(57)【要約】本発明は、関節、筋肉、腱および靭帯の有痛性炎症性のリウマチ性または外傷性疾患の治療にける、ジクロフェナクとチオコルチコシド、またはその薬学的に許容される塩類を含む安定した注射可能な水溶液と、その使用に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効成分として、ジクロフェナクとチオコルチコシド、またはその薬学的に許容される塩と、安定剤としてテルト‐ブチルヒドロキシアニソールを含む、注射可能な水溶液の形態をとる薬学的組成物。
【請求項２】
ジクロフェナクナトリウム塩を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記水溶液が水とプロピレングリコールの混合物から成る、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】
局所麻酔剤、可溶化剤、キレート化剤、緩衝剤およびｐＨ調整剤から選択されたその他の成分をさらに含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５】
投与単位あたり２５〜７５ｍｇの量でジクロフェナクナトリウム塩を含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６】
前記量が７５ｍｇである、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
投与単位あたり１〜１０ｍｇの量でチオコルチコシドを含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８】
前記量が４ｍｇである、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
投与単位あたり０．１〜１．２ｍｇの量でテルト‐ブチルヒドロキシアニソールを含む、請求項１〜８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１０】
前記量が０．２ｍｇの、請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
以下の成分および投与単位あたりの量から成る、請求項１に記載の組成物。
2015534971.tif 000004
【請求項１２】
関節、筋肉、腱または靭帯の疼痛ならびにリウマチ性または外傷性の炎症の治療に使用するための、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、関節、筋肉、腱、および靭帯の有痛性炎症性のリウマチ性または外傷性疾患の治療における、ジクロフェナクとチオコルチコシド、またはその薬学的に許容される塩類を含む安定した注射可能な組成物と、その使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ジクロフェナク（２‐（２‐［２，６‐ジクロフェニルアミノ］フェニル）酢酸）は、その顕著な薬理活性により、もっとも広く使用されている非ステロイド性抗炎症薬の一種である。
【０００３】
多くの非経口投与用ジクロフェナク製剤が知られており、その中には、例えば、ナトリウム、カリウム、ジエチルアミン、または２‐ヒドロキシエチルピロリジン塩が存在する。
【０００４】
例えば特許文献１は、ジクロフェナク、特にそのナトリウム塩の非経口製剤を開示している。
【０００５】
チオコルチコシドは３‐デメチル‐チオコルチコシド  ｇｌｕｃｏｓｉｄｅとしても知られていて、イヌサフランの種から抽出された配糖体であり、筋弛緩性、抗炎症性、鎮痛性、および麻酔性の作用を有する。この組成物は、抗炎症薬等、その他の医薬品と併用されることが多い。
【０００６】
特許文献２は、チオコルチコシドと非ステロイド性抗炎症薬を含む薬学的組成物を開示している。本組成物は、静脈内注射、筋肉内注射または皮下注射に適する水溶液または非水溶液の形態をとることができる。
【０００７】
特許文献３（特許文献４に相当）は、ジクロフェナク塩とチオコルチコシドを含む固形の薬学的組成物を開示している。
【０００８】
特許文献５は、ジクロフェナクまたはその薬学的に許容される塩とチオコルチコシドを含む、経皮放出用パッチを開示している。
【０００９】
特許文献６は、ジクロフェナクナトリウム塩とチオコルチコシドを含む、ナノエマルジョンの形態をとる局所用組成物を開示している。
【００１０】
ジクロフェナクナトリウム塩２５または７５ｍｇとチオコルチコシド２または４ｍｇを含む、注射可能な溶液の形態をとる薬学的組成物が、非特許文献１および非特許文献２に記載されている。これらの組成物は、即時投与に有用なジクロフェナクとチオコルチコシドの別個の２剤を組み合わせたものである。この即時注射液は、現場で使用時に調製されるため、結果的に長期安定性データがないことから、厳密には、いわゆる専有医薬品ではない。
【００１１】
安定した注射可能な製剤として存在する薬学的形態において、同時に存在するジクロフェナクとチオコルチコシドの新規の関係の利用可能性は、それゆえに、きわめて興味深いものがある。
【００１２】
先行技術により、ジクロフェナクが溶液中では比較的不安定な物質であること、また、それゆえに、ジクロフェナクの液剤には安定剤の存在が必要であることが示されている。上記の特許文献１は、プロピレングリコールとポリエチレングリコールの混合物を含む安定したジクロフェナク水溶液を開示している。このジクロフェナク水溶液の化学的安定性は、重亜硫酸ナトリウム、システインおよび／またはシステイン塩酸塩、アセチルシステインおよび／またはアセチルシステイン塩酸塩等の亜硫酸塩またはチオ硫酸塩である還元剤を添加することによって得られる。これらの組成物の化学的安定性は、還元剤の他、リドカインの存在によってさらに改善される。
【００１３】
ジクロフェナクとチオコルチコシドを含む液体組成物を調製する際、本願発明者は、多くの技術的問題を克服する必要があり、もっとも重要な要求事項は、単回単位用量溶液を用いて製剤化したときの有効成分の１つまたは両方の分解を防止することであることに気付いた。
【００１４】
溶液中のジクロフェナクを安定させるのにもっとも広く使用されている抗酸化剤は重亜硫酸ナトリウムである。本抗酸化剤を含む市販の製剤は多い。使用されるその他の抗酸化剤は、システイン、アセチルシステインおよび還元型グルタチオンである。
【００１５】
チオコルチコシドにも溶液中での安定性の問題が認められる。チオコルチコシドと、チオコルチコシドとよく組み合わされる、抗炎症薬を含むその他の注射可能な医薬品との化学的および物理的一致性については、非特許文献３に記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１６】
【特許文献１】米国特許第４７１１９０６号明細書
【特許文献２】国際出願ＰＣＴ／ＴＲ２００９／０００１３７号明細書
【特許文献３】欧州特許出願公開第０８３７６８４（Ａ１）号明細書
【特許文献４】仏国特許出願公開第２７３５３６９号明細書
【特許文献５】国際出願ＰＣＴ／ＥＰ２０１２／０６１４６８号明細書
【特許文献６】国際公開第２０１２／０５３０１２号明細書
【非特許文献】
【００１７】
【非特許文献１】「Ｍｉｎｅｒｖａ  Ａｎｅｓｔｅｓｉｏｌｏｇｉｃａ」（１９９１年１０月）１０８４〜１０８５ページ
【非特許文献２】「Ｂｏｌｌｅｔｔｉｎｏ  Ｃｈｉｍｉｃｏ  Ｆａｒｍａｃｅｕｔｉｃｏ」（１９９３年）１３２／６、２０３〜２０９ページ
【非特許文献３】「Ｆａｒｍａｃｏ」（２００２年）５７（１１），９２５〜９３０ページ
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１８】
本発明の発明者は、環境もしくは環境を超える貯蔵条件（４０°Ｃ）下では、溶液中の抗酸化剤の存在によってチオコルチコシドとジクロフェナクが著しく分解するため、ジクロフェナクを含む製剤にチオコルチコシドを添加することは、不可能ではないが、この抗酸化剤の使用が問題になる。非経口／注射投与に適する抗酸化剤の数が限られているため、安定剤が使用できなければ、医薬品を登録する際に保健当局が求める条件下で安定すると考えられる製剤を得ることはきわめて複雑になる。
【発明の効果】
【００１９】
テルト‐ブチル‐４‐ヒドロキシアニソールは、ブチルヒドロキシアニソールまたはＢＨＡとしても知られていて、食品および医薬品業界で広く使用されている抗酸化剤である。ＢＨＡは、油脂、脂肪を含む食品、精油、および食品包装材料で使用される。ＢＨＡは、２‐テルト‐ブチル‐４‐ヒドロキシアニソール（２‐ＢＨＡ）と３‐テルト‐ブチル‐４‐ヒドロキシアニソール（３‐ＢＨＡ）の２種類のアイソマーの混合物である。この２種類のＢＨＡアイソマーはフェノール類であり、ゆえに急激にフリーラジカルと反応するため、これらのアイソマーが添加される食品の酸化および官能特性（色、臭気、風味、質感）の変化を防ぐ。
（発明の説明）
【００２０】
本発明の目的は、ジクロフェナクとチオコルチコシド、またはその薬剤学的に許容される塩を含む注射溶液の形態をとる、安定した薬学的組成物である。本発明は、ジクロフェナクとチオコルチコシドの混合物を含む液剤の不安定性という技術的問題を解決する。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
本発明の組成物は、抗酸化剤としてテルト‐ブチル‐４‐ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）を含む。
【００２２】
ジクロフェナクは、好ましくは、ナトリウム、カリウム、カルシウム、またはアンモニウム塩として組成物中に存在する。ジクロフェナクナトリウム塩は、特に好ましい。
【００２３】
本発明の組成物は、マンニトールおよびソルビトール等、薬学的使用に適する添加剤も含み、また、リドカイン等、局所麻酔剤も含む。
【００２４】
本発明による組成物は、ナトリウムまたは水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、トロメタミン、モノエタノールアミン、またはその他の有機塩基等、可溶化剤、キレート化剤、緩衝剤、またはｐＨ調整剤も含む。
【００２５】
本発明の一つの実施形態では、本組成物は、水とプロピレングリコールの混合物から成る水溶液の形態をとる。
【００２６】
本発明の一つの好ましい実施形態では、本混合物は、プロピレングリコールとジクロフェナクナトリウム塩を含む水溶液の形態をとる。
【００２７】
ジクロフェナクナトリウム塩は、好ましくは、投与単位量あたり２５〜７５ｍｇの量で本組成物中に存在する。
【００２８】
チオコルチコシドは、投与単位量あたり１〜１０ｍｇの量で本組成物中に存在すると考えられる。
【００２９】
ＢＨＡは、投与単位量あたり０．１〜１．２ｍｇの量で本組成物中に存在すると考えられる。
【００３０】
添加剤であるマンニトールまたはソルビトールは、投与単位量あたり６〜３２ｍｇの量で本組成物中に存在すると考えられる。
【００３１】
プロピレングリコールは、投与単位あたり８００〜２０００ｍｇの量で本組成物中に存在すると考えられる。
【００３２】
本発明の一つの好ましい実施形態では、本組成物は、投与単位量７５ｍｇに相当する１８．７５ｍｇ／ｍＬの濃度でジクロフェナクナトリウム塩を含み、投与単位量４ｍｇに相当する１ｍｇ／ｍＬの濃度でチオコルチコシドを含む。
【００３３】
表１に示したデータにより、ジクロフェナクナトリウム塩と、チオコルチコシドと、ＢＨＡとを含む本発明による組成物と、ＢＨＡの代わりに抗酸化剤であるピロ亜硫酸ナトリウムまたはＮ‐アセチルシステインを使用した同一組成物の安定性を比較したものである。安定性は、ＨＰＬＣ分析によりモニタリングされた。
【００３４】
【表１】
2015534971.tif 000002
【００３５】
ピロ亜硫酸ナトリウムまたはＮ‐アセチルシステインの存在によってチオコルチコシドは分解され、注射可能なジクロフェナクのための好ましい抗酸化剤であるピロ亜硫酸ナトリウム存在下でも、有効成分であるチオコルチコシドが分解されることが観察されるであろう。分解は、環境貯蔵条件下および４０°Ｃで観察される。
【００３６】
逆に、ＢＨＡの使用により、本組成物は、４０°Ｃで１ヵ月間貯蔵したあとも、チオコルチコシドおよびジクロフェナクを、それぞれ９９％および９８％維持できるようになる。さらに、このような貯蔵条件下では、典型的には、溶液中のチオコルチコシドと関連している３種類のうち２種類の不純物が検出できなくなる。
【００３７】
驚くべきことに、ＢＨＡはフェノール構造も有する抗酸化剤であり、ＢＨＡの密なアナログであるＢＨＴ（ブチルヒドロキシトルエン、２，６‐ビス（１，１‐ジメチルエチル）‐４‐メチルフェノール）の使用は、通常の貯蔵条件下では不十分な可溶性および沈殿の問題と関連しているため、ジクロフェナクとチオコルチコシドの溶液の安定性を保証するのに不適切であることがわかった。
【００３８】
本発明による注射可能な組成物は、静脈内投与、筋肉内投与または皮下投与に適しており、熟練した者がよく知っている従来の方法によって調製可能である。
【００３９】
一例として、下の表２は、本発明による投与単位（４ｍＬバイアル）の定量的組成物を示したものである。
【００４０】
【表２】
2015534971.tif 000003
【００４１】
表２で報告されている組成物は、特に本発明の一つの好ましい実施形態を表したものである。
【００４２】
本発明のさらなる一態様は、リウマチ性または外傷性の疼痛ならびに関節、筋肉、腱および靭帯の炎症の治療、特に関節および関節外の炎症性リウマチ性疾患、急性および慢性腰仙症、頚部神経痛、斜頚ならびに有痛の外傷後および術後症候群の治療のための、本発明による本組成物の使用と関連している。
【００４３】
本発明による本組成物は、ジクロフェナクナトリウム７５ｍｇおよびチオコルチコシド４ｍｇの投与単位量で、１日１回または２回投与される。
【００４４】
以下の例により、本発明を示す。
【００４５】
バイアル２５０本に相当する、ジクロフェナクナトリウム塩およびチオコルチコシドの注射液１０３７．５  ｍＬの調製  
【００４６】
バルク溶液の調製
【００４７】
本手順により、規定量のプロピレングリコール（４１５ｇ）を溶解槽に注ぎ込み、撹拌システムのスイッチを入れると、本構成要素は４０±５°Ｃまで加熱される。５１．９ｍｇの量のブチルヒドロキシアニソールを溶解槽に入れ、本調製物を２０±１０分間または完全に溶解するまで撹拌する。撹拌システムのスイッチを切り、溶液の外観を確認する：透明無色。２５±５°Ｃまで冷却し、撹拌システムのスイッチを入れ、規定量の注射用水（６３６．６１ｇ）とマンニトール（１．６ｇ）を添加し、１５±５分間撹拌する。撹拌システムのスイッチを切り、溶液の外観を確認する：透明無色。
【００４８】
撹拌システムのスイッチを入れ、ジクロフェナク溶液（１９．５ｇ）を投入し、４０±１０分間または完全に溶解するまで撹拌する。撹拌システムのスイッチを切り、溶液の外観を確認する：透明無色。
【００４９】
撹拌システムのスイッチを入れ、チオコルチコシド（１．０３７５ｇ）を投入し、２０±５分間または完全に溶解するまで混合する。撹拌システムのスイッチを切り、溶液の外観を確認する：透明の黄色〜こはく色の溶液。
【００５０】
密度の値（１．０２０〜１．０５０ｇ／ｍＬ）を確認し、必要であれば、蒸留水で重量を増やし、約１０分間撹拌し、撹拌システムのスイッチを切り、溶液の外観を再度確認する：透明な黄色〜こはく色の溶液。
【００５１】
ｐＨ値（７．０〜９．０）を確認する。
【００５２】
本溶液の濾過
【００５３】
調製した溶液を溶解容器から滅菌ステンレス鋼容器へ、０．２２μｍ使い捨てフィルターカートリッジを介して移す。本溶解槽を窒素圧下で維持する。本溶液を濾過し、濾過前後のフィルタの完全性を確認する。
【００５４】
アンプルの充填
【００５５】
標準業務手順書に従い、充填すべきアンプルは、あらかじめ脱パイロし、充填室に入れておく。装置および充填部品も、使用前に清掃し、滅菌する。グレードＡの環境とグレードＢのバックグラウンドにおいて無菌充填が発生する。
【００５６】
ステップ３で満たした窒素圧下の溶解槽をアンプル充填機に連結する。充填直前の本溶液を、さらに０．２２μｍ滅菌濾過する（膜：ナイロン６，６，共有結合的に修飾された正のゼータ／ハウジング：ポリプロピレン）。シリンジ、ピストン、ニードルおよびチューブを組み立ててから、すべての回路に本溶液を流し、望ましい量（充填量４．１５ｍＬ＊）を調整する。充填手順を開始し、アンプルを充填し、ガラスを熔解することによって密閉し、スチール製のトレイを用いて回収する。充填前および充填終了時に、０．２２μｍ滅菌フィルタの完全性を確認する。充填ステップ終了時に、密閉したアンプルの完全性を試験する。
【００５７】
＊最小抽出可能量４．０ｍＬを保証するため０．１５ｍＬの過剰充填を適用する。
【国際調査報告】
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