(57)【要約】  本発明は、式Ｉの新規アゼチジン誘導体、薬物としてのそれらの使用、それらの治療的使用のための方法、およびそれらを含有する医薬組成物に関する。2015506355.tif 000134                                    (I)
2015506355.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物であって、その任意の互変異性体および立体異性体を含めた化合物、またはその塩。
【化１】
2015506355.tif 000130
(I)
（式中、
Ａｒ1は、
１個または複数の置換基Ｒ1で各々置換されている６〜１０員のアリールおよび５〜１０員のヘテロアリール
からなる群から選択され、
ここで、Ａｒ1の隣接するＣ原子に連結されている２個の置換基Ｒ1は一緒に、１個、２個または３個のＣＨ2基がＯ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）2、ＮＨまたはＮ（Ｃ1-4−アルキル）によって置き換えられていてもよいＣ3-5−アルキレン架橋を形成していてもよく、
アルキレン架橋は、１個または２個のＣ1-3−アルキル基によって置換されていてもよく、同時に
Ｒ1は、
Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、−ＮＯ2、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ2-6−アルケニル、Ｃ2-6−アルキニル、Ｃ3-10−カルボシクリル、Ｃ3-10−カルボシクリル−Ｃ1-3−アルキル、Ｃ1-6−アルキル−Ｏ−、Ｃ3-6−アルケニル−Ｏ−、Ｃ3-6−アルキニル−Ｏ−、Ｃ3-10−カルボシクリル−Ｏ−、Ｃ3-10−カルボシクリル−Ｃ1-3−アルキル−Ｏ−、Ｃ1-6−アルキル−Ｓ−、Ｃ1-6−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｃ1-6−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−、Ｃ3-10−カルボシクリル−Ｓ−、Ｃ3-10−カルボシクリル−Ｃ1-3−アルキル−Ｓ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ3-10−カルボシクリル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｒ3Ｒ4Ｎ−、Ｒ3Ｒ4Ｎ−Ｃ2-3−アルキル−Ｏ−、Ｒ3Ｒ4Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｒ3Ｒ4Ｎ−Ｓ（＝Ｏ）2−、Ｃ1-6−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ3−、Ｃ1-6−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−ＮＲ3−、Ｃ1-6−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ3−Ｃ1-3−アルキル−、ＨＯ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-6−アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｏ−、ヘテロシクリル−Ｃ1-3−アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ1-3−アルキル−Ｏ−、ヘテロシクリル−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロシクリル−ＮＲ4−、アリール、アリール−Ｃ1-3−アルキル、アリール−Ｏ−、アリール−Ｃ1-3−アルキル−Ｏ−、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ1-3−アルキル、ヘテロアリール−Ｏ−およびヘテロアリール−Ｃ1-3−アルキル−Ｏ−
からなる群から選択され、
ここで、各々カルボシクリルおよびヘテロシクリルにおいて、ＣＨ2基は、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ＝ＣＨ2−、−Ｃ＝ＣＨ（Ｃ1-6−アルキル）−または−Ｃ＝Ｃ（Ｃ1-6−アルキル）2−によって置き換えられていてもよく、
各々カルボシクリルおよびヘテロシクリルは、１個または複数の置換基Ｒ2で置換されていてもよい１つまたは複数のＣ1-4−アルキルで置換されていてもよく、
各々アルキル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルは、１個または複数の置換基Ｒ2で置換されていてもよく、
各ヘテロシクリルは、アリールまたはヘテロアリールで置換されていてもよく、
各々アリール基およびヘテロアリール基は、１個または複数の置換基Ｒ5で置換されていてもよく、
Ｒ2は、
Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−、Ｃ3-7−シクロアルキル−Ｏ−、Ｃ3-7−シクロアルキル−Ｃ1-3−アルキル−Ｏ−、Ｈ2Ｎ−、（Ｃ1-4−アルキル）ＮＨ−、（Ｃ1-4−アルキル）2Ｎ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−、ＨＯ−Ｃ（＝Ｏ）−およびＣ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−
からなる群から選択され、
ここで、各々アルキルまたはシクロアルキルは、ＦおよびＯＨから独立して選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ3は、
Ｈ、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ3-10−カルボシクリル、Ｃ3-10−カルボシクリル−Ｃ1-3−アルキル、Ｃ3-6−アルケニル、Ｃ3-6−アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ1-3−アルキル、アリール、アリール−Ｃ1-3−アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリール−Ｃ1-3−アルキル
からなる群から選択され、
ここで、各々カルボシクリルおよびヘテロシクリルは、１つまたは複数のＣ1-4−アルキルで置換されていてもよく、
各々カルボシクリルおよびヘテロシクリルにおいて、１個のＣＨ2基は−Ｃ（＝Ｏ）−によって置き換えられていてもよく、
各々アルキル基、カルボシクリル基、ヘテロシクリル基、アリール基およびヘテロアリール基は、１個または複数の置換基Ｒ5で置換されていてもよく、
Ｒ4は、ＨまたはＣ1-6−アルキルであり、
Ａｒ2は、
フェニレン、およびＮ、ＯまたはＳから独立して選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含有する５員または６員の単環式ヘテロアリーレン基
からなる群から選択され、
ここで、Ａｒ2について上に記述されている基の各々は、１個または複数の置換基Ｒ6で置換されていてもよく、
Ｒ5は、
Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ1-4−アルキル−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−、Ｃ1-3−アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｈ2Ｎ−、（Ｃ1-4−アルキル）ＮＨ−、（Ｃ1-4−アルキル）2Ｎ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）−およびヘテロシクリル
からなる群から選択され、
ここで、各アルキルは、１個または複数のＦ原子で、および／またはＯＨ、Ｃ1-3−アルキル−Ｏ−およびＣＮから選択される置換基で置換されていてもよく、
アリール基またはヘテロアリール基に付いている２個の置換基Ｒ6は一緒に、１個または２個の−ＣＨ2基がＯ、Ｓ、ＮＨおよびＮ（Ｃ1-4−アルキル）−から独立して選択される基によって置き換えられていてもよいＣ2-5−アルキレン架橋を形成していてもよく、Ｃ2-5−アルキレン架橋は、１個または２個のＣ1-3−アルキル基によって置換されていてもよく、
Ｌは、
１個または複数のＣ1-3−アルキル基またはＣ1-3−アルキル−Ｏ−Ｃ1-3−アルキル基で置換されていてもよい直鎖Ｃ1-4−アルキレン基であり、
ここで、２個のアルキル置換基は一緒に、１個または２個の−ＣＨ2基がＯ、Ｓ、ＮＨまたはＮ（Ｃ1-4−アルキル）−から独立して選択される基によって置き換えられていてもよいＣ1-5−アルキレン架橋を形成していてもよく、Ｃ1-5−アルキレン架橋は、１個または２個のＣ1-3−アルキル基によって置換されていてもよく、
Ｒは、ＨまたはＣ1-3−アルキルであり、
Ｔは、
Ｃ1-6−アルキル、Ｃ2-6−アルケニル、Ｃ2-6−アルキニル、Ｃ3-10−カルボシクリル、Ｃ3-10−カルボシクリル−Ｃ1-3−アルキル、Ｃ1-6−アルキル−Ｏ−、Ｃ3-10−カルボシクリル−Ｏ−、Ｃ3-10−カルボシクリル−Ｃ1-3−アルキル−Ｏ−、Ｃ1-6−アルキル−Ｓ−、Ｃ3-10−カルボシクリル−Ｓ−、Ｃ3-10−カルボシクリル−Ｃ1-3−アルキル−Ｓ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−、Ｒ3Ｒ4−Ｎ−、Ｒ3Ｒ4−Ｎ−Ｃ1-3−アルキル−、Ｒ3Ｒ4−Ｎ−ＣＯ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ4Ｎ−Ｃ1-3−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ1-3−アルキル−、アリール、アリール−Ｃ1-3−アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ1-3−アルキル−およびヘテロアリール
からなる群から選択され、
ここで、各々カルボシクリルおよびヘテロシクリルにおいて、ＣＨ2基は−Ｃ（＝Ｏ）−によって置き換えられていてもよく、
各々カルボシクリルおよびヘテロシクリルは、１個または複数の置換基Ｒ2で置換されていてもよい１個または複数のＣ1-4−アルキルで置換されていてもよく、
各々アルキル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルは、１個または複数の置換基Ｒ2で置換されていてもよく、
各々アリール基およびヘテロアリール基は、１個または複数の置換基Ｒ5で置換されていてもよい）
【請求項２】
ＲがＨであり、
Ａｒ2がフェニレンである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｌが、１個のメチル基で置換されていてもよい直鎖Ｃ1-3−アルキレン基である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ａｒ1が、
フェニル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キノリニル、オキサゾロ［４，５−ｄ］ピリミジニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニルおよび３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル
からなる群から選択され、
ここで、前に記述されている基の各々が、１個または２個の置換基Ｒ1で置換されていてもよい、
請求項１から３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ａｒ1が、
【化２】
2015506355.tif 000131
である、
請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ1が、
Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ3-5−シクロアルキル、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｏ−、Ｃ3-5−シクロアルキル−ＣＨ2−Ｏ−、Ｈ2Ｎ−、チオフェニルおよびフェニル
からなる群から選択され、
ここで、各々アルキル基およびシクロアルキル基が１〜３個のＦによって置換されていてもよく、
ＮＨ2基において、一方または両方の水素原子がＣ1-4−アルキルまたはＣ3-5−シクロアルキルによって独立して置き換えられていてもよく、各々アルキル基およびシクロアルキル基が１個または複数のＦによって置換されていてもよく、
各フェニル基がＣｌまたは−ＯＣＨ3によって置換されていてもよい、
請求項１から５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｔが、
Ｃ1-3−アルキル、−Ｏ−（Ｃ1-2−アルキル）、−ＮＨ−（Ｃ1-2−アルキル）、−Ｎ（Ｃ1-2−アルキル）2、Ｃ3-5−シクロアルキル、Ｃ3-5−シクロアルケニル、Ｃ2-6−アルケニル、Ｃ2-6−アルキニル、ヘテロシクリル、フェニル、ヘテロアリールおよびヘテロアリール−ＣＨ2−
からなる群から選択され、
ここで、ヘテロシクリル基が、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニルからなる群から選択され、
各ヘテロアリール基が、ピロリル、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルからなる群から選択され、
各ヘテロシクリルにおいて、−ＣＨ2基が−Ｃ（＝Ｏ）−によって置き換えられていてもよく、
各々アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールが、Ｆ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ1-3−アルキル−、Ｃ1-3−アルキル−Ｏ−およびＣＨ3−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−からなる群から独立して選択される１〜３個の基で置換されていてもよい、
請求項１から６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
ＴがＣＨ3、シクロプロピルまたはヘテロアリールであり、
ここで、ヘテロアリール基が、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリルおよびピラゾリルからなる群から選択され、
前に記述されているヘテロアリール基の各々が、ＣＨ3およびＣＨ3−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−からなる群から独立して選択される１個または２個の基で置換されていてもよい、
請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
下記式を有する請求項１に記載の化合物、またはその塩。
【化３】
2015506355.tif 000132
(I.1)
（式中、
ｎは０、１または２であり、
Ａｒ1は、
フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、
【化４】
2015506355.tif 000133
からなる群から選択され、
ここで、各Ａｒ1基は１つまたは２つのＲ1によって置換されていてもよく、
Ｒ1は、
Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、直鎖または分枝のＣ1-4−アルキル、シクロプロピル、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−、Ｃ3-5−シクロアルキル−Ｏ−、Ｃ3-5−シクロアルキル−ＮＨ−、シクロプロピル−ＣＨ2−Ｏ−、Ｒ3Ｒ4Ｎ、フェニル、チオフェニルからなる群から選択され、
隣接するＣ原子に付いている２個のＲ1基は一緒に、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−架橋または−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−架橋を形成していてもよく
Ｒ3は、ＨまたはＣ1-4−アルキルであり、かつ
Ｒ4は、ＨまたはＣ1-3−アルキルであり、
Ｒ1のため記述されているフェニル基は、Ｃｌまたは−Ｏ−（Ｃ1-3−アルキル）によって置換されていてもよく、
上述されているアルキル基およびシクロアルキル基は、１個または複数のＦ原子によって各々置換されている）
【請求項１０】
請求項１から９のいずれか１項に記載の化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
肥満または２型糖尿病の処置における使用のための、請求項１から１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
請求項１から１１のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含み、１種または複数の不活性担体および／または希釈剤を一緒に含んでもよい医薬組成物。
【請求項１３】
請求項１から１１のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩が患者に投与されることを特徴とする、それを必要とする患者におけるアセチルＣｏＡカルボキシラーゼの活性を阻害することによって媒介される、疾患または状態を処置するための方法。
【請求項１４】
請求項１から１１のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、および１種または複数の追加の治療剤を含み、１種または複数の不活性担体および／または希釈剤を一緒に含んでもよい医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
この発明は、新規化合物、特にアゼチジン誘導体、こうした化合物を調製するためのプロセス、アセチルＣｏＡカルボキシラーゼの阻害剤としてのそれらの使用、特にアセチルＣｏＡカルボキシラーゼの阻害によって媒介される疾患および状態におけるそれらの治療的使用のための方法、ならびにそれらを含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
肥満は、ＥＵ、ＵＳＡ、日本だけでなく世界全体にとっても主要な公衆衛生問題である。それは、糖尿病、脂質異常症、高血圧、心血管および脳血管の疾患を含めて、多くの重篤な疾病を伴う。根底にある機序はまだ十分に理解されていないが、過剰脂質の蓄積による標的組織中のインスリン作用の機能障害は、一般に、肥満を二次病態につなげる重要な機序とみなされている（G. Wolf, Nutrition Reviews Vol. 66(10):597-600; DB Savage, KF Petersen, GI Shulman, Physiol Rev. 2007;87:507-520）。そのため、インスリン標的組織における細胞脂質代謝の理解は、肥満を伴う疾患の発症を解明するために極めて重要である。
脂質代謝における中心事象は、２種の哺乳動物ＡＣＣアイソフォーム、ＡＣＣ１（ＡＣＣＡとも名付けられているＡＣＣ−アルファ）およびＡＣＣ２（ＡＣＣＢとも命名されているＡＣＣ−ベータ）によるアセチルＣｏＡのカルボキシル化を介するマロニルＣｏＡの発生である（Saggerson D. Annu Rev Nutr. 2008;28:253-72）。発生させたマロニルＣｏＡは、デノボ脂肪酸合成のために使用され、ＣＰＴ−１の阻害剤として作用し、それによってミトコンドリア脂肪酸酸化を調節する。さらに、マロニルＣｏＡは、食物摂取を制御するのに中心的に作用するとも記載されており、膵臓からのインスリン分泌を制御することにおいて重要な役割を果たし（GD Lopaschuk, JR Ussher, JS Jaswal. Pharmacol Rev. 2010;62(2):237-64; D Saggerson Annu Rev Nutr. 2008;28:253-72）、さらに中間代謝の調節を調整する。
そのため、ＡＣＣ１およびＡＣＣ２は、脂肪酸代謝の主要な調節因子であることが示され、肥満、糖尿病および心血管合併症のヒト疾患を調節するための魅力的な標的として現在考えられている（SJ Wakil and LA Abu-Elheiga, J. Lipid Res. 2009. 50: S138-S143; L. Tong, HJ Harwood Jr. Journal of Cellular Biochemistry 99:1476-1488, 2006）。
【０００３】
中間代謝におけるその独特の位置の結果として、ＡＣＣの阻害は、脂質生成組織（肝臓組織および脂肪組織）におけるデノボ脂肪酸生成を阻害する一方で、同時に酸化的組織（肝臓、心臓および骨格筋）における脂肪酸酸化を刺激する能力を提供し、そのため、協調的方式において、肥満、糖尿病、インスリン抵抗性、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）およびメタボリック症候群を伴う多数の心血管リスク因子に都合よく影響するための魅力的なモダリティを提供する（L. Tong, HJ Harwood Jr. Journal of Cellular Biochemistry 99:1476-1488, 2006; Corbett JW, Harwood JH Jr., Recent Pat Cardiovasc Drug Discov. 2007 Nov;2(3):162-80）。
【０００４】
さらに、近年のデータは、脂質によって媒介される細胞の毒性（脂質毒性）が、糖尿病関連腎症に対する感受性に関係することを示している（概説については、M Murea, BI Freedmann, JS Parks, PA Antinozzi, SC Elbein, LM Ma; Clin J Am Soc Nephrol. 2010; 5:2373-9を参照されたい）。日本人患者における大規模なゲノムワイド関連解析は、９つの独立コホートに複製された、糖尿病性腎症リスクを伴うＡＣＣ２遺伝子（ＡＣＡＣＢ）において単一ヌクレオチド多形性を同定した。腎臓において、脂肪酸レベル増加につながる脂肪酸代謝の調節不全は、糸球体および尿細管の機能不全につながると思われる（M Murea, BI Freedmann, JS Parks, PA Antinozzi, SC Elbein, LM Ma; Clin J Am Soc Nephrol. 2010; 5:2373-9）。そのため、脂質酸化に関与する重要な分子としてＡＣＣを標的とする阻害剤は、糖尿病性腎症に都合よく影響するのに有益であるという潜在性を有する。
【０００５】
追加として、インスリン抵抗性、脂質代謝調節解除、脂質毒性および筋肉内脂質増加も、１型糖尿病において役割を果たすと記載されている（IE Schauer, JK Snell-Bergeon, BC Bergman, DM Maahs, A Kretowski, RH Eckel, M Rewers Diabetes 2011;60:306-14; P Ebeling, B Essen-Gustavsson, JA Tuominen and VA Koivisto Diabetologia 41: 111-115; KJ Nadeau, JG Regensteiner, TA Bauer, MS Brown,JL Dorosz, A Hull, P Zeitler, B Draznin, JEB. Reusch J Clin Endocrinol Metab, 2010, 95:513-521）。そのため、ＡＣＣ阻害剤は、１型糖尿病の処置のための興味深い薬物とも考えられる。
【０００６】
加えて、ＡＣＣ阻害剤は、悪性細胞またはそれらの急速な増殖を持続させる内在性脂質合成に依存性である侵入生物体の急速な成長に起因する疾患の進行に介入する潜在性も有する。デノボ脂質生合成は、多くの腫瘍細胞の成長のために必要とされることが知られており、ＡＣＣ上方調節は、急速な成長および増殖のために癌細胞の必要に応える脂質生合成を促進する多発性ヒト癌において認識された（C Wang, S Rajput, K Watabe, DF Liao, D Cao Front Biosci 2010; 2:515-26）。これは、癌細胞における成長停止および選択的細胞毒性を誘発したＡＣＣ阻害剤を使用する研究において、ならびに癌細胞の異なる型において成長を阻害するとともにアポトーシスを誘発したＡＣＣのＲＮＡ干渉媒介ノックダウンによってさらに実証される。さらに、ＡＣＣ１は、乳癌感受性遺伝子１（ＢＲＣＡ１）と協同および調節される。普通に生じるＢＲＣＡ１変異は、ＡＣＣ１活性化および乳癌感受性につながる（C Wang, S Rajput, K Watabe, DF Liao, D Cao Front Biosci 2010; 2:515-26）。
【０００７】
さらに、これらに限定されないがアルツハイマー病、パーキンソン病およびてんかんを含めた中枢神経系障害において、ニューロンエネルギー代謝における機能障害が記載されている（Ogawa M, Fukuyama H, Ouchi Y, Yamauchi H, Kimura J, J Neurol Sci. 1996;139(1):78-82）。この代謝欠陥を標的とする処置は患者に有益だと判明し得る。１つの有望な介入は、そのため、グルコースが損なわれたニューロン大脳性脳ニューロンに、代替基質としてケトン体を提供することである（ST Henderson Neurotherapeutics, 2008, 5:470-480; LC Costantini, LJ Barr, JL Vogel, ST Henderson BMC Neurosci. 2008, 9 Suppl 2:S16; KW Baranano, AL Hartman. Curr Treat Options Neurol. 2008;10:410-9）。脂肪酸酸化増加につながるＡＣＣ阻害は、それによってケトン体の血中レベルにおける増加をもたらし、それによって脳のための代替エネルギー基質を提供し得る。
前臨床的および臨床的証拠は、ケトン体が、パーキンソン病、ＡＤ、低酸素症、虚血、筋萎縮性側索硬化症および神経膠腫のモデルにおける神経保護効果（LC Costantini, LJ Barr, JL Vogel, ST Henderson BMC Neurosci. 2008, 9 Suppl 2:S16）ならびにアルツハイマー病患者における認知スコアの改善(MA Reger, ST Henderson, C Hale, B Cholerton, LD Baker, GS Watson, K Hydea, D Chapmana, S Craft Neurobiology of Aging 25 (2004) 311-314)を提供することができることを示している。ケトンレベル増加の最終結果は、ミトコンドリア効率における改善および反応性酸素種の発生における低減である（概説については、LC Costantini, LJ Barr, JL Vogel, ST Henderson BMC Neurosci. 2008, 9 Suppl 2:S16; KW Baranano, AL Hartman. Curr Treat Options Neurol. 2008;10:410-9を参照されたい）。
【０００８】
さらに、抗真菌剤としておよび抗細菌剤としてＡＣＣ阻害剤の潜在性は、よく文書化されている（L. Tong, HJ Harwood Jr. Journal of Cellular Biochemistry 99:1476-1488, 2006）。加えて、ＡＣＣ阻害剤は、ウイルス感染を除去するのに使用することができる。ウイルスが、ウイルス複製のためのエネルギーおよび構成要素を提供するためにそれらの細胞宿主の代謝ネットワークに頼っていることが、近年発見された。（Munger J, BD Bennett, A Parikh, XJ Feng, J McArdle, HA Rabitz, T Shenk, JD Rabinowitz. Nat Biotechnol. 2008;26:1179-86）。ヒトサイトメガロウイルス（ＨＣＭＶ）によって誘発された代謝活性における変化を定量化するためのフラックス測定手法は、ＨＣＭＶの感染が、解糖、トリカルボン酸サイクルおよび脂肪酸生合成を含めて、中心炭素代謝の多くを介してフラックスを著しく変化させることを解明した。脂肪酸生合成の薬理学的阻害は、２種の分岐エンベロープウイルス（ＨＣＭＶおよびインフルエンザＡ）の複製を抑制し、脂肪酸合成が複製に必要不可欠であることを示した。これらの例は、新たに合成された脂肪酸およびリン脂質がウイルスエンベロープの形成に重要であるので、アセチルＣｏＡフラックスおよびデノボ脂肪酸生合成がウイルスの生存および増殖に非常に重要であることを示す。代謝フラックスを変化させることは、利用可能なリン脂質の絶対定量に影響を及ぼし、エンベロープの化学組成および物理特性は、ウイルスの成長および複製に負に影響する。それゆえに、脂肪酸代謝においてキー酵素に作用するＡＣＣ阻害剤は、抗ウイルス薬である潜在性を有する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明の狙いは、アセチルＣｏＡカルボキシラーゼに関して活性である新規化合物、特に新規アゼチジン誘導体を提供することである。
本発明の別の狙いは、ＡＣＣ２に関して活性である新規化合物、特に新規アゼチジン誘導体を提供することである。
本発明のさらなる狙いは、インビトロおよび／またはインビボにおけるアセチルＣｏＡカルボキシラーゼに対する阻害効果を有し、それらを薬物として使用するための適当な薬理学的および薬物動態学的な特性を持つ新規化合物、特に新規アゼチジン誘導体を提供することである。
【００１０】
本発明のさらなる狙いは、インビトロおよび／またはインビボにおけるＡＣＣ２に対する阻害効果を有し、それらを薬物として使用するための適当な薬理学的および薬物動態学的な特性を持つ新規化合物、特に新規アゼチジン誘導体を提供することである
本発明のさらなる狙いは、特に、代謝障害、例えば肥満および／または糖尿病の処置のための有効なＡＣＣ阻害剤を提供することである。
本発明のさらなる狙いは、患者におけるアセチルＣｏＡカルボキシラーゼの阻害によって媒介される疾患または状態を処置するための方法を提供することである。
本発明のさらなる狙いは、本発明による少なくとも１種の化合物を含む医薬組成物を提供することである。
【００１１】
本発明のさらなる狙いは、本発明による少なくとも１種の化合物と１種または複数の追加の治療剤との組合せを提供することである。
本発明のさらなる狙いは、上記新規化合物、特にアゼチジン誘導体の合成のための方法を提供することである。
本発明のさらなる狙いは、上記新規化合物の合成のための方法において適当な出発化合物および／または中間体化合物を提供することである。
【００１２】
本発明のさらなる狙いは、以上および以下における記載によって、ならびに例によって当業者に明らかになる。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明の範囲内において、ここで驚くべきことに、以下に記載されている通りの一般式（Ｉ）の新規化合物は、アセチルＣｏＡカルボキシラーゼに関して阻害活性を呈することが見出された。
【００１４】
本発明の別の態様によると、以下に記載されている通りの一般式（Ｉ）の新規化合物は、ＡＣＣ２に関して阻害活性を呈することが見出された。
【００１５】
第１の態様において、本発明は、一般式（Ｉ）
【００１６】
【化１】
2015506355.tif 000003
(I)
（式中、
Ａｒ1は、
１個または複数の置換基Ｒ1で各々置換されている６〜１０員のアリールおよび５〜１０員のヘテロアリール
からなるＡｒ1−Ｇ１群から選択され、
ここで、Ａｒ1の隣接するＣ原子に連結されている２つの置換基Ｒ1は一緒に、１個、２個または３個のＣＨ2基がＯ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）2、ＮＨまたはＮ（Ｃ1-4−アルキル）によって置き換えられ得るＣ3-5−アルキレン架橋を形成していてもよく、
アルキレン架橋は１個または２個のＣ1-3−アルキル基によって置換されていてもよく、一方、
Ｒ1は、
Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、−ＮＯ2、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ2-6−アルケニル、Ｃ2-6−アルキニル、Ｃ3-10−カルボシクリル、Ｃ3-10−カルボシクリル−Ｃ1-3−アルキル、Ｃ1-6−アルキル−Ｏ−、Ｃ3-6−アルケニル−Ｏ−、Ｃ3-6−アルキニル−Ｏ−、Ｃ3-10−カルボシクリル−Ｏ−、Ｃ3-10−カルボシクリル−Ｃ1-3−アルキル−Ｏ−、Ｃ1-6−アルキル−Ｓ−、Ｃ1-6−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｃ1-6−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−、Ｃ3-10−カルボシクリル−Ｓ−、Ｃ3-10−カルボシクリル−Ｃ1-3−アルキル−Ｓ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ3-10−カルボシクリル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｒ3Ｒ4Ｎ−、Ｒ3Ｒ4Ｎ−Ｃ2-3−アルキル−Ｏ−、Ｒ3Ｒ4Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｒ3Ｒ4Ｎ−Ｓ（＝Ｏ）2−、Ｃ1-6−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ3−、Ｃ1-6−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−ＮＲ3−、Ｃ1-6−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ3−Ｃ1-3−アルキル−、ＨＯ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-6−アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｏ−、ヘテロシクリル−Ｃ1-3−アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ1-3−アルキル−Ｏ−、ヘテロシクリル−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロシクリル−ＮＲ4−、アリール、アリール−Ｃ1-3−アルキル、アリール−Ｏ−、アリール−Ｃ1-3−アルキル−Ｏ−、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ1-3−アルキル、ヘテロアリール−Ｏ−およびヘテロアリール−Ｃ1-3−アルキル−Ｏ−
からなるＲ1−Ｇ１群から選択され、
ここで、各々カルボシクリルおよびヘテロシクリルにおいて、ＣＨ2基は、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ＝ＣＨ2−、−Ｃ＝ＣＨ（Ｃ1-6−アルキル）−または−Ｃ＝Ｃ（Ｃ1-6−アルキル）2−によって置き換えられていてもよく、
各々カルボシクリルおよびヘテロシクリルは、１個または複数の置換基Ｒ2で置換されていてもよい１個または複数のＣ1-4−アルキルで置換されていてもよく、
各々アルキル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルは、１個または複数の置換基Ｒ2で置換されていてもよく、ここで、各ヘテロシクリルはアリールまたはヘテロアリールで置換されていてもよく、
各々アリール基およびヘテロアリール基は１個または複数の置換基Ｒ5で置換されていてもよく、
Ｒ2は、
Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−、Ｃ3-7−シクロアルキル−Ｏ−、Ｃ3-7−シクロアルキル−Ｃ1-3−アルキル−Ｏ−、Ｈ2Ｎ−、（Ｃ1-4−アルキル）ＮＨ−、（Ｃ1-4−アルキル）2Ｎ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−、ＨＯ−Ｃ（＝Ｏ）−およびＣ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−
からなるＲ2−Ｇ１群から選択され、
ここで、各々アルキルまたはシクロアルキルは、ＦおよびＯＨから独立して選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ3は、
Ｈ、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ3-10−カルボシクリル、Ｃ3-10−カルボシクリル−Ｃ1-3−アルキル、Ｃ3-6−アルケニル、Ｃ3-6−アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ1-3−アルキル、アリール、アリール−Ｃ1-3−アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリール−Ｃ1-3−アルキル
からなるＲ3−Ｇ１群から選択され、
ここで、各々カルボシクリルおよびヘテロシクリルは、１個または複数のＣ1-4−アルキルで置換されていてもよく、
各々カルボシクリルおよびヘテロシクリルにおいて、１個のＣＨ2基は−Ｃ（＝Ｏ）−によって置き換えられていてもよく、
各々アルキル、カルボシクリル基、ヘテロシクリル基、アリール基およびヘテロアリール基は、１個または複数の置換基Ｒ5で置換されていてもよく、
Ｒ4は、ＨおよびＣ1-6−アルキルからなるＲ4−Ｇ１群から選択され、
Ａｒ2は、
フェニレン、およびＮ、ＯまたはＳから独立して選択される１個、２個または３個の個のヘテロ原子を含有する５員または６員の単環式ヘテロアリーレン基
からなるＡｒ2−Ｇ１群から選択され、
ここで、Ａｒ2について上に記述されている基の各々は、１個または複数の置換基Ｒ6で置換されていてもよく、
Ｒ5は、
Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ1-4−アルキル−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−、Ｃ1-3−アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｈ2Ｎ−、（Ｃ1-4−アルキル）ＮＨ−、（Ｃ1-4−アルキル）2Ｎ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）−およびヘテロシクリル
からなるＲ5−Ｇ１群から選択され、
ここで、各アルキルは、１個もしくは複数のＦ原子で、ならびに／またはＯＨ、Ｃ1-3−アルキル−Ｏ−およびＣＮから選択される置換基で置換されていてもよく、
アリール基またはヘテロアリール基に付いている２個の置換基Ｒ6は一緒に、１個または２個の−ＣＨ2基がＯ、Ｓ、ＮＨおよびＮ（Ｃ1-4−アルキル）−から独立して選択される基によって置き換えられていてもよいＣ2-5−アルキレン架橋を形成していてもよく、Ｃ2-5−アルキレン架橋は、１個または２個のＣ1-3−アルキル基によって置換されていてもよく、
Ｌは、
１個または複数のＣ1-3−アルキル基またはＣ1-3−アルキル−Ｏ−Ｃ1-3−アルキル基によって置換されていてもよい直鎖Ｃ1-4−アルキレン基
からなるＬ−Ｇ１群から選択され、
ここで、２個のアルキル置換基は一緒に、１個または２個の−ＣＨ2基がＯ、Ｓ、ＮＨまたはＮ（Ｃ1-4−アルキル）−から独立して選択される基によって置き換えられていてもよいＣ1-5−アルキレン架橋を形成していてもよく、Ｃ1-5−アルキレン架橋は、１個または２個のＣ1-3−アルキル基によって置換されていてもよく、
Ｒは、ＨおよびＣ1-3−アルキルからなるＲ−Ｇ１群から選択され、
Ｔは、
Ｃ1-6−アルキル、Ｃ2-6−アルケニル、Ｃ2-6−アルキニル、Ｃ3-10−カルボシクリル、Ｃ3-10−カルボシクリル−Ｃ1-3−アルキル、Ｃ1-6−アルキル−Ｏ−、Ｃ3-10−カルボシクリル−Ｏ−、Ｃ3-10−カルボシクリル−Ｃ1-3−アルキル−Ｏ−、Ｃ1-6−アルキル−Ｓ−、Ｃ3-10−カルボシクリル−Ｓ−、Ｃ3-10−カルボシクリル−Ｃ1-3−アルキル−Ｓ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−、Ｒ3Ｒ4−Ｎ−、Ｒ3Ｒ4−Ｎ−Ｃ1-3−アルキル−、Ｒ3Ｒ4−Ｎ−ＣＯ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ4Ｎ−Ｃ1-3−アルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリール
からなるＴ−Ｇ１群から選択され、
ここで、各々カルボシクリルおよびヘテロシクリルにおいて、ＣＨ2基は−Ｃ（＝Ｏ）−によって置き換えられていてもよく、
各々カルボシクリルおよびヘテロシクリルは、１個または複数の置換基Ｒ2で置換されていてもよい１個または複数のＣ1-4−アルキルで置換されていてもよく、
各々アルキル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルは、１個または複数の置換基Ｒ2で置換されていてもよく、
各々アリール基およびヘテロアリール基は、１個または複数の置換基Ｒ5で置換されていてもよい）
の化合物であって、その任意の互変異性体および立体異性体を含めた化合物、
またはその塩
またはその溶媒和物もしくは水和物
を提供する。
【００１７】
さらなる態様において、本発明は、一般式（Ｉ）の化合物を調製するためのプロセス、およびこれらのプロセスにおける新規中間体化合物に関する。
本発明のさらなる態様は、この発明による一般式（Ｉ）の化合物の塩、特にその薬学的に許容される塩に関する。
さらなる態様において、この発明は、本発明による一般式（Ｉ）の１種もしくは複数の化合物またはその１種もしくは複数の薬学的に許容される塩を含む医薬組成物に関し、１種または複数の不活性担体および／または希釈剤を一緒に含んでもよい。
【００１８】
さらなる態様において、この発明は、一般式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩が患者に投与されることを特徴とする、それを必要とする患者におけるアセチルＣｏＡカルボキシラーゼの活性を阻害することによって媒介される疾患または状態を処置するための方法に関する。
本発明の別の態様によると、一般式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩が患者に投与されること特徴とする、それを必要とする患者における代謝性の疾患または障害を処置するための方法が提供される。
本発明の別の態様によると、一般式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩が患者に投与されることを特徴とする、それを必要とする患者における心血管系の疾患または障害を処置するための方法が提供される。
【００１９】
本発明の別の態様によると、一般式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩が患者に投与されることを特徴とする、それを必要とする患者における神経変性の疾患もしくは障害を処置するための、または中枢神経系の疾患または障害を処置するための方法が提供される。
本発明の別の態様によると、一般式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩が患者に投与されることを特徴とする、それを必要とする患者における癌、悪性障害または新生物形成を処置するための方法が提供される。
【００２０】
本発明の別の態様によると、以上および以下に記載されている通りの治療的方法のための薬物の製造のための、一般式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用が提供される。
【００２１】
本発明の別の態様によると、以上および以下に記載されている通りの治療的方法のための、一般式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。
さらなる態様において、この発明は、こうした処置が必要とされる患者に、一般式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を、１種または複数の追加の治療剤の治療有効量と組み合わせて投与するステップが含まれる、患者においてアセチルＣｏＡカルボキシラーゼの阻害によって媒介される疾患または状態を処置するための方法に関する。
さらなる態様において、この発明は、アセチルＣｏＡカルボキシラーゼの阻害によって媒介される疾患または状態の処置または予防のための、１種または複数の追加の治療剤と組み合わせた一般式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用に関する。
さらなる態様において、この発明は、一般式（Ｉ）による化合物またはその薬学的に許容される塩、および１種または複数の追加の治療剤を含み、１種または複数の不活性担体および／または希釈剤を一緒に含んでもよい医薬組成物に関する。
本発明の他の態様は、以上および以下に記載されている通りの明細書および実験部分から当業者に明らかになる。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
別段に明記されていない限り、基、残基および置換基、特にＡｒ1、Ａｒ2、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＬは、上記および以下の通りに定義される。残基、置換基または基が、例えばＲ3、Ｒ4またはＲ5として、化合物において数回出現するならば、それらは同じまたは異なる意味を有することがある。本発明による化合物の個々の基および置換基の一部の好ましい意味を、以下において示す。これらの定義の任意および各々は、互いに組み合わせることができる。
【００２３】
Ａｒ1
Ａｒ1−Ｇ１
Ａｒ1基は、好ましくは、以上および以下において定義されている通りのＡｒ1−Ｇ１群から選択される。
Ａｒ1−Ｇ２
一実施形態において、Ａｒ1基は、
フェニル、ナフチル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、キノリニル、オキサゾロ［４，５−ｄ］ピリミジニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニルおよび３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル
からなるＡｒ1−Ｇ２群から選択され、
ここで、前に記述されている二環式基は、好ましくは、二環式基の芳香族環またはヘテロ芳香族環を介して式（Ｉ）のコア構造の環に連結され、
前に記述されている基の全ては、１個または複数の置換基Ｒ1で置換されていてもよい。
【００２４】
Ａｒ1−Ｇ３
別の実施形態において、Ａｒ1基は、
フェニル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キノリニル、オキサゾロ［４，５−ｄ］ピリミジニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニルおよび３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル
からなるＡｒ1−Ｇ３群から選択され、
ここで、前に記述されている基の各々は、１個または２個の置換基Ｒ1で置換されていてもよい。
【００２５】
Ａｒ1−Ｇ３ａ
別の実施形態において、Ａｒ1基は、
フェニル、ピリジニルおよびピリミジニル
からなるＡｒ1−Ｇ３ａ群から選択され、
ここで、前に記述されている基の各々は、１個または２個の置換基Ｒ1で置換されていてもよい。
Ａｒ1−Ｇ４
別の実施形態において、Ａｒ1基は、
【００２６】
【化２】
2015506355.tif 000004
からなるＡｒ1−Ｇ４群から選択され、
式中、各基は、追加として、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ3およびＯＣＨ3からなる群から選択される１個の置換基で置換されていてもよく、
各基のアスタリスクは、式（Ｉ）のコア構造のアゼチジン環に接続されている結合を示す。
【００２７】
Ａｒ1−Ｇ４ａ
別の実施形態において、Ａｒ1基は、
【００２８】
【化３】
2015506355.tif 000005
からなるＡｒ1−Ｇ４ａ群から選択され、
式中、各基は、追加として、ＦおよびＣｌからなる群から選択される１個の置換基で置換されており、
各基のアスタリスクは、式（Ｉ）のコア構造のアゼチジン環に接続されている結合を示す。
Ａｒ1−Ｇ４ｂ
別の実施形態において、Ａｒ1基は、
【００２９】
【化４】
2015506355.tif 000006
からなるＡｒ1−Ｇ４ｂ群から選択され、
式中、各基のアスタリスクは、式（Ｉ）のコア構造のアゼチジン環に接続されている結合を示す。
Ａｒ1−Ｇ４ｃ
別の実施形態において、Ａｒ1基は、
【００３０】
【化５】
2015506355.tif 000007
からなるＡｒ1−Ｇ４ｃ群から選択され、
式中、アスタリスクは、式（Ｉ）のコア構造のアゼチジン環に接続されている結合を示す。
Ａｒ1−Ｇ４ｄ
別の実施形態において、Ａｒ1基は、
【００３１】
【化６】
2015506355.tif 000008
からなるＡｒ1−Ｇ４ｄ群から選択され、
これは追加として、Ｆからなる群から選択される１個の置換基で置換されていてもよく、
式中、アスタリスクは、式（Ｉ）のコア構造のアゼチジン環に接続されている結合を示す。
Ａｒ1−Ｇ４ｅ
別の実施形態において、Ａｒ1基は、
【００３２】
【化７】
2015506355.tif 000009
からなるＡｒ1−Ｇ４ｅ群から選択され、
これは追加として、ＦおよびＣｌからなる群から選択される１個の置換基で置換されていてもよく、
式中、アスタリスクは、式（Ｉ）のコア構造のアゼチジン環に接続されている結合を示す。
Ａｒ1−Ｇ４ｆ
別の実施形態において、Ａｒ1基は、
【００３３】
【化８】
2015506355.tif 000010
からなるＡｒ1−Ｇ４ｆ群から選択され、
式中、アスタリスクは、式（Ｉ）のコア構造のアゼチジン環に接続されている結合を示す。
Ａｒ1−Ｇ４ｇ
別の実施形態において、Ａｒ1基は、
【００３４】
【化９】
2015506355.tif 000011
からなるＡｒ1−Ｇ４ｇ群から選択され、
式中、アスタリスクは、式（Ｉ）のコア構造のアゼチジン環に接続されている結合を示す。
【００３５】
Ｒ1
Ｒ1−Ｇ１
Ｒ1基は、好ましくは、以上および以下において定義されている通りのＲ1−Ｇ１群から選択される。
【００３６】
Ｒ1−Ｇ２
別の実施形態において、Ｒ1基は、
Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ1-5−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−、Ｃ3-7−シクロアルキル−Ｏ−、Ｃ3-7−シクロアルキル−Ｃ1-3−アルキル−Ｏ−、Ｈ2Ｎ−、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオフェニル、フェニルおよびフェニル−ＣＨ2−
からなるＲ1−Ｇ２群から選択され、
ここで、各々アルキル基およびシクロアルキル基は、１個または複数のＦによって置換されていてもよく、
ＮＨ2基において、一方または両方の水素原子は、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキルまたはＣ3-7−シクロアルキル−Ｃ1-3−アルキルによって独立して置き換えられていてもよく、ここで、各々アルキル基およびシクロアルキル基は、１個または複数のＦによって置換されていてもよく、
各々フェニル基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒまたは−ＯＣＨ3によって置換されていてもよい。
【００３７】
Ｒ1−Ｇ２ａ
別の実施形態において、Ｒ1基は、
Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ1-5−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−、Ｃ3-7−シクロアルキル−Ｏ−、Ｃ3-7−シクロアルキル−Ｃ1-3−アルキル−Ｏ−、Ｈ2Ｎ−、チオフェニル、フェニルおよびフェニル−ＣＨ2−
からなるＲ1−Ｇ２ａ群から選択され、
ここで、各々アルキル基およびシクロアルキル基は、１個または複数のＦによって置換されていてもよく、
ＮＨ2基において、一方または両方の水素原子は、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキルまたはＣ3-7−シクロアルキル−Ｃ1-3−アルキルによって独立して置き換えられていてもよく、各々アルキル基およびシクロアルキル基は、１個または複数のＦによって置換されていてもよく、
各フェニル基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒまたは−ＯＣＨ3によって置換されていてもよい。
【００３８】
Ｒ1−Ｇ３
別の実施形態において、Ｒ1基は、
Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ3-5−シクロアルキル、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｏ−、Ｃ3-5−シクロアルキル−ＣＨ2−Ｏ−、Ｈ2Ｎ−、チオフェニルおよびフェニル
からなるＲ1−Ｇ３群から選択され、
ここで、各々アルキル基およびシクロアルキル基は、１〜３個のＦによって置換されていてもよく、
ＮＨ2基において、一方または両方の水素原子は、Ｃ1-4−アルキルまたはＣ3-5−シクロアルキルによって独立して置き換えられていてもよく、ここで、各々アルキル基およびシクロアルキル基は、１個または複数のＦによって置換されていてもよく、
各フェニル基は、Ｃｌまたは−ＯＣＨ3によって置換されていてもよい。
【００３９】
Ｒ1−Ｇ３ａ
別の実施形態において、Ｒ1基は、
Ｆ、Ｂｒ、ＣＦ3、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ3-5−シクロアルキル、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｏ−、Ｃ3-5−シクロアルキル−ＣＨ2−Ｏ−、Ｈ2Ｎ−およびフェニル
からなるＲ1−Ｇ３ａ群から選択され、
ここで、ＮＨ2基において、１個または２個の水素原子は、Ｃ1-4−アルキルまたはシクロブチルによって独立して置き換えられていてもよく、ここで、各アルキル基は、１個または複数のＦによって置換されていてもよく、
各フェニル基は、−ＯＣＨ3によって置換されていてもよい。
【００４０】
Ｒ1−Ｇ４
別の実施形態において、Ｒ1基は、
Ｂｒ、ＣＦ3、Ｃ1-4−アルキル、シクロプロピル、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−、Ｃ3-5−シクロアルキル−Ｏ−、シクロプロピル−ＣＨ2−Ｏ−、Ｈ2Ｎ−、チオフェニルおよびフェニル
からなるＲ1−Ｇ４群から選択され、
ここで、ＮＨ2基において、１個または２個の水素原子は、Ｃ1-4−アルキルまたはシクロブチルによって独立して置き換えられていてもよく、
各々アルキル基およびシクロアルキル基（Ｈ2Ｎ−基上の置換基を含める）は、１〜３個のＦによって置換されていてもよく、
各フェニル基は、Ｃｌまたは−ＯＣＨ3によって置換されていてもよい。
Ｒ1−Ｇ５
別の実施形態において、Ｒ1基は、
Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−、およびシクロプロピル−ＣＨ2−Ｏ
からなるＲ1−Ｇ５群から選択され、
ここで、各々アルキル基およびシクロプロピル基は、１個または複数のＦによって置換されていてもよい。
【００４１】
Ｒ1−Ｇ５ａ
別の実施形態において、Ｒ1基は、
Ｃ1-4−アルキル、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−、Ｃ3-5−シクロアルキル−Ｏ−およびシクロプロピル−ＣＨ2−Ｏ−
からなるＲ1−Ｇ５ａ群から選択される。
Ｒ1−Ｇ５ｂ
別の実施形態において、Ｒ1基は、
Ｂｒ、Ｃ1-4−アルキル、シクロプロピル、シクロプロピル−ＣＨ2−Ｏ−および４−メトキシ−フェニル
からなるＲ1−Ｇ５ｂ群から選択され、
ここで、各シクロプロピル基は、１個または複数のＦによって置換されていてもよい。
【００４２】
Ｒ1−Ｇ５ｃ
別の実施形態において、Ｒ1基は、
Ｂｒ、Ｃ1-4−アルキル、シクロプロピルおよび４−メトキシ−フェニル
からなるＲ1−Ｇ５ｃ群から選択される。
Ｒ1−Ｇ５ｄ
別の実施形態において、Ｒ1基は、
ＣＦ3、シクロブチル−Ｏ−、シクロブチル−ＮＨ−および（Ｃ1-4−アルキル）ＮＨ−
からなるＲ1−Ｇ５ｄ群から選択される。
Ａｒ2
Ａｒ2−Ｇ１
Ａｒ2基は、好ましくは、以上および以下において定義されている通りのＡｒ2−Ｇ１群から選択される。
Ａｒ2−Ｇ２
別の実施形態において、Ａｒ2基は、１個または２個の置換基Ｒ5で置換されていてもよいフェニレンからなるＡｒ2−Ｇ２群から選択される。
Ａｒ2−Ｇ２ａ
別の実施形態において、Ａｒ2基は、フェニレンからなるＡｒ2−Ｇ２ａ群から選択される。
Ａｒ2−Ｇ３
別の実施形態において、Ａｒ2基は、
【００４３】
【化１０】
2015506355.tif 000012
からなるＡｒ2−Ｇ３群から選択され、
ここで、前に記述されている基は、１個の置換基Ｒ5で置換されていてもよい。
Ａｒ2−Ｇ３ａ
別の実施形態において、Ａｒ2基は、
【００４４】
【化１１】
2015506355.tif 000013
からなるＡｒ2−Ｇ３ａ群から選択される。
Ｌ
Ｌ−Ｇ１
Ｌ基は、好ましくは、以上および以下において定義されている通りのＬ−Ｇ１群から選択される。
Ｌ−Ｇ２
一実施形態において、Ｌ基は、１個または複数のＣ1-3−アルキル基で置換されていてもよい直鎖Ｃ1-4−アルキレン基からなるＬ−Ｇ２群から選択される。
【００４５】
Ｌ−Ｇ２ａ
一実施形態において、Ｌ基は、１個のＣ1-3−アルキル基で置換されていてもよい直鎖Ｃ1-4−アルキレン基からなるＬ−Ｇ２ａ群から選択される。
【００４６】
Ｌ−Ｇ３
別の実施形態において、Ｌ基は、１個または複数のメチル基で置換されていてもよい直鎖Ｃ1-3−アルキレン基からなるＬ−Ｇ３群から選択される。
Ｌ−Ｇ３ａ
別の実施形態において、Ｌ基は、１個のメチル基で置換されていてもよい直鎖Ｃ1-3−アルキレン基からなるＬ−Ｇ３ａ群から選択される。
Ｌ−Ｇ４
別の実施形態において、Ｌ基は、
【００４７】
【化１２】
2015506355.tif 000014
からなるＬ−Ｇ４群から選択され、
式中、ｎは０、１または２であり、
左手側へのアスタリスクは、Ａｒ2に接続されており、右手側へのアスタリスクは、式（Ｉ）において表されているＮ原子に接続されている。
好ましくは、ｎは０または１である。
Ｌ−Ｇ４ａ
別の実施形態において、Ｌ基は、
【００４８】
【化１３】
2015506355.tif 000015
からなるＬ−Ｇ４ａ群から選択され、
式中、ｎは０、１または２であり、
左手側へのアスタリスクは、Ａｒ2に接続されており、右手側へのアスタリスクは、式（Ｉ）において表されているＮ原子に接続されている。
好ましくは、ｎは０または１である。
Ｌ−Ｇ４ｂ
別の実施形態において、Ｌ基は、
【００４９】
【化１４】
2015506355.tif 000016
からなるＬ−Ｇ４ｂ群から選択され、
式中、ｎは０、１または２であり、
左手側へのアスタリスクは、Ａｒ2に接続されており、右手側へのアスタリスクは、式（Ｉ）において表されているＮ原子に接続されている。
好ましくは、ｎは０または１である。
Ｌ−Ｇ５
別の実施形態において、Ｌ基は、
【００５０】
【化１５】
2015506355.tif 000017
からなるＬ−Ｇ５群から選択され、
式中、ｎは２であり、
左手側へのアスタリスクは、Ａｒ2に接続されており、右手側へのアスタリスクは、式（Ｉ）において表されているＮ原子に接続されている。
Ｌ−Ｇ５ａ
別の実施形態において、Ｌ基は、
【００５１】
【化１６】
2015506355.tif 000018
からなるＬ−Ｇ５ａ群から選択され、
式中、ｎは２であり、
左手側へのアスタリスクは、Ａｒ2に接続されており、右手側へのアスタリスクは、式（Ｉ）において表されているＮ原子に接続されている。
Ｌ−Ｇ５ｂ
別の実施形態において、Ｌ基は、
【００５２】
【化１７】
2015506355.tif 000019
からなるＬ−Ｇ５ｂ群から選択され、
式中、ｎは２であり、
左手側へのアスタリスクは、Ａｒ2に接続されており、右手側へのアスタリスクは、式（Ｉ）において表されているＮ原子に接続されている。
Ｌ−Ｇ６
別の実施形態において、Ｌ基は、
【００５３】
【化１８】
2015506355.tif 000020
からなるＬ−Ｇ６群から選択され、
式中、左手側へのアスタリスクは、Ａｒ2に接続されており、右手側へのアスタリスクは、式（Ｉ）において表されているＮ原子に接続されている。
Ｌ−Ｇ６ａ
別の実施形態において、Ｌ基は、
【００５４】
【化１９】
2015506355.tif 000021
からなるＬ−Ｇ６ａ群から選択され、
式中、左手側へのアスタリスクは、Ａｒ2に接続されており、右手側へのアスタリスクは、式（Ｉ）において表されているＮ原子に接続されている。
Ｌ−Ｇ６ｂ
別の実施形態において、Ｌ基は、
【００５５】
【化２０】
2015506355.tif 000022
からなるＬ−Ｇ６ｂ群から選択され、
式中、左手側へのアスタリスクは、Ａｒ2に接続されており、右手側へのアスタリスクは、式（Ｉ）において表されているＮ原子に接続されている。
Ｌ−Ｇ７
別の実施形態において、Ｌ基は、−ＣＨ（ＣＨ3）−からなるＬ−Ｇ７群から選択される。
Ｌ−Ｇ７ａ
別の実施形態において、Ｌ基は、
【００５６】
【化２１】
2015506355.tif 000023
からなるＬ−Ｇ７ａ群から選択され、
式中、左手側へのアスタリスクは、Ａｒ2に接続されており、右手側へのアスタリスクは、式（Ｉ）において表されているＮ原子に接続されている。
Ｌ−Ｇ７ｂ
別の実施形態において、Ｌ基は、
【００５７】
【化２２】
2015506355.tif 000024
からなるＬ−Ｇ７ｂ群から選択され、
式中、左手側へのアスタリスクは、Ａｒ2に接続されており、右手側へのアスタリスクは、式（Ｉ）において表されているＮ原子に接続されている。
Ｒ
Ｒ−Ｇ１
Ｒ基は、好ましくは、以上および以下において定義されている通りのＲ−Ｇ１群から選択される。
【００５８】
Ｒ−Ｇ２
一実施形態において、Ｒ基は、ＨおよびＣＨ3からなるＲ−Ｇ２群から選択される。
Ｒ−Ｇ３
一実施形態において、Ｒ基は、ＨからなるＲ−Ｇ３群から選択される。
【００５９】
Ｔ
Ｔ−Ｇ１
Ｔ基は、好ましくは、以上および以下において定義されている通りＴ−Ｇ１群から選択される。
【００６０】
Ｔ−Ｇ２
一実施形態において、Ｔ基は、
Ｃ1-4−アルキル、−Ｏ−（Ｃ1-3−アルキル）、Ｃ3-7−シクロアルキル、Ｃ3-7−シクロアルケニル、Ｃ2-6−アルケニル、Ｃ2-6−アルキニル、Ｒ3Ｒ4−Ｎ−、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−ＣＨ2−、アリール、アリール−ＣＨ2−、ヘテロアリールおよびヘテロアリール−ＣＨ2−
からなるＴ−Ｇ２群から選択され、
ここで、各ヘテロシクリルにおいて、−ＣＨ2基は−Ｃ（＝Ｏ）−によって置き換えられていてもよく、
各々アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、Ｒ5から独立して選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい。
【００６１】
Ｔ−Ｇ３：
別の実施形態において、Ｔ基は、
Ｃ1-3−アルキル、−Ｏ−（Ｃ1-2−アルキル）、Ｃ3-5−シクロアルキル、Ｃ3-5−シクロアルケニル、Ｃ2-6−アルケニル、Ｃ2-6−アルキニル、−ＮＨ−（Ｃ1-2−アルキル）、−Ｎ（Ｃ1-2−アルキル）2、ヘテロシクリル、フェニル、ヘテロアリールおよびヘテロアリール−ＣＨ2−
からなるＴ−Ｇ３群から選択され、
ここで、各ヘテロシクリルにおいて、−ＣＨ2基は、−Ｃ（＝Ｏ）−によって置き換えられていてもよく、
各々アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、Ｆ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ1-3−アルキル−、Ｃ1-3−アルキル−Ｏ−、Ｃ1-3−アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−およびＣＨ3−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−からなる群から独立して選択される１〜３個の基で置換されていてもよい。
【００６２】
Ｔ−Ｇ３ａ
別の実施形態において、Ｔ基は、
Ｃ1-3−アルキル、−Ｏ−（Ｃ1-2−アルキル）、Ｃ3-5−シクロアルキル、Ｃ3-5−シクロアルケニル、Ｃ2-6−アルケニル、Ｃ2-6−アルキニル、−ＮＨ−（Ｃ1-2−アルキル）、−Ｎ（Ｃ1-2−アルキル）2、ヘテロシクリル、フェニル、ヘテロアリールおよびヘテロアリール−ＣＨ2−
からなるＴ−Ｇ３ａ群から選択され、
ここで、ヘテロシクリル基は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニルからなる群から選択され、
各ヘテロアリール基は、ピロリル、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニル（ｐｙｒｉｄｙｚｉｎｙｌ）からなる群から選択され、
各ヘテロシクリルにおいて、−ＣＨ2基は−Ｃ（＝Ｏ）−によって置き換えられていてもよく、
各々アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、Ｆ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ1-3−アルキル−、Ｃ1-3−アルキル−Ｏ−およびＣＨ3−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−からなる群から独立して選択される１〜３個の基で置換されていてもよい。
【００６３】
Ｔ−Ｇ４
別の実施形態において、Ｔ基は、
Ｃ1-3−アルキル、Ｃ3-4−シクロアルキルおよびヘテロアリール
からなるＴ−Ｇ４群から選択され、
ここで、ヘテロアリール基は、ピロリル、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジニルおよびピリダジニルからなる群から選択され、
各アルキル基は、１〜３個のＦ原子で置換されていてもよく、
各ヘテロアリールは、ＣＨ3およびＣＨ3−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−からなる群から独立して選択される１個または２個の基で置換されていてもよい。
【００６４】
Ｔ−Ｇ５
別の実施形態において、Ｔ基は、
Ｃ1-3−アルキル、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨＦ2、−ＣＦ3、−ＣＨＦ−ＣＨ3、−ＣＦ2−ＣＨ3、−ＣＨ2−ＯＨ、−ＣＨ2−ＯＣＨ3、−ＣＨ2−ＯＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2−ＣＮ、−（ＣＨ2）2−ＣＮ、−（ＣＨ2）2−ＯＨ、−（ＣＨ2）2−ＯＣＨ3、−（ＣＨ2）2−ＯＣＨ2ＣＨ3、−ＯＣＨ3、−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ2、
【００６５】
【化２３】
2015506355.tif 000025
【００６６】
【化２４】
2015506355.tif 000026
【００６７】
【化２５】
2015506355.tif 000027
からなるＴ−Ｇ５群から選択される。
【００６８】
Ｔ−Ｇ６
別の実施形態において、Ｔ基は、
ＣＨ3、シクロプロピルおよびヘテロアリール
からなるＴ−Ｇ６群から選択され、
ここで、ヘテロアリール基は、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリルおよびピラゾリルからなる群から選択され、
前に記述されているヘテロアリール基の各々は、ＣＨ3、およびＣＨ3−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−からなる群から独立して選択される１個または２個の基で置換されていてもよい。
【００６９】
Ｔ−Ｇ６ａ
別の実施形態において、Ｔ基は、ＣＨ3からなるＴ−Ｇ６ａ群から選択される。
Ｒ2
Ｒ2−Ｇ１
Ｒ2基は、好ましくは、以上および以下において定義されている通りのＲ2−Ｇ１群から選択される。
Ｒ2−Ｇ２
別の実施形態において、Ｒ2基は、
Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−、Ｃ3-5−シクロアルキル−Ｏ−、Ｃ3-5−シクロアルキル−ＣＨ2−Ｏ−、Ｈ2Ｎ−、（Ｃ1-4−アルキル）ＮＨ−、（Ｃ1-4−アルキル）2Ｎ−およびＣ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−
からなるＲ2−Ｇ２群から選択され、
ここで、各々アルキルまたはシクロアルキルは、１個または複数のＦで置換されていてもよい。
Ｒ2−Ｇ３
別の実施形態において、Ｒ2基は、
Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−、Ｃ3-5−シクロアルキル−Ｏ−、Ｃ3-5−シクロアルキル−ＣＨ2−Ｏ−
からなるＲ2−Ｇ３群から選択される。
【００７０】
Ｒ3
Ｒ3−Ｇ１
Ｒ3基は、好ましくは、以上および以下において定義されている通りのＲ3−Ｇ１群から選択される。
Ｒ3−Ｇ２
一実施形態において、Ｒ3基は、
Ｈ、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル−Ｃ1-3−アルキル、フェニルおよびフェニル−Ｃ1-3−アルキル
からなるＲ3−Ｇ２群から選択され、
ここで、各々アルキルおよびシクロアルキルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨおよび−Ｏ−（Ｃ1-4−アルキル）からなる群から独立して選択される１個または複数の基で置換されていてもよく、
各フェニル基は、１個または複数の置換基Ｒ5で置換されていてもよい。
【００７１】
Ｒ3−Ｇ３
別の実施形態において、Ｒ3基は、
Ｈ、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ3-6−シクロアルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル−ＣＨ2−
からなるＲ3−Ｇ３群から選択され、
ここで、各アルキルは、１個または複数のＦで置換されていてもよい。
Ｒ3−Ｇ４
別の実施形態において、Ｒ3基は、
Ｈ、Ｃ1-4−アルキルおよびＣ3-6−シクロアルキル
からなるＲ3−Ｇ４群から選択される。
【００７２】
Ｒ3−Ｇ５
別の実施形態において、Ｒ3基は、
Ｃ1-4−アルキルおよびＣ3-5−シクロアルキル
からなるＲ3−Ｇ５群から選択される。
【００７３】
Ｒ3−Ｇ６
別の実施形態において、Ｒ3基は、
ブチルおよびシクロブチル
からなるＲ3−Ｇ６群から選択される。
Ｒ4
Ｒ4−Ｇ１
Ｒ4基は、好ましくは、以上および以下において定義されている通りのＲ4−Ｇ１群から選択される。
【００７４】
Ｒ4−Ｇ２
別の実施形態において、Ｒ4基は、
ＨおよびＣＨ3
からなるＲ4−Ｇ２群から選択される。
Ｒ4−Ｇ３
別の実施形態において、Ｒ4基は、
Ｈ
からなるＲ4−Ｇ３群から選択される。
Ｒ5
Ｒ5−Ｇ１
Ｒ5基は、好ましくは、以上および以下において定義されている通りのＲ5−Ｇ１群から選択される。
【００７５】
Ｒ5−Ｇ２
別の実施形態において、Ｒ5基は、
Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ1-3−アルキル−、Ｃ1-3−アルキル−Ｏ−、Ｃ1-3−アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｈ2Ｎ−、（Ｃ1-3−アルキル）ＮＨ−、（Ｃ1-3−アルキル）2Ｎ−、Ｃ1-3−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−およびヘテロシクリル
からなるＲ5−Ｇ２群から選択され、
ここで、各アルキルは、１個もしくは複数のＦ原子、ならびに／またはＯＨ、ＣＨ3−Ｏ−およびＣＮから選択される置換基で置換されていてもよく、
ヘテロシクリルは以上および以下において定義されているか、あるいはヘテロシクリルは、好ましくは、１個または２個の−ＣＨ2基が−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ1-3−アルキル）−から選択される基によって置き換えられるＣ3-6−シクロアルキル環を示し、
アリール基またはヘテロアリール基の隣接するＣ原子に付いている２個の置換基Ｌは互いに連結され、１個または２個のＣＨ3−基によって置換されていてもよい−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−架橋基または−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−架橋基を形成していてもよい。
Ｒ5−Ｇ３
別の実施形態において、Ｒ5基は、
Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ1-3−アルキル−、Ｃ1-3−アルキル−Ｏ−、ＣＨ3−−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−およびＨ2Ｎ−
からなるＲ5−Ｇ３群から選択され、
ここで、各アルキルは、１個もしくは複数のＦ原子、ならびに／またはＯＨ、ＣＨ3−Ｏ−およびＣＮから選択される置換基で置換されていてもよい。
本発明による好ましい亜属実施形態の例が以下の表で説明されており、ここで、各実施形態の各置換基は、以上で説明されている定義に従って定義され、式（Ｉ）の全ての他の置換基は、以上で説明されている定義に従って定義される。
【００７６】
【表１】
2015506355.tif 000028
【００７７】
式（Ｉ）の化合物の以下の好ましい実施形態は、総称的式（Ｉ．１）から（Ｉ．４ｂ）を使用して記載されており、ここで、それらの任意の互変異性体および立体異性体、溶媒和物、水和物ならびに塩、特にその薬学的に許容される塩が包含される。
【００７８】
【化２６】
2015506355.tif 000029
2015506355.tif 000030
上記式（Ｉ．１）から（Ｉ．４ｂ）の各々において、Ａｒ1基およびＴ基は、以上および以下における通りに定義される。
【００７９】
本発明の好ましい実施形態は、一般式
【００８０】
【化２７】
2015506355.tif 000031
(I.1)
（式中、
ｎは、０、１または２であり、
Ａｒ1は、
フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、
【００８１】
【化２８】
2015506355.tif 000032
からなる群から選択され、
ここで、各Ａｒ1基は１個または２個のＲ1によって置換されていてもよく、
Ｒ1は、
Ｂｒ、直鎖のまたは分枝のＣ1-4−アルキル、シクロプロピル、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−、Ｃ3-5−シクロアルキル−Ｏ−、Ｃ3-5−シクロアルキル−ＮＨ−、シクロプロピル−ＣＨ2−Ｏ−、Ｒ3Ｒ4Ｎ、フェニル、チオフェニル
からなる群から選択され、
ここで、隣接するＣ原子に付いている２個のＲ1基は一緒に、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−架橋または−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−架橋を形成していてもよく、
Ｒ3はＨまたはＣ1-4−アルキルであり、かつ
Ｒ4はＨまたはＣ1-3−アルキルであり、
Ｒ1について記述されているフェニル基は、Ｃｌまたは−Ｏ−（Ｃ1-3−アルキル）によって置換されていてもよく、
上述されているアルキル基またはシクロアルキル基は、１個または複数のＦ原子によって各々置換されていてもよい）
の化合物であって、その任意の互変異性体および立体異性体を含めた化合物、
またはその塩
またはその溶媒和物もしくは水和物
に関する。
それらの互変異性体および立体異性体を含めた特に好ましい化合物、その塩、またはその任意の溶媒和物もしくは水和物は、以下における実験項に記載されている。
本発明による化合物は、当業者に知られているとともに有機合成の文献に記載されている合成の方法を使用して得ることができる。好ましくは、上記化合物は、以下においてより十分に説明されている調製の方法、特に実験項に記載されている通りの調製の方法に類似して得られる。
【００８２】
合成スキーム
一般式（Ｉ）の化合物は、アリールハロゲニドまたはアリールトリフレート（ＩＩ）とアゼチジン（ＩＩＩ）とのパラジウム媒介ブッフバルト反応または銅媒介ウルマン反応によって調製することができ、ここで、Ｚは、例えばＣｌ、Ｂｒ、ＩまたはＯＴｆ（トリフレート）を示す脱離基である。
【００８３】
【化２９】
2015506355.tif 000033
一般式（Ｉ）の化合物は、別法として、アリール／ヘテロアリールハロゲニド、アリール／ヘテロアリールトリフレートまたはヘテロアリールスルホキシド（ＩＩ）とアゼチジン（ＩＩＩ）との求核芳香族置換反応（ＳNＡｒ）によって調製することができ、ここで、Ｚは、例えばＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ3またはトリフレートを示す脱離基である。
【００８４】
【化３０】
2015506355.tif 000034
【００８５】
一般式（Ｉ）の化合物は、例えばＴＢＴＵ、ＨＯＢｔ、ＨＡＴＵまたはＣＤＩなどのカップリング試薬によって媒介される、アミン（ＩＶ）とカルボン酸（Ｖ）とのアミドカップリング反応によって調製することができる。
【００８６】
【化３１】
2015506355.tif 000035
【００８７】
一般式（ＩＸａ−ｃ）の化合物は、適当な塩基（例えばＮａＨ）を使用するアルコール（ＶＩＩ）による（ＶＩａ−ｃ）中での脱離基Ｘの求核置換によって調製することができ、ここで、Ｘは、例えばＦ、ＣｌまたはＢｒを示す。（Ｒ7＝Ｒ1、好ましくはＲ7＝Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ3、ＯＣＨ3；Ｒ8＝Ｃ1-6−アルキル−、Ｃ3-6−アルケニル−、Ｃ3-6−アルキニル−、Ｃ3-10−カルボシクリル−、Ｃ3-10−カルボシクリル−Ｃ1-3−アルキル−、Ｒ3Ｒ4Ｎ−Ｃ2-3−アルキル−、ヘテロシクリル−、ヘテロシクリル−Ｃ1-3−アルキル−、アリール−、アリール−Ｃ1-3−アルキル−、ヘテロアリール−およびヘテロアリール−Ｃ1-3−アルキル−、
ここで、各々カルボシクリルおよびヘテロシクリルにおいて、ＣＨ2基は、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ＝ＣＨ2−、−Ｃ＝ＣＨ（Ｃ1-6−アルキル）−または−Ｃ＝Ｃ（Ｃ1-6−アルキル）2−によって置き換えられていてもよく、
各々カルボシクリルおよびヘテロシクリルは、１個または複数の置換基Ｒ2で置換されていてもよい１つまたは複数のＣ1-4−アルキルで置換されていてもよく、
各々アルキル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルは、１個または複数の置換基Ｒ2で置換されていてもよく、Ｒ2は上記で定義されている通りであり、
各ヘテロシクリルはアリールまたはヘテロアリールで置換されていてもよく、
各々アリール基およびヘテロアリール基は、１個または複数の置換基Ｒ5で置換されていてもよく、Ｒ5は上記で定義されている通りである）
【００８８】
【化３２】
2015506355.tif 000036
【００８９】
一般式（Ｘａ−ｃ）の化合物は、アミン（ＶＩＩＩ）による（ＶＩａ−ｃ）中での脱離基Ｘの求核置換によって調製することができ、ここで、Ｘは、例えばＦ、ＣｌまたはＢｒを示す。
【００９０】
【化３３】
2015506355.tif 000037
【００９１】
用語および定義
本明細書において具体的に定義されていない用語は、開示および文脈に照らして当分野の技術者によってそれらに与えられている意味を与えられるべきである。しかしながら明細書において使用される場合、それに反して明記されていない限り、以下の用語は示されている意味を有し、以下の慣例が守られる。
「この発明による化合物」、「式（Ｉ）の化合物」および「本発明の化合物」などという用語は、それらの互変異性体、立体異性体およびその混合物ならびにその塩、特にその薬学的に許容される塩を含めた本発明による式（Ｉ）の化合物、ならびにこうした互変異性体、立体異性体およびその塩の溶媒和物および水和物を含めたこうした化合物の溶媒和物および水和物を示す。
【００９２】
「処置」および「処置する」という用語は、予防的処置、即ち予防処置、または治療的処置、即ち治癒的処置および／または対症的処置の両方を包含する。したがって、「処置」および「処置する」という用語は、特に顕在的形態で、すでに発症した前記状態を有する患者の治療的処置を含む。治療的処置は、特定の適応症の症状を軽減するための対症処置、あるいは適応症の状態を逆転もしくは部分的に逆転するためまたは疾患の進行を停止もしくは遅らせるための原因処置であり得る。したがって、本発明の組成物および方法は、例えばある期間にわたる治療的処置として、ならびに慢性治療のために使用することができる。加えて、「処置」および「処置する」という用語は、予防的処置、即ち以上に記述されている状態を発症するリスクのある患者の処置を含み、したがって前記リスクを低減する。
【００９３】
この発明が処置を必要とする患者を指す場合、それは主に、哺乳動物、特にヒトにおける処置に関する。
「治療有効量」という用語は、（ｉ）特定の疾患もしくは状態を処置もしくは予防する、（ｉｉ）特定の疾患もしくは状態の1つまたは複数の症状を減弱、寛解もしくは除去する、または（ｉｉｉ）本明細書に記載されている特定の疾患もしくは状態の１種もしくは複数の症状の発病を予防もしくは遅延させる、本発明の化合物の量を意味する。
【００９４】
「モジュレートされる」または「モジュレートすること」、または「モジュレートする」という用語は、本明細書で使用される場合、別段に表示されていない限り、本発明の１種または複数の化合物を用いるアセチルＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）の阻害を指す。
「媒介される」または「媒介すること」または「媒介する」という用語は、本明細書で使用される場合、別段に表示されていない限り、（ｉ）特定の疾患もしくは状態の予防を含めた処置、（ｉｉ）特定の疾患もしくは状態の１つもしくは複数の症状の減弱、寛解もしくは除去、または（ｉｉｉ）本明細書に記載されている特定の疾患もしくは状態の１つもしくは複数の症状の発病の予防もしくは遅延を指す。
「置換されている」という用語は、本明細書で使用される場合、指定される原子、ラジカルまたは部分上の任意の１個または複数の水素が、示された基からの選択で置き換えられることを意味するが、ただし、原子の標準原子価を超えず、置換が、許容できる安定な化合物をもたらすという条件である。
【００９５】
下記に定義されている基、ラジカルまたは部分において、炭素原子の数は、しばしば、その基に先行して特定され、例えば、Ｃ1-6−アルキルは、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基またはアルキルラジカルを意味する。一般に、２つ以上のサブ基を含む基に関して、最後に名付けられたサブ基はラジカル結合点であり、例えば、置換基「アリール−Ｃ1-3−アルキル−」は、後者がコアに結合されているかまたは置換基が付いている基に結合されているＣ1-3−アルキル基に結合されているアリール基を意味する。
本発明の化合物が化学名の形態でおよび式として表される場合には、もし不一致ならば式が優先する。
アスタリスクは、定義されている通りのコア分子に接続されている結合を示すため、サブ式において使用することができる。
置換基の原子の記数法は、コアに最も近い原子、または置換基が付いている基に最も近い原子から開始する。
例えば、「３−カルボキシプロピル基」という用語は、以下の置換基
【００９６】
【化３４】
2015506355.tif 000038
を表し、式中、カルボキシ基は、プロピル基の第３炭素原子に付いている。
「１−メチルプロピル−」基、「２，２−ジメチルプロピル−」基または「シクロプロピルメチル−」基という用語は、以下の基
【００９７】
【化３５】
2015506355.tif 000039
を表す。
アスタリスクは、定義されている通りのコア分子に接続されている結合を示すため、サブ式において使用することができる。
【００９８】
基の定義において、「ここで、各々Ｘ基、Ｙ基およびＺ基は、・・・で置換されていてもよい」などという用語は、各Ｘ基、各Ｙ基および各Ｚ基が、別々の基としてまたは構成される基の一部としてのいずれかで各々、定義されている通りに置換されていてもよいことを示す。例えば「Ｒexは、Ｈ、Ｃ1-3−アルキル、Ｃ3-6−シクロアルキル、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｃ1-3−アルキルまたはＣ1-3−アルキル−Ｏ−を示し、ここで、各アルキル基は、１つまたは複数のＬexで置換されていてもよい。」などの定義は、アルキルという用語を含む前に記述されている基の各々において、即ちＣ1-3−アルキル基、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｃ1-3−アルキル基およびＣ1-3−アルキル−Ｏ−基の各々において、アルキル部分は、定義されている通りのＬexで置換されていてもよいことを意味する。
【００９９】
以下において、二環式という用語には、スピロ環式が含まれる。
具体的に示されていない限り、明細書および添付の請求項の全体にわたって、所与の化学式または名前は、互変異性体、および全ての立体異性体、光学異性体および幾何異性体（例えばエナンチオマー、ジアステレオマー、Ｅ／Ｚ異性体など・・・）ならびにそのラセミ体、同様に別々のエナンチオマーの異なる割合における混合物、ジアステレオマーの混合物、またはこうした異性体およびエナンチオマーが存在する前述形態の任意のものの混合物、同様にその薬学的に許容される塩を含めた塩、および例えば遊離化合物の溶媒和物またはその化合物の塩の溶媒和物を含めた水和物などその溶媒和物を包含する。
「薬学的に許容される」という成句は、健全な医学的判断の範囲内で、過度毒性、過敏、アレルギー応答または他の問題または合併症を有せずヒトおよび動物の組織との接触における使用に適当であり、妥当な利益／リスク比に相応するような化合物、材料、組成物および／または剤形を指すために本明細書において用いられる。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」は、親化合物がその酸性塩または塩基塩を作製することによって修飾される開示化合物の誘導体を指す。薬学的に許容される塩の例としては、これらに限定されないが、アミンなどの塩基性残基の鉱酸塩または有機酸塩；カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩または有機塩；などが挙げられる。
【０１００】
本発明の薬学的に許容される塩は、塩基性部分または酸性部分を含有する親化合物から、従来の化学的方法によって合成することができる。一般に、こうした塩は、これらの化合物の遊離酸形態または塩基形態と、適切な塩基または酸の十分な量とを、水中にてまたはエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールもしくはアセトニトリルまたはその混合物のような有機希釈剤中にて反応させることによって調製することができる。
【０１０１】
例えば、本発明の化合物を精製または単離するのに有用である上述されているもの以外の酸の塩も、本発明の一部を構成する。
ハロゲンという用語は、一般に、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を示す。
ｎが１〜ｎの整数である「Ｃ1-n−アルキル」という用語は、単独でまたは別のラジカルと組み合わせてのいずれかで、１〜ｎ個のＣ原子を有する非環式の飽和、分枝または線状の炭化水素ラジカルを示す。例えば、Ｃ1-5−アルキルという用語は、ラジカルＨ3Ｃ−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ（ＣＨ3）−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−Ｃ（ＣＨ3）2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）2−、Ｈ3Ｃ−Ｃ（ＣＨ3）2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ（ＣＨ3）−およびＨ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）−を包含する
【０１０２】
ｎが１〜ｎの整数である「Ｃ1-n−アルキレン」という用語は、単独でまたは別のラジカルと組み合わせてのいずれかで、１〜ｎ個の炭素原子を含有する非環式の直鎖または分枝鎖の二価アルキルラジカルを示す。例えば、Ｃ1-4−アルキレンという用語には、−（ＣＨ2）−、−（ＣＨ2−ＣＨ2）−、−（ＣＨ（ＣＨ3））−、−（ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2）−、−（Ｃ（ＣＨ3）2）−、−（ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3））−、−（ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2）−、−（ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3））−、−（ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2）−、−（ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3））−、−（ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−ＣＨ2）−、−（ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2）−、−（ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）2）−、−（Ｃ（ＣＨ3）2−ＣＨ2）−、−（ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ（ＣＨ3））−、−（ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3））−、−（ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）−ＣＨ2）−、−（ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3））−、−（ＣＨＣＨ（ＣＨ3）2）−および−Ｃ（ＣＨ3）（ＣＨ2ＣＨ3）−が含まれる。
「Ｃ2-n−アルケニル」という用語は、少なくとも２個の炭素原子を有する「Ｃ1-n−アルキル」についての定義において定義されている通りの基が、前記基のそれら炭素原子の少なくとも２個が二重結合によって互いに結合されている場合に使用される。例えば、Ｃ2-3−アルケニルという用語には、−ＣＨ＝ＣＨ2、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ3、−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ2が含まれる。
【０１０３】
「Ｃ2-n−アルケニレン」という用語は、少なくとも２個の炭素原子を有する「Ｃ1-n−アルキレン」についての定義において定義されている通りの基が、前記基のそれら炭素原子の少なくとも２個が二重結合によって互いに結合されている場合に使用される。例えば、Ｃ2-3−アルケニレンという用語には、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−が含まれる。
「Ｃ2-n−アルキニル」という用語は、少なくとも２個の炭素原子を有する「Ｃ1-n−アルキル」についての定義において定義されている通りの基が、前記基のそれら炭素原子の少なくとも２個が三重結合によって互いに結合されている場合に使用される。例えば、Ｃ2-3−アルキニルという用語には、−Ｃ＝ＣＨ、−Ｃ＝Ｃ−ＣＨ3、−ＣＨ2−Ｃ＝ＣＨが含まれる。
【０１０４】
「Ｃ2-n−アルキニレン」という用語は、少なくとも２個の炭素原子を有する「Ｃ1-n−アルキレン」についての定義において定義されている通りの基が、前記基のそれら炭素原子の少なくとも２個が三重結合によって互いに結合されている場合に使用される。例えば、Ｃ2-3−アルキニレンという用語には、−Ｃ＝Ｃ−、−Ｃ＝Ｃ−ＣＨ2−、−ＣＨ2−Ｃ＝Ｃ−が含まれる。
【０１０５】
「Ｃ3-n−カルボシクリル」という用語は、単独でまたは別のラジカルと組み合わせてのいずれかで使用される場合、３〜ｎ個のＣ原子を有する単環式、二環式または三環式の飽和または不飽和の炭化水素ラジカルを示す。炭化水素ラジカルは、好ましくは、非芳香族である。好ましくは、３〜ｎ個のＣ原子が１個または２個の環を形成する。二環式または三環式環系の場合には、環は単結合を介して互いに付いていても、縮合していても、スピロ環式環系または架橋環系を形成していてもよい。例えば、Ｃ3-10−カルボシクリルという用語には、Ｃ3-10−シクロアルキル、Ｃ3-10−シクロアルケニル、オクタヒドロペンタレニル、オクタヒドロインデニル、デカヒドロナフチル、インダニル、テトラヒドロナフチルが含まれる。最も好ましくは、Ｃ3-n−カルボシクリルという用語は、Ｃ3-n−シクロアルキル、特にＣ3-7−シクロアルキルを示す。
ｎが４〜ｎの整数である「Ｃ3-n−シクロアルキル」という用語は、単独でまたは別のラジカルと組み合わせてのいずれかで、３〜ｎ個のＣ原子を有する環式飽和非分枝炭化水素ラジカルを示す。この環式基は、単環式、二環式、三環式またはスピロ環式、最も好ましくは単環式であってよい。こうしたシクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロドデシル、ビシクロ［３．２．１．］オクチル、スピロ［４．５］デシル、ノルピニル、ノルボニル、ノルカリル、アダマンチルなどが挙げられる。
【０１０６】
ｎが３〜ｎの整数である「Ｃ3-n−シクロアルケニル」という用語は、単独でまたは別のラジカルと組み合わせてのいずれかで、少なくとも２個が二重結合によって互いに結合されている３〜ｎ個のＣ原子を有する環式不飽和だが非芳香族非分枝の炭化水素ラジカルを示す。例えば、Ｃ3-7−シクロアルケニルという用語には、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニルおよびシクロヘプタトリエニルが含まれる。
「アリール」という用語は、本明細書で使用される場合、単独でまたは別のラジカルと組み合わせてのいずれかで、芳香族の飽和または不飽和であってよい第２の５員または６員の炭素環式基にさらに縮合されていてよい６個の炭素原子を含有する炭素環式芳香族単環基を示す。アリールとしては、これらに限定されないが、フェニル、インダニル、インデニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、テトラヒドロナフチルおよびジヒドロナフチルが挙げられる。より好ましくは、「アリール」という用語は、本明細書で使用される場合、単独でまたは別のラジカルと組み合わせてのいずれかで、フェニルまたはナフチル、最も好ましくはフェニルを示す。
【０１０７】
「ヘテロシクリル」という用語は、ｒ＝０、１または２であるＮ、ＯまたはＳ（Ｏ）rから選択される１個または複数のヘテロ原子を含有する飽和または不飽和の単炭素環式、二炭素環式、三炭素環式またはスピロ炭素環式、好ましくは単環式、二環式またはスピロ環式の環系を意味し、これは加えて、カルボニル基を有することができる。より好ましくは、「ヘテロシクリル」という用語は、本明細書で使用される場合、単独でまたは別のラジカルと組み合わせてのいずれかで、ｒ＝０、１または２であるＮ、ＯまたはＳ（Ｏ）rから選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を含有する飽和または不飽和の、いっそう好ましくは飽和の単環式、二環式またはスピロ環式の環系を意味し、これは加えて、カルボニル基を有することができる。「ヘテロシクリル」という用語には、全ての可能な異性体形態が含まれると意図される。こうした基の例としては、アジリジニル、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、アゼパニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラノニル（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎｏｎｙｌ）、テトラヒドロピラノニル、ピロリジノニル、ピペリジノニル、ピペラジノニル、モルホリノニル（ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏｎｙｌ）が挙げられる。
【０１０８】
したがって、「ヘテロシクリル」という用語には、ラジカルとして表されていない以下の例示的構造が含まれるが、適切な原子価が保持される限り各形態が任意の原子に共有結合を介して付いているからである。
【０１０９】
【化３６】
2015506355.tif 000040
【０１１０】
【化３７】
2015506355.tif 000041
【０１１１】
【化３８】
2015506355.tif 000042
【０１１２】
【化３９】
2015506355.tif 000043
【０１１３】
【化４０】
2015506355.tif 000044
【０１１４】
「ヘテロアリール」という用語は、ｒ＝０、１または２であるＮ、ＯまたはＳ（Ｏ）rから選択される１個または複数のヘテロ原子を含有する単環式または多環式の、好ましくは単環式または二環式の環系を意味し、ここで、ヘテロ原子の少なくとも１個は芳香族環の一部であり、前記環系はカルボニル基を有することができる。より好ましくは、「ヘテロアリール」という用語は、本明細書で使用される場合、単独でまたは別のラジカルと組み合わせてのいずれかで、ｒ＝０、１または２であるＮ、ＯまたはＳ（Ｏ）rから選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を含有する単環式または二環式の環系を意味し、ここで、ヘテロ原子の少なくとも１個は芳香族環の一部であり、前記環系はカルボニル基を有することができる。「ヘテロアリール」という用語には、全ての可能な異性体形態が含まれると意図される。
【０１１５】
したがって、「ヘテロアリール」という用語には、ラジカルとして表されていない以下の例示的な構造が含まれるが、適切な原子価が保持される限り各形態が任意の原子に共有結合を介して付いているからである。
【０１１６】
【化４１】
2015506355.tif 000045
【０１１７】
上記で示されている用語の多くは、式または基の定義において反復して使用することができ、各場合において上記で示されている意味の１つを互いに独立して有することができる。
薬理活性
本発明の化合物の活性は、以下のＡＣＣ２アッセイを使用して実証することができる。
分光光度法の３８４ウェルアッセイ
アセチルＣｏＡカルボキシラーゼによるマロニルＣｏＡ形成は、ＡＴＰの摂取量に化学量論的に連結される。ＡＣＣ２活性は、カップリングされた乳酸脱水素酵素／ピルビン酸キナーゼ反応を使用するＡＣＣ反応中に発生させたＡＤＰを測定するＮＡＤＨ連結動態学的方法で測定される。
【０１１８】
生物試験のため、可溶性増加のためにＮ末端で１２８アミノ酸を欠如しているヒトＡＣＣ２コンストラクト（ＧｅｎｂａｎｋエントリーＡＪ５７５５９２におけるｎｔ  ３８５−６９６６）がクローニングされる。タンパク質は次いで、バキュロウイルス発現系を使用して昆虫細胞中に発現される。タンパク質精製はアニオン交換によって行われる。
全ての化合物は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に１０ｍＭの濃度まで溶解される。
【０１１９】
次いでアッセイ反応が、３８４ウェルプレート中で、適切な希釈液中におけるｈＡＣＣ２を用いて、および１００ｍＭのトリス（ｐＨ７．５）、１０ｍＭのクエン酸三ナトリウム、２５ｍＭのＫＨＣＯ3、１０ｍＭのＭｇＣｌ2、０．５ｍｇ／ｍｌのＢＳＡ、３．７５ｍＭの還元Ｌ−グルタチオン、１５Ｕ／ｍｌの乳酸脱水素酵素、０．５ｍＭのホスホエノールピルベート、１５Ｕ／ｍｌのピルビン酸キナーゼ、１％の最終ＤＭＳＯ濃度で異なる濃度の化合物の最終のアッセイ濃度（ｆ．ｃ．）で実施される。
次いで酵素反応が、ＮＡＤＨ、アセチルコエンザイムＡ（両方とも２００μＭのｆ．ｃ．）およびＡＴＰ（５００ｕＭのｆ．ｃ．）の混合物の添加によって開始される。光学濃度（傾斜Ｓ）の減少を次いで２５℃にて３４０ｎｍの波長で１５分かけて分光光度法のリーダーにおいて決定する。
【０１２０】
各アッセイマイクロタイタープレートは、非阻害酵素（１００％のＣＴＬ；「ＨＩＧＨ」）のための対照として化合物の代わりにビヒクルを有するウェル、および非特異的ＮＡＤＨ分解（０％のＣＴＬ；「ＬＯＷ」）のための対照としてアセチルＣｏＡを有しないウェルを含有する。
【０１２１】
傾斜Ｓは、％ＣＴＬ＝（Ｓ（化合物）−Ｓ（「ＬＯＷ」））／（Ｓ（「ＨＩＧＨ」）−Ｓ（「ＬＯＷ」））*１００の算出のために使用される。化合物は１００％のＣＴＬ（阻害なし）から０％のＣＴＬ（完全な阻害）の間の値を示す。
ＩＣ50値決定のため、試験化合物の存在下での低い対照の減算（Ｓ（化合物）−Ｓ（「ＬＯＷ」））後の試料傾斜を使用する。
ＩＣ50値は、化合物傾斜から、異なる投与量で、低い対照の減算（Ｓ（化合物）−Ｓ（「ＬＯＷ」））後に、非線形回帰曲線フィッティング（等式ｙ＝（Ａ＋（（Ｂ−Ａ）／（１＋（（Ｃ／ｘ）＾Ｄ）））））によって誘導される。
【０１２２】
本発明による一般式（Ｉ）の化合物は、例えば、１００００ｎＭ未満、特に１０００ｎＭ未満、好ましくは３００ｎＭ未満のＩＣ50値を有する。
以下の表において、以上に記載されている通りのＡＣＣ２アッセイ中でＩＣ50値が決定される、本発明による化合物のＩＣ50（μＭ）として発現される活性が提示されている。「Ｅｘ．」という用語は、以下の実験項による例番号を指す。
【０１２３】
【表２】
2015506355.tif 000046
【０１２４】
（表続き）
2015506355.tif 000047
【０１２５】
（表続き）
2015506355.tif 000048
【０１２６】
（表続き）
2015506355.tif 000049
【０１２７】
アセチルＣｏＡカルボキシラーゼを阻害するそれらの能力を考慮して、本発明による一般式（Ｉ）の化合物およびその対応する塩は、アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ活性、特にＡＣＣ２活性の阻害によって影響され得るまたは媒介される全ての疾患または状態の予防的処置を含めた処置に理論的に適当である。
したがって、本発明は、薬物としての一般式（Ｉ）の化合物に関する。
さらに、本発明は、患者における、好ましくはヒトにおけるアセチルＣｏＡカルボキシラーゼ、特にＡＣＣ２の阻害によって媒介される疾患または状態の処置および／または予防のための、一般式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【０１２８】
なお別の態様において本発明は、こうした処置が必要とされる患者、好ましくはヒトに、本発明の化合物またはその医薬組成物の治療有効量を投与するステップが含まれる、哺乳動物におけるアセチルＣｏＡカルボキシラーゼの阻害によって媒介される疾患または状態を予防することを含めた処置するための方法に関する。
アセチルＣｏＡカルボキシラーゼの阻害剤によって媒介される疾患および状態は、代謝性および／または心血管系および／または神経変性の疾患または状態を包含する。
【０１２９】
一態様によると、本発明の化合物は、真性糖尿病、特に２型糖尿病、１型糖尿病、および糖尿病関連疾患、例えば高血糖症、メタボリック症候群、障害性グルコース耐性、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、脂質異常症、高血圧、高インスリン血症など、ならびにインスリン抵抗性症候群、肝インスリン抵抗性（血栓症を含めた大血管および微小血管の障害などの合併症を含める）、過凝固および血栓形成の促進の状態（動脈および静脈）、高血圧、冠動脈の疾患および心不全、腹囲増加、過凝固状態、高尿酸血症、ミクロアルブミン血症を処置するのに特に適当である。
【０１３０】
別の態様によると、本発明の化合物は、過体重を処置するのに、内蔵（腹部）肥満、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）を含めた肥満を処置するのに、および例えば体重増加または体重維持などの肥満関連障害を処置するのに特に適当である。
【０１３１】
肥満および過体重は、全身脂肪と相互に関連するとともに疾患の相対リスクを概算する肥満度指数（ＢＭＩ）によって一般に定義されている。ＢＭＩは、キログラムの重量を平方メートルの高さで割ることによって算出される（ｋｇ／ｍ2）。過体重は典型的に２５〜２９．９ｋｇ／ｍ2のＢＭＩと定義されており、肥満は典型的に３０ｋｇ／ｍ2以上のＢＭＩと定義されている。
【０１３２】
別の態様によると、本発明の化合物は、１型糖尿病（「ＩＤＤＭ」とも称されるインスリン依存性真性糖尿病）および２型糖尿病（「ＮＩＤＤＭ」とも称されるインスリン非依存性の真性糖尿病）、障害性グルコース耐性、インスリン抵抗性、高血糖症、膵臓ベータ細胞変性ならびに糖尿病性合併症（大血管および微小血管の障害、アテローム性動脈硬化症、冠動脈性心疾患、脳卒中、末梢血管疾患、腎症、高血圧、神経障害、ならびに網膜症など）を含めた糖尿病または糖尿病関連障害の進行または発病予防または遅延させることを含めて処置するのに特に適当である。
【０１３３】
加えて、本発明の化合物は、一般に脂質異常症、ならびにより具体的には血中および組織中の脂質濃度上昇、ＬＤＬ、ＨＤＬおよびＶＬＤＬの調節不全、特に高い血漿トリグリセリド濃度、高い食後の血漿トリグリセリド濃度、低いＨＤＬコレステロール濃度、低いアポＡリポタンパク質濃度、高いＬＤＬコレステロール濃度、高いアポＢリポタンパク質濃度を処置するのに適当であり、アテローム性動脈硬化症、冠動脈性心疾患、脳血管障害、真性糖尿病、メタボリック症候群、肥満、インスリン抵抗性および／または心血管障害を含める。
ＡＣＣ阻害は、食物摂取に対する中枢刺激効果につながり得る。そのため、本発明の化合物は、神経性拒食症などの摂食障害を処置するのに適当であり得る。
加えて、本発明の化合物は、パーキンソン病、アルツハイマー病、低酸素症、虚血、筋萎縮性側索硬化症または神経膠腫を有する患者における神経保護効果を提供することができ、アルツハイマー病患者における認知スコアを改善することができる。
【０１３４】
さらに、アセチルＣｏＡ カルボキシラーゼの阻害剤によって媒介される疾患および状態は、これらに限定されないが、
Ａ．脂肪酸代謝の障害およびグルコース利用障害；インスリン抵抗性が関与する障害、
Ｂ．脂肪肝、肝臓脂肪変性、非アルコール性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、アルコール性肝炎、急性脂肪肝、妊娠の脂肪肝、薬剤誘発性肝炎、鉄貯蔵疾患、肝線維症、肝硬変、肝細胞腫、ウイルス性肝炎を含めて、肝障害およびそれに関連の状態、
Ｃ．皮膚の障害および状態、ならびにポリ不飽和脂肪酸に関係するもの、例えば
−湿疹、ざ瘡、皮脂腺疾患、乾癬、ケロイド瘢痕の形成または予防、粘膜脂肪酸組成物に関連の他の疾患など、
Ｄ．家族性組織球性細網症、リポタンパク質リパーゼ欠損症、高リポ蛋白血症、アポリポタンパク質欠損症（例えばアポＣｌｌまたはアポＥ欠損症）に続く原発性高トリグリセリド血症または二次性高トリグリセリド血症、
Ｅ．新生物細胞増殖に関連の疾患または状態、例えば良性または悪性の腫瘍、癌、新生物形成、転移、発癌、
Ｆ．神経性、精神的または免疫性の障害または状態に関連の疾患または状態、
Ｇ．炎症反応、細胞分化および／または他のＡＣＣ媒介態様が例えば関与し得る他の疾患または状態：
−アテローム性動脈硬化症、例えば（これらに制限されないが）、狭心症または心筋梗塞を含めた冠動脈硬化症、脳卒中、虚血性発作、脳卒中発作および一過性虚血性発作（ＴＩＡ）など、
−末梢閉塞性疾患、
−血管の再狭窄または再閉塞、
−慢性炎症性腸疾患、例えば、クローン病および潰瘍性大腸炎など、
−膵炎、
−副鼻腔炎、
−網膜症、虚血型網膜症、
−脂肪細胞腫瘍、
−脂肪腫性癌腫、例えば、脂肪肉腫など、
−固形腫瘍および新生物、例えば（これらに制限されないが）、消化管の癌腫、肝臓の癌腫、胆汁管の癌腫および膵臓の癌腫、内分泌腫瘍、肺の癌腫、腎臓および尿路の癌腫、生殖器官の癌腫、前立腺癌腫、乳癌（特に、ＢＲＣＡ１変異を有する乳癌）など、
−ＡＣＣが上方調節される腫瘍、
−急性および慢性の骨髄増殖性疾患およびリンパ腫、血管形成、
−アルツハイマー病、多発性硬化症、パーキンソン病、てんかんを含めた神経変性障害、
【０１３５】
−紅斑扁平皮膚病、例えば、乾癬など、
−尋常性ざ瘡、
−ＰＰＡＲによってモジュレートされる他の皮膚障害および皮膚科学的状態、
−湿疹および神経皮膚炎、
−皮膚炎、例えば、脂漏性皮膚炎または紫外皮膚炎など、
−角膜炎および角化症、例えば、脂漏性角化症、老人性角化症、光線性角化症、光誘発角化症または毛包性角化症など、
−ケロイドおよびケロイドの予防、
−細菌感染、
−真菌感染、
−コンジローマまたは尖圭コンジローマを含めたいぼ、
−ウイルス感染、例えば、ヒトのＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、ウエストナイルウイルス（ＷＮＶ）またはデング熱ウイルス、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、ポックスウイルスおよびワクシニアウイルス（ＶＶ）、ＨＣＭＶ、インフルエンザＡ、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）、性病性パピローマ、ウイルス性いぼ、例えば、伝染性軟属腫、白板症など、
【０１３６】
−丘疹性皮膚病、例えば、扁平苔癬など、
−皮膚癌、例えば、基底細胞癌腫、メラノーマまたは皮膚Ｔ細胞リンパ腫など、
−局在型良性表皮腫瘍、例えば、角皮症、表皮母斑など、
−凍瘡、
−高血圧、
−多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）、
−喘息、
−嚢胞性線維症、
−変形性関節症、
−ループス・エリテマトーデス（ＬＥ）または炎症性リウマチ障害、例えば、関節リウマチなど、
−血管炎、
−消耗（悪液質）、
−痛風、
−虚血／再灌流症候群、
−急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）
−ウイルス性の疾患および感染
−リポジストロフィーおよびリポジストロフィー状態、その上有害な薬物効果を処置するため
−ミオパチーおよび脂質ミオパチー（カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼＩまたはＩＩ欠損症など）、
Ｈ．筋肉の形成、および除脂肪体重または筋肉量の形成
を包含する。
【０１３７】
１日当たりに適用可能な一般式（Ｉ）の化合物の用量範囲は、通常、患者の体重１ｋｇ当たり０．００１〜１０ｍｇ、好ましくは患者の体重１ｋｇ当たり０．０１〜８ｍｇである。各投与単位は、好都合には、０．１〜１０００ｍｇの活性物質を含有することができ、好ましくは、それは０．５〜５００ｍｇの間の活性物質を含有する。
実際の治療有効量または治療投与量は、当然、患者の年齢および体重、投与の経路ならびに疾患の重症度など、当業者によって知られている因子に依存する。いずれの場合においても、組合せは、治療有効量が患者の独特の条件に基づいて送達されるのを可能にする投与量および方式で投与される。
【０１３８】
医薬組成物
式（Ｉ）の化合物を投与するための適当な製剤は、当技術分野における通常の技術を用いる者には明らかであり、例えば錠剤、ピル、カプセル、坐剤、ロゼンジ、トローチ、液剤、シロップ、エリキシル、サッシェ、注射剤、吸入剤および散剤などが挙げられる。薬学的に活性な化合物の含有量は、有利には、全体としての組成物の０．１〜９０重量％、例えば１〜７０重量％の範囲である。
適当な錠剤は、例えば、式（Ｉ）による１種または複数の化合物と、公知賦形剤、例えば不活性希釈剤、担体、崩壊剤、アジュバント、界面活性剤、バインダーおよび／または潤滑剤とを混合することによって得ることができる。錠剤は、いくつかの層からなることもできる。
【０１３９】
組合せ治療
本発明の化合物は、さらに、１種または複数の、好ましくは１種の追加の治療剤と組み合わせることができる。一実施形態によると、追加の治療剤は、例えば真性糖尿病、肥満、糖尿病性合併症、高血圧、高脂質血症など代謝性の疾患または状態に伴う疾患または状態の処置において有用な治療剤の群から選択される。
そのため、本発明の化合物は、抗肥満剤（食欲抑制薬を含める）、血糖を低下させる薬剤、抗糖尿病剤、脂質低下剤など脂質異常症を処置するための薬剤、降圧剤、抗アテローム硬化性剤、抗炎症活性成分、悪性腫瘍の処置のための薬剤、抗血栓剤、心不全の処置のための薬剤、および糖尿病に引き起こされるまたは糖尿病に伴う合併症の処置のための薬剤からなる群から選択される１種または複数の追加の治療剤と組み合わせることができる。
【０１４０】
適当な抗肥満剤としては、１１ベータ−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ−１（１１ベータ−ＨＳＤ型１）阻害剤、ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ−１（ＳＣＤ−１）阻害剤、ＭＣＲ−４アゴニスト、コレシストキニン−Ａ（ＣＣＫ−Ａ）アゴニスト、モノアミン再取込み阻害剤、交感神経刺激剤、ベータ３アドレナリン作動性アゴニスト、ドーパミンアゴニスト、メラノサイト刺激ホルモン類似体、５ＨＴ２ｃアゴニスト、メラニン凝集ホルモンアンタゴニスト、レプチン（ＯＢタンパク質）、レプチン類似体、レプチンアゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、リパーゼ阻害剤、食欲低下剤、ニューロペプチドＹアンタゴニスト（例えば、ＮＰＹ  Ｙ５アンタゴニスト）、ＰＹY3-36（その類似体を含める）、甲状腺模倣剤、デヒドロエピアンドロステロンまたはその類似体、グルココルチコイドアゴニストまたはアンタゴニスト、オレキシンアンタゴニスト、グルカゴン様ペプチド−１アゴニスト、繊毛様神経栄養因子、ヒトアグーチ関連タンパク質（ＡＧＲＰ）阻害剤、グレリンアンタゴニスト、ヤギ（グレリンＯ−アシルトランスフェラーゼ）阻害剤、ヒスタミン３アンタゴニストまたは逆アゴニスト、ニューロメジンＵアゴニスト、ＭＴＰ／アポＢ阻害剤（例えば、腸選択的ＭＴＰ阻害剤）、オピオイドアンタゴニスト、およびオレキシンアンタゴニストなどが挙げられる。
【０１４１】
本発明の組合せ態様における使用のための好ましい抗肥満剤としては、腸選択的ＭＴＰ阻害剤、ＣＣＫａアゴニスト、５ＨＴ２ｃアゴニスト、ＭＣＲ４アゴニスト、リパーゼ阻害剤、オピオイドアンタゴニスト、オレオイル−エストロン、オビネピチド（ｏｂｉｎｅｐｉｔｉｄｅ）、プラムリンチド（Ｓｙｍｌｉｎ（登録商標））、テソフェンシン（ＮＳ２３３０）、レプチン、リラグルチド、ブロモクリプチン、オルリスタット、エクセナチド（Ｂｙｅｔｔａ（登録商標））、ＡＯＤ−９６０４（ＣＡＳ番号２２１２３１−１０−３）およびシブトラミンが挙げられる。
【０１４２】
適当な抗糖尿病剤としては、ナトリウム−グルコースｃｏ−輸送体（ＳＧＬＴ）阻害剤、１１ベータ−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ−１（１１ベータ−ＨＳＤ型１）阻害剤、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）１０阻害剤、ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ（ＤＧＡＴ）１または２阻害剤、スルホニル尿素剤（例えば、アセトヘキサミド、クロルプロパミド、ジアビネース、グリベンクラミド、グリピジド、グリブリド、グリメピリド、グリクラジド、グリペンチド、グリキドン、グリソルアミド（ｇｌｉｓｏｌａｍｉｄｅ）、トラザミド、およびトルブタミド）、メグリチニド、アルファ−アミラーゼ阻害剤（例えば、テンダミスタット、トレスタチンおよびＡＬ−３６８８）、アルファ−グルコシドヒドロラーゼ阻害剤（例えば、アカルボース）、αグルコシダーゼ阻害剤（例えば、アディポカイン、カミグリボース、エミグリテート、ミグリトール、ボグリボース、プラディマイシン−Ｑ、およびサルボスタチン）、ＰＰＡＲガンマアゴニスト（例えば、バラグリタゾン、シグリタゾン、ダルグリタゾン、エングリタゾン、イサグリダゾン（ｉｓａｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ピオグリタゾン、ロシグリタゾンおよびトログリタゾン）、ＰＰＡＲアルファ／ガンマアゴニスト（例えば、ＣＬＸ−０９４０、ＧＷ−１５３６、ＧＷ−２０１９２９、ＧＷ−２４３３、ＫＲＰ−２９７、Ｌ−７９６４４９、ＬＲ−９０、ＭＫ−０７６７およびＳＢ−２１９９９４）、ビグアナイド（例えば、メトホルミン）、ＧＬＰ−１誘導体、グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）アゴニスト（例えば、バイエッタ（商標）、エキセンディン−３およびエキセンディン−４）、ＧＬＰ−１受容体およびグルカゴン受容体ｃｏ−アゴニスト、グルカゴン受容体アンタゴニスト、ＧＩＰ受容体アンタゴニスト、タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤（例えば、トロズスクエミン、ヒルチオサール抽出物）、ＳＩＲＴ−１活性化剤（例えばレスベラトロール）、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）阻害剤（例えば、シタグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチン、リナグリプチンおよびサクサグリプチン）、インスリン分泌促進物質、ＧＰＲ１１９アゴニスト、ＧＰＲ４０アゴニスト、ＴＧＲ５アゴニスト、ＭＮＫ２阻害剤、ヤギ（グレリンＯ−アシルトランスフェラーゼ）阻害剤、脂肪酸酸化阻害剤、Ａ２アンタゴニスト、ｃ−ｊｕｎアミノ末端のキナーゼ（ＪＮＫ）阻害剤、インスリン、インスリン誘導体、速効性インスリン、吸入可能インスリン、経口インスリン、インスリン模倣体、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、ＶＰＡＣ２受容体アゴニストおよびグルコキナーゼ活性化剤が挙げられる。
【０１４３】
好ましい抗糖尿病剤は、メトホルミン、グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）アゴニスト（例えば、バイエッタ（商標））、ＧＬＰ−１受容体およびグルカゴン受容体ｃｏ−アゴニスト、ナトリウム−グルコースｃｏ−輸送体（ＳＧＬＴ）阻害剤、１１ベータ−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ−１（１１ベータ−ＨＳＤ型１）阻害剤およびＤＰＰ−ＩＶ阻害剤（例えばシタグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチン、リナグリプチンおよびサクサグリプチン）である。
【０１４４】
好ましくは、本発明の化合物および／または１種もしくは複数の追加の治療剤と組み合わせてもよい本発明の化合物を含む医薬組成物は、運動および／または食事療法と併用して投与される。
そのため、別の態様において、この発明は、アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ、特にＡＣＣ２の阻害、によって影響され得るまたは媒介される疾患または状態、特に以上および以下に記載されている通りの疾患または状態の処置または予防のために以上および以下に記載されている１種または複数の追加の治療剤と組み合わせる本発明による化合物の使用に関する。
なお別の態様において、本発明は、こうした処置が必要とされる患者、好ましくはヒトに、本発明の化合物の治療有効量を以上および以下に記載されている１種または複数の追加の治療剤の治療有効量と組み合わせて投与するステップが含まれる、患者におけるアセチルＣｏＡカルボキシラーゼの阻害によって媒介される疾患または状態を予防することを含めた処置するための方法に関する。
【０１４５】
追加の治療剤と組み合わせた本発明による化合物の使用は、同時にまたはずらした時期に行うことができる。
本発明による化合物および１種または複数の追加の治療剤は共に、１つの調合物、例えば錠剤もしくはカプセル中で一緒に、または２つの同一もしくは異なる調合物中で、例えばいわゆるキット部分として別々に存在することができる。
その結果として、別の態様において、この発明は、本発明による化合物ならびに以上および以下に記載されている１種または複数の追加の治療剤を含み、１種または複数の不活性担体および／または希釈剤を一緒に含んでもよい医薬組成物に関する。
本発明のさらなる態様としては、真菌の外寄生を駆除および／もしくは防止するための、または雑草、昆虫、もしくは作物に有害であるコナダニなどの他の有害生物を防除するための作物保護剤としての、本発明による化合物またはその塩の使用が挙げられる。本発明の別の態様は、植物病原性微生物体、例えば植物病原性真菌を防除および／または防止するための、本発明による化合物またはその塩の使用に関する。そのため、本発明の一態様は、殺真菌剤、殺虫剤、殺ダニ剤および／または除草剤としての使用のための式（Ｉ）による化合物またはその塩である。本発明の別の態様は、本発明の化合物を１種または複数の適当な担体と一緒に含む農業組成物に関する。本発明の別の態様は、１種または複数の適当な担体と一緒に少なくとも１種の追加の殺真菌剤および／または浸透獲得抵抗性誘発物と組み合わせて本発明の化合物を含む農業組成物に関する。
【実施例】
【０１４６】
次に続く例は、制限することなく本発明を例示すると意図される。「周囲温度」および「室温」という用語は互換的に使用され、約２０℃の温度を指定する。
予備的注釈
概して、１Ｈ−ＮＭＲおよび／または質量スペクトルは、調製された化合物について得られた。Ｒf値は、Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０Ｆ254プレートおよび２５４ｎｍでのＵＶ光を使用して決定される。
実験パート
以下の略語が上記および以下で使用される。
【０１４７】
【表３】
2015506355.tif 000050
【０１４８】
（表続き）
2015506355.tif 000051
【０１４９】
出発化合物の調製
（例Ｉ）
例Ｉ．１（一般経路）
１−（４−ブロモフェニル）プロパン−２−アミン
【０１５０】
【化４２】
2015506355.tif 000052
ＭｅＯＨ中の２５．０ｇ（０．１２ｍｏｌ）の４−ブロモフェニルアセトンおよび４００ｍＬの７ｎアンモニアの混合物に、１．２０ｇのラネーニッケルを投入する。混合物を水素雰囲気（１５ｐｓｉ）中にてｒ．ｔ．で終夜撹拌する。再び０．６ｇのラネーニッケルを添加し、混合物を再び３．５時間の間撹拌する。完全な反応後、混合物を濾過する。残留物をＭｅＯＨで洗浄し、濾液の溶媒を真空中で除去する。粗製生成物をさらに精製することなく使用する。
Ｃ9Ｈ12ＢｒＮ（Ｍ＝２１４．１ｇ／ｍｏｌ）
ＥＳＩ−ＭＳ：２１４［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒｆ（ＴＬＣ）：０．３（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９／１）
例Ｉ．１に類似して以下の化合物を調製する。
【０１５１】
【化４３】
2015506355.tif 000053
（例ＩＩ）
例ＩＩ．１（一般経路）
Ｎ−（１−（４−ブロモフェニル）プロパン−２−イル）アセトアミド
【０１５２】
【化４４】
2015506355.tif 000054
１７．０ｍＬ（１７９．７ｍｍｏｌ）の無水酢酸を、２４．２ｇ（１１３ｍｍｏｌ）の１−（４−ブロモフェニル）プロパン−２−アミンおよび２０ｍＬのＡｃＯＨの混合物に添加し、反応混合物をｒ．ｔ．で終夜撹拌する。溶媒を真空中で蒸発させ、残留物をＴＢＭＥと飽和ＮａＨＣＯ3水溶液との間で分配する。これらの層を分離し、有機層を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去する。粗製生成物をＤＩＰＥで倍散する。
Ｃ11Ｈ14ＢｒＮＯ（Ｍ＝２５６．１ｇ／ｍｏｌ）
ＥＳＩ−ＭＳ：２５６［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：２．６０分（方法Ｂ）
例ＩＩ．１に類似して以下の化合物を調製する。
【０１５３】
【化４５】
2015506355.tif 000055
（例ＩＩＩ）
例ＩＩＩ．１（一般経路）
Ｎ−（１−（４−ヨードフェニル）プロパン−２−イル）アセトアミド
【０１５４】
【化４６】
2015506355.tif 000056
６５ｍＬのジオキサン中の６．００ｇ（２３．４ｍｍｏｌ）のＮ−（１−（４−ブロモフェニル）プロパン−２−イル）アセトアミド（ＩＩ．１）に、０．４５ｇ（２．３４ｍｍｏｌ）のＣｕＩ、０．５０ｍＬ（４．７０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ’−ジメチル−エチレンジアミンおよび７．０２ｇ（４６．９ｍｍｏｌ）のＮａＩを添加する。反応混合物を１２０℃で７０時間の間撹拌する。混合物をｒ．ｔ．に冷却させ、溶媒の半分を真空中で除去する。ＥｔＯＡｃおよび希釈アンモニア水溶液を添加し、これらの層を分離する。水層をもう１回ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を合わせ、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去する。粗製生成物をジエチルエーテルで倍散し、５０℃にて真空中で乾燥させる。
Ｃ11Ｈ14ＩＮＯ（Ｍ＝３０３．１ｇ／ｍｏｌ）
ＥＳＩ−ＭＳ：３０４［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：２．８５分（方法Ｂ）
例ＩＩＩ．１に類似して以下の化合物を調製する。
例ＩＩＩ．２〜３には、反応混合物を１２０℃で終夜撹拌する。
【０１５５】
【化４７】
2015506355.tif 000057
（例ＩＶ）
例ＩＶ．１（一般経路）
Ｎ−（１−（４−ヨードフェニル）プロパン−２−イル）アセトアミド
【０１５６】
【化４８】
2015506355.tif 000058
Ｈ2Ｏ／ＴＨＦ（１：１、１２００ｍＬ）の混合物中の５１．４ｇ（０．２０８ｍｏｌ）の（Ｓ）−１−（４−ヨードフェニル）エタンアミンに、８６ｇのＫ2ＣＯ3（０．６２ｍｏｌ）および４８．２ｇのＣｂｚＣｌ（０．３１ｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で終夜撹拌する。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ  ５／１）によって精製する。
Ｃ16Ｈ16ＩＮＯ2（Ｍ＝３８１．０ｇ／ｍｏｌ）
ＥＳＩ−ＭＳ：３８２［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒf（ＴＬＣ）：０．６（シリカゲル、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ  ２／１）
例ＩＶ．１に類似して以下の化合物を調製する。
【０１５７】
【化４９】
2015506355.tif 000059
（例Ｖ）
例Ｖ．１（一般経路）
ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（２−アセトアミドプロピル）フェニル）アゼチジン−１−カルボキシレート
【０１５８】
【化５０】
2015506355.tif 000060
３００ｍｇ（７．０７ｍｍｏｌ）のＬｉＣｌをシュレンク管に入れ、約５分間ヒートガンにて真空中で加熱する。ｒ．ｔ．に冷却後、チューブをアルゴンで洗い流し、０．６１ｇ（９．３３ｍｍｏｌ）の亜鉛ダストを添加し、混合物を再び１０分間真空中にてヒートガンで加熱し、ｒ．ｔ．に冷却し、アルゴンで再び洗い流す。次いで、６．５０ｍＬのＴＨＦおよび０．０３ｍＬ（０．３３ｍｍｏｌ）のジブロモエタンを添加し、混合物を徹底的に脱ガスする。混合物を７０℃に温め、１０分間撹拌し、ｒ．ｔ．に冷却する。１０μｌ（６６μｍｏｌ）のＴＭＳＣｌを添加し、混合物を２０分間撹拌した後、２．００ｇ（７．０６ｍｍｏｌ）の１−ＢＯＣ−３−ヨードアゼチジンを添加し、撹拌を１６時間の間続ける。この混合物を、７ｍＬのＴＨＦ中の１．７４ｇ（５．７４ｍｍｏｌ）の例ＩＩＩ．１、０．３３ｇ（０．３６ｍｍｏｌ）のＰｄ2ｄｂａ3および０．０８ｇ（０．３６ｍｍｏｌ）のトリ−（２−フリル）−ホスフィンの徹底的に脱ガスした混合物に添加する。１回以上脱ガスした後、その結果として得られた混合物を７０℃で１．５時間の間撹拌する。次いで、混合物を飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液上に注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出する。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去する。粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １００／０→９２／８およびＰＥ／ＥｔＯＡｃ  ５０／５０→２０／８０）によって精製する。
Ｃ19Ｈ28Ｎ2Ｏ3（Ｍ＝３３２．４ｇ／ｍｏｌ）
ＥＳＩ−ＭＳ：３３３［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：１．９３分（方法Ａ）
【０１５９】
例Ｖ．１に類似して以下の化合物を調製する。
例Ｖ．２〜Ｖ．４には、粗製生成物をＨＰＬＣによって精製する。
例Ｖ．５およびＶ．６には、亜鉛化および根岸反応を、溶媒としてＤＭＡ中で、および触媒としてＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）およびＣｕＩを用いて行う。
【０１６０】
【化５１】
2015506355.tif 000061
【０１６１】
（例ＶＩ）
例ＶＩ．１（一般経路）
Ｎ−（１−（４−（アゼチジン−３−イル）フェニル）プロパン−２−イル）アセトアミド
【０１６２】
【化５２】
2015506355.tif 000062
３０ｍＬのＭｅＯＨ中の３．３０ｇ（９．９３ｍｍｏｌ）のＢＯＣ保護アミンＶ．１に、３１．８ｍＬ（３９．７ｍｍｏｌ）のＨＣｌ（ＭｅＯＨ中ｃ＝１．２５ｍｏｌ／Ｌ）を添加する。反応混合物を３５℃で８時間の間撹拌する。溶媒を真空中で除去し、残留物をＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ／ＮＨ3）によって精製する。
Ｃ14Ｈ20Ｎ2Ｏ（Ｍ＝２３２．３ｇ／ｍｏｌ）
ＥＳＩ−ＭＳ：２３３［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：１．２７分（方法Ａ）
例Ｖ．１に類似して以下の化合物を調製する。
例ＶＩ．２およびＶＩ．３には、反応条件はｒ．ｔ．で２時間であり、反応混合物をＮａＯＨ水溶液で中和した後、溶媒を除去する。
【０１６３】
【化５３】
2015506355.tif 000063
（例ＶＩＩ）
例ＶＩＩ．１（一般経路）
Ｎ−（１−（４−（アゼチジン−３−イル）フェニル）エチル）アセトアミド
【０１６４】
【化５４】
2015506355.tif 000064
１０ｍＬのＤＣＭ中の１．２０ｇ（３．７７ｍｍｏｌ）のＢＯＣ保護アミンＩＶ．３に、１．５ｍＬのＴＦＡを添加する。反応混合物をｒ．ｔ．で終夜撹拌する。追加の１ｍｌのＴＦＡを添加し、撹拌を５時間の間続ける。溶媒を真空中で除去し、残留物をＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ／ＮＨ3）によって精製する。
Ｃ13Ｈ18Ｎ2Ｏ（Ｍ＝２１８．３ｇ／ｍｏｌ）
ＥＳＩ−ＭＳ：２１９［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．８７分（方法Ａ）
例ＶＩＩ．１に類似して以下の化合物を調製する。
【０１６５】
【化５５】
2015506355.tif 000065
（例ＶＩＩＩ）
例ＶＩＩＩ．１（一般経路）
１−ブロモ−４−シクロプロピルメトキシベンゼン
【０１６６】
【化５６】
2015506355.tif 000066
５．０ｇ（２８．９ｍｍｏｌ）の４−ブロモフェノール、３．９３ｇ（４３．４ｍｍｏｌ）の（クロロメチル）シクロプロパンおよび７．９９ｇ（５７．８ｍｍｏｌ）のＫ2ＣＯ3を、１０ｍＬのＤＭＦに添加し、８０℃で終夜撹拌する。その後、反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出する。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去する。
Ｃ10Ｈ11ＢｒＯ（Ｍ＝２２７．１ｇ／ｍｏｌ）
ＥＩ−ＭＳ：２２６／２２８［Ｍ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：８．１６分（方法Ｊ）
例ＶＩＩＩ．１に類似して以下の化合物を調製する。
例ＶＩＩＩ．２には、反応温度が１２０℃である。
【０１６７】
【化５７】
2015506355.tif 000067
（例ＩＸ）
１−ブロモ−４−（２−ブロモエトキシ）ベンゼン
【０１６８】
【化５８】
2015506355.tif 000068
ａ）５５．０ｇ（３１８ｍｍｏｌ）の４−ブロモフェノールおよび１４．１ｇ（３５２ｍｍｏｌ）のＮａＯＨを、１１０ｍＬの水に添加する。４１．１ｍＬ（４７７ｍｍｏｌ）のジブロモエタンをゆっくり添加し、反応混合物を１６時間の間還流下で撹拌する。その後、反応混合物をＤＣＭで抽出し、溶媒を真空中で除去する。粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣｙＨ／ＥｔＯＡｃ  ４／１）によって精製する。
【０１６９】
ｂ）５２．０ｇ（１８６ｍｍｏｌ）の１−ブロモ−４−（２−ブロモエトキシ）ベンゼンを、３００ｍＬのＴＨＦに添加し、０℃に冷却する。３０分内に、２５．０ｇ（２２３ｍｍｏｌ）のＫＯｔＢｕを、いくつかの分量に分けてこの混合物に添加する。冷却を除去し、反応混合物をｒ．ｔ．で終夜撹拌する。反応物を水の添加によってクエンチする。その結果として得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出する。有機相を合わせ、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去する。その結果として得られた生成物をさらに精製することなく使用する。
【０１７０】
ｃ）３９．０ｇ（１７６ｍｍｏｌ）の１−ブロモ−４−ビニルオキシベンゼンおよび３２．４ｍＬ（４４１ｍｍｏｌ）のクロロヨードメタンを、５００ｍＬのジクロロエタンに添加し、０℃に冷却する。１時間の間、２００ｍＬ（２００ｍｍｏｌ）のジエチル亜鉛溶液（ヘキサン中ｃ＝１ｍｏｌ／Ｌ）を添加し、撹拌を２時間の間０℃で続ける。反応物を、２００ｍＬの飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液の添加によってクエンチし、ＴＢＭＥ（２×）で抽出する。有機相を合わせ、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去する。粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ）によって精製する。
Ｃ9Ｈ9ＢｒＯ（Ｍ＝２１３．１ｇ／ｍｏｌ）
ＥＩ−ＭＳ：２１２／２１４［Ｍ］+
Ｒf（ＴＬＣ）：０．４（シリカゲル、ＰＥ）
（例Ｘ）
５−ブロモ−２−シクロブトキシ−ピリミジン
【０１７１】
【化５９】
2015506355.tif 000069
２．４２ｍＬ（３１．０ｍｍｏｌ）のシクロブタノールおよび３．００ｇ（１５．５ｍｍｏｌ）の５−ブロモ−２−クロロピリミジンを、４０ｍＬのジオキサンに添加し、０℃に冷却する。次いで、反応混合物に１．８６ｇ（４６．５ｍｍｏｌ）のＮａＨを投入する。冷却浴の除去後、反応混合物をｒ．ｔ．で１時間の間撹拌する。反応物を、水および飽和ＮａＨＣＯ3水溶液の添加によってクエンチする。ジオキサンを真空中で除去し、水性残留物をＤＣＭで抽出する。有機相を合わせ、水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過する。溶媒を減圧下で除去する。粗製生成物をさらに精製することなく使用する。
Ｃ9Ｈ11ＢｒＮ2Ｏ（Ｍ＝２２９．１ｇ／ｍｏｌ）
ＥＳＩ−ＭＳ：２２９／２３１［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒf（ＴＬＣ）：１．９５（方法Ａ）
（例ＸＩ）
５−ブロモ−Ｎ−シクロブチルピリミジン−２−アミン
【０１７２】
【化６０】
2015506355.tif 000070
密閉チューブ中で、２．００ｇ（１０．３ｍｍｏｌ）の５−ブロモ−２−クロロピリミジン、１．１５ｍＬ（１３．４ｍｍｏｌ）のシクロブチルアミンおよび２．７０ｍＬ（１５．５ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡを、１２ｍＬのＡＣＮに添加する。反応混合物を５０℃で終夜撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃで希釈し、水（２×）で洗浄する。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去する。
Ｃ8Ｈ10ＢｒＮ3（Ｍ＝２２８．１ｇ／ｍｏｌ）
ＥＳＩ−ＭＳ：２２８／２３０［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒf（ＴＬＣ）：１．８７（方法Ａ）
（例ＸＩＩ）
５−ブロモ−Ｎ−ｓｅｃ−ブチルピリミジン−２−アミン
【０１７３】
【化６１】
2015506355.tif 000071
密閉チューブ中で、２．００ｇ（１０．３ｍｍｏｌ）の５−ブロモ−２−クロロピリミジンおよび３．１３ｍＬ（３１．０ｍｍｏｌ）のｓｅｃ−ブチルアミンを、１２ｍＬのＡＣＮに添加する。反応混合物を１２０℃で２時間の間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃで希釈し、水（２×）で洗浄する。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去する。
Ｃ8Ｈ12ＢｒＮ3（Ｍ＝２２８．１ｇ／ｍｏｌ）
ＥＳＩ−ＭＳ：２３０／２３２［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒf（ＴＬＣ）：１．９３（方法Ａ）
（例ＸＩＩＩ）
２−クロロ−５−シクロプロピルピリミジン
【０１７４】
【化６２】
2015506355.tif 000072
３．６０ｇ（１８．６ｍｍｏｌ）の５−ブロモ−２−クロロピリミジン、４．８０ｇ（５５．８ｍｍｏｌ）のシクロプロピルボロン酸、１３．８ｇ（６５．１ｍｍｏｌ）のＫ3ＰＯ4、５６８ｍｇ（２．０３ｍｍｏｌ）のトリシクロヘキシルホスフィンおよび４ｍＬの水を、８０ｍＬのトルエンに添加する。混合物を徹底的に脱ガスし、６２７ｍｇ（２．７９ｍｍｏｌ）のＰｄ（ＯＡｃ）2を投入する。再び脱ガスした後、混合物を１００℃で終夜撹拌し、濾過し、溶媒を真空中で除去する。粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ  ９０／１０→７０／３０）によって精製する。
Ｃ7Ｈ7ＣｌＮ2（Ｍ＝１５４．６ｇ／ｍｏｌ）
ＥＩ−ＭＳ：１５５［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：１．３４（方法Ａ）
（例ＸＩＶ）
例ＸＩＶ．１（一般経路）
５−クロロ−２−フェニルオキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン
【０１７５】
【化６３】
2015506355.tif 000073
７．８２ｇ（６４．０ｍｍｏｌ）の安息香酸および２０ｍＬのＰＯＣｌ3を一緒に１００℃で３０分間撹拌する。４５分内に、７．００ｇ（４２．７ｍｍｏｌ）の２，６−ジクロロ−５−アミノピリミジンをいくつかの分量に分けて添加する。反応混合物を追加の２時間の間同じ温度で撹拌する。その後、混合物を氷冷のＮａＯＨ水溶液に慎重に添加する。その結果として得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させる。
Ｃ11Ｈ6ＣｌＮ3Ｏ（Ｍ＝２３１．６ｇ／ｍｏｌ）
ＥＩ−ＭＳ：２３２［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：２．２２（方法Ｓ）
例ＸＩＶ．１に類似して以下の化合物を調製する。
例ＸＩＶ．２には、反応混合物の溶媒を真空中で除去し、残留物を最初にジエチルエーテルで倍散し、次いでＤＣＭ中に溶解させ、濾過し、溶媒を再び真空中で除去する。残留物をジエチルエーテルで１回以上倍散する。
【０１７６】
【化６４】
2015506355.tif 000074
（例ＸＶ）
３−（４−クロロフェニル）−６−ヨードピリダジン
【０１７７】
【化６５】
2015506355.tif 000075
２０ｍｌのＡＣＮを、０．５０ｇ（１．１１ｍｍｏｌ）の３−（４−クロロフェニル）−６−クロロピリダジンおよび３．３３ｇ（２２．２ｍｍｏｌ）のＮａＩに添加した後、１８９μｌの発煙濃ＨＣｌを添加し、混合物を８０℃で４時間の間撹拌する。混合物を、水で希釈したアンモニア水溶液（３２％）でアルカリ化し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空中で除去する。その結果として得られた粗製生成物をＴＢＭＥで倍散する。
Ｃ10Ｈ6ＣｌＩＮ2（Ｍ＝３１６．５ｇ／ｍｏｌ）
ＥＳＩ−ＭＳ：３１７［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：３．１５（方法Ｂ）
（例ＸＶＩ）
４−ヨード−２−プロポキシ−ピリジン
【０１７８】
【化６６】
2015506355.tif 000076
０．５８ｇ（２５．０６ｍｍｏｌ）のナトリウムを、いくつかの分量に分けて４０ｍＬのｎ−プロパノールに慎重に添加する。金属を完全に溶解させるまで（約４５分）、混合物を撹拌する。次いで、６．００ｇ（２５．１ｍｍｏｌ）の２−クロロ−４−ヨード−ピリジンを混合物にゆっくり添加する。混合物を還流で３時間の間攪拌する。反応物を少しの水の添加によってクエンチする。溶媒を真空中で除去し、残留物に２０ｍＬのＤＭＦ／ＭｅＯＨを添加する。混合物を濾過し、濾液をＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ／ＮＨ3）によって精製する。
Ｃ8Ｈ10ＩＮＯ（Ｍ＝２６３．１ｇ／ｍｏｌ）
ＥＳＩ−ＭＳ：２６４［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：２．２２分（方法Ｆ）
【０１７９】
（例ＸＶＩＩ）
例ＸＶＩＩ．１（一般経路）
（Ｓ）−ベンジル１−（４−（１−（４−（シクロプロピルメトキシ）フェニル）アゼチジン−３−イル）フェニル）エチル−カルバメート
【０１８０】
【化６７】
2015506355.tif 000077
５０ｍＬのジオキサン中の３．００ｇ（９．６６ｍｍｏｌ）のアミンＶＩＩ．２に、３．２８ｇ（１４．５ｍｍｏｌ）の１−ブロモ−４−シクロプロポキシ−ベンゼン、１．１６ｇ（２９．０ｍｍｏｌ）のＮａＯＨ、０．８８ｇ（０．９７ｍｍｏｌ）のＰｄ2ｄｂａ3および４３０ｍｇ（１．４５ｍｍｏｌ）の２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニルを添加する。混合物を徹底的に脱ガスし、４５℃で終夜撹拌する。ＤＣＭを添加し、混合物を濾過し、溶媒を真空中で除去する。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ  ４／１）によって精製する。
Ｃ29Ｈ32Ｎ2Ｏ3（Ｍ＝４５６．６ｇ／ｍｏｌ）
Ｒf（ＴＬＣ）：０．８（シリカゲルＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １０／１））
例ＸＶＩＩ．１に類似して以下の化合物を調製する。
【０１８１】
【化６８】
2015506355.tif 000078
（例ＸＶＩＩＩ）
例ＸＶＩＩＩ．１（一般経路）
（Ｓ）１−（４−（１−（４−（シクロプロピルメトキシ）フェニル）アゼチジン−３−イル）フェニル）エタンアミン
【０１８２】
【化６９】
2015506355.tif 000079
１５０ｍＬのエタノール中の３．００ｇ（６．５７ｍｍｏｌ）の例ＸＶＩＩ．１および０．６ｇのＰｄ（ＯＨ）2／Ｃを脱ガスし、Ｈ2（３０ｐｓｉ）下に室温で終夜置く。濾過後、溶液を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ／ＤＣＭ  ０／１００）によって精製する。
Ｃ21Ｈ26Ｎ2Ｏ（Ｍ＝３２２．４ｇ／ｍｏｌ）
ＥＳＩ−ＭＳ：３２３［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒf（ＴＬＣ）：０．１（シリカゲルＰＥ／ＥｔＯＡｃ  １／１）
例ＸＶＩＩＩ．１に類似して以下の化合物を調製する。
【０１８３】
【化７０】
2015506355.tif 000080
（例ＸＩＸ）
２−アセトアミドオキサゾール−４−カルボン酸
【０１８４】
【化７１】
2015506355.tif 000081
ａ）１．０ｇ（６．４１ｍｍｏｌ）のエチル２−アミノオキサゾール−４−カルボキシレートおよび９．１０ｍＬ（９６．３ｍｍｏｌ）のＡｃ2Ｏをｒ．ｔ．で週末にかけて撹拌する。次いで、溶媒を真空中で除去する。少しのトルエンを添加し、全ての揮発性構成成分を再び真空中で除去する。この手順を３回反復する。粗製生成物をさらに精製することなく使用する。
【０１８５】
ｂ）１．３１ｇ（６．６０ｍｍｏｌ）のエチル２−アセトアミドオキサゾール−４−カルボキシレートを、３３ｍＬのＥｔＯＨに添加する。０．５５ｇ（１３．２ｍｍｏｌ）のＬｉＯＨを添加し、その結果として得られた混合物をｒ．ｔ．で終夜撹拌する。次いで、ＥｔＯＨを真空中で除去し、希釈水性ＨＣｌを添加し、その結果として得られた沈殿物を回収し、冷水で洗浄し、乾燥させる。その結果として得られた生成物をさらに精製することなく使用する。
Ｃ6Ｈ6Ｎ2Ｏ4（Ｍ＝１７０．１ｇ／ｍｏｌ）
ＥＳＩ−ＭＳ：１７１［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．５１（方法Ｖ）
【０１８６】
（例ＸＸ）
例ＸＸ．１（一般経路）
２−ブロモ−５−（２，２−ジフルオロ−シクロプロピルメトキシ）−ピリジン
【０１８７】
【化７２】
2015506355.tif 000082
ａ）７０ｍＬのＴＨＦ中の５．５０ｇ（５０．９ｍｍｏｌ）の（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メタノールおよび１４．４ｍＬ（１０２ｍｍｏｌ）のＴＥＡに、１０．２ｇ（５３．４ｍｍｏｌ）の塩化ｐ−トルエンスルホニルを添加し、その結果として得られた混合物をｒ．ｔ．で終夜撹拌する。その後、反応物を水の添加によってクエンチし、ＥｔＯＡＣ（２×５０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を半飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去する。
Ｃ11Ｈ12Ｆ2Ｏ3Ｓ（Ｍ＝２６２．３ｇ／ｍｏｌ）
ＥＳＩ−ＭＳ：２８５［Ｍ＋Ｎａ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：１．０３分（方法Ｗ）
【０１８８】
ｂ）５．０ｇ（２８．７ｍｍｏｌ）の２−ブロモ−５−ヒドロキシピリジン、７．５４ｇ（２８．７ｍｍｏｌ）の上記生成物および１１．９ｇ（８６．２ｍｍｏｌ）のＫ2ＣＯ3を、１００ｍＬのＡＣＮに添加し、８０℃で終夜撹拌する。その後、反応混合物を水で希釈し、濾過し、ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／Ｈ2Ｏ／ＮＨ3）によって直接精製する。
Ｃ9Ｈ8ＢｒＦ2ＮＯ（Ｍ＝２６４．１ｇ／ｍｏｌ）
ＥＳＩ−ＭＳ：２６４／２６６［Ｍ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．８５分（方法Ｘ）
例ＸＸ．１に類似して以下の化合物を調製する。
【０１８９】
【化７３】
2015506355.tif 000083
【０１９０】
（例ＸＸＩ）
例ＸＸＩ．１（一般経路）
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−（１−（２−クロロピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）フェニル）エチル）アセトアミド
【０１９１】
【化７４】
2015506355.tif 000084
２９０ｍｇ（１．１４ｍｍｏｌ）の中間体ＶＩ．３、１７０ｍｇ（１．１４ｍｍｏｌ）の２，４−ジクロロピリミジンおよび０．３２ｍＬ（２．２３ｍｍｏｌ）のＴＥＡを、５ｍＬのＴＨＦに添加し、８０℃で終夜撹拌する。反応混合物を水の添加によってクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出する。合わせた有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去する。
Ｃ17Ｈ19ＣｌＮ4Ｏ（Ｍ＝３３０．８ｇ／ｍｏｌ）
ＥＳＩ−ＭＳ：３３１［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．８３分（方法Ｗ）
【０１９２】
例ＸＸＩ．１に類似して以下の化合物を調製する。
例ＸＸＩ．４には、ＡＣＮを溶媒として使用し、反応条件は３時間の間ｒ．ｔ．である。
例ＸＸＩ．５およびＸＸＩ．６には、ＡＣＮを溶媒として、およびＫ2ＣＯ3を塩基として使用する。
【０１９３】
【化７５】
2015506355.tif 000085
【０１９４】
最終化合物の調製
（例１）
例１．１（一般経路）
Ｎ−（１−（４−（１−（４−プロポキシフェニル）アゼチジン−３−イル）フェニル）プロパン−２−イル）アセトアミド
【０１９５】
【化７６】
2015506355.tif 000086
１．５ｍＬのジオキサン中の８０ｍｇ（０．３４ｍｍｏｌ）のアミンＶＩ．１に、７７．８ｍｇ（０．３６ｍｍｏｌ）の１−ブロモ−４−プロポキシ−ベンゼン、１３２ｍｇ（１．３８ｍｍｏｌ）のＮａＯｔＢｕ、３１．５ｍｇ（３４．４μｍｏｌ）のＰｄ2ｄｂａ3および３０．８ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）の２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニルを添加する。混合物を徹底的に脱ガスし、４５℃で終夜撹拌する。少量の水およびＭｅＯＨを添加し、混合物を濾過し、その後ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ／ＦＡ）によって精製する。
Ｃ23Ｈ30Ｎ2Ｏ2（Ｍ＝３６６．５ｇ／ｍｏｌ）
ＥＳＩ−ＭＳ：３６７［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：２．１７分（方法Ａ）
【０１９６】
例１．１に類似して以下の化合物を調製する
例１．１２には、反応混合物を８０℃で撹拌する。
例１．３１〜１．３５には、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−４’−６’−ｔｒｉ−イソプロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）を触媒として使用する。
【０１９７】
【化７７】
2015506355.tif 000087
【０１９８】
2015506355.tif 000088
【０１９９】
2015506355.tif 000089
【０２００】
（例２）
例２．１（一般経路）
Ｎ−（１−（４−（１−（５−ブロモピリミジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）フェニル）プロパン−２−イル）アセトアミド
【０２０１】
【化７８】
2015506355.tif 000090
１ｍｌのＤＭＳＯ中の７０ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ）のアミンＶＩ．１に、７５．８ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ）の５−ブロモ−２−クロロピリミジンおよび７８．７μｌ（０．４５ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡを添加する。混合物を３５℃で終夜撹拌し、その後ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ／ＮＨ3）によって精製する。
Ｃ18Ｈ21ＢｒＮ4Ｏ（Ｍ＝３８９．３ｇ／ｍｏｌ）
ＥＳＩ−ＭＳ：３８９／３９１［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：１．７９分（方法Ａ）
【０２０２】
例２．１に類似して以下の化合物を調製する。
例２．３には、反応混合物を９０℃で撹拌する。
例２．１４には、ＮＭＰを溶媒として使用し、反応条件は２時間の間１５０℃である。
【０２０３】
【化７９】
2015506355.tif 000091
【０２０４】
2015506355.tif 000092
【０２０５】
（例３）
例３．１（一般経路）
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−（１−（４−（シクロプロピルメトキシ）フェニル）アゼチジン−３−イル）フェニル）エチル）−５−メチルイソオキサゾール−４−カルボキシアミド
【０２０６】
【化８０】
2015506355.tif 000093
２ｍｌのＤＭＦ中の４８．４ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）のアミンＸＶＩＩＩ．１に、４８．２ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）のＴＢＴＵおよび８０μＬ（０．４５ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡを添加する。混合物をｒ．ｔ．で５分間撹拌し、次いで１９．１ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）の５−メチルイソキサゾール−４−カルボン酸で処理する。その結果として得られた混合物をｒ．ｔ．で終夜撹拌し、ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ／ＮＨ3）によって精製する。
Ｃ26Ｈ29Ｎ3Ｏ3（Ｍ＝４３１．５ｇ／ｍｏｌ）
ＥＳＩ−ＭＳ：４３２［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：１．３６分（方法Ｔ）
【０２０７】
例３．１に類似して以下の化合物を調製する。
例３．４には、反応混合物を６０℃で終夜撹拌する。
【０２０８】
【化８１】
2015506355.tif 000094
【０２０９】
2015506355.tif 000095
【０２１０】
2015506355.tif 000096
【０２１１】
2015506355.tif 000097
【０２１２】
2015506355.tif 000098
【０２１３】
2015506355.tif 000099
【０２１４】
2015506355.tif 000100
【０２１５】
2015506355.tif 000101
【０２１６】
（例４）
例４．１（一般経路）
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−（１−（２−（（２，２−ジフルオロエチル）（メチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）フェニル）エチル）アセトアミド
【０２１７】
【化８２】
2015506355.tif 000102
６０．０ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）の中間体ＸＸＩ．１、４７．７ｍｇ（０．３６ｍｍｏｌ）の（２，２−ジフルオロ−エチル）−メチル−アミンヒドロクロリドおよび０．１６ｍＬ（０．９１ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡを、２ｍＬのＮＭＰに添加し、２００℃で３時間の間電子レンジ内で撹拌する。その後、反応混合物をＨＰＬＣ（ＡＣＮ／Ｈ2Ｏ／ＮＨ3）によって直接精製する。
Ｃ20Ｈ25Ｆ2Ｎ5Ｏ（Ｍ＝３８９．４ｇ／ｍｏｌ）
ＥＳＩ−ＭＳ：３９０［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．８５分（方法Ｘ）
例４．１に類似して以下の化合物を調製する。
【０２１８】
【化８３】
2015506355.tif 000103
【０２１９】
（例５）
例５．１（一般経路）
Ｎ−（（１Ｓ）−１−（４−（１−（２−（（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メトキシ）−３−フルオロピリジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）フェニル）エチル）アセトアミド
【０２２０】
【化８４】
2015506355.tif 000104
４ｍＬのジオキサン中の３０．０ｍｇ（０．０９ｍｍｏｌ）の中間体ＸＸＩ．５および９３．２ｍｇ（０．８６ｍｍｏｌ）の（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メタノールに、１７．３ｍｇ（０．４３ｍｍｏｌ）のＮａＨを添加し、その結果として得られた混合物を１３０℃で終夜、密閉バイアル中で撹拌する。その後、溶媒を真空中で除去する。残留物をＤＭＦ中に溶かし、ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／Ｈ2Ｏ／ＴＦＡ）によって精製する。
Ｃ22Ｈ24Ｆ3Ｎ3Ｏ2（Ｍ＝４１９．４ｇ／ｍｏｌ）
ＥＳＩ−ＭＳ：４２０［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．９７分（方法Ｗ）
【０２２１】
例５．１に類似して以下の化合物を調製する。
例５．６および５．７には、ＴＨＦを溶媒として使用する。
【０２２２】
【化８５】
2015506355.tif 000105
分析方法
【０２２３】
【表４】
2015506355.tif 000106
【０２２４】
【表５】
2015506355.tif 000107
【０２２５】
【表６】
2015506355.tif 000108
【０２２６】
【表７】
2015506355.tif 000109
【０２２７】
【表８】
2015506355.tif 000110
【０２２８】
【表９】
2015506355.tif 000111
【０２２９】
【表１０】
2015506355.tif 000112
【０２３０】
【表１１】
2015506355.tif 000113
【０２３１】
【表１２】
2015506355.tif 000114
【０２３２】
【表１３】
2015506355.tif 000115
【０２３３】
【表１４】
2015506355.tif 000116
【０２３４】
【表１５】
2015506355.tif 000117
【０２３５】
【表１６】
2015506355.tif 000118
【０２３６】
【表１７】
2015506355.tif 000119
【０２３７】
【表１８】
2015506355.tif 000120
【０２３８】
【表１９】
2015506355.tif 000121
【０２３９】
【表２０】
2015506355.tif 000122
【０２４０】
【表２１】
2015506355.tif 000123
【０２４１】
【表２２】
2015506355.tif 000124
【０２４２】
【表２３】
2015506355.tif 000125
【０２４３】
【表２４】
2015506355.tif 000126
【０２４４】
【表２５】
2015506355.tif 000127
【０２４５】
【表２６】
2015506355.tif 000128
【０２４６】
【表２７】
2015506355.tif 000129
【０２４７】
方法ＡＡ（ＧＣ方法）
分析カラム：ＳＬＢ−５ＭＳ  １５ｍ、ＩＤ  １００μＭ、ｄｆ０．１０μＭ。
平均速度４５ｃｍ／秒、担体ガス：Ｈｅ、スプリット比：３００：１、インジェクター温度：２５０℃、射出体積：１μＬ。
初期温度：６０℃、初期時間：１．０分、溶媒遅延：０．６分、速度：５０℃／分、最終温度：２５０℃、最終時間：１．０分。
【国際調査報告】
2015506355.tif 000135
2015506355.tif 000136