(57)【要約】  一態様において、本発明は、代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ５（ｍＧｌｕＲ５）の正のアロステリック調節剤として有用な置換二環式アルコキシピラゾール類似体、その誘導体、および関連化合物；その化合物を作製するための合成方法；その化合物を含む薬学的組成物；ならびにその化合物および組成物を使用してグルタミン酸機能不全と関連する神経および精神障害を治療する方法に関する。本要約書は、特定の技術分野において検索する目的のための選別手段として意図され、本発明を制限することを意図するものではない。【選択図】図１
2015520239.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式によって表される構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは多形体。
【化１】
2015520239.tif 000259
（式中、Ｒ1は、アリールまたはヘテロアリールであり、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルからそれぞれ独立して選択される０、１、２、または３個の基で置換され、
Ｒ2aおよびＲ2bのそれぞれは、独立して、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、
Ｒ3は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから選択され、
Ｒ4aおよびＲ4bのそれぞれは、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、および（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─（Ｃ１−Ｃ４アルキル）─から選択されるか、またはＲ4aおよびＲ4bは、共有結合し、中間炭素と一緒に、任意に置換される３〜７員のスピロシクロアルキルを構成し、
Ｒ5aおよびＲ5bのそれぞれは、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、および（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─（Ｃ１−Ｃ４アルキル）─から選択されるか、またはＲ5aおよびＲ5bは、共有結合し、中間炭素と一緒に、任意に置換される３〜７員のスピロシクロアルキルを構成し、
Ｒ6は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８ポリハロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ８アルキル）、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）─Ｏ─（Ｃ１−Ｃ６アルキル）─、（Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル）─Ｏ─（Ｃ１−Ｃ６アルキル）─、（Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル）─Ｏ─（Ｃ１−Ｃ６アルキル）─、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）─ＮＨ─（Ｃ１−Ｃ６アルキル）─、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｎ─（Ｃ１−Ｃ６アルキル）─、Ｃｙ1、Ｃｙ1─（Ｃ２−Ｃ６アルキル）─、およびＣｙ1─Ｃ（Ｒ8a）（Ｒ8b）─から選択され、
Ｃｙ1は、存在する場合、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、フェニル、単環式ヘテロアリール、および二環式ヘテロアリールから選択され、Ｃｙ1は、存在する場合、ハロ、シアノ、─ＮＨ2、モノ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─（Ｃ１−４−アルキル）─、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル）─（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、およびフェニルからそれぞれ独立して選択される０、１、２、または３個の基で置換され、
Ｒ8aおよびＲ8bのそれぞれは、存在する場合、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８ポリハロアルキル、およびＣ１−Ｃ８アルコキシから選択され、
Ｒ7aおよびＲ7bのそれぞれは、存在する場合、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、および（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─（Ｃ１−Ｃ４アルキル）─から選択されるか、またはＲ7aおよびＲ7bは、共有結合し、中間炭素と一緒に、任意に置換される３〜７員のスピロシクロアルキルを構成する。）
【請求項２】
Ｒ1は、フェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
フェニルは、フルオロ、シアノ、メチル、およびメトキシから選択される０〜１個の基で置換される、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ2a、Ｒ2b、Ｒ3、Ｒ5a、Ｒ5b、およびＲ4bのそれぞれは、水素であり、Ｒ4aは、水素およびメチルから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ2a、Ｒ2b、Ｒ3、Ｒ4a、Ｒ4b、およびＲ5bのそれぞれは、水素であり、Ｒ5aは、水素およびメチルから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ2a、Ｒ2b、Ｒ3、Ｒ4a、Ｒ4b、Ｒ5a、およびＲ5bのそれぞれは、水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ2a、Ｒ2b、Ｒ3、Ｒ4a、Ｒ4b、Ｒ5a、Ｒ5b、Ｒ7a、およびＲ7bは、存在する場合、水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｃｙ1は、存在する場合、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、キノリニル、およびキナゾリニルから選択され、Ｃｙ1は、存在する場合、ハロ、シアノ、─ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、モノ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、およびフェニルからそれぞれ独立して選択される０、１、２、または３個の基で置換される、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｃｙ1は、存在する場合、キノリニルおよびキナゾリニルから選択される、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｃｙ1は、存在する場合、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、およびピリミジニルから選択され、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、メトキシ、シクロプロピル、および─Ｎ（ＣＨ3）2から選択される０〜２個の基で置換される、請求項８に記載の化合物。
【請求項１１】
以下の式によって表される構造を有する、請求項１に記載の化合物。
【化２】
2015520239.tif 000260
【請求項１２】
以下の式によって表される構造を有する、請求項１に記載の化合物。
【化３】
2015520239.tif 000261
【請求項１３】
以下の式によって表される構造を有する、請求項１に記載の化合物。
【化４】
2015520239.tif 000262
（式中、Ｒ9a、Ｒ9b、Ｒ9c、Ｒ9d、およびＲ9eのそれぞれは、独立して、水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから選択されるが、Ｒ9a、Ｒ9b、Ｒ9c、Ｒ9d、およびＲ9eのうちの少なくとも２つが、水素である。）
【請求項１４】
以下の式によって表される構造を有する、請求項１に記載の化合物。
【化５】
2015520239.tif 000263
（式中、Ｒ4a、Ｒ4b、Ｒ5a、およびＲ5bのそれぞれは、独立して、水素およびメチルから選択され、Ｒ9a、Ｒ9b、Ｒ9c、Ｒ9d、およびＲ9eのそれぞれは、独立して、水素、フルオロ、シアノ、メチル、およびメトキシから選択されるが、Ｒ9a、Ｒ9b、Ｒ9c、Ｒ9d、およびＲ9eのうちの少なくとも４つが、水素である。）
【請求項１５】
以下の式によって表される構造を有する、請求項１に記載の化合物。
【化６】
2015520239.tif 000264
（式中、Ｒ1は、シアノ、フルオロ、メチル、およびメトキシから選択される０〜１個の基で置換されるフェニルまたはピリジニルであり、Ｒ4a、Ｒ4b、Ｒ5a、およびＲ5bのそれぞれは、独立して、水素およびメチルから選択され、Ｒ6は、
2015520239.tif 000265
から選択され、Ｒ6は、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、メトキシ、シクロプロピル、および─Ｎ（ＣＨ3）2から独立して選択される０、１、または２個の基で置換される。）
【請求項１６】
治療有効量の請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形体と、薬学的に許容される担体とを含むことを特徴とする、薬学的組成物。
【請求項１７】
哺乳動物におけるグルタミン酸機能不全と関連する神経および／または精神障害の治療のための方法であって、前記哺乳動物に、治療有効量の請求項１〜１５のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形体を投与するステップを含むことを特徴とする、方法。
【請求項１８】
前記哺乳動物が、前記投与ステップの前に、前記障害の治療が必要であると診断されている、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記障害が、ｍＧｌｕＲ５機能不全と関連する神経および／または精神障害である、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
前記障害が、自閉症、認知症、精神錯乱、健忘障害、加齢関連認知低下、統合失調症、精神病、統合失調症様障害、統合失調性感情障害、妄想性障害、短期精神病性障害、物質関連障害、運動障害、癲癇、舞踏病、疼痛、偏頭痛、糖尿病、ジストニア、肥満、摂食障害、脳浮腫、睡眠障害、ナルコレプシー、不安症、感情障害、パニック発作、単極性鬱病、双極性障害、および精神病性鬱病から選択される、請求項１７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１２年６月２０日に出願された米国仮特許出願第６１／６６２，２８７号の利益を主張し、これは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０００２】
連邦政府の支援による研究に関する記述
本発明は、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈによって付与された助成金番号ＭＨ７３６７６、ＭＨ６２６４６、およびＭＨ８９８７０のもとに、政府の支援によりなされた。米国政府は、本発明に一定の権利を有する。
【背景技術】
【０００３】
グルタミン酸（Ｌ−グルタミン酸）は、哺乳動物の中枢神経系における主要な興奮性伝達物質であり、イオンチャネル型および代謝型の両方のグルタミン酸受容体を通じてその効果を発揮する。代謝型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲ）は、Ｇタンパク質共役型受容体（ＧＰＣＲ）のファミリーＣ（ファミリー３としても知られる）に属する。それらは、システインリッチ領域を介して大きい分葉の細胞外アミノ末端ドメインに結合される、７回膜貫通（７ＴＭ）αヘリックスドメインを特徴とする（図１）。オルソステリック結合部位は、アミノ末端ドメインに含有されるが、現在知られているアロステリック結合部位は、７ＴＭドメイン内に存在する。ｍＧｌｕＲファミリーは、８つの既知のｍＧｌｕＲ受容体型（ｍＧｌｕＲ１〜ｍＧｌｕＲ８として表記される）を含む。受容体型のうちのいくつかは、特定のスプライス変異型、例えば、ｍＧｌｕＲ５ａおよびｍＧｌｕＲ５ｂ、またはｍＧｌｕＲ８ａ、ｍＧｌｕＲ８ｂ、およびｍＧｌｕＲ８ｃとして発現される。ファミリーは、それらの構造、好ましいシグナル伝達機構、および薬理学に基づいて３つの群に分類されている。第Ｉ群の受容体（ｍＧｌｕＲ１およびｍＧｌｕＲ５）は、Ｇαｑに結合し、これは、ホスホリパーゼＣの刺激、ならびに細胞内カルシウムおよびリン酸イノシトールレベルの増加をもたらすプロセスである。第ＩＩ群の受容体（ｍＧｌｕＲ２およびｍＧｌｕＲ３）ならびに第ＩＩＩ群の受容体（ｍＧｌｕＲ４、ｍＧｌｕＲ６、ｍＧｌｕＲ７、およびｍＧｌｕＲ８）は、Ｇαｉに結合し、これは、環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）レベルの減少をもたらす。第Ｉ群の受容体は、主にシナプス後に位置し、典型的にシナプス後のシグナル伝達を強化するが、第ＩＩおよびＩＩＩ群の受容体は、シナプス前に位置し、典型的に神経伝達物質放出に対する阻害効果を有する。
【０００４】
特定の理論に拘束されることを望むものではないが、ｍＧｌｕＲ５を含む代謝型グルタミン酸受容体は、広範な生物学的機能に関与してきており、哺乳動物における多様な疾患過程におけるｍＧｌｕＲ５受容体の役割の可能性を示す。代謝型グルタミン酸受容体のリガンドは、精神病、統合失調症、加齢関連認知低下等といった、グルタミン酸機能不全（ｇｌｕｔａｍａｔｅ  ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ）と関連する急性および／または慢性の神経および／または精神障害の治療または予防のために使用することができる。さらに、理論に拘束されることを望むものではないが、ｍＧｌｕＲがシナプス伝達の持続的変化において重要な役割を果たすことを示す証拠は増加しており、Ｆｍｒ１ノックアウトマウスにおけるシナプス可塑性の研究により、脆弱Ｘ表現型とｍＧｌｕＲシグナル伝達との間の関連性が特定されている。
【０００５】
オルソステリック部位において結合する小分子ｍＧｌｕＲアゴニストの特定により、これらの受容体が果たす役割およびそれらの疾患との対応する関係についての理解が大幅に増加している。これらのアゴニストの大半は、グルタミン酸の類似体として設計されたため、それらは、典型的に、経口バイオアベイラビリティおよび／または中枢神経系（ＣＮＳ）への分布といった、ｍＧｌｕＲを標的とする薬物に所望される特徴を欠いている。さらに、グルタミン酸結合部位の高度に保存された性質のため、ほとんどのオルソステリックアゴニストは、種々のｍＧｌｕＲの間の選択性を欠いている。
【０００６】
選択的な正のアロステリック調節剤（「ＰＡＭ」）は、それ自体では直接受容体を活性化しない化合物であるが、これらの化合物の結合は、オルソステリック結合部位におけるオルソステリックアゴニストの親和性を増加させることによって、グルタミン酸または他のオルソステリックアゴニストに対する受容体の反応を増強させる。ＰＡＭは、したがって、適切な生理学的受容体活性化を強化するための魅力的な機構である。
【０００７】
残念ながら、ｍＧｌｕＲ５受容体のための選択的な正のアロステリック調節剤はほとんど存在しない。さらに、従来のｍＧｌｕＲ５受容体調節剤は、典型的に、十分な水溶性を欠き、不十分な経口バイオアベイラビリティを示す。したがって、これらの欠点を克服し、ｍＧｌｕＲ５受容体のための選択的な正のアロステリック調節剤を効果的に提供する方法および組成物に対する必要性が残る。
【発明の概要】
【０００８】
本明細書に具現化され、広く記載される本発明の目的（複数可）によると、本発明は、一態様において、代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ５（ｍＧｌｕＲ５）の正のアロステリック調節剤（すなわち、増強剤）として有用な化合物、それを作製する方法、それを含む薬学的組成物、ならびにそれを使用してグルタミン酸機能不全と関連する神経および精神障害を治療する方法に関する。
【０００９】
式
【化１】
2015520239.tif 000003
によって表される構造を有する化合物であって、式中、Ｒ1は、アリールまたはヘテロアリールであり、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルからそれぞれ独立して選択される０、１、２、または３個の基で置換され、Ｒ2aおよびＲ2bのそれぞれは、独立して、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、Ｒ3は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから選択され、Ｒ4aおよびＲ4bのそれぞれは、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、および（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─（Ｃ１−Ｃ４アルキル）─から選択されるか、またはＲ4aおよびＲ4bは、共有結合し、中間炭素と一緒に、任意に置換される３〜７員のスピロシクロアルキルを構成し、Ｒ5aおよびＲ5bのそれぞれは、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、および（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─（Ｃ１−Ｃ４アルキル）─から選択されるか、またはＲ5aおよびＲ5bは、共有結合し、中間炭素と一緒に、任意に置換される３〜７員のスピロシクロアルキルを構成し、Ｒ6は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８ポリハロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ８アルキル）、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）─Ｏ─（Ｃ１−Ｃ６アルキル）─、（Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル）─Ｏ─（Ｃ１−Ｃ６アルキル）─、（Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル）─Ｏ─（Ｃ１−Ｃ６アルキル）─、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）─ＮＨ─（Ｃ１−Ｃ６アルキル）─、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｎ─（Ｃ１−Ｃ６アルキル）─、Ｃｙ1、Ｃｙ1─（Ｃ２−Ｃ６アルキル）─、およびＣｙ1─Ｃ（Ｒ8a）（Ｒ8b）─から選択され、Ｃｙ1は、存在する場合、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、フェニル、単環式ヘテロアリール、および二環式ヘテロアリールから選択され、Ｃｙ1は、存在する場合、ハロ、シアノ、─ＮＨ2、モノ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─（Ｃ１−４−アルキル）─、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル）─（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、およびフェニルからそれぞれ独立して選択される０、１、２、または３個の基で置換され、Ｒ8aおよびＲ8bのそれぞれは、存在する場合、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８ポリハロアルキル、およびＣ１−Ｃ８アルコキシから選択され、Ｒ7aおよびＲ7bのそれぞれは、存在する場合、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロア���キル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、および（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─（Ｃ１−Ｃ４アルキル）─から選択されるか、またはＲ7aおよびＲ7bは、共有結合し、中間炭素と一緒に、任意に置換される３〜７員のスピロシクロアルキルを構成する、化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは多形体が開示される。
【００１０】
１つ以上の開示される化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形体の治療有効量と、薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物もまた、開示される。
【００１１】
哺乳動物におけるグルタミン酸機能不全と関連する神経および／または精神障害の治療のための方法であって、哺乳動物に、少なくとも１つの開示される化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは多形体の有効量を投与するステップを含む、方法もまた開示される。
【００１２】
哺乳動物における制御されない細胞増殖の障害の治療のための方法であって、哺乳動物に、少なくとも１つの開示される化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは多形体の有効量を投与するステップを含む、方法もまた開示される。
【００１３】
哺乳動物における認知を強化するための方法であって、哺乳動物に、少なくとも１つの開示される化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは多形体の有効量を投与するステップを含む、方法もまた開示される。
【００１４】
哺乳動物におけるｍＧｌｕＲ５活性を調節するための方法であって、哺乳動物に、少なくとも１つの開示される化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは多形体の有効量を投与するステップを含む、方法もまた開示される。
【００１５】
少なくとも１つの細胞におけるｍＧｌｕＲ５活性を調節する方法であって、少なくとも１つの細胞を、少なくとも１つの開示される化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形体の有効量と接触させるステップを含む、方法もまた開示される。
【００１６】
少なくとも１つの開示される化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形体と、（ａ）ｍＧｌｕＲ５活性を増加させることが既知の少なくとも１つの薬剤、（ｂ）ｍＧｌｕＲ５活性を減少させることが既知の少なくとも１つの薬剤、（ｃ）神経および／もしくは精神障害を治療することが既知の少なくとも１つの薬剤、（ｄ）制御されない細胞増殖の疾患を治療することが既知の少なくとも１つの薬剤、または（ｅ）グルタミン酸機能不全と関連する障害を治療するための指示書のうちの１つ以上と、を含むキットもまた開示される。
【００１７】
加えて、本発明はまた、本明細書に記載される化合物および追加の薬学的薬剤を、神経および精神障害および疾患の治療または予防における同時、別個、または順次での使用のための組み合わせの調製物として含む、生成物に関する。
【００１８】
少なくとも１つの開示される化合物、開示される作製方法による少なくとも１つの開示される生成物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形体を、薬学的に許容される担体または希釈剤と合わせることを含む、医薬品の製造のための方法もまた開示される。加えて、本発明は、医薬品として使用するための本明細書に定義される化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形体、ならびに神経および精神障害および疾患の治療または予防において使用するための本明細書に定義される化合物に関する。
【００１９】
哺乳動物におけるグルタミン酸機能不全と関連する障害の治療のための医薬品の製造における、開示される化合物、開示される作製方法による開示される生成物、または薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形体の使用もまた開示される。
【００２０】
本発明の態様は、システム法定分類等の特定の法定分類において、記載され、特許請求され得るが、これは便宜上のものにすぎず、当業者であれば、本発明の各態様が、任意の法定分類において、記載され、特許請求され得ることを理解するであろう。別途明示的な定めのない限り、本明細書に記述される任意の方法または態様は、そのステップが具体的な順序で行われることを要求するものとして解釈されることは決して意図されない。したがって、方法の請求項が、その請求項または説明において、ステップが具体的な順序に限定されるべきことを特記していない場合には、順序が推論されることは決して意図されない。これは、ステップまたは作業フローの配置に関する論理上の事柄、文法構成もしくは句読点から生じる明白な意味、または本明細書に記載される態様の数または種類を含む、解釈についてのいずれの可能性のある非明示的根拠にも適用される。
【００２１】
本明細書に組み込まれ、その一部を構成する添付の図は、本発明の複数の態様を図示し、かつ説明と一緒に、本発明の原則を説明する機能を果たす。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
【図１】ＮＭＤＡ受容体の概略図を示す。
【図２】ｍＧｌｕＲ５の活性化が、ＮＭＤＡ受容体機能を増強することを図示する概略図を示す。
【図３】ｍＧｌｕＲ５の構造的特徴およびアロステリック結合を図示する概略図を示す。
【図４】アンフェタミン誘発型自発運動亢進の逆転に関して動物モデルにおいて評価された本発明の代表的な開示される化合物の代表的なインビボデータを示す。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
本発明の追加の利点は、以下に続く説明に部分的に記述され、その説明から部分的に明白となるか、または本発明の実践によって知られ得る。本発明の利点は、添付の特許請求の範囲において特に指摘される要素および組み合わせを用いて実現され、達成されるであろう。前述の概要および次の詳細な説明のいずれも、例示および説明にすぎず、特許請求される本発明を制限しないことを理解されたい。
【００２４】
説明
本発明は、本発明の次の詳細な説明および本明細書に含まれる実施例への参照によってより容易に理解され得る。
【００２５】
本化合物、組成物、物品、体系、デバイス、および／または方法が開示および記載される前に、それらが、別途明記されない限り具体的な合成法に、または別途明記されない限り特定の試薬に限定されず、したがって当然ながら、異なり得ることを理解されたい。本明細書に使用される専門用語は、特定の態様を説明するためのものにすぎず、限定することを意図するものではないこともまた理解されたい。本明細書に記載される方法および材料と同様または同等の任意の方法および材料を、本発明の実践または試験において使用することができるが、例示の方法および材料がここで記載される。
【００２６】
本明細書で言及されるすべての刊行物は、刊行物を引用するものに関連する方法および／または材料を開示および記載するために、参照により本明細書に組み込まれる。本明細書で考察される刊行物は、本願の出願日前の開示に対してのみ提供される。本明細書には、先願発明に基づいて本発明がこのような刊行物に先行する権利がないことが認められると解釈されるものは何もない。さらに、本明細書に提供される刊行物の日付は、実際の刊行日とは異なる可能性があり、独立して確認する必要があり得る。
【００２７】
Ａ．定義
本明細書に使用される際、有機化合物を含む、化合物に対する命名は、一般的名称、命名に対するＩＵＰＡＣ、ＩＵＢＭＢ、またはＣＡＳ推奨を使用して与えられ得る。１つ以上の立体化学的特徴が存在する場合、立体化学的順位、Ｅ／Ｚ表記等を指定するために、立体化学についてのカーン・インゴルド・プレローグ則が用いられ得る。当業者は、名称を与えられれば、命名規則を使用した化合物構造の系統的な縮小（ｓｙｓｔｅｍｉｃ  ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ）によって、またはＣＨＥＭＤＲＡＷ（商標）（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅｓｏｆｔ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｕ．Ｓ．Ａ．）等の市販のソフトウェアによってのいずれかで、化合物の構造を容易に確かめることができる。
【００２８】
本明細書および添付の特許請求の範囲に使用される際、単数形「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、および「その（ｔｈｅ）」は、文脈上、そうでないとする明確な指示がない限り、複数形の指示対象を含む。したがって、例えば、「官能基」、「アルキル」、または「残基」への言及は、２つ以上のこのような官能基、アルキル、または残基等の混合物を含む。
【００２９】
範囲は、「約」１つの特定値から、および／または「約」別の特定値までとして、本明細書に表すことができる。このような範囲が示される場合、さらなる態様は、一方の特定値から、および／または他方の特定値までを含む。同様に、「約」という先行詞の使用によって、値が近似値として示される場合、特定値は、さらなる態様を形成することが理解されよう。範囲のそれぞれの終点は、他方の終点に関連して、かつ他方の終点から独立して、有意であることがさらに理解されよう。本明細書に開示されるいくつかの値が存在し、各値がまた、その値自体に加えて「約」その特定値として本明細書に開示されることもまた理解される。例えば、値「１０」が開示される場合、「約１０」もまた開示される。２つの特定の単位の間の各単位がまた、開示されることもまた理解される。例えば、１０および１５が開示される場合、１１、１２、１３、および１４もまた、開示される。
【００３０】
本明細書および結びの特許請求の範囲における、組成物中の特定の要素または構成成分の重量部への言及は、重量部が示される組成物または物品中の、その要素または構成成分と、任意の他の要素または構成成分との間の重量関係を表す。したがって、２重量部の構成成分Ｘおよび５重量部の構成成分Ｙを含有する化合物中において、ＸおよびＹは、２：５の重量比で存在し、さらなる構成成分が化合物中に含有されているかどうかにかかわらず、このような比で存在する。
【００３１】
構成成分の重量パーセント（重量％）は、具体的にそうでないとする定めのない限り、その構成成分を含む製剤または組成物の総重量に基づく。
【００３２】
本明細書に使用される際、「任意の」または「任意に」という用語は、後述の事象または状況が生じる可能性も生じない可能性もあることを意味し、この説明には、当該事象または状況が生じる事例および生じない事例が含まれることを意味する。
【００３３】
本明細書に使用される際、「アロステリック部位」という用語は、オルソステリック結合部位から組織分布的に区別されるリガンド結合部位を指す。
【００３４】
本明細書に使用される際、「調節剤」という用語は、標的受容体タンパク質の活性を調節する分子実体（例えば、リガンドおよび開示される化合物であるが、これらに限定されない）を指す。
【００３５】
本明細書に使用される際、「リガンド」という用語は、受容体に会合または結合して、複合体を形成し、生物学的効果を媒介、予防、または修飾することができる、天然または合成の分子実体を指す。したがって、「リガンド」という用語は、アロステリック調節剤、阻害剤、活性化剤、アゴニスト、アンタゴニスト、天然基質、および天然基質の類似体を包含する。
【００３６】
本明細書に使用される際、「天然リガンド」および「内在性リガンド」という用語は、互換可能に使用され、自然界で見出される、受容体に結合する天然に生じるリガンドを指す。
【００３７】
本明細書に使用される際、「オルソステリック部位」という用語は、その受容体に対する内在性リガンドまたはアゴニストによって認識される、受容体上の主要な結合部位を指す。例えば、ｍＧｌｕＲ５受容体におけるオルソステリック部位は、グルタミン酸が結合する部位である。
【００３８】
本明細書に使用される際、「ｍＧｌｕＲ５受容体の正のアロステリック調節剤」という用語は、動物、特に哺乳動物、例えばヒトにおいて、グルタミン酸の存在下または不在下で、ｍＧｌｕＲ５受容体の活性を直接または間接的に増大させる、任意の外来的に投与される化合物または薬剤を指す。一態様において、ｍＧｌｕＲ５受容体の正のアロステリック調節剤は、細胞外グルタミン酸の存在下で、細胞においてｍＧｌｕＲ５受容体の活性を増加させる。細胞は、ヒトｍＧｌｕＲ５をトランスフェクトしたヒト胎児由来腎臓細胞であり得る。細胞は、ラットｍＧｌｕＲ５をトランスフェクトしたヒト胎児由来腎臓細胞であり得る。細胞は、哺乳動物ｍＧｌｕＲ５をトランスフェクトしたヒト胎児由来腎臓細胞であり得る  「ｍＧｌｕＲ５受容体の正のアロステリック調節剤」という用語は、「ｍＧｌｕＲ５受容体アロステリック増強剤」または「ｍＧｌｕＲ５受容体アロステリックアゴニスト」である化合物、ならびに「ｍＧｌｕＲ５受容体アロステリック増強剤」および「ｍＧｌｕＲ５受容体アロステリックアゴニスト」の両方の薬理学を含む、混合活性を有する化合物を含む。「ｍＧｌｕＲ５受容体の正のアロステリック調節剤という用語はまた、「ｍＧｌｕＲ５受容体アロステリック強化剤」である化合物も含む。
【００３９】
本明細書に使用される際、「ｍＧｌｕＲ５受容体アロステリック増強剤」という用語は、動物、特に哺乳動物、例えばヒトにおいて、内在性リガンドがｍＧｌｕＲ５受容体のオルソステリック部位に結合するとき、内在性リガンド（グルタミン酸等）によってもたらされる反応を直接または間接的に増大させる、任意の外来的に投与される化合物または薬剤を指す。ｍＧｌｕＲ５受容体アロステリック増強剤は、オルソステリック部位以外の部位、すなわち、アロステリック部位に結合し、アゴニストまたは内在性リガンドに対する受容体の反応を正に増大させる。一態様において、アロステリック増強剤は、受容体の脱感作を誘発せず、ｍＧｌｕＲ５受容体アロステリック増強剤としての化合物の活性は、純粋なｍＧｌｕＲ５受容体アロステリックアゴニストの使用を上回る利点を提供する。このような利点には、例えば、安全域の増加、耐容性の上昇、乱用の可能性の低下、および毒性の低減が含まれ得る。
【００４０】
本明細書に使用される際、「ｍＧｌｕＲ５受容体アロステリック強化剤」という用語は、動物、特に哺乳動物、例えばヒトにおいて、内在性リガンドによってもたらされる反応を直接または間接的に増大させる、任意の外来的に投与される化合物または薬剤を指す。一態様において、アロステリック強化剤は、オルソステリック部位に対する天然リガンドまたはアゴニストの親和性を増加させる。別の態様において、アロステリック強化剤は、アゴニスト有効性を増加させる。ｍＧｌｕＲ５受容体アロステリック強化剤は、オルソステリック部位以外の部位、すなわち、アロステリック部位に結合し、アゴニストまたは内在性リガンドに対する受容体の反応を正に増大させる。アロステリック強化剤は、それ自体では受容体に効果を及ぼさず、受容体効果を実現するためには、アゴニストまたは天然リガンドの存在を必要とする。
【００４１】
本明細書に使用される際、「ｍＧｌｕＲ５受容体アロステリックアゴニスト」という用語は、動物、特に哺乳動物、例えばヒトにおいて、内在性リガンド（グルタミン酸等）の不在下で、ｍＧｌｕＲ５受容体の活性を直接活性化する、任意の外来的に投与される化合物または薬剤を指す。ｍＧｌｕＲ５受容体アロステリックアゴニストは、ｍＧｌｕＲ５のオルソステリックグルタミン酸部位から区別される部位に結合する。それは、内在性リガンドの存在を必要としないため、ｍＧｌｕＲ５受容体アロステリックアゴニストとしての化合物の活性は、より迅速な作用の発生等、純粋なｍＧｌｕＲ５受容体アロステリック増強剤の使用を上回る利点を提供する。
【００４２】
本明細書に使用される際、「ｍＧｌｕＲ５受容体の中立のアロステリックリガンド」という用語は、動物、特に哺乳動物、例えばヒトにおいて、オルソステリック部位におけるアゴニストまたは天然リガンドの結合または機能に影響を及ぼすことなく、アロステリック部位に結合する、任意の外来的に投与される化合物または薬剤を指す。しかしながら、中立のアロステリックリガンドは、同じ部位を介して作用する他のアロステリック調節剤の作用を遮断する可能性がある。
【００４３】
本明細書に使用される際、「対象」という用語は、哺乳類、魚類、鳥類、爬虫類、または両生類等の脊椎動物であり得る。したがって、本明細書に開示される方法の対象は、ヒト、非ヒト霊長類、ウマ、ブタ、ウサギ、イヌ、ヒツジ、ヤギ、ウシ、ネコ、モルモット、または齧歯類であり得る。この用語は、特定の年齢または性別を表さない。したがって、雄性または雌性にかかわらず、成体および新生の対象、ならびに胎仔／胎児が包含されることが意図される。一態様において、対象は、哺乳動物である。患者は、疾患または障害に罹患した対象を指す。「患者」という用語は、ヒトおよび獣医学的対象を含む。開示される方法のいくつかの態様において、対象は、投与ステップの前に、グルタミン酸機能不全と関連する１つ以上の神経および／または精神障害の治療の必要があると診断されている。開示される方法のいくつかの態様において、対象は、投与ステップの前に、代謝型グルタミン酸受容体活性の正のアロステリック調節の必要があると診断されている。開示される方法のいくつかの態様において、対象は、投与ステップの前に、代謝型グルタミン酸受容体活性の部分的アゴニズムの必要があると診断されている。
【００４４】
本明細書に使用される際、「治療」という用語は、疾患、病的状態、または障害の治癒、寛解、安定化、または予防の目的での患者の医療管理を指す。この用語は、積極的治療、すなわち、特定的に疾患、病的状態、または障害の改善を目的とする治療を含み、また、原因治療、すなわち、関連する疾患、病的状態、または障害の原因の除去を目的とする治療も含む。加えて、この用語は、一時緩和治療、すなわち、疾患、病的状態、または障害の治癒よりもむしろ症状の軽減のために設計される治療；予防的治療、すなわち、関連する疾患、病的状態、または障害の発達を最小化するまたは部分的もしくは完全に阻害することを目的とする治療；ならびに補助的治療、すなわち、関連する疾患、病的状態、または障害の改善を目的とする別の具体的な療法を補うために用いられる治療を含む。種々の態様において、この用語は、哺乳動物（例えば、ヒト）を含む対象の任意の治療を包含し、次のことを含む：（ｉ）疾患の素因があり得るが、未だそれを有すると診断されていない対象において疾患が生じるのを予防すること、（ｉｉ）疾患を阻害すること、すなわち、その発症を止めること、または（ｉｉｉ）疾患を軽減すること、すなわち、疾患の退縮を引き起こすこと。一態様において、対象は、霊長類等の哺乳動物であり、さらなる態様において、対象は、ヒトである。「対象」という用語はまた、飼い慣らされた動物（例えば、ネコ、イヌ等）、家畜（例えば、畜牛、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギ等）、および実験動物（例えば、マウス、ウサギ、ラット、モルモット、ミバエ等）も含む。
【００４５】
本明細書に使用される際、「予防する」または「予防すること」という用語は、とりわけ事前行為によって、何かが起こることを排除する、回避する、未然に防ぐ、食い止める、止める、または妨げることを指す。低減、阻害、または予防が本明細書に使用される場合、具体的にそうでないと示されない限り、その他２つの語の使用もまた明示的に開示されることが理解される。
【００４６】
本明細書に使用される際、「診断された」という用語は、当業者、例えば、医師による身体検査を受け、本明細書に開示される化合物、組成物、または方法によって診断または治療され得る状態を有することが見出されたことを意味する。例えば、「ｍＧｌｕＲ５の調節によって治療可能な障害であると診断された」とは、当業者、例えば、医師による身体検査を受け、ｍＧｌｕＲ５を調節することができる化合物または組成物によって診断または治療され得る状態を有することが見出されたことを意味する。さらなる例として、「ｍＧｌｕＲ５の調節の必要があると診断された」とは、当業者、例えば、医師による身体検査を受け、ｍＧｌｕＲ５活性を特徴とする状態を有することが見出されたことを意味する。このような診断は、本明細書に考察される、神経変性疾患等の障害に関連し得る。例えば、「代謝型グルタミン酸受容体活性の正のアロステリック調節の必要があると診断された」という用語は、当業者、例えば、医師による身体検査を受け、代謝型グルタミン酸受容体活性の正のアロステリック調節によって診断または治療され得る状態を有することが見出されたことを意味する。例えば、「代謝型グルタミン酸受容体活性の部分的アゴニズムの必要があると診断された」とは、当業者、例えば、医師による身体検査を受け、代謝型グルタミン酸受容体活性の部分的アゴニズムによって診断または治療され得る状態を有することが見出されたことを意味する。例えば、「グルタミン酸機能不全と関連する１つ以上の神経および／または精神障害の治療の必要があると診断された」とは、当業者、例えば、医師による身体検査を受け、グルタミン酸機能不全と関連する１つ以上の神経および／または精神障害を有することが見出されたことを意味する。
【００４７】
本明細書に使用される際、「障害の治療を必要とすることが特定される」等の語句は、障害の治療の必要性に基づく対象の選択を指す。例えば、対象は、当業者による先の診断に基づいて、障害（例えば、ｍＧｌｕＲ５活性に関連する障害）の治療の必要性を有するとして特定され、その後、その障害の治療を受ける可能性がある。特定は、一態様では、診断を行う人物とは異なる人物によって行われ得ることが企図される。さらなる態様では、投与は、その後投与を行う人物によって行われ得ることもまた企図される。
【００４８】
本明細書に使用される際、「投与すること」および「投与」という用語は、薬学的調製物を対象に提供する任意の方法を指す。このような方法は、当業者に周知であり、経口投与、経皮投与、吸入による投与、経鼻投与、局所投与、膣内投与、眼内投与、耳内投与、脳内投与、直腸投与、舌下投与、頬側投与、ならびに静脈内投与、動脈内投与、筋肉内投与、および皮下投与等の注射剤を含む、非経口投与を含むが、これらに限定されない。投与は、連続的または間欠的であり得る。種々の態様において、調製物は、治療的に投与され得る、すなわち、既存の疾患または状態を治療するために投与される。さらなる種々の態様において、調製物は、予防的に投与され得る、すなわち、疾患または状態の予防のために投与される。
【００４９】
本明細書に使用される「接触させること」という用語は、開示される化合物と、細胞、標的代謝型グルタミン酸受容体、または他の生物学的実体とを、この化合物が、標的（例えば、スプライソソーム、細胞等）の活性に、直接的に、すなわち、標的自体と相互作用することによって、または間接的に、すなわち、標的の活性が依存している別の分子、補因子、因子、またはタンパク質と相互作用することによってのいずれかで、影響を及ぼし得るような様態で、一緒にすることを指す。
【００５０】
本明細書に使用される際、「有効量」および「有効な量」という用語は、所望の結果を達成するか、または望ましくない状態に対して効果を有するのに十分な量を指す。例えば、「治療有効量」とは、所望の治療結果を達成するか、または望ましくない症状に対して効果を有するのに十分であるが、一般に、有害な副作用を引き起こすには不十分な量を指す。いずれの特定の患者のための具体的な治療有効用量レベルも、治療されている障害および障害の重症度；用いられる具体的な組成物；患者の年齢、体重、全般的な健康、性別、および食生活；投与時間；投与経路；用いられる具体的な化合物の排泄率；治療の持続期間；用いられる具体的な化合物と組み合わせて、または同時に使用される薬物を含む、多様な要因、ならびに医療分野において周知の同様の要因に依存する。例えば、化合物の用量を、所望の治療効果を達成するために必要とされる用量よりも低いレベルで開始し、所望の効果が達成されるまで投薬量を徐々に増加させることは、十分に当該技術分野の技術の範囲に入る。所望される場合、有効な１日用量は、投与の目的で複数の用量に分割することができる。結果的に、単回用量組成物は、１日用量を構成するこのような量またはその約数を含有し得る。いかなる禁忌症の場合にも、投薬量は、個々の医師によって調整することができる。投薬量は変動し得、１回以上の用量投与で毎日、１日以上にわたって投与され得る。所与のクラスの薬学的生成物に適切な投薬量についての指針は、文献において見出すことができる。さらなる種々の態様において、調製物は、「予防有効量」、すなわち、疾患または状態の予防のために有効な量で投与することができる。
【００５１】
本明細書に使用される際、「キット」は、キットを構成する少なくとも２つの構成要素の集合を意味する。一緒に、構成要素は、所与の目的のための機能単位を構成する。個々の要素の構成要素は、一緒または別個に、物理的にパッケージ化されてもよい。例えば、キットを使用するための指示書を含むキットは、他の個々の要素の構成要素とともに指示書を物理的に含む場合も、含まない場合もある。代わりに、指示書は、別個の要素の構成要素として、紙形態で、またはコンピュータ可読メモリデバイス上に供給されるか、もしくはインターネットウェブサイトからダウンロードされ得る、電子形態で、あるいは記録されたプレゼンテーションのいずれかとして、供給され得る。
【００５２】
本明細書に使用される際、「指示書（複数可）」は、キットに関する関連材料または手法を説明する文書を意味する。これらの材料には、次のものの任意の組み合わせが含まれ得る：背景情報、構成要素の一覧およびそれらの可用性情報（購入情報等）、キットを使用するための簡便または詳細なプロトコル、トラブルシューティング、参考文献、技術サポート、ならびに任意の他の関連文書。指示書は、キットとともに、または別個の要素の構成要素として、紙形態で、またはコンピュータ可読メモリデバイス上に供給されるか、もしくはインターネットウェブサイトからのダウンロードされ得る、電子形態で、あるいは記録されたプレゼンテーションのいずれかとして、供給され得る。指示書は、１つまたは複数の文書を含み得、将来的な更新を含むことが意図される。
【００５３】
本明細書に使用される際、「治療剤」という用語は、生物（ヒトまたは非ヒト動物）に投与されるとき、局所および／または全身作用によって、所望の薬理的、免疫原性、および／または生理的効果を誘発する、任意の合成または天然の生物学的に活性な物質の化合物または組成物を含む。この用語は、したがって、伝統的に、タンパク質、ペプチド、ホルモン、核酸、遺伝子構築物等の分子を含む薬物、ワクチン、および生物製剤として見なされる、化合物または化学物質を包含する。治療剤の例は、Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ（第１４版）、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（第６４版）、Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（第１２版）等の周知の参考文献に記載され、それらには、限定なしに、薬；ビタミン；ミネラル栄養補助食品；疾患もしくは疾病の治療、予防、診断、治癒、もしくは軽減に使用される物質；身体の構造もしくは機能に影響を及ぼす物質、または生理学的環境に置かれた後に生物学的に活性もしくはより活性となるプロドラッグが含まれる。例えば、「治療剤」という用語は、アジュバント；抗生物質および抗ウイルス剤等の抗感染薬；鎮痛剤および鎮痛剤の組み合わせ、食欲低下薬、抗炎症剤、抗癲癇薬、局所および全身麻酔薬、催眠薬、鎮静剤、抗精神病薬、神経緩解剤、抗鬱薬、抗不安剤、アンタゴニスト、ニューロン遮断剤、抗コリン作動薬およびコリン様作動薬、抗ムスカリン剤およびムスカリン剤、抗アドレナリン作動薬、抗不整脈薬、血圧降下剤、ホルモン、および栄養素、抗関節炎薬、抗喘息薬、抗痙攣薬、抗ヒスタミン薬、抗嘔吐薬、抗悪性腫瘍薬、鎮痒薬、解熱剤；鎮痙薬、心血管用調製物（カルシウムチャネル遮断薬、β遮断薬、βアゴニスト、および抗不整脈薬を含む）、血圧降下剤、利尿剤、血管拡張薬；中枢神経系刺激薬；咳および風邪用調製物；鬱血除去薬；診断薬；ホルモン；骨成長刺激物質および骨吸収阻害剤；免疫抑制薬；筋弛緩薬；精神刺激薬；鎮静剤；精神安定剤；タンパク質、ペプチド、およびそれらのフラグメント（天然に存在する、化学的に合成される、または組み換え生成されるかにかかわらず）；ならびに核酸分子（２本鎖および１本鎖分子の両方、遺伝子構築物、発現ベクター、アンチセンス分子等を含む、リボヌクレオチド（ＲＮＡ）またはデオキシリボヌクレオチド（ＤＮＡ）のいずれかである、２つ以上のヌクレオチドの重合型）、小分子（例えば、ドキソルビシン）、および例えばタンパク質および酵素等の他の生物学的に活性な高分子を含むが、これらに限定されない、主要な疾患領域のすべてにおいて使用するための化合物または組成物を含む。薬剤は、獣医学を含む医療用途において、および農業において、例えば植物とともに、ならびに他の領域において使用される、生物学的に活性な薬剤であってもよい。治療剤という用語にはまた、限定なしに、薬；ビタミン；ミネラル栄養補助食品；疾患もしくは疾病の治療、予防、診断、治癒、もしくは軽減に使用される物質；または身体の構造もしくは機能に影響を及ぼす物質、または既定の生理学的環境に置かれた後に生物学的に活性もしくはより活性となるプロドラッグが含まれる。
【００５４】
本明細書に使用される際、「ＥＣ50」とは、生物学的プロセスまたはプロセスの構成要素の５０％活性化または強化に必要とされる、物質（例えば、化合物もしくは薬物）の濃度を指すことを意図する。例えば、ＥＣ50は、インビトロアッセイにおいて、ベースラインと最大応答との中間の応答を誘起するアゴニストの濃度を指し得る。例えば、ｍＧｌｕＲ５受容体のＥＣ50は、インビトロまたは細胞に基づくアッセイシステムで決定することができる。このようなインビトロアッセイシステムは頻繁に、目的の標的を内在的に発現するか、またはｍＧｌｕＲ５等の標的の組み換え型の発現を導く好適な発現ベクターがトランスフェクトされているかのいずれかである、細胞系を利用する。例えば、ｍＧｌｕＲ５のＥＣ50は、ヒトｍＧｌｕＲ５をトランスフェクトしたヒト胎児由来腎臓（ＨＥＫ）細胞を用いて決定することができる。あるいは、ｍＧｌｕＲ５のＥＣ50は、ラットｍＧｌｕＲ５をトランスフェクトしたヒト胎児由来腎臓（ＨＥＫ）細胞を用いて決定することができる。別の例において、ｍＧｌｕＲ５のＥＣ50は、哺乳動物のｍＧｌｕＲ５をトランスフェクトしたヒト胎児由来腎臓（ＨＥＫ）細胞を用いて決定することができる。
【００５５】
本明細書に使用される際、「ＩＣ50」とは、生物学的プロセスまたはプロセスの構成要素の５０％阻害に必要とされる、物質（例えば、化合物または薬物）の濃度を指すことを意図する。例えば、ＩＣ50は、好適なアッセイにおいて決定される、物質の半最大（５０％）阻害濃度（ＩＣ）を指す。例えば、ｍＧｌｕＲ５受容体のＩＣ50は、インビトロまたは細胞に基づくアッセイシステムにおいて決定され得る。しばしば、ｍＧｌｕＲ５の好適なアッセイを含む受容体アッセイは、好適な細胞系、例えば、目的の標的を内在的に発現するか、またはｍＧｌｕＲ５等の標的の組み換え型の発現を導く好適な発現ベクターがトランスフェクトされているかのいずれかである細胞系を利用する。例えば、ｍＧｌｕＲ５のＩＣ50は、ヒトｍＧｌｕＲ５をトランスフェクトしたヒト胎児由来腎臓（ＨＥＫ）細胞を用いて決定することができる。あるいは、ｍＧｌｕＲ５のＩＣ50は、ラットｍＧｌｕＲ５をトランスフェクトしたヒト胎児由来腎臓（ＨＥＫ）細胞を用いて決定することができる。別の例において、ｍＧｌｕＲ５のＩＣ50は、哺乳動物のｍＧｌｕＲ５をトランスフェクトしたヒト胎児由来腎臓（ＨＥＫ）細胞を用いて決定することができる。
【００５６】
「薬学的に許容される」という用語は、生物学的にまたはそれ以外に望ましくないことのない、すなわち、許容できないレベルの望ましくない生物学的効果を引き起こすことも、有害な様態で相互作用することもない、物質を説明する。
【００５７】
本明細書に使用される際、「誘導体」という用語は、親化合物（例えば、本明細書に開示される化合物）の構造に由来する構造を有し、その構造が、本明細書に開示される構造に十分に類似しており、その類似性に基づいて、当業者によって、特許請求される化合物と同じかもしくは同様の活性および実用性を示すこと、または前駆体として、特許請求される化合物と同じかもしくは同様の活性および実用性を誘導することが予想されるであろう、化合物を指す。例示的な誘導体には、親化合物の塩、エステル、アミド、エステルまたはアミドの塩、およびＮ−オキシドが含まれる。
【００５８】
本明細書に使用される際、「薬学的に許容される担体」という用語は、滅菌水溶液もしくは非水溶液、分散液、懸濁液、またはエマルジョン、ならびに使用直前に滅菌注射液もしくは分散液に再構成するための滅菌粉末を指す。好適な水性および非水性担体、希釈剤、溶媒、またはビヒクルの例としては、水、エタノール、ポリオール（グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等）、カルボキシメチルセルロース、およびそれらの好適な混合物、植物油（オリーブ油等）、ならびにオレイン酸エチル等の注射用有機エステルが挙げられる。適切な流動性は、例えば、レシチン等のコーティング材料の使用によって、分散液の場合には必要とされる粒径の維持によって、および界面活性剤の使用によって、維持することができる。これらの組成物はまた、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、および分散剤等のアジュバントを含有し得る。微生物の作用の防止は、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸といった種々の抗菌剤および抗真菌剤によって確実にすることができる。糖類、塩化ナトリウム等の等張剤を含むことが望ましい可能性もある。注射用剤形の持続的吸収は、吸収を遅延させる、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチン等の薬剤の組み込みによってもたらすことができる。注射用デポー形態は、薬物のマイクロカプセル封入マトリックス（ｍｉｃｒｏｅｎｃａｐｓｕｌｅ  ｍａｔｒｉｃｅｓ）を、ポリラクチド−ポリグリコライド、ポリ（オルトエステル）、およびポリ（無水物）等の生分解性ポリマー中に形成することによって作製される。薬物とポリマーとの比および用いられる特定のポリマーの性質に応じて、薬物放出の速度を制御することができる。デポー注射用製剤はまた、薬物を、身体組織と適合性のリポソームまたはマイクロエマルジョンに封入することによって調製することができる。注射用製剤は、例えば、細菌保持フィルターを通じた濾過によって、または使用直前に滅菌水もしくは他の滅菌注射用媒体中に溶解もしくは分散させることができる滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことによって、滅菌することができる。好適な不活性担体は、ラクトース等の糖類を含み得る。望ましくは、活性成分の粒子の少なくとも９５重量％は、０．０１〜１０マイクロメートルの範囲での有効粒径を有する。
【００５９】
本明細書および結びの特許請求の範囲で使用される、化学種の残基は、特定の反応スキームまたはその後の製剤もしくは化学生成物における化学種の結果として生じる生成物である部分を指し、その部分が実際に化学種から得られたかどうかにかかわらない。したがって、ポリエステル中のエチレングリコール残基は、ポリエステル中の１つ以上の−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｏ−単位を指し、エチレングリコールがポリエステルの調製に使用されたかどうかにかかわらない。同様に、ポリエステル中のセバシン酸残基は、ポリエステル中の１つ以上の−ＣＯ（ＣＨ2）8ＣＯ−部分を指し、この残基が、セバシン酸またはそのエステルを反応させてポリエステルを得ることによって得られるかどうかにかかわらない。
【００６０】
本明細書に使用される際、「置換される」という用語は、有機化合物のすべての許容される置換基を含むことが企図される。広範な態様において、許容される置換基には、有機化合物の非環式および環式、分岐および非分岐、炭素環式および複素環式、ならびに芳香族および非芳香族の置換基が含まれる。例証的な置換基には、例えば、後述のものが含まれる。許容される置換基は、適切な有機化合物のために、１つ以上であり、同じかまたは異なり得る。本開示の目的で、窒素等のヘテロ原子は、水素置換基、および／またはヘテロ原子の原子価を満たす本明細書に記載される有機化合物の任意の許容される置換基を有し得る。本開示は、有機化合物の許容される置換基によって、いかなる様態でも限定されるように意図されるものではない。また、「置換」または「で置換される」という用語は、このような置換が、置換される原子および置換基の許容される原子価に従うこと、ならびにこの置換が、安定な化合物、例えば、再編成、環化、排除等によって自発的に形質転換を行わない化合物をもたらすこと、という暗黙の条件を含む。さらに、ある特定の態様において、明示的にそうでないと示されない限り、個々の置換基がさらに任意に置換される（すなわち、さらに置換されるか、または置換されない）ことも企図される。
【００６１】
種々の用語を定義する際、「Ａ1」、「Ａ2」、「Ａ3」、および「Ａ4」は、本明細書において、種々の具体的な置換基を表すための包括記号として使用される。これらの記号は、本明細書で開示される置換基に限定されない任意の置換基であり得、それらが１つの事例においてある特定の置換基であると定義される場合、それらは、別の事例では、何らかの他の置換基として定義されてもよい。
【００６２】
本明細書に使用される「脂肪族」または「脂肪族基」という用語は、直鎖（すなわち、分岐していない）、分岐鎖、または環式（縮合、架橋、およびスピロ縮合多環式を含む）であり得、完全に飽和していてもよく、または１つ以上の不飽和単位を含有してもよいが、芳香族ではない、炭化水素部分を表す。別途明記されない限り、脂肪族基は、１〜２０個の炭素原子を含有する。脂肪族基には、直鎖または分岐鎖の、アルキル、アルケニル、またはアルキニル基、ならびに（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキル、または（シクロアルキル）アルケニルといったそれらのハイブリッドが含まれるが、これらに限定されない。
【００６３】
本明細書に使用される「アルキル」という用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｓ−ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ドデシル、テトラデシル、ヘキサデシル、エイコシル、テトラコシルといった、１〜２４個の炭素原子の、分岐または非分岐の飽和炭化水素基である。アルキル基は、非環式であることが理解される。アルキル基は、分岐または非分岐であり得る。アルキル基はまた、置換または非置換であり得る。例えば、アルキル基は、本明細書に記載されるアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アミノ、エーテル、ハロゲン化物、ヒドロキシ、ニトロ、シリル、スルホ−オキソ、またはチオールを含むがこれらに限定されない、１つ以上の基で置換され得る。「低級アルキル」基は、１〜６個（例えば、１〜４個）の炭素原子を含有するアルキル基である。アルキル基という用語はまた、最大Ｃ１−Ｃ２４アルキルまで、かつそれを含む、Ｃ１アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ９アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル等でもあってもよい。
【００６４】
本明細書全体を通じて、「アルキル」は、一般に、非置換アルキル基および置換アルキル基の両方を指して使用されるが、置換アルキル基はまた、アルキル基上の具体的な置換基（複数可）を特定することによって本明細書に具体的に言及される。例えば、「ハロゲン化アルキル」または「ハロアルキル」という用語は、１つ以上のハロゲン化物、例えば、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素で置換されているアルキル基を具体的に指す。あるいは、「モノハロアルキル」という用語は、単一のハロゲン化物、例えば、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素で置換されているアルキル基を具体的に指す。「ポリハロアルキル」という用語は、２つ以上のハロゲン化物で独立して置換されているアルキル基を具体的に指す、すなわち、各ハロゲン化物置換基が、別のハロゲン化物置換基と同じハロゲン化物である必要はなく、ハロゲン化物置換基の複数の事例が、同じ炭素上にある必要もない。「アルコキシアルキル」という用語は、後述のように、１つ以上のアルコキシ基で置換されているアルキル基を具体的に指す。「アミノアルキル」という用語は、１つ以上のアミノ基で置換されているアルキル基を具体的に指す。「ヒドロキシアルキル」という用語は、１つ以上のヒドロキシ基で置換されているアルキル基を具体的に指す。「アルキル」が１つの事例で使用され、「ヒドロキシアルキル」等の具体的な用語が別の事例で使用される場合、「アルキル」という用語が「ヒドロキシアルキル」等の具体的な用語までは指さないことを暗示するようには意図されない。
【００６５】
この慣習はまた、本明細書に記載される他の基についても使用される。すなわち、「シクロアルキル」等の用語は、非置換および置換シクロアルキル部分の両方を指すが、置換部分は、加えて、本明細書で具体的に特定され得、例えば、特定の置換シクロアルキルは、例えば、「アルキルシクロアルキル」と称され得る。同様に、置換アルコキシは、例えば、「ハロゲン化アルコキシ」と具体的に称され得、特定の置換アルケニルは、例えば、「アルケニルアルコール」等であり得る。再び、「シクロアルキル」等の一般的用語および「アルキルシクロアルキル」等の具体的な用語を使用する慣習は、一般的用語が具体的な用語までは含まないことを暗示するように意図されるものではない。
【００６６】
本明細書に使用される「シクロアルキル」という用語は、少なくとも３個の炭素原子から構成される非芳香族炭素系環である。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボルニル等が挙げられるが、これらに限定されない。シクロアルキル基は、置換または非置換であり得る。シクロアルキル基は、本明細書に記載されるアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アミノ、エーテル、ハロゲン化物、ヒドロキシ、ニトロ、シリル、スルホ−オキソ、またはチオールを含むがこれらに限定されない、１つ以上の基で置換され得る。
【００６７】
本明細書に使用される「ポリアルキレン基」という用語は、互いに結合した２つ以上のＣＨ2基を有する基である。ポリアルキレン基は、式―（ＣＨ2）a―によって表すことができ、式中、「ａ」は２〜５００の整数である。
【００６８】
本明細書においてエーテル結合を通じて結合されるアルキルまたはシクロアルキル基、すなわち、「アルコキシ」基を指して使用される「アルコキシ」および「アルコキシル」という用語は、―ＯＡ1として定義され得、式中、Ａ1は、上に定義されるアルキルまたはシクロアルキルである。「アルコキシ」はまた、直前に記載されたアルコキシ基のポリマーを含む、すなわち、アルコキシは、―ＯＡ1―ＯＡ2または―ＯＡ1―（ＯＡ2）a―ＯＡ3といったポリエーテルであり得、式中、「ａ」は１〜２００の整数であり、Ａ1、Ａ2、およびＡ3は、アルキルおよび／またはシクロアルキル基である。
【００６９】
本明細書に使用される「アルケニル」という用語は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有する構造式を有する、２〜２４個の炭素原子の炭化水素基である。（Ａ1Ａ2）Ｃ＝Ｃ（Ａ3Ａ4）等の不斉構造は、ＥおよびＺ異性体の両方を含むことを意図する。これは、不斉アルケンが存在する本明細書の構造式において推定され得るか、またはそれは、結合記号Ｃ＝Ｃによって明示的に示され得る。アルケニル基は、本明細書に記載されるアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハロゲン化物、ヒドロキシ、ケトン、アジド、ニトロ、シリル、スルホ−オキソ、またはチオールを含むがこれらに限定されない、１つ以上の基で置換され得る。
【００７０】
本明細書で使用される「シクロアルケニル」という用語は、少なくとも３個の炭素原子からなり、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合、すなわち、Ｃ＝Ｃを含有する、非芳香族炭素系環である。シクロアルケニル基の例としては、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、ノルボルネニル等が挙げられるが、これらに限定されない。シクロアルケニル基は、置換または非置換であり得る。シクロアルケニル基は、本明細書に記載されるアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハロゲン化物、ヒドロキシ、ケトン、アジド、ニトロ、シリル、スルホ−オキソ、またはチオールを含むがこれらに限定されない、１つ以上の基で置換され得る。
【００７１】
本明細書に使用される「アルキニル」という用語は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含有する構造式を有する、２〜２４個の炭素原子の炭化水素基である。アルキニル基は、非置換であるか、または本明細書に記載されるアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハロゲン化物、ヒドロキシ、ケトン、アジド、ニトロ、シリル、スルホ−オキソ、もしくはチオールを含むがこれらに限定されない、１つ以上の基で置換され得る。
【００７２】
本明細書に使用される「シクロアルキニル」という用語は、少なくとも７個の炭素原子から構成され、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含有する、非芳香族炭素系環である。シクロアルキニル基の例としては、シクロヘプチニル、シクロオクチニル、シクロノニニル等が挙げられるが、これらに限定されない。シクロアルキニル基は、置換または非置換であり得る。シクロアルキニル基は、本明細書に記載されるアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハロゲン化物、ヒドロキシ、ケトン、アジド、ニトロ、シリル、スルホ−オキソ、またはチオールを含むがこれらに限定されない、１つ以上の基で置換され得る。
【００７３】
本明細書に使用される「芳香族基」という用語は、分子の平面の上および下に非局在π電子の環式の群を有する環構造を指し、ここでπの群は、（４ｎ＋２）個のπ電子を含有する。芳香族性のさらなる考察は、参照により本明細書に組み込まれる、「Ａｒｏｍａｔｉｃｉｔｙ」と題される、Ｍｏｒｒｉｓｏｎ  ａｎｄ  Ｂｏｙｄ，Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，（５ｔｈ  Ｅｄ．，１９８７）、第１３章、４７７〜４９７頁に見出される。「芳香族基」という用語は、アリール基およびヘテロアリール基の両方を含む。
【００７４】
本明細書に使用される「アリール」という用語は、ベンゼン、ナフタレン、フェニル、ビフェニル、アントラセン等を含むがこれらに限定されない、任意の炭素系芳香族基を含有する基である。アリール基は、置換または非置換であり得る。アリール基は、本明細書に記載されるアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、─ＮＨ2、カルボン酸、エステル、エーテル、ハロゲン化物、ヒドロキシ、ケトン、アジド、ニトロ、シリル、スルホ−オキソ、またはチオールを含むがこれらに限定されない、１つ以上の基で置換され得る。「ビアリール」という用語は、アリール基の具体的な種類であり、「アリール」の定義に含まれる。加えて、アリール基は、単環構造であり得るか、または縮合環構造であるか、もしくは炭素−炭素結合等の１つ以上の架橋基を介して結合するかのいずれかである、多環構造を含み得る。例えば、ビアリールは、ナフタレンにあるように、縮合環構造を介して一緒に結合するか、またはビフェニルにあるように、１つ以上の炭素−炭素結合を介して結合する、２つのアリール基を指す。
【００７５】
本明細書に使用される「アルデヒド」という用語は、式―Ｃ（Ｏ）Ｈによって表される。本明細書全体を通じて、「Ｃ（Ｏ）」は、カルボニル基、すなわち、Ｃ＝Ｏに対する略記法である。
【００７６】
本明細書に使用される「アミン」または「アミノ」という用語は、式―ＮＡ1Ａ2によって表され、式中、Ａ1およびＡ2は、独立して、水素、または本明細書に記載されるアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、もしくはヘテロアリール基であり得る。アミノの具体的な例は、─ＮＨ2である。
【００７７】
本明細書に使用される「アルキルアミノ」という用語は、式─ＮＨ（─アルキル）および─Ｎ（─アルキル）2によって表され、ここでアルキルは、本明細書に記載の通りである。アルキル基は、最大Ｃ１−Ｃ２４アルキルまで、かつそれを含む、Ｃ１アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ９アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル等であり得る。代表的な例としては、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、（ｓｅｃ−ブチル）アミノ基、（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ基、ペンチルアミノ基、イソペンチルアミノ基、（ｔｅｒｔ−ペンチル）アミノ基、ヘキシルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノ基、およびＮ−エチル−Ｎ−プロピルアミノ基が挙げられるが、これらに限定されない。代表的な例としては、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、ジブチルアミノ基、ジイソブチルアミノ基、ジ（ｓｅｃ−ブチル）アミノ基、ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ基、ジペンチルアミノ基、ジイソペンチルアミノ基、ジ（ｔｅｒｔ−ペンチル）アミノ基、ジヘキシルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルアミノ基等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７８】
本明細書に使用される「モノアルキルアミノ」という用語は、式─ＮＨ（─アルキル）によって表され、ここでアルキルは、本明細書に記載の通りである。アルキル基は、最大Ｃ１−Ｃ２４アルキルまで、かつそれを含む、Ｃ１アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ９アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル等であり得る。代表的な例としては、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、（ｓｅｃ−ブチル）アミノ基、（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ基、ペンチルアミノ基、イソペンチルアミノ基、（ｔｅｒｔ−ペンチル）アミノ基、ヘキシルアミノ基等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７９】
本明細書に使用される「ジアルキルアミノ」という用語は、式─Ｎ（─アルキル）2によって表され、ここでアルキルは、本明細書に記載の通りである。アルキル基は、最大Ｃ１−Ｃ２４アルキルまで、かつそれを含む、Ｃ１アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ９アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル等であり得る。各アルキル基は、例えば、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノ基、およびＮ−エチル−Ｎ−プロピルアミノ基といった代表的な化合物にあるように、独立して異なり得る。代表的な例としては、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、ジブチルアミノ基、ジイソブチルアミノ基、ジ（ｓｅｃ−ブチル）アミノ基、ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ基、ジペンチルアミノ基、ジイソペンチルアミノ基、ジ（ｔｅｒｔ−ペンチル）アミノ基、ジヘキシルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルアミノ基等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００８０】
本明細書に使用される「カルボン酸」という用語は、式―Ｃ（Ｏ）ＯＨによって表される。
【００８１】
本明細書に使用される「エステル」という用語は、式―ＯＣ（Ｏ）Ａ1または―Ｃ（Ｏ）ＯＡ1によって表され、式中、Ａ1は、本明細書に記載されるアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、またはヘテロアリール基であり得る。本明細書に使用される「ポリエステル」という用語は、式―（Ａ1Ｏ（Ｏ）Ｃ−Ａ2−Ｃ（Ｏ）Ｏ）a―または―（Ａ1Ｏ（Ｏ）Ｃ−Ａ2−ＯＣ（Ｏ））a―によって表され、式中、Ａ1およびＡ2は、独立して、本明細書に記載されるアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、またはヘテロアリール基であり得、「ａ」は、１〜５００の整数である。「ポリエステル」は、少なくとも２つのカルボン酸基を有する化合物と、少なくとも２つのヒドロキシル基を有する化合物との間の反応によって生成される基を説明するために使用される用語としてのものである。
【００８２】
本明細書に使用される「エーテル」という用語は、式Ａ1ＯＡ2によって表され、式中、Ａ1およびＡ2は、独立して、本明細書に記載されるアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、またはヘテロアリール基であり得る。本明細書に使用される「ポリエーテル」という用語は、式―（Ａ1Ｏ−Ａ2Ｏ）a―によって表され、式中、Ａ1およびＡ2は、独立して、本明細書に記載されるアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、またはヘテロアリールであり得、「ａ」は、１〜５００の整数である。ポリエーテル基の例としては、ポリエチレンオキシド、ポリプロピレンオキシド、およびポリブチレンオキシドが挙げられる。
【００８３】
本明細書に使用される「ハロ」、「ハロゲン」、または「ハロゲン化物」という用語は、互換可能に使用され得、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを指す。
【００８４】
本明細書に使用される「擬ハロゲン化物」、「擬ハロゲン」、または「擬ハロ」という用語は、互換可能に使用され得、ハロゲン化物と実質的に同様に作用する官能基を指す。このような官能基には、例として、シアノ、チオシアナト、アジド、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ペルフルオロアルキル、およびペルフルオロアルコキシ基が挙げられる。
【００８５】
本明細書に使用される「ヘテロアルキル」という用語は、少なくとも１個のヘテロ原子を含有するアルキル基を指す。好適なヘテロ原子には、Ｏ、Ｎ、Ｓｉ、Ｐ、およびＳが含まれるがこれらに限定されず、ここで窒素、リン、および硫黄原子は、任意に酸化され、窒素ヘテロ原子は、任意に四級化される。ヘテロアルキルは、アルキル基について上に定義されるように置換され得る。
【００８６】
本明細書に使用される「ヘテロアリール」という用語は、芳香族基の環内に組み込まれた少なくとも１個のヘテロ原子を有する芳香族基を指す。ヘテロ原子の例としては、窒素、酸素、硫黄、およびリンが挙げられるがこれらに限定されず、ここでＮ−オキシド、硫黄酸化物、および二酸化物は、許容されるヘテロ原子置換である。ヘテロアリール基は、置換または非置換であってもよく、ヘテロアリール基は、単環式、二環式、または多環式芳香環であり得る。ヘテロアリール基は、本明細書に記載されるアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アミノ、エーテル、ハロゲン化物、ヒドロキシ、ニトロ、シリル、スルホ−オキソ、またはチオールを含むがこれらに限定されない、１つ以上の基で置換され得る。ヘテロアリール基が、化学的に可能である場合は環内のヘテロ原子、またはヘテロアリール環を含む炭素のうちの１つのいずれかを通じて結合され得ることが理解される。
【００８７】
種々のヘテロアリール基が当該技術分野で既知であり、限定なしに、酸素含有環、窒素含有環、硫黄含有環、混合ヘテロ原子含有環、縮合ヘテロ原子含有環、およびこれらの組み合わせが含まれる。ヘテロアリール環の非限定的な例としては、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、アゼピニル、トリアジニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、オキサトリアゾリル、オキセピニル、チエピニル、ジアゼピニル、ベンゾフラニル、チオナフテン（ｔｈｉｏｎａｐｔｈｅｎｅ）、インドリル、ベンザゾリル、ピラノピロリル、イソインダゾリル、インドオキサジニル、ベンゾオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾジアゾニル、ナフチリジニル、ベンゾチエニル、ピリドピリジニル、アクリジニル、カルバゾリル、およびプリニル環が挙げられる。
【００８８】
本明細書に使用される「単環式ヘテロアリール」という用語は、芳香族である単環式の環系を指し、ここで環原子のうちの少なくとも１つは、ヘテロ原子である。単環式ヘテロアリール基には、以下の例示的な基が挙げられるが、これらに限定されない：ピリジン、ピリミジン、フラン、チオフェン、ピロール、イソオキサゾール、イソチアゾール、ピラゾール、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、１，２，３−オキサジアゾール、１，２，５−オキサジアゾール、および１，３，４−を含むオキサジアゾール、１，２，３−チアジアゾール、１，２，５−チアジアゾール、および１，３，４−チアジアゾールを含むチアジアゾール、１，２，３−トリアゾール、１，３，４−トリアゾールを含むトリアゾール、１，２，３，４−テトラゾールおよび１，２，４，５−テトラゾールを含むテトラゾール、ピリダジン、ピラジン、１，２，４−トリアジンおよび１，３，５−トリアジンを含むトリアジン、１，２，４，５−テトラジンを含むテトラジン等。単環式ヘテロアリール基は、標準的な化学命名法に従って番号付けされる。
【００８９】
本明細書に使用される「二環式ヘテロアリール」という用語は、二環式の環系を含む環系を指し、ここで２つの環のうちの少なくとも１つが芳香族であり、２つの環のうちの少なくとも１つがヘテロ原子を含有する。二環式ヘテロアリールは、芳香環が別の芳香環と縮合されるか、または芳香環が非芳香環と縮合される、環系を包含する。二環式ヘテロアリールは、ベンゼン環が１、２、もしくは３個の環ヘテロ原子を含有する５もしくは６員の環に縮合されるか、またはピリジン環が１、２、もしくは３個の環ヘテロ原子を含有する５もしくは６員の環に縮合される、環系を包含する。二環式ヘテロアリール基の例としては、限定なしに、インドリル、イソインドリル、インドリル、インドリニル、インドリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフリル、ベキソチオフェニル（ｂｅｘｏｔｈｉｏｐｈｅｎｙｌ）、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアジニル、ベンゾチアゾリル、プリニル、キノリジル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリジニル、キノキサリル、ナフチリジニル、およびプテリジル（ｐｔｅｒｉｄｙｌ）が挙げられる。二環式ヘテロアリールは、標準的な化学命名法に従って番号付けされる。
【００９０】
本明細書に使用される「ヘテロシクロアルキル」という用語は、３〜８個の原子の単環および二ならびに三環式の環系を含む、脂肪族で部分的に不飽和または完全に飽和の３〜１４員の環系を指し、環の炭素原子のうちの少なくとも１つが、窒素、酸素、硫黄、またはリン等であるがこれらに限定されないヘテロ原子で置き換えられる。ヘテロシクロアルキルには、独立して酸素、窒素、および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子が含まれ得、ここで、窒素および硫黄ヘテロ原子は、任意に酸化され得、窒素ヘテロ原子は、任意に置換され得る。代表的なヘテロシクロアルキル基には、次の例示的な基が挙げられるが、これらに限定されない：ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、およびテトラヒドロフリル。ヘテロシクロアルキル基という用語はまた、最大Ｃ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキルまで、かつそれを含む、Ｃ２ヘテロシクロアルキル、Ｃ２−Ｃ３ヘテロシクロアルキル、Ｃ２−Ｃ４ヘテロシクロアルキル、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１１ヘテロシクロアルキル等であり得る。例えば、Ｃ２ヘテロシクロアルキルは、２個の炭素原子と少なくとも１個のヘテロ原子を有する基を含み、アジリジニル、ジアゼチジニル、オキシラニル、チイラニル等が挙げられるがこれらに限定されない。あるいは、例えば、Ｃ５ヘテロシクロアルキルは、５個の炭素原子と少なくとも１つのヘテロ原子を有する基を含み、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ジアゼパニル等が挙げられるがこれらに限定されない。ヘテロシクロアルキル基は、化学的に可能である場合には環内のヘテロ原子、またはヘテロシクロアルキル環を含む炭素のうちの１つのいずれかを通じて、結合され得ることが理解される。ヘテロシクロアルキル基は、置換または非置換であり得る。ヘテロシクロアルキル基は、本明細書に記載されるアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アミノ、エーテル、ハロゲン化物、ヒドロキシ、ニトロ、シリル、スルホ−オキソ、またはチオールを含むがこれらに限定されない、１つ以上の基で置換され得る。
【００９１】
本明細書に使用される「ヒドロキシル」または「ヒドロキシ」という用語は、式―ＯＨによって表される。
【００９２】
本明細書に使用される「ケトン」という用語は、式Ａ1Ｃ（Ｏ）Ａ2によって表され、式中、Ａ1およびＡ2は、独立して、本明細書に記載されるアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、またはヘテロアリール基であり得る。
【００９３】
「アジド（ａｚｉｄｅ）」または「アジド（ａｚｉｄｏ）」という用語は、式―Ｎ3によって表される。
【００９４】
本明細書で使用される「ニトロ」という用語は、式―ＮＯ2によって表される。
【００９５】
本明細書に使用される「ニトリル」または「シアノ」という用語は、式―ＣＮによって表される。
【００９６】
本明細書に使用される際、「シリル」という用語は、式―ＳｉＡ1Ａ2Ａ3によって表され、式中、Ａ1、Ａ2、およびＡ3は、独立して、水素、または本明細書に記載されるアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、もしくはヘテロアリール基であり得る。
【００９７】
本明細書に使用される「スルホ−オキソ」という用語は、式―Ｓ（Ｏ）Ａ1、―Ｓ（Ｏ）2Ａ1、―ＯＳ（Ｏ）2Ａ1、または―ＯＳ（Ｏ）2ＯＡ1によって表され、式中、Ａ1は、水素、または本明細書に記載されるアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、もしくはヘテロアリール基であり得る。本明細書全体を通じて、「Ｓ（Ｏ）」は、Ｓ＝Ｏに対する略記法である。本明細書に使用される「スルホニル」という用語は、式―Ｓ（Ｏ）2Ａ1によって表されるスルホ−オキソ基を指し、式中、Ａ1は、水素、または本明細書に記載されるアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、もしくはヘテロアリール基であり得る。本明細書に使用される「スルホン」という用語は、式Ａ1Ｓ（Ｏ）2Ａ2によって表され、式中、Ａ1およびＡ2は、独立して、本明細書に記載されるアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、またはヘテロアリール基であり得る。本明細書に使用される「スルホキシド」という用語は、式Ａ1Ｓ（Ｏ）Ａ2によって表され、式中、Ａ1およびＡ2は、独立して、本明細書に記載されるアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、またはヘテロアリール基であり得る。
【００９８】
本明細書に使用される「チオール」という用語は、式―ＳＨによって表される。
【００９９】
本明細書に使用される「Ｒ1」、「Ｒ2」、「Ｒ3」、「Ｒn」（ｎは整数である）は、独立して、上に列挙される基のうちの１つ以上を有し得る。例えば、Ｒ1が、直鎖アルキル基である場合、アルキル基の水素原子のうちの１つは、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アルキル基、ハロゲン化物等で任意に置換され得る。選択される基に応じて、第１の基は、第２の基の内に組み込まれ得るか、または代替的に、第１の基は、第２の基に対してペンダント（すなわち、結合される）であり得る。例えば、「アミノ基を含むアルキル基」という語句では、アミノ基は、アルキル基の主鎖内に組み込まれ得る。あるいは、アミノ基は、アルキル基の主鎖に結合され得る。選択される基（複数可）の性質が、第１の基が第２の基に埋め込まれるか、それとも結合されるかを決定する。
【０１００】
本明細書に記載される際、本発明の化合物は、「任意に置換される」部分を含有してもよい。一般に、「置換される」という用語は、「任意に」という用語に続くか否かにかかわらず、指定された部分の１個以上の水素が好適な置換基で置き換えられることを意味する。別途示されない限り、「任意に置換される」基は、基のそれぞれの置換可能な位置に好適な置換基を有してもよく、任意の所与の構造において１つを超える位置が、指定の基から選択される１つを上回る置換基で置換され得る場合、この置換基は、あらゆる位置で同じであってもよく、または異なってもよい。本発明によって想定される置換基の組み合わせは、好ましくは、安定なまたは化学的に実現可能な化合物の形成をもたらすものである。ある特定の態様では、明示的にそうでないと示されない限り、個々の置換基がさらに任意に置換され得る（すなわち、さらに置換されているか、または置換されていない）こともまた企図される。
【０１０１】
本明細書に使用される「安定な」という用語は、化合物の生成、検出、ならびに、ある特定の態様では、本明細書に開示される目的のうちの１つ以上のためのそれらの回収、精製、および使用を可能にする条件に供された際に、実質的に変化しない化合物を指す。
【０１０２】
「任意に置換される」基の置換可能な炭素原子上の好適な一価の置換基は、独立して、ハロゲン；−（ＣＨ2）0-4Ｒ°；−（ＣＨ2）0-4ＯＲ°；−Ｏ（ＣＨ2）0-4Ｒo、−Ｏ−（ＣＨ2）0-4Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；−（ＣＨ2）0-4ＣＨ（ＯＲ°）2；−（ＣＨ2）0-4ＳＲ°；−（ＣＨ2）0-4Ｐｈ（Ｒ°で置換され得る）；−（ＣＨ2）0-4Ｏ（ＣＨ2）0-1Ｐｈ（Ｒ°で置換され得る）；−ＣＨ＝ＣＨＰｈ（Ｒ°で置換され得る）；−（ＣＨ2）0-4Ｏ（ＣＨ2）0-1−ピリジル（Ｒ°で置換され得る）；−ＮＯ2；−ＣＮ；−Ｎ3；−（ＣＨ2）0-4Ｎ（Ｒ°）2；−（ＣＨ2）0-4Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）Ｒ°；−Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｓ）Ｒ°；−（ＣＨ2）0-4Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＮＲ°2；−Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｓ）ＮＲ°2；−（ＣＨ2）0-4Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；−Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）Ｒ°；−Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＮＲ°2；−Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；−（ＣＨ2）0-4Ｃ（Ｏ）Ｒ°；−Ｃ（Ｓ）Ｒ°；−（ＣＨ2）0-4Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；−（ＣＨ2）0-4Ｃ（Ｏ）ＳＲ°；−（ＣＨ2）0-4Ｃ（Ｏ）ＯＳｉＲ°3；−（ＣＨ2）0-4ＯＣ（Ｏ）Ｒ°；−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ2）0-4ＳＲ−，−ＳＣ（Ｓ）ＳＲ°；−（ＣＨ2）0-4ＳＣ（Ｏ）Ｒ°；−（ＣＨ2）0-4Ｃ（Ｏ）ＮＲ°2；−Ｃ（Ｓ）ＮＲ°2；−Ｃ（Ｓ）ＳＲ°；−（ＣＨ2）0-4ＯＣ（Ｏ）ＮＲ°2；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ°）Ｒ°；−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ°；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ｒ°；−Ｃ（ＮＯＲ°）Ｒ°；−（ＣＨ2）0-4ＳＳＲ°；−（ＣＨ2）0-4Ｓ（Ｏ）2Ｒ°；−（ＣＨ2）0-4Ｓ（Ｏ）2ＯＲ°；−（ＣＨ2）0-4ＯＳ（Ｏ）2Ｒ°；−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ°2；−（ＣＨ2）0-4Ｓ（Ｏ）Ｒ°；−Ｎ（Ｒ°）Ｓ（Ｏ）2ＮＲ°2；−Ｎ（Ｒ°）Ｓ（Ｏ）2Ｒ°；−Ｎ（ＯＲ°）Ｒ°；−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ°2；−Ｐ（Ｏ）2Ｒ°；−Ｐ（Ｏ）Ｒ°2；−ＯＰ（Ｏ）Ｒ°2；−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ°）2；ＳｉＲ°3；−（Ｃ1-4直鎖もしくは分岐鎖アルキレン）Ｏ-Ｎ（Ｒ°）2；または−（Ｃ1-4直鎖もしくは分岐鎖アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｏ-Ｎ（Ｒ°）2であり、式中、各Ｒ°は、以下に定義されるように置換され得、独立して、水素、Ｃ1-6脂肪族、−ＣＨ2Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ2）0-1Ｐｈ、−ＣＨ2−（５〜６員のヘテロアリール環）、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和、部分不飽和、もしくはアリール環であるか、あるいは、上の定義にかかわらず、Ｒ°のうちの２つの独立した発生は、それらの介在原子（複数可）と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、３〜１２員の飽和、部分不飽和、またはアリール単環もしくは二環式環を形成し、これは、以下に定義されるように置換され得る。
【０１０３】
Ｒ°（またはＲ°のうちの２つの独立した発生とそれらの介在原子とを一緒にすることにより形成される環）上の好適な一価の置換基は、独立して、ハロゲン、−（ＣＨ2）0-2Ｒ●、−（ハロＲ●）、−（ＣＨ2）0-2ＯＨ、−（ＣＨ2）0-2ＯＲ●、−（ＣＨ2）0-2ＣＨ（ＯＲ●）2；−Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｎ3、−（ＣＨ2）0-2Ｃ（Ｏ）Ｒ●、−（ＣＨ2）0-2Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ2）0-2Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−（ＣＨ2）0-2ＳＲ●、−（ＣＨ2）0-2ＳＨ、−（ＣＨ2）0-2ＮＨ2、−（ＣＨ2）0-2ＮＨＲ●、−（ＣＨ2）0-2ＮＲ●2、−ＮＯ2、−ＳｉＲ●3、−ＯＳｉＲ●3、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ●、−（Ｃ1-4直鎖または分岐鎖アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、または−ＳＳＲ●であり、式中、各Ｒ●は、非置換であるか、または「ハロ」に続く場合は、１つ以上のハロゲンでのみ置換され、独立して、Ｃ1-4脂肪族、−ＣＨ2Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ2）0-1Ｐｈ、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和、部分不飽和、またはアリール環から選択される。Ｒ°の飽和炭素原子上の好適な二価の置換基には、＝Ｏおよび＝Ｓが含まれる。
【０１０４】
「任意に置換される」基の飽和炭素原子上の好適な二価の置換基には、次のものが含まれる：＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＲ*2、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ*、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ*、＝ＮＮＨＳ（Ｏ）2Ｒ*、＝ＮＲ*、＝ＮＯＲ*、−Ｏ（Ｃ（Ｒ*2））2-3Ｏ−、または−Ｓ（Ｃ（Ｒ*2））2-3Ｓ−、式中、Ｒ*の各独立した発生は、水素、Ｃ1-6脂肪族（以下に定義されるように置換され得る）、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する非置換の５〜６員の飽和、部分不飽和、もしくはアリール環から選択される。「任意に置換される」基の近接の置換可能な炭素に結合される好適な二価の置換基には、−Ｏ（ＣＲ*2）2-3Ｏ−が挙げられ、式中、Ｒ*の各独立した発生は、水素、Ｃ1-6脂肪族（以下に定義されるように置換され得る）、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する非置換の５〜６員の飽和、部分不飽和、もしくはアリール環から選択される。
【０１０５】
Ｒ*の脂肪族基上の好適な置換基には、ハロゲン、−Ｒ●、−（ハロＲ●）、−ＯＨ、−ＯＲ●、−Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−ＮＨ2、−ＮＨＲ●、−ＮＲ●2、または−ＮＯ2が挙げられ、式中、各Ｒ●は、非置換であるか、または「ハロ」に続く場合、１つ以上のハロゲンでのみ置換され、独立して、Ｃ1-4脂肪族、−ＣＨ2Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ2）0-1Ｐｈ、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和、部分不飽和、もしくはアリール環である。
【０１０６】
「任意に置換される」基の置換可能な窒素上の好適な置換基には、−Ｒ†、−ＮＲ†2、−Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ†、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ†、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ†2、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ†2、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ†2、または−Ｎ（Ｒ†）Ｓ（Ｏ）2Ｒ†が挙げられ、各Ｒ†は、独立して、水素、Ｃ1-6脂肪族（以下に定義されるように置換され得る）、非置換−ＯＰｈ、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する非置換の５〜６員の飽和、部分不飽和、もしくはアリール環であるか、あるいは、上の定義にかかわらず、Ｒ†のうちの２つの独立した発生は、それらの介在原子（複数可）と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する非置換の３〜１２員の飽和、部分不飽和、またはアリールの単環式または二環式の環を形成する。
【０１０７】
Ｒ†の脂肪族基上の好適な置換基は、独立して、ハロゲン、−Ｒ●、−（ハロＲ●）、−ＯＨ、−ＯＲ●、−Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−ＮＨ2、−ＮＨＲ●、−ＮＲ●2、または−ＮＯ2であり、式中、各Ｒ●は、非置換であるか、または「ハロ」に続く場合、１つ以上のハロゲンでのみ置換され、独立して、Ｃ1-4脂肪族、−ＣＨ2Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ2）0-1Ｐｈ、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和、部分不飽和、またはアリール環である。
【０１０８】
「脱離基」という用語は、結合電子と一緒に安定な種として置換することができる、電子吸引能力を有する原子（または原子の群）を指す。好適な脱離基の例としては、トリフル酸塩、メシル酸塩、トシル酸塩、およびブロシル酸塩（ｂｒｏｓｙｌａｔｅ）を含むがこれらに限定されない、ハロゲン化物およびスルホン酸エステルが挙げられる。
【０１０９】
「加水分解可能な基」および「加水分解可能な部分」という用語は、例えば、塩基性または酸性条件下で、加水分解を受けることが可能な官能基を指す。加水分解な能な残基の例には、限定なしに、酸ハロゲン化物、活性カルボン酸、および当該技術分野で既知の種々の保護基が挙げられる（例えば、“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，”Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９９９を参照されたい）。
【０１１０】
「有機残基」という用語は、炭素含有残基、すなわち、少なくとも１個の炭素原子を含む残基を定義し、上に定義される炭素含有基、残基、またはラジカルを含むが、これらに限定されない。有機残基は、種々のヘテロ原子を含有するか、または酸素、窒素、硫黄、リン等を含むヘテロ原子を通じて、別の分子に結合され得る。有機残基の例としては、アルキルまたは置換アルキル、アルコキシまたは置換アルコキシ、一置換または二置換アミノ、アミド基等が挙げられるが、これらに限定されない。有機残基は、好ましくは、１〜１８個の炭素原子、１〜１５個の炭素原子、１〜１２個の炭素原子、１〜８個の炭素原子、１〜６個の炭素原子、または１〜４個の炭素原子を含み得る。さらなる態様では、有機残基は、２〜１８個の炭素原子、２〜１５個の炭素原子、２〜１２個の炭素原子、２〜８個の炭素原子、２〜４個の炭素原子、または２〜４個の炭素原子を含み得る。
【０１１１】
「残基」という用語に非常に近い同義語は、「ラジカル」という用語であり、これは、本明細書および結びの特許請求の範囲に使用される際、分子がどのように調製されるかにかかわらず、本明細書に記載される分子のフラグメント、基、または部分構造を指す。例えば、特定の化合物中の２，４−チアゾリジンジオンラジカルは、構造：
【化２】
2015520239.tif 000004
を有し、チアゾリジンジオンが化合物の調製に使用されるかにかかわらない。いくつかの実施形態において、ラジカル（例えば、アルキル）は、１つ以上の「置換基ラジカル」をそこに結合させることによって、さらに修飾され得る（すなわち、置換アルキル）。所与のラジカルにおける原子の数は、本明細書の他の箇所でそうでないと示されない限り、本発明にとって決定的に重要ではない。
【０１１２】
「有機ラジカル」は、この用語が本明細書に定義され使用される際、１個以上の炭素原子を含有する。有機ラジカルは、例えば、１〜２６個の炭素原子、１〜１８個の炭素原子、１〜１２個の炭素原子、１〜８個の炭素原子、１〜６個の炭素原子、または１〜４個の炭素原子を有し得る。さらなる態様において、有機ラジカルは、２〜２６個の炭素原子、２〜１８個の炭素原子、２〜１２個の炭素原子、２〜８個の炭素原子、２〜６個の炭素原子、または２〜４個の炭素原子を有し得る。有機ラジカルはしばしば、有機ラジカルの炭素原子のうちの少なくともいくつかに結合された水素を有する。無機原子を含まない有機ラジカルの一例は、５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチルラジカルである。いくつかの実施形態において、有機ラジカルは、ハロゲン、酸素、硫黄、窒素、リン等を含む、そこにまたはその中に結合された１〜１０個の無機ヘテロ原子を含有し得る。有機ラジカルの例としては、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、一置換アミノ、二置換アミノ、アシルオキシ、シアノ、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、置換アルキルカルボキサミド、ジアルキルカルボキサミド、置換ジアルキルカルボキサミド、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、チオアルキル、チオハロアルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、複素環式、または置換複素環式ラジカルが挙げられるがこれらに限定されず、これらの用語は、本明細書の他の箇所に定義される。ヘテロ原子を含む有機ラジカルの一部の非限定的な例としては、アルコキシラジカル、トリフルオロメトキシラジカル、アセトキシラジカル、ジメチルアミノラジカル等が挙げられる。
【０１１３】
「無機ラジカル」は、この用語が本明細書に定義され使用される際、炭素原子を含有せず、したがって、炭素以外の原子のみを含有する。無機ラジカルは、水素、窒素、酸素、ケイ素、リン、硫黄、セレン、ならびにフッ素、塩素、臭素、およびヨウ素等のハロゲンから選択される、原子の結合された組み合わせを含み、それは個々に存在するか、またはそれらの化学的に安定な組み合わせで一緒に結合され得る。無機ラジカルは、一緒に結合された、上に列挙される１０個以下、または好ましくは１〜６個もしくは１〜４個の無機原子を有する。無機ラジカルの例としては、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、チオール、硫酸塩、リン酸塩、および同様の一般的に知られた無機ラジカルが挙げられるが、これらに限定されない。無機ラジカルは、その中に結合された、周期表の金属元素（アルカリ金属、アルカリ土類金属、遷移金属、ランタニド金属、またはアクチニド金属等）を有さないが、このような金属イオンは、時に、硫酸塩、リン酸塩等の陰イオン性無機ラジカル、または同様の陰イオン性無機ラジカルのために、薬学的に許容される陽イオンとしての機能を果たし得る。本明細書の他の箇所で別途具体的に示されない限り、無機ラジカルは、ボロン、アルミニウム、ガリウム、ゲルマニウム、ヒ素、スズ、鉛、もしくはテルル等の半金属元素、または貴ガス元素を含まない。
【０１１４】
本明細書に記載される化合物は、１つ以上の二重結合を含有し得、したがって、シス／トランス（Ｅ／Ｚ）異性体、ならびに他の立体配座異性体を生じさせる可能性がある。そうでないとする定めのない限り、本発明は、すべてのこのような可能性のある異性体、ならびにこのような異性体の混合物を含む。
【０１１５】
そうでないとする定めのない限り、くさび形または破線としてではなく、実線としてのみ示される化学結合を有する式は、それぞれの可能性のある異性体、例えば、各エナンチオマーおよびジアステレオマー、ならびにラセミまたは非ラセミ（ｓｃａｌｅｍｉｃ）混合物等の異性体の混合物を企図する。本明細書に記載される化合物は、１つ以上の不斉中心を含有し得、したがって、ジアステレオマーおよび光学異性体を生じさせる可能性がある。そうでないとする定めのない限り、本発明は、すべてのこのような可能性のあるジアステレオマーならびにそれらのラセミ混合物、それらの実質的に純粋な分解エナンチオマー、すべての可能性のある幾何異性体、およびそれらの薬学的に許容される塩を含む。立体異性体の混合物、ならびに単離された特異的な立体異性体もまた含まれる。このような化合物を調製するために使用される合成手順の経過中、または当業者に既知のラセミ化もしくは異性化手順を使用する際に、このような手順からの生成物は、立体異性体の混合物であり得る。
【０１１６】
多くの有機化合物は、平面偏光の平面を回転させる能力を有する光学活性型で存在する。光学活性化合物を説明する際、接頭辞ＤおよびＬまたはＲおよびＳは、分子のキラル中心（複数可）の周りのその絶対配置を表して使用される。接頭辞ｄおよびｌまたは（＋）および（−）は、化合物による平面偏光の回転を表記するために用いられる。例えば、接頭辞（−）もしくはｌを有する化合物は、この化合物が左旋性であることを意味する、または接頭辞（＋）もしくはｄを有する化合物は、右旋性であることを意味する。所与の化学構造について、立体異性体と称されるこれらの化合物は、それらが互いに重ね合わせることができない鏡像であることを除いて同一である。特定の立体異性体はまた、エナンチオマーと称され得、このような異性体の混合物は、しばしばエナンチオマー混合物と称される。エナンチオマーの５０：５０混合物は、ラセミ混合物と称される。本明細書に記載される化合物のうちの多くは、１つ以上のキラル中心を有し得、したがって異なるエナンチオマー型で存在し得る。所望される場合、キラル炭素を、アスタリスク（*）で表記することができる。キラル炭素への結合が開示される式中で直線として図示されるとき、キラル炭素の（Ｒ）および（Ｓ）両方の配置、ならびにしたがってそのエナンチオマーおよび混合物の両方がこの式に包含されることが理解される。当該技術分野で使用されるように、キラル炭素についての絶対配置を明記することが所望される場合、キラル炭素への結合の一方は、くさび形として示すことができ（平面より上の原子への結合）、他方は、一連のまたはくさび形の短い平行線として示すことができる（平面より下の原子への結合）。カーン・インゴルド・プレローグシステムを使用して、（Ｒ）または（Ｓ）配置をキラル炭素に割り当てることができる。
【０１１７】
本明細書に記載される化合物は、それらの天然の同位体存在度および非天然の存在度の両方で、原子を含む。開示される化合物は、１個以上の原子が、自然界で典型的に見出される原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置換されるという事実を除いて記載されるものと同一である、同位体標識されるかまたは同位体置換される化合物であり得る。本発明の化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、および塩素の同位体、例えば、それぞれ、2Ｈ、3Ｈ、13Ｃ、14Ｃ、15Ｎ、18Ｏ、17Ｏ、35Ｓ、18Ｆ、および36Ｃｌが挙げられる。化合物は、そのプロドラッグをさらに含み、上述の同位体および／または他の原子の他の同位体を含有する、当該化合物または当該プロドラッグの薬学的に許容される塩が、本発明の範囲内に含まれる。本発明のある特定の同位体標識される化合物、例えば、3Ｈおよび14Ｃ等の放射性同位体が組み込まれたものは、薬物および／または基質の組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム標識、すなわち3Ｈ、および炭素−１４同位体、すなわち14Ｃは、それらの調製の簡便性および検出性のため、特に好ましい。さらに、重水素、すなわち2Ｈ等のより重い同位体での置換は、より優れた代謝安定性からもたらされるある特定の治療的利点、例えば、インビボ半減期の増加または必要投薬量の低減を提供することができ、したがって、状況によっては好ましい場合がある。本発明の同位体標識された化合物およびそのプロドラッグは、一般に、下記の手順を行うことによって、同位体標識されていない試薬を、容易に入手可能な同位体標識された試薬と置き換えることによって、調製することができる。
【０１１８】
本発明に記載される化合物は、溶媒和物として存在し得る。いくつかの場合、溶媒和物を調製するのに使用される溶媒は水溶液であり、そのためその溶媒和物は、しばしば水和物と称される。化合物は、水和物として存在し得、それは、例えば、溶媒または水溶液からの結晶化によって得ることができる。この関連において、１つ、２つ、３つ、またはいずれの任意数の溶媒または水分子も、本発明による化合物と組み合わさって、溶媒和物および水和物を形成し得る。そうでないとする定めのない限り、本発明は、すべてのこのような可能性のある溶媒和物を含む。
【０１１９】
「共結晶」という用語は、それらの安定性が非共有結合性の相互作用により得られる、２つ以上の分子の物理的会合を意味する。この分子複合体の１つ以上の構成成分は、結晶格子中の安定なフレームワークを提供する。ある特定の事例において、ゲスト分子は、無水物または溶媒和物として結晶格子に組み込まれ、例えば、“Ｃｒｙｓｔａｌ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｈａｓｅｓ．Ｄｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ−ｃｒｙｓｔａｌｓ  Ｒｅｐｒｅｓｅｎｔ  ａ  Ｎｅｗ  Ｐａｔｈ  ｔｏ  Ｉｍｐｒｏｖｅｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ？”Ａｌｍａｒａｓｓｏｎ，Ｏ．，ｅｔ．ａｌ．，Ｔｈｅ  Ｒｏｙａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１８８９−１８９６，２００４を参照されたい。共結晶の例には、ｐ−トルエンスルホン酸およびベンゼンスルホン酸が挙げられる。
【０１２０】
本明細書に記載されるある特定の化合物は、互変異性体の平衡として存在し得ることもまた理解される。例えば、α−水素を有するケトンは、ケト型およびエノール型の平衡で存在し得る。
【化３】
2015520239.tif 000005
同様に、Ｎ−水素を有するアミドは、アミド型およびイミド酸型の平衡で存在し得る。別の例として、ピリジノンは、下に示されるように、２つの互変異性型で存在し得る。
【化４】
2015520239.tif 000006
そうでないとする定めのない限り、本発明は、すべてのこのような可能性のある互変異性体を含む。
【０１２１】
化学物質は、多形形態または修飾と称される、異なる秩序の状態で存在する固体を形成することが知られている。多形物質の異なる修飾は、それらの物理的特性において大幅に異なり得る。本発明による化合物は、異なる多形形態で存在し得、それによって特定の修飾が準安定であることが可能となる。そうでないとする定めのない限り、本発明は、すべてのこのような可能性のある多形形態を含む。
【０１２２】
いくつかの態様において、ラジカルの構造は、式
【化５】
2015520239.tif 000007
によって表され得、これは、式
【化６】
2015520239.tif 000008
と同等であることが理解され、式中、ｎは、典型的には整数である。すなわち、Ｒnは、５つの独立した置換基、Ｒn(a)、Ｒn(b)、Ｒn(c)、Ｒn(d)、Ｒn(e)を表すことが理解される。「独立した置換基」とは、各Ｒ置換基が独立して定義され得ることを意味する。例えば、一事例においてＲn(a)がハロゲンである場合、Ｒn(b)は、その事例において必ずしもハロゲンではない。
【０１２３】
本明細書に開示されるある特定の材料、化合物、組成物、および構成成分は、市販入手するか、または当業者に一般に既知の技法を使用して容易に合成することができる。例えば、開示される化合物および組成物を調製する際に使用される出発材料および試薬は、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．，（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，Ｗｉｓ．）、Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ（Ｍｏｒｒｉｓ  Ｐｌａｉｎｓ，Ｎ．Ｊ．）、Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ，Ｐａ．）、もしくはＳｉｇｍａ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍｏ．）等の商業的な供給業者から入手可能であるか、または当業者に知られている方法によって、Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−１７（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９１）、Ｒｏｄｄ’ｓ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−５  ａｎｄ  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｌ  ｖｏｌｕｍｅｓ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９８９）、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−４０（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９１）、Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，４th  Ｅｄｉｔｉｏｎ）、およびＬａｒｏｃｋ’ｓ  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｉｎｃ．，１９８９）等の参考文献に述べられる手順に従って、調製することができる。
【０１２４】
次の略語を本明細書に使用する：「ＡＣＮ」はアセトニトリルを意味する；「ＡｃＯＥｔ」は酢酸エチルを意味する；「ＤＣＭ」はジクロロメタンを意味する；「ＤＩＰＥ」はジイソプロピルエーテルを意味する；「ＤＭＦ」はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味する；「ＬＣＭＳ」は液体クロマトグラフィー／質量分析法を意味する；「ＭｅＯＨ」はメタノールを意味する；「［Ｍ＋Ｈ］+」は化合物の遊離塩基のプロトン化質量を意味する；「Ｍ．ｐ．」は融点を意味する；「ＮＭＲ」は核磁気共鳴を意味する；「Ｒｔ」は保持時間を意味する（分単位）；ならびに「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを意味する。
【０１２５】
別途明示的な定めのない限り、本明細書に記載されるいかなる方法も、そのステップが具体的な順序で行われることを必要とするものとして解釈されることは決して意図されない。したがって、方法の特許請求が、そのステップによって従われるべき順序を実際に列挙しない場合、または特許請求の範囲または説明において、ステップが具体的な順序に限定されるべきであるという別途具体的な定めのない場合、いかなる点でも順序が推定されることは決して意図されない。これは、次のものを含む、解釈についてのいずれの可能性のある非明示的根拠にも適用される：ステップまたは作業フローの配置に関する論理上の事柄、文法構成もしくは句読点から生じる明白な意味、および本明細書に記載される態様の数または種類。
【０１２６】
本発明の組成物を調製するために使用される構成成分、ならびに本明細書に開示される方法内で使用される組成物自体が開示される。これらのおよび他の材料が本明細書に開示されているが、これらの材料の組み合わせ、サブセット、相互作用、群等が開示される場合、これらの化合物のそれぞれの種々の個別および集合的な組み合わせおよび並べ替えの具体的な参照が明示的に開示されない可能性があるが、それぞれが本明細書に具体的に企図され、記載されることが理解される。例えば、特定の化合物が開示および考察され、また化合物を含むいくつかの分子に対して行うことができるいくつかの修飾が考察される場合、具体的にそうでないと示されない限り、化合物のありとあらゆる組み合わせおよび並べ替え、ならびに可能な修飾が、具体的に企図される。したがって、分子Ａ、Ｂ、およびＣのクラス、ならびに分子Ｄ、Ｅ、およびＦのクラスが開示され、組み合わせ分子Ａ−Ｄの一例が開示される場合、たとえそれぞれが個別に列挙されていなくても、それぞれは個別かつ集合的に企図される、すなわち、組み合わせＡ−Ｅ、Ａ−Ｆ、Ｂ−Ｄ、Ｂ−Ｅ、Ｂ−Ｆ、Ｃ−Ｄ、Ｃ−Ｅ、およびＣ−Ｆが、開示されていると見なされる。同様に、これらのいずれのサブセットまたは組み合わせもまた開示される。したがって、例えば、Ａ−Ｅ、Ｂ−Ｆ、およびＣ−Ｅの下位群は、開示されていると見なされる。この概念は、本発明の組成物を作製および使用する方法におけるステップを含むが、これらに限定されない、本出願のすべての態様に適用される。したがって、行われ得る多様な追加的ステップが存在する場合、これらの追加的ステップのそれぞれは、本発明の方法の任意の具体的な実施形態または実施形態の組み合わせとともに行われ得ることが理解される。
【０１２７】
本明細書に開示される組成物は、ある特定の機能を有することが理解される。開示される機能を行うためのある特定の構造上の要件が本明細書で開示され、開示される構造に関連する同じ機能を行うことができる多様な構造が存在し、これらの構造は典型的に同じ結果を達成するであろうことが理解される。
【０１２８】
Ｂ．化合物
一態様において、本発明は、代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ５（ｍＧｌｕＲ５）の正のアロステリック調節剤として有用な化合物に関する。より具体的には、一態様において、本発明は、ｍＧｌｕＲ５受容体活性をアロステリック調節して、オルソステリックアゴニスト自体として作用することなく、アゴニストに対するｍＧｌｕＲ５受容体の感受性に影響を及ぼす、化合物に関する。本化合物は、一態様において、サブタイプ選択性を示し得る。
【０１２９】
一態様において、本発明の化合物は、本明細書にさらに記載されるように、グルタミン酸機能不全と関連する神経および精神障害ならびに代謝型グルタミン酸受容体が関与する他の疾患の治療に有用である。
【０１３０】
それぞれの開示される誘導体は、任意にさらに置換され得ることが企図される。いずれか１つ以上の誘導体が、本発明から任意に省略され得ることもまた企図される。開示される化合物は、開示される方法によって提供され得ることが理解される。開示される化合物は、開示される使用方法において用いられ得ることもまた理解される。
【０１３１】
１．構造
一態様において、本発明は、式
【化７】
2015520239.tif 000009
によって表される構造を有する化合物であって、Ｒ1は、アリールまたはヘテロアリールであり、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルからそれぞれ独立して選択される０、１、２、または３個の基で置換され、Ｒ2aおよびＲ2bのそれぞれは、独立して、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、Ｒ3は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから選択され、Ｒ4aおよびＲ4bのそれぞれは、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、および（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─（Ｃ１−Ｃ４アルキル）─から選択されるか、またはＲ4aおよびＲ4bは、共有結合し、中間炭素と一緒に、任意に置換される３〜７員のスピロシクロアルキルを構成し、Ｒ5aおよびＲ5bのそれぞれは、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、および（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─（Ｃ１−Ｃ４アルキル）─から選択されるか、またはＲ5aおよびＲ5bは、共有結合し、中間炭素と一緒に、任意に置換される３〜７員のスピロシクロアルキルを構成し、Ｒ6は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８ポリハロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ８アルキル）、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）─Ｏ─（Ｃ１−Ｃ６アルキル）─、（Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル）─Ｏ─（Ｃ１−Ｃ６アルキル）─、（Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル）─Ｏ─（Ｃ１−Ｃ６アルキル）─、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）─ＮＨ─（Ｃ１−Ｃ６アルキル）─、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｎ─（Ｃ１−Ｃ６アルキル）─、Ｃｙ1、Ｃｙ1─（Ｃ２−Ｃ６アルキル）─、およびＣｙ1─Ｃ（Ｒ8a）（Ｒ8b）─から選択され、Ｃｙ1は、存在する場合、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、フェニル、単環式ヘテロアリール、および二環式ヘテロアリールから選択され、Ｃｙ1は、存在する場合、ハロ、シアノ、─ＮＨ2、モノ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─（Ｃ１−４−アルキル）─、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル）─（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、およびフェニルからそれぞれ独立して選択される０、１、２、または３個の基で置換され、Ｒ8aおよびＲ8bのそれぞれは、存在する場合、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８ポリハロアルキル、およびＣ１−Ｃ８アルコキシから選択され、Ｒ7aおよびＲ7bのそれぞれは、存在する場合、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル���Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、および（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─（Ｃ１−Ｃ４アルキル）─から選択されるか、またはＲ7aおよびＲ7bは、共有結合し、中間炭素と一緒に、任意に置換される３〜７員のスピロシクロアルキルを構成する、化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは多形体に関する。
【０１３２】
一態様において、本発明は、式
【化８】
2015520239.tif 000010
によって表される構造を有する化合物であって、式中、Ｒ1は、アリールまたはヘテロアリールであり、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルからそれぞれ独立して選択される０、１、２、または３個の基で置換され、Ｒ2aおよびＲ2bのそれぞれは、独立して、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、Ｒ3は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから選択され、Ｒ4aおよびＲ4bのそれぞれは、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、および（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─（Ｃ１−Ｃ４アルキル）─から選択されるか、またはＲ4aおよびＲ4bは、共有結合し、中間炭素と一緒に、任意に置換される３〜７員のスピロシクロアルキルを構成し、Ｒ5aおよびＲ5bのそれぞれは、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、および（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─（Ｃ１−Ｃ４アルキル）─から選択されるか、またはＲ5aおよびＲ5bは、共有結合し、中間炭素と一緒に、任意に置換される３〜７員のスピロシクロアルキルを構成し、Ｒ6は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８ポリハロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ８アルキル）、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）─Ｏ─（Ｃ１−Ｃ６アルキル）─、（Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル）─Ｏ─（Ｃ１−Ｃ６アルキル）─、（Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル）─Ｏ─（Ｃ１−Ｃ６アルキル）─、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）─ＮＨ─（Ｃ１−Ｃ６アルキル）─、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｎ─（Ｃ１−Ｃ６アルキル）─、Ｃｙ1、Ｃｙ1─（Ｃ２−Ｃ６アルキル）─、およびＣｙ1─Ｃ（Ｒ8a）（Ｒ8b）─から選択され、Ｃｙ1は、存在する場合、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、フェニル、単環式ヘテロアリール、および二環式ヘテロアリールから選択され、Ｃｙ1は、存在する場合、ハロ、シアノ、─ＮＨ2、モノ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─（Ｃ１−４−アルキル）─、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル）─（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、およびフェニルからそれぞれ独立して選択される０、１、２、または３個の基で置換され、Ｒ8aおよびＲ8bのそれぞれは、存在する場合、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８ポリハロアルキル、およびＣ１−Ｃ８アルコキシから選択される、化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは多形体に関する。
【０１３３】
一態様において、本発明は、式
【化９】
2015520239.tif 000011
によって表される構造を有する化合物であって、Ｒ1は、アリールまたはヘテロアリールであり、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルからそれぞれ独立して選択される０、１、２、または３個の基で置換され、Ｒ2aおよびＲ2bのそれぞれは、独立して、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、Ｒ3は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから選択され、Ｒ4aおよびＲ4bのそれぞれは、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、および（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─（Ｃ１−Ｃ４アルキル）─から選択されるか、またはＲ4aおよびＲ4bは、共有結合し、中間炭素と一緒に、任意に置換される３〜７員のスピロシクロアルキルを構成し、Ｒ5aおよびＲ5bのそれぞれは、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、および（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─（Ｃ１−Ｃ４アルキル）─から選択されるか、またはＲ5aおよびＲ5bは、共有結合し、中間炭素と一緒に、任意に置換される３〜７員のスピロシクロアルキルを構成し、Ｒ6は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８ポリハロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ８アルキル）、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）─Ｏ─（Ｃ１−Ｃ６アルキル）─、（Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル）─Ｏ─（Ｃ１−Ｃ６アルキル）─、（Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル）─Ｏ─（Ｃ１−Ｃ６アルキル）─、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）─ＮＨ─（Ｃ１−Ｃ６アルキル）─、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｎ─（Ｃ１−Ｃ６アルキル）─、Ｃｙ1、Ｃｙ1─（Ｃ２−Ｃ６アルキル）─、およびＣｙ1─Ｃ（Ｒ8a）（Ｒ8b）─から選択され、Ｃｙ1は、存在する場合、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、フェニル、単環式ヘテロアリール、および二環式ヘテロアリールから選択され、Ｃｙ1は、存在する場合、ハロ、シアノ、─ＮＨ2、モノ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─（Ｃ１−４−アルキル）─、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル）─（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、およびフェニルからそれぞれ独立して選択される０、１、２、または３個の基で置換され、Ｒ8aおよびＲ8bのそれぞれは、存在する場合、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８ポリハロアルキル、およびＣ１−Ｃ８アルコキシから選択され、Ｒ7aおよびＲ7bのそれぞれは、存在する場合、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル���Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、および（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─（Ｃ１−Ｃ４アルキル）─から選択されるか、またはＲ7aおよびＲ7bは、共有結合し、中間炭素と一緒に、任意に置換される３〜７員のスピロシクロアルキルを構成する、化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは多形体に関する。
【０１３４】
一態様において、本発明は、式
【化１０】
2015520239.tif 000012
によって表される構造を有する化合物であって、式中、Ｒ1は、アリールまたはヘテロアリールであり、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルからそれぞれ独立して選択される０、１、２、または３個の基で置換され、Ｒ2aおよびＲ2bのそれぞれは、独立して、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、Ｒ3は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから選択され、Ｒ4aおよびＲ4bのそれぞれは、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、および（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─（Ｃ１−Ｃ４アルキル）─から選択されるか、またはＲ4aおよびＲ4bは、共有結合し、中間炭素と一緒に、任意に置換される３〜７員のスピロシクロアルキルを構成し、Ｒ5aおよびＲ5bのそれぞれは、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、および（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─（Ｃ１−Ｃ４アルキル）─から選択されるか、またはＲ5aおよびＲ5bは、共有結合し、中間炭素と一緒に、任意に置換される３〜７員のスピロシクロアルキルを構成し、Ｒ7aおよびＲ7bのそれぞれは、存在する場合、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、および（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─（Ｃ１−Ｃ４アルキル）─から選択されるか、またはＲ7aおよびＲ7bは、共有結合し、中間炭素と一緒に、任意に置換される３〜７員のスピロシクロアルキルを構成し、Ｒ8aおよびＲ8bのそれぞれは、存在する場合、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８ポリハロアルキル、およびＣ１−Ｃ８アルコキシから選択され、Ｃｙ1は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、フェニル、単環式ヘテロアリール、および二環式ヘテロアリールから選択され、Ｃｙ1は、存在する場合、ハロ、シアノ、─ＮＨ2、モノ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─（Ｃ１−４−アルキル）─、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル）─（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、およびフェニルからそれぞれ独立して選択される０、１、２、または３個の基で置換される、化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは多形体に関する。
【０１３５】
一態様において、本発明は、式
【化１１】
2015520239.tif 000013
によって表される構造を有する化合物であって、式中、Ｒ1は、アリールまたはヘテロアリールであり、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルからそれぞれ独立して選択される０、１、２、または３個の基で置換され、Ｒ2aおよびＲ2bのそれぞれは、独立して、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、Ｒ3は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから選択され、Ｒ4aおよびＲ4bのそれぞれは、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、および（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─（Ｃ１−Ｃ４アルキル）─から選択されるか、またはＲ4aおよびＲ4bは、共有結合し、中間炭素と一緒に、任意に置換される３〜７員のスピロシクロアルキルを構成し、Ｒ5aおよびＲ5bのそれぞれは、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、および（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─（Ｃ１−Ｃ４アルキル）─から選択されるか、またはＲ5aおよびＲ5bは、共有結合し、中間炭素と一緒に、任意に置換される３〜７員のスピロシクロアルキルを構成し、Ｒ8aおよびＲ8bのそれぞれは、存在する場合、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８ポリハロアルキル、およびＣ１−Ｃ８アルコキシから選択され、Ｃｙ1は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、フェニル、単環式ヘテロアリール、および二環式ヘテロアリールから選択され、Ｃｙ1は、存在する場合、ハロ、シアノ、─ＮＨ2、モノ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─（Ｃ１−４−アルキル）─、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル）─（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、およびフェニルからそれぞれ独立して選択される０、１、２、または３個の基で置換される、化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは多形体に関する。
【０１３６】
一態様において、本発明は、式
【化１２】
2015520239.tif 000014
によって表される構造を有する化合物であって、式中、Ｒ1は、アリールまたはヘテロアリールであり、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルからそれぞれ独立して選択される０、１、２、または３個の基で置換され、Ｒ2aおよびＲ2bのそれぞれは、独立して、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、Ｒ3は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから選択され、Ｒ4aおよびＲ4bのそれぞれは、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、および（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─（Ｃ１−Ｃ４アルキル）─から選択されるか、またはＲ4aおよびＲ4bは、共有結合し、中間炭素と一緒に、任意に置換される３〜７員のスピロシクロアルキルを構成し、Ｒ5aおよびＲ5bのそれぞれは、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、および（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─（Ｃ１−Ｃ４アルキル）─から選択されるか、またはＲ5aおよびＲ5bは、共有結合し、中間炭素と一緒に、任意に置換される３〜７員のスピロシクロアルキルを構成し、Ｒ7aおよびＲ7bのそれぞれは、存在する場合、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、および（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─（Ｃ１−Ｃ４アルキル）─から選択されるか、またはＲ7aおよびＲ7bは、共有結合し、中間炭素と一緒に、任意に置換される３〜７員のスピロシクロアルキルを構成し、Ｒ8aおよびＲ8bのそれぞれは、存在する場合、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８ポリハロアルキル、およびＣ１−Ｃ８アルコキシから選択され、Ｃｙ1は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、フェニル、単環式ヘテロアリール、および二環式ヘテロアリールから選択され、Ｃｙ1は、存在する場合、ハロ、シアノ、─ＮＨ2、モノ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─（Ｃ１−４−アルキル）─、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル）─（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、およびフェニルからそれぞれ独立して選択される０、１、２、または３個の基で置換される、化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは多形体に関する。
【０１３７】
さらなる態様において、本発明は、式
【化１３】
2015520239.tif 000015
によって表される構造を有する化合物であって、式中、Ｒ9a、Ｒ9b、Ｒ9c、Ｒ9d、およびＲ9eのそれぞれは、独立して、水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから選択されるが、ただし、Ｒ9a、Ｒ9b、Ｒ9c、Ｒ9d、およびＲ9eのうちの少なくとも２つが水素であることを条件とし、すべての変数は、本明細書に定義される通りである、化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【０１３８】
さらなる態様において、本発明は、式
【化１４】
2015520239.tif 000016
によって表される構造を有する化合物であって、式中、Ｒ9a、Ｒ9b、Ｒ9c、Ｒ9d、およびＲ9eのそれぞれは、独立して、水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから選択されるが、ただし、Ｒ9a、Ｒ9b、Ｒ9c、Ｒ9d、およびＲ9eのうちの少なくとも２つが水素であることを条件とし、Ｒ10a、Ｒ10b、Ｒ10c、Ｒ10d、およびＲ10eのそれぞれは、独立して、水素、ハロ、シアノ、─ＮＨ2、モノ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─（Ｃ１−４−アルキル）─、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル）─（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、およびフェニルから選択されるが、ただし、Ｒ10a、Ｒ10b、Ｒ10c、Ｒ10d、およびＲ10eのうちの少なくとも２つが水素であることを条件とし、すべての変数は、本明細書に定義される通りである、化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【０１３９】
さらなる態様において、本発明は、式
【化１５】
2015520239.tif 000017
によって表される構造を有する化合物であって、式中、Ｒ9a、Ｒ9b、Ｒ9c、Ｒ9d、およびＲ9eのそれぞれは、独立して、水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから選択されるが、ただし、Ｒ9a、Ｒ9b、Ｒ9c、Ｒ9d、およびＲ9eのうちの少なくとも２つが水素であることを条件とし、Ｒ10b、Ｒ10c、Ｒ10d、およびＲ10eのそれぞれは、独立して、水素、ハロ、シアノ、─ＮＨ2、モノ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─（Ｃ１−４−アルキル）─、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル）─（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、およびフェニルから選択されるが、ただし、Ｒ10b、Ｒ10c、Ｒ10d、およびＲ10eのうちの少なくとも１つが水素であることを条件とし、すべての変数は、本明細書に定義される通りである、化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【０１４０】
さらなる態様において、本発明は、式
【化１６】
2015520239.tif 000018
によって表される構造を有する化合物であって、式中、Ｒ9a、Ｒ9b、Ｒ9c、Ｒ9d、およびＲ9eのそれぞれは、独立して、水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから選択されるが、ただし、Ｒ9a、Ｒ9b、Ｒ9c、Ｒ9d、およびＲ9eのうちの少なくとも２つが水素であることを条件とし、Ｒ10a、Ｒ10c、Ｒ10d、およびＲ10eのそれぞれは、独立して、水素、ハロ、シアノ、─ＮＨ2、モノ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─（Ｃ１−４−アルキル）─、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル）─（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、およびフェニルから選択されるが、ただし、Ｒ10a、Ｒ10c、Ｒ10d、およびＲ10eのうちの少なくとも１つが水素であることを条件とし、すべての変数は、本明細書に定義される通りである、化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【０１４１】
さらなる態様において、本発明は、式
【化１７】
2015520239.tif 000019
によって表される構造を有する化合物であって、式中、Ｒ9a、Ｒ9b、Ｒ9c、Ｒ9d、およびＲ9eのそれぞれは、独立して、水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから選択されるが、ただし、Ｒ9a、Ｒ9b、Ｒ9c、Ｒ9d、およびＲ9eのうちの少なくとも２つが水素であることを条件とし、Ｒ10a、Ｒ10b、Ｒ10d、およびＲ10eのそれぞれは、独立して、水素、ハロ、シアノ、─ＮＨ2、モノ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─（Ｃ１−４−アルキル）─、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル）─（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、およびフェニルから選択されるが、ただし、Ｒ10a、Ｒ10b、Ｒ10d、およびＲ10eのうちの少なくとも１つが水素であることを条件とし、すべての変数は、本明細書に定義される通りである、化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【０１４２】
さらなる態様において、本発明は、式
【化１８】
2015520239.tif 000020
によって表される構造を有する化合物であって、式中、Ｒ9a、Ｒ9b、Ｒ9c、Ｒ9d、およびＲ9eのそれぞれは、独立して、水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから選択されるが、ただし、Ｒ9a、Ｒ9b、Ｒ9c、Ｒ9d、およびＲ9eのうちの少なくとも２つが水素であることを条件とし、Ｒ10b、Ｒ10c、およびＲ10eのそれぞれは、独立して、水素、ハロ、シアノ、─ＮＨ2、モノ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─（Ｃ１−４−アルキル）─、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル）─（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、およびフェニルから選択され、すべての変数は、本明細書に定義される通りである、化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【０１４３】
さらなる態様において、本発明は、式
【化１９】
2015520239.tif 000021
によって表される構造を有する化合物であって、式中、Ｒ9a、Ｒ9b、Ｒ9c、Ｒ9d、およびＲ9eのそれぞれは、独立して、水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから選択されるが、ただし、Ｒ9a、Ｒ9b、Ｒ9c、Ｒ9d、およびＲ9eのうちの少なくとも２つが水素であることを条件とし、Ｒ10b、Ｒ10d、およびＲ10eのそれぞれは、独立して、水素、ハロ、シアノ、─ＮＨ2、モノ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─（Ｃ１−４−アルキル）─、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル）─（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、およびフェニルから選択され、すべての変数は、本明細書に定義される通りである、化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【０１４４】
さらなる態様において、本発明は、式
【化２０】
2015520239.tif 000022
によって表される構造を有する化合物であって、式中、Ｒ9a、Ｒ9b、Ｒ9c、Ｒ9d、およびＲ9eのそれぞれは、独立して、水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから選択されるが、ただし、Ｒ9a、Ｒ9b、Ｒ9c、Ｒ9d、およびＲ9eのうちの少なくとも２つが水素であることを条件とし、Ｒ10b、Ｒ10c、およびＲ10dのそれぞれは、独立して、水素、ハロ、シアノ、─ＮＨ2、モノ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─（Ｃ１−４−アルキル）─、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル）─（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、およびフェニルから選択され、すべての変数は、本明細書に定義される通りである、化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【０１４５】
さらなる態様において、本発明は、式
【化２１】
2015520239.tif 000023
によって表される構造を有する化合物であって、式中、すべての変数は、本明細書に定義される通りである、化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【０１４６】
さらなる態様において、本発明は、式
【化２２】
2015520239.tif 000024
によって表される構造を有する化合物であって、式中、Ｒ10a、Ｒ10b、Ｒ10c、Ｒ10d、およびＲ10eのそれぞれは、独立して、水素、ハロ、シアノ、─ＮＨ2、モノ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─（Ｃ１−４−アルキル）─、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル）─（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、およびフェニルから選択されるが、ただし、Ｒ10a、Ｒ10b、Ｒ10c、Ｒ10d、およびＲ10eのうちの少なくとも２つが水素であることを条件とし、すべての変数は、本明細書に定義される通りである、化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【０１４７】
さらなる態様において、本発明は、式
【化２３】
2015520239.tif 000025
によって表される構造を有する化合物であって、式中、Ｒ10b、Ｒ10c、Ｒ10d、およびＲ10eのそれぞれは、独立して、水素、ハロ、シアノ、─ＮＨ2、モノ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─（Ｃ１−４−アルキル）─、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル）─（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、およびフェニルから選択されるが、ただし、Ｒ10b、Ｒ10c、Ｒ10d、およびＲ10eのうちの少なくとも１つが水素であることを条件とし、すべての変数は、本明細書に定義される通りである、化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【０１４８】
さらなる態様において、本発明は、式
【化２４】
2015520239.tif 000026
によって表される構造を有する化合物であって、式中、Ｒ10a、Ｒ10c、Ｒ10d、およびＲ10eのそれぞれは、独立して、水素、ハロ、シアノ、─ＮＨ2、モノ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─（Ｃ１−４−アルキル）─、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル）─（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、およびフェニルから選択されるが、ただし、Ｒ10a、Ｒ10c、Ｒ10d、およびＲ10eのうちの少なくとも１つが水素であることを条件とし、すべての変数は、本明細書に定義される通りである、化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【０１４９】
さらなる態様において、本発明は、式
【化２５】
2015520239.tif 000027
によって表される構造を有する化合物であって、式中、Ｒ10a、Ｒ10b、Ｒ10d、およびＲ10eのそれぞれは、独立して、水素、ハロ、シアノ、─ＮＨ2、モノ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─（Ｃ１−４−アルキル）─、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル）─（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、およびフェニルから選択されるが、ただし、Ｒ10a、Ｒ10b、Ｒ10d、およびＲ10eのうちの少なくとも１つが水素であることを条件とし、すべての変数は、本明細書に定義される通りである、化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【０１５０】
さらなる態様において、本発明は、式
【化２６】
2015520239.tif 000028
によって表される構造を有する化合物であって、式中、Ｒ10b、Ｒ10c、およびＲ10eのそれぞれは、独立して、水素、ハロ、シアノ、─ＮＨ2、モノ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─（Ｃ１−４−アルキル）─、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル）─（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、およびフェニルから選択され、すべての変数は、本明細書に定義される通りである、化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【０１５１】
さらなる態様において、本発明は、式
【化２７】
2015520239.tif 000029
によって表される構造を有する化合物であって、式中、Ｒ10b、Ｒ10d、およびＲ10eのそれぞれは、独立して、水素、ハロ、シアノ、─ＮＨ2、モノ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─（Ｃ１−４−アルキル）─、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル）─（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、およびフェニルから選択され、すべての変数は、本明細書に定義される通りである、化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【０１５２】
さらなる態様において、本発明は、式
【化２８】
2015520239.tif 000030
によって表される構造を有する化合物であって、式中、Ｒ10b、Ｒ10c、およびＲ10dのそれぞれは、独立して、水素、ハロ、シアノ、─ＮＨ2、モノ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─（Ｃ１−４−アルキル）─、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル）─（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、およびフェニルから選択され、すべての変数は、本明細書に定義される通りである、化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【０１５３】
さらなる態様において、本発明は、式
【化２９】
2015520239.tif 000031
によって表される構造を有する化合物であって、式中、すべての変数は、本明細書に定義される通りである、化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【０１５４】
さらなる態様において、本発明は、式
【化３０】
2015520239.tif 000032
によって表される構造を有する化合物であって、式中、Ｒ10a、Ｒ10b、Ｒ10c、Ｒ10d、およびＲ10eのそれぞれは、独立して、水素、ハロ、シアノ、─ＮＨ2、モノ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─（Ｃ１−４−アルキル）─、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル）─（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、およびフェニルから選択されるが、ただし、Ｒ10a、Ｒ10b、Ｒ10c、Ｒ10d、およびＲ10eのうちの少なくとも２つが水素であることを条件とし、すべての変数は、本明細書に定義される通りである、化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【０１５５】
さらなる態様において、本発明は、式
【化３１】
2015520239.tif 000033
によって表される構造を有する化合物であって、式中、Ｒ10b、Ｒ10c、Ｒ10d、およびＲ10eのそれぞれは、独立して、水素、ハロ、シアノ、─ＮＨ2、モノ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─（Ｃ１−４−アルキル）─、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル）─（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、およびフェニルから選択されるが、ただし、Ｒ10b、Ｒ10c、Ｒ10d、およびＲ10eのうちの少なくとも１つが水素であることを条件とし、すべての変数は、本明細書に定義される通りである、化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【０１５６】
さらなる態様において、本発明は、式
【化３２】
2015520239.tif 000034
によって表される構造を有する化合物であって、式中、Ｒ10a、Ｒ10c、Ｒ10d、およびＲ10eのそれぞれは、独立して、水素、ハロ、シアノ、─ＮＨ2、モノ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─（Ｃ１−４−アルキル）─、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル）─（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、およびフェニルから選択されるが、ただし、Ｒ10a、Ｒ10c、Ｒ10d、およびＲ10eのうちの少なくとも１つが水素であることを条件とし、すべての変数は、本明細書に定義される通りである、化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【０１５７】
さらなる態様において、本発明は、式
【化３３】
2015520239.tif 000035
によって表される構造を有する化合物であって、式中、Ｒ10a、Ｒ10b、Ｒ10d、およびＲ10eのそれぞれは、独立して、水素、ハロ、シアノ、─ＮＨ2、モノ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─（Ｃ１−４−アルキル）─、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル）─（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、およびフェニルから選択されるが、ただし、Ｒ10a、Ｒ10b、Ｒ10d、およびＲ10eのうちの少なくとも１つが水素であることを条件とし、すべての変数は、本明細書に定義される通りである、化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【０１５８】
さらなる態様において、本発明は、式
【化３４】
2015520239.tif 000036
によって表される構造を有する化合物であって、式中、Ｒ10b、Ｒ10c、およびＲ10eのそれぞれは、独立して、水素、ハロ、シアノ、─ＮＨ2、モノ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─（Ｃ１−４−アルキル）─、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル）─（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、およびフェニルから選択され、すべての変数は、本明細書に定義される通りである、化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【０１５９】
さらなる態様において、本発明は、式
【化３５】
2015520239.tif 000037
によって表される構造を有する化合物であって、式中、Ｒ10b、Ｒ10d、およびＲ10eのそれぞれは、独立して、水素、ハロ、シアノ、─ＮＨ2、モノ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─（Ｃ１−４−アルキル）─、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル）─（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、およびフェニルから選択され、すべての変数は、本明細書に定義される通りである、化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【０１６０】
さらなる態様において、本発明は、式
【化３６】
2015520239.tif 000038
によって表される構造を有する化合物であって、式中、Ｒ10b、Ｒ10c、およびＲ10dのそれぞれは、独立して、水素、ハロ、シアノ、─ＮＨ2、モノ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─（Ｃ１−４−アルキル）─、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル）─（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、およびフェニルから選択され、すべての変数は、本明細書に定義される通りである、化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【０１６１】
さらなる態様において、本発明は、式
【化３７】
2015520239.tif 000039
によって表される構造を有する化合物であって、式中、すべての変数は、本明細書に定義される通りである、化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【０１６２】
さらなる態様において、本発明は、式
【化３８】
2015520239.tif 000040
によって表される構造を有する化合物であって、式中、Ｒ10a、Ｒ10b、Ｒ10c、Ｒ10d、およびＲ10eのそれぞれは、独立して、水素、ハロ、シアノ、─ＮＨ2、モノ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─（Ｃ１−４−アルキル）─、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル）─（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、およびフェニルから選択されるが、ただし、Ｒ10a、Ｒ10b、Ｒ10c、Ｒ10d、およびＲ10eのうちの少なくとも２つが水素であることを条件とし、すべての変数は、本明細書に定義される通りである、化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【０１６３】
さらなる態様において、本発明は、式
【化３９】
2015520239.tif 000041
によって表される構造を有する化合物であって、式中、Ｒ10b、Ｒ10c、Ｒ10d、およびＲ10eのそれぞれは、独立して、水素、ハロ、シアノ、─ＮＨ2、モノ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─（Ｃ１−４−アルキル）─、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル）─（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、およびフェニルから選択されるが、ただし、Ｒ10b、Ｒ10c、Ｒ10d、およびＲ10eのうちの少なくとも１つが水素であることを条件とし、すべての変数は、本明細書に定義される通りである、化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【０１６４】
さらなる態様において、本発明は、式
【化４０】
2015520239.tif 000042
によって表される構造を有する化合物であって、式中、Ｒ10a、Ｒ10c、Ｒ10d、およびＲ10eのそれぞれは、独立して、水素、ハロ、シアノ、─ＮＨ2、モノ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─（Ｃ１−４−アルキル）─、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル）─（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、およびフェニルから選択されるが、ただし、Ｒ10a、Ｒ10c、Ｒ10d、およびＲ10eのうちの少なくとも１つが水素であることを条件とし、すべての変数は、本明細書に定義される通りである、化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【０１６５】
さらなる態様において、本発明は、式
【化４１】
2015520239.tif 000043
によって表される構造を有する化合物であって、式中、Ｒ10a、Ｒ10b、Ｒ10d、およびＲ10eのそれぞれは、独立して、水素、ハロ、シアノ、─ＮＨ2、モノ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─（Ｃ１−４−アルキル）─、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル）─（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、およびフェニルから選択されるが、ただし、Ｒ10a、Ｒ10b、Ｒ10d、およびＲ10eのうちの少なくとも１つが水素であることを条件とし、すべての変数は、本明細書に定義される通りである、化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【０１６６】
さらなる態様において、本発明は、式
【化４２】
2015520239.tif 000044
によって表される構造を有する化合物であって、式中、Ｒ10b、Ｒ10c、およびＲ10eのそれぞれは、独立して、水素、ハロ、シアノ、─ＮＨ2、モノ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─（Ｃ１−４−アルキル）─、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル）─（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、およびフェニルから選択され、すべての変数は、本明細書に定義される通りである、化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【０１６７】
さらなる態様において、本発明は、式
【化４３】
2015520239.tif 000045
によって表される構造を有する化合物であって、式中、Ｒ10b、Ｒ10d、およびＲ10eのそれぞれは、独立して、水素、ハロ、シアノ、─ＮＨ2、モノ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─（Ｃ１−４−アルキル）─、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル）─（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、およびフェニルから選択され、すべての変数は、本明細書に定義される通りである、化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【０１６８】
さらなる態様において、本発明は、式
【化４４】
2015520239.tif 000046
によって表される構造を有する化合物であって、式中、Ｒ10b、Ｒ10c、およびＲ10dのそれぞれは、独立して、水素、ハロ、シアノ、─ＮＨ2、モノ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─（Ｃ１−４−アルキル）─、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル）─（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、およびフェニルから選択され、すべての変数は、本明細書に定義される通りである、化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【０１６９】
さらなる態様において、本発明は、式
【化４５】
2015520239.tif 000047
によって表される構造を有する化合物であって、式中、Ｒ4a、Ｒ4b、Ｒ5a、およびＲ5bのそれぞれは、独立して、水素およびメチルから選択され、Ｒ9a、Ｒ9b、Ｒ9c、Ｒ9d、およびＲ9eのそれぞれは、独立して、水素、フルオロ、シアノ、メチル、およびメトキシから選択されるが、ただし、Ｒ9a、Ｒ9b、Ｒ9c、Ｒ9d、およびＲ9eのうちの少なくとも４つが水素であることを条件とし、すべての変数は、本明細書に定義される通りである、化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【０１７０】
さらなる態様において、本発明は、式
【化４６】
2015520239.tif 000048
によって表される構造を有する化合物であって、式中、Ｒ4a、Ｒ4b、Ｒ5a、およびＲ5bのそれぞれは、独立して、水素およびメチルから選択され、Ｒ9a、Ｒ9b、Ｒ9c、Ｒ9d、およびＲ9eのそれぞれは、独立して、水素、フルオロ、シアノ、メチル、およびメトキシから選択されるが、ただし、Ｒ9a、Ｒ9b、Ｒ9c、Ｒ9d、およびＲ9eのうちの少なくとも４つが水素であることを条件とし、Ｒ10a、Ｒ10b、Ｒ10c、Ｒ10d、およびＲ10eのそれぞれは、独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、メトキシ、シクロプロピル、および─Ｎ（ＣＨ3）2から選択されるが、ただし、Ｒ10a、Ｒ10b、Ｒ10c、Ｒ10d、およびＲ10eのうちの少なくとも３つが水素であることを条件とし、すべての変数は、本明細書に定義される通りである、化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【０１７１】
さらなる態様において、本発明は、式
【化４７】
2015520239.tif 000049
によって表される構造を有する化合物であって、式中、Ｒ4a、Ｒ4b、Ｒ5a、およびＲ5bのそれぞれは、独立して、水素およびメチルから選択され、Ｒ9a、Ｒ9b、Ｒ9c、Ｒ9d、およびＲ9eのそれぞれは、独立して、水素、フルオロ、シアノ、メチル、およびメトキシから選択されるが、ただし、Ｒ9a、Ｒ9b、Ｒ9c、Ｒ9d、およびＲ9eのうちの少なくとも４つが水素であることを条件とし、Ｒ10b、Ｒ10c、Ｒ10d、およびＲ10eのそれぞれは、独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、メトキシ、シクロプロピル、および─Ｎ（ＣＨ3）2から選択されるが、ただし、Ｒ10b、Ｒ10c、Ｒ10d、およびＲ10eのうちの少なくとも２つが水素であることを条件とし、すべての変数は、本明細書に定義される通りである、化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【０１７２】
さらなる態様において、本発明は、式
【化４８】
2015520239.tif 000050
によって表される構造を有する化合物であって、式中、Ｒ4a、Ｒ4b、Ｒ5a、およびＲ5bのそれぞれは、独立して、水素およびメチルから選択され、Ｒ9a、Ｒ9b、Ｒ9c、Ｒ9d、およびＲ9eのそれぞれは、独立して、水素、フルオロ、シアノ、メチル、およびメトキシから選択されるが、ただし、Ｒ9a、Ｒ9b、Ｒ9c、Ｒ9d、およびＲ9eのうちの少なくとも４つが水素であることを条件とし、Ｒ10a、Ｒ10c、Ｒ10d、およびＲ10eのそれぞれは、独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、メトキシ、シクロプロピル、および─Ｎ（ＣＨ3）2から選択されるが、ただし、Ｒ10a、Ｒ10c、Ｒ10d、およびＲ10eのうちの少なくとも２つが水素であることを条件とし、すべての変数は、本明細書に定義される通りである、化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【０１７３】
さらなる態様において、本発明は、式
【化４９】
2015520239.tif 000051
によって表される構造を有する化合物であって、式中、Ｒ4a、Ｒ4b、Ｒ5a、およびＲ5bのそれぞれは、独立して、水素およびメチルから選択され、Ｒ9a、Ｒ9b、Ｒ9c、Ｒ9d、およびＲ9eのそれぞれは、独立して、水素、フルオロ、シアノ、メチル、およびメトキシから選択されるが、ただし、Ｒ9a、Ｒ9b、Ｒ9c、Ｒ9d、およびＲ9eのうちの少なくとも４つが水素であることを条件とし、Ｒ10a、Ｒ10b、Ｒ10d、およびＲ10eのそれぞれは、独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、メトキシ、シクロプロピル、および─Ｎ（ＣＨ3）2から選択されるが、ただし、Ｒ10a、Ｒ10b、Ｒ10d、およびＲ10eのうちの少なくとも２つが水素であることを条件とし、すべての変数は、本明細書に定義される通りである、化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【０１７４】
さらなる態様において、本発明は、式
【化５０】
2015520239.tif 000052
によって表される構造を有する化合物であって、式中、Ｒ4a、Ｒ4b、Ｒ5a、およびＲ5bのそれぞれは、独立して、水素およびメチルから選択され、Ｒ9a、Ｒ9b、Ｒ9c、Ｒ9d、およびＲ9eのそれぞれは、独立して、水素、フルオロ、シアノ、メチル、およびメトキシから選択されるが、ただし、Ｒ9a、Ｒ9b、Ｒ9c、Ｒ9d、およびＲ9eのうちの少なくとも４つが水素であることを条件とし、Ｒ10b、Ｒ10c、およびＲ10eのそれぞれは、独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、メトキシ、シクロプロピル、および─Ｎ（ＣＨ3）2から選択されるが、ただし、Ｒ10b、Ｒ10c、およびＲ10eのうちの少なくとも１つが水素であることを条件とし、すべての変数は、本明細書に定義される通りである、化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【０１７５】
さらなる態様において、本発明は、式
【化５１】
2015520239.tif 000053
によって表される構造を有する化合物であって、式中、Ｒ4a、Ｒ4b、Ｒ5a、およびＲ5bのそれぞれは、独立して、水素およびメチルから選択され、Ｒ9a、Ｒ9b、Ｒ9c、Ｒ9d、およびＲ9eのそれぞれは、独立して、水素、フルオロ、シアノ、メチル、およびメトキシから選択されるが、ただし、Ｒ9a、Ｒ9b、Ｒ9c、Ｒ9d、およびＲ9eのうちの少なくとも４つが水素であることを条件とし、Ｒ10b、Ｒ10d、およびＲ10eのそれぞれは、独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、メトキシ、シクロプロピル、および─Ｎ（ＣＨ3）2から選択されるが、ただし、Ｒ10b、Ｒ10d、およびＲ10eのうちの少なくとも１つが水素であることを条件とし、すべての変数は、本明細書に定義される通りである、化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【０１７６】
さらなる態様において、本発明は、式
【化５２】
2015520239.tif 000054
によって表される構造を有する化合物であって、式中、Ｒ4a、Ｒ4b、Ｒ5a、およびＲ5bのそれぞれは、独立して、水素およびメチルから選択され、Ｒ9a、Ｒ9b、Ｒ9c、Ｒ9d、およびＲ9eのそれぞれは、独立して、水素、フルオロ、シアノ、メチル、およびメトキシから選択されるが、ただし、Ｒ9a、Ｒ9b、Ｒ9c、Ｒ9d、およびＲ9eのうちの少なくとも４つが水素であることを条件とし、Ｒ10b、Ｒ10c、およびＲ10dのそれぞれは、独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、メトキシ、シクロプロピル、および─Ｎ（ＣＨ3）2から選択されるが、ただし、Ｒ10b、Ｒ10c、およびＲ10dのうちの少なくとも１つが水素であることを条件とし、すべての変数は、本明細書に定義される通りである、化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【０１７７】
さらなる態様において、本発明は、式
【化５３】
2015520239.tif 000055
によって表される構造を有する化合物であって、式中、Ｒ9a、Ｒ9b、Ｒ9c、Ｒ9d、およびＲ9eのそれぞれは、独立して、水素、フルオロ、シアノ、メチル、およびメトキシから選択されるが、ただし、Ｒ9a、Ｒ9b、Ｒ9c、Ｒ9d、およびＲ9eのうちの少なくとも４つが水素であることを条件とし、すべての変数は、本明細書に定義される通りである、化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【０１７８】
さらなる態様において、本発明は、式
【化５４】
2015520239.tif 000056
によって表される構造を有する化合物であって、式中、Ｒ9a、Ｒ9b、Ｒ9c、Ｒ9d、およびＲ9eのそれぞれは、独立して、水素、フルオロ、シアノ、メチル、およびメトキシから選択されるが、ただし、Ｒ9a、Ｒ9b、Ｒ9c、Ｒ9d、およびＲ9eのうちの少なくとも４つが水素であることを条件とし、Ｒ10a、Ｒ10b、Ｒ10c、Ｒ10d、およびＲ10eのそれぞれは、独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、メトキシ、シクロプロピル、および─Ｎ（ＣＨ3）2から選択されるが、ただし、Ｒ10a、Ｒ10b、Ｒ10c、Ｒ10d、およびＲ10eのうちの少なくとも３つが水素であることを条件とし、すべての変数は、本明細書に定義される通りである、化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【０１７９】
さらなる態様において、本発明は、式
【化５５】
2015520239.tif 000057
によって表される構造を有する化合物であって、式中、Ｒ9a、Ｒ9b、Ｒ9c、Ｒ9d、およびＲ9eのそれぞれは、独立して、水素、フルオロ、シアノ、メチル、およびメトキシから選択されるが、ただし、Ｒ9a、Ｒ9b、Ｒ9c、Ｒ9d、およびＲ9eのうちの少なくとも４つが水素であることを条件とし、Ｒ10b、Ｒ10c、Ｒ10d、およびＲ10eのそれぞれは、独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、メトキシ、シクロプロピル、および─Ｎ（ＣＨ3）2から選択されるが、ただし、Ｒ10b、Ｒ10c、Ｒ10d、およびＲ10eのうちの少なくとも２つが水素であることを条件とし、すべての変数は、本明細書に定義される通りである、化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【０１８０】
さらなる態様において、本発明は、式
【化５６】
2015520239.tif 000058
によって表される構造を有する化合物であって、式中、Ｒ9a、Ｒ9b、Ｒ9c、Ｒ9d、およびＲ9eのそれぞれは、独立して、水素、フルオロ、シアノ、メチル、およびメトキシから選択されるが、ただし、Ｒ9a、Ｒ9b、Ｒ9c、Ｒ9d、およびＲ9eのうちの少なくとも４つが水素であることを条件とし、Ｒ10a、Ｒ10c、Ｒ10d、およびＲ10eのそれぞれは、独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、メトキシ、シクロプロピル、および─Ｎ（ＣＨ3）2から選択されるが、ただし、Ｒ10a、Ｒ10c、Ｒ10d、およびＲ10eのうちの少なくとも２つが水素であることを条件とし、すべての変数は、本明細書に定義される通りである、化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【０１８１】
さらなる態様において、本発明は、式
【化５７】
2015520239.tif 000059
によって表される構造を有する化合物であって、式中、Ｒ9a、Ｒ9b、Ｒ9c、Ｒ9d、およびＲ9eのそれぞれは、独立して、水素、フルオロ、シアノ、メチル、およびメトキシから選択されるが、ただし、Ｒ9a、Ｒ9b、Ｒ9c、Ｒ9d、およびＲ9eのうちの少なくとも４つが水素であることを条件とし、Ｒ10a、Ｒ10b、Ｒ10d、およびＲ10eのそれぞれは、独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、メトキシ、シクロプロピル、および─Ｎ（ＣＨ3）2から選択されるが、ただし、Ｒ10a、Ｒ10b、Ｒ10d、およびＲ10eのうちの少なくとも２つが水素であることを条件とし、すべての変数は、本明細書に定義される通りである、化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【０１８２】
さらなる態様において、本発明は、式
【化５８】
2015520239.tif 000060
によって表される構造を有する化合物であって、式中、Ｒ9a、Ｒ9b、Ｒ9c、Ｒ9d、およびＲ9eのそれぞれは、独立して、水素、フルオロ、シアノ、メチル、およびメトキシから選択されるが、ただし、Ｒ9a、Ｒ9b、Ｒ9c、Ｒ9d、およびＲ9eのうちの少なくとも４つが水素であることを条件とし、Ｒ10b、Ｒ10c、およびＲ10eのそれぞれは、独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、メトキシ、シクロプロピル、および─Ｎ（ＣＨ3）2から選択されるが、ただし、Ｒ10b、Ｒ10c、およびＲ10eのうちの少なくとも１つが水素であることを条件とし、すべての変数は、本明細書に定義される通りである、化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【０１８３】
さらなる態様において、本発明は、式
【化５９】
2015520239.tif 000061
によって表される構造を有する化合物であって、式中、Ｒ9a、Ｒ9b、Ｒ9c、Ｒ9d、およびＲ9eのそれぞれは、独立して、水素、フルオロ、シアノ、メチル、およびメトキシから選択されるが、ただし、Ｒ9a、Ｒ9b、Ｒ9c、Ｒ9d、およびＲ9eのうちの少なくとも４つが水素であることを条件とし、Ｒ10b、Ｒ10d、およびＲ10eのそれぞれは、独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、メトキシ、シクロプロピル、および─Ｎ（ＣＨ3）2から選択されるが、ただし、Ｒ10b、Ｒ10d、およびＲ10eのうちの少なくとも１つが水素であることを条件とし、すべての変数は、本明細書に定義される通りである、化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【０１８４】
さらなる態様において、本発明は、式
【化６０】
2015520239.tif 000062
によって表される構造を有する化合物であって、式中、Ｒ9a、Ｒ9b、Ｒ9c、Ｒ9d、およびＲ9eのそれぞれは、独立して、水素、フルオロ、シアノ、メチル、およびメトキシから選択されるが、ただし、Ｒ9a、Ｒ9b、Ｒ9c、Ｒ9d、およびＲ9eのうちの少なくとも４つが水素であることを条件とし、Ｒ10b、Ｒ10c、およびＲ10dのそれぞれは、独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、メトキシ、シクロプロピル、および─Ｎ（ＣＨ3）2から選択されるが、ただし、Ｒ10b、Ｒ10c、およびＲ10dのうちの少なくとも１つが水素であることを条件とし、すべての変数は、本明細書に定義される通りである、化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【０１８５】
さらなる態様において、本発明は、式
【化６１】
2015520239.tif 000063
によって表される構造を有する化合物であって、式中、Ｒ1は、フェニルまたはピリジニルであり、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルからそれぞれ独立して選択される０、１、または２個の基で置換され、すべての変数は、本明細書に定義される通りである、化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【０１８６】
さらなる態様において、本発明は、式
【化６２】
2015520239.tif 000064
によって表される構造を有する化合物であって、式中、Ｒ1は、フェニルまたはピリジニルであり、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルからそれぞれ独立して選択される０、１、または２個の基で置換され、Ｒ10a、Ｒ10b、Ｒ10c、Ｒ10d、およびＲ10eのそれぞれは、独立して、水素、ハロ、シアノ、─ＮＨ2、モノ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─（Ｃ１−４−アルキル）─、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル）─（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、およびフェニルから選択されるが、ただし、Ｒ10a、Ｒ10b、Ｒ10c、Ｒ10d、およびＲ10eのうちの少なくとも２つが水素であることを条件とし、すべての変数は、本明細書に定義される通りである、化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【０１８７】
さらなる態様において、本発明は、式
【化６３】
2015520239.tif 000065
によって表される構造を有する化合物であって、式中、Ｒ1は、フェニルまたはピリジニルであり、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルからそれぞれ独立して選択される０、１、または２個の基で置換され、Ｒ10b、Ｒ10c、Ｒ10d、およびＲ10eのそれぞれは、独立して、水素、ハロ、シアノ、─ＮＨ2、モノ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─（Ｃ１−４−アルキル）─、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル）─（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、およびフェニルから選択されるが、ただし、Ｒ10b、Ｒ10c、Ｒ10d、およびＲ10eのうちの少なくとも１つが水素であることを条件とし、すべての変数は、本明細書に定義される通りである、化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【０１８８】
さらなる態様において、本発明は、式
【化６４】
2015520239.tif 000066
によって表される構造を有する化合物であって、式中、Ｒ1は、フェニルまたはピリジニルであり、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルからそれぞれ独立して選択される０、１、または２個の基で置換され、Ｒ10a、Ｒ10c、Ｒ10d、およびＲ10eのそれぞれは、独立して、水素、ハロ、シアノ、─ＮＨ2、モノ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─（Ｃ１−４−アルキル）─、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル）─（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、およびフェニルから選択されるが、ただし、Ｒ10a、Ｒ10c、Ｒ10d、およびＲ10eのうちの少なくとも１つが水素であることを条件とし、すべての変数は、本明細書に定義される通りである、化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【０１８９】
さらなる態様において、本発明は、式
【化６５】
2015520239.tif 000067
によって表される構造を有する化合物であって、式中、Ｒ1は、フェニルまたはピリジニルであり、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルからそれぞれ独立して選択される０、１、または２個の基で置換され、Ｒ10a、Ｒ10b、Ｒ10d、およびＲ10eのそれぞれは、独立して、水素、ハロ、シアノ、─ＮＨ2、モノ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─（Ｃ１−４−アルキル）─、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル）─（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、およびフェニルから選択されるが、ただし、Ｒ10a、Ｒ10b、Ｒ10d、およびＲ10eのうちの少なくとも１つが水素であることを条件とし、すべての変数は、本明細書に定義される通りである、化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【０１９０】
さらなる態様において、本発明は、式
【化６６】
2015520239.tif 000068
によって表される構造を有する化合物であって、式中、Ｒ1は、フェニルまたはピリジニルであり、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルからそれぞれ独立して選択される０、１、または２個の基で置換され、Ｒ10b、Ｒ10c、およびＲ10eのそれぞれは、独立して、水素、ハロ、シアノ、─ＮＨ2、モノ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─（Ｃ１−４−アルキル）─、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル）─（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、およびフェニルから選択され、すべての変数は、本明細書に定義される通りである、化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【０１９１】
さらなる態様において、本発明は、式
【化６７】
2015520239.tif 000069
によって表される構造を有する化合物であって、式中、Ｒ1は、フェニルまたはピリジニルであり、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルからそれぞれ独立して選択される０、１、または２個の基で置換され、Ｒ10b、Ｒ10d、およびＲ10eのそれぞれは、独立して、水素、ハロ、シアノ、─ＮＨ2、モノ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─（Ｃ１−４−アルキル）─、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル）─（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、およびフェニルから選択され、すべての変数は、本明細書に定義される通りである、化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【０１９２】
さらなる態様において、本発明は、式
【化６８】
2015520239.tif 000070
によって表される構造を有する化合物であって、式中、Ｒ1は、フェニルまたはピリジニルであり、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルからそれぞれ独立して選択される０、１、または２個の基で置換され、Ｒ10b、Ｒ10c、およびＲ10dのそれぞれは、独立して、水素、ハロ、シアノ、─ＮＨ2、モノ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─（Ｃ１−４−アルキル）─、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル）─（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、およびフェニルから選択され、すべての変数は、本明細書に定義される通りである、化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【０１９３】
さらなる態様において、本発明は、式
【化６９】
2015520239.tif 000071
によって表される構造を有する化合物であって、式中、Ｒ1は、フェニルまたはピリジニルであり、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルからそれぞれ独立して選択される０、１、または２個の基で置換され、Ｒ4a、Ｒ4b、Ｒ5a、およびＲ5bのそれぞれは、独立して、水素およびメチルから選択され、すべての変数は、本明細書に定義される通りである、化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【０１９４】
さらなる態様において、本発明は、式
【化７０】
2015520239.tif 000072
によって表される構造を有する化合物であって、式中、Ｒ1は、フェニルまたはピリジニルであり、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルからそれぞれ独立して選択される０、１、または２個の基で置換され、Ｒ4a、Ｒ4b、Ｒ5a、およびＲ5bのそれぞれは、独立して、水素およびメチルから選択され、Ｒ10a、Ｒ10b、Ｒ10c、Ｒ10d、およびＲ10eのそれぞれは、独立して、水素、ハロ、シアノ、─ＮＨ2、モノ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─（Ｃ１−４−アルキル）─、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル）─（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、およびフェニルから選択されるが、ただし、Ｒ10a、Ｒ10b、Ｒ10c、Ｒ10d、およびＲ10eのうちの少なくとも２つが水素であることを条件とし、すべての変数は、本明細書に定義される通りである、化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【０１９５】
さらなる態様において、本発明は、式
【化７１】
2015520239.tif 000073
によって表される構造を有する化合物であって、式中、Ｒ1は、フェニルまたはピリジニルであり、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルからそれぞれ独立して選択される０、１、または２個の基で置換され、Ｒ4a、Ｒ4b、Ｒ5a、およびＲ5bのそれぞれは、独立して、水素およびメチルから選択され、Ｒ10b、Ｒ10c、Ｒ10d、およびＲ10eのそれぞれは、独立して、水素、ハロ、シアノ、─ＮＨ2、モノ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─（Ｃ１−４−アルキル）─、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル）─（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、およびフェニルから選択されるが、ただし、Ｒ10b、Ｒ10c、Ｒ10d、およびＲ10eのうちの少なくとも１つが水素であることを条件とし、すべての変数は、本明細書に定義される通りである、化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【０１９６】
さらなる態様において、本発明は、式
【化７２】
2015520239.tif 000074
によって表される構造を有する化合物であって、式中、Ｒ1は、フェニルまたはピリジニルであり、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルからそれぞれ独立して選択される０、１、または２個の基で置換され、Ｒ4a、Ｒ4b、Ｒ5a、およびＲ5bのそれぞれは、独立して、水素およびメチルから選択され、Ｒ10a、Ｒ10c、Ｒ10d、およびＲ10eのそれぞれは、独立して、水素、ハロ、シアノ、─ＮＨ2、モノ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─（Ｃ１−４−アルキル）─、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル）─（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、およびフェニルから選択されるが、ただし、Ｒ10a、Ｒ10c、Ｒ10d、およびＲ10eのうちの少なくとも１つが水素であることを条件とし、すべての変数は、本明細書に定義される通りである、化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【０１９７】
さらなる態様において、本発明は、式
【化７３】
2015520239.tif 000075
によって表される構造を有する化合物であって、式中、Ｒ1は、フェニルまたはピリジニルであり、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルからそれぞれ独立して選択される０、１、または２個の基で置換され、Ｒ4a、Ｒ4b、Ｒ5a、およびＲ5bのそれぞれは、独立して、水素およびメチルから選択され、Ｒ10a、Ｒ10b、Ｒ10d、およびＲ10eのそれぞれは、独立して、水素、ハロ、シアノ、─ＮＨ2、モノ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─（Ｃ１−４−アルキル）─、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル）─（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、およびフェニルから選択されるが、ただし、Ｒ10a、Ｒ10b、Ｒ10d、およびＲ10eのうちの少なくとも１つが水素であることを条件とし、すべての変数は、本明細書に定義される通りである、化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【０１９８】
さらなる態様において、本発明は、式
【化７４】
2015520239.tif 000076
によって表される構造を有する化合物であって、式中、Ｒ1は、フェニルまたはピリジニルであり、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルからそれぞれ独立して選択される０、１、または２個の基で置換され、Ｒ4a、Ｒ4b、Ｒ5a、およびＲ5bのそれぞれは、独立して、水素およびメチルから選択され、Ｒ10b、Ｒ10c、およびＲ10eのそれぞれは、独立して、水素、ハロ、シアノ、─ＮＨ2、モノ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─（Ｃ１−４−アルキル）─、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル）─（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、およびフェニルから選択され、すべての変数は、本明細書に定義される通りである、化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【０１９９】
さらなる態様において、本発明は、式
【化７５】
2015520239.tif 000077
によって表される構造を有する化合物であって、式中、Ｒ1は、フェニルまたはピリジニルであり、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルからそれぞれ独立して選択される０、１、または２個の基で置換され、Ｒ4a、Ｒ4b、Ｒ5a、およびＲ5bのそれぞれは、独立して、水素およびメチルから選択され、Ｒ10b、Ｒ10d、およびＲ10eのそれぞれは、独立して、水素、ハロ、シアノ、─ＮＨ2、モノ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─（Ｃ１−４−アルキル）─、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル）─（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、およびフェニルから選択され、すべての変数は、本明細書に定義される通りである、化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【０２００】
さらなる態様において、本発明は、式
【化７６】
2015520239.tif 000078
によって表される構造を有する化合物であって、式中、Ｒ1は、フェニルまたはピリジニルであり、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルからそれぞれ独立して選択される０、１、または２個の基で置換され、Ｒ4a、Ｒ4b、Ｒ5a、およびＲ5bのそれぞれは、独立して、水素およびメチルから選択され、Ｒ10b、Ｒ10c、およびＲ10dのそれぞれは、独立して、水素、ハロ、シアノ、─ＮＨ2、モノ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─（Ｃ１−４−アルキル）─、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル）─（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、およびフェニルから選択され、すべての変数は、本明細書に定義される通りである、化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【０２０１】
さらなる態様において、本発明は、式
【化７７】
2015520239.tif 000079
によって表される構造を有する化合物であって、式中、Ｒ1は、フェニルまたはピリジニルであり、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルからそれぞれ独立して選択される０、１、または２個の基で置換され、すべての変数は、本明細書に定義される通りである、化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【０２０２】
さらなる態様において、本発明は、式
【化７８】
2015520239.tif 000080
によって表される構造を有する化合物であって、式中、Ｒ1は、フェニルまたはピリジニルであり、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルからそれぞれ独立して選択される０、１、または２個の基で置換され、Ｒ10a、Ｒ10b、Ｒ10c、Ｒ10d、およびＲ10eのそれぞれは、独立して、水素、ハロ、シアノ、─ＮＨ2、モノ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─（Ｃ１−４−アルキル）─、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル）─（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、およびフェニルから選択されるが、ただし、Ｒ10a、Ｒ10b、Ｒ10c、Ｒ10d、およびＲ10eのうちの少なくとも２つが水素であることを条件とし、すべての変数は、本明細書に定義される通りである、化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【０２０３】
さらなる態様において、本発明は、式
【化７９】
2015520239.tif 000081
によって表される構造を有する化合物であって、式中、Ｒ1は、フェニルまたはピリジニルであり、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルからそれぞれ独立して選択される０、１、または２個の基で置換され、Ｒ10b、Ｒ10c、Ｒ10d、およびＲ10eのそれぞれは、独立して、水素、ハロ、シアノ、─ＮＨ2、モノ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─（Ｃ１−４−アルキル）─、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル）─（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、およびフェニルから選択されるが、ただし、Ｒ10b、Ｒ10c、Ｒ10d、およびＲ10eのうちの少なくとも１つが水素であることを条件とし、すべての変数は、本明細書に定義される通りである、化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【０２０４】
さらなる態様において、本発明は、式
【化８０】
2015520239.tif 000082
によって表される構造を有する化合物であって、式中、Ｒ1は、フェニルまたはピリジニルであり、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルからそれぞれ独立して選択される０、１、または２個の基で置換され、Ｒ10a、Ｒ10c、Ｒ10d、およびＲ10eのそれぞれは、独立して、水素、ハロ、シアノ、─ＮＨ2、モノ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─（Ｃ１−４−アルキル）─、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル）─（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、およびフェニルから選択されるが、ただし、Ｒ10a、Ｒ10c、Ｒ10d、およびＲ10eのうちの少なくとも１つが水素であることを条件とし、すべての変数は、本明細書に定義される通りである、化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【０２０５】
さらなる態様において、本発明は、式
【化８１】
2015520239.tif 000083
によって表される構造を有する化合物であって、式中、Ｒ1は、フェニルまたはピリジニルであり、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルからそれぞれ独立して選択される０、１、または２個の基で置換され、Ｒ10a、Ｒ10b、Ｒ10d、およびＲ10eのそれぞれは、独立して、水素、ハロ、シアノ、─ＮＨ2、モノ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─（Ｃ１−４−アルキル）─、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル）─（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、およびフェニルから選択されるが、ただし、Ｒ10a、Ｒ10b、Ｒ10d、およびＲ10eのうちの少なくとも１つが水素であることを条件とし、すべての変数は、本明細書に定義される通りである、化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【０２０６】
さらなる態様において、本発明は、式
【化８２】
2015520239.tif 000084
によって表される構造を有する化合物であって、式中、Ｒ1は、フェニルまたはピリジニルであり、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルからそれぞれ独立して選択される０、１、または２個の基で置換され、Ｒ10b、Ｒ10c、およびＲ10eのそれぞれは、独立して、水素、ハロ、シアノ、─ＮＨ2、モノ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─（Ｃ１−４−アルキル）─、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル）─（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、およびフェニルから選択され、すべての変数は、本明細書に定義される通りである、化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【０２０７】
さらなる態様において、本発明は、式
【化８３】
2015520239.tif 000085
によって表される構造を有する化合物であって、式中、Ｒ1は、フェニルまたはピリジニルであり、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルからそれぞれ独立して選択される０、１、または２個の基で置換され、Ｒ10b、Ｒ10d、およびＲ10eのそれぞれは、独立して、水素、ハロ、シアノ、─ＮＨ2、モノ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─（Ｃ１−４−アルキル）─、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル）─（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、およびフェニルから選択され、すべての変数は、本明細書に定義される通りである、化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【０２０８】
さらなる態様において、本発明は、式
【化８４】
2015520239.tif 000086
によって表される構造を有する化合物であって、式中、Ｒ1は、フェニルまたはピリジニルであり、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルからそれぞれ独立して選択される０、１、または２個の基で置換され、Ｒ10b、Ｒ10c、およびＲ10dのそれぞれは、独立して、水素、ハロ、シアノ、─ＮＨ2、モノ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─（Ｃ１−４−アルキル）─、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル）─（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、およびフェニルから選択され、すべての変数は、本明細書に定義される通りである、化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【０２０９】
さらなる態様において、本発明は、式
【化８５】
2015520239.tif 000087
によって表される構造を有する化合物であって、式中、Ｒ1は、フェニルまたはピリジニルであり、シアノ、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシ、およびエトキシからそれぞれ独立して選択される０、１、または２個の基で置換され、Ｒ4a、Ｒ4b、Ｒ5a、およびＲ5bのそれぞれは、独立して、水素およびメチルから選択され、すべての変数は、本明細書に定義される通りである、化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【０２１０】
さらなる態様において、本発明は、式
【化８６】
2015520239.tif 000088
によって表される構造を有する化合物であって、式中、Ｒ1は、フェニルまたはピリジニルであり、シアノ、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシ、およびエトキシからそれぞれ独立して選択される０、１、または２個の基で置換され、Ｒ4a、Ｒ4b、Ｒ5a、およびＲ5bのそれぞれは、独立して、水素およびメチルから選択され、Ｒ10a、Ｒ10b、Ｒ10c、Ｒ10d、およびＲ10eのそれぞれは、独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、─ＮＨＣＨ3、─Ｎ（ＣＨ3）2、─ＮＨＣＨ2ＣＨ3、─Ｎ（ＣＨ3）（ＣＨ2ＣＨ3）、および─Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2から選択されるが、ただし、Ｒ10a、Ｒ10b、Ｒ10c、Ｒ10d、およびＲ10eのうちの少なくとも３つが水素であることを条件とし、すべての変数は、本明細書に定義される通りである、化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【０２１１】
さらなる態様において、本発明は、式
【化８７】
2015520239.tif 000089
によって表される構造を有する化合物であって、式中、Ｒ1は、フェニルまたはピリジニルであり、シアノ、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシ、およびエトキシからそれぞれ独立して選択される０、１、または２個の基で置換され、Ｒ4a、Ｒ4b、Ｒ5a、およびＲ5bのそれぞれは、独立して、水素およびメチルから選択され、Ｒ10b、Ｒ10c、Ｒ10d、およびＲ10eのそれぞれは、独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、─ＮＨＣＨ3、─Ｎ（ＣＨ3）2、─ＮＨＣＨ2ＣＨ3、─Ｎ（ＣＨ3）（ＣＨ2ＣＨ3）、および─Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2から選択されるが、ただし、Ｒ10b、Ｒ10c、Ｒ10d、およびＲ10eのうちの少なくとも２つが水素であることを条件とし、すべての変数は、本明細書に定義される通りである、化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【０２１２】
さらなる態様において、本発明は、式
【化８８】
2015520239.tif 000090
によって表される構造を有する化合物であって、式中、Ｒ1は、フェニルまたはピリジニルであり、シアノ、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシ、およびエトキシからそれぞれ独立して選択される０、１、または２個の基で置換され、Ｒ4a、Ｒ4b、Ｒ5a、およびＲ5bのそれぞれは、独立して、水素およびメチルから選択され、Ｒ10a、Ｒ10c、Ｒ10d、およびＲ10eのそれぞれは、独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、─ＮＨＣＨ3、─Ｎ（ＣＨ3）2、─ＮＨＣＨ2ＣＨ3、─Ｎ（ＣＨ3）（ＣＨ2ＣＨ3）、および─Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2から選択されるが、ただし、Ｒ10a、Ｒ10c、Ｒ10d、およびＲ10eのうちの少なくとも２つが水素であることを条件とし、すべての変数は、本明細書に定義される通りである、化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【０２１３】
さらなる態様において、本発明は、式
【化８９】
2015520239.tif 000091
によって表される構造を有する化合物であって、式中、Ｒ1は、フェニルまたはピリジニルであり、シアノ、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシ、およびエトキシからそれぞれ独立して選択される０、１、または２個の基で置換され、Ｒ4a、Ｒ4b、Ｒ5a、およびＲ5bのそれぞれは、独立して、水素およびメチルから選択され、Ｒ10a、Ｒ10b、Ｒ10d、およびＲ10eのそれぞれは、独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、─ＮＨＣＨ3、─Ｎ（ＣＨ3）2、─ＮＨＣＨ2ＣＨ3、─Ｎ（ＣＨ3）（ＣＨ2ＣＨ3）、および─Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2から選択されるが、ただし、Ｒ10a、Ｒ10b、Ｒ10d、およびＲ10eのうちの少なくとも２つが水素であることを条件とし、すべての変数は、本明細書に定義される通りである、化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【０２１４】
さらなる態様において、本発明は、式
【化９０】
2015520239.tif 000092
によって表される構造を有する化合物であって、式中、Ｒ1は、フェニルまたはピリジニルであり、シアノ、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシ、およびエトキシからそれぞれ独立して選択される０、１、または２個の基で置換され、Ｒ4a、Ｒ4b、Ｒ5a、およびＲ5bのそれぞれは、独立して、水素およびメチルから選択され、Ｒ10b、Ｒ10c、およびＲ10eのそれぞれは、独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、─ＮＨＣＨ3、─Ｎ（ＣＨ3）2、─ＮＨＣＨ2ＣＨ3、─Ｎ（ＣＨ3）（ＣＨ2ＣＨ3）、および─Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2から選択されるが、ただし、Ｒ10b、Ｒ10c、およびＲ10eのうちの少なくとも１つが水素であることを条件とし、すべての変数は、本明細書に定義される通りである、化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【０２１５】
さらなる態様において、本発明は、式
【化９１】
2015520239.tif 000093
によって表される構造を有する化合物であって、式中、Ｒ1は、フェニルまたはピリジニルであり、シアノ、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシ、およびエトキシからそれぞれ独立して選択される０、１、または２個の基で置換され、Ｒ4a、Ｒ4b、Ｒ5a、およびＲ5bのそれぞれは、独立して、水素およびメチルから選択され、Ｒ10b、Ｒ10d、およびＲ10eのそれぞれは、独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、─ＮＨＣＨ3、─Ｎ（ＣＨ3）2、─ＮＨＣＨ2ＣＨ3、─Ｎ（ＣＨ3）（ＣＨ2ＣＨ3）、および─Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2から選択されるが、ただし、Ｒ10b、Ｒ10d、およびＲ10eのうちの少なくとも１つが水素であることを条件とし、すべての変数は、本明細書に定義される通りである、化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【０２１６】
さらなる態様において、本発明は、式
【化９２】
2015520239.tif 000094
によって表される構造を有する化合物であって、式中、Ｒ1は、フェニルまたはピリジニルであり、シアノ、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシ、およびエトキシからそれぞれ独立して選択される０、１、または２個の基で置換され、Ｒ4a、Ｒ4b、Ｒ5a、およびＲ5bのそれぞれは、独立して、水素およびメチルから選択され、Ｒ10b、Ｒ10c、およびＲ10dのそれぞれは、独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、─ＮＨＣＨ3、─Ｎ（ＣＨ3）2、─ＮＨＣＨ2ＣＨ3、─Ｎ（ＣＨ3）（ＣＨ2ＣＨ3）、および─Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2から選択されるが、ただし、Ｒ10b、Ｒ10c、およびＲ10dのうちの少なくとも１つが水素であることを条件とし、すべての変数は、本明細書に定義される通りである、化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【０２１７】
さらなる態様において、本発明は、式
【化９３】
2015520239.tif 000095
によって表される構造を有する化合物であって、式中、Ｒ1は、フェニルまたはピリジニルであり、シアノ、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシ、およびエトキシからそれぞれ独立して選択される０、１、または２個の基で置換され、すべての変数は、本明細書に定義される通りである、化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【０２１８】
さらなる態様において、本発明は、式
【化９４】
2015520239.tif 000096
によって表される構造を有する化合物であって、式中、Ｒ1は、フェニルまたはピリジニルであり、シアノ、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシ、およびエトキシからそれぞれ独立して選択される０、１、または２個の基で置換され、Ｒ10a、Ｒ10b、Ｒ10c、Ｒ10d、およびＲ10eのそれぞれは、独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、─ＮＨＣＨ3、─Ｎ（ＣＨ3）2、─ＮＨＣＨ2ＣＨ3、─Ｎ（ＣＨ3）（ＣＨ2ＣＨ3）、および─Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2から選択されるが、ただし、Ｒ10a、Ｒ10b、Ｒ10c、Ｒ10d、およびＲ10eのうちの少なくとも３つが水素であることを条件とし、すべての変数は、本明細書に定義される通りである、化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【０２１９】
さらなる態様において、本発明は、式
【化９５】
2015520239.tif 000097
によって表される構造を有する化合物であって、式中、Ｒ1は、フェニルまたはピリジニルであり、シアノ、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシ、およびエトキシからそれぞれ独立して選択される０、１、または２個の基で置換され、Ｒ10b、Ｒ10c、Ｒ10d、およびＲ10eのそれぞれは、独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、─ＮＨＣＨ3、─Ｎ（ＣＨ3）2、─ＮＨＣＨ2ＣＨ3、─Ｎ（ＣＨ3）（ＣＨ2ＣＨ3）、および─Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2から選択されるが、ただし、Ｒ10b、Ｒ10c、Ｒ10d、およびＲ10eのうちの少なくとも２つが水素であることを条件とし、すべての変数は、本明細書に定義される通りである、化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【０２２０】
さらなる態様において、本発明は、式
【化９６】
2015520239.tif 000098
によって表される構造を有する化合物であって、式中、Ｒ1は、フェニルまたはピリジニルであり、シアノ、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシ、およびエトキシからそれぞれ独立して選択される０、１、または２個の基で置換され、Ｒ10a、Ｒ10c、Ｒ10d、およびＲ10eのそれぞれは、独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、─ＮＨＣＨ3、─Ｎ（ＣＨ3）2、─ＮＨＣＨ2ＣＨ3、─Ｎ（ＣＨ3）（ＣＨ2ＣＨ3）、および─Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2から選択されるが、ただし、Ｒ10a、Ｒ10c、Ｒ10d、およびＲ10eのうちの少なくとも２つが水素であることを条件とし、すべての変数は、本明細書に定義される通りである、化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【０２２１】
さらなる態様において、本発明は、式
【化９７】
2015520239.tif 000099
によって表される構造を有する化合物であって、式中、Ｒ1は、フェニルまたはピリジニルであり、シアノ、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシ、およびエトキシからそれぞれ独立して選択される０、１、または２個の基で置換され、Ｒ10a、Ｒ10b、Ｒ10d、およびＲ10eのそれぞれは、独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、─ＮＨＣＨ3、─Ｎ（ＣＨ3）2、─ＮＨＣＨ2ＣＨ3、─Ｎ（ＣＨ3）（ＣＨ2ＣＨ3）、および─Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2から選択されるが、ただし、Ｒ10a、Ｒ10b、Ｒ10d、およびＲ10eのうちの少なくとも２つが水素であることを条件とし、すべての変数は、本明細書に定義される通りである、化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【０２２２】
さらなる態様において、本発明は、式
【化９８】
2015520239.tif 000100
によって表される構造を有する化合物であって、式中、Ｒ1は、フェニルまたはピリジニルであり、シアノ、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシ、およびエトキシからそれぞれ独立して選択される０、１、または２個の基で置換され、Ｒ10b、Ｒ10c、およびＲ10eのそれぞれは、独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、─ＮＨＣＨ3、─Ｎ（ＣＨ3）2、─ＮＨＣＨ2ＣＨ3、─Ｎ（ＣＨ3）（ＣＨ2ＣＨ3）、および─Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2から選択されるが、ただし、Ｒ10b、Ｒ10c、およびＲ10eのうちの少なくとも１つが水素であることを条件とし、すべての変数は、本明細書に定義される通りである、化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【０２２３】
さらなる態様において、本発明は、式
【化９９】
2015520239.tif 000101
によって表される構造を有する化合物であって、式中、Ｒ1は、フェニルまたはピリジニルであり、シアノ、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシ、およびエトキシからそれぞれ独立して選択される０、１、または２個の基で置換され、Ｒ10b、Ｒ10d、およびＲ10eのそれぞれは、独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、─ＮＨＣＨ3、─Ｎ（ＣＨ3）2、─ＮＨＣＨ2ＣＨ3、─Ｎ（ＣＨ3）（ＣＨ2ＣＨ3）、および─Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2から選択されるが、ただし、Ｒ10b、Ｒ10d、およびＲ10eのうちの少なくとも１つが水素であることを条件とし、すべての変数は、本明細書に定義される通りである、化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【０２２４】
さらなる態様において、本発明は、式
【化１００】
2015520239.tif 000102
によって表される構造を有する化合物であって、式中、Ｒ1は、フェニルまたはピリジニルであり、シアノ、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシ、およびエトキシからそれぞれ独立して選択される０、１、または２個の基で置換され、Ｒ10b、Ｒ10c、およびＲ10dのそれぞれは、独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、─ＮＨＣＨ3、─Ｎ（ＣＨ3）2、─ＮＨＣＨ2ＣＨ3、─Ｎ（ＣＨ3）（ＣＨ2ＣＨ3）、および─Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2から選択されるが、ただし、Ｒ10b、Ｒ10c、およびＲ10dのうちの少なくとも１つが水素であることを条件とし、すべての変数は、本明細書に定義される通りである、化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【０２２５】
さらなる態様において、本発明は、式
【化１０１】
2015520239.tif 000103
によって表される構造を有する化合物であって、式中、Ｒ1は、シアノ、フルオロ、メチル、およびメトキシから選択される０または１個の基で置換されるフェニルまたはピリジニルであり、Ｒ4a、Ｒ4b、Ｒ5a、およびＲ5bのそれぞれは、独立して、水素およびメチルから選択され、すべての変数は、本明細書に定義される通りである、化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【０２２６】
さらなる態様において、本発明は、式
【化１０２】
2015520239.tif 000104
によって表される構造を有する化合物であって、式中、Ｒ1は、シアノ、フルオロ、メチル、およびメトキシから選択される０または１個の基で置換されるフェニルまたはピリジニルであり、Ｒ4a、Ｒ4b、Ｒ5a、およびＲ5bのそれぞれは、独立して、水素およびメチルから選択され、すべての変数は、本明細書に定義される通りである、化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【０２２７】
さらなる態様において、本発明は、式
【化１０３】
2015520239.tif 000105
によって表される構造を有する化合物であって、式中、Ｒ1は、シアノ、フルオロ、メチル、およびメトキシから選択される０または１個の基で置換されるフェニルまたはピリジニルであり、すべての変数は、本明細書に定義される通りである、化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【０２２８】
さらなる態様において、本発明は、式
【化１０４】
2015520239.tif 000106
によって表される構造を有し、式中、Ｒ1は、シアノ、フルオロ、メチル、およびメトキシから選択される０または１個の基で置換されるフェニルまたはピリジニルであり、Ｒ4a、Ｒ4b、Ｒ5a、およびＲ5bのそれぞれは、独立して、水素およびメチルから選択され、Ｒ6は、
【化１０５】
2015520239.tif 000107
から選択され、Ｒ6は、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、メトキシ、シクロプロピル、および─Ｎ（ＣＨ3）2から独立して選択される０、１、または２個の基で置換され、すべての変数は、本明細書に定義される通りである、化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【０２２９】
さらなる態様において、本発明は、式
【化１０６】
2015520239.tif 000108
によって表される構造を有する化合物であって、式中、Ｒ1は、シアノ、フルオロ、メチル、およびメトキシから選択される０または１個の基で置換されるフェニルまたはピリジニルであり、Ｒ4a、Ｒ4b、Ｒ5a、およびＲ5bのそれぞれは、独立して、水素およびメチルから選択され、Ｒ6は、非置換フェニル、またはハロ、メチル、もしくはメトキシから独立して選択される１もしくは２個の基で置換されるフェニルであり、すべての変数は、本明細書に定義される通りである、化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【０２３０】
さらなる態様において、本発明は、式
【化１０７】
2015520239.tif 000109
によって表される構造を有し、式中、Ｒ1は、シアノ、フルオロ、メチル、およびメトキシから選択される０または１個の基で置換されるフェニルまたはピリジニルであり、Ｒ4a、Ｒ4b、Ｒ5a、およびＲ5bのそれぞれは、独立して、水素およびメチルから選択され、Ｒ6は、
【化１０８】
2015520239.tif 000110
から選択され、Ｒ6は、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、メトキシ、シクロプロピル、および─Ｎ（ＣＨ3）2から独立して選択される０、１、または２個の基で置換され、すべての変数は、本明細書に定義される通りである、化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【０２３１】
さらなる態様において、本発明は、式
【化１０９】
2015520239.tif 000111
によって表される構造を有する化合物であって、式中、Ｒ1は、シアノ、フルオロ、メチル、およびメトキシから選択される０または１個の基で置換されるフェニルまたはピリジニルであり、Ｒ4a、Ｒ4b、Ｒ5a、およびＲ5bのそれぞれは、独立して、水素およびメチルから選択され、Ｒ6は、非置換フェニル、またはハロ、メチル、もしくはメトキシから独立して選択される１もしくは２個の基で置換されるフェニルであり、すべての変数は、本明細書に定義される通りである、化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【０２３２】
さらなる態様において、本発明は、式
【化１１０】
2015520239.tif 000112
によって表される構造を有する化合物であって、式中、Ｒ1は、シアノ、フルオロ、メチル、およびメトキシから選択される０または１個の基で置換されるフェニルまたはピリジニルであり、Ｒ6は、
【化１１１】
2015520239.tif 000113
から選択され、Ｒ6は、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、メトキシ、シクロプロピル、および─Ｎ（ＣＨ3）2から独立して選択される０、１、または２個の基で置換され、すべての変数は、本明細書に定義される通りである、化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【０２３３】
さらなる態様において、本発明は、式
【化１１２】
2015520239.tif 000114
によって表される構造を有する化合物であって、式中、Ｒ1は、シアノ、フルオロ、メチル、およびメトキシから選択される０または１個の基で置換されるフェニルまたはピリジニルであり、Ｒ6は、非置換フェニル、またはハロ、メチル、もしくはメトキシから独立して選択される１もしくは２個の基で置換されるフェニルであり、すべての変数は、本明細書に定義される通りである、化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【０２３４】
さらなる態様において、本発明は、式
【化１１３】
2015520239.tif 000115
によって表される構造を有する化合物であって、式中、Ｒ1は、フェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、３−シアノフェニル、２−メトキシフェニル、または４−メトキシフェニルから選択され、Ｒ6は、フルオロ、メチル、またはメトキシから選択される１または２個の置換基で置換されるフェニル、フルオロ、ブロモ、メチル、シクロプロピル、ジメチルアミノから選択される１個の置換基で置換されるピリジニル、フルオロまたはメチルから独立して選択される２個の置換基で置換されるピリジニル、メチルまたはメトキシから選択される１個の置換基で置換されるピリミジニル、フルオロおよびメトキシから独立して選択される２個の置換基で置換されるピリミジニル、ならびにメチルまたはメトキシから選択される１個の置換基で置換されるピラジニルから選択され、Ｒ2a、Ｒ2b、Ｒ3、Ｒ4a、Ｒ4b、Ｒ5a、およびＲ5bは、水素であり、すべての変数は、本明細書に定義される通りである、化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【０２３５】
さらなる態様において、本発明は、式
【化１１４】
2015520239.tif 000116
によって表される構造を有する化合物であって、式中、Ｒ1はフェニルであり、Ｒ6は、フルオロ、メチル、またはメトキシから選択される１または２個の置換基で置換されるフェニル、フルオロ、ブロモ、メチル、シクロプロピル、ジメチルアミノから選択される１個の置換基で置換されるピリジニル、ならびにフルオロまたはメチルから独立して選択される２個の置換基で置換されるピリジニルから選択され、Ｒ2a、Ｒ2b、Ｒ3、Ｒ4a、Ｒ4b、Ｒ5a、およびＲ5bは、水素であり、すべての変数は、本明細書に定義される通りである、化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【０２３６】
さらなる態様において、本発明は、式
【化１１５】
2015520239.tif 000117
によって表される構造を有する化合物であって、式中、Ｒ1は、４−フルオロフェニル、３−メトキシフェニル、２−ピリジニル、３−ピリジニル、または６−メチル−２−ピリジニルから選択され、Ｒ6は４−フルオロフェニルであり、Ｒ2a、Ｒ2b、Ｒ3、Ｒ4a、Ｒ4b、Ｒ5a、およびＲ5bは、水素であり、すべての変数は、本明細書に定義される通りである、化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【０２３７】
さらなる態様において、本発明は、式
【化１１６】
2015520239.tif 000118
によって表される構造を有する化合物であって、式中、Ｒ9a、Ｒ9b、Ｒ9c、Ｒ9d、およびＲ9eのそれぞれは、独立して、水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから選択されるが、ただし、Ｒ9a、Ｒ9b、Ｒ9c、Ｒ9d、およびＲ9eのうちの少なくとも２つが水素であることを条件とし、すべての変数は、本明細書に定義される通りである、化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【０２３８】
さらなる態様において、本発明は、式
【化１１７】
2015520239.tif 000119
によって表される構造を有する化合物であって、式中、Ｒ9a、Ｒ9b、Ｒ9c、Ｒ9d、およびＲ9eのそれぞれは、独立して、水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから選択されるが、ただし、Ｒ9a、Ｒ9b、Ｒ9c、Ｒ9d、およびＲ9eのうちの少なくとも２つが水素であることを条件とし、Ｒ10a、Ｒ10b、Ｒ10c、Ｒ10d、およびＲ10eのそれぞれは、独立して、水素、ハロ、シアノ、─ＮＨ2、モノ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─（Ｃ１−４−アルキル）─、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル）─（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、およびフェニルから選択されるが、ただし、Ｒ10a、Ｒ10b、Ｒ10c、Ｒ10d、およびＲ10eのうちの少なくとも２つが水素であることを条件とし、すべての変数は、本明細書に定義される通りである、化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【０２３９】
さらなる態様において、本発明は、式
【化１１８】
2015520239.tif 000120
によって表される構造を有する化合物であって、式中、すべての変数は、本明細書に定義される通りである、化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【０２４０】
さらなる態様において、本発明は、式
【化１１９】
2015520239.tif 000121
によって表される構造を有する化合物であって、式中、Ｒ10a、Ｒ10b、Ｒ10c、Ｒ10d、およびＲ10eのそれぞれは、独立して、水素、ハロ、シアノ、─ＮＨ2、モノ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─（Ｃ１−４−アルキル）─、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル）─（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、およびフェニルから選択されるが、ただし、Ｒ10a、Ｒ10b、Ｒ10c、Ｒ10d、およびＲ10eのうちの少なくとも２つが水素であることを条件とし、すべての変数は、本明細書に定義される通りである、化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【０２４１】
さらなる態様において、本発明は、式
【化１２０】
2015520239.tif 000122
によって表される構造を有する化合物であって、式中、すべての変数は、本明細書に定義される通りである、化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【０２４２】
さらなる態様において、本発明は、式
【化１２１】
2015520239.tif 000123
によって表される構造を有する化合物であって、式中、Ｒ10a、Ｒ10b、Ｒ10c、Ｒ10d、およびＲ10eのそれぞれは、独立して、水素、ハロ、シアノ、─ＮＨ2、モノ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─（Ｃ１−４−アルキル）─、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル）─（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、およびフェニルから選択されるが、ただし、Ｒ10a、Ｒ10b、Ｒ10c、Ｒ10d、およびＲ10eのうちの少なくとも２つが水素であることを条件とし、すべての変数は、本明細書に定義される通りである、化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【０２４３】
さらなる態様において、本発明は、式
【化１２２】
2015520239.tif 000124
によって表される構造を有する化合物であって、式中、すべての変数は、本明細書に定義される通りである、化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【０２４４】
さらなる態様において、本発明は、式
【化１２３】
2015520239.tif 000125
によって表される構造を有する化合物であって、式中、Ｒ10a、Ｒ10b、Ｒ10c、Ｒ10d、およびＲ10eのそれぞれは、独立して、水素、ハロ、シアノ、─ＮＨ2、モノ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─（Ｃ１−４−アルキル）─、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル）─（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、およびフェニルから選択されるが、ただし、Ｒ10a、Ｒ10b、Ｒ10c、Ｒ10d、およびＲ10eのうちの少なくとも２つが水素であることを条件とし、すべての変数は、本明細書に定義される通りである、化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【０２４５】
さらなる態様において、本発明は、式
【化１２４】
2015520239.tif 000126
によって表される構造を有する化合物であって、式中、Ｒ4a、Ｒ4b、Ｒ5a、およびＲ5bのそれぞれは、独立して、水素およびメチルから選択され、Ｒ8aおよびＲ8bのそれぞれは、独立して、水素およびメチルから選択され、Ｒ9a、Ｒ9b、Ｒ9c、Ｒ9d、およびＲ9eのそれぞれは、独立して、水素、フルオロ、シアノ、メチル、およびメトキシから選択されるが、ただし、Ｒ9a、Ｒ9b、Ｒ9c、Ｒ9d、およびＲ9eのうちの少なくとも４つが水素であることを条件とし、すべての変数は、本明細書に定義される通りである、化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【０２４６】
さらなる態様において、本発明は、式
【化１２５】
2015520239.tif 000127
によって表される構造を有する化合物であって、式中、Ｒ4a、Ｒ4b、Ｒ5a、およびＲ5bのそれぞれは、独立して、水素およびメチルから選択され、Ｒ8aおよびＲ8bのそれぞれは、独立して、水素およびメチルから選択され、Ｒ9a、Ｒ9b、Ｒ9c、Ｒ9d、およびＲ9eのそれぞれは、独立して、水素、フルオロ、シアノ、メチル、およびメトキシから選択されるが、ただし、Ｒ9a、Ｒ9b、Ｒ9c、Ｒ9d、およびＲ9eのうちの少なくとも４つが水素であることを条件とし、Ｒ10a、Ｒ10b、Ｒ10c、Ｒ10d、およびＲ10eのそれぞれは、独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、メトキシ、シクロプロピル、および─Ｎ（ＣＨ3）2から選択されるが、ただし、Ｒ10a、Ｒ10b、Ｒ10c、Ｒ10d、およびＲ10eのうちの少なくとも３つが水素であることを条件とし、すべての変数は、本明細書に定義される通りである、化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【０２４７】
さらなる態様において、本発明は、式
【化１２６】
2015520239.tif 000128
によって表される構造を有する化合物であって、式中、Ｒ8aおよびＲ8bのそれぞれは、独立して、水素およびメチルから選択され、Ｒ9a、Ｒ9b、Ｒ9c、Ｒ9d、およびＲ9eのそれぞれは、独立して、水素、フルオロ、シアノ、メチル、およびメトキシから選択されるが、ただし、Ｒ9a、Ｒ9b、Ｒ9c、Ｒ9d、およびＲ9eのうちの少なくとも４つが水素であることを条件とし、すべての変数は、本明細書に定義される通りである、化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【０２４８】
さらなる態様において、本発明は、式
【化１２７】
2015520239.tif 000129
によって表される構造を有する化合物であって、式中、Ｒ8aおよびＲ8bのそれぞれは、独立して、水素およびメチルから選択され、Ｒ9a、Ｒ9b、Ｒ9c、Ｒ9d、およびＲ9eのそれぞれは、独立して、水素、フルオロ、シアノ、メチル、およびメトキシから選択されるが、ただし、Ｒ9a、Ｒ9b、Ｒ9c、Ｒ9d、およびＲ9eのうちの少なくとも４つが水素であることを条件とし、Ｒ10a、Ｒ10b、Ｒ10c、Ｒ10d、およびＲ10eのそれぞれは、独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、メトキシ、シクロプロピル、および─Ｎ（ＣＨ3）2から選択されるが、ただし、Ｒ10a、Ｒ10b、Ｒ10c、Ｒ10d、およびＲ10eのうちの少なくとも３つが水素であることを条件とし、すべての変数は、本明細書に定義される通りである、化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【０２４９】
さらなる態様において、本発明は、式
【化１２８】
2015520239.tif 000130
によって表される構造を有する化合物であって、式中、Ｒ1は、フェニルまたはピリジニルであり、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルからそれぞれ独立して選択される０、１、または２個の基で置換され、すべての変数は、本明細書に定義される通りである、化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【０２５０】
さらなる態様において、本発明は、式
【化１２９】
2015520239.tif 000131
によって表される構造を有する化合物であって、式中、Ｒ1は、フェニルまたはピリジニルであり、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルからそれぞれ独立して選択される０、１、または２個の基で置換され、Ｒ10a、Ｒ10b、Ｒ10c、Ｒ10d、およびＲ10eのそれぞれは、独立して、水素、ハロ、シアノ、─ＮＨ2、モノ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─（Ｃ１−４−アルキル）─、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル）─（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、およびフェニルから選択されるが、ただし、Ｒ10a、Ｒ10b、Ｒ10c、Ｒ10d、およびＲ10eのうちの少なくとも２つが水素であることを条件とし、すべての変数は、本明細書に定義される通りである、化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【０２５１】
さらなる態様において、本発明は、式
【化１３０】
2015520239.tif 000132
によって表される構造を有する化合物であって、式中、Ｒ1は、フェニルまたはピリジニルであり、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルからそれぞれ独立して選択される０、１、または２個の基で置換され、Ｒ4a、Ｒ4b、Ｒ5a、およびＲ5bのそれぞれは、独立して、水素およびメチルから選択され、すべての変数は、本明細書に定義される通りである、化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【０２５２】
さらなる態様において、本発明は、式
【化１３１】
2015520239.tif 000133
によって表される構造を有する化合物であって、式中、Ｒ1は、フェニルまたはピリジニルであり、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルからそれぞれ独立して選択される０、１、または２個の基で置換され、Ｒ4a、Ｒ4b、Ｒ5a、およびＲ5bのそれぞれは、独立して、水素およびメチルから選択され、Ｒ10a、Ｒ10b、Ｒ10c、Ｒ10d、およびＲ10eのそれぞれは、独立して、水素、ハロ、シアノ、─ＮＨ2、モノ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─（Ｃ１−４−アルキル）─、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル）─（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、およびフェニルから選択されるが、ただし、Ｒ10a、Ｒ10b、Ｒ10c、Ｒ10d、およびＲ10eのうちの少なくとも２つが水素であることを条件とし、すべての変数は、本明細書に定義される通りである、化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【０２５３】
さらなる態様において、本発明は、式
【化１３２】
2015520239.tif 000134
によって表される構造を有する化合物であって、式中、Ｒ1は、フェニルまたはピリジニルであり、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルからそれぞれ独立して選択される０、１、または２個の基で置換され、すべての変数は、本明細書に定義される通りである、化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【０２５４】
さらなる態様において、本発明は、式
【化１３３】
2015520239.tif 000135
によって表される構造を有する化合物であって、式中、Ｒ1は、フェニルまたはピリジニルであり、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルからそれぞれ独立して選択される０、１、または２個の基で置換され、Ｒ10a、Ｒ10b、Ｒ10c、Ｒ10d、およびＲ10eのそれぞれは、独立して、水素、ハロ、シアノ、─ＮＨ2、モノ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─（Ｃ１−４−アルキル）─、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル）─（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、およびフェニルから選択されるが、ただし、Ｒ10a、Ｒ10b、Ｒ10c、Ｒ10d、およびＲ10eのうちの少なくとも２つが水素であることを条件とし、すべての変数は、本明細書に定義される通りである、化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【０２５５】
さらなる態様において、本発明は、式
【化１３４】
2015520239.tif 000136
によって表される構造を有する化合物であって、式中、Ｒ1は、フェニルまたはピリジニルであり、シアノ、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシ、およびエトキシからそれぞれ独立して選択される０、１、または２個の基で置換され、Ｒ4a、Ｒ4b、Ｒ5a、およびＲ5bのそれぞれは、独立して、水素およびメチルから選択され、Ｒ8aおよびＲ8bのそれぞれは、独立して、水素およびメチルから選択され、すべての変数は、本明細書に定義される通りである、化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【０２５６】
さらなる態様において、本発明は、式
【化１３５】
2015520239.tif 000137
によって表される構造を有する化合物であって、式中、Ｒ1は、フェニルまたはピリジニルであり、シアノ、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシ、およびエトキシからそれぞれ独立して選択される０、１、または２個の基で置換され、Ｒ4a、Ｒ4b、Ｒ5a、およびＲ5bのそれぞれは、独立して、水素およびメチルから選択され、Ｒ8aおよびＲ8bのそれぞれは、独立して、水素およびメチルから選択され、Ｒ10a、Ｒ10b、Ｒ10c、Ｒ10d、およびＲ10eのそれぞれは、独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、─ＮＨＣＨ3、─Ｎ（ＣＨ3）2、─ＮＨＣＨ2ＣＨ3、─Ｎ（ＣＨ3）（ＣＨ2ＣＨ3）、および─Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2から選択されるが、ただし、Ｒ10a、Ｒ10b、Ｒ10c、Ｒ10d、およびＲ10eのうちの少なくとも３つが水素であることを条件とし、すべての変数は、本明細書に定義される通りである、化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【０２５７】
さらなる態様において、本発明は、式
【化１３６】
2015520239.tif 000138
によって表される構造を有する化合物であって、式中、Ｒ1は、フェニルまたはピリジニルであり、シアノ、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシ、およびエトキシからそれぞれ独立して選択される０、１、または２個の基で置換され、Ｒ8aおよびＲ8bのそれぞれは、独立して、水素およびメチルから選択され、すべての変数は、本明細書に定義される通りである、化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【０２５８】
さらなる態様において、本発明は、式
【化１３７】
2015520239.tif 000139
によって表される構造を有する化合物であって、式中、Ｒ1は、フェニルまたはピリジニルであり、シアノ、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシ、およびエトキシからそれぞれ独立して選択される０、１、または２個の基で置換され、Ｒ8aおよびＲ8bのそれぞれは、独立して、水素およびメチルから選択され、Ｒ10a、Ｒ10b、Ｒ10c、Ｒ10d、およびＲ10eのそれぞれは、独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、─ＮＨＣＨ3、─Ｎ（ＣＨ3）2、─ＮＨＣＨ2ＣＨ3、─Ｎ（ＣＨ3）（ＣＨ2ＣＨ3）、および─Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2から選択されるが、ただし、Ｒ10a、Ｒ10b、Ｒ10c、Ｒ10d、およびＲ10eのうちの少なくとも３つが水素であることを条件とし、すべての変数は、本明細書に定義される通りである、化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【０２５９】
さらなる態様において、本発明は、式
【化１３８】
2015520239.tif 000140
によって表される構造を有する化合物であって、式中、Ｒ1は、シアノ、フルオロ、メチル、およびメトキシから選択される０または１個の基で置換されるフェニルまたはピリジニルであり、Ｒ4a、Ｒ4b、Ｒ5a、およびＲ5bのそれぞれは、独立して、水素およびメチルから選択され、Ｒ8aおよびＲ8bのそれぞれは、独立して、水素およびメチルから選択され、すべての変数は、本明細書に定義される通りである、化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【０２６０】
さらなる態様において、本発明は、式
【化１３９】
2015520239.tif 000141
によって表される構造を有する化合物であって、式中、Ｒ1は、シアノ、フルオロ、メチル、およびメトキシから選択される０または１個の基で置換されるフェニルまたはピリジニルであり、Ｒ4a、Ｒ4b、Ｒ5a、およびＲ5bのそれぞれは、独立して、水素およびメチルから選択され、Ｒ8aおよびＲ8bのそれぞれは、独立して、水素およびメチルから選択され、すべての変数は、本明細書に定義される通りである、化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【０２６１】
さらなる態様において、本発明は、式
【化１４０】
2015520239.tif 000142
によって表される構造を有する化合物であって、式中、Ｒ1は、シアノ、フルオロ、メチル、およびメトキシから選択される０または１個の基で置換されるフェニルまたはピリジニルであり、Ｒ8aおよびＲ8bのそれぞれは、独立して、水素およびメチルから選択され、すべての変数は、本明細書に定義される通りである、化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【０２６２】
さらなる態様において、本発明は、式
【化１４１】
2015520239.tif 000143
によって表される構造を有する化合物であって、式中、Ｒ1は、シアノ、フルオロ、メチル、およびメトキシから選択される０または１個の基で置換されるフェニルまたはピリジニルであり、Ｒ4a、Ｒ4b、Ｒ5a、およびＲ5bのそれぞれは、独立して、水素およびメチルから選択され、Ｃｙ1は、非置換フェニル、またはハロ、メチル、もしくはメトキシから独立して選択される１もしくは２個の基で置換されるフェニルであり、Ｒ8aおよびＲ8bのそれぞれは、独立して、水素およびメチルから選択され、すべての変数は、本明細書に定義される通りである、化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【０２６３】
さらなる態様において、本発明は、式
【化１４２】
2015520239.tif 000144
によって表される構造を有する化合物であって、式中、Ｒ1は、シアノ、フルオロ、メチル、およびメトキシから選択される０または１個の基で置換されるフェニルまたはピリジニルであり、Ｒ4a、Ｒ4b、Ｒ5a、およびＲ5bのそれぞれは、独立して、水素およびメチルから選択され、Ｒ8aおよびＲ8bのそれぞれは、独立して、水素およびメチルから選択され、Ｃｙ1は、非置換フェニル、またはハロ、メチル、もしくはメトキシから独立して選択される１もしくは２個の基で置換されるフェニルであり、すべての変数は、本明細書に定義される通りである、化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【０２６４】
さらなる態様において、本発明は、式
【化１４３】
2015520239.tif 000145
によって表される構造を有する化合物であって、式中、Ｒ1は、シアノ、フルオロ、メチル、およびメトキシから選択される０または１個の基で置換されるフェニルまたはピリジニルであり、Ｒ8aおよびＲ8bのそれぞれは、独立して、水素およびメチルから選択され、Ｃｙ1は、非置換フェニル、またはハロ、メチル、もしくはメトキシから独立して選択される１もしくは２個の基で置換されるフェニルであり、すべての変数は、本明細書に定義される通りである、化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【０２６５】
ａ．Ｒ1基
一態様において、Ｒ1は、アリールまたはヘテロアリールであり、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルからそれぞれ独立して選択される０、１、２、または３個の基で置換される。さらなる態様において、Ｒ1は、アリールまたはヘテロアリールであり、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルからそれぞれ独立して選択される０、１、または２個の基で置換される。依然としてさらなる態様において、Ｒ1は、アリールまたはヘテロアリールであり、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルからそれぞれ独立して選択される０または１個の基で置換される。よりさらなる態様において、Ｒ1は、アリールまたはヘテロアリールであり、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルからそれぞれ独立して選択される２または３個の基で置換される。依然としてさらなる態様において、Ｒ1は、アリールまたはヘテロアリールであり、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから選択される基で一置換される。さらなる態様において、Ｒ1は、アリールまたはヘテロアリールであり、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルからそれぞれ独立して選択される２個の基で置換される。
【０２６６】
さらなる態様において、Ｒ1は、アリールまたはヘテロアリールであり、シアノ、フルオロ、クロロ、ヒドロキシル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、─ＯＣＨ3、─ＯＣＨ2ＣＨ3、─Ｏ（ＣＨ2）2ＣＨ3、─ＯＣＨ（ＣＨ3）2、─ＣＨ2Ｆ、─ＣＨ2Ｃｌ、─ＣＨ2ＣＨ2Ｆ、─ＣＨ2ＣＨ2Ｃｌ、─（ＣＨ2）2ＣＨ2Ｆ、─（ＣＨ2）2ＣＨ2Ｃｌ、─ＣＨＦ2、─ＣＦ3、─ＣＨＣｌ2、─ＣＣｌ3、─ＣＨ2ＣＨＦ2、─ＣＨ2ＣＦ3、─ＣＨ2ＣＨＣｌ2、─ＣＨ2ＣＣｌ3、─（ＣＨ2）2ＣＨＦ2、─（ＣＨ2）2ＣＦ3、─（ＣＨ2）2ＣＨＣｌ2、および─（ＣＨ2）2ＣＣｌ3からそれぞれ独立して選択される０、１、２、または３個の基で置換される。依然としてさらなる態様において、Ｒ1は、アリールまたはヘテロアリールであり、シアノ、フルオロ、クロロ、ヒドロキシル、メチル、─ＯＣＨ3、─ＣＨ2Ｆ、─ＣＨ2Ｃｌ、─ＣＨＦ2、─ＣＦ3、─ＣＨＣｌ2、および─ＣＣｌ3からそれぞれ独立して選択される０、１、２、または３個の基で置換される。なおもさらなる態様において、Ｒ1は、アリールまたはヘテロアリールであり、シアノ、フルオロ、クロロ、ヒドロキシル、メチル、─ＯＣＨ3、─ＣＨ2Ｆ、─ＣＨＦ2、および─ＣＦ3からそれぞれ独立して選択される０、１、２、または３個の基で置換される。よりさらなる態様において、Ｒ1は、アリールまたはヘテロアリールであり、シアノ、フルオロ、クロロ、ヒドロキシル、メチル、─ＯＣＨ3、および─ＣＦ3からそれぞれ独立して選択される０、１、２、または３個の基で置換される。依然としてさらなる態様において、Ｒ1は、アリールまたはヘテロアリールであり、シアノ、フルオロ、クロロ、メチル、および─ＯＣＨ3からそれぞれ独立して選択される０、１、２、または３個の基で置換される。なおもさらなる態様において、Ｒ1は、アリールまたはヘテロアリールであり、シアノ、フルオロ、クロロ、メチル、および─ＯＣＨ3からそれぞれ独立して選択される０または１個の基で置換される。よりさらなる態様において、Ｒ1は、アリールまたはヘテロアリールであり、シアノ、フルオロ、クロロ、メチル、および─ＯＣＨ3からそれぞれ独立して選択される０、１、または２個の基で置換される。依然としてさらなる態様において、Ｒ1は、アリールまたはヘテロアリールであり、シアノ、フルオロ、クロロ、メチル、および─ＯＣＨ3からそれぞれ独立して選択される２または３個の基で置換される。なおもさらなる態様において、Ｒ1は、アリールまたはヘテロアリールであり、シアノ、フルオロ、クロロ、メチル、および─ＯＣＨ3から選択される基で一置換される。よりさらなる態様において、Ｒ1は、アリールまたはヘテロアリールであり、シアノ、フルオロ、クロロ、メチル、および─ＯＣＨ3からそれぞれ独立して選択される基で置換される。依然としてさらなる態様において、Ｒ1は、アリールまたはヘテロアリールであり、非置換である。
【０２６７】
さらなる態様において、Ｒ1は、フェニルまたはピリジニルであり、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルからそれぞれ独立して選択される０、１、２、または３個の基で置換される。なおもさらなる態様において、Ｒ1は、フェニルまたはピリジニルであり、シアノ、フルオロ、クロロ、ヒドロキシル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、─ＯＣＨ3、─ＯＣＨ2ＣＨ3、─Ｏ（ＣＨ2）2ＣＨ3、─ＯＣＨ（ＣＨ3）2、─ＣＨ2Ｆ、─ＣＨ2Ｃｌ、─ＣＨ2ＣＨ2Ｆ、─ＣＨ2ＣＨ2Ｃｌ、─（ＣＨ2）2ＣＨ2Ｆ、─（ＣＨ2）2ＣＨ2Ｃｌ、─ＣＨＦ2、─ＣＦ3、─ＣＨＣｌ2、─ＣＣｌ3、─ＣＨ2ＣＨＦ2、─ＣＨ2ＣＦ3、─ＣＨ2ＣＨＣｌ2、─ＣＨ2ＣＣｌ3、─（ＣＨ2）2ＣＨＦ2、─（ＣＨ2）2ＣＦ3、─（ＣＨ2）2ＣＨＣｌ2、および─（ＣＨ2）2ＣＣｌ3からそれぞれ独立して選択される０、１、２、または３個の基で置換される。依然としてさらなる態様において、Ｒ1は、フェニルまたはピリジニルであり、シアノ、フルオロ、クロロ、ヒドロキシル、メチル、─ＯＣＨ3、─ＣＨ2Ｆ、─ＣＨ2Ｃｌ、─ＣＨＦ2、─ＣＦ3、─ＣＨＣｌ2、および─ＣＣｌ3からそれぞれ独立して選択される０、１、２、または３個の基で置換される。なおもさらなる態様において、Ｒ1は、フェニルまたはピリジニルであり、シアノ、フルオロ、クロロ、ヒドロキシル、メチル、─ＯＣＨ3、─ＣＨ2Ｆ、─ＣＨＦ2、および─ＣＦ3からそれぞれ独立して選択される０、１、２、または３個の基で置換される。依然としてさらなる態様において、Ｒ1は、フェニルまたはピリジニルであり、非置換である。
【０２６８】
さらなる態様において、Ｒ1は、フェニルまたはピリジニルであり、シアノ、フルオロ、クロロ、ヒドロキシル、メチル、─ＯＣＨ3、および─ＣＦ3からそれぞれ独立して選択される０、１、２、または３個の基で置換される。依然としてさらなる態様において、Ｒ1は、フェニルまたはピリジニルであり、シアノ、フルオロ、クロロ、メチル、および─ＯＣＨ3からそれぞれ独立して選択される０、１、２、または３個の基で置換される。なおもさらなる態様において、Ｒ1は、フェニルまたはピリジニルであり、シアノ、フルオロ、クロロ、メチル、および─ＯＣＨ3からそれぞれ独立して選択される０または１個の基で置換される。よりさらなる態様において、Ｒ1は、フェニルまたはピリジニルであり、シアノ、フルオロ、クロロ、メチル、および─ＯＣＨ3からそれぞれ独立して選択される０、１、または２個の基で置換される。依然としてさらなる態様において、Ｒ1は、フェニルまたはピリジニルであり、シアノ、フルオロ、クロロ、メチル、および─ＯＣＨ3からそれぞれ独立して選択される２または３個の基で置換される。なおもさらなる態様において、Ｒ1は、フェニルまたはピリジニルであり、シアノ、フルオロ、クロロ、メチル、および─ＯＣＨ3から選択される基で一置換される。よりさらなる態様において、Ｒ1は、フェニルまたはピリジニルであり、シアノ、フルオロ、クロロ、メチル、および─ＯＣＨ3からそれぞれ独立して選択される基で置換される。
【０２６９】
さらなる態様において、Ｒ1は、フェニルまたはピリジニルであり、シアノ、フルオロ、メチル、─ＯＣＨ3、および─ＣＦ3からそれぞれ独立して選択される０、１、２、または３個の基で置換される。依然としてさらなる態様において、Ｒ1は、フェニルまたはピリジニルであり、シアノ、フルオロ、メチル、および─ＯＣＨ3からそれぞれ独立して選択される０、１、２、または３個の基で置換される。なおもさらなる態様において、Ｒ1は、フェニルまたはピリジニルであり、シアノ、フルオロ、メチル、および─ＯＣＨ3からそれぞれ独立して選択される０または１個の基で置換される。よりさらなる態様において、Ｒ1は、フェニルまたはピリジニルであり、シアノ、フルオロ、メチル、および─ＯＣＨ3からそれぞれ独立して選択される０、１、または２個の基で置換される。依然としてさらなる態様において、Ｒ1は、フェニルまたはピリジニルであり、シアノ、フルオロ、メチル、および─ＯＣＨ3からそれぞれ独立して選択される２または３個の基で置換される。なおもさらなる態様において、Ｒ1は、フェニルまたはピリジニルであり、シアノ、フルオロ、メチル、および─ＯＣＨ3から選択される基で一置換される。よりさらなる態様において、Ｒ1は、フェニルまたはピリジニルであり、シアノ、フルオロ、メチル、および─ＯＣＨ3からそれぞれ独立して選択される基で置換される。
【０２７０】
さらなる態様において、Ｒ1は、フェニルであり、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルからそれぞれ独立して選択される０、１、２、または３個の基で置換される。なおもさらなる態様において、Ｒ1は、フェニルであり、シアノ、フルオロ、クロロ、ヒドロキシル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、─ＯＣＨ3、─ＯＣＨ2ＣＨ3、─Ｏ（ＣＨ2）2ＣＨ3、─ＯＣＨ（ＣＨ3）2、─ＣＨ2Ｆ、─ＣＨ2Ｃｌ、─ＣＨ2ＣＨ2Ｆ、─ＣＨ2ＣＨ2Ｃｌ、─（ＣＨ2）2ＣＨ2Ｆ、─（ＣＨ2）2ＣＨ2Ｃｌ、─ＣＨＦ2、─ＣＦ3、─ＣＨＣｌ2、─ＣＣｌ3、─ＣＨ2ＣＨＦ2、─ＣＨ2ＣＦ3、─ＣＨ2ＣＨＣｌ2、─ＣＨ2ＣＣｌ3、─（ＣＨ2）2ＣＨＦ2、─（ＣＨ2）2ＣＦ3、─（ＣＨ2）2ＣＨＣｌ2、および─（ＣＨ2）2ＣＣｌ3からそれぞれ独立して選択される０、１、２、または３個の基で置換される。依然としてさらなる態様において、Ｒ1は、フェニルであり、シアノ、フルオロ、クロロ、ヒドロキシル、メチル、─ＯＣＨ3、─ＣＨ2Ｆ、─ＣＨ2Ｃｌ、─ＣＨＦ2、─ＣＦ3、─ＣＨＣｌ2、および─ＣＣｌ3からそれぞれ独立して選択される０、１、２、または３個の基で置換される。なおもさらなる態様において、Ｒ1は、フェニルであり、シアノ、フルオロ、クロロ、ヒドロキシル、メチル、─ＯＣＨ3、─ＣＨ2Ｆ、─ＣＨＦ2、および─ＣＦ3からそれぞれ独立して選択される０、１、２、または３個の基で置換される。依然としてさらなる態様において、Ｒ1は、フェニルであり、非置換である。
【０２７１】
さらなる態様において、Ｒ1は、フェニルであり、シアノ、フルオロ、クロロ、ヒドロキシル、メチル、─ＯＣＨ3、および─ＣＦ3からそれぞれ独立して選択される０、１、２、または３個の基で置換される。依然としてさらなる態様において、Ｒ1は、フェニルであり、シアノ、フルオロ、クロロ、メチル、および─ＯＣＨ3からそれぞれ独立して選択される０、１、２、または３個の基で置換される。なおもさらなる態様において、Ｒ1は、フェニルであり、シアノ、フルオロ、クロロ、メチル、および─ＯＣＨ3からそれぞれ独立して選択される０または１個の基で置換される。よりさらなる態様において、Ｒ1は、フェニルであり、シアノ、フルオロ、クロロ、メチル、および─ＯＣＨ3からそれぞれ独立して選択される０、１、または２個の基で置換される。依然としてさらなる態様において、Ｒ1は、フェニルであり、シアノ、フルオロ、クロロ、メチル、および─ＯＣＨ3からそれぞれ独立して選択される２または３個の基で置換される。なおもさらなる態様において、Ｒ1は、フェニルであり、シアノ、フルオロ、クロロ、メチル、および─ＯＣＨ3から選択される基で一置換される。よりさらなる態様において、Ｒ1は、フェニルであり、シアノ、フルオロ、クロロ、メチル、および─ＯＣＨ3からそれぞれ独立して選択される基で置換される。
【０２７２】
さらなる態様において、Ｒ1は、フェニルであり、シアノ、フルオロ、ヒドロキシル、メチル、─ＯＣＨ3、および─ＣＦ3からそれぞれ独立して選択される０、１、２、または３個の基で置換される。依然としてさらなる態様において、Ｒ1は、フェニルであり、シアノ、フルオロ、メチル、および─ＯＣＨ3からそれぞれ独立して選択される０、１、２、または３個の基で置換される。なおもさらなる態様において、Ｒ1は、フェニルであり、シアノ、フルオロ、メチル、および─ＯＣＨ3からそれぞれ独立して選択される０または１個の基で置換される。よりさらなる態様において、Ｒ1は、フェニルであり、シアノ、フルオロ、メチル、および─ＯＣＨ3からそれぞれ独立して選択される０、１、または２個の基で置換される。依然としてさらなる態様において、Ｒ1は、フェニルであり、シアノ、フルオロ、メチル、および─ＯＣＨ3からそれぞれ独立して選択される２または３個の基で置換される。なおもさらなる態様において、Ｒ1は、フェニルであり、シアノ、フルオロ、メチル、および─ＯＣＨ3から選択される基で一置換される。よりさらなる態様において、Ｒ1は、フェニルであり、シアノ、フルオロ、メチル、および─ＯＣＨ3からそれぞれ独立して選択される基で置換される。
【０２７３】
さらなる態様において、Ｒ1は、ピリジニルであり、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルからそれぞれ独立して選択される０、１、２、または３個の基で置換される。なおもさらなる態様において、Ｒ1は、ピリジニルであり、シアノ、フルオロ、クロロ、ヒドロキシル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、─ＯＣＨ3、─ＯＣＨ2ＣＨ3、─Ｏ（ＣＨ2）2ＣＨ3、─ＯＣＨ（ＣＨ3）2、─ＣＨ2Ｆ、─ＣＨ2Ｃｌ、─ＣＨ2ＣＨ2Ｆ、─ＣＨ2ＣＨ2Ｃｌ、─（ＣＨ2）2ＣＨ2Ｆ、─（ＣＨ2）2ＣＨ2Ｃｌ、─ＣＨＦ2、─ＣＦ3、─ＣＨＣｌ2、─ＣＣｌ3、─ＣＨ2ＣＨＦ2、─ＣＨ2ＣＦ3、─ＣＨ2ＣＨＣｌ2、─ＣＨ2ＣＣｌ3、─（ＣＨ2）2ＣＨＦ2、─（ＣＨ2）2ＣＦ3、─（ＣＨ2）2ＣＨＣｌ2、および─（ＣＨ2）2ＣＣｌ3からそれぞれ独立して選択される０、１、２、または３個の基で置換される。依然としてさらなる態様において、Ｒ1は、ピリジニルであり、シアノ、フルオロ、クロロ、ヒドロキシル、メチル、─ＯＣＨ3、─ＣＨ2Ｆ、─ＣＨ2Ｃｌ、─ＣＨＦ2、─ＣＦ3、─ＣＨＣｌ2、および─ＣＣｌ3からそれぞれ独立して選択される０、１、２、または３個の基で置換される。なおもさらなる態様において、Ｒ1は、ピリジニルであり、シアノ、フルオロ、クロロ、ヒドロキシル、メチル、─ＯＣＨ3、─ＣＨ2Ｆ、─ＣＨＦ2、および─ＣＦ3からそれぞれ独立して選択される０、１、２、または３個の基で置換される。依然としてさらなる態様において、Ｒ1は、ピリジニルであり、非置換である。
【０２７４】
さらなる態様において、Ｒ1は、ピリジニルであり、シアノ、フルオロ、クロロ、ヒドロキシル、メチル、─ＯＣＨ3、および─ＣＦ3からそれぞれ独立して選択される０、１、２、または３個の基で置換される。依然としてさらなる態様において、Ｒ1は、ピリジニルであり、シアノ、フルオロ、クロロ、メチル、および─ＯＣＨ3からそれぞれ独立して選択される０、１、２、または３個の基で置換される。なおもさらなる態様において、Ｒ1は、ピリジニルであり、シアノ、フルオロ、クロロ、メチル、および─ＯＣＨ3からそれぞれ独立して選択される０または１個の基で置換される。よりさらなる態様において、Ｒ1は、ピリジニルであり、シアノ、フルオロ、クロロ、メチル、および─ＯＣＨ3からそれぞれ独立して選択される０、１、または２個の基で置換される。依然としてさらなる態様において、Ｒ1は、ピリジニルであり、シアノ、フルオロ、クロロ、メチル、および─ＯＣＨ3からそれぞれ独立して選択される２または３個の基で置換される。なおもさらなる態様において、Ｒ1は、ピリジニルであり、シアノ、フルオロ、クロロ、メチル、および─ＯＣＨ3から選択される基で一置換される。よりさらなる態様において、Ｒ1は、ピリジニルであり、シアノ、フルオロ、クロロ、メチル、および─ＯＣＨ3からそれぞれ独立して選択される基で置換される。
【０２７５】
さらなる態様において、Ｒ1は、ピリジニルであり、シアノ、フルオロ、ヒドロキシル、メチル、─ＯＣＨ3、および─ＣＦ3からそれぞれ独立して選択される０、１、２、または３個の基で置換される。依然としてさらなる態様において、Ｒ1は、ピリジニルであり、シアノ、フルオロ、メチル、および─ＯＣＨ3からそれぞれ独立して選択される０、１、２、または３個の基で置換される。なおもさらなる態様において、Ｒ1は、ピリジニルであり、シアノ、フルオロ、メチル、および─ＯＣＨ3からそれぞれ独立して選択される０または１個の基で置換される。よりさらなる態様において、Ｒ1は、ピリジニルであり、シアノ、フルオロ、メチル、および─ＯＣＨ3からそれぞれ独立して選択される０、１、または２個の基で置換される。依然としてさらなる態様において、Ｒ1は、ピリジニルであり、シアノ、フルオロ、メチル、および─ＯＣＨ3からそれぞれ独立して選択される２または３個の基で置換される。なおもさらなる態様において、Ｒ1は、ピリジニルであり、シアノ、フルオロ、メチル、および─ＯＣＨ3から選択される基で一置換される。よりさらなる態様において、Ｒ1は、ピリジニルであり、シアノ、フルオロ、メチル、および─ＯＣＨ3からそれぞれ独立して選択される基で置換される。
【０２７６】
ｂ．Ｒ2AおよびＲ2B基
一態様において、Ｒ2aおよびＲ2bのそれぞれは、独立して、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択される。さらなる態様において、Ｒ2aおよびＲ2bのそれぞれは、水素である。
【０２７７】
さらなる態様において、Ｒ2aは、水素であり、Ｒ2bは、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択される。依然としてさらなる態様において、Ｒ2aは、水素であり、Ｒ2bは、水素、メチル、エチル、プロピル、およびイソプロピルから選択される。なおもさらなる態様において、Ｒ2aは、水素であり、Ｒ2bは、水素、メチル、およびエチルから選択される。よりさらなる態様において、Ｒ2aは、水素であり、Ｒ2bは、水素およびメチルから選択される。
【０２７８】
さらなる態様において、Ｒ2aは、水素であり、Ｒ2bは、Ｃ１−Ｃ４アルキルである。依然としてさらなる態様において、Ｒ2aは、水素であり、Ｒ2bは、メチル、エチル、プロピル、およびイソプロピルから選択される。なおもさらなる態様において、Ｒ2aは、水素であり、Ｒ2bは、メチルおよびエチルから選択される。よりさらなる態様において、Ｒ2aは、水素であり、Ｒ2bは、メチルである。
【０２７９】
さらなる態様において、Ｒ2a、Ｒ2b、Ｒ3、Ｒ4a、Ｒ4b、Ｒ5a、およびＲ5bのそれぞれは、水素である。依然としてさらなる態様において、Ｒ2a、Ｒ2b、Ｒ4a、Ｒ4b、Ｒ5a、およびＲ5bのそれぞれは、水素である。なおもさらなる態様において、Ｒ2a、Ｒ2b、およびＲ3のそれぞれは、水素である。さらなる態様において、Ｒ2a、Ｒ2b、Ｒ3、Ｒ4a、およびＲ4bのそれぞれは、水素である。よりさらなる態様において、Ｒ2a、Ｒ2b、Ｒ3、Ｒ4a、Ｒ4b、Ｒ5a、およびＲ5bのそれぞれは、水素である。依然としてさらなる態様において、Ｒ2a、Ｒ2b、Ｒ4a、およびＲ4bのそれぞれは、水素である。なおもさらなる態様において、Ｒ2a、Ｒ2b、Ｒ3、Ｒ5a、およびＲ5bのそれぞれは、水素である。
【０２８０】
さらなる態様において、Ｒ2a、Ｒ2b、Ｒ3、Ｒ4a、Ｒ4b、Ｒ5a、Ｒ5b、Ｒ8a、およびＲ8bのそれぞれは、存在する場合、水素である。
【０２８１】
依然としてさらなる態様において、Ｒ2a、Ｒ2b、Ｒ4a、Ｒ4b、Ｒ5a、Ｒ5b、Ｒ8a、およびＲ8bのそれぞれは、存在する場合、水素である。なおもさらなる態様において、Ｒ2a、Ｒ2b、Ｒ3、Ｒ8a、およびＲ8bのそれぞれは、存在する場合、水素である。さらなる態様において、Ｒ2a、Ｒ2b、Ｒ3、Ｒ4a、Ｒ4b、Ｒ8a、およびＲ8bのそれぞれは、存在する場合、水素である。よりさらなる態様において、Ｒ2a、Ｒ2b、Ｒ3、Ｒ4a、Ｒ4b、Ｒ5a、Ｒ5b、Ｒ8a、およびＲ8bのそれぞれは、存在する場合、水素である。依然としてさらなる態様において、Ｒ2a、Ｒ2b、Ｒ4a、Ｒ4b、Ｒ8a、およびＲ8bのそれぞれは、存在する場合、水素である。なおもさらなる態様において、Ｒ2a、Ｒ2b、Ｒ3、Ｒ5a、Ｒ5b、Ｒ8a、およびＲ8bのそれぞれは、存在する場合、水素である。よりさらなる態様において、Ｒ2a、Ｒ2b、Ｒ8a、およびＲ8bのそれぞれは、存在する場合、水素である。
【０２８２】
ｃ．Ｒ3基
一態様において、Ｒ3は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから選択される。さらなる態様において、Ｒ3は、水素である。
【０２８３】
さらなる態様において、Ｒ3は、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択される。依然としてさらなる態様において、Ｒ3は、水素、メチル、エチル、プロピル、およびイソプロピルから選択される。なおもさらなる態様において、Ｒ3は、水素、メチル、およびエチルから選択される。よりさらなる態様において、Ｒ3は、水素およびメチルから選択される。依然としてさらなる態様において、Ｒ3は、メチルである。
【０２８４】
さらなる態様において、Ｒ3は、シアノ、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、─ＣＨ2Ｆ、─ＣＨ2Ｃｌ、─ＣＨ2ＣＨ2Ｆ、─ＣＨ2ＣＨ2Ｃｌ、─（ＣＨ2）2ＣＨ2Ｆ、─（ＣＨ2）2ＣＨ2Ｃｌ、─ＣＨＦ2、─ＣＦ3、─ＣＨＣｌ2、─ＣＣｌ3、─ＣＨ2ＣＨＦ2、─ＣＨ2ＣＦ3、─ＣＨ2ＣＨＣｌ2、─ＣＨ2ＣＣｌ3、─（ＣＨ2）2ＣＨＦ2、─（ＣＨ2）2ＣＦ3、─（ＣＨ2）2ＣＨＣｌ2、および─（ＣＨ2）2ＣＣｌ3から選択される。依然としてさらなる態様において、Ｒ3は、シアノ、フルオロ、クロロ、メチル、─ＣＨ2Ｆ、─ＣＨ2Ｃｌ、─ＣＨＦ2、─ＣＦ3、─ＣＨＣｌ2、および─ＣＣｌ3から選択される。なおもさらなる態様において、Ｒ3は、シアノ、フルオロ、クロロ、メチル、─ＣＨ2Ｆ、─ＣＨＦ2、および─ＣＦ3から選択される。よりさらなる態様において、Ｒ3は、シアノ、フルオロ、クロロ、メチル、および─ＣＦ3から選択される。依然としてさらなる態様において、Ｒ3は、シアノ、フルオロ、クロロ、およびメチルから選択される。
【０２８５】
さらなる態様において、Ｒ3は、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、─ＣＨ2Ｆ、─ＣＨ2Ｃｌ、─ＣＨ2ＣＨ2Ｆ、─ＣＨ2ＣＨ2Ｃｌ、─（ＣＨ2）2ＣＨ2Ｆ、─（ＣＨ2）2ＣＨ2Ｃｌ、─ＣＨＦ2、─ＣＦ3、─ＣＨＣｌ2、─ＣＣｌ3、─ＣＨ2ＣＨＦ2、─ＣＨ2ＣＦ3、─ＣＨ2ＣＨＣｌ2、─ＣＨ2ＣＣｌ3、─（ＣＨ2）2ＣＨＦ2、─（ＣＨ2）2ＣＦ3、─（ＣＨ2）2ＣＨＣｌ2、および─（ＣＨ2）2ＣＣｌ3から選択される。依然としてさらなる態様において、Ｒ3は、フルオロ、クロロ、メチル、─ＣＨ2Ｆ、─ＣＨ2Ｃｌ、─ＣＨＦ2、─ＣＦ3、─ＣＨＣｌ2、および─ＣＣｌ3から選択される。なおもさらなる態様において、Ｒ3は、フルオロ、クロロ、メチル、─ＣＨ2Ｆ、─ＣＨＦ2、および─ＣＦ3から選択される。よりさらなる態様において、Ｒ3は、フルオロ、クロロ、メチル、および─ＣＦ3から選択される。依然としてさらなる態様において、Ｒ3は、フルオロ、クロロ、およびメチルから選択される。
【０２８６】
さらなる態様において、Ｒ3は、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、─ＣＨ2Ｆ、─ＣＨ2Ｃｌ、─ＣＨ2ＣＨ2Ｆ、─ＣＨ2ＣＨ2Ｃｌ、─（ＣＨ2）2ＣＨ2Ｆ、─（ＣＨ2）2ＣＨ2Ｃｌ、─ＣＨＦ2、─ＣＦ3、─ＣＨＣｌ2、─ＣＣｌ3、─ＣＨ2ＣＨＦ2、─ＣＨ2ＣＦ3、─ＣＨ2ＣＨＣｌ2、─ＣＨ2ＣＣｌ3、─（ＣＨ2）2ＣＨＦ2、─（ＣＨ2）2ＣＦ3、─（ＣＨ2）2ＣＨＣｌ2、および─（ＣＨ2）2ＣＣｌ3から選択される。依然としてさらなる態様において、Ｒ3は、フルオロ、クロロ、メチル、─ＣＨ2Ｆ、─ＣＨ2Ｃｌ、─ＣＨＦ2、─ＣＦ3、─ＣＨＣｌ2、および─ＣＣｌ3から選択される。なおもさらなる態様において、Ｒ3は、フルオロ、クロロ、メチル、─ＣＨ2Ｆ、─ＣＨＦ2、および─ＣＦ3から選択される。よりさらなる態様において、Ｒ3は、フルオロ、クロロ、メチル、および─ＣＦ3から選択される。  
【０２８７】
ｄ．Ｒ4AおよびＲ4B基
一態様において、Ｒ4aおよびＲ4bのそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、および（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─（Ｃ１−Ｃ４アルキル）─から選択されるか、またはＲ4aおよびＲ4bは、共有結合し、中間炭素と一緒に、任意に置換される３〜７員のスピロシクロアルキルを構成する。さらなる態様において、Ｒ4aおよびＲ4bのそれぞれは、水素である。
【０２８８】
さらなる態様において、Ｒ4aおよびＲ4bのそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、および（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─（Ｃ１−Ｃ４アルキル）─から選択される。さらなる態様において、Ｒ4aおよびＲ4bのそれぞれは、独立して、水素、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、─ＣＨ2Ｆ、─ＣＨ2Ｃｌ、─ＣＨ2ＣＨ2Ｆ、─ＣＨ2ＣＨ2Ｃｌ、─（ＣＨ2）2ＣＨ2Ｆ、─（ＣＨ2）2ＣＨ2Ｃｌ、─ＣＨＦ2、─ＣＦ3、─ＣＨＣｌ2、─ＣＣｌ3、─ＣＨ2ＣＨＦ2、─ＣＨ2ＣＦ3、─ＣＨ2ＣＨＣｌ2、─ＣＨ2ＣＣｌ3、─（ＣＨ2）2ＣＨＦ2、─（ＣＨ2）2ＣＦ3、─（ＣＨ2）2ＣＨＣｌ2、─（ＣＨ2）2ＣＣｌ3、─ＯＣＨ3、─ＯＣＨ2ＣＨ3、─Ｏ（ＣＨ2）2ＣＨ3、─ＯＣＨ（ＣＨ3）2、─ＣＨ2ＯＨ、─（ＣＨ2）2ＯＨ、─（ＣＨ2）3ＯＨ、─（ＣＨ2）4ＯＨ、─（ＣＨＯＨ）ＣＨ3、─（ＣＨＯＨ）ＣＨ2ＣＨ3、─（ＣＨＯＨ）（ＣＨ2）2ＣＨ3、─ＣＨ2（ＣＨＯＨ）ＣＨ3、─ＣＨ2（ＣＨＯＨ）ＣＨ2ＣＨ3、─（ＣＨ2）2（ＣＨＯＨ）ＣＨ3、─（ＣＨＯＨ）ＣＨ（ＣＨ3）2、─ＣＨ2ＯＣＨ3、─ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ3、─ＣＨ2Ｏ（ＣＨ2）2ＣＨ3、─ＣＨ2ＯＣＨ（ＣＨ3）2、─（ＣＨ2）2ＯＣＨ3、および─（ＣＨ2）2ＯＣＨ2ＣＨ3、─（ＣＨ2）2Ｏ（ＣＨ2）2ＣＨ3から選択される。さらなる態様において、Ｒ4aおよびＲ4bのそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、および（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─（Ｃ１−Ｃ４アルキル）─から選択される。依然としてさらなる態様において、Ｒ4aおよびＲ4bのそれぞれは、独立して、水素、フルオロ、クロロ、メチル、─ＣＨ2Ｆ、─ＣＨ2Ｃｌ、─ＣＨＦ2、─ＣＦ3、─ＣＨＣｌ2、─ＣＣｌ3、─ＯＣＨ3、─ＣＨ2ＯＨ、─（ＣＨＯＨ）ＣＨ3、─ＣＨ2ＯＣＨ3、─ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ3、および─（ＣＨ2）2ＯＣＨ3から選択される。なおもさらなる態様において、Ｒ4aおよびＲ4bのそれぞれは、独立して、水素、フルオロ、クロロ、メチル、─ＣＨ2Ｆ、─ＣＨＦ2、─ＣＦ3、─ＯＣＨ3、─ＣＨ2ＯＨ、─（ＣＨＯＨ）ＣＨ3、および─ＣＨ2ＯＣＨ3から選択される。よりさらなる態様において、Ｒ4aおよびＲ4bのそれぞれは、独立して、水素、フルオロ、クロロ、メチル、─ＣＨ2Ｆ、─ＣＨＦ2、─ＣＦ3、─ＯＣＨ3、および─ＣＨ2ＯＨから選択される。依然としてさらなる態様において、Ｒ4aおよびＲ4bのそれぞれは、独立して、水素およびメチルから選択される。なおもさらなる態様において、Ｒ4aは、水素であり、Ｒ4bは、メチルである。
【０２８９】
さらなる態様において、Ｒ4a、Ｒ4b、Ｒ5a、およびＲ5bのそれぞれは、独立して、水素、メチル、エチル、メトキシ、および─ＣＦ3から選択される。依然としてさらなる態様において、Ｒ4a、Ｒ4b、Ｒ5a、およびＲ5bのそれぞれは、独立して、水素、メチル、およびエチルから選択される。なおもさらなる態様において、Ｒ4a、Ｒ4b、Ｒ5a、およびＲ5bのそれぞれは、独立して、水素およびメチルから選択される。
【０２９０】
さらなる態様において、Ｒ4aおよびＲ4bは、共有結合し、中間炭素と一緒に、任意に置換される３〜７員のスピロシクロアルキルを構成する。  
【０２９１】
ｅ．Ｒ5AおよびＲ5B基
一態様において、Ｒ5aおよびＲ5bのそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、および（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─（Ｃ１−Ｃ４アルキル）─から選択されるか、またはＲ5aおよびＲ5bは、共有結合し、中間炭素と一緒に、任意に置換される３〜７員のスピロシクロアルキルを構成する。さらなる態様において、Ｒ5aおよびＲ5bのそれぞれは、水素である。
【０２９２】
さらなる態様において、Ｒ5aおよびＲ5bのそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、および（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─（Ｃ１−Ｃ４アルキル）─から選択される。さらなる態様において、Ｒ5aおよびＲ5bのそれぞれは、独立して、水素、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、─ＣＨ2Ｆ、─ＣＨ2Ｃｌ、─ＣＨ2ＣＨ2Ｆ、─ＣＨ2ＣＨ2Ｃｌ、─（ＣＨ2）2ＣＨ2Ｆ、─（ＣＨ2）2ＣＨ2Ｃｌ、─ＣＨＦ2、─ＣＦ3、─ＣＨＣｌ2、─ＣＣｌ3、─ＣＨ2ＣＨＦ2、─ＣＨ2ＣＦ3、─ＣＨ2ＣＨＣｌ2、─ＣＨ2ＣＣｌ3、─（ＣＨ2）2ＣＨＦ2、─（ＣＨ2）2ＣＦ3、─（ＣＨ2）2ＣＨＣｌ2、─（ＣＨ2）2ＣＣｌ3、─ＯＣＨ3、─ＯＣＨ2ＣＨ3、─Ｏ（ＣＨ2）2ＣＨ3、─ＯＣＨ（ＣＨ3）2、─ＣＨ2ＯＨ、─（ＣＨ2）2ＯＨ、─（ＣＨ2）3ＯＨ、─（ＣＨ2）4ＯＨ、─（ＣＨＯＨ）ＣＨ3、─（ＣＨＯＨ）ＣＨ2ＣＨ3、─（ＣＨＯＨ）（ＣＨ2）2ＣＨ3、─ＣＨ2（ＣＨＯＨ）ＣＨ3、─ＣＨ2（ＣＨＯＨ）ＣＨ2ＣＨ3、─（ＣＨ2）2（ＣＨＯＨ）ＣＨ3、─（ＣＨＯＨ）ＣＨ（ＣＨ3）2、─ＣＨ2ＯＣＨ3、─ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ3、─ＣＨ2Ｏ（ＣＨ2）2ＣＨ3、─ＣＨ2ＯＣＨ（ＣＨ3）2、─（ＣＨ2）2ＯＣＨ3、および─（ＣＨ2）2ＯＣＨ2ＣＨ3、─（ＣＨ2）2Ｏ（ＣＨ2）2ＣＨ3から選択される。さらなる態様において、Ｒ5aおよびＲ5bのそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、および（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─（Ｃ１−Ｃ４アルキル）─から選択される。依然としてさらなる態様において、Ｒ5aおよびＲ5bのそれぞれは、独立して、水素、フルオロ、クロロ、メチル、─ＣＨ2Ｆ、─ＣＨ2Ｃｌ、─ＣＨＦ2、─ＣＦ3、─ＣＨＣｌ2、─ＣＣｌ3、─ＯＣＨ3、─ＣＨ2ＯＨ、─（ＣＨＯＨ）ＣＨ3、─ＣＨ2ＯＣＨ3、─ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ3、および─（ＣＨ2）2ＯＣＨ3から選択される。なおもさらなる態様において、Ｒ5aおよびＲ5bのそれぞれは、独立して、水素、フルオロ、クロロ、メチル、─ＣＨ2Ｆ、─ＣＨＦ2、─ＣＦ3、─ＯＣＨ3、─ＣＨ2ＯＨ、─（ＣＨＯＨ）ＣＨ3、および─ＣＨ2ＯＣＨ3から選択される。よりさらなる態様において、Ｒ5aおよびＲ5bのそれぞれは、独立して、水素、フルオロ、クロロ、メチル、─ＣＨ2Ｆ、─ＣＨＦ2、─ＣＦ3、─ＯＣＨ3、および─ＣＨ2ＯＨから選択される。依然としてさらなる態様において、Ｒ5aおよびＲ5bのそれぞれは、独立して、水素およびメチルから選択される。なおもさらなる態様において、Ｒ5aは、水素であり、Ｒ5bは、メチルである。
【０２９３】
さらなる態様において、Ｒ5aおよびＲ5bは、共有結合し、中間炭素と一緒に、任意に置換される３〜７員のスピロシクロアルキルを構成する。
【０２９４】
ｆ．Ｒ6基
一態様において、Ｒ6は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８ポリハロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ８アルキル）、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）─Ｏ─（Ｃ１−Ｃ６アルキル）─、（Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル）─Ｏ─（Ｃ１−Ｃ６アルキル）─、（Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル）─Ｏ─（Ｃ１−Ｃ６アルキル）─、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）─ＮＨ─（Ｃ１−Ｃ６アルキル）─、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｎ─（Ｃ１−Ｃ６アルキル）─、Ｃｙ1、Ｃｙ1─（Ｃ２−Ｃ６アルキル）─、およびＣｙ1─Ｃ（Ｒ8a）（Ｒ8b）─から選択される。さらなる態様において、Ｒ6は、水素である。
【０２９５】
さらなる態様において、Ｒ6は、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８ポリハロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ８アルキル）、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）─Ｏ─（Ｃ１−Ｃ６アルキル）─、（Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル）─Ｏ─（Ｃ１−Ｃ６アルキル）─、（Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル）─Ｏ─（Ｃ１−Ｃ６アルキル）─、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）─ＮＨ─（Ｃ１−Ｃ６アルキル）─、および（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｎ─（Ｃ１−Ｃ６アルキル）─から選択される。依然としてさらなる態様において、Ｒ6は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ネオペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、３，３−ジメチルブタン−２−イル、２，３−ジメチルブタン−２−イル、─ＣＨ2Ｆ、─ＣＨ2Ｃｌ、─ＣＨ2Ｂｒ、─ＣＨ2Ｉ、─ＣＨ2ＣＨ2Ｆ、─ＣＨ2ＣＨ2Ｃｌ、─ＣＨＦ2、─ＣＦ3、─ＣＨＣｌ2、─ＣＣｌ3、─ＣＨＢｒ2、─ＣＢｒ3、─ＣＨＩ2、─ＣＩ3、─ＣＨ2ＣＨＦ2、─ＣＨ2ＣＦ3、─ＣＨ2ＣＨＣｌ2、─ＣＨ2ＣＣｌ3、─（ＣＨ2）2ＣＨＦ2、─（ＣＨ2）2ＣＦ3、─（ＣＨ2）2ＣＨＣｌ2、─（ＣＨ2）2ＣＣｌ3、─ＣＨ2ＯＨ、─（ＣＨ2）2ＯＨ、─（ＣＨ2）3ＯＨ、─（ＣＨ2）4ＯＨ、─（ＣＨ2）5ＯＨ、─（ＣＨ2）6ＯＨ、─（ＣＨＯＨ）ＣＨ3、─（ＣＨＯＨ）ＣＨ2ＣＨ3、
─（ＣＨＯＨ）（ＣＨ2）2ＣＨ3、─（ＣＨＯＨ）（ＣＨ2）3ＣＨ3、─（ＣＨＯＨ）（ＣＨ2）4ＣＨ3、─ＣＨ2（ＣＨＯＨ）ＣＨ3、─ＣＨ2（ＣＨＯＨ）ＣＨ2ＣＨ3、─ＣＨ2（ＣＨＯＨ）（ＣＨ2）2ＣＨ3、─ＣＨ2（ＣＨＯＨ）（ＣＨ2）3ＣＨ3、─（ＣＨ2）2（ＣＨＯＨ）ＣＨ3、─（ＣＨ2）3（ＣＨＯＨ）ＣＨ3、─（ＣＨ2）4（ＣＨＯＨ）ＣＨ3、─（ＣＨＯＨ）ＣＨ（ＣＨ3）2、─（ＣＨＯＨ）Ｃ（ＣＨ3）3、─ＣＨ2ＯＣＨ3、─ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ3、─ＣＨ2Ｏ（ＣＨ2）2ＣＨ3、─ＣＨ2ＯＣＨ（ＣＨ3）2、─ＣＨ2ＯＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）2（ＣＨ3）、─（ＣＨ2）2ＯＣＨ3、─（ＣＨ2）2ＯＣＨ2ＣＨ3、─（ＣＨ2）2Ｏ（ＣＨ2）2ＣＨ3、─（ＣＨ2）2ＯＣＨ（ＣＨ3）2、─（ＣＨ2）2ＯＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）2（ＣＨ3）、─ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）ＯＣＨ３、─ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）ＯＣＨ2ＣＨ3、─ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）ＯＣＨ2）2ＣＨ3、─ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）ＯＣＨ（ＣＨ3）2、─ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）ＯＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）2（ＣＨ3）、─ＣＨ2ＯＣＨ2Ｆ、─ＣＨ2ＯＣＨ2Ｃｌ、─ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2Ｆ、─ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2Ｃｌ、─ＣＨ2Ｏ（ＣＨ2）2ＣＨ2Ｆ、─ＣＨ2Ｏ（ＣＨ2）2ＣＨ2Ｃｌ、─ＣＨ2ＯＣＨ（ＣＨ3）（ＣＨ2Ｆ）、─ＣＨ2ＯＣＨ（ＣＨ3）（ＣＨ2Ｃｌ）、─（ＣＨ2）2ＯＣＨ2Ｆ、─（ＣＨ2）2ＯＣＨ2Ｃｌ、─（ＣＨ2）2ＯＣＨ2ＣＨ2Ｆ、─（ＣＨ2）2ＯＣＨ2ＣＨ2Ｃｌ、─（ＣＨ2）2Ｏ（ＣＨ2）2ＣＨ2Ｆ、─（ＣＨ2）2Ｏ（ＣＨ2）2ＣＨ2Ｃｌ、─（ＣＨ2）2ＯＣＨ（ＣＨ3）（ＣＨ2Ｆ）、─（ＣＨ2）2ＯＣＨ（ＣＨ3）（ＣＨ2Ｃｌ）、─ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）ＯＣＨ2Ｆ、─ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）ＯＣＨ2Ｃｌ、─ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）ＯＣＨ2ＣＨ2Ｆ、─ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）ＯＣＨ2ＣＨ2Ｃｌ、─ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）Ｏ（ＣＨ2）2ＣＨ2Ｆ、─ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）Ｏ（ＣＨ2）2ＣＨ2Ｃｌ、─ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）ＯＣＨ（ＣＨ3）（ＣＨ2Ｆ）、─ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）ＯＣＨ（ＣＨ3）（ＣＨ2Ｃｌ）、─ＣＨ2ＯＣＨＦ2、─ＣＨ2ＯＣＨＣｌ2、─ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨＦ2、─ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨＣｌ2、─ＣＨ2Ｏ（ＣＨ2）2ＣＨＦ2、─ＣＨ2Ｏ（ＣＨ2）2ＣＨＣｌ2、─ＣＨ2ＯＣＨ（ＣＨ3）（ＣＨＦ2）、─ＣＨ2ＯＣＨ（ＣＨ3）（ＣＨＣｌ2）、─（ＣＨ2）2ＯＣＨＦ2、─（ＣＨ2）2ＯＣＨＣｌ2、─（ＣＨ2）2ＯＣＨ2ＣＨＦ2、─（ＣＨ2）2ＯＣＨ2ＣＨＣｌ2、─（ＣＨ2）2Ｏ（ＣＨ2）2ＣＨＦ2、─（ＣＨ2）2Ｏ（ＣＨ2）2ＣＨＣｌ2、─（ＣＨ2）2ＯＣＨ（ＣＨ3）（ＣＨＦ2）、─（ＣＨ2）2ＯＣＨ（ＣＨ3）（ＣＨＣｌ2）、─ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）ＯＣＨＦ2、─ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）ＯＣＨＣｌ2、─ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）ＯＣＨ2ＣＨＦ2、─ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）ＯＣＨ2ＣＨＣｌ2、─ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）Ｏ（ＣＨ2）2ＣＨＦ2、─ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）Ｏ（ＣＨ2）2ＣＨＣｌ2、─ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）ＯＣＨ（ＣＨ3）（ＣＨＦ2）、─ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）ＯＣＨ（ＣＨ3）（ＣＨＣｌ2）、─ＣＨ2ＯＣＦ3、─ＣＨ2ＯＣＣｌ3、─ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＦ3、─ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＣｌ3、─ＣＨ2Ｏ（ＣＨ2）2ＣＦ3、─ＣＨ2Ｏ（ＣＨ2）2ＣＣｌ3、─ＣＨ2ＯＣＨ（ＣＨ3）（ＣＦ3）、─ＣＨ2ＯＣＨ（ＣＨ3）（ＣＣｌ3）、─（ＣＨ2）2ＯＣＦ3、─（ＣＨ2）2ＯＣＣｌ3、─（ＣＨ2）2ＯＣＨ2ＣＦ3、─（ＣＨ2）2ＯＣＨ2ＣＣｌ3、─（ＣＨ2）2Ｏ（ＣＨ2）2ＣＦ3、─（ＣＨ2）2Ｏ（ＣＨ2）2ＣＣｌ3、─（ＣＨ2）2ＯＣＨ（ＣＨ3）（ＣＦ3）、─（ＣＨ2）2ＯＣＨ（ＣＨ3）（ＣＣｌ3）、─ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）ＯＣＦ3、─ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）ＯＣＣｌ3、─ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）ＯＣＨ2ＣＦ3、─ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）ＯＣＨ2ＣＣｌ3、─ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）Ｏ（ＣＨ2）2ＣＦ3、─ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）Ｏ（ＣＨ2）2ＣＣｌ3、─ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）ＯＣＨ（ＣＨ3）（ＣＦ3）、─ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）ＯＣＨ（ＣＨ3）（ＣＣｌ3）、─ＣＨ2ＮＨＣＨ3、─ＣＨ2ＮＨＣＨ2ＣＨ3、─ＣＨ2ＮＨ（ＣＨ2）2ＣＨ3、─ＣＨ2ＮＨＣＨ（ＣＨ3）2、─ＣＨ2ＮＨＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）2（ＣＨ3）、─（ＣＨ2）2ＮＨＣＨ3、─（ＣＨ2）2ＮＨＣＨ2ＣＨ3、─（ＣＨ2）2ＮＨ（ＣＨ2）2ＣＨ3、─（ＣＨ2）2ＮＨＣＨ（ＣＨ3）2、─（ＣＨ2）2ＮＨＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）2（ＣＨ3）、─ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）ＮＨＣＨ３、─ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）ＮＨＣＨ2ＣＨ3、─ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）ＮＨＣＨ2）2ＣＨ3、─ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）ＮＨＣＨ（ＣＨ3）2、─ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）ＮＨＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）2（ＣＨ3）、─ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ3、─ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ3、─ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）（ＣＨ2）2ＣＨ3、─ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ（ＣＨ3）2、─ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）2（ＣＨ3）、─（ＣＨ2）2Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ3、─（ＣＨ2）2Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ3、─（ＣＨ2）2Ｎ（ＣＨ3）（ＣＨ2）2ＣＨ3、─（ＣＨ2）2Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ（ＣＨ3）2、─（ＣＨ2）2Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）2（ＣＨ3）、─ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ3、─ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ3、─ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2）2ＣＨ3、─ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ（ＣＨ3）2、および─ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）2（ＣＨ3）から選択される。
【０２９６】
さらなる態様において、Ｒ6は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、─ＣＨ2Ｆ、─ＣＨ2Ｃｌ、─ＣＨ2ＣＨ2Ｆ、─ＣＨ2ＣＨ2Ｃｌ、─（ＣＨ2）2ＣＨ2Ｆ、─（ＣＨ2）2ＣＨ2Ｃｌ、─ＣＨＦ2、─ＣＦ3、─ＣＨＣｌ2、─ＣＣｌ3、─ＣＨ2ＣＨＦ2、─ＣＨ2ＣＦ3、─ＣＨ2ＣＨＣｌ2、─ＣＨ2ＣＣｌ3、─（ＣＨ2）2ＣＨＦ2、─（ＣＨ2）2ＣＦ3、─（ＣＨ2）2ＣＨＣｌ2、─（ＣＨ2）2ＣＣｌ3、─ＣＨ2ＯＨ、─（ＣＨ2）2ＯＨ、─（ＣＨ2）3ＯＨ、─（ＣＨ2）4ＯＨ、─（ＣＨＯＨ）ＣＨ3、─（ＣＨＯＨ）ＣＨ2ＣＨ3、─（ＣＨＯＨ）（ＣＨ2）2ＣＨ3、─ＣＨ2（ＣＨＯＨ）ＣＨ3、─ＣＨ2（ＣＨＯＨ）ＣＨ2ＣＨ3、─（ＣＨ2）2（ＣＨＯＨ）ＣＨ3、─（ＣＨＯＨ）ＣＨ（ＣＨ3）2、─ＣＨ2ＯＣＨ3、─ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ3、─ＣＨ2Ｏ（ＣＨ2）2ＣＨ3、─ＣＨ2ＯＣＨ（ＣＨ3）2、─（ＣＨ2）2ＯＣＨ3、─（ＣＨ2）2ＯＣＨ2ＣＨ3、─（ＣＨ2）2Ｏ（ＣＨ2）2ＣＨ3、─ＣＨ2ＯＣＨ2Ｆ、─ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2Ｆ、─ＣＨ2Ｏ（ＣＨ2）2ＣＨ2Ｆ、─（ＣＨ2）2ＯＣＨ2Ｆ、─（ＣＨ2）2ＯＣＨ2ＣＨ2Ｆ、─ＣＨ2ＯＣＨ2Ｃｌ、─ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2Ｃｌ、─ＣＨ2Ｏ（ＣＨ2）2ＣＨ2Ｃｌ、─（ＣＨ2）2ＯＣＨ2Ｃｌ、─（ＣＨ2）2ＯＣＨ2ＣＨ2Ｃｌ、─ＣＨ2ＯＣＨＦ2、─ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨＦ2、─ＣＨ2Ｏ（ＣＨ2）2ＣＨＦ2、─（ＣＨ2）2ＯＣＨＦ2、─（ＣＨ2）2ＯＣＨ2ＣＨＦ2、─ＣＨ2ＯＣＨＣｌ2、─ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨＣｌ2、─ＣＨ2Ｏ（ＣＨ2）2ＣＨＣｌ2、─（ＣＨ2）2ＯＣＨＣｌ2、─（ＣＨ2）2ＯＣＨ2ＣＨＣｌ2、─ＣＨ2ＯＣＦ3、─ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＦ3、─ＣＨ2Ｏ（ＣＨ2）2ＣＦ3、─（ＣＨ2）2ＯＣＦ3、─（ＣＨ2）2ＯＣＨ2ＣＦ3、─ＣＨ2ＯＣＣｌ3、─ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＣｌ3、─ＣＨ2Ｏ（ＣＨ2）2ＣＣｌ3、─（ＣＨ2）2ＯＣＣｌ3、─（ＣＨ2）2ＯＣＨ2ＣＣｌ3、─ＣＨ2ＮＨＣＨ3、─ＣＨ2ＮＨＣＨ2ＣＨ3、─ＣＨ2ＮＨ（ＣＨ2）2ＣＨ3、─ＣＨ2ＮＨＣＨ（ＣＨ3）2、─（ＣＨ2）2ＮＨＣＨ3、─（ＣＨ2）2ＮＨＣＨ2ＣＨ3、─（ＣＨ2）2ＮＨ（ＣＨ2）2ＣＨ3、─ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ3、─ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ3、─ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）（ＣＨ2）2ＣＨ3、─ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ（ＣＨ3）2、─（ＣＨ2）2Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ3、─（ＣＨ2）2Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ3、および─（ＣＨ2）2Ｎ（ＣＨ3）（ＣＨ2）2ＣＨ3から選択される。
【０２９７】
さらなる態様において、Ｒ6は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、─ＣＨ2Ｆ、─ＣＨ2Ｃｌ、─ＣＨ2ＣＨ2Ｆ、─ＣＨ2ＣＨ2Ｃｌ、─ＣＨＦ2、─ＣＦ3、─ＣＨＣｌ2、─ＣＣｌ3、─ＣＨ2ＣＨＦ2、─ＣＨ2ＣＦ3、─ＣＨ2ＣＨＣｌ2、─ＣＨ2ＣＣｌ3、─ＣＨ2ＯＨ、─（ＣＨ2）2ＯＨ、─（ＣＨＯＨ）ＣＨ3、─ＣＨ2ＯＣＨ3、─ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ3、─ＣＨ2ＯＣＨ（ＣＨ3）2、─（ＣＨ2）2ＯＣＨ3、─ＣＨ2ＮＨＣＨ3、─ＣＨ2ＮＨＣＨ2ＣＨ3、─ＣＨ2ＮＨＣＨ（ＣＨ3）2、─（ＣＨ2）2ＮＨＣＨ3、─ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ3、─ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ3、─ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ（ＣＨ3）2、─（ＣＨ2）2Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ3、─ＣＨ2ＯＣＨ2Ｆ、─ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2Ｆ、─（ＣＨ2）2ＯＣＨ2Ｆ、─ＣＨ2ＯＣＨ2Ｃｌ、─ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2Ｃｌ、─（ＣＨ2）2ＯＣＨ2Ｃｌ、─ＣＨ2ＯＣＨＦ2、─ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨＦ2、─（ＣＨ2）2ＯＣＨＦ2、─ＣＨ2ＯＣＨＣｌ2、─ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨＣｌ2、─（ＣＨ2）2ＯＣＨＣｌ2、─ＣＨ2ＯＣＦ3、─ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＦ3、─（ＣＨ2）2ＯＣＦ3、─ＣＨ2ＯＣＣｌ3、─ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＣｌ3、および─（ＣＨ2）2ＯＣＣｌ3から選択される。
【０２９８】
さらなる態様において、Ｒ6は、Ｃｙ1、Ｃｙ1─（Ｃ２−Ｃ６アルキル）─、およびＣｙ1─Ｃ（Ｒ8a）（Ｒ8b）─から選択される。依然としてさらなる態様において、Ｒ6は、Ｃｙ1、Ｃｙ1─（ＣＨ2）─、Ｃｙ1─（ＣＨ2）2─、Ｃｙ1─（ＣＨ2）３─、Ｃｙ1─（ＣＨ2）4─、Ｃｙ1─Ｃ（ＣＨ3）（ＣＨ2ＣＨ3）─、Ｃｙ1─Ｃ（ＣＨ3）（ＣＨ3）─、およびＣｙ1─ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）─から選択される。なおもさらなる態様において、Ｒ6は、Ｃｙ1およびＣｙ1─（ＣＨ2）─から選択される。よりさらなる態様において、Ｒ6は、Ｃｙ1である。依然としてさらなる態様において、Ｒ6は、Ｃｙ1─（ＣＨ2）─である。依然としてさらなる態様において、Ｒ6は、Ｃｙ1─（ＣＨ2）2─である。  
【０２９９】
ｇ．Ｒ7AおよびＲ7B基
一態様において、Ｒ7aおよびＲ7bのそれぞれは、存在する場合、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、および（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─（Ｃ１−Ｃ４アルキル）─から選択されるか、またはＲ7aおよびＲ7bは、共有結合し、中間炭素と一緒に、任意に置換される３〜７員のスピロシクロアルキルを構成する。さらなる態様において、Ｒ7aおよびＲ7bのそれぞれは、存在する場合、水素である。
【０３００】
さらなる態様において、Ｒ7aおよびＲ7bのそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、および（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─（Ｃ１−Ｃ４アルキル）─から選択される。さらなる態様において、Ｒ7aおよびＲ7bのそれぞれは、独立して、水素、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、─ＣＨ2Ｆ、─ＣＨ2Ｃｌ、─ＣＨ2ＣＨ2Ｆ、─ＣＨ2ＣＨ2Ｃｌ、─（ＣＨ2）2ＣＨ2Ｆ、─（ＣＨ2）2ＣＨ2Ｃｌ、─ＣＨＦ2、─ＣＦ3、─ＣＨＣｌ2、─ＣＣｌ3、─ＣＨ2ＣＨＦ2、─ＣＨ2ＣＦ3、─ＣＨ2ＣＨＣｌ2、─ＣＨ2ＣＣｌ3、─（ＣＨ2）2ＣＨＦ2、─（ＣＨ2）2ＣＦ3、─（ＣＨ2）2ＣＨＣｌ2、─（ＣＨ2）2ＣＣｌ3、─ＯＣＨ3、─ＯＣＨ2ＣＨ3、─Ｏ（ＣＨ2）2ＣＨ3、─ＯＣＨ（ＣＨ3）2、─ＣＨ2ＯＨ、─（ＣＨ2）2ＯＨ、─（ＣＨ2）3ＯＨ、─（ＣＨ2）4ＯＨ、─（ＣＨＯＨ）ＣＨ3、─（ＣＨＯＨ）ＣＨ2ＣＨ3、─（ＣＨＯＨ）（ＣＨ2）2ＣＨ3、─ＣＨ2（ＣＨＯＨ）ＣＨ3、─ＣＨ2（ＣＨＯＨ）ＣＨ2ＣＨ3、─（ＣＨ2）2（ＣＨＯＨ）ＣＨ3、─（ＣＨＯＨ）ＣＨ（ＣＨ3）2、─ＣＨ2ＯＣＨ3、─ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ3、─ＣＨ2Ｏ（ＣＨ2）2ＣＨ3、─ＣＨ2ＯＣＨ（ＣＨ3）2、─（ＣＨ2）2ＯＣＨ3、および─（ＣＨ2）2ＯＣＨ2ＣＨ3、─（ＣＨ2）2Ｏ（ＣＨ2）2ＣＨ3から選択される。さらなる態様において、Ｒ7aおよびＲ7bのそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、および（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─（Ｃ１−Ｃ４アルキル）─から選択される。依然としてさらなる態様において、Ｒ7aおよびＲ7bのそれぞれは、独立して、水素、フルオロ、クロロ、メチル、─ＣＨ2Ｆ、─ＣＨ2Ｃｌ、─ＣＨＦ2、─ＣＦ3、─ＣＨＣｌ2、─ＣＣｌ3、─ＯＣＨ3、─ＣＨ2ＯＨ、─（ＣＨＯＨ）ＣＨ3、─ＣＨ2ＯＣＨ3、─ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ3、および─（ＣＨ2）2ＯＣＨ3から選択される。なおもさらなる態様において、Ｒ7aおよびＲ7bのそれぞれは、独立して、水素、フルオロ、クロロ、メチル、─ＣＨ2Ｆ、─ＣＨＦ2、─ＣＦ3、─ＯＣＨ3、─ＣＨ2ＯＨ、─（ＣＨＯＨ）ＣＨ3、および─ＣＨ2ＯＣＨ3から選択される。よりさらなる態様において、Ｒ7aおよびＲ7bのそれぞれは、独立して、水素、フルオロ、クロロ、メチル、─ＣＨ2Ｆ、─ＣＨＦ2、─ＣＦ3、─ＯＣＨ3、および─ＣＨ2ＯＨから選択される。依然としてさらなる態様において、Ｒ7aおよびＲ7bのそれぞれは、独立して、水素およびメチルから選択される。なおもさらなる態様において、Ｒ7aは、水素であり、Ｒ7bは、メチルである。
【０３０１】
さらなる態様において、Ｒ7aおよびＲ7bは、共有結合し、中間炭素と一緒に、任意に置換される３〜７員のスピロシクロアルキルを構成する。
【０３０２】
ｈ．Ｒ8AおよびＲ8B基
一態様において、Ｒ8aおよびＲ8bのそれぞれは、存在する場合、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８ポリハロアルキル、およびＣ１−Ｃ８アルコキシから選択される。さらなる態様において、Ｒ8aおよびＲ8bのそれぞれは、存在する場合、水素である。
【０３０３】
さらなる態様において、Ｒ8aおよびＲ8bのそれぞれは、存在する場合、独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ネオペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、３，３−ジメチルブタン−２−イル、２，３−ジメチルブタン−２−イル、─ＣＨ2Ｆ、─ＣＨ2Ｃｌ、─ＣＨ2ＣＨ2Ｆ、─ＣＨ2ＣＨ2Ｃｌ、─（ＣＨ2）2ＣＨ2Ｆ、─（ＣＨ2）2ＣＨ2Ｃｌ、─ＣＨＦ2、─ＣＦ3、─ＣＨＣｌ2、─ＣＣｌ3、─ＣＨ2ＣＨＦ2、─ＣＨ2ＣＦ3、─ＣＨ2ＣＨＣｌ2、─ＣＨ2ＣＣｌ3、─（ＣＨ2）2ＣＨＦ2、─（ＣＨ2）2ＣＦ3、─（ＣＨ2）2ＣＨＣｌ2、─（ＣＨ2）2ＣＣｌ3、─ＯＣＨ3、─ＯＣＨ2ＣＨ3、─Ｏ（ＣＨ2）2ＣＨ3、─ＯＣＨ（ＣＨ3）2、および─ＯＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）（ＣＨ3）から選択される。依然としてさらなる態様において、Ｒ8aおよびＲ8bのそれぞれは、存在する場合、独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、─ＣＨ2Ｆ、─ＣＨ2Ｃｌ、─ＣＨ2ＣＨ2Ｆ、─ＣＨ2ＣＨ2Ｃｌ、─ＣＨＦ2、─ＣＦ3、─ＣＨＣｌ2、─ＣＣｌ3、─ＣＨ2ＣＨＦ2、─ＣＨ2ＣＦ3、─ＣＨ2ＣＨＣｌ2、─ＣＨ2ＣＣｌ3、─ＯＣＨ3、─ＯＣＨ2ＣＨ3、─Ｏ（ＣＨ2）2ＣＨ3、および─ＯＣＨ（ＣＨ3）2から選択される。なおもさらなる態様において、Ｒ8aおよびＲ8bのそれぞれは、存在する場合、独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、─ＣＨ2Ｆ、─ＣＨ2Ｃｌ、─ＣＨ2ＣＨ2Ｆ、─ＣＨ2ＣＨ2Ｃｌ、─ＣＨＦ2、─ＣＦ3、─ＣＨＣｌ2、─ＣＣｌ3、─ＣＨ2ＣＨＦ2、─ＣＨ2ＣＦ3、─ＣＨ2ＣＨＣｌ2、─ＣＨ2ＣＣｌ3、─ＯＣＨ3、─ＯＣＨ2ＣＨ3、および─ＯＣＨ（ＣＨ3）2から選択される。よりさらなる態様において、Ｒ8aおよびＲ8bのそれぞれは、存在する場合、独立して、水素、メチル、─ＣＨ2Ｆ、─ＣＨＦ2、─ＣＦ3、および─ＯＣＨ3から選択される。
【０３０４】
さらなる態様において、Ｒ8aは、存在する場合、水素であり、Ｒ8bは、存在する場合、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ネオペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、３，３−ジメチルブタン−２−イル、２，３−ジメチルブタン−２−イル、─ＣＨ2Ｆ、─ＣＨ2Ｃｌ、─ＣＨ2ＣＨ2Ｆ、─ＣＨ2ＣＨ2Ｃｌ、─（ＣＨ2）2ＣＨ2Ｆ、─（ＣＨ2）2ＣＨ2Ｃｌ、─ＣＨＦ2、─ＣＦ3、─ＣＨＣｌ2、─ＣＣｌ3、─ＣＨ2ＣＨＦ2、─ＣＨ2ＣＦ3、─ＣＨ2ＣＨＣｌ2、─ＣＨ2ＣＣｌ3、─（ＣＨ2）2ＣＨＦ2、─（ＣＨ2）2ＣＦ3、─（ＣＨ2）2ＣＨＣｌ2、─（ＣＨ2）2ＣＣｌ3、─ＯＣＨ3、─ＯＣＨ2ＣＨ3、─Ｏ（ＣＨ2）2ＣＨ3、─ＯＣＨ（ＣＨ3）2、および─ＯＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）（ＣＨ3）から選択される。依然としてさらなる態様において、Ｒ8aは、存在する場合、水素であり、Ｒ8bは、存在する場合、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、─ＣＨ2Ｆ、─ＣＨ2Ｃｌ、─ＣＨ2ＣＨ2Ｆ、─ＣＨ2ＣＨ2Ｃｌ、─ＣＨＦ2、─ＣＦ3、─ＣＨＣｌ2、─ＣＣｌ3、─ＣＨ2ＣＨＦ2、─ＣＨ2ＣＦ3、─ＣＨ2ＣＨＣｌ2、─ＣＨ2ＣＣｌ3、─ＯＣＨ3、─ＯＣＨ2ＣＨ3、─Ｏ（ＣＨ2）2ＣＨ3、および─ＯＣＨ（ＣＨ3）2から選択される。なおもさらなる態様において、Ｒ8aは、存在する場合、水素であり、Ｒ8bは、存在する場合、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、─ＣＨ2Ｆ、─ＣＨ2Ｃｌ、─ＣＨ2ＣＨ2Ｆ、─ＣＨ2ＣＨ2Ｃｌ、─ＣＨＦ2、─ＣＦ3、─ＣＨＣｌ2、─ＣＣｌ3、─ＣＨ2ＣＨＦ2、─ＣＨ2ＣＦ3、─ＣＨ2ＣＨＣｌ2、─ＣＨ2ＣＣｌ3、─ＯＣＨ3、─ＯＣＨ2ＣＨ3、および─ＯＣＨ（ＣＨ3）2から選択される。よりさらなる態様において、Ｒ8aは、存在する場合、水素であり、Ｒ8bは、存在する場合、水素、メチル、─ＣＨ2Ｆ、─ＣＨＦ2、─ＣＦ3、および─ＯＣＨ3から選択される。依然としてさらなる態様において、Ｒ8aは、存在する場合、水素であり、Ｒ8bは、存在する場合、メチルである。
【０３０５】
ｉ．Ｒ9基
一態様において、Ｒ9a、Ｒ9b、Ｒ9c、Ｒ9d、およびＲ9eのそれぞれは、独立して、水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから選択されるが、ただし、Ｒ9a、Ｒ9b、Ｒ9c、Ｒ9d、およびＲ9eのうちの０、１、２、または３個が水素でないことを条件とする。さらなる態様において、Ｒ9a、Ｒ9b、Ｒ9c、Ｒ9d、およびＲ9eのそれぞれは、水素である。
【０３０６】
さらなる態様において、Ｒ9a、Ｒ9b、Ｒ9c、Ｒ9d、およびＲ9eのそれぞれは、独立して、水素、シアノ、フルオロ、クロロ、ヒドロキシル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、─ＯＣＨ3、─ＯＣＨ2ＣＨ3、─Ｏ（ＣＨ2）2ＣＨ3、─ＯＣＨ（ＣＨ3）2、─ＣＨ2Ｆ、─ＣＨ2Ｃｌ、─ＣＨ2ＣＨ2Ｆ、─ＣＨ2ＣＨ2Ｃｌ、─（ＣＨ2）2ＣＨ2Ｆ、─（ＣＨ2）2ＣＨ2Ｃｌ、─ＣＨＦ2、─ＣＦ3、─ＣＨＣｌ2、─ＣＣｌ3、─ＣＨ2ＣＨＦ2、─ＣＨ2ＣＦ3、─ＣＨ2ＣＨＣｌ2、─ＣＨ2ＣＣｌ3、─（ＣＨ2）2ＣＨＦ2、─（ＣＨ2）2ＣＦ3、─（ＣＨ2）2ＣＨＣｌ2、および─（ＣＨ2）2ＣＣｌ3から選択されるが、ただし、Ｒ9a、Ｒ9b、Ｒ9c、Ｒ9d、およびＲ9eのうちの０、１、２、または３個が水素でないことを条件とする。依然としてさらなる態様において、Ｒ9a、Ｒ9b、Ｒ9c、Ｒ9d、およびＲ9eのそれぞれは、独立して、水素、シアノ、フルオロ、クロロ、ヒドロキシル、メチル、─ＯＣＨ3、─ＣＨ2Ｆ、─ＣＨ2Ｃｌ、─ＣＨＦ2、─ＣＦ3、─ＣＨＣｌ2、および─ＣＣｌ3から選択されるが、ただし、Ｒ9a、Ｒ9b、Ｒ9c、Ｒ9d、およびＲ9eのうちの０、１、２、または３個が水素でないことを条件とする。なおもさらなる態様において、Ｒ9a、Ｒ9b、Ｒ9c、Ｒ9d、およびＲ9eのそれぞれは、独立して、水素、シアノ、フルオロ、クロロ、ヒドロキシル、メチル、─ＯＣＨ3、─ＣＨ2Ｆ、─ＣＨＦ2、および─ＣＦ3から選択されるが、ただし、Ｒ9a、Ｒ9b、Ｒ9c、Ｒ9d、およびＲ9eのうちの０、１、２、または３個が水素でないことを条件とする。よりさらなる態様において、Ｒ9a、Ｒ9b、Ｒ9c、Ｒ9d、およびＲ9eのそれぞれは、独立して、水素、シアノ、フルオロ、クロロ、メチル、および─ＯＣＨ3から選択されるが、ただし、Ｒ9a、Ｒ9b、Ｒ9c、Ｒ9d、およびＲ9eのうちの０、１、２、または３個が水素でないことを条件とする。
【０３０７】
さらなる態様において、Ｒ9a、Ｒ9b、Ｒ9c、Ｒ9d、およびＲ9eのそれぞれは、独立して、水素、フルオロ、クロロ、シアノ、ヒドロキシル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、─ＣＨ2Ｆ、─ＣＨ2Ｃｌ、─ＣＨ2ＣＨ2Ｆ、─ＣＨ2ＣＨ2Ｃｌ、─ＣＨＦ2、─ＣＦ3、─ＣＨＣｌ2、─ＣＣｌ3、─ＣＨ2ＣＨＦ2、─ＣＨ2ＣＦ3、─ＣＨ2ＣＨＣｌ2、─ＣＨ2ＣＣｌ3、─ＯＣＨ3、─ＯＣＨ2ＣＨ3、─Ｏ（ＣＨ2）2ＣＨ3、─ＯＣＨ（ＣＨ3）2から選択されるが、ただし、Ｒ9a、Ｒ9b、Ｒ9c、Ｒ9d、およびＲ9eのうちの０、１、２、または３個が水素でないことを条件とする。依然としてさらなる態様において、Ｒ9a、Ｒ9b、Ｒ9c、Ｒ9d、およびＲ9eのそれぞれは、独立して、水素、フルオロ、クロロ、シアノ、ヒドロキシル、メチル、─ＣＨ2Ｆ、─ＣＨ2Ｃｌ、─ＣＨＦ2、─ＣＦ3、─ＣＨＣｌ2、─ＣＣｌ3、および─ＯＣＨ3から選択されるが、ただし、Ｒ9a、Ｒ9b、Ｒ9c、Ｒ9d、およびＲ9eのうちの０、１、２、または３個が水素でないことを条件とする。なおもさらなる態様において、Ｒ9a、Ｒ9b、Ｒ9c、Ｒ9d、およびＲ9eのそれぞれは、独立して、水素、フルオロ、シアノ、ヒドロキシル、メチル、─ＣＨ2Ｆ─ＣＨＦ2、─ＣＦ3、および─ＯＣＨ3から選択されるが、ただし、Ｒ9a、Ｒ9b、Ｒ9c、Ｒ9d、およびＲ9eのうちの０、１、２、または３個が水素でないことを条件とする。
【０３０８】
さらなる態様において、Ｒ9a、Ｒ9b、Ｒ9c、Ｒ9d、およびＲ9eのうちの１つは、シアノ、フルオロ、クロロ、ヒドロキシル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、─ＯＣＨ3、─ＯＣＨ2ＣＨ3、─Ｏ（ＣＨ2）2ＣＨ3、─ＯＣＨ（ＣＨ3）2、─ＣＨ2Ｆ、─ＣＨ2Ｃｌ、─ＣＨ2ＣＨ2Ｆ、─ＣＨ2ＣＨ2Ｃｌ、─（ＣＨ2）2ＣＨ2Ｆ、─（ＣＨ2）2ＣＨ2Ｃｌ、─ＣＨＦ2、─ＣＦ3、─ＣＨＣｌ2、─ＣＣｌ3、─ＣＨ2ＣＨＦ2、─ＣＨ2ＣＦ3、─ＣＨ2ＣＨＣｌ2、─ＣＨ2ＣＣｌ3、─（ＣＨ2）2ＣＨＦ2、─（ＣＨ2）2ＣＦ3、─（ＣＨ2）2ＣＨＣｌ2、および─（ＣＨ2）2ＣＣｌ3から選択され、Ｒ9a、Ｒ9b、Ｒ9c、Ｒ9d、およびＲ9eのうちの他のものは、水素である。依然としてさらなる態様において、Ｒ9a、Ｒ9b、Ｒ9c、Ｒ9d、およびＲ9eのうちの１つは、シアノ、フルオロ、クロロ、ヒドロキシル、メチル、─ＯＣＨ3、─ＣＨ2Ｆ、─ＣＨ2Ｃｌ、─ＣＨＦ2、─ＣＦ3、─ＣＨＣｌ2、および─ＣＣｌ3から選択され、Ｒ9a、Ｒ9b、Ｒ9c、Ｒ9d、およびＲ9eのうちの他のものは、水素である。なおもさらなる態様において、Ｒ9a、Ｒ9b、Ｒ9c、Ｒ9d、およびＲ9eのうちの１つは、シアノ、フルオロ、クロロ、ヒドロキシル、メチル、─ＯＣＨ3、─ＣＨ2Ｆ、─ＣＨＦ2、および─ＣＦ3から選択され、Ｒ9a、Ｒ9b、Ｒ9c、Ｒ9d、およびＲ9eのうちの他のものは、水素である。よりさらなる態様において、Ｒ9a、Ｒ9b、Ｒ9c、Ｒ9d、およびＲ9eのうちの１つは、シアノ、フルオロ、クロロ、メチル、および─ＯＣＨ3から選択され、Ｒ9a、Ｒ9b、Ｒ9c、Ｒ9d、およびＲ9eのうちの他のものは、水素である。
【０３０９】
さらなる態様において、Ｒ9a、Ｒ9b、Ｒ9c、Ｒ9d、およびＲ9eのうちの１つは、フルオロ、クロロ、シアノ、ヒドロキシル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、─ＣＨ2Ｆ、─ＣＨ2Ｃｌ、─ＣＨ2ＣＨ2Ｆ、─ＣＨ2ＣＨ2Ｃｌ、─ＣＨＦ2、─ＣＦ3、─ＣＨＣｌ2、─ＣＣｌ3、─ＣＨ2ＣＨＦ2、─ＣＨ2ＣＦ3、─ＣＨ2ＣＨＣｌ2、─ＣＨ2ＣＣｌ3、─ＯＣＨ3、─ＯＣＨ2ＣＨ3、─Ｏ（ＣＨ2）2ＣＨ3、─ＯＣＨ（ＣＨ3）2から選択され、Ｒ9a、Ｒ9b、Ｒ9c、Ｒ9d、およびＲ9eのうちの他のものは、水素である。依然としてさらなる態様において、Ｒ9a、Ｒ9b、Ｒ9c、Ｒ9d、およびＲ9eのうちの１つは、フルオロ、クロロ、シアノ、ヒドロキシル、メチル、─ＣＨ2Ｆ、─ＣＨ2Ｃｌ、─ＣＨＦ2、─ＣＦ3、─ＣＨＣｌ2、─ＣＣｌ3、および─ＯＣＨ3から選択され、Ｒ9a、Ｒ9b、Ｒ9c、Ｒ9d、およびＲ9eのうちの他のものは、水素である。なおもさらなる態様において、Ｒ9a、Ｒ9b、Ｒ9c、Ｒ9d、およびＲ9eのうちの１つは、フルオロ、シアノ、ヒドロキシル、メチル、─ＣＨ2Ｆ─ＣＨＦ2、─ＣＦ3、および─ＯＣＨ3から選択され、Ｒ9a、Ｒ9b、Ｒ9c、Ｒ9d、およびＲ9eのうちの他のものは、水素である。
【０３１０】
さらなる態様において、Ｒ9a、Ｒ9b、Ｒ9c、Ｒ9d、およびＲ9eのうちの１つは、シアノ、メチル、フルオロ、およびメトキシから選択され、Ｒ9a、Ｒ9b、Ｒ9c、Ｒ9d、およびＲ9eのうちの他のものは、水素である。依然としてさらなる態様において、Ｒ9a、Ｒ9b、Ｒ9c、Ｒ9d、およびＲ9eのうちの１つは、シアノであり、Ｒ9a、Ｒ9b、Ｒ9c、Ｒ9d、およびＲ9eのうちの他のものは、水素である。なおもさらなる態様において、Ｒ9a、Ｒ9b、Ｒ9c、Ｒ9d、およびＲ9eのうちの１つは、メチルであり、Ｒ9a、Ｒ9b、Ｒ9c、Ｒ9d、およびＲ9eのうちの他のものは、水素である。よりさらなる態様において、Ｒ9a、Ｒ9b、Ｒ9c、Ｒ9d、およびＲ9eのうちの１つは、フルオロであり、Ｒ9a、Ｒ9b、Ｒ9c、Ｒ9d、およびＲ9eのうちの他のものは、水素である。依然としてさらなる態様において、Ｒ9a、Ｒ9b、Ｒ9c、Ｒ9d、およびＲ9eのうちの１つは、メトキシであり、Ｒ9a、Ｒ9b、Ｒ9c、Ｒ9d、およびＲ9eのうちの他のものは、水素である。
【０３１１】
いくつかの態様において、Ｒ9基を含む化合物の構造は、式
【化１４４】
2015520239.tif 000146
によって表され得、式中、Ｒ9の各発生は、独立して、水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから選択されるが、ただし、Ｒ9の０、１、２、または３つの発生が水素でないことを条件とする。種々の態様において、構造
【化１４５】
2015520239.tif 000147
は、式
【化１４６】
2015520239.tif 000148
と同等であることが理解される、すなわち、Ｒ9は、５つの独立した置換基、Ｒ9a、Ｒ9b、Ｒ9c、Ｒ9d、およびＲ9eを表すことが理解される。「独立した置換基」とは、各Ｒ置換基が独立して定義され得ることを意味する。例えば、一事例において、Ｒ9aがハロゲンである場合、Ｒ9b、Ｒ9c、Ｒ9d、またはＲ9eは、その事例において必ずしもハロゲンではない。
【０３１２】
さらなる態様において、Ｒ9の各発生は、独立して、水素、シアノ、フルオロ、クロロ、ヒドロキシル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、─ＯＣＨ3、─ＯＣＨ2ＣＨ3、─Ｏ（ＣＨ2）2ＣＨ3、─ＯＣＨ（ＣＨ3）2、─ＣＨ2Ｆ、─ＣＨ2Ｃｌ、─ＣＨ2ＣＨ2Ｆ、─ＣＨ2ＣＨ2Ｃｌ、─（ＣＨ2）2ＣＨ2Ｆ、─（ＣＨ2）2ＣＨ2Ｃｌ、─ＣＨＦ2、─ＣＦ3、─ＣＨＣｌ2、─ＣＣｌ3、─ＣＨ2ＣＨＦ2、─ＣＨ2ＣＦ3、─ＣＨ2ＣＨＣｌ2、─ＣＨ2ＣＣｌ3、─（ＣＨ2）2ＣＨＦ2、─（ＣＨ2）2ＣＦ3、─（ＣＨ2）2ＣＨＣｌ2、および─（ＣＨ2）2ＣＣｌ3から選択されるが、ただし、Ｒ9の０、１、２、または３つの発生が水素でないことを条件とする。依然としてさらなる態様において、Ｒ9の各発生は、独立して、水素、シアノ、フルオロ、クロロ、ヒドロキシル、メチル、─ＯＣＨ3、─ＣＨ2Ｆ、─ＣＨ2Ｃｌ、─ＣＨＦ2、─ＣＦ3、─ＣＨＣｌ2、および─ＣＣｌ3から選択されるが、ただし、Ｒ9の０、１、２、または３つの発生が水素でないことを条件とする。なおもさらなる態様において、Ｒ9の各発生は、独立して、水素、シアノ、フルオロ、クロロ、ヒドロキシル、メチル、─ＯＣＨ3、─ＣＨ2Ｆ、─ＣＨＦ2、および─ＣＦ3から選択されるが、ただし、Ｒ9の０、１、２、または３つの発生が水素でないことを条件とする。よりさらなる態様において、Ｒ9の各発生は、独立して、水素、シアノ、フルオロ、クロロ、メチル、および─ＯＣＨ3から選択されるが、ただし、Ｒ9の０、１、２、または３つの発生が水素でないことを条件とする。
【０３１３】
さらなる態様において、Ｒ9の各発生は、独立して、水素、フルオロ、クロロ、シアノ、ヒドロキシル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、─ＣＨ2Ｆ、─ＣＨ2Ｃｌ、─ＣＨ2ＣＨ2Ｆ、─ＣＨ2ＣＨ2Ｃｌ、─ＣＨＦ2、─ＣＦ3、─ＣＨＣｌ2、─ＣＣｌ3、─ＣＨ2ＣＨＦ2、─ＣＨ2ＣＦ3、─ＣＨ2ＣＨＣｌ2、─ＣＨ2ＣＣｌ3、─ＯＣＨ3、─ＯＣＨ2ＣＨ3、─Ｏ（ＣＨ2）2ＣＨ3、─ＯＣＨ（ＣＨ3）2から選択されるが、ただし、Ｒ9の０、１、２、または３つの発生が水素でないことを条件とする。依然としてさらなる態様において、Ｒ9の各発生は、独立して、水素、フルオロ、クロロ、シアノ、ヒドロキシル、メチル、─ＣＨ2Ｆ、─ＣＨ2Ｃｌ、─ＣＨＦ2、─ＣＦ3、─ＣＨＣｌ2、─ＣＣｌ3、および─ＯＣＨ3から選択されるが、ただし、Ｒ9の０、１、２、または３つの発生が水素でないことを条件とする。なおもさらなる態様において、Ｒ9の各発生は、独立して、水素、フルオロ、シアノ、ヒドロキシル、メチル、─ＣＨ2Ｆ─ＣＨＦ2、─ＣＦ3、および─ＯＣＨ3から選択されるが、ただし、Ｒ9の０、１、２、または３つの発生が水素でないことを条件とする。
【０３１４】
さらなる態様において、Ｒ9のうちの１つの発生は、シアノ、フルオロ、クロロ、ヒドロキシル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、─ＯＣＨ3、─ＯＣＨ2ＣＨ3、─Ｏ（ＣＨ2）2ＣＨ3、─ＯＣＨ（ＣＨ3）2、─ＣＨ2Ｆ、─ＣＨ2Ｃｌ、─ＣＨ2ＣＨ2Ｆ、─ＣＨ2ＣＨ2Ｃｌ、─（ＣＨ2）2ＣＨ2Ｆ、─（ＣＨ2）2ＣＨ2Ｃｌ、─ＣＨＦ2、─ＣＦ3、─ＣＨＣｌ2、─ＣＣｌ3、─ＣＨ2ＣＨＦ2、─ＣＨ2ＣＦ3、─ＣＨ2ＣＨＣｌ2、─ＣＨ2ＣＣｌ3、─（ＣＨ2）2ＣＨＦ2、─（ＣＨ2）2ＣＦ3、─（ＣＨ2）2ＣＨＣｌ2、および─（ＣＨ2）2ＣＣｌ3から選択され、Ｒ9のすべての他の発生は、水素である。依然としてさらなる態様において、Ｒ9のうちの１つの発生は、シアノ、フルオロ、クロロ、ヒドロキシル、メチル、─ＯＣＨ3、─ＣＨ2Ｆ、─ＣＨ2Ｃｌ、─ＣＨＦ2、─ＣＦ3、─ＣＨＣｌ2、および─ＣＣｌ3から選択され、Ｒ9のすべての他の発生は、水素である。なおもさらなる態様において、Ｒ9のうちの１つの発生は、シアノ、フルオロ、クロロ、ヒドロキシル、メチル、─ＯＣＨ3、─ＣＨ2Ｆ、─ＣＨＦ2、および─ＣＦ3から選択され、Ｒ9のすべての他の発生は、水素である。よりさらなる態様において、Ｒ9のうちの１つの発生は、シアノ、フルオロ、クロロ、メチル、および─ＯＣＨ3から選択され、Ｒ9のすべての他の発生は、水素である。
【０３１５】
さらなる態様において、Ｒ9のうちの１つの発生は、フルオロ、クロロ、シアノ、ヒドロキシル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、─ＣＨ2Ｆ、─ＣＨ2Ｃｌ、─ＣＨ2ＣＨ2Ｆ、─ＣＨ2ＣＨ2Ｃｌ、─ＣＨＦ2、─ＣＦ3、─ＣＨＣｌ2、─ＣＣｌ3、─ＣＨ2ＣＨＦ2、─ＣＨ2ＣＦ3、─ＣＨ2ＣＨＣｌ2、─ＣＨ2ＣＣｌ3、─ＯＣＨ3、─ＯＣＨ2ＣＨ3、─Ｏ（ＣＨ2）2ＣＨ3、─ＯＣＨ（ＣＨ3）2から選択され、Ｒ9のすべての他の発生は、水素である。依然としてさらなる態様において、Ｒ9のうちの１つの発生は、フルオロ、クロロ、シアノ、ヒドロキシル、メチル、─ＣＨ2Ｆ、─ＣＨ2Ｃｌ、─ＣＨＦ2、─ＣＦ3、─ＣＨＣｌ2、─ＣＣｌ3、および─ＯＣＨ3から選択され、Ｒ9のすべての他の発生は、水素である。なおもさらなる態様において、Ｒ9のうちの１つの発生は、フルオロ、シアノ、ヒドロキシル、メチル、─ＣＨ2Ｆ─ＣＨＦ2、─ＣＦ3、および─ＯＣＨ3から選択され、Ｒ9のすべての他の発生は、水素である。
【０３１６】
さらなる態様において、Ｒ9のうちの１つの発生は、シアノ、メチル、フルオロ、およびメトキシから選択され、Ｒ9のすべての他の発生は、水素である。依然としてさらなる態様において、Ｒ9のうちの１つの発生は、シアノであり、Ｒ9のすべての他の発生は、水素である。なおもさらなる態様において、Ｒ9のうちの１つの発生は、メチルであり、Ｒ9のすべての他の発生は、水素である。よりさらなる態様において、Ｒ9のうちの１つの発生は、フルオロであり、Ｒ9のすべての他の発生は、水素である。依然としてさらなる態様において、Ｒ9のうちの１つの発生は、メトキシであり、Ｒ9のすべての他の発生は、水素である。  
【０３１７】
ｊ．Ｒ10基
一態様において、Ｒ10a、Ｒ10b、Ｒ10c、Ｒ10d、Ｒ10e、Ｒ10f、およびＲ10gのそれぞれは、独立して、ハロ、シアノ、─ＮＨ2、モノ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─（Ｃ１−４−アルキル）─、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル）─（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）─、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、およびフェニルから選択されるが、ただし、Ｒ10a、Ｒ10b、Ｒ10c、Ｒ10d、およびＲ10eのうちの０、１、２、または３個が水素でないことを条件とする。さらなる態様において、Ｒ10a、Ｒ10b、Ｒ10c、Ｒ10d、Ｒ10e、Ｒ10f、およびＲ10gのそれぞれは、水素である。
【０３１８】
さらなる態様において、Ｒ10a、Ｒ10b、Ｒ10c、Ｒ10d、Ｒ10e、Ｒ10f、およびＲ10gのそれぞれは、独立して、水素、シアノ、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、─ＯＣＨ3、─ＯＣＨ2ＣＨ3、─Ｏ（ＣＨ2）2ＣＨ3、─ＯＣＨ（ＣＨ3）2、─ＣＨ2Ｆ、─ＣＨ2Ｃｌ、─ＣＨ2ＣＨ2Ｆ、─ＣＨ2ＣＨ2Ｃｌ、─（ＣＨ2）2ＣＨ2Ｆ、─（ＣＨ2）2ＣＨ2Ｃｌ、─ＣＨＦ2、─ＣＦ3、─ＣＨＣｌ2、─ＣＣｌ3、─ＣＨ2ＣＨＦ2、─ＣＨ2ＣＦ3、─ＣＨ2ＣＨＣｌ2、─ＣＨ2ＣＣｌ3、─（ＣＨ2）2ＣＨＦ2、─（ＣＨ2）2ＣＦ3、─（ＣＨ2）2ＣＨＣｌ2、および─（ＣＨ2）2ＣＣｌ3から選択されるが、ただし、Ｒ10a、Ｒ10b、Ｒ10c、Ｒ10d、Ｒ10e、Ｒ10f、およびＲ10gのうちの０、１、２、または３個が水素でないことを条件とする。依然としてさらなる態様において、Ｒ10a、Ｒ10b、Ｒ10c、Ｒ10d、Ｒ10e、Ｒ10f、およびＲ10gのそれぞれは、独立して、水素、シアノ、フルオロ、クロロ、メチル、─ＯＣＨ3、─ＣＨ2Ｆ、─ＣＨ2Ｃｌ、─ＣＨＦ2、─ＣＦ3、─ＣＨＣｌ2、および─ＣＣｌ3から選択されるが、ただし、Ｒ10a、Ｒ10b、Ｒ10c、Ｒ10d、Ｒ10e、Ｒ10f、およびＲ10gのうちの０、１、２、または３個が水素でないことを条件とする。なおもさらなる態様において、Ｒ10a、Ｒ10b、Ｒ10c、Ｒ10d、Ｒ10e、Ｒ10f、およびＲ10gのそれぞれは、独立して、水素、シアノ、フルオロ、クロロ、メチル、─ＯＣＨ3、─ＣＨ2Ｆ、─ＣＨＦ2、および─ＣＦ3から選択されるが、ただし、Ｒ10a、Ｒ10b、Ｒ10c、Ｒ10d、Ｒ10e、Ｒ10f、およびＲ10gのうちの０、１、２、または３個が水素でないことを条件とする。よりさらなる態様において、Ｒ10a、Ｒ10b、Ｒ10c、Ｒ10d、Ｒ10e、Ｒ10f、およびＲ10gのそれぞれは、独立して、水素、シアノ、フルオロ、クロロ、メチル、および─ＯＣＨ3から選択されるが、ただし、Ｒ10a、Ｒ10b、Ｒ10c、Ｒ10d、Ｒ10e、Ｒ10f、およびＲ10gのうちの０、１、２、または３個が水素でないことを条件とする。
【０３１９】
さらなる態様において、Ｒ10a、Ｒ10b、Ｒ10c、Ｒ10d、Ｒ10e、Ｒ10f、およびＲ10gのそれぞれは、独立して、水素、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、─ＣＨ2Ｆ、─ＣＨ2Ｃｌ、─ＣＨ2ＣＨ2Ｆ、─ＣＨ2ＣＨ2Ｃｌ、─ＣＨＦ2、─ＣＦ3、─ＣＨＣｌ2、─ＣＣｌ3、─ＣＨ2ＣＨＦ2、─ＣＨ2ＣＦ3、─ＣＨ2ＣＨＣｌ2、─ＣＨ2ＣＣｌ3、─ＯＣＨ3、─ＯＣＨ2ＣＨ3、─Ｏ（ＣＨ2）2ＣＨ3、─ＯＣＨ（ＣＨ3）2から選択されるが、ただし、Ｒ10a、Ｒ10b、Ｒ10c、Ｒ10d、Ｒ10e、Ｒ10f、およびＲ10gのうちの０、１、２、または３個が水素でないことを条件とする。依然としてさらなる態様において、Ｒ10a、Ｒ10b、Ｒ10c、Ｒ10d、Ｒ10e、Ｒ10f、およびＲ10gのそれぞれは、独立して、水素、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、─ＣＨ2Ｆ、─ＣＨ2Ｃｌ、─ＣＨＦ2、─ＣＦ3、─ＣＨＣｌ2、─ＣＣｌ3、および─ＯＣＨ3から選択されるが、ただし、Ｒ10a、Ｒ10b、Ｒ10c、Ｒ10d、Ｒ10e、Ｒ10f、およびＲ10gのうちの０、１、２、または３個が水素でないことを条件とする。なおもさらなる態様において、Ｒ10a、Ｒ10b、Ｒ10c、Ｒ10d、Ｒ10e、Ｒ10f、およびＲ10gのそれぞれは、独立して、水素、フルオロ、シアノ、メチル、─ＣＨ2Ｆ─ＣＨＦ2、─ＣＦ3、および─ＯＣＨ3から選択されるが、ただし、Ｒ10a、Ｒ10b、Ｒ10c、Ｒ10d、Ｒ10e、Ｒ10f、およびＲ10gのうちの０、１、２、または３個が水素でないことを条件とする。
【０３２０】
さらなる態様において、Ｒ10a、Ｒ10b、Ｒ10c、Ｒ10d、Ｒ10e、Ｒ10f、およびＲ10gのうちの１つは、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、─ＯＣＨ3、─ＯＣＨ2ＣＨ3、─Ｏ（ＣＨ2）2ＣＨ3、─ＯＣＨ（ＣＨ3）2、─ＣＨ2Ｆ、─ＣＨ2Ｃｌ、─ＣＨ2ＣＨ2Ｆ、─ＣＨ2ＣＨ2Ｃｌ、─（ＣＨ2）2ＣＨ2Ｆ、─（ＣＨ2）2ＣＨ2Ｃｌ、─ＣＨＦ2、─ＣＦ3、─ＣＨＣｌ2、─ＣＣｌ3、─ＣＨ2ＣＨＦ2、─ＣＨ2ＣＦ3、─ＣＨ2ＣＨＣｌ2、─ＣＨ2ＣＣｌ3、─（ＣＨ2）2ＣＨＦ2、─（ＣＨ2）2ＣＦ3、─（ＣＨ2）2ＣＨＣｌ2、および─（ＣＨ2）2ＣＣｌ3から選択され、Ｒ10a、Ｒ10b、Ｒ10c、Ｒ10d、Ｒ10e、Ｒ10f、およびＲ10gのうちの他のものは、水素である。依然としてさらなる態様において、Ｒ10a、Ｒ10b、Ｒ10c、Ｒ10d、Ｒ10e、Ｒ10f、およびＲ10gのうちの１つは、シアノ、フルオロ、クロロ、メチル、─ＯＣＨ3、─ＣＨ2Ｆ、─ＣＨ2Ｃｌ、─ＣＨＦ2、─ＣＦ3、─ＣＨＣｌ2、および─ＣＣｌ3から選択され、Ｒ10a、Ｒ10b、Ｒ10c、Ｒ10d、Ｒ10e、Ｒ10f、およびＲ10gのうちの他のものは、水素である。なおもさらなる態様において、Ｒ10a、Ｒ10b、Ｒ10c、Ｒ10d、Ｒ10e、Ｒ10f、およびＲ10gのうちの１つは、シアノ、フルオロ、クロロ、メチル、─ＯＣＨ3、─ＣＨ2Ｆ、─ＣＨＦ2、および─ＣＦ3から選択され、Ｒ10a、Ｒ10b、Ｒ10c、Ｒ10d、Ｒ10e、Ｒ10f、およびＲ10gのうちの他のものは、水素である。よりさらなる態様において、Ｒ10a、Ｒ10b、Ｒ10c、Ｒ10d、Ｒ10e、Ｒ10f、およびＲ10gのうちの１つは、シアノ、フルオロ、クロロ、メチル、および─ＯＣＨ3から選択され、Ｒ10a、Ｒ10b、Ｒ10c、Ｒ10d、Ｒ10e、Ｒ10f、およびＲ10gのうちの他のものは、水素である。
【０３２１】
さらなる態様において、Ｒ10a、Ｒ10b、Ｒ10c、Ｒ10d、Ｒ10e、Ｒ10f、およびＲ10gのうちの１つは、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、─ＣＨ2Ｆ、─ＣＨ2Ｃｌ、─ＣＨ2ＣＨ2Ｆ、─ＣＨ2ＣＨ2Ｃｌ、─ＣＨＦ2、─ＣＦ3、─ＣＨＣｌ2、─ＣＣｌ3、─ＣＨ2ＣＨＦ2、─ＣＨ2ＣＦ3、─ＣＨ2ＣＨＣｌ2、─ＣＨ2ＣＣｌ3、─ＯＣＨ3、─ＯＣＨ2ＣＨ3、─Ｏ（ＣＨ2）2ＣＨ3、─ＯＣＨ（ＣＨ3）2から選択され、Ｒ10a、Ｒ10b、Ｒ10c、Ｒ10d、Ｒ10e、Ｒ10f、およびＲ10gのうちの他のものは、水素である。依然としてさらなる態様において、Ｒ10a、Ｒ10b、Ｒ10c、Ｒ10d、Ｒ10e、Ｒ10f、およびＲ10gのうちの１つは、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、─ＣＨ2Ｆ、─ＣＨ2Ｃｌ、─ＣＨＦ2、─ＣＦ3、─ＣＨＣｌ2、─ＣＣｌ3、および─ＯＣＨ3から選択され、Ｒ10a、Ｒ10b、Ｒ10c、Ｒ10d、Ｒ10e、Ｒ10f、およびＲ10gのうちの他のものは、水素である。なおもさらなる態様において、Ｒ10a、Ｒ10b、Ｒ10c、Ｒ10d、Ｒ10e、Ｒ10f、およびＲ10gのうちの１つは、フルオロ、シアノ、メチル、─ＣＨ2Ｆ─ＣＨＦ2、─ＣＦ3、および─ＯＣＨ3から選択され、Ｒ10a、Ｒ10b、Ｒ10c、Ｒ10d、Ｒ10e、Ｒ10f、およびＲ10gのうちの他のものは、水素である。
【０３２２】
さらなる態様において、Ｒ10a、Ｒ10b、Ｒ10c、Ｒ10d、Ｒ10e、Ｒ10f、およびＲ10gのうちの１つは、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、およびメトキシから選択され、Ｒ10a、Ｒ10b、Ｒ10c、Ｒ10d、Ｒ10e、Ｒ10f、およびＲ10gのうちの他のものは、水素である。さらなる態様において、Ｒ10a、Ｒ10b、Ｒ10c、Ｒ10d、Ｒ10e、Ｒ10f、およびＲ10gのうちの２つは、独立して、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、およびメトキシから選択され、Ｒ10a、Ｒ10b、Ｒ10c、Ｒ10d、Ｒ10e、Ｒ10f、およびＲ10gのうちの他のものは、水素である。
【０３２３】
さらなる態様において、Ｒ10a、Ｒ10b、Ｒ10c、Ｒ10d、Ｒ10e、Ｒ10f、およびＲ10gのうちの１つは、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、メトキシ、シクロプロピル、および─Ｎ（ＣＨ3）2から選択され、Ｒ10a、Ｒ10b、Ｒ10c、Ｒ10d、Ｒ10e、Ｒ10f、およびＲ10gのうちの他のものは、水素である。さらなる態様において、Ｒ10a、Ｒ10b、Ｒ10c、Ｒ10d、Ｒ10e、Ｒ10f、およびＲ10gのうちの２つは、独立して、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、メトキシ、シクロプロピル、および─Ｎ（ＣＨ3）2から選択され、Ｒ10a、Ｒ10b、Ｒ10c、Ｒ10d、Ｒ10e、Ｒ10f、およびＲ10gのうちの他のものは、水素である。
【０３２４】
さらなる態様において、Ｒ10a、Ｒ10b、Ｒ10c、Ｒ10d、Ｒ10e、Ｒ10f、およびＲ10gのうちの１つは、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、─ＮＨＣＨ3、─Ｎ（ＣＨ3）2、─ＮＨＣＨ2ＣＨ3、─Ｎ（ＣＨ3）（ＣＨ2ＣＨ3）、および─Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2から選択され、Ｒ10a、Ｒ10b、Ｒ10c、Ｒ10d、Ｒ10e、Ｒ10f、およびＲ10gのうちの他のものは、水素である。さらなる態様において、Ｒ10a、Ｒ10b、Ｒ10c、Ｒ10d、Ｒ10e、Ｒ10f、およびＲ10gのうちの２つは、独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、─ＮＨＣＨ3、─Ｎ（ＣＨ3）2、─ＮＨＣＨ2ＣＨ3、─Ｎ（ＣＨ3）（ＣＨ2ＣＨ3）、および─Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2から選択され、Ｒ10a、Ｒ10b、Ｒ10c、Ｒ10d、Ｒ10e、Ｒ10f、およびＲ10gのうちの他のものは、水素である。
【０３２５】
さらなる態様において、Ｒ10a、Ｒ10b、Ｒ10c、Ｒ10d、Ｒ10e、Ｒ10f、およびＲ10gのうちの１つは、フルオロ、クロロ、およびシアノから選択され、Ｒ10a、Ｒ10b、Ｒ10c、Ｒ10d、Ｒ10e、Ｒ10f、およびＲ10gのうちの他のものは、水素である。さらなる態様において、Ｒ10a、Ｒ10b、Ｒ10c、Ｒ10d、Ｒ10e、Ｒ10f、およびＲ10gのうちの２つは、独立して、フルオロ、クロロ、およびシアノから選択され、Ｒ10a、Ｒ10b、Ｒ10c、Ｒ10d、Ｒ10e、Ｒ10f、およびＲ10gのうちの他のものは、水素である。
【０３２６】
さらなる態様において、Ｒ10a、Ｒ10b、Ｒ10c、Ｒ10d、Ｒ10e、Ｒ10f、およびＲ10gのうちの１つは、フルオロ、クロロ、およびトリフルオロメチルから選択され、Ｒ10a、Ｒ10b、Ｒ10c、Ｒ10d、Ｒ10e、Ｒ10f、およびＲ10gのうちの他のものは、水素である。さらなる態様において、Ｒ10a、Ｒ10b、Ｒ10c、Ｒ10d、Ｒ10e、Ｒ10f、およびＲ10gのうちの２つは、独立して、フルオロ、クロロ、およびトリフルオロメチルから選択され、Ｒ10a、Ｒ10b、Ｒ10c、Ｒ10d、Ｒ10e、Ｒ10f、およびＲ10gのうちの他のものは、水素である。
【０３２７】
さらなる態様において、Ｒ10a、Ｒ10b、Ｒ10c、Ｒ10d、Ｒ10e、Ｒ10f、およびＲ10gのうちの１つは、ハロゲンであり、Ｒ10a、Ｒ10b、Ｒ10c、Ｒ10d、Ｒ10e、Ｒ10f、およびＲ10gのうちの他のものは、水素である。さらなる態様において、Ｒ10a、Ｒ10b、Ｒ10c、Ｒ10d、Ｒ10e、Ｒ10f、およびＲ10gのうちの２つは、独立して、ハロゲンであり、Ｒ10a、Ｒ10b、Ｒ10c、Ｒ10d、Ｒ10e、Ｒ10f、およびＲ10gのうちの他のものは、水素である。
【０３２８】
さらなる態様において、Ｒ10a、Ｒ10b、Ｒ10c、Ｒ10d、Ｒ10e、Ｒ10f、およびＲ10gのうちの１つは、フルオロおよびクロロから選択され、Ｒ10a、Ｒ10b、Ｒ10c、Ｒ10d、Ｒ10e、Ｒ10f、およびＲ10gのうちの他のものは、水素である。さらなる態様において、Ｒ10a、Ｒ10b、Ｒ10c、Ｒ10d、Ｒ10e、Ｒ10f、およびＲ10gのうちの２つは、独立して、フルオロおよびクロロから選択され、Ｒ10a、Ｒ10b、Ｒ10c、Ｒ10d、Ｒ10e、Ｒ10f、およびＲ10gのうちの他のものは、水素である。
【０３２９】
さらなる態様において、Ｒ10a、Ｒ10b、Ｒ10c、Ｒ10d、Ｒ10e、Ｒ10f、およびＲ10gのうちの１つは、フルオロおよびクロロから選択され、Ｒ10a、Ｒ10b、Ｒ10c、Ｒ10d、Ｒ10e、Ｒ10f、およびＲ10gのうちの他のものは、水素である。さらなる態様において、Ｒ10a、Ｒ10b、Ｒ10c、Ｒ10d、Ｒ10e、Ｒ10f、およびＲ10gのうちの２つは、独立して、フルオロおよびクロロから選択され、Ｒ10a、Ｒ10b、Ｒ10c、Ｒ10d、Ｒ10e、Ｒ10f、およびＲ10gのうちの他のものは、水素である。
【０３３０】
さらなる態様において、Ｒ10a、Ｒ10b、Ｒ10c、Ｒ10d、Ｒ10e、Ｒ10f、およびＲ10gのうちの１つは、シアノであり、Ｒ10a、Ｒ10b、Ｒ10c、Ｒ10d、Ｒ10e、Ｒ10f、およびＲ10gのうちの他のものは、水素である。なおもさらなる態様において、Ｒ10a、Ｒ10b、Ｒ10c、Ｒ10d、Ｒ10e、Ｒ10f、およびＲ10gのうちの１つは、メチルであり、Ｒ10a、Ｒ10b、Ｒ10c、Ｒ10d、Ｒ10e、Ｒ10f、およびＲ10gのうちの他のものは、水素である。よりさらなる態様において、Ｒ10a、Ｒ10b、Ｒ10c、Ｒ10d、Ｒ10e、Ｒ10f、およびＲ10gのうちの１つは、フルオロであり、Ｒ10a、Ｒ10b、Ｒ10c、Ｒ10d、Ｒ10e、Ｒ10f、およびＲ10gのうちの他のものは、水素である。よりさらなる態様において、Ｒ10a、Ｒ10b、Ｒ10c、Ｒ10d、Ｒ10e、Ｒ10f、およびＲ10gのうちの１つは、クロロであり、Ｒ10a、Ｒ10b、Ｒ10c、Ｒ10d、Ｒ10e、Ｒ10f、およびＲ10gのうちの他のものは、水素である。なおもさらなる態様において、Ｒ10a、Ｒ10b、Ｒ10c、Ｒ10d、Ｒ10e、Ｒ10f、およびＲ10gのうちの１つは、メトキシであり、Ｒ10a、Ｒ10b、Ｒ10c、Ｒ10d、Ｒ10e、Ｒ10f、およびＲ10gのうちの他のものは、水素である。よりさらなる態様において、Ｒ10a、Ｒ10b、Ｒ10c、Ｒ10d、Ｒ10e、Ｒ10f、およびＲ10gのうちの１つは、トリフルオロメチルであり、Ｒ10a、Ｒ10b、Ｒ10c、Ｒ10d、Ｒ10e、Ｒ10f、およびＲ10gのうちの他のものは、水素である。
【０３３１】
さらなる態様において、Ｒ10a、Ｒ10b、Ｒ10c、Ｒ10d、Ｒ10e、Ｒ10f、およびＲ10gのうちの２つは、フルオロであり、Ｒ10a、Ｒ10b、Ｒ10c、Ｒ10d、Ｒ10e、Ｒ10f、およびＲ10gのうちの他のものは、水素である。
【０３３２】
さらなる態様において、Ｒ10a、Ｒ10b、Ｒ10c、Ｒ10d、Ｒ10e、Ｒ10f、およびＲ10gのうちの２つは、クロロであり、Ｒ10a、Ｒ10b、Ｒ10c、Ｒ10d、Ｒ10e、Ｒ10f、およびＲ10gのうちの他のものは、水素である。
【０３３３】
いくつかの態様において、Ｒ10基を含む化合物の構造は、式
2015520239.tif 000149
によって表され得、式中、Ｒ10の各発生は、独立して、水素、ハロ、シアノ、─ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、モノ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、およびフェニルから選択されるが、ただし、Ｒ10の０、１、２、または３つの発生が水素でないことを条件とする。種々の態様において、構造
【化１４７】
2015520239.tif 000150
は、式
【化１４８】
2015520239.tif 000151
と同等であることが理解される、すなわち、Ｒ10は、５つの独立した置換基、Ｒ10a、Ｒ10b、Ｒ10c、Ｒ10d、およびＲ10eを表すことが理解される。「独立した置換基」とは、各Ｒ置換基が独立して定義され得ることを意味する。例えば、一事例において、Ｒ10aがハロゲンである場合、Ｒ10b、Ｒ10c、Ｒ10d、またはＲ10eは、その事例において必ずしもハロゲンではない。
【０３３４】
さらなる態様において、Ｒ10の各発生は、独立して、水素、シアノ、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、─ＯＣＨ3、─ＯＣＨ2ＣＨ3、─Ｏ（ＣＨ2）2ＣＨ3、─ＯＣＨ（ＣＨ3）2、─ＣＨ2Ｆ、─ＣＨ2Ｃｌ、─ＣＨ2ＣＨ2Ｆ、─ＣＨ2ＣＨ2Ｃｌ、─（ＣＨ2）2ＣＨ2Ｆ、─（ＣＨ2）2ＣＨ2Ｃｌ、─ＣＨＦ2、─ＣＦ3、─ＣＨＣｌ2、─ＣＣｌ3、─ＣＨ2ＣＨＦ2、─ＣＨ2ＣＦ3、─ＣＨ2ＣＨＣｌ2、─ＣＨ2ＣＣｌ3、─（ＣＨ2）2ＣＨＦ2、─（ＣＨ2）2ＣＦ3、─（ＣＨ2）2ＣＨＣｌ2、および─（ＣＨ2）2ＣＣｌ3から選択されるが、ただし、Ｒ10の０、１、２、または３つの発生が水素でないことを条件とする。依然としてさらなる態様において、Ｒ10の各発生は、独立して、水素、シアノ、フルオロ、クロロ、メチル、─ＯＣＨ3、─ＣＨ2Ｆ、─ＣＨ2Ｃｌ、─ＣＨＦ2、─ＣＦ3、─ＣＨＣｌ2、および─ＣＣｌ3から選択されるが、ただし、Ｒ10の０、１、２、または３つの発生が水素でないことを条件とする。なおもさらなる態様において、Ｒ10の各発生は、独立して、水素、シアノ、フルオロ、クロロ、メチル、─ＯＣＨ3、─ＣＨ2Ｆ、─ＣＨＦ2、および─ＣＦ3から選択されるが、ただし、Ｒ10の０、１、２、または３つの発生が水素でないことを条件とする。よりさらなる態様において、Ｒ10の各発生は、独立して、水素、シアノ、フルオロ、クロロ、メチル、および─ＯＣＨ3から選択されるが、ただし、Ｒ10の０、１、２、または３つの発生が水素でないことを条件とする。
【０３３５】
さらなる態様において、Ｒ10の各発生は、独立して、水素、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、─ＣＨ2Ｆ、─ＣＨ2Ｃｌ、─ＣＨ2ＣＨ2Ｆ、─ＣＨ2ＣＨ2Ｃｌ、─ＣＨＦ2、─ＣＦ3、─ＣＨＣｌ2、─ＣＣｌ3、─ＣＨ2ＣＨＦ2、─ＣＨ2ＣＦ3、─ＣＨ2ＣＨＣｌ2、─ＣＨ2ＣＣｌ3、─ＯＣＨ3、─ＯＣＨ2ＣＨ3、─Ｏ（ＣＨ2）2ＣＨ3、─ＯＣＨ（ＣＨ3）2から選択されるが、ただし、Ｒ10の０、１、２、または３つの発生が水素でないことを条件とする。依然としてさらなる態様において、Ｒ10の各発生は、独立して、水素、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、─ＣＨ2Ｆ、─ＣＨ2Ｃｌ、─ＣＨＦ2、─ＣＦ3、─ＣＨＣｌ2、─ＣＣｌ3、および─ＯＣＨ3から選択されるが、ただし、Ｒ10の０、１、２、または３つの発生が水素でないことを条件とする。なおもさらなる態様において、Ｒ10の各発生は、独立して、水素、フルオロ、シアノ、メチル、─ＣＨ2Ｆ─ＣＨＦ2、─ＣＦ3、および─ＯＣＨ3から選択されるが、ただし、Ｒ10の０、１、２、または３つの発生が水素でないことを条件とする。
【０３３６】
さらなる態様において、Ｒ10のうちの１つの発生は、シアノ、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、─ＯＣＨ3、─ＯＣＨ2ＣＨ3、─Ｏ（ＣＨ2）2ＣＨ3、─ＯＣＨ（ＣＨ3）2、─ＣＨ2Ｆ、─ＣＨ2Ｃｌ、─ＣＨ2ＣＨ2Ｆ、─ＣＨ2ＣＨ2Ｃｌ、─（ＣＨ2）2ＣＨ2Ｆ、─（ＣＨ2）2ＣＨ2Ｃｌ、─ＣＨＦ2、─ＣＦ3、─ＣＨＣｌ2、─ＣＣｌ3、─ＣＨ2ＣＨＦ2、─ＣＨ2ＣＦ3、─ＣＨ2ＣＨＣｌ2、─ＣＨ2ＣＣｌ3、─（ＣＨ2）2ＣＨＦ2、─（ＣＨ2）2ＣＦ3、─（ＣＨ2）2ＣＨＣｌ2、および─（ＣＨ2）2ＣＣｌ3から選択され、Ｒ10のうちの他の発生は、水素である。依然としてさらなる態様において、Ｒ10eのうちの１つの発生は、シアノ、フルオロ、クロロ、メチル、─ＯＣＨ3、─ＣＨ2Ｆ、─ＣＨ2Ｃｌ、─ＣＨＦ2、─ＣＦ3、─ＣＨＣｌ2、および─ＣＣｌ3から選択され、Ｒ10のうちの他の発生は、水素である。なおもさらなる態様において、Ｒ10のうちの１つの発生は、シアノ、フルオロ、クロロ、メチル、─ＯＣＨ3、─ＣＨ2Ｆ、─ＣＨＦ2、および─ＣＦ3から選択され、Ｒ10のうちの他の発生は、水素である。よりさらなる態様において、Ｒ10のうちの１つの発生は、シアノ、フルオロ、クロロ、メチル、および─ＯＣＨ3から選択され、Ｒ10のうちの他の発生は、水素である。
【０３３７】
さらなる態様において、Ｒ10のうちの１つの発生は、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、─ＣＨ2Ｆ、─ＣＨ2Ｃｌ、─ＣＨ2ＣＨ2Ｆ、─ＣＨ2ＣＨ2Ｃｌ、─ＣＨＦ2、─ＣＦ3、─ＣＨＣｌ2、─ＣＣｌ3、─ＣＨ2ＣＨＦ2、─ＣＨ2ＣＦ3、─ＣＨ2ＣＨＣｌ2、─ＣＨ2ＣＣｌ3、─ＯＣＨ3、─ＯＣＨ2ＣＨ3、─Ｏ（ＣＨ2）2ＣＨ3、─ＯＣＨ（ＣＨ3）2から選択され、Ｒ10のうちの他の発生は、水素である。依然としてさらなる態様において、Ｒ10のうちの１つの発生は、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、─ＣＨ2Ｆ、─ＣＨ2Ｃｌ、─ＣＨＦ2、─ＣＦ3、─ＣＨＣｌ2、─ＣＣｌ3、および─ＯＣＨ3から選択され、Ｒ10のうちの他の発生は、水素である。なおもさらなる態様において、Ｒ10のうちの１つの発生は、フルオロ、シアノ、メチル、─ＣＨ2Ｆ─ＣＨＦ2、─ＣＦ3、および─ＯＣＨ3から選択され、Ｒ10のうちの他の発生は、水素である。
【０３３８】
さらなる態様において、Ｒ10のうちの１つの発生は、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、およびメトキシから選択され、Ｒ10のうちの他の発生は、水素である。さらなる態様において、Ｒ10のうちの２つの発生は、独立して、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、およびメトキシから選択され、Ｒ10のうちの他の発生は、水素である。
【０３３９】
さらなる態様において、Ｒ10のうちの１つの発生は、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、メトキシ、シクロプロピル、および─Ｎ（ＣＨ3）2から選択され、Ｒ10のうちの他の発生は、水素である。さらなる態様において、Ｒ10のうちの２つの発生は、独立して、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、メトキシ、シクロプロピル、および─Ｎ（ＣＨ3）2から選択され、Ｒ10のうちの他の発生は、水素である。
【０３４０】
さらなる態様において、Ｒ10のうちの１つの発生は、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、─ＮＨＣＨ3、─Ｎ（ＣＨ3）2、─ＮＨＣＨ2ＣＨ3、─Ｎ（ＣＨ3）（ＣＨ2ＣＨ3）、および─Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2から選択され、Ｒ10のうちの他の発生は、水素である。さらなる態様において、Ｒ10のうちの２つの発生は、独立して、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、─ＮＨＣＨ3、─Ｎ（ＣＨ3）2、─ＮＨＣＨ2ＣＨ3、─Ｎ（ＣＨ3）（ＣＨ2ＣＨ3）、および─Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2から選択され、Ｒ10のうちの他の発生は、水素である。
【０３４１】
さらなる態様において、Ｒ10のうちの１つの発生は、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、─ＮＨＣＨ3、─Ｎ（ＣＨ3）2、─ＮＨＣＨ2ＣＨ3、─Ｎ（ＣＨ3）（ＣＨ2ＣＨ3）、および─Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2から選択され、Ｒ10のうちの他の発生は、水素である。さらなる態様において、Ｒ10のうちの２つの発生は、独立して、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、─ＮＨＣＨ3、─Ｎ（ＣＨ3）2、─ＮＨＣＨ2ＣＨ3、─Ｎ（ＣＨ3）（ＣＨ2ＣＨ3）、および─Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2から選択され、Ｒ10のうちの他の発生は、水素である。
【０３４２】
さらなる態様において、Ｒ10のうちの１つの発生は、フルオロ、クロロ、およびシアノから選択され、Ｒ10のうちの他の発生は、水素である。さらなる態様において、Ｒ10のうちの２つの発生は、独立して、フルオロ、クロロから選択され、Ｒ10のうちの他の発生は、水素である。
【０３４３】
さらなる態様において、Ｒ10のうちの１つの発生は、フルオロ、クロロ、およびトリフルオロメチルから選択され、Ｒ10のうちの他の発生は、水素である。さらなる態様において、Ｒ10のうちの２つの発生は、独立して、フルオロ、クロロ、およびトリフルオロメチルから選択され、Ｒ10のうちの他の発生は、水素である。
【０３４４】
さらなる態様において、Ｒ10のうちの１つの発生は、ハロゲンであり、Ｒ10のうちの他の発生は、水素である。さらなる態様において、Ｒ10のうちの２つの発生は、独立して、ハロゲンであり、Ｒ10のうちの他の発生は、水素である。
【０３４５】
さらなる態様において、Ｒ10のうちの１つの発生は、フルオロおよびクロロから選択され、Ｒ10のうちの他の発生は、水素である。さらなる態様において、Ｒ10のうちの２つの発生は、独立して、フルオロおよびクロロから選択され、Ｒ10のうちの他の発生は、水素である。
【０３４６】
さらなる態様において、Ｒ10のうちの１つ、およびＲ10eの発生は、フルオロおよびクロロから選択され、Ｒ10のうちの他の発生は、水素である。さらなる態様において、Ｒ10のうちの２つの発生は、独立して、フルオロおよびクロロから選択され、Ｒ10のうちの他の発生は、水素である。
【０３４７】
さらなる態様において、Ｒ10のうちの１つの発生は、シアノであり、Ｒ10のうちの他の発生は、水素である。なおもさらなる態様において、Ｒ10のうちの１つの発生は、メチルであり、Ｒ10のうちの他の発生は、水素である。よりさらなる態様において、Ｒ10のうちの１つの発生は、フルオロであり、Ｒ10のうちの他の発生は、水素である。よりさらなる態様において、Ｒ10のうちの１つの発生は、クロロであり、Ｒ10のうちの他の発生は、水素である。なおもさらなる態様において、Ｒ10のうちの１つの発生は、メトキシであり、Ｒ10のうちの他の発生は、水素である。よりさらなる態様において、Ｒ10のうちの１つの発生は、トリフルオロメチルであり、Ｒ10のうちの他の発生は、水素である。
【０３４８】
さらなる態様において、Ｒ10のうちの２つの発生は、フルオロであり、Ｒ10のうちの他の発生は、水素である。
【０３４９】
さらなる態様において、Ｒ10のうちの２つの発生は、クロロであり、Ｒ10のうちの他の発生は、水素である。
【０３５０】
ｋ．Ｃｙ1基
一態様において、Ｃｙ1は、存在する場合、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、フェニル、単環式ヘテロアリール、および二環式ヘテロアリールから選択され、Ｃｙ1は、存在する場合、ハロ、シアノ、─ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、モノ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、およびフェニルからそれぞれ独立して選択される０、１、２、または３個の基で置換される。
【０３５１】
さらなる態様において、Ｃｙ1は、存在する場合、ハロ、シアノ、─ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、モノ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、およびフェニルからそれぞれ独立して選択される０、１、２、または３個の基で置換される。依然としてさらなる態様において、Ｃｙ1は、存在する場合、ハロ、シアノ、─ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、モノ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、およびフェニルからそれぞれ独立して選択される１または２個の基で置換される。なおもさらなる態様において、Ｃｙ1は、存在する場合、ハロ、シアノ、─ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、モノ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、およびフェニルからそれぞれ独立して選択される２つの基で置換される。よりさらなる態様において、Ｃｙ1は、存在する場合、ハロ、シアノ、─ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、モノ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、およびフェニルから選択される基で一置換される。依然としてさらなる態様において、Ｃｙ1は、存在する場合、非置換である。
【０３５２】
さらなる態様において、Ｃｙ1は、存在する場合、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、およびフェニルからそれぞれ独立して選択される０、１、または２個の基で置換される。依然としてさらなる態様において、Ｃｙ1は、存在する場合、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、およびメトキシからそれぞれ独立して選択される０、１、または２個の基で置換される。なおもさらなる態様において、Ｃｙ1は、存在する場合、フルオロ、クロロ、およびシアノからそれぞれ独立して選択される２個の基で置換される。さらなる態様において、Ｃｙ1は、存在する場合、フルオロ、クロロ、メチル、およびシアノからそれぞれ独立して選択される２個の基で置換される。依然としてさらなる態様において、Ｃｙ1は、存在する場合、フルオロ、クロロ、およびトリフルオロメチルからそれぞれ独立して選択される２個の基で置換される。なおもさらなる態様において、Ｃｙ1は、存在する場合、メチル、フルオロ、クロロ、およびトリフルオロメチルからそれぞれ独立して選択される２個の基で置換される。さらなる態様において、Ｃｙ1は、存在する場合、フルオロおよびクロロからそれぞれ独立して選択される２個の基で置換される。依然としてさらなる態様において、Ｃｙ1は、存在する場合、メチル、フルオロ、およびクロロからそれぞれ独立して選択される２個の基で置換される。なおもさらなる態様において、Ｃｙ1は、存在する場合、フルオロで二置換される。さらなる態様において、Ｃｙ1は、存在する場合、クロロで二置換される。依然としてさらなる態様において、Ｃｙ1は、存在する場合、メチルで二置換される。なおもさらなる態様において、Ｃｙ1は、存在する場合、ハロゲンで一置換される。よりさらなる態様において、Ｃｙ1は、存在する場合、フルオロで一置換される。依然としてさらなる態様において、Ｃｙ1は、存在する場合、クロロで一置換される。なおもさらなる態様において、Ｃｙ1は、存在する場合、メチルで一置換される。よりさらなる態様において、Ｃｙ1は、存在する場合、メトキシで一置換される。依然としてさらなる態様において、Ｃｙ1は、存在する場合、シアノで一置換される。なおもさらなる態様において、Ｃｙ1は、存在する場合、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、およびメトキシから選択される基で一置換される。
【０３５３】
さらなる態様において、Ｃｙ1は、存在する場合、フェニルであり、ハロ、シアノ、─ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、モノ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、およびフェニルからそれぞれ独立して選択される０、１、２、または３個の基で置換される。依然としてさらなる態様において、Ｃｙ1は、存在する場合、フェニルであり、ハロ、シアノ、─ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、モノ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、およびフェニルからそれぞれ独立して選択される０、１、または２個で置換される。なおもさらなる態様において、Ｃｙ1は、存在する場合、フェニルであり、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、およびメトキシからそれぞれ独立して選択される０、１、または２個の基で置換される。よりさらなる態様において、Ｃｙ1は、存在する場合、フェニルであり、フルオロ、クロロ、およびシアノからそれぞれ独立して選択される２個の基で置換される。依然としてさらなる態様において、Ｃｙ1は、存在する場合、フェニルであり、フルオロ、クロロ、およびトリフルオロメチルからそれぞれ独立して選択される２個の基で置換される。なおもさらなる態様において、Ｃｙ1は、存在する場合、フェニルであり、フルオロ、クロロ、およびトリフルオロメチルからそれぞれ独立して選択される２個の基で置換され、ここで、これらの２つの基は、同じではない。よりさらなる態様において、Ｃｙ1は、存在する場合、フェニルであり、フルオロおよびクロロからそれぞれ独立して選択される２つの基で置換される。依然としてさらなる態様において、Ｃｙ1は、存在する場合、フェニルであり、フルオロで二置換される。なおもさらなる態様において、Ｃｙ1は、存在する場合、フェニルであり、クロロで二置換される。なおもさらなる態様において、Ｃｙ1は、存在する場合、フェニルであり、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、およびメトキシから選択される基で一置換される。よりさらなる態様において、Ｃｙ1は、存在する場合、フェニルであり、ハロゲンで一置換される。依然としてさらなる態様において、Ｃｙ1は、存在する場合、フェニルであり、フルオロで一置換される。なおもさらなる態様において、Ｃｙ1は、存在する場合、フェニルであり、クロロで一置換される。なおもさらなる態様において、Ｃｙ1は、存在する場合、フェニルであり、非置換である。
【０３５４】
さらなる態様において、Ｃｙ1は、存在する場合、ピラジニル、ピリミジニル、ピリジニル、キノリニル、およびキナゾリニルから選択され、ここで、Ｃｙ1は、ハロ、シアノ、─ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、モノ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、およびフェニルからそれぞれ独立して選択される０、１、２、または３個の基で置換される。依然としてさらなる態様において、Ｃｙ1は、存在する場合、ピラジニル、ピリミジニル、ピリジニル、キノリニル、およびキナゾリニルから選択され、ハロ、シアノ、─ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、モノ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、およびフェニルからそれぞれ独立して選択される０、１、または２個の基で置換される。なおもさらなる態様において、Ｃｙ1は、存在する場合、ピラジニル、ピリミジニル、ピリジニル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、チオフェニル、フラニル、インドリル、インダゾリル、シクロプロピル、およびシクロブチルから選択され、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、およびフェニルからそれぞれ独立して選択される０、１、または２個の基で置換される。なおもさらなる態様において、Ｃｙ1は、存在する場合、ピラジニル、ピリミジニル、ピリジニル、キノリニル、およびキナゾリニルから選択され、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、およびメトキシからそれぞれ独立して選択される０、１、または２個の基で置換される。よりさらなる態様において、Ｃｙ1は、存在する場合、ピラジニル、ピリミジニル、ピリジニル、キノリニル、およびキナゾリニルから選択され、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、およびメトキシから選択される基で一置換される。依然としてさらなる態様において、Ｃｙ1、存在する場合、ピラジニル、ピリミジニル、ピリジニル、キノリニル、およびキナゾリニルから選択され、非置換である。
【０３５５】
さらなる態様において、Ｃｙ1は、次の基：
【化１４９】
2015520239.tif 000152
のうちの１つから選択され、ハロ、シアノ、─ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、モノ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、およびフェニルからそれぞれ独立して選択される０、１、２、または３個の基で置換される。依然としてさらなる態様において、基は、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、およびフェニルからそれぞれ独立して選択される０、１、または２個の基で置換される。依然としてさらなる態様において、基は、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、およびメトキシからそれぞれ独立して選択される０、１、または２個の基で置換される。なおもさらなる態様において、基は、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、およびフェニルから選択される基で一置換される。よりさらなる態様において、基は、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、およびメトキシから選択される基で一置換される。依然としてさらなる態様において、基は、非置換である。
【０３５６】
さらなる態様において、Ｃｙ1は、存在する場合、ピリジニルであり、ハロ、シアノ、─ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、モノ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、およびフェニルからそれぞれ独立して選択される０、１、２、または３個の基で置換される。依然としてさらなる態様において、Ｃｙ1は、存在する場合、ピリジニルであり、ハロ、シアノ、─ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、モノ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、およびＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキルからそれぞれ独立して選択される０、１、または２個で置換される。なおもさらなる態様において、Ｃｙ1は、存在する場合、ピリジニルであり、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、ジメチルアミノ、およびメトキシからそれぞれ独立して選択される０、１、または２個の基で置換される。よりさらなる態様において、Ｃｙ1は、存在する場合、ピリジニルであり、フルオロ、クロロ、およびシアノからそれぞれ独立して選択される２つの基で置換される。依然としてさらなる態様において、Ｃｙ1は、存在する場合、ピリジニルであり、フルオロ、クロロ、およびジメチルアミノからそれぞれ独立して選択される２つの基で置換される。なおもさらなる態様において、Ｃｙ1は、存在する場合、ピリジニルであり、フルオロ、クロロ、メチル、およびジメチルアミノからそれぞれ独立して選択される２つの基で置換され、ここで、これらの２つの基は、同じではない。よりさらなる態様において、Ｃｙ1は、存在する場合、ピリジニルであり、メチル、フルオロ、およびメトキシからそれぞれ独立して選択される２つの基で置換される。依然としてさらなる態様において、Ｃｙ1は、存在する場合、ピリジニルであり、フルオロで二置換される。よりさらなる態様において、Ｃｙ1は、存在する場合、ピリジニルであり、フルオロおよびメチルで二置換される。依然としてさらなる態様において、Ｃｙ1は、存在する場合、ピリジニルであり、フルオロおよびメトキシで二置換される。なおもさらなる態様において、Ｃｙ1は、存在する場合、ピリジニルであり、クロロで二置換される。よりさらなる態様において、Ｃｙ1は、存在する場合、ピリジニルであり、メチルで二置換される。よりさらなる態様において、Ｃｙ1は、存在する場合、ピリジニルであり、メトキシで二置換される。依然としてさらなる態様において、Ｃｙ1は、存在する場合、ピリジニルであり、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、ジメチルアミノ、およびメトキシから選択される基で一置換される。よりさらなる態様において、Ｃｙ1は、存在する場合、ピリジニルであり、ハロゲンで一置換される。依然としてさらなる態様において、Ｃｙ1は、存在する場合、ピリジニルであり、フルオロで一置換される。なおもさらなる態様において、Ｃｙ1は、存在する場合、ピリジニルであり、クロロで一置換される。さらなる態様において、Ｃｙ1は、存在する場合、ピリジニ���であり、メチルで一置換される。よりさらなる態様において、Ｃｙ1は、存在する場合、ピリジニルであり、非置換である。
【０３５７】
ｌ．ハロゲン（Ｘ）
一態様において、ハロゲンは、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードである。さらなる態様において、ハロゲンは、フルオロ、クロロ、またはブロモである。なおもさらなる態様において、ハロゲンは、フルオロまたはクロロである。さらなる態様において、ハロゲンは、クロロまたはブロモである。さらなる態様において、ハロゲンは、フルオロである。よりさらなる態様において、ハロゲンは、クロロである。なおもさらなる態様において、ハロゲンは、ヨードである。依然としてさらなる態様において、ハロゲンは、ブロモである。
【０３５８】
擬ハロゲン（例えば、トリフル酸塩、メシル酸塩、ブロシル酸塩等）が、ある特定の態様においてハロゲンの代わりに脱離基として使用され得ることも企図される。
【０３５９】
２．例示的な化合物
一態様において、化合物は、
【化１５０】
2015520239.tif 000153
【０３６０】
2015520239.tif 000154
【０３６１】
2015520239.tif 000155
【０３６２】
2015520239.tif 000156
またはこれらのサブグループとして存在し得る。
【０３６３】
一態様において、化合物は、
【化１５１】
2015520239.tif 000157
【０３６４】
2015520239.tif 000158
【０３６５】
2015520239.tif 000159
【０３６６】
2015520239.tif 000160
またはこれらのサブグループとして存在し得る。
【０３６７】
一態様において、化合物は、
【化１５２】
2015520239.tif 000161
【０３６８】
2015520239.tif 000162
【０３６９】
2015520239.tif 000163
【０３７０】
2015520239.tif 000164
またはこれらのサブグループとして存在し得る。
【０３７１】
一態様において、化合物は、
【化１５３】
2015520239.tif 000165
またはこれらのサブグループとして存在し得る。
【０３７２】
一態様において、化合物は、
【化１５４】
2015520239.tif 000166
またはこれらのサブグループとして存在し得る。
【０３７３】
一態様において、化合物は、
【化１５５】
2015520239.tif 000167
【０３７４】
2015520239.tif 000168
【０３７５】
2015520239.tif 000169
【０３７６】
2015520239.tif 000170
またはこれらのサブグループとして存在し得る。
【０３７７】
一態様において、化合物は、
【化１５６】
2015520239.tif 000171
またはこれらのサブグループとして存在し得る。
【０３７８】
一態様において、化合物は、
【化１５７】
2015520239.tif 000172
【０３７９】
2015520239.tif 000173
【０３８０】
2015520239.tif 000174
【０３８１】
2015520239.tif 000175
またはこれらのサブグループとして存在し得る。
【０３８２】
一態様において、化合物は、
【化１５８】
2015520239.tif 000176
またはこれらのサブグループとして存在し得る。
【０３８３】
一態様において、化合物は、
【化１５９】
2015520239.tif 000177
【０３８４】
2015520239.tif 000178
またはこれらのサブグループとして存在し得る。
【０３８５】
一態様において、化合物は、
【化１６０】
2015520239.tif 000179
【０３８６】
2015520239.tif 000180
またはこれらのサブグループとして存在し得る。
【０３８７】
一態様において、化合物は、
【化１６１】
2015520239.tif 000181
またはこれらのサブグループとして存在し得る。
【０３８８】
一態様において、化合物は、
【化１６２】
2015520239.tif 000182
【０３８９】
2015520239.tif 000183
またはこれらのサブグループとして存在し得る。
【０３９０】
一態様において、化合物は、
【化１６３】
2015520239.tif 000184
またはこれらのサブグループとして存在し得る。
【０３９１】
一態様において、化合物は、
【化１６４】
2015520239.tif 000185
またはこれらのサブグループとして存在し得る。
【０３９２】
一態様において、化合物は、
【化１６５】
2015520239.tif 000186
またはこれらのサブグループとして存在し得る。
【０３９３】
一態様において、化合物は、
【化１６６】
2015520239.tif 000187
【０３９４】
2015520239.tif 000188
またはこれらのサブグループとして存在し得る。
【０３９５】
一態様において、化合物は、
【化１６７】
2015520239.tif 000189
【０３９６】
2015520239.tif 000190
またはこれらのサブグループとして存在し得る。
【０３９７】
一態様において、化合物は、
【化１６８】
2015520239.tif 000191
【０３９８】
2015520239.tif 000192
【０３９９】
2015520239.tif 000193
またはこれらのサブグループとして存在し得る。
【０４００】
一態様において、化合物は、
【化１６９】
2015520239.tif 000194
【０４０１】
2015520239.tif 000195
【０４０２】
2015520239.tif 000196
またはこれらのサブグループとして存在し得る。
【０４０３】
一態様において、化合物は、
【化１７０】
2015520239.tif 000197
【０４０４】
2015520239.tif 000198
【０４０５】
2015520239.tif 000199
【０４０６】
2015520239.tif 000200
またはこれらのサブグループとして存在し得る。
【０４０７】
一態様において、化合物は、
【化１７１】
2015520239.tif 000201
またはこれらのサブグループとして存在し得る。
【０４０８】
一態様において、化合物は、
【化１７２】
2015520239.tif 000202
またはこれらのサブグループとして存在し得る。
【０４０９】
上に示される化合物は、塩基性基または酸性基を有して示され、遊離塩基酸と称される。反応および精製条件に応じて、塩基性基を有する種々の化合物を、遊離塩基形態もしくは塩（例えばＨＣｌ塩）としてのいずれかで、または遊離塩基および塩の両方の形態で、単離した。
【０４１０】
１つ以上の化合物が、開示される発明から任意に省略され得ることが企図される。
【０４１１】
Ｃ．代謝型グルタミン酸受容体活性
本発明による代謝型グルタミン酸受容体活性、特にｍＧｌｕＲ５活性の増強剤としての開示される化合物および開示される作製方法の生成物の有用性は、当該技術分野で既知の手法によって実証することができる。ラットｍＧｌｕＲ５をトランスフェクトしたヒト胎児由来腎臓（ＨＥＫ）細胞を、Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｄｒｕｇ  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍ（ＦＤＳＳ）でのアッセイのために、透明底アッセイプレートに蒔いた。代替的なアッセイにおいて、ヒトｍＧｌｕＲ５をトランスフェクトしたＨＥＫ細胞を、ＦＤＳＳでのアッセイのために蒔いた。いくつかの場合において、ヒトｍＧｌｕＲ５をトランスフェクトしたＨＥＫ細胞は、Ｈ１０Ｈ細胞系である。あるいは、ヒトｍＧｌｕＲ５をトランスフェクトしたＨＥＫ細胞は、Ｈ１２Ｈ細胞系である。ラットアッセイ結果は、ヒトアッセイ結果とよく相関することが見出された。細胞に、Ｃａ2+感受性蛍光色素（例えば、Ｆｌｕｏ−４）を負荷し、プレートを洗浄して、ＦＤＳＳ機器に載置した。約３秒間の蛍光ベースラインの確立後、本発明の化合物を細胞に添加し、細胞における応答を測定した。５分後に、ｍＧｌｕＲ５アゴニスト（例えば、グルタミン酸、３，５−ジヒドロキシフェニルグリシン、またはキスカル酸塩）を細胞に添加し、細胞の応答を測定した。本発明における化合物によるｍＧｌｕＲ５のアゴニスト応答の増強を、化合物の不在下でのアゴニストに対する応答と比較して、化合物の存在下での非最大濃度のアゴニスト（ここでは、グルタミン酸）に対する応答の増加として観察した。
【０４１２】
上述のアッセイは、２つのモードで行い得る。第１のモードでは、様々な濃度の本化合物を細胞に添加し、続いて単一の固定濃度のアゴニストを添加した。化合物が増強剤として作用した場合、増強についてのＥＣ50値、およびこのアゴニスト濃度での化合物による最大の増強規模を、非線形の曲線当てはめによって決定した。第２のモードでは、いくつかの固定濃度の本化合物を、プレート上の種々のウェルに添加し、次いで、各濃度の本化合物に対して様々な濃度のアゴニストを添加し、各化合物濃度でのアゴニストのＥＣ50値を、非線形の曲線当てはめによって決定した。本化合物の濃度の増加に伴うアゴニストのＥＣ50値の減少（アゴニスト濃度−応答曲線の左方シフト）は、本化合物の所与の濃度におけるｍＧｌｕＲ５増強の程度を示す。本化合物の濃度の増加に伴うアゴニストのＥＣ50値の増加（アゴニスト濃度−応答曲線の右方シフト）は、本化合物の所与の濃度におけるｍＧｌｕＲ５アンタゴニズムの程度を示す。第２のモードはまた、本化合物が、アゴニストに対するｍＧｌｕＲ５への最大応答にも影響を及ぼすかどうかもまた示す。
【０４１３】
一態様において、開示される化合物および開示される作製方法の生成物は、本化合物の不在下におけるグルタミン酸に対する応答と比較して、本化合物の存在下における、哺乳動物ｍＧｌｕＲ５をトランスフェクトしたヒト胎児由来腎臓細胞における非最大濃度のグルタミン酸に対する応答の増加として、グルタミン酸に対するｍＧｌｕＲ５応答の増強を示す。さらなる態様において、ヒト胎児由来腎臓細胞に、哺乳動物ＧｌｕＲ５をトランスフェクトしてもよい。依然としてさらなる態様において、ヒト胎児由来腎臓細胞に、ヒトｍＧｌｕＲ５をトランスフェクトしてもよい。なおもさらなる態様において、ヒト胎児由来腎臓細胞に、ラットｍＧｌｕＲ５をトランスフェクトしてもよい。「ｍＧｌｕＲ５をトランスフェクトされる」（例えば、ヒトｍＧｌｕＲ５）とは、示される細胞を、示されるｍＧｌｕＲ５をコードする核酸配列を含む適切な発現構築物によってトランスフェクトすることを指す。ｍＧｌｕＲ５の核酸配列は、全長であるｃＤＮＡ配列、または代替として全長ｃＤＮＡ配列のサブセットである部分的ｃＤＮＡ配列であり得る。適切な発現構築物は、当業者に利用可能であり、所望のｃＤＮＡ配列の操作のための方法も同様に利用可能である。
【０４１４】
さらなる態様において、開示される化合物および開示される作製方法の生成物は、ｍＧｌｕＲ５のアロステリック調節剤、特に、ｍＧｌｕＲ５の正のアロステリック調節剤である。開示される化合物は、グルタミン酸のオルソステリック結合部位ではなく、アロステリック部位への結合によって、グルタミン酸応答を増強させる。ある濃度のグルタミン酸に対するｍＧｌｕＲ５の応答は、本開示の化合物が存在する場合に増加される。さらなる態様において、本開示の化合物は、受容体の機能を強化するそれらの能力に基づき、実質的にｍＧｌｕＲ５に効果を有し得る。
【０４１５】
特に、開示される化合物および開示される作製方法の生成物は、前述のアッセイにおいて、一般には増強についてのＥＣ50が約１０μＭ未満で、ｍＧｌｕＲ５受容体の増強に活性を呈する。本発明の範囲内の好ましい化合物は、増強についてのＥＣ50が約５００ｎＭ未満で、ｍＧｌｕＲ５受容体の増強に活性を有していた。好ましい化合物は、さらに、３倍を上回って、アゴニストＥＣ50の左方シフトをもたらした。これらの化合物は、アゴニストの不在下ではｍＧｌｕＲ５の応答をもたらさず、それらは、アゴニストに対するｍＧｌｕＲ５の最大反応の有意な増加を誘起しなかった。これらの化合物は、代謝型グルタミン酸受容体の他の７つのサブタイプと比較して、ヒトおよびラットｍＧｌｕＲ５の選択的な正のアロステリック調節剤（増強剤）である。
【０４１６】
さらなる態様において、開示される化合物および開示される作製方法の生成物は、本明細書に記載される細胞に基づくアッセイ方法において、ｍＧｌｕＲ５の正のアロステリック調節を呈し得る、すなわち、開示される化合物および開示される作製の生成物は、本化合物の不在下におけるグルタミン酸に対する応答と比較して、本化合物の存在下において、ｍＧｌｕＲ５（例えば、哺乳動物、ラット、またはヒトｍＧｌｕＲ５）をトランスフェクトしたヒト胎児由来腎臓細胞における非最大濃度のグルタミン酸に対する応答の増加として、グルタミン酸に対するｍＧｌｕＲ５応答の正のアロステリック調節を呈し得る。例えば、開示される化合物および開示される作製方法の生成物は、前述の細胞に基づくアッセイにおいて、約１０，０００ｎＭ未満、約５，０００ｎＭ未満、約１，０００ｎＭ未満、約５００ｎＭ未満、または約１００ｎＭ未満のＥＣ50で、ｍＧｌｕＲ５の正のアロステリック調節を呈し得る。さらなる態様において、開示される化合物および開示される作製方法の生成物は、Ｈ１０Ｈ細胞系において、約１０，０００ｎＭ未満、約５，０００ｎＭ未満、約１，０００ｎＭ未満、約５００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満のＥＣ50で、ヒトｍＧｌｕＲ５の正のアロステリック調節を呈し得る。
【０４１７】
開示される化合物および開示される作製方法の生成物のインビボでの有効性は、既知の臨床的に有用な抗精神病薬が同様の正の応答を示す、多数の前臨床ラット挙動モデルにおいて測定することができる。例えば、開示される化合物は、経口１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲の用量で、雄性スプラーグ・ドーリーラットにおいて、アンフェタミン誘発型自発運動亢進を逆転させ得る。
【０４１８】
Ｄ．本化合物の作製方法
一態様において、本発明は、グルタミン酸機能不全と関連する神経および精神障害、ならびに代謝型グルタミン酸受容体が関与する他の疾患の治療に有用であり得る、代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ５（ｍＧｌｕＲ５）の正のアロステリック調節剤として有用な化合物を作製する方法に関する。
【０４１９】
本発明の化合物は、実験の節に例証されるかまたは当業者には明らかである、文献において既知である他の標準的な操作に加えて、以下のスキームに示される反応を用いることによって調製することができる。明確さのために、複数の置換基が本明細書に開示される定義の下に許容される場合、単一の置換基を有する例が示される。
【０４２０】
本発明の化合物を生成するために使用される反応は、文献または当業者に既知である他の標準的な操作に加えて、以下の反応スキームに示される反応を用いることによって調製される。以下の実施例は、本発明をより完全に理解することができるように提供され、例示にすぎず、限定するものと見なされるべきではない。
【０４２１】
一態様において、開示される化合物は、本明細書に記載される合成方法の生成物を含む。さらなる態様において、開示される化合物は、本明細書に記載される合成方法によって生成される化合物を含む。依然としてさらなる態様において、本発明は、開示される方法の生成物の治療有効量と、薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物を含む。依然としてさらなる態様では、本発明は、開示される化合物のいずれかの少なくとも１つの化合物、または開示される方法の少なくとも１つの生成物を、薬学的に許容される担体または希釈剤と組み合わせることを含む、医薬品を製造するための方法を含む。
【０４２２】
本発明による化合物は、概して、一連のステップによって調製することができ、そのそれぞれは、当業者に既知である。特に、本化合物は、以下の合成方法に従って調製することができる。擬ハロゲン（例えば、トリフル酸塩、メシル酸塩、ブロシル酸塩等）が、ある特定の態様においてハロゲンの代わりに脱離基として使用され得ることも企図される。
【０４２３】
開示される化合物は、当該技術分野で既知の分解手順に従って互いに分離され得る、エナンチオマーのラセミ混合物の形態で合成され得る。開示される化合物のラセミ化合物は、好適なキラル酸との反応によって、対応するジアステレオマー塩形態に変換され得る。当該ジアステレオマー塩形態は、続いて、例えば、選択的または分別晶出によって分離され、エナンチオマーは、アルカリによってそこから遊離される。開示される化合物の化合物のエナンチオマー形態を分離する代替的な手段は、キラル固定相を用いる液体クロマトグラフィーを伴う。当該純粋な立体化学的異性体形態はまた、適切な出発材料の対応する立体化学的異性体形態からも誘導され得るが、ただし、反応が立体特異的に生じることを条件とする。
【０４２４】
１．経路Ｉ
一態様において、本発明の置換二環式アルコキシピラゾール類似体は、以下に示されるように調製され得る。
【化１７３】
2015520239.tif 000203
2015520239.tif 000204
【０４２５】
化合物は、一般的な形態で表され、置換基は、本明細書の他の箇所における化合物の説明に記述される通りである。より具体的な例は、以下に記載される。
【化１７４】
2015520239.tif 000205
2015520239.tif 000206
【０４２６】
タイプ（１．３）および（１．７）の化合物は、それぞれ、タイプ（１．２）または（１．６）の化合物を、タイプ（１．４）のアルキル化試薬（式中、Ｘは、臭素または塩素原子等の好適な脱離基を表す）と、炭酸セシウム等の好適な塩基の存在下において、アセトニトリル等の好適な不活性溶媒中、典型的には０℃〜２５℃である便宜的な温度といった好適な反応条件下で、反応の完了を確実にする期間の間、反応させることによって調製することができる。あるいは、タイプ（１．３）および（１．７）の化合物は、光延型の手順に従って、それぞれ、タイプ（１．２）または（１．６）の化合物を、タイプ（１．４）の化合物（であるが、Ｘは、ヒドロキシル基（─ＯＨ）で置き換えられている）に構造的に関連するアルコールと、トリフェニルホスフィン等の好適なトリアリールホスフィン、およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボン酸（「ＤＴＢＡＤ」）等の好適なジアルキルアゾジカルボン酸試薬の存在下で、テトラヒドロフラン等の好適な不活性溶媒中、便宜的な温度における加熱またはマイクロ波照射等の好適な反応条件下で、反応の完了を確実にする期間の間、反応させることによって得ることができる。タイプ（１．３）の化合物は、市販入手するか、または当業者に既知の方法を使用して市販利用可能な出発材料から調製することができる。
【０４２７】
タイプ（１．２）または（１．６）の化合物は、接触水素化手順にしたがって、タイプ（１．１ａ）または（１．５ａ）の化合物を、水素雰囲気下および木炭上の水酸化パラジウム等の適切な触媒の存在下で、酢酸エチルおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の不活性溶媒の好適な混合物中、典型的には６０℃〜１００℃の範囲である便宜的な温度等の好適な反応条件下で、反応の完了を確実にする期間の間、反応させることによって得ることができる。
【０４２８】
反応スキーム（１Ａ）および（１Ｂ）において、すべての変数は、本明細書において前に定義した通りである。
【０４２９】
２．経路ＩＩ
一態様において、本発明の置換二環式アルコキシピラゾール類似体は、以下に示されるように調製され得る。
【化１７５】
2015520239.tif 000207
2015520239.tif 000208
【０４３０】
化合物は、一般的な形態で表され、置換基は、本明細書の他の箇所における化合物の説明に記述される通りである。より具体的な例は、以下に記載される。
【化１７６】
2015520239.tif 000209
2015520239.tif 000210
【０４３１】
タイプ（１．１ｂ）および（１．５ｂ）の化合物は、それぞれ、タイプ（２．８）または（２．１５）の化合物を、タイプ（２．９）の化合物（Ｘはハロゲンであり、Ｒ6はアリールまたはヘテロアリール、例えば、フェニル、単環式ヘテロアリール、または二環式ヘテロアリールである）等の適切なアリールまたはヘテロアリールハロゲン化物と、ヨウ化銅（Ｉ）または酢酸パラジウム（ＩＩ）等の適切な触媒、好適なリガンド、例えばＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（「ＤＭＥＤＡ」）または２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル、ならびに適切な塩基、例えば炭酸カリウム、炭酸セシウム、またはリン酸カリウムの存在下で、トルエンまたは１，４−ジオキサン等の適切な溶媒中（反応は典型的には約８０℃〜約１４０℃の範囲である便宜的な温度等の好適な条件下で実行される）、反応の完了を確実にする期間の間、反応させることによって調製することができる。
【０４３２】
あるいは、タイプ（１．１ｂ）および（１．５ｂ）の化合物は、それぞれ、タイプ（２．８）または（２．１５）の化合物を、タイプ（２．９）の化合物（式中、Ｘはハロゲンであり、Ｒ6は、本明細書に既に定義された通りである）等のアルキル化試薬、例えばアルキルと、好適な塩基、例えば水酸化ナトリウムまたは炭酸セシウムの存在下で、好適な不活性溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、好適な反応条件下、例えば、典型的には約０℃〜約４０℃または代替として約１３０℃〜約１７０℃の範囲である便宜的な反応温度で、反応を完了させるのに十分な期間の間、反応させることによって調製することができる。タイプ２．９の化合物は、市販入手するか、または当業者に既知の方法によって容易に利用可能な材料から調製することができる。
【０４３３】
タイプ（２．８）および（２．１５）の化合物は、それぞれ、タイプ（２．７）または（２．１４）の化合物を、塩酸等の好適な酸と、１，４−ジオキサン等の好適な不活性溶媒中、典型的には０℃〜２５℃の範囲である便宜的な温度等の好適な反応条件下で、反応の完了を確実にする期間の間、反応させ、続いて典型的には０℃〜４０℃の範囲である便宜的な温度等の好適な反応条件下で、反応の完了を確実にする期間の間、炭酸ナトリウム等の塩基で処理することによって調製することができる。
【０４３４】
タイプ（２．７）および（２．１４）の化合物は、それぞれ、タイプ（２．５）または（２．１３）の化合物を、タイプ（２．６）のアルキル化試薬（式中、Ｘは臭素原子等の脱離基を表す）と、炭酸セシウム等の好適な塩基の存在下で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の好適な不活性溶媒中、典型的には０℃〜２５℃の範囲である便宜的な温度等の好適な反応条件下で、反応の完了を確実にする期間の間、反応させることによって調製することができる。タイプ（２．６）の化合物は、市販入手するか、または当業者に既知の方法によって市販利用可能な材料から調製することができる。
【０４３５】
タイプ（２．５）および（２．１３）の化合物は、当業者に既知のプロセスに従って、それぞれ、タイプ（２．４）または（２．１２）上で行われる保護基の除去によって、得ることができ、例えば、反応は、フッ化テトラブチルアンモニウムの存在下で、テトラヒドロフラン等の好適な不活性溶媒中、典型的には０℃〜２５℃の範囲である便宜的な温度等の好適な反応条件下で、反応の完了を確実にする期間の間、行われる。
【０４３６】
タイプ（２．４）および（２．１２）の化合物は、タイプ（２．２）の化合物と、それぞれ、タイプ（２．３）または（２．１１）の適切なアルコールとの間の光延型手順に従って、トリフェニルホスフィン等の好適なトリアリールホスフィン、およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボン酸（「ＤＴＢＡＤ」）等の好適なジアルキルアゾジカルボン酸試薬の存在下で、テトラヒドロフラン等の好適な不活性溶媒中、典型的には０℃〜８０℃の範囲である便宜的な温度等の好適な反応条件下で、反応の完了を確実にする期間の間にわたり、調製することができる。タイプ（２．３）または（２．１１）の化合物は、市販入手するか、または文献に記載される方法によって調製することができる。
【０４３７】
タイプ（２．２）の中間体は、国際公開第２００４  ０７４２５７  Ａ１号に記載されるものに類似の手順によって、タイプ（２．１）の化合物を、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド等の好適なアルコールの保護基と、イミダゾール等の塩基の存在下で、アセトニトリル等の好適な不活性溶媒中、典型的には０℃〜２５℃の範囲である便宜的な温度等の好適な反応条件下で、反応の完了を確実にする期間の間、反応させることによって、調製することができる。タイプ（２．１）の化合物は、市販入手するか、または文献に記載される方法によって調製することができる。
【０４３８】
反応スキーム（２Ａ）および（２Ｂ）において、すべての変数は、本明細書において前に定義した通りである。
【０４３９】
３．経路ＩＩＩ
一態様において、本発明の置換二環式アルコキシピラゾール類似体は、以下に示されるように調製され得る。
【化１７７】
2015520239.tif 000211
2015520239.tif 000212
【０４４０】
化合物は、一般的な形態で表され、置換基は、本明細書の他の箇所における化合物の説明に記述される通りである。より具体的な例は、以下に記載される。
【化１７８】
2015520239.tif 000213
【０４４１】
タイプ３．２の化合物は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｐｄ（ＰＰｈ3）4）等の好適なパラジウム化合物の存在下で、１，４−ジオキサンおよびジメチルホルムアミドの混合物等の好適な不活性溶媒中、好適な反応条件下、例えば、典型的には約１２５℃〜約１６０℃の範囲である便宜的な反応温度で、マイクロ波照射下において、反応を完了するのに十分な時間にわたる、所望される置換基Ｒ10の好適なボロン酸またはボロン酸エステル誘導体の反応によって、タイプ３．１の化合物から調製することができる。
【０４４２】
タイプ３．１の化合物は、ヨウ化銅等のカップリング試薬の存在下で、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン等のリガンドの存在下、リン酸カリウム等の塩基の存在下で、トルエン等の溶媒の存在下で、典型的には約１００℃〜約１４０℃の範囲である便宜的な反応温度で、反応を完了するのに十分な時間にわたる、ジハロヘテロアリールとのカップリング反応によって、タイプ１．１ｃの化合物から調製することができる。
【０４４３】
各開示される方法は、追加のステップ、操作、および／または構成成分をさらに含み得ることが企図される。任意の１つ以上のステップ、操作、および／または構成成分が、本発明から任意に省略され得ることもまた企図される。開示される方法を使用して、開示される化合物を提供できることが理解される。開示される方法の生成物は、開示される使用方法において用いられ得ることもまた理解される。
【０４４４】
Ｅ．薬学的組成物
一態様において、本発明は、開示される化合物を含む薬学的組成物に関する。すなわち、少なくとも１つの開示される化合物または開示される方法の少なくとも１つの生成物の治療有効量と、薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物が提供され得る。
【０４４５】
ある特定の態様において、開示される薬学的組成物は、活性成分として開示される化合物（それらの薬学的に許容される塩（複数可）を含む）、薬学的に許容される担体、および任意に、他の治療成分またはアジュバントを含む。本組成物には、経口、直腸、局所、および非経口（皮下、筋肉内、および静脈内を含む）投与に好適なものが含まれるが、いずれの所与の場合にも最も好適な経路は、特定の宿主、ならびに活性成分が投与されている状態の性質および重症度に依存するであろう。薬学的組成物は、単位剤形で便宜的に提示され、薬学技術分野で周知の方法のいずれかによって調製され得る。
【０４４６】
種々の態様において、本発明はまた、薬学的に許容される担体または希釈剤と、活性成分として、開示される化合物、開示される作製方法の生成物、その薬学的に許容される塩、その水和物、その溶媒和物、その多形体、またはその立体化学的異性体形態の治療有効量とを含む、薬学的組成物に関する。さらなる態様において、開示される化合物、開示される作製方法の生成物、その薬学的に許容される塩、その水和物、その溶媒和物、その多形体、またはその立体化学的異性体形態、またはそれらの任意のサブグループもしくは組み合わせは、投与目的で、種々の医薬品形態に製剤化され得る。
【０４４７】
本明細書に使用される際、「薬学的に許容される塩」という用語は、薬学的に許容される非毒性塩基または酸から調製される塩を指す。本発明の化合物が酸性である場合、その対応する塩は、無機塩基および有機塩基を含む、薬学的に許容される非毒性塩基から便宜的に調製することができる。このような無機塩基に由来する塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅（第二および第一）、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン（第二および第一）、カリウム、ナトリウム、亜鉛等の塩が含まれる。アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム、およびナトリウム塩が特に好ましい。薬学的に許容される有機非毒性塩基に由来する塩には、一級、二級、および三級アミン、ならびに天然および合成の置換アミンといった環式アミンおよび置換アミンの塩が含まれる。塩が形成され得る他の薬学的に許容される有機非毒性塩基には、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等といった、イオン交換樹脂が挙げられる。
【０４４８】
本明細書に使用される際、「薬学的に許容される非毒性酸」という用語には、無機酸、有機酸、およびそれらから調製される塩、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩化水素酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸等が含まれる。クエン酸、臭化水素酸、塩化水素酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、および酒石酸が好ましい。
【０４４９】
治療用途のために、開示される化合物の塩は、対イオンが薬学的に許容されるものである。しかしながら、薬学的に許容されない酸および塩基の塩もまた、例えば、薬学的に許容される化合物の調製または精製において、使用が見出され得る。薬学的に許容されるかどうかにかかわらず、すべての塩が、本発明の範囲内に含まれる。
【０４５０】
本明細書に上述または下述された薬学的に許容される酸および塩基付加塩は、開示される化合物が形成し得る、治療的に活性な非毒性酸および塩基付加塩形態を含むことを意味する。薬学的に許容される酸付加塩は、便宜的に、塩基を、このような適切な酸で処理することによって得ることができる。適切な酸は、例えば、ハロゲン化水素酸、例えば、塩化水素酸もしくは臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、および同様の酸といった無機酸；または、例えば、酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸（すなわち、エタン二酸）、マロン酸、コハク酸（すなわち、ブタン二酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモ酸、および同様の酸といった有機酸を含む。逆に、当該塩形態は、適切な塩基での処理によって、遊離塩基形態に変換され得る。
【０４５１】
酸性プロトンを含有する開示される化合物はまた、適切な有機および無機塩基での処理によって、非毒性金属またはアミン付加塩形態に変換され得る。適切な塩基性塩形態は、例えば、アンモニウム塩、アルカリおよびアルカリ土類金属塩、例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム塩等、有機塩基を有する塩、例えば、一級、二級、および三級脂肪族および芳香族アミン、例えば、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、４つのブチルアミン異性体、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ジ−ｎ−ブチルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、キヌクリジン、ピリジン、キノリン、およびイソキノリン；ベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ヒドラバミン塩、ならびに、例えばアルギニン、リジン等といったアミノ酸を有する塩を含む。逆に、塩形態は、酸での処理によって、遊離酸形態に変換され得る。
【０４５２】
実際には、本発明の化合物、または本発明のそれらの薬学的に許容される塩は、従来の薬学的複合技法に従って、薬学的担体との緊密な混和物中に活性成分として組み合わせることができる。担体は、投与、例えば、経口または非経口（静脈内を含む）投与に所望される調製物の形態に応じて多種多様な形態をとることができる。したがって、本発明の薬学的組成物は、それぞれが所定の量の活性成分を含有する、カプセル、カシェ剤、または錠剤といった、経口投与に好適な個別の単位として提示することができる。さらに、組成物は、粉末として、顆粒として、溶液として、水溶液中の懸濁液として、非水溶液として、水中油エマルジョンとして、または油中水液体エマルジョンとして、提示することができる。上述の一般的な剤形に加えて、本発明の化合物および／またはその薬学的に許容される塩（複数可）はまた、制御放出手段および／または送達デバイスによって投与することもできる。組成物は、薬学の方法のいずれによっても調製することができる。一般に、このような方法は、活性成分を、１つ以上の必要な成分を構成する担体と混合するステップを含む。一般に、組成物は、活性成分を、液体担体もしくは微粉固体担体、または両方と、均一かつ緊密に混和することによって調製される。生成物は、次いで、所望の体裁へと便宜的に成形することができる。
【０４５３】
投与の容易さおよび投薬量の均一性のため、前述の薬学的組成物を、単位投薬形態で製剤化することが、特に有利である。本明細書に使用される単位投薬量形態は、各単位が、所望される治療効果をもたらすように計算された所定の量の活性成分を、必要とされる薬学的担体と併せて含有する、単一の投薬量として好適な物理的に別個の単位を指す。このような単位投薬量形態の例は、錠剤（分割錠もしくはコーティング錠を含む）、カプセル、丸剤、粉末小包剤、ウエハ剤、坐剤、注射溶液もしくは懸濁液等、および分離されたそれらの倍数である。
【０４５４】
したがって、本発明の薬学的組成物は、薬学的に許容される担体と、本発明の化合物またはその化合物の薬学的に許容される塩とを含み得る。本発明の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩はまた、１つ以上の他の治療的活性化合物と組み合わせて、薬学的組成物中に含まれてもよい。
【０４５５】
用いられる薬学的担体は、例えば、固体、液体、または気体であり得る。固体担体の例としては、ラクトース、白土、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、およびステアリン酸が挙げられる。液体担体の例としては、砂糖シロップ、ピーナッツ油、オリーブ油、および水がある。気体担体の例としては、二酸化炭素および窒素が挙げられる。
【０４５６】
薬学的組成物中の式（Ｉ）の化合物の可溶性および／または安定性を強化するためには、α−、β−、もしくはγ−シクロデキストリン、またはそれらの類似体、特にヒドロキシアルキル置換シクロデキストリン、例えば２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンまたはスルホブチル−β−シクロデキストリンを用いることが有利であり得る。また、アルコール等の共溶媒は、薬学的組成物中の本発明による化合物の可溶性および／または安定性を改善し得る。
【０４５７】
投与の簡便性から、経口投与が好ましく、錠剤およびカプセルが、最も有利な経口投薬量単位形態を表し、この場合、当然ながら固体の薬学的担体が用いられる。経口剤形のための組成物を調製する際、任意の便宜的な薬学的媒体を用いることができる。例えば、水、グリコール、油、アルコール、香味剤、防腐剤、着色剤等を使用して、懸濁液、エリキシル、および溶液等の経口液体調製物を形成することができる一方で、デンプン、糖、微晶質セルロース、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤等の担体を使用して、粉末、カプセル、および錠剤等の経口固体調製物を形成することができる。それらの投与の簡便性から、錠剤およびカプセルが、好ましい経口投薬量単位であり、それらには固体の薬学的担体が用いられる。任意に、錠剤は、標準的な水性または非水性技法によってコーティングすることができる。
【０４５８】
本発明の組成物を含有する錠剤は、圧縮または成形によって、任意に１つ以上の副成分またはアジュバントとともに調製することができる。圧縮錠剤は、任意に結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、界面活性剤、または分散化剤と混合された、粉末または顆粒等の自由流動形態の活性成分を、好適な機械において圧縮することによって調製することができる。成形錠剤は、好適な機械において、不活性液体希釈剤で湿潤させた粉末化化合物の混合物を成形することによって作製することができる。
【０４５９】
本発明の薬学的組成物は、活性成分として本発明の化合物（またはその薬学的に許容される塩）、薬学的に許容される担体、および任意に１つ以上のさらなる治療剤またはアジュバントを含む。本組成物は、経口、直腸、局所、および非経口（皮下、筋肉内、および静脈内を含む）投与に好適な組成物を含むが、いずれの所与の場合にも最も好適な経路は、特定の宿主、ならびに活性成分が投与されている状態の性質および重症度に依存するであろう。薬学的組成物は、単位剤形で便宜的に提示され、薬学技術分野で周知の方法のいずれかによって調製され得る。
【０４６０】
非経口投与に好適な本発明の薬学的組成物は、水中の活性化合物の溶液または懸濁液として調製することができる。例えば、ヒドロキシプロピルセルロース等の好適な界面活性剤が含まれ得る。分散液もまた、油中のグリセロール、液体ポリエチレングリコール、またはそれらの混合物中に調製することができる。さらに、微生物の有害な成長を防止するために防腐剤が含まれ得る。
【０４６１】
注射剤用途に好適な本発明の薬学的組成物には、滅菌水溶液または分散液が含まれる。さらに、組成物は、このような滅菌注射溶液または分散液の即時調製のための滅菌粉末の形態であり得る。すべての場合において、最終的な注射剤形態は、滅菌されていなければならず、容易にシリンジに入れられるために事実上流体でなければならない。薬学的組成物は、製造および保管の条件下で安定でなければならず、したがって、好ましくは、細菌および真菌等の微生物の汚染作用から保護されるべきである。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコール）、植物油、およびそれらの好適な混合物を含有する、溶媒または分散媒であり得る。
【０４６２】
例えば、担体が生理食塩水、グルコース溶液、または生理食塩水とグルコース溶液との混合液を含む注射溶液を、調製することができる。注射用懸濁液もまた調製することができ、この場合、適切な液体担体、懸濁化剤等が用いられ得る。使用の直前に液体形態の調製物へと変換されることが意図される、固体形態の調製物もまた含まれる。
【０４６３】
本発明の薬学的組成物は、例えば、エアロゾル、クリーム、軟膏、ローション、散布剤、マウスウォッシュ、うがい薬等の、局所用途に好適な形態であり得る。さらに、組成物は、経皮デバイスにおける使用に好適な形態であり得る。これらの製剤は、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩を利用して、従来の加工法を介して調製することができる。例として、クリームまたは軟膏は、親水性材料および水を約５重量％〜約１０重量％の化合物と一緒に混合して、所望の稠度を有するクリームまたは軟膏を生成することによって調製される。
【０４６４】
経皮投与に好適な組成物において、担体は、任意の性質の少量の好適な添加剤と任意に組み合わされた、浸透強化剤および／または好適な湿潤剤を任意に含み、この添加剤は、皮膚に重篤な有害作用を与えない。当該添加剤は、皮膚への投与を促進し得る、および／または所望される組成物の調製に役立ち得る。これらの組成物は、様々な手段、例えば、経皮パッチとして、スポット・オンとして、軟膏として、投与され得る。
【０４６５】
本発明の薬学的組成物は、直腸投与に好適な形態であり得、この場合、担体は固体である。混合物が、単位用量坐剤を形成することが好ましい。好適な担体には、ココアバターおよび当該技術分野で一般的に使用される他の材料が含まれる。坐剤は、まず組成物と軟化または融解した担体（複数可）とを混和し、続いて型中で冷却および成形することによって便宜的に形成することができる。
【０４６６】
上述の担体成分に加えて、上述の薬学的製剤は、希釈剤、緩衝液、香味剤、結合剤、界面活性剤、増粘剤、滑沢剤、防腐剤（酸化防止剤を含む）等の１つ以上の追加の担体成分を適宜含み得る。さらに、製剤を、意図される受容者の血液と等張性にするために、他のアジュバントが含まれ得る。本発明の化合物、および／またはその薬学的に許容される塩を含有する組成物はまた、粉末または液体濃縮形態で調製することもできる。
【０４６７】
投与の正確な投薬量および頻度は、当業者には周知のように、具体的な開示される化合物、開示される作製方法の生成物、その薬学的に許容される塩、その水和物、その溶媒和物、その多形体、またはその立体化学的異性体形態；具体的な治療されている状態および治療されている状態の重症度；投薬量が投与される対象の病歴に特有の種々の要因、例えば年齢；特定の対象の体重、性別、障害の程度、および一般的な身体状態、ならびに個体が服用している可能性のある他の薬に依存する。さらに、当該有効な一日量が、治療される対象の応答に応じて、および／または本発明の化合物を処方する医師の評価に応じて、減少または増加され得ることは明らかである。
【０４６８】
投与様式に応じて、薬学的組成物は、０．０５〜９９重量％、好ましくは０．１〜７０重量％、より好ましくは０．１〜５０重量％の活性成分と、１〜９９．９５重量％、好ましくは３０〜９９．９重量％、より好ましくは５０〜９９．９重量％の薬学的に許容される担体とを含み、すべてのパーセンテージは、組成物の総重量に基づく。
【０４６９】
代謝型グルタミン酸受容体活性の正のアロステリック調節を必要とする治療条件下において、適切な投薬量レベルは、一般に、１日につき患者の体重１ｋｇ当たり約０．０１〜１０００ｍｇとなり、単回または複数回用量で投与することができる。種々の態様において、投薬量レベルは、１日につき約０．１〜約５００ｍｇ／ｋｇ、１日につき約０．１〜２５０ｍｇ／ｋｇ、または１日につき約０．５〜１００ｍｇ／ｋｇとなる。好適な投薬量レベルは、１日につき約０．０１〜１０００ｍｇ／ｋｇ、１日につき約０．０１〜５００ｍｇ／ｋｇ、１日につき約０．０１〜２５０ｍｇ／ｋｇ、１日につき約０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ、または１日につき約０．１〜５０ｍｇ／ｋｇであり得る。この範囲内で、投薬量は、１日につき０．０５〜０．５、０．５〜５．０、または５．０〜５０ｍｇ／ｋｇであり得る。経口投与については、組成物は、好ましくは、治療される患者の投薬量の症状に応じた調整のため、１．０〜１０００ミリグラムの活性成分、具体的には１．０、５．０、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００、１５０、２００、２５０、３００、４００、５００、６００、７５０、８００、９００、および１０００ミリグラムの活性成分を含有する錠剤の形態で提供される。化合物は、１日につき１〜４回、好ましくは、１日につき１回または２回のレジメンで投与され得る。この投薬レジメンを調整して、最適な治療応答をもたらすことができる。
【０４７０】
本明細書の上記および下記のような単位用量は、１日につき１回を上回って、例えば、１日につき２、３、４、５、または６回、投与され得る。種々の態様において、このような単位用量は、７０ｋｇの成人の合計投薬量が１回の投与につき対象の体重１ｋｇ当たり０．００１〜約１５ｍｇとなるように、１日につき１または２回投与され得る。さらなる態様において、投薬量は、１回の投与につき対象の体重１ｋｇ当たり０．０１〜約１．５ｍｇであり、このような治療は、数週間または数ヶ月、およびいくつかの場合には数年にわたり得る。しかしながら、いずれの特定の患者に対しても、具体的な用量レベルは、当業者には理解されるように、用いられる具体的な化合物の活性；治療されている個体の年齢、体重、全般的な健康、性別、および食生活；投与の時間および経路；排出率；以前に投与されていた他の薬物；ならびに治療を受けている特定の疾患の重症度を含む、種々の要因に依存することが理解される。
【０４７１】
典型的な投薬量は、１日に１回もしくは１日につき複数回服用される、１つの１ｍｇ〜約１００ｍｇの錠剤もしくは１ｍｇ〜約３００ｍｇ、または１日に１回服用され、比例的に高い含量の活性成分を含有する、１つの徐放カプセルもしくは錠剤であり得る。徐放効果は、異なるｐＨ値で溶解するカプセル材料によって、浸透圧によって徐々に放出するカプセルによって、または任意の他の既知の制御放出手段によって、得ることができる。
【０４７２】
当業者には明らかとなるように、いくつかの場合にはこれらの範囲外の投薬量を使用することが必要な場合がある。さらに、臨床医または治療する医師は、個々の患者の応答と併せて、治療を開始、中断、調整、または終了させる方法および時期を理解するであろうことに留意されたい。
【０４７３】
本発明はさらに、１つ以上の開示される化合物、生成物、または組成物を、薬学的に許容される担体または希釈剤と組み合わせることを含む、哺乳動物（例えば、ヒト）におけるグルタミン酸受容体活性の調節（例えば、グルタミン酸機能不全と関連する１つ以上の神経および／または精神障害の治療）のための医薬品の製造のための方法を目的とする。したがって、一態様において、本発明は、少なくとも１つの開示される化合物または少なくとも１つの開示される生成物を、薬学的に許容される担体または希釈剤と組み合わせることを含む、医薬品を製造するための方法に関する。
【０４７４】
開示される薬学的組成物は、上述の病的状態の治療において通常適用される、他の治療的活性化合物をさらに含み得る。
【０４７５】
開示される組成物は、開示される化合物から調製され得ることが理解される。開示される組成物は、開示される使用方法において用いられ得ることもまた理解される。
【０４７６】
既に記載されたように、本発明は、開示される化合物、開示される作製方法の生成物、その薬学的に許容される塩、その水和物、その溶媒和物、その多形体の治療有効量と、薬学的に許容される担体と、を含む、薬学的組成物に関する。加えて、本発明は、薬学的に許容される担体が、本発明による化合物の治療有効量と緊密に混合されることを特徴とする、このような薬学的組成物を調製するためのプロセスに関する。
【０４７７】
既に記載されたように、本発明はまた、開示される化合物または他の薬物が有用性を有し得る疾患または状態の治療、予防、制御、寛解、または危険性の低減における、開示される化合物、開示される作製方法の生成物、その薬学的に許容される塩、その水和物、その溶媒和物、その多形体、および１つ以上の他の薬物を含む薬学的組成物、ならびに医薬品の製造のためのこのような組成物の使用に関する。本発明はまた、開示される化合物、開示される作製方法の生成物、その薬学的に許容される塩、その水和物、その溶媒和物、その多形体、およびｍＧｌｕＲ５オルソステリックアゴニストの組み合わせに関する。本発明はまた、薬として使用するためのこのような組み合わせにも関する。本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物における状態の治療または予防における同時、別個、または順次の使用のための、（ａ）開示される化合物、開示される作製方法の生成物、その薬学的に許容される塩、その水和物、その溶媒和物、その多形体、および（ｂ）ｍＧｌｕＲ５オルソステリックアゴニストを、組み合わせ調製物として含む、生成物に関し、その治療または予防は、ｍＧｌｕＲ５アロステリック調節剤、特に正のｍＧｌｕＲ５アロステリック調節剤の神経調節効果によって影響を受けるか、または促進される。このような組み合わせまたは生成物の異なる薬物は、薬学的に許容される担体または希釈剤と一緒に、単一の調製物中に組み合わせることができるか、またはそれらは、それぞれが、薬学的に許容される担体または希釈剤と一緒に、別個の調製物中に存在してもよい。
【０４７８】
Ｆ．本化合物および組成物を使用する方法
アミノ酸Ｌ−グルタミン酸（本明細書で単純に、グルタミン酸と称される）は、哺乳動物の中枢神経系（ＣＮＳ）における主要な興奮性神経伝達物質である。ＣＮＳ内で、グルタミン酸は、シナプス可塑性（例えば、長期増強（学習および記憶の基盤））、運動制御、および感覚認知における主要な役割を果たす。統合失調症、全般性精神病（ｇｅｎｅｒａｌ  ｐｓｙｃｈｏｓｉｓ）、および認知障害を含むがこれらに限定されない、多様な神経および精神障害は、グルタミン酸作動性系における機能不全と関連することが、今ではよく理解されている。したがって、グルタミン酸作動性系の調節は、重要な治療目標である。グルタミン酸は、２つの特有の受容体：イオンチャネル型グルタミン酸受容体および代謝型グルタミン酸受容体を通じて作用する。第１のクラスであるイオンチャネル型グルタミン酸受容体は、興奮性シナプス後電流を媒介するマルチサブユニットのリガンド依存性イオンチャネルから成る。イオンチャネル型グルタミン酸受容体の３つのサブタイプが特定されており、グルタミン酸は、すべての３つの受容体のサブタイプに対するアゴニストとしての役割を果たすが、各サブタイプを活性化する選択的なリガンドが発見されている。イオンチャネル型グルタミン酸受容体は、それらのそれぞれの選択的なリガンドにちなんで名付けられている：カイナイト受容体、ＡＭＰＡ受容体、およびＮＭＤＡ受容体。
【０４７９】
代謝型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲ）と称される第２のクラスのグルタミン酸受容体は、それらの位置（シナプス前またはシナプス後）に基づいて、神経伝達物質放出またはシナプス伝達の強度を調節するＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）である。ｍＧｌｕＲは、ＣファミリーのＧＰＣＲであり、受容体のアミノ末端ドメインにおける大きな（約５６０のアミノ酸）「ハエトリソウ（Ｖｅｎｕｓ  ｆｌｙ  ｔｒａｐ）」アゴニスト結合ドメインを特徴とする。この固有のアゴニスト結合ドメインは、ＣファミリーのＧＰＣＲを、ＡおよびＢファミリーのＧＰＣＲから区別し、そのアゴニスト結合ドメインは、７ストランド膜貫通（７ＴＭ）領域内、またはストランドをこの領域に接続する細胞外ループ内に位置する。これまでに、８つの特有のｍＧｌｕＲが特定され、クローンニングおよび配列決定されている。構造的類似性、細胞内シグナル伝達経路への第一のカップリング、ならびに薬理学に基づいて、ｍＧｌｕＲは、３つの群：第Ｉ群（ｍＧｌｕＲ１およびｍＧｌｕＲ５）、第ＩＩ群（ｍＧｌｕＲ２およびｍＧｌｕＲ３）、および第ＩＩＩ群（ｍＧｌｕＲ４、ｍＧｌｕＲ６、ｍＧｌｕＲ７、およびｍＧｌｕＲ８）に割り当てられている。第Ｉ群のｍＧｌｕＲは、Ｇαｑ／１１を通じて結合されて、イノシトールリン酸および代謝を増加させ、結果として細胞内カルシウムを増加させる。第Ｉ群のｍＧｌｕＲは、主にシナプス後に位置し、イオンチャネル活性およびニューロン興奮性に調節効果を有する。第ＩＩ群（ｍＧｌｕＲ２およびｍＧｌｕＲ３）および第ＩＩＩ群（ｍＧｌｕＲ４、ｍＧｌｕＲ６、ｍＧｌｕＲ７、およびｍＧｌｕＲ８）のｍＧｌｕＲは、主にシナプス前に位置し、ここでそれらはグルタミン酸等の神経伝達物質の放出を調節する。第ＩＩ群および第ＩＩＩ群のｍＧｌｕＲは、Ｇαｉ、およびアデニル酸シクラーゼ等のその関連エフェクターに結合される。
【０４８０】
シナプス後ｍＧｌｕＲは、ＮＭＤＡ受容体等のシナプス後イオンチャネル型グルタミン酸受容体と機能的に相互作用することが知られている。例えば、選択的なアゴニストによるｍＧｌｕＲ５の活性化は、シナプス後ＮＭＤＡ電流を増加させることが示されている（Ｍａｎｎａｉｏｎｉ  ｅｔ．ａｌ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２１：５９２５−５９３４（２００１））。したがって、ｍＧｌｕＲの調節は、グルタミン酸作動性伝達を調節するためのアプローチである。多数の報告は、ｍＧｌｕＲ５が、不安症（Ｓｐｏｏｒｅｎ  ｅｔ．ａｌ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒａｐｅｕｔ．２９５：１２６７−１２７５（２０００）、Ｔａｔａｒｃｚｙｎｓｋａ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｏｌ．１３２：１４２３−１４３０（２００１））、統合失調症（Ｃｈａｖｅｚ−Ｎｏｒｉｅｇａ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｕｒｒ．Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ：ＣＮＳ＆Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  １：２６１−２８１（２００２）、Ｋｉｎｎｅｙ，Ｇ．Ｇ．ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒａｐｅｕｔ．３１３：１９９−２０６（２００５）に概説される）、コカイン中毒（Ｃｈｉａｍｕｌｅｒａ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．４：８７３−８７４（２００１）、パーキンソン病（Ａｗａｄ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２０：７８７１−７８７９（２０００）、Ｏｓｓｏｗｓｋａ  ｅｔ  ａｌ．Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．４１：４１３−４２０（２００１）、および疼痛（Ｓａｌｔ  ａｎｄ  Ｂｉｎｎｓ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１００：３７５−３８０（２００１）を含む多数の疾患状態において役割を果たすことを示す。
【０４８１】
フェンシクリジン（ＰＣＰ）および他のＮＭＤＡ受容体アンタゴニストは、ヒトにおいて、統合失調症と同様の精神病状態を誘発する。統合失調症患者において、ＰＣＰおよびケタミンは、安定な患者において既存の陽性および陰性症状を悪化／促進させる。ＮＭＤＡ受容体コアゴニスト（ｃｏ−ａｇｏｎｉｓｔ）での治療は、陽性および陰性症状を改善し得る。ＮＭＤＡ受容体の概略図は、図１に示される。ｍＧｌｕＲ５の活性化は、図２に示されるように、ＮＭＤＡ受容体機能を増強させる。オルソステリックリガンドは、サブタイプ選択性を欠き、望ましくない副作用を引き起こす可能性がある。膜貫通ドメインを標的とすることができるアロステリック調節剤（図３を参照されたい）は、薬理学的に魅力的な代替手段を提供する。一態様において、膜貫通ドメインは、細胞外ループ領域よりもかなり低く保存され得る。
【０４８２】
本明細書に開示される化合物は、代謝型グルタミン酸受容体アロステリック調節剤であり、特に、それらはｍＧｌｕＲ５の正のアロステリック調節剤である。特定の理論に拘束されることを望むものではないが、本明細書に開示される化合物は、代謝型グルタミン酸受容体のアロステリック調節剤であり、特に、それらはｍＧｌｕＲ５の正のアロステリック調節剤である。重ねて、特定の理論に拘束されることを望むものではないが、本明細書に開示される化合物は、グルタミン酸認識部位、すなわちオルソステリックリガンド部位への結合が見られず、代わりにアロステリック部位に結合する。グルタミン酸またはｍＧｌｕＲ５のアゴニストの存在下において、本発明の化合物は、ｍＧｌｕＲ５応答を増加させる。本明細書に開示される化合物は、グルタミン酸またはｍＧｌｕＲ５アゴニストに対するこのような受容体の応答を増加させ、受容体の応答を強化するそれらの能力により、ｍＧｌｕＲ５に効果を有すると予測される。
【０４８３】
したがって、本発明は、医薬品として使用するための本明細書に開示される化合物、ならびに、ヒトを含む哺乳動物における状態の治療または予防、特に治療のための医薬品の製造を含む、医薬品の製造のための本明細書に開示される化合物または本発明による薬学的組成物の使用に関し、その治療または予防は、ｍＧｌｕＲ５のアロステリック調節剤、例えばその正のアロステリック調節剤の神経調節効果によって影響を受けるかまたは促進される。本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物等の対象における状態の治療または予防に使用するための、本明細書に開示される化合物または本発明による薬学的組成物に関し、その治療または予防は、ｍＧｌｕＲ５のアロステリック調節剤、例えばその正のアロステリック調節剤の神経調節効果によって影響を受けるかまたは促進される。
【０４８４】
１．治療方法
本明細書に開示される化合物は、ヒトを含む哺乳動物等の対象における、グルタミン酸機能不全と関連する種々の神経および精神障害の治療、予防、寛解、制御、または危険性の低減に有用であり、その治療または予防は、ｍＧｌｕＲ５のアロステリック調節剤、例えば、特にその正のアロステリック調節剤の神経調節効果によって影響を受けるか、または促進される。本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物等の対象における、グルタミン酸機能不全と関連する種々の神経および精神障害の治療、予防、寛解、制御、または危険性の低減のための医薬品の製造のための、本明細書に開示される化合物または本発明による薬学的組成物の使用に関し、その治療または予防は、ｍＧｌｕＲ５のアロステリック調節剤、例えばその正のアロステリック調節剤の神経調節効果によって影響を受けるかまたは促進される。
【０４８５】
グルタミン酸機能不全と関連する障害の例としては、自閉症、心臓バイパス手術および移植、脳卒中、脳虚血、脊髄損傷、頭部外傷、周産期低酸素症、心停止、低血糖ニューロン損傷後の脳障害（ｃｅｒｅｂｒａｌ  ｄｅｆｉｃｉｔ）といった急性および慢性の神経および精神障害、認知症（ＡＩＤＳ誘発型認知症を含む）、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、眼損傷、網膜症、認知障害、特発性および薬物誘発型パーキンソン病、筋肉痙攣および震えを含む筋痙直と関連する障害、癲癇、ひきつけ、偏頭痛（片頭痛を含む）、尿失禁、物質耐性、物質（アヘン、ニコチン、タバコ製品、アルコール、ベンゾジアゼピン、コカイン、鎮静剤、催眠薬等を含む）への嗜癖を含む嗜癖行動、このような嗜癖物質（アヘン、ニコチン、タバコ製品、アルコール、ベンゾジアゼピン、コカイン、鎮静剤、催眠剤等といった物質を含む）からの離脱、肥満、精神病、統合失調症、不安症（全般的不安障害、パニック障害、および強迫性障害を含む）、気分障害（鬱病、躁病、双極性障害を含む）、三叉神経痛、難聴、耳鳴り、眼の黄斑変性、嘔吐、脳浮腫、疼痛（急性および慢性の疼痛状態、激痛、難治性疼痛、神経障害性疼痛、ならびに外傷後の疼痛）、遅発性ジスキネジア、睡眠障害（ナルコレプシーを含む）、注意欠陥／多動性障害、ならびに行為障害が挙げられる。
【０４８６】
欠神癲癇を含む癲癇は、本明細書に開示される組成物により治療または予防され得る。種々の態様において、本明細書に開示される組成物は、欠神発作と関連する棘徐波発射に保護的役割を有し得る。代謝型グルタミン酸（ｍＧｌｕ）受容体は、欠神発作と関連する棘徐波発射（ＳＷＤ）を生成する皮質視床皮質回路（ｃｏｒｔｉｃｏ−ｔｈａｌａｍｏ−ｃｏｒｔｉｃａｌ  ｃｉｒｃｕｉｔｒｙ）のシナプスに位置付けられる。したがって、特定の理論に拘束されることを望むものではないが、ｍＧｌｕＲ受容体は、欠神癲癇の治療のための治療標的である（例えば、Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ，５２（７）：１２１１-１２２２，２０１１；Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ６０（２０１１）１２８１ｅ１２９１および７ｔｈ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  ｏｎ  ｍｅｔａｂｏｔｒｏｐｉｃ  ｇｌｕｔａｍａｔｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ，Ｏｃｔ  ２−６，２０１１  Ｔａｏｒｍｉｎａ，Ｉｔａｌｙ，“Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｍｅｔａｂｏｔｒｏｐｉｃ  ｇｌｕｔａｍａｔｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｓｕｂｔｙｐｅ  ｒｅｄｕｃｅｓ  Ｓｐｉｋｅ  ａｎｄ  Ｗａｖｅ  Ｄｉｓｃｈａｒｇｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ＷＡＧ／Ｒｉｊ  ｒａｔ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ａｂｓｅｎｃｅ  ｅｐｉｌｅｐｓｙ，”Ｉ．Ｓａｎｔｏｌｉｎｉ，Ｖ．Ｄ’Ａｍｏｒｅ，Ｃ．Ｍ．ｖａｎ  Ｒｉｊｎ，Ａ．Ｓｉｍｏｎｙｉ，Ａ，Ｐｒｅｔｅ，Ｐ．Ｊ．Ｃｏｎｎ，Ｃ．Ｌｉｎｄｓｌｅｙ，Ｓ．Ｚｈｏｕ，Ｐ．Ｎ．Ｖｉｎｓｏｎ，Ａ．Ｌ．Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ，Ｃ．Ｋ．Ｊｏｎｅｓ，Ｓ．Ｒ．Ｓｔａｕｆｆｅｒ，Ｆ．Ｎｉｃｏｌｅｔｔｉ，Ｇ．ｖａｎ  Ｌｕｉｊｔｅｌａａｒ  ａｎｄ  Ｒ．Ｔ．Ｎｇｏｍｂａからの要約を参照されたい）。
【０４８７】
本明細書に開示される組成物によって治療または予防され得る不安症には、全般的不安障害、パニック障害、および強迫性障害が含まれる。嗜癖行動には、物質（アヘン、ニコチン、タバコ製品、アルコール、ベンゾジアゼピン、コカイン、鎮静剤、催眠薬等を含む）への嗜癖、このような嗜癖物質（アヘン、ニコチン、タバコ製品、アルコール、ベンゾジアゼピン、コカイン、鎮静剤、催眠薬等を含む）からの離脱、ならびに物質耐性が含まれる。
【０４８８】
したがって、開示される方法のいくつかの態様において、障害は、認知症、精神錯乱、健忘障害、加齢関連認知低下、統合失調症（その陽性および陰性症状、ならびに統合失調症と関連する認知機能不全を含む）、精神病、統合失調症様障害、統合失調性感情障害、妄想性障害、短期精神病性障害、物質関連障害、運動障害、癲癇、舞踏病、疼痛、偏頭痛、糖尿病、ジストニア、肥満、摂食障害、脳浮腫、睡眠障害、ナルコレプシー、不安症、感情障害、パニック発作、単極性鬱病、双極性障害、ならびに精神病性鬱病である。
【０４８９】
したがって、統合失調症を治療または予防するための方法であって、対象に、少なくとも１つの開示される化合物；少なくとも１つの開示される薬学的組成物；および／または少なくとも１つの開示される生成物を、対象における障害を治療するのに有効な投薬量および量で、投与することを含む、方法が提供される。現在のところ、Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓの第４版（ＤＳＭ−ＩＶ）（１９９４，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．）が、統合失調症および関連障害を含む診断ツールを提供している。
【０４９０】
また、不安症を治療または予防するための方法であって、対象に、少なくとも１つの開示される化合物；少なくとも１つの開示される薬学的組成物；および／または少なくとも１つの開示される生成物を、対象における障害を治療するのに有効な投薬量および量で、投与することを含む、方法もまた提供される。現在のところ、Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓの第４版（ＤＳＭ−ＩＶ）（１９９４，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．）が、不安症および関連障害を含む診断ツールを提供している。これらには、広場恐怖症を伴うかまたは伴わないパニック障害、パニック障害の病歴のない広場恐怖症、特定恐怖症、社会恐怖症、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、全般的不安障害、全般的病状に起因する不安障害、物質誘発性不安障害、および不特定の不安障害が挙げられる。
【０４９１】
種々の態様において、状態または疾患は、不安障害、精神病性障害、人格障害、物質関連障害、摂食障害、気分障害、偏頭痛、癲癇または痙攣性障害、小児期障害、認知障害、神経変性、神経毒性、および虚血の群から選択される、中枢神経系の障害である。
【０４９２】
さらなる態様において、中枢神経系の障害は、広場恐怖症、全般的不安障害（ＧＡＤ）、強迫性障害（ＯＣＤ）、パニック障害、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、社会恐怖症、および他の恐怖症から選択される、不安障害である。
【０４９３】
さらなる態様において、中枢神経系の障害は、統合失調症、妄想性障害、統合失調性感情障害、統合失調症様障害、および物質誘発性精神病性障害の群から選択される、精神病性障害である。
【０４９４】
さらなる態様において、中枢神経系の障害は、強迫性人格障害、および統合失調症（ｓｃｈｉｚｏｉｄ）、統合失調症性障害（ｓｃｈｉｚｏｔｙｐａｌ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）の群から選択される、人格障害である。
【０４９５】
さらなる態様において、中枢神経系の障害は、アルコール乱用、アルコール依存、アルコール離脱、アルコール離脱性精神錯乱、アルコール誘発性精神病性障害、アンフェタミン依存、アンフェタミン離脱、コカイン依存、コカイン離脱、ニコチン依存、ニコチン離脱、オピオイド依存、およびオピオイド離脱の群から選択される、物質関連障害である。
【０４９６】
さらなる態様において、中枢神経系の障害は、神経性拒食症および神経性過食症の群から選択される、摂食障害である。
【０４９７】
さらなる態様において、中枢神経系の障害は、双極性障害（Ｉ型およびＩＩ型）、気分循環性障害、鬱病、気分変調性障害、大鬱病性障害、および物質誘発性気分障害の群から選択される気分障害である。
【０４９８】
さらなる態様において、中枢神経系の障害は、偏頭痛である。
【０４９９】
さらなる態様において、中枢神経系の障害は、非痙攣性全般癲癇、痙攣性全般癲癇、小発作性癲癇、大発作性癲癇、意識障害を伴うかまたは伴わない部分癲癇、乳児癲癇、持続性部分癲癇、および他の形態の癲癇の群から選択される、癲癇または痙攣性障害である。
【０５００】
さらなる態様において、中枢神経系の障害は、注意欠陥／多動性障害である。
【０５０１】
さらなる態様において、中枢神経系の疾患は、精神錯乱、物質誘発性持続性精神錯乱、認知症、ＨＩＶ疾患に起因する認知症、ハンチントン病に起因する認知症、パーキンソン病に起因する認知症、アルツハイマー型の認知症、物質誘発性持続性認知症、および軽度認知障害の群から選択される、認知障害である。
【０５０２】
現在のところ、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  ＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎのＤｉａｇｎｏｓｔｉｃ＆Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓの第４版（ＤＳＭ-ＩＶ）が、本明細書に記載される障害の特定のための診断ツールを提供している。当業者であれば、本明細書に記載される神経および精神障害の代替的な命名法、疾病分類、および分類システムが存在しており、これらが医学的および科学的進歩により進化することを理解するであろう。
【０５０３】
したがって、本発明はまた、本明細書に前述された疾患のうちのいずれか１つの治療における使用のための、開示される化合物、またはその薬学的に許容される塩（薬学的に許容される酸もしくは塩基付加塩を含む）、水和物、溶媒和物、多形体、または立体異性体形態に関する。
【０５０４】
さらなる態様において、本発明はまた、本明細書に前述された疾患うちのいずれか１つの治療または予防、特に治療のための、開示される化合物、またはその薬学的に許容される塩（薬学的に許容される酸もしくは塩基付加塩を含む）、水和物、溶媒和物、多形体、もしくは立体異性体形態に関する。
【０５０５】
さらなる態様において、本発明は、本明細書に前述された疾患状態のうちのいずれか１つの治療または予防のための医薬品を製造するための、開示される化合物、またはその薬学的に許容される塩（薬学的に許容される酸もしくは塩基付加塩を含む）、水和物、溶媒和物、多形体、もしくは立体異性体形態に関する。
【０５０６】
さらなる態様において、本発明はまた、本明細書に前述された疾患状態のうちのいずれか１つの治療のための医薬品を製造するための、開示される化合物、またはその薬学的に許容される塩（薬学的に許容される酸もしくは塩基付加塩を含む）、水和物、溶媒和物、多形体、もしくは立体異性体形態に関する  の使用に関する。
【０５０７】
さらなる態様において、本発明は、本明細書に前述された疾患のうちのいずれか１つの治療または予防のための、哺乳動物、例えばヒトに投与される、開示される化合物、またはその薬学的に許容される塩（薬学的に許容される酸もしくは塩基付加塩を含む）、水和物、溶媒和物、多形体、もしくは立体異性体形態に関する。
【０５０８】
さらなる態様において、開示される化合物、またはその薬学的に許容される塩（薬学的に許容される酸もしくは塩基付加塩を含む）、水和物、溶媒和物、多形体、もしくは立体異性体形態を投与することによって、本明細書に前述された疾患のうちのいずれか１つを患うヒトを含む哺乳動物等の温血動物を治療する方法、ならびにヒトを含む哺乳動物等の温血動物において、本明細書に前述された疾患のうちのいずれか１つを予防する方法に関する。当該方法は、ヒトを含む哺乳動物等の温血動物への、開示される化合物、またはその薬学的に許容される塩（薬学的に許容される酸もしくは塩基付加塩を含む）、水和物、溶媒和物、多形体、もしくは立体異性体形態の治療有効量の投与、すなわち、全身または局所投与、好ましくは経口投与を含む。
【０５０９】
種々の態様において、本発明はまた、本明細書に前述された疾患のうちのいずれか１つの予防および／または治療のための方法であって、開示される化合物、またはその薬学的に許容される塩（薬学的に許容される酸もしくは塩基付加塩を含む）、水和物、溶媒和物、多形体、もしくは立体異性体形態の治療有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法に関する。
【０５１０】
種々の態様において、開示される化合物は、ｍＧｌｕＲ５の正のアロステリック調節剤であり、グルタミン酸に対するｍＧｌｕＲ５の応答を強化することができ、そのため、本方法が内在性グルタミン酸を利用することが、有利な点である。さらなる態様において、開示される化合物等のｍＧｌｕＲ５の正のアロステリック調節剤は、アゴニストに対するｍＧｌｕＲ５の応答を強化し、本発明は、ｍＧｌｕＲ５アゴニストと組み合わせて、開示される化合物、またはその薬学的に許容される塩（薬学的に許容される酸もしくは塩基付加塩を含む）、水和物、溶媒和物、多形体、もしくは立体異性体形態の有効量を投与することによる、グルタミン酸機能不全と関連する神経および精神障害の治療に及ぶことが理解される。
【０５１１】
本発明の化合物は、１つ以上の他の薬物と組み合わせて、開示される化合物、またはその薬学的に許容される塩（薬学的に許容される酸もしくは塩基付加塩を含む）、水和物、溶媒和物、多形体、もしくは立体異性体形態、または他の薬物が有用性を有し得る、疾患または症状の治療、予防、制御、寛解、または危険性の低減において利用することができ、ここで、薬物を一緒に組み合わせたものは、いずれかの薬物単独よりもより安全またはより有効である。
【０５１２】
開示される化合物は、単一の薬剤として、または１つ以上の他の薬物と組み合わせて、式Ｉの化合物または他の薬物が有用性を有する、前述の疾患、障害、および状態の治療、予防、制御、寛解、または危険性の低減に使用することができ、ここで、薬物を一緒に組み合わせたものは、いずれかの薬物単独よりもより安全またはより有効である。他の薬物（複数可）は、一般的に使用される経路および量で投与することができ、そのため、開示される化合物と同時にまたは順次に投与することができる。開示される化合物が１つ以上の他の薬物と同時に使用される場合、このような薬物および開示される化合物を含有する、単位剤形の薬学的組成物が好ましい。しかしながら、併用療法もまた、重複したスケジュールで施すことができる。１つ以上の活性成分および開示される化合物の組み合わせは、いずれかの単独薬剤としてより効果的であろうこともまた想定される。
【０５１３】
一態様において、主題の化合物は、抗アルツハイマー剤、β−セクレターゼ阻害剤、γ−セクレターゼ阻害剤、ムスカリンアゴニスト、ムスカリン増強剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＮＳＡＩＤ、および抗アミロイド抗体とともに、共投与され得る。
【０５１４】
別の態様において、主題の化合物は、リスペリドン、クロザピン、ハロペリドール、フルオキセチン、プラゼパム、キサノメリン、リチウム、フェノバルビタール（ｐｈｅｎｏｂａｒｂｉｔｏｌ）、ならびにそれらの塩およびそれらの組み合わせ等であるがこれらに限定されない、鎮静剤、催眠薬、抗不安剤、抗精神病薬、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、モノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩ）、５−ＨＴ２アンタゴニスト、ＧｌｙＴ１阻害剤等と組み合わせて投与され得る。
【０５１５】
別の態様において、主題の化合物は、レボドパ（選択的脳外デカルボキシラーゼ阻害剤ありまたはなし）、ビペリデン等の抗コリン作動性薬、エンタカポン等のＣＯＭＴ阻害剤、Ａ２ａアデノシンアンタゴニスト、コリン作動性アゴニスト、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、およびドーパミンアゴニスト等と組み合わせて使用され得る。
【０５１６】
本発明の薬学的組成物および方法は、上述の病的状態の治療において通常適用される、本明細書で記述される他の治療的活性化合物をさらに含み得る。
【０５１７】
ａ．グルタミン酸機能不全と関連する神経および／または精神障害の治療
一態様において、本発明は、哺乳動物におけるグルタミン酸機能不全と関連する神経および／または精神障害の治療のための方法であって、哺乳動物に、少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは多形体の有効量を投与するステップを含む、方法に関し、ここで、この化合物は、開示される化合物または開示される化合物作製方法の生成物である。
【０５１８】
一態様において、本発明は、哺乳動物におけるｍＧｌｕＲ５活性と関連する障害の治療のための方法であって、哺乳動物に、少なくとも１つの開示される化合物または少なくとも１つの開示される生成物を、哺乳動物における障害を治療するのに有効な投薬量および量で投与するステップを含む、方法に関する。
【０５１９】
さらなる態様において、有効量は、治療有効量である。依然としてさらなる態様において、有効量は、予防有効量である。なおもさらなる態様において、治療は、症状の寛解または予防であり、有効量は、予防有効量である。
【０５２０】
さらなる態様において、投与される本化合物は、約１０，０００ｎＭ未満のＥＣ50で、ｍＧｌｕＲ５の正のアロステリック調節を呈する。依然としてさらなる態様において、本化合物は、約５，０００ｎＭ未満のＥＣ50で、ｍＧｌｕＲ５の正のアロステリック調節を呈する。よりさらなる態様において、本化合物は、約１，０００ｎＭ未満のＥＣ50で、ｍＧｌｕＲ５の正のアロステリック調節を呈する。さらなる態様において、本化合物は、約５００ｎＭ未満のＥＣ50で、ｍＧｌｕＲ５の正のアロステリック調節を呈する。なおもさらなる態様において、本化合物は、約１００ｎＭ未満のＥＣ50でｍＧｌｕＲ５の正のアロステリック調節を呈する。
【０５２１】
一態様において、化合物が投与される哺乳動物は、ヒトである。さらなる態様において、哺乳動物は、投与ステップの前に、障害の治療の必要があると診断されている。さらなる態様において、本方法は、障害の治療を必要とする哺乳動物を特定するステップをさらに含む。
【０５２２】
さらなる態様において、障害は、ｍＧｌｕＲ５機能不全と関連する神経および／または精神障害である。さらなる態様において、障害は、自閉症、認知症、精神錯乱、健忘障害、加齢関連認知低下、統合失調症（その陽性および陰性症状、ならびに統合失調症に関連する認知機能不全を含む）、精神病、統合失調症様障害、統合失調性感情障害、妄想性障害、短期精神病性障害、物質関連障害、運動障害、癲癇、舞踏病、疼痛、偏頭痛、糖尿病、ジストニア、肥満、摂食障害、脳浮腫、睡眠障害、ナルコレプシー、不安症、感情障害、パニック発作、単極性鬱病、双極性障害、ならびに精神病性鬱病から選択される。なおもさらなる態様において、障害は、認知症、精神錯乱、健忘障害、加齢関連認知低下、統合失調症、精神病、統合失調症様障害、統合失調性感情障害、妄想性障害、短期精神病性障害、物質関連障害、運動障害、欠神癲癇を含む癲癇、舞踏病、疼痛、偏頭痛、糖尿病、ジストニア、肥満、摂食障害、脳浮腫、睡眠障害、ナルコレプシー、不安症、感情障害、パニック発作、単極性鬱病、双極性障害、精神病性鬱病、自閉症、広場恐怖症を伴うかまたは伴わないパニック障害、パニック障害の病歴のない広場恐怖症、特定恐怖症、社会恐怖症、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、全般的不安障害、全般的病状に起因する不安障害、ならびに物質誘発性不安障害から選択される。よりさらなる態様において、障害は、欠神癲癇である。依然としてさらなる態様において、障害は、認知障害、加齢関連認知低下、学習障害、知能障害、統合失調症における認知機能障害、アルツハイマー病における認知機能障害、および軽度認知機能障害から選択される。
【０５２３】
ｂ．制御されない細胞増殖の障害の治療
一態様において、本発明は、哺乳動物における制御されない細胞増殖の障害の治療のための方法であって、哺乳動物に、少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは多形体の有効量を投与するステップを含む、方法に関し、ここで、この化合物は、開示される化合物または開示される化合物作製方法の生成物である。
【０５２４】
さらなる態様において、有効量は、治療有効量である。依然としてさらなる態様において、有効量は、予防有効量である。なおもさらなる態様において、治療は、症状の寛解または予防であり、有効量は、予防有効量である。
【０５２５】
一態様において、哺乳動物は、ヒトである。さらなる態様において、哺乳動物は、投与ステップの前に、制御されない細胞増殖の障害の治療の必要があると診断されている。依然としてさらなる態様において、本方法は、制御されない細胞増殖の障害の治療を必要とする哺乳動物を特定するステップをさらに含む。なおもさらなる態様において、制御されない細胞増殖の障害は、ｍＧｌｕＲ５機能不全と関連する。
【０５２６】
さらなる態様において、制御されない細胞増殖の障害は、癌である。依然としてさらなる態様において、癌は、乳癌、腎臓癌、胃癌（ｇａｓｔｒｉｃ  ｃａｎｃｅｒ）、および結腸直腸癌から選択される。依然としてさらなる態様において、障害は、リンパ腫、脳の癌、泌尿生殖路の癌、リンパ系癌、胃癌（ｓｔｏｍａｃｈ  ｃａｎｃｅｒ）、喉頭癌、肺、膵臓癌、乳癌、および悪性黒色腫から選択される。よりさらなる態様では、障害は、乳癌、腎臓癌、胃癌（ｇａｓｔｒｉｃ  ｃａｎｃｅｒ）、結腸直腸癌、リンパ腫、脳の癌、泌尿生殖路の癌、リンパ系癌、胃癌（ｓｔｏｍａｃｈ  ｃａｎｃｅｒ）、喉頭癌、肺、膵臓癌、および悪性黒色腫から選択される。
【０５２７】
ｃ．認知の強化
一態様において、本発明は、哺乳動物における認知の強化のための方法であって、哺乳動物に、少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは多形体の有効量を投与するステップを含む方法に関し、ここで、この化合物は、開示される化合物または開示される化合物作製方法の生成物である。
【０５２８】
一態様において、本発明は、哺乳動物における認知の強化のための方法であって、哺乳動物に、少なくとも１つの開示される化合物または少なくとも１つの開示される生成物を、内在性リガンドの存在下または不在下のいずれにおいても、哺乳動物における認知の強化に有効な投薬量および量で、投与するステップを含む、方法に関する。さらなる態様において、本方法は、哺乳動物における少なくとも１つの細胞を接触させることによって哺乳動物における認知の強化のための方法であって、少なくとも１つの細胞を、哺乳動物における認知の強化に有効な量の少なくとも１つの開示される化合物または少なくとも１つの開示される生成物と、接触させるステップを含む、方法に関する。
【０５２９】
さらなる態様において、投与される本化合物は、約１０，０００ｎＭ未満のＥＣ50で、ｍＧｌｕＲ５の正のアロステリック調節を呈する。依然としてさらなる態様において、本化合物は、約５，０００ｎＭ未満のＥＣ50で、ｍＧｌｕＲ５の正のアロステリック調節を呈する。よりさらなる態様において、本化合物は、約１，０００ｎＭ未満のＥＣ50で、ｍＧｌｕＲ５の正のアロステリック調節を呈する。さらなる態様において、本化合物は、約５００ｎＭ未満のＥＣ50で、ｍＧｌｕＲ５の正のアロステリック調節を呈する。なおもさらなる態様において、本発明は、約１００ｎＭ未満のＥＣ50でｍＧｌｕＲ５の正のアロステリック調節を呈する。
【０５３０】
一態様において、哺乳動物は、ヒトである。一態様において、哺乳動物は、投与ステップの前に、認知強化の必要があると診断されている。依然としてさらなる態様において、本方法は、投与ステップの前に、認知強化を必要とする哺乳動物を特定するステップをさらに含む。さらなる態様において、認知強化は、新規物体認識における統計的に有意な増加である。さらなる態様において、認知強化は、ウィスコンシンカード分類試験の成績における統計的に有意な増加である。さらなる態様において、本方法は、ｍＧｌｕＲ５活性の増加を必要とする哺乳動物を特定するステップをさらに含む。
【０５３１】
ｄ．代謝型グルタミン酸受容体活性の増強
一態様において、本発明は、哺乳動物における代謝型グルタミン酸受容体活性の増強のための方法であって、哺乳動物に、少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは多形体を投与するステップを含む、方法に関し、ここで、この化合物は、開示される化合物または開示される化合物作製方法の生成物である。
【０５３２】
種々の態様において、本発明は、哺乳動物における代謝型グルタミン酸受容体活性の増強のための方法であって、哺乳動物に、少なくとも１つの開示される化合物または少なくとも１つの開示される生成物を、内在性リガンドの存在下または不在下のいずれにおいても、哺乳動物における代謝型グルタミン酸受容体活性を増加させるのに有効な投薬量および量で、投与するステップを含む、方法に関する。
【０５３３】
さらなる態様において、代謝型グルタミン酸受容体活性の増強は、ｍＧｌｕＲ５活性の増強である。依然としてさらなる態様において、代謝型グルタミン酸受容体活性の増強は、代謝型グルタミン酸受容体活性を増加させる。なおもさらなる態様において、代謝型グルタミン酸受容体活性の増強は、代謝型グルタミン酸受容体の部分的アゴニズムである。よりさらなる態様において、代謝型グルタミン酸受容体活性の増強は、代謝型グルタミン酸受容体の正のアロステリック調節である。
【０５３４】
さらなる態様において、哺乳動物は、ヒトである。依然としてさらなる態様において、有効量は、治療有効量である。なおもさらなる態様において、有効量は、予防有効量である。よりさらなる態様において、治療は、症状の寛解または予防であり、有効量は、予防有効量である。
【０５３５】
さらなる態様において、哺乳動物は、投与ステップの前に、代謝型グルタミン酸受容体活性を強化する必要があると診断されている。さらなる態様において、哺乳動物は、投与ステップの前に、代謝型グルタミン酸受容体活性に関連する障害の治療が必要であると診断されている。さらなる態様において、本方法は、代謝型グルタミン酸受容体活性の増強を必要とする哺乳動物を特定するステップをさらに含む。
【０５３６】
さらなる態様において、本化合物は、約１０，０００ｎＭ未満のＥＣ50で、ｍＧｌｕＲ５の増強を呈する。依然としてさらなる態様において、本化合物は、約５，０００ｎＭ未満のＥＣ50で、ｍＧｌｕＲ５の増強を呈する。よりさらなる態様において、本化合物は、約１，０００ｎＭ未満のＥＣ50で、ｍＧｌｕＲ５の増強を呈する。さらなる態様において、本化合物は、約５００ｎＭ未満のＥＣ50で、ｍＧｌｕＲ５の増強を呈する。なおもさらなる態様において、本化合物は、約１００ｎＭ未満のＥＣ50で、ｍＧｌｕＲ５の増強を呈する。
【０５３７】
さらなる態様において、本化合物は、約１０，０００ｎＭ〜約１ｎＭのＥＣ50で、ｍＧｌｕＲ５の増強を呈する。依然としてさらなる態様において、本化合物は、約１，０００ｎＭ〜約１ｎＭのＥＣ50で、ｍＧｌｕＲ５の増強を呈する。なおもさらなる態様において、本化合物は、約１００ｎＭ〜約１ｎＭのＥＣ50で、ｍＧｌｕＲ５の増強を呈する。よりさらなる態様において、本化合物は、約１０ｎＭ〜約１ｎＭのＥＣ50で、ｍＧｌｕＲ５の増強を呈する。依然としてさらなる態様において、ｍＧｌｕＲ５活性の増強は、ｍＧｌｕＲ５活性の正のアロステリック調節である。
【０５３８】
さらなる態様において、哺乳動物は、ヒトである。依然としてさらなる態様において、哺乳動物は、投与ステップの前に、代謝型グルタミン酸受容体活性の増強が必要であると診断されている。なおもさらなる態様において、本方法は、代謝型グルタミン酸受容体活性の増強を必要とする哺乳動物を特定するステップを含むことをさらに含む。よりさらなる態様において、代謝型グルタミン酸受容体は、ｍＧｌｕＲ５である。依然としてさらなる態様において、代謝型グルタミン酸受容体活性の増強は、哺乳動物における代謝型グルタミン酸受容体活性と関連する障害を治療する。
【０５３９】
さらなる態様において、哺乳動物における代謝型グルタミン酸受容体活性の増強は、ｍＧｌｕＲ５機能不全と関連する神経および／または精神障害の治療と関連している。さらなる態様において、障害は、自閉症、認知症、精神錯乱、健忘障害、加齢関連認知低下、統合失調症（その陽性および陰性症状、ならびに統合失調症に関連する認知機能不全を含む）、精神病、統合失調症様障害、統合失調性感情障害、妄想性障害、短期精神病性障害、物質関連障害、運動障害、癲癇、舞踏病、疼痛、偏頭痛、糖尿病、ジストニア、肥満、摂食障害、脳浮腫、睡眠障害、ナルコレプシー、不安症、感情障害、パニック発作、単極性鬱病、双極性障害、ならびに精神病性鬱病から選択される。なおもさらなる態様において、障害は、認知症、精神錯乱、健忘障害、加齢関連認知低下、統合失調症、精神病、統合失調症様障害、統合失調性感情障害、妄想性障害、短期精神病性障害、物質関連障害、運動障害、欠神癲癇を含む癲癇、舞踏病、疼痛、偏頭痛、糖尿病、ジストニア、肥満、摂食障害、脳浮腫、睡眠障害、ナルコレプシー、不安症、感情障害、パニック発作、単極性鬱病、双極性障害、精神病性鬱病、自閉症、広場恐怖症を伴うかまたは伴わないパニック障害、パニック障害の病歴のない広場恐怖症、特定恐怖症、社会恐怖症、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、全般的不安障害、全般的病状に起因する不安障害、ならびに物質誘発性不安障害から選択される。よりさらなる態様において、障害は、欠神癲癇である。依然としてさらなる態様において、障害は、認知障害、加齢関連認知低下、学習障害、知能障害、統合失調症における認知機能障害、アルツハイマー病における認知機能障害、および軽度認知機能障害から選択される。
【０５４０】
さらなる態様において、哺乳動物における代謝型グルタミン酸受容体活性の増強は、制御されない細胞増殖と関連する障害の治療と関連している。さらなる態様において、制御されない細胞増殖と関連する障害は、癌である。依然としてさらなる態様において、癌は、乳癌、腎臓癌、胃癌（ｇａｓｔｒｉｃ  ｃａｎｃｅｒ）、および結腸直腸癌から選択される。依然としてさらなる態様において、障害は、リンパ腫、脳の癌、泌尿生殖路の癌、リンパ系癌、胃癌（ｓｔｏｍａｃｈ  ｃａｎｃｅｒ）、喉頭癌、肺、膵臓癌、乳癌、および悪性黒色腫から選択される。よりさらなる態様では、障害は、乳癌、腎臓癌、胃癌（ｇａｓｔｒｉｃ  ｃａｎｃｅｒ）、結腸直腸癌、リンパ腫、脳の癌、泌尿生殖路の癌、リンパ系癌、胃癌（ｓｔｏｍａｃｈ  ｃａｎｃｅｒ）、喉頭癌、肺、膵臓癌、および悪性黒色色腫から選択される。
【０５４１】
ｅ．細胞におけるｍＧｌｕＲ５活性の増強
一態様において、本発明は、少なくとも１つの細胞におけるｍＧｌｕＲ５活性を増強させるための方法であって、少なくとも１つの細胞を、少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは多形体の有効量と接触させるステップを含む、方法に関し、ここで、この化合物は、開示される化合物または開示される化合物作製方法の生成物である。
【０５４２】
一態様において、本発明は、哺乳動物における少なくとも１つの細胞を接触させることによる、哺乳動物における代謝型グルタミン酸受容体活性の増強のための方法であって、少なくとも１つの細胞を、少なくとも１つの開示される化合物または少なくとも１つの開示される生成物と、少なくとも１つの細胞におけるｍＧｌｕＲ５活性の増強に有効な量で接触させるステップを含む、方法に関する。
【０５４３】
さらなる態様において、代謝型グルタミン酸受容体活性の増強は、ｍＧｌｕＲ５活性の増強である。依然としてさらなる態様において、代謝型グルタミン酸受容体活性の増強は、代謝型グルタミン酸受容体活性を増加させる。なおもさらなる態様において、代謝型グルタミン酸受容体活性の増強は、代謝型グルタミン酸受容体の部分的アゴニズムである。よりさらなる態様において、代謝型グルタミン酸受容体活性の増強は、代謝型グルタミン酸受容体の正のアロステリック調節である。
【０５４４】
さらなる態様において、本化合物は、約１０，０００ｎＭ未満のＥＣ50で、ｍＧｌｕＲ５の増強を呈する。依然としてさらなる態様において、本化合物は、約５，０００ｎＭ未満のＥＣ50で、ｍＧｌｕＲ５の増強を呈する。よりさらなる態様において、本化合物は、約１，０００ｎＭ未満のＥＣ50で、ｍＧｌｕＲ５の増強を呈する。さらなる態様において、本化合物は、約５００ｎＭ未満のＥＣ50で、ｍＧｌｕＲ５の増強を呈する。なおもさらなる態様において、本化合物は、約１００ｎＭ未満のＥＣ50で、ｍＧｌｕＲ５の増強を呈する。
【０５４５】
さらなる態様において、本化合物は、約１０，０００ｎＭ〜約１ｎＭのＥＣ50で、ｍＧｌｕＲ５の増強を呈する。依然としてさらなる態様において、本化合物は、約１，０００ｎＭ〜約１ｎＭのＥＣ50で、ｍＧｌｕＲ５の増強を呈する。なおもさらなる態様において、本化合物は、約１００ｎＭ〜約１ｎＭのＥＣ50で、ｍＧｌｕＲ５の増強を呈する。よりさらなる態様において、本化合物は、約１０ｎＭ〜約１ｎＭのＥＣ50で、ｍＧｌｕＲ５の増強を呈する。依然としてさらなる態様において、ｍＧｌｕＲ５活性の増強は、ｍＧｌｕＲ５活性の正のアロステリック調節である。
【０５４６】
一態様において、調節することは、増加させることである。さらなる態様において、調節することは、増強である。さらなる態様において、調節することは、部分的アゴニズムである。
【０５４７】
一態様において、細胞は、哺乳動物のものである。さらなる態様において、細胞は、ヒトのものである。さらなる態様において、細胞は、接触ステップの前に、哺乳動物から単離されている。
【０５４８】
さらなる態様において、有効量は、治療有効量である。なおもさらなる態様において、有効量は、予防有効量である。よりさらなる態様において、治療は、症状の寛解または予防であり、有効量は、予防有効量である。
【０５４９】
さらなる態様において、接触は、哺乳動物への投与を介する。さらなる態様において、哺乳動物は、投与ステップの前に、ｍＧｌｕＲ５活性を調節する必要があると診断されている。さらなる態様において、哺乳動物は、投与ステップの前に、ｍＧｌｕＲ５活性に関連する障害の治療が必要であると診断されている。
【０５５０】
一態様において、少なくとも１つの細胞におけるｍＧｌｕＲ５活性の調節により、神経および／または精神障害を治療する。さらなる態様において、障害は、自閉症、認知症、精神錯乱、健忘障害、加齢関連認知低下、統合失調症（その陽性および陰性症状、ならびに統合失調症に関連する認知機能不全を含む）、精神病、統合失調症様障害、統合失調性感情障害、妄想性障害、短期精神病性障害、物質関連障害、運動障害、癲癇、舞踏病、疼痛、偏頭痛、糖尿病、ジストニア、肥満、摂食障害、脳浮腫、睡眠障害、ナルコレプシー、不安症、感情障害、パニック発作、単極性鬱病、双極性障害、ならびに精神病性鬱病から選択される。なおもさらなる態様において、障害は、認知症、精神錯乱、健忘障害、加齢関連認知低下、統合失調症、精神病、統合失調症様障害、統合失調性感情障害、妄想性障害、短期精神病性障害、物質関連障害、運動障害、欠神癲癇を含む癲癇、舞踏病、疼痛、偏頭痛、糖尿病、ジストニア、肥満、摂食障害、脳浮腫、睡眠障害、ナルコレプシー、不安症、感情障害、パニック発作、単極性鬱病、双極性障害、精神病性鬱病、自閉症、広場恐怖症を伴うかまたは伴わないパニック障害、パニック障害の病歴のない広場恐怖症、特定恐怖症、社会恐怖症、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、全般的不安障害、全般的病状に起因する不安障害、ならびに物質誘発性不安障害から選択される。よりさらなる態様において、障害は、欠神癲癇である。依然としてさらなる態様において、障害は、認知障害、加齢関連認知低下、学習障害、知能障害、統合失調症における認知機能障害、アルツハイマー病における認知機能障害、および軽度認知機能障害から選択される。
【０５５１】
さらなる態様において、少なくとも１つの細胞におけるｍＧｌｕＲ５活性の調節により、制御されない細胞増殖と関連する障害を治療する。さらなる態様において、制御されない細胞増殖と関連する障害は、癌である。依然としてさらなる態様において、癌は、乳癌、腎臓癌、胃癌（ｇａｓｔｒｉｃ  ｃａｎｃｅｒ）、および結腸直腸癌から選択される。依然としてさらなる態様において、障害は、リンパ腫、脳の癌、泌尿生殖路の癌、リンパ系癌、胃癌（ｓｔｏｍａｃｈ  ｃａｎｃｅｒ）、喉頭癌、肺、膵臓癌、乳癌、および悪性黒色腫から選択される。よりさらなる態様では、障害は、乳癌、腎臓癌、胃癌（ｇａｓｔｒｉｃ  ｃａｎｃｅｒ）、結腸直腸癌、リンパ腫、脳の癌、泌尿生殖路の癌、リンパ系癌、胃癌（ｓｔｏｍａｃｈ  ｃａｎｃｅｒ）、喉頭癌、肺、膵臓癌、および悪性黒色腫から選択される。
【０５５２】
２．併用治療の方法
本発明はさらに、認知または行動療法の関連において、治療結果を改善するためにｍＧｌｕＲ５増強剤を投与することを目的とする。すなわち、一態様において、本発明は、併用療法の方法であって、哺乳動物に、少なくとも１つの開示される化合物、少なくとも１つの開示される作製方法の生成物、またはその薬学的に有効な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形体の有効量を投与するステップを含む、方法に関する。
【０５５３】
さらなる態様において、哺乳動物は、ヒトである。依然としてさらなる態様において、有効量は、治療有効量である。なおもさらなる態様において、有効量は、予防有効量である。よりさらなる態様において、治療は、症状の寛解または予防であり、有効量は、予防有効量である。
【０５５４】
さらなる態様において、投与により、認知または行動療法の関連において、治療結果を改善する。認知または行動療法に関連する投与は、連続的または間欠的であり得る。投与は、治療法と同時である必要はなく、治療法の前、最中、および／または後であり得る。例えば、認知または行動療法は、化合物の投与の１、２、３、４、５、６、または７日前または後に提供され得る。さらなる例として、認知または行動療法は、化合物の投与の１、２、３、または４週間前または後に提供され得る。依然としてさらなる例として、認知または行動療法は、投与される化合物の半減期１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０回分の期間内に、投与の前または後に提供され得る。開示される併用治療の方法は、開示される化合物、組成物、キット、使用と関連して使用され得る。
【０５５５】
３．医薬品の製造
一態様において、本発明は、哺乳動物における代謝型グルタミン酸受容体活性の増強のための医薬品の製造のための方法であって、開示される化合物または開示される方法の生成物の治療有効量を、薬学的に許容される担体または希釈剤と合わせることを含む、方法に関する。
【０５５６】
種々の態様において、本発明は、哺乳動物（例えば、ヒト）におけるｍＧｌｕＲ５活性を調節する（例えば、ｍＧｌｕＲ５機能不全と関連する１つ以上の神経および／または精神障害の治療）ための医薬品の製造のための方法であって、１つ以上の開示される化合物、生成物、もしくは組成物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、もしくは多形体を、薬学的に許容される担体と合わせることを含む、方法に関する。開示される方法が、開示される化合物、生成物、および薬学的組成物を用いて行われ得ることが理解される。また、開示される方法が、開示される使用方法と関連して用いられ得ることも理解される。
【０５５７】
４．化合物の使用
一態様において、本発明は、開示される化合物または開示される作製方法の生成物の使用に関する。さらなる態様において、使用は、哺乳動物におけるグルタミン酸機能不全と関連する障害の治療のための医薬品の製造に関する。さらなる態様において、障害は、神経および／または精神障害である。さらなる態様において、障害は、制御されない細胞増殖の疾患である。さらなる態様において、使用は、哺乳動物におけるグルタミン酸機能不全と関連する神経および／または精神障害の治療に関する。
【０５５８】
さらなる態様において、使用は、哺乳動物における代謝型グルタミン酸受容体活性の増強に関する。さらなる態様において、使用は、哺乳動物における代謝型グルタミン酸受容体活性の部分的アゴニズムに関する。さらなる態様において、使用は、哺乳動物における認知の強化に関する。さらなる態様において、使用は、哺乳動物におけるｍＧｌｕＲ５活性の調節に関する。さらなる態様において、使用は、細胞におけるｍＧｌｕＲ５活性の調節に関する。
【０５５９】
一態様において、使用は、ｍＧｌｕＲ５機能不全と関連する神経および／または精神障害の治療である。さらなる態様において、障害は、認知症、精神錯乱、健忘障害、加齢関連認知低下、統合失調症、統合失調症様障害、統合失調性感情障害、妄想性障害、短期精神病性障害、物質関連障害、運動障害、癲癇、舞踏病、疼痛、偏頭痛、糖尿病、ジストニア、肥満、摂食障害、脳浮腫、睡眠障害、ナルコレプシー、不安症、感情障害、パニック発作、単極性鬱病、双極性障害、および精神病性鬱病から選択される。
【０５６０】
一態様において、使用は、制御されない細胞増殖と関連する障害の治療に関連する。さらなる態様において、障害は、癌である。依然としてさらなる態様において、癌は、乳癌、腎臓癌、胃癌（ｇａｓｔｒｉｃ  ｃａｎｃｅｒ）、および結腸直腸癌から選択される。さらなる態様において、障害は、リンパ腫、脳の癌、泌尿生殖路の癌、リンパ系癌、胃癌（ｓｔｏｍａｃｈ  ｃａｎｃｅｒ）、喉頭癌、肺、膵臓癌、乳癌、および悪性黒色腫から選択される。
【０５６１】
一態様において、本発明は、哺乳動物におけるグルタミン酸機能不全と関連する障害の治療のための薬の製造における、開示される化合物または開示される生成物の使用に関する。さらなる態様において、障害は、神経および／または精神障害である。さらなる態様において、障害は、制御されない細胞増殖の疾患である。
【０５６２】
一態様において、本発明は、精神病性障害および状態、不安障害、運動障害、薬物乱用、気分障害、神経変性障害、症状として注意および／または認知の欠如を含む障害または状態、疼痛、ならびに制御されない細胞増殖の疾患の群から選択される中枢神経系の障害の治療または予防における、開示される化合物もしくは開示される作製方法の生成物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは多形体、または薬学的組成物の使用に関する。さらなる態様において、本発明は、使用のための、開示される化合物もしくは開示される作製方法の生成物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは多形体、または薬学的組成物の使用に関し、ここで、精神病性障害および状態は、統合失調症、統合失調症様障害、統合失調性感情障害、妄想性障害、物質誘発性精神病性障害、偏執型の人格障害、および統合失調症型の人格障害の群から選択され、不安障害は、パニック障害、広場恐怖症、特定恐怖症、社会恐怖症、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、および全般的不安障害の群から選択され、運動障害は、ハンチントン病、ジスキネジア、パーキンソン病、下肢静止不能症候群および本能性振戦、トゥレット症候群、および他のチック障害の群から選択され、物質関連障害は、アルコール乱用、アルコール依存、アルコール離脱、アルコール離脱性譫妄、アルコール誘発性精神病性障害、アンフェタミン依存、アンフェタミン離脱、コカイン依存、コカイン離脱、ニコチン依存、ニコチン離脱、オピオイド依存、およびオピオイド離脱の群から選択され、気分障害は、鬱病、躁病、ならびにＩ型およびＩＩ型の双極性障害、気分循環性障害、鬱病、気分変調性障害、大鬱病性障害、ならびに物質誘発性気分障害の群から選択され、神経変性障害は、パーキンソン病、ハンチントン病、例えばアルツハイマー病等の認知症、多発梗塞性認知症、ＡＩＤＳ関連認知症、または前頭側頭認知症の群から選択され、症状として注意および／または認知の欠如を含む障害または状態は、認知症、例えば、アルツハイマー病、多発梗塞性認知症、レビー小体病に起因する認知症、アルコール性認知症または物質誘発性持続性認知症、頭蓋内腫瘍または脳外傷に起因する認知症、ハンチントン病に起因する認知症、パーキンソン病に起因する認知症、ＡＩＤＳ関連認知症、ピック病に起因する認知症、クロイツフェルト・ヤコブ病に起因する認知症、健忘障害、心的外傷後ストレス障害、脳卒中、進行性核上性麻痺、精神遅滞、学習障害、注意欠損／過活動障害（ＡＤＨＤ）、軽度認知障害、アスペルガー症候群、ならびに加齢関連認知障害の群から選択され、疼痛は、急性および慢性状態、激痛、難治性疼痛、神経障害性疼痛および外傷後疼痛、癌性疼痛、非癌性疼痛、心理的要因と関連する疼痛障害、全般的病状と関連する疼痛障害、または心理的要因および全般的病状の両方と関連する疼痛障害が含まれ、制御されない細胞増殖の疾患は、リンパ腫、脳の癌、泌尿生殖器の癌、リンパ腺癌、胃癌（ｓｔｏｍａｃｈ  ｃａｎｃｅｒ）、喉頭癌、肺癌、膵臓癌、乳癌、および悪性黒色腫から選択される。
【０５６３】
一態様において、本発明は、精神病性障害および状態、不安障害、運動障害、薬物乱用、気分障害、神経変性障害、症状として注意および／または認知の欠如を含む障害または状態、疼痛および制御されない細胞増殖の疾患の群から選択される、中枢神経系の障害の治療または予防において使用するための、追加の薬学的薬剤と組み合わせた、開示される化合物もしくは開示される作製方法の生成物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは多形体、あるいは薬学的組成物の使用に関する。
【０５６４】
一態様において、本発明は、開示される化合物もしくは開示される作製方法の生成物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは多形体の治療有効量を含む薬学的組成物を調製するためのプロセスであって、薬学的に許容される担体が、本化合物または開示される作製方法の生成物の治療有効量と緊密に混合されることを特徴とする、プロセスに関する。
【０５６５】
さらなる態様において、本発明は、医薬品として使用するための、開示される化合物もしくは開示される作製方法の生成物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは多形体の治療有効量を含む薬学的組成物を調製するためのプロセスに関する。
【０５６６】
５．キット
一態様において、本発明は、少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは多形体（ここで、この化合物は、開示される化合物または開示される化合物作製方法の生成物である）と、（ａ）ｍＧｌｕＲ５活性を増加させることが既知の少なくとも１つの薬剤、（ｂ）ｍＧｌｕＲ５活性を減少させることが既知の少なくとも１つの薬剤、（ｃ）神経および／もしくは精神障害を治療することが既知の少なくとも１つの薬剤、（ｄ）制御されない細胞増殖の疾患を治療することが既知の少なくとも１つの薬剤、または（ｅ）グルタミン酸機能不全と関連する障害を治療するための指示書、のうちの１つ以上と、を含む、キットに関し、ここで、この化合物は、開示される化合物または開示される化合物作製方法の生成物である。
【０５６７】
さらなる態様において、少なくとも１つの化合物または少なくとも１つの生成物、および少なくとも１つの薬剤は、共製剤化（ｃｏ−ｆｏｒｍｕｌａｔｅｄ）される。
【０５６８】
さらなる態様において、少なくとも１つの化合物または少なくとも１つの生成物、および少なくとも１つの薬剤は、共同パッケージ化（ｃｏ−ｐａｃｋａｇｅｄ）される。
【０５６９】
キットはまた、他の構成成分と共同パッケージ化、共製剤化、および／または共送達される、化合物および／または生成物を含んでもよい。例えば、薬物製造業者、薬物再販業者、医師、調合店（ｃｏｍｐｏｕｎｄｉｎｇ  ｓｈｏｐ）、または薬剤師は、開示される化合物および／または生成物、ならびに患者への送達のための別の構成要素を含むキットを提供することができる。
【０５７０】
開示されるキットは、開示される作製方法、開示される使用方法、および／または開示される組成物と関連して使用され得ることが企図される。
【０５７１】
６．非医学的使用
ｍＧｌｕＲの新たな治療剤の探索の一部として、ネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラット、およびマウス等の実験動物における、ｍＧｌｕＲ関連活性の増強剤の効果を評価するための、インビトロおよびインビボ試験システム開発および標準化における薬理学的ツールとしての、開示される化合物および生成物の使用もまた提供される。さらなる態様において、本発明は、ｍＧｌｕＲ５の新たな治療剤の探索の一部として、ネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラット、およびマウス等の実験動物における、ｍＧｌｕＲ５関連活性の増強剤の効果を評価するための、インビトロおよびインビボ試験システムの開発および標準化における、薬理学的ツールとしての、開示される化合物または開示される生成物の使用に関する。
【０５７２】
Ｇ．実験
以下の実施例は、当業者に、本明細書に特許請求される化合物、組成物、物品、デバイス、および／または方法がどのように作製され、評価されるかについての完全な開示および説明を提供するために提示され、それらは、本発明を単に例示するように意図され、発明者らが何を彼らの発明として見なすかについての範囲を限定するようには意図されない。数字（例えば、量、温度等）に関する正確性を確実にするための努力がなされてきたが、いくつかの誤差および偏差が考慮されるべきである。別途指示されない限り、部は重量部であり、温度は℃単位であるかまたは周囲温度であり、圧力は大気圧またはほぼ大気圧である。
【０５７３】
本発明の化合物を調製するためのいくつかの方法は、以下の実施例に例証される。出発材料および必須の中間体は、いくつかの場合には市販されているか、または文献の手順に従ってもしくは本明細書に例示されるように調製することができる。
【０５７４】
以下の本発明の例示的な化合物を合成した。実施例は、本発明を例証するために本明細書に提供され、決して本発明を限定するものとして解釈されるべきではない。実施例は、典型的に、ＩＵＰＡＣ命名規則に従って、遊離塩基形態で図示される。しかしながら、実施例のうちのいくつかは、塩形態で得たか、または単離した。
【０５７５】
示されるように、実施例のうちのいくつかは、１つ以上のエナンチオマーまたはジアステレオマーのラセミ混合物として得た。化合物は、個々のエナンチオマーを単離するために、当業者によって分離されてもよい。分離は、化合物のラセミの混合物を、鏡像異性的に純粋な化合物とカップリングして、ジアステレオマー混合物を形成し、続いて、個々のジアステレオマーの分離を、分別晶出またはクロマトグラフィー等の標準的な方法によって行うことによって行うことができる。化合物のラセミまたはジアステレオマー混合物はまた、キラル固定相を使用したクロマトグラフ法によって直接分離することもできる。
【０５７６】
１．一般的方法
マイクロ波補助反応を、単一モードの反応器：Ｅｍｒｙｓ（商標）Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒマイクロ波反応器（Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ａ．Ｂ．、現在のＢｉｏｔａｇｅ）において行った。
【０５７７】
水素化反応を、ＴｈａｌｅｓＮａｎｏ  Ｎａｎｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｉｎｃ．からの連続流動水素化装置（ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ  ｆｌｏｗ  ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｏｒ）Ｈ−ＣＵＢＥ（登録商標）において行った。
【０５７８】
1Ｈ  ＮＭＲスペクトルを、それぞれ、４００ＭＨｚおよび５００ＭＨｚで動作する、標準的なパルスシーケンスのＢｒｕｋｅｒ  ＤＰＸ−４００またはＢｒｕｋｅｒ  ＡＶ−５００分光計のいずれかで記録した。化学シフト（δ）を、テトラメチルシラン（ＴＭＳ）から低磁場の百万分率（ｐｐｍ）単位で報告し、これを、内部標準として使用した。
【０５７９】
薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を、シリカゲル６０  Ｆ２５４プレート（Ｍｅｒｃｋ）上で、試薬グレードの溶媒を使用して行った。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、Ａｒｍｅｎ  ＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔからのＳＰＯＴまたはＬＡＦＬＡＳＨシステムにおいて、粒径１５〜４０μｍの不規則なシリカゲル（順相用の使い捨てフラッシュカラム）においてＭｅｒｃｋからの接続準備済みカートリッジを使用して、行った。
【０５８０】
融点値はピーク値であり、これは、この分析法に一般に関連する実験的不確定性を伴って得られる。いくつかの化合物については、融点を、Ｍｅｔｔｌｅｒ  ＦＰ６２またはＭｅｔｔｌｅｒ  ＦＰ８１ＨＴ−ＦＰ９０のいずれかの装置上で、オープンキャピラリーチューブにおいて決定した。融点は、１０℃／分の温度勾配で測定した。最高温度は３００℃であった。融点は、デジタル表示から読み取った。あるいは、以下に示されるように、いくつかの化合物の融点は、Ｓｈａｎｇｈａｉ  Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ  ａｎｄ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．（Ｓｈａｎｇｈａｉ，Ｃｈｉｎａ）から購入したＷＲＳ−２Ａ融点装置を用いて決定した。融点装置は、０．２〜５．０℃／分の線形加熱速度で測定した。報告された値は、融解範囲であり、この機器の最高温度は３００℃であった。
【０５８１】
旋光度は、ナトリウム灯を用いてＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  ３４１旋光計で測定し、次の様に報告した：［α］°（λ、ｃ  ｇ／１００ｍｌ、溶媒、Ｔ℃）。次の等式を使用した：
［α］λT＝（１００α）／（ｌ×ｃ）、
式中、ｌは、ｄｍ単位の経路長であり、ｃは、温度Ｔ（℃）および波長λ（ｎｍ単位）での試料についてのｇ／１００ｍｌ単位の濃度である。使用した光の波長が５８９ｎｍ（ナトリウムＤ線）である場合、記号Ｄが代わりに使用され、値は、「［α］D」として示される。旋光度の記号（＋または−）は、［α］λまたは［α］Dに与えられる値の前に示される。この等式を使用する場合、濃度および溶媒は、旋光度の後に括弧で示される。旋光度は、度数を用いて報告され、濃度がｇ／１００ｍｌで提供されることが前提であるため、濃度単位は提供されない。
【０５８２】
２．ＬＣ−ＭＳ法
ａ．一般的方法Ａ
ＵＰＬＣ（超高速液体クロマトグラフィー）測定は、以下のそれぞれの方法に明記されるように、サンプルオーガナイザ、脱気装置を備えるバイナリポンプ、４カラムオーブン、ダイオードアレイ検出器（ＤＡＤ）、およびカラムを含む、Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ）システムを用いて行った。カラムからの流動を、ＭＳ分析計へと導いた。ＭＳ検出器は、エレクトロスプレーイオン化源を伴って構成された。低分解能質量スペクトルを、シングル四重極ＳＱＤ検出器で、０．０８秒のチャネル間遅延を用いて０．１秒間隔で１００から１０００まで走査することによって、取得した。キャピラリー針電圧は、３．０ｋＶであった。コーン電圧は、正のイオン化モードでは２５Ｖ、負のイオン化モードでは３０Ｖであった。源温度は１４０℃に維持した。窒素を噴霧ガスとして使用した。データ取得は、ＭａｓｓＬｙｎｘ−Ｏｐｅｎｌｙｎｘソフトウェアを使用して行った。
【０５８３】
（１）ＬＣ−ＭＳ法１
この方法は、上述の一般手順Ａに従って、１．０ｍｌ／分の流量および５０℃のカラム温度で、ＡｇｉｌｅｎｔからのＲＲＨＤ  Ｅｃｌｉｐｓｅ  Ｐｌｕｓ−Ｃ１８（１．８μｍ、２．１×５０ｍｍ）カラムを使用して行った。使用した勾配条件は、次の通りである：９５％Ａ（Ｈ2Ｏ／アセトニトリル９５／５中、６．５ｍＭ酢酸アンモニウム）、５％Ｂ（アセトニトリル）から、３．８分間で４０％Ａ、６０％Ｂへ、４．６分間で５％Ａ、９５％Ｂへ、５．０分まで維持。注入体積２μｌ。
【０５８４】
（２）ＬＣ−ＭＳ法２
この方法は、上述の一般手順Ａに従って、１．０ｍｌ／分の流量および５０℃のカラム温度で、ＡｇｉｌｅｎｔからのＲＲＨＤ  Ｅｃｌｉｐｓｅ  Ｐｌｕｓ−Ｃ１８（１．８μｍ、２．１×５０ｍｍ）カラムを使用して行った。使用した勾配条件は、次の通りである：９５％Ａ（Ｈ2Ｏ／アセトニトリル９５／５中、６．５ｍＭ酢酸アンモニウム）、５％Ｂ（アセトニトリル）から、１．２分間で４０％Ａ、６０％Ｂへ、１．８分間で５％Ａ、９５％Ｂへ、２．０分まで維持。注入体積２μｌ。
【０５８５】
ｂ．一般的方法Ｂ
ＨＰＬＣは、以下のそれぞれの方法に明記されるように、脱気装置を有するバイナリポンプ、オートサンプラ、カラムオーブン、ダイオードアレイ検出器（ＤＡＤ）、およびカラムを備える、ＨＰ  １１００（Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）システムを使用して行った。カラムからの流動を、ＭＳ分析計へと導いた。ＭＳ検出器は、エレクトロスプレーイオン化源を伴って構成された。低分解能質量スペクトルを、シングル四重極ＳＱＤ検出器で、０．０８秒のチャネル間遅延を用いて０．１秒間隔で１００から１０００まで走査することによって、取得した。キャピラリー針電圧は、３．０ｋＶであった。コーン電圧は、正のイオン化モードでは２０Ｖ、負のイオン化モードでは３０Ｖであった。源温度は１４０℃に維持した。窒素を噴霧ガスとして使用した。データ取得は、ＭａｓｓＬｙｎｘ−Ｏｐｅｎｌｙｎｘソフトウェアを用いて行った。
【０５８６】
（１）ＬＣ−ＭＳ法３
この方法は、上述の一般手順Ｂに従って、１．０ｍｌ／分の流量および６０℃のカラム温度で、ＭＳ検出器への分割なしで、ＡｇｉｌｅｎｔからのＥｃｌｉｐｓｅ  Ｐｌｕｓ−Ｃ１８カラム（３．５μｍ、２．１×３０ｍｍ）を使用して行った。使用した勾配条件は、次の通りであった：９５％Ａ（Ｈ2Ｏ／アセトニトリル９５／５中、６．５ｍＭ酢酸アンモニウム）、５％Ｂ（アセトニトリル／メタノール、１／１の混合物）から、５分間で１００％Ｂへ、５．１５分まで維持し、５．３０分から７．０まで初期条件に平衡化。注入体積２μｌ。
【０５８７】
（２）ＬＣ−ＭＳ法４
この方法は、上述の一般手順Ｂに従って、１．０ｍｌ／分の流量および６０℃のカラム温度で、ＭＳ検出器への分割なしで、ＡｇｉｌｅｎｔからのＥｃｌｉｐｓｅ  Ｐｌｕｓ−Ｃ１８カラム（３．５μｍ、２．１×３０ｍｍ）を使用して行った。使用した勾配条件は、次の通りであった：９５％Ａ（Ｈ2Ｏ／アセトニトリル９５／５中、６．５ｍＭ酢酸アンモニウム）、５％Ｂ（アセトニトリル／メタノール、１／１の混合物）から、０．２分間維持し、３分間で１００％Ｂへ、３．１５分まで維持し、３．３分から５．０分まで初期条件に平衡化。注入体積２μｌ。コーン電圧は、正のイオン化モードでは２０Ｖおよび５０Ｖであり、負のイオン化モードでは３０Ｖであった。
【０５８８】
ｃ．一般的方法Ｃ
ＨＰＬＣを、以下のそれぞれの方法に明記されるように、ポンプ、ダイオードアレイ検出器（ＤＡＤ）（使用波長２２０ｎｍ）、カラムヒーター、およびカラムを備える、Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００モジュールを使用して行った。カラムからの流動を、Ａｇｉｌｅｎｔ  ＭＳＤ  Ｓｅｒｉｅｓ  Ｇ１９４６ＣおよびＧ１９５６Ａに分割した。ＭＳ検出器は、ＡＰＩ−ＥＳ（大気圧エレクトロスプレーイオン化）を伴って構成された。質量スペクトルは、１００から１０００まで走査することによって得た。キャピラリー針電圧は、正のイオン化モードでは２５００Ｖ、負のイオン化モードでは３０００Ｖであった。フラグメンテーション電圧は、５０Ｖであった。乾燥気体温度は、１０ｌ／分の流動で３５０℃で維持した。
【０５８９】
（１）ＬＣ−ＭＳ法５
この方法は、上述の一般手順Ｃに従って、０．８ｍｌ／分の流量でＵｌｔｉｍａｔｅ  ＸＢ−Ｃ１８、５０×２．１ｍｍ  ５μｍカラムを使用して行った。２つの移動相（移動相Ｃ：１０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮＨ4ＨＣＯ3、移動相Ｄ：アセトニトリル）を使用した。まず、１００％Ｃを１分間維持した。次いで、勾配を適用して４分間で４０％Ｃおよび６０％Ｄにし、２．５分間維持した。典型的な注入体積２μｌを使用した。オーブン温度は５０℃であった。（ＭＳ極性：陽性）。
【０５９０】
（２）ＬＣ−ＭＳ法６
この方法は、上述の一般手順Ｃに従って、０．８ｍｌ／分の流量で、ＹＭＣ−Ｐａｃｋ  ＯＤＳ−ＡＱ、５０×２．０ｍｍ、５μｍカラムを使用して行った。２つの移動相（移動相Ａ：０．１％ＴＦＡを有する水、移動相Ｂ：０．０５％ＴＦＡを有するアセトニトリル）を使用した。まず、１００％Ａを１分間維持した。次いで、勾配を適用して４分間で４０％Ａおよび６０％Ｂにし、２．５分間維持した。典型的な注入体積２μｌを使用した。オーブン温度は５０℃であった。（ＭＳ極性：陽性）。
【実施例】
【０５９１】
３．中間体の調製。
ａ．５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルの調製（実施例Ａ１）。
【化１７９】
2015520239.tif 000214
Ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（６．０５ｇ、４０．１５ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（２．９２ｇ、４２．８２ｍｍｏｌ）を、ＡＣＮ（９０ｍＬ）中の５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（４．１８ｇ、２６．７６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。混合物を、室温で３０分間撹拌し、次いで、水で希釈し、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させて、５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（３．２ｇ、収率４４％）を黄色固体として得、これをさらなる精製なしに次のステップで使用した。
【０５９２】
ｂ．１−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチルの調製（実施例Ａ２）。
【化１８０】
2015520239.tif 000215
ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボン酸（１．０７ｇ、４．６６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２２ｍＬ）中、トリフェニルホスフィン（１．２２ｇ、４．６６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−ヒドロキシエチル）カルバメート（０．８ｍＬ、５．１８ｍｍｏｌ）および５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（０．７ｇ、２．５９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。混合物を８０℃で１６時間撹拌し、溶媒を真空下で蒸発させた。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ヘプタン中のＡｃＯＥｔ  ０／１００〜３０／７０）によって精製した。所望の画分を収集し、溶媒を真空下で蒸発させて、１−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチル（１．０１ｇ、収率９４％）を白色個体として得た。
【０５９３】
ｃ．１−｛（１*Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−メチルエチル｝−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチルの調製（実施例Ａ３）。
【化１８１】
2015520239.tif 000216
表題化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル］カルバメートおよび５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルを使用したことを除き、実施例Ａ２に記載のものに類似の合成手順によって調製した。
【０５９４】
ｄ．１−｛（２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチルの調製（実施例Ａ４）。
【化１８２】
2015520239.tif 000217
表題化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］カルバメートおよび５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルを使用したことを除き、実施例Ａ２に記載のものに類似の合成手順によって調製した。
【０５９５】
ｅ．１−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチルの調製（実施例Ａ５）。
【化１８３】
2015520239.tif 000218
表題化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル（３−ヒドロキシプロピル）カルバメートおよび５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルを使用したことを除き、実施例Ａ２に記載のものに類似の合成手順によって調製した。
【０５９６】
ｆ．１−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチルの調製（実施例Ａ６）。
【化１８４】
2015520239.tif 000219
ＴＨＦ中のフッ化テトラブチルアンモニウムの１Ｍ溶液（２０．１ｍＬ、２０．１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４５ｍＬ）中の１−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチル（５．５４ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。混合物を、室温で１６時間撹拌し、水で希釈し、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させて、１−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチル（３．３２ｇ、収率８３％）を白色個体として得、これをさらなる精製なしに次のステップで使用した。
【０５９７】
ｇ．１−｛（１*Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−メチルエチル｝−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチルの調製（実施例Ａ７）。
【化１８５】
2015520239.tif 000220
表題化合物を、１−｛（１*Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−メチルエチル｝−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチルを使用したことを除き、実施例Ａ６に記載のものに類似の合成手順によって調製した。
【０５９８】
ｈ．１−｛（２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチルの調製（実施例Ａ８）。
【化１８６】
2015520239.tif 000221
表題化合物を、１−｛（２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチルを使用したことを除き、実施例Ａ６に記載のものに類似の合成手順によって調製した。
【０５９９】
ｉ．１−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチルの調製（実施例Ａ９）。
【化１８７】
2015520239.tif 000222
表題化合物を、１−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチルを使用したことを除き、実施例Ａ６に記載のものに類似の合成手順によって調整した。
【０６００】
ｊ．３−（ベンジルオキシ）−１−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチルの調製（実施例Ａ１０）。
【化１８８】
2015520239.tif 000223
臭化ベンジル（０．１３ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を、ＡＣＮ（５ｍＬ）中の１−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチル（０．３ｇ、１ｍｍｏｌ）およびＣｓ2ＣＯ3（０．６５ｇ、２ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に添加した。混合物を室温で１６時間撹拌し、溶媒を真空下で蒸発させた。粗生成物を、水で希釈し、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させた。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ヘプタン中のＡｃＯＥｔ  ０／１００〜５０／５０）によって精製した。所望の画分を収集し、溶媒を真空下で蒸発させて、３−（ベンジルオキシ）−１−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチル（０．２９ｇ、収率７３％）を無色の油として得た。
【０６０１】
ｋ．３−（ベンジルオキシ）−１−｛（２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチルの調製（実施例Ａ１１）。
【化１８９】
2015520239.tif 000224
表題化合物を、１−｛（２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔブトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチルおよび臭化ベンジルを使用したことを除き、実施例Ａ１０に記載のものに類似の合成手順によって調製した。
【０６０２】
ｌ．１−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝−３−［（３−フルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチルの調製（実施例Ａ１２）。
【化１９０】
2015520239.tif 000225
表題化合物を、１−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチルおよび３−フルオロベンジルブロミドを使用したことを除き、実施例Ａ１０に記載のものに類似の合成手順によって調製した。
【０６０３】
ｍ．１−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝−３−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチルの調製（実施例Ａ１３）。
【化１９１】
2015520239.tif 000226
表題化合物を、１−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチルおよび４−フルオロベンジルブロミドを使用したことを除き、実施例Ａ１０に記載のものに類似の合成手順によって調製した。
【０６０４】
ｎ．３−（ベンジルオキシ）−１−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチルの調製（実施例Ａ１４）。
【化１９２】
2015520239.tif 000227
表題化合物を、１−｛３−［（ｔｅｒｔブトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチルおよび臭化ベンジルを使用したことを除き、実施例Ａ１０に記載のものに類似の合成手順によって調製した。
【０６０５】
ｏ．３−（ベンジルオキシ）−１−｛（１*Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−メチルエチル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチルおよび３−（ベンジルオキシ）−１−｛（１*Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−メチルエチル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸ベンジルの混合物の調製（実施例Ａ１５）。
【化１９３】
2015520239.tif 000228
ベンジルブロミド（０．６３ｍＬ、５．２７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の１−｛（１＊Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−メチルエチル｝−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチル（１．５ｇ、４．７９ｍｍｏｌ）およびＣｓ2ＣＯ3（３．１２ｇ、９．５７ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に添加した。混合物を室温で７２時間撹拌し、溶媒を真空下で蒸発させた。粗生成物を、水で希釈し、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させた。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ヘプタン中のＤＣＭ  ０／１００〜７０／３０）によって精製した。所望の画分を収集し、溶媒を真空下で蒸発させて、３−（ベンジルオキシ）−１−｛（１*Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−メチルエチル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチルおよび３−（ベンジルオキシ）−１−｛（１*Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−メチルエチル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸ベンジル（０．６４ｇ、収率２５％）の１／１混合物を黄色の油として得た。
【０６０６】
ｐ．３−（ベンジルオキシ）−１−［３−アミノ−プロピル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチルの調製（実施例Ａ１６）。
【化１９４】
2015520239.tif 000229
３−（ベンジルオキシ）−１−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチル（７ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）中のＨＣｌの４Ｍ溶液に溶解した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、溶媒を真空下で蒸発させて、３−（ベンジルオキシ）−１−［３−アミノ−プロピル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチル（５．５ｇ、収率９５％）を得、これをさらなる精製なしに次のステップで使用した。
【０６０７】
ｑ．５−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オンの調製（実施例Ａ１７）。
【化１９５】
2015520239.tif 000230
ＡｃＯＥｔ（３０ｍＬ）およびＤＭＦ（３０ｍＬ）の混合物中の２−（ベンジルオキシ）−５−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン（０．７９ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｈ−Ｃｕｂｅ反応器（１．５ｍｌ／分、７０ｍｍ  Ｐｄ（ＯＨ）2／Ｃカートリッジ、完全Ｈ2モード、８０℃、１回のサイクル）において水素化した。溶媒を真空下で蒸発させて、５−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン（０．５１ｇ、収率８８％）を白色固体として得、これをさらなる精製なしに次のステップで使用した。
【０６０８】
ｒ．２−（ベンジルオキシ）−５−（６−ブロモピリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オンの調製（実施例Ｂ３７）。
【化１９６】
2015520239.tif 000231
【０６０９】
ヨウ化銅（Ｉ）（０．０４７ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、トルエン（１２ｍＬ）中の２−（ベンジルオキシ）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン（０．３ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、２，６−ジブロモピリジン（０．５８ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（０．０８ｍＬ、０．７４ｍｍｏｌ）、およびＫ2ＣＯ3（０．３４ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に添加した。反応混合物を、１２０℃で４８時間撹拌した。次いで、２，６−ジブロモピリジン（０．１４６ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、溶媒を、真空下で蒸発させた。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ）によって精製した。所望の画分を収集し、溶媒を真空下で蒸発させ、残渣をペンタンで粉砕して、２−（ベンジルオキシ）−５−（６−ブロモピリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン（０．２０ｇ、収率３９％）を淡黄色の固体として得た。
【０６１０】
４．代表的化合物の調製。
ａ．２−（ベンジルオキシ）−５−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オンの調製（実施例Ｂ１）。
【化１９７】
2015520239.tif 000232
ヨウ化銅（Ｉ）（０．７４ｇ、３．８８ｍｍｏｌ）を、トルエン（９０ｍＬ）中の２−（ベンジルオキシ）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン（１．５ｇ、６．１７ｍｍｏｌ）、４−ブロモフルオロベンゼン（２．０３ｍＬ、１８．５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（０．７３ｍＬ、６．７８ｍｍｏｌ）、およびＫ2ＣＯ3（２．１３ｇ、１５．４２ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に添加した。反応混合物を、１４０℃で１６時間撹拌した。溶媒を、真空下で蒸発させた。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ中のＡｃＯＥｔ  ０／１００〜３０／７０）によって精製した。所望の画分を収集し、溶媒を真空下で蒸発させ、残渣をペンタンで粉砕して、２−（ベンジルオキシ）−５−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン（１．８ｇ、収率８６％）を白色の固体として得た。Ｃ19Ｈ16ＦＮ3Ｏ2。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ４．０７−４．１７（ｍ，２Ｈ），４．３２−４．４０（ｍ，２Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ），６．３５（ｓ，１Ｈ），７．０７−７．１６（ｍ，２Ｈ），７．２７−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．３２−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）。
【０６１１】
ｂ．２−（ベンジルオキシ）−５−（２−メトキシピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オンの調製（実施例Ｂ２）。
【化１９８】
2015520239.tif 000233
酢酸パラジウム（ＩＩ）（２．８ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中の２−（ベンジルオキシ）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン（０．１ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、４−クロロ−２−メトキシ−ピリミジン（０．１２０ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（１７．７ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）、およびＣｓ2ＣＯ3（０．１９ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に添加した。混合物を、１００℃で２４時間撹拌した。溶媒を、真空下で蒸発させた。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ中、ＭｅＯＨ中のアンモニアの７Ｍ溶液  ０／１００〜９５／５）によって精製した。所望の画分を収集し、溶媒を真空下で蒸発させ、残渣をジエチルエーテルで粉砕して、２−（ベンジルオキシ）−５−（２−メトキシピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン（５１ｍｇ、収率３５％）を白色の固体として得た。Ｃ18Ｈ17Ｎ5Ｏ3。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ４．０３（ｓ，３Ｈ），４．３３（ｄｄ，Ｊ＝６．６，５．２Ｈｚ，２Ｈ），４．６４（ｄｄ，Ｊ＝６．６，５．２Ｈｚ，２Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），７．３１−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４２−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）。
【０６１２】
ｃ．２−（ベンジルオキシ）−５−（６−シクロプロピルピリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オンの調製（実施例Ｂ３）。
【化１９９】
2015520239.tif 000234
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１４．５ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（１ｍＬ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）の混合液中の２−（ベンジルオキシ）−５−（６−ブロモピリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン（０．１ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（０．０４３ｇ、０．５ｍｍｏｌ）、およびＫ2ＣＯ3（０．１０４ｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に添加した。混合物を、１５０℃で１５分間、マイクロ波照射下で撹拌した。混合物を水で希釈し、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機層を分離し、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させた。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ中のＡｃＯＥｔ  ０／１００〜２０／８０）によって精製した。所望の画分を収集し、溶媒を真空下で蒸発させ、残渣をＤＩＰＥで粉砕して、２−（ベンジルオキシ）−５−（６−シクロプロピルピリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン（４１ｍｇ、収率４５％）を、淡黄色の固体として得た。Ｃ21Ｈ20Ｎ4Ｏ2。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ０．９２−１．０３（ｍ，４Ｈ），１．９７−２．０５（ｍ，１Ｈ），４．３１（ｄｄ，Ｊ＝６．６，５．２Ｈｚ，２Ｈ），４．５０（ｄｄ，Ｊ＝６．９，５．２Ｈｚ，２Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），６．３７（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，０．６Ｈｚ，１Ｈ）。
【０６１３】
ｄ．２−［（２−フルオロベンジル）オキシ］−５−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オンの調製（実施例Ｂ４）。
【化２００】
2015520239.tif 000235
２−フルオロベンジルブロミド（０．０４９ｍＬ、０．３９ｍｍｏｌ）を、ＡＣＮ（１．８５ｍＬ）中の５−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン（０．０９２ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびＣｓ2ＣＯ3（０．２３４ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に添加した。混合物を、室温で１６時間撹拌した。溶媒を、真空下で蒸発させた。残渣を水で希釈し、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機層を分離し、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させた。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ヘプタン中のＡｃＯＥｔ  ０／１００〜５０／５０）によって精製した。所望の画分を収集し、溶媒を真空下で蒸発させて、２−［（２−フルオロベンジル）オキシ］−５−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン（０．１０９ｇ、収率８５％）を白色の固体として得た。Ｃ19Ｈ15Ｆ2Ｎ3Ｏ2。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ４．１４（ｄｄ，Ｊ＝６．８，５．１Ｈｚ，２Ｈ），４．３７（ｄｄ，Ｊ＝６．９，５．２Ｈｚ，２Ｈ），５．３０（ｓ，２Ｈ），６．３７（ｓ，１Ｈ），７．０４−７．１５（ｍ，３Ｈ），７．１７（ｔｄ，Ｊ＝７．５，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．３６（ｍ，３Ｈ），７．５３（ｔｄ，Ｊ＝７．４，１．４Ｈｚ，１Ｈ）。
【０６１４】
ｅ．２−（ベンジルオキシ）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オンの調製（実施例Ｂ３９）。
【化２０１】
2015520239.tif 000236
３−（ベンジルオキシ）−１−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチル（０．５１ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（６．５３ｍＬ）中のＨＣｌの４Ｍ溶液に溶解した。混合物を、室温で１時間撹拌し、次いで、飽和Ｎａ2ＣＯ3溶液を使用して塩基性にした。混合物を、室温で１時間撹拌し、水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させた。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ中ＭｅＯＨ中のアンモニアの７Ｍ溶液０／１００〜１０／９０）によって精製した。所望の画分を収集し、溶媒を真空下で蒸発させて、２−（ベンジルオキシ）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン（０．３１ｇ、収率９９％）を白色の固体として得た。Ｃ13Ｈ13Ｎ3Ｏ2。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ３．６３−３．７３（ｍ，２Ｈ），４．１３（ｄｄ，Ｊ＝６．９，５．４Ｈｚ，２Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），６．２０（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．２３−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．３４−７．４１（ｍ，２Ｈ）。
【０６１５】
ｆ．２−（ベンジルオキシ）−５−（シクロプロピルメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オンの調製（実施例Ｂ４４）。
【化２０２】
2015520239.tif 000237
鉱油中の水素化ナトリウムの６０％分散液（８．１４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、０℃でＤＭＦ（２．７ｍＬ）中の２−（ベンジルオキシ）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン（０．０４５ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。混合物を、０℃で１５分間撹拌した。次いで、（ブロモメチル）シクロプロパン（２２μＬ、０．２２ｍｍｏｌ）を、０℃で添加した。混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで、室温に温め、１６時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機層を分離し、飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させた。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ中のＡｃＯＥｔ  ０／１００〜２０／８０）によって精製した。所望の画分を収集し、溶媒を真空下で蒸発させ、残渣をＤＩＰＥで粉砕して、２−（ベンジルオキシ）−５−（シクロプロピルメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン（４２ｍｇ、収率７６％）を白色の固体として得た。Ｃ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㰷猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㰹猯扵꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯閼볯邼볯ꢼ뷯貼볯꒼볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢볯캉邽뷯趽볯躼볯閼裢邼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼裢邼볯隼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼裢醼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼볯蒽볯ꪼ볯隼볯馼볯骽볯銼볯覼볯鎼볯颼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯隼볯馼볯閼볯閼볯骽볯銼볯覼볯钼볯銼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯隼볯馼볯閼볯閼볯骽볯銼볯覼볯閼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼볯鎽볯醼볯覼볯鞼볯銼볯銈볯躼볯閼볯趽볯醼볯覼볯鞼볯鎼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼裢鞼볯钼볯袼뷯貼볯ꢼ볯芀㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖 †螽볯銼裢袼菣뎃苣ꮃ苣궂苣覼裢閼볯隼볯鞼볯颼裢蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣뮼볯貼볯銈뷯붼볯醼볯钼볯뢂苣벂菣뎃裢钼裢ꪂ菣꺁ꫨ붣볯龮雦设볯钼볯覼胣㲂牢ਾ䐼噉邀賥銼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔱㈵㈰㤳琮晩㸢〲㔱㈵㈰㤳琮晩ꃂ〰㈰㠳⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢볯銼볯螽胣銼볯閼볯颼볯趽뷯辽뷯覼苣膀냦袼볯閼볯趽볯覼룤꺁볯銈볯馃菣뢂菣ꪂ苣랂볯銈볯銈볯鎼裢ꊂ菣躃裢鞃菣钃菣붼裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩ꢂ菣ꮃ볯閼볯閼뷯膀볯隼볯銼뷯趽뷯貽볯꺁뫦늶臣뮷諥鞁臣芀럦袐觧銂껥ꦸ臣醼볯芙雩릒详鞁胣ꆬ臣ꞁ胣ꆼ뷯꾼볯钽臣붊蟥鞁臣芀鳦龩뇥銂裥ꊛ臣膀매ꖇ臣鮁볯꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪��瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵覼胣뺿臩鞁胣뚺ꫥ銂鳧목룤ꞁ鋨몙臣鮁臣芀닧龔裦ꦉ苣膀菣ꦃ菣랂菣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼苣ꪃ苣鮼鿧릲苣벃菣ꮃ룤꺁볯莽볯ꖼ뷯邼볯醼볯邼胣閼볯込볯邼볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣芀触鮜臣뮔裥銂迥蚛臣膀뫦銪苣龜ꧧ许臣뢒駧閁臣ꚁ胣銼裢袼菣뎃苣ꮃ苣궂苣覼裢閼볯隼볯鞼볯颼裢蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣뮼볯貼볯銈뷯붼볯醼볯钼볯뢂苣벂菣뎃裢钼裢ꪂ菣袼볯螽胣躏軧鞼볯薼볯銂뻥龁胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲔猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲕猯扵꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵芀㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖 †袽볯銼裢袼菣뎃苣ꮃ苣궂苣覼裢閼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣銃菣궃裢钼볯銈菣ꦃ苣궃볯醼볯閼裢膽볯뮼볯貼볯붼苣ꊂ苣钃菣銈볯銈苣뎃臣뾪ꏨ袼껥붖뻤ꊼ볯馼볯芀戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔵〲㌲⸹楴≦㈾㄰㔵〲㌲⸹楴쉦゠〰㌲㰹愯㰾䐯噉ਾ ꢃ苣隌諩袼볯覼볯邼볯邼볯螽胣邼볯醼뷯趽뷯貽볯銂胣醼볯钼裢뢂苣궂苣뎃볯銼볯趽볯覼룤꺁볯銈볯馃菣뢂菣ꪂ苣랂볯銈볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣銃菣궃裢钼볯銈菣ꦃ苣궃볯醼볯閼裢膽볯뮼볯貼볯붼苣ꊂ苣钃菣銈볯銈苣뎃볯邼볯閼뷯膀볯躼볯钼뷯趽뷯貽볯膀볯銈菣벃菣閃菣ꪂ菣馃菣벂菣袼볯躼볯鎼뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣꺼볯꺼胢銈苣ꆃ菣ꮃ苣膃菣뎃苣ꊂ菣뎃볯邼볯邼볯钼뷯膀볯躼볯颼뷯趽뷯貽볯꺁鋦貋蟦膿뛦ꮁ럦ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣醼볯邼蓢ꞁ볯隼駦鎖鋦貋臣膀곦蒁臣膀뫦銪苣龜ꧧ许臣뢒駧閁臣龁胣랷郥ꦉ苣뒰臣貸蟩鞁胣ꆼ뷯꾼볯钽臣붊蟥鞁臣芀鳦龩뇥銂裥ꊛ臣膀매ꖇ臣鮁볯꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵覼胣뺿臩鞁胣龜ꧧ许臣뢒駧閁臣龁胣鞲铧邈觧銂胣蚈迥ꢼ볯겼볯袼볯薽뷯覽뷯覽†볯閼볯ꮄ뷯銼볯趽뷯膀该超臣膀냦궸볯躼볯閼볯꺼볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵꾼볯ꞁ胣뒰룤꺁볯ꎼ볯貁볯醼볯鲀볯醼볯覼臣袂臣ꚁ닧붣臣ꚁ胣銼裢袼菣뎃苣ꮃ苣궂苣覼裢閼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣銃菣궃裢钼볯銈菣ꦃ苣궃볯醼볯閼裢膽볯뮼볯貼볯붼苣ꊂ苣钃菣銈볯銈苣뎃볯邼볯钼볯螽胣躏軧隼볯薼볯銂뻥龁胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾㰰猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧��≰ㄾ㰸猯扵ꚼ볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵ꢼ†볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽볯ꎼ볯ꎼ뷯鎼볯캉邽뷯趽볯躼볯閼볯醽뷯覽뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼볯钽볯ꪼ볯隼볯鎼볯骽볯銼볯覼볯钼볯钼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼볯鎽볯銼볯覼볯隼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼裢鞼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼裢鞼볯钼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼裢鞼볯钼볯袼뷯貼볯ꢼ볯芀㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖 †覽볯銼裢袼菣뎃苣ꮃ苣궂苣覼裢閼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢閼볯隼볯鞼볯颼裢蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣뮼볯貼볯銈뷯붼볯醼볯钼볯뢂苣벂菣뎃裢钼裢ꪂ菣꺁ꫨ붣볯龮雦设볯閼볯覼胣㲂牢ਾ䐼噉邀賥銼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔱㈵㈰㤳琮晩㸢〲㔱㈵㈰㤳琮晩ꃂ〰㈰〴⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†菣Ꚃ賥薊볯ꦼ볯袼볯躼볯醼볯螽胣邼볯邼볯鞼뷯趽뷯貽볯銂胣醼볯钼裢뢂苣궂苣뎃볯醼볯趽볯覼룤꺁볯銈볯馃菣뢂菣ꪂ苣랂볯銈볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣銃菣궃裢钼볯銈菣ꦃ苣궃볯醼볯閼裢膽볯뮼볯貼볯붼苣ꊂ苣钃菣銈볯銈苣뎃볯邼볯鎼뷯膀볯躼볯隼뷯趽뷯貽볯膀볯銈菣궃菣銈볯銈菣ꮃ苣궃菣ꪃ苣뎃볯邼볯銼볯螽胣醼볯钼볯趽뷯辽뷯覼胣꺼볯꺼胢銈苣ꆃ菣ꮃ苣膃菣뎃苣ꊂ菣뎃볯邼볯邼볯螽胣邼볯銼볯趽뷯辽뷯覼胣誁苣뎁볯㲫畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵낼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵袼볯躼볯螽胣銼볯鎼볯趽뷯辽뷯覼臣릒详뢇뿦늶臣뮷諥鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂볯邼蓢ꞁ볯隼駦鎖鋦貋臣膀곦蒁臣膀뫦銪苣龜ꧧ许臣뢒駧閁臣龁胣랷郥ꦉ苣뒰臣貸蟩鞁胣꒼볯궼臣붊蟥鞁臣芀鳦龩뇥銂裥ꊛ臣膀매ꖇ臣鮁볯꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵覼胣뺿臩鞁胣뚺ꫥ銂鳧목룤ꞁ鋨몙臣鮁臣芀닧龔裦ꦉ苣膀裥随볯낼볯ꎼ볯Ꞽ뷯趽뷯躽뷯₉銼볯邼蓢쎫銼볯趽뷯膀该超臣膀냦궸볯躼볯閼볯꺁볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢볯ꢼ臣膀냦궸臣ꆼ볯꺼볯邼볯鲀볯邼볯覼臣袂臣ꚁ닧붣臣ꚁ胣銼裢袼菣뎃苣ꮃ苣궂苣覼裢閼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢閼볯隼볯鞼볯颼裢蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣뮼볯貼볯銈뷯붼볯醼볯钼볯뢂苣벂菣뎃裢钼裢ꪂ菣袼볯躼볯閼볯螽胣躏軧鎼볯薼볯銂뻥龁胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㰹猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪��潧樮≰ㄾ㰷猯扵ꚼ볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵ꢼ†볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽볯ꎼ볯ꎼ뷯鎼볯캉邽뷯趽볯躼볯邼볯醽뷯覽뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼볯钽볯ꪼ볯隼볯鎼볯骽볯銼볯覼볯钼볯鎼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼볯鎽볯銼볯覼볯隼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼裢鞼볯钼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼裢鞼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼볯蒽뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼볯蒽볯ꪼ볯鎼볯邼볯骽볯醼볯覼胣ં䐼噉邀볯隼볯馼胣㲑䐯噉ਾ††뷯躼볯銈볯馃菣뢂菣ꪂ苣랂볯銈볯銈볯랂苣궃菣궃菣ꮃ菣膃菣覼裢閼볯隼볯鞼볯颼裢蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣뮼볯貼볯銈뷯붼볯醼볯钼볯뢂苣벂菣뎃裢钼裢ꪂ菣꺁ꫨ붣볯龮雦设볯閼볯覼胣㲂牢ਾ䐼噉邀賥銼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔱㈵㈰㤳琮晩㸢〲㔱㈵㈰㤳琮晩ꃂ〰㈰ㄴ⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯궼볯袼볯邼뷯겼볯궸臣ꎼ뷯㲓畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵袼볯躼볯螽胣銼볯钼볯趽뷯辽뷯覼臣뚺뛦ꮁ胣邼蓢ꞁ胣銼裢袼菣뎃苣ꮃ苣궂苣覼裢閼볯隼볯鞼볯颼裢蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣뮼볯貼볯銈뷯붼볯醼볯钼볯뢂苣벂菣뎃裢钼裢ꪂ菣袼볯躼볯螽胣醼볯醼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣袼菣궃菣ꆃ菣ꮃ볯랂苣궃菣궃菣뎃볯邼볯鎼뷯膀볯躼볯钼뷯趽뷯貽볯銂럦ꂊ臣龁胣랷郥ꦉ苣醼볯邼蓢ꞁ볯颼駦鎖鋦貋臣龁胣랷郥ꦉ苣랰蛥뒰臣貸蟩鞁胣ꆼ뷯꾼볯钽臣붊蟥鞁臣芀鳦龩뇥銂裥ꊛ臣膀매ꖇ臣鮁볯꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵覼胣뺿臩鞁胣뚺ꫥ銂鳧목룤ꞁ鋨몙臣鮁臣芀닧龔裦ꦉ苣膀菣ꦃ菣랂菣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼苣ꪃ苣鮼鿧릲苣벃菣ꮃ룤꺁볯莽볯ꖼ뷯ₔ邼볯醼볯鲀볯込볯邼볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣膀볯銈볯馃菣뢂菣ꪂ苣랂볯銈볯銈볯랂苣궃菣궃菣ꮃ菣膃菣覼裢閼볯隼볯鞼볯颼裢蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣뮼볯貼볯銈뷯붼볯醼볯钼볯뢂苣벂菣뎃裢钼裢ꪂ菣袼볯鞼뷯螽胣躏軧銼볯薼볯銂뻥龁胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㰸猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾㰱猯扵꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯钼볯邼볯ꢼ뷯貼볯꒼볯貽볯覼듎뷯邽뷯邼볯銼볯銈볯躼볯馼볯趽볯銼��覼볯邼볯閼볯銈볯躼볯隼볯趽볯銼볯覼볯醼볯邼볯銈볯躼볯钼볯趽볯醼볯覼볯銼볯銼볯袼뷯閽뷯躽볯ꪼ볯隼볯鞼볯骽볯銼볯覼볯鎼볯钼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼볯钽볯ꪼ볯隼볯钼볯骽볯銼볯覼볯钼볯銼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼볯鎽볯銼볯覼볯隼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼볯銈볯躼볯邼볯趽볯鎼볯覼볯鞼볯钼볯銈볯躼볯鞼볯趽볯銼볯覼胣ં䐼噉邀볯隼볯邼胣㲑䐯噉ਾ††뷯躼볯銈볯馃菣뢂菣ꪂ苣랂볯銈볯銈볯鎼裢꾂菣궃裢銼裢ꆃ菣궂苣馃菣뢂菣覼裢隼볯鞼裢뢂菣覃菣钃菣뺂菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꦃ苣뎃裢钼볯閼볯覼裢ꪂ菣꺁ꫨ붣볯龮雦设볯閼볯覼胣㲂牢ਾ䐼噉邀賥銼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔱㈵㈰㤳琮晩㸢〲㔱㈵㈰㤳琮晩ꃂ〰㈰㈴⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†觩릲룤꺁냦ꂴ賥誃菣ꪃ苣ꂃ臣隼볯薼裥ꎕ뛦袼볯躼볯銼볯螽胣邼볯鞼볯颼뷯趽뷯貽볯銂胣邼蓢ꞁ볯궼볯袼볯趽볯覼룤꺁볯銈볯馃菣뢂菣ꪂ苣랂볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃菣ꦃ苣궃볯醼볯閼裢膽볯钃菣뢂菣銈볯袼볯ꢼ볯銈苣뎃볯邼볯邼볯隼뷯膀볯躼볯閼볯趽뷯辽뷯覼臣릒详뚺뛦ꮁ럦ꂊ臣龁胣랷郥ꦉ苣邼蓢ꞁ볯閼裥鎖鋦貋臣龁胣ꆬ臣ꞁ胣鎼裢꾂菣궃裢銼裢ꆃ菣궂苣馃菣뢂菣隃菣龃菣袼볯躼볯螽胣邼볯钼볯閼뷯趽뷯貽볯銂볯莄臣뮷諥鞁臣芀럦袐觧銂胣醼볯邼蓢ꞁ볯邼裥鎖胣麃苣꾂菣ꊳ藧蒰룤ꞁ鋦貋臣龁胣랷郥ꦉ苣꺼볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵ꎼ뷯뚺뛦ꞁ蟥蚐臣龁胣鞲铧邈觧銂볯ꎼ볯ꞁ諦몇臣龁胣覜ꧦ꒱苣蚈鯩鞁胣뺹蟧閁臣袼볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢볯膀뿦躁臣膀뫦銪苣龜ꧧ许臣뢒駧閁臣龁胣鞲铧邈觧銂胣閃菣莃苣ꖃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼苣ꪃ苣鮼볯ꎼ볯궸臣ꖼ뷯꾼볯莽†볯込볯邼볯鲀볯邼볯颼볯覼臣袂臣ꚁ닧붣臣龁胣肉鳦꺁铧蚈苣躏鯩鞁胣龜ꧧ许臣莿룧鞁臣芀触鮜臣龔裦ꦉ苣꒼볯낼볯ꞁ닧閠臣膀뿦躁臣ꚁ胣ꢡꇩ隌郥ꦉ苣붙觨꺁鯥鎽臣鞁臣鞾臣袼볯躼볯钼볯螽胣躏軧銼볯躼볯薼볯芀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢ㄲ⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢〲⼼畳㹢볯貽볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢†猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯閼볯邼볯ꢼ뷯貼볯꒼볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢볯캉邽뷯趽볯躼볯隼裢鎼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼볯鎽볯鎼볯覼볯钼볯醼볯銈볯躼볯颼볯趽볯銼볯��볯钼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼볯鎽볯銼볯覼볯隼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼볯钽볯ꪼ볯鞼볯颼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯銼볯銈볯躼볯颼볯趽볯醼볯覼볯鞼볯銼볯銈볯躼볯閼볯趽볯銼볯覼볯鞼볯鎼볯銈볯躼볯邼볯趽볯銼볯覼볯鞼볯钼볯袼뷯銽볯蒽볯ꪼ볯鞼볯銼볯骽볯銼볯覼胣ં䐼噉邀볯隼볯醼胣㲑䐯噉ਾ††뷯躼볯銈菣뎃苣ꮃ裢銼裢袼菣뎃苣ꮃ苣궂苣覼裢閼볯隼볯鞼볯颼裢蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣뮼볯貼볯銈뷯붼볯醼볯钼볯뢂苣벂菣뎃裢钼裢ꪂ菣꺁ꫨ붣볯龮雦设볯閼볯覼胣㲂牢ਾ䐼噉邀賥銼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔱㈵㈰㤳琮晩㸢〲㔱㈵㈰㤳琮晩ꃂ〰㈰㌴⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯銈볯馃菣뢂菣ꪂ苣랂볯銈볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣銃菣궃裢钼볯銈菣ꦃ苣궃볯醼볯閼裢膽볯뮼볯貼볯붼苣ꊂ苣钃菣銈볯銈苣뎃볯邼볯鎼뷯膀볯躼볯鞼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁蟨隌菣뎃苣ꮃ볯邼볯銼볯螽胣醼볯鞼뷯趽뷯貽볯銂胣邼蓢ꞁ볯ꢼ볯袼볯邼뷯겼볯궸臣뒰듧隌菣袃菣Ꚃ菣袼觩릲룤隼볯薼胣邼볯銼뷯膀볯躼볯閼뷯趽뷯貽볯꺁蟦膿뛦ꮁ럦ꂊ臣龁胣랷郥ꦉ苣膀곦蒁臣膀룤ꦙ鋦貋苩膵臣鮁臣芀곦蒁臣膀럦袐觧ꮁ胣邼蓢ꞁ냦ꮁ苣誂迥鲿臥ꊭ蟥蚐苣財臣膀볯钽볯ꆼ뷯ꞁ諦몇臣龁胣袐苣鮁臣覜ꧦ꒱苣蚈鯩鞁胣뺹蟧閁臣袼볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢볯膀뿦躁臣膀뫦銪苣龜ꧧ许臣뢒駧閁臣龁胣鞲铧邈觧銂胣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯랂菣ꮂ胣뎟닦ꢂ菣蚃菣궸臣ꖼ뷯꾼볯莽†볯込볯邼볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣膀ꇨ財賥袐觧袼볯躼볯醼볯螽胣躏軧閼볯躼볯薼볯銂뻥龁胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾㰱猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾㰱猯扵꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢볯₯㰠畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵ꢼ†볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽볯ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵覼듎뷯邽뷯醼볯馼볯袼뷯閽뷯躽볯ꪼ볯隼볯隼볯骽볯銼볯覼볯鎼볯鎼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼볯钽볯ꪼ볯鞼볯邼볯骽볯銼볯覼볯钼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼볯鎽볯銼볯覼볯隼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼裢鞼볯钼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼裢鞼볯钼볯袼뷯貼볯ꢼ볯芀㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖 閼볯设ꓧ蒚臣隌郥ꦉ臣ꦉ郧隌귥蒚觧뒾믤醁戼㹲 込戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔵〲㌲⸹楴≦㈾㄰㔵〲㌲⸹楴쉦゠〰㐲㰴愯㰾䐯噉ਾꮁ苣ꎁ臣ꢡ臣貂苣隌郥ꦉ苣袐裦鞁胣込룤膀뷧鮏鿥꾁胣��ꖻ룤꺁ꇨꦼ臣風볨閁苣讂胩誂臣芁苣膀裥钀ꓧ閁苣ꪁ臣邙苣膀뷧鮏鿥꾁냦ꂴ臣芁苣芀ꓧ閁苣讂賥袐觧꺁ꫨ붣臣뾽铧鞁臣袐裦릖돦꾁胣袐裦꺁껥붖뻤꺁雦閳臣ꢡ臣風뿨閁苣ꚁ臣誂胣趉뿨꺁껥붖뻤ꮁ꣨覼臣貂苣骀苣ꞁ臣讂胣薿ꃩ꺁蟥몙鷦首臣膀鳦躘듧뢛臣風볨꺁苣蚁臣뾪ꏨ閁苣龁臣膀룥ꦲ臣貂臣蒁臣讁胣螖賧ꮁ꣨覼臣貂臣蒁臣讁胣뺁臣꾁鳦龩郥邈臣肊ꇨ蚈蟩꺁냥肖껥ꮁ苣ꎁ臣릮飦ꮁ郥邈臣貂臣芀㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖 뺁臣膀볥㲏牢ਾ䐼噉邀賥銼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔱㈵㈰㤳琮晩㸢〲㔱㈵㈰㤳琮晩ꃂ〰㈰㔴⼼㹡⼼䥄㹖ਊ臣袂臣ꚁꇨ閁苣讂賥袐觧节郥邈臣膀뷧鮏鿥꾁胣ꖻ룤꺁ꇨꦼ볯ꮁ꣨覼臣貂苣骀苣ꞁ臣誂胣ꖈ胩몤臣貂臣蒁駩誂胣꺽迦몟臣뒰듧ꞁ臣讂胣몤臣貂苣隌郥ꦉ臣뾪ꏨꮁ뷤ꢔ臣龁郥邈雦閳臣膀郥邈臣龮雦设臣릖돦貁ꇨꮁ꣨낿臣貂臣誁苣膀觥낿臣龮雦设臣風볨閁苣讂胩誂臣芁苣芀뿥袠臣몇駧邝雦꾁胣겜飦내鯦ꮁ꣨覼臣袂臣ꮁꫨ붣臣貂臣讁胣芸단閁苣ꚁ臣龁臣膀雦꺌臣風볨閁苣ꚁ臣龁臣膀臣龁臣覜ꧦ袐裦꺁諦鎡裥躇臣芰雩뚮臣袂臣ꚁ껥鎘臣袐裦閁苣龁胣ં䐼噉邀볯隼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†ꇨꦼ볯ꦼ臣誁臣ꚁ闧랏臣颻臣覂苣龁賥袐觧꺁裥邞菣벃苣꾁胣ꢡ볯誁苣뎁볯ꦼ臣견볯꺁裥ꮁ룤袁苣貂臣隌郥ꦉ闧랏臣뺯뿥馁苣芀ꇨꦼ볯ꦼ臣꾁胣겼볯궼볯骼볯궼볯ꢼ볯讼臣膀賥袐觧꺁臩ꊛꇥ몟臣鞃菣袃菣隌돨辇苣辄釥鞁胣늼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰琾⼼畳㹢臣鶿賦芙雩袼裥颍뷤覼苣辄釥鞁胣貀雦閳胣꾁胣뾽铧閁苣龁룤낿臣겼볯銈볯뎼돦銂蓦뎑臣讂胣隌郥ꦉ볯馼胣ꊼ볯邼胣ꊼ볯钼胣ꊼ볯閼胣誁苣뎁볯钼볯꺁韦覅뫥螃菣뾂臣膀ꇨꦼ볯ꮁ迦鮾臣貂胣螃菣뾂臣膀룤ꮁ꣨覼臣貂苣袂臣ꮁ뻥龁胣ં䐼噉邀볯隼볯閼胣㲑䐯噉ਾꇨꦼ戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔵〲㌲⸹楴≦㈾㄰㔵〲㌲⸹楴쉦゠〰㐲㰶愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀볯隼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔱㈵㈰㤳琮晩㸢〲㔱㈵㈰㤳琮晩ꃂ〰㈰㜴⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔵〲㌲⸹楴≦㈾㄰㔵〲㌲⸹楴쉦゠〰㐲㰸愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀볯隼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔱㈵㈰㤳琮晩㸢〲㔱㈵㈰㤳琮晩ꃂ〰㈰㤴⼼㹡⼼䥄㹖㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰪猯灵貀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⨾⼼畳㹰볯趀臣膀鳦ꖟ臣뚵꿥超뷧銂鳦馁苣颍룤꺁苣誃菣膃苣麃菣銂ꓧ馁胣㲂牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⨾㰪猯灵袐裦꺁껥붖뻤ꊼ볯꾁胣銼裢袼菣뎃苣ꮃ苣궂苣覼裢閼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃菣ꦃ苣궃볯醼볯閼裢膽볯钃菣뢂菣銈볯袼볯ꢼ��銈苣뎃臣芁苣膀郥邈臣龮雦设볯銼臣膀볯銈볯馃菣뢂菣ꪂ苣랂볯銈볯銈볯銼裢ꆃ菣궂苣钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣覼裢隼볯鞼裢뢂菣覃菣钃菣뺂菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꦃ苣뎃裢钼볯閼볯覼裢ꪂ菣ꞁ臣誂胣袐裦꺁껥붖뻤ꊼ볯꾁胣銼裢袼菣뎃苣ꮃ苣궂苣覼裢閼裢袼볯銈苣꾂菣鞃菣钃菣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃菣ꦃ苣궃볯醼볯閼裢膽볯钃菣뢂菣銈볯袼볯ꢼ볯銈苣뎃臣芁苣膀郥邈臣龮雦设볯钼臣膀볯銈볯袼볯銈菣ꮃ苣궃菣뎃苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯銈볯銈볯钼裢閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼裢隼볯鞼裢뢂菣覃菣钃菣뺂菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꦃ苣뎃裢钼볯閼볯覼裢ꪂ菣ꞁ臣誂胣袐裦꺁껥붖뻤ꊼ볯馼臣膀볯銈볯馃菣뢂菣ꪂ苣랂볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃菣ꦃ苣궃볯醼볯閼裢膽볯钃菣뢂菣銈볯袼볯ꢼ볯銈苣뎃臣芁苣膀郥邈臣龮雦设볯钼볯꾁胣銼裢袼菣뎃苣ꮃ苣궂苣覼裢閼裢袼苣꾂菣鞃菣钃菣ꆃ菣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃菣ꦃ苣궃볯醼볯閼裢膽볯钃菣뢂菣銈볯袼볯ꢼ볯銈苣뎃臣芁苣芀㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖ꢡ볯ꦼ戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔵〲㌲⸹楴≦㈾㄰㔵〲㌲⸹楴쉦゠〰㔲㰰愯㰾䐯噉ਾ볯袐裦꺁껥붖뻤ꊼ볯颼臣膀볯銈볯馃菣뢂菣ꪂ苣랂볯銈볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣銃菣궃裢钼볯銈菣ꦃ苣궃볯醼볯閼裢膽볯뮼볯貼볯붼苣ꊂ苣钃菣銈볯銈苣뎃臣芁苣膀郥邈臣龮雦设볯钼볯꾁胣銼裢袼菣뎃苣ꮃ苣궂苣覼裢閼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣銃菣궃裢钼볯銈菣ꦃ苣궃볯醼볯閼裢膽볯뮼볯貼볯붼苣ꊂ苣钃菣銈볯銈苣뎃臣芁苣膀郥邈臣龮雦设볯閼볯꾁胣銼裢袼菣뎃苣ꮃ苣궂苣覼裢閼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢閼볯隼볯鞼볯颼裢蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣뮼볯貼볯銈뷯붼볯醼볯钼볯뢂苣벂菣뎃裢钼裢ꪂ菣ꞁ臣誂胣袐裦꺁껥붖뻤ꊼ볯鎼臣膀볯銈볯馃菣뢂菣ꪂ苣랂볯銈볯銈볯랂苣궃菣궃菣ꮃ菣膃菣覼裢閼볯隼볯鞼볯颼裢蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣뮼볯貼볯銈뷯붼볯醼볯钼볯뢂苣벂菣뎃裢钼裢ꪂ菣ꞁ臣誂胣袐裦꺁껥붖뻤ꊼ볯鞼臣膀볯銈菣뎃苣ꮃ裢銼裢袼菣뎃苣ꮃ苣궂苣覼裢閼볯隼볯鞼볯颼裢蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣뮼볯貼볯銈뷯붼볯醼볯钼볯뢂苣벂菣뎃裢钼裢ꪂ菣ꞁ臣誂胣袐裦꺁껥붖뻤ꊼ볯颼臣膀볯銈菣뎃苣ꮃ裢銼裢袼菣뎃苣ꮃ苣궂苣覼裢閼볯隼볯鞼볯颼裢蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣뮼볯貼볯銈뷯붼볯醼볯钼볯뢂苣벂菣뎃裢钼裢ꪂ菣ꞁ臣讂胣ં䐼��邀볯隼볯邼胣㲑䐯噉ਾꇨꦼ볯ꦼ戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔵〲㌲⸹楴≦㈾㄰㔵〲㌲⸹楴쉦゠〰㔲㰱愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀볯隼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔱㈵㈰㤳琮晩㸢〲㔱㈵㈰㤳琮晩ꃂ〰㈰㈵⼼㹡⼼䥄㹖 㰠畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰪猯灵貀鳦몱껥趀臣膀菣ꦃ菣벃苣貁胣몤臣貂苣隌郥ꦉ臣뺯臣ꚁ胣몱껥閁苣ꪁ臣ꎁ臣趀臣ꢁ苣몤臣膀ꓧ閁苣讂胥꺁뇦骮臣뾽铧鞁臣趞苧薣뷧꾁胣겋볥薆臣螌껥閁苣讂胣馁臣辂臣膀胣ꚼ볯趀臣膀黨릂臣궼뷯钽뷯貽뷯銽†볯낼볯銼臣龁臣ꚼ볯₰颼볯ꢼ볯銈볯낼볯邼臣薣뷧銂뷤ꢔ臣ꚁ뇦骮臣貂臣鎁臣銂ꓧ鞁胣貀볯늼볯趀臣膀볯늼볯銈볯ꆼ볯뎼뷯膽뷯螽뷯膽뷯₉낼뷯薽뷯覽뷯覽뷯躽†뷯躽뷯₄뎼뷯覽뷯躽뷯覽뷯覽뷯₃ꦼ뷯鎽뷯銽뷯趽뷯躽뷯ₔꎼ뷯躼볯겼뷯蒽볯覼臣誸뿨꺁苣蚁臣뾽铧閁苣龁臣ꢁ苣몤臣芀㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖ꢡ볯뚼戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔵〲㌲⸹楴≦㈾㄰㔵〲㌲⸹楴쉦゠〰㔲㰳愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀볯隼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†볯躼菣袃뷯Ꞽ뷯閽볯閼껥骮듧麃돧꺁铧邈戼㹲 邽볯궼볯隼裢뢼볯隼鏥뎹该ꦉ駧뺏菣ꦃ苣龃菣궸臣銃菣趽볯貽뷯늼볯膽†뷯꒼볯ꆼ苣膀볯銽뷯Ꞽ뷯躽뷯₅뒼뷯莽뷯躽뷯貽뷯螽뷯薽뷯貼볯躽뷯躼볯ꮂ苣궃苣ꪕ迥뎼볯鎼볯隼볯閼볯覼臣覂돨ꖅ臣膀뷯莽볯꺼볯鎼볯醼볯銈볯ꮁ苣隃苣궃菣讃菣낂臣龁胣ꆬ臣ꞁ胣겼뷯邽뷯蚽뷯莽뷯ꆼ뷯覽뷯薽볯邼볯邼볯ꦼ뷯隽뷯钽뷯辽뷯薽뷯覼苣ꢔ臣ꚁ胣銃菣躃藥놔鷦躅蟨袼볯ꖼ볯覼볯馼볯ꆼ듧麃臣銃菣趽볯貽뷯늼볯膽†뷯莽볯꺼볯鎼볯醼볯銈볯銂菣ꦃ菣릂菣Ꞃ苣袃臣膀菣躃苣궃菣뎃苣뢁諦鞁胣ꎼ뷯㲁畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢⬲⼼畳㹰该ꆓ苣莃苣ꒂ苣뾽铧鞁臣龩菨蒚뿥钭臣ꒁ臣ꚁꧨ鎨臣龁胣ꊃ菣꾂菣벃菣꾁胣꺨볯銃菣ꮁ臣蒁臣꾁胣ꢼ胣覼臣ꂊ臣ꚁ胣鞃菣벃菣誸臣뒠触袼뻤袁臣膀胣醼볯ꢼ胣覼臣ꊖ臣ꚁ釥趐臣龁胣ં䐼噉邀볯隼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†볯躼듧麃臣몟臣辁ꧦ붃苣莃苣ꒂ戼㹲 銃菣趽볯貽뷯늼볯膽迥릮뷤銂菣ꦃ菣릂菣Ꞃ苣袃臣龁볯ꖼ볯내菨袼볯醼볯ꢼ臣龁臣ꢼ볯銼볯내菨뮳볯銂胣醼볯貼볯邼볯내菨込苣Ꞃ菣ꞁ胣辀飦閺臣鶃菣銈볯銈菣뢂菣뎂菣蚃苣뎃苣ꊂ菣뮂苣鞃菣벃菣袼볯꒼†볯膽뷯莽뷯躽볯ꮁ臣蒁臣膀苣ꮃ苣龃菣뢅裢낂菣뾂菣뎃룤ꮐ裦랕鿥난臣钒臣膀볯鞼蓢誁苣뎁볯薼볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢臣肸駦ꒂ菣궂菣馃菣袃臣龁胣뾽铧鞁臣내菨뮳臣膀菣袃뷯Ꞽ뷯閽볯閼迥릮뷤銂駧뺏臣讂볯醼볯ꢼ臣龁臣ꢼ볯銼볯蒁臣貂臣꺁듧麃돧ꞁ臣ꎁ臣芀뿧ꖗ胣邈闩��鳥銂駩뮎臣膀듧麃苣膀볯趀菣뎃苣릂맥ꆡꇥ뚺뛦袼볯躽뷯覽뷯銽뷯螽뷯躽볯ꎼ뷯銽뷯鎽뷯膽뷯貼볯ꆼ볯膀볯邼뷯趽†볯ꖼ볯ꖼ볯膀볯躼볯趽볯鞃菣馃菣랂菣膀뷯ꢼ볯躼볯銂郥覜臣讂苣莃苣ꒂ럧鶡뛦ꞁ듦蒵臣膀볯邼볎볯꺁臣꺁ꧨ겖臣ꢁ苣ꮁ铦꺽臣龁胣鎁臣릂菣莃菣ꮁ뛧蒁臣膀듧麃臣膀苣ꮃ苣Ꚃ菣銂ꓧ馁觨ꂴ臣芁苣膀뷯貽뷯辽裢钼†볯궼苣銼볎볯꺁鳦芵뿦ꚺ臣ꞁ단랍臣膀볯鞼蓢ꞁ볯邼胣钼볯蚈雩ꒂ菣궂菣馃菣袃臣龁胣鎁臣늉듧꺁뫦늶苣꒙軥鞁胣ꊂ菣뮂苣ꦷꇨ늶臣꒺迦鞁臣芀듧麃菣것菣袃苣醼볯鲀볯閼裥鎖胣꒮룦ꞁ뿤膌臣膀곦蒁臣膀臣貂苣ꚼ뷯躽뷯钽뷯辽뷯膽뷯₌꒼뷯閽뷯₇뎼뷯銽뷯薽뷯覽뷯螽†볯馽뷯钽뷯趽†볯邼볯邼볯ꚼ볯뎼볯₳隼볯邼볯貼볯膽뷯膽뷯膽뷯鎽뷯膀韦겜볯ꮁ藥ꮡ臣龁胣ં䐼噉邀볯隼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†듧鎼꟧鎖臣辂臣讂鯨覅菣벃苣ꦃ苣뎃臣몢ꯧ貾胣겜駧躘臣隌郥ꦉ苣내菨ꮁ럦ꂊ臣膀듧麃臣誁臣讂뿥钭苣겸껥鞁臣芀볯躼볯蚈뻥ꮁ胣ꖼ볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢〲⼼畳㹢뿦ꚺ臣趽볯貽뷯늼볯鞏껥鎽苣뒂菣릂菣낂菣뾂菣뎃藩銂듧麃臣뮷諥鞁胣내菨꺁뿥钭苣膀듧醼볯鞼裥鎖룦骮臣龁胣馁臣ꚁ臣ꚩ꣩隌郥ꦉ苣뚺꟨閁臣膀볯邼볯薼볯궼볯꾼룤膀볯邼뷯궼臣莿뫥ꮁ룥袇臣膀곦蒁臣膀苣莃苣ꒂ럧鶡뛦궸臣ꎀ뛧貸蟩鞁臣邼볯隼볯꒼볯뎼볯궸臣銼胥릂菣莃苣뚺뛦銂뻥膀곦蒁臣膀苣袃菣꾂賥袐觧銂苣莃苣ꒂ臣뮷諥鞁臣膀苣莃苣ꒂ苣Ꞃ菣뢁臣肜裥꺁럦ꂊ뻥邼볯鎼볯꺁鳦芵볯궼볯꾼뿦ꚺ苣鞾臣芀苣ꮃ苣Ꚃ菣趛藥겸껥銂胣몟ꓧ趛藥ꮁ꿥馁苣趀軧ꢁ臣ꚁ꣨늌臣膀鳦ꂊ럥螃菣뾂苣膀곦蒁臣膀苣ꮃ苣龃菣뢅臣뺯臣讂鳦Ꞥ뿥钭臣ꎭꛨ隌臣龁胣겜駧躘臣誁臣讂뷯Ꞽ뷯閽볯閼迥릮뷤꺁苣뒂菣릂菣鲿귧꺁ꋥ랼臣膀賥袐觧꺁룤ꢜ룤ꮁ臣醁苣낂菣뾂菣뎃藩ꮁ꿥馁苣鲿귧ꢁ꿦莼臣龁胣隌郥ꦉ臣颭鳥许臣꺁뫦肜ꓥ莿뫥꺁苣ꮃ苣龃菣뢅臣뺯臣讂뿥钭臣鞢諥ꢁ臣ꚁꛨ龯臣龁胣ં䐼噉邀볯隼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†볯躼菣벃苣蚈黦㲐牢ਾ†귦꺁苣궃苣蚃菣莃苣뾪꿧銂裥骮臣讂臣膂臣ꖼ볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢〲⼼畳㹢臣趽볯貽뷯늼볯鞏껥鎽苣뒂菣릂菣낂菣뾂菣뎃藩꺁귥ꢜ룤ꞁ뻥覂苣龁胣겜駧躘臣隌郥ꦉ臣莿뫥銈뿥钭鯦骷苣膀볯꒼볯뎼†볯겼볯覽뷯ꊂ菣ꒂ菣銂鳦馁苣궼뷯莽뷯辽뷯辽뷯钽†볯颽뷯薽뷯銂뷤ꢔ臣ꚁ铧邈臣龁胣馁臣ꚁ臣芙雩릂苣ꮐ鳦馁苣ꪜ諥ꖷ菣벃苣閃苣ꒂ菣銂胣蚈黦蚃菣鞃菣벃菣ꮁ臣醁苣螃菣뾂苣��벃苣ꢁ臣ꚁ뷤ꢔ臣龁胣鎁苣銂胣ꚼ볯뎼볯ꮁ苣ꎁ臣뾂菣몌裥誂菣궂苣袃菣ꆂ苣ꮃ臣鞁臣鶿귥鞁臣芀菣벃苣꾁胣릂苣蚃苣莃苣것苣ꪂ雩낕볯鎽뷯膽뷯覽뷯₃銽뷯钽뷯辽†뷯閽뷯莽뷯覽뷯躽볯袼볯込볯㲦畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰰猯扵覼苣뾽铧鞁臣膀볯Ꚃ苣ꮃ뷥龁苣袐꣨鎼볯邼胥꺁胥銂郥Ꚃ苣ꮃ臣鶈鳦ꒀ臣꒙臣龁郥겸껥ꒀ臣뺯臣ꚁ귦辦賥鞁臣芀菣벃苣銂胣ꆬ臣ꞁ胣낂菣뾂菣뎃藩ꖼ볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢〲⼼畳㹢苣뮷諥鞁臣誁臣袂臣醼꟧貾臣讖꟥鞁胣誁臣袂臣钼볯銧雩骶臣芙雩蒯鯥銂뷤ꢔ臣ꚁ胣钃菣꾂賦薹볯肜ꓥ銈裥龜鳦辰볯ꮁ雩鞁臣꺸냥鞁臣芀臣貂臣膀듧麃臣ꮂ菣랂苣ꂃ뿥钭臣钃菣꾂賦薹苣閍跦馁苣꺁臣膍裥ꪁ駦鎖臣芁苣芀胥薀臣꾌맥꾁胣蒐賦薹苣醼볯邼臣鞹臣膀곦蒁臣鶁臣趩苣낂菣뾂菣뎃藩ꖼ볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢慍㱸猯扵ꚇ郧Ꚃ苣ꮃ臣覂뻥覂苣龁賦薹臣뎹鷥ꞁ駩馁苣鎁臣ꮁ苣ꎁ臣膀볯ꖼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰䴾硡⼼畳㹢臣鞁臣ꢡ臣龁胣ꚩ꣩隌郥ꦉ臣邽볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾㰰猯扵ꒀ臣膀볯醃菣ꆃ菣뾂臣궃苣릂菣ꎂ菣꾂雦讨볥袼菣ꦃ菣벃苣꾁臣骁苣节鯥骮臣ꪁ臣ꎁ臣覼苣뾽铧鞁臣膀귦辦賥閁苣龁胥銂ꧨ鎨賥袐觧莿뫥袼뷯辽뷯込볯颍뷤覼臣뺯闦ꮁ뷥ꚁ臣膂苣鎁臣ꮁ苣ꎁ臣龔裦鞁臣芀ꧨ鎨賥袐觧꺁郥莿뫥ꞁ迥蚛臣龁볯ꒁ臣ꒀ臣鶁苣麁苣銂胣螝귧ꮁ諥趇臣龁胣늛럧鎽臣꾁苣꺁볯閼볯袺룦邙闧讁苣隤苣龁胥薀臣ꒀ苣膀뷥ꚁ臣膂臣覂蟨開髧ꮁ駩隤臣龁胣隌郥ꦉ臣膀苣ꮃ苣龃菣뢅볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾㰰猯扵銂럦ꂊ臣龁髩ꮁ뿦ꚺ뻤颭胦꺁ꋥꂊ苣몤臣龁ꃥ袐胣隌郥ꦉ臣膀귦꺁苣궃苣蚃菣莃苣뾪꿧ꒉ臣鞁臣螌껥閁苣龁胣隌郥ꦉ臣薼볯㲥畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢慍㱸猯扵꾁胣늛럧鎽臣꾁苣銂뷤ꢔ臣ꚁ뇦骮臣貂臣膀뗧鲞臣鞁臣鞾苣貂臣뺯뿥馁苣醃菣ꆃ菣뾂胥銂铧蒁臣膀臣龁臣颍룤莿뫥ꞁ藥鎽髧ꪁ鳦Ꞥ뿥钭臣뎹鷥銂迥讂臣ꢁ臣袂臣ꚁ胣ꢎ껥馁苣鎁臣貁臣趁苣芀臣貂苣꺁볯ꒁ臣릖돦꾁胣颫뿦ꚺ꿧늛臣躘ꋧꪁ菣ꦃ菣벃苣覜臣讂鯦骷臣袂臣肸蟨鞁臣蒁苣芀볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾㰰猯扵鲿귧ꮁꋥꂊ苣몤臣貁菣ꦃ菣벃臣钁臣ꪁ臣螃菣뾂臣ꒁ臣ꚁ臣膀跥肸뿦ꚺ臣꺁鳦Ꞥ뿥钭臣뎹鷥貁ꗥ뺁臣蒁胣뎦꿥鞁臣릊諥蒯鯥ꢅ뷤ꮁ苣龁苣肸단Ꞁ臣꺛髧ꞁ胣겜蟥颡臣놠釥閁苣讂臣릁臣꺁볯㲥畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢慍㱸猯扵ꒀ臣膀跥肸뿦ꚺ臣꺁鳦Ꞥ맥��뿥钭苣뾽铧鞁臣袨껧馁苣芀鳦몇ꇩꞁꃥ誑臣貂苣蒐賥袐觧꺁볯ꖼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰䴾硡⼼畳㹢胥꾁胣肜ꓥ邙臣覜諥ꪁ뿦ꚺ臣낂菣뾂菣뎃藩꺁뿥钭臣醃菣뮂菣袃臣鞁臣ꢡ臣貂苣膀臣꺁賥袐觧꺁뿦ꚺ裢鲿귧늛럧ꮁ臣蒁臣鞾苣貂臣肜ꓥ薼諥鲞臣鞁臣骮뻧馁苣芀룤낿臣ꢡ볯꾁胣뢁諦閁苣龁룤ꎀ臣隌郥ꦉ臣鞾苣貂臣겖郧ꚭ髧螃菣뾂苣몤臣芀㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 袂苣躽臣릊諥銂ꓧ馁臣袼뻤袁臣膀뿦ꚺ뿥钭鯦骷臣誁臣ꚁ菣ꦃ菣벃臣ꂬꛥꮁ苣ꎁ臣몤臣貂苣覼胣낂菣뾂菣뎃藩鲿귧ꮁ볯邼볯銂룤麛苣鞢諥銂ꓧ馁賥袐觧ꮁ臣蒁臣꾁胣麼볯邼볎볯袼뷯ꖼ볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢〵⼼畳㹢볯閼볯꺁諥鮊臣ꢎ껥閁苣龁胣ં䐼噉邀볯隼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†볯躼듧麃臣몟臣辁苣莃苣ꒂ臣誁臣讂賥袐觧꺁듦Ꞁ戼㹲 ꖻ룤꺁ꇨ뚼臣膀觧骮臣隌郥ꦉ胣ꪁ苣뎁臣내菨ꮁ鿥ꖁ臣节臣ꮁ臣蒁臣몱껥閁苣龁胣龮꣩蒚臣몱껥閁苣龁뷯Ꞽ뷯閽볯閼듦Ꞁ苣鞈賦馁苣芀뷯Ꞽ뷯閽볯閼듦Ꞁ臣膀鳦躘듧뢛臣風볨閁苣讂菣袃菨邅铧ꖝ藨鎇듧麃臣誁臣讂믤鶬黥낂菣뾂菣뎃藩鞏껥鎽듦Ꞁ苣莃苣ꒂ苣뾽铧鞁臣몱껥閁苣膀臣鎁臣銃菣躃藥놔鷦躅蟨내菨ꮁ臣膀菣袃뷯Ꞽ뷯閽볯閼臣袃菣뎃苣閃苣꾂菣閁苣ꚁ臣龁胣ꢡ볯ꦼ볯꺁菣벃苣꾁胣蒵臣鮏臣銃菣趽볯貽뷯늼볯銂駧뺏臣讂볯醼볯ꢼ듧麃돧銂铧蒁臣鞾苣貂臣芀賥袐觧ꪕ迥꾁胣ꢡ볯誁苣뎁볯ꦼ臣뾽铧鞁臣隌郥ꦉ闧랏臣뺯뿥馁苣芀㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖ꢡ볯㲶牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔱㈵㈰㤳琮晩㸢〲㔱㈵㈰㤳琮晩ꃂ〰㈰㐵⼼㹡⼼䥄㹖 ††††㰠畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰪猯灵貀鳦몱껥趀臣膀볯㲥畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢慭㱸猯扵誁苣뎁뷯ꖼ볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢〵⼼畳㹢臣膀ꓧ閁苣讂賥袐觧ꮁ꿥鞁臣몱껥閁苣ꪁ臣ꎁ臣鎁臣銂ꓧ馁胣㲂牢ਾ†††††猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⨾㰪猯灵몤臣貂苣隌郥ꦉ臣膀苣뎃苣뒂菣릂菣ꞁ臣讂胣ં䐼噉邀볯隼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†볯邼볯袺룦閁苣讂苣뎃菣袃菣릊黦㲜牢ਾ†鳦몙飦ꮁ臣蒁臣邏뻤閁苣讂賥袐觧꾁胣趽볯貽뷯늼볯꺁苣궃苣蚃菣莃苣뾪꿧ꒉ胣设臣낁胣趽볯貽뷯늼볯꺁귦꺁苣궃苣蚃菣莃苣뾪꿧ꒉ臣芁苣芀臣貂苣꺁賥袐觧꾁胣낂菣뾂菣뎃藩邵郥ꢃ뷤ꞁ臣ꪁ臣膀苣궃苣蚃菣莃苣ꢃ뷤ꮁ뗧袐臣讂臣ꢁ臣袂臣ꚁ胣낂菣뾂菣뎃藩鲿귧銂ꋥ랼臣鮁苣芀臣讂뿦ꚺ臣낂菣뾂菣뎃藩ꮁ꿥馁苣趽볯貽뷯늼볯꺁뿥钭臣膀믤许臣몤臣貂苣込臣隌郥ꦉ臣颭鳥馁苣뒠郥ꮁꋥꂊ臣讂胣鎁苣覂臣隌郥ꦉ臣��迥릮뷤꺁ꧦ붃苣랼賥馁苣鶁苣覂臣붃諥ꮁ鿥ꖁ臣ꚁ胣龮돨蒚臣趽볯貽뷯늼볯ꮁ諥鲞苣覜臣讂胣趽볯貽뷯늼볯꺁귦꺁苣궃苣蚃菣莃苣뾪꿧ꒉ臣馌该꾁胣鎁臣袂臣ꪁ賥袐觧꺁觧骮臣붥臩ꪁ룤낿臣내菨薆볯膽猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾㰫猯灵開鏥ꊂ菣뮂苣릖돦銂뷤ꢔ臣ꚁꧨ鎨臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣设臣낁胣趉뿨꺁雩몤臣貂苣隌郥ꦉ胣뺁臣꾁臣꺁雨ꚭ髧ꮁ꣨릮臣貂苣ꦡ胣뚺ꫥ貒觧膀苣鞁臣꾁ꓥꊽ뷤꾁胣鎁臣袂臣ꪁ苣뎃菣袃菣릊黦銂ꓧ馁臣ꢁ臣袺룦閁苣讂胣閁苣ꮁ胣讖ꓧ閁苣讂郥邈雦閳苣ꢔ臣ꚁꫨ붣臣貂苣隌郥ꦉ苣뺁臣膀臣꺁苣蚁臣ꒂ菣鎃菣궃諥鲞苣몤臣鎁臣貁뫤겸臣貂苣芀㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖 醼볯躼뫤겸臣貂苣ꒂ菣鎃菣릊黦㲜牢ਾ†룤겈臣ꢇ뫥蒚臣辄뻧꺁臣讂諦뺲ꗧ薗雨袼껥讞臣袂臣麝껥讞臣ꆸ雦覼臣膀觥ꢇ뫥馌该膃菣것菣뢂菣螃菣ꮁ臣蒁臣覜諥Ꞁ苣몤臣芀룤낿臣龮雦设臣風볨閁苣讂賥袐觧꾁胣鎽ꗦ薀臣ꊗ鿧꺁꣧薀臣開觧馌该膃菣것菣뢂菣螃菣膀뻤袁臣ꊂ菣閃苣뾂菣뎃ꫨ몙黥节臣辁臣閃苣뎃苣꾂菣뢂菣袼볯ꎼ볯覼ꫨ몙黥꺁蟨몙臩開뫤늀胣뺁臣꾁믤꺁菣螃菣膀뻤袁臣膀菣莃菣节臣辁臣麃苣릂臣蒁臣龁뷩꾭ꇩꮁ臣蒁臣財苣貂苣貁胣钠ꧧ꺛꣦ꮁꗥ붃郥ꪁ믤꺁该ꦉ꣧ꮁ臣蒁臣財苣貂臣节苣蒁볯궼볯ꆼ迥릮뷤ꊂ菣뾂苣讃苣袃볯ꮼ裢颼볯醼ꫨ몙黥ꪇ駧讁该뮴胦ꮁ臣蒁臣膀苣뎃菣鲃諥鲞苣몤臣鎁臣貁뫤겸臣貂苣芀鳦躘듧뢛臣讖ꓧ閁苣讂賥袐觧膀铧邈觧膀臣袂臣蒵裦ꦉ臣膀뷥궥胨ꮁ韦ꖟ臣꺨胣꺁该ꦉ賦開菣ꎃ菣뎃苣ꊃ菣ꮃ胣设臣낁胣ꞽ귦麡臣誁臣讂苣뎃菣Ꞃ苣龃菣颪駧讞苣鞁臣꾁菣Ꞃ菣랂苣ꪃ苣뎃볯낼볯낼볯颪駧讞蟨몙臩開뫤늀胣誁苣뎁믤꺁菣螃菣膀뻤袁臣膀볯궼볯ꆼ迥릮뷤ꊂ菣뾂苣讃苣袃볯ꮼ裢颼볯醼ꫨ몙黥ꪇ駧讁该뮴胦ꮁ臣蒁臣膀苣뎃菣鲃諥鲞苣몤臣鎁臣貁뫤겸臣貂苣芀臣貂苣꺁菣螃菣꾁胣뢅黥蒚臣膀菣莃菣뺁臣꾁菣Ꚃ苣ꢁ臣ꎁ臣ꞽ귦麡臣誁臣ꚁꇨ辂苣讂臣膀ꃧ뚩鯧馨臣붥菩袐臣隻臣開觧꺨臣誁臣ꚁꇨ辂苣ꚁ苣袂臣芀㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖 讖ꓧ閁苣讂賥袐觧꺁苣뎃菣鲃諥鲞臣ꒈ껥ꮁꗥꦁ臣ꊂ菣뮂苣꾁胣颪駧讞蟨몙臩開뫤늀该ꦉ菣螃菣ꞁ臣讂胣ꆰ跥ꮁ꣨蚁臣膀蟨몙臩開듦Ꞁ臣膀꿥閳臣钼볯躼볯莽뷯袼闩閁볯쎉钼볯躼볯莽뷯袼맥覼韃볯邼볯閼뷯趽볯颫臣覼臣馨뫦蒚臣醼볯쎖醼볯覅鯩ꂱꧨ鎨菣ꎃ菣邃볯궼뷯蒽†볯鎽뷯辽뷯覽뷯钽뷯鎽볯뎼뷯躼볯貽뷯膽뷯鎽볯��볯覼臣誁臣讂맥螝꟧開럨ꊛ볯莽뷯覼臣鞁臣閩뻤鞁뻥讂胣開觧銂胣겖觧閊룤꺁觥ꮁ냥ꪁ臣ꢁ苣鎼볯蚈雩膀胥薀臣뮴胦膃菣뎃菣ꮁꛩ隌臣鮁臣芀雨ꦉ臣龁臣鎃菣꾂菣꺁諦躸臣貾臣膀듦Ꞁ苣馼볯蚈雩꺁鳦鎖臣辂臣誂꣨늌臣龁胣螃菣뾂苣膀ꧨ鎨鳦鎖臣辂臣ꎁ臣閼裥鎖髩ꞁ꣨늌臣龁맥螝볯슈馨뫦꒪럥覼臣뮧该鶷鯩ꢁ臣ꚁꇨ馁胣螃菣뾂苣膀迥ꦾ룦骮裥ꎕ裥邞볯ꆼ볯꾼볯ꆼ볯膀뛧蒁臣膀臩螈臣뒠郥꒼뷯躽뷯薽뷯钽臣鲤껥銂铧蒁臣论뻥ꚩ꣩銂뷤ꢔ臣ꚁ胣蚈黦馁苣芀럥낕臣膀뷯ꚉ볯躼볯閼臣芁苣뒠郥膀鳦辄臣芁苣ꢁꛨꪁ臣芀㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖 ꮡ藩ꊂ菣閃苣뾂菣뎃臣膀볯覽뷯趽뷯袼苣뾂菣낂闧랏볯閼볯颼볯銈볯Ꞽ볯뎼뷯躼볯辽뷯覽뷯貼볯꾼볯讁苣ꖅ触馁苣鎁臣貁臣趁胣醼볯趽뷯銂볯邼뷯겼臣뒰룤ꮁ뫦ꎧ臣鮁苣芀ꧨ鎨賥袐觧膀臣ꪁ苣ꆁ胣붥臩ꪁ雩몤臣貂苣隌郥ꦉ胣讖ꓧ閁苣讂뷤邈雦閳臣龔裦ꦉ胣뺁臣꾁臣꺁雨ꚭ髧ꮁ꣨릮臣貂苣ꦡ胣뚺ꫥ貒觧膀苣鞁臣꾁ꓥꊽ뷤銂胣ꊂ菣뮂苣ꮁ触鮜臣貂苣閊雨辇臣ꦁ裥ꪁ蟩꺁雨ꦉ臣ꢁ苣ꮁ듧醼볯趽뷯辇臣붣觥隌臣讂胣设臣낁胣ꦁ裥ꪁ蟩꺁ꧨ鎨賥袐觧銂胣銼볯薼볯鞽볯隽볯銼裢銃菣궃苣랂菣궃菣ꮃ裢캒銈苣꾂菣螃苣릂菣ꪃ菣뒰뫦늶臣랷郥鞁臣节苣蒁胣뚺뛦꾁胣開觧ꮁ뷤趇臣蒴볯邼胥ꮁ귧鞁臣鎽ꧧ銂돦蒰臣趁苣袂臣ꮁ胣뾪郥馁苣芀럦袐觧銂胣ꆬ臣ꞁ胣꒼뷯鎽뷯薽뷯芽뷯膽뷯辽뷯袼볯覽뷯袽뷯銽†볯莽뷯薽뷯钽뷯蚽뷯莽†볯辽뷯薽뷯₌醼볯邼볯覼귧꺁菣邃苣릂苣뾽铧鞁臣膀듧銼胣鎼裥鎖胣랰룤ꞁ뛨뎟돦ꮁ苣誂鷥ꪳ賥馁苣芀곦蒁臣膀뷯ꢼ苣膀볯鲀볯钼볯궼볯꾸苣뾽铧鞁臣몢ꫨ鞁胣薿ꛨꪁꃥ袐볯鲀볯꺁뷯ꢼ臣뾪闦馁苣芀럦袐觧銂胣ꆬ臣ꞁ胣鲃菣蚃菣꾂苣鞁胣ꢳ냥芙臣ꞁ룦込뛨뎟돦뚺뛦붧룤ꞁ뿤ꆮ臣龁胣뢅黥蒚臣龮꣩ꮁ臣蒁臣膀该ꦉ臣膀곦꺁ꧨ首苣閊룤馁苣骼볯膽볯ꮡ藩ꊂ菣閃苣뾂菣뎃胣醼뷯螽볯讽뷯膀髧许諦躸胣ꪁ苣뎁臣袼뷯覼ꧨ鎨賥袐觧꾁臩螈臣ꢔ蟩膀뻤袁臣膀듧閼胣蒴볯邼胣蒴볯邼胣蒴볯邼胣誁苣뎁볯뺁臣꾁듧醼볯邼뷯螽볯讽뷯ꞁ胣貵迥랼裥閊룤ꮁ苣誂諦躸臣讂胣ꚩ꣩隌郥ꦉ臣膀뫨鎽觧뒾胣ꒂ菣鎃菣궃듦Ꞁ胣誁苣뎁볯뺁臣꾁ꧨ鎨賥袐觧꺁雨ꦉ该讅賦開臣袂苣ꦁ裥ꢁꛨꪁ臣貂苣貵迥랼裥閊룤膀藨钅蛥膀臣龁臣训苨薆臣膀臣覂臣ꮁ뷥궥胨ꮁ苣ꎁ臣袐郧蒚臣몢ꫨ閁苣讂苣蚁臣膀諦躸臣貂뻥讂胣ં䐼噉邀볯隼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†뷤趇볯銼볯螽��銼볯閼뷯꺁볯鲀볯袜뷩꺁鯩Ꞁ苣鞃菣벃苣뮃菣벃菣벃菣莃菣袼볯膽뷯貽뷯躽볯ꦼ뷯莽볯貼볯躽뷯覽뷯躽뷯邽뷯貽뷯鎽볯ꦼ볯覼苣뾽铧鞁臣膀ꃧ뚩苣財臣芀臣貂苣꾁胣ꆼ뷯薽뷯覽뷯膽뷯₎ꆼ뷯鎽뷯莽뷯膽뷯覽뷯躽†뷯辽뷯ₒ钽뷯薽†볯莽뷯銽뷯蒽뷯钽뷯钽뷯辽뷯₎辽뷯₆겼뷯芽뷯銽뷯钽뷯銽뷯ₙꆼ뷯覽뷯膽뷯₌ꎼ뷯銽뷯袼볯ꆼ볯ꆼ볯覼臣袂臣ꚁꫨ꾏臣貂臣開觧ꆮ郧붖꣨薆臣膀볯銼駦鎖臣躘볯鞚苣ꒂ苣ꮃ볯릂臧骼跥趉볯芙胣袶臧骼跥貾볯芙볯꺁룤ꞁꏩ늂臣膀ꓩ誁苣뎁냦銂蟨놔臣躸臣讂胣ં䐼噉邀볯隼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†该ꦉ苣膀볯隼韃볯隼臣覅菣벃菣銂鳦馁苣뎼뷯膽뷯钽†볯邽뷯躽†볯覽뷯貽뷯ꪇ駧讁该뮴胦ꚩ꣩膃菣뎃菣袼볯膽뷯覽뷯钽뷯躽裢ꮼ뷯躽뷯薽뷯貼볯膽뷯₎꒼뷯薽뷯辽볯ꎼ볯覼臣뒦賥閁臣膀볯邼裥鎖蟨몙臩開듦Ꞁ苣ꪇ该ꞁ꣨늌臣膀곦蒁臣膀룤낿臣袂臣ꮁ菣銃苣ꮃ臣龁臣ꚩ꣩隌郥ꦉ苣閊룤馁苣芀菣莃菣銂胣ꆬ臣ꞁ苣벃苣ꮁ藥貂苣芀볯邼裥芙苧ꞁ胣馁臣ꚁ臣ꦃ菣袃臣膀볯趽뷯込뷯螽臣ꊂ菣閃苣뾂菣뎃臣龁臣鎃菣꾂菣銂髧许돦蒰臣膀곦蒁臣膀臣覂臣隼볯蚈雩ꎛꛨ馁苣芀该ꦉ臣膀郥袨볯銼볯蚈雩ꎛꛨ馁苣芀菣벃苣꾁胣閼裥鎖꿦꺁菣벃菣꺁雦꺁럧낕臣鞁臣骮뻧閁苣讂胣ꦭꇨꮁ臣醁苣覤賥ꢁ臣ꚁꇨ馁胣ં䐼噉邀볯隼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†铧辇裢鲿귧钠ꧧ꺁菣벃苣銂胣꒾雩꺁裥ꎕ裥邞臣袂臣ꚁ裥邞臣讂胣뮸ꛨꪁ铧辇諥鲞臣颭鳥馁苣뒠郥膀郥ꢔ蟩꒾苣膀볯ꎼ볯鎃菣꾂菣込苣뎃菣Ꞃ苣龃菣꒾臣钯볨鞁臣芀꣨鞮臣膀볯궼볯₰ꦼ볯₮颼볯뎼볯뎼†볯躽뷯钽뷯钽뷯钽뷯貼볯膽뷯馽볯꺼볯覼뗧袨苣閃菣Ꚃ苣ꊂ苣뾽铧鞁臣財臣膀볯覽뷯趽뷯낼뷯辽뷯馼볯뎼뷯閽뷯閽뷯貼볯ꆼ볯銂뷤ꢔ臣ꚁ苣ꦃ菣隌臣讂胣ં䐼噉邀볯隼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†鳦몙飦꺁賥袐觧꾁胣ꊗ鿧꺁蟨誺髧ꮁ鳦ꢔ臣鞊닧麥韧겖臣膀郥颧臣ꎭ臣鲿귧銂ꓧ馁胣趉蟨誺菣莃菣馌该ꊃ菣ꮃ臣誁臣ꚁ胣ꒂ菣鎃菣ꞁ臣覜諥Ꞁ苣몤臣꾂菣릂臣袺룦閁苣讂胣设臣낁胣趉뿨꺁雩몤臣貂苣隌郥ꦉ胣鶁臣겖귥蒚臣놨껥閁苣讂ꇥ膀뫦銪鋥ꦉ胣节臣辁臣骤뷥鎽臣膀臣꺁苣蚁臣ꒂ菣鎃菣릊黦銂ꓧ馁臣ꢁ臣袺룦閁苣讂胣閁苣ꮁ胣讖ꓧ閁苣讂郥邈雦閳苣뾽铧鞁臣뾪ꏨ閁苣讂賥袐觧节臣龁胣鎁臣袂臣ꪁ苣뎃菣鲃諥鲞苣몤臣鎁臣貁뫤겸臣貂苣芀㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖 醼볯躼菣莃菣ꪇ駧讁该ꊺ胩ꊂ菣뮂苣ꮁ臣醁苣銼裢袼菣뎃苣ꮃ苣궂苣覼裢閼裢袼볯銈볯뢂菣膃菣ꊂ菣躃��钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃菣ꦃ苣궃볯醼볯閼裢膽볯钃菣뢂菣銈볯袼볯ꢼ볯銈苣뎃臣ꒂ菣鎃菣릊黦㲜牢ਾ䐼噉邀賥銼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔱㈵㈰㤳琮晩㸢〲㔱㈵㈰㤳琮晩ꃂ〰㈰㔵⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†뷤趇볯銼볯螽胣銼볯閼뷯꺁볯鲀볯袜뷩꺁鯩Ꞁ苣鞃菣벃苣뮃菣벃菣벃菣莃菣袼볯膽뷯貽뷯躽볯ꦼ뷯莽볯貼볯躽뷯覽뷯躽뷯邽뷯貽뷯鎽볯ꦼ볯覼苣뾽铧鞁臣膀ꃧ뚩苣財臣龁胣鎁苣覂臣膀볯趽뷯銽뷯莽뷯躽†볯鎽뷯辽뷯覽뷯钽뷯辽뷯₎蚽뷯銽†뷯袽뷯₅ꆼ뷯莽뷯薽뷯覽뷯膽뷯覽뷯躽†뷯蚽†볯膽뷯辽뷯膽뷯辽뷯馽†볯躽뷯趽뷯貽†볯膽뷯薽볯ꆼ볯겼볯ꎼ볯ꮁ苣ꎁ臣趪迥閁苣龁该ꦉ껧蚐雦궨蛥ꞁ胣醼볯芙雩꺁飦込髦떂苣꾂菣袼苧꾁볯袍觥隼駦膀뛦꾁볯袍뻥隼駦覼臣许臣벣苨鞁胣貤臣袂臣뒰苣ꪇ铧ꮁ룤袁臣芀飦떂苣꾂菣궸臣財臣龁껥鎨菣궃菣뎂菣꾁胣ꦼ뷯鎽뷯覽뷯閽뷯覽뷯躽뷯貽†볯躽뷯趽뷯貽뷯ₓꎼ뷯銽뷯₅膽뷯蒽†볯鎽뷯₅ꎼ뷯趽뷯覽뷯钽뷯薽†뷯蚽†볯膽뷯蒽뷯銽뷯覽뷯钽†볯躽뷯隽뷯銽뷯覽뷯馽臣袂臣ꚁꫨ꾏臣貂胣꺼뷯钽뷯辽뷯膽뷯₌늼뷯鎽뷯膽뷯莽뷯₈ꎼ뷯閽뷯莽뷯貽†볯閽뷯蒽뷯₅蚽뷯銽†뷯袽뷯₅ꎼ뷯銽뷯₅膽뷯蒽†볯鎽뷯₅辽뷯₆겼뷯芽뷯銽뷯钽뷯銽뷯ₙꆼ뷯覽뷯膽뷯鎽臣袂臣ꚁꋧ讫臣貂臣겂苣覃菣ꒂ菣ꮁ뻥ꎁ臣芀㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖 ꪇ駧讁该뮴胦銂胣뢯돦貁볯鎼볯銼뷯趽볯랕臣覼韃볯鎼볯銼뷯趽볯薹볯쎉鎼볯躼볯莽뷯袼ꯩ閁볯꺁菣ꎃ菣邃볯궼뷯蒽†볯鎽뷯辽뷯覽뷯钽뷯鎽볯뎼뷯躼볯貽뷯膽뷯鎽볯뚼볯覼苣覜臣讂볯隼韃볯隼臣覅菣벃菣銂若袁苣뎼뷯膽뷯钽†볯邽뷯躽†볯覽뷯貽뷯ꪇ駧讁该뮴胦ꚩ꣩膃菣뎃菣袼볯膽뷯覽뷯钽뷯躽裢ꮼ뷯躽뷯薽뷯貼볯膽뷯₎꒼뷯薽뷯辽볯ꎼ볯覼臣誁臣ꚁ胣뎹鷥뮧该鶷鯩袼뷯趽볯ꢁ臣ꚁꧨꆾ臣龁胣開觧銂胣鎼볯蚈雩뒦賥閁臣膀곦蒁臣膀菣銃苣ꮃ臣龁臣ꚩ꣩隌郥ꦉ苣閊룤鞁臣芀菣莃菣銂胣ꆬ臣ꞁ苣벃苣ꮁ藥貂臣芀볯邼裥芙苧ꞁ胣馁臣ꚁ臣ꦃ菣袃臣膀볯趽뷯込뷯螽臣ꊂ菣閃苣뾂菣뎃臣龁臣鎃菣꾂菣銂髧许돦蒰臣膀곦蒁臣膀臣覂臣隼볯蚈雩ꎛꛨ鞁臣芀该ꦉ臣膀郥袨볯銼볯蚈雩ꎛꛨ馁苣芀㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖 螃菣뾂苣膀ꧨ鎨鳦鎖臣辂臣ꎁ臣閼裥鎖髩ꞁ꣨늌臣龁맥螝볯슈馨뫦꒪럥覼臣뮧该鶷鯩ꢁ臣ꚁꇨ馁胣螃菣뾂苣膀迥ꦾ룦骮裥ꎕ裥邞볯ꆼ볯꾼볯ꆼ볯膀뛧蒁臣膀臩螈臣뒠郥꒼뷯躽뷯薽뷯钽臣鲤껥銂뷤ꢔ臣龁뫤貾ꧨ鎨苣뾽铧鞁臣膀裥邞��龁胣꺷闧꾁胣邽觢邼볯邼볯ꞁ臣讂ꃥ袐胣覜蓦ꞁ臣讂臣讦臣鞁臣芀铧辇裢鲿귧钠ꧧ꺁菣벃苣銂胣꒾雩꺁裥ꎕ裥邞臣袂臣ꚁ裥邞臣龁胣ꢔ蟩꺁룤膦臣릊黦貁귥ꢜ臣龁ꃥ袐胣蒐铧辇뻧銂胣鎃菣꾂菣ꊂ菣閃苣뾂菣뎃뻧ꢁ꿦莼臣龁胣袨껧꾁胣ꪼ볯낼†볯꺼†볯袼볯ꆼ볯₳ꦼ뷯鎽뷯覽뷯閽뷯薽볯ꎼ뷯銽뷯貼볯ꎼ볯놵꣨붂菣袃苣Ꞃ苣銂뷤ꢔ臣ꚁꇨ蒁胣뎼뷯螽뷯膽볯貽뷯钽볯袼볯膽뷯螽뷯膽볯궼볯覼苣뾽铧鞁臣낂菣閃賥鞁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖 ꮡ藩ꊂ菣閃苣뾂菣뎃苣뎼뷯螽뷯膽볯ꮂ苣궃苣ꪕ迥ꆼ볯颼볯邼裢醼볯鮼볯钽볯겼뷯閽뷯鎽볯궼볯覼臣覂藥讉臣膀볯邼뷯螽苣醼볯趽볯꺁냦궸臣뚺꟨閁臣龁胣ꚩ꣩隌郥ꦉ臣芁苣銼裢袼菣뎃苣ꮃ苣궂苣覼裢閼裢袼볯銈볯뢂菣膃菣ꊂ菣躃볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃菣ꦃ苣궃볯醼볯閼裢膽볯钃菣뢂菣銈볯袼볯ꢼ볯銈苣뎃볯ꊼ볯閼볯銂胣몤臣貂苣閊雨辇臣ꦁ裥ꪁ蟩꺁雨ꦉ臣ꢁ苣ꮁ胣醼볯趽뷯꺁蟩ꞁꏨꒉ賥鞁臣芀臩螈臣辇臣隌郥ꦉ苣膀볯邼볯銼裢銃菣궃苣랂菣궃菣ꮃ裢캒銈苣꾂菣螃苣릂菣ꪃ菣袼볯銈볯낼裢캒銈볯꒼볯뚺뛦ꮁ럦袐臣龁胣뚺뛦꾁胣開觧ꮁ뷤趇臣蒴볯邼胥ꮁ귧鞁臣鎽ꧧ銂돦蒰臣趁苣袂臣ꮁ胣뾪郥鞁臣芀럦袐觧銂胣ꆬ臣ꞁ胣꒼뷯鎽뷯薽뷯芽뷯膽뷯辽뷯袼볯覽뷯袽뷯銽†볯莽뷯薽뷯钽뷯蚽뷯莽†볯辽뷯薽뷯₌醼볯邼볯覼苣뾽铧鞁臣膀볯鲀볯蚈雩膀냦誸臣薶鿩ꊳ臣袂苣螝돨隌臣龁胣ꆬ臣ꞁ胣邽볯銂胣邼胣醼볯ꖼ볯꒼룥銂뷤ꢔ臣ꚁꋧ趪臣膀뿥膦臣뒠郥隼胣鞼臣邽볯ꮁꫨ뒕臣龁胣랷郥ꦉ苣膀곦蒁臣膀菣ꮃ菣莃苣릂臣膀돦蒰駦뺁臣ꦸ볥薶鿩ꊳ뫦늶꟦궸臣鶿껧鞁臣芀该ꦉ臣膀곦꺁苣꺁苣閊룤鞁臣骼볯膽볯ꮡ藩ꊂ菣閃苣뾂菣뎃볯貀볯趽뷯袽胣覼胣醼뷯螽볯讽뷯膀髧许諦躸胣袼뷯覼볯銈볯馃菣뢂菣ꪂ苣랂볯銈볯銈볯隼裢袼苣ꆃ菣ꮃ苣龃菣覼菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢隼볯鞼裢뢂菣覃菣钃菣뺂菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꦃ苣뎃裢钼볯閼볯覼裢ꪂ菣膀鯥钼臣몤臣貂苣ꢔ蟩銂胣貵迥랼裥閊룤袼鯥ꞁ臣貀뗧ꎏ胣覼臣袂苣閊룤膀臣覂臣ꮁ볯莽볯鎃菣꾂菣膀뷯ꢼ볯膀뗧ꎏ볥뚈諦躸臣袂苣閊룤芀㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖 銼裢袼菣뎃苣ꮃ苣궂苣覼裢閼裢袼볯銈볯뢂菣膃菣ꊂ菣躃볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃菣ꦃ苣궃볯醼볯閼裢膽볯钃菣뢂菣銈볯袼볯ꢼ볯銈苣뎃臣袂苣ꊂ菣閃苣뾂菣뎃ꫨ몙黥ꪇ駧讁该ꊺ胩꺁胩ꊻ臣邵黦銂胣��뎛볯ꮁꓧ馁胣ꆬ臣ꖕꫨ銂뷤ꢔ臣讂볯袼뷯覼胣ꚩ꣩隌郥ꦉ胣꾁胣銼裢袼菣뎃苣ꮃ苣궂苣覼裢閼裢袼볯銈볯뢂菣膃菣ꊂ菣躃볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃菣ꦃ苣궃볯醼볯閼裢膽볯钃菣뢂菣銈볯袼볯ꢼ볯銈苣뎃볯ꊼ볯閼볯銂賦鞁胣袼뷯覼賥袐觧꺁髧许諦躸臣貀髧许胣ꞁꓧ鞁胣袼뷯覼뗧ꎏ볥뚈諦躸臣貀뗧ꎏ胣ꞁꓧ鞁胣袼뷯覼ꇧ뢅苣뎃菣Ꞃ苣龃菣꾁胣ꆼ뷯邽뷯趀臣鞁臣몤臣芀ꇧ뢅苣뎃菣Ꞃ苣龃菣꺁諦躸駦鎖臣膀鯥钼臣誁臣ꚁ胣ꆼ뷯邽뷯趀臣袂臣뺯뿥馁苣ꊟ跥ꞁꓧ馁胣ꚩ꣩隌郥ꦉ臣鎃菣꾂菣꾁胣銼볯薼뷯钽볯隽臣ꢼ볯銈닎裢ꎼ볯ꞁ臣ꎁ臣芀ꇨ뚼볯ꦼ臣膀鯥钼臣袂臣麡볤꺁꟦込臣ꚩ꣩鞁臣붿諥꺁賥袐觧ꮁ꿥馁苣ꊂ菣閃苣뾂菣뎃ꫨ몙黥ꪇ駧讁该ꊺ胩꺁胩ꊻ菣벃苣뎃菣銂ꓧ馁胣ં䐼噉邀볯隼볯鎼胣㲑䐯噉ਾꇨ뚼볯ꦼ戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔵〲㌲⸹楴≦㈾㄰㔵〲㌲⸹楴쉦゠〰㔲㰶愯㰾䐯噉ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⨾⼼畳㹰郥隌郥ꦉ臣ꢔ蟩꾁볯邼뷯螽볯讽뷯ꞁ뗧ꎏ諦躸胣鎖髩醼볯鲀볯钼臣蚀믨薼苣몤臣ઙ䐼噉邀볯隼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†볯鎼볯袺꣨蒚臣겖귥蒚뗧邈觧꺁껥붖뻤㲋牢ਾ†臣貂苣꺁껥붖뻤銂胩颁臣뾽铧閁苣讂胣뮴胦邈裥趀臣膀볯ꒁ믤誸臣讖ꓧ閁苣讂賥袐觧膀雩몤臣貂苣鲽ꏨ릖돦꺁铧邈觧膀臣龁臣鶁臣겖귥蒚臣놨껥閁苣讂ꇥ膀뫦銪鋥ꦉ胣骤뷥鎽胣뒰鋥ꦉ胣节臣辁臣讫뷤隌귥蒚闧Ꞁ뷤ꊽ藦ꮁ雩馁苣芀賩ꒉ胣뢇뿦늶胣ꢳ냥늶胣誁苣뎁믨辆뷥讅臣꺁鳦몙飦꺁賥袐觧꺁ꏨꒉ臣ꊖ臣讂믤许臣龮雦设臣膀뫤肨髧ꞁ臣讂胣겜駧躘臣붣觥꺁蟥릖껧꺁藥讞髧ꪁ뻤꾁胣许臣躸臣覂苣讂胩誂臣芁苣芀㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖 膽볯ꂌ觥㲤牢ਾ†賩ꒉ臣膀곦꺁苣蚁臣뾪ꏨ馁苣鎁臣貁臣趁苣芀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔵〲㌲⸹楴≦㈾㄰㔵〲㌲⸹楴쉦゠〰㔲㰷愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀볯隼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†臣꺁껥붖뻤ꮁ臣蒁臣膀듦Ꞁ裦蚈臣膀郥颁蟩꺁鳦몙飦ꮁ苣讂賥袐觧꺁臣ꆁ臣蒁臣貂臣ꢁ胣릉臣膀郥颁蟩꺁뻤벨臣貂臣隌郥ꦉ臣蚁臣꺁臣骁苣讁臣膀뷧趁迦袁苣鎁臣貁臣趁苣芀㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖 芽볯뢇뿦늶戼㹲 뒰胦뢇뿦늶苣膀볯龃菣ꪃ菣袃菣躯臣膀볯鲀볯趽뷯꺁듦Ꞁ賥袐觧꺁臣ꆁ臣醼臣膀볯邼뷯螽臣ꮂ菣鲃苣랂菣膃菣뮂菣궃菣릂菣袃菣Ꚃ菣膀볯趽뷯꺁껥꾁ꛩ뢅菣袃菣Ꚃ菣膀볯邼볯趽뷯꺁苣ꮃ菣袃菣ꮃ胣誁苣뎁볯趽뷯뺁臣銂郥覜臣讂苣蚁臣膀뗧ꎏ諦躸铧ꮁꫨ붣臣讂胣ં䐼噉邀볯隼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†뷯躼돦蒰뛦㲲牢ਾ†鷩貵迥蒵裦ꦉ臣膀볯躼볯趇蟩薼臣��겜駧躘臣뮴胦邈裥銂胣뒰룤醼볯鎽ꧧ薼臣鞃菣钃菣뎃苣ꪃ苣벃菣궸臣릒详馁苣鎁臣ꮁ苣ꎁ臣뾪ꏨ馁苣芀㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖 蒽볯龻蛨㲏牢ਾ†믨辆臣膀곦꺁苣蚁臣뾪ꏨ馁苣鎁臣貁臣趁苣芀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔵〲㌲⸹楴≦㈾㄰㔵〲㌲⸹楴쉦゠〰㔲㰸愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀볯隼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†臣꺁껥붖뻤ꮁ臣蒁臣膀듦Ꞁ裦蚈臣膀郥颁蟩꺁鳦몙飦ꮁ苣讂賥袐觧꺁臣ꆁ臣蒁臣貂臣ꢁ胣릉臣膀郥颁蟩꺁뻤벨臣貂臣隌郥ꦉ臣蚁臣꺁臣骁苣讁臣膀뷧趁迦袁苣鎁臣貁臣趁苣芀㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖 겜駧躘臣蒯鯥뺁臣꾁닧麥臣覂胩놄臣讂臣ꢁ臣辁胣겜駧躘臣誁臣ꚁ꣧薀臣꺿귦誁苣뎁ꓥꊽ臣財苣貂뻥讂臣ꢁ臣膀뷥궥胨ꮁ飦覂臣ꢁ臣趂臣芀鳦몙飦꺁믤꺁껥붖뷥讅臣膀鳦躘듧뢛臣莀藦誁苣뎁鳦躘듧뢛臣讖ꓧ閁苣讂鳦몙飦꺁껥떷臣覂胣鎽ꗦ薀臣躘苣讁臣ꪁ苣蚁胣겜飦내鯦誁苣뎁껥붖뻤꾁胣设ꓧ蒚臣节臣ꮁ臣躁臣蒁臣讦臣閁苣讂臣ꢁ臣辄鯥閁苣膀鳦몙飦꺁鳧꺁꿧늛臣袂臣뺲ꗧ꾁胣ꖻ룤꺁觧놨ꯨ花臣蒯鯥ꮁ苣ꎁ臣몤臣貂苣芀㰊䐯噉ਾ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀鯥醼胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔱㈵㈰㤳琮晩㸢〲㔱㈵㈰㤳琮晩ꃂ〰㈰㘶⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯醀⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔵〲㌲⸹楴≦㈾㄰㔵〲㌲⸹楴쉦゠〰㘲㰷愯㰾䐯噉ਾ††††䐼噉邀鯥鎼胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔱㈵㈰㤳琮晩㸢〲㔱㈵㈰㤳琮晩ꃂ〰㈰㠶⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯醀⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔵〲㌲⸹楴≦㈾㄰㔵〲㌲⸹楴쉦゠〰㘲㰹愯㰾䐯噉ਾ††††⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣붛髩뾪鿦놠釥醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔵〲㌲⸹楴≦㈾㄰㔵〲㌲⸹楴쉦゠〰㜲㰰愯㰾䐯噉ਾ⼼潢祤ਾ⼼瑨汭ਾ