(57)【要約】  ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン誘導体（Ｉ）およびその抗腫瘍作用が開示されており、該化合物は、様々なヒト腫瘍細胞株に対していずれも著しい抗増殖活性を有し、癌の治療、特に胃癌、肺癌、肝癌、乳癌、結腸癌、前立腺癌、口腔癌などのような固形腫瘍の疾患の治療に用いることができる。【化１】2015518011.tif 000038
2015518011.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【化１】
2015518011.tif 000035
（式中、Ｒ１はインドリル基、インダゾリル基、アザインドリル基またはアミノピリミジニル基を示し、
Ｒ２は、
【化２】
2015518011.tif 000036
を示し、
Ｒ３はＣ１〜Ｃ６のアルキル基を示し、Ｒ４はＣ１〜Ｃ６のアルキル基を示し、Ｒ５はＣ１〜Ｃ６のアルキル基を示す）
【請求項２】
前記Ｒ１は、
【化３】
2015518011.tif 000037
を示す、請求項１の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３】
前記Ｒ３はメチル基またはエチル基を示す、請求項１の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項４】
前記Ｒ４はメチル基またはシクロプロピル基を示す、請求項１の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項５】
前記Ｒ５はメチル基を示す、請求項１の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項６】
前記薬学的に許容可能な塩は、請求項１の化合物のアルギニン塩、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩または酒石酸塩である、請求項１の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項７】
請求項１の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、および、薬学的に許容可能な担体を含有する、薬物組成物。
【請求項８】
腫瘍疾患治療用薬物の調製に用いられる、請求項１〜７のいずれか一項の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の用途。
【請求項９】
前記腫瘍疾患は、胃癌、肺癌、肝癌、乳癌、結腸癌、前立腺癌または口腔癌である、請求項８の用途。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は薬化学分野に関し、具体的には、ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジンおよびその抗腫瘍作用に関する。
【背景技術】
【０００２】
人々の生活環境、生活水準および生活様式の変化、ならびに医学の進歩に伴い、疾患スペクトルが著しく変化し、一般的な感染症は徐々に抑えられるようになったが、悪性腫瘍はますますよく見られるようになり、人々の生命および生活の質を深刻に脅かす主な疾患の一つになった。現在、中国さらには全世界で、癌は人類の死因の第二位となっている。近年、分子腫瘍学および分子薬理学の発展により腫瘍の本質が次々と明らかになっている。悪性腫瘍は人体自身の細胞の増殖および拡散が制御不能になる疾患であって、細胞の増殖、分化異常の疾患の一種である。腫瘍に対する治療には、外科的切除、放射線治療、および抗腫瘍薬を用いて行われる化学療法などが含まれる。これらの異なる治療法の効果は腫瘍のタイプおよび進行度に依存する。総じて、化学療法の薬物は、主な治療方法としては白血病やリンパ系腫瘍などの少数の数種の腫瘍のみに適用されているが、外科手術または放射線治療の補助治療としては様々なタイプの腫瘍に適用されている。近年、抗腫瘍薬物の研究開発の歩みは非常に速く、すでに新しい段階にまで発展した。現在の抗腫瘍薬物の研究開発の焦点は、すでに選択性が低く毒性が大きい従来の細胞毒性薬から、薬物標的として腫瘍細胞の分化と増殖に関連する幾つかの細胞信号伝達経路に対する鍵酵素に移行しており、特定の標的に選択的に作用する高効率かつ低毒性で特異性の高い新規な抗腫瘍薬物が発見されている。
【発明の概要】
【０００３】
本発明は、ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン誘導体（Ｉ）が開示されており、薬理試験により、本発明の化合物は優れた抗腫瘍作用を有することが証明された。
【発明を実施するための形態】
【０００４】
本発明のピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジンの構造式（Ｉ）は以下の通りである。
【化１】
2015518011.tif 000003
式中、Ｒ１はインドリル基、インダゾリル基、アザインドリル基またはアミノピリミジニル基を示し、
Ｒ２は、
【化２】
2015518011.tif 000004
を示し、
Ｒ３はＣ１〜Ｃ６のアルキル基を示し、Ｒ４はＣ１〜Ｃ６のアルキル基を示し、Ｒ５はＣ１〜Ｃ６のアルキル基を示す。
【０００５】
Ｒ１は、
【化３】
2015518011.tif 000005
を示すことが好ましい。
【０００６】
Ｒ３はメチル基またはエチル基を示すことが好ましい。
【０００７】
Ｒ４はメチル基またはシクロプロピル基を示すことが好ましい。
【０００８】
Ｒ５はメチル基を示すことが好ましい。
【０００９】
一部の好ましい化合物の構造式は以下の通りである。
【化４】
2015518011.tif 000006
【００１０】
本発明の化合物（Ｉ）は薬学的に許容可能な酸と結合して塩とすることができる。薬学的に許容可能な塩は有機酸または無機酸の形態を用いることができる。例えば、塩酸、硫酸、リン酸、マレイン酸、フマル酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸または酒石酸、および類似する既知の許容可能な酸から塩を形成することができる。
【００１１】
本発明の一部の化合物は、以下の方法を用いて調製できる。
【化５】
2015518011.tif 000007
【００１２】
Ｒ１は、
【化６】
2015518011.tif 000008
を示すことが好ましい。
【００１３】
Ｒ６は、
【化７】
2015518011.tif 000009
を示すことが好ましい。
【００１４】
化合物Ｉ−５の合成経路は以下の通りである。
【化８】
2015518011.tif 000010
【００１５】
化合物Ｉ−６の合成経路は以下の通りである。
【化９】
2015518011.tif 000011
【００１６】
本発明に記載した化合物の臨床での投与方式は、経口投与、注射などの方式を用いることができる。
【００１７】
本発明の化合物の臨床で用いられる用量は０．０１ｍｇ〜１０００ｍｇ／日であり、病状の程度または剤形の違いに基づいてこの範囲から逸脱してもよい。
【００１８】
薬理試験により、本発明の化合物はいずれも優れた抗腫瘍活性を有することが証明された。そのＩＣ５０値は０．０３〜１２．６μＭの間に存在する。そのため、本発明の化合物は腫瘍疾患治療用薬物の調製に用いることができる。以下は、本発明の一部の化合物の薬力学試験およびその結果である。
【００１９】
ＭＴＴ法を用いて、複数のヒト腫瘍細胞株の増殖に対する本発明の化合物の制御作用を評価する。
【００２０】
方法：対数増殖期にある細胞（ヒト胃腺癌細胞株ＳＧＣ−７９０１、ヒト非小細胞肺癌細胞株Ａ５４９、ヒト乳管癌細胞株ＢＴ−５４９、ヒト前立腺癌細胞株ＰＣ−３、ヒト結腸癌細胞株ＨＴ−２９、およびヒト肝癌細胞株ＳＭＭＣ−７７２１）を１．５×１０４の濃度で９６ウェルプレートに植え込む。細胞を２４ｈ培養して接着させた後、元の培地を吸い取る。試験はブランク対照群と薬物処理群とに分られる。ブランク群を１０％のウシ胎児血清含有１６４０培地に交換し、薬物処理群は濃度１００μΜ、５０μΜ、１０μΜ、１μΜ、０．１μΜ、０．０１μΜ、０．００１μΜ、０．０００１μΜ、および０．００００１μΜの被測定化合物を含む培地に交換する。９６ｈ培養した後、濃度５ｍｇ／ｍＬのＭＴＴを加え、続いてＣＯ２培養器に置いて４ｈ培養した後、培養液の上部に沿って１００μＬの上清液を吸い取り、１００μＬのＤＭＳＯを加え、暗所に１０ｍｉｎ置き、マイクロプレートリーダー（Ｓｕｎｒｉｓｅ社製品）を用いて吸光値（波長５７０ｎｍ）を測定し、吸光値に基づいて細胞生存状況を算出し、処理毎に６個の重複孔を設ける。
【００２１】
細胞生存率（％）＝ΔＯＤ薬物処理／ΔＯＤブランク対照×１００
【００２２】
ソフトウェアｓｉｇｍａｐｌｏｔ  １０．０を用いて様々なヒト腫瘍細胞株の細胞増殖を阻害する化合物の六種のＩＣ５０値をそれぞれ算出し、表１に示す。
【００２３】
表１  様々なヒト腫瘍細胞株に対する本発明の化合物のＩＣ５０値
【表１】
2015518011.tif 000012
【００２４】
上記試験により、本発明の化合物は様々なヒト腫瘍細胞株に対していずれも著しい抗増殖活性を有することが明らかであり、これらの実験結果により、本発明の化合物は癌の治療、特に胃癌、肺癌、肝癌、乳癌、結腸癌、前立腺癌、口腔癌などのような固形腫瘍の疾患の治療に用いることができることが明らかである。
【００２５】
（実施例）
実施例１
化合物ＩＶの合成：
【化１０】
2015518011.tif 000013
【００２６】
化合物ＩＩ（１．１ｇ，４．８ｍｍｏｌ）に尿素（化合物ＩＩＩ）（２．４ｇ，４３ｍｍｏｌ）を加え、１８０℃まで加熱して２時間反応させた後、室温まで冷却し、３０ｍＬの水を加え、絶えず撹拌して固体の大部分を溶解させ、固体を濾過し、濾液をスピン乾燥して褐色固体である１．４３ｇの化合物ＩＶを得る。収率は７０％である。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 7.35 (d, J=1.9 Hz, 1H), 6.82 (d,J=1.9 Hz, 1H)， 4.18 (q，2H), 1.25 (t，3H); MS Found(M+H)+=214.1。
【００２７】
化合物Ｖの合成：
【化１１】
2015518011.tif 000014
【００２８】
化合物ＩＶ（３．２ｇ，０．０２ｍｏｌ）に５０ｍＬのオキシ塩化リン（ＰＯＣｌ３）、１０ｍＬのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）を加えて１３０℃下で１０時間反応させた後、系を室温まで冷却し、反応液を氷水に注入し、ジクロロメタン（ＤＣＭ）で抽出し、有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗い、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、石油エーテル（ＰＥ）／酢酸エチル（ＥＡ）でカラムクロマトグラフィーを行って、淡黄色固体である２．２６ｇの化合物Ｖを得る。収率は６５．８％である。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm) 8.27(d, J=0.9 Hz, 1H), 7.49 (d，J=0.9 Hz, 1H)， 4.41 (q，2H), 1.42 (t 3H); MS Found(M+H)+= 261.3。
【００２９】
化合物ＶＩの合成：
【化１２】
2015518011.tif 000015
【００３０】
化合物Ｖ（１．１ｇ，５．８ｍｍｏｌ）に６０ｍＬのメタノール（ＭｅＯＨ）を加え、反応中にモルホリン（２．０ｇ，０．０２３ｍｏｌ）を加えて３０ｍｉｎ反応させた後、反応液をスピン乾燥し、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ）を行って、淡黄色固体である０．９６ｇの化合物ＶＩを得る。収率は８２％である。1H NMR (400 MHz, CDC13) δ(ppm) 8.32 (d,J=0.9 Hz, 1H)， 7.28(d,J=0.9 Hz, 1H)， 4.3 (q, 2H), 4.03 (m，4H)， 3.89 (m， 4H)， 1.32 (t， 3H); MS Found(M+H)+=311.5。 
【００３１】
化合物ＶＩＩの合成：
【化１３】
2015518011.tif 000016
【００３２】
化合物ＶＩ（４２ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）に６ｍＬのＤＣＭを加えた後、反応液を約−７８℃まで下げ、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）（０．５ｍＬ，０．５６ｍｍｏｌ，１．２ｍｏｌ／Ｌ）を徐々に滴加し、室温まで徐々に昇温して３時間反応させ、飽和塩化アンモニウムを加えて反応をクエンチし、ＤＣＭで抽出し、有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗い、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ）を行って、淡黄色固体である２９ｍｇの化合物ＶＩＩを得る。収率は８３％である。
【００３３】
化合物ＶＩＩＩの合成：
【化１４】
2015518011.tif 000017
【００３４】
化合物ＶＩＩ（４０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）に６ｍＬのＤＣＭを加え、ＭｎＯ２（１０３ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）を加えて室温下で３０ｍｉｎ反応させ、濾過し、濾液を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後スピン乾燥して淡黄色固体である２５ｍｇの化合物ＶＩＩＩを得る。収率は９０％である。
【００３５】
実施例２
化合物Ｉ−１の調製
化合物ＩＸ−１の合成：
【化１５】
2015518011.tif 000018
【００３６】
化合物ＶＩＩＩ（２０ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）に５ｍＬの１，２−ジクロロエタン、１−メタンスルホニルピペラジン（３８ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１３ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）を加えて室温下で３０ｍｉｎ撹拌し、酢酸（１５ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）を加えて室温下で一晩反応させ、飽和ＮａＨＣＯ３を加え、ＤＣＭで抽出し、有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗い、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、カラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）を行って、淡黄色固体である２７ｍｇの化合物ＩＸ−１を得る。収率は８６％である。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm)7.46 (m， 1H), 7.26 (s， 1H), 4.15 (m， 4H), 3.94 (m， 4H)， 3.82(s, 2H), 3.30 (m， 4H)，2.83 (s， 3H), 2.74 (m， 4H)。
【００３７】
化合物Ｉ−１の合成：
【化１６】
2015518011.tif 000019
【００３８】
化合物ＩＸ−１（２３ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）、インドリル−４−ボロン酸（４４ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（２７ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（６ｍｇ，０．００７ｍｍｏｌ）に１．４ｍＬのトルエン、０．７ｍＬのエタノールおよび０．５ｍＬの水を加え、１３０℃のマイクロ波条件で２０ｍｉｎ反応させ、反応液を室温まで冷却し、ＥＡで抽出し、有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗い、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、カラムクロマトグラフィー（メタノールＭｅＯＨ：ＤＣＭ）を行って、淡黄色固体である１０ｍｇの化合物Ｉ−１を得る。収率は７８％であり、純度は９９％である。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 8.47(s, 1H)，8.18 (d，J=7.5 Hz, 1H), 7.70 (s， 1H), 7.57 (d，J=7.2 Hz, 1H), 7.72-7.33 (m， 2H)，6.66 (s， 1H)，4.15 (m，4H)，3.94 (m， 4H)，3.62 (s， 2H), 3.30 (m， 4H)， 3.10 (m, 4H)， 2.83 (s， 3H), 2.62 (m， 4H); MS(ES+APCI) M+l=496。
【００３９】
実施例３
化合物Ｉ−２の調製
原料は化合物ＩＸ−１およびインダゾリル−４−ボロン酸であり、具体的な合成方法は実施例２を参照する。
【化１７】
2015518011.tif 000020
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 8.88 (s， 1H)， 8.2 3(d,J=7.1 Hz, 1H)， 8.13 (d，J=5.5 Hz, 1H)， 7.69 (d,J=8.3 Hz, 1H)， 7.48 (m， 1H)， 7.28 (s， 1H)， 4.15 (m， 4H)， 3.94 (m， 4H)， 3.82 (s， 2H), 3.30 (m， 4H)， 2.83 (s， 3H), 2.74 (m， 4H); MS(ES+APCI) M+l=497。
【００４０】
実施例４
化合物Ｉ−３の調製
原料は化合物ＩＸ−１および７−アザインドリル−４−ボロン酸であり、具体的な合成方法は実施例２を参照する。
【化１８】
2015518011.tif 000021
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 8.31 (d,J=5.0 Hz， 1H), 7.91 (d,J=5.0 Hz, 1H)， 7.88 (d,J=l.l Hz, 1H), 7.57 (t, 1H), 7.24 (t, 1H), 6.97 (d,J=l.l Hz, 1H), 4.15 (m, 4H), 3.94 (m，4H)， 3.62 (s， 2H), 3.30 (m， 4H)，3.10 (m， 4H)， 2.83 (s， 3H), 2.74 (m， 4H); MS(ES+APCI) M+l=497。
【００４１】
実施例５
化合物Ｉ−４の調製
原料は化合物ＩＸ−１および２−アミノピリミジン−５−ボロン酸（合成方法は特許ＣＮ１０２３６７２６０Ａ１を参照する）であり、具体的な合成方法は実施例２を参照する。
【化１９】
2015518011.tif 000022
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 8.94 (s， 2H)， 8.81 (s， 1H), 7.26 (s， 1H), 4.16 (m， 4H)， 3.90 (m， 4H)， 3.82 (s， 2H), 3.30 (m， 4H)， 2.84 (s， 3H), 2.72 (m，4 H); MS(ES+APCI) M+l=474。
【００４２】
実施例６
化合物Ｉ−５の調製
化合物Ｘの合成：
【化２０】
2015518011.tif 000023
【００４３】
化合物ＶＩ（５００ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）に６ｍＬのメタノール、４ｍＬの（１Ｍ）ＮａＯＨ溶液を加え、還流状態下で２４時間反応させた後、室温まで冷却し、メタノールを濃縮し、１Ｍ塩酸溶液で反応液をｐＨ＝５に調整し、ＤＣＭで抽出し、有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗い、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ）を行って、淡黄色固体である４６９ｍｇの化合物Ｘを得る。収率は９５％である。
【００４４】
化合物ＸＩの合成
【化２１】
2015518011.tif 000024
【００４５】
化合物Ｘ（７８ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）に６ｍＬのＤＭＦを加え、かつ１−メタンスルホニルピペラジン（１００ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）、１−エチル−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ．ＨＣｌ）（１１６ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）（４２ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５２ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）を加えた後、室温下で一晩反応させ、水１０ｍＬを加え、ＥＡで抽出し、有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗い、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、スピン乾燥し、カラムクロマトグラフィーを行って、白色固体である４３ｍｇの化合物ＸＩを得る。収率は７５．５％である。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 7.70 (d，J=1.6 Hz, 1H), 7.28 (d，J=1.6 Hz, 1H), 4.1 (m， 4H)， 3.80-3.91(m,8H), 3.20 (m， 4H)， 2.83 (s， 3H); MS Found(M+H)+=429.8 
【００４６】
化合物Ｉ−５の合成：
【化２２】
2015518011.tif 000025
【００４７】
化合物ＸＩ（８２ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）、インダゾリル−４−ボロン酸（９３ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（７１ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１５ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）に１．４ｍＬのトルエン、０．７ｍＬのエタノール、および０．５ｍＬの水を入れ、１５０℃のマイクロ波条件下で３０ｍｉｎ反応させ、反応液を室温まで冷却し、ＥＡで抽出し、有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗い、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、カラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）を行って、淡黄色固体である１０４ｍｇの化合物Ｉ−５を得る。収率は８５．５％である。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 8.90 (s， 1H), 8.18 (d，J=7.1 Hz, 1H), 7.73 (m， 1H), 7.60 (m， 1H)， 7.51 (d，J=7.3 Hz, l H)， 6.97 (s， 1H), 4.15 (m， 4H)， 3.94 (m， 4H)， 3.62 (s, 2H), 3.30 (m， 4H)， 3.10 (m， 4H)， 2.83 (s, 3H), 2.62 (m， 4H); MS(ES+APCI) M+l=498。
【００４８】
実施例７
化合物Ｉ−６の調製
化合物ＸＩＩの合成：
【化２３】
2015518011.tif 000026
【００４９】
化合物ＶＩ（２０ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）に５ｍＬの１，２−ジクロロエタン、ＣＨ３ＭｇＣｌ（３８ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１３ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）を加えて室温下で３０ｍｉｎ撹拌し、酢酸（１５ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）を加え、室温下で一晩反応させ、飽和ＮａＨＣＯ３を加え、ＤＣＭで抽出し、有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗い、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、カラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）を行って、淡黄色固体である２４ｍｇの化合物ＸＩＩを得る。収率は７７％である。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 8.23 (d,J=1.2 Hz, 1H), 7.18 (d,J=1.2 Hz, 1H), 4.15 (m， 4H)， 3. 94 (m， 4H)， 2.08 (s, 6H); MS Found(M+H)+= 296.6。
【００５０】
化合物Ｉ−６の合成：
【化２４】
2015518011.tif 000027
【００５１】
化合物ＸＩＩ（３０ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）、インダゾリル−４−ボロン酸（４４ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（２７ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（６ｍｇ，０．００７ｍｍｏｌ）に１．４ｍＬのトルエン、０．７ｍＬのエタノール、および０．５ｍＬの水を加え、１４０℃のマイクロ波条件下で２５ｍｉｎ反応させ、反応液を室温まで冷却し、ＥＡで抽出し、有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗い、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、カラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）を行って、淡黄色固体である１５ｍｇの化合物Ｉ−６を得る。収率は８０．５％であり、純度は９９％である。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 8.79 (s, 1H), 8.13 (d， J=7.1 Hz, 1H)， 7.78 (d， J=1.4 Hz, 1H), 7.69 (d， J=7.1 Hz, 1H), 7.48 (m， 1H), 6.96 (d， j=1.4 Hz, 1H)， 4.97 (s, 1H)， 4.15 (m， 4H)， 384 (m， 4H)， 1.52 (s, 6H); MS(ES+APCI) M+l=379。
【００５２】
実施例８
化合物Ｉ−７の調製
化合物ＶＩＩＩおよび１−エタンスルホニルピペラジンを原料とし、さらに２−アミノピリミジン−５−ボロン酸と反応させる。具体的な合成方法は実施例２を参照する。
【化２５】
2015518011.tif 000028
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 8.96 (s, 2H), 8.79 (s, 1H), 7.21 (s, 2H), 4.03 (q， 2H), 3.89-4.00 (m， 4H)， 3.84 (s， 2H), 3.66-3.77 (m， 4H)， 3.34-3.62 (m，4H)， 2.36-2.59 (m， 4H):1.55 (t， 3H); MS(ES+APCI) M+l=488。
【００５３】
実施例９
化合物Ｉ−８の調製
化合物ＶＩＩＩおよび１−アセチルピペラジンを原料とし、さらに２−アミノピリミジン−５−ボロン酸と反応させる。具体的な合成方法は実施例２を参照する。
【化２６】
2015518011.tif 000029
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 8.94 (s, 2H), 8.80 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 3.89-4.00 (m， 4H)， 3.66-3.77 (m，4H)， 3.34-3.62 (m， 4H)， 2.36-2.59 (m， 4H)，1.90(s, 3H)； MS(ES+APCI) M+l=438。
【００５４】
実施例１０
化合物Ｉ−９の調製
化合物ＶＩＩＩおよび１−シクロプロピオニルピペラジンを原料とし、さらに２−アミノピリミジン−５−ボロン酸と反応させる。具体的な合成方法は実施例２を参照する。
【化２７】
2015518011.tif 000030
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 8.93 (s, 2H), 8.23 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 3.85-3.96 (m， 4H)， 3.78-3.80 (m，6H)， 3.63-3.72 (m， 4H)， 3.3 5-3.63 (m， 4H)，1.33 (m， 1H), 0.95 (m， 2H) 0.71 (m， 2H); MS(ES+APCI) M+l=464。
【００５５】
実施例１１
化合物Ｉ−１０の調製
化合物ＸＶの合成：
【化２８】
2015518011.tif 000031
【００５６】
化合物ＸＩＶ（１８０ｍｇ，２ｍｍｏｌ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（５７０ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１９４ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）、化合物ΧＩＩＩ（１８６ｍｇ，１ｍｍｏｌ）を２ｍＬのＤＭＦに加え、室温下で０．５ｈ撹拌して、反応を終了させる。ＥＡ（１５ｍＬ）を加え、水で洗浄し、塩水で洗浄する。有機相を乾燥した後、濃縮して白色固体である２００ｍｇの化合物ＸＶを得る。收率は７７．５％である。
【００５７】
化合物ＸＶＩの合成：
【化２９】
2015518011.tif 000032
【００５８】
化合物ＸＶ（２００ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＤＣＭに加え、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（５００ｍｇ，１ｍｍｏｌ）を加え、室温下で０．５ｈ撹拌し、濃縮して無色の油状物である８５ｍｇの化合物ＸＶＩを得る。收率は９７％である。
【００５９】
化合物Ｉ−１０の合成：
化合物ＶＩＩＩおよび化合物ＸＶＩ（（Ｓ）−１−（２−ヒドロキシプロピオニル）ピペラジン）を原料として反応させ、さらに２−アミノピリミジン−５−ボロン酸と反応させる。具体的な合成方法は実施例２を参照する。
【化３０】
2015518011.tif 000033
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 8.92 (s， 2H)， 8.80 (s， 1H) ,7.26 (s， 1H), 4.46 (m: 1H), 3.84-3.96 (m，10H), 3.35-3.65 (m， 4H)，2.36-2.62 (m， 4H)， 1.16 (d， 3H); MS(ES+APCI) M+l=468。
【００６０】
実施例１２
化合物Ｉ−１１の調製
化合物ＶＩＩＩおよび（Ｒ）−１−（２−ヒドロキシプロピオニル）ピペラジン）（化合物ΧＩＩＩとＤ−乳酸を反応させ、合成方法は実施例１１における化合物ＸＶＩの合成を参照する）を原料として反応させ、さらに２−アミノピリミジン−５−ボロン酸と反応させる。具体的な合成方法は実施例２を参照する。
【００６１】
【化３１】
2015518011.tif 000034
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 8.95 (s， 2H), 8.81 (s, 1H) ,7.28 (s， 1H), 4.48 (m, 1H)， 3.86-3.98 (m, 6H)， 3.70-3.78 (m， 4 H), 3.38-3.68 (m， 4H)， 2.38-2.62 (m，4H)， 1.18 (d, 3H)； MS(ES+APCI) M+l=468。
【国際調査報告】
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