(57)【要約】  液体試料用の試料計量装置は、試料を受け入れるための第１の入口、及び、出口を備える少なくとも１つの毛細管通路と、毛細管通路の一部から、その長さ全体に亘って伸び、そして、出口に至る側部通路と、第１の入口及び側部通路との結合部分の間に位置する第２の入口とを備えている。検査されるべき液体試料を受け入れるための液体投入領域が、第１の入口を通して、毛細管通路に入れるために設けられており、そして、第２の液体投入領域が、追って添加される緩衝剤等の液体を毛細管通路に入れるために設けられている。第２の入口は、追って添加される緩衝剤が添加されるときに、ウェル内の余剰試料が毛細管通路内に入ることを阻止する。
2015529829.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ｉ）第１の入口、第２の入口及び毛細管通路出口を備える少なくとも１つの毛細管通路と、ｉｉ）前記毛細管通路の一部から、その長さ全体に亘って伸び、そして、側部通路出口に至る側部通路とを備える試料計量要素と、
ｉ）前記毛細管通路出口を閉塞するように解放可能に動作できる第１の閉塞手段と、ｉｉ）前記側部通路出口を閉塞するように解放可能に動作できる第２の閉塞手段とを備える制御要素と
を備える、液体試料用の試料計量装置。
【請求項２】
前記試料計量要素及び／又は制御要素が、ｉ）検査されるべき液体試料を受け入れ、前記第１の入口を通して、前記毛細管通路に導入するための第１の液体（試料）投入領域と、ｉｉ）液体を受け入れ、前記第２の入口を通して、前記毛細管通路に導入するための第２の液体投入領域とを備える、請求項１に記載した試料計量装置。
【請求項３】
前記第２の入口が、前記側部通路と交わる部分と、前記第１の入口との間に位置している、請求項１又は２に記載した試料計量装置。
【請求項４】
前記第２の入口が、検査量を最大化するために、前記第1の入口のすぐ下流に、好ましくは、前記第１の入口の少なくとも１５ｍｍ内に位置している、請求項１から３の何れか１つに記載した試料計量装置。
【請求項５】
複数の前記閉塞手段が、前記制御要素の下側に位置しており、毛細管通路内の液体と接触していない、請求項１から４の何れか１つに記載した試料計量装置。
【請求項６】
前記試料計量要素が、１つ以上の毛細管通路を備えており、その各々は、関連する側部通路を有している、請求項１から５の何れか１つに記載した試料計量装置。
【請求項７】
前記毛細管通路に試薬を添加するために、前記第２の入口の下流に、第３の入口を更に備える、請求項１から６の何れか１つに記載した試料計量装置。
【請求項８】
前記毛細管通路は、第１の入口、及び／又は、共通の第２の入口、及び／又は、第３の共通の入口を備えている、請求項６又は７に記載した試料計量装置。
【請求項９】
前記側部通路は、毛細管通路である、請求項１から８の何れか１つに記載した試料計量装置。
【請求項１０】
前記側部通路は、前記毛細管通路よりも大きい横断面積を有している、請求項１から９の何れか１つに記載した試料計量装置。
【請求項１１】
前記試料投入領域及び液体投入領域は、各々独立して、ウェルと液体連絡されている、請求項１から１０の何れか１つに記載した試料計量装置。
【請求項１２】
試料及び／又は液体投入領域は、前記試料計量要素内に形成されており、ウェルの一部を形成する、請求項１１に記載した試料計量装置。
【請求項１３】
ウェルの基部が、試料又は液体投入領域を備えている、請求項１１及び１２の何れか１つに記載した試料計量装置。
【請求項１４】
ウェルの基部は、これが、あらゆる方向から入口に向かって傾斜するように構成されている、請求項１１から１３の何れか１つに記載した試料計量装置。
【請求項１５】
ウェルが、液体が毛細管通路内に流れることを促進するための機構、例えば、複数の微小柱を備えている、請求項１１から１４の何れか１つに記載した試料計量装置。
【請求項１６】
毛細管通路は、毛細管通路の遠位端又は近接端から離れた１又は２以上の付加的な出口と、付加的な出口を解放可能に閉塞して、装置内の液体試料の流れを制御するように動作できる第１の閉塞手段とを備えている、請求項１から１５の何れか１つに記載した試料計量装置。
【請求項１７】
前記制御要素は、前記閉塞手段を動作するために、回転するように、又は、軸方向に移動可能である、請求項１から１６の何れか１つに記載した試料計量装置。
【請求項１８】
前記毛細管通路出口、及び、場合により、前記側部通路出口は、試料計量要素の頭部に位置しており、これに、制御要素が載置されている、請求項１６又は１７に記載した試料計量装置。
【請求項１９】
前記制御要素は、これが、試料投入領域及び／又はウェルを隠しているところの第１の位置と、これが、前記試料投入領域及び／又はウェルを露出しているところの第２の位置との間を移動可能である、請求項２、又は、請求項２を引用する、請求項３から１８の何れか１つに記載した試料計量装置。
【請求項２０】
前記制御要素は、液体を前記液体投入領域に移動するための液体入口を有している、請求項２、又は、請求項２を引用する、請求項３から１９の何れか１つに記載した試料計量装置。
【請求項２１】
前記第１の入口は、前記制御要素が、選択された位置に置かれているときのみに、前記試料投入領域と液体連絡される、請求項２、又は、請求項２を引用する、請求項３から２０の何れか１つに記載した試料計量装置。
【請求項２２】
試料の前記ウェルは、前記装置の平面を形成する要素において、凹部又は窪みであり、そして、前記制御要素の下方に設けられた閉塞が、好ましくは、前記制御要素の回転によって、試料の前記ウェルを露出し又は隠すように、試料の前記ウェルのカバーを形成している、請求項１１、又は、請求項１１を引用する、請求項１２から２１の何れか１つに記載した試料計量装置。
【請求項２３】
前記制御要素は、
ｉ）前記第１の閉塞手段が、前記毛細管通路出口を閉塞しないように位置し、且つ、前記第２の閉塞手段が、前記側部通路出口を閉塞しないように位置しているところの第１の非アクティブ位置と；
ｉｉ）前記第１の閉塞手段が、前記毛細管通路出口を閉塞するように位置し、且つ、前記第２の閉塞手段が、前記側部通路出口を閉塞しないように位置しているところの第２の計量位置と；
ｉｉｉ）前記第１の閉塞手段が、前記毛細管通路出口を閉塞するように位置し、且つ、前記第２の閉塞手段が、前記側部通路出口を閉塞するように位置しているところの任意の第３の保持位置と；
ｉｖ）前記第２の閉塞手段が、前記側部通路出口を閉塞するように位置し、且つ、前記第１の閉塞手段が前記毛細管通路出口を閉塞しないように位置しているところの第４の位置と
の間を移動可能である、請求項１から２２の何れかに記載した試料計量装置。
【請求項２４】
制御要素は、
ｉ）前記試料投入領域又はウェルが、前記制御要素によって、ユーザに対して隠され；第２の液体入口が、前記液体投入領域又はウェルと液体連絡されておらず；前記第１の閉塞手段が、前記毛細管通路出口を閉塞しないように位置しており、そして、前記第２の閉塞手段が、前記側部通路出口を閉塞しないように位置しているところの第１の、非アクティブな位置と；
ｉｉ）前記試料投入領域が、ユーザに対して露出しており、前記第１の閉塞手段が、前記毛細管通路出口を閉塞するように位置しており、そして、前記第２の閉塞手段が、前記側部通路出口を閉塞しないように位置しているところの第２の位置と；
ｉｉｉ）前記第１の閉塞手段が、前記毛細管通路出口を閉塞するように位置しており、前記第２の閉塞手段が前記側部通路出口を閉塞するように位置しており、そして、前記試料投入領域及びウェルが隠されているところの、任意の保持位置と；
ｉｖ）前記第２の入口が、前記液体投入領域及び／又はウェルと液体連絡されているところの第４の位置と；
ｖ）前記第２の閉塞手段が、前記側部通路出口を閉塞するように位置しており、そして、前記第１の閉塞手段が、前記毛細管通路出口を閉塞しないように位置しているところの第５の位置と
の間を、前記試料計量要素に対して移動可能である、請求項２から２２の何れか１つを引用する請求項２３に記載した試料計量装置。
【請求項２５】
前記制御要素は、単一の閉塞コンポーネントによって構成される２又は３以上の閉塞手段を備えている、請求項２から２４の何れか１つに記載した試料計量装置。
【請求項２６】
前記制御要素は、第１の閉塞手段及び第２の閉塞手段を備えており、これらは、単一の閉塞コンポーネントによって構成されており、これは、前記閉塞コンポーネントを、複数の出口の各々に対して、順に閉塞関係に至らせるように移動可能である、請求項２から２５の何れか１つに記載した試料計量装置。
【請求項２７】
前記制御要素は、前記毛細管通路出口及び側部通路出口の各々のための第１及び第２の閉塞コンポーネントをそれぞれ備えており、閉塞コンポーネントの各々は、関連する出口を閉塞し、又は、閉塞しないように動作可能である、請求項２５に記載した試料計量装置。
【請求項２８】
閉塞コンポーネントは、前記第１の閉塞手段が毛細管通路出口を閉塞するように位置しており、且つ、前記第２の閉塞手段が前記側部通路出口を閉塞しないように位置しているところの第１の位置と、前記第１の閉塞手段が、前記毛細管通路出口を閉塞しないように位置しており、且つ、前記第２の閉塞手段が、前記側部通路出口を閉塞するように位置しているところの第２の位置の間を移動可能である、請求項２５から２７の何れか１つに記載した試料計量装置。
【請求項２９】
２又は３以上の第１の閉塞手段が、単一の閉塞コンポーネントによって構成されており、前記第１の閉塞手段が前記毛細管通路出口を閉塞するように位置しているところの第１の位置と、前記閉塞手段が前記毛細管通路出口を閉塞しないように位置しているところの第２の位置との間を移動可能である、請求項２５に記載した試料計量装置。
【請求項３０】
２又は３以上の第２の閉塞手段が、単一の閉塞コンポーネントによって構成されており、これは、前記第２の閉塞手段が、側部通路出口を閉塞しないように位置しているところの第１の位置と、前記閉塞手段が側部通路出口を閉塞するように位置しているところの第２の位置との間を移動可能である、請求項２５又は２９に記載した試料計量装置。
【請求項３１】
２又は３以上の第１の閉塞手段、又は、２又は３以上の第２の閉塞手段、又は、閉塞コンポーネントが、制御要素上に位置しており、これは、前記第１の閉塞手段が前記側部通路出口を閉塞しないように位置しており、且つ、前記第２の閉塞手段が前記側部通路出口を閉塞しないように位置しているところの位置と、前記第１の閉塞手段が前記毛細管通路出口を閉塞しないように位置しており、且つ、前記第２の閉塞手段が、前記側部通路出口を閉塞するように位置しているところの第２の位置との間を移動可能である、請求項２５から３０の何れか１つに記載した試料計量装置。
【請求項３２】
複数のマーク及び／又は複数の点が、前記制御要素の様々な位置を示すために設けられている、請求項１から３１の何れか１つに記載した試料計量装置。
【請求項３３】
前記試料計量要素は、カバー部材によって閉塞されているときに、前記毛細管通路及び側部通路を形成するための溝又は機構をその一方の表面に有するコンポーネントを備えている、請求項１から３２の何れか１つに記載した試料計量装置。
【請求項３４】
毛細管通路内の検出ポイントにおいて、液体の存在の有無を決定するための検出手段を備える、請求項１から３３の何れか１つに記載した試料計量装置。
【請求項３５】
前記試料計量要素は、第１の入口、第２の入口及び毛細管通路を有する第１の毛細管通路と、入口を有し、そして、前記第１の毛細管通路と共通の出口を有するように、下流側の収束点で前記第１の毛細管通路と交差する第２の毛細管通路とを備えている、請求項１から３４の何れか１つに記載した試料計量装置。
【請求項３６】
請求項１から３５の何れか１つに記載した制御要素。
【請求項３７】
請求項１から３６の何れか１つに記載した試料側低要素。
【請求項３８】
請求項３６の制御要素、請求項３７の試料計量要素、及び／又は、請求項１から３５の何れか１つに記載した試料計量装置、及び、場合により、補正図、緩衝材、カプセル、凝集試薬を含む試薬、使用のための取扱説明書、リーダー、タイマ、及び／又は電源を備える、キット又はパッケージ商品。
【請求項３９】
ａ）  （１）（ｉ）第１の入口、第２の入口及び毛細管通路出口を備える少なくとも１つの毛細管通路と、（ｉｉ）前記毛細管通路の一部から、その長さ全体に亘って伸び、そして、側部通路出口に至る側部通路とを備える試料計量要素と、
（２）（ｉ）毛細管通路出口を閉塞するように解放可能に動作できる第１の閉塞手段と、（ｉｉ）側部通路出口を閉塞するように解放可能に動作できる第２の閉塞手段とを備える制御要素とを備える試料計量装置を提供し；
ｂ）  前記装置を動作させて、試料投入領域又は試料ウェルを露出し、前記制御要素を動作させて、第１の閉塞手段を、前記毛細管通路出口を閉塞するように位置し、そして、第２の閉塞手段を、前記側部通路出口を閉塞しないように位置し；
ｃ）  液体試料を、前記試料計量要素の試料投入領域に供給し；
ｄ）  場合により、前記制御要素を動作させて、前記毛細管通路出口を閉塞するように、第１の閉塞手段を位置させ、前記側部通路出口を閉塞するように、第２の閉塞手段を位置させ；
ｅ）  前記装置を動作させて、前記第１の入口及び／又は試料投入領域を閉塞し、試料投入領域への逆流がなく、又は、過剰な試料が前記毛細管通路に進入しないように、液体試料を前記毛細管通路及び側部通路内に保持し；
ｆ）  前記装置を動作させて、前記第２の入口を、液体投入領域又は液体ウェルと液体連絡した状態に置き；そして、液体を、液体ウェルから解放し；
ｇ）  前記制御要素を動作させて、前記毛細管通路出口を閉塞しないように、第１の閉塞手段を位置させ、そして、前記側部通路出口を閉塞するように、第２の閉塞手段を位置させ；
ｈ）  場合により、試薬を、第３の入口を通して、毛細管通路に供給する
工程を含む、液体試料を計量する方法。
【請求項４０】
前記試料計量装置は、請求項１から３５の何れか１つに記載したものである、請求項３９に記載した方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、所定量の液体試料を提供するための、改良された試料計量装置に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
例えば、検査用の液体試料を所定の量で提供することが必要な様々な状況があるが、これを、複雑な設備、及び／又は、熟練した作業を必要とすることなく、正確且つ確実に容易な方法で実現するに際し、特に、マイクロ液体装置等のように非常に微量の液体が含まれる場合には、様々な困難な問題が生じる。これは、例えば、液体試料、一般的には、血液（全血又は血漿）、尿、唾液等の体液において、関連ある成分の存在や量に関して検査するための１又は２以上の毛細管通路を有する試料検査装置の場合に当てはまる。
ポイントオブケア検査システムに関して言えば、熟練していない作業者は、未計量の量の試料を装置に添加し、一方、装置が、必要な量を自動的に抽出し、余剰分を確実に取り除いて、悪影響を防止することが望ましい。
多くのシステムは、流れの最初の部分から特定の量を「捕捉」し、そして、（例えば、妊娠検査等のように、特定の量と共にウィック領域を用いて）その量が検査毛細管内に引き入れられることを規制することに基づいている。しかしながら、この種のアプローチは、様々な欠点を有する。計量領域が、装置の残りの部分に流体接続されている場合には、ユーザが注意を払い、又は、何らかの障害が経路に介入しない限り、液体の余剰分は、計量領域内に引き込まれ、得られる量は正確ではない。ルーメン型毛細管に基づく装置では、ウィック内の毛細管力がルーメン内よりも大きいために、液体をこのウィック内に残すことが困難である。
【０００３】
他のアプローチとして、液体の最初の部分から特定量を「捕捉」し、次いで、オーバーフローを利用して、試料の余剰分を試料の最後の部分から除去する方法がある。この特定量は、次いで、反応領域に移送される。米国特許出願第２００１／０００３２８６は、このようなアプローチを利用している。流路内の圧力と制約との組合せを利用することによって、試料は、計量領域に入るが、流出側の毛細管の寸法の減少に起因して、出ることはできない。余剰試料は、供給通路から出され、次いで、サンプリング領域からの特定量の試料を、制約部分を通過して、反応領域に強制的に送るための高い圧力が付与される。このようなシステムは複雑であり、液体の流れのために、毛細管現象に対して付加的な原動力に依存している。従って、これらのシステムは、純粋な毛細管システムには適していない。
【０００４】
国際特許出願ＰＣＴ／ＧＢ２０１２／０５０５７５号は、マイクロ毛細管装置により一層適しており、外部からの推進力を頼りにしない他のやり方を記載している。このシステムの基本は、余剰試料を保持するために、主通路から通じる側部通路を用いることである。リモートバルブを利用して、複数の通路からの空気の放出を制御することによって、試料は側部又は主通路に導かれる。使用中、試料の余剰分は、試料ポートに加えられ、これが、側部通路との結合部分に到達するまで、主通路に沿って導かれる。これらのリモートバルブを制御することによって、この試料は、それぞれの側部通路に流される。試料ポートが空いているときには、流れは停止する。従って、試料ポートから結合部分までの毛細管の長さは、検査のための試料の量を決定し、余剰試料は、側部通路に捕捉される。従って、試料の計量は、液体の量の後端側から一定の量を捕捉することによって実行され、余剰分は、その前方から捨てられる。このようなやり方は、非常に効果的であり、マイクロ毛細管システムに適している。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の目的は、改良された試料計量装置を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、１）ｉ）第１の入口、第２の入口及び毛細管通路出口を備える少なくとも１つの毛細管通路と、ｉｉ）前記毛細管通路の一部から、その長さ全体に亘って伸び、そして、側部通路出口に至る側部通路とを備える試料計量要素と、２）ｉ）前記毛細管通路出口を閉塞するように解放可能に動作できる第１の閉塞手段と、ｉｉ）前記側部通路出口を閉塞するように解放可能に動作できる第２の閉塞手段とを備える制御要素とを備える、液体試料用の試料計量装置を提供するものである。
【０００７】
好ましい実施形態においては、この試料計量装置は、検査されるべき液体試料を受け入れ、場合により、保存して、第１の入口を通して、毛細管通路に入れるための試料投入領域を備えていてもよい。この試料計量装置は、液体（例えば、追って添加される緩衝剤）を受け入れ、場合により、保存して、第２の入口を通して、毛細管通路に入れるための試料投入領域を備えていてもよい。
第２の入口を設けることによって、緩衝剤又は他の非試料液体を毛細管通路に添加することが可能になる。第２の入口は、第１の入口と同一の流線上にあることが好ましい。第２の入口は、側部通路と交わる部分と、第１の入口との間に位置している。第１及び第２の入口間の試料は、検査量の一部を構成するものではないため、第２の入口の位置によって、検査量に係る試料の量が決定され、これは、液体を第２の入口への添加によって、毛細管通路に下って移動する。このように、検査量を最大化するために、これを第１の入口のすぐ下流に位置させることが好ましい。好ましくは、第２の入口を、第１の入口の少なくとも１５ｍｍ、少なくとも７ｍｍ、又は、少なくとも５ｍｍ内に位置する。
【０００８】
第２の入口は、例えば、液体分配手段内に設けられた、液体投入領域及び／又は液体ウェル（例えば、カプセル）と液体接続されていてもよい。好ましくは、第２の入口を提供する、液体投入領域及び／又は液体ウェルは、第１の入口を提供する、試料投入領域及び／又は試料ウェルと異なっている。しかしながら、ある実施形態においては、これらは同一であってもよい。
第１の入口とは別に、第２の入口を用いることは、この装置に、非常の多くの余剰分の試料が添加されるような場合に有益である。このような場合には、試料は、試料ウェル又は試料投入領域に依然として存在しつつ、側部通路を満たすことができる。緩衝剤が導入された場合には、試料は毛細管に入り、試料の余剰分に続いて、検査側に導かれる。追って添加される緩衝剤は、余剰試料ではなく、検査量のみが毛細管に沿って流れることを促すため、第１の（試料）入口の下流に第２の入口を設けることによって、この問題を適切に回避する。
【０００９】
実施形態においては、第３の入口を設けてもよい。第３の入口は、試薬を添加するために用いてもよい。第３の入口は、好ましくは、第２の入口の下流に設けられる。好ましくは、第３の入口は、毛細管通路の、側部通路との結合部分の下流に位置している。好ましくは、この第３の入口は、様々な試薬を毛細管通路に添加するために用いられるが、この第３の入口の正しい位置は、これらの試薬の添加が必要な、検査の時点に依存する。毛細管通路の形状を認識した上で、試薬の添加に先立って、又は、試薬の添加後に必要な検査時間に応じて、その位置を決定してもよい。従って、例えば、試料と試薬との間の反応時間を最大にすることが望ましい場合には、この第３の入口を第２の入口に近接して、好ましくは、そのすぐ下流に位置してもよい。必要な反応時間がより短い場合には、第３の入口を、信号測定又は検出領域に近接して、第２の入口から更に下流に位置してもよい。好ましくは、第３の入口を、側部通路との結合部分と、信号測定又は検出領域との間に設けてもよい。実施形態においては、第３の入口は、側部通路との結合部分、又は、第２の入口の下流に、６０−２５０ｍｍ、好ましくは、８０から２３０ｍｍ、好ましくは、１００−２００ｍｍ、好ましくは、１２０−１８０ｍｍの距離をおいて設けてもよい。
【００１０】
第２の入口と、信号測定又は検出領域との間の毛細管通路の部分を、多くの場合に、反応領域という。第３の入口を、第２の入口と反応領域の開始部分との間、又は、反応領域内に設けてもよい。
第３の入口を設けることによって、液体としての様々な試薬をこの装置に添加することが可能になり、従って、毛細管通路内に、試薬を、乾燥し、再構成可能な形で供給しなければならないという必要性を回避する。従って、試薬の供給や、その再構成に関連する問題が回避される。加えて、毛細管通路に直接、液体の形で供給される試薬は、試料及び何らかの緩衝剤とも直ちに混合し、従って、毛細管通路内において反応のために得られる時間を増加することができる。
【００１１】
本発明は、典型的には、液体の流れが受動的であり、即ち、液体の流れが、外部の力によって制御されないところの毛細管装置に適用可能である。この装置の閉塞手段は、リモートバルブとして作用し、これは、試料液体がこの要素の通路を受動的に流れることを制御する。従って、この閉塞手段は、この閉塞手段が、出口を閉塞するように位置するところの位置と、この出口が閉塞されず、液体試料を停止し、又は、その流れを許容するところの位置との間を解放可能に移動することができる。リモート、又は、オフラインとは、バルブ（閉塞手段）が、この閉塞手段と液体試料又は液体との接触を必要とすることなく、液体試料の流れを制御（即ち、停止し、又は、流れを遅くし、又は、流れを再開する）することが可能であることを意味する。この閉塞手段は、毛細管通路に対して外部から取り付けられる。液体試料が第１の入口を介して提供されると、第１の閉塞手段が、毛細管通路の出口を閉塞しないように動作している場合のみ、液体はこの毛細管通路に沿って流れる。第２の閉塞手段が、この出口を閉塞するように動作されると、この毛細管通路に沿った液体の流れは可能ではなくなる。従って、閉塞手段の動作を、毛細管通路及び／又は側部通路における液体の流れを制御するために利用することができる。
【００１２】
本発明は、第１の閉塞手段が毛細管通路出口を閉塞するように動作し、そして、第２の閉塞手段が側部通路出口を閉塞しないように動作する状態で、液体試料を試料投入領域に供給することによって実施される。液体試料は、第１の入口を介して、毛細管通路に導入され、そして、毛細管通路出口は閉塞されているので、側部通路との結合部分のみに関する限りでは、毛細管現象によって毛細管通路に沿って流れる。しかしながら、側部通路出口は閉塞されていないので、液体は、側部通路内にこれに沿って流れることが可能である。毛細管は流れを継続し、検査量を上回る余剰液体は、側部通路を満たし始める。すべての試料が毛細管通路に流れ（毛細管通路内のバックプルがフォワードプルと等しくなり）、又は、側部通路が満たされると、流れは停止する。このように、毛細管通路は、規定ポイント（側部通路との結合部分）まで、試料液体で満たされる。検査量を超える余剰試料は、側部通路内に収容される。試料容量が小さすぎる場合には、液体試料は側部通路に到達しない。従って、検査量を僅かに超える試料をこの装置に添加することが好ましい。好ましくは、検査量は、検査タイプに応じて、予め設定された容量である。毛細管通路に沿った試料の毛細管流れを促進するために、追って添加される緩衝剤を、第２の入口を介して、毛細管通路に添加する。実施形態においては、追って添加される緩衝剤の添加に先立って、第１の入口は、閉塞されて、試料の逆流を防止している。実施形態においては、試料の添加後、閉塞手段は、毛細管通路出口及び側部通路出口の双方を閉塞するように作用する。第２の入口に緩衝材を添加する際に、閉塞手段は、毛細管通路出口を閉塞しないように動作され、試料及び緩衝剤は、毛細管通路に沿って流れる。好ましくは、この閉塞手段は、側部通路出口を閉塞し続ける。他の実施形態においては、第１の閉塞手段が、毛細管通路出口を閉塞しないように作用し、そして、第２の閉塞手段が、側部通路出口を閉塞するように作用する状態で、緩衝剤の解放に先立って、閉塞手段の状態を逆にする（即ち、主通路出口と側部通路出口の双方が閉塞されているところの保持位置は存在しない）。この緩衝剤は、通路に沿って、試料の流れに続く。第２の入口を、緩衝剤の添加後に閉塞して、例えば、逆流、特に、試薬を添加するために第３の入口を設けた場合に、第２の入口の下流での逆流を回避してもよい。この毛細管通路内の液体は、例えば、毛細管現象によって、更に、毛細管通路に沿って自由に流れることができる。毛細管通路に向かう逆流を含む、側部通路に沿った更なる流れは生じない。第２の入口から、側部通路との結合部分までの、試料液体の量を、以下、検査量という。
【００１３】
この試料計量装置は、試料液体の最初の部分は、検査液体としては使用されず、余剰液体として、側部通路に除外されるという利点がある。従って、一定の試料が、主毛細管を出ることはなく、従って、検査のために、毛細管通路に沿って流れ続ける。毛細管力以外の原動力の、如何なる複雑な流体的な、又は、付加的な源も必要としない。更に、余剰試料は、この装置内に安全に収容され、如何なる外部の悪影響も防止するように設計されている。
この試料計量装置は、毛細管通路内において、所定容量の液体試料（検査量）を得るための、簡単で、便利、且つ、信頼性のある手段を提供する。検査量の程度は、第２の液体投入入口と側部通路入口との間の毛細管通路の横断面積及び長さに依存する。第２の液体入口と側部通路入口との間の毛細管通路の大きさ（検査量）は、検査の目的に応じて、如何なる適切な大きさであってもよい。好ましい検査量は、１から２００μｌ、より好ましくは、１から１５０μｌ、より好ましくは、１から２０μｌ、より好ましくは、１から１０μｌの範囲内である。
【００１４】
閉塞手段は、毛細管通路、場合によっては、側部通路内の流れを制御する役割を果たすリモートバルブとして作用する。閉塞手段は、通路の外側に設けられているので、この閉塞手段が液体試料と接触することなく、毛細管通路内の液体試料の流れを制御することができる。従って、この閉塞手段は、液体試料の流れを制御するための効果的なオフラインバルブであり、従って、これらは、閉塞手段と液体試料との接触を必要とすることなく（即ち、これらは、液体の最初の部分から距離を置いて作用するように）、毛細管通路内の液体試料の流れを制御することができる。
閉塞手段は、出口を部分的に又は完全に、開閉するように動作する。閉塞手段は、入口を（完全に又は部分的に）開閉するように設けられてもよい。出口閉塞手段及び入口閉塞手段は、同一であってもよく、又は、異なっていてもよい。閉塞手段を、１又は２以上の出口を閉塞するために設け、そして、更なる閉塞手段を、１又は２以上の入口を閉塞するために設けてもよい。又は、閉塞手段は、組合せに係る１又は２以上の出口、及び、１又は２以上の入口（例えば、主通路及びこれに関連する側部通路のための複数の入口及び複数の出口のために）を閉塞してもよい。
【００１５】
本発明において使用される閉塞手段は、出口との閉塞関係がある場合には、通路に対する気密性を提供するのに十分でなければならない。気密性とは、閉塞される出口が関連する通路において、液体の流れを実質的に又は完全に停止することをいう。
本発明は、好ましくは、如何なる毛細管通路に適用することが可能であり、１又は２以上の液体の供給又は制御を必要とする様々なマイクロ液体の応用に適用される。従って、これは、例えば、インクジェット型印刷ヘッド、ＤＮＡチップ、ラブオンチップ技術系、生物工学系アレイ、及び、マイクロ液体系試料検査、マイクロ推進技術、及び、マイクロ熱工学技術を含むマイクロ液体装置に適用可能である。好ましい実施形態においては、この試料計量装置は、診断検査装置、好ましくは、ポイントオブケア診断装置である。診断検査装置は、好ましくは、複数の毛細管通路が単一の平面に置かれているところの単層装置である。この装置を、液体の流れを生じさせるために、毛細管現象以外の外力に依存する手段と組み合わせて、好ましくは、統合された手段として提供することができる。このような実施形態においては、ここで、毛細管現象及び毛細管通路に関して言及したことは、それらの範囲内で、何らかの適用可能な液体の流れ作用又は通路を含むものとする。
【００１６】
本発明は、大量の液体から計量された量の液体が移され、検査されるところのサンプリング系検査に使用されることが好ましい。本発明は、特に、特定の成分に関して、液体試料を検査する用途に適している。これは、生物学的及び非生物学的応用に適しているが、これは特に前者に適している。従って、本発明は、好ましくは、特定の成分、例えば、検体に関する生物学的試料を検査する場合に使用される。典型的には、本発明が用いられる検査は、例えば、凝集系検査、ＥＬＩＳＡ検査等の捕捉系検査、及び、凝固系検査を含むマイクロ液体系検査である。これらの検査は、定量的であっても、又は、定性的であってもよい。本発明は、何らかの液体試料と共に使用されるのに適している。本発明を用いた、検査用の好ましい生物学的試料は、血液（全血又は血漿）及び尿である。
本発明は、特に、先行技術において、例えば、国際公開第２００４／０８３８５９及び国際公開第２００６／０４６０５４に開示された凝集系検査等の診断検査において周知である、液体試料、例えば、血液又は他の体液中において、関連する成分の存在について検査するための１又は２以上の毛細管通路を有する試料検査装置に適用される。
【００１７】
この装置の試料計量要素は、各々が関連する側部通路を有する１以上の（即ち、２、３、４、５又は６以上の）毛細管通路を含んでいてもよい。好ましくは、各々の毛細管通路は、第１及び第２の入口を備えている。場合により、各々の毛細管通路は、第３の入口を備えていてもよい。又は、何れかの２又は３以上の通路に、共通の第１の入口及び／又は共通の第２の入口を設けてもよい。場合により、第３の入口が、何れかの２又は３以上の毛細管通路について共通であってもよい。このような実施形態においては、好ましくは、第１、第２又は第３の入口の下流に、２又は３以上の毛細管通路に分割された共通の毛細管通路を設けてもよい。このような実施形態においては、試料の計量は、２又は３以上の通路の共用部分で行われる。その目的によっては、すべての毛細管通路が第２の入口及び／又は第３の入口を備える必要はなくてもよいが、これらはそのようにすることが好ましい。従って、２又は３以上の毛細管通路を有する要素においては、第２及び第２の入口を有する１又は２以上の毛細管通路と、第１の入口のみを有する１又は２以上の毛細管通路とがあってもよい。
【００１８】
各々の毛細管通路出口及び側部通路出口のために、閉塞手段を設けてもよい。上述した試料計量要素は、典型的には、少なくとも２つの並んだ毛細管通路（及び関連する機構）を含んでおり、ある実施形態においては、これらは、検査通路及び制御通路を構成してもよく、又は、各々が検査通路を構成してもよい。２又は３以上の毛細管通路に関しては、第２の入口を、毛細管通路に引き下ろされた検査量が、各毛細管で同一であるような位置に設けることが好ましい。従って、例えば、２又は３以上の毛細管通路が、幅及び高さに関して同一の幾何学的寸法を有している場合には、上記毛細管通路の各々について、第１の入口から下流に同一距離の位置に、第２の入口を設ける。しかしながら、同一の要素における２又は３以上の異なる毛細管通路に関しては、検査量は、異なっており、即ち、第２の入口又は側部通路との結合部分の異なった位置決めによって求められる場合が考えられる。例えば、単一の試料を、複数の問題の成分について、同時に検査するために、複数の同様の検査通路を設けてもよい。
【００１９】
本発明の要素は、１又は２以上の毛細管通路に供給した試薬を含んでいてもよい。好ましくは、試薬は、検査（検査）及び／又は制御通路（即ち、主毛細管通路）に供給するものでもよい。典型的には、余剰試料の除去／収容のために設けられる側部通路は、そこに供給される試薬を必要としない。試薬は、好ましくは、反応領域に供給され、又は、反応領域のすぐ下流に供給される。毛細管通路内に試薬を析出するために、如何なる適切な方法を用いてもよい。好ましい実施形態においては、ここに記載した試薬を含む、毛細管通路の部分が、製造中に、他の通路の部分の間に挿入されている。毛細管通路内に供給される試薬は、例えば、凝集試薬、抗体、及び、標識を含んでいてもよい。他の試薬は、緩衝剤、及び、他の複数の検査成分を含む。特に、試料検査装置においては、試薬は、問題の成分との反応を生ぜしめることが可能なものでもよい。上述した配置の場合には、試薬システムは、典型的には、毛細管通路内に供給する。計量を行うための側部通路を設ける場合には、何らかの検査試薬がその下流に供給することが好ましい。（例えば、抗凝固剤用の）他の試料処理試薬を、側部通路との結合部分の上流に供給してもよい。
【００２０】
本発明において、毛細管通路は、典型的には、配列型によって決定される何らかの適切な形状を有していてもよい。例えば、この通路は、直線状であっても、湾曲状であっても、蛇行形状であっても、Ｕ字状等であってもよい。毛細管通路の断面形状は、例えば、三角形状、台形状、正方形状、矩形状、円形状、楕円形状、Ｕ字状等の考えられる形状の範囲から選択してもよい。毛細管通路は、如何なる適切な寸法を有していてもよい。本発明において使用される毛細管通路の典型的な寸法は、０．１ｍｍから１ｍｍ、より好ましくは、０．２ｍｍから０．７ｍｍの深さである。通路の幅は、深さと同様の大きさであってもよい。この通路が例えばＶ字状である場合には、各辺が０．１から１ｍｍ、より好ましくは、０．２から０．７ｍｍの長さを有する二等辺三角形の形状であってもよい。
２以上の毛細管通路を装置内に設ける場合には、各々の形状を、単独で選択してもよく、２又は３以上のものは、同一であっても、異なっていてもよい。
【００２１】
側部通路は、毛細管通路であってもよく、又は、これは、毛細管ではない比率の通路であってもよい。これを、以下、オーバーフロー通路ということもある。側部通路の大きさ及び形状は、典型的には、収容するために要求される試料容積によって決定される。側部通路は、余剰試料を収容するために設けられるので、例えば、流れ、試料の供給、表面形成の問題に関する、検査毛細管通路の要件と同一の要件を適用する必要は必ずしもない。側部通路の形状及び断面形状は、適用されるのに必要な容積、及び、装置の全体形状によって決定される。側部通路は、幅が広く、即ち、検査容積よりも大きな容量を収容することができる。試料の流れを含む幾つかの理由により、側部通路は、毛細管通路よりも広い幅を有していてもよい。好ましくは、側部通路は、１から１００μｌの容積を有している。
本発明に使用される側部通路の典型的な大きさは、０．１ｍｍから１ｍｍ、より好ましくは、０．２ｍｍから０．７ｍｍ、より好ましくは、約０．５ｍｍの幅である。通路の幅は、深さと同様の大きさであってもよい。典型的には、側部通路は、推定に係る試料の大きさ、及び、計量要件に依存して、適切な、且つ、装置全体の形状及び種類によっても決定される、長さを有する。好ましくは、側部通路は、２０から１００ｍｍ、より好ましくは、２０から８０ｍｍ、より好ましくは、約６０ｍｍの長さを有していてもよい。
【００２２】
側部通路は、毛細管通路から如何なる方向に分岐してもよく、また、如何なる幾何学的形状を採用してもよく、例えば、これは、直線状であっても、湾曲状であっても、蛇行形状であっても、Ｕ字状等であってもよい。これは、毛細管通路と平行に伸びていてもよく、又は、これと直交する方向に伸びていてもよい。好ましくは、側部通路は、側部通路の出口が毛細管通路の出口に近接して、双方が単一の制御要素、又は、シールコンポーネントを有するシール手段によって作動されるように構成される。断面形状は、例えば、台形状、三角形状、平行状、正方形状、矩形状、円形状、又は、Ｕ字状等の如何なる形状であってもよい。
好ましい実施形態においては、毛細管通路は、液体試料の有無を検出するための手段を備えていてもよい。このような手段を用いて、装置の更なる操作（例えば、出口の閉塞又は開放）が必要であることをユーザに連絡し、そして／又は、検査結果を得る目的で、流れを監視してもよい。側部通路は、液体試料の有無を検出するための手段を備えて、液体試料が側部通路に入り、従って、検査容積が、主毛細管通路内に存在する（即ち、容量が不足しておらず、十分であること）を確認することが好ましい。本発明において使用される適切な検出手段は、簡単な形態で、例えば、観察窓、又は、電子若しくは光学的センサ等の他の手段を含んでいてもよい。検出手段は、装置の閉塞手段の動作に関して、制御要素に作動可能にリンクされていてもよい。
【００２３】
機能的には、この側部通路の構造は、これが毛細管の流れを支持して、側部通路への流れが、側部通路を開閉することによって（即ち、液体と接触することなく、そして／または、毛細管通路の内部で）遠隔制御されるようにすべきである。
毛細管通路の第１及び第２の入口、及び、第３の入口に加えて、毛細管通路は、例えば、通路内に試薬を供給するために、毛細管又は側部通路の長さ方向に沿った１又は２以上の位置、又は、分岐した（例えば、収束した）複数の通路又は通路が設けられた場所に、１又は２以上の付加的な入口を更に備えていてもよい。しかしながら、典型的には、これらの付加的な入口（即ち、第１、第２、又は、第３の入口以外の入口）は、通常、製造時には閉じられており、検査の実行中は、ユーザは、操作しアクセスすることはできない。
入口は、典型的には、入口孔を意味する。好ましくは、これらは、試料若しくは液体投入領域、又は、ウェルと液体連絡されており、好ましくは、液体が毛細管通路に入ることができるように、直接的に液体連絡されている。間接的な連絡の場合には、これは、非毛細管通路又は手段を介することが好ましい。入口は、液体の流れが開始する適宜の位置に、毛細管通路内に位置している。典型的には、これは、制御要素に近接して設けられ、これらは、ウェル、又は、この装置と統合されてもよい。第１及び第２の入口、並びに、第３の入口は、各々が、この装置の操業中、液体を受け入れ、又は、液体投入領域と、そして／または、場合によっては、この装置の操業中に試料又は他の液体を保持するウェルと液体連絡するものであるため、これらの入口は、この装置の他の入口とは区別してもよい。ウェル又は液体投入領域は、試料計量要素の一部であってもよく、又は、例えば、更にここに記載する制御要素として、統合化が可能であり、又は、この装置の一部を形成する別の要素であってもよい。
【００２４】
投入領域は、例えば、ウェルから、又は、供給源から直接、液体を受け入れるように設計された領域である。入口は、投入領域の一部を形成していてもよく、又は、これと、例えば、短い通路を介して液体連絡されていてもよい。例えば、投入領域は、液体又は試料が供給されるところの入口へのエントリーを形成する、拡大された部分であってもよく、又は、保管ウェルの一部であってもよい。従って、投入領域は、試料計量要素の一部、又は、この装置に統合されてもよい制御要素の一部を形成してもよい。好ましい実施形態においては、投入領域は、例えば、以下に更に述べる平面的な試料計量要素における凹領域であってもよい。又は、これは、試料計量要素に、その反対側の表面上において入口に至る、貫通孔であってもよい。
入口は、これが液体を受け入れることが可能な寸法を有していなければならない。好ましくは、試料検査装置の場合は、入口は、１から４ｍｍ、好ましくは、１から２ｍｍの範囲内の開口直径を有している。他の応用に関しては、それよりも大きく、又は、小さい入口が考えられる。
【００２５】
典型的には、毛細管通路又は側部通路の出口は、例えば、毛細管力又は外力によって、通路内の流れを許容して、典型的には、空気が通路から排除されるように設けられる。毛細管又は側部通路の長さ方向に沿って、１又は２以上の位置に出口を設けてもよいが、出口は、毛細管又は側部通路の末端に設けてもよい。出口は、そこを通って流れる液体を収容する必要はない。それぞれの通路を通る液体の流れを維持するのに十分な空気の流れをその中に収容することができることが好ましい。試料検査装置に関しては、出口は、入口よりも小さい大きさであってもよい。典型的には、出口は、０．１５ｍｍから４ｍｍ、より好ましくは、０．３から２ｍｍの間の開口直径を有する。他の装置に関しては、出口は、これより大きくても、また、小さくてもよい。出口は、典型的には、通路と液体連絡されているだけである。
複数の出口及び複数の入口は、中央部分が開口となるように、周囲が隆起したスカートを有していてもよい。試料計量要素の上面に、複数の出口を設けてもよい。
【００２６】
この試料計量要素は、例えば、その表面に複数の溝を有するほぼ平坦な要素の形をなし、カバー部材によって閉塞されるときに、毛細管通路及び側部通路を形成するための、成形されたプラスチック要素を備えていれば都合がよい。
上述したように、試料又は液体（例えば、緩衝剤又は試薬）を保持するための１又は２以上のウェルを設けてもよい。好ましくは、検査において提供されるべき各液体のためのウェル、即ち、少なくとも試料ウェル及び液体ウェルが設けられる。各ウェルは、それぞれの試料／液体投入領域、及び／又はそれぞれの第１又は第２の入口と液体連絡されていることが好ましい。ウェルは、２又は３以上の毛細管通路を提供するものでもよい。ウェルは、液体体試料を収容し、そして、保持するのに適した、適切な形状及び大きさを有していてもよい。
各ウェルは、試料計量要素内に、又は、試料計量要素の一部として、例えば、入口に至る凹部として、独立して形成されたものでもよく、又は、そこから隆起するように、例えば、壁に覆われた領域で特定されるように形成されたものでもよい。これらの実施形態においては、このウェルの基部は、試料計量要素の試料／液体投入領域を備えていてもよい。又は、ウェルのすべて又は一部を、制御要素内に設けてもよい。又は、ウェルを、別の要素、例えば、試料計量若しくは制御要素又は装置と統合してもよいカプセルとして設けてもよい。
【００２７】
例えば、試料を第１の入口に供給し、そして、液体（例えば、追って添加される緩衝剤）を第２の入口に供給し、そして、場合により、試薬を第３の入口に供給するために、２又は３以上のウェルが必要な場合には、これらを、例えば、上述したように、試料計量又は制御要素内に独立して設けてもよく、又は、別々に設けてもよい。このように、１又は２以上のウェルを、別の要素又は制御要素として設け、そして／又は、１又は２以上のウェルを、試料計量要素の一部として設けてもよい。好ましい実施形態においては、少なくとも試料ウェル及び液体ウェルが、（１又は２以上の）別の要素、例えば、好ましくは、単一の別の要素内におけるカプセルとして設けられる。
ウェルは、適切な大きさ及び形状を有していてもよい。好ましくは、ウェルは、液体投入領域又は入口への排出を促進するように構成される。例えば、ウェルの基部は、漏斗状に形成され、例えば、これがあらゆる方向から入口に向かって傾斜するように構成されていてもよい。この構成により、試料又は液体が毛細管通路内に排出されることが促進される。ウェルは、キャップ又はカバーの適切な形体を有していることが好ましく、これは、好ましくは、取り外し可能であり、ウェルの１又は２以上の側壁を構成するものでもよい。
【００２８】
実施形態においては、ウェルのキャップは、液体の、投入領域及び／又は入口への通路のための液体入口を有していてもよい。又は、ウェルのキャップ又はカバーは、制御要素又は閉塞要素の一部を形成するものでもよい。
ウェルは、液体が毛細管通路に流れることを促進するための機構、例えば、複数の微小柱を備えていてもよい。適切な構造は、当業者に公知である。
閉塞手段（及び、存在する場合には、付加的な閉塞手段）は、閉塞手段を動作するように、制御要素上に移動可能に設けられていてもよい。各々の閉塞手段を、それぞれの制御手段上に配置してもよい。しかしながら、各対の第１及び第２の閉塞手段を、共通の制御手段上に配置することが好ましい。更に、複数対の第１及び第２の閉塞手段を、第１の対の第１及び第２の閉塞手段として、同一の制御要素上に設け、又は、異なる制御要素上に設けてもよい。好ましい実施形態においては、装置用のすべての閉塞手段を、共通の制御要素上に設け、又は、この制御要素に動作可能にリンクされてもよい。好ましい実施形態においては、共通の制御要素は、図７に示すように、閉塞部材であってもよい。
【００２９】
この制御要素は、典型的には、回転又は直線運動可能に（出口に向かって、又はそこから離れるように、軸方向に、又は、これを横切って、スライド動作するように）設けられている。
２又は３以上の毛細管通路を有する実施形態、又は、複数の上述した毛細管通路の１又は２以上が側部通路を有するところの実施形態においては、１又は２以上の対の第１及び第２の閉塞手段を設けてもよい。１又は２以上の対の閉塞手段は、単一の閉塞コンポーネントによって構成されてもよく、又は、制御要素上に設けられてもよい。閉塞コンポーネントを、制御要素上に設けてもよい。このようなコンポーネント又は制御要素は、第１の閉塞手段が、毛細管通路出口を閉塞するように位置し、そして、第２の閉塞手段が、側部通路出口を閉塞しないように位置しているところの第１の位置と、第１の閉塞手段が、側部通路出口を閉塞しないように位置し、そして、第２の閉塞手段が、側部通路出口を閉塞するように位置しているところの第２の位置との間を移動可能である。実施形態においては、２又は３以上の第１の閉塞手段は、単一の閉塞コンポーネントによって構成されていてもよく、又は、制御要素上に設けられてもよい。閉塞コンポーネントを、制御要素上に設けてもよい。このようなコンポーネント又は制御要素は、第１の閉塞手段が毛細管通路を閉塞するように位置しているところの第１の位置と、閉塞手段が、第１の毛細管通路出口を閉塞しないように位置しているところの第２の位置との間を移動可能であってもよい。２又は３以上の第２の閉塞手段は、単一の閉塞コンポーネントによって構成されていてもよく、又は、制御要素上に設けられてもよい。閉塞コンポーネントを、制御要素上に設けてもよい。
【００３０】
このようなコンポーネント又は制御要素は、閉塞手段が、側部通路出口を閉塞しないように位置しているところの第１の位置と、閉塞手段が側部通路出口を閉塞するように位置しているところの第２の位置との間を移動可能であってもよい。実施形態においては、２又は３以上の第１の閉塞手段及び２又は３以上の第２の閉塞手段、又は、２又は３以上のコンポーネントを、同一の制御要素上に設けてもよく、この制御要素は、第１の閉塞手段が、第１の毛細管通路出口を閉塞するように位置し、そして、第２の閉塞手段が、側部通路出口を閉塞しないように位置しているところの第１の位置と、第１の閉塞手段が、第１の毛細管通路出口を閉塞しないように位置し、そして、第２の閉塞手段が、側部通路出口を閉塞するように位置しているところの第２の位置との間を移動可能である。
又は、それぞれの第１及び第２の（及び、場合により更なる）閉塞手段を、各々が、関連する出口を閉塞し、又は、閉塞しないように動作するように、複数の毛細管通路出口の各々に設けてもよい。例えば、各閉塞手段を、それぞれの制御要素上に、例えば、関連する出口に向かい、そして、これから離れるように、軸方向に移動可能に位置してもよい。更なる可能性として、複数の閉塞コンポーネントを、共通の制御要素上に配置してもよく、例えば、第２の閉塞手段が第２の毛細管通路出口を閉塞しない関係の状態で、第１の閉塞手段が、第１の毛細管通路出口を閉塞する関係にあるところの第１の位置と、第２の閉塞手段が、第２の毛細管通路出口を閉塞する関係にあり、そして、第の閉塞手段が、第１の毛細管通路出口を閉塞しない関係にあるところの第２の位置との間を移動可能に、回転運動又は直線（横方向）運動するように構成してもよい。
【００３１】
上述したように、入口を閉塞するために、閉塞手段を設けてもよい。２又は３以上の入口を、単一の閉塞手段によって閉塞してもよいが、第１の、第２の、及び、更なる閉塞手段を設けて、入口を閉塞してもよい。入口閉塞手段は、１又は２以上の出口をも閉塞するものでもよい。従って、閉塞手段は、第１の、第２の、又は、更なる入口、及び、第１の、第２の、又は、更なる出口に共通であってもよい。制御要素は、１、２、３、又は、４以上の閉塞手段を備えていてもよい。
実施形態においては、閉塞手段は、２つの位置、即ち、出口が閉塞されるところの位置と、出口が閉塞されないところの位置との間で、二元的に動作するものでもよい。他の実施形態においては、出口を部分的に閉じるように閉塞手段を動作させて、通路内の液体試料の流速を、出口が開閉される度合いに応じて制御するように、定量的に動作するものでもよい。例えば、この閉塞手段を、排出口全体に亘ってスライドするように動作して、出口が部分的に閉じられた位置に置かれるときに、液体試料の流速を低下させるものでもよい。実施形態においては、閉塞手段は、出口を部分的に閉じて、通路内の流速を変更するところの１又は２以上の位置を採用してもよい。これらの実施形態を、本発明の第１及び第２の閉塞手段の双方に適用してもよい。
１又は２以上の出口を一緒にグループ化してもよく、このようにすれば好都合である。好ましくは、主通路及び側部通路のための対をなした複数の出口を、それぞれの閉塞手段が、単一の制御要素によって動作されるように、内部で近接して位置してもよい。実施形態においては、２又は３以上の側部通路出口を、近接してグループ化し、そして、２又は３以上の主毛細管通路出口を、近接してグループ化して、各グループが、単一の制御要素によって制御可能なようにしてもよい。好ましくは、複数の出口、又は、出口の複数のグループは、液体投入領域に近接して位置させてもよい。
【００３２】
実施形態においては、本発明の試料計量要素は、第１の入口、第２の入口、及び、毛細管通路を有する第１の毛細管通路と、入口を有し、下流の収束点で、第１の毛細管通路と交差して、第１及び第２の毛細管通路が共通の出口を有するようにした第２の毛細管通路とを有していてもよい。液体が、収束点の下流にあることを条件として、この液体が第２の毛細管通路を流れるときに、液体は、第１の毛細管通路を流れることが可能である。しかしながら、第２の毛細管通路内の液体が、この収束点に到達すると、空気が、共通の出口を介して、第１の毛細管通路から逃げることができないので、この液体は、第１の毛細管通路から出口をブロックし、第１の毛細管通路内における液体の更なる流れを阻止する。液体は、第２の毛細管通路内を流れ続ける。第１の毛細管通路内の液体が、この収束点に到達する前に、第２の毛細管通路内の液体が、この点に到達するように液体の流速を調節することによって（これは、２つの毛細管通路の形状及び構造、並びに、これら複数の通路内の液体の粘度を含む要因によって決定される）、第２の毛細管通路内の液体の流れを用いて、第１の毛細管通路内の液体の流速を制御することができる。従って、第２の毛細管通路内のこの液体は、第１の毛細管通路内の液体の流れに間接的に作用し、延いては、第１の毛細管通路に沿った液体の流れの度合を計量する手段に作用する。
【００３３】
従って、例えば、第１の毛細管通路内の液体の流れを、第２の毛細管通路内の液体が、収束点に到達した時点で、停止することができる。この時点は、入口から出口に向かう、第１の毛細管通路内の液体の流れの度合を計量することができる適宜の時間である。これにより、入口からの移動距離が計量される。これにより、第１の毛細管通路、典型的には、検査毛細管通路内の液体の流れが停止し、「ゆっくり流れること」がなく、間違った結果を得ることがないという利点がある。従って、方法は、典型的には、第２の毛細管通路内の液体が収束点を通過し、第１の通路内の液体が停止した後の、第１の毛細管通路内の液体の流れの度合を計量することを含んでいる。好ましくは、本発明の方法は、移動距離の計量を利用して、試料中の問題の成分の量を求めることを更に含んでいてもよい。
第１の通路内の液体の移動の度合であって、（所定の用量反応によって求められる）距離、即ち、検体濃度を表わす液体の移動の度合を計量するための適切な計量手段又は機構を、この装置内に設けてもよい。この計量機構が距離を含む場合には、複数のマークを、適切な均等目盛、対数目盛、又は、他の目盛上に、適宜の単位で（例えば、ミリメートル、センチメートル、インチ、インチの何分の一）設けてもよい。又は、マシンビジョンシステムを用いてもよい。視覚的な読取りのための複数の距離マークを用いることによって、簡単で、安価な方法がもたらされる。
簡単な場合には、複数の距離マークを第１の毛細管通路の長さの少なくとも一部に沿って設けてもよい。目分量で、又は、マシンビジョンシステムによって、複数のマークを見ることにより、流れの度合を求めることができる。好ましくは、複数の距離マークは、第２の通路との収束点に至るまで、第１の毛細管通路の少なくとも一部に沿って伸びていてもよい。
【００３４】
好ましくは、複数のマークは、通路の入口から、第２の毛細管通路との収束点まで設けられる。ある実施形態では、第３の毛細管通路に関して、例えば、相対的な計量を行うために、計量手段を設けてもよい。
制御要素は、ユーザによって、簡単に操作されるものであってもよい。制御要素は、ユーザにより手動で操作されてもよく、又は、例えば、装置内の検出手段、即ち、タイマと関連付けられた１又は２以上のセンサによって促進されるように、自動的に操作されてもよく、好ましい実施形態においては、閉塞手段が、適切な位置で、試料計量要素の上面に対して置かれ、複数の出口を開閉するために機能できるように、閉塞手段を、制御要素の下面に設けた状態で、制御要素が、試料計量要素の下面に設けられる。この閉塞手段は、制御要素の不可欠な部分であってもよく、これから分離可能であってもよい。
制御要素は、如何なる適切な形状を有していてもよい。例えば、これは、軸の周りを回転するように、回転可能な要素であってもよく、又は、直線運動、例えば、複数の出口の場所に沿ってスライド運動するように構成されてもよい。好ましくは、これは、この要素と共に回転し、又は、この要素の軸の周りを回転するように適宜配置された、ほぼ円形状の要素を備えている。この制御要素、及び、液体投入領域の他の適切な形状及び形態は、本発明の範囲内に含まれるものとする。この制御要素の制限された運動を許容するための、複数の溝及び要素を、この制御要素上に設け、この装置の上面に設けてもよい。
【００３５】
制御要素は、ウェルを備えていてもよく、又は、ウェルのためのキャップとして作用するものでもよい。これは、液体を、液体又は試料投入領域に導くための液体入口を備えていてもよく、従って、第１及び／又は第２の入口を備えていてもよい。好ましくは、この液体入口は、制御要素が選択された位置に置かれたとき、例えば、以下に更に記載するように、選択された回転又は直線位置に置かれたときのみに、液体若しくは試料投入領域、又は、ウェルと液体連絡される。
実施形態においては、ウェル側壁は、主円筒状部分、例えば、幅広の延長部分を有する、一部が円筒状等の一部円筒状部分、例えば、単一の毛細管通路又は複数の毛細管通路の入口に至る開口を有する延長部分基部を有する一部円柱状部分を有していることが望ましい。この制御要素、例えば、回転可能なキャップは、ウェル側壁の周りに合うような寸法を有し、下側の位置に協働する環状溝を有していることが望ましく、この環状溝は、ウェル側壁延長部分を受け入れる拡張部分を有しており、この制御要素が、この溝の拡張部分に重ね合わされる液体入口開口を有している。この制御要素の溝の拡張部分のアーチ状部分の長さは、制御要素のウェルに対する制限された回転運動を許容するように、ウェル側壁延長部分のアーチ状部分の長さよりも大きい。
【００３６】
上述したように、閉塞手段又は閉塞コンポーネントは、制御要素の一部の上に支持されていてもよく、又は、その一部を形成してもよい。閉塞手段又はコンポーネントは、要素、例えば、軟質材量、例えば、エラストマー等の軟質性熱可塑性プラスチック材料によって、制御要素の下面の周りに起立し、又は、その一部を形成するように構成されるものでもよい。好ましい実施形態においては、閉塞コンポーネントは、制御要素の下面に隣接して置かれる、円形状の平坦な要素である。又は、閉塞手段又は閉塞コンポーネントは、制御要素の側壁から、好ましくは、これから実質的に垂直方向に外側に伸びるフランジ上に設けられるものでもよい。閉塞手段は、フランジに設けられる足部であってもよい。
制御要素の様々な位置を示して、ユーザの操作を容易にするための複数のマーク及び／又は複数の点を設けることが好都合である。好ましくは、毛細管通路装置にこれらを設けてもよい。
制御要素の動きを制限するための複数のエンドストッパを設けることが好ましい。
【００３７】
制御要素は、少なくとも以下の位置の間を、試料計量要素に対して移動可能である：
ｉ）第１の閉塞手段が、単一の毛細管通路出口（複数の毛細管通路出口）を閉塞しないように位置し、そして、第２の閉塞手段が、単一の側部通路出口（複数の側部通路出口）を閉塞しないように位置しているところの第１の非アクティブ位置、及び、
ｉｉ）第１の閉塞手段が、毛細管通路出口を閉塞するように位置し、そして、第２の閉塞手段が、単一の側部通路出口（複数の側部通路出口）を閉塞しないように位置しているところの第２の計量位置、及び、
ｉｉｉ）第１の閉塞手段が、単一の毛細管通路出口（複数の毛細管通路出口）を閉塞するように位置し、そして、第２の閉塞手段が、単一の側部通路出口（複数の側部通路出口）を閉塞するように位置しているところの任意の第３の保持位置、及び、
ｉｖ）第２の閉塞手段が、単一の側部通路出口（複数の側部通路出口）を閉塞するように位置し、そして、第１の閉塞手段が、単一の毛細管通路出口（複数の毛細管通路出口）を閉塞しないように位置しているところの第４の位置。
【００３８】
好ましくは、第１の非アクティブ位置においては、試料投入領域又はウェルは、ユーザに対して隠されており、そして、第２の液体入口は、液体投入領域又はウェルと液体連絡されておらず、第２の計量位置においては、試料投入領域は、ユーザに対して露出しており、第３の保持位置においては、第１の入口及び／又は試料投入領域は、試料の逆流を防止するために閉塞されており、第４の位置においては、第２の入口は、液体投入領域及び／又はウェルと液体連絡されている。これらの位置の各々において、第１の入口、第２の入口、場合により、第３の入口、投入領域又はウェルへのアクセスは、制御要素又は他の手段によって独立して制御されてもよい。
望ましくは、制御要素は、以下の間を、試料計量要素に対して移動可能である：
ｉ）試料投入領域又はウェルが、制御要素によって、ユーザに対して隠されており、第２の液体入口が、液体投入領域又はウェルと液体連絡されておらず、第１の閉塞手段が単一の毛細管通路出口（複数の毛細管通路出口）を閉塞しないように位置し、そして、第２の閉塞手段が、単一の側部通路出口（複数の側部通路出口）を閉塞しないように位置しているところの第１の非アクティブ位置、及び、
ｉｉ）試料投入領域がユーザに対して露出しており、第１の閉塞手段が、毛細管通路出口を閉塞するように位置し、そして、第２の閉塞手段が、単一の側部通路出口（複数の側部通路出口）を閉塞しないように位置しているところの第２の位置、及び、
ｉｉｉ）第１の閉塞手段が、単一の毛細管通路出口（複数の毛細管通路出口）を閉塞するように位置し、そして、第２の閉塞手段が、単一の側部通路出口（複数の側部通路出口）を閉塞するように位置し、そして、試料投入領域又はウェルが隠されているところの任意の第３の保持位置、及び、
ｉｖ）第２の入口が、液体投入領域又はウェルと液体連絡されているところの第４の位置、
ｖ）第２の閉塞手段が、単一の側部通路出口（複数の側部通路出口）を閉塞するように位置し、そして、第１の閉塞手段が、単一の毛細管通路出口（複数の毛細管通路出口）を閉塞しないように位置しているところの第５の位置。
【００３９】
上述したｉ）からｖ）の位置の間、第３の入口を閉塞したままの状態にしてもよく、そして、毛細管通路出口の開放後に、試薬を添加するために、開放してもよい。
従って、第１の非アクティブ位置は、この装置を保管又は運搬するために、例えば、パーツのキットよりもむしろ完成した装置として提供するときに、利用される。これは、この装置が使用されていないときに選択される位置である。第２の位置において、この装置は、例えば、制御要素の操作によって、試料投入領域を開放することにより、使用に備えられる。第２の位置において、側部通路出口は開放され、従って、第１の入口と液体連絡された試料投入領域に投入された試料は、毛細管通路に沿って流れ、そして、側部通路内に流れる。任意の第３の位置において、毛細管通路出口の双方が閉じられて、余剰試料が毛細管通路内に流れることを阻止する。第１の入口及び／又は試料投入領域をも閉じて、試料の入口側への逆流を回避してもよい。任意に、保持位置ではあるものの、例えば、液体分配手段の操作によって、液体を、第２の入口と接触させてもよい。これは、第４の位置を構成してもよい。次いで、液体が第２の入口に入ることを可能にするように（第１の入口を閉じたままに維持し）、毛細管通路出口を開放して、検査において、試料の検査量に続いて、液体が、毛細管通路に沿って毛細管通路出口に向かって流れることを可能にする。側部通路出口は閉塞されていてもよい。他の実施形態では、液体分配手段から第２の入口への液体の解放が、閉塞手段の反転後（第５の位置）直ちに行われてもよい。
【００４０】
好ましくは、複数の毛細管通路出口を開放して、液体が第２の入口に開放されるとほぼ同時に、前方への流れを可能にする（即ち、第４及び第５の位置が同時に、又は、ほぼ同時に生ずる）。好ましくは、オペレータは、位置２と位置５との間で、動作を中止することはない。
例えば、上述したように、第２の毛細管通路内の液体を制御することにより、一回の検査中に、第２の閉塞手段を何回か（１回又は複数回）適宜操作して、液体試料の流れの速度を遅くし、その流れを停止し、そして、流れを再開してもよい。これは、例えば、所定の点で、液体が次の工程に移行することを許容される前に、反応が生ずることが可能にするための複数工程の検査において望ましい。本発明はまた、装置内の複数の異なる毛細管通路に沿って、液体、又は、液体の一部を案内するために利用してもよい。
より好ましくは、毛細管通路及び側部通路用の閉塞手段は、解放可能に操作することができる。
２つ（又は３以上）の毛細管通路を有する実施形態においては、付加的な閉塞手段又はコンポーネントを、必要に応じて、上述したように都合よく制御要素上に位置するように設けてもよい。
【００４１】
本発明は、下記工程を含む、液体試料を計量する方法を提供するものでもある：
ａ）  （１）（ｉ）第１の入口、第２の入口及び毛細管通路出口を備える少なくとも１つの毛細管通路と、（ｉｉ）前記毛細管通路の一部から、その長さ全体に亘って伸び、そして、側部通路出口に至る側部通路とを備える試料計量要素と、
（２）（ｉ）毛細管通路出口を閉塞するように解放可能に動作できる第１の閉塞手段と、（ｉｉ）側部通路出口を閉塞するように解放可能に動作できる第２の閉塞手段とを備える制御要素とを備える試料計量装置を提供し；
ｂ）  前記装置を動作させて、試料投入領域又は試料ウェルを露出し、前記制御要素を動作させて、第１の閉塞手段を、前記毛細管通路出口を閉塞するように位置し、そして、第２の閉塞手段を、前記側部通路出口を閉塞しないように位置し；
ｃ）  液体試料を、前記試料計量要素の試料投入領域に供給し；
ｄ）  前記制御要素を動作させて、前記毛細管通路出口を閉塞するように、第１の閉塞手段を位置させ、前記側部通路出口を閉塞するように、第２の閉塞手段を位置させ、前記装置を動作させて、前記第１の入口及び／又は試料投入領域を閉塞し、試料投入領域への逆流がなく、又は、過剰な試料が前記毛細管通路に進入しないように、液体試料を前記毛細管通路及び側部通路内に保持し；
ｅ）  前記装置を動作させて、前記第２の入口を、液体投入領域又は液体ウェルと液体連絡した状態に置き；そして、液体を、液体ウェルから解放し；
ｆ）  前記制御要素を動作させて、前記毛細管通路出口を閉塞しないように、第１の閉塞手段を位置させ、そっして、前記側部通路出口を閉塞するように、第２の閉塞手段を位置させ；
ｇ）  場合により、試薬を、第３の入口を通して、毛細管通路に添加する。
好ましくは、試料計量装置は、ここに特定されたものである。
ある態様においては、本発明は、試料計量要素内の液体の流れを制御するための制御要素を提供するものであり、これは、ｉ）第１の入口、第２の入口及び毛細管通路出口を有する第１の毛細管通路を備えており、この制御要素は、毛細管通路出口を閉塞するように解放可能に動作できる第１の閉塞手段と、側部通路出口を閉塞するように解放可能に動作できる第２の閉塞手段とを備えている。
【００４２】
好ましくは、この制御要素は、ここに記載したものである。好ましくは、これは、試料計量要素上に解放可能に取り付けられるように構成される。
ある態様においては、本発明は、ここに特定した試料計量要素を提供するものである。
ある態様においては、本発明は、キット又はパッケージ商品を提供するものであり、これは、ここに記載した制御要素、及び／又は、ここに特定した試料計量要素、及び、場合によっては、補正図、緩衝材、カプセル、凝集試薬を含む試薬、試薬投入手段、使用のための取扱説明書、リーダー、タイマ、及び／又は電源のうちの１又は２以上を備えている。
この試料計量装置の好ましい特徴及び実施形態（例えば、試薬、制御要素、ウェル、閉塞手段及び閉塞コンポーネント等）を、ここに提供した、組合せに係る装置又はキット（例えば、試薬、毛細管装置、入口及び出口、ウェル、閉塞手段、並びに、制御要素）に、適宜変更して適用してもよい。
【００４３】
実施形態においては、この装置は、分配されるべき液体の、破断可能な閉塞された容器と、この容器を破断し、内容物を解放するための破断手段とを備える液体分配手段を備えており、容器及び／又は破断手段は、容器が破断されないところの第１の位置と、前記容器が破断されるところの第２の位置との間を相対移動するように設けられる。試料計量要素、制御要素、又は、それらの双方が、液体分配手段を備えていてもよい。何れの装置においても、液体分配手段は、同一又は異なる複数の液体（例えば、緩衝剤及び試薬）を検査側の供給するための、２又は３以上の容器を備えていてもよく、又は、装置は、ここに記載した２又は３以上の液体分配手段を備えていてもよい。各液体分配手段は、液体を同一又は異なる入口（例えば、第２及び第３の入口）に供給するものでもよい。
この液体は、検査を実行するために必要な何らかの液体であってもよいが、好ましくは、この液体は、通路内の液体試料の運動を容易にするように作用する緩衝剤である。これが、毛細管系の検査において、運動を促進するために用いられる場合には、この緩衝剤を、追って添加される緩衝剤という場合がある。何らかの適切な緩衝剤、例えば、脱イオン化され、又は、蒸留された水中に、好ましくは、１重量％のフィコール（Ficoll）（Ficollは商標である）ポリマーを含む、フィコールポリマーの溶液を用いることが好ましく、これは、検査結果を得るために、毛細管システム全体に亘って流すために必要とされるよりも少量の試料で反応を実現することを可能にする。この液体は、ここに記載した試薬であってもよい。
【００４４】
液体の、破断可能な閉塞された容器、及び／又は、例えば、突起状の破断手段は、液体を解放して、試料計量要素に通すために、相互に対して移動可能であってもよい。作動手段は、この容器、破断手段、又は、その両者を、容器が破断されるところの第２の位置に移動させるように作用する。この作動手段は、一端において、容器又は破断手段を移動させるプランジャであってもよい。作動手段を、例えば、軸を中心として回転運動するように、又は、直線運動（軸方向又はこれを横切る方向に）するように設けてもよい。
好ましくは、容器の壁の少なくとも一部が破断可能であり、例えば、ポリエチレンフィルム等の破断可能な箔から形成されている。この容器を、全体的に破断可能な材料から、例えば、カプセルの形態で形成してもよい。更に考えられるものとして、この容器を、例えば、ポリエチレンフィルム等の破断可能な箔の破断可能な壁又は基部等の破断可能部分を有する硬質材料、例えば、硬質プラスチック材料から、全体的に又は部分的に構成してもよい。
これに適した如何なる破断手段を設けてもよい。好ましくは、破断手段は、好ましくは、鋭利な先端を有する１又は２以上の突起を有していることが好都合である。この突起は、好ましくは、テーパー状であり、そして、好ましくは、液体の開放を容易にする機構を有しており、例えば、ホタテガイの縁のように波を打った形状を有している。好ましくは、複数の突起が設けられる。
【００４５】
容器の反対側を破断するように、第２の破断手段を同様に設けて、空気を容器内に通すことを可能にしてもよい。これにより、液体が容器外に流出することが容易になる。これらを、容器の対向する部分を破断するように配置する場合には、第２の破断手段を、第１の破断手段と同様に設けてもよい。
少なくとも破断位置に置かれているときに、破断可能な容器は、液体投入領域及び／又は液体ウェルと液体連絡され、従って、第２の入口に液体連絡されていることが好ましい。液体連絡手段を設けて、容器からの液体を、試料ウェル又は液体投入領域に流すことが好ましい。この液体は、上述したように、第２の入口又は第３の入口を介して、毛細管通路に入る。
実施形態においては、液体分配手段は、制御要素によって支持されている。実施形態においては、制御要素は、例えば、上述したように、試料ウェル又は投入領域の一部をも形成することが好ましい。好ましくは、制御要素は、その中に供給されるべき液体の、閉塞された容器のためのハウジングと、破断手段とを備えている。好ましくは、このハウジングは、統合された装置として、制御要素上に設けられる。このハウジングは、好ましくは、このハウジングの壁にヒンジ結合され、液体分配手段及び破断手段への挿入及びアクセスするための、蓋を備えていてもよい。
【００４６】
他の実施形態においては、液体分配手段は、制御要素又は試料計量要素とは別に設けてもよく、そして、これと統合することができる。別に設ける場合には、これを、試料計量装置及び／又は制御要素と協働する（適合する）ように設けることが好ましい。
又は、液体分配手段は、試料計量要素及び制御要素の一部から構成してもよい。例えば、試料計量要素が、破断手段を（例えば、成形された起立突起として）備えていてもよく、そして、制御手段が、破断可能な容器及び作動手段を備えていてもよい。
実施形態においては、単一の制御要素は、（例えば、閉塞コンポーネントによって構成された）閉塞手段、液体の、破断可能な閉塞された容器（及び、場合によっては、液体の容器）のための移送手段、及び／又は、破断手段、及び、場合によっては、破断可能な閉塞された容器を破断手段と接触させる作動手段から構成されるように設けてもよい。この制御要素は、２つの位置の間を移動するときに、ウェル又は投入領域を開閉することによって、試料ウェル又は試料投入領域の蓋をも形成することが好ましい。
【００４７】
このような実施形態においては、閉塞手段を作動させるための、制御要素の運動を、試料ウェル又は投入領域を開閉するための運動、及び／又は、容器を破断するための運動と組み合わせてもよい。従って、例えば、閉塞手段を作動させるための、制御要素の運動によって、試料ウェル又は投入領域を開閉し、そして／又は、容器を、破断手段と接触させてもよい。例えば、好ましい実施形態においては、制御要素の回転運動によって、試料ウェルを開放し、そして、毛細管通路の出口を閉塞させてもよい。更なる回転運動によって、閉塞手段を操作して、作動手段を駆動し、その結果、容器を破断手段と接触させてもよい。このような実施形態においては、制御要素の回転運動を、作動手段の直線運動と動作可能にリンクするために、カムを設けてもよい。
又は、閉塞手段を作動させるための、制御要素の運動を、試料ウェルの開閉、及び／又は、容器を破断手段と接触させるための作動手段から独立させてもよい。従って、別の複数の作用が必要である。
好ましくは、制御要素は、ここに記載した閉塞手段を備える制御要素である。
【００４８】
破断手段が容器に対して移動可能であり、又は、両者が接触するように移動可能であるような他の配置も可能であるが、容器は、破断手段に対して移動可能であることが好ましい。
１つの実施形態においては、容器は、破断手段に接触するように、下流に移動するように設けられている。この実施形態においては、破断手段は、制御要素に設けられることが好ましい。この破断手段は、容器がこれに突き刺さるところの複数の突起を備えていてもよい。他の好ましい実施形態においては、複数の突起に突き刺さり、そして、複数のスパイクによって穿孔されるように、容器が配置される。好ましい実施形態においては、この作動手段は、プランジャを備えている。このプランジャは、最初は、第１の位置に保持され、例えば、破断可能な膜によって、破断手段から離れて配置されてもよい。例えば、膜を破断して、スペーサを除去する際、プランジャは、解放され、そして、容器が破断手段と接触して、内容物が解放されるところの第２の位置に移動することが許容される。好ましくは、この容器は、プランジャによって運ばれる。好ましくは、このプランジャは、運ばれるか、又は、制御要素の一部である。好ましくは、破断手段は、装置、又は、制御要素、又は、別の要素によって運ばれる。破断可能な膜に代わりに、移動可能なカラーを設けて、プランジャの早過ぎる運動を阻止することも可能である。好ましい実施形態においては、移動可能なカラーは、試料投入領域を覆うためのキャップを有している。
【００４９】
他の実施形態においては、これは、移動する容器よりもむしろ、破断手段である。破断手段は、液体分配手段に隣接して設けてもよく、これは、下方に移動し、そして、分配手段を破断するように操作される。この破断手段を、ハウジングの内側側壁上に設けてもよい。この実施形態においては、破断手段は、制御要素の回転運動によって、第１の待機位置と、第２の破断位置との間を移動することが好ましい。
好ましくは、容器又は破断手段は、第１及び第２の位置の間を、制御要素内で移動可能であり、例えば、容器又は破断手段の何れかは、単に力を付与することによって、例えば、ユーザにより手動で、又は、自動的に、制御要素の外部から操作可能なプランジャによって運ばれ、又は、このプランジャを構成する。相互に対する相対的な運動は、直線的であっても、軸の周りを回るものであってもよい。即ち、作動手段は、直線又は旋回運動をもたらすものでもよい。作動により、破断手段と容器とが接触し、従って、容器から液体が解放される。好ましくは、同一の動作で、第２の破断手段を容器に接触させて、容器内への空気の流入を可能にする。従って、液体は、容器から受動的に流れることが好ましい。
【００５０】
好ましい実施形態においては、作動手段は、容器を、破断手段と接触させるような機構を備えている。好ましい実施形態においては、制御要素の回転運動を、作動手段の直線運動と動作可能にリンクするために、カムを設けてもよい。このように、容器及び／又は破断手段は、制御要素が回転運動する際に、直線方向において相互に相対的に移動する。
液体を、好ましくは、第２又は第３の入口を介して、毛細管通路に分配するために、液体分配手段を用いるのが好都合である。
公知の容量の試薬、例えば、追って添加される緩衝剤を、システムに供給するための試料計量装置において、本発明の装置のこの実施形態を用いるのが好都合である。これにより、必要なものよりも少量の試料を用いて、検査を実施することが可能になる。
本発明により、１０００マイクロリットル又はそれ未満、５００マイクロリットル又はそれ未満等の少量であっても、容器の内容物によって決定された既知の量で、液体を確実に分配することができる。
従って、本発明の装置をこのように簡単に操作して、所定量の液体を分配し、そして、比較的不慣れな人でも確実に用いることができる。
上述した制御要素を、ユーザが簡単に操作することができ、比較的不慣れな人でも確実に用いて、正確に制御された量の液体を分配することができる。
【００５１】
場合により、本発明の装置にタイマが組み合わされる。このタイマを、閉塞手段や制御要素を複数の位置の間を移動させる時間や、容器を破断するための時間を示すために用いてもよい。このタイマは、制御要素上に設けられることが好ましい。
好ましくは、装置の毛細管通路、及び、場合により、側部通路に処理を施すことによって、これを通過する液体試料の流れを改善してもよい。例えば、浸漬トウィーニング、又は、通路内に処理流体を通過させて、通路の内表面上に表面皮膜を残すことにより、適宜の方法を用いてもよい。従って、装置の毛細管通路、及び、場合により、側部通路は、その内表面に、処理流体の皮膜を備えている。
皮膜は、好ましくは、何らかの液体試料やその成分との積極的な結合や実質的な反応を生じないようにしながら、典型的には、通路の内表面と、液体試料との間の何らかの反発力を減少させることによって作用する。好ましくは、表面の皮膜は、処理されていない通路に比して、通路の親水性を増加させる。この皮膜は、例えば、処理された通路の内表面上に皮膜を形成することにより、処理された通路の表面と重合することにより、又は、処理された通路の材料中に浸漬することによって作用する。
この処理流体は、液体又は気体でもよいが、典型的には液体である。好ましくは、この処理流体は、通路を通過するときに、（上述したように、例えば、材料の層を後に残すこと、通路の材料内に浸漬すること、又は、通路の材料と重合することによって、）通路の内表面に皮膜を形成する。この皮膜は、通路の表面特性を改善して、例えば、通路の親水性を改善することによって、例えば、通路内の液体（例えば、試料）の流れを改善する効果を有している。好ましくは、この処理流体は、液体試料の流れを改善する液体であるが、試料と結合するものではない。好ましくは、これにより、親水性が付与される。
【００５２】
又は、処理流体は、通路内に供給させるための試薬であってもよい。この処理流体は、試薬、好ましくは、例えば、凝集試薬、抗体及び標識を含む試薬を含有する検査試薬であってもよい。他の試薬としては、緩衝剤や、他の何らかの検査成分がある。
この皮膜の厚さは、処理流体の種類、皮膜の目的、及び、毛細管通路の大きさによって異なる。処理流体の層を、通路の内表面上に残す場合には、これは、複数分子層又は単分子層であることが好ましい。本発明の方法は、処理された通路の内表面の実質的に全体を、処理流体で被覆させることが好ましい。この内表面は、コンポーネント、及び、そのカバー部材内に形成された、上部が開放された通路を有していることが好ましい。
【００５３】
通路内の流れを改善することが要求される場合には、これは、適切な親水性を有する処理流体、例えば、界面活性剤を用いることによって実現される。適切な材料は、当業者に周知であり、これは、例えば、この目的のために一般的に使用されるポリソルベート、特に、Ｔｗｅｅｎ（Ｔｗｅｅｎは商標である）、例えば、Ｔｗｅｅｎ２０（ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン  モノラウレート）、Ｔｗｅｅｎ６０（ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン  モノステアレート）、Ｔｗｅｅｎ８０（ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン  モノオレエート）として知られているポリオキシエチレン  ソルビタン材料を含む。このような材料は、典型的には、脱イオン化された水で希釈された、例えば、０．１から１０容量％、典型的には、１容量％又はそれ未満の希釈水溶液の形で典型的に用いられるが、イソプロパノール（ＩＰＡ）等の他の溶剤を代わりに用いてもよい。
ここに記載した装置の実施形態に係る何らかの好ましい特徴を、ここに記載した他の装置に適用してもよく、このような実施形態は、本発明の範囲内に属すると理解すべきである。
【図面の簡単な説明】
【００５４】
試料検査装置の好ましい実施形態を、添付図面を参照して、例として以下に説明する。添付図面において、
【図１】図１は、試料計量要素及び制御要素を備える試料計量装置の上方から見た斜視図である。
【図２】図２は、図１の要素の下面を示す平面図である。
【図３】図３は、試料計量装置の上方から見た図を示す。
【図４】図４は、試料計量装置の側面図を示す。
【図５】図５は、液体分配手段の開放されたハウジングを示す、上記装置の上方から見た斜視図である。
【図６】図６は、明確にするために、液体分配手段のハウジングを省略した、試料計量装置の斜視図を示す。
【図７】図７（ａ、ｂ及びｃ）は、制御要素のコンポーネントを示す。
【図８】図８は、他の実施形態における、試料計量要素の下面を示す。
【図９】図９は、図８の装置の下面の平面図を示す。
【発明を実施するための形態】
【００５５】
図面は、例えば、国際公開第２００４／０８３８５９及び国際公開第２００６／０４６０５４に概略的に開示された凝集検査を実施するための毛細管通路、即ち、経路を有する試料検査装置を示している。
本発明によるもので、血液検査に適した装置は、図１に示されており、２つの主コンポーネント、即ち、試料計量要素２及び制御要素４を備えている。図１から６に示すように、試料計量要素２は、射出成型されたポリカーボネート製の固い平坦なプレートを備えており、これは、円形状の頭部６と、そこから伸びる細長い後部８とを有している。試料計量要素２の上面１２に起立したカラー１０が形成されており、複数の一連の溝が、試料計量要素２の下面１６に形成された、上部が開放された通路１４を構成している。
図３において最もよく理解されるように、外側カラー１０は、試料計量要素２の円形状部分に位置しており、約３２ｍｍの半径を有する円の一部を構成する複数の部分円形状部を含んでいる。外側カラー１０は、内側カラー２６と協力して作用し、試料計量要素２の上面１２上の一定の場所に制御要素４を維持するために設けられる。
【００５６】
試料計量要素２は、その上面に、円形煙突状の凹部１８を有しており、これは、試料計量要素２を介して、試料計量要素２の上面１６上の複数の溝１４に至る第１の入口２０につながっている。この煙突状の凹部１８は、複数の微小柱２２を備えており、これらは、この凹部１８の内側面２４から、試料計量要素２の下面１６に向かって下方に伸びている。これらの微小柱２２は、試料を、試料投入領域内に引き出すことを促進し、また、試料が、試料計量要素２の下面１６における複数の溝に向かって流れることを促す。試料計量要素２の上面１２は更に、４つの部分円形状部を形成する、起立した内側カラー２６を備えており、これらの部分円形状部は、試料計量要素２上に配置されるときに、制御要素４が回転するところの保持機構及び回転中心の双方を構成する。この回転中心は、この要素２の円形状部分６の中央に位置している。試料計量要素２は、その上面１２に、起立したポスト２８を備えており、これは、穿孔中に、緩衝剤放出カプセル３０を正しい位置に保持するように作用する。緩衝剤放出カプセル３０から、この要素の下面上の第２の入口３２に液体が流れるように、貫通孔２９が上面１２に設けられている。
【００５７】
単一の通路１が、試料計量要素２の下面１６上の第１の入口２０から、第２の入口３２まで伸びている。第２の入口３２から、更に単一の通路が伸びており、これは、２つの通路３、３’に分岐して、左右対称に配置された２つの同様に並んだ毛細管通路を形成し、検査通路３及び制御通路３’を構成する。各通路は、蛇行した形状に構成された主通路３、３’を備えている。これらの通路３、３’は、第２の入口３２からそれぞれの出口５、５’、７、７’に至り、これらの出口は、試料計量要素２を貫通し、上面１２上に開放されている。各通路は、オーバーフロー（側部）通路９、９’を有しており、これは、側部分岐路として、関連する主通路３、３’から直角に伸び、そして、先ず９０度曲がって、第１及び第２の入口２０、３２に向かって伸び、次いで、４５度曲がって、試料計量要素２の外側端に向かう方向に伸びている。各オーバーフロー通路９、９’は、それぞれのオーバーフロー通路出口１１、１１’で終わっており、これは、試料計量要素２の上面１２上に開放されている。側部（オーバーフロー）通路９、９’は、主通路よりも幅が広い。これらの主通路３、３’は、各々、２つの通路に分岐しており、これらの２つの通路は、試料計量要素２の細長い部分３４の底の端部３４に向かって平行に伸び、次いで、９０度曲がって、この底の端部３４に沿って伸び、次いで、再び９０度曲がって、第１及び第２の入口２０、３２に向かって元に戻るように伸びている。この円形状部分内で、これらの通路の各々は、４５度曲がって、円形状部分の外側端に向かって伸び、そして、各々は、それぞれの主通路出口５、５、７、７’で終わっており、これらの出口は、試料計量要素２を貫通し、上面１２上に開放されている。
【００５８】
主通路３、３’は、断面がＶ字状であり、辺が０．４３５ｍｍの長さを有する正三角形の横断面形状を有している。これら通路の深さは、０．３７７ｍｍである。各主通路の全長は、約２００ｍｍである。オーバーフロー通路９、９’は、断面が台形であり、０．３ｍｍの長さの平坦な底部を有しており、外側に傾斜する複数の側壁は、その間に６０度の角度を形成している。これらの通路の深さは、０．３８ｍｍである。各オーバーフロー通路９、９’の全長は、約３８ｍｍである。
図１に示すように、制御要素４は、試料計量要素２に嵌め込み可能である。図５に示すように、制御要素４は、約６３ｍｍの半径及び約１．２ｍｍの高さを有する、射出成型されたアクリロニトリルブタジエンスチレン（ＡＢＳ)製のほぼ円形状の平坦な硬質の第１部分１３を備えている。この高さを、円形状部分１３の薄いフランジという。基部から頂部までの、制御要素の全高は、約１３．５ｍｍである。円形状の第１の部分は、下面上に設けられた閉塞手段（図示せず）を備えており、これは、要素２の上面１２と接触する。ほぼ円形状の第１の部分１３はまた、煙突状の試料入口ポート１８を露出し、又は、隠す（閉塞する）ための複数の切欠き部分を備えており、その結果、上述において特定した第３又は第４及び第５の位置において、試料が通路に入れられるときに、この煙突状の試料入口ポートへのアクセスは、ユーザに対して閉ざされる。試料入口ポート１８の開閉は、試料計量要素２に設けられた軸２６の周りに制御要素を回転させることによって行われる。
【００５９】
この円形状の平坦な第１の部分１３は、第２の部分１５に対して段が付けられており、これは、第１の部分１３よりも小さい直径の半円形部分を有している。第１の起立した壁１７は、この半円形部分の直線的な縁に沿って伸びており、この直線的な縁上に中心を有する内側半円を形成し、これにより、平坦な「Ｃ」字状を形成している。この内側の半円形の壁１７は、軸の周りに凹部を形成しており、この軸は、要素２の上面１２から起立している。複数の側壁１９、１９’は、第１の壁１７の端部の外周縁に倣うように伸びており、端部壁２１が、第１の壁１７及び側壁１９、１９’と共に、ほぼ矩形状のハウジング２１を形成するように設けられており、このハウジングは、緩衝剤放出手段を収容する。緩衝剤放出手段のハウジングを閉塞するように、蓋２３が設けられている。
【００６０】
この実質的に矩形状のハウジング２１は、アーチ状のカバー２５を備えている（図４）。このハウジング内に緩衝剤放出カプセル３０が供給され、これは、ポスト２８によって適切な位置に保持される。図７ｂに示すように、平面的な要素３１上に、破断（即ち、穿孔）手段３６が設けられ、これは、側壁１９’の内面３３に対して置かれている。カムが設けられており（図示せず）その結果、制御要素を回転させることにより、平面的な要素３１上の穿孔手段３６をカプセル３６に向かって移動させ、これに突っ込むことになる。この穿孔手段３６は、一組のフィン２７を備えており、これらのフィンは、外側に伸び、そして、中心位置が規定された点で一緒に結合されており、この点は、アクティブ位置において、ハウジング２１とぴったり合う寸法を有する、液体を充填したポリプロピレン製カプセル３０と交わる。従って、穿孔手段３６は、この穿孔要素に適切な回転力を付与することによって、第１の待機位置と第２のアクティブ位置との間を移動可能である。この力により、カプセル３０は穿孔され、その結果、液体内容物が液体投入領域２９内に解放される。
制御要素４は、その下面に溝３８を有している。４０Ａのショア硬度を有する熱可塑性エラストマー（ＴＰＥ）製の円筒状軟質ゴムシール４０が、制御要素４の下面の周りに僅かに起立するように、これらの溝に嵌め込まれ、これにより、以下に記載するように、毛細管通路出口５、５’、７、７’及び１１、１１’と協働する閉塞部材を構成する。
【００６１】
０．０６ｍｍの厚さの透明なポリカーボネートシート状の一枚の柔軟性を有する箔１０６を、レーザー溶着により、試料計量要素２の下面１６に固定して、通路３、３’、９、９’を閉じ、これらを、閉塞された毛細管通路にする。ここにおいて、これを、毛細管経路ともいう。
ポリカーボネート又はＡＢＳ等のハイドロカーボネートは、疎水性を有しており、これは、水溶液が通路内をよく流れないことを意味する。これに対処するために、毛細管通路の内表面を処理して、界面活性剤、Ｔｗｅｅｎ２０（Ｔｗｅｅｎは商標である）の薄い被膜を提供し、毛細管表面に親水性を付与している。これは、適宜の方法で行うことができ、例えば、脱イオン化された水にＴｗｅｅｎ２０を含有する溶液（０．５容量％のＴｗｅｅｎ２０）を毛細管通路内に引き込むための真空プロセスを用い、通路の開放端において吸引し、又は、浸漬トウィーニングすることによって行うことができる。
この処理はまた、例えば、不完全な成形、膜の不完全な閉塞、又は、通路内における何らかの破片や異物の存在の結果として、毛細管通路の何れかが詰まっているか否かを明らかにし、この段階において、欠陥を有する要素を処分するということにおいて、品質管理機能を達成するものでもある。
【００６２】
この装置は、例えば、国際公開第２００４／０８３８５９及び国際公開第２００６／０４６０５４に開示されたように、検査トラック通路４２内に、規制された量の凝集試薬を供給することによる、凝集検査に使用されるように用意されたものである。如何なる適切な方法を用いて、試薬を供給してもよい。好ましい方法は、製造中に毛細管トラックに挿入されるプラグ上に試薬を供給することによるものである。又は、試薬を含む液体を、毛細管トラックに直接的に分配し、そして、カバー閉塞剤を適用する前に、そのままの状態で、これらを乾燥させることによって、試薬を供給してもよい。好ましい方法は、製造中に毛細管通路に挿入されるプラグ内に試薬を供給することによるものである。次いで、制御要素４が、この装置が非アクティブな状態に置かれているところの第１の位置にある状態で、制御要素４を、試料計量要素２の外側カラー１０の上に位置する。この第１の位置において、制御要素４は、試料入口ウェル１８が、平坦な円形状部分１３によって隠され／閉塞され、従って、これを使用することはできず、異物の進入からも保護されるように位置される。通路出口５、５’、７、７’、１１、１１’の何れも、閉塞されることはない。
装置は、この状態で、流通及び販売のために包装され、例えば、空気及び湿気に対して不浸透性を有する箔パウチ内で密閉される。
【００６３】
装置を使用する必要がある場合には、制御要素４を、第２の位置に回転させる。この位置において、平坦な円形状部分１３は、試料入口ウェル１８が露出するような位置に置かれ、従って、試料が、要素の試料入口孔２０に入ることが可能になる。加えて、オーバーフロー通路出口１１、１１’は閉塞されないが、主通路出口５、５’、７、７’は、閉塞部材４０によって閉塞される。
所定量の液体試料、例えば、（場合により、関連する検体を含む）検査対象の血液試料が、試料入口孔２０を通して装置に添加される。重要なことは、検査に必要な量よりも多量の試料が必要であることであり、この場合には、約１５マイクロリットルの試料が適切である。液体試料は、主通路３、３’の内側部分に沿って流れ、次いで、オーバーフロー通路９、９’内に流れる。主通路出口５、５’、７、７’は、制御要素４の閉塞部材４０によって閉塞されているので、試料は、主通路３、３’に沿って更に流れることはできない。このように、ある特定量の試料が、主通路の各々（検査容積という）に存在し、余剰量は、オーバーフロー通路に流れる。この実施形態においては、各主通路における検査容積は、約５マイクロリットルである。
次いで、制御要素４を、試料計量要素２の試料ウェル１８が、制御要素４の平坦な円形状部分１３によって隠され（閉塞され）、この状態では、オーバーフロー通路出口１１、１１’及び主通路出口５，５’、７、７’は、それぞれ、閉塞部材４０によって閉塞されているところの第３の位置を過ぎて、試料ウェル１８が閉塞されたままに維持され、主通路出口５、５’、７、７’は閉塞されないものの、オーバーフロー通路出口１１、１１’は閉塞部材４０によって閉塞されたままに維持されているところの第５の位置に回転させる。
【００６４】
次いで、カプセル内の液体が、毛細管通路３、３’内に導入される。典型的には、この液体は、追って添加される緩衝剤、例えば、脱イオン化され、又は、蒸留された水中に、１重量％のフィコール（Ficoll）（Ficollは商標である）を含む溶液であり、これは、検査結果を得るために、毛細管システム全体に亘って流すために必要とされるよりも少量の試料で反応を実現することを可能にする。これは、破断手段３６を操作することによって行われる。
制御要素４を回転させることによって、破断手段３６がアクティブ位置に移動し、その結果、先端３６によってカプセルの穿孔がなされ、このカプセルからの液体が第２の入口３２内に流れる。好ましい実施形態においては、これは、キャップ４を位置２と４との間で回転させることによって実現され、これにより、破断手段３６は、ポスト２８によって保持されたカプセル３０に対して移動せしめられる。
カプセルの液体、例えば、追って添加される緩衝剤は、検査試料を、主通路３、３’に沿って更に押す。
【００６５】
（追って添加される緩衝剤が後から続くところの）試料は、毛細管流によって、主通路に沿って流れる。オーバーフロー出口１１、１１’はこのとき閉塞されているので、主通路に向かう逆流を含み、オーバーフロー通路に沿った更なる流れが生ずることはない。その代わりに、液体は、主通路３、３’に沿って、閉塞されていない主通路出口５、５’、７、７’に向かって流れる。従って、試料は、検査通路３内において、提供された試薬の後を流れる。関連ある検体が試料内に存在している場合には、これは、この試薬と反応し、流れ特性に影響を与える。
この装置は、検査通路３及び制御通路３’内の液体の存在（その他）を検出するための検出手段（図示せず）を、主通路の端部付近に備えている。これから、凝集試薬との反応が生じたか否かを判断することができ、検査試料中の関連ある検体の存在に関する（定性的な又は定量的な）情報を判断することができる。適切な検出手段は公知であり、本発明の範囲外である。
図８及び９は、定量又は反定量的凝集系検査に適した本発明の他の実施形態を示している。検査通路３５は、供給された、検体固有の試薬を含んでおり、制御通路３５’は、試薬を含んでおらず、又は、検体の存在下において反応を生ぜしめることはない制御試薬のみを含んでいる。図９に示すように、試料は大きなウェル３７（図９）に添加されて、双方の通路３５、３５’内を流れ、一方、追って添加される緩衝剤が小さい中央ウェル３９に添加されて、試料ウェル３７の下流の毛細管３５、３５’に入る。関連する検体が試料内に存在していると、これは、試薬と反応し、制御通路３５’における未反応の試料と比べ、検査通路３５内の流れ特性に影響を与える。
【００６６】
この装置は、液体の存在（その他）を検出するための検出手段（図示せず）を、主通路３，３’、３５、３５’の端部付近に備えている。これから、凝集試薬との反応が生じたか否かを判断することができ、検査試料中の関連ある検体の存在に関する（定性的な又は定量的な）情報を判断することができる。適切な検出手段は公知であり、本発明の範囲外である。図１−７に示した血液型検査においては、４つの通路は、主な血液型（Ａ、Ｂ、Ｏ及びＲＨ  Ｄ）のための固有の試薬を含んでいる。与えられた血液型の試料については、これは、適切な固有の試薬と反応し、その通路内の流れが、（反応が起きていないところの）他の通路に比べて、遅れる。図８及び９に示した実施形態においては、検査通路３５内の流れは、制御通路に比べて、用量依存的に遅く、そして、これらの２つの通路における流速を比較することにより、既知の濃度の校正器を用いて生成された用量反応曲線を用いて、試料内の検体の量を求めることができる。
本発明の装置は、使用が簡単であり、これは、場合によっては、患者の世話をする場面で、比較的不慣れな人でも確実に用いることができる。特に、特に、この装置は、オーバーフロー通路の操作により、所定量の試料を毛細管検査システム中に提供するように作用し、カプセルからの、追って添加される緩衝剤等の所定量の試薬を提供するように作用する。この装置が必要とするのは、極微量の、例えば、１０から１５マイクロリットルの、検査対称の試料のみである。この装置は、使用後に廃棄される、使い捨て用に意図されたものである。
【図１】
2015529829.tif 000003
【図２】
2015529829.tif 000004
【図３】
2015529829.tif 000005
【図４】
2015529829.tif 000006
【図５】
2015529829.tif 000007
【図６】
2015529829.tif 000008
【図７】
2015529829.tif 000009
【図８】
2015529829.tif 000010
【図９】
2015529829.tif 000011
【国際調査報告】
2015529829.tif 000012
2015529829.tif 000013
2015529829.tif 000014