(57)【要約】  ＨＣＶを含むフラビウイルス科ウイルスのヒトおよびその他の宿主動物における感染またはヒトおよびその他の宿主動物への暴露の処置のための、有効量の上記スピロ［２．４］ヘプタンまたはその薬学上許容される塩もしくはプロドラッグの、場合により薬学上許容される担体中での投与を含む、化合物、方法、および組成物が提供される。スピロ［２．４］ヘプタン化合物は、抗ウイルス活性を有するか、またはそのような活性を示す化合物へと代謝される。
2015517975.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記構造：
【化１】
2015517975.tif 000021
［式中、
Ｒ１は、天然または非天然ヘテロアリールまたは複素環式部分であり；
Ｒ２は、メチル、Ｆ、Ｃｌ、Ｎ３、またはＯＲ７であり；
Ｒ３は、メチル、Ｆ、Ｃｌ、Ｎ３、またはＯＲ７であり；
Ｒ４は、ＯＲ７、Ｈ、メチル、Ｆ、Ｃｌ、またはＮ３であり；
Ｒ５は、Ｈ、リン酸、安定化リン酸プロドラッグ、ホスホルアミダート、アシル、アルキル、スルホン酸エステル、脂質、リン脂質、アミノ酸、炭水化物、ペプチド、コレステロール、またはｉｎ  ｖｉｖｏに投与された際にＲ５がＨまたは一、二、もしくは三リン酸である化合物をもたらし得る他の薬学上許容される脱離基であり；かつ
Ｒ７は、Ｈ、アシル、リン酸、硫酸、アミノ酸、ペプチド、または酸素保護基である。］
のスピロ［２．４］ヘプタン、またはその薬学上許容される塩。
【請求項２】
下記構造：
【化２】
2015517975.tif 000022
［式中、
Ｒ５は、Ｈ、リン酸、安定化リン酸プロドラッグ、ホスホルアミダート、アシル、アルキル、スルホン酸エステル、脂質、リン脂質、アミノ酸、炭水化物、ペプチド、コレステロール、またはｉｎ  ｖｉｖｏに投与された際にＲ５がＨまたは一、二、もしくは三リン酸である化合物をもたらし得る他の薬学上許容される脱離基であり；かつ
Ｂは、シトシン、５−ハロシトシン、ウラシル、５−ハロウラシル、５−メチルシトシン、チミン、アデニン、グアニン、キサンチン、もしくはヒポキサンチン、または非天然ヘテロアリールもしくは複素環式部分であり；かつ
Ｒ６はＨである。］
のスピロ［２．４］ヘプタン、またはその薬学上許容される塩。
【請求項３】
前記天然または非天然ヘテロアリールまたは複素環式部分が、ピリミジンまたはプリンである、請求項１に記載のスピロ［２．４］ヘプタン。
【請求項４】
前記プリンまたはピリミジンが、シトシン、５−ハロシトシン、ウラシル、５−ハロウラシル、５−メチルシトシン、チミン、アデニン、チミン、グアニン、キサンチン、またはヒポキサンチンからなる群から選択される、請求項３に記載のスピロ［２．４］ヘプタン。
【請求項５】
前記ピリミジンが、５−フルオロシトシンまたは５−フルオロウラシルである、請求項４に記載のスピロ［２．４］ヘプタン。
【請求項６】
前記ピリミジンがウラシルである、請求項４に記載のスピロ［２．４］ヘプタン。
【請求項７】
前記ピリミジンがシトシンである、請求項４に記載のスピロ［２．４］ヘプタン。
【請求項８】
Ｒ５がホスホルアミダートである、請求項１、３または４に記載のスピロ［２．４］ヘプタン。
【請求項９】
Ｒ２がメチルであり、Ｒ３がＦまたはＯＲ７であり、かつ、Ｒ４がＯＲ７である、請求項１に記載のスピロ［２．４］ヘプタン。
【請求項１０】
Ｒ１がウラシルである、請求項９に記載のスピロ［２．４］ヘプタン。
【請求項１１】
Ｒ５がホスホルアミダートである、請求項１０に記載のスピロ［２．４］ヘプタン。
【請求項１２】
Ｂがピリミジンである、請求項２に記載のスピロ［２．４］ヘプタン。
【請求項１３】
前記ピリミジンが、シトシン、５−ハロシトシン、ウラシル、５−ハロウラシル、５−メチルシトシン、チミン、アデニン、グアニン、キサンチン、またはヒポキサンチンからなる群から選択される、請求項１２に記載のスピロ［２．４］ヘプタン。
【請求項１４】
前記ピリミジンが、５−フルオロシトシンまたは５−フルオロウラシルまたは５−メチルシトシンである、請求項１２に記載のスピロ［２．４］ヘプタン。
【請求項１５】
前記ピリミジンがウラシルである、請求項１２に記載のスピロ［２．４］ヘプタン。
【請求項１６】
前記ピリミジンがシトシンである、請求項１２に記載のスピロ［２．４］ヘプタン。
【請求項１７】
Ｒ２がＨであり、かつ、Ｒ３がＦであるか、またはＲ２がＦであり、かつ、Ｒ３がＨである、請求項１に記載のスピロ［２．４］ヘプタン。
【請求項１８】
Ｒ４およびＲ５が一緒に架橋を形成する、請求項１または２に記載のスピロ［２．４］ヘプタン。
【請求項１９】
前記架橋がホスホエステル、カルボジエステル、またはホスホルアミダートから選択される、請求項１８に記載のスピロ［２．４］ヘプタン。
【請求項２０】
下記式：
【化３】
2015517975.tif 000023
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＢは請求項１および２に定義される通りである）
のスピロ［２．４］ヘプタン、またはその薬学上許容される塩。
【請求項２１】
前記スピロ［２．４］ヘプタンが式ＩＩＩであり、前記天然または非天然ヘテロアリールまたは複素環式部分がピリミジンまたはプリンである、請求項２０に記載のスピロ［２．４］ヘプタン。
【請求項２２】
前記プリンまたはピリミジンが、シトシン、５−ハロシトシン、ウラシル、５−ハロウラシル、５−メチルシトシン、チミン、アデニン、チミン、グアニン、キサンチン、またはヒポキサンチンからなる群から選択される、請求項２１に記載のスピロ［２．４］ヘプタン。
【請求項２３】
前記ピリミジンが５−フルオロシトシンまたは５−フルオロウラシルである、請求項２２に記載のスピロ［２．４］ヘプタン。
【請求項２４】
前記ピリミジンがウラシルである、請求項２２に記載のスピロ［２．４］ヘプタン。
【請求項２５】
前記ピリミジンがシトシンである、請求項２２に記載のスピロ［２．４］ヘプタン。
【請求項２６】
Ｒ５がホスホルアミダートである、請求項２１または２２に記載のスピロ［２．４］ヘプタン。
【請求項２７】
前記スピロ［２．４］ヘプタンが式ＩＩＩであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ３がＦまたはＯＲ７であり、かつ、Ｒ４がＯＲ７である、請求項２０スピロ［２．４］ヘプタン。
【請求項２８】
Ｒ１がウラシルである、請求項２７に記載のスピロ［２．４］ヘプタン。
【請求項２９】
前記スピロ［２．４］ヘプタンが式ＩＶであり、かつ、Ｂがウラシルである、請求項２０に記載のスピロ［２．４］ヘプタン。
【請求項３０】
前記スピロ［２．４］ヘプタンが式ＩＶであり、かつ、Ｂが５−フルオロシトシンまたは５−フルオロウラシルである、請求項２２に記載のスピロ［２．４］ヘプタン。
【請求項３１】
前記スピロ［２．４］ヘプタンが式ＩＶであり、かつ、ピリミジンがシトシンである、請求項２２に記載のスピロ［２．４］ヘプタン。
【請求項３２】
前記スピロ［２．４］ヘプタンが式ＩＶであり、かつ、Ｒ５がホスホルアミダートである、請求項２０に記載のスピロ［２．４］ヘプタン。
【請求項３３】
有効量の請求項１に記載のスピロ［２．４］ヘプタンを薬学上許容される担体中に含んでなる、医薬組成物。
【請求項３４】
有効量の請求項２に記載のスピロ［２．４］ヘプタンを薬学上許容される担体中に含んでなる、医薬組成物。
【請求項３５】
有効量の請求項２０に記載のスピロ［２．４］ヘプタンを薬学上許容される担体中に含んでなる、医薬組成物。
【請求項３６】
経口送達に好適である、請求項３３、３４、または３５に記載の医薬組成物。
【請求項３７】
必要とする宿主においてＣ型肝炎感染またはＣ型肝炎感染から生じる症状を処置するための方法であって、有効量の請求項１に記載のスピロ［２．４］ヘプタンを、場合により薬学上許容される担体中で投与することを含んでなる、方法。
【請求項３８】
前記天然または非天然ヘテロアリールまたは複素環式部分が、ピリミジンまたはプリンである、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記プリンまたはピリミジンが、シトシン、５−ハロシトシン、ウラシル、５−ハロウラシル、５−メチルシトシン、チミン、アデニン、チミン、グアニン、キサンチン、またはヒポキサンチンからなる群から選択される、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記ピリミジンが、５−フルオロシトシンまたは５−フルオロウラシルである、請求項３８に記載の方法。
【請求項４１】
前記ピリミジンがウラシルである、請求項３８に記載の方法。
【請求項４２】
前記ピリミジンがシトシンである、請求項３８に記載の方法。
【請求項４３】
Ｒ５がホスホルアミダートである、請求項３７に記載の方法。
【請求項４４】
Ｒ２がメチルであり、Ｒ３がＦまたはＯＲ７であり、かつ、Ｒ４がＯＲ７である、請求項３８に記載の方法。
【請求項４５】
Ｒ１がウラシルである、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
Ｒ５がホスホルアミダートである、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
前記スピロ［２．４］ヘプタンが経口投与される、請求項３８に記載の方法。
【請求項４８】
前記スピロ［２．４］ヘプタンが経皮投与される、請求項３８に記載の方法。
【請求項４９】
前記スピロ［２．４］ヘプタンが放出制御を介して投与される、請求項３８に記載の方法。
【請求項５０】
前記スピロ［２．４］ヘプタンが静脈投与される、請求項３８に記載の方法。
【請求項５１】
必要とする宿主においてＣ型肝炎感染またはＣ型肝炎感染から生じる症状を処置するための方法であって、有効量の、Ｂがピリミジンである請求項２に記載のスピロ［２．４］ヘプタンを、場合により薬学上許容される担体中で投与することを含んでなる、方法。
【請求項５２】
前記ピリミジンが、シトシン、５−ハロシトシン、ウラシル、５−ハロウラシル、５−メチルシトシン、チミン、アデニン、グアニン、キサンチン、またはヒポキサンチンからなる群から選択される、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
前記ピリミジンが、５−フルオロシトシンまたは５−フルオロウラシルまたは５−メチルシトシンである、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
前記ピリミジンがウラシルである、請求項５１に記載の方法。
【請求項５５】
前記ピリミジンがシトシンである、請求項５１の方法。
【請求項５６】
前記スピロ［２．４］ヘプタンが経口投与される、請求項５１に記載の方法。
【請求項５７】
前記スピロ［２．４］ヘプタンが経皮投与される、請求項５１に記載の方法。
【請求項５８】
前記スピロ［２．４］ヘプタンが放出制御を介して投与される、請求項５１に記載の方法。
【請求項５９】
前記スピロ［２．４］ヘプタンが静脈投与される、請求項５１に記載の方法。
【請求項６０】
前記Ｃ型肝炎感染から生じる症状が、抗体陽性および抗原陽性症状、ウイルス性慢性肝臓炎症、進行性Ｃ型肝炎から生じる肝臓癌、肝硬変、または疲労である、請求項３７または５１に記載の方法。
【請求項６１】
スピロ［２．４］ヘプタンを別の抗ＨＣＶ剤と組み合わせて投与することをさらに含んでなる、請求項３７または５１に記載の方法。
【請求項６２】
付加的抗ＨＣＶ剤が、プロテアーゼ阻害剤；ＮＳ５Ａ阻害剤；別のＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤；非基質（アロステリック）阻害剤；ペグ化されていてもよいインターフェロンα−２ａ；リバビリン；ヘリカーゼ阻害剤；アンチセンスオリゴデオキシヌクレオチド（Ｓ−ＯＤＮ）；アプタマー；ヌクレアーゼ耐性リボザイム；ｉＲＮＡ；ウイルスに対する抗体；ウイルスに対する部分的抗体；およびウイルスに対するドメイン抗体からなる群から選択される、請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
必要とする宿主においてＣ型肝炎感染またはＣ型肝炎感染から生じる症状を処置するための方法であって、有効量の請求項２０に記載のスピロ［２．４］ヘプタンを、場合により薬学上許容される担体中で投与することを含んでなる、方法。
【請求項６４】
Ｃ型肝炎感染から生じる症状が、抗体陽性および抗原陽性症状、ウイルス性慢性肝臓炎症、進行性Ｃ型肝炎から生じる肝臓癌、肝硬変、または疲労である、請求項６３に記載の方法。
【請求項６５】
スピロ［２．４］ヘプタンを別の抗ＨＣＶ剤と組み合わせて投与することをさらに含んでなる、請求項６３に記載の方法。
【請求項６６】
付加的抗ＨＣＶ剤が、プロテアーゼ阻害剤；ＮＳ５Ａ阻害剤；別のＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤；非基質（アロステリック）阻害剤；ペグ化されていてもよいインターフェロンα−２ａ；リバビリン；ヘリカーゼ阻害剤；アンチセンスオリゴデオキシヌクレオチド（Ｓ−ＯＤＮ）；アプタマー；ヌクレアーゼ耐性リボザイム；ｉＲＮＡ；ＨＣＶに対する抗体；ＨＣＶに対する部分抗体；およびＨＣＶに対するドメイン抗体からなる群から選択される、請求項６５に記載の方法。
【請求項６７】
プロテアーゼ阻害剤がテラプレビルおよびボセプレビルからなる群から選択される、請求項６２または６６に記載の方法。
【請求項６８】
薬物療法において使用するための、請求項１、２、もしくは２０に記載のスピロ［２．４］ヘプタン、またはその薬学上許容される塩。
【請求項６９】
Ｃ型肝炎またはＣ型肝炎感染から生じる症状の処置に使用するための、請求項６８に記載のスピロ［２．４］ヘプタン。
【請求項７０】
Ｃ型肝炎感染を処置するための薬剤の製造における、請求項１、２、もしくは２０に記載のスピロ［２．４］ヘプタン、またはその薬学上許容される塩の使用。
【請求項７１】
Ｃ型肝炎感染を処置するための治療的使用を意図した薬剤を製造するための方法であって、請求項１、２、または２０に記載のスピロ［２．４］ヘプタン（相対的にβ−Ｄ配置またはβ−Ｌ配置）が製造において使用されることを特徴とする、方法。
【請求項７２】
デング熱、西ナイル脳炎、ダニ媒介性脳炎、または黄熱から選択されるフラビウイルス感染を処置するための方法であって、それを必要とする宿主に有効量の請求項１に記載のスピロ［２．４］ヘプタンを、場合により薬学上許容される担体中で投与することを含んでなる、方法。
【請求項７３】
デング熱、西ナイル脳炎、ダニ媒介性脳炎、または黄熱から選択されるフラビウイルス感染を処置するための方法であって、それを必要とする宿主に有効量の請求項１に記載のスピロ［２．４］ヘプタンを、場合により薬学上許容される担体中で投与することを含んでなる、方法。
【請求項７４】
デング熱、西ナイル脳炎、ダニ媒介性脳炎、または黄熱から選択されるフラビウイルス感染を処置するための方法であって、それを必要とする宿主に有効量の請求項２に記載のスピロ［２．４］ヘプタンを、場合により薬学上許容される担体中で投与することを含んでなる、方法。
【請求項７５】
デング熱、西ナイル脳炎、ダニ媒介性脳炎、または黄熱から選択されるフラビウイルス感染を処置するための方法であって、それを必要とする宿主に有効量の請求項２０に記載のスピロ［２．４］ヘプタンを、場合により薬学上許容される担体中で投与することを含んでなる、方法。
【請求項７６】
デング熱、西ナイル脳炎、ダニ媒介性脳炎、または黄熱からなる群から選択されるフラビウイルスの処置に使用するための、請求項１、２もしくは２０に記載のスピロ［２．４］ヘプタン、またはその薬学上許容される塩。
【請求項７７】
スピロ［２．４］ヘプタンを抗肝細胞癌剤と組み合わせて投与することをさらに含んでなる、請求項３７、５１、または６３に記載の方法。
【請求項７８】
抗癌剤が、抗血管新生剤、スニチニブ、ブリバニブ、リニファニブ、ラムシルマブ、バブシズマブ、セディラニブ、パゾパニブ、ＴＳＵ−６８、レンバチニブ、ＥＧＦＲに対する抗体、ｍＴｏｒ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、およびヒストンデアセチラーゼ阻害剤からなる群から選択される、請求項７７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２０１２年３月２７日に出願された米国仮出願第６１／６１５，９８９号、２０１２年３月２７日に出願された米国仮出願第６１／６１５，９７５号、および２０１２年２月１４日に出願された米国仮出願第６１／５９８，５２４号の優先権の利益を主張するものであり、それらの内容は引用することにより本明細書の一部とされる。
【０００２】
政府の利益
本発明は、米国公衆衛生局、米国国立アレルギー・感染症研究所、ＮＩＨにより授与されたグラントＡＩ２５８９９の下、政府援助により行われた。政府は本発明において一定の権利を有する。
【０００３】
発明の分野
本発明は、ウイルス、特に、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）を含むフラビウイルス科ウイルスの感染、ならびに他の関連症状を処置するための化合物およびそれらの使用および組成物の分野にある。
【背景技術】
【０００４】
発明の背景
フラビウイルス科(Flaviviridae)は、一本鎖プラスセンスＲＮＡゲノムを有するＲＮＡウイルス科である。ＲＮＡウイルスゲノムは、ウイルスタンパク質合成のためのｍＲＮＡ、ＲＮＡ複製のための鋳型、および新たに形成されるウイルスの新生ＲＮＡゲノムとしてなど、ウイルス複製中に重要な役割を果たす。この科には、フラビウイルス属、ヘパチウイルス属、Ｇ型肝炎Ｇウイルス属、およびペスチウイルス属が含まれる。
【０００５】
フラビウイルスにより引き起こされる主要な疾患には、Ｃ型肝炎、デング熱、西ナイル脳炎、ダニ媒介性脳炎、および黄熱が含まれる。
【０００６】
Ｃ型肝炎（ＨＣＶ）はヘパチウイルスである。肝臓疾患の全症例の７５％がＨＣＶにより引き起こされると推計される。ＨＣＶ感染は肝硬変および肝臓癌に至ることがあり、肝移植が必要となるほど重篤となる場合がある。世界でおよそ１億７千万〜２億人が、米国では３百万〜５百万人が感染している。
【０００７】
ＨＣＶ非構造タンパク質ＮＳ５Ｂ  ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼは複製複合体の重要な成分であり、ウイルスＲＮＡ合成の開始および触媒を担っている。結果として、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂは、抗ＨＣＶ剤の現在の創薬および開発の魅力的な標的となる。ＮＳ５Ｂ阻害剤には、活性型の三リン酸へと同化され、かつ、ポリメラーゼのもう１つの基質として働くヌクレオシド類似体と、タンパク質上のアロステリック領域に結合する非ヌクレオシド阻害剤（ＮＮＩ）の２つの主要なサブクラスが存在する。ヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤は天然のポリメラーゼ基質を模倣し、連鎖停止剤として働く。それらはＲＮＡ転写の開始および発生期のＲＮＡ鎖の伸長を阻害する。
【０００８】
治療アプローチの標的となる他のＨＣＶタンパク質としては、ＮＳ３／４Ａ（セリンプロテアーゼ）とＮＳ５Ａ（ＨＣＶレプリカーゼの必須成分であり、細胞経路に一定範囲の影響を及ぼす非構造タンパク質）がある。
【０００９】
ＨＣＶの現行の承認療法としては、リバビリン（レベトール）とともに投与されるインターフェロンα−２ｂまたはペグ化インターフェロンα−２ｂ（ペグイントロン）、およびＮＳ３／４Ａプロテアーゼ阻害剤テラプレビル（インシベック、ＶｅｒｔｅｘおよびＪｏｈｎｓｏｎ  ＆  Ｊｏｈｎｓｏｎ）ボセプレビル（ビクトレリス、Ｍｅｒｃｋ）が含まれる。
【００１０】
いくつかのＮＳ５Ｂヌクレオシド／ヌクレオチドポリメラーゼ阻害剤について臨床試験が行われている（図１参照）。２’−Ｃ−メチルシチジン（ＮＭ１０７）、２’−Ｃ−メチルシチジンのバリンエステル（バロシタビン、ＮＭ２８３）は臨床試験において最初のポリメラーゼ阻害剤であったが、ＧＩ毒性のために中止された。第２のヌクレオシド阻害剤である、そのトリイソブチルエステルプロドラッグ（Ｒ１６２６）としての４’−Ｃ−アジド−ヌクレオシド（Ｒ１４７９）がＲｏｃｈｅにより開発されたが、造血毒性のために中止された。現在、ＲｏｃｈｅおよびＰｈａｒｍａｓｓｅｔはβ−Ｄ−２’−デオキシ−２’−α−フルオロ−２’−Ｃ−メチルシチジンのプロドラッグ（ＰＳＩ６１３０）であるＲ７１２８（メリシタビン）を開発中である。Ｉｄｅｎｉｘは、プリン類似体である２’−Ｃ−メチルグアノシン一リン酸プロドラッグ（ＩＤＸ１８４）を開発していたが、心毒性によるインヒビテックスＩＮＸ−１８９の中止のためにＦＤＡが潜在的心毒性の懸念を示したことから、現在、治験中断中である。プロドラッグ（ＰＳＩ−７９７７）形態のウリジン類似体は、ＨＣＶ複製を強力に阻害することができる。最近、３’，５’−環式リン酸類似体ＰＳＩ−９３８も強力な抗ＨＣＶ剤として報告されていたが、肝毒性のために中止された。
【００１１】
Ｏｈらは、“Design and Synthesis of Novel Carbocyclic Versions of 2’-Spirocyclopropyl ribonucleosides as potent anti-HCV agents.”として文献を発表している。Ｏｈらは、合成シトシンヌクレオシドの抗ＨＣＶ活性があまり大きくないことを報告している（Ｈｕ７細胞株ではＩＣ５０は１４．４）。
【００１２】
Ｇａｄｔｈｕｌａらは、“Synthesis and antiviral activity of cyclopropy-spirocarbocyclic adenosine (4R,5S,6R,7R)-4-(6-amino-9H-pur-9-yl)-7-(hydroxymethyl)spiro[2.4]heptane-5,6 diol against hepatitis C virus” (Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 21 (2011) 3982-3985)として文献を発表している。標題化合物は、Ｈｕ７  ＲＮＡレプリコンアッセイにおいて遺伝子型１Ａおよび１Ｂのそれぞれで０．２７３および０．３６８μＭのＥＣ５０を示した。
【００１３】
ＨＣＶを含むフラビウイルスの処置のためのヌクレオシドポリメラーゼ阻害剤を記載している米国特許としては、Ｉｄｅｎｉｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓにより出願されたもの（第８，３４３，９３７号；第８，２９９，０３８号；第６，９１４，０５４号；第６，８１２，２１９号；第７，６０８，５９７号；第７，９０２，２０２号；第７，９５１，７８９号；第７，５４７，７０４号；第７，４５６，１５５号；第７，３６５，０５７号；第７，６０８，６００号；第７，６３５，６８９号；第７，６２５，８７５号；第７，１４８，２０６号；第７，１６３，９２９号；第７，１６９，７６６号；第７，１０５，４９３号；および第７，１５７，４４１号）、Ｍｅｒｃｋにより出願されたもの（第７，１２５，８５５号；第６，７７７，３９５号；第７，１０５，４９９号；および第７，２０２，２２４号）、Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓにより出願されたもの（第７，９７３，０１３号；第８，３２４，１７９号；および第８，３３４，２７０号）、Ｅｍｏｒｙ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙにより出願されたもの（第６，９１１，４２４号；第８，１６８，５８３号；第６，３４８，５８７号；第７，６６２，９３８号；および第７，３０７，０６５号）、ならびにＰｈａｒｍａｓｓｅｔ  Ｉｎｃ．により出願されたもの（第７，４２９，５７２号；第８，０９３，３８０号；第７，９６４，５８０号；および第６，９４９，５２２号）が含まれる。
【００１４】
有効で、十分な耐用性があり、かつ合理的に安全な抗ＨＣＶを含む抗フラビウイルス療法を開発するための強い医学的必要性がなおある。Ｃ型肝炎感染者の数および感染の潜在的重篤度を考えると、この必要性は特に大きい。この必要性は、ＨＣＶおよび他のフラビウイルスを処置するためには併用薬物療法が最も効果的であり得るという予想により強調される。
【発明の開示】
【００１５】
よって、本発明の目的は、特に断りのない限り、Ｃ型肝炎ウイルスを含むフラビウイルス科ウイルスからの感染、および関連の症状、および／または病態を治療および／または予防するための化合物、医薬組成物、ならびに方法および使用を提供することである。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】図１は、臨床試験中または臨床試験が行われたいくつかのヌクレオシド／ヌクレオチドポリメラーゼ阻害剤を示す。
【図２】図２〜１１は、本発明のスピロ［２．４］化合物の製造のための種々のプロセスを示す。試薬および条件：（ａ）（Ｂｏｃ）２Ｏ、ＤＭＡＰ、ＴＨＦ；収率８０％；（ｂ）サビナーゼ、ＴＨＦ、バッファー溶液；収率８４％；（ｃ）ＯｓＯ４、ＮＭＯ、アセトン；収率７２％；（ｄ）ｉ）ＢｚＣｌ、ピリジン；収率８６％、ｉｉ）ＮａＢＨ４、メタノール；収率８３％；（ｅ）ＨＣｌ／エーテル、メタノール；収率９０％；（ｆ）ＮａＮＯ２、ＣＨ３ＣＯＯＨ、水、アセトニトリル；収率５４％；（ｇ）ＮａＯＭｅ、メタノール；収率７８％；（ｈ）（ｉ）２，２−ジメトキシプロパン、ＰＴＳＡ、アセトン、（ｉｉ）ＴＢＤＭＳＣｌ２、イミダゾール、ＤＣＭ、（ｉｉｉ）ｍＣＰＢＡ、ＤＣＭ；収率８６％；（ｉ）ｎ−ＢｕＬｉ、ヨウ化トリメチルスルホニウム、ＴＨＦ；（ｊ）（ｉ）Ｄｅｓｍｏｒｔｉｎｅ、ＤＣＭ；（ｉｉ）ＮａＢＨ４、ＣｅＣｌ３．７Ｈ２Ｏ、ＭｅＯＨ；（ｋ）ジエチル亜鉛ＭｅＩ２、エーテル；（ｌ）塩基、ＤＩＡＤ、ＴＰＰ、ＴＨＦ；収率７０％；（ｍ）ＴＦＡ、ＴＢＡＦ／ＴＨＦ  収率９０％；（ｎ）塩化ホスホルアミダート、ＮＭＩ、ＴＨＦ；（ｏ）ＤＰＰＡ、ＤＩＡＤ、ＴＰＰ、ＴＨＦ；（ｐ）イソシアン酸メトキシアクリロール、ＴＨＦ；（ｑ）ＮＨ４ＯＨ、１，４−ジオキサン／ＥｔＯＨ、スチールボム、９０〜１００℃；（ｒ）ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ；（ｓ）塩化ホスホルアミダート、ＮＭＩ、ＴＨＦ。
【図３】図２〜１１は、本発明のスピロ［２．４］化合物の製造のための種々のプロセスを示す。試薬および条件：（ａ）ＢｎＣｌ、ＮａＨ、ＤＭＦ；（ｂ）ＴＦＡ、ＴＢＡＦ／ＴＨＦ；（ｃ）ＴＢＤＭＳＣｌ２、イミダゾール、ＤＣＭ；（ｄ）ＤＡＳＴ、ＤＣＭ；（ｅ）ＢＣｌ３、ＤＣＭ；（ｆ）塩基、ＤＩＡＤ、ＴＰＰ、ＴＨＦ；（ｇ）ＴＦＡ、ＴＢＡＦ／ＴＨＦ；（ｈ）塩基、ＤＩＡＤ、ＴＰＰ、ＴＨＦ；（ｉ）（ｉ）ＮＨ３／メタノール；（ｉｉ）ＴＦＡ、ＴＢＡＦ／ＴＨＦ。
【図４】図２〜１１は、本発明のスピロ［２．４］化合物の製造のための種々のプロセスを示す。試薬および条件：（ａ）ＰＣＣ、ＤＣＭ；（ｂ）ＢＣｌ３、ＤＣＭ；（ｃ）塩基、ＤＩＡＤ、ＴＰＰ、ＴＨＦ；（ｄ）ＣＨ３Ｌｉ、ＴＨＦ；（ｅ）ＤＡＳＴ、ＤＣＭ；（ｆ）ＴＦＡ、ＴＢＡＦ／ＴＨＦ。
【図５】図２〜１１は、本発明のスピロ［２．４］化合物の製造のための種々のプロセスを示す。試薬および条件：（ａ）ＢｎＣｌ、ＮａＨ、ＤＭＦ；（ｂ）ＴＦＡ、ＴＢＡＦ／ＴＨＦ；（ｃ）ＴＢＤＭＳＣｌ２、イミダゾール、ＤＣＭ；（ｄ）ＤＡＳＴ、ＤＣＭ；（ｅ）ＢＣｌ３、ＤＣＭ；（ｆ）塩基、ＤＩＡＤ、ＴＰＰ、ＴＨＦ；（ｇ）ＴＦＡ、ＴＢＡＦ／ＴＨＦ。
【図６】図２〜１１は、本発明のスピロ［２．４］化合物の製造のための種々のプロセスを示す。試薬および条件：（ａ）ｉ）ＮａＮＯ２、ＣＨ３ＣＯＯＨ、水アセトニトリル；ｉｉ）ＮａＯＭｅ、メタノール；（ｂ）ＴＩＤＰＳＣｌ２、イミダゾール、ＤＣＭ；（ｃ）ｍＣＰＢＡ、ＤＣＭ；（ｄ）ＢｚＣｌ、ピリジン；（ｅ）ヨウ化トリメチルスルホニウム、ｎＢｕＬｉ、ＴＨＦ；（ｆ）ジエチル亜鉛、ＭｅＩ２  エーテル；（ｇ）塩基（プリンまたはピリミジン）、ＤＩＡＤ，ＴＰＰ、ＴＨＦ；（ｈ）ＮａＯＭｅ、メタノール；（ｉ）ＴＢＡＦ、酢酸、ＴＨＦ；（ｊ）ＰＤＣ、ＤＣＭ；（ｋ）ＣＨ３ＭｇＢｒ、エーテル；（ｌ）ＴＢＡＦ、酢酸、ＴＨＦ；（ｍ）ＤＡＳＴ、ＤＣＭ；（ｎ）ＴＢＡＦ、酢酸、ＴＨＦ；（ｏ）ｉ）Ｔｆ２Ｏ、Ｐｙ；ｉｉ）ＣｅＯＡｃ、ベンゼン；（ｐ）ＮａＯＭｅ、メタノール；（ｑ）ＤＡＳＴ、ＤＣＭ；（ｒ）ＴＢＡＦ、酢酸、ＴＨＦ。
【図７】図２〜１１は、本発明のスピロ［２．４］化合物の製造のための種々のプロセスを示す。試薬および条件：（ａ）ヨウ化トリメチルスルホニウム、ｎＢｕＬｉ、ＴＨＦ；（ｂ）塩基（プリンまたはピリミジン）、ＤＩＡＤ，ＴＰＰ、ＴＨＦ；（ｃ）ＮａＯＭｅ、メタノール；（ｄ）ＰＤＣ、ＤＣＭ；（ｅ）ＣＨ３ＭｇＢｒ、エーテル；（ｆ）ＴＢＡＦ、酢酸、ＴＨＦ；（ｇ）ＤＡＳＴ、ＤＣＭ；（ｈ）ＴＢＡＦ、酢酸、ＴＨＦ。
【図８】図２〜１１は、本発明のスピロ［２．４］化合物の製造のための種々のプロセスを示す。試薬および条件：（ａ）ｉ）ＮａＮＯ２、ＣＨ３ＣＯＯＨ、水アセトニトリル；ｉｉ）ＮａＯＭｅ、メタノール；（ｂ）ＴＩＤＰＳＣｌ２、イミダゾール、ＤＣＭ；（ｃ）ｍＣＰＢＡ、ＤＣＭ；（ｄ）ＢｚＣｌ、ピリジン；（ｅ）ヨウ化トリメチルスルホニウム、ｎＢｕＬｉ、ＴＨＦ；（ｆ）塩基（プリンまたはピリミジン）、ＤＩＡＤ，ＴＰＰ、ＴＨＦ；（ｇ）ＮａＯＭｅ、メタノール；（ｈ）ＴＢＡＦ、酢酸、ＴＨＦ；（ｉ）ＰＤＣ、ＤＣＭ；（ｊ）ＣＨ３ＭｇＢｒ、エーテル；（ｋ）ＴＢＡＦ、酢酸、ＴＨＦ；（ｌ）ＤＡＳＴ、ＤＣＭ；（ｍ）ＴＢＡＦ、酢酸、ＴＨＦ；（ｎ）ｉ）Ｔｆ２Ｏ、Ｐｙ；ｉｉ）ＣｅＯＡｃ、ベンゼン；（ｏ）ＮａＯＭｅ、メタノール；（ｐ）ＤＡＳＴ、ＤＣＭ；（ｑ）ＴＢＡＦ、酢酸、ＴＨＦ。
【図９】図２〜１１は、本発明のスピロ［２．４］化合物の製造のための種々のプロセスを示す。図９は、本発明のβ−Ｌスピロ［２．４］ヘプタンをどのように製造するかを示す。
【図１０】図２〜１１は、本発明のスピロ［２．４］化合物の製造のための種々のプロセスを示す。試薬および条件：（ａ）ジエチル亜鉛ＭｅＩ２、エーテル；（ｂ）ＢｎＣｌ、ＮａＨ、ＤＭＦ；（ｃ）（ｉ）ＴＦＡ、ＴＢＡＦ／ＴＨＦ；（ｉｉ）ＴＢＤＭＳＣｌ２、イミダゾール、ＤＣＭ；（ｄ）ＰＣＣ、ＤＣＭ；（ｅ）ＣＨ３Ｌｉ、ＴＨＦ；（ｆ）ＤＡＳＴ、ＤＣＭ；（ｇ）ＢＣｌ３、ＤＣＭ；（ｈ）安息香酸、ＤＩＡＤ、ＴＰＰ、ＴＨＦ；（ｉ）塩基、ＤＩＡＤ、ＴＰＰ、ＴＨＦ；（ｊ）ＴＦＡ、ＴＢＡＦ／ＴＨＦ。
【図１１】図２〜１１は、本発明のスピロ［２．４］化合物の製造のための種々のプロセスを示す。試薬および条件：（ａ）ＣＨ３Ｌｉ、ＴＨＦまたはＣＨ３ＭｇＣｌ、ＴＨＦ；（ｂ）塩化アクチル(Actyl chloride)、ＤＩＭＡＰ、ＤＣＭ；（ｃ）ＢＣｌ３、ＤＣＭ；（ｄ）塩基、ＤＩＡＤ、ＴＰＰ、ＴＨＦ；（ｅ）ＮａＯＭｅ、ＭｅＯＨ；（ｆ）ＴＦＡ、ＴＢＡＦ／ＴＨＦ。
【００１７】
発明の概要
フラビウイルス科ウイルス（例えば、フラビウイルス、ヘパチウイルス、Ｇ型肝炎ウイルス、またはペスチウイルス）、より詳しくは、Ｃ型肝炎、デング熱、西ナイル脳炎、ダニ媒介性脳炎、または黄熱に感染した宿主を処置するための化合物、方法、および組成物が提供される。本化合物および組成物はまた、抗フラビウイルス（例えば、抗ＨＣＶ）抗体陽性および抗原陽性症状、ウイルス性慢性肝臓炎症、進行性Ｃ型肝炎から生じる肝臓癌、肝硬変、慢性または急性Ｃ型肝炎、劇症Ｃ型肝炎、慢性持続型Ｃ型肝炎、および抗フラビウイルス性疲労などの関連症状を処置するためにも使用可能である。本化合物または本化合物を含む処方物はまた、抗フラビウイルス（例えば、抗ＨＣＶ）抗体もしくは抗原陽性であるか、またはＣ型肝炎などのフラビウイルスに曝された個体において臨床的疾患の進行を防止する、または遅延させるために予防的に使用することもできる。
【００１８】
本発明は、それを必要とする宿主の有効量の式ＩもしくはＩＩ（対応するヌクレオシドに対してβ−Ｄ型配置を有する）
【化１】
2015517975.tif 000003
のスピロ［２．４］ヘプタンまたはその薬学上許容される組成物、塩、もしくはプロドラッグを使用することを含み、式中、
Ｒ１は、天然または非天然ヘテロアリールまたは複素環式部分であり、これはピリミジンまたはプリン、例えば、シトシン、５−ハロシトシン（例えば、５−フルオロシトシンまたは５−ヨードシトシン）、ウラシル、５−ハロウラシル（例えば、５−フルオロウラシルまたは５−ヨードウラシル）、５−メチルシトシン、チミン、アデニン、チミン、グアニン、キサンチン、またはヒポキサンチンであり得；
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたは置換アルキル（例えば、メチル）、Ｆ、Ｃｌ、Ｎ３、またはＯＲ７であり；
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたは置換アルキル、（例えば、メチル）、Ｆ、Ｃｌ、Ｎ３、またはＯＲ７であり；
Ｒ４は、ＯＲ７、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル（例えば、メチル）、Ｆ、Ｃｌ、またはＮ３であり；
Ｒ５は、Ｈ；リン酸（phosphate）（一リン酸、二リン酸もしくは三リン酸または安定化リン酸プロドラッグを含む）；ホスホルアミダート（phosphoramidate）；アシル（低級アシルを含む）；アルキル（低級アルキルを含む）；スルホン酸エステル（フェニル基が本明細書に示されるアリールの定義に記載されているような１以上の置換基で置換されていてもよい、メタンスルホニルおよびベンジルを含む、アルキルまたはアリールアルキルスルホニルを含む）；脂質（リン脂質を含む）；アミノ酸；炭水化物；ペプチド；コレステロール；またはｉｎ  ｖｉｖｏに投与された際に、Ｒ５がＨまたは（一、二もしくは三）リン酸である化合物を提供し得る他の薬学上許容される脱離基であり；
Ｂは、シトシン、５−ハロシトシン（例えば、５−フルオロシトシンまたは５−ヨードシトシン）、ウラシル、５−ハロウラシル（例えば、５−フルオロウラシルまたは５−ヨードウラシル）、５−メチルシトシン、チミン、アデニン、グアニン、キサンチンもしくはヒポキサンチン、または非天然ヘテロアリールもしくは複素環式部分であり；
Ｒ６は、Ｈであり；かつ、
Ｒ７は、Ｈ、アシル、リン酸、硫酸、アミノ酸、ペプチド、または酸素保護基である。
【００１９】
一態様では、式Ｉにおいて、Ｒ２はＨであり、かつ、Ｒ３はＦである。
【００２０】
別の態様では、式Ｉにおいて、Ｒ３とＲ４もしくはＲ４とＲ５のいずれか、または式ＩＩにおいて、Ｒ４とＲ５は一緒に架橋を形成し、この架橋は例えばホスホエステル、カルボジエステルまたはホスホロアミダートであり得る。
【００２１】
別の態様では、本明細書に記載のフラビウイルス科ウイルス（Ｃ型肝炎、デング熱、西ナイル脳炎、ダニ媒介性脳炎、または黄熱）に感染した、または曝された宿主を処置するための化合物、方法、および組成物が提供される。本発明は、宿主にとって有効治療量の式ＩＩＩまたはＩＶ（対応するヌクレオシドに対してβ−Ｌ型配置を有する）
【化２】
2015517975.tif 000004
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＢは上記で定義された通りである）
のスピロ［２．４］ヘプタン、またはその薬学上許容される組成物、塩もしくはプロドラッグを使用することを含む。
【００２２】
本発明の化合物は、感染宿主を処置するために単独で、または別の抗フラビウイルス（例えば、抗ＨＣＶ）剤と組み合わせて投与することができる。特定の態様では、ウイルスにおいて異なる経路を調節するか、または異なる標的を阻害する薬物を組み合わせて投与することが有用である。開示されているスピロ［２．４］ヘプタンはＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤であるので、本化合物を、プロテアーゼ阻害剤、例えば、ＮＳ３／４Ａプロテアーゼ阻害剤（例えば、テラプレビル（インシベック）もしくはビセプレビル（ビクトレリス））またはＮＳ５Ａ阻害剤と組み合わせて宿主に投与することが有用であり得る。本発明の化合物はまた、ＧｉｌｅａｄのＰＳＩ−７９７７またはＲｏｃｈｅのＰＳＩ−７１２８を含む本明細書または以下に記載の別の化合物などの、構造的に異なるＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤と組み合わせて投与することもできる。本発明の化合物はまた、ペグ化またはそれ以外の修飾を受けていてもよいインターフェロンα−２ａ、および／またはリバビリンと組み合わせて投与することもできる。
【００２３】
本発明のスピロ［２．４］ヘプタンは一般に、例えば丸剤または錠剤形態で経口投与されるが、静脈内、経皮、皮下、局所的、非経口、または他の好適な経路を含め、担当医師が適当と認める他の経路を介して投与してもよい。
【００２４】
発明の詳細な説明
本明細書に開示される発明は、ヒトおよび他の宿主動物における本明細書に記載のまたはそれ以外に知られている、ＨＣＶを含むフラビウイルス科ウイルスの感染または暴露を処置するための化合物、方法、および組成物であり、有効量の本明細書に記載のスピロ［２．４］ヘプタンまたはその薬学上許容される塩もしくはプロドラッグを、場合により薬学上許容される担体中で投与することを含む。本発明の化合物は、抗ウイルス活性を有するか、またはそのような活性を示す化合物へと代謝される。
【００２５】
本化合物および組成物はまた、抗フラビウイルス抗体陽性およびフラビウイルス抗原陽性症状、ウイルス性慢性肝臓炎症、進行性Ｃ型肝炎から生じる肝臓癌、肝硬変、急性Ｃ型肝炎、劇症Ｃ型肝炎、慢性持続型Ｃ型肝炎、および抗フラビウイルス性疲労などの関連症状を処置するために使用することもできる。本化合物または本化合物を含む処方物はまた、抗フラビウイルス抗体もしくは抗原陽性であるか、またはＣ型肝炎などのフラビウイルスに曝された個体において臨床的疾患の進行を防止する、または遅延させるために予防的に使用することもできる。
【００２６】
本発明は、以下の特徴：
（ａ）本明細書に記載のスピロ［２．４］ヘプタン、ならびにその薬学上許容される塩およびプロドラッグ（対応するヌクレオシド構造に関して考えた場合にβ−Ｄ型またはβ−Ｌ型のいずれかである）；
（ｂ）フラビウイルス感染、例えば、Ｃ型肝炎感染の治療または予防において使用するための、本明細書に記載のスピロ［２．４］ヘプタン（相対的にβ−Ｄ配置またはβ−Ｌ配置を有する）、ならびにその薬学上許容される塩およびプロドラッグ；
（ｃ）フラビウイルス、例えば、Ｃ型肝炎感染の処置のための薬剤の製造における、スピロ［２．４］ヘプタン（相対的にβ−Ｄ配置またはβ−Ｌ配置を有する）、ならびにその薬学上許容される塩およびプロドラッグの使用；
（ｄ）本明細書に記載のスピロ［２．４］ヘプタン（相対的にβ−Ｄ配置またはβ−Ｌ配置を有する）が製造に使用されることを特徴とする、フラビウイルス感染、例えば、Ｃ型肝炎感染を処置するための治療的使用を意図した薬剤を製造するための方法；
（ｅ）有効宿主治療量のスピロ［２．４］ヘプタン（相対的にβ−Ｄ配置またはβ−Ｌ配置を有する）またはその薬学上許容される塩もしくはプロドラッグを薬学上許容される担体または希釈剤とともに含んでなる医薬製剤；
（ｆ）記載の化合物の反対の鏡像異性体が実質的に存在しない、または他の化学実在から実質的に単離された本明細書に記載のスピロ［２．４］ヘプタン（相対的にβ−Ｄ配置またはβ−Ｌ配置）；ならびに
（ｇ）有効量の本明細書に記載のスピロ［２．４］ヘプタン（相対的にβ−Ｄ配置またはβ−Ｌ配置を有する）を含有する治療薬製品を製造するためのプロセス
を含む。
【００２７】
Ｉ．本発明のスピロ［２．４］ヘプタン
本発明のスピロ［２．４］ヘプタンは、式ＩもしくはＩＩで示されるもの、またはその薬学上許容される組成物、塩もしくはプロドラッグである。
【化３】
2015517975.tif 000005
【００２８】
別の態様では、Ｃ型肝炎または別のフラビウイルス科ウイルス（例えば、デング熱、西ナイル脳炎、ダニ媒介性脳炎、または黄熱）に感染したまたは曝された宿主の処置のための化合物、方法、および組成物が提供される。本発明は、宿主にとって有効治療量の、式ＩＩＩまたはＩＶ（対応するヌクレオシドに対してβ−Ｌ型配置を有する）
【化４】
2015517975.tif 000006
のスピロ［２．４］ヘプタン、またはその薬学上許容される組成物、塩、もしくはプロドラッグを使用することを含み、式中、
Ｒ１は、天然または非天然ヘテロアリールまたは複素環式部分であり、これはピリミジンまたはプリン、例えば、シトシン、５−ハロシトシン（例えば、５−フルオロシトシンまたは５−ヨードシトシン）、ウラシル、５−ハロウラシル（例えば、５−フルオロウラシルまたは５−ヨードウラシル）、５−メチルシトシン、チミン、アデニン、チミン、グアニン、キサンチン、またはヒポキサンチンであり得；
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ４アルキル（例えば、メチル）、Ｆ、Ｃｌ、Ｎ３、またはＯＲ７であり；
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ４アルキル（例えば、メチル）、Ｆ、Ｃｌ、Ｎ３、またはＯＲ７であり；
Ｒ４は、ＯＲ７、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル（例えば、メチル）、Ｆ、Ｃｌ、またはＮ３であり；
Ｒ５は、Ｈ；リン酸（一、二もしくは三リン酸、または安定化リン酸プロドラッグを含む）；ホスホルアミダート；ホスホン酸；アミノ酸；アシル（低級アシルを含む）；アルキル（低級アルキルを含む）；スルホン酸エステル（フェニル基が本明細書に示されるアリールの定義に記載されているような１以上の置換基で置換されていてもよい、メタンスルホニルおよびベンジルを含む、アルキルまたはアリールアルキルスルホニルを含む）；脂質（リン脂質を含む）；炭水化物；ペプチド；コレステロール；またはｉｎ  ｖｉｖｏに投与された際に、Ｒ５がＨまたはリン酸である化合物を提供し得る他の薬学上許容される脱離基であり；
Ｂは、シトシン、５−ハロシトシン（例えば、５−フルオロシトシンまたは５−ヨードシトシン）、ウラシル、５−ハロウラシル（例えば、５−フルオロウラシルまたは５−ヨードウラシル）、５−メチルシトシン、チミン、または非天然ヘテロアリールもしくは複素環式部分であり；
Ｒ６は、Ｈであり；かつ、
Ｒ７は、Ｈ；リン酸（一、二もしくは三リン酸、または安定化リン酸プロドラッグを含む）；ホスホルアミダート；ホスホン酸；アミノ酸；アシル（低級アシルを含む）；アルキル（低級アルキルを含む）；スルホン酸エステル（フェニル基が本明細書に示されるアリールの定義に記載されているような１以上の置換基で置換されていてもよい、メタンスルホニルおよびベンジルを含む、アルキルまたはアリールアルキルスルホニルを含む）；脂質（リン脂質を含む）；炭水化物；ペプチド；コレステロール；またはｉｎ  ｖｉｖｏに投与された際に、Ｒ５がＨまたはリン酸である化合物を提供し得る他の薬学上許容される脱離基である。
【００２９】
典型的な態様では、本化合物は、対応するヌクレオシドに対してβ−Ｄ異性体（すなわち、天然に存在する配置）である。別の配置において、本化合物はβ−Ｌ異性体として提供される。本化合物は一般に、反対の鏡像異性体を少なくとも９５％不含であり、反対の鏡像異性体を少なくとも９８％、またはさらには１００％不含であり得る。
【００３０】
一態様では、式Ｉにおいて、Ｒ２はＨであり、かつ、Ｒ３はＦである。
【００３１】
別の態様では、Ｒ３とＲ４またはＲ４とＲ５のいずれかは一緒に架橋を形成し、この架橋は、例えば、ホスホエステル、カルボジエステル、またはホスホルアミダートであり得る。
【００３２】
別の態様では、シクロプロピル環の２個の−ＣＨ２−基のうちいずれかは、置換基、例えば、メチル、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩ）、−ＯＨ、またはＮ３を有することができる。一般に、置換基がシクロプロピル環上にあれば、その位置での潜在的立体障害のために小さくなるはずである。一般に、シクロプロピル基は非置換型である。
【００３３】
一態様では、Ｒ１は化学式Ｒ１ａまたはＲ１ｂ：
【化５】
2015517975.tif 000007
に従う基であり、式中、
Ｘは、Ｈ、−ＮＲＡＲＢ、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩ）、Ｏ、ＯＲＸ、ＳまたはＳＲＸであり；
Ｔは、Ｎ−ＲＷまたはＣ−ＲＷＡＲＷＢであり；
Ｖは、Ｈ、Ｏ、ＯＲＸ、ＳまたはＳＲＸ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＮＲＡＲＢ基、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ニトロ、シアノ、
【化６】
2015517975.tif 000008
基であり；
Ｙは、Ｃ−ＲＹ、Ｎ、ＯまたはＳであり；
Ｙａは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、または−Ｃ１−Ｃ４アルキルであり；
ＲＨは、存在しないか、Ｈ、またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ１５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−Ｃ４アルキル（多くの場合ＣＨ３）、−Ｃ≡Ｎ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ≡Ｃ−Ｒａ、
【化７】
2015517975.tif 000009
であり；
Ｘ６は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル（多くの場合ＣＨ３）、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩであり；
Ｒａは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、または−Ｃ１−Ｃ４アルキル、多くの場合、ＨまたはＣＨ３であり；
ｎは、０、１、２、３、４、５（多くの場合、０または１）；
ＲＷは、存在しないか、Ｈ、またはＣ１−Ｃ３アルキル基であり；
ＲＷＡは、ＨまたはＣ１−Ｃ３アルキル基であり；
ＲＷＢは、存在しないか、Ｈ、またはＣ１−Ｃ３アルキル基であり；
ＲＹは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル基、ハロ基（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）、ニトロ、シアノ、または
【化８】
2015517975.tif 000010
基であり；
ＲＡ、ＲＢ、およびＲＸはそれぞれ独立に、Ｈ、アシル基、Ｃ１−Ｃ２０アルキルもしくはエーテル基、またはアミノ酸残基（ＤもしくはＬ）であり；かつ
Ｒａｃは、Ｈ、または１もしくは２個のヒドロキシル基または１〜３個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキル基（置換されている場合には、Ｒａｃは多くの場合３個のフルオロ基で置換されている）である。
【００３４】
本明細書に記載のスピロ［２．４］ヘプタンのいずれかの本発明の特定の側面では、Ｒ１は式：
【化９】
2015517975.tif 000011
に従い、式中、Ｒ１５およびＲＡは上記と同様である。Ｒ１５は多くの場合、Ｈ、ＣＨ３、またはＦ、より多くの場合Ｈであり、ＲＡは、特に断りのない限りアシル基、またはＣ１−Ｃ６アルキル基、特定の場合には、シクロプロピル基である。
【００３５】
さらに他の態様では、Ｒ１は、ウラシル、チミン、シトシン、５−メチルシトシン、７−デアザアデニン、グアニン、キサンチン、またはヒポキサンチンである。いくつかの態様では、Ｂは、ウラシル、シトシン、またはグアニンである。あるいは、特定の態様では、Ｂは、シトシン、ウラシル、チミン、またはグアニンであり、ここで、ＲＡは上記のようにＨ、アシル基、Ｃ１−Ｃ２０アルキルもしくはエーテル基、またはアミノ酸残基（ＤもしくはＬ）である。
【００３６】
別の態様では、本化合物は化学式：
【化１０】
2015517975.tif 000012
に従い、式中、
Ｒ１は上記の通りであり、一般に、シトシン、５−メチルシトシン、５−フルオロシトシン、５−ヨードシトシン、ウラシル、チミン、５−フルオロウラシル、または５−ヨードウラシルであり；
Ｒ”は、ＨまたはＮ３（多くの場合Ｈ）であり；
ＸおよびＸ’は、それぞれ独立にＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル（多くの場合ＣＨ３）、ＯＲＭＡ、またはハロゲン（多くの場合ＦまたはＣｌ、より多くの場合Ｆ）であり；
Ｒ１１は、Ｈ、アシル基、Ｃ１−Ｃ２０アルキルもしくはエーテル基、またはアミノ酸残基（ＤもしくはＬ）、ペプチド残基、脂質（リン脂質を含む）、コレステロールもしくはコレステロール誘導体、炭水化物、リン酸、二リン酸、三リン酸、ホスホジエステル、またはホスホルアミダート基であるか、あるいはＲ１および糖部分の３’位のヒドロキシル基と一緒に、それらが結合している酸素原子とともにカルボジエステル、ホスホジエステル、またはホスホルアミダート基を形成し；
ＲＭＡは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル基（アルキルであれば、多くの場合ＣＨ３）、アシル基（多くの場合、Ｃ２−Ｃ２１で場合により置換されていてもよいアシル基）、アミノ酸残基（ＤもしくはＬ）であるか、あるいはＲＭが結合している酸素原子と一緒に、ＲＭＡが結合している酸素原子とともにカルボジエステル、ホスホジエステル、またはホスホルアミダート基を形成し；かつ
ＲＭは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル基（アルキルであれば、多くの場合ＣＨ３）、アシル基（多くの場合、Ｃ２−Ｃ２１で場合により置換されていてもよいアシル基）、アミノ酸残基（ＤもしくはＬ）であるか、あるいはＲＭＡまたはＲ１１が結合している酸素原子と一緒に、ＲＭが結合している酸素原子とともにカルボジエステル、ホスホジエステル、またはホスホルアミダート基を形成し、あるいはその薬学上許容される塩である。
【００３７】
別の態様では、本化合物は化学式：
【化１１】
2015517975.tif 000013
に従い、式中、
Ｒ”は、ＨまたはＮ３（多くの場合Ｈ）であり；
Ｘは、Ｈ、ＯＲＭＡ、またはハロゲン（多くの場合Ｆ）であり；
ＲＡは、Ｈ、アシル基、アルキルもしくはエーテル基、またはアミノ酸残基（ＤもしくはＬ）であり；
Ｒ１１は、Ｈ、アシル基、アルキルもしくはエーテル基、またはアミノ酸残基（ＤもしくはＬ）、ペプチド残基、脂質（リン脂質を含む）、コレステロールもしくはコレステロール誘導体、炭水化物、リン酸、二リン酸、三リン酸、ホスホジエステルまたはホスホルアミダート基であるか、あるいはＲＭが結合している酸素と一緒に、Ｒ１１が結合している酸素とともにカルボジエステル、ホスホジエステル、またはホスホルアミダート基を形成し；
ＲＭＡは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル基（アルキルであれば、多くの場合ＣＨ３）、アシル基（多くの場合、Ｃ２−Ｃ２１で場合により置換されていてもよいアシル基）、アミノ酸残基（ＤもしくはＬ）であるか、あるいはＲＭが結合している酸素原子と一緒に、ＲＭＡが結合している酸素原子とともにカルボジエステル、ホスホジエステル、またはホスホルアミダート基を形成し；かつ
ＲＭは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル基（アルキルであれば、多くの場合ＣＨ３）、アシル基（多くの場合、Ｃ２−Ｃ２１で場合により置換されていてもよいアシル基）、アミノ酸残基（ＤもしくはＬ）であるか、またはＲＭＡまたはＲ１１が結合している酸素原子と一緒に、ＲＭが結合している酸素原子とともにカルボジエステル、ホスホジエステル、またはホスホルアミダート基を形成し、またはその薬学上許容される塩である。多くの場合、ＲＭＡおよびＲＭは両方ともＨである。
【００３８】
別の態様では、本化合物は、式：
【化１２】
2015517975.tif 000014
に従い、式中、
Ｘは、ＯＨまたはＦであり；
ＲＡは、Ｈ、アシル基、Ｃ１−Ｃ２０アルキルもしくはエーテル基、またはアミノ酸残基（ＤもしくはＬ）（ＲＡは多くの場合Ｈ）であり；かつ
Ｒ１１は、Ｈ、アシル基、Ｃ１−Ｃ２０アルキルもしくはエーテル基、またはアミノ酸残基（ＤもしくはＬ）、ペプチド残基、脂質（リン脂質を含む）、コレステロールもしくはコレステロール誘導体、炭水化物、リン酸、二リン酸、三リン酸、ホスホジエステル、またはホスホルアミダート基、あるいはＲ１１および糖の３’位のヒドロキシル基と一緒に、それらが結合している酸素原子とともにカルボジエステル、ホスホジエステル、またはホスホルアミダート基を形成し、あるいはその薬学上許容される塩である。
【００３９】
別の態様では、本化合物は、式：
【化１３】
2015517975.tif 000015
に従い、式中、
ＲＡは、Ｈ、アシル基、Ｃ１−Ｃ２０アルキルもしくはエーテル基、またはアミノ酸残基（ＤもしくはＬ）であり；かつ
Ｒ１１は、Ｈ、アシル基、Ｃ１−Ｃ２０アルキルもしくはエーテル基、またはアミノ酸残基（ＤもしくはＬ）、ペプチド残基、脂質（リン脂質を含む）、コレステロールもしくはコレステロール誘導体、炭水化物、リン酸、二リン酸、三リン酸、ホスホジエステル、またはホスホルアミダート基であり、あるいはその薬学上許容される塩である。
【００４０】
さらに別の態様では、本化合物は化学構造：
【化１４】
2015517975.tif 000016
に従い、式中、
Ｒ”は、ＨまたはＮ３であり；
Ｘは、ＯＲＭＡまたはハロゲン（多くの場合Ｃｌ、より多くの場合Ｆ）であり；
Ｘ’は、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキル基（多くの場合ＣＨ３）であり；
ＲＡは、Ｈ、アシル基、Ｃ１−Ｃ２０アルキルもしくはエーテル基、またはアミノ酸残基（ＤもしくはＬ）（ＲＡは多くの場合Ｈである）であり；
Ｒ１１は、Ｈ、アシル基、Ｃ１−Ｃ２０アルキルもしくはエーテル基、またはアミノ酸残基（ＤもしくはＬ）、ペプチド残基、脂質（リン脂質を含む）、コレステロールもしくはコレステロール誘導体、炭水化物、リン酸、二リン酸、三リン酸、ホスホジエステル、またはホスホルアミダート基であるか、あるいはＲ１１およびＲＭは一緒に、それらが結合している酸素原子とともにカルボジエステル、ホスホジエステル、またはホスホルアミダート基を形成し；
ＲＭＡは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル基（アルキルであれば、多くの場合ＣＨ３）、アシル基（多くの場合、Ｃ２−Ｃ２１で場合により置換されていてもよいアシル基、より多くの場合Ｃ２−Ｃ１０アシル基）、アミノ酸残基（ＤもしくはＬ）であるか、あるいはＲＭと一緒に、ＲＭおよびＲＭＡが結合している酸素原子とともにカルボジエステル、ホスホジエステル、またはホスホルアミダート基を形成し；かつ
ＲＭは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル基（アルキルであれば、多くの場合ＣＨ３）、アシル基（多くの場合、Ｃ２−Ｃ２１で場合により置換されていてもよいアシル基）、アミノ酸残基（ＤもしくはＬ）であるか、あるいはＲＭＡまたはＲ１１は一緒に、ＲＭおよびＲＭＡまたはＲ１１が結合している酸素原子とともにカルボジエステル、ホスホジエステル、またはホスホルアミダート基を形成し、あるいはその薬学上許容される塩またはエピマーである。多くの場合、ＲＭＡおよびＲＭは両方ともＨである。
【００４１】
別の態様では、本化合物は式：
【化１５】
2015517975.tif 000017
に従い、式中、
Ｒ”は、ＨまたはＮ３（多くの場合Ｈ）であり；
Ｘは、ＯＲＭＡまたはハロゲン（多くの場合Ｃｌ、より多くの場合Ｆ）であり；
Ｘ’は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル基（多くの場合ＣＨ３）であり；
Ｒ１５は、Ｈ、Ｆ、Ｉ、またはＣ１−Ｃ４アルキル基（ＣＦ３基を含む）であり；
Ｒ１１は、Ｈ、アシル基、Ｃ１−Ｃ２０アルキルもしくはエーテル基、またはアミノ酸残基（ＤもしくはＬ）、ペプチド残基、脂質（リン脂質を含む）、コレステロールもしくはコレステロール誘導体、炭水化物、リン酸、二リン酸、三リン酸、ホスホジエステルまたはホスホルアミダート基であるか、あるいはＲ１１およびＲＭは一緒に、それらが結合している酸素原子とともにカルボジエステル、ホスホジエステル、またはホスホルアミダート基を形成し；
ＲＭＡは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル基（アルキルであれば、多くの場合ＣＨ３）、アシル基（多くの場合、Ｃ２−Ｃ２１で場合により置換されていてもよいアシル基、より多くの場合Ｃ２−Ｃ１０アシル基）、アミノ酸残基（ＤもしくはＬ）であるか、あるいはＲＭと一緒に、ＲＭおよびＲＭＡが結合している酸素原子とともにカルボジエステル、ホスホジエステル、またはホスホルアミダート基を形成し；かつ
ＲＭは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル基（アルキルであれば、多くの場合ＣＨ３）、アシル基（多くの場合、Ｃ２−Ｃ２１で場合により置換されていてもよいアシル基）、アミノ酸残基（ＤもしくはＬ）であるか、あるいはＲＭＡまたはＲ１１と一緒に、ＲＭおよびＲＭＡまたはＲ１１が結合している酸素原子とともにカルボジエステル、ホスホジエステル、またはホスホルアミダート基を形成し、あるいはその薬学上許容される塩である。多くの場合、ＲＭＡおよびＲＭは両方ともＨである。
【００４２】
特定の態様では、
（ｉ）式Ｉにおいて、Ｒ１はプリンまたはピリミジンであり；Ｒ２はＣＨ３（またはＣＨ３のＨのいずれかがＦで置換されている場合には、ＣＦ３を含む）であり；Ｒ３は、ＯＨまたはＦであり；Ｒ４は、ＯＨであり；かつ、Ｒ５は、Ｈ、リン酸（一、二もしくは三）、またはホスホルアミダートである；
（ｉｉ）式Ｉにおいて、Ｒ１は、シトシン、５−ハロシトシ（例えば、５−フルオロシトシン）、ウラシル、５−ハロウラシル（例えば、５−フルオロウラシル）またはチミンであり；Ｒ２は、ＣＨ３（またはＣＨ３のＨのいずれかがＦで置換されている場合には、ＣＦ３を含む）であり；Ｒ３は、ＯＨまたはＦであり；Ｒ４は、ＯＨであり；かつ、Ｒ５は、Ｈ、リン酸（一、二もしくは三）、またはホスホルアミダートである；
（ｉｉｉ）式Ｉにおいて、Ｒ１は、アデニン、グアニン、キサンチン、またはヒポキサンチンであり；Ｒ２は、ＣＨ３（またはＣＨ３のＨのいずれかがＦで置換されている場合には、ＣＦ３を含む）であり；Ｒ３は、ＯＨまたはＦであり；Ｒ４は、ＯＨであり；かつ、Ｒ５は、Ｈ、リン酸（一、二もしくは三）、またはホスホルアミダートである；
（ｉｖ）式Ｉにおいて、Ｒ１は、ウリジンまたはシトシンであり；Ｒ２は、ＣＨ３であり；Ｒ３は、ＯＨであり；Ｒ４は、ＯＨであり；かつ、Ｒ５は、Ｈ、リン酸（一、二もしくは三）、またはホスホルアミダートである；
（ｖ）式Ｉにおいて、Ｒ１は、ウリジンまたはシトシンであり；Ｒ２は、ＣＨ３であり；Ｒ３は、Ｆであり；Ｒ４は、ＯＨであり；かつ、Ｒ５は、Ｈ、リン酸（一、二もしくは三）、またはホスホルアミダートである；
（ｖｉ）式Ｉにおいて、Ｒ１は、ウリジンまたはシトシンであり；Ｒ２は、Ｈであり；Ｒ３は、Ｆであり；Ｒ４は、ＯＨであり；かつ、Ｒ５は、Ｈ、リン酸（一、二もしくは三）、またはホスホルアミダートである；
（ｖｉｉ）式Ｉにおいて、Ｒ１は、５−フルオロウリジンまたは５−フルオロシトシンであり；Ｒ２は、ＣＨ３であり；Ｒ３は、ＯＨであり；Ｒ４は、ＯＨであり；かつ、Ｒ５は、  Ｈ、リン酸（一、二もしくは三）、またはホスホルアミダートである；
（ｖｉｉｉ）式Ｉにおいて、Ｒ１は、５−フルオロウリジンまたは５−フルオロシトシンであり；Ｒ２は、ＣＨ３であり；Ｒ３は、Ｆであり；Ｒ４は、ＯＨであり；かつ、Ｒ５は、Ｈ、リン酸（一、二もしくは三）、またはホスホルアミダートである；
（ｉｘ）式Ｉにおいて、Ｒ１は、５−フルオロウリジンまたは５−フルオロシトシンであり；Ｒ２は、Ｈであり；Ｒ３は、Ｆであり；Ｒ４は、ＯＨであり；かつ、Ｒ５は、Ｈ、リン酸（一、二もしくは三）、またはホスホルアミダートである；
（ｘ）式Ｉにおいて、Ｒ２がＦであって、Ｒ３がＨであるか、またはＲ２がＨであって、Ｒ３がＦである；
（ｘｉ）式ＩＩにおいて、Ｒ２は、ＣＨ３であり、かつ、Ｒ３は、ＯＨまたはＦである；
（ｘｉｉ）式ＩＩにおいて、Ｂは、ウリジンまたはシトシンであり；Ｒ６は、Ｈであり；かつ、Ｒ５は、Ｈ、リン酸（一、二もしくは三）、またはホスホルアミダートである；
（ｘｉｉｉ）式ＩＩにおいて、Ｂは、ウリジンであり；Ｒ６は、Ｈであり；かつ、Ｒ５は、ホスホルアミダートである；
（ｘｉｖ）式ＩＩにおいて、Ｂは、シトシンであり；Ｒ６は、Ｈであり；かつ、Ｒ５は、ホスホルアミダートである；
（ｘｖ）式ＩまたはＩＩにおいて、Ｒ５は、ホスホルアミダートである；
（ｘｖｉ）式Ｉにおいて、Ｒ１は、非天然ヘテロアリールまたは複素環式部分である；
（ｘｖｉｉ）式ＩＩにおいて、Ｂは、非天然ヘテロアリールまたは複素環式部分である；
（ｘｖｉｉｉ）式Ｉにおいて、Ｒ２およびＲ３は、フルオロである；
（ｘｉｘ）式ＩまたはＩＩにおいて、Ｒ５およびＲ７は架橋を形成する；
（ｘｘ）式ＩまたはＩＩにおいて、Ｒ５およびＲ７は両方ともアミノ酸である；および
（ｘｘｉ）式ＩまたはＩＩにおいて、Ｒ５は、ホスホルアミダートであり、かつ、Ｒ７は、アミノ酸または他の酸素保護基である。
【００４３】
化合物（ｉ）〜（ｘｘｉ）の別の態様では、式ＩまたはＩＩのいずれかの代わりに式ＩＩＩまたはＩＶが用いられる。
【００４４】
フラビウイルスはプラス鎖ＲＮＡウイルスであるので、一態様では、Ｒ１またはＢは、宿主がウラシル、シトシン、グアニンもしくはアデノシンなどのＲＮＡ塩基、またはＲＮＡ塩基へと容易に代謝される塩基を模倣するまたは関連があるように選択される。別の態様では、活性なスピロ［２．４］ヘプタンは、ＲＮＡ塩基の誘導体、例えば、ウラシル、シトシン、グアニン、もしくはアデノシンのプロドラッグ、またはハロゲン化、アルキル化、リン酸化、もしくはアシル化誘導体であるＲ１またはＢを有する。
【００４５】
ＩＩ．定義
本発明を記載するために以下の用語が用いられる。用語が本明細書で具体的に定義されない場合には、その用語は、本発明を記載する上でのその使用の文脈でその用語を適用する熟練者により技術分野で承認されている意味を示す。
【００４６】
用語「薬学上許容される塩またはプロドラッグ」は、患者に投与した際に所望の有効化合物を提供するスピロ［２．４］ヘプタンの任意の薬学上許容される形態（エステル、リン酸エステル、エステルの塩、または関連の基など）を表すために、本明細書で使用される。薬学上許容される塩の例は、生理学上許容される陰イオン、例えば、トシル酸塩、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、α−ケトグルタル酸塩、およびα−グリセロリン酸塩を形成する、酸を伴って形成される有機酸付加塩である。硫酸塩、硝酸塩、炭酸水素塩、および炭酸塩を含む、好適な無機塩もまた形成可能である。薬学上許容される塩は、当技術分野で周知の標準的手順を用い、例えば、アミンなどの十分に塩基性化合物を生理学的に許容される陰イオンをもたらす好適な酸と反応させることによって得ることができる。カルボン酸のアルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウム、もしくはリチウム）またはアルカリ土類金属（例えば、カルシウム）塩もまた作製可能である。
【００４７】
薬学上許容されるプロドラッグとは、宿主内で代謝される、例えば、加水分解または酸化されて本発明の化合物を形成する化合物を意味する。プロドラッグの典型的な例としては、有効化合物の官能性部分に生物学的に不安定な保護基を有する化合物が含まれる。プロドラッグとしては、酸化、還元、アミノ化、脱アミノ化、ヒドロキシル化、脱ヒドロキシル化、加水分解、脱加水分解、アルキル化、脱アルキル化、アシル化、脱アシル化、リン酸化、脱リン酸化、または脱リン酸アミド化されて有効化合物が得られる化合物が含まれる。本発明の化合物はフラビウイルスに対して抗ウイルス活性を有するか、またはそのような活性を示す化合物へと代謝される。スピロ［２．４］ヘプタンはまた、５’−ホスホエーテル脂質もしくは５’−エーテル脂質、または「ＳＡＴＥ」誘導体として投与可能である。
【００４８】
用語「アルキル」とは、その文脈内に、場合により置換されていてもよい（例えば、Ｆを含むハロゲンで）、直鎖、分岐鎖、または環式完全飽和炭化水素基またはアルキル基を意味するものとする。
【００４９】
用語「アルケニル」とは、特に断りのない限り、隣接する炭素原子の間に少なくとも１つの二重結合、そしてアルキル基と類似の構造を含む非芳香族炭化水素基を意味する。例えば、ビニル基は、特に断りのない限り、アルケニル基である。
【００５０】
用語「アルキニル」とは、特に断りのない限り、隣接する炭素原子の間に少なくとも１つの三重結合、そしてアルキル基と類似の構造を含む非芳香族炭化水素基を意味する。
【００５１】
用語「置換」とは、その部分が、限定されるものではないが、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ＯＨ、メチル、ＣＦ３、フェニル、ベンジル、Ｎ３、アルキル、アルケニル、アルキニルなどを含む少なくとも１つの付加的置換基を持ち得ることを示す。
【００５２】
用語「アリール」または「芳香族」とは、文脈において、単環（例えば、ベンゼン、フェニル、ベンジル）または縮合環（例えば、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニルなど）を有する、置換（特に断りのない場合）または非置換一価芳香族基を意味し、本発明による化合物とその環の利用可能な任意の安定な位置で、または特に断りのない場合には示されている化学構造内で結合することができる。
【００５３】
ヘテロアリール環構造は、限定されるものではないが、とりわけ、イミダゾール、フリル、ピロール、フラニル、チエン、チアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、トリアゾール、オキサゾール、または縮合環構造（インドール、キノリンなど）などを含む、上記のように置換されていてもよい環（単環式）内に１以上の  窒素、酸素、または硫黄原子を有する飽和または不飽和環である。ヘテロアリール基としては、とりわけ、窒素含有ヘテロアリール基、例えば、ピロール、ピリジン、ピリドン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、トリアジン、テトラゾール、インドール、イソインドール、インドリジン、プリン、インダゾール、キノリン、イソキノリン、キノリジン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、イミダゾピリジン、イミダゾトリアジン、ピラジノピリダジン、アクリジン、フェナントリジン、カルバゾール、カルバゾリン、ペリミジン、フェナントロリン、フェナセン、オキサジアゾール、ベンズイミダゾール、ピロロピリジン、ピロロピリミジンおよびピリドピリミジン；硫黄含有芳香族複素環、例えば、チオフェンおよびベンゾチオフェン；酸素含有芳香族複素環、例えば、フラン、ピラン、シクロペンタピラン、ベンゾフランおよびイソベンゾフラン；ならびに窒素、硫黄および酸素の中から選択される２個以上のヘテロ原子を含んでなる芳香族複素環、例えば、チアゾール、チアジゾール(thiadizole)、イソチアゾール、ベンズオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾチアジアゾール、フェノチアジン、イソキサゾール、フラザン、フェノキサジン、ピラゾロキサゾール、イミダゾチアゾール、チエノフラン、フロピロール、ピリドキサジン、フロピリジン、フロピリミジン、チエノピリミジンおよびオキサゾールが含まれ、これらは総て置換されていてもよい。
【００５４】
用語「複素環」とは、少なくとも１つのヘテロ原子、すなわち、Ｏ、Ｎ、またはＳを含有する環式基を意味し、芳香族（ヘテロアリール）または非芳香族であり得る。本発明において使用するための例示的非芳香族複素環式基としては、とりわけ、例えば、ピロリジニル、ピロリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、オキセタニル、オキサチオラニル、ピリドン、２−ピロリドン、エチレン尿素、１，３−ジオキソラン、１，３−ジオキサン、１，４−ジオキサン、フタルイミド、およびスクシンイミドが含まれる。
【００５５】
一態様では、用語プリンまたはピリミジン塩基には、限定されるものではないが、アデニン、Ｎ６−アルキルプリン、Ｎ６−アシルプリン（ここで、アシルはＣ（Ｏ）（アルキル、アリール、アルキルアリール、またはアリールアルキルである）、Ｎ６−ベンジルプリン、Ｎ６−ハロプリン、Ｎ６−ビニルプリン、Ｎ６−アセチレンプリン(acetylanic purine)、Ｎ６−アシルプリン、Ｎ６−ヒドロキシアルキルプリン、Ｎ６−チオアルキルプリン、Ｎ２−アルキルプリン、Ｎ２−アルキル−６−チオプリン、チミン、シトシン、５−フルオロシトシン、５−メチルシトシン、６−アザピリミジン（６−アザシトシン、２−および／または４−メルカプトピルミジン(mercaptopyrmidine)を含む）、ウラシル、５−ハロウラシル（５−フルオロウラシルを含む）、Ｃ５−アルキルピリミジン、Ｃ５−ベンジルピリミジン、Ｃ５−ハロピリミジン、Ｃ５−ビニルピリミジン、Ｃ５−アセチレンピリミジン(acetylanic pyrimidine)、Ｃ５−アシルピリミジン、Ｃ５−ヒドロキシアルキルプリン、Ｃ５−アミドピリミジン、Ｃ５−シアノピリミジン、Ｃ５−ニトロピリミジン、Ｃ５−アミノピリミジン、Ｎ２−アルキルプリン、Ｎ２−アルキル−６−チオプリン、５−アザシチジニル、５−アザウラシリル、トリアゾロピリジニル、イミダゾロピリジニル、ピロロピリミジニル、およびピラゾロ−ピリミジニルが含まれる。プリン塩基としては、限定されるものではないが、グアニン、アデニン、ヒポキサンチン、２，６−ジアミノプリン、および６−クロロプリンが含まれる。この塩基上の官能性酸素および窒素基は、必要に応じまたは所望により保護することができる。好適な保護基は当業者によく知られ、トリメチルシリル、トリメチルヘキシルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリルおよびｔ−ブチルジフェニルシリル、トリチル、アルキル基、ならびにアシル基、例えば、アセチルおよびプロピオニル、メタンスルホニル、およびｐ−トルエンスルホニルが含まれる。あるいは、プリンまたはピリミジン塩基は、ｉｎ  ｖｉｖｏで切断可能な有効プロドラッグを形成するように置換することもできる。適当な置換基の例としては、アシル部分、アミンまたはシクロプロピル（例えば、２−アミノ、２，６−ジアミノまたはシクロプロピルグアノシン）が含まれる。
【００５６】
用語アシルとは、エステル基の非カルボニル部分が直鎖、分岐、または環式アルキルまたは低級アルキル（すなわち、Ｃ１−Ｃ４）、アルコキシアルキル（メトキシメチルを含む）、アラルキル（ベンジルを含む）、アリールオキシアルキル（フェノキシメチルなど）、アリール（ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ１−Ｃ４アルコキシで置換されていてもよいフェニルを含む）、スルホン酸エステル（アルキルなど）、またはアラルキルスルホニル（メタンスルホニルを含む）、一、二もしくは三リン酸エステル、トリチルまたはモノメトキシトリチル、置換ベンジル、トリアルキルシリル（例えば、ジメチル−ｔ−ブチルシリル）、またはジフェニルメチルシリルから選択されるカルボン酸エステルを意味する。エステル内のアリール基は場合によりフェニル基を含んでなる。用語「低級アシル」とは、非カルボニル部分が低級アルキル（すなわち、Ｃ１−Ｃ４）であるアシル基を意味する。
【００５７】
用語「アミノ酸」または「アミノ酸残基」とは、Ｄ−またはＬ−型天然または非天然アミノ酸を意味する。代表的なアミノ酸は、とりわけ、アラニン、β−アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、シスチン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、フェニルアラニン、ヒスチジン、イソロイシン、リシン、ロイシン、メチオニン、プロリン、セリン、トレオニン、バリン、トリプトファン、またはチロシンである。
【００５８】
用語「酸素保護基」とは、本明細書で用いる場合、適当であれば、酸素と共有結合しており、除去可能であり、一般に水素で置換可能な部分を意味する。例えば、酸素保護基は宿主に投与された後にｉｎ  ｖｉｖｏで、また、細胞によりｉｎ  ｖｉｔｒｏで除去される基であってもよいし、または製造過程で除去されてもよい。
【００５９】
リン酸エステルとは、特に断りのない限り、一、二、および三リン酸を意味する。
【００６０】
用語「ホスホアミダート」、「ホスホルアミダート」または「ホスホロアミダート」とは、３個の酸素基と１個のアミン（置換されていてもよい）に結合したリンを有する部分を意味する。典型的な構造は−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ１００）（ＯＲ１１０）ＮＲ１２０Ｒ１３０であり、ここで、Ｒ１００、Ｒ１１０、Ｒ１２０、およびＲ１３０はＨまたは所望の有機置換基であり得る。本発明において有用な好適なホスホルアミダートは、Madela, Karolina and McGuigan in 2012, “Progress in the development of anti-hepatitis C virus nucleoside and nucleotide prodrugs”, Future Medicinal Chemistry 4(5), pages 625-650 10:1021/jm300074yにより記載されている。本発明において有用なさらなるホスホルアミダートは、米国特許第７，９６４，５８０号；同第８，０７１，５６８号；同第８，１４８，３４９号；同第７，８７９，８１５号；同第７，９０２，２０２号；同第７，５４７，７０４号；同第７，９５１，７８９号；同第８，３２４，１７９号；ＥＰ２１２０５６５；ＥＰ１１４３９９５；米国特許第６，４５５，５１３号；および同第８，３３４，２７０号に記載されている。他のホスホルアミダートは、発明の背景に記載されているヌクレオシド特許に記載されている。
【００６１】
本発明において使用するためのホスホルアミダート基としては、構造：
【化１６】
2015517975.tif 000018
のものが含まれる。
【００６２】
他のホスホルアミダートとしては、構造：
【化１７】
2015517975.tif 000019
のものが含まれ、式中、
ＲＰ１は、置換されていてもよい直鎖、分岐、もしくは環式アルキル基、または置換されていてもよいアリール、ヘテロアリールもしくは複素環式基、またはそれらの結合された組合せであり；かつ
ＲＰ２は、−ＮＲＮ１ＲＮ２基またはＢ’基であり；
ここで、ＲＮ１およびＲＮ２はそれぞれ独立に、Ｈまたはアルキル基、多くの場合、Ｃ１−Ｃ６アルキル基（１、２または３個のヒドロキシル基で置換されていてもよい）であり、かつ、
Ｂ’は
【化１８】
2015517975.tif 000020
基であり；
ここで、Ｒ８は、アミノ酸の側鎖、例えば、（特に断りのない限り）多くの場合、アラニン、β−アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、シスチン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、フェニルアラニン、ヒスチジン、イソロイシン、リシン、ロイシン、メチオニン、プロリン、セリン、トレオニン、バリン、トリプトファン、またはチロシンからなる群から選択されるアミノ酸の側鎖であり（多くの場合、Ｒ８は、アラニン、ロイシン、バリン、イソロイシンまたはトレオニンから誘導される）、かつ、
Ｒ”は、特に断りのない限り、Ｈ、または置換されていてもよいＣ１−Ｃ２０直鎖、分岐、もしくは環式アルキル基、または置換されていてもよいアリール、ヘテロアリールもしくは複素環式基である。
【００６３】
好ましいＲＰ１基としては、置換されていてもよいＣ８−Ｃ２０アルキル基、ならびに置換されていてもよいフェニル、ナフチル、および単環式ヘテロアリール基、特に、患者の皮膚において化合物のバイオアベイラビリティを高め、かつ、毒性の軽減、治療係数の増大および薬物動態の増大（これらの化合物はより緩慢に代謝および排出される）を示すような基（特に、親油性基）が含まれる。
【００６４】
用語「Ｄ配置」とは、本発明の文脈で用いられる場合、非天然ヌクレオシドまたは「Ｌ」配置ではなく、糖部分の天然配置を模倣する原則的配置を意味する。用語「β」または「βアノマー」は、ヌクレオシド類似体の炭素環式部分の面の上にヌクレオシド塩基が構成（配置）されたヌクレオシド類似体に対して用いられる。
【００６５】
用語「併用投与する」および「併用投与」または併用療法は、少なくとも１つの他の抗フラビウイルス剤、多くの場合、本明細書に開示されている他のスピロ［２．４］ヘプタン抗ＨＣＶ剤を含む少なくとも１つの付加的抗ＨＣＶ剤と組み合わせた、本発明による少なくとも１つのスピロ［２．４］化合物の投与を表すために用いられる。併用投与の時期は、患者を処置する医療専門家により最良に決定される。これらの薬剤は同時に投与されるのが好ましい場合もある。あるいは、併用療法として選択される薬物は異なる時点で患者に投与してもよい。当然のことながら、２つ以上のウイルスまたは他の感染または他の症状が存在する場合には、本化合物は、必要に応じて他の感染または症状を処置するための他の薬剤と組み合わせてよい。
【００６６】
用語宿主とは、本明細書で用いる場合、細胞株および動物、一般にはヒトを含む、ウイルスが体内で複製可能な単細胞または多細胞生物を意味する。あるいは、宿主は、その複製または機能が本発明の化合物により変更され得るフラビウイルスまたはペスチウイルスゲノムの一部を有するものであり得る。用語宿主とは具体的には、感染細胞、フラビウイルス（例えば、ＨＣＶ）ゲノムの全部または一部でトランスフェクトされた細胞、および動物、特に、霊長類（チンパンジーを含む）およびヒトを意味する。本発明のほとんどの動物適用では、宿主はヒト患者である。しかしながら、特定の適応において、獣医学的適用も明らかに本発明により企図される（チンパンジーなど）。いくつかのフラビウイルス科ウイルスは、感染を受ける宿主動物に関して特異的であり、このような場合、宿主という用語は、フラビウイルスが感染する、またはフラビウイルスによる感染に感受性がある、ヒトを含む動物を意味する。宿主は、例えば、ウシ、ウマ、鳥類、イヌ、ネコなどであり得る。
【００６７】
ＩＩＩ．治療または予防の方法
治療とは、本明細書で用いる場合、フラビウイルス科ウイルス、例えば、Ｃ型肝炎に感染している宿主への有効化合物の投与を意味する。用語「予防的」または「防止的」とは、使用する場合、ウイルス性障害の発生を防ぐまたはその尤度を低減するための有効化合物の投与を意味する。本発明は、治療的および予防的または防止的両方の療法を含む。一態様では、有効化合物はフラビウイルス、例えば、Ｃ型肝炎に曝された、従ってその感染のリスクがある宿主に投与される。
【００６８】
本発明は、Ｃ型肝炎ウイルス、黄熱病ウイルス、デング熱ウイルス、日本脳炎、および西ナイルウイルス、特に、ＨＣＶ（薬剤耐性および多剤耐性型のＨＣＶおよび関連の病態、症状、またはＨＣＶ感染の合併症（肝硬変および関連の肝毒性を含む）を含む）、ならびにフラビウイルス感染に続発する他の症状、例えば、とりわけ、虚弱、食欲減退、体重減少、乳房隆起（特に、男性）、発疹（特に、掌）、血液の凝固難、皮膚のクモ状血管、錯乱、昏睡（脳症）、腹腔内液（腹水）の貯留、食道静脈瘤、門脈高血圧症、腎不全、脾臓肥大、血液細胞の減少、貧血、血小板減少、黄疸、および肝細胞癌を含む、必要とする宿主におけるフラビウイルス科ウイルス感染の治療または予防の方法を対象とする。本方法は、必要とする宿主に、有効量の本明細書に記載の少なくとも１つのスピロ［２．４］ヘプタンを、場合により少なくとも１つの付加的生理活性剤、例えば、付加的抗ＨＣＶ剤または抗フラビウイルス剤および／または抗癌剤と組み合わせて、さらに薬学上許容される担体添加剤および／または賦形剤と組み合わせて投与することを含んでなる。
【００６９】
さらに別の側面では、本発明は、ＨＣＶ感染などのフラビウイルス感染、またはＨＣＶを含むフラビウイルス感染の病態もしくは関連もしくは後発の病態、症状もしくは合併症（とりわけ、肝硬変および関連の肝毒性、虚弱、食欲減退、体重減少、乳房隆起（特に、男性）、発疹（特に、掌）、血液の凝固難、皮膚のクモ状血管、錯乱、昏睡（脳症）、腹腔内液（腹水）の貯留、食道静脈瘤、門脈高血圧症、腎不全、脾臓肥大、血液細胞の減少、貧血、血小板減少、黄疸、および肝細胞（肝臓）癌を含む）の防止または予防のための方法であり、該方法は、リスクのある患者に、有効量の、上記のような本発明のよる少なくとも１つの化合物を薬学上許容される担体、添加剤、または賦形剤と組み合わせて、場合により別の抗ＨＣＶ剤と組み合わせて投与することを含んでなる。別の態様では、本発明の有効化合物は、肝炎関連肝臓移植後の患者に新たな器官を保護するために投与することができる。
【００７０】
スピロ［２．４］ヘプタンは、所望により、レシピエントに投与した際に親化合物を直接もしくは間接的に提供するか、またはそれ自体活性を示す任意の塩またはプロドラッグとして投与することができる。非限定例として、薬学上許容される塩、ならびに化合物の生物活性、薬物動態、半減期、制御送達、親油性、吸収速度、活性な５’−三リン酸へのリン酸化の容易性または所望の投与経路を用いた送達効率を改良するために、ヒドロキシルまたはアミン官能基などの官能基において修飾された化合物がある。目的特性を達成するために有効化合物の特性を改良するための方法は当業者に公知であるか、または標準的方法、例えば、アシル化、リン酸化、ホスホアミド化、ホスホン化、アルキル化、ペグ化、または所望のＲ１もしくはＢへと代謝されるＲ１もしくはＢの選択によって容易に評価することができる。
【００７１】
ＩＶ．医薬組成物
本発明の一側面において、本発明による医薬組成物は、抗フラビウイルス（特に抗ＨＣＶを含む）的に有効な量の、本明細書に記載の少なくとも１つのスピロ［２．４］化合物を、場合により、薬学上許容される担体、添加剤、または賦形剤と組み合わせて、さらに場合により、抗ＨＣＶ剤などの少なくとも１つの他の抗ウイルス剤と組み合わせて含んでなる。
【００７２】
本発明は、フラビウイルス感染、例えば、Ｃ型肝炎感染を治療するために有効な量の本発明のスピロ［２．４］ヘプタン化合物の１つ、またはその塩もしくはプロドラッグを、薬学上許容される担体または賦形剤中に含む医薬組成物を含む。別の態様では、本発明は、フラビウイルス感染、例えば、Ｃ型肝炎感染を予防するために有効な量の本発明のスピロ［２．４］ヘプタン化合物の１つ、またはその塩もしくはプロドラッグを、薬学上許容される担体または賦形剤中に含む医薬組成物を含む。
【００７３】
当業者ならば、治療上有効な量が、処置する感染または症状、その重篤度、用いる治療レジメン、使用する薬剤の薬物動態、ならびに処置する患者または被験体（動物またはヒト）によって異なることを認識し、このような治療量は担当の医師または専門家により決定可能である。
【００７４】
本発明によるスピロ［２．４］ヘプタン化合物は、薬学上許容される担体との混合物として処方することができる。一般に、医薬組成物を経口投与可能な形態で投与することが好ましいが、特定の処方物は非経口、静脈内、筋肉内、局所、経皮、口内、皮下、坐剤、または他の経路（鼻腔内スプレーを含む）を介しての投与することもできる。静脈内および筋肉内処方物は多くの場合、無菌生理食塩水中で投与される。当業者ならば、水または他のビヒクル中で可溶性を高めるために処方物を改良することができ、例えば、十分に当分野の通常の技術の範囲内にある軽微な変更（塩形成、エステル化など）によって容易に達成できる。患者の最大有益効果に合わせて本化合物の薬物動態を管理するために特定の化合物の投与経路および投与レジメンを改良することも、十分に通常技術者の技術の範囲内にある。
【００７５】
ある特定の医薬投与形においては、特にアシル化（アセチル化またはその他）、およびエーテル（アルキルおよび関連）誘導体、リン酸エステル、ホスホルアミダート、および本発明の様々な塩形態を含む、本化合物のプロドラッグ形態が好ましい。当業者ならば、宿主生物または患者内の標的部位への有効化合物の送達を促進するために本化合物をプロドラッグ形態にどのようにすれば容易に改変できるかが分かるであろう。通常の技術者ならばまた、化合物の意図される効果を最大化するために宿主生物または患者内の標的部位に本化合物を送達する上で、適用可能であれば、プロドラッグの有利な薬物動態パラメーターを利用することもできる。
【００７６】
本発明による治療上有効な処方物内に含まれる化合物の量は、フラビウイルス感染または症状、例えば、ＨＣＶ感染の処置、ＨＣＶ感染の尤度の低減、またはＨＣＶもしくはその二次的影響（ＨＣＶに続発して起こる病態、症状、および／もしくは合併症を含む）の阻害、軽減、および／もしくは根絶に有効な量である。一般に、医薬投与形中の本化合物の治療上有効な量は通常、使用する化合物、処置する症状または感染および投与経路に応じて、約０．００１ｍｇ／患者ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日またはそれを上回る量、より多くの場合、約０．１ｍｇ／ｋｇをやや下回る量〜約２５ｍｇ／ｋｇ／日を超える量、またはそれをかなり超える量までの範囲である。本発明による有効ヌクレオシド化合物は多くの場合、患者における薬剤の薬物動態に応じて、約０．１ｍｇ／患者ｋｇ〜約１５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲の量で投与される。この用量範囲は一般に、患者の血液１ｃｃ当たり約０．００１〜約１００、約０．０５〜約１００マイクログラムの範囲となり得る有効血中濃度の有効化合物をもたらす。
【００７７】
多くの場合、これらの感染を治療、予防またはその発症を遅延させるために、かつ／あるいはフラビウイルス感染、例えば、ＨＣＶ感染、またはＨＣＶの続発性病態、症状もしくは合併症の尤度を低減するために、本組成物は、経口投与形として、少なくとも1日１回約２５０マイクログラムから約５００ｍｇの範囲またはそれを超える量で、例えば、１日に最大４回、少なくとも２５、５０、１００、１５０、２５０または５００ミリグラムで投与される。本化合物は多くの場合、経口投与されるが、非経口的に、局所的に、または坐剤形態で、ならびに鼻腔内に、鼻腔スプレーとしてまたはそれ以外に本明細書に記載されているように投与してもよい。
【００７８】
特に断りのない限り、別の抗ＨＣＶまたは抗フラビウイルス化合物と組み合わせて本化合物を併用投与する場合、投与する本発明による化合物の量は、併用投与される第２の薬剤およびウイルスに対するその効力、患者の症状および処置する疾患または感染の重篤度、および投与経路に応じて、約０．０１ｍｇ／患者ｋｇ〜約５００ｍｇ／患者ｋｇの範囲、またはそれを超える量、またはかなり超える量である。他の抗ＨＣＶ剤または抗フラビウイルス剤は例えば、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５００ｍｇ／ｋｇの範囲の量で投与され得る。特定の好ましい態様では、これらの化合物は、多くの場合、一般に患者における２種類の薬剤の薬物動態に応じて、約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇの範囲またはそれを超える量（通常、約１００ｍｇ／ｋｇまで）で投与され得る。これらの用量範囲は一般に、患者において有効血中濃度の有効化合物をもたらす。
【００７９】
本発明の目的では、本発明による組成物の予防的または防止的に有効な量は、上記で治療上有効な量に関して示したものと同じ濃度範囲内にあり、通常は治療上有効な量と同じである。
【００８０】
有効化合物の投与は、持続的（点滴静注）から１日当たり数回の経口または鼻腔内投与（例えば、Ｑ．Ｉ．Ｄ．）または経皮投与までの範囲にわたり、他の投与経路の中でも経口、局所、非経口、筋肉内、静脈内、皮下、経皮（浸透促進剤を含み得る）、口内、坐剤投与を含み得る。腸溶コーティング経口錠剤もまた、経口投与経路からの化合物のバイオアベイラビリティを高めるために使用可能である。最も有効な投与形は、選択された特定の薬剤のバイオアベイラビリティ／薬物動態ならびに患者における疾患の重篤度によって決まる。経口投与形は、投与の容易性と有望な患者コンプライアンスの見込みから特に好ましい。
【００８１】
本発明による医薬組成物を作製するためには、治療上有効な量の本発明による１以上の化合物を、多くの場合、従来の調剤技術に従って薬学上許容される担体と緊密に混合して一用量を作製する。担体は、例えば経口または非経口などの投与に求められる製剤の形態に応じて多様な形態を採り得る。経口投与形の医薬組成物を作製する場合には、通常の製薬媒体はいずれも使用可能である。よって、懸濁剤、エリキシル剤、および液剤などの液体経口製剤には、水、グリコール、オイル、アルコール、香味剤、保存剤、着色剤などを含む好適な担体および添加剤が使用可能である。散剤、錠剤、カプセル剤などの固体経口製剤、および坐剤などの固体製剤には、デンプン、糖担体（例えば、デキストロース、マニフォールド、ラクトース、および関連の担体）、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などを含む好適な担体および添加剤が使用可能である。所望により、錠剤またはカプセル剤は、標準的技術により腸溶コーティングすることまたは徐放性とすることが可能である。これらの投与形の使用は、患者における化合物のバイオアベイラビリティを有意に高め得る。
【００８２】
非経口製剤では、担体は、分散を助けるものを含む他の成分も含み得るが、通常、無菌水または塩化ナトリウム水溶液を含んでなる。当然のことながら、無菌水が使用され、無菌として維持される場合には、これらの組成物および担体は滅菌される。注射懸濁液も調製可能であり、この場合には、適当な液体担体、沈殿防止剤などが使用可能である。
【００８３】
リポソーム懸濁液（ウイルス抗原に標的化されるリポソームを含む）もまた従来の方法によって作製し、薬学上許容される担体を得ることができる。これは、本発明によるヌクレオシド化合物の遊離ヌクレオシド、アシル／アルキルヌクレオシドまたはリン酸エステルプロドラッグ形態の送達に適当であり得る。
【００８４】
本発明による特に好ましい態様では、本化合物および組成物は、ＨＣＶ感染、またはＨＣＶの続発性病態、症状もしくは合併症を治療、予防または遅延させるために使用される。
【００８５】
ＩＶ．組合せおよび交互療法
抗ウイルス剤での長期間処置の後にウイルスの薬剤耐性変異体が出現し得ることはよく認識されている。薬剤耐性は最も一般的には、ウイルス複製に使用される酵素をコードする遺伝子の突然変異によって生じる。ＨＣＶ感染を含むフラビウイルス感染に対する薬剤の有効性は、化合物を、その成分薬剤のものとは異なる突然変異を誘導するか、または異なる経路を介して作用する別の、おそらくは他の２種類または３種類の抗ウイルス化合物
と組み合わせてまたは交互に投与することによって長期化、増強または回復させることができる。あるいは、このような併用療法（協調を考えるならば、交互療法を含めることができる）により薬物動態、生体分布、半減期、または他の薬物パラメーターを変更することもできる。開示されているスピロ［２．４］ヘプタンはＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤であるので、この化合物を例えば下記のものと組み合わせて宿主に投与することが有用で有り得る：
（１）プロテアーゼ阻害剤、例えば、ＮＳ３／４Ａプロテアーゼ阻害剤；
（２）ＮＳ５Ａ阻害剤；
（３）別のＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤；
（４）ＮＳ５Ｂ非基質阻害剤；
（５）ペグ化またはそれ以外の修飾を受けていてもよいインターフェロンα−２ａ、および／またはリバビリン；
（６）非基質性阻害剤；
（７）ヘリカーゼ阻害剤；
（８）アンチセンスオリゴデオキシヌクレオチド（Ｓ−ＯＤＮ）；
（９）アプタマー；
（１０）ヌクレアーゼ耐性リボザイム；
（１１）マイクロＲＮＡおよびＳｉＲＮＡを含むｉＲＮＡ；
（１２）ウイルスに対する抗体、部分抗体またはドメイン抗体、または
（１３）宿主抗体応答を誘導するウイルス抗原または部分抗原。
【００８６】
本発明のスピロ［２．４］ヘプタンと組み合わせて投与することができる抗ＨＣＶ剤の非限定例は、以下のものである：
（ｉ）プロテアーゼ阻害剤、例えば、テラプレビル（インシベック）、ボセプレビル（ビクトレリス）、ＡＣＨ−２６８４；ＡＺＤ−７２９５；ＢＭＳ−７９１３２５；ダノプレビル；フィリブビル；ＧＳ−９２５６；ＧＳ−９４５１；ＭＫ−５１７２；セトロブビル；ソバプレビル；テゴブビル；ＶＸ−１３５；ＶＸ−２２２およびＡＬＳ−２２０；
（ｉｉ）ＮＳ５Ａ阻害剤、例えば、ＡＣＨ−２９２８およびＡＣＨ−３１０２；
（ｉｉｉ）ＮＳ５Ｂ阻害剤、例えば、ＡＣＨ−３１０２；ＡＺＤ−７２９５；クレミゾール；ＩＴＸ−５０６１；ＰＰＩ−４６１；ＰＰＩ−６８８；ＩＤＸ−７１９、ＰＳＩ−７９７７およびメリシタビン；
（ｉｖ）ＮＳ５Ｂ阻害剤、例えば、ＭＢＸ−７００；および、
（ｖ）抗体、例えば、ＧＳ−６６２４。
【００８７】
肝臓癌または肝硬変に至る進行性Ｃ型肝炎を処置するためにスピロ［２．４］ヘプタンを投与する場合、一態様では、この化合物は、例えば、Zhu により“New Agents on the Horizon in Hepatocellular Carcinoma” Therapeutic Advances in Medical Oncology, V 5(1), January 2013, 41-50に記載されているように肝細胞癌（ＨＣＣ）を処置するために一般に用いられている別の薬物と組み合わせて、または交互に投与することができる。宿主がＨＣＣを有するか、またはそのリスクがある場合の併用療法に好適な化合物の例としては、抗血管新生剤、スニチニブ、ブリバニブ、リニファニブ、ラムシルマブ、バブシズマブ(bavcizumab)、セディラニブ、パゾパニブ、ＴＳＵ−６８、レンバチニブ、ＥＧＦＲに対する抗体、ｍＴｏｒ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、およびヒストンデアセチラーゼ阻害剤が含まれる。
【００８８】
Ｖ．本発明のスピロ［２．４］ヘプタンの製造方法
本発明の化合物を提供するための一般法は当技術分野で公知であるか、または本明細書に記載されている。記載の化合物の製造方法の例は図２〜１１に詳細に示され（試薬の詳細は図面の簡単な説明に示す）、これらは通常の技術者の技術の範囲内で所望により、または軽微な変更を加えて使用することができる。さらなる例示を下記の詳細な合成例に示す。
【００８９】
下記の略号を合成スキームにおいて用いる。
（Ｂｏｃ）２Ｏ：二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル；
ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン；
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、無水；
ＯｓＯ４：四酸化オスミウム；
ＮＭＯ：Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド；
ＢｚＣｌ：塩化ベンゾイル；
ＮａＢＨ４：水素化ホウ素ナトリウム；
ＨＣｌ：塩酸；
ＮａＮＯ２：亜硝酸ナトリウム；
ＣＨ３ＣＯＯＨ：酢酸；
ＮａＯＭｅ：ナトリウムメトキシド；
ＰＴＳＡ：ｐ−トルエンスルホン酸；
ＴＢＤＭＳＣｌ２：１，３−ジクロロ−１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサン；
ＤＣＭ：塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２）、無水；
ｍ−ＣＰＢＡ：ｍ−クロロ過安息香酸；
ｎ−ＢｕＬｉ：ｎ−ブチルリチウム；
ＣｅＣｌ３．７Ｈ２Ｏ：塩化セリウム（ＩＩＩ）七水和物；
ＭｅＩ２：ジヨードメタン；
ＤＩＡＤ：アゾジカルボン酸ジイソプロピル；
ＴＰＰ：トリフェニルホスフィン；
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸；
ＴＢＡＦ：フッ化テトラブチルアンモニウム；
ＮＭＩ：Ｎ−メチルイミダゾール；
ＤＰＰＡ：アジ化ジフェニルホスホリル；
ＮａＨ：水素化ナトリウム；
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル；
シリカゲル（２３０〜４００メッシュ、ソルベント）；
Ｎａ２ＳＯ４：硫酸ナトリウム（無水）；
ＤＭＦ：Ｎ’Ｎジメチルホルムアミド、無水(androus)；
ＮＨ４ＯＨ：水酸化アンモニウム；
ＥｔＯＨ：エタノール；
ＭｅＯＨ：メタノール；
ＤＡＳＴ：三フッ化ジエチルアミノ硫黄；
ＮａＨＣＯ３：炭酸水素ナトリウム；
ＢｎＣｌ：塩化ベンジル；
ＮＨ３：アンモニア；
ＰＣＣ：クロロクロム酸ピリジニウム；
ＣＨ３Ｌｉ：メチルリチウム；および
ＣＨ３ＭｇＢｒ：臭化メチルマグネシウム
【実施例】
【００９０】
一般法
融点はＭｅｌ−ｔｅｍｐ  ＩＩ実験装置で測定し、補正は行わない。核磁気スペクトルは、内部標準としてテトラメチルシランを用い、Ｖａｒｉａｎ  Ｍｅｒｃｕｒｙ  ４００分光計にて、１Ｈ  ＮＭＲは４００ＭＨｚで、１３Ｃ  ＮＭＲは１００ＭＨｚで、またはＶａｒｉａｎ  Ｉｎｏｖａ  ５００分光計にて、１Ｈ  ＮＭＲは５００ＭＨｚで、１３Ｃ  ＮＭＲは１２５ＭＨｚで記録した。化学シフト（δ）は、ｓ（一重線）、ｂｓ（幅広の一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｑ（四重線）、ｍ（多重線）として表す。Ｕ．Ｖスペクトルは、Ｂｅｃｋｍａｎ  ＤＵ−６５０分光光度計で記録した。旋光度は、ＪＡＳＣＯ  ＤＩＰ−３７０デジタル旋光で測定した。高分解能質量スペクトルは、Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  Ａｕｔｏｓｐｅｃ高分解能質量分析計で記録した。元素分析は、Ａｔｌａｎｔｉｃ  Ｍｉｃｒｏｌａｂｓ  Ｉｎｃ．  Ｎｏｒｃｒｏｓｓ，ＧＡにより行った。ＴＬＣは、Ａｎａｌｔｅｃｈ  Ｃｏから購入したＵｎｉｐｌａｔｅ（シリカゲル）で行った。
【００９１】
図２の詳細な合成プロトコール
［３−オキソ−２−アザビシクロ（２．２．１）ヘプト−５−エン−２−カルボン酸（±）−ｔｅｒｔ−ブチル］（２）。  テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１１０．０ｇ、５０４．５ｍｍｏｌ）の溶液を、テトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）中、ラセミ１（５０．０ｇ、４０３．２ｍｍｏｌ）、および４−ジメチルアミノピリジン（０．５ｇ、４．０ｍｍｏｌ）の懸濁液にゆっくり加えた。この褐色の、曇りのある溶液を反応が完了するまで２０℃で撹拌した。この溶液を真空濃縮して褐色泡沫を得た。シクロヘキサンから２回の再結晶化を行い、生成物２（ラセミ）を淡桃色の結晶として得た（８０．８ｇ、８０％）；mp 70.5 - 71.5℃; 1H NMR (CDCl3):δ1.5 (s, 5H), 2.15 (d,  J = 8.5 Hz, 1H), 2.35 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.39 (s, 1H), 4.96 (s, 1H), 6.66 (m, 1H), 6.89 (dd, J = 5.6 & 2.1 Hz, 1H); MS: (M+H)+ 210。
【００９２】
（−）−［３−オキソ−２−アザビシクロ（２．２．１）ヘプト−５−エン−２−カルボン酸（１Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル］（３）。  ３０℃にて、５０％テトラヒドロフラン：５０％リン酸バッファー（５０ｍＭ、ｐＨ８．０）中、１０ｇ（４７．８ｍｍｏｌ）の（±）２を含有する溶液（５００ｍｌ）に、サビナーゼ（１５ｍｌ、１６Ｌ）を加えた。反応を最大２日間ＴＬＣによりモニタリングした。反応が完了した際（変換率５１％）、明澄化した溶液のｐＨを炭酸水素ナトリウム溶液で９まで引き上げた。次に、これをシクロヘキサン（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を１００ｍｌの炭酸水素ナトリウム溶液で逆抽出した後、１００ｍｌのブラインで洗浄した。蒸発および乾燥を行い、褐色の粗生成物を得た。得られた粗生成物を２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製し、自由流動性の白色固体（−）−３（４．２ｇ、８４％）を得、これを、真正の鏡像異性体的に純粋な標品を用いることで同定した（標品の旋光度［α］２４Ｄ−１９４°（ｃ  ２．０、ＣＨＣｌ３）。鏡像体過剰率は、旋光度により分析した場合、９９％より高かった。Mp 88.6℃; [α]24D - 193°(c 2.0, CHCl3); 1H NMR (CDCl3): δ1.5 (s, 5H), 2.15 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 2.35 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.39 (s, 1H), 4.96 (s, 1H), 6.66 (m, 1H), 6.89 (dd, J = 5.6 & 2.1 Hz 1H)。
【００９３】
（−）−（１Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５，６−ジヒドロキシ−３−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボ−レート（４）。  アセトン（２００ｍＬ）中、３−オキソ−２−アザビシクロ（２．２．１）ヘプト−５−エン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル３（５０．０ｇ、２３９．２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド（５５．９ｇ、４７７．７ｍｍｏｌ）を撹拌しながら０℃で加え、次いで、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール（２．５ｍＬ）中、ＯｓＯ４（１２１ｍｇ、０．４７６ｍｍｏｌ）の溶液を加え、この混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を真空蒸発させ、溶出剤として３０％ＥｔＯＨ／ヘキサンを用い、残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色固体を得た（３５ｇ、７０％）。[α]24D  - 28.19 (c 1.0 CHCl3); 1H-NMR (500 MHz, CDCl3):δ4.33 (m, 1H), 4.24 (m, 1H), 4.09 (m, 1H), 3.92 (brs, 1H), 3.76 (brs, 1H), 2.80 (m, 1H), 2.10 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 1.99 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 1.52 (s, 9H); HR-MS理論値(C11H17NO5+H) + 244.1107, 測定値244.1321。
【００９４】
二安息香酸（−）−（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−（ヒドロキシメチル）シクロペンタン−１，２−ジイル（５）。  ０℃にて、無水ジクロロメタン（１５０ｍｌ）中、ジオール４（１０．０ｇ、４１．１ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（７．５ｇ、６１．４ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化ベンゾイル（１１．９ｍＬ、１０２．８ｍｍｏｌ）を加えた。次に、この混合物を１時間撹拌し、水で急冷し、混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（８％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、ベンゾイル化中間体を白色固体として得た。[α]24D - 43.40; 1H-NMR (500 MHz, CDCl3):δ7.82 (m, 4H), 7.50 (m, 2H), 7.25 (m, 4H), 5.59 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.48 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.70 (m, 1H), 3.13 (m, 1H), 2.43 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 2.76 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 1.57 (s, 9H)。このベンゾイル化中間体(bezoylated intermediated)（１２．０ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）をメタノールに溶かし、０℃で水素化ホウ素ナトリウム(sodium borohydried)（２．７ｇ、６６．５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温まで温めた。１．５時間後、混合物を１Ｎ  ＨＣｌで急冷し、真空濃縮した。水層を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％ＤＣＭ／ヘキサン）により精製し、化合物５（８．５ｇ、９５％）を灰白色固体として得た。mp 78-79℃; 1H-NMR (500 MHz, CDCl3):δ7.97 (m, 4H), 7.54 (m, 2H), 7.38 (m, 4H), 5.56 (m, 1H), 5.38 (s, 1H), 5.30 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 3.87 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 2.52 (m, 2H), 1.43 (s, 9H); HR-MS理論値 (C25H29NO7+H) + 456.1944, 測定値456.2017。
【００９５】
二安息香酸（−）−（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−５−（ヒドロキシメチル）シクロペンタン−１，２−ジイル塩酸塩（６）。  エーテル（１５ｍｌ）中２ＮのＨＣｌ溶液を、０℃にて、メタノール中化合物５（１０．０ｇ、２１．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。この混合物を室温までゆっくり温め、２時間継続撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を無水エーテル（１２０ｍＬ）で処理し、生成物６を沈殿させた。この沈殿生成物をエーテル（５０ｍＬ×２）で洗浄し、標題化合物を白色固体として得た。[α]D 25 - 28.19°; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6):δ8.40 (bs, 2H, D2O exchange, NH2) , 7.88 (m, 4H), 7.64 (m, 2H), 7.45 (m, 4H), 5.48 (m, 2H), 5.07 (m, 1H), 3.96 (m, 1H), 3.61 (m, 1H), 3.52 (m, 1H), 2.47および2.39 (m, 1H), 1.63 (m, 1H); HR-MS 理論値 (C20H21NO5) + 355.1420, 測定値335.1293。
【００９６】
二安息香酸（＋）−（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）シクロペント−３−エン−１，２−ジイル（７）。  アセトニトリル／水（１：１）混合物中、二安息香酸（−）−（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−５−（ヒドロキシメチル）シクロペンタン−１，２−ジイル塩酸塩（６）（１０．０ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）のよく撹拌した溶液に、０℃にて、亜硝酸ナトリウム（８．８ｇ、１２７．８ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。１５分後、５０％酢酸水溶液を０．５時間かけて滴下し、この混合物を２時間激しく撹拌した。有機溶媒を減圧下で除去し、混合物の残りを水で急冷した。水相をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、化合物７を得た。[α]24D - 156°(c 1.0, CHCl3);  1H NMR (500 MHz, DMSO-d6):δ8.05 (m, 2H), 7.89 (m, 2H), 7.52 (m, 2H), 7.38 (m, 2H), 7.28 (m, 2H), 6.11 (m, 3H), 5.54 (m, 1H), 3.87- 3.82 (m, 2H), 3.27 (m, 1H), 2.29 (m, 1H)。HR-MS理論値 (C25H29NO7+H) + 339.1154, 測定値339.1286。
【００９７】
（＋）−（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）シクロペント−３−エン−１，２−ジオール（８）。  Ｎ２雰囲気下、室温で、メタノール中、二安息香酸（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）シクロペント−３−エン−１，２−ジイル（７）（７．５ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ナトリウムメトキシド（メタノール中２５重量％）（１４．３ｍＬ、７７．６６ｍｍｏｌ）を２０分かけて滴下した。この混合物を室温で２時間撹拌し、１Ｎ  ＨＣｌ溶液をｐＨが中性となるまで滴下して急冷した。溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、トリオール８（２ｇ、７１％）を油状物質として得た；[α]24D +254.04°(c 1.0, MeOH);  1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ2.78 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 3.73 (dd, J = 5.0, 11.0 Hz, 1H), 3.55 (dd, J = 6.5, 10.5 Hz, 1H), 3.93 (t, 1H), 4.50 (t, 1H), 5.88-5.87 (m,  1H), 5.97 (d, J = 6.0 Hz, 1H); 13C NMR (125 MHz, CD3OD) δ53.7, 62.2, 73.2, 74.5, 132.0, 135.0;  HR-MS 理論値 (C6H10O3-H) + 129.0630, 測定値129.0553。
【００９８】
（＋）−ｔｅｒｔ−ブチル（（（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）−２，２−ジメチル−４，６ａ−ジヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メトキシ）ジメチルシラン（９）。  ０℃に冷却した乾燥アセトン（３０ｍＬ）中、化合物（８）（４．０ｇ、３０．７ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＰＴＳＡ（０．１８ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を加え、２，２−ジメトキシプロパン（４．５ｍＬ、３６．９ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を室温で２時間撹拌し、固体ＮａＨＣＯ３（０．１５ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）で急冷し、懸濁液をセライトパッドで濾過した。このセライトベッドをアセトン（２０ｍＬ）で洗浄し、濾液を真空濃縮した。粗アセトニドをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、アセトニド中間体（４．０ｇ、７６％）を油状物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ5.94-5.93 (m, 1H), 5.78-5.76 (m, 1H), 5.16-5.15 (m, 1H), 4.61-4.60 (m, 1H), 3.76-3.73 (m, 1H), 3.58-3.55 (m, 1H), 3.00-2.99 (m, 1H), 1.95 (br, OH), 1.43 (s, 3H), 1.36 (s, 3H)。乾燥ジクロロメタン（５０ｍＬ）中、アセトニド中間体（４．０ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（４．８ｇ、７０．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を０℃で冷却した。混合物中にＴＢＤＭＳＣｌ（７．０９ｇ、４７．０ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、室温で一晩、継続撹拌した。この混合物を１００ｍＬのジクロロメタンで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍｌ×２）で、最終的には水（５０ｍｌ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、９を油状物として得た（５．３ｇ、８０％）；[α]24D +86.39°(c 0.2, CHCl3); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ5.83-5.81 (m, 1H), 5.73-5.71 (m, 1H), 5.09-5.07 (m, 1H), 4.51-4.49 (m, 1H), 3.67-3.65 (m, 1H,),  3.55-3.52 (m, 1H), 2.99-2.91 (m, 1H), 1.39 (s, 3H), 1.33 (s, 3H), 0.89-0.85 (m, 9H), 0.082-0.014 (m, 6H)。HR-MS 理論値 (C26H32O5Si+H) + 453.2019, 測定値453.2123。
【００９９】
（＋）−ｔｅｒｔ−ブチル（（（１ａＲ，１ｂＲ，４ａＲ，５Ｓ，５ａＲ）−３，３−ジメチルテトラヒドロ−１ａＨ−オキシレノ［２’，３’：３，４］−シクロペンタ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）メトキシ）ジメチルシラン（１０）。  室温にて、ジクロロメタン（４０ｍＬ）中、化合物９（５．０ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（１３．６ｇ、７８．９ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。混合物を室温で６時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で急冷し、この混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、エポキシド１０（３．５ｇ、６６％）を油状物として得た。[α]24D +58.19°(c 1.0, CHCl3); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ4.54-4.52 (m, 1H), 3.91-3.90 (m, 1H,),  3.73-3.69 (m, 1H), 3.59-3.55 (m, 3H), 2.316-2.311 (m, 1H), 1.38 (s, 3H), 1.22 (s, 3H), 0.83-0.82 (m, 9H), 0.006-0.000 (m, 6H); HR-MS 理論値 (C15H28O4Si+H) + 301.1757, 測定値301.1895。
【０１００】
（−）−（３ａＳ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−２，２−ジメチル−５−メチレンテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−オール（１１）。  −１０℃の、ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中、ヨウ化トリメチルスルホニウム（３０ｇ、１４９．５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ｎ−ＢｕＬｉ  ２．５Ｍヘキサン溶液（４６．０ｍＬ、８３．０ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中、エポキシド（１０）（５．０ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）を導入し、反応物を１時間かけて０℃までゆっくり温めた後、混合物を周囲温度で２時間撹拌した。この反応物を水で急冷し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、アリルアルコール１１（４ｇ、８０％）を油状物として得た。[α]22 D -20.35°(c 2.0, CHCl3); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ5.31 (s, 1H), 5.11(s, 1H), 4.52 (d, J = 6 Hz, 1H), 4.32-4.31 (m, 1H),  4.13-4.11 (m, 1H), 3.81-3.79 (m, 2H), 3.62-3.60  (m, 1H), 3.91-3.90 (m, 1H,), 2.62 (br, 1H), 1.30 (s, 3H), 1.20 (s, 3H), 0.80 (m, 9H), 0.013-0.006 (m, 6H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ157.9, 115.9, 92.6, 88.8, 84.1, 72.4, 59.0, 32.6, 31.5, 30.4, 24.0, 0.05; HR-MS 理論値 (C16H30O4Si+H) + 315.1913, 測定値315.1892。
【０１０１】
（−）−（３ａＳ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−２，２−ジメチル−５−メチレン−テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−オール（１２）。  アリルアルコール１１（４ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃でデス・マーチン（８．１ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を周囲温度まで温め、１時間撹拌した。この混合物をセライトベッドに通し、得られた濾液を減圧下で濃縮して粗アリルケトンを得、それ以上精製せずにそのまま次の工程に進んだ。この粗アリルケトン（３．５ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）を無水メタノールに溶かし、この溶液を−７８℃で冷却した。−７８℃でＣｅＣｌ３．７Ｈ２Ｏ（５．８ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）を加え、１０分撹拌した後にＮａＢＨ４（０．５４ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）を一度に加えた。−７８℃で１５分撹拌した後に、反応混合物を０℃とし、その後、飽和ＮＨ４Ｃｌ（３０ｍＬ）を加え、この混合物を１時間、撹拌放置した。溶媒を低温および減圧下で除去し、残渣をＤＣＭ（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせたＤＣＭ抽出物をブライン（４０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、化合物１２（３．２ｇ、８０％）を油状物として得た。[α]22 D -96.878°(c 2.01, CHCl3); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ5.26(s, 1H), 5.10 (s, 1H), 4.52 (m, 2, 3- H’s,  2H), 4.4 (m, 1H, 1-H’), 3.71 (dd, J = 4 & 10 Hz, 1H, 5- Ha), 3.53 (dd, J = 4 & 10 Hz, 5- Hb, 1H),  2.57 (br, 1H),  2.29 ( d, J = 10.5 Hz, D2O exchange, OH), 1.38 (s, 3H), 1.30 (s, 3H), 0.85 (m, 9H), 0.013-0.006 (m, 6H)。13C NMR(125 MHz, CDCl3) 159.01, 115.9, 115.4, 86.85, 84.85, 79.48, 71.63, 57.21, 32.13, 31.54, 30.33, 23.83, 0.015; HR-MS 理論値 (C16H30O4Si+H) + 315.1913, 測定値315.1987。
【０１０２】
（−）−（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）−４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−２，２−ジメチルテトラヒド−ロスピロ［シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５，１’−シクロプロパン］−６−オール（１３）。  無水エーテル（５０ｍＬ）中、１２（３ｇ、９．５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にて、ジエチル亜鉛（ヘキサン中１．０Ｍ溶液、２４．２ｍＬ、２８．６ｍｍｏｌ）、次いで、ジヨードメタン（４．６ｍＬ、５７．３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温とし、８時間還流した。反応混合物を０℃に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２０ｍＬ）で急冷し、エーテル（２×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、１３（３．０ｇ、９３％）を油状物として得た。[α]24 D -86.03° (c 2.01, CHCl3); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ4.55 (m, 1H), 4.49 (m, 1H), 4.08 (m, 1H), 3.59 (dd, J = 3.0 & 9.5 Hz), 3.50 (dd, J = 4.5 & 10.5 Hz, 1H), 2.22 (d, J = 10.5 Hz, D2OをOHに交換, 1H), 1.57 (m, 1H), 1.44 (s, 3H), 1.31 (s, 3H), 0.84 (m, 10H), 0.43 (m, 1H), 0.32 (m, 1H), 0.24 (1H), -0.06 (s, 6H)。13C NMR(125 MHz, CDCl3) 159.01, 115.9, 115.4, 86.85, 84.85, 79.48, 71.63, 57.21, 32.13, 31.54, 30.33, 29.24 23.83, 7.14, 0.015; HR-MS 理論値 (C17H32O4Si) + 328.2070, 測定値328.2195。
【０１０３】
（−）−（３ａＳ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−２，２−ジメチルテトラ−ヒドロスピロ［シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５，１’−シクロプロパン］−４−アミン（１４）。  化合物１３（０．５ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（０．８ｇ、３．０４ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶かし、ジイソプロピルエチルアミン（０．５ｍＬ、３．０４ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を１０℃に冷却した。次に、ＤＩＡＤ（０．６２ｍＬ、３．０４ｍｍｏｌ）を１０℃の温度で１５分かけてゆっくり加え、この反応混合物を１０分間撹拌した。次に、ＤＰＰＡ（０．６６ｍＬ、３．０８ｍｍｏｌ）を１５℃で１０分かけて滴下し、反応混合物を３０分かけて２５℃まで温め、さらに２時間撹拌した。混合物をメタノールで急冷し、減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（３％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、アジド中間体を油状物として得た。IR 2097 cm-1;  1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ4.65(d, J = 8 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.67-4.58 (m, 1H), 1.80-1.77 (m, 1H), 1.48 (s, 3H), 1.31(s, 3H), 1.20 (s, 3H), 0.91-0.86 (m, 9H), 0.79-0.77 (m, 1H, cp), 0.72-0.0.69 (m, 2H, cp), 0.68-0.65(m, 1H, cp), 0.06-0.05(m, 6H)。無水ＥｔＯＨ中、アジド中間体（０．４ｇ、２．３３ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（３３０ｍｇ）の懸濁液を３０  ｐｓｉのＨ２下、室温で２時間振盪した。この溶液にセライトを加え、スラリーをセライトパッドで濾過した。揮発性物質を真空除去し、残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、１４（０．８６ｇ、９５％）を油状物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ4.58 (dd, J=1.5 &  6.0 Hz, 1H), 4.29( dd, J=1.0 & 6.0 Hz), 3.67(m, 2H),  2.76(m, 1H), 1.78(m, 1H), 1.49(s, 3H), 1.31(s, 3H), 0.90(s, 9H), 0.68(m, 1H), 0.60(m, 1H), 0.48(m, 2H), 0.003(s, 6H); 13 C (125 MHz, CDCl3): δ0.000, 7.31, 21.022, 23.82, 30.22, 31.44, 32.33, 34.06, 60.07, 69..41, 70.23, 89.09, 93.94, 115.65. HR-MS 理論値 (C17H33NO3Si) + 328.2230, 測定値328.2568。
【０１０４】
（−）−１−（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＳ）−４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５，１’−シクロプロパン］−６−イル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（１６）。  無水ベンゼン（２０ｍＬ）中、シアン酸銀(silver cynate)（０．８１ｇ、５．５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、塩化β−メトキシアクリロイル（０．６ｇ、５．４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を還流下で３０分間加熱し、室温まで冷却した。上清溶液を−３０℃で１５分かけて無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中、アミン１４（０．７ｇ、２．１ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。この混合物を室温までゆっくり温め、一晩維持した。溶媒を真空除去した後、残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、粗生成物１５（０．６ｇ）を黄色シロップとして得、これをそのまま次の工程に用いた。粗化合物１５（０．６ｇ）を１，４−ジオキサン／エタノール（２０ｍＬ／２０ｍＬ）に溶かし、スチールボム内にて９０〜１００℃で１７時間、２８％水酸化アンモニウム溶液（２０ｍＬ）で処理した。溶媒を真空除去した後、残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、１６（３６ｇ、４１％）を淡黄色シロップとして得た。[α]22 D -86.03 (c 2.01, CHCl3); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ8.81(brs, 1H, NH), 7.64 (d, J = 8.0Hz, 1H), 5.56 (d, J = 8.0Hz, 1H), 4.68 (m, 1H), 4.47 (m, 2H), 3.54 (m, 2H), 2.08 (m, 1H), 1.50 (s, 3H), 1.25 (s, 3H), 0.80 (m, 11H), 0.72 (m, 1H), 0.26 (m, 1H), 0.003 (s, 6H); 13 C (125 MHz, CDCl3): δ-5.43, 7.82, 16.47, 18.39, 24.48, 25.94, 27.58, 52.13, 62.68, 82.28, 85.92, 101.74, 111.72, 143.46, 150.96, 163.02; HR-MS 理論値 (C17H32O4Si) + 328.2070, 測定値328.2295。
【０１０５】
（−）−１−（（４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）−５，６−ジヒドロキシ−７−（ヒドロキシメチル）スピロ［２．４］ヘプタン−４−イル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（１７）。  化合物１６（０．２ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのＣＦ３ＣＯＯＨ／Ｈ２Ｏ（２：１、ｖ／ｖ）に溶かし、３時間５０℃に加熱した。溶媒を真空下で除去し、残渣を真空下でエタノール（１０ｍＬ×３）と共蒸発させた。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（７％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製し、１７（１００ｍｇ、７９％）を白色泡沫として得た。mp 114-116℃; [α]24D 9.84°(c 0.26, MeOH); UV(MeOH) λmax 265 nm (ε11713, pH 2), 265 nm (ε11887, pH 7), 264 nm (ε9153, pH 11); 1H NMR (500 MHz, CD3OD-d6) δ7.50 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.68 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 4.77-4.73 (m,  2 H), 4.62 (d, J = 3Hz, 1 H), 3.71 (dd, J = 4.5 & 11.0 Hz, 1 H), 3.62 (dd, J = 5 & 11.0 Hz, 1 H), 2.26 (m, 1 H), 0.87 (m, 2H), 0.81 (m, 1H), 0.33 (m, 1H); 13C NMR (125 MHz, CD3OD) δ 165.1, 152.2, 146.3, 109.9, 74.3, 72.4, 63.4, 51.1,29.8, 28.7, 10.9; HR-MS 理論値 (C12H16N2O5+H) + 269.1059, 測定値269.1261。
【０１０６】
プロドラッグ１８、１９、および２０の合成のための一般法
−７８℃にて、アルゴン雰囲気下、乾燥ＴＨＦ中、化合物１７（１ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、Ｎ−メチルイミダゾール（ＮＭＩ、５．０ｍｍｏｌ）を加えた。ＴＨＦに溶かした適当な置換クロロフェニルホスホリル−Ｌ−アラニネート（３．０ｍｍｏｌ）を滴下し、室温までゆっくり加熱し、室温で一晩、継続撹拌した。揮発性物質を蒸発させ、残渣をジクロロメタン（ＤＣＭ）に溶かし、０．５Ｎ  ＨＣｌで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、化合物１７のプロドラッグ（１８、１９および２０）を得た。
【０１０７】
２−（（（（（４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ）−７−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−５，６−ジヒドロキシスピロ［２．４］ヘプタン−４−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパン酸（−）−（２Ｒ）−イソプロピル（１８）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ11.17 (bs, 1 H, NH), 7.68 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 7.34-7.15 (m, 5H), 5.00 (d, J = 6 Hz, 1 H), 4.74-4.78 (bs, 2 H, -OH), 4.70 (d, J = 4 Hz, 1 H), 4.68 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.21 (m, 1H); 4.11 (m, 2H), 3.93-3.90 (m, 1 H), 3.32-3.43 (m, 2 H), 1.78-1.81 (m, 1 H), 1.40 (d, J =  6.5 Hz, 3 H); 1.28 (d, J = 14.0 Hz, 6H);  0.69-0.74 (m, 1 H, -cp), 0.49-0.56 (m, 2 H, -cp), 0.00-0.04 (m, 1 H, -cp); 13C NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 171.6, 164.9, 161.4, 154.3 153.6, 152.3, 140.2, 109.6, 76.0, 74.0, 60.2, 51.4, 29.4, 28.6, 21.1, 14.7, 11.0, 7.3; 31P NMR (CDCl3, 202 MHz): δ 2.67, 2.99. HR-MS 理論値 (C24H32 N3O9P + H) + 537.1876, 測定値537.1942。
【０１０８】
図３の詳細な合成プロトコール
（−）−（（（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）−４−（ベンジルオキシ）−２，２−ジメチルテトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５，１’−シクロプロパン］−６−イル）メトキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（２３）。  ０℃にてアルゴン下、無水ＤＭＦ（５０ｍＬ）中、１２（５．５ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、６０％鉱油中ＮａＨ（０．８ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、同じ温度で臭化ベンジル（２．３６ｍＬ、２０．１ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を室温で３時間撹拌した。これを氷冷水（５０ｍＬ）で急冷し、ジエチルエーテル（２×３００  ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を水（２００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン  １：１０から３：１０へ）により精製し、完全に保護された炭素環式中間体２４（５．６ｇ  ８０％）を油状物として得た。[α]24D -121.09°(c 0.83, CHCl3); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ7.43 (m, 5H), 4.83 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 4.56 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.30 (m, 1H), 3.42 (dd, J = 4.0, 8.5 Hz, 1H), 3.21 (dd, J = 5.0, 8.5 Hz, 1H), 2.59-2.57 (m, 1H), 1.46 (s, 3H), 1.34 (s, 3H), 0.84 (m, 10H), 0.43 (m, 1H), 0.32 (m, 1H), 0.24 (m, 1H), -0.06 (s, 6H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ150.6, 138.6, , 127.8, , 110.8, 108.9, 81.3, 79.7, 78.5, 72.6, 71.8, 64.5, 49.9, 32.13, 31.54, 30.33, 29.24 23.83, 7.14, 0.015; HR-MS 理論値 (C21H30O4+H) + 419.2539, 測定値419.2831。
【０１０９】
（−）−（４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−７−（ヒドロキシメチル）スピロ［２．４］ヘプタン−５，６−ジオール（２４）。  結果として得られた、完全に保護された炭素環式中間体２３（５．６ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）を１００ｍＬのＣＦ３ＣＯ２Ｈ／Ｈ２Ｏ（２：１、ｖ／ｖ）に溶かし、３時間５０℃に加熱した。溶媒を真空下で除去し、残渣をエタノール（３×５０ｍＬ）と共蒸発させた。残渣をメタノール（１００  ｍＬ）に溶かし、中和のために０℃で５分間アンモニアガスを通した。溶媒を除去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、５（２．９ｇ、８２％）を白色固体として得た。mp 122-124℃; [α]24D -123.05°(c 0.37, MeOH); 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ7.46-7.30 (m, 5 H,), 4.77 (d, J = 12 Hz, 1 H), 4.62 (d, 12.5 Hz, 1H), 4.17-4.14 (m, 2 H), 3.95-3.93 (m, 1 H), 3.82-3.73 (m, 2 H), 2.69-2.66 (m, 1 H), 0.61 (m, 1H), 0.43 (m, 1H), 0.32 (m, 1H), 0.24 (m, 1H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ148.9, 138.3, 128.0, 109.1, 80.8, 71.7, 71.0, 70.8, 61.8, 49.6, 29.24 23.83, 7.14; HR-MS 理論値 (C15H20O4+H) + 265.1362, 測定値265.1410。
【０１１０】
（−）−（６ａＲ，８Ｓ，９Ｓ，９ａＲ）−８−（ベンジルオキシ）−２，２，４，４−テトライソプロピルテトラヒドロ−６Ｈ−スピロ［シクロ−ペンタ［ｆ］［１，３，５，２，４］トリオキサジシロシン−７，１’−シクロプロパン］−９−オール（２５）。  ０℃にてアルゴン下、ＤＭＦ（８０ｍＬ）中、トリオール２４（２．９ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）とイミダゾール（５．２ｇ、７６．８ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、１，３−ジクロロ−１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサン（３．５ｍＬ、１１．０ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を室温で１時間撹拌した後に、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）で急冷し、水（１００ｍＬ）を加え、この混合物をＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン  １：３０から１：５へ）により精製し、２５（５．１ｇ、９２％）を油状物として得た。[α]24D -105.94°(c 0.58, CHCl3); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ7.41-7.26 (m, 5H), 4.77 (d, J = 12 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 12 Hz, 1H), 4.18-4.14 (m, 3H), 4.05 (dd, J = 4.5, 12.0 Hz, 1H), 3.78 (dd, J = 8, 12 Hz, 1 H), 2.89 (m, 1 H), 2.78 (d, J = 2.0Hz, 1H, OH) 1.08-0.97 (m, 28H), 0.61 (m, 1H), 0.43 (m, 1H), 0.32 (m, 1H), 0.24 (m, 1H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ154.0,147.3, 138.1, 128.4, 80.2, 74.2, 71.2, 71.1, 64.9, 50.1, 29.24 23.83, 17.6, 17.5, 17.4, 17.3, 17.2, 17.1, 17.0, 16.9, 16.8, 13.4, 12.9, 12.7, 12.5. 7.20;  HR-MS 理論値 (C27H46O5Si2+H) + 507.2884, 測定値507.2798。
【０１１１】
（−）−（６ａＲ，８Ｓ，９Ｒ，９ａＲ）−８−（ベンジルオキシ）−９−フルオロ−２，２，４，４−テトライソプロピルテトラヒドロ−６Ｈ−スピロ［シクロペンタ［ｆ］［１，３，５，２，４］トリオキサジシロシン−７，１’−シクロプロパン］（２６）。  無水ＣＨ２Ｃｌ２中、アルコール２５（５．１ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、三フッ化（ジエチルアミノ）硫黄（ＤＡＳＴ）（９．３ｍｌ、７０．５ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。２０分後にこの反応混合物を、氷を含むＨ２Ｏで急冷した。有機層を回収し、水相をジクロロメタンで抽出した。次に、有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、揮発性物質を減圧下で除去した。粗残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、２６（２．５ｇ、４９％）を得た。[α]24D -98.08°(c 0.51, CHCl3); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.39 - 7.26 (m, 5H), 4.92 (ddd, J = 6.0, 7.5 & 5.5 Hz, 1H), 4.78 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 4.31 - 4.26 (m, 1H), 4.23 - 4.16 (m, 1H), 4.01 - 3.92 (m, 2H), 2.70 (m, 1H) 1.08-0.94 (m, 28H), 0.72 (m, 1H), 0.68-0.43 (m, 2H), 0.28 (m, 1H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 142.6 (d, J = 9.2 Hz), 141.8, 137.9, 128.4, 112.7, 103.4 (d, J = 189.0 Hz), 80.4 (d, J = 21.3 Hz), 73.8 (d, J = 19.8 Hz), 71.3, 61.6, 48.8 (d, J =5.3 Hz), 29.4, 24.5, 17.5, 17.4, 17.3, 17.2, 17.1, 17.0, 16.9, 16.8, 13.4, 13.3, 12.7, 12.5, 7.9; HR-MS 理論値 (C27H45FO4Si2+H) + 509.2840, 測定値509.2923。
【０１１２】
（−）−（６ａＲ，８Ｓ，９Ｒ，９ａＲ）−９−フルオロ−２，２，４，４−テトライソプロピルテトラヒドロ−６Ｈ−スピロ［シク−ロペンタ［ｆ］［１，３，５，２，４］トリオキサジシロシン−７，１’−シクロプロパン］−８−オール（２７）。  無水ＣＨ２Ｃｌ２中、化合物２６（１．３８ｇ、２．６ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃で１５分間、三塩化ホウ素（７．１ｍｌ、ＣＨ２Ｃｌ２中１Ｍ溶液、８．１ｍｍｏｌ）で処理した。同じ温度でさらに１５分間撹拌した後、さらなる三塩化ホウ素（５．１ｍＬ  ＣＨ２Ｃｌ２中１Ｍ溶液）を追加した。１５分後、この反応物を−７８℃にてＭｅＯＨで急冷し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：１０から１：３へ）により精製し、２７を得た（０．８４ｇ、７８％）。[α]24D -53.55° (c 0.5, MeOH); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ4.65 (dt, J = 8.0 & 15.0 Hz, 1H), 4.49-4.45 (m, 1H), 4.26-4.21 (m, 1H), 3.99 (dd, J = 4.5 & 12.0 Hz, 1H), 3.89 (dd, J = 6.0 & 11.5 Hz, 1H), 2.66 (s, 1H), 0.93-1.08 (m, 28H), 0.72 (m, 1H), 0.68-0.43 (m, 2H), 0.28 (m, 1H); 19F NMR (500 MHz, CDCl3) δ -195.8 (m); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ7.8, 12.5, 12.7, 13.3, 13.4, 16.9,16.98, 17.07, 17.08,  17.4, 17.5, 27.5 29.8, 49.1, 63.7, 73.7, 74.7, 102.3 (d, J = 192.7 Hz); HR-MS 理論値 (C20H39FO4Si2+H) + 418.2592, 測定値418.2592。
【０１１３】
（−）−３−ベンゾイル−１−（（６ａＲ，８Ｒ，９Ｒ，９ａＲ）−９−フルオロ−２，２，４，４−テトライソプロピルテトラヒドロ−６Ｈ−スピロ［シクロペンタ［ｆ］［１，３，５，２，４］トリオキサジシロシン−７，１’−シクロプロパン］−８−イル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（２８）。  −１０℃にて、ＴＨＦ（５ｍＬ）中、トリフェニルホスフィン（０．３７ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＡＤ（０．２６ｍＬ、１．４３ｍｍｏｌ）を滴下し、この反応混合物をこの温度で３０分間撹拌した。その後、ＴＨＦ（５ｍＬ）中、ベンゾイル保護ウラシル塩基（０．１５ｇ、０．７ｍｍｏｌ）の溶液を加え、０℃で３０分間撹拌した。ＴＨＦ（５ｍＬ）中、化合物２７（０．２ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を室温で３時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：２０から１：１０へ）により精製し、２８（２００ｍｇ、５１％）を無色の油状物として得た。UV (MeOH) λmax 264nm, (pH 7); 266.0 nm (pH 12); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ7.86 (d, J = 12.5 Hz, 1H) 7.65 - 7.44 (m, 5H), 5.89 (d, J = 30.5 Hz, 1H), 5.76 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 4.80 (m, 1H), 4.65 (m, 1H), 3.44-3.22 (m, 2H), 2.39 (m, 1H), 1.11-1.09 (m, 28H), 0.72 (m, 1H), 0.68-0.43 (m, 2H), 0.28 (m, 1H); 19F NMR (500 MHz, CDCl3) δ -192.87 (m); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ162.2, 153.6. 152.2, 144.1, 133.9, 128.6, 113.4, 93.4, (d, J = 187.5 Hz), 83.9, 76.0 (d, J = 50.0 Hz), 64.3, 58.5, 29.8, 27.8, 17.08, 17.07, 17.05, 16. 09, 16.06, 13.05, 13.03, 8.1; HR-MS 理論値(C31H45FN2O6Si2+H) + 617.2800, 測定値617.2917。
【０１１４】
１−（（４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−５−フルオロ−６−ヒドロキシ−７−（ヒドロキシメチル）スピロ［２．４］ヘプタン−４−イル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（２９）。  化合物２８（０．２ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を、ＮＨ３を含む飽和ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶かし、室温で８時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、残渣をシリカゲル真空カラム（３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、脱ベンゾール化(debenzolated)化合物を得た。脱ベンゾイル化化合物を１０ｍＬのＣＦ３ＣＯＯＨ／Ｈ２Ｏ（２：１、ｖ／ｖ）に溶かし、３時間５０℃に加熱した。溶媒を真空下で除去し、残渣を真空下でエタノール（３×１０ｍＬ）と共蒸発させた。残渣をコンビフラッシュクロマトグラフィー（７％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製し、２９を６０ｍｇ（６８％）で白色泡沫として得た。[α]24D 5.4°(c 0.67, MeOH); 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ11.17 (bs, 1 H), 7.68 (d, J = 15.6, 1 H), 5.80 (d, J =19.7, 1H), 5.67 (d, J = 14.5 Hz, 1 H), 4.74-4.78 (bs, 2 H, -OH), 4.70 (m, 1H), 4.10-4.13 (bm, 1 H, -OH), 3.32-3.43 (m, 2 H), 2.1-2.08 (m, 1 H), 0.69-0.74 (m, 1 H), 0.49-0.56 (m, 2 H), 0.43 (m, 1 H); 13C NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ164.9, 161.4, 152.3, 140.2, 109.6, 76.0, 74.0, 60.2, 51.4, 21.1, 14.7, 11.0, 7.3; HR-MS 理論値 (C12H15FN2O4+H) + 270.16, 測定値270.1226。
【０１１５】
図４の詳細な合成プロトコール
（−）−（６ａＲ，８Ｓ，９ａＲ）−８−（ベンジルオキシ）−２，２，４，４−テトライソプロピルジヒドロ−６Ｈ−スピロ［シクロペンタ［ｆ］［１，３，５，２，４］トリオキサジシロシン−７，１’−シクロプロパン］−９（６ａＨ）−オン（３１）。  アルコール１１（４ｇ、７．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃にて、デス・マーチン（４．０ｇ、９．４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を周囲温度まで温め、１時間撹拌した。この混合物をセライトベッドに通し、得られた濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（２％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、ケトン３１（３．５ｇ、８９％）を油状物として得た。[α]24D -98.94o (c 0.58, CHCl3); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ7.41-7.26 (m, 5H), 4.62 (d, J = 12 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 12 Hz, 1H), 4.18-4.14 (m, 2H), 4.05 (dd, J = 4.5, 12.0 Hz, 1H), 3.78 (dd, J = 8, 12 Hz, 1 H), 1.98 (m, 1 H), 1.08-0.97 (m, 28H), 0.61 (m, 1H), 0.43 (m, 1H), 0.32 (m, 1H), 0.24 (m, 1H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ162.2, 154.0,147.3, 138.1, 128.4,  80.2, 74.2, 71.2,  64.9, 50.1, 29.24 23.83, 17.6, 17.5, 17.4, 17.3, 17.2, 17.1, 17.0, 16.9, 16.8, 13.4, 12.9, 12.7, 12.5. 7.20;  HR-MS 理論値 (C27H44O5Si2+H) + 505.2727, 測定値505.2798。
【０１１６】
（−）−（６ａＲ，８Ｓ，９ａＲ）−８−ヒドロキシ−２，２，４，４−テトライソプロピルジヒドロ−６Ｈ−スピロ［シクロペンタ［ｆ］［１，３，５，２，４］トリオキサジシロシン−７，１’−シクロプロパン］−９（６ａＨ）−オン（３２）。  無水ＣＨ２Ｃｌ２中、化合物３１（３．５ｇ、６．９ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃で１５分間、三塩化ホウ素（２０．５ｍｌ、ＣＨ２Ｃｌ２中１Ｍ溶液、２１．５ｍｍｏｌ）で処理した。同じ温度でさらに１５分間撹拌した後、さらなる三塩化ホウ素（６．８ｍＬ  ＣＨ２Ｃｌ２中１Ｍ溶液、７．１ｍｍｏｌ）を追加した。この反応物を１５分後に−７８℃にてＭｅＯＨで急冷し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１；１０から１：３へ）により精製し、２７（０．８４ｇ、７８％）を得た。[α]24D -76.54°(c 0.5, MeOH); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ4.49 (d, J = 8.0, 1H), 4.23-4.12 (m, 1H), 3.99 (dd, J = 4.5 & 12.0 Hz, 1H), 3.89 (dd, J = 6.0 & 11.5 Hz, 1H), 2.39 (m, 1H), 0.93-1.08 (m, 28H), 0.72 (m, 1H), 0.68-0.43 (m, 2H), 0.28 (m, 1H); 19F NMR (500 MHz, CDCl3) δ -195.8 (m); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ7.8, 12.5, 12.7, 13.3, 13.4, 16.9,16.98, 17.07, 17.08,  17.4, 17.5, 27.5 29.8, 49.1, 63.7,  74.7, 84.2, 164.2;  HR-MS 理論値 (C20H38O5Si2+H) + 414.2258, 測定値414.2362。
【０１１７】
生物学的データ
本明細書に記載のスピロ［２．４］ヘプタンは、有意な抗フラビウイルス、例えば、抗ＨＣＶ活性を示す。本発明による有効化合物は、文献に見出せる周知の従来アッセイを用いて、  抗フラビウイルス活性、特に、抗ＨＣＶ活性をアッセイすることができる。
【０１１８】
例えば、本化合物の抗ＨＣＶ活性および細胞傷害性は、Ｈｕｈ７  ＥＴ細胞におけるＨＣＶサブゲノムＲＮＡレプリコンアッセイ系で測定することができる（Korba, et al., Antiviral Research 2008, 77, 56参照）。これらの結果は陽性対照２’−Ｃ−Ｍｅ−シトシン｛２’−Ｃ−Ｍｅ−Ｃ｝と比較してまとめることができる(Pierra, et al., Journal of Medicinal Chemistry 2006, 49, 6614)。
【０１１９】
抗Ｃ型肝炎活性に関する別のｉｎ−ｖｉｔｒｏアッセイが、Ｓｔｕｙｖｅｒらにより米国特許第７，７１８，７９０号に記載され、Ｐｈａｒｍａｓｓｅｔ，Ｉｎｃに譲渡されている。
【０１２０】
デング熱、西ナイル脳炎、ダニ媒介性脳炎、および黄熱に関するアッセイには、Stahla, et al., “Identification of a Novel Antiviral Inhibitor of the Flavivirus Guanylyltransferase Enzyme”, Journal of Virology, August 2012, Vol 86 (16), pp 8730-8379をはじめとする多くの文献が存在する。
【０１２１】
本明細書は本発明の態様に関して記載してきた。本明細書で教示が与えられれば、当業者ならば、所望の目的に合わせて本発明を改変することができ、このような変形形態も本発明の範囲内であるとみなされる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【国際調査報告】
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