(57)【要約】本発明は、様々なエストロゲン受容体媒介性疾患の治療のための、半減期の短い選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）の長期投与に関する。このＳＥＲＭは、同等の治療効果を達成するために、半減期の長いＳＥＲＭの濃度以下の濃度で投与され得る。本発明は、長期間の投与に起因する有害作用を低減または排除するＳＥＲＭの長期間投与のための方法を提供する。本方法によると、半減期の短い有効量のＳＥＲＭまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物は、１以上のエストロゲン受容体媒介性障害を有する患者に、その障害を治療するために少なくとも６ヶ月間投与される。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
エストロゲン受容体媒介性疾患を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に、半減期が３０時間以下である選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）またはその薬学的に許容される塩を、少なくとも６ヶ月間、１〜１９ｍｇの投与量で投与する工程を含み、前記ＳＥＲＭはトランス−クロミフェン以外である方法。
【請求項２】
前記ＳＥＲＭが、１〜１０ｍｇの投与量で投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ＳＥＲＭが、ドロロキシフェン、レボルメロキシフェン、（デアミノヒドロキシ）トレミフェン、ラロキシフェン、バゼドキシフェンおよびアルゾキシフェンからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記ＳＥＲＭの半減期が２７時間未満である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記ＳＥＲＭが１〜１０ｍｇの投与量で投与される、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記ＳＥＲＭがドロロキシフェン、レボルメロキシフェン、および（デアミノヒドロキシ）トレミフェンからなる群から選択される、請求項４に記載の方法。
【請求項７】
前記エストロゲン受容体媒介性疾患が、続発性性腺機能低下症、２型糖尿病、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、るいそう、脂肪異栄養症、骨粗鬆症、女性不妊症、男性不妊症、良性前立腺肥大、前立腺癌、乳癌、子宮癌および卵巣癌からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記組成物が毎日投与される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記組成物が間欠投与される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記組成物が隔日、毎週、隔週または毎月投与される、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記組成物が前記患者に５年を超える期間投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記患者が、３００ｎｇ／ＤＬ未満の血清テストステロンレベルを有するヒト男性である、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記組成物が、少なくとも連続する４サイクルの間、無排卵女性に投与され、それぞれのサイクルが、自然発症のまたは誘導された月経の開始後２〜５日目に始まる連続５日間の投与を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
前記女性が無排卵である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記ＳＥＲＭが、ヒト男性における２型糖尿病を治療するために投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
前記ＳＥＲＭが、ヒト女性において乳癌を治療および／または予防するために投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
前記ＳＥＲＭの塩がクエン酸塩である、請求項１に記載のＳＥＲＭまたはその薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
エストロゲン受容体媒介性疾患を治療するための方法であって、そのような治療を必要とする患者に、トランス−クロミフェンまたはその薬学的に許容される塩を少なくとも６ヶ月間、１〜１２ｍｇの投与量で投与する工程を含む方法。
【請求項１９】
トランス−クロミフェンが、１〜１０ｍｇの投与量で投与される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
トランス−クロミフェンが毎日投与される、請求項１８または請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記エストロゲン受容体媒介性疾患が、続発性性腺機能低下症、２型糖尿病、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、るいそう、脂肪異栄養症、骨粗鬆症、女性不妊症、男性不妊症、良性前立腺肥大、前立腺癌、乳癌、子宮癌および卵巣癌からなる群から選択される、請求項１８または請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
前記ＳＥＲＭが経口投与される、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
前記ＳＥＲＭの間欠投与後少なくとも２週間、前記ＳＥＲＭが毎日投与される、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
間欠投与が連続投与の間に３〜３０日の間隔を含む、請求項２３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、２０１２年２月１４日出願の米国仮出願第６１／５９８，７２３号の利益を主張するものであり、その内容は、参照により本明細書に援用される。
【０００２】
本発明は、様々なエストロゲン受容体媒介性疾患の治療のための、半減期の短い選択的エストロゲン受容体モジュレーターの長期（つまり長期間にわたる）投与に関する。
【背景技術】
【０００３】
選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）は、エストロゲン受容体（ＥＲ）に結合することによって、受容体の特定の立体構造変化を誘発する化合物のクラスである。ＳＥＲＭは、（ＥＲ転写活性を増強する）組織特異的コアクチベーターおよび（ＥＲ転写活性を抑制する）組織特異的コリプレッサーの動員に起因する、異なる組織における異なる効果を発揮することができる。したがって、ＳＥＲＭは、組織の種類とは無関係なエストロゲンの作用を一様に活性化または遮断する、いわゆる「純粋な」エストロゲン受容体アゴニスト／アンタゴニストとは区別される。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
ＳＥＲＭは、エストロゲン受容体に対する効果により、エストロゲン成分を有する様々な障害を治療するのに有用である。このような障害の多くは、ＳＥＲＭの長期投与を必要とする慢性障害である。しかし、長期間にわたって投与された場合、重篤な有害作用が観察されており、これらの化合物の有用性を制限している。これらのＳＥＲＭが、慢性エストロゲン受容体媒介性障害を治療するために投与することができれば、当技術分野において著しい進歩が生じる。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、長期間の投与に起因する有害作用を低減または排除するＳＥＲＭの長期間投与のための方法を提供する。本方法によると、半減期の短い有効量のＳＥＲＭまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物は、１以上のエストロゲン受容体媒介性障害を有する患者に、その障害を治療するために少なくとも６ヶ月間投与される。
【０００６】
半減期の短い有効量のＳＥＲＭの長期間投与によって治療できる（したがって、本発明に従って治療することができる）障害の例としては、限定するものではないが、続発性性腺機能低下症、２型糖尿病、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、るいそう、脂肪異栄養症、骨粗鬆症、女性不妊症および男性不妊症、良性前立腺肥大症、更年期障害、前立腺癌、乳癌、子宮癌ならびに卵巣癌が挙げられる。
【図面の簡単な説明】
【０００７】
【図１】１日目および１４日目におけるエンクロミフェン投与による個々のＡＵＣ（０−２４）値、個々のＡＵＣ（０−２４）比ならびにＡＵＣ（０−２４）比の要約統計量を示す図である。この図は、１日あたり１２．５ｍｇ、２５ｍｇまたは５０ｍｇでのトランス−クロミフェンの経口投与中に収集された単回投与および定常状態の薬物動態学的データを示す。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
本発明は、様々な形態で実施することができるが、いくつかの実施形態の以下の説明は、本開示が本発明の例示として考えられるべきであり、説明される特定の実施形態に本発明を限定するものではないことを理解した上で示される。見出しは便宜のためにのみ提供され、決して本発明を限定するものと解釈されるべきではない。任意の見出しの下に例示される実施形態は、任意の他の見出しの下に示される実施形態と組み合わせることができる。
【０００９】
本明細書に提示される数値またはデータのいずれかによって作ることができる任意の範囲、比および比の範囲は、本発明のさらなる実施形態を表すことを理解すべきである。これは、有限の上限および／または下限の含有に関わらず、形成することができる範囲を含む。したがって、当業者は、多くのこのような比、範囲および比の範囲が本明細書に提示したデータならびに数字から明確に得ることができ、これらの全てが本発明の実施形態を表すことを理解するであろう。
【００１０】
本発明の化合物、組成物および方法を開示および説明する前に、本明細書で使用される用語は、特定の実施形態のみを説明するためのものであり、限定することを意図するものではないことを理解すべきである。本明細書および添付の特許請求の範囲において使用される単数形「１つ（ａ）」、「１つ（ａｎ）」および「その（ｔｈｅ）」は、文脈が特に明確に示さない限り、複数の指示対象を含むことに留意すべきである。
【００１１】
定義
用語「経口」投与は、活性剤が摂取されるように設計された、すなわち吸収のために胃腸系に送達されるように設計された製剤であることを意味する。
【００１２】
用語「有効投与量」は、特定の病状を治療するのに十分な組成物の有効成分の量を意味する。
【００１３】
本明細書で使用する用語「治療する」または「治療」は、任意のエストロゲン受容体媒介性の障害または疾患の任意の治療を指し、障害または疾患を抑制すること、障害または疾患の進行を阻止すること、障害または疾患を軽減すること、例えば、障害または疾患の退行を引き起こすこと、疾患または障害によって引き起こされる病状を軽減すること、疾患もしくは障害の症状を軽減することが含まれるが、これらに限定されない。
【００１４】
用語「予防する」または「予防」は、エストロゲン受容体媒介性の障害または疾患に関連して、何も生じていない場合には障害の発症または疾患進行を予防すること、または障害または疾患がすでに存在する場合には、さらなる障害または疾患の進行を予防することを意味する。
【００１５】
用語「薬学的に許容される塩」は、薬学的に許容される非毒性の無機酸または有機酸から調製された塩を指す。無機酸には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、およびリン酸が含まれるが、これらに限定されない。有機酸には、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、フマル酸、グルコン酸、イセチオン酸、乳酸、リンゴ酸、粘液酸、酒石酸、パラトルエンスルホン酸、グリコール酸、グルクロン酸、マレイン酸、フロン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、サリチル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、パントテン酸、ベンゼンスルホン酸、ステアリン酸、スルファニル酸、アルギン酸、およびガラクツロン酸が含まれるが、これらに限定されない脂肪族、芳香族、カルボン酸、および硫酸の有機酸が含まれるが、これらに限定されない。
【００１６】
用語「半減期」は、血漿中のＳＥＲＭの濃度が半減する時間を意味すると理解される。
【００１７】
用語「間欠投与」は、治療有効用量のＳＥＲＭの投与の期間後に、中断期間が続き、その後、治療有効用量の投与の別の期間などが続くことを意味する。例えば、持続放出製剤を用いる場合に、治療有効用量の投与期間は連続投与を含んでもよく、または投与期間中、投与間隔が中断期間未満である限り、例えば、１日に１個、２個もしくはそれ以上の錠剤を用いる、毎日、隔日、毎週、またはそれらの間の投薬を含んでよい。
【００１８】
タモキシフェンの長期経口投与は、脳卒中、深部静脈血栓症および肺塞栓症を含む血管関連の血栓事象における約３倍の増加と関連する。タモキシフェンの長期投与はまた、子宮内膜癌を発症するリスクにおける約２倍の増加とも関連し、白内障を発症するリスクも著しく増加させる。同様の有害事象も、程度は低いが、ラロキシフェンの長期経口投与に関連して報告されている。
【００１９】
本発明者らは、驚いたことには、ＳＥＲＭに応答する障害の治療において、有効性を失うことなく、長期ＳＥＲＭ経口投与の有害な副作用を低減または排除することができることを発見した。この低減または排除は、ＳＥＲＭの半減期が短いことによって短時間で治療効果を達成し、準治療濃度に下がる場合に生じる。半減期の短いＳＥＲＭを用いることにより、重症で有害な副作用の可能性の低減または排除と共に、長期間ＳＥＲＭ投与から恩恵を受けるエストロゲン受容体媒介性疾患を治療することが可能である。タモキシフェンなどの半減期の長い（５〜７日）ＳＥＲＭの長期投与中に、この薬物は広範囲に時間とともに蓄積し得る。したがって、いくつかの実施形態において、本発明は、エストロゲン受容体媒介性疾患を治療することによって、これらの有害作用を減少または排除するために、ＳＥＲＭを長期間投与するための方法であって、ＳＥＲＭの半減期が約３０時間以下である方法を提供する。好ましくは、ＳＥＲＭの半減期は、２７時間未満、２６時間未満、２５時間未満、２４時間未満、２３時間未満、２２時間未満、２１時間未満、２０時間未満、１９時間未満、１８時間未満、１７時間未満、１６時間未満、１５時間未満、１４時間未満、１３時間未満、１２時間未満、１１時間未満、および１０．５時間未満である。
【００２０】
意外にも、身体からのクリアランスがより迅速であるにも関わらず、タモキシフェンなどの半減期の長いＳＥＲＭについて観察されるのと同じ（または場合によりさらに低い）投与量および投与頻度で治療の有益性が見られ得る。本発明者らは、視床下部−下垂体−性腺軸の「補正」が、ＳＥＲＭの最初の短時間の「負荷段階」後に生じ、それによって、半減期の減少を代償し、場合により、より低い投与量および／または投与頻度を可能にして、同等の治療効果を達成することができることを発見した。この点において、比較的半減期の長いＳＥＲＭの代表であるタモキシフェンは、１日１回または２回投与されるタモキシフェン１０ｍｇ〜２０ｍｇを含有する経口製剤で処方される。したがって、一態様において、本発明は、エストロゲン受容体媒介性疾患を治療するための方法であって、１日あたり２０〜４０ｍｇ以下、１日あたり１〜１９ｍｇ、１日あたり５〜１９ｍｇ、１日あたり５〜１０ｍｇ、または１日あたり１〜９ｍｇの投与量で、半減期が３０時間以下、好ましくは、２７時間未満であるＳＥＲＭを長期投与する工程を含む方法を提供する。関連する実施形態において、半減期が３０時間以下であるＳＥＲＭは、断続的に、例えば、隔日、毎週、隔週、毎月、またはそれらの間の任意の投与間隔で、２０〜４０ｍｇ以下の投与量、例えば、１〜１９ｍｇ、５〜１０ｍｇ、または１〜９ｍｇの投与量で投与してもよい。ＳＥＲＭの間欠投与は、ＳＥＲＭが、少なくとも連続する７日（例えば、少なくとも１４日）以上の期間、１０〜２０ｍｇ以下で投与される初期負荷段階が先行してもよい。
【００２１】
半減期が３０時間以下、好ましくは、半減期が２７時間未満であるＳＥＲＭは、エストロゲン受容体媒介性疾患を治療するために、少なくとも６ヶ月間、少なくとも１年、少なくとも１８ヶ月、少なくとも２年、少なくとも３０ヶ月、少なくとも３年、少なくとも４２ヶ月、少なくとも４年、少なくとも５４ヶ月、または少なくとも５年（例えば、５年以上）の期間投与されてもよい。
【００２２】
半減期が３０時間以下、好ましくは２７時間未満である任意の公知のＳＥＲＭは、本発明によると、少なくとも６ヶ月間投与してもよい。それらの半減期と共にＳＥＲＭの一覧を表１に提供する。
【００２３】
【表１】
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【００２４】
好ましい実施形態において、本発明の方法に使用するためのＳＥＲＭは、ドロロキシフェン、トランス−クロミフェン、レボルメロキシフェン、（デアミノヒドロキシ）トレミフェン、ラロキシフェン、バゼドキシフェンおよびアルゾキシフェンからなる群から選択される。
【００２５】
別の実施形態において、比較的半減期の短いトランス−クロミフェンの代謝物が、本発明の方法に使用される。トランス−クロミフェンの代謝産物は、４−ヒドロキシ−トランス−クロミフェン（４−ＯＨ−トランス−クロミフェン）、４’−ヒドロキシ−トランス−クロミフェン（または４’−ＯＨ−トランス−クロミフェン）、３−ヒドロキシ−トランス−クロミフェン（または３−ＯＨ−トランス−クロミフェン）、３，４−ジヒドロキシ−トランス−クロミフェン、およびＮ−デセチルトランス−クロミフェンから選択することができる。
【００２６】
別の実施形態において、本発明は、ヒトもしくはヒトでの第Ｉ相臨床研究開発における薬物動態の比率に関連する、哺乳動物の血液中のＳＥＲＭの半減期を決定し、ＳＥＲＭの半減期をタモキシフェンの半減期と比較することによって、長期間投与された場合の副作用を低減または排除しているＳＥＲＭを同定するための方法に関する。長期間投与された場合の副作用を低減または排除するＳＥＲＭは、ＳＥＲＭの半減期がタモキシフェンよりも短い場合に特定される。
【００２７】
様々な実施形態において、本発明は、本明細書に記載の方法で使用することができる、記載されるように半減期が３０時間以下である１種類以上のＳＥＲＭまたはその塩および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物も提供する。
【００２８】
一実施形態において、テストステロンレベルを上昇させるための方法であって、そのような治療を必要とする患者に、半減期が３０時間以下である有効量のＳＥＲＭもしくはその塩（またはそれを含む医薬組成物）を少なくとも６ヶ月間投与する工程を含む方法が提供される。関連する実施形態において、限定するものではないが、精子減少症、無精子症、るいそうおよびうつ病を含むテストステロン欠乏症に関連する障害を治療するための方法が提供される。好ましい実施形態において、患者は、続発性性腺機能低下症を有するヒト男性であり、この場合、ＳＥＲＭは、続発性性腺機能低下症を治療するために、少なくとも６ヶ月間投与され得る。
【００２９】
別の実施形態において、コレステロールレベルを低下させるための方法であって、そのような治療を必要とする患者に、半減期が３０時間以下である有効量のＳＥＲＭもしくはその塩（またはそれを含む医薬組成物）を少なくとも６ヶ月間投与する工程を含む方法が提供される。好ましい実施形態において、患者は、続発性性腺機能低下症を有するヒト男性である。
【００３０】
別の実施形態において、良性前立腺肥大、前立腺癌および高トリグリセリド血症からなる群から選択される病状を治療および／または予防するための方法であって、そのような治療を必要とする患者に、半減期が３０時間以下である有効量のＳＥＲＭもしくはその塩（またはそれを含む医薬組成物）を少なくとも６ヶ月間投与する工程を含む方法が提供される。好ましい実施形態において、患者は、続発性性腺機能低下症を有するヒト男性である。
【００３１】
別の実施形態において、ヒト男性における不妊症を治療するための方法であって、そのような治療を必要とする患者に、半減期が３０時間以下である有効量のＳＥＲＭもしくはその塩（またはそれを含む医薬組成物）を少なくとも６ヶ月間投与する工程を含む方法が提供される。好ましい実施形態において、患者は、続発性性腺機能低下症を有するヒト男性である。
【００３２】
別の実施形態において、メタボリックシンドロームから２型糖尿病への移行を予防するための方法であって、続発性性腺機能低下症を有するヒト男性に、半減期が３０時間以下である有効量のＳＥＲＭもしくはその塩（またはそれを含む医薬組成物）を少なくとも６ヶ月間投与する工程を含む方法が提供される。
【００３３】
さらに別の実施形態において、２型糖尿病を治療するための方法であって、そのような治療を必要とするヒト男性に、半減期が３０時間以下である有効量のＳＥＲＭもしくはその塩（またはそれを含む医薬組成物）を少なくとも６ヶ月間投与する工程を含む方法が提供される。好ましくは、ヒト男性は、続発性性腺機能低下症を有するヒト男性である。
【００３４】
別の実施形態において、女性不妊症の治療のための方法であって、そのような治療を必要とする女性に、半減期が３０時間以下である有効量のＳＥＲＭもしくはその塩（またはそれを含む医薬組成物）を少なくとも連続する６サイクルの間投与する工程を含む方法が提供される。好ましくは、ＳＥＲＭは、５日間連続して月経周期の卵胞初期に一日用量として投与される。例えば、投与スケジュールは、月経周期の５〜９日目または３〜７日目に投与することを含む。好ましくは、患者は無排卵女性である。
【００３５】
別の実施形態において、乳癌の治療および／または予防のための方法であって、そのような治療を必要とする女性に、半減期が３０時間以下である有効量のＳＥＲＭもしくはその塩（またはそれを含む医薬組成物）を少なくとも６ヶ月間投与する工程を含む方法が提供される。この実施形態によると、ＳＥＲＭは、乳癌の発症を防止するために、乳癌を発症するリスクが増加している女性に投与することができる。もう１つの方法として、ＳＥＲＭは、乳癌を治療するために、乳癌の女性に投与することができる。ＳＥＲＭはまた、再発の可能性を最小限にするために、手術による初期治療後のアジュバント療法として投与することもできる。アジュバントとして投与した場合、好ましくは、ＳＥＲＭは、少なくとも約５年間投与される。
【００３６】
別の実施形態において、子宮内膜（子宮）癌を治療するための方法であって、そのような治療を必要とする女性に、半減期が３０時間以下である有効量のＳＥＲＭもしくはその塩（またはそれを含む医薬組成物）を少なくとも６ヶ月の間投与する工程を含む方法が提供される。
【００３７】
さらに別の実施形態において、卵巣癌を治療するための方法であって、そのような治療を必要とする女性に、半減期が３０時間以下である有効量のＳＥＲＭもしくはその塩（またはそれを含む医薬組成物）を少なくとも６ヶ月の間投与する工程を含む方法が提供される。
【００３８】
さらに別の実施形態において、骨粗鬆症の治療のための方法であって、そのような治療を必要とする女性に、半減期が３０時間以下である有効量のＳＥＲＭもしくはその塩（またはそれを含む医薬組成物）を少なくとも６ヶ月の間投与する工程を含む方法が提供される。
【００３９】
本明細書に記載の組成物および方法で使用されるＳＥＲＭは、公知の方法に従って化学的に合成することができ、化合物のそれぞれの塩形態を含む。ラロキシフェンである６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−［４−（２−ピペリジノエトキシ）ベンゾイル］ベンゾ［ｂ］チオフェン、およびその薬理学的に許容される塩は、それぞれ参照により本明細書に援用される米国特許第４，４１８，０６８号および同第４，１３３，８１４号に記載の方法に従って製造することができる。ドロロキシフェンであるＥ−１−［４’−（２−ジメチルアミノエトキシ）フェニル］−１−（３’−ヒドロキシフェニル）−２−フェニル−１−ブテン、およびその薬理学的に許容される塩は、参照により本明細書に援用される米国特許第５，０４７，４３１号に記載の方法に従って製造することができる。アルゾキシである２−（４−メトキシフェニル）−４−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニルオキシ］ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−オール、およびその薬学的に許容される塩は、参照により本明細書に援用される米国特許第５，７２３，４７４号に記載の方法に従って製造することができる。バゼドキシフェンおよびその薬学的に許容される塩は、それぞれ参照により本明細書に援用される米国特許第５，９９８，４０２号および同第６，４７９，５３５号に記載の方法に従って製造することができる。レボルメロキシフェンである（−）−３Ｒ，４Ｒ−トランス−７−メトキシ−２，２−ジメチル−３−フェニル−４−｛４−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝クロマン、およびその薬学的に許容される塩は、参照により本明細書に援用される米国特許第４，４４７，６２２号に記載の方法に従って製造することができる。
【００４０】
本発明に係る医薬組成物は、（最適な投与量の決定は当業者の裁量によるが）約１ｍｇ〜約２００ｍｇの投与量で、本発明のＳＥＲＭを含むかまたは本発明のＳＥＲＭから実質的になってもよい。本組成物は、約１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、１００ｍｇ、１１０ｍｇ、１２０ｍｇ、１３０ｍｇ、１４０ｍｇ、１５０ｍｇ、１６０ｍｇ、１７０ｍｇ、１８０ｍｇ、１９０ｍｇ、２００ｍｇまたはそれらの間の用量で、本発明のＳＥＲＭを含み得る。好ましい実施形態において、本組成物は、約１ｍｇ〜約１９ｍｇ、より好ましくは、約１ｍｇ〜約９ｍｇの投与量で本発明のＳＥＲＭを含む。
【００４１】
医薬組成物は、１００％ｗ／ｗの本発明のＳＥＲＭを含むか、またはさらに、所望の治療効果を達成するのに有用な他の活性剤を含み得る。この医薬組成物が、１００％ｗ／ｗの本発明のＳＥＲＭを含む場合に、所望の治療効果を達成するために、１種以上の追加の活性剤を、別々に、順次または同時に同時投与することができる。したがって、いくつかの実施形態において、本発明は、エストロゲン受容体媒介性疾患を治療するための方法であって、本発明のＳＥＲＭを追加の治療剤と共に同時投与する工程を含む方法を提供する。この追加の治療剤は、エストロゲン受容体媒介性疾患を治療するのに有効であることが知られている全ての薬剤で有り得る。
【００４２】
本出願で使用される用語「治療する」または「治療」は、目的が、続発性性腺機能低下症に伴う症状などの望ましくない生理的もしくは心理的変化または生理的もしくは心理的障害を防止または減速する（軽減）することである場合に、治療的治療および予防的または防止的手段の両方を指す。本発明の目的のために、検出可能であろうとなかろうと、有益なまたは所望の臨床結果には、症状の緩和、疾患の程度の低下、疾患の安定化された（すなわち、悪化しない）状態、疾患進行の遅延または緩徐化、（部分的または全体的を問わない）疾患状態の改善または寛解および緩解が含まれるが、これらに限定されない。「治療」はまた、治療を受けない場合に予測される生存と比較して、生存期間の延長も意味し得る。治療を必要とする個体には、すでに病状もしくは障害を有するもの、病状もしくは障害が発症する傾向にあるもの、または病状もしくは障害が防止されるべきであるものが含まれる。
【００４３】
好適な医薬組成物または単位剤形は、錠剤もしくは充填カプセル剤などの固体、または液剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤などの液体、またはそれらが充填されたカプセル剤の形態であり、これらの全ては経口使用のためのものであり得る。本組成物はまた、（皮下を含む）非経口使用のための無菌注射溶液またはエマルジョンの形態であってもよい。本組成物はまた、局所投与用に処方されてもよい。例えば、本組成物は、ローション、クリーム、軟膏、ゲル、フォーム、または経皮パッチとして処方されてもよい。好ましい一実施形態において、本組成物は、（例えば、陰嚢への）経皮投与用のゲル（例えば、水性アルコール性ゲル）として処方される。そのような医薬組成物およびその単位剤形は、従来の配合で成分を含んでよい。
【００４４】
経口投与が好ましい経路であるが、本発明に係る組成物は、静脈内、皮下、口腔、経粘膜、髄腔内、皮内、嚢内、筋肉内、経皮、腹腔内、硬膜外、膣、直腸、鼻腔内、舌下、関節内、脳脊髄内および滑膜内を含むが、これらに限定されない任意の投与経路によって投与されてよい。
【００４５】
本発明の組成物は、速放性製剤、徐放性製剤または少なくとも１つの速放層および少なくとも１つの徐放層を含む多層錠などの速放性製剤と徐放性製剤の混合物で投与されてもよい。
【００４６】
本明細書に記載の参考文献の全ては、その全体が参照により援用される。
【００４７】
以下の実施例は本発明を例示するためのものであり、添付の特許請求の範囲で述べるような本発明の範囲を限定するものではない。
【実施例１】
【００４８】
トランス−クロミフェンの薬物動態プロファイル
単回投与および定常状態の用量を経口投与した後のエンクロミフェン（トランス−クロミフェン）の薬物動態（ＰＫ）プロファイルを推定するための臨床研究。総血清テストステロンレベルが２５０ｎｇ／ｄｌ未満または２５０〜３００ｎｇ／ｄｌで、ＦＳＨ／ＬＨレベルが正常範囲内である１８〜７５歳までの５２人の成人男性を、以下の５つの治療群のうちの１つに無作為に割り当てた：（ｉ）エンクロミフェン１２．５ｍｇ／日、（ｉｉ）エンクロミフェン２５ｍｇ／日、（ｉｉｉ）エンクロミフェン５０ｍｇ／日（トランス−クロミフェン）、（ｉｖ）Ａｎｄｒｏｇｅｌ（登録商標）（毎日塗布される１％局所テストステロン）または（ｖ）プラセボ。エンクロミフェンクエン酸を、１２．５ｍｇのカプセル剤として提供し、１４日間連続して１日あたり１回（１２．５ｍｇ治療群）、２回（２５ｍｇ治療群）または４回（５０ｍｇ治療群）を経口投与した。単回投与および定常状態のＰＫ評価を、最初（１日目）および最後（１４日目）の投与後にこれらの男性のサブセットで実施した。血漿エンクロミフェン決定のために、１日目および１４日目に、投与前（０時間）および投与後０．５、１、２、３、４、６、８、１２、１８および２４時間の時点で一連の血液試料を採取した。投与前の血漿エンクロミフェン濃度も、単一の血液試料を用いて１１日目に測定した。薬物動態（ＰＫ）の評価項目は、１日目における単回投与後および１４日目における定常状態投与後の血漿エンクロミフェンの０〜２４時間の濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ０−２４）、最大濃度（Ｃｍａｘ）、Ｃｍａｘまでの時間（Ｔｍａｘ）、および排出半減期（ｔ１／２）であった。ＰＫパラメータは、エンクロミフェンに対する無作為化した対象についての非コンパートメント法を用いて計算した。１４日目におけるＡＵＣ０−２４として定義され、１日目におけるＡＵＣ０−２４値で割った蓄積比を計算した。
【００４９】
１日目におけるエンクロミフェン１２．５ｍｇ、２５ｍｇおよび５０ｍｇのＣｍａｘの平均（ＳＤ）値は、それぞれ１．９８（１．７８）、４．７９（３．８８）および５．５６（１．０９）ｎｇ／ｍｌであった。１４日目における、エンクロミフェン１２．５ｍｇ、２５ｍｇおよび５０ｍｇのＣｍａｘの平均（ＳＤ）値は、それぞれ２．６８（１．６８）、１０．６３（９．５８）および１２．０９（５．７４）ｎｇ／ｍｌであった。
【００５０】
１日目におけるエンクロミフェン１２．５ｍｇ、２５ｍｇおよび５０ｍｇのＴｍａｘ中央値は、それぞれ４．０、２．０および２．０時間であり。１４日目におけるエンクロミフェン１２．５ｍｇ、２５ｍｇおよび５０ｍｇのＴｍａｘ中央値は、それぞれ４．０、３．０および２．０であった。
【００５１】
１日目におけるエンクロミフェン１２．５ｍｇ、２５ｍｇおよび５０ｍｇのＴ１／２平均（ＳＤ）値は、それぞれ７．９１（４．９１）８．０８（２．０１）および６．５３（０．９２）時間であった。１４日目におけるエンクロミフェン１２．５ｍｇ、２５ｍｇおよび５０ｍｇのＴ１／２平均（ＳＤ）値は、それぞれ９．３１（２．４０）１０．７３（２．５１）および９．６９（０．９２）時間であった。
【００５２】
各エンクロミフェン投与群の蓄積指標は、１４日目のＡＵＣ（０−２４）を１日目のＡＵＣ（０−２４）で割った個々の比の算術平均に基づいて計算した。エンクロミフェン１２．５ｍｇ、２５ｍｇおよび５０ｍｇの平均（ＳＤ）蓄積指標は、それぞれ２．５３（１．０８）、２．８４（１．１９）および２．４９（０．６３）であった。
【００５３】
ＰＫの結果を図１に示す。得られたＰＫデータに基づいて、エンクロミフェンの半減期は約１０．５時間であると決定された。
【実施例２】
【００５４】
トランス−クロミフェンの長期投与
トランス−クロミフェン（クエン酸）を、１日あたりトランス−クロミフェン１２．５、２５または５０ｍｇの用量で経口投与する６ヶ月の研究を完了した、続発性性腺機能低下症を有する１０４人のヒト成人男性（最初のスクリーニング来院時の血清テストステロンは３００ｎｇ／ｄｌ未満である）は、１年間の非盲検多施設延長研究に登録され、６０人の対象の全員がこの研究を完了した。対象者の全体の平均年齢は５４．１歳であり、体格指数（ＢＭＩ）は３１．８ｋｇ／ｍ２であり、ベースライン総テストステロンの平均値は、２９０．１ｎｇ／ｄＬであった。この６ヶ月の研究において、対象を（１）トランス−クロミフェン１２．５ｍｇ、（２）トランス−クロミフェン２５ｍｇ、（３）トランス−クロミフェン５０ｍｇ、（４）ＡｎｄｒｏＧｅｌ（登録商標）１％局所テストステロンまたは（５）プラセボの以下の群に無作為に割り当てた。この延長研究において、全ての対象に最大１年間、トランス−クロミフェン１２．５ｍｇを毎日経口投与した。有害事象だけでなく、様々な臨床パラメータのベースラインからの変化を、延長研究の過程中、６ヶ月の研究における５つの治療群のそれぞれの患者において評価した。０日目（来院１）、１ヶ月目（来院２）および約２ヶ月の間隔をあけてその後１２ヶ月間（１ヶ月目（来院２）〜１２ヶ月目（来院７））に生じた研究室来院中に評価を行った。フォローアップの来院（来院８］は、治療の中断後１ヶ月目であった。
【００５５】
本研究の有効性の主要評価項目は、１年の時点で朝の総血清テストステロン濃度が通常の範囲内（３００〜１０４０ｎｇ／ｄｌ）である対象の割合であった。１日の朝のテストステロンレベルは、指定の対象について観察される最大テストステロンレベルと平均テストステロンレベルの両方に高度に相関することが示されている。全体的に見て、対象の６２．５％が、１年の時点で通常の基準範囲内の平均総血清テストステロンレベルを有していた。ベースラインから１年間の総血清テストステロンの全体平均の増加は、統計的に有意であり、研究中、ベースラインからの総テストステロン濃度の全体平均の増加は、９．８〜２５１．３ｎｇ／ｄｌの範囲であった（２ヶ月からフォローアップ来院まで含む）。
【００５６】
国際勃起機能指数（ＩＩＥＦ）アンケートの性欲要素で評価されるように、ベースラインからの統計学的に有意な性欲の改善が４、６および１２ヶ月の時点で観察された。しかし、付随的に有意な変化は、性機能評価のためのスケールであるＤｅＲｏｇａｔｉｓ  Ｉｎｔｅｒｖｉｅｗ  ｆｏｒ  Ｓｅｘｕａｌ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎ（ＤＩＳＦ−ＳＲ  ＩＩ（Ｍ））およびＭａｌｅ  Ｓｅｘｕａｌ  Ｄｉｓｔｒｅｓｓ  Ｓｃａｌｅ  ＩＶ−Ａ  （ＭＳＤＳ）などの性機能の他のアンケートに反映されなかった。研究中、（オーキドメーターを用いて測定した）精巣の大きさの平均値の全体的な増加は０．８〜２．３ｍＬの範囲であり、統計学的に有意な増加が６ヶ月の時点でのみ観察された。
【００５７】
ＬＨ、ＦＳＨ、性ホルモン結合グロブリン（ＳＨＢＧ）、エストラジオール、ジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）およびＤＨＴ／テストステロン比の統計学的に有意な増加が、時点の過半数または時点の全てで観察され、プロラクチンの統計学的に有意な減少が、時点の過半数または時点の全てで観察された。
【００５８】
総コレステロール（ＴＣ）、高密度リポタンパク質コレステロール（ＨＤＬ−Ｃ）およびトリグリセリドのベースラインからの統計学的に有意な減少が、時点の過半数または時点の全てで観察された。
【００５９】
５人（５％）の対象のみが重篤な有害作用（ＳＡＥ）を経験し、５人の対象のうちの４人は、薬物に関連しない／関連しそうにないと考えられるＳＡＥを経験した。全体的に見て、対象の５１．５％が研究中に少なくとも１つの有害事象を経験し、対象の１８．８％（１９／１０１）が、治験薬に関連すると考えられる少なくとも１つ有害事象を経験した。事象の大半は、重症度が軽度または中等度であり、９人の対象が、重症と考えられる事象を経験した。９人の対象が、ＡＥＳによりこの研究を中断した。この研究を中断した９人の対象のうちの５人が、おそらくまたはほぼ確実に薬物に関連すると考えられるＡＥＳを経験した。
【００６０】
視力の低下によって中断された対象はいなかった。
【００６１】
いくつかの血液化学変数の臨床的に有意な変化が少数の対象で観察されたが、たった１人の対象は、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）の増加のＡＥＳによってこの研究を中断した。血液学、血液化学、もしくは尿検査の変数、またはバイタルサイン、身体検査、前立腺特異抗原（ＰＳＡ）の値または心電図（ＥＣＧ）の読み取りにおいて、臨床的に関連する変化はなかった。
【００６２】
これらの知見は、様々なエストロゲン受容体媒介性疾患を治療するために、比較的半減期の長いＳＥＲＭ（例えば、タモキシフェン）が長期間投与された場合に観察される重篤な有害作用を低減または排除しながら、比較的半減期の長いＳＥＲＭの低濃度での長期経口投与の有効性を強く支持する。経口トランス−クロミフェン１２．５ｍｇを用いた治療の１８ヵ月の間に、タモキシフェンの長期投与中に観察された心血管系および眼の有害作用（例えば、深部静脈血栓症、白内障）は観察されなかった。このデータは、トランス−クロミフェンを投与した動物における中枢神経、呼吸器または心血管系の有害作用を示さなかったげっ歯類、ヒヒ、ウサギおよびイヌのモデルにおける動物安全性薬理研究と一致する。
【図１】
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【国際調査報告】
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