(57)【要約】  本発明は、式（ＩＩ）の化合物をキラルアルコールで処理し、式（ＩＶ）および（ＩＶ’）のジアステレオマーエステルを得ることを含み、さらに、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ８アルキルであり；Ｒ２およびＲ３は、互いに独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルをあらわすか、または、これらが結合する窒素と共に、３〜７員環の環を形成する）、またはそのエナンチオマー、溶媒和物または塩に変換することができる、一般式（Ｉ）の３，３−ジフェニルプロピルアミン、特にフェソテロジン、およびそのエナンチオマー、溶媒和物および塩を得るための方法に関する。【化１】2015520139.tif 000065
2015520139.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）または（Ｉ’）の化合物、またはその溶媒和物若しくは塩の製造方法であって：
【化１】
2015520139.tif 000044
〔式中、
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２およびＲ３は、互いに独立して、ＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択されるか、またはこれらが結合する窒素と共に、３〜７員環の環を形成する〕、
当該方法が、
（ａ）  式（ＩＩ）の化合物：
【化２】
2015520139.tif 000045
〔式中、
Ｒ４は、水素またはヒドロキシル保護基であり；
Ｒ５は、−Ｃ（Ｏ）Ｃｌ、−Ｃ（Ｏ）Ｂｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＯＲ’およびＣＮから選択されるものであり、
ここで、Ｒ’は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、アリールおよびアリールアルキルから選択される〕
またはその溶媒和物若しくは塩と、式（ＩＩＩ）の光学的に活性なキラルアルコール：
【化３】
2015520139.tif 000046
〔式中、Ｒ６は、キラル基である〕
とを反応させて、式（ＩＶ）および（ＩＶ’）の化合物：
【化４】
2015520139.tif 000047
〔式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６は、すでに定義されたとおりである〕
またはその溶媒和物若しくは塩を得て、
（ｂ）  式（ＩＶ）または（ＩＶ’）の化合物、またはその溶媒和物若しくは塩を分離し、
（ｃ）  式（ＩＶ）または（ＩＶ’）の化合物、またはその溶媒和物若しくは塩を、それぞれ、式（Ｉ）または（Ｉ’）の化合物またはその溶媒和物若しくは塩に変換することを含んでなることを特徴とする、方法。
【請求項２】
式（ＩＩＩ）のキラルアルコールが、キラル二級アルコールであり、ヒドロキシル基が、キラル中心に直接結合している、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
式（ＩＩＩ）のキラルアルコールが、（Ｄ）−（＋）−メントール、（Ｌ）−（−）−メントールおよび（Ｓ）−１−フェニルエタノールから選択される、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
式（ＩＩＩ）のキラルアルコールが、（Ｄ）−（＋）−メントールおよび（Ｌ）−（−）−メントールから選択される、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
Ｒ２およびＲ３が、独立してＣ１−Ｃ６アルキルから選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３がイソプロピルである、請求項４に記載の方法。
【請求項７】
Ｒ４が水素である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
Ｒ５が、−Ｃ（Ｏ）Ｃｌおよび−Ｃ（Ｏ）Ｂｒから選択される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記式（ＩＶ）または（ＩＶ’）の化合物、またはその溶媒和物若しくは塩の、式（Ｉ）または（Ｉ’）の化合物、またはその溶媒和物若しくは塩への変換が、
（ａ）  式（ＩＶ）または（ＩＶ’）の化合物、またはその溶媒和物若しくは塩を還元反応に付し、それぞれ式（Ｖ）または（Ｖ’）の化合物：
【化５】
2015520139.tif 000048
〔式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、上記請求項に定義されるとおりである〕
またはその溶媒和物若しくは塩を得て、
（ｂ）  Ｒ４がヒドロキシル保護基である場合、工程（ａ）の前または後のいずれかにおいてヒドロキシル保護基を脱保護し、
（ｃ）  式（Ｖ）または（Ｖ’）の化合物（式中、Ｒ４が水素である）、またはその溶媒和物若しくは塩を、式（ＶＩ）の化合物：
【化６】
2015520139.tif 000049
〔式中、
Ｒ１は、上記請求項に定義されるとおりであり、
Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＯＲ”およびＯＣＯＲ”から選択され、ここで、Ｒ”は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、アリールおよびアリールアルキルから選択される〕
とのエステル化反応に付し、式（Ｉ）または（Ｉ’）の化合物、またはその溶媒和物若しくは塩を得ることにより行われるか、または
（ａ）  式（ＩＶ）または（ＩＶ’）の化合物、またはその溶媒和物若しくは塩を、加水分解反応に付し、式（ＶＩＩ）または（ＶＩＩ’）の化合物：
【化７】
2015520139.tif 000050
〔式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、上記請求項に定義されるとおりである〕
またはその溶媒和物若しくは塩を得て、
（ｂ）  Ｒ４がヒドロキシル保護基である場合、工程（ａ）の前または後のいずれかにおいてヒドロキシル保護基を脱保護し、
（ｃ）  式（ＶＩＩ）または（ＶＩＩ’）の化合物（式中、Ｒ４が水素である）、またはその溶媒和物若しくは塩を、式（ＶＩ）の化合物：
【化８】
2015520139.tif 000051
〔式中、
Ｒ１は、上記請求項に定義されるとおりであり、
Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＯＲ”およびＯＣＯＲ”から選択され、ここで、Ｒ”は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、アリールおよびアリールアルキルから選択される〕
とのエステル化反応に付し、式（ＶＩＩＩ）または（ＶＩＩＩ’）の化合物：
【化９】
2015520139.tif 000052
〔式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、上記請求項に定義されるとおりである〕
またはその溶媒和物若しくは塩を得て、
（ｄ）  式（ＶＩＩＩ）または（ＶＩＩＩ’）の化合物、またはその溶媒和物若しくは塩を、化学選択的な還元に付し、式（Ｉ）または（Ｉ’）の化合物、またはその溶媒和物若しくは塩を得ることによって行われる、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
遊離アミン形態の式（Ｉ）または（Ｉ’）の化合物を、さらに、酸との処理によってその塩に変換する、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
式（Ｉ）の化合物またはその塩若しくは溶媒和物は、フェソテロジン、フマル酸フェソテロジン、塩酸フェソテロジン、またはその溶媒和物から選択され、好ましくは、塩酸フェソテロジン一水和物から選択される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
フェソテロジン、またはそのエナンチオマー、溶媒和物若しくは塩を製造するために、
（ａ）  式（ＩＩａ）の化合物：
【化１０】
2015520139.tif 000053
またはその溶媒和物若しくは塩と、光学的に活性な式（ＩＩＩ）のキラルアルコール：
【化１１】
2015520139.tif 000054
とを反応させて、式（ＩＶａ）の化合物およびそのジアステレオ異性体：
【化１２】
2015520139.tif 000055
〔式中、Ｒ６は、請求項１〜４のいずれかに定義されるとおりである〕
またはその溶媒和物若しくは塩を得て、
（ｂ）  式（ＩＶａ）の化合物またはそのジアステレオ異性体、またはその塩若しくは溶媒和物を分離し、
（ｃ）  式（ＩＶａ）の化合物、またはそのジアステレオ異性体、その溶媒和物若しくは塩を、式（Ｉ）の化合物、またはそのエナンチオマー、溶媒和物または塩に変換する、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記式（ＩＶａ）の化合物、またはそのジアステレオ異性体、溶媒和物若しくは塩の、フェソテロジン、またはそのエナンチオマー、溶媒和物若しくは塩への変換が、
（ａ）  式（ＩＶａ）の化合物、またはそのジアステレオ異性体、溶媒和物若しくは塩を還元反応に付し、式（Ｖａ）の化合物：
【化１３】
2015520139.tif 000056
またはそのエナンチオマー、溶媒和物若しくは塩を得て、
（ｂ）  式（Ｖａ）の化合物、またはそのエナンチオマー、溶媒和物若しくは塩を、式（ＶＩａ）の化合物：
【化１４】
2015520139.tif 000057
〔式中、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＯＲ”およびＯＣＯＲ”から選択され、ここで、Ｒ”は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、アリールおよびアリールアルキルから選択される〕
とのエステル化反応に付することによって行われるか、または、
（ａ）  式（ＩＶａ）の化合物、またはそのジアステレオ異性体、溶媒和物若しくは塩を加水分解反応に付し、式（ＶＩＩａ）の化合物：
【化１５】
2015520139.tif 000058
またはそのエナンチオマー、溶媒和物若しくは塩を得て、
（ｂ）  式（ＶＩＩａ）の化合物、またはそのエナンチオマー、溶媒和物若しくは塩を、式（ＶＩａ）の化合物：
【化１６】
2015520139.tif 000059
〔式中、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＯＲ”およびＯＣＯＲ”から選択され、ここで、Ｒ”は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、アリールおよびアリールアルキルから選択される〕
とのエステル化反応に付し、式（ＶＩＩＩａ）の化合物：
【化１７】
2015520139.tif 000060
またはそのエナンチオマー、溶媒和物若しくは塩を得て、
（ｃ）  式（ＶＩＩＩａ）の化合物、またはそのエナンチオマー、溶媒和物若しくは塩を、化学選択的な還元に付すことによって行われる、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
遊離アミン形態のフェソテロジンが、その塩にさらに変換される、請求項１２または１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
フェソテロジンが、さらに、フマル酸フェソテロジン、塩酸フェソテロジン、またはその溶媒和物、好ましくは、塩酸フェソテロジン一水和物に変換される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
式（ＩＩａ）の化合物：
【化１８】
2015520139.tif 000061
またはその溶媒和物若しくは塩。
【請求項１７】
式（ＩＶ）または（ＩＶ’）の化合物：
【化１９】
2015520139.tif 000062
〔式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６は、請求項１〜７のいずれか一項に定義されるとおりである〕
またはその溶媒和物若しくは塩。
【請求項１８】
Ｒ６が、（＋）−メントールまたは（−）−メントールの残基である、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
以下の化合物：
【化２０】
2015520139.tif 000063
またはその溶媒和物からなる群から選択される、請求項１７または１８に記載の化合物。
【請求項２０】
以下の化合物：
【化２１】
2015520139.tif 000064
またはその溶媒和物からなる群から選択される、請求項１９に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、光学的に活性な３，３−ジフェニルプロピルアミン、特に、フェソテロジン、およびそのエナンチオマー、溶媒和物および塩を得るための方法に関する。本発明はさらに、前記方法で有用な中間体化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ムスカリン受容体拮抗薬として作用し、尿失禁や、過活動膀胱の他の症状の治療に有用な３，３−ジフェニルプロピルアミンが知られている。前記化合物には、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−３−フェニルプロピルアミンが含まれ、その（Ｒ）エナンチオマーは、トルテロジンとして知られている。
【０００３】
類似の構造を有する別の化合物は、５−ヒドロキシメチルトルテロジンであり、これは、トルテロジンの主な代謝物であり（Ｎｉｌｖｅｂｒａｎｔら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ、１９９７、８１（４）、１６９−１７２）、強力なムスカリン受容体拮抗薬である（ＷＯ  ９４／１１３３７号）。
【化１】
2015520139.tif 000003
【０００４】
ＷＯ  ９９／０５８４７８号は、トルテロジンについて前述の主な代謝物のフェノール系エステル、特に、イソ酪酸  ２−（（Ｒ）−３−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−（ヒドロキシメチル）フェニルエステル（フェソテロジンとして知られる）の治療の有効性を記載する。この文書には、その塩の生成、特に、前記フマル酸フェソテロジンの生成も記載されている。
【化２】
2015520139.tif 000004
【０００５】
ＵＳ  ５，５５９，２６９号は、非常に長い合成方法による５−ヒドロキシメチルトルテロジンおよびフェソテロジンの調製を開示する。必要なキラリティは、中間体Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピル−３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−３−フェニルプロピルアミン（１）を酒石酸で分割することによって、工程３で導入される。
【化３】
2015520139.tif 000005
【０００６】
キラル中間体（１）を調製する代替法が、ＷＯ  ９９／５８４７８号に記載される。この方法は、キラルα，β−不飽和アミドに対する臭化フェニルマグネシウムの不斉付加を含む。
【化４】
2015520139.tif 000006
【０００７】
化合物（１）は、高価なキラル試薬の使用を必要とし、長く、費用対効果が悪い方法によって得られ、フェソテロジンおよび関連する化合物を調製するのに適していない中間体になっている。
【０００８】
酸媒体中のカップリングを最初に行い、ジヒドロクマリンをラセミ体の中間体として生成する合成経路による異なる手法がＥＰ  １２８９９２９  Ｂ１号に記載されている。次いで、この中間体を、立体選択的な分割法を行い、適切なエナンチオマーを得る。その後、後者をラクトール誘導体に還元し、ジイソアルキルアミンを還元的アミノ化によって導入する。この方法は、前のものよりも短いが、依然として多くの工程が必要である。それに加え、アルミニウム  ｔｅｒｔ−ブトキシドを還元剤として使用することは、かなり毒性に問題があり、この方法に費用を追加してしまう。
【化５】
2015520139.tif 000007
【０００９】
ＷＯ  ２００７／１３８４４０号は、トルエンおよびトルエン／塩酸を長期間還流する条件を必要とする反応を用い、ジヒドロクマリン中間体の生成による合成経路を記載し、収率は低い。
【化６】
2015520139.tif 000008
【００１０】
合成の最終中間体である化合物Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピル−３−（２−ヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−フェニル）−３−フェニルプロピルアミン（２）の光学分割を行い、この時点で６０％を超える生成物が失われるため、非常に高価な方法となる。ＷＯ  ２０１１／１５８２５７号は、Ｄ−（＋）−マレイン酸を用いた化合物（２）の光学分割に言及し、その結果、同じ欠点を有する。
【００１１】
ＵＳ  ２０１１／１０５７８３号およびＷＯ  ２０１１／１４５０１９号は、ショウノウスルホン酸またはジベンゾイル酒石酸を用いた中間体Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピル−３−（２−ヒドロキシ−５−メチルカルボキシレート−フェニル）−３−フェニルプロピルアミン（３）の分割に言及する。
【化７】
2015520139.tif 000009
【００１２】
この報告されている場合では、ジアステレオマー塩の生成を介し、光学分割に基づく方法は、典型的には、適切なジアステレオマー過剰率でキラル塩を生じず、その後の再結晶化によって、化合物をさらに精製する必要がある。
【００１３】
さらに、ジアステレオマー塩を開裂させ、望ましいエナンチオマーを回収し、さらに最終生成物へと変換するためのさらなる工程が必要である。
【００１４】
上の観点で、フェソテロジンおよび関連する３，３−ジフェニルプロピルアミンを調製するための光学的に活性な中間体を得るための代替法を提供することが依然として必要である。
【００１５】
ＧＢ  ９４８，５８３号は、対応する酸塩化物に変換し、Ｌ−メントールで処理し、得られたジアステレオマー化合物の分離による、ラセミ体の７−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−フェナントレン−カルボン酸の分割を開示する。
【発明の概要】
【００１６】
本発明は、光学的に活性な３，３−ジフェニルプロピルアミン、特にフェソテロジンを得るための方法を提供するときの問題に取り組み、当該技術分野の異なる上述の合成に存在する問題のすべてまたは問題の一部を克服する。
【００１７】
本発明によって与えられる解決策は、式（ＩＩ）の化合物：
【化８】
2015520139.tif 000010
（ＩＩ）
を、式Ｒ６−ＯＨの光学的に活性なキラルアルコールで処理することによって、式（ＩＶ）および（ＩＶ’）の対応するジアステレオマーエステルに効果的に分割することができるという事実に基づく。
【化９】
2015520139.tif 000011
化合物（ＩＶ）および（ＩＶ’）を、さらに、３，３−ジフェニルプロピルアミン、例えば、フェソテロジンに変換することができる。
【００１８】
従って、一態様では、本発明は、式（Ｉ）または（Ｉ’）の化合物、またはその溶媒和物若しくは塩の製造方法であって：
当該方法が、
（ａ）  式（ＩＩ）の化合物、またはその溶媒和物若しくは塩と、光学的に活性なキラルアルコールとを反応させて、式（ＩＶ）および（ＩＶ’）の化合物、またはその溶媒和物若しくは塩を得て、
（ｂ）  式（ＩＶ）または（ＩＶ’）の化合物、またはその溶媒和物若しくは塩を、それぞれ式（Ｉ）または（Ｉ’）の化合物、またはその溶媒和物若しくは塩に変換することとを含んでなる、式（Ｉ）または（Ｉ’）の化合物、またはその溶媒和物若しくは塩を調製する方法に関する。
【化１０】
2015520139.tif 000012
【００１９】
別の態様では、本発明は、本発明の方法の中間体である化合物、例えば、式（ＩＩａ）の化合物および式（ＩＶ）および（ＩＶ’）のジアステレオマーエステル、およびその溶媒和物および塩に関する。
【化１１】
2015520139.tif 000013
【発明を実施するための形態】
【００２０】
（定義）
本明細書で使用する場合、「アルキル」という用語は、直鎖または分枝鎖のアルカン誘導体であって、１〜６個の炭素原子を含み（「Ｃ１−Ｃ６アルキル」）、好ましくは、１〜３個の炭素原子を含み（「Ｃ１−Ｃ３アルキル」）、単結合によって分子の残りの部分に結合しているものを指す。アルキル基の具体例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどが挙げられる。
【００２１】
「ハロアルキル」という用語は、上に定義したようなアルキル基であって、少なくとも１個の水素原子がハロゲン基と置換されたアルキル基、例えば、ＣＦ３、ＣＣｌ３、ＣＨＦ２、ＣＦ２ＣＦ３などを指す。
【００２２】
「アリール」という用語は、６〜１８個、好ましくは、６〜１０個、さらに好ましくは、６個または１０個の炭素原子を含み、炭素−炭素結合によって結合しているか、または互いに縮合した１個、２個または３個の芳香族核を含む芳香族基を指す。アリール基の具体例としては、フェニル、ナフチル、ビフェニル、インデニル、フェナントリルなどが挙げられる。
【００２３】
「アリールアルキル」という用語は、上に定義したアリール基で置換された上に定義したアルキル基を指し、例えば、（Ｃ６−Ｃ１８）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを指す。このような基の例としては、ベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、ナフチルメチルなどが挙げられる。
【００２４】
「シクロアルキル」という用語は、３〜７個の炭素原子を含むシクロアルカンから誘導される基（「Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル」）、好ましくは、３〜６個の炭素原子を含むシクロアルカンから誘導される基（「Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル」）を指す。シクロアルキル基の具体例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられる。
【００２５】
「ハロゲン」という用語は、臭素、塩素、ヨウ素またはフッ素を指す。
【００２６】
「ヘテロシクリル」は、炭素原子と、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜５個、好ましくは、１〜３個のヘテロ原子とからなる３〜１０員環、好ましくは、５員環または６員環の環であり、完全に飽和または部分的に飽和、または芳香族（「ヘテロアリール」）であってもよい安定な環状基を指す。本発明では、ヘテロシクリルは、単環系、二環系、または三環系であってもよく、縮合環系を含んでいてもよい。ヘテロシクリル基の具体例としては、例えば、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、テトラヒドロフラン、ベンズイミダゾール、ベンゾチアゾール、フラン、ピロール、ピリジン、ピリミジン、チアゾール、チオフェン、イミダゾール、インドールなどが挙げられる。
【００２７】
この技術分野で理解されるように、上述の基において、特定の置換度であってもよい。従って、本発明の基のいずれかで置換されていてもよい。上述の基が、１つ以上の利用可能な位置で、１つ以上の置換基で置換されていてもよい。これらの置換基は、例えば、非限定的な意味で、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロゲン、−ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−ＯＲｃ、−ＳＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｇ）（Ｒｈ）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｉを含み、ここで、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、ＲｈおよびＲｉは、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびトリフルオロメチルから選択される。
【００２８】
「ヒドロキシル保護基」（ＨＰＧ）という用語は、制御された状況下で除去し得る後の反応のためにＯＨ官能基をブロックする基を指す。ヒドロキシル保護基は、当該技術分野でよく知られている。ヒドロキシル保護基の具体例は、Ｇｒｅｅｎ  ＴＷら、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第３版（１９９９）、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ編集（ＩＳＢＮ  ０−４７１−１６０１９−９）に記載されている。実際に、任意のヒドロキシル保護基を使用し、本発明を実施することができる。ＨＰＧの具体的な非限定例としては、以下のものが挙げられる。
−シリルエーテル［−Ｓｉ（Ｒ）（Ｒ’）（Ｒ”）］。Ｒ、Ｒ’およびＲ”は、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリール、Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよびハロゲンから選択されてもよい。シリルエーテルの例としては、トリメチルシリルエーテル、トリエチルシリルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルエーテル、トリ−イソプロピルシリルエーテル、ジエチルイソプロピルシリルエーテル、テキシルジメチルシリルエーテル、トリフェニルシリルエーテル、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルメチルシリルエーテルが挙げられる；
−エーテル［−Ｒ］。Ｒは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリールおよびアリールアルキルから選択されてもよい。エーテルの例としては、メチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ベンジルエーテル、ｐ−メトキシベンジルエーテル、３，４−ジメトキシベンジルエーテルトリチルエーテル、アリルエーテルが挙げられる；
−アルコキシおよびアリールオキシメチルエーテル［−ＣＨ２−ＯＲ］。Ｒは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリールおよびアリールアルキルから選択されてもよい。アルコキシおよびアリールオキシメチルエーテルの例としては、メトキシメチルエーテル、２−メトキシエトキシメチルエーテル、ベンジルオキシメチルエーテル、ｐ−メトキシベンジルオキシメチルエーテル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチルエーテル；テトラヒドロピラニルおよび関連するエーテルが挙げられる；
−エステル［−ＣＯＲ］。Ｒは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリールおよびアリールアルキルから選択されてもよい。エステルの例としては、酢酸エステル、安息香酸エステル、ピバル酸エステル、メトキシ酢酸エステル、クロロ酢酸エステル、レブリン酸エステルが挙げられる；
−カーボネート［−ＣＯＯＲ］。Ｒは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリールおよびアリールアルキルから選択されてもよい。カーボネートの例としては、ベンジルカーボネート、ｐ−ニトロベンジルカーボネート、ｔｅｒｔ−ブチルカーボネート、２，２，２−トリクロロエチルカーボネート、２−（トリメチルシリル）エチルカーボネート、アリルカーボネートが挙げられる。
【００２９】
本発明は、さらに、本記載で記載される化合物の「塩」を提供する。具体例として、この塩は、酸付加塩、塩基付加塩または金属塩であってもよく、当業者が知っている従来の化学方法によって、塩基部分または酸部分を含む親化合物から合成することができる。このような塩は、一般的に、例えば、水または有機溶媒中、または水と有機溶媒の混合物中、前記化合物の遊離酸形態または遊離塩基形態と、化学量論量の適切な塩基または酸とを反応させることによって調製される。非水性媒体、例えば、エーテル、酢酸エチル、エタノール、アセトン、イソプロパノールまたはアセトニトリルが一般的に好ましい。前記酸付加塩の具体例としては、無機酸付加塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩など、有機酸付加塩、例えば、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ショウノウスルホン酸塩などが挙げられる。塩基付加塩の具体例としては、無機塩基塩、例えば、アンモニウム塩および有機塩基塩、例えば、エチレンジアミン、エタノールアミン、Ｎ，Ｎ−ジアルキレンエタノールアミン、トリエタノールアミン、グルタミン、アミノ酸塩基塩などが挙げられる。金属塩の具体例としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アルミニウム塩およびリチウム塩が挙げられる。特定の実施形態では、塩は、酸付加塩、例えば、塩酸塩、フマル酸塩またはシュウ酸塩であり、好ましくは、塩酸塩またはフマル酸塩であり、さらに好ましくは、塩酸塩である。
【００３０】
同様に、本記載に記載する化合物は、遊離化合物または溶媒和物（例えば、水和物、アルコール和物など）として得ることができ、この両形態が本発明の範囲に含まれる。溶媒和法は、一般的に当該技術分野で知られている。好ましくは、溶媒和物は、水和物である。
【００３１】
化合物は、同じ配列の結合によって結合した同じ原子によって作られるが、互いに変更不可能な異なる三次元構造を有する場合、立体異性体である（例えば、エナンチオマーまたはジアステレオ異性体）。
【００３２】
一般式（Ｉ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）の化合物は、少なくとも１つの不斉中心を含み、従って、空間配置（Ｒ）または（Ｓ）を有するエナンチオマーを生じ得る。前記化合物の個々のエナンチオマーおよびその混合物は、すべて本発明の範囲に含まれる。
【００３３】
同様に、置換基に依存して、一般式（ＩＶ）の化合物は、１個より多い不斉中心を有していてもよく、従って、ジアステレオ異性体を生じ得る。前記化合物の個々のジアステレオ異性体およびその混合物は、すべて本発明の範囲に含まれる。個々のジアステレオ異性体は、従来の技術を用いて分離することができる。
【００３４】
「キラルアルコール」という用語は、キラル中心を有するヒドロキシル化合物を指す。好ましくは、ヒドロキシル基は、キラル中心に直接結合している。好ましくは、キラルアルコールのエナンチオマー純度は、少なくとも９０％ｅｅ、さらに好ましくは、少なくとも９５％ｅｅ、少なくとも９８％ｅｅ、少なくとも９９％ｅｅ、特に、少なくとも９９．５％ｅｅである。一実施形態では、エナンチオピュアである。キラルアルコールは、一級アルコール、二級アルコールまたは三級アルコールであってもよい。一実施形態では、キラルアルコールは、二級アルコールである。キラルアルコールの具体例としては、例えば、（＋）−メントール、（−）−メントール、（＋）−イソメントール、（＋）−ネオメントール、（＋）−ネオイソメントール、（−）−８−フェニルメントール、（−）−ｔｒａｎｓ−２−メチルシクロヘキサノール、（−）−ｔｒａｎｓ−２−ｔｅｒｔブチルシクロヘキサノール、（−）−ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロヘキサノール、（Ｓ）−１−オクチン−３−オール、（Ｒ）−３−メチル−２−ブタノール、（Ｒ）−２−メチル−ブタノール、（Ｓ）−１−フェニル−１−ブタノール、（Ｓ）−１−フェニル−１−プロパノール、（１Ｒ，２Ｒ）−２−ベンゾイルシクロヘキサノール、（Ｓ）−２−ブタノール、（Ｓ）−１−（４−ピリジル）エタノール、（−）−１，２−ジシクロヘキシル−１，２−エタンジオール、（−）−イソピノカンフェオール、コレステロール、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−１，５−ジメチルシクロヘキサノール、（＋）−ボルネオール、（−）−１０−ジシクロヘキシルスルファモイル−Ｄ−イソボルネオール、（＋）−フェンチルアルコール、（−）−ベンゼンスルホニル−Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）アミノ−２−ボルネオールおよびその対応するエナンチオマーが挙げられる。好ましくは、キラルアルコールは、（＋）−メントールまたは（−）−メントールである。
【００３５】
「キラル基」という用語は、本明細書で使用する場合、上に定義したキラルアルコールの残基を指す。
【００３６】
一態様では、本発明は、
式（Ｉ）または（Ｉ’）の化合物、またはその溶媒和物若しくは塩の製造方法であって：
【化１２】
2015520139.tif 000014
〔式中、
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２およびＲ３は、互いに独立して、ＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択されるか、またはこれらが結合する窒素と共に、３〜７員環の環を形成する〕、
この方法は、
（ａ）  式（ＩＩ）の化合物：
【化１３】
2015520139.tif 000015
〔式中、
Ｒ４は、水素またはヒドロキシル保護基であり；
Ｒ５は、−Ｃ（Ｏ）Ｃｌ、−Ｃ（Ｏ）Ｂｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＯＲ’およびＣＮから選択されるものであり、
ここで、Ｒ’は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、アリールおよびアリールアルキルから選択される〕
またはその溶媒和物若しくは塩と、式（ＩＩＩ）の光学的に活性なキラルアルコール
【化１４】
2015520139.tif 000016
〔式中、Ｒ６は、キラル基である〕
とを反応させて、式（ＩＶ）および（ＩＶ’）の化合物：
【化１５】
2015520139.tif 000017
〔式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６は、すでに定義されたとおりである〕
またはその溶媒和物若しくは塩を得て、
（ｂ）  式（ＩＶ）または（ＩＶ’）の化合物、またはその溶媒和物若しくは塩を分離し、
（ｃ）  式（ＩＶ）または（ＩＶ’）の化合物、またはその溶媒和物若しくは塩を、それぞれ、式（Ｉ）または（Ｉ’）の化合物またはその溶媒和物若しくは塩に変換することを含んでなることを特徴とする方法を指す。
【００３７】
好ましくは、本発明は、上に定義するように、エステル（ＩＶ）を介して式（Ｉ）の化合物を得るための方法を指す。
【００３８】
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、フェソテロジンまたはその塩若しくは溶媒和物である。
【００３９】
好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、フェソテロジンである。
【００４０】
別の好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、塩酸フェソテロジンまたはその溶媒和物、例えば、塩酸フェソテロジン一水和物である。
【００４１】
別の好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、フマル酸フェソテロジンである。
【００４２】
特定の実施形態では、式（ＩＩＩ）のキラルアルコールは、キラル中心にヒドロキシル基が直接結合した化合物である。好ましくは、キラル中心にヒドロキシル基が直接結合したキラル二級アルコールである。特定の実施形態では、式（ＩＩＩ）のキラルアルコールは、（＋）−メントール、（−）−メントール、（＋）−イソメントール、（＋）−ネオメントール、（＋）−ネオイソメントール、（−）−８−フェニルメントール、（−）−ｔｒａｎｓ−２−メチルシクロヘキサノール、（−）−ｔｒａｎｓ−２−ｔｅｒｔブチルシクロヘキサノール、（−）−ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロヘキサノール、（Ｓ）−１−オクチン−３−オール、（Ｒ）−３−メチル−２−ブタノール、（Ｒ）−２−メチル−ブタノール、（Ｓ）−１−フェニル−１−ブタノール、（Ｓ）−１−フェニル−１−プロパノール、（１Ｒ，２Ｒ）−２−ベンゾイルシクロヘキサノール、（Ｓ）−２−ブタノール、（Ｓ）−１−（４−ピリジル）エタノール、（−）−１，２−ジシクロヘキシル−１，２−エタンジオール、（−）−イソピノカンフェオール、コレステロール、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−１，５−ジメチルシクロヘキサノール、（＋）−ボルネオール、（−）−１０−ジシクロヘキシルスルファモイル−Ｄ−イソボルネオール、（＋）−フェンチルアルコール、（−）−ベンゼンスルホニル−Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）アミノ−２−ボルネオールおよびその対応するエナンチオマーからなる群から選択される。好ましくは、（＋）−メントール、（−）−メントールおよび（Ｓ）−１−フェニルエタノールから選択される。さらに好ましくは、（＋）−メントールである。
【００４３】
Ｒ６は、本明細書に定義するキラルアルコールの残基である。
【００４４】
特定の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ３アルキルであり、好ましくは、イソプロピルである。
【００４５】
Ｒ２およびＲ３は、互いに独立して、ＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択されるか、または、これらが結合する窒素と共に、３〜７員環の環を形成する（例えば、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリンまたはアゼパン）。特定の実施形態では、Ｒ２およびＲ３は、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択される。好ましくは、Ｒ２およびＲ３は、独立して、Ｃ１−Ｃ３アルキルから選択され、さらに好ましくは、Ｒ２およびＲ３は、イソプロピルである。
【００４６】
特定の実施形態では、Ｒ４は、水素、またはシリルエーテル、アルキル−アリール−またはアリールアルキルエーテル、アルコキシまたはアリールオキシメチルエーテル、エステルおよびカーボネートから選択されるヒドロキシル保護基である。好ましくは、Ｒ４は、水素である。
【００４７】
特定の実施形態では、Ｒ５は、−Ｃ（Ｏ）Ｃｌ、−Ｃ（Ｏ）Ｂｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＯＲ’およびＣＮから選択され、ここで、Ｒ’は、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリールおよび（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから選択される。別の実施形態では、Ｒ５は、−Ｃ（Ｏ）Ｃｌ、−Ｃ（Ｏ）Ｂｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＯＲ’およびＣＮから選択され、ここで、Ｒ’は、メチル、エチル、ＣＦ３、フェニルおよびベンジルから選択される。好ましくは、Ｒ５は、−Ｃ（Ｏ）Ｃｌ、−Ｃ（Ｏ）Ｂｒおよび−Ｃ（Ｏ）ＯＨから選択され、さらに好ましくは、Ｒ５は、−Ｃ（Ｏ）Ｃｌおよび−Ｃ（Ｏ）Ｂｒから選択され、さらになお好ましくは、Ｒ５は、−Ｃ（Ｏ）Ｃｌである。
【００４８】
（式（ＩＶ）および（ＩＶ’）の化合物を得ること）
式（ＩＩ）の化合物、またはその塩若しくは溶媒和物と、式（ＩＩＩ）のキラルアルコールとの反応を、有機溶媒、例えば、環状または非環状エーテル（例えば、Ｅｔ２Ｏ、ｉＰｒ２Ｏ、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン）、炭化水素化溶媒（例えば、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン）、ハロゲン化溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム）、芳香族溶媒（例えば、トルエン、クロロトルエン、ジクロロトルエン）、ケトン（例えば、アセトン）、エステル（例えば、ＥｔＯＡｃ、ＡｃＯｉＰｒ）、ニトリル（例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル）、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール）、アミド（ＤＭＦ）またはこれらの混合物存在下で行うことができる。特定の実施形態では、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ＥｔＯＡｃ、ジクロロメタンおよびこれらの混合物から選択される溶媒中で行われる。好ましくは、この反応は、ジクロロメタン中で行われる。
【００４９】
特定の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその塩若しくは溶媒和物と、式（ＩＩＩ）のキラルアルコールとの反応は、０℃〜溶媒の還流温度までの温度、好ましくは、０〜６０℃、さらに好ましくは、１５〜３０℃の温度で行うことができる。
【００５０】
特定の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその塩若しくは溶媒和物とキラルアルコールとの反応は、式（ＩＩ）の化合物１当量あたり、１〜１０当量、好ましくは、１〜５当量、さらに好ましくは、１〜２当量の式（ＩＩＩ）の化合物を用いて行われる。
【００５１】
式（ＩＩ）の化合物、またはその塩若しくは溶媒和物と、式（ＩＩＩ）のキラルアルコールとの反応は、塩基存在下、酸存在下、または塩基と酸の存在下で行うことができる。
【００５２】
一実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその塩若しくは溶媒和物と、式（ＩＩＩ）のキラルアルコールとの反応は、塩基存在下で行うことができる。適切な塩基としては、有機塩基、例えば、アルキル−または芳香族アミン、好ましくは、三級アルキル−または芳香族アミン（例えば、Ｅｔ３Ｎ、ＤＩＰＥＡ、ピリジン）および無機塩基、例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩または炭酸水素酸塩が挙げられる。
【００５３】
特定の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその塩若しくは溶媒和物と、キラルアルコールとの反応は、塩基存在下、式（ＩＩ）の化合物１当量あたり、１〜１０当量、好ましくは、１〜５当量、さらに好ましくは、１〜３当量の塩基を用いて行うことができる。
【００５４】
一実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその塩若しくは溶媒和物と、式（ＩＩＩ）のキラルアルコールとの反応は、酸（例えば、有機酸、無機酸またはルイス酸）存在下で行うことができる。
【００５５】
式（ＩＶ）および（ＩＶ’）のジアステレオマーエステル、またはその塩若しくは溶媒和物を当業者が知っている従来の方法、例えば、結晶化、クロマトグラフィー法などによって分離することができる。
【００５６】
一実施形態では、式（ＩＶ）または（ＩＶ’）の化合物、またはその塩若しくは溶媒和物をクロマトグラフィーによって分離する。
【００５７】
特定の実施形態では、式（ＩＶ）または（ＩＶ’）の化合物、またはその塩若しくは溶媒和物を結晶化によって分離する。特定の実施形態では、式（ＩＶ）または（ＩＶ’）の化合物、またはその塩若しくは溶媒和物を、有機溶媒中、好ましくは、アセトン、イソプロパノール、アセトニトリル、酢酸エチル、ヘプタンおよびこれらの混合物から選択される有機溶媒中、さらに好ましくは、アセトン中、結晶化によって分離する。
【００５８】
一実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその塩若しくは溶媒和物と、式（ＩＩＩ）のキラルアルコールとの反応を、式（ＩＶ）または（ＩＶ’）の化合物、またはその塩若しくは溶媒和物のいずれかが直接沈殿するような不溶性の溶媒中で行い、他のジアステレオ異性体から、例えば濾過によって分離することができる。式（ＩＶ）および（ＩＶ’）の化合物、またはその塩若しくは溶媒和物のいずれかが、生成した後に直接沈殿する場合であっても、所望の生成物の純度および／または収率を上げるために、例えば、加熱し、次いで、冷却することによって、ジアステレオ異性体の混合物を結晶化することもできる。
【００５９】
または、反応溶媒を、後で、式（ＩＶ）または（ＩＶ’）の化合物、またはその塩若しくは溶媒和物のいずれかが沈殿するような不溶性の別の溶媒に変えてもよく、他のジアステレオ異性体から分離することができる。
【００６０】
結晶化後、式（ＩＶ）または（ＩＶ’）の化合物、またはその塩若しくは溶媒和物を従来の手段によって、例えば、濾過によって分離することができる。
【００６１】
所望なジアステレオマーが母液に溶解する場合、従来の手段によって、例えば、適切な溶媒中の結晶化によって、またはクロマトグラフィー法によって得ることができる。
【００６２】
一実施形態では、式（ＩＶ）および（ＩＶ’）の化合物は、塩の形態であり、好ましくは、酸付加塩、例えば、塩酸塩またはシュウ酸塩、さらに好ましくは、塩酸塩である。
【００６３】
特定の実施形態では、式（ＩＶ）および（ＩＶ’）の化合物を、塩の形態、好ましくは、酸付加塩、例えば、塩酸塩またはシュウ酸塩、さらに好ましくは、塩酸塩の形態で結晶化することによって分離する。
【００６４】
式（ＩＶ）または（ＩＶ’）の化合物の酸付加塩を、式（ＩＩ）の化合物の酸付加塩と、上に定義するような式（ＩＩＩ）のキラルアルコールとを反応させることによって直接得ることができる。式（ＩＶ）または（ＩＶ’）の化合物の酸付加塩を、式（ＩＩ）の化合物と、式（ＩＩＩ）のキラルアルコールとを対応する酸存在下で反応させることによって得ることもできる。または、式（ＩＶ）または（ＩＶ’）の化合物の酸付加塩を、式（ＩＶ）または（ＩＶ’）の化合物を対応する酸で処理することによって得ることができる。
【００６５】
特定の実施形態では、式（ＩＶ）および（ＩＶ’）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物の対応する酸付加塩と、式（ＩＩＩ）のキラルアルコールとを塩基が存在しない状態で反応させることによって、酸付加塩の形態、例えば、塩酸塩またはシュウ酸塩、さらに好ましくは、塩酸塩で得られる。
【００６６】
別の実施形態では、式（ＩＶ）および（ＩＶ’）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物と、式（ＩＩＩ）のキラルアルコールとを対応する酸存在下で反応させることによって、酸付加塩、例えば、塩酸塩またはシュウ酸塩、さらに好ましくは、塩酸塩の形態で得られる。
【００６７】
別の実施形態では、式（ＩＶ）および（ＩＶ’）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）のキラルアルコールとを反応させて、得られる式（ＩＶ）および（ＩＶ’）の化合物を対応する酸で処理することによって、酸付加塩、例えば、塩酸塩またはシュウ酸塩、さらに好ましくは、塩酸塩の形態で得られる。
【００６８】
別の実施形態では、式（ＩＶ）および（ＩＶ’）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物の酸付加塩（例えば、塩酸塩またはシュウ酸塩、さらに好ましくは、塩酸塩）と、式（ＩＩＩ）のキラルアルコールとを塩基存在下で反応させて、得られた式（ＩＶ）および（ＩＶ’）の化合物を対応する酸で処理することによって、酸付加塩、例えば、塩酸塩またはシュウ酸塩、さらに好ましくは、塩酸塩の形態で得られる。
【００６９】
特定の実施形態では、式（ＩＶ）および（ＩＶ’）の化合物は、
（ａ）  式（ＩＩ）の化合物の対応する酸付加塩（例えば、塩酸塩またはシュウ酸塩、さらに好ましくは、塩酸塩）と、式（ＩＩＩ）のキラルアルコールとを塩基が存在しない状態で反応させるか、または
（ｂ）  式（ＩＩ）の化合物の酸付加塩（例えば、塩酸塩またはシュウ酸塩、さらに好ましくは、塩酸塩）と、式（ＩＩＩ）のキラルアルコールとを塩基存在下で反応させて、得られる式（ＩＶ）および（ＩＶ’）の化合物を対応する酸、例えば、塩酸またはシュウ酸、さらに好ましくは、塩酸で処理することによって、酸付加塩、例えば、塩酸塩またはシュウ酸塩、さらに好ましくは、塩酸塩の形態で得られる。
【００７０】
好ましくは、酸付加塩、例えば、塩酸塩またはシュウ酸塩、さらに好ましくは、塩酸塩の形態の式（ＩＶ）および（ＩＶ’）の化合物は、結晶化によって分離される。
【００７１】
一実施形態では、式（ＩＶ）または（ＩＶ’）の化合物の酸付加塩、例えば、塩酸塩またはシュウ酸塩、さらに好ましくは、塩酸塩の生成は、ジアステレオマー塩が直接沈殿するような不溶性の溶媒中で行われ、他のジアステレオ異性体から、例えば、濾過によって分離することができる。式（ＩＶ）または（ＩＶ’）の化合物の酸付加塩、例えば、塩酸塩またはシュウ酸塩、さらに好ましくは、塩酸塩のいずれかが、生成後に直接沈殿する場合であっても、所望の生成物の純度および／または収率を上げるために、例えば、加熱し、次いで、冷却することによって、ジアステレオ異性体の混合物を結晶化させることもできる。
【００７２】
または、塩生成の後、溶媒を、式（ＩＶ）または（ＩＶ’）の化合物の酸付加塩、例えば、塩酸塩またはシュウ酸塩、さらに好ましくは、塩酸塩のいずれかが沈殿するような不溶性の別の溶媒に変えてもよく、他のジアステレオ異性体から、例えば濾過によって分離することができる。
【００７３】
特定の実施形態では、式（ＩＶ）および（ＩＶ’）の化合物の酸付加塩、例えば、塩酸塩またはシュウ酸塩、さらに好ましくは、塩酸塩は、アセトン、イソプロパノール、アセトニトリル、酢酸エチル、ヘプタンおよびこれらの混合物から選択される有機溶媒中、好ましくは、アセトン中、結晶化によって分離される。
【００７４】
結晶化後、酸付加塩、例えば、塩酸塩またはシュウ酸塩、さらに好ましくは、塩酸塩の形態の式（ＩＶ）および（ＩＶ’）の化合物を従来の手段によって、例えば、濾過によって分離することができる。
【００７５】
所望なジアステレオマーが母液に溶解する場合、従来の手段によって、例えば、適切な溶媒中の結晶化によって、またはクロマトグラフィー法によって得ることができる。
【００７６】
特定の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物の酸付加塩、例えば、塩酸塩またはシュウ酸塩、さらに好ましくは、塩酸塩を、式（ＩＩＩ）のキラルアルコールと反応させて、式（ＩＶ）および（ＩＶ’）の化合物の対応する酸付加塩を得て、このいずれかを、アセトン、イソプロパノール、アセトニトリル、酢酸エチル、ヘプタンおよびこれらの混合物のような有機溶媒中、好ましくは、アセトン中で結晶化することによって分離し、次いで、式（Ｉ）または（Ｉ’）の化合物、またはその溶媒和物若しくは塩に変換する。
【００７７】
別の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物の酸付加塩、例えば、塩酸塩またはシュウ酸塩、さらに好ましくは、塩酸塩を、塩基存在下で式（ＩＩＩ）のキラルアルコールと反応させて、得られた式（ＩＶ）および（ＩＶ’）の化合物を、酸、例えば、塩酸またはシュウ酸、さらに好ましくは、塩酸で処理し、式（ＩＶ）および（ＩＶ’）の化合物の対応する酸付加塩を得て、そのいずれかを、アセトン、イソプロパノール、アセトニトリル、酢酸エチル、ヘプタンおよびこれらの混合物のような有機溶媒中、好ましくは、アセトン中で結晶化することによって分離し、次いで、式（Ｉ）または（Ｉ’）の化合物、またはその溶媒和物若しくは塩に変換する。
【００７８】
別の態様では、本発明は、本明細書に定義するような式（ＩＶ）または（ＩＶ’）の化合物、またはその塩若しくは溶媒和物に関する。
【００７９】
好ましい式（ＩＶ）および（ＩＶ’）の化合物は、Ｒ４が水素であり、Ｒ２およびＲ３がイソプロピルである化合物である（化合物ＩＶａおよびＩＶａ’）。好ましくは、Ｒ４は、水素であり、Ｒ２およびＲ３は、イソプロピルであり、Ｒ６は、（＋）−メントール、（−）−メントールまたは（Ｓ）−１−フェニルエタノールの残基であり、さらに好ましくは、Ｒ６は、（＋）−メントールの残基である。
【００８０】
特定の実施形態では、本発明は、式（ＩＶ）または（ＩＶ’）の化合物の酸付加塩、例えば、塩酸塩またはシュウ酸塩、さらに好ましくは、塩酸塩を指す。
【００８１】
別の実施形態では、本発明は、式（ＩＶ）または（ＩＶ’）の化合物の塩酸塩またはシュウ酸塩を指し、ここで、Ｒ４は、水素であり、Ｒ２およびＲ３は、イソプロピルであり、Ｒ６は、（＋）−メントール、（−）−メントールまたは（Ｓ）−１−フェニルエタノールの残基であり、さらに好ましくは、Ｒ６は、（＋）−メントールの残基である。
【００８２】
特定の実施形態では、本発明は、以下の化合物：
【化１６】
2015520139.tif 000018
から選択される式（ＩＶ）または（ＩＶ’）の化合物またはその溶媒和物を指す。
【００８３】
（式（ＩＩ）の化合物）
特定の実施形態では、Ｒ５は、−Ｃ（Ｏ）Ｃｌ、−Ｃ（Ｏ）Ｂｒおよび−Ｃ（Ｏ）ＯＨから選択され、さらに好ましくは、Ｒ５は、−Ｃ（Ｏ）Ｃｌおよび−Ｃ（Ｏ）Ｂｒから選択され、さらになお好ましくは、Ｒ５は、−Ｃ（Ｏ）Ｃｌである。
【００８４】
特定の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、塩の形態、好ましくは、酸付加塩、例えば、塩酸塩またはシュウ酸塩、さらに好ましくは、塩酸塩である。
【００８５】
特定の実施形態では、Ｒ５は、−Ｃ（Ｏ）Ｃｌであり、式（ＩＩ）の化合物は、塩酸塩の形態である。
【００８６】
特定の実施形態では、Ｒ５は、−Ｃ（Ｏ）Ｃｌであり、Ｒ４は、水素であり、Ｒ２およびＲ３は、イソプロピルである。
【００８７】
一態様では、本発明は、式（ＩＩａ）の化合物：
【化１７】
2015520139.tif 000019
またはその塩若しくは溶媒和物に関する。
【００８８】
特定の実施形態では、本発明は、式（ＩＩａ）の酸付加塩、例えば、塩酸塩またはシュウ酸塩、さらに好ましくは、塩酸塩に関する。好ましくは、化合物（ＩＩａ）の塩酸塩である。
【００８９】
式（ＩＩ）の化合物は、当該技術分野で知られているか、または従来の方法によって得ることができる。
【００９０】
特定の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物（Ｒ５は−Ｃ（Ｏ）Ｃｌである）、またはその塩若しくは溶媒和物は、式（ＩＩ）の化合物（Ｒ５は−Ｃ（Ｏ）ＯＨである）、またはその塩若しくは溶媒和物を塩素化剤で処理することによって得られる。
【００９１】
適切な塩素化剤としては、例えば、ＳＯＣｌ２、ＰＣｌ３、ＰＣｌ５、ＰＯＣｌ３、（ＣＯ）２Ｃｌ２が挙げられる。特定の実施形態では、塩素化剤は、ＳＯＣｌ２である。
【００９２】
特定の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物（Ｒ５は−Ｃ（Ｏ）ＯＨである）、またはその塩若しくは溶媒和物を、塩素化剤で処理することによって得られる式（ＩＩ）の化合物（Ｒ５は−Ｃ（Ｏ）Ｃｌである）、またはその塩若しくは溶媒和物を、あらかじめ単離することなく（ワンポット法）、式（ＩＩＩ）のキラルアルコールと直接反応させる。別の実施形態では、これを式（ＩＩＩ）のキラルアルコールとの反応の前に単離する。
【００９３】
一実施形態では、式（ＩＩ）の化合物の塩酸塩（Ｒ５は−Ｃ（Ｏ）Ｃｌである）は、式（ＩＩ）の化合物（Ｒ５は−Ｃ（Ｏ）ＯＨである）をＳＯＣｌ２で処理することによって得られ、あらかじめ単離することなく、式（ＩＩＩ）のキラルアルコールと直接反応させることができ、または式（ＩＩＩ）のキラルアルコールとの反応の前に単離することができる。
【００９４】
塩素化反応は、有機溶媒、例えば、環状または非環状エーテル（例えば、Ｅｔ２Ｏ、ｉＰｒ２Ｏ、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン）、炭化水素化溶媒（例えば、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン）、ハロゲン化溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム）、芳香族溶媒（例えば、トルエン、クロロトルエン、ジクロロトルエン）、ケトン（例えば、アセトン）、エステル（例えば、ＥｔＯＡｃ、ＡｃＯｉＰｒ）、ニトリル（例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル）、アミド（ＤＭＦ）またはこれらの混合物存在下で行うことができる。特定の実施形態では、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ＥｔＯＡｃ、ジクロロメタンおよびこれらの混合物から選択される溶媒中で行われる。好ましくは、この反応は、ジクロロメタン中で行われる。
【００９５】
特定の実施形態では、塩素化反応は、０℃〜溶媒の還流温度までの温度、好ましくは、０〜６０℃、さらに好ましくは、１５〜３０℃の温度で行うことができる。
【００９６】
特定の実施形態では、塩素化反応は、式（ＩＩ）の化合物（Ｒ５は−Ｃ（Ｏ）ＯＨである）１当量あたり、１〜１０当量、好ましくは、１〜６当量、さらに好ましくは、１〜２当量の塩素化剤を用いて行われる。
【００９７】
塩素化反応は、触媒存在下で行うことができる。特定の実施形態では、塩素化反応は、ＤＭＦおよびピリジン、好ましくは、ＤＭＦから選択される触媒存在下で行われる。
【００９８】
（式（Ｉ）の化合物を得ること）
上に定義するような式（ＩＶ）または（ＩＶ’）の化合物、またはその塩若しくは溶媒和物を、当業者が知っている従来の方法によって、それぞれ式（Ｉ）または（Ｉ’）の化合物、またはその塩若しくは溶媒和物に変換することができる（例えば、ＵＳ  ６，８５８，６５０号、ＵＳ  ７，３８４，９８０号、ＥＰ  ２３３８８７１号、ＥＰ  ２２８１８０１号）。
【００９９】
特定の実施形態では、前記式（ＩＶ）または（ＩＶ’）の化合物、またはその溶媒和物若しくは塩の、式（Ｉ）または（Ｉ’）の化合物、またはその溶媒和物若しくは塩への変換が、
（ａ）  式（ＩＶ）または（ＩＶ’）の化合物、またはその塩若しくは溶媒和物を還元反応に付し、それぞれ式（Ｖ）または（Ｖ’）の化合物：
【化１８】
2015520139.tif 000020
〔式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、本明細書に定義されるとおりである〕
、またはその塩若しくは溶媒和物を得て、
（ｂ）Ｒ４がヒドロキシル保護基である場合、工程（ａ）の前または後のいずれかにおいてヒドロキシル保護基を脱保護し、
（ｃ）  式（Ｖ）または（Ｖ’）の化合物（式中、Ｒ４が水素である）、またはその溶媒和物若しくは塩を、式（ＶＩ）の化合物
【化１９】
2015520139.tif 000021
〔式中、
Ｒ１は、本明細書で定義されるとおりであり、
Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＯＲ”およびＯＣＯＲ”から選択され、ここで、Ｒ”は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、アリールおよびアリールアルキルから選択される〕
とのエステル化反応に付し、上に定義するような式（ＩＶ）または（ＩＶ’）の化合物、またはその塩若しくは溶媒和物を、式（Ｉ）または（Ｉ’）の化合物、またはその塩若しくは溶媒和物に変換する。
【０１００】
ヒドロキシル保護基の脱保護条件は、当該技術分野でよく知られている（例えば、Ｇｒｅｅｎ  ＴＷら、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第３版（１９９９）、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ編集）か、またはＲ４基の性質について、当業者によって決定することができる。
【０１０１】
工程（ａ）の還元反応は、当該技術分野で知られている従来の条件下で行うことができる。特定の実施形態では、この反応は、水素化ホウ素リチウム、水素化トリエチルホウ素リチウム、水素化リチウムアルミニウムおよびナトリウムビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウム水素化物（Ｒｅｄ−Ａｌまたはｖｉｔｒｉｄｅ）から選択される還元剤を用いて行われる。特定の実施形態では、還元剤は、水素化リチウムアルミニウムおよびナトリウムビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウム水素化物（Ｒｅｄ−Ａｌ）から選択される。
【０１０２】
還元反応は、有機溶媒、例えば、環状または非環状エーテル（例えば、Ｅｔ２Ｏ、ｉＰｒ２Ｏ、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン）、炭化水素化溶媒（例えば、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン）、芳香族溶媒（例えば、トルエン、キシレン）、またはこれらの混合物存在下で行うことができる。特定の実施形態では、テトラヒドロフラン中またはトルエン中で行われる。
【０１０３】
特定の実施形態では、還元反応は、式（ＩＶ）または（ＩＶ’）の化合物、またはその塩若しくは溶媒和物１当量あたり、１〜１０当量、好ましくは、１〜５当量、さらに好ましくは、１〜３当量の還元剤を用いて行われる。
【０１０４】
当該技術分野で知られている従来の条件下、式（Ｖ）または（Ｖ’）の化合物、またはその塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ４は水素である）を式（ＶＩ）の化合物でエステル化することができる。
【０１０５】
特定の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ３アルキルであり、好ましくは、イソプロピルである。
【０１０６】
特定の実施形態では、Ｘは、ＣｌおよびＢｒ、好ましくは、Ｃｌから選択される。
【０１０７】
好ましい実施形態では、式（ＶＩ）の化合物は、塩化イソブチリルである。
【０１０８】
エステル化は、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、水酸化ナトリウムなどの塩基存在下で行うことができる。反応は、例えば、ハロゲン化炭化水素（例えば、ジクロロメタンなど）、エーテル（例えば、Ｅｔ２Ｏ、ｉＰｒ２Ｏ、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、ジメトキシエタンなど）、芳香族炭化水素（例えば、トルエンなど）などの有機溶媒中で行うことができる。
【０１０９】
特定の実施形態では、上に定義されるような式（ＩＶ）または（ＩＶ’）の化合物、またはその塩若しくは溶媒和物は、
（ａ）  式（ＩＶ）または（ＩＶ’）の化合物、またはその塩若しくは溶媒和物を、加水分解反応に付し、それぞれ式（ＶＩＩ）または（ＶＩＩ’）の化合物
【化２０】
2015520139.tif 000022
〔式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、本明細書に定義されるとおりである〕
またはその塩若しくは溶媒和物を得て、
（ｂ）Ｒ４がヒドロキシル保護基である場合、工程（ａ）の前または後のいずれかにヒドロキシル保護基を脱保護し、
（ｃ）  式（ＶＩＩ）または（ＶＩＩ’）の化合物、またはその塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ４は水素である）を、式（ＶＩ）の化合物
【化２１】
2015520139.tif 000023
〔式中、
Ｒ１は、本明細書に定義されるとおりであり、
Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＯＲ”およびＯＣＯＲ”から選択され、ここで、Ｒ”は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、アリールおよびアリールアルキルから選択される〕
とのエステル化反応に付し、式（ＶＩＩＩ）または（ＶＩＩＩ’）の化合物
【化２２】
2015520139.tif 000024
〔式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、本明細書に定義されるとおりである〕
またはその塩若しくは溶媒和物の化合物を得て、
（ｄ）式（ＶＩＩＩ）または（ＶＩＩＩ’）の化合物、またはその塩若しくは溶媒和物を、化学選択的な還元を行うことを含んでなる方法によって、式（Ｉ）または（Ｉ’）の化合物、またはその塩若しくは溶媒和物に変換される。
【０１１０】
ヒドロキシル保護基の脱保護条件は、当該技術分野でよく知られている（例えば、Ｇｒｅｅｎ  ＴＷら、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第３版（１９９９）、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ編集）か、またはＲ４基の性質について、当業者によって決定することができる。
【０１１１】
エステルからカルボン酸への加水分解条件は、当該技術分野で知られている。一実施形態では、工程（ａ）の加水分解反応は、塩基性条件または酸性条件で行うことができる。
【０１１２】
塩基性加水分解条件としては、非限定的な具体例として、塩基、例えば、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＬｉＯＨ、ＣｓＯＨ、アルカリ金属炭酸塩などの使用が挙げられる。水性媒体中、または水／溶媒混合物を含む媒体中で行うことができ、溶媒は、アルコール（例えば、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ｉＰｒＯＨ、ｎＢｕＯＨ、グリコール、例えば、エチレングリコールなど）、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなど）、ケトン（アセトン、メチルエチルケトン）、スルホキシド（ＤＭＳＯ）であってもよい。特定の実施形態では、加水分解反応は、ＭｅＯＨ／水混合物中、ＮａＯＨまたはＫＯＨを用いて行われる。
【０１１３】
酸性加水分解条件としては、非限定的な具体例として、酸、例えば、塩酸、硫酸などの使用が挙げられる。水性媒体中、または水／溶媒混合物を含む媒体中で行うことができ、溶媒は、アルコール（例えば、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ｉＰｒＯＨ、ｎＢｕ、グリコール、例えば、エチレングリコールなど）、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン）、ケトン（アセトン、メチルエチルケトン）であってもよい。
【０１１４】
加水分解反応は、室温〜選択した溶媒の還流温度を含む温度で行うことができる。
【０１１５】
式（ＶＩＩ）または（ＶＩＩ’）の化合物、またはその塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ４は水素である）を、当該技術分野で知られている従来の条件下、式（ＶＩ）の化合物でエステル化することができる。
【０１１６】
特定の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ３アルキルであり、好ましくは、イソプロピルである。
【０１１７】
特定の実施形態では、Ｘは、ＣｌおよびＢｒ、好ましくは、Ｃｌから選択される。
【０１１８】
好ましい実施形態では、式（ＶＩ）の化合物は、塩化イソブチリルである。
【０１１９】
エステル化は、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、水酸化ナトリウムなどの塩基存在下で行うことができる。反応は、ハロゲン化炭化水素（例えば、ジクロロメタンなど）、エーテル（例えば、Ｅｔ２Ｏ、ｉＰｒ２Ｏ、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、ジメトキシエタンなど）、芳香族炭化水素（例えば、トルエンなど）などのような有機溶媒中で行うことができる。
【０１２０】
好ましくは、エステル（−ＣＯＯＲ１）基のカルボキシル（−ＣＯＯＨ）を還元することができる還元剤を使用することによって、式（ＶＩＩＩ）または（ＶＩＩＩ’）の化合物、またはその塩若しくは溶媒和物を、化学選択的な還元を行い、それぞれ一般式（Ｉ）または（Ｉ’）の化合物、またはその塩若しくは溶媒和物を得ることができる。
【０１２１】
本記載で使用する場合、還元剤が、好ましくは、エステル基に対してカルボキシル基を還元する場合、還元は、化学選択的である。具体例として、カルボキシル基に対する還元剤の選択性は、８０％以上であり、有利には８５％以上、好ましくは、９０％以上、さらに好ましくは、９５％以上、さらになお好ましくは、９６％以上、９７％以上、９８％以上または９９％以上である。
【０１２２】
この還元反応は、水素化アルミニウム（ＡｌＨ３）またはボラン、またはその誘導体または前駆体を含む異なる還元剤を用いて行うことができる。ボラン誘導体の具体的な非限定例としては、ジボラン、ピナコールボラン、カテコールボラン、テキシルボラン、ボラン−テトラヒドロフラン（ＢＨ３・ＴＨＦ）錯体［Ｎ．Ｍ．Ｙｏｏｎ、Ｃ．Ｓ．Ｐａｋ、Ｈ．Ｃ．Ｂｒｏｗｎ、Ｓ．ＫｒｉｓｈｎａｍｕｒｔｈｙおよびＴ．Ｐ．Ｓｔｏｃｋｙ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、３８、２７８６（１９７３）］、ボラン−ジメチルスルフィド（ＢＨ３・Ｍｅ２Ｓ）錯体［Ｌ．Ｍ．Ｂｒａｕｎ、Ｒ．Ａ．Ｂｒａｕｎ、Ｈ．Ｒ．Ｃｒｉｓｓｍａｎ、Ｍ．ＯｐｐｅｒｍａｎおよびＲ．Ｍ．Ａｄａｍｓ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、３６、２３８８（１９７１）］などが挙げられる。同様に、ボラン前駆体の具体的な非限定例としては、反応媒体中でボランまたはジボランを生じる化合物、例えば、ＮａＢＨ４／Ｉ２、ＮａＢＨ４／ＢＦ３（ＯＥｔ）２、ＮａＢＨ４／ＨＣｌなどが挙げられ、要するに、反応媒体中でボランまたはジボランを生じる任意の還元剤が挙げられる。
【０１２３】
特定の実施形態では、化学選択的な還元は、ボラン、例えば、ジボラン、ボラン−ジメチルスルフィド錯体、ボラン−テトラヒドロフラン錯体、カテコールボランまたはテキシルボラン存在下で行われる。
【０１２４】
化学選択的な還元反応は、例えば、環状または非環状エーテル（例えば、Ｅｔ２Ｏ、ｉＰｒ２Ｏ、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン）、炭化水素化溶媒（例えば、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン）、または芳香族溶媒（例えば、トルエン）、またはこれらの混合物のような適切な溶媒中で行うことができる。
【０１２５】
前述の化学選択的な還元反応は、−７５℃〜溶媒の還流温度までを含む温度で行うことができる。
【０１２６】
特定の実施形態では、化学選択的な還元反応は、ＴＨＦ中、０〜３０℃の温度でボラン−ジメチルスルフィド錯体を用いて行われる。
【０１２７】
特定の実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉ’）の化合物は、酸付加塩、例えば、塩酸塩、フマル酸塩、またはその溶媒和物の形態である。
【０１２８】
一実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉ’）の化合物の前述の酸付加塩を、好ましくは、式（Ｉ）または（Ｉ’）の化合物の遊離アミン塩と、適切な酸、例えば、塩酸またはフマル酸とを反応させることによって、親となる式（Ｉ）または（Ｉ’）の化合物から当業者が知っている従来の方法によって得ることができる。
【０１２９】
特定の実施形態では、本発明の方法によって得られる式（Ｉ）または（Ｉ’）の化合物を、さらに、酸を用いた処理によって、その塩に変換する。好ましい実施形態では、本発明の方法によって得られる式（Ｉ）または（Ｉ’）の化合物を、さらに、塩酸塩または溶媒和物に変換し、従って、例えば、好ましくは、塩酸で処理することによって塩酸塩一水和物に変換する。好ましい実施形態では、本発明の方法によって得られる式（Ｉ）または（Ｉ’）の化合物を、さらに、好ましくはフマル酸を用いた処理によってフマル酸塩に変換する。
【０１３０】
一実施形態では、本発明の方法によって得られる式（Ｉ）または（Ｉ’）の化合物を、塩酸塩またはその溶媒和物、例えば、塩酸塩一水和物に変換し、次いで、これをフマル酸に変換する。
【０１３１】
（フェソテロジンを得ること）
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、フェソテロジンまたはその塩若しくは溶媒和物である。
【０１３２】
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、フェソテロジンである。
【０１３３】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、塩酸フェソテロジンまたはその溶媒和物、例えば、塩酸フェソテロジン一水和物である。
【０１３４】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、フマル酸フェソテロジンである。
【０１３５】
特定の実施形態では、フェソテロジン、またはそのエナンチオマー、塩若しくは溶媒和物は、
（ａ）  式（ＩＩａ）の化合物
【化２３】
2015520139.tif 000025
またはその塩若しくは溶媒和物と、光学的に活性なキラルアルコール（ＩＩＩ）
【化２４】
2015520139.tif 000026
〔式中、Ｒ６は、上に定義されるとおりである〕
とを反応させて、式（ＩＶａ）の化合物
【化２５】
2015520139.tif 000027
およびそのジアステレオ異性体、またはその塩若しくは溶媒和物を得て、
（ｂ）  式（ＩＶａ）の化合物またはそのジアステレオ異性体、またはその塩若しくは溶媒和物を分離し、
（ｃ）  式（ＩＶａ）の化合物またはそのジアステレオ異性体、またはその塩若しくは溶媒和物を、フェソテロジン、またはそのエナンチオマー、塩または溶媒和物に変換することを含んでなる方法によって得られる。
【０１３６】
適切な反応条件および試薬は、上に定義したとおりである。
【０１３７】
特定の実施形態では、式（ＩＩＩ）のキラルアルコールは、キラル中心にヒドロキシル基が直接結合した化合物である。好ましくは、キラル中心にヒドロキシル基が直接結合したキラル二級アルコールである。特定の実施形態では、式（ＩＩＩ）のキラルアルコールは、（＋）−メントール、（−）−メントール、（＋）−イソメントール、（＋）−ネオメントール、（＋）−ネオイソメントール、（−）−８−フェニルメントール、（−）−ｔｒａｎｓ−２−メチルシクロヘキサノール、（−）−ｔｒａｎｓ−２−ｔｅｒｔブチルシクロヘキサノール、（−）−ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロヘキサノール、（Ｓ）−１−オクチン−３−オール、（Ｒ）−３−メチル−２−ブタノール、（Ｒ）−２−メチル−ブタノール、（Ｓ）−１−フェニル−１−ブタノール、（Ｓ）−１−フェニル−１−プロパノール、（１Ｒ，２Ｒ）−２−ベンゾイルシクロヘキサノール、（Ｓ）−２−ブタノール、（Ｓ）−１−（４−ピリジル）エタノール、（−）−１，２−ジシクロヘキシル−１，２−エタンジオール、（−）−イソピノカンフェオール、コレステロール、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−１，５−ジメチルシクロヘキサノール、（＋）−ボルネオール、（−）−１０−ジシクロヘキシルスルファモイル−Ｄ−イソボルネオール、（＋）−フェンチルアルコール、（−）−ベンゼンスルホニル−Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）アミノ−２−ボルネオールおよびその対応するエナンチオマーからなる群から選択される。好ましくは、（＋）−メントール、（−）−メントールおよび（Ｓ）−１−フェニルエタノールから選択される。さらに好ましくは、（＋）−メントールである。
【０１３８】
特定の実施形態では、式（ＩＩａ）の化合物は、酸付加塩、例えば、塩酸塩またはシュウ酸塩、さらに好ましくは、塩酸塩の形態である。
【０１３９】
特定の実施形態では、式（ＩＩａ）の化合物の酸付加塩を、塩基が存在しない状態で式（ＩＩＩ）のキラルアルコールと反応させて、式（ＩＶａ）の化合物の酸付加塩およびそのジアステレオ異性体を得て、そのいずれかを分離し、次いで、フェソテロジン、またはそのエナンチオマー、塩または溶媒和物に変換する。
【０１４０】
別の実施形態では、式（ＩＩａ）の化合物の酸付加塩を、塩基存在下、式（ＩＩＩ）のキラルアルコールと反応させて、式（ＩＶａ）の化合物およびジアステレオ異性体を得て、次いでこれを酸と反応させて、式（ＩＶａ）の化合物およびジアステレオマーの対応する酸付加塩を得て、そのいずれかを分離し、次いで、フェソテロジン、またはそのエナンチオマー、塩または溶媒和物に変換する。
【０１４１】
特定の実施形態では、式（ＩＩａ）の化合物の塩酸塩またはシュウ酸塩、好ましくは、塩酸塩を、塩基が存在しない状態で、式（ＩＩＩ）のキラルアルコールと反応させて、式（ＩＶａ）の化合物およびジアステレオマーの対応する塩酸塩またはシュウ酸塩、好ましくは塩酸塩を得て、そのいずれかを分離し、次いで、フェソテロジン、またはそのエナンチオマー、塩または溶媒和物に変換する。
【０１４２】
特定の実施形態では、式（ＩＩａ）の化合物の塩酸塩またはシュウ酸塩、好ましくは、塩酸塩を、塩基存在下、式（ＩＩＩ）のキラルアルコールと反応させて、式（ＩＶａ）の化合物およびジアステレオマーを得て、次いで、これを塩酸またはシュウ酸と反応させて、式（ＩＶａ）の化合物およびジアステレオマーの対応する塩酸塩またはシュウ酸塩、好ましくは塩酸塩を得て、そのいずれかを分離し、次いで、フェソテロジン、またはそのエナンチオマー、塩または溶媒和物に変換する。
【０１４３】
特定の実施形態では、式（ＩＩａ）の化合物、またはその塩若しくは溶媒和物は、例えば、ＳＯＣｌ２、ＰＣｌ３、ＰＣｌ５、ＰＯＣｌ３、（ＣＯ）２Ｃｌ２、好ましくは、ＳＯＣｌ２のような塩素化剤を用いた処理によって、対応するカルボン酸から得られる。
【０１４４】
特定の実施形態では、式（ＩＩａ）の塩酸塩は、対応するカルボン酸をＳＯＣｌ２で処理し、次いで、あらかじめ単離することなく、式（ＩＩＩ）のキラルアルコールと直接反応させることによって得られる。
【０１４５】
別の実施形態では、式（ＩＩａ）の塩酸塩は、対応するカルボン酸をＳＯＣｌ２で処理し、次いで、式（ＩＩＩ）のキラルアルコールと反応させる前に単離することによって得られる。
【０１４６】
一実施形態では、式（ＩＶａ）の化合物またはそのジアステレオマーの酸付加塩、例えば、塩酸塩またはシュウ酸塩、好ましくは、塩酸塩は、好ましくは、アセトン、イソプロパノール、アセトニトリル、酢酸エチル、ヘプタンおよびこれらの混合物から選択される有機溶媒中、さらに好ましくは、アセトン中、結晶化によって分離される。
【０１４７】
特定の実施形態では、次いで、式（ＩＶａ）の化合物またはそのジアステレオマー、またはその塩若しくは溶媒和物を、
（ａ）  式（ＩＶａ）の化合物またはそのジアステレオ異性体、またはその溶媒和物若しくは塩を、還元反応に付し、式（Ｖａ）の化合物
【化２６】
2015520139.tif 000028
またはそのエナンチオマー、溶媒和物若しくは塩を得て、
（ｂ）  式（Ｖａ）の化合物、またはそのエナンチオマー、溶媒和物若しくは塩を、式（ＶＩａ）の化合物
【化２７】
2015520139.tif 000029
〔式中、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＯＲ”およびＯＣＯＲ”から選択され、ここで、Ｒ”は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、アリールおよびアリールアルキルから選択される〕
とのエステル化反応に付すことを含んでなる方法によって、フェソテロジン、またはそのエナンチオマー、溶媒和物若しくは塩に変換することができる。
【０１４８】
適切な反応条件および試薬は、上に定義したとおりである。
【０１４９】
好ましくは、ＸはＣｌである。
【０１５０】
好ましい実施形態では、式（ＩＶａ）の化合物またはそのジアステレオ異性体は、酸付加塩、例えば、塩酸塩またはシュウ酸塩、さらに好ましくは、塩酸塩の形態である。
【０１５１】
特定の実施形態では、式（ＩＶａ）の化合物またはそのジアステレオ異性体の酸付加塩、例えば、塩酸塩またはシュウ酸塩、さらに好ましくは、塩酸塩を、好ましくは、水素化リチウムアルミニウムまたはＲｅｄ−Ａｌを用いて還元反応を行い、式（Ｖａ）の化合物、またはエナンチオマー、塩または溶媒和物を得て、これを塩化イソブチリルと反応させて、フェソテロジン、またはそのエナンチオマー、塩または溶媒和物を得る。
【０１５２】
特定の実施形態では、次いで、式（ＩＶａ）の化合物またはそのジアステレオマー、またはその塩若しくは溶媒和物を、
（ａ）  式（ＩＶａ）の化合物、またはそのジアステレオ異性体、溶媒和物または塩を、加水分解反応に付し、式（ＶＩＩａ）の化合物
【化２８】
2015520139.tif 000030
またはそのエナンチオマー、溶媒和物若しくは塩を得て、
（ｂ）  式（ＶＩＩａ）の化合物、またはそのエナンチオマー、溶媒和物若しくは塩を、式（ＶＩａ）の化合物
【化２９】
2015520139.tif 000031
〔式中、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＯＲ”およびＯＣＯＲ”から選択され、ここで、Ｒ”は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、アリールおよびアリールアルキルから選択される〕
を用いたエステル化反応を行い、式（ＶＩＩＩａ）の化合物
【化３０】
2015520139.tif 000032
またはそのエナンチオマー、溶媒和物若しくは塩を得て、
（ｃ）  式（ＶＩＩＩａ）の化合物、またはそのエナンチオマー、溶媒和物若しくは塩を、化学選択的な還元を行うことを含んでなる方法によって、フェソテロジン、またはそのエナンチオマー、溶媒和物若しくは塩に変換することができる。
【０１５３】
適切な反応条件および試薬は、上に定義したとおりである。
【０１５４】
好ましくは、Ｘは、Ｃｌである。
【０１５５】
好ましい実施形態では、式（ＩＶａ）の化合物、またはそのジアステレオ異性体は、酸付加塩、例えば、塩酸塩またはシュウ酸塩、さらに好ましくは、塩酸塩の形態である。
【０１５６】
特定の実施形態では、式（ＩＶａ）の化合物、またはそのジアステレオ異性体の酸付加塩、例えば、塩酸塩またはシュウ酸塩、さらに好ましくは、塩酸塩を、加水分解反応を好ましくは塩基性条件下で行い、式（ＶＩＩａ）の化合物、またはそのエナンチオマー、塩または溶媒和物を得て、これを塩化イソブチリルと反応させて、式（ＶＩＩＩａ）の化合物、またはそのエナンチオマー、塩または溶媒和物を得て、これを、好ましくは、ボラン、例えば、ボラン−ＤＭＳ錯体を用いて化学選択的な還元を行い、フェソテロジン、またはそのエナンチオマー、塩または溶媒和物を得る。
【０１５７】
特定の実施形態では、フェソテロジンは、酸付加塩、例えば、塩酸塩、フマル酸、またはその溶媒和物の形態である。
【０１５８】
特定の実施形態では、本発明の方法によって得られる遊離アミン形態のフェソテロジンを、さらに、酸を用いた処理によって、その塩に変換する。好ましい実施形態では、本発明の方法によって得られる遊離アミン形態のフェソテロジンを、さらに、塩酸フェソテロジンに変換するか、または好ましくは、塩酸を用いた処理によって塩酸フェソテロジン一水和物に変換する。好ましい実施形態では、本発明の方法によって得られる遊離アミン形態のフェソテロジンを、さらに、好ましくは、フマル酸を用いた処理によってフマル酸フェソテロジンに変換する。
【０１５９】
一実施形態では、本発明の方法によって得られるフェソテロジンを、さらに、塩酸フェソテロジンまたは塩酸フェソテロジン一水和物に変換し、これをフマル酸フェソテロジンに変換する。
【０１６０】
以下の実施例は、本発明を示すが、本発明を限定するという観点で考えてはならない。
【実施例】
【０１６１】
実施例１：Ｄ−（＋）−メンチル  ３−（３−Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルアミノ−１（Ｒ）−フェニル−プロピル）−４−ヒドロキシ−ベンゾエート塩酸塩の調製
【化３１】
2015520139.tif 000033
【０１６２】
（代替法Ａ）
不活性雰囲気下、約１０〜１５℃でラセミ体の３−（３−Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルアミノ−１−フェニル−プロピル）−４−ヒドロキシ−安息香酸（１０ｇ、２８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１００ｍｌに溶解し、３ｍｌの塩化チオニル（４１．３ｍｍｏｌ、１．４８ｅｑ）および０．１ｅｑのＤＭＦをこれに加えた。反応の終了をＨＰＬＣによって観察するまで、反応混合物を室温で約１時間攪拌した。
【０１６３】
次いで、Ｄ−（＋）−メントール（７．８４ｇ、５０ｍｍｏｌ、１．７９ｅｑ）を何回かにわけて加え、混合物を室温で約１８時間攪拌した。
【０１６４】
水を加えて二相を得て、分離した有機相を水で再び洗浄し、減圧下で蒸発させ、アセトンを加えた。懸濁した生成固体を冷却し、濾過し、アセトンで洗浄し、他のジアステレオ異性体（母液に残る（Ｄ−（＋）−メンチル  ３−（３−Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルアミノ−１（Ｓ）−フェニル−プロピル）−４−ヒドロキシ−ベンゾエート塩酸塩）に対し、ＨＰＬＣによる純度が約１００％である５．２ｇの対応するＤ−（＋）−メンチル  ３−（３−Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルアミノ−１（Ｒ）−フェニル−プロピル）−４−ヒドロキシ−ベンゾエート塩酸塩（収率３５．０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．７７（ｄ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，１Ｈ），７．２７（ｍ，４Ｈ），７．１７（ｍ，１  Ｈ），６．９８（ｄ，１Ｈ），４．７０（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｔ，１Ｈ），３．５４（ｍ，２Ｈ），２．８８（ｍ，２Ｈ）  ２．４７（ｍ，１Ｈ），１．９２（ｍ，１Ｈ），１．７５（ｍ，１Ｈ），１．６２（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｍ，２Ｈ），１．２３（ｄｄ，６  Ｈ），１．１６（ｄｄ，６Ｈ），１，０５（ｍ，２Ｈ），０．８４（ｄｄ，６Ｈ），０．６７（ｄ，３Ｈ）。
【０１６５】
（代替法Ｂ）
不活性雰囲気下、約１０〜１５℃でラセミ体の３−（３−Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルアミノ−１−フェニル−プロピル）−４−ヒドロキシ−安息香酸（６ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン６０ｍｌに溶解し、５ｍｌの塩化チオニル（６９ｍｍｏｌ、４．１ｅｑ）を、触媒としての数滴のＤＭＦとともに加えた。反応の終了をＨＰＬＣによって観察するまで、反応混合物を室温で約１時間攪拌した。溶媒および残った塩化チオニルを減圧下、残渣が残るまで蒸発させた。
【０１６６】
得られた残渣（泡状物の外観）を再び６０ｍｌのジクロロメタンに溶解し、Ｄ−（＋）−メントール（３．９２ｇ、２５ｍｍｏｌ、１．４８ｅｑ）を何回かにわけて加えた後、４．７ｍｌのＥｔ３Ｎ（３４ｍｍｏｌ、２．０２ｅｑ）を加えた。混合物を室温で約１時間攪拌し、水を加え、二相を得た。有機相を分離し、水で洗浄し、減圧下で部分的に蒸発させた。
【０１６７】
アセトン（６０ｍｌ）を加え、溶媒を減圧下で再び蒸発させた。この操作を再び繰り返し、すべてのジクロロメタンを確実に除去した。
【０１６８】
塩酸のイソプロパノール（１７ｍｍｏｌ）溶液を加え、塩酸塩を生成し、沈殿した。懸濁した生成固体を冷却し、濾過し、アセトンで洗浄し、他のジアステレオ異性体（母液に残るＤ−（＋）−メンチル  ３−（３−Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルアミノ−１（Ｓ）−フェニル−プロピル）−４−ヒドロキシ−ベンゾエート塩酸塩）に対し、ＨＰＬＣによる純度が約１００％である１．５５ｇの対応するＤ−（＋）−メンチル  ３−（３−Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルアミノ−１（Ｒ）−フェニル−プロピル）−４−ヒドロキシ−ベンゾエート塩酸塩を得た。
【０１６９】
（代替法Ｃ）
すでに生成した３−（３−Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルアミノ−１−フェニル−プロピル）−４−ヒドロキシ−ベンジルクロリドのラセミ体塩酸塩（５ｇ、１２ｍｍｏｌ）を、不活性雰囲気下、室温で４０ｍｌのジクロロメタンに溶解し、２．８１ｇのＤ−（＋）−メントール（１８ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を何回かにわけて加えた。混合物を室温で約２０時間攪拌した。減圧下で溶媒を蒸発させ、アセトンを加えた。
【０１７０】
懸濁した生成固体を攪拌しつつ４５℃まで加熱し、次いで、冷却し、濾過し、アセトンで洗浄し、他のジアステレオ異性体（母液に残るＤ−（＋）−メンチル  ３−（３−Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルアミノ−１（Ｓ）−フェニル−プロピル）−４−ヒドロキシ−ベンゾエート塩酸塩）に対し、ＨＰＬＣによる純度が約１００％である２ｇの対応するＤ−（＋）−メンチル  ３−（３−Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルアミノ−１（Ｒ）−フェニル−プロピル）−４−ヒドロキシ−ベンゾエート塩酸塩（収率３２％）を得た。
【０１７１】
実施例２：３−（３−Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルアミノ−１−フェニル−プロピル）−４−ヒドロキシ−ベンジルクロリドのラセミ体塩酸塩の調製
【化３２】
2015520139.tif 000034
塩化チオニル（６．５ｍｌ、９０ｍｍｏｌ、２ｅｑ）およびＤＭＦ（０．３ｍｌ）を、ラセミ体の３−（３−Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルアミノ−１−フェニル−プロピル）−４−ヒドロキシ−安息香酸（１５ｇ、４２ｍｍｏｌ）のＡｃＯＥｔ  １００ｍｌの懸濁物に加えた。得られた混合物を２〜４時間攪拌し、次いで、濾過し、もっと多くの溶媒で洗浄し、減圧オーブン中、室温で乾燥させた。固体（７．４ｇ）を得て、これを次の工程に直接使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ９．８１（ｂｓ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，１Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ），７．１７（ｍ，５Ｈ），４．３６（ｔ，１Ｈ），３．４４（ｂｓ，２Ｈ），２．８５（ｂｓ，２Ｈ）  ２．６２（ｂｓ，２Ｈ），１．２０（ｍ，１２Ｈ）。
【０１７２】
実施例３：Ｌ−（−）−メンチル  ３−（３−Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルアミノ−１（Ｓ）−フェニル−プロピル）−４−ヒドロキシ−ベンゾエート塩酸塩の調製
【化３３】
2015520139.tif 000035
不活性雰囲気下、約１０〜１５℃でラセミ体の３−（３−Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルアミノ−１−フェニル−プロピル）−４−ヒドロキシ−安息香酸（１０ｇ、２８ｍｍｏｌ）を１００ｍｌのジクロロメタンに溶解し、２．６ｍｌの塩化チオニル（３６ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ）および数滴のＤＭＦをこれに加えた。反応の終了をＨＰＬＣによって観察するまで、反応混合物を室温で約１時間攪拌した。
【０１７３】
Ｌ−（−）−メントール（１１．８ｇ、７５．２ｍｍｏｌ、２．６８ｅｑ）を何回かにわけて加え、室温で約１８時間攪拌した。
【０１７４】
減圧下で溶媒を蒸発させ、アセトンを加えた。懸濁した生成固体を冷却し、濾過し、アセトンで洗浄し、他のジアステレオ異性体（母液に残るＬ（−）−メンチル  ３−（３−Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルアミノ−１（Ｒ）−フェニル−プロピル）−４−ヒドロキシ−ベンゾエート塩酸塩）に対し、ＨＰＬＣによる純度が約１００％である４．８ｇの対応するＬ−（−）−メンチル  ３−（３−Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルアミノ−１（Ｓ）−フェニル−プロピル）−４−ヒドロキシ−ベンゾエート塩酸塩（収率３５．０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  １０．７４（ｓ，１Ｈ），１０．０５（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，１Ｈ），７．２７（ｍ，４Ｈ），７．１７（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｄ，１Ｈ），４．７０（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｔ，１Ｈ），３．５４（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｍ，２Ｈ），２．４７（ｍ，１Ｈ），１．９２（ｍ，１Ｈ）  １．７６（ｍ，１Ｈ），１．６４（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｍ，２Ｈ），１．２３（ｄｄ，６  Ｈ），１．１６（ｄｄ，６Ｈ），１，０５（ｍ，２Ｈ），０．８４（ｄｄ，６Ｈ），０．６７（ｄ，３Ｈ）。
【０１７５】
実施例４：（Ｒ）−３−（３−Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルアミノ−１−フェニル−プロピル）−４−ヒドロキシ−安息香酸の調製
【化３４】
2015520139.tif 000036
Ｄ−（＋）−メンチル  ３−（３−Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルアミノ−１（Ｒ）−フェニル−プロピル）−４−ヒドロキシ−ベンゾエート塩酸塩（３ｇ、５．６ｍｍｏｌ）を、５ｇの水酸化カリウム（８９．１ｍｍｏｌ）をメタノール１８ｍｌおよび水２ｍｌに溶かした溶液に加えた。反応の終了をＨＰＬＣによって観察するまで、反応混合物を還流下、約１５〜２４時間加熱した。次いで、反応混合物を冷却し、減圧下、溶媒を部分的に蒸発させ、３０ｍｌの水を加え、硫酸を用いてｐＨを７〜８に調節した。得られたスラリーを濾過し、母液をジクロロメタンで抽出した。水相を減圧下で部分的に蒸発させ、懸濁物を得て、これを濾過し、１．６ｇ（収率８０％）の（Ｒ）−３−（３−Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルアミノ−１−フェニル−プロピル）−４−ヒドロキシ−安息香酸を得た。比旋光度［α］＝−５７．２°（メタノール／水（８０／２０）中、ｃ＝０．５）。
【０１７６】
単離した生成物は、キラルＨＰＬＣによってエナンチオマー的に純粋であった。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  δ  ７．７７（ｄ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，１Ｈ），７．２３（ｍ，４Ｈ），７．１１（ｍ，１Ｈ），６．８１（ｄ，１Ｈ），４．３４（ｔ，１Ｈ），２．９９（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｍ，２Ｈ），２，０８（ｍ，２Ｈ），０．８７（ｄ，１２Ｈ）。
【０１７７】
実施例５：（Ｓ）−３−（３−Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルアミノ−１−フェニル−プロピル）−４−ヒドロキシ−安息香酸の調製
【化３５】
2015520139.tif 000037
３−（３−Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルアミノ−１（Ｓ）−フェニル−プロピル）−４−ヒドロキシ−ベンゾエート  Ｌ−（−）−メンチルエステル塩酸塩（３ｇ、５．６ｍｍｏｌ）を、５ｇの水酸化カリウム（８９．１ｍｍｏｌ）をメタノール１８ｍｌおよび水２ｍｌに溶かした溶液に加えた。反応の終了をＨＰＬＣによって観察するまで、反応混合物を還流下、約１５〜２４時間加熱した。次いで、反応混合物を冷却し、減圧下、溶媒を部分的に蒸発させ、３０ｍｌの水を加え、硫酸を用いてｐＨを７〜８に調節した。得られたスラリーを濾過し、母液をジクロロメタンで抽出した。水相を減圧下で部分的に蒸発させ、懸濁物を得て、これを濾過し、１．５ｇ（収率７５％）の（Ｓ）−３−（３−Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルアミノ−１−フェニル−プロピル）−４−ヒドロキシ−安息香酸を得た。比旋光度［α］＝＋６２．０°（メタノール／水（８０／２０）中、ｃ＝０．５）。
【０１７８】
単離した生成物は、キラルＨＰＬＣによってエナンチオマー的に純粋であった。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  δ  ７．７７（ｄ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，１Ｈ），７．２３（ｍ，４Ｈ），７．１１（ｍ，１  Ｈ），６．８１（ｄ，１Ｈ），４．３４（ｔ，１Ｈ），２．９９（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｍ，２Ｈ），２，０８（ｍ，２Ｈ），０．８７（ｄ，１２Ｈ）。
【０１７９】
実施例６：（Ｒ）−３−（Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルアミノ−１−フェニル−プロピル）−４−イソブチリルオキシ−安息香酸を得ること
【化３６】
2015520139.tif 000038
温度を１０〜１５℃に維持しつつ、トリエチルアミン（８ｍｌ、２．０５ｅｑ）および塩化イソブチリル（３．２ｍｌ、１．１ｅｑ）を、１０ｇの（Ｒ）−３−（３−Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルアミノ−１−フェニル−プロピル）−４−ヒドロキシ−安息香酸のジクロロメタン５０ｍｌ懸濁物に加えた。得られた混合物を２０〜２５℃まで加温し、終了が観察されるまで攪拌し、次いで冷却した。５０ｍｌの水を加え、ｐＨを７．０〜７．５に調節した。減圧下、溶媒を蒸発させ、メチルイソブチルケトン（ＭＩＫ、３０ｍｌ）を加えた。生成物が結晶化し始め、沈殿する固体の量が増加するように、３０ｍｌのヘプタンをゆっくりと加えた。得られた懸濁物を濾過し、乾燥させると、１０．２ｇが生じた（収率８５％）。
【０１８０】
単離した生成物は、キラルＨＰＬＣによってエナンチオマー的に純粋であった。１３Ｃ  ＲＭＮ（ＤＭＳＯ）：１８．６，１８．８，１９０１，１９．２，３３．５，３４．２，４０．７，４３．５，５０．１，１２２．５，１２６．４，１２７．７，１２８．３，１２８．５，１２８．９，１３２．５，１３５．９，１４３．２，１５０．６，１６７．８，１７４．６。
【０１８１】
実施例７：化学選択的な還元によるフェソテロジンの取得
【化３７】
2015520139.tif 000039
ボラン−ジメチルスルフィド錯体のＴＨＦ  ２Ｍ溶液（３６ｍｌ、３．０ｅｑ．）を、（Ｒ）−３−（Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルアミノ−１−フェニル−プロピル）−４−イソブチリルオキシ−安息香酸（１０ｇ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）懸濁物に１０〜１５℃でゆっくりと加えた。得られた混合物を加温し、終了するまで（４〜８時間）、２０〜２５℃で攪拌した。得られた混合物を、１００ｍｌの水／ＡｃＯＨ溶液（８％の量のＡｃＯＨ）をゆっくりと加え、加水分解が終了するまで攪拌を維持した。酢酸エチル（５０ｍｌ）を加え、得られた二相を分離した。水相を１００ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２で１回抽出し、２×５０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。得られた有機相をｐＨ７．５〜８．０まで中和し、減圧下、溶媒を蒸発させ、メチルエチルケトン（ＭＥＫ、５０ｍｌ）を加えた。得られた混合物を、２．７２ｇのフマル酸（１．０ｅｑ）およびＭＥＫ（５０ｍｌ）によって作られた懸濁物に加え、フェソテロジン結晶を種として加えた。懸濁物を０／５℃まで冷却し、この温度で約８時間維持し、濾過し、乾燥させ、７．５ｇの最終生成物を収率６０．５％で得た。
【０１８２】
単離した生成物は、キラルＨＰＬＣによってエナンチオマー的に純粋であった。
【０１８３】
実施例８：Ｒ（＋）−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチル−フェノールの取得
【化３８】
2015520139.tif 000040
Ｄ−（＋）−メンチル  ３−（３−Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルアミノ−１（Ｒ）−フェニル−プロピル）−４−ヒドロキシ−ベンゾエート塩酸塩（９．６４ｇ、１８ｍｍｏｌ）を、６０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２および４０ｍｌの水に懸濁させ、ｐＨが約７〜８になるまで、攪拌しつつ１０％  ＮａＯＨ溶液をゆっくりと加えた。有機相を分離し、減圧下で溶媒を蒸発させた。得られた残渣をＴＨＦ（５０ｍｌ）に溶解し、約０〜５℃の温度で、得られた溶液を、水素化リチウムアルミニウム（１．４ｇ、３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）懸濁物にゆっくりと加えた。同じ温度で４時間、攪拌を続け、混合物をゆっくりと約２０〜２５℃にし、この温度で約６〜１０時間維持した。得られた混合物を０〜５℃に冷却し、これに、５０％  ＴＨＦ／水（２．８ｍｌ）、１５％  ＮａＯＨ水溶液（４．２ｍｌ）およびＴＨＦ／水（３ｍｌ）を連続して加えた。生成した白色懸濁物を攪拌しつつ２〜４時間放置した。得られた塩を濾過し、２×１０ｍｌのＴＨＦで洗浄し、得られた母液を減圧下で蒸発させ、ＣＨ２Ｃｌ２に再び溶解し、水で洗浄した。分離した有機相を減圧下で蒸発させ、残渣を得て、これをヘプタンで数回洗浄し、ある程度の不純物を除去し、５ｇの最終生成物（収率８３％）を得た。
【０１８４】
実施例９：エステル生成によるフェソテロジンの取得
【化３９】
2015520139.tif 000041
Ｒ（＋）−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチル−フェノール（４ｇ、１０．３６ｍｍｏｌ）のトルエン（１６ｍｌ）溶液を、ＮａＯＨ（１．２４ｇ、３１ｍｍｏｌ）の水（１５ｍｌ）溶液に加えた。得られた混合物を強く攪拌しつつ、塩化イソブチリル（１．５ｍｌ、１４．３２ｍｍｏｌ）およびトルエン（１２ｍｌ）によって生成した溶液にゆっくりと加えた。添加を終了した後、混合物を攪拌しつつ２０分間放置し、相を分離させ、有機相の溶媒を減圧下で蒸発させ、４．５ｇの油状残渣を得た（収率９５％）。
【０１８５】
実施例１０：塩酸フェソテロジンの取得
【化４０】
2015520139.tif 000042
ボラン−ジメチルスルフィド錯体のＴＨＦ  ２Ｍ溶液（３６ｍｌ、２．０ｅｑ．）を、（Ｒ）−３−（Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルアミノ−１−フェニル−プロピル）−４−イソブチリルオキシ−安息香酸（１０ｇ）のＴＨＦ（２５ｍｌ）懸濁物に２０〜２５℃でゆっくりと加えた。終了するまで（８〜１０時間）、混合物を室温で攪拌した。酢酸の５％水溶液（５０ｍｌ）を２０〜２５℃で加えた。終了するまで（１０〜１２時間）、得られた混合物を室温で攪拌した。減圧下、３５℃未満の温度で溶媒を蒸発させた。母液をジクロロメタンで３回／４回抽出した（それぞれ２５〜３０ｍｌで）。有機相を混合し、減圧下で蒸発させた。ＮａＨＣＯ３の７％水溶液（５０ｍｌ）を加え、攪拌し、ｐＨ８．０〜８．５を得た。有機相を分離し、減圧下で蒸発させ、アセトンを加えた。水５．０ｍｌを加え、塩酸のイソプロピルアルコール溶液（４．０〜６．０ｍｌ）を加え、１０〜１５℃でｐＨ３．５〜４．０を得た。次いで、ジイソプロピルエーテル（１４．０〜１６．０ｍｌ）を加え、生成した混合物を２〜３時間攪拌し、生成物を結晶化し、次いで、ジイソプロピルエーテル（６０．０〜６４．０）ｍｌをゆっくりと加え、混合物を２〜３時間攪拌した。最後に、得られた固体を濾過し、アセトン／ジイソプロピルエーテル（２０ｍｌ）で洗浄し、８．２ｇの塩酸フェソテロジン一水和物を得た。
【０１８６】
実施例１１：フマル酸フェソテロジンの取得
【化４１】
2015520139.tif 000043
ＮａＨＣＯ３の７％水溶液（２５ｍｌ）を、塩酸フェソテロジン一水和物（５ｇ）のジクロロメタン（５０ｍｌ）懸濁物に１０〜１５℃で加えた。得られた混合物を室温で攪拌し、二相を分離した。有機相を減圧下で蒸発させ、アセトン（１０ｍｌ）を２回加え、減圧下で蒸発させ、フェソテロジン塩基溶液を得た。
【０１８７】
フェソテロジン塩基溶液を、１５〜２０℃でアセトン／フマル酸懸濁物（１０ｍｌ／１．２５ｇ）に加えた。ジイソプロピルエーテル５ｍｌを１０〜１５℃で加え、懸濁物を攪拌し、１〜２時間かけて結晶化させ、次いで、ジイソプロピルエーテル５ｍｌを加え、懸濁物を１〜２時間攪拌した。最後に、ジイソプロピルエーテル（３０ｍｌ）を加え、懸濁物をさらに１〜２時間攪拌した。懸濁物を濾別し、結晶化した生成物をアセトン／ジイソプロピルエーテル（１０ｍｌ）で洗浄し、５．１ｇの対応するフマル酸フェソテロジンを得た。
【国際調査報告】
2015520139.tif 000066
2015520139.tif 000067