(57)【要約】  本発明は、鼻腔適用のための医薬組成物及びその配置に関する。本発明の目的は、中枢神経系の疾患及び障害の治療に適応である薬物、代謝生成物及び／又は他の従来のタイプの活性成分の有効性を増大させること、薬物の通常使用される用量を低減させること、及びより迅速かつ持続的な効果を実現することである。相互に関連する生物活性物質及び鼻腔粘膜に作用する物質からなる医薬組成物が、別々の密閉されたパッケージにエアロゾルの形態で充填及び保存され、エアロゾルの使用の際にのみ組み合わされる。本発明は、簡単に使用でき、入院患者及び私的使用を対象とする。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
中枢神経系の疾患及び障害の治療における経鼻投与のための、経鼻投与薬剤形態の医薬組成物であって、該組成物は、中枢神経系に作用する薬物と、酸素アニオンラジカル及び／又は窒素酸化物の活性生成物の形態の鼻腔粘膜に作用する物質と、を有し、中枢神経系に作用する生物活性物質及び鼻腔粘膜に作用する物質は、別々の密閉されたパッケージにエアロゾルの形態で充填及び保存され、エアロゾルが投与されるまで組み合わされない、医薬組成物。
【請求項２】
鼻腔粘膜に作用する物質の濃度が１０−８〜１０−１ｍｏｌ／Ｌ、好ましくは１０−５ｍｏｌ／Ｌである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
中枢神経系に作用する薬物がスプレーの形態にある、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
中枢神経系に作用する薬物及び鼻腔粘膜に作用する物質がスプレーの形態にある、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
鼻腔粘膜に作用する活性生成物、中枢神経系に作用する窒素酸化物の供給源との混合物を含む医薬物質が、１０−６〜１０−１ｍｏｌ／Ｌの濃度で、別々の密閉されたパッケージ中にエアロゾルの形態で存在する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
中枢神経系に作用する薬物が、スプレーの形態で、窒素酸化物の供給源からの活性物質との混合物中に存在する、請求項１〜５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
窒素酸化物の活性物質との混合物中の中枢神経系に作用する薬物と、鼻腔粘膜に作用する物質と、がスプレーの形態にある、請求項１〜６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
鼻腔粘膜に作用する物質がスプレーの形態にある、請求項１〜７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、物質が中枢神経系に作用する、鼻腔適用のための医薬組成物に関するものであり、また、鼻腔粘膜の構造に作用し、脳の調節中枢に活発に影響を及ぼすことが予定されたアジュバント物質に関する。
【０００２】
本発明は、入院患者及び私的使用を対象とするものであり、また、使用が困難でない。
【０００３】
生物の外部環境及び内部環境に由来する多くの生物活性分子は、脳及び中枢神経系（ＣＮＳ）全体を含む臓器及び組織の生理学的機能を維持するために有益かつ必要である。これらの中には、例えば、大半の薬物及び多くの生化学化合物（代謝によって生物において生じる代謝生成物）がある。
【０００４】
ＣＮＳ（特に脳）の疾患を治療するための多くの既知及び新規の薬物及びバイオテクノロジー産物の送達並びに種々の代謝物質の治療的適用は重要な問題である。
【０００５】
脳の構造中に浸透するには、調節性代謝物質を含む生物活性分子は、複数の生体膜を通じて脳の構造中に浸透しなければならず、生体膜の中でも血液脳関門の複合体が最も浸透しにくい。
【０００６】
いくつかの中枢作用薬を鼻腔から脳に送達する鼻腔法が、過去１０年の公知の化学的文献及び特許文献に記載されている。Ｍｉｎｇ  Ｍｉｎｇ  Ｗｅｎ  （２０１１）の研究には、種々の方法を用いた鼻腔から脳への薬物の送達、特に、薬物の鼻腔粘膜との接触を増強する粘膜付着性補助剤の適用、及び浸透増強剤、リポソーム、ナノ粒子及び他の方法の使用が記載されている（Ｍｉｎｇ  Ｍｉｎｇ  Ｗｅｎ  （２０１１）  Ｉｎｔｒａｎａｓａｌ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ−ｐｈｙｓｉｃｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ａｓｐｅｃｔｓ．  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ  ３３７，  １−２４）。
【０００７】
提唱された方法は、小分子の薬物が脳に浸透することを可能とするが、広範囲の薬物に関して、これらの方法が、脳にそれらを送達するのに普遍的に適しているわけではない。
【０００８】
米国特許出願第２００５／００４８００２Ａ１号には、薬物が脳に送達される方法が記載されている。薬物を脳に送達するために、著者らは、医薬物質が装填されており、その結果、薬物を血液から脳に輸送できる細胞を使用している。薬物を調製する方法が、およそ１５０ナノメートルから１００マイクロメートルの平均サイズを有する粒子への医薬物質の粉砕と、その後の、脳に浸透できる細胞への粒子の導入と、を含むことが欠点である。例えば、マクロファージ、単球、顆粒球及び好中球などの白血球が、例えば、この目的を達成するために使用される。薬物を装填された白血球が、くも膜下腔内、大脳内又は硬膜外の末梢血管中に導入される。記載された方法は技術的に複雑であり、侵襲的であり、臨床診療での使用には制限がある。
【０００９】
経鼻的に導入される既知の薬物は、嗅覚神経系及び三叉神経の両方の要素の解剖学的連絡によって鼻腔から脳に到達する。それにもかかわらず、嗅覚神経系及び脳の末梢要素の直接的関係にかかわらず、経鼻的に導入された薬物の脳への送達の有効性は極めて制限され、これは、特に、鼻腔粘膜の表面積の８％未満しか形成しない嗅上皮の限定的な表面積と関係がある。
【００１０】
脳に送達する薬物のこの問題を解決するための現代のアプローチは、いくつかの低分子量フリーラジカル物質の使用である。従来の経路（経口投与又は注射）を用いて生物に導入される鎮痛薬の抗侵害受容効果を増大するための活性酸素ラジカルの吸入適用が知られている（Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ，Ｎ．，  Ｌｅｗｉｎ，Ｔ．，  Ｋａｍｅｎｓｋｙ，Ａ．，  Ｄｕｂｉｎｉｎ  Ｖ．，  Ｂａｕｍａｎｎ，Ｓ．，  Ｋｏｎｓｔａｎｔｉｎｏｖａ，Ｏ．（１９９６年）  Ｅｘｏｇｅｎｏｕｓ  ｇａｓｅｏｕｓ  ｓｕｐｅｒｏｘｉｄｅ  ｐｏｔｅｎｔｉａｔｅｓ  ｔｈｅ  ａｎｔｉｎｏｃｉｃｅｐｔｉｖｅ  ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｏｐｉｏｉｄ  ａｎａｌｇｅｓｉｃ  ａｇｅｎｔｓ．  Ｉｎｆｌａｍｍ．  Ｒｅｓ．，  ５，  ４７３−４７８）。
【００１１】
ドイツ特許第１９５１４５２２号には、強い疼痛を治療するための鎮痛剤と、酸素ラジカル及び／又はその二次生成物若しくは分解生成物と、を含む、疼痛を治療するための薬剤が記載されている。ドイツ特許第１９５１４５２２号の１つの欠点は、その制限された治療効力である。別の欠点は、薬物の経口若しくは注射投与とＳＡＲの鼻腔導入とが別々に行われる困難さに関連する、制限されたその臨床適用性にある。
【００１２】
ロシア特許第２２５３４６１号には、ＣＮＳの機能が影響を受ける医薬組合せを用いて薬物の治療効力を増大させることが記載されている。ここでは、ＣＮＳに対して治癒効果を有する少なくとも１種の物質が含まれ、これは、血液脳関門の浸透を促進する物質が、鼻腔粘膜の構造及び受容体に対する、主に、鋤鼻器官及び三叉神経の受容体に対する反射性（好ましくは、神経性及び血管拡張性）効果によって作用する点で区別される。しかし、ロシア特許第２２５３４６１号中に記載された医薬組合せ中の生物学的物質によって薬物の有効性の増大が非常に異なることが経験によって実証されており、これが実際の適用を実質的に困難にしている。
【００１３】
ユーラシア特許第０１０６９２号には、中枢神経系に作用する生物活性物質と、鼻腔粘膜に対して作用する物質と、を含有する混合物が使用される、中枢神経系の疾患及び障害を治療するための経鼻投与用の医薬製剤が記載されており、ここでは、酸素アニオンラジカル及び／又は窒素酸化物の活性生成物が使用されている。特定の利点にもかかわらず、記載されたスプレーの投与（処方の項目１４を参照）が、中枢神経系に作用する生物活性物質と、酸素アニオンラジカル及び／又は窒素酸化物の活性生成物などの鼻腔粘膜に作用する物質と、の混合物を含むという欠点がある。
【００１４】
ユーラシア特許第０１０６９２号のスプレーの重大な欠点は、中枢神経系の障害の治療ために使用される上述の薬物、代謝生成物及び／又は他のタイプの活性物質の期待される有効性を低減する、記載された混合成分の相互作用の制御不能なプロセスにある。有効性のこのような低減は、記載された組成物及び／又は同様の組成物、種々の受容体に作用するだけでなく予期しない相互作用も有するそれらの別々の成分の混合物を含むスプレーの投与の、明白な否定的結果ではない。
【００１５】
本発明の目的は、中枢神経系の疾患及び障害の治療に使用される上述の薬物、代謝生成物及び／又は他のタイプの活性物質の有効性を増大させること、薬物の通常使用される用量を低減させること、及びより迅速かつ持続的な効果を実現することである。
【００１６】
この目的の達成において、フリーラジカル物質及び生物活性物質の組合せ組成物の経鼻投与の際の増強が達成され、ここでは、物質がエアロゾルで別個のチャンバーから組み合わされる場合に、酸素アニオンラジカル（ＳＡＲ）と窒素酸化物の活性生成物（ＮＯ産物）との組合せが実現化される。
【００１７】
提供された説明において、物質は、ＣＮＳの疾患及び障害を治療する上述の１種又は複数の医薬物質、代謝生成物及び／又は種々の生物活性物質を意味するものとする。
【００１８】
アジュバントは、個別に又は一緒に、活性酸素ラジカル（ＳＡＲ）及びその反応物若しくは他の投与された生成物（例えば、スーパーオキシドイオン（Ｏ２−）、一重項酸素（１Ｏ２）、ヒドロキシルラジカル（ＨＯ＊）、ペルヒドロキシルラジカル（ＨＯ２＊）、過酸化水素（Ｈ２Ｏ２））を意味するものとし、個別に又は一緒に、活性窒素酸化物（ＮＯ）の供給源（例えば、Ｌ−アルギニン、一硝酸イソソルビド、ニトロプルシド、ペンタエリスリル−テトラニトラート、グリセロールテトラニトラート）などの窒素酸化物供給源（ＮＯ産物）を意味するものとする（これらに限定されない）。
【００１９】
本発明は、実施例を用いて以下に記載される。
【００２０】
本発明に記載される医薬組成物は、例えば、ドパミン作動性受容体のアゴニスト、麻薬性及び非麻薬性鎮痛薬、バルビツール酸系の抗てんかん薬のクラスから生物活性物質及び代謝産物を生成するよう導く生物活性物質と、フリーラジカル形態の酸素のアニオンラジカル又はその反応生成物（ＲＯＳ）、例えば、過酸化水素及び薬理学的に許容される窒素酸化物の活性生成物（ＮＯ産物）を含有するアジュバントと、を含む。
【００２１】
以下の例は、鼻腔粘膜に作用する物質と協働した中枢神経系に作用する生物活性物質の有効性の増大を実証する。物質は、各々、別々の密閉されたパッケージに充填され、これらの物質は投与までパッケージから組み合わされない。
【００２２】
有効性の増大は、作用持続時間の加速、増強、延長及び／又は治療効果の増強、治療的投与の低減、及び副次的効果の低減を意味するものとする。有効性の増大の指標は次式を用いて算出される。
指標（ＩＥＥ）（％）＝
［（（試験群の値）−（比較群の値））／（比較群の値）］×１００
【００２３】
実施例１：
ハロペリドール（０．２５ｍｇ／ｋｇ，“ａｔｉｏｐｈａｒｍ”，ドイツ）の単回腹膜内（ｉ．ｐ．）注射によって引き起こされたカタレプシーの実験モデルにおける「オープンフィールド」試験における運動の合計としての、ラットにおける自発運動活性の回復。
スプレーの溶液５０μｌ中のドパミン（０．１２５ｍｇ／ｋｇ，Ｐｏｌｆａ  Ｓ．Ａ．，ポーランド）を、本発明による酸素アニオンラジカル（ＳＡＲ）及び／又は窒素酸化物の活性物質と組み合わせて、各鼻孔中に１回経鼻投与した（第ＩＶ群，「組成物１」）。実験は、２５０±３７ｇの体重を有する非純血種の雄のラットで実施した。
【００２４】
表１：  組成「ドパミン／過酸化水素／Ｌ−アルギニン」（第ＩＶ群）のドパミン含有医薬組成物（「組成物１」）及びユーラシア特許第０１０６９２号のドパミン含有薬剤（第ＩＩＩ群）の抗カタレプシー効果の有効性比較。調査された特性は、ハロペリドールの腹膜内（ｉ．ｐ．）注射によって引き起こされるカタレプシーの持続時間である。
【表１】
2015519332.tif 000002
【００２５】
処方に従ってアジュバント及びドパミンから製造された本明細書に定義された組成物の投与の高い有効性が実施例１（表１）において実証される。ユーラシア特許第０１０６９２号の薬剤は十分な有効性に達したが、スプレー中に含有される物質の相互作用が見られた。
【００２６】
実施例２：
筋強剛型及び無動−筋強剛型のパーキンソン病を有する患者の臨床観察において、ユーラシア特許第０１０６９２号の鼻腔スプレーの不利な薬剤形態においてドパミンを導入することと比較した、ドパミン、ＳＡＲ及び窒素酸化物の活性生成物（ＮＯ産物）を有する医薬組成物の臨床上の利点が、別々のパッケージから経鼻的に組み合わされる場合に実現された（表２）。
【００２７】
病気の患者のすべてが治療の開始時に既知治療を受けた。次いで、「試験群１」の患者は、本発明のドパミン含有医薬組成物を投与された。「試験群２」の患者は、ユーラシア特許第０１０６９２号のドパミン含有スプレーを投与された。
【００２８】
「試験群１及び２」のすべての患者が、同一スキームの、具体的には１０日にわたって１日２回の１つの治療を受けた。「対照」群の患者は既知治療のみを受けた。各群は３人の患者とした。「試験群１及び２」におけるドパミンの個々の用量は１．５ｍｇとし、単回に導入される薬物の容量は０．２５ｍＬとした。
【００２９】
表２：  別々の密閉されたパッケージ中に物質が配置されているスプレーの形態での別々の導入及びユーラシア特許第０１０６９２号の鼻腔スプレーの薬剤形態でのドパミンの鼻腔導入を用いる、筋強剛型及び無動−筋強剛型のパーキンソン病を有する患者における、１種の生物活性物質、ドパミン、並びにＳＡＲ及び窒素酸化物の活性物質を含む１種のアジュバントを含む医薬組成物の経鼻投与の臨床結果の比較。
【表２】
2015519332.tif 000003
【００３０】
上記知見は、ユーラシア特許第０１０６９２号に記載されたスプレーと比較して、「試験群１」の患者におけるドパミン含有医薬組成物の高い治療効力を実証する。
【００３１】
実施例３：
ラットにおけるランダル−セリット（Ｒａｎｄａｌｌ−Ｓｅｌｉｔｔｏ）疼痛試験における、鎮痛剤トリメペリジンを含有する本発明の医薬組成物の鎮痛作用の有効性比較。
鎮痛剤を、酸素アニオンラジカル（ＳＡＲ）及び／又は窒素酸化物の活性生成物（ＮＯ活性）を含有するアジュバントを有する組成物（「組成物２」，第ＩＩＩ群）又はユーラシア特許第０１０６９２号のスプレーの組成物（第ＩＩ群）のスプレーの溶液で、５０μＬの容量、１ｍｇ／ｋｇ閾値用量で各鼻孔に１回経鼻投与した（表３）。
【００３２】
実験は、２２０±３５ｇの体重を有する雄の非純血種ホワイトラットで実施した。
【００３３】
表３：  経鼻投与された組成物「組合せ２」（「トリメペリジン／過酸化水素／Ｌ−アルギニン」）における、生物活性物質、鎮痛剤トリメペリジンの鎮痛作用の増強及び延長。調査された特徴は、ラットの後足に対する臨界圧の強度（ＩＣＰ）及び鎮痛作用の持続時間によるものである。各群の動物数＝１０。
【表３】
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【００３４】
表３から、臨床時間５分及び２４０分での医薬「組成物２」の投与（第ＩＩＩ群）が、特許第０１０６９２号の第ＩＩ群と比較して鎮痛作用の増強を示すことがわかる。この効果の持続時間はまた、２４０分での鎮痛作用の延長を反映する。
【００３５】
公表された医薬「組成物２」の正の効果はまた、通常の投与方法で脳に十分に浸透すると同定されている物質に適用される。この場合には、有効性の増大は、生物活性物質の用量の大幅な低減で確認される（実施例４）。
【００３６】
実施例４：
経鼻投与された「組成物３」におけるバルビツール酸フェノバルビタールの麻薬効果の増強。
【００３７】
表４：  特許第０１０６９２号の同様の用量のフェノバルビタール経鼻投与（第ＩＩＩ群）の結果と比較した、医薬組成物「フェノバルビタール／過酸化水素／Ｌ−アルギニン」（第ＩＩ群）におけるフェノバルビタールの麻薬作用。各群の動物数＝６。
【表４】
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【００３８】
本明細書に提示される実施例は、中枢神経系の疾患及び障害を治療するために、また、より迅速かつ持続的なその作用を達成するために使用される、薬物及び代謝生成物及び／又は他のタイプの生物活性物質の、有効性の増大及び通常使用される用量の大幅な低減を実証する。
【国際調査報告】
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