(57)【要約】
2015520204.tif 000068  上式（Ｉ）、（ＩＩ）で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供されており、式中、Ｘ、Ｍ、Ｙ、Ｒ１及びＲ２は本明細書に記載の通りである。該化合物は抗癌剤としての活性を有する。
2015520204.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ、ＩＩ：
2015520204.tif 000066
[上式中、
Ｘは出現するごとに独立に、Ｎ又はＣＨであり；
ＹはＳ、Ｏ、ＣＨ又はＮＣＨ３であり；
ＭはＳ又はＣＨであり；
Ｒ１はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯ２ＣＨ３、ＣＯＮＨ２、ＮＨ２、又はハロゲンであり；且つ、
Ｒ２はＨ、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、Ｃ５−１２スピロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、及び置換ヘテロシクロアルキルから成る群より選択され、ここで、前記ヘテロシクロアルキルはＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、ピラニル、又はＳＯ２Ｒ３で置換されていてもよく、ここで、Ｒ３はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、又はピラニルである]
の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物であって、式Ｉ：
2015520204.tif 000067
[上式中、
ＸはＣＨ又はＮであり、
Ｒ１はＨ又はＣＨ３であり、且つ、
Ｒ２はアルキル、置換アルキル、又は置換ヘテロシクロアルキルから選択される]
である、化合物。
【請求項３】
前記ヘテロシクロアルキルが、ピペリジン-４-イルであってＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、ピラニル、又はＳＯ２Ｒ３で置換されていてもよく、ここでＲ３がＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、又はピラニルである、請求項１から２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４】
表１の化合物Ｉ−１からＩ−７６からなる群から選択される、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
治療的活性物質としての使用のための、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
がんの治療的及び／又は予防的処置のための治療的活性物質としての使用のための、請求項１から４の何れか一項に記載の化合物。
【請求項７】
請求項１から４の何れか一項に記載の化合物、及び薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤を少なくとも一つ含む、薬学的組成物。
【請求項８】
がんの治療のための、請求項１から４の何れか一項に記載の化合物の使用。
【請求項９】
がんの治療のための医薬の調製のための、請求項１から４の何れか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１０】
がんの治療のための方法であって、請求項１から４の何れか一項に記載の化合物の有効量を投与することを含む、方法。
【請求項１１】
上に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、その内容全体が本明細書において出典明示により援用される、２０１２年６月２０日に出願の米国特許出願第６１／６６１９１５号に基づく優先の利益を主張する。
【０００２】
本発明は、酵素タンキラーゼの阻害剤として作用し、癌の治療又は改善に有用なピラノピリドンに関する。
【背景技術】
【０００３】
癌は細胞増殖に対して適切な制御が効かないことが特徴の疾患である。米国がん協会の集計によると、２０１０年の米国内での癌の新規症例は１５０万件を超え、また、癌による死亡は同じ年で約５７万件に上る。世界保健機関によれば、２０１０年の全世界における死因トップは癌であり、２０３０年までに年間の癌死亡数は１２００万人にまで増えると予想されている。
【０００４】
これまで、癌病変の形成をもたらすためには、細胞によって発現されるべき能力が６つ存在するといわれてきた。これらの特徴とは、増殖信号の自給自足、抗増殖信号に対する非感受性、組織への浸潤と転移、無制限の複製能、持続的な血管新生、及びアポトーシスの回避である。増殖信号は、細胞が休眠状態から活発な増殖状態へ変化するために必要とされる。増殖信号は通常、膜貫通受容体から、多くの細胞内キナーゼを含むシグナル伝達カスケードを経由し、最後に細胞内の核単位での遺伝子発現を変化させる。近年、シグナル伝達阻害剤、特にキナーゼ阻害剤の分野及びそれらの癌治療への利用について、関心が高まっている。このクラスの化合物のいくつかは臨床現場で高評価を受け、例えば、イマチニブトシレート（フィラデルフィア染色体陽性の慢性骨髄性白血病の治療用にＧｌｅｅｖｅｃ（登録商標）としてＮｏｖａｒｔｉｓより市販されている）、ラパチニブジトシレート（他の化学療法剤と併用でＨＥＲ２陽性乳癌の治療用にＴｙｋｅｒｂ（登録商標）としてＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅより市販されている）、スニチニブリンゴ酸塩（腎臓癌の治療用に承認されているＳｕｔｅｎｔ（登録商標）としてＰｆｉｚｅｒより市販されている）、及びソラフェニブ（腎臓癌の治療用にＮｅｘａｖａｒとしてＢａｙｅｒより市販されている）など、特定の形態の癌の治療用に現在市販されている。
【０００５】
主にシグナル伝達経路の重要な成分であるリン酸基のキナーゼ触媒による転送を利用する増殖因子に関連するシグナル伝達経路に加え、他のシグナル伝達経路も多く細胞内に存在し、それらの適正な調節が細胞の増殖及び複製の適正レベルの維持にとって重要である。癌幹細胞阻害の新分野においてＷｎｔ経路、Ｎｏｔｃｈ経路、及びヘッジホッグ経路は、腫瘍の再発や転移を避けることができる経路として多くの関心を集めている。Ｗｎｔ経路は、胚発生及び成人期における組織修復に重要な役割を果たしており、経路内では各構成要素の活動が厳密に調節されている。癌や他の疾病において、シグナル経路は適切なレベルの制御を最早失っている。Ｗｎｔ経路の場合、シグナル伝達は２つのタンパク質、即ちアキシン及びβ-カテニンの相対的安定性によって制御されている。β-カテニンの過剰は、過剰なアキシンが細胞内β-カテニンの分解及びシグナル伝達の減少をもたらし、関連する核転写因子のＷｎｔシグナル伝達と活性化の増加につながる。カノニカルＷｎｔシグナル伝達経路の調節異常は、結腸癌、肝細胞癌、子宮内膜癌、卵巣癌、石灰化上皮腫、皮膚癌、前立腺癌、黒色腫及びウィルムス腫瘍など様々なヒト癌に関係している。
【０００６】
カノニカルＷｎｔシグナル伝達経路においてシグナル伝達は、Ｆｒｉｚｚｌｅｄファミリーメンバー及び低密度リポタンパク質受容体関連タンパク質を含む受容体複合体と、Ｗｎｔリガンドとの相互作用によって開始される。これにより、Ｄｉｓｓｈｅｖｅｌｅｄ-Ｆｒｉｚｚｌｅｄ複合体の形成、及び破壊複合体から細胞膜へのアキシンの再配置が生じる。アキシンは濃度を制限する、破壊複合体の構成要素であり、この複合体こそが、大腸腺腫様ポリーポーシスタンパク質、カゼインキナーゼ１α及びβ-カテニンの細胞内レベルを制御するグリコーゲンシンターゼキナーゼ３βで形成されている。機能的破壊複合体の存在下で、アミノ末端に保存されているセリン及びトレオニン残基上のカゼインキナーゼ１αとグリコーゲンシンターゼキナーゼ３βによって、β-カテニンが連続的にリン酸化される。リン酸化は、β-カテニンのその後のユビキチン化及びそれに続くプロテアソーム分解を仲介するβトランスデューシンリピート含有タンパク質へのβ-カテニンの結合を容易にする。十分に高い濃度の破壊複合体の非存在下では、非リン酸化β-カテニンは、細胞核へ移動してＴ細胞因子タンパク質と相互作用し、それらをコアクチベータータンパク質の動員を介して強力な転写活性化因子に変換することができる。
【０００７】
細胞内アキシンのレベルは、ポリ（ＡＤＰ-リボース）ポリメラーゼ酵素ファミリーメンバーであるタンキラーゼ-１及びタンキラーゼ-２（別名ＰＡＲＰ５ａ及びＰＡＲＰ５ｂ）の影響を受けることが近年報告されている(Nature Chemical Biology 2009 5:100及びNature 2009 461:614)。タンキラーゼ酵素は、アキシンをポリＡＤＰ-リボシル化（ＰＡＲ化）することができ、それにより、アキシンタンパク質がその後のユビキチン化及びプロテアソーム分解のために標識化される。従って、タンキラーゼの触媒活性の阻害剤の存在下では、アキシンタンパク質濃度が上がるであろう。その結果、破壊複合体の濃度が上昇、非リン酸化細胞内β-カテニンの濃度は低下し、Ｗｎｔシグナル伝達も低下する。タンキラーゼ-１及びタンキラーゼ-２の阻害剤は、タンキラーゼタンパク質の他の生物学的機能、例えば染色体末端保護（テロメア）、インスリン応答性、及び有糸分裂期の紡錘体集合に影響を与えることも期待されている(Biochimie 2009 5:100)。
【０００８】
Ｗｎｔシグナル伝達経路に向けられ、その調節不全を補正することができる治療薬は、骨密度異常、冠動脈疾患、遅発性アルツハイマー病、家族性滲出性硝子体網膜症、網膜血管新生、テトラアメリア、ミュラー管退行及び男性化、ＳＥＲＫＡＬ症候群、２型糖尿病、フールマン症候群、骨格形成異常、巣状皮膚低形成、神経管欠損症などの疾患に関係している。上記の序論は癌におけるＷｎｔシグナル伝達の関連性に焦点を当てているが、Ｗｎｔシグナル伝達経路は基本的に重要であり、広範囲のヒト疾患に関連する可能性があり、説明のために上述した例に必ずしも限定されるものではない。
【発明の概要】
【０００９】
癌及び過剰増殖性疾患のために使用可能な新治療薬へのニーズが継続的に存在する。Ｗｎｔ活性を調節するタンキラーゼ酵素は、ＰＡＲＰファミリーのメンバーである。ＰＡＲＰ活性を阻害又は調節する新規の薬学的化合物の設計及び開発が不可欠である。本発明の一態様では、式Ｉ及び式ＩＩにより表わされる化合物を提供する。
【００１０】
本発明の一態様は、式Ｉ又はＩＩ：
2015520204.tif 000003
[各式中、
Ｘは出現するごとに独立に、Ｎ又はＣＨであり、
ＹはＳ、Ｏ、ＣＨ又はＮＣＨ３であり、
ＭはＳ又はＣＨであり、
Ｒ１はＨ、アルキル、シクロアルキル、Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、ＣＮ、ニトロ、ＣＯ２ＣＨ３、ＣＯＮＨ２、ＮＨ２、又はハロゲンであり、且つ、
Ｒ２はＨ、置換されていてもよいＣ１-６アルキル、Ｃ５-１２スピロアルキル、Ｃ１-６アルコキシ、Ｃ３-７シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、及び置換ヘテロシクロアルキルであって、前記ヘテロシクロアルキルがＣ１-６アルキル、Ｃ１-６ヒドロキシアルキル、Ｃ１-３アルコキシ-Ｃ１-６アルキル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、ピラニル、又はＳＯ２Ｒ３で置換されていてもよく、ここで、Ｒ３はＣ１-６アルキル、Ｃ１-６ヒドロキシアルキル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、ピラニルであるものから成る群より選択される]
の化合物又はその薬学的に許容される塩である。
【００１１】
本発明は、本発明の一又は複数の化合物又は薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体もしくは賦形剤を含む薬学的組成物に更に関する。
【００１２】
本発明は、哺乳動物、好ましくはヒトにおける癌の治療、改善、又は予防の方法に更に関し、前記哺乳動物に対し、本発明による化合物又はその薬学的に許容される塩を、治療的有効量投与することを含む。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本明細書中で使用される単数（「ａ」もしくは「ａｎ」）の実体（ｅｎｔｉｔｙ）という句は、一又は複数のその実体を表し、例えば、ａ  ｃｏｍｐｏｕｎｄとは、一又は複数の化合物又は少なくとも一つの化合物のことをいう。そのようなものとして、「ａ」（又は「ａｎ」）、「一又は複数（ｏｎｅ ｏｒ ｍｏｒｅ）」、及び「少なくとも一つ（ａｔ ｌｅａｓｔ ｏｎｅ）」という用語は、本明細書において互換的に使用することができる。
【００１４】
「本明細書において上記で定義した」という句は、発明の概要、又は最も広い請求範囲で規定された各基の、最も広義の定義を意味する。以下に提示されている他の全ての実施態様において、各実施態様で示され得、且つ明示的に定義されていない置換基は、発明の概要で規定した最も広義の定義を保持する。
【００１５】
本明細書において使用する場合、請求項の移行句中であろうと本文中であろうと、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ（ｓ））」及び「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語は非限定的意味を有するものと解釈すべきである。即ち、これらの用語は、「少なくとも有する」又は「少なくとも含む」という語句と同義であると解釈すべきである。方法の文脈で使用する場合、「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語は、その方法が列挙された工程を少なくとも含むが、更なる工程を含み得ることを意味する。化合物又は組成物の文脈で使用する場合、「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語は、その化合物又は組成物が列挙された特徴又は成分を少なくとも含むが、更なる特徴又は成分も含み得ることを意味する。
【００１６】
「独立に」という用語は、ある可変基が、同じ化合物内の同じか又は異なる定義を有する可変基の存在又は非存在にかかわらず、いずれか一つの場合に適用されることを示すために本明細書では使用される。したがって、Ｒ”が２回出現し、かつ「独立に炭素又は窒素」として定義される化合物において、両方のＲ”が炭素であることも、両方のＲ”が窒素であることも、又は一方のＲ”が炭素であってそしてもう一方が窒素であることも可能である。
【００１７】
任意の可変基（例えば、Ｒ１、Ｒ４ａ、Ａｒ、Ｘ１又はＨｅｔ）が、本発明において利用され又は特許請求される化合物を描写及び記述する任意の残基又は式中に一回より多く現れる場合、出現毎のその定義は、他の全ての出現でのその定義とは独立している。また、置換基及び／又は可変基の組合せは、そのような化合物が安定な化合物となる場合に限り許容しうる。
【００１８】
結合の末端の記号の「＊」又は結合に沿って描かれる「-----」は各々、それが一部分である分子の残りの部分への、官能基又は他の化学残基の結合点を指す。即ち、例えば、以下の通りである：
2015520204.tif 000004
【００１９】
環系の中へと描かれる結合（明らかな頂点で接続されるのとは対照的に）は、この結合が、任意の適切な環原子に結合してもよいことを示す。
【００２０】
本明細書で使用される「任意の（ｏｐｔｉｏｎａｌ）」又は「任意選択的に（ｏｐｔｉｏｎａｌｌｙ）」という用語は、引き続き記述される事象又は状況が、生じ得るが生じる必要がないこと、並びにその記述が、その事象又は状況が生じる場合、及びそれが生じない場合を含むことを意味する。例えば、「置換されていてもよい（ｏｐｔｉｏｎａｌｌｙ  ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ）」とは、その場合により置換基されている部分には、水素又は置換基を組み込んでよいことを意味する。
【００２１】
「約」という用語は、およそ、ほぼ、大体、又は前後を意味するのに本明細書では使用される。「約」という用語が数値範囲と併せて使用されるとき、これは、記載された数値の上下に境界を延長することにより、その範囲に修正を加えるものである。一般に、「約」という用語は、表示値の上下２０％の変動で数値に修正を加えるために本明細書では使用される。
【００２２】
本明細書において使用されるとき、変数の数値域の記述は、その発明が、その範囲内の任意の値に等しい変数で実施しうることを伝えようとするものである。即ち、本質的に離散している変数では、その変数は、その範囲の端点を包含する、数値域の任意の整数値に等しいものであってよい。同様に、本質的に連続している変数では、その変数は、その範囲の端点を包含する、数値域の任意の実数値に等しいものであってよい。一例として、０と２の間の値を有すると記載される変数は、本質的に離散している変数では０、１又は２であってよく、そして本質的に連続している変数では０．０、０．１、０．０１、０．００１、又は任意の他の実数値であってよい。
【００２３】
本発明の一実施態様において、式Ｉ又はＩＩ： 
2015520204.tif 000005
[各式中、
Ｘは出現するごとに独立に、Ｎ又はＣＨであり；
ＹはＳ、Ｏ、ＣＨ又はＮＣＨ３であり；
ＭはＳ又はＣＨであり；
Ｒ１はＨ、Ｃ１-６アルキル、Ｃ３-７シクロアルキル、Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯ２ＣＨ３、ＣＯＮＨ２、ＮＨ２、又はハロゲンであり；且つ、
Ｒ２はＨ、置換されていてもよいＣ１-６アルキル、Ｃ５-１２スピロアルキル、Ｃ１-６アルコキシ、Ｃ３-７シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、及び置換ヘテロシクロアルキルであって、前記ヘテロシクロアルキルがＣ１-６アルキル、Ｃ１-６ヒドロキシアルキル、Ｃ１-３アルコキシ-Ｃ１-６アルキル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、ピラニル、又はＳＯ２Ｒ３で置換されていてもよく、ここで、Ｒ３はＣ１-６アルキル、Ｃ１-６ヒドロキシアルキル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、ピラニルであるものから成る群より選択される]
の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【００２４】
本発明の一実施態様において、式Ｉ：
2015520204.tif 000006
[上式中、
ＸはＣＨ又はＮであり、
Ｒ１はＨ又はＣＨ３であり、且つ、
Ｒ２はアルキル、置換アルキル又は置換ヘテロシクロアルキルから選択される]
の化合物を提供する。
【００２５】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物であって、式中、前記ヘテロシクロアルキルが、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、ピラニル、又はＳＯ２Ｒ３で置換されていてもよいピペリジン−４−イルであり、ここでＲ３がＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、ピラニルである化合物を提供する。
【００２６】
本発明の一実施態様では実施態様において、式Ｉ又はＩＩ： 
2015520204.tif 000007
［各式中、Ｘ、Ｙ、Ｍ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は上に記載の通りである］
の化合物を提供する。
【００２７】
本発明の一実施態様において、式Ｉ又はＩＩの化合物であって、各式中、ＸがＮ又はＣＨであり、ＹがＳ、Ｏ、ＣＨ又はＮＣＨ３であり、ＭがＳ又はＣＨであり、Ｒ１がＨ、アルキル、シクロアルキル、Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、ＣＮ、ニトロ、ＣＯ２ＣＨ３、ＣＯＮＨ２、ＮＨ２又はハロゲンであり；且つ、Ｒ２がＨ、アルキル、置換アルキル、スピロアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル及び置換ヘテロシクロアルキルから成る群より選択される化合物；又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【００２８】
本発明の別の実施態様において、式Ｉ又はＩＩ：
2015520204.tif 000008
[各式中、
ＸはＮ又はＣＨであり、
ＹはＳ、Ｏ、ＣＨ又はＮＣＨ３であり、
ＭはＳ又はＣＨであり、
Ｒ１はＨ、アルキル、シクロアルキル、Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、ＣＮ、ニトロ、ＣＯ２ＣＨ３、ＣＯＮＨ２、ＮＨ２又はハロゲンであり、且つ、
Ｒ２はＨ、アルキル、置換アルキル、スピロアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル及び置換ヘテロシクロアルキルから成る群より選択される]
の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【００２９】
本発明の別の実施態様において、式Ｉ：
2015520204.tif 000009
[式中、 
ＸはＣＨ又はＮであり、
Ｒ１はＨ又はＣＨ３であり、且つ、
Ｒ２はアルキル、置換アルキル、又は置換ヘテロシクロアルキルから選択される]
の化合物を提供する。
【００３０】
本発明の別の実施態様において、式Ｉ：
2015520204.tif 000010
の化合物であって、式Ｉａ、Ｉｂ、又はＩｃ：
2015520204.tif 000011
から選択される化合物を提供する。
【００３１】
本発明の別の実施態様において、式Ｉの化合物であって、式中、ＸがＣＨ又はＮであり、Ｒ１がＨであり、且つ、Ｒ２が（Ｒ）-ｔｅｒｔ-ブチル-Ｏ-Ｃ（＝Ｏ）-ピペリジニル、（Ｓ）-ｔｅｒｔ-ブチル-Ｏ-Ｃ（＝Ｏ）-ピペリジニル、１-シクロプロパンカルボニル-ピペリジニル、１-ヒドロキシ-２-メチルプロパニル、１-メチル-シクロヘキシル、１-メチルシクロプロピル-Ｃ（＝Ｏ）-ピロリジニル、３-メチルオキセタニル、ベンジル-Ｏ-ＣＨ２-ＣＨ、ＣＨ３-Ｃ（＝Ｏ）-ピペリジニル、ＣＨ３ＳＯ２-ピロリジニル、シクロペンチル、シクロプロピル-Ｃ（＝Ｏ）-ピロリジニル、Ｈ、イソプロピル、イソプロピル-Ｏ-Ｃ（＝Ｏ）-ピペリジニル、オキセタニル-Ｃ（＝Ｏ）-ピペリジニル、フェニルエチル、ピペリジニル、ピロリジニル、ｓｅｃ-ブチル、スピロシクロペンチル、ｔｅｒｔ-ブチル、ｔｅｒｔ-ブチル-Ｏ-Ｃ（＝Ｏ）-ＮＨ-（（ＣＨ２）２-Ｏ-）４-（ＣＨ２）２-Ｃ（＝Ｏ）-ピペリジニル、ｔｅｒｔ-ブチル-Ｏ-Ｃ（＝Ｏ）-ピペリジニル、テトラヒドロ-２Ｈ-ピラニル、テトラヒドロフラニル又はテトラヒドロピラン-Ｃ（＝Ｏ）-ピペリジニルである化合物を提供する。
【００３２】
本発明の別の実施態様において、式Ｉａの化合物であって、式中、Ｒ１がＨであり、Ｒ２が（Ｒ）-ｔｅｒｔ-ブチル-Ｏ-Ｃ（＝Ｏ）-ピペリジニル、（Ｓ）-ｔｅｒｔ-ブチル-Ｏ-Ｃ（＝Ｏ）-ピペリジニル、１-シクロプロパンカルボニル-ピペリジニル、１-ヒドロキシ-２-メチルプロパニル、１-メチル-シクロヘキシル、１-メチルシクロプロピル-Ｃ（＝Ｏ）-ピペリジニル、１-メチルシクロプロピル-Ｃ（＝Ｏ）-ピロリジニル、３-メチルオキセタニル、ベンジル-Ｏ-ＣＨ２-ＣＨ、ＣＨ３-Ｃ（＝Ｏ）-ピペリジニル、ＣＨ３ＳＯ２-ピペリジニル、ＣＨ３ＳＯ２-ピロリジニル、シクロペンチル、シクロプロピル-Ｃ（＝Ｏ）-ピロリジニル、Ｈ、イソプロピル、イソプロピル-Ｏ-Ｃ（＝Ｏ）-ピペリジニル、オキセタニル-Ｃ（＝Ｏ）-ピペリジニル、フェニルエチル、ピペリジニル、ピロリジニル、ｓｅｃ-ブチル、スピロシクロペンチル、ｔｅｒｔ-ブチル、ｔｅｒｔ-ブチル-Ｏ-Ｃ（＝Ｏ）-ＮＨ-（（ＣＨ２）２-Ｏ-）４-（ＣＨ２）２-Ｃ（＝Ｏ）-ピペリジニル、ｔｅｒｔ-ブチル-Ｏ-Ｃ（＝Ｏ）-ピペリジニル、ｔｅｒｔ-ブチル-Ｏ-Ｃ（＝Ｏ）-ピロリジニル、テトラヒドロ-２Ｈ-ピラニル、テトラヒドロフラニル又はテトラヒドロピラン-Ｃ（＝Ｏ）-ピペリジニルである化合物を提供する。
【００３３】
本発明の別の実施態様において、式Ｉの化合物であって、式中、ＸがＣＨ又はＮであり、Ｒ１がＣＨ３であり、且つ、Ｒ２が（Ｒ）-２-ヒドロキシ-１，１-ジメチル-エチル、（Ｓ）-２-ヒドロキシ-１，１-ジメチル-エチル、１-（オキセタン-３-イル）-４-ピペリジニル、１-ヒドロキシ-２-メチルプロパニル、１-メチルシクロプロピル-Ｃ（＝Ｏ）-ピペリジニル、２-ヒドロキシプロパニル、（２-メトキシエチル）-４-ピペリジル、シクロプロピル-Ｃ（＝Ｏ）-ピペリジニル、イソプロピル、ｔｅｒｔ-ブチル、ｔｅｒｔ-ブチル-Ｏ-Ｃ（＝Ｏ）-ピペリジニル又はテトラヒドロ-２Ｈ-ピラニルである化合物を提供する。
【００３４】
本発明の別の実施態様において、式Ｉａの化合物であって、式中、Ｒ１がＣＨ３であり、且つ、Ｒ２が（Ｒ）-２-ヒドロキシ-１，１-ジメチル-エチル、（Ｓ）-２-ヒドロキシ-１，１-ジメチル-エチル、１-（オキセタン-３-イル）-４-ピペリジル、１-ヒドロキシ-２-メチルプロパニル、１-メチルシクロプロピル-Ｃ（＝Ｏ）-ピペリジニル、２-ヒドロキシプロパニル、（２-メトキシエチル）-４-ピペリジル、シクロプロピル-Ｃ（＝Ｏ）-ピペリジニル、イソプロピル、ｔｅｒｔ-ブチル、ｔｅｒｔ-ブチル-Ｏ-Ｃ（＝Ｏ）-ピペリジニル、テトラヒドロ-２Ｈ-ピラニルである化合物を提供する。
【００３５】
本発明の別の実施態様において、式Ｉの化合物であって、式中、ＸがＣＨ又はＮであり、Ｒ１がＨ又はＣＨ３であり、且つ、Ｒ２がＣ１-６アルキル、置換Ｃ１-６アルキル、又は置換ヘテロシクロアルキルから選択される化合物を提供する。
【００３６】
本発明の別の実施態様において、式Ｉの化合物であって、式中、一つのＸはＮで、その他のＸがＣＨであり、Ｒ１がＨ又はＣＨ３であり、且つ、Ｒ２がアルキル、置換アルキル、又は置換ヘテロシクロアルキルから選択される化合物を提供する。
【００３７】
本発明の別の実施態様において、式ＩＩの化合物であって、式中、Ｍ又はＹの何れか一方がＳであり、Ｍ又はＹの残りの一方及びＸがＣＨであり、Ｒ１がＨ又はＣＨ３であり、且つ、Ｒ２がＣ１-６アルキル、置換Ｃ１-６アルキル、又は置換ヘテロシクロアルキルから選択される化合物を提供する。
【００３８】
本発明の別の実施態様において、式ＩＩの化合物であって、式中、ＭがＣＨであり、ＸがＮであり、ＹがＮＭｅであり、Ｒ１がＨ又はＣＨ３であり、且つ、Ｒ２がＣ１-６アルキル、置換Ｃ１-６アルキル、又は置換ヘテロシクロアルキルから選択される化合物を提供する。
【００３９】
本発明の別の実施態様において、式Ｉの化合物であって、式中、ＸがＣＨ又はＮであり、Ｒ１がＨ又はＣＨ３であり、且つ、Ｒ２がＣ１-６アルキル、置換Ｃ１-６アルキル、又はピペリジン-４-イル[Ｃ１-６アルキル、Ｃ１-６ヒドロキシアルキル、Ｃ１-３アルコキシ-Ｃ１-６アルキル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、ピラニル、又はＳＯ２Ｒ３で置換されていてもよく、Ｒ３がＣ１-６アルキル、Ｃ１-６ヒドロキシアルキル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、ピラニルであるもの]から選択される化合物を提供する。
【００４０】
本発明の別の実施態様において、式Ｉの化合物であって、式中、ＸがＣＨ又はＮであり、Ｒ１がＨ又はＣＨ３であり、且つ、Ｒ２がピペリジン-４-イルであって、Ｃ１-６アルキル、Ｃ１-６ヒドロキシアルキル、Ｃ１-３アルコキシ-Ｃ１-６、アルキル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、ピラニル、又はＳＯ２Ｒ３で置換されていてもよく、Ｒ３がＣ１-６アルキル、Ｃ１-６ヒドロキシアルキル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、ピラニルである化合物を提供する。
【００４１】
本発明の別の実施態様において、式Ｉの化合物であって、式中、一方のＸがＮで、もう片方はＣＨであり、Ｒ１がＨ又はＣＨ３であり、且つ、Ｒ２がＣ１-６アルキル、Ｃ１-６ヒドロキシアルキル、Ｃ１-３アルコキシ-Ｃ１-６アルキル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、ピラニル、又はＳＯ２Ｒ３で置換されていてもよいピペリジン-４-イルであって、Ｒ３がＣ１-６アルキル、Ｃ１-６ヒドロキシアルキル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、ピラニルである化合物を提供する。
【００４２】
本発明の別の実施態様において、ＸがＣＨ又はＮであり、Ｒ１がＨ又はＣＨ３であり、且つ、Ｒ２がアルキルである式Ｉの化合物を提供する。ある下位実施態様において、アルキル基はｔｅｒｔ-ブチルである。別の下位実施態様において、アルキル基はイソプロピルである。更に別の実施態様において、Ｒ２はヒドロキシルで置換されたＣ１-６アルキルである。
【００４３】
本発明の一実施態様において、表１のＩ-１からＩ-６８までから選択される一又は複数の化合物を提供する。本発明の別の実施態様において、表１のＩ-６９からＩ-７６までの一又は複数の化合物を提供する。本発明の更に別の実施態様において、表１のＩ-１からＩ-７６までの一又は複数の化合物を提供する。
【００４４】
本発明の別の実施態様において、以下から選択される、式Ｉ又は式ＩＩの化合物を提供する：
ｒａｃ-２-イソプロピル-１,２,４,１０-テトラヒドロ-３-オキサ-１０-アザ-フェナントレン-９-オン、
１,２,４,１０-テトラヒドロ-３-オキサ-１０-アザ-フェナントレン-９-オン、
ｒａｃ-２-イソプロピル-１,２,４,１０-テトラヒドロ-３-オキサ-５,１０-ジアザ-フェナントレン-９-オン、
ｒａｃ-７-イソプロピル-５,６,７,９-テトラヒドロ-８-オキサ-３-チア-５-アザ-シクロペンタ［ａ］ナフタレン-４-オン、
ｒａｃ-７-クロロ-２-イソプロピル-１,２,４,１０-テトラヒドロ-３-オキサ-１０-アザ-フェナントレン-９-オン、
ｒａｃ-２-シクロペンチル-１,２,４,１０-テトラヒドロ-３-オキサ-１０-アザ-フェナントレン-９-オン、
ｒａｃ-２-ｔｅｒｔ-ブチル-１,２,４,１０-テトラヒドロ-３-オキサ-１０-アザ-フェナントレン-９-オン、
１’,５’-ジヒドロスピロ［シクロペンタン-１,３’-ピラノ［４,３-ｃ］イソキノリン］-６’（４’Ｈ）-オン、
ｒａｃ-７-イソプロピル-５,６,７,９-テトラヒドロ-１,８-ジオキサ-５-アザ-シクロペンタ［ａ］ナフタレン-４-オン、
（Ｓ）-２-シクロペンチル-１,２,４,１０-テトラヒドロ-３-オキサ-１０-アザ-フェナントレン-９-オン、
（Ｒ）-２-シクロペンチル-１,２,４,１０-テトラヒドロ-３-オキサ-１０-アザ-フェナントレン-９-オン、及び
ｒａｃ-２-フェネチル-１,２,４,１０-テトラヒドロ-３-オキサ-１０-アザ-フェナントレン-９ーオン。
本発明の別の実施態様において、以下から選択される、式Ｉ又は式ＩＩの化合物を提供する：
ｒａｃ-７-イソプロピル-５,７,８,９-テトラヒドロ-６-オキサ-３,９-ジアザ-フェナントレン-１０-オン、
ｒａｃ-７-イソプロピル-５,７,８,９-テトラヒドロ-６-オキサ-２,９-ジアザ-フェナントレン-１０-オン、
ｒａｃ-２-イソプロピル-６-ニトロ-１,２,４,１０-テトラヒドロ-３-オキサ-１０-アザ-フェナントレン-９-オン、
ｒａｃ-２-イソプロピル-５-メチル-１,２,４,１０-テトラヒドロ-３-オキサ-１０-アザ-フェナントレン-９-オン、
２-ｓｅｃ-ブチル-１,２,４,１０-テトラヒドロ-３-オキサ-１０-アザ-フェナントレン-９-オン、
ｒａｃ-２-イソプロピル-９-オキソ-１,４,９,１０-テトラヒドロ-２Ｈ-３-オキサ-１０-アザ-フェナントレン-６-カルボン酸メチルエステル、
ｒａｃ-２-（１-メチル-シクロヘキシル）-１,２,４,１０-テトラヒドロ-３-オキサ-１０-アザ-フェナントレン-９-オン、
ｒａｃ-４-（９-オキソ-１,４,９,１０-テトラヒドロ-２Ｈ-３-オキサ-１０-アザ-フェナントレン-２-イル）-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル、
ｒａｃ-２-ピペリジン-４-イル-１,２,４,１０-テトラヒドロ-３-オキサ-１０-アザ-フェナントレン-９-オン トリフルオロ酢酸塩、
ｒａｃ-２-イソプロピル-９-オキソ-１,４,９,１０-テトラヒドロ-２Ｈ-３-オキサ-１０-アザ-フェナントレン-６-カルボン酸アミド、
ｒａｃ-６-アミノ-２-イソプロピル-１,２,４,１０-テトラヒドロ-３-オキサ-１０-アザ-フェナントレン-９-オン、及び
ｒａｃ-２-（１-アセチル-ピペリジン-４-イル）-１,２,４,１０-テトラヒドロ-３-オキサ-１０-アザ-フェナントレン-９-オン。
本発明の別の実施態様において、以下から選択される、式Ｉ又は式ＩＩの化合物を提供する：
ｒａｃ-２-（１-メタンスルホニル-ピペリジン-４-イル）-１,２,４,１０-テトラヒドロ-３-オキサ-１０-アザ-フェナントレン-９-オン、
ｒａｃ-（２-｛２-［２-（２-｛３-オキソ-３-［４-（９-オキソ-１,４,９,１０-テトラヒドロ-２Ｈ-３-オキサ-１０-アザ-フェナントレン-２-イル）-ピペリジン-１-イル］-プロポキシ｝-エトキシ）-エトキシ］-エトキシ｝-エチル）-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル、
ｒａｃ-６-クロロ-２-イソプロピル-１,２,４,１０-テトラヒドロ-３-オキサ-１０-アザ-フェナントレン-９-オン、
ｒａｃ-７-イソプロピル-５,６,７,９-テトラヒドロ-８-オキサ-１-チア-５-アザ-シクロペンタ［ａ］ナフタレン-４-オン、
ｒａｃ-２-（２-ベンジルオキシ-１,１-ジメチル-エチル）-１,２,４,１０-テトラヒドロ-３-オキサ-１０-アザ-フェナントレン-９-オン、
ｒａｃ-２-（２-ヒドロキシ-１,１-ジメチル-エチル）-１,２,４,１０-テトラヒドロ-３-オキサ-１０-アザ-フェナントレン-９-オン、
ｒａｃ-７-シクロペンチル-５,７,８,９-テトラヒドロ-６-オキサ-３,９-ジアザ-フェナントレン-１０-オン、
ｒａｃ-４-（９-オキソ-１,４,９,１０-テトラヒドロ-２Ｈ-３-オキサ-１０-アザ-フェナントレン-２-イル）-ピペリジン-１-カルボン酸イソプロピルエステル、
ｒａｃ-２-（１-シクロプロパンカルボニル-ピペリジン-４-イル）-１,２,４,１０-テトラヒドロ-３-オキサ-１０-アザ-フェナントレン-９-オン、
ｒａｃ-７-ｔｅｒｔ-ブチル-４ａ,５,７,８,９,１０ａ-ヘキサヒドロ-６-オキサ-３,９-ジアザ-フェナントレン-１０-オン、
３-（９-オキソ-１,４,９,１０-テトラヒドロ-２Ｈ-３-オキサ-１０-アザ-フェナントレン-２-イル）-ピロリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル、及び
２-ピロリジン-３-イル-１,２,４,１０-テトラヒドロ-３-オキサ-１０-アザ-フェナントレン-９-オン塩酸塩。
【００４５】
本発明の別の実施態様において、以下から選択される式Ｉ又は式ＩＩの化合物を提供する：
２-（１-アセチル-ピロリジン-３-イル）-１,２,４,１０-テトラヒドロ-３-オキサ-１０-アザ-フェナントレン-９-オン、
ｒａｃ-６-シクロプロピル-２-イソプロピル-１,２,４,１０-テトラヒドロ-３-オキサ-１０-アザ-フェナントレン-９-オン、
２-（１-メタンスルホニル-ピロリジン-３-イル）-１,２,４,１０-テトラヒドロ-３-オキサ-１０-アザ-フェナントレン-９-オン、
ｒａｃ-７-ｔｅｒｔ-ブチル-５,６,７,９-テトラヒドロ-８-オキサ-３-チア-５-アザ-シクロペンタ［ａ］ナフタレン-４-オン、
ｒａｃ-２-ｔｅｒｔ-ブチル-５-メチル-１,２,４,１０-テトラヒドロ-３-オキサ-１０-アザ-フェナントレン-９-オン、
ｒａｃ-７-ｔｅｒｔ-ブチル-１-メチル-５,６,７,９-テトラヒドロ-１Ｈ-８-オキサ-１,２,５-トリアザ-シクロペンタ［ａ］ナフタレン-４-オン、
ｒａｃ-７-ｔｅｒｔ-ブチル-５,７,８,９-テトラヒドロ-６-オキサ-２,９-ジアザ-フェナントレン-１０-オン、
２-（１-シクロプロパンカルボニル-ピロリジン-３-イル）-１,２,４,１０-テトラヒドロ-３-オキサ-１０-アザ-フェナントレン-９-オン、
２-［１-（１-メチル-シクロプロパンカルボニル）-ピロリジン-３-イル］-１,２,４,１０-テトラヒドロ-３-オキサ-１０-アザ-フェナントレン-９-オン、
ｒａｃ-２-［１-（１-メチル-シクロプロパンカルボニル）-ピペリジン-４-イル］-１,２,４,１０-テトラヒドロ-３-オキサ-１０-アザ-フェナントレン-９-オン、
ｒａｃ-２-（テトラヒドロ-ピラン-４-イル）-１,２,４,１０-テトラヒドロ-３-オキサ-１０-アザ-フェナントレン-９-オン、及び
ｒａｃ-２-ｔｅｒｔ-ブチル-１,２,４,１０-テトラヒドロ-３-オキサ-５,１０-ジアザ-フェナントレン-９-オン。
本発明の別の実施態様において、以下から選択される、請求項１に記載の化合物を提供する：
ｒａｃ-２-ｔｅｒｔ-ブチル-６-メチル-１,２,４,１０-テトラヒドロ-３-オキサ-５,１０-ジアザ-フェナントレン-９-オン、
ｒａｃ-２-［１-（テトラヒドロ-ピラン-４-カルボニル）-ピペリジン-４-イル］-１,２,４,１０-テトラヒドロ-３-オキサ-１０-アザ-フェナントレン-９-オン、
ｒａｃ-７-イソプロピル-５,７,８,９-テトラヒドロ-６-オキサ-２,９-ジアザ-フェナントレン-１０-オン、
ｒａｃ-２-［１-（オキセタン-３-カルボニル）-ピペリジン-４-イル］-１,２,４,１０-テトラヒドロ-３-オキサ-１０-アザ-フェナントレン-９-オン、
ｒａｃ-２-ｔｅｒｔ-ブチル-６-（１-ヒドロキシ-１-メチル-エチル）-１,２,４,１０-テトラヒドロ-３-オキサ-１０-アザ-フェナントレン-９-オン、
４-（（Ｓ）-９-オキソ-１,４,９,１０-テトラヒドロ-２Ｈ-３-オキサ-１０-アザ-フェナントレン-２-イル）-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル、
４-（（Ｒ）-９-オキソ-１,４,９,１０-テトラヒドロ-２Ｈ-３-オキサ-１０-アザ-フェナントレン-２-イル）-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル、
ｒａｃ-２-ｔｅｒｔ-ブチル-９-オキソ-１,４,９,１０-テトラヒドロ-２Ｈ-３-オキサ-１０-アザ-フェナントレン-６-カルボニトリル、
ｒａｃ-２-（２-ヒドロキシ-１,１-ジメチル-エチル）-５-メチル-１,２,４,１０-テトラヒドロ-３-オキサ-１０-アザ-フェナントレン-９-オン、
ｒａｃ-２-［１-（１-メチル-シクロプロパンカルボニル）-ピペリジン-４-イル］-１,２,４,１０-テトラヒドロ-３-オキサ-５,１０-ジアザ-フェナントレン-９-オン、
ｒａｃ-７-ｔｅｒｔ-ブチル-４-メチル-５,７,８,９-テトラヒドロ-６-オキサ-２,９-ジアザ-フェナントレン-１０-オン、
２-（テトラヒドロ-フラン-３-イル）-１,２,４,１０-テトラヒドロ-３-オキサ-１０-アザ-フェナントレン-９-オン、及び
ｒａｃ-５-メチル-２-（テトラヒドロ-ピラン-４-イル）-１,２,４,１０-テトラヒドロ-３-オキサ-１０-アザ-フェナントレン-９-オン。
【００４６】
本発明の別の実施態様において、以下から選択される、式Ｉ又は式ＩＩの化合物を提供する： 
ｒａｃ-５-メチル-２-[１-（１-メチル-シクロプロパンカルボニル）-ピペリジン-４-イル]-１,２,４,１０-テトラヒドロ-３-オキサ-１０-アザ-フェナントレン-9-オン、
ｒａｃ-４-（５-メチル-9-オキソ-１,４,9,１０-テトラヒドロ-２H-３-オキサ-１０-アザ-フェナントレン-２-イル）-ピペリジン-１-カルボン酸tert-ブチルエステル、 
ｒａｃ-２-（１-シクロプロパンカルボニル-ピペリジン-４-イル）-５-メチル-１,２,４,１０-テトラヒドロ-３-オキサ-１０-アザ-フェナントレン-9-オン、
ｒａｃ-２-（１-ヒドロキシ-１-メチル-エチル）-５-メチル-１,２,４,１０-テトラヒドロ-３-オキサ-１０-アザ-フェナントレン-9-オン、
ｒａｃ-２-（３-メチル-オキセタン-３-イル）-１,２,４,１０-テトラヒドロ-３-オキサ-１０-アザ-フェナントレン-9-オン、
(S)-２-（２-ヒドロキシ-１,１-ジメチル-エチル）-５-メチル-１,２,４,１０-テトラヒドロ-３-オキサ-１０-アザ-フェナントレン-9-オン、及び
(R)-２-（２-ヒドロキシ-１,１-ジメチル-エチル）-５-メチル-１,２,４,１０-テトラヒドロ-３-オキサ-１０-アザ-フェナントレン-9-オン。
【００４７】
本発明の別の実施態様において、表Ｉに列挙した化合物群から選択される化合物を提供する。
【００４８】
本発明の別の実施態様において、Ｘ、Ｙ、Ｍ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が上に記載の通りである式Ｉ又はＩＩの化合物と薬学的に許容される少なくとも一つの担体、希釈剤、又は賦形剤を含有する薬学的組成物を提供する。
【００４９】
本発明の別の実施態様において、表ＩのＩ-１からＩ-７６までの化合物から選択される式Ｉ又はＩＩの化合物と薬学的に許容される少なくとも一つの担体、希釈剤、又は賦形剤を含有する薬学的組成物を提供する。
【００５０】
本発明の別の実施態様において、表１のＩ-１からＩ-６８までの化合物より選択される化合物と薬学的に許容される少なくとも一つの担体、希釈剤、又は賦形剤を含有する薬学的組成物を提供する。
【００５１】
本発明の別の実施態様において、Ｘ、Ｙ、Ｍ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が上に記載の通りである式Ｉ又はＩＩの化合物であって、癌の治療に用いる化合物を提供する。
【００５２】
本発明の別の実施態様において、Ｘ、Ｙ、Ｍ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が上に記載の通りである式Ｉ又はＩＩの化合物であって、癌の治療薬の調製のための化合物を提供する。
【００５３】
本発明の別の実施態様において、Ｘ、Ｙ、Ｍ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が上に記載の通りである式Ｉ又はＩＩの化合物を有効量投与することを含む癌の治療の方法を提供する。
【００５４】
本発明の別の実施態様において、治療的活性物質として使用するための、上に記載の式Ｉの化合物を提供する。
【００５５】
本発明の別の実施態様において、癌の治療及び／又は予防処置のための治療的活性物質として使用するための、上に記載の式Ｉの化合物を提供する。
【００５６】
本発明の別の実施態様において、上に記載の式Ｉの化合物と治療的に不活性な担体を含有する、本明細書中に記載の薬学的組成物を提供する。
【００５７】
本発明の別の実施態様において、上に記載の式Ｉの化合物の、癌の治療のための用途を提供する。
【００５８】
本発明の別の実施態様において、上に記載の式Ｉの化合物の、癌の治療薬の調製のための用途を提供する。
【００５９】
本発明の別の実施態様において、上に記載の式Ｉの化合物を有効量投与することを含む、癌治療のための方法を提供する。
【００６０】
本発明の別の実施態様において、治療的活性物質として使用するための、上に記載の式ＩＩの化合物を提供する。
【００６１】
本発明の別の実施態様において、癌の治療及び／又は予防処置のための治療的活性物質として使用するための、上に記載の式ＩＩの化合物を提供する。
【００６２】
本発明の別の実施態様において、上に記載の式ＩIの化合物と治療的に不活性な担体を含有する、本明細書中に記載の薬学的組成物を提供する。
【００６３】
本発明の別の実施態様において、上に記載の式ＩIの化合物の、癌の治療のための用途を提供する。
【００６４】
本発明の別の実施態様において、上に記載の式ＩIの化合物の、癌の治療薬の調製のための用途を提供する。
【００６５】
本発明の別の実施態様において、上に記載の式ＩIの化合物を有効量投与することを含む、癌治療のための方法を提供する。
【００６６】
本明細書で使用される場合、以下の用語は以下の定義を有するものとする。
【００６７】
用語「アルキル」は、炭素原子１-約７個を有する基を含み、炭素原子１-約１２個を有する直鎖又は分枝鎖飽和炭化水素基を指す。ある実施態様において、アルキル置換基は低級アルキルの置換基であってもよい。用語「低級アルキル」とは、炭素原子１-６個（「Ｃ１-６-アルキル」）、好ましくは炭素原子１-４個を有するアルキル基を指す。アルキル基の例としては、限定されないが、メチル、エチル、ｎ-プロピル、ｉ-プロピル、ｎ-ブチル、ｓ-ブチル、ｔ-ブチル、ｎ-ペンチル、及びｓ-ペンチルが挙げられる。
【００６８】
本明細書で使用される用語「アルケニル」は、少なくとも一つの二重結合を含み、炭素原子２-６個（「Ｃ２-６-アルケニル」）、好ましくは炭素原子２-４個の直鎖又は分岐鎖不飽和脂肪族炭化水素基を意味する。このような「アルケニル基」の例としては、ビニル、エチニル、アリル、イソプロペニル、１-プロペニル、２-メチル-１-プロペニル、１-ブテニル、２-ブテニル、３-ブテニル、２-エチル-１-ブテニル、３-メチル-２-ブテニル、１-ペンテニル、２-ペンテニル、３-ペンテニル、４-ペンテニル、４-メチル-３-ペンテニル、１-ヘキセニル、２-ヘキセニル、３-ヘキセニル、４-ヘキセニル、及び５-ヘキセニルが挙げられる。
【００６９】
「アルコキシ、アルコキシル又は低級アルコキシ」は、酸素原子（ＲＯ-）によって分子の残りに結合している任意の上記低級アルキル基を指す。典型的な低級アルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ又はプロポキシ、ブチルオキシ等が挙げられる。アルコキシの意味に更に含まれるもとしては、複数のアルコキシ側鎖、例えばエトキシエトキシ、メトキシエトキシ、メトキシエトキシエトキシ等、及び置換アルコキシ側鎖、例えばジメチルアミノエトキシ、ジエチルアミノエトキシ、ジメトキシ-ホスホリルメトキシ等が挙げられる。
【００７０】
本明細書で使用される用語「アルキニル」は、一つの三重結合を含み、炭素原子２-６個、好ましくは炭素原子２-４個の直鎖又は分岐鎖不飽和脂肪族炭化水素基を意味する。このような「アルキニル基」の例としては、エチニル、１-プロピニル、２-プロピニル、１-ブチニル、２-ブチニル、３-ブチニル、１-ペンチニル、２-ペンチニル、３-ペンチニル、４-ペンチニル、１-ヘキシニル、２-ヘキシニル、３-ヘキシニル、４-ヘキシニル及び５-ヘキシニルが挙げられる。
【００７１】
アミノは、-ＮＨ２基を意味する。
【００７２】
「アリール」は、一価の単環又は二環式芳香族カルボン酸炭化水素基（monovalent, monocyclic or bicyclic, aromatic carboxylic hydrocarbon radical）、好ましくは６員-１０員の芳香環系を意味する。好ましいアリール基としては、フェニル、ナフチル、トリル、及びキシリルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７３】
カルボキシル又はカルボキシは、一価の-ＣＯＯＨ基を意味する。カルボキシ低級アルキルは、Ｒが低級アルキルである-ＣＯＯＲを意味する。カルボキシ低級アルコキシは、Ｒが低級アルキルである-ＣＯＯＲＯＨを意味する。
【００７４】
カルボニルは、Ｒ’及びＲ”が独立してアルキル基を含む任意の数の化学基であることができる基ＲＣ（＝Ｏ）Ｒ’を意味する。
【００７５】
本明細書で使用する用語「シクロアルキル」は、炭素原子のみから成り、いずれの環も飽和されている任意の安定な単環系又は多環系を意味するものであり、また、用語「シクロアルケニル」は、炭素原子のみから成り、その少なくとも一つの環が部分的に不飽和である任意の安定な単環系又は多環系を指すものである。シクロアルキルの例としては、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、シクロオクチル、［２.２.２］ビシクロオクタン又は［３.３.０］ビシクロオクタンなどのビシクロオクタン、［４.３.０］ビシクロノナンなどのビシクロノナン、及び［４.４.０］ビシクロデカン（デカリン）などのビシクロデカンを含むビシクロアルキル、又はスピロ化合物が挙げられる。シクロアルケニルの例としては、シクロペンテニル又はシクロヘキセニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７６】
本明細書で使用する用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素、好ましくはフッ素及び塩素を意味する。
【００７７】
「ヘテロアリール」は、２つ以下の環を含有する芳香族複素環系を意味する。好ましいヘテロアリール基には、限定されないが、チエニル、フリル、インドリル、ピロリル、ピリジニル、ピラジニル、オキサゾリル、チアキソリル（ｔｈｉａｘｏｌｙｌ）、キノリニル、ピリミジニル、イミダゾール、置換又は未置換のトリアゾリル、及び置換又は未置換のテトラゾリルが含まれる。
【００７８】
二環式のアリール又はヘテロアリールの場合、一つの環がアリールであり他方の環がヘテロアリールであり、且つ両方の環が置換又未置換であり得る。
【００７９】
「ヘテロ原子」は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される原子を意味する。
【００８０】
「ヘテロ環」又は「複素環」は、１-３個の炭素原子が窒素、酸素又は硫黄原子から選択されるヘテロ原子により置き換えられている、置換又は未置換の５員-８員の単環又は二環式の非芳香族炭化水素を意味する。例としては、ピロリジン-２-イル；ピロリジン-３-イル；ピペリジニル；モルホリン-４-イル等が挙げられ、これらは順に置換することができる。
【００８１】
ヒドロキシ又はヒドロキシルは一価の-Ｏ-Ｈ基の存在を示す接頭辞である。
【００８２】
「低級アルケニル」にあるような「低級」とは、炭素原子１-６個を有する基を意味する。
【００８３】
「ニトロ」は-ＮＯ２を意味する。
【００８４】
オキソは＝Ｏ基を意味する。
【００８５】
例えば、薬学的に許容される担体、賦形剤などの「薬学的に許容される」とは、薬理学的に許容され、特定の化合物が投与される対象に対して実質的に非毒性であることを意味する。
【００８６】
「薬学的に許容される塩」は、本発明の化合物の生物学的効能と性質を保持しており、且つ好適な非毒性有機酸もしくは無機酸、又は有機塩基もしくは無機塩基から形成される、通常の酸付加塩或いは塩基付加塩を意味する。酸付加塩の例としては、無機酸、例えば塩化水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸及び硝酸から誘導されるもの、並びに、有機酸、例えばｐ-トルエンスルホン酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸、トリフルオロ酢酸等から誘導されるものが挙げられる。塩基付加塩の例としては、アンモニウム、カリウム、ナトリウム及び第４級アンモニウム水酸化物、例えばテトラメチルアンモニウム水酸化物から誘導されるものが挙げられる。薬学的化合物（即ち、薬物）の塩への化学的修飾は、化合物の物理的及び化学的安定性、吸湿性、流動性及び溶解性の向上を得るためには、薬剤師にとって周知の技法である。例えば、Ansel等, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (1995)  456-457頁を参照のこと。
【００８７】
置換アルキルにあるような「置換」とは、置換が一又は複数の部位で起こりうること、及び、特に記載のない限り、各置換部位の置換基が、特定の選択肢から独立に選択されることを意味する。用語「置換されていてもよい」とは、（一又は複数の水素原子を有する）化学基の一又は複数の水素原子が、必ずしも必須ではないが、他の置換基で置換され得るということを意味する。本明細書では、様々な基が、Ｈ、カルボキシル、アミド、ヒドロキシル、アルコキシ、置換アルコキシ、スルフィド、スルホン、スルホンアミド、スルホキシド、ハロゲン、ニトロ、アミノ、置換アミノ、低級アルキル、置換低級アルキル、低級シクロアルキル、置換低級シクロアルキル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、低級シクロアルケニル、置換低級シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環又は置換ヘテロ環から成る群より独立して選択され、好ましくは１-３個の置換基によって置換され得ることを示している。
【００８８】
一般に使用される略称として、アセチル（Ａｃ）、水溶液（ａｑ．）、気圧（Ａｔｍ）、ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ピロ炭酸ジ-ｔｅｒｔ-ブチル又はｂｏｃ無水物（ＢＯＣ２Ｏ）、ベンジル（Ｂｎ）、ベンゾトリアゾール-１-イルオキシ-トリス-（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、ブチル（Ｂｕ）、ベンゾイル（Ｂｚ）、ＣＡＳ登録番号（ＣＡＳＲＮ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ又はＺ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、ジベンジリデンアセトン（ＤＢＡ）、１,５-ジアザビシクロ［４.３.０］ノナ-５-エン（ＤＢＮ）、１,８-ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデカ-７-エン（ＤＢＵ）、Ｎ,Ｎ’-ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１,２-ジクロロエタン（ＤＣＥ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）、ジイソブチルアルミニウム水素化物（ＤＩＢＡＬ又はＤＩＢＡＬ-Ｈ）、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、Ｎ,Ｎ-ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、４-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、１,１’-ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン（ｄｐｐｅ）、１,１’-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ｄｐｐｆ）、１-（３-ジメチルアミノプロピル）-３-エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、エチル（Ｅｔ）、ジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、２-エトキシ-２Ｈ-キノリン-１-カルボン酸エチルエステル（ＥＥＤＱ）、ジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）、Ｏ-（７-アザベンゾトリアゾール-１-イル）-Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート酢酸（ＨＡＴＵ）、Ｏ-（ベンゾトリアゾール-１-イル-Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、酢酸（ＨＯＡｃ）、１-Ｎ-ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、イソプロパノール（ＩＰＡ）、ヘキサメチルジシラザンリチウム（ＬｉＨＭＤＳ）、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、メタノール（ＭｅＯＨ）、融点（ｍｐ）、ＭｅＳＯ２-（メシル又はＭｓ）、メチル（Ｍｅ）、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、ｍ-クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）、質量スペクトル（ｍｓ）、メチル-ｔｅｒｔ-ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、Ｎ-メチルモルホリン（ＮＭＭ）、Ｎ-メチルピロリドン（ＮＭＰ）、クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）、石油エーテル（ｐｅｔ  ｅｔｈｅｒ、即ち炭化水素）、フェニル（Ｐｈ）、プロピル（Ｐｒ）、イソプロピル（ｉ-Ｐｒ）、ポンド／平方インチ（ｐｓｉ）、ヘキサフルオロリン酸ブロモトリス（ピロリジノ）ホスホニウム（ＰｙＢｒＯＰ）、ピリジン（ｐｙｒ）、室温（ｒｔ又はＲＴ）、飽和（ｓａｔｄ．）、ｔｅｒｔ-ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）、ｔｅｒｔ-ブチルメチルシリル又はｔ-ＢｕＭｅ２Ｓｉ（ＴＢＤＭＳ又はＴＢＳ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ又はＥｔ３Ｎ）、トリフラート又はＣＦ３ＳＯ２-（Ｔｆ）、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、Ｏ-（ベンゾトリアゾール-１-イル）-Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、テトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ）、トリメチルシリル又はＭｅ３Ｓｉ（ＴＭＳ）、２-（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭ）、ｐ-トルエンスルホン酸一水和物（ＴｓＯＨ又はｐＴｓＯＨ）、４-Ｍｅ-Ｃ６Ｈ４ＳＯ２-又はトシル（Ｔｓ）、Ｎ-ウレタン-Ｎ-カルボキシ無水物（ＵＮＣＡ）、４,５-ビス（ジフェニルホスフィノ）-９,９-ジメチルキサンテン（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）。ノルマル（ｎ）、イソ（ｉ-）、第２級（ｓｅｃ-）、第３級（ｔｅｒｔ-又はｔ）及びネオ-といった接頭辞を含む従来の命名法は、アルキル部分と共に使用する場合、それらの慣習的な意味を有する(J. Rigaudy及びD. P. Klesney, Nomenclature in Organic Chemistry, IUPAC 1979 Pergamon Press, Oxford.)。
【００８９】
化合物及び調製法
本発明の範囲内の代表的な化合物の例を、下記の表に提供する。これら化合物の例及びその後に続く調製法は、当業者が本発明をより明確に理解し、実施可能にするために提供される。それらは、本発明の範囲を限定するものとみなしてはならず、単にその例示及び代表例とみなさなけばならない。
【００９０】
一般に、本願で用いられる命名法は、ＩＵＰＡＣの体系的命名を作成するためのＡＵＴＯＮＯＭ（商標）ｖ．４．０,  Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅコンピューターシステムに基づいている。描かれた構造及びその構造に与えられた名称に相違がある場合、描かれた構造が優先されるものとする。更に、構造又は構造の一部分の立体化学が、例えば、太線又は点線で示されていない場合は、その構造又はその構造の一部分は、その立体異性体の全てを包含すると解釈される。
【００９１】
2015520204.tif 000012
2015520204.tif 000013
2015520204.tif 000014
2015520204.tif 000015
2015520204.tif 000016
2015520204.tif 000017
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2015520204.tif 000020
2015520204.tif 000021
2015520204.tif 000022
【００９２】
本発明の化合物は、下記実施例の項に記載した例示の合成反応スキームに図解される様々な方法によって製造することができる。
【００９３】
これらの化合物の調製に用いる出発物質及び試薬は通常、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．，のような供給業者から入手可能であるか、又はFieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1991, 1-15巻; Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, 1-5巻及び付録、並びにOrganic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, 1-40巻等の参考文献に記載の方法に従い、当業者に周知の方法によって調製される。実施例の項に示した合成反応スキームは、単に、本発明の化合物を合成し得るいくつかの方法を説明したものにすぎず、これらの合成スキームへの種々の変更を行うことは可能であり、その変更は本願開示を参照した当業者に示唆されるものであろう。
【００９４】
2015520204.tif 000023
【００９５】
Ｒ１が水素、アルキル、ヘテロシクロアルキル又は置換ヘテロシクロアルキルであるスキーム１、式Iの化合物は、商業的供給源から購入するか、下記に記載のように調製することができる。
【００９６】
Ｒ１が水素、アルキル、ヘテロシクロアルキル又は置換ヘテロシクロアルキルである式ＩＩの化合物は、適切な複素環式出発物質と市販のブタ-３-エン-１-オールを、好ましくはトリフルオロ酢酸/塩化メチレン溶液などの酸性条件下で（例えば、Hanschke, E., Chem. Ber. 1955 88:1053; Barry, C. S., Bushby, N., Harding, J. R., Hughes, R. A., Parker, G. D., Roe, R., Willis, C. L., Chem. Commun. 2005 3727;並びにCornelius, N.及びFrater, G., Helvetica Chimica Acta 1987 70:396を参照）、続いて好ましくは炭酸ナトリウムメタノール溶液などの塩基性加水分解条件下で反応させるプリンス反応を用いて調製可能である。
【００９７】
Ｒ１が水素、アルキル、ヘテロシクロアルキル又は置換ヘテロシクロアルキルである式ＩＩＩの化合物は、適切に置換された式ＩＩの化合物を、塩化メチレンなどの適切な溶媒中で、例えばＰＰＣやシリカゲル（参照例、Anzalone, L.及びHirsch, J.A., J. Org. Chem., 1985 50:2607-2613、並びにHaslegrave, J.A. 及びJones, J.B., J. Amer. Chem. Soc. 1982 104:4666-4671）のような酸化試薬と反応させることによって調製可能である。
【００９８】
2015520204.tif 000024
【００９９】
スキーム２、式ＩＶの化合物は、２,２-ジメチル-プロパン-１,３-ジオールを、好ましくはジオキサンなどの適切な溶媒中で、ナトリウムｔ-ブトキシドなどの適切な塩基、及び塩化物又は臭化物などのベンジルハロゲン化物と反応させることによって調製可能である(Kalesse, Markus; Quitschalle, Monika; Claus, Eckhard; Gerlach, Kai; Pahl, Axel; Meyer, Hartmut H., Eur. J. Org. Chem. 1999 2817-2824)。
【０１００】
式Ｖの化合物は、式ＩＶの化合物を、塩化メチレンなどの適切な溶媒中で、例えばＰＰＣやシリカゲル（参照例、Anzalone, L.及びHirsch, J.A., J. Org. Chem., 1985 50:2607-2613、並びにHaslegrave, J.A.及びJones, J.B., J. Amer. Chem. Soc. 1982 104:4666-4671）などの酸化試薬と反応させることによって調製可能である。
【０１０１】
2015520204.tif 000025
【０１０２】
Ｒ１が水素、アルキル、ヘテロシクロアルキル又は置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ２が低級アルキル、Ｒ３が水素、ハロゲン、低級アルキル、低級シクロアルキル、ニトロ、又はカルボキシメチルであって、ＸがＣＨ又はＮであるスキーム３、式ＶＩＩの化合物は、ジオキサンのような適切な溶媒中で、適切な触媒（炭酸セシウムなど好ましくは塩基）とキサントホスのような試薬との間で金属触媒クロスカップリング反応させ、そして、油浴中又はマイクロ波により加熱することによって、Ｒ１が水素、アルキル、ヘテロシクロアルキル又は置換ヘテロシクロアルキルである式ＩＩＩの化合物、及びＲ１が水素、アルキル、ヘテロシクロアルキル又は置換ヘテロシクロアルキルで、Ｒ３が水素、ハロゲン、低級アルキル、低級シクロアルキル、ニトロ、又はカルボキシメチルであって、ＸがＣＨ又はＮである式ＶＩの化合物から調製可能である(参照例、Willis, M.C., Taylor, D. 及びGillmore A.T., Org. Lett. 2004 6:4755-4757, Konno, F., Ishikawa, T., Kawahata, M.及びYamaguchi, K., J. Org. Chem. 2006 71:9818-9823、並びにTadd, A.C., Fielding, M.R.及びWillis, M.C., Chem. Commun. 2009 6744-6746)。
【０１０３】
Ｒ１が水素、アルキル、ヘテロシクロアルキル又は置換ヘテロシクロアルキルで、Ｒ３が水素、ハロゲン、低級アルキル、低級シクロアルキル、ニトロ、又はカルボキシメチルであって、ＸがＣＨ又はＮである式ＶＩＩＩの化合物は、メタノールなどの適切な溶媒中でアンモニアと加熱することによって、式ＶＩＩの化合物から調製可能である(参照例、Yamamoto, M., Hashigaki, K., Iwahashi, H., Ninomiya, M., Yakugaku Zasshi 1978 98:1498, Ferrer, S., Naughton, D. P., Parveen, I., Threadgill, M. D. J. Chem. Soc. Perkin 1 2002 335、及びKozikowski, A. P., Reddy, E. R., Miller, C. P., J. Chem.Soc. Perkin 1 1990 195)。Ｒ１ヘテロシクロアルキル誘導体は、合成のある時点で脱保護可能な保護された形態であってもよい。また、Ｒ３誘導体は、標準的な化学的操作によって更に変換することができる。
【０１０４】
2015520204.tif 000026
【０１０５】
Ｒ１が水素、アルキル、ヘテロシクロアルキル又は置換ヘテロシクロアルキルであるスキーム４、式Ｘの化合物は、ジオキサンのような適切な溶媒中で、適切な触媒（好ましくはＰｄ２（ｄｂａ）３、炭酸セシウムなどの塩基）と、キサントホスなどの試薬との間で金属触媒クロスカップリング反応させ、そして、油浴中又はマイクロ波により加熱することによって、Ｒ１が水素、アルキル、ヘテロシクロアルキル又は置換ヘテロシクロアルキルである式ＩＩＩの化合物、及びＲ２が低級アルキルである式ＩＸの化合物から調製可能である(参照例、Willis, M.C., Taylor, D及びGillmore A.T., Org. Lett. 2004 6:4755-4757; Konno, F., Ishikawa, T., Kawahata, M. 及びYamaguchi, K., J. Org. Chem. 2006 71:9818-9823、並びにTadd, A.C., Fielding, M.R.及びWillis, M.C., Chem. Commun. 2009 6744-6746)。
【０１０６】
Ｒ１が水素、アルキル、ヘテロシクロアルキル又は置換ヘテロシクロアルキルである式ＸＩの化合物は、メタノールなどの適切な溶媒中でアンモニアと加熱することによって、式Ｘの化合物から調製可能である(参照例、Yamamoto, M., Hashigaki, K., Iwahashi, H., Ninomiya, M., Yakugaku Zasshi 1978 98:1498, Ferrer, S., Naughton, D. P., Parveen, I., Threadgill, M. D. J. Chem. Soc. Perkin 1 2002 335、及びKozikowski, A. P., Reddy, E. R., Miller, C. P., J. Chem. Soc. Perkin 1 1990 195)。
【０１０７】
2015520204.tif 000027
【０１０８】
Ｒ１が水素、アルキル、ヘテロシクロアルキル又は置換ヘテロシクロアルキルで、スキーム５、式ＸＩＩＩの化合物は、ジオキサンなどの適切な溶媒中で、適切な触媒（好ましくはＰｄ２（ｄｂａ）３、炭酸セシウムなどの塩基）と、キサントホスなどの試薬との間で金属触媒クロスカップリング反応させ、そして、油浴中又はマイクロ波により加熱することによって、Ｒ１が水素、アルキル、ヘテロシクロアルキル又は置換ヘテロシクロアルキルである式ＩＩＩの化合物、及びＲ２が低級アルキルである式ＸＩＩの化合物から調製可能である(参照例、Willis, M.C., Taylor, D及びGillmore A.T., Org. Lett. 2004 6:4755-4757; Konno, F., Ishikawa, T., Kawahata, M.及びYamaguchi, K., J. Org. Chem. 2006 71:9818-9823、並びにTadd, A.C., Fielding, M.R.及びWillis, M.C., Chem. Commun. 2009 6744-6746)。
【０１０９】
Ｒ１が水素、アルキル、ヘテロシクロアルキル又は置換ヘテロシクロアルキルで、Ｙが酸素又は硫黄である式ＸＩＶの化合物は、メタノールなどの適切な溶媒中でアンモニアと加熱することによって、式ＸＩＩＩの化合物から調製可能である(参照例、Yamamoto, M., Hashigaki, K., Iwahashi, H., Ninomiya, M., Yakugaku Zasshi 1978 98:1498, Ferrer, S., Naughton, D. P., Parveen, I., Threadgill, M. D. J. Chem. Soc. Perkin 1 2002 335、及びKozikowski, A. P., Reddy, E. R., Miller, C. P., J. Chem. Soc. Perkin 1 1990 195)。
【０１１０】
2015520204.tif 000028
【０１１１】
Ｒ１が水素、アルキル、ヘテロシクロアルキル又は置換ヘテロシクロアルキルであるスキーム６、式ＸＶの化合物は、テトラヒドロフランなどの適切な溶媒中で、冷却しながらリチウムジイソプロピルアミン及びクロロトリメチルシランで処理することによって、Ｒ１が水素、アルキル、ヘテロシクロアルキル又は置換ヘテロシクロアルキルである式ＩＩＩの化合物から調製可能である(参照例、Zimmerman, H. E.及びNesterov, E. E., J. Am. Chem. Soc. 2003 125:5422; Denmark, S. E., Dappen, M. S., Sear, N. L., Jacobs, R. T. J. Am. Chem. Soc. 1990 112:3466)。  
【０１１２】
Ｒ１が水素、アルキル、ヘテロシクロアルキル又は置換ヘテロシクロアルキルである式ＸＶＩＩの化合物は、塩化メチレンなどの適切な溶媒中で５-メチル-ニコチン酸及びクロロギ酸エチルから調製する、式ＸＶ及びＸＶＩの化合物から調製可能である(参照例、Wada, M., Nishihara, Y., Akiba, K. TetrahedronLett. 1985 26:3267, Akiba, K., Nishihara, Y., Wada, M., Tetrahedron Lett. 1983 24:5269;並びにComins, D. L及びBrown, J. D., Tetrahedron Lett. 1984 25:3297）。
【０１１３】
Ｒ１が水素、アルキル、ヘテロシクロアルキル又は置換ヘテロシクロアルキルである式ＸＶＩＩＩの化合物は、メタノールなどの適切な溶媒中でアンモニアと加熱することによって、式ＸＶＩＩの化合物から調製可能である(参照例、Yamamoto, M., Hashigaki, K., Iwahashi, H., Ninomiya, M., Yakugaku Zasshi 1978 98:1498, Ferrer, S., Naughton, D. P., Parveen, I., Threadgill, M. D. J. Chem. Soc. Perkin 1 2002 335、及びKozikowski, A. P., Reddy, E. R., Miller, C. P., J. Chem. Soc. Perkin 1 1990 195)。
【０１１４】
2015520204.tif 000029
スキーム７、式ＸＩＸの化合物は、アセトニトリルなどの適切な溶媒中で加熱しながらｔｅｒｔ-ブチル亜硝酸塩及び臭化銅（ＩＩ）を用いて、５-アミノ-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-カルボン酸エチルエステルから調製可能である(参照例、Gillespie, P.,Goodnow, R. A.,Zhang ,Q., 米国特許第２００６／０２２３８５２号、２００６）。
【０１１５】
Ｒ１が水素、アルキル、ヘテロシクロアルキル又は置換ヘテロシクロアルキルである式ＸＸの化合物は、ジオキサンなどの適切な溶媒中で、適切な触媒（好ましくはＰｄ２（ｄｂａ）３、炭酸セシウムなどの塩基）とキサントホスなどの試薬との間で金属触媒クロスカップリング反応させ、そして、油浴中又はマイクロ波により加熱することによって、Ｒ１が水素、アルキル、ヘテロシクロアルキル又は置換ヘテロシクロアルキルである式ＩＩＩの化合物,及び式ＸＩＸの化合物から調製可能である(参照例、Willis, M.C., Taylor, D.及びGillmore A.T., Org. Lett. 2004 6:4755-4757; Konno, F., Ishikawa, T., Kawahata, M.及びYamaguchi, K., J. Org. Chem. 2006 71:9818-9823、並びにTadd, A.C., Fielding, M.R.及びWillis, M.C., Chem. Commun. 2009 6744-6746)。
【０１１６】
Ｒ１が水素、アルキル、ヘテロシクロアルキル又は置換ヘテロシクロアルキルである式ＸＸＩの化合物は、メタノールなどの適切な溶媒中でアンモニアと加熱することにより、式ＸＸの化合物から調製可能である。
【０１１７】
2015520204.tif 000030
【０１１８】
Ｒ３が水素、ハロゲン、低級アルキル、低級シクロアルキル、ニトロ、又はカルボキシメチルであって、ｎ＝０もしくは１であるスキーム８、式ＸＸＩＩＩの化合物は、例えば塩化メチレンなどの適切な溶媒中で、酸、好ましくはトリフルオロ酢酸で処理することによって、式ＸＸＩＩの化合物から調製可能である。式ＸＸＩＩＩの化合物の塩は、標準的な化学的操作により対イオン交換によって調製可能である。
【０１１９】
Ｒ３が水素、ハロゲン、低級アルキル、低級シクロアルキル、ニトロ、又はカルボキシメチルで、Ｒ４が低級アルキルカルボニル、低級シクロアルキルカーボネート、ヘテロシクロアルキルカルボニル又は低級アルキルスルホニルであって、ｎ＝０もしくは１である式ＸＸＩＶの化合物は、標準的な化学的操作によって適切な塩基を用いた適切な溶媒中で、低級アルキルクロロホルメート、低級アルキル酸及び適切な縮合試薬（例えばＥＤＣもしくはＨＢＴＵ）、低級アルキルスルホニルクロリド、ヘテロシクロアルキルカルボニルクロリド又はヘテロシクロ酸及び適切な縮合試薬（例えばＥＣＤもしくはＨＢＴＵ）で処理することにより調製可能である。
【０１２０】
2015520204.tif 000031
【０１２１】
Ｒ３が水素、ハロゲン、低級アルキル、低級シクロアルキル、ニトロ、又はカルボキシメチルであるスキーム９、式ＸＸＶＩの化合物は、水素圧力下で適切な溶媒中で微量の酸とともに、触媒、好ましくはＰｄ（ＯＨ）２を用いた標準的な金属触媒水素化によって式ＸＸＶの化合物から調製可能である(参照例、Suenaga, K., Hoshino, H., Yoshii, T, Mori, K., Sone, H., Bessho, Y., Sakakura, A., Hayakawa, I., Ymamda, K., Kigoshi, H., Tetrahedron 2006 62:7687)。
【０１２２】
2015520204.tif 000032
【０１２３】
Ｒ１が水素、アルキル、ヘテロシクロアルキル又は置換ヘテロシクロアルキルであるスキーム１０、式ＸＸＶＩＩＩの化合物は、例えばエタノールや水のような適切な溶媒中で式ＸＸＶＩＩの化合物を塩化アンモニウム及び鉄で処理し、加熱することによって調製可能である(参照例、Yah, S., Appleby, T., Gunic, E., Shim, J. H., Tasu, T., Kim, H., Rong, F., Chen, H., Hamatake, R., Wu, J. Z., Hong, Z, Yao, N., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2007 17:28)。
【０１２４】
2015520204.tif 000033
【０１２５】
Ｒ１が水素、アルキル、ヘテロシクロアルキル又は置換ヘテロシクロアルキルであるスキーム１１、式ＸＸＸの化合物は、(Liu, R., Arrington, M. H., Hopper, A., Tehim, A.,  国際公開第２００６／０７１９８８号）にあるように化合物ＸＸＩＸを処理することによって調製可能である。
【０１２６】
Ｒ１が水素、アルキル、ヘテロシクロアルキル又は置換ヘテロシクロアルキルである式ＸＸＸＩの化合物は、トリエチルアミンなどの適切な塩基を用い、Ｎ-メチルピロリジノンなどの適切な溶媒中で、化合物ＸＸＸをトリフルオロ酢酸無水物で処理することによって調製可能である(参照例、Yen, C-F, Huang, C-P, Hu, C-K, Chou, M-C, King, C-H. R., 米国特許出願公開第２００８／０２４２８６１号)。
【０１２７】
Ｒ１が水素、アルキル、ヘテロシクロアルキル又は置換ヘテロシクロアルキルである式ＸＸＸＩＩの化合物は、テトラヒドロフランなどの適切な溶媒中で、化合物ＸＸＩＸを臭化メチルマグネシウムで処理することによって調製可能である(参照例、Galaud, F. 及びLubell, W. D., Peptide Science 2005 80:665、並びにMachacek, M. R., Haidle, A., Zabierek, A. A., Konrad, K. M., Altman, M. D., 国際公開第２０１０／０１１３７５号)。 
【０１２８】
下記の化合物の調製法及び実施例は、当業者が本発明をより明確に理解し、実施可能にするために提供されている。それらは、本発明の範囲を限定するものとみなしてはならず、単にその例示及び代表例とみなさなけばならない。
【０１２９】
合成反応スキームの出発物質及び中間体は、望むならば、従来の技術（濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなどを含むがそれらに限定されない）を用いて単離および精製できる。そのような物質は、物理定数及びスペクトルデータを含む従来の手段を用いて特徴づけることができる。
【０１３０】
特に断らない限り、本明細書に記載される反応は通常、不活性雰囲気下で、大気圧における反応温度が約-７８℃から約１５０℃、しばしば約０℃から約１２５℃の範囲で行われ、更に頻繁に且つ好都合には、室温（又は常温）程度、例えば約２０℃で行われる。
【０１３１】
分取逆相高圧液体クロマトグラフィー（ＲＰ  ＨＰＬＣ）を、次のシステムのいずれかを使用して実施した：（Ａ）Ｗａｔｅｒｓ  Ｄｅｌｔａプレップ４０００  ポンプ／コントローラー、２１５ｎｍに設定した４８６検出器、及びＬＫＢ  Ｕｌｔｒｏｒａｃフラクションコレクター；又は、（Ｂ）１５０ＥＸ単一四重極質量分析計、Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣシステム、ＬＥＡＰ 自動注入装置、及びＧｉｌｓｏｎ フラクションコレクターを備えた、Ｓｃｉｅｘ  ＬＣ／ＭＳシステム。試料をアセトニトリル／２０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液又はアセトニトリル水溶液／水／ＴＦＡの混合液に溶解し、Ｐｕｒｓｕｉｔ  Ｃ-１８  ２０×１００ｍｍカラムに通し、１０％-９０％Ｂの直線的勾配で２０ｍＬ／分で溶離した。ここで、（Ａ）：２０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液（ｐＨ７．０）及び（Ｂ）：アセトニトリル、又は（Ａ）：０．０５％ＴＦＡを含む水及び（Ｂ）：０．０５％ＴＦＡを含むアセトニトリル。
【０１３２】
フラッシュクロマトグラフィーを、標準的なシリカゲルクロマトグラフィー、Ａｎａｌｏｇｉｘ  ＢＳＲポンプシステムを備えたプレパックドシリカカラム（ＡｎａｌｏｇｉｘもしくはＳｉｎｇｌｅ  Ｓｔｅｐ）、ＡｎａＬｏｇｉｘ  ＩｎｔｅｌｌｉＦｌａｓｈ自動システム、又はＴｅｌｅｄｙｎｅ-Ｉｓｃｏ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎシステムを用いて実施した。マイクロ波での加熱反応は、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ  ６０又はＣＥＭ  Ｅｘｐｌｏｒｅのマイクロ波で行われた。
【０１３３】
中間体Ａ
２-イソプロピル-テトラヒドロ-ピラン-４-オール
2015520204.tif 000034
【０１３４】
ブタ-３-エン-１-オール（１．０ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）及びイソブチルアルデヒド（２．００ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（６２ｍＬ）溶液を０℃に冷却した。トリフルオロ酢酸（２５ｍＬ）を窒素雰囲気下で徐々に加えた。反応混合液を室温に温め、１８時間撹拌した。得られた混合液を、水層が塩基性になるまで慎重に飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を真空中で濃縮し、残渣をメタノール（１００ｍＬ）中に取り上げた。反応混合液を炭酸カリウム（５ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）で処理し、３０分間撹拌した。得られた混合液を濾過し、真空中で濃縮した。残渣を水で希釈し、塩化メチレンで抽出した。混ぜ合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、粗油状物（１．３７ｇ、６８％）を得、更なる精製をせずにそれを用いた。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：４．０２（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．７，４．９，１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｔｔ，Ｊ＝１１．０，４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．３７（ｔｄ，Ｊ＝１２．１，１．９Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．２，６．１，１．９Ｈｚ，１Ｈ），１．９６（ｄｄｔ，Ｊ＝１２．１，４．４，２．１Ｈｚ，１Ｈ），１．８８（ｄｄｑ，Ｊ＝１２．３，４．４，２．１Ｈｚ，１Ｈ），１．７１（ｓｘｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．３８−１．５６（ｍ，１Ｈ），１．１９（ｑ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．９１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）
【０１３５】
以下の化合物は、同様の方法で上記の手順に従って合成された。
【０１３６】
中間体Ｂ
２-フェネチル-テトラヒドロ-ピラン-４-オール
2015520204.tif 000035
【０１３７】
ブタ-３-エン-１-オール及び３-フェニルプロパナールから、粗物質をカラムクロマトグラフィーで精製し、２-フェネチル-テトラヒドロ-ピラン-４-オールを褐色油状物（16.4g、69％)として得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．１５−７．３３（ｍ，５Ｈ），４．０６（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．８，４．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６７−３．８３（ｍ，１Ｈ），３．３９（ｔｄ，Ｊ＝１２．２，２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．２６（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１２．８，６．４，４．２，１．９Ｈｚ，１Ｈ），２．５８−２．８７（ｍ，２Ｈ），１．８１−２．０２（ｍ，３Ｈ），１．６２−１．８１（ｍ，１Ｈ），１．１０−１．３５（ｍ，２Ｈ）
【０１３８】
中間体Ｃ
２-ｓｅｃ-ブチル-テトラヒドロ-ピラン-４-オール
2015520204.tif 000036
【０１３９】
ブタ-３-エン-１-オール及び２-メチル-ブチルアルデヒドから、粗物質をカラムクロマトグラフィーで精製し、２-ｓｅｃ-ブチル-テトラヒドロ-ピラン-４-オールを褐色の固体（１７．１ｇ、９４％）として得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：３．９６−４．０７（ｍ，５Ｈ），４．０６（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．８，４．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７０−３．８４（ｍ，１Ｈ），３．３７（ｔｄ，Ｊ＝１２．１，１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．０５（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１２．８，３．１７，４．２，１．９Ｈｚ，１Ｈ），１．８１−１．９９（ｍ，２Ｈ），１．４３−１．６４（ｍ，３Ｈ），１．０９−１．３３（ｍ，１Ｈ），０．８４−０．９５（ｍ，２Ｈ）
【０１４０】
中間体Ｄ
２-シクロペンチル-テトラヒドロ-ピラン-４-オール
2015520204.tif 000037
【０１４１】
ブタ-３-エン-１-オール（５．９５ｇ、８２．５ｍｍｏｌ）及びシクロペンタンカルボアルデヒド（１６．２ｇ、１６５ｍｍｏｌｌ）の塩化メチレン（２００ｍＬ）溶液を０℃に冷却した。トリフルオロ酢酸（８０ｍＬ）を窒素雰囲気下で徐々に加えた。反応混合液を室温に温め、１８時間撹拌した。得られた混合液を真空で濃縮し、トルエンと共沸させて残留トリフルオロ酢酸を完全に除去した。残渣をメタノール（２００ｍＬ）に溶解し、炭酸ナトリウム（７０．０ｇ、６６０ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合液を１．５時間撹拌した。得られた混合液を濾過し、真空中で濃縮した。残渣を水で希釈し、塩化メチレンで抽出した。混ぜ合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、粗油状物（14.7ｇ、quant.）を得、更なる精製をせずにそれを用いた。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：４．０２（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．７，４．９，１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６９−３．８３（ｍ，１Ｈ），３．３８（ｔｄ，Ｊ＝１２．１，２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．０３（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．０，７．６，１．７Ｈｚ，１Ｈ），２．０１（ｄｄｔ，Ｊ＝１２．２，４．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），１．７７−１．９３（ｍ，３Ｈ），１．３２−１．７２（ｍ，８Ｈ），１．１２−１．２８（ｍ，１Ｈ）
【０１４２】
以下の化合物は、同様の方法で上記の手順に従って合成された。 
中間体Ｅ
２-ｔｅｒｔ-ブチル-テトラヒドロ-ピラン-４-オール
2015520204.tif 000038
【０１４３】
ブタ-３-エン-１-オール及び２,２-ジメチル-プロピオンアルデヒドから、粗物質をカラムクロマトグラフィーで精製し（ＳｉＯ２、０％-５０％酢酸エチル／ヘプタン）、２-ｔｅｒｔ-ブチル-テトラヒドロ-ピラン-４-オールを緩徐に形成される固体（６．６５ｇ、７６％）として得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：４．０４（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．７，４．９，１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｔｔ，Ｊ＝１０．９，４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３５（ｔｄ，Ｊ＝１２．１，１．９Ｈｚ，１Ｈ），２．８７（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，１．９Ｈｚ，１Ｈ），１．９６（ｄｄｔ，Ｊ＝１２．１，４．３，２．０Ｈｚ，１Ｈ），１．８７（ｄｄｑ，Ｊ＝１２．５，４．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），１．３７−１．５４（ｍ，１Ｈ），１．２０（ｑ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），０．９１（ｓ，１０Ｈ）．
【０１４４】
中間体Ｆ
２-（１-メチル-シクロヘキシル）-テトラヒドロ-ピラン-４-オール
2015520204.tif 000039
【０１４５】
ブタ-３-エン-１-オール及び１-メチル-シクロヘキサンカルボアルデヒドから、粗物質をカラムクロマトグラフィーで精製し、２-（１-メチル-シクロヘキシル）-テトラヒドロ-ピラン-４-オールを淡黄色の油状物（４．３４ｇ、８０％）として得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：４．０３（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．７，４．９，１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｔｔ，Ｊ＝１０．９，４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３３（ｔｄ，Ｊ＝１２．１，２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．９５（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，１．５Ｈｚ，１Ｈ），１．７８−２．００（ｍ，３Ｈ），１．２３−１．５１（ｍ，１１Ｈ），０．８８（ｓ，３Ｈ）
【０１４６】
中間体Ｇ
ｒａｃ-６-オキサ-スピロ［４.５］デカン-９-オール
2015520204.tif 000040
【０１４７】
ブタ-３-エン-１-オール及びシクロペンタノンから、６-オキサ-スピロ［４.５］デカン-９-オールを褐色の粗油状物（３．４６ｇ、１９％）として得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：３．７１−３．９７（ｍ，２Ｈ），３．５４（ｔｄ，Ｊ＝１２．０，２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．１０−２．２２（ｍ，２Ｈ），１．９３−２．００（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．９３（ｍ，４Ｈ），１．６６−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．４９−１．６６（ｍ，２Ｈ）
【０１４８】
中間体Ｈ
２-（２-ベンジルオキシ-１,１-ジメチル-エチル）-テトラヒドロ-ピラン-４-オール
2015520204.tif 000041
【０１４９】
ブタ-３-エン-１-オール及び３-ベンジルオキシ-２,２-ジメチル-プロピオンアルデヒドから、粗物質をカラムクロマトグラフィーで精製し（ＳｉＯ２、０％-４０％酢酸エチル／ヘプタン）、２-（２-ベンジルオキシ-１,１-ジメチル-エチル）-テトラヒドロ-ピラン-４-オールを黄色の粘性油状物（３．７６ｇ、６８％）として得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．２８−７．４５（ｍ，５Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），４．００（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．６，４．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６８−３．８６（ｍ，１Ｈ），３．３４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），３．３５（ｔｄ，Ｊ＝１２．２，２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．１９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），３．２３（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，１．５Ｈｚ，１Ｈ），１．８１−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．３７−１．５４（ｍ，１Ｈ），１．１４−１．３２（ｍ，２Ｈ），０．９３（ｓ，３Ｈ），０．９１（ｓ，３Ｈ）
【０１５０】
中間体Ｉ
４-（４-ヒドロキシ-テトラヒドロ-ピラン-２-イル）-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル
2015520204.tif 000042
【０１５１】
ブタ-３-エン-１-オール（１．６０ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）及び４-ホルミルピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル（９．４６ｇ、４４．４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５００ｍＬ）溶液を０℃まで冷却した。トリフルオロ酢酸（２００ｍＬ）を窒素雰囲気下で徐々に加えた。反応混合液を室温に温め、１８時間撹拌した。得られた混合液を真空中で濃縮した。粗物質を塩化メチレン（２００ｍＬ）に溶解し、ジ炭酸ジ-ｔｅｒｔ-ブチル（１０ｇ、４５．８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４６．４ｍｌ、３３３ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合液を一晩室温で撹拌し、続いて真空中で濃縮した。粗物質をメタノール（５００ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（３１２ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合液を３時間室温で攪拌した。得られた混合液を水（２５０ｍＬ）で希釈し、塩化メチレンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し（ＳｉＯ２、１０％-８０％酢酸エチル／ヘキサン）、４-（４-ヒドロキシ-テトラヒドロ-ピラン-２-イル）-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルを無色の油状物（５．００ｇ、７９％）として得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：４．０７−４．２１（ｍ，２Ｈ），４．０２（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．７，４．９，１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｔｔ，Ｊ＝１１．０，４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．３６（ｔｄ，Ｊ＝１２．２，２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．０３（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．１，６．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ），２．６６（ｔｄｄ，Ｊ＝１３．２，４．５，３．０Ｈｚ，２Ｈ），１．７７−２．０３（ｍ，３Ｈ），１．４８−１．６８（ｍ，３Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．０９−１．３１（ｍ，３Ｈ）
【０１５２】
以下の化合物は、同様の方法で上記の手順に従って合成された。
中間体Ｊ
３-（４-ヒドロキシ-テトラヒドロ-ピラン-２-イル）-ピロリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル
2015520204.tif 000043
【０１５３】
３-ホルミル-ピロリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルから、３-（４-ヒドロキシ-テトラヒドロ-ピラン-２-イル）-ピロリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルを油状物（２．３８ｇ、６３％）として得た。
【０１５４】
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：３．９５−４．０７（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．８４（ｍ，１Ｈ），２．９３−３．６２（ｍ，７Ｈ），２．１３−２．３０（ｍ，２Ｈ），１．５１−１．９５（ｍ，５Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）
【０１５５】
中間体Ｋ
ｒａｃ-２-イソプロピル-テトラヒドロ-ピラン-４-オン
2015520204.tif 000044
【０１５６】
２-イソプロピル-テトラヒドロ-ピラン-４-オール（１４．９ｇ、１０３ｍｍｏｌ）、シリカゲル（６０ｍＬ）及びＰＣＣ（２８．９ｇ、１３４ｍｍｏｌ）の溶液を室温で一晩攪拌した。得られた暗色混合液をシリカのパッドを通して濾過し、更に真空中で濃縮し、２-イソプロピル-テトラヒドロ-ピラン-４-オンを黄色の油状物（１２．２４ｇ、８３％）として得た。この物質を更に精製することなく次の工程に用いた。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：４．３１（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．４，７．５，１．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｔｄ，Ｊ＝１１．９，３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３０（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．１，６．０，２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．５９（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．６，１２．５，７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．３２−２．４６（ｍ，２Ｈ），２．２５−２．３６（ｍ，１Ｈ），１．８１（ｄｑ，Ｊ＝１３．３，６．７Ｈｚ，１Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）
【０１５７】
以下の化合物は、同様の方法で上記の手順に従って合成された。
中間体Ｌ
ｒａｃ-２-フェネチル-テトラヒドロ-ピラン-４-オン
2015520204.tif 000045
【０１５８】
２-フェネチル-テトラヒドロ-ピラン-４-オールから、２-フェネチル-テトラヒドロ-ピラン-４-オンを淡緑色の油状物（９．１５ｇ、５７％）として得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．１６−７．３４（ｍ，５Ｈ），４．３３（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．５，７．４，１．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｔｄ，Ｊ＝１１．９，３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５２−３．６０（ｍ，１Ｈ），２．５２−２．９１（ｍ，３Ｈ），２．２３−２．５１（ｍ，３Ｈ），１．９９（ｄｔｄ，Ｊ＝１４．０，８．６，５．５Ｈｚ，１Ｈ），１．８０（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１３．９，９．５，７．２，４．２Ｈｚ，１Ｈ）
【０１５９】
中間体Ｍ
２-ｓｅｃ-ブチル-テトラヒドロ-ピラン-４-オン
2015520204.tif 000046
【０１６０】
２-ｓｅｃ-ブチル-テトラヒドロ-ピラン-４-オールから、２-ｓｅｃ-ブチル-テトラヒドロ-ピラン-４オンを黄色の油状物（５．３１ｇ、８８％）として得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：４．２９（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｔｔ，Ｊ＝１１．９，２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３３−３．５０（ｍ，１Ｈ），２．４９−２．６９（ｍ，１Ｈ），２．２２−２．４６（ｍ，３Ｈ），１．４１−１．７６（ｍ，３Ｈ），１．０９−１．２４（ｍ，１Ｈ），０．８７−０．９８（ｍ，７Ｈ）
【０１６１】
中間体Ｎ
ｒａｃ-２-（１-メチル-シクロヘキシル）-テトラヒドロ-ピラン-４-オン
2015520204.tif 000047
【０１６２】
２-（１-メチル-シクロヘキシル）-テトラヒドロ-ピラン-４-オールから、２-（１-メチル-シクロヘキシル）-テトラヒドロ-ピラン-４-オンを褐色の油状物（２．５０ｇ、７２％）として得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：４．３１（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．４，７．６，０．９Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．５，１１．３，２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．７，５．３Ｈｚ，１Ｈ），２．５８（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．６，１２．６，７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．２７−２．３９（ｍ，３Ｈ），１．２６−１．６４（ｍ，１２Ｈ），０．９２（ｓ，３Ｈ）
【０１６３】
中間体Ｏ
ｒａｃ-２-ｔｅｒｔ-ブチル-テトラヒドロ-ピラン-４-オン
2015520204.tif 000048
【０１６４】
２-ｔｅｒｔ-ブチル-テトラヒドロ-ピラン-４-オールから、２-ｔｅｒｔ-ブチル-テトラヒドロ-ピラン-４-オンを淡褐色の油状物（５．２１ｇ、７３％）として得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：４．３２（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．４，７．６，０．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．５，１１．５，２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１９（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，３．０Ｈｚ，１Ｈ），２．４９−２．６６（ｍ，１Ｈ），２．２３−２．４６（ｍ，３Ｈ），０．９４（ｓ，９Ｈ）
【０１６５】
中間体Ｐ
６-オキサ-スピロ［４.５］デカン-９-オン
2015520204.tif 000049
【０１６６】
６-オキサ-スピロ［４.５］デカン-９-オ-ルから、粗物質をカラムクロマトグラフィーで精製し（ＳｉＯ２、０％-４０％酢酸エチル／ヘプタン）、６-オキサ-スピロ［４.５］デカン-９-オンを無色の油状物（１．７５ｇ、５１％）として得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ６）：３．８３（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．４０（ｓ，２Ｈ），２．３３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．７１−１．８３（ｍ，２Ｈ），１．４７−１．７１（ｍ，４Ｈ），１．３３−１．４７（ｍ，２Ｈ）
【０１６７】
中間体Ｑ
ｒａｃ-２-（２-ベンジルオキシ-１,１-ジメチル-エチル）-テトラヒドロ-ピラン-４-オン
2015520204.tif 000050
【０１６８】
３-ベンジルオキシ-２,２-ジメチル-プロパン-１-オールから、３-ベンジルオキシ-２,２-ジメチル-プロピオンアルデヒドを淡黄色の油状物（１７．２５ｇ、７３％）として得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：９．５８（ｓ，１Ｈ），７．２８−７．４０（ｍ，５Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），３．４６（ｓ，２Ｈ），１．１０（ｓ，６Ｈ）
【０１６９】
２,２-ジメチル-プロパン-１,３-ジオール（２５．８５ｇ、２４８ｍｍｏｌ）のジオキサン（４００ｍＬ）溶液を０℃まで冷却した。カリウムｔｅｒｔ-ブトキシド（３０ｇ、２６７ｍｍｏｌ）を冷却溶液に少しずつ加えた。得られた混合液を１時間室温で撹拌した。（ブロモメチル）ベンゼン（２９．５ｍＬ、２４８ｍｍｏｌ）を添加漏斗を介して滴下した。この混合液を９０℃に加熱し、４時間撹拌した。得られた混合液を真空中で濃縮した。得られた残渣を水（２００ｍＬ）と酢酸エチル（２００ｍＬ）との間で分配し、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機物を混ぜ合わせ、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５％-６０％酢酸エチル／ヘプタン）により精製し、３-ベンジルオキシ-２,２-ジメチル-プロパン-１-オールを黄色の油状物（２４．８４ｇ、５１％）として得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．２８−７．４２（ｍ，５Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），３．４７（ｓ，２Ｈ），３．３４（ｓ，２Ｈ），０．９４（ｓ，６Ｈ）．ＭＳ：Ｃ１２Ｈ１８Ｏ２［（Ｍ＋Ｈ）＋］に対する計算値１９５．３、実測値１９５。
【０１７０】
２-（２-ベンジルオキシ-１,１-ジメチル-エチル）-テトラヒドロ-ピラン-４-オールから、粗物質をカラムクロマトグラフィーで精製し（ＳｉＯ２、０％-４０％酢酸エチル／ヘプタン）、２-（２-ベンジルオキシ-１,１-ジメチル-エチル）-テトラヒドロ-ピラン-４-オンを無色の油状物（３．５４ｇ、９４％）として得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．２７−７．４０（ｍ，５Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，２Ｈ），４．２７（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５０−３．６６（ｍ，２Ｈ），３．３５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．２２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），２．５６（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．５，１２．５，７．７Ｈｚ，１Ｈ），２．３４−２．４２（ｍ，２Ｈ），２．２５−２．３４（ｍ，１Ｈ），０．９８（ｓ，３Ｈ），０．９２（ｓ，３Ｈ）
【０１７１】
中間体Ｒ
ｒａｃ-４-（４-オキソ-テトラヒドロ-ピラン-２-イル）-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル
2015520204.tif 000051
【０１７２】
４-（４-ヒドロキシ-テトラヒドロ-ピラン-２-イル）-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルから、４-（４-オキソ-テトラヒドロ-ピラン-２-イル）-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルを淡黄色の固体（３．８０ｇ、７０％）として得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：４．３０（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），３．５６−３．６８（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．０，６．３，２．６Ｈｚ，１Ｈ），２．４９−２．７７（ｍ，３Ｈ），２．２２−２．４８（ｍ，３Ｈ），１．８８（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），１．５５−１．６９（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．１１−１．３３（ｍ，２Ｈ）
【０１７３】
中間体Ｓ
３-（４-オキソ-テトラヒドロ-ピラン-２-イル）-ピロリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル
2015520204.tif 000052
【０１７４】
３-（４-ヒドロキシ-テトラヒドロ-ピラン-２-イル）-ピロリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルから、３-（４-オキソ-テトラヒドロ-ピラン-２-イル）-ピロリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルを粘性油状物（１．９０ｇ、７６％）として得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：４．１８−４．３８（ｍ，１Ｈ），３．５６−３．７５（ｍ，２Ｈ），３．３７−３．５６（ｍ，２Ｈ），３．２８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９４−３．１１（ｍ，１Ｈ），２．５３−２．７１（ｍ，１Ｈ），２．４１−２．５３（ｍ，１Ｈ），２．２３−２．４１（ｍ，３Ｈ），１．７１−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．５４−１．６９（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）
【０１７５】
中間体Ｔ
ｒａｃ-４-（９-オキソ-１,４,９,１０-テトラヒドロ-２Ｈ-３-オキサ-１０-アザ-フェナントレン-２-イル）-ピペリジニウム;塩化物
2015520204.tif 000053
【０１７６】
１０ｍＬのナシ型フラスコで、４-（６-オキソ-３,４,５,６-テトラヒドロ-１Ｈ-ピラノ［４,３-ｃ］イソキノリン-３-イル）ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル（２１０ｍｇ、５４６μｍｏｌ、当量：１．００）を、トリフルオロ酢酸（３．７ｇ、２．５ｍＬ、３２．４ｍｍｏｌ、当量：５９．４）及びジクロロメタン（２．５ｍＬ）と混ぜ合わせ、淡褐色の溶液を得た。その混合液を２０分間攪拌し、蒸発させた。残渣をＣＨ３ＣＮから２回、０．５Ｎ  ＨＣｌを５滴含むＣＨ３ＣＮから２回、及びＣＨ３ＣＮから１回再蒸発させ、４-（９-オキソ-１,４,９,１０-テトラヒドロ-２Ｈ-３-オキサ-１０-アザ-フェナントレン-２-イル）-塩化ピペリジウム２９０ｍｇを褐色の粘着性固体として得た。ＭＳ：Ｃ１７Ｈ２０Ｎ２Ｏ２［（Ｍ＋Ｈ）＋］に対する計算値２８５．４、実測値２８５．３。
【０１７７】
中間体Ｕ
５-ブロモ-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-カルボン酸エチルエステル
2015520204.tif 000054
【０１７８】
５-アミノ-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-カルボン酸エチルエステル（５．０ｇ、２９．６ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（２０ｍＬ）中の亜硝酸ｔｅｒｔ-ブチル（４．５７ｇ、４４．３ｍｍｏｌ）と臭化銅（ＩＩ）（７．９２ｇ、３５．５ｍｍｏｌ）との混合液に少しずつ添加した。その混合液を２時間、６０℃まで加熱した。得られた混合液を６ＭのＨＣｌ（２００ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタン（３×２５０ｍＬ）で抽出した。混ぜ合わせた有機物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィーで精製し（ＳｉＯ２、０％-５０％酢酸エチル／ヘキサン）、５-ブロモ-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-カルボン酸エチルエステルをオフホワイトの固体（４．７ｇ、６８％）として得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．９３（ｓ，１Ｈ），４．３２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）
【０１７９】
実施例１
ｒａｃ-２-イソプロピル-１,２,４,１０-テトラヒドロ-３-オキサ-１０-アザ-フェナントレン-９-オン（Ｉ−２）
２-イソプロピル-１,２,４,１０-テトラヒドロ-３-オキサ-１０-アザ-フェナントレン-９-オンを実施例７の手順に従って合成した。２-ブロモ-安息香酸メチルエステル及び２-イソプロピル-テトラヒドロ-ピラン-４-オンから、２-イソプロピル-１,２,４,１０-テトラヒドロ-３-オキサ-１０-アザ-フェナントレン-９-オンをオフホワイトの固体（２５ｍｇ、４％）として得た。１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＨ-ｄ４）：８．３２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６９−７．７８（ｍ，１Ｈ），７．４１−７．５７（ｍ，２Ｈ），５．０２（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．４，５．３，２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．３９−３．５０（ｍ，１Ｈ），２．５５−２．６３（ｍ，２Ｈ），１．８４（ｄｑｄ，Ｊ＝１３．６，６．７，３．２Ｈｚ，１Ｈ），１．０９（ｄｄ，Ｊ＝６．８，３．０Ｈｚ，３Ｈ），１．０３（ｄｄ，Ｊ＝６．８，３．０Ｈｚ，４Ｈ）．ＭＳ：Ｃ１５Ｈ１７ＮＯ２［（Ｍ＋Ｈ）＋］に対する計算値２４４．３、実測値２４４。
【０１８０】
１０-フルオロ-３-イソプロピル-１  ３  ４  ５-テトラヒドロピラノ［４ ３-ｃ］イソキノリン-６-オン（Ｉ-６９）及び１０-クロロ-３-イソプロピル-１  ３  ４  ５-テトラヒドロピラノ［４ ３-ｃ］イソキノリン-６-オン（Ｉ-７０）を同様に調製した。ただし、２-ブロモ-安息香酸メチルエステルは２-ブロモ-３-フルオロ-安息香酸メチル及び２-ブロモ-３-クロロ-安息香酸メチルでそれぞれ置き換えた。Ｉ-６９及びＩ-７０で観察された親イオンはそれぞれ、ｍ／ｅ＝２６２．１５及びｍ／ｅ＝２７８．０であった。
【０１８１】
実施例２
１,２,４,１０-テトラヒドロ-３-オキサ-１０-アザ-フェナントレン-９-オン（Ｉ−３）
１,２,４,１０-テトラヒドロ-３-オキサ-１０-アザ-フェナントレン-９-オンを、実施例７の手順に従って合成した。テトラヒドロ-ピラン-４-オン及び２-ブロモ-安息香酸メチルエステルから、１,２,４,１０-テトラヒドロ-３-オキサ-１０-アザ-フェナントレン-９-オンをオフホワイトの粉末（３４ｍｇ、２％）として得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ６）：１１．２５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），２．５７（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）．ＭＳ：Ｃ１２Ｈ１１ＮＯ２［（Ｍ＋Ｈ）＋］に対する計算値２０２．２、実測値２０２．１。
【０１８２】
実施例３
ｒａｃ-２-イソプロピル-１,２,４,１０-テトラヒドロ-３-オキサ-５,１０-ジアザ-フェナントレン-９-オン（Ｉ−４）
２-イソプロピル-１,２,４,１０-テトラヒドロ-３-オキサ-５,１０-ジアザ-フェナントレン-９-オンを実施例７の手順に従って合成した。２-イソプロピル-テトラヒドロ-ピラン-４-オン及び２-ブロモ-ニコチン酸メチルエステルから、２-イソプロピル-１,２,４,１０-テトラヒドロ-３-オキサ-５,１０-ジアザ-フェナントレン-９-オンをオフホワイトの固体（１２６ｍｇ、２４％）として得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ６）：１１．４８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．８６（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝７．９，４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｄｔ，Ｊ＝１４．９，２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４１（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），１．７８（ｄｑ，Ｊ＝１３．４，６．６Ｈｚ，１Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ：Ｃ１４Ｈ１６Ｎ２Ｏ２［（Ｍ＋Ｈ）＋］に対する計算値２４４．３、実測値２４５。
【０１８３】
実施例４
ｒａｃ-７-イソプロピル-５,６,７,９-テトラヒドロ-８-オキサ-３-チア-５-アザ-シクロペンタ［ａ］ナフタレン-４-オン（Ｉ−５）
７-イソプロピル-５,６,７,９-テトラヒドロ-８-オキサ-３-チア-５-アザ-シクロペンタ［ａ］ナフタレン-４-オンを実施例７の手順に従って合成した。２-イソプロピル-テトラヒドロ-ピラン-４-オン及び３-ブロモ-チオフェン-２-カルボン酸メチルエステルから、７-イソプロピル-５,６,７,９-テトラヒドロ-８-オキサ-３-チア-５-アザ-シクロペンタ［ａ］ナフタレン-４-オンをオフホワイトの固体（２４７ｍｇ、２４％）として得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ６）：１１．４２（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．８３（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．３７（ｄｄｄ，Ｊ＝９．１，６．４，４．９Ｈｚ，１Ｈ），１．７６（ｄｑ，Ｊ＝１３．４，６．７Ｈｚ，１Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．９２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ：Ｃ１３Ｈ１５ＮＯ２Ｓ［（Ｍ＋Ｈ）＋］に対する計算値２５０．３、実測値２５０。
【０１８４】
実施例５
ｒａｃ-７-クロロ-２-イソプロピル-1,２,４,１０-テトラヒドロ-３-オキサ-１０-アザ-フェナントレン-９-オン（Ｉ−６）
７-クロロ-２-イソプロピル-１,２,４,１０-テトラヒドロ-３-オキサ-１０-アザ-フェナントレン-９-オンを実施例７の手順に従って合成した。２-イソプロピル-テトラヒドロ-ピラン-４-オン及び２-ブロモ-５-クロロ-安息香酸メチルエステルから、７-クロロ-２-イソプロピル-1,２,４,１０-テトラヒドロ-３-オキサ-１０-アザ-フェナントレン-９-オンを白色の固体（１５１ｍｇ、５３％）として得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ６）：１１．４１（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３７（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），１．６８−１．８３（ｍ，１Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，４Ｈ），０．９２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ：Ｃ１５Ｈ１６ＣｌＮＯ２［（Ｍ＋Ｈ）＋］に対する計算値２７８．７、実測値２７８。
【０１８５】
実施例６
ｒａｃ-２-シクロペンチル-１,２,４,１０-テトラヒドロ-３-オキサ-１０-アザ-フェナントレン-９-オン（Ｉ−７）
２-シクロペンチル-1,２,４,１０-テトラヒドロ-３-オキサ-１０-アザ-フェナントレン-９-オンを実施例７の手順に従って合成した。２-イソプロピル-テトラヒドロ-ピラン-４-オン及び２-ブロモ-安息香酸メチルエステルから、２-シクロペンチル-１,２,４,１０-テトラヒドロ-３-オキサ-１０-アザ-フェナントレン-９-オンを白色固体（１８０ｍｇ、３８％）として得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ６）：１１．２０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５９−７．７８（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．８８（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３７−３．５２（ｍ，１Ｈ），２．３２−２．６１（ｍ，２Ｈ），１．９９（ｓｘｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），１．７３−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．３８−１．７１（ｍ，６Ｈ），１．１５−１．３５（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ：Ｃ１７Ｈ１９ＮＯ２［（Ｍ＋Ｈ）＋］に対する計算値２７０．４、実測値２７０。
【０１８６】
実施例７
ｒａｃ-２-ｔｅｒｔ-ブチル-１,２,４,１０-テトラヒドロ-３-オキサ-１０-アザ-フェナントレン-９-オン（Ｉ−８）
トルエン（２．０ｍＬ）中、２-ｔｅｒｔ-ブチルジヒドロ-２Ｈ-ピラン-４（３Ｈ）-オン（０．３ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）、キサントホス（２２．２ｍｇ、３８．４μｍｏｌ）及び２-ブロモ安息香酸メチル（３３０ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（８１３ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）、及びＰｄ２（ｄｂａ）３（１７．６ｍｇ、１９．２μｍｏｌ）の混合液をアルゴン雰囲気下に置き、１５時間９０℃で撹拌した。その反応混合液をシリカに予め吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０％-５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、粗油状物を得た（１３７ｍｇ）。その粗油状物をアンモニアメタノール溶液（７Ｍ、２ｍＬ）中に溶解した。この反応混合液をマイクロ波反応器中、１４０℃で１時間加熱した。沈殿物を濾過し、真空中で乾燥させ、２-ｔｅｒｔ-ブチル-１,２,４,１０-テトラヒドロ-３-オキサ-１０-アザ-フェナントレン-９-オンを白色固体（３４ｍｇ、７％）として得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ６）：１１．１９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６１−７．７７（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｄｔ，Ｊ＝１４．２，２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３０−３．３７（ｍ，１Ｈ），２．３６−２．５５（ｍ，２Ｈ），０．９４（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ：Ｃ１６Ｈ１９ＮＯ２［（Ｍ＋Ｈ）＋］に対する計算値２５８．４、実測値２５８．１。
【０１８７】
以下の化合物（実施例８）は、同様の方法で上記の手順に従って合成された。
実施例８
１’,５’-ジヒドロスピロ［シクロペンタン-１,３’-ピラノ［４,３-ｃ］イソキノリン］-６’（４’Ｈ）-オン（Ｉ−９）
１’,５’-ジヒドロスピロ［シクロペンタン-１,３’-ピラノ［４,３-Ｃ］イソキノリン］-６’（４’Ｈ）-オンを、実施例７の手順に従って合成した。６-オキサ-スピロ［４.５］デカン-９-オン及び２-ブロモ安息香酸メチルから、１’,５’-ジヒドロスピロ［シクロペンタン-1,３’-ピラノ［４,３-ｃ］イソキノリン］-６’（４’Ｈ）-オンをオフホワイトの針状結晶（１００ｍｇ、２０％）として得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ６）：１１．２１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５９−７．７９（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ），２．５７（ｓ，２Ｈ），１．７８−１．９１（ｍ，２Ｈ），１．５７−１．７６（ｍ，４Ｈ），１．４１−１．５５（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：Ｃ１６Ｈ１７ＮＯ２［（Ｍ＋Ｈ）＋］に対する計算値２５６．３、実測値２５６。
【０１８８】
実施例９
ｒａｃ-７-イソプロピル-５,６,７,９-テトラヒドロ-１,８-ジオキサ-５-アザ-シクロペンタ［ａ］ナフタレン-４-オン（Ｉ−１０）
７-イソプロピル-５,６,７,９-テトラヒドロ-１,８-ジオキサ-５-アザ-シクロペンタ［ａ］ナフタレン-４-オンを実施例７の手順に従って合成した。２-イソプロピル-テトラヒドロ-ピラン-４-オン及び２-ブロモ-フラン-３-カルボン酸メチルエステルから、粗物質をカラムクロマトグラフィーで精製し（ＳｉＯ２、０％−１００％酢酸エチル／ヘキサン）、７-イソプロピル-５,６,７,９-テトラヒドロ-１,８-ジオキサ-５-アザ-シクロペンタ［ａ］ナフタレン-４-オンを淡黄色の固体（１５ｍｇ、３％）として得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．３８（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．８３（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｄｔ，Ｊ＝１４．３，２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４０（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．２，６．４，４．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４２−２．４８（ｍ，１Ｈ），１．７８（ｄｑ，Ｊ＝１３．５，６．７Ｈｚ，１Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ：Ｃ１３Ｈ１５ＮＯ３［（Ｍ＋Ｈ）＋］に対する計算値２３３．３、実測値２３４。
【０１８９】
実施例１０
（Ｓ）-２-シクロペンチル-１,２,４,１０-テトラヒドロ-３-オキサ-１０-アザ-フェナントレン-９-オン（Ｉ−１１）
ラセミ体２-シクロペンチル-１,２,４,１０-テトラヒドロ-３-オキサ-１０-アザ-フェナントレン-９-オンを、ＳＦＣ分離ＯＤカラムを用いてクロマトグラフィーし、２つの光学的に純粋な異性体を得た。最初のピークをプールし、蒸発させて（Ｓ）-２-シクロペンチル-１,２,４,１０-テトラヒドロ-３-オキサ-１０-アザ-フェナントレン-９-オンを得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ６）：１１．２０（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３９−３．５１（ｍ，１Ｈ），２．００（ｑ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），１．７２−１．８６（ｍ，１Ｈ），１．３６−１．７２（ｍ，６Ｈ），１．１７−１．３６（ｍ，１Ｈ）
【０１９０】
実施例１１
（Ｒ）-２-シクロペンチル-１,２,４,１０-テトラヒドロ-３-オキサ-１０-アザ-フェナントレン-９-オン（Ｉ−１２）
上記のＳＦＣ分離から、第２のピークをプールし、蒸発させ、（Ｒ）-２-シクロペンチル-１,２,４,１０-テトラヒドロ-３-オキサ-１０-アザ-フェナントレン-９-オンを得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．２０（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３７−３．５３（ｍ，１Ｈ），２．００（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），１．７１−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．３６−１．７１（ｍ，６Ｈ），１．１９−１．３６（ｍ，１Ｈ)
【０１９１】
実施例１２
ｒａｃ-２-フェネチル-１,２,４,１０-テトラヒドロ-３-オキサ-１０-アザ-フェナントレン-９-オン（Ｉ-１３）
２-フェネチル-１,２,４,１０-テトラヒドロ-３-オキサ-１０-アザ-フェナントレン-９-オンを実施例７の手順に従って合成した。２-フェネチル-テトラヒドロ-ピラン-４-オール及び２-ブロモ安息香酸メチルから、２-フェネチル-１,２,４,１０-テトラヒドロ-３-オキサ-１０-アザ-フェナントレン-９-オンを白色固体（９９ｍｇ、１６％）として得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ６）：１１．２４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．０４−７．３６（ｍ，５Ｈ），４．９２（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｄｔ，Ｊ＝１４．４，２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．５２−３．７５（ｍ，１Ｈ），２．６０−２．９２（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．９８（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：Ｃ２０Ｈ１９ＮＯ２［（Ｍ＋Ｈ）＋］に対する計算値３０６．４、実測値３０６。
【０１９２】
実施例１３
ｒａｃ-７-イソプロピル-５,７,８,９-テトラヒドロ-６-オキサ-３,９-ジアザ-フェナントレン-１０-オン（Ｉ−１４）
７-イソプロピル-５,７,８,９-テトラヒドロ-６-オキサ-３,９-ジアザ-フェナントレン-１０-オンを、実施例７の手順に従って合成した。２-イソプロピル-テトラヒドロ-ピラン-４-オン及び３-ブロモ-イソニコチン酸メチルエステルから、７-イソプロピル-５,７,８,９-テトラヒドロ-６-オキサ-３,９-ジアザ-フェナントレン-１０-オンを淡黄色の固体（２８ｍｇ、５％）として得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ６）：１１．４０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｄｔ，Ｊ＝１４．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．３９（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），１．７７（ｄｑ，Ｊ＝１３．６，６．８Ｈｚ，１Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ：Ｃ１４Ｈ１６Ｎ２Ｏ２［（Ｍ＋Ｈ）＋］に対する計算値２４５．３、実測値２４５。
【０１９３】
実施例１４
ｒａｃ-７-イソプロピル-５,７,８,９-テトラヒドロ-６-オキサ-２,９-ジアザ-フェナントレン-１０-オン（Ｉ−１５）
７-イソプロピル-５,７,８,９-テトラヒドロ-６-オキサ-２,９-ジアザ-フェナントレン-１０-オンを、実施例７の手順に従って合成した。２-イソプロピル-テトラヒドロ-ピラン-４-オン及び４-ブロモ-ニコチン酸メチルエステルから、７-イソプロピル-５,７,８,９-テトラヒドロ-６-オキサ-２,９-ジアザ-フェナントレン-１０-オンを灰色の固体（３ｍｇ、１％）として得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ６）：１１．４０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｄｔ，Ｊ＝１４．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．３９（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），１．７７（ｄｑ，Ｊ＝１３．６，６．８Ｈｚ，１Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ：Ｃ１４Ｈ１６Ｎ２Ｏ２［（Ｍ＋Ｈ）＋］に対する計算値２４５．３、実測値２４５。
【０１９４】
実施例１５
ｒａｃ-２-イソプロピル-６-ニトロ-１,２,４,１０-テトラヒドロ-３-オキサ-１０-アザ-フェナントレン-９-オン（Ｉ−１６）
２-イソプロピル-６-ニトロ-１,２,４,１０-テトラヒドロ-３-オキサ-１０-アザ-フェナントレン-９-オンを実施例７の手順に従って合成した。２-イソプロピル-テトラヒドロ-ピラン-４-オン及び２-ブロモ-４-ニトロ-安息香酸メチルエステルから、２-イソプロピル-６-ニトロ-１,２,４,１０-テトラヒドロ-３-オキサ-１０-アザ-フェナントレン-９-オンを黄色の固体（２８ｍｇ、２％）として得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ６）：１１．７３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．８９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３６−３．４７（ｍ，１Ｈ），１．７８（ｄｑ，Ｊ＝１３．２，６．７Ｈｚ，１Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ：Ｃ１５Ｈ１６Ｎ２Ｏ４［（Ｍ＋Ｈ）＋］に対する計算値２８９．３、実測値２８９。
【０１９５】
実施例１６
ｒａｃ-２-イソプロピル-５-メチル-１,２,４,１０-テトラヒドロ-３-オキサ-１０-アザ-フェナントレン-９-オン（Ｉ−１７）
２-イソプロピル-５-メチル-１,２,４,１０-テトラヒドロ-３-オキサ-１０-アザ-フェナントレン-９-オンを実施例７の手順に従って合成した。２-イソプロピル-テトラヒドロ-ピラン-４-オン及び２-ブロモ-３-メチル-安息香酸メチルエステルから、２-イソプロピル-５-メチル-１,２,４,１０-テトラヒドロ-３-オキサ-１０-アザ-フェナントレン-９-オンを無色の結晶性固体（７２ｍｇ、１３％）として得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ６）：１１．７３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．８９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３６−３．４７（ｍ，１Ｈ），１．７８（ｄｑ，Ｊ＝１３．２，６．７Ｈｚ，１Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ：Ｃ１６Ｈ１９ＮＯ２［（Ｍ＋Ｈ）＋］に対する計算値２５８．３、実測値２５８。
【０１９６】
実施例１７
２-ｓｅｃ-ブチル-１,２,４,１０-テトラヒドロ-３-オキサ-１０-アザ-フェナントレン-９-オン（Ｉ-１８）
２-ｓｅｃ-ブチル-１,２,４,１０-テトラヒドロ-３-オキサ-１０-アザ-フェナントレン-９-オンを実施例７の手順に従って合成した。２-ｓｅｃ-ブチル-テトラヒドロ-ピラン-４-オン及び２-ブロモ安息香酸メチルから、２-ｓｅｃ-ブチル-１,２,４,１０-テトラヒドロ-３-オキサ-１０-アザ-フェナントレン-９-オンを無色の針状結晶（５０ｍｇ、５％）として得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ６）：１１．２１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．１８（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４１−３．５６（ｍ，１Ｈ），１．４１−１．６９（ｍ，２Ｈ），１．１９（ｔｔ，Ｊ＝１４．５，７．６Ｈｚ，１Ｈ），０．８３−０．９８（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ：Ｃ１６Ｈ１９ＮＯ２［（Ｍ＋Ｈ）＋］に対する計算値２５８．３、実測値２５８。
【０１９７】
実施例１８
ｒａｃ-２-イソプロピル-９-オキソ-１,４,９,１０-テトラヒドロ-２Ｈ-３-オキサ-１０-アザ-フェナントレン-６-カルボン酸メチルエステル（Ｉ−１９）
２-イソプロピル-９-オキソ-１,４,９,１０-テトラヒドロ-２Ｈ-３-オキサ-１０-アザ-フェナントレン-６-カルボン酸メチルエステルを、実施例７の手順に従って合成した。２-イソプロピル-テトラヒドロ-ピラン-４-オン及び２-ブロモ-テレフタル酸ジメチルエステルから、２-イソプロピル-９-オキソ-１,４,９,１０-テトラヒドロ-２Ｈ-３-オキサ-１０-アザ-フェナントレン-６-カルボン酸メチルエステルを無色の針状結晶（２５ｍｇ、４％）として得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ６）：１１．４５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．３４−３．４５（ｍ，１Ｈ），１．７８（ｄｑ，Ｊ＝１３．５，６．７Ｈｚ，１Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，３Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ：Ｃ１７Ｈ１９ＮＯ４［（Ｍ＋Ｈ）＋］に対する計算値３０２．４、実測値３０２。
【０１９８】
実施例１９
ｒａｃ-２-（１-メチル-シクロヘキシル）-１,２,４,１０-テトラヒドロ-３-オキサ-１０-アザ-フェナントレン-９-オン（Ｉ−２０）
２-（１-メチル-シクロヘキシル）-１,２,４,１０-テトラヒドロ-３-オキサ-１０-アザ-フェナントレン-９-オンを実施例７の手順に従って合成した。２-（１-メチル-シクロヘキシル）-テトラヒドロ-ピラン-４-オン及び２-ブロモ-安息香酸メチルエステルから、２-（１-メチル-シクロヘキシル）-１,２,４,１０-テトラヒドロ-３-オキサ-１０-アザ-フェナントレン-９-オンを白色粉末（２１ｍｇ、３％）として得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ６）：１１．２０（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｔｄ，Ｊ＝７．８，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４４（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，３．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５７（ｄ，Ｊ＝１８．１Ｈｚ，１Ｈ），２．３７（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），１．３０−１．６０（ｍ，８Ｈ），１．０５−１．３０（ｍ，２Ｈ），０．９１（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ：Ｃ１９Ｈ２３ＮＯ２［（Ｍ＋Ｈ）＋］に対する計算値２９８．４、実測値２９８。
【０１９９】
実施例２０
ｒａｃ-４-（９-オキソ-１,４,９,１０-テトラヒドロ-２Ｈ-３-オキサ-１０-アザ-フェナントレン-２-イル）-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル（Ｉ−２１）
４-（９-オキソ-１,４,９,１０-テトラヒドロ-２Ｈ-３-オキサ-１０-アザ-フェナントレン-２-イル）-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルを実施例７の手順に従って合成した。４-（４-オキソ-テトラヒドロ-ピラン-２-イル）-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル及び２-ブロモ-安息香酸メチルエステルから、４-（９-オキソ-１,４,９,１０-テトラヒドロ-２Ｈ-３-オキサ-１０-アザ-フェナントレン-２-イル）-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルを淡黄色の固体（３５７ｍｇ、１１％）として得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ６）：１１．２４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．１８（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｔｄ，Ｊ＝８．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），３．３９−３．５２（ｍ，１Ｈ），２．６９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１．９０（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ），１．６４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ），１．０６−１．２６（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：Ｃ１８Ｈ２０Ｎ２Ｏ４［（Ｍ＋Ｈ）＋］に対する計算値３２９．４、実測値３２９．１。
【０２００】
実施例２１
ｒａｃ-２-ピペリジン-４-イル-１,２,４,１０-テトラヒドロ-３-オキサ-１０-アザ-フェナントレン-９-オン、トリフルオロ酢酸塩（Ｉ−２２）
４-（９-オキソ-１,４,９,１０-テトラヒドロ-２Ｈ-３-オキサ-１０-アザ-フェナントレン-２-イル）-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル（５０ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）溶液を１時間１４０℃で撹拌した。得られた混合液を真空中で濃縮し、２-ピペリジン-４-イル-１,２,４,１０-テトラヒドロ-３-オキサ-１０-アザ-フェナントレン-９-オン  トリフルオロ酢酸塩をオフホワイトの固体（４０ｍｇ、７７％）として得、それを更なる精製をせずに後続の反応に用いた。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ６）δ：１１．２９（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．９２（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４７−３．５９（ｍ，１Ｈ），３．３２（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ），２．８７（ｑ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），２．０３（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），１．６２−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．２９−１．６２（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：Ｃ１７Ｈ２０Ｎ２Ｏ２［（Ｍ＋Ｈ）＋］に対する計算値２８５．４、実測値２８５。
【０２０１】
実施例２２
ｒａｃ-２-イソプロピル-９-オキソ-１,４,９,１０-テトラヒドロ-２Ｈ-３-オキサ-１０-アザ-フェナントレン-６-カルボン酸アミド（Ｉ−２３）
２-イソプロピル-９-オキソ-１,４,９,１０-テトラヒドロ-２Ｈ-３-オキサ-１０-アザ-フェナントレン-６-カルボン酸アミドを、実施例７の手順に従って合成した。２-イソプロピル-テトラヒドロ-ピラン-４-オン及び２-ブロモ-テレフタル酸ジメチルエステルから、２-イソプロピル-９-オキソ-１,４,９,１０-テトラヒドロ-２Ｈ-３-オキサ-１０-アザ-フェナントレン-６-カルボン酸アミドを白色の固体（１２ｍｇ、１％）として得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ６）δ：１１．３４（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），４．９６（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３９（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．７８（ｄｑ，Ｊ＝１３．３，６．５Ｈｚ，１Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２０２】
実施例２３
ｒａｃ-６-アミノ-２-イソプロピル-１,２,４,１０-テトラヒドロ-３-オキサ-１０-アザ-フェナントレン-９-オン（Ｉ−２４）
エタノール（０．６２ｍＬ）及び水（０．２１ｍＬ）中の２-イソプロピル-６-ニトロ１,２,４,１０-テトラヒドロ-３-オキサ-１０-アザ-フェナントレン-９-オン（２４ｍｇ、８３．２μｍｏｌ）混合液を６０℃まで加熱した。塩化アンモニウム（４．４５ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）及び鉄（１８．６ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を加熱した懸濁液に添加した。その反応混合液を加熱し、更に１６時間撹拌した。得られた懸濁液をセライトのパッドを通して濾過し、パッドをメタノール／酢酸エチル（１：１）の大量の熱溶液で洗浄した。その濾液を真空中で濃縮し、水で粉砕し、そして得られた褐色固体を濾過した。粗固体を、メタノール／塩化メチレン溶液に溶解し、Ｇｅｌｍａｎ  Ａｃｒｏｄｉｓｃシリンジフィルター（ＬＣ１３、ＰＶＤＦ、０．４５μｍ）を通して濾過した。その濾液を真空中で濃縮し、６-アミノ-２-イソプロピル-１,２,４,１０-テトラヒドロ-３-オキサ-１０-アザ-フェナントレン-９-オンを淡褐色の固体（４ｍｇ、１９％）として得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ６）δ：１０．９３（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），２．４６（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），１．８２（ｄｑ，Ｊ＝１３．４，６．６Ｈｚ，１Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．９９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ：Ｃ１５Ｈ１８Ｎ２Ｏ２［（Ｍ＋Ｈ）＋］に対する計算値２５９．３、実測値２５９。
【０２０３】
実施例２４
ｒａｃ-２-（１-アセチル-ピペリジン-４-イル）-１,２,４,１０-テトラヒドロ-３-オキサ-１０-アザ-フェナントレン-９-オン（Ｉ−２５）
塩化アセチル（１４．２ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）を、ＮＭＲ（１ｍＬ）中の２-ピペリジン-４-イル-１,２,４,１０-テトラヒドロ-３-オキサ-１０-アザ-フェナントレン-９-オン  トリフルオロ酢酸塩（６０ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）の混合液に滴加した。その混合液を１８時間室温で撹拌した。得られた混合液を１Ｍ  ＮａＯＨ（５ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機物を混ぜ合わせ、真空中で濃縮して２-（１-アセチル-ピペリジン-４-イル）-１,２,４,１０-テトラヒドロ-３-オキサ-１０-アザ-フェナントレン-９ーオンを白色固体（５０ｍｇ、９１％）として得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ６）δ：１１．２４（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３８−３．５６（ｍ，１Ｈ），２．８８−３．１２（ｍ，１Ｈ），１．８３−２．０２（ｍ，１Ｈ），１．９８（ｓ，３Ｈ），１．７３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１．６１（ｂｒ．ｔ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），１．１８（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）．ＭＳ：Ｃ１９Ｈ２２Ｎ２Ｏ３［（Ｍ＋Ｈ）＋］に対する計算値３２７．４、実測値３２７。
【０２０４】
実施例２５
ｒａｃ-２-（１-メタンスルホニル-ピペリジン-４-イル）-１,２,４,１０-テトラヒドロ-３-オキサ-１０-アザ-フェナントレン-９-オン（Ｉ−２６）
塩化メタンスルホニル（２０．７ｍｇ、１４．１μＬ、１８１μｍｏｌ、当量：１．２０）を、２-ピペリジン-４-イル-１,２,４,１０-テトラヒドロ-３-オキサ-１０-アザ-フェナントレン-９-オン  トリフルオロ酢酸塩（６０ｍｇ、１５１μｍｏｌ、当量：１．００）のＮＭＰ（１．００ｍＬ）溶液に添加した。その混合液を室温で１８時間撹拌した。得られた混合液を５ｍＬの酢酸エチルに注ぎ、１Ｍ  ＮａＯＨ（２×５０ｍＬ）で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮し、２-（１-メタンスルホニル-ピペリジン-４-イル）-１,２,４,１０-テトラヒドロ-３-オキサ-１０-アザ-フェナントレン-９-オンを白色固体（５０ｍｇ、９１％）として得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ６）δ：１１．２５（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５６−７．７８（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９１（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ），３．５０（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．５９−２．７７（ｍ，３Ｈ），２．０２（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），１．６５−１．７７（ｍ，１Ｈ），１．５４−１．６４（ｍ，１Ｈ），１．１８−１．４６（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：Ｃ１８Ｈ２２Ｎ２Ｏ４Ｓ［（Ｍ＋Ｈ）＋］に対する計算値３６３．５、実測値３６３。
【０２０５】
実施例２６
ｒａｃ-（２-｛２-［２-（２-｛３-オキソ-３-［４-（９-オキソ-１,４,  ９,１０-テトラヒドロ-２Ｈ-３-オキサ-１０-アザ-フェナントレン-２-イル）-ピペリジン-１-イル］-プロポキシ｝-エトキシ）-エトキシ］-エトキシ｝-エチル）-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル
2015520204.tif 000055
ＮＭＰ（１．８ｍＬ）中のＨＢＴＵ（７４．３ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）、ヒューニッヒ塩基（０．１３２ｍｌ、０．７５３ｍｍｏｌ）、２-ピペリジン-４-イル-１,２,４,１０-テトラヒドロ-３-オキサ-１０-アザ-フェナントレン-９-オン  トリフルオロ酢酸塩（６０ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）、３（２-｛２-［２-（２-ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ-エトキシ）-エトキシ］-エトキシ｝-エトキシ）-プロピオン酸（７１．５ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）の混合液を室温で１８時間撹拌した。得られた混合液を、酢酸エチルで希釈し、０．１Ｍ水酸化ナトリウムに注ぎ、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を混ぜ合わせ、Ｈ２Ｏ（２×５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、次いで真空中で濃縮し、（２-｛２-［２-（２-｛３-オキソ-３-［４-（９-オキソ-１,４,  ９,１０-テトラヒドロ-２Ｈ-３-オキサ-１０-アザ-フェナントレン-２-イル）-ピペリジン-１-イル］-プロポキシ｝-エトキシ）-エトキシ］-エトキシ｝-エチル）-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルをオフホワイトの固体（５０ｍｇ、５２％）として得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ６）δ：１１．２４（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６０−７．７８（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．３３−３．３８（ｍ，２Ｈ），３．０３（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８５−２．９９（ｍ，１Ｈ），２．５６（ｔｄ，Ｊ＝６．８，２．３Ｈｚ，２Ｈ），１．９２（ｂｒ．ｔ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），１．６５−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．５０−１．６５（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ），１．００−１．１５（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ：Ｃ３３Ｈ４９Ｎ３Ｏ９［（Ｍ-Ｈ）-］に対する計算値６３０．８、実測値６３０。
【０２０６】
実施例２７
ｒａｃ-６-クロロ-２-イソプロピル-１,２,４,１０-テトラヒドロ-３-オキサ-１０-アザ-フェナントレン-９-オン（Ｉ−２７）
６-クロロ-２-イソプロピル-１,２,４,１０-テトラヒドロ-３-オキサ-１０-アザ-フェナントレン-９-オンを実施例７の手順に従って合成した。２-イソプロピル-テトラヒドロ-ピラン-４-オン及び２-ブロモ-４-クロロ-安息香酸メチルエステルから、６-クロロ-２-イソプロピル-１,２,４,１０-テトラヒドロ-３-オキサ-１０-アザ-フェナントレン-９-オンを白色の固体（３７５ｍｇ、３２％）として得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ６）δ：１１．３５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．５４（ｍ，２Ｈ），４．８９（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｄｔ，Ｊ＝１４．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３２−３．４１（ｍ，１Ｈ），１．７６（ｄｑ，Ｊ＝１３．６，６．８Ｈｚ，１Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．９２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ：Ｃ１５Ｈ１６ＣｌＮＯ２［（Ｍ＋Ｈ）＋］に対する計算値２７８．７、実測値２７８。
【０２０７】
実施例２８
ｒａｃ-７-イソプロピル-５,６,７,９-テトラヒドロ-８-オキサ-１-チア-５-アザ-シクロペンタ［ａ］ナフタレン-４-オン（Ｉ−２８）
７-イソプロピル-５,６,７,９-テトラヒドロ-８-オキサ-１-チア-５-アザ-シクロペンタ［ａ］ナフタレン-４-オンを実施例７の手順に従って合成した。２-イソプロピル-テトラヒドロ-ピラン-４-オン  ２-ブロモ-チオフェン-３-カルボン酸メチルエステルから、７-イソプロピル-５,６,７,９-テトラヒドロ-８-オキサ-１-チア-５-アザ-シクロペンタ［ａ］ナフタレン-４-オンをオフホワイトの固体（２５ｍｇ、５％）として得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ６）δ：１１．４０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｄｔ，Ｊ＝１３．６，２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．４２（ｄｄｄ，Ｊ＝９．１，６．４，４．９Ｈｚ，１Ｈ），１．７７（ｄｑ，Ｊ＝１３．５，６．８Ｈｚ，１Ｈ），０．９２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ：Ｃ１３Ｈ１５ＮＯ２Ｓ［（Ｍ＋Ｈ）＋］に対する計算値２５０．３、実測値２５０。
【０２０８】
実施例２９
ｒａｃ-２-（２-ベンジルオキシ-１,１-ジメチル-エチル）-１,２,４,１０-テトラヒドロ-３-オキサ-１０-アザ-フェナントレン-９-オン（Ｉ−２９）
２-（２-ベンジルオキシ-１,１-ジメチル-エチル）-１,２,４,１０-テトラヒドロ-３-オキサ-１０-アザ-フェナントレン-９-オンを実施例７の手順に従って合成した。２-（２-ベンジルオキシ-１,１-ジメチル-エチル）-テトラヒドロ-ピラン-４-オン及び２-ブロモ安息香酸メチルから、２-（２-ベンジルオキシ-１,１-ジメチル-エチル）-１,２,４,１０-テトラヒドロ-３-オキサ-１０-アザ-フェナントレン-９-オンをオフホワイトの固体（６２０ｍｇ、３０％）として得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ６）δ：１１．１９（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｔｄ，Ｊ＝８．３，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．３６（ｍ，５Ｈ），４．９２（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６０（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．２７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），２．６２（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，１１．０Ｈｚ，１Ｈ），２．３９（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ），０．９６（ｓ，３Ｈ），０．９２（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ：Ｃ２３Ｈ２５ＮＯ３［（Ｍ＋Ｈ）＋］に対する計算値３６４．５、実測値３６４。
【０２０９】
実施例３０
ｒａｃ-２-（２-ヒドロキシ-１,１-ジメチル-エチル）-１,２,４,１０-テトラヒドロ-３-オキサ-１０-アザ-フェナントレン-９-オン（Ｉ−３０）
１：１エタノール／ジオキサン（１０ｍＬ）中の２-（２-ベンジルオキシ-１,１-ジメチル-エチル）-１,２,４,１０-テトラヒドロ-３-オキサ-１０-アザ-フェナントレン-９-オン（１００ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）、パールマン触媒（５０ｍｇ）、及びＨＣｌ（１滴）の混合液を水素雰囲気下（３バール）に置き、８時間室温で反応させた。その混合液をセライトのパッドで濾過し、次いで濾液を真空中で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィーで精製し（ＳｉＯ２、０％−１００％酢酸エチル／ヘプタン）、２-（２-ヒドロキシ-１,１-ジメチル-エチル）-１,２,４,１０-テトラヒドロ-３-オキサ-１０-アザ-フェナントレン-９-オンをオフホワイトの固体（１８ｍｇ、２４％）として得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．１９（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｔｄ，Ｊ＝８．３，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．３６（ｍ，５Ｈ），４．９２（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６０（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．２７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），２．６２（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，１１．０Ｈｚ，１Ｈ），２．３９（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ），０．９６（ｓ，３Ｈ），０．９２（ｓ，３Ｈ）
【０２１０】
実施例３１
ｒａｃ-７-シクロペンチル-５,７,８,９-テトラヒドロ-６-オキサ-３,９-ジアザ-フェナントレン-１０-オン（Ｉ−３１）
３-ブロモイソニコチン酸メチル（０．４ｇ、１．８５ｍｍｏｌ、当量：１．００）、２-シクロペンチルジヒドロ-２Ｈ-ピラン-４（３Ｈ）-オン（３７４ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ、当量：１．２）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０）（３３．９ｍｇ、３７．０μｍｏｌ、当量：０．０２）、キサントホス（４２．９ｍｇ、７４．１μｍｏｌ、当量：０．０４）及びＣｓ２ＣＯ３（８００ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ、当量：１．３３）をマイクロ波バイアルに入れた。Ｎ２下、トルエン（１０ｍＬ）を添加した。得られた混合液を、マイクロ波（ＣＥＭのＤｉｓｃｏｖｅｒ）中、５０分間１３０℃で攪拌した。新鮮なＰｄ２（ｄｐａ）３（３３．９ｍｇ、３７．０μｍｏｌ、当量：０．０２）及びキサントホス（４２．９ｍｇ、７４．１μｍｏｌ、当量：０．０４）を添加し、その混合液をマイクロ波（ＣＥＭのＤｉｓｃｏｖｅｒ）中、６０分間１３０℃で撹拌した。溶媒をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ４０ｇ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ０−４０％  ＥｔＯＡｃ）による精製用カラム上にピペット添加し、７-シクロペンチル-７,８-ジヒドロ-５Ｈ-６,９-ジオキサ-３-アザ-フェナントレン-１０-オンを淡黄色の固体（１０３ｍｇ、収率２０％）として得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．８１（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），８．０８−８．１６（ｍ，１Ｈ），４．９９（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｄｔ，Ｊ＝１４．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５３−３．６１（ｍ，１Ｈ），２．５６−２．７３（ｍ，２Ｈ），２．０６−２．１８（ｍ，１Ｈ），１．８９−２．００（ｍ，１Ｈ），１．７６−１．８７（ｍ，１Ｈ），１．５７−１．７５（ｍ，５Ｈ），１．４６−１．５６（ｍ，１Ｈ），１．２６−１．３８（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ：Ｃ１６Ｈ１７ＮＯ３［（Ｍ＋Ｈ）＋］に対する計算値２７２．３、実測値２７２。
【０２１１】
約７Ｍアンモニア／ＭｅＯＨ溶液（２．３６ｇ、３ｍｌ、１３９ｍｍｏｌ、当量：３７６）中の７-シクロペンチル-７,８-ジヒドロ-５Ｈ-６,９-ジオキサ-３-アザ-フェナントレン-１０-オン（０．１ｇ、３６９μｍｏｌ、当量：１．００）をマイクロ波（Ｂｉｏｔａｇｅ）中、１時間１４０℃で撹拌した。沈殿物を濾別し、少量のＭｅＯＨで洗浄し、乾燥させ、７-シクロペンチル-５,７,８,９-テトラヒドロ-６-オキサ-３,９-ジアザ-フェナントレン-１０-オンをオフホワイトの固体（６０ｍｇ、収率６０％）として得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．９０（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４４−３．５３（ｍ，１Ｈ），２．０２（ｓｘｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），１．７６−１．８７（ｍ，１Ｈ），１．３９−１．７５（ｍ，６Ｈ），１．２５−１．３７（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ：Ｃ１６Ｈ１８Ｎ２Ｏ２［（Ｍ＋Ｈ）＋］に対する計算値２７１．３、実測値２７１。
【０２１２】
実施例３２
ｒａｃ-４-（９-オキソ-１,４,９,１０-テトラヒドロ-２Ｈ-３-オキサ-１０-アザ-フェナントレン-２-イル）-ピペリジン-１-カルボン酸イソプロピルエステル（Ｉ−３２）
２ｍＬのバイアル中で、３-（ピペリジン-４-イル）-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-ピラノ［４,３-ｃ］イソキノリン-６（５Ｈ）-オン（２０ｍｇ、７０．３μｍｏｌ、当量：１．００）をＤＭＦ（０．７ｍＬ）と混ぜ合わせ、淡褐色の溶液を得た。ＤＩＰＥＡ（２７．３ｍｇ、３６．９μＬ、２１１μｍｏｌ、当量：３．００）を添加した。イソプロピルクロロホルメート（トルエン中１Ｍ）（１０６μＬ、１０６μｍｏｌ、当量：１．５０）を添加した。その混合液を１時間室温で撹拌した。その混合液に水を加えて沈殿させ、濾過し、ＥｔＯＡｃとＭｅＯＨで濾過ケーキを洗浄し、混ぜ合わせ、蒸発させた。生成物を真空下で乾燥させ、９ｍｇ（３５％）の４-（９-オキソ-１,４,９,１０-テトラヒドロ-２Ｈ-３-オキサ-１０-アザ-フェナントレン-２-イル）-ピペリジン-１-カルボン酸イソプロピルエステルを淡褐色の固体として得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．２５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．２０（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｔｄ，Ｊ＝８．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．８５（ｍ，２Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），３．３９−３．５２（ｍ，１Ｈ），２．６９（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ），１．６８（ｍ，２Ｈ），１．５７（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，６Ｈ），１．０６−１．２６（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：Ｃ２１Ｈ２６Ｎ２Ｏ４［（Ｍ＋Ｈ）＋］に対する計算値３７１．５、実測値３７１．１。
【０２１３】
実施例３３
ｒａｃ-２-（１-シクロプロパンカルボニル-ピペリジン-４-イル）-１,２,４,１０-テトラヒドロ-３-オキサ-１０-アザ-フェナントレン-９-オン（Ｉ−３３）
２ｍＬのバイアル中で、３-（ピペリジン-４-イル）-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-ピラノ［４,３-ｃ］イソキノリン-６（５Ｈ）-オン（２０ｍｇ、７０．３μｍｏｌ、当量：１．００）をＤＭＦ（７００μＬ）と混ぜ合わせ、淡褐色の溶液を得た。ＤＩＰＥＡ（２７．３ｍｇ、３６．９μＬ、２１１μｍｏｌ、当量：３．００）を添加した。シクロプロパンカルボニルクロリド（１１．０ｍｇ、９．５７μＬ、１０６μｍｏｌ、当量：１．５０）を添加した。その混合液を１時間室温で撹拌した。その混合液にＨ２Ｏを加えて沈殿させ、０．１Ｎ  ＨＣｌ、水で洗浄後、真空下で乾燥させ、１３ｍｇ（５２％）の２-（１-シクロプロパンカルボニル-ピペリジン-４-イル）-１,２,４,１０-テトラヒドロ-３-オキサ-１０-アザ-フェナントレン-９-オンを淡褐色の固体として得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．２５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６１−７．７５（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．８０−５．０１（ｍ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７２−３．９６（ｍ，１Ｈ），３．３６−３．７２（ｍ，３Ｈ），２．９７−３．２６（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．２６−２．４２（ｍ，１Ｈ），１．９５−２．２６（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．５３−１．８２（ｍ，２Ｈ），０．６２−０．８０（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ：Ｃ２１Ｈ２４Ｎ２Ｏ３［（Ｍ＋Ｈ）＋］に対する計算値３５３．４、実測値３５３．１。
【０２１４】
実施例３４
ｒａｃ-７-ｔｅｒｔ-ブチル-４ａ,５,７,８,９,１０ａ-ヘキサヒドロ-６-オキサ-３,９-ジアザ-フェナントレン-１０-オン（Ｉ−３４）
ブタ-３-エン-１-オール（１．９８ｇ、２ｍｌ、２７．５ｍｍｏｌ、当量：１．００）及びピバルアルデヒド（４．７４ｇ、５．９８ｍｌ、５５．０ｍｍｏｌ、当量：２）を０℃で、ジクロロメタン（１５０ｍＬ）中で撹拌した。ＴＦＡ（４４．４ｇ、３０ｍｌ、３８９ｍｍｏｌ、当量：１４．２）を１５分間かけて添加漏斗を介して添加した。添加完了後、氷浴を取り外し、透明な淡褐色溶液を、室温で一晩撹拌した。減圧下で溶媒をほとんど除去した。残渣をトルエンに取り、再度濃縮した。残った油状物をメタノール（１００ｍＬ）に取り、Ｎａ２ＣＯ３（２５ｇ、２３６ｍｍｏｌ、当量：８．５７）に注ぎ、一晩攪拌した。その混合液をセライトを通して濾過し、次いで濾液を濃縮乾固した。残渣を水とＤＣＭとの間で分配した。水層をＤＣＭで洗浄し、有機層をブラインで抽出し、混ぜ合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮し、２-ｔｅｒｔ-ブチルテトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-オールを淡黄色の油状物（３．１ｇ、収率７１％）として得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：４．７４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．８９（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．５，４．８，１．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．２５（ｓ，１Ｈ），３．１８（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），２．８３（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，１．５Ｈｚ，１Ｈ），１．７４−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．６５−１．７４（ｍ，１Ｈ），１．１７−１．３０（ｍ，１Ｈ），０．９５−１．０６（ｍ，１Ｈ），０．８５（ｓ，９Ｈ）。
【０２１５】
２-ｔｅｒｔ-ブチルテトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-オール（３．０９ｇ、１９．５ｍｍｏｌ、当量：１．００）、シリカゲル（１５ｇ、１９．５ｍｍｏｌ、当量：１．００）及びＰＣＣ（６．３１ｇ、２９．３ｍｍｏｌ、当量：１．５）を室温で一晩、ジクロロメタン（１００ｍＬ）中で撹拌した。その反応混合液をセライトを通して濾過し、次いで濾液を濃縮した。二相性の油性混合物を得た。そのより軽い、液上層をピペットで採取し、２-ｔｅｒｔ-ブチルジヒドロ-２Ｈ-ピラン-４（３Ｈ）-オンを褐色の液体（２．９ｇ、収率９５％）として得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：４．２９−４．３９（ｍ，１Ｈ），３．５７−３．６８（ｍ，１Ｈ），３．２１（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．５３−２．６６（ｍ，１Ｈ），２．２８−２．４５（ｍ，３Ｈ），０．９６（ｓ，９Ｈ）．
【０２１６】
３-ブロモイソニコチン酸メチル（０．４ｇ、１．８５ｍｍｏｌ、当量：１．００）、２-ｔｅｒｔ-ブチルジヒドロ-２Ｈ-ピラン-４（３Ｈ）-オン（３４７ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ、当量：１．２）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０）（３３．９ｍｇ、３７．０μｍｏｌ、当量：０．０２）、キサントホス（４２．９ｍｇ、７４．１μｍｏｌ、当量：０．０４）及びＣｓ２ＣＯ３（８００ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ、当量：１．３３）をマイクロ波バイアルに入れた。Ｎ２下、トルエン（１０．０ｍＬ）を添加した。得られた混合液を、マイクロ波（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ）中、８０分間１３５℃で攪拌した。溶媒をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ４０ｇ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ０−４０％  ＥｔＯＡｃ）による精製用カラム上にピペット添加した。混ぜ合わせた画分を濃縮し、残った黄色の固体をヘキサン中で粉砕し、７-ｔｅｒｔ-ブチル-４ａ,７,８,１０ａ-テトラヒドロ-５Ｈ-６,９-ジオキサ-３-アザ-フェナントレン-１０-オンを淡黄色の固体（１２５ｍｇ、収率２６％）として得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．８０（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｄｔ，Ｊ＝１４．１，２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．４３（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，３．３Ｈｚ，１Ｈ），２．６７−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．４９（ｄｔ，Ｊ＝１７．４，２．７Ｈｚ，１Ｈ），１．０４（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ：Ｃ１５Ｈ１７ＮＯ３［（Ｍ＋Ｈ）＋］に対する計算値２６０．３、実測値２６０。
【０２１７】
７-ｔｅｒｔ-ブチル-４ａ,７,８,１０ａ-テトラヒドロ-５Ｈ-６,９-ジオキサ-３-アザ-フェナントレン-１０-オン（０．１２ｇ、４６３μｍｏｌ、当量：１．００）を約７ＭアンモニアＭｅＯＨ溶液（２．３６ｇ、３ｍｌ、１３９ｍｍｏｌ、当量：３００）中に懸濁させ、次いでマイクロ波（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ）中、１４０℃で１時間撹拌した。沈殿物を濾別し、少量のＭｅＯＨで洗浄し、乾燥させ、７-ｔｅｒｔ-ブチル-４ａ,５,７,８,９,１０ａ-ヘキサヒドロ-６-オキサ-３,９-ジアザ-フェナントレン-１０-オンを淡黄色の結晶性固体（１１７ｍｇ、収率９７％）として得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．９０（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ），３．３８（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，３．３Ｈｚ，１Ｈ），２．５３−２．６２（ｍ，１Ｈ），２．４０−２．４９（ｍ，１Ｈ），０．９７（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ：Ｃ１５Ｈ１８Ｎ２Ｏ２［（Ｍ＋Ｈ）＋］に対する計算値２５９．３、実測値２５９。
【０２１８】
実施例３５
３-（９-オキソ-１,４,９,１０-テトラヒドロ-２Ｈ-３-オキサ-１０-アザ-フェナントレン-２-イル）-ピロリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル（Ｉ−３５）
３-（９-オキソ-１,４,９,１０-テトラヒドロ-２Ｈ-３-オキサ-１０-アザ-フェナントレン-２-イル）-ピロリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルを実施例７の手順に従って合成した。３-（４-オキソ-テトラヒドロ-ピラン-２-イル）-ピロリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル及び２-ブロモ安息香酸メチルから、３-（９-オキソ-１,４,９,１０-テトラヒドロ-２Ｈ-３-オキサ-１０-アザ-フェナントレン-２-イル）-ピロリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルをオフホワイトの固体（７２１ｍｇ、４０％）として得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．２４（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．４４−３．６８（ｍ，２Ｈ），３．２７−３．４４（ｍ，２Ｈ），２．９８−３．２６（ｍ，２Ｈ），２．３０−２．４３（ｍ，１Ｈ），１．８２−２．１２（ｍ，１Ｈ），１．５４−１．７７（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）。
【０２１９】
実施例３６
２-ピロリジン-３-イル-１,２,４,１０-テトラヒドロ-３-オキサ-１０-アザ-フェナントレン-９-オン 塩酸塩（Ｉ−３６）
３-（９-オキソ-１,４,９,１０-テトラヒドロ-２Ｈ-３-オキサ-１０-アザ-フェナントレン-２-イル）-ピロリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルから、２-ピロリジン-３-イル-１,２,４,１０-テトラヒドロ-３-オキサ-１０-アザ-フェナントレン-９-オン 塩酸塩を黄色の固体（１２３ｍｇ、９９％）として得た。ＭＳ：Ｃ１６Ｈ１８Ｎ２Ｏ２［（Ｍ＋Ｈ）＋］に対する計算値２７１．３、実測値２７１。
【０２２０】
実施例３７
２-（１-アセチル-ピロリジン-３-イル）-１,２,４,１０-テトラヒドロ-３-オキサ-１０-アザ-フェナントレン-９-オン（Ｉ−３７）
２-（１-アセチル-ピロリジン-３-イル）-１,２,４,１０-テトラヒドロ-３-オキサ-１０-アザ-フェナントレン-９-オンを実施例２４の手順に従って合成した。２-ピロリジン-３-イル-１,２,４,１０-テトラヒドロ-３-オキサ-１０-アザ-フェナントレン-９-オン塩酸塩及び塩化アセチルから、２-（１-アセチル-ピロリジン-３-イル）-１,２,４,１０-テトラヒドロ-３-オキサ-１０-アザ-フェナントレン-９-オンをオフホワイトの固体（３５ｍｇ、３８％）として得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．２５（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６４−７．８４（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．５２−３．７６（ｍ，３Ｈ），３．３６−３．５２（ｍ，１Ｈ），２．９７−３．２４（ｍ，１Ｈ），２．２１−２．４１（ｍ，１Ｈ），１．８１−２．０５（ｍ，１Ｈ），１．９３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，５Ｈ），１．４６−１．８１（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ：Ｃ１８Ｈ２０Ｎ２Ｏ３［（Ｍ＋Ｈ）＋］に対する計算値３１３．４、実測値３１３。
【０２２１】
実施例３８
ｒａｃ-６-シクロプロピル-２-イソプロピル-１,２,４,１０-テトラヒドロ-３-オキサ-１０-アザ-フェナントレン-９-オン（Ｉ−３８）
ジオキサン及び水に懸濁した、６-クロロ-２-イソプロピル-１,２,４,１０-テトラヒドロ-３-オキサ-１０-アザ-フェナントレン-９-オン（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（５５．７ｍｇ、０．６４８ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（４．０４ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（１０．１ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）、及び三塩基性リン酸カリウム（１５３ｍｇ、０．７２０ｍｍｏｌ）の混合液をアルゴン下に置き、１００℃で一晩加熱した。得られた混合液を室温に冷却し、次いで酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。混ぜ合わせた有機層を水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして真空中で濃縮した。残渣をシリカに予め吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０％−１０％  ＥｔＯＡｃ／塩化メチレン）で精製し、６-シクロプロピル-２-イソプロピル-１,２,４,１０-テトラヒドロ-３-オキサ-１０-アザ-フェナントレン-９-オンを白色固体（６９ｍｇ、６８％）として得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．０６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），４．９０（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３５−３．４０（１Ｈ，ｍ），２．４３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．９６−２．１０（ｍ，１Ｈ），１．７５（ｄｑ，Ｊ＝１３．５，６．７Ｈｚ，１Ｈ），０．９９−１．０７（ｍ，２Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），０．９２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），０．７５−０．８４（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：Ｃ１８Ｈ２１ＮＯ２［（Ｍ＋Ｈ）＋］に対する計算値２８４．４、実測値２８４．１。
【０２２２】
実施例３９
２-（１-メタンスルホニル-ピロリジン-３-イル）-１,２,４,１０-テトラヒドロ-３-オキサ-１０-アザ-フェナントレン-９-オン（Ｉ−３９）
２-（１-メタンスルホニル-ピロリジン-３-イル）-１,２,４,１０-テトラヒドロ-３-オキサ-１０-アザ-フェナントレン-９-オンを実施例２５の手順に従って合成した。２-ピロリジン-３-イル-１,２,４,１０-テトラヒドロ-３-オキサ-１０-アザ-フェナントレン-９-オン塩酸塩及びメタンスルホニルクロリドから、２-（１-メタンスルホニル-ピロリジン-３-イル）-１,２,４,１０-テトラヒドロ-３-オキサ-１０-アザ-フェナントレン-９-オンを白色固体（５０ｍｇ、４３％）として得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．２６（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９１（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５３−３．７４（ｍ，１Ｈ），３．４６（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，７．９Ｈｚ，１Ｈ），３．０１−３．２８（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，３Ｈ），１．６７−２．２２（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：Ｃ１７Ｈ２０Ｎ２Ｏ４Ｓ［（Ｍ＋Ｈ）＋］に対する計算値３４９．４、実測値３４９．０。
【０２２３】
実施例４０
ｒａｃ-７-ｔｅｒｔ-ブチル-５,６,７,９-テトラヒドロ-８-オキサ-３-チア-５-アザ-シクロペンタ［ａ］ナフタレン-４-オン（Ｉ−４０）
３-ブロモチオフェン-２-カルボン酸メチル（０．２ｇ、９０５μｍｏｌ、当量：１．００）、２-ｔｅｒｔ-ブチルジヒドロ-２Ｈ-ピラン-４（３Ｈ）-オン（１７０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、当量：１．２）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０）（１６．６ｍｇ、１８．１μｍｏｌ、当量：０．０２）、キサントホス（２０．９ｍｇ、３６．２μｍｏｌ、当量：０．０４）及びＣｓ２ＣＯ３（４００ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、当量：１．３６）をマイクロ波バイアルに入れた。Ｎ２下、トルエン（５ｍＬ）を添加した。得られた混合液をマイクロ波（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ）中、５０分間１００℃で攪拌した。新鮮なトリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）（１６．６ｍｇ、１８．１μｍｏｌ、当量：０．０２）及びキサントホス（２０．９ｍｇ、３６．２μｍｏｌ、当量：０．０４）を添加し、その混合液をマイクロ波（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ）中、７０分間１３５℃で撹拌した。溶媒をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ２４ｇ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ０−１７％  ＥｔＯＡｃ）による精製用カラム上にピペット添加した。生成物画分を混ぜ合わせ、濃縮した。残渣をヘキサン中で粉砕した。その固体を濾別し、乾燥させ、７-ｔｅｒｔ-ブチル-６,９-ジヒドロ-７Ｈ-５,８-ジオキサ-３-チア-シクロペンタ［ａ］ナフタレン-４-オンを、オフホワイトの結晶性固体（０．０７ｇ、２６５μｍｏｌ、収率２９．３％）として得た。ＭＳ：Ｃ１４Ｈ１６Ｏ３Ｓ［（Ｍ＋Ｈ）＋］に対する計算値２６５．４、実測値２６５。
【０２２４】
〜７Ｍアンモニア／ＭｅＯＨ溶液（１．１８ｇ、１．５ｍｌ、６９．３ｍｍｏｌ、当量：２７３）中の７-ｔｅｒｔ-ブチル-６,９-ジヒドロ-７Ｈ-５,８-ジオキサ-３-チア-シクロペンタ［ａ］ナフタレン-４-オン（０．０６７ｇ、２５３μｍｏｌ、当量：１．００）をマイクロ波（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ）中、１４０℃で１時間撹拌した。沈殿物を濾別し、少量のＭｅＯＨで洗浄し、乾燥させ、７-ｔｅｒｔ-ブチル-５,６,７,９-テトラヒドロ-８-オキサ-３-チア-５-アザ-シクロペンタ［ａ］ナフタレン-４-オンを白色の結晶性固体（０．０４３ｇ、１６２μｍｏｌ、収率６３．８％）として得た。１ＨＮＭＲ（Ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）δ：７．９８（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，１．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｄｔ，Ｊ＝１４．１，２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４４（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．５７−２．７７（ｍ，２Ｈ），１．０２（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ：Ｃ１４Ｈ１７ＮＯ２Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋］に対する計算値２６４．４、実測値２６４。
【０２２５】
実施例４１
ｒａｃ-２-ｔｅｒｔ-ブチル-５-メチル-１,２,４,１０-テトラヒドロ-３-オキサ-１０-アザ-フェナントレン-９-オン（Ｉ−４１）
２-ブロモ-３-メチル安息香酸メチル（０．２ｇ、８７３μｍｏｌ、当量：１．００）、２-ｔｅｒｔ-ブチル-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-４（３Ｈ）-オン（１６４ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、当量：１．２）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１６．０ｍｇ、１７．５μｍｏｌ、当量：０．０２）、キサントホス（２０．２ｍｇ、３４．９μｍｏｌ、当量：０．０４）及びＣｓ２ＣＯ３（４００ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、当量：１．４１）をマイクロ波バイアルに入れた。Ｎ２下、トルエン（５ｍＬ）を添加した。得られた混合液を、マイクロ波（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ）中、５０分間１００℃で攪拌した。新鮮なトリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）（１６．０ｍｇ、１７．５μｍｏｌ、当量：０．０２）及びキサントホス（２０．２ｍｇ、３４．９μｍｏｌ、当量：０．０４）を添加し、その混合液をマイクロ波（Ｂｉｏｔａｇｅ）中、７０分間１３５℃で攪拌した。溶媒をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ２４ｇ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ０−１５％  ＥｔＯＡｃ）による精製用カラム上にピペット添加した。画分を混ぜ合わせ、濃縮した。黄色い残渣をヘキサン中で粉砕した。固体を濾別し、乾燥させ、３-ｔｅｒｔ-ブチル-１０-メチル-３,４-ジヒドロピラノ［４,３-ｃ］イソクロメン-６（１Ｈ）-オンを淡黄色の結晶性固体（１５ｍｇ、収率６％）として得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．２７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．４２（ｍ，１Ｈ），５．１４（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，１．３Ｈｚ，１Ｈ），４．８８（ｄｔ，Ｊ＝１３．９，３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３７（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，３．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６７−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），２．４９（ｄｔ，Ｊ＝１７．３，２．９Ｈｚ，１Ｈ），１．０２（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ：Ｃ１７Ｈ２０Ｏ３［（Ｍ＋Ｈ）＋］に対する計算値２７３．４、実測値２７３。
【０２２６】
〜７Ｍアンモニア／ＭｅＯＨ溶液（４７２ｍｇ、０．６ｍｌ、２７．７ｍｍｏｌ、当量：５８１）中の３-ｔｅｒｔ-ブチル-１０-メチル-３,４-ジヒドロピラノ［４,３-ｃ］イソクロメン-６（１Ｈ）-オン（０．０１３ｇ、４７．７μｍｏｌ、当量：１．００）をマイクロ波（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ）中、１時間１４０℃で撹拌した。その溶媒を除去した。残りの固体を、少量のＭｅＯＨ中で粉砕、濾過、乾燥させ、２-ｔｅｒｔ-ブチル-５-メチル-１,２,４,１０-テトラヒドロ-３-オキサ-１０-アザ-フェナントレン-９-オンを白色の固体（９ｍｇ、３２．８μｍｏｌ、収率６８．８％）として得た。１ＨＮＭＲ（Ａｃｅｔｏｎｅ）δ：８．２５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．２０（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｄｔ，Ｊ＝１３．８，２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４０（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７０−２．７９（ｍ，１Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），２．５３−２．６３（ｍ，１Ｈ），１．０２（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ：Ｃ１７Ｈ２１ＮＯ２［（Ｍ＋Ｈ）＋］に対する計算値２７２．４、実測値２７２。
【０２２７】
実施例４２
ｒａｃ-７-ｔｅｒｔ-ブチル-１-メチル-５,６,７,９-テトラヒドロ-１Ｈ-８-オキサ-１,２,５-トリアザ-シクロペンタ［ａ］ナフタレン-４-オン（Ｉ−４２）
７-ｔｅｒｔ-ブチル-１-メチル-５,６,７,９-テトラヒドロ-１Ｈ-８-オキサ-１,２,５-トリアザ-シクロペンタ［ａ］ナフタレン-４-オンを実施例７の手順に従って合成した。２-ｔｅｒｔ-ブチル-テトラヒドロ-ピラン-４-オン及び５-ブロモ-１Ｈ-ピラゾール-４-カルボン酸エチルエステルから、７-ｔｅｒｔ-ブチル-１-メチル-５,６,７,９-テトラヒドロ-１Ｈ-８-オキサ-１,２,５-トリアザ-シクロペンタ［ａ］ナフタレン-４-オンを白色（２５ｍｇ、２％）の固体として得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．８８（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），５．１８（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８１（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），０．９３（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ：Ｃ１４Ｈ１９Ｎ３Ｏ２［（Ｍ＋Ｈ）＋］に対する計算値２６２．３、実測値２６２。
【０２２８】
実施例４３
ｒａｃ-７-ｔｅｒｔ-ブチル-５,７,８,９-テトラヒドロ-６-オキサ-２,９-ジアザ-フェナントレン-１０-オン（Ｉ−４３）
７-ｔｅｒｔ-ブチル-５,７,８,９-テトラヒドロ-６-オキサ-２,９-ジアザ-フェナントレン-１０-オンを実施例７の手順に従って合成した。２-ｔｅｒｔ-ブチルジヒドロ-２Ｈ-ピラン-４（３Ｈ）-オン、４-ブロモ-ニコチン酸メチルエステル、及びリン酸カリウムから、７-ｔｅｒｔ-ブチル-５,７,８,９-テトラヒドロ-６-オキサ-２,９-ジアザ-フェナントレン-１０-オンを灰色の固体（１２ｍｇ、０．４％）として得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．５６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），９．２７（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９２（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｄｔ，Ｊ＝１４．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），０．９３（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ：Ｃ１５Ｈ１８Ｎ２Ｏ２［（Ｍ＋Ｈ）＋］に対する計算値２５９．３、実測値２５９。
【０２２９】
実施例４４
２-（１-シクロプロパンカルボニル-ピロリジン-３-イル）-１,２,４,１０-テトラヒドロ-３-オキサ-１０-アザ-フェナントレン-９-オン（Ｉ−４４）
２-（１-シクロプロパンカルボニル-ピロリジン-３-イル）-１,２,４,１０-テトラヒドロ-３-オキサ-１０-アザ-フェナントレン-９-オンを実施例２４の手順に従って合成した。２-ピロリジン-３-イル-１,２,４,１０-テトラヒドロ-３-オキサ-１０-アザ-フェナントレン-９-オン塩酸塩及びシクロプロパンカルボニルクロリドから、２-（１-シクロプロパンカルボニル-ピロリジン-３-イル）-１,２,４,１０-テトラヒドロ-３-オキサ-１０-アザ-フェナントレン-９-オンをオフホワイトの固体（７６ｍｇ、６９％）として得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．２５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６１−７．７５（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．８０−５．０１（ｍ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７２−３．９６（ｍ，１Ｈ），３．３６−３．７２（ｍ，３Ｈ），２．９７−３．２６（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．２６−２．４２（ｍ，１Ｈ），１．９５−２．２６（ｍ，１Ｈ），１．８２−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．５３−１．８２（ｍ，２Ｈ），０．６２−０．８０（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ：Ｃ２０Ｈ２２Ｎ２Ｏ３［（Ｍ＋Ｈ）＋］に対する計算値３３９．４、実測値３３９。
【０２３０】
実施例４５
２-［１-（１-メチル-シクロプロパンカルボニル）-ピロリジン-３-イル］-１，２，４，１０-テトラヒドロ-３-オキサ-１０-アザ-フェナントレン-９-オン（Ｉ−４５）
２-［１-（１-メチル-シクロプロパンカルボニル）-ピロリジン-３-イル］-１，２，４，１０-テトラヒドロ-３-オキサ-１０-アザ-フェナントレン-９-オンを実施例２６の手順に従って合成した。２-ピロリジン-３-イル-１，２，４，１０-テトラヒドロ-３-オキサ-１０-アザ-フェナントレン-９-オン塩酸塩及び１-メチル-シクロプロパンカルボン酸から、２-［１-（１-メチル-シクロプロパンカルボニル）-ピロリジン-３-イル］-１，２，４，１０-テトラヒドロ-３-オキサ-１０-アザ-フェナントレン-９-オンをオフホワイトの固体（２１ｍｇ、１７％）として得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．２５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．９２（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７０−３．９７（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｔｄ，Ｊ＝９．０，４．３Ｈｚ，１Ｈ），３．３８−３．６９（ｍ，１Ｈ），２．２８−２．４２（ｍ，１Ｈ），２．００−２．２０（ｍ，１Ｈ），１．８４−２．００（ｍ，１Ｈ），１．５６−１．８４（ｍ，１Ｈ），１．２３（ｓ，３Ｈ），０．８０−０．９４（ｍ，１Ｈ），０．６７−０．８０（ｍ，１Ｈ），０．３４−０．５９（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：Ｃ２１Ｈ２４Ｎ２Ｏ３［（Ｍ＋Ｈ）＋］に対する計算値３５３．４、実測値３５３。
【０２３１】
実施例４６
ｒａｃ-２-［１-（１-メチル-シクロプロパンカルボニル）-ピペリジン-４-イル］-１,２,４,１０-テトラヒドロ-３-オキサ-１０-アザ-フェナントレン-９-オン（Ｉ−４６）
５ｍｌの丸底フラスコに、４-（６-オキソ-３,４,５,６-テトラヒドロ-１Ｈ-ピラノ［４,３-ｃ］イソキノリン-３-イル）ピペリジニウム（３１．４ｍｇ、１１０μｍｏｌ、当量：１．００）、ＤＩＰＥＡ（４２．７ｍｇ、５７．７μＬ、３３０μｍｏｌ、当量：３．００）及び１-メチルシクロプロパン-１-カルボン酸（１６．５ｍｇ、１６５μｍｏｌ、当量：１．５０）をＤＭＦ（１ｍＬ）と混ぜ合わせ、オフホワイトの懸濁液を得た。ＢＯＰ（７３．０ｍｇ、１６５μｍｏｌ、当量：１．５０）を添加した。その混合液を１時間室温で撹拌した。追加のＤＩＰＥＡ（４２．７ｍｇ、５７．７μＬ、３３０μｍｏｌ、当量：３．００）を添加した。濁った懸濁液はすぐに透明なり、それを３時間撹拌した。この反応混合液を５０ｍＬ ＥｔＯＡｃで希釈し、２×５ｍＬの０．５Ｎ  ＨＣｌ、２×５ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３、２×５ｍＬの飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、次いで８３．５ｍｇの白色固体になるまで蒸発させた。（シリカ上に吸着させた）粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１５×１２ｇ、０％‐１００％、ヘキサン中５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製した。画分をプールし、蒸発させ、３４．３ｍｇ（８５％）の２-［１-（１-メチル-シクロプロパンカルボニル）-ピペリジン-４-イル］-１,２,４,１０-テトラヒドロ-３-オキサ-１０-アザ-フェナントレン-９-オンを白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）δ：１１．２５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６１−７．７５（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．８０−５．０１（ｍ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７２−３．９６（ｍ，１Ｈ），３．３６−３．７２（ｍ，３Ｈ），２．９７−３．２６（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．２６−２．４２（ｍ，１Ｈ），１．９５−２．２６（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．５３−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ），０．９０（ｍ，２Ｈ），０．６５（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：Ｃ２２Ｈ２６Ｎ２Ｏ３［（Ｍ＋Ｈ）＋］に対する計算値３６７．５、実測値３６７．０。
【０２３２】
実施例４７
ｒａｃ-２-（テトラヒドロ-ピラン-４-イル）-１,２,４,１０-テトラヒドロ-３-オキサ-１０-アザ-フェナントレン-９-オン（Ｉ−４７）
ブタ-３-エン-１-オール（９９２ｍｇ、１ｍｌ、１３．８ｍｍｏｌ、当量：１．００）及びテトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-カルバルデヒド（３．６ｇ、３．２８ｍｌ、３０．６ｍｍｏｌ、当量：２．２２）をジクロロメタン（７０ｍｌ）中で０℃で撹拌した。ＴＦＡ（２２．２ｇ、１５ｍｌ、１９５ｍｍｏｌ、当量：１４．２）を１５分間かけて添加漏斗を介して添加した。添加完了後、氷浴を取り外し、混合液を室温で３日間撹拌した。減圧下で溶媒をほとんど除去した。残渣をトルエンに取り、再度濃縮した。残った油状物をメタノール（５０ｍＬ）に取り、Ｎａ２ＣＯ３（１５ｇ、１４２ｍｍｏｌ、当量：１０．３）に注ぎ、〜３時間攪拌した。その混合物をセライトを通して濾過し、次いで濾液を濃縮乾固した。残渣を水とＤＣＭとの間で分配した。水層をＤＣＭで洗浄し、有機層を混ぜ合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮し、オクタヒドロ-２Ｈ,２’Ｈ-２,４’-ビピラン-４-オールを淡褐色の結晶性固体（２．０６ｇ、収率８０％）として得た。
【０２３３】
オクタヒドロ-２Ｈ,２’Ｈ-２,４’-ビピラン-４-オール（２．０６ｇ、１１．１ｍｍｏｌ、当量：１．００）、シリカゲル（２０ｇ、１１．１ｍｍｏｌ、当量：１．００）及びＰＣＣ（３．５８ｇ、１６．６ｍｍｏｌ、当量：１．５）を室温で一晩、ＤＣＭ（７０ｍＬ）中で攪拌した。その混合液をセライトを通して濾過した。フィルターケーキをＤＣＭで洗浄し、濾液を濃縮乾固した。残りの暗褐色固体をエーテルに取り、セライトを通して再び濾過した。濾液を濃縮し、ヘキサヒドロ-２Ｈ,２’Ｈ-２,４’-ビピラン-４（３Ｈ）-オンのラセミ混合物を淡褐色の結晶性固体（１．７８ｇ、９．１８ｍｍｏｌ、収率８３．０％）として得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．３０（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６３（ｔ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２７−３．４７（ｍ，３Ｈ），２．６０（ｔｄ，Ｊ＝１３．３，７．５Ｈｚ，１Ｈ），２．２３−２．４８（ｍ，３Ｈ），１．６６−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．３３−１．５６（ｍ，３Ｈ）
【０２３４】
２-ブロモ安息香酸メチル（０．３ｇ、１．４ｍｍｏｌ、当量：１．００）、ヘキサヒドロ-２Ｈ,２’Ｈ-２,４’-ビピラン-４（３Ｈ）-オン（３０８ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ、当量：１．２）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２５．５ｍｇ、２７．９μｍｏｌ、当量：０．０２）、キサントホス（３２．３ｍｇ、５５．８μｍｏｌ、当量：０．０４）及びＣｓ２ＣＯ３（５９１ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ、当量：１．３）をマイクロ波バイアルに入れた。Ｎ２下、トルエン（６ｍＬ）を添加した。得られた混合液を、マイクロ波（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ）中、７０分間１３５℃で攪拌した。溶媒をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ４０ｇ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ０−４０％  ＥｔＯＡｃ）による精製用カラム上にピペット添加した。生成画分を混ぜ合わせ、濃縮乾固し、１：１エーテル／ヘキサン中で粉砕した。固体を濾別し、乾燥させ、３-（テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル）-３,４-ジヒドロピラノ［４,３-ｃ］イソクロメン-６（１Ｈ）-オンのラセミ混合物を白色固体（１２０ｍｇ、純度７０％、収率２１％）として得た。
【０２３５】
〜７Ｍアンモニア／ＭｅＯＨ溶液（３．１５ｇ、４ｍｌ、２８．０ｍｍｏｌ、当量：９７．９）中の３-（テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル）-３,４-ジヒドロピラノ［４,３-ｃ］イソクロメン-６（１Ｈ）-オン（０．１１７ｇ、２８６μｍｏｌ、当量：１．００）をマイクロ波（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ）中、１４０℃で１時間撹拌した。沈殿物を濾別し、少量のＭｅＯＨで洗浄し、次いで乾燥させ、２-（テトラヒドロ-ピラン-４-イル）-１,２,４,１０-テトラヒドロ-３-オキサ-１０-アザ-フェナントレン-９-オンのラセミ混合物を白色の結晶性固体（０．０８ｇ、２７８μｍｏｌ、収率９７％）として得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．４７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７１−７．７８（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，３．５Ｈｚ，２Ｈ），３．４１−３．５８（ｍ，３Ｈ），２．７０−２．８１（ｍ，１Ｈ），２．５７（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），２．００（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），１．８５（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．５，７．５，３．８Ｈｚ，１Ｈ），１．６２−１．７２（ｍ，１Ｈ），１．５３（ｑｕｉｎｄ，Ｊ＝１２．２，４．５Ｈｚ，２Ｈ）．ＭＳ：Ｃ１７Ｈ１９ＮＯ３［（Ｍ＋Ｈ）＋］に対する計算値２８６．４、実測値２８６。
【０２３６】
実施例４８
ｒａｃ-２-ｔｅｒｔ-ブチル-１,２,４,１０-テトラヒドロ-３-オキサ-５,１０-ジアザ-フェナントレン-９-オン（Ｉ−４８）
２-ブロモニコチン酸メチル（０．４７ｇ、２．１８ｍｍｏｌ、当量：１．００）、２-ｔｅｒｔ-ブチルジヒドロ-２Ｈ-ピラン-４（３Ｈ）-オン（４０８ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ、当量：１．２）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３９．８ｍｇ、４３．５μｍｏｌ、当量：０．０２）、キサントホス（５０．４ｍｇ、８７．０μｍｏｌ、当量：０．０４）及びＣｓ２ＣＯ３（９２２ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ、当量：１．３）をマイクロ波バイアルに入れた。Ｎ２下で、１,２-ジメトキシエタン（１０ｍＬ）を添加した。得られた混合液を、マイクロ波（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ）中、１３５℃で８０分間攪拌した。溶媒をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ４０ｇ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ０−２５％  ＥｔＯＡｃ）による精製用カラム上にピペット添加し、２-ｔｅｒｔ-ブチル-１,４-ジヒドロ-２Ｈ-３,１０-ジオキサ-５-アザ-フェナントレン-９-オンを黄色の油状物（１００ｍｇ、純度３０％、収率５％）として得た。
【０２３７】
〜７Ｍアンモニア／ＭｅＯＨ溶液（１．５７ｇ、２ｍｌ、１４．０ｍｍｏｌ、当量：１２１）中の２-ｔｅｒｔ-ブチル-１,４-ジヒドロ-２Ｈ-３,１０-ジオキサ-５-アザ-フェナントレン-９-オン（０．１ｇ、３０％、１１６μｍｏｌ、当量：１．００）をマイクロ波（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ）中、１３０℃で５０分間撹拌した。沈殿物を濾別し、少量のＭｅＯＨで洗浄し、乾燥させ、２-ｔｅｒｔ-ブチル-１,２,４,１０-テトラヒドロ-３-オキサ-５,１０-ジアザ-フェナントレン-９-オンをオフホワイトの結晶性固体（０．０１５ｇ、５７．５μｍｏｌ、収率４９．７％）として得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．９２（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．２５−５．３５（ｍ，１Ｈ），４．７８（ｄｔ，Ｊ＝１５．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４４（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，３．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７３−２．８５（ｍ，１Ｈ），２．４３−２．５２（ｍ，１Ｈ），１．０７（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ：Ｃ１５Ｈ１８Ｎ２Ｏ２［（Ｍ＋Ｈ）＋］に対する計算値２５９．３、実測値２５９。
【０２３８】
実施例４９
ｒａｃ-２-ｔｅｒｔ-ブチル-６-メチル-１,２,４,１０-テトラヒドロ-３-オキサ-５,１０-ジアザ-フェナントレン-９-オン（Ｉ−４９）
２-クロロ-６-メチルニコチン酸メチル（０．３ｇ、１．６２ｍｍｏｌ、当量：１．００）、２-ｔｅｒｔ-ブチルジヒドロ-２Ｈ-ピラン-４（３Ｈ）-オン（３０３ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ、当量：１．２）（上記記載の通り調製）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２９．６ｍｇ、３２．３μｍｏｌ、当量：０．０２）、キサントホス（３７．４ｍｇ、６４．７μｍｏｌ、当量：０．０４）及びＣｓ２ＣＯ３（６８５ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ、当量：１．３）を、マイクロ波バイアルに入れた。Ｎ２下、トルエン（７ｍＬ）を添加した。得られた混合液を、マイクロ波（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ）中、１３５℃で７０分間攪拌した。溶媒をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ４０ｇ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ０−４０％  ＥｔＯＡｃ）による精製用カラム上にピペット添加し、２-ｔｅｒｔ-ブチル-６-メチル-１,４,４ａ,１０ａ-テトラヒドロ-２Ｈ-３,１０-ジオキサ-５-アザ-フェナントレン-９-オンを淡黄色の油状物（５０ｍｇ、純度８０％、収率９％）として得た。
【０２３９】
〜７Ｍアンモニア／ＭｅＯＨ溶液（１８．８μＬ、１３２μｍｏｌ、当量：１．００）中の２-ｔｅｒｔ-ブチル-６-メチル-１,４,４ａ,１０ａ-テトラヒドロ-２Ｈ-３,１０-ジオキサ-５-アザ-フェナントレン-９-オン（０．０４５ｇ、１３２μｍｏｌ、当量：１．００）をマイクロ波（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ）中、１３０℃で５０分間撹拌した。沈殿物を濾別し、少量のＭｅＯＨで洗浄し、乾燥させ、２-ｔｅｒｔ-ブチル-６-メチル-１,２,４,１０-テトラヒドロ-３-オキサ-５,１０-ジアザ-フェナントレン-９-オンをオフホワイトの結晶性固体（０．０１８ｇ、６５．４μｍｏｌ、収率４９．７％）として得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．５３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２９（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７６（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．４１（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，３．１Ｈｚ，１Ｈ），２．７１（ｓ，４Ｈ），２．４５（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ），１．０６（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ：Ｃ１６Ｈ２０Ｎ２Ｏ２［（Ｍ＋Ｈ）＋］に対する計算値２７３．４、実測値２７３．２。
【０２４０】
実施例５０
ｒａｃ-２-［１-（テトラヒドロ-ピラン-４-カルボニル）-ピペリジン-４-イル］-１,２,４,１０-テトラヒドロ-３-オキサ-１０-アザ-フェナントレン-９-オン（Ｉ−５０）
５ｍＬの丸底フラスコ中で、４-（６-オキソ-３,４,５,６-テトラヒドロ-１Ｈ-ピラノ［４,３-ｃ］イソキノリン-３-イル）ピペリジニウム（３１．４ｍｇ、１１０μｍｏｌ、当量：１．００）、テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-カルボニルクロリド（２４．５ｍｇ、１６５μｍｏｌ、当量：１．５０）及びＤＩＰＥＡ（４２．７ｍｇ、５７．７μＬ、３３０μｍｏｌ、当量：３．００）をＤＭＦ（１ｍＬ）と混ぜ合わせ、オフホワイトの懸濁液を得、室温で一晩撹拌した。その混合液を５０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、０．５Ｎ  ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏで洗浄し、蒸発させ白色固体にした。（シリカ上に吸着させた）粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、０％−１００％、ヘキサン中５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製した。画分をプールし、蒸発させ、１８．１ｍｇ（４２％）の２-［１-（テトラヒドロ-ピラン-４-カルボニル）-ピペリジン-４-イル］-１,２,４,１０-テトラヒドロ-３-オキサ-１０-アザ-フェナントレン-９-オンを白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．１８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．１９（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｔｄ，Ｊ＝８．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．８５（ｍ，２Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８０（ｍ，５Ｈ），２．６９（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｍ，１Ｈ），１．７６（ｍ，６Ｈ），１．５７（ｍ，２Ｈ），１．４８−１．３２（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：Ｃ２３Ｈ２８Ｎ２Ｏ４［（Ｍ＋Ｈ）＋］に対する計算値３９７．５、実測値３９７．１。
【０２４１】
実施例５１
ｒａｃ-７-イソプロピル-５,７,８,９-テトラヒドロ-６-オキサ-２,９-ジアザ-フェナントレン-１０-オン（Ｉ−５１）
７-イソプロピル-５,７,８,９-テトラヒドロ-６-オキサ-２,９-ジアザ-フェナントレン-１０-オンを、実施例７の手順に従って合成した。４-（４-オキソ-テトラヒドロ-ピラン-２-イル）-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル及び２-ブロモ-ニコチン酸メチルエステルから、粗物質を分取ＴＬＣ（酢酸エチル）によって精製した。７-イソプロピル-５,７,８,９-テトラヒドロ-６-オキサ-２,９-ジアザ-フェナントレン-１０-オンを白色の固体（６１ｍｇ、５％）として得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．５３（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝７．９，４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，２Ｈ），３．４０−３．５６（ｍ，１Ｈ），２．６１−２．７９（ｍ，２Ｈ），１．８９（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），１．４７−１．７４（ｍ，２Ｈ），１．３２−１．４３（ｍ，９Ｈ），１．０６−１．２９（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：Ｃ１７Ｈ１９Ｎ３Ｏ４［（Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ）＋］に対する計算値３３０．４、実測値３３０。
【０２４２】
実施例５２
ｒａｃ-２-［１-（オキセタン-３-カルボニル）-ピペリジン-４-イル］-１,２,４,１０-テトラヒドロ-３-オキサ-１０-アザ-フェナントレン-９-オン（Ｉ−５２）
５ｍＬの丸底フラスコ中で、４-（６-オキソ-３,４,５,６-テトラヒドロ-１Ｈ-ピラノ［４,３-ｃ］イソキノリン-３-イル）ピペリジニウム（３１．４ｍｇ、１１０μｍｏｌ、当量：１．００）、ＤＩＰＥＡ（４２．７ｍｇ、５７．７μＬ、３３０μｍｏｌ、当量：３．００）及びオキセタン-３-カルボン酸（１６．５ｍｇ、１６５μｍｏｌ、当量：１．５０）を、ＤＭＦ（１ｍＬ）と混ぜ合わせ、オフホワイトの懸濁液を得た。１-（３-ジメチルアミノプロピル-３-エチルカルボジイミド塩酸塩（３１．６ｍｇ、１６５μｍｏｌ、当量：１．５０）を添加した。その混合液を室温で一晩撹拌した。その反応混合液を５０ｍｌ  ＥｔＯＡｃに分配し、１０ｍｌの０．２Ｎ  ＨＣｌ、水及び飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。水層を２×２０ｍＬのＥｔＯＡｃで逆抽出した。混ぜ合わせたＥｔＯＡｃ層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、白色固体にした。（シリカ上に吸着させた）粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１５×１２ｇ、０％−１００％、ヘキサン中５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製した。画分をプールし、蒸発させ、１８．６ｍｇ（４６％）の２-［１-（オキセタン-３-カルボニル）-ピペリジン-４-イル］-１,２,４,１０-テトラヒドロ-３-オキサ-１０-アザ-フェナントレン-９-オンを白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．２０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．１９（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｔｄ，Ｊ＝８．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．２０（ｍ，２Ｈ），４．８５（ｍ，１Ｈ），４．４５（ｍ，３Ｈ），３．８０（ｍ，４Ｈ），３．４６（ｍ，１Ｈ），１．９０（ｍ，１Ｈ），１．７６（ｍ，４Ｈ），１．５７（ｍ，１Ｈ），１．４８−１．３２（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：Ｃ２１Ｈ２４Ｎ２Ｏ４［（Ｍ＋Ｈ）＋］に対する計算値３６９．４、実測値３６９．０。
【０２４３】
実施例５３
ｒａｃ-２-ｔｅｒｔ-ブチル-６-（１-ヒドロキシ-１-メチル-エチル）-１,２,４,１０-テトラヒドロ-３-オキサ-１０-アザ-フェナントレン-９-オン（Ｉ−５３）
２-ｔｅｒｔ-ブチル-テトラヒドロ-ピラン-４-オン及び２-ブロモ-テレフタル酸ジメチルエステルから、２-ｔｅｒｔ-ブチル-９-オキソ-１,４,９,１０-テトラヒドロ-２Ｈ-３-オキサ-１０-アザ-フェナントレン-６-カルボン酸メチルエステルを白色固体（１５７ｍｇ、９％）として得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．４３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３５（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，３．８Ｈｚ，１Ｈ），０．９４（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ：Ｃ１８Ｈ２１ＮＯ４［（Ｍ＋Ｈ）＋］に対する計算値３１６．４、実測値３１６。
【０２４４】
２-ｔｅｒｔ-ブチル-９-オキソ-１,４,９,１０-テトラヒドロ-２Ｈ-３-オキサ-１０-アザ-フェナントレン-６-カルボン酸メチルエステル（７５ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍｌ）溶液をメチルマグネシウムブロミドで滴下処理した（０．３２ｍＬ、３Ｍジエチルエーテル中、０．９６０ｍｍｏｌ）。その混合液を１８時間室温で撹拌した。その反応混合物を塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、ｐＨ４まで１ＭのＨＣｌで酸性化し、次いでエーテルで抽出した。有機物を混ぜ合わせ、真空中で濃縮した。粗物質をＨＰＬＣ（０％−１００％アセトニトリル水溶液）により精製して、２-ｔｅｒｔ-ブチル-６-（１-ヒドロキシ-１-メチル-エチル）-１,２,４,１０-テトラヒドロ-３-オキサ-１０-アザ-フェナントレン-９-オンを白色固体（２５ｍｇ、３３％）として得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．１０（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），１．４５（ｓ，６Ｈ），０．９４（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ：Ｃ１９Ｈ２５ＮＯ３［（Ｍ＋Ｈ）＋］に対する計算値３１６．４、実測値３１６。
【０２４５】
実施例５４
４-（（Ｓ）-９-オキソ-１,４,９,１０-テトラヒドロ-２Ｈ-３-オキサ-１０-アザ-フェナントレン-２-イル）-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル-エステル（Ｉ−５４）
ラセミ体４-（９-オキソ-１,４,９,１０-テトラヒドロ-２Ｈ-３-オキサ-１０-アザ-フェナントレン-２-イル）-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルを、ＳＦＣ分離ＯＤカラムを用いてクロマトグラフィーし、２つの光学的に純粋な異性体を得た。最初のピークをプールし、６ｍｇの４-（（Ｓ）-９-オキソ-１,４,９,１０-テトラヒドロ-２Ｈ-３-オキサ-１０-アザ-フェナントレン-２-イル）-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルを白色の固体として得た．ＭＳ：Ｃ１８Ｈ２０Ｎ２Ｏ４  ［（Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ）＋］に対する計算値３２９．４、実測値３２９．１。
【０２４６】
実施例５５
４-（（Ｒ）-９-オキソ-１,４,９,１０-テトラヒドロ-２Ｈ-３-オキサ-１０-アザ-フェナントレン-２-イル）-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル（Ｉ−５５）
上記のＳＦＣ分離から第２のピークをプールし、蒸発させ、６ｍｇの４-（（Ｒ）-９-オキソ-１,４,９,１０-テトラヒドロ-２Ｈ-３-オキサ-１０-アザ-フェナントレン-２-イル）-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルを白色固体として得た．ＭＳ：Ｃ１８Ｈ２０Ｎ２Ｏ４［（Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ）＋］に対する計算値３２９．４、実測値３２９．１。
【０２４７】
実施例５６
ｒａｃ-２-ｔｅｒｔ-ブチル-９-オキソ-１,４,９,１０-テトラヒドロ-２Ｈ-３-オキサ-１０-アザ-フェナントレン-６-カルボニトリル（Ｉ−５６）
２-ｔｅｒｔ-ブチル-９-オキソ-１,４,９,１０-テトラヒドロ-２Ｈ-３-オキサ-１０-アザ-フェナントレン-６-カルボン酸アミド（３１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．５０ｍｌ、３．５９ｍｍｏｌ）のＮ−メチルピロリジノン（０．４ｍＬ）溶液を窒素下に置き、０℃に冷却した。無水トリフルオロ酢酸（０．１７０ｍｌ、１．２１ｍｍｏｌ）を滴加し、その混合液を室温まで温めた。その混合液を室温でさらに３時間撹拌した。反応を氷冷水でクエンチした。沈殿物を濾過し、水、１Ｎ  ＨＣｌ及びヘキサンで順次洗浄した。粗固体をメタノール／塩化メチレン／ヘキサン（１：９：５）混合液中で撹拌し、次いで濾過した。粗固体を回収し、真空中で乾燥させ、２-ｔｅｒｔ-ブチル-９-オキソ-１,４,９,１０-テトラヒドロ-２Ｈ-３-オキサ-１０-アザ-フェナントレン-６-カルボニトリルをオフホワイトの固体（１８ｍｇ、６２％）として得た。１ＨＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．５５（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），０．９４（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ：Ｃ１７Ｈ１８Ｎ２Ｏ２［（Ｍ＋Ｈ）＋］に対する計算値２８３．４、実測値２８３。
【０２４８】
実施例５７
ｒａｃ-２-（２-ヒドロキシ-１,１-ジメチル-エチル）-５-メチル-１,２,４,１０-テトラヒドロ-３-オキサ-１０-アザ-フェナントレン-９-オン（Ｉ−１）
２-（２-ベンジルオキシ-１,１-ジメチル-エチル）-５-メチル-１,２,４,１０-テトラヒドロ-３-オキサ-１０-アザ-フェナントレン-９-オンを、実施例７の手順に従って合成した。２-（２-ベンジルオキシ-１,１-ジメチル-エチル）-テトラヒドロ-ピラン-４-オン及び２-ブロモ-３-メチル-安息香酸メチルエステルから、粗物質をカラムクロマトグラフィーで精製し（ＳｉＯ２、５％−６０％酢酸エチル／ヘプタン）、２-（２-ベンジルオキシ-１,１-ジメチル-エチル）-５-メチル-１,２,４,１０-テトラヒドロ-３-オキサ-１０-アザ-フェナントレン-９-オンを白色固体（７７ｍｇ、５％）として得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．１４（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．３８（ｍ，６Ｈ），５．１２（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８３（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．２３−３．２８（ｍ，１Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），２．５３−２．７８（ｍ，２Ｈ），０．９１（ｓ，３Ｈ），０．９５（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ：Ｃ２４Ｈ２７ＮＯ３［（Ｍ＋Ｈ）＋］に対する計算値３７８．５、実測値３７８。
【０２４９】
ジオキサン（５ｍＬ）中の、２-（２-ベンジルオキシ-１,１-ジメチル-エチル）-５-メチル-１,２,４,１０-テトラヒドロ-３-オキサ-１０-アザ-フェナントレン-９-オン（３５ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）、パールマン触媒（５０ｍｇ）及びＨＣｌ（１滴）の混合液を水素雰囲気（３バール）下に置き、２８時間室温で反応させた。その混合液をセライトのパッドを介して濾過し、濾液を真空中で濃縮し、２-（２-ヒドロキシ-１,１-ジメチル-エチル）-５-メチル-１,２,４,１０-テトラヒドロ-３-オキサ-１０-アザ-フェナントレン-９-オンをオフホワイトの固体（２４ｍｇ、９２％）として得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．１５（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１３（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８８（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５１（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１６−３．３０（ｍ，２Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），２．３６−２．４５（ｍ，１Ｈ），０．８９（ｓ，３Ｈ），０．８２（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ：Ｃ１７Ｈ２１ＮＯ３［（Ｍ＋Ｈ）＋］に対する計算値２８８．４、実測値２８８。
【０２５０】
実施例５８
ｒａｃ-２-［１-（１-メチル-シクロプロパンカルボニル）-ピペリジン-４-イル］-１,２,４,１０-テトラヒドロ-３-オキサ-５,１０-ジアザ-フェナントレン-９-オン（Ｉ−５７）
４-（５-メチル-９-オキソ-１,４,９,１０-テトラヒドロ-２Ｈ-３-オキサ-１０-アザ-フェナントレン-２-イル）-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルから、２-ピペリジン-４-イル-１,２,４,１０-テトラヒドロ-３-オキサ-５,１０-ジアザ-フェナントレン-９-オン二塩酸塩を黄色の固体（３５ｍｇ、９１％）として得た。ＭＳ：Ｃ１６Ｈ１９Ｎ３Ｏ２［（Ｍ＋Ｈ）＋］に対する計算値２８６．４、実測値２８６。
【０２５１】
２-ピペリジン-４-イル-１,２,４,１０-テトラヒドロ-３-オキサ-５,１０-ジアザ-フェナントレン-９-オン二塩酸塩及び１-メチル-シクロプロパンカルボン酸から、２-［１-（１-メチル-シクロプロパンカルボニル）-ピペリジン-４-イル］-１,２,４,１０-テトラヒドロ-３-オキサ-５,１０-ジアザ-フェナントレン-９-オンをオフホワイトの固体（１３ｍｇ、３７％）として得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．５３（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝７．９，４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），３．４６−３．５５（ｍ，１Ｈ），２．６７−２．９４（ｍ，２Ｈ），１．９６（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），１．６８−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．６３（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），１．００−１．３６（ｍ，２Ｈ），１．２１（ｓ，３Ｈ），０．７０−０．８０（ｍ，２Ｈ），０．４３−０．６４（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：Ｃ２１Ｈ２５Ｎ３Ｏ３［（Ｍ＋Ｈ）＋］に対する計算値３６８．５、実測値３６８。
【０２５２】
実施例５９
ｒａｃ-７-ｔｅｒｔ-ブチル-４-メチル-５,７,８,９-テトラヒドロ-６-オキサ-２,９-ジアザ-フェナントレン-１０-オン（Ｉ−５８）
リチウムジイソプロピルアミン（４．２６ｍＬ、８．５１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１２ｍＬ）溶液をアルゴン下で−７８℃に冷却した。この冷えた溶液にクロロトリメチルシラン（１．１ｍＬ、８．５１ｍｍｏｌ）を添加し、続いて２-ｔｅｒｔ-ブチル-テトラヒドロ-ピラン-４-オンのテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液を滴加した。得られた混合液を更に２時間その温度で攪拌した。飽和重炭酸ナトリウム（１０ｍＬ）をゆっくりと加えることによりその反応物をクエンチし、室温まで温めた。得られた混合液をエーテル（２×５０ｍＬ）で抽出した。混ぜ合わせた有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた残渣をジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解した。この溶液を、先に−１０ｏＣに冷却しその温度で１時間撹拌しておいた５-メチル-ニコチン酸メチルエステル（７１２ｍｇ、４．７１ｍｍｏｌ）、エチルクロロホルメート（０．５８ｍＬ、６．０４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液にゆっくりと添加した。得られた混合液をアルゴン下、室温で４日間撹拌した。その混合液を１Ｍ  ＨＣｌで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで真空中で濃縮した。その残渣をヘプタンで粉砕し、粉砕物を真空中で濃縮し、褐色の油状物を得た（２０％目的物質を含む）。その褐色油状物をトルエン（１ｍＬ）に溶解し、２,３-ジクロロ-５,６-ジシアノ-１,４-ベンゾキノン（１０３ｍｇ、０．４５５ｍｍｏｌ）を一度に添加した。その混合液を１時間１００℃で攪拌した。室温に冷却後、その混合液を酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカ上に予め吸収させ、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０％−６０％酢酸エチル／ヘプタン）により精製し、７-ｔｅｒｔ-ブチル-４-メチル-７,８-ジヒドロ-５Ｈ-６,９-ジオキサ-２-アザ-フェナントレン-１０-オンをオフホワイトの粗固体（４３ｍｇ、４３％）として得、更なる精製をせずに次の工程に用いた。ＭＳ：Ｃ１６Ｈ１９ＮＯ３［（Ｍ＋Ｈ）＋］に対する計算値２７４．３、実測値２７４。
【０２５３】
アンモニア／メタノール溶液（７Ｍ、１０ｍＬ）中の７-ｔｅｒｔ-ブチル-４-メチル-７,８-ジヒドロ-５Ｈ-６,９-ジオキサ-２-アザ-フェナントレン-１０-オン（６０ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）の混合液を、１４０℃で１時間、マイクロ波反応器中で加熱した。その混合液を真空中で濃縮させ、得られた粗固体を最小量のジクロロメタン／ヘプタン（２：８）溶液に取り、濾過した。目的の生成物を濾液から沈殿させた。沈殿物を回収し、真空中で乾燥させ、７-ｔｅｒｔ-ブチル-４-メチル-５,７,８,９-テトラヒドロ-６-オキサ-２,９-ジアザ-フェナントレン-１０-オンをオフホワイトの固体（２５ｍｇ、４３％）として得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．５２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），９．１５（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），５．２０（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），０．９３（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ：Ｃ１６Ｈ２０Ｎ２Ｏ２［（Ｍ＋Ｈ）＋］に対する計算値２７３．４、実測値２７３。
【０２５４】
実施例６０
２-（テトラヒドロ-フラン-３-イル）-１,２,４,１０-テトラヒドロ-３-オキサ-１０-アザ-フェナントレン-９-オン（Ｉ−５９）
ブタ-３-エン-１-オール（１．０９ｇ、１．１ｍｌ、１５．１ｍｍｏｌ、当量：１．００）及びテトラヒドロフラン-３-カルバルデヒド（３．０３ｇ、３０．３ｍｍｏｌ、当量：２）を、０℃でジクロロメタン（５０ｍＬ）中で撹拌した。ＴＦＡ（１４．８ｇ、１０ｍｌ、１３０ｍｍｏｌ、当量：８．５８）をゆっくり添加した。添加完了後、氷浴を取り外し、透明な淡褐色溶液を室温で一晩撹拌した。減圧下で溶媒をほとんど除去した。残渣をトルエンに取り、再度濃縮した。残った油状物をメタノール（３０ｍＬ）に取り、Ｋ２ＣＯ３（５ｇ、３６．２ｍｍｏｌ、当量：２．３９）に注ぎ、〜３時間攪拌した。その混合液をセライトを通して濾過し、次いで濾液を濃縮乾固した。残渣を水とＤＣＭとの間で分配した。水性層をＤＣＭで洗浄し、有機層を混ぜ合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮し、２-（テトラヒドロフラン-３-イル）テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-オールを淡褐色の油状物（２．１６ｇ、収率８３％）として得た。
【０２５５】
２-（テトラヒドロフラン-３-イル）テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-オール（２．１６ｇ、１２．５ｍｍｏｌ、当量：１．００）、シリカゲル（１５ｇ、１２．５ｍｍｏｌ、当量：１．００）及びＰＣＣ（３．５１ｇ、１６．３ｍｍｏｌ、当量：１．３）を室温で一晩、ジクロロメタン（６０ｍＬ）中で攪拌した。その混合液をセライトを通して濾過し、濾液を濃縮した。残った褐色油状物をＳｉＯ２フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２４０ｇ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ０−４５％  ＥｔＯＡｃ）により精製し、２-（テトラヒドロフラン-３-イル）ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-４（３Ｈ）-オンを、ジアステレオマーの混ざった無色の油状物（１ｇ、収率４８％）として得た。
【０２５６】
２-ブロモ安息香酸メチル（０．３ｇ、１．４ｍｍｏｌ、当量：１．００）、２-（テトラヒドロフラン-３-イル）ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-４（３Ｈ）-オン（２８５ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ、当量：１．２）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３８．３ｍｇ、４１．９μｍｏｌ、当量：０．０３）、キサントホス（４８．４ｍｇ、８３．７μｍｏｌ、当量：０．０６）及びＣｓ２ＣＯ３（５９１ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ、当量：１．３）をマイクロ波バイアルに入れた。Ｎ２下、トルエン（６ｍＬ）を添加した。得られた混合液を、マイクロ波（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ）中、１３０℃で７０分間攪拌した。溶媒をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２４０ｇ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ０−４０％  ＥｔＯＡｃ）による精製用カラム上にピペット添加した。生成画分を混ぜ合わせ、濃縮乾固し、〜３：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ中で粉砕する。固体を濾過し、乾燥させ、３-（テトラヒドロフラン-３-イル）-３,４-ジヒドロピラノ［４,３-ｃ］イソクロメン-６（１Ｈ）-オンを、ジアステレオマーの混ざったオフホワイトの固体（ｒａｃ、８５／１５、３７ｍｇ、収率９％）として得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．３６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７２−７．８１（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８８（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｄｔ，Ｊ＝１４．２，２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９０−４．０５（ｍ，２Ｈ），３．７６−３．８９（ｍ，２Ｈ），３．６１−３．７０（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．４４−２．５８（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｄｔｄ，Ｊ＝１２．１，７．９，４．４Ｈｚ，１Ｈ），１．６９（ｄｑ，Ｊ＝１２．３，７．８Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２５７】
３-（テトラヒドロフラン-３-イル）-３,４-ジヒドロピラノ［４,３-ｃ］イソクロメン-６（１Ｈ）-オン（０．０３５ｇ、１２２μｍｏｌ、当量：１．００）のジアステレオマー混合物を７Ｍアンモニア／ＭｅＯＨ溶液（２．３６ｇ、３ｍｌ、１３９ｍｍｏｌ、当量：１１４０）中、１３０℃で５０分間マイクロ波（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ）中で撹拌した。沈殿物を濾別し、少量のＭｅＯＨで洗浄し、次いで乾燥させ、２-（テトラヒドロ-フラン-３-イル）-１,２,４,１０-テトラヒドロ-３-オキサ-１０-アザ-フェナントレン-９-オンのジアステレオマー混合物を、淡褐色の結晶性固体として得た（０．０２３ｇ、８３．９μｍｏｌ、収率６８．７％）。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．４８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６８−７．７８（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７５−４．８５（ｍ，１Ｈ），３．９３−４．０８（ｍ，２Ｈ），３．７７−３．９２（ｍ，２Ｈ），３．６２−３．７５（ｍ，１Ｈ），２．６１−２．８４（ｍ，２Ｈ），２．４７−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．０９−２．２０（ｍ，１Ｈ），１．９２−２．０８（ｍ，１Ｈ），１．７４（ｄｑ，Ｊ＝１２．３，７．８Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ：Ｃ１６Ｈ１７ＮＯ３［（Ｍ＋Ｈ）＋］に対する計算値２７２．３、実測値２７２。
【０２５８】
実施例６１
ｒａｃ-５-メチル-２-（テトラヒドロ-ピラン-４-イル）-１,２,４,１０-テトラヒドロ-３-オキサ-１０-アザ-フェナントレン-９-オン（Ｉ−６０）
２-ブロモ-３-メチル安息香酸メチル（０．３ｇ、１．３１ｍｍｏｌ、当量：１．００）、ヘキサヒドロ-２Ｈ,２’Ｈ-２,４’-ビピラン-４（３Ｈ）-オン（２９０ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ、当量：１．２）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３６．０ｍｇ、３９．３μｍｏｌ、当量：０．０３）、キサントホス（４５．５ｍｇ、７８．６μｍｏｌ、当量：０．０６）及びＣｓ２ＣＯ３（５５５ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ、当量：１．３）をマイクロ波バイアルに入れた。Ｎ２下、トルエン（６ｍＬ）を添加した。得られた混合液をマイクロ波（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ）中、１３０℃で７０分間攪拌した。溶媒をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２４０ｇ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ０−４０％  ＥｔＯＡｃ）による精製用カラム上にピペット添加した。混ぜ合わせた画分を濃縮した。残った油状物をヘキサンに取り、少量のＥｔＯＡｃを添加した。沈殿物を濾別し、乾燥させ、１０-メチル-３-（テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル）-３,４-ジヒドロピラノ［４,３-ｃ］イソクロメン-６（１Ｈ）-オンのラセミ混合物を、オフホワイトの固体（１９ｍｇ、収率５％）として得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．２７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．４３（ｍ，１Ｈ），５．１１（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９１（ｄｔ，Ｊ＝１４．１，２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，３．９Ｈｚ，２Ｈ），３．４１−３．５１（ｍ，３Ｈ），２．５３−２．７２（ｍ，５Ｈ），１．９７（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），１．８０（ｄｔｄ，Ｊ＝１１．６，７．７，４．０Ｈｚ，１Ｈ），１．４１−１．６６（ｍ，６Ｈ）．
１０-メチル-３-（テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル）-３,４-ジヒドロピラノ［４,３-ｃ］イソクロメン-６（１Ｈ）-オン（０．０１６ｇ、５３．３μｍｏｌ、当量：１．００）を７Ｍアンモニア／ＭｅＯＨ溶液（１．５７ｇ、２ｍｌ、１４．０ｍｍｏｌ、当量：２６３）中、１３０℃で４５分間マイクロ波（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ）中で撹拌した。沈殿物を濾別し、少量のＭｅＯＨで洗浄し、次いで乾燥させ、５-メチル-２-（テトラヒドロ-ピラン-４-イル）-１,２,４,１０-テトラヒドロ-３-オキサ-１０-アザ-フェナントレン-９-オンのラセミ混合物を白色の針状結晶（０．００９ｇ、３０．１μｍｏｌ、収率５６．４％）として得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．４０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．４３（ｍ，１Ｈ），５．２４（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，４．０Ｈｚ，２Ｈ），３．４１−３．５４（ｍ，３Ｈ），２．７２−２．８５（ｍ，１Ｈ），２．５７−２．７１（ｍ，４Ｈ），１．９９（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），１．８２（ｄｔｄ，Ｊ＝１１．６，７．７，３．８Ｈｚ，１Ｈ），１．６６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１．４４−１．６１（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：Ｃ１８Ｈ２１ＮＯ３［（Ｍ＋Ｈ）＋］に対する計算値３００．４、実測値３００。
【０２５９】
実施例６２
ｒａｃ-５-メチル-２-［１-（１-メチル-シクロプロパンカルボニル）-ピペリジン-４-イル］-１,２,４,１０-テトラヒドロ-３-オキサ-１０-アザ-フェナントレン-９-オン（Ｉ−６１）
４-（９-オキソ-１,４,９,１０-テトラヒドロ-２Ｈ-３-オキサ-１０-アザ-フェナントレン-２-イル）-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル（０．２４９ｇ、０．７３８ｍｍｏｌ）と無水メタノール（５０ｍＬ）との混合液を０℃まで冷却した。塩化アセチル（１ｍＬ、１４．１ｍｍｏｌ）を滴加した。５分後、その混合液を２４時間室温で撹拌した。得られた混合液を真空中で濃縮し、５-メチル-２-ピペリジン-４-イル-１,２,４,１０-テトラヒドロ-３-オキサ-１０-アザ-フェナントレン-９-オン塩酸塩をオフホワイトの固体（２５２ｍｇ ｑｕａｎｔ．）として得、更なる精製をせずに後続の反応に用いた。ＭＳ：Ｃ１８Ｈ２２Ｎ２Ｏ２［（Ｍ＋Ｈ）＋］に対する計算値２９９．４、実測値２９９。
【０２６０】
５-メチル-２-［１-（１-メチル-シクロプロパンカルボニル）-ピペリジン-４-イル］-１,２,４,１０-テトラヒドロ-３-オキサ-１０-アザ-フェナントレン-９-オンを実施例２６の手順に従って合成した。５-メチル-２-ピペリジン-４-イル-１,２,４,１０-テトラヒドロ-３-オキサ-１０-アザ-フェナントレン-９-オン塩酸塩及び１-メチル-シクロプロパンカルボン酸から、粗物質をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５％−１００％  酢酸エチル／ヘプタン）で精製し、５-メチル-２-［１-（１-メチル-シクロプロパンカルボニル）-ピペリジン-４-イル］-１,２,４,１０-テトラヒドロ-３-オキサ-１０-アザ-フェナントレン-９-オンをオフホワイトの固体（２６ｍｇ、２９％）として得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．１９（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２Ｈ），３．４１（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），２．７８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），１．９５（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），１．６２（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），１．５３−１．７８（ｍ，１Ｈ），１．０７−１．２８（ｍ，２Ｈ），１．２１（ｓ，３Ｈ），０．６７−０．８８（ｍ，２Ｈ），０．５２（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ：Ｃ２３Ｈ２８Ｎ２Ｏ３［（Ｍ＋Ｈ）＋］に対する計算値３８１．５、実測値３８１。
【０２６１】
実施例６３
ｒａｃ-４-（５-メチル-９-オキソ-１,４,９,１０-テトラヒドロ-２Ｈ-３-オキサ-１０-アザ-フェナントレン-２-イル）-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル（Ｉ−６２）
２-ブロモ-３-メチル安息香酸メチル（１ｇ、４．３７ｍｍｏｌ）、４-（４-オキソテトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル）ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル（１．４２ｇ、５．０２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．８５ｇ、５．６８ｍｍｏｌ）、キサントホス（１０１ｍｇ、１７５μｍｏｌ）とＰＤ２（ｄｂａ）３（８０．０ｍｇ、８７．３μｍｏｌ）の混合ジオキサン（１０ｍＬ）溶液をアルゴン下に置き、マイクロ波反応器中、１３５℃で８０分間加熱した。その反応混合液をシリカ上に予め吸収させ、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０％−４０％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製し、粘性油状物を得た。その粗油状物を粉砕し、白色固体を得、アンモニアメタノール溶液（７Ｍ、１０ｍＬ）に溶解した。その反応混合物をマイクロ波反応器中、１４０℃で１時間加熱した。沈殿物を濾過し、真空中で乾燥させ、４-（５-メチル-９-オキソ-１,４,９,１０-テトラヒドロ-２Ｈ-３-オキサ-１０-アザ-フェナントレン-２-イル）-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルをオフホワイトの固体（０．３１４ｇ、１８％）として得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．１９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），３．３４−３．４６（ｍ，２Ｈ），２．６２−２．７６（ｍ，２Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），１．８９（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），１．４５−１．７４（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ），１．３３−１．４２（ｍ，１Ｈ），０．９３−１．１９（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：Ｃ１９Ｈ２２Ｎ２Ｏ４［（Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ）＋］に対する計算値３４３．４、実測値３４３。
【０２６２】
実施例６４
ｒａｃ-２-（１-シクロプロパンカルボニル-ピペリジン-４-イル）-５-メチル-１,２,４,１０-テトラヒドロ-３-オキサ-１０-アザ-フェナントレン-９-オン（Ｉ−６３）
２-（１-シクロプロパンカルボニル-ピペリジン-４-イル）-５-メチル-１,２,４,１０-テトラヒドロ-３-オキサ-１０-アザ-フェナントレン-９-オンを、実施例２４の手順に従って合成した。５-メチル-２-ピペリジン-４-イル-１,２,４,１０-テトラヒドロ-３-オキサ-１０-アザ-フェナントレン-９-オン塩酸塩及びシクロプロパンカルボニルクロリドから、粗残渣を水で沈殿させ、２-（１-シクロプロパンカルボニル-ピペリジン-４-イル）-５-メチル-１,２,４,１０-テトラヒドロ-３-オキサ-１０-アザ-フェナントレン-９-オンを、オフホワイトの固体（３９ｍｇ、５９％）として得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．２０（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．３６（ｍ，１Ｈ），５．１２（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２２−４．５０（ｍ，２Ｈ），３．０７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），１．８５−２．０８（ｍ，２Ｈ），１．４６−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．１９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），０．６３−０．８４（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ：Ｃ２２Ｈ２６Ｎ２Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋］に対する計算値３６７．５、実測値３６７。
【０２６３】
実施例６５
ｒａｃ-２-（１-ヒドロキシ-１-メチル-エチル）-５-メチル-１,２,４,１０-テトラヒドロ-３-オキサ-１０-アザ-フェナントレン-９-オン（Ｉ−６４）
２-（ベンジルオキシ）-２-メチルプロパン-１-オール（３ｇ、１６．６ｍｍｏｌ、当量：１．００）、シリカゲル（１５ｇ、１６．６ｍｍｏｌ、当量：１．００）及びＰＣＣ（４．３１ｇ、２０．０ｍｍｏｌ、当量：１．２）を室温で一晩、ジクロロメタン（６０ｍＬ）中で撹拌した。その混合液をセライトを通して濾過した。その濾液を濃縮し、ＳｉＯ２フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２８０ｇ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ０−２０％ ＥｔＯＡｃ）で精製し、２-（ベンジルオキシ）-２-メチルプロパナールを無色の油状物（２ｇ、純度９０％、収率６０％）として得た。
【０２６４】
ブタ-３-エン-１-オール（５９５ｍｇ、０．６ｍｌ、８．２５ｍｍｏｌ、当量：１．００）及び２-（ベンジルオキシ）-２-メチルプロパナール（２．０２ｇ、１１．３ｍｍｏｌ、当量：１．３７）をジクロロメタン（５０ｍＬ）中０℃で攪拌した。ＴＦＡ（８．８８ｇ、６ｍｌ、７７．９ｍｍｏｌ、当量：９．４３）をゆっくり添加した。添加完了後、その反応混合液を室温まで一晩温めた。減圧下で溶媒をほとんど除去した。残渣をトルエンに取り、再度濃縮した。残った油状物をメタノール（５０ｍＬ）に取り、Ｎａ２ＣＯ３（１０ｇ、９４．３ｍｍｏｌ、当量：１１．４）に注ぎ、室温で３時間撹拌した。その混合液をセライトを通して濾過し、次いで濾液を濃縮乾固した。残渣を水とＤＣＭとの間で分配した。水層をＤＣＭで洗浄し、有機層をブラインで抽出し、混ぜ合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗２-（２-（ベンジルオキシ）プロパン-２-イル）テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-オールを淡黄色の油状物（２．０５ｇ、収率９９％）として得、更なる精製をせずにそれを用いた。
【０２６５】
２-（２-（ベンジルオキシ）プロパン-２-イル）テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-オール（２．０５ｇ、８．１９ｍｍｏｌ、当量：１．００）、シリカゲル（１０ｇ、８．１９ｍｍｏｌ、当量：１．００）及びＰＣＣ（２．６５ｇ、１２．３ｍｍｏｌ、当量：１．５）を室温で一晩、ジクロロメタン（５０ｍＬ）中で攪拌した。その混合液をセライトを通して濾過し、濾液を濃縮し、ＳｉＯ２フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ４０ｇ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ０−３０％  ＥｔＯＡｃ）で精製し、２-（２-（ベンジルオキシ）プロパン-２-イル）ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-４（３Ｈ）-オンを白色の結晶性固体（９７５ｍｇ、純度８５％、収率４０％）として得た。
【０２６６】
２-ブロモ-３-メチル安息香酸メチル（０．３ｇ、１．３１ｍｍｏｌ、当量：１．００）、２-（２-（ベンジルオキシ）プロパン-２-イル）ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-４（３Ｈ）-オン（４２１ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ、当量：１．１）、トリス（ジベンジリデンアセトン）-ジパラジウム（０）（４８．０ｍｇ、５２．４μｍｏｌ、当量：０．０４）、キサントホス（６０．６ｍｇ、１０５μｍｏｌ、当量：０．０８）及び炭酸セシウム（５５５ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ、当量：１．３）をＮ２下でマイクロ波バイアルに入れた。ジオキサン（８ｍＬ）を添加し、その混合液をマイクロ波（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ）中、７５分間１３５℃で攪拌した。溶媒を一部除去し、残渣をＳｉＯ２フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ４０ｇ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ０−１５％  ＥｔＯＡｃ）で精製した。画分を含む生成物を混ぜ合わせ、濃縮し、ヘキサン中で粉砕した。固体を濾別し、乾燥し、３-（２-（ベンジルオキシ）プロパン-２-イル）-１０-メチル-３,４-ジヒドロピラノ［４,３-ｃ］イソクロメン-６（１Ｈ）-オンをオフホワイトの固体（２２ｍｇ、収率５％）として得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．２７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．４４（ｍ，６Ｈ），５．１７（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｄｔ，Ｊ＝１４．０，２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｑ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ），３．７１（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．９５（ｄｄ，Ｊ＝１７．７，１１．７Ｈｚ，１Ｈ），２．６１−２．７１（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，６Ｈ）．ＭＳ：Ｃ２３Ｈ２４Ｏ４［（Ｍ＋Ｈ）＋］に対する計算値３６５．５、実測値３６５。
【０２６７】
３-（２-（ベンジルオキシ）プロパン-２-イル）-１０-メチル-３,４-ジヒドロピラノ［４,３-ｃ］イソクロメン-６（１Ｈ）-オン（０．０２１ｇ、５７．６μｍｏｌ、当量：１．００）を７Ｍアンモニアメタノール溶液（１．５７ｇ、２ｍｌ、１４．０ｍｍｏｌ、当量：２４３）中で撹拌し、４５分間１３０℃でマイクロ波（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ）中に置いた。溶媒を除去し、３-（２-（ベンジルオキシ）プロパン-２-イル）-１０-メチル-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-ピラノ［４,３-ｃ］イソキノリン-６（５Ｈ）-オンをオフホワイトの固体（２０ｍｇ、収率９５％）として得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．３８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．４１（ｍ，６Ｈ），５．２９（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５８−４．６９（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．９２−３．０６（ｍ，１Ｈ），２．５８−２．６９（ｍ，４Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，６Ｈ）．ＭＳ：Ｃ２３Ｈ２５ＮＯ３［（Ｍ＋Ｈ）＋］に対する計算値３６４．５、実測値３６４。
【０２６８】
３-（２-（ベンジルオキシ）プロパン-２-イル）-１０-メチル-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-ピラノ［４,３-ｃ］イソキノリン-６（５Ｈ）-オン（０．０２ｇ、５５．０μｍｏｌ、当量：１．００）及びＰｄ（ＯＨ）２  ２０ｗｔ％（１０ｍｇ、７１．２μｍｏｌ、当量：１．２９）をジオキサン（０．７ｍＬ）中に懸濁した。酢酸１滴を加え、その混合液を室温で３時間、１気圧のＨ２で撹拌した。その混合液をパール容器（Ｐａｒｒ  ｖｅｓｓｅｌ）に入れた。更にジオキサン（２ｍＬ）と濃塩酸を１滴を加えた。その混合液を４５ｐｓｉのＨ２下に置き、５時間室温で振盪した。酢酸（１ｍＬ）と、更にＰｄ（ＯＨ）２  ２０ｗｔ％（１０ｍｇ、７１．２μｍｏｌ、当量：１．２９）を加え、その混合液を３日間かけて５０ｐｓｉでパールに戻した。その反応混合液をセライトを通して濾過した。濾液を、１０バール、５０℃、且つ１ｍｌ／分でＨ−キューブ水素化装置に通した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をＳｉＯ２フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ４ｇ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０−４％ ＭｅＯＨ）で精製し、２-（１-ヒドロキシ-１-メチル-エチル）-５-メチル-１,２,４,１０-テトラヒドロ-３-オキサ-１０-アザ-フェナントレン-９-オンを白色の固体（５ｍｇ、収率３２％）として得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．３９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５３−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．４１−７．４７（ｍ，１Ｈ），５．３６（ｓ，１Ｈ），５．１１（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．９４−３．０４（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），２．５６（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ：Ｃ１６Ｈ１９ＮＯ３［（Ｍ＋Ｈ）＋］に対する計算値２７４．３、実測値２７４。
【０２６９】
実施例６６
ｒａｃ-２-（３-メチル-オキセタン-３-イル）-１,２,４,１０-テトラヒドロ-３-オキサ-１０-アザ-フェナントレン-９-オン（Ｉ−６５）
ＴＦＡ（５ｍｌ、６４．９ｍｍｏｌ）が、氷水浴中で冷却された無水ＤＣＭ中の、ブタ-３-エン-１-オール（５００ｍｇ、６．９３ｍｍｏｌ）と３-メチルオキセタン-３-カルバルデヒド（１．５３ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）の溶液を含む密閉されたバイアルに滴加された。次いで、この溶液を室温で２４時間撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去した。残渣をトルエンで２回共蒸発させ、続いてＭｅＯＨ及び炭酸ナトリウムで処理した。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。混ぜ合わせたＥｔＯＡｃ溶液を、水とブラインで洗浄し、濾過し、蒸発させ、２-（３-メチルオキセタン-３-イル）テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-オールを淡色の油状物（３４５ｍｇ、２８．９％）として得た。生成物は次の工程でそのまま使用した。
【０２７０】
塩化メチレン（３０ｍＬ）中の、２-（３-メチルオキセタン-３-イル）テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-オール（３４０ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）、ＰＣＣ（６３８ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ）、及びシリカゲル（５ｇ）の混合液を室温で一晩攪拌した。その混合液をセライトを通して濾過した。濾液を蒸発させ、２-（３-メチルオキセタン-３-イル）ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-４（３Ｈ）-オンを無色の油状物（１３８ｍｇ、４１．１％）として得た。生成物は次の工程でそのまま使用した。
【０２７１】
マイクロ波反応容器に、２-ブロモ安息香酸メチル（１４０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、２-（３-メチルオキセタン-３-イル）ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-４（３Ｈ）-オン（１３３ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２７６ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）及びトルエン（２．５ｍＬ）を加えた。容器を密閉し、その混合液に窒素ガスを１０分間吹き込み、続いて容器を開け、すぐにキサントホス（２２．６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）とＰｄ２（ｄｂａ）３（１８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加えた。容器をすばやく密閉し、窒素ガスを更に５分間混合液に吹き込んだ。次いで、その混合液をＢｉｏｔａｇｅマイクロ波反応器中８０分間１３０℃で加熱し、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（４ｍＬ）で希釈し、２０分間攪拌し、次いで濾過した。その濾液を蒸発させた。残渣をカラムによって精製し（０−５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、３-（３-メチルオキセタン-３-イル）-３,４-ジヒドロピラノ［４,３-ｃ］イソクロメン-６（１Ｈ）-オン（９５ｍｇ、５３．６％）を得た。ＭＳ：Ｃ１６Ｈ１６Ｏ４［（Ｍ＋Ｈ）＋］に対する計算値２７３．３、実測値２７２．８。
【０２７２】
マイクロ波反応容器に３-（３-メチルオキセタン-３-イル）-３,４-ジヒドロピラノ［４,３-ｃ］イソクロメン-６（１Ｈ）-オン（９５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）及びアンモニア／ＭｅＯＨ（７Ｍ、４ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）を充填した。次いで、その混合液をＢｉｏｔａｇｅマイクロ波反応器中で２時間１３０℃まで加熱した。淡色の溶液を蒸発させ、粗固体生成物をカラムによって精製し（０−５％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）、表題化合物をオフホワイトの固体（４５ｍｇ、４７．５％）として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１１．１１（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，１Ｈ），７．７３（ｔ，１Ｈ），７．５３（ｔ，１Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ），５．１３（ｄ，１Ｈ），４．９０−４．７７（ｍ，３Ｈ），４．４６（ｄｄ，２Ｈ），３．９２（ｄｄ，１Ｈ），２．７２（ｔ，１Ｈ），２．５８（ｄ，１Ｈ），１．４８（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ：Ｃ１６Ｈ１７ＮＯ３［（Ｍ＋Ｈ）＋］に対する計算値２７２．３、実測値２７１．８。
【０２７３】
実施例６７
（Ｓ）-２-（２-ヒドロキシ-１,１-ジメチル-エチル）-５-メチル-１,２,４,１０-テトラヒドロ-３-オキサ-１０-アザ-フェナントレン-９-オン（Ｉ−６６）
ラセミ体２-（２-ヒドロキシ-１,１-ジメチル-エチル）-５-メチル-１,２,４,１０-テトラヒドロ-３-オキサ-１０-アザ-フェナントレン-９-オン（４０ｍｇ）を、ＳＦＣ分離ＯＤカラムを用いてクロマトグラフィーし、２つの光学的に純粋な異性体を得た。最初のピークをプールし、蒸発させ、１４．４ｍｇの（Ｓ）-２-（２-ヒドロキシ１,１-ジメチル-エチル）-５-メチル-１,２,４,１０-テトラヒドロ-３-オキサ-１０-アザ-フェナントレン-９-オンを白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１１．１５（ｓ，１Ｈ）８．１０（ｄ，Ｊ＝７．５５Ｈｚ，１Ｈ）７．４５（ｄ，Ｊ＝７．１８Ｈｚ，１Ｈ）７．２０−７．３７（ｍ，１Ｈ）５．１３（ｄ，Ｊ＝１３．９８Ｈｚ，１Ｈ）４．８８（ｄ，Ｊ＝１３．６０Ｈｚ，１Ｈ）４．５７（ｔ，Ｊ＝５．２９Ｈｚ，１Ｈ）３．５１（ｄｄ，Ｊ＝１０．９５，３．０２Ｈｚ，１Ｈ）３．１７−３．２８（ｍ，２Ｈ）２．５７（ｓ，３Ｈ）２．３５−２．４５（ｍ，１Ｈ）０．８９（ｓ，３Ｈ）０．８２（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ：Ｃ１７Ｈ１２ＮＯ３［（Ｍ＋Ｈ）＋］に対する計算値２８８．４、実測値２８８．２。
【０２７４】
実施例６８
（Ｒ）-２-（２-ヒドロキシ-１,１-ジメチル-エチル）-５-メチル-１,２,４,１０-テトラヒドロ-３-オキサ-１０-アザ-フェナントレン-９-オン（Ｉ−６７）
上記のＳＦＣ分離から、第２のピークをプールし、蒸発させ、１４．９ｍｇの（Ｒ）-２-（２-ヒドロキシ-１,１-ジメチル-エチル）-５-メチル-１,２,４,１０-テトラヒドロ-３-オキサ-１０-アザ-フェナントレン-９-オンを白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１１．１５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．１０（ｄ，Ｊ＝７．９３Ｈｚ，１Ｈ）７．４５（ｄ，Ｊ＝７．１８Ｈｚ，１Ｈ）７．２２−７．３７（ｍ，１Ｈ）５．１３（ｄ，Ｊ＝１３．９８Ｈｚ，１Ｈ）４．８８（ｄ，Ｊ＝１３．６０Ｈｚ，１Ｈ）４．５７（ｔ，Ｊ＝５．２９Ｈｚ，１Ｈ）３．４４−３．５９（ｍ，１Ｈ）３．１３−３．２８（ｍ，１Ｈ）２．５７（ｓ，３Ｈ）２．３０−２．４５（ｍ，１Ｈ）０．８９（ｓ，３Ｈ）０．８２（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ：Ｃ１７Ｈ１２ＮＯ３［（Ｍ＋Ｈ）＋］に対する計算値２８８．４、実測値２８８．３。
【０２７５】
実施例６９
１０-メチル-３-［１-（オキセタン-３-イル）-４-ピペリジル］-１  ３  ４  ５-テトラヒドロピラノ［４  ３-ｃ］イソキノリン-６-オン（Ｉ−７１）
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【０２７６】
工程１：ＤＣＭ（２００ｍＬ）中で攪拌したブタ-３-エン-１-オール（２ｇ、２７．７４ｍｍｏｌ、当量：１．００）と４-ホルミルピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル（１２ｇ、５６．２７ｍｍｏｌ、当量：２．０３）の溶液を０℃で窒素下に維持し、そこへトリフルオロ酢酸（１００ｍＬ）を滴加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、次いで真空下で濃縮した。残渣を水２００ｍｌで希釈し、次いで水酸化ナトリウム（１０ｇ、２５０．００ｍｍｏｌ、当量：９．０１）を少しずつ添加した。得られた溶液を更に２時間室温で撹拌し、次いで（Ｂｏｃ）２Ｏ（１５ｇ、６８．７３ｍｍｏｌ、当量：２．４８）ＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を添加した。その反応混合液を室温で一晩撹拌し、次いで過剰なＴＨＦを真空下で除去した。得られた溶液を２ｘ２００ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。混ぜ合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、次いで真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（４：１）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製し、４．５ｇ（５７％）の４-（４-ヒドロキシオキサン-２-イル）ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルを白色固体として得た。ＭＳ：Ｃ１５Ｈ２８ＮＯ４［（Ｍ＋Ｈ）＋］に対する計算値２８６．０、実測値２８６．０。
【０２７７】
工程２：ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の４-（４-ヒドロキシオキサン-２-イル）ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル（４．５ｇ、１５．７７ｍｍｏｌ、当量１．００）、シリカゲル（１５ｇ）とＰＣＣ（５ｇ、２３．２０ｍｍｏｌ、当量：１．４７）の混合液を室温で一晩撹拌した。固形物を濾過により除去した。その濾液を水２ｘ１００ｍＬで洗浄し、次いで乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：５）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製し、３．８ｇ（８５％）の４-（４-オキソオキサン-２-イル）ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルを白色固体として得た。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．４、酢酸エチル／石油エーテル＝１：１。
【０２７８】
工程３：１,４-ジオキサン（１００ｍＬ）中の４-（４-オキソオキサン-２-イル）ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル（３．８ｇ、１３．４１ｍｍｏｌ、当量：１．００）、２-ブロモ-３-メチル安息香酸メチル（３ｇ、１３．１０ｍｍｏｌ、当量：０．９８）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３・ＣＨＣｌ３（０．５ｇ）、Ｃｓ２ＣＯ３（４．８ｇ、１４．７３ｍｍｏｌ、当量：１．１０）とキサントホス（５００ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ、当量：０．０６）の混合液を窒素下、１１０℃で一晩撹拌した。その反応混合液を室温まで冷却し、３００ｍＬの酢酸エチルで希釈し、水２ｘ１００ｍＬで洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、次いで真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１：３）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製し、２．５ｇの粗４-［１０-メチル-６-オキソ-１Ｈ,３Ｈ,４Ｈ,６Ｈ-ピラノ［４,３-ｃ］イソクロメン-３-イル］ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルを赤色の油状物として得た。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．５、酢酸エチル／石油エーテル＝１：１
【０２７９】
工程４：アンモニアＭｅＯＨ飽和溶液（２０ｍＬ）中の４-［１０-メチル-６-オキソ-１Ｈ,３Ｈ,４Ｈ,６Ｈ-ピラノ［４,３-ｃ］イソクロメン-３-イル］ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル（１．５ｇ、３．７５ｍｍｏｌ、当量：１．００）を３０ｍＬのシールド管中、１２０℃で一晩撹拌した。その反応混合液を室温まで冷却し、真空下で濃縮した。残渣をジクロロメタン／ＭｅＯＨ（１００：５）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製し、４５０ｍｇ（３０％）の４-［１０-メチル-６-オキソ-１Ｈ,３Ｈ,４Ｈ,５Ｈ,６Ｈ-ピラノ［４,３-ｃ］イソキノリン-３-イル］ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルを淡黄色の固体として得た。ＭＳ：Ｃ２３Ｈ３１Ｎ２Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋］に対する計算値３９９．０、実測値３９９．０。
【０２８０】
工程５：塩化水素ＭｅＯＨ飽和溶液（３０ｍＬ）中の４-［１０-メチル-６-オキソ-１Ｈ,３Ｈ,４Ｈ,５Ｈ,６Ｈ-ピラノ［４,３-ｃ］イソキノリン-３-イル］ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル（４５０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、当量：１．００）の溶液を室温で３時間撹拌した。その反応混合液を真空下で濃縮し、３４０ｍｇ（９０％）の１０-メチル-３-（ピペリジン-４-イル）-１Ｈ,３Ｈ,４Ｈ,５Ｈ,６Ｈ-ピラノ［４,３-ｃ］イソキノリン-６-オン塩酸塩を黄色の固体として得た。ＭＳ：Ｃ１８Ｈ２４ＣｌＮ２Ｏ２［（Ｍ＋Ｈ−ＨＣｌ）＋］に対する計算値２９９．０、実測値２９９．０。
【０２８１】
工程６：１０-メチル-３-（ピペリジン-４-イル）-１Ｈ,３Ｈ,４Ｈ,５Ｈ,６Ｈ-ピラノ［４,３-ｃ］イソキノリン-６-オン塩酸塩（８０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、当量：１．００）とオキセタン-３-オン（２０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、当量：１．１６）のＥｔＯＨ（１５ｍＬ）溶液を６０℃で１時間撹拌した。酢酸（０．１ｍＬ）、続いてＮａＢ（ＣＮ）Ｈ３（４５ｍｇ）を添加し、得られた溶液を６０℃で一晩撹拌した。追加のオキセタン-３-オン（２０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、当量：１．１６）とＮａＢ（ＣＮ）Ｈ３（４５ｍｇ）を添加し、次いで得られた溶液を６０℃で更に３時間撹拌した。その反応混合液を室温まで冷却し、次いで真空下で濃縮した。その混合液を水５０ｍＬで希釈し、次いで２ｘ６０ｍＬのＤＣＭで抽出した。混ぜ合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物を、次の条件：カラム、Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ １９Ｘ１５０、移動相、ＣＨ３ＣＮ：ＮＨ４ＣＯ３／Ｈ２Ｏ（１０ｍｍｏｌ／Ｌ）＝２０％−６５％、２０分、Ｄｅｔｅｃｔｏｒ ＵＶ ２５４ｎｍ、で分取ＨＰＬＣにより精製し、５．５ｍｇ（６％）の１０-メチル-３-［１-（オキセタン-３-イル）ピペリジン４-イル］-１Ｈ,３Ｈ,４Ｈ,５Ｈ,６Ｈ-ピラノ［４,３-ｃ］イソキノリン-６-オンを白色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１１．１９（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３３−７．２７（ｍ，１Ｈ），５．１４（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５４−４．５０（ｍ，２Ｈ），４．４３−４．３９（ｍ，２Ｈ），３．４３−３．３１（ｍ，２Ｈ），２．７５−２．７１（ｍ，２Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），２．５１−２．４９（ｍ，２Ｈ），１．９６−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．７７−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．６１−１．５１（ｍ，１Ｈ），１．４５−１．２０（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ：Ｃ２１Ｈ２７Ｎ２Ｏ３［（Ｍ＋Ｈ）＋］に対する計算値３５５．０、実測値３５５．１。
【０２８２】
１０-メチル-３-（１-テトラヒドロピラン-４-イル-４-ピペリジル）-１ ３  ４  ５-テトラヒドロピラノ［４ ３-ｃ］イソキノリン-６-オン（Ｉ−７２）を、工程６でオキセタン-３-オンをジヒドロ-２Ｈ-ピラン-４（３Ｈ）-オンで置き換えた以外は、同様にして調製した。この生成物の親イオンはｍ／ｅ＝３８３．１５であった。
【０２８３】
実施例７０
３-［１-（２-メトキシエチル）-４-ピペリジル］-１０-メチル-１  ３  ４  ５-テトラヒドロピラノ［４  ３-ｃ］イソキノリン-６−オン（Ｉ−７３）
2015520204.tif 000057
【０２８４】
工程１：ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の１０-メチル-３-（ピペリジン-４-イル）-１Ｈ,３Ｈ,４Ｈ,６Ｈ-ピラノ［４,３-ｃ］イソクロメン-６-オン塩酸塩（３５０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、当量：１．００）、１-ブロモ-２-メトキシエタン（２５０ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ、当量：１．７３）と炭酸カリウム（５００ｍｇ、３．５９ｍｍｏｌ、当量：３．４５）の混合液を室温で一晩撹拌した。得られた溶液を水１００ｍＬで希釈し、次いで２ｘ１００ｍＬのＤＣＭで抽出した。混ぜ合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、次いで真空下で濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１００：６）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製し、１４０ｍｇの粗３-［１-（２-メトキシエチル）ピペリジン-４-イル］-１０-メチル-１Ｈ,３Ｈ,４Ｈ,６Ｈ-ピラノ［４,３-ｃ］イソクロメン-６-オンを赤色の油状物として得た。ＭＳ：Ｃ２１Ｈ２８ＮＯ４［（Ｍ＋Ｈ）＋］に対する計算値３５８．２、実測値３５８．０。
【０２８５】
工程２：アンモニアＭｅＯＨ飽和溶液（１０ｍＬ）中の３-［１-（２-メトキシエチル）ピペリジン-４-イル］-１０-メチル-１Ｈ,３Ｈ,４Ｈ,６Ｈ-ピラノ［４,３-ｃ］イソクロメン-６-オン（１４０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、当量：１．００）溶液を３０ｍＬのシールド管中、１２０℃で一晩撹拌した。得られた混合液を室温まで冷却し、真空下で濃縮した。粗生成物を、次の条件：カラム、Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ １９Ｘ１５０、移動相、ＣＨ３ＣＮ：ＮＨ４ＣＯ３／Ｈ２Ｏ（１０ｍｍｏｌ／Ｌ）＝１０％−６５％、２０分、Ｄｅｔｅｃｔｏｒ ＵＶ ２５４ｎｍで分取ＨＰＬＣにより精製し、１６．２ｍｇ（１２％）の３-［１-（２-メトキシエチル）ピペリジン-４-イル］-１０-メチル-１Ｈ,３Ｈ,４Ｈ,５Ｈ,６Ｈ-ピラノ［４,３-ｃ］イソキノリン-６-オンを白色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ１１．１９（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．２７（ｍ，１Ｈ），５．１４（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９２（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４６−３．３５（ｍ，３Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），３．０１−２．８８（ｍ，２Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），２．５０−２．４９（ｍ，４Ｈ），２．１０−１．８７（ｍ，３Ｈ），１．５８−１．２０（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ：Ｃ２１Ｈ２９Ｎ２Ｏ３［（Ｍ＋Ｈ）＋］に対する計算値３５７．２、実測値３５７．１。
【０２８６】
３-［１-（２-ヒドロキシエチル）-４-ピペリジル］-１０-メチル-１  ３  ４  ５-テトラヒドロピラノ［４  ３-ｃ］イソキノリン-６-オン（Ｉ−７５）を、工程１で２-ブロモ-１-メトキシエタンを２-ブロモ-１-ヒドロキシ-エタンで置き換えた以外は、同様にして調製した。Ｉ−７５の親イオンはｍ／ｅ＝３４３．１であった。
【０２８７】
３-（２-ヒドロキシプロピル）-１０-メチル-１  ３  ４  ５-テトラヒドロピラノ［４  ３-ｃ］イソキノリン-６-オン（Ｉ−７６）を、工程１で２-ブロモ-１-メトキシエタンを２-ブロモ-１-ヒドロキシ-プロパンで置き換えた以外は、同様にして調製した。Ｉ−７６の親イオンはｍ／ｅ＝２７４．１０であった。
【０２８８】
１０-メチル-３-（１-テトラヒドロピラン-４-イルスルホニル-４-ピペリジル）-１  ３  ４  ５-テトラヒドロピラノ［４  ３-ｃ］イソキノリン-６-オン（Ｉ−７４）を、工程１で１０-メチル-３-（ピペリジン-４-イル）-１Ｈ,３Ｈ,４Ｈ,６Ｈ-ピラノ［４,３-ｃ］イソクロメン-６-オン塩酸塩をテトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-スルホニルクロリドでスルホニル化した以外は、同様にして調製した。Ｉ−７４の親イオンはｍ／ｅ＝４４７．１であった。
【０２８９】
実施例７１
μＨＴＳ−ＴＮＫＳ−ＩＷＲ２  ＴＲ−ＦＲＥＴ結合アッセイ（ＢＤ１５３６−ウェルプレート中１０μＬ／ウェル、一点）
【０２９０】
試薬及びストック溶液
［０１００］タンキラーゼ１（ＴＮＫＳ１）：２０ｍＭ、ｐＨ８のトリス、１５０ｍＭのＮａＣｌ、１０％グリセロール及び０．５ｍＭのＴＣＥＰ中、１８４．３μＭ＝５．２ｍｇ／ｍＬ  Ｈｉｓ６-ＴＮＫＳ１、ＭＷ＝２８．２ＫＤａ（コンストラクト：１０８８−１３２７、Ｉ２６６Ｍ）。或いは、Ｈｉｓ６-ＴＮＫＳ１を、Ｈｉｓ６-タンキラーゼ２（コンストラクト：９３４−１１６６）（Ｈｉｓ６-ＴＮＫＳ２）又はＨｉｓ６-ＰＡＲＰ１（完全長）で代用可能である。
【０２９１】
ビオチン-４-（（１Ｓ,２Ｒ,６Ｓ,７Ｒ）-３,５-ジオキソ-４-アザ-トリシクロ［５.２.１.０＊２,６＊］デカ-８-エン-４-イル）-Ｎ-（４-メチル-キノリン-８-イル）-ベンズアミド（ビオチン-ＩＷＲ２）：ＤＭＳＯ中の１０ｍＭビオチン−ＩＷＲ２のストック溶液、−２０℃で保存。
【０２９２】
ポジティブコントロール：ＤＭＳＯ中の１０ｍＭの２-（４-トリフルオロメチル-フェニル）-３,５,７,８-テトラヒドロ-チオピラノ［４,３-ｄ］ピリミジン-４-オン（ＸＡＶ９３９）、−２０℃で保存。
【０２９３】
Ｅｕ−ストレプトアビジン：３８．１μＭ（２．１ｍｇ／ｍＬ）のＥｕ−ＳＡ（Ｂｉｏ＃Ｅｕ−２２１２、ロット＃Ｎ１８００１−ＢＤＨＯ２）
【０２９４】
ＡＰＣ−抗Ｈｉｓ  Ａｂ：８．５０μＭのＳＬ−ＡＰＣ、８．２６μＭの抗６Ｈｉｓ抗体−ＳｕｒｅＬｉｇｈｔ  ＡＰＣ（Ｃｏｌｕｍｉａ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、カタログ番号Ｄ３−１７１１、ロット番号Ｎ０１０１０−ＡＡＨ０４）
【０２９５】
アッセイプレート：ＢＤ １５３６−ウェル、クリア／ブラックプレート（カタログ番号３５３２５５）
【０２９６】
ＮＰ−４０：１０％のＮＰ−４０溶液（ＰＩＥＲＣＥ、カタログ番号２８３２４、ロット番号９７１０１６７１）
【０２９７】
アッセイバッファー調製
ＴＮＫＳ希釈用のアッセイバッファー  １ａ（ＡＢ１ａ）：５０ｍＭのトリス、ｐＨ７．４、１００ｍＭの塩化ナトリウム溶液、１ｍＭの塩化マグネシウム溶液、１ｍＭのＤＬ−ジチオスレイトール溶液、０．２ｍｇ／ｍＬのウシ血清アルブミン溶液、０．０２５％ ＮＰ−４０。
【０２９８】
ビオチン−ＩＷＲ２希釈用のアッセイバッファー １ｂ（ＡＢ１ｂ）：５０ｍＭのトリス、ｐＨ７．４、１００ｍＭの塩化ナトリウム溶液、１ｍＭの塩化マグネシウム溶液、１ｍＭのＤＬ−ジチオスレイトール溶液、０．２ｍｇ／ｍｌのウシ血清アルブミン溶液、０．０５％ ＮＰ−４０
【０２９９】
化合物希釈用のアッセイバッファー １ｃ（ＡＢ１ｃ）：５０ｍＭのトリス、ｐＨ７．４、１００ｍＭの塩化ナトリウム溶液、１ｍＭの塩化マグネシウム溶液、１ｍＭのＤＬ−ジチオスレイトール溶液、０．２ｍｇ／ｍｌのウシ血清アルブミン溶液
【０３００】
Ｅｕ／ＡＰＣ用のアッセイバッファー ２（ＡＢ２）：５０ｍＭのトリス、ｐＨ７．４、１００ｍＭの塩化ナトリウム溶液、１ｍＭの塩化マグネシウム溶液、０．２ｍｇ／ｍｌのウシ血清アルブミン溶液
【０３０１】
試薬ストック溶液調製
総ウェル及び化合物ウェル用のビオチン化ＩＷＲ２ストック溶液（３．３３ｘストック）を調製する：５％ＤＭＳＯ／ＡＢ１ｂバッファー中の２００ｎＭビオチン−ＩＷＲ２
【０３０２】
ブランクウェルストック溶液を調製する：５％ＤＭＳＯ／ＡＢ１ｂバッファー
【０３０３】
ポジティブコントロールウェルストック溶液（３．３３ｘストック）を調製する：２００ｎＭ ビオチン−ＩＷＲ２／５％ ＤＭＳＯ／ＡＢ１ｂバッファー中の２００ｎＭ ＸＡＶ９３９
【０３０４】
ＴＮＫＳ１ストック溶液（５×ストック）を調製する：ＡＢ１ａバッファー中の３００ｎＭ  ＴＮＫＳ（代替的には、ＴＮＫＳ２又はＰＡＲＰ１ストック溶液を使用）
【０３０５】
Ｅｕ／ＡＰＣストック溶液（５ｘストック）を調製する：ＡＢ２バッファー中の３．５ｎＭ Ｅｕ−ＳＡ／５０ｎＭ  ＡＰＣ−Ｈｉｓ６ Ａｂ。
【０３０６】
アッセイ手順
化合物調製：
各化合物ウェル中の、１．５％ＤＭＳＯ／ＡＢ１ｃバッファー  ２５μＬ／ウェルを、化合物プレート中の８．８％ＤＭＳＯ／ＡＢ１ｃバッファー中又は２μＬ  ＤＭＳＯコントロールウェル中（ブランクウェル、総ウェル及びポジティブウェル）の化合物濃縮液に７４μＭで添加する。上記溶液（溶液１、２、３）３μＬ／ウェルを、空のアッセイプレート（ＢＤ１５３６−ウェルプレート）へ下記の通りに移す：
総ウェル及び化合物ウェル：              溶液１（ビオチン−ＩＷＲ２）：
ブランクウェル：                        溶液２（ビオチン−ＩＷＲ２なし）：
ポジティブコントロールウェル：          溶液３（ビオチン−ＩＷＲ２＋ＸＡＶ９３９）
【０３０７】
上記の希釈化合物溶液又は化合物希釈バッファー３μＬ／ウェルを、上記のアッセイプレートへ移す。２μＬ／ウェルの３００ｎＭ ＴＮＫＳストック溶液（４）を、上記アッセイプレートの各ウェルに添加する。このアッセイプレートを２１００ｒｐｍで２分間、遠心分離機にかける。このアッセイプレートを２６℃で３０分間インキュベートする。２μＬ／ウェルの３．５ｎＭ Ｅｕ／５０ｎＭ ＡＰＣ溶液（５）を、上記アッセイプレートの各ウェルに添加する。このアッセイプレートを２１００ｒｐｍで２分間、遠心分離機にかける。このアッセイプレートを２６℃で６０分間インキュベートする。励起波長３３０ｎｍ並びに蛍発光波長６１５ｎｍ及び６６５ｎｍで、アッセイプレートを時間分解蛍光モードで直ちに読み取る。
【０３０８】
最終アッセイ条件
ビオチン−ＩＷＲ２：６０ｎＭ
ＴＮＫＳ：６０ｎＭ
Ｅｕ−ＳＡ：０．７ｎＭ
ＡＰＣ−Ｈｉｓ Ａｂ：１０ｎＭ
ＸＡＶ９３９（＋ベクターコントロール）：      〜７０％阻害で６０ｎＭ
ジェネラルライブラリ化合物(Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｌｉｂｒａｒｙ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ)：４％ＤＭＳＯ中、２２．２３μＭ
【０３０９】
タンキラーゼアッセイ用の代表的な化合物データを表１に示す。ＰＡＲＰ１アッセイ用の代表的な化合物データを表２（下記）に示す。数値の単位はμＭ。
【０３１０】
実施例    ＴＮＫＳ１      ＴＮＫＳ２      ＰＡＲＰ１
【０３１１】
2015520204.tif 000058
2015520204.tif 000059
【０３１２】
実施例７２
タンキラーゼ１アッセイ
タンキラーゼ阻害剤によるＷｎｔ誘導性のＴＣＦ転写活性阻害は、ＨＥＫ２９３−ＴＳ１１２  ＴＣＦレポーター細胞株を使用して測定した。ＴＯＰｂｒｉｔｅというＷｎｔ応答性ルシフェラーゼレポーターは、８つのＴＣＦ／ＬＥＦ結合部位を有するＳｕｐｅｒ８ｘＴＯＰＦｌａｓｈのエンハンサーエレメントをミニマルプロモーターエレメントの上流にあるｐＧＬ４．２８ベクター（Ｐｒｏｍｅｇａ）に移し、且つハイグロマイシンＢ耐性（５０μｇ／ｍｌ）を選択することによって、構成された。細胞を、Ｗｎｔ３Ａ  ０．５ｕｇ／ｍＬの存在下、１０％ＦＢＳ及び２ｍＭのＧｌｕｔａｍａｘを補充したＦ：１２  ＤＭＥＭ培地２５ｕｌ中、ウェル当たり２０，０００細胞の密度で、３８４−ウェルプレートに播種した。Ｗｎｔ３Ａを添加せずに播種した細胞は、バックグランドシグナルとして用いた。種々の濃度の化合物を細胞に添加し、５％ＣＯ２、３７℃で１６時間インキュベートした。本アッセイはＰｒｏｍｅｇａ  Ｄｕａｌ  Ｇｌｏキットを、製造業者の説明書に従って添加することで終了した。ＴＯＰｂｒｉｔｅホタルルシフェラーゼとＳＶ４０  Ｒｅｎｉｌｌｌａルシフェラーゼの比を算出し、中性ウェルからバックグラウンドを差し引き、ＴＣＦ転写活性の最終的な正規化された値を得た。化合物ＩＣ５０はＧｅｎｅＤａｔａソフトウェアを使用して、４パラメータカーブフィッティングによって測定された。
【０３１３】
実施例７３
この実施例に記載のように、いくつかの経路を介した投与のための対象化合物の薬学的組成物を調製することが可能である。
【０３１４】
2015520204.tif 000060
【０３１５】
成分を混ぜ合わせて、容量が各約１００ｍｇのカプセルに詰める。１カプセルがおよそ１日分の用量である。
【０３１６】
2015520204.tif 000061
【０３１７】
成分を混ぜ合せて、メタノールなどの溶媒を用いて顆粒化する。次いで製剤を乾燥させ、適切な打錠機で（有効成分約２０ｍｇを含む）錠剤に成形する。
【０３１８】
2015520204.tif 000062
【０３１９】
成分を混ぜ合わせ、経口投与用の懸濁液を作る。
【０３２０】
2015520204.tif 000063
【０３２１】
有効成分を注射用水の一部に溶かす。次いで、十分な量の塩化ナトリウムを撹拌しながら添加し、等張液を作る。この溶液は、注射用水の余りを用いて重みを加えるために調合し、０．２ミクロンの膜フィルターを通して濾過し、滅菌条件下で包装する。
【０３２２】
2015520204.tif 000064
【０３２３】
成分を一緒に溶融し、蒸気浴上で混ぜ合わせ、内容量２．５ｇの型に流し込む。
【０３２４】
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【０３２５】
水を除いた全成分を混ぜ合わせ、撹拌しながら約６０℃まで加熱する。次いで、約６０℃で十分な量の水を激しく撹拌しながら添加して成分を乳化し、次いで、約１００ｇになるまで水を適量加える。
【０３２６】
それぞれに特有な形式、即ち開示の機能を実行する手段として表した、前述の記載、下記の特許請求の範囲に開示した特徴、あるいは開示した結果を達成するための手法もしくは方法を、本発明を様々な形態で実現するために、必要に応じて、別々に、又はこのような特徴のすべてを組み合わせて利用してもよい。
【０３２７】
前述の発明は、明瞭さ及び理解の目的で、例示及び実施例によりある程度詳細に記載されている。変更及び修正は、添付の特許請求の範囲内で実施できることは当業者には明らかであろう。従って、上記の説明は例示であって限定ではない。故に、本発明の範囲は、上記の説明を参照して決定されるべきであるが、そのような請求項が権利を有する均等物の全範囲と共に、以下の添付の特許請求の範囲を参照して決定されるべきである。
【０３２８】
本明細書で言及した特許、公開出願及び科学文献は当業者の知識を確立するためであり、それぞれが具体的かつ個別に援用されることが表示されているものと同じ扱いで、それらの全体で本明細書に援用される。本明細書で引用されたいかなる参考文献と、本明細書の具体的な教示との間のいかなる矛盾も、後者に有利になるように解決されるものとする。同様に、語又は語句の当該技術分野で理解されている定義と本明細書で具体的に教示された語又は語句の定義との間のいかなる矛盾も、後者に有利になるように解決されるものとする。
【国際調査報告】
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