(57)【要約】  本発明は、化学式Iで表示される新規な置換されたピリドピリミジンまたはその薬学的に許容可能な塩、溶媒化物、多形体、エステル、互変異性体、またはプロドラッグ、及びこのような化合物を含む組成物を提供する。このような化合物は、炎症性疾患、癌、心血管疾患、アレルギー、喘息、及び自己免疫障害の治療のためのホスホイノシタイド３’ＯＨキナーゼファミリー（ＰＩ３Ｋ）の抑制剤として使用できる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の＜化学式I＞の化合物及び／又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒化物、多形体、互変異性体、またはプロドラッグ：
[化学式I]
2015512896.tif 000142
前記式において、
Ｘは、Ｏ、ＮＨ、またはＳであり、
Ｙは、Ｃ、またはＮであり、
Ｒ１はアシル、アミノ、置換されたアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換されたＣ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、アルキルカルボキシ、アリルアミノ、アリル、置換されたアリル、ヘテロアリル、置換されたヘテロアリル、アリルアルキル、置換されたアリルアルキル、アリルシクロアルキル、置換されたアリルシクロアルキル、ヘテロアリルアルキル、置換されたヘテロアリルアルキル、シアノ、及びニトロからなる群から選択され、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、アシル、アミノ、置換されたアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換されたＣ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、アルキルカルボキシ、アリルアミノ、アリル、置換されたアリル、ヘテロアリル、置換されたヘテロアリル、アリルアルキル、置換されたアリルアルキル、アリルシクロアルキル、置換されたアリルシクロアルキル、ヘテロアリルアルキル、置換されたヘテロアリルアルキル、シアノ、ニトロ、アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルオキシ、置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキルオキシ、Ｃ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキルオキシ、置換されたＣ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキルオキシ、アシルオキシ、及びアリルオキシからなる群から選択され、
Ｒ３は、ＮＲ４'ＳＯ２Ｒ４、ＳＯ２ＮＲ４'Ｒ４、ＮＲ４'ＣＯＲ４、ＣＯＮＲ４'Ｒ４、またはＮＲ４'ＣＯＮＨＲ４であり、
Ｒ４は、アルキル、置換されたアルキル、アミノ、ハロ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換されたＣ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、アリル、置換されたアリル、ヘテロアリル、及び置換されたヘテロアリルからなる群から選択され、
Ｒ４’は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ５は、水素、ハロゲン、及びＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ６は、水素、ハロゲン、アシル、アルコキシ、アミノ、置換されたアミノ、アリルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換されたＣ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、アリル、置換されたアリル、ヘテロアリル、及び置換されたヘテロアリルからなる群から選択され、
ｎは、０または１であり、ｍは、０または１である。
【請求項２】
Ｒ１は、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換されたＣ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１８アリル、置換されたＣ６−Ｃ１８アリル、Ｃ３−Ｃ１５ヘテロアリル、または置換されたＣ３−Ｃ１５ヘテロアリルであり、
前記置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル、置換されたＣ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換されたＣ６−Ｃ１８アリル、及び置換されたＣ３−Ｃ１５ヘテロアリルは、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル環、Ｃ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキル環、Ｃ６−Ｃ１８アリル環、またはＣ３−Ｃ１５ヘテロアリル環に結合された１つ以上の水素原子が−Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、及び−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒからなる群から選択された置換体に独立的に置換されることを表し、
Ｒは各々独立的にＨ、直鎖または側鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル、１つ以上のヒドロキシに置換された直鎖または側鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル、１つ以上のハロゲンに置換された直鎖または側鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、またはＣ６−Ｃ１８アリルを表すものである、請求項１に記載の化合物及び／又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒化物、多形体、互変異性体、またはプロドラッグ。
【請求項３】
Ｒ１は、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換されたＣ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換されたＣ６−Ｃ１８アリル、または置換されたＣ３−Ｃ１５ヘテロアリルであり、
前記Ｃ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキルは、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、またはピロリジニルであり、前記Ｃ６−Ｃ１８アリルはフェニルであり、前記Ｃ３−Ｃ１５ヘテロアリルはピリジニルまたはイソオキサゾリルである、請求項２に記載の化合物及び／又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒化物、多形体、互変異性体、またはプロドラッグ。
【請求項４】
化学式Iは、以下の２つの化学式のうちから選択された１つの化学式で表示されるものである、請求項１に記載の化合物及び／又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒化物、多形体、互変異性体、またはプロドラッグ：
化１３１
2015512896.tif 000143
前記式において、
各々のＸは独立的にＮＨ、Ｏ、またはＳであり、
各々のＹは、ＣまたはＮであり、
各々のＺは、独立的にＮであり、
Ｒ１は、以下の化学式のうちから選択された１つの化学式で表示される。
化１３２
2015512896.tif 000144
【請求項５】
化学式Iが以下の２つの化学式のうちから選択された１つの化学式で表示されるものである、請求項１に記載の化合物及び／又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒化物、多形体、互変異性体、またはプロドラッグ。
化１３３
2015512896.tif 000145
前記式において、
各々のＸは独立的にＮＨ、Ｏ、またはＳであり、
各々のＹは、ＣまたはＮであり、
各々のＺは独立的にＣＨであり、
各々のＲ１は以下の化学式のうちから選択された１つの化学式で表示される。
化１３４
2015512896.tif 000146
【請求項６】
以下のものから選択されるものである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒化物、多形体、エステル、互変異性体、またはプロドラッグ。
化１３５
2015512896.tif 000147
化１３６
2015512896.tif 000148
化１３７
2015512896.tif 000149
化１３８
2015512896.tif 000150
【請求項７】
請求項１から６のうち、いずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒化物、多形体、エステル、互変異性体、またはプロドラッグを薬学的有効量で含み、薬学的に許容可能な担体を含む薬学的組成物。
【請求項８】
ＰＩ３Ｋ酵素を抑制するための薬学的組成物の製造において、請求項１から６のうち、いずれか一項の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒化物、多形体、エステル、互変異性体、またはプロドラッグの用途。
【請求項９】
ＰＩ３Ｋ媒介障害または疾患の治療または予防のための薬学的組成物の製造において、請求項１から６のうち、いずれか一項の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒化物、多形体、エステル、互変異性体、またはプロドラッグの用途。
【請求項１０】
増殖性障害の治療または予防のための薬学的組成物の製造において、請求項１から６のうち、いずれか一項の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒化物、多形体、エステル、互変異性体、またはプロドラッグの用途。
【請求項１１】
前記増殖性疾患が炎症性疾患、癌、心血管疾患、アレルギー、喘息、及び自己免疫障害からなる群から選択されるものである、請求項１０に記載の用途。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、キナーゼ抑制剤、特に炎症性疾患、癌、心血管疾患、アレルギー、喘息、及び自己免疫障害の治療のためのホスホイノシタイド３’ＯＨキナーゼファミリー（以下、ＰＩ３キナーゼ；ＰＩ３Ｋａ、ＰＩ３Ｋｂ、ＰＩ３Ｋｇ及び／又はＰＩ３Ｋｄ）の抑制剤である一連の置換されたピリドピリミジンに関するものである。また、本発明は本発明の化合物を含む薬学的組成物、医薬の製造のための上記化合物の用途、及び上記化合物を投与することによって、哺乳動物、特に人間で過剰増殖性疾患を治療する方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
ホスホイノシタイド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）は、細胞成長、増殖、分化、移動、生存、及び細胞内輸送（intracellular trafficking）のような細胞機能に関与して癌に関与する酵素ファミリーである。また、ＰＩ３Ｋは脂質及び蛋白質キナーゼ活性の全てを用いて多数の細胞内信号伝達経路を調節して下流細胞過程の範囲を調節する。
【０００３】
ＰＩ３Ｋファミリーは、３部類（I、II、及びIII）に分けられる。このような分類は主要構造、調節、及び試験管内脂質基質特異性に基づく。I類のＰＩ３Ｋは科学者社会から最も大きい関心を浴びて来たものであり、ホスファチジルイノシトール３−ホスフェート（ＰＩ（３）Ｐ）、ホスファチジルイノシトール（３，４）−ビスホスフェート（ＰＩ（３，４）Ｐ２）、及びホスファチジルイノシトール（３，４，５）−トリスホスフェート（ＰＩ（３，４，５）Ｐ３）の生成をもたらす２亜流（１Ａ及び１Ｂ）にさらに分けられる（Vanhaesebroeckなど、Trends Biochem. Sci., １９９７、２２（７）、２６７−２７２.；Leslieなど、Chem. Rev., ２００１、１０１（８）、２３６５−２３８０）（図１）。
【０００４】
化１
2015512896.tif 000002
図１．ＰＩ３ＫによるＰＩＰ３へのＰＩＰ２の転換
【０００５】
ＩＡ類のイソ型であるＰＩ３Ｋａ、ＰＩ３Ｋｂ、及びＰＩ３Ｋｄは、蛋白質チロシンキナーゼ−結合受容体により主に活性化される一方、ＩＢ類の単一メンバーであるＰＩ３Ｋｇはケモカイン受容体のようなＧ−蛋白質結合受容体（ＧＰＣＲ）により活性化される（Leevers SJなど、Current Opinionin Cell Biology １９９９、１１（２）２１９−２２５）。ＩＡ類のＰＩ３はｐ１１０触媒亞単位とｐ８５調節亞単位との間の異種二量体（heterodimer）から構成される（Carpenter CLなど、J. Biol. Chem. １９９０、２６５（３２）、１９７０４−１９７１１）。ｐ８５α、ｐ５５α、ｐ５０α、ｐ８５β、またはｐ５５γと命名されるｐ８５調節亞単位の５種の変異体が存在する。また、ｐ１１０α、β、またはδ触媒亞単位と命名されるｐ１１０触媒亞単位の３種の変異体が存在する。初めの３個の調節亞単位は全て同一遺伝子（Ｐｉｋ３ｒ１）のスプライス変異体（splice variant）であり、他の２つは他の遺伝子（各々Ｐｉｋ３ｒ２とＰｉｋ３ｒ３、ｐ８５β、及びｐ５５γ）により発現される。最も高度に発現される調節亞単位はｐ８５αであり、３個の触媒亞単位は全て別個の遺伝子（ｐ１１０α、ｐ１１０β、及びｐ１１０δの場合、各々Ｐｉｋ３ｃａ、Ｐｉｋ３ｃｂ、及びＰｉｋ３ｃｄ）により発現される。初めの２つのｐ１１０イソ型（α及びβ）は全ての細胞で発現されるが、ｐ１１０δは主に白血球で発現され、適応免疫系と並んで展開されることと暗示されてきた。調節ｐ１０１及び独特の触媒ｐ１１０γ亞単位はＩＢタイプのＰＩ３Ｋを含み、各々単一遺伝子により暗号化される。各々のイソ型は異状生理学的研究を通じて腫瘍形成を誘発するＰＩ３Ｋ、血栓症を誘発するＰＩ３Ｋｂ、免疫機能を有するＰＩ３Ｋｄ、及び炎症を誘発するＰＩ３Ｋγの間の密接な関係を明らかにした。II類のＰＩ３ＫにはＰＩ３Ｋ Ｃ２ａ、Ｃ２ｐ、及びＣ２ｙ亜流（subtype）が含まれるが、これら亜流はＣ末端でＣ２ドメインを含む特徴がある。III類のＰＩ３Ｋに対する基質はＰＩが唯一である。
【０００６】
ウォルトマンニン（Wortmannin）及びＬＹ２９４００２は１世代のＰＩ３Ｋ抑制剤としてよく知られており、研究されてきた。ウォルトマンニンは１９５７年にPenicillium wortmanniから初めて分離されたが（Brian, P. W.など、Bri. Mycol. Soc., １９５７、４０、３６５−３６８）、その構造は１９７４年に確認された（Wiesinger, D.など、Cell Mol. Life Sci., １９７４、３０、１３５−１３６）。これは抗炎症活性に対して報告されたことがあり（Wiesinger, D.など、Experintia、１９７４、３０、１３５−１３６）ＰＩ３Ｋ抑制剤として同定された（Powis, G.など、Cancer Res., １９９４、５４、２４１９−２４２３）。ＬＹ２９４００２は、クェルセチン（quercetin）変形化学構造を有する最初の合成ＰＩ３Ｋ抑制剤である。ＬＹ２９４００２は、１９９４年に競争的ＰＩ３Ｋ抑制剤として最初に開示された（Vlahos, C. J.など、J. Biol. Chem., １９９４、２６９、５２４１−５２４８）。
【０００７】
また、ＰＩ３Ｋ抑制剤として適当な化合物がＷＯ ０７／０４４７２９；ＷＯ ０８／１５２３９０；ＷＯ ０８／０７０７４０；ＷＯ ０９／０３９１４０；ＷＯ ０９／０５２１４５；ＷＯ ０９／１４３３１７；ＷＯ １０／００２９５４；ＷＯ １０／０３７７６５；ＷＯ １０／０９１９９６；ＷＯ １０／１００１４４；ＷＯ １０／１３５０１４；ＷＯ １０／１４４５１３；ＷＯ １０／１０２９５８；ＷＯ １０／１３３３１８、及びＷＯ １０／００７０９９に開示されている。
【発明の概要】
【０００８】
本発明は、以下の＜化学式I＞の新規なヘテロ環化合物及び／又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒化物、多形体（polymorph）、エステル、互変異性体（tautomer）、またはプロドラッグ（prodrug）を提供する。
【０００９】
[化学式I]
2015512896.tif 000003
【００１０】
上記式において、
ＸはＯ、ＮＨ、またはＳであり、
ＹはＣ、またはＮであり、
Ｒ１は、アシル、アミノ、置換されたアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換されたＣ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、アルキルカルボキシ、アリルアミノ、アリル、置換されたアリル、ヘテロアリル、置換されたヘテロアリル、アリルアルキル、置換されたアリルアルキル、アリルシクロアルキル、置換されたアリルシクロアルキル、ヘテロアリルアルキル、置換されたヘテロアリルアルキル、シアノ、及びニトロからなる群から選択され、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、アシル、アミノ、置換されたアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換されたＣ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、アルキルカルボキシ、アリルアミノ、アリル、置換されたアリル、ヘテロアリル、置換されたヘテロアリル、アリルアルキル、置換されたアリルアルキル、アリルシクロアルキル、置換されたアリルシクロアルキル、ヘテロアリルアルキル、置換されたヘテロアリルアルキル、シアノ、ニトロ、アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルオキシ、置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキルオキシ、Ｃ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキルオキシ、置換されたＣ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキルオキシ、アシルオキシ、及びアリルオキシからなる群から選択され、
Ｒ３は、ＮＲ４'ＳＯ２Ｒ４、ＳＯ２ＮＲ４'Ｒ４、ＮＲ４'ＣＯＲ４、ＣＯＮＲ４'Ｒ４、またはＮＲ４'ＣＯＮＨＲ４であり、
Ｒ４は、アルキル、置換されたアルキル、アミノ、ハロ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換されたＣ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、アリル、置換されたアリル、ヘテロアリル、及び置換されたヘテロアリルからなる群から選択され、
Ｒ４’は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ５は、水素、ハロゲン、及びＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ６は、水素、ハロゲン、アシル、アルコキシ、アミノ、置換されたアミノ、アリルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換されたＣ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、アリル、置換されたアリル、ヘテロアリル、及び置換されたヘテロアリルからなる群から選択され、
ｎは０または１であり、ｍは０または１である。
【００１１】
本発明の一実施形態において、Ｒ１はＣ３−Ｃ７シクロアルキル、置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換されたＣ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１８アリル、置換されたＣ６−Ｃ１８アリル、Ｃ３−Ｃ１５ヘテロアリル、または置換されたＣ３−Ｃ１５ヘテロアリルであり、
上記置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル、置換されたＣ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換されたＣ６−Ｃ１８アリル、及び置換されたＣ３−Ｃ１５ヘテロアリルは、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル環、Ｃ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキル環、Ｃ６−Ｃ１８アリル環、またはＣ３−Ｃ１５ヘテロアリル環に結合された１つ以上の水素原子が−Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、及び−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒからなる群から選択された置換体で独立的に置換されることを表し、
Ｒは、各々独立的にＨ、直鎖または側鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル、１つ以上のヒドロキシに置換された直鎖または側鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル、１つ以上のハロゲンに置換された直鎖または側鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、またはＣ６−Ｃ１８アリルを表す。
本発明の一実施形態において、Ｒ１はＣ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換されたＣ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換されたＣ６−Ｃ１８アリル、または置換されたＣ３−Ｃ１５ヘテロアリルであり、
上記Ｃ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキルは、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、またはピロリジニルであり、上記Ｃ６−Ｃ１８アリルはフェニルであり、上記Ｃ３−Ｃ１５ヘテロアリルはピリジニル、またはイソオキサゾリルである。
【００１２】
他の実施形態において、本発明は以下の化学式で表示される化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒化物、エステル、多形体、互変異性体、またはプロドラッグを提供する。
【００１３】
化２
2015512896.tif 000004
【００１４】
化学式Iの化合物の代表的な具体例には以下の構造があるが、これに制限されるものではない。
【００１５】
化３
2015512896.tif 000005
【００１６】
特定の実施形態において、各々のＸは独立的にＮＨ、Ｏ、またはＳである。
【００１７】
特定の実施形態において、各々のＺは独立的にＮである。
【００１８】
Ｒ１の代表的な具体例には以下の構造があるが、これに制限されるものではない。
【００１９】
化４
2015512896.tif 000006
【００２０】
特定の実施形態において、各々のＺは独立的にＣＨである。
【００２１】
Ｒ１の代表的な具体例には以下の構造があるが、これに制限されるものではない。
【００２２】
化５
2015512896.tif 000007
【００２３】
特定の実施形態において、本発明は以下の化学式で表示される化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒化物、多形体、エステル、互変異性体、またはプロドラッグを提供する。
【００２４】
化６
2015512896.tif 000008
【００２５】
本発明の化合物はＰＩ３Ｋの抑制剤であるので、癌及び他の過剰増殖性疾患を治療することに有用である。
【００２６】
本発明の化合物はＰＩ３Ｋの抑制剤であるので、自己免疫障害、炎症性疾患、アレルギー、喘息、心血管疾患、腎臓疾患、膵臓炎、多臓器不全、及び血栓症から選択された１つ以上の疾病状態を治療する方法と関連がある。
【００２７】
他の態様において、本発明は有効量の化学式Iの化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒化物、多形体、エステル、互変異性体、またはプロドラッグを含む薬学的組成物に関するものである。幾つかの実施形態において、上記薬学的組成物は薬学的に許容可能な担体、補助剤、及び／又は賦形剤をさらに含む。幾つかの実施形態において、このような組成物は保存剤、吸収遅延剤、充填剤、結合剤、吸着剤、緩衝剤、崩解剤、可溶化剤、及び不活性成分のような他の担体、補助剤、及び／又は賦形剤のうち、少なくとも１つを含有することができる。上記組成物は、当業界によく知られた方法を用いて剤型化できる。
【００２８】
幾つかの態様において、本発明は疾患に悩む個体で上記疾患を治療する方法であって、化学式Iの化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒化物、多形体、エステル、互変異性体、またはプロドラッグを含む組成物を治療的有効量で上記個体に投与することを含む方法に関するものである。
【００２９】
他の態様において、本発明は哺乳動物における障害を治療する方法であって、化学式Iの化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒化物、多形体、エステル、互変異性体、またはプロドラッグを上記哺乳動物に治療的有効量で投与することを含む方法に関するものである。
【００３０】
他の態様において、本発明は人間における障害を治療する方法であって、化学式Iの化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒化物、多形体、エステル、互変異性体、またはプロドラッグを上記人間に治療的有効量で投与することを含む方法に関するものである。
【００３１】
他の態様において、本発明は人間をはじめとする哺乳動物における炎症性疾患、状態または障害を治療する方法であって、化学式Iの化合物またはその薬学的に許容可能な塩、エステル、プロドラッグ、水化物のような溶媒化物、多形体、または互変異性体を上記哺乳動物に治療的有効量で投与することを含む方法に関するものである。
【００３２】
他の態様において、本発明は人間をはじめとする哺乳動物におけるＰＩ３Ｋカスケード（cascade）により媒介される障害または状態を治療する方法であって、化学式Iの化合物、その薬学的に許容可能な塩、エステル、プロドラッグ、水化物のような溶媒化物、多形体、または互変異性体を上記哺乳動物に上記カスケードを調節することに有効な量で投与することを含む方法に関するものである。特定の患者に対する適切な投与量は知られた方法によって当業者により決定できる。
【００３３】
他の態様において、本発明は薬学的組成物の製造において、化学式Iの化合物、その薬学的に許容可能な塩、エステル、プロドラッグ、水化物のような溶媒化物、多形体、または互変異性体の用途に関するものである。上記薬学的組成物は、人間をはじめとする哺乳動物におけるＰＩ３Ｋカスケードにより媒介される障害または状態を治療することに使用できる。上記薬学的組成物は、癌、炎症性疾患、及び他の過剰増殖性疾患を治療することに有用である。
【００３４】
他の態様において、本発明は化学式Iの化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒化物、多形体、エステル、互変異性体、またはプロドラッグを含む薬学的組成物に関するものである。幾つかの実施形態において、上記薬学的組成物は、経口投与に適当な形態である。これ以上の、または追加の実施形態において、上記薬学的組成物は、錠剤、カプセル、丸剤、粉末、持続放出製剤、溶液、及び懸濁液の形態である。幾つかの実施形態において、上記薬学的組成物は、注射溶液のような非経口注射、軟膏、またはクリームのような局所投与、または座薬のような直腸投与に適当な形態である。これ以上の、または追加の実施形態において、上記薬学的組成物は精密な投与量の単一投与に適当な単位投与形態である。これ以上の、または追加の実施形態において、化学式Iの化合物の量は約０．００１から約１０００ｍｇ／ｋｇ体重／日（day）の範囲である。これ以上の、または追加の実施形態において、化学式Iの化合物の量は約０．５から約５０ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲である。これ以上の、または追加の実施形態において、化学式Iの化合物の量は約０．００１から約７ｇ／日である。これ以上の、または追加の実施形態において、化学式Iの化合物の量は約０．００２から約６ｇ／日である。これ以上の、または追加の実施形態において、化学式Iの化合物の量は約０．００５から約５ｇ／日である。これ以上の、または追加の実施形態において、化学式Iの化合物の量は約０．０１から約５ｇ／日である。これ以上の、または追加の実施形態において、化学式Iの化合物の量は約０．０２から５ｇ／日である。これ以上の、または追加の実施形態において、化学式Iの化合物の量は約０．０５から約２．５ｇ／日である。これ以上の、または追加の実施形態において、化学式Iの化合物の量は約０．１から約１ｇ／日である。これ以上の、または追加の実施形態において、前述した範囲の下限界未満の投与量水準は充分なものより多いことがある。これ以上の、または追加の実施形態において、前述した範囲の上限界を超過する投与量水準が要求できる。これ以上の、または追加の実施形態において、化学式Iの化合物は単一投与量で１日に１回投与される。これ以上の、または追加の実施形態において、化学式Iの化合物は多重投与量で１日に１回を超過して投与される。これ以上の、または追加の実施形態において、化学式Iの化合物は１日に２回投与される。これ以上の、または追加の実施形態において、化学式Iの化合物は１日に３回投与される。これ以上の、または追加の実施形態において、化学式Iの化合物は１日に４回投与される。これ以上の、または追加の実施形態において、化学式Iの化合物は１日に４回を超過して投与される。幾つかの実施形態において、上記薬学的組成物は哺乳動物に投与するためのものである。これ以上の、または追加の実施形態において、上記哺乳動物は人間である。これ以上の、または追加の実施形態において、上記薬学的組成物は、薬学的担体、賦形剤及び／又は補助剤をさらに含む。これ以上の、または追加の実施形態において、上記薬学的組成物は少なくとも１種の治療剤をさらに含む。これ以上の、または追加の実施形態において、上記治療剤は、細胞毒性剤、抗血管形成剤、及び抗��生物剤からなる群から選択される。これ以上の、または追加の実施形態において、上記抗新生物剤は、アルキル化剤、抗代謝産物、エピポドフィロトキシン（epidophyllotoxin）、抗新生物酵素、トポアイソメラーゼ（topoisomerase）抑制剤、プロカバジン（procarbazine）、ミトキサントロン（mitoxantrone）、白金配位錯塩、生物学的反応調節物質及び成長抑制剤、ホルモン／抗ホルモン治療剤、及び血液形成成長因子からなる群から選択される。これ以上の、または追加の実施形態において、上記治療剤は、タキソール、ボルテゾミブ（bortezomib）、または両方ともである。これ以上の、または追加の実施形態において、上記薬学的組成物は追加の治療法と共に投与される。これ以上の、または追加の実施形態において、上記追加の治療法は、放射線治療法、化学療法、または両方ともの組合である。これ以上の、または追加の実施形態において、上記薬学的組成物は化学式Iの化合物の薬学的に許容可能な塩を含む。
【００３５】
他の態様において、本発明はＰＩ３Ｋ酵素を抑制するための方法に関するものである。上記方法は、化学式Iの化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒化物、多形体、エステル、互変異性体、またはプロドラッグを含む組成物をＰＩ３Ｋ酵素と上記酵素を抑制することに十分な量で接触させて上記酵素を抑制することを含む。幾つかの実施形態において、本発明はＰＩ３Ｋ酵素を選択的に抑制するための方法に関するものである。本発明は、ＰＩ３Ｋ抑制するための薬学的組成物の製造において、化学式Iの化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒化物、多形体、エステル、互変異性体、またはプロドラッグの用途に関するものである。
【００３６】
これ以上の、または追加の実施形態において、上記酵素が少なくても約１％抑制される。これ以上の、または追加の実施形態において、上記酵素が少なくても約２％抑制される。これ以上の、または追加の実施形態において、上記酵素が少なくても約３％抑制される。これ以上の、または追加の実施形態において、上記酵素が少なくても約４％抑制される。これ以上の、または追加の実施形態において、上記酵素が少なくても約５％抑制される。これ以上の、または追加の実施形態において、上記酵素が少なくても約１０％抑制される。これ以上の、または追加の実施形態において、上記酵素が少なくても約２０％抑制される。これ以上の、または追加の実施形態において、上記酵素が少なくても約２５％抑制される。これ以上の、または追加の実施形態において、上記酵素が少なくても約３０％抑制される。これ以上の、または追加の実施形態において、上記酵素が少なくても約４０％抑制される。これ以上の、または追加の実施形態において、上記酵素が少なくても約５０％抑制される。これ以上の、または追加の実施形態において、上記酵素が少なくても約６０％抑制される。これ以上の、または追加の実施形態において、上記酵素が少なくても約７０％抑制される。これ以上の、または追加の実施形態において、上記酵素が少なくても約７５％抑制される。これ以上の、または追加の実施形態において、上記酵素が少なくても約８０％抑制される。これ以上の、または追加の実施形態において、上記酵素が少なくても約９０％抑制される。これ以上の、または追加の実施形態において、上記酵素が実質的に完全に抑制される。
【００３７】
他の態様において、本発明はＰＩ３Ｋ媒介障害に悩む個体における上記障害を治療する方法であって、化学式Iの化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒化物、多形体、エステル、互変異性体、またはプロドラッグを上記個体に有効量で投与することを含む方法に関するものである。
【００３８】
他の態様において、本発明はＰＩ３Ｋ媒介障害を治療するための薬学的組成物の製造において、化学式Iの化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒化物、多形体、エステル、互変異性体、またはプロドラッグの用途に関するものである。
【００３９】
幾つかの実施形態において、上記化学式Iの化合物を含む組成物は、経口、十二指腸内、非経口（静脈内、皮下、筋肉内、血管内、または注入含み）、局所、または直腸投与される。幾つかの実施形態において、上記薬学的組成物は経口投与に適当な形態である。これ以上の、または追加の実施形態において、上記薬学的組成物は経口投与のための錠剤、カプセル、丸剤、粉末、持続放出製剤、溶液または懸濁液、非経口投与のための滅菌溶液、懸濁液またはエマルジョン、局所投与のための軟膏、または直腸投与のための座薬の形態である。これ以上の、または追加の実施形態において、上記薬学的組成物は正確な投与量の単一投与のための単位投与形態である。これ以上の、または追加の実施形態において、上記薬学的組成物は、薬学的担体、賦形剤及び／又は補助剤をさらに含む。これ以上の、または追加の実施形態において、化学式Iの化合物の量は約０．００１から約１０００ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲である。これ以上の、または追加の実施形態において、化学式Iの化合物の量は約０．５から約５０ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲である。これ以上の、または追加の実施形態において、化学式Iの化合物の量は０．００１から約７ｇ／日である。これ以上の、または追加の実施形態において、化学式Iの化合物の量は約０．０１から約７ｇ／日である。これ以上の、または追加の実施形態において、化学式Iの化合物の量は約０．０２から約５ｇ／日である。これ以上の、または追加の実施形態において、化学式Iの化合物の量は約０．０５から約２．５ｇ／日である。これ以上の、または追加の実施形態において、化学式Iの化合物の量は約０．１から約１ｇ／日である。これ以上の、または追加の実施形態において、上記範囲の下限界未満の投与量水準は充分なものより多いことがある。これ以上の、または追加の実施形態において、上記範囲の上限界を超過する投与量水準が要求できる。これ以上の、または追加の実施形態において、化学式Iの化合物は単一投与量で１日に１回投与される。これ以上の、または追加の実施形態において、化学式Iの化合物は多重投与量で１日に１回を超過して投与される。これ以上の、または追加の実施形態において、化学式Iの化合物は１日に２回投与される。これ以上の、または追加の実施形態において、化学式Iの化合物は１日に３回投与される。これ以上の、または追加の実施形態において、化学式Iの化合物は１日に４回投与される。これ以上の、または追加の実施形態において、化学式Iの化合物は１日に４回を超過して投与される。幾つかの実施形態において、上記ＰＩ３Ｋ媒介障害に悩む個体は哺乳動物である。これ以上の、または追加の実施形態において、上記個体は人間である。幾つかの実施形態において、上記化学式Iの化合物を含む組成物は追加の治療法と共に投与される。これ以上の、または追加の実施形態において、上記追加の治療法は、放射線治療法、化学療法、または両方ともの組合である。これ以上の、または追加の実施形態において、上記化学式Iの化合物を含む組成物は少なくとも１種の治療剤と共に投与される。これ以上の、または追加の実施形態において、上記治療剤は、細胞毒性剤、抗血管形成剤、及び抗新生物剤からなる群から選択される。これ以上の��または追加の実施形態において、上記抗新生物剤は、アルキル化剤、抗代謝産物、エピポドフィロトキシン（epidophyllotoxin）、抗新生物酵素、トポアイソメラーゼ（topoisomerase）抑制剤、プロカバジン（procarbazine）、ミトキサントロン（mitoxantrone）、白金配位錯塩、生物学的反応調節物質、及び成長抑制剤、ホルモン／抗ホルモン治療剤、及び血液形成成長因子からなる群から選択される。これ以上の、または追加の実施形態において、上記治療剤は、タキソール、ボルテゾミブ（bortezomib）、または両方ともから選択される。幾つかの実施形態において、上記ＰＩ３Ｋ媒介障害は、炎症性疾患、感染、自己免疫障害、脳卒中、局所貧血、心臓障害、神経障害、繊維成長（fibrogenic）障害、増殖性障害、過剰増殖性障害、非癌過剰増殖性障害、腫瘍、白血病、新生物、癌、癌腫、代謝性疾患、悪性疾患、血管再狭窄、乾癬、アテローム性動脈硬化症、リウマチ関節炎、骨関節炎、心不全、慢性痛み、眼球乾燥症、閉塞角緑内障、及び広隅角緑内障からなる群から選択される。これ以上の、または追加の実施形態において、上記ＰＩ３Ｋ媒介障害は炎症性疾患である。これ以上の、または追加の実施形態において、上記ＰＩ３Ｋ媒介障害は過剰増殖性疾患である。これ以上の、または追加の実施形態において、上記ＰＩ３Ｋ媒介障害は、腫瘍、白血病、新生物、癌、癌腫、及び悪性疾患からなる群から選択される。これ以上の、または追加の実施形態において、上記癌は、脳癌、乳癌、肺癌、卵巣癌、膵贓癌、前立腺癌、腎臓癌、大腸癌、または白血病である。これ以上の、または追加の実施形態において、上記繊維成長障害は、皮膚硬化症、多発性筋炎、全身性ループス、リウマチ関節炎、肝硬変症、ケロイド体質、てんかん腎臓炎、または肺繊維症である。これ以上の、または追加の実施形態において、化学式Iの化合物の薬学的に許容可能な塩を含む有効量の組成物が投与される。
【００４０】
他の態様において、本発明は癌細胞を分解するか、癌細胞の成長を抑制するか、または癌細胞を殺す方法であって、化学式Iの化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒化物、多形体、エステル、互変異性体、またはプロドラッグを含む組成物を上記細胞を分解するか、上記細胞の成長を抑制するか、または上記細胞を殺すことに効果的な量で上記細胞と接触させることを含む方法に関するものである。
【００４１】
他の態様において、本発明は癌細胞を分解するか、癌細胞の成長を抑制するか、または癌細胞を殺すための薬学的組成物の製造において、化学式Iの化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒化物、多形体、エステル、互変異性体、またはプロドラッグの用途に関するものである。
【００４２】
幾つかの実施形態において、上記癌細胞は、脳細胞、乳房細胞、肺細胞、卵巣細胞、膵臓細胞、前立腺細胞、腎臓細胞、または大腸細胞を含む。これ以上の、または追加の実施形態において、少なくとも１種の治療剤と共に投与される。これ以上の、または追加の実施形態において、上記治療剤は、タキソール、ボルテゾミブ、または両方ともである。これ以上の、または追加の実施形態において、上記治療剤は、細胞毒性剤、抗血管形成剤、及び抗新生物剤からなる群から選択される。これ以上の、または追加の実施形態において、上記抗新生物剤は、アルキル化剤、抗代謝産物、エピポドフィロトキシン（epidophyllotoxin）、抗新生物酵素、トポアイソメラーゼ（topoisomerase）抑制剤、プロカバジン（procarbazine）、ミトキサントロン（mitoxantrone）、白金配位錯塩、生物学的反応調節物質及び成長抑制剤、ホルモン／抗ホルモン治療剤、及び血液形成成長因子からなる群から選択される。幾つかの実施形態において、上記癌細胞が分解される。これ以上の、または追加の実施形態において、上記癌細胞のうち、２％が分解される。これ以上の、または追加の実施形態において、上記癌細胞のうち、１％が分解される。これ以上の、または追加の実施形態において、上記癌細胞のうち、３％が分解される。これ以上の、または追加の実施形態において、上記癌細胞のうち、４％が分解される。これ以上の、または追加の実施形態において、上記癌細胞のうち、５％が分解される。これ以上の、または追加の実施形態において、上記癌細胞のうち、１０％が分解される。これ以上の、または追加の実施形態において、上記癌細胞のうち、２０％が分解される。これ以上の、または追加の実施形態において、上記癌細胞のうち、２５％が分解される。これ以上の、または追加の実施形態において、上記癌細胞のうち、３０％が分解される。これ以上の、または追加の実施形態において、上記癌細胞のうち、４０％が分解される。これ以上の、または追加の実施形態において、上記癌細胞のうち、５０％が分解される。これ以上の、または追加の実施形態において、上記癌細胞のうち、６０％が分解される。これ以上の、または追加の実施形態において、上記癌細胞のうち、７０％が分解される。これ以上の、または追加の実施形態において、上記癌細胞のうち、７５％が分解される。これ以上の、または追加の実施形態において、上記癌細胞のうち、８０％が分解される。これ以上の、または追加の実施形態において、上記癌細胞のうち、９０％が分解される。これ以上の、または追加の実施形態において、上記癌細胞のうち、１００％が分解される。これ以上の、または追加の実施形態において、上記癌細胞のうち、実質的に全部が分解される。幾つかの実施形態において、上記癌細胞が死ぬ。これ以上の、または追加の実施形態において、上記癌細胞のうち、１％が死ぬ。これ以上の、または追加の実施形態において、上記癌細胞のうち、２％が死ぬ。これ以上の、または追加の実施形態において、上記癌細胞のうち、３％が死ぬ。これ以上の、または追加の実施形態において、上記癌細胞のうち、４％が死ぬ。これ以上の、または追加の実施形態において、上記癌細胞のうち、５％が死ぬ。これ以上の、または追加の実施形態において、���記癌細胞のうち、１０％が死ぬ。これ以上の、または追加の実施形態において、上記癌細胞のうち、２０％が死ぬ。これ以上の、または追加の実施形態において、上記癌細胞のうち、２５％が死ぬ。これ以上の、または追加の実施形態において、上記癌細胞のうち、３０％が死ぬ。これ以上の、または追加の実施形態において、上記癌細胞のうち、４０％が死ぬ。これ以上の、または追加の実施形態において、上記癌細胞のうち、５０％が死ぬ。これ以上の、または追加の実施形態において、上記癌細胞のうち、６０％が死ぬ。これ以上の、または追加の実施形態において、上記癌細胞のうち、７０％が死ぬ。これ以上の、または追加の実施形態において、上記癌細胞のうち、７５％が死ぬ。これ以上の、または追加の実施形態において、上記癌細胞のうち、８０％が死ぬ。これ以上の、または追加の実施形態において、上記癌細胞のうち、９０％が死ぬ。これ以上の、または追加の実施形態において、上記癌細胞のうち、１００％が死ぬ。これ以上の、または追加の実施形態において、上記癌細胞のうち、実質的に全部が死ぬ。これ以上の、または追加の実施形態において、上記癌細胞の成長が抑制される。これ以上の、または追加の実施形態において、上記癌細胞の成長が約１％抑制される。これ以上の、または追加の実施形態において、上記癌細胞の成長が約２％抑制される。これ以上の、または追加の実施形態において、上記癌細胞の成長が約３％抑制される。これ以上の、または追加の実施形態において、上記癌細胞の成長が約４％抑制される。これ以上の、または追加の実施形態において、上記癌細胞の成長が約５％抑制される。これ以上の、または追加の実施形態において、上記癌細胞の成長が約１０％抑制される。これ以上の、または追加の実施形態において、上記癌細胞の成長が約２０％抑制される。これ以上の、または追加の実施形態において、上記癌細胞の成長が約２５％抑制される。これ以上の、または追加の実施形態において、上記癌細胞の成長が約３０％抑制される。これ以上の、または追加の実施形態において、上記癌細胞の成長が約４０％抑制される。これ以上の、または追加の実施形態において、上記癌細胞の成長が約５０％抑制される。これ以上の、または追加の実施形態において、上記癌細胞の成長が約６０％抑制される。これ以上の、または追加の実施形態において、上記癌細胞の成長が約７０％抑制される。これ以上の、または追加の実施形態において、上記癌細胞の成長が約７５％抑制される。これ以上の、または追加の実施形態において、上記癌細胞の成長が約８０％抑制される。これ以上の、または追加の実施形態において、上記癌細胞の成長が約９０％抑制される。これ以上の、または追加の実施形態において、上記癌細胞の成長が約１００％抑制される。これ以上の、または追加の実施形態において、化学式Iの薬学的に許容可能な塩を含む組成物が使われる。
【００４３】
他の態様において、本発明は個体における増殖性疾患の治療または予防方法であって、化学式Iの化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒化物、多形体、エステル、互変異性体またはプロドラッグを含む組成物を上記個体に有効量で投与することを含む方法に関するものである。
【００４４】
他の態様において、本発明は増殖性疾患の治療または予防のための薬学的組成物の製造において、化学式Iの化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒化物、多形体、エステル、互変異性体、またはプロドラッグの用途に関するものである。
【００４５】
幾つかの実施形態において、上記増殖性疾患は、癌、乾癬、再狭窄、自己免疫疾患、または粥状動脈硬化症である。これ以上の、または追加の実施形態において、上記増殖性疾患は過剰増殖性疾患である。これ以上の、または追加の実施形態において、上記増殖性疾患は、腫瘍、白血病、新生物、癌、癌腫、及び悪性疾患からなる群から選択される。これ以上の、または追加の実施形態において、上記癌は、脳癌、乳癌、肺癌、卵巣癌、膵贓癌、前立腺癌、腎臓癌、大腸癌、または白血病である。これ以上の、または追加の実施形態において、上記繊維成長障害は、皮膚硬化症、多発性筋炎、全身性ループス、リウマチ関節炎、肝硬変症、ケロイド体質、てんかん腎臓炎、または肺繊維症である。これ以上の、または追加の実施形態において、上記癌は、脳癌、乳癌、肺癌、卵巣癌、膵贓癌、前立腺癌、腎臓癌、大腸癌、または白血病である。これ以上の、または追加の実施形態において、上記癌は脳癌または副腎皮質癌である。これ以上の、または追加の実施形態において、上記癌は乳癌である。これ以上の、または追加の実施形態において、上記癌は卵巣癌である。これ以上の、または追加の実施形態において、上記癌は膵贓癌である。これ以上の、または追加の実施形態において、上記癌は前立腺癌である。これ以上の、または追加の実施形態において、上記癌は腎臓癌である。これ以上の、または追加の実施形態において、上記癌は大腸癌である。これ以上の、または追加の実施形態において、上記癌は骨髄性白血病である。これ以上の、または追加の実施形態において、上記癌は骨髄性膠芽細胞腫である。これ以上の、または追加の実施形態において、上記癌は小胞性リンパ腫である。これ以上の、または追加の実施形態において、上記癌は前−Ｂ急性白血病である。これ以上の、または追加の実施形態において、上記癌は慢性リンパ球性Ｂ−白血病である。これ以上の、または追加の実施形態において、上記癌は中皮腫である。これ以上の、または追加の実施形態において、上記癌は小細胞癌（small cell line cancer）である。幾つかの実施形態において、上記化学式Iの化合物を含む組成物は追加の治療法と共に投与される。これ以上の、または追加の実施形態において、上記追加の治療法は放射線治療法、化学療法、または両方ともの組合である。これ以上の、または追加の実施形態において、上記化学式Iの化合物を含む薬学的組成物は、少なくとも１種の治療剤と共に投与される。これ以上の、または追加の実施形態において、上記治療剤は、細胞毒性剤、抗血管形成剤、及び抗新生物剤からなる群から選択される。これ以上の、または追加の実施形態において、上記抗新生物剤は、アルキル化剤、抗代謝産物、エピポドフィロトキシン、抗新生物酵素、トポアイソメラーゼ抑制剤、プロカバジン、ミトキサントロン、白金配位錯塩、生物学的反応調節物質及び成長抑制剤、ホルモン／抗ホルモン治療剤、及び血液形成成長因子からなる群から選択される。これ以上の、または追加の実施形態において、上記治療剤は、タキソール、ボルテゾミブ、または両方ともから選択される。幾つかの実施形態において、上記組成物は、経口、十二指腸内、非経口（静脈内、皮下、筋肉内、血管内、または注入含み）、局所、または直腸投与される。これ以上の、または追加の実施形態において、化学式Iの化合物の量は約０．００１から約１０００ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲である。これ以上の、または追加の実施形態において、化学式Iの化合物の量は約０．５から５０ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲である。これ以上の、または追加の実施形態において、化学式Iの化合物の量は約０．００１から約７ｇ／日である。これ以上の、または追加の実施形態において、化学式Iの化合物の量は約０．０１から約７ｇ／日である。これ以上の、または追加の実施形態において、化学式Iの化合物の量は約０．０２から約５ｇ／日である。これ以上の、または追加の実施形態において、化学式Iの化合物の量は約０．０５から約２．５ｇ／日である。これ以上の、または追加の実施形態において、化学式Iの化合物の量は約０．１から約１ｇ／日である。これ以上の、または追加の実施形態において、上記範囲の下限界未満の投与量水準は充分なものより多いことがある。これ以上の、または追加の実施形態において、上記範囲の上限界を超過する投与量水準が要求できる。これ以上の、または追加の実施形態において、化学式Iの化合物は単一投与量で１日に１回投与される。これ以上の、または追加の実施形態において、化学式Iの化合物は多重投与量で１日に１回を超過して投与される。これ以上の、または追加の実施形態において、化学式Iの化合物は１日に２回投与される。これ以上の、または追加の実施形態において、化学式Iの化合物は１日に３回投与される。これ以上の、または追加の実施形態において、化学式Iの化合物は１日に４回投与される。これ以上の、または追加の実施形態において、化学式Iの化合物は１日に４回を超過して投与される。幾つかの実施形態において、上記増殖性疾患に悩む個体は哺乳動物である。これ以上の、または追加の実施形態において、上記個体は人間である。これ以上の、または追加の実施形態において、化学式Iの化合物の薬学的に許容可能な塩を含む組成物が有効量で投与される。
【００４６】
他の態様において、本発明は個体における炎症性疾患の治療または予防方法であって、化学式Iの化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒化物、多形体、エステル、互変異性体、またはプロドラッグを含む組成物を上記個体に有効量で投与することを含む方法に関するものである。
【００４７】
他の態様において、本発明は炎症性疾患の治療または予防のための薬学的組成物の製造において、化学式Iの化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒化物、多形体、エステル、互変異性体、またはプロドラッグの用途に関するものである。
【００４８】
これ以上の、または追加の実施形態において、上記炎症性疾患は、慢性炎症性疾患、リウマチ関節炎、脊椎関節炎、痛風性関節炎、骨関節炎、小児関節炎、急性リウマチ性関節炎、腸疾患性関節炎、神経病症性関節炎、乾癬性関節炎、化膿関節炎、粥状動脈硬化症、全身性紅斑ループス、炎症性腸疾患、刺激性腸症候群、潰瘍性大膓炎、逆流性食道炎、クローン病、胃炎、喘息、アレルギー、呼吸困難症候群、膵臓炎、慢性閉塞性肺疾患、肺繊維症、乾癬、湿疹、または皮膚硬化症から選択される。幾つかの実施形態において、上記化学式Iの化合物を含む組成物は追加の治療法と共に投与される。これ以上の、または追加の実施形態において、上記化学式Iの化合物を含む組成物は少なくとも１種の治療剤と共に投与される。幾つかの実施形態において、上記組成物は、経口、十二指腸内、非経口（静脈内、皮下、筋肉内、血管内、または注入含み）、局所、または直腸投与される。これ以上の、または追加の実施形態において、化学式Iの化合物の量は約０．００１から約１０００ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲である。これ以上の、または追加の実施形態において、化学式Iの化合物の量は約０．５から約５０ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲である。これ以上の、または追加の実施形態において、化学式Iの化合物の量は約０．００１から約７ｇ／日である。これ以上の、または追加の実施形態において、化学式Iの化合物の量は約０．０１から約７ｇ／日である。これ以上の、または追加の実施形態において、化学式Iの化合物の量は約０．０２から約５ｇ／日である。これ以上の、または追加の実施形態において、化学式Iの化合物の量は約０．０５から２．５ｇ／日である。これ以上の、または追加の実施形態において、化学式Iの化合物の量は約０．１から約１ｇ／日である。これ以上の、または追加の実施形態において、上記範囲の下限界未満の投与量水準は充分なものより多いことがある。これ以上の、または追加の実施形態において、上記範囲の上限界を超過する投与量水準が要求できる。これ以上の、または追加の実施形態において、化学式Iの化合物は単一投与量で１日に１回投与される。これ以上の、または追加の実施形態において、化学式Iの化合物は多重投与量で１日に１回を超過して投与される。これ以上の、または追加の実施形態において、化学式Iの化合物は１日に２回投与される。これ以上の、または追加の実施形態において、化学式Iの化合物は１日に３回投与される。これ以上の、または追加の実施形態において、化学式Iの化合物は１日に４回投与される。これ以上の、または追加の実施形態において、化学式Iの化合物は１日に４回を超過して投与される。幾つかの実施形態において、上記炎症性疾患に悩む個体は哺乳動物である。これ以上の、または追加の実施形態において、上記個体は人間である。これ以上の、または追加の実施形態において、化学式Iの化合物の薬学的に許容可能な塩を含む組成物が有効量で投与される。
【００４９】
他の態様において、本発明は個体における癌の治療または予防方法であって、化学式Iの化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒化物、多形体、エステル、互変異性体、またはプロドラッグを含む組成物を上記個体に有効量で投与することを含む方法に関するものである。
【００５０】
他の態様において、本発明は癌の治療または予防のための薬学的組成物の製造において、化学式Iの化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒化物、多形体、エステル、互変異性体、またはプロドラッグの用途に関するものである。
【００５１】
これ以上の、または追加の実施形態において、上記癌は、脳癌、乳癌、肺癌、卵巣癌、膵贓癌、前立腺癌、腎臓癌、大腸癌、または白血病である。これ以上の、または追加の実施形態において、上記繊維成長障害は、皮膚硬化症、多発性筋炎、全身性ループス、リウマチ関節炎、肝硬変症、ケロイド体質、てんかん腎臓炎、または肺繊維症である。これ以上の、または追加の実施形態において、上記癌は、脳癌、乳癌、肺癌、卵巣癌、膵贓癌、前立腺癌、腎臓癌、大腸癌、または白血病である。これ以上の、または追加の実施形態において、上記癌は脳癌または副腎皮質癌である。これ以上の、または追加の実施形態において、上記癌は乳癌である。これ以上の、または追加の実施形態において、上記癌は卵巣癌である。これ以上の、または追加の実施形態において、上記癌は膵贓癌である。これ以上の、または追加の実施形態において、上記癌は前立腺癌である。これ以上の、または追加の実施形態において、上記癌は腎臓癌である。これ以上の、または追加の実施形態において、上記癌は大腸癌である。これ以上の、または追加の実施形態において、上記癌は骨髄性白血病である。これ以上の、または追加の実施形態において、上記癌は骨髄性膠芽細胞腫である。これ以上の、または追加の実施形態において、上記癌は小胞性リンパ腫である。これ以上の、または追加の実施形態において、上記癌は前−Ｂ急性白血病である。これ以上の、または追加の実施形態において、上記癌は慢性リンパ球性Ｂ−白血病である。これ以上の、または追加の実施形態において、上記癌は中皮腫である。これ以上の、または追加の実施形態において、上記癌は小細胞癌（small cell line cancer）である。幾つかの実施形態において、上記化学式Iの化合物を含む組成物は追加の治療法と共に投与される。これ以上の、または追加の実施形態において、上記追加の治療法は、放射線治療法、化学療法、または両方ともの組合である。これ以上の、または追加の実施形態において、上記化学式Iの化合物を含む組成物は少なくとも１種の治療剤と共に投与される。これ以上の、または追加の実施形態において、上記治療剤は、細胞毒性剤、抗血管形成剤、及び抗新生物剤からなる群から選択される。これ以上の、または追加の実施形態において、上記抗新生物剤は、アルキル化剤、抗代謝産物、エピポドフィロトキシン、抗新生物酵素、トポアイソメラーゼ抑制剤、プロカバジン、ミトキサントロン、白金配位錯塩、生物学的反応調節物質及び成長抑制剤、ホルモン／抗ホルモン治療剤、及び血液形成成長因子からなる群から選択される。これ以上の、または追加の実施形態において、上記治療剤は、タキソール、ボルテゾミブ、または両方ともから選択される。これ以上の、または追加の実施形態において、上記組成物は、経口、十二指腸内、非経口（静脈内、皮下、筋肉内、血管内、または注入含み）、局所、または直腸投与される。これ以上の、または追加の実施形態において、化学式Iの化合物の量は約０．００１から約１０００ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲である。これ以上の、または追加の実施形態において、化学式Iの化合物の量は約０．５から約５０ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲である。これ以上の、または追加の実施形態において、化学式Iの化合物の量は約０．００１から約７ｇ／日である。これ以上の、または追加の実施形態において、化学式Iの化合物の量は約０．０１から約７ｇ／日である。これ以上の、または追加の実施形態において、化学式Iの化合物の量は約０．０２から約５ｇ／日である。これ以上の、または追加の実施形態において、化学式Iの化合物の量は約０．０５から約２．５ｇ／日である。これ以上の、または追加の実施形態において、化学式Iの化合物の量は約０．１から約１ｇ／日である。これ以上の、または追加の実施形態において、上記範囲の下限界未満の投与量水準は充分なものより多いことがある。これ以上の、または追加の実施形態において、上記範囲の上限界を超過する投与量水準が要求できる。これ以上の、または追加の実施形態において、化学式Iの化合物は単一投与量で１日に１回投与される。これ以上の、または追加の実施形態において、化学式Iの化合物は多重投与量で１日に１回を超過して投与される。これ以上の、または追加の実施形態において、化学式Iの化合物は１日に２回投与される。これ以上の、または追加の実施形態において、化学式Iの化合物は１日に３回投与される。これ以上の、または追加の実施形態において、化学式Iの化合物は１日に４回投与される。これ以上の、または追加の実施形態において、化学式Iの化合物は１日に４回を超過して投与される。幾つかの実施形態において、上記癌に悩む個体は哺乳動物である。これ以上の、または追加の実施形態において、上記個体は人間である。これ以上の、または追加の実施形態において、化学式Iの化合物の薬学的に許容可能な塩を含む組成物が有効量で投与される。
【００５２】
他の態様において、本発明は個体で腫瘍サイズを減少させるか、腫瘍サイズの増加を抑制するか、腫瘍の増殖を減少させるか、または腫瘍の増殖を予防する方法であって、化学式Iの化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒化物、多形体、エステル、互変異性体、またはプロドラッグを含む組成物を上記個体に有効量で投与することを含む方法に関するものである。
他の態様において、本発明は腫瘍サイズを減少させるか、腫瘍サイズの増加を抑制するか、腫瘍の増殖を減少させるか、または腫瘍の増殖を予防するための薬学的組成物の製造において、化学式Iの化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒化物、多形体、エステル、互変異性体、またはプロドラッグの用途に関するものである。
【００５３】
幾つかの実施形態において、腫瘍サイズが減少する。これ以上の、または追加の実施形態において、腫瘍サイズが少なくても１％だけ減少する。これ以上の、または追加の実施形態において、腫瘍サイズが少なくても２％だけ減少する。これ以上の、または追加の実施形態において、腫瘍サイズが少なくても３％だけ減少する。これ以上の、または追加の実施形態において、腫瘍サイズが少なくても４％だけ減少する。これ以上の、または追加の実施形態において、腫瘍サイズが少なくても５％だけ減少する。これ以上の、または追加の実施形態において、腫瘍サイズが少なくても１０％だけ減少する。これ以上の、または追加の実施形態において、腫瘍サイズが少なくても２０％だけ減少する。これ以上の、または追加の実施形態において、腫瘍サイズが少なくても２５％だけ減少する。これ以上の、または追加の実施形態において、腫瘍サイズが少なくても３０％だけ減少する。これ以上の、または追加の実施形態において、腫瘍サイズが少なくても４０％だけ減少する。これ以上の、または追加の実施形態において、腫瘍サイズが少なくても５０％だけ減少する。これ以上の、または追加の実施形態において、腫瘍サイズが少なくても６０％だけ減少する。これ以上の、または追加の実施形態において、腫瘍サイズが少なくても７０％だけ減少する。これ以上の、または追加の実施形態において、腫瘍サイズが少なくても７５％だけ減少する。これ以上の、または追加の実施形態において、腫瘍サイズが少なくても８０％だけ減少する。これ以上の、または追加の実施形態において、腫瘍サイズが少なくても８５％だけ減少する。これ以上の、または追加の実施形態において、腫瘍サイズが少なくても９０％だけ減少する。これ以上の、または追加の実施形態において、腫瘍サイズが少なくても９５％だけ減少する。これ以上の、または追加の実施形態において、腫瘍が根絶される。幾つかの実施形態において、腫瘍サイズが増加しない。幾つかの実施形態において、腫瘍増殖が減少する。幾つかの実施形態において、腫瘍増殖が少なくとも１％だけ減少する。幾つかの実施形態において、腫瘍増殖が少なくとも２％だけ減少する。幾つかの実施形態において、腫瘍増殖が少なくとも３％だけ減少する。幾つかの実施形態において、腫瘍増殖が少なくとも４％だけ減少する。幾つかの実施形態において、腫瘍増殖が少なくとも５％だけ減少する。幾つかの実施形態において、腫瘍増殖が少なくとも１０％だけ減少する。幾つかの実施形態において、腫瘍増殖が少なくとも２０％だけ減少する。幾つかの実施形態において、腫瘍増殖が少なくとも２５％だけ減少する。幾つかの実施形態において、腫瘍増殖が少なくとも３０％だけ減少する。幾つかの実施形態において、腫瘍増殖が少なくとも４０％だけ減少する。幾つかの実施形態において、腫瘍増殖が少なくとも５０％だけ減少する。幾つかの実施形態において、腫瘍増殖が少なくとも６０％だけ減少する。幾つかの実施形態において、腫瘍増殖が少なくとも７０％だけ減少する。幾つかの実施形態において、腫瘍増殖が少なくとも７５％だけ減少する。幾つかの実施形態において、腫瘍増殖が少なくとも８０％だけ減少する。幾つかの実施形態において、腫瘍増殖が少なくとも９５％だけ減少する。幾つかの実施形態において、腫瘍増殖が予防される。幾つかの実施形態において、上記化学式Iの化合物を含む組成物は追加の治療法と共に投与される。これ以上の、または追加の実施形態において、上記追加の治療法は放射線治療法、化学療法、または両方ともの組合である。これ以上の、または追加の実施形態において、上記化学式Iの化合物を含む組成物は少なくとも１種の治療剤と共に投与される。これ以上の、または追加の実施形態において、上記治療剤は、細胞毒性剤、抗血管形成剤、及び抗新生物剤からなる群から選択される。これ以上の、または追加の実施形態において、上記抗新生物剤は、アルキル化剤、抗代謝産物、エピポドフィロトキシン、抗新生物酵素、トポアイソメラーゼ抑制剤、プロカバジン、ミトキサントロン、白金配位錯塩、生物学的反応調節物質及び成長抑制剤、ホルモン／抗ホルモン治療剤、及び血液形成成長因子からなる群から選択される。これ以上の、または追加の実施形態において、上記治療剤はタキソール、ボルテゾミブ、または両方ともから選択される。幾つかの実施形態において、上記組成物は、経口、十二指腸内、非経口（静脈内、皮下、筋肉内、血管内、または注入含み）、局所、または直腸投与される。これ以上の、または追加の実施形態において、化学式Iの化合物の量は約０．００１から約１０００ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲である。これ以上の、または追加の実施形態において、化学式Iの化合物の量は約０．５から約５０ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲である。これ以上の、または追加の実施形態において、化学式Iの化合物の量は約０．００１から約７ｇ／日である。これ以上の、または追加の実施形態において、化学式Iの化合物の量は約０．０１から約７ｇ／日である。これ以上の、または追加の実施形態において、化学式Iの化合物の量は約０．０２から約５ｇ／日である。これ以上の、または追加の実施形態において、化学式Iの化合物の量は約０．０５から約２．５ｇ／日である。これ以上の、または追加の実施形態において、化学式Iの化合物の量は約０．１から約１ｇ／日である。これ以上の、または追加の実施形態において、上記言及した範囲の下限界未満の投与量水準は充分なものより多いことがある。これ以上の、または追加の実施形態において、上記言及した範囲の上限界を超過する投与量水準が要求できる。これ以上の、または追加の実施形態において、化学式Iの化合物は単一投与量で１日に１回投与される。これ以上の、または追加の実施形態において、化学式Iの化合物は多重投与量で１日に１回を超過して投与される。これ以上の、または追加の実施形態において、化学式Iの化合物は１日に２回投与される。これ以上の、または追加の実施形態において、化学式Iの化合物は１日に３回投与される。これ以上の、または追加の実施形態において、化学式Iの化合物は１日に４回投与される。これ以上の、または追加の実施形態において、化学式Iの化合物は１日に４回を超過して投与される。幾つかの実施形態において、上記癌に悩む個体は哺乳動物である。これ以上の、または追加の実施形態において、上記個体は人間である。これ以上の、または追加の実施形態において、化学式Iの化合物の薬学的に許容可能な塩を含む組��物が有効量で投与される。
【００５４】
他の態様において、本発明は患者で効果を達成するための方法であって、化学式Iの化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒化物、多形体、エステル、互変異性体、またはプロドラッグを含む組成物を患者に有効量で投与することを含み、上記効果は種々の癌、免疫学的疾患、及び炎症性疾患の抑制で構成される群から選択されるものの、方法に関するものである。幾つかの実施形態において、上記効果は種々の癌の抑制である。これ以上の、または追加の実施形態において、上記効果は免疫学的疾患の抑制である。これ以上の、または追加の実施形態において、上記効果は炎症性疾患の抑制である。
【００５５】
他の態様において、本発明は種々の癌、免疫学的疾患及び／又は炎症性疾患を抑制するための薬学的組成物の製造において、化学式Iの化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒化物、多形体、エステル、互変異性体、またはプロドラッグの用途に関するものである。
【００５６】
幾つかの実施形態において、上記化学式Iの化合物を含む組成物は、追加の治療法と共に投与される。これ以上の、または追加の実施形態において、上記追加の治療法は放射線治療法、化学療法、または両方ともの組合である。これ以上の、または追加の実施形態において、上記化学式Iの化合物を含む組成物は、少なくとも１種の治療剤と共に投与される。幾つかの実施形態において、上記組成物は、経口、十二指腸内、非経口（静脈内、皮下、筋肉内、血管内、または注入含み）、局所、または直腸投与される。これ以上の、または追加の実施形態において、化学式Iの化合物の量は約０．００１から約１０００ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲である。これ以上の、または追加の実施形態において、化学式Iの化合物の量は約０．５から約５０ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲である。これ以上の、または追加の実施形態において、化学式Iの化合物の量は約０．００１から約７ｇ／日である。これ以上の、または追加の実施形態において、化学式Iの化合物の量は約０．０１から約７ｇ／日である。これ以上の、または追加の実施形態において、化学式Iの化合物の量は約０．０２から約５ｇ／日である。これ以上の、または追加の実施形態において、化学式Iの化合物の量は約０．０５から約２．５ｇ／日である。これ以上の、または追加の実施形態において、化学式Iの化合物の量は約０．１から約１ｇ／日である。これ以上の、または追加の実施形態において、上記言及した範囲の下限界未満の投与量水準は充分なものより多いことがある。これ以上の、または追加の実施形態において、上記言及した範囲の上限界を超過する投与量水準が要求できる。これ以上の、または追加の実施形態において、化学式Iの化合物は単一投与量で１日に１回投与される。これ以上の、または追加の実施形態において、化学式Iの化合物は多重投与量で１日に１回を超過して投与される。これ以上の、または追加の実施形態において、化学式Iの化合物は１日に２回投与される。これ以上の、または追加の実施形態において、化学式Iの化合物は１日に３回投与される。これ以上の、または追加の実施形態において、化学式Iの化合物は１日に４回投与される。これ以上の、または追加の実施形態において、化学式Iの化合物は１日に４回を超過して投与される。幾つかの実施形態において、上記癌に悩む個体は哺乳動物である。これ以上の、または追加の実施形態において、上記個体は人間である。これ以上の、または追加の実施形態において、化学式Iの化合物を含む組成物が有効量で投与される。
【００５７】
他の態様において、本発明は化学式Iの化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒化物、多形体、エステル、互変異性体、またはプロドラッグを製造する方法に関するものである。
【発明を実施するための形態】
【００５８】
本発明の新規な特徴は添付した請求の範囲で詳細に記載されている。本発明の特徴及び利点は本発明の原理が用いられる例示的な実施形態を記載している下記の詳細な説明を参照して、よりよく理解されるべきである。
【００５９】
本発明の好ましい実施形態が本願に図示及び説明されたが、このような実施形態は例としてのみ提供されるものである。本願に記載した発明の実施形態に対する種々の代案が本発明を実施することに利用できることを理解しなければならない。当業者は、本発明を逸脱することなく、種々の変更、変化、及び置換が可能であるということを認識するようになる。以下の請求項は本発明の態様の範囲を定義し、これら請求項及びその均等物の範囲内の方法及び構造が請求項によりカバーされることと解釈される。
【００６０】
本願で使われるセクション表題は専ら組織的な目的のためのものであって、本願に記載された要旨を制限することと解釈されない。特許、特許出願、論説、書籍、マニュアル、及び論文を制限無しで含む本出願に引用された全ての文献または文献の一部は、その全体が任意の目的のために本願に参照として特別に含まれる。
【００６１】
［特定化学術語］
異に定義しない場合、本願で使われた全ての技術及び科学用語は請求された要旨が属する分野の当業者が一般的に理解していることと同一な意味を有する。異に言及しない場合、本願の全体開示に亘って記載された全ての特許、特許出願、及び刊行物はその全体が参照として含まれる。本願での用語に対して多数の定義がある場合、そのセクションでの定義が普遍的である。ＵＲＬまたは他のこのような識別子またはアドレスなどに対する参照がなされる場合、このような識別子は変化することができ、インターネットに対する特別な情報が変遷できるが、インターネットまたは他の適切な参照ソースを検索することによって、均等な情報が確認できることと理解される。それに対する参照は、このような情報の利用可能性及び公衆普及を立証する。
【００６２】
前述した一般的な説明及び以下の詳細な説明は、専ら代表的で、説明的なものであって、請求した任意の要旨を制限しないことは勿論である。本出願書において、単数の使用は異に具体的に言及しない場合、複数を含む。明細書及び請求の範囲で使われたものに、単数型“a”、“an”、及び“the”は異に明確に言及しない場合、複数の指示対象を含むことと理解しなければならない。また、“または”の使用は異に言及しない場合、“及び／又は”を含むことと理解しなければならない。また、“含む（including）”の他にも“含む（include、includes）”及び“含まれた（included）”のような他の形態の使用は制約的なものでない。同様に、用語“包含する（comprising）”、“含む（including）”の他にも“含む（comprise、comprises）”及び“含まれた（comprised）”のような他の形態の使用は制限的なものでない。
【００６３】
標準化学用語の定義は、次の文献［ Carey及び Sundberg "ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4THED. "Vols. A (2000) 及び B (2001), Plenum Press, New York］をはじめとする参照文献から確認できる。異に言及しない場合、当業界の技術内で質量分光分析、ＮＭＲ、ＨＬＰＣ、ＩＲ、及びＵＶ／Ｖｉｓ分光分析の通常的な方法及び薬物学的方法が用いられる。異に特別に定義しない場合、本願で記載した分析化学、合成有機化学及び医薬、及び製薬化学の実験過程及び技法、及びそれと共に使われた術語は当業界に知られたものである。化学的合成、化学的分析、薬学的製造、剤型化及び伝達、及び患者の治療のために標準技法が使用できる。反応及び錠剤技法は、例えば製造社の仕様のキットを用いるか、当業界で一般的に達成されるか、または本願に記載されたように遂行できる。前述した技法及び過程は、当業界に知られており、本明細書に亘って引用及び言及された種々の一般的で、かつ具体的な参照文献に記載されたような通常的な方法を用いて一般的に遂行できる。明細書に亘って記載された基及び置換体は安定した部分及び化合物を提供するために当業者により選択できる。
【００６４】
置換基が左側から右側に表示されたその通常的な化学式に特定される場合、これら置換基はその構造を右側から左側に表示することにより得られる化学的に同一な置換基をまた含む。非制限的な例として、ＣＨ２ＯはＯＣＨ２と同一な意味である。
【００６５】
異に言及しない場合、それに制限されるものではないが、“アルキル”、“アミン”、“アリル”のような一般的な化学用語はこれらの選択的に置換された形態と同一な意味である。例えば、本願で使われるものとして、“アルキル”は選択的に置換されたアルキルを含む。
【００６６】
本願で使われる用語“部分（moiety）”、“化学的部分（chemical moiety）”、“基（group）”、及び“化学的基（chemical group）”は分子の特定部分または作用基を意味する。化学的部分は分子に挿入または付着された化学的実体としてよく認識される。
【００６７】
用語“結合（bond）”または“単一結合（single bond）”は２原子の間の化学的結合を意味するか、またはその結合された原子がより大きいサブ構造の一部として見なされる場合には、２部分の間の結合を意味する。
【００６８】
用語“触媒基（catalytic group）”は、反応に対する活性化障壁を低下させるように作用することによって、触媒作用を助ける化学的作用基を意味する。
【００６９】
用語“選択的（optional）”または“選択的に（optionally）”は、その以後に記載される場合、または状況が起こったり、起こらなかったりすることを意味し、その記載が上記の場合、または状況が起こる例、及び起こらない例を含むことを意味する。例えば、“選択的に置換されたアルキル”は以下に定義されるような“アルキル”または“置換されたアルキル”を意味する。また、選択的に置換された基は非置換（例、ＣＨ２ＣＨ３）、完全置換（例、ＣＦ２ＣＦ３）、一置換（例、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ）、または完全置換と一置換との間の任意の水準に置換された（例、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＦ２ＣＨ３、ＣＦＨＣＨＦ２など）ものでありうる。１つ以上の置換体を含む任意の基に対して当業者はこのような基が立体的に実施不可能で／であったり、合成が不可能な任意の置換または置換パターンを導入するためのものでないということを理解するようになる（例えば、置換されたアルキルは選択的に置換されたアルキル基を若しかすると無限に含むことと定義されるものである、選択的に置換されたシクロアルキル基を含む）。したがって、記載された任意の置換体は約１，０００ダルトン、より代表的には約５００ダルトンの最大分子量を有することと一般的に理解される（巨大分子置換体が明確に意図される場合、例えばポリペプチド、多糖類、ポリエチレングリコール、ＤＮＡ、ＲＮＡなどは除外する）。
【００７０】
本願で使われるものとして、Ｃ１−ＣｎはＣ１−Ｃ２、Ｃ１−Ｃ３．．．Ｃ１−Ｃｎを含む。専ら例えば、“Ｃ１−Ｃ４”で表した基はその部分に１つから４個の炭素原子があるということ、即ち、１つの炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子、または４個の炭素原子を含有する基の他にもＣ１−Ｃ２及びＣ１−Ｃ３を有する基を表す。したがって、専ら例えば、“Ｃ１−Ｃ４アルキルはそのアルキル基に１つから４個の炭素原子があるということ、即ち、そのアルキル基がメチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、２次−ブチル、及び３次−ブチルのうちから選択されることを表す。本願に表れる場合には、”１から１０“のような数値範囲は所定範囲内の各々の整数を意味する。例えば、”１から１０個の炭素原子“はその基が１つの炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子、４個の炭素原子、５個の炭素原子、６個の炭素原子、７個の炭素原子、８個の炭素原子、９個の炭素原子、または１０個の炭素原子を有することができることを意味する。
【００７１】
本願で単独または組合により使われる用語“炭化水素”は、炭素と水素原子のみを含有する化合物または化学的基を意味する。
【００７２】
本願で単独または組合により使われる用語“ヘテロ原子”または“ヘテロ”は、炭素と水素の以外の原子を意味する。ヘテロ原子は、酸素、窒素、黄、燐、珪素、セレニウム、及びスズのうちから選択されるが、これら原子に制限されるものではない。２つ以上のヘテロ原子が存在する実施形態において、その２つ以上のヘテロ原子は互いに同一であるか、またはその２つ以上のヘテロ原子のうちの一部または全部が互いに相異することがある。
【００７３】
本願で単独または組合により使われる用語“アルキル”は、１つから約１０個の炭素原子、より好ましくは、１つから６個の炭素原子を有する選択的に置換された直鎖または選択的に置換された側鎖の飽和炭化水素モノラジカル（monoradical）を意味する。例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロフィル、２−メチル−ｌ−プロピル、２−メチル−２−プロピル、２−メチル−ｌ−ブチル、３−メチル−ｌ−ブチル、２−メチル−３−ブチル、２，２−ジメチル−ｌ−プロピル、２−メチル−ｌ−ペンチル、３−メチル−１−ペンチル、４−メチル−ｌ−ペンチル、２−メチル−２−ペンチル、３−メチル−２−ペンチル、４−メチル−２−ペンチル、２，２−ジメチル−ｌ−ブチル、３，３−ジメチル−１−ブチル、２−エチル−ｌ−ブチル、ｎ−ブチル、イソブチル、２次−ブチル、３次−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、３次−アミル及びヘキシル、ヘプチル、オクチルなどのより長いアルキル基があるが、これに制限されるものではない。本願に表れる場合、“Ｃ１−Ｃ６アルキル”または“Ｃ１_６アルキル”のような数値範囲は、そのアルキル基が１つの炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子、４個の炭素原子、５個の炭素原子、または６個の炭素原子から構成できることを意味するが、本定義は、数値範囲が指定されない用語“アルキル”の発生をまた含む。
【００７４】
本願で単独または組合により使われる用語“脂肪族”は選択的に置換された直鎖または側鎖の非環形の飽和されるか、部分的に飽和されるか、または完全に飽和された非芳香族炭化水素を意味する。したがって、アルキル、アルケニル、及びアルキニル基を総括して含む。
【００７５】
本願で単独または組合により使われる用語“炭素鎖”は、線形、環形、またはこれらの任意の組合である任意のアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、またはヘテロアルキニル基を意味する。その鎖がリンカーの一部であり、そのリンカーがコアバックボーン（core backbone）の一部として１つ以上の環を含む場合、鎖長さを計算する目的のために、その“鎖”単独は所定環の底部または上部を構成する炭素原子を含み、その環の上部及び底部の長さが同一でない場合、その鎖長さを決定するに当たって、より短い距離が使われる。その鎖がバックボーンの一部としてヘテロ原子を含有する場合、これら原子はその炭素鎖長さの一部として計算されない。
【００７６】
本願で単独または組合により使われる用語“サイクル（cycle）”、“環形（cyclic）”、“環（ring）”、及び“員環（membered ring）”は本願に記載されたような指環族、ヘテロ環、芳香族、ヘテロ芳香族、及び多環（polycyclic）融合または非融合環系をはじめとする任意の共有結合構造を意味する。環は、選択的に置換できる。環は、融合環系の一部を構成することができる。用語“員（membered）”はその環を構成する骨格原子の数を表すためのものである。したがって、専ら例えば、シクロヘキサン、ピリジン、ピラン、及びピリミジンは６員環であり、シクロペンタン、ピロル、テトラヒドロフラン、及びチオフェンは５員環である。
【００７７】
本願で単独または組合により使われる用語“シクロアルキル”は３個から約１５個の環炭素原子または３個から約１０個の環炭素原子を含有する選択的に置換された飽和炭化水素モノラジカルを意味するが、追加の非環炭素原子を置換体として含むことができる（例えば、メチルシクリプロピル）。
【００７８】
“シクロアルキル”の非制限的な例には、アジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキサニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプチル、３Ｈ−インドリル、及びキノリジニルなどがある。また、その用語は単糖類、二糖類、及びオリゴ糖類を含むが、これに制限されない炭化水素の全ての環形態を含む。
【００７９】
本願で使われる用語“芳香族”は４ｎ＋２ｎ個（ここで、ｎは整数である）の電子を含有する非局所化電子系（delocalized at-electron system）を有する２次元的な環形または多重環形環部分を意味する。芳香族環は５個、６個、７個、８個、９個、または９個超過の原子から構成できる。芳香族は選択的に置換されることができ、単一環形または融合環多重環形でありうる。用語“芳香族”は炭素含有環（例、フェニル）及び１つ以上のヘテロ原子を含有する環（例、ピリジン）を全て含む。
【００８０】
本願で単独または組合により使われる用語“アリル”は６個から約２個の環炭素原子の選択的に置換された芳香族炭化水素ラジカルを意味し、融合及び非融合アリル環を含む。融合アリル環ラジカルは付着環がアリル環であり、他の個々の環が指環族、ヘテロ環、芳香族、ヘテロ芳香族、またはこれらの任意の組合である２個から４個の融合環を含む。また、用語“アリル”は６個から約１２個の環炭素原子を含有する融合及び非融合環の他にも、６個から約１０個の環炭素原子を含有するものも含む。単一環アリル基の非制限的な例にはフェニルがあり、融合環アリル基にはナフチル、フェナントレイル、アントラセニル、アズレニルがあり、非融合ビアリル基にはビフェニルがある。
【００８１】
本願で単独または組合により使われる用語“ヘテロアリル”は約５個から約１２個の骨格環原子を含む選択的に置換された芳香族モノラジカルを意味するものであって、その環原子のうちの１つ以上が酸素、窒素、黄、燐、珪素、セレニウム、及びスズのうちから選択されるが、これら原子に制限されず、上記基の環が２個の隣接したＯまたはＳ原子を含まないことを意味する。２つ以上のヘテロ原子が環に存在する実施形態において、その２つ以上のヘテロ原子は互いに同一であるか、またはその２つ以上のヘテロ原子のうちの一部または全部が互いに相異することができる。用語“ヘテロアリル”は少なくとも１つのヘテロ原子を含有する選択的に置換された融合及び非融合ヘテロアリル基を含む。また、用語“ヘテロアリル”は５個から約１２個の骨格環原子を有する融合及び非融合ヘテロアリルの他にも、５個から約１０個の骨格環原子を有するものを含む。ヘテロアリル基への結合は炭素原子またはヘテロ原子を通じてなされることができる。したがって、非制限的な例として、イミダゾール基がその炭素原子（イミダゾール−２−イル、イミダゾール−４−イル、またはイミダゾール−５−イル）またはその窒素原子（イミダゾール−１−イル、またはイミダゾール−３−イル）を通じて母分子に付着できる。同様に、ヘテロアリル基はその炭素原子のうちの任意のもの、または全部、及び／又はそのヘテロ原子のうちの任意のもの、または全部を通じてさらに置換できる。融合ヘテロアリル基は付着の環がヘテロ芳香族環であり、他の個々の環が指環族、ヘテロ環、芳香族、ヘテロ芳香族、またはこれらの任意の組合である２個から４個の融合環を含むことができる。単一環ヘテロアリル基の非制限的な例にはピリジルがあり、融合環ヘテロアリル基にはベンゾイミダゾール、キノリニル、アクリジニルがあり、非融合ビヘテロアリル（bi-heteroaryl）基にはビピリジニルがある。ヘテロアリルの追加の例には制限無しで、フラニル、チエニル、オキサゾリル、アクリジニル、フェナジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾリル、インドリル、イソオキサゾリル、イソキノリニル、インドリジニル、イソチアゾリル、イソインドリルオキサジアゾリル、インダゾリル、ピリジル、ピリダジル、ピリミジル、ピラジニル、ピロリル、ピラゾリル、フリニル、フタラジニル、フテリジニル、キノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、トリアジニル、チアジアゾリル、及び例えば、ピリジル−Ｎ−オキサイドなどのようなそれらの酸化物がある。
【００８２】
本願で単独または組合により使われる用語“ヘテロ環（heterocycle）”はヘテロアリサイクリル（heteroalicyclyl）及びヘテロアリル基を総括して意味する。この際、ヘテロ環内の炭素原子の数が表示される場合（例、Ｃ１−Ｃ６ヘテロ環）、少なくとも１つの非炭素元素（ヘテロ原子）がその環内に存在しなければならない。“Ｃ１−Ｃ６ヘテロ環”のような表現は専らその環内の炭素原子の数を意味するものであって、その環内の原子の総数を意味するものでない。“４から６員のヘテロ環”はその環に含まれた原子の総数を意味する（即ち、少なくとも１つの原子が炭素原子であり、少なくとも１つの原子がヘテロ原子であり、残りの２個から４個の原子が炭素原子またはヘテロ原子である５員または６員環）。２個以上のヘテロ原子を有するヘテロ環の場合、その２つ以上のヘテロ原子は互いに同一または相異することができる。ヘテロ環は選択的に置換できる。非芳香族ヘテロ環基は環内に３個の原子のみを有する基を含むが、芳香族ヘテロ環基は環内に少なくとも５個の原子を有しなければならない。ヘテロ環への結合（即ち、母分子への付着または追加の置換）はヘテロ原子または炭素原子を通じてなされることができる。
【００８３】
本願で単独または組合により使われる用語“ハロゲン”、“ハロ”、または“ハライド”は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはアイオドを意味する。
【００８４】
本願で単独または組合により使われる用語“アルコキシ”はＯ−脂肪族及びＯ−カーボサイクル基をはじめとする、アルキルエーテル基であるＯ−アルキルを意味するものであって、上記アルキル、脂肪族、及びカーボサイクル基は選択的に置換されることができ、用語アルキル、脂肪族、及びカーボサイクルが本願で定義した通りである。アルコキシ基の非制限的な例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、２次−ブトキシ、３次−ブトキシなどがある。
【００８５】
本願で単独または組合により使われる用語“スルホニル”はジラジカル（diradical）である−Ｓ（−Ｏ）２を意味する。
【００８６】
本願で単独または組合により使われる用語“スルホンアミド”及び“スルホンアミジル”は、ジラジカル基である−Ｓ（−Ｏ）２−ＮＨ−及びＨ−Ｓ（＝Ｏ）２を意味する。
【００８７】
本願で単独または組合により使われる用語“スルファミド（sulfamide）”、“スルファミド（sulfamido）、及びスルファミジル（sulfamidyl）”は、ジラジカル基であるＮＨＳ（−Ｏ）２ＮＨを意味する。
【００８８】
［特定の薬学的術語］
本願で使われる用語“ＰＩ３Ｋ抑制剤”はＰＩ３Ｋ活性に対し、本願で一般的に記載したＰＩ３Ｋキナーゼ分析法により測定したものであって、約１００ｍＭ以下、または約５０ｍＭ以下のＩＣ５０を表す化合物を意味する。“ＩＣ５０”は酵素（例、ＰＩ３Ｋ）の活性を半分水準に減少させる抑制剤の濃度である。本願に記載された化合物はＰＩ３Ｋに対する抑制を表すことと確認された。本発明の化合物は本願で記載したＰＩ３キナーゼ分析法により測定したものであって、好ましくは１０ｍＭ以下、より好ましくは５ｍＭ以下、より好ましくは１ｍＭ以下、最も好ましくは２００ｎＭ以下のＰＩ３Ｋに対するＩＣ５０を表す。
【００８９】
障害、状態などに悩む個体に対する言及において、本願に使われる用語“対象（subject）”、“患者（patient）”、または“個体（individual）”は、哺乳動物及び非哺乳動物を含む。哺乳動物の例には、以下のような哺乳類に属する任意の動物があるが、これに制限されるものではない。人間、チンパンジー、及びその他の猿及びモンキー種のような非人間霊長類；牛、馬、羊、ヤギ、豚のような農場動物；うさぎ、犬、及び猫のような愛玩動物；ネズミ、マウス、及びギニーピッグのような齧齒類などをはじめとする実験用動物、非哺乳動物の例には、鳥類、魚などがあるが、これに制限されるものではない。本願で提供された方法及び組成物の一実施形態において、哺乳動物は人間である。
【００９０】
本願で使われる用語“治療する”、“治療する”または“治療”及び他の文法的な均等物は疾病または状態の症状を緩和、弱化、または改善するか、追加の症状を予防するか、症状の根本的な代謝性原因を改善または予防するか、疾病または状態を抑制（例えば、疾病または状態の発生を阻止）するか、疾病または状態を緩和するか、疾病または状態の退歩を誘発するか、疾病または状態により誘発された状態を緩和するか、または疾病または状態の症状を中止させることを含み、予防を含む意味である。その用語は、治療的利益及び／又は予防的利益を達成することをさらに含む。治療的利益（therapeutic benefit）とは、治療される根本障害の根絶または改善をいう。また、患者が相変らず根本障害に悩むことがあるが、治療的利益は患者で改善が観察されるように根本障害と関連がある生理学的症状のうちの１つ以上の根絶または改善を通じて達成される。予防的な利益のために、疾病が診断できなかったとしても、組成物は特定疾病を発生する危険がある患者、または疾病の生理学的症状のうちの１つ以上を表す患者に投与できる。
【００９１】
本願で使われる用語“有効量”、“治療的有効量”、または“薬学的有効量”は、治療される疾病または状態の症状のうちの１つ以上をある程度まで緩和する量で投与される、少なくとも１種の製剤または化合物の十分な量を意味する。その結果は、疾病の徴候、症状、または原因の減少及び／又は緩和、または生物学的系の任意の他の所望の変更でありうる。例えば、治療的使用に対する“有効量”は疾病の臨床的に留意の減少を提供することに必要な量であって、本願に開示した化合物を含む組成物の量である。任意の個々の場合において、適切な“有効”量は容量増加研究（dose escalation study）のような技法を用いて決定できる。
【００９２】
本願で使われる用語“投与する。”、“投与する”、“投与”などは、生物学的作用の所望の部位への化合物または組成物の伝達を可能にするために使用できる方法を意味する。このような方法には、経口経路、十二指腸内経路、非経口注射（静脈内、皮下、腹膜内、筋肉内、血管内、または注入含み）、局所、及び直腸投与があるが、これに制限されるものではない。当業者は、例えば次の文献［ Goodman及びGilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, current ed.; Pergamon;及びRemington's, Pharmaceutical Sciences (current edition), Mack Publishing Co., Easton, Pa］に記載されたように、本願で記載した化合物及び方法と共に利用できる投与技法をよく知っている。好ましい実施形態において、本願に記載した化合物及び組成物は経口投与される。
【００９３】
製剤、組成物、または成分に関して本願で使われる用語“許容可能な”は治療される個体の一般健康状態に対する永続的な害になる影響がないことを意味する。
【００９４】
本願で使われる用語“薬学的に許容可能な”は、本願に記載された化合物の生物学的活性または特性を除去せず、比較的毒性のない担体または希釈剤のような物質を意味する。即ち、上記物質はこれが含まれる組成物の成分のうち、任意のものと、有害な方式により相互作用するか、または好ましくない生物学的効果を誘発せず、個体に投与できるものを意味する。
【００９５】
本願で使われる用語“薬学的組成物”は、それに制限されないが、担体、安定化剤、希釈剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤及び／又は賦形剤のような少なくとも１種の薬学的に許容可能な化学的成分と選択的に混合される生物学的活性化合物を意味する。
【００９６】
本願で使われる用語“担体”は、細胞または組織への化合物の混入を容易にする比較的毒性のない化合物または製剤（agent）を意味する。
【００９７】
本願で使われる用語“作用剤（agonist）”は、更に他の分子の活性または受容体部位の活性を向上させる化合物、薬物、酵素活性化剤、またはホルモン調節剤のような分子を意味する。
【００９８】
本願で使われる用語“拮抗剤（antagonist）”は、更に他の分子の作用または受容体部位の活性を減少または防止する化合物、薬物、酵素活性化剤、またはホルモン調節剤のような分子を意味する。
【００９９】
本願で使われる用語“調節する（modulate）”は、標的と直接または間接的に相互作用することで、専ら例えば、標的の活性を向上させるか、標的の活性を抑制するか、標的の活性を制限するか、または標的の活性を延長させることなど、標的の活性を変化させることを意味する。
【０１００】
本願で使われる用語“調節剤（modulator）”は、標的と直接または間接的に相互作用する分子を意味する。その相互作用には作用剤と拮抗剤との相互作用があるが、これに制限されるものではない。
【０１０１】
本願で使われる用語“薬学的に許容可能な塩”は、特定の化合物の遊離酸及び塩基の生物学的活性を継続維持し、生物学的にまたは異に好ましくないものでない塩を意味する。本願に記載した化合物は、酸性または塩基性基を有することができるので、多数の無機または有機塩基及び無機または有機酸のうち、任意のものと反応して薬学的に許容可能な塩を形成することができる。このような塩は本発明の化合物の最終分離及び精製の間、原位置で（in situ）製造できるか、または遊離塩基形態の精製された化合物を適当な有機または無機酸と別途に反応させ、形成される塩を分離することにより製造できる。薬学的に許容可能な塩の例には、本願に記載した化合物を無機または有機酸または無機塩基と反応させて製造した塩があり、このような塩には、アセテート、アクリレート、アルギネート、アスパルテート、ベンゾエート、ベンゼンスルホネート、ビサルフェート、ビサルファイト、ブロマイド、ブチレート、ブチン−１，４−ジオエート、カンホレート、カンホルサルホネート、カプリレート、クロロベンゾエート、クロライド、シトレート、シクロペンタンプロピオネート、デカノーエイト、ジグルコネート、ジヒドロゲンホスフェート、ジニトロベンゾエート、ドデシルサルフェート、エタンスルホネート、ホルムエート、フマレート、グルコンヘップタノエート、グリセロホスフェート、グリコレート、ヘミサルフェート、ヘプタノエート、ヘキサノエート、ヘキシン−１，６−ジオエート、ヒドロキシベンゾエート、ｙ−ヒドロキシブチレート、ヒドロクロライド、ヒドロブロマイド、ヒドロアイオダイド、２−ヒドロキシエタンスルホネート、アイオダイド、イソブチレート、ラクテート、マレート、マロネート、メタンスルホネート、マンデレート、メタホスフェート、メトキシベンゾエート、メチルベンゾエート、モノヒドロゲンホスフェート、１−ナフタレンスルホネート、２−ナフタレンスルホネート、ニコチネート、ニトレート、パルモエート、ペクチネート、パーサルフェート、３−フェニルプロピオネート、ホスフェート、ピクレート、ピバレート、プロピオネート、ピロスルファート、ピロホスフェート、ピロピオレート、フタレート、フェニルアセテート、フェニルブチレート、プロパンスルホネート、サリシレート、スクシネート、サルフェート、サルファイト、スベレート、セバケート、スルホネート、タルトレート、チオシアネート、トシレート、ウンデコネート、及びシレンスルホネートがある。オキサル酸のような他の酸はその自体で薬学的に許容可能なものではないが、本発明の化合物及びその薬学的に許容可能な酸付加塩を得るに当たって、中間体に有用な塩の製造で利用できる（例えば、Bergeなど、J. Pharm. Sci. １９７７、６６、１−１９参照）。また、遊離酸基を含むことができる本願に記載した化合物は、薬学的に許容可能な金属陽イオンの水酸化物、炭酸塩、または重炭酸塩のような適当な塩基と反応するか、アンモニアと反応するか、薬学的に許容可能な有機一次、二次、または三次アミンと反応することができる。代表的なアルカリまたはアルカリ土金属塩には、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、及びアルミニウム塩などがある。塩基の例示的な例には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化コリン、炭酸ナトリウム、ＩＶ'（Ｃ１_４alkyl）４などがある。塩基付加塩の形成に有用な代表的な有機アミンには、エチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジンなどがある。また、本願に記載された化合物は、これに含まれることができる任意の塩基性窒素含有基の４次化（quaternization）を含むことと理解しなければならない。このような４次化を通じて水溶性、油溶性、または分散性生成物が得られる。例えば、上記Bergeらの文献を参照する。
【０１０２】
本願で使われる用語“溶媒化物（solvate）”は、溶媒化により形成された溶媒分子と本発明の化合物との組合を意味する。幾つかの場合、上記溶媒化物は水化物である。即ち、上記溶媒分子は水分子であり、本発明の化合物と水との組合が水化物を形成する。
【０１０３】
本願で使われる用語“多形体（polymorph）”または“多形（polymorphism）”は種々の結晶格子形態に存在する本発明の化合物を意味する。
【０１０４】
本願で使われる用語“エステル”は、そのうちの１つが本発明の化合物で存在できるオキソ酸基及びヒドロキシ基から誘導された本発明の化合物の誘導体を意味する。
【０１０５】
本願で使われる用語“互変異性体（tautomer）”は、例えば水素原子または量子の移動を通じて本発明の化合物から容易に転換される異性質体を意味する。
【０１０６】
本願で使われる用語“薬学的に許容可能な誘導体またはプロドラッグ（prodrug）”は、受領人に投与時、本発明の化合物またはその薬学的活性代謝産物または残留物を直接または間接的に提供することができる本発明の化合物の任意の薬学的に許容可能な塩、エステル、エステルの塩または他の誘導体を意味する。特に好ましい誘導体またはプロドラッグは、本発明の化合物を個体に投与時、本発明の化合物の生体内の利用率を増加させるか（例えば、経口投与された化合物が血液内に一層容易に吸収されるようにすることによって）、または生物学的区画（例えば、脳またはリンパ系）への母化合物の伝達を向上させるものである。
【０１０７】
本願に記載された化合物の薬学的に許容可能なプロドラッグには、エステル、カーボネート、チオカーボネート、Ｎ−アシル誘導体、Ｎ−アシルシクロアルキル誘導体、３次アミンの４次誘導体、Ｎ−マンニッヒ塩基（Mannich base）、シーフ（Schiff）塩基、アミノ酸接合体（conjugate）、ホスフェートエステル、金属塩、及びスルホネートエステルがあるが、これに制限されるものではない。種々の形態のプロドラッグが当業界によく知られている。例えば、各々本願に参照として含まれる次の文献［Design of Prodrugs, Bundgaard、A. Ed., Elseview、1985、及びMethod in Enzymology、 Widder, K.など、Ed.; Academic、1985、vol.42、p.309-396；Bundgaard, H. “Design and Application of Prodrugs”in A Textbook of Drug Design and Development、 Krosgaard-Larsenand H. Bundgaard, Ed., 1991、Chapter 5、p.113-191；及び Bundgaard, H., Advanced Drug Delivery Review、1992、8、1-38］を参照する。本願に記載されたプロドラッグは以下の基及びこのような基の組合を含むが、これに制限されるものではない。アミン誘導プロドラッグ、ヒドロキシプロドラッグには、アシルオキシアルキルエステル、アルコキシカルボニルオキシアルキルエステル、アルキルエステル、アリルエステル、及びジスルフィド含有エステルがあるが、これに制限されるものではない。
【０１０８】
本願で使われる用語“向上させる。”または“向上させる”は、効能または所望の効果の持続期間を増加または延長することを意味する。したがって、治療剤の効果を向上させる点で、用語“向上させる”は効能または持続期間において系に対する他の治療剤の効果を増加または延長させる能力を意味する。
【０１０９】
本願で使われる“向上有効量（enhancing-effective amount）”は、所望の系で更に他の治療剤の効果を向上させることに十分な量を意味する。
【０１１０】
本願で使われる用語“薬学的組合”、“追加の治療法を投与する”、“追加の治療剤を投与する”などは、一種以上の有効成分を混合または結合することにより得られる薬学的治療法を意味し、有効成分の固定または非固定組合を含む。用語“固定組合（fixed combination）”は、本願に記載された化合物のうち、少なくとも１つ及び少なくとも１種の共同製剤（co-agent）が単一実体または投与形態に患者に同時に投与されることを意味する。用語“非固定組合（non-fixed combination）”は、本願に記載された化合物のうち、少なくとも１つ及び少なくとも１種の共同製剤（co-agent）が患者に別個の実体として同時にまたは可変的な干渉時間限界を置いて順次に投与されることを意味し、このような投与は患者の体に効果的な水準の２種以上の化合物を提供する。また、このようなものはカクテル治療法、即ち、３種以上の有効成分の投与にも適用される。
【０１１１】
本願で使われる用語“共同投与（co-administration）”、“と共に投与される”、及びこれらの文法的な均等物は選択された治療剤を単一患者に投与することを含む意味を有し、その治療剤が同一または相異する時期に同一または相異する投与経路を通じて投与される治療法を含む意味を有する。幾つかの実施形態において、本願に記載された化合物は他の治療剤と共同に投与できる。このような用語は２種以上の治療剤を動物に投与して、その治療剤及び／又はその代謝産物が上記動物で同時に存在するようにすることを含む。このような用語は分離された組成物として同時に投与すること、分離された組成物として相異する時期に投与すること、及び／又は２つの治療剤が存在する組成物として投与することを含む。したがって、幾つかの実施形態において、本発明の化合物及び他の治療剤は単一組成物として投与される。
【０１１２】
本願で使われる用語“代謝産物（metabolite）”は、化合物が代謝される時に形成されるその化合物の誘導体を意味する。
【０１１３】
本願で使われる用語“活性代謝産物（active metabolite）”は、化合物が代謝される時に形成されるその化合物の生物学的活性誘導体を意味する。
【０１１４】
本願で使われる用語“代謝される”は、特定物質が有機体により変化される過程（加水分解反応及び酵素により触媒された反応を含むが、これに制限されない）の合計を意味する。したがって、酵素は化合物に対する特定の構造的な変更物を生成することができる。例えば、シトクロムＰ４５０は種々の酸化及び還元反応を触媒する一方、ウリジンジホスフェートグルクロニルトランスフェラーゼは、芳香族アルコール、脂肪族アルコール、カルボキシ酸、アミン、及び遊離スルフヒドリル基への活性化グルコン酸分子の伝達を触媒する。代謝に対する追加の情報は、次の文献［ The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th Edition,McGraw-Hill (1996)］から得ることができる。
【０１１５】
［合成手順および実例］
化学式Iの化合物の合成は下記のような方法で製造された：
化７
2015512896.tif 000009
【０１１６】
前記反応式1は、 ピリド ピリミジン 中間体の製造方法を 示す。 シアノピリジン 誘導体(2)は、ジクロロピリジン(1)のシアン化反応によって製造することが 可能である。シアノピリジン(2)をアンモニア水および茶亜硫酸ナトリウムで処理してアミノピリジン(3)を得た。 ピリドピリミドン(4)はトリエトキシメタンを用いた環化反応によって得られた。その次に ピリミドン(4)の塩素化反応によって ジクロロピリドピリミジン(5)を得た。ピリドピリミジン(5)と化合物(6)との置換反応で化合物(7)を 得た後、 、化合物(7) を合成された Suzuki試薬と反応させ、目的とするピリドピリミジン(8)を得た。
【０１１７】
化８
2015512896.tif 000010
【０１１８】
反応式2はアリルスルホンアミド誘導体(12)の製造方法を 示す。アミノピリジン或はピリミジン(II)を スルホニルクロリド (10)と反応させ、スルホンアミド(11)を得た。スルホンアミド(11)をピナコールボランと反応させ、反応式1で示したように Suzuki反応に用いた、目的とする ホウ酸塩(12)を得た。
【０１１９】
［中間体1 ］
6-クロロ-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)ピリド[3,2-d]ピリミジン
【０１２０】
化９
2015512896.tif 000011
【０１２１】
工程 A：6-クロロ-3-ニトロピコリノニトリル
化１０
2015512896.tif 000012
【０１２２】
2,6-ジクロロ-3-ニトロピリジン（6.00 g、31.1 mmol）をN-メチル-2-ピロリドン（23.0 mL）に溶かした溶液に copper(I)cyanide（3.06 g、34.2 mmol）を室温で加え、180 ℃で40分間攪拌した。反応溶液を室温まで冷却し、氷水に注いた。反応溶液を10分間攪拌した後、酢酸エチルで抽出し、有機層を塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥、ろ過した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル=10：1）により精製して、黄色の固体として 6-クロロ-3-ニトロピコリノニトリル(2,54 g, 44%)を得た。1H-NMR (CDCl3, Varian 400 MHz) δ 7.79 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.58 (1H, d, J = 8.4 Hz).
【０１２３】
工程 B：3-アミノ-6- クロロピコリンアミド
化１1
2015512896.tif 000013
【０１２４】
アンモニア水（5.61 mL、36.0 mmol）を 6-クロロ-3-ニトロピコリノニトリル（2.54 g、13.8 mmol）の水（27.0 mL）懸濁液に室温で加えた。 反応溶液を室温で20分間攪拌した後、Na2S2O4（13.7 g、79.0 mmol）を加えた。反応混合物を さらに室温で3時間攪拌した後、ろ過し、水で洗浄した。得られた固体を減圧下で乾燥させ、黄色の固体として 3-アミノ-6-クロロピコリンアミド (1.67 g, 70%)を得た。1H-NMR (CDCl3, Varian 400 MHz) δ 5.36 (1H, brs), 6.00 (2H, brs), 7.00 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.18 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.63 (1H, brs).
【０１２５】
工程 C：6-クロロピリド[3,2-d]ピリミジン-4(1H)-オン
化１２
2015512896.tif 000014
【０１２６】
3-アミノ-6-クロロピコリンアミド（1.67 g、9.74 mmol）をオルト蟻酸トリエチル（73.0 mL）に懸濁させ、3時間加熱還流した。上記反応溶液を室温まで 冷却後、ろ過した。得られた固体を減圧下で乾燥し、茶色の固体として 3-クロロピリド [3,2-d]ピリミジン-4(1H)-オン (1.45 g, 82%) を得た。1H-NMR (CDCl3, Varian 400 MHz) δ 7.66 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.00 (1H, s), 8.03 (1H, d, J = 1.2 Hz), 12.57 (1H, brs). 
【０１２７】
工程 D：4,6-ジクロロ[3,2-d]ピリミジン
化１３
2015512896.tif 000015
【０１２８】
6-クロロピリド[3,2-d]ピリミジン-4(1H)-オン（150 mg、0.83 mmol）を POCl3（2.0 mL）に溶解させ、DIPEA（0.22 mL、1.24 mmol）を室温で加えた。 上記反応溶液を110 ℃で1時間攪拌した後、室温まで冷却した。反応溶液を減圧濃縮し、水で希釈した後、ジクロロメタンで抽出した。有機層を塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥、ろ過した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル=10：1）により精製して、黄色の固体として 4,6-ジクロロピリド [3,2-d]ピリミジン (120 mg, 73%) を得た。1H-NMR (CDCl3, Varian 400 MHz) δ 7.87 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.35(1H, d, J = 8.8 Hz), 9.14 (1H, s). 
【０１２９】
工程 E：6-クロロ-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)ピリド[3,2-d]ピリミジン
化１４
2015512896.tif 000016
【０１３０】
テトラヒドロ-2H-ピラン-4-オール（0.042 mL、0.440 mmol）のジメチルホルムアミド（1.60 mL）の溶液にNaH（21.0 mg、55％ dispersion in mineral oil, 0.480 mmol）を0 ℃で加えた。室温で30分間攪拌した後、4,6-ジクロロピリド[3,2-d]ピリミジン（80.0 mg、0.400 mmol）を上記反応溶液に加えた。反応混合物を室温で2時間攪拌した後、アンモニウム水溶液を加え反応を停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥、ろ過した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル=3：1）により精製して、黄色の固体として 6-クロロ-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4 -イルオキシ)ピリド[3,2-d]ピリミジン (60.0 mg, 57%)を得た。1H-NMR (CDCl3, Varian 400 MHz) δ 2.02-2.11 (2H, m), 2.18-2.23 (2H, m), 3.62-3.68 (2H, m), 4.08-4.13 (2H, m), 5.59-5.63 (1H, m), 7.74 (1H, d, J= 8.8 Hz), 8.19 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.81 (1H, s).
【０１３１】
［中間体2］
N-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-3- イル）ベンゼンスルホンアミド
化１５
2015512896.tif 000017
【０１３２】
工程 A：N-(5-ブロモピリジン-3-イル)ベンゼンスルホンアミド
化１６
2015512896.tif 000018
【０１３３】
5-ブロモピリジン-3-アミン（1.00 g、5.78 mmol）、ピリジン（3.00 mL）溶液にベンゼンスルホニルクロリド（0.75 mL、5.78 mmol）を0 ℃で 滴下した。上記反応溶液を40分間室温で撹拌した後、生成された固体をろ過し、水で洗浄した。得られた固体を減圧下で乾燥して、茶色の固体として N-(5-ブロモピリジン-3-イル)ベンゼンスルホンアミド (1.39 g, 77% )を得た。1H-NMR (DMSO-d6, Varian 400 MHz) δ 7.58-7.68 (4H, m), 7.79-7.81 (2H, m), 8.27 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.37 (1H, d, J = 2.0 Hz), 10.91 (1H, brs). 
【０１３４】
工程 B：N-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-3-イル)ベンゼンスルホンアミド
化１７
2015512896.tif 000019
【０１３５】
N-(5-ブロモピリジン-3-イル)ベンゼンスルホンアミド（1.00 g、3.19 mmol）、ビス(ピナコラト)ジボロン（0.89 g、3.51 mmol）、 Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2（0.13 g、0.16 mmol）、および酢酸カリウム（0.94 g、9.58 mmol）の1,4-ジオキサン（7.51 mL）の混合物をシールドチューブの中で100 ℃で3時間攪拌した。上記反応混合物を室温まで冷却後、セライトを用いてろ過し、酢酸エチルで洗浄した。ろ液を減圧濃縮し、 残渣をジクロロメタンで処理して得られた固体をろ過し、減圧下で乾燥して、茶色の固体として N-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-3-イル)ベンゼンスルホンアミド(1.50 g, quent.)を得た。1H-NMR (CDCl3, Varian 400 MHz) δ 1.34 (12H, s), 7.46 (2H, t, J = 7.6 Hz), 7.57 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.76 (2H, d, J = 7.2 Hz), 7.84 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.35 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.71 (1H, d, J= 1.2 Hz); NH peak was not detected.
【０１３６】
［中間体3］
N-(2-クロロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-3-イル-2,4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
化１８
2015512896.tif 000020
【０１３７】
工程 A：5-ブロモ-2-クロロ-3-ニトロピリジン
化１９
2015512896.tif 000021
【０１３８】
5-ブロモ-3-ニトロピリジン-2(1H)-オン（4.62 g、21.10 mmol）の POCl3（46.2 mL）の溶液中、ジメチルホルムアミド（4.62 mL、59.7 mmol）を室温で 加えた。上記混合物を2時間加熱還流した後、室温まで冷却し、反応混合物を減圧濃縮した。残渣を炭酸水素ナトリウムで中和した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥、ろ過した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル=3：1）により精製し、黄色の固体として 5-ブロモ-2-クロロ-3-ニトロピリジン (4.24 g, 85%)を得た。1H-NMR (CDCl3, Varian 400 MHz) δ 8.37 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.70 (1H, d, J = 2.0 Hz).
【０１３９】
工程 B：5-ブロモ-2-クロロピリジン-3-アミン
化２０
2015512896.tif 000022
【０１４０】
5-ブロモ-2-クロロ-3-ニトロピリジン（4.24 g、17.86 mmol）の エタノール（89 mL）溶液に塩化スズ(II)（16.9 g、89.0 mmol）を室温で加え、 1時間加熱還流した。反応溶液を室温まで冷却した後、セライトを用いてろ過し、酢酸エチルで洗浄した。ろ液を減圧濃縮して得られた残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥、ろ過した後、減圧濃縮した。 残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル=3：1)により精製して、白色固体として 5-ブロモ-2-クロロピリジン-3-アミン (2.7g, 73%)を得た。1H-NMR (CDCl3, Varian 400 MHz) δ 5.89 (2H, brs), 7.30 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.66 (1H, d, J= 2.4 Hz). 
【０１４１】
工程 C：N-(5-ブロモ-2-クロロピリジン-3-イル)-2,4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド 
化２１
2015512896.tif 000023
【０１４２】
5-ブロモ-2-クロロピリジン-3-アミン（0.900 g、4.34 mmol）のジクロロメタン（8.68 mL）溶液にピリジン（0.541 mL、6.69 mmol）および 2,4-ジフルオロベンゼン-1-スルホニルクロリド（0.851 ml、6.33 mmol）を0 ℃で加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した後、ジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で処理した。得られた固体をろ過した後、水で洗浄して N-(5-ブロモ-2-クロロピリジン-3-イル)-2,4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド (0.65 g、27％）を白色固体として得た。ろ液は、ジクロロメタン (2×50 mL）で抽出し、有機層を塩化ナトリウム水溶液で洗浄、無水Na2SO4で乾燥、ろ過した後、減圧濃縮した。 残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル=5：1）により精製し、白色固体として N-(5-ブロモ-2-クロロピリジン-3-イル)-2,4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド (0.20 g, 12%)を得た。1H-NMR (CDCl3, Varian 400 MHz) δ 7.26 (1H, t, J = 8.4 Hz), 7.59 (1H, t, J = 10.0 Hz), 7.81 (1H, dd, J = 16.0, 7.6 Hz), 8.04 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.46 (1H, d, J = 2.4 Hz), 11.1 (1H, brs).
【０１４３】
工程 D：N-(2-クロロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-3-イル)-2,4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
化２２
2015512896.tif 000024
【０１４４】
N-(5-ブロモ-2-クロロピリジン-3-イル)-2,4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド（1.12 g、2.92 mmol）、酢酸カリウム（1.14 g、11.6 mmol）、ビス(ピナコラト)ジボロン（0.89 g、3.50 mmol）、および Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2（0.13 g、0.16 mmol）の1,4-ジオキサン（6.87 mL）の反応液を3時間加熱還流した。 上記反応混合物を室温まで冷却後、セライトを用いてろ過し、ジクロロメタンで洗浄した。ろ液に水を加え、ジクロロメタンで抽出し（2×100 mL）、有機層を塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥、濾過した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル=5：1）により精製して、褐色オイルとして N-(2-クロロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-3-イル)-2,4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド (0.835 g, 66%)を得た。1H-NMR (CDCl3, Varian 400 MHz) δ 1.30 (12H, s), 6.88-6.95 (2H, m), 7.79-7.85 (1H, m), 8.20 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.40 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.63 (1H, brs); NH peak was not observed.
【０１４５】
［中間体4］
N-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-3-イル)-2,4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
化２３
2015512896.tif 000025
【０１４６】
工程 A：N-(5-ブロモピリジン-3-イル)-2,4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
化２４
2015512896.tif 000026
【０１４７】
6-ブロモピリジン-2-アミン（0.500 g、2.89 mmol）のピリジン（1.45 mL）溶液に2,4-ジフルオロベンゼン-1-スルホニルクロリド（0.614 ml、2.89 mmol）を0 ℃で滴下した。上記混合物を40分間室温で撹拌した後、1N HClで酸性化した。 残渣を酢酸エチルで抽出し、有機層を塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水Na2SO4で乾燥、ろ過した後、減圧濃縮して、白色固体として N-(5-ブロモピリジン-3-イル)-2,4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド (0.70 g, 70%)を得た。1H-NMR (CDCl3, Varian 400 MHz) δ 6.92-7.04 (2H, m), 7.76-7.84 (1H, m), 7.86-7.95 (1H, m), 8.27 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.44 (1H, d, J = 2.4 Hz) NH peak was not observed.
【０１４８】
工程 B：N-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-3-イル)-2,4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
化２５
2015512896.tif 000027
【０１４９】
N-(5-ブロモ-2-クロロピリジン-3-イル)-2,4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド（0.70 g、2.01 mmol）、酢酸カリウム（0.590 g、6.01 mmol）、ビス(ピナコラト)ジボロン（0.611 g、2.41 mmol）、および Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2（0.164 g、0.200 mmol）の1,4-ジオキサン（7.51 mL）の混合物を3時間加熱還流した。上記反応混合物を室温まで冷却後、セライトを用いてろ過し、ジクロロメタンで洗浄した。ろ液に水を加え、ジクロロメタンで抽出し（2×100 mL）、有機層を塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥、ろ過した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル=5：1）により精製して、褐色オイルとして N-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-3-イル)-2,4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド (0.110 g, 14%) を得た。1H-NMR (CDCl3, Varian 400 MHz) δ 1.33 (12H, s), 6.86-6.95 (2H, m), 7.82-7.98 (2H, m), 8.46 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.70 (1H, d, J = 1.2 Hz) NH peak was not observed.
【０１５０】
［中間体5］
N-(2-クロロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-3-イル)ベンゼンスルホンアミド
化２６
2015512896.tif 000028
【０１５１】
工程 A：N-(5-ブロモ-2-クロロピリジン-3-イル)ベンゼンスルホンアミド
化２７
2015512896.tif 000029
【０１５２】
5-ブロモ-2-クロロピリジン-3-アミン（1.00 g、4.82 mmol）の ピリジン（2.41 mL）溶液に ベンゼンスルホニルクロリド（0.851 g、4.82 mmol）を0 ℃で滴下した。上記混合物を40分間室温で撹拌した後、1N HClで酸性化した。酢酸エチルで抽出し、有機層を塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水Na2SO4で乾燥、ろ過した後、減圧濃縮して、白色固体として N-(5-ブロモ-2-クロロピリジン-3-イル)ベンゼンスルホンアミド (0.606 g, 26%)を得た。1H-NMR (CDCl3, Varian 400 MHz) δ 7.02 (1H, s), 7.47-7.56 (2H, m), 7.59-7.66 (1H, m), 7.78-7.86 (2H, m), 8.16 (2H, dd, J = 2.4, 7.2 Hz).
【０１５３】
工程 B：N-(2-クロロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-3-イル)ベンゼンスルホンアミド
化２８
2015512896.tif 000030
【０１５４】
N-(5-ブロモ-2-クロロピリジン-3-イル)ベンゼンスルホンアミド（0.100 g、0.288 mmol）、酢酸カリウム（0.085 g、0.863 mmol）、ビス(ピナコラト)ジボロン（0.080 g、0.316 mmol）、および Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2（0.164 g、0.200 mmol）の1,4-ジオキサン（0.8 mL）の混合物をマイクロ波反応器中で110 ℃で1時間反応させた。 上記反応混合物を室温まで冷却後、セライトを用いてろ過し、ジクロロメタンで洗浄した。ろ液に水を加え、ジクロロメタンで抽出（2×100 mL）し、有機層を塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥、ろ過した後、減圧濃縮して、茶色の固体として N-(2-クロロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-3-イル)ベンゼンスルホンアミド を定量的に得た。 得られた表題化合物は、さらに精製することなく次の反応に使用された。
【０１５５】
［中間体6］
6-クロロ-4-(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)ピリド[3,2-d]ピリミジン
化２９
2015512896.tif 000031
【０１５６】
1-メチルピペリジン-4-オール（0.095 g、0.825 mmol）のジメチルホルムアミド（2.50 mL）溶液に NaH（0.041 g、55％ dispersion in mineral oil、0.945 mmol）を0 ℃で加えた。上記混合物を室温で30分間攪拌した後、4,6-ジクロロ[3,2-d]ピリミジン (中間体 1、工程 D）（0.15 g、0.750 mmol）を0 ℃で加えた。上記混合物を室温で2時間攪拌した後、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥、ろ過した後、減圧濃縮した。得られた 残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル=5：1）により精製して、黄色の固体として 6-クロロ-4-(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)ピリド[3,2-d]ピリミジン (0.09 g, 43%)を得た。1H-NMR (CDCl3, Varian 400 MHz) δ 2.03-2.12 (2H, m), 2.17-2.21 (2H, m), 2.22-2.32 (2H, m), 2.34 (3H, s), 2.84-2.89 (2H, m), 5.38-5.45 (1H, m), 7.73 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.18 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.81 (1H, s).
【０１５７】
［中間体7］
tert -ブチル 4-(6-クロロピリド[3,2-d]ピリミジン-4-イルオキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート
化３０
2015512896.tif 000032
【０１５８】
tert-ブチル 4-ハイドロピペリジン-1-カルボキシレート（0.201 g、1.000 mmol）のジメチルホルムアミド（5.00 mL）溶液にNaH（0.052 g、55％ dispersion in mineral oil、1.20 mmol）を0 ℃で加えた。上記混合物を室温で30分間攪拌した後、4,6-ジクロロ[3,2-d]ピリミジン（中間体1、工程 D）（0.2 g、1.000 mmol）を0 ℃で 加えた。上記混合物を室温で3時間攪拌した後、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル=5：1）により精製して、白色固体として tert -ブチル 4-(6-クロロピリド[3,2-d]ピリミジン-4-イルオキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート (0.236 g, 65%) を得た。1H-NMR (CDCl3, Varian 400 MHz) δ 1.49 (9H, s), 1.91-1.99 (2H, m), 2.10-2.13 (2H, m), 3.21-3.27 (2H, m), 3.83-3.97 (2H, m), 5.55-5.62 (1H, m), 7.74 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.19 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.41 (1H, s).
【０１５９】
［中間体8］
6-クロロ-4-(ピリジン-3 -イルオキシ)ピリド[3,2-d]ピリミジン
化３１
2015512896.tif 000033
【０１６０】
ピリジン-3-オール（0.048 g、0.500 mmol）のジメチルホルムアミド（1.67 mL）溶液に NaH（0.027 g、55％ dispersion in mineral oil、0.630 mmol）を0 ℃で加えた。上記混合物を室温で30分間攪拌した後、4,6-ジクロロ[3,2-d]ピリミジン（中間体1、 工程 D）（0.1 g、0.500 mmol）を0 ℃で 加えた。上記混合物を室温で2時間攪拌した後、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル=5：1）により精製して、白色固体として 6-クロロ-4-(ピリジン-3 -イルオキシ)ピリド[3,2-d]ピリミジン (0.090 g, 70%)を得た。) 1H-NMR (CDCl3, Varian 400 MHz) δ 7.46 (1H, dd, J = 8.0 and 4.8 Hz), 7.66-7.69 (1H, m), 7.86 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.31 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.61 (1H, d, J = 4.4 Hz), 8.65 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.80 (1H, s).
【０１６１】
［中間体9］
6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン)-2-(N,N-ビス(Boc-アミノ))ピラジ
化３２
2015512896.tif 000034
【０１６２】
工程 A：6-クロロ-2-(N,N-ビス(Boc-アミノ)ピラジン
化３３
2015512896.tif 000035
【０１６３】
6-クロロピラジン-2-アミン（0.3 g、2.31 mmol）のテトラヒドロフラン（11.5 mL）溶液に(Boc)2O（1.34 ml、5.79 mmol）とジメチルアミノピリジン（0.141 g、1.16 mmol）を室温で加えた。上記の混合物を室温で2時間攪拌した後、減圧濃縮し、得られた 残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル=4：1）により精製して、白色固体として 6-クロロ-2-(N,N-ビス(Boc-アミノ)ピラジン (0.747 g, 98%) を得た。1H-NMR (CDCl3, Varian 400 MHz) δ 1.47 (18H, s), 8.48 (1H, d, J = 0.8 Hz), 8.53 (1H, d, J = 0.8 Hz).
【０１６４】
工程B：6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン)-2-(N,N-ビス(Boc-アミノ))-ピラジン
化３４
2015512896.tif 000036
【０１６５】
6-クロロ-2-(N,N-ビス(Boc-アミノ))ピラジン（0.10 g、0.303 mmol）、ビス(ピナコラト)ジボロン（0.085 g、0.334 mmol）、酢酸カリウム（0.089 g、0.910mmol）、および PdCl2(dppf)2CH2Cl2（0.012 g、0.015 mmol）の 1,4-ジオキサン（1.52 mL）の混合物を マイクロウェーブ 反応器中で110 ℃で1時間反応させた。反応混合物を室温まで 冷却後、セライトを用いてろ過し、ジクロロメタンで洗浄した。ろ液を減圧濃縮して、茶色の油として 6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン)-2-(N,N-ビス(Boc-アミノ))-ピラジン (0.128 g, quant.) を得た。得られた表題化合物は、さらに精製することなく次の反応に使用された。
【０１６６】
［中間体10］
6-(4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)ピリド[3,2-d]ピリジン-6-イル)-2-(N,N-ビス(Boc-アミノ))-ピラジン
化３５
2015512896.tif 000037
【０１６７】
6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-(N,N-ビス(Boc-アミノ))ピラジン（0.872 g、2.070 mmol）（中間体9）、6-クロロ-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)ピリド[3,2-d]ピリミジン（0.5 g、1.882 mmol）（中間体1）、 Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2  (0.154 g、0.188 mmol)、および 1N 炭酸水素ナトリウム（3.76 ml、3.76 mmol）の 1,4-ジオキサン（9.41 mL）混合物を1時間加熱還流した。上記反応混合物を 室温まで冷却後、セライトを用いてろ過し、ジクロロメタンで洗浄した。ろ液に水を加えた後、ジクロロメタンで抽出(2×100mL)し、有機層を塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥、ろ過した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル=1：1）により精製して、黄色の固体として 6-(4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)ピリド[3,2-d]ピリジン-6-イル)-2-(N,N-ビス(Boc-アミノ))-ピラジン (0.845g, 86%)を得た。1H-NMR (CDCl3, Varian 400 MHz) δ 1.27 (18H, s), 2.05-2.13 (2H, m), 2.17-2.19 (2H, m), 3.71-3.77 (2H, m), 4.12-4.17 (2H, m), 5.67-5.71 (1H, m), 8.39 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.69 (1H, s), 8.78 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.85 (1H, s), 9.77 (1H, s).
【０１６８】
［中間体11］
4-ブロモ-2-クロロ-N-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-3-イル)ベンゼンスルホンアミド
化３６
2015512896.tif 000038
【０１６９】
工程 A：4-ブロモ-N-(5-ブロモピリジン-3-イル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド
化３７
2015512896.tif 000039
【０１７０】
5-ブロモピリジン-3-アミン（0.300 g、1.73 mmol）の ピリジン（8.67 mL）溶液に、4-ブロモ-2-クロロベンゼン-1-スルホニルクロリド（0.600 g、2.08 mmol）を0 ℃で滴下した。上記混合物を2時間室温で撹拌した。 1N HClで反応を停止させ、ジクロロメタンで抽出（2×50 mL）した。 有機層を塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過した後、減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルとヘキサンで再結晶して赤色固体として 4-ブロモ-N-(5-ブロモピリジン-3-イル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド(0.530 g、72％)を得た。1H-NMR (CDCl3, Varian 400 MHz) δ 7.53-7.55 (1H, m), 7.71 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.78 (1H, t, J = 2.2 Hz), 7.89 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.26 (1H, d, J = 2.0 Hz). 8.44 (1H, d, J = 2.4 Hz).
【０１７１】
工程 B：4-ブロモ-2-クロロ-N-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-3-イル)ベンゼンスルホンアミド
化３８
2015512896.tif 000040
【０１７２】
N-(5-ブロモピリジン-3-イル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド（0.330 g、0.774 mmol）、ビス(ピナコラト)ジボロン（0.216 g、0.831 mmol）、酢酸カリウム（0.228 g、2.32 mmol）、および Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2（0.0320 g、0.039 mmol）の1,4-ジオキサン（3.87 mL）の混合物を4時間加熱還流した。上記反応混合物を 室温まで冷却後、セライトを用いてろ過し、ジクロロメタンで洗浄した。有機層を塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水MgSO4で乾燥、ろ過した後、減圧濃縮した。得られた 残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル=10：1）により精製して、黄色の固体として 4-ブロモ-2-クロロ-N-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-3-イル)ベンゼンスルホンアミド（0.145 g, 40%）を得た。1H-NMR (CDCl3, Varian 400 MHz): δ 1.34 (12H, s), 7.35 (1H, s), 7.76-7.78 (2H, m), 7.92 (1H, s), 8.00 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.24 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.40 (1H, d, J = 2.0 Hz).
【０１７３】
［中間体12］
5-(4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)ピリド[3,2-d]ピリミジン-6- イル)ピリジン-3-アミン
化３９
2015512896.tif 000041
【０１７４】
工程 A：5-ブロモ-3-(N,N-ビス(Boc-アミノ))ピリジン
化４０
2015512896.tif 000042
【０１７５】
5-ブロモピリジン-3-アミン（2.00 g、11.6 mmol）の テトラヒドロフラン（57.8 mL）溶液に(Boc)2O （6.44 mL、27.7 mmol）と ジメチルアミノピリジン（0.706 g、5.78 mmol）を室温で加えた。上記の混合物を室温で2時間攪拌した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル=30：1）により精製して、黄色の固体として 5-ブロモ-3-(N,N-ビス(Boc-アミノ))ピリジン (3.00 g, 70 %)を得た。1H-NMR (CDCl3, Varian 400 MHz) δ 1.44 (18H, s), 7.68 (1H, t, J = 2.2 Hz), 8.36 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.60 (1H, d, J = 2.0 Hz).
【０１７６】
工程B：5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-3-(N,N-ビス(Boc-アミノ))ピリジン
化４１
2015512896.tif 000043
【０１７７】
5-ブロモ-3-(N,N-ビス(boc-アミノ))ピリジン（0.10 g、0.268 mmol）、ビス(ピナコラト)ジボロン (0.075 g、0.295 mmol）、酢酸カリウム（0.079 g、0.804mmol）、および Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2（10.9 mg、0.013 mmol）の 1,4-ジオキサン（1.340 mL）の混合物を マイクロウェーブ反応器中で110 ℃で1時間反応させた。 上記反応混合物を室温まで冷却後、セライトを用いてろ過し、ジクロロメタンで洗浄した。ろ液を減圧濃縮して、黄色の固体として 5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-3-(N,N-ビス(Boc-アミノ))ピリジン（0.113g、quant.）を得た。得られた表題化合物は、さらに精製することなく次の反応に使用された。1H-NMR (CDCl3, Varian 400 MHz) δ 1.27 (9H, s), 1.36 (9H, s), 1.43 (12H, s), 7.85-7.86 (1H, m), 8.47 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.84 (1H, d, J = 1.6 Hz).
【０１７８】
工程 C：5-(4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イル)-3-(N,N-ビス(Boc-アミノ))ピリジン
化４２
2015512896.tif 000044
【０１７９】
5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ディオキサボロと-2-イル)-3-(N,N-ビス(Boc-アミノ)ピリジン（0.1 g、0.238mmol）、ビス(ピナコラト)ジボロン（0.070 g、0.262 mmol）、1N 炭酸水素ナトリウム水溶液（0.476 mL、0.476 mmol）、および PdCl2(dppf)2CH2Cl2（0.019 g、0.024 mmol）の 1、4-ジオキサン（1.20 mL）の混合物をマイクロウェーブ反応器中で110 ℃で1時間反応させた。上記反応混合物を室温まで冷却後、セライトを用いてろ過し、ジクロロメタンで洗浄した。ろ液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル=1：1）により精製して、褐色固体として 5-(4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イル)-3-(N,N-ビス(Boc-アミノ))ピリジン (0.09 g, 89%) を得た。1H-NMR (CDCl3, Varian 400 MHz) δ 1.55 (9H, s), 2.03-2.11 (2H, m), 2.22-2.26 (2H, m), 3.64-3.79 (2H, m), 4.10-4.16 (2H, m), 5.64-5.69 (1H, m), 7.16 (1H, s), 8.27 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.34 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.65 (1H, s), 8.80-8.72 (2H, m), 9.09 (1H, s).
【０１８０】
工程 D：5-(4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イル)ピリジン-3-アミン
化４３
2015512896.tif 000045
【０１８１】
5-(4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イル)-3-(N,N-ビス(Boc-アミノ))ピリジン（0.500 g、0.955 mmol）のジクロロメタン溶液（4.77 mL）に トリフルオロ酢酸（2.207 ml、28.6 mmol）を0 ℃でゆっくり滴下した。上記反応混合物を室温で4時間攪拌した後、1N 水酸化ナトリウム水溶液で反応を停止させ、ジクロロメタンで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過した後、減圧濃縮して 5-(4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イル)ピリジン-3-アミン (0.309 g, quant.)を得た。得られた表題化合物は、さらに精製することなく次の反応に使用された。1H-NMR (CDCl3, Varian 400 MHz) δ 2.04-2.12 (2H, m), 2.23-2.28 (2H, m), 3.67-3.74 (2H, m), 3.91 (2H, s), 4.10-4.15 (2H, m), 5.63-5.70 (1H, m), 7.85-7.86 (1H, s), 8.21-8.24 (2H, m), 8.32 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.73 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.81 (1H, s).
【０１８２】
［中間体13］
N-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-3- イル)ベンズアミド
化４４
2015512896.tif 000046
【０１８３】
工程 A：N-(5-ブロモピリジン-3-イル)ベンズアミド
化４５
2015512896.tif 000047
【０１８４】
5-ブロモピリジン-3-アミン（0.3 g、1.734 mmol）の テトラヒドロフラン溶液（8.67 mL）に トリエチルアミン（0.363 ml、2.60 mmol）と ベンゾイルクロリド (0.292 g、2.081 mmol）を0 ℃で加えた。上記反応混合物を室温で2時間攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (50 mL) を加えて反応を停止させた。反応溶液を酢酸エチルで抽出した後、有機層を水と塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥した後、ろ過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル=10：1）により精製して、黄色の固体として N-(5-ブロモピリジン-3-イル)ベンズアミド (0.435 g, 91%) を得た。1H-NMR (CDCl3, Varian 400 MHz) δ 7.48 (2H, t, J = 7.6 Hz), 7.58 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.85-7.88 (2H, m), 8.38 (1H, brs), 8.40 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.56-8.58 (2H, m).
【０１８５】
工程 B：N-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-3-イル)ベンズアミド
化４６
2015512896.tif 000048
【０１８６】
N-(5-ブロモピリジン-3-イル)ベンズアミド（0.435 g、1.57 mmol）、ビス(ピナコラト)ジボロン（0.438 g、1.73 mmol）、酢酸カリウム（0.462 g、4.71 mmol）、および Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2（0.064 g、0.078 mmol）の 1,4- ジオキサン（7.85 mL）の混合物を2時間加熱還流した後、室温まで冷却した。上記反応混合物を セライトを用いてろ過し、ジクロロメタンで洗浄した。有機層を塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水MgSO4で乾燥した後、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル=1：1）により精製して、黄色の油として N-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-3-イル)ベンズアミド (0.247 g, 49%) を得た。1H-NMR (CDCl3, Varian 400 MHz) δ1.36 (12H, s), 7.38-7.58 (4H, m), 7.90 (2H, d, J = 7.2 Hz), 8.45 (1H, s), 8.72 (1H, s), 8.95 (1H, s).
【０１８７】
［中間体14］
N-(2-クロロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2- イル)ピリジン-3-イル)-2,4-ジフルオロベンズアミド
化４７
2015512896.tif 000049
【０１８８】
工程 A：2,4-ジフルオロベンゾイルクロライド
化４８
2015512896.tif 000050
【０１８９】
2,4-ジフルオロ安息香酸（0.100 g、0.633 mmol）の ジクロロメタン溶液（3.16 mL）に 塩化オキサリル （0.066 mL、0.759 mmol）と ジメチルホルムアミド（0.490 μL、6.33 μmol）を0 ℃で加えた。上記反応混合物を室温で一晩撹拌した後、減圧濃縮して、表題化合物を得た。 得られた表題化合物は、さらに精製することなく次の反応に使用された。1H-NMR (CDCl3, Varian 400 MHz) δ6.92-9.98 (1H, m), 7.01-7.06 (1H, m), 8.16-8.22 (1H, m).
【０１９０】
工程 B：N-(5-ブロモ-2-クロロピリジン-3-イル)-2,4-ジフルオロベンズアミド
化４９
2015512896.tif 000051
【０１９１】
2,4-ジフルオロベンゾイルクロリド（0.33 g、1.591 mmol）のクロロホルム溶液（15.9 mL）にトリエチルアミン（0.443 ml、3.18 mmol）および 5-ブロモ-2-クロロピリジン-3-アミン（0.337g、1.91 mmol）を0 ℃で加えた。上記反応混合物を室温で5時間攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で反応を停止させた。ジクロロメタンで抽出した後、（2×50 mL）有機層を塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水MgSO4で乾燥した後、ろ過し、減圧濃縮した。 残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル=30：1）により精製して、白色固体として N-（5-ブロモ-2-クロロピリジン-3-イル）-2,4-ジフルオロベンズアミド(0.185 g, 34%)を得た。1H-NMR (CDCl3, Varian 400 MHz) δ 6.93-7.26 (2H, m), 8.21-8.27 (2H, m), 9.08-9.12 (1H, m), 9.16-9.16 (1H, m).
【０１９２】
工程 C：N-(2-クロロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-3-イル)-2,4-ジフルオロベンズアミド
化５０
2015512896.tif 000052
【０１９３】
N-(5-ブロモ-2-クロロピリジン-3-イル)-2,4-ジフルオロベンズアミド（0.127 g、0.365 mmol）、ビス(ピナコラト)ジボロン（0.102 g、0.402 mmol）、酢酸カリウム（0.108 g、1.10 mmol）、および Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2（0.015 g、0.018 mmol）の1,4-ジオキサン（1.83 mL）の混合物を2時間加熱還流した後、室温まで冷却した。上記反応混合物をセライトを用いてろ過し、ジクロロメタンで洗浄した。有機層を塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水MgSO4で乾燥した後、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル）により精製して、白色固体として N-(2-クロロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-3-イル)-2,4-ジフルオロベンズアミド (0.127 g, 88%)を得た。1H-NMR (CDCl3, Varian 400 MHz) δ1.36 (12H, s), 6.96-7.02 (1H, m), 7.07-7.12 (1H, m), 8.22-8.28 (1H, m), 8.48 (1H, s), 9.03-9.07 (1H, m), 9.17 (1H, s).
【０１９４】
［中間体15］
6-クロロ-4-(シクロヘキシルチオ)ピリド[3,2-d]ピリミジン
化５１
2015512896.tif 000053
【０１９５】
4,6-ジクロロピリド[3,2-d]ピリミジン（中間体1、工程 D）（0.1 g、0.500 mmol）のアセトニトリル溶媒（2.500 mL）に シクロヘキサンチオール（0.058 g、0.500 mmol）および 炭酸カリウム（0.069 g、0.500 mmol）を室温で 加えた。上記反応混合物を一晩室温で撹拌した後、水を加えて酢酸エチルで抽出（2×50 mL）した。有機層を1N 水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した後、1N 塩酸水溶液で洗浄した。有機層を無水MgSO4で乾燥し、ろ過した後、減圧濃縮した。 残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル=5：1）により精製して、黄色の固体として 6-クロロ-4-(シクロヘキシルチオ)ピリド[3,2-d]ピリミジン (0.129 g, 92%)を得た。1H-NMR (CDCl3, Varian 400 MHz) δ1.36-1.42 (1H, m), 1.48-1.69 (5H, m), 1.80-1.86 (2H, m), 2.14-2.20 (2H, m), 4.10-4.16 (1H, m), 7.73 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.19 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.98 (1H, s).
【０１９６】
［中間体16］
6-クロロ-4-(シクロペンチルオキシ)ピリド[3,2-d]ピリミジン
化５２
2015512896.tif 000054
【０１９７】
シクロペンタノール（0.050mL、0.550mmol）のジメチルホルムアミド（2.500mL）の溶液にNaH（0.026g、55％ dispersion in mineral oil、0.600 mmol）を0 ℃で加えた。室温で30分間攪拌した後、4,6-ジクロロピリド[3,2-d]ピリミジン（中間体1、 工程 D）（0.1 g、0.500 mmol）を0 ℃で上記混合物に 加えた。反応混合物を室温で2時間攪拌した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水Na2SO4で乾燥し、ろ過した後、減圧濃縮した。上記 残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル=5：1）により精製して、黄色の固体として 6-クロロ-4-(シクロペンチルオキシ)ピリド[3,2-d]ピリミジン (0.04 g, 32 %)を得た。1H-NMR (CDCl3, Varian 400 MHz): δ 1.63-1.74 (2H, m), 1.86-1.96 (2H, m), 1.99-2.07 (2H, m), 2.12-2.20 (2H, m), 5.72-5.77 (1H, m), 7.72 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.18 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.83 (1H, s).
【０１９８】
［中間体17］
6-クロロ-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-アミン
化５３
2015512896.tif 000055
【０１９９】
4,6-ジクロロピリド[3,2-d]ピリミジン（中間体1、 工程 D）（0.05 g、0.250 mmol）、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン（0.029 ml、0.275 mmol）、 Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2（2.041 mg、2.500μmol）と sodium tert-butoxide（0.048 g、0.500 mmol）の ジオキサン（1.250 mL）の反応混合物を3時間加熱還流した。上記混合物を室温まで冷却後、セライトで濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。ろ液を減圧濃縮して得られた 残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル=2：1）により精製して、黄色の固体として 6-クロロ-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-アミン (0.027 g, 41%)を得た。1H-NMR (CDCl3, Varian 400 MHz) δ 1.68-1.78 (2H, m), 2.03-2.13 (2H, m), 3.58-3.67 (2H, m), 4.05-4.09 (2H, m), 4.36-4.46 (1H, m), 6.90 (1H, brs), 7.63(1H, d, J = 8.8 Hz), 8.05 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.62 (1H, s).
【０２００】
［中間体18］
6-クロロ-N-シクロペンチルピリド[3,2-d]ピリミジン-4-アミン
化５４
2015512896.tif 000056
【０２０１】
4,6-ジクロロピリド[3,2-d]ピリミジン（中間体1、工程 D）（0.100 g、0.500 mmol）、シクロペンタンアミン（0.054 ml、0.550 mmol）、 Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2（24.08 mg、5.00 μmol）および sodium tert-butoxide（0.096 g、1.00 mmol）の ジオキサン（2.50 mL）の反応混合物を3時間加熱還流した。上記混合物を 室温まで冷却後、セライトを用いてろ過し、ジクロロメタンで洗浄した。ろ液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル=1：1）により精製して、黄色の油として 6-クロロ-N-シクロペンチルピリド[3,2-d]ピリミジン-4-アミン (0.043 g, 35%)を得た。1H-NMR (CDCl3, Varian 400 MHz)δ 1.60-1.83 (6H, m), 2.15-2.21 (2H, m), 4.55-4.60 (1H, m), 6.96 (1H, d, J = 6.4 Hz), 7.59-7.62 (1H, m), 8.02-8.04 (1H, m), 8.63 (1H, s).
【０２０２】
［中間体19］
6-クロロ-N-シクロブチルピリド[3,2-d]ピリミジン-4-アミン
化５５
2015512896.tif 000057
【０２０３】
4,6-ジクロロピリド[3,2-d]ピリミジン（中間体1、工程 D）（0.100 g、0.500 mmol）、シクロブタンアミン（0.047 ml、0.550 mmol）、 Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2（4.08 mg、5.00 μmol）および sodium tert-butoxide（0.096 g、1.00 mmol）の ジオキサン（2.50 mL）の反応混合物を4時間加熱還流した。上記混合物を 室温まで冷却後、セライトを用いてろ過し、ジクロロメタンで洗浄した。ろ液を減圧濃縮して得られた残渣を シリカゲル カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル=1：1）により精製して、黄色の固体として 6-クロロ-N-シクロブチルピリド[3,2-d]ピリミジン-4-アミン (0.098 g, 84%)を得た。1H-NMR (CDCl3, Varian 400 MHz) δ1.79-1.89 (2H, m), 2.06-2.17 (2H, m), 2.48-2.56 (2H, m), 4.71-4.82 (1H, m), 7.11 (1H, brs), 7.61 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.03 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.61 (1H, s).
【０２０４】
［中間体20］
6-クロロ-N-シクロプロピルピリド[3,2-d]ピリミジン-4-アミン
化５６
2015512896.tif 000058
【０２０５】
4,6-ジクロロピリド[3,2-d]ピリミジン（中間体1、工程 D）（0.100 g、0.500 mmol）、シクロブタンアミン（0.038 ml, 0.550 mmol）、Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2（4.08mg、5.00μmol）および sodium tert-butoxide（0.096 g、1.00 mmol）のジオキサン（2.50 mL）の反応混合物を4時間加熱還流した。上記混合物を 室温まで冷却後、セライトで濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。ろ液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル=1：1）により精製して、黄色の固体として 6-クロロ-N-シクロプロピルピリド[3,2-d]ピリミジン-4-アミン (0.060 g, 54%)を得た。1H-NMR (CDCl3, Varian 400 MHz) δ 0.76-0.79 (2H, m), 0.99-1.03 (2H, m), 3.02-3.06 (1H, m), 7.12 (1H, brs), 7.61-7.63 (1H, m), 8.04-8.07 (1H, m), 8.73 (1H, s).
【０２０６】
［中間体21］
N-(6-クロロピリド[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-3,5-ジメチルイソ-4-アミン
化５７
2015512896.tif 000059
【０２０７】
4,6-ジクロロピリド[3,2-d]ピリミジン（中間体1、工程 D）（0.100 g、0.500 mmol）、3,5-ジメチルイソオクイソオキサゾール-4-アミン（0.140 g、1.250 mmol）および 酢酸ナトリウム（0.123 g、1.50 mmol）の テトラヒドロフラン と水の混合溶媒 (5 mL, 1：1)を1時間加熱還流した。上記反応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機層を分離した後、塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥した後、ろ過、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル=1：1）により精製して、黄色の固体として N-(6-クロロピリド[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-3,5-ジメチルイソ-4-アミン (0.082 g, 59%)を得た。1H-NMR (CDCl3, Varian 400 MHz) δ2.24 (3H, s), 2.40 (3H, s), 7.74 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.93 (1H, brs), 8.16 ((1H, d, J = 8.8 Hz), 8.69 (1H, s).
【０２０８】
［中間体22］
6-クロロ-N-(6-メトキシピリジン-3-イル)ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-アミン
化５８
2015512896.tif 000060
【０２０９】
4,6-ジクロロピリド[3,2-d]ピリミジン（中間体1、工程 D）（0.100 g、0.500 mmol）、6-メトキシピリジン-3-アミン（0.155 g、1.250 mmol）および 酢酸ナトリウム（0.123 g、1.50 mmol）のテトラヒドロフランと水の混合溶媒（5 mL、1：1）を1時間加熱還流した。上記反応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機層を分離した後、塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル=1：1）により精製して、黄色の固体として 6-クロロ-N-（6-メトキシピリジン-3-イル）ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-アミン (0.0825 g, 59%)を得た。1H-NMR (CDCl3, Varian 400 MHz) δ 3.97 (3H, s), 6.85 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.71 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.14 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.20 (1H, dd, J = 2.8, 8.8 Hz), 8.55 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.67 (1H, br s), 8.73 (1H, s).
【０２１０】
［中間体23］
6-クロロ-N-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピリド[3,2-d]ピリミジン-4 -アミン
化５９
2015512896.tif 000061
【０２１１】
4,6-ジクロロピリド[3,2-d]ピリミジン（中間体1、工程 D）（0.200 g、1.00 mmol）、4-(トリフルオロメトキシ)アニリン（0.177 g、1.00 mmol）および 酢酸ナトリウム（0.246 g、3.00 mmol）のテトラヒドロフランと水の混合溶媒（5 mL、1：1）を1時間加熱還流した。 上記反応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機層を分離した後、塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル=1：1）により精製して、黄色の固体として 6-クロロ-N-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピリド[3,2-d]ピリミジン-4 -アミン (0.32 g, 94%)を得た。1H-NMR (CDCl3, Varian 400 MHz) δ 7.30 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.72 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.98 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.15 (1H, dd, J = 8.8 Hz), 8.80 (1H, s), 8.90 (1H, br s).
【０２１２】
［中間体24］
tert-ブチル 4-(6-クロロピリド[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート
化６０
2015512896.tif 000062
【０２１３】
4,6-ジクロロピリド[3,2-d]ピリミジン（中間体1、工程 D）（0.100 g、0.500 mmol）、tert-ブチル-4-アミノピペリジン-1-カルボキシレート（0.110 g、0.550 mmol）、Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2 (4.08 mg、5.00 μmol）および sodium tert-butoxide（0.096 g、1.00 mmol）のジオキサン（2.50 mL）の反応混合物を4時間加熱還流した。上記混合物を室温まで冷却後、セライトを用いてろ過し、ジクロロメタンで洗浄した。ろ液を減圧濃縮して得られた 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル=1：1）により精製して、黄色の固体として tert-ブチル 4-(6-クロロピリド[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート(0.089 g, 49%)を得た。 1H-NMR (CDCl3, Varian 400 MHz) δ 1.49 (9H, s), 1.52-1.75 (2H, m), 2.05-2.16 (2H, m), 2.92-3.10 (2H, m), 4.08-4.25 (2H, m), 4.35-4.42 (1H, m), 6.87 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.63 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.06 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.62 (1H, s).
【０２１４】
実例1
N-(5-(4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イル)ピリジン-3-イル)ベンゼンスルホンアミド
化６１
2015512896.tif 000063
【０２１５】
6-クロロ-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)ピリド[3,2-d]ピリミジン （中間体1）（60.0 mg、0.226 mmol）の 1,4 - ジオキサン（1.20 mL） 溶液に N-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-3-イル)ベンゼンスルホンアミド（中間体2）（122 mg、0.339 mmol）、 Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2 (18.0 mg、0.0230 mmol）および1 N 炭酸水素ナトリウム水溶液（0.452 mL、0.452 mmol）を室温で加えた。上記反応混合物を マイクロウェーブ反応器中で30分間120℃で反応させた後、室温まで冷却した。上記混合物を セライトを用いてろ過し、酢酸エチルで洗浄した。有機層を塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥した後、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣を シリカゲル カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル=3：1）により精製して、黄色の固体として N-(5-(4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イル)ピリジン-3-イル)ベンゼンスルホンアミド(20.0 mg, 19%)を得た。1H-NMR (CDCl3, Varian 400 MHz) δ 2.02-2.11 (2H, m), 2.23-2.27 (2H, m), 3.68-3.74 (2H, m), 4.10-4.15 (2H, m), 5.64-5.69 (1H, m), 7.07 (1H, brs), 7.47-7.51 (2H, m), 7.56-7.60 (1H, m), 7.85-7.88 (2H, m), 8.21 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.36 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.38 (1H, s), 8.43 (1H, t, J = 2.2 Hz), 8.83 (1H, s), 9.16 (1H, s); m/z = 464.2 [M+1]+.
【０２１６】
実例2
N-(2-クロロ-5-(4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イル)ピリジン-3-イル)-2,4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
化６２
2015512896.tif 000064
【０２１７】
N-(2-クロロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-3-イル)-2,4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド (0.02 g、0.075 mmol）（中間体3）、6-クロロ-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)ピリド[3,2-d]ピリミジン（中間体1）（0.032 g、0.075 mmol）、1 N 炭酸水素ナトリウム水溶液（0.151 mL、0.151 mmol）および Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2（6.15 mg、7.53μmol）のジオキサン（0.376 mL）溶液を3時間加熱還流した。上記混合物を室温まで冷却後、セライトを用いてろ過し、ジクロロメタンで洗浄した。ろ液を減圧濃縮し、得られた 残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル=2：1）により精製して、黄色の固体として N-(2-クロロ-5-(4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イル)ピリジン-3-イル)-2,4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド (0.02 g, 50%)を得た。1H-NMR (CDCl3, Varian 400 MHz) δ 2.06-2.12 (2H, m), 2.23-2.30 (2H, m), 3.66-3.76 (2H, m), 4.02-4.17 (2H, m), 5.66-5.72 (1H, m), 6.73-7.01 (2H, m), 7.53 (1H, brs), 7.92-7.98 (1H, m), 8.20 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.37 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.80 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.84 (1H, s), 8.92 (1H, d, J = 2.4 Hz). m/z = 534.3 [M+1]+.
【０２１８】
実例3
N-(5-(4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)ピリド[3,2-d]ピリミジン-6- イル)ピリジン-3-イル)-2,4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
化６３
2015512896.tif 000065
【０２１９】
N-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-3-イル)-2,4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド（0.110 g、0.278 mmol）（中間体4）、6-クロロ-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)ピリド[3,2-d]ピリミジン （中間体1）（0.081 g、0.305 mmol）、1 N 炭酸水素ナトリウム水溶液（0.555 ml、0.555 mmol）および Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2 (23.0 mg、2.80 μmol)のジオキサン（2.78 mL）溶液を マイクロウェーブ反応器中で1時間 110 ℃に反応させた。上記混合物を 室温まで冷却後、セライトを用いてろ過し、ジクロロメタンで 洗浄した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣を シリカゲル カラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸 エチル=2：1）により精製して、黄色の固体 N-(5-(4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)ピリド[3,2-d]ピリミジン-6- イル)ピリジン-3-イル)-2,4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド (0.15 g, 18%)を得た。1H-NMR (DMSO-d6, Varian 400 MHz) δ 1.78-1.98 (2H, m), 2.12-2.26(2H, m), 3.55-3.72 (2H, m), 3.90-4.05 (2H, m), 5.58-5.72 (1H, m), 7.20-7.42 (1H, m), 7.48-7.62 (2H, m), 7.90-8.05 (1H, m), 8.36- 8.52 (2H, m), 8.58 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.86 (1H, s), 9.13 (1H, s), 11.29 (1H, br s). m/z = 500.1 [M+1]+.
【０２２０】
実例4
N-(2-クロロ-5-(4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)ピリド[3,2-d]ピリミジン-6- イル)ピリジン-3-イル)ベンゼンスルホンアミド
化６４
2015512896.tif 000066
【０２２１】
N-(2-クロロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-3-イル)ベンゼンスルホンアミド （0.114 g、0.290 mmol）（中間体5）、6-クロロ-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)ピリド[3,2-d]ピリミジン（中間体1）（0.070 g、0.263 mmol）、1 N 炭酸水素ナトリウム水溶液（0.527 ml、0.527 mmol）および Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2（22.0 mg、2.60 μmol）の ジオキサン（1.5 mL）溶液をマイクロウェーブ反応器中で1時間110 ℃に反応させた。上記混合物を 室温まで冷却後、セライトを用いてろ過し、ジクロロメタンで洗浄した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲル カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル=2：1）により精製して、黄色の固体として N-(2-クロロ-5-(4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)ピリド[3,2-d]ピリミジン-6- イル)ピリジン-3-イル)ベンゼンスルホンアミド (0.030 g, 23%)を得た。1H-NMR (DMSO-d6, Varian 400 MHz) δ 1.75-1.98 (2H, m), 2.12-2.26(2H, m), 3.55-3.72 (2H, m), 3.90-4.05 (2H, m), 5.58-5.72 (1H, m), 7.50-7.70 (3H, m), 7.85 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.45 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.58-8.72 (2H, m), 8.87 (1H, s), 9.04 (1H, br s), 10.55 (1H, s). m/z = 498.09 [M+1]+.
【０２２２】
実例5
N-(2-クロロ-5-(4-(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イル)ピリジン-3-イル)-2,4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
化６５
2015512896.tif 000067
【０２２３】
6-クロロ-4-(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)ピリド[3,2-d]ピリミジン（中間体6）（0.03 g、0.108 mmol） N-(2-クロロ-5-(4,4,5,5- テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-3-イル)-2,4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド (中間体3）（0.046 g、0.108 mmol）、 Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2（8.79 mg、10.76 μmol）および 1 N 炭酸水素ナトリウム水溶液（0.215 mL、0.215 mmol）、の ジオキサン（0.538 mL）溶液を3時間加熱還流した。上記混合物を室温まで冷却後、セライトを用いてろ過し、ジクロロメタンで洗浄した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣を prep TLC（EtOAc：MeOH=10：1）により精製して、黄色の固体としてN-(2-クロロ-5-(4-(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イル)ピリジン-3-イル)-2,4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド (0.02 g, 34%)を得た。1H-NMR (CDCl3, Varian 400 MHz) δ 2.10-2.22 (2H, m), 2.37 (2H, s), 2.62 (3H, s), 2.88-2.95 (2H, m), 3.13-3.17 (2H, m), 5.64 (1H, brs), 6.86-6.94 (2H, m), 7.86-7.92 (1H, m), 8.21 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.34 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.79 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.82 (1H, s), 8.91 (1H, brs). m/z = 547.4 [M+1]+.
【０２２４】
実例6
N-(5-(4-(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イル)ピリジン-3-イル)ベンゼンスルホンアミド
化６６
2015512896.tif 000068
【０２２５】
6-クロロ-4-(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)ピリド[3,2-d]ピリミジン（中間体6）（0.074 g、0.265 mmol）、 N-(5-(4,4,5,5- テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-3-イル)ベンゼンスルホンアミド（中間体2）（0.143 g、0.398 mmol）、 Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2（43.4 mg、53.0 μmol）および1 N 炭酸水素ナトリウム水溶液（0.531 mL、0.531 mmol）のジオキサン（1.06 mL）溶液を3時間加熱還流した。混合物を室温まで冷却 後、セライトを用いてろ過し、ジクロロメタンで洗浄した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣を prep TLC（EtOAc）により精製して、黄色の固体として N-(5-(4-(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イル)ピリジン-3-イル)ベンゼンスルホンアミド(0.018 g, 14%)を得た。1H-NMR (DMSO-d6, Varian 400 MHz) δ 1.88-1.99 (2H, m), 2.12-2.21 (2H, m), 2.26 (3H, s), 2.28-2.36 (2H, m), 2.77-2.85 (2H, m), 5.43 (1H, s), 6.54 (1H, brs), 7.47-7.60 (4H, m), 7.83-7.89 (2H, m), 8.31-8.39 (2H, m), 8.49 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.84 (1H, s), 8.91 (1H, s). m/z = 477.2 [M+1]+.
【０２２６】
実例7
tert-ブチル 4-(6-(5-(フェニルスルホンアミド)ピリジン-3-イル)ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-イルオキシ)-ピペリジン-1-カルボキシレート
化６７
2015512896.tif 000069
【０２２７】
tert-ブチル4-(6-クロロピリド[3,2-d]ピリミジン-4-イルオキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート（0.3 g、0.822 mmol）、N-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-3- イル)ベンゼンスルホンアミド（中間体2）（0.355 g、0.987 mmol）、1 N 炭酸水素ナトリウム水溶液（1.64 mL、1.64 mmol）および Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2（0.067 g、0.082 mmol）のジオキサン（4.11 mL）溶液をマイクロウェーブ反応器中で30分間120 ℃で反応させた。上記混合物を 室温まで冷却後、セライトを用いてろ過し、酢酸エチルで洗浄した。ろ液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥した後、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル=1：1）により精製して、黄色の固体として tert-ブチル 4-(6-(5-(フェニルスルホンアミド)ピリジン-3-イル)ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-イルオキシ)-ピペリジン-1-カルボキシレート(0.15 g, 32%) を得た。1H-NMR (CDCl3, Varian 400 MHz) δ 1.49 (9H, s), 1.95-2.05 (2H, m), 2.14-2.18 (2H, m), 3.36-3.43 (2H, m), 3.89-3.95 (2H, m), 5.63-5.37 (1H, m), 7.46-7.52 (2H, m), 7.56-7.60 (1H, m), 7.85 (1H, d, J= 7.2 Hz), 8.21 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.34 (1H, s), 8.37 (1H, d, J= 2.4 Hz), 8.41 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.83 (1H, s), 9.14 (1H, d, J= 1.6 Hz). 
【０２２８】
実例8
N-(5-(4-(ピペリジン-4-イルオキシ)ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イル)ピリジン-3-イル)ベンゼンスルホンアミド
化６８
2015512896.tif 000070
【０２２９】
tert-ブチル 4-(6-(5-(フェニルスルホンアミド)ピリジン-3-イル)ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-イルオキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート（0.15 g、0.267 mmol）のジクロロメタン（1.333 mL）溶液にトリフルオロ酢酸（0.205 mL、2.67 mmol）を室温で加えた。混合物を室温で30分間攪拌した後、減圧濃縮して、黄色の油として N-（5-(4-(ピペリジン-4-イルオキシ)ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イル)ピリジン-3-イル）ベンゼンスルホンアミド(0.123 g, 100%)を得た。得られた表題化合物は、さらに精製することなく次の反応に使用された。1H-NMR (CDCl3, Varian 400 MHz) δ 1.87-1.92 (2H, m), 2.15-2.22 (2H, m), 2.79-2.85 (2H, m), 3.20-3.24 (2H, m), 5.58-5.62 (1H, m), 7.39-7.42 (3H, m), 7.92-7.94 (2H, m), 8.18-8.20 (2H, m), 8.28 (1H, s), 8.59 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.74 (1H, s).
【０２３０】
実例9
N-(5-(4-(1-アセチルピペリジン-4-イルオキシ)ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イル)ピリジン-3-イル)ベンゼンスルホンアミド
化６９
2015512896.tif 000071
【０２３１】
N-5-(4-(ピペリジン-4-イルオキシ)ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イル)ピリジン-3-イル)ベンゼンスルホンアミド（0.082 g、0.177 mmol）のジクロロメタン（0.886 mL）溶液にトリフルオロ酢酸（0.062 mL、0.443 mmol）を室温で 加えた。上記混合物を室温で2時間攪拌した後、塩化アセチル（0.019 mL、0.266 mmol）を0℃で加え た。上記反応混合物を室温 で一晩撹拌し、水を加えた後、ジクロロメタンで抽出した。有機層を塩化ナトリウム水溶液で洗 浄し、無水Na2SO4で乾燥した後、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣を prep TLC（DCM：MeOH=20：1）により精製して、白色固体として N-(5-(4-(1-アセチルピペリジン-4-イルオキシ)ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イル)ピリジン-3-イル)ベンゼン スルホンアミド (0.007 g, 7%)を得た。1H-NMR (CDCl3, Varian 400 MHz) δ 2.05-2.18 (2H, m), 2.19 (3H, s), 3.53-3.59 (2H, m), 3.65-3.76 (2H, m), 3.89-3.40 (2H, m), 5.74-8.79 (1H, m), 7.44-7.48 (2H, m), 7.53-7.57 (1H, m), 7.86-7.89 (2H, m), 8.23 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.36 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.46 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.53 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.84 (1H, s), 9.12 (1H, d, J = 1.6 Hz). m/z = 505.1 [M+1]+.
【０２３２】
実例10
N-(5-(4-(ピリジン-3-イルオキシ)ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イル)ピリジン-3-イル)ベンゼンスルホンアミド
化７０
2015512896.tif 000072
【０２３３】
6-クロロ-4-(ピリジン-3-イルオキシ)ピリド[3,2-d]ピリミジン（0.090 g、0.348 mmol）（中間体8）、 N-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-3-イル)ベンゼンスルホンアミド（0.150 g、0.418 mmol）（中間体2）、 Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2（0.057 g、0.070mmol）および 1 N 炭酸水素ナトリウム水溶液（0.70 mL、0.70 mmol）の ジオキサン（1.74 mL）溶液をマイクロウェーブ反応器中で30分間120℃で反応させた。上記反応混合物を室温まで冷却後、セライトを用いてろ過し、酢酸エチルで洗浄した。ろ液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥した後、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー  (酢酸エチル）により精製して、黄色の固体として N-(5-(4-(ピリジン-3-イルオキシ)ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イル)ピリジン-3-イル)ベンゼンスルホンアミド(0.20 g, 13%) を得た。1H-NMR (DMSO-d6, Varian 400 MHz) δ 7.45-7.49 (2H, m), 7.51-7.56 (1H, m), 7.61 (1H, dd, J = 8.4 and 4.8 Hz), 7.84-7.87 (2H, m), 7.92-7.95 (1H, m), 8.38 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.45 (1H, s), 8.49-8.51 (2H, m), 8.53 (1H, dd, J = 4.8 and 1.2 Hz), 8.66 (1H, d, J= 2.4 Hz), 8.73 (1H, s), 9.06 (1H, d, J = 2.0 Hz). m/z = 457 [M+1]+.
【０２３４】
実例11
N-(6-(4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イル)ピラジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
化７１
2015512896.tif 000073
【０２３５】
6-(4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イル)-2-(N,N-ビス(Boc-アミノ))ピラジン（中間体10）（0.845 g、1.61 mmol）のジクロロメタン溶液（8.05 mL）にトリフルオロ酢酸（2.48 mL、32.2 mmol）を0 ℃でゆっくりと滴下した。上記反応混合物を室温で4時間攪拌した後、1N水酸化ナトリウム水溶液を加え反応を停止さ  せ、ジクロロメタンで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥した後、ろ過、減圧濃縮して、黄色の固体として6-(4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イル)ピラジン-2-アミン(0.27g、52%）を得た。上記収得した6-(4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イル)ピラジン-2-アミン（0.1 g、0.308 mmol）のピリジン（1.542 mL）溶液にベンゼンスルホルクロリド（0.050 mL、0.385 mmol）を0 ℃でゆっくり滴下した。上記反応混合物を室温で6時間攪拌した後、ジクロロメタンで希釈しした後、1N HCl水溶液を加えて反応を停止させた。有機層を塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥した後、ろ過し、減圧濃縮した。 残渣を酢酸エチルで洗浄し、得られた固体を濾過して、黄色の固体として N-(6-(4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イル)ピラジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド(0.02 g, 14%)を得た。1H-NMR (DMSO-d6, Varian 400 MHz) δ 1.82-1.90 (2H, m), 2.14-2.17 (2H, m), 3.57-3.62 (2H, m), 3.92-4.06 (2H, m), 5.59-5.63 (1H, m), 7.63-7.65 (3H, m), 8.10 (2H, dd, J = 2.0, 7.6 Hz), 8.43 (1H, s), 8.49 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.55 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.89 (1H, s), 9.21 (1H, s), 11.96 (1H, s). m/z = 465.0 [M+1]+.
【０２３６】
実例12
4-ブロモ-2-クロロ-N-(5-(4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イル)ピリジン-3-イル)ベンゼンスルホンアミド
化７２
2015512896.tif 000074
【０２３７】
4-ブロモ-2-クロロ-N-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-3-イル)ベンゼンスルホンアミド（中間体10）（0.0740 g、0.279 mmol）、6-クロロ-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)ピリド[3,2-d]ピリミジン（中間体1）（0.145 g、0.306 mmol）、1 N 炭酸水素ナトリウム水溶液（0.557 mL、0.557 mmol）および Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2（0.0230 g、0.0280 mmol）の ジオキサン（1.40 mL）溶液をマイクロウェーブ反応器中で1時間110 ℃に反応させた。 上記反応混合物を室温まで冷却後、セライトを用いてろ過し、  ジクロロメタンで洗浄した。有機層を塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水MgSO4で乾燥した後、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィーヘキサン：酢酸エチル=1：1）により精製して、黄色の固体として 4-ブロモ-2-クロロ-N-(5-(4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イル)ピリジン-3-イル)ベンゼンスルホンアミド(0.032 g, 20%)を得た。1H-NMR (CDCl3, Varian 400 MHz) δ 2.04-2.12 (2H, m), 2.23-2.27 (2H, m), 3.68-3.74 (2H, m), 4.10-4.15 (2H, m), 5.63-5.69 (1H, m), 7.83 (1H, t, J = 2.2 Hz), 7.92 (1H, brs), 8.13-8.16 (1H, m), 8.22 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.34-8.42 (4H, m), 8.84 (1H, s). m/z = 577.9 [M+1]+.
【０２３８】
実例13
2-ブロモ-4-フルオロ-N-(5-(4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イル)ピリジン3-イル)ベンゼンスルホンアミド
化７３
2015512896.tif 000075
【０２３９】
5-(4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イル)ピリジン-3-アミン（中間体12）（0.0500 g、0.155 mmol）の ピリジン（0.773 mL）溶液に2-ブロモ-4-フルオロベンゼン-1-スルホニルクロライド（0.0510 g、0.186 mmol）を0 ℃でゆっくり滴下した。上記反応混合物を室温で1時間攪拌した後、ジクロロメタンで希釈した後、1N HCl水溶液を加  えて反応を停止させた。有機層を塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水MgSO4  で乾燥した後、ろ過し、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル-ヘキサンで再結晶し、紫色固体として2-ブロモ-4-フルオロ-N-(5-(4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イル)ピリジン3-イル)ベンゼンスルホンアミド (0.0400 g, 46%)を得た。1H-NMR (CDCl3, Varian 400 MHz) δ 2.02-2.11 (2H, m), 2.24-2.28 (2H, m), 3.69-3.75 (2H, m), 4.11-4.16 (2H, m), 5.65-5.71 (1H, m), 7.08-7.13 (1H, m), 7.46-7.49 (1H, m), 8.14-8.18 (1H, m), 8.22 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.38 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.55 (1H, s), 8.62 (1H, s), 8.84 (1H, s), 9.16 (1H, s). m/z = 562.0 [M+1]+.
【０２４０】
実例14
4-ブロモ-2-フルオロ-N-(5-(4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イル)ピリジン-3-イル)ベンゼンスルホンアミド
化７４
2015512896.tif 000076
【０２４１】
5-(4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イル)ピリジン-3-アミン（中間体12）（0.050 g、0.155 mmol）の ピリジン（0.773 mL）溶液に、4-ブロモ-2-フルオロベンゼン-1-スルホニルクロリド（0.051 g、0.186 mmol）を0 ℃でゆっくり滴下した。上記反応混合物を室温で1時間攪拌した後、ジクロロメタンで希釈した後、1N HCl水溶液を加え反応を停止させた。有機層を塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水MgSO4で乾燥した後、ろ過し、  減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル-ヘキサンで再結晶して 紫色固体として 4-ブロモ-2-フルオロ-N-(5-(4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イル)ピリジン-3-イル)ベンゼンスルホンアミド (0.028 g, 32% )を得た。1H-NMR (CDCl3, Varian 400 MHz) δ2.03-2.11 (2H, m), 2.23-2.28 (2H, m), 3.70-3.75 (2H, m), 4.10-4.16 (2H, m), 5.66-5.71 (1H, m), 7.38-7.41 (2H, m), 7.79-7.83 (1H, m), 8.25 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.40 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.72 (1H, s), 8.85 (1H, s), 9.20 (1H, m). m/z = 562.1 [M+1]+.
【０２４２】
実例15
4-クロロ-2-フルオロ-N-(5-(4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4- イルオキシ)ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イル)ピリジン-3-イル)ベンゼンスルホンアミド
化７５
2015512896.tif 000077
【０２４３】
5-(4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イル)ピリジン-3-アミン（中間体12）（0.050 g、0.155 mmol）の ピリジン（0.773 mL）溶液に、4-クロロ-2-フルオロベンゼン-1-スルホニルクロリド（0.043 g、0.186 mmol）を0 ℃でゆっくり滴下した。上記反応混合物を室温で1時間攪拌した後、ジクロロメタンで希釈した後、1N HCl水溶液を  加えて反応を停止させた。有機層を塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水MgSO4で乾  燥した後、ろ過し、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル-ヘキサンで再結晶して 紫色固体として 4-クロロ-2-フルオロ-N -(5-(4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4- イルオキシ)ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イル)ピリジン-3-イル)ベンゼンスルホンアミド (0.034g、43％）を得た。1H-NMR (CDCl3, Varian 400 MHz) δ 2.03-2.11 (2H, m), 2.23-2.28 (2H, m), 3.70-3.75 (2H, m), 4.11-4.16 (2H, m), 5.65-5.71 (1H, m), 7.24 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.86-7.90 (1H, m), 8.24 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.39 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.66 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.85 (1H, s), 9.19 (1H, s). m/z = 516.1 [M+1]+.
【０２４４】
実例16
2-クロロ-4-フルオロ-N-(5-(4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4- イルオキシ)ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イル)ピリジン-3- イル)ベンゼンスルホンアミド
化７６
2015512896.tif 000078
【０２４５】
5-(4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イル)ピリジン-3-アミン（中間体12）（0.050 g、0.155 mmol）の ピリジン（0.773 mL）溶液に 2-クロロ-4-フルオロベンゼン-1-スルホニルクロライド（0.0430 g、0.186 mmol）を0 ℃でゆっくり滴下した。上記反応混合物を室温で1時間攪拌した後、ジクロロメタンで希釈した後、1N HCl水溶液を  加え反応を停止させた。有機層を塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水MgSO4で乾燥した  後、ろ過し、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル-ヘキサンで再結晶して紫色固体として2-クロロ-4-フルオロ-N-(5-(4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4- イルオキシ)ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イル)ピリジン-3- イル)ベンゼンスルホンアミド(0.0500 g, 63%)を得た。1H-NMR (CDCl3, Varian 400 MHz) δ2.02-2.11 (2H, m), 2.23-2.28 (2H, m), 3.70-3.75 (2H, m), 4.11-4.16 (2H, m), 5.65-5.70 (1H, m), 7.04-7.09 (1H, m), 7.26-7.28 (2H, m), 8.11-8.15 (1H, m), 8.22 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.37 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.54 (1H, s), 8.60 (1H, s), 9.16 (1H, s). m/z = 516.1 [M+1]+.
【０２４６】
実例17
2,4- ジブロモ-N-(5-(4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イル)ピリジン-3-イル)ベンゼンスルホンアミド
化７７
2015512896.tif 000079
【０２４７】
5-(4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イル)ピリジン-3-アミン（中間体12）（0.050 g、0.155 mmol）のピリジン（0.773 mL）溶液に2,4-ジブロモベンゼン-1-スルホニルクロライド（0.0620 g、0.186 mmol）を0 ℃でゆっくり滴下した。上記反応混合物を室温で1時間攪拌した後、ジクロロメタンで希釈した後、1N HCl水溶液を加  えて反応を停止させた。有機層を塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水MgSO4で乾燥した後、ろ過し、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル-ヘキサンで再結晶して紫色固体として 2,4- ジブロモ-N-(5-(4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イル)ピリジン-3-イル)ベンゼンスルホンアミド (0.0550 g, 57%) を得た。1H-NMR (CDCl3, Varian 400 MHz) δ2.03-2.11 (2H, m), 2.24-2.28 (2H, m), 3.70-3.75 (2H, m), 4.11-4.16 (2H, m), 5.65-5.71 (1H, m), 7.53 (1H, dd, J = 2.0, 8.4 Hz), 7.90 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.97 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.21 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.37 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.52 (1H, s), 8.59 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.84 (1H, s), 9.16 (1H, d, J = 2.0 Hz).  m/z = 622.0 [M+1]+.
【０２４８】
実例18
2,4-ジクロロ-N-(5-(4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ) ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イル)ピリジン-3-イル)ベンゼンスルホンアミド
化７８
2015512896.tif 000080
【０２４９】
5-(4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イル)ピリジン-3-アミン（中間体12）（0.050 g、0.155 mmol）の ピリジン（0.773 mL）溶液に 2,4-ジクロロベンゼン-1-スルホニルクロライド（0.0460 g、0.186 mmol）を0 ℃でゆっくり滴下した。上記反応混合物を室温で1時間攪拌した後、ジクロロメタンで希釈した後、1N HCl水溶液を加えて反応を 停止させた。有機層を塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水MgSO4で乾燥した後、ろ過し、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル-ヘキサンで再結晶して 2,4-ジクロロ-N-(5-(4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イル)ピリジン-3-イル)ベンゼンスルホンアミド(0.0340, 41%)を得た。1H-NMR (CDCl3, Varian 400 MHz) δ 2.02-2.11 (2H, m), 2.24-2.29 (2H, m), 3.70-3.75 (2H, m), 4.10-4.16 (2H, m), 5.65-5.71 (1H, m), 7.33 (1H, dd, J = 1.8, 8.6 Hz), 7.54 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.05 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.20 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.36 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.48-8.55 (2H, m), 8.84 (1H, s), 9.15 (1H, d, J = 1.6 Hz). m/z = 532.0 [M+1]+.
【０２５０】
実例19
N-(5-(4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)ピリド[3,2-d]ピリミジン-6- イル)ピリジン-3-イル)ベンズアミド
化７９
2015512896.tif 000081
【０２５１】
N-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-3-イル)ベンズアミド（中間体13）（0.07 g、0.216 mmol）、6-クロロ-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)ピリド[3,2-d]ピリミジン（中間体1）（0.063 g、0.238 mmol）、1 N 炭酸水素ナトリウム水溶液（0.432 mL、0.432 mmol）および Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2（0.018 g、0.022 mmol）のジオキサン（1.08 mL）溶液をマイクロウェーブ 反応器中で1時間 110 ℃で反応させた。前記混合物を室温まで冷却後、セライトを用いてろ過し、ジクロロメタンで洗浄した。ろ液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル）により精製して、N-(5-(4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)ピリド[3,2-d]ピリミジン-6- イル)ピリジン-3-イル)ベンズアミド (0.058 g, 63%)を得た。1H-NMR (CDCl3, Varian 400 MHz) δ2.04-2.11 (2H, m), 2.23-2.27 (2H, m), 3.67-3.73 (2H, m), 4.10-4.15 (2H, m), 5.63-5.70 (1H, m), 7.53-7.56 (2H, m), 7.60-7.63 (1H, m), 7.94 (2H, d, J = 7.2 Hz), 8.12 (1H, brs), 8.29 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.36 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.83 (1H, s), 8.91 (1H, d, J = 2.8 Hz), 9.01 (1H, t, J = 2.2 Hz), 9.20 (1H, d, J = 2.0 Hz). m/z = 428.2 [M+1]+.
【０２５２】
実例20
N-(2-クロロ-5-(4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イル)ピリジン-3-イル)-2,4-ジフルオロベンズアミド
化８０
2015512896.tif 000082
【０２５３】
N-(2-クロロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-3-イル)-2,4-ジフルオロベンズアミド（中間体14）（0.100 g、0.253 mmol）、6-クロロ-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)ピリド[3,2-d]ピリミジン（中間体1）（0.074 g、0.279 mmol）、1 N 炭酸水素ナトリウム水溶液（0.043 mL、0.507 mmol）および Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2（0.021 g、0.025 mmol）のジオキサン（1.26 mL） 溶液をマイクロウェーブ反応器中で1時間 110 ℃で反応させた。前記混合物を室温まで冷却後、セライトを用いてろ過し、ジクロロメタンで洗浄した。ろ液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル=1：1）により精製して、黄色の固体としてN-(2-クロロ-5-(4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イル)ピリジン-3-イル)-2,4-ジフルオロベンズアミド(0.020g、16％）を得た。1H-NMR (CDCl3, Varian 400 MHz) δ 2.05-2.13 (2H, m), 2.23-2.27 (2H, m), 3.70-3.76 (2H, m), 4.11-4.18 (2H, m), 5.65-5.71 (1H, m), 7.00-7.05 (1H, m), 7.10-7.15 (1H, m), 8.25-8.38 (3H, m), 8.84 (1H, s), 8.03 (1H, d, J = 2.4 Hz), 9.19-9.24 (1H, m), 9.71 (1H, d, J = 2.4 Hz). m/z = 498.0 [M+1]+.
【０２５４】
実例21
N-(5-(4-(シクロヘキシルチオ)ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イル)ピリジン-3-イル)ベンゼンスルホンアミド
化８１
2015512896.tif 000083
【０２５５】
6-クロロ-4-(シクロヘキシルチオ)ピリド[3,2-d]ピリミジン (中間体15）（0.12 g、0.429 mmol）、 N-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-3-イル)アミド（中間体2）（0.12 g、0.429 mmol）、1N 炭酸水素ナトリウム水溶液（0.858 mL、0.858 mmol）および Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2（0.035 g、0.043 mmol）のジオキサン（2.14 mL） 溶液をマイクロウェーブ 反応器中で1時間 110 ℃で反応させた。前記混合物を室温まで冷却後、セライトを用いてろ過し、ジクロロメタンで洗浄した。ろ液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル=1：1）により精製して、黄色の固体としてN-(5-(4-(シクロヘキシルチオ)ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イル)ピリジン-3-イル)ベンゼンスルホンアミド(0.09 g, 89%）を得た。1H-NMR (CDCl3, Varian 400 MHz) δ1.26-1.28 (1H, m), 1.34-1.43 (1H, m), 1.52-1.85 (4H, m), 1.85-1.87 (2H, m), 2.19-2.23 (2H, m), 4.12-4.19 (1H, m), 7.48-7.58 (3H, m), 7.92 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.21 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.32 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.41-8.43 (2H, m), 8.99 (1H, s), 9.13 (1H, s). m/z = 478.1 [M+1]+.
【０２５６】
実例22
N-(2-クロロ-5-(4-(シクロペンチルオキシ)ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イル)ピリジン-3-イル)-2,4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
化８２
2015512896.tif 000084
【０２５７】
6-クロロ-4-(シクロペンチルオキシ)ピリド[3,2-d]ピリミジン（中間体16）（0.04 g、0.160 mmol）、N-(2-クロロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-3-イル)-2,4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド（中間体2）（0.083 g、0.192 mmol）、1N 炭酸水素ナトリウム水溶液（0.320 mL、0.320 mmol）および Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2（1.31 mg、1.60 μmol）のジオキサン（0.8 mL） 溶液をマイクロウェーブ反応器中で1時間 110 ℃で反応させた。前記混合物を室温まで冷却後、 セライトを用いてろ過し、ジクロロメタンで洗浄した。ろ液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル=1：1）により精製して、 黄色の固体としてN-(2-クロロ-5-(4-(シクロペンチルオキシ)ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イル)ピリジン-3-イル)-2,4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド (0.04 g, 48%）を得た。1H-NMR (CDCl3, Varian 400 MHz): δ1.70-1.80 (2H, m), 1.92-2.01 (2H, m), 2.04-2.11 (2H, m), 2.13-2.22 (2H, m), 5.79-5.83 (1H, m), 6.92-7.00 (2H, m), 7.46 (1H, s), 7.93-7.99 (1H, m), 8.17 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.35 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.79 (1H, s), 8.86 (1H, s), 8.90 (1H, s). m/z = 517.9 [M+1]+.
【０２５８】
実例23
N-(2-クロロ-5-(4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イル)-ピリジン-3-イル)-2,4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
化８３
2015512896.tif 000085
【０２５９】
6-クロロ-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-アミン（0.026 g、0.098 mmol）（中間体17）（0.04 g、0.160 mmol）、 N-(2-クロロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-3-イル)-2,4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド（中間体3）（0.051 g、0.118 mmol）、1N 炭酸水素ナトリウム水溶液（0.196 mL、0.196 mmol）および Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2（0.802 mg、0.982 μmol）のジオキサン（0.491 mL）溶液を3時間加熱還流した。上記混合物を室温まで冷却後、セライトを用いてろ過し、ジクロロメタンで洗浄した。ろ液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル）により精製して、白色固体としてN-(2-クロロ-5-(4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イル)-ピリジン-3-イル)-2,4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド (0.015 g, 29%)を得た。1H-NMR (CDCl3, Varian 400 MHz) δ1.68-1.83 (2H, m), 2.13-2.20 (2H, m), 3.58-3.65 (2H, m), 4.05-4.12 (2H, m), 4.41-4.50 (1H, m), 6.94-7.02 (2H, m), 7.18 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.84-7.90 (1H, m), 8.09 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.24 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.65 (1H, s), 8.74 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.84 (1H, d, J = 2.4 Hz). NH peak was not observed. m/z = 533.4 [M+1]+.
【０２６０】
実例24
N-(2-クロロ-5-(4-(シクロペンチルアミノ)ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イル)ピリジン-3-イル)-2,4- ジフルオロベンゼンスルホンアミド
化８４
2015512896.tif 000086
【０２６１】
N-シクロペンチルピリド[3,2-d]ピリミジン-4-アミン（0.043 g、0.173 mmol）（中間体18）、N-(2-クロロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-3-イル）-2,4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド（中間体3）（0.089 g、0.207 mmol）、1N 炭酸水素ナトリウム水溶液（0.346 mL、0.346 mmol）および Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2（1.41 mg、1.73μmol）のジオキサン（0.864 mL） 溶液をマイクロウェーブ反応器中で1時間 110 ℃で反応させた。前記混合物を室温まで冷却後、セライトを用いてろ過し、ジクロロメタンで洗浄した。ろ液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル=1：1）により精製して、白色固体として N-(2-クロロ-5-(4-(シクロペンチルアミノ)ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イル)ピリジン-3-イル)-2,4- ジフルオロベンゼンスルホンアミド (0.046 g, 52%）を得た。1H-NMR (CDCl3, Varian 400 MHz) δ1.65-1.89 (6H, m), 2.18-2.25 (2H, m), 4.61-4.66 (1H, m), 6.93-7.01 (2H, m), 7.22 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.85-7.90 (1H, m), 8.07 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.21 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.66 (1H, s), 8.74 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.82 (1H, d, J = 2.0 Hz). m/z = 517.2 [M+1]+.
【０２６２】
実例25
N-(2-クロロ-5-(4-(シクロブチルアミノ)ピリド[3,2-d]ピリミジン-6- イル)ピリジン-3-イル)-2,4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
化８５
2015512896.tif 000087
【０２６３】
6-クロロ-N-シクロブチルピリド[3,2-d]ピリミジン-4-アミン（中間体19）（0.050 g、0.213 mmol）、N-(2-クロロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-3-イル)-2,4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド（中間体3）（0.110 g、0.256 mmol）、1 N 炭酸水素ナトリウム水溶液（0.426 mL、0.426 mmol）および Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2（1.74 mg、2.13μmol）のジオキサン（1.00 mL） 溶液をマイクロウェーブ反応器中で1時間 110 ℃で反応させた。前記混合物を室温まで冷却後、セライトを用いてろ過し、ジクロロメタンで洗浄した。ろ液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル=1：1）により精製して、黄色固体としてN-(2-クロロ-5-(4-(シクロブチルアミノ)ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イル)ピリジン-3-イル)-2,4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド (0.087 g, 81%）を得た。1H-NMR (CDCl3, Varian 400 MHz) δ1.84-1.95 (2H, m), 2.10-2.20 (2H, m), 2.54-2.62 (2H, m), 4.77-4.87 (1H, m), 6.94-7.02 (2H, m), 7.34 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.86-7.92 (1H, m), 8.07 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.21 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.65 (1H, s), 8.73 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.84 (1H, d, J = 2.4 Hz). m/z = 503.2 [M+1]+.
【０２６４】
実例26
N-(2-クロロ-5-(4-(シクロプロピルアミノ)ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イル)ピリジン-3-イル)-2,4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
化８６
2015512896.tif 000088
【０２６５】
6-クロロ-N-シクロプロフィールピリド[3,2-d]ピリミジン-4-アミン（中間体20）（0.060 g、0.272 mmol）、N-(2-クロロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-3-イル)-2,4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド（中間体3）（0.141 g、0.326 mmol）、1 N 炭酸水素ナトリウム水溶液（0.544 ml、0.544 mmol）および Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2（2.221 mg、2.72 μmol）の ジオキサン（1.40 mL） 溶液をマイクロウェーブ反応器中で1時間 110 ℃で反応させた。前記混合物を室温まで冷却後、セライトを用いてろ過し、ジクロロメタンで洗浄した。ろ液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル=1：1）により精製して、黄色固体として N-(2-クロロ-5-(4-(シクロプロピルアミノ)ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イル)ピリジン-3-イル)-2,4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド (0.070g、53％）を得た。1H-NMR (CDCl3, Varian 400 MHz) δ0.78-0.82 (2H, m), 1.04-1.09 (2H, m), 3.08-3.13 (1H, m), 6.95-7.02 (2H, m), 7.30 (1H, brs), 7.85-7.91 (1H, m), 8.08 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.24 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.67 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.76 (1H, s), 8.81 (1H, d, J = 2.0 Hz).m/z = 489.2 [M+1]+.
【０２６６】
実例27
N-(2-クロロ-5-(4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イルアミノ)ピリド[3,2-d] ピリミジン-6-イル)ピリジン-3-イル)-2,4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
化８７
2015512896.tif 000089
【０２６７】
N-(6-クロロピリド[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-3,5-ジメチルイソオクイソオキサゾール-4-アミン（中間体21）（0.040 g、0.145 mmol） 、N-(2-クロロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-3-イル)-2,4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド（中間体3）（0.069 g、0.160 mmol）、1N 炭酸水素ナトリウム水溶液（0.290 mL、0.290 mmol）および Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2（0.012 g、0.015 μmol）のジオキサン（1.40 mL）溶液をマイクロウェーブ反応器中で1時間 110 ℃で反応させた。前記混合物を室温まで冷却後、セライトを用いてろ過し、ジクロロメタンで洗浄した。ろ液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル=1：1）により精製して、黄色固体としてN-(2-クロロ-5-(4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イルアミノ)ピリド[3,2-d] ピリミジン-6-イル)ピリジン-3-イル)-2,4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド (0.021g、27％)を得た。1H-NMR (CDCl3, Varian 400 MHz) δ2.30 (3H, s), 2.45 (3H, s), 6.89-7.05 (2H, m), 7.27 (1H, s), 7.79-7.92 (1H, m), 8.20 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.26 (1H, s), 8.36 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.73 (1H, s), 8.76 (1H, s), 8.89 (1H, s). m/z = 544.1 [M+1]+.
【０２６８】
実例28
N-(2-クロロ-5-(4-(6-メトキシピリジン-3-イルアミノ)ピリド[3,2-d] ピリミジン-6-イル)ピリジン-3-イル)-2,4- ジフルオロベンゼンスルホンアミド
化８８
2015512896.tif 000090
【０２６９】
6-クロロ-N-(6-メトキシピリジン-3-イル)ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-アミン（中間体22）（0.040 g、0.139 mmol） N-(2-クロロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-3-イル)-2,4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド（中間体3）（0.066 g、0.153 mmol）、1 N 炭酸水素ナトリウム水溶液（0.290 mL、0.290 mmol）および Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2（0.011 g、0.014 mmol）のジオキサン（1.40 mL） 溶液をマイクロウェーブ反応器中で1時間 110 ℃で反応させた。前記混合物を室温まで冷却後、セライトを用いてろ過し、ジクロロメタンで洗浄した。ろ液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル=1：1）により精製して、黄色固体として N-(2-クロロ-5-(4-(6-メトキシピリジン-3-イルアミノ)ピリド[3,2-d] ピリミジン-6-イル)ピリジン-3-イル)-2,4- ジフルオロベンゼンスルホンアミド (0.024g、31％）を得た。1H-NMR (DMSO-d6, Varian 400 MHz) δ 3.89 (3H, s), 6.94 (3H, s), 6.89-7.05 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.17-7.28 (1H, m), 7.50-7.65 (1H, m), 7.74-7.86 (1H, m), 8.17 (1H, dd, J = 2.4, 8.8 Hz), 8.33 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.36 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.57 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.62 (2H, s), 8.82 (1H, s), 9.48 (1H, s), 10.33 (1H, s), 10.98 (1H, br s).m/z = 556.2 [M+1]+.
【０２７０】
実例29
N-(2-クロロ-5-(4-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニルアミノ)ピリド[3,2-d] ピリミジン-6-イル)ピリジン-3-イル)-2,4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
化８９
2015512896.tif 000091
【０２７１】
6-クロロ-N-(4(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-アミン（中間体23）（0.050 g、0.147 mmol）、N-(2-クロロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-3-イル)-2,4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド（中間体3）（0.070 g、0.161 mmol）、1 N 炭酸水素ナトリウム水溶液（0.294 mL、0.294 mmol）および Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2（5.99 mg、7.34 μmol）のジオキサン（1.40 mL） 溶液をマイクロウェーブ反応器中で1時間 110 ℃で反応させた。前記混合物を室温まで冷却後、セライトを用いてろ過し、ジクロロメタンで洗浄した。ろ液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル=1：1）により精製して、黄色固体として N-(2-クロロ-5-(4-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニルアミノ)ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イル)ピリジン-3-イル)-2,4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド (0.049 g, 55%）を得た。1H-NMR (CDCl3, Varian 400 MHz) δ 6.88-7.05 (2H, m), 7.34 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.85-7.95 (1H, m), 8.05-8.10 (2H, m), 8.19 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.34 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.84 (1H, s), 8.85-8.90 (2H, m), 9.26 (1H, br s). 1NH was not detected. m/z = 609.1 [M+1]+.
【０２７２】
実例30
tert- ブチル 4-(6-(6-クロロ-5-(2,4 - ジフルオロフェニルスルホンアミド )ピリジン-3-イル)ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート
【０２７３】
化９０
2015512896.tif 000092
【０２７４】
tert-ブチル 4-(6-クロロピリド[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート（中間体24）（0.050 g、0.137 mmol）、N-(2-クロロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-3-イル)-2,4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド（中間体3）（0.065 g、0.151 mmol）、1 N 炭酸水素ナトリウム水溶液（0.275 mL、0.275 mmol）および Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2（5.99 mg、7.34 μmol）のジオキサン（1.40 mL） 溶液をマイクロウェーブ反応器中で1時間 110 ℃で反応させた。前記混合物を室温まで冷却後、セライトを用いてろ過し、ジクロロメタンで洗浄した。ろ液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル=1：1）により精製して、黄色固体として tert-ブチル 4-(6-(6-クロロ-5-(2,4- ジフルオロフェニルスルホンアミド)ピリジン-3-イル)ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート (3.90 mg, 4.5 %)を得た。1H-NMR (CDCl3, Varian 400 MHz) δ 1.48 (9H, s), 1.55-1.72 (2H, m), 2.05-2.22 (2H, m), 2.92-3.12 (2H, m), 4.02-4.25 (2H, m), 4.30-4.48 (1H, m), 6.90-7.04 (2H, m), 7.14 (1H, J = 8.0 Hz), 7.80-7.92 (1H, m), 8.07 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.22 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.69 (1H, s), 8.70 (1H, br s), 8.79 (1H, br s). m/z = 632.2 [M+1]+.
【０２７５】
実例31
N-(2-クロロ-5-(4-(ピペリジン-4-イルアミノ)ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イル)ピリジン-3-イル)-2,4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド トリフルオロ酢酸塩
化９１
2015512896.tif 000093
【０２７６】
tert-ブチル 4-(6-(6-クロロ-5-(2,4 - ジフルオロフェニルスルホンアミド)ピリジン-3-イル)ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート（実例 30、0.500 g、0.791 mmol）のジクロロメタン（8 mL）溶液にトリフルオロ酢酸（1.22 mL、15.8 mmol）を0 ℃で 加えた。上記混合物を室温で1時間攪拌した後、減圧濃縮した。 残渣をジエチルエーテルを加え得られた固体をジエチルエーテルで洗浄して、白色固体として N-(2-クロロ-5-(4-(ピペリジン-4-イルアミノ)ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イル)ピリジン-3-イル)-2,4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド トリフルオロ酢酸塩 (0.501 g, 98%)を得た。1H-NMR (CD3OD, Varian 400 MHz) δ 2.05-2.46 (5H, m), 3.23 (2H, d, J = 12.8 Hz), 3.57 (2H, d, J = 13.2 Hz), 7.07 (1H, t, J = 8.4 Hz), 7.19 (1H, t, J = 8.4 Hz), 7.74-7.98 (1H, m), 8.34 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.58 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.85 (2H, s), 9.19 (1H, s) NH peak was not observed.
【０２７７】
実例32
N-(2-クロロ-5-(4-(1-ピバロイルピペリジン-4-イルアミノ)ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イル) ピリジン-3-イル)-2,4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
化９２
2015512896.tif 000094
【０２７８】
N-(2-クロロ-5-(4-(ピペリジン-4-イルアミノ)ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イル)ピリジン-3-イル)-2,4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド トリフルオロ酢酸塩 （実施例31、0.07 g、0.108 mmol）のジクロロメタン（1.1 mL）溶液にトリエチルアミン（0.045 mL、0.325 mmol）を室温で 加えた。上記混合物を室温で1時間攪拌した後、0 ℃で 塩化ピバロイルを（0.015 mL、0.119mmol）加えた。上記反応混合物を室温で2時間攪拌した後、水を加えて反応を 停止させ、ジクロロメタンで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール=95：5）により精製して、黄色の固体として N-(2-クロロ-5-(4-(1-ピバロイルピペリジン-4-イルアミノ)ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イル) ピリジン-3-イル)-2,4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド (0.015 g, 22.5 %)を得た。1H-NMR (CDCl3, Varian 400 MHz) δ 1.32 (9H, s), 1.55-1.72 (2H, m), 2.28-2.40 (2H, m), 3.16 (2H, t, J = 12.0 Hz), 4.38-4.55 (3H, m), 6.90-7.04 (2H, m), 7.14 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.80-7.90 (1H, m), 8.08 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.23 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.66 (1H, s), 8.72 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.82 (1H, d, J = 2.0 Hz) NH peak was not observed. m/z = 616.2 [M+1]+
【０２７９】
実例33
N-(2-クロロ-5-(4-(1-イソブチリルピペリジン-4-イルアミノ)ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イル)ピリジン-3-イル)-2,4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
化９３
2015512896.tif 000095
【０２８０】
N-(2-クロロ-5-(4-(ピペリジン-4-イルアミノ)ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イル)ピリジン-3-イル)-2,4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド トリフルオロ酢酸塩（実例 31、0.100 g、0.155 mmol）のジクロロメタン（1.5 mL）溶液にトリエチルアミン（0.054 ml、0.387 mmol）を室温で 加えた。上記混合物を室温で1時間攪拌した後、0 ℃で 、イソブチルリールクロライドを（0.020 g、0.186 mmol） 加えた。上記反応混合物を室温で2時間攪拌した後、水を加えて反応を停止させ、ジクロロメタンで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル=3：7）により精製して、白色固体として N-(2-クロロ-5-(4-(1-イソブチリルピペリジン-4-イルアミノ)ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イル)ピリジン-3-イル)-2,4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド (0.04 g, 42.9%)を得た。1H-NMR (CDCl3, Varian 400 MHz) δ 1.16 (6H, s), 1.55-1.80 (4H, m), 2.15-2.40 (2H, m), 2.80-3.08 (2H, m), 3.20-3.42 (1H, m), 3.95-4.12 (1H, m), 4.40-4.55 (1H, m), 4.56-4.72 (1H, m), 6.90-7.06 (2H, m), 7.14 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.80-7.92 (1H, m), 8.09 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.23 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.66 (1H, s), 8.73 (1H, s), 8.81 (1H, s). m/z = 602.3 [M+1]+
【０２８１】
実例34
N-(5-(4-(1- アセチルピペリジン-4-イルアミノ)ピリド[3,2-d] ピリミジン-6-イル)-2- クロロピリジン-3-イル)-2,4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
化９４
2015512896.tif 000096
【０２８２】
N-(2-クロロ-5-(4-(ピペリジン-4-イルアミノ)ピリド[3,2-d] ピリミジン-6-イル)ピリジン-3-イル)-2,4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド トリフルオロ酢酸塩（実例 31、0.100 g、0.155 mmol）のジクロロメタン（1.5 mL）溶液にトリエチルアミン（0.047 mL、0.341 mmol）を室温で 加えた。上記混合物を室温で1時間攪拌した後、反応温度を0 ℃で塩化アセチルを（0.015 g、0.186mmol） 加えた。上記反応混合物を室温で2時間攪拌した後、水を加えて反応を停止させ、ジクロロメタンで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。残渣を preparative HPLC（System：Waters Delta prep300、Column：φ0XL150mm、C18、5 μｍ、Mobile phase：From：75％[0.01％TFA in water] and 25％[0.01％ TFA in CH3CN] in 20.0min）により精製して、白色固体としてN-(5-(4-(1-アセチルピペリジン-4-イルアミノ)ピリ  ド[3,2-d]ピリミジン-6-イル)-2-クロロピリジン-3-イル)-2,4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド (0.014 g, 15.8%)を得た。1H-NMR (DMSO -d6, Varian 400 MHz) δ 1.55-1.85 (2H, m), 1.87-2.00 (2H, m), 2.06 (3H, s), 2.62-2.88 (1H, m), 3.14-3.30 (2H, m), 3.88-4.02 (1H, m), 4.42-4.65 (2H, m), 7.16-7.30 (1H, m), 7.52-7.64 (1H, m), 7.72-7.84 (1H, m), 8.25 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.55 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.68 (1H, s), 8.69 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.89 (1H, br s) , 9.42 (1H, d, J = 2.4 Hz). m/z = 574.3 [M+1]+
【０２８３】
実例35
N-(2-クロロ-5-(4-(1-(シクロプロパンカルボニル)ピペリジン-4-イルアミノ)ピリド[3,2-d] ピリミジン-6 - イル)ピリジン-3-イル)-2,4- ジフルオロベンゼンスルホンアミド
化９５
2015512896.tif 000097
【０２８４】
N-(2-クロロ-5-(4-(ピペリジン-4-イルアミノ)ピリド[3,2-d] ピリミジン-6-イル)ピリジン-3-イル)-2,4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド トリフルオロ酢酸塩（実例 31、0.100 g、0.155 mmol）のジクロロメタン（1.5 mL）溶液にトリエチルアミン（0.047 mL、0.341 mmol）を室温で加えた。上記混合物を室温で1時間攪拌した後、0 ℃で シクロプロパンカルボニルクロリド（0.024g、0.232 mmol）を加えた。上記反応混合物を室温で2時間攪拌した後、水を加えて反応を停止させ、ジクロロメタンで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。得られた残渣をpreparative HPLC（80％[0.01％TFA in water] and 20％[0.01％ TFA in CH3CN] to 5%[0.01％TFA in water] and 95％[0.01％ TFA in CH3CN] in 20.0 min）により精製して白色固体としてN-(2-クロロ-5-(4-(1-(シクロプロパンカルボニル)ピペリジン-4-イルアミノ)ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イル)ピリジン-3-イル)-2,4- ジフルオロベンゼンスルホンアミド (0.012 g, 12.9%)を得た。1H-NMR (CD3OD, Varian 400 MHz) δ 0.79-1.00 (4H, m), 1.25-1.27 (1H, m), 1.68-2.30 (6H, m), 2.72-2.98 (1H, m), 4.48-4.54 (1H, m), 4.55-4.68 (1H, m), 6.99-7.10 (1H, m), 7.12-7.26 (1H, m), 7.74-7.92 (1H, m), 8.25 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.51 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.72 (1H, s), 8.84 (1H, s), 9.16 (1H, s) NH peak was not observed. m/z = 600.2 [M+1]+
【０２８５】
実例36
N-(2-クロロ-5-(4-(1-(2-ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4- イルアミノ)ピリド[3,2-d] ピリミジン-6-イル)ピリジン-3-イル)-2,4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
化９６
2015512896.tif 000098
【０２８６】
工程 A：2-(4-(6-(6-クロロ-5-(2,4-ジフルオロフェニルスルホンアミド )ピリジン-3-イル)ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノ)ピペリジン-1-イル)-2- オキソエチルアセテート
化９７
2015512896.tif 000099
【０２８７】
N-(2-クロロ-5-(4-(ピペリジン-4-イルアミノ)ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イル)ピリジン-3-イル)-2,4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド トリフルオロ酢酸塩（実例 31、0.15 g、0.232 mmol）のジクロロメタン（2.322 mL）溶液にトリエチルアミン（0.071 mL、0.511 mmol）を室温で加えた。上記混合物を室温で1時間攪拌した後、0 ℃で2-クロロ-2-オキソ酢酸エチルを（0.038 g、0.279 mmol） 加えた。上記反応混合物を室温で2時間攪拌した後、水を加えて反応を停止させ、ジクロロメタンで抽出した。 有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール=95：5）により精製して、 2-(4-(6-(6-クロロ-5-(2,4-ジフルオロフェニルスルホンアミド )ピリジン-3-イル)ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノ)ピペリジン-1-イル)-2- オキソエチルアセテート (0.049 g, 33.4%)を得た。1H-NMR (CDCl3, Varian 400 MHz) δ 1.58-1.80 (2H, m), 2.19 (3H, s), 2.20-2.40 (2H, m), 2.92-3.10 (1H, m), 3.25-3.42 (1H, m), 3.49 (2H, s), 3.72-3.88 (1H, m), 4.40-4.55 (1H, m), 4.56-4.65 (1H, m), 4.84 (2H, d, J = 4.0 Hz), 6.90-7.04 (2H, m), 7.22 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.78-7.91 (1H, m), 8.10 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.29 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.66 (1H, s), 8.73 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.82 (1H, d, J = 2.4 Hz).
【０２８８】
工程 B：N-(2-クロロ-5-(4-(1-(2-ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イルアミノ)ピリド[3,2-d] ピリミジン-6-イル)ピリジン-3-イル)-2,4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
化９８
2015512896.tif 000100
【０２８９】
2-(4-(6-(6-クロロ-5-(2,4-ジフルオロフェニルスルホンアミド)ピリジン-3-イル)ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノ)ピペリジン-1-イル)-2-オキソエチルアセテート （0.049 g、0.078 mmol）のテトラヒドロフラン（0.388 mL）溶液に、リチウムヒドロキシド（7.43 mg、0.310 mmol）を室温で加えた。上記の反応混合物を2時間攪拌した後、1N HCl水溶液で中和し、ジクロロメタンで抽出した後、Na2SO4で乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール=95：5）により精製して、白色固体として N-(2-クロロ-5-(4-(1-(2-ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イルアミノ)ピリド[3,2-d] ピリミジン-6-イル)ピリジン-3-イル)-2,4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド (0.0026 g, 5.68%)を得た。1H-NMR (CD3OD, Varian 400 MHz) δ 1.68-1.90 (2H, m), 2.09-2.21 (2H, m), 2.88-3.05 (1H, m), 3.18-3.30 (1H, m), 3.78-3.92 (1H, m), 4.26 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.46-4.62 (2H, m), 7.03 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.15 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.78-7.91 (1H, m), 8.15 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.32 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.48 (1H, s), 8.73 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.97 (1H, s); NH peak was not observed. m/z = 590.3 [M+1]+
【０２９０】
実例37
イソプロピル 4-(6-(6-クロロ-5-(2,4- ジフルオロフェニルスルホンアミド )ピリジン-3-イル)ピリド[3,2-d] ピリミジン-4 -イルアミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート
化９９
2015512896.tif 000101
【０２９１】
N-(2-クロロ-5-(4-(ピペリジン-4-イルアミノ)ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イル)ピリジン-3-イル)-2,4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド トリフルオロ酢酸塩（実例 31、1.5 g、3.32 mmol）のジクロロメタン（77 mL）溶液にトリエチルアミン（0.48 mL、3.48 mmol）を室温で 加えた。上記混合物を室温で1時間攪拌した後、0 ℃で イソプロピルカルボニルノックロリデート（2.55 mL、2.55 mmol） 加えた。上記反応混合物を室温で2時間攪拌した後、水を加えて反応を停止させ、ジクロロメタンで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。 残渣を preparative HPLC（From：60％[water] and 40％[CH3CN] isocratic elution in 20.0min）により精製して、白色固体としてイソプロピル4-(6-(6-クロロ-5-(2,4- ジフルオロフェニルスルホンアミド )ピリジン-3-イル)ピリド[3,2-d] ピリミジン-4 -イルアミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート (0.431 g, 30%)を得た。1H-NMR (DMSO-d6, Varian 400 MHz) δ1.20 (3H, s), 1.22 (3H, s), 1.61-1.80 (2H, m), 1.84-1.99 (2H, m), 2.82-3.06(2H, m), 4.00-4.18 (2H, m), 4.40-4.52 (1H, m), 4.75-4.88 (1H, m), 7.16-7.28 (1H, m), 7.50-7.62 (1H, m), 7.72-7.84 (1H, m), 8.22 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.41 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.46 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.54 (1H, s), 8.65 (1H, d, J = 2.4 Hz), 9.39 (1H, d, J = 2.0 Hz). m/z = 618.2 [M+1]+
【０２９２】
実例38
N-(2-クロロ-5-(4-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イルアミノ)ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イル)ピリジン-3-イル)-2,4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
化１００
2015512896.tif 000102
【０２９３】
N-(2-クロロ-5-(4-(ピペリジン-4-イルアミノ)ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イル)ピリジン-3-イル)-2,4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド トリフルオロ酢酸塩（実例 31、0.100 g、0.155 mmol）のジクロロメタン（1.55 mL）溶液に、室温でトリエチルアミン（0.065 mL、0.464 mmol）とメタンスルホニルクロリド（0.014 mL、0.186 mmol）を 加えた。上記反応混合物を2時間攪拌した後、水を加えて反応を停止させ、ジクロロメタンで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール=95：5）により精製して、黄色の固体として N-(2-クロロ-5-(4-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イルアミノ)ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イル)ピリジン-3-イル)-2,4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド (0.024 g, 25.4%)を得た。1H-NMR (DMSO-d6, Varian 400 MHz) δ 1.80-1.98 (2H, m), 1.98-2.10 (2H, m), 2.85-3.00 (2H, m), 2.92 (3H, s), 3.60-3.72 (2H, m), 4.30-4.49 (1H, m), 7.16-7.30 (1H, m), 7.52-7.62 (1H, m), 7.72-7.84 (1H, m), 8.23 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.47 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.55 (1H, s), 8.66 (2H, d, J = 2.0 Hz), 9.40 (1H, d, J = 2.4 Hz). m/z = 610.2 [M+1]+
【０２９４】
実例39
N-(2-クロロ-5-(4-(1-エチルピペリジン-4-イルアミノ)ピリド[3,2-d] ピリミジン-6-イル)ピリジン-3 -イル)-2,4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
化１０１
2015512896.tif 000103
【０２９５】
N-(2-クロロ-5-(4-(ピペリジン-4-イルアミノ)ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イル)ピリジン-3-イル)-2,4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド トリフルオロ酢酸塩（実例 31、0.13 g、0.201 mmol）のジクロロメタン（2 mL）溶液に、室温でトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（0.128 g、0.604 mmol）を加えた。上記反応混合物を1時間攪拌した後、0 ℃でアセトアルデヒド（0.076 mL、0.402 mmol）を加え、室温で2時間撹拌した。水を加えて反応を停止させ、ジクロロメタンで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。 残渣を preparative HPLC（75％[0.01％ TFA in water] and 25％[0.01％ TFA in CH3CN] isocratic elution in 20.0 min）により精製して、白色固体として N-(2-クロロ-5-(4-(1-エチルピペリジン-4-イルアミノ)ピリド[3,2-d] ピリミジン-6-イル)ピリジン-3 -イル)-2,4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド (0.024 g, 25.4%)を得た。1H-NMR (DMSO-d6, Varian 400 MHz) δ 1.12-1.32 (3H, m), 1.92-2.12 (2H, m), 2.14-2.30 (2H, m), 3.06-3.22 (4H, m), 3.54-3.70 (2H, m), 4.40-4.52 (1H, m), 7.16-7.28 (1H, m), 7.50-7.62 (1H, m), 7.72-7.84 (1H, m), 8.28 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.55 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.66 (1H, s), 8.73 (2H, d, J = 2.0 Hz), 8.92 (1H, br s),9.15 (1H, br s), 9.41 (1H, d, J = 2.0 Hz). m/z = 560.2 [M+1]+
【０２９６】
実例40
tert-ブチル(1R,4R)-4-(6-(6-クロロ-5-(2,4-ジフルオロフェニルスルホンアミド)ピリジン-3-イル)ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノ)シクロヘキシルカルバメート
化１０２
2015512896.tif 000104
【０２９７】
工程 A: tert-ブチル (1R,4R)-4-アミノシクロヘキシルカルバメート
化１０３
2015512896.tif 000105
【０２９８】
(1R,4R)-シクロヘキサン-1,4-ジアミン（100 mg、0.876 mmol）のエーテル（4.40 mL）溶液に ジ-tert-ブチルジカーボネート （224μL、0.963 mmol）を0 ℃で加えた。上記反応混合物を室温で1時間攪拌した後、生成した固体をろ過し、洗浄して白色固体として tert-ブチル (1R,4R)-4-アミノシクロヘキシルカルバメートを得た。
【０２９９】
工程 B：tert-ブチル(1R,4R)-4-(6-クロロピリド[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノ)シクロヘキシルカーバメート
化１０４
2015512896.tif 000106
【０３００】
tert-ブチル (1R,4R)-4-アミノシクロヘキシルカルバメート（107 mg、0.500 mmol）のジメチルホルムアミド（2.50 mL）の溶液にNaH（26.2 mg、55％ dispersion in mineral oil、0.60 mmol）を0 ℃で加えた。上記混合物を室温で30分間攪拌した後、4,6-ジクロロピリド[3,2-d]ピリミジン（中間体1、工程D100mg、0.500 mmol）を0 ℃で加えた。上記反応混合物を室温で3時間攪拌した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル）により精製して、黄色の固体として tert-ブチル (1R,4R)-4-(6-クロロピリド[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノ)シクロヘキシルカーバメート (95 mg, 50%)を得た。1H-NMR (DMSO-d6, Varian 400 MHz): δ1.19-1.29 (2H, m), 1.34 (9H, s), 1.54-1.63 (2H, m), 1.77-1.84 (4H, m), 3.22 (1H, m), 4.01-4.09 (1H, m), 6.73 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.82 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.09 (2H, dd, J = 8.6, 2.6 Hz), 8.45 (1H, s).
【０３０１】
工程 C：tert-ブチル (1R,4R)-4-(6-(6-クロロ-5-(2,4-ジフルオロフェニルスルホンアミド)ピリジン-3-イル)ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノ)シクロヘキシルカルバメート
化１０５
2015512896.tif 000107
【０３０２】
tert-ブチル (1R,4R)-4-(6-クロロ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノ)シクロヘキシルカルバメート （90 mg、0.238 mmol）、 N-(2-クロロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-3-イル)-2,4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド （中間体3、123 mg、0.286 mmol）、1 N 炭酸水素ナトリウム水溶液（476μL、0.476 mmol）およびPd(dppf)Cl2・CH2Cl2（19.45 mg、0.024 mmol）のジオキサン（1.20 mL）溶液をマイクロウェーブ反応器中 120 ℃で30分間反応させた。上記反応混合物を室温まで冷却後、セライトを用いてろ過し、ジクロロメタンで洗浄した。ろ液を減圧濃縮して得られた 残渣をHPLC（65％[0.01％ TFA in water] and 35％[0.01％ TFA in CH3CN] to 5％[0.01％ TFA in water] and 95％[0.01％ TFA in CH3CN] in 20.0 min）により精製して、黄色の固体として tert-ブチル (1R,4R)-4-(6-(6-クロロ-5-(2,4-ジフルオロフェニルスルホンアミド)ピリジン-3-イル)ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノ)シクロヘキシルカルバメート (13 mg, 8%)を得た。1H-NMR (CDCl3, Varian 400 MHz): δ1.37-1.40 (2H, m), 1.46 (9H, S), 1.56-1.59 (2H, m), 2.26-2.29 (2H, m), 2.32-2.34 (2H, m), 3.64-3.70 (2H, m), 4.20-4.21 (1H, m), 4.46-4.48 (1H, m), 6.94-7.70 (2H,m), 7.22 (2H, d, J = 7.6 Hz), 7.84-7.89 (1H, m), 8.09 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.32 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.67 (1H, s), 8.70 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.82 (1H, d, J = 2.0 Hz). m/z = 646.1 [M+1]+
【０３０３】
実例41
tert-ブチル 4-(6-(6-クロロ-5-(2,4-ジフルオロフェニルスルホンアミド)ピリジン-3-イル)ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-イルオキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート
化１０６
2015512896.tif 000108
【０３０４】
工程 A：tert-ブチル 4-(6-クロロピリド[3,2-d]ピリミジン-4-イルオキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート
化１０７
2015512896.tif 000109
【０３０５】
tert-ブチル 4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート（785 mg、3.90 mmol）のジメチルホルムアミド（2.50 mL）の溶液にNaH（0.204 g、55％ dispersion in mineral oil、4.68 mmol）を0 ℃で 加えた。上記混合物を室温で30分間攪拌した後、4,6-ジクロロピリド[3,2-d]ピリミジン（中間体1 工程 D 780 mg、3.90 mmol）を0 ℃で 加えた。上記反応混合物を室温で3時間攪拌した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過した後、減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル=5：1）により精製して、黄色の固体として tert-ブチル 4-(6-クロロピリド[3,2-d]ピリミジン-4-イルオキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート (1.0 g, 70.3%)を得た。1H-NMR (CDCl3, Varian 400 MHz): δ 1.48 (9H, s), 1.91-1.97 (2H, m), 2.12 (2H, brs), 3.20-3.27 (2H, m), 4.11 (2H, brs), 5.55-5.61 (1H, m), 7.73 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.19 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.81 (1H, s).
【０３０６】
工程 B：tert-ブチル 4-(6-(6-クロロ-5-(2,4-ジフルオロフェニルスルホンアミド)ピリジン-3-イル)ピリド[3,2-d] ピリミジン -4-イルオキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート
化１０８
2015512896.tif 000110
【０３０７】
tert-ブチル 4-(6-クロロピリド[3,2-d]ピリミジン-4-イルオキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート （0.6 g、1.645 mmol）、 N-(2-クロロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-3-イル)-2,4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド（中間体3、0.85 g、1.974 mmol）、1 N 炭酸水素ナトリウム水溶液（3.30 mL、3.30 mmol）および Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2（0.134 g、0.164 mmol）のジオキサン（8.20 mL）溶液をマイクロウェーブ反応器中120 ℃で30分間反応させた。上記混合物を室温まで冷却後、セライトを用いてろ過し、ジクロロメタンで洗浄した。ろ液を減圧濃縮して得られた 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル=1：1）により精製して、黄色の固体として tert-ブチル 4-(6-(6-クロロ-5-(2,4-ジフルオロフェニルスルホンアミド)ピリジン-3-イル)ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-イルオキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート(470mg, 45%)を得た。1H-NMR (CDCl3, Varian 400 MHz): δ 1.48 (9H, s), 1.96-2.03 (2H, m), 2.14.-2.17 (2H, m), 3.43-3.49 (2H, m), 3.87-3.93 (2H, m), 5.64-5.70 (1H, m), 6.92-7.00 (2H, m), 7.88-7.94 (1H, m), 8.19 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.36 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.79(1H, d, J = 2.0 Hz), 8.84 (1H, s), 8.90(1H, d, J = 2.0 Hz). m/z = 632.3 [M+1]+
【０３０８】
実例42
N-(2-クロロ-5-(4-(1-ピバロイルピペリジン-4-イルオキシ)ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イル)ピリジン-3-イル)-2,4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
化１０９
2015512896.tif 000111
【０３０９】
工程 A：N-（2-クロロ-5-（4-（ピペリジン-4-イルオキシ）ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イル）ピリジン-3-イル）-2,4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
化１１０
2015512896.tif 000112
【０３１０】
tert-ブチル 4-(6-(6-クロロ-5-(2,4-ジフルオロフェニルスルホンアミド)ピリジン-3-イル)ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-イルオキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート （実例 41、200 mg、0.316 mmol）のジクロロメタン（3.51 mL）溶液に、室温でトリフルオロ酢酸（487μL、6.32 mmol）を滴下した。上記反応混合物を室温で1時間攪拌した後、減圧濃縮した。得られた残渣にジエチルエーテルを加え生成した固体を3回ジエチルエーテルで洗浄し、黄色の固体として N-（2-クロロ-5-（4-（ピペリジン-4-イルオキシ）ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イル）ピリジン-3-イル）-2,4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド トリフルオロ酢酸塩 (160 mg、95％)を得た。 得られた表題化合物は、さらに精製することなく次の反応に使用された。
【０３１１】
工程 B：N-(2-クロロ-5-(4-(1-ピバロイルピペリジン-4-イルオキシ)ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イル)ピリジン-3-イル)-2,4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
化１１１
2015512896.tif 000113
【０３１２】
N-(2-クロロ-5-(4-(ピペリジン-4-イルオキシ)ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イル)ピリジン-3-イル)-2,4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド トリフルオロ酢酸塩 （150 mg、0.281 mmol）のジクロロメタン（2.80 mL）溶液に、室温でトリエチルアミン（0.12 mL、0.844 mmol）を 加えた。上記混合物を室温で1時間攪拌した後、0 ℃でピバロイルクロリド （38.1μL、0.310 mmol）を加えた。上記反応混合物を室温で10分間攪拌した後、水を加えて反応を停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル=1：3）により精製して、黄色の固体として N-(2-クロロ-5-(4-(1-ピバロイルピペリジン-4-イルオキシ)ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イル)ピリジン-3-イル)-2,4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド (150 mg, 86%)を得た。1H-NMR (CDCl3, Varian 400 MHz): δ 1.32 (9H, s), 2.02-2.09 (2H, m), 2.14-2.21 (2H, m), 3.72-3.79 (2H, m), 4.02-4.09 (2H, m), 5.73-5.77 (1H, m), 6.91-6.99 (2H, m), 7.40 (1H, s), 7.58-7.91 (1H, m), 8.20 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.37 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.84 (1H, t, J = 2.6 Hz), 8.90 (1H, d, J = 2.4 Hz). m/z = 616.7 [M+1]+
【０３１３】
実例43
(S)-tert-ブチル 3-(6-(6-クロロ-5-(2,4-ジフルオロフェニルスルホンアミド)ピリジン-3-イル)ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノ)ピロリジン-1 - カルボキシレート
化１１２
2015512896.tif 000114
【０３１４】
工程 A：(S)-tert-ブチル 3-(6-クロロピリド[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノ)ピロリジン-1-カルボキシレート
化１１３
2015512896.tif 000115
【０３１５】
(S)-tert-ブチル3-アミノピロリジン-1-カルボキシレート（93mg、0.500mmol）のジメチルホ  ルムアミド（2.50 mL）の溶液にNaH（26.2mg、55％ dispersion in mineral oil、0.60 mmol）を0 ℃で加えた。上記混合物を室温で30分間攪拌した後、4,6 - ジクロロピリド[3,2-d]ピリミジン（中間体1、 工程 D 100 mg、0.500 mmol）を0 ℃で加えた。上記反応混合物を室温で3時間攪拌した後、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過した後、減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル=4：1 to 2：1）により精製して、黄色の固体として (S)-tert-ブチル 3-(6-クロロピリド[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノ)ピロリジン-1-カルボキシレート (150 mg, 86%)を得た。1H-NMR (CDCl3, Varian 400 MHz): δ 1.48 (9H, s), 2.07-2.10 (1H, m), 2.30-2.39 (1H, m), 3.37-3.54 (3H, m), 3.81-3.85 (1H, m), 4.83 (1H, brs), 6.97-7.00 (1H, m), 7.63 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.06 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.64 (1H, s).
【０３１６】
工程 B：(S)-tert-ブチル 3-(6-(6-クロロ-5-(2,4-ジフルオロフェニルスルホンアミド）ピリジン-3-イル)ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノ)ピロリジン-1-カルボキシレート
化１１４
2015512896.tif 000116
【０３１７】
(S)-tert-ブチル 3-(6-クロロピリド[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノ)ピロリジン-1-カルボキシレート （150 mg、0.429 mmol）、 N-(2-クロロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-3-イル)-2,4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド （中間体 3、222 mg、0.515 mmol）、1 N 炭酸水素ナトリウム水溶液（0.858 mL、0.858 mmol）および Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2（35.0 mg、0.043 mmol）のジオキサン（2.15 mL）溶液をマイクロウェーブ反応器中120 ℃で30分間反応させた。上記反応混合物を室温まで冷却後、セライトを用いてろ過し、ジクロロメタンで洗浄した。ろ液を減圧濃縮して得られた 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル=1：1）により精製して、黄色の固体として(S)-tert-ブチル3-(6-(6-クロロ-5-(2,4-ジフルオロフェニルスルホンアミド）ピリジン-3-イル)ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノ)ピロリジン-1-カルボキシレート (120 mg, 45%)を得た。1H-NMR (CDCl3, Varian 400 MHz): δ 1.46 (9H, s), 2.12-2.16 (1H, m), 2.37-2.45 (1H, m), 3.44-3.50 (1H, m), 3.61 (2H, brs), 3.88-3.91 (1H, m), 4.88-4.89 (1H, m), 6.94-7.01 (2H, m), 7.23-7.26 (1H, m), 7.84-7.90 (1H, m), 8.10 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.25 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.68 (1H, s), 8.73 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.81 (1H, d, J = 2.0 Hz). m/z = 618.0 [M+1]+
【０３１８】
実例44
(S)-N-(2-クロロ-5-(4-(1-ピバロイルピロリジン-3-イルアミノ)ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イル)ピリジン-3-イル)-2,4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
化１１５
2015512896.tif 000117
【０３１９】
工程 A：(S)-N-(2-クロロ-5-(4-(ピロリジン-3-イルアミノ)ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イル)ピリジン-3-イル)-2,4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
化１１６
2015512896.tif 000118
【０３２０】
(S)-tert-ブチル 4-(6-(6-クロロ-5-(2,4-ジフルオロフェニルスルホンアミド)ピリジン-3-イル)ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-イルオキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート （実例 43、120 mg、0.194 mmol）のジクロロメタン（2.00 mL）溶液に、室温でトリフルオロ酢酸（297μL、3.88 mmol）を滴下した。上記反応混合物を室温で1時間攪拌した後、減圧濃縮した。得られた残渣にジエチルエーテルを加えて生成した固体を3回ジエチルエーテルで洗浄してピンクの固体として(S)-N-(2-クロロ-5-(4-(ピロリジン-3-イルアミノ)ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イル)ピリジン-3-イル)-2,4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド（55 mg、55%）を得た。 得られた表題化合物は、さらに精製することなく次の反応に使用された。
【０３２１】
工程 B：(S)-N-(2-クロロ-5-(4-(1-ピバロイルピロリジン-3-イルアミノ)ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イル)ピリジン-3-イル)-2,4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
化１１７
2015512896.tif 000119
【０３２２】
(S)-N-(2-クロロ-5-(4-(ピロリジン-3-イルアミノ)ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イル)ピリジン-3-イル)-2,4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド（47.4 mg、0.092 mmol）のジクロロメタン（1.00 mL）溶液に、室温でトリエチルアミン（38μL、0.275 mmol）を 加えた。上記混合物を室温で1時間攪拌した後、0 ℃で ピバロイルクロリド（12.4μL、0.101 mmol）を加えた。上記反応混合物を室温で10分間攪拌した後、水を加えて反応を停止させ、ジクロロメタンで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル）により精製して、黄色の固体として (S)-N-(2-クロロ-5-(4-(1-ピバロイルピロリジン-3-イルアミノ)ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イル)ピリジン-3-イル)-2,4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド (23 mg, 41%)を得た。1H-NMR (CDCl3, Varian 400 MHz): δ 1.27 (9H, s), 2.17 (1H, brs), 2.41-2.44 (1H, m), 3.79 (2H, brs), 3.87-3.93 (1H, m), 4.05-4.11 (1H, m), 4.83-4.90 (1H, m), 6.94-7.01 (1H, m), 7.26 (1H, d, J = 30.8 Hz), 7.83-7.89 (1H, m), 8.10 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.26 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.69 (1H, s), 8.73 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.79(1H, d, J = 2.4 Hz). m/z = 602.2 [M+1]+
【０３２３】
実例45
(S)-N-(2-クロロ-5-(4-(1-(シクロプロピルスルホニル)ピロリジン-3-イルアミノ)ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イル)ピリジン-3-イル)-2,4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
化１１８
2015512896.tif 000120
【０３２４】
(S)-N-(2-クロロ-5-(4-(ピロリジン-3-イルアミノ)ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イル)ピリジン-3-イル)-2,4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド (実例 44、 工程 A100 mg、0.193 mmol）のジクロロメタン（2.00 mL）溶液に、室温でトリエチルアミン（81μL、0.579 mmol）を加えた。上記混合物を室温で1時間攪拌した後、0 ℃でシクロプロフィールスルホニルクロリド（29.9 mg、0.212mmol）を加えた。上記反応混合物を室温で10分間攪拌した後、水を加えて反応を停止させ、ジクロロメタンで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル）により精製して、黄色の固体として (S)-N-(2-クロロ-5-(4-(1-(シクロプロピルスルホニル)ピロリジン-3-イルアミノ)ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イル)ピリジン-3-イル)-2,4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド (30 mg, 25%)を得た。1H-NMR (CDCl3, Varian 400 MHz): δ 0.93-0.97 (2H, m), 1.19-1.26 (2H,m), 2.21-2.29 (1H, m), 2.39-2.53 (2H, m), 3.56-3.64 (2H, m), 3.75-3.84 (2H, m), 4.94-4.97 (1H, m), 6.94-6.99 (2H, m), 7.40 (1H, d, J = 6.8 Hz), 7.86-7.92 (1H, m), 8.11 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.24 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.67 (1H, s), 8.77 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.80 (1H, d, J = 2.4 Hz). m/z = 622.2 [M+1]+
【０３２５】
実例46
(S)-イソプロピル 3-(6-(6-クロロ-5-(2,4-ジフルオロフェニルスルホンアミド)ピリジン-3-イル)ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノ)ピロリジン-1-カルボキシレート
化１１９
2015512896.tif 000121
【０３２６】
(S)-N-(2-クロロ-5-(4-(1-ピバロイルピロリジン-3-イルアミノ)ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イル)ピリジン-3-イル)-2,4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド（実例 44、工程 A 70 mg、0.135 mmol）のジクロロメタン（3.80 mL）溶液に、室温でトリエチルアミン（28.3μL、0.203 mmol）を加えた。上記混合物を室温で1時間攪拌した後、0 ℃でイソプロピルカルボボノクロリデート（149μL、0.149 mmol）を加えた。上記反応混合物を室温で10分間攪拌した後、水を加えて反応を停止させ、ジクロロメタンで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル）により精製して、黄色の固体として (S)-イソプロピル 3-(6-(6-クロロ-5-(2,4-ジフルオロフェニルスルホンアミド)ピリジン-3-イル)ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノ)ピロリジン-1-カルボキシレート(40 mg, 46%) を得た。1H-NMR (CDCl3, Varian 400 MHz): δ1.26 (6H, s), 2.15 (1H, brs), 2.39-2.43 (1H, m), 3.47-3.71(3H, m), 3.91(1H, brs), 4.87-4.95 (2H, m), 6.92-6.99 (2H, m), 7.29 (1H, s), 7.83-7.88 (1H, m), 8.09 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.24 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.68 (1H, s), 8.72(1H, s), 8.77 (1H, s). m/z = 604.2 [M+1]+
【０３２７】
実例47
(S)-エチル-3-(6-(6-クロロ-5-(2,4-ジフルオロフェニルスルホンアミド)ピリジン-3-イル)ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノ)ピロリジン-1-カルボキシレート
化１２０
2015512896.tif 000122
【０３２８】
(S)-N-(2-クロロ-5-(4-(1-ピバロイルピロリジン-3-イルアミノ)ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イル)ピリジン-3-イル)-2,4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド（実例 44、工程 A 70 mg、0.135 mmol）のジクロロメタン（3.80 mL）溶液に、室温でトリエチルアミン（28.3μL、0.203 mmol）を加えた。上記混合物を室温で1時間攪拌した後、反応温度を0 ℃でエチルカルボボノクロリデート（16.13 mg、0.149 mmol）を加えた。上記反応混合物を室温で10分間攪拌した後、水を加えて反応を停止させ、ジクロロメタンで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過後、減圧濃縮して得られた残留物を シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル）により精製して、黄色の固体として (S)-エチル-3-(6-(6-クロロ-5-(2,4-ジフルオロフェニルスルホンアミド)ピリジン-3-イル)ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノ)ピロリジン-1-カルボキシレート (40 mg, 50%)を得た。1H-NMR (CDCl3, Varian 400 MHz): δ1.25 (3H, s), 2.14-2.19 (1H, m), 2.41 (1H, brs), 3.51-3.66 (3H, m), 3.89-3.94 (1H, m), 4.11-4.16 (2H, m), 4.89 (1H, brs), 6.96-7.00 (2H, m), 7.25 (1H, s), 7.86-7.87 (1H, m), 8.11 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.25 (1H, d, J = 8.8, 1.6 Hz), 8.68 (1H, s), 8.75 (1H, s), 8.80 (1H, s). m/z = 590.2 [M+1]+
【０３２９】
実例48
(S)-イソブチル 3-(6-(6-クロロ-5-(2,4-ジフルオロフェニルスルホンアミド)ピリジン-3-イル)ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノ)ピロリジン-1-カルボキシレート
化１２１
2015512896.tif 000123
【０３３０】
(S)-N-(2-クロロ-5-(4-(1-ピバロイルピロリジン-3-イルアミノ)ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イル)ピリジン-3-イル）-2,4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド（実例 44、工程 A 70 mg、0.135 mmol）のジクロロメタン（3.80 mL）溶液に室温でトリエチルアミン（28.3μL、0.203 mmol）を加えた。上記混合物を室温で1時間攪拌した後、0℃で イソブチルカルビボノクロリデート（17.62μL、0.135 mmol）を加えた。上記反応混合物を室温で10分間攪拌した後、水を加えて反応を停止させ、ジクロロメタンで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過後、減圧濃縮して得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製して、黄色の固体として (S)-イソブチル 3-(6-(6-クロロ-5-(2,4-ジフルオロフェニルスルホンアミド)ピリジン-3-イル)ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノ)ピロリジン-1-カルボキシレート (40 mg, 48%)を得た。1H-NMR (CDCl3, Varian 400 MHz): δ0.92 (3H, s), 0.94 (3H, s), 1.91-1.94 (1H, m), 2.10-2.20 (1H, m), 2.43 (1H, m), 3.54-3.74 (3H, m), 3.84-3.95 (3H, m), 4.90 (1H, d, J = 5.2 Hz), 6.94-7.00 (2H, m), 7.23 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.86-7.88 (1H, m), 8.12 (1H, d, J = 9.6 Hz), 8.24 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.71 (1H, s), 8.75 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.80 (1H, d, J = 2.4 Hz). m/z = 618.2 [M+1]+
【０３３１】
実例49
(R)-tert-ブチル 3-(6-(6-クロロ-5-(2,4-ジフルオロフェニルスルホンアミド)ピリジン-3-イル)ピリド[3,2-d]ピリミジンピリミジン-4-イルアミノ)ピロリジン-1-カルボキシレート
化１２２
2015512896.tif 000124
【０３３２】
工程 A：(R)-tert-ブチル 3-(6-クロロピリド[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノ)ピロリジン-1-カルボキシレート
化１２３
2015512896.tif 000125
【０３３３】
(R)-tert-ブチル 3-アミノピロリジン-1-カルボキシレート（93 mg、0.500 mmol）のジメチルホルムアミド（2.50 mL）の溶液にNaH（26.2 mg、55％ dispersion in mineral oil、0.60 mmol）を0 ℃で加えた。上記混合物を室温で30分間攪拌した後、4,6-ジクロロピリド[3,2-d]ピリミジン（中間体1、工程 D 100 mg、0.500 mmol）を0 ℃で加えた。上記反応混合物を室温で3時間攪拌した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル=4：1 to 2：1）により精製して、黄色の固体として (R)-tert-ブチル 3-(6-クロロピリド[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノ)ピロリジン-1-カルボキシレート (160 mg, 91%)を得た。1H-NMR (CDCl3, Varian 400 MHz): δ 1.48 (9H, s), 2.04-2.10 (1H, m), 2.31-2.39 (1H, m), 3.37-3.54 (3H, m), 3.81-3.86 (1H, m), 4.84 (1H, brs), 6.98 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.64 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.07 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.65 (1H, s).
【０３３４】
工程 B：(R)-tert-ブチル 3-(6-(6-クロロ-5-(2,4-ジフルオロフェニルスルホンアミド)ピリジン-3-イル)ピリド[3,2-d]ピリミジンピリミジン-4-イルアミノ)ピロリジン-1-カルボキシレート
化１２４
2015512896.tif 000126
【０３３５】
(R)-tert-ブチル 3-(6-クロロピリド[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノ)ピロリジン-1-カルボキシレート （160 mg、0.457 mmol）、 N-(2-クロロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-3-イル)-2,4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド（中間体 3、236 mg、0.549 mmol）、1N 炭酸水素ナトリウム水溶液（0.915 mL、0.915 mmol）と Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2（37.4 mg、0.046 mmol）のジオキサン（2.30 mL）溶液をマイクロウェーブ反応器中120 ℃で30分間反応させた。上記混合物を 室温まで冷却後、セライトを用いてろ過し、ジクロロメタンで洗浄した。ろ液を減圧濃縮して得られた残渣を シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル=1：1）により精製して、黄色の固体として (R)-tert-ブチル 3-(6-(6-クロロ-5-(2,4-ジフルオロフェニルスルホンアミド)ピリジン-3-イル)ピリド[3,2-d]ピリミジンピリミジン-4-イルアミノ)ピロリジン-1-カルボキシレート (155 mg, 55%)を得た。1H-NMR (CDCl3, Varian 400 MHz): δ 1.47 (9H, s), 2.10-2.16 (1H, m), 2.33-2.45 (1H, m), 3.40-3.61(3H, m), 3.86-3.91 (1H, m), 4.88 (1H, d, J = 5.6 Hz), 6.94-7.01 (2H, m), 7.22-7.23 (1H, m), 7.84-7.90 (1H, m), 8.09 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.25 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.68 (1H, s), 8.74 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.80 (1H, d, J = 2.0 Hz). m/z = 618.1 [M+1]+
【０３３６】
実例 50
(R)-N-(2-クロロ-5-(4-(1-ピバロイルピロリジン-3-イルアミノ)ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イル)ピリジン-3-イル)-2,4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
化１２５
2015512896.tif 000127
【０３３７】
工程 A: (R)-N-(2-クロロ-5-(4-(ピロリジン-3-イルアミノ)ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イル)ピリジン-3-イル)-2,4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
化１２６
2015512896.tif 000128
【０３３８】
(R)-tert-ブチル 4-(6-(6-クロロ-5-(2,4-ジフルオロフェニルスルホンアミド)ピリジン-3-イル)ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-イルオキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート （実例 49、150 mg、0.243 mmol）のジクロロメタン（2.50 mL）溶液に、室温でトリフルオロ酢酸（372μL、4.85 mmol）を滴下した。上記反応混合物を室温で1時間攪拌した後、減圧濃縮した。得られた残渣にジエチルエーテルを加えて生成した固体を3回ジエチルエーテルで洗浄して、黄色の固体として (R)-N-(2-クロロ-5-(4-(ピロリジン-3-イルアミノ)ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イル)ピリジン-3-イル)-2,4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド (126 mg, 100%)を得た。 得られた表題化合物は、さらに精製することなく次の反応に使用された。
【０３３９】
工程 B：(R)-N-(2-クロロ-5-(4-(1-ピバロイルピロリジン-3-イルアミノ)ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イル)ピリジン-3-イル)-2,4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
化１２７
2015512896.tif 000129
【０３４０】
(R)-N-(2-クロロ-5-(4-(ピロリジン-3-イルアミノ)ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イル)ピリジン-3-イル)-2,4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド (120 mg、0.232 mmol）のジクロロメタン（2.30 mL）溶液に、室温でトリエチルアミン（97μL、0.695 mmol）を加えた。上記混合物を室温で1時間攪拌した後、0 ℃で ピバロイルクロリド（31.4 μL、0.255 mmol）を加えた。上記反応混合物を室温で10分間攪拌した後、水を加えて反応を停止させ、ジクロロメタンで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル）により精製して、黄色の固体として (R)-N-(2-クロロ-5-(4-(1-ピバロイルピロリジン-3-イルアミノ)ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イル)ピリジン-3-イル)-2,4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド (100 mg, 71%)を得た。1H-NMR (CDCl3, Varian 400 MHz): δ 1.27 (9H, s), 2.17 (1H, brs), 2.41-2.44 (1H, m), 3.79 (2H, brs), 3.87-3.93 (1H, m), 4.05-4.11 (1H, m), 4.83-4.90 (1H, m), 6.94-7.01 (1H, m), 7.26 (1H, d, J = 30.8 Hz), 7.83-7.89 (1H, m), 8.10 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.26 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.69 (1H, s), 8.73 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.79(1H, d, J = 2.4 Hz). m/z = 602.3 [M+1]+
【０３４１】
実例51
(S)-tert-ブチル 3-(6-(6-クロロ-5-(2,4-ジフルオロフェニルスルホンアミド)ピリジン-3-イル)ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-イルオキシ)ピロリジン-1-カルボキシレート
化１２８
2015512896.tif 000130
【０３４２】
工程 A：(S)-tert-ブチル 3-(6-クロロピリド[3,2-d]ピリミジン-4-イルオキシ)ピロリジン-1-カルボキシレート
化１２９
2015512896.tif 000131
【０３４３】
(S)-tert-ブチル 3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシレート（94 mg、0.500 mmol）のジメチルホルムアミド（2.50 mL）の溶液にNaH（26.2 mg、55％ dispersion in mineral oil、0.60 mmol）を0 ℃で加えた。上記混合物を室温で30分間攪拌した後、4,6-ジクロロピリド[3,2-d]ピリミジン（中間体 1、工程 D 100 mg、0.500 mmol）を0 ℃で加えた。上記反応混合物を室温で2時間攪拌した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過した後、減圧濃縮した。 残渣を シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル=4：1で2：1）により精製して、黄色の固体として (S)-tert-ブチル 3-(6-クロロピリド[3,2-d]ピリミジン-4-イルオキシ)ピロリジン-1-カルボキシレート (150 mg, 86%)を得た。1H-NMR (CDCl3, Varian 400 MHz): δ 1.47 (9H, s), 1.79 (2H, s), 2.27-2.41 (2H, m), 3.60-3.86 (2H, m), 5.85 (1H, brs), 7.74 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.20 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.83 (1H, brs).
【０３４４】
工程 B：(S)-tert-ブチル 3-(6-(6-クロロ-5-(2,4-ジフルオロフェニルスルホンアミド)ピリジン-3-イル)ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-イルオキシ)ピロリジン-1-カルボキシレート
化１３０
2015512896.tif 000132
【０３４５】
(S)-tert-ブチル 3-(6-クロロピリド[3,2-d]ピリミジン-4-イルオキシ)ピロリジン-1-カルボキシレート （150 mg、0.428 mmol）、 N-(2-クロロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-3-イル)-2,4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド （中間体 3、221 mg、0.513 mmol）、1N 炭酸水素ナトリウム水溶液（0.855 mL、0.855 mmol）と Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2（34.9 mg、0.043 mmol）のジオキサン（2.20 mL）溶液を マイクロウェーブ反応器中120 ℃で30分間反応させた。上記混合物を室温まで 冷却後、セライトを用いてろ過し、ジクロロメタンで洗浄した。ろ液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル=1：1）により精製して、黄色の固体として (S)-tert-ブチル 3-(6-(6-クロロ-5-(2,4-ジフルオロフェニルスルホンアミド)ピリジン-3-イル)ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-イルオキシ)ピロリジン-1-カルボキシレート (120 mg, 45%)を得た。1H-NMR (CDCl3, Varian 400 MHz): δ1.45 (9H, s), 1.58-1.61 (2H, m), 2.39-2.43 (2H, m), 3.69-3.90 (3H, m), 5.93 (1H, brs), 6.94-6.99 (2H, m), 7.91-7.96 (1H, m), 8.19 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.37 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.79 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.86 (1H, s), 8.89 (1H, d, J = 2.0 Hz). m/z = 618.4 [M+1]+
【０３４６】
実験１
生物学的活性
材料及び試薬の準備
ＰＩ３キナーゼ活性／抑制剤分析キットは、Millipore社から購入した。ジメチルスルホキシドは、Sigma-Aldrich社から購入した。
【０３４７】
分析原理
ＰＩ３キナーゼ活性／抑制剤分析は、I類の４個のＰＩ３キナーゼ（ｐ１１０α、β、γ、δ）の活性の迅速で、かつ敏感な定量のために使われる競争的分析法である。ＰＩ３キナーゼ活性／抑制剤の分析は、ＰＩ３キナーゼがＰＩ（３，４）Ｐ２（ＰＩＰ２）を燐酸化して、これをＰＩ（３，４，５）Ｐ３（ＰＩＰ３）に転換する原理を用いる。蛋白質であるＧＲＰ−１のＰＨドメインが高い親和性及び特異性でＰＩＰ３に結合する。そのキットは捕獲蛋白質として使われるこのような再組合蛋白質を含む。このような蛋白質は、グルタチオン板に結合し、キナーゼ反応の一部として発生したＰＩＰ３またはキットに含まれたビオチニル化ＰＩＰ３トレーサー（tracer）を捕獲する。捕獲されたビオチニル化ＰＩＰ３はストレプトアビジン−ＨＲＰ接合体及び比色読取（ＯＤ４５０）を用いて検出される。信号が低いほどＰＩ３キナーゼ活性が高い。
【０３４８】
分析プロトコル
キットに含まれたＰＩ３−キナーゼを蒸溜水を用いて１：１０の割合で希釈し、氷上に貯蔵した。原料化合物を１００Ｘの最終濃度に希釈して化合物を準備した後、蒸溜水を用いて１：５０の割合でまた希釈して２Ｘの最終濃度を作った。
【０３４９】
準備したＰＩ３−キナーゼ（５μＬ／ウェル（well））及び化合物（５μＬ／ウェル）をグルタチオンコーティングプレートに添加し、室温で１０分間培養した。ウェル当たり５μＬの５Ｘキナーゼ反応バッファを添加した後、ＰＩＰ２を蒸溜水を用いて１：２０の割合で希釈し、５μＬを各ウェルに添加した。蒸溜水を２５μＬまで添加し、その反応混合物を室温で１時間間培養した。ビオチニル化ＰＩＰ３を１Ｘ ＴＢＳ溶液を用いて１：１８の割合で希釈し、２５μＬの混合物をバッファ対照群ウェルを除外した各々のウェルに添加した。ＧＲＰ１−ＧＳＴを１Ｘ ＴＢＳ溶液を用いて１：１０００の割合で希釈し、そのうち、５０μＬを全てのウェルに添加した。その混合物を室温で１時間の間培養した。
【０３５０】
ウェルに含まれた溶液を除去した後、そのウェルを２００μＬの１Ｘ ＴＢＳＴで４回洗浄した。ＳＡ−ＨＲＰを１Ｘ ＴＢＳＴを用いて１：２０００の割合で希釈した後、そのうち、５０μＬを全てのウェルに添加し、室温で１時間の間培養した。また、その溶液を除去した後、各々のウェルに２００μＬの１Ｘ ＴＢＳＴを添加して５回洗浄し、１００μＬのＴＭＢ溶液を各々のウェルに添加した。そのプレートを雌牛で５から２０分間発色させた。青色が表れれば、１００μＬの中止溶液を各々のウェルに添加して反応を中止し、そのプレートをＥＬＩＳＡ読取機（ＴＥＣＡＮ）を用いて４５０ｎｍで読取した。
【０３５１】
データ分析
ビオチニル化ＰＩＰ３に対する相対百分率の計算のために、本発明者は４５０ｎｍ（Ａ４５０）で直接吸光度を求めて、陽性ビオチニル化ＰＩＰ３を１００％に設定した。全ての他の信号はビオチニル化ＰＩＰ３平均で割って１００を掛けて陽性信号に対する相対百分率を求めた。
【０３５２】
Ｂ−ＰＩＰ３に対する相対％＝（バッファ、キナーゼ、及び抑制剤を含む試料のＡ４５０／ビオチニル化ＰＩＰ３平均のＡ４５０）×１００。
【０３５３】
４５０ｎｍで読取した値からGraphpad Prism５ソフトウェアを用いてＩＣ５０値を求めた。
【０３５４】
選択化合物に対する生物学的データ
前述したように製造した選択化合物を本願に記載した生物学的過程に従って分析した。その結果は以下の表で表す。
【０３５５】
表１
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表２
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【０３５６】
実験２
生物学的活性：ＰＩ３キナーゼ分析及び細胞生存率分析
ＰＩ３キナーゼ分析
材料及び試薬の準備
ＰＩ３キナーゼ活性／抑制剤分析キットはEchelon社から購入した。ジメチルスルホキシドはSigma-Aldrich社から購入した。
【０３５７】
分析プロトコル
ＰＩ３キナーゼ活性／抑制剤分析は、I類の４個のＰＩ３キナーゼ（ｐ１１０α、β、γ、δ）の活性の迅速で、かつ敏感な定量のために使われる競争的分析法である。これは、ＰＩ３キナーゼがＰＩ（３，４）Ｐ２（ＰＩＰ２）を燐酸化して、これをＰＩ（３，４，５）Ｐ３（ＰＩＰ３）に転換する原理に基づく。ビオチニル化I（１，３，４，５）Ｐ４とＰＩ（３，４，５）Ｐ３検出蛋白質の相互作用が受容体及び供与体ビードを互いに接触させて、一連の化学的反応を生成し、増幅発光信号を発生する。このような高度に増幅された信号は、単一状態酸素（１Ｏ２）分子が発生され拡散して受容体ビードを励起される時、６８０ｎｍでの供与体ビードの励起時に検出される。ＰＩ（３，４，５）Ｐ３がＰＩ３−キナーゼによるＰＩ（４，５）Ｐ２の燐酸化を通じて発生される時、その酵素的反応の生成物はＰＩ（３，４，５）Ｐ３検出蛋白質との相互作用のためのビオチニル化I（１，３，４，５）Ｐ４を有する。このような相互作用がなければ、供与体と受容体ビードの近接性が減少して、酵素活性に反比例する発光信号が喪失される。
【０３５８】
分析プロトコル
バッファ／溶液の準備：ＰＩ３−キナーゼ反応バッファは５ｘ ＫＢＺバッファをｄｄＨ２Ｏに５倍希釈して新鮮な反応バッファとして準備し、使用前に５ｍＭ ＤＴＴ及び２５μＭ ＡＴＰを補充した。ＰＩＰ２基質はＰＩＰ２の１ｍＭ原料溶液を反応バッファに５０倍希釈して２０μＭ ＰＩＰ２基質作業溶液（４ｘ濃度）で準備した。検出バッファ（１０ｍＭ Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．４、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、７．５ｍＭ ＥＤＴＡ、０．１％Tween−２０、１ｍＭ ＤＴＴ含有）は使用前に準備した。ビオチニル化I（１，３，４，５）Ｐ４はその日（day）の間に必要な量のｂ−ＩＰ４溶液を各々の実験前に５０ｎＭ作業溶液（working solution）に対する検出バッファに２０倍希釈して準備した。ＰＩ（３，４，５）Ｐ３検出溶液は、その日の間に必要な量のＰＩＰ３検出溶液を各々の実験前に１．８５μｇ／ｍＬ作業溶液に対する検出バッファに２０倍希釈することにより準備した。各々の実験前に、２つビードを検出バッファに５０倍希釈してAlphaScreen ＧＳＴ検出キットを１００ｍｇ／ｍＬ作業溶液として準備した。
【０３５９】
ＰＩ３キナーゼ反応は、各々のウェルで２．５μＬの試験化合物作業溶液（４ｘ濃度）、反応バッファで製造した５μＬの精製されたＰＩ３−Ｋ酵素（２ｘ濃度）及び反応バッファで製造した２．５μＬのＰＩＰ２基質作業溶液（４ｘ濃度）を混合した１０μＬで遂行した。そのウェルを封入し、室温（２２から２７℃）で通常１から２時間の間攪拌無しで培養して酵素反応を進行させた。反応が終了する時、検出バッファで製造した５μＬの５０ｎＭ ｂ−ＩＰ４作業溶液を添加し、検出バッファで製造した５μＬの１．８５μｇ／ｍＬ ＰＩＰ３検出作業溶液を添加してキナーゼ溶液を抑制した。最後に、検出バッファで製造した５μＬの供与体／受容体ビード作業溶液（各々１００mｇ／ｍＬ）を添加した。そのビードは光に敏感であるので、このような段階は抑制された光（１００ｌｕｘ未満）下で暗室で遂行されなければならない。そのプレートを封入し、室温（２２から２７℃）の雌牛で２時間の間培養した。そのプレートをAlphaScreenモードでEnvision Ｍultilabel Microplateリーダ上で読取した。
【０３６０】
データ分析
ビオチニル化ＰＩＰ３に対する相対百分率の計算のために、本発明者らは５２０−６２０ｎｍで発光信号を得て、陽性対照（競争物質無し）ウェルを１００％に設定した。全ての他の信号は競争物質がない平均で割って１００を掛けて陽性信号に対する相対百分率を求めた。
【０３６１】
Ｂ−ＰＩＰ３に対する相対％＝バッファ、キナーゼ、基質、及び抑制剤を含む試料の放出発光信号／競争物質がない平均の放出発光信号）×１００。
【０３６２】
５２０−６２０ｎｍで読取した値からGraphpad Prism５ソフトウェアを用いてＩＣ５０値を求めた。
【０３６３】
細胞生存率分析
材料及び試薬の準備
CellTiter-Glo(R)アッセイは、Promega社から購入した。ジメチルスルホキシドはSigma-Aldrich社から購入した。細胞培養のための全ての試薬及びプレートはInvitrogenLife Technology社及びNunc社から各々購入した。
【０３６４】
分析原理
分析システムは、安定した“白熱−タイプ”発光信号を発生しながら細胞溶解の間に放出された内因性酵素を同時に抑制する反応条件を可能にするために独占的な熱安定性ルシフェラーゼの特性を用いる。ATPasesの放出はＡＴＰの精密な測定を妨害する。歴史的に、Photinus pyralis（LucPpy）から精製されたほたるのルシフェラーゼがＡＴＰ分析のための試薬で使われてきた。
【０３６５】
分析プロトコル
ＨＣＴ１１６細胞を計数し、９６ウェルプレートで１０００個の細胞／５０μＬ／ウェルの密度で成長培地で希釈した。その細胞を種々の濃度のＰＩ３キナーゼ抑制剤に露出させ、ＣＯ２培養機で７２時間の間培養した。２０ｕｌのCellTiter−Glo(R)試薬を各々のウェルに添加した。そのプレートを回転式振盪器（orbital shaker）で２分間培養して細胞溶解を誘導した後、室温で１０分間維持して発光信号を安定化した。Envision Multilabel Microplate Readerを用いて発光を測定した（速度：１秒／ウェル）。
【０３６６】
データ分析
Graphpad Prism５ソフトウェアを用いてＩＣ５０値を計算した。その結果は、以下の表で表す。
表３
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表４
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表５
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表６
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表７
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表８
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表９
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【国際調査報告】
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