(57)【要約】本発明は、ＩＰ受容体の活性化によって影響される疾患を治療するのに有用な（７−（２，３−ジ−ｐ−トリル−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−５（６Ｈ）−イル）ヘプタン酸の塩に関し、その塩を含む医薬組成物およびその塩を調製するための方法も記述する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
【化１４】
2015503610.tif 000023
からなる群から選択される化合物。
【請求項２】
結晶形態である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
【化１５】
2015503610.tif 000024
である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
【化１６】
2015503610.tif 000025
である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項５】
【化１７】
2015503610.tif 000026
である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項６】
【化１８】
2015503610.tif 000027
である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項７】
結晶形態であり、そのＸ線回折パターンにおいて以下の特徴的な回折線（２θ）：６．８°、９．４°および２２．１°を有する、請求項３に記載の化合物。
【請求項８】
結晶形態であり、そのＸ線回折パターンにおいて以下の特徴的な回折線（２θ）：１１．１°、１６．９°、１８．０°、２１．９°、２２．３°および２６．２°を有する、請求項４に記載の化合物。
【請求項９】
結晶形態であり、そのＸ線回折パターンにおいて以下の特徴的な回折線（２θ）：９．３°、１８．６°および２２．１を有する、請求項５に記載の化合物。
【請求項１０】
結晶形態であり、そのＸ線回折パターンにおいて以下の特徴的な回折線（２θ）：１８．８°、１９．１°、２３．１°および２３．５°を有する、請求項６に記載の化合物。
【請求項１１】
請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物を、活性成分として、薬学的に許容される担体と一緒に含む医薬組成物。
【請求項１２】
１つ、２つまたは３つの追加の活性成分をさらに含む、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
吸入可能な形態である、請求項１１または１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
ＩＰ受容体の活性化によって影響される状態または疾患を治療する方法であって、それを必要とする患者に有効量の請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物を投与する工程を含む方法。
【請求項１５】
肺動脈高血圧症を治療する方法であって、それを必要とする患者に有効量の請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物を投与する工程を含む方法。
【請求項１６】
ＩＰ受容体の活性化によって影響される状態または疾患の治療用医薬を調製するための、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１７】
ＩＰ受容体の活性化によって影響される状態または疾患の治療において使用するための、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物を含み、肺投与によってそれを送達するように適合されている吸入デバイス。
【請求項１９】
請求項１１から１３のいずれか一項に記載の医薬組成物を含み、肺投与によってそれを送達するように適合されている吸入デバイス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、７−（２，３−ジ−ｐ−トリル−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−５（６Ｈ）−イル）ヘプタン酸の新規な塩、それらを調製するための方法および医薬組成物におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
国際特許出願ＰＣＴ／ＥＰ２０１１／０６２０２８（ＷＯ２０１２／００７５３９）は、活性なＩＰ受容体アゴニストである特定の複素環式化合物、ならびに、例えば肺動脈高血圧症を含むＩＰ受容体の活性化によって影響を受ける様々な状態または疾患の治療におけるそれらの使用を開示している。それらの複素環式化合物の１つは、以下の構造：
【化１】
2015503610.tif 000002
を有する７−（２，３−ジ−ｐ−トリル−７，８−ジヒドロピリド−［２，３−ｂ］ピラジン−５（６Ｈ）−イル）ヘプタン酸である。
【０００３】
国際特許出願ＰＣＴ／ＥＰ２０１１／０６２０２８（ＷＯ２０１２／００７５３９）は、７−（２，３−ジ−ｐ−トリル−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−５（６Ｈ）−イル）ヘプタン酸および対応するメシル酸塩を調製するための方法を開示している。
【０００４】
肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）は、右心室肥大をもたらす進行性肺血管障害を特徴とする生命にかかわる疾患である。ＩＰ受容体のアゴニストの外因的投与は、ＰＡＨの治療における重要な戦略となってきている（例えば、Tuderら、Am. J. Respir. Crit. Care. Med., 1999, 159:1925-1932;Humbertら、J. Am. Coll. Cardiol., 2004, 43:13S-24S;Rosenzweig, Expert Opin. Emerging Drugs, 2006, 11：609-619;McLaughlinら、Circulation, 2006, 114:1417-1431;Rosenkranz, Clin. Res. Cardiol., 2007, 96:527-541;Driscollら、Expert Opin. Pharmacother., 2008, 9:65-81を参照されたい）。
【０００５】
肺動脈高血圧症の治療における７−（２，３−ジ−ｐ−トリル−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−５（６Ｈ）−イル）ヘプタン酸の塩の好ましい投与経路は吸入による肺送達である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
遊離形態の７−（２，３−ジ−ｐ−トリル−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−５（６Ｈ）−イル）ヘプタン酸は、劣った溶解性および安定性を含む物理的特性を有しており、これは医薬（pharmaceutical）、特に吸入可能な製品、例えば吸入可能な乾燥粉末として使用するために製造および製剤化する場合に重大な技術的問題をもたらす。
【０００７】
メシル酸塩形態の７−（２，３−ジ−ｐ−トリル−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−５（６Ｈ）−イル）ヘプタン酸は主に、純粋なメタンスルホネート（メシレート）塩に関してではなく、遺伝毒性効果を発揮することが知られている特定の対応スルホン酸エステルについての毒物学的な理由のため好ましくない。そうしたエステルは、原薬（drug substance）の合成の間、塩の結晶化の間または貯蔵の間に、特にその結晶化溶媒がメタノール、エタノールまたはプロパノールなどのアルコールを含む場合に生成する可能性がある。それらは、剤形（dosage form）を調製するためにアルコール系溶媒が使用される場合にも生成する可能性がある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
問題の少なくとも一部を、７−（２，３−ジ−ｐ−トリル−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−５（６Ｈ）−イル）ヘプタン酸の特定の新規な塩を調製することによって克服することができ、または、最低限でも、そうした塩は、遊離形態およびメシル酸塩形態に対する有用な代替物を提供することをここに見出した。
【０００９】
発明のステートメント（Statement of the Invention）
第１の態様では、本発明は、
【化２】
2015503610.tif 000003
からなる群から選択される化合物を提供する。
【００１０】
第１の態様における実施形態（ｉ）では、その化合物は結晶形態である。
【００１１】
第１の態様における実施形態（ｉｉ）では、その化合物は
【化３】
2015503610.tif 000004
である。
【００１２】
第１の態様における実施形態（ｉｉｉ）では、その化合物は
【化４】
2015503610.tif 000005
である。
【００１３】
第１の態様における実施形態（ｉｖ）では、その化合物は
【化５】
2015503610.tif 000006
である。
【００１４】
第１の態様における実施形態（ｖ）では、その化合物は
【化６】
2015503610.tif 000007
である。
【００１５】
第１の態様における実施形態（ｖｉ）では、その化合物は、塩または溶媒和物の形態の式Ｉの化合物
【化７】
2015503610.tif 000008
（式中、Ａは、サルフェート、キシナホエート、ナトリウム、塩化水素、臭化水素およびＬ−アルギニンからなる群から選択される）
である。
【００１６】
第１の態様における実施形態（ｖｉｉ）では、その化合物は、
７−（２，３−ジ−ｐ−トリル−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−５（６Ｈ）−イル）ヘプタノエートサルフェート（７−（２，３−ジ−ｐ−トリル−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−５（６Ｈ）−イル）ヘプタン酸の硫酸塩）；
７−（２，３−ジ−ｐ−トリル−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−５（６Ｈ）−イル）ヘプタノエートキシナホエート（７−（２，３−ジ−ｐ−トリル−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−５（６Ｈ）−イル）ヘプタン酸のキシナホ酸塩）、
７−（２，３−ジ−ｐ−トリル−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−５（６Ｈ）−イル）ヘプタノエートナトリウム（７−（２，３−ジ−ｐ−トリル−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−５（６Ｈ）−イル）ヘプタン酸のナトリウム塩）、および
７−（２，３−ジ−ｐ−トリル−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−５（６Ｈ）−イル）ヘプタノエート塩酸塩（７−（２，３−ジ−ｐ−トリル−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−５（６Ｈ）−イル）ヘプタン酸の塩化水素塩）、
特にその結晶形態である。
【００１７】
第２の態様では、本発明は、有効量の第１の態様または第１の態様の実施形態（ｉ）〜（ｖｉｉ）に記載の化合物を、活性成分（active ingredient）として、薬学的に許容される担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。好ましい実施形態では、その組成物は吸入可能な形態、例えば吸入可能な乾燥粉末である。
【００１８】
第３の態様では、本発明は、ＩＰ受容体の活性化によって影響される状態または疾患を治療する方法であって、それを必要とする患者に有効量の第１の態様または第１の態様の実施形態（ｉ）〜（ｖｉｉ）に記載の化合物を投与する工程を含む方法を提供する。好ましい実施形態では、ＩＰ受容体の活性化によって影響される状態または疾患は、肺動脈高血圧症、アテローム性動脈硬化症、ぜんそく、ＣＯＰＤ、高血糖症および線維症（fibrotic disease）から選択される。特定の好ましい実施形態では、ＩＰ受容体の活性化によって影響される状態または疾患は肺動脈高血圧症である。
【００１９】
第４の態様では、本発明は、ＩＰ受容体の活性化によって影響される状態または疾患の治療用医薬（medicament）を調製するための第１の態様または第１の態様の実施形態（ｉ）〜（ｖｉｉ）に記載の化合物の使用に関する。好ましい実施形態では、ＩＰ受容体の活性化によって影響される状態または疾患は、肺動脈高血圧症、アテローム性動脈硬化症、ぜんそく、ＣＯＰＤ、高血糖症および線維症から選択される。特定の好ましい実施形態では、ＩＰ受容体の活性化によって影響される状態または疾患は肺動脈高血圧症である。
【００２０】
第５の態様では、本発明は、ＩＰ受容体の活性化によって影響される状態または疾患の治療において使用するための第１の態様または第１の態様の実施形態（ｉ）〜（ｖｉｉ）に記載の化合物を提供する。好ましい実施形態では、ＩＰ受容体の活性化によって影響される状態または疾患は、肺動脈高血圧症、アテローム性動脈硬化症、ぜんそく、ＣＯＰＤ、高血糖症および線維症から選択される。特定の好ましい実施形態では、ＩＰ受容体の活性化によって影響される状態または疾患は肺動脈高血圧症である。
【００２１】
第６の態様では、本発明は、第１の態様または第１の態様の実施形態（ｉ）〜（ｖｉｉ）に記載の化合物を含み、肺投与によってそれを送達するように適合されている吸入デバイスを提供する。特定の好ましい実施形態では、その吸入デバイスは、乾燥粉末吸入器、例えばＢＲＥＥＺＨＡＬＥＲ（登録商標）の吸入デバイスである。
【００２２】
第７の態様では、本発明は、第１の態様の実施形態（ｖｉ）および（ｖｉｉ）に記載の化合物を調製するための方法であって：
（ｉ）Ａがサルフェートである第１の態様または第１の態様の実施形態（ｉ）〜（ｖｉｉ）に記載の化合物を調製するために、その遊離形態を硫酸と反応させるステップ；
（ｉｉ）Ａがキシナホエートである第１の態様または第１の態様の実施形態（ｉ）〜（ｖｉｉ）に記載の化合物を調製するために、その遊離形態を１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸と反応させるステップ；
（ｉｉｉ）Ａがナトリウムである第１の態様または第１の態様の実施形態（ｉ）〜（ｖｉｉ）に記載の化合物を調製するために、その遊離形態を水酸化ナトリウムと反応させるステップ；あるいは
（ｉｖ）Ａが塩化水素である第１の態様または第１の態様の実施形態（ｉ）〜（ｖｉｉ）に記載の化合物を調製するために、その遊離形態を塩酸と反応させるステップ
を含む方法を提供する。
【００２３】
本明細書で使用する用語は以下の意味を有する：
【００２４】
本明細書で用いる「肺動脈高血圧症」すなわちＰＡＨは、右心室肥大をもたらす進行性の肺血管障害を特徴とする、生命にかかわる疾患である。肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）には、特発性ＰＡＨ；家族性ＰＡＨ；強皮症、ＣＲＥＳＴ症候群、全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）、関節リウマチ、高安動脈炎、多発性筋炎および皮膚筋炎から選択される膠原血管病に付随するＰＡＨ；個体における心房中隔欠損症（ＡＳＤ）、心室中隔欠損症（ＶＳＤ）および動脈管開存症から選択される先天性心疾患に付随するＰＡＨ；門脈高血圧症に付随するＰＡＨ；ＨＩＶ感染症に付随するＰＡＨ；薬物または毒素の摂取に付随するＰＡＨ；遺伝性出血性毛細血管拡張症に付随するＰＡＨ；脾臓摘出に付随するＰＡＨ；重大な静脈または毛細血管の関与に付随するＰＡＨ；肺静脈閉塞性疾患（ＰＶＯＤ）に付随するＰＡＨ；ならびに肺毛細管血管腫症（ＰＣＨ）に付随するＰＡＨから選択されるＰＡＨ；レイノー病およびレイノー症候群を含むレイノー現象；肺線維症、全身性硬化症／強皮症、肝臓線維症／肝硬変症、腎臓線維症を含む線維症；過剰な血小板凝集に付随する血栓性疾患、冠動脈疾患、心筋梗塞、一過性脳虚血発作、狭心症、脳梗塞、虚血再かん流傷害、再狭窄、心房性細動、血塊の形成、アテローム性動脈硬化症、アテローム血栓症、ぜんそく、ぜんそくの症状、糖尿病関連障害、糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性ネフロパシー、糖尿病性網膜症、緑内障または異常眼圧を有する目の他の疾患、高血圧症、子癇前症、炎症、ＣＯＸ−１、ＣＯＸ−２および非選択的ＣＯＸ阻害剤の望ましくない副作用、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、クローン病、移植片拒絶反応、多発性硬化症、全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）、潰瘍性大腸炎、虚血再かん流傷害、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、座瘡、１型糖尿、２型糖尿、敗血症ならびに慢性閉塞性肺障害（ＣＯＰＤ）などが含まれる。
【００２５】
本明細書を通して、また以下の請求項において、文脈により異なった形で求められない限り、「含む（comprise）」という用語または「含む（comprises）」もしくは「含む（comprising）」などの変形体は、言及された整数もしくはステップまたは整数もしくはステップの群を含むが、他の任意の整数もしくはステップまたは整数もしくはステップの群を排除するものではないことを意味すると理解すべきである。
【図面の簡単な説明】
【００２６】
【図１】図１は、７−（２，３−ジ−ｐ−トリル−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−５（６Ｈ）−イル）ヘプタン酸の結晶性硫酸塩の粉末Ｘ線回折パターンを示す図である。
【図２】図２は、７−（２，３−ジ−ｐ−トリル−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−５（６Ｈ）−イル）ヘプタン酸の結晶性キシナホ酸塩の粉末Ｘ線回折パターンを示す図である。
【図３】図３は、７−（２，３−ジ−ｐ−トリル−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−５（６Ｈ）−イル）ヘプタン酸の結晶性ナトリウム塩の粉末Ｘ線回折パターンを示す図である。
【図４】図４は、７−（２，３−ジ−ｐ−トリル−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−５（６Ｈ）−イル）ヘプタン酸の結晶性塩化水素塩の粉末Ｘ線回折パターンを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
詳細な説明
本発明は、活性なＩＰ受容体アゴニストである７−（２，３−ジ−ｐ−トリル−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−５（６Ｈ）−イル）ヘプタン酸の特定の塩を提供する。
【００２８】
７−（２，３−ジ−ｐ−トリル−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−５（６Ｈ）−イル）ヘプタン酸、すなわち遊離形態の第１の態様または第１の態様の実施形態（ｉ）〜（ｖｉｉ）に記載の化合物は、本出願人が国際特許出願ＰＣＴ／ＥＰ２０１１／０６２０２８（ＷＯ２０１２／００７５３９）において記載している、ＩＰ受容体アゴニスト活性を有する多くの複素環式化合物のうちの１つである。
【００２９】
国際特許出願ＰＣＴ／ＥＰ２０１１／０６２０２８（ＷＯ２０１２／００７５３９）（その内容を参照により本明細書に組み込む）は、７−（２，３−ジ−ｐ−トリル−７，８−ジヒドロピリド−［２，３−ｂ］ピラジン−５（６Ｈ）−イル）ヘプタン酸のその調製のための方法を開示している。しかし、完全を期すために、その化合物を調製するための方法を、本特許明細書の実施例のセクションにおいて提供する。
【００３０】
７−（２，３−ジ−ｐ−トリル−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−５（６Ｈ）−イル）ヘプタン酸の単一の結晶形態は特定されているが、それは水への溶解度が低く、光の下での安定性が低いことが分かっており、このことは、この化合物を、特に吸入可能な乾燥粉末として製剤化するのに重大な技術的課題をもたらしている。
【００３１】
７−（２，３−ジ−ｐ−トリル−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−５（６Ｈ）−イル）ヘプタン酸のメシル酸塩は、好都合なことに、肺動脈高血圧症の治療のために試験されている。しかし、溶媒和されていないこの塩は、遊離形態と比べて著しく高い溶解速度を示すことが分かっている。この塩の結晶形態は、結晶構造中に、溶融させて始めて放出されることになる相当量の溶媒を取り込んでいることが分かっている。さらにかつ特に重要なことに、上記したように、特定のスルホン酸エステルは遺伝毒性効果を発揮することが知られており、原薬の製造および貯蔵の際のそれらの合成を最少化する、好ましくはそれを防止するために高度の注意を払わなければならない。したがって、７−（２，３−ジ−ｐ−トリル−７，８−ジヒドロ（dihyrdro）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−５（６Ｈ）−イル）ヘプタン酸のメシル酸塩は、特に吸入可能な乾燥粉末として製剤化するのが困難である。
【００３２】
本出願者は、化合物の製剤化について言及した上記課題に対処するために非常に多くの数の代替塩を検討した。ごくわずかな数の代替塩だけが得られた。これらの塩のいくつかは、例えば原薬の溶解、製造／精製の容易な経路に関して、原薬開発の可能性があり、かつ／または吸入可能な乾燥粉末として製剤化することができる物理的特性を有することが分かった。
【００３３】
驚くべきことに、７−（２，３−ジ−ｐ−トリル−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−５（６Ｈ）−イル）ヘプタン酸の硫酸塩は、良好な結晶性および物理的安定性を示すことが分かった。
【００３４】
この硫酸塩の結晶形態は、そのＸ線回折パターンにおいて、５０％以上の強度で以下の特徴的な回折線（２θ）：６．８°、９．４°および２２．１°を有する。これは、その同じＸ線回折パターンにおいて、２５％以上の強度で以下の特徴的な回折線（２θ）：５．８°、６．８°、９．４°、１６．８°、１７．０°、１８．４°、２０．７°、２２．１°および２２．６°を有する。この塩は１９０℃の融点も特徴とする。
【００３５】
驚くべきことに、７−（２，３−ジ−ｐ−トリル−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−５（６Ｈ）−イル）ヘプタン酸のキシナホ酸塩は、良好な結晶性、物理的安定性および光安定性を示すことが分かっている。
【００３６】
このキシナホ酸塩の結晶形態は、そのＸ線回折パターンにおいて、５０％以上の強度で以下の特徴的な回折線（２θ）：１１．１°、１６．９°、１８．０°、２１．９°、２２．３°および２６．２°を有する。これは、その同じＸ線回折パターンにおいて、２５％以上の強度で以下の特徴的な回折線（２θ）：６．５°、９．８°、１１．１°、１６．４°、１６．９°、１８．０°、１８．３°、１９．２°、１９．５°、１９．８°、２０．１°、２０．７°、２１．０°、２１．９°、２２．３°、２３．８°、２４．９°、２６．２°、２６．６°、２７．７°および３１．５°を有する。この塩は１５３℃の融点も特徴とする。
【００３７】
驚くべきことに、７−（２，３−ジ−ｐ−トリル−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−５（６Ｈ）−イル）ヘプタン酸のナトリウム塩は、良好な結晶性および物理的安定性を示すことが分かった。
【００３８】
このナトリウム塩の結晶形態は、そのＸ線回折パターンにおいて、５０％以上の強度で以下の特徴的な回折線（２θ）：９．３°、１８．６°および２２．１°を有する。これは、その同じＸ線回折パターンにおいて、２５％以上の強度で以下の特徴的な回折線（２θ）：９．３°、１６．９°、１７．４°、１７．８°、１８．６°、１８．９°、１９．４°、２０．２°、２０．５°、２１．５°、２２．１°、２３．２°、２３．７°、２４．６°および２５．０°を有する。この塩は２７２℃の融点も特徴とする。
【００３９】
驚くべきことに、７−（２，３−ジ−ｐ−トリル−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−５（６Ｈ）−イル）ヘプタン酸の塩化水素塩は、良好な結晶性および物理的安定性を示すことが分かった。
【００４０】
この塩化水素塩の結晶形態は、そのＸ線回折パターンにおいて、５０％以上の強度で以下の特徴的な回折線（２θ）：１８．８°、１９．１°、２３．１°および２３．５°を有する。これは、その同じＸ線回折パターンにおいて、２５％以上の強度で以下の特徴的な回折線（２θ）：７．７°、１８．８°、１９．１°、１９．８°、２３．１°、２３．５°、２５．７°、２６．６°および３０．６°を有する。この塩は１５３℃の融点も特徴とする。
【００４１】
第１の態様または第１の態様の実施形態（ｉ）〜（ｖｉｉ）に記載の特定の化合物は、遊離形態（または遊離塩基）を関連する酸と反応させることによって、または、第二アミンから酸付加塩を生成させるための当技術分野で公知の方法を用いて、実施例に記載されているのと同様にして調製される。例えば、第１の態様の実施形態（ｉｉ）、（ｉｉｉ）および（ｖ）について、関連する酸は、それぞれ硫酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸（キシナホ酸）および塩酸である。
【００４２】
７−（２，３−ジ−ｐ−トリル−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−５（６Ｈ）−イル）ヘプタン酸は、同一分子内で酸性の機能と塩基性の機能を示す。これは、水酸化ナトリウムと反応させると酸として働く、すなわちこの化合物の遊離形態の酸性基は塩の生成に関与している。したがって、７−（２，３−ジ−ｐ−トリル−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−５（６Ｈ）−イル）ヘプタン酸のナトリウム塩は、７−（２，３−ジ−ｐ−トリル−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−５（６Ｈ）−イル）ヘプタン酸を水酸化ナトリウムと反応させることによって調製される。
【００４３】
製剤（Formulation）および投与
本発明は、有効量の第１の態様または第１の態様の実施形態（ｉ）〜（ｖｉｉ）に記載の化合物を、活性成分として、薬学的に許容される担体と一緒に含む医薬組成物も提供する。
【００４４】
本発明の薬剤は、適切な任意の経路により、例えば経口で、例えば錠剤またはカプセル剤の形態で；非経口で、例えば静脈内で；例えば閉塞性気道疾患の治療において吸入により；例えばアレルギー性鼻炎の治療において鼻腔内で；皮膚へ局所で；または経直腸で投与することができる。他の態様では、本発明は、任意選択により、薬学的に許容されるそのための賦形剤または担体と一緒に、第１の態様または第１の態様の実施形態（ｉ）〜（ｖｉｉ）で定義された化合物を含む医薬組成物も提供する。組成物は、上述したような抗炎症性、気管支拡張性の抗ヒスタミン剤または鎮咳薬物などの共治療剤を含むことができる。そうした組成物は、慣用的な賦形剤または添加剤およびガレヌス分野（galenic art）で公知の技術を用いて調製することができる。したがって経口剤形は錠剤およびカプセル剤を含むことができる。局所投与用の処方物は、クリーム剤、軟膏剤、ジェル剤または経皮送達系、例えばパッチ剤の形態をとることができる。吸入用の組成物は、エアゾールもしくは他の噴霧可能な処方物または乾燥粉末処方物を含むことができる。
【００４５】
特定の好ましい実施形態では、本発明の医薬組成物は吸入可能な形態である。
【００４６】
組成物がエアゾール処方物を含む場合、それは、例えば、ＨＦＡ１３４ａもしくはＨＦＡ２２７またはこれらの混合物などのヒドロ−フルオロ−アルカン（ＨＦＡ）噴射剤を含むことが好ましく、エタノール（最大で２０重量％）などの当技術分野で公知の１つもしくは複数の共溶媒および／またはオレイン酸もしくはトリオレイン酸ソルビタンなどの１つもしくは複数の界面活性剤および／またはラクトースなどの１つもしくは複数の充てん剤を含むことができる。組成物が乾燥粉末処方物を含む場合、それは、例えば、最大で１０ミクロンの粒径を有する第１の態様または第１の態様の実施形態（ｉ）〜（ｖｉｉ）で定義された化合物を、所望粒径分布のラクトースなどの賦形剤または担体、および水分に起因する製品性能低下に対する保護を助ける化合物、例えばステアリン酸マグネシウムと、任意選択により、一緒に含むことが好ましい。組成物が噴霧処方物を含む場合、それは、例えば、式Ｉの化合物を、水、エタノールまたはプロピレングリコールなどの共溶媒、および界面活性剤であってもよい安定剤を含むビヒクル中に溶解または懸濁して含むことが好ましい。
【００４７】
本発明の他の態様は：
（ａ）吸入可能な形態、例えばエアゾールもしくは他の噴霧可能な組成物または吸入可能な微粒子、例えば微粉化された形態の第１の態様または第１の態様の実施形態（ｉ）〜（ｖｉｉ）で定義された化合物；
（ｂ）吸入可能な形態で第１の態様または第１の態様の実施形態（ｉ）〜（ｖｉｉ）で定義された化合物を含む吸入可能な医薬；
（ｃ）吸入可能な形態の第１の態様または第１の態様の実施形態（ｉ）〜（ｖｉｉ）で定義された化合物を、吸入デバイスと一緒に含む医薬製品（pharmaceutical product）；および
（ｄ）第１の態様または第１の態様の実施形態（ｉ）〜（ｖｉｉ）で定義された化合物を吸入可能な形態で含む吸入デバイス
を含む。
【００４８】
本発明の実施において、使用される第１の態様または第１の態様の実施形態（ｉ）〜（ｖｉｉ）で定義された化合物の投薬量（dosage）は、もちろん、治療されるべき具体的な状態、所望される効果および投与方法に応じて変化することになる。一般に、吸入による投与のための適切な１日投薬量は０．００５〜１０ｍｇのオーダーであり、経口投与のための適切な１日投与量は０．０５〜１００ｍｇのオーダーである。
【００４９】
カプセル化された形態の乾燥粉末の送達に適したデバイスには、国際特許出願ＷＯ０５／１１３０４２（ＢＲＥＥＺＨＡＬＥＲ（商標）デバイスを含む）およびＵＳ３，９９１，７６１（ＡＥＲＯＬＩＺＥＲ（商標）デバイスを含む）に記載されているものが含まれる。適切なＭＤＤＰＩデバイスには、ＷＯ９７／２０５８９（ＣＥＲＴＩＨＡＬＥＲ（商標）デバイスを含む）、ＷＯ９７／３０７４３（ＴＷＩＳＴＨＡＬＥＲ（商標）デバイスを含む）およびＷＯ０５／３７３５３（ＧＹＲＯＨＡＬＥＲ（商標）デバイスを含む）に記載されているものが含まれる。
【００５０】
本発明を実践するのに用いられる本発明の薬剤の投薬量は、もちろん、例えば、治療されるべき具体的な状態、所望の効果および投与方式に応じて変わることになる。一般に、吸入による投与のための適切な１日投薬量は０．００５〜１０ｍｇのオーダーであるが、経口投与に適した１日用量（dose）は０．０５〜１００ｍｇのオーダーである。
【００５１】
薬剤としての使用およびアッセイ
第１の態様または第１の態様の実施形態（ｉ）〜（ｖｉｉ）に記載の化合物は医薬として有用である。特に、これらの化合物はＩＰ受容体アゴニストとして適切であり、以下のアッセイで試験することができる。
【００５２】
ＩＰ受容体（ＩＰ受容体）での化合物の活性は、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  ΑｌｐｈａＳｃｒｅｅｎアッセイを用いて、ＩＰ受容体を安定的に発現するＣＨＯ細胞（ＣＨＯ−ＩＰ）におけるｃＡＭＰ蓄積を測定することによって評価される。この技術は、非放射性ルミネッセンス近接ホモジニアスアッセイで、ｃＡＭＰの内因性産生を測定するものである。生物学的反応が、ストレプトアビジンコートドナービーズ、ビオチン化ｃＡＭＰおよび抗ｃＡＭＰアクセプタービーズの間で起こり、ドナービーズとアクセプタービーズを十分近接させると、結果として、励起されて蛍光シグナルが発生する。内因性ｃＡＭＰが産生されると、ビオチン化ｃＡＭＰと細胞由来のｃＡＭＰとの間の競合は蛍光シグナルの減少を引き起こす。そのシグナルの減少は、産生されるｃＡＭＰの量に比例する。したがって、アゴニストによる刺激によって産生されたｃＡＭＰの量を定量化することができる。
【００５３】
試験化合物および参照化合物を、１００％ＤＭＳＯ中に１００×［最終］で調製し、Ｂｉｏｍｅｋ  Ｆｘ（Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ）を用いて１：３に希釈する。続いて、中間体をアッセイ緩衝液（５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、０．１％（ｗ／ｖ）ＢＳＡを含むＨＢＳＳ）中に５×［最終］で希釈する。次いで５μＬの５×［最終］試験化合物、参照化合物および緩衝液／ＤＭＳＯ対照を、２０μＬのＣＨＯ−ＩＰ細胞懸濁液（１５，０００細胞／ウェル、凍結したものから調製）を入れた３８４ウェル白色ＯｐｔｉＰｌａｔｅに移し、プレートを室温で１時間インキュベートする。ｃＡＭＰ標準曲線を各実験用に構築し（アッセイ緩衝液中に１００００ｎＭ〜０．００１ｎＭの濃度範囲）、２５μＬの各濃度液を、アッセイプレートの最後の２つのカラムに加える。アッセイプレートの添加の直前に溶解緩衝液に加えられた、２０単位ｍＬ−１のストレプトアビジンコートドナービーズおよびビオチン化ｃＡＭＰ（３０分間プレインキュベートした）ならびに２０単位ｍＬ−１の抗ｃＡＭＰアクセプタービーズを含む溶解緩衝液（ｄＨ２Ｏ；０．３％（ｖ  ｖ−１）Ｔｗｅｅｎ−２０）を添加して、インキュベーションを完了させる。次いでアッセイプレートを暗所中、室温で緩やかに振とうさせながら６０分間インキュベートし、Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）で読み取る。
【００５４】
参照化合物、試験化合物および対照の生データを、ＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ  Ｉｎｃ）でｃＡＭＰ標準曲線を用いて、ｃＡＭＰ濃度に変換する。ＥＣ５０ならびにアゴニスト曲線の最大値を、４パラメーターロジスティック方程式を用いて決定する。すべての試験化合物の最大応答値％を、トレプロスチニル濃度−応答曲線の頂点を用いて決定する。
【００５５】
７−（２，３−ジ−ｐ−トリル−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−５（６Ｈ）−イル）ヘプタン酸は、上記したデータ測定で０．０００１１μＭのＥＣ５０値を有する。
【００５６】
治療上の使用
本発明は、ＩＰ受容体の活性化によって影響される状態または疾患を治療する方法であって、それを必要とする患者に有効量の第１の態様または第１の態様の実施形態（ｉ）〜（ｖｉｉ）に記載の化合物を投与する工程を含む方法も提供する。
【００５７】
本発明は、ＩＰ受容体の活性化によって影響される状態または疾患の治療用医薬を調製するための第１の態様または第１の態様の実施形態（ｉ）〜（ｖｉｉ）に記載の化合物の使用にも関する。
【００５８】
本発明は、ＩＰ受容体の活性化によって影響される状態または疾患の治療において使用するための塩または溶媒和物形態の第１の態様または第１の態様の実施形態（ｉ）〜（ｖｉｉ）に記載の化合物も提供する。
【００５９】
以下代替的に「本発明の薬剤」と称する第１の態様または第１の態様の実施形態（ｉ）〜（ｖｉｉ）に記載の化合物は、ＩＰ受容体を活性化し、いくつかの疾患および障害の治療ならびにその症状の改善に有用である。
【００６０】
ＩＰ受容体の活性化によって影響される状態または疾患には、これらに限定されないが、肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）、血小板凝集に関連する状態、アテローム性動脈硬化症、ぜんそく、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、高血糖症、炎症状態および線維症が含まれる。特定の好ましい実施形態では、ＩＰ受容体の活性化によって影響される状態または疾患は肺動脈高血圧症である。
【００６１】
肺動脈高血圧症
肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）は多因子性の病理生物学を有する。血管収縮、肺血管壁のリモデリングおよび血栓症は、ＰＡＨにおける肺血管抵抗性の増進をもたらす（Humbertら、J. Am. Coll. Cardiol., 2004, 43:13S-24S）。本明細書で開示される本発明の化合物は、肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）およびその症状の治療に有用である。ＰＡＨは、２００３年の世界保健機関（ＷＨＯ）の肺動脈高血圧症の臨床的分類に記載されている以下の形態の肺動脈高血圧症：すなわち、特発性ＰＡＨ（ＢＰＡＨ）；家族性ＰＡＨ（ＦＰＡＨ）；他の状態に付随するＰＡＨ（ＡＰＡＨ）、例えば膠原血管病に付随するＰＡＨ、先天性全身−肺シャント（congenital systemic-to-pulmonary shunt）に付随するＰＡＨ、門脈高血圧症に付随するＰＡＨ、ＨＴＶ感染症に付随するＰＡＨ、薬物または毒素に付随するＰＡＨ、またはその他に付随するＰＡＨ；および重大な静脈または毛細血管の関与に付随するＰＡＨを包含するものと理解すべきである。特発性ＰＡＨは原因が未確定なＰＡＨを指す。家族性ＰＡＨはそのために遺伝的継承が疑われるまたは確認されているＰＡＨを指す。膠原血管病に付随するＰＡＨは、強皮症に付随するＰＡＨ、ＣＲＥＳＴ（皮膚石灰沈着症、レイノー現象、食道機能不全、手指硬化症および毛細血管拡張症）症候群に付随するＰＡＨ、全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）に付随するＰＡＨ、関節リウマチに付随するＰＡＨ、高安動脈炎に付随するＰＡＨ、多発性筋炎に付随するＰＡＨ、および皮膚筋炎に付随するＰＡＨを包含するものと理解すべきである。ｃｏｎｇｅｎｉｔａｌ  ｓｙｓｔｅｒｒｕｃ−ｔｏ−ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ｓｈｕｎｔに付随するＰＡＨは、心房中隔欠損症（ＡＳＤ）に付随するＰＡＨ、心室中隔欠損症（ＶＳＤ）に付随するＰＡＨおよび動脈管開存症に付随するＰＡＨを包含するものと理解すべきである。
【００６２】
薬物または毒素に付随するＰＡＨは、アミノレックスの摂取に付随するＰＡＨ、フェンフルラミン化合物の摂取に付随するＰＡＨ（例えば、フェンフルラミンの摂取に付随するＰＡＨまたはデクスフェンフルラミンの摂取に付随するＰＡＨ）、特定の有毒油の摂取に付随するＰＡＨ（例えば、菜種油の摂取に付随するＰＡＨ）、ピロリジジンアルカロイドの摂取に付随するＰＡＨ（例えば、ブッシュティーの摂取に付随するＰＡＨ）およびモノクロタリンの摂取に付随するＰＡＨを包含するものと理解すべきである。その他に付随するＰＡＨは、甲状腺障害に付随するＰＡＨ、グリコーゲン貯蔵症に付随するＰＡＨ、ゴーシェ病に付随するＰＡＨ、遺伝性出血性毛細血管拡張症に付随するＰＡＨ、異常血色素症に付随するＰＡＨ、骨髄増殖性障害に付随するＰＡＨおよび脾臓摘出に付随するＰＡＨを包含するものと理解すべきである。重大な静脈または毛細血管の関与に付随するＰＡＨは、肺静脈閉塞性疾患（ＰＶＯＤ）に付随するＰＡＨおよび肺毛細管血管腫症（ＰＣＨ）に付随するＰＡＨを包含するものと理解すべきである（例えば、Simonneauら、J. Am. Coll. Cardiol., 2004, 43:5S-12S;McGoonら、Chest, 2004, 126:14S-34S;Rabinovitch, Annu. Rev. Pathol. Mech. Dis., 2007, 2:369-399;McLaughlinら、Circulation, 2006, 114:1417-1431;Straussら、Clin. Chest. Med., 2007, 28:127-142;Taichmanら、Clin. Chest. Med., 2007, 28:1-22を参照されたい）。
【００６３】
ＰＡＨの強皮症との関連についての証拠およびＰＡＨに対するＩＰ受容体のアゴニストの有益な効果は、Badeschら(Badeschら、Ann. Intern. Med., 2000, 132:425-434)によって示されている。ＰＡＨと膠原血管病混合結合組織病（ＭＣＴＤ）、全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）、シェーグレン症候群およびＣＲＥＳＴ症候群との関連についての証拠ならびにＰＡＨに対するＩＰ受容体のアゴニストの有益な効果はHumbertら(Eur. Respir. J., 1999, 13:1351-1356)によって示されている。ＰＡＨとＣＲＥＳＴ症候群との関連についての証拠およびＰＡＨに対するＩＰ受容体のアゴニストの有益な効果はMiwaら(Int. Heart J., 2007, 48:417-422)によって示されている。ＰＡＨとＳＬＥとの関連についての証拠およびＰＡＨに対するＩＰ受容体のアゴニストの有益な効果はRobbinsら(Chest, 2000, 117:14-18)によって示されている。ＰＡＨとＨＩＶ感染症との関連についての証拠およびＰＡＨに対するＩＰ受容体のアゴニストの有益性はAguilarら(Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2000, 162:1846-1850)によって示されている。ＰＡＨと先天性心臓欠陥（ＡＳＤ、ＶＳＤおよび動脈管開存症を含む）との関連についての証拠およびＰＡＨに対するＩＰ受容体のアゴニストの有益な効果はRosenzweigら(Circulation, 1999, 99:1858-1865)によって示されている。
【００６４】
ＰＡＨとフェンフルラミンおよびデクスフェンフルラミン、食欲抑制因子との関連についての証拠はArcherら(Am. J. Respir. Crit. Care Med., 1998, 158:1061-1067)によって示されている。ＰＡＨと遺伝性出血性毛細血管拡張症との関連についての証拠はMcGoonら(Chest, 2004, 126:14-34)によって示されている。ＰＡＨと脾臓摘出との関連についての証拠はHoeperら(Ann. Intern. Med., 1999, 130:506-509)によって示されている。ＰＡＨと門脈高血圧症との関連についての証拠およびＰＡＨに対するＩＰ受容体のアゴニストの有益な効果はHoeperら(Eur. Respir. J., 2005, 25:502-508)によって示されている。
【００６５】
ＰＡＨの症状には、呼吸困難、狭心症、失神および浮腫が含まれる(McLaughlinら、Circulation, 2006, 114:1417-1431)。本明細書で開示する本発明の化合物はＰＡＨの症状の治療に有用である。
【００６６】
抗血小板治療（血小板凝集に関係する状態）
抗血小板剤（抗血小板物質（antiplatelets））は様々な状態に対して処方される。例えば、冠動脈疾患において、これらは、閉塞性血塊を増進させるリスクがある（例えば、冠状動脈血栓症）患者における心筋梗塞または脳卒中（stroke）を防止する助けとなるように使用される。
【００６７】
心筋梗塞において、冠状動脈血管における閉塞の結果として、心筋は、酸素リッチな血液を十分に受けられない。もし、発作が進行中であるかまたはその直後（好ましくは３０ｍｉｎ以内）である場合、抗血小板物質は、心臓への損傷を軽減することができる。
【００６８】
一過性虚血発作（「ＴＩＡ」または「ミニ脳卒中」）は、通常、閉塞性の血塊による、動脈を通る血流量の低下に起因した脳への酸素流の短期的中断である。抗血小板性薬物は、ＴＩＡを防止するのに効果的であることが分かっている。狭心症は、心臓のある部分への不十分な酸素リッチな血流（虚血）によって引き起こされる、一時的でしばしば再発する胸痛、圧迫または不快症状である。狭心症を有する患者において、抗血小板物質治療は、狭心症の影響および心筋梗塞のリスクを低減することができる。
【００６９】
脳卒中は、通常血塊による脳血管の閉塞に起因して、脳が酸素リッチな血液を十分受けられない事象である。ハイリスク患者において、抗血小板物質を定期的に取ると、初回または２回目の脳卒中を引き起こす血塊の形成が防止されることが分かっている。血管形成術は、血塊によって塞がれた動脈を広げるために用いられるカテーテルをベースとした技術である。動脈を広げたままにしておくためのこの手順の直後に、ステント留置を実施してもしなくても、抗血小板物質は、その手順の後の追加的な血塊形成のリスクを低減させることができる。
【００７０】
冠状動脈バイパス術は、体内のよその部位から動脈または静脈を取り、閉塞した冠状動脈に移植して、閉塞部を迂回し、新たに取り付けた血管を通して、血液を別の経路で送る外科的手順である。この手順の後、抗血小板物質は二次的な血塊のリスクを低減させることができる。
【００７１】
心房性細動は、最も一般的なタイプの持続性の不規則心拍リズム（不整脈）である。心房性細動は毎年約２百万人のアメリカ人に影響を及ぼしている。心房性細動では、心房（心臓の上方室）は、正常な収縮よりむしろ震えを引き起こす電気信号を急激に発する。それによって、異常に速く非常に不規則な心拍がもたらされる。心房性細動のエピソード後に投与された場合、抗血小板物質は、心臓内で血塊が形成され、脳へ移動するリスク（塞栓症）を低減させることができる。
【００７２】
ＩＰ受容体アゴニストは血小板凝集を阻害することになり、したがって抗血小板物質治療としての潜在的処置法である証拠がある（例えば、Moncadaら、Lancet, 1977, 1:18-20を参照されたい）。マウスにおけるＩＰ受容体の遺伝的欠損は、血栓症へのかかり易さ（propensity）の増大をもたらすことが示されている（Murataら、Nature, 1997, 388:678-682）。
【００７３】
ＩＰ受容体アゴニストは、例えば、跛行または末梢動脈疾患ならびに心血管系の合併症、動脈血栓症、アテローム性動脈硬化症、セロトニンによって引き起こされる血管収縮、虚血再かん流傷害および血管形成術またはステント留置術の後の動脈の再狭窄を治療するのに使用することができる（例えば、Fetalveroら、Prostaglandins Other Lipid Mediat., 2007, 82:109-118;Arehartら、Curr. Med. Chem., 2007, 14:2161-2169;Daviら、N. Engl. J. Med., 2007, 357:2482-2494;Fetalveroら、Am. J. Physiol. Heart. Circ. Physiol., 2006, 290:H1337-H1346;Murataら、Nature, 1997, 388:678-682;Wangら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2006, 103:14507-14512;Xiaoら、Circulation, 2001, 104:2210-2215;McCormickら、Biochem. Soc. Trans., 2007, 35:910-911;Arehartら、Circ. Res., 2008, Mar 6を参照されたい）。
【００７４】
ＩＰ受容体アゴニストは、単独で使用するか、または血栓溶解治療法、例えば組織型プラスミノーゲン活性化因子（ｔ−ＰＡ）と組み合わせて使用して、それらからもたらされる合併症を含む、ＭＩまたは虚血後心筋機能障害の後の心臓保護または経皮冠状動脈インターベンションの際の虚血性傷害からの保護などを提供することもできる。ＩＰ受容体アゴニストは、例えばαトコフェロール（ビタミンＥ）、エキスタチン（ディスインテグリン）と組み合わせて、または凝固性亢進の状態においてヘパリンと組み合わせて、抗血小板物質治療において使用することもできる（例えば、Chan., J. Nutr., 1998, 128:1593-1596;Mardlaら、Platelets, 2004, 15:319-324;Bernabeiら、Ann. Thorac. Surg., 1995, 59:149-153;Gainzaら、J. Nephrol., 2006, 19:648-655を参照されたい）。
【００７５】
本明細書で開示するＩＰ受容体アゴニストは、例えば、それらに限定されないが、上記の適応症（indication）において、凝集血小板の血管収縮物質をアンタゴナイズすることによって、抗血小板物質治療を必要とする患者に微小循環における有益な改善を提供する。
【００７６】
したがって、いくつかの実施形態では、本発明は、それを必要とする患者における血小板凝集を低減させる方法であって、本明細書で開示するＩＰ受容体アゴニストを含む組成物をその患者に投与する工程を含む方法を提供する。他の実施形態では、本発明は、治療を必要とする患者における冠動脈疾患、心筋梗塞、一過性虚血発作、狭心症、脳卒中、心房性細動または上記のいずれかの症状を治療する方法であって、本明細書で開示するＩＰ受容体アゴニストを含む組成物をその患者に投与する工程を含む方法を提供する。
【００７７】
他の実施形態では、本発明は、血管形成術もしくは冠状動脈バイパス術の患者または心房性細動に苦しむ患者における血塊の形成のリスクを低減させる方法であって、本明細書で開示するＩＰ受容体アゴニストを含む組成物をそうしたリスクが存在する時点でその患者に投与する工程を含む方法を提供する。
【００７８】
アテローム性動脈硬化症
アテローム性動脈硬化症は、炎症、脂肪蓄積、細胞死および線維症を特徴とする複雑な疾患である。これは、米国を含む多くの国における死亡の主要原因である。この用語を本明細書で使用する場合、アテローム性動脈硬化症は、平滑筋の細胞および脂質の内膜内での漸進的蓄積をもたらす大動脈および中動脈の障害を包含するものと理解されるべきである。
【００７９】
ＩＰ受容体のアゴニストは、アテローム血栓症などのアテローム性動脈硬化症からの保護を与えることができることが示されている（Arehartら、Curr. Med. Chem., 2007, 14:2161-2169;Stithamら、Prostaglandins Other Lipid Mediat., 2007, 82:95-108;Friesら、Hematology Am. Soc. Hematol. Educ. Program, 2005,：445-451;Eganら、Science, 2004, 306:1954-1957;Kobayashiら、J. Clin. Invest, 2004, 114:784-794;Arehartら、Circ. Res., 2008, Mar 6）。欠陥のあるＩＰ受容体シグナル伝達はヒトにおけるアテローム血栓症を加速するようである、すなわち、ＩＰ受容体のアゴニストはヒトにおけるアテローム血栓症からの保護を与えることができることが示されている（Arehartら、Circ. Res., 2008, Mar 6）。
【００８０】
本明細書で開示する本発明の化合物は、アテローム性動脈硬化症の治療およびその症状の治療において有用である。したがって、いくつかの実施形態では、本発明は、治療を必要とする患者におけるアテローム性動脈硬化症を治療する方法であって、その患者に本明細書で開示するＩＰ受容体アゴニストを含む組成物を投与する工程を含む方法を提供する。他の実施形態では、治療を必要とする患者におけるアテローム性動脈硬化症の症状を治療する方法であって、その患者に本明細書で開示するＩＰ受容体アゴニストを含む組成物を投与する工程を含む方法を提供する。
【００８１】
ぜんそく
ぜんそくは、気道好酸球増加、杯細胞による粘液産生の増加および気道壁の構造的リモデリングを特徴とするリンパ球媒介性炎症性気道障害である。ぜんそくの有病率は、世界的に最近数十年で劇的に増加している。マウスにおけるＩＰ受容体の遺伝的欠損は、アレルギー性気道炎症を増大させることが示されている（Takahashiら、Br J Pharmacol, 2002, 137:315-322）。ＩＰ受容体のアゴニストは、感作相の間に与えられた場合のぜんそくの増悪（development）の抑制だけでなく、惹起相（challenge phase）の間に与えられた場合の実験的ぜんそくの主要な特性も、少なくとも一部において気道内の抗原提示ｄｅｎｄｎｕｃ  ｃｅｌｌの機能を著しく妨害することによって（Idzkoら、J. Clin. Invest., 2007, 117:464-72, Nagaoら、Am. J. Respir. Cell Mol. Biol., 2003, 29:314-320）抑制できることが示されている（Idzkoら、J. Clin. Invest., 2007, 117:464-472;Zhouら、J. Immunol., 2007, 178:702-710;Jaffarら、J. Immunol., 2007, 179:6193-6203;Jozefowskiら、Int. Immunopharmacol., 2003, 3:865-878）。これらの細胞は、アレルギー性ぜんそくの開始相と維持相の両方に極めて重要である。その理由は、感作マウスにおいて、二次惹起の間の気道の樹状細胞が枯渇するとぜんそくのすべての特徴的な特性が消失されており、これは、野生型樹状細胞の養子免疫伝達によって完全に回復できる可能性のある効果であるからである（van Rijtら、J. Exp. Med., 2005, 201:981-991）。ＩＰ受容体のアゴニストは、ヒト肺胞マクロファージによる炎症性サイトカイン分泌を阻害できることも示されている（Raychaudhuriら, J. Biol. Chem., 2002, 277:33344-33348）。本明細書で開示する本発明の化合物は、ぜんそくの治療およびその症状の治療において有用である。したがって、いくつかの実施形態では、本発明は、治療を必要とする患者におけるぜんそくを治療する方法であって、その患者に本明細書で開示するＩＰ受容体アゴニストを含む組成物を投与する工程を含む方法を提供する。
【００８２】
他の実施形態では、治療を必要とする患者におけるぜんそくの症状を治療する方法であって、その患者に本明細書で開示するＩＰ受容体アゴニストを含む組成物を投与する工程を含む方法を提供する。
【００８３】
慢性閉塞性肺疾患
ＩＰ受容体の活性化は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）にも有益である可能性がある。ＩＰ受容体アゴニストであるタプロステンは、インビトロで、ヒト気道上皮細胞からのＣＤ８＋Ｔ細胞化学誘引物質ＣＸＣＬ９およびＣＸＣＬ１０の産生を抑制した（Ayer, L. M., S. M. Wilson, S. L. Traves, D. Proud, M. A. Giembycz. 2008. J. Pharmacol. Exp. Ther. 324:815-826）。ＩＰ受容体アゴニストであるベラプロストは、実験的なたばこ煙誘発気腫の発現に対してラットを保護しているが、これは多分、肺胞上皮細胞アポトーシス、酸化的負荷、マトリックスメタロプロテアーゼ発現および炎症性サイトカイン産生に対する協奏的阻害作用によるものである（Chen, Y., M. Hanaoka, P. Chen, Y. Droma, N. F. Voelkel, K. Kubo. 2009. Am. J. Physiol. 296:L648-L656）。
【００８４】
他の実施形態では、治療を必要とする患者におけるＣＯＰＤを治療する方法であって、その患者に本明細書で開示するＩＰ受容体アゴニストを含む組成物を投与する工程を含む方法を提供する。
【００８５】
高血糖症
高血糖症は糖尿病性末梢神経障害（ＤＰＮ）、糖尿病性ネフロパシー（ＤＮ）および糖尿病性網膜症（ＤＲ）などの糖尿病性合併症発症の主原因であるが、糖尿病患者における亢進した血管収縮および血小板凝集も、疾患の進行において役割を果たすのに関与している（Cameronら、Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol., 2003, 367:607-614）。ＩＰ受容体のアゴニストは血管拡張を促進し、血小板凝集を阻害する。微小血管の血流を改善すると、糖尿病性合併症に利益をもたらすことができる（Cameron, Diabetologia, 2001, 44:1973-1988）。
【００８６】
ＩＰ受容体のアゴニストは、ストレプトゾトシン誘発糖尿病ラットにおいて、運動および感覚末梢神経伝達異常を防止し逆転させることができることが示されている（Cotterら、Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol., 1993, 347:534-540）。糖尿病性末梢神経障害の治療におけるＩＰ受容体のアゴニストの有益な効果についての他の証拠が、Hottaら(Diabetes, 1996, 45:361-366)、Uenoら(Jpn. J. Pharmacol., 1996, 70:177-182)、Uenoら(Life Sci., 1996, 59:PL1O5-PL110)、Hottaら(Prostaglandins, 1995, 49:339-349)、Shindoら(Prostaglandins, 1991, 41:85-96)、Okudaら(Prostaglandins, 1996, 52:375-384)およびKoikeら(FASEB J., 2003, 17:779-781)によって示されている。
【００８７】
糖尿病性ネフロパシーの治療におけるＩＰ受容体のアゴニストの有益な効果についての証拠が、Owadaら(Nephron, 2002, 92:788-796)およびYamashitaら(Diabetes Res. Clin. Pract., 2002, 57:149-161)によって示されている。糖尿病性網膜症の治療におけるＩＰ受容体のアゴニストの有益な効果についての証拠が、Yamagishiら(Mol. Med., 2002, 8:546-550)、Burnetteら(Exp. Eye Res., 2006, 83:1359-1365)およびHottaら(Diabetes, 1996, 45:361-366)によって示されている。ＩＰ受容体のアゴニストは、糖尿病患者における高い腫瘍壊死因子−［α］（ＴＮＦ−［α］）レベルを低下させることができることが示されており、これは、ＩＰ受容体のアゴニストが糖尿病性合併症の進行の阻止に寄与する可能性を示している（Fujiwaraら、Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes, 2004, 112:390-394）。
【００８８】
ウサギおよびイヌにおいてＩＰ受容体のアゴニストを局所投与すると眼圧（ＩＯＰ）を低下させることができ、それによって緑内障の治療において有益な効果があるという証拠がHoyngら(Hoyngら、Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., 1987, 28:470-476)によって示されている。
【００８９】
ＩＰ受容体のアゴニストは、血管緊張の調節、血管拡張および肺高血圧症の改善に対して活性を有していることが示されている（例えば、Straussら、Clin Chest Med, 2007, 28:127-142;Driscollら、Expert Opin. Pharmacother., 2008, 9:65-81を参照されたい）。高血圧症の治療におけるＩＰ受容体のアゴニストの有益な効果についての証拠が、Yamadaら(Peptides, 2008, 29:412-418)によって示されている。ＩＰ受容体のアゴニストは脳虚血を保護することができるという証拠が、Doganら(Gen. Pharmacol., 1996, 27:1163-1166)およびFangら(J. Cereb. Blood Flow Metab., 2006, 26:491-501)によって示されている。
【００９０】
抗炎症
抗炎症剤は様々な状態のために処方される。例えば、炎症性疾患において、これらは基礎をなす有害作用を妨害し、それによってその有害作用を低減させるのに用いられる。
【００９１】
ＩＰ受容体アゴニストは炎症を阻止することができ、したがって抗炎症治療としての潜在的な治療法であるという証拠がある。ＩＰ受容体のアゴニストは、炎症促進性のサイトカインおよびケモカイン（インターロイキン−１２（ＩＬ−１２）、腫瘍壊死因子−［α］（ＴＮＦ−［α］）、ＤＬ−ｌ［α］、ＥＬ−６、マクロファージ炎症性タンパク質−１α（ＭＩＰ−ｌ［α］）、単球走化性タンパク質−１（ＭＣＰ−Ｉ））の産生および樹状細胞のＴ細胞刺激機能を阻害できることが示されている（Jozefowskiら、Int. Immunopharmacol., 2003, 865-878;Zhouら、J. Immunol., 2007, 178:702-710;Nagaoら、Am. J. Respir. Cell Mol. Biol., 2003, 29:314-320;Idzkoら、J. Clin. Invest., 2007, 117:464-472）。ＩＰ受容体のアゴニストは、マクロファージによる炎症促進性サイトカイン（ＴＮＦ−［α］、ＩＬ−１／３、ＥＬ−６、顆粒球マクロファージ刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ））の産生を阻害できることが示されている（Raychaudhuriら、J. Biol. Chem., 2002, 277:33344-33348;Czeslickら、Eur. J. Clin. Invest., 2003, 33:1013-1017;Di Renzoら、Prostaglandin Leukot. Essent. Fatty Acids, 2005, 73:405-410;Shinomiyaら、Biochem. Pharmacol., 2001, 61:1153-1160）。ＩＰ受容体のアゴニストは、樹状細胞による抗炎症性サイトカイン（ＤＬ−ＩＯ）の産生を刺激できることが示されている（Jozefowskiら、Int. Immunopharmacol., 2003, 865-878;Zhouら、J. Immunol., 2007, 178:702-710）。ＩＰ受容体のアゴニストは、マクロファージによる抗炎症性サイトカイン（ＤＬ−１０）産生を刺激できることが示されている（Shinomiyaら、Biochem. Pharmacol., 2001, 61:1153-1160）。ＩＰ受容体のアゴニストは、白血球（ＣＤ４＜＋＞Ｔｈ２  Ｔ細胞）のケモカイン（ＣＣＬ１７）誘発走化性を阻害できることが示されている（Jaffarら、J. Immunol., 2007, 179:6193-6203）。ＩＰ受容体のアゴニストは、アテローム血栓症などのアテローム性動脈硬化症からの保護を与えることができることが示されている（Arehartら、Curr. Med. Chem., 2007, 14:2161-2169;Stithamら、Prostaglandins Other Lipid Mediat., 2007, 82:95-108;Friesら、Hematology Am. Soc. Hematol. Educ. Program, 2005,：445-451;Eganら、Science, 2004, 306:1954-1957;Kobayashiら、J. Clin. Invest., 2004, 114:784-794;Arehartら、Circ. Res., 2008, Mar 6）。ＩＰ受容体のアゴニストは、ぜんそくを減弱させることができることが示されている（Idzkoら、J. Clin. Invest., 2007, 117:464-472;Jaffarら、J. Immunol., 2007, 179:6193-6203;Nagaoら、Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol., 2003, 29:314-320）。ＩＰ受容体のアゴニストは、２型糖尿病患者におけるＴＮＦ−［α］産生を低下させることができることが示されている（Fujiwaraら、Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes, 2004, 112:390-394;Goyaら、Metabolism, 2003, 52:192-198）。ＩＰ受容体のアゴニストは、虚血再かん流傷害を阻害できることが示されている（Xiaoら、Circulation, 2001, 104:2210-2215）。ＩＰ受容体のアゴニストは、再狭窄を阻害できることが示されている（Chengら、Science, 2002, 296:539-541）。ＩＰ受容体のアゴニストは、敗血症性ショックのラットモデルにおいて、肺血管損傷およびショックを減弱させることができることが示されている（Haradaら、Shock, 2008, Feb 21）。ＩＰ受容体のアゴニストは、関節リウマチを有する患者において、インビボでＴＮＦ−［α］の血清中濃度を低下させることができ、これは、この疾患の臨床経過における改善と関係していることが示されている（Gaoら、Rheumatol. Int., 2002, 22:45-51;Boehmeら、Rheumatol. Int., 2006, 26:340-347）。
【００９２】
本明細書で開示する本発明の化合物は炎症の有益な低減をもたらす。本明細書で開示する本発明の化合物は、炎症性疾患に付随する有害な炎症反応の有益な低減をもたらす。したがって、いくつかの実施形態では、本発明は、それを必要とする患者における炎症を低減させる方法であって、その患者に本明細書で開示するＩＰ受容体アゴニストを含む組成物を投与する工程を含む方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、それを必要とする患者におけるＩＬ−１２、ＴＮＦ−［α］、ＩＬ−ｌ［α］、ＩＬ−ＩｊＳ、ＢＬ−６、ＭＩＰ−ＩａまたはＭＣＰ−Ｉの産生を減少させる方法であって、その患者に本明細書で開示するＩＰ受容体アゴニストを含む組成物を投与する工程を含む方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、それを必要とする患者におけるＴＮＦ−［α］の産生を減少させる方法であって、その患者に本明細書で開示するＩＰ受容体アゴニストを含む組成物を投与する工程を含む方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、それを必要とする患者におけるＥＬ−ＩＯの産生を増大させる方法であって、その患者に本明細書で開示するＩＰ受容体アゴニストを含む組成物を投与する工程を含む方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、それを必要とする患者における炎症性疾患に付随する有害な炎症反応を低減させる方法であって、その患者に本明細書で開示するＩＰ受容体アゴニストを含む組成物を投与する工程を含む方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、治療を必要とする患者における炎症性疾患またはその症状を治療する方法であって、その患者に本明細書で開示するＩＰ受容体アゴニストを含む組成物を投与する工程を含む方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、治療を必要とする患者における炎症性疾患またはその症状を治療する方法であって、その患者に本明細書で開示するＩＰ受容体アゴニストを含む組成物を投与する工程を含む方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、治療を必要とする患者における炎症性疾患またはその症状を治療する方法であって、その患者に本明細書で開示するＩＰ受容体アゴニストを含む組成物を投与する工程を含む方法を提供し、ここでその炎症性疾患は、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、クローン病、移植片拒絶反応、多発性硬化症、全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）、潰瘍性大腸炎、虚血再かん流傷害、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、座瘡、糖尿病（１型糖尿病および２型糖尿病を含む）、敗血症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）およびぜんそくからなる群から選択される。
【００９３】
線維症
ＰＧＩ２シグナル伝達は、腎臓、心臓、肺、皮膚、膵臓および肝臓を含む様々な器官の線維症（fibrotic disease）ならびに全身性硬化症および関連病理において有益な役割を果たすことが示されている。ＩＰ受容体のアゴニストは、心臓線維症を改善できることが示されている（Chan ECら(2010)J Mol Cell Cardiol. Apr 18;Hirata Yら(2009)Biomed Pharmacother. 63(10):781-6;Kaneshige Tら(2007)J Vet Med Sci. 69(12):1271-6）。ＩＰ受容体のアゴニストは、腎臓線維症を減弱させることができることが示されている（Takenaka Mら(2009)Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. 80(5-6):263-7）。ＩＰ受容体のアゴニストは、ブレオマイシンモデルにおいて肺線維症に対して保護できることが示されている（Zhu Yら(2010)Respir Res. 20;11(1):34）。ＩＰ受容体のアゴニストは、強皮症患者における線維症の主要メディエーターである結合組織成長因子の産生を抑制できることが示されている（Stratton Rら(2001)J Clin Invest. 108(2):241-50）。ＩＰ受容体のアゴニストは、全身性硬化症を有する患者における指潰瘍（digital ulceration）の発生率を低下させることができることが示されている。M. Vayssairat(1999)J Rheumatol 26:2173-2178。ＩＰ受容体のアゴニストは、難治性のＲｅｎａｕｄ’ｓ  ｐｈｅｎｏｍｅｎｏｎを有する幼児における指先の壊死を低減できることが示されている（Shouval DSら(2008)Clin Exp Rheumatol. 26(3 Suppl 49):S105-7）。ＩＰ受容体のアゴニストは、全身性硬化症を有する患者における内皮活性化のマーカーを減少させることができることが示されている（Rehberger Pら(2009)Acta Derm Venereol. 89(3):245-9）。ＩＰ受容体のアゴニストは、全身性硬化症を有する患者におけるレイノー発作の重症度、頻度を低減し、期間を短縮させることができることが示されている（Torlayら(1991)Ann Rheum Dis 50, 800-804）。ＩＰ受容体のアゴニストは、全身性硬化症およびレイノー現象を有する患者における門脈血行動態を改善できることが示されている（Zardiら(2006) In Vivo 20(3):377-80）。ＩＰ受容体のアゴニストは、肥満したズッカーラットにおいて、膵臓線維症の進行を阻止できることが示されている（Satoら(2010) Diabetes 59(4):1092-100）。
【００９４】
本明細書で開示するＩＰ受容体アゴニストは、例えば、特発性であっても慢性炎症に続発するものであってもよい腎臓、心臓、肺、皮膚、膵臓および肝臓の線維症ならびに全身性硬化症（上記の適応症に限定されない）に苦しむ患者に、有益な抗線維化効果をもたらす。
【００９５】
さらに、ＩＰ受容体のアゴニストが、急性および慢性の腎不全において腎臓機能を改善できる実質的な証拠がある。ＩＰ受容体のアゴニストは、内毒血症関連の急性腎不全において腎機能を回復させることができることが示されている（Johannes Tら(2009)Crit Care Med. 37(4):1423-32）。ＩＰ受容体のアゴニストは、腎虚血／再かん流傷害のモデルにおいて腎機能を改善できることが示されている。Sahsivar MOら(2009)Shock 32(5):498-502）。ＩＰ受容体のアゴニストは、心臓手術を受けた腎機能障害を有する患者における造影剤誘発性腎症を防止できることが示されている（Spargias Kら(2009)Circulation 3;120(18):1793-9）。ＩＰ受容体のアゴニストは、糖尿病性ネフロパシーについてのモデルにおいて、腎機能を改善し、腎臓の炎症および硬化性変化を低減させることができることが示されている。Watanabe Mら(2009)Am J Nephrol. 2009;30(1):1-11)。
【００９６】
本明細書で開示するＩＰ受容体アゴニストは、例えば、染料造影剤に続発する急性および慢性の腎臓損傷および腎症、虚血再かん流傷害、全身性炎症ならびに糖尿病（上記の適応症に限定されない）を有する患者における腎機能の有益な改善をもたらす。
【００９７】
子癇前症の発症におけるプロスタサイクリン欠損の因果的役割についての相当な証拠が存在する（Mills JLら(1999)JAMA 282:356-362;Walsh SW(2004)Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids 70:223-232）。子癇前症のラットモデルにおいて、ＩＰ受容体のアゴニストの投与は血圧を低下させることが示されている（Zlatnik MGら(1999)Am J Obstet Gynecol. 180(5):1191-5）。
【００９８】
本明細書で開示するＩＰ受容体アゴニストは、子癇前症を有する患者における血行動態の有益な改善をもたらす。
【００９９】
本明細書で開示するＩＰ受容体アゴニストは、嚢胞性線維症の有益な治療を提供し得る。
【０１００】
本明細書で開示するＩＰ受容体アゴニストは化学的予防を提供し得る。化学的予防は、癌の発症またはその再発のリスクを低下させるための、薬物、ビタミンまたは栄養補給剤の使用の実践である。経口イロプロスト（Ventavis）、プロスタサイクリンの類似体は、肺癌のための化学抗癌剤として有望である。ＩＰ受容体アゴニストによる化学的予防を支持するデータは、米国癌学会（American Association for Cancer Research）の第１０２回年次大会での国際肺癌学会（International Association for the Study of Lung Cancer）の事務局長（executive Director）であるPaul Bunn Jr. MDによって示されており、喫煙経験者における気管支内異形成が著しく改善されていることが示されている。
【０１０１】
組合せ（併用（combination））
第１の態様または第１の態様の実施形態（ｉ）〜（ｖｉｉ）で定義された化合物は、第２の薬剤、例えば有機硝酸塩およびＮＯ−供与体、例えばニトロプルシドナトリウム、ニトログリセリン、一硝酸イソソルビド、二硝酸イソソルビド、モルシドミンまたはＳＩＮ−１および吸入性ＮＯ；環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）および／または環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）の分解を阻害する化合物、例えばホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）１、２、３、４および／または５の阻害剤、特にシルデナフィル、バルデナフィルおよびタダラフィルなどのＰＤＥ５阻害剤；特にＷＯ００／０６５６８、ＷＯ００／０６５６９、ＷＯ０２／４２３０１およびＷＯ０３／０９５４５１に記載されている化合物などの、グアニル酸シクラーゼのＮＯ非依存性であるがヘム依存性であるスティミュレーター；特にＷＯ０１／１９３５５、ＷＯ０１／１９７７６、ＷＯ０１／１９７７８、ＷＯ０１／１９７８０、ＷＯ０２／０７０４６２およびＷＯ０２／０７０５１０に記載されている化合物などの、グアニル酸シクラーゼのＮＯおよびヘム非依存性活性化因子；シベレスタットまたはＤＸ−８９０（レルトラン（Reltran））などのヒト好中球エラスターゼを阻害する化合物；チロシンキナーゼおよび／またはセリン／トレオニンキナーゼ阻害剤、特にイマチニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ソラフェニブおよびスニチニブなどのシグナル伝達カスケードを阻害する化合物；心臓のエネルギー代謝に影響を及ぼす化合物、例えば、好ましくはエトモキシル、ジクロロ酢酸、ラノラジンまたはトリメタジジン；例えば、好ましくは血小板凝集阻害剤、抗凝血剤または線維素溶解促進性物質を含む群からの抗血栓剤；例えば、好ましくはカルシウムアンタゴニスト、アンジオテンシンＩＩアンタゴニスト、ＡＣＥ阻害剤、エンドセリンアンタゴニスト、レニン阻害剤、アルドステロンシンターゼ阻害剤、α受容体遮断剤、β受容体遮断剤、電解質コルチコイド受容体アンタゴニスト、Ｒｈｏ−キナーゼ阻害剤および利尿剤を含む群からの血圧を低下させるための活性物質；および／または、例えば、好ましくは、甲状腺受容体アゴニスト、コレステロール合成の阻害剤、例えば、好ましくはＨＭＧ−ＣｏＡ−レダクターゼ阻害剤またはスクアレン合成の阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤、ＣＥＴＰ阻害剤、ＭＴＰ阻害剤、ＰＰＡＲ−α、ＰＰＡＲ−γおよび／またはＰＰＡＲ−δアゴニスト、コレステロール吸収阻害剤、リパーゼ阻害剤、高分子胆汁酸吸着剤、胆汁酸再吸収阻害剤およびリポタンパク質（ａ）アンタゴニストを含む群からの脂質代謝を改変する活性物質と組み合わせて、特に、ＰＡＨまたは上記にあげたものなどの疾患もしくは障害の治療において、例えばそうした薬物の治療活性の増強物質として、またはそうした薬物の所要投薬量もしくは潜在的副作用を低減させる手段として使用するための共治療剤としても有用である。
【０１０２】
特に、本発明の実施形態は、式Ｉの化合物および第２の薬剤を含む医薬的組合せ（組合せ医薬（pharmaceutical combination））であって、その第２の薬剤がＰＤＥＶ阻害剤または中性エンドペプチダーゼ阻害剤である医薬的組合せである。
【０１０３】
第１の態様または第１の態様の実施形態（ｉ）〜（ｖｉｉ）で定義された化合物は、一定の医薬組成で第２の薬剤と混合することができ、また、他の原薬（drug substance）の前、それと同時またはその後に別個に投与することができる。
【０１０４】
したがって、本発明は、他の態様として、ＩＰ受容体活性と、浸透圧性薬剤（高張食塩水、デキストラン、マンニトール、キシリトール）、ＥＮａＣ遮断剤、抗炎症性、気管支拡張薬、抗ヒスタミン剤、鎮咳剤、抗生物質および／またはＤＮａｓｅ原薬の組合せを含む。ここで、ＩＰ受容体アゴニストおよび他の原薬は、同じ医薬組成物であっても異なる医薬組成物であってもよい。
【０１０５】
適切な抗生物質には、マクロライド抗生物質、例えばトブラマイシン（ＴＯＢＩ（商標））が含まれる。
【０１０６】
適切なＤＮａｓｅ原薬には、ドルナーゼアルファ（Ｐｕｌｍｏｚｙｍｅ（商標））、ＤＮＡを選択的に切断する、組み換え型ヒトデオキシリボヌクレアーゼＩ（ｒｈＤＮａｓｅ）の高度に精製された溶液が含まれる。ドルナーゼアルファは嚢胞性線維症を治療するのに使用される。
【０１０７】
ＩＰ受容体アゴニストと抗炎症性薬物の他の有用な組合せは、ケモカイン受容体のアンタゴニスト、例えばＣＣＲ−１、ＣＣＲ−２、ＣＣＲ−３、ＣＣＲ−４、ＣＣＲ−５、ＣＣＲ−６、ＣＣＲ−７、ＣＣＲ−８、ＣＣＲ−９およびＣＣＲ１０、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４、ＣＸＣＲ５、特にＣＣＲ−５アンタゴニスト、例えばＳｃｈｅｒｉｎｇ−ＰｌｏｕｇｈアンタゴニストＳＣ−３５１１２５、ＳＣＨ−５５７００およびＳＣＨ−Ｄ；Ｔａｋｅｄａアンタゴニスト、例えばＮ−［［４−［［［６，７−ジヒドロ−２−（４−メチル−フェニル）−５Ｈ−ベンゾ−シクロヘプテン−８−イル］カルボニル］アミノ］フェニル］−メチル］テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２Ｈ−ピラン−４−アミン−イウムクロリド（ＴＡＫ−７７０）；ならびにＵＳＰ６，１６６，０３７（特に請求項１８および１９）、ＷＯ００／６６５５８（特に請求項８）、ＷＯ００／６６５５９（特に請求項９）、ＷＯ０４／０１８４２５およびＷＯ０４／０２６８７３に記載されているＣＣＲ−５アンタゴニストとの組合せである。
【０１０８】
適切な抗炎症性薬物には、ステロイド、例えばコルチコステロイドが含まれる。適切なステロイドには、ブデソニド、ベクラメタゾン（beclamethasone）（例えば、ジプロピオネート）、ブチキソコート（例えば、プロピオネート）、ＣＨＦ５１８８、シクレソニド、デキサメタゾン、フルニソリド、フルチカゾン（例えば、プロピオネートまたはフロエート）、ＧＳＫ−６８５６９８、ＧＳＫ−８７００８６、ＬＡＳ４０３６９、メチルプレドニゾロン、モメタゾン（例えば、フロエート）、プレドニゾロン、ロフレポニドおよびトリアムシノロン（例えば、アセトニド）が含まれる。特定の好ましい実施形態では、ステロイドは、ブデソニド、シクレソニド、フルチカゾンまたはモメタゾンなどの長時間作用型のコルチコステロイドである。
【０１０９】
適切な第２の活性成分（active ingredient）構成要素にはβ２アゴニストが含まれる。適切なβ２アゴニストには、アルホルモテロール（例えば、タートレート）、アルブテロール／サルブタモール（例えば、ラセミ化合物または単一の鏡像異性体、例えばＲ型鏡像異性体もしくはその塩、特に硫酸塩）、ＡＺＤ３１９９、バンブテロール、ＢＩ−１７１８００、ビトルテロール（例えば、メシレート）、カルモテロール、クレンブテロール、エタンテロール、フェノテロール（例えば、ラセミ化合物または単一の鏡像異性体、例えばＲ型鏡像異性体もしくはその塩、特に臭化水素酸塩）、フレルブテロール、フォルモテロール（例えば、ラセミ化合物または単一のジアステレオマー、例えばＲ，Ｒ−ジアステレオマーまたはその塩、特にフマル酸塩またはフマル酸塩二水和物）、ＧＳＫ−１５９８０２、ＧＳＫ−５９７９０１、ＧＳＫ−６７８００７、インダカテロール（例えば、ラセミ化合物または単一の鏡像異性体、例えばＲ型鏡像異性体もしくはその塩、特にマレイン酸塩、酢酸塩またはキシナホ酸塩）、ＬＡＳ１００９７７、メタプロテレノール、ミルベテロール（例えば、塩酸塩）、ナミンテロール、オロダテロール（例えば、ラセミ化合物または単一の鏡像異性体、例えばＲ型鏡像異性体もしくはその塩、特に塩酸塩）、ＰＦ−６１０３５５、ピルブテロール（例えば、酢酸塩）、プロカテロール、レプロテロール、サルメファモール、サルメテロール（例えば、ラセミ化合物または単一の鏡像異性体、例えばＲ型鏡像異性体もしくはその塩、特にキシナホ酸塩）、テルブタリン（例えば、硫酸塩）およびビランテロール（またはその塩、特にトリフェナテートが含まれる。特定の好ましい実施形態では、β２アゴニストは、超長時間作用型β２アゴニスト、例えばインダカテロールまたは潜在的にカルモテロール、ＬＡＳ−１００９７７、ミルベテロール、オロダテロール、ＰＦ−６１０３５５またはビランテロールである。第２の活性成分の好ましい実施形態の１つは、インダカテロール（すなわち、（Ｒ）−５−［２−（５，６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシエチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン）またはその塩である。これは、特に長い作用期間（すなわち、２４時間超）および短期の作用発現（すなわち、約１０分間）を有するβ２アドレナリン受容体アゴニストである。この化合物は、国際特許出願ＷＯ２０００／７５１１４およびＷＯ２００５／１２３６８４に記載されている方法で調製される。これは、酸付加塩、特に薬学的に許容される酸付加塩を形成することができる。（Ｒ）−５−［２−（５，６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシエチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オンの好ましい塩はマレイン酸塩である。他の好ましい塩は（Ｒ）−５−［２−（５，６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシエチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン酢酸塩である。他の好ましい塩は（Ｒ）−５−［２−（５，６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシエチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オンキシナホ酸塩である。
【０１１０】
適切な気管支拡張性薬物には、抗コリン作用剤または抗ムスカリン剤、例えばアクリジニウム（例えば、ブロミド）、ＢＥＡ−２１０８（例えば、ブロミド）、ＢＥＡ−２１８０（例えば、ブロミド）、ＣＨＦ−５４０７、ダリフェナシン（例えば、ブロミド）、ダロトロピウム（例えば、ブロミド）、グリコピロレート（例えば、ラセミ化合物または単一の鏡像異性体もしくはその塩、特にブロミド）、デキシピロニウム（例えば、ブロミド）、ｉＧＳＫ−２０２４０５、ＧＳＫ−２０３４２３、ＧＳＫ−５７３７１９、ＧＳＫ−６５６３９８、イプラトロピウム（例えば、ブロミド）、ＬＡＳ３５２０１、ＬＡＳ１８６３６８、オチロニウム（例えば、ブロミド）、オキシトロピウム（例えば、ブロミド）、オキシブチニン、ＰＦ−３７１５４５５、ＰＦ−３６３５６５９、ピレンゼピン、レバトロペート（revatropate）（例えば、ヒドロブロミド）、ソリフェナシン（例えば、スクシネート）、ＳＶＴ−４０７７６、ＴＤ−４２０８、テロジリン、チオトロピウム（例えば、ブロミド）、トルテロジン（例えば、タートレート）およびトロスピウム（例えば、クロリド）が含まれる。特定の好ましい実施形態では、ムスカリン性アンタゴニストは、長時間作用型ムスカリン性アンタゴニスト、例えばダロトロピウムブロミド、グリコピロレートまたはチオトロピウムブロミドである。
【０１１１】
適切な二重抗炎症性および気管支拡張性の薬物には、二重β−２アドレナリン受容体アゴニスト／ムスカリン性アンタゴニスト、例えばＧＳＫ−９６１０８１（例えば、スクシネート）ならびにＵＳＰ２００４／０１６７１６７、ＷＯ０４／７４２４６およびＷＯ０４／７４８１２に開示されているものが含まれる。
【０１１２】
適切な抗ヒスタミン原薬には、セチリジン塩酸塩、アセトアミノフェン、フマル酸クレマスチン、プロメタジン、ロラチジン（loratidine）、デスロラチジン（desloratidine）、ジフェンヒドラミンおよびフェキソフェナジン塩酸塩、アクチバスチン、アステミゾール、アゼラスチン、エバスチン、エピナスチン、ミゾラスチンおよびテフェナジン（tefenadine）ならびにＪＰ２００４１０７２９９、ＷＯ０３／０９９８０７およびＷＯ０４／０２６８４１に開示されているものが含まれる。
【０１１３】
したがって、本発明は、他の態様として、ＩＰ受容体アゴニストとＳｍａｄ２およびＳｍａｄ３のＡＬＫ５および／またはＡＬＫ４リン酸化を阻害する薬剤の組合せを含む。
【０１１４】
したがって、本発明は、他の態様として、ＩＰ受容体アゴニストとＲｈｏ−キナーゼ阻害剤である第２の薬剤の組合せを含む。
【０１１５】
したがって、本発明は、他の態様として、ＩＰ受容体アゴニストとｔｒｙｐｔｏｐｈａｎ  ｈｙｄｒｏｙｌａｓｅ  １（ＴＰＨ１）阻害剤である第２の薬剤の組合せを含む。
【０１１６】
したがって、本発明は、他の態様として、ＩＰ受容体アゴニストと、多標的キナーゼ阻害剤、例えばイマチニブミシレート（imatinib mysilate）、グリベック（Gleevec）である第２の薬剤の組合せを含む。イマチニブは、多くのチロシンキナーゼ酵素の特異的阻害剤として機能する。これはＴＫ活性部位を占有し、活性の低下をもたらす。体内のＴＫ酵素にはインスリン受容体が含まれる。イマチニブは、エーベルソンプロトオンコジーン、ｃ−ｋｉｔおよびＰＤＧＦ−Ｒ（血小板由来の成長因子受容体）中のＴＫドメインに対して特異的である。
【０１１７】
本発明の実施形態では、本発明のＩＰ受容体アゴニストは、ホスホジエステラーゼＶ阻害剤、中性エンドペプチダーゼ１阻害剤、ＴＨＰ１阻害剤、多標的キナーゼ阻害剤、エンドセリンアンタゴニスト、利尿剤、アルドステロン受容体遮断剤およびエンドセリン受容体遮断剤から選択される第２の活性薬剤と組合せて（併用して）投与される。
【０１１８】
本発明の実施形態では、本発明のＩＰ受容体アゴニストは、ホスホジエステラーゼＶ阻害剤、中性エンドペプチダーゼ１阻害剤、ＴＨＰ１阻害剤、および多標的キナーゼ阻害剤、例えばＰＤＧＦＲまたはｃ−Ｋｉｔから選択される第２の活性薬剤と組合せて投与される。
【０１１９】
本発明を、以下の実施例によって例示する。
【実施例】
【０１２０】
７−（２，３−ジ−ｐ−トリル−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−５（６Ｈ）−イル）ヘプタン酸の調製
【０１２１】
【化８】
2015503610.tif 000009
【０１２２】
ステップ１：エチル７−（２，３−ｄｉｐ−トリル−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−５（６Ｈ）−イル）ヘプタノエート
ＤＣＥ（３００ｍｌ）中の２，３−ジ−ｐ−トリル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン（中間体Ｅ）（１０ｇ、３１．７ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ（６．０９ｍｌ、３４．９ｍｍｏｌ）を加え、次いでエチル７−オキソヘプタノエート（１０．９２ｇ、６３．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＲＴで１０分間撹拌し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１６．８０ｇ、７９ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を４０℃で終夜加熱し、次いで水（５００ｍｌ）に徐々に加え、ＲＴで１０分間撹拌した。有機層を分離し、水層をジクロロメタン（２×２００ｍｌ）で抽出した。一緒にした有機部分をブライン（２００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で濃縮して淡黄色油状物を得た。Ｉｓｏｌｕｔｅ  Ｓｅｐａｒｔｉｓ  ＳＣＸ−２（捕捉／放出型強陽イオン交換樹脂）（２２２ｇ、１２７ｍｍｏｌ）をカラムに加え、生成物をＭｅＯＨ（５０ｍｌ）でロードした。カラムを、ＭｅＯＨ（７５０Ｌ）でフラッシュし、次いで２Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ（１０００ｍｌ、２８０ｍｌ  ７Ｎ＋７２０ｍｌのＭｅＯＨにより調製）でフラッシュして表題化合物を得た。さらなる精製は実施しなかった。
ＨＰＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ１２００）Ｒｔ６．３８ｍｉｎ、方法Ｂ
【０１２３】
ステップ２：７−（２，３−ジ−ｐ−トリル−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−５（６Ｈ）−イル）ヘプタン酸
エチル７−（２，３−ジ−ｐ−トリル−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−５（６Ｈ）−イル）ヘプタノエート（ステップ１）をＴＨＦ（９４ｍｌ）に溶解し、水（９４ｍｌ）中の水酸化リチウム一水和物（７．７９ｇ、１８６ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を５０℃に加温し、７．５時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮してＴＨＦを除去し、水（５００ｍｌ）で希釈した。水層のｐＨを１Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍｌ）でｐＨ２に調節し、ＥｔＯＡｃ（３×５００ｍｌ）で抽出した。一緒にした有機層をブライン（２００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で濃縮した。粗製固体をＴＢＭＥ／ヘキサン（１：１、１００ｍｌ）に懸濁し、ロータリーエバポレーター（真空はかけず）で結晶が生成されるまでＲＴで回転させた。固体をろ別し、ヘプタン（５０ｍｌ）で洗浄し、ＲＴで終夜乾燥した。固体を、ＥｔＯＨ（２１１ｍｌ）と水（１５９ｍｌ）の熱混合液から再結晶化させた。播種し、５℃で１時間撹拌した後、結晶をろ別し、生成物を真空オーブン中、４０℃で終夜乾燥して表題化合物を得た。
特徴づけデータ：Ｒｔ＝４．５４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋４４４．４、方法  １０ｍｉｎＬＣ＿ｖ００３
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.95 (1H, br s), 7.21(2H, d), 7.13 (2H, d), 7.07 (2H, d), 7.03 (2H, d), 3.57 (2H, m), 3.44 (2H, m), 2.88 (2H, t), 2.27 (3H, s), 2.26 (3H, s), 2.15 (2H, t), 2.00 (2H, m), 1.59 (2H, m), 1.47 (2H, m), 1.36-1.25 (4H, m).
【０１２４】
２，３−ジ−ｐ−トリル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン（中間体Ｅ）の調製
【０１２５】
【化９】
2015503610.tif 000010
【０１２６】
ステップ１：２，３−ジ−ｐ−トリルピリド［２，３−ｂ］ピラジン
ＥｔＯＨ（１６０９ｍｌ）およびＡｃＯＨ（１７９ｍｌ）の中の１，２−ｄｉｐ−トリルエタン−１，２−ジオン（市販されている）（１７５ｇ、７３３ｍｍｏｌ）およびピリジン−２，３−ジアミン（８０ｇ、７３３ｍｍｏｌ）の溶液を還流下で１．５時間加熱した（浴８５℃で）。混合物を冷却し、真空下で濃縮した。粗製物質をＤＣＭ（５００ｍｌ）に溶解し、シリカでろ過してベースラインの不純物を除去した。シリカをＥｔＯＡｃ（２Ｌ）で洗浄した。一緒にしたろ液層を真空下で濃縮して褐色固体を得た。この物質を１：１ＴＢＭＥ／ヘプタン（３００ｍｌ）中で摩砕した。固体をろ別し、１：１ＴＢＭＥ／ヘプタン（２００ｍｌ）で洗浄し、次いでＲＴで２日間乾燥して表題化合物をＡｃＯＨ塩（１ｅｑ）として得た。
ＨＰＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ１２００）、Ｒｔ５．３７ｍｉｎ、方法Ｂ。
【０１２７】
ステップ２：２，３−ジ−ｐ−トリル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン
ＥｔＯＨ／ＴＨＦ（１：２、２１００ｍｌ）中の２，３−ｄｉｐ−トリルピリド［２，３−ｂ］ピラジン（ステップ１）（１８１ｇ、４８７ｍｍｏｌ）の溶液を１０％カーボン担持パラジウム（３０ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物をＲＴで０．１バールの水素下に置いた。それぞれ２日および４日後、追加バッチの１０％カーボン担持パラジウム（１０ｇ、９．６ｍｍｏｌ、２回）をＥｔ３Ｎ（８５ｍｌ、７０６ｍｍｏｌ、２回）と一緒に加えた。全部で７日後、反応混合物をＨｙｆｌｏ（フィルター材料）でろ過し、ＴＨＦ（２．５Ｌを分割して）で洗浄した。ろ液を真空下で濃縮して緑色／黄色固体を得た。固体を１：１ＴＢＭＥ／ヘプタン（５００ｍｌ）で摩砕し、ろ過した。固体を１：１ＴＢＭＥ／ヘプタン（２００ｍｌ）で洗浄して淡黄色固体を得た。これを終夜かけて乾燥して表題化合物を得た。
ＨＰＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ１２００）、Ｒｔ４．７３ｍｉｎ、方法Ｂ。
【０１２８】
一般的条件：
質量スペクトルは、エレクトロスプレーイオン化を用いてＬＣＭＳシステムで実行した。これらのシステムは、Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００ＨＰＬＣ／Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｐｌａｔｆｏｒｍ質量分析計の組合せかまたはＳＱＤ質量分析計を備えたＷａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣであった。［Ｍ＋Ｈ］＋はモノアイソトピック分子量を指す。
【０１２９】
ＮＭＲスペクトルは、ＩＣＯＮ−ＮＭＲを用いてオープンアクセス型のＢｒｕｋｅｒ  ＡＶＡＮＣＥ  ４００ＮＭＲ分光計で実行した。スペクトルを２９８Ｋで測定し、溶媒ピークを用いて参照した。以下の実施例は、本発明の例示を目的とするものであるが、それらに限定されるものと解釈すべきではない。温度は摂氏温度で示す。別段の言及がなされていない場合、すべての蒸発は減圧下、好ましくは約１５ｍｍＨｇ〜１００ｍｍＨｇの間（＝２０〜１３３ミリバール）で実施される。最終生成物、中間体および出発原料の構造は、標準的な分析方法、例えば微量分析および分光学的同定、例えばＭＳ、ＩＲ、ＮＭＲで確認する。使用する略語は当技術分野で慣用的なものである。以下に定義されていない場合、その用語は、それらの一般的に受け入れられている意味を有する。
【０１３０】
方法ＢのためのＨＰＬＣ分析条件
カラム：Ｚｏｒｂａｘ  Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ−Ｃ１８  ４．６×５０ｍｍ、１．８μｍ
カラム温度：３５℃
溶離液：Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ、Ｂ：アセトニトリル＋０．１％ＴＦＡ
流量：１ｍｌ／ｍｉｎ
勾配：５〜１００％ＭｅＣＮ（６ｍｉｎ）、１００ＭｅＣＮ（１．５ｍｉｎ）、１００〜５％ＭｅＣＮ（０．５ｍｉｎ）
【０１３１】
Ｍｅｔｈｏｄ  １０ｍｉｎＬＣ＿ｖ００３のためのＨＰＬＣ分析条件
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＢＥＨ  Ｃ１８  ５０×２．１ｍｍ、１．７μｍ
カラム温度：５０℃
溶離液：Ａ：Ｈ２Ｏ、Ｂ：アセトニトリル、どちらも０．１％ＴＦＡを含む
流量：０．８ｍｌ／ｍｉｎ
勾配：０．２０ｍｉｎ  ５％Ｂ；７．８０ｍｉｎで５％〜９５％Ｂ、１．００ｍｉｎ  ９５％Ｂ
【０１３２】
略語
ＡｃＯＨ                  酢酸
ｂｒ                      幅広い
ｄ                        二重項
ＤＣＭ                    ジクロロメタン
ＤＣＥ                    １，２−ジクロルエタン
ＤＩＰＥＡ                ジイソプロピルエチルアミン
ＥｔＯＡｃ                酢酸エチル
ＥｔＯＨ                  エタノール
ｈ                        時間
ＨＰＬＣ                  高圧液体クロマトグラフィー
ＩＴ                    内部温度（反応器中の混合物の）
ＪＴ                    ジャケット温度（反応器の冷却／加熱ジャケット中の液体の温度）
ＬＣ−ＭＳ                  液体クロマトグラフィーおよび質量分析
ＭｅＯＨ                  メタノール
ＭＳ                      質量分析
ｍ                        多重項
ｍｉｎ                    分
ｍｌ                      ミリリットル
ＮＭＲ                    核磁気共鳴
ＮＭＰ                    １−メチル−２−ピロリドン
Ｒｔ                      保持時間
ＲＴ                      室温（約２２〜２６℃）
ｓ                        一重項
ｔ                        三重項
ＴＢＭＥ                  メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル
ＴＨＦ                    テトラヒドロフラン
ｗ理論値    化学式にもとづいてそれぞれの元素の理論的に計算された質量割合（％ｍ／ｍで示す）
ｗ測定値    それぞれの元素の実験的に測定された質量割合（％ｍ／ｍで示す）
【０１３３】
実施例１
７−（２，３−ジ−ｐ−トリル−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−５（６Ｈ）−イル）ヘプタン酸の硫酸塩の調製
【化１０】
2015503610.tif 000011
【０１３４】
硫酸塩の調製−バッチＡ
５４．４０ｍｇの７−（２，３−ジ−ｐ−トリル−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−５（６Ｈ）−イル）ヘプタン酸（０．１２３ｍｍｏｌ）および１１．６６ｍｇの硫酸（０．１１７ｍｍｏｌ、９８％溶液として添加した）を１ｍＬの熱アセトニトリルに溶解した。２５０ｒｐｍで振とうさせながら、溶液をＲＴに冷却した。冷却の間に自発的な結晶化が起こり、黄色の懸濁液が得られた。懸濁液をろ過し、ろ過ケーキをＲＴで終夜乾燥した。収量：３０ｍｇの黄色粉末。
【０１３５】
硫酸塩の調製−バッチＢ
７００ｍｇ（１．５７８ｍｍｏｌ）の７−（２，３−ジ−ｐ−トリル−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−５（６Ｈ）−イル）ヘプタン酸を、パドル型撹拌機を備えた５０ｍＬ四ッ口フラスコ中の８ｍＬアセトンにＲＴで懸濁し、ＩＴ４０℃、ＪＴ６０℃（ｐＨ５）で加熱した。１５７ｍｇ（１．５７８ｍｍｏｌ）の硫酸９８％を加えた（ｐＨ１、透明で濃い黄色の溶液）。透明溶液を３０ｍｉｎかけてＲＴに冷却した。結晶化が４０℃で自発的に急速に起こった。懸濁液をＲＴで終夜（１６時間）撹拌した。濃い黄色の懸濁液が得られた。懸濁液を、ガラスフィルターを用いてＲＴでろ過し（迅速ろ過、時間：０．５分未満）、ろ過ケーキを３×１．０ｍＬの純アセトンで洗浄した。湿潤ろ過ケーキを乾燥オーブン中で２段階：最初にＲＴで終夜（１６時間）、続いて５０℃で終夜（１６時間）かけて乾固するまで乾燥した。収量：８１２ｍｇの黄色粉末。
【０１３６】
バッチＢからの塩の粉末Ｘ線回折パターン
粉末Ｘ線回折パターンを、ＣｕＫα放射線を用いてＢｒｕｋｅｒ（商標）Ｄ８回折計で記録した。測定されたＸ線回折パターンを図１に示し、以下の表１Ａに、最も重要な線の反射線および強度で表す。
【０１３７】
【表１】
2015503610.tif 000012
【０１３８】
バッチＢからの塩の元素分析
元素分析の結果を以下の表１Ｂに示す。
水分含量（カールフィッシャー滴定）：０．２％ｍ／ｍ未満
【０１３９】
【表２】
2015503610.tif 000013
【０１４０】
実験データは、化学量論式Ｃ２８Ｈ３３Ｎ３Ｏ２・Ｈ２ＳＯ４についての期待値に良好に対応していた。
【０１４１】
バッチＢからの塩の融点
Ｂｕｃｈｉ融点測定装置で測定：約１９０℃（目視判定）
【０１４２】
水の中の１％溶液／懸濁液のｐＨ：１．７８（２４．４℃）
１０ｍｇの塩と１ｍＬの水の混合物を超音波で約５ｍｉｎ処理した。続いて混合物をＲＴで１時間撹拌し、次いでｐＨ測定を行った。
【０１４３】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）データ
データを、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｄｉａｍｏｎｄ  ＤＳＣ装置を用いて測定した。試料調製を、微細な穴を備えたアルミニウム製サンプルパン（aluminium crucible）で実施した。２０Ｋ／ｍｉｎの加熱速度を適用し、試料を３０℃から２１０℃に加熱した。ＤＳＣ曲線は、硫酸塩の多形挙動に起因すると思われるいくつかのプレ溶融イベントを示す。この熱イベントの解釈を以下に示す。
【０１４４】
１４１．３℃である開始温度での第１の二重吸熱は、図１に示すＸＲＰＤによって特徴付けられる、試料の（部分）溶融に対応している。後に続く発熱（１５３．５℃である開始温度）は、１９０．０℃（最終的な溶融吸熱の開始温度）で最終的に溶融する、より安定な結晶形態の再結晶化をおそらく表している。
【０１４５】
実施例２
（７−（２，３−ジ−ｐ−トリル−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−５（６Ｈ）−イル）ヘプタン酸のキシナホ酸塩の調製
【化１１】
2015503610.tif 000014
【０１４６】
キシナホ酸塩の調製−バッチＡ
４５．５０ｍｇの７−（２，３−ジ−ｐ−トリル−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−５（６Ｈ）−イル）ヘプタン酸（０．１０３ｍｍｏｌ）および１８．５８ｍｇの１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸（０．０９７ｍｍｏｌ）を１ｍＬ熱アセトニトリルに溶解した。２５０ｒｐｍで振とうさせながら、溶液をＲＴに冷却した。冷却の間に自発的な結晶化が起こり、黄色の懸濁液が得られた。懸濁液をろ過し、ろ過ケーキをＲＴで終夜乾燥した。収量：５０ｍｇの黄色粉末。
【０１４７】
キシナホ酸塩の調製−バッチＢ
６００ｍｇ（１．３５３ｍｍｏｌ）の７−（２，３−ジ−ｐ−トリル−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−５（６Ｈ）−イル）ヘプタン酸を、パドル型撹拌機を備えた５０ｍＬ四ッ口フラスコ中の８ｍＬのアセトニトリルおよび１ｍＬのアセトンにＲＴで懸濁し、ＩＴ５０℃、ＪＴ６５℃（ｐＨ５）で加熱し溶解させた。２６０ｍｇ（１．３５３ｍｍｏｌ）のキシナホ酸を加えた（ｐＨ３、透明溶液）。透明溶液を３０ｍｉｎかけてＲＴに冷却し（ＩＴ４３℃で結晶化が起こった）、次いでＲＴで終夜（１６時間）撹拌した。黄色の懸濁液が得られた。懸濁液を、ガラスフィルターを用いてＲＴでろ過し（迅速ろ過、時間：０．５分未満）、ろ過ケーキを３×１．０ｍＬの純アセトニトリルで洗浄した。得られた湿潤ろ過ケーキを乾燥オーブン中、ＲＴで終夜（１６時間）かけて乾固するまで乾燥した。収量：７０９ｍｇの黄色粉末。
【０１４８】
バッチＢからのキシナホ酸塩の粉末Ｘ線回折パターン
粉末Ｘ線回折パターンを、ＣｕＫα放射線を用いてＢｒｕｋｅｒ（商標）Ｄ８回折計で記録した。測定されたＸ線回折パターンを図２に示し、以下の表２Ａに、最も重要な線の反射線および強度で表す。
【０１４９】
【表３】
2015503610.tif 000015
【０１５０】
バッチＢからのキシナホ酸塩の元素分析
元素分析の結果を以下の表２Ｂに示す。
水分含量（カールフィッシャー滴定）：０．２％ｍ／ｍ未満
【０１５１】
【表４】
2015503610.tif 000016
【０１５２】
実験データは、化学量論式Ｃ２８Ｈ３３Ｎ３Ｏ２・Ｃ１１Ｈ８Ｏ３についての期待値に良好に対応していた。
【０１５３】
バッチＢからのキシナホ酸塩の融点
Ｂｕｃｈｉ融点測定装置で測定した：約１５３℃（目視判定）
【０１５４】
水の中の１％溶液／懸濁液のｐＨ：６．４６（２４．５℃）
１０ｍｇの塩と１ｍＬの水の混合物を超音波で約５ｍｉｎ処理した。続いて混合物をＲＴで１時間撹拌し、次いでｐＨ測定を行った。
【０１５５】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）データ：
データを、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｄｉａｍｏｎｄ  ＤＳＣ装置を用いて測定した。試料調製を、微細な穴を備えたアルミニウム製サンプルパンで実施した。２０Ｋ／ｍｉｎの加熱速度を適用し、試料を３０℃から１７５℃に加熱した。ＤＳＣ曲線は、キシナホ酸塩の多形挙動に起因すると思われるいくつかのプレ溶融イベントを示す。１４３．７℃である開始温度での第１の吸熱は、図２に示すＸＲＰＤによって特徴付けられる、試料の（部分）溶融に対応している。後に続く発熱（１４７．１℃である開始温度）は、１５３．５℃（最終的な溶融吸熱の開始温度）で最終的に溶融する、より安定な結晶形態の再結晶化をおそらく表している。
【０１５６】
ＳＣ−ＸＲＤ（単結晶Ｘ線回折）データは、キシナホ酸塩が共結晶であり、塩ではない（プロトン移動なし）ことを示した。
【０１５７】
実施例３
（７−（２，３−ジ−ｐ−トリル−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−５（６Ｈ）−イル）ヘプタン酸のナトリウム塩の調製
【化１２】
2015503610.tif 000017
【０１５８】
ナトリウム塩の調製−バッチＡ
５４．７０ｍｇの７−（２，３−ジ−ｐ−トリル−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−５（６Ｈ）−イル）ヘプタン酸（０．１１４ｍｍｏｌ）および１４．４８ｍｇの水酸化ナトリウム（０．１１４ｍｍｏｌ、３０％水溶液として添加した）を１ｍＬの熱アセトニトリルに溶解した。２５０ｒｐｍで振とうさせながら、溶液をＲＴに冷却した。冷却の間に自発的な結晶化が起こり、白色懸濁液を得た。懸濁液をＲＴでろ過し、ろ過ケーキをＲＴで終夜乾燥した。収量：４８ｍｇの白色粉末。
【０１５９】
ナトリウム塩の調製−バッチＢ
８００ｍｇ（１．８０４ｍｍｏｌ）の７−（２，３−ジ−ｐ−トリル−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−５（６Ｈ）−イル）ヘプタン酸を、パドル型撹拌機を備えた５０ｍＬ四ッ口フラスコ中の８ｍＬのアセトニトリルおよび１．５ｍＬのアセトンにＲＴで懸濁し、ＩＴ５５℃、ＪＴ７０℃（ｐＨ５）で加熱した。２４１ｍｇ（１．８０４ｍｍｏｌ）のＮａＯＨ  ３０％を加えた（ｐＨ１０、透明溶液）。溶液を３０ｍｉｎかけてＲＴに冷却し、冷却の間に結晶化が急速に起こり、非常に濃厚な懸濁液が得られた。懸濁液を４ｍＬのアセトニトリルで希釈し、ＲＴで終夜（１６時間）撹拌した。非常に濃厚な白色−灰色の懸濁液が得られた。懸濁液を、ガラスフィルターを用いてＲＴでろ過し（遅いが、良好なろ過、時間：３分未満）、ろ過ケーキを３×３．０ｍＬの純アセトニトリルで洗浄した。湿潤ろ過ケーキを乾燥オーブン中、ＲＴで終夜（１６時間）かけて乾固するまで乾燥した。収量：８１０ｍｇの白色粉末。
【０１６０】
バッチＢからのナトリウム塩の粉末Ｘ線回折パターン
粉末Ｘ線回折パターンを、ＣｕＫα放射線を用いてＢｒｕｋｅｒ（商標）Ｄ８回折計で記録した。測定されたＸ線回折パターンを図３に示し、以下の表３Ａに、最も重要な線の反射線および強度で表す。
【０１６１】
【表５】
2015503610.tif 000018
【０１６２】
バッチＢからのナトリウム塩の元素分析
元素分析の結果を以下の表３Ｂに示す。
水分含量（カールフィッシャー滴定）：２．８％ｍ／ｍ
【０１６３】
【表６】
2015503610.tif 000019
【０１６４】
実験データは、追加的な２．８％の水分含量を考慮して、化学量論式Ｃ２８Ｈ３２Ｎ３Ｏ２Ｎａについての期待値に良好に対応していた。
【０１６５】
バッチＢからのナトリウム塩の融点
Ｂｕｃｈｉ融点測定装置で測定した：約２７２℃（目視判定）
【０１６６】
水の中の１％溶液／懸濁液のｐＨ：９．１６（２４．３℃）
１０ｍｇの塩と１ｍＬの水の混合物を超音波で約５ｍｉｎ処理した。続いて混合物をＲＴで１時間撹拌し、次いでｐＨ測定を行った。
【０１６７】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）データ：
データを、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｄｉａｍｏｎｄ  ＤＳＣ装置を用いて測定した。試料調製を、微細な穴を備えたアルミニウム製サンプルパンで実施した。２０Ｋ／ｍｉｎの加熱速度を適用し、試料を３０℃から２９０℃に加熱した。ＤＳＣ曲線は、ナトリウム塩の多形挙動に起因すると思われるいくつかのプレ溶融イベントを示す。１３６．７℃である開始温度での第１の吸熱は、図３に示すＸＲＰＤによって特徴付けられる、試料の（部分）溶融に対応している。後に続く発熱（１４８．６℃である開始温度）は、２２０．３℃（最終的な溶融吸熱の開始温度）で最終的に溶融する、より安定な結晶形態の再結晶化をおそらく表している。
【０１６８】
実施例４
（７−（２，３−ジ−ｐ−トリル−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−５（６Ｈ）−イル）ヘプタン酸の塩化水素塩の調製
【化１３】
2015503610.tif 000020
【０１６９】
塩化水素塩の調製−バッチＡ
５６．００ｍｇの７−（２，３−ジ−ｐ−トリル−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−５（６Ｈ）−イル）ヘプタン酸（０．１２６ｍｍｏｌ）および１１．８２ｍｇの塩酸（０．１２０ｍｍｏｌ、３７％水溶液として添加した）を１ｍＬの熱アセトニトリルに溶解した。２５０ｒｐｍで振とうさせながら、溶液をＲＴに冷却した。得られた透明溶液をＲＴで蒸発させ、残留物を１ｍＬの熱ジイソプロピルエーテルに溶解した。２５０ｒｐｍで振とうさせながら、溶液をＲＴに冷却し、沈殿物を観察した。得られた懸濁液をろ過し、ろ過ケーキをＲＴで終夜乾燥した。収量：４４ｍｇの黄色粉末。
【０１７０】
塩化水素塩の調製−バッチＢ
ステップ１：１５０．２０ｍｇの７−（２，３−ジ−ｐ−トリル−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−５（６Ｈ）−イル）ヘプタン酸（０．３３９ｍｍｏｌ）および３３．３７ｍｇの塩酸（０．３３９ｍｍｏｌ、３７％水溶液として添加）を２〜３ｍＬ熱メタノールに溶解した。溶液を蒸発させた。０．１０ｍＬのアセトンを固体残留物に加え、混合物を５５℃で加熱した。透明溶液を得、ＲＴに冷却した。溶液にバッチＡからの物質を播種し、撹拌している間に懸濁液となった。
【０１７１】
ステップ２：８００ｍｇ（１．８０４ｍｍｏｌ）の７−（２，３−ジ−ｐ−トリル−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−５（６Ｈ）−イル）ヘプタン酸を、パドル型撹拌機を備えた５０ｍＬ四ッ口フラスコ中の８ｍＬのアセトンにＲＴで懸濁し、ＩＴ４５℃、ＪＴ６０℃（ｐＨ５）で加熱し、１８０ｍｇ（１．８０４ｍｍｏｌ）のＨＣｌ３７％を加えた（ｐＨ１、透明な濃い黄色溶液）。透明溶液を３０ｍｉｎかけてＲＴに冷却し、ＩＴ３０℃で、ステップ１で得た懸濁液で播種した。結晶化が急速に起こり、混合物をＲＴでさらに終夜（１６時間）撹拌すると、黄色懸濁液が得られた。懸濁液を、ガラスフィルターを用いてＲＴでろ過し（迅速ろ過、時間：０．５分未満）、ろ過ケーキを３×１．０ｍＬの純アセトンで洗浄した。湿潤ろ過ケーキを乾燥オーブン中、ＲＴで終夜（１６時間）かけて乾固するまで乾燥した。収量：６９３ｍｇの濃い黄色粉末。
【０１７２】
バッチＢからの塩化水素塩の粉末Ｘ線回折パターン
粉末Ｘ線回折パターンを、ＣｕＫα放射線を用いてＢｒｕｋｅｒ（商標）Ｄ８回折計で記録した。測定されたＸ線回折パターンを図４に示し、以下の表４Ａに、最も重要な線の反射線および強度で表す。
【０１７３】
【表７】
2015503610.tif 000021
【０１７４】
バッチＢの塩化水素塩の元素分析
元素分析の結果を以下の表４Ｂに示す。
水分含量（カールフィッシャー滴定）：０．２％ｍ／ｍ未満
【０１７５】
【表８】
2015503610.tif 000022
【０１７６】
実験データは、化学量論式Ｃ２８Ｈ３３Ｎ３Ｏ２・ＨＣｌについての期待値に良好に対応していた。
【０１７７】
バッチＢからの塩化水素塩の融点
Ｂｕｃｈｉ融点測定装置で測定した：約１５３℃（目視判定）
【０１７８】
水の中の１％溶液／懸濁液のｐＨ：２．３（２５．２℃）
１０ｍｇの塩と１ｍＬの水の混合物を超音波で約５ｍｉｎ処理した。続いて混合物をＲＴで１時間撹拌し、次いでｐＨ測定を行った。
【０１７９】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）データ：
データを、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｄｉａｍｏｎｄ  ＤＳＣ装置を用いて測定した。試料調製を、微細な穴を備えたアルミニウム製サンプルパンで実施した。２０Ｋ／ｍｉｎの加熱速度を適用し、試料を３０℃から１７５℃に加熱した。ＤＳＣ曲線は、ＨＣｌ塩の多形固体−固体相転移に起因すると思われるプレ溶融吸熱（９４．８℃である開始温度）を示す。第２の吸熱（１４７．３℃である開始温度）は、試料の溶融と関係している。
【図１】
2015503610.tif 000028
【図２】
2015503610.tif 000029
【図３】
2015503610.tif 000030
【図４】
2015503610.tif 000031
【国際調査報告】
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2015503610.tif 000033