(57)【要約】式ＡＡおよび式ＡＢ：【化１】2015535252.tif 000105の化合物であって、式中、「ヘテロアリール−１」、ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＢ１およびＲＣは、本明細書中で定義されている化合物が開示されており、この新規化合物は、末梢ニューロンおよび交感神経ニューロンにおいて見出されるＮａｖ１．７イオンチャネルを遮断する性質を持つ。式ＡＡおよびＡＢの化合物またはそれらの塩を含む医薬製剤、ならびにこれを用いて神経障害性疼痛障害を処置する方法がまた記載されている。
2015535252.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＡＡまたは式ＡＢ：
【化１】
2015535252.tif 000087
の構造を持つ化合物またはその塩であって、
式中：
「ＨｅｔＤ」は、５個から７個の環原子および各々の出現について独立して硫黄または窒素である１個から３個のヘテロ原子を含むヘテロアリール部分であって、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、アラルケニル、ヘテロアラルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロアラルケニル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、Ｒ６０Ｒ６５Ｎ−、Ｒ６０Ｒ６５Ｎ−アルキル−、Ｒ６０Ｒ６５ＮＣ（Ｏ）−およびＲ６０Ｒ６５ＮＳＯ２−で置換されていてもよく、ここで、Ｒ６０およびＲ６５は、各々独立して：水素、アルキル、アリールおよびアラルキルであり；
「ＲＡ１」または「ＲＡ２」のうちの一方は−Ｈであり、他方は、独立して：−Ｈ；Ｃ１−４アルキル；ハロゲンであり；
ＲＢ１は、−Ｈであるか、または：Ｃ１−２０アルキル；ハロゲン；−アルコキシ；−ＯＨ；−ＣＮ；アルキルチオ−；アミノ、−ＮＨ（直鎖状または分岐鎖状のアルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＨ；−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル；−Ｓ（アルキル）；もしくは−Ｓ（Ｏ２）−アルキル；もしくは−アリール；シクロアルキル［これらの任意の置換基の各々は、それ自身が：アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、アラルケニル、ヘテロアラルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロアラルケニル、ヒドロキシ（置換基部分として独立している場合、「ヒドロキシル」とも呼ばれる）、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、Ｒ６０Ｒ６５Ｎ−、Ｒ６０Ｒ６５Ｎ−アルキル−、Ｒ６０Ｒ６５ＮＣ（Ｏ）−およびＲ６０Ｒ６５ＮＳＯ２−で置換されていてもよく、ここで、Ｒ６０およびＲ６５は、各々独立して：水素、アルキル、アリールおよびアラルキルである］で置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり；そして
ＲＣは：
（Ａ）式：
【化２】
2015535252.tif 000088
の置換基であって、ここで、ＲＤは、独立して：
（ｉ）ハロゲン；
（ｉｉ）式［Ｈ２Ｎ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−］のアミノ−アルケニル部分であり、ここで、「ｎ」は、１から４の整数である；
（ｉｉｉ）式：
【化３】
2015535252.tif 000089
のヘテロシクロアルキルであり、ここで：「ｎ」および「ｍ」は、独立して、１から４であり；「Ｒｉ」は、Ｃ１−４−アルキルもしくは−Ｈである；
（ｉｖ）式：
【化４】
2015535252.tif 000090
の部分であって、式中、「ｍ」は、１〜４である；
（ｖ）ジアルキルアミノ−Ｃ１−３−アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−部分で置換されているアリール部分；
（ｖｉ）式：
【化５】
2015535252.tif 000091
のヘテロビシクロ−部分；
（ｖｉｉ）式：
【化６】
2015535252.tif 000092
の置換基であり、これは、独立して：ハロゲンもしくはＣ１−４−アルキルである１以上の部分で置換されていてもよい；
（ｖｉｉｉ）Ｃ１−６−アルキル部分であり、これは、Ｃ１−２０アルキル；ハロゲン；−アルコキシ；−ＯＨ；−ＣＮ；アルキルチオ−；アミノ、−ＮＨ（直鎖状または分岐鎖状のアルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＨ；−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル；−Ｓ（アルキル）；もしくは−Ｓ（Ｏ２）−アルキル；もしくは−アリール；シクロアルキル［これらの任意の置換基の各々は、それ自身が：アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、アラルケニル、ヘテロアラルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロアラルケニル、ヒドロキシ（置換基部分として独立している場合、「ヒドロキシル」とも呼ばれる）、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、Ｒ６０Ｒ６５Ｎ−、Ｒ６０Ｒ６５Ｎ−アルキル−、Ｒ６０Ｒ６５ＮＣ（Ｏ）−およびＲ６０Ｒ６５ＮＳＯ２−で置換され得るものであり、ここで、Ｒ６０およびＲ６５は、各々独立して：水素、アルキル、アリールである］で置換されていてもよいＣ１−６−アルキル部分；
（ｉｘ）Ｃ１−６−アルコキシであって、これは、Ｃ１−２０アルキル；ハロゲン；−アルコキシ；−ＯＨ；−ＣＮ；アルキルチオ−；アミノ、−ＮＨ（直鎖状または分岐鎖状のアルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＨ；−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル；−Ｓ（アルキル）；もしくは−Ｓ（Ｏ２）−アルキル；もしくは−アリール；シクロアルキル［これらの任意の置換基の各々は、それ自身が：アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、アラルケニル、ヘテロアラルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロアラルケニル、ヒドロキシ（置換基部分として独立している場合、「ヒドロキシル」とも呼ばれる）、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、Ｒ６０Ｒ６５Ｎ−、Ｒ６０Ｒ６５Ｎ−アルキル−、Ｒ６０Ｒ６５ＮＣ（Ｏ）−およびＲ６０Ｒ６５ＮＳＯ２−で置換され得るものであり、ここで、Ｒ６０およびＲ６５は、各々独立して：水素、アルキル、アリールおよびアラルキルである］で置換されていてもよいＣ１−６−アルコキシ；
（ｘ）−ＣＮ；もしくは
（ｘｉ）Ｃ１−４−アルキニル部分であって、これは、Ｃ１−２０アルキル；ハロゲン；−アルコキシ；−ＯＨ；−ＣＮ；アルキルチオ−；アミノ、−ＮＨ（直鎖状または分岐鎖状のアルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＨ；−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル；−Ｓ（アルキル）；もしくは−Ｓ（Ｏ２）−アルキル；もしくは−アリール；シクロアルキル［これらの任意の置換基の各々は、それ自身が：アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、アラルケニル、ヘテロアラルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロアラルケニル、ヒドロキシ（置換基部分として独立している場合、「ヒドロキシル」とも呼ばれる）、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、Ｒ６０Ｒ６５Ｎ−、Ｒ６０Ｒ６５Ｎ−アルキル−、Ｒ６０Ｒ６５ＮＣ（Ｏ）−およびＲ６０Ｒ６５ＮＳＯ２−で置換され得るものであり、ここで、Ｒ６０およびＲ６５は、各々独立して：水素、アルキル、アリールおよびアラルキルである］で置換されていてもよいＣ１−４−アルキニル部分；
である１個から３個の置換基であってもよい、置換基；
（Ｂ）式：
【化７】
2015535252.tif 000093
の置換基であって、独立して：ハロゲンもしくはＣ１−４−アルキルである１以上の部分で置換されていてもよい；または
（Ｃ）式：
【化８】
2015535252.tif 000094
の置換基であって、ここで、「ｎ」は、０から３の整数であり、ＲＥは：（ｉ）−Ｎ（Ｒｉ）２［式中、「Ｒｉ」は、独立して−Ｈであるか、またはＣＮ、ＯＨもしくは−アルコキシで置換されていてもよい−Ｃ１−６−アルキルである］、
である、化合物またはその塩。
【請求項２】
「ＨｅｔＤ」が、５個から７個の環原子および各々の出現について独立して硫黄または窒素である１個から３個のヘテロ原子を含むヘテロアリール部分であって、各々の出現について独立して、−Ｃｌまたは−Ｆで置換されていてもよく；
「ＲＡ１」および「ＲＡ２」のうちの一方が−Ｈであり、他方が、−ＣＨ３、−Ｆまたは−Ｃｌであり；
ＲＣが、式：
【化９】
2015535252.tif 000095
の置換基であって、ここで、ＲＤは、独立して：
（ｉ）−Ｉ、−Ｆもしくは−Ｃｌ；
（ｉｉ）式［Ｈ２Ｎ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−］のアミノ−アルケニル部分であって、ここで、「ｎ」は、１から４の整数である；
（ｉｉｉ）式：
【化１０】
2015535252.tif 000096
のヘテロシクロアルキルであって、ここで：「ｎ」および「ｍ」は、独立して、１から４であり；「Ｒｉ」は、Ｃ１−４−アルキルもしくは−Ｈである；
（ｉｖ）式：
【化１１】
2015535252.tif 000097
の部分であって、ここで、「ｍ」は、１〜４である；
（ｖ）ジアルキルアミノ−Ｃ１−３−アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−部分で置換されているアリール部分；
（ｖｉ）式：
【化１２】
2015535252.tif 000098
のヘテロビシクロ−部分；
（ｖｉｉ）式：
【化１３】
2015535252.tif 000099
の置換基であって、これは、独立して：ハロゲンもしくはＣ１−４−アルキルである１以上の部分で置換されていてもよい；
（ｖｉｉｉ）メチル；
（ｉｘ）Ｃ１−６−アルキル部分であって、これは、独立して：（ａ）ハロゲン；もしくは（ｂ）−Ｎ（Ｒｉ）２［ここで、「Ｒｉ」は、独立して、−Ｈまたは−Ｃ１−６−アルキルである］である１以上の置換基で置換されているＣ１−６−アルキル部分；
（ｘ）Ｃ１−６−アルコキシ；
（ｘｉ）−ＣＮ；または
（ｘｉｉ）Ｃ１−４−アルキニル部分であって、これは、独立して：（ａ）１以上の：−Ｎ（Ｒｉ）２［ここで、「Ｒｉ」は、独立して、−Ｈまたは−Ｃ１−６−アルキルである］で置換されていてもよいＣ１−６−アルキル；（ｂ）ハロゲン；もしくは（ｃ）−Ｎ（Ｒｉ）２［ここで、「Ｒｉ」は、独立して、−Ｈまたは−Ｃ１−６−アルキルである］である１以上の部分により置換されているＣ１−４−アルキニル部分；
である１個から３個の置換基であってもよい、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項３】
「ＨｅｔＤ」が、５個から７個の環原子および各々の出現について独立して硫黄または窒素である１個から３個のヘテロ原子を含むヘテロアリール部分であって、各々の出現について独立して、−Ｃｌまたは−Ｆで置換されていてもよく；
「ＲＡ１」および「ＲＡ２」のうちの一方が−Ｈであり、他方が、−ＣＨ３、−Ｆまたは−Ｃｌであり；そして
ＲＣが、式：
【化１４】
2015535252.tif 000100
の置換基であって、独立して：ハロゲンまたはＣ１−４−アルキルである１または複数の部分で置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項４】
「ＨｅｔＤ」が、５個から７個の環原子および各々の出現について独立して硫黄または窒素である１個から３個のヘテロ原子を含むヘテロアリール部分であって、各々の出現について独立して、−Ｃｌまたは−Ｆで置換されていてもよく；
「ＲＡ１」および「ＲＡ２」のうちの一方が−Ｈであり、他方が、−ＣＨ３、−Ｆまたは−Ｃｌであり；そして
ＲＣが、式：
【化１５】
2015535252.tif 000101
の置換基であって、ここで、「ｎ」は、０から３の整数であり、ＲＥは：（ｉ）−Ｎ（Ｒｉ）２［式中、「Ｒｉ」は、独立して、−Ｈであるか、またはＣＮ、ＯＨもしくは−アルコキシで置換されていてもよい−Ｃ１−６−アルキルである］である、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項５】
Ｒｃが、式：
【化１６】
2015535252.tif 000102
の置換基であり、少なくとも一つのＲＤが、−Ｆ、−Ｉまたは−Ｃｌである、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項６】
Ｒｃが、式：
【化１７】
2015535252.tif 000103
の置換基であり、少なくとも一つのＲＤが、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）−エチル）ベンズ−３−イル−カルボキサミドである、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項７】
ＨｅｔＤが、チアゾールまたはフルオロピリジンである、請求項１から６のいずれかに記載の化合物またはその塩。
【請求項８】
ＨｅｔＤが：
【化１８】
2015535252.tif 000104
であって、ここで、「Ｘ」、「Ｘａ」および「Ｘｂ」は、独立して、ハロゲンである、請求項１から７のいずれかに記載の化合物またはその塩。
【請求項９】
「Ｘ」、「Ｘａ」または「Ｘｂ」が、独立して、−Ｃｌまたは−Ｆである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
以下の化合物またはその塩：
６−フルオロ−１−（（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）メチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−スルホンアミド；
６−フルオロ−１−（（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）メチル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−スルホンアミド；
Ｎ−（５−クロロチアゾール−２−イル）−６−フルオロ−１−（（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−５−スルホンアミド；
６−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−１−（（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−５−スルホンアミド；
（Ｅ）−１−（２−（３−アミノプロパ−１−エン−１−イル）ベンジル）−６−フルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−スルホンアミド；
（Ｒ）−６−フルオロ−１−（１−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）エチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−スルホンアミド；
６−フルオロ−１−（１−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）エチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−スルホンアミド；
６−フルオロ−１−（２−ヨードベンジル）−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−１Ｈ−インダゾール−５−スルホンアミド；
Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２’−｛［６−フルオロ−５−（１，２，４−チアジアゾール−５−イルスルファモイル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝ビフェニル−３−カルボキサミド；
６−フルオロ−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−１Ｈ−インダゾール−５−スルホンアミド；
６−フルオロ−１−（１−フェニルエチル）−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−１Ｈ−インダゾール−５−スルホンアミド；
６−フルオロ−１−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）ベンジル］−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−１Ｈ−インダゾール−５−スルホンアミド；
６−フルオロ−１−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−１Ｈ−インダゾール−５−スルホンアミド；
（Ｓ）−６−フルオロ−１−（１−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）エチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−スルホンアミド；
１−ベンジル−６−フルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−スルホンアミド；
１−（（７−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）メチル）−６−フルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−スルホンアミド；
（Ｒ）−１−（（７−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）メチル）−６−フルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−スルホンアミド；
（Ｓ）−１−（（７−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）メチル）−６−フルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−スルホンアミド；
１−｛２−［（１Ｅ）−３−アミノプロパ−１−エン−１−イル］ベンジル｝−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−１Ｈ−インダゾール−５−スルホンアミド；
１−｛２−［（１Ｅ）−３−アミノプロパ−１−エン−１−イル］−４−クロロベンジル｝−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−１Ｈ−インダゾール−５−スルホンアミド；
１−［４−クロロ−２−（２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−４−イル）ベンジル］−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−１Ｈ−インダゾール−５−スルホンアミド；
１−［４−クロロ−２−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ベンジル］−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−１Ｈ−インダゾール−５−スルホンアミド；
１−ベンジル−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−１Ｈ−インダゾール−５−スルホンアミド；
５’−クロロ−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２’−｛［５−（１，２，４−チアジアゾール−５−イルスルファモイル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝ビフェニル−３−カルボキサミド；
１−［２−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−３−イル）−４−クロロベンジル］−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−１Ｈ−インダゾール−５−スルホンアミド；
１−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）ベンジル］−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−１Ｈ−インダゾール−５−スルホンアミド；
１−［２−（２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−４−イル）ベンジル］−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−１Ｈ−インダゾール−５−スルホンアミド；
１−［４−クロロ−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）ベンジル］−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−１Ｈ−インダゾール−５−スルホンアミド；
１−［４−クロロ−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）ベンジル］−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−１Ｈ−インダゾール−５−スルホンアミド；または
１−｛２−［（１Ｅ）−３−アミノプロパ−１−エン−１−イル］ベンジル｝−７−クロロ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−１Ｈ−インダゾール−５−スルホンアミド。
【請求項１１】
以下の化合物、またはその塩：
６−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１−（（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−５−スルホンアミド；
１−［（７−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）メチル］−６−フルオロ−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イル−１Ｈ−インダゾール−５−スルホンアミド；
（Ｒ）−１−［（７−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）メチル］−６−フルオロ−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イル−１Ｈ−インダゾール−５−スルホンアミド；
（Ｓ）−１−［（７−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）メチル］−６−フルオロ−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イル−１Ｈ−インダゾール−５−スルホンアミド；
１−［２−（３−アミノプロピル）ベンジル］−６−フルオロ−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イル−１Ｈ−インダゾール−５−スルホンアミド；
６−フルオロ−１−［（１Ｒ）−１−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）エチル］−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イル−１Ｈ−インダゾール−５−スルホンアミド；
６−フルオロ−１−［１−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）エチル］−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イル−１Ｈ−インダゾール−５−スルホンアミド；
１−［２−（３−アミノプロパ−１−イン−１−イル）ベンジル］−６−フルオロ−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イル−１Ｈ−インダゾール−５−スルホンアミド；
６−フルオロ−１−［２−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ベンジル］−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イル−１Ｈ−インダゾール−５−スルホンアミド；
１−［（７−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）メチル］−６−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−スルホンアミド；
（Ｒ）−１−［（７−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）メチル］−６−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−スルホンアミド；
（Ｓ）−１−［（７−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）メチル］−６−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−スルホンアミド；
１−［２−（３−アミノプロピル）ベンジル］−６−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−スルホンアミド；
１−｛（１Ｒ）−１−［２−（３−アミノプロピル）フェニル］エチル｝−６−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−スルホンアミド；
１−（１−［２−（３−アミノプロピル）フェニル］エチル）−６−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−スルホンアミド；
１−［２−（アミノメチル）ベンジル］−６−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−スルホンアミド；
１−［２−（２−アミノエチル）ベンジル］−６−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−スルホンアミド；
６−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−１−（１−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−スルホンアミド；
６−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−１−［（１Ｒ）−１−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）エチル］−１Ｈ−インダゾール−５−スルホンアミド；
１−［２−（２−アミノ−１−フルオロエチル）ベンジル］−６−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−スルホンアミド；
１−［（２−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）メチル］−６−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−スルホンアミド；
１−［（１Ｒ）−１−（２−アゼチジン−３−イルフェニル）エチル］−６−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−スルホンアミド；
１−［１−（２−アゼチジン−３−イルフェニル）エチル］−６−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−スルホンアミド；
６−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−１−（２−ヨードベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−スルホンアミド；
１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イルメチル）−６−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−スルホンアミド；
６−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−１−［（１Ｒ）−１−（２−ピペリジン−４−イルフェニル）エチル］−１Ｈ−インダゾール−５−スルホンアミド；
６−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−１−（１−（２−ピペリジン−４−イルフェニル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−スルホンアミド；
１−［２−（３−アミノプロパ−１−イン−１−イル）ベンジル］−６−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−スルホンアミド；
１−［２−（４−アミノ−４−メチルペンタ−１−イン−１−イル）ベンジル］−６−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−スルホンアミド；
１−｛（１Ｒ）−１−［２−（３−アミノプロパ−１−イン−１−イル）フェニル］エチル｝−６−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−スルホンアミド；
１−（１−［２−（３−アミノプロパ−１−イン−１−イル）フェニル］エチル）−６−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−スルホンアミド；
１−［（１Ｒ）−１−（２−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル］エチニル｝フェニル）エチル］−６−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−スルホンアミド；
１−［（１Ｒ）−１−（２−｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキシル］エチニル｝フェニル）エチル］−６−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−スルホンアミド；
１−［１−（２−｛（２−アミノシクロヘキシル）エチニル｝フェニル）エチル］−６−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−スルホンアミド；
６−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−１−｛（１Ｒ）−１−［２−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル］エチル｝−１Ｈ−インダゾール−５−スルホンアミド；
６−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−１−（１−［２−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル］エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−スルホンアミド；
６−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−１−［（４−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）メチル］−１Ｈ−インダゾール−５−スルホンアミド；
１−［（１Ｒ）−１−（２−｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキシル］エチニル｝フェニル）エチル］−６−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−スルホンアミド；
１−［（１Ｒ）−１−（２−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル］エチニル｝フェニル）エチル］−６−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−スルホンアミド；
１−（１−（２−（［２−アミノシクロヘキシル］エチニル）フェニル）エチル）−６−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−スルホンアミド；
１−ベンジル−６−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−スルホンアミド；
６−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−１−［２−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ベンジル］−１Ｈ−インダゾール−５−スルホンアミド；
１−［（７−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）メチル］−Ｎ−（５−クロロ−１，３−チアゾール−２−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−スルホンアミド；
Ｎ−（５−クロロ−１，３−チアゾール−２−イル）−６−フルオロ−１−［（１Ｒ）−１−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）エチル］−１Ｈ−インダゾール−５−スルホンアミド；
Ｎ−（５−クロロ−１，３−チアゾール−２−イル）−６−フルオロ−１−［１−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）エチル］−１Ｈ−インダゾール−５−スルホンアミド；
Ｎ−（５−クロロ−１，３−チアゾール−２−イル）−６−フルオロ−２−［（１Ｒ）−１−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）エチル］−２Ｈ−インダゾール−５−スルホンアミド；
Ｎ−（５−クロロ−１，３−チアゾール−２−イル）−６−フルオロ−２−［１−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）エチル］−２Ｈ−インダゾール−５−スルホンアミド；
１−｛（１Ｒ）−１−［２−（３−アミノプロパ−１−イン−１−イル）フェニル］エチル｝−Ｎ−（５−クロロ−１，３−チアゾール−２−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−スルホンアミド；
１−（１−［２−（３−アミノプロパ−１−イン−１−イル）フェニル］エチル）−Ｎ−（５−クロロ−１，３−チアゾール−２−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−スルホンアミド；
２−［（７−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）メチル］−Ｎ−（５−クロロ−１，３−チアゾール−２−イル）−６−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−５−スルホンアミド；
６−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１−［（１Ｒ）−１−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）エチル］−１Ｈ−インダゾール−５−スルホンアミド；
６−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１−（１−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−スルホンアミド；
１−｛（１Ｒ）−１−［２−（３−アミノプロパ−１−イン−１−イル）フェニル］エチル｝−６−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−スルホンアミド；
１−（１−［２−（３−アミノプロパ−１−イン−１−イル）フェニル］エチル）−６−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−スルホンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−６−メチル−１−（１−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−スルホンアミド；
Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−６−メチル−１−（１−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−スルホンアミド；
１−［（７−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）メチル］−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−６−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−スルホンアミド；または
１−［（７−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）メチル］−６−メチル−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イル−１Ｈ−インダゾール−５−スルホンアミド。
【請求項１２】
以下の化合物、またはその塩：
（Ｒ）−６−フルオロ−１−（１−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）エチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−スルホンアミド；
６−フルオロ−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−１Ｈ−インダゾール−５−スルホンアミド；
（Ｒ）−１−（（７−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）メチル）−６−フルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−スルホンアミド；
６−フルオロ−１−［（１Ｒ）−１−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）エチル］−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イル−１Ｈ−インダゾール−５−スルホンアミド；
１−｛（１Ｒ）−１−［２−（３−アミノプロピル）フェニル］エチル｝−６−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−スルホンアミド；
６−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−１−［（１Ｒ）−１−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）エチル］−１Ｈ−インダゾール−５−スルホンアミド；
１−［（１Ｒ）−１−（２−アゼチジン−３−イルフェニル）エチル］−６−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−スルホンアミド；
６−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−１−［（１Ｒ）−１−（２−ピペリジン−４−イルフェニル）エチル］−１Ｈ−インダゾール−５−スルホンアミド；
１−｛（１Ｒ）−１−［２−（３−アミノプロパ−１−イン−１−イル）フェニル］エチル｝−６−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−スルホンアミド；
１−［（１Ｒ）−１−（２−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル］エチニル｝フェニル）エチル］−６−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−スルホンアミド；
６−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−１−｛（１Ｒ）−１−［２−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル］エチル｝−１Ｈ−インダゾール−５−スルホンアミド；
１−［（１Ｒ）−１−（２−｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキシル］エチニル｝フェニル）エチル］−６−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−スルホンアミド；
Ｎ−（５−クロロ−１，３−チアゾール−２−イル）−６−フルオロ−１−［（１Ｒ）−１−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）エチル］−１Ｈ−インダゾール−５−スルホンアミド；
Ｎ−（５−クロロ−１，３−チアゾール−２−イル）−６−フルオロ−２−［（１Ｒ）−１−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）エチル］−２Ｈ−インダゾール−５−スルホンアミド；
１−｛（１Ｒ）−１−［２−（３−アミノプロパ−１−イン−１−イル）フェニル］エチル｝−Ｎ−（５−クロロ−１，３−チアゾール−２−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−スルホンアミド；
６−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１−［（１Ｒ）−１−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）エチル］−１Ｈ−インダゾール−５−スルホンアミド；
１−｛（１Ｒ）−１−［２−（３−アミノプロパ−１−イン−１−イル）フェニル］エチル｝−６−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−スルホンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−６−メチル−１−（１−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−スルホンアミド。
【請求項１３】
少なくとも一つの請求項１から１２のいずれかに記載の化合物またはその塩、および少なくとも一つの薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項１４】
それを必要とする患者に治療的有効量の請求項１３に記載の医薬組成物を投与することを含む、神経障害性疼痛障害を処置する方法。
【請求項１５】
治療における使用のための、請求項１から１２のいずれかに記載の化合物。
【請求項１６】
神経障害性疼痛障害を処置するための、請求項１から１２のいずれかに記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
電位作動型ナトリウムチャネルは、電気的興奮性細胞における活動電位の開始および伝播において中心的な役割を果たすものであり、例えばＹｕ  ａｎｄ  Ｃａｔｔｅｒａｌｌ，Ｇｅｎｏｍｅ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ４：２０７（２００３）およびその中の参考文献を参照されたい。電位作動型ナトリウムチャネルは、チャネルの本質的特徴部位であるイオン伝導性の水性ポアを包含するアルファ−サブユニット、ならびにチャネル開閉の動態および電圧依存性を改変する少なくとも一つのベータ−サブユニットを特徴とする多量体複合体である。これらの構造は、中枢神経系および末梢神経系において遍在性であり、神経系における電気信号の開始および伝播において中心的な役割を果たすと考えられている。
【０００２】
神経障害性疼痛のヒト患者において、同様に動物モデルにおいて、一次求心性感覚ニューロンへのダメージが、通常は無害である刺激に応答して神経腫形成および自発的活動を、同様に誘発的活動を導き得ることが示されている［Ｃａｒｔｅｒ，Ｇ．Ｔ．  ａｎｄ  Ｇａｌｅｒ，Ｂ．Ｓ．，Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  Ｐａｉｎ，Ｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ａｎｄ  Ｒｅｈａｂｉｌｉｔａｔｉｏｎ  Ｃｌｉｎｉｃｓ  ｏｆ  Ｎｏｒｔｈ  Ａｍｅｒｉｃａ，２００１，１２（２）：ｐｐ４４７から４５９］。末梢神経系の損傷は、しばしば、最初の損傷の回復後長く続く神経障害性疼痛をもたらす。神経障害性疼痛の例としては、例えば、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、糖尿病性神経障害、慢性腰痛、幻肢痛、がんおよび化学療法から生じる疼痛、慢性骨盤痛、複合性局所疼痛症候群および関連する神経痛が挙げられる。通常はサイレントである感覚ニューロンの異所的活動は、神経障害性疼痛の発生および維持に寄与すると考えられており、これは、損傷を受けた神経におけるナトリウムチャネル活性の増大に関連すると一般にみなされている［Ｂａｋｅｒ，Ｍ．Ｄ．  ａｎｄ  Ｗｏｏｄ，Ｊ．Ｎ．，Ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｎａ  Ｃｈａｎｎｅｌｓ  ｉｎ  Ｐａｉｎ  Ｐａｔｈｗａｙｓ，ＴＲＥＮＤＳ  ｉｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２００１，２２（１）：ｐｐ２７から３１］。
【０００３】
９つの異なるアルファ−サブユニットが、哺乳動物電位作動型ナトリウムチャネルにおいて同定され、特性が明らかにされている。これらの構造は、現在認められている命名慣行に従ってＮａｖ１．Ｘナトリウムチャネル（Ｘ＝１から９）と命名されており、これは、それらのイオン選択性（Ｎａ）、生理学的調節因子（「ｖ」、電位、すなわち電圧）およびそれらをコードする遺伝子サブファミリー（１．Ｘ）を、構造内に存在するアルファサブユニットに割り当てられている識別子Ｘ（１から９）で指定するものである（Ａｏｌｄｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｎ，２８：３６５−３６８（２０００）を参照されたい）。Ｎａｖ１．７電位作動型ナトリウムイオンチャネル（本明細書中で、いくつかの場合、便宜上「Ｎａｖ１．７チャネル」と命名する）は、主に、感覚ニューロンおよび交感神経ニューロンにおいて発現する。それらは、侵害受容において役割を果たし、とりわけ炎症性疼痛知覚において中心的役割を持つと考えられている（Ｗｏｏｄ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．６１：ｐｐ５５−７１（２００４）およびＮａｓｓａｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１０１（３４）：ｐｐ１２７０６−１２７１１（２００４）を参照されたい）。したがって、Ｎａｖ１．７電位作動型ナトリウムイオンチャネルを遮断するように相互作用する薬剤の同定および投与は、Ｎａｖ１．７電位作動型ナトリウムイオンチャネルの機能不全が原因となる侵害受容障害のための処置または治療を提供するための合理的アプローチを表すと考えられている（Ｃｌａｒｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｏｄａｙ，５：ｐｐ５０６−５２０（２０００）を参照されたい）。
【０００４】
電位作動型ナトリウムイオンチャネルは中枢神経系および末梢神経系において偏在しており、電位作動型ナトリウムイオンチャネルを特徴付ける様々なアルファ−サブユニットにおける構造の保存は、電位作動型ナトリウムイオンチャネルの遮断を標的とする治療剤を利用する際に重篤な副作用を生み出す可能性を暗示することから、侵害受容障害の対処における使用に好適な治療剤は、それらの作用における特異性を必要とし、例えば、Ｎａｖ１．５ナトリウムイオンチャネル（このチャネルは心機能の調節において重要であると考えられている）を遮断する活性は低く、一方で、Ｎａｖ１．７ナトリウムイオンチャネル（機能不全のＮａｖ１．７ナトリウムイオンチャネルから生じる炎症性の侵害受容および障害のための治療の提供において中心的であると考えられている）を遮断する強力な活性を呈示することを必要とする。一般的に、Ｎａｖ１．７ナトリウムイオンチャネルを選択的に標的とする一方で他のＮａｖ１．Ｘチャネルに顕著に影響しない活性は、かかる障害のための治療剤の開発において有利であることが理解されよう。
【０００５】
国際出願公開ＷＯ０９／０１２２４２（’２４２公報）は、式ＰＡ：
【化１】
2015535252.tif 000003
【０００６】
の構造を持つ化合物を記載しており、ここで、Ｒ＊は、プロトン、アルキルまたはヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基であり、Ｙは、アリール基または５もしくは６員環のヘテロアリール基であり、Ｌは、存在しないか、または窒素を含有するかもしくは窒素で置換されている環状構造であり、Ｂは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール部分であり、そして、Ｚは、５もしくは６員環のヘテロアリール部分であり、ならびにＲ＊、ＮおよびＹは、ヘテロアリール部分であり得る環状構造であり、例えば、式ＰＢ：
【化２】
2015535252.tif 000004
【０００７】
の化合物であり、ここで、Ｒ＊、ＹおよびＺは、式ＰＡの化合物について定義されている通りであり、そして、各々のＸ１は、独立して、Ｎであるか、または水素、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、アルキルもしくは置換アルキルで置換されていてもよい不飽和炭素である。これらの化合物は、Ｎａｖ１．７チャネルおよびＮａｖ１．３チャネルブロッカーとしての活性を持つと言われているが、特異的Ｎａｖ１．７チャネルブロッカーとしての選択性を持つことは示されていない。
【０００８】
’２４２公報はまた、式ＰＢＡ：
【化３】
2015535252.tif 000005
【０００９】
の化合物を記載しており、ここで、ＲＡの一方は、それが結合している窒素原子に付加された置換基であり、ＲＡの他方は、それが付着している窒素原子がそれに隣接する炭素原子と二重結合していることを示し、ここで、それが置換基を表す場合、ＲＡは、１または複数のアルコキシ部分により置換されていてもよいベンズ−アルキル−またはアセトフェノン−アルキル−置換基である。’２４２公報は、その中に記載されている化合物のうちのいくつかについてのＮａｖ１．７活性を報告しているが、Ｎａｖ１．５受容体と比較した選択性は報告されていないか、または’２４２公報から確認できない。
【００１０】
国際出願公開ＷＯ２０１０／０７９４４３（’４４３公報）ならびに関連のＷＯ２０１２／００４７０６、ＷＯ２０１２／００４７１４、ＷＯ２０１２／０６４９８４、ＷＯ２０１３／０６４９８３およびＷＯ２０１３／０６４９８４中に記載されているＮａｖ１．７活性を持つ化合物は、式ＰＣ：
【化４】
2015535252.tif 000006
【００１１】
の構造を持つものであり、ここで、Ｘ１は、ＮまたはＣ−Ｒ３（Ｒ３はハロゲンを包含する数多くの置換基である）であり、Ｒ１は、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール部分であり、そして、Ｒ２は、ヘテロアリール部分である。
【００１２】
これらの化合物の例としては、式ＰＤ：
【化５】
2015535252.tif 000007
【００１３】
の化合物を含み、ここで、ＲＡＨは、アリールまたはヘテロアリール部分であり、ＲＦａは、１または複数の幅広い種類の置換基であり、例えば、式ＰＥおよび式ＰＦ：
【化６】
2015535252.tif 000008
【００１４】
のヘテロ置換アリール化合物であって、ここで、ＲＨＢは、ヘテロビシクロ部分である。
【００１５】
これらの化合物のさらなる例は、式ＰＧ：
【化７】
2015535252.tif 000009
【００１６】
のヘテロシクロアルキル置換化合物であり、ここで、Ｘ１ＦおよびＸ２Ｆのうちの少なくとも一方はヘテロ原子であり、他方は、置換されている炭素またはＣＨであり、そして、ＲＡＨは、アリールまたはヘテロアリール部分であり、ＲＦａは、１または複数の幅広い種類の置換基である。これらの前述の化合物は、Ｎａｖ１．７ナトリウムチャネルに対するアフィニティーを持ち、およびＮａｖ１．５ナトリウムチャネルに対する中程度または低いアフィニティーを持つといわれているが、より多くの構造的多様性を提示するものではない。
【００１７】
アシルスルホンアミド化合物はまた、近年、例えば、国際出願公開ＷＯ２０１２／００４７４３、ＷＯ２０１２／００７８６８；ＷＯ２０１２／００７８６９およびＷＯ２０１２／００７８７７ならびに米国特許出願公開ＵＳ２０１２／００１０２０７中で報告されており、これは、式ＰＨ：
【化８】
2015535252.tif 000010
【００１８】
の構造を持ち、ここで、Ｘ１は、ＮまたはＣ−Ｒ３（Ｒ３は、ハロゲン、アルコキシおよびシアノを包含するが、アルキルは包含しない数多くの置換基である）であり、Ｘ２は、−Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２−または−Ｓ−であり、Ｒ１は、アリールまたはヘテロアリール部分であり、そして、Ｒ２は、アルキル、シクロアルキル、アルカリール、アルクヘテロアリール、アリールまたはヘテロアリール部分であり、この化合物は、Ｎａｖ１．７ナトリウムチャネルに対する活性を持つことが報告されている。
【００１９】
式ＰＩの化合物は、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｙａｎａｍｉｄｅ  Ｃｏに譲渡された一連の特許（例として米国特許第３，７０５，１８５号；第４，２４３，６０９号；第４，２２７，０１４号；第４，２４５，０９７号；第４，２３０，８７８号；第４，２０５，０８５号；第４，２１１，７８３号；第４，２３０，６２８号；第４，４８５，１０５号；第４，１３６，２５６号；第４，２４２，２７３号；第４，２５４，１３８号；第４，２７２，５４６号；第４，３０９，５５３号；第４，３０５，９５９号；第４，３１０，５４５号；第４，３１８，９１４号；および第４，６７０，４２１号）中に記載されており：
【化９】
2015535252.tif 000011
【００２０】
ここで、Ｒ３は、他のシリル化部分の中でも、シリル化アルキルであり；Ｒは、Ｈであるか、またはインビボに置かれた際に−Ｈへと代謝される基であり；そして、Ｒ４は、芳香族部分である。これらの化合物は、有用でありかつ抗アテローム動脈硬化剤であると言われているが、しかしながら、それらは、Ｎａｖ１．７活性のある化合物とは知られていない。
【００２１】
式ＰＪの化合物は、Ｃｒｏｓｓ  ｅｔ  ａｌ．の米国特許第４，６０２，０１６号中に記載されており：
【化１０】
2015535252.tif 000012
【００２２】
ここで、Ｒ１は、他の置換基の中でも、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｓ（Ｏ２）−アルキルとなり得、そして、Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−４−アルキル、ハロゲンまたはＣ１−４−アルコキシとなり得る。これらの化合物は、トロンボキサンシンセターゼ酵素を阻害することが報告されているが、Ｎａｖ１．７活性を持つことは知られていない。
【００２３】
式ＰＫの化合物は、Ａｋｉｒａ  ｅｔ  ａｌ．の米国特許第６，４１４，００１号中に記載されており：
【化１１】
2015535252.tif 000013
【００２４】
ここで、「アルキル」は、Ｃ１−４−アルキル基であり、「アリール」は、アリール基であり、「ヘテロアリール」は、５個以上の炭素原子の複素芳香環部分である。これらの化合物は、糖尿病においてインスリン利用を亢進する活性を持つことが報告されているが、Ｎａｖ１．７活性を持つことは知られていない。
【００２５】
近年、国際出願公開ＷＯ２０１３／０２５８８３、ＷＯ２０１３／０８６２２９およびＷＯ２０１３／１３４５１８中に、式ＰＨ：
【化１２】
2015535252.tif 000014
【００２６】
の構造を持つ化合物が記載されており、ここで、Ｒ２ａまたはＲ２ｂのうちの一方はアリールまたはヘテロアリール部分であり、他方は−Ｈまたはアルキルであり、Ｘ３からＸ５は、＝Ｎ−または＝ＣＲ５−（ここでＲ５は、幅広い範囲の両立できる置換基である）であり、Ｘ１ａ−１ｄは、＝Ｎ−、−ＮＲ４−（ここでＲ４は、Ｈ、アルキルであるか、またはＮと両立できる幅広い種類の他の置換基である）であるか、または＝ＣＲ３−（Ｒ３は、Ｈ、アルキル、アリールおよびヘテロアリールを包含する数多くの置換基である）であり、そしてここで、Ｘ１ｃは存在しなくてもよく、その場合、Ｘ１ｂはＣＨである。これらの化合物は、Ｎａｖ１．７ナトリウムイオンチャネルに対する活性およびＮａｖ１．５チャネルと比較した選択性を主張している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２７】
【特許文献１】ＷＯ０９／０１２２４２
【特許文献２】ＷＯ２０１０／０７９４４３
【特許文献３】ＷＯ２０１２／００４７０６
【特許文献４】ＷＯ２０１２／００４７１４
【特許文献５】ＷＯ２０１２／０６４９８４
【特許文献６】ＷＯ２０１３／０６４９８３
【特許文献７】ＷＯ２０１３／０６４９８４
【特許文献８】ＷＯ２０１２／００４７４３
【特許文献９】ＷＯ２０１２／００７８６８
【特許文献１０】ＷＯ２０１２／００７８６９
【特許文献１１】ＷＯ２０１２／００７８７７
【特許文献１２】ＵＳ２０１２／００１０２０７
【特許文献１３】米国特許第３，７０５，１８５号
【特許文献１４】米国特許第４，２４３，６０９号
【特許文献１５】米国特許第４，２２７，０１４号
【特許文献１６】米国特許第４，２４５，０９７号
【特許文献１７】米国特許第４，２３０，８７８号
【特許文献１８】米国特許第４，２０５，０８５号
【特許文献１９】米国特許第４，２１１，７８３号
【特許文献２０】米国特許第４，２３０，６２８号
【特許文献２１】米国特許第４，４８５，１０５号
【特許文献２２】米国特許第４，１３６，２５６号
【特許文献２３】米国特許第４，２４２，２７３号
【特許文献２４】米国特許第４，２５４，１３８号
【特許文献２５】米国特許第４，２７２，５４６号
【特許文献２６】米国特許第４，３０９，５５３号
【特許文献２７】米国特許第４，３０５，９５９号
【特許文献２８】米国特許第４，３１０，５４５号
【特許文献２９】米国特許第４，３１８，９１４号
【特許文献３０】米国特許第４，６７０，４２１号
【特許文献３１】米国特許第４，６０２，０１６号
【特許文献３２】米国特許第６，４１４，００１号
【特許文献３３】ＷＯ２０１３／０２５８８３
【特許文献３４】ＷＯ２０１３／０８６２２９
【特許文献３５】ＷＯ２０１３／１３４５１８
【非特許文献】
【００２８】
【非特許文献１】Ｙｕ  ａｎｄ  Ｃａｔｔｅｒａｌｌ，Ｇｅｎｏｍｅ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ４：２０７（２００３）
【非特許文献２】Ｃａｒｔｅｒ，Ｇ．Ｔ．  ａｎｄ  Ｇａｌｅｒ，Ｂ．Ｓ．，Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  Ｐａｉｎ，Ｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ａｎｄ  Ｒｅｈａｂｉｌｉｔａｔｉｏｎ  Ｃｌｉｎｉｃｓ  ｏｆ  Ｎｏｒｔｈ  Ａｍｅｒｉｃａ，２００１，１２（２）：ｐｐ４４７から４５９
【非特許文献３】Ｂａｋｅｒ，Ｍ．Ｄ．  ａｎｄ  Ｗｏｏｄ，Ｊ．Ｎ．，Ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｎａ  Ｃｈａｎｎｅｌｓ  ｉｎ  Ｐａｉｎ  Ｐａｔｈｗａｙｓ，ＴＲＥＮＤＳ  ｉｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２００１，２２（１）：ｐｐ２７から３１
【非特許文献４】Ａｏｌｄｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｎ，２８：３６５−３６８（２０００）
【非特許文献５】Ｗｏｏｄ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．６１：ｐｐ５５−７１（２００４）
【非特許文献６】Ｎａｓｓａｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１０１（３４）：ｐｐ１２７０６−１２７１１（２００４）
【非特許文献７】Ｃｌａｒｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｏｄａｙ，５：ｐｐ５０６−５２０（２０００）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２９】
Ｎａｖ１．７ナトリウムチャネルに対する高い力価および選択性を持ち、許容される生物学的利用性を持ち、そして、選択的Ｎａｖ１．７ナトリウムイオンチャネルブロッカーとしての使用のための治療剤の合理的な開発を容易にするために種々のコアを提供するさらなる化合物へのニーズが依然として存在する。
【課題を解決するための手段】
【００３０】
一の態様において、本発明は、Ｎａｖ１．７ナトリウムイオンチャネルブロッカーとしての選択的活性を持つ、式ＡＡまたは式ＡＢ：
【化１３】
2015535252.tif 000015
【００３１】
の構造を持つ化合物を提供し、
式中：
「ＨｅｔＤ」は、５個から７個の環原子および各々の出現について独立して硫黄または窒素である１個から３個のヘテロ原子を含む、置換されていてもよいヘテロアリール部分であり、いくつかの実施形態において、好ましくは、ＨｅｔＤは、チアゾールまたはフルオロピリジンである。いくつかの実施形態において、ＨｅｔＤが置換されていてもよい場合、好ましくは、置換基は、ハロゲン、より好ましくは−Ｃｌまたは−Ｆであり；
「ＲＡ１」または「ＲＡ２」のうちの一方は−Ｈであり、他方は、−Ｈ、Ｃ１−４アルキルまたはハロゲンであり、そして、ＲＡ１またはＲＡ２がハロゲンである場合、それは、好ましくは、−Ｆまたは−Ｃｌであり；
ＲＢ１は、−ＨまたはＣ１−６アルキルであり；そして
ＲＣは：
（Ａ）式：
【化１４】
2015535252.tif 000016
【００３２】
の置換基であって、ここで、ＲＤは、独立して、以下の１〜３の置換基であってよく：
（ｉ）ハロゲン、好ましくは−Ｉ、−Ｆもしくは−Ｃｌ；
（ｉｉ）式［Ｈ２Ｎ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−］のアミノ−アルケニル部分であり、ここで、「ｎ」は、１から４の整数である；
（ｉｉｉ）式：
【化１５】
2015535252.tif 000017
【００３３】
のヘテロシクロアルキルであり、ここで：「ｎ」および「ｍ」は、独立して、１から４であり；「Ｒｉ」は、Ｃ１−４−アルキルもしくは−Ｈである；
（ｉｖ）式：
【化１６】
2015535252.tif 000018
【００３４】
の部分であり、ここで、「ｍ」は、１〜４である；
（ｖ）ジアルキルアミノ−Ｃ１−３−アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−部分で置換されているアリール部分であり、好ましくは、この部分は、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）ベンズ−３−イル−カルボキサミドである；
（ｖｉ）式：
【化１７】
2015535252.tif 000019
【００３５】
のヘテロビシクロ−部分；
（ｖｉｉ）式：
【化１８】
2015535252.tif 000020
【００３６】
の置換基であり、これは、独立して：ハロゲンもしくはＣ１−４−アルキルである１以上の部分で置換されていてもよい；
（ｖｉｉｉ）置換されていてもよいＣ１−６−アルキル部分であり、そして、置換されていないアルキルであることが選択される場合、好ましくはメチルであり、そして、置換されているアルキルであることが選択される場合、好ましくは、置換基は、各々の出現について独立して：（ａ）ハロゲン；または（ｂ）−Ｎ（Ｒｉ）２［式中、「Ｒｉ」は、独立して、−Ｈまたは−Ｃ１−６−アルキルである］のうちの１以上である；
（ｉｘ）置換されていてもよいＣ１−６−アルコキシ；
（ｘ）−ＣＮ；もしくは
（ｘｉ）置換されていてもよいＣ１−４−アルキニル部分であり、そして、置換されていることが選択される場合、好ましくは、置換基は、独立して：（ａ）置換されていてもよいＣ１−６−アルキルである１以上の部分であり、置換されている場合、いくつかの実施形態において、置換基は、好ましくは：−Ｎ（Ｒｉ）２［式中、「Ｒｉ」は、独立して、−Ｈまたは−Ｃ１−６−アルキルである］である；（ｂ）ハロゲン；もしくは（ｃ）−Ｎ（Ｒｉ）２［式中、「Ｒｉ」は、独立して、−Ｈまたは−Ｃ１−６−アルキルである］である１以上の部分である；
（Ｂ）式：
【化１９】
2015535252.tif 000021
【００３７】
の置換基であって、独立して：ハロゲンもしくはＣ１−４−アルキルである１以上の部分で置換されていてもよい；または
（Ｃ）式：
【化２０】
2015535252.tif 000022
【００３８】
の置換基であって、ここで、「ｎ」は、０から３の整数であり、そして、ＲＥは：（ｉ）−Ｎ（Ｒｉ）２［式中、「Ｒｉ」は、独立して、−Ｈであるか、またはＣＮ、ＯＨもしくは−アルコキシで置換されていてもよい−Ｃ１−６−アルキルである］である、
の置換基である。
【００３９】
いくつかの実施形態において、式ＡＡまたは式ＡＢの構造を持つ化合物の置換基は、以下の置換基の定義を持つことが好ましい：
「ＨｅｔＤ」は、５個から７個の環原子および各々の出現について独立して硫黄または窒素である１個から３個のヘテロ原子を含むヘテロアリール部分であり、いくつかの実施形態において、好ましくは、ＨｅｔＤは、チアゾールまたはフルオロピリジンであり；
「ＲＡ１」または「ＲＡ２」のうちの一方は−Ｈであり、他方は−Ｈ、Ｃ１−４アルキルまたはハロゲンであり、そして、ＲＡ１またはＲＡ２がハロゲンである場合、それは、好ましくは、−Ｆまたは−Ｃｌであり；
ＲＢ１は、−ＨまたはＣ１−６アルキルであり；そして
ＲＣは：
（Ａ）式：
【化２１】
2015535252.tif 000023
【００４０】
の置換基であって、ここで、ＲＤは、以下の１〜３の置換基であってよく：
（ｉ）ハロゲン、好ましくは−Ｉ、−Ｆもしくは−Ｃｌ；
（ｉｉ）式［Ｈ２Ｎ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−］のアミノ−アルケニル部分であって、ここで、「ｎ」は、１から４の整数である；
（ｉｉｉ）ヘテロシクロアルキル部分；
（ｉｖ）式：
【化２２】
2015535252.tif 000024
【００４１】
のヘテロシクロアルケニルであって、ここで、「ｍ」は、１〜４である；
（ｖ）ジアルキルアミノ−Ｃ１−３−アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−部分で置換されているアリール部分であり、好ましくは、この部分は、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）ベンズ−３−イル−カルボキサミドである；
（ｖｉ）式：
【化２３】
2015535252.tif 000025
【００４２】
のヘテロビシクロ−部分；もしくは
（ｖｉｉ）式：
【化２４】
2015535252.tif 000026
【００４３】
の置換基；
（ｖｉｉ）Ｃ１−６−アルキル部分、好ましくはメチル；
（ｖｉｉｉ）Ｃ１−６−アルコキシ；
（ｉｘ）−ＣＮ；または
（ｘ）独立して、Ｃ１−６−アルキル；ハロゲン；もしくは−Ｎ（Ｒｉ）２［式中、「Ｒｉ」は、独立して、−Ｈまたは−Ｃ１−６−アルキルである］である１以上の部分により置換されていてもよい、Ｃ１−４−アルキニル部分；
（Ｂ）式：
【化２５】
2015535252.tif 000027
【００４４】
の置換基；または
（Ｃ）式：
【化２６】
2015535252.tif 000028
【００４５】
の置換基であって、ここで、「ｎ」は、１から４の整数であり；そして
ＲＥは、−Ｎ（Ｒｉ）２であり、ここで、「Ｒｉ」は、独立して、−Ｈもしくは−Ｃ１−６−アルキルである、
である。
【００４６】
いくつかの実施形態において、ＨｅｔＤは、好ましくは：
【化２７】
2015535252.tif 000029
【００４７】
であって、ここで：「Ｘ」、「Ｘａ」および「Ｘｂ」は、独立して、ハロゲンである。いくつかの実施形態において、「Ｘ」、「Ｘａ」または「Ｘｂ」がハロゲンである場合、好ましくは、それらは、−Ｃｌまたは−Ｆである。
【００４８】
いくつかの実施形態において、式ＡＡまたは式ＡＢの化合物がメチルであるＲＢ１置換基、およびヘテロアリールまたはアリール（これらはいずれも置換されていてもよい）であるＲＣ置換基を持つ場合、メチル基は、メチレン炭素において化合物の「Ｒ」エナンチオマーを提供する配置にあることが好ましい。
【００４９】
一の態様において、本発明は、経口、静脈内、皮下、経皮、筋肉内、皮内、経粘膜または粘膜内投与経路を介した患者への投与のために適合させた、式ＡＡまたは式ＡＢの少なくとも一つの化合物および少なくとも一つの薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【００５０】
本発明はまた、有効量の式ＡＡまたはＡＢの少なくとも一つの化合物、および有効量の少なくとも一つの他の薬学的活性成分、好ましくはオピエートアゴニストもしくはアンタゴニスト、カルシウムチャネルアンタゴニスト、ＮＭＤＡ受容体アゴニストもしくはアンタゴニスト、ＣＯＸ−２選択的阻害剤または非ステロイド性抗炎症性化合物、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【００５１】
一の態様において、本発明は、Ｎａｖ１．７チャネル活性の特異的遮断によって処置、管理、緩和または寛解され得る症状または疾患状態の処置、管理、緩和または寛解の方法を提供し、この方法は、式ＡＡまたはＡＢの少なくとも一つの化合物を、症状または疾患状態の前記処置、管理、緩和または寛解をもたらすのに十分な、少なくとも一つの前記化合物の血清レベルを提供する量で含む組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む。好ましくは、処置、管理、緩和または寛解の対象となる症状は、慢性疼痛障害である。
【発明を実施するための形態】
【００５２】
本発明の化合物は、式ＡＡまたはＡＢのコア構造（上記）を含み、驚くべきことに、本明細書中に記載されているＰａｔｃｈ  Ｅｘｐｅｒｓｓ（登録商標）アッセイ技術を用いて評価した場合、Ｎａｖ１．７チャネルを遮断する、高い特異性をもち大いに強力な活性を持つ。したがって、本発明の化合物およびそれを使用して調製される本発明の製剤は、Ｎａｖ１．７チャネル活性の特異的遮断により処置、管理、緩和または寛解され得る症状または疾患状態の処置、管理、緩和または寛解を提供するのに有用であると考えられる。かかる治療を用いて望ましく影響され得る疾患状態の例としては、限定されるものではないが、神経障害性疼痛、例えば、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、糖尿病性神経障害、慢性腰痛、幻肢痛、がんおよび化学療法から生じる疼痛、慢性骨盤痛、複合性局所疼痛症候群および関連の神経痛を遮断することが挙げられ得る。
【００５３】
本発明の製剤における使用に好適である化合物は、式ＡＡまたはＡＡのコア構造を含み、驚くべきことに、本明細書中により詳細に記載されているＩｏｎＷｏｒｋｓ（登録商標）またはＰａｔｃｈＸｐｒｅｓｓ（登録商標）アッセイ技術を用いて評価した場合、Ｎａｖ１．７チャネルを遮断するための高い特異性を有する強力な活性を持つ。したがって、本発明の化合物および本発明の製剤を構成する化合物は、Ｎａｖ１．７チャネル活性の特異的遮断により処置、管理、緩和または寛解され得る症状または疾患状態の処置、管理、緩和または寛解を提供するのに有用であると考えられる。かかる治療を用いて望ましく影響され得る疾患状態の例としては、限定されるものではないが、慢性疼痛、内臓痛、炎症性疼痛または神経障害性疼痛が挙げられる。
【００５４】
本明細書中で用いられるように、特に指定がない限り、用語「Ｎａｖ１．７（同等に、Ｎａｖ１．７）ブロッカー」は、本明細書中に記載されているＰａｔｃｈＸｐｒｅｓｓ（登録商標）アッセイに従ってアッセイした場合に約２μＭ未満の力価（ＩＣ５０）を呈する本発明の化合物を意味する。好ましい化合物は、各々のチャネルに対する機能的力価を本明細書中に記載されているＰａｔｃｈＸｐｒｅｓｓ（登録商標）アッセイ系を用いて比較した場合に、Ｎａｖ１．５ナトリウムチャネルと比較してＮａｖ１．７ナトリウムチャネルに対して少なくとも１０倍の選択性、より好ましくは、Ｎａｖ１．５ナトリウムチャネルと比較してＮａｖ１．７ナトリウムチャネルに対して少なくとも１００倍の選択性を呈する。用語「Ｎａｖ１．７活性」が本明細書中で用いられる場合、それは、Ｎａｖ１．７ナトリウムイオンチャネルの活性を遮断する化合物の能力をいう。
【００５５】
本明細書中に記載されているように、特に指示がない限り、処置における化合物の使用は、一般に他の賦形剤を含む製剤の構成成分として提示されるある量の化合物が、一定分量にて時間間隔で投与され、これが少なくとも一つの薬学的活性形態の化合物の少なくとも治療的な血清レベルを用量投与間の時間間隔にわたって提供し維持することを意味する。
【００５６】
絶対立体化学は、破線および実線の楔形結合の使用により図示される。Ｉｌｌｕｓ−ＩおよびＩｌｌｕｓ−ＩＩ中に示されている通りである。したがって、シクロヘキセン環が紙面内に存在する場合、Ｉｌｌｕｓ−Ｉのメチル基は紙のページから浮かび上がっており、Ｉｌｌｕｓ−ＩＩ中のエチル基はページ内に下っている。Ｉｌｌｕｓ−Ｉのメチル基と同じ炭素上の水素はページ内に下っており、Ｉｌｌｕｓ−ＩＩのエチル基と同じ炭素上の水素はページから浮かび上がっているとみなされる。Ｉｌｌｕｓ−ＩＩＩ中のように破線および実線の矩形の両方が同じ炭素に付加されている場合も慣例は同じであり、紙面内のシクロヘキセン環に伴って、メチル基は紙面から浮かび上がっており、エチル基は紙面内に下っている。
【化２８】
2015535252.tif 000030
【００５７】
慣例的であるように、通常の「棒状」結合または「波状」結合は、可能な異性体のラセミ混合物などの可能な異性体の混合物が存在する場合に用いられる。本明細書中で提示されているいくつかの例において、キラル分離は、例えば、超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣクロマトグラフィー）を用いて異性体を分離するために行われたが、各々の異性体についての絶対配置は決定されなかった。これが達成された場合、分離された化合物の構造は、含まれるキラル炭素（複数可）を指し示すアスタリスクを伴って記載され、エナンチオマーは、次のように名付けられ：「Ｅｘ−＃  Ａ」（ＲまたはＳ）および「Ｅｘ−＃  Ｂ」（ＳまたはＲ）；これは、純粋なエナンチオマーが分離されているが絶対立体化学が決定されていないことを指し示す。
【００５８】
本明細書中で用いられるように、特に指定がない限り、以下の用語は以下の意味を持つ。
【００５９】
組成物を構成する構成成分の数に関して用いられる句「少なくとも一つ」、例えば、「少なくとも一つの医薬賦形剤」は、組成物中に指定された群の１員が存在し、さらに１より多く存在し得ることを意味する。組成物の構成成分は、典型的に、組成物に加えられた一定分量の単離された純粋な物質であり、ここで、組成物に加えられる単離された物質の純度レベルは、医薬的使用のために適切な物質の通常許容される純度レベルである。
【００６０】
化合物または化合物のコア構造に付加された部分上の置換基に関して用いられる「少なくとも一つ」は、指定された置換基の群のうちの１の置換基が存在し、１より多い置換基がコアの化学的にアクセス可能な結合点に結合し得ることを意味する。
【００６１】
化合物上の置換基または医薬組成物の構成成分に関して用いられても、句「１または複数の」は、「少なくとも一つ」と同じことを意味する；
「同時に」および「同時期に」は、両方とも、それらの意味の中に以下を包含する；（１）時間的に同じ時に（例として同じ時間に）；および、（２）異なる時間であるが普通の処置スケジュールの過程内である；
「連続的に」は１のものが他のものに続くことを意味する；
「順次」は、各々の追加の薬剤を投与する間に発生する効力の期間を待つ、治療剤の一連の投与をいい；これは、すなわち１の構成成分の投与後、最初の構成成分後の有効時間の後に次の構成成分が投与されることであり；有効時間は、最初の構成成分の投与からの利益の実現のために与えられる時間の量である；
「有効量」または「治療的有効量」は、本明細書中に記載されている疾患または症状を処置または抑制するのに有効であり、したがって所望の治療効果、寛解効果、抑制効果または予防効果を生み出す、本発明の少なくとも一つの化合物の量または本発明の少なくとも一つの化合物を含む組成物の量の提供を記述することを意味する。例えば、本明細書中に記載されている１または複数の化合物を使用して神経障害性疼痛を処置することにおいて、「有効量」（または「治療的有効量」）は、例えば、神経障害性疼痛症状（「症状」）に苦しむ患者において治療的応答をもたらす式ＡＡおよび／またはＡＢの少なくとも一つの化合物の量を提供することを意味し、この治療的応答は、例えば、薬力学的マーカーの分析または症状に苦しむ患者の臨床的評価により決定され得るような、症状を管理、緩和、寛解もしくは処置するために、または症状に起因する１以上の症候を緩和、寛解、低減もしくは根絶するために、および／または症状の長期的安定化のために好適な応答を包含する；
「患者」および「対象」は、動物、例えば哺乳類（例えばヒト）を意味し、好ましくはヒトである；
「プロドラッグ」は、例えば、血中での加水分解によりインビボで親化合物に迅速に転換される化合物を意味し、これは、例として、式ＡＡおよび／またはＡＢのプロドラッグから式ＡＡおよび／もしくはＡＢの化合物またはその塩への変換であり；徹底的な議論がＴ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｖｏｌ．１４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ中およびＥｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，ｅｄ．，Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７中に提供されており、これらは両方とも参照により本明細書中に組み込まれ；本発明の範囲は、本発明の新規の化合物のプロドラッグを包含する；
「溶媒和物」は、本発明の化合物と１または複数の溶媒分子との物理的会合を意味し；この物理的会合は、イオン結合、および水素結合を包含する共有結合の程度を変化させることを伴い；ある例において、溶媒和物は、例えば１または複数の溶媒分子が結晶固体の結晶格子内に組み込まれている場合に単離が可能であり；「溶媒和物」は、溶液相および単離可能な溶媒和物の両方を包含し；好適な溶媒和物の限定されない例としては、エタノレート、メタノレートなどが挙げられ；「水和物」は、溶媒分子がＨ２Ｏである溶媒和物である。
【００６２】
用語「置換されている」は、列挙された置換基（または、置換基のリストが具体的に列挙されていない場合、可変の置換基を含有する特定のタイプの基質についてこの「定義」の章の中で指定されているデフォルトの置換基）のうちの１または複数が、典型的に「−Ｈ」により占められている基質上の結合位置の１または複数を占めることができることを意味し、ただし、かかる置換は基質中に存在する結合配置の中の原子についての通常の原子価ルールを超えず、そして、置換は最終的に安定な化合物を提供するものであって、例えば、相互に反応性のある置換基は、互いにジェミナルにまたは近接して存在せず、そしてここで、かかる化合物は、反応混合物から有用な純度への単離に耐え抜くほどに十分に頑強であり；文章が部分の任意の置換（例として「置換されていてもよい」）を示す場合、用語は、本明細書中で提示されている「置換されている」の定義に従って、「存在する場合、列挙されたもの（または指定された基質についてのデフォルトの置換基）のうちの１または複数が、通常は水素原子により占められている結合位置において基質上に存在し得る」を意味する。
【００６３】
本明細書中で用いられるように、特に指定がない限り、部分を記述するために用いられる以下の用語は、本発明の化合物の構造表記のうちの可変部の完全な定義を含むものであろうと、本発明の化合物の群についての構造表記のうちの可変部に付加された置換基の完全な定義を含むものであろうと、以下の意味を持ち、特に指定がない限り、各々の用語（すなわち、部分または置換基）の定義は、その用語が個々にまたは別の用語の構成成分として用いられる場合に当てはまる（例として、アリールの定義は、アリール、および、アリールアルキル、アルキルアリール、アリールアルキニル部分などのアリール部について同じである）；部分は、構造、活字表記または化学用語により、意味の区別を何ら意図することなく、本明細書中に同等に記載されており、例えば、下で定義される化学用語「アシル」は、用語自体により、または活字表記「Ｒ’−（Ｃ＝Ｏ）−」もしくは「Ｒ’−Ｃ（Ｏ）−」により、または構造表記：
【化２９】
2015535252.tif 000031
【００６４】
により、本明細書中に同等に記載されている。
【００６５】
「アシル」は、Ｒ’−Ｃ（Ｏ）−を意味し、ここで、Ｒ’は、直鎖、分岐鎖または環状のアルキル；直鎖、分岐鎖または環状のアルケニル；または直鎖、分岐鎖または環状のアルキニル部分であり、これらの部分の各々は置換されることができ；ここで、アシル置換基は、カルボニル炭素を介して、それが置換基である基質に結合しており、または−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒ’であって、ここで、−Ｒ’は、先に定義されている通りであり；好適なアシル基の限定されない例としては、ホルミル、アセチル、プロパノイル、２−メチルプロパノイル、ブタノイルおよびシクロヘキサノイルを含む；
「アルケニル」は、芳香族ではないがその構造の中に構造−（Ｒ’Ｃ＝ＣＲ’２）または−（Ｒ’Ｃ＝ＣＲ’）−のうちの少なくとも一つの構成要素を包含する脂肪族炭化水素部分を意味し、ここで、Ｒ’は、定義されている置換基、例えば−Ｈまたは−アルキルであり；アルケニル部分は、直鎖状炭化水素鎖中に組み込まれていてもよく、または環状の炭化水素鎖中に組み込まれていてもよく（「シクロアルケニル」と呼ばれる）、さらに、鎖の炭素原子に応じて、直鎖、分岐鎖または環状の置換基を含むことができ、好ましくは、鎖は、約２個から約１５個の炭素原子；より好ましくは、約２個から約１２個の炭素原子を含み；より好ましくは、鎖は、約２個から約６個の炭素原子を含む；
用語「置換アルケニル」は、用語を定義する特定の置換基の記述による指定が特にない限り、アルケニル基が１または複数の置換基により置換されていることを意味し、この置換基は、各々の出現について独立して：Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキルおよびＣ１−１０アルコキシであり、ここで、これらの部分の各々は置換されていてもよい；
用語「置換アルケニル」は、用語を定義する特定の置換基の記述による指定が特にない限り、アルケニル基が１または複数の置換基により置換されていることを意味し、この置換基は、各々の出現について独立して：ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、アルコキシおよび−Ｓ（アルキル）である；
「アルコキシ」は、構造：アルキル−Ｏ−（すなわち、基質部分への結合はエーテル酸素を介する）の部分を意味し、ここで、部分のアルキル部は、下でアルキルについて定義される通りであり；好適なアルコキシ基の限定されない例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシおよびヘプトキシを含む；
「アルコキシカルボニル」は、［アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−］として、およびＲ−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−として同等に表される構造  アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−の部分を意味し、ここで、「Ｒ」は、定義されているアルキル部分であり（すなわち親部分への結合はカルボニル炭素を介する）、ここで、部分のアルコキシ部は先に定義されている通りであり；好適なアルコキシカルボニル基の限定されない例としては、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルを含む。
【００６６】
「アルキル」（他の部分のアルキル部分、例えばトリフルオロメチル−アルキル−およびアルコキシ−を包含する）は、より短い鎖、例えば、８個までの炭素原子を有するアルキル部分（本明細書中で「Ｃ１−８アルキル」と命名される）が意図されるという表示により用語が修飾されない限り、約１個から約２０個の炭素原子（つまり、「Ｃ１−２０アルキル」）、好ましくは１個から約１０個の炭素原子（本明細書中で「Ｃ１−１０アルキル」）を含む脂肪族炭化水素鎖を意味し；用語「アルキル」は、別の用語、例えば、「直鎖状の」、「分岐鎖状の」または「環状の」により具体的に限定されない限り、直鎖状（脂肪族炭化水素「分岐部」が付加されていない炭化水素鎖）；分岐鎖状（主の炭化水素鎖を構成するが終わりではない１または複数の炭素原子に付加された低級アルキル鎖を有する、指定された最大数までの炭素原子を含む主の炭化水素鎖）；および環状（主の炭化水素鎖が、環状部分を提供するのに必要な最小数である３個の炭素原子から指定された最大数までの炭素原子を有する環状の脂肪族部分を形成する）であるアルキル部分を包含するものであって、したがって修飾されていない場合、用語「Ｃ１−Ｘアルキル」は、直鎖状、分岐鎖状または環状のアルキルをいい、「Ｃ１−Ｘ」の命名は：環状部分については、最少で３個の炭素原子から「Ｘ」個までの炭素原子を含む環を；分岐鎖状部分については、少なくとも１つの直鎖状または分岐鎖状のアルキル部分が鎖を終わらせない炭素原子に結合した、少なくとも３個の炭素原子から「Ｘ」個までの炭素原子を有する主鎖を；直鎖状アルキルについては、１個の炭素原子（すなわち、−メチル）から「Ｘ」個までの炭素原子を含む部分を意味し；用語「アルキル」が「置換されている」または「置換されていてもよい」により修飾されている場合、それは、下に出現する関連の定義に従った置換基を持つアルキル基を意味し；用語「置換されている」または「置換されていてもよい」の使用が「アルキル」を修飾し、置換基部分が具体的に列挙されていない場合、アルキル基質に結合している置換基は、各々の出現について独立して（本明細書中に出現する定義に従って）：Ｃ１−２０アルキル；ハロゲン；−アルコキシ；−ＯＨ；−ＣＮ；アルキルチオ−；アミノ、−ＮＨ（直鎖状または分岐鎖状アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＨ；−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル；−Ｓ（アルキル）；または−Ｓ（Ｏ２）−アルキル；または−アリールであり；シクロアルキル部分は、あるいはまたはさらに、１または複数の「環系置換基」で置換され得るものであり、その用語は本明細書中で定義されている通りであり；好適なアルキル基の例としては、限定されるものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ヘプチル、ノニル、デシル、フルオロメチル、トリフルオロメチルおよびシクロプロピルメチルを含み、ここで、用語「アルキル」が２個のハイフンと共に指し示される場合（すなわち、「−アルキル−」）、それは、アルキル部分が、アルキル部分が基質を別の部分と連結させる様式で結合していることを示し、例えば、「−アルキル−ＯＨ」は、ヒドロキシル部分を基質に連結させるアルキル部分を指し示す。
【００６７】
「低級アルキル」は、鎖中に約１個から約６個の炭素原子を含む基（すなわちＣ１−６）を意味し；好適なアルキル基の限定されない例としては、メチル（構造中で「Ｍｅ−」とも略される）、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロブチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、シクロペンチル、ｎ−ヘキシル、シクロヘキシルなど、フルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピルメチルなどを含む；
「アルキルアリール」（またはアルカリール）は、アルキル−アリール−基（すなわち、親部分への結合は、アリール基を介する）を意味し、ここで、アルキル基は、上で定義されているように未置換であるかまたは置換されており、アリール基は、下で定義されるように未置換であるかまたは置換されており；好ましいアルキルアリール部分は、低級アルキル基を含み；好適なアルキルアリール基の限定されない例としては、ｏ−トリル、ｐ−トリルおよびキシリルを含む。
【００６８】
一般的に、上で定義された用語「アルキル−アリール」により例示されるように、２つの他の置換基断片を定義するために用いられる用語の組み合わせにより呼び上げられる置換基は、用いられた最後の用語により呼び上げられる置換基が基質に結合し、呼び上げられた先の用語が今度はそれが先行する置換基断片に結合していることを示し、様々な断片が基質に結合する順番を理解するために右から左に進んでいる。
【００６９】
「アルキルスルフィニル」は、アルキル−Ｓ（Ｏ）−部分を意味し（すなわち、部分は、スルフィニル部分の硫黄原子を介して基質に結合している）；「アルキルチオ」は、アルキル−Ｓ−基を意味し（すなわち、該部分は、部分の硫黄原子を介して基質に結合している）；「アルキルスルホニル」は、アルキル−Ｓ（Ｏ２）−基を意味し（すなわち、該部分は、スルホニル部分の硫黄原子を介して基質に結合している）、好適なアルキル基は、先に定義されているように未置換であるかまたは置換されていてもよく；好ましい基は、アルキル基が低級アルキルであるものである。
【００７０】
「アルキニル」は、構造：
【化３０】
2015535252.tif 000032
【００７１】
または；構造：
【化３１】
2015535252.tif 000033
【００７２】
のうちの少なくとも一つの部分を含む脂肪族炭化水素基（鎖）を意味し；ここで、Ｒ’は、定義されている置換基であり、アルキニル部分は、直鎖または分岐鎖状の炭化水素鎖中に組み込まれてもよく、または環状炭化水素鎖（非芳香族、「シクロアルキニル」と呼ばれる）中に組み込まれてもよく；好ましくは、アルキニル部分の炭化水素鎖は、約２個から約１５個の炭素原子を含み；より好ましくは、アルキニル基は、鎖中に約２個から約１２個の炭素原子を含み；より好ましくは、鎖中に約２個から約４個の炭素原子を含む。
【００７３】
「アミノ」は、−ＮＲ２基を意味し、ここで、Ｒは、各々の出現について独立して、−Ｈまたはアルキルから選択され、アルキルアミノは、−ＮＲ’２を意味し、ここで、１つのＲ’は−アルキルであり、他は、各々の出現について独立して選択される−Ｈまたは−アルキルであり、アルキルアミノ部分の限定されない例は、−ＮＨ−ＣＨ３（メチルアミノ−）および−Ｎ（ＣＨ３）２（ジメチルアミノ）である；
「アンモニウムイオン」は、−Ｎ＋Ｒ３’を意味し、ここで、Ｒは、独立して、−Ｈ、アルキル、置換アルキル、またはアミンからアンモニウムイオンを生み出すことができる解離酸のカチオン性部であり；本明細書中で表現の中に明示的に示されていない場合、アンモニウムイオンの存在は、電荷平衡性のアニオンがアンモニウムイオン部分と会合すると推定し、このアニオンは、前記アンモニウムイオンを提供するために用いられる酸のアニオン性部に由来する。本発明の化合物中に存在する窒素原子の多くがアンモニウムイオンに変換され、それによって親化合物の塩を提供することができ、これは本発明の範囲内であることが理解されよう。
【００７４】
「アリール」（時に「ａｒ」と略される）は、約６個から約１４個の炭素原子（本明細書中で「Ｃ６−１４−アリール」とも表示される）、好ましくは約６個から約１０個の炭素原子（「Ｃ６−１０−アリール」）を含む芳香族単環式または多環式環系を意味し；アリール基は、１または複数の、独立して選択される「環系置換基」（下で定義される）で置換されていてもよい。好適なアリール基の限定されない例としては、フェニル
【化３２】
2015535252.tif 000034
【００７５】
およびナフチル
【化３３】
2015535252.tif 000035
【００７６】
を含み、ここで、結合は、芳香環中の任意の炭素を介することができ、そしてここで、基質への結合に関与しない任意の環炭素原子は、−Ｈ以外の置換基に結合し得るものであり、この置換基は、本明細書中で定義されている「環系置換基」のリストから各々の場合において独立して選択されるか、または用語が置換基の列挙されたリストと一緒に用いられる場合、各々の場合において定義される通りである。
【００７７】
「アリールオキシ」は、アリール−Ｏ−基を意味し（すなわち、部分はエーテル酸素を介して基質に結合している）、ここで、アリール基は、上で定義されているように未置換であるかまたは置換されており；好適なアリールオキシ基の限定されない例としては、フェノキシおよびナフトキシが挙げられる；
「アリールオキシカルボニル」は、アリール−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味し（すなわち、基質への結合は、カルボニル炭素を介する）、ここで、アリール基は、先に定義されているように未置換であるかまたは置換されており；好適なアリールオキシカルボニル基の限定されない例としては、フェノキシカルボニルおよびナフトキシカルボニルを含む。
【００７８】
用語「スルフィニル」は、（−ＳＯ−）を意味し、「スルホニル」は、（−Ｓ（Ｏ２）−）を意味し、用語「チオ」は、（−Ｓ−）を意味し、任意の他の置換基用語と組み合わされても同じことを意味し、したがって、例えば：「アリールスルフィニル」は、アリール−Ｓ（Ｏ）−基を意味し；「アリールスルホニル」は、アリール−Ｓ（Ｏ２）−基を意味し；「アリールチオ」は、アリール−Ｓ−基を意味し（すなわち、最初に名を呼ばれた置換基の結合は、各々の場合において、硫黄原子を介した基質へのものである）、ここで、アリールは、先に定義されているように未置換であるかまたは置換されている；
「カルボン酸」部分は、式「−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ」を持つ置換基を意味し、ここで、部分は、カルボニル炭素を介して基質に結合している。
【００７９】
「アルキル」定義と共に上で定義されている「シクロアルキル」は、使用の時点で特に指定がない限り、約３個から約２０個の炭素原子を含む非芳香族の単環式または多環式環系を意味し、本明細書中で定義されているように「環系置換基」により置換され得る；この用語は、多環式シクロアルキル、例えば、１−デカリン、ノルボルニル、アダマンチルなどを包含する。
【００８０】
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味し；好ましいハロゲンは、フッ素、塩素および臭素であり、ハロゲン原子である置換基は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉを意味し、「ハロ」は、定義された部分に結合しているフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード置換基を意味し、例えば、「ハロアルキル」は、典型的に水素原子により占められているアルキル部分上の結合位置のうちの１または複数が代わりにハロ基により占められている上に定義されている通りのアルキルを意味し、ペルハロアルキルは、アルキル置換基を基質に結合させることに関与しない全ての結合位置がハロゲンにより占められていることを意味し、例えば、ペルフルオロアルキルは、アルキルがメチルである場合、−ＣＦ３を意味する。
【００８１】
「ヘテロアリール」は、約５個から約１４個の環原子、好ましくは約５個から約１０個の環原子を含む芳香族の単環式または多環式の部分を意味し、ここで、環原子のうちの１または複数は、単独でまたは組み合わされて、炭素以外の元素、例えば窒素、酸素または硫黄であり；好ましいヘテロアリール部分は、５個の環原子、例えば、チアゾール、チアジアゾール、イミダゾール、イソチアゾール、オキサゾール、オキサジアゾールまたはピラゾールを含み；「ヘテロアリール」は、化学的に利用可能な環原子において、１または複数の、独立して選択される「環系置換基」（下で定義される）により置換されていてもよく；ヘテロアリールのルート名の前の接頭辞アザ、アゾ、オキサ、オキソ、チアまたはチオは、少なくとも窒素、酸素または硫黄原子がそれぞれ環原子として存在することを意味し、いくつかの実施形態において、２以上のヘテロ原子が環中に存在し、例えば、ピラゾールまたはチアゾール部分であり；ヘテロアリールの窒素原子は、対応するＮ−オキシドに酸化されていてもよく；ヘテロアリール部分の限定されない例としては：ピリジル−、
【化３４】
2015535252.tif 000036
【００８２】
チオフェニル−、
【化３５】
2015535252.tif 000037
【００８３】
フラニル−、
【化３６】
2015535252.tif 000038
【００８４】
ピラジニル、チエニル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリル、フロピリジン、例えば：
【化３７】
2015535252.tif 000039
【００８５】
など（特に記載がない限り、安定な結合配置をもたらす任意の利用可能な原子を介して基質に結合している）を含む。
【００８６】
「ヘテロアリール」は、５個から約１４個の環原子、好ましくは約５個から約１０個の環原子を有する単環式または多環式の環を含む芳香族置換基を意味し、ここで、環原子のうちの１または複数は、単独でまたは組み合わされて、炭素以外の元素、例えば窒素、酸素または硫黄であり；好ましいヘテロアリール部分は、５個の環原子、例えば、チアゾール、チアジアゾール、イミダゾール、イソチアゾール、オキサゾール、オキサジアゾールまたはピラゾールを含み；「ヘテロアリール」は、化学的に利用可能な環原子において、１または複数の、独立して選択される「環系置換基」（下で定義される）により置換されていてもよく；ヘテロアリールのルート名の前の接頭辞アザ、アゾ、オキサ、オキソ、チアまたはチオは、少なくとも窒素、酸素または硫黄原子がそれぞれ環原子として存在することを意味し、いくつかの実施形態において、２以上のヘテロ原子が環中に存在する、例えば、ピラゾールまたはチアゾール部分であり；ヘテロアリールの窒素原子は、対応するＮ−オキシドに酸化されていてもよく；ヘテロアリール部分の限定されない例としては：テトラヒドロキノリニル−部分
【化３８】
2015535252.tif 000040
【００８７】
ピリジル−、
【化３９】
2015535252.tif 000041
【００８８】
チオフェニル−、
【化４０】
2015535252.tif 000042
【００８９】
フラニル−、
【化４１】
2015535252.tif 000043
【００９０】
ピラジニル、チエニル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリル、フロピリジン、例えば：
【化４２】
2015535252.tif 000044
【００９１】
など（特に記載がない限り、安定な結合配置をもたらす任意の利用可能な原子を介して基質に結合している）が挙げられる。
【００９２】
「ヘテロシクリル」（またはヘテロシクロアルキル）は、約３個から約１０個の環原子、好ましくは約５個から約１０個の環原子を含む非芳香族飽和単環式または多環式環系を意味し、ここで、環系中の原子のうちの１または複数は、単独でまたは組み合わされて、炭素以外の元素、例えば窒素、酸素または硫黄であり、ただし、環系中に隣接する酸素および／または硫黄原子は存在せず、いくつかの実施形態において、好ましくは、ヘテロシクリル部分は、約５個から約６個の環原子を含有する；
ヘテロシクリルのルート名の前の接頭辞アザ、オキサまたはチアは、少なくとも一つの窒素、酸素または硫黄原子がそれぞれ環原子として存在することを意味する；
ヘテロシクリル部分は、各々の出現について独立して選択される１または複数の「環系置換基」（下で定義される）により置換されていてもよい；
ヘテロシクリルの窒素または硫黄原子は、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドに酸化されていてもよい。
【００９３】
好適な単環式ヘテロシクリル環の限定されない例としては、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル（ここで、特に記載がない限り、部分は、任意の環炭素原子Ｃ２、Ｃ３、Ｃ５またはＣ６を介して基に結合している）であり、炭素番号は：
【化４３】
2015535252.tif 000045
【００９４】
に図示される通りであり；チオモルホリニル、チオモルホリニルジオン、チアゾリジニル、１，３−ジオキソラニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニルなどを含む。
【００９５】
「環系置換基」は、芳香族または非芳香族部分の環状または複素環状部の中の炭素原子に付着している置換基であって、例えば、通常は環系上の水素原子により占められている結合位置を置き換える置換基を意味する。除外又は付加により修飾されない限り、用語「環系置換基」は：アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、アラルケニル、ヘテロアラルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロアラルケニル、ヒドロキシ（置換基部分として独立している場合、「ヒドロキシル」とも呼ばれる）、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、Ｒ６０Ｒ６５Ｎ−、Ｒ６０Ｒ６５Ｎ−アルキル−、Ｒ６０Ｒ６５ＮＣ（Ｏ）−およびＲ６０Ｒ６５ＮＳＯ２−から独立して選択される１または複数の部分を意味し、ここで、Ｒ６０およびＲ６５は、各々独立して：（本明細書中で定義されているように）水素、アルキル、アリールおよびアラルキルである。
【００９６】
「テトラヒドロピラニル」部分は、式：
【化４４】
2015535252.tif 000046
【００９７】
の６員の環状エーテルを意味し、ここで、構造の中心において開放端を持ち他端において波線で終結する結合線は、置換基が炭素原子１から５のいずれかを介して付着する基質に結合していることを示し、ここで、通常は水素原子により占められている炭素１から５上の結合位置、すなわち、基質への結合により占められていない炭素１から５上の結合位置は、いずれも指定されたまたは任意の置換基により占められていてもよい。
【００９８】
「ピペリジニル」は：
【化４５】
2015535252.tif 000047
【００９９】
を意味し、ここで、一端上で波線で終結する開放結合線は、部分がそれを介して基質に結合している環原子（すなわち、炭素原子２から６（左側の構造）または環窒素原子（右側の構造）のいずれか）を示し、ここで、部分はまた、基質への結合に関与していない環の窒素原子上または炭素原子２から６上の結合位置のいずれかにおいて、「環系置換基」または指定されたもしくは任意の置換基で置換されていてもよく、そしてここで、Ｒ’は、存在する場合、−Ｈであるか、または別の指定された置換基である。
【０１００】
「ピリジニル」は：
【化４６】
2015535252.tif 000048
【０１０１】
を意味し、ここで、波線で終結する結合は、ピリジニル部分が炭素原子２から６のいずれかにおいて基質に結合していることを示し、ここで、通常は水素原子により占められている炭素２から６上の結合位置は、いずれも、すなわち、基質への結合でない炭素２から６上のいずれの位置も、指定された置換基により占められていてもよい。
【０１０２】
「ピリジニル」は：
【化４７】
2015535252.tif 000049
【０１０３】
を意味し、ここで、波線で終結する結合は、ピリジニル部分が炭素原子２から６のいずれかにおいて基質に結合していることを示し、そしてここで、通常は水素原子により占められている炭素２から６上の結合位置は、いずれも、すなわち、基質への結合でない炭素２から６上のいずれの位置も、指定された置換基により占められていてもよい。
【０１０４】
「キノリン」は：
【化４８】
2015535252.tif 000050
【０１０５】
を意味し、ここで、波線で終結する結合は、部分が炭素原子２から８のいずれかを介して基質に結合していることを示し、そしてここで、通常は水素原子により占められている炭素原子２から８上の結合位置のいずれも、すなわち、基質に結合していない炭素２から８上のいずれの結合位置も、列挙された置換基のリストのうちの１により占められていてもよい。
【０１０６】
前述の環系部分のいずれについても、特定の環炭素原子（またはヘテロ原子）を介した部分の結合は、時に便宜上、「Ｃ−ＸからＣ−Ｙ炭素原子を介して結合している」と記載され、この場合の「Ｘ」および「Ｙ」は、例えば、上の例において数えられているように、炭素原子を参照した整数である。
【０１０７】
「ヒドロキシル部分」および「ヒドロキシ」は、ＨＯ−基を意味し、「ヒドロキシアルキル」は、式：「ＨＯ−アルキル−」の置換基を意味し、ここで、アルキル基は、基質に結合しており、上で定義されているように置換されていても置換されていなくてもよく；好ましいヒドロキシアルキル部分は、低級アルキルを含み；好適なヒドロキシアルキル基の限定されない例としては、ヒドロキシメチルおよび２−ヒドロキシエチルが挙げられ；そして
結合順序は、部分が文章中に表される場合にハイフンにより指し示され、例えば−アルキルは、基質とアルキル部分との間の単結合を示し、−アルキル−Ｘは、アルキル基が「Ｘ」置換基を基質に結合させることを示し、構造表記中で、結合順序は、結合表記を終結させる波線により指し示され、例えば、
【化４９】
2015535252.tif 000051
【０１０８】
は、メチルフェニル部分がメチル置換基に対してオルトである炭素原子を介して基質に結合していることを示し、一方、波線で終結しておりそれが結合している原子についての何らの特定の指示なく構造内に描かれている結合表記は、部分が結合のために利用可能な原子のいずれかを介して基質に結合し得ることを示し、例えば：
【化５０】
2015535252.tif 000052
【０１０９】
は、ナフタレン部分が炭素１から８のいずれかを介して基質に結合し得ることを指し示す。
【０１１０】
本明細書中の文章、スキーム、例、構造式および任意の表における原子価が満たされない任意の炭素またはヘテロ原子は、原子価を満たすのに十分な数の水素原子（複数可）を持つとみなされる。
【０１１１】
本発明の１または複数の化合物はまた、溶媒和物として存在してもよく、溶媒和物に変換されてもよい。溶媒和物の調製は、一般に公知である。したがって、例えば、Ｍ．Ｃａｉｒａ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉ．，９３（３），６０１−６１１（２００４）は、酢酸エチル中での、同様に水からの抗真菌剤フルコナゾールの溶媒和物の調製を記載している。水和物（ここで、溶媒は、水または水系である）を包含する溶媒和物および半溶媒和物（ｈｅｍｉｓｏｌｖａｔｅ）などの類似の調製は、Ｅ．Ｃ．ｖａｎ  Ｔｏｎｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ，ＡＡＰＳ  ＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈ．，５（１），ａｒｔｉｃｌｅ  １２（２００４）；およびＡ．Ｌ．Ｂｉｎｇｈａｍ  ｅｔ  ａｌ，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，６０３−６０４（２００１）により記載されている。典型的な限定されないプロセスは、本発明の化合物を所望量の所望の溶媒（例えば、有機溶媒、水性溶媒、水またはそれらの２もしくはそれより多い混合物）中に外界温度より高い温度で溶解し、そして貧溶媒の存在下または非存在下で結晶を形成させるのに十分な速度で溶液を冷却し、この結晶を次いで標準的な方法により単離することを伴う。分析技術、例えばＩ．Ｒ．分光法などは、溶媒和物（または結晶形態内に水が取り込まれている場合は水和物）としての結晶中の溶媒（水を包含する）の存在を示す。
【０１１２】
本明細書中で用いられる用語「医薬組成物」は、バルク組成物、および１より多い（例として２の）薬学的活性剤、例えば本明細書中に記載されている通りである本発明の化合物および付加的な薬剤などを任意の薬学的に不活性な賦形剤と共に含む個々の用量単位の両方を包含する。当業者により理解されるように、賦形剤は、それ自体が活性のある薬学的効果を発揮することなく、組成物を特定の投与経路に適合させるまたは組成物の投薬形態への加工を補助する、任意の構成要素である。バルク組成物および各々の個々の用量単位は、固定量の前記「１より多い薬学的活性剤」を含有し得る。バルク組成物は、個々の用量単位に未だ形成されていない医薬組成物である。
【０１１３】
本発明はまた、通例的な技術により得られる単離および精製された、本発明の化合物を包含する。式ＡＡおよび／またはＡＢの化合物、ならびに式ＡＡおよび／またはＡＢの化合物の塩、溶媒和物およびプロドラッグの多形形態は、本発明の中に包含されることが意図される。本発明の特定の化合物は、異なる異性体（例えば、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体）の形態で存在し得る。本発明は、純粋な形態およびラセミ混合物を包含する混合物の両方の、全てのかかる異性体を意図する。エノール形態もまた包含される。
【０１１４】
本発明の化合物（本発明の化合物のプロドラッグ、同様に本発明の化合物の塩および溶媒和物ならびにそれらのプロドラッグを包含する）の全ての立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体など）、例えば本発明の化合物中にある不斉炭素により存在し得るものなど、ならびにエナンチオマー形態（不斉炭素の非存在下であっても存在し得る）、回転異性体形態、アトロプ異性体およびジアステレオマー形態は、本発明の範囲内であると考慮される。本発明の化合物の個々の立体異性体は、純粋な形態で、例えば、実質的に他の異性体を含まずに単離されてもよく、または２以上の立体異性体の混合物として、もしくはラセミ体として単離されてもよい。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ  １９７４  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓにより定義されているように、ＳまたはＲ配置を持つことができる。用語「塩」、「溶媒和物」、「プロドラッグ」などの使用は、本発明の化合物の単離されたエナンチオマー、立体異性体の対または群、回転異性体、互変異性体またはラセミ体の塩、溶媒和物およびプロドラッグにも同等に当てはまることが意図される。
【０１１５】
ここで、ジアステレオマー混合物は、それらの物理化学的差異に基づいて、当業者に周知の方法により、例えばキラルクロマトグラフィーおよび／または分別結晶により、それらの個々のジアステレオマーへと分離することができる。公知であるように、エナンチオマーはまた、適切な光学活性化合物（例として、キラル助剤、例えばキラルアルコールまたはモッシャー酸クロリドなど）を使用した反応によりエナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物へと変換し、ジアステレオマーを分離し、そして個別に単離されたジアステレオマーを対応するエナンチオマーへと変換すること（例として加水分解）によっても分離され得る。
【０１１６】
本発明の化合物が公知の通常の方法により塩を形成する場合、これらの塩もまた本発明の範囲内にある。本明細書中での本発明の化合物への言及は、特に指示がない限り、その塩への言及を包含するものと理解される。本明細書中で使用される用語「塩（塩類）」は、無機酸および／または有機酸を使用して形成される酸性塩、ならびに無機塩基および／または有機塩基を使用して形成される塩基性塩を意味する。加えて、本発明の化合物が塩基性部分、例えば、限定されるものではないが、窒素原子、例えば、アミン、ピリジンまたはイミダゾール、および酸性部分、例えば、限定されるものではないがカルボン酸とを両方含有する場合、両性イオン（「分子内塩」）が形成され得るものであり、これは本明細書中で用いられる用語「塩（塩類）」の中に包含される。薬学的に許容されるもの（すなわち、非毒性の生理学的に許容される塩）が好ましい。本発明の化合物の塩は、例えば、本発明の化合物を、ある量の例えば当量の酸または塩基と、塩が析出する媒体中または生成物が凍結乾燥により得られる水性媒体中で反応させることにより形成され得る。塩基性の（または酸性の）医薬化合物からの薬学的に有用な塩の形成に適していると一般に考えられる酸（および塩基）は、例えば、Ｓ．Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１）  １−１９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）３３  ２０１−２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６），Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；Ｔｈｅ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｂｏｏｋ（Ｆｏｏｄ＆Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．、そのウェブサイト上）中；およびＰ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ  Ｓｔａｈｌ，Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｅｄｓ．），Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ，（２００２）Ｉｎｔ’ｌ．Ｕｎｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｕｒｅ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｐｐ．３３０−３３１により議論されている。これらの開示は、参照により本明細書中に組み込まれる。
【０１１７】
一般的に、薬学的に許容される酸付加塩としては、限定されるものではないが、トリフルオロアセテート塩を含むアセテート、アジペート、アルギネート、アスコルベート、アスパルテート、ベンゾエート、ベンゼンスルホネート、ビスルフェート、ボレート、ブチレート、シトレート、カンホレート、カンファースルホネート、シクロペンタンプロピオネート、ジグルコネート、ドデシルスルフェート、エタンスルホネート、フマレート、グルコヘプタノエート、グリセロホスフェート、ヘミスルフェート、ヘプタノエート、ヘキサノエート、ヒドロクロリド、ヒドロブロミド、ヒドロヨージド、２−ヒドロキシエタンスルホネート、ラクテート、マレエート、メタンスルホネート、メチルスルフェート、２−ナフタレンスルホネート、ニコチネート、ナイトレート、オキサレート、パモエート、ペクチネート、ペルスルフェート、３−フェニルプロピオネート、ホスフェート、ピクレート、ピバレート、プロピオネート、サリチレート、スクシネート、スルフェート、スルホネート（例えば本明細書中で言及されているものなど）、タートレート、チオシアネート、トルエンスルホネート（トシレートとしても知られる）、ウンデカノエートなどを含む。
【０１１８】
一般的に、薬学的に許容される塩基性塩としては、限定されるものではないが、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えばナトリウム、リチウムおよびカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムおよびマグネシウム塩、アルミニウム塩、亜鉛塩、有機塩基（例えば有機アミン）との塩、例えばベンザチン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、ヒドラバミン（Ｎ，Ｎ−ビス（デヒドロアビエチル）エチレンジアミンを使用して形成される）、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミド、ｔ−ブチルアミン、ピペラジン、フェニルシクロヘキシル−アミン、コリン、ニトロメタミンなどとの塩、およびアミノ酸との塩、例えばアルギニン、リジンとの塩などが挙げられる。塩基性窒素含有基は、アンモニウムイオンに変換されてもよく、または、例えば低級アルキルハライド（例としてメチル、エチル、プロピルおよびブチルの塩化物、臭化物およびヨウ化物）、ジアルキルスルフェート（例としてジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミルの硫酸塩）、長鎖ハライド（例としてデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルの塩化物、臭化物およびヨウ化物）、アラルキルハライド（例としてベンジルおよびフェネチルの臭化物）などの薬剤を使用して四級化されてもよい。
【０１１９】
全てのかかる酸性塩および塩基性塩は、本発明の範囲内にある薬学的に許容される塩となることが意図され、全ての酸性塩および塩基性塩は、本発明の目的のため、対応する化合物の遊離形態と等価であると考えられる。
【０１２０】
本発明の化合物、その塩および溶媒和物、ならびにそれらのプロドラッグは、異なる互変異性形態で存在し得る。全てのかかる形態は、本発明の範囲内に含まれ、かつ包含されるものであり、例えば、ケトン／エノール互変異性形態、イミン−エナミン互変異性形態、および例えば複素芳香環形態、例えば以下の部分：
【化５１】
2015535252.tif 000053
【０１２１】
は、本発明の一定の実施形態において等価であると考えられる。
【０１２２】
化合物についての用語「精製された」、「精製形態で」または「単離および精製された形態で」は、合成プロセスもしくは天然の供給源またはそれらの組み合わせから単離された後の前記化合物の物理的状態をいう。したがって、化合物についての用語「精製された」、「精製形態で」または「単離および精製された形態で」は、本明細書中に記載されているまたは当業者に周知である精製プロセスまたは他のプロセスにより得られた後の前記化合物の物理的状態をいい、本明細書中に記載されているまたは当業者に周知である標準的な分析技術により特性が明らかにされ、十分な純度の前記化合物を提供する。
【０１２３】
化合物中の「保護された」官能基は、基が、化合物が反応に供される際に保護された部位において望まれない副作用を妨げるように修飾された形態であることを意味する。好適な保護基は、当業者により、同様に、例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ｅｔ  ａｌ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９１），Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋなどの標準的な教科書への参照により認識されよう。
【０１２４】
可変部（例として、アリール、ヘテロシクリル、Ｒ３など）が本発明の任意の部分または任意の化合物において１回を超えて現れる場合、各々の出現についてその可変部を定義する部分の選択は、可変部の定義中で特に指定がない限り、他の出現におけるあらゆるその定義から独立している。
【０１２５】
本明細書中で用いられるように、用語「組成物」は、特定の量の特定の成分を含む生成物、および特定の量の特定の成分の組み合わせから直接的または間接的にもたらされる任意の生成物を包含することが意図される。
【０１２６】
本発明はまた、本発明の同位体標識された化合物を含み、これは、本明細書中に記述されているものと構造的に同一であるが、実際には、化合物のその形態における１または複数の原子のうちの統計的に有意なパーセンテージが、天然において通常見出される最も大量にある同位体の原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を持つ原子、したがって本発明の化合物中に存在するその同位体の天然起源の存在量が変わっているものに置き換えられている。本発明の化合物内に優先的に組み込まれ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体、例えば、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６Ｃｌを含む。加えて、本発明の化合物は、陽電子またはガンマ−放射性同位体、例えば、１１Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏ、１８Ｆ、６２Ｃｕ、６４Ｃｕ、６８Ｇａ、７６Ｂｒ、８２Ｒｂ、１２５Ｉおよび１２４Ｉを包含するように修飾され得るものであり、これらのタイプの同位体で標識された化合物は、研究対象に投与される場合に断層撮影研究を行うのに有用である。
【０１２７】
本発明の、ある同位体標識された化合物（例として、３Ｈまたは１８Ｆで標識されたもの）は、化合物において、および／または基質の組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化した（すなわち３Ｈ）、フッ化した（すなわち１８Ｆ）同位体は、それらの調製および検出の容易さのためとりわけ好ましい。理解されるように、化合物中の一定の決定的な位置において天然で通常存在する優勢のものより重い同位体を主に使用することにより行われる同位体置換、例えば、プロチウムを重水素（すなわち、２Ｈ）で置き換えることは、より高い代謝安定性からもたらされる一定の治療的利点（例として、インビボでの半減期の向上または必要な用量の低減）を供与し得るものであり、それゆえに、いくつかの状況において好ましいものであり得る。本発明のこのタイプの同位体標識された化合物は、一般に、下の本明細書中のスキームおよび／または実施例中に開示されているものに類似した以下の手法により得られる前駆体から、同位体標識されていない試薬を適切に同位体標識された試薬に置換することにより、または標識された化合物の調製のための周知のスキームを用いることにより、調製され得る。前述の観点から、全てのかかる化合物がまた本発明の中に包含される。
【０１２８】
一の態様において、上で言及されているように、本発明は、感覚ニューロンおよび交感神経ニューロンにおいて見出されるＮａｖ１．７ナトリウムチャネルの選択的遮断における使用に好適な医薬製剤（医薬組成物）を提供するものであり、この製剤は、式ＡＡまたは式ＡＢ：
【化５２】
2015535252.tif 000054
【０１２９】
［式中、（ＨｅｔＤ）、（ＲＡ１）、（ＲＡ２）、（ＲＢ１）および（ＲＣ）は、本明細書中で定義されている］の少なくとも一つの化合物、および少なくとも一つの薬学的に許容される担体（下に記載される）を含む。
【０１３０】
本発明の医薬的製剤は、式ＡＡおよび／またはＡＢの１を超える化合物、例えば、かかる化合物の２または３の組み合わせを含み得るものであり、これらの各々は、製剤に所望の量の化合物を薬学的に許容される純粋形態で加えることにより製剤中に存在することが理解されよう。本発明の組成物は、式ＡＡおよび／またはＡＢの１または複数の化合物に加えて、またやはり薬理活性を持つ１または複数の他の化合物、例えば、下に記載されるものを含み得ることが理解されよう。
【０１３１】
本発明の製剤はバルク形態で使用され得る一方、多くの適用のため、本発明の製剤は患者への投与に好適な投与形態中に組み込まれることが理解されるものであり、各々の投薬形態は、有効量の前記式ＡＡおよび／またはＡＢの１または複数の化合物を含有するある量の選択された製剤を含む。好適な投薬形態の例としては、限定されるものではないが、以下が挙げられる：（ｉ）経口投与であって、例えば、液体、ゲル、粉末、固体または半固体の医薬組成物であって、カプセル内に充填され、または錠剤に成型され、およびその放出特性を改変する１以上のコーティング、例えば、放出遅延を付与するコーティングを含むもの、または延長された放出特性を持つ製剤をさらに含み得るもの；（ｉｉ）筋肉内投与（ＩＭ）に適合した投薬形態、例えば、注射可能な溶液または懸濁液であって、延長された放出特性を持つデポー剤を形成するように適合させ得るもの；（ｉｉｉ）静脈内投与（ＩＶ）に適合した投薬形態、例えば、ＩＶ溶液または生理食塩水ＩＶバッグ内に注入される濃縮物としての、例えば溶液または懸濁液；（ｉｖ）口腔の組織を介した投与に適合した投薬形態、例えば、迅速溶解性錠剤、ロゼンジ、溶液、ゲル、サシェまたは粘膜内投与を提供するのに好適なニードルアレイ；（ｖ）鼻の粘膜または上気道を介した投与に適合した投薬形態、例えば鼻または気道内での分散のための、溶液、懸濁液またはエマルション製剤；（ｖｉ）経皮投与に適合した投薬形態、例えば、パッチ、クリームまたはゲル；（ｖｉｉ）皮内投与に適合した投薬形態、例えば、マイクロニードルアレイ；および、（ｖｉｉｉ）直腸または膣の粘膜を介した送達に適合した投薬形態、例えば、坐剤。
【０１３２】
本発明で記載されている化合物から医薬組成物を調製するため、一般に、薬学的活性化合物は、１または複数の薬学的に不活性な賦形剤と組み合わされる。これらの薬学的に不活性な賦形剤は、組成物に取扱いまたは加工を容易にする性質を付与し、例えば、錠剤化が意図される粉末薬剤における滑沢剤またはプレス補助剤であり、またはこれらは、製剤を所望の投与経路に適合させるもの、例えば、消化管からの吸収を介した経口投与のための、例えば、粘着性皮膚「パッチ」もしくは頬側投与を介した経皮投与もしくは経粘膜投与のための、もしくは注射、例えば、筋肉内投与経路もしくは静脈内投与経路のための製剤を提供する賦形剤である。これらの賦形剤は、本明細書中で合わせて「担体」と呼ばれる。
【０１３３】
医薬組成物は、固体、半固体または液体であり得る。固体形態の調製物は、種々の投与様式に適合させ得るものであり、例えば、錠剤化、カプセル化、または直接投与のための粉末、分散性顆粒、小錠剤、ビーズなどを含む。典型的に、製剤は、約９５パーセントまでの活性成分を含み得るが、より量が多い製剤も調製され得る。
【０１３４】
液体形態の調製物としては、溶液、懸濁液およびエマルションを含む。薬剤の液体形態の例としては、限定されるものではないが、水または水／界面活性剤の混合物、例えば水−プロピレングリコール溶液を含み、これは、例えば、非経口注射を意図した製剤の調製において、例えば、溶媒としてまたは薬剤が水もしくは水／界面活性剤の混合物に不溶性である構成要素を含む場合に懸濁液およびエマルションの調製のための懸濁媒体として使用され得る。液体形態の調製物としてはまた、鼻腔内投与のための溶液または懸濁液も挙げられ得るものであり、そしてまた、例えば、鼻投与を介してアクセス可能な特定の粘膜組織への適用に製剤を適合させるための粘度調整剤も挙げられ得る。
【０１３５】
例えば、吸入または鼻粘膜を介した投与に好適なエアロゾル調製物は、溶液および粉末形態の固体を包含し得るものであり、これは、薬学的に許容される噴霧剤、例えば、不活性圧縮ガス、例として窒素と組み合わせ得る。また、例えば使用直前に経口または非経口投与のための懸濁液または溶液に変換されることが意図された固体形態の調製物も包含される。かかる固体形態の例には、凍結乾燥製剤および固体吸収媒体中に吸収された液体製剤を含む。
【０１３６】
本発明の化合物はまた、例えば、液体、坐剤、クリーム、フォーム、ゲルまたは迅速溶解性の固体形態から、経皮的または経粘膜的に送達され得る。経皮組成物はまた、クリーム、ローション、エアロゾルおよび／またはエマルションの形態を取り得るものであり、当該技術分野で公知の任意の経皮パッチ、例えば、薬学的活性化合物を含むマトリックスまたは固体もしくは液体形態の薬学的活性化合物を含むリザーバーを組み込んだパッチを包含する単位投薬形態で提供され得ることが理解されよう。
【０１３７】
薬学的に許容される担体および上で言及されている様々な組成物の製造方法の例は、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ（ｅｄ．），Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，（２０００），Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，ＭＤ中で見出され得る。
【０１３８】
好ましくは、医薬調製物は、単位投薬形態である。かかる形態において、調製物は、適切な量の活性構成成分、例えば、所望の目的を達成するための有効量を含有する好適な大きさの単位容量に細分される。
【０１３９】
使用される実際の用量は、患者の要件および処置される症状の重症度に依存して変わり得る。特定の状況のために適当な薬剤投与計画の決定は、当該技術分野の技術の範囲内にある。便宜上、１日の総用量は、必要に応じて分割され、その日の中で少しずつ分けて投与され得る。
【０１４０】
別の実施形態において、本発明は、Ｎａｖ１．７チャネル活性の特異的遮断により処置、管理、予防、緩和または寛解し得る症状または疾患状態の処置、管理、予防、緩和または寛解を提供し、例えば、神経障害性疼痛、例えば、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、糖尿病性神経障害、慢性腰痛、幻肢痛、慢性骨盤痛、外陰部痛、複合性局所疼痛症候群および関連の神経痛、がん（ｍａｙｃｅｒ）および化学療法に関連する疼痛、ＨＩＶに関連する疼痛、およびＨＩＶ処置が誘導する神経障害、神経損傷、神経根引き抜き損傷、有痛性外傷性単神経障害、有痛性多発神経障害、肢端紅痛症、発作性高度疼痛症、小径線維神経障害、口腔灼熱症候群、中枢痛症候群（神経系のあらゆるレベルの実質的にあらゆる病変により潜在的に引き起こされる）、手術後疼痛症候群（例として、乳房切除後症候群、開胸術後症候群、断端痛）、骨および関節痛（骨関節炎）、反復運動痛、歯痛、筋膜痛（筋損傷、線維筋痛症）、周術期の疼痛（一般外科、婦人科）、慢性疼痛、月経困難症、狭心症に関連する疼痛、様々な起源の炎症性疼痛（例として骨関節炎、関節リウマチ、リウマチ性疾患、腱滑膜炎および痛風）、肩腱炎または滑液包炎、痛風性関節炎、およびリウマチ性多発筋痛、一次痛覚過敏、二次痛覚過敏、一次異痛症、二次異痛症、または中枢性感作に起因する他の疼痛、複合性局所疼痛症候群、慢性関節炎痛および関連の神経痛急性疼痛、偏頭痛（ｍｉｇｒａｉｎｅ）、偏頭痛（ｍｉｇｒａｉｎｅ  ｈｅａｄａｃｈｅ）、頭痛、群発性頭痛、非血管性頭痛、外傷性神経損傷、神経圧迫または神経絞扼、および神経腫疼痛を阻止が挙げられる。
【０１４１】
別の実施形態において、本発明は、Ｎａｖ１．７チャネル活性の特異的遮断により処置、管理、緩和または寛解し得る症状または疾患状態の処置、管理、緩和または寛解、例えば、神経障害性疼痛、例えば、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、糖尿病性神経障害、慢性腰痛、幻肢痛、がんおよび化学療法から生じる疼痛、慢性骨盤痛、複合性局所疼痛症候群および関連の神経痛を遮断することを提供する。本発明によると、Ｎａｖ１．７チャネル活性を遮断することの影響を受けやすい疾患状態、例えば神経障害性疼痛の状態の処置、緩和、寛解または管理は、それを必要とする患者に、有効量の式ＡＡおよび／もしくはＡＢの１以上の化合物または式ＡＡおよび／もしくはＡＢの１以上の化合物の薬学的に許容される塩を投与することを含む。
【０１４２】
いくつかの実施形態においては、式ＡＡおよび／もしくはＡＢの１以上の化合物またはその塩を投与するのが好ましい。
【０１４３】
いくつかの実施形態においては、化合物は、式ＡＡおよび／もしくはＡＢの化合物またはその塩ならびに少なくとも一つの薬学的に許容される担体（下に記載される）を含む医薬組成物の形態で投与されるのが好ましい。本発明の医薬製剤は、式ＡＡおよび／もしくはＡＢの１より多い化合物またはその塩、例えば、式ＡＡおよび／またはＡＢの２または３の化合物の組み合わせを含み得るものであり、各々は、所望の量の薬学的に許容される純粋形態で単離された化合物またはその塩を製剤に加えることにより存在することが理解されよう。
【０１４４】
上で言及されているように、本発明による式ＡＡおよび／またはＡＢの化合物の投与は、好ましくは、投薬形態の中に組み込まれた医薬製剤中に化合物を組み込むことにより達成され、上記の投薬形態のうちの１は、例えば、有効量の式ＡＡおよび／またはＡＢの少なくとも一つの化合物（例として、式ＡＡおよび／またはＡＢの１、２もしくは３の、または１もしくは２の、または１の、通常は１の化合物）またはその薬学的に許容される塩を含む。薬学的に活性のある化合物、例えば、式ＡＡおよび／またはＡＢの化合物の安全かつ有効な投与を決定する方法は、当業者に公知であり、例えば、標準的な文献、例えば、“Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ”（ＰＤＲ）、例として、１９９６  ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｍｏｎｔｖａｌｅ，ＮＪ  ０７６４５−１７４２，ＵＳＡ）、ｔｈｅ  Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，５６ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，２００２（Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ  ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．Ｍｏｎｔｖａｌｅ，ＮＪ  ０７６４５−１７４２により発行されている）、またはＰｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，５７ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，２００３（Ｔｈｏｍｐｓｏｎ  ＰＤＲ，Ｍｏｎｔｖａｌｅ，ＮＪ  ０７６４５−１７４２により発行されている）中に記載されている通りであり；これらの開示は参照により本明細書中に組み込まれる。本発明の化合物および／または薬学的に許容されるその塩の投与の量および頻度は、患者の年齢、症状および大きさ、ならびに処置される症候の重症度などの因子を考慮した担当臨床医の判断に従って調節されるものである。本発明の化合物は、１，０００ｍｇまでの１日の総用量で投与され得るものであり、１日の用量を１回で投与してもよく、または１日あたり２から４回の用量に分割してもよい。
【０１４５】
一般的に、いかなる形態で投与されても、投与される投薬形態は、式Ａおよび／もしくはＡＢの少なくとも１つの化合物またはその塩を含有するものであり、これは、少なくとも２時間、好ましくは少なくとも４時間、および好ましくはそれより長い期間にわたって、治療的に有効な血清レベルのいくつかの形態の化合物を提供するものである。一般的に、当該技術分野で公知であるように、治療的に有効な血清レベルの本発明の化合物、例として、式Ａおよび／またはＡＢの化合物を提供する医薬組成物の用量は、処置が投与されている期間全体にわたって連続的に治療的に有効な最少の血清レベルを満たすかまたはこれを超える血清レベルを提供するように、時間間隔を空け得る。理解されるように、投与される投薬形態はまた、薬学的活性化合物についての延長された放出期間を提供する形態でもあり得るものであり、これは、より長期間にわたって治療的血清レベルを提供し、より頻繁な投薬間隔を必要としない。上で言及されているように、本発明の組成物は、処置を提供する過程でさらに必要とされ得るように、さらなる薬学的に活性のある構成成分を組み込んでもよく、または他の薬学的に活性のある組成物と同時に、同時期にもしくは順次に投与されてもよい。かかるさらなる治療剤としては、例えば、ｉ）オピエートアゴニストまたはアンタゴニスト、ｉｉ）カルシウムチャネルアンタゴニスト、ｉｉｉ）ＮＭＤＡ受容体アゴニストまたはアンタゴニスト、ｉｖ）ＣＯＸ−２選択的阻害剤、およびｖ）非ステロイド性抗炎症薬（「ＮＳＡＩＤ」）を含み得る。
【０１４６】
当業者には、式Ａおよび／またはＡＢの少なくとも一つの化合物を利用する治療プロトコールは患者のニーズに従って変わり得ることが理解されよう。したがって、本発明の方法において用いられる式Ａおよび／またはＡＢの化合物は、上記のプロトコールの変形において投与され得る。例えば、本発明の化合物は、治療サイクルの間に、連続的よりもむしろ非連続的に投与され得る。
【０１４７】
本発明の他の実施形態は、疾患状態を管理、寛解、緩和または処置することに関し、この疾患状態としては、限定されるものではないが、上記のものが挙げられ、ここで、治療は、式ＡＡおよび／もしくはＡＢの１以上の化合物または式ＡＡおよび／もしくはＡＢの１以上の化合物を含む医薬組成物を投与することにより、好ましくは本明細書中で提示されている表Ｉ、表ＩＩまたはＥｘ−１９中で定義されている化合物を投与することにより提供される。
【０１４８】
本発明の化合物の調製についての実施例は、次に示されている。実施例の各々において、調製した化合物の同一性は、種々の技術により確認された。全ての場合において、化合物をＬＣ／ＭＳにより分析した。
【０１４９】
ＬＣ／ＭＳの測定は、Ａ：水中０．１％トリフルオロ酢酸、およびＢ：アセトニトリルを含有する移動相を、９５：５（Ａ：Ｂ）から０：１００（Ａ：Ｂ）まで３．６分かけてのおよび０：１００（Ａ：Ｂ）で０．４分間のグラジエントを使用して、１．４ｍＬ／分の流速で用い、２５４および２２０ｎｍにおけるＵＶ検出ならびにＡｇｉｌｅｎｔ  １１００四重極質量分析計を用いるＡｇｉｌｅｎｔ  ＹＭＣ  Ｊ’Ｓｐｈｅｒｅ  Ｈ−８０（３×５０ｍｍ）５μｍカラムか、または、Ａ：水中０．０３７５％トリフルオロ酢酸、およびＢ：アセトニトリル中０．０１８７５％トリフルオロ酢酸を含有する移動相を、９０：１０（Ａ：Ｂ）で０．４分間から、９０：１０から０：１００（Ａ：Ｂ）まで３分かけて、および１０：９０（Ａ：Ｂ）で０．６分間のグラジエントを使用して、０．８ｍＬ／分の流速で用い、２５４および２２０ｎｍにおけるＵＶ検出ならびにＡｇｉｌｅｎｔ  ６１１０四重極質量分析計を用いるＡｇｉｌｅｎｔ  ＴＣ−Ｃ１８（２．１×５０ｍｍ）５μｍカラムのいずれかを用いた。
【０１５０】
いくつかの化合物について、化合物の同一性は、プロトンＮＭＲおよび高分解度ＭＳにより確認された。プロトンＮＭＲは、特に指定のない限り、標準的な分析技術に従って、Ｖａｒｉａｎ  ４００  ＡＴＢ  ＰＦＧ  ５ｍｍ、Ｎａｌｏｒａｃ  ＤＢＧ  ４００−５またはＮａｌｏｒａｃ  ＩＤＧ  ４００−５プローブのいずれかを備えたＶａｒｉａｎ  Ｕｎｉｔｙ−Ｉｎｏｖａ  ４００ＭＨｚ  ＮＭＲ分光計を用いて取得したものであり、スペクトル分析の結果が報告される。
【０１５１】
高分解能精密質量測定値は、Ｂｒｕｋｅｒ  Ｄａｌｔｏｎｉｃｓ  ７Ｔ  フーリエ変換イオンサイクロトロン共鳴（ＦＴＩＣＲ）質量分析計の使用により取得した。試料をアセトニトリル：水：酢酸（５０：５０：０．１％ｖ／ｖ）中に溶解し、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）の使用によりイオン化することで、［Ｍ＋Ｈ］＋および／または［Ｍ＋Ｎａ］＋を得た。外部較正は、ポリプロピレングリコールのオリゴマー（ＰＰＧ、平均分子量１０００Ｄａ）を使用して遂行した。
【０１５２】
次に、後に続く実施例に従って調製される化合物の特性を明らかにするために用いられる機器および条件が列挙されている。
【０１５３】
全ての電気生理学実験について、オフライン分析を用いて電流のランダウンを補正し、薬物濃度の関数としてパーセント阻害を決定した。ＩＣ５０値をヒルの式に当てはめることにより決定した。
【０１５４】
Ｎａｖ１．７およびＮａｖ１．５活性についての細胞ベースのアッセイ
化合物を、ＨＥＫ２９３細胞において安定的に発現されるヒトＮａｖ１．７およびＮａｖ１．５チャネルに対して試験した。ＩｏｎＷｏｒｋｓ  Ｑｕａｔｔｒｏにおけるナトリウム電流測定：ＩｏｎＷｏｒｋｓ  Ｑｕａｔｔｒｏプラットフォーム（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）における自動化パッチクランプアッセイを用いて、ヒトＮａｖ１．７および１．５チャネルの状態依存的阻害を測定した。細胞を、Ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ  Ｐａｔｃｈ  Ｐｌａｔｅ（ＰＰＣ）技術を用いて平面の基板上に貼付けた。電気的アクセスを、ナイスタチンおよびアンホテリシンの両方を用いて得た。二重パルスプロトコールを、不活性状態の遮断についてのＩＣ５０値の決定のために用いた。Ｎａｖ１．７およびＮａｖ１．５発現細胞を、それぞれ−１００ｍＶおよび−１１０ｍＶにて電圧クランプした。−１０ｍＶ（Ｎａｖ１．７）または−３０ｍＶ（Ｎａｖ１．５）への１０００ｍｓ間の脱分極性プレパルスを、その後に−１００ｍＶ（Ｎａｖ１．７）または−１１０ｍＶ（Ｎａｖ１．５）への１０ｍｓの再分極を与えて約５０％の部分チャネル不活性化を生じさせ、その後に−１０ｍＶ（Ｎａｖ１．７）または−３０ｍＶ（Ｎａｖ１．５）への１０ｍｓの試験パルスを与えて、対照条件および化合物添加後のピーク電流を測定した。以下の記録溶液を用いた（ｍＭ）。外部：１５０  ＮａＣｌ、２  ＣａＣｌ２、５  ＫＣｌ、１  ＭｇＣｌ２、１０  ＨＥＰＥＳ、１２  ブドウ糖；内部：１２０  ＣｓＦ、３０  ＣｓＣｌ、１０  ＥＧＴＡ、５  ＨＥＰＥＳ、５  ＮａＦ、２  ＭｇＣｌ２。
【０１５５】
ＰａｔｃｈＸｐｒｅｓｓ  ７０００（登録商標）におけるナトリウム電流測定：
ナトリウムチャネルの不活化状態の遮断を測定するため、自動化ＰａｔｃｈＸｐｒｅｓｓ（登録商標）アッセイ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）において、ＨＥＫ２９３細胞において安定的に発現されるヒトＮａｖ１．７およびＮａｖ１．５チャネルに対して二重パルスプロトコールを用いて、試験化合物の特性を明らかにした。細胞を、Ｖ０．５  ｉｎａｃｔに対して負である電位２０ｍＶに保った。Ｖ０．５  ｉｎａｃｔに対して正である８０００ｍｓのプレパルス７ｍＶを与え、その後に過分極性の−１２０ｍＶへの２ｍｓのパルスおよび−２０ｍＶへの２０ｍｓの試験パルスを与えた。プロトコールを化合物の非存在下、存在下で、およびウォッシュアウト後に細胞に適用した。ＰａｔｃｈＸｐｒｅｓｓ装置の温度を２２℃で維持した。以下の記録溶液を用いた。内部溶液（ｍＭ）：３０  ＣｓＣｌ、５  ＨＥＰＥＳ、１０  ＥＧＴＡ、１２０  ＣｓＦ、５  ＮａＦ、２  ＭｇＣｌ２。外部溶液（ｍＭ）：１２０  ＮＭＤＧ、４０  ＮａＣｌ、１  ＫＣｌ、０．５  ＭｇＣｌ２、５  ＨＥＰＥＳ、２．７  ＣａＣｌ２。
【０１５６】
実施例
続く実施例においては、特に記載がない限り、出発物質は商品であり、受け取り次第反応において用いられる。特に記載がない限り、全ての中間体は、その後に続く反応ステップにおいてそれらの調製について関連する手法により提供される形態及び純度で用いられる。
【０１５７】
本発明の化合物の調製は、一般に、下のスキームＩ、ＩＩおよびＩＩＩを参照して、適切に置換されている１Ｈまたは２Ｈインダゾール（例えば、５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール、５−ブロモ−２Ｈ−インダゾールまたは５−ブロモ−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール、商品）とベンジルメルカプタンとを、適切なＰｄ触媒およびリガンドの存在下で反応させることで、対応する５−ベンゾチオ−インダゾール付加物を生産することにより行われる。ベンゾチオ−付加インダゾールを適切なアルコールまたはアリールハライド前駆体と反応させることで、インダゾールの１Ｈまたは２Ｈ窒素を、前駆体により供給される置換基とカップリングさせた後、生成物のインダゾールを、ベンゾチオ−部分をチアジアゾールで置き換えることによりチアジアゾール付加物に変換する。あるいは、５−（ベンジルチオ）−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾールからの６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−スルホニルクロリドの形成、その後の適切なＮ−（２，４−ジメトキシベンジル）−アリール−アミンを用いたＮ−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−フルオロ−Ｎ−（アリール）−１Ｈ−インダゾール−５−スルホンアミドの形成、次いで種々のアルコールおよび適切なインダゾールスルホンアミドコアを用いた光延反応、その後のトリフルオロ酢酸の全体脱保護により、実施例１、２および３の化合物、ならびに表Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩ中の化合物を得た。
【０１５８】
一般的スキーム１
【化５３】
2015535252.tif 000055
【０１５９】
一般的スキーム２
【化５４】
2015535252.tif 000056
【０１６０】
実施例１：５−（ベンジルチオ）−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾールからの６−フルオロ−１−（（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）メチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−スルホンアミド（Ｅｘ−１）の調製
スキームＡ：
【化５５】
2015535252.tif 000057
【０１６１】
５−（ベンジルチオ）−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール（１−２）
５−ブロモ−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール（１−１、１．０ｇ、５．０８ｍｍｏｌ、１．０当量）、キサントホス（０．２９４ｇ、０．５０８ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（０．４６５ｇ、０．５０８ｍｍｏｌ、０．１当量）の溶液をジオキサン（２５ｍＬ）中で作成し、その後にＤＩＥＡ（１．７７ｍＬ、１０．１５ｍｍｏｌ、２．０当量）およびベンジルメルカプタン（０．６３０ｍＬ、５．３３ｍｍｏｌ、１．０５当量）を加え、反応物を１２０℃で一晩撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、順相クロマトグラフィーを用いて精製した。ＥＳＩ＋ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１４Ｈ１１ＦＮ２Ｓ：２５９．９の実測値、２５９．３の要求値。
【０１６２】
ｔｅｒｔ−ブチル  ８−（（５−（ベンジルチオ）−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（１−３）
５−（ベンジルチオ）−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール（１−２、０．３５ｇ、１．３５ｍｍｏｌ、１．０当量）およびｔｅｒｔ−ブチル  ８−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（０．５３ｇ、２．０３ｍｍｏｌ、１．５当量）のＴＨＦ（６．７７ｍＬ）中の溶液に、０℃で、ポリマー担持トリフェニルホスフィン（０．７１ｇ、２．７１ｍｍｏｌ、２．０当量）、その後にジ−ｔｅｒｔブチルアゾジカルボキシレート（０．６２ｇ、２．７１ｍｍｏｌ、２．０当量）を加え、反応混合物を０℃で２．５時間撹拌した。反応物を濃縮し、順相クロマトグラフィーを用いて精製することで、所望の位置異性体を得た。ＥＳＩ＋ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２９Ｈ３０ＦＮ３Ｏ２Ｓ：５０４．３の実測値、５０４．６の要求値。
【０１６３】
ｔｅｒｔ−ブチル  ８−（（５−（クロロスルホニル）−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（１−４）
ｔｅｒｔ−ブチル  ８−（（５−（ベンジルチオ）−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（１−３、０．３４ｇ、０．６７ｍｍｏｌ、１．０当量）のＡＣＮ（３．１６ｍＬ）、ＡｃＯＨ（０．４５ｍＬ）および水（０．９０ｍＬ）中の溶液に、０℃で、１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン（０．４０ｇ、２．０３ｍｍｏｌ、３．０当量）を加え、反応混合物を０℃で撹拌した。完了後、反応物を飽和炭酸水素ナトリウムでクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、残渣を順相クロマトグラフィーにより精製した。ＥＳＩ＋ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２２Ｈ２３ＣｌＦＮ３Ｏ４Ｓ：４８０．１の実測値、４８０．９の要求値。
【０１６４】
６−フルオロ−１−（（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）メチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−スルホンアミド（Ｅｘ−１）
Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−１，２，４−チアジアゾール−５−アミン（０．１０ｇ、０．４１ｍｍｏｌ、１．１当量）のＴＨＦ（０．９３ｍＬ）中の溶液に、−７８℃でＬＩＨＭＤＳ（０．４１ｍＬ、０．４１ｍｍｏｌ、１．１当量）を加え、系を０．５時間撹拌し、その後にＴＨＦ（０．３１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ８−（（５−（クロロスルホニル）−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（１−４、０．１７ｇ、０．３７ｍｍｏｌ、１．０当量）を徐々に加え、系を外界温度に近づけながら一晩撹拌した。反応物を塩化アンモニウムでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、残渣を順相クロマトグラフィーにより精製した。ＤＣＭ（０．１８ｍＬ）中、この残渣（０．０５ｇ、０．０７ｍｍｏｌ、１．０当量）に、−７８℃でトリフルオロ酢酸（０．０６ｍＬ）を加え、反応混合物を−７８℃で１時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、逆相クロマトグラフィー（１０％→１００％  ＡＣＮ中０．１％ＴＦＡ：水中０．１％ＴＦＡ）により精製することで、本発明の化合物Ｅｘ−１をモノＴＦＡ塩として供与した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．１５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．３５−８．４０（ｍ，３Ｈ）、７．８１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１５−７．２０（ｍ，２Ｈ）、６．８０−６．８５（ｍ，１Ｈ）、５．６５（ｓ，２Ｈ）、４．３８（ｓ，２Ｈ）、３．２５（ｔ，２Ｈ）、３．００（ｔ，２Ｈ）、２．５０（ｓ，１Ｈ）。ＨＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］  Ｃ１９Ｈ１７ＦＮ６Ｏ２Ｓ２  計算値４４５．０９１１、実測値４４５．０９１６。
【０１６５】
スキームＡ中で説明されている手法を用い、ただし適切なＤＭＢ−アリールアミン試薬に置き換えて、式：
【化５６】
2015535252.tif 000058
【０１６６】
の化合物であって、式中、ＲＥは、表Ｉ中に定義されている化合物を調製した。
【０１６７】
必要な試薬は商品として入手可能であるか、または商品である出発物質から文献の手法を用いて容易に合成される。
【０１６８】
表Ｉ
【表１】
2015535252.tif 000059
【０１６９】
実施例２：５−（ベンジルチオ）−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾールからの（Ｅ）−１−（２−（３−アミノプロパ−１−エン−１−イル）ベンジル）−６−フルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−スルホンアミド（Ｅｘ−５）の調製
標題の化合物をスキームＢに従って調製した。
【０１７０】
スキームＢ
【化５７】
2015535252.tif 000060
【０１７１】
2015535252.tif 000061
【０１７２】
５−（ベンジルチオ）−６−フルオロ−１−（２−ヨードベンジル）−１Ｈ−インダゾール（２−１）
５−（ベンジルチオ）−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール（１−２、１．５ｇ、５．８１ｍｍｏｌ、１．０当量）のＮＭＰ（２９．０ｍＬ）中の溶液に、炭酸セシウム（５．６８ｇ、１７．４２ｍｍｏｌ、３．０当量）および１−（ブロモメチル）−２−ヨードベンゼン（２．５９ｇ、８．７１ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、反応混合物を外界温度で撹拌した。完了後、反応混合物を水で洗浄し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、残渣を順相クロマトグラフィー、その後に逆相クロマトグラフィー（５０％→１００％ＡＣＮ中０．１％ＴＦＡ：水中０．１％ＴＦＡ）により精製することで、所望の位置異性体を得た。ＥＳＩ＋ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２１Ｈ１６ＦＩＮ２Ｓ：４７５．１の実測値、４７５．３の要求値。
【０１７３】
６−フルオロ−１−（２−ヨードベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−スルホニルクロリド（２−２）
５−（ベンジルチオ）−６−フルオロ−１−（２−ヨードベンジル）−１Ｈ−インダゾール（２−１、１．５ｇ、３．１６ｍｍｏｌ、１．０当量）のＡＣＮ（１４．７６ｍＬ）、ＡｃＯＨ（２．１０ｍＬ）および水（４．２２ｍＬ）中の溶液に、−７８℃で１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン（１．８６ｇ、９．４９ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。完了後、反応物を飽和炭酸水素ナトリウムでクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、残渣を順相クロマトグラフィーにより精製した。ＥＳＩ＋ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１４Ｈ９ＣｌＦＩＮ２Ｏ２Ｓ：４５１．０の実測値、４５１．６の要求値。
【０１７４】
Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−フルオロ−１−（２−ヨードベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−スルホンアミド（２−３）
Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−１，２，４−チアジアゾール−５−アミン（０．６１ｇ、２．４４ｍｍｏｌ、１．１当量）のＴＨＦ（５．５５ｍＬ）中の溶液に、−７８℃でＬＩＨＭＤＳ（２．４４１ｍＬ、２．４４ｍｍｏｌ、１．１当量）を加え、０．５時間撹拌し、その後、ＴＨＦ（１．８５ｍＬ）中の６−フルオロ−１−（２−ヨードベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−スルホニルクロリド（２−２、１．０ｇ、２．２２ｍｍｏｌ、１．０当量）を徐々に加え、系を外界温度に近づけながら一晩撹拌した。反応物を塩化アンモニウムでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、残渣を順相クロマトグラフィー（ヘキサン中０−＞４０％ＥｔＯＡｃ）により精製した。ＥＳＩ＋ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２５Ｈ２１ＦＩＮ５Ｏ４Ｓ２：６６６．１の実測値、６６６．５の要求値。
【０１７５】
（Ｅ）−１−（２−（３−アミノプロパ−１−エン−１−イル）ベンジル）−６−フルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−スルホンアミド（Ｅｘ−５）
Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−フルオロ−１−（２−ヨードベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−スルホンアミド（２−３、０．０６８ｇ、０．１０３ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（０．９４ｍＬ）中の溶液に、（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）プロパ−１−エン−１−イル）カルバメート（０．０８８ｇ、０．３１０ｍｍｏｌ、３．０当量）およびＰｄ（Ｃｌ）２ｄｐｐｆ（０．００８ｇ、１０．３４μｍｏｌ、０．１当量）、その後に１Ｍ炭酸セシウム（０．０９４ｍＬ）を加え、系を１２０℃で１０分間放射線照射した。反応内容物をＥｔＯＡｃおよび水で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。この残渣に、ＤＣＭ（０．６９ｍＬ）を、その後にＴＦＡ（０．１７ｍＬ）を加え、系を室温で１時間撹拌した。次いで反応内容物を真空中で濃縮し、逆相クロマトグラフィー（１０％→７０％ＡＣＮ中０．１％ＴＦＡ：水中０．１％ＴＦＡ）により精製することで、化合物Ｅｘ−５をモノＴＦＡ塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３０−８．４３（ｍ，３Ｈ）、８．００（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、７．８０（ｍ，１Ｈ）、７．５０（ｍ，１Ｈ）、７．１８−７．３９（ｍ，３Ｈ）、６．８０（ｍ，１Ｈ）、６．２０（ｍ，１Ｈ）、５．７０（ｓ，２Ｈ）、２．４５（ｍ，３Ｈ）。ＨＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］  Ｃ１９Ｈ１７ＦＮ６Ｏ２Ｓ２  計算値４４５．０９１１、実測値４４５．０９１０。
【０１７６】
実施例３：（Ｒ）−６−フルオロ−１−（１−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）エチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−スルホンアミド（Ｅｘ−６）の調製
標題の化合物を下のスキームＡに従って調製した。
【０１７７】
スキームＣ
【化５８】
2015535252.tif 000062
【０１７８】
６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−スルホニルクロリド（３−１）
５−（ベンジルチオ）−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール（１−２、２．５ｇ、９．６８ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（９０ｍＬ）、ＡｃＯＨ（１２．９ｍＬ）および水（２５．８ｍＬ）中の溶液に、０℃で１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン（５．７２ｇ、２９．０ｍｍｏｌ、３．０当量）を加え、反応混合物を０℃で撹拌した。反応物を直ちに飽和炭酸水素ナトリウムでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、残渣を順相クロマトグラフィーにより精製し、次のステップにおいて直接用いた。ＥＳＩ＋ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ７Ｈ４ＣｌＦＮ２Ｏ２Ｓ：２３５．０の実測値、２３５．６の要求値。
【０１７９】
Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−フルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−スルホンアミド（３−２）
Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−１，２，４−チアジアゾール−５−アミン（１．６ｇ、６．３９ｍｍｏｌ、１．５当量）のＴＨＦ（３２．０ｍＬ）中の溶液に、−７８℃でＬＨＭＤＳ（１０．６５ｍＬ、１０．６５ｍｍｏｌ、２．５当量）を加え、系を３０分間撹拌し、その後、ＴＨＦ（１０．６５ｍＬ）中の６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−スルホニルクロリド（１−４、１．０ｇ、４．２６ｍｍｏｌ、１．０当量）を徐々に加え、系を外界温度に近づけながら一晩撹拌した。反応物を塩化アンモニウムでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、残渣を順相クロマトグラフィーにより精製し、次のステップにおいて直接用いた。
【０１８０】
６−フルオロ−１−（（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）メチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−スルホンアミド（Ｅｘ−６）
ＴＨＦ（２．２ｍｌ）を含有する１００ｍＬ  ＲＢフラスコに、０℃で、Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−フルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−スルホンアミド（０．１０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１．０当量）、トリ−ｎ−ブチルホスフィン（０．０６２ｍｌ、０．４４ｍｍｏｌ、２．０当量）、ジ−ｔｅｒｔブチルアゾジカルボキシレート（０．１０２ｇ、０．４４ｍｍｏｌ、２．０当量）および（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ８−（１−ヒドロキシエチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（０．１２３ｇ、０．４４ｍｍｏｌ、２．０当量）を順次加えた。０℃で１時間後、反応を完了し、順相ＩＳＣＯ（４０ｇカラム、０〜４０％ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ）により精製することで、白色の固体を与えた。ＤＣＭ（１．６９ｍＬ）中、この残渣（７５ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ、１．０当量）にトリフルオロ酢酸（０．４２ｍＬ）を加え、反応混合物を外界温度で３０分間撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、逆相クロマトグラフィー（１０％→６０％ＡＣＮ中０．１％ＴＦＡ：水中０．１％ＴＦＡ）により精製することで、本発明の化合物Ｅｘ−６をモノＴＦＡ塩として供与した。１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｐｐｍ）（ＣＨ３ＯＨ−ｄ４）：８．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６８Ｈｚ）、８．２７（１Ｈ，ｓ）、８．２０（１Ｈ，ｓ）、７．３５−７．２１（４Ｈ，ｍ）、６．０３（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８９Ｈｚ）、４．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．７８Ｈｚ）、４．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．７７Ｈｚ）、３．４８−３．３８（２Ｈ，ｍ）、３．１２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．６７Ｈｚ）、１．９６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８８Ｈｚ）。ＨＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］  Ｃ２０Ｈ１９ＦＮ６Ｏ２Ｓ２  計算値４５９．１０６８、実測値４５９．１０６７。
【０１８１】
スキームＣ中で説明されている手法を用い、ただし適切な試薬に置き換えて、式：
【化５９】
2015535252.tif 000063
【０１８２】
の化合物であって、式中、ＲＦは、表ＩＩ中に定義されている化合物を調製した。
【０１８３】
必要な試薬は商品として入手可能であるか、または商品である出発物質から文献の手法を用いて容易に合成される。
【０１８４】
表ＩＩ
【表２】
2015535252.tif 000064
【０１８５】
2015535252.tif 000065
【０１８６】
実施例１および２中で説明されている手法を用い、ただし適切な試薬に置き換えて、式：
【化６０】
2015535252.tif 000066
【０１８７】
の化合物であって、式中、ＲＧは、表ＩＩＩ中に定義されている化合物を調製した。
【０１８８】
必要な試薬は商品として入手可能であるか、または商品である出発物質から文献の手法を用いて容易に合成される。
【０１８９】
表ＩＩＩ
【表３】
2015535252.tif 000067
【０１９０】
2015535252.tif 000068
【０１９１】
スキームＣ中で説明されている手法を用い、ただし適切な試薬に置き換えて、式：
【化６１】
2015535252.tif 000069
【０１９２】
の化合物であって、式中、ＲＨは、表ＩＶ中に定義されている化合物を調製した。
【０１９３】
必要な試薬は商品として入手可能であるか、または商品である出発物質から文献の手法を用いて容易に合成される。
【０１９４】
表ＩＶ
【表４】
2015535252.tif 000070
【０１９５】
スキームＣ中で説明されている手法を用い、ただし適切な試薬に置き換えて、以下の式：
【化６２】
2015535252.tif 000071
【０１９６】
の化合物であって、式中、ＲＩは、表Ｖ中に定義されている化合物を調製した。
【０１９７】
必要な試薬は商品として入手可能であるか、または商品である出発物質から文献の手法を用いて容易に合成される。
【０１９８】
表Ｖ
【表５】
2015535252.tif 000072
【０１９９】
2015535252.tif 000073
【０２００】
2015535252.tif 000074
【０２０１】
2015535252.tif 000075
【０２０２】
2015535252.tif 000076
【０２０３】
スキームＣ中で説明されている手法を用い、ただし適切な試薬に置き換えて、式：
【化６３】
2015535252.tif 000077
【０２０４】
の化合物であって、式中、ＲＪは、表ＶＩ中に定義されている化合物を調製した。
【０２０５】
必要な試薬は商品として入手可能であるか、または商品である出発物質から文献の手法を用いて容易に合成される。
【０２０６】
表ＶＩ
【表６】
2015535252.tif 000078
【０２０７】
2015535252.tif 000079
【０２０８】
スキームＣ中で説明されている手法を用い、ただし適切な試薬に置き換えて、以下の式
【化６４】
2015535252.tif 000080
【０２０９】
の化合物であって、式中、ＲＫは、表ＶＩＩ中に定義されている化合物を調製した：
必要な試薬は商品として入手可能であるか、または商品である出発物質から文献の手法を用いて容易に合成される。
【０２１０】
表ＶＩＩ
【表７】
2015535252.tif 000081
【０２１１】
実施例４：Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−６−メチル−１−［（１Ｒ）−１−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）エチル］−１Ｈ−インダゾール−５−スルホンアミド（Ｅｘ−６０）の調製
標題の化合物を下のスキームＤに従って調製した。
【０２１２】
スキームＤ
【化６５】
2015535252.tif 000082
【０２１３】
５−（ベンジルスルファニル）−６−メチル−１Ｈ−インダゾール（４−３）
５−ブロモ−６−メチル−１Ｈ−インダゾール（４−１、２ｇ、９．４８ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．５４８ｇ、０．９４８ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（０．８６８ｇ、０．９４８ｍｍｏｌ）を、オーブンで乾燥させた密封チューブに加え、その後、無水ジオキサン（３１．６ｍｌ）、ＤＩＰＥＡ（３．３１ｍｌ、１８．９５ｍｍｏｌ）およびベンジルメルカプタン（１．１７７ｍｌ、９．９５ｍｍｏｌ）を加えた。１２０℃の浴中に置いた。２時間後、ＵＰＬＣは、１．２５分において＞５２％のＰ１、１．０７分において１５％のＲ１、１．５６分において１６％の副生成物および各々７％未満であるいくつかのマイナーなピークを示した。さらに２時間後、ＵＰＬＣは変化を示さなかった。室温まで冷却し、セライトを通してろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、濃縮することで、清澄なオレンジ色の油状物を与えた。５ｍＬ  ＤＣＭ中に溶解し、順相ＩＳＣＯ（８０ｇカラム、０〜５０％ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ）により精製することで、４−３を黄色の固体として与えた。
【０２１４】
６−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−スルホニルクロリド（４−４）
５−（ベンジルチオ）−６−メチル−１Ｈ−インダゾール（４−３、１ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３６．７ｍｌ）に加えた。酢酸（５．２４ｍｌ）および水（１０．４８ｍｌ）を加え、０℃まで冷却した。１，３ジクロロ５，５ヒダントイン（２．３２４ｇ、１１．７９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物が均一になった直後（約１０秒後）に、７０ｍＬ飽和ＮａＨＣＯ３＋７０ｍＬ  ＥｔＯＡｃの混合物に加えた。層を分離し、水溶物のｐＨ＝７であった。水溶物を２０ｍＬ  ＥｔＯＡｃで２回逆抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮することで薄黄色の固体を与えた。固体をＤＣＭ中に懸濁し、ブフナー漏斗を通してろ過した。ＤＣＭで洗浄することで、４−４を白色の固体として供与した。
【０２１５】
Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−６−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−スルホンアミド（４−５）
Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−フルオロピリジン−２−アミン（１．０ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１９ｍＬ）に加え、−７８℃まで冷却した。ＬＨＭＤＳ（６．５ｍＬ、６．４５ｍｍｏｌ）を加え、室温まで温め、３０分間撹拌し、−７８℃まで再度冷却した。ＬＨＭＤＳを加えた後、溶液は、色が清澄なピンク色に変わった。室温まで温めた後、溶液は清澄な黄色になった。−７８℃で、ＴＨＦ（６．５ｍＬ）中の６−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−スルホニルクロリド（４−４、５９４．８ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）を−７８℃でシリンジを介して加え、その後にＴＨＦリンスを行った。溶液の色は黄色のままであった。反応フラスコを浴中にそのままにして、次第に室温まで一晩温めた。この期間の後、４０ｍＬ飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、２０ｍＬ  ＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水溶物を１０ｍＬ  ＥｔＯＡｃで３回逆抽出した。有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮することで、オレンジ色の油状物を与えた。順相ＩＳＣＯ（４０ｇカラム、０〜５０％ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ）により精製することで、４−５を白色の固体として与えた。
【０２１６】
ｔｅｒｔ−ブチル  ８−［（１Ｒ）−１−｛５−［（２，４−ジメトキシベンジル）（６−フルオロピリジン−２−イル）スルファモイル］−６−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル｝エチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（４−６）
ＴＨＦ（４３８１μｌ）を含有する１００ｍＬ  ＲＢフラスコに、０℃で、Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−６−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−スルホンアミド（４−５、２００ｍｇ、０．４３８ｍｍｏｌ）、トリ−Ｎ−ブチルホスフィン（２１６μｌ、０．８７６ｍｍｏｌ）、ＤＴＢＡＤ（２０２ｍｇ、０．８７６ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ８−（１−ヒドロキシエチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（２４３ｍｇ、０．８７６ｍｍｏｌ）を順次加えた。０℃で５０分後、真空中で濃縮した。順相ＩＳＣＯ（４０ｇカラム、０〜４０％ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ）により精製することで、灰白色の固体を与えた。
【０２１７】
Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−６−メチル−１−［（１Ｒ）−１−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）エチル］−１Ｈ−インダゾール−５−スルホンアミド（Ｅｘ−６０）
１ドラムバイアル内で、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ８−（１−（５−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）スルファモイル）−６−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）エチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（４−６、２５６ｍｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１４３１μｌ）およびＴＦＡ（３５８μｌ）に加えた。６０分後、５ｍＬ  ＭｅＯＨで希釈し、ディスクフィルターを通してろ過し、ＭｅＯＨで洗浄した。真空中で濃縮し、３ｍＬ  ＤＭＳＯ中に溶解し、逆相ＨＰＬＣ（５〜７０％ＣＨ３ＣＮ：０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ）により精製することで、Ｅｘ−６０を白色の固体（ＴＦＡ塩）として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ／ＵＰＬＣは、不純物のないＰ１と一致した。１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｐｐｍ）（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．８０（３Ｈ，ｓ）、２．６９（３Ｈ，ｓ）、２．９９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、３．０１（２Ｈ，ｓ）、３．１７（２Ｈ，ｓ）、４．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６６Ｈｚ）、４．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．７０Ｈｚ）、６．１３−６．１０（１Ｈ，ｍ）、６．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９８，２．３５Ｈｚ）、６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．００Ｈｚ）、７．１４（３Ｈ，ｍ）、７．２４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６８Ｈｚ）、７．５７（１Ｈ，ｓ）、７．７９（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．１６Ｈｚ）、８．３７（１Ｈ，ｓ）、８．６０（１Ｈ，ｓ）、１１．４９（１Ｈ，ｓ）；ＨＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］  Ｃ２４Ｈ２５ＦＮ５Ｏ２Ｓ  計算値４６６．１７０８、実測値４６６．１６９９。
【０２１８】
スキームＤ中で説明されている手法を用い、ただし適切な試薬に置き換えて、以下の式
【化６６】
2015535252.tif 000083
【０２１９】
の化合物であって、式中、Ａｒ１およびＲＬは、表ＶＩＩＩ中に定義されている化合物を調製した。
【０２２０】
必要な試薬は商品として入手可能であるか、または商品である出発物質から文献の手法を用いて容易に合成される。
【０２２１】
表ＶＩＩＩ
【表８】
2015535252.tif 000084
【０２２２】
実施例１および２中で説明されている手法を用い、ただし適切な試薬に置き換えて、化合物Ｅｘ−６３：
【化６７】
2015535252.tif 000085
【０２２３】
を調製した。
【０２２４】
化合物Ｅｘ−６３、（１−｛２−［（１Ｅ）−３−アミノプロパ−１−エン−１−イル］ベンジル｝−７−クロロ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−１Ｈ−インダゾール−５−スルホンアミド）の同定は、本明細書中に記載されているようにＨＲＭＳにより確認された［Ｃ１９Ｈ１７ＣｌＮ６Ｏ２Ｓ２［Ｍ＋Ｈ］  計算値４６１．０６１９、観測値４６１．０６１２］。
【０２２５】
実施例化合物の効力を、本明細書中に報告されているように、Ｐａｔｃｈ  ＥｘｐｒｅｓｓまたはＩｏｎ  Ｗｏｒｋｓ技術を用いてアッセイした。結果は、下で次のように各々の実施例番号に続いて報告される：Ｅｘ−（ｎｏ．）ＮａＶ１．７の効力（ｎＭ）［比１．５：１．７＝Ｎａｖ１．５の効力（ｎＭ）／Ｎａｖ１．７の効力（ｎＭ）］。
【０２２６】
本発明の選択された化合物を、Ｎａｖ１．７チャネルおよびＮａｖ１．５チャネルに対する活性について、上記のＩｏｎＷｏｒｋｓ技術を用いてアッセイし、次の結果が報告される。
【０２２７】
Ｅｘ−１  Ｎａｖ１．７＝１０６［比１．５：１．７＝３１１］；Ｅｘ−２  Ｎａｖ１．７＝２５［比１．５：１．７＝１２００］；Ｅｘ−３  Ｎａｖ１．７＝３２８［比１．５：１．７＝９１］；Ｅｘ−４  Ｎａｖ１．７＝５１９［比１．５：１．７＝５８］；Ｅｘ−５  Ｎａｖ１．７＝３４［比１．５：１．７＝９６３］；Ｅｘ−６  Ｎａｖ１．７＝２１［比１．５：１．７＝１０６６］；Ｅｘ−７  Ｎａｖ１．７＝３４０［比１．５：１．７＝１９］；Ｅｘ−８  Ｎａｖ１．７＝８５６［比１．５：１．７＝３９］；Ｅｘ−９  Ｎａｖ１．７＝１０３９［比１．５：１．７＝２７］；Ｅｘ−１０  Ｎａｖ１．７＝１０８５［比１．５：１．７＝３０］；Ｅｘ−１１  Ｎａｖ１．７＝１４７７［比１．５：１．７＝１１］；Ｅｘ−６４  Ｎａｖ１．７＝７７７［比１．５：１．７＝４２］；Ｅｘ−１２  Ｎａｖ１．７＝９３６［比１．５：１．７＝１５］；Ｅｘ−１３  Ｎａｖ１．７＝６［比１．５：１．７＝５４０６］；Ｅｘ−１４  Ｎａｖ１．７＝２４［比１．５：１．７＝１３９４］；Ｅｘ−１５  Ｎａｖ１．７＝１５９［比１．５：１．７＝２０７］；Ｅｘ−１６  Ｎａｖ１．７＝４１３［比１．５：１．７＝８１］；Ｅｘ−１７  Ｎａｖ１．７＝５５９［比１．５：１．７＝５９］；Ｅｘ−１８  Ｎａｖ１．７＝７８１［比１．５：１．７＝４２］；Ｅｘ−１９  Ｎａｖ１．７＝８５６［比１．５：１．７＝３９］；Ｅｘ−２０  Ｎａｖ１．７＝９６０［比１．５：１．７＝３４］；Ｅｘ−２１  Ｎａｖ１．７＝１２５５［比１．５：１．７＝２６］；Ｅｘ−２２  Ｎａｖ１．７＝１４５７［比１．５：１．７＝２３］；Ｅｘ−２３  Ｎａｖ１．７＝１７０５［比１．５：１．７＝１９］；Ｅｘ−２５  Ｎａｖ１．７＝１４８０［比１．５：１．７＝２３］；Ｅｘ−６３  Ｎａｖ１．７＝１７２３［比１．５：１．７＝＞１９］。
【０２２８】
本発明の選択された化合物を、Ｎａｖ１．７受容体およびＮａｖ１．５受容体に対する活性について、上記のＰａｔｃｈＸｐｒｅｓｓ技術を用いてアッセイしており、次の結果が報告される。
【０２２９】
Ｅｘ−１  Ｎａｖ１．７＝１５３［比１．５：１．７＝３１０］；Ｅｘ−２  Ｎａｖ１．７＝２０［比１．５：１．７＝２０２５］；Ｅｘ−３  Ｎａｖ１．７＝５２［比１．５：１．７＝６３６］；Ｅｘ−４  Ｎａｖ１．７＝８５５［比１．５：１．７＝６４］；Ｅｘ−５  Ｎａｖ１．７＝５４［比１．５：１．７＝５６０］；Ｅｘ−６  Ｎａｖ１．７＝９４［比１．５：１．７＝３２０］；Ｅｘ−８  Ｎａｖ１．７＝１１２５［比１．５：１．７＝２７］；Ｅｘ−９  Ｎａｖ１．７＝４１０［比１．５：１．７＝６５］；Ｅｘ−１０  Ｎａｖ１．７＝７８２［比１．５：１．７＝３８］；Ｅｘ−１１  Ｎａｖ１．７＝３４３［比１．５：１．７＝３２］；Ｅｘ−６４  Ｎａｖ１．７＝８３３［比１．５：１．７＝３６］；Ｅｘ−１２  Ｎａｖ１．７＝４９５［比１．５：１．７＝１７４］；Ｅｘ−１３  Ｎａｖ１．７＝７［比１．５：１．７＝２２７５］；Ｅｘ−１４  Ｎａｖ１．７＝２１［比１．５：１．７＝１４８０］；Ｅｘ−１５  Ｎａｖ１．７＝１２７［比１．５：１．７＝２３７］；Ｅｘ−１６  Ｎａｖ１．７＝９３９［比１．５：１．７＝３２］；Ｅｘ−１７  Ｎａｖ１．７＝４４７４［比１．５：１．７＝７］；Ｅｘ−１８  Ｎａｖ１．７＝５２１０［比１．５：１．７＝６］；Ｅｘ−１９  Ｎａｖ１．７＝３０２６［比１．５：１．７＝６］；Ｅｘ−２２  Ｎａｖ１．７＝２９０５［比１．５：１．７＝＞１０］；Ｅｘ−２３  Ｎａｖ１．７＝４４７４［比１．５：１．７＝＞７］；Ｅｘ−２５  Ｎａｖ１．７＝２９０５［比１．５：１．７＝１０］；Ｅｘ−２６  Ｎａｖ１．７＝５［比１．５：１．７＝３２３１］；Ｅｘ−２７  Ｎａｖ１．７＝５［比１．５：１．７＝４８］；Ｅｘ−２８  Ｎａｖ１．７＝２５［比１．５：１．７＝８７０］；Ｅｘ−２９  Ｎａｖ１．７＝８９［比１．５：１．７＝３０２］；Ｅｘ−３０  Ｎａｖ１．７＝８２［比１．５：１．７＝３２６］；Ｅｘ−３１  Ｎａｖ１．７＝５６［比１．５：１．７＝７７２］；Ｅｘ−３２  Ｎａｖ１．７＝６４［比１．５：１．７＝５０］；Ｅｘ−３３  Ｎａｖ１．７＝３８１［比１．５：１．７＝２２８］；Ｅｘ−３４  Ｎａｖ１．７＝７７［比１．５：１．７＝３４５］；Ｅｘ−３５  Ｎａｖ１．７＝５６８［比１．５：１．７＝５３］；Ｅｘ−３７  Ｎａｖ１．７＝３７２［比１．５：１．７＝６４］；Ｅｘ−３８  Ｎａｖ１．７＝１８５［比１．５：１．７＝１６２］；Ｅｘ−３９  Ｎａｖ１．７＝２３２［比１．５：１．７＝１２９］；Ｅｘ−４０  Ｎａｖ１．７＝７７５［比１．５：１．７＝１１］；Ｅｘ−４１  Ｎａｖ１．７＝１０６８［比１．５：１．７＝７］；Ｅｘ−４２  Ｎａｖ１．７＝８２５［比１．５：１．７＝３６］；Ｅｘ−４３  Ｎａｖ１．７＝５８４［比１．５：１．７＝１６］；Ｅｘ−４４  Ｎａｖ１．７＝２５２６［比１．５：１．７＝１０］；Ｅｘ−４５  Ｎａｖ１．７＝２０３７［比１．５：１．７＝１８］；Ｅｘ−４６  Ｎａｖ１．７＝４２３［比１．５：１．７＝４１］；Ｅｘ−４７  Ｎａｖ１．７＝５４６［比１．５：１．７＝１５］；Ｅｘ−４８  Ｎａｖ１．７＝１１２０［比１．５：１．７＝５］；Ｅｘ−４９  Ｎａｖ１．７＝６６１［比１．５：１．７＝４５］；Ｅｘ−５０  Ｎａｖ１．７＝６８９［比１．５：１．７＝���７］；Ｅｘ−５３  Ｎａｖ１．７＝８［比１．５：１．７＝１１９３］；Ｅｘ−５４  Ｎａｖ１．７＝１３７［比１．５：１．７＝５０］；Ｅｘ−５５  Ｎａｖ１．７＝１１１［比１．５：１．７＝１５２］；Ｅｘ−５６  Ｎａｖ１．７＝２４４［比１．５：１．７＝３９］；Ｅｘ−６０  Ｎａｖ１．７＝５８［比１．５：１．７＝４５７］；Ｅｘ−６１  Ｎａｖ１．７＝６１［比１．５：１．７＝１７１］；Ｅｘ−６２  Ｎａｖ１．７＝２３［比１．５：１．７＝７６２］。
【０２３０】
表ＩＸの化合物を、上のスキームＩおよびＩＩの手法を用いて、比較例として調製した：
比較例−表ＩＸ
【表９】
2015535252.tif 000086
【０２３１】
比較例および本発明の化合物の選択性および活性における差は、本発明の化合物のインダゾール「コア」の「左側」のアリール置換基とインダゾール「コア」の「右側」上にある選択されたヘテロアリール−１部分との組み合わせにより、本発明の化合物に付与された驚くべき活性および選択性を実証している。
【０２３２】
本発明は上記の特定の実施形態と共に記載されているが、多くのその代替、改変および変形が当業者に明らかである。全てのかかる代替、改変および変形は、本発明の趣旨および範囲内にあることが意図される。
【手続補正書】
【提出日】平成27年6月26日(2015.6.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＡＡまたは式ＡＢ：
【化１】
2015535252.tif 000106
の構造を持つ化合物または薬学的に許容されるその塩であって、
式中：
「ＨｅｔＤ」は、５個から７個の環原子および各々の出現について独立して硫黄または窒素である１個から３個のヘテロ原子を含むヘテロアリール部分であって、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、アラルケニル、ヘテロアラルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロアラルケニル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、Ｒ６０Ｒ６５Ｎ−、Ｒ６０Ｒ６５Ｎ−アルキル−、Ｒ６０Ｒ６５ＮＣ（Ｏ）−およびＲ６０Ｒ６５ＮＳＯ２−で置換されていてもよく、ここで、Ｒ６０およびＲ６５は、各々独立して：水素、アルキル、アリールおよびアラルキルであり；
「ＲＡ１」または「ＲＡ２」のうちの一方は−Ｈであり、他方は、独立して：−Ｈ；Ｃ１−４アルキル；ハロゲンであり；
ＲＢ１は、−Ｈであるか、または：Ｃ１−２０アルキル；ハロゲン；−アルコキシ；−ＯＨ；−ＣＮ；アルキルチオ−；アミノ、−ＮＨ（直鎖状または分岐鎖状のアルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＨ；−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル；−Ｓ（アルキル）；もしくは−Ｓ（Ｏ２）−アルキル；もしくは−アリール；シクロアルキル［これらの任意の置換基の各々は、それ自身が：アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、アラルケニル、ヘテロアラルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロアラルケニル、ヒドロキシ（置換基部分として独立している場合、「ヒドロキシル」とも呼ばれる）、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、Ｒ６０Ｒ６５Ｎ−、Ｒ６０Ｒ６５Ｎ−アルキル−、Ｒ６０Ｒ６５ＮＣ（Ｏ）−およびＲ６０Ｒ６５ＮＳＯ２−で置換されていてもよく、ここで、Ｒ６０およびＲ６５は、各々独立して：水素、アルキル、アリールおよびアラルキルである］で置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり；そして
ＲＣは：
（Ａ）式：
【化２】
2015535252.tif 000107
の置換基であって、ここで、ＲＤは、独立して：
（ｉ）−Ｉまたは−Ｃｌ；
（ｉｉ）式［Ｈ２Ｎ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−］のアミノ−アルケニル部分であり、ここで、「ｎ」は、１から４の整数である；
（ｉｉｉ）式：
【化３】
2015535252.tif 000108
のヘテロシクロアルキルであり、ここで：「ｎ」および「ｍ」は、独立して、１から４であり；「Ｒｉ」は、Ｃ１−４−アルキルもしくは−Ｈである；
（ｉｖ）式：
【化４】
2015535252.tif 000109
の部分であって、式中、「ｍ」は、１〜４である；
（ｖ）ジアルキルアミノ−Ｃ１−３−アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−部分で置換されているアリール部分；
（ｖｉ）式：
【化５】
2015535252.tif 000110
のヘテロビシクロ−部分；
（ｖｉｉ）式：
【化６】
2015535252.tif 000111
の置換基であり、これは、独立して：ハロゲンもしくはＣ１−４−アルキルである１以上の部分で置換されていてもよい；
（ｖｉｉｉ）Ｃ１−６−アルキル部分であり、これは、Ｃ１−２０アルキル；ハロゲン；−アルコキシ；−ＯＨ；−ＣＮ；アルキルチオ−；アミノ、−ＮＨ（直鎖状または分岐鎖状のアルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＨ；−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル；−Ｓ（アルキル）；もしくは−Ｓ（Ｏ２）−アルキル；もしくは−アリール；シクロアルキル［これらの任意の置換基の各々は、それ自身が：アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、アラルケニル、ヘテロアラルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロアラルケニル、ヒドロキシ（置換基部分として独立している場合、「ヒドロキシル」とも呼ばれる）、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、Ｒ６０Ｒ６５Ｎ−、Ｒ６０Ｒ６５Ｎ−アルキル−、Ｒ６０Ｒ６５ＮＣ（Ｏ）−およびＲ６０Ｒ６５ＮＳＯ２−で置換され得るものであり、ここで、Ｒ６０およびＲ６５は、各々独立して：水素、アルキル、アリールである］で置換されていてもよいＣ１−６−アルキル部分；
（ｉｘ）Ｃ１−６−アルコキシであって、これは、Ｃ１−２０アルキル；ハロゲン；−アルコキシ；−ＯＨ；−ＣＮ；アルキルチオ−；アミノ、−ＮＨ（直鎖状または分岐鎖状のアルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＨ；−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル；−Ｓ（アルキル）；もしくは−Ｓ（Ｏ２）−アルキル；もしくは−アリール；シクロアルキル［これらの任意の置換基の各々は、それ自身が：アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、アラルケニル、ヘテロアラルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロアラルケニル、ヒドロキシ（置換基部分として独立している場合、「ヒドロキシル」とも呼ばれる）、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、Ｒ６０Ｒ６５Ｎ−、Ｒ６０Ｒ６５Ｎ−アルキル−、Ｒ６０Ｒ６５ＮＣ（Ｏ）−およびＲ６０Ｒ６５ＮＳＯ２−で置換され得るものであり、ここで、Ｒ６０およびＲ６５は、各々独立して：水素、アルキル、アリールおよびアラルキルである］で置換されていてもよいＣ１−６−アルコキシ；
（ｘ）−ＣＮ；もしくは
（ｘｉ）Ｃ１−４−アルキニル部分であって、これは、Ｃ１−２０アルキル；ハロゲン；−アルコキシ；−ＯＨ；−ＣＮ；アルキルチオ−；アミノ、−ＮＨ（直鎖状または分岐鎖状のアルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＨ；−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル；−Ｓ（アルキル）；もしくは−Ｓ（Ｏ２）−アルキル；もしくは−アリール；シクロアルキル［これらの任意の置換基の各々は、それ自身が：アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、アラルケニル、ヘテロアラルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロアラルケニル、ヒドロキシ（置換基部分として独立している場合、「ヒドロキシル」とも呼ばれる）、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、Ｒ６０Ｒ６５Ｎ−、Ｒ６０Ｒ６５Ｎ−アルキル−、Ｒ６０Ｒ６５ＮＣ（Ｏ）−およびＲ６０Ｒ６５ＮＳＯ２−で置換され得るものであり、ここで、Ｒ６０およびＲ６５は、各々独立して：水素、アルキル、アリールおよびアラルキルである］で置換されていてもよいＣ１−４−アルキニル部分；
である１個から３個の置換基であってもよい、置換基；
（Ｂ）式：
【化７】
2015535252.tif 000112
の置換基であって、独立して：ハロゲンもしくはＣ１−４−アルキルである１以上の部分で置換されていてもよい；または
（Ｃ）式：
【化８】
2015535252.tif 000113
の置換基であって、ここで、「ｎ」は、０から３の整数であり、ＲＥは：（ｉ）−Ｎ（Ｒｉ）２［式中、「Ｒｉ」は、独立して−Ｈであるか、またはＣＮ、ＯＨもしくは−アルコキシで置換されていてもよい−Ｃ１−６−アルキルである］、
である化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
式ＡＡまたは式ＡＢ：
2015535252.tif 000114
［式中、
「ＨｅｔＤ」が、５個から７個の環原子および各々の出現について独立して硫黄または窒素である１個から３個のヘテロ原子を含むヘテロアリール部分であって、各々の出現について独立して、−Ｃｌまたは−Ｆで置換されていてもよく；
「ＲＡ１」および「ＲＡ２」のうちの一方が−Ｈであり、他方が、−ＣＨ３、−Ｆまたは−Ｃｌであり；
ＲＢ１は、−Ｈであるか、または：Ｃ１−２０アルキル；ハロゲン；−アルコキシ；−ＯＨ；−ＣＮ；アルキルチオ−；アミノ、−ＮＨ（直鎖状または分岐鎖状のアルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＨ；−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル；−Ｓ（アルキル）；もしくは−Ｓ（Ｏ２）−アルキル；もしくは−アリール；シクロアルキル［これらの任意の置換基の各々は、それ自身が：アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、アラルケニル、ヘテロアラルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロアラルケニル、ヒドロキシ（置換基部分として独立している場合、「ヒドロキシル」とも呼ばれる）、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、Ｒ６０Ｒ６５Ｎ−、Ｒ６０Ｒ６５Ｎ−アルキル−、Ｒ６０Ｒ６５ＮＣ（Ｏ）−およびＲ６０Ｒ６５ＮＳＯ２−で置換されていてもよく、ここで、Ｒ６０およびＲ６５は、各々独立して：水素、アルキル、アリールおよびアラルキルである］で置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり；そして
ＲＣが、式：
【化９】
2015535252.tif 000115
の置換基であって、ここで、ＲＤは、独立して：
（ｉ）−Ｉ、−Ｆもしくは−Ｃｌ；
（ｉｉ）式［Ｈ２Ｎ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−］のアミノ−アルケニル部分であって、ここで、「ｎ」は、１から４の整数である；
（ｉｉｉ）式：
【化１０】
2015535252.tif 000116
のヘテロシクロアルキルであって、ここで：「ｎ」および「ｍ」は、独立して、１から４であり；「Ｒｉ」は、Ｃ１−４−アルキルもしくは−Ｈである；
（ｉｖ）式：
【化１１】
2015535252.tif 000117
の部分であって、ここで、「ｍ」は、１〜４である；
（ｖ）ジアルキルアミノ−Ｃ１−３−アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−部分で置換されているアリール部分；
（ｖｉ）式：
【化１２】
2015535252.tif 000118
のヘテロビシクロ−部分；
（ｖｉｉ）式：
【化１３】
2015535252.tif 000119
の部分であって、これは、独立して：ハロゲンもしくはＣ１−４−アルキルである１以上の部分で置換されていてもよい；
（ｖｉｉｉ）メチル；
（ｉｘ）Ｃ１−６−アルキルであって、これは、独立して：（ａ）ハロゲン；もしくは（ｂ）−Ｎ（Ｒｉ）２［ここで、「Ｒｉ」は、独立して、−Ｈまたは−Ｃ１−６−アルキルである］である１以上の置換基で置換されているＣ１−６−アルキル；
（ｘ）Ｃ１−６−アルコキシ；
（ｘｉ）−ＣＮ；または
（ｘｉｉ）Ｃ１−４−アルキニルであって、これは、独立して：（ａ）１以上の：−Ｎ（Ｒｉ）２［ここで、「Ｒｉ」は、独立して、−Ｈまたは−Ｃ１−６−アルキルである］で置換されていてもよいＣ１−６−アルキル；（ｂ）ハロゲン；もしくは（ｃ）−Ｎ（Ｒｉ）２［ここで、「Ｒｉ」は、独立して、−Ｈまたは−Ｃ１−６−アルキルである］である１以上の部分により置換されているＣ１−４−アルキニル；
である１個から３個の置換基であってもよい］
である、化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項３】
「ＨｅｔＤ」が、５個から７個の環原子および各々の出現について独立して硫黄または窒素である１個から３個のヘテロ原子を含むヘテロアリール部分であって、各々の出現について独立して、−Ｃｌまたは−Ｆで置換されていてもよく；
「ＲＡ１」および「ＲＡ２」のうちの一方が−Ｈであり、他方が、−ＣＨ３、−Ｆまたは−Ｃｌであり；そして
ＲＣが、式：
【化１４】
2015535252.tif 000120
の置換基であって、独立して：ハロゲンまたはＣ１−４−アルキルである１または複数で置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項４】
「ＨｅｔＤ」が、５個から７個の環原子および各々の出現について独立して硫黄または窒素である１個から３個のヘテロ原子を含むヘテロアリール部分であって、各々の出現について独立して、−Ｃｌまたは−Ｆで置換されていてもよく；
「ＲＡ１」および「ＲＡ２」のうちの一方が−Ｈであり、他方が、−ＣＨ３、−Ｆまたは−Ｃｌであり；そして
ＲＣが、式：
【化１５】
2015535252.tif 000121
の置換基であって、ここで、「ｎ」は、０から３の整数であり、ＲＥは：（ｉ）−Ｎ（Ｒｉ）２［式中、「Ｒｉ」は、独立して、−Ｈであるか、またはＣＮ、ＯＨもしくは−アルコキシで置換されていてもよい−Ｃ１−６−アルキルである］である、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項５】
Ｒｃが、式：
【化１６】
2015535252.tif 000122
の部分であり、少なくとも一つのＲＤが、−Ｉまたは−Ｃｌである、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項６】
Ｒｃが、式：
【化１７】
2015535252.tif 000123
の部分であり、少なくとも一つのＲＤが、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）−エチル）ベンズ−３−イル−カルボキサミドである、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項７】
ＨｅｔＤが、チアゾールまたはフルオロピリジンである、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項８】
ＨｅｔＤが：
【化１８】
2015535252.tif 000124
であって、ここで、「Ｘ」、「Ｘａ」および「Ｘｂ」は、独立して、ハロゲンである、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項９】
「Ｘ」、「Ｘａ」または「Ｘｂ」が、独立して、−Ｃｌまたは−Ｆである、請求項８に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１０】
以下の化合物または薬学的に許容されるその塩：
６−フルオロ−１−（（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）メチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−スルホンアミド；
６−フルオロ−１−（（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）メチル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−スルホンアミド；
Ｎ−（５−クロロチアゾール−２−イル）−６−フルオロ−１−（（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−５−スルホンアミド；
６−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−１−（（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−５−スルホンアミド；
（Ｅ）−１−（２−（３−アミノプロパ−１−エン−１−イル）ベンジル）−６−フルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−スルホンアミド；
（Ｒ）−６−フルオロ−１−（１−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）エチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−スルホンアミド；
６−フルオロ−１−（１−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）エチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−スルホンアミド；
６−フルオロ−１−（２−ヨードベンジル）−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−１Ｈ−インダゾール−５−スルホンアミド；
Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２’−｛［６−フルオロ−５−（１，２，４−チアジアゾール−５−イルスルファモイル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝ビフェニル−３−カルボキサミド；
６−フルオロ−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−１Ｈ−インダゾール−５−スルホンアミド；
６−フルオロ−１−（１−フェニルエチル）−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−１Ｈ−インダゾール−５−スルホンアミド；
６−フルオロ−１−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）ベンジル］−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−１Ｈ−インダゾール−５−スルホンアミド；
６−フルオロ−１−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−１Ｈ−インダゾール−５−スルホンアミド；
（Ｓ）−６−フルオロ−１−（１−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）エチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−スルホンアミド；
１−ベンジル−６−フルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−スルホンアミド；
１−（（７−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）メチル）−６−フルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−スルホンアミド；
（Ｒ）−１−（（７−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）メチル）−６−フルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−スルホンアミド；
（Ｓ）−１−（（７−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）メチル）−６−フルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−スルホンアミド；
１−｛２−［（１Ｅ）−３−アミノプロパ−１−エン−１−イル］ベンジル｝−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−１Ｈ−インダゾール−５−スルホンアミド；
１−｛２−［（１Ｅ）−３−アミノプロパ−１−エン−１−イル］−４−クロロベンジル｝−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−１Ｈ−インダゾール−５−スルホンアミド；
１−［４−クロロ−２−（２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−４−イル）ベンジル］−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−１Ｈ−インダゾール−５−スルホンアミド；
１−［４−クロロ−２−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ベンジル］−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−１Ｈ−インダゾール−５−スルホンアミド；
１−ベンジル−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−１Ｈ−インダゾール−５−スルホンアミド；
５’−クロロ−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２’−｛［５−（１，２，４−チアジアゾール−５−イルスルファモイル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝ビフェニル−３−カルボキサミド；
１−［２−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−３−イル）−４−クロロベンジル］−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−１Ｈ−インダゾール−５−スルホンアミド；
１−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）ベンジル］−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−１Ｈ−インダゾール−５−スルホンアミド；
１−［２−（２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−４−イル）ベンジル］−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−１Ｈ−インダゾール−５−スルホンアミド；
１−［４−クロロ−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）ベンジル］−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−１Ｈ−インダゾール−５−スルホンアミド；
１−［４−クロロ−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）ベンジル］−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−１Ｈ−インダゾール−５−スルホンアミド；または
１−｛２−［（１Ｅ）−３−アミノプロパ−１−エン−１−イル］ベンジル｝−７−クロロ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−１Ｈ−インダゾール−５−スルホンアミド。
【請求項１１】
以下の化合物、または薬学的に許容されるその塩：
６−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１−（（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−５−スルホンアミド；
１−［（７−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）メチル］−６−フルオロ−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イル−１Ｈ−インダゾール−５−スルホンアミド；
（Ｒ）−１−［（７−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）メチル］−６−フルオロ−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イル−１Ｈ−インダゾール−５−スルホンアミド；
（Ｓ）−１−［（７−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）メチル］−６−フルオロ−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イル−１Ｈ−インダゾール−５−スルホンアミド；
１−［２−（３−アミノプロピル）ベンジル］−６−フルオロ−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イル−１Ｈ−インダゾール−５−スルホンアミド；
６−フルオロ−１−［（１Ｒ）−１−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）エチル］−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イル−１Ｈ−インダゾール−５−スルホンアミド；
６−フルオロ−１−［１−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）エチル］−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イル−１Ｈ−インダゾール−５−スルホンアミド；
１−［２−（３−アミノプロパ−１−イン−１−イル）ベンジル］−６−フルオロ−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イル−１Ｈ−インダゾール−５−スルホンアミド；
６−フルオロ−１−［２−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ベンジル］−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イル−１Ｈ−インダゾール−５−スルホンアミド；
１−［（７−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）メチル］−６−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−スルホンアミド；
（Ｒ）−１−［（７−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）メチル］−６−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−スルホンアミド；
（Ｓ）−１−［（７−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）メチル］−６−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−スルホンアミド；
１−［２−（３−アミノプロピル）ベンジル］−６−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−スルホンアミド；
１−｛（１Ｒ）−１−［２−（３−アミノプロピル）フェニル］エチル｝−６−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−スルホンアミド；
１−（１−［２−（３−アミノプロピル）フェニル］エチル）−６−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−スルホンアミド；
１−［２−（アミノメチル）ベンジル］−６−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−スルホンアミド；
１−［２−（２−アミノエチル）ベンジル］−６−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−スルホンアミド；
６−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−１−（１−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−スルホンアミド；
６−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−１−［（１Ｒ）−１−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）エチル］−１Ｈ−インダゾール−５−スルホンアミド；
１−［２−（２−アミノ−１−フルオロエチル）ベンジル］−６−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−スルホンアミド；
１−［（２−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）メチル］−６−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−スルホンアミド；
１−［（１Ｒ）−１−（２−アゼチジン−３−イルフェニル）エチル］−６−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−スルホンアミド；
１−［１−（２−アゼチジン−３−イルフェニル）エチル］−６−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−スルホンアミド；
６−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−１−（２−ヨードベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−スルホンアミド；
１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イルメチル）−６−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−スルホンアミド；
６−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−１−［（１Ｒ）−１−（２−ピペリジン−４−イルフェニル）エチル］−１Ｈ−インダゾール−５−スルホンアミド；
６−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−１−（１−（２−ピペリジン−４−イルフェニル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−スルホンアミド；
１−［２−（３−アミノプロパ−１−イン−１−イル）ベンジル］−６−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−スルホンアミド；
１−［２−（４−アミノ−４−メチルペンタ−１−イン−１−イル）ベンジル］−６−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−スルホンアミド；
１−｛（１Ｒ）−１−［２−（３−アミノプロパ−１−イン−１−イル）フェニル］エチル｝−６−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−スルホンアミド；
１−（１−［２−（３−アミノプロパ−１−イン−１−イル）フェニル］エチル）−６−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−スルホンアミド；
１−［（１Ｒ）−１−（２−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル］エチニル｝フェニル）エチル］−６−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−スルホンアミド；
１−［（１Ｒ）−１−（２−｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキシル］エチニル｝フェニル）エチル］−６−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−スルホンアミド；
１−［１−（２−｛（２−アミノシクロヘキシル）エチニル｝フェニル）エチル］−６−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−スルホンアミド；
６−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−１−｛（１Ｒ）−１−［２−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル］エチル｝−１Ｈ−インダゾール−５−スルホンアミド；
６−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−１−（１−［２−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル］エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−スルホンアミド；
６−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−１−［（４−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）メチル］−１Ｈ−インダゾール−５−スルホンアミド；
１−［（１Ｒ）−１−（２−｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキシル］エチニル｝フェニル）エチル］−６−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−スルホンアミド；
１−［（１Ｒ）−１−（２−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル］エチニル｝フェニル）エチル］−６−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−スルホンアミド；
１−（１−（２−（［２−アミノシクロヘキシル］エチニル）フェニル）エチル）−６−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−スルホンアミド；
１−ベンジル−６−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−スルホンアミド；
６−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−１−［２−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ベンジル］−１Ｈ−インダゾール−５−スルホンアミド；
１−［（７−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）メチル］−Ｎ−（５−クロロ−１，３−チアゾール−２−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−スルホンアミド；
Ｎ−（５−クロロ−１，３−チアゾール−２−イル）−６−フルオロ−１−［（１Ｒ）−１−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）エチル］−１Ｈ−インダゾール−５−スルホンアミド；
Ｎ−（５−クロロ−１，３−チアゾール−２−イル）−６−フルオロ−１−［１−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）エチル］−１Ｈ−インダゾール−５−スルホンアミド；
Ｎ−（５−クロロ−１，３−チアゾール−２−イル）−６−フルオロ−２−［（１Ｒ）−１−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）エチル］−２Ｈ−インダゾール−５−スルホンアミド；
Ｎ−（５−クロロ−１，３−チアゾール−２−イル）−６−フルオロ−２−［１−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）エチル］−２Ｈ−インダゾール−５−スルホンアミド；
１−｛（１Ｒ）−１−［２−（３−アミノプロパ−１−イン−１−イル）フェニル］エチル｝−Ｎ−（５−クロロ−１，３−チアゾール−２−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−スルホンアミド；
１−（１−［２−（３−アミノプロパ−１−イン−１−イル）フェニル］エチル）−Ｎ−（５−クロロ−１，３−チアゾール−２−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−スルホンアミド；
２−［（７−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）メチル］−Ｎ−（５−クロロ−１，３−チアゾール−２−イル）−６−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−５−スルホンアミド；
６−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１−［（１Ｒ）−１−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）エチル］−１Ｈ−インダゾール−５−スルホンアミド；
６−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１−（１−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−スルホンアミド；
１−｛（１Ｒ）−１−［２−（３−アミノプロパ−１−イン−１−イル）フェニル］エチル｝−６−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−スルホンアミド；
１−（１−［２−（３−アミノプロパ−１−イン−１−イル）フェニル］エチル）−６−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−スルホンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−６−メチル−１−（１−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−スルホンアミド；
Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−６−メチル−１−（１−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−スルホンアミド；
１−［（７−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）メチル］−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−６−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−スルホンアミド；または
１−［（７−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）メチル］−６−メチル−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イル−１Ｈ−インダゾール−５−スルホンアミド。
【請求項１２】
以下の化合物、または薬学的に許容されるその塩：
（Ｒ）−６−フルオロ−１−（１−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）エチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−スルホンアミド；
６−フルオロ−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−１Ｈ−インダゾール−５−スルホンアミド；
（Ｒ）−１−（（７−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）メチル）−６−フルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−スルホンアミド；
６−フルオロ−１−［（１Ｒ）−１−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）エチル］−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イル−１Ｈ−インダゾール−５−スルホンアミド；
１−｛（１Ｒ）−１−［２−（３−アミノプロピル）フェニル］エチル｝−６−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−スルホンアミド；
６−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−１−［（１Ｒ）−１−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）エチル］−１Ｈ−インダゾール−５−スルホンアミド；
１−［（１Ｒ）−１−（２−アゼチジン−３−イルフェニル）エチル］−６−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−スルホンアミド；
６−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−１−［（１Ｒ）−１−（２−ピペリジン−４−イルフェニル）エチル］−１Ｈ−インダゾール−５−スルホンアミド；
１−｛（１Ｒ）−１−［２−（３−アミノプロパ−１−イン−１−イル）フェニル］エチル｝−６−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−スルホンアミド；
１−［（１Ｒ）−１−（２−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル］エチニル｝フェニル）エチル］−６−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−スルホンアミド；
６−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−１−｛（１Ｒ）−１−［２−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル］エチル｝−１Ｈ−インダゾール−５−スルホンアミド；
１−［（１Ｒ）−１−（２−｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキシル］エチニル｝フェニル）エチル］−６−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−スルホンアミド；
Ｎ−（５−クロロ−１，３−チアゾール−２−イル）−６−フルオロ−１−［（１Ｒ）−１−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）エチル］−１Ｈ−インダゾール−５−スルホンアミド；
Ｎ−（５−クロロ−１，３−チアゾール−２−イル）−６−フルオロ−２−［（１Ｒ）−１−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）エチル］−２Ｈ−インダゾール−５−スルホンアミド；
１−｛（１Ｒ）−１−［２−（３−アミノプロパ−１−イン−１−イル）フェニル］エチル｝−Ｎ−（５−クロロ−１，３−チアゾール−２−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−スルホンアミド；
６−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１−［（１Ｒ）−１−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）エチル］−１Ｈ−インダゾール−５−スルホンアミド；
１−｛（１Ｒ）−１−［２−（３−アミノプロパ−１−イン−１−イル）フェニル］エチル｝−６−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−スルホンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−６−メチル−１−（１−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−スルホンアミド。
【請求項１３】
少なくとも一つの請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、および少なくとも一つの薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項１４】
神経障害性疼痛障害の処置用である、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
少なくとも一つの請求項１０に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、および少なくとも一つの薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項１６】
神経障害性疼痛障害の処置用である、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
少なくとも一つの請求項１１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、および少なくとも一つの薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項１８】
神経障害性疼痛障害の処置用である、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
少なくとも一つの請求項１２に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、および少なくとも一つの薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項２０】
神経障害性疼痛障害の処置用である、請求項１９に記載の医薬組成物。
【国際調査報告】
2015535252.tif 000125
2015535252.tif 000126