(57)【要約】  本発明は、式(I)2015534560.tif 000250の化合物、HIVを含めたウイルス性障害の処置または予防におけるそれらの使用に関する。
2015534560.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I):
【化１】
2015534560.tif 000247
[式中:
-  R1は、-CF3;直鎖状もしくは分枝状C1〜C6アルキル;直鎖状もしくは分枝状C2〜C6アルケニル;直鎖状もしくは分枝状C2〜C6アルキニル;直鎖状もしくは分枝状フルオロアルキル;C3〜C6シクロアルキル、-CH2OHまたは-CH2-O-CH3を表し、
-  非置換のまたは少なくとも1つのT1によって置換されているR2は、直鎖状または分枝状C2〜C8アルキル;直鎖状または分枝状C2〜C8アルケニル;直鎖状または分枝状C2〜C8アルキニル;直鎖状または分枝状C1〜C8ヘテロアルキル;直鎖状または分枝状C2〜C8ヘテロアルケニル;直鎖状または分枝状C2〜C8ヘテロアルキニル;飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の3員、4員、5員、6員または7員の炭素環;飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の4員、5員、6員または7員の複素環;飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の3員、4員、5員、6員または7員の炭素環と縮合されている、飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の3員、4員、5員、6員または7員の炭素環;飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の4員、5員、6員または7員の複素環と縮合されている、飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の3員、4員、5員、6員または7員の炭素環;飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の3員、4員、5員、6員または7員の炭素環と縮合されている、飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の4員、5員、6員または7員の複素環;飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の4員、5員、6員または7員の複素環と縮合されている、飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の4員、5員、6員または7員の複素環;C1〜C8アルキル-(飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族のC3〜C7炭素環); C1〜C8アルケニル-(飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族のC3〜C7炭素環);C1〜C8ヘテロアルキル-(飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族のC3〜C7炭素環); C1〜C8アルキル-(飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族のC4〜C7複素環);C1〜C8ヘテロアルキル-(飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族のC4〜C7複素環);ビシクロ[2.2.1]ヘプタン;ビシクロ[2.2.1]ヘプテン;ビシクロ[2.2.2]オクタン;あるいはビシクロ[2.2.2]オクテンを表し、
-  非置換のまたは少なくとも1つのT2によって置換されているR3は、アリール;飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の3員、4員、5員、6員または7員の炭素環と縮合されているアリール;飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の4員、5員、6員または7員の複素環と縮合されているアリール;ヘテロアリール;飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の3員、4員、5員、6員または7員の炭素環と縮合されているヘテロアリール;飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の4員、5員、6員または7員の複素環と縮合されているヘテロアリール;あるいは飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の4員、5員、6員または7員の複素環と縮合されており、飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の4員、5員、6員または7員の複素環とさらに縮合されているアリール;C5〜C7シクロアルケニル;飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の4員、5員、6員または7員の複素環と縮合されているC5〜C7シクロアルケニル;あるいは飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の４員、5員、6員または7員の複素環を表し、
-  少なくとも1つのT5によって置換されまたは置換されていないR4は、直鎖状もしくは分枝状C2〜C6アルキル;直鎖状もしくは分枝状C1〜C6フルオロアルキル;またはC3〜C6シクロアルキルを表し、
-  T1は、水素原子;ハロゲン原子;アルキル;-OH;-(X)x-C1〜C6アルキル;直鎖状または分枝状フルオロアルキル;直鎖状または分枝状-O-C1〜C3フルオロアルキル;-(X)x-C3〜C6シクロアルキル;-(X)x-(CT5T6)y-C3〜C6シクロアルキル;-(X)x-(CT5T6)y-アリール;-(X)x-(CT5T6)yCN;-(X)x-(CT5T6)yOT3;-(X)x-(CT5T6)yST3;-(X)x-(CT5T6)yS(O)T3;-(X)x-(CT5T6)yS(O)2T3;-(X)x-(CT5T6)yNT3T4;-(X)x-(CT5T6)yC(O)T3;-(X)x-(CT5T6)yC(O)OT3;-(X)x-(CT5T6)yC(O)NT3T4;-(X)x-(CT5T6)yNT3C(O)NT3T4;-(X)x-(CT5T6)yNT3C(O)T4;-(X)x-(CT5T6)yNT3C(O)OT4;-(X)x-(CT5T6)yOC(O)NT3T4;-(X)x-(CT5T6)yS(O)2NT3T4または-(X)x-(CT5T6)yNT3S(O)2T4を独立して表し、
-  T2は、水素原子;ハロゲン原子;直鎖状もしくは分枝状-O-C1〜C3アルキル;直鎖状もしくは分枝状C1〜C3フルオロアルキル;直鎖状もしくは分枝状-O-C1〜C3フルオロアルキル;直鎖状もしくは分枝状C1〜C3アルキル;または-CNを独立して表し、任意選択により2つのジェミナルT2は、それらが結合されている炭素原子とともに、C3〜C7シクロアルキルを形成し、
-  Xは、酸素原子;硫黄原子;NT3;S=OまたはS(O)2を独立して表し、
-  T3およびT4は、同一でありまたは異なり、水素原子;分枝状もしくは直鎖状C1〜C6アルキル;またはC3〜C6シクロアルキルを独立して表し、任意選択によりT3、T4およびそれらが結合されている窒素原子は、C4〜C6ヘテロシクロアルキルを形成し、
-  T5およびT6は、同一でありまたは異なり、水素原子;フッ素原子;直鎖状もしくは分枝状C1〜C3アルキル;またはC3〜C6シクロアルキルを独立して表し、任意選択によりT5、T6およびそれらが結合されている炭素原子は、シクロプロピルを形成し、
-  xは、0または1を独立して表し、
-  yは、0、1、2または3を独立して表す]
の化合物、およびそのラセミ体、エナンチオマー、互変異性体、アトロプ異性体、ジアステレオ異性体または薬学的に許容される塩。
【請求項２】
R4がtBuを表す、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
-非置換のまたは少なくとも1つのT1によって置換されているR2は、直鎖状または分枝状C2〜C8アルキル;直鎖状または分枝状C2〜C8アルケニル;飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の3員、4員、5員、6員または7員の炭素環;飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の4員、5員、6員または7員の複素環;飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の3員、4員、5員、6員または7員の炭素環と縮合されている、飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の4員、5員、6員または7員の複素環;飽和、部分的または全体的不飽和の4員、5員、6員または7員の複素環と縮合されている、飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の4員、5員、6員または7員の複素環;ビシクロ[2.2.1]ヘプテン;C1〜C8アルキル-(飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族のC3〜C7炭素環);あるいはC1〜C8アルケニル-(飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族のC3〜C7炭素環)を表し、
-  T1は、水素原子;ハロゲン原子;-CH3;-CH2F;-CHF2;-CF3;-OCH3;-OCH2F;-OCHF2;-OCF3;-OH;-(X)x-C3〜C6シクロアルキル;-(X)x-(CT5T6)y-C3〜C6シクロアルキル;-(X)x-(CT5T6)y-アリール;-(X)x-(CT5T6)yCN;-(X)x-(CT5T6)yOT3;-(X)x-(CT5T6)yST3;-(X)x-(CT5T6)yS(O)T3;-(X)x-(CT5T6)yS(O)2T3;-(X)x-(CT5T6)yNT3T4;-(X)x-(CT5T6)yC(O)T3;-(X)x-(CT5T6)yC(O)OT3;-(X)x-(CT5T6)yC(O)NT3T4;-(X)x-(CT5T6)yNT3C(O)NT3T4;-(X)x-(CT5T6)yNT3C(O)T4;-(X)x-(CT5T6)yNT3C(O)OT4;-(X)x-(CT5T6)yOC(O)NT3T4;-(X)x-(CT5T6)yS(O)2NT3T4または-(X)x-(CT5T6)yNT3S(O)2T4を独立して表し、
-  Xは、酸素原子;硫黄原子;NT3;S=O;またはS(O)2を独立して表し、
-  T3およびT4は、同一でありまたは異なり、H;分枝状もしくは直鎖状C1〜C6アルキル;またはC3〜C6シクロアルキルを独立して表し、任意選択によりT3、T4およびそれらが結合されている窒素原子は、C4〜C6ヘテロシクロアルキルを形成し、
-  T5およびT6は、同一でありまたは異なり、水素原子;フッ素原子;またはメチルを独立して表し、
-  xは、0または1を独立して表し、
-  yは、0、1、2または3を独立して表す、
請求項1または2に記載の化合物。
【請求項４】
式(A)、(B)、(C)または(D)
【化２】
2015534560.tif 000248
【化３】
2015534560.tif 000249
[式中
-  f、g、h、i、k、l、m、n、o、qまたはrは、0、1または2を独立して表し、
-  a、b、c、d、e、j、pおよびsは、0または1を独立して表し、
-  Vは、置換または非置換の、飽和、部分的もしくは全体的不飽和の炭素環または芳香族の炭素環;あるいは置換または非置換の、飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の複素環を表し、
-  Wは、置換または非置換の、飽和もしくは部分的不飽和の炭素環;あるいは置換または非置換の、飽和、部分的不飽和の複素環を表し、
-  Zは、置換または非置換のシクロプロピルを表し、
-  Q1は、CR5またはNを表し、
-  Q2は、CR6またはNを表し、
-  Q3は、CR7またはNを表し、
-  Q4は、CR8またはNを表し、
-  Q5は、CR9またはNを表し、
-  Q6は、CR10、C=O、N、NR10、O、S、S=OまたはS(O)2を表し、
-  Q7は、CR11、C=O、N、NR11、O、S、S=OまたはS(O)2を表し、
-  Q8は、CR12、C=O、N、NR12、O、S、S=OまたはS(O)2を表し、
-  Q9は、CR13、C=O、N、NR13、O、S、S=OまたはS(O)2を表し、
-  Q10は、C、CR14またはNを表し、
-  Q11は、C、CR15、C=O、N、NR15、O、S、S=OまたはS(O)2を表し、
-  Q12は、C、CR16、C=O、N、NR16、O、S、S=OまたはS(O)2を表し、
-  Q13は、C、CR17、C=O、N、NR17、O、S、S=OまたはS(O)2を表し、
-  Q14は、C、CR18、C=O、N、NR18、O、S、S=OまたはS(O)2を表し、
-  Q15は、C、CR19、C=O、N、NR19、O、S、S=OまたはS(O)2を表し、
-  Q16は、C、CRまたはNを表し、
-  R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R、R54、R55またはR56は、同一でありまたは異なり、水素原子;ハロゲン原子;-OH;-CH3;-CH2CH3;-CH-(CH3)2;-(CH2)2CH3 -CH2F;-CHF2;-CF3;-OCH3;-OCH2F;-OCHF2;-OCF3;-(X)x-C1〜C6シクロアルキル;-(X)x-(CT5T6)y-アリール;-(X)x-(CT5T6)yCN;-(X)x-(CT5T6)yOT3;-(X)x-(CT5T6)yST3;-(X)x-(CT5T6)yS(O)T3;-(X)x-(CT5T6)yS(O)2T3;-(X)x-(CT5T6)yNT3T4;-(X)x-(CT5T6)yC(O)T3;-(X)x-(CT5T6)yC(O)OT3;-(X)x-(CT5T6)yC(O)NT3T4;-(X)x-(CT5T6)yNT3C(O)NT3T4;-(X)x-(CT5T6)yNT3C(O)T4;-(X)x-(CT5T6)yNT3C(O)OT4;-(X)x-(CT5T6)yOC(O)NT3T4;-(X)x-(CT5T6)yS(O)2NT3T4または-(X)x-(CT5T6)yNT3S(O)2T4を独立して表し、
-  T2は、水素原子;ハロゲン原子;メチル;-CH2F;-CHF2;-CF3;-OMe;-OCH2F;-OCHF2;-OCF3;または-CNを独立して表し、任意選択により2つのジェミナルT2は、それらが結合されている炭素原子とともに、C3〜C7シクロアルキルを形成し、
-  R1、R3、X、x、yおよびT3からT6は、請求項1から3と同様に独立して規定されている]
の、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
R1が、
-  直鎖状もしくは分枝状C1〜C3アルキル;
-  直鎖状もしくは分枝状C1〜C3フルオロアルキル;
-  C3〜C6シクロアルキル;または
-  -CH2OH
を表す、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
非置換のまたは少なくとも1つのT1によって置換されているR2が、直鎖状または分枝状C2〜C8アルキル;直鎖状または分枝状C2〜C8アルケニル;飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の3員、4員、5員、6員または7員の炭素環;飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員または6員の複素環;飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員または6員炭素環と縮合されている飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族5員または6員複素環;C1〜C8アルキル-(飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族のC3〜C7炭素環);C2〜C8アルケニル-(飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族のC3〜C7炭素環);あるいはビシクロ[2.2.1]ヘプテンを表す、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
非置換のまたは少なくとも1つのT2によって置換されているR3が、アリール;飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の4員、5員、6員または7員の複素環と縮合されているアリール;飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の4員、5員、6員または7員の複素環と縮合されており、飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の4員、5員、6員または7員の複素環とさらに縮合されているアリール;あるいはC5〜C7シクロアルケニルを表す、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
-  T1は、水素原子;ハロゲン原子;アルキル;直鎖状または分枝状フルオロアルキル;-OH;-(X)x-C1〜C6アルキル;-(X)x-C1〜C6シクロアルキル;-(X)x-(CT5T6)y-(C1〜C6シクロアルキル);または-(X)x-(CT5T6)y-アリールを独立して表し、
-  T2は、水素原子;ハロゲン原子;直鎖状もしくは分枝状-O-C1〜C3アルキル;直鎖状もしくは分枝状C1〜C3フルオロアルキル;または直鎖状もしくは分枝状C1〜C3アルキルを独立して表し、任意選択により2つのジェミナルT2は、それらが結合されている炭素原子とともに、シクロプロピルを形成し、
-  Xは、酸素原子を表し、
-  T3およびT4は、同一でありまたは異なり、水素原子;または分枝状もしくは直鎖状C1〜C6アルキルを独立して表し、
-  T5およびT6は、同一でありまたは異なり、水素原子;フッ素原子;または直鎖状もしくは分枝状C1〜C3アルキルを独立して表し、
-  xは、0または1を独立して表し、
-  yは、0、1、2または3を独立して表す、
請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
-  2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1-メチル-3-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル]酢酸;
-  2-(tert-ブトキシ)-2-{1-メチル-3-フェニル-4-[4-(プロパン-2-イル)シクロヘキサ-1-エン-1-イル]-1H-ピラゾール-5-イル}酢酸;
-  2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-3-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル]酢酸;
-  2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-3-(ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]酢酸;
-  2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1-メチル-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]酢酸;
-  2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]酢酸;
-  2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1-メチル-3-(チオフェン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]酢酸;
-  2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-3-(チオフェン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]酢酸;
-  2-(tert-ブトキシ)-2-[1-メチル-4-(5-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(チオフェン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]酢酸;
-  2-(tert-ブトキシ)-2-[3-(5-クロロチオフェン-2-イル)-4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル]酢酸;
-  2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(8-フルオロ-5-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-3-(チオフェン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]酢酸;
-  2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(8-クロロ-5-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-3-(チオフェン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]酢酸;
-  2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(チオフェン-2-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-5-イル]酢酸;
-  2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(8-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-3-(チオフェン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]酢酸;
-  2-(tert-ブトキシ)-2-(3-{4H,5H,6H-シクロペンタ[b]チオフェン-2-イル}-4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)酢酸;
-  2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1-メチル-3-(チオフェン-3-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]酢酸;
-  2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-3-(チオフェン-3-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]酢酸;
-  2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-3-(5-プロピルチオフェン-3-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]酢酸;
-  2-[3-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル-4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル]-2-(tert-ブトキシ)酢酸;
-  2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-3-(1,3-チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]酢酸;
-  2-(tert-ブトキシ)-2-[3-(シクロペンタ-1-エン-1-イル)-4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル]酢酸;
-  2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(5,5-ジメチルシクロペンタ-1-エン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル]酢酸;
-  2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-3-(5-メチルシクロペンタ-1-エン-1-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]酢酸;
-  2-(tert-ブトキシ)-2-[3-シクロペンチル-4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル]酢酸;
-  2-(tert-ブトキシ)-2-[3-シクロヘキシル-4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル]酢酸;
-  2-(tert-ブトキシ)-2-[3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル]酢酸;
-  2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル]酢酸;
-  2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-3-(3-メチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]酢酸;
-  2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-3-(6-メチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]酢酸;
-  2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-3-(4-メチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]酢酸;
-  2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(3-ヒドロキシシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル]酢酸;
-  2-(tert-ブトキシ)-2-[3-シクロプロピル-4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル]酢酸;
-  2-(3-{ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-エン-2-イル}-4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸;
-  2-(tert-ブトキシ)-2-[3-(シクロヘプタ-1-エン-1-イル)-4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル]酢酸;
-  2-(tert-ブトキシ)-2-[3-(シクロペンチルメチル)-4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル]酢酸;
-  2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-3-(プロパ-1-エン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]酢酸;
-  2-(tert-ブトキシ)-2-[3-(1-シクロペンチルエテニル)-4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル]酢酸;
-  2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]酢酸;
-  2-(tert-ブトキシ)-2-[3-(1-シクロペンチルエチル)-4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル]酢酸;
-  2-(tert-ブトキシ)-2-{3-[(E)-2-シクロプロピルエテニル]-4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル}酢酸;
-  2-(tert-ブトキシ)-2-[3-(2-シクロプロピルエチル)-4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル]酢酸;
-  2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-3-[(1E)-プロパ-1-エン-1-イル]-1H-ピラゾール-5-イル]酢酸;または
-  2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-3-プロピル-1H-ピラゾール-5-イル]酢酸
からなる群から選択される、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
医薬品として使用するための、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
ウイルス感染の予防または処置のために使用するための、請求項10に記載の化合物。
【請求項１２】
レトロウイルス感染の予防または処置のために使用するための、請求項10に記載の化合物。
【請求項１３】
HIVの予防または処置のために使用するための、請求項10に記載の化合物。
【請求項１４】
活性成分としての請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物および少なくとも薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１５】
さらなる抗ウイルス剤を含む、請求項14に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
ウイルス感染の予防または処置のために使用するための、請求項14または15に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
レトロウイルス感染の予防または処置のために使用するための、請求項16に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
HIVに感染しているまたは感染するリスクを有する哺乳動物におけるHIV感染の処置のために使用するための、請求項16に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、化合物、HIVを含めたウイルス性障害の処置または予防におけるそれらの使用に関する。本発明は、そのような化合物の調製のための方法にも関する。本発明は、そのような化合物を含む医薬組成物にも関する。本発明は、そのような化合物の治療的に効果的な量の投与によるウイルス感染の処置にも関する。
【背景技術】
【０００２】
後天性免疫不全症候群(AIDS)は、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)による感染に起因する疾患である。HIVは、霊長類レンチウイルスのサブクラスに属するレトロウイルスである。HIVの2つの型は、HIV-1およびHIV-2と同定されている。HIV-1は、世界におけるAIDSの地球規模の流行の大部分の原因であり、実質的にあらゆる国が実例を報告している。
【０００３】
現在では、HIV感染した患者は、異なるクラスに属するいくつかの薬物の組合せに頼る高活性抗レトロウイルス療法(HAART)で処置される。2003年まで、全ての承認された抗HIV薬物は、2つのウイルス酵素の触媒活性の阻害剤S、逆転写酵素(RT)阻害剤Sおよびプロテアーゼ(PR)阻害剤Sであった。逆転写酵素阻害剤Sとしては、2つの異なるクラス、ヌクレオシド/ヌクレオチドRT阻害剤S(NRTI)および非ヌクレオシドRT阻害剤S(NNRTI)が挙げられる。2003年に、新たなクラスの抗レトロウイルス薬(ARV)、融合阻害剤(エンフビルチド)が導入された(Cerviaら、Clin Infect Dis.、2003、37(8):1102〜6頁)。そして最近、2007年に、ARVの2つの他のクラス、CCR5共受容体を標的にする侵入阻害剤S(マラビロク(Pfizer社))、およびインテグラーゼ阻害剤S(ラルテグラビル(Merck社)) (Hughesら、J Infect.、2008、57(1):1〜10頁)が承認された。これらの3つの新規な薬物は、RTおよびPR阻害剤Sへの多耐性に起因する治療不全における患者を処置するのに非常に有用であったが、これらの薬物に対する耐性変異がすでに報告されている。
【０００４】
これらの強力な抗HIV薬の開発は、HIV感染した人々がより長く生きること、およびより高い生活の質の恩恵を受けることを可能にしてきたが、これらの薬物がHIV感染を治癒しないことは明らかである。さらに、それらの使用の延長は、しばしば、著しい毒性および薬物耐性ウイルスの出現をもたらす。重要なことに、感染の過程において早期に潜伏リザーバー(latent reservoirs)を樹立するHIVの能力は、集中的薬物治療および激しい抗ウイルス免疫応答に直面してもウイルスの存続を確実にする。
【０００５】
したがって、現存の薬物への耐性の問題を克服するとともに処置効率を改善するための新規な抗HIV治療または薬剤の開発が継続的に必要である(Daar ES、Top HIV Med、2008、16(4):110〜6頁; De Clercq E、Expert Opin Emerg Drugs. 2008、13(3):393〜416頁)。
【０００６】
Christらの文献(Christら.、Nat. Chem. Biol.、2010、6: 442頁)および文書WO 2007/131350、WO 2009/062285、WO 2009/062288、WO 2009/062289、WO 2009/062308、WO 2010/130034、WO 2010/130842またはWO 2011/015641は、抗HIV剤として部分的または全体的不飽和の6員複素環式誘導体を記載している。
【０００７】
文献US 5 910 506は、抗HIV剤としてイミダゾール誘導体を記載している。
【０００８】
それは、抗HIV剤としての5員の炭素環式または複素環式の誘導体としても知られている。
【０００９】
驚くべきことに、本発明者らは、従来技術化合物との比較において、特にHIVに対して、改善された抗ウイルス活性を有する化合物を同定および調製した。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】WO 2007/131350
【特許文献２】WO 2009/062285
【特許文献３】WO 2009/062288
【特許文献４】WO 2009/062289
【特許文献５】WO 2009/062308
【特許文献６】WO 2010/130034
【特許文献７】WO 2010/130842
【特許文献８】WO 2011/015641
【特許文献９】US 5 910 506
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Cerviaら、Clin Infect Dis.、2003、37(8):1102〜6頁
【非特許文献２】Hughesら、J Infect.、2008、57(1):1〜10頁
【非特許文献３】Daar ES、Top HIV Med、2008、16(4):110〜6頁
【非特許文献４】De Clercq E、Expert Opin Emerg Drugs. 2008、13(3):393〜416頁
【非特許文献５】Christら.、Nat. Chem. Biol.、2010、6: 442頁
【非特許文献６】Adachiら、J Virol、1986、59(2): 284〜91頁
【非特許文献７】Lopezら、Proc Natl Acad Sci U S A.、2006、103(40):14947〜52頁
【非特許文献８】Gregg S. Jonesら、Antimicrobial Agents and Chemotherapy、2009、53 (3): 1194〜1203頁
【発明の概要】
【００１２】
本発明は、上述されている問題および欠点を全体的または部分的に解決することができる化合物に関する。
【００１３】
本発明は、新たな抗ウイルス剤、特に抗レトロウイルス剤、より詳細には抗HIV化合物を提供する。
【００１４】
本発明による化合物は、本明細書において詳述されているHIV-1複製アッセイによって判定されるHIV複製の阻害剤Sである。これらの化合物は、したがって、宿主感染した細胞へのウイルスの複製を阻害することによって、ウイルス感染、特にレトロウイルス感染、例えばHIV感染、または他のウイルス病原性の疾患または障害を処置および/または予防するための有用な薬剤である。
【００１５】
そのため、本発明による化合物は、動物、哺乳動物およびヒトにおけるウイルス感染の処置および/または予防において、より具体的にはヒトにおけるHIVの処置および/または予防のために使用することができる新たな強力な抗ウイルス化合物の有用なクラスを構成する。
【００１６】
本発明は、さらに、医薬品としてのそれらの使用のためのそのような化合物、医薬品としての、より具体的には抗ウイルス剤としてのそのような化合物の使用、およびウイルス感染、特にレトロウイルス感染、例えば、以下に限定されないが、ヒトにおけるHIVを処置および/または予防するための医薬品を製造するためのそれらの使用に関する。
【００１７】
本発明は、任意選択により少なくとも1つのさらなる抗ウイルス剤との組合せにおける、抗ウイルス有効量のそのような化合物を含む医薬組成物にも関する。
【００１８】
本発明は、さらに、HIVに感染しているかまたは感染するリスクを有する哺乳動物におけるHIV感染の処置のために使用するための、そのような医薬組成物に関する。
【００１９】
本発明は、任意選択により1種または複数の他の抗ウイルス剤との組合せにおける1種または複数のそのような化合物を、それを必要とする患者に投与することによる、ウイルス感染、特にレトロウイルス感染、例えば、以下に限定されないが、ヒトにおけるHIVの処置および/または予防の方法にも関する。
【００２０】
本発明は、活性成分としてのそのような化合物および少なくとも薬学的に許容される担体を含む医薬組成物にも関する。この医薬組成物は、さらに、少なくともさらなる抗ウイルス剤を含む。
【００２１】
本発明は、さらに、ウイルス感染の予防および/または処置、好ましくはレトロウイルス感染の予防および/または処置、より好ましくはHIV感染の予防および/または処置のために使用するための、そのような医薬組成物に関する。
【００２２】
本発明は、さらに、HIVに感染しているかまたは感染するリスクを有する哺乳動物におけるHIV感染の処置のために使用するための、そのような医薬組成物に関する。
【００２３】
本発明は、HIVの複製が阻害される条件下で1種または複数のそのような化合物の有効量にウイルスを曝露することを含む、HIVの複製を阻害する方法にも関する。
【００２４】
本発明は、式(I):
【００２５】
【化１】
2015534560.tif 000003
【００２６】
[式中:
-  R1は、-CF3;直鎖状もしくは分枝状C1〜C6アルキル;直鎖状もしくは分枝状C2〜C6アルケニル;直鎖状もしくは分枝状C2〜C6アルキニル;直鎖状もしくは分枝状フルオロアルキル;C3〜C6シクロアルキル、-CH2OH;または-CH2-O-CH3を表し、
-  非置換のまたは少なくとも1つのT1によって置換されているR2は、直鎖状または分枝状C2〜C8アルキル;直鎖状または分枝状C2〜C8アルケニル;直鎖状または分枝状C2〜C8アルキニル;直鎖状または分枝状C1〜C8ヘテロアルキル;直鎖状または分枝状C2〜C8ヘテロアルケニル;直鎖状または分枝状C2〜C8ヘテロアルキニル;飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の3員、4員、5員、6員または7員の炭素環;飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の4員、5員、6員または7員の複素環;飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の3員、4員、5員、6員または7員の炭素環と縮合されている、飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の3員、4員、5員、6員または7員の炭素環;飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の4員、5員、6員または7員の複素環と縮合されている、飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の3員、4員、5員、6員または7員の炭素環;飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の3員、4員、5員、6員または7員の炭素環と縮合されている、飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の4員、5員、6員または7員の複素環;飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の4員、5員、6員または7員の複素環と縮合されている、飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の4員、5員、6員または7員の複素環;C1〜C8アルキル-(飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族のC3〜C7炭素環);C1〜C8アルケニル-(飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族のC3〜C7炭素環);C1〜C8ヘテロアルキル-(飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族のC3〜C7炭素環);C1〜C8アルキル-(飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族のC4〜C7複素環);C1〜C8ヘテロアルキル-(飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族のC4〜C7複素環);ビシクロ[2.2.1]ヘプタン;ビシクロ[2.2.1]ヘプテン;ビシクロ[2.2.2]オクタン;あるいはビシクロ[2.2.2]オクテンを表し、
-  非置換のまたは少なくとも1つのT2によって置換されているR3は、アリール;飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の3員、4員、5員、6員または7員の炭素環と縮合されているアリール;飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の4員、5員、6員または7員の複素環と縮合されているアリール;ヘテロアリール;飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の3員、4員、5員、6員または7員の炭素環と縮合されているヘテロアリール;飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の4員、5員、6員または7員の複素環と縮合されているヘテロアリール;あるいは飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の4員、5員、6員または7員の複素環と縮合されており、飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の4員、5員、6員または7員の複素環とさらに縮合されているアリール;C5〜C7シクロアルケニル;飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の4員、5員、6員または7員の複素環と縮合されているC5〜C7シクロアルケニル;あるいは飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の複素環を表し、
-  少なくとも1つのT5によって置換されまたは非置換されていないR4は、直鎖状もしくは分枝状C2〜C6アルキル;直鎖状もしくは分枝状C1〜C6フルオロアルキル;またはC3〜C6シクロアルキルを表し、
-  T1は、水素原子;ハロゲン原子;アルキル;-OH;-(X)x-C1〜C6アルキル;直鎖状または分枝状フルオロアルキル;直鎖状または分枝状-O-C1〜C3フルオロアルキル;-(X)x-C3〜C6シクロアルキル;-(X)x-(CT5T6)y-C3〜C6シクロアルキル;-(X)x-(CT5T6)y-アリール;-(X)x-(CT5T6)yCN;-(X)x-(CT5T6)yOT3;-(X)x-(CT5T6)yST3;-(X)x-(CT5T6)yS(O)T3;-(X)x-(CT5T6)yS(O)2T3;-(X)x-(CT5T6)yNT3T4;-(X)x-(CT5T6)yC(O)T3;-(X)x-(CT5T6)yC(O)OT3;-(X)x-(CT5T6)yC(O)NT3T4;-(X)x-(CT5T6)yNT3C(O)NT3T4;-(X)x-(CT5T6)yNT3C(O)T4;-(X)x-(CT5T6)yNT3C(O)OT4;-(X)x-(CT5T6)yOC(O)NT3T4;-(X)x-(CT5T6)yS(O)2NT3T4または-(X)x-(CT5T6)yNT3S(O)2T4を独立して表し、
-  T2は、水素原子;ハロゲン原子;直鎖状もしくは分枝状-O-C1〜C3アルキル;直鎖状もしくは分枝状C1〜C3フルオロアルキル;直鎖状もしくは分枝状-O-C1〜C3フルオロアルキル;直鎖状もしくは分枝状C1〜C3アルキル;または-CNを独立して表し、任意選択により2つのジェミナル(geminal)T2は、それらが結合されている炭素原子とともに、C3〜C7シクロアルキルを形成し、
-  Xは、酸素原子;硫黄原子;NT3;S=OまたはS(O)2を独立して表し、
-  T3およびT4は、同一でありまたは異なり、水素原子;分枝状もしくは直鎖状C1〜C6アルキル;またはC3〜C6シクロアルキルを独立して表し、任意選択によりT3、T4およびそれらが結合されている窒素原子は、C4〜C6ヘテロシクロアルキルを形成し、
-  T5およびT6は、同一でありまたは異なり、水素原子;フッ素原子;直鎖状もしくは分枝状C1〜C3アルキル;またはC3〜C6シクロアルキルを独立して表し、任意選択によりT5、T6およびそれらが結合されている炭素原子は、シクロプロピルを形成し、
-  xは、0または1を独立して表し、
-  yは、0、1、2または3を独立して表す]
による構造を有する5員複素環を含む化合物、およびそのラセミ体、エナンチオマー、互変異性体、アトロプ異性体、ジアステレオ異性体または薬学的に許容される塩を提供する。
【００２７】
本発明は、式(I)
[式中:
-  R1は、直鎖状もしくは分枝状C1〜C6アルキル;直鎖状もしくは分枝状フルオロアルキル、C3〜C6シクロアルキル;または-CH2OHを表し、
-  非置換のまたは少なくとも1つのT1によって置換されているR2は、直鎖状または分枝状C2〜C8アルキル;直鎖状または分枝状C2〜C8アルケニル;飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の3員、4員、5員、6員または7員の炭素環;飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の4員、5員、6員または7員の複素環;飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族のの3員、4員、5員、6員または7員の炭素環と縮合されている、飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の3員、4員、5員、6員または7員の炭素環;飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の4員、5員、6員または7員の複素環と縮合されている、飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の3員、4員、5員、6員または7員の炭素環;飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の3員、4員、5員、6員または7員の炭素環と縮合されている、飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の4員、5員、6員または7員の複素環;飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の4員、5員、6員または7員の複素環と縮合されている、飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の4員、5員、6員または7員の複素環;C1〜C8アルキル-(飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族のC3〜C7炭素環);C1〜C8アルケニル-(飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族のC3〜C7炭素環);あるいはビシクロ[2.2.1]ヘプテンを表し、
-  非置換のまたは少なくとも1つのT2によって置換されているR3は、アリール;飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の炭素環と縮合されているアリール;飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の複素環と縮合されているアリール;ヘテロアリール;飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の炭素環と縮合されているヘテロアリール;飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の複素環と縮合されているヘテロアリールを表し、
-  少なくとも1つのT5によって置換されまたは置換されていないR4は、直鎖状もしくは分枝状C1〜C6アルキル;直鎖状もしくは分枝状C1〜C6フルオロアルキル;またはC3〜C6シクロアルキルを表し、
-  T1は、水素原子;ハロゲン原子;アルキル;-OH;-(X)x-C1〜C6アルキル;直鎖状または分枝状フルオロアルキル;直鎖状または分枝状-O-C1〜C3フルオロアルキル;-(X)x-C3〜C6シクロアルキル;-(X)x-(CT5T6)y-C3〜C6シクロアルキル;-(X)x-(CT5T6)y-アリール;-(X)x-(CT5T6)yCN;-(X)x-(CT5T6)yOT3;-(X)x-(CT5T6)yST3;-(X)x-(CT5T6)yS(O)T3;-(X)x-(CT5T6)yS(O)2T3;-(X)x-(CT5T6)yNT3T4;-(X)x-(CT5T6)yC(O)T3;-(X)x-(CT5T6)yC(O)OT3;-(X)x-(CT5T6)yC(O)NT3T4;-(X)x-(CT5T6)yNT3C(O)NT3T4;-(X)x-(CT5T6)yNT3C(O)T4;-(X)x-(CT5T6)yNT3C(O)OT4;-(X)x-(CT5T6)yOC(O)NT3T4;-(X)x-(CT5T6)yS(O)2NT3T4または-(X)x-(CT5T6)yNT3S(O)2T4を独立して表し、
-  T2は、水素原子;ハロゲン原子;直鎖状もしくは分枝状-O-C1〜C3アルキル;直鎖状もしくは分枝状C1〜C3フルオロアルキル;直鎖状もしくは分枝状-O-C1〜C3フルオロアルキル;直鎖状もしくは分枝状C1〜C3アルキル;または-CNを独立して表し、任意選択により2つのジェミナルT2は、それらが結合されている炭素原子とともに、C3〜C7シクロアルキルを形成し、
-  Xは、酸素原子;硫黄原子;NT3;S=OまたはS(O)2を独立して表し、
-  T3およびT4は、同一でありまたは異なり、水素原子;分枝状もしくは直鎖状C1〜C6アルキル、またはC3〜C6シクロアルキルを独立して表し、任意選択によりT3、T4およびそれらが結合されている窒素原子は、C4〜C6ヘテロシクロアルキルを形成し、
-  T5およびT6は、同一でありまたは異なり、水素原子;フッ素原子;直鎖状もしくは分枝状C1〜C3アルキル、またはC3〜C6シクロアルキルを独立して表し、任意選択によりT5、T6およびそれらが結合されている炭素原子は、シクロプロピルを形成し、
-  xは、0または1を独立して表し、
-  yは、0、1、2または3を独立して表す]
の化合物、およびそのラセミ体、エナンチオマー、互変異性体、アトロプ異性体、ジアステレオ異性体または薬学的に許容される塩を提供する。
【００２８】
本発明は、式(I)
[式中:
-  R1は、直鎖状または分枝状C1〜C6アルキル;直鎖状または分枝状フルオロアルキル、C3〜C6シクロアルキルまたは-CH2OHを表し、
-  非置換のまたは少なくとも1つのT1によって置換されているR2は、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の炭素環;部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の複素環;飽和、部分的または全体的不飽和の5員、6員または7員の炭素環と縮合されている、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の炭素環;飽和、部分的または全体的不飽和の5員、6員または7員の複素環と縮合されている、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の炭素環;飽和、部分的または全体的不飽和の5員、6員または7員の炭素環と縮合されている、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の複素環;飽和、部分的または全体的不飽和の5員、6員または7員の複素環と縮合されている、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の複素環を表し、
-  非置換のまたは少なくとも1つのT2によって置換されているR3は、アリール;飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の炭素環と縮合されているアリール;飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の複素環と縮合されているアリール;ヘテロアリール;飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の炭素環と縮合されているヘテロアリール;飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の複素環と縮合されているヘテロアリール、またはC3〜C7シクロアルケニルを表し、
-  R4は、直鎖状または分枝状C1〜C6-アルキル;直鎖状もしくは分枝状C1〜C6フルオロアルキル、またはC3〜C6シクロアルキルを表し、
-  T1は、水素原子、ハロゲン原子;アルキル;-(X)x-C1〜C6アルキル;直鎖状または分枝状フルオロアルキル;直鎖状または分枝状-O-C1〜C3フルオロアルキル;-(X)x-C3〜C6シクロアルキル;-(X)x-(CT5T6)y-アリール;-(X)x-(CT5T6)yCN;-(X)x-(CT5T6)yOT3;-(X)x-(CT5T6)yST3;-(X)x-(CT5T6)yS(O)T3;-(X)x-(CT5T6)yS(O)2T3;-(X)x-(CT5T6)yNT3T4;-(X)x-(CT5T6)yC(O)T3;-(X)x-(CT5T6)yC(O)OT3;-(X)x-(CT5T6)yC(O)NT3T4;-(X)x-(CT5T6)yNT3C(O)NT3T4;-(X)x-(CT5T6)yNT3C(O)T4;-(X)x-(CT5T6)yNT3C(O)OT4;-(X)x-(CT5T6)yOC(O)NT3T4;-(X)x-(CT5T6)yS(O)2NT3T4または-(X)x-(CT5T6)yNT3S(O)2T4を表し、
-  T2は、水素原子;ハロゲン原子;直鎖状または分枝状-O-C1〜C3アルキル;直鎖状または分枝状C1〜C3フルオロアルキル;直鎖状または分枝状-O-C1〜C3フルオロアルキル;直鎖状または分枝状C1〜C3アルキル;シクロプロピルまたは-CNを表し、
-  Xは、酸素原子;硫黄原子;NT3;S=OまたはS(O)2を表し、
-  T3およびT4は、同一でありまたは異なり、H;分枝状もしくは直鎖状C1〜C6アルキル、またはC3〜C6シクロアルキルを独立して表し、任意選択によりT3、T4およびそれらが結合されている窒素原子は、C4〜C6シクロアルキルを形成し、
-  T5およびT6は、同一でありまたは異なり、水素原子;フッ素原子、直鎖状もしくは分枝状C1〜C3アルキル、またはC3〜C6シクロアルキルを独立して表し、任意選択によりT5、T6およびそれらが結合されている炭素原子は、シクロプロピルを形成し、
-  xは、0または1を表し、
-  yは、0、1、2または3を表す]
による構造を有する、5員複素環を含む化合物、およびそのラセミ体、エナンチオマー、異性体、互変異性体、アトロプ異性体、ジアステレオ異性体または薬学的に許容される塩も提供する。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
特定の実施形態または好ましい実施形態に記載されている場合でも、本発明は、そのような特定の実施形態または好ましい実施形態に限定されると理解されるべきではない。
【００３０】
「アルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、単独または別の基との組合せのいずれかで、非環式鎖、直鎖状鎖または分枝状鎖のアルキル基を指す。
【００３１】
「シクロアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、単独または別の基との組合せのいずれかで、単環式または多環式の飽和炭化水素基を指す。
【００３２】
「アリール」という用語は、本明細書で使用される場合、単独または別の基との組合せのいずれかで、少なくとも別の飽和、不飽和または芳香族の炭素環と縮合することができる、6個の炭素原子を含有する炭素環式芳香族の単環基を指す。
【００３３】
「炭素環」という用語は、本明細書で使用される場合および別段に規定されていない限り、単独または別の基との組合せのいずれかで、特に3員から8員の飽和、不飽和または芳香族の環式基を指し、ここで、該環員の全てが炭素原子であり、該基は少なくとも別の炭素環と縮合することができる。
【００３４】
「複素環」という用語は、本明細書で使用される場合、特に少なくとも1つのN、OまたはSを含めた3個から18個の原子の飽和、不飽和または芳香族の環系を意味し、該環系は、少なくとも別の炭素環または複素環と縮合することができる。
【００３５】
「アルキル-(飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の炭素環)」または「アルキル-(飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の複素環)」という用語は本明細書で使用される場合、単独または別の基との組合せにおいて、アルキル部分の炭素原子に結合された水素原子の1つが飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の炭素環基あるいは飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の複素環基によってそれぞれ置き換えられているアルキル基を指す。
【００３６】
「アルキル-(飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の炭素環)」という用語は、本明細書で使用される場合、アルキル-(飽和炭素環)、アルキル-(部分的不飽和炭素環)、アルキル-(全体的不飽和炭素環)またはアルキル-(芳香族炭素環)を意味する。
【００３７】
「アルキル-(飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の複素環)」という用語は、本明細書で使用される場合、アルキル-(飽和複素環)、アルキル-(部分的不飽和複素環)、アルキル-(全体的不飽和複素環)またはアルキル-(芳香族複素環)を意味する。
【００３８】
「ヘテロアルキル-(飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の炭素環)」または「ヘテロアルキル-(飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の複素環)」という用語は、本明細書で使用される場合、単独または別の基との組合せにおいて、ヘテロアルキル部分の炭素原子またはヘテロ原子に結合された水素原子の1つが、飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族炭素環基あるいは飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の複素環基によって、それぞれ置き換えられているヘテロアルキル基を指す。
【００３９】
「ヘテロアルキル-(飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の炭素環)」という用語は、本明細書で使用される場合、ヘテロアルキル-(飽和炭素環)、ヘテロアルキル-(部分的不飽和炭素環)、ヘテロアルキル-(全体的不飽和炭素環)またはヘテロアルキル-(芳香族炭素環)を意味する。
【００４０】
「ヘテロアルキル-(飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の複素環)」という用語は、本明細書で使用される場合、ヘテロアルキル-(飽和複素環)、ヘテロアルキル-(部分的不飽和複素環)、ヘテロアルキル-(全体的不飽和複素環)またはヘテロアルキル-(芳香族複素環)を意味する。
【００４１】
「薬学的に許容される」という表現は、本明細書において、健全な医学的判断の範囲内で、妥当な利益/リスク比に相応する、過度の毒性、過敏、アレルギー応答または他の問題もしくは合併症がなくヒトおよび動物の組織との接触における使用に適当であるような化合物、材料、組成物および/または剤形を指すのに用いられる。
【００４２】
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」は、親化合物がその酸塩または塩基塩を作製することによって修飾されている開示化合物の誘導体を指す。薬学的に許容される塩の例としては、以下に限定されないが、アミンなどの塩基性残基の鉱物塩もしくは有機酸塩;またはカルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩もしくは有機塩;などが挙げられる。
【００４３】
本発明の薬学的に許容される塩は、従来の化学的方法によって塩基性部分または酸性部分を含有する親化合物から合成することができる。
【００４４】
「エナンチオマー」という用語は、本明細書において、他の1つと重ねることができない鏡像であるが反射によって他の1つと関連する2つの特定の立体異性体の1つを指すのに用いられる。
【００４５】
「ジアステレオ異性体」という用語は、本明細書において、他の1つと重ねることができない鏡像であるが反射によって他の1つと関連しない立体異性体の1つを指すのに用いられる。
【００４６】
「ラセミ体」という用語は、本明細書において、等量の2つの特異的エナンチオマーを指すのに用いられる。
【００４７】
「アトロプ異性体(atropisomer)」という用語は、本明細書において、立体的に障害された単結合によって得られる立体異性体を指すのに用いられ、これによって、この結合のいずれか側面上での官能基の自由回転が不可能にされる。
【００４８】
「互変異性体」という用語は、本明細書において、単結合および隣接する二重結合の切り替えに付随する水素原子またはプロトンのホルマール移動によって得られる構造異性体を指すのに用いられる。
【００４９】
「処置」という用語は、本明細書で使用される場合、患者においてHIV感染の症状を軽減または取り除くためおよび/またはウイルス負荷を低減するために本発明による化合物または組成物を投与することを意味すると意図される。「処置」という用語は、疾患の症状の発生を予防するためおよび/または血液中においてウイルスが検出可能なレベルに達するのを防止するために、ウイルスの個体の曝露後であるが疾患の症状の発生前および/または血液におけるウイルスの検出前に本発明による化合または組成物を投与すること、ならびに出産前の母親および生後第1日以内の小児への投与によって母親から乳児へのHIVの周産期伝染を防止するために本発明による化合物または組成物を投与することも包含する。
【００５０】
「治療有効量」という表現は、それを必要とする患者に投与される場合に化合物が有用性を有する疾患状態、状態、または障害のための処置に効果を持つのに充分である本発明による化合物の量を指す。そのような量は、研究者または臨床医によって求められる組織系または患者の生物学的応答または医学的応答を誘導するのに充分である。治療有効量を構成する本発明による化合物の量は、該化合物およびそれの生物学的活性、投与のために使用される組成物、投与の時間、投与の経路、該化合物の排出速度、処置の持続期間、処置される疾患状態または障害の型およびそれの重症度、本発明の化合物との組合せにおけるまたは同時に使用される薬物、ならびに患者の年齢、体重、全般的な健康、性別および食餌療法などのような因子Sに依存して変動する。そのような治療有効量は、当業者によって、かれら自身の知識、最先端技術、およびこの開示を考慮して日常的に決定することができる。
【００５１】
「哺乳動物」という用語は、本明細書で使用される場合、ヒト、ならびにHIVによる感染に感受性である非ヒト哺乳動物またはHIVの非ヒト同等物を包含すると意図される。非ヒト哺乳動物としては、以下に限定されないが、雌ウシ、ブタ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラットおよびマウスなどの家畜動物、および非家畜動物が挙げられる。
【００５２】
本発明による化合物は、先に規定の式(I)の化合物であり、本発明の概要に記載されている実施形態を含む。
【００５３】
特に、特色(a)によれば、本発明による化合物は、R4がtBuを表す式(I)の化合物である。
【００５４】
より詳細には、特色(b)によれば、本発明による化合物は、式(I)
[式中
-  R2は、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の炭素環;部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の複素環;飽和、部分的または全体的不飽和の5員、6員または7員の炭素環と縮合されている、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の複素環、あるいは飽和、部分的または全体的不飽和の5員、6員または7員の複素環と縮合されている、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の複素環を表し、
-  T1は、水素原子;ハロゲン原子;-CH3;-CH2F;-CHF2;-CF3;-OMe;-OCH2F;-OCHF2;-OCF3;-(X)x-C3〜C6シクロアルキル;-(X)x-(CT5T6)y-アリール;-(X)x-(CT5T6)yCN;-(X)x-(CT5T6)yOT3;-(X)x-(CT5T6)yST3;-(X)x-(CT5T6)yS(O)T3;-(X)x-(CT5T6)yS(O)2T3;-(X)x-(CT5T6)yNT3T4;-(X)x-(CT5T6)yC(O)T3;-(X)x-(CT5T6)yC(O)OT3;-(X)x-(CT5T6)yC(O)NT3T4;-(X)x-(CT5T6)yNT3C(O)NT3T4;-(X)x-(CT5T6)yNT3C(O)T4;-(X)x-(CT5T6)yNT3C(O)OT4;-(X)x-(CT5T6)yOC(O)NT3T4;-(X)x-(CT5T6)yS(O)2NT3T4または-(X)x-(CT5T6)yNT3S(O)2T4を表し、
-  Xは、酸素原子;硫黄原子;NT3;S=OまたはS(O)2を表し、
-  T3およびT4は、同一でありまたは異なり、H;分枝状もしくは直鎖状C1〜C6アルキル;またはC3〜C6シクロアルキルを独立して表し、任意選択によりT3、T4およびそれらが結合されている窒素原子は、C4〜C6ヘテロシクロアルキルを形成し、
-  T5およびT6は、同一でありまたは異なり、水素原子;フッ素原子またはメチルを独立して表し、
-  xは、0または1を表し、
-  yは、0、1、2または3を独立して表す]
の化合物である。
【００５５】
特に、特色(c)によれば、本発明による化合物は、式(I)
[式中
-  非置換のまたは少なくとも1つのT1によって置換されているR2は、直鎖状または分枝状C2〜C8アルキル;直鎖状または分枝状C2〜C8アルケニル;飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の3員、4員、5員、6員または7員の炭素環;飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の4員、5員、6員または7員の複素環;飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の3員、4員、5員、6員または7員の炭素環と縮合されている飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の4員、5員、6員または7員の複素環;飽和、部分的または全体的不飽和の4員、5員、6員または7員の複素環と縮合されている飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の4員、5員、6員または7員の複素環;ビシクロ[2.2.1]ヘプテン;あるいはC1〜C8アルキル-(飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族のC3〜C7炭素環);あるいはC1〜C8アルケニル-(飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族のC3〜C7炭素環)を表し、
-  T1は、水素原子;ハロゲン原子;-CH3;-CH2F;-CHF2;-CF3;-OCH3;-OCH2F;-OCHF2;-OCF3;-OH;-(X)x-C3〜C6シクロアルキル;-(X)x-(CT5T6)y-C3〜C6シクロアルキル;-(X)x-(CT5T6)y-アリール;-(X)x-(CT5T6)yCN;-(X)x-(CT5T6)yOT3;-(X)x-(CT5T6)yST3;-(X)x-(CT5T6)yS(O)T3;-(X)x-(CT5T6)yS(O)2T3;-(X)x-(CT5T6)yNT3T4;-(X)x-(CT5T6)yC(O)T3;-(X)x-(CT5T6)yC(O)OT3;-(X)x-(CT5T6)yC(O)NT3T4;-(X)x-(CT5T6)yNT3C(O)NT3T4;-(X)x-(CT5T6)yNT3C(O)T4;-(X)x-(CT5T6)yNT3C(O)OT4;-(X)x-(CT5T6)yOC(O)NT3T4;-(X)x-(CT5T6)yS(O)2NT3T4または-(X)x-(CT5T6)yNT3S(O)2T4を独立して表し、
-  Xは、酸素原子;硫黄原子;NT3;S=O;またはS(O)2を独立して表し、
-  T3およびT4は、同一でありまたは異なり、H;分枝状もしくは直鎖状C1〜C6アルキル;またはC3〜C6シクロアルキルを独立して表し、任意選択によりT3、T4およびそれらが結合されている窒素原子は、C4〜C6ヘテロシクロアルキルを形成し、
-  T5およびT6は、同一でありまたは異なり、水素原子;フッ素原子;またはメチルを独立して表し、
-  xは、0または1を独立して表し、
-  yは、0、1、2または3を独立して表す]
の化合物である。
【００５６】
好ましくは、特色(d)によれば、本発明は、式(I)
[式中R1は、
-  直鎖状もしくは分枝状C1〜C3アルキル;
-  直鎖状もしくは分枝状フルオロアルキル;
-  C3〜C6シクロアルキル;または
-  -CH2OH
を表す]
の化合物を提供する。
【００５７】
好ましくは、特色(e)によれば、本発明は、式(I)
[式中R1は、
-  直鎖状もしくは分枝状C1〜C3アルキル;
-  直鎖状もしくは分枝状C1〜C3フルオロアルキル;
-  C3〜C6シクロアルキル;または
-  -CH2OH
を表す]
の化合物を提供する。
【００５８】
有利には、特色(f)によれば、本発明は、式(I)
[式中R1は、
-  -CH3;
-  -CH2CH3;
-  -CH2F;
-  -CHF2;
-  -CH2CH2F;
-  -CH2CHF2;
-  -CH2CF3;または
-  -CH2OH
を表す]
の化合物を提供する。
【００５９】
より有利には、特色(g)によれば、本発明は、式(I)
[式中R1が-CH3または-CH2CF3を表す]
の化合物を提供する。
【００６０】
好ましくは、特色(h)によれば、本発明は、式(I)
[式中、非置換のまたは少なくとも1つのT1によって置換されているR2は、直鎖状または分枝状C2〜C8アルキル;直鎖状または分枝状C2〜C8アルケニル;飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の3員、4員、5員、6員または7員の炭素環;飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員または6員の複素環;飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員の炭素環と縮合されている飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員または6員の複素環;C1〜C8アルキル-(飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族のC3〜C7炭素環);C2〜C8アルケニル-(飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族のC3〜C7炭素環);あるいはビシクロ[2.2.1]ヘプテンを表す]
の化合物を提供する。
【００６１】
有利には、特色(i)によれば、本発明は、式(I)
[式中、非置換のまたは少なくとも1つのT1によって置換されているR2は、プロピル;イソプロピル;イソプレニル;プロピレニル;シクロプロピル、シクロペンチル;シクロヘキシル;メチルシクロペンチル;エチルシクロプロピル;エチレニルシクロプロピル;フェニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル;ビシクロ[2.2.1]ヘプテン;ピリジニル、シクロペンテニル、チオフェニル、チアゾリル;シクロペンタ[b]チオフェニル;またはチアナフテニルを表す]
の化合物を提供する。
【００６２】
好ましくは、特色(j)によれば、本発明は、式(I)
[式中、非置換のまたは少なくとも1つのT2によって置換されているR3が、アリール;飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の4員、5員、6員または7員の複素環と縮合されているアリール;飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の4員、5員、6員または7員の複素環と縮合されており、飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の4員、5員、6員または7員の複素環とさらに縮合されているアリール;あるいはC5〜C7シクロアルケニルを表す]
の化合物を提供する。
【００６３】
有利には、特色(k)によれば、本発明は、式(I)
[式中、非置換のまたは少なくとも1つのT2によって置換されているR3が、シクロヘキセニルまたはジヒドロベンゾピラニルを表す]
の化合物を提供する。
【００６４】
好ましくは、特色(l)によれば、本発明は、式(I)
[式中
-  T1は、水素原子;ハロゲン原子;アルキル;直鎖状または分枝状フルオロアルキル;-OH;-(X)x-C1〜C6アルキル;-(X)x-C1〜C6シクロアルキル;-(X)x-(CT5T6)y-(C1〜C6シクロアルキル);または-(X)x-(CT5T6)y-アリールを独立して表し、
-  T2は、水素原子;ハロゲン原子;直鎖状もしくは分枝状-O-C1〜C3アルキル;直鎖状もしくは分枝状C1〜C3フルオロアルキル;または直鎖状もしくは分枝状C1〜C3アルキルを独立して表し、任意選択により2つのジェミナルT2は、それらが結合されている炭素原子とともに、シクロプロピルを形成し、および/または
-  Xは、酸素原子を表し、
-  T3およびT4は、同一でありまたは異なり、水素原子;フッ素原子;または分枝状もしくは直鎖状C1〜C6アルキルを独立して表し、
-  T5およびT6は、同一でありまたは異なり、水素原子;フッ素原子;または直鎖状もしくは分枝状C1〜C3アルキルを独立して表し、
-  xは、0または1を独立して表し、
-  yは、0、1、2または3を独立して表す]
の化合物を提供する。
【００６５】
有利には、特色(m)によれば、本発明は、式(I)
[式中
-  T1は、水素原子、塩素原子、メチル、プロピル、シクロプロピル;シクロペンチル;-OH;または-(X)x-(CT5T6)y-(C3〜C5シクロアルキル)を独立して表し、
-  T2は、水素原子;フッ素原子;塩素原子;またはイソプロピルを独立して表し、
-  Xは、酸素原子を表し、
-  T5およびT6は、水素原子を表し、
-  xは、0または1を独立して表し、
-  yは、0、1、2または3を独立して表す]
の化合物を提供する。
【００６６】
好ましくは、本発明は、2つの特色:(a)および(b);(a)および(c);(a)および(d);(a)および(e);(a)および(f);(a)および(g);(a)および(h);(a)および(i);(a)および(j);(a)および(k);(a)および(l);(a)および(m);(b)および(d);(b)および(e);(b)および(f);(b)および(g);(b)および(j);(b)および(k);(c)および(d);(c)および(e);(c)および(f);(c)および(g);(c)および(j);(c)および(k);(d)および(h);(d)および(i);(d)および(j);(d)および(k);(d)および(l);(d)および(m);(e)および(h);(e)および(i);(e)および(j);(e)および(k);(e)および(l);(e)および(m);(f)および(h);(f)および(i);(f)および(j);(f)および(k);(f)および(l);(f)および(m);(g)および(h);(g)および(i);(g)および(j);(g)および(k);(g)および(l);(g)および(m);(h)および(j);(h)および(k);(h)および(l);(h)および(m);(i)および(j);(i)および(k);(i)および(l);(i)および(m);(j)および(l);(j)および(m);(k)および(l);または(k)および(m)を含む、式(I)の化合物を提供する。
【００６７】
好ましくは、本発明は、3つの特色:(a)、(b)および(d);(a)、(b)および(e);(a)、(b)および(f);(a)、(b)および(g);(a)、(b)および(j);(a)、(b)および(k);(a)、(c)および(d);(a)、(c)および(e);(a)、(c)および(f);(a)、(c)および(g);(a)、(c)および(j);(a)、(c)および(k);(a)、(d)および(h);(a)、(d)および(i);(a)、(d)および(j);(a)、(d)および(k);(a)、(d)および(l);(a)、(d)および(m);(a)、(e)および(h);(a)、(e)および(i);(a)、(e)および(j);(a)、(e)および(k);(a)、(e)および(l);(a)、(e)および(m);(a)、(f)および(h);(a)、(f)および(i);(a)、(f)および(j);(a)、(f)および(k);(a)、(f)および(l);(a)、(f)および(m);(a)、(g)および(h);(a)、(g)および(i);(a)、(g)および(j);(a)、(g)および(k);(a)、(g)および(l);(a)、(g)および(m);(a)、(h)および(j);(a)、(h)および(k);(a)、(h)および(l);(a)、(h)および(m);(a)、(i)および(j);(a)、(i)および(k);(a)、(i)および(l);(a)、(i)および(m);(a)、(j)および(l);(a)、(j)および(m);(a)、(k)および(l);または(a)、(k)および(m)を含む、式(I)の化合物を提供する。
【００６８】
好ましくは、本発明は、4つの特色:(a)、(b)、(d)および(j);(a)、(b)、(d)および(k);(a)、(c)、(d)および(j);(a)、(c)、(d)および(k);(a)、(d)、(h)および(j);(a)、(d)、(h)および(k);(a)、(d)、(h)および(l);(a)、(d)、(h)および(m);(a)、(e)、(h)および(j);(a)、(e)、(h)および(k);(a)、(e)、(h)および(l);(a)、(e)、(h)および(m);(a)、(f)、(h)および(j);(a)、(f)、(h)および(k);(a)、(f)、(h)および(l);(a)、(f)、(h)および(m);(a)、(g)、(h)および(j);(a)、(g)、(h)および(k);(a)、(g)、(h)および(l);(a)、(g)、(h)および(m);(a)、(h)、(j)および(l);または(a)、(h)、(j)および(m)を含む、式(I)の化合物を提供する。
【００６９】
好ましくは、本発明は、5つの特色:(a)、(d)、(h)、(j)および(l);(a)、(d)、(h)、(j)および(m);(a)、(e)、(h)、(j)および(l);(a)、(f)、(h)、(j)および(l);(a)、(g)、(h)、(j)および(l);(a)、(e)、(h)、(j)および(m);(a)、(f)、(h)、(j)および(m);(a)、(g)、(h)、(j)および(m);(a)、(d)、(i)、(j)および(l);(a)、(d)、(i)、(j)および(m);(a)、(e)、(i)、(j)および(l);(a)、(f)、(i)、(j)および(l);(a)、(g)、(i)、(j)および(l);(a)、(e)、(i)、(j)および(m);(a)、(f)、(i)、(j)および(m);(a)、(g)、(i)、(j)および(m);(a)、(d)、(h)、(k)および(l);(a)、(d)、(h)、(k)および(m);(a)、(e)、(h)、(k)および(l);(a)、(f)、(h)、(k)および(l);(a)、(g)、(h)、(k)および(l);(a)、(e)、(h)、(k)および(m);(a)、(f)、(h)、(k)および(m);(a)、(g)、(h)、(k)および(m);(a)、(d)、(i)、(k)および(l);(a)、(d)、(i)、(k)および(m);(a)、(e)、(i)、(k)および(l);(a)、(f)、(i)、(k)および(l);(a)、(g)、(i)、(k)および(l);(a)、(e)、(i)、(k)および(m);(a)、(f)、(i)、(k)および(m);または(a)、(g)、(i)、(k)および(m)を含む、式(I)の化合物を提供する。
【００７０】
有利には、本発明は、式(A)、(B)、(C)または(D):
【００７１】
【化２】
2015534560.tif 000004
【化３】
2015534560.tif 000005
【００７２】
[式中
-  f、g、h、i、k、l、m、n、o、q、またはrは、0、1または2を独立して表し、
-  a、b、c、d、e、j、pまたはsは、0または1を独立して表し、
-  Vは、置換または非置換の、飽和、部分的もしくは全体的不飽和の炭素環または芳香族の炭素環;あるいは置換または非置換の、飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の複素環を表し、
-  Wは、置換または非置換の、飽和、部分的不飽和の炭素環;あるいは置換または非置換の、飽和、部分的不飽和の複素環を表し、
-  Zは、置換または非置換のシクロプロピルを表し、
-  Q1は、CR5またはNを表し、
-  Q2は、CR6またはNを表し、
-  Q3は、CR7またはNを表し、
-  Q4は、CR8またはNを表し、
-  Q5は、CR9またはNを表し、
-  Q6は、CR10、C=O、N、NR10、O、S、S=OまたはS(O)2を表し、
-  Q7は、CR11、C=O、N、NR11、O、S、S=OまたはS(O)2を表し、
-  Q8は、CR12、C=O、N、NR12、O、S、S=OまたはS(O)2を表し、
-  Q9は、CR13、C=O、N、NR13、O、S、S=OまたはS(O)2を表し、
-  Q10は、C、CR14またはNを表し、
-  Q11は、C、CR15、C=O、N、NR15、O、S、S=OまたはS(O)2を表し、
-  Q12は、C、CR16、C=O、N、NR16、O、S、S=OまたはS(O)2を表し、
-  Q13は、C、CR17、C=O、N、NR17、O、S、S=OまたはS(O)2を表し、
-  Q14は、C、CR18、C=O、N、NR18、O、S、S=OまたはS(O)2を表し、
-  Q15は、C、CR19、C=O、N、NR19、O、S、S=OまたはS(O)2を表し、
-  Q16は、C、CRまたはNを表し、
-  R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R、R54、R55またはR56は、同一でありまたは異なり、水素原子;ハロゲン原子;-OH;-CH3;-CH2CH3;-CH-(CH3)2;-(CH2)2CH3 -CH2F;-CHF2;-CF3;-OCH3;-OCH2F;-OCHF2;-OCF3;-(X)x-C1〜C6シクロアルキル;-(X)x-(CT5T6)y-アリール;-(X)x-(CT5T6)yCN;-(X)x-(CT5T6)yOT3;-(X)x-(CT5T6)yST3;-(X)x-(CT5T6)yS(O)T3;-(X)x-(CT5T6)yS(O)2T3;-(X)x-(CT5T6)yNT3T4;-(X)x-(CT5T6)yC(O)T3;-(X)x-(CT5T6)yC(O)OT3;-(X)x-(CT5T6)yC(O)NT3T4;-(X)x-(CT5T6)yNT3C(O)NT3T4;-(X)x-(CT5T6)yNT3C(O)T4;-(X)x-(CT5T6)yNT3C(O)OT4;-(X)x-(CT5T6)yOC(O)NT3T4;-(X)x-(CT5T6)yS(O)2NT3T4または-(X)x-(CT5T6)yNT3S(O)2T4を独立して表し、
-  T2は、水素原子;ハロゲン原子;メチル;-CH2F;-CHF2;-CF3;-OMe;-OCH2F;-OCHF2;-OCF3;または-CNを独立して表し、任意選択により2つのジェミナルT2は、それらが結合されている炭素原子とともに、C3〜C7シクロアルキルを形成し、
-  R1、R3、X、x、yおよびT3からT6は、式(I)の化合物と同様に独立して規定されている]
の化合物を提供する。
【００７３】
有利には、本発明は、式(A)、(B)、(C)または(D)
[式中:
-  R5、Q1、Q2およびR6は、飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員の炭素環または複素環を形成し、
-  R6、Q2、Q3およびR7は、飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員の炭素環または複素環を形成し、
-  R7、Q3、Q4およびR8は、飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員の炭素環または複素環を形成し、
-  R8、Q4、Q5およびR9は、飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員の炭素環または複素環を形成し、
-  R10、Q6、Q7およびR11は、飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員の炭素環または複素環を形成し、
-  R11、Q7、Q8およびR12は、飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員の炭素環または複素環を形成し、
-  R12、Q8、Q9およびR13は、飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員の炭素環または複素環を形成する]
の化合物を提供する。
【００７４】
より有利には、式(A)、(B)、(C)または(D)の化合物において、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R、R55またはR56は、同一でありまたは異なり、水素原子;ハロゲン原子;直鎖状もしくは分枝状C1〜C6アルキル;直鎖状もしくは分枝状-O-C1〜C6アルキル;直鎖状もしくは分枝状-O-C1〜C10アルキルアリール;-OH;-C(O)NH2、またはCH2NHC(O)Meを独立して表す。
【００７５】
好ましくは、本発明は、式(A1)から(A10)、(B1)から(B7)、(C1)から(C10)または(D1):
【００７６】
【化４】
2015534560.tif 000006
【化５】
2015534560.tif 000007
【化６】
2015534560.tif 000008
【化７】
2015534560.tif 000009
【化８】
2015534560.tif 000010
【化９】
2015534560.tif 000011
【００７７】
[式中:
-  R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R15、R16、R17、R18、R19、R55またはR56は、同一でありまたは異なり、水素原子;ハロゲン原子;-CH3;-CH2-CH3;-CH-(CH3)2;-(CH2)2CH3;-CH2F;-CHF2;-CF3;-OMe;-OH;-OCH2F;-OCHF2;-OCF3;-(X)x-C1〜C6シクロアルキル;-(X)x-(CT5T6)y-アリール;-(X)x-(CT5T6)yCN;-(X)x-(CT5T6)yOT3;-(X)x-(CT5T6)yST3;-(X)x-(CT5T6)yS(O)T3;-(X)x-(CT5T6)yS(O)2T3;-(X)x-(CT5T6)yNT3T4;-(X)x-(CT5T6)yC(O)T3;-(X)x-(CT5T6)yC(O)OT3;-(X)x-(CT5T6)yC(O)NT3T4;-(X)x-(CT5T6)yNT3C(O)NT3T4;-(X)x-(CT5T6)yNT3C(O)T4;-(X)x-(CT5T6)yNT3C(O)OT4;-(X)x-(CT5T6)yOC(O)NT3T4;-(X)x-(CT5T6)yS(O)2NT3T4または-(X)x-(CT5T6)yNT3S(O)2T4を独立して表し、
-  T2は、水素原子;ハロゲン原子;-CH3;-CH2F;-CHF2;-CF3;-OCH3;-OCH2F;-OCHF2;-OCF3;または-CNを独立して表し、任意選択により2つのジェミナルT2は、それらが結合されている炭素原子とともに、C3〜C7シクロアルキルを形成し、
-  R1、R3、X、f、g、h、i、k、l、m、n、o、x、yおよびT3からT6は、式(I)の化合物と同様に独立して規定されている]
の化合物を提供する。
【００７８】
有利には、本発明は、式(A1)から(A10)、(B1)から(B4)または(C1)から(C10)または(D1)
[式中:
-  R5、R6およびそれらが結合されている炭素原子は、飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の6員の炭素環または複素環を形成し、
-  R6、R7およびそれらが結合されている炭素原子は、飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の6員の炭素環または複素環を形成し、
-  R7、R8およびそれらが結合されている炭素原子は、飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の6員の炭素環または複素環を形成し、
-  R8、R9およびそれらが結合されている炭素原子は、飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の6員の炭素環または複素環を形成し、
-  R11、R12およびそれらが結合されている炭素原子は、飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員の炭素環または複素環を形成し、
-  R12、R13およびそれらが結合されている炭素原子は、飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員の炭素環または複素環を形成する]
の化合物を提供する。
【００７９】
より有利には、式(A1)から(A10)、(B1)から(B4)または(C1)から(C10)または(D1)の化合物において、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R15、R16、R17、R18、R19、R55またはR56は、同一でありまたは異なり、水素原子;ハロゲン原子;直鎖状もしくは分枝状C1〜C6アルキル;直鎖状もしくは分枝状-O-C1〜C6アルキル;直鎖状もしくは分枝状-O-C1〜C10アルキルアリール;-OH;-C(O)NH2または-CH2NHC(O)Meを独立して表す。
【００８０】
有利には、本発明は、式(A1a)から(A10a)、(A1b)から(A10b)、(A1c)から(A10c)、(A1d)から(A10d)、(B1a)から(B4a)、(B1b)から(B4b)、(B1c)から(B7c)、(B1d)から(B4d)、 (C1a)から(C8a)、(C1b)から(C8b)、(C1c)から(C10c)または(C1d)から(C8d)、(D1a)、(D1b)、(D1c)または(D1d):
【００８１】
【化１０】
2015534560.tif 000012
【化１１】
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【化１２】
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【化１３】
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【化１４】
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【化１５】
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【化１６】
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【化１７】
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【化１８】
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【化１９】
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【化２０】
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【化２１】
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【化２２】
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【化２３】
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【化２４】
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【化２５】
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【化２６】
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【化２７】
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【化２８】
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【化２９】
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【化３０】
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【化３１】
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【化３２】
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【化３３】
2015534560.tif 000035
【化３４】
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【化３５】
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【化３６】
2015534560.tif 000038
【化３７】
2015534560.tif 000039
【００８２】
[式中
-  R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R15、R16、R17、R18、R19、R55またはR56は、同一でありまたは異なり、水素原子;ハロゲン原子;-CH3;-CH2-CH3;-CH-(CH3)2 -(CH2)2CH3;-CH2F;-CHF2;-CF3;-OMe;-OH;-OCH2F;-OCHF2;-OCF3;-(X)x-C1〜C6シクロアルキル;-(X)x-(CT5T6)y-アリール;-(X)x-(CT5T6)yCN;-(X)x-(CT5T6)yOT3;-(X)x-(CT5T6)yST3;-(X)x-(CT5T6)yS(O)T3;-(X)x-(CT5T6)yS(O)2T3;-(X)x-(CT5T6)yNT3T4;-(X)x-(CT5T6)yC(O)T3;-(X)x-(CT5T6)yC(O)OT3;-(X)x-(CT5T6)yC(O)NT3T4;-(X)x-(CT5T6)yNT3C(O)NT3T4;-(X)x-(CT5T6)yNT3C(O)T4;-(X)x-(CT5T6)yNT3C(O)OT4;-(X)x-(CT5T6)yOC(O)NT3T4;-(X)x-(CT5T6)yS(O)2NT3T4;または-(X)x-(CT5T6)yNT3S(O)2T4を独立して表し、
-  R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43、R44、R45、R46、R47、R48、R49、およびR50は、同一でありまたは異なり、水素原子;ハロゲン原子または直鎖状もしくは分枝状C1〜C6アルキルを独立して表し、任意選択によりR28、R29およびそれらが結合されている炭素原子は、飽和3員、4員、5員または6員の炭素環を形成し、
-  R1、X、x、yおよびT3からT6は、式(I)、(A)、(B)、(C)、(A1)から(A10)、(B1)から(B7)、(C1)から(C10)または(D1)の化合物と同様に独立して規定されている]
の化合物を提供する。
【００８３】
有利には、本発明は、式(A1a)から(A10a)、(A1b)から(A10b)、(A1c)から(A10c)、(A1d)から(A10d)、(B1a)から(B4a)、(B1b)から(B4b)、(B1c)から(B7c)、(B1d)から(B4d)、 (C1a)から(C8a)、(C1b)から(C8b)、(C1c)から(C10c)または(C1d)から(C8d)、(D1a)、(D1b)、(D1c)または(D1d)
[式中:
-  R5、R6およびそれらが結合されている炭素原子は、飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の6員の炭素環または複素環を形成し、
-  R6、R7およびそれらが結合されている炭素原子は、飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の6員の炭素環または複素環を形成し、
-  R7、R8およびそれらが結合されている炭素原子は、飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の6員の炭素環または複素環を形成し、
-  R8、R9およびそれらが結合されている炭素原子は、飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の6員の炭素環または複素環を形成し、
-  R11、R12およびそれらが結合されている炭素原子は、飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員の炭素環または複素環を形成し、
-  R12、R13およびそれらが結合されている炭素原子は、飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員の炭素環または複素環を形成する]
の化合物を提供する。
【００８４】
より有利には、式(A1a)から(A10a)、(A1b)から(A10b)、(A1c)から(A10c)、(A1d)から(A10d)、(B1a)から(B4a)、(B1b)から(B4b)、(B1c)から(B7c)、(B1d)から(B4d)、(C1a)から(C8a)、(C1b)から(C8b)、(C1c)から(C10c)、(C1d)から(C8d)、(D1a)、(D1b)、(D1c)または(D1d)の化合物において、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R15、R16、R17、R18、R19、R55およびR56は、同一でありまたは異なり、水素原子;ハロゲン原子;直鎖状もしくは分枝状C1〜C6アルキル;直鎖状もしくは分枝状-O-C1〜C6アルキル;直鎖状もしくは分枝状-O-C1〜C10アルキルアリール;-OH;-C(O)NH2または-CH2NHC(O)Meを独立して表す。
【００８５】
式(A1b)の化合物の例として、本発明は、
-  2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1-メチル-3-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル]酢酸;
-  2-(tert-ブトキシ)-2-{1-メチル-3-フェニル-4-[4-(プロパン-2-イル)シクロヘキサ-1-エン-1-イル]-1H-ピラゾール-5-イル}酢酸
を提供する。
【００８６】
式(A1c)の化合物の例として、本発明は、
-  2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-3-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル]酢酸
を提供する。
【００８７】
式(A2c)の化合物の例として、本発明は、
-  2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-3-(ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]酢酸
を提供する。
【００８８】
式(A4b)の化合物の例として、本発明は、
-  2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1-メチル-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]酢酸
を提供する。
【００８９】
式(A4c)の化合物の例として、本発明は、
-  2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]酢酸
を提供する。
【００９０】
式(B1b)の化合物の例として、本発明は、
2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1-メチル-3-(チオフェン-2-イル) -1H-ピラゾール-5-イル]酢酸
を提供する。
【００９１】
式(B1c)の化合物の例として、本発明は、
-  -2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-3-(チオフェン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]酢酸;
-  2-(tert-ブトキシ)-2-[1-メチル-4-(5-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(チオフェン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]酢酸;
-  2-(tert-ブトキシ)-2-[3-(5-クロロチオフェン-2-イル)-4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル]酢酸;
-  2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(8-フルオロ-5-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-3-(チオフェン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]酢酸;
-  2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(8-クロロ-5-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-3-(チオフェン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]酢酸;
-  2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(チオフェン-2-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-5-イル]酢酸;
-  2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(8-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-3-(チオフェン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]酢酸;
-  2-(tert-ブトキシ)-2-(3-{4H,5H,6H-シクロペンタ[b]チオフェン-2-イル}-4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)酢酸
を提供する。
【００９２】
式(B2b)の化合物の例として、本発明は、
2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1-メチル-3-(チオフェン-3-イル) -1H-ピラゾール-5-イル]酢酸
を提供する。
【００９３】
式(B2c)の化合物の例として、本発明は、
-  2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-3-(チオフェン-3-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]酢酸;
-  2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-3-(5-プロピルチオフェン-3-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]酢酸;
-  2-[3-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル-4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル]-2-(tert-ブトキシ)酢酸
を提供する。
【００９４】
式(B5c)の化合物の例として、本発明は、
2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-3-(1,3-チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]酢酸
を提供する。
【００９５】
式(B6c)の化合物の例として、本発明は、
-  2-(tert-ブトキシ)-2-[3-(シクロペンタ-1-エン-1-イル)-4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル]酢酸;
-  2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(5,5-ジメチルシクロペンタ-1-エン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル]酢酸;
-  2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-3-(5-メチルシクロペンタ-1-エン-1-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]酢酸
を提供する。
【００９６】
式(B7c)の化合物の例として、本発明は、2-(tert-ブトキシ)-2-[3-シクロペンチル-4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル]酢酸を提供する。
【００９７】
式(C9c)の化合物の例として、本発明は、2-(tert-ブトキシ)-2-[3-シクロヘキシル-4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル]酢酸を提供する。
【００９８】
式(C10c)の化合物の例として、本発明は、
-  2-(tert-ブトキシ)-2-[3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル]酢酸;
-  2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル]酢酸;
-  2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-3-(3-メチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]酢酸
-  2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-3-(6-メチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]酢酸;
-  2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-3-(4-メチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]酢酸;
-  2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(3-ヒドロキシシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル]酢酸
を提供する。
【００９９】
式(D1c)の化合物の例として、本発明は、2-(tert-ブトキシ)-2-[3-シクロプロピル-4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル]酢酸を提供する。
【０１００】
式(I)の化合物の例として、本発明は、
-  2-(3-{ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-エン-2-イル}-4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸
-  2-(tert-ブトキシ)-2-[3-(シクロヘプタ-1-エン-1-イル)-4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル]酢酸;
-  2-(tert-ブトキシ)-2-[3-(シクロペンチルメチル)-4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル]酢酸;
-  2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-3-(プロパ-1-エン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]酢酸;
-  2-(tert-ブトキシ)-2-[3-(1-シクロペンチルエテニル)-4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル]酢酸;
-  2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]酢酸;
-  2-(tert-ブトキシ)-2-[3-(1-シクロペンチルエチル)-4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル]酢酸;
-  2-(tert-ブトキシ)-2-{3-[(E)-2-シクロプロピルエテニル]-4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル}酢酸;
-  2-(tert-ブトキシ)-2-[3-(2-シクロプロピルエチル)-4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル]酢酸;
-   2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-3-[(1E)-プロパ-1-エン-1-イル]-1H-ピラゾール-5-イル]酢酸;
-  2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-3-プロピル-1H-ピラゾール-5-イル]酢酸
を提供する。
【実施例】
【０１０１】
以下の実施例は、本発明を例示する目的で提供されており、決して本発明の範囲を限定すると解釈されるべきではない。
【０１０２】
第1部は、化合物(中間体および最終化合物)の調製を提示し、一方、第2部は、本発明による化合物の抗ウイルス活性の評価を記載する。
【０１０３】
化合物の調製
本明細書において使用される略語または記号としては、以下が挙げられる。
DMSO:ジメチルスルホキシド
MS:質量分光分析法
NMR:核磁気共鳴分光法
s:シングレット
bs:ブロードシングレット
d: ダブレット
t:トリプレット
q:クワルテット
quin:クインテット
dd:ダブルダブレット
ddd:ダブルダブルダブレット
dt: ダブルトリプレット
sex:シクステット 
m:マッシーフ
TLC:薄層クロマトグラフィー
【０１０４】
(実施例1)
2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1-メチル-3-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル]酢酸の合成
【０１０５】
【化３８】
2015534560.tif 000040
【０１０６】
ステップ1:中間体4-オキソ-4-フェニルブタ-2-イン-1-イルベンゾエート(1a)の調製
無水テトラヒドロフラン(20mL)中のプロパルギルアルコール(0.52mL、8.92mmol)およびトリエチルアミン(1.87mL、13.38mmol)の溶液を0℃に冷却し、アルゴンで10分間泡立てた。塩化ベンゾイル(1.04mL、8.92mmol)を添加し、反応混合物を室温で60分間撹拌した。水(6mL)を添加し、混合物を酢酸エチル(2×10mL)で抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液(15mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を無水ジオキサン(45mL)中に溶解させ、塩化ベンゾイル(1.04mL、8.92mmol)を添加し、反応混合物をアルゴンで10分間泡立てた。ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(0.25g、0.36mmol)、ヨウ化銅(0.14g、0.71mmol)およびトリエチルアミン(3.73mL、26.76mmol)を添加し、反応混合物を3時間の間室温にてアルゴン雰囲気下で撹拌した。溶液を濾過し、水(20mL)を濾液に添加した。層を分離し、水層をジクロロメタン(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル(シクロヘキサン/酢酸エチル100/0から95/5)上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製することで、4-オキソ-4-フェニルブタ-2-イン-1-イルベンゾエート(1a)が提供された(751mg、2.84mmol、32%)。
【０１０７】
【数１】
2015534560.tif 000041
【０１０８】
ステップ2:中間体(1-メチル-3-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)メタノール(1b)の調製
エタノール(25mL)中の4-オキソ-4-フェニルブタ-2-イン-1-イルベンゾエート(1a) (750mg、2.84mmol)およびメチルヒドラジン(0.30mL、5.68mmol)の溶液を、終夜室温で撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をエタノール(3mL)およびテトラヒドロフラン(9mL)の混合物中に取った。水(3mL)中に事前に溶解させた水酸化リチウム(204mg、8.51mmol)を添加し、混合物を室温で2時間の間撹拌した。エタノールおよびテトラヒドロフランを減圧下で除去し、結果として得られた水層を酢酸エチル(2×5mL)で抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液(5mL)およびブライン(5mL)で連続して洗浄した後、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル(シクロヘキサン/酢酸エチル100/0から50/50)上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製することで、(1-メチル-3-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)メタノール(1b)が提供された(341mg、1.81mmol、64%)。
【０１０９】
【数２】
2015534560.tif 000042
【０１１０】
ステップ3:中間体4-ブロモ-1-メチル-3-フェニル-1H-ピラゾール-5-カルバルデヒド(1c)の調製
アセトニトリル(30mL)中の(1-メチル-3-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)メタノール(1b) (340mg、1.81mmol)およびN-ブロモスクシンイミド(338mg、1.90mmol)の溶液を、室温で1時間の間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。水(10mL)を添加し、水層を酢酸エチル(2×12mL)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をジクロロメタン(5mL)中に取り、二酸化マンガン(1.57g、18.06mmol)を添加した。反応混合物を室温で40時間の間撹拌し、セライト(登録商標)上で濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣を最小量のジクロロメタン中に溶解させ、シリカのパッド(シクロヘキサン/酢酸エチル80/20)を介して精製することで、4-ブロモ-1-メチル-3-フェニル-1H-ピラゾール-5-カルバルデヒド(1c)が提供された(304mg、1.15mmol、63%)。
【０１１１】
【数３】
2015534560.tif 000043
【０１１２】
ステップ4:中間体4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1-メチル-3-フェニル-1H-ピラゾール-5-カルバルデヒド(1d)の調製
トルエン(0.8mL)、エタノール(0.3mL)および水(0.3mL)の混合物中の4-ブロモ-1-メチル-3-フェニル-1H-ピラゾール-5-カルバルデヒド(1c) (150mg、0.57mmol)、炭酸ナトリウム(240mg、2.26mmol)、4,4-(ジメチルシクロヘキセン-1-イル)ボロン酸ピナコールエステル(174mg、0.74mmol)の溶液を、窒素で5分間泡立てた。パラジウムテトラキス(トリフェニルホスフィン) (32.7mg、0.028mmol)を添加し、反応混合物を95℃で終夜加熱した。溶液を真空中で濃縮した。水(3mL)を残渣に添加した。水層を酢酸エチル(2×5mL)で抽出し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。該粗製物を分取TLC (シクロヘキサン/酢酸エチル80/20)によって精製することで、4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1-メチル-3-フェニル-1H-ピラゾール-5-カルバルデヒド(1d)が提供された(135mg、0.46mmol、81%)。
【０１１３】
【数４】
2015534560.tif 000044
【０１１４】
ステップ5:中間体メチル2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1-メチル-3-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル]-2-ヒドロキシアセテート(1e)の調製
窒素雰囲気下で、無水ジクロロメタン(2mL)中の4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1-メチル-3-フェニル-1H-ピラゾール-5-カルバルデヒド(1d) (135mg、0.46mmol)の溶液に、0℃で、ヨウ化亜鉛(15mg、0.05mmol)およびトリメチルシリルシアン化物(69μL、0.55mmol)を連続して添加した。混合物を室温で24時間の間撹拌した。炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液(5mL)を添加した。層を分離し、水層をジクロロメタン(2×6mL)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。無水メタノール(3mL)中に溶解させた残渣を、20分間0℃にて窒素雰囲気下で事前に撹拌した無水メタノール(2mL)中の塩化アセチル(0.39mL、5.50mmol)の溶液に添加した。混合物を65℃で5時間の間加熱し、室温で終夜撹拌した。溶液を真空中で濃縮し、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液(5mL)を残渣に添加した。水層を酢酸エチル(2×6mL)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を分取TLC (シクロヘキサン/酢酸エチル70/30)によって精製することで、メチル2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1-メチル-3-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル]-2-ヒドロキシアセテート(1e)が提供された(135mg、0.38mmol、83%)。
【０１１５】
【数５】
2015534560.tif 000045
【０１１６】
ステップ6:中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1-メチル-3-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル]アセテート(1f)の調製
tert-酢酸ブチル(7mL)中のメチル2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1-メチル-3-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル]-2-ヒドロキシアセテート(1e) (135mg、0.38mmol)の溶液に、0℃で、過塩素酸(0.87mL)を添加した。混合物を80分間室温で撹拌した後、炭酸カリウムの飽和溶液(20mL)でゆっくりクエンチした。層を分離し、水層を酢酸エチル(2×30mL)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を分取TLC (シクロヘキサン/酢酸エチル80/20)によって精製することで、清澄な黄色油状物としてのメチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1-メチル-3-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル]アセテート(1f)が提供された(121mg、0.29mmol、77%)。
【０１１７】
【数６】
2015534560.tif 000046
【０１１８】
ステップ7: 2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1-メチル-3-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル]酢酸(実施例1)の調製
エタノール(1.5mL)および水(1.5mL)の混合物中のメチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1-メチル-3-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル]アセテート(1f) (121mg、0.29mmol)および水酸化カリウム(144mg、1.18mmol)の混合物を、6時間の間還流した。反応混合物を真空中で濃縮した。水(2mL)を残渣に添加し、水層をジエチルエーテル(2×2mL)で洗浄し、pH2に濃塩酸で酸性化し、ジエチルエーテル(2×3mL)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮することで、2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1-メチル-3-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル]酢酸(実施例1)が提供された(101mg、0.25mmol、86%)。
【０１１９】
【数７】
2015534560.tif 000047
【０１２０】
(実施例2)
2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-3-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル]酢酸の合成
【０１２１】
【化３９】
2015534560.tif 000048
【０１２２】
ステップ1:中間体4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-3-フェニル-1H-ピラゾール-5-カルバルデヒド(2a)の調製
実施例1、ステップ4に記載されている手順を使用して、4-ブロモ-1-メチル-3-フェニル-1H-ピラゾール-5-カルバルデヒド(1c) (415mg、1.57mmol)を、6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)クロマン(488mg、1.88mmol)との反応によって、フラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチル100/0から90/10)による精製後に4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-3-フェニル-1H-ピラゾール-5-カルバルデヒド(2a)に変換する(317mg、1.00mmol、64%)。
【０１２３】
【数８】
2015534560.tif 000049
【０１２４】
ステップ2:中間体メチル2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-3-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル]-2-ヒドロキシアセテート(2b)の調製
実施例1、ステップ5に記載されている手順を使用して、4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-3-フェニル-1H-ピラゾール-5-カルバルデヒド(2a) (57mg、0.179mmol)を、メチル2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-3-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル]-2-ヒドロキシアセテート(2b)に変換する(50mg、0.132mmol、74%)。
【０１２５】
【数９】
2015534560.tif 000050
【０１２６】
ステップ3:中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-3-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル]アセテート(2c)の調製
実施例1、ステップ6に記載されている手順を使用して、メチル2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-3-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル]-2-ヒドロキシアセテート(2b) (32mg、0.084mmol)を、分取TLC (シクロヘキサン/酢酸エチル60/40)による精製後に、メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-3-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル]アセテート(2c)に変換する(22mg、0.051mmol、60%)。
【０１２７】
【数１０】
2015534560.tif 000051
【０１２８】
ステップ4: 2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-3-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル]酢酸(実施例2)の調製
テトラヒドロフラン/メタノール(2mL)の1/1混合物中のメチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-3-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル]アセテート(2c) (48mg、0.11mmol)の溶液に、水(0.25mL)中の水酸化リチウム(11mg、0.44mmol)の溶液を添加した。混合物を65℃で2時間の間撹拌した。TLC分析はもう出発物質を示さなかった。混合物を減圧下で濃縮した。水(0.5mL)および酢酸エチル(2mL)を残渣に添加した。水層をpH5に1M塩酸で酸性化し、酢酸エチル(3×2mL)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮することで、白色の固体としての2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-3-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル]酢酸(実施例2)が提供された(40mg、0.095mmol、85%)。
【０１２９】
【数１１】
2015534560.tif 000052
【０１３０】
(実施例3)
2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-3-(チオフェン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]酢酸の合成
【０１３１】
【化４０】
2015534560.tif 000053
【０１３２】
ステップ1:中間体4-オキソ-4-(チオフェン-2-イル)ブタ-2-イン-1-イルベンゾエート(3a)の調製
無水ジオキサン(15mL)中の2-チオフェンカルボニルクロリド(549mg、3.75mmol)の溶液を、アルゴンで10分間泡立てた。トリエチルアミン(1.31mL、9.36mmol)を添加し、泡立ちを5分間維持した。ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(88mg、0.12mmol)、ヨウ化銅(48mg、0.25mmol)および安息香酸プロパルギル(0.45mL、3.12mmol)を添加し、反応混合物を1時間の間室温にてアルゴン雰囲気下で撹拌した。溶液を濾過し、水(20mL)を濾液に添加した。層を分離し、水層をジクロロメタン(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル(シクロヘキサン/酢酸エチル100/0から95/5)上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製することで、4-オキソ-4-(チオフェン-2-イル)ブタ-2-イン-1-イルベンゾエート(3a)が提供された(333mg、1.23mmol、39%)。
【０１３３】
【数１２】
2015534560.tif 000054
【０１３４】
ステップ2:中間体[1-メチル-3-(チオフェン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]メタノール(3b)の調製
実施例1、ステップ2に記載されている手順を使用して、4-オキソ-4-(チオフェン-2-イル)ブタ-2-イン-1-イルベンゾエート(3a) (330mg、1.22mmol)を、分取TLC (シクロヘキサン/酢酸エチル30/70)による精製後に、[1-メチル-3-(チオフェン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]メタノール(3b)に変換する(185mg、0.95mmol、78%)。
【０１３５】
【数１３】
2015534560.tif 000055
【０１３６】
ステップ3:中間体4-ブロモ-1-メチル-3-(チオフェン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-カルバルデヒド(3c)の調製
実施例1、ステップ3に記載されている手順を使用して、[1-メチル-3-(チオフェン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]メタノール(3b) (185mg、0.95mmol)を、分取TLC (シクロヘキサン/酢酸エチル80/20)による精製後に、4-ブロモ-1-メチル-3-(チオフェン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-カルバルデヒド(3c)に変換する(197mg、0.73mmol、76%)。
【０１３７】
【数１４】
2015534560.tif 000056
【０１３８】
ステップ4:中間体4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-3-(チオフェン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-カルバルデヒド(3d)の調製
実施例1、ステップ4に記載されている手順を使用して、4-ブロモ-1-メチル-3-(チオフェン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-カルバルデヒド(3c) (195mg、0.72mmol)を、分取TLC (シクロヘキサン/酢酸エチル80/20)による精製後に、4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-3-(チオフェン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-カルバルデヒド(3d)に変換する(172mg、0.53mmol、74%)。
【０１３９】
【数１５】
2015534560.tif 000057
【０１４０】
ステップ5:中間体メチル2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-3-(チオフェン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]-2-ヒドロキシアセテート(3e)の調製
実施例1、ステップ5に記載されている手順を使用して、4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-3-(チオフェン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-カルバルデヒド(3d) (170mg、0.52mmol)を、分取TLC (シクロヘキサン/酢酸エチル50/50)による精製後に、メチル2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-3-(チオフェン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]-2-ヒドロキシアセテート(3e)に変換する(141mg、0.37mmol、70%)。
【０１４１】
【数１６】
2015534560.tif 000058
【０１４２】
ステップ6:中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-3-(チオフェン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]アセテート(3f)の調製
実施例1、ステップ6に記載されている手順を使用して、メチル2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-3-(チオフェン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]-2-ヒドロキシアセテート(3e) (140mg、0.36mmol)を、分取TLC (シクロヘキサン/酢酸エチル70/30)による精製後に、メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-3-(チオフェン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]アセテート(3f)に変換する(113mg、0.26mmol、70%)。
【０１４３】
【数１７】
2015534560.tif 000059
【０１４４】
ステップ7: 2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-3-(チオフェン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]酢酸(実施例3)の調製
実施例1、ステップ7に記載されている手順を使用して、メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-3-(チオフェン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]アセテート(3f) (110mg、0.25mmol)を、メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-3-(チオフェン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]酢酸(実施例3)に変換する(97mg、0.23mmol、91%)。
【０１４５】
【数１８】
2015534560.tif 000060
【０１４６】
(実施例4)
2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-3-(チオフェン-3-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]酢酸の合成
【０１４７】
【化４１】
2015534560.tif 000061
【０１４８】
ステップ1:中間体4-オキソ-4-(チオフェン-3-イル)ブタ-2-イン-1-イルベンゾエート(4a)の調製
実施例1、ステップ1に記載されている手順を使用して、チオフェン-3-カルボニルクロリド(824mg、5.62mmol)を、シリカゲル(シクロヘキサン/酢酸エチル100/0から95/05)上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製後に、4-オキソ-4-(チオフェン-3-イル)ブタ-2-イン-1-イルベンゾエート(4a)に変換する(552mg、2.04mmol、44%)。
【０１４９】
【数１９】
2015534560.tif 000062
【０１５０】
ステップ2:中間体[1-メチル-3-(チオフェン-3-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]メタノール(4b)の調製
実施例1、ステップ2に記載されている手順を使用して、4-オキソ-4-(チオフェン-3-イル)ブタ-2-イン-1-イルベンゾエート(4a) (552mg、2.04mmol)を、ジエチルエーテル中の倍散による精製後に、[1-メチル-3-(チオフェン-3-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]メタノール(4b)に変換する(271mg、1.39mmol、68%)。
【０１５１】
【数２０】
2015534560.tif 000063
【０１５２】
ステップ3:中間体4-ブロモ-1-メチル-3-(チオフェン-3-イル)-1H-ピラゾール-5-カルバルデヒド(4c)の調製
アセトニトリル(23mL)中の[1-メチル-3-(チオフェン-3-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]メタノール(4b) (271mg、1.39mmol)およびN-ブロモスクシンイミド(236mg、1.32mmol)の溶液を、室温で1時間の間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。水(10mL)を添加し、水層を酢酸エチル(2×12mL)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をジクロロメタン(5mL)中に取り、二酸化マンガン(1,21g、13.95mmol)を添加した。反応混合物を室温で24時間の間撹拌し、セライト(登録商標)上で濾過し、濾液を真空中で濃縮することで、4-ブロモ-1-メチル-3-(チオフェン-3-イル)-1H-ピラゾール-5-カルバルデヒド(4c)が提供され(297mg、1.10mmol、78%)、これをさらに精製することなく使用した。
【０１５３】
【数２１】
2015534560.tif 000064
【０１５４】
ステップ4:中間体4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-3-(チオフェン-3-イル)-1H-ピラゾール-5-カルバルデヒド(4d)の調製
実施例1、ステップ4に記載されている手順を使用して、4-ブロモ-1-メチル-3-(チオフェン-3-イル)-1H-ピラゾール-5-カルバルデヒド(4c) (150mg、0.55mmol)を、分取TLC (シクロヘキサン/酢酸エチル80/20)による精製後に、4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-3-(チオフェン-3-イル)-1H-ピラゾール-5-カルバルデヒド(4d)に変換する(150mg、0.46mmol、83%)。
【０１５５】
【数２２】
2015534560.tif 000065
【０１５６】
ステップ5:中間体メチル2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-3-(チオフェン-3-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]-2-ヒドロキシアセテート(4e)の調製
窒素雰囲気下で、無水ジクロロメタン(2mL)中の4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-3-(チオフェン-3-イル)-1H-ピラゾール-5-カルバルデヒド(4d) (150mg、0.46mmol)の溶液に、0℃で、ヨウ化亜鉛(15mg、0.05mmol)およびトリメチルシリルシアン化物(69μL、0.55mmol)を連続して添加した。反応混合物を室温で2時間の間撹拌した。炭酸水素ナトリウムの飽和溶液(5mL)を添加した。層を分離し、水層をジクロロメタン(2×6mL)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。無水メタノール(3mL)中に溶解させた残渣を、20分間0℃にて窒素雰囲気下で事前に撹拌した無水メタノール(2mL)中の塩化アセチル(0,39mL、5.55mmol)の溶液に添加した。混合物を室温で24時間の間撹拌した。溶液を真空中で濃縮し、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液(5mL)を残渣に添加した。水層を酢酸エチル(2×6mL)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を分取TLC (シクロヘキサン/酢酸エチル45/55)によって精製することで、メチル2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-3-(チオフェン-3-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]-2-ヒドロキシアセテート(4e)が提供された(117mg、0.30mmol、66%)。
【０１５７】
【数２３】
2015534560.tif 000066
【０１５８】
ステップ6:中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-3-(チオフェン-3-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]アセテート(4f)の調製
実施例1、ステップ6に記載されている手順を使用して、メチル2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-3-(チオフェン-3-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]-2-ヒドロキシアセテート(4e) (117mg、0.30mmol)を、分取TLC (ジクロロメタン/酢酸エチル85/15)による精製後に、メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-3-(チオフェン-3-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]アセテート(4f)に変換する(74mg、0.22mmol、74%)。
【０１５９】
【数２４】
2015534560.tif 000067
【０１６０】
ステップ7: 2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-3-(チオフェン-3-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]酢酸(実施例4)の調製
実施例1、ステップ7に記載されている手順を使用して、メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-3-(チオフェン-3-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]アセテート(4f) (99mg、0.22mmol)を、2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-3-(チオフェン-3-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]酢酸(実施例4)に変換する(80mg、0.19mmol、83%)。
【０１６１】
【数２５】
2015534560.tif 000068
【０１６２】
(実施例5)
2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1-メチル-3-(チオフェン-3-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]酢酸の合成
【０１６３】
【化４２】
2015534560.tif 000069
【０１６４】
ステップ1:中間体4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1-メチル-3-(チオフェン-3-イル)-1H-ピラゾール-5-カルバルデヒド(5a)の調製
実施例1、ステップ4に記載されている手順を使用して、4-ブロモ-1-メチル-3-(チオフェン-3-イル)-1H-ピラゾール-5-カルバルデヒド(4c) (147mg、0.54mmol)を、分取TLC (シクロヘキサン/酢酸エチル80/20)による精製後に、4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1-メチル-3-(チオフェン-3-イル)-1H-ピラゾール-5-カルバルデヒド(5a)に変換する(119mg、0.40mmol、73%)。
【０１６５】
【数２６】
2015534560.tif 000070
【０１６６】
ステップ2:中間体メチル2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1-メチル-3-(チオフェン-3-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]-2-ヒドロキシアセテート(5b)の調製
窒素雰囲気下で、無水ジクロロメタン(2mL)中の4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1-メチル-3-(チオフェン-3-イル)-1H-ピラゾール-5-カルバルデヒド(5a) (119mg、0.40mmol)の溶液に、0℃で、ヨウ化亜鉛(13mg、0.04mmol)およびトリメチルシリルシアン化物(59μL、0.48mmol)を連続して添加した。混合物を室温で2日間撹拌した。炭酸水素ナトリウムの飽和溶液(5mL)を添加した。層を分離し、水層をジクロロメタン(2×6mL)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。無水メタノール(3mL)中に溶解させた残渣を、20分間0℃にて窒素雰囲気下で事前に撹拌した無水メタノール(2mL)中の塩化アセチル(0.34mL、4.75mmol)の溶液に添加した。混合物を室温で24時間の間撹拌した。溶液を真空中で濃縮し、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液(5mL)を残渣に添加した。水層を酢酸エチル(2×6mL)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を分取TLC (ジクロロメタン/酢酸エチル70/30)によって精製することで、メチル2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1-メチル-3-(チオフェン-3-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]-2-ヒドロキシアセテート(5b)が提供された(88mg、0.24mmol、61%)。
【０１６７】
【数２７】
2015534560.tif 000071
【０１６８】
ステップ3:中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1-メチル-3-(チオフェン-3-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]アセテート(5c)の調製
実施例1、ステップ6に記載されている手順を使用して、メチル2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1-メチル-3-(チオフェン-3-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]-2-ヒドロキシアセテート(5b) (88mg、0.24mmol)を、分取TLC (ジクロロメタン/メタノール中7Mアンモニア99/1)による精製後に、メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1-メチル-3-(チオフェン-3-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]アセテート(5c)に変換する(79mg、0.19mmol、78%)。
【０１６９】
【数２８】
2015534560.tif 000072
【０１７０】
ステップ4: 2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1-メチル-3-(チオフェン-3-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]酢酸(実施例5)の調製
実施例1、ステップ7に記載されている手順を使用して、メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1-メチル-3-(チオフェン-3-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]アセテート(5c) (79mg、0.19mmol)を、2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1-メチル-3-(チオフェン-3-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]酢酸(実施例5)に変換する(58mg、0.14mmol、76%)。
【０１７１】
【数２９】
2015534560.tif 000073
【０１７２】
(実施例6)
2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1-メチル-3-(チオフェン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]酢酸の合成
【０１７３】
【化４３】
2015534560.tif 000074
【０１７４】
ステップ1:中間体4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1-メチル-3-(チオフェン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-カルバルデヒド(6a)の調製
実施例1、ステップ4に記載されている手順を使用して、4-ブロモ-1-メチル-3-(チオフェン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-カルバルデヒド(3c) (200mg、0.74mmol)を、分取TLC (シクロヘキサン/酢酸エチル80/20)による精製後に、4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1-メチル-3-(チオフェン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-カルバルデヒド(6a)に変換する(138mg、0.46mmol、62%)。
【０１７５】
【数３０】
2015534560.tif 000075
【０１７６】
ステップ2:中間体メチル2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1-メチル-3-(チオフェン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]-2-ヒドロキシアセテート(6b)の調製
実施例1、ステップ5に記載されている手順を使用して、4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1-メチル-3-(チオフェン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-カルバルデヒド(6a) (138mg、0.46mmol)を、分取TLC (ジクロロメタン/酢酸エチル80/20)による精製後に、メチル2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1-メチル-3-(チオフェン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]-2-ヒドロキシアセテート(6b)に変換する(120mg、0.33mmol、72%)。
【０１７７】
【数３１】
2015534560.tif 000076
【０１７８】
ステップ3:中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1-メチル-3-(チオフェン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]アセテート(6c)の調製
実施例1、ステップ6に記載されている手順を使用して、メチル2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1-メチル-3-(チオフェン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]-2-ヒドロキシアセテート(6b) (120mg、0.33mmol)を、分取TLC (ジクロロメタン/酢酸エチル97/03)による精製後に、メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1-メチル-3-(チオフェン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]アセテート(6c)に変換する(92mg、0.22mmol、66%)。
【０１７９】
【数３２】
2015534560.tif 000077
【０１８０】
ステップ4: 2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1-メチル-3-(チオフェン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]酢酸(実施例6)の調製
実施例1、ステップ7に記載されている手順を使用して、メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1-メチル-3-(チオフェン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]アセテート(6c) (92mg、0.22mmol)を、2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1-メチル-3-(チオフェン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]酢酸(実施例6)に変換する(88mg、0.22mmol、99%)。
【０１８１】
【数３３】
2015534560.tif 000078
【０１８２】
(実施例7)
2-(tert-ブトキシ)-2-[1-メチル-4-(5-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(チオフェン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]酢酸の合成
【０１８３】
【化４４】
2015534560.tif 000079
【０１８４】
ステップ1:中間体1-クロロ-4-メチル-2-(プロパ-2-エン-1-イルオキシ)ベンゼン(7a)の調製
アセトニトリル(200mL)中の2-クロロ-5-メチルフェノール(10.0g、0.07mol)および炭酸カリウム(11.7g、0.08mol)の懸濁液に、82℃で、アセトニトリル(50mL)中の臭化アリル(9.6mL、0.11mol)の溶液を滴下により添加した。混合物を終夜還流した。室温で混合物を濾過してすぐ、沈殿物をジエチルエーテルですすいだ。濾液を次いで真空中で濃縮した。残渣をジエチルエーテル(250mL)中に溶解させ、2N水酸化ナトリウム溶液(150mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮することで、1-クロロ-4-メチル-2-(プロパ-2-エン-1-イルオキシ)ベンゼン(7a)が提供され(12.72g、0.07mol、99%)、これをさらに精製することなく使用した。
【０１８５】
【数３４】
2015534560.tif 000080
【０１８６】
ステップ2:中間体6-クロロ-3-メチル-2-(プロパ-2-エン-1-イル)フェノール(7b)の調製
1-クロロ-4-メチル-2-(プロパ-2-エン-1-イルオキシ)ベンゼン(7a) (12.6g、0.07mol)にマイクロ波中にて20分間240℃で照射することで、6-クロロ-3-メチル-2-(プロパ-2-エン-1-イル)フェノール(7b)が提供され(12.6g、0.07mol、100%)、これをさらに精製することなく使用した。
【０１８７】
【数３５】
2015534560.tif 000081
【０１８８】
ステップ3:中間体6-クロロ-2-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチルフェノール(7c)の調製
窒素雰囲気下で、無水テトラヒドロフラン(300mL)中の6-クロロ-3-メチル-2-(プロパ-2-エン-1-イル)フェノール(7b) (8.70g、47.6mmol)の溶液を0℃に冷却した。ボラン-テトラヒドロフラン錯体、テトラヒドロフラン中の1.0M溶液(100mL、0.10mol)を滴下により添加した。反応混合物を室温で2時間の間撹拌し、次いで再び0℃に冷却した。10N水酸化ナトリウム溶液(32.7mL)、続いて30%過酸化水素溶液を滴下により添加した。結果として得られた混合物を室温に加温し、90分間撹拌した。反応混合物を10%の塩酸溶液(163mL)でクエンチした。層を分離し、水層を酢酸エチル(2×70mL)で抽出した。合わせた有機物層をブライン(3×100mL)で洗浄し、次いで氷浴で冷却した。亜硫酸ナトリウムの飽和溶液(150mL)を慎重に添加し、混合物を数分間撹拌した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル(シクロヘキサン/酢酸エチル100/0から75/25)上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製することで、6-クロロ-2-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチルフェノール(7c)が提供された(6.74g、33.6mmol、70%)。
【０１８９】
【数３６】
2015534560.tif 000082
【０１９０】
ステップ4:中間体8-クロロ-5-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン(7d)の調製
窒素雰囲気下で、無水テトラヒドロフラン(500mL)中の6-クロロ-2-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチルフェノール(7c) (6.74g、33.6mmol)の溶液を0℃に冷却した。トリフェニルホスフィン(11.45g、43.7mmol)、続いてアゾジカルボン酸ジイソプロピル(8.60mL、43.7mmol)を添加した。反応混合物を16時間の間室温で撹拌した。真空中で濃縮後、残渣をジエチルエーテル中に溶解させ、沈殿物を濾別した。濾液を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲル(シクロヘキサン/酢酸エチル100/0から90/10)上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製することで、薄黄色油状物としての8-クロロ-5-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン(7d)が提供された(5.74g、31.4mmol、94%)。
【０１９１】
【数３７】
2015534560.tif 000083
【０１９２】
ステップ5:中間体6-ブロモ-8-クロロ-5-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン(7e)の調製
8-クロロ-5-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン(7d) (5.74g、31.4mmol)および酢酸(75mL)の混合物を、AcOH (35mL)中の臭素(1.93mL、37.7mmol)で処理する。混合物を室温で15分間撹拌し、次いでトルエン(100mL)で希釈した。混合物を真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチル(70mL)中に溶解させ、15%チオ硫酸ナトリウム溶液(50mL)および炭酸水素ナトリウムの飽和溶液(50mL)で連続して洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。生成物をエタノール中で再結晶化させることで、白色の固体としての6-ブロモ-8-クロロ-5-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン(7e) (4.44g、17.0mmol、54%)が提供された。
【０１９３】
【数３８】
2015534560.tif 000084
【０１９４】
ステップ6:中間体2-(8-クロロ-5-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(7f)の調製
[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II) (761mg、0.93mmol)を、無水N,N-ジメチルホルムアミド(100mL)中の6-ブロモ-8-クロロ-5-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン(7e) (2.44g、9.33mmol)、ビス(ピナコレート)ジボロン(3.55g、14.0mmol)および酢酸カリウム(3.20g、32.6mmol)の事前に脱気した溶液に添加した。反応混合物を95℃で16時間の間加熱した。水(50mL)を添加し、反応混合物を真空中で濃縮した。残渣を水(50mL)中に取り、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。有機層をブライン(30mL)で洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮し、トルエンと共溶出した。該粗製物をシリカゲル(シクロヘキサン/酢酸エチル100/0から98/2)上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。生成物をシクロヘキサン中に倍散し、濾過することで、白色の固体としての2-(8-クロロ-5-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(7f) (1.62g、5.24mmol、58%)が提供された。
【０１９５】
【数３９】
2015534560.tif 000085
【０１９６】
ステップ7:中間体4,4,5,5-テトラメチル-2-(5-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(7g)の調製
活性炭上のパラジウム(質量による10% Pd、120mg)を、メタノール(20mL)中の2-(8-クロロ-5-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(7f) (1.20g、3.89mmol)およびギ酸アンモニウム(2.45g、38.89mmol)の溶液に添加した。混合物を60分間還流した。混合物を次いで室温に冷却し、セライト(登録商標)のパッドに通して濾過し、メタノールですすいだ。濾液を真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチル(20mL)中に溶解させ、水(20mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮することで、白色の固体としての4,4,5,5-テトラメチル-2-(5-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(7g)が提供され(1.00g、3.66mmol、94%)、これをさらに精製することなく使用した。
【０１９７】
【数４０】
2015534560.tif 000086
【０１９８】
ステップ8:中間体1-メチル-4-(5-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(チオフェン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-カルバルデヒド(7h)の調製
実施例1、ステップ4に記載されている手順を使用して、4-ブロモ-1-メチル-3-(チオフェン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-カルバルデヒド(3c) (84mg、0.31mmol)を、4,4,5,5-テトラメチル-2-(5-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(7g) (102mg、0.372mmol)との反応によって、分取TLC (シクロヘキサン/酢酸エチル70/30)による精製後に1-メチル-4-(5-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(チオフェン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-カルバルデヒド(7h)に変換する(103mg、0.30mmol、98%)。
【０１９９】
【数４１】
2015534560.tif 000087
【０２００】
ステップ9:中間体メチル2-ヒドロキシ-2-[1-メチル-4-(5-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(チオフェン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]アセテート(7i)の調製
窒素雰囲気下で、無水ジクロロメタン(2mL)中の1-メチル-4-(5-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(チオフェン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-カルバルデヒド(7h) (103mg、0.30mmol)の溶液に、0℃で、ヨウ化亜鉛(10mg、0.03mmol)およびトリメチルシリルシアン化物(46μL、0.37mmol)を連続して添加した。混合物を室温で88時間の間撹拌し、次いで40℃で4時間の間加熱した。炭酸水素ナトリウムの飽和溶液(5mL)を添加した。層を分離し、水層をジクロロメタン(2×6mL)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。無水メタノール(1mL)中に溶解させた残渣を、20分間0℃にて窒素雰囲気下で事前に撹拌した無水メタノール(2mL)中の塩化アセチル(0.26mL、3.65mmol)の溶液に添加した。混合物を室温で終夜撹拌した。溶液を真空中で濃縮し、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液(5mL)を残渣に添加した。水層を酢酸エチル(2×6mL)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を分取TLC (ジクロロメタン/酢酸エチル80/20)によって精製することで、メチル2-ヒドロキシ-2-[1-メチル-4-(5-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(チオフェン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]アセテート(7i)が提供された(79mg、0.20mmol、65%)。
【０２０１】
【数４２】
2015534560.tif 000088
【０２０２】
ステップ10:中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[1-メチル-4-(5-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(チオフェン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]アセテート(7j)の調製
実施例1、ステップ6に記載されている手順を使用して、メチル2-ヒドロキシ-2-[1-メチル-4-(5-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(チオフェン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]アセテート(7i) (79mg、0.20mmol)を、分取TLC (ジクロロメタン/酢酸エチル95/5)による精製後に、メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[1-メチル-4-(5-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(チオフェン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]アセテート(7j)に変換する(55mg、0.12mmol、61%)。
【０２０３】
【数４３】
2015534560.tif 000089
【０２０４】
ステップ11: 2-(tert-ブトキシ)-2-[1-メチル-4-(5-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(チオフェン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]酢酸(実施例7)の調製
実施例1、ステップ7に記載されている手順を使用して、メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[1-メチル-4-(5-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(チオフェン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]アセテート(7j) (55mg、0.12mmol)を、2-(tert-ブトキシ)-2-[1-メチル-4-(5-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(チオフェン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]酢酸(実施例7)に変換する(53mg、0.12mmol、99%)。
【０２０５】
【数４４】
2015534560.tif 000090
【０２０６】
(実施例8)
2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-3-(1,3-チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]酢酸の合成
【０２０７】
【化４５】
2015534560.tif 000091
【０２０８】
ステップ1:中間体4,4-ジメトキシ-1-(1,3-チアゾール-2-イル)ブタン-1,3-ジオン(8a)の調製
無水ジエチルエーテル(15mL)中の4-アセチルチアゾール(1.0g、7.86mmol)およびメチルジメトキシアセテート(1.05g、7.86mmol)の混合物を、メタノール中ナトリウムメトキシド4.37M (1.80mL、7.86mmol)にて0℃で処理した。結果として得られた混合物を室温で3時間の間撹拌し、次いで酢酸エチル(10mL)で希釈した。0℃に冷却した後、反応混合物をpH3に達するまで1N塩酸で中和した。水を添加し(6mL)、層を分離した。有機層をブライン(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮することで、4,4-ジメトキシ-1-(1,3-チアゾール-2-イル)ブタン-1,3-ジオン(8a)が提供され(1.58g、6.89mmol、88%)、これをさらに精製することなく使用した。
MS m/z ([M-H]-) 228。
【０２０９】
ステップ2:中間体2-[5-(ジメトキシメチル)-1H-ピラゾール-3-イル]-1,3-チアゾール(8b)の調製
エタノール(63mL)中の4,4-ジメトキシ-1-(1,3-チアゾール-2-イル)ブタン-1,3-ジオン(8a) (1.55g、6.76mmol)の撹拌スラリーに、ヒドラジン一水和物(0.38mL、7.77mmol)を滴下により添加した。混合物を室温で終夜撹拌し、次いで真空中で濃縮した。炭酸水素ナトリウムの飽和溶液(8mL)を残渣に添加し、水層を酢酸エチル(2×10mL)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。結果として得られた固体をジエチルエーテル中に倍散し、沈殿物を濾過した。濾液を濃縮し、該処理を必要なだけ反復した。合わせた沈殿物を真空中で乾燥させることで、2-[5-(ジメトキシメチル)-1H-ピラゾール-3-イル]-1,3-チアゾール(8b)が提供され(714mg、3.17mmol、47%)、これをさらに精製することなく使用した。
MS m/z ([M+H]+) 226。
【０２１０】
ステップ3:中間体2-[4-ブロモ-5-(ジメトキシメチル)-1H-ピラゾール-3-イル]-1,3-チアゾール(8c)の調製
酢酸ナトリウム(0.26g、3.17mmol)を、クロロホルム(7.7mL)および酢酸(7.7mL)中の2-[5-(ジメトキシメチル)-1H-ピラゾール-3-イル]-1,3-チアゾール(8b) (714mg、3.17mmol)の溶液に添加した。混合物を室温で1時間の間撹拌した。0℃に冷却した後、酢酸(1.8mL)中の臭素(0.155mL、3.01mmol)の溶液を滴下により添加した。反応混合物を同じ温度で40分間撹拌した後、ジクロロメタン(10mL)で希釈した。混合物をpH6に2N水酸化ナトリウムで中和した。層を分離し、水層をジクロロメタン(10mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮し、トルエンと共蒸発させることで、2-[4-ブロモ-5-(ジメトキシメチル)-1H-ピラゾール-3-イル]-1,3-チアゾール(8c)が提供され(900mg、2.96mmol、93%)、これをさらに精製することなく使用した。
【０２１１】
【数４５】
2015534560.tif 000092
【０２１２】
ステップ4:中間体2-[4-ブロモ-5-(ジメトキシメチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル]-1,3-チアゾール(8d)の調製
窒素雰囲気下で、油状物中60%の水素化ナトリウム(0.236g、5.92mmol)を、乾燥ジメチルホルムアミド(5mL)中の2-[4-ブロモ-5-(ジメトキシメチル)-1H-ピラゾール-3-イル]-1,3-チアゾール(8c) (900mg、2.96mmol)の溶液に少量ずつ添加した。10分撹拌した後、ヨードメタン(0.28mL、4.44mmol)を添加し、反応混合物を室温で40分間撹拌した。水(15mL)を添加し、混合物を酢酸エチル(2×15mL)で抽出した。有機層をブライン(2×10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル(ジクロロメタン/酢酸エチル100/0から95/5)上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製することで、2-[4-ブロモ-5-(ジメトキシメチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル]-1,3-チアゾール(8d) (586mg、1.84mmol、62%)および位置異性体2-[4-ブロモ-3-(ジメトキシメチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル]-1,3-チアゾール(199mg、0.62mmol、21%)が提供された。
【０２１３】
【数４６】
2015534560.tif 000093
【０２１４】
ステップ5:中間体4-ブロモ-1-メチル-3-(1,3-チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-5-カルバルデヒド(8e)の調製
テトラヒドロフラン(15mL)中の2-[4-ブロモ-5-(ジメトキシメチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル]-1,3-チアゾール(8d) (586mg、1.84mmol)の溶液を、1N塩酸(2.26mL)で処理し、混合物を50℃で5時間の間撹拌した。反応物を室温に冷却し、次いで1N水酸化ナトリウム(2.26mL)で中和した。結果として得られた混合物を酢酸エチル(2×15mL)で抽出し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮することで、4-ブロモ-1-メチル-3-(1,3-チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-5-カルバルデヒド(8e)が提供され(480mg、1.76mmol、96%)、これをさらに精製することなく使用した。
【０２１５】
【数４７】
2015534560.tif 000094
【０２１６】
ステップ6:中間体4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-3-(1,3-チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-5-カルバルデヒド(8f)の調製
実施例1、ステップ4に記載されている手順を使用して、4-ブロモ-1-メチル-3-(1,3-チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-5-カルバルデヒド(8e) (200mg、0.73mmol)を、6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)クロマン(226mg、0.87mmol)との反応によって、分取TLC (ジクロロメタン/酢酸エチル95/5)による精製後に4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-3-(1,3-チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-5-カルバルデヒド(8f)に変換する(171mg、0.53mmol、71%)。
【０２１７】
【数４８】
2015534560.tif 000095
【０２１８】
ステップ7:中間体メチル2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-3-(1,3-チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]-2-ヒドロキシアセテート(8g)の調製
窒素雰囲気下で、無水ジクロロメタン(2mL)中の4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-3-(1,3-チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-5-カルバルデヒド(8f) (171mg、0.53mmol)の溶液に、0℃で、ヨウ化亜鉛(17mg、0.05mmol)およびシアン化トリメチルシリル(79μL、0.63mmol)を連続して添加した。混合物を室温で終夜撹拌し、次いで40℃で4日間加熱した。室温に冷却した後、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液(5mL)を添加した。層を分離し、水層をジクロロメタン(2×6mL)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。無水メタノール(3mL)中に溶解させた残渣を、20分間0℃にて窒素雰囲気下で事前に撹拌した無水メタノール(2mL)中の塩化アセチル(0.45mL、6.30mmol)の溶液に添加した。混合物を室温で終夜撹拌した。溶液を真空中で濃縮し、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液(5mL)を残渣に添加した。水層を酢酸エチル(2×6mL)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を分取TLC (ジクロロメタン/メタノール中7Mアンモニア95/5)によって精製することで、メチル2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-3-(1,3-チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]-2-ヒドロキシアセテート(8g)が提供された(86mg、0.22mmol、42%)。
【０２１９】
【数４９】
2015534560.tif 000096
【０２２０】
ステップ8:中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-3-(1,3-チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]アセテート(8h)の調製
実施例1、ステップ6に記載されている手順を使用して、メチル2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-3-(1,3-チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]-2-ヒドロキシアセテート(8g) (86mg、0.22mmol)を、分取TLC (ジクロロメタン/酢酸エチル65/45)による精製後にメチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-3-(1,3-チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]アセテート(8h)に変換する(50mg、0.11mmol、51%)。
【０２２１】
【数５０】
2015534560.tif 000097
【０２２２】
ステップ9: 2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-3-(1,3-チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]酢酸(実施例8)の調製
エタノール(1.0mL)および水(1.0mL)の混合物中のメチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-3-(1,3-チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]アセテート(8h) (50mg、0.11mmol)および水酸化カリウム(55mg、0.45mmol)の混合物を終夜還流した。混合物を真空中で濃縮した。水(2mL)を残渣に添加し、水層を酢酸エチル(2mL)で洗浄し、pH3に1M塩酸で酸性化し、酢酸エチル(2×3mL)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮することで、2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-3-(1,3-チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]酢酸(実施例8)が提供された(45mg、0.10mmol、93%)。
【０２２３】
【数５１】
2015534560.tif 000098
【０２２４】
(実施例9)
2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-3-(ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]酢酸の合成
【０２２５】
【化４６】
2015534560.tif 000099
【０２２６】
ステップ1:中間体4,4-ジメトキシ-1-(ピリジン-2-イル)ブタン-1,3-ジオン(9a)の調製
無水ジエチルエーテル(45mL)中の2-アセチルピリジン(3.0g、24.8mmol)およびメチルジメトキシアセテート(3.32g、24.8mmol)の混合物を、メタノール中ナトリウムメトキシド4.37M (5.67mL、24.8mmol)にて0℃で処理した。結果として得られた混合物を室温で3日間撹拌し、次いで酢酸エチル(10mL)で希釈した。0℃に冷却した後、反応混合物をpH6〜7に達するまで1N塩酸で中和した。水を添加し(10mL)、層を分離した。有機層をブライン(25mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮することで、4,4-ジメトキシ-1-(ピリジン-2-イル)ブタン-1,3-ジオン(9a)が提供され(5.11g、22.9mmol、92%)、これをさらに精製することなく使用した。
【０２２７】
【数５２】
2015534560.tif 000100
【０２２８】
ステップ2:中間体2-[5-(ジメトキシメチル)-1H-ピラゾール-3-イル]ピリジン(9b)の調製
エタノール(200mL)中の4,4-ジメトキシ-1-(ピリジン-2-イル)ブタン-1,3-ジオン(9a) (5.11g、22.9mmol)の撹拌スラリーに、ヒドラジン一水和物(1.28mL、26.3mmol)を滴下により添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、真空中で濃縮した。炭酸水素ナトリウムの飽和溶液(30mL)を残渣に添加した。水層を酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮することで、2-[5-(ジメトキシメチル)-1H-ピラゾール-3-イル]ピリジン(9b)が提供され(3.51g、16.0mmol、70%)、これをさらに精製することなく使用した。
MS m/z ([M+H]+) 220。
【０２２９】
ステップ3:中間体2-[4-ブロモ-5-(ジメトキシメチル)-1H-ピラゾール-3-イル]ピリジン(9c)の調製
実施例8、ステップ3に記載されている手順を使用して、2-[5-(ジメトキシメチル)-1H-ピラゾール-3-イル]ピリジン(9b) (3.50g、16.0mmol)を、2-[4-ブロモ-5-(ジメトキシメチル)-1H-ピラゾール-3-イル]ピリジン(9c)に変換し(3.50g、11.7mmol、73%)、これをさらに精製することなく使用した。
MS m/z ([M-H]-) 296/298。
【０２３０】
ステップ4:中間体2-[4-ブロモ-5-(ジメトキシメチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル]ピリジン(9d)の調製
実施例8、ステップ4に記載されている手順を使用して、2-[4-ブロモ-5-(ジメトキシメチル)-1H-ピラゾール-3-イル]ピリジン(9c) (3.50g、11.7mmol)を、シリカゲル(ジクロロメタン/酢酸エチル100/0から95/5)上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製後に単一異性体としての2-[4-ブロモ-5-(ジメトキシメチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル]ピリジン(9d)に変換する(1.62g、5.19mmol、44%)。
【０２３１】
【数５３】
2015534560.tif 000101
【０２３２】
ステップ5:中間体4-ブロモ-1-メチル-3-(ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-カルバルデヒド(9e)の調製
実施例8、ステップ5に記載されている手順を使用して、2-[4-ブロモ-5-(ジメトキシメチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル]ピリジン(9d) (1.62g、5.19mmol)を、薄黄色の粉末としての4-ブロモ-1-メチル-3-(ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-カルバルデヒド(9e)に変換し(1.00g、3.76mmol、72%)、これをさらに精製することなく使用した。
【０２３３】
【数５４】
2015534560.tif 000102
【０２３４】
ステップ6:中間体4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-3-(ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-カルバルデヒド(9f)の調製
実施例8、ステップ6に記載されている手順を使用して、4-ブロモ-1-メチル-3-(ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-カルバルデヒド(9e) (200mg、0.75mmol)を、分取TLC (ジクロロメタン/メタノール中7Mアンモニア97/3)による精製後に4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-3-(ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-カルバルデヒド(9f)に変換する(137mg、0.43mmol、57%)。
【０２３５】
【数５５】
2015534560.tif 000103
【０２３６】
ステップ7:中間体メチル2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-3-(ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]-2-ヒドロキシアセテート(9g)の調製
窒素雰囲気下で、無水ジクロロメタン(2mL)中の4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-3-(ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-カルバルデヒド(9f) (137mg、0.43mmol)の溶液に、0℃で、ヨウ化亜鉛(14mg、0.04mmol)およびシアン化トリメチルシリル(64μL、0.51mmol)を連続して添加した。混合物を室温で4時間の間撹拌し、次いで50℃で3日間加熱した。室温に冷却した後、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液(5mL)を添加した。層を分離し、水層をジクロロメタン(2×6mL)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。無水メタノール(3mL)中に溶解させた残渣を、20分0℃にて窒素雰囲気下で事前に撹拌した無水メタノール(2mL)中の塩化アセチル(0.36mL、5.13mmol)の溶液に添加した。混合物を室温で終夜撹拌した。溶液を真空中で濃縮し、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液(5mL)を残渣に添加した。水層を酢酸エチル(2×6mL)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を分取TLC (ジクロロメタン/メタノール中7Mアンモニア97/3)によって精製することで、メチル2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-3-(ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]-2-ヒドロキシアセテート(9g)が提供された(64mg、0.17mmol、39%)。
【０２３７】
【数５６】
2015534560.tif 000104
【０２３８】
ステップ8:中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-3-(ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]アセテート(9h)の調製
実施例8、ステップ8に記載されている手順を使用して、メチル2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-3-(ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]-2-ヒドロキシアセテート(9g) (64mg、0.17mmol)を、分取TLC (ジクロロメタン/メタノール中7Mアンモニア96/4)による精製後にメチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-3-(ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]アセテート(9h)に変換する(58mg、0.13mmol、79%)。
【０２３９】
【数５７】
2015534560.tif 000105
【０２４０】
ステップ9: 2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-3-(ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]酢酸(実施例9)の調製
エタノール(1.0mL)および水(1.0mL)の混合物中のメチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-3-(ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]アセテート(9h) (58mg、0.13mmol)および水酸化カリウム(65mg、0.53mmol)の混合物を、終夜還流した。混合物を真空中で濃縮した。水(2mL)を残渣に添加し、水層をジエチルエーテル(2mL)で洗浄し、pH3に1M塩酸で酸性化し、酢酸エチル(2×3mL)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮することで、2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-3-(ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]酢酸(実施例9)が提供された(32mg、0.076mmol、57%)。
【０２４１】
【数５８】
2015534560.tif 000106
【０２４２】
(実施例10)
2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(8-フルオロ-5-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-3-(チオフェン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]酢酸の合成
【０２４３】
【化４７】
2015534560.tif 000107
【０２４４】
ステップ1:中間体3-(2-フルオロ-5-メチルフェノキシ)プロパン酸(10a)の調製
テトラヒドロフラン(10mL)中の2-フルオロ-5-メチルフェノール(1.0g、7.9mmol)の懸濁液に、0〜5℃で、1Nテトラヒドロフラン(8.3mL、8.3mmol)中のカリウムtert-ブトキシド、続いてβ-プロピオラクトン(0.55mL、8.7mmol)を一度に滴下で添加した。混合物を室温に1時間の間加温し、次いで50℃で2時間の間加熱した。室温に冷却した後、混合物を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液(1mL)でクエンチし、水(9mL)で希釈した。水層を酢酸エチル(10mL)で洗浄し、pH2まで1M塩酸で酸性化し、酢酸エチル(2×10mL)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮することで、3-(2-フルオロ-5-メチルフェノキシ)プロパン酸(39a)が提供され(0.96g、4.8mol、60%)、これをさらに精製することなく使用した。
MS m/z ([M-H]-) 197。
【０２４５】
ステップ2:中間体8-フルオロ-5-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-4-オン(10b)の調製
ポリリン酸(12.8g、130.3mmol)中の3-(2-フルオロ-5-メチルフェノキシ)プロパン酸(10a) (860mg、4.64mmol)の混合物を、100℃で2時間の間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を水(90mL)で希釈し、酢酸エチル(2×60mL)で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮することで、8-フルオロ-5-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-4-オン(10b)が提供され(573mg、3.18mol、73%)、これをさらに精製することなく使用した。
MS m/z ([M+H]+) 181。
【０２４６】
ステップ3:中間体8-フルオロ-5-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン(10c)の調製
酢酸(4mL)中の8-フルオロ-5-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-4-オン(10b) (570mg、3.16mmol)の溶液を、酢酸(4mL)中の亜鉛末(2.69g、41.1mmol)の懸濁液に添加した。反応混合物を100℃で5時間の間加熱した。室温に冷却した後、混合物をセライト(登録商標)のパッドに通して濾過し、酢酸エチル(10mL)およびトルエン(10mL)で連続してすすいだ。濾液を真空中で濃縮することで、8-フルオロ-5-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン(10c)が提供され(233mg、1.40mol、44%)、これをさらに精製することなく使用した。
【０２４７】
【数５９】
2015534560.tif 000108
【０２４８】
ステップ4:中間体6-ブロモ-8-フルオロ-5-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン(10d)の調製
実施例7、ステップ5に記載されている手順を使用して、8-フルオロ-5-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン(10c) (228mg、1.37mmol)を、6-ブロモ-8-フルオロ-5-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン(10d)に変換し(336mg、1.37mmol、100%)、これをさらに精製することなく使用した。
【０２４９】
【数６０】
2015534560.tif 000109
【０２５０】
ステップ5:中間体2-(8-フルオロ-5-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(10e)の調製
実施例7、ステップ6に記載されている手順を使用して、6-ブロモ-8-フルオロ-5-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン(10d) (336mg、1.37mmol)を、分取TLC (シクロヘキサン/酢酸エチル92/8)による精製後に2-(8-フルオロ-5-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(10e)に変換する(190mg、0.65mmol、47%)。
【０２５１】
【数６１】
2015534560.tif 000110
【０２５２】
ステップ6:中間体4-(8-フルオロ-5-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-3-(チオフェン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-カルバルデヒド(10f)の調製
実施例7、ステップ8に記載されている手順を使用して、4-ブロモ-1-メチル-3-(チオフェン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-カルバルデヒド(3c) (150mg、0.55mmol)を、2-(8-フルオロ-5-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3、2-ジオキサボロラン(10e) (189mg、0.65mmol)との反応によって、分取TLC (ジクロロメタン/酢酸エチル95/5)による精製後に4-(8-フルオロ-5-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-3-(チオフェン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-カルバルデヒド(10f)に変換する(150mg、0.42mmol、76%)。
【０２５３】
【数６２】
2015534560.tif 000111
【０２５４】
ステップ7:中間体メチル2-[4-(8-フルオロ-5-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-3-(チオフェン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]-2-ヒドロキシアセテート(10g)の調製
窒素雰囲気下で、無水ジクロロメタン(2mL)中の4-(8-フルオロ-5-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-3-(チオフェン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-カルバルデヒド(10f) (150mg、0.42mmol)の溶液に、0℃で、ヨウ化亜鉛(13mg、0.04mmol)およびシアン化トリメチルシリル(63μL、0.51mmol)を連続して添加した。混合物を室温で7時間の間撹拌した。炭酸水素ナトリウムの飽和溶液(5mL)を添加した。層を分離し、水層をジクロロメタン(2×6mL)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。無水メタノール(1mL)中に溶解させた残渣を、20分間0℃にて窒素雰囲気下で事前に撹拌した無水メタノール(2mL)中の塩化アセチル(0.36mL、5.05mmol)の溶液に添加した。混合物を室温で終夜撹拌した。溶液を真空中で濃縮し、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液(5mL)を残渣に添加した。水層を酢酸エチル(2×6mL)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を分取TLC (ジクロロメタン/酢酸エチル85/15)によって精製することで、メチル2-[4-(8-フルオロ-5-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-3-(チオフェン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]-2-ヒドロキシアセテート(10g)が提供された(115mg、0.28mmol、66%)。
【０２５５】
【数６３】
2015534560.tif 000112
【０２５６】
ステップ8:中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(8-フルオロ-5-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-3-(チオフェン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]アセテート(10h)の調製
実施例8、ステップ8に記載されている手順を使用して、メチル2-[4-(8-フルオロ-5-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-3-(チオフェン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]-2-ヒドロキシアセテート(10g) (115mg、0.28mmol)を、分取TLC (ジクロロメタン/酢酸エチル95/5)による精製後にメチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(8-フルオロ-5-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-3-(チオフェン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]アセテート(10h)に変換する(89mg、0.19mmol、68%)。
【０２５７】
【数６４】
2015534560.tif 000113
【０２５８】
ステップ9: 2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(8-フルオロ-5-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-3-(チオフェン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]酢酸(実施例10)の調製
実施例8、ステップ9に記載されている手順を使用して、メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(8-フルオロ-5-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-3-(チオフェン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]アセテート(10h) (89mg、0.19mmol)を、2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(8-フルオロ-5-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-3-(チオフェン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]酢酸(実施例10)に変換する(78mg、0.17mmol、90%)。
【０２５９】
【数６５】
2015534560.tif 000114
【０２６０】
(実施例11)
2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-3-(5-プロピルチオフェン-3-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]酢酸の合成
【０２６１】
【化４８】
2015534560.tif 000115
【０２６２】
ステップ1:中間体2-ブロモ-5-プロピルチオフェン(11a)の調製
N,N-ジメチルホルムアミド(60mL)中の2-プロピルチオフェン(1.00g、7.92mmol)およびN-ブロモスクシンイミド(1.55mg、8.71mmol)の溶液を、65℃で4時間の間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をシクロヘキサン(20mL)中に溶解させ、5%チオ硫酸ナトリウム溶液(15mL)およびブライン(15mL)で連続して洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮することで、2-ブロモ-5-プロピルチオフェン(11a)が提供され(1.45g、7.07mmol、89%)、これをさらに精製することなく使用した。
【０２６３】
【数６６】
2015534560.tif 000116
【０２６４】
ステップ2:中間体4-ブロモ-2-プロピルチオフェン(11b)の調製
窒素雰囲気下で、ヘキサン中n-ブチルリチウム1.6M (1.54mL、2.46mmol)を、無水テトラヒドロフラン(1mL)中のジイソプロピルアミン(0.35mL、2.47mmol)の溶液に、-78℃で滴下により添加した。混合物を30分間0℃に加温させた。混合物を-78℃に冷却し、無水テトラヒドロフラン(1mL)中の2-ブロモ-5-プロピルチオフェン(11a) (500mg、2.44mmol)の溶液を滴下により添加した。混合物を室温で2時間の間撹拌した。塩化アンモニウムの飽和溶液(4mL)を添加し、混合物を酢酸エチル(5mL)で抽出した。有機層を水(5mL)およびブライン(5mL)で連続して洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル(シクロヘキサン/酢酸エチル90/10)上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製することで、4-ブロモ-2-プロピルチオフェン(11b)が提供された(323mg、1.57mmol、65%)。
【０２６５】
【数６７】
2015534560.tif 000117
【０２６６】
ステップ3:中間体4,4,5,5-テトラメチル-2-(5-プロピルチオフェン-3-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(11c)の調製
実施例7、ステップ6に記載されている手順を使用して、4-ブロモ-2-プロピルチオフェン(11b) (320mg、1.56mmol)を、シリカゲル(シクロヘキサン/ジクロロメタン100/0から0/100)上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製後に、4,4,5,5-テトラメチル-2-(5-プロピルチオフェン-3-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(11c)に変換する(150mg、0.59mmol、38%)。
【０２６７】
【数６８】
2015534560.tif 000118
【０２６８】
ステップ4:中間体3,5-ジブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール(11d)の調製
窒素雰囲気下で、無水テトラヒドロフラン(120mL)中の3,4,5-トリブロモ-1H-ピラゾール(10.0g、32.8mmol)の混合物を-78℃に冷却した。ヘキサン中n-ブチルリチウム1.6M (45mL、72.2mmol)を20分かけてゆっくり添加し、混合物を-78℃で2時間の間撹拌した。次いで、テトラヒドロフラン(30mL)中のメタノール(20mL)の混合物を滴下により添加した。混合物を室温に到達させ、真空中で濃縮した。残渣をジエチルエーテル(50mL)中に溶解させ、1M塩酸(30mL)およびブライン(20mL)で連続して洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。該粗製物を無水テトラヒドロフラン(70mL)中に溶解させ、0℃に冷却した。油状物中60%の水素化ナトリウム(3.28g、82.0mmol)を少量ずつ添加した。1時間撹拌した後、ヨードメタン(4.08mL、65.6mmol)を添加し、混合物を0℃で4時間の間撹拌した後、塩化アンモニウムの飽和溶液(20mL)でクエンチし、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。有機層を水(50mL)、ブライン(50mL)で連続して洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル(シクロヘキサン/酢酸エチル100/0から80/20)上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製することで、3,5-ジブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール(11d)が提供された(4.20g、17.5mmol、2つのステップで53%)。
【０２６９】
【数６９】
2015534560.tif 000119
【０２７０】
ステップ5:中間体エチル2-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-2-オキソアセテート(11e)の調製
窒素雰囲気下で、ヘキサン中n-ブチルリチウム1.6M (6.5mL、10.42mmol)を、無水テトラヒドロフラン(40mL)中の3,5-ジブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール(11d) (2.00g、8.34mmol)の溶液に、-78℃で滴下により添加した。同じ温度で30分撹拌した後、ヨウ化銅(5.56g、29.18mmol)を添加した。温度を40分間0℃に到達させ、次いで-78℃に冷却した。エチルクロロオキソアセテート(2.80mL、25.01mmol)を滴下により添加した。混合物を室温で2時間の間撹拌した。水(20mL)を添加し、混合物を酢酸エチル(2×30mL)で抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル(シクロヘキサン/酢酸エチル: 100/0から80/20)上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製することで、エチル2-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-2-オキソアセテート(11e)が提供された(1.36g、5.21mmol、62%)。
【０２７１】
【数７０】
2015534560.tif 000120
【０２７２】
ステップ6:中間体エチル2-(3-ブロモ-4-ヨード-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-2-オキソアセテート(11f)の調製
トリクロロ酢酸(20mL)中のエチル2-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-2-オキソアセテート(11e) (1.36g、5.21mmol)およびN-ヨードスクシンイミド(1.29g、5.73mmol)の溶液を、室温で3時間の間撹拌した。水(5mL)を添加し、混合物を真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチル(20mL)中に溶解させ、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液(20mL)およびブライン(50mL)で連続して洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮することで、オレンジ色油状物としてのエチル2-(3-ブロモ-4-ヨード-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-2-オキソアセテート(11f)が提供され(1.96g、5.06mmol、97%)、これをさらに精製することなく使用した。
【０２７３】
【数７１】
2015534560.tif 000121
【０２７４】
ステップ7:中間体メチル2-[3-ブロモ-4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル]-2-オキソアセテート(11g)の調製
ジオキサン(16mL)および水(4mL)の混合物中のエチル2-(3-ブロモ-4-ヨード-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-2-オキソアセテート(11f) (750mg、1.94mmol)、炭酸カリウム(536mg、3.88mmol)および6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)クロマン(494mg、1.90mmol)の溶液を、5分間脱気した。パラジウムテトラキス(トリフェニルホスフィン) (157mg、0.14mmol)を添加し、反応混合物を120℃で終夜加熱した。真空中で濃縮した後、残渣を1N水酸化ナトリウム(15mL)中に溶解させた。水層をジエチルエーテル(20mL)で洗浄し、pH3に1M塩酸で酸性化し、ジエチルエーテル(2×15mL)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。該粗製物をジクロロメタン(7mL)中に溶解させ、0℃に冷却し、窒素雰囲気下で、トリエチルアミン(0.41mL、2.91mmol)およびクロロギ酸メチル(0.22mL、2.91mmol)を添加した。反応混合物を0℃で30分間撹拌し、室温に到達させた。ジクロロメタン(10mL)を添加し、混合物を1N塩酸(10mL)、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液(10mL)およびブライン(10mL)で連続して洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル(シクロヘキサン/酢酸エチル90/10)上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製することで、黄色の固体としてのメチル2-[3-ブロモ-4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル]-2-オキソアセテート(11g)が提供された(531mg、1.40mmol、72%)。
【０２７５】
【数７２】
2015534560.tif 000122
【０２７６】
ステップ8:中間体メチル2-[3-ブロモ-4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル]-2-ヒドロキシアセテート(11h)の調製
窒素雰囲気下で、水素化ホウ素ナトリウム(36mg、0.95mmol)を、無水テトラヒドロフラン(8mL)中のメチル2-[3-ブロモ-4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル]-2-オキソアセテート(11g) (300mg、0.79mmol)の溶液に、0℃で少量ずつ添加した。0℃で30分撹拌した後、水を添加し(5mL)、混合物を真空中で濃縮した。該粗製物を酢酸エチル(10mL)中に溶解させ、次いで水(10mL)およびブライン(10mL)で連続して洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を分取TLC (ジクロロメタン/酢酸エチル80/20)によって精製することで、メチル2-[3-ブロモ-4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル]-2-ヒドロキシアセテート(11h)が提供された(204mg、0.54mmol、68%)。
【０２７７】
【数７３】
2015534560.tif 000123
【０２７８】
ステップ9:中間体メチル2-[3-ブロモ-4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル]-2-(tert-ブトキシ)アセテート(11i)の調製
実施例1、ステップ6に記載されている手順を使用して、メチル2-[3-ブロモ-4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル]-2-ヒドロキシアセテート(11h) (204mg、0.54mmol)を、分取TLC (ジクロロメタン/酢酸エチル90/10)による精製後に、メチル2-[3-ブロモ-4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル]-2-(tert-ブトキシ)アセテート(11i)に変換する(174mg、0.40mmol、74%)。
【０２７９】
【数７４】
2015534560.tif 000124
【０２８０】
ステップ10: 2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-3-(5-プロピルチオフェン-3-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]酢酸(実施例11)の調製
ジオキサン(1mL)中のメチル2-[3-ブロモ-4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル]-2-(tert-ブトキシ)アセテート(11i) (50mg、0.114mmol)の脱気溶液に、酢酸パラジウム(II) (1.3mg、0.006mmol)および2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジメトキシビフェニル(4.7mg、0.011mmol)を添加した。室温で30分間撹拌した後、水(0.25mL)中の溶液の炭酸カリウム(47mg、0.343mmol)、および4,4,5,5-テトラメチル-2-(5-プロピルチオフェン-3-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(11c) (40mg、0.160mmol)を添加し、反応混合物を、出発物質が消費されるまで110℃で加熱した。次いで、水酸化リチウム(11mg、0.46mmol)を添加した。反応が完了するまで加熱を維持した。混合物を真空中で濃縮した。水(2mL)を残渣に添加し、水層をジエチルエーテル(2mL)で洗浄し、pH3に1M塩酸で酸性化し、酢酸エチル(2×3mL)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮することで、2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-3-(5-プロピルチオフェン-3-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]酢酸(実施例11)が提供された(40mg、0.09mmol、75%)。
【０２８１】
【数７５】
2015534560.tif 000125
【０２８２】
(実施例12)
2-(tert-ブトキシ)-2-[3-(シクロペンタ-1-エン-1-イル)-4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル]酢酸の合成
【０２８３】
【化４９】
2015534560.tif 000126
【０２８４】
ステップ1: 2-(tert-ブトキシ)-2-[3-(シクロペンタ-1-エン-1-イル)-4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル]酢酸(実施例12)の調製
実施例11、ステップ10に記載されている手順を使用して、メチル2-[3-ブロモ-4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル]-2-(tert-ブトキシ)アセテート(11i) (50mg、0.114mmol)を、(シクロペンタ-1-エン-1-イル)ボロン酸(20mg、0.183mmol)との反応によって、2-(tert-ブトキシ)-2-[3-(シクロペンタ-1-エン-1-イル)-4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル]酢酸(実施例12)に変換する(39mg、0.095mmol、83%)。
【０２８５】
【数７６】
2015534560.tif 000127
【０２８６】
(実施例13)
2-(tert-ブトキシ)-2-[3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル]酢酸の合成
【０２８７】
【化５０】
2015534560.tif 000128
【０２８８】
ステップ1: 2-(tert-ブトキシ)-2-[3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル]酢酸(実施例13)の調製
実施例11、ステップ10に記載されている手順を使用して、メチル2-[3-ブロモ-4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル]-2-(tert-ブトキシ)アセテート(11i) (50mg、0.114mmol)を、シクロヘキサ-1-エンボロン酸ピナコールエステル(38mg、0.183mmol)との反応によって、分取TLC (ジクロロメタン/酢酸エチル70/30 + 0.5%ギ酸)による精製後に、2-(tert-ブトキシ)-2-[3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル]酢酸(実施例13)に変換する(12mg、0.028mmol、25%)。
【０２８９】
【数７７】
2015534560.tif 000129
【０２９０】
(実施例14)
2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル]酢酸の合成
【０２９１】
【化５１】
2015534560.tif 000130
【０２９２】
ステップ1: 2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル]酢酸(実施例14)の調製
実施例11、ステップ10に記載されている手順を使用して、メチル2-[3-ブロモ-4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル]-2-(tert-ブトキシ)アセテート(11i) (50mg、0.114mmol)を、4,4-(ジメチルシクロヘキセン-1-イル)ボロン酸、ピナコールエステル(43mg、0.183mmol)との反応によって、分取TLC (ジクロロメタン/酢酸エチル50/50 + 0.5%ギ酸)による精製後に、2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル]酢酸(実施例14)に変換する(30mg、0.066mmol、58%)。
【０２９３】
【数７８】
2015534560.tif 000131
【０２９４】
(実施例15)
2-(3-{ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-エン-2-イル}-4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸の合成
【０２９５】
【化５２】
2015534560.tif 000132
【０２９６】
ステップ1: 2-(3-{ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-エン-2-イル}-4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸(実施例15)の調製
ジメトキシエタン(0.45mL)、エタノール(0.19mL)および水(0.13mL)の混合物中のメチル2-[3-ブロモ-4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル]-2-(tert-ブトキシ)アセテート(11i) (50mg、0.114mmol)、炭酸二ナトリウム(36mg、0.343mmol)およびビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-エン-2-イルボロン酸(19mg、0.137mmol)の溶液を、窒素で5分間泡立てた。[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)、ジクロロメタンとの錯体(4.7mg、0.006mmol)を添加し、反応混合物を140℃で2時間の間加熱した。溶液を真空中で濃縮した。水(2mL)を残渣に添加し、水層をジエチルエーテル(2mL)で洗浄し、pH3に1M塩酸で酸性化し、ジエチルエーテル(2×3mL)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を分取TLC (ジクロロメタン/酢酸エチル45/55 + 0.5%ギ酸)によって精製することで、ジアステレオ異性体の混合物としての2-(3-{ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-エン-2-イル}-4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸(実施例15)が提供された(30mg、0.069mmol、60%)。
【０２９７】
【数７９】
2015534560.tif 000133
【０２９８】
(実施例16)
2-(tert-ブトキシ)-2-[3-(シクロヘプタ-1-エン-1-イル)-4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル]酢酸の合成
【０２９９】
【化５３】
2015534560.tif 000134
【０３００】
ステップ1: 2-(tert-ブトキシ)-2-[3-(シクロヘプタ-1-エン-1-イル)-4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル]酢酸(実施例16)の調製
実施例15、ステップ1に記載されている手順を使用して、メチル2-[3-ブロモ-4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル]-2-(tert-ブトキシ)アセテート(11i) (50mg、0.114mmol)を、1-シクロヘプテニルボロン酸ピナコールエステル(30mg、0.137mmol)との反応によって、分取TLC (ジクロロメタン/酢酸エチル50/50 + 0.5%ギ酸)による精製後に、2-(tert-ブトキシ)-2-[3-(シクロヘプタ-1-エン-1-イル)-4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル]酢酸(実施例16)に変換する(33mg、0.075mmol、66%)。
【０３０１】
【数８０】
2015534560.tif 000135
【０３０２】
(実施例17)
2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-3-(3-メチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]酢酸の合成
【０３０３】
【化５４】
2015534560.tif 000136
【０３０４】
ステップ1:中間体トリメチル[(3-メチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)オキシ]シラン(17a)の調製
窒素雰囲気下で、無水テトラヒドロフラン(4mL)中のN,N,N',N'-テトラメチルエチレンジアミン(0.94mL、6.24mmol)およびヨウ化銅(0.42g、2.18mmol)の懸濁液を、室温で5分間撹拌した。反応混合物を-78℃に冷却し、ジエチルエーテル中の1.6Mメチルリチウム溶液(1.30mL、2.08mmol)を添加した。同じ温度で20分間撹拌した後、トリメチルシリルクロリド(0.66mL、5.20mmol)、および無水テトラヒドロフラン(2mL)中のシクロヘキセノン(0.20g、2.08mmol)の溶液を添加した。反応混合物を20分-78℃で撹拌し、塩化アンモニウムの飽和溶液(10mL)でクエンチした。ジエチルエーテル(20mL)を添加し、混合物を室温に到達させた。層を分離し、有機層を0.5N塩酸(15mL)、および重炭酸ナトリウムの飽和溶液(15mL)で連続して洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル(ジクロロメタン)上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製することで、トリメチル[(3-メチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)オキシ]シラン(17a)が提供された(0.20g、1.08mmol、52%)。
【０３０５】
【数８１】
2015534560.tif 000137
【０３０６】
ステップ2:中間体3-メチルシクロヘキサ-1-エン-1-イルトリフルオロメタンスルホネート(17b)の調製
窒素雰囲気下で、ジエチルエーテル中の1.6Mメチルリチウム溶液(0.71mL、1.13mmol)を、無水テトラヒドロフラン(2mL)中のトリメチル[(3-メチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)オキシ]シラン(17a) (190mg、1.03mmol)の溶液に0℃で添加した。0℃で30分間撹拌した後、N,N,N',N'-テトラメチルエチレンジアミン(0.77mL、5.15mmol)およびN-フェニル-ビス(トリフルオロメタンスルホンイミド) (442mg、1.24mmol)を添加した。反応混合物を追加の1時間の間0℃で撹拌し、塩化アンモニウムの飽和溶液(10mL)でクエンチした。ジエチルエーテル(20mL)を添加し、混合物を室温に到達させた。層を分離し、有機層を塩化ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル(ジクロロメタン)上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製することで、3-メチルシクロヘキサ-1-エン-1-イルトリフルオロメタンスルホネート(17b)が提供された(119mg、0.49mmol、47%)。
【０３０７】
【数８２】
2015534560.tif 000138
【０３０８】
ステップ3:中間体4,4,5,5-テトラメチル-2-(3-メチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(17c)の調製
実施例7、ステップ6に記載されている手順を使用して、3-メチルシクロヘキサ-1-エン-1-イルトリフルオロメタンスルホネート(17b) (100mg、0.409mmol)を、シリカゲル(シクロヘキサン/酢酸エチル98/2)上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製後に、4,4,5,5-テトラメチル-2-(3-メチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(17c)に変換する(58mg、0.26mmol、48%)。
【０３０９】
【数８３】
2015534560.tif 000139
【０３１０】
ステップ4: 2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-3-(3-メチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]酢酸(実施例17)の調製
実施例15、ステップ1に記載されている手順を使用して、メチル2-[3-ブロモ-4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル]-2-(tert-ブトキシ)アセテート(11i) (50mg、0.114mmol)を、4,4,5,5-テトラメチル-2-(3-メチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(17c) (31mg、0.137mmol)との反応によって、分取TLC (ジクロロメタン/酢酸エチル45/55 + 0.5%ギ酸)による精製後に、ジアステレオ異性体の混合物としての2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-3-(3-メチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]酢酸(実施例17)に変換する(36mg、0.082mmol、60%)。
【０３１１】
【数８４】
2015534560.tif 000140
【０３１２】
(実施例18)
2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-3-(6-メチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]酢酸の合成
【０３１３】
【化５５】
2015534560.tif 000141
【０３１４】
ステップ1:中間体トリメチル[(6-メチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)オキシ]シラン(18a)の調製
窒素雰囲気下で、無水テトラヒドロフラン(1mL)中の2-メチルシクロヘキサノン(0.5g、4.46mmol)の溶液を、-78℃で事前に冷却した無水テトラヒドロフラン(10mL)中のテトラヒドロフラン中リチウムジイソプロピルアミド2.0M (2.45mL、4.90mmol)の溶液に滴下により添加した。同じ温度で30分間撹拌した後、トリメチルシリルクロリド(0.96mL、7.58mmol)を添加し、反応混合物を室温で1時間の間撹拌した後、塩化アンモニウムの飽和溶液(10mL)にて0℃でクエンチした。ジエチルエーテル(20mL)を添加し、混合物を室温に到達させた。層を分離し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル(シクロヘキサン)上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製することで、トリメチル[(6-メチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)オキシ]シラン(18a)が提供された(660mg、3.58mmol、80%)。
【０３１５】
【数８５】
2015534560.tif 000142
【０３１６】
ステップ2:中間体6-メチルシクロヘキサ-1-エン-1-イルトリフルオロメタンスルホネート(18b)の調製
実施例17、ステップ2に記載されている手順を使用して、トリメチル[(6-メチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)オキシ]シラン(18a) (0.66g、3.58mmol)を、シリカゲル(シクロヘキサン)上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製後に、6-メチルシクロヘキサ-1-エン-1-イルトリフルオロメタンスルホネート(18b)に変換する(570mg、2.33mmol、65%)。
【０３１７】
【数８６】
2015534560.tif 000143
【０３１８】
ステップ3:中間体4,4,5,5-テトラメチル-2-(6-メチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(18c)の調製
実施例7、ステップ6に記載されている手順を使用して、6-メチルシクロヘキサ-1-エン-1-イルトリフルオロメタンスルホネート(18b) (300mg、1.23mmol)を、シリカゲル(シクロヘキサン/酢酸エチル98/2)上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製後に、4,4,5,5-テトラメチル-2-(6-メチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(18c)に変換する(140mg、0.63mmol、51%)。
【０３１９】
【数８７】
2015534560.tif 000144
【０３２０】
ステップ4: 2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-3-(6-メチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]酢酸(実施例18)の調製
実施例15、ステップ1に記載されている手順を使用して、メチル2-[3-ブロモ-4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル]-2-(tert-ブトキシ)アセテート(11i) (50mg、0.114mmol)を、4,4,5,5-テトラメチル-2-(6-メチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(18c) (31mg、0.137mmol)との反応によって、分取TLC (ジクロロメタン/酢酸エチル50/50 + 0.5%ギ酸)による精製後に、ジアステレオ異性体の混合物としての2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-3-(6-メチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]酢酸(実施例18)に変換する(14mg、0.032mmol、28%)。
【０３２１】
【数８８】
2015534560.tif 000145
【０３２２】
(実施例19)
2-(tert-ブトキシ)-2-[3-シクロペンチル-4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル]酢酸の合成
【０３２３】
【化５６】
2015534560.tif 000146
【０３２４】
ステップ1: 2-(tert-ブトキシ)-2-[3-シクロペンチル-4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル]酢酸(実施例19)の調製
メタノール(2.4mL)中の2-(tert-ブトキシ)-2-[3-(シクロペンタ-1-エン-1-イル)-4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル]酢酸(実施例12) (19.7mg、0.047mmol)および炭素担持パラジウム(7mg)の混合物を、水素雰囲気下で終夜撹拌した。混合物をミリポア上で濾過し、濾液を真空中で濃縮することで、白色の固体としての2-(tert-ブトキシ)-2-[3-シクロペンチル-4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル]酢酸(実施例19)が提供された(19.5mg、0.047mmol、98%)。
【０３２５】
【数８９】
2015534560.tif 000147
【０３２６】
(実施例20)
2-(tert-ブトキシ)-2-[3-シクロヘキシル-4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル]酢酸の合成
【０３２７】
【化５７】
2015534560.tif 000148
【０３２８】
ステップ1: 2-(tert-ブトキシ)-2-[3-シクロヘキシル-4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル]酢酸(実施例20)の調製
実施例19、ステップ1に記載されている手順を使用して、2-(tert-ブトキシ)-2-[3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル]酢酸(実施例13) (23mg、0.054mmol)を、白色の固体としての2-(tert-ブトキシ)-2-[3-シクロヘキシル-4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル]酢酸(実施例20)に変換する(22.6mg、0.053mmol、98%)。
【０３２９】
【数９０】
2015534560.tif 000149
【０３３０】
(実施例21)
2-(tert-ブトキシ)-2-[3-(シクロペンチルメチル)-4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル]酢酸の合成
【０３３１】
【化５８】
2015534560.tif 000150
【０３３２】
ステップ1:中間体2-(シクロペンチリデンメチル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(21a)の調製
乾燥ジクロロメタン(6mL)中のメチルシクロペンタン(100mg、1.22mmol)およびtrans-1-プロペニルボロン酸ピナコールエステル(204mg、1.22mmol)の溶液を、窒素で5分間泡立てた。第二世代グラブス触媒(52mg、0.06mmol)を添加し、反応混合物を終夜還流した。溶液を真空中で濃縮し、残渣を分取TLC (シクロヘキサン/酢酸エチル90/10)によって精製することで、2-(シクロペンチリデンメチル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(21a)が提供された(88mg、0.42mmol、35%)。
【０３３３】
【数９１】
2015534560.tif 000151
【０３３４】
ステップ2:中間体2-(tert-ブトキシ)-2-[3-(シクロペンチリデンメチル)-4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル]酢酸(21b)の調製
実施例15、ステップ1に記載されている手順を使用して、メチル2-[3-ブロモ-4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル]-2-(tert-ブトキシ)アセテート(11i) (70mg、0.160mmol)を、2-(シクロペンチリデンメチル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(21a) (87mg、0.416mmol)との反応によって、分取TLC (ジクロロメタン/酢酸エチル50/50 + 0.5%ギ酸)による精製後に、2-(tert-ブトキシ)-2-[3-(シクロペンチリデンメチル)-4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル]酢酸(21b)に変換する(36mg、0.085mmol、53%)。
【０３３５】
【数９２】
2015534560.tif 000152
【０３３６】
ステップ3: 2-(tert-ブトキシ)-2-[3-(シクロペンチルメチル)-4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル]酢酸(実施例21)の調製
実施例19、ステップ1に記載されている手順を使用して、2-(tert-ブトキシ)-2-[3-(シクロペンチリデンメチル)-4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル]酢酸(21b) (22mg、0.052mmol)を、2-(tert-ブトキシ)-2-[3-(シクロペンチルメチル)-4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル]酢酸(実施例21)に変換する(21mg、0.049mmol、95%)。
【０３３７】
【数９３】
2015534560.tif 000153
【０３３８】
(実施例22)
2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-3-(プロパ-1-エン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]酢酸の合成
【０３３９】
【化５９】
2015534560.tif 000154
【０３４０】
ステップ1: 2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-3-(プロパ-1-エン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]酢酸(実施例22)の調製
実施例15、ステップ1に記載されている手順を使用して、中間体メチル2-[3-ブロモ-4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル]-2-(tert-ブトキシ)アセテート(11i) (70mg、0.160mmol)を、イソプロペニルボロン酸ピナコールエステル(108mg、0.640mmol)との反応によって、分取TLC (ジクロロメタン/酢酸エチル50/50 + 0.5%ギ酸)による精製後に、2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-3-(プロパ-1-エン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]酢酸(実施例22)に変換した(41mg、0.107mmol、66%)。
【０３４１】
【数９４】
2015534560.tif 000155
【０３４２】
(実施例23)
2-(tert-ブトキシ)-2-[3-(1-シクロペンチルエテニル)-4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル]酢酸の合成
【０３４３】
【化６０】
2015534560.tif 000156
【０３４４】
ステップ1:中間体1-シクロペンチルエテニルトリフルオロメタンスルホネート(23a)の調製
窒素雰囲気下で、無水テトラヒドロフラン(3mL)中のテトラヒドロフラン中1.0Mのナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド(2.94mL、2.94mmol)の溶液を、-78℃で冷却した。乾燥テトラヒドロフラン(2mL)中のシクロペンチルメチルケトン(300mg、2.67mmol)の溶液をゆっくり添加し、混合物を同じ温度で15分間撹拌した。無水テトラヒドロフラン(2mL)中のN-フェニル-ビス(トリフルオロメタンスルフォニド) (955mg、2.67mmol)の溶液を滴下により添加し、反応混合物を-78℃で3時間の間撹拌した。炭酸水素ナトリウムの飽和溶液(8mL)を添加し、混合物を室温に到達させた。ジエチルエーテル(2×10mL)で抽出した後、有機層をブライン(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル(シクロヘキサン)上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製することで、1-シクロペンチルエテニルトリフルオロメタンスルホネート(23a)が提供された(357mg、1.46mmol、55%)。
【０３４５】
【数９５】
2015534560.tif 000157
【０３４６】
ステップ2:中間体2-(1-シクロペンチルエテニル)-4,4,5,5-テトラメチル1,3,2-ジオキサボロラン(23b)の調製
ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(17mg、0.025mmol)を、無水トルエン(3mL)中の1-シクロペンチルエテニルトリフルオロメタンスルホネート(23a) (200mg、0.82mmol)、ビス(ピナコレート)ジボロン(208mg、0.82mmol)、ナトリウムフェノキシド(143mg、1.23mmol)およびトリフェニルホスフィン(19mg、0.074mmol)の事前に脱気した溶液に添加した。反応混合物を50℃で4時間の間加熱し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル(シクロヘキサン/酢酸エチル: 90/10)上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製することで、2-(1-シクロペンチルエテニル)-4,4,5,5-テトラメチル1,3,2-ジオキサボロラン(23b)が提供された(135mg、0.61mmol、74%)。
【０３４７】
【数９６】
2015534560.tif 000158
【０３４８】
ステップ3: 2-(tert-ブトキシ)-2-[3-(1-シクロペンチルエテニル)-4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル]酢酸(実施例23)の調製
実施例15、ステップ1に記載されている手順を使用して、メチル2-[3-ブロモ-4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル]-2-(tert-ブトキシ)アセテート(11i) (70mg、0.160mmol)を、2-(1-シクロペンチルエテニル)-4,4,5,5-テトラメチル1,3,2-ジオキサボロラン(23b) (124mg、0.560mmol)との反応によって、分取TLC (ジクロロメタン/酢酸エチル50/50 + 0.5%ギ酸)による精製後に、2-(tert-ブトキシ)-2-[3-(1-シクロペンチルエテニル)-4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル]酢酸(実施例23)に変換する(29mg、0.066mmol、41%)。
【０３４９】
【数９７】
2015534560.tif 000159
【０３５０】
(実施例24)
2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]酢酸の合成
【０３５１】
【化６１】
2015534560.tif 000160
【０３５２】
ステップ1: 2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]酢酸(実施例24)の調製
実施例19、ステップ1に記載されている手順を使用して、2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-3-(プロパ-1-エン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]酢酸(実施例22) (31mg、0.080mmol)を、白色の固体としての2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]酢酸(実施例24)に変換する(29.8mg、0.077mmol、96%)。
【０３５３】
【数９８】
2015534560.tif 000161
【０３５４】
(実施例25)
2-(tert-ブトキシ)-2-[3-(1-シクロペンチルエチル)-4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル]酢酸の合成
【０３５５】
【化６２】
2015534560.tif 000162
【０３５６】
ステップ1: 2-(tert-ブトキシ)-2-[3-(1-シクロペンチルエチル)-4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル]酢酸(実施例25)の調製
実施例19、ステップ1に記載されている手順を使用して、2-(tert-ブトキシ)-2-[3-(1-シクロペンチルエテニル)-4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル]酢酸(実施例23) (20mg、0.046mmol)を、ジアステレオ異性体の混合物としての2-(tert-ブトキシ)-2-[3-(1-シクロペンチルエチル)-4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル]酢酸(実施例25)に変換する(19mg、0.043mmol、95%)。
【０３５７】
【数９９】
2015534560.tif 000163
【０３５８】
(実施例26)
2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-3-(5-メチルシクロペンタ-1-エン-1-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]酢酸の合成
【０３５９】
【化６３】
2015534560.tif 000164
【０３６０】
ステップ1:中間体5-メチルシクロペンタ-1-エン-1-イルトリフルオロメタンスルホネート(26a)の調製
窒素雰囲気下で、無水テトラヒドロフラン(34mL)中の2-メチルシクロペンタノン(0.5g、5.09mmol、2.94mmol)およびN-(5-クロロ-2-ピリジル)トリフリミド(2.2g、5.60mmol)の溶液を、-78℃で冷却した。テトラヒドロフラン中カリウムビス(トリメチルシリル)アミド1.0M (5.60mL、5.60mmol)の溶液を滴下により添加し、反応物をこの温度で1時間の間撹拌した後、3時間の間室温に到達させた。水(30mL)を添加し、混合物をジエチルエーテル(2×30mL)で抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液(20mL)およびブライン(20mL)で連続して洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル(シクロヘキサン)上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製することで、無色油状物としての5-メチルシクロペンタ-1-エン-1-イルトリフルオロメタンスルホネート(26a)が提供された(350mg、1.52mmol、30%)。
【０３６１】
【数１００】
2015534560.tif 000165
【０３６２】
ステップ2:中間体4,4,5,5-テトラメチル-2-(5-メチルシクロペンタ-1-エン-1-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(26b)の調製
実施例23、ステップ2に記載されている手順を使用して、5-メチルシクロペンタ-1-エン-1-イルトリフルオロメタンスルホネート(26a) (200mg、0.87mmol)を、シリカゲル(シクロヘキサン/酢酸エチル90/10)上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製後に、4,4,5,5-テトラメチル-2-(5-メチルシクロペンタ-1-エン-1-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(26b)に変換する(80mg、0.38mmol、44%)。
【０３６３】
【数１０１】
2015534560.tif 000166
【０３６４】
ステップ3: 2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-3-(5-メチルシクロペンタ-1-エン-1-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]酢酸(実施例26)の調製
実施例15、ステップ1に記載されている手順を使用して、メチル2-[3-ブロモ-4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル]-2-(tert-ブトキシ)アセテート(11i) (50mg、0.114mmol)を、4,4,5,5-テトラメチル-2-(5-メチルシクロペンタ-1-エン-1-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(26b) (83mg、0.400mmol)との反応によって、分取TLC (ジクロロメタン/酢酸エチル50/50 + 0.5%ギ酸)による精製後に、1対のジアステレオ異性体としての2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-3-(5-メチルシクロペンタ-1-エン-1-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]酢酸(実施例26)に変換する(12mg、0.028mmol、25%)。
【０３６５】
【数１０２】
2015534560.tif 000167
【０３６６】
(実施例27)
2-(tert-ブトキシ)-2-{3-[(E)-2-シクロプロピルエテニル]-4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル}酢酸の合成
【０３６７】
【化６４】
2015534560.tif 000168
【０３６８】
ステップ1: 2-(tert-ブトキシ)-2-{3-[(E)-2-シクロプロピルエテニル]-4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル}酢酸の調製
実施例15、ステップ1に記載されている手順を使用して、中間体メチル2-[3-ブロモ-4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル]-2-(tert-ブトキシ)アセテート(11i) (70mg、0.160mmol)を、シクロプロピルビニルボロン酸ピナコールエステル(124mg、0.639mmol)との反応によって、分取TLC (ジクロロメタン/酢酸エチル55/45 + 0.5%ギ酸)による精製後に、2-(tert-ブトキシ)-2-{3-[(E)-2-シクロプロピルエテニル]-4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル}酢酸に変換した(28.2mg、0.069mmol、43%)。
【０３６９】
【数１０３】
2015534560.tif 000169
【０３７０】
(実施例28)
2-(tert-ブトキシ)-2-[3-(2-シクロプロピルエチル)-4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル]酢酸の合成
【０３７１】
【化６５】
2015534560.tif 000170
【０３７２】
ステップ1: 2-(tert-ブトキシ)-2-[3-(2-シクロプロピルエチル)-4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル]酢酸(実施例28)の調製
実施例19、ステップ1に記載されている手順を使用して、2-(tert-ブトキシ)-2-{3-[(E)-2-シクロプロピルエテニル]-4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル}酢酸(実施例27) (20.4mg、0.050mmol)を、2-(tert-ブトキシ)-2-[3-(2-シクロプロピルエチル)-4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル]酢酸(実施例28)および2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-3-(3-メチルブチル)-1H-ピラゾール-5-イル]酢酸の73/27混合物にそれぞれ変換する(28a) (18.1mg、0.044mmol、90%)。
【０３７３】
【数１０４】
2015534560.tif 000171
【０３７４】
(実施例29)
2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-3-[(1E)-プロパ-1-エン-1-イル]-1H-ピラゾール-5-イル]酢酸の合成
【０３７５】
【化６６】
2015534560.tif 000172
【０３７６】
ステップ1: 2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-3-[(1E)-プロパ-1-エン-1-イル]-1H-ピラゾール-5-イル]酢酸(実施例29)の調製
実施例15、ステップ1に記載されている手順を使用して、中間体メチル2-[3-ブロモ-4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル]-2-(tert-ブトキシ)アセテート(11i) (70mg、0.160mmol)を、trans-1-プロペニルボロン酸ピナコールエステル(108mg、0.643mmol)との反応によって、分取TLC (ジクロロメタン/酢酸エチル50/50 + 0.5%ギ酸)による精製後に、2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-3-[(1E)-プロパ-1-エン-1-イル]-1H-ピラゾール-5-イル]酢酸(実施例29)に変換した(32mg、0.083mmol、52%)。
【０３７７】
【数１０５】
2015534560.tif 000173
【０３７８】
(実施例30)
2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-3-プロピル-1H-ピラゾール-5-l]酢酸の合成
【０３７９】
【化６７】
2015534560.tif 000174
【０３８０】
ステップ1: 2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-3-プロピル-1H-ピラゾール-5-イル]酢酸(実施例30)の調製
実施例19、ステップ1に記載されている手順を使用して、2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-3-[(1E)-プロパ-1-エン-1-イル]-1H-ピラゾール-5-イル]酢酸(実施例29) (23.2mg、0.060mmol)を、白色の固体としての2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-3-プロピル-1H-ピラゾール-5-イル]酢酸(実施例30)に変換する(22.6mg、0.058mmol、97%)。
【０３８１】
【数１０６】
2015534560.tif 000175
【０３８２】
(実施例31)
2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル]酢酸の合成
【０３８３】
【化６８】
2015534560.tif 000176
【０３８４】
ステップ1: 2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-3-(4-メチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]酢酸(実施例31)の調製
実施例11、ステップ10に記載されている手順を使用して、メチル2-[3-ブロモ-4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル]-2-(tert-ブトキシ)アセテート(11i) (50mg、0.114mmol)を、4-メチル-1-シクロヘキセン-1-ボロン酸ピナコールエステル(51mg、0.229mmol)との反応によって、分取TLC (ジクロロメタン/酢酸エチル50/50 + 0.5%ギ酸)による精製後に、ジアステレオ異性体の混合物としての2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-3-(4-メチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]酢酸(実施例31)に変換する(38mg、0.086mmol、76%)。
【０３８５】
【数１０７】
2015534560.tif 000177
【０３８６】
(実施例32)
2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(5,5-ジメチルシクロペンタ-1-エン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル]酢酸の合成
【０３８７】
【化６９】
2015534560.tif 000178
【０３８８】
ステップ1: 2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(5,5-ジメチルシクロペンタ-1-エン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル]酢酸(実施例32)の調製
実施例11、ステップ10に記載されている手順を使用して、メチル2-[3-ブロモ-4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル]-2-(tert-ブトキシ)アセテート(11i) (50mg、0.114mmol)を、2-(5,5-ジメチルシクロペンタ-1-エニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(41mg、0.183mmol)との反応によって、2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(5,5-ジメチルシクロペンタ-1-エン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル]酢酸(実施例32)に変換する(4mg、0.009mmol、8%)。
【０３８９】
【数１０８】
2015534560.tif 000179
【０３９０】
(実施例33)
2-(tert-ブトキシ)-2-[3-シクロプロピル-4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル]酢酸の合成
【０３９１】
【化７０】
2015534560.tif 000180
【０３９２】
ステップ1: 2-(tert-ブトキシ)-2-[3-シクロプロピル-4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル]酢酸(実施例33)の調製
実施例11、ステップ10に記載されている手順を使用して、メチル2-[3-ブロモ-4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル]-2-(tert-ブトキシ)アセテート(11i) (50mg、0.114mmol)を、シクロプロピルボロン酸(49mg、0.572mmol)との反応によって、分取TLC (ジクロロメタン/酢酸エチル20/80 + 0.5%ギ酸)による精製後に、2-(tert-ブトキシ)-2-[3-シクロプロピル-4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル]酢酸(実施例33)に変換する(22mg、0.057mmol、50%)。
【０３９３】
【数１０９】
2015534560.tif 000181
【０３９４】
(実施例34)
2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(チオフェン-2-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-5-イル]酢酸の合成
【０３９５】
【化７１】
2015534560.tif 000182
【０３９６】
ステップ1:中間体5-(ジエトキシメチル)-3-(チオフェン-2-イル)-1H-ピラゾール(34a)の調製
無水ジオキサン(60mL)中の2-チオフェンカルボニルクロリド(3.0g、23.41mmol)の溶液を、アルゴンで10分間泡立てた。トリエチルアミン(9.80mL、70.22mmol)を添加し、泡立ちを5分間維持した。ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(657mg、0.94mmol)、ヨウ化銅(356mg、1.87mmol)および3,3-ジエトキシ-1-プロピン(3.36mL、23.41mmol)を添加し、反応混合物を2時間の間室温にてアルゴン雰囲気下で撹拌した。溶液を濾過し、水(50mL)を濾液に添加した。層を分離し、水層をジクロロメタン(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をエタノール(200mL)中に溶解させ、ヒドラジン水和物(2.51g、35.10mmol)を添加した。反応混合物を終夜撹拌し、真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチル(40mL)中に溶解させ、水(40mL)およびブライン(40mL)で連続して洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮することで、5-(ジエトキシメチル)-3-(チオフェン-2-イル)-1H-ピラゾール(34a)が提供され(4.39g、17.40mmol、74%)、これをさらに精製することなく使用した。
【０３９７】
【数１１０】
2015534560.tif 000183
【０３９８】
ステップ2:中間体3-(チオフェン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-カルバルデヒド(34b)の調製
実施例8、ステップ5に記載されている手順を使用して、5-(ジエトキシメチル)-3-(チオフェン-2-イル)-1H-ピラゾール(34a) (3.0g、11.89mmol)を、ジエチルエーテル中の倍散後に、3-(チオフェン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-カルバルデヒド(34b)に変換する(2.0g、11.22mmol、95%)。
MS m/z ([M+H]+) 179。
【０３９９】
ステップ3:中間体4-ブロモ-3-(チオフェン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-カルバルデヒド(34c)の調製
窒素雰囲気下で、水素化ホウ素ナトリウム(0.51g、13.60mmol)を、無水メタノール(80mL)中の3-(チオフェン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-カルバルデヒド(34b) (2.02g、11.33mmol)の溶液に少量ずつ添加した。反応混合物を室温で4時間の間撹拌した。水を添加し(50mL)、混合物を真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチル(40mL)中に溶解させ、水(40mL)およびブライン(40mL)で連続して洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をアセトニトリル(100mL)中に溶解させ、N-ブロモスクシンイミド(1.35g、7.59mmol)を添加した。混合物を60分間室温で撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチル(40mL)中に溶解させ、ブライン(40mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をクロロホルム(14mL)およびN,N-ジメチルホルムアミド(28mL)の混合物中に溶解させた。二酸化マンガン(3.74g、43.02mmol)を添加し、混合物を50℃で1時間の間撹拌した。混合物をセライト(登録商標)のパッドに通して濾過し、N,N-ジメチルホルムアミドですすぎ、濾液を真空中で濃縮し、トルエンと共蒸発させた。残渣をジエチルエーテルで倍散し、濾過することで、4-ブロモ-3-(チオフェン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-カルバルデヒド(34c)が提供された(1.07g、4.16mmol、37%)。
MS m/z ([M+H]+) 257/259。
【０４００】
ステップ4:中間体4-ブロモ-3-(チオフェン-2-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-5-カルバルデヒド(34d)の調製
炭酸セシウム(1.56g、4.78mmol)および2,2,2-トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート(0.92mL、6.38mmol)を、N,N-ジメチルホルムアミド(15mL)中の4-ブロモ-3-(チオフェン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-カルバルデヒド(34c) (0.82g、3.19mmol)の溶液に添加した。反応混合物を100℃で50分間撹拌した。水(20mL)を添加し、混合物を酢酸エチル(2×40mL)で抽出した。有機層をブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル(シクロヘキサン/酢酸エチル: 100/0から94/6)上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製することで、4-ブロモ-3-(チオフェン-2-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-5-カルバルデヒド(34d)が提供された(350mg、1.03mmol、32%)。
MS m/z ([M+H]+) 339/341。
【０４０１】
ステップ5:中間体4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(チオフェン-2-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-5-カルバルデヒド(34e)の調製
実施例1、ステップ4に記載されている手順を使用して、4-ブロモ-3-(チオフェン-2-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-5-カルバルデヒド(34d) (0.57g、3.16mmol)を、6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)クロマン(2.69g、41.12mmol)との反応によって、フラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチル100/0から95/5)による精製後に、4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(チオフェン-2-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-5-カルバルデヒド(34e)に変換する(128mg、0.33mmol、32%)。
【０４０２】
【数１１１】
2015534560.tif 000184
【０４０３】
ステップ6:中間体メチル2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(チオフェン-2-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-5-イル]-2-ヒドロキシアセテート(34f)の調製
実施例1、ステップ5に記載されている手順を使用して、4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(チオフェン-2-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-5-カルバルデヒド(34e) (122mg、0.31mmol)を、分取TLC (ジクロロメタン/酢酸エチル70/30)による精製後に、メチル2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(チオフェン-2-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-5-イル]-2-ヒドロキシアセテート(34f)に変換する(91mg、0.20mmol、65%)。
【０４０４】
【数１１２】
2015534560.tif 000185
【０４０５】
ステップ7:中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(チオフェン-2-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-5-イル]アセテート(34g)の調製
実施例1、ステップ6に記載されている手順を使用して、メチル2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(チオフェン-2-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-5-イル]-2-ヒドロキシアセテート(34f) (90mg、0.199mmol)を、分取TLC (シクロヘキサン/酢酸エチル80/20)による精製後に、メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(チオフェン-2-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-5-イル]アセテート(34g)に変換する(70mg、0.138mmol、69%)。
【０４０６】
【数１１３】
2015534560.tif 000186
【０４０７】
ステップ8: 2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(チオフェン-2-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-5-イル]酢酸(実施例34)の調製
実施例1、ステップ7に記載されている手順を使用して、メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(チオフェン-2-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-5-イル]アセテート(34g) (70mg、0.138mmol)を、分取TLC (ジクロロメタン/酢酸エチル92/8)による精製後に、2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(チオフェン-2-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-5-イル]酢酸(実施例34)に変換する(35mg、0.071mmol、51%)。
【０４０８】
【数１１４】
2015534560.tif 000187
【０４０９】
(実施例35)
2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(8-クロロ-5-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-3-(チオフェン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]酢酸の合成
【０４１０】
【化７２】
2015534560.tif 000188
【０４１１】
ステップ1:中間体4-(8-クロロ-5-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-3-(チオフェン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-カルバルデヒド(35a)の調製
実施例1、ステップ4に記載されている手順を使用して、4-ブロモ-1-メチル-3-(チオフェン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-カルバルデヒド(3c) (200mg、0.74mmol)を、2-(8-クロロ-5-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(7f) (273mg、0.88mmol)との反応によって、分取TLC (シクロヘキサン/酢酸エチル: 70/30)による精製後に、4-(8-クロロ-5-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-3-(チオフェン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-カルバルデヒド(35a)に変換する(180mg、0.48mmol、65%)。
【０４１２】
【数１１５】
2015534560.tif 000189
【０４１３】
ステップ2:中間体メチル2-[4-(8-クロロ-5-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-3-(チオフェン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]-2-ヒドロキシアセテート(35b)の調製
実施例1、ステップ5に記載されている手順を使用して、4-(8-クロロ-5-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-3-(チオフェン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-カルバルデヒド(35a) (180mg、0.48mmol)を、分取TLC (ジクロロメタン/酢酸エチル70/30)による精製後に、2-[4-(8-クロロ-5-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-3-(チオフェン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]-2-ヒドロキシアセテート(35b)に変換する(69mg、0.16mmol、33%)。
【０４１４】
【数１１６】
2015534560.tif 000190
【０４１５】
ステップ3:中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(8-クロロ-5-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-3-(チオフェン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]アセテート(35c)の調製
実施例1、ステップ6に記載されている手順を使用して、メチル2-[4-(8-クロロ-5-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-3-(チオフェン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]-2-ヒドロキシアセテート(35b) (69mg、0.16mmol)を、分取TLC (シクロヘキサン/酢酸エチル: 70/30)による精製後に、メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(8-クロロ-5-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-3-(チオフェン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]アセテート(35c)に変換する(40mg、0.08mmol、51%)。
【０４１６】
【数１１７】
2015534560.tif 000191
【０４１７】
ステップ4: 2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(8-クロロ-5-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-3-(チオフェン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]酢酸(実施例35)の調製
実施例1、ステップ7に記載されている手順を使用して、メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(8-クロロ-5-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-3-(チオフェン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]アセテート(35c) (40mg、0.08mmol)を、2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(8-クロロ-5-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-3-(チオフェン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]酢酸(実施例35)に変換する(38mg、0.08mmol、98%)。
【０４１８】
【数１１８】
2015534560.tif 000192
【０４１９】
(実施例36)
2-(tert-ブトキシ)-2-[3-(5-クロロチオフェン-2-イル)-4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル]酢酸の合成
【０４２０】
【化７３】
2015534560.tif 000193
【０４２１】
ステップ1:中間体3-(5-クロロチオフェン-2-イル)-4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルバルデヒド(36a)の調製
アセトニトリル(18mL)中の4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-3-(チオフェン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-カルバルデヒド(3d) (166mg、0.51mmol)およびN-クロロスクシンイミド(67mg、0.50mmol)の溶液を、終夜60℃で加熱した。反応混合物を真空中で濃縮した。水(10mL)を添加し、水層を酢酸エチル(2×12mL)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を分取TLC (シクロヘキサン/酢酸エチル80/20)によって精製することで、3-(5-クロロチオフェン-2-イル)-4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルバルデヒド(36a)が提供された(183mg、0.51mmol、99%)。
【０４２２】
【数１１９】
2015534560.tif 000194
【０４２３】
ステップ2:中間体メチル2-[3-(5-クロロチオフェン-2-イル)-4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル]-2-ヒドロキシアセテート(36b)の調製
実施例1、ステップ5に記載されている手順を使用して、3-(5-クロロチオフェン-2-イル)-4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルバルデヒド(36a) (236mg、0.66mmol)を、分取TLC (ジクロロメタン/酢酸エチル80/20)による精製後に、メチル2-[3-(5-クロロチオフェン-2-イル)-4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル]-2-ヒドロキシアセテート(36b)に変換する(203mg、0.48mmol、74%)。
【０４２４】
【数１２０】
2015534560.tif 000195
【０４２５】
ステップ3:中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[3-(5-クロロチオフェン-2-イル)-4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル]アセテート(36c)の調製
実施例1、ステップ6に記載されている手順を使用して、メチル2-[3-(5-クロロチオフェン-2-イル)-4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル]-2-ヒドロキシアセテート(36b) (203mg、0.48mmol)を、分取TLC (ジクロロメタン/酢酸エチル: 98/2)による精製後に、メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[3-(5-クロロチオフェン-2-イル)-4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル]アセテート(36c)に変換する(146mg、0.31mmol、63%)。
【０４２６】
【数１２１】
2015534560.tif 000196
【０４２７】
ステップ4: 2-(tert-ブトキシ)-2-[3-(5-クロロチオフェン-2-イル)-4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル]酢酸(実施例36)の調製
実施例1、ステップ7に記載されている手順を使用して、メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[3-(5-クロロチオフェン-2-イル)-4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル]アセテート(36c) (140mg、0.29mmol)を、2-(tert-ブトキシ)-2-[3-(5-クロロチオフェン-2-イル)-4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル]酢酸(実施例36)に変換する(134mg、0.29mmol、99%)。
【０４２８】
【数１２２】
2015534560.tif 000197
【０４２９】
(実施例37)
2-(tert-ブトキシ)-2-(3-{4H,5H,6H-シクロペンタ[b]チオフェン-2-イル}-4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)酢酸の合成
【０４３０】
【化７４】
2015534560.tif 000198
【０４３１】
ステップ1:中間体3-{4H,5H,6H-シクロペンタ[b]チオフェン-2-イル}-5-(ジエトキシメチル)-1-メチル-1H-ピラゾール(37a)の調製
無水ジオキサン(20mL)中の5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[b]チオフェン-2-カルボニルクロリド(1.75g、9.36mmol)の溶液を、アルゴンで10分間泡立てた。トリエチルアミン(3.27mL、23.41mmol)を添加し、泡立ちを5分間維持した。ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(219mg、0.31mmol)、ヨウ化銅(119mg、0.62mmol)およびプロパルギルアルデヒドジエチルアセタール(1.12mL、7.80mmol)を添加し、反応混合物を2時間の間室温にてアルゴン雰囲気下で撹拌した。溶液を濾過し、水(20mL)を濾液に添加した。層を分離し、水層をジクロロメタン(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をエタノール(80mL)中のメチルヒドラジン(0.82mL、15.6mmol)の溶液に添加した。反応混合物を終夜室温で撹拌し、真空中で濃縮し、酢酸エチル(20mL)中に溶解させた。有機層を水(20mL)およびブライン(20mL)で連続して洗浄した後、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル(シクロヘキサン/酢酸エチル100/0から90/10)上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製することで、3-{4H,5H,6H-シクロペンタ[b]チオフェン-2-イル}-5-(ジエトキシメチル)-1-メチル-1H-ピラゾール(37a)が提供された(1.80g、5.87mmol、75%)。
【０４３２】
【数１２３】
2015534560.tif 000199
【０４３３】
ステップ2:中間体4-ブロモ-3-{4H,5H,6H-シクロペンタ[b]チオフェン-2-イル}-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルバルデヒド(37b)の調製
アセトニトリル(10mL)中の3-{4H,5H,6H-シクロペンタ[b]チオフェン-2-イル}-5-(ジエトキシメチル)-1-メチル-1H-ピラゾール(37a) (1.69g、5.51mmol)およびN-ブロモスクシンイミド(0.88g、4.96mmol)の溶液を、室温で4時間の間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。水(10mL)を添加し、水層を酢酸エチル(2×10mL)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル(シクロヘキサン/酢酸エチル100/0から95/5)上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製することで、4-ブロモ-3-{4H,5H,6H-シクロペンタ[b]チオフェン-2-イル}-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルバルデヒド(37b)が提供された(586mg、1.88mmol、34%)。
【０４３４】
【数１２４】
2015534560.tif 000200
【０４３５】
ステップ3:中間体3-{4H,5H,6H-シクロペンタ[b]チオフェン-2-イル}-4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルバルデヒド(37c)の調製
実施例1、ステップ4に記載されている手順を使用して、4-ブロモ-3-{4H,5H,6H-シクロペンタ[b]チオフェン-2-イル}-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルバルデヒド(37b) (200mg、0.64mmol)を、6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)クロマン(250mg、0.96mmol)との反応によって、分取TLC (シクロヘキサン/酢酸エチル80/20)による精製後に、3-{4H,5H,6H-シクロペンタ[b]チオフェン-2-イル}-4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルバルデヒド(37c)に変換する(234mg、0.64mmol、100%)。
【０４３６】
【数１２５】
2015534560.tif 000201
【０４３７】
ステップ4:中間体メチル2-(3-{4H,5H,6H-シクロペンタ[b]チオフェン-2-イル}-4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-2-ヒドロキシアセテート(37d)の調製
実施例1、ステップ5に記載されている手順を使用して、3-{4H,5H,6H-シクロペンタ[b]チオフェン-2-イル}-4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルバルデヒド(37c) (234mg、0.64mmol)を、分取TLC (ジクロロメタン/酢酸エチル80/20)による精製後に、メチル2-(3-{4H,5H,6H-シクロペンタ[b]チオフェン-2-イル}-4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-2-ヒドロキシアセテート(37d)に変換する(252mg、0.59mmol、92%)。
【０４３８】
【数１２６】
2015534560.tif 000202
【０４３９】
ステップ5:中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(3-{4H,5H,6H-シクロペンタ[b]チオフェン-2-イル}-4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)アセテート(37e)の調製
実施例1、ステップ6に記載されている手順を使用して、メチル2-(3-{4H,5H,6H-シクロペンタ[b]チオフェン-2-イル}-4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-2-ヒドロキシアセテート(37d) (252mg、0.59mmol)を、分取TLC (ジクロロメタン/酢酸エチル95/5)による精製後に、メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(3-{4H,5H,6H-シクロペンタ[b]チオフェン-2-イル}-4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)アセテート(37e)に変換する(171mg、0.36mmol、60%)。
【０４４０】
【数１２７】
2015534560.tif 000203
【０４４１】
ステップ6: 2-(tert-ブトキシ)-2-(3-{4H,5H,6H-シクロペンタ[b]チオフェン-2-イル}-4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)酢酸(実施例37)の調製
実施例1、ステップ7に記載されている手順を使用して、メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(3-{4H,5H,6H-シクロペンタ[b]チオフェン-2-イル}-4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)アセテート(37e) (171mg、0.36mmol)を、2-(tert-ブトキシ)-2-(3-{4H,5H,6H-シクロペンタ[b]チオフェン-2-イル}-4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)酢酸(実施例37)に変換する(131mg、0.28mmol、79%)。
【０４４２】
【数１２８】
2015534560.tif 000204
【０４４３】
(実施例38)
2-[3-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル-4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル]-2-(tert-ブトキシ)酢酸の合成
【０４４４】
【化７５】
2015534560.tif 000205
【０４４５】
ステップ1:中間体1-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル-4,4-ジメトキシブタン-1,3-ジオン(38a)の調製
実施例8、ステップ1に記載されている手順を使用して、3-アセチルベンゾ[b]チオフェン(2.0g、11.35mmol)を、1-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル-4,4-ジメトキシブタン-1,3-ジオン(38a)に変換し(2.78g、9.99mmol、88%)、これをさらに精製することなく使用した。
MS m/z ([M-H]-) 277。
【０４４６】
ステップ2:中間体3-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル-5-ジメトキシメチル-1H-ピラゾール(38b)の調製
実施例8、ステップ2に記載されている手順を使用して、1-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル-4,4-ジメトキシブタン-1,3-ジオン(38a) (2.78g、9.99mmol)を、フラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール100/0から99/1)による精製後に、3-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル-5-ジメトキシメチル-1H-ピラゾール(38b)に変換する(1.79g、6.52mmol、65%)。
【０４４７】
【数１２９】
2015534560.tif 000206
【０４４８】
ステップ3:中間体3-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル-4-ブロモ-5-ジメトキシメチル-1H-ピラゾール(38c)の調製
実施例8、ステップ3に記載されている手順を使用して、3-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル-5-ジメトキシメチル-1H-ピラゾール(38b) (1.47g、5.36mmol)を、3-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル-4-ブロモ-5-ジメトキシメチル-1H-ピラゾール(38c)に変換し(1.80g、5.10mmol、95%)、これをさらに精製することなく使用した。
MS m/z ([M-H]-) 351/353。
【０４４９】
ステップ4:中間体3-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル-4-ブロモ-5-ジメトキシメチル-1-メチル-1H-ピラゾール(38d)の調製
実施例8、ステップ4に記載されている手順を使用して、3-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル-4-ブロモ-5-ジメトキシメチル-1H-ピラゾール(38c) (2.04g、5.77mmol)を、フラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/酢酸エチル100/0から98/2)による精製後に、3-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル-4-ブロモ-5-ジメトキシメチル-1-メチル-1H-ピラゾール(38d)に変換する(785mg、2.14mmol、37%)。
【０４５０】
【数１３０】
2015534560.tif 000207
【０４５１】
ステップ5:中間体3-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル-4-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルバルデヒド(38e)の調製
実施例8、ステップ5に記載されている手順を使用して、3-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル-4-ブロモ-5-ジメトキシメチル-1-メチル-1H-ピラゾール(38d) (785mg、2.14mmol)を、白色の固体としての3-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル-4-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルバルデヒド(38e)に変換し(645mg、2.01mmol、94%)、これをさらに精製することなく使用した。
【０４５２】
【数１３１】
2015534560.tif 000208
【０４５３】
ステップ6:中間体3-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル-4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルバルデヒド(38f)の調製
実施例1、ステップ4に記載されている手順を使用して、3-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-4-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルバルデヒド(38e) (200mg、0.62mmol)を、分取TLC (シクロヘキサン/酢酸エチル80/20)による精製後に、3-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル-4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルバルデヒド(38f)に変換する(233mg、0.62mmol、100%)。
【０４５４】
【数１３２】
2015534560.tif 000209
【０４５５】
ステップ7:中間体メチル2-[3-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル-4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル]-2-ヒドロキシアセテート(38g)の調製
実施例1、ステップ5に記載されている手順を使用して、3-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル-4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルバルデヒド(38f) (233mg、0.62mmol)を、分取TLC (ジクロロメタン/酢酸エチル80/20)による精製後に、メチル2-[3-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル-4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル]-2-ヒドロキシアセテート(38g)に変換する(220mg、0.51mmol、81%)。
【０４５６】
【数１３３】
2015534560.tif 000210
【０４５７】
ステップ8:中間体メチル2-[3-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル-4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル]-2-(tert-ブトキシ)アセテート(38h)の調製
実施例1、ステップ6に記載されている手順を使用して、メチル2-[3-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル-4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル]-2-ヒドロキシアセテート(38g) (196mg、0.45mmol)を、分取TLC (シクロヘキサン/酢酸エチル70/30)による精製後に、メチル2-[3-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル-4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル]-2-(tert-ブトキシ)アセテート(38h)に変換する(152mg、0.31mmol、69%)。
【０４５８】
【数１３４】
2015534560.tif 000211
【０４５９】
ステップ9: 2-[3-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル-4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル]-2-(tert-ブトキシ)酢酸(実施例38)の調製
実施例1、ステップ7に記載されている手順を使用して、メチル2-[3-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル-4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル]-2-(tert-ブトキシ)アセテート(38h) (152mg、0.31mmol)を、2-[3-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル]-2-(tert-ブトキシ)酢酸(実施例38)に変換する(145mg、0.30mmol、98%)。
【０４６０】
【数１３５】
2015534560.tif 000212
【０４６１】
(実施例39)
2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1-メチル-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]酢酸の合成
【０４６２】
【化７６】
2015534560.tif 000213
【０４６３】
ステップ1:中間体4,4-ジメトキシ-1-(ピリジン-4-イル)ブタン-1,3-ジオン(39a)の調製
実施例8、ステップ1に記載されている手順を使用して、4-アセチルピリジン(3.0g、24.8mmol)を、オレンジ色油状物としての4,4-ジメトキシ-1-(ピリジン-4-イル)ブタン-1,3-ジオン(39a)に変換し(4.37g、19.6mmol、81%)、これをさらに精製することなく使用した。
【０４６４】
【数１３６】
2015534560.tif 000214
【０４６５】
ステップ2:中間体4-[5-(ジメトキシメチル)-1H-ピラゾール-3-イル]ピリジン(39b)の調製
実施例8、ステップ2に記載されている手順を使用して、4,4-ジメトキシ-1-(ピリジン-4-イル)ブタン-1,3-ジオン(39a) (4.37g、19.6mmol)を、2-プロパノール中の倍散による精製後に、4-[5-(ジメトキシメチル)-1H-ピラゾール-3-イル]ピリジン(39b)に変換する(2.53g、11.5mmol、59%)。
MS m/z ([M+H]+) 220。
【０４６６】
ステップ3:中間体4-[4-ブロモ-5-(ジメトキシメチル)-1H-ピラゾール-3-イル]ピリジン(39c)の調製
実施例8、ステップ3に記載されている手順を使用して、4-[5-(ジメトキシメチル)-1H-ピラゾール-3-イル]ピリジン(39b) (2.53g、11.5mmol)を、4-[4-ブロモ-5-(ジメトキシメチル)-1H-ピラゾール-3-イル]ピリジン(39c)に変換し(3.3g、11.1mmol、96%)、これをさらに精製することなく使用した。
MS m/z ([M+H]+) 298/300。
【０４６７】
ステップ4:中間体4-[4-ブロモ-5-(ジメトキシメチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル]ピリジン(39d)の調製
実施例8、ステップ4に記載されている手順を使用して、4-[4-ブロモ-5-(ジメトキシメチル)-1H-ピラゾール-3-イル]ピリジン(39c) (1.5g、5.03mmol)を、フラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/酢酸エチル100/0から70/30)による精製後に、4-[4-ブロモ-5-(ジメトキシメチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル]ピリジン(39d)に変換する(846mg、2.7mmol、54%)。
【０４６８】
【数１３７】
2015534560.tif 000215
【０４６９】
ステップ5:中間体4-ブロモ-1-メチル-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-5-カルバルデヒド(39e)の調製
実施例8、ステップ5に記載されている手順を使用して、4-[4-ブロモ-5-(ジメトキシメチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル]ピリジン(39d) (846mg、2.71mmol)を、ジエチルエーテル中の倍散による精製後に、4-ブロモ-1-メチル-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-5-カルバルデヒド(39e)に変換する(585mg、2.20mmol、81%)。
【０４７０】
【数１３８】
2015534560.tif 000216
【０４７１】
ステップ6:中間体4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1-メチル-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-5-カルバルデヒド(39f)の調製
実施例1、ステップ4に記載されている手順を使用して、4-ブロモ-1-メチル-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-5-カルバルデヒド(39e) (200mg、0.75mmol)を、4,4-(ジメチルシクロヘキセン-1-イル)ボロン酸ピナコールエステル(231mg、0.98mmol)との反応によって、分取TLC (ジクロロメタン/メタノール中7Mアンモニア98/2)による精製後に、4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1-メチル-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-5-カルバルデヒド(39f)に変換する(222mg、0.75mmol、100%)。
【０４７２】
【数１３９】
2015534560.tif 000217
【０４７３】
ステップ7:中間体メチル2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1-メチル-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]-2-ヒドロキシアセテート(39g)の調製
実施例1、ステップ5に記載されている手順を使用して、4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1-メチル-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-5-カルバルデヒド(39f) (222mg、0.75mmol)を、分取TLC (ジクロロメタン/メタノール中7Mアンモニア95/5)による精製後に、メチル2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1-メチル-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]-2-ヒドロキシアセテート(39g)に変換する(63mg、0.18mmol、23%)。
【０４７４】
【数１４０】
2015534560.tif 000218
【０４７５】
ステップ8:中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1-メチル-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]アセテート(39h)の調製
実施例1、ステップ6に記載されている手順を使用して、メチル2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1-メチル-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]-2-ヒドロキシアセテート(39g) (63mg、0.18mmol)を、分取TLC (ジクロロメタン/メタノール中7Mアンモニア97/3)による精製後に、メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1-メチル-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]アセテート(39h)に変換する(56mg、0.14mmol、77%)。
【０４７６】
【数１４１】
2015534560.tif 000219
【０４７７】
ステップ9: 2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1-メチル-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]酢酸(実施例39)の調製
実施例1、ステップ7に記載されている手順を使用して、メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1-メチル-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]アセテート(39h) (56mg、0.14mmol)を、2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1-メチル-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]酢酸(実施例39)に変換する(35mg、0.09mmol、65%)。
【０４７８】
【数１４２】
2015534560.tif 000220
【０４７９】
(実施例40)
2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]酢酸の合成
【０４８０】
【化７７】
2015534560.tif 000221
【０４８１】
ステップ1:中間体4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-5-カルバルデヒド(40a)の調製
実施例1、ステップ4に記載されている手順を使用して、4-ブロモ-1-メチル-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-5-カルバルデヒド(39e) (200mg、0.75mmol)を、6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)クロマン(239mg、1.13mmol)との反応によって、分取TLC (ジクロロメタン/メタノール中7Mアンモニア98/2)による精製後に、4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-5-カルバルデヒド(40a)に変換する(240mg、0.75mmol、100%)。
【０４８２】
【数１４３】
2015534560.tif 000222
【０４８３】
ステップ2:中間体メチル2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]-2-ヒドロキシアセテート(40b)の調製
実施例1、ステップ5に記載されている手順を使用して、4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-5-カルバルデヒド(40a) (240mg、0.75mmol)を、分取TLC (ジクロロメタン/メタノール中7Mアンモニア95/5)による精製後に、メチル2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]-2-ヒドロキシアセテート(40b)に変換する(83mg、0.22mmol、29%)。
【０４８４】
【数１４４】
2015534560.tif 000223
【０４８５】
ステップ3:中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]アセテート(40c)の調製
実施例1、ステップ6に記載されている手順を使用して、メチル2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]-2-ヒドロキシアセテート(40b) (83mg、0.22mmol)を、分取TLC (ジクロロメタン/メタノール中7Mアンモニア97/3)による精製後に、メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]アセテート(40c)に変換する(70mg、0.16mmol、73%)。
【０４８６】
【数１４５】
2015534560.tif 000224
【０４８７】
ステップ4: 2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]酢酸(実施例40)の調製
実施例1、ステップ7に記載されている手順を使用して、メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]アセテート(40c) (70mg、0.16mmol)を、2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]酢酸(実施例40)に変換する(55mg、0.13mmol、81%)。
【０４８８】
【数１４６】
2015534560.tif 000225
【０４８９】
(実施例41)
2-(tert-ブトキシ)-2-{1-メチル-3-フェニル-4-[4-(プロパン-2-イル)シクロヘキサ-1-エン-1-イル]-1H-ピラゾール-5-イル}酢酸の合成
【０４９０】
【化７８】
2015534560.tif 000226
【０４９１】
ステップ1:中間体1-メチル-3-フェニル-4-[4-(プロパン-2-イル)シクロヘキサ-1-エン-1-イル]-1H-ピラゾール-5-カルバルデヒド(41a)の調製
実施例1、ステップ4に記載されている手順を使用して、4-ブロモ-1-メチル-3-フェニル-1H-ピラゾール-5-カルバルデヒド(1c) (150mg、0.57mmol)を、2-(4-イソプロピル-シクロヘキセン-1-イル)ボロン酸ピナコールエステル(184mg、0.74mmol)との反応によって、分取TLC (シクロヘキサン/酢酸エチル80/20)による精製後に、1-メチル-3-フェニル-4-[4-(プロパン-2-イル)シクロヘキサ-1-エン-1-イル]-1H-ピラゾール-5-カルバルデヒド(41a)に変換する(151mg、0.49mmol、86%)。
【０４９２】
【数１４７】
2015534560.tif 000227
【０４９３】
ステップ2:中間体メチル2-ヒドロキシ-2-{1-メチル-3-フェニル-4-[4-(プロパン-2-イル)シクロヘキサ-1-エン-1-イル]-1H-ピラゾール-5-イル}アセテート(41b)の調製
実施例1、ステップ5に記載されている手順を使用して、1-メチル-3-フェニル-4-[4-(プロパン-2-イル)シクロヘキサ-1-エン-1-イル]-1H-ピラゾール-5-カルバルデヒド(41a) (150mg、0.49mmol)を、分取TLC (シクロヘキサン/酢酸エチル50/50)による精製後に、メチル2-ヒドロキシ-2-{1-メチル-3-フェニル-4-[4-(プロパン-2-イル)シクロヘキサ-1-エン-1-イル]-1H-ピラゾール-5-イル}アセテート(41b)に変換する(72mg、0.20mmol、40%)。
【０４９４】
【数１４８】
2015534560.tif 000228
【０４９５】
ステップ3:中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-{1-メチル-3-フェニル-4-[4-(プロパン-2-イル)シクロヘキサ-1-エン-1-イル]-1H-ピラゾール-5-イル}アセテート(41c)の調製
実施例1、ステップ6に記載されている手順を使用して、メチル2-ヒドロキシ-2-{1-メチル-3-フェニル-4-[4-(プロパン-2-イル)シクロヘキサ-1-エン-1-イル]-1H-ピラゾール-5-イル}アセテート(41b) (70mg、0.19mmol)を、分取TLC (ジクロロメタン/酢酸エチル90/10)による精製後に、メチル2-(tert-ブトキシ)-2-{1-メチル-3-フェニル-4-[4-(プロパン-2-イル)シクロヘキサ-1-エン-1-イル]-1H-ピラゾール-5-イル}アセテート(41c)に変換する(63mg、0.15mmol、78%)。
【０４９６】
【数１４９】
2015534560.tif 000229
【０４９７】
ステップ4: 2-(tert-ブトキシ)-2-{1-メチル-3-フェニル-4-[4-(プロパン-2-イル)シクロヘキサ-1-エン-1-イル]-1H-ピラゾール-5-イル}酢酸(実施例41)の調製
実施例1、ステップ7に記載されている手順を使用して、メチル2-(tert-ブトキシ)-2-{1-メチル-3-フェニル-4-[4-(プロパン-2-イル)シクロヘキサ-1-エン-1-イル]-1H-ピラゾール-5-イル}アセテート(41c) (63mg、0.15mmol)を、分取TLC (ジクロロメタン/メタノール95/5)による精製後に、2-(tert-ブトキシ)-2-{1-メチル-3-フェニル-4-[4-(プロパン-2-イル)シクロヘキサ-1-エン-1-イル]-1H-ピラゾール-5-イル}酢酸(実施例41)に変換する(40mg、0.10mmol、66%)。
【０４９８】
【数１５０】
2015534560.tif 000230
【０４９９】
(実施例42)
2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(8-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-3-(チオフェン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]酢酸の合成
【０５００】
【化７９】
2015534560.tif 000231
【０５０１】
ステップ1:中間体3-(2-フルオロフェノキシ)プロパン酸(42a)の調製
実施例10、ステップ1に記載されている手順を使用して、2-フルオロフェノール(3.0g、26.8mmol)を、3-(2-フルオロフェノキシ)プロパン酸(42a)に変換し(3.73g、20.3mmol、76%)、これをさらに精製することなく使用した。
MS m/z ([M-H]-) 183。
【０５０２】
ステップ2:中間体8-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-4-オン(42b)の調製
実施例10、ステップ2に記載されている手順を使用して、3-(2-フルオロフェノキシ)プロパン酸(42a) (3.7g、20.3mmol)を、8-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-4-オン(42b)に変換し(1.80g、10.8mmol、53%)、これをさらに精製することなく使用した。
【０５０３】
【数１５１】
2015534560.tif 000232
【０５０４】
ステップ3:中間体8-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン(42c)の調製
実施例10、ステップ3に記載されている手順を使用して、8-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-4-オン(42b) (1.80g、10.83mmol)を、シリカゲル(100/0から95/05のシクロヘキサン/酢酸エチル)上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製後に8-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン(42c)に変換する(827mg、5.43mmol、50%)。
【０５０５】
【数１５２】
2015534560.tif 000233
【０５０６】
ステップ4:中間体6-ブロモ-8-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン(42d)の調製
実施例7、ステップ5に記載されている手順を使用して、8-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン(42c) (820mg、5.39mmol)を、6-ブロモ-8-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン(42d)に変換し(1.21g、5.24mmol、92%)、これをさらに精製することなく使用した。
【０５０７】
【数１５３】
2015534560.tif 000234
【０５０８】
ステップ5:中間体2-(8-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(42e)の調製
実施例7、ステップ6に記載されている手順を使用して、6-ブロモ-8-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン(42d) (900mg、3.89mmol)を、シリカゲル(100/0から95/05のシクロヘキサン/酢酸エチル)上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製後に、2-(8-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(42e)に変換する(515mg、1.85mmol、47%)。
【０５０９】
【数１５４】
2015534560.tif 000235
【０５１０】
ステップ6:中間体4-(8-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-3-(チオフェン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-カルバルデヒド(42f)の調製
実施例7、ステップ8に記載されている手順を使用して、4-ブロモ-1-メチル-3-(チオフェン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-カルバルデヒド(3c) (120mg、0.44mmol)を、2-(8-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(42e) (147mg、0.53mmol)との反応によって、分取TLC (ジクロロメタン/酢酸エチル98/2)による精製後に、4-(8-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-3-(チオフェン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-カルバルデヒド(42f)に変換する(151mg、0.44mmol、100%)。
【０５１１】
【数１５５】
2015534560.tif 000236
【０５１２】
ステップ7:中間体メチル2-[4-(8-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-3-(チオフェン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]-2-ヒドロキシアセテート(42g)の調製
実施例1、ステップ5に記載されている手順を使用して、4-(8-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-3-(チオフェン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-カルバルデヒド(42f) (151mg、0.44mmol)を、分取TLC (ジクロロメタン/酢酸エチル80/20)による精製後に、メチル2-[4-(8-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-3-(チオフェン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]-2-ヒドロキシアセテート(42g)に変換する(107mg、0.27mmol、60%)。
【０５１３】
【数１５６】
2015534560.tif 000237
【０５１４】
ステップ8:中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(8-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-3-(チオフェン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]アセテート(42h)の調製
実施例1、ステップ6に記載されている手順を使用して、メチル2-[4-(8-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-3-(チオフェン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]-2-ヒドロキシアセテート(42f) (107mg、0.27mmol)を、分取TLC (シクロヘキサン/酢酸エチル70/30)による精製後に、メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(8-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-3-(チオフェン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]アセテート(42h)に変換する(79mg、0.17mmol、65%)。
【０５１５】
【数１５７】
2015534560.tif 000238
【０５１６】
ステップ9: 2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(8-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-3-(チオフェン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]酢酸(実施例42)の調製
実施例1、ステップ7に記載されている手順を使用して、メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(8-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-3-(チオフェン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]アセテート(42h) (79mg、0.17mmol)を、2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(8-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-3-(チオフェン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]酢酸(実施例42)に変換する(76mg、0.17mmol、99%)。
【０５１７】
【数１５８】
2015534560.tif 000239
【０５１８】
(実施例43)
2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(3-ヒドロキシシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル]酢酸の合成
【０５１９】
【化８０】
2015534560.tif 000240
【０５２０】
ステップ1:中間体3-オキソシクロヘキサ-1-エン-1-イルトリフルオロメタンスルホネート(43a)の調製
無水ジクロロメタン(18mL)中の1,3-シクロヘキサンジオン(800mg、7.13mmol)の溶液に、窒素雰囲気下にて0℃で、炭酸ナトリウム(756mg、7.13mmol)およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物(1.68mL、7.13mol)を連続して添加した。混合物をこの温度で1時間の間撹拌し、濾過した。炭酸水素ナトリウムの飽和溶液(20mL)を濾液にゆっくり添加した。層を分離し、水層をジクロロメタン(20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮することで、3-オキソシクロヘキサ-1-エン-1-イルトリフルオロメタンスルホネート(43a)が提供され(1.15g、4.71mmol、66%)、これをさらに精製することなく使用した。
【０５２１】
【数１５９】
2015534560.tif 000241
【０５２２】
ステップ2:中間体3-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)シクロヘキサ-2-エン-1-オン(43b)の調製
[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II) (0.19g、0.23mmol)を、無水ジオキサン(14mL)中の3-オキソシクロヘキサ-1-エン-1-イルトリフルオロメタンスルホネート(43a) (1.14g、4.67mmol)、ビス(ピナコレート)ジボロン(2.37g、9.34mmol)および酢酸カリウム(1.37g、14.00mmol)の事前に脱気した溶液に添加した。反応混合物を85℃で16時間の間加熱した。水(10mL)を添加し、反応混合物を真空中で濃縮した。残渣を水(20mL)中に取り、酢酸エチル(2×30mL)で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮し、トルエンと共溶出した。該粗製物をシリカゲル(ジクロロメタン/酢酸エチル: 100/0から90/10)上のフラッシュクロマトグラフィーによって、次いでジエチルエーテル中の倍散によって精製することで、3-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)シクロヘキサ-2-エン-1-オン(43b)が提供された(850mg、3.83mmol、63%)。
【０５２３】
【数１６０】
2015534560.tif 000242
【０５２４】
ステップ3:中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-3-(3-オキソシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]アセテートの調製
ジメトキシエタン(0.87mL)、エタノール(0.37mL)および水(0.25mL)の混合物中のメチル2-[3-ブロモ-4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル]-2-(tert-ブトキシ)アセテート(11i) (100mg、0.229mmol)、炭酸二ナトリウム(73mg、0.686mmol)および3-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)シクロヘキサ-2-エン-1-オン(43b) (51mg、0.229mmol)の溶液を、窒素で5分間泡立てた。[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)、ジクロロメタンとの錯体(9.3mg、0.011mmol)を添加し、反応混合物を140℃で2時間の間加熱した。溶液を真空中で濃縮した。水(2mL)を残渣に添加し、水層をジエチルエーテル(2mL)で洗浄し、pH3に1M塩酸で酸性化し、ジエチルエーテル(2×3mL)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。該粗製物を、0℃に冷却したジクロロメタン(1mL)中に溶解させ、窒素雰囲気下で、トリエチルアミン(48μL、0.343mmol)およびクロロギ酸メチル(27μL、0.343mmol)を添加した。反応混合物を0℃で40分間撹拌し、室温に到達させた。ジクロロメタン(2mL)を添加し、混合物を1N塩酸(2mL)、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液(2mL)、およびブライン(2mL)で連続して洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル(ジクロロメタン/酢酸エチル70/30)上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製することで、メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-3-(3-オキソシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]アセテート(43c)が提供された(63mg、0.139mmol、61%)。
【０５２５】
【数１６１】
2015534560.tif 000243
【０５２６】
ステップ4:中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(3-ヒドロキシシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル]アセテート(43d)の調製
塩化セリウム(III)七水和物(62mg、0.167mmol)を、エタノール(0.46mL)中のメチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1-メチル-3-(3-オキソシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]アセテート(43c) (63mg、0.139mmol)の溶液に添加した。反応混合物を0℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム(6mg、0.167mmol)をゆっくり添加した。同じ温度で1時間の間撹拌した後、反応物を水(2mL)でクエンチし、真空中で濃縮することで、エタノールを除去する。結果として得られた水層を酢酸エチル(2×2mL)で抽出した。有機層をブライン(3mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を分取TLC (ジクロロメタン/酢酸エチル50/50)によって精製することで、ジアステレオ異性体の混合物としてのメチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(3-ヒドロキシシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル]アセテート(43d)が提供された(55mg、0.121mmol、87%)。
【０５２７】
【数１６２】
2015534560.tif 000244
【０５２８】
ステップ10: 2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(3-ヒドロキシシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル]酢酸(実施例43)の調製
実施例1、ステップ7に記載されている手順を使用して、中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(3-ヒドロキシシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル]アセテート(15mg、0.033mmol)を、ジアステレオ異性体の混合物としての2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(3-ヒドロキシシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル]酢酸(7mg、0.016mmol、48%)に変換する。
【０５２９】
【数１６３】
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【０５３０】
抗ウイルス活性
本発明による化合物の、特にHIVに対しての抗ウイルス活性を、下に記載されているプロトコールによって評価する。
【０５３１】
HIV-1のNL4-3菌株のウイルスストックの調製(Adachiら、J Virol、1986、59(2): 284〜91頁)。
以下の修飾で、2×106個の293T細胞(CRL-1573、ATCC)をトランスフェクトすることによって、Lopezら(Lopezら、Proc Natl Acad Sci U S A.、2006、103(40):14947〜52頁に記載されている通り、ウイルスを調製した。NL4-3プロウイルスDNA分子クローン6μgを、Roche社からのFugene 6トランスフェクション試薬と混合し、製造者の指示に従って使用した。48時間後に、トランスフェクトされた細胞の上清を収集し、0.45μmの細孔サイズのフィルターに通して濾過し、Innotest HIV抗原mAbアッセイ(Ingen社)を使用することによって製造者の指示に従ってHIV-1 p24抗原について定量化し、感染実験において使用した。
【０５３２】
化合物の調製:
試験される化合物の系列希釈物を、10mMのDMSOストック溶液から完全なRPMI培地中に調製し、96ウェルのFalcon 社353072 Microtest(商標)組織培養プレート中に20□lの体積で分配することで、感染細胞の添加後に各ウェル中において0.5%のDMSO最終濃度を得た。対照ウェルも0.5%のDMSO最終濃度を含有していたが、化合物を含有していなかった。
【０５３３】
細胞の感染:
RPMI完全培地中のMT4細胞(NIH AIDS Research and Reference Reagent Programから)をカウントし(Falcon社353047 Multiwell(商標)24ウェル中1ウェル当たり10×106個の細胞)、2時間の間37°で、0.0001〜0.00001の感染多重度(moi)にて感染させた。次いで細胞を3分3000rpmで遠心分離し、1mlのPBS中で2回洗浄することで、細胞に進入していないウイルスを除去した。感染細胞を完全なRPMI中に1.25×106細胞/mlで再懸濁し、感染細胞80μlを、試験される化合物を含有する各ウェルまたは対照ウェルの中に分配した。次いでプレートを37°で5日間インキュベートした。
【０５３４】
該化合物によるHIV複製の阻害を測定するために使用されるアッセイ(Gregg S. Jonesら、Antimicrobial Agents and Chemotherapy、2009、53 (3): 1194〜1203頁に従う)。
【０５３５】
インキュベーションの5日後、マイクロプレートを室温に30分間平衡化し、次いで、CellTiter-Glo試薬(Promega Biosciences社、Madison WI、USA) 50μLを各ウェルに添加した。細胞溶解を室温で10分の間実施し、ライセート150μlをPackard Optiplate 96ウェル中に移し、発光をFluoroskan (Thermo Scientific社)上で読み取った。
【０５３６】
EC50、または有効濃度50は、NL4-3ウイルスに感染させたMT4細胞に基づくCell-Titer-Glo(登録商標)生存能アッセイにおいて細胞保護50%をもたらす化合物の濃度である[Table 1 (表1)]。
【０５３７】
【表１】
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【０５３８】
結果は、本発明による化合物がHIV複製を阻害することができ、したがって、抗HIV化合物として使用することができることを示している。
【国際調査報告】
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