(57)【要約】本発明は、一つもしくは一つ以上のカルシウムキレート剤を搬送することによって石灰化された血管を治療する血管弁システム及び血管弁システムを製造する方法に関する。
2015503948.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
血管弁システムであって、
外側表面と管腔を備えた拡張型のステントと、
複数の弁葉を有し、前記管腔の内部に配置され、かつ前記拡張型のステントに連結された弁と、
前記ステントの外側表面の少なくとも一部に配置され、ハイドロゲルとカルシウムキレート剤と酸性剤とからなる層とから構成される血管弁システム。
【請求項２】
請求項１に記載の血管弁システムにおいて、前記弁が、少なくとも二つの弁葉を備えることを特徴とする血管弁システム。
【請求項３】
請求項１に記載の血管弁システムにおいて、前記弁が、三つの弁葉を備えることを特徴とする血管弁システム。
【請求項４】
請求項１に記載の血管弁システムにおいて、前記弁が、ブタ心膜もしくはポリマー材質から構成されることを特徴とする血管弁システム。
【請求項５】
請求項１に記載の血管弁システムにおいて、前記弁が、複数の縫合糸によって前記ステントに付着さることを特徴とする血管弁システム。
【請求項６】
請求項１に記載の血管弁システムにおいて、前記層が、前記弁の周囲に配置されることを特徴とする血管弁システム。
【請求項７】
請求項１に記載の血管弁システムにおいて、前記ハイドロゲルが、複数の繊維、コーティング、シート、フィルムもしくは粘性液体の形で形成されることを特徴とする血管弁システム。
【請求項８】
請求項１に記載の血管弁システムにおいて、前記ハイドロゲルが、オリゴ（アミドアミン／β−アミノエステル）、ゼラチン、メチルセルロース、コラーゲン、キトサン、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸、アルジネート、寒天、アガロース、繊維素、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキサイド、ポリエチレンアルコール、ポリ（プロピレンフマル酸塩）、オリゴ（ポリエチレングリコール）フマル酸塩、ポリ（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド）、ポリプロピレンオキサイド、ポリ（アルデヒドグルロン酸）、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、乳酸とグリコール酸の共重合体、ポリ無水物、それらの組み合わせ及びそれらの共重合体からなる群より選択されることを特徴とする血管弁システム。
【請求項９】
請求項１に記載の血管弁システムにおいて、前記カルシウムキレート剤が、エチレンジアミン四酢酸、ホスホン酸基、１，２−ビス（２−アミノフェノキシド）エタン−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラ酢酸、エチレングリコール−ビス（２−アミノエチルエーテル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−四酢酸、ｔｒａｎｓ−１，２−シクロヘキサンジアミン四酢酸、Ｎ−ヒドロキシエチレンジアミン四酢酸、ジエチレントリアミペンタアセテート酸、アミノ酢酸からなる群より選択されることを特徴とする血管弁システム。
【請求項１０】
請求項１に記載の血管弁システムにおいて、前記カルシウムキレート剤と前記ハイドロゲルとが共有結合によって結合されていることを特徴とする血管弁システム。
【請求項１１】
請求項１に記載の血管弁システムにおいて、前記ハイドロゲルが、前記カルシウムキレート剤を１〜１０質量％含有していることを特徴とする血管弁システム。
【請求項１２】
請求項１に記載の血管弁システムにおいて、前記酸性剤が、クエン酸、アスコルビン酸、酢酸、乳酸及びそれらの組み合わせからなる群より選択されることを特徴とする血管弁システム。
【請求項１３】
請求項１に記載の血管弁システムにおいて、前記酸性剤と前記ハイドロゲルとが共有結合によって結合されていることを特徴とする血管弁システム。
【請求項１４】
請求項１に記載の血管弁システムにおいて、前記ハイドロゲルが、前記酸性剤を０．５〜２０質量％含有していることを特徴とする血管弁システム。
【請求項１５】
前記ハイドロゲルが、架橋性を有することを特徴とする請求項１に記載の血管弁システムの製造方法。
【請求項１６】
前記ハイドロゲルが、ポリエンチレングリコールジアクリレート及びポリ（エンチレングリコール）ジメタクリレートを含有することを特徴とする請求項１に記載の血管弁システムの製造方法。
【請求項１７】
血管弁システムであって、
外側表面と管腔を備えた拡張型のステントと、
複数の弁葉を有し、前記管腔の内部に配置され、かつ前記拡張型のステントに連結された弁と、
一つもしくは一つ以上の弁葉の上、及び／もしくは前記ステントの外側表面の一部に配置された透過性のハウジングとから構成される血管弁システム。
【請求項１８】
請求項１７に記載の血管弁システムにおいて、前記透過性のハウジングが、前記弁の周囲に配置されることを特徴とする血管弁システム。
【請求項１９】
請求項１７に記載の血管弁システムにおいて、前記ハウジングの内部には、ハイドロゲルとカルシウムキレート剤と酸性剤とが配置されることを特徴とする血管弁システム。
【請求項２０】
請求項１９に記載の血管弁システムにおいて、前記ハイドロゲルが、オリゴ（アミドアミン／β−アミノエステル）、ゼラチン、メチルセルロース、コラーゲン、キトサン、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸、アルジネート、寒天、アガロース、繊維素、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキサイド、ポリエチレンアルコール、ポリ（プロピレンフマル酸塩）、オリゴ（ポリエチレングリコール）フマル酸塩、ポリ（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド）、ポリプロピレンオキサイド、ポリ（アルデヒドグルロン酸）、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、乳酸とグリコール酸の共重合体、ポリ無水物、それらの組み合わせ及びそれらの共重合体からなる群より選択されることを特徴とする血管弁システム。
【請求項２１】
請求項１９に記載の血管弁システムにおいて、前記カルシウムキレート剤が、エチレンジアミン四酢酸、ホスホン酸基、１，２−ビス（２−アミノフェノキシド）エタン−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラ酢酸、エチレングリコール−ビス（２−アミノエチルエーテル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−四酢酸、ｔｒａｎｓ−１，２−シクロヘキサンジアミン四酢酸、Ｎ−ヒドロキシエチレンジアミン四酢酸、ジエチレントリアミペンタアセテート酸、アミノ酢酸からなる群より選択されることを特徴とする血管弁システム。
【請求項２２】
請求項１９に記載の血管弁システムにおいて、前記酸性剤が、クエン酸、アスコルビン酸、酢酸、乳酸及びそれらの組み合わせからなる群より選択されることを特徴とする血管弁システム。
【請求項２３】
請求項１９に記載の血管弁システムにおいて、前記ハイドロゲルが、架橋性を有することを特徴とする血管弁システム。
【請求項２４】
請求項２３に記載の血管弁システムにおいて、前記ハイドロゲルが、ポリエンチレングリコールジアクリレート及びポリ（エンチレングリコール）ジメタクリレートを含有することを特徴とする血管弁システム。
【請求項２５】
請求項１７に記載の血管弁システムにおいて、前記ステントの外側表面の少なくとも一部に配置され、ハイドロゲルとカルシウムキレート剤と酸性剤とからなる層を更に備えることを特徴とする血管弁システム。
【請求項２６】
心臓弁の置換方法であって、
請求項１７に記載の血管弁システムを植え込む工程と、
ハイドロゲルとカルシウムキレート剤と酸性剤とからなる溶液を、前記透過性のハウジングに注射する工程から構成される心臓弁の置換方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は血管弁システムに関する。特に、血管石灰化の除去が可能な血管弁システムを提供する。
【背景技術】
【０００２】
いかなる理論にも拘束されることを望むものではないが、経カテーテル的大動脈弁留置術（“ＴＡＶＩ”）により人工心臓弁を心臓に植え込む治療過程では、本来の心臓弁から放出された石灰沈着物の破片に起因する脳卒中の危険性がより高まる可能性があると考えられる。しかし、通常石灰沈着物の放出は、手術の過程ではなく、手術後の数日後に発生する。手術の過程では、石灰沈着物が、砕かれて多数の破片になるが、初期段階では心臓弁の表面からすぐに放出されない。却って、心臓弁が連続的に作動した後、多数の細かい石灰沈着物の破片が分散して放出される。従って、石灰沈着物を血液に放出される前に処理することは、経カテーテル的大動脈弁留置術の長期的成功において極めで重要である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明は、脱灰機能を備えた心臓弁を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
一態様においては、本発明における血管弁システムは、外側表面と管腔を備えた拡張型のステントと、複数の弁葉を有する弁と、ステントの外側表面の少なくとも一部に配置された層から構成される。弁は、管腔の内部に配置され、かつ拡張型のステントに連結される。層は、ハイドロゲルと、カルシウムキレート剤と、酸性剤とから構成される。
【０００５】
別の様態においては、本発明における血管弁システムは、外側表面と管腔を備えた拡張型のステントと、複数の弁葉を有する弁と、一つもしくは一つ以上の弁葉の上及び／もしくはステントの外側表面の一部に配置された透過性のハウジングとから構成される。弁は、管腔の内部に配置され、かつ拡張型のステントに連結される。さらに、本発明における心臓弁の置換方法は、血管弁システムを植え込む工程と、ハイドロゲルとカルシウムキレート剤と酸性剤とからなる溶液を透過性のハウジングに注射する工程から構成される。
【０００６】
上述の実施形態は、更に以下の一つもしくは一つ以上の特徴を有することができる。
いくつかの実施形態では、弁は、少なくとも二つ弁葉を有する（例えば、三つ弁葉）。弁は、ブタ心膜もしくはポリマー材質から構成される。弁は、複数の縫合糸によってステントに付着される。層は、弁の外周に配置される。ハイドロゲルは、複数の繊維、コーティング、シート、フィルムもしくは粘性液体の形で形成される。いくつかの実施形態では、ハイドロゲルは、オリゴ（アミドアミン／β−アミノエステル）、メチルセルロース、コラーゲン、ゼラチン、キトサン、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸、アルジネート、寒天、アガロース、繊維素、アルブミン、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキサイド、ポリエチレンアルコール、ポリ（プロピレンフマル酸塩）、オリゴ（ポリエチレングリコール）フマル酸塩、ポリ（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド）、ポリプロピレンオキサイド、ポリ（アルデヒドグルロン酸）、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、乳酸とグリコール酸の共重合体、ポリ無水物、それらの組み合わせ及びそれらの共重合体からなる群より選択される。
【０００７】
いくつかの実施形態では、カルシウムキレート剤は、エチレンジアミン四酢酸、ホスホン酸基、１，２−ビス（２−アミノフェノキシド）エタン−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラ酢酸、エチレングリコール−ビス（２−アミノエチルエーテル）−Ｎ，Ｎ′，Ｎ，Ｎ′−四酢酸、ｔｒａｎｓ−１，２−シクロヘキサンジアミン四酢酸、Ｎ−ヒドロキシエチレンジアミン四酢酸、ジエチレントリアミペンタアセテート酸、アミノ酢酸からなる群より選択される。ハイドロゲルとカルシウムキレート剤とは、共有結合によって結合される。ハイドロゲルは、カルシウムキレート剤を１〜１０質量％含有している。
【０００８】
いくつかの実施形態では、酸性剤は、クエン酸、アスコルビン酸、酢酸、乳酸及びそれらの組み合わせからなる群より選択される。酸性剤とハイドロゲルとは、共有結合によって結合される。ハイドロゲルは、酸性液体を０．５〜２０質量％含有している。
【０００９】
いくつかの実施形態では、ハイドロゲルは架橋性を有する。ハイドロゲルはポリエンチレングリコールジアクリレート及びポリ（エンチレングリコール）ジメタクリレートを含有することができる。
【００１０】
いくつかの実施形態では、透過性のハウジングは弁の周囲に配置される。ハイドロゲルと、カルシウムキレート剤と、酸性剤とは、ハウジング内に配置される。更に、血管弁システムは、ステントの外側表面の少なくとも一部に配置される層を有する。層は、ハイドロゲルと、カルシウムキレート剤と、酸性剤から構成される。
【００１１】
実施形態は以下の一つもしくは一つ以上の作用効果を提供することができる。
いくつかの実施形態では、ハイドロゲルは、遊離状態のカルシウム破片を固定する。次に、カルシウムキレート剤は、カルシウムイオンとのキレート結合によって破片を可溶化させる。キレート化された石灰は、体液とともに除去される。いくつかの実施形態では、弁システムは、ハイドロゲル繊維を有する。繊維のネットワークが作動し大きい破片を捉えると同時に、繊維は、弁の周囲の空間に適合するように変形可能なオーペン構造を提供する。オーペン構造は、血漿及び血管内皮前駆細胞への通過を許可することで、置換される予定の本来の血管弁のカバーリングを補助する。
【００１２】
いくつかの実施形態では、ハイドロゲルは、コーティング、シート又はフィルムの形で形成される。コーティング、シート又はフィルムは、連続的もしくは非連続的なものであって、規則的または非規則的な間隔で任意サイズおよび／又は任意形状を有する穿孔を備え、さらに、領域によって異なる厚さを有する。
【００１３】
いくつかの実施形態では、フィルム、コーティングもしくはシートは、繊維ネットワークと比較して、キレート剤により大きい蓄蔵容量を提供する。いくつかの実施形態では、例えば、フィルムは、石灰沈着物のキレート化により石灰沈着物を分離し、除去することができる。
【００１４】
いくつかの実施形態では、ハイドロゲルは液体で形成される。ハイドロゲルフィルム、コーティング、シート、または繊維システムと比較して、より大容量の液体が提供される。液体は、植え込まれた人工弁の周囲の開口空間へより良い適合性を提供することができる。
【００１５】
いくつかの実施形態では、ハウジングもしくはハイドロゲル層は、弁の厚さに亘り、かつ人工弁が植え込まれた時、血管および心臓弁システムの間に配置された本来の弁を完全に覆うように形成される。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】本発明における血管弁システムの一つ実施形態を示す斜視図。
【図２】本発明における血管弁システムの一つ実施形態を示す斜視図。
【図３】本発明における血管弁システムの一つ実施形態を示す斜視図。
【図４】本発明における血管弁システムの一つ実施形態を示す説明図。
【図５Ａ】ステント支柱の拡大図。
【図５Ｂ】で拡大されたステント支柱の断面図。
【図６Ａ】本発明における血管弁システムの一つ実施形態を示す説明図。
【図６Ｂ】本発明における血管弁システムの一つ実施形態を示す説明図。
【図７】本発明における血管弁システムの一つ実施形態を示す説明図。
【図８】本発明における血管弁システムの一つ実施形態を示す説明図。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
図１を参照すると、いくつかの実施形態では、植込み型の心臓弁システム１０は、外側表面１２と管腔１４とからなる管状構造の拡張型のステントを備える。管腔１４は、複数の弁葉（例えば、１８，１８’，１８”）を有する人工弁１６を備え、弁葉は、複数の縫合糸、粘着剤もしくは熱接着（例えば、レーザー溶着）などの結合手段で拡張型のステントに連結される。人工弁１６は例えば、ブタ心膜もしくはポリマー材質の形で形成される。石灰キレート剤２２（例えば、カルシウムキレート剤）が搭載された軟なハイドロゲル２０は、植込み型の心臓弁システムの外側に配置される。ハイドロゲルは、遊離状態のカルシウム破片を固定する。次に、カルシウムキレート剤は、カルシウムイオンとのキレート結合によって破片を可溶化させる。それによって、キレート化された石灰は、体液とともに除去される。
【００１８】
図２を参照すると、いくつかの実施形態では、ハイドロゲルコーティングは、人工弁ハウジングの外側に配置された繊維２４のネットワーク（例えば、界紡糸繊維）を有する。石灰キレート剤２２（図示せず）は繊維の一部を形成する。繊維の間の空間にはキレート剤が充填される。例としては、イオン交換／キレート機能は、ハイドロゲルの高分子マトリックスもしくは、重合化、共同重合化および／もしく移植によって形成されたハイドロゲル繊維に織り込まれることが挙げられる。別の例としては、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、アミノ酸（例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸及び／もしくはグルタミン酸からなさる重合体分子であるポリアスパラギン酸及び／もしくはグルタミン酸）、変性脂肪族アミンポリアスパラギン酸などのキレート剤は、アウターハイドロコーティングの内部において、カプセルに包まれた状態で均等に分散されることが挙げられる。
【００１９】
ハイドロゲルコーティングは酸性官能基を有するため、ポリマーと石灰化プラークとをイオン交換（キレート）することによってローカルＰＨ値の変化が発生する。ハイドロゲルコーティングの酸性官能基は、石灰キレート剤の酸性官能基とは同様でもよいし、異なってもよい。キレート剤も、例えば、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、Ｎ−ヒドロキシエチレンジアミン四酢酸（ＨＥＤＴＡ）などのアミノ（イミノ）酸官能基を有する重合分子、ジエチレントリアミペンタアセテート酸（ＤＴＰＡ）、アミノ酢酸を含有する酸性環境を提供することもできる。いくつかの実施形態では、ローカルＰＨ値の変化（例えば、ＰＨ値の減少）により、不溶解性の炭酸カルシウムＣａＣＯ３から溶解性の石灰炭酸水素カルシウムへの変換を起こすことができる。カルシウム陽イオン（Ｃａ２＋）は、高分子繊維のステントコーティング層に含まれたイオン交換／キレート群により、容易に捉えられる。いくつかの実施形態では、酸性環境の酸性を強めるため、アスコルビン酸（ビタミンＣ）などの酸性分子が、ハイドロゲルコーティングに加えられる。
【００２０】
いくつかの実施形態では、ハイドロゲル層は管状構造の拡張型のステントの外側表面に、あるいは人工弁の周囲に配置される。ハイドロゲル層は、管状構造の拡張型のステントの全長範囲に亘り、もしくは管状構造の拡張型のステントの全長より小さい範囲に亘るように形成される（例えば、全長の約９０％以下、約８０％以下、約７０％以下、約６０％以下、約５０％以下、約４０％以下、約３０％以下、約２０％以下、約１０％以下）。ハイドロゲル層は、このように長く形成されたため、人工弁の周囲を覆うことができる。ハイドロゲル層も、人口弁の厚さの範囲に亘って形成されるため、人工弁が植え込まれる時、血管と心臓弁システムとの間に存在した本来の弁を完全に覆うことができる。いくつかの実施形態では、ハイドロゲル層は、管状構造の拡張型のステントの全周より小さい範囲に亘り、かつハイドロゲル層の領域の間に隙間が存在する。例えば、ハイドロゲル層は、管状構造の拡張型のステントの全周において約８０％以上（例えば約８５％以上、約９０％以上、約９５％以上、約９９％以上）の範囲に亘るように形成される。
【００２１】
いくつかの実施形態では、ハイドロゲルは、繊維、コーティング、シート、フィルムもしくは粘性液体もしくはそれらの組み合わせの形で形成される。繊維は、サブミクロン（例えば、１μより小さい）の粒子幅もしくは粒子径を有する。いくつかの実施形態では、繊維は、約５ｎｍから約５００ｎｍまでの範囲の平均粒子幅もしくは粒子径を有する。例えば、繊維の平均粒子幅もしくは粒子径は、約５ｎｍ以上である（例えば、約１０ｎｍ以上、約２５ｎｍ以上、約５０ｎｍ以上、約７５ｎｍ以上、約１００ｎｍ以上、約１２５ｎｍ以上、約１５０ｎｍ以上、約１７５ｎｍ以上、約２００ｎｍ以上、約２２５ｎｍ以上、約２５０ｎｍ以上、約３００ｎｍ以上、約３５０ｎｍ以上、約４００ｎｍ以上、約４５０ｎｍ以上）および／もしくは約５００ｎｍ以上である（例えば、約４５０ｎｍ以上、約４００ｎｍ以上、約３５０ｎｍ以上、約３００ｎｍ以上、約２５０ｎｍ以上、約２２５ｎｍ以上、約２００ｎｍ以上、約１７５ｎｍ以上、約１５０ｎｍ以上、約１２５ｎｍ以上、約１００ｎｍ以上、約７５ｎｍ以上、約５０ｎｍ以上、約２５ｎｍ以上、約１０ｎｍ以上）。繊維のネットワークが作動し大きい破片を捉えると同時に、繊維は、弁の周囲の空間に適合するように変形可能なオーペン構造を提供する。オーペン構造は、血漿及び血管内皮前駆細胞への通過を許可することで、置換される予定の本来の血管弁のカバーリングを補助する。いくつかの実施形態では、繊維のネットワークは大きい粒子を捉えるように障害物として形成し、小さい粒子（例えば、最大の平均粒子径５０μｍ以下の粒子）の通過を許可し、血液とともに除去される。オーペン構造は、捉えられた粒子の過成長、カプセルで包まれること、及びもしくは、細胞より固定されることを許可する。
【００２２】
ハイドロゲル繊維の平均粒子幅もしくは粒子径は、繊維の長さに沿って実質的に均等である。例えば、繊維の平均粒子幅もしくは粒子径は、例えば、それの±１％から±２５％までの範囲に亘って変化する。いくつかの実施形態では、繊維の断面形状は円形（例えば、卵形、楕円形、正多角形、非正多角形断面）であることが好ましくない。所定長さに沿って不規則断面を有する繊維の平均粒子幅もしくは粒子径は、繊維の断面の幾何学的中心を通るとともに、繊維の境界線における端点から前述のような任意直交線への距離を設ける任意二つの直交線の平均距離を指す。
【００２３】
いくつかの実施形態では、繊維は、約１０μｍから約１０ｃｍまでの範囲の長さを有する。例えば、繊維の長さは約１０μｍ以上（例えば約５０μｍ以上、約１００μｍ以上、約１５０μｍ以上、約５００μｍ以上、約１ｍｍ以上、約５ｍｍ以上、約１ｃｍ以上、約２ｃｍ以上、約３ｃｍ以上、約４ｃｍ以上、約５ｃｍ以上、約７ｃｍ以上、約８ｃｍ以上、約９ｃｍ以上）、及び／もしくは約１０ｃｍ以上（約９ｃｍ以上、約８ｃｍ以上、約７ｃｍ以上、約５ｃｍ以上、約４ｃｍ以上、約３ｃｍ以上、約２ｃｍ以上、約１ｃｍ以上、約５ｍｍ以上、約１ｍｍ以上、約５００μｍ以上、約１５０μｍ以上、約１００μｍ以上、約５０μｍ以上）である。
【００２４】
いくつかの実施形態では、ハイドロゲルは、コーティング、シート、フィルムの形で形成される。ハイドロゲルは約１０μｍから（例えば、約２５μｍから、約５０μｍから、約１００μｍから、約１５０μｍから、約２００μｍから、約２５０μｍから、約３００μｍから、約３５０μｍから、約４００μｍから、約４５０μｍから）約５００μｍまで（例えば、約４５０μｍから、約４００μｍから、約３５０μｍから、約３００μｍから、約２５０μｍから、約２００μｍから、約１５０μｍから、約１００μｍから、約５０μｍから、約２５μｍから）の範囲の厚さを有する。例えば、ハイドロゲルのコーティング、シート、フィルムは約１００μｍ以上（例えば、約１２５μｍ以上、約１５０μｍ以上、約１７５μｍ以上、約２００μｍ以上、約２２５μｍ以上）、及び／もしくは約２５０μｍ以上（例えば、約２２５μｍ以上、約２００μｍ以上、約１７５μｍ以上、約１５０μｍ以上、約１２５μｍ以上）の範囲の厚さを有する。コーティング、シート又はフィルムは、連続的もしくは非連続的なものであって、規則的または非規則的な間隔で任意サイズおよび／又は任意形状を有する穿孔を備え、さらに、領域によって異なる厚さを有する。いくつかの実施形態では、フィルム、コーティングもしくはシートは、繊維ネットワークと比較して、キレート剤により大きい蓄蔵容量を提供する。いくつかの実施形態では、例えば、フィルムは、石灰沈着物のキレート化により石灰沈着物を分離し、除去することができる。
【００２５】
いくつかの実施形態では、ハイドロゲルは、粘性液体の形で形成される。液体は、約１００ｃＰから（例えば、約２５０ｃＰから、約５００ｃＰから、約７５０ｃＰから、約１０００ｃＰから、約１２５０ｃＰから、約１５００ｃＰから、約１７５０ｃＰから）、約２０００ｃＰまで（例えば、約１７５０ｃＰまで、約１５００ｃＰまで、約１２５０ｃＰまで、約１０００ｃＰまで、約７５０ｃＰまで、約５００ｃＰまで、約２５０ｃＰまで）の範囲の粘性を有する。例えば、ハイドロゲルの粘性液体は、約５００ｃＰ以上（例えば、約６００ｃＰ以上、約７００ｃＰ以上、約８００ｃＰ以上、約９００ｃＰ以上）、及び／もしくは約１０００ｃＰ以上（例えば、約９００ｃＰ以上、約８００ｃＰ以上、約７００ｃＰ以上、約６００ｃＰ以上）である。いくつかの実施形態では、ハイドロゲルフィルム、コーティング、シート、または繊維システムと比較して、より大容量の液体が提供される。液体は、植え込まれた人工弁の周囲の開口空間へより良い適合性を提供することができる。
【００２６】
いくつかの実施形態では、液体は、モノマーもしくはオリゴマーを含有する。モノマーもしくはオリゴマーは、物理的架橋もしくは化学的架橋（架橋反応）によって更に重合される反応性末端基を有する。反応性末端基の例としては、ヒドロキシル、アリル、アミン、イソシアナート、シアノ、カルボキシレート、無水物、ハライド、シラン、チオール、アジド、活性化エステル、アクリラート、及び／又はアルデヒドが挙げられる。例えば、化学的架橋反応は、光重合反応により起こる。いくつかの実施形態では、物理的架橋反応は、二種類もしくは二種類以上の分子同士の立体錯体化により起こる。例えば、立体錯体化されたハイドロゲルは、Ｌ−乳酸オリゴマーとＤ−乳酸オリゴマーとを結合した分子の水溶液を混合することで形成されることができる。いくつかの実施形態では、特定の理論に縛られることを望むものではないが、ゲル化は、オリゴマーの分子間に物理的引力相互作用（例えば、Ｄ−乳酸及びＬ−乳酸）による立体錯体化によって形成されることと考えられる。いくつかの実施形態では、立体錯体化されたハイドロゲルは、水溶性のポリ（Ｌ−乳酸）及びポリ（Ｄ−乳酸）の共重合体もしくはデキストラン−乳酸ハイドロゲルより形成される。立体錯体化に関する例は、Jun et al.,Macromolecular Research,16(8),704-710(2008)に記載されており、本明細書に参考として組み込まれる。いくつかの実施形態では、液体はゲルを含有する。ゲルは、低温（例えば３０℃より低い）の場合では流体であったが、高温（例３０〜７０℃）の場合では、ゲル化される。例えば、液体は、ポリアクリルアミド、ポリメタクリルアミド、及び／もしくはポリ（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド）などの温度応答性ポリマーを含有する。
【００２７】
ハイドロゲルは、天然ポリマー及び／もしくは合成ポリマーを含有する。例としては、オリゴ（アミドアミン／β−アミノエステル）、メチルセルロース、コラーゲン、ゼラチン、キトサン、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸、アルジネート、寒天、アガロース、繊維素、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキサイド、ポリエチレンアルコール、ポリ（プロピレンフマル酸塩）、オリゴ（ポリエチレングリコール）フマル酸塩、ポリ（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド）、ポリプロピレンオキサイド、ポリ（アルデヒドグルロン酸）、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、乳酸とグリコール酸の共重合体、ポリ無水物（例えば、ポリ（セバシン酸とビス（ｐ−カルボキシフェノキシ）プロパンとの共重合体））、それらの組み合わせ及びそれらの共重合体からなる群より選択されるものが挙げられる。ポリ無水物の例については、Kumar et al.,Advanced Drug Delivery Reviews54,889-910(2002)に記載されている。
【００２８】
いくつかの実施形態では、ハイドロゲルは、圧力境界を越えたら破壊が発生する脆弱なカプセルズ（例えば、ミクロカプセルズ）を含有する。ミクロカプセルズには、一つもしくは一つ以上の治療剤、一つもしくは一つ以上の酸性剤、もしくは一つもしくは一つ以上のカルシウムキレート剤が封入されている。いくつかの実施形態では、カプセル剤の搬送及び血管弁システムを拡張してカプセル剤を搬送する時、カプセルズの破裂が起こる。ミクロカプセルズは、複数層の高分子凝集剤のシェルを有する。いくつかの実施形態では、カプセルはセラミックカプセルである。脆弱なカプセル、臨界な圧力及び脆弱なカプセルの製造及び搬送方法に関する例は、米国特許第７，３６４，５８５号明細書及び２０１０年１２月８日に出願された米国特許出願第６１／４２１，０５４号明細書に開示されており、これは全て、その内容全体を参考として本明細書に組み込む。
【００２９】
特定の理論に縛られることを望むものではないが、酸性イオンもしくはＮａ＋陽イオン交換剤を利用するイオン交換によってさまざまな媒体からカルシウムを除去することは可能であると考えられる。例えば、大量のイオン交換基及びキレート反応官能基は、選択的にカルシウムと結合し、カルシウムの除去に使われる。カルシウムの抜取及び除去のため、アミノ酢酸及び−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−ＰＯ３Ｎａなどの官能基は、市販の微多孔膜性製品（例えば、イオナックＳＲ−５及びアンバーライトＩＲＣ７４７）によく使われている。いくつかの実施形態では、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）と、他のアミノ酸の派生物（例えば、Ｎ−ヒドロキシエチレンジアミン四酢酸（ＨＥＤＴＡ）、ジエチレントリアミペンタアセテート酸（ＤＴＰＡ）及びアミノ酢酸）は、有効なカルシウムのキレート剤である。カルシウムのバインダーとしての他の化学成分については、例えば、クエン酸、ホスホナート（例えば、ＨＰＤＰ（１−ヒドロオキソ−３−アミノプロパン−１，１−ジホスホネート）、もしくはＨＥＤＰ（ヒドロキシエチル−１，１−ジホスホネート））が挙げられる。
【００３０】
いくつかの実施形態では、カルシウムキレート剤は、エチレンジアミン四酢酸、ホスホン酸基、１，２−ビス（２−アミノフェノキシド）エタン−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラ酢酸、エチレングリコール−ビス（２−アミノエチルエーテル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−四酢酸、ｔｒａｎｓ−１，２−シクロヘキサンジアミン四酢酸、Ｎ−ヒドロキシエチレンジアミン四酢酸（ＨＥＤＴＡ）、ジエチレントリアミペンタアセテート酸（ＤＴＰＡ）、アミノ酢酸、２，２′ビピリジル、ジメルカプトプロパノール、イオノホア、ニトリロ三酢酸、ＮＴＡオオルソ−フェナントロリン、グラミシジン、モネンシン、バリノマイシン、サリチル酸、トリエタノールアミン（ＴＥＡ）、ポリサッカライド、少なくとも二つ配位基を有する有機酸（例えば、クエン酸もしくは酢酸及びクエン酸）、脂質、ステロイド、アミノ酸、ペプチド、ホスフェート、ヌクレオチド、テトラピロール、フェリオキサミン及び／もしくはフェノール樹脂を含有する。カルシウムキレート剤は、簡単に使用され、結合され、及び／もしくは石灰化された弁を含む周囲の領域に搬送される。カルシウムキレート剤は、ミクロ粒子、ナノ粒子、ナノ結晶体、ミクロ球体、ナノ球体の形で形成される。それらの粒子や球体は一つもしくは一つ以上のキレート剤を含み、もしくはキレート剤に連結される。ミクロ球体もしくはナノ球体は、リ乳酸、ポリアミドエステル、ポリビニルエステル、ポリアミドアルコール、ポリ無水物、天然生分解性ポリマー、ポリサッカロイド、及びそれらの派生物などの一つもしくは一つ以上の生体適合性材料を含有する。カルシウムキレート剤とハイドロゲルとは共同結合、イオン結合及び／もしくは物理的な引力の吸引によって結合される。共同結合の例としては、例えば、エステル、アミド、無水物及びメチレン結合などの加水分解物、酵素、及び／もしくは−ＯＣ（Ｏ）−，−Ｃ（Ｏ）Ｏ−，−Ｃ＝ＮＮ−などの無水酸基が挙げられる。いくつかの実施形態では、カルシウムキレート剤は、ハイドロゲルに溶解される。
【００３１】
いくつかの実施形態では、ハイドロゲルは、約１質量％から（例えば、約２質量％から、約３質量％から、約４質量％から、約５質量％から、約６質量％から、約７質量％から、約８質量％から、約９質量％から）約１０質量％まで（例えば、約９質量％まで、約８質量％まで、約７質量％まで、約６質量％まで、約５質量％まで、約４質量％まで、約３質量％まで、約２質量％まで）のカルシウムキレート剤を含有している。
【００３２】
いくつかの実施形態では、酸性剤はクエン酸、アスコルビン酸、酢酸及び／もしくは乳酸を含有する。酸性剤とハイドロゲルとは、共同結合、イオン結合及び／もしくは物理的な引力の吸引によって結合される。酸性剤は、ミクロ粒子、ナノ粒子、ナノ結晶体、ミクロ球体、ナノ球体の形で形成される。それらの粒子や球体は、一つもしくは一つ以上の酸性剤を含み、もしくは酸性剤に連結される。いくつかの実施形態では、ハイドロゲルは、約０．５％パーセントから（例えば、約１％パーセントから、約２％パーセントから、約３％パーセントから、約４％パーセントから、約５％パーセントから、約６％パーセントから、約７％パーセントから、約８％パーセントから、約９％パーセントから、約１０％パーセントから、約１５％パーセントから、約１７％パーセントから）２０％パーセントまで（例えば、約１７％パーセントまで、約１５％パーセントまで、約１０％パーセントまで、約９％パーセントまで、約８％パーセントまで、約７％パーセントまで、約６％パーセントまで、約５％パーセントまで、約４％パーセントまで、約３％パーセントまで、約２％パーセントまで、約１％パーセントまで）の範囲の酸性剤を含有する。
【００３３】
図３を参照すると、いくつかの実施形態では、カルシウムキレート剤及び／もしくは酸性剤を有するハイドロゲルを用いて心臓弁２００をコーティングすることの代わりに、ハイドロゲル構成物２２２は、心臓弁システム及び血管壁２３０の間に設けられたハウジング２２０に注射される。心臓弁２００は、拡張型のステント２１２の管腔２１４の内部に配置された複数の弁葉２１８，２１８’，２１８’’を有する人工弁を備える。ハイドロゲル構成物は、生物分解性を有する。いくつかの実施形態では、ハイドロゲル構成物は、オリゴ（アミドアミン／β−アミノエステル）、ゼラチン、コラーゲン、キトサン、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸、アルジネート、寒天、アガロース、繊維素、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキサイド、ポリエチレンアルコール、ポリ（プロピレンフマル酸塩）、オリゴ（ポリエチレングリコール）フマル酸塩、ポリ（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド）、ポリプロピレンオキサイド、ポリ（アルデヒドグルロン酸）、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、乳酸とグリコール酸の共重合体、ポリ無水物を含有する。注射可能なハイドロゲルの例は、Tan et al.,Materials2010,3,1746-1767に記載されており、本明細書に参考として組み込まれる。ハウジングは透過性を有するため、ハイドロゲル構成物、カルシウム粒子、及び体液がそのハウジングに流入する。一方、キレート化された分子がそのハウジングから流出する。いくつかの実施形態では、このハウジングは不可溶性もしくは吸収性を有する。
【００３４】
いくつかの実施形態では、ハウジングは多孔性を有する。細穴は合理的な高流量の通過もしくは環境との相互作用を許可する。いくつかの実施形態では、高密度の細穴は、合理的な高流量の通過もしくは環境との相互作用を許可する。例えば、ハウジングは、約１０μｍから（例えば、約２５μｍから、約５０μｍから、約７５μｍから）約１００μｍまで（例えば、約７０μｍまで、約５０μｍまで、約２５μｍまで）の範囲の平均粒子径を有する細穴（例えば、レーザ除去法で形成された細穴）を有する。本明細書で使用する時、ハウジングにある細穴の密度は、このハウジングの全部表面面積に亘る多孔面積である。いくつかの実施形態では、多孔の密度は、約５パーセントから（例えば、約１０パーセントから、約１５パーセントから、約２０パーセントから、約２５パーセントから、約３０パーセントから、約３５パーセントから、約４０パーセントから、約４５パーセントから）約５０パーセントまで（例えば、約４５パーセントまで、約４０パーセントまで、約３５パーセントまで、約３０パーセントまで、約２５パーセントまで、約２０パーセントまで、約１５パーセントまで、約１０パーセントまで）の範囲内のものである。
【００３５】
ハウジングは、心臓弁システムの内部もしくは外部に配置される。例えば、いくつかの実施形態では、ハウジングは、心臓弁システムの内壁に配置される。繊維スパンネットワークは、心臓弁システムの外側表面に配置される。図４を参考すると、心臓弁システム３００は、人工心臓弁３２０の上において、キレート剤及びもしくは治療剤を有するポケットの形で形成されたハウジング３１０を有する。ポケットにより最小限の機械的な影響を受ける時、人工弁が、作動する。図４を参考すると、心臓弁システムの外部表面には、繊維ネットワーク３３０が設けられる。繊維ネットワーク３３０は、例えば、より大きいサイズの沈着物もしくは堆積物を捉える。心臓弁システムが植え込まれた後に、ハウジング３１０が充填される。ハウジングは、弁の内側に配置されているため、大動脈へ流れていく血液との干渉を低減できる。いくつかの実施形態では、ハウジングは、例えば、弁のハウジングの第２層を覆うポリマー第１層（例えば、ポリウレタン、ＰＬＧＡ）から形成されたポリマーの２層構造を有する。いくつかの実施形態では、ハウジングは、ハウジング（ポケット）に挿入され、かつデリバリカテーテルを貫通した細いガイドワイヤを有する。それによって、注射用のカテーテルは、ワイヤにそって空のポケットに導かれて、ハイドロゲル構成物を注射する。ガイドワイヤは、弁システムの補助要素として役割を果たし、人工弁が植え込まれた後に、引き抜かれる。ハウジングが充填された後に、ワイヤ及びカテーテルがハウジングから引き抜かれる。
【００３６】
いくつかの実施形態では、ハウジングは、穴（例えば、部分穴もしくは貫通穴）の形で形成される。穴は、弁システムのステントフレームワークにおいて、穴（例えば、部分穴もしくは貫通穴）を切除する手段より形成される。穴は血管の表面もしくは側壁を向いて外側に配置される。図５Ａ及び図５Ｂを参考すると、ステント支柱５０２の幅は、穴５０４がある位置で広く設定される。図５Ｂは、部分穴５０４を有するステント支柱５０２の側断面図を示す。
【００３７】
いくつかの実施形態では、ハウジングは管状構造の拡張型のステントの外側表面に、あるいは人工弁の外周に配置される。ハウジングは、管状構造の拡張型のステントの全長範囲に亘り、もしくは管状構造の拡張型のステントの全長より小さい範囲に亘るように形成される（例えば、全長の約９０％以上、約８０％以上、約７０％以上、約６０％以上、約５０％以上、約４０％以上、約３０％以上、約２０％以上、約１０％以上）。ハウジングは、このように長く形成されるため、人工弁の外周を覆うことができる。ハウジングも、人口弁の厚さの範囲に亘るように形成されるため、人工弁が植え込まれる時、血管と心臓弁システムとの間に存在した本来の弁を完全に覆うことができる。
【００３８】
本発明が使用される時、経カテーテル的大動脈弁留置術（“ＴＡＶＩ”）により、人工弁システムが血管に植え込まれる。人工弁が血管にて拡張し植え込まれる時、ハイドロゲルコーティングは、本来の石灰化された弁に押し付けられ、もしくは、ハイドロゲル構成物は、血管弁システムの周囲に設けられたハウジングに注射される。分散状態の石灰沈着物は、ハイドロゲルより捉えられ、かつカルシウムキレート剤と石灰沈着物のカルシウムとが結合される。カルシウム及びカルシウムキレート剤の混合物はハイドロゲルから浸出し、体液（血液）と一緒に、石灰化された弁から排出される。いくつかの実施形態では、カルシウムキレート剤とハイドロゲルとが共同結合によって結合され、生理的な環境の下で、その共同結合が切断される。カルシウム及びカルシウムキレート剤の混合物はハイドロゲルから開放され、体液と一緒に石灰化された弁から排出される。
【００３９】
いくつかの実施形態では、ミクロマグネットは、ポリマースカートの内側及び／もしくはその対向側において、血管弁システムの底側の付近に嵌めこまれる。例えば、ミクロマグネットは、弁システムの内側表面もしくは外側表面に嵌めこまれる。ミクロマグネットは、治療剤及び／もしくはカルシウムキレート剤の搬送を制限する役割を果たす。例えば、マグネタイト及びそれが嵌めこまれたドラッグなどの着磁性材料を有するマグネットのミクロ球体は、ハイドロゲル（例えば、スープラ）の形で形成される。ミクロ球体は、ポリマーのインナースカート及び本来の管腔（例えば、血管）の間にある空間に注射される。磁性環境の下、ドラック及び／もしくはカルシウムキレートは、時々再装填され、もしくはより多いドラック及び／もしくはカルシウムキレートは、最も石灰化された領域で処理される。いくつかの実施形態では、異なる時間もしくは箇所で、一連同様もしくは異なるドラック及び／もしくはカルシウムキレート剤が処理される。
【００４０】
いくつかの実施形態では、ハイドロゲルコーティングは、スプレー手段により、ポリマー（例えば、ハイドロゲル形成されたポリマー）と、カルシウムキレート剤と、酸性剤と、溶剤とからなる水溶液を基板（例えば、血管弁システム）にコーティングするように形成される。いくつかの実施形態では、水溶液は、一つもしくは一つ以上の治療剤を含有する。溶剤の例としては、テトラヒドロフラン、メタノール、アセトン、クロロホルム、他の揮発性溶剤及び／もしくは水が挙げられる。血管弁システムは、それの拡張状態、収縮状態もしくは半収縮状態で塗装される。
【００４１】
いくつかの実施形態では、ハイドロゲルコーティングは、電界紡糸手段により、ポリマー（例えば、ハイドロゲル形成されたポリマー）と、カルシウムキレート剤と、酸性剤と、溶剤とからなる水溶液を基板（例えば、血管弁システム）にコーティングするように形成される。電界紡糸手段は、ハイドロゲルの繊維ネットワークを作ることができる。特に、電圧、流速、スプレー流体中のポリマーの濃度、スプレー流体の粘度、及びノズルと基板との間の距離を制御することで繊維の粒子幅及び粒子径の形成が紡糸の過程でコントロールされる。又、温度、圧力、溶剤の蒸発圧力などの環境要素も、繊維の粒子径に影響を与える。
【００４２】
いくつかの実施形態では、ハイドロゲルコーティングは、ハイドロゲルを形成するポリマーおよびハイドロゲルを形成しないポリマーを含む一つもしくは、一つ以上のポリマーを有する。ポリマーの例としては、限定されてないオリゴ（アミドアミン／β−アミノエステル）、メチルセルロース、コラーゲン、ゼラチン、キトサン、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸、ギン酸塩、寒天、アガロース、繊維素、アルブミンポリエチレングリコール、ポリエチレンオキサイド、ポリエチレンアルコール、ポリ（プロピレンフマル酸塩）、オリゴ（ポリエチレングリコール）フマル酸塩、ポリ（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド）、ポリプロピレンオキサイド、ポリ（アルデヒドグルロン酸）、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、乳酸とグリコール酸の共重合体、ポリ無水物（例えば、ポリ（セバシン酸と１，３−ビス（ｐ−カルボキシフェノキシ）プロパンとの共重合体（Ｐ（ＣＰＰ−ＳＡ））））、それらの組み合わせ及び／もしくはそれらの共同重合体が挙げられる。ハイドロゲル構成物は、架橋性を有する。例えば、ハイドロゲル構成物は、ポリエンチレングリコールジアクリレート（ＰＥＧＤＡ）及びポリ（エンチレングリコール）ジメタクリレートから構成される（ＰＥＧＤＭＡ）などのポリマーを含有する。いくつかの実施形態では、架橋性のハイドロゲルは、ｅｘ ｖｉｖｏまたはｉｎ ｓｉｔｕで架橋反応がされる。架橋反応の例としては、可逆的もしくは非可逆的な化学的架橋及び／もしくは物理的架橋が挙げられる。いくつかの実施形態では、生分解性のゲルは、例えば、デキストランもしくはヘパリン、ポリ（ビニルベンジルトリメチル）−アンモニウムハイドロキサイドもしくはキトサンのようなポリ陰イオンとポリ陽イオンを混同することで作られる。一定の実施形態では、熱もしくは輻射がなくても、ｉｎ−ｓｉｔｕ架橋反応が起こる。例えば、ゲル化は、ＰＥＧ−（ＰＬＡ）もしくはＰＥＧ−ＰＬＡ−ＰＥＧのような適切な物質の立体錯体化により実現されることができる。いくつかの実施形態では、ポリマーが分解され、所定期間内（例えば、一日から一週間の期間、一月、一年、もしくはそれ以上）に治療部位から取り抜かれる。いくつかの実施形態では、カルシウムキレート剤が完全に解放された後に、ハイドロゲルが分解し、治療部位から分散される。
【００４３】
いくつかの実施形態では、上記塗装方法以外、コーティング方法付きの塗装方法が利用されてさまざまなハイドロゲル、ポリマー及び／もしくは治療剤を塗装することができる。例えば、通常のノズル、超音波ノズル、ディッピング、ローリングもしくは静電塗装などの塗装方法及びエアサスペンション、パンコーティングもしくは超音波ミスト噴霧などのバッチ処理が、利用されて血管弁システムをコーティングすることができる。
【００４４】
いくつかの実施形態では、上記記載された塗装を行う前に、対象物の表面を荒くすることが望ましい。例えば、表面粗度処理は、対象表面に一連の隅もしくは陥入部を設けることで実現される。例えば、金属表面、ポリマー表面、セラミック表面などの任意の表面を粗くすることは可能である。表面粗度処理は、本技術分野において、任意周知技術を用いて実現されることもできる。特に、例えば、ステントの表面処理に関する例は、米国特許出願第１２／２０５，００４号明細書に記載されており、これは本明細書に参考として組み込まれる。
【００４５】
更に、専門家より認められたように、上記説明されたコーティングは、対象物の全体表面もしくは表面の一部のみに塗装されることができる。部分塗装は、塗装不要の部分をマスクで遮蔽し実現される。更に、血管弁システムについては、その弁システムの反管腔のみが塗装されることが望ましい。このような構造は、例えば、開窓を形成する前に、血管弁システムをコッティングすることで形成される。他の実施形態では、血管弁システムの反管腔部分もしくは切断面の表面のみを塗装することが望ましい。このような構造は例えば、管腔表面を遮断するマンドレルを備える血管弁システムを塗装することで形成される。
【００４６】
ハイドロゲルは、パクリタキセル、エベロリムス、ラパマイシン、バイオリムス、ゾタロリムス、タクロリムス、シロリムス、ヘパリン、ジクロフェナク及び／もしくはアスピリンなどの治療剤を有する。 “治療剤”、“活性医薬成分”、“医療活性材料”、“活性医薬剤”、“ドラッグ”などの医療用語及び他の関連用語は、ここで交換可能に使われる。この医療用語は、小さい有機分子、ペプチド類、オリゴペプチド、遺伝子治療剤、非遺伝子治療剤、遺伝子治療剤搬送用の媒介体、細胞及び血管治療方式の治療剤の候補者として、管腔の再狭窄を低減し、もしくは阻止することができる治療剤などのものを含むが、それに限定されたものではない。小さい有機分子は、５０もしくはそれより少ない炭素原子を有するものであって、合計１００非ハイドロゲル原子より少ないものである。治療剤は無定形である。
【００４７】
代表的な非遺伝子治療剤は、ヘパリン、ヘパリン派生物、プロスタグランジン（ミセルプロスタグランジンＥ１を含む）、ウロキナーゼ及Ｐパック（デキストロフェニルアラニンプロリンアルギニンセリンプロテアーゼ）などの抗血栓性薬と、エノキサパリン、アンジオペプチン、モノクローナル抗体、平滑筋細胞の増殖を阻止する機能を有するヒルジン及びアセチルサリチルなどの酸抗増殖薬と、デキサメタゾン、ロシグリタゾン、プレドニゾロン、コルチコステロン、ブデソニド、エストロゲン、エストラジオール、スルファサラジン、アセチルサリチル酸、ミコフェノール酸、及びメサラミンなどの抗炎症剤と、パクリタキセル、エポチロン、クラドリビン、５−フルオロウラシル、メトトレキサート、ドキソルビシン、ダウノルビシン、シクロスポリン、シスプラチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、エポチロン、エンドスタチン、トラピジル、ハロフジノン及びアンギオスタチンなどの抗腫瘍薬／抗増殖薬／抗有糸分裂剤と、ｃ−ｍｙｃ発癌遺伝子のアンチセンス阻害物質などの抗癌剤と、トリクロサン、セファロスポリン、アミノグリコシド、ニトロフラントイン、シルバーイオン、それらの化合物などの抗菌物質と、非ステロイド性抗炎症剤などのバイオフィルム合成抑制剤と、ゲンタマイシン、リファンピン、ミノサイクリン及びシプロフロキサシンなどの抗生物質と、キメラ抗体及び抗体粉末などの抗体と、リドカイン、ブピバカイン、ロピバカインなどの麻酔薬と、リンシドミン、モルシドミン、Ｌ−アルギニン、炭水化物ＮＯ付加物、ポリマーＮＯ付加物もしくはオリゴマーＮＯ付加物などの一酸化窒素、一酸化窒素の提供者と、Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ酵素阻害薬、ＲＧＤペプチド含有の化合物、ヘパリン、抗トロンビン化合物、血小板受容体拮抗剤、抗トロンビン抗体、抗血小板受容体抗体、エノキサパリン、ヒルジン、ワルファリンナトリウム、ジクマロール、アスピリン、プロスタグランジン阻害剤、シロスタゾール及び抗血小板物質のような血小板凝集阻害薬などの血液凝固阻止剤と増殖因子、転写活性化因子、転写促進剤などの血管内皮細胞増殖促進剤と、増殖因子阻害剤、増殖因子受容体拮抗剤、転写抑制因子、翻訳抑制因子、複製阻害剤、抑制抗体、増殖抑制抗体、増殖因子及び細胞毒素を含有する二元機能分子、抗体及び細胞毒素を含有する二元機能分子などの血管内皮細胞増殖阻害剤と、コレステロール降下薬と、血管拡張薬と、内在性的な血管活性メカニズムと、ゲルダナマイシンなどの熱ショックタンパク質の阻害物質と、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤と、β−遮断薬と、βＡＲキナーゼ阻害剤と、ホスホランバン阻害剤と、ＡＢＲＡＸＡＮＥTMなどのプロテイン結合粒子ドラッグと、構造タンパク質（例えば、コラーゲン）と、アラゲブリウム（ＡＬＴ−７１１）のような架橋ブレーカーと、それらの混合物と、上記のプロドラッグのうち何れかを含有する。
【００４８】
代表的なバイオ分子は、ペプチドと、ポリペプチドと、プロテインと、オリゴヌクレオチドと、一本鎖もしくは二重鎖のＤＮＡ（ｎａｋｅｄ ａｎｄ ｃＤＮＡを含む）、ＲＮＡ、アンチセンスＤＮＡ及びＲＮＡのようなアンチセンス核酸、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）及びリボザイムなどのなどの核酸と、遺伝子と、炭水化物と。増殖因子を含む血管新生因子と、細胞サイクル阻害剤と、抗微小管剤とを含有する。核酸は、例えば、媒介物（ウイルスベクターを含む）、プラスミド、リポソームなどの搬送システムに利用されることは可能である。
【００４９】
プロテインの非限定例としては、セルカ−２プロテイン、単球走化性タンパク質（ＭＣＰ−１）、ＢＭＰ−２，ＢＭＰ−３，ＢＭＰ−４，ＢＭＰ−５，ＢＭＰ−６（ＶＧＲ−１），ＢＭＰ−７（ＯＰ−１），ＢＭＰ−８，ＢＭＰ−９，ＢＭＰ−１０，ＢＭＰ−１１，ＢＭＰ−１２，ＢＭＰ−１３，ＢＭＰ−１４，及びＢＭＰ−１５，好ましくは、ＢＭＰｓは、ＢＭＰ−２，ＢＭＰ−３，ＢＭＰ−４，ＢＭＰ−５，ＢＭＰ−６，及びＢＭＰ−７などの骨形成タンパク質（“ＢＭＰｓ”）が挙げられる。これらのＢＭＰｓは、ホモ二量体、ヘテロ二量体、もしくはそれらの組み合わせの単独からもしくは、他の分子とともに提供される。代わりにもしくは他に、ＢＭＰの上流効果もしくは下流効果を有する分子が提供されることもできる。このような分子は、“ハリネズミ”プロテインもしくはそれらをエンコードするＤＮＡｓを含有する。この遺伝子の非限定例としては、細胞の死亡を防ぎ、抗アポトーシス性のＢｃｌ−２ファミリ因子、Ａｋｔキナーゼ、セルカ−２遺伝子及びそれらの組み合わせなどの生存性遺伝子が挙げられる。血管新生因子の非限定例としては、酸性及び塩基性線維芽細胞増殖因子、血管内皮細胞成長因子、表皮成長因子、形質転換成長因子α及びβ、血小板由来内皮細胞増殖因子、血小板由来増殖因子、腫瘍壊死因子α、肝細胞増殖因子及びインスリン様成長因子が挙げられる。細胞サイクル阻害剤の非限定例としては、カテプシンＤ（ＣＤ）阻害剤が挙げられる。抗微小管剤の非限定例としては、ｐ１５，ｐ１６，ｐ１８，ｐ１９，ｐ２１，ｐ２７，ｐ５３，ｐ５７，Ｒｂ，ｎＦｋＢ、Ｅ２Ｆデコイズ、チミジンキナーゼ、それらの組み合わせ、他の細胞増殖を阻害する有効な薬剤が挙げられる。
【００５０】
代表的な小分子は、ホルモン、ヌクレオチド、アミノ酸、糖、分子質量が１００ｋｄより小さい分子を有する液体及び化合物を含有する。
本明細書で記載された任意の血管弁システムは、例えば硫酸バリウム、プラチナ、ゴルドなどの放射線不透性物質もしくは放射線不透性物質を利用したコーティング手段を用いることで放射線を通さずに塗装される。循環系システムは、米国特許出願公開第２００３−００１８３８０号明細書、米国特許出願公開第２００２−０１４４７５７号明細書、米国特許出願公開第２００３−００７７２００号明細書に記載されているステンレス鋼（例えば、３１６Ｌ、ＢｉｏＤｕｒ／登録商標）１０８（ＵＮＳ Ｓ２９１０８）、３０４Ｌステンレス鋼、ステンレス鋼と一つもしくは一つ以上の放射線不透性物質を５−６０質量％含有する合金（例えば、Ｐｔ，Ｉｒ，Ａｕ，Ｗ）などの金属材料（例えば、金属材料から構成される）と、ニチノール（ニッケル‐チタン合金）と、Ｅｌｇｉｌｏｙ、Ｌ６０５合金、ＭＰ３５Ｎ、チタニウム、チタニウム合金（例えば、Ｔｉ−６Ａｌ−４Ｖ，Ｔｉ−５０Ｔａ，Ｔｉ−１０Ｉｒ）、プラチナ、プラチナ合金、ニオブ、ニオブ合金（例えば、Ｎｂ−１Ｚｒ）Ｃｏ−２８Ｃｒ−６Ｍｏ、タンタル及びタンタル合金などのコバルト合金を含有する。他の材料例は、本発明の譲受人に譲渡された２００３年９月２６日に出願された米国出願第１０／６７２，８９１号明細書；及び２００５年１月０３日に出願された米国出願第１１／０３５，３１６号明細書に記載されている。他の材料としては、例えば、シェツキー、エル．マクドナルド（Ｓｃｈｅｔｓｋｙ，Ｌ．ＭｃＤｏｎａｌｄ）、“Ｓｈａｐｅ Ｍｅｍｏｒｙ Ａｌｌｏｙｓ”、Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（第３版）、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、１９８２年、第２０巻、ページ７２６−７３６；および本発明の譲受人に譲渡された２００３年１月１７日に出願された米国特許出願第１０／３４６，４８７号明細書に記載されているような生体適合性の弾性金属、例えば、超弾性または疑弾性金属合金が挙げられる。
実施例
【実施例１】
【００５１】
ポリエチレンテレフタラート及び外部電気紡糸法より形成されたＰＬＧＡの繊維ネットワーク
ＰＥＴアウタースカートを備える仕上心臓弁は、一連の空のデポ（例えば、ポケットもしくはハウジング）が最初に提供される。図６Ａを参考すると、編み手段６０４よりステントフレームの内部に取り付けられ、テレフタル酸ポリエチレン（ＰＥＴ）のインナースカート６０２を備えたバルーン膨張型の心臓弁は、開始ポイントとして使われる。超薄ポリエステル（Ｍｙｌａｒ／登録商標）０．０００１４”（３．６μｍ）のＰＥＴ薄片（ＳＰＩ Ｓｕｐｐｌｉｅｓ Ｗｅｓｔ Ｃｈｅｓｔｅｒ，ＰＡ）は、１５ｍｍストリップ×２００ｍｍにカットされ、かつ平らなステンレス鋼の表面に置かれる。いくつかの実施形態では、超薄ポリエステルは、ポリマースカートフィルムより長ければ、十分である。それ以上の長さは重要ではない。ポリエステルは、シアノアクリル酸エチルを用いてスカートに粘着され、かつステントに留められる前に、スカートと同様な長さにカットされる。又、ステンレス鋼のワイヤ（直径０．０１４”）（０．３６ｍｍ）の端部（２ｃｍ）は、スカートと薄片の間に挿入される。フィルムは全体表面において、レーザーフルエンス３５ｍＪ／ｃｍ２で、マスクとＫｒＦレーザ（２４８ｎｍ）の組み合わせ（Ｌａｍｂｄａ Ｐｈｙｓｉｋ ＥＭＧ２０１，３０ｎｓ）を利用することで１０％比例の径２０μｍの穴が提供される。スカートをステントに取り付ける前に、穴が開いたフィルム６０６は、スカートの周囲に粘着される。言い換えれば、レーザより切断されたフィルムは、ストリップの形で、ＰＥＴスカートの上部及び底部に粘着される。次は、図６Ｂに示されたステントの内部に留められる。
【００５２】
電気紡糸層は、心臓弁の外側表面に形成される。１００ｍｌの溶液は、３：１ＴＨＦ：ＤＭＦ及び３ｇ／ｍｌＰＬＧＡ（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）を含有し、室温で２４時間攪拌して形成される。心臓弁は、テフロンターンテーブルに置かれる。テフロンターンテーブルは、回転速１２ＲＰＭで弁を回転させる。テーブルは時計回りに５回転、反時計回りに５回転で繰り返して回転することで接地線の断線を防ぐことができる。心臓弁のハウジングは、縦線により地面に接続される。６０ｍｌの注射器には、溶液が充填される。テフロンチュービングは、注射器と３５ゲージの針との間に接続される。針のポイントは、ハウジングから１２ｃｍ離れたところに設置される。注射器（６０ｍｌ）は、注射ポンプ（ＮＥ−１０００プログラマ可能なシングルシリンジポンプ：Ｎｅｗ Ｅｒａ Ｐｕｍｐ Ｓｙｓｔｅｍｓ Ｉｎｃ．）に配置される。シリンジポンプは、２ｍｌ／ｈｒで作動する。針は、高電圧源（ＣＺＥ１０００Ｒ，Ｓｐｅｌｌｍａｎ Ｕｎｉｔｅｄ Ｋｉｎｇｄｏｍ，Ｗｅｓｔ Ｓｕｓｓｅｘ）に接続される。高電圧源は１２ｋＶに設定され、約１０分間で作動する。溶液は、ハウジングの底から１０ｍｍの範囲をスプレーし、約１０％の重量密度で、約４ｍｍ厚さのネットワークを形成する。
【００５３】
アセンブリの全体は、２５ｍｍのバルーンに圧縮され、本来の心臓弁の位置で拡張される。弁のデリバリシステムが取りぬかれた後、外径３Ｆｒのカテーテルは、ワイヤに沿って、デポに挿入される。温度感受性のハイドロゲル溶液は、水温５度の水及び３５重量％のプルロニックＦ−１２７（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）に２ｍｇ／ｍｌＬ−アスコルビン酸（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えてゆっくり混ぜて形成される。１．６ｍｌの溶液が心臓弁のデポに注射される前に、溶液は、温度５度で維持される。デリバリチューブは６０秒後に取り抜かれる。
【実施例２】
【００５４】
ステントフレームワークに配置され、カルシウムキレート剤の貯蔵器としての切断穴を備えた心臓弁
図７を参照すると、ステンレス鋼材質の仕上心臓弁のステントフレーム７００は、ステントストラット７０４を備え、ステントストラット７０４は、一連の空の穴７０２を設ける。金属ハウジングは、直径５０μｍで深さ１００μｍの穴を備える。穴は、エキシマー・レーザー（３５１ｎｍ）（Ｃｏｈｅｒｅｎｔ Ｘａｎｔｏｓ ＸＳ−５００−３５１ｎｍ，１６ｎｓパルス幅）を用いて、レーザーフルエンス１００Ｊ／ｃｍ２で、一連の３００パルスで形成される。複数の穴は、ハウジングの外部において、３００μｍの間隔でストラットの中心軸に沿って配置される。各接続ポイントの間に２０穴が提供される。
【００５５】
１００ｍｌの溶液は、３：１ＴＨＦ：ＤＭＦ，３ｇ／ｍｌＰＬＧＡ（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）及び５重量％のエベロリムスを含有する。溶液は室温で２４時間攪拌して、Ｍｉｃｒｏｄｒｏｐ社（Ｍｉｃｒｏｄｒｏｐ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ＧｍｂＨ，Ｍｕｅｈｌｅｎｗｅｇ１４３，Ｄ−２２８４４ Ｎｏｒｄｅｒｓｔｅｄｔ Ｇｅｒｍａｎｙ）より提供された“Ａｕｔｏｄｒｏｐ”システムを用いて、穴にインクジェットプリントされる。その後、更なるアセンブリが実行される。
【実施例３】
【００５６】
マグネットミクロ球体を備えた心臓弁システム
外径０.０４０”（１．０２ｍｍ）、内径０．０１”（０．２５ｍｍ）、厚さ０．００６”（１．５２ｍｍ）のディスクの形で形成された六つのネオジムミクロマグネットは、ＢＪＡ ｍａｇｎｅｔｉｃｓ社（ＢＪＡ Ｍａｇｎｅｔｉｃｓ，Ｌｅｏｍｉｎｓｔｅｒ，ＭＡ）より購入される。マグネットは、パリレンコーティングを備え、かつ医療用のＭＰ−２１ＨＰ二成分のプライマー及びＬｏｃｔｉｔｅ 社（Ｌｏｃｔｉｔｅ，Ｎｉｅｕｗｅｇｅｉｎ，Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）からの瞬間接着剤を用いて、バルーン拡張弁システムのテレフタル酸ポリエチレン（ＰＥＴ）スカートに粘着されるように形成された形で、メーカーより提供される。図８には、六つのミクロマグネット８０２のうち二つ（小さいサイズ）の位置が示されている。ステントフレーム８０６の内部に配置されたＰＥＴスカート８０４には、ブレーションレーザー（ｅ．ｇ．，ａｎ ｅｘｃｉｍｅｒ ３５６ｎｍ ｌａｓｅｒ）を利用して、マグネットの周囲の領域において、直径０．００５”（０．１３ｍｍ）の穴の１０倍の穴が開けられる。弁は、バルーンに圧縮され、通常の手順で植え込まれる。
【００５７】
高流量の外径３Ｆｒのミクロカテーテルの先端は、アイロンマーカーバンドが塗られたパリレンがコーティングされる。アイロンマーカーバンドは、ＰＥＴシュリンクチューブ（Ａｄｖａｎｃｅｄ ｐｏｌｙｍｅｒｓ，Ｓａｌｅｍ，ＮＨ）を利用して、遠端部から２ｍｍの距離にある位置で、ミクロカテーテルの先端に付着される。ミクロカテーテルは、０．１４”（３．５６ｍｍ）のガイドワイヤ（Ｓｙｎｃｈｒｏ２，Ｂｏｓｔｏｎ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を沿って、ミクロマグネットの位置の付近に挿入される。ミクロマグネットとアイロンマーカーバンドとの間に磁力吸引より、ミクロカテーテルの先端がマグネットの付近に保持されることができる。
【００５８】
Ａｓｍａｔｕｌｕ，Ｒ．ｅｔａｌ．，Ｄｒｕｇ−Ｃａｒｒｙｉｎｇ Ｍａｇｎｅｔｉｃ Ｎａｎｏｃｏｍｐｏｓｉｔｅ Ｐａｒｔｉｃｌｅｓ ｆｏｒ Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎａｎｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌｕｍｅ２００９（２００９）に記載されたレシピーに基づき、作られたエベロリムスが搭載されたマグネット生分解性のＰＬＧＡ粒子は、生産され、ミクロカテーテル（食塩溶液に分散される）より注射される。マグネット粒子は、ＰＥＴスカートの貫通穴から流出し、スカートと本来の血管との間の領域に流入する。マグネット粒子は、ミクロマグネットの付近であるスカートと本来の血管との間の領域に維持される。
【００５９】
ここでは本発明に係わる非特許文献、特許出願、特許出願公開及び特許は、全て、その内容全体を参考として本明細書に組み込む。
本発明では、沢山の実施形態が説明されるが、本発明の原理及び権利範囲から外れない限りにおいてはさまざまな改良が許可されることと考えられる。従って、下記の請求項の範囲内における他の実施形態も許可される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図５Ａ−５Ｂ】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図７】
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【図８】
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【図４】
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【国際調査報告】
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