(57)【要約】  本発明は、動物にとって不快な匂いおよび／または味を有する１以上の医薬活性物質を含む動物用経口組成物、ならびに前記動物用経口組成物の製造方法に関する。
2015518037.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
動物にとって不快な匂いおよび／または味を有する１以上の医薬活性物質を、矯味剤と混合する段階、ならびに前記混合物を事後乾燥する段階を含んでなる味の良い動物用経口組成物の製造方法であって、前記事後乾燥の段階後の組成物中の遊離残留水含量が、組成物の全重量に対して０〜１.５重量％であることを特徴とする、方法。
【請求項２】
矯味剤が吸湿性であることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
吸湿性矯味剤の遊離残留水含量が、組成物の全重量に対して１.５重量％よりも高いことを特徴とする、請求項１および２に記載の方法。
【請求項４】
動物用組成物が、少なくとも１つの賦形剤および／または１つの滑沢剤をさらに含有することを特徴とする、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
医薬活性物質が、アルドステロンアンタゴニスト（例えば、スピロノラクトンおよびエプレレノンまたはその代謝産物、例えばカンレノン、カンレノ酸、１５β−ＯＨ カンレノン、２１−ＯＨ カンレノン、カンレノ酸カリウム、７α−チオ−スピロノラクトン、７α−チオメチルスピロノラクトンまたは６−β−ヒドロキシ−７−α−チオメチルスピロノラクトン）、アンギオテンシン変換酵素阻害剤（例えば、アラセプリル、ベナゼプリル、カプトプリル、シラザプリル、デラプリル、エナラプリル、ホシノプリル、イミダプリル、イドラプリル、リシノプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、酢酸サララシン、テモカプリル、トランドラプリル、セラナプリル、モエキシプリル、スピラプリルまたはこれら化合物のその医薬上許容し得る誘導体、例えば特にその塩およびエステル）、アンギオテンシンＩＩのＡＴ−１受容体のアンタゴニスト、強心薬、強心性血管拡張薬（例えば、ピモベンダンまたはレボシメンダン）、血管拡張薬、利尿薬、ジギタリス薬、βブロッカーおよび／またはカルシウムアンタゴニスト、大環状ラクトン類[例えば、アベルメクチン、メルベマイシン（例えば、イベルメクチン、エプリノメクチン、セラメクチン、モキシデクチンおよびメルベマイシンオキシム）]、ベンゾイミダゾール類、イミダゾチアゾール類、テトラヒドロピリミジン類、有機リン酸塩類、ピペラジン類、抗菌剤またはアモキシシリンなどの抗生剤、または有機硫黄化合物（例えばオメプラゾール）から選択される、請求項１〜４のいずれか１項記載の方法。
【請求項６】
組成物の味の良さが、５０％よりも高い自発摂食であることを特徴とする、請求項１〜５のいずれか１項記載の方法。
【請求項７】
事後乾燥の段階が除湿剤または乾燥剤の添加により実施される、請求項１〜６のいずれか１項記載の方法。
【請求項８】
除湿剤または乾燥剤がシリカゲルであることを特徴とする、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
味の良い動物用経口組成物が、特別な貯蔵条件を必要とせずに、少なくとも２４ヶ月間安定であることを特徴とする、請求項１〜８のいずれか１項記載の方法。
【請求項１０】
２５〜３０℃の温度および６０〜６５％の相対湿度での２４ヶ月後の貯蔵で、分解される医薬活性物質が３％未満であることを特徴とする、請求項１〜９のいずれか１項記載の方法。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれか１項記載の方法により得ることができることを特徴とする、味の良い動物用経口組成物。
【請求項１２】
組成物が、動物にとって不快な匂いおよび／または味を有する１以上の医薬活性物質および矯味剤を含んでおり、前記組成物が、事後乾燥後該組成物全重量に対して０〜１.５重量％の遊離残留水含量を有することを特徴とする、味の良い動物用経口組成物。
【請求項１３】
組成物の味の良さが、５０％よりも高い自発摂食であることを特徴とする、請求項１２記載の組成物。
【請求項１４】
矯味剤が吸湿性である、請求項１２または１３記載の組成物。
【請求項１５】
吸湿性矯味剤の遊離残留水含量が、１.５重量％よりも高いことを特徴する、請求項１４記載の組成物。
【請求項１６】
少なくとも１つの賦形剤および／または１つの滑沢剤をさらに含有することを特徴とする、請求項１２〜１５のいずれか１項記載の組成物。
【請求項１７】
医薬活性物質が、アルドステロンアンタゴニスト（例えば、スピロノラクトンおよびエプレレノンまたはその代謝産物、例えばカンレノン、カンレノ酸、１５β−ＯＨ カンレノン、２１−ＯＨカンレノン、カンレノ酸カリウム、７α−チオ−スピロノラクトン、７α−チオメチルスピロノラクトンまたは６−β−ヒドロキシ−７−α−チオメチルスピロノラクトン）、アンギオテンシン変換酵素阻害剤（例えば、アラセプリル、ベナゼプリル、カプトプリル、シラザプリル、デラプリル、エナラプリル、ホシノプリル、イミダプリル、イドラプリル、リシノプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、酢酸サララシン、テモカプリル、トランドラプリル、セラナプリル、モエキシプリル、スピラプリルまたはこれら化合物のその医薬上許容し得る誘導体、例えば特にその塩およびエステル）、アンギオテンシンＩＩのＡＴ−１受容体のアンタゴニスト、強心薬、強心性血管拡張薬（例えば、ピモベンダンまたはレボシメンダン）、血管拡張薬、利尿薬、ジギタリス薬、βブロッカーおよび／またはカルシウムアンタゴニスト、大環状ラクトン[例えば、アベルメクチン、メルベマイシン（例えば、イベルメクチン、エプリノメクチン、セラメクチン、モキシデクチンおよびメルベマイシンオキシム）]、ベンゾイミダゾール類、イミダゾチアゾール類、テトラヒドロピリミジン類、有機リン酸塩類、ピペラジン類、抗菌剤またはアモキシシリンなどの抗生剤、または有機硫黄化合物（例えばオメプラゾール）から選択されることを特徴とする、請求項１２〜１６のいずれか１項記載の組成物。
【請求項１８】
固体または半固体形態、粉剤、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、被覆錠剤、ゲルカプセル剤、スプレー剤、カシェ剤、丸剤、ロゼンジまたはペースト剤であることを特徴とする、請求項１２〜１７いずれか１項記載の組成物。
【請求項１９】
ヒト以外の動物の心不全の治療および／または予防において使用するための、請求項１２〜１８のいずれか１項記載の動物用組成物。
【請求項２０】
医薬活性物質が、アルドステロン受容体アンタゴニストおよびアンギオテンシン変換酵素阻害剤であることを特徴とする、請求項１９記載の動物用組成物。
【請求項２１】
アルドステロン受容体アンタゴニストが、スピロノラクトンおよび／またはその誘導体または代謝産物であることを特徴とする、請求項２０記載の動物用組成物。
【請求項２２】
スピロノラクトンが、約０.８８〜５ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは約２ｍｇ／ｋｇ／日の用量で存在することを特徴とする、請求項２１記載の動物用組成物。
【請求項２３】
アンギオテンシン変換酵素阻害剤がベナゼプリルであることを特徴とする、請求項２０記載の動物用組成物。
【請求項２４】
ベナゼプリルが、約０.１〜０.６ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは約０.２５ｍｇ／ｋｇ／日の用量で存在することを特徴とする、請求項２３記載の動物用組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の主題は、動物にとって不快な匂いおよび／または味を有する１以上の医薬活性物質を基にした味の良い動物用経口組成物、ならびに前記動物用経口組成物の製造方法である。
【背景技術】
【０００２】
味および／または匂いが不快な医薬活性物質の投与は、動物の場合には常に問題となり、かかる医薬物質の不快な味または望ましくない臭気を隠すために、即ち高度に進化した動物の嗅覚に対抗するために、矯味剤の添加が一般的に必要とされる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
使用される矯味剤は、一般的に芳香物質、酵母、タンパク質、タンパク質加水分解物、ゼラチンなどであって、通常３％を超える高い遊離残留水を含む吸湿性の物質である。ゆえに、これらの矯味剤が水分に対して感受性が高い医薬活性物質と共に処方される場合には、配合禁忌や不安定性に関する重大な問題が生じる。
【０００４】
この問題を解決するために、当業者は、医薬活性物質および矯味剤の物理的分離、例えば活性物質または活性物質類を保護フィルムでコーティングすることによって物理的に分離することを考えてきた。また、このコーティングによって、医薬活性物質の味を隠すことが可能となり、これにより、導入される矯味剤の量を制限できる。この手法は、製造方法に追加の段階を導入することを要し、またそれに関連する追加の費用も要する。
【０００５】
我々は、前記「水分」または吸湿性矯味剤および医薬活性物質の間の配合禁忌に関する問題を解決するために、即ち処方後の医薬活性物質の最適な安定性を得るために、１.５％の限度未満の遊離残留水レベルを確立すれば十分であることを見出した。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
（発明の要旨）
本発明の主題は、動物にとって不快な匂いおよび／または味を有する１以上の医薬活性物質および少なくとも１つの矯味剤を混合する段階、ならびに前記混合物を事後乾燥する段階を含んでなり、前記事後乾燥後の混合物中の遊離残留水含量が０〜１.５重量％とすることを特徴とする、味の良い動物用経口組成物の製造方法である。
【０００７】
遊離残留水含量は、好ましくは組成物成分中のあらゆる結合水（または結晶水)量を差し引いた後にカールフィッシャー滴定法により決定される：
遊離残留水＝カールフィッシャーによる全水分−結合水
【０００８】
本発明はまた、動物にとって不快な匂いおよび／または味を有する少なくとも１つの医薬活性物質ならびに少なくとも１つの矯味剤を含む味の良い動物用経口組成物に関するものであり、これは前記動物用経口組成物中の遊離残留水％が０〜１.５重量％である。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】図１は、ベナゼプリル塩酸塩組成物の貯蔵中に生成される分解物量についての遊離残留水の影響を示すグラフである。
【図２】図２は、スピロノラクトン組成物の貯蔵中に生成される分解物（カンレノン）量についての遊離残留水の影響を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
（本発明の詳細な説明）
本発明は、（ｉ）動物にとって不快な匂いおよび／または味を有する１以上の医薬活性物質を、少なくとも１つの矯味剤と混合する段階、ならびに（ｉｉ）前記混合物を事後乾燥する段階を含んでなり、前記事後乾燥の段階後の該混合物中の遊離残留水含量が、組成物全重量に対して０〜１.５重量％となる、味の良い動物用経口組成物の製造方法に関する。
【００１１】
遊離残留水は、好ましくは組成物中に存在するあらゆる結合水の量を差し引いてカールフィッシャー滴定法により決定される。
【００１２】
つまり、本発明は、動物用経口組成物の遊離残留水について限界値が存在するという発見に基づくものであり、このことにより吸湿性矯味剤および医薬活性物質の間の配合禁忌および該医薬活性物質の不安定性に関する問題が解決される。より具体的には、乾燥後の遊離残留水が１.５％以下である場合に、医薬活性物質は矯味剤との処方後も依然として安定である。
【００１３】
カールフィッシャー滴定法は、広範な濃度にわたり、様々な試料または医薬活性物質中の水分量を決定することを目的とした効率的で迅速な信頼性の高い方法である。その方法は、メタノールおよび塩基（例えばピリジン）に溶解したヨウ素による二酸化硫黄の酸化反応に基づくものであり、下記の反応に従う：
ＳＯ２＋Ｉ２＋Ｈ２Ｏ→Ｈ２ＳＯ４＋ＨＩ（ｐＨ５〜７の範囲で）
【００１４】
この反応において、硫酸のＳＯ２およびヨウ化水素酸のＩ２は、水の存在下でのみ反応する。この反応の一端を担うヨウ素は、反応しないヨウ素が検出されるまで、ヨウ素の電気化学的酸化によって滴定セル内で直接生成される。エンドポイントは、比色分析または電流測定により決定される。この方法は、特に凍結乾燥される医薬品製造中の適合性を確認するために使用される。
【００１５】
この判定を容易に行なうための多くの装置が市販されている。例として、カールフィッシャー容量滴定機器TIM550（登録商標）(Radiometer Analyticalにより販売)、Titrino KF（登録商標）、Titrando KF（登録商標）またはCoulometer KF（登録商標）を挙げることができる。
【００１６】
結合水または結晶水は、例えば熱重量分析(温度に応じた重量変化の直接測定）により実験的に決定することができる。つまり、遊離水は約１００℃以下の温度で排除されるが、結合水は１００℃以上の温度でしか排除されない。分子の水和度が判っている場合には、結合水または結晶水も理論的に算出することができる。
【００１７】
本発明の方法によれば、吸湿性矯味剤の遊離残留水含量は、組成物の全重量に対して１.５重量％を超えてもよい。
【００１８】
本発明の方法は、不快な匂いおよび／または味を有する１以上の医薬活性物質を含む味の良い動物用経口組成物を処方するために特に有用である。これらは、例えば、アルドステロンアンタゴニスト、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、アンギオテンシンＩＩのＡＴ−１受容体のアンタゴニスト、強心薬、強心性血管拡張薬、血管拡張薬、利尿薬、ジギタリス薬、βブロッカーおよび／またはカルシウムアンタゴニストである。この方法はまた、前記医薬活性物質が不安定かつ水分に感受性である場合に有利である。
【００１９】
アルドステロンアンタゴニスト、スピロノラクトンおよびエプレレノンまたはこれらの化合物の代謝産物の中では、特にカンレノン、カンレノ酸、１５β−ＯＨ カンレノン、２１−ＯＨ カンレノン、カンレノ酸カリウム、７α−チオ−スピロノラクトン、７α−チオメチルスピロノラクトンまたは６−β−ヒドロキシ−７−α−チオメチルスピロノラクトンが挙げられる。
【００２０】
アンギオテンシン変換酵素阻害剤の中では、アラセプリル、ベナゼプリル、カプトプリル、シラザプリル、デラプリル、エナラプリル、ホシノプリル、イミダプリル、イドラプリル、リシノプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、酢酸サララシン、テモカプリル、トランドラプリル、セラナプリル、モエキシプリル、スピラプリルおよびこれらの化合物のその医薬上許容し得る誘導体（特に、その塩およびエステル）を挙げることができる。
【００２１】
強心性血管拡張薬の中では、ピモベンダンまたはレボシメンダンを挙げることができる。
【００２２】
医薬活性物質は、好ましくはスピロノラクトンおよび／またはベナゼプリルおよび／またはエナラプリルである。
【００２３】
これらの組成物は、特に国際公開ＷＯ２００９／０００８４３に記載されている心不全、例えば先天性心疾患または後天性心疾患に罹患しているヒト以外の動物を治療するために特に有用である。また、本発明の主題は、ヒト以外の動物における心不全の治療および／または予防に使用するための前記動物用組成物である。
【００２４】
本発明の動物用組成物は、例えば、治療上有効な一日用量である約０.８８〜５ｍｇ／ｋｇ／日（好ましくは、約２ｍｇ／ｋｇ／日）のアルドステロン受容体アンタゴニスト（例えば、スピロノラクトンおよび／またはその誘導体または代謝産物）ならびに０.１〜０.６ｍｇ／ｋｇ／日（好ましくは約０.２５ｍｇ／ｋｇ／日）のアンギオテンシン変換酵素阻害剤（例えば、ベナゼプリル）を含むことができる。
【００２５】
その他の活性物質は、例えば、内部寄生虫および／または外部寄生虫に対する抗寄生虫活性を有する化合物である。例えば、これらには、大環状ラクトン類：アベルメクチンおよびメルベマイシン、例えば、好ましくはイベルメクチン、エプリノメクチン、セラメクチン、モキシデクチンおよびメルベマイシンオキシム、ベンゾイミダゾール類、イミダゾチアゾール類、テトラヒドロピリミジン類、有機リン酸塩類、ピペラジン類、抗菌剤または抗生剤、例えば好ましくはアモキシシリンが挙げられる。
【００２６】
その他の医薬活性物質は、胃の酸分泌物を低下させることを目的とする有機硫黄化合物、例えばオメプラゾールから選択されてもよい。
【００２７】
本発明の方法に使用できる矯味剤もまた、この分野では十分知られている。これらは、例えば、芳香物質、酵母、タンパク質、タンパク質加水分解物、ゼラチン、スターチまたは前ゼラチン化スターチ、リン酸を基にした化合物、ピロリン酸二ナトリウム塩、ピロリン酸四ナトリウム塩などである。
【００２８】
事後乾燥の段階は、当分野では十分に知られるあらゆる手段、例えば、乾燥を促進させるために該組成物を部分真空下に置くこと、あるいは除湿剤または乾燥剤（例えば、シリカゲル、無水塩化カルシウム型の乾燥剤、モレキュラーシーブ）の添加、トンネル式乾燥機、マイクロ波乾燥システムなどの使用により実施することができる。
【００２９】
好ましくは、組成物は低湿度下で製造および/または包装される。
【００３０】
本発明の方法によれば、乾燥段階後の遊離残留水含量は、組成物の全重量に対して０〜１.５重量％に維持されるのが好ましい。
【００３１】
この残留水含量は、組成物の成分中に存在する可能性がある結合水量を差し引いてからカールフィッシャー滴定法により決定されるのが好ましい。
【００３２】
上記方法により得られる動物用経口組成物は、優れた食味特性を有しており、また好ましくは自発摂食が５０％よりも高い。
【００３３】
前記動物用経口組成物は、経口投与経路に好適なあらゆる形態にて存在できる。従って、それらは、例えば、固体または半固体形態、粉末、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、被覆錠剤、ゲルカプセル剤、スプレー剤、カシェ剤、丸剤、ロゼンジまたはペースト剤であり得る。
【００３４】
また上記方法により得られる動物用経口組成物は、貯蔵時の良好な安定性も有している。実際に、該組成物は、VICH GL3(安定性１)"Stability Testing of New Veterinary Drug Substances and Medicinal Products"なる表題としてVICH委員会が１９９９年５月２０日に発表した提言内容の意味において、何ら特別な貯蔵条件を必要とせずに、少なくとも２４ヶ月間安定である。実際に、下記実施例にて実証されたとおり、２５〜３０℃の温度および６０〜６５％の相対湿度（ＲＨ）での２４ヶ月後の貯蔵で分解された量は３％未満である。
【００３５】
第二の態様によれば、本発明の主題は、動物にとって不快な匂いおよび／または味を有する１以上の医薬活性物質、少なくとも１つの吸湿性矯味剤、ならびに場合により１.５％よりも高い遊離残留水％を有する賦形剤を含む味の良い動物用経口組成物である。好ましくは、該動物用組成物中の遊離残留水含量は０〜１.５重量％である。
【００３６】
医薬活性物質および矯味剤は、前述のとおりである。
【００３７】
本発明のこの態様の動物用経口組成物は、単純な手法にて自発摂食が５０％よりも高い味の良さを達成することができるために特に有利である。当該組成物はまた、遊離残留水が１.５％よりも高い組成物よりも長期貯蔵時の安定特性が優れていることを示す。
【００３８】
同様に、本発明の組成物は、その他の医薬上許容し得る賦形剤、例えば糖類(ラクトース、ラクトース一水和物、サッカロース、デキストロース、グルコースなど)、セルロースまたはスターチ類、崩壊剤、滑沢剤、結合剤、希釈剤、抗酸化剤、流動制御剤、錯化剤、保存剤、着色剤または緩衝剤などを含むことができる。
【００３９】
滑沢剤として、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウムまたはコロイド様シリカ、例えばトリベヘン酸グリセロールなどが使用できる。崩壊剤として、クロスカルメロース、クロスポビドンまたはスターチ誘導体が使用できる。結合剤の例には、メチルセルロース、ヒドロキシエチル-セルロース、キサンタンガム、ポビドン、微結晶性セルロースなどが挙げられる。
【実施例】
【００４０】
実施例１：スピロノラクトンの動物用経口組成物の製造
スピロノラクトンの錠剤を、２つの主要段階（湿式造粒、その後の錠剤化）を用いる方法に従って製造した。
【００４１】
段階１：造粒
造粒段階中に、以下の表１に列挙した成分を、混合して、乾燥させて、DIOSNA高せん断造粒機内で水と共に造粒し、その後オーブンで乾燥させた。
【００４２】
表１：
【表１】
2015518037.tif 000003
【００４３】
段階２：錠剤化
段階１の後に得た造粒物を、錠剤用賦形剤および矯味剤と共に混合して、その後FROGERAIS圧縮機により打錠した。この最終組成物である２５０ｍｇの錠剤を、下記表２に示す。
【００４４】
表２：
【表２】
2015518037.tif 000004
【００４５】
実施例２：ベナゼプリルの動物用経口組成物の製造
ベナゼプリル塩酸塩の錠剤を、２つの主要段階（湿式造粒、その後の錠剤化）を用いる方法に従って製造した。
【００４６】
段階１：造粒
造粒段階中に、以下の表３に列挙した成分を、混合して、乾燥させて、DIOSNA高せん断造粒機内でエタノールと共に造粒し、その後真空下で乾燥させた。
【００４７】
表３：
【表３】
2015518037.tif 000005
【００４８】
段階２：錠剤化
段階１の後に得た造粒物を、その後錠剤用賦形剤および矯味剤と共に混合して、FROGERAIS圧縮機により打錠した。この最終組成物である２００ｍｇ錠剤を、下記表４に示す。
【００４９】
表４
【表４】
2015518037.tif 000006
ラクトース一水和物は５％の結合水を含有する。従って、実施例２の錠剤は、ラクトース一水和物に起因する１.５％の結合水を含有する。
【００５０】
実施例３：スピロノラクトンおよびベナゼプリル塩酸塩の動物用経口組成物の製造
スピロノラクトンおよびベナゼプリル塩酸塩を共に含有する配合錠剤を、２段階方法に従って製造した。
【００５１】
配合錠剤の組成を、下記表５に示す：
表５：
【表５】
2015518037.tif 000007
【００５２】
実施例４：安定性試験および遊離残留水試験
実施例３の錠剤を、高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）のピルボックスに入れて、２５℃／６０％ＲＨおよび３０℃／６５％ＲＨの気候状態の容器内で貯蔵した。分析を定期的に２年間行なった。結果を下記表６に示す。
【００５３】
表６：
【表６】
2015518037.tif 000008
錠剤中の遊離水分量が低く維持されている場合には、総不純物含量は、貯蔵２年後に非常に低レベル（＜３％）で維持されている。
【００５４】
実施例５：比較例
実施例３と同一組成の錠剤を、遊離残留水含量が高い錠剤（比較実施例）または低い錠剤（本発明）となるようにして、２５℃／６０％ＲＨで貯蔵した。
【００５５】
３ヶ月および６ヶ月時の分析から、遊離残留水含量が１.５％の閾値よりも高い場合には分解産物の生成も高いことが示された。長期において、遊離残留水レベルが高い錠剤は、十分な安定性ではなかった。
【００５６】
表７：
2015518037.tif 000009
【図１】
2015518037.tif 000010
【図２】
2015518037.tif 000011
【国際調査報告】
2015518037.tif 000012
2015518037.tif 000013
2015518037.tif 000014
2015518037.tif 000015
2015518037.tif 000016
2015518037.tif 000017