(57)【要約】  本明細書には、糖尿病を処置するための方法及び組成物が記載され、ＧＬＰ−１アナログと組み合わせてインスリンを含む経口医薬組成物に関する。【選択図】図２Ａ
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
経口医薬組成物であって、該経口医薬組成物は、油ベースの液体製剤を含み、前記経口医薬組成物は、インスリン、ＧＬＰ−１アナログ、トリプシン阻害剤、及び２価カチオンのキレート剤を含み、ここで、前記油ベースの液体製剤は、胃における崩壊に抵抗するコーティングに包まれることを特徴とする、経口医薬組成物。
【請求項２】
経口医薬組成物であって、該経口医薬組成物は、ｉ）第１の油ベースの液体製剤であって、前記第１の油ベースの液体製剤は、インスリン、トリプシン阻害剤、及び２価カチオンのキレート剤を含む、第１の油ベースの液体製剤；及びｉｉ）第２の油ベースの液体製剤であって、前記第２の油ベースの液体製剤は、ＧＬＰ−１アナログ、トリプシン阻害剤、及び２価カチオンのキレート剤を含む、第２の油ベースの液体製剤との組み合わせを含み、ここで、第１の油ベースの液体製剤及び第２の油ベースの液体製剤の各々は、胃における崩壊に抵抗するコーティングに包まれることを特徴とする、経口医薬組成物。
【請求項３】
前記油ベースの液体製剤、又は前記第１の油ベースの液体製剤及び前記第２の油ベースの液体製剤の両方は、（ａ）モノアシルグリセロール、ジアシルグリセロール、トリアシルグリセロール、又はそれらの混合物；及び（ｂ）脂肪酸のポリエチレングリコール（ＰＥＧ）エステルの混合物として提供される成分を更に含むことを特徴とする、請求項１又は２に記載の経口医薬組成物。
【請求項４】
前記油ベースの液体製剤、又は前記第１の油ベースの液体製剤及び前記第２の油ベースの液体製剤の両方は、自己乳化成分を更に含むことを特徴とする、請求項１又は２に記載の経口医薬組成物。
【請求項５】
前記インスリンは、成人の患者については包括的に４−１２ｍｇの間の量、又は小児科の患者については体重ごとに対応する量で存在することを特徴とする、請求項１乃至４の何れかに記載の経口医薬組成物。
【請求項６】
前記ＧＬＰ−１アナログは、成人の患者については包括的に１００−３００マイクログラムの間の量、又は小児科の患者については体重ごとに対応する量で存在することを特徴とする、請求項５に記載の経口医薬組成物。
【請求項７】
前記ＧＬＰ−１アナログは、成人の患者については包括的に１００−３００マイクログラムの間の量、又は小児科の患者については体重ごとに対応する量で存在することを特徴とする、請求項１乃至６の何れかに記載の経口医薬組成物。
【請求項８】
前記トリプシン阻害剤は、ダイズトリプシン阻害剤（ＳＢＴＩ）、ボーマン−バーク阻害剤（ＢＢＩ）、及びアプロチニンを含む群から選択されることを特徴とする、請求項１乃至７の何れかに記載の経口医薬組成物。
【請求項９】
第２トリプシン阻害剤を更に含むことを特徴とする、請求項１乃至８の何れかに記載の経口医薬組成物。
【請求項１０】
前記第１及び第２のトリプシン阻害剤は、（ｉ）ＳＢＴＩ及び（ｉｉ）アプロチニンであり；又は前記第１及び第２のトリプシン阻害剤は、（ｉ）単離したＫＴＩ３及び（ｉｉ）単離したＢＢＩであることを特徴とする、請求項９に記載の経口医薬組成物。
【請求項１１】
前記キレート剤はＥＤＴＡであることを特徴とする、請求項１乃至１０の何れかに記載の経口医薬組成物。
【請求項１２】
前記油は魚油であることを特徴とする、請求項１乃至１１の何れかに記載の経口医薬組成物。
【請求項１３】
前記油ベースの液体製剤は水を含まないことを特徴とする、請求項１乃至１２の何れかに記載の経口医薬組成物。
【請求項１４】
前記ＧＬＰ−１アナログはエクセナチドであることを特徴とする、請求項１乃至３の何れかに記載の経口医薬組成物。
【請求項１５】
前記コーティングはｐＨ感受性のカプセルであることを特徴とする、請求項１乃至１４の何れかに記載の経口医薬組成物。
【請求項１６】
ヒト２型糖尿病における食前のグルコース変動を低下させるための、請求項１乃至１５の何れかに記載の経口医薬組成物。
【請求項１７】
前記インスリンは、包括的に４−１２ｍｇの間の量で存在し、前記ＧＬＰ−１アナログはエクセナチドであり、前記エクセナチドは、包括的に１００−３００ｍｃｇの間の量で存在することを特徴とする、請求項１６に記載の経口医薬組成物。
【請求項１８】
ヒト２型糖尿病における食前のグルコース変動を低下させるための、請求項１乃至１５の何れかに記載の経口医薬組成物の使用。
【請求項１９】
２型糖尿病を有するヒトを処置する方法であって、該方法は、２型糖尿病と診断された被験体を選択する工程、及び、前記被験体に請求項１乃至１５の何れかの経口医薬組成物を投与する工程であって、それにより２型糖尿病を有するヒトを処置する工程を含むことを特徴とする、方法。
【請求項２０】
糖尿病を有する非ヒト動物を処置する方法であって、該方法は、前記非ヒト動物に請求項１乃至１５の何れかの経口医薬組成物を投与する工程であって、それにより糖尿病を有する非ヒト動物を処置する工程を含むことを特徴とする、方法。
【請求項２１】
２型糖尿病を有するヒトの食前のグルコース変動を低下させる方法であって、該方法は、２型糖尿病と診断された被験体を選択する工程、及び前記被験体に請求項１乃至１５の何れかの経口医薬組成物を投与する工程であって、それにより２型糖尿病を有するヒトの食前のグルコース変動を低下させる工程を含むことを特徴とする、方法。
【請求項２２】
糖尿病を有する非ヒト動物の食前のグルコース変動を低下させる方法であって、該方法は、非ヒト動物に請求項１乃至１５の何れかの経口医薬組成物を投与する工程であって、それにより糖尿病を有する非ヒト動物の食前のグルコース変動を低下させる工程を含むことを特徴とする、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願の利益は、２０１２年１月３日出願の米国仮特許出願第６１／６３１，３３９号に対して主張され、該仮特許出願はその全体において引用により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
技術分野
本明細書には、糖尿病を処置するための方法及び組成物が記載される。
【背景技術】
【０００３】
糖尿病、特にＩＩ型（ＮＩＤＤＭ）の変種は、世界的規模の伝染病として２１世紀に現れた。腎臓、脚部、足、目、心臓、神経、及び血液循環に影響するものを含む、多数の長期的合併症は、抑制されない糖尿病に起因し得る。これら疾病の予防は、包括的な処置を必要とし、ライフスタイルの変更及び薬物治療を必要とする。多くの効果的な抗糖尿病薬物が利用可能であり、一般的に安全であり、十分に許容されている。薬物治療はすべて、疾患進行としてあまり効果的なものにはならず、大半の患者は結局インスリンを必要とする。薬物治療の大半は、低血糖症と体重増加の危険に関連し、糖尿病の容赦ない進行を未だに変えることができない。
【０００４】
インスリンなどのタンパク質ベースの薬物のための経口送達される製剤は、本発明者によって開発されつつある（Ｚｉｖ  ｅｔ  ａｌ  １９９４；  Ｎｉｓｓａｎ  ｅｔ  ａｌ  ２０００，  Ｋｉｄｒｏｎ  ｅｔ  ａｌ  ２００４，  Ｅｌｄｏｒ  ｅｔ  ａｌ  ２０１０Ｂ，  Ｅｌｄｏｒ  ｅｔ  ａｌ  ２０１０Ｃ）。１つのそのような経口インスリン生成物は、第２相試験において試験されると予定されており、現在、ＩＮＤ状態について調査されている。
【０００５】
食物摂取の数分以内に分泌されたインクレチンホルモングルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）は、インスリン放出の誘発に関連する。ＧＬＰ−１に基づく治療は、様々な相補的な機構を経て作用する２型糖尿病（Ｔ２ＤＭ）のための処置選択である。インクレチンの最も魅力的な態様は、それらがグルコース依存性の様式でインスリン放出を引き起こし、低血糖症を誘発する危険性が低いと思われるという事実である。更に、インクレチンは、重量中性（ｗｅｉｇｈｔ−ｎｅｕｔｒａｌ）（又は減量）であり、β細胞質量を保存し、おそらくインスリン分泌細胞の新生を誘発するとも思われる。
【０００６】
しかし、本来のＧＬＰ−１の臨床用途は、その急速な酵素不活性化によるものに限定され、結果として２−３分の半減期を生じる。この障害を克服するため、天然且つ合成であり、ＧＬＰ−１模倣剤又はアナログと称される、長時間作用性の崩壊抵抗性のペプチドが設計され、試験された。
【０００７】
現在まで、ＧＬＰ−１アナログは注入可能な剤形として唯一利用可能である。本発明者は、経口エクセナチドＧＬＰ−１アナログカプセルを開発している。健康なヒトの安全性を試験するファースト・イン・ヒューマン試験（ｎ＝４）は、経口送達したエクセナチドの保持された生物学的機能性を実証した（Ｅｌｄｏｒ  ｅｔ  ａｌ  ２０１０Ａ）。
【発明の概要】
【０００８】
本発明者の知る限り、経口インスリン製剤は、経口ＧＬＰ−１アナログ製剤と組み合わせて試験されていない。本明細書で提供されるデータは、本明細書に記載されるように処方された時、これらの成分の間で、以前は承認されていない、強い協力的相互作用を示す。これは、特許コンプライアンスを促進し、またインスリン及びＧＬＰ−１の生理学的な初回通過代謝を模倣する都合の良い形態で、強力な抗糖尿病効果を可能にする。これらの結果は、完全に新たな種類の治療法への道筋を提供する。
【０００９】
用語「タンパク質」及び「ペプチド」は、本明細書において互換的に使用される。どちらの用語も、制限が明確である場所を除き、アミノ酸の数の制限が存在することを与えるようには意図されない。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
以下の図面は、実例のためのものであり、請求された発明の制限するようにとらえるように意図されていない。
【図１Ａ】様々な乳化剤製剤の試験。泡の蓄積スコア（Ｆｏａｍ  ｂｕｉｌｄｕｐ  ｓｃｏｒｅ）は１乃至５であり、１は泡が無いことを示し、５は泡により液体が目に見えないことを示す。懸濁液試験のため、番号１−５は、十分な相分離を示す；幾つかのより大きな油の泡を備える部分的な相分離；小さな油の泡、乳の一貫性；最初に泡は無く、後に分離を伴う；及び、それぞれ安定したエマルジョン。
【図１Ｂ】様々な乳化剤製剤の試験。泡の蓄積スコア（Ｆｏａｍ  ｂｕｉｌｄｕｐ  ｓｃｏｒｅ）は１乃至５であり、１は泡が無いことを示し、５は泡により液体が目に見えないことを示す。懸濁液試験のため、番号１−５は、十分な相分離を示す；幾つかのより大きな油の泡を備える部分的な相分離；小さな油の泡、乳の一貫性；最初に泡は無く、後に分離を伴う；及び、それぞれ安定したエマルジョン。
【図２Ａ】様々な乳化剤を含む経口インスリン製剤の投与後の血中グルコース特性。２Ａ：製剤Ａ（左上）、Ｂ（左下）、Ｃ（右上）、及びＤ（右下）。
【図２Ｂ】様々な乳化剤を含む経口インスリン製剤の投与後の血中グルコース特性。２Ｂ：製剤Ｅ（左）及びＦ（右）。
【図３】ブタへの経口エクセナチド及び経口インスリン投与後の血中グルコース特性。絶食している商用のブタを、カロリー摂取の３０分前に、１５０ｍｃｇのエクセナチド、８ｍｇのインスリン、又はそれらの組み合わせで処置した。１−ｍＬの血液サンプルは、グルコース濃度を測定するために１８０分の観察期間中に定期的に採取された。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本明細書には、経口送達用の医薬組成物が提供され、該組成物は、油ベースの液体製剤を含み、前記油ベースの液体製剤は、インスリン、ＧＬＰ−１アナログ、トリプシン阻害剤、及び２価カチオンのキレート剤を含み、ここで、前記油ベースの液体製剤は、胃における崩壊に抵抗するコーティング又はカプセルに包まれる。
【００１２】
別の実施形態は、多重成分の経口医薬組成物を提供し、該組成物は、次のものを含む：（ａ）第１の油ベースの液体製剤であって、該製剤は、インスリン、トリプシン阻害剤、及び２価カチオンのキレート剤を含む、第１の油ベースの液体製剤；及び（ｂ）第２の油ベースの液体製剤であって、該製剤は、ＧＬＰ−１アナログ、トリプシン阻害剤、及び２価カチオンのキレート剤を含む、第２の油ベースの液体製剤；ここで、第１の油ベースの液体製剤及び第２の油ベースの液体製剤の各々は、胃における崩壊に抵抗するコーティング又はカプセルに包まれる。幾つかの実施形態において、２つの液体製剤は個別の剤形にあり得る。他の実施形態において、２つの液体製剤は同じ剤形にある；例えば、同じ丸剤内の個別の包まれた区画にある。
【００１３】
本明細書で使用されるように「液体」は、自由に流れ、周囲条件下で一定容積を有する相を指す。魚油は、例えば、周囲条件下で液体である。用語は、油ベースの溶液、懸濁液、及びそれらの組み合わせを含む。代替的な実施形態において、用語は、２０℃で、包括的に、１−１０００ミリパスカル秒の範囲内にある粘性を有する組成物を指すことがある。
【００１４】
特定の実施形態において、多重成分の医薬組成物の異なる成分は、共同投与に必要とされる（ｉｎｄｉｃａｔｅｄ）。「共同投与」は、この点に関して、同時投与、又は別の実施形態において、互いの３０分以内の投与の何れかを指し得る。また他の実施形態において、異なる成分は、典型的に３０分以下であろう設定期間の間隔によって分けられる、特定の順番での投与のために示される。例えば、インスリン包含剤形は、エクセナチド包含剤形の投与の２−１０分後；他の実施形態において、エクセナチド包含剤形の１０−２０分後；他の実施形態において、エクセナチド包含剤形の２０−３０分後；及び、他の実施形態において、エクセナチド包含剤形の３０−６０分後に必要とされ得る。反復注射を必要とするレジメンが低率のコンプライアンスに関連し得るため、本明細書で提供されるものなどの経口剤形は、注入された剤形よりも連続投与に向いている。
【００１５】
他の態様に従って、２型糖尿病の処置のための併用薬物処置が提供され、該コンビネーション薬物は、
インスリン、少なくとも１つのトリプシン阻害剤、及び２価カチオンのキレート剤、並びに、
エクセナチド、リラグルチド、ＡＣ３１７４、タスポグルチド、リキシセナチド、セマグルチド、アルビグルチド、エキセンジン−９、ＬＹ２１８９２６５、及びＣＪＣ−１１３４−ＰＣから成る群のＧＬＰ−１アナログ
を含み、
すべては、経口送達用の剤形にある油ベースの液体製剤に組み合わせて含まれる。
【００１６】
インスリンタンパク質及びＧＬＰ−１アナログ
本明細書に記載されるような使用のためのインスリンタンパク質及びＧＬＰ−１アナログは、幾つかの実施形態において、記載の医薬組成物への導入前に隔離される。「隔離された」は、この点に関して、均質化された組織標本又は相当な量の夾雑タンパク質を含む他の形態として、インスリン及び／又はＧＬＰ−１アナログの供給を除外する。分離されたタンパク質又はペプチドの例は、組換え型のタンパク質又はペプチドである。代替的な実施形態は、合成のタンパク質又はペプチドである。
【００１７】
当業者は、様々なタイプのインスリンが、記載の方法と組成物に適していることを、本開示に照らして認識するであろう。典型的なインスリンタンパク質は、限定されないが、野生型及び変異型のインスリンタンパク質の両方であり、合成ヒトインスリン、合成ウシインスリン、合成ブタインスリン、合成クジラインスリン、及びインスリン、プロタミン亜鉛インスリン、並びにグロビン亜鉛の亜鉛錯体などのインスリンの金属複合体を含む。
【００１８】
様々な種類のインスリン、例えば、即効性のインスリン、レンテインスリン、セミレンテインスリン、ウルトラレンテインスリン、ＮＰＨインスリン、グラルギンインスリン、リスプロインスリン、アスパルトインスリン、又は上述のタイプのインスリンの２以上の組み合わせも、利用され得る。
【００１９】
特定の実施形態において、記載の方法及び組成物のインスリンは、野生型ヒトインスリンである（Ｕｎｉｐｒｏｔ  ＩＤ  Ｐ０１３０８）。幾つかの実施形態において、ヒトインスリンは、細菌細胞中で組換え型タンパク質としてもたらされる。他の実施形態において、ヒトインスリンは合成的に生成される。
【００２０】
ＧＬＰ−１アナログも、当該技術分野においてＧＬＰ−１ミメティックと称される。当業者は、記載の組成物が以下のＧＬＰ−１アナログ：エクセナチド（Ｂｙｅｔｔａ（商標）；ＣＡＳ  ｎｏ．１４１７３２−７６−５；配列番号：４）、リキシセナチド（ＣＡＳ  ｎｏ．３２０３６７−１３−３）、リラグルチド（ＣＡＳ  ｎｏ．２０４６５６−２０−２）、エキセンジン−９（ＣＡＳ  ｎｏ．１３３５１４−４３−９）、ＡＣ３１７４（［Ｌｅｕ（１４）］エキセンジン−４、Ａｍｙｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）、タスポグルチド（ＣＡＳ  ｎｏ．２７５３７１−９４−３）、アルビグルチド（ＣＡＳ  ｎｏ．７８２５００−７５−８）、セマグルチド（ＣＡＳ  ｎｏ．９１０４６３−６８−２）、ＬＹ２１８９２６５（ｄｕｌａｇｌｕｔｉｄｅ（商標）；  ＣＡＳ  ｎｏ．９２３９５０−０８−７）、及びＣＪＣ−１１３４−ＰＣ（ＣｏｎｊｕＣｈｅｍ（商標）によって製造された組み換え型ヒトアルブミンに共役される、修飾したエキセンジン−４アナログ）の少なくとも１つを含み得ることを認識するであろう。ＣＡＳレコードはすべて２０１１年１２月１９日にアクセスされた。故に、特定の実施形態において、記載の方法又は組成物は、上記のＧＬＰ−１アナログの何れかを利用する。他の実施形態において、上記のＧＬＰ−１アナログの１つが選択される。当業者は、他のＧＬＰ−１アナログも利用することができることを、本明細書に記載される発見物に照らして認識するであろう。
【００２１】
本発明で使用するのに適した治療上のインスリン及びＧＬＰ−１タンパク質は、（即ち、非アミノ酸残基のタンパク質への共有結合により）修飾される誘導体を含む。例えば、限定されないが、タンパク質は、例えば、グリコシル化、アセチル化、ペグ化、リン酸化、アミド化、又は既知の保護基／ブロック基による誘導体化によって、修飾されたタンパク質を含む。高いＭＷ  ＰＥＧは、ＰＥＧのＮ末端又はＣ末端への部位具体的な共役を通じ、又はリジン残基に存在するイプシロン−アミノ基を介して、多機能のリンカーと共に、又は該多機能のリンカー無しで、治療用タンパク質に付着され得る。加えて、誘導体は、１つ以上の非古典的なアミノ酸、例えば、一般のアミノ酸のＤ異性体、２，４−ジアミノ酪酸、α−アミノイソ酪酸、Ａ−アミノ酪酸、Ａｂｕ、２−アミノ酪酸、γ−Ａｂｕ、ε−Ａｈｘ、６−アミノヘキサン酸、Ａｉｂ、２−アミノイソ酪酸、３−アミノプロピオン酸、オルニチン、ノルロイシン、ノルバリン、ヒドロキシプロリン、サルコシン、シトルリン、ホモシトルリン、システイン酸、ｔ−ブチルグリシン、ｔ−ブチルアラニン、フェニルグリシン、シクロヘキシルアラニン、β−アラニン、フルオロ−アミノ酸、β−メチルアミノ酸、Ｃα−メチルアミノ酸、及びＮα−メチルアミノ酸などのデザイナーアミノ酸（ｄｅｓｉｇｎｅｒ  ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄｓ）を含み得る。
【００２２】
乳化剤
特定の実施形態において、記載の方法及び医薬組成物において利用される油ベースの液体製剤、又は他の実施形態において、存在する油ベースの液体製剤の各々は、（ａ）モノアシルグリセロール（モノグリセリド）、ジアシルグリセロール（ジグリセリド）、トリアシルグリセロール（トリグリセリド）、又はそれらの混合物；及び（ｂ）脂肪酸のポリエチレングリコール（ＰＥＧ）エステルの混合物として提供される成分を更に含む。この点に関して、用語「モノアシルグリセロール」、「ジアシルグリセロール」、及び「トリアシルグリセロール」の各々は、単一の化合物を指す必要はないが、むしろ、化合物の混合物、例えば、異なる長さの脂肪酸を有するモノアシルグリセロール、ジアシルグリセロール、又はトリアシルグリセロールの混合物を含み得る。特定の好ましい実施形態において、記載の方法及び組成物にて利用されるモノアシルグリセロール、ジアシルグリセロール、又はトリアシルグリセロール、例えば、一般的なＰＥＧエステルに使用されるものは、一般に安全と認められる（ＧＲＡＳ）油ソースに由来する。
【００２３】
ＧＲＡＳ油ソースの例は、ヤシ油、コーン油、落花生油、大豆油、Ｍｙｖａｃｅｔ  ９−４５（Ｃ−１８脂肪酸のジアセチル化モノグリセリド）である。
【００２４】
（ａ）のより具体的な実施形態は、Ｃ８−Ｃ１８モノアシルグリセロール、ジアシルグリセロール、及びトリアシルグリセロールの混合物である。成分（ｂ）のより具体的な実施形態は、ＰＥＧモノエステルと、Ｃ８−Ｃ１８脂肪酸の混合物のジエステルの混合物である。
【００２５】
他のより具体的な実施形態において、液体製剤は遊離ＰＥＧを更に含む。
【００２６】
代替的な実施形態において、記載の方法及び医薬組成物において利用される油ベースの液体製剤、又は他の実施形態において、存在する油ベースの液体製剤の各々は、モノアシルグリセロール、ジアシルグリセロール、トリアシルグリセロール、又はそれらの混合物のＰＥＧエステルを更に含む。この点に関して、用語「モノアシルグリセロール」、「ジアシルグリセロール」、及び「トリアシルグリセロール」の各々は、単一の化合物を指す必要はないが、むしろ、化合物の混合物、例えば、異なる長さの脂肪酸を有するモノアシルグリセロール、ジアシルグリセロール、又はトリアシルグリセロールの混合物を含み得る。より具体的な実施形態において、追加の非イオン性界面活性剤、例えばポリソルベートベースの界面活性剤は、ＰＥＧエステルに加えて存在する。他のより具体的な実施形態において、遊離ＰＥＧも存在する。さらにより具体的な実施形態において、追加の非イオン性界面活性剤及び遊離ＰＥＧの両方も存在する。
【００２７】
記載される方法及び組成物のさらにより具体的な実施形態において、そこで使用される液体製剤は：（ａ）Ｃ８−Ｃ１８モノアシルグリセロール、ジアシルグリセロール、及びトリアシルグリセロールの混合物；（ｂ）ＰＥＧ−３２モノエステル及びＣ８−Ｃ１８脂肪酸の混合物のジエステル；及び（ｃ）遊離ＰＥＧ−３２を含む。さらにより具体的には、成分（ａ）対成分（ｂ）＋（ｃ）の重量／重量の比率は、包括的に１０：９０−３０：７０の間であり；より具体的には包括的に１５：８５−２５：７５の間であり；より具体的には、２０：８０である。特定の実施形態において、成分（ａ）−（ｃ）は共に、油ベースの液体製剤の包括的な８−１６％の重量／重量を構成する。より具体的な実施形態において、量は包括的に９−１５％である。より具体的な実施形態において、量は包括的に１０−１４％である。より具体的な実施形態において、量は包括的に１１−１３％である。より具体的な実施形態において、量は１２％である。
【００２８】
他の実施形態において、記載される方法及び医薬組成物にて利用される油ベースの液体製剤は、前節に記載される成分の混合物の１つであり得る、又はそうではない、自己乳化成分を更に含む。幾つかの実施形態における「自己乳化成分」は、自発的にエマルジョンを形成する成分を指す。典型的に、そのような成分は、微細分散（即ち、マイクロエマルジョン）（ＳＭＥＤＤＳ）を形成する、水性溶媒と接触した状態で形成する。そのような成分の特定の実施形態は、トリアシルグリセロールの混合物、及び高い吸湿性／脂溶性のバランス（ＨＬＢ；Ｇｒｉｆｆｉｎ  ＷＣ：  “Ｃａｌｃｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＨＬＢ  Ｖａｌｕｅｓ  ｏｆ  Ｎｏｎ−Ｉｏｎｉｃ  Ｓｕｒｆａｃｔａｎｔｓ，”  Ｊ  Ｓｏｃ  Ｃｏｓｍｅｔｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｓ  ５：２５９  （１９５４）を参照）の界面活性剤を含む。自己乳化成分の他の実施形態は、ろう質の半固体の濃度（ｃｏｎｓｉｓｔｅｎｃｙ）を有する。
【００２９】
好ましくは、記載の方法及び組成物にて利用される自己乳化成分のＨＬＢは、１０以上である。他の実施形態において、それは包括的に１１−１９の間である。他の実施形態において、それは包括的に１２−１８の間である。他の実施形態において、それは包括的に１２−１７の間である。他の実施形態において、それは包括的に１２−１６の間であり、水中油型（Ｏ／Ｗ）の乳化剤を示す。他の実施形態において、それは包括的に１３−１５の間である。他の実施形態において、それは１４である。自己乳化成分のさらにより具体的な実施形態は、包括的に１２−１６のＨＬＢを有し、ＰＥＧに共役される培地及び長鎖のトリアシルグリセロール、遊離トリアシルグリセロール、及び遊離ＰＥＧを含む。他の実施形態において、自己乳化成分は、包括的に１２−１６のＨＬＢを有し、ＰＥＧに共役される培地及び長鎖のトリアシルグリセロール、遊離トリアシルグリセロール、及び遊離ＰＥＧの混合物からなる。他の実施形態において、自己乳化成分は、１４のＨＬＢを有し、ＰＥＧに共役される培地及び長鎖のトリアシルグリセロール、遊離トリアシルグリセロール、及び遊離ＰＥＧを含む。他の実施形態において、自己乳化成分は、１４のＨＬＢを有し、ＰＥＧに共役される培地及び長鎖のトリアシルグリセロール、遊離トリアシルグリセロール、及び遊離ＰＥＧの混合物からなる。
【００３０】
特定の、より具体的な実施形態は、（ａ）モノアシルグリセロール、ジアシルグリセロール、トリアシルグリセロール、又はそれらの混合物；及び（ｂ）脂肪酸のポリエチレングリコール（ＰＥＧ）エステルを含む自己乳化成分を利用する。この点に関して、用語「モノアシルグリセロール」、「ジアシルグリセロール」、及び「トリアシルグリセロール」の各々は、単一の化合物を指す必要はないが、むしろ、化合物の混合物、例えば、異なる長さの脂肪酸を有するモノアシルグリセロール、ジアシルグリセロール、又はトリアシルグリセロールの混合物を含み得る。より具体的な実施形態は、Ｃ８−Ｃ１８モノアシルグリセロール、ジアシルグリセロール、及びトリアシルグリセロールの混合物である。
【００３１】
成分（ｂ）のより具体的な実施形態は、ＰＥＧモノエステルと、Ｃ８−Ｃ１８脂肪酸の混合物のジエステルの混合物である。
【００３２】
他のより具体的な実施形態において、自己乳化成分は遊離ＰＥＧの分子を更に含む。
【００３３】
記載の組成物及び方法にて使用されるＰＥＧ部分の好ましい長さは、５−１００の間のモノマーを含む。より具体的な実施形態において、ＰＥＧは１５−５０の間のモノマーを含み得る。さらにより具体的な実施形態において、ＰＥＧは２５−４０の間のモノマーを含み得る。より具体的な実施形態において、ＰＥＧは３２のモノマーを含み得る。
【００３４】
記載される方法及び組成物のさらにより具体的な実施形態において、そこで使用される自己乳化成分は：（ａ）Ｃ８−Ｃ１８モノアシルグリセロール、ジアシルグリセロール、及びトリアシルグリセロールの混合物；（ｂ）ＰＥＧ−３２モノエステル及びＣ８−Ｃ１８脂肪酸の混合物のジエステル；及び（ｃ）遊離ＰＥＧ−３２を含み；及び、成分（ａ）対成分（ｂ）＋（ｃ）の重量／重量の比率は、２０：８０である。特定の実施形態において、そのような成分は、油ベースの液体製剤の包括的な８−１６％の重量／重量を構築する。より具体的な実施形態において、量は包括的に９−１５％である。より具体的な実施形態において、量は包括的に１０−１４％である。より具体的な実施形態において、量は包括的に１１−１３％である。より具体的な実施形態において、量は１２％である。
【００３５】
上記の明細書を満たす、自己乳化成分の例は、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（商標）４４／１４、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（商標）５３／１０、及びＧｅｌｕｃｉｒｅ（商標）５０／１３である。特に好ましい例は、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（商標）４４／１４である。接尾辞４４及び１４は、その融点、及びその親水性／親油性のバランス（ＨＬＢ）をそれぞれ指す。Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（商標）４４／１４（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ  ＳＡＳ，  Ｓａｉｎｔ−Ｐｒｉｅｓｔ，  Ｆｒａｎｃｅ）は、水素化したヤシ油（ＰＥＧ−３２を有する培地と長鎖のトリアシルグリセロール）のｐｏｌｙｇｌｙｃｏｌｙｓｉｓによって得られる。それは、１４の親水性／親油性のバランスを有する。それは、Ｃ８−Ｃ１８のモノアシルグリセロール、ジアシルグリセロール、及びトリアシルグリセロールの定義された混合物（２０％ｗ／ｗ）；ＰＥＧ−３２のモノエステル及びジエステル、並びに遊離ＰＥＧ−３２（８０％ｗ／ｗ）から構成される。存在する主な脂肪酸は、全脂肪酸含有量の平均で４５％を占めるラウリン酸である。それは、螺旋形の構造を備える１２０Åの層状の相の下にあるＰＥＧエステル画分、及び六角形のパッキングの下にあるアシルグリセロール画分からなる、固体分散体である。Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（商標）４４／１４の模倣された胃腸の脂肪分解の主な生成物は、ＰＥＧ−３２モノエステル及びジエステルである。
【００３６】
非イオン性界面活性剤
特定の実施形態において、記載の方法及び医薬組成物にて利用される油ベースの液体製剤は、自己乳化成分に加えて非イオン性界面活性剤を更に含む。特定の実施形態において、非イオン性界面活性剤は、ポリソルベート−２０、ポリソルベート−４０、ポリソルベート−８０、ラウロマクロゴール４００、ステアリン酸ポリオキシル４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油１０、５０、及び６０、モノステアリン酸グリセロール、ポリソルベート４０、６０、６５、及び８０、ショ糖脂肪酸エステル、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ｎ−オクチルグルコシド、ｎ−ドデシルグルコシド、ｎ−ドデシルマルトシド、オクタノイル−Ｎ−メチルグルカミド、デカノイル−Ｎ−メチルグルカミド、Ｔｒｉｔｏｎ（商標）−Ｘ−１００、Ｔｒｉｔｏｎ（商標）−Ｘ−１１４、Ｔｈｅｓｉｔ（商標）、イソトリデシポリ（エチレングリコールエーテル）ｎ、３−［（３−コールアミノプロピル）ジメチルアミノ］−１−プロパンスルフォナート（ＣＨＡＰＳ）、３−［（３−コールアミドプロピル）ジメチルアミノ］−２−ヒドロキシ−１−プロパンスルフォナート（ＣＨＡＰＳＯ）、及びＮ−ドデシル＝Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−アンモニオ−１−プロパンスルフォナートから成る群から選択される。他の実施形態において、上記の非イオン性界面活性剤の１つが選択される。
【００３７】
特定のより具体的な実施形態において、記載の方法及び組成物にて使用される非イオン性界面活性剤は、ポリソルベートベースの界面活性剤である。ポリソルベートベースの界面活性剤の例は、ポリエトキシ化ソルビタンを脂肪酸に共有結合することにより由来する界面活性剤である。ポリソルベートベースの界面活性剤のより具体的な実施形態は、ポリソルベート−２０、ポリソルベート−４０、及びポリソルベート−８０である。
【００３８】
例えば、ポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ−８０）は、ポリエトキシ化ソルビタン及びオレイン酸由来の穏やかで非イオン性の界面活性剤であり、以下の構造を有する：
【００３９】
【化１】
2015503578.tif 000003
【００４０】
ポリソルベート８０の場合には、右側に示される部分は、（描かれるように）６０−７０％のオレイン酸を含む脂肪酸の混合物であり、バランスは、主にリノール酸、パルミチン酸、及びステアリン酸である。
【００４１】
より具体的な実施形態において、ポリソルベート８０は、記載の方法及び組成物にて使用される、油ベースの液体製剤の包括的な３−１０％の重量／重量を構成する。より具体的な実施形態において、割合は包括的に４−８％である。より具体的な実施形態において、割合は包括的に４．５−６％である。より具体的な実施形態において、割合は５％である。
【００４２】
投与量
代替的に又は付加的に、記載の組成物に存在する、又は記載の方法にて使用されるインスリン及び／又はＧＬＰ−１アナログは、亜臨床的な量で存在する。この文脈における用語「亜臨床的な量」は、その製剤及び患者に照らして、完全な所望の生理的影響、例えば、食後の血中グルコース値の制御を誘発するのに必要とされるもの未満の量を指す。従って、インスリンの亜臨床的な用量は、インスリンを含むがＧＬＰ−１アナログを欠く、本明細書に記載されるものに類似する製剤；又は、より具体的な実施形態において、ＧＬＰ−１アナログの欠如を除いて同一である製剤を使用するのに必要とされるもの未満である。同様に、ＧＬＰ−１アナログの亜臨床的な用量は、ＧＬＰ−１アナログを含むがインスリンを欠く、本明細書に記載されるものに類似する製剤；又は、より具体的な実施形態において、インスリンの欠如を除いて同一である製剤を使用するのに必要とされるもの未満である。
【００４３】
当業者は、本開示に照らして、亜臨床的としての容量の特徴は、患者の重量及び健康の状態（関連する場合、インスリン抵抗性を含む）、投与の状況、他の糖尿病薬物の共同投与、活性成分及び賦形剤の頑丈さ、並びに所望の生理的影響に依存することを認識するであろう。例えば、本明細書に記載されるものに類似するが、インスリンのみを含む、経口製剤の現在までの研究は、魚油（本明細書に記載されるものに類似するが、エクセナチドを欠く）における、プロテアーゼ阻害剤とＥＤＴＡを組み合わせた８ｍｇのカプセル化した経口製剤が、目標が血中グルコースレベルにおける頑丈な変化である場合、絶食中の成人のヒト２型糖尿病患者に対する亜臨床的な用量であり；一方で１６ｍｇが同じ状況下で臨床用量であることを示してきた。同じ患者における食後のグルコース変動の調節を達成するのに必要な同じ製剤の用量は測定されなかったが、わずかに高いと思われる。しかし、これらなどの用量はまた、製剤の効力に依存し、故に、臨床用量閾値は、例えば、より強力なプロテアーゼ阻害剤が使用される場合、わずかに低いこともある。例えば、実証的検定を介した、特定の一連の状況に関する亜臨床的な用量の測定は、十分に当業者の能力の範囲内にある。
【００４４】
より具体的な実施形態において、記載の方法及び組成物の亜臨床的な量のインスリンは、例えば、食事前３０−６０分の間、より具体的な実施形態において食事の３０分、４５分、又は６０分前に投与した時に食後のグルコース変動を防ぐため、糖尿病（例えば、２型糖尿病（Ｔ２ＤＭ））を有する成人の患者に関しては包括的に６−１６ｍｇの間である。他の実施形態において、亜臨床的な量は包括的に６−１４ｍｇの間である。他の実施形態において、亜臨床的な量は包括的に６−１２ｍｇの間である。他の実施形態において、亜臨床的な量は包括的に６−１０ｍｇの間である。他の実施形態において、亜臨床的な量は８ｍｇである。他の実施形態において、亜臨床的な量は１２ｍｇである。他の実施形態において、亜臨床的な量は包括的に８−１６ｍｇの間である。他の実施形態において、亜臨床的な量は包括的に８−１４ｍｇの間である。他の実施形態において、亜臨床的な量は包括的に８−１２ｍｇの間である。他の実施形態において、亜臨床的な量は包括的に８−１０ｍｇの間である。他の実施形態において、亜臨床的な量は１６ｍｇである。他の実施形態において、亜臨床的な量は包括的に１０−１６ｍｇの間である。他の実施形態において、亜臨床的な量は包括的に１０−１４ｍｇの間である。他の実施形態において、亜臨床的な量は包括的に１０−１８ｍｇの間である。
【００４５】
他の実施形態において、記載の方法及び組成物のインスリンの亜臨床的な量は、例えば、食事の前に投与された時に食後のグルコース変動を防ぐため、Ｔ２ＤＭを有する成人の患者に関して、包括的に０．０６−０．１６ｍｇ／ｋｇ（キログラム体重につきミリグラム）の間である。他の実施形態において、亜臨床的な量は包括的に０．０６−０．１４ｍｇ／ｋｇの間である。他の実施形態において、亜臨床的な量は包括的に０．０６−０．１２ｍｇ／ｋｇの間である。他の実施形態において、亜臨床的な量は包括的に０．０６−０．１０ｍｇ／ｋｇの間である。他の実施形態において、亜臨床的な量は０．０８ｍｇ／ｋｇである。他の実施形態において、亜臨床的な量は０．１２ｍｇ／ｋｇである。他の実施形態において、亜臨床的な量は０．１６ｍｇ／ｋｇである。他の実施形態において、亜臨床的な量は包括的に０．０８−０．１６ｍｇ／ｋｇの間である。他の実施形態において、亜臨床的な量は包括的に０．０８−０．１４ｍｇ／ｋｇの間である。他の実施形態において、亜臨床的な量は包括的に０．０８−０．１２ｍｇ／ｋｇの間である。他の実施形態において、亜臨床的な量は包括的に０．０８−０．１０ｍｇ／ｋｇの間である。他の実施形態において、亜臨床的な量は包括的に０．１０−０．１６ｍｇ／ｋｇの間である。他の実施形態において、亜臨床的な量は包括的に０．１０−０．１８ｍｇ／ｋｇの間である。他の実施形態において、亜臨床的な量は包括的に０．１０−０．１４ｍｇ／ｋｇの間である。
【００４６】
また他の実施形態において、インスリンの亜臨床的な量は、成人については上述の量又は範囲の１つに対応する量であり、小児科の患者については体重ごとに調整される。他の実施形態において、インスリンは、小児科の患者のために調整された亜臨床的な量で存在し、ＧＬＰ−１アナログも、小児科の患者のために調整された亜臨床的な量で存在する。
【００４７】
上記の量は、野生型ヒトインスリンに関するものであり、別の実施形態においては、当該技術分野で既知の他のタイプのインスリンのうちの１つに関するものであり得る。
【００４８】
他のより具体的な実施形態において、亜臨床的な量のＧＬＰ−１アナログは、記載の方法及び組成物の投薬形態で存在する。幾つかの実施形態において、１５０マイクログラム（ｍｃｇ）、２００ｍｃｇ、２５０ｍｃｇ、又は３００ｍｃｇは、例えば食事前の３０−６０分の間、より具体的な実施形態においては食事の３０分、４５分、又は６０分前に投与した時にグルコース変動を防ぐための、Ｔ２ＤＭを有する成人のヒト被験体についての亜臨床的な用量と考えられる。他の実施形態において、ＧＬＰ−１アナログの亜臨床的な量は、Ｔ２ＤＭを有する成人患者について包括的に１００−４００ｍｃｇの間である。他の実施形態において、亜臨床的な量は包括的に１００−３００ｍｃｇの間である。他の実施形態において、亜臨床的な量は包括的に１００−２５０ｍｃｇの間である。他の実施形態において、亜臨床的な量は包括的に１００−２００ｍｃｇの間である。他の実施形態において、亜臨床的な量は包括的に１００−１５０ｍｃｇの間である。他の実施形態において、亜臨床的な量は１００ｍｃｇである。他の実施形態において、亜臨床的な量は１５０ｍｃｇである。他の実施形態において、亜臨床的な量は２００ｍｃｇである。他の実施形態において、亜臨床的な量は２５０ｍｃｇである。他の実施形態において、亜臨床的な量は３００ｍｃｇである。他の実施形態において、亜臨床的な量は１５０−４００ｍｃｇの間である。他の実施形態において、亜臨床的な量は包括的に１５０−３００ｍｃｇの間である。他の実施形態において、亜臨床的な量は包括的に１５０−２５０ｍｃｇの間である。他の実施形態において、亜臨床的な量は包括的に１５０−２００ｍｃｇの間である。
【００４９】
他の実施形態において、記載の方法及び組成物のＧＬＰ−１アナログの亜臨床的な量は、例えば、食事の前に投与された時に食後のグルコース変動を防ぐために、Ｔ２Ｄを有する成人の患者について、包括的に０．１００−０．４００ｍｃｇ／ｋｇの間である。他の実施形態において、亜臨床的な量は包括的に０．１００−０．３００ｍｃｇ／ｋｇの間である。他の実施形態において、亜臨床的な量は包括的に０．１００−０．２５０ｍｃｇ／ｋｇの間である。他の実施形態において、亜臨床的な量は包括的に０．１００−０．２００ｍｃｇ／ｋｇの間である。他の実施形態において、亜臨床的な量は包括的に０．１００−０．１５０ｍｃｇ／ｋｇの間である。他の実施形態において、亜臨床的な量は０．１００ｍｃｇ／ｋｇである。他の実施形態において、亜臨床的な量は０．１５０ｍｃｇ／ｋｇである。他の実施形態において、亜臨床的な量は０．２００ｍｃｇ／ｋｇである。他の実施形態において、亜臨床的な量は０．２５０ｍｃｇ／ｋｇである。他の実施形態において、亜臨床的な量は０．３００ｍｃｇ／ｋｇである。他の実施形態において、亜臨床的な量は包括的に０．１５０−０．４００ｍｃｇ／ｋｇの間である。他の実施形態において、亜臨床的な量は包括的に０．１５０−０．３００ｍｃｇ／ｋｇの間である。他の実施形態において、亜臨床的な量は包括的に０．１５０−０．２５０ｍｃｇ／ｋｇの間である。他の実施形態において、亜臨床的な量は包括的に０．１００−０．２００ｍｃｇ／ｋｇの間である。
【００５０】
他の実施形態において、ＧＬＰ−１アナログの亜臨床的な量は、成人については上述の量又は範囲の１つに対応する量であり、小児科の患者については体重ごとに調整される。他の実施形態において、ＧＬＰ−１アナログは、小児科の患者のために調整された亜臨床的な量で存在し、インスリンも、小児科の患者のために調整された亜臨床的な量（例えば、成人患者について包括的な４−１２ｍｇに対応する量）で存在し、小児科の患者の重量について調整される。
【００５１】
上記の量は、エクセナチドに関するものであり、別の実施形態においては、当該技術分野で既知の他のＧＬＰ−１アナログのうちの１つに関するものであり得る。
【００５２】
他の実施形態において、記載の剤形は、包括的に１００−６００ｍｃｇ、包括的に１００−５００ｍｃｇ、包括的に１００−４００ｍｃｇ、包括的に１００−３００ｍｃｇ、包括的に２００−６００ｍｃｇ、包括的に２００−５００ｍｃｇ、包括的に２００−４００ｍｃｇ、包括的に２００−３００ｍｃｇ、包括的に１５０−３００ｍｃｇ、又は包括的に１５０−２５０ｍｃｇの間の量のエクセナチドを、８−１６ｍｇのインスリンと共に含む。他の実施形態において、記載の剤形は、包括的に１００−６００ｍｃｇ、包括的に１００−５００ｍｃｇ、包括的に１００−４００ｍｃｇ、包括的に１００−３００ｍｃｇ、包括的に２００−６００ｍｃｇ、包括的に２００−５００ｍｃｇ、包括的に２００−４００ｍｃｇ、包括的に２００−３００ｍｃｇ、包括的に１５０−３００ｍｃｇ、又は包括的に１５０−２５０ｍｃｇの間の量のエクセナチドを、包括的に８−１２ｍｇのインスリンと共に含む。他の実施形態において、記載の剤形は、包括的に１００−６００ｍｃｇ、包括的に１００−５００ｍｃｇ、包括的に１００−４００ｍｃｇ、包括的に１００−３００ｍｃｇ、包括的に２００−６００ｍｃｇ、包括的に２００−５００ｍｃｇ、包括的に２００−４００ｍｃｇ、包括的に２００−３００ｍｃｇ、包括的に１５０−３００ｍｃｇ、又は包括的に１５０−２５０ｍｃｇの間の量のエクセナチドを、包括的に１２−１６ｍｇのインスリンと共に含む。他の実施形態において、記載の剤形は、包括的に１００−６００ｍｃｇ、包括的に１００−５００ｍｃｇ、包括的に１００−４００ｍｃｇ、包括的に１００−３００ｍｃｇ、包括的に２００−６００ｍｃｇ、包括的に２００−５００ｍｃｇ、包括的に２００−４００ｍｃｇ、包括的に２００−３００ｍｃｇ、包括的に１５０−３００ｍｃｇ、又は包括的に１５０−２５０ｍｃｇの間の量のエクセナチドを、包括的に１６−２４ｍｇのインスリンと共に含む。他の実施形態において、記載の剤形は、包括的に１００−６００ｍｃｇ、包括的に１００−５００ｍｃｇ、包括的に１００−４００ｍｃｇ、包括的に１００−３００ｍｃｇ、包括的に２００−６００ｍｃｇ、包括的に２００−５００ｍｃｇ、包括的に２００−４００ｍｃｇ、包括的に２００−３００ｍｃｇ、包括的に１５０−３００ｍｃｇ、又は包括的に１５０−２５０ｍｃｇの間の量のエクセナチドを、包括的に２４−３２ｍｇのインスリンと共に含む。他の実施形態において、記載の剤形は、包括的に１００−６００ｍｃｇ、包括的に１００−５００ｍｃｇ、包括的に１００−４００ｍｃｇ、包括的に１００−３００ｍｃｇ、包括的に２００−６００ｍｃｇ、包括的に２００−５００ｍｃｇ、包括的に２００−４００ｍｃｇ、包括的に２００−３００ｍｃｇ、包括的に１５０−３００ｍｃｇ、又は包括的に１５０−２５０ｍｃｇの間の量のエクセナチドを、包括的に１２−１６ｍｇのインスリンと共に含む。他の実施形態において、記載の剤形は、包括的に１００−６００ｍｃｇ、包括的に１００−５００ｍｃｇ、包括的に１００−４００ｍｃｇ、包括的に１００−３００ｍｃｇ、包括的に２００−６００ｍｃｇ、包括的に２００−５００ｍｃｇ、包括的に２００−４００ｍｃｇ、包括的に２００−３００ｍｃｇ、包括的に１５０−３００ｍｃｇ、又は包括的に１５０−２５０ｍｃｇの間の量のエクセナチドを、包括的に８ｍｇのインスリンと共に含む。他の実施形態において、記載の剤形は、包括的に１００−６００ｍｃｇ、包括的に１００−５００ｍｃｇ、包括的に１００−４００ｍｃｇ、包括的に１００−３００ｍｃｇ、包括的に２００−６００ｍｃｇ、包括的に２００−５００ｍｃｇ、包括的に２００−４００ｍｃｇ、包括的に２００−３００ｍｃｇ、包括的に１５０−３００ｍｃｇ、又は包括的に１５０−２５０ｍｃｇの間の量のエクセナチドを、包括的に１２ｍｇのインスリンと共に含む。他の実施形態において、記載の剤形は、包括的に１００−６００ｍｃｇ、包括的に１００−５００ｍｃｇ、包括的に１００−４００ｍｃｇ、包括的に１００−３００ｍｃｇ、包括的に２００−６００ｍｃｇ、包括的に２００−５００ｍｃｇ、包括的に２００−４００ｍｃｇ、包括的に２００−３００ｍｃｇ、包括的に１５０−３００ｍｃｇ、又は包括的に１５０−２５０ｍｃｇの間の量のエクセナチドを、包括的に１６ｍｇのインスリンと共に含む。他の実施形態において、記載の剤形は、包括的に１００−６００ｍｃｇ、包括的に１００−５００ｍｃｇ、包括的に１００−４００ｍｃｇ、包括的に１００−３００ｍｃｇ、包括的に２００−６００ｍｃｇ、包括的に２００−５００ｍｃｇ、包括的に２００−４００ｍｃｇ、包括的に２００−３００ｍｃｇ、包括的に１５０−３００ｍｃｇ、又は包括的に１５０−２５０ｍｃｇの間の量のエクセナチドを、包括的に２０ｍｇのインスリンと共に含む。他の実施形態において、記載の剤形は、包括的に１００−６００ｍｃｇ、包括的に１００−５００ｍｃｇ、包括的に１００−４００ｍｃｇ、包括的に１００−３００ｍｃｇ、包括的に２００−６００ｍｃｇ、包括的に２００−５００ｍｃｇ、包括的に２００−４００ｍｃｇ、包括的に２００−３００ｍｃｇ、包括的に１５０−３００ｍｃｇ、又は包括的に１５０−２５０ｍｃｇの間の量のエクセナチドを、包括的に２４ｍｇのインスリンと共に含む。他の実施形態において、記載の剤形は、包括的に１００−６００ｍｃｇ、包括的に１００−５００ｍｃｇ、包括的に１００−４００ｍｃｇ、包括的に１００−３００ｍｃｇ、包括的に２００−６００ｍｃｇ、包括的に２００−５００ｍｃｇ、包括的に２００−４００ｍｃｇ、包括的に２００−３００ｍｃｇ、包括的に１５０−３００ｍｃｇ、又は包括的に１５０−２５０ｍｃｇの間の量のエクセナチドを、包括的に２８ｍｇのインスリンと共に含む。他の実施形態において、記載の剤形は、包括的に１００−６００ｍｃｇ、包括的に１００−５００ｍｃｇ、包括的に１００−４００ｍｃｇ、包括的に１００−３００ｍｃｇ、包括的に２００−６００ｍｃｇ、包括的に２００−５００ｍｃｇ、包括的に２００−４００ｍｃｇ、包括的に２００−３００ｍｃｇ、包括的に１５０−３００ｍｃｇ、又は包括的に１５０−２５０ｍｃｇの間の量のエクセナチドを、包括的に３２ｍｇのインスリンと共に含む。
【００５３】
他の実施形態において、記載の剤形は、包括的に８−３２ｍｇ、包括的に８−２８ｍｇ、包括的に８−２４ｍｇ、包括的に８−２０ｍｇ、包括的に８−１６ｍｇ、包括的に８−１２ｍｇ、包括的に１２−３２ｍｇ、包括的に１６−３２ｍｇ、包括的に２０−３２ｍｇ、包括的に２４−３２ｍｇ、包括的に１２−２４ｍｇ、包括的に１６−２４ｍｇ、包括的に１２−２０ｍｇ、又は包括的に１６−２０ｍｇの量でインスリンを、包括的に１５０−３００ｍｃｇのエクセナチドと共に含む。他の実施形態において、記載の剤形は、包括的に８−３２ｍｇ、包括的に８−２８ｍｇ、包括的に８−２４ｍｇ、包括的に８−２０ｍｇ、包括的に８−１６ｍｇ、包括的に８−１２ｍｇ、包括的に１２−３２ｍｇ、包括的に１６−３２ｍｇ、包括的に２０−３２ｍｇ、包括的に２４−３２ｍｇ、包括的に１２−２４ｍｇ、包括的に１６−２４ｍｇ、包括的に１２−２０ｍｇ、又は包括的に１６−２０ｍｇの量でインスリンを、包括的に３００−４５０ｍｃｇのエクセナチドと共に含む。他の実施形態において、記載の剤形は、包括的に８−３２ｍｇ、包括的に８−２８ｍｇ、包括的に８−２４ｍｇ、包括的に８−２０ｍｇ、包括的に８−１６ｍｇ、包括的に８−１２ｍｇ、包括的に１２−３２ｍｇ、包括的に１６−３２ｍｇ、包括的に２０−３２ｍｇ、包括的に２４−３２ｍｇ、包括的に１２−２４ｍｇ、包括的に１６−２４ｍｇ、包括的に１２−２０ｍｇ、又は包括的に１６−２０ｍｇの量でインスリンを、包括的に４５０−６００ｍｃｇのエクセナチドと共に含む。他の実施形態において、記載の剤形は、包括的に８−３２ｍｇ、包括的に８−２８ｍｇ、包括的に８−２４ｍｇ、包括的に８−２０ｍｇ、包括的に８−１６ｍｇ、包括的に８−１２ｍｇ、包括的に１２−３２ｍｇ、包括的に１６−３２ｍｇ、包括的に２０−３２ｍｇ、包括的に２４−３２ｍｇ、包括的に１２−２４ｍｇ、包括的に１６−２４ｍｇ、包括的に１２−２０ｍｇ、又は包括的に１６−２０ｍｇの量でインスリンを、包括的に１００−１５０ｍｃｇのエクセナチドと共に含む。他の実施形態において、記載の剤形は、包括的に８−３２ｍｇ、包括的に８−２８ｍｇ、包括的に８−２４ｍｇ、包括的に８−２０ｍｇ、包括的に８−１６ｍｇ、包括的に８−１２ｍｇ、包括的に１２−３２ｍｇ、包括的に１６−３２ｍｇ、包括的に２０−３２ｍｇ、包括的に２４−３２ｍｇ、包括的に１２−２４ｍｇ、包括的に１６−２４ｍｇ、包括的に１２−２０ｍｇ、又は包括的に１６−２０ｍｇの量でインスリンを、包括的に１５０−２００ｍｃｇのエクセナチドと共に含む。他の実施形態において、記載の剤形は、包括的に８−３２ｍｇ、包括的に８−２８ｍｇ、包括的に８−２４ｍｇ、包括的に８−２０ｍｇ、包括的に８−１６ｍｇ、包括的に８−１２ｍｇ、包括的に１２−３２ｍｇ、包括的に１６−３２ｍｇ、包括的に２０−３２ｍｇ、包括的に２４−３２ｍｇ、包括的に１２−２４ｍｇ、包括的に１６−２４ｍｇ、包括的に１２−２０ｍｇ、又は包括的に１６−２０ｍｇの量でインスリンを、包括的に２００−２５０ｍｃｇのエクセナチドと共に含む。他の実施形態において、記載の剤形は、包括的に８−３２ｍｇ、包括的に８−２８ｍｇ、包括的に８−２４ｍｇ、包括的に８−２０ｍｇ、包括的に８−１６ｍｇ、包括的に８−１２ｍｇ、包括的に１２−３２ｍｇ、包括的に１６−３２ｍｇ、包括的に２０−３２ｍｇ、包括的に２４−３２ｍｇ、包括的に１２−２４ｍｇ、包括的に１６−２４ｍｇ、包括的に１２−２０ｍｇ、又は包括的に１６−２０ｍｇの量でインスリンを、包括的に２５０−３００ｍｃｇのエクセナチドと共に含む。
【００５４】
他の実施形態において、記載の剤形は、包括的に８−３２ｍｇ、包括的に８−２８ｍｇ、包括的に８−２４ｍｇ、包括的に８−２０ｍｇ、包括的に８−１６ｍｇ、包括的に８−１２ｍｇ、包括的に１２−３２ｍｇ、包括的に１６−３２ｍｇ、包括的に２０−３２ｍｇ、包括的に２４−３２ｍｇ、包括的に１２−２４ｍｇ、包括的に１６−２４ｍｇ、包括的に１２−２０ｍｇ、又は包括的に１６−２０ｍｇの量でインスリンを、包括的に１００ｍｃｇのエクセナチドと共に含む。他の実施形態において、記載の剤形は、包括的に８−３２ｍｇ、包括的に８−２８ｍｇ、包括的に８−２４ｍｇ、包括的に８−２０ｍｇ、包括的に８−１６ｍｇ、包括的に８−１２ｍｇ、包括的に１２−３２ｍｇ、包括的に１６−３２ｍｇ、包括的に２０−３２ｍｇ、包括的に２４−３２ｍｇ、包括的に１２−２４ｍｇ、包括的に１６−２４ｍｇ、包括的に１２−２０ｍｇ、又は包括的に１６−２０ｍｇの量でインスリンを、包括的に２００ｍｃｇのエクセナチドと共に含む。他の実施形態において、記載の剤形は、包括的に８−３２ｍｇ、包括的に８−２８ｍｇ、包括的に８−２４ｍｇ、包括的に８−２０ｍｇ、包括的に８−１６ｍｇ、包括的に８−１２ｍｇ、包括的に１２−３２ｍｇ、包括的に１６−３２ｍｇ、包括的に２０−３２ｍｇ、包括的に２４−３２ｍｇ、包括的に１２−２４ｍｇ、包括的に１６−２４ｍｇ、包括的に１２−２０ｍｇ、又は包括的に１６−２０ｍｇの量でインスリンを、包括的に２５０ｍｃｇのエクセナチドと共に含む。他の実施形態において、記載の剤形は、包括的に８−３２ｍｇ、包括的に８−２８ｍｇ、包括的に８−２４ｍｇ、包括的に８−２０ｍｇ、包括的に８−１６ｍｇ、包括的に８−１２ｍｇ、包括的に１２−３２ｍｇ、包括的に１６−３２ｍｇ、包括的に２０−３２ｍｇ、包括的に２４−３２ｍｇ、包括的に１２−２４ｍｇ、包括的に１６−２４ｍｇ、包括的に１２−２０ｍｇ、又は包括的に１６−２０ｍｇの量でインスリンを、包括的に３００ｍｃｇのエクセナチドと共に含む。他の実施形態において、記載の剤形は、包括的に８−３２ｍｇ、包括的に８−２８ｍｇ、包括的に８−２４ｍｇ、包括的に８−２０ｍｇ、包括的に８−１６ｍｇ、包括的に８−１２ｍｇ、包括的に１２−３２ｍｇ、包括的に１６−３２ｍｇ、包括的に２０−３２ｍｇ、包括的に２４−３２ｍｇ、包括的に１２−２４ｍｇ、包括的に１６−２４ｍｇ、包括的に１２−２０ｍｇ、又は包括的に１６−２０ｍｇの量でインスリンを、包括的に４００ｍｃｇのエクセナチドと共に含む。他の実施形態において、記載の剤形は、包括的に８−３２ｍｇ、包括的に８−２８ｍｇ、包括的に８−２４ｍｇ、包括的に８−２０ｍｇ、包括的に８−１６ｍｇ、包括的に８−１２ｍｇ、包括的に１２−３２ｍｇ、包括的に１６−３２ｍｇ、包括的に２０−３２ｍｇ、包括的に２４−３２ｍｇ、包括的に１２−２４ｍｇ、包括的に１６−２４ｍｇ、包括的に１２−２０ｍｇ、又は包括的に１６−２０ｍｇの量でインスリンを、包括的に５００ｍｃｇのエクセナチドと共に含む。他の実施形態において、記載の剤形は、包括的に８−３２ｍｇ、包括的に８−２８ｍｇ、包括的に８−２４ｍｇ、包括的に８−２０ｍｇ、包括的に８−１６ｍｇ、包括的に８−１２ｍｇ、包括的に１２−３２ｍｇ、包括的に１６−３２ｍｇ、包括的に２０−３２ｍｇ、包括的に２４−３２ｍｇ、包括的に１２−２４ｍｇ、包括的に１６−２４ｍｇ、包括的に１２−２０ｍｇ、又は包括的に１６−２０ｍｇの量でインスリンを、包括的に６００ｍｃｇのエクセナチドと共に含む。
【００５５】
他の実施形態において、記載の剤形は、包括的に８−１６ｍｇのインスリン、及び１５０−３００ｍｃｇのエクセナチドを含む。他の実施形態において、記載の剤形は、包括的に８−１２ｍｇのインスリン、及び１５０−３００ｍｃｇのエクセナチドを含む。他の実施形態において、記載の剤形は、包括的に１２−１６ｍｇのインスリン、及び１５０−３００ｍｃｇのエクセナチドを含む。他の実施形態において、記載の剤形は、包括的に６−１６ｍｇのインスリン、及び１５０−３００ｍｃｇのエクセナチドを含む。
【００５６】
他の実施形態において、記載の剤形は、包括的に８−１６ｍｇのインスリン、及び１００−４００ｍｃｇのエクセナチドを含む。他の実施形態において、記載の剤形は、包括的に８−１２ｍｇのインスリン、及び１００−４００ｍｃｇのエクセナチドを含む。他の実施形態において、記載の剤形は、包括的に１２−１６ｍｇのインスリン、及び１００−４００ｍｃｇのエクセナチドを含む。他の実施形態において、記載の剤形は、包括的に６−１６ｍｇのインスリン、及び１００−４００ｍｃｇのエクセナチドを含む。
【００５７】
他の実施形態において、記載の剤形は、包括的に８−１６ｍｇのインスリン、及び１００−２００ｍｃｇのエクセナチドを含む。他の実施形態において、記載の剤形は、包括的に８−１２ｍｇのインスリン、及び１００−２００ｍｃｇのエクセナチドを含む。他の実施形態において、記載の剤形は、包括的に１２−１６ｍｇのインスリン、及び１００−２００ｍｃｇのエクセナチドを含む。他の実施形態において、記載の剤形は、包括的に６−１６ｍｇのインスリン、及び１００−２００ｍｃｇのエクセナチドを含む。
【００５８】
他の実施形態において、記載の剤形は、包括的に８−１６ｍｇのインスリン、及び２００−４００ｍｃｇのエクセナチドを含む。他の実施形態において、記載の剤形は、包括的に８−１２ｍｇのインスリン、及び２００−４００ｍｃｇのエクセナチドを含む。他の実施形態において、記載の剤形は、包括的に１２−１６ｍｇのインスリン、及び２００−４００ｍｃｇのエクセナチドを含む。他の実施形態において、記載の剤形は、包括的に６−１６ｍｇのインスリン、及び２００−４００ｍｃｇのエクセナチドを含む。
【００５９】
他の実施形態において、記載の剤形は、包括的に８−１６ｍｇのインスリン、及び１５０−３００ｍｃｇのエクセナチドを含む。
【００６０】
幾つかの実施形態において、記載の医薬組成物を受ける患者は、メトホルミン及び／又はチアゾリジンジオン（ＴＺＤ）などの小分子ＤＭ治療剤を受けている。他の実施形態において、患者は小分子ＤＭ治療剤を受けていない。記載の組成物は、何れかの例において効果的であると考えられる。
【００６１】
プロテアーゼ阻害剤
本明細書で使用されるように、用語「トリプシン阻害剤」は、基質上のトリプシンの作用を阻害することができる任意の薬剤を指す。トリプシンを阻害する薬剤の能力は、当該技術分野で周知のアッセイを使用して測定することができる。例えば、典型的なアッセイにおいて、１つのユニットは、１つのベンゾイル−Ｌ−アルギニンエチルエステルユニット（ＢＡＥＥ−Ｕ）によりトリプシン活性を減少させる阻害剤の量に相当する。１つのＢＡＥＥ−Ｕは、ｐＨ７．６及び２５℃で、毎分０．００１ずつ２５３ｎｍでの吸収を増加させる酵素の量である。例えば、Ｋ．  Ｏｚａｗａ，  Ｍ．  Ｌａｓｋｏｗｓｋｉ，  １９６６，  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  ２４１：３９５５；  ａｎｄ  Ｙ．  Ｂｉｒｋ，  １９７６，  Ｍｅｔｈ．  Ｅｎｚｙｍｏｌ．  ４５：７００を参照。
【００６２】
当該技術分野で既知の幾つかのトリプシン阻害剤は、トリプシンに具体的であり、一方で他のものは、トリプシン、及びキモトリプシンなどの他のプロテアーゼを阻害する。トリプシン阻害剤は、動物又は植物ソース：例えば、ダイズ、トウモロコシ、アオイマメ及び他の豆、カボチャ、ヒマワリ、ウシ及び他の動物の膵臓並びに肺、ニワトリ及びシチメンチョウの卵白、大豆ベースの乳児用調合乳、又は哺乳動物の血液に由来し得る。トリプシン阻害剤は微生物起源：例えばアンチパインでもあり得る；例えば、Ｈ．  Ｕｍｅｚａｗａ，  １９７６，  Ｍｅｔｈ．  Ｅｎｚｙｍｏｌ．  ４５，  ６７８を参照。トリプシン阻害剤は、アルギニン又はリジンの模倣体或いは他の合成化合物：例えば、アリールグアニジン、ベンズアミジン、３，４−ジクロロイソクマリン、ジイソプロピルフルオロリン酸塩、ガベキセートメシラート、又はフェニルメタンスルホニルフルオリドでもあり得る。本明細書で使用されるように、アルギニン又はリジンの模倣体は、トリプシンのＰ１ポケットに結合し、且つトリプシン活性部位の機能に干渉することができる化合物である。
【００６３】
特定の実施形態において、本発明の方法及び組成物に利用されるトリプシン阻害剤は、アオイマメトリプシン阻害剤、アプロチニン、（別名、膵臓トリプシン阻害剤又は基礎的な膵臓トリプシン阻害剤［ＢＰＴＩ］；Ｕｎｉｐｒｏｔ  Ｎｏ．Ｐ００９７４［２０１３年１月２日にアクセスしたデータベース］）、Ｋａｚａｌ阻害剤（膵分泌性トリプシン阻害剤）、オボムコイド、アルファ１−抗トリプシン、コルチゾール結合グロブリン、Ｃｅｎｔｅｒｉｎ（［ＳＥＲＰＩＮＡ９／ＧＣＥＴ１（胚中心のＢ細胞により発現した転写１）］、ＰＩ−６（Ｓｕｎ  ｅｔ  ａｌ  １９９５）、ＰＩ−８（Ｓｐｒｅｃｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ  １９９５）、Ｂｏｍａｐｉｎ、クレードＡセルピン［例えば、セルピン（Ｓｅｒｐｉｎａ）３（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１２；２０１２年１２月２７日にアクセスしたデータベース）、セルピン６（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：８６６；２０１２年１２月２７日にアクセスしたデータベース）、セルピン１２（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１４５２６４；２０１２年１２月２７日にアクセスしたデータベース）；セルピン１０（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：５１１５６；２０１２年１２月２７日にアクセスしたデータベース）；セルピン７（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：６９０６；２０１２年１２月２７日にアクセスしたデータベース）；セルピン９（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３２７６５７；２０１２年１２月２７日にアクセスしたデータベース）；セルピン１１（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：２５６３９４；２０１２年１２月２７日にアクセスしたデータベース）；セルピン１３（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３８８００７；２０１２年１２月２７日にアクセスしたデータベース）；セルピン２（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３９０５０２；２０１２年１２月２７日にアクセスしたデータベース）；及びセルピン４（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：５１０４；２０１２年１２月２７日にアクセスしたデータベース）］Ｙｕｋｏｐｉｎ（セルピンＢ１２；遺伝子ＩＤ：８９７７７；２０１２年１２月２７日にアクセスしたデータベース）、アンチパイン、ベンズアミジン、３，４−ジクロロイソクマリン、ジイソプロフルオロリン酸塩、及びガベキセートメシラートから成る群から選択される。他の実施形態において上記阻害剤の１より多く、例えば２、３、又は４つが選択される。
【００６４】
アプロチニンの代表的な前駆体配列は次のとおりである：
【００６５】
【化２】
2015503578.tif 000004
【００６６】
これら１００の残基のうち、残基１−２１はシグナルペプチドであり、２２−３５及び９４−１００はプロペプチドであり、成熟した鎖ＢＢＩ鎖は残基３６−９３（５８ＡＡ）で構成される。
【００６７】
他の実施形態において、トリプシン阻害剤はダイズに由来する。ダイズ（Ｇｌｙｃｉｎｅ  ｍａｘ）由来のトリプシン阻害剤は容易に利用可能であり、ヒトの消費にとって安全であると考えられる。それらは限定されないが、ＳＢＴＩ、ＫＴＩ（Ｋｕｎｉｔｚトリプシン阻害剤）、例えば、ＫＴＩ３、及びＢＢＩ（ボーマン−バーク阻害剤；Ｕｎｉｐｒｏｔ番号Ｐ０１０５５［２０１３年１月３日にアクセスしたデータベース］）を含む。ＳＢＴＩは、トリプシンを阻害するＫＴＩ、及びトリプシンとキモトリプシンを阻害するＢＢＩで構成される。そのようなトリプシン阻害剤は、例えば「Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，  Ｓｔ．  Ｌｏｕｉｓ，  Ｍｏ．，  ＵＳＡ」から利用可能である。
【００６８】
ＢＢＩの代表的な前駆体配列は次のとおりである：
【００６９】
【化３】
2015503578.tif 000005
【００７０】
これら１１０の残基のうち、残基１−１９はシグナルペプチドであり、２０−３９はプロペプチドであり、成熟した鎖ＢＢＩ鎖は残基４０−１１０（７１ＡＡ）で構成される。
【００７１】
ＫＴＩ３は、Ｕｎｉｐｒｏｔ番号Ｐ０１０７０（２０１３年１月３日にアクセスしたデータベース）を有する。ＫＴＩ３の代表的な前駆体配列は次のとおりである：
【００７２】
【化４】
2015503578.tif 000006
【００７３】
上記の配列のうち、残基１−２４は、シグナルペプチドであり、２０６−２１６は、プロペプチドであり、成熟したＫＴＩ鎖は、残基２５−２０５（１８１ＡＡ）からなる。
【００７４】
他の実施形態において、本明細書に記載の方法又は経口医薬組成物は、２つのトリプシン阻害剤を利用する。他の実施形態において、２つより多いトリプシン阻害剤が存在する。他の実施形態において、３つのトリプシン阻害剤が存在する。他の実施形態において、４つのトリプシン阻害剤が存在する。他の実施形態において、トリプシン阻害剤のうちの２つは、ＳＢＴＩとアプロチニンである。さらに他の実施形態において、２つのトリプシン阻害剤だけがＳＢＴＩとアプロチニンである。さらに他の実施形態において、２つのトリプシン阻害剤だけが単離されたＢＢＩと単離されたアプロチニンである。
【００７５】
他の実施形態において、キモトリプシン阻害剤は、トリプシン阻害剤と一緒に存在する。他の実施形態において、キモトリプシン阻害剤がまたトリプシン阻害剤であるときには、別のトリプシン阻害剤もまた存在する。トリプシン阻害剤及びトリプシン／キモトリプシン阻害剤の非限定的な例としては、トリプシンを阻害する単離されＫＴＩと、トリプシン及びキモトリプシンを阻害する単離されたＢＢＩ（ボーマン−バーク阻害剤）とであり；これらは、いくつかの実施形態において、組成物中に一緒に存在する。
【００７６】
二価カチオンのキレート剤
記載の方法及び組成物において利用される二価カチオンのキレート剤は、一実施形態において、カルシウムイオン、マグネシウムイオン、及びマンガンイオンのうちの少なくとも１つに対して高い親和性を有する任意の生理学的に許容可能な化合物である。別の実施形態において、キレート剤は、クエン酸又はその塩；エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）又はその塩（例えば二ナトリウムＥＤＴＡ及びカルシウム二ナトリウムＥＤＴＡ）；ＥＧＴＡ（エチレングリコール四酢酸）又はその塩；ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）又はその塩；及びＢＡＰＴＡ（１，２−ビス（ｏ−アミノフェノキシ）エタン−Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−四酢酸）又はその塩からなる群から選択される。他の実施形態において、上に列挙したキレート剤のうちの１つが利用される。より具体的な実施形態において、キレート剤は、ＥＤＴＡである。
【００７７】
油
本明細書に記載の医薬組成物及び方法は、１つ以上の油をその液相の基礎として利用する。特定の実施形態において、油は、周囲温度で液体である任意の生理学的に許容可能な油であってもよい。
【００７８】
より具体的な実施形態において、油は、オメガ−３脂肪酸を含む。他の実施形態において、オメガ−３脂肪酸は、オメガ−３多価不飽和脂肪酸である。別の実施形態において、オメガ−３脂肪酸は、ＤＨＡであり、オメガ−３多価不飽和２２炭素脂肪酸は、４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエン酸とも呼ばれる。別の実施形態において、オメガ−３脂肪酸は、−−リノレン酸（９，１２，１５−オクタデカトリエン酸）である。別の実施形態において、オメガ−３脂肪酸は、ステアリドン酸（６，９，１２，１５−オクタデカテトラエン酸）である。別の実施形態において、オメガ−３脂肪酸は、エイコサトリエン酸（ＥＴＡ；１１，１４，１７−エイコサトリエン酸）である。別の実施形態において、オメガ−３脂肪酸は、エイコサテトラエン酸（８，１１，１４，１７−エイコサテトラエン酸）である。一実施形態において、オメガ−３脂肪酸は、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ；５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエン酸）である。別の実施形態において、オメガ−３脂肪酸は、エイコサヘキサエン酸（５，７，９，１１，１４，１７−エイコサヘキサエン酸とも呼ばれる）である。別の実施形態において、オメガ−３脂肪酸は、ドコサペンタエン酸（ＤＰＡ；７，１０，１３，１６，１９−ドコサペンタエン酸）である。別の実施形態において、オメガ−３脂肪酸は、テトラコサヘキサエン酸（６，９，１２，１５，１８，２１−テトラコサヘキサエン酸）である。
【００７９】
他の実施形態において、油は、オメガ−３脂肪酸を含む天然に存在する油である。より具体的な実施形態において、油は、魚油、キャノーラ油、亜麻仁油、藻類油、及び麻種子油からなる群から選択される。より具体的な実施形態において、油は、魚油である。いくつかの種類の魚油は、本明細書に記載の組成物において試験されており、すべて同様に機能することが分かっている。
【００８０】
代表的な特定製剤
さらにより具体的な実施形態において、記載の方法又は組成物において利用される液体製剤は、インスリン、エクセナチド、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ４４／１４、ＥＤＴＡ、ＳＢＴＩ、アプロチニン、及び魚油を含む。他の実施形態において、液体製剤は、インスリン、エクセナチド、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ４４／１４、ＥＤＴＡ、ＳＢＴＩ、アプロチニン、及び魚油から本質的になる。これらが意図する「から本質的になる」とは、液体製剤がその生理学的特性にかなり影響を与える他のいかなる成分をも含んでいないことを示す。他の実施形態において、液体製剤は、インスリン、エクセナチド、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ４４／１４、ＥＤＴＡ、ＳＢＴＩ、アプロチニン、及び魚油からなる。他のさらにより具体的な実施形態において、剤形当たりのインスリン、エクセナチド、ＥＤＴＡ、ＳＢＴＩ、アプロチニン、及び魚油の量はそれぞれ、８〜１６ｍｇ、１５０〜３００μｇ、１００〜２００ｍｇ、５０〜１００ｍｇ、２０〜３０ｍｇ、及び０．４〜０．７ｍｌであり、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ４４／１４の量は、８〜１６％である。さらにより特定の実施形態において、剤形当たりのインスリン、エクセナチド、ＥＤＴＡ、ＳＢＴＩ、アプロチニン、及び魚油の量はそれぞれ、８〜１６ｍｇ、１５０〜３００μｇ、１５０ｍｇ、７５ｍｇ、２４ｍｇ、及び０．５〜０．７ｍｌであり、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ４４／１４の量は、８〜１６％である。他の実施形態において、上記組成物は、非イオン性界面活性剤をさらに含む。より具体的な実施形態において、非イオン性界面活性剤は、ポリソルベートベースの界面活性剤である。さらにより具体的な実施形態において、ポリソルベートベースの界面活性剤は、ポリソルベート８０である。好ましくは、ポリソルベート８０は、油ベースの液体製剤を含む３〜１０％（重量／重量）を構成する。他の実施形態において、上記組成物は、胃における崩壊に抵抗するコーティングによりコーティングされている。
【００８１】
さらにより具体的な実施形態において、記載の方法又は組成物において利用される液体製剤は、インスリン、エクセナチド、自己乳化成分、ＥＤＴＡ、ＳＢＴＩ、アプロチニン、及び魚油を含む。他の実施形態において、液体製剤は、インスリン、エクセナチド、自己乳化成分、ＥＤＴＡ、ＳＢＴＩ、アプロチニン、及び魚油から本質的になる。これらが意図する「から本質的になる」とは、液体製剤がその生理学的特性にかなり影響を与える他のいかなる成分をも含んでいないことを示す。他の実施形態において、液体製剤は、インスリン、エクセナチド、自己乳化成分、ＥＤＴＡ、ＳＢＴＩ、アプロチニン、及び魚油からなる。他のさらにより具体的な実施形態において、剤形当たりのインスリン、エクセナチド、ＥＤＴＡ、ＳＢＴＩ、アプロチニン、及び魚油の量はそれぞれ、８〜１６ｍｇ、１５０〜３００μｇ、１００〜２００ｍｇ、５０〜１００ｍｇ、２０〜３０ｍｇ、及び０．４〜０．７ｍｌであり、自己乳化成分の量は、８〜１６％である。さらにより特定の実施形態において、剤形当たりのインスリン、エクセナチド、ＥＤＴＡ、ＳＢＴＩ、アプロチニン、及び魚油の量はそれぞれ、８〜１６ｍｇ、１５０〜３００μｇ、１５０ｍｇ、７５ｍｇ、２４ｍｇ、及び０．５〜０．７ｍｌであり、自己乳化成分の量は、８〜１６％である。他の実施形態において、上記組成物は、非イオン性界面活性剤をさらに含む。より具体的な実施形態において、非イオン性界面活性剤は、ポリソルベートベースの界面活性剤である。さらにより具体的な実施形態において、ポリソルベートベースの界面活性剤は、ポリソルベート８０である。好ましくは、ポリソルベート８０は、油ベースの液体製剤を含む３〜１０％（重量／重量）を構成する。他の実施形態において、上記組成物は、胃における崩壊に抵抗するコーティングによりコーティングされている。
【００８２】
本明細書において言及される「重量／重量」の割合は、製剤、例えば魚油中の油性基剤の量を分母として利用する；従って、５００ｍｇの魚油中の６０ｍｇのＧｅｌｕｃｉｒｅは、他の成分の重量に関わらず、１２％ｗ／ｗと考えられる。同様に、５００ｍｇの魚油と混合した５０ｍｇのＴｗｅｅｎ−８０は、１０％のＴｗｅｅｎ−８０と考えられる。
【００８３】
他の実施形態において、記載の方法又は組成物において利用される液体製剤は、水を含まない。１つより多い液体製剤が、例えば多成分組成物において存在する場合には、各液体製剤は、水を含まなくてもよい。「水を含まない」は、特定の実施形態において、水性成分が意図的に添加されていない製剤を指す。これは、大気からその成分に吸収された微量の水の存在を排除するものではない。別の実施形態において、液体製剤は、水性成分を含まない。１つより多い液体製剤が、例えば多成分組成物において存在する場合には、各液体製剤は、水性成分を含まなくてもよい。さらに他の実施形態において、１つ以上の油は、１つ以上の液体製剤の各々の唯一の液体成分である。さらに別の実施形態において、魚油は、１つ以上の液体製剤の各々の唯一の液体成分である。
【００８４】
コーティング
当業者は、本開示が与えられたことにより、様々なｐＨ感受性コーティングが記載の方法及び組成物において利用され得ることを理解する。特定の実施形態において、被験体の胃における組成物の消化を阻害する任意のコーティングが利用されてもよい。典型的には、このようなコーティングは、ヒトの胃液において２時間以内には溶解せず、十二指腸液においては３０分以内に溶解する。
【００８５】
他の実施形態において、コーティングは、生分解性多糖を含む。他の実施形態において、ヒドロゲルが利用される。他の実施形態において、コーティングは、以下の賦形剤のうちの１つを含む：キトサン、アクアコートＥＣＤコーティング、アゾ架橋ポリマー、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートトリメリテート（ＣＡＴ）、セルロースアセテートブチレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、又はポリビニルアセテートフタレート。
【００８６】
他の実施形態において、Ｐｕｌｓｉｎｃａｐ（商標）などの徐放性システムが利用される。
【００８７】
好適な実施形態において、本明細書に記載のコーティングされた剤形は、ｐＨが腸において見られる範囲（胃において見られる範囲に対してアルカリ性である）に達したときに、（油性製剤を含む）コアを放出する。より具体的な実施形態において、コーティングは、ｐＨ感受性ポリマーを含む。様々な実施形態において、単層コーティング又は多層コーティングのいずれかを利用してもよい。
【００８８】
一実施形態において、コーティングは、腸溶性コーティングである。腸溶性コーティングのための方法は、当該技術分野において周知である（例えば、Ｓｉｅｐｍａｎｎ  Ｆ  ｅｔ  ａｌ  ２００５を参照）。より具体的な実施形態において、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）コーティングは、腸溶性コーティングとして利用される。Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）コーティングは、アクリルポリマーであり、その使用は、当該技術分野において周知である。
【００８９】
別の実施形態において、マイクロカプセル化は、本明細書に記載の組成物における胃耐性コーティングとして使用される。マイクロカプセル化するための方法は、当該技術分野において周知であり、引用により本明細書に組み込まれる米国特許出願公開第２０１１／０３０５７６８号において、特に記載されている。
【００９０】
他の実施形態において、コーティングは、カプセルである。ゼラチンカプセルが最も好ましい。油ベースの製剤をゼラチンカプセルに挿入するための方法は、当該技術分野において周知である。
【００９１】
医薬組成物及びその製造方法
別の態様では、本明細書に記載の医薬組成物は、ヒトにおける糖尿病、例えば２型糖尿病を処置するために提供される。
【００９２】
さらに別の態様では、本明細書に記載の成分の組合せの使用は、ヒトにおける糖尿病を処置するための薬剤の調製において提供される。
【００９３】
さらに別の態様では、ヒトにおける糖尿病を処置するための方法が提供される。該方法は、糖尿病を診断することによって被験体を選択する随意の工程と、それに続く、そのような処置を必要とする被験体に、本明細書に記載の医薬組成物を投与する工程であって、それによって、ヒトにおける糖尿病を処置する、工程と、を含む。
【００９４】
さらに別の態様では、医薬組成物を製造する方法が提供される。該方法は、ろう質の自己乳化成分を溶融する工程と；溶融した成分を魚油に加え、随意に、結果として生じる混合物を冷却する工程と；ＥＤＴＡ、粉末状のＳＢＴＩ、粉末状のアプロチニン、結晶性インスリン、及び粉末状のエクセナチドを、いくつかの実施形態において、列挙された順番で、前記油に加える工程と；結果として生じる液体を、いくつかの実施形態において、ローラーミル上で混合し、均質化する工程と、を含む。
【００９５】
さらに別の態様では、医薬組成物を製造する方法が提供される。該方法は、ろう質の自己乳化成分を溶融する工程と；溶融した成分を魚油に加え、随意に、結果として生じる混合物を冷却する工程と；ＥＤＴＡ、粉末状の単離されたＢＢＩ、粉末状の単離されたＫＴＩ３、結晶性インスリン、及び粉末状のエクセナチドを、いくつかの実施形態において、列挙された順番で、前記油に加える工程と；結果として生じる液体を、いくつかの実施形態において、ローラーミル上で混合し、均質化する工程と、を含む。
【００９６】
さらに別の態様では、医薬組成物を製造する方法が提供される。該方法は、ろう質の自己乳化成分を溶融する工程と；溶融した成分を魚油に加え、随意に、結果として生じる混合物を冷却する工程と；ＥＤＴＡ、粉末状の単離されたＫＴＩ３、粉末状のアプロチニン、結晶性インスリン、及び粉末状のエクセナチドを、いくつかの実施形態において、列挙された順番で、前記油に加える工程と；（いくつかの実施形態において、ローラーミル上で）結果として生じる液体を混合し、均質化する工程と、を含む。
【００９７】
さらに別の態様では、ヒトにおける不安定型糖尿病（血糖不安定性としても知られる（Ｒｙａｎ  ｅｔ  ａｌ、２００４））を処置するための薬剤の調製において上記に記載の成分の組み合わせの使用が提供される。さらに別の態様では、不安定型糖尿病を処置するための方法が提供される。該方法は、そのような処置を必要とする被験体に、上記に記載の医薬組成物を投与する工程であって、それによって、不安定型糖尿病を処置する、工程を含む。
【００９８】
別の実施形態において、ヒトにおける上昇した空腹時血中グルコース値を処置するための薬剤の調製において、上記に記載の成分の組み合わせの使用が提供される。別の実施形態において、上昇した空腹時血中グルコース値を処置するための方法が提供される。該方法は、そのような処置を必要とする被験体に、上記に記載の医薬組成物を投与する工程であって、それによって、上昇した空腹時血中グルコースを処置する、工程を含む。特定の好適な実施形態において、被験体は、ヒト被験体である。様々な実施形態において、上昇した空腹時血中グルコースは、８〜１０％の糖化ヘモグロビン［ＨｇＡ１ｃ］レベル、あるいは１００〜１２５ｍｇ／ｄＬ又は５．６〜６．９ｍｍｏｌ／Ｌの空腹時血漿糖値を有する被験体に存在すると考えられる。
【００９９】
別の実施形態において、本明細書において、上昇した総コレステロールを処置するための方法が提供される。該方法は、そのような処置を必要とする被験体に、上記に記載の医薬組成物を投与する工程であって、それによって、上昇した総コレステロールを処置する、工程を含む。
【０１００】
別の態様では、高トリグリセリド血症を処置するための方法が提供される。該方法は、そのような処置を必要とする被験体に、上記に記載の医薬組成物を投与する工程であって、それによって、高トリグリセリド血症を処置する、工程を含む。
【０１０１】
別の態様では、上昇した血清アポリポタンパク質Ｂ（ＡｐｏＢ）を処置するための方法が提供される。該方法は、そのような処置を必要とする被験体に、上記に記載の医薬組成物を投与する工程を含む。
【０１０２】
別の態様では、上昇した総コレステロール／ＨＤＬの比を処置するための方法が提供される。該方法は、そのような処置を必要とする被験体に、上記に記載の医薬組成物を投与する工程を含む。
【０１０３】
別の態様では、上昇したアポリポタンパク質Ｂ／アポリポタンパク質Ａ１の比を処置するための方法が提供される。該方法は、そのような処置を必要とする被験体に、上記に記載の医薬組成物を投与する工程であって、それによって、上昇したアポリポタンパク質Ｂ／アポリポタンパク質Ａ１の比を処置する、工程を含む。
【０１０４】
上記の脂質パラメータの各々を測定するための方法は、当業者に周知である。例示的な方法がＣｈｉｑｕｅｔｔｅ  Ｅ  ｅｔ  ａｌ及びＭａｒｔｉｎｅｚ−Ｃｏｌｕｂｉ  Ｍ  ｅｔ  ａｌに特に記載されている。
【０１０５】
別の態様では、メタボリック症候群を有する被験体における血管拡張応答の損なわれたインスリン誘導性増強（ｉｎｓｕｌｉｎ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｅｎｈａｃｅｍｅｎｔ）を処置する方法が提供される。該方法は、そのような処置を必要とする被験体に、上記に記載の医薬組成物を投与する工程であって、それによって、メタボリック症候群を有する被験体における血管拡張応答の損なわれたインスリン誘導性増強を処置する、工程を含む。インスリン誘導性血管拡張応答を測定するための方法は、当該技術分野おいて既知であり、例えば、アセチルコリン（ＡＣｈ）及びニトロプルシドナトリウム（ＳＮＰ）（Ｔｅｓａｕｒｏ  ｅｔ  ａｌ）に対する血流応答（例えば前腕における）を測定する工程を含む。
【０１０６】
以下の要因のうちの少なくとも３つが存在する場合には、メタボリック症候群が存在すると考えられる：
１．大きな腰まわり（腹部肥満）；
２．高トリグリセリドレベル（又は高トリグリセリドを処置するための薬の非存在下での高トリグリセリドレベル）；
３．低ＨＤＬコレステロールレベル（又は低ＨＤＬコレステロールを処置するための薬の非存在下での低ＨＤＬコレステロール）；
４．高血圧（又は高血圧を処置するための薬の非存在下での高血圧）；
５．高空腹時血糖（又は高空腹時血糖を処置するための薬の非存在下での高空腹時血糖）。
【０１０７】
別の態様では、メタボリック症候群を有する被験体における非アルコール性脂肪性肝炎を処置する方法が提供される。該方法は、そのような処置を必要とする被験体に、上記に記載の医薬組成物を投与する工程であって、それによって、メタボリック症候群を有する被験体における非アルコール性脂肪性肝炎を処置する、工程を含む。非アルコール性脂肪性肝炎を診断及び測定する方法は、当該技術分野において周知であり、例えば、血漿アスパラギン酸トランスアミナーゼ（ＡＳＴ）レベル、血漿アラニントランスアミナーゼ（ＡＬＴ）レベル、脂質生成に関与する遺伝子の肝臓のｍＲＮＡレベル、及び肝臓におけるジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ２（ＤＧＡＴ２）レベルを測定する工程を含む（Ｍｉｙａｓｈｉｔａ  Ｔ  ｅｔ  ａｌ）。
【０１０８】
別の態様では、上昇した総コレステロールを処置する方法が提供される。該方法は、そのような処置を必要とする被験体に、経口用の油ベースの液体製剤を投与する工程を含む。油ベースの液体製剤は、インスリン、１つ又は別の実施形態において１つより多いトリプシン阻害剤、及び二価カチオンのキレート剤を含み、ここで、油ベースの液体製剤は、胃における崩壊に抵抗するコーティング又はカプセルによって包まれている。別の態様では、上昇した総コレステロールを処置する方法が提供される。該方法は、そのような処置を必要とする被験体に、経口用の油ベースの液体製剤を投与する工程を含む。油ベースの液体製剤は、ＧＬＰ−１アナログ、１つ又は別の実施形態において１つより多いトリプシン阻害剤、及び二価カチオンのキレート剤を含み、ここで、油ベースの液体製剤は、胃における崩壊に抵抗するコーティング又はカプセルによって包まれている。油、インスリン、ＧＬＰ−１アナログ、トリプシン阻害剤、キレート剤、コーティング、及び上記組成物の他の随意の成分は、本明細書に記載のいずれかであってもよく；各代替物は、本明細書に開示される本発明の個別の実施形態を形成するように自由に組み合わせてもよい。
【０１０９】
別の態様では、高トリグリセリド血症を処置する方法が提供される。該方法は、そのような処置を必要とする被験体に、経口用の油ベースの液体製剤を投与する工程を含む。油ベースの液体製剤は、インスリン、１つ又は別の実施形態において１つより多いトリプシン阻害剤、及び二価カチオンのキレート剤を含み、ここで、油ベースの液体製剤は、胃における崩壊に抵抗するコーティング又はカプセルによって包まれている。別の態様では、高トリグリセリド血症を処置する方法が提供される。該方法は、そのような処置を必要とする被験体に、経口用の油ベースの液体製剤を投与する工程を含む。油ベースの液体製剤は、ＧＬＰ−１アナログ、１つ又は別の実施形態において１つより多いトリプシン阻害剤、及び二価カチオンのキレート剤を含み、ここで、油ベースの液体製剤は、胃における崩壊に抵抗するコーティング又はカプセルによって包まれている。油、インスリン、ＧＬＰ−１アナログ、トリプシン阻害剤、キレート剤、コーティング、及び上記組成物の他の随意の成分は、本明細書に記載のいずれかであってもよく；各代替物は、本明細書に開示される本発明の個別の実施形態を形成するように自由に組み合わせてもよい。
【０１１０】
別の態様では、上昇した血清ＡｐｏＢを処置する方法が提供される。該方法は、そのような処置を必要とする被験体に、経口用の油ベースの液体製剤を投与する工程を含む。油ベースの液体製剤は、インスリン、１つ又は別の実施形態において１つより多いトリプシン阻害剤、及び二価カチオンのキレート剤を含み、ここで、油ベースの液体製剤は、胃における崩壊に抵抗するコーティング又はカプセルによって包まれている。別の態様では、上昇した血清ＡｐｏＢを処置する方法が提供される。該方法は、そのような処置を必要とする被験体に、経口用の油ベースの液体製剤を投与する工程を含む。油ベースの液体製剤は、ＧＬＰ−１アナログ、１つ又は別の実施形態において１つより多いトリプシン阻害剤、及び二価カチオンのキレート剤を含み、ここで、油ベースの液体製剤は、胃における崩壊に抵抗するコーティング又はカプセルによって包まれている。油、インスリン、ＧＬＰ−１アナログ、トリプシン阻害剤、キレート剤、コーティング、及び上記組成物の他の随意の成分は、本明細書に記載のいずれかであってもよく；各代替物は、本明細書に開示される本発明の個別の実施形態を形成するように自由に組み合わせてもよい。
【０１１１】
別の態様では、上昇した総コレステロール／ＨＤＬの比を処置する方法が提供される。該方法は、そのような処置を必要とする被験体に、経口用の油ベースの液体製剤を投与する工程を含む。油ベースの液体製剤は、インスリン、１つ又は別の実施形態において１つより多いトリプシン阻害剤、及び二価カチオンのキレート剤を含み、ここで、油ベースの液体製剤は、胃における崩壊に抵抗するコーティング又はカプセルによって包まれている。別の態様では、上昇した総コレステロール／ＨＤＬの比を処置する方法が提供される。該方法は、そのような処置を必要とする被験体に、経口用の油ベースの液体製剤を投与する工程を含む。油ベースの液体製剤は、ＧＬＰ−１アナログ、１つ又は別の実施形態において１つより多いトリプシン阻害剤、及び二価カチオンのキレート剤を含み、ここで、油ベースの液体製剤は、胃における崩壊に抵抗するコーティング又はカプセルによって包まれている。油、インスリン、ＧＬＰ−１アナログ、トリプシン阻害剤、キレート剤、コーティング、及び上記組成物の他の随意の成分は、本明細書に記載のいずれかであってもよく；各代替物は、本明細書に開示される本発明の個別の実施形態を形成するように自由に組み合わせてもよい。
【０１１２】
別の態様では、上昇したアポリポタンパク質Ｂ／アポリポタンパク質Ａ１の比を処置する方法が提供される。該方法は、そのような処置を必要とする被験体に、経口用の油ベースの液体製剤を投与する工程を含む。油ベースの液体製剤は、インスリン、１つ又は別の実施形態において１つより多いトリプシン阻害剤、及び二価カチオンのキレート剤を含み、ここで、油ベースの液体製剤は、胃における崩壊に抵抗するコーティング又はカプセルによって包まれている。別の態様では、上昇したアポリポタンパク質Ｂ／アポリポタンパク質Ａ１の比を処置する方法が提供される。該方法は、そのような処置を必要とする被験体に、経口用の油ベースの液体製剤を投与する工程を含む。油ベースの液体製剤は、ＧＬＰ−１アナログ、１つ又は別の実施形態において１つより多いトリプシン阻害剤、及び二価カチオンのキレート剤を含み、ここで、油ベースの液体製剤は、胃における崩壊に抵抗するコーティング又はカプセルによって包まれている。油、インスリン、ＧＬＰ−１アナログ、トリプシン阻害剤、キレート剤、コーティング、及び上記組成物の他の随意の成分は、本明細書に記載のいずれかであってもよく；各代替物は、本明細書に開示される本発明の個別の実施形態を形成するように自由に組み合わせてもよい。
【０１１３】
別の態様では、メタボリック症候群を有する被験体における血管拡張応答の損なわれたインスリン誘導性増強を処置する方法が提供される。該方法は、そのような処置を必要とする被験体に、経口用の油ベースの液体製剤を投与する工程を含む。油ベースの液体製剤は、インスリン、１つ又は別の実施形態において１つより多いトリプシン阻害剤、及び二価カチオンのキレート剤を含み、ここで、油ベースの液体製剤は、胃における崩壊に抵抗するコーティング又はカプセルによって包まれている。別の態様では、メタボリック症候群を有する被験体における血管拡張応答の損なわれたインスリン誘導性増強を処置する方法が提供される。該方法は、そのような処置を必要とする被験体に、経口用の油ベースの液体製剤を投与する工程を含む。油ベースの液体製剤は、ＧＬＰ−１アナログ、１つ又は別の実施形態において１つより多いトリプシン阻害剤、及び二価カチオンのキレート剤を含み、ここで、油ベースの液体製剤は、胃における崩壊に抵抗するコーティング又はカプセルによって包まれている。油、インスリン、ＧＬＰ−１アナログ、トリプシン阻害剤、キレート剤、コーティング、及び上記組成物の他の随意の成分は、本明細書に記載のいずれかであってもよく；各代替物は、本明細書に開示される本発明の個別の実施形態を形成するように自由に組み合わせてもよい。
【０１１４】
別の態様では、メタボリック症候群を有する被験体における非アルコール性脂肪性肝炎を処置する方法が提供される。該方法は、そのような処置を必要とする被験体に、経口用の油ベースの液体製剤を投与する工程を含む。油ベースの液体製剤は、インスリン、１つ又は別の実施形態において１つより多いトリプシン阻害剤、及び二価カチオンのキレート剤を含み、ここで、油ベースの液体製剤は、胃における崩壊に抵抗するコーティング又はカプセルによって包まれている。別の態様では、メタボリック症候群を有する被験体における非アルコール性脂肪性肝炎を処置する方法が提供される。該方法は、そのような処置を必要とする被験体に、経口用の油ベースの液体製剤を投与する工程を含む。油ベースの液体製剤は、ＧＬＰ−１アナログ、１つ又は別の実施形態において１つより多いトリプシン阻害剤、及び二価カチオンのキレート剤を含み、ここで、油ベースの液体製剤は、胃における崩壊に抵抗するコーティング又はカプセルによって包まれている。油、インスリン、ＧＬＰ−１アナログ、トリプシン阻害剤、キレート剤、コーティング、及び上記組成物の他の随意の成分は、本明細書に記載のいずれかであってもよく；各代替物は、本明細書に開示される本発明の個別の実施形態を形成するように自由に組み合わせてもよい。
【０１１５】
例えば、インスリンタンパク質又はその用量、ＧＬＰ−１アナログ又はその用量、プロテアーゼ阻害剤、キレート剤、乳化剤、あるいはコーティングなどの１つの分離可能な特徴の代替物が本明細書において「実施形態」として提示されるときはいつでも、このような代替物は、本明細書に開示される本発明の個別の実施形態を形成するように自由に組み合わせてもよいことを理解されたい。
【０１１６】
それを可能にする管轄については、本明細書において言及されるすべての特許、特許出願、及び刊行物（上記及び下記ともに）は、引用により本明細書に組み込まれる。
【０１１７】
本発明は、以下の実施例及び図面によってさらに説明され、それにより、さらなる実施形態及び利点が示され得る。これらの実施例は、本発明を説明するが、その範囲を限定するものではないことが意図される。
【実施例】
【０１１８】
実験の詳細セクション
＜実施例１：均質な治療用タンパク質／魚油の調製のための有効な乳化剤の同定＞
魚油におけるインスリンの以前の製剤は、時間の経過と共に沈降を示すことが分かった；ゆえに、それらは、大規模な医薬剤形の調製には不便であった。２２．５ｇの魚油当たり３．３７５ｇのＳＢＴＩを含有し、かつ以下の乳化剤を含有する新しい製剤を試験した：単独、又は、互いに組み合わせられるもしくはグリセロールモノステアレート（ＧＭＳ）と組み合わせられるレシチン（試験配列１）、ポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ８０）（配列２）、又はＧｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）４４／１４（配列３）（図１）。その後、（周囲温度では蝋状固体であった）Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）を溶融し、次いで、それを魚油に追加することによって、（アスタリスクで示される）最も有望な製剤を再び製造した。この混合物を冷却した後、固体成分を以下の順序で粉末形態で加え：ＥＤＴＡ、ＳＢＴＩ、アプロチニン、及びインスリン；ローラーミル上で、結果として生じる液体を混合し、均質化した。
【０１１９】
＜実施例２：様々な乳化剤製剤のインビボ試験＞
物質及び実験方法
製剤
実験２Ａ及び２Ｂで試験した製剤を以下に表１に示す。乳化剤の割合は、存在する液体の重量に対する重量／重量として表される。
【０１２０】
【表１】
2015503578.tif 000007
【０１２１】
飼育（Ｈｕｓｂａｎｄｒｙ）
動物の健康：臨床獣医によって証明された健康なブタのみを研究に使用した。ハウジング：ＣＶＣを有しているときには一頭にし、その他の時間のときにはグループにした。寝具：コンクリート＋木材チップ。照明：１２時間−１２時間の照明サイクル。温度：１９〜２５℃。
【０１２２】
同定
各動物を耳タグにより一意に同定した。
【０１２３】
実験計画
試験の２４〜３６時間前に、動物から食べ物を奪った。水へのアクセスは自由にさせた。
【０１２４】
２０ｍｇ／ｋｇのケタミン＋２ｍｇ／ｋｇのキシラジンで動物を麻酔した。内視鏡の案内の下で液体製剤を十二指腸に直接投与する前に、絶食中の麻酔をかけたブタを、左側を下にして置いた。製剤の注入後、１ｍＬの魚油を注入し、続いて１０ｍＬの空気を注入し、装置を洗い流し、それによって、製剤全体の投与を確実にした。その後、ブタを麻酔処置から完全に回復させるために自分の檻に戻した。当該回復には、１０〜１５分を要した。続く２４０分間のモニタリング期間にわたって、中心線カテーテル（ＣＶＣ）から、血液試料（そのうちの０．５ｍＬを分析した）を周期的に採取した。血中グルコース濃度を、各時点において、各試料から測定した。子ブタを、感染を避けるためにすべての実験日の後にゲンタマイシン（１００ｍｇ／１０ｋｇ）で静脈内処置した。グルコース濃度が３０ｍｇ／ｄＬ未満に低下した場合には、子ブタに市販のブタ用飼料を与え、グルコース濃度を、その後さらに３０分間モニタリングした。
【０１２５】
試験日の間に少なくとも２日間の休薬期間を実施した。
【０１２６】
結果
２つの別々の実験において、血中グルコース値について、インビボ活性に対して、異なる乳化剤を有する１０のインスリン魚油製剤を試験した。結果を下記に記載する。
【０１２７】
表２．実験２Ａの結果。各ボックス内の３つの数字は、ベースライン値、最小値、及び終了値（２０ｍｇ／ｄＬ）を示す。「低」は、２０ｍｇ／ｄＬ未満の値を示す。
【０１２８】
【表２】
2015503578.tif 000008
【０１２９】
実験２Ｂの結果を図２に示す。
【０１３０】
＜実施例３：経口インスリン／経口エクセナチドの組み合わせは、血中グルコース値を急激に低下させ、食後のグルコース変動を防止する＞
物質及び実験方法
動物
健康な２５〜３０ｋｇ、３〜４ヶ月齢のブタを使用した。
【０１３１】
実験計画
試験開始の２４〜３６時間前に、ブタから食べ物を奪った。状況が早めの交換を必要としない限り、ＣＶＣを５日ごとに交換した。気管挿管及び人工呼吸器の取り付け前に、マスクを介するイソフルラン投与により動物を麻酔し（必要な場合には、毎分２ＬのＯ２及び３〜５％のイソフルラン）、その後、該動物を左側を下にして置き、内視鏡の案内の下で内視鏡バスケットを使用して、カプセル剤を十二指腸に直接投与した。経口インスリン及び経口エクセナチドの両方を投与したときには、経口エクセナチドを最初に送達し、続いて、２〜１０分以内に経口インスリンを送達した。ブタを麻酔処置から完全に回復させるために自分の檻に戻し、カプセル剤の投与の３０分後に、同量の水で調製した１０ｇ／ｋｇの子ブタの市販の粉ミルク（Ｄｅｎｋａｐｉｇ  Ｐｒｅｍｉｕｍ（Ｄｅｎｋａｖｉｔ））を与えた。食事は、典型的には、７〜１５分内で消費された。続く２４０分間のモニタリング期間にわたって、グルコース濃度の試験のためにＣＶＣから血液サンプルを周期的に採取した。子ブタを、感染を避けるためにすべての実験日の後にゲンタマイシン（１００ｍｇ／１０ｋｇ）で静脈内処置した。グルコース濃度が３０ｍｇ／ｄＬ未満に低下した場合には、子ブタに市販のブタ用飼料を与え、グルコース濃度を、その後さらに３０分間モニタリングした。対照ブタは処置しなかった。３匹のブタを使用し、各ブタは、各製剤を複数回受け取った。試験の回数は、経口インスリンについてはｎ＝５、経口エクセナチドについてはｎ＝５、それらの組み合わせについてはｎ＝７、及び対照についてはｎ＝６であった。
【０１３２】
製剤
経口インスリン製剤は、０．５〜０．７ｍＬの魚油中に、８ｍｇのインスリン、１２％のＧｅｌｕｃｉｒｅ４４／１４、１５０ｍｇのＥＤＴＡ、７５ｍｇのＳＢＴＩ、及び２４ｍｇのアプロチニンを含有した。液体を、ソフトゲルである腸溶性カプセルによってコーティングした。剤形を、Ｓｗｉｓｓ  Ｃａｐｓ  ＡＧによって製造した。
【０１３３】
経口エクセナチド製剤は、０．５〜０．７ｍＬの魚油中に、１５０マイクログラム（ｍｃｇ）のエクセナチド、１５０ｍｇのＥＤＴＡ、７５ｍｇのＳＢＴＩ、及び２４ｍｇのアプロチニンを含有した。液体を、ソフトゲルである腸溶性カプセルによってコーティングした。剤形を、Ｓｗｉｓｓ  Ｃａｐｓ  ＡＧによって製造した。
【０１３４】
統計分析
一対の片側ｔ検定（ｏｎｅ−ｔａｉｌｅｄ  ｔ−ｔｅｓｔ）を使用してｐ値を計算した。
【０１３５】
結果
予想されたように、プラセボで処置したブタは、カロリー摂取後にグルコース変動を体験した。カロリー摂取の３０分前に経口エクセナチドで処置したブタは、カロリー摂取後１５０分間にわたってグルコース変動を完全に避けた（図３）。経口インスリンもまた、グルコース変動を抑制したが、モニタリング期間全体にわたっては、血中グルコース濃度の上昇を完全には防止しなかった。経口エクセナチド及び経口インスリンとの併用処置の際に、鋭く大きな効果が観察された。グルコース変動を完全に防止することに加えて、併用処置は、７０分の時点から１８０分のモニタリングセッションの終了までの全期間中、ベースライン値より５０％以上低い値にグルコース濃度を低下させた。血中グルコース値における差は、無処置、又は、インスリンもしくはエクセナチド単独での処置と比較した場合に統計学的に有意であった（ｐ値：組み合わせ対対照：５．３×１０−５；組み合わせ対経口インスリン：０．０００１５、及び組み合わせ対経口エクセナチド：１．６×１０−５）。
【０１３６】
＜実施例４：ヒト被験体における経口インスリン／経口エクセナチドの組み合わせの試験＞
食事の前に、１つ以上のプロテアーゼ阻害剤、ＥＤＴＡ、インスリン、及びエクセナチドを含有する液体製剤を含有するｐＨ感受性コーティング又はカプセルを有する１つ以上の剤形を糖尿病又は非糖尿病のいずれかのボランティアに投与する。１つの代表的な製剤は、カプセル当たり５０〜２００ｍｇのＳＢＴＩ；カプセル当たり２０〜３０ｍｇのアプロチニン；７５〜２００ｍｇのＥＤＴＡ；カプセル当たり８〜３２ｍｇのインスリン；カプセル当たり１５０〜６００μｇのエクセナチド；０．５〜０．７ｍｌの魚油であり；随意に乳化剤（例えば８〜２０％のＧｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）４４／１４）を有する。他の実験では、２つのカプセル化された液体製剤を被験体に投与し、一方のカプセル化された液体製剤は、プロテアーゼ阻害剤、ＥＤＴＡ、及びインスリンを含有し、他方は、プロテアーゼ阻害剤、ＥＤＴＡ、及びエクセナチドを含有する。１つの代表的な製剤は、液体製剤中に１つ以上のプロテアーゼ阻害剤、ＥＤＴＡ、及びインスリンを含有し、随意に乳化剤（例えばＧｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）４４／１４）を有する第１のカプセルと合わせて、液体製剤中にプロテアーゼ阻害剤、乳化剤、ＥＤＴＡ、及びエクセナチドを含有し、随意に乳化剤（例えばＧｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）４４／１４）を有する第２のカプセルである。
【０１３７】
カプセル剤の投与後（例えば３０〜６０分後）、被験体を７５ｇの経口用のグルコース負荷に曝し、その後、関連する生理的パラメータを血液サンプルの採取によってモニタリングする。
【０１３８】
以下のプロトコルは、使用してもよい例示的なプロトコルである。当業者は、プロトコルの非本質的な詳細が所望の情報を提供する能力を損なうことなく改変され得ることを理解する。
【０１３９】
概要
段階Ｉ：段階Ｉは、２つのセグメントからなる。セグメント１は、８人の健康なボランティアにおける用量が漸増する経口エクセナチドの安全性、耐容性、及び薬物動態／薬力学（ＰＫ／ＰＤ）を評価する。第１のセグメントでは、２つの低用量の経口エクセナチド（１５０及び３００μｇのエクセナチド）を、すべての絶食中の健康な被験体の間で無作為に試験する。安全であると判断されれば、さらなる用量漸増（４５０及び６００μｇのエクセナチド）がセグメント２において認可される。その後、標準的な食事の６０分前に、最大耐容用量を被験体に投与する（Ｖｉｓｉｔ５）。
【０１４０】
段階ＩＩ：この段階は、標準的な食事の６０分前に、用量が漸増するエクセナチドが送達されたときに、該用量が漸増するエクセナチドに対するＴ２ＤＭの患者の反応を評価する。標準的な食事の３０分前に皮下送達されるＢｙｅｔｔａ（登録商標）の実薬対照で処置されるように、プラセボ対照は、研究に含まれる。加えて、２つの独立した研究訪問（ｓｔｕｄｙ  ｖｉｓｉｔ）において、標準的な食事の６０分前に、Ｔ２ＤＭの被験体を１６ｍｇのインスリンを含有する経口インスリンカプセル剤と、経口インスリン／経口エクセナチドの組合せとで処置する。
【０１４１】
エクセナチド及び／又はインスリンに加えて、すべての製剤は、腸溶性カプセル剤に、７５ｍｇのＳＢＴＩ、２４ｍｇのアプロチニン、及び１５０ｍｇのＥＤＴＡ（すべてが魚油に存在する）を含有する。
【０１４２】
解説：
グルコースの減少及びインスリン変動のＡＵＣを計算し、異なる処置間で比較する。
【０１４３】
研究集団：
健康：男性、健康な個体。
【０１４４】
Ｔ２ＤＭ：Ｔ２ＤＭの存在は、ＷＨＯ基準により決定される。被験体は、血糖コントロールが安定しており、随意に抗糖尿病の経口薬物治療（例えばメトホルミン及び／又はＴＺＤ）を受けており、また、妊娠中、授乳中ではない１８〜６０歳の間の男女いずれかであってよい。被験体は、研究前夜まで、彼らの定期的な薬物治療及び投与レジメンを継続する。患者は、各研究セッションを完了した後（同日）、定期的な薬物治療を再開する。糖尿病を除いては、被験体は、肝臓酵素レベルが安定していて（正常範囲の上限の２倍未満）、概して健康であるべきである。
【０１４５】
手順：
段階Ｉ：処置段階のセグメントＩは、２つの訪問（ｖｉｓｔ）からなり、８時間の絶食後の朝に健康な被験体に投与された１５０μｇ及び３００μｇの経口エクセナチド対プラセボ処置を評価する。重篤な副作用が示されず、また安全性及び耐容性が実証される場合には、セグメントＩＩへのさらなる用量漸増が認可される。セグメントＩＩでは、絶食中の個体（Ａｐｐｅｎｄｉｘ１）への４５０及び／又は６００μｇの経口エクセナチド及び／又はプラセボを絶食中の被験体に投与する。その後、標準的な食事の摂取の６０分前に、最大耐容用量が送達される。
【０１４６】
各投与の後には、少なくとも７２時間の休薬期間が続く。
【０１４７】
スクリーニング段階：
以下の評価を行ってもよい。
・医療歴
・身体検査
・薬歴
・ＥＣＧ
・バイタルサイン（血圧、心拍数）。バイタルサインは、少なくとも５分間の休息の後に座っている位置で測定される。
・臨床検査評価（化学、血液学、ＨｇＡ１Ｃ）
【０１４８】
処置段階：
１．血液サンプルを、−４５、−３０、−１５、０、１５、３０、４５、６０、７５、９０、１０５、１２０、１３５、１５０分で取得し（ここで、時間＝０は、カプセル剤が摂取される時間である）、グルコース、インスリン、ｃ−ペプチド、ならびにＧＬＰ−１アナログの含量について試験する。
２．経口エクセナチドの投与の６０分後に、Ｖｉｓｉｔ５にいる健康な患者のみに標準的な食事を与える。
３．消化器症状を評価してもよい。
【０１４９】
段階ＩＩ：
標準的な食事の６０分前に、３００及び６００マイクログラムのエクセナチド、又は段階Ｉで決定された２つの最大耐容用量を、１６ｍｇのインスリンと平行に及び組み合わせて、例えば３００マイクログラムと組み合わせた１６ｍｇとして投与する。Ｂｙｅｔｔａ（登録商標）（５μｇ）の注入が投与される研究訪問ついては、投与の３０分前に食事が与えられる。
【０１５０】
スクリーニング段階：
段階Ｉと同じ。
【０１５１】
処置段階：
１．血液サンプルを、−１５、０、１５、３０、４５、６０、７５、９０、１０５、１２０、１３５、１５０、及び２４０分で採取し（ここで、時間＝０は、カプセル剤が摂取される時間である）、グルコース、インスリン、ｃ−ペプチド、ならびにＧＬＰ−１アナログのレベル（Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ及び／又はＡＵＣ）について試験する。
２．標準的な食事を、経口投与の６０分後に、又はＢｙｅｔｔａ（登録商標）の皮下投与の３０分後に与える。
３．消化器症状を評価してもよい。
（無作為化された順序で送達される）処置：
ａ．３００又は６００μｇの経口エクセナチド、もしくはプラセボ、又は５μｇの皮下エクセナチド
ｂ．３００又は６００μｇの経口エクセナチド、もしくはプラセボ、又は５μｇの皮下エクセナチド
ｃ．３００又は６００μｇの経口エクセナチド、もしくはプラセボ、又は５μｇの皮下エクセナチド
ｄ．１６ｍｇの経口インスリン
ｅ．３００μｇの経口エクセナチド＋１６ｍｇの経口インスリン。
【０１５２】
安全性評価：
・被験体が同意書に署名した時点から研究評価の終了まで、研究を通して有害事象を収集する。
・被験体がインフォームドコンセントに署名した時点から、研究期間を通して併用薬／処置法を記録する。
・バイタルサイン（血圧、心拍数）は、次の時点において、少なくとも５分間の休息の後に座っている位置で測定される。
・スクリーニング
・治験薬投与の約２０分前
・治験薬投与の約１〜２．５時間後
・臨床検査評価（化学、血液学）を、スクリーニング時、及び研究終了時もしくは早期中止時において行う。
・スクリーニング時、及び研究終了時もしくは早期中止時における身体検査。
・スクリーニング時における心電図（ＥＣＧ）。治験責任医師が必要と認める場合にのみ、研究終了時又は早期中止時にＥＣＧを行う。
【０１５３】
＜実施例５：不安定型糖尿病の処置における経口インスリン／経口エクセナチドの組み合わせの試験＞
空腹時血中グルコース値が上昇した被験体（例えば、８〜１０％の糖化ヘモグロビン［ＨｇＡ１ｃ］、又は１００〜１２５ｍｇ／ｄＬもしくは５．６〜６．９ｍｍｏｌ／Ｌの空腹時血漿糖値を有する被験体）を、ベースラインを確立するために、盲検（ｂｌｉｎｄｅｄ）持続血糖モニター（ＣＧＭ）を使用して数日間モニタリングする。その後の数日間中、被験体に（随意に食事の前に）明細書に記載の製剤を投与する。製剤の効力を測定するために盲検ＣＧＭを実行する。
【０１５４】
請求項において、単語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、及びその変形「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」「含んでいる」等は、列挙された成分を含むことを示すが、一般的に他の成分を排除しない。
【０１５５】
＜参考文献＞
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Ｎｉｓｓａｎ  Ａ，Ｚｉｖ  Ｅ，Ｋｉｄｒｏｎ  Ｍ，ｅｔ  ａｌ．Ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ  ｏｆ  ｌｏｗ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｗｅｉｇｈｔ  ｈｅｐａｒｉｎ  ｉｎ  ａｎｉｍａｌｓ  ａｎｄ  ｈｕｍａｎ  ｓｕｂｊｅｃｔｓ．Ｈａｅｍｏｓｔａｓｉｓ．Ｓｅｐ−Ｏｃｔ２０００；３０（５）：２２５−２３２．
Ｓｐｒｅｃｈｅｒ  ＣＡ，Ｍｏｒｇｅｎｓｔｅｒｎ  ＫＡ，Ｍａｔｈｅｗｅｓ  Ｓ，Ｄａｈｌｅｎ  ＪＲ，Ｓｃｈｒａｄｅｒ  ＳＫ，Ｆｏｓｔｅｒ  ＤＣ，Ｋｉｓｉｅｌ  Ｗ．Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．１９９５  Ｄｅｃ  １５；２７０（５０）：２９８５４−６１．
Ｔｅｓａｕｒｏ  ｅｔ  ａｌ．Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ＧＬＰ−１  ｏｎ  Ｆｏｒｅａｒｍ  Ｖａｓｏｄｉｌａｔｏｒ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｇｌｕｃｏｓｅ  Ｄｉｓｐｏｓａｌ  Ｄｕｒｉｎｇ  Ｈｙｐｅｒｉｎｓｕｌｉｎｅｍｉａ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅ．Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃａｒｅ．２０１２  Ｏｃｔ１５．
Ｚｉｖ  Ｅ，Ｋｉｄｒｏｎ  Ｍ，Ｒａｚ  Ｉ，ｅｔａｌ．Ｏｒａｌ  ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｉｎ  ｓｕｌｉｎｉｎ  ｓｏｌｉｄ  ｆｏｒｍ  ｔｏ  ｎｏｎｄｉａｂｅｔｉｃ  ａｎｄ  ｄｉａｂｅｔｉｃ  ｄｏｇｓ．Ｊ  ＰｈａｒｍＳｃｉ．Ｊｕｎ  １９９４；８３（６）：７９２−７９４．
【図１Ａ】
2015503578.tif 000009
【図１Ｂ】
2015503578.tif 000010
【図２Ａ】
2015503578.tif 000011
【図２Ｂ】
2015503578.tif 000012
【図３】
2015503578.tif 000013
【国際調査報告】
2015503578.tif 000014
2015503578.tif 000015
2015503578.tif 000016
2015503578.tif 000017