(57)【要約】  本発明は、本願明細書においてさらに記載されるように、式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容され得る塩を提供する。本発明は、さらに、これらの化合物含む薬学的組成物、共治療剤と組み合わせられ、または、同共治療剤と共に使用されるこれらの化合物を含む組み合わせ、ならびに、これらの化合物および組成物の治療的使用を提供する。これらは、ＥＲＫ１および／またはＥＲＫ２の活性化に関連するガン、特に、Ｒａｆおよび／またはＭＥＫ阻害性ガン治療剤に対して抵抗性を示すＭＡＰＫ経路依存性ガン等の疾患の処置に有用である。    【化９７】2015529248.tif 000156
2015529248.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＡ）：
【化８４】
2015529248.tif 000143
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩
（式中、Ｒ１が、Ｈ、ＣＯＯＲ’または場合により置換されているＣ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニルもしくはＣ３−６シクロアルキルであり、各Ｒ’が、独立して、ＨまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ２が、Ｈまたは、場合により置換されているＣ１−４アルキルであり、ただし、Ｒ１およびＲ２の両方ともが、Ｈではなく；
または、Ｒ１およびＲ２が、一緒になって場合により、３−６員のシクロアルキル環または、環員としてＮ、ＯもしくはＳを含む３−６員の複素環を形成することができ、それらのそれぞれが、場合により置換されており；
Ｙが、ＮＲ６であり、Ｒ６が、Ｈまたは、場合により置換されているＣ１−４アルキルであるか；または、Ｒ６およびＬが、それらが連結されているＮと一緒になって、環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される更なるヘテロ原子を場合により含み、−Ｌ２−ＺならびにＣ１−４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノおよびジ−（Ｃ１−４アルキル）アミノから選択される２つまでの基により置換されている５−７員の複素環基を形成し；
Ｌが、結合または、場合により置換されているＣ３−７シクロアルキル、Ｃ５−６ヘテロアリールもしくはＣ４−７複素環であり；
Ｌ２が、結合、−（ＣＲ３Ｒ４）１−２−、−ＳＯ２−および−ＳＯ２−ＣＲ３Ｒ４−から選択される二価リンカーであり；
各Ｒ３およびＲ４が、独立して、Ｈまたは、３つまでの基で場合により置換されているＣ１−４アルキルであるか、または、Ｒ３およびＲ４が一緒になって、３つまでの基で場合により置換されているＣ３−５シクロアルキルを形成することができ、Ｒ３、Ｒ４または一緒になってＣ３−５シクロアルキルを形成するＲ３およびＲ４を置換する前記３つまでの基が、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、ヒドロキシ、メトキシ、オキソ、アミノ、メチルアミノおよびジメチルアミノから選択され；
Ｚが、場合により置換されているＣ１−６アルキルまたは場合により置換されている５−１０員のアリール、アリール−（Ｃ１−４）アルキル、ヘテロアリール、シクロアルキルもしくは複素環であるか、または、Ｙが、ＮＲ６である場合、Ｚが、場合によりＲ６と一緒になって、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、ヒドロキシ、メトキシ、オキソ、アミノ、メチルアミノおよびジメチルアミノから選択される２つまでの基により置換されることができる５−６員の複素環を形成し；
Ｘが、結合またはＮＲ５であり；
Ｒ５が、Ｈまたは、Ｃ１−４アルキル、５−６員の複素環および５−６員のヘテロアリールから選択される場合により置換されている基であり；
Ｗが、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、４−７員の複素環、アリールおよび５−１０員のヘテロアリールから選択される場合により置換されている基であり；
それぞれ場合により置換されているアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルについての任意の置換基が、ハロ、オキソ、ＣＮ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、（Ｃ１−４）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４）アルキルアミノ、Ｃ１−４アシルアミノ、ＣＯＯＲ＃またはＣＯＮＲ＃２から選択され、各Ｒ＃が、独立して、ＨまたはＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、４−７員のヘテロシクリル、５−６員のヘテロアリール、Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｑ（Ｃ１−４）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｑ（Ｃ１−４）ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｑ（Ｃ３−６）シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｑＡｒおよび−ＯＡｒであり；
同じ原子または隣接して直接結合された原子上のこれらの置換基の２つが環化して、３−６員のシクロアルキル環、フェニル環または、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１つのヘテロ原子を含む５−６員の複素環を形成することができ、前記シクロアルキル、フェニルまたは複素環が、ハロ、ＣＮ、ヒドロキシ、オキソ（フェニル上以外）、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｏ−Ｇ、−ＣＯＯＧおよび−Ｃ（Ｏ）−Ｇから選択される３つまでの基により置換されていることができ、各Ｇが、独立して、Ｃ１−４アルキルであり；
それぞれ場合により置換されているアリールおよびヘテロアリール環についての任意の置換基が、Ｃ１−４アルキルおよび−（ＣＨ２）ｍ−Ｔから独立して選択され、各Ｔが、アミノ、ハロ、ＣＮ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、（Ｃ１−４）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４）アルキルアミノ、Ｃ１−４アシルアミノ、Ｃ３−６シクロアルキル、４−７員のヘテロシクリル、５−６員のヘテロアリール、Ｃ１−４アルキルおよびオキソから選択される１−２個の基により置換されている４−７員のヘテロシクリル、Ｃ１−４アルキルおよびハロから選択される１−２個の基により置換されている５−６員のヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）ｐ（Ｃ１−４）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐ（Ｃ１−４）ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐ（Ｃ３−７）シクロアルキル、Ａｒ、−Ｓ（Ｏ）ｐＡｒ、−ＯＡｒ、ＣＯＯＲ”、ＣＯＮＲ”２、−−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）Ｒ”および−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）ＯＲ”から選択され、各Ｒ”が、独立して、ＨまたはＣ１−４アルキルであり；
ｍが、それぞれの出現ごとに独立して、０、１または２であり；
同じ原子または隣接して直接結合された原子上のこれらの置換基の２つが環化して、３−６員のシクロアルキル環、フェニル環または、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１つのヘテロ原子を含む５−６員の複素環を形成することができ、前記シクロアルキル、フェニルまたは複素環が、ハロ、ＣＮ、ヒドロキシ、オキソ（フェニル上でないものを除く）、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｏ−Ｇ、−ＣＯＯＧおよび−Ｃ（Ｏ）−Ｇから選択される３つまでの基により置換されていることができ、各Ｇが、独立して、Ｃ１−４アルキルであり；
各ｐが、独立して、０、１または２であり；
各ｑが、独立して、０、１または２であり；ならびに、
各Ａｒが、独立して、ハロ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキルおよびＣ１−４アルコキシから選択される３つまでの基で場合により置換されているフェニルである）。
【請求項２】
Ｒ１およびＲ２が、それぞれメチルである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項３】
ＸがＮＨである請求項１もしくは２に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項４】
ＹがＮＨである請求項１から３のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項５】
Ｌ２が、−（ＣＲ３Ｒ４）１−２−または−ＳＯ２−である、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項６】
Ｌ２が、ＣＲ３Ｒ４であり、Ｒ４が、Ｈである、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項７】
Ｌが、場合により置換されているＣ３−７シクロアルキルまたはＣ４−７複素環である、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｌが、シクロプロパン環またはピペリジン環である、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｚが、フェニル、シクロヘキシルおよびピリジニル環から選択され、場合により置換されている環である、請求項１から８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｚが、場合により置換されているピペリジンまたはテトラヒドロピラン環である、請求項１から８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
Ｗが、ハロ、Ｒ、ＣＮ、−（ＣＨ２）０−２ＮＲ’２、−ＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｐｈ（および、Ｗが、芳香族でない場合、オキソ（＝Ｏ）も含む）からなる群から選択される３つまでの基で場合により置換されており；
各Ｒが、独立して、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルまたはＣ１−４ハロアルキルであり；各Ｒ’が、独立して、ＨまたはＣ１−４アルキルであり、同じ原子に連結された２つのＲ’が、場合により環化して、５−６員の複素環基を形成することができ；Ｐｈが、ハロ、Ｃ１−４アルキル、ＣＮ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシおよびＣ１−４アルキルスルホニルから選択される２つまでの基で場合により置換されているフェニルを表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｚについての任意の置換基が、ハロ、Ｒ、ＣＮ、−（ＣＨ２）０−２ＮＲ’２、−ＯＲ’、−ＳＯ２Ｒおよび−ＳＯ２Ｐｈ（および、Ｚが、芳香族でない場合、オキソ（＝Ｏ）であることができる）からなる群から選択され；
各Ｒが、独立して、Ｃ−（ＣＨ２）０−２ＮＲ’２、アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルまたはＣ−（ＣＨ２）０−２ＮＲ’２、ハロアルキルであり；各Ｒ’が、独立して、ＨまたはＣ１−４アルキルであり；同じ原子に連結された２つのＲ’が、場合により環化して、５−６員の複素環基を形成することができ；Ｐｈが、ハロ、Ｃ１−４アルキル、ＣＮ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシおよびＣ１−４アルキルスルホニルから選択される２つまでの基で場合により置換されているフェニルを表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
式ＩＩ：
【化８５】
2015529248.tif 000144
を有する、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩
（式中、Ｒ３が、Ｍｅ、Ｅｔ、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＭｅ、−ＣＨ２ＮＭｅ２または−ＣＨ２ＯＨであり；
Ｒ４が、ＨまたはＭｅであり、
または、Ｒ３およびＲ４が一緒になって、シクロプロパン環を形成し；
ｑが、０、１または２であり；ならびに、
各Ｒ１０が、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ＣＮ、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アシルアミノ、ＣＯＮＨ２およびＣＯＮＨ（Ｃ１−４）アルキルから個々に選択される）。
【請求項１４】
Ｗが、場合により置換されている５−６員のヘテロアリールまたは複素環である、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項１５】
Ｗが、テトラヒドロピラニルまたはピリジニルである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｗが、場合により置換されているフェニルまたは５−６員のシクロアルキル環である、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項１７】
式：
【化８６】
2015529248.tif 000145
のものである、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物
（式中、Ｒ１０が、ハロ、オキシ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲ２、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルキル−ＳＯ２−、Ｃ１−４アルコキシならびに、３つまでのハロ、ヒドロキシ、メトキシおよび／またはメチルスルホニル基により置換されているＣ１−４アルキルから選択される１つまたは２つの任意の置換基を表し、各Ｒが、独立して、ＨまたはＣ１−４アルキルである）。
【請求項１８】
Ｌ２が、−ＳＯ２−またはＣＨ２である、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
表１中の化合物から選択される化合物およびその薬学的に許容され得る塩。
【請求項２０】
請求項１から１７のいずれかに記載の化合物と、少なくとも１つの薬学的に許容され得る賦形剤とを含む、薬学的組成物。
【請求項２１】
ガンを処置するための方法であって、それを必要とする対象に、有効量の請求項１から１９のいずれかに記載の化合物を投与する工程を含む、方法。
【請求項２２】
さらに、第２の治療剤を前記対象に投与する工程を含む、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
医薬として使用するための、請求項１から１９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項２４】
メラノーマ、乳ガン、肺ガン、卵巣ガン、大腸ガン、甲状腺ガンおよび膵臓ガンから選択される障害または疾患の処置のための医薬として使用するための、請求項２３に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項２５】
アデノーマ、膀胱ガン、脳ガン、乳ガン、結腸ガン、表皮ガン腫、濾胞状腺ガン、泌尿生殖器ガン、神経膠芽細胞腫、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、肝細胞ガン、頭頸部ガン、腎臓ガン、肺ガン、例えば、小細胞もしくは非小細胞肺ガン、白血病、例えば、ＡＭＬもしくはＣＭＬ、多発性骨髄腫、リンパ球障害、皮膚ガン、例えば、メラノーマ、神経芽細胞腫、卵巣ガン、膵臓ガン、前立腺ガン、直腸ガン、肉腫、精巣ガンおよび甲状腺ガンから選択される障害または疾患の処置のための医薬の製造における、請求項１から１９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用。
【請求項２６】
さらに、共治療剤を含む、請求項２０に記載の薬学的組成物。
【請求項２７】
前記共治療剤が、抗ガン剤、鎮痛剤、抗炎症剤から選択される、請求項２６に記載の薬学的組成物。
【請求項２８】
ガンを処置するための方法であって、このような処置を必要とする対象に、治療的に有効量の、請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物または請求項２６から２７のいずれかに記載の薬学的組成物を投与する工程を含む、方法。
【請求項２９】
医薬の製造に使用するための、請求項１から１９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３０】
請求項１に記載の式Ｉの化合物を調製するための方法であって、
下記式：
【化８７】
2015529248.tif 000146
（式中、Ｇが、−ＯＲ１４または−ＮＲ１４Ｒ１５であり、Ｒ１４およびＲ１５が、それぞれ独立して、Ｃ１−４アルキルであるか、または、Ｒ１４およびＲ１５が一緒になって、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジンおよびチオモルホリンから選択される５−６員の複素環を形成することができる）
の化合物を提供する工程と；
該化合物を式Ｑ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２のグアニジン誘導体またはその塩と接触させて、下記式
【化８８】
2015529248.tif 000147
（式中、Ｑが、Ｒ１６−Ｓ−またはＲ１７−ＮＨ−であり、
Ｒ１６が、Ｃ１−４アルキルであり、Ｒ１７が、場合により置換されているフェニル、ヘテロアリールまたは複素環であり；
Ｒ１１が、Ｈ、ＣＮ、ＣＯＯＲ’、ＣＯＮＲ’２または、場合により置換されているＣ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニルもしくはＣ２−４アルキニルであり、各Ｒ’が、独立して、ＨまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１２が、Ｈ、ＣＮまたは、場合により置換されているＣ１−４アルキルであり；
または、Ｒ１１およびＲ１２が一緒になって、場合により、３−６員のシクロアルキル環、または、環員としてＮ、ＯもしくはＳを含む３−６員の複素環を形成することができ、それらのそれぞれが、場合により置換されており；および、
Ｒ＊が、ＨまたはＣ１−４アルキルである）
の化合物を形成する工程と；を含む、方法。
【請求項３１】
式：
【化８９】
2015529248.tif 000148
（式中、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ＊が、それぞれ独立して、Ｃ１−４アルキルであるか、または、Ｒ１１およびＲ１２が一緒になって、３−６員のシクロアルキルまたは複素環を形成し、ＰＧが、窒素保護基である）
の化合物を提供する工程と；
該化合物をホルミル化試薬と接触させて、式：
【化９０】
2015529248.tif 000149
（式中、Ｇが、Ｃ１−４アルコキシまたはジ（Ｃ１−４）アルキルアミノである）
の化合物を形成する工程と；をさらに含む、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
請求項１に記載の式Ｉの化合物を調製するための方法であって、
式：
【化９１】
2015529248.tif 000150
（式中、Ｑが、Ｒ１６−Ｓ−であり、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１６が、それぞれ独立して、Ｃ１−４アルキルであるか、または、Ｒ１１およびＲ１２が一緒になって、３−６員のシクロアルキルまたは複素環を形成する）
の化合物を提供する工程と；
前記環状アミンをアシル化して、式：
【化９２】
2015529248.tif 000151
（式中、ＬＧが、脱離基、例えば、ハロである）
の化合物または式：
【化９３】
2015529248.tif 000152
（式中、Ｒ１３およびＲ１４が、それぞれ独立して、Ｈまたは、場合により置換されているＣ１−４アルキルであり；
ｑが、０、１または２であり；
Ｌが、結合または、場合により置換されているＣ３−７シクロアルキルもしくはＣ３−４複素環であり；および、
Ｚが、場合により置換されているＣ１−４アルキルまたは場合により置換されている５−６員のアリール、アリール−（Ｃ１−４）アルキル、ヘテロアリール、シクロアルキルまたは複素環である）
の化合物を形成する工程と；を含む、方法。
【請求項３３】
基−ＳＲ１６を酸化して、−ＳＯ２Ｒ１６を形成する工程をさらに含む、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
式：
【化９４】
2015529248.tif 000153
の化合物
（式中、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３が、それぞれ独立して、Ｃ１−４アルキルであり、
ＰＧが、窒素保護基であり；
Ｑが、Ｒ１６−Ｓ（Ｏ）０−２−またはＷ−Ｘ−であり、Ｒ１６が、Ｃ１−４アルキルであり；
Ｘが、結合またはＮＲ５であり、Ｒ５が、ＨまたはＣ１−４アルキルであり；および、
Ｗが、ハロ、Ｃ１−４アルキル、ＣＮ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシおよびＣ１−４アルキルスルホニルから選択される２つまでの基で場合により置換されている、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、４−７員の複素環、および５−６員のヘテロアリールから選択される基である）。
【請求項３５】
式：
【化９５】
2015529248.tif 000154
の化合物
（式中、Ｒ１１およびＲ１２が、それぞれ独立して、Ｃ１−４アルキルであり；
Ｑが、Ｒ１６−Ｓ−またはＷ−Ｘ−であり、Ｒ１６が、Ｃ１−４アルキルであり；
Ｘが、結合またはＮＲ５であり、Ｒ５が、ＨまたはＣ１−４アルキルであり；および、
Ｗが、ハロ、Ｃ１−４アルキル、ＣＮ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシおよびＣ１−４アルキルスルホニルから選択される２つまでの基で場合により置換されている、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、４−７員の複素環、および５−６員のヘテロアリールから選択される基である）。
【請求項３６】
式：
【化９６】
2015529248.tif 000155
の化合物
（式中、Ｇが、−ＯＲ１４または−ＮＲ１４Ｒ１５であり、
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５が、それぞれ独立して、Ｃ１−４アルキルであるか、
または、Ｒ１４およびＲ１５が、−ＮＲ１４Ｒ１５中のＮと一緒になって、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジンおよびチオモルホリンから選択される５−６員の複素環を形成することができ；および、
ＰＧが、Ｃ１−６アシル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルおよびベンジルオキシカルボニルから選択される窒素保護基である）。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
プロテインキナーゼは、大部分の細胞機能、例えば、生存および増殖を調節する、非常に複雑なシグナル伝達カスケードに関与している。これらのシグナル伝達経路は、特に、調節不全の細胞機能により生じた障害、例えば、ガンに関連して、重点的に研究されてきている。細胞外シグナル調節キナーゼ（ＥＲＫ）は、細胞内および細胞内小器官内に細胞外シグナルを伝達するのに関与するシグナル伝達キナーゼの１つの分類である。ＥＲＫ１およびＥＲＫ２（ＥＲＫ１／２）は、マイトゲン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）経路におけるキナーゼであり、それぞれ、ｐ４２およびｐ４４とも呼ばれる。ＥＲＫ１およびＥＲＫ２は、細胞において比較的大量（細胞あたりに約１０７個の分子）に存在し、広い範囲の活性を調節するのに関与する。実際に、ＥＲＫ１／２カスケードの機能不全は、各種の病理、例えば、神経変性疾患、発達障害、糖尿病およびガンを引き起こすことが公知である。２０１１年５月９日にオンラインで公開された、Wortzel and Seger, Genes & Cancer, 2:195-209 (2011)。
【０００２】
ガンにおけるＥＲＫ１／２の役割は、特別な関心のものである。そのシグナル伝達カスケードにおけるＥＲＫ１／２の上流における変異の活性化が、全てのガンの半分以上における原因であると言われているためである。同文献（Ｉｄ）。さらに、過剰のＥＲＫ１／２活性は、上流成分が変異されていなかったガンにおいても見出された。このことは、ＥＲＫ１／２シグナル伝達が、変異性活性なしに、ガンにおける発ガン事象における役割を果たすことを示唆する。ＥＲＫ経路は、腫瘍細胞の遊走および浸潤を制御するため、転移に関連し得ることも示されてきている。２０１２年２月１０日がオンライン公開日である、A. von Thun, et al., ERK2 drives tumour cell migration in 3D microenvironments by suppressing expression of Rab17 and Liprin-β2, J. Cell Sciencesを参照のこと。さらに、ｓｈＲＮＡを使用してＥＲＫ１またはＥＲＫ２のいずれかの発現を停止させたことにより、培養においてメラノーマ細胞を殺したこと、および、ＢＲＡＦの阻害剤により感受性のメラノーマ細胞にしたことも、報告されてきた。J. Qin, et al., J. Translational Med. 10:15 (2012)。ＥＲＫ阻害剤として作用するインダゾール誘導体が、ガンを処置するための治療剤として報告されてきた。国際公開第２０１２／１１８８５０号；同第２０１２／０３０６８５号；同第２００７／０７０３９８号；同第２００８／１５３８５８号。ピロリジン環に縮合したピラゾールを有する特定の二環系も、当分野において公知あり（例えば、国際公開第２００６／０７２８３１号、同第２０１２／０６５９３５号を参照のこと。）、他のキナーゼを阻害するのが報告されてきた。しかしながら、望ましくないレベルのＥＲＫ１／２活性に関連する障害、特に、ＭＡＰＫ経路におけるどこかの変異が、他の経路酵素、例えば、ＲａｆおよびＭＥＫの阻害剤に対する抵抗性を促進するガンを処置するために、ＥＲＫ１および／またはＥＲＫ２を阻害する新たな治療剤についての必要性が残っている。本発明は、ＥＲＫ１および／またはＥＲＫ２の活性化に関連するガン、および特に、Ｒａｆおよび／またはＭＥＫ阻害性ガン治療剤に対して抵抗性を示すＭＡＰＫ経路依存性ガン等の疾患を処置するのに使用するために、ＥＲＫ１、ＥＲＫ２または好ましくは両方を阻害（二重阻害剤）する、新規な縮合ピロリジン化合物を提供する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】国際公開第２０１２／１１８８５０号
【特許文献２】国際公開第２０１２／０３０６８５号
【特許文献３】国際公開第２００７／０７０３９８号
【特許文献４】国際公開第２００８／１５３８５８号
【特許文献５】国際公開第２００６／０７２８３１号
【特許文献６】国際公開第２０１２／０６５９３５号
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Wortzel and Seger, Genes & Cancer, 2:195-209 (2011)
【非特許文献２】A. von Thun, et al., ERK2 drives tumour cell migration in 3D microenvironments by suppressing expression of Rab17 and Liprin-β2,  J. Cell Sciences
【非特許文献３】J. Qin, et al., J. Translational Med. 10:15 (2012)
【発明の概要】
【０００５】
一態様では、本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2015529248.tif 000003
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、例えば、これらの化合物の薬学的に許容され得る塩を提供する。
式中、Ｒ１が、Ｈ、ＣＯＯＲ’または、場合により置換されているＣ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニルもしくはＣ２−４アルキニルであり、各Ｒ’が、独立して、ＨまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ２が、Ｈまたは、場合により置換されているＣ１−４アルキルであり；
または、Ｒ１およびＲ２が一緒になって、場合により、３−６員のシクロアルキル環または、環員としてＮ、ＯもしくはＳを含む３−６員の複素環を形成することができ、それらのそれぞれが、場合により置換されており；
各Ｒ３およびＲ４が、独立して、Ｈまたは、３つまでの基で場合により置換されているＣ１−４アルキルであるか、または、Ｒ３およびＲ４が一緒になって、３つまでの基で場合により置換されているＣ３−５シクロアルキルを形成することができ、
Ｘが、結合またはＮＲ５であり；
Ｒ５が、Ｈまたは、Ｃ１−４アルキル、５−６員の複素環および５−６員のヘテロアリールから選択される場合により置換されている基であり；
Ｗが、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、４−７員の複素環、アリールおよび５−１０員のヘテロアリールから選択される場合により置換されている基であり；
Ｙが、ＮＲ６であり、Ｒ６が、Ｈまたは、場合により置換されているＣ１−４アルキルであり；
Ｌが、結合または、場合により置換されているＣ３−７シクロアルキルもしくはＣ４−７複素環であり；
Ｌ２が、結合、−（ＣＲ３Ｒ４）１−２−、−ＳＯ２−および−ＳＯ２−ＣＲ３Ｒ４−から選択される二価リンカーであり；
Ｚが、場合により置換されているＣ１−６アルキルまたは場合により置換されている５−１０員のアリール、アリール−（Ｃ１−４）アルキル、ヘテロアリール、シクロアルキルもしくは複素環であり；
それぞれ場合により置換されているアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルについての任意の置換基が、ハロ、オキソ、ＣＮ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、（Ｃ１−４）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４）アルキルアミノ、Ｃ１−４アシルアミノ、Ｃ３−６シクロアルキル、４−７員のヘテロシクリル、５−６員のヘテロアリール、Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｑ（Ｃ１−４）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｑ（Ｃ１−４）ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｑ（Ｃ３−６）シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｑＡｒ、−ＯＡｒから選択され；
同じ原子または隣接して直接結合された原子上のこれらの置換基の２つが環化して、３−６員のシクロアルキル環、フェニル環または、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１つのヘテロ原子を含む５−６員の複素環を形成することができ、
前記シクロアルキル、フェニルまたは複素環が、ハロ、ＣＮ、ヒドロキシ、オキソ（フェニル上以外）、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｏ−Ｇ、−ＣＯＯＧおよび−Ｃ（Ｏ）−Ｇから選択される３つまでの基により置換されていることができ、各Ｇが、独立して、Ｃ１−４アルキルであり；
各アリールおよびヘテロアリール環についての任意の置換基が、Ｃ１−４アルキルおよび−（ＣＨ２）ｍ−Ｔから独立して選択され、各Ｔが、アミノ、ハロ、ＣＮ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、（Ｃ１−４）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４）アルキルアミノ、Ｃ１−４アシルアミノ、Ｃ３−６シクロアルキル、４−７員のヘテロシクリル、５−６員のヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）ｐ（Ｃ１−４）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐ（Ｃ１−４）ハロアルキル、Ａｒ、−Ｓ（Ｏ）ｐＡｒ、−ＯＡｒ、ＣＯＯＲ”、ＣＯＮＲ”２、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）Ｒ”および−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）ＯＲ”から選択され、各Ｒ”が、独立して、ＨまたはＣ１−４アルキルであり；
ｍが、それぞれの出現ごとに独立して、０、１または２であり；
同じ原子または隣接して直接結合された原子上のこれらの置換基の２つが環化して、３−６員のシクロアルキル環、フェニル環または、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１つのヘテロ原子を含む５−６員の複素環を形成することができ、
前記シクロアルキル、フェニルまたは複素環が、ハロ、ＣＮ、ヒドロキシ、オキソ（フェニル上以外）、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｏ−Ｇ、−ＣＯＯＧおよび−Ｃ（Ｏ）−Ｇから選択される３つまでの基により置換されていることができ、各Ｇが、独立して、Ｃ１−４アルキルであり；
各ｐが、独立して、０、１または２であり；
各ｑが、独立して、０、１または２であり；ならびに、
各Ａｒが、独立して、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキルおよびＣ１−４アルコキシから選択される３つまでの基で場合により置換されているフェニルである。これらの化合物は、ＥＲＫ１および／またはＥＲＫ２の阻害剤、好ましくは、二重阻害剤であるため、過剰または望ましくないレベルのＥＲＫ１／２活性と関連する症状を処置するのに有用である。式（Ｉ）および（ＩＡ）の一部の化合物は、ＲＳＫにおけるキナーゼ（９０ｋＤのリボソームＳ６キナーゼ）ファミリー、例えば、ＲＳＫ１およびＲＳＫ２およびＲＳＫ３も阻害する。前記キナーゼは、ＥＲＫ／ＭＡＰＫシグナル伝達カスケードの下流エフェクタである。これらの下流エフェクタの阻害は、過剰または望ましくないレベルのＭＡＰＫ経路活性に関連するガンの処置のための、これらの化合物の有用性に寄与し得る。前記化合物は、抗ガン活性を有するＲａｆおよび／またはＭＥＫ阻害剤に対する抵抗性を示す、ＭＡＰＫ経路依存性ガンを処置するのに特に有用である。
【０００６】
別の態様では、本発明は、少なくとも１つの薬学的に許容され得るキャリアまたは賦形剤と混合され、場合により、２つ以上の薬学的に許容され得るキャリアまたは賦形剤と混合された、式（Ｉ）または（ＩＡ）の化合物を含む薬学的組成物を提供する。
【０００７】
別の態様では、本発明は、ＥＲＫ１およびＥＲＫ２の一方または両方の過剰または望ましくないレベルにより特徴付けられる症状を処置するための方法を提供する。前記方法は、このような処置を必要とする対象に、有効量の式（Ｉ）および（ＩＡ）の化合物、または、本願明細書に記載されたそれらの亜属、または、このような化合物を含む薬学的組成物を投与する工程を含む。前記対象は、哺乳類であることができ、好ましくは、ヒトである。本願明細書に記載された化合物および方法により処置可能な症状としては、種々の形態のガン、例えば、固体腫瘍、メラノーマ、乳ガン、肺ガン、卵巣ガン、大腸ガン、甲状腺ガンおよび膵臓ガンならびに本願明細書に言及された他の症状があげられる。一部の実施形態では、前記対象は、Ｒａｆおよび／もしくはＭＥＫの阻害により作用する抗ガン化合物に対する抵抗性を示しているガン、または、Ｒａｆおよび／もしくはＭＥＫ阻害剤に対する抵抗性に関連する１つまたはそれ以上の変異を有するガンを有する。
【０００８】
本願明細書に記載された薬学的組成物および方法は、共治療剤と共に使用され、または、配合されることもできる。例えば、式ＩおよびＩＡの化合物は、Ｂ−ＲＡＦの阻害剤および本願明細書にさらに記載された他の治療剤と共に使用され、または、配合され得る。
【０００９】
別の態様では、本発明は、式Ｉの化合物、および、本発明の化合物を製造するのに有用なカギとなる中間体化合物を製造する方法を提供する。
【００１０】
一態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物および本願明細書に記載された式（Ｉ）の亜属ならびにこれらの化合物の薬学的に許容され得る塩ならびに、全ての立体異性体（例えば、ジアステレオマーおよびエナンチオマー）、互変異性体およびそれらの同位体的に濃縮されたバージョン（例えば、重水素置換）を提供する。本発明の化合物は、式ＩもしくはＩＡ（またはそれらの部分式）の化合物およびそれらの塩の多形も含む。上記使用された式ＩまたはＩＡの化合物への言及は、特に断らない限り、本願明細書に記載されたそれらの化合物の亜種および種を含む。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
他の方法で明確に提供され、または、文脈により明確に示されない限り、下記定義が適用する。
【００１２】
本願明細書で使用する時、「ハロゲン」（またはハロ）の用語は、非芳香族炭素原子上の場合、フッ素、臭素、塩素またはヨウ素、特にフッ素または塩素、芳香族炭素上の場合、フルオロ、クロロおよびブロモを意味する。ハロゲン置換されている基および部分、例えば、ハロゲンにより置換されているアルキル（ハロアルキル）は、モノ−、ポリ−またはパー−ハロゲン化され得る。
【００１３】
本願明細書で使用する時、「ヘテロ原子」の用語は、窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）または硫黄（Ｓ）の原子、特に窒素または酸素を意味する。
【００１４】
本願明細書で使用する時、「アルキル」の用語は、２０個までの炭素原子を有する、完全に飽和した分岐鎖または非分岐鎖の炭化水素部分を意味する。特に断らない限り、アルキルは、１から１０個の炭素原子、１から６個の炭素原子または１から４個の炭素原子を有する炭化水素部分を意味する。典型的には、アルキル基は、１−６個の炭素原子を有する。「低級アルキル」は、１−４個の炭素原子を有する基を意味する。アルキルの典型例としては、制限されず、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル等があげられる。
【００１５】
置換されているアルキルは、水素の代わりに１つまたはそれ以上の置換基、例えば、置換されていないアルキル基上の水素の数までの、１つ、２つまたは３つの置換基を含むアルキル基である。典型的な実施形態では、置換されているアルキルは、特に断らない限り、水素原子に代えて３つまでの置換基を有する。特に断らない場合、アルキル基に適した置換基は、ハロ、ＣＮ、オキソ（＝Ｏ）、ヒドロキシ、アミノ、−ＯＲ、−ＮＲ２、−ＳＲ、−ＳＯＲ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２ＮＲ２、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＮＲ２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＳＯ２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ２から選択され得る。この場合、各Ｒは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルならびに、オキソ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＯＥｔ、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅおよび−ＮＭｅ２から選択される３つまでの基で場合により置換されているＣ１−Ｃ４アルキルから独立して選択される。および、同じまたは隣接して共有結合された原子上の２つのＲ基は、場合により互いに環化して、環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される２つまでのヘテロ原子を含む３−６員の複素環を形成し得る。このような複素環は、２つの組み合わせたＲ基として、同じ置換基を有し得る。アルキル基に好ましい置換基としては、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、オキソ、ヒドロキシ、アミノおよびＣ１−４アルコキシの基があげられる。
【００１６】
本願明細書で使用する時、「アルキレン」の用語は、１から１０個の炭素原子および他の構造に連結するための２つの開いた原子価を有する二価のアルキル基を意味する。特に断らない限り、アルキレンは、１から６個の炭素原子を有する部分を意味する。アルキレンの典型例としては、制限されず、メチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、ｉｓｏ−プロピレン、ｎ−ブチレン、ｓｅｃ−ブチレン、ｉｓｏ−ブチレン、ｔｅｒｔ−ブチレン、ｎ−ペンチレン、イソペンチレン、ネオペンチレン、ｎ−ヘキシレン、３−メチルヘキシレン、２，２−ジメチルペンチレン、２，３−ジメチルペンチレン、ｎ−ヘプチレン、ｎ−オクチレン、ｎ−ノニレン、ｎ−デシレン等があげられる。置換されているアルキレンは、１つまたはそれ以上、例えば、１つ、２つまたは３つの置換基を含むアルキレン基である。特に断らない限り、適切で、好ましい置換基は、アルキル基について上記された適切で、好ましい置換基から選択される。
【００１７】
本願明細書で使用する時、「アシル」は、一般式Ｒ−Ｃ（＝Ｏ）−の基を意味する。この場合、Ｒは、上記アルキル基について記載された適切で、好ましい置換基、典型的には、特に記載されない限り、場合により置換されているフェニル、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルの基により置換され得る、（置換されていることが記載されない限り、炭素および水素のみからなる）ヒドロカルビル基である。「アシルアミノ」は、一般式Ｒ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−の対応する基を意味する。
【００１８】
本願明細書で使用する時、「ハロアルキル」の用語は、本願明細書に記載されたアルキルを意味し、前記アルキルは、本願明細書に記載された１つまたはそれ以上のハロ基により置換されている。前記ハロアルキルは、モノハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキルまたはポリハロアルキル、例えば、パーハロアルキルであり得る。モノハロアルキルは、前記アルキル基上に、１つのヨード、ブロモ、クロロまたはフルオロを有し得る。クロロおよびフルオロは、アルキルまたはシクロアルキルの基上に好ましい。ジハロアルキルおよびポリハロアルキルの基は、前記アルキル内に、２つ以上の同じハロ原子または異なるハロ基の組み合わせを有し得る。典型的には、前記ポリハロアルキルは、１２または１０または８または６または４または３または２個までのハロ基を含む。ハロアルキルの非限定的な例としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、クロロエチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチルおよびジクロロプロピルがあげられる。パーハロ−アルキルは、ハロ原子により置き換えられている全ての水素原子を有するアルキル、例えば、トリフルオロメチルを意味する。
【００１９】
本願明細書で使用する時、「アルコキシ」の用語は、アルキル−Ｏ−を意味する。この場合、アルキルは、上記規定の通りである。アルコキシの典型例としては、制限されず、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチロキシ、ヘキシロキシ、シクロプロピロキシ−およびシクロヘキシロキシ−等があげられる。典型的には、アルコキシ基は、特に断らない限り、１１−１０個または１−６個の炭素、および好ましくは、１−４個の炭素原子を有する。
【００２０】
置換されているアルコキシは、前記アルコキシのアルキル部分上に、１つまたはそれ以上、例えば、１つ、２つまたは３つの置換基を含むアルコキシ基である。特に断らない限り、適切な置換基は、アルキル基について上記された置換基から選択される。
【００２１】
同様に、他の基、例えば、「アルキルアミノカルボニル」、「アルコキシアルキル」、「アルコキシカルボニル」、「アルコキシ−カルボニルアルキル」、「アルキルスルホニル」、「アルキルスルホキシ」、「アルキルアミノ」、「ハロアルキル」の各アルキル部分は、「アルキル」の上記された定義において記載されたのと同じ意味を有するであろう。この方法で使用する時、特に断らない限り、前記アルキル基は、多くの場合、１−４個の炭素のアルキルであり、名付けられた要素以外の基によりさらに置換されていない。このようなアルキル基が置換されているか、または、場合により置換されている場合、適切な置換基は、アルキル基について上記の名付けられた、それらの適切で、好ましい置換基である。
【００２２】
本願明細書で使用する時、「ハロアルコキシ」の用語は、ハロアルキル−Ｏ−を意味する。この場合、ハロアルキルは、上記で規定される。ハロアルコキシの典型例としては、制限されず、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリクロロメトキシ、２−クロロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロポキシ等があげられる。
【００２３】
本願明細書で使用する時、「シクロアルキル」の用語は、３−１２個の炭素原子の、飽和または不飽和の非芳香族性の単環式、二環式、三環式またはスピロ環状の炭化水素基を意味する。前記シクロアルキル基は、不飽和でもよく、飽和、不飽和または芳香族の複素環またはヘテロ芳香族であり得る別の環に縮合されてもよい。ただし、所望の分子式に結合される前記シクロアルキル基の環原子は、非芳香族の炭素環においてである。特に提供されない限り、シクロアルキルは、３と７個との間の環炭素原子を有する環状の炭化水素基を意味する。好ましくは、シクロアルキル基は、特に断らない限り、３−７個の環原子を有する、飽和の単環である。
【００２４】
置換されているシクロアルキルは、非置換の基上における水素原子の数までの、１つまたは２つまたは３つ以上の置換基により置換されているシクロアルキル基である。典型的には、置換されているシクロアルキルは、１−４個または１−２個の置換基を有するであろう。特に断らない限り、適切な置換基は、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル、Ｃ２−Ｃ４−アルキニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−チオアルキル、Ｃ２−Ｃ４−アルケニルオキシ、Ｃ２−Ｃ４−アルキニルオキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、ジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルファモイルおよびＣ１−Ｃ４−アルキルアミノスルホニルからなる群から独立して選択される。この場合、前述の炭化水素基（例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシの残基）のそれぞれは、それぞれの出現ごとに独立して、本願明細書において「アルキル」基についての置換基の列記から選択される、１つまたはそれ以上の基によりさらに置換されていてもよい。好ましい置換基としては、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよび、アルキル基について上記された適切で、好ましい置換基があげられる。
【００２５】
例示となる単環式「シクロアルキル」基としては、制限されず、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシルおよびシクロヘキセニル等があげられる。例示となる多環式「シクロアルキル」基としては、ボルニル、インジル、ヘキサヒドロインジル、テトラヒドロナフチル、デカヒドロナフチル、ビシクロ［２．１．１］ヘキシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプテニル、６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプチル、２，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、アダマンチル等があげられる。
【００２６】
同様に、他の基、例えば、「シクロアルキルオキシ」、「シクロアルコキシアルキル」、「シクロアルコキシカルボニル」、「シクロアルコキシ−カルボニルアルキル」、「シクロアルキルスルホニル」、「ハロシクロアルキル」の各シクロアルキル部分は、「シクロアルキル」の上記定義に記載されたのと同じ意味を有するであろう。これらの用語において使用する時、前記シクロアルキルは、典型的には、単環式の３−７個の炭素環である。前記炭素環は、非置換または１−２個の基により置換されている。置換されている場合、前記置換基は、典型的には、Ｃ１−Ｃ４アルキル、および、シクロアルキル基について適切で、好ましいと上記説明されたものから選択される。
【００２７】
本願明細書で使用する時、「アリール」の用語は、環位置において、６−２０個の炭素原子を有する芳香族炭化水素基を意味する。典型的には、アリールは、６−２０個の炭素原子、多くの場合、６−１０個の炭素原子を有する単環式、二環式または三環式のアリール、例えば、フェニルまたはナフチル、好ましくはフェニルである。さらに、本願明細書で使用する時、「アリール」の用語は、１つの芳香環または互いに縮合した複数の芳香環であり得る芳香族基を意味する。非限定的な例としては、フェニル、ナフチルおよびテトラヒドロナフチルがあげられる。ただし、前記テトラヒドロナフチルは、前記テトラヒドロナフチル基の芳香環の炭素を介して、所望の式に結合される。
【００２８】
置換されているアリールは、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル、Ｃ２−Ｃ４−アルキニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−チオアルキル、Ｃ２−Ｃ４−アルケニルオキシ、Ｃ２−Ｃ４−アルキニルオキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニル、スルファモイル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルファモイルおよびＣ１−Ｃ４−アルキルアミノスルホニルからなる群から独立して選択される、１−５個（例えば、１個または２個または３個）の置換基により置換されているアリール基である。この場合、前述の炭化水素基（例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシの残基）のそれぞれは、それぞれの出現ごとに独立して、アルキル基について適切で、好ましい置換基として上記列記された基から選択される、１つまたはそれ以上の基によりさらに置換されていてもよい。
【００２９】
同様に、他の基、例えば、「アリールオキシ」、「アリールオキシアルキル」、「アリールオキシカルボニル」、「アリールオキシ−カルボニルアルキル」の各アリール部分は、「アリール」の上記定義に記載されたのと同じ意味を有するであろう。
【００３０】
本願明細書で使用する時、「ヘテロシクリル」または「複素環」の用語は、芳香族でない飽和または部分的に飽和で、単環式または多環式（多環式の場合、特に二環式、三環式またはスピロ環状）であり、３から１６個、より好ましくは５から１０個、および最も好ましくは、５から７個の環原子を有する単環を有する、環状基を意味する。この場合、１つまたはそれ以上、好ましくは１から４つ、特に１つまたは２つの環原子は、Ｏ、ＳおよびＮから独立して選択されるヘテロ原子である（したがって、残りの環原子は、炭素である。）。好ましくは、ヘテロシクリル基は、環原子として、１つまたは２つのヘテロ原子を有する。好ましくは、前記ヘテロ原子は、互いに直接結合されない。二環式または多環式の複素環の結合環（すなわち、所望の式に結合する環）は、典型的には、４から１２個、特に５から７個の環原子を有する。前記複素環基は、芳香環または他の環に縮合され得る。ただし、それは、芳香族でない複素環の原子で、所望の式に連結される。前記複素環基は、ヘテロ原子（典型的には、窒素）または複素環基の炭素原子を介して、所望の式に連結され得る。前記ヘテロシクリルは、縮合またはブリッジした環ならびにスピロ環を含み得る。多環式の複素環基の１つの環のみが、環員として、ヘテロ原子を含むことが必要である。特に断らない限り、好ましい複素環基は、単環式であり、５から７個の環原子を有する。その１つまたは２つが、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子である。複素環の例としては、オキセタン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジヒドロフラン、１，４−ジオキサン、モルホリン、１，４−ジチアン、ピペラジン、ホモピペラジン、ピペリジン、１，３−ジオキソラン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピロリン、ピロリジン、テトラヒドロピラン、ジヒドロピラン、オキサチオラン、ジチオラン、１，３−ジオキサン、１，３−ジチアン、オキサチアン、チオモルホリン等があげられる。
【００３１】
置換されているヘテロシクリルは、シクロアルキル基について上記された置換基から独立して選択される、１−５個（例えば、１つまたは２つまたは３つ）の置換基により置換されている複素環基である。特に、これらの基において環原子として存在する場合、Ｓが、１つまたは２つの「オキソ」基により置換され得る。
【００３２】
同様に、他の基、例えば、「ヘテロシクリルオキシ」、「ヘテロシクリルオキシアルキル」、「ヘテロシクリルオキシカルボニル」の各ヘテロシクリル部分は、「ヘテロシクリル」の上記定義において記載されたのと同じ意味を有するであろう。
【００３３】
本願明細書で使用する時、「ヘテロアリール」の用語は、環員として１から８個のヘテロ原子を有する、５−１４員の単環式−または二環式−または三環式−芳香環系を意味する。前記ヘテロ原子は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される。典型的には、前記ヘテロアリールは、５−１０員の環系（例えば、５−６員の単環式もしくは８−１０員の二環式の基）または、４つまでのヘテロ原子を含むが、それらの２つ以上が酸素もしくは硫黄でない、５−６員の単環である。典型的なヘテロアリール基としては、２−もしくは３−チエニル、２−もしくは３−フリル、１，２−もしくは３−ピロリル、１，２−、４−もしくは５−イミダゾリル、１−、３−、４−もしくは５−ピラゾリル、２−、４−もしくは５−チアゾリル、３−、４−もしくは５−イソチアゾリル、２−、４−もしくは５−オキサゾリル、３−、４−もしくは５−イソキサゾリル、３−もしくは５−１，２，４−トリアゾリル、４−もしくは５−１，２，３−トリアゾリル、１−もしくは２−テトラゾリル、２−、３−もしくは４−ピリジル、３−もしくは４−ピリダジニル、３−、４−もしくは５−ピラジニル、２−ピラジニル、２−、４−もしくは５−ピリミジニル、テトラゾリルおよびトリアジニルがあげられる。当業者は、安定したヘテロアリールおよび複素環の基を提供するために、炭素原子とヘテロ原子との適切な組み合わせを選択するための十分な知識を有する。これらの総称は、薬学的化合物に使用するのに適していることが公知のもの以外の組み合わせを包含することを意図しない。
【００３４】
「ヘテロアリール」の用語は、ヘテロ芳香族環が１つまたはそれ以上のアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリル環に縮合される基も含む。この場合、所望の式に対する連結ラジカルまたは点は、ヘテロ芳香族環上にある。非限定的な例としては、１−、２−、３−、５−、６−、７−もしくは８−インドリジニル、１−、３−、４−、５−、６−もしくは７−イソインドリル、２−、３−、４−、５−、６−もしくは７−インドリル、２−、３−、４−、５−、６−もしくは７−インダゾリル、２−、４−、５−、６−、７−もしくは８−プリニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−もしくは９−キノリジニル、２−、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−キノリイル、１−、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−イソキノリイル、１−、４−、５−、６−、７−もしくは８−フタラジニル、２−、３−、４−、５−もしくは６−ナフチリジニル、２−、３−、５−、６−、７−もしくは８−キナゾリニル、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−シノリニル、２−、４−、６−もしくは７−プテリジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−４ａＨ  カルバゾリル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−カルバザオリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−、８−もしくは９−カルボリニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−、９−もしくは１０−フェナントリジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−、８−もしくは９−アクリジニル、１−、２−、４−、５−、６−、７−、８−もしくは９−ペリミジニル、２−、３−、４−、５−、６−、８−、９−もしくは１０−フェナトロリニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−もしくは９−フェナジニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−、９−もしくは１０−フェノチアジニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−、９−もしくは１０−フェノキサジニル、２−、３−、４−、５−、６−もしくは１−、３−、４−、５−、６−、７−、８−、９−もしくは１０−ベンズイソキノリニル、２−、３−、４−もしくはチエノ［２，３−ｂ］フラニル、２−、３−、５−、６−、７−、８−、９−、１０−もしくは１１−７Ｈ−ピラジノ［２，３−ｃ］カルバゾリル、２−、３−、５−、６−もしくは７−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］−ピラニル、２−、３−、４−、５−、７−もしくは８−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］−ｏ−オキサジニル、１−、３−もしくは５−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］−オキサゾリル、２−、４−もしくは５４Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チアゾリル、３−、５−、もしくは８−ピラジノ［２，３−ｄ］ピリダジニル、２−、３−、５−もしくは６−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、１−、３−、６−、７−、８−もしくは９−フロ［３，４−ｃ］シンノリニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、８−、９−、１０もしくは１１−４Ｈ−ピリド［２，３−ｃ］カルバゾリル、２−、３−、６−もしくは７−イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジニル、７−ベンゾ［ｂ］チエニル、２−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾキサゾリル、２−、４−、５−、６−もしくは７−ベンズイミダゾリル、２���、４−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾチアゾリル、１−、２−、４−、５−、６−、７−、８−もしくは９−ベンゾキサピニル、２−、４−、５−、６−、７−もしくは８−ベンゾキサジニル、１−、２−、３−、５−、６−、７−、８−、９−、１０−もしくは１１−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［２］ベンズアザピニルがあげられる。典型的な縮合ヘテロアリール基としては、制限されず、２−、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−キノリニル、１−、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−イソキノリニル、２−、３−、４−、５−、６−もしくは７−インドリル、２−、３−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾ［ｂ］チエニル、２−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾキサゾリル、２−、４−、５−、６−もしくは７−ベンズイミダゾリルおよび２−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾチアゾリルがあげられる。
【００３５】
置換されているヘテロアリールは、１つまたはそれ以上の置換基、典型的には、アリール基に適していると上記された置換基から選択される、１−３個または１−２個の置換基を含むヘテロアリール基である。適切で、好ましい置換基は、アリール基について適切または好ましいと記載されたものを含む。
【００３６】
同様に、他の基、例えば、「ヘテロアリールオキシ」、「ヘテロアリールオキシアルキル」、「ヘテロアリールオキシカルボニル」の各ヘテロアリール部分は、「ヘテロアリール」の上記定義において記載されたのと同じ意味を有するであろう。
【００３７】
本発明の種々の列挙された実施形態が、本願明細書において記載される。各実施形態において特定された特徴は、本発明の更なる実施形態を提供するために、他の特定された特徴と組み合わせられ得ることが認識されるであろう。本願明細書に記載された式Ｉの特定の化合物はそれぞれ、本発明の好ましい実施形態である。
【００３８】
本願明細書で使用する時、「光学異性体」または「立体異性体」の用語は、本発明の所定の化合物について存在し得る、種々の立体異性型のいずれかを意味し、幾何異性体を含む。置換基は、炭素原子のキラル中心で連結され得ることが理解される。「キラル」の用語は、その鏡像パートナーにおいて、重ね合わせることができない特性を有する分子を意味する。一方、「アキラル」の用語は、その鏡像パートナーにおいて重ね合わせることができる分子を意味する。したがって、本発明は、前記化合物のエナンチオマー、ジアステレオマーまたはラセミ体を含む。「エナンチオマー」は、互いの鏡像を重ね合わせることができない一対の立体異性体である。一対のエナンチオマーの１：１の混合物は、「ラセミ」混合物である。前記用語は、ラセミ混合物を指定するのに適切に使用される。「ジアステレオ異性体」は、少なくとも２つの非対称原子を有するが、互いに鏡像でない立体異性体である。絶対立体化学は、Ｃａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇ「Ｒ−Ｓ」ｓｙｓｔｅｍに基づいて特定される。化合物が純粋なエナンチオマーである場合、各キラル炭素における立体化学は、ＲまたはＳのいずれかにより特定され得る。絶対配置が未知の分離された化合物は、それらが、ナトリウムＤ線の波長において、平面偏光を回転させる方向（右旋回または左旋回）に応じて、（＋）または（−）と指定され得る。本願明細書に記載された特定の化合物は、１つまたはそれ以上の非対称中心または軸を含むため、エナンチオマー、ジアステレオマーおよび、絶対立体化学に関して（Ｒ）−または（Ｓ）−として規定され得る、他の立体異性体を生じ得る。
【００３９】
開始材料および合成手法の選択に応じて、前記化合物は、可能性のある異性体の１つの形態において、または、非対称炭素原子の数に応じて、それらの混合物、例えば、純粋な光学異性体または異性体混合物、例えば、ラセミ体およびジアステレオ異性体混合物として存在し得る。本発明は、全てのこのような可能性のある異性体、例えば、ラセミ混合物、ジアステレオ異性体混合物および光学的に純粋な形態を含むことを意味する。光学的に活性な（Ｒ）−および（Ｓ）−異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を使用して調製され得るか、または、従来の技術を使用して分離され得る。
【００４０】
前記化合物が二重結合を含む場合、前記二重結合における置換基は、断らない限り、ＥまたはＺ配置であり得る。前記化合物が二置換されているシクロアルキルまたは複素環の基を含む場合、前記環上の２つの基は、ｃｉｓ−またはｔｒａｎｓ−配置を有してもよい。特に断らない限り、全てのこのような関連の配置が含まれる。全てのアトロプ異性体および互変異性体も、含まれることが意図される。
【００４１】
多くの場合において、本発明の化合物は、アミノおよび／もしくはカルボキシル基またはそれらに類似する基の存在により、酸および／または塩基の塩を形成可能である。本願明細書で使用する時、「１つまたはそれ以上の塩」の用語は、本発明の化合物の酸付加塩または塩基付加塩を意味する。「塩」は、特に「薬学的に許容され得る塩」を含む。「薬学的に許容され得る塩」の用語は、この発明の化合物の生物学的有効性および特性を保持し、かつ、典型的には、生物学的にまたは他の方法で望ましくなくない塩を意味する。
【００４２】
薬学的に許容され得る酸付加塩は、無機酸および有機酸により形成されることができ、例えば、酢酸塩、アジピン酸塩、アルミニウム、アスコルビン酸塩、アスパルギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、臭化物／臭化水素塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、カンフルスルホン酸塩、カプロン酸塩、塩化物／塩化水素塩、クロロプロカイン、クロルテオフィロネート（chlortheophyllonate）、クエン酸塩、エデト酸塩、エデト酸カルシウム、エタンジスルホン酸塩、エチルスルホン酸塩、エチレンジアミン、フマル酸塩、ガラクタル酸塩（ムコ酸塩）、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、グルタル酸塩、グリコール酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、ヒドロキシナフトエート（hydroxynapthoate）（キシナホ酸塩）、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リチウム、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、リン酸／リン酸水素／リン酸二水素塩、ポリガラクツロン酸塩、プロカイン、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、セバシン酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、重酒石酸塩、トシル酸塩、トリフェニル酢酸塩およびトリフルオロ酢酸塩である。更なる適切な塩の列記は、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985)；および、Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)に見出され得る。
【００４３】
塩が導かれ得る無機酸としては、例えば、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等があげられる。
【００４４】
塩が導かれ得る有機酸としては、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルホサリチル酸等があげられる。
【００４５】
薬学的に許容され得る塩基付加塩は、無機または有機の塩基により形成されることができ、無機または有機のカウンターイオンを有することができる。
【００４６】
このような塩基塩についての無機カウンターイオンとしては、例えば、アンモニウム塩および周期表のＩからＸＩＩ行からの金属があげられる。特定の実施形態では、前記カウンターイオンは、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、１から４つのＣ１−Ｃ８アルキル基を有するアルキルアンモニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、鉄、銀、亜鉛および銅から選択される。特に適切な塩としては、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウムおよびマグネシウムの塩があげられる。
【００４７】
塩が導かれ得る有機塩基としては、例えば、一級、二級および三級アミン、置換されているアミン、例えば、天然由来の置換されているアミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂等があげられる。適切な有機アミンとしては、イソプロピルアミン、ベンザチン、コリネート（cholinate）、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、リジン、メグルミン、ピペラジンおよびトロメタミンがあげられる。
【００４８】
本発明の薬学的に許容され得る塩は、従来の化学法により、塩基性または酸性部分から合成され得る。一般的には、このような塩は、これらの化合物の遊離酸形態を、化学量論量の適切な塩基（例えば、Ｎａ、Ｃａ、ＭｇまたはＫの水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩等）と反応させることにより、または、これらの化合物の遊離塩基形態を、化学量論量の適切な酸と反応させることにより、調製され得る。このような反応は、典型的には、水または有機溶媒または前記２つの混合物において行われる。一般的には、実行可能であれば、非水性媒体、例えば、エーテル、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、トルエン、クロロホルム、ジクロロメタン、メタノール、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルの使用が望ましい。
【００４９】
本願明細書において提供された任意の式は、標識されていない形態（すなわち、全ての原子が天然の同位体存在量で存在し、同位体的に濃縮されていない化合物）を表し得るか、または、それは、前記化合物の同位体的に濃縮され、もしくは、標識された形態も含み得る。同位体的に濃縮された、または、標識された化合物は、前記化合物の少なくとも１つの原子が、原子量または自然に生じる原子量分布と異なる原子量または質量数を有する原子により置き換えられていること以外は、本願明細書において提供された式により示された化学構造を有する。本発明の、濃縮されまたは標識された化合物に包含され得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素およびヨウ素の同位体、例えば、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、１２５Ｉそれぞれがあげられる。本発明は、本願明細書で規定された種々の同位体的に標識された化合物、例えば、放射性同位体、例えば、３Ｈおよび１４Ｃのもの、または、非放射性同位体、例えば、２Ｈおよび１３Ｃのものを含み、これらの同位体について、天然の存在度を有意に上回るレベルで存在し得る。これらの同位体的に標識された化合物は、（１４Ｃによる）代謝研究、（例えば、２Ｈまたは３Ｈによる）反応速度論研究、検出もしくは画像化技術、例えば、陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）もしくは単一光子放射形コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）、例えば、薬剤もしくは物質の組織分布アッセイ、または、患者の放射線処置に有用である。具体的には、１８Ｆまたは標識された化合物が、ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ研究に特に望ましくあり得る。同位体的に標識された式（Ｉ）の化合物は、一般的には、当業者に公知の従来の技術により、または、先に使用された非標識試薬に代えて、適切な同位体的に標識された試薬を使用して、添付の実施例および調製に記載されたものに類似する方法により調製され得る。
【００５０】
さらに、より重い同位体、特に重水素（すなわち、２ＨまたはＤ）による置換は、より高い代謝安定性、例えば、向上したｉｎ  ｖｉｖｏ半減期または低下した用量要求または治療指数の改善をもたらす、特定の治療的有益を得ることができる。この文脈における重水素は、前記式（Ｉ）の化合物の置換と見なされることが理解される。このようなより重い同位体、特に重水素の濃度は、同位体濃縮因子により規定され得る。本願明細書で使用する時、「同位体濃縮因子」の用語は、特定の同位体の同位体存在度と天然存在度との間の比を意味する。この発明の化合物における置換基は、重水素を示す場合、このような化合物は、少なくとも３５００（指定された各重水素原子における５２．５％の重水素包含）、少なくとも４０００（６０％の重水素包含）、少なくとも４５００（６７．５％の重水素包含）、少なくとも５０００（７５％の重水素包含）、少なくとも５５００（８２．５％の重水素包含）、少なくとも６０００（９０％の重水素包含）、少なくとも６３３３．３（９５％の重水素包含）、少なくとも６４６６．７（９７％の重水素包含）、少なくとも６６００（９９％の重水素包含）または、少なくとも６６３３．３（９９．５％の重水素包含）の指定された各重水素原子についての同位体濃縮因子を有する。
【００５１】
本発明に基づく薬学的に許容され得る溶媒和物は、結晶化溶媒が同位体的に置換され得るもの、例えば、Ｄ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯ、ならびに、非濃縮溶媒との溶媒和物を含む。
【００５２】
本発明の化合物、すなわち、水素結合についてのドナーおよび／またはアクセプタとして作用可能な基を含む式（Ｉ）の化合物は、適切な共晶形成体により共晶を形成可能であり得る。これらの共晶は、式（Ｉ）の化合物から、公知の共晶形成手法により調製され得る。このような手法は、粉砕、加熱、共昇華、共溶解を含むか、または、結晶化条件下において、溶液における式（Ｉ）の化合物と前記共晶形成体との接触させること、および、それにより形成された共晶を単離することを含む。適切な共晶形成体としては、国際公開第２００４／０７８１６３号に記載されたものがあげられる。したがって、本発明は、さらに、式（Ｉ）の化合物を含む共晶を提供する。
【００５３】
本願明細書で使用する時、「薬学的に許容され得る賦形剤」の用語は、当業者に公知であろうように（例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289-1329を参照のこと。）、活性成分と共に薬学的組成物に使用される、任意および全ての溶媒、分散媒体、コーティング、界面活性剤、酸化防止剤、保存剤（例えば、抗菌剤、抗真菌剤）、等張剤、吸収遅延剤、塩、保存剤、薬剤安定化剤、バインダー、賦形剤、崩壊剤、潤滑剤、甘味料、着香料、染料等を含む。任意の従来のキャリアが、活性成分と不適合である場合を除いて、治療的または薬学的組成物におけるその使用が考慮される。
【００５４】
本発明の化合物の「治療的に有効量」の用語は、対象の生物学的または医学的応答、例えば、酵素またはタンパク質活性の低下または阻害を引き出すか、または、兆候の改善する、症状を緩和する、疾患の進行を低下させるもしくは遅延させる、または、疾患を予防する等をするであろう、本発明の化合物の量を意味する。非限定的な一実施形態では、「治療的に有効量」の用語は、対象に投与された場合、（１）（ｉ）キナーゼ、例えば、ＥＲＫ１／２により媒介されるか、または、（ｉｉ）キナーゼ、例えば、ＥＲＫ１／２の活性に関連する症状または障害または疾患を、少なくとも部分的に緩和、阻害、予防および／または改善するか、または、（２）キナーゼ、例えば、ＥＲＫ１／２の活性を低下または阻害するか、または、（３）キナーゼ、例えば、ＥＲＫ１／２の発現を減少または阻害するのに効果的な、本発明の化合物の量を意味する。
【００５５】
「治療的に有効量」の用語は、細胞もしくは組織または非細胞性生物材料または培地に投与された場合、キナーゼ、例えば、ＥＲＫ１／２の活性を少なくとも部分的に低下または阻害するか、または、キナーゼ、例えば、ＥＲＫ１／２の発現を少なくとも部分的に減少または阻害するのに効果的な、本発明の化合物の量を意味する。
【００５６】
本願明細書で使用する時、「対象」の用語は、動物を意味する。典型的には、前記動物は、哺乳類である。対象は、例えば、霊長類（例えば、ヒト、オスもしくはメス）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、魚類、鳥類等も意味する。特定の実施形態では、前記対象は、霊長類である。特定の実施形態では、前記対象は、ヒトである。好ましい実施形態では、前記対象は、本願明細書に記載された症状についての処置を必要があると診断された者である。
【００５７】
本願明細書で使用する時、「阻害する（inhibit）」、「阻害（inhibition）」または「阻害すること（inhibiting）」の用語は、所定の症状、兆候または障害もしくは疾患の減少もしくは抑制、または、生物学的活性またはプロセスのベースライン活性の有意な低下を意味する。
【００５８】
本願明細書で使用する時、任意の疾患または障害の「処置する（treat）」、「処置すること（treating）」または「処置（treatment）」の用語は、一実施形態において、前記疾患または障害を緩和する（すなわち、前記疾患または少なくとも１つのその臨床的兆候の進行を遅らせるか、もしくは、停止させる、もしくは、低下させる）ことを意味する。別の実施形態では、「処置する」、「処置すること」または「処置」は、少なくとも１つの身体的パラメータ、例えば、患者により認識できない場合があるものを改善または緩和することを意味する。更なる別の実施形態では、「処置する」、「処置すること」または「処置」は、身体的に（例えば、認識できる兆候の安定化）、生理学的に（例えば、身体的パラメータの安定化）のいずれかまたは両方において、前記疾患または障害を調節することを意味する。さらに別の実施形態では、「処置する」、「処置すること」または「処置」は、前記疾患または障害の進展または進行の予防または遅延をすることを意味する。
【００５９】
本願明細書で使用する時、対象は、このような対象が、このような処置による生物学的、医療的または生活の質における利益を受けるであろう場合に、処置を「必要とする」。
【００６０】
本願明細書で使用する時、本発明の文脈（特に特許請求の範囲の文脈）において使用される、「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」の用語および類似する用語は、本願明細書において特に断らないか、または、文脈により明確に否定しない限り、単数形および複数形の両方をカバーすると理解されるべきである。
【００６１】
本願明細書において記載された全ての方法は、本願明細書において特に断らないか、または、文脈により特に明確に否定しない限り、任意の適切な順序で行われ得る。本願明細書において提供される、任意および全ての例示または例示となる言語（例えば、「例えば（ｓｕｃｈ  ａｓ）」は、単に本発明をより良好に説明することを意図しており、他の方法で請求された本発明の範囲における限定を提供しない。
【００６２】
本発明の化合物における任意の非対称原子（例えば、炭素等）は、ラセミ体において存在するか、または、鏡像異性的に濃縮された状態、例えば、（Ｒ）−、（Ｓ）−もしくは（Ｒ，Ｓ）−配置で存在し得る。特定の実施形態では、各非対称原子は、（Ｒ）−または（Ｓ）−配置のいずれかの、少なくとも５０％の鏡像異性体過剰率、少なくとも６０％の鏡像異性体過剰率、少なくとも７０％の鏡像異性体過剰率、少なくとも８０％の鏡像異性体過剰率、少なくとも９０％の鏡像異性体過剰率、少なくとも９５％の鏡像異性体過剰率、または、少なくとも９９％の鏡像異性体過剰率を有する。すなわち、光学的に活性な化合物について、他のエナンチオマーの実質的な排除をした１つのエナンチオマーを使用するのが、多くの場合好ましい。不飽和二重結合を有する原子における置換基は、可能であれば、ｃｉｓ−（Ｚ）−またはｔｒａｎｓ−（Ｅ）−型で存在してもよい。
【００６３】
したがって、本願明細書で使用する時、本発明の化合物は、可能性のある異性体、回転異性体、アトロプ異性体または互変異性体の１つの形態またはそれらの混合物として、例えば、実質的に純粋な幾何（ｃｉｓもしくはｔｒａｎｓ）異性体、ジアステレオマー、光学異性体（鏡像体）、ラセミ体またはそれらの混合物としてあり得る。本願明細書で使用する時、「実質的に純粋」または「実質的に他の異性体を含まない」は、好ましい異性体の量に対して、５重量％未満、および好ましくは、２重量％未満の他の異性体を含む生成物を意味する。
【００６４】
異性体の混合物は、純粋もしくは実質的に純粋な幾何異性体または光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体における成分の物理化学的差に基づいて、例えば、クロマトグラフィーおよび／または画分結晶化により分離され得る。
【００６５】
最終生成物または中間体の得られたラセミ体は、公知の方法により、例えば、そのジアステレオマー塩を分離し、光学的に活性な酸もしくは塩基と共に取得し、光学的に活性な酸性もしくは塩基性化合物を遊離させることにより光学的鏡像体に分離される。特に、例えば、塩基性部分は、本発明の化合物を、例えば、光学的に活性な酸、例えば、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジ−Ｏ，Ｏ’−ｐ−トルオイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸またはカンフル−１０−スルホン酸と共に形成された塩の画分結晶化により、その光学的鏡像体に分離するのに使用され得る。ラセミ生成物は、キラル固定相を使用するキラルクロマトグラフィー、例えば、高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によっても分離され得る。
【００６６】
さらに、本発明の化合物、例えば、その塩は、その水和物の形態でも取得され得るか、または、その結晶化に使用された他の溶媒を含み得る。本発明の化合物は、本質的に、または、意図的に、薬学的に許容され得る溶媒（例えば、水）との溶媒和物を形成し得る。このため、本発明は、溶媒和された形態および溶媒和されていない形態の両方を包含することが意図される。「溶媒和物」の用語は、１つまたはそれ以上の溶媒分子との本発明の化合物（例えば、その薬学的に許容され得る塩）の分子複合体を意味する。このような溶媒分子は、薬学の分野において一般的に使用されるものであり、レシピエントに対して無害であることが公知であり、例えば、水、エタノール等である。「水和物」の用語は、前記溶媒分子が水である複合体を意味する。
【００６７】
本発明の化合物、例えば、その塩、水和物および溶媒和物は、本質的に、または、意図的に、多形体を形成し得る。
【００６８】
下記の列挙された実施形態は、本発明の選択された態様を表す。
【００６９】
実施形態１．  式（Ｉ）：
【化２】
2015529248.tif 000004
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
式中、Ｒ１が、Ｈ、ＣＯＯＲ’または、場合により置換されているＣ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニルもしくはＣ２−４アルキニルであり、各Ｒ’が、独立して、ＨまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ２が、Ｈまたは、場合により置換されているＣ１−４アルキルであり；
または、Ｒ１およびＲ２が、一緒になって場合により、３−６員のシクロアルキル環または、環員としてＮ、ＯもしくはＳを含む３−６員の複素環を形成することができ、それらのそれぞれが、場合により置換されており；
各Ｒ３およびＲ４が、独立して、Ｈまたは、３つまでの基で場合により置換されているＣ１−４アルキルであるか、または、Ｒ３およびＲ４が一緒になって、３つまでの基で場合により置換されているＣ３−５シクロアルキルを形成することができ、
Ｘが、結合またはＮＲ５であり；
Ｒ５が、Ｈまたは、Ｃ１−４アルキル、５−６員の複素環および５−６員のヘテロアリールから選択される場合により置換されている基であり；
Ｗが、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、４−７員の複素環、アリールおよび５−１０員のヘテロアリールから選択される場合により置換されている基であり；
Ｙが、ＮＲ６であり、Ｒ６が、Ｈまたは、場合により置換されているＣ１−４アルキルであり；
Ｌが、結合または、場合により置換されているＣ３−７シクロアルキルもしくはＣ４−７複素環であり；
Ｌ２が、結合、−（ＣＲ３Ｒ４）１−２−、−ＳＯ２−および−ＳＯ２−ＣＲ３Ｒ４−から選択される二価リンカーであり；
Ｚが、場合により置換されているＣ１−６アルキルまたは場合により置換されている５−１０員のアリール、アリール−（Ｃ１−４）アルキル、ヘテロアリール、シクロアルキルもしくは複素環であり；
それぞれ場合により置換されているアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルについての任意の置換基が、ハロ、オキソ、ＣＮ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、（Ｃ１−４）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４）アルキルアミノ、Ｃ１−４アシルアミノ、Ｃ３−６シクロアルキル、４−７員のヘテロシクリル、５−６員のヘテロアリール、Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｑ（Ｃ１−４）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｑ（Ｃ１−４）ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｑ（Ｃ３−６）シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｑＡｒおよび−ＯＡｒから選択され、
同じ原子または隣接して直接結合された原子上のこれらの置換基の２つが環化して、３−６員のシクロアルキル環、フェニル環または、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１つのヘテロ原子を含む５−６員の複素環を形成することができ、前記シクロアルキル、フェニルまたは複素環が、ハロ、ＣＮ、ヒドロキシ、オキソ（フェニル上以外）、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｏ−Ｇ、−ＣＯＯＧおよび−Ｃ（Ｏ）−Ｇから選択される３つまでの基により置換されていることができ、各Ｇが、独立して、Ｃ１−４アルキルであり；
各アリールおよびヘテロアリール環についての任意の置換基が、Ｃ１−４アルキルおよび−（ＣＨ２）ｍ−Ｔから独立して選択され、各Ｔが、アミノ、ハロ、ＣＮ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、（Ｃ１−４）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４）アルキルアミノ、Ｃ１−４アシルアミノ、Ｃ３−６シクロアルキル、４−７員のヘテロシクリル、５−６員のヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）ｐ（Ｃ１−４）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐ（Ｃ１−４）ハロアルキル、Ａｒ、−Ｓ（Ｏ）ｐＡｒ、−ＯＡｒ、−ＣＯＯＲ”、ＣＯＮＲ”２、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）Ｒ”および−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）ＯＲ”から選択され、各Ｒ”が、独立して、ＨまたはＣ１−４アルキルであり、
ｍが、それぞれの出現ごとに独立して、０、１または２であり；
同じ原子または隣接して直接結合された原子上のこれらの置換基の２つが環化して、３−６員のシクロアルキル環、フェニル環または、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１つのヘテロ原子を含む５−６員の複素環を形成することができ、前記シクロアルキル、フェニルまたは複素環が、ハロ、ＣＮ、ヒドロキシ、オキソ（フェニル上以外）、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｏ−Ｇ、−ＣＯＯＧおよび−Ｃ（Ｏ）−Ｇから選択される３つまでの基により置換されていることができ、各Ｇが、独立して、Ｃ１−４アルキルであり；
各ｐが、独立して、０、１または２であり；
各ｑが、独立して、０、１または２であり；ならびに、
各Ａｒが、独立して、ハロ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキルおよびＣ１−４アルコキシから選択される３つまでの基で場合により置換されているフェニルである。
【００７０】
実施形態１は、Ｒ１およびＲ２の両方ともがＨでない、式（Ｉ）の化合物も含む。
本発明の特定の実施において、実施形態１の化合物は、式（ＩＡ）：
【化３】
2015529248.tif 000005
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を包含する。
式中、Ｒ１が、Ｈ、ＣＯＯＲ’または場合により置換されているＣ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニルもしくはＣ３−６シクロアルキルであり、各Ｒ’が、独立して、ＨまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ２が、Ｈまたは、場合により置換されているＣ１−４アルキルであり、ただし、Ｒ１およびＲ２の両方ともが、Ｈではなく；
または、Ｒ１およびＲ２が、一緒になって場合により、３−６員のシクロアルキル環または、環員としてＮ、ＯもしくはＳを含む３−６員の複素環を形成することができ、それらのそれぞれが、場合により置換されており；
Ｙが、ＮＲ６であり、Ｒ６が、Ｈまたは、場合により置換されているＣ１−４アルキルであるか；または、Ｒ６およびＬが、それらが連結されているＮと一緒になって、環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される更なるヘテロ原子を場合により含み、−Ｌ２−ＺならびにＣ１−４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノおよびジ−（Ｃ１−４アルキル）アミノから選択される２つまでの基により置換されている５−７員の複素環基を形成し；
Ｌが、結合または、場合により置換されているＣ３−７シクロアルキル、Ｃ５−６ヘテロアリールもしくはＣ４−７複素環であり；
Ｌ２が、結合、−（ＣＲ３Ｒ４）１−２−、−ＳＯ２−および−ＳＯ２−ＣＲ３Ｒ４−から選択される二価リンカーであり；
各Ｒ３およびＲ４が、独立して、Ｈまたは、３つまでの基で場合により置換されているＣ１−４アルキルであるか、または、Ｒ３およびＲ４が一緒になって、３つまでの基で場合により置換されているＣ３−５シクロアルキルを形成することができ、Ｒ３、Ｒ４または一緒になってＣ３−５シクロアルキルを形成するＲ３およびＲ４を置換する前記３つまでの基が、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、ヒドロキシ、メトキシ、オキソ、アミノ、メチルアミノおよびジメチルアミノから選択され；
Ｚが、場合により置換されているＣ１−６アルキルまたは場合により置換されている５−１０員のアリール、アリール−（Ｃ１−４）アルキル、ヘテロアリール、シクロアルキルもしくは複素環であるか、または、Ｙが、ＮＲ６である場合、Ｚが、場合によりＲ６と一緒になって、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、ヒドロキシ、メトキシ、オキソ、アミノ、メチルアミノおよびジメチルアミノから選択される２つまでの基により置換されることができる５−６員の複素環を形成し；
Ｘが、結合またはＮＲ５であり；
Ｒ５が、Ｈまたは、Ｃ１−４アルキル、５−６員の複素環および５−６員のヘテロアリールから選択される場合により置換されている基であり；
Ｗが、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、４−７員の複素環、アリールおよび５−１０員のヘテロアリールから選択される場合により置換されている基であり；
それぞれ場合により置換されているアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルについての任意の置換基が、ハロ、オキソ、ＣＮ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、（Ｃ１−４）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４）アルキルアミノ、Ｃ１−４アシルアミノ、ＣＯＯＲ＃またはＣＯＮＲ＃２から選択され、各Ｒ＃が、独立して、ＨまたはＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、４−７員のヘテロシクリル、５−６員のヘテロアリール、Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｑ（Ｃ１−４）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｑ（Ｃ１−４）ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｑ（Ｃ３−６）シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｑＡｒおよび−ＯＡｒであり；
同じ原子または隣接して直接結合された原子上のこれらの置換基の２つが環化して、３−６員のシクロアルキル環、フェニル環または、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１つのヘテロ原子を含む５−６員の複素環を形成することができ、前記シクロアルキル、フェニルまたは複素環が、ハロ、ＣＮ、ヒドロキシ、オキソ（フェニル上以外）、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｏ−Ｇ、−ＣＯＯＧおよび−Ｃ（Ｏ）−Ｇから選択される３つまでの基により置換されていることができ、各Ｇが、独立して、Ｃ１−４アルキルであり；
それぞれ場合により置換されているアリールおよびヘテロアリール環についての任意の置換基が、Ｃ１−４アルキルおよび−（ＣＨ２）ｍ−Ｔから独立して選択され、各Ｔが、アミノ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、（Ｃ１−４）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４）アルキルアミノ、Ｃ１−４アシルアミノ、Ｃ３−６シクロアルキル、４−７員のヘテロシクリル、５−６員のヘテロアリール、Ｃ１−４アルキルおよびオキソから選択される１−２個の基により置換されている４−７員のヘテロシクリル、Ｃ１−４アルキルおよびハロから選択される１−２個の基により置換されている５−６員のヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）ｐ（Ｃ１−４）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐ（Ｃ１−４）ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐ（Ｃ３−７）シクロアルキル、Ａｒ、−Ｓ（Ｏ）ｐＡｒ、−ＯＡｒ、ＣＯＯＲ”、ＣＯＮＲ”２、−−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）Ｒ”および−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）ＯＲ”から選択され、各Ｒ”が、独立して、ＨまたはＣ１−４アルキルであり；
ｍが、それぞれの出現ごとに独立して、０、１または２であり；
同じ原子または隣接して直接結合された原子上のこれらの置換基の２つが環化して、３−６員のシクロアルキル環、フェニル環または、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１つのヘテロ原子を含む５−６員の複素環を形成することができ、前記シクロアルキル、フェニルまたは複素環が、ハロ、ＣＮ、ヒドロキシ、オキソ（フェニル上以外）、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｏ−Ｇ、−ＣＯＯＧおよび−Ｃ（Ｏ）−Ｇから選択される３つまでの基により置換されていることができ、各Ｇが、独立して、Ｃ１−４アルキルであり；
各ｐが、独立して、０、１または２であり；
各ｑが、独立して、０、１または２であり；ならびに、
各Ａｒが、独立して、ハロ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキルおよびＣ１−４アルコキシから選択される３つまでの基で場合により置換されているフェニルである。
【００７１】
以下に続けて番号付けされた実施形態は、適切に、式（Ｉ）および（ＩＡ）のそれぞれを意味する。
２．  Ｒ１およびＲ２が、それぞれメチルである、実施形態１の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。別の実施形態では、Ｒ１は、Ｍｅであり、Ｒ２は、Ｅｔであるか、または、Ｒ１およびＲ２が一緒になって、シクロプロピルまたはシクロブチル環を形成する。
３．  ＸがＮＨである実施形態１もしくは実施形態２の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。これらの実施形態では、Ｗは、場合により、フェニル、シクロヘキシルまたはテトラヒドロピラニル（例えば、４−テトラヒドロピラニル）であり、Ｃ１−４アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシおよびＣ１−４ハロアルキルから選択される１−２個の基により置換され得る。
４．  ＹがＮＨである実施形態１−３のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
５．  Ｌ２が、（ＣＲ３Ｒ４）１−２−または−ＳＯ２−である、実施形態１から４のいずれか１つの化合物またはその薬学的に許容され得る塩。好ましい実施形態では、Ｌ２は、特に、Ｌがシクロアルキルまたは複素環である場合、ＣＨＲ３、ＣＨ２またはＳＯ２である。Ｌが結合である場合、Ｌ２は、多くの場合、ＣＲ３Ｒ４である。
６．  Ｌ２が、ＣＲ３Ｒ４であり、Ｒ４が、Ｈである、実施形態１から５のいずれか１つの化合物またはその薬学的に許容され得る塩。このような実施形態では、Ｒ３は、多くの場合、メチル、ヒドロキシメチル、アミノメチルまたはジメチルアミノメチルである。
７．Ｌが、場合により置換されているＣ３−７シクロアルキルまたはＣ４−７複素環である、実施形態１−５のいずれか１つの化合物。これらの実施形態では、Ｌ２は、多くの場合、ＳＯ２またはＣＨ２である。これらの実施形態においても、ＹおよびＬ２は、多くの場合、Ｌにより表される環の同じ炭素原子に連結される。
８．  Ｌが、シクロプロパン環またはピペリジン環である、実施形態１−７のいずれか１つの化合物。Ｌがピペリジン環である場合、それは、多くの場合、前記ピペリジン環の３位においてＹに結合され、Ｌは、多くの場合、前記ピペリジン環のＮにおいて連結される。
９．  Ｚが、場合により置換されている、フェニル、シクロヘキシルおよびピリジニル環である、実施形態１−８のいずれかの化合物。
１０．  Ｚが、場合により置換されているピペリジンまたはテトラヒドロピラン環である、実施形態１−８のいずれかの化合物。
１１．  Ｗが、ハロ、Ｒ、ＣＮ、−（ＣＨ２）０−２ＮＲ’２、−ＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｐｈ（および、Ｗが芳香族でない場合、オキソ（＝Ｏ）も含む）からなる群から選択される３つまでの基で場合により置換されており；
各Ｒが、独立して、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルまたはＣ１−４ハロアルキルであり；各Ｒ’が、独立して、ＨまたはＣ１−４アルキルであり、同じ原子に連結された２つのＲ’が、場合により環化して、５−６員の複素環基を形成することができ；Ｐｈが、ハロ、Ｃ１−４アルキル、ＣＮ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシおよびＣ１−４アルキルスルホニルから選択される２つまでの基で場合により置換されているフェニルを表す、実施形態１−１０のいずれかの化合物。これらの実施形態では、Ｗは、多くの場合、フェニル、テトラヒドロピラニルまたはシクロヘキシルである。
１２．  Ｚについての任意の置換基が、ハロ、Ｒ、ＣＮ、−（ＣＨ２）０−２ＮＲ’２、−ＯＲ’、−ＳＯ２Ｒおよび−ＳＯ２Ｐｈからなる群から選択され、Ｚが芳香族でない場合、オキソ（＝Ｏ）であることができ；
各Ｒが、独立して、Ｃ−（ＣＨ２）０−２ＮＲ’２、アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルまたはＣ−（ＣＨ２）０−２ＮＲ’２、ハロアルキルであり；各Ｒ’が、独立して、ＨまたはＣ１−４アルキルであり；同じ原子に連結された２つのＲ’が、場合により環化して、５−６員の複素環基を形成することができ；Ｐｈが、ハロ、Ｃ１−４アルキル、ＣＮ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシおよびＣ１−４アルキルスルホニルから選択される２つまでの基で場合により置換されているフェニルを表す、実施形態１−１１のいずれかの化合物。
１３．  式ＩＩ：
【化４】
2015529248.tif 000006
を有する、実施形態１から９のいずれか１つの化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
式中、Ｒ３が、Ｍｅ、Ｅｔ、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＭｅ、−ＣＨ２ＮＭｅ２または−ＣＨ２ＯＨであり；
Ｒ４が、ＨまたはＭｅであり、
または、Ｒ３およびＲ４が一緒になって、シクロプロパン環を形成し；
ｑが、０、１または２であり；ならびに、
各Ｒ１０が、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ＣＮ、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アシルアミノ、ＣＯＮＨ２およびＣＯＮＨ（Ｃ１−４）アルキルから個々に選択される。
１４．  Ｗが、場合により置換されている５−６員のヘテロアリールまたは複素環である、実施形態１から１３のいずれか１つの化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
１５．  Ｗが、テトラヒドロピラニルまたはピリジニルである、実施形態１４の化合物。４−テトラヒドロピラニルが好ましい場合がある。
１６．  Ｗが、場合により置換されているフェニルまたは５−６員のシクロアルキル環である、実施形態１から１１のいずれか１つの化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
１７．  式：
【化５】
2015529248.tif 000007
のものである、実施形態１−１２のいずれか１つの化合物。
式中、Ｒ１０が、ハロ、オキシ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲ２、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルキル−ＳＯ２−、Ｃ１−４アルコキシならびに、３つまでのハロ、ヒドロキシ、メトキシおよび／またはメチルスルホニル基により置換されているＣ１−４アルキルから選択される１つまたは２つの任意の置換基を表し、各Ｒが、独立して、ＨまたはＣ１−４アルキルである。
１８．  Ｌ２が、−ＳＯ２−またはＣＨ２である、実施形態１７の化合物。これらの実施形態では、Ｚは、場合により、ハロ、メチル、メトキシおよびメチルスルホニルから選択される３つまでの基により置換されているフェニルである。
１９．  表１中の化合物から選択される化合物およびその薬学的に許容され得る塩。１マイクロモル濃度未満のＥＲＫ２  ＩＣ５０を有する表１中の化合物が好ましく、１００ナノモル濃度未満のＥＲＫ２  ＩＣ５０を有するものが特に好ましい。
２０．  実施形態１−１９のいずれかの化合物および少なくとも１つの薬学的に許容され得る賦形剤を含む、薬学的組成物。一部の実施形態では、前記組成物は、少なくとも２つの薬学的に許容され得る賦形剤を含む。
２１．  ガンを処置するための方法であって、それを必要とする対象に、有効量の実施形態１−１９のいずれかの化合物または実施形態２０の薬学的組成物を投与する工程を含む、方法。一部の実施形態では、前記方法は、アデノーマ、膀胱ガン、脳ガン、乳ガン、結腸ガン、表皮ガン腫、濾胞状腺ガン、泌尿生殖器ガン、神経膠芽細胞腫、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、肝細胞ガン、頭頸部ガン、腎臓ガン、肺ガン、例えば、小細胞もしくは非小細胞肺ガン、白血病、例えば、ＡＭＬもしくはＣＭＬ、多発性骨髄腫、リンパ球障害、皮膚ガン、例えば、メラノーマ、神経芽細胞腫、卵巣ガン、膵臓ガン、前立腺ガン、直腸ガン、肉腫、精巣ガンおよび甲状腺ガンから選択される症状の処置のためのものである。
２２．  さらに、第２の治療剤を前記対象に投与する工程を含む、実施形態２１の方法。適切な共治療剤は、本願明細書に記載され、抗ガン化合物、鎮痛剤、抗炎症性化合物を含む。
２３．  医薬として使用するため、または、医薬の製造における使用のための、実施形態１−１９のいずれか１つの化合物またはその薬学的許容され得る塩。
２４．  メラノーマ、乳ガン、肺ガン、卵巣ガン、大腸ガン、甲状腺ガンおよび膵臓ガンから選択される障害または疾患の処置のための医薬として使用するための（または、医薬の製造における使用のための）、実施形態２３の化合物またはその薬学的許容され得る塩。
２５．  アデノーマ、膀胱ガン、脳ガン、乳ガン、結腸ガン、表皮ガン腫、濾胞状腺ガン、泌尿生殖器ガン、神経膠芽細胞腫、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、肝細胞ガン、頭頸部ガン、腎臓ガン、肺ガン、例えば、小細胞もしくは非小細胞肺ガン、白血病、例えば、ＡＭＬもしくはＣＭＬ、多発性骨髄腫、リンパ球障害、皮膚ガン、例えば、メラノーマ、神経芽細胞腫、卵巣ガン、膵臓ガン、前立腺ガン、直腸ガン、肉腫、精巣ガンおよび甲状腺ガンから選択される障害または疾患の処置のための医薬の製造における、実施形態１から１９のいずれか１つの化合物またはその薬学的許容され得る塩の使用。
２６．  さらに、共治療剤を含む、実施形態２０の薬学的組成物。一部の適切な共治療剤は、以下に命名される。
２７．  前記共治療剤が、抗ガン剤、鎮痛剤、抗炎症剤から選択される、実施形態２６の薬学的組成物。
２８．  ガンを処置するための方法であって、このような処置を必要とする対象に、治療的に有効量の、実施形態１−１９のいずれかの化合物または実施形態２０もしくは２６−２７のいずれかの薬学的組成物を投与する工程を含む、方法。
２９．  医薬の製造における使用のための、実施形態１−１９のいずれか１つの化合物。前記医薬は、アデノーマ、膀胱ガン、脳ガン、乳ガン、結腸ガン、表皮ガン腫、濾胞状腺ガン、泌尿生殖器ガン、神経膠芽細胞腫、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、肝細胞ガン、頭頸部ガン、腎臓ガン、肺ガン、例えば、小細胞もしくは非小細胞肺ガン、白血病、例えば、ＡＭＬもしくはＣＭＬ、多発性骨髄腫、リンパ球障害、皮膚ガン、例えば、メラノーマ、神経芽細胞腫、卵巣ガン、膵臓ガン、前立腺ガン、直腸ガン、肉腫、精巣ガンおよび甲状腺ガン等の症状を処置するための医薬であり得る。
３０．  実施形態１に記載に記載された式Ｉの化合物を調製するための方法であって、
下記式：
【化６】
2015529248.tif 000008
（式中、Ｇが、−ＯＲ１４または−ＮＲ１４Ｒ１５であり、Ｒ１４およびＲ１５が、それぞれ独立して、Ｃ１−４アルキルであるか、または、Ｒ１４およびＲ１５が、ＮＲ１４Ｒ１５におけるＮと一緒になって、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジンおよびチオモルホリンから選択される５−６員の複素環を形成することができ、Ｒ１１およびＲ１２がそれぞれ、ＨまたはＣ１−４アルキルであるか、または、Ｒ１１およびＲ１２が一緒になって、シクロプロピルまたはシクロブチル環を形成する）
の化合物を提供する工程と； 
該化合物を式Ｑ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２のグアニジン誘導体またはその塩と接触させて、下記式
【化７】
2015529248.tif 000009
（式中、Ｑが、Ｒ１６−Ｓ−またはＲ１７−ＮＨ−であり、Ｒ１６が、Ｃ１−４アルキルであり、Ｒ１７が、場合により置換されているフェニル、ヘテロアリールまたは複素環であり；および、Ｒ＊が、ＨまたはＣ１−４アルキルであり、ＰＧが、窒素保護基を表し、Ｃ１−６アシル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルであることができる）
の化合物を形成する工程と；を含む、方法。
３１．  式：
【化８】
2015529248.tif 000010
（式中、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ＊が、実施形態３０に規定された通りであり、ＰＧが、窒素保護基である）
の化合物を提供する工程と；
該化合物をホルミル化剤と接触させて、式
【化９】
2015529248.tif 000011
（式中、Ｇが、Ｃ１−４アルコキシまたはジ（Ｃ１−４）アルキルアミノである）
の化合物を形成する工程と；をさらに含む、実施形態３０の方法。
３２．  実施形態１に記載された式Ｉの化合物を調製するための方法であって、
式：
【化１０】
2015529248.tif 000012
（式中、Ｑが、Ｒ１６−Ｓ−であり、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１６が、それぞれ独立して、Ｃ１−４アルキルであるか、または、Ｒ１１およびＲ１２が一緒になって、シクロプロピルまたはシクロブチル環を形成する）
の化合物を提供する工程と；
前記環状アミンをアシル化して、式：
【化１１】
2015529248.tif 000013
（式中、ＬＧが、脱離基、例えば、ハロである）
の化合物または式：
【化１２】
2015529248.tif 000014
（式中、Ｒ１３およびＲ１４が、それぞれ独立して、Ｈまたは、場合により置換されているＣ１−４アルキルであり；ｑが、０、１または２であり；Ｌが、結合または、場合により置換されているＣ３−７シクロアルキルもしくはＣ３−４複素環であり；および、Ｚが、場合により置換されているＣ１−４アルキルまたは場合により置換されている５−６員のアリール、アリール−（Ｃ１−４）アルキル、ヘテロアリール、シクロアルキルまたは複素環である）
の化合物を形成する工程と；を含む、方法。
３３．  基−ＳＲ１６を酸化して、−ＳＯ２Ｒ１６を形成する工程をさらに含む、実施形態３２の方法。
３４．  式：
【化１３】
2015529248.tif 000015
の化合物。
式中、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３が、それぞれ独立して、Ｃ１−４アルキルであり、
ＰＧが、窒素保護基であり；
Ｑが、Ｒ１６−Ｓ（Ｏ）０−２−またはＷ−Ｘ−であり、Ｒ１６が、Ｃ１−４アルキルであり；
Ｘが、結合またはＮＲ５であり、Ｒ５が、ＨまたはＣ１−４アルキルであり；および、
Ｗが、ハロ、Ｃ１−４アルキル、ＣＮ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシおよびＣ１−４アルキルスルホニルから選択される２つまでの基で場合により置換されている、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、４−７員の複素環、および５−６員のヘテロアリールから選択される基である。
３５．式：
【化１４】
2015529248.tif 000016
の化合物。
式中、Ｒ１１およびＲ１２が、それぞれ独立して、Ｃ１−４ルキルであり；
Ｑが、Ｒ１６−Ｓ−またはＷ−Ｘ−であり、Ｒ１６が、Ｃ１−４アルキルであり；
Ｘが、結合またはＮＲ５であり、Ｒ５が、ＨまたはＣ１−４アルキルであり；および、
Ｗが、ハロ、Ｃ１−４アルキル、ＣＮ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシおよびＣ１−４アルキルスルホニルから選択される２つまでの基で場合により置換されている、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、４−７員の複素環、および５−６員のヘテロアリールから選択される基である。
３６．式：
【化１５】
2015529248.tif 000017
の化合物。
式中、Ｇが、−ＯＲ１４または−ＮＲ１４Ｒ１５であり、
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５が、それぞれ独立して、Ｃ１−４アルキルであるか、
または、Ｒ１４およびＲ１５が、ＮＲ１４Ｒ１５におけるＮと一緒になって、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジンおよびチオモルホリンから選択される５−６員の複素環を形成することができ；および、
ＰＧが、Ｃ１−６アシル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルおよびベンジルオキシカルボニルから選択される窒素保護基である。
【００７２】
典型的には、前記式（Ｉ）の化合物は、以下に提供されたスキームに基づいて調製され得る。実施形態３０−３６に示された化合物は全て、上記された式（Ｉ）および実施形態１の範囲内の好ましい化合物を調製するのに有用である。関連する方法は、当分野において公知であり（例えば、国際公開第２００５／１２１１３０号を参照のこと。）、特定のこれらの工程についての、反応条件についてのガイダンスに使用され得る。ただし、参照における前記方法は、本願明細書において示唆されるか、または、当業者により理解されるように、更なる修飾なしに本発明の化合物を提供しないであろう。
【００７３】
スキーム１は、ジアルキルケトンにより開始する、広い各種の式Ｉの化合物を製造するのに使用され得るプロセスを説明する。
スキーム１．式Ｉの化合物を合成するための全般的プロセス
【化１６】
2015529248.tif 000018
【００７４】
ここで示された具体的な試薬、条件および保護基は、単に典型例であり、このスキームのバリエーションが、Ｒ１およびＲ２の基を変更することに加えて、上で示されたテトラヒドロピラン環および具体的なアミドの代わりに他の基を有する広い範囲の化合物にアクセスするのに使用され得ることが、当業者により理解されるであろう。例えば、種々のホルミル化剤が、ＤＭＦ−ＤＭＡに代えて使用され得る。例えば、G.A. Olah, et al., Chem. Reviews, 87(4), 671-686 (1987)を参照のこと。
【００７５】
このスキームは、非常に多用途の中間体：
【化１７】
2015529248.tif 000019
の合成およびその後の反応を説明する。
式中、Ｒ’およびＲ”は、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、ＰＧは、適切な窒素保護基、例えば、−ＣＯＯＲ＊を表す。Ｒ＊は、Ｃ１−Ｃ６アルキル（特に、Ｍｅ、Ｅｔ、ｉＰｒ、ｔＢｕ）、アリールまたはアリールアルキル、例えば、ベンジルである。したがって、この中間体は、本発明の別の態様であり、本願明細書で説明された式Ｉの化合物の調製に有用である。式ＩＮＴ−１のこれらの化合物において、Ｒ１は、Ｈ、ＣＮ、ＣＯＯＲ’、ＣＯＮＲ’２または、場合により置換されているＣ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニルもしくはＣ２−４アルキニルである。各Ｒ’は、独立して、ＨまたはＣ１−４アルキルであり；Ｒ２は、Ｈ、ＣＮまたは、場合により置換されているＣ１−４アルキルであるか；または、Ｒ１およびＲ２が、一緒になって場合により、３−６員のシクロアルキル環または、環員としてＮ、ＯもしくはＳを含む３−６員の複素環を形成することができ、それらのそれぞれが、式（Ｉ）の化合物についての記載されたように、場合により置換されている。
【００７６】
広い各種のＷ−Ｘ−基は、ＸがＮＨまたはＮＭｅである式Ｉの種々の化合物への、例えば、環窒素原子を介して連結された複素環基、例えば、ピペリジン、ピロリジン、モルホリン等へのアクセスを提供する、（ＩＮＴ−１）の活性化されたアルキルスルホニル基（Ｒ’−ＳＯ２−）を置き換えるために、ＳＮＡｒ化学を使用して導入され得る。同様に、上記説明されたように、ＰＧ基を除去し、カルバミルクロリドを形成することにより、広い各種のＮ、ＯおよびＳの求核試薬が、広い各種の−ＹＬ−Ｌ２−Ｚまたは−Ｙ−Ｌ−（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−Ｚの置換基を導入するのに使用され得る。この場合、例えば、Ｙは、ＮＨまたはＮＭｅである。
【００７７】
スキーム２は、Ｒ１またはＲ２がＣＮである式Ｉの化合物の合成を説明する。このような化合物は、さらに、Ｒ１またはＲ２が、エステル、カルボキシレート、アミドまたは、ＮＨ２もしくはアルコキシ基により置換されているメチル基、ならびにホルミルおよびアルケニルおよびアルキニルの基である、本発明の化合物を製造するのに使用され得る。種々のホルミル化剤が、第２の工程において使用され得る。例えば、G.A. Olah, et al., Chem. Reviews, 87(4), 671-686 (1987)を参照のこと。
【００７８】
スキーム２．
【化１８】
2015529248.tif 000020
本発明は、さらに、本方法の任意の変更を含む。その場合、それらの任意の段階において取得可能な中間生成物は、開始材料として使用され、残りの工程が行われるか、または、その場合、前記開始材料が、反応条件下においてｉｎ  ｓｉｔｕで形成されるか、または、その場合、反応成分が、その塩または光学的に純粋な材料の形態において使用される。
【００７９】
別の態様では、本発明は、式ＩおよびＩＡの化合物を製造するのに特に十分適した中間体および方法を提供する。式ＩおよびＩＡの化合物は、多用途のピリミジノ−ピロリジン中間体から、下記全体的な経路により調製され得る。
【化１９】
2015529248.tif 000021
【００８０】
前記開始材料は、本願明細書に示されたように、クライゼン縮合、続けて、加水分解および脱カルボキシル化により容易に調製される。ケト−ピロリジンのメチレン化は、典型的には、ホルミル化試薬、例えば、ＤＭＦのジ−ｔ−ブトキシアセタールに関して上で説明されたように、ジメチルホルムアミドまたはジアルキルホルムアミドのアセタールによる処理を含む。前記反応は、熱的に達成されることができ、Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ反応条件（Ｇ＝ＮＭｅ２）下において、ルイス酸または脱水剤、例えば、ＰＯＣｌ３により触媒されることができる。前記ホルミル化反応が行われると、エナミノンが、アミジンまたはグアニジン種と反応して、所望のＱ基を有する化合物を提供し得る。本願明細書における例では、アルキルイソチオウロニウムが、Ｑがアルキルチオ基である中間体を製造するのに使用され、ヘテロアリールグアニジウムが、ＱがＨｅｔ−ＮＨ−（Ｈｅｔは、所望のヘテロアリール基を表す。）である中間体を製造するのに使用される。
【００８１】
任意の適切なＮ−保護基（ＰＧ）は、脱保護条件が、Ｑの種々の置換基と適合するのに選択され得るように使用され得る。このような保護基の選択は、十分に当分野における通常の技術のレベルの範囲内である。活性化されたアミド（トリクロロアセトアミド、トリフルオロアセトアミド）およびカルバメート、例えば、ｔ−ブチルまたはベンジルカルバメートが、この方法における保護基として特に有用である。
【００８２】
この合成についての多目的のピリミジニル中間体を製造するための別の方法は、ホルミル化工程中にエステル基を維持することにより、異性体ピリミジン環の形成を防止する。
【化２０】
2015529248.tif 000022
【００８３】
これについての開始材料は、脱カルボキシル化なしに、クライゼン縮合により製造され得る。前記エステルを維持することにより、前記ホルミル化の位置化学が、完全に制御され、前記異性体ピリミジンの形成を除去した。他の方法でも、前記順序は、上記と同様である。前記エステルは、環化後の脱カルボキシ化により、容易に加水分解および除去されて、脱保護前、同脱保護後または同脱保護の最中に、主に保護基ＰＧの選択に応じて、ピリミジン環を形成し得る。
【００８４】
この多用途の中間体を使用することにより、式Ｉの化合物は、アミンの脱保護および脱カルボキシル化、続けて、Ｎ−アシル化して、Ｗ−Ｘ−基を導入する前に、Ｚ−含有基を導入することにより調製され得る。または、Ｗ−Ｘ−基は、まず、ＳＮＡｒ化学を使用して、Ｑを置き換えることにより連結されることができ、その後に、前記脱保護、脱カルボキシル化およびＮ−アシル化が行われることができる。
【化２１】
2015529248.tif 000023
【００８５】
本発明の化合物および中間体は、当業者に一般的に公知の方法に基づいて、互いに変換されることもできる。
【００８６】
別の態様では、本発明は、本発明の化合物またはその薬学的に許容され得る塩と、少なくとも１つの薬学的許容され得るキャリアとを含む薬学的組成物を提供する。前記薬学的組成物は、投与の具体的な経路、例えば、経口投与、非経口投与および直腸投与等用に配合され得る。さらに、本発明の薬学的組成物は、固体状（例えば、制限されず、カプセル剤、錠剤、丸剤、顆粒剤、粉末剤または坐剤）または、液体状（例えば、制限されず、溶液、懸濁液またはエマルジョン）に構成され得る。前記薬学的組成物は、従来の薬学的操作、例えば、滅菌に供されることができ、および／または、従来の無菌希釈剤、潤滑剤または緩衝剤ならびに補助剤、例えば、保存剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤およびバッファー等を含むことができる。
【００８７】
典型的には、前記薬学的組成物は、活性成分と共に１つまたはそれ以上のキャリアまたは１つまたはそれ以上の下記賦形剤を含む、錠剤またはゼラチンカプセル剤である。
ａ）希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン；
ｂ）潤滑剤、例えば、シリカ、タルカン、ステアリン酸、そのマグネシウムもしくはカルシウムの塩および／またはポリエチレングリコール、；錠剤用にも、
ｃ）バインダー、例えば、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、でんぷんペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび／またはポリビニルピロリドン；必要に応じて、
ｄ）崩壊剤、例えば、でんぷん、アガー、アルギン酸もしくはそのナトリウム塩または発泡性混合物；ならびに／または、
ｅ）吸収剤、着色剤、芳香剤および甘味料。
【００８８】
経口剤形を形成するための、カプセル化用の適切なカプセル剤および式Ｉの化合物の配合用の適切な賦形剤の選択は、当業者の範囲内である。錠剤は、当分野において公知の方法に基づいて、フィルムコートまたは腸溶性コートのいずれかをされ得る。
【００８９】
経口投与に適した組成物は、有効量の本発明の化合物を、錠剤、トローチ剤、水性もしくは油性の懸濁液、分散性の粉末剤もしくは顆粒剤、エマルジョン、硬質もしくは軟質カプセル剤またはシロップもしくはエリキシルの形態において含む。経口用途を意図した組成物は、薬学的組成物の製造に関して当分野において公知の任意の方法に基づいて調製される。このような組成物は、薬学的に上品で、味の良い調製物を提供するために、甘味剤、着香剤、着色剤および保存剤からなる群から選択される１つまたはそれ以上の作用剤を含み得る。錠剤は、錠剤の製造に適した非毒性の薬学的に許容され得る賦形剤との混合物において活性成分を含み得る。これらの賦形剤は、例えば、不活性な希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムもしくはリン酸ナトリウム、顆粒化剤および崩壊剤、例えば、とうもろこしでんぷんまたはアルギン酸；結合剤、例えば、でんぷん、ゼラチンもしくはアカシア；ならびに、潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸もしくはタルクである。前記錠剤は、非コートであるか、または、消化管での崩壊および吸収を遅延させることにより、より長期間にわたって持続した作用を提供するための公知の技術によりコートされている。例えば、時間遅延材料、例えば、グリセリルモノステアレートまたはグリセリルジステアレートが使用され得る。経口用途の配合は、硬質ゼラチンカプセル剤として（この場合、活性成分は、不活性な固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンと混合される。）、または、軟質ゼラチンカプセル剤として（この場合、活性成分は、水または油性媒体、例えば、ピーナッツ油、液体パラフィンもしくはオリーブ油と混合される。）存在し得る。
【００９０】
特定の注射可能な組成物は、水性の等張性溶液または懸濁液である。坐剤は、脂肪のエマルジョンまたは懸濁液から有利に調製される。前記組成物は、無菌でもよく、および／または、補助剤、例えば、保存剤、安定化剤、湿潤剤もしくは乳化剤、溶解促進剤、浸透圧調製用の塩および／もしくはバッファーを含んでもよい。さらに、それらは、他の治療的に価値のある物質も含み得る。前記組成物は、従来の混合、顆粒化またはコーティング法のそれぞれに基づいて調製され、活性成分を、約０．１−７５％含むか、または、約１−５０％含む。
【００９１】
経皮用途に適した組成物は、有効量の本発明の化合物を、適切なキャリアと共に含む。経皮送達に適したキャリアは、ホストの皮膚を通過するのを支援するために、吸収可能な薬理学的に許容され得る溶媒を含む。例えば、経皮装置は、裏当部材、場合によりキャリアと共に前記化合物を含む貯留部、場合により、前記化合物を前記ホストの皮膚に所定の調節された速度で、持続した期間にわたって送達するための速度調節バリア、および、前記装置を皮膚に固定するための手段を含む包帯の形態にある。
【００９２】
例えば、皮膚および目への局所用途に適した組成物は、水溶液、懸濁液、軟膏、クリーム、ゲルまたは、例えば、エアロゾル等による送達用の噴射可能な調製物を含む。このような局所送達システムは、表皮用途、例えば、皮膚ガンの処置に、例えば、日焼け止めのクリーム、ローション、スプレー等における予防的使用に特に適切であろう。このため、それらは、局所、例えば、当分野において周知の化粧調製物における使用に特に適切である。このようなものは、可溶化剤、安定化剤、強壮向上剤、バッファーおよび保存剤を含み得る。
【００９３】
本願明細書で使用する時、局所用途は、吸入または鼻腔用途にも関連し得る。それらは、乾燥粉末吸入器または、適切な噴霧剤の有無による圧縮容器、ポンプ、スプレー、噴霧器もしくはネブライザからのエアロゾルスプレー提供からの、（単独、混合物、例えば、ラクトースとの乾燥ブレンドまたは、例えば、リン脂質と混合された成分粒子のいずれかで）乾燥粉末の形態において、都合良く送達され得る。
【００９４】
水は、特定の化合物の分解を促進する場合があるため、本発明は、さらに、活性成分として本発明の化合物を含む、無水の薬学的組成物および剤形を提供する。
【００９５】
本発明の無水の薬学的組成物および剤形は、無水または低水分含有成分および低水分または低湿気条件を使用して調製され得る。無水の薬学的組成物は、その無水の性質が維持されるように、調製および保存され得る。したがって、無水の組成物は、それらが、適切な方式のキットに含まれ得るように、水に曝されるのを防止するのが公知の材料を使用して包装される。適切な包装の例としては、制限されず、密閉ホイル、プラスチック、ユニットドーズ容器（例えば、バイアル）、ブリスターパックおよびストリップパックがあげられる。
【００９６】
本発明は、さらに、活性成分としての本発明の化合物が分解されるであろう速度を低下させる、１つまたはそれ以上の作用剤を含む薬学的組成物および剤形を提供する。このような作用剤は、本願明細書では、「安定化剤」と呼ばれ、制限されず、酸化防止剤、例えば、アスコルビン酸、ｐＨバッファーまたは塩バッファー等を含む。
【００９７】
遊離型または塩型における式Ｉの化合物は、有用な薬理学的特性を示す。例えば、それらは、下記セクションにおいて提供される試験データにより示されるように、ＥＲＫ１および／またはＥＲＫ２の活性を調節または阻害をするため、本願明細書に記載された治療用、または、研究化学物質として、例えば、ＥＲＫ１／２阻害または生化学経路（ＭＡＰＫ）の阻害の効果を更に理解するためのツール化合物として使用するために示される。
【００９８】
したがって、更なる実施形態として、本発明は、治療における、または、医薬の製造のための、本願明細書に記載された式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の範囲内の実施形態のいずれかの使用を提供する。更なる実施形態では、前記治療または医薬は、ＥＲＫ１および／またはＥＲＫ２の阻害により処置され得る疾患用である。別の実施形態では、本発明の化合物は、ガン、例えば、制限されず、本願明細書において言及されたものを処置するのに有用である。
【００９９】
一部の実施形態では、前記化合物は、１つまたはそれ以上の共治療剤との組み合わせにおいて使用される。適切な共治療剤としては、抗ガン剤、鎮痛剤、抗炎症剤等があげられる。一部の実施形態では、前記組成物は、ＲＡＦ経路上で作用する共治療剤、例えば、Ｂ−ＲＡＦ阻害剤またはＣ−Ｒａｆ阻害剤を含む。
【０１００】
別の実施形態では、本発明は、ＥＲＫ１および／またはＥＲＫ２の阻害により処置可能な疾患を処置するための方法であって、治療的有効量の本願明細書に記載された式（Ｉ）もしくは（ＩＡ）の化合物または本発明の実施形態のいずれかを投与する工程を含む方法を提供する。更なる実施形態では、前記疾患は、前述の列記の適切な症状から選択される。前記方法は、典型的には、有効量の本願明細書に記載された化合物またはこのような化合物を含む薬学的組成物を、このような処置を必要とする対象に投与する工程を含む。前記化合物は、任意の適切な方法、例えば、本願明細書に記載されたものにより投与され得る。前記投与は、処置している臨床医により選択された間隔で繰り返され得る。このため、本発明は、過剰または望ましくないレベルのＥＲＫ１／２活性により媒介されるか、または、同活性に関連する症状、例えば、上記されたものを処置するのに使用するための、本願明細書に記載された式ＩおよびＩＡの化合物または任意の亜属を提供する。
【０１０１】
したがって、更なる実施形態として、本発明は、医薬の製造のための、本願明細書に記載された式（Ｉ）の化合物またはこのような化合物の実施形態のいずれかの使用を提供する。更なる実施形態では、前記医薬は、ＥＲＫ１および／またはＥＲＫ２の阻害により処置され得る疾患の処置用である。別の実施形態では、前記疾患は、ガン、例えば、前述の列記から適切に選択されるガンである。
【０１０２】
本発明の薬学的組成物または組み合わせは、約５０−７０ｋｇの対象について、約０．１−１０００ｍｇの活性成分、または約１０−５００ｍｇまたは約１−２５０ｍｇまたは約１−１５０ｍｇまたは約０．５−１００ｍｇまたは約１−５０ｍｇの活性成分のユニットドーズであり得る。治療的に有効な用量の化合物、薬学的組成物またはそれらの組み合わせは、対象の種類、体重、年齢、個体の症状、処置される障害もしくは疾患またはそれらの重症度により決まる。通常の技量の内科医、臨床医または獣医師は、前記障害または疾患の進行を予防、処置または阻害をするのに必要な活性成分それぞれの有効量を容易に決定し得る。
【０１０３】
上記引用した用量特性は、有利に哺乳類、例えば、マウス、ラット、イヌ、サルまたは単離された臓器、組織およびそれらの調製物を使用して、ｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏ試験において説明可能である。本発明の化合物は、溶液、例えば、水溶液の形態においてｉｎ  ｖｉｔｒｏに適用されることができ、および、経腸的、非経口的、有利に、静脈内のいずれかにおけるｉｎ  ｖｉｖｏに、例えば、懸濁液として、または、水溶液において適用されることができる。ｉｎ  ｖｉｔｒｏにおける用量は、約１０−３モル濃度と１０−９モル濃度との間の範囲であり得る。ｉｎ  ｖｉｖｏにおける治療的に有効量は、投与経路に応じて、約０．１−５００ｍｇ／ｋｇの間または約０．１−５０ｍｇ／ｋｇの間の範囲であり得る。
【０１０４】
本発明に基づく化合物の活性は、本願明細書に記載されたｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏ法により、ならびに、当分野において公知の従来の方法により評価され得る。
【０１０５】
本発明の化合物は、１つまたはそれ以上の共治療剤と同時に、または、同共治療剤の前もしくは後のいずれかにおいて投与され得る。本発明の化合物は、同じもしくは異なる経路の投与により別々に、または、共作用剤と同じ薬学的組成物において共に投与され得る。
【０１０６】
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物と少なくとも１つの他の治療的共作用剤とを、治療における同時、別々または順次使用のための組み合わせられた調製物として含む製品を提供する。一実施形態では、前記治療は、ＥＲＫ１および／またはＥＲＫ２により媒介される疾患または症状、例えば、ガンの処置である。組み合わせられた調製物として提供される製品は、式（Ｉ）の化合物と１つまたはそれ以上の共治療剤とを、同じ薬学的組成物において共に含むか、または、式（Ｉ）の化合物と他の共治療剤とを別々の形態、例えば、キットの形態において含む組成物を含む。
【０１０７】
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物と少なくとも１つの共治療剤とを含む薬学的組成物を提供する。場合により、前記薬学的組成物は、上記された薬学的に許容され得るキャリアを含み得る。
【０１０８】
一実施形態では、本発明は、２つ以上の別々の薬学的組成物を含むキットを提供する。その少なくとも１つは、式（Ｉ）の化合物を含む。一実施形態では、前記キットは、前記組成物を別々に保持するための手段、例えば、容器、分割ボトルまたは分割ホイルパケットを含む。このようなキットの例は、錠剤、カプセル剤等の包装に典型的に使用されるブリスターパックである。
【０１０９】
本発明のキットは、種々の剤形、例えば、経口および非経口を投与するのに、種々の用量間隔で別々の組成物を投与するのに、または、互いに対する別々の組成物を用量設定するのに使用され得る。コンプライアンスを支援するために、本発明のキットは、典型的には、投与用の指示書を含む。
【０１１０】
本発明の組み合わせ治療において、本発明の化合物および他の治療的共作用剤は、同じまたは異なる製造者により製造および／または配合され得る。さらに、本発明の化合物および他の治療剤は、（ｉ）内科医に対する組み合わせ製品の発表する前（例えば、本発明の化合物および他の治療剤を含むキットの場合）；（ｉｉ）内科医自身による（または、内科医の指示に基づく）投与直前；（ｉｉｉ）患者自身、例えば、本発明の化合物および他の治療剤の順次投与中に、組み合わせ治療において共にもたらされ得る。
【０１１１】
したがって、本発明は、ＥＲＫ１および／またはＥＲＫ２により媒介される疾患または症状を処置するための式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。この場合、前記医薬は、別の治療剤と共に投与するために調製される。本発明は、疾患または症状を処置するための別の共治療剤の使用も提供する。この場合、前記共作用剤は、式（Ｉ）の化合物と共に投与される。
【０１１２】
本発明は、ＥＲＫ１および／またはＥＲＫ２により媒介される疾患または症状を処置する方法における使用のための式（Ｉ）の化合物も提供する。この場合、前記式（Ｉ）の化合物は、別の治療剤と共に投与するために調製される。本発明は、ＥＲＫ１および／またはＥＲＫ２により媒介される疾患または症状を処置する方法における使用のため別の共治療剤も提供する。この場合、前記他の治療的共作用剤は、式（Ｉ）の化合物と共に投与するために調製される。本発明は、ＥＲＫ１および／またはＥＲＫ２により媒介される疾患または症状を処置する方法における使用のための式（Ｉ）の化合物も提供する。この場合、前記式（Ｉ）の化合物は、別の治療剤と共に投与される。本発明は、ＥＲＫ１および／またはＥＲＫ２により媒介される疾患または症状を処置する方法における使用のため別の共治療剤も提供する。この場合、他の治療的共作用剤は、式（Ｉ）の化合物と共に投与される。
【０１１３】
本発明は、ＥＲＫ１および／またはＥＲＫ２により媒介される疾患または症状を処置するための式（Ｉ）の化合物の使用も提供する。この場合、患者は、別の治療剤で予めまたはその後（例えば、２４時間以内）に処置されたものである。本発明は、ＥＲＫ１および／またはＥＲＫ２により媒介される疾患または症状を処置するための共治療剤の使用も提供する。この場合、患者は、式（Ｉ）の化合物により、予め（例えば、２４時間以内）に処置されている。
【０１１４】
一実施形態では、前記他の治療剤（共治療剤）は、ガンを処置するのに有用な化合物であり、典型的には、少なくとも１種類のガンを処置するのに承認されたＦＤＡ承認薬である。適切な共治療剤としては、エルロチニブ、ボルテゾミブ、フルベストラント、スニチニブ、イマチニブ、メシレート、レトロゾール、フィナスネート（finasunate）、プラチン、例えば、オキザリプラチン、カルボプラチンおよびシスプラチン、フィナスネート（finasunate）、フルオロウラシル、ラパマイシン、ロイコボリン、ラパチニブ、ロナファーミブ（lonafamib）、ソラフェニブ、ゲフィチニブ、カンプトテシン、トポテカン、ブリオスタチン、アドゼレシン（adezelesin）、アントラサイクリン、カルゼレシン、ビゼレシン、ドラスタチン、オーリスタチン、ズオカルマイシン、エリュテロビン、タキソール、例えば、パクリタキセルもしくはドセタキセル、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾンもしくはプレドニゾロン、他のアルキル化剤、例えば、メクロレタミン、クロラムブシルおよびイホスファミド、代謝拮抗剤、例えば、アザチオプリンもしくはメルカプトプリン、他の微小管阻害剤（ビンカアルカロイド、例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビンおよびビンデシンならびにタキサン）、ポドフィロトキシン（エトポシド、テニポシド、リン酸エトポシドおよびエピポドフィロトキシン）、トポイソメラーゼ阻害剤、他の細胞毒、例えば、アクチノマイシン、ダウノルビシン、バルルビシン、イダルビシン、エドレコロマブ、エピルビシン、ブレオマイシン、プリカマイシン、マイトマイシンならびに他の抗ガン抗体（セツキシマブ、ベバシズマブ、イブリツモマブ、アバゴボマブ（abagovomab）、アデカツムマブ（adecatumumab）、アフツズマブ、アラシズマブ（alacizumab）、アレムツズマブ、アナツモマブ（anatumomab）、アポリズマブ、バビツキシマブ（bavituximab）、ベリムマブ、ビバツズマブ・メルタンシン（bivatuzumab mertansine）、ブリナツモマブ（blinatumomab）、ブレンツキシマブ・べドチン、カンツズマブ・メルタンシン、カツマゾマブ（catumazomab）、セツキシマブ、シタツズマブ・ボガトックス、シクシツムマブ（cixutumumab）、クリバツズマブ・テトラキセタン（clivatuzumab tetraxetan）、コナツムマブ（conatumumab）、ダセツズマブ、ダクリズマブ、デツモマブ（detumomab）、エクロメキシマブ（ecromeximab）、エドレコロマブ、エロツズマブ、エプラツズマブ、エルツマキソマブ（ertumaxomab）、エタラシズマブ、ファーレツズマブ、フィギツムマブ、フレソリムマブ（fresolimumab）、ガリキシマブ、グレムバツムマブ・べドチン（gembatumumab vedotin）、ゲムツズマブ、イブリツモマブ・チウキセタン、イノツズマブ・オゾガマイシン、インテツムマブ（intetumumab）、イピリムマブ、イラツムマブ（iratumumab）、ラベツズマブ、レクサツムマブ、リンツズマブ、ルカツムマブ（lucatumumab）、ルミリキシマブ（lumilisimab）、マパツムマブ、マツズマブ、ミラツズマブ、ミツモマブ（mitumomab）、ナコロマブ・タフェナトックス（nacolomab tafenatox）、ナプツモマブ・エスタフェナトクス、ネシツムマブ、ニモツズマブ、オファツムマブ、オララツマブ（olaratumab）、オポルツズマブ・モナトックス（oportuzumab monatox）、オレゴボマブ、パニツムマブ、ペムツモマブ（pemtumomab）、ペルツズマブ、ピンツモマブ（pintumomab）、プリツムマブ（pritumumab）、ラムシルマブ、リロツムマブ（rilotumumab）、ロバツムマブ（robatumumab）、リツキシマブ、シブロツズマブ（sibrotuzumab）、タカツズマブ・テトラキセタン（tacatuzumab tetraxetan）、タプリツモマブ・パプトクス（taplitumomab paptox）、テナツモマブ（tenatumomab）、チシリムマブ、ティガツズマブ、トシツモマブもしくは１３１I−トシツモマブ、トラスツズマブ、トレメリムマブ、ツオコツズマブ・セルモロイキン（tuocotuzumab celmoleukin）、ベルツズマブ、ビジリズマブ、ボロシキシマブ（volocixumab）、ボツムマブ（votumumab）、ザルツムマブ、ザノリムマブ、ＩＧＮ−１０１、ＭＤＸ−０１０、ＡＢＸ−ＥＧＲ、ＥＭＤ７２０００、ｉｏｒ−ｔ１、ＭＤＸ−２２０、ＭＲＡ、Ｈ−１１  ｓｃＦｖ、ｈｕＪ５９１、ＴｒｉＧｅｍ、ＴｒｉＡｂ、Ｒ３、ＭＴ−２０１、Ｇ−２５０、ＡＣＡ−１２５、Ｏｎｙｖａｘ−１０５、ＣＤ：−９６０、Ｃｅａ−Ｖａｃ、ＢｒｅｖａＲｅｘ  ＡＲ５４、ＩＭＣ−１Ｃ１１、ＧｌｉｏＭａｂ−Ｈ、ＩＮＧ−１、抗−ＬＣＧ  ＭＡｂｓ、ＭＴ−１０３、ＫＳＢ−３０３、Ｔｈｅｒｅｘ、ＫＷ２８７１、抗−ＨＭＩ．２４、抗−ＰＴＨｒＰ、２Ｃ４抗体、ＳＧＮ−３０、ＴＲＡＩＬ−ＲＩ  ＭＡｂ、前立腺ガン抗体、Ｈ２２ｘＫｉ−ｒ、ＡＢＸ−Ｍａｉ、Ｉｍｕｔｅｒａｎ、Ｍｏｎｏｐｈａｒｍ−Ｃ）ならびに、上記作用剤のいずれかを含む抗体−薬剤コンジュゲート（特に、オーリスタチンＭＭＡＥおよびＭＭＡＦ、メイタンシノイド、例えば、ＤＭ−１、カリチアマイシンまたは種々の細胞毒）があげられる。
【０１１５】
式Ｉの化合物は、以下に記載される方法により調製され得る。前記スキームは、前記式Ｉの化合物を調製するための全体的な方法を提供し、実施例は、当業者が式Ｉの他の化合物を製造し得る、具体的なガイダンスを提供する。
【０１１６】
下記実施例は、本発明を例証することを意図しており、それに限定すると解釈されない。温度は、セ氏で提供される。特に断らない場合、全ての蒸発は、減圧下、典型的には、約１５ｍｍＨｇと１００ｍｍＨｇ（２０−１３３ｍｂａｒ）の間で行われる。特に断らない場合、クロマトグラフ分離は、市販のグレードのシリカゲルを使用する。最終的な生成物、中間体および開始材料の化学構造は、標準的な分析法、例えば、質量スペクトル特性、ＨＰＬＣ保持時間により、一部の場合には、微量分析および分光特性、例えば、ＭＳ、ＩＲ、ＮＭＲにより確認される。
【０１１７】
本発明の化合物を合成するのに使用される、全ての開始材料、構築ブロック、試薬、酸、塩基、脱水剤、溶媒および触媒は、市販されているか、または、当業者に公知の有機合成法（Houben-Weyl 4th Ed. 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volume 21）により製造されることができるかのいずれかである。さらに、本発明の化合物は、下記実施例を考慮して、当業者に公知の有機合成法により製造され得る。
【０１１８】
前記化合物および／または中間体を、２６９５分離モジュールを備えるＷａｔｅｒｓ  Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍクロマトグラフィーシステム（Ｍｉｌｆｏｒｄ、ＭＡ）を使用する、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により特徴付けた。前記分析カラムは、Ａｌｌｔｅｃｈ（Ｄｅｅｒｆｉｅｌｄ、ＩＬ）からの、逆相のＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８−５μ、４．６×５０ｍｍとした。勾配溶出を使用した（流速２．５ｍＬ／分）。典型的には、５％ アセトニトリル／９５％ 水で開始し、１０分の期間にわたって、１００％ アセトニトリルに進行させた。全ての溶媒に、０．１％ トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を含ませた。化合物を、２２０または２５４ｎｍのいずれかにおける紫外光（ＵＶ）の吸収により検出した。ＨＰＬＣ溶媒を、Ｂｕｒｄｉｃｋ  ａｎｄ  Ｊａｃｋｓｏｎ（Ｍｕｓｋｅｇａｎ、ＭＩ）またはＦｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ、ＰＡ）からとした。
【０１１９】
質量スペクトル分析を、Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｙｓｔｅｍ（Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣおよびＷａｔｅｒｓ  ＳＱＤ質量分光検出器；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｋｉｎｅｔｅｘ  ２．６μｍ  Ｃ１８、カラムサイズ  ４．６×５０ｍｍ；カラム温度  ５０℃、勾配：１．５分の期間にわたって、０．１％ ＴＦＡを含む水における２−９８％ アセトニトリル；流速  １．２ｍＬ／分（または、極性勾配  １．３分にわたる１−３０％、非極性勾配  １．３分にわたる５５−９８％）；質量分光計分子量スキャン範囲  １５０−８５０；または、１５０−１９００．ｃｏｎｅ  Ｖｏｌｔａｇｅ  ２０Ｖで行った。全ての質量を、プロトン化された親イオンのものとして報告した。核磁気共鳴（ＮＭＲ）分析を、Ｖａｒｉａｎ  ４００ＭＨｚ  ＮＭＲ（Ｐａｌｏ  Ａｌｔｏ、ＣＡ）を使用して、選択した化合物において行った。スペクトル参照は、ＴＭＳまたは公知の化学シフトの溶媒のいずれかとした。
【０１２０】
本願明細書で使用される略語は、他の方法で示されるか、または、下記列記に規定されない限り、当分野におけるその通常の意味を有する。
ＡＣＮ            アセトニトリル
ＡＴＰ            アデノシン５’−三リン酸
ＢＩＮＡＰ        ラセミ２，２’−ビス（ジフェニルホスホノ）−１，１’−ビナフチル
ＢＯＣ            三級ブチルカルボキシ
ｂｒ              ブロード
ＢＳＡ            ウシ血清アルブミン
ｄ                二重項
ｄｄ              二重の二重項
ＤＣＭ            ジクロロメタン
ＤＩＥＡ          ジエチルイソプロピルアミン
ＤＭＡ            Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＥ            １，４−ジメトキシエタン
ＤＭＦ            Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ          ジメチルスルホキシド
ＤＴＴ            ジチオスレイトール
ＥＤＴＡ          エチレンジアミン四酢酸
ＥＳＩ            エレクトロスプレーイオン化
ＥｔＯＡｃ        酢酸エチル
ＦＣＣ            フラッシュカラムクロマトグラフィー
ｈ                時間
ＨＢＴＵ          １−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−ベンゾトリアゾリウムヘキサフルオロホスフェート（１−）３−オキシド
ＨＯＢｔ          １−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ          高圧液体クロマトグラフィー
ＬＣＭＳ          液体クロマトグラフィーおよび質量分析法
ＭｅＯＨ          メタノール
ＭＳ              質量分析法
ＭＴＢＥ          メチル  ｔ−ブチルエーテル
ＭＷ              マイクロ波
ｍ                多重項
ｍＬ              ミリリットル
ｍ／ｚ            質量／電荷数
ＮＭＰ            Ｎ−メチルピロリジノン
ｐｐｍ            百万分の１
ＰｙＢＯＰ        ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ｒａｃ            ラセミ
ｒｔ              室温
ｓ                一重項
ｔ                三重項
ＴＦＡ            トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ            テトラヒドロフラン
Ｔｒｉｓ・ＨＣｌ  アミノトリス（ヒドロキシメチル）メタン・塩酸
【実施例】
【０１２１】
方法１．
【化２２】
2015529248.tif 000024
[実施例１]
【化２３】
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工程１．メチル  ３−アミノ−３−メチルブタノエート・塩酸（１）
３−アミノ−３−メチル−酪酸（１０．０ｇ、８５ｍｍｏｌ、１．０当量）を、ＲＢ−フラスコ内に充填した。ついで、ＲＴにおいて、ＴＭＳＣｌ（１８．６ｇ、１７１ｍｍｏｌ、２．０当量）を、ゆっくり添加した。これに続けて、ＭｅＯＨ（８５ｍＬ）をゆっくり添加した。混合物を、オーバーナイト攪拌した。翌朝、ＬＣＭＳは、所望のメチルエステル付加物の形成を示した。反応混合物を、真空において濃縮し、残渣を、凝固するまで、高い真空下に２時間置いた。生成物１（メチル  ３−アミノ−３−メチルブタノエート・塩酸）を、何らの更なる精製をすることなく、次の工程に使用した。ＭＨ＋＝１３２．４、Ｒｔ＝０．２４
【０１２２】
【化２４】
2015529248.tif 000026
工程２．メチル  ３−（（２−メトキシ−２−オキソエチル）アミノ）−３−メチルブタノエート（２）
メチル  ３−アミノ−３−メチルブタノエート・塩酸，１（１１．２ｇ、８５ｍｍｏｌ、１．０当量）を、ＡＣＮ／ＴＨＦ（９０ｍＬ／２５ｍＬ）に懸濁させ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４３．５ｇ、３４０ｍｍｏｌ、４．０当量）を添加した。得られた溶液を、０℃に冷却した。この溶液に、メチルブロモアセテート（１４．８ｇ、９４ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。混合物を、ＲＴに温めた。２０時間後、ＬＣＭＳは、所望の生成物の形成を示した。反応混合物を濃縮し、残渣を、ＥｔＯＡｃで粉砕し、ろ過した。ろ過ケーキを、ＥｔＯＡｃで洗浄し、ろ液を蒸発させた。得られた残渣を、ＥｔＯＡｃで再度粉砕し、ついで、ろ過した。ろ液を濃縮して、所望の生成物であるメチル  ３−（（２−メトキシ−２−オキソエチル）アミノ）−３−メチルブタノエート  ２を収集し、何らの更なる精製をすることなく、次の工程に使用した。ＭＨ＋＝２０４．２、Ｒｔ＝０．２７
【０１２３】
【化２５】
2015529248.tif 000027
工程３．メチル  ３−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）（２−メトキシ−２−オキソエチル）アミノ）−３−メチルブタノエート（３）
メチル  ３−（（メトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノエート  ２（１７．２ｇ、８５ｍｍｏｌ、１．０当量）を、ＴＨＦ（９５ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３（９５ｍＬ）との混合物に懸濁させた。得られたスラリーを、０℃に冷却した。ベンジルクロロホルメート（２１．８ｇ、１２８ｍｍｏｌ、１．５当量）を、滴下して添加した。反応を、室温に温め、オーバーナイト攪拌した。翌朝、ＬＣＭＳは、所望の生成物ＭＨ＋＝３３８、Ｒｔ＝０．９２の形成を示した。反応混合物を、真空において濃縮し、残渣を、ＥｔＯＡｃと水との間で分割した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機抽出物を、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空においてろ過および濃縮をした。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（０−２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、１７．４ｇの所望の生成物であるメチル  ３−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）（２−メトキシ−２−オキソエチル）アミノ）−３−メチルブタノエート  ３を得た。ＭＨ＋＝３３８、Ｒｔ＝０．９２
【０１２４】
【化２６】
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工程４．１−ベンジル  ２−メチル  ５，５−ジメチル−３−オキソピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（４）
−１０℃でのトルエン（７４ｍＬ）におけるＫＯｔＢｕ（３．９８ｇ、３５．５ｍｍｏｌ、１．３５当量）の懸濁液に、トルエン（８０ｍＬ）におけるメチル  ３−（（ベンジルオキシカルボニル）（メトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノエート  ３を添加した。反応を、ＲＴに温め、３時間攪拌した。ＬＣＭＳは、開始材料の消費および所望の生成物の形成を示した。反応混合物を、ｐＨ７に中和し、有機層を分離した。前記有機層を、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空において濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（０−２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、３．６７ｇの所望の生成物であるベンジル  ２−メチル  ５，５−ジメチル−３−オキソピロリジン−１，２−ジカルボキシレート  ４を得た。ＭＨ＋＝３０６．２、Ｒｔ＝０．８８
【０１２５】
【化２７】
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工程５．（Ｚ）−１−ベンジル  ２−メチル  ４−（（ジメチアミノ）メチレン）−５，５−ジメチル−３−オキソピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（５）
１−ベンジル  ２−メチル  ５，５−ジメチル−３−オキソピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（６．２ｇ、２０．３ｍｍｏｌ、１．０当量）を、ＤＭＦ−ＤＭＡ（４４．５ｇ、３７３ｍｍｏｌ、１８．３当量）に溶解させた。ＬＣＭＳが所望のエナミノンの形成を示すまで、混合物を、８０℃に１時間加熱した。前記混合物を濃縮し、残渣である（Ｚ）−１−ベンジル  ２−メチル  ４−（（ジメチルアミノ）メチレン）−５，５−ジメチル−３−オキソピロリジン−１，２−ジカルボキシレート  ５を、次の工程にそのまま使用した。ＭＨ＋＝３６１．６、Ｒｔ＝０．８１
【０１２６】
【化２８】
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工程６．６−ベンジル  ７−メチル  ５，５−ジメチル−２−（メチルチオ）−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６，７（７Ｈ）−ジカルボキシレート（６）
工程５からの残渣（２０．３ｍｍｏｌ、１００％理論収率）を、ＤＭＦ（４５ｍＬ）に溶解させ、その溶液に、ＫＯＡｃ（５．９９ｇ、６１．１ｍｍｏｌ、３．０当量）、ついで、Ｓ−メチル−イソチオウロニウムサルフェート（７．３４ｇ、２０．３６ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。混合物を、９０℃で２時間加熱した。ＬＣＭＳは、所望の生成物の形成を示した。反応混合物を、室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機抽出物を、水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空においてろ過および濃縮をした。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（０−２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、４．６ｇの所望の生成物である６−ベンジル  ７−メチル  ５，５−ジメチル−２−（メチルチオ）−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６，７（７Ｈ）−ジカルボキシレート  ６を黄色のシロップとして提供した。ＭＨ＋＝３８８．１、Ｒｔ＝１．０３
【０１２７】
【化２９】
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工程７．６−ベンジル  ７−メチル  ５，５−ジメチル−２−（メチルスルホニル）−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６，７（７Ｈ）−ジカルボキシレート（７）
６−ベンジル  ７−メチル  ５，５−ジメチル−２−（メチルチオ）−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６，７（７Ｈ）−ジカルボキシレート（４．５６ｇ、１１．６ｍｍｏｌ、１．０当量）を、ＤＭＦ（３１ｍＬ）に溶解させた。ＲＴでのその溶液に、オキソン（１８．１ｇ、２９．４ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加した。異種混合物を、ＬＣＭＳが開始材料の完全な消費および所望の生成物の形成を示すまで、３時間攪拌した。混合物を、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機抽出物を、水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空においてろ過および濃縮をして、無色のシロップを収集した。前記残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（０−６０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、４．８ｇの所望の生成物である６−ベンジル  ７−メチル  ５，５−ジメチル−２−（メチルスルホニル）−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６，７（７Ｈ）−ジカルボキシレート  ７を、粘着性の無色のシロップとして収集し、静置して凝固させた。ＭＨ＋＝４２０．２、Ｒｔ＝０．８５
【０１２８】
【化３０】
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工程８．６−ベンジル  ７−メチル  ５，５−ジメチル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６，７（７Ｈ）−ジカルボキシレート（８）
６−ベンジル  ７−メチル  ５，５−ジメチル−２−（メチルスルホニル）−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６，７（７Ｈ）−ジカルボキシレート（３．３１ｇ、７．８１ｍｍｏｌ、１．０当量）を、ｉＰｒＯＨ／ＤＭＦ（３０ｍＬ／５ｍＬ）に溶解させ、４−アミノテトラヒドロピラン（３．９９ｇ、３９．４ｍｍｏｌ、５．０当量）を一度に添加した。得られた混合物を、８０℃にオーバーナイト加熱した。翌朝、反応混合物のＬＣＭＳは、所望の生成物の形成を示した。前記反応混合物を、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機層を、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空においてろ過および濃縮して、シロップを収集した。前記残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（０−６０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、２．３ｇの所望の生成物である６−ベンジル  ７−メチル  ５，５−ジメチル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６，７（７Ｈ）−ジカルボキシレート  ８を、粘着性の無色のシロップとして収集した。ＭＨ＋＝４４１．３、Ｒｔ＝０．８９
【０１２９】
【化３１】
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工程９．５，５−ジメチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−アミン（９）
６−ベンジル  ７−メチル  ５，５−ジメチル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６，７（７Ｈ）−ジカルボキシレート（２．３ｇ、５．２２ｍｍｏｌ）を、６Ｎ ＨＣｌ（１００ｍＬ）に懸濁させた。混合物を、１００℃で５時間加熱した。この段階でのＬＣＭＳは、ＣＢｚ基の完全な脱保護およびメチルエステルの脱カルボキシル化を示した。反応混合物を、室温に冷却し、エーテルで洗浄した。水層を、固体のＮａ２ＣＯ３でｐＨ８に塩基性化した。生成物を、ＥｔＯＡｃで抽出し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空においてろ過および濃縮をして、１．２８ｇの所望の生成物である５，５−ジメチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−アミン  ９を、黄色の固形物として収集した。ＭＨ＋＝２４９．２、Ｒｔ＝０．５５
【０１３０】
【化３２】
2015529248.tif 000034
工程１０．（Ｓ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−５，５−ジメチル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−カルボキサミド（１０）
火炎乾燥フラスコに、ホスゲン（０．０４８ｍＬ［トルエンにおける１５ｗｔ％］、０．０９２ｍｍｏｌ、１．１当量）およびＤＣＭ（０．５ｍＬ）を充填した。その溶液を、０℃に冷却した。次に、ＤＩＥＡ（０．０２９ｍＬ、０．１６７ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。これに続けて、ＤＣＭ（０．５ｍＬ）における５，５−ジメチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−アミン（２０．７ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。５分後、ホスゲン（０．０４８ｍＬ［トルエンにおける１５ｗｔ％］、０．０９２ｍｍｏｌ、１．１当量）を、再度添加した。その３分後、ＬＣＭＳは、所望のカルバモイルクロリド中間体ＭＨ＋＝３１１．２、Ｒｔ＝０．６８の形成を示した。反応混合物を、水の添加により反応を停止させた。生成物を、ＤＣＭで抽出した。組み合わせた有機抽出物を、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空においてろ過および濃縮をして、粗製の中間体を収集した。前記中間体を、ＤＣＭ（１．０ｍＬ）に溶解させた。室温でのこの溶液に、ＤＩＥＡ（０．０４４ｍＬ、０．２５０ｍｍｏｌ、３．０当量）、ついで、（Ｓ）−２−アミノ−２−フェニルエタノール（１７．２ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。反応混合物を、オーバーナイト攪拌した。翌朝、ＬＣＭＳは、所望の生成物の形成を示した。前記反応混合物を、真空において濃縮し、残渣を、逆相調製ＬＣにより精製して、１５．８ｍｇの所望の生成物である（Ｓ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−５，５−ジメチル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−カルボキサミド  １０を、ＴＦＡ付加物として提供した。ＭＨ＋＝４１２．２、Ｒｔ＝０．５８。１Ｈ−ＮＭＲ  δ（ｐｐｍ）８．１１（ｓ，１Ｈ），７．２０−７．３５（ｍ，４Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，１Ｈ），４．８１−４．９１（ｍ，１Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ，２Ｈ），３．８４−４．０４（ｍ，３Ｈ），３．６０−３．７８（ｍ，２Ｈ），３．３５−３．５４（ｍ，２Ｈ），１．８８（ｄ，Ｊ＝１０．１７Ｈｚ，２Ｈ），１．４６−１．７０（ｍ，８Ｈ）。
【０１３１】
方法２．
【化３３】
2015529248.tif 000035
[実施例２]
【化３４】
2015529248.tif 000036
６−ベンジル  ７−メチル  ５，５−ジメチル−２−（（２−メチルピリジン−４−イル）アミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６，７（７Ｈ）−ジカルボキシレート（１２）
（Ｚ）−１−ベンジル  ２−メチル  ４−（（ジメチアミノ）メチレン）−５，５−ジメチル−３−オキソピロリジン−１，２−ジカルボキシレート  ５（１．３６ｇ、３．７８ｍｍｏｌ、１．０当量）、１−（２−メチルピリジン−４−イル）グアニジン・トリフルオロ酢酸  １１（２．８５ｇ、１０．７８ｍｍｏｌ、２．８５当量）、酢酸カリウム（１．８５ｇ、１８．８ｍｍｏｌ、５．０当量）およびＤＭＦ（１０ｍＬ）を、マグネチックスターラーバーおよび冷却管を備えるＲＢフラスコ内に充填した。異種反応混合物を、９０℃でオーバーナイト加熱した。翌朝、ＬＣＭＳは、所望の生成物の形成および５の完全な消費を示した。反応混合物を、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機抽出物を、水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空においてろ過および濃縮をした。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（０−２０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、４３１ｍｇの所望の生成物である６−ベンジル  ７−メチル  ５，５−ジメチル−２−（（２−メチルピリジン−４−イル）アミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６，７（７Ｈ）−ジカルボキシレート（１２）を得た。ＬＣＭＳ  ＭＨ＋＝４４８．３、Ｒｔ＝０．７７３
【０１３２】
【化３５】
2015529248.tif 000037
５，５−ジメチル−Ｎ−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−アミン（１３）
６−ベンジル  ７−メチル  ５，５−ジメチル−２−（（２−メチルピリジン−４−イル）アミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６，７（７Ｈ）−ジカルボキシレート（１２）（４３１ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を、６Ｎ ＨＣｌに懸濁させた。ＣＢｚ基の完全な脱保護および脱カルボキシル化が観察されるまで、混合物を、１００℃で３時間加熱した。反応混合物を、室温に冷却し、エーテルで洗浄した。水層を、固体のＮａ２ＣＯ３でｐＨ１０に塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出し直した。組み合わせた有機抽出物を、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空においてろ過および濃縮をして、１０３ｍｇの所望の生成物である５，５−ジメチル−Ｎ−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−アミン  １３を、褐色のシロップとして得た。ＬＣＭＳ  ＭＨ＋＝２５６．１、Ｒｔ＝０．２９３
【０１３３】
【化３６】
2015529248.tif 000038
（Ｓ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−５，５−ジメチル−２−（（２−メチルピリジン−４−イル）アミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−カルボキサミド（１４）
火炎乾燥フラスコに、ホスゲン（０．１３０ｍＬ［トルエンにおける１５ｗｔ％］、０．１６８ｍｍｏｌ、１．１当量）およびＤＣＭ（０．５ｍＬ）を充填した。その溶液を、０℃に冷却した。次に、ＤＩＥＡ（０．０５９ｍＬ、０．３３６ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。これに続けて、ＤＣＭ（０．５ｍＬ）における５，５−ジメチル−Ｎ−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−アミン（４２．９ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。５分後、ホスゲン（０．１３０ｍＬ［トルエンにおける１５ｗｔ％］、０．１６８ｍｍｏｌ、１．１当量）を、再度添加した。その３分後、ＬＣＭＳは、所望のカルバモイルクロリド中間体の形成を示した。反応混合物を、水の添加により反応を停止させた。生成物を、ＤＣＭで抽出した。組み合わせた有機抽出物を、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空においてろ過および濃縮をして、粗製の中間体を収集した。前記中間体を、ＤＣＭ（１．０ｍＬ）に溶解させた。室温でのこの溶液に、ＤＩＥＡ（０．０８８ｍＬ、０．５０４ｍｍｏｌ、３．０当量）、ついで、（Ｓ）−２−アミノ−２−フェニルエタノール（４６．１ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。反応混合物を、オーバーナイト攪拌した。翌朝、ＬＣＭＳは、所望の生成物の形成を示した。前記反応混合物を、真空において濃縮し、残渣を、逆相調製ＬＣにより精製して、１５．８ｍｇの所望の生成物である（Ｓ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−５，５−ジメチル−２−（（２−メチルピリジン−４−イル）アミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−カルボキサミド  １４を、ＴＦＡ付加物として提供した。ＭＨ＋＝４１９．３、Ｒｔ＝０．５７７
【０１３４】
方法３．後期段階のＳＮＡｒ
【化３７】
2015529248.tif 000039
[実施例３]
【化３８】
2015529248.tif 000040
ベンジル  ５，５−ジメチル−２−（メチルチオ）−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−カルボキシレート（１５）
６−ベンジル  ７−メチル  ５，５−ジメチル−２−（メチルチオ）−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６，７（７Ｈ）−ジカルボキシレート  ７（５．１０６ｇ、１３．１８ｍｍｏｌ、１．０当量）を、ジオキサン（１３．２ｍＬ）に懸濁させ、ＮａＯＨ（５．０Ｍ）（５２．７ｍＬ、２６４ｍｍｏｌ、２０．０当量）を添加した。混合物を、１１０℃で３時間加熱した。この段階において、飽和ＮＨ４Ｃｌを添加し、生成物を、ＭＴＢＥで抽出した。有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過および濃縮して、３．３９６ｇのベンジル  ５，５−ジメチル−２−（メチルチオ）−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−カルボキシレート  １５を取得し、何らの更なる精製をすることなく、次の工程に使用した。ＭＨ＋＝３３０．２、Ｒｔ＝０．８７
【０１３５】
【化３９】
2015529248.tif 000041
ベンジル  ５，５−ジメチル−２−（メチルスルホニル）−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−カルボキシレート（１６）
ベンジル  ５，５−ジメチル−２−（メチルチオ）−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−カルボキシレート  １５（３．３９ｇ、１０．３１ｍｍｏｌ、１．０当量）を、ＤＭＦ（２８ｍＬ）に溶解させた。その溶液に、オキソン（１５．８４ｇ、２５．８ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加した。異種混合物を、室温でオーバーナイト攪拌した。翌朝、ＬＣＭＳは、所望の生成物の形成を示した。反応混合物を、水で希釈した。生成物を、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機抽出物を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空においてろ過および濃縮をして、粗製の生成物を得た。前記生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（０−６０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、３．４７ｇの所望の生成物であるベンジル  ５，５−ジメチル−２−（メチルスルホニル）−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−カルボキシレート  １６を、粘着性のシロップとして得た。ＭＨ＋＝３６２．２、Ｒｔ＝０．８７
【０１３６】
【化４０】
2015529248.tif 000042
５，５−ジメチル−２−（メチルスルホニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン（１７）
ベンジル  ５，５−ジメチル−２−（メチルスルホニル）−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−カルボキシレート  １６（１．２０ｇ、３．３２ｍｍｏｌ、１．０当量）を、無水アセトニトリル（１６．６ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却した。ＴＭＳＩ（２．６６ｇ、１３．３ｍｍｏｌ、４．０当量）を、一度に添加した。１時間後、反応は、ＬＣＭＳにより完了したと見なされた。前記反応を、メタノールの添加により停止させ、真空下において排出した。褐色のオイルを、３Ｎ ＨＣｌに懸濁させ、エーテルで洗浄し、ついで、固体のＮａＨＣＯ３でｐＨ７に、ついで、固体のＮａ２ＣＯ３でｐＨ１０に塩基性化した。この水溶液に、飽和するまでＮａＨＣＯ３を添加した。ついで、水層を、ＥｔＯＡｃで４回抽出した。有機抽出物を組み合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空においてろ過および濃縮をして、５６２．３ｍｇの所望の生成物である５，５−ジメチル−２−（メチルスルホニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン  １７を、白色の固形物として得た。ＭＨ＋＝２２８．１、Ｒｔ＝０．２０
【０１３７】
【化４１】
2015529248.tif 000043
（Ｓ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−５，５−ジメチル−２−（メチルスルホニル）−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−カルボキサミド（１８）
トルエンにおけるホスゲン（１５％）（１．９０８ｍｌ、２．７２ｍｍｏｌ、１．１当量）を、１００ｍＬのＲＢＦ内に充填した。これに、ジクロロメタン（２．０ｍＬ）を添加した。その溶液を、０℃に冷却した。この溶液に、ＤＩＥＡ（１．２９６ｍｌ、７．４２ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加し、３ｍＬのジクロロメタンにおける５，５−ジメチル−２−（メチルスルホニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン  １７（５６２ｍｇ、２．４７３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を添加した。５分後、トルエンにおけるホスゲン（１５％）（１．９０８ｍｌ、２．７２ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。この時点で、ＬＣＭＳは、所望のカルバモイルクロリドの明確な形成を示した。混合物を、水により反応を停止させ、ジクロロメタンで抽出した。組み合わせた有機抽出物を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空においてろ過および濃縮をした。この粗製のカルバモイルクロリドに、ジクロロメタン（５．０ｍＬ）、ついで、ＤＩＥＡ（１．２９ｍＬ，７．４２ｍｍｏｌ、３．０当量）、ついで、（Ｓ）−２−アミノ−２−フェニルエタノール（６７８ｍｇ、４．９５ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。混合物を、室温でオーバーナイト攪拌した。翌朝、ＬＣＭＳは、所望の生成物の形成を示した。水および飽和ＮａＨＣＯ３を、連続して添加した。生成物を、ジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過、濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（０−７％ ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）により精製して、９５５ｍｇの所望の生成物である（Ｓ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−５，５−ジメチル−２−（メチルスルホニル）−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−カルボキサミド  １８を、オフホワイト色の固形物として提供した。３０ｍｇのサンプルを、ＴＦＡ塩としての分析用サンプル用に、Ｐｒｅｐ  ＬＣにより再精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．８２（ｓ，１Ｈ），７．２７−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝７．６３Ｈｚ，２Ｈ），７．１１−７．１８（ｍ，１Ｈ），４．８４（ｓ，３Ｈ），３．６２−３．７７（ｍ，２Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），１．７５（ｓ，３Ｈ），１．６６−１．７１（ｍ，３Ｈ）。
ＭＨ＋＝３９１．２、Ｒｔ＝０．５９
【０１３８】
【化４２】
2015529248.tif 000044
（Ｓ）−２−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−５，５−ジメチル−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−カルボキサミド（１９）
（Ｓ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−５，５−ジメチル−２−（メチルスルホニル）−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−カルボキサミド  １８（３０ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ、１．０当量）、ついで、ＤＭＦ（０．４ｍＬ）を、マイクロ波バイアル中に充填した。得られた溶液に、メチルシクロプロピルアミン（３２ｍｇ、０．４５０ｍｍｏｌ、６．０当量）、続けて、ＤＩＥＡ（１０７μｌ、０．６１５ｍｍｏｌ、８．０当量）を添加した。混合物を、高い吸収条件下において、１３０℃で４０分間照射した。ＬＣＭＳは、開始材料の完全な消費を示した。反応混合物を、ＤＭＳＯで希釈した。生成物を、ｐｒｅｐ−ＬＣにより精製して、所望の生成物である（Ｓ）−２−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−５，５−ジメチル−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−カルボキサミド  １９を、ＴＦＡ付加物として提供した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．１０（ｓ，１Ｈ），７．２６−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．１０−７．１７（ｍ，１Ｈ），４．８３（ｄｄ，Ｊ＝５．２８，７．６３Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ，２Ｈ），３．５９−３．７９（ｍ，２Ｈ），１．６４（ｓ，３Ｈ），１．５８（ｓ，３Ｈ），０．９７−１．１４（ｍ，１Ｈ），０．３７−０．５４（ｍ，２Ｈ），０．１２−０．２９（ｍ，２Ｈ）。
ＭＨ＋＝３９１．２、Ｒｔ＝０．５９。ＭＨ＋＝３８２．３、Ｒｔ＝０．６２。
【０１３９】
方法４．ｇｅｍ−ジメチル置換基のバリエーション
【化４３】
2015529248.tif 000045
[実施例４]
【化４４】
2015529248.tif 000046
（Ｚ）−Ｎ−（ブタン−２−イリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィナミド（２０）
ラセミ−ｔ−ブチルスルフィナミド（８．４０ｇ、６９．３ｍｍｏｌ、１．０当量）、メチルエチルケトン（７．４５ｍＬ、８３ｍｍｏｌ、１．２当量）、ついで、ＴＨＦ（５０ｍＬ）、続けて、Ｔｉ（ＯＥｔ）４を、スターラーバーおよび冷却管を備える火炎乾燥丸底フラスコ内に充填した。混合物を、７０℃でオーバーナイト加熱した。翌朝、反応混合物を、塩水（１００ｍＬ）に注いだ。スラリーを、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈した。前記スラリーをろ過し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で洗浄した。ろ液を、分液ロート内に充填した。有機層を分離した。前記有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空においてろ過および濃縮をした。粗製の生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（０−２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、６．９ｇの表題の化合物である（Ｚ）−Ｎ−（ブタン−２−イリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィナミド  ２０を得た。ＭＨ＋＝１７６．６、Ｒｔ＝０．６０
【０１４０】
【化４５】
2015529248.tif 000047
メチル  ３−（１，１−ジメチルエチルスルフィナミド）−３−メチルペンタノエート（２１）
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（１５．２２ｍｌ、８７ｍｍｏｌ、２．２当量）およびＴＨＦ（１９８ｍｌ）を、丸底フラスコ内に充填した。その溶液を、０℃に冷却した。ブチルリチウム（５２．０ｍｌ、８３ｍｍｏｌ、２．１当量）をゆっくり添加した。混合物を、０℃で３０分間攪拌し、−７８℃に冷却した。ＴＨＦ（２０ｍＬ）における酢酸メチル（６．３１ｍｌ、７９ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、混合物を、３０分間攪拌した。３０分後、ＴＨＦ（１５ｍＬ）における（Ｚ）−Ｎ−（ブタン−２−イリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィナミド（６．９５ｇ、３９．６ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。混合物を、−７８℃で２．５時間攪拌した。ＬＣＭＳは、開始材料の消費および所望の生成物の形成を示した。飽和ＮＨ４Ｃｌを添加した。反応を、室温に温め、２０分間攪拌した。水、ついで、ＥｔＯＡｃを添加した。二相性層を分離した。水層を、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空においてろ過および濃縮をして、粗製の生成物を収集し、シリカゲルクロマトグラフィー（０−１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、７．２８ｇの所望の生成物であるメチル  ３−（１，１−ジメチルエチルスルフィナミド）−３−メチルペンタノエート  ２１を、オイルとして得た。ＭＨ＋＝２５０．３、Ｒｔ＝０．７２
【０１４１】
【化４６】
2015529248.tif 000048
メチル  ３−アミノ−３−メチルペンタノエート・塩酸（２２）
メチル  ３−（１，１−ジメチルエチルスルフィナミド）−３−メチルペンタノエート（７．２８ｇ、２９．２ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（２９．２ｍｌ）に溶解させ、ついで、ジオキサンにおける塩酸４．０Ｍ（１７ｍｌ、６８．０ｍｍｏｌ）を、滴下して添加した。１時間後、反応が完了したと見なされた。この段階で、ジオキサンを蒸発させた。残渣を、３Ｎ ＨＣｌに溶解させ、エーテルで２回洗浄した。水層を、Ｎａ２ＣＯ３で塩基性化し、ＮａＣｌで飽和させ、ついで、ＤＣＭで抽出した。ＤＣＭ層を分離し、ついで、ジオキサンにおける４Ｎ ＨＣｌ（１５ｍＬ）を添加した。溶媒を蒸発させて、メチル  ３−アミノ−３−メチルペンタノエート・塩酸を得た。残渣を、何らの更なる精製をすることなく、次の工程に使用した。ＭＨ＋＝１４６．２、Ｒｔ＝０．４３
【０１４２】
【化４７】
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メチル  ３−（（２−メトキシ−２−オキソエチル）アミノ）−３−メチルペンタノエート（２３）
メチル  ３−アミノ−３−メチルペンタノエート・塩酸（４．６７ｇ、２５．７ｍｍｏｌ、１．０当量）を、ＡＣＮ／ＴＨＦ（３６ｍＬ／３．６ｍＬ）に懸濁させ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２２．４５ｍＬ、１２９ｍｍｏｌ、５．０当量）を添加した。得られた溶液を、０℃に冷却した。この溶液に、メチルブロモアセテート（４．３３ｇ、２８．３ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。混合物を、ＲＴに温め、攪拌した。２０時間後、反応混合物を濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃで粉砕し、ろ過した。ろ液を、真空において濃縮した。残渣であるメチル  ３−（（２−メトキシ−２−オキソエチル）アミノ）−３−メチルペンタノエート  ２３を、次の工程にそのまま使用した。ＭＨ＋＝２１８．２、Ｒｔ＝０．５１
【０１４３】
【化４８】
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メチル  ３−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）（２−メトキシ−２−オキソエチル）アミノ）−３−メチルペンタノエート（２４）
メチル  ３−（（２−メトキシ−２−オキソエチル）アミノ）−３−メチルペンタノエート（５．５８ｇ、２５．７ｍｍｏｌ、１．０当量）を、ＴＨＦ（体積：３０ｍＬ、比：１．０００）およびＮａＨＣＯ３（飽和）（体積：３０．０ｍＬ、比１．０００）に溶解させ、０℃に冷却した。ベンジルクロロホルメート（５．７９ｍＬ、３８．６ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。混合物を、室温に温め、オーバーナイト攪拌した。翌朝、ＬＣＭＳは、所望の生成物の形成を示した。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ついで、真空においてろ過および濃縮をした。粗製の生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（０−２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、３．８ｇの所望の生成物であるメチル  ３−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）（２−メトキシ−２−オキソエチル）アミノ）−３−メチルペンタノエート  ２４を得た。ＭＮａ＋＝３７４．２、Ｒｔ＝０．９２
【０１４４】
【化４９】
2015529248.tif 000051
１−ベンジル  ２−メチル  ５−エチル−５−メチル−３−オキソピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（２５）
−１０℃でのトルエン（５０ｍＬ）におけるカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．６３８ｇ、１４．６０ｍｍｏｌ、１．３当量）の懸濁液に、トルエン（３０ｍＬ）におけるメチル  ３−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）（２−メトキシ−２−オキソエチル）アミノ）−３−メチルペンタノエート（３．８ｇ、１０．８１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を添加した。混合物を、−１０℃で１時間、ついで、室温で３時間攪拌した。ＬＣＭＳは、所望の生成物の形成を示した。反応混合物を、氷水に注ぎ、ＡｃＯＨを使用して、ｐＨ＝４に中和した。水層を、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機層を、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空においてろ過および濃縮をして、残渣を得た。前記残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（０−２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、２．０４４ｇの所望の生成物である１−ベンジル  ２−メチル  ５−エチル−５−メチル−３−オキソピロリジン−１，２−ジカルボキシレート  ２５を得た。ＭＨ＋＝３２０．２、Ｒｔ＝０．９４
【０１４５】
【化５０】
2015529248.tif 000052
６−ベンジル  ７−メチル  ５−エチル−５−メチル−２−（メチルチオ）−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６，７（７Ｈ）−ジカルボキシレート（２６）
１−ベンジル  ２−メチル  ５−エチル−５−メチル−３−オキソピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（２．０９４ｇ、６．５６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ−ＤＭＡ（２３．４４ｇ、１９７ｍｍｏｌ）に溶解させた。混合物を、８５℃に３時間加熱した。ついで、前記混合物を濃縮した。残渣を、ＤＭＦ（体積：１８．３７ｍｌ）に溶解させ、酢酸カリウム（１．９３１ｇ、１９．６７ｍｍｏｌ、３．０当量）、続けて、Ｓ−メチルイソチオウロニウムサルフェート（２．７４ｇ、９．８４ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。混合物を、９０℃に２時間加熱した。２時間後、ＬＣＭＳは、開始材料の完全な変換を示した。ついで、反応混合物を、ＲＴに冷却し、ついで、ＥｔＯＡｃで希釈した。水を添加し、水層を、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機抽出物を、水で２回洗浄し、ついで、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空においてろ過および濃縮をした。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（０−２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、１．２７０ｇの所望の生成物である６−ベンジル  ７−メチル  ５−エチル−５−メチル−２−（メチルチオ）−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６，７（７Ｈ）−ジカルボキシレート  ２６を、粘着性のシロップとして提供した。ＭＨ＋＝４０２．２、Ｒｔ＝１．０８
【０１４６】
【化５１】
2015529248.tif 000053
６−ベンジル  ７−メチル  ５−エチル−５−メチル−２−（メチルスルホニル）−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６，７（７Ｈ）−ジカルボキシレート（２７）
６−ベンジル  ７−メチル  ５−エチル−５−メチル−２−（メチルチオ）−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６，７（７Ｈ）−ジカルボキシレート（１．２７０ｇ、３．１６ｍｍｏｌ、１．０当量）を、ＤＭＦ（１０．５４ｍｌ）に溶解させ、室温において、オキソン（４．８６ｇ、７．９１ｍｍｏｌ、２．５当量）を、一度に添加した。反応混合物を、オーバーナイトで攪拌した。翌朝、ＬＣＭＳは、所望の生成物の形成を示した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、セライトを通してろ過した。ろ液を、水で洗浄した。水性洗浄液を、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機抽出物を、水で２回洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空においてろ過および濃縮をして、残渣を得た。前記残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（０−８０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、８４２ｍｇの６−ベンジル  ７−メチル  ５−エチル−５−メチル−２−（メチルスルホニル）−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６，７（７Ｈ）−ジカルボキシレート  ２７を、所望の生成物として得た。ＭＨ＋＝４３４．２、Ｒｔ＝０．９０
【０１４７】
【化５２】
2015529248.tif 000054
６−ベンジル  ７−メチル  ５−エチル−５−メチル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６，７（７Ｈ）−ジカルボキシレート（２８）
６−ベンジル  ７−メチル  ５−エチル−５−メチル−２−（メチルスルホニル）−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６，７（７Ｈ）−ジカルボキシレート（５２１．３ｍｇ、１．２０３ｍｍｏｌ、１．０当量）を、ＤＭＦ（４ｍｌ）と２−プロパノール（０．５００ｍｌ）との混合物に溶解させた。次に、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（６０８ｍｇ、６．０１ｍｍｏｌ、５．０当量）を添加した。混合物を、９５℃に加熱した。３時間後、ＬＣＭＳは、所望の生成物への完全な変換を示した。反応混合物を、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を、水で３回洗浄した。前記有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過および濃縮して、定量収率の粗製の所望の生成物である６−ベンジル  ７−メチル  ５−エチル−５−メチル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６，７（７Ｈ）−ジカルボキシレート  ２８を、無色のシロップとして得た。前記生成物を、何らの更なる精製をすることなく、次の工程に使用した。ＭＨ＋＝４５４．５、Ｒｔ＝０．９３
【０１４８】
【化５３】
2015529248.tif 000055
５−エチル−５−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−アミン（２９）
６−ベンジル  ７−メチル  ５−エチル−５−メチル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６，７（７Ｈ）−ジカルボキシレート（５４７ｍｇ、１．２０３ｍｍｏｌ）を、６Ｎ ＨＣｌ（４０ｍＬ）に懸濁させ、１００℃に加熱した。３時間後、完全な脱保護および脱カルボキシル化が観察された。反応混合物を、室温に冷却し、エーテルで抽出した。ついで、酸性の水層を、ｐＨ１０に塩基性化し（Ｎａ２ＣＯ３）、ついで、ＤＣＭで抽出した。有機抽出物を組み合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空においてろ過および濃縮して、２６６ｍｇの所望の生成物である５−エチル−５−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−アミン  ２９を、黄色がかった褐色の固形物として得た。ＭＨ＋＝２６３．３、Ｒｔ＝０．３８
【０１４９】
【化５４】
2015529248.tif 000056
（Ｓ）−５−エチル−Ｎ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−５−メチル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−カルボキサミド（３０）
ホスゲン（トルエンにおける１５％）（３２．７μｌ、０．３１１ｍｍｏｌ、１．１当量）を、ＤＣＭ（体積：３ｍＬ）に添加した。フラスコを、０℃に冷却した。混合物に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９１μｌ、０．５１８ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、ついで５分後、ＤＣＭ（３ｍＬ）における５−エチル−５−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−アミン（６８ｍｇ、０．２５９ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。５分後、ホスゲン（トルエンにおける１５％）（３２．７μｌ、０．３１１ｍｍｏｌ）を添加した。その５分後、反応が完了したと見なされた。水を添加し、カルバモイルクロリド中間体を、ＤＣＭで抽出した。組み合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空においてろ過および濃縮をして、粗製の生成物を得た。前記生成物を、ＤＣＭ（体積：５．００ｍＬ）に溶解させ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１３６μｌ、０．７７８ｍｍｏｌ、３．０当量）、続けて、（Ｓ）−２−アミノ−２−フェニルエタノール（７１．１ｍｇ、０．５１８ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。反応混合物を、オーバーナイト攪拌した。翌朝、ＬＣＭＳは、開始材料の完全な消費を示した。溶媒を蒸発させた。残渣を、ＤＭＳＯ（３ｍＬ）に溶解させた。生成物を、逆相ＨＰＬＣにより精製して、分離可能なジアステレオマーを得た。前記ジアステレオマーは、ＴＦＡ付加物として、凍結乾燥後に１９．６ｍｇ量において得られた、（Ｓ）−５−エチル−Ｎ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−５−メチル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−カルボキサミド  ３０により、非極性であること表された。ＭＨ＋＝４２６．４、Ｒｔ＝０．６０
【０１５０】
【化５５】
2015529248.tif 000057
（Ｒ）−５−エチル−Ｎ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−５−メチル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−カルボキサミド（３１）
上記分離からの極性画分は、凍結乾燥後に、ＴＦＡ塩として、（Ｒ）−５−エチル−Ｎ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−５−メチル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−カルボキサミド（８．１ｍｇ）を収集した。ＭＨ＋＝４２６．４、Ｒｔ＝０．６２
【０１５１】
方法５．
【化５６】
2015529248.tif 000058
[実施例５]
【化５７】
2015529248.tif 000059
（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−メチル  ４−オキソピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（３２）
（２Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−メチル  ４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（１０ｇ、４０．８ｍｍｏｌ、１．０当量）を、ＤＣＭ（体積：４０８ｍｌ）に懸濁させ、デス−マーチンペルヨージナン（２０．７５ｇ、４８．９ｍｍｏｌ）を、一度に添加した。反応混合物を、室温でオーバーナイト攪拌し、ついで、水およびＤＣＭで希釈し、ろ過した。有機層を分離し、水で２回洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空においてろ過および濃縮をして、粗製の生成物を得た。前記生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（０−２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、９．９２ｇの所望の生成物である（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−メチル  ４−オキソピロリジン−１，２−ジカルボキシレート  ３２を取得し、静置して凝固させた。［Ｍ−Ｃ４Ｈ９＋］＝１８８．１、Ｒｔ＝０．６５
【０１５２】
【化５８】
2015529248.tif 000060
６−ｔｅｒｔ−ブチル  ５−メチル  ２−（メチルチオ）−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，６（７Ｈ）−ジカルボキシレート（３３）
（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−メチル  ４−オキソピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（９．３７ｇ、３８．５ｍｍｏｌ、１．０当量）を、ＤＭＥ（体積：３００ｍｌ）に溶解させ、１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルメタンジアミン（１３．４３ｇ、７７ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。混合物を、８０℃に３時間加熱した。溶媒を蒸発させた。残渣を、ＤＭＦ（６０ｍｌ）に懸濁させ、酢酸カリウム（１１．３４ｇ、１１６ｍｍｏｌ、３．０当量）、続けて、Ｓ−メチルイソチオウロニウムサルフェート（１６．０３ｇ、５７．８ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。反応混合物を、９０℃でオーバーナイト攪拌し、ついで、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃおよび水（１：１）で希釈した。水層を、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。ついで、有機抽出物を組み合わせ、水で２回洗浄した。有機層を分離し、ついで、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空においてろ過および濃縮をして、粗製の生成物を得た。前記生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（０−２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、生成物を得た。前記生成物を、エーテル／ヘプタンから再結晶化して、９．０４ｇの所望の生成物である６−ｔｅｒｔ−ブチル  ５−メチル  ２−（メチルチオ）−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，６（７Ｈ）−ジカルボキシレート  ３３を、白色の非晶質の固形物として得た。ＭＨ＋＝３２６．２、Ｒｔ＝０．８８
【０１５３】
【化５９】
2015529248.tif 000061
６−ｔｅｒｔ−ブチル  ５−メチル  ５−メチル−２−（メチルチオ）−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，６（７Ｈ）−ジカルボキシレート（３４）
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（６．０４ｍｌ、３４．６ｍｍｏｌ、１．２５当量）を、ＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却した。次に、ｎ−ブチルリチウム（１９．８９ｍｌ、３１．８ｍｍｏｌ、１．１）を添加した。混合物を、３０分間攪拌した。この段階で、反応混合物を、−７８℃に冷却した。ＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解させた６−ｔｅｒｔ−ブチル  ５−メチル  ２−（メチルチオ）−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，６（７Ｈ）−ジカルボキシレート（９．００４ｇ、２７．７ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。混合物を、３０分間攪拌し、ついで、ヨウ化メチル（５．１９ｍｌ、８３ｍｍｏｌ、３．０当量）を、滴下して添加した。ついで、反応混合物を、徐々に０℃にし、４時間攪拌し、ついで、飽和ＮＨ４Ｃｌで反応を停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空においてろ過および濃縮をして、粗製の生成物を得た。前記生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（０−２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、所望の生成物である６−ｔｅｒｔ−ブチル  ５−メチル  ５−メチル−２−（メチルチオ）−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，６（７Ｈ）−ジカルボキシレート  ３４を得た。ＭＨ＋＝３４１．３、Ｒｔ＝０．９３
【０１５４】
【化６０】
2015529248.tif 000062
６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−メチル−２−（メチルチオ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−カルボン酸（３５）
６−ｔｅｒｔ−ブチル  ５−メチル  ５−メチル−２−（メチルチオ）−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，６（７Ｈ）−ジカルボキシレート（１．４９９ｇ、４．４２ｍｍｏｌ、１．０当量）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）に溶解させ、ついで、水酸化リチウム（１．０５８ｇ、４４．２ｍｍｏｌ、１０．０当量）を次に添加した。混合物を、８０℃に２時間、ついで、４０℃でオーバーナイト加熱した。時間の経過後、反応混合物は、所望の生成物への完全な変換を示した。溶媒を蒸発させ、水層を、ＮＨ４Ｃｌ（飽和）で中和し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。組み合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空においてろ過および濃縮をして、粗製の生成物である６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−メチル−２−（メチルチオ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−カルボン酸  ３５を取得し、何らの更なる精製をすることなく、次の工程に使用した。ＭＨ＋＝３２６．２、Ｒｔ＝０．７９
【０１５５】
方法６．
【化６１】
2015529248.tif 000063
[実施例６]
【化６２】
2015529248.tif 000064
ｔｅｒｔ−ブチル  ５−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−２−（メチルチオ）−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−カルボキシレート（４１）
０℃でのＴＨＦ（２０ｍＬ）における水酸化アルミニウムリチウム（０．３４５ｇ、９．０９ｍｍｏｌ、２．３当量）の懸濁液に、ＴＨＦ（１０ｍＬ）におけるｔｅｒｔ−ブチル  ５−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−２−（メチルチオ）−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−カルボキシレート（１．３４１ｇ、３．９５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を添加した。ＬＣＭＳがエステルの減少およびピリミジンの減少を示すまで、混合物を、０℃で９０分間攪拌した。ＤＤＱ（１．０７６ｇ、４．７４ｍｍｏｌ、２．３当量）を、一度に添加した。その５分後に、ＬＣＭＳは、所望の生成物の形成を示した。反応混合物を、飽和Ｎａ２ＣＯ３により反応を停止させ、水およびＤＣＭで希釈した。有機層を分離し、飽和Ｎａ２ＣＯ３で３回洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空においてろ過および濃縮して、黄色がかったオレンジ色の残渣を提供した。ついで、前記残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（０−５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、１．１５ｇの所望の生成物であるｔｅｒｔ−ブチル  ５−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−２−（メチルチオ）−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−カルボキシレート  ４１を、白色の固形物として提供した。ＭＨ＋＝３１２．３、Ｒｔ＝０．７８
【０１５６】
【化６３】
2015529248.tif 000065
ｔｅｒｔ−ブチル  ５−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−２−（メチルスルホニル）−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−カルボキシレート（４２）
ｔｅｒｔ−ブチル  ５−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−２−（メチルチオ）−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−カルボキシレート（１．１５１２ｇ、３．７０ｍｍｏｌ、１．０当量）を、ＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解させ、ついで、オキソン（５．６８ｇ、９．２４ｍｍｏｌ、２．５当量）を、一度に添加した。反応混合物を、オーバーナイト攪拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で２回洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ついで、真空において濃縮して、１．０８３ｇの所望の生成物であるｔｅｒｔ−ブチル  ５−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−２−（メチルスルホニル）−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−カルボキシレート  ４２を取得し、何らの更なる精製をすることなく、そのまま使用した。ＭＨ＋＝３４４．３、Ｒｔ＝０．６２
【０１５７】
【化６４】
2015529248.tif 000066
ｔｅｒｔ−ブチル  ５−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−カルボキシレート（４３）
ｔｅｒｔ−ブチル  ５−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−２−（メチルスルホニル）−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−カルボキシレート（４９６ｍｇ、１．４４４ｍｍｏｌ、１．０当量）を、ＤＭＦ／ｉＰｒＯＨ（３ｍＬ／３ｍＬ）に溶解させた。混合物に、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（８７７ｍｇ、８．６７ｍｍｏｌ、６．０当量）を添加した。混合物を、８０℃に５時間加熱し、ついで、マイクロ波において、１００℃で１時間加熱し、ついで、Ｎ−メチルピペラジン（０．５ｍＬ）を添加した。反応混合物を、６０℃でオーバーナイト攪拌した。その後、ＬＣＭＳは、開始材料の消費を示した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。水層を、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機層を、水で２回洗浄し、ついで、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空においてろ過および濃縮をして、無色の残渣を収集した。前記残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（０−５％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、１９０．５ｍｇの所望の生成物であるｔｅｒｔ−ブチル  ５−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−カルボキシレート  ４３を収集した。ＭＨ＋＝３６５．３、Ｒｔ＝０．６３
【０１５８】
【化６５】
2015529248.tif 000067
（５−メチル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）メタノール（４４）
ｔｅｒｔ−ブチル  ５−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−カルボキシレート（１９０．５ｍｇ、０．５２３ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（３ｍＬ）に溶解させ、次に、（ジオキサンにおける）４Ｎ ＨＣｌを添加した。反応混合物を、６０℃に１時間加熱し、ついで、真空において濃縮して、所望の生成物である（５−メチル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）メタノール  ４４を、塩酸塩として取得し、何らの更なる精製をすることなく、そのまま使用した。ＭＨ＋＝２６５．３、Ｒｔ＝０．３０
【０１５９】
【化６６】
2015529248.tif 000068
Ｎ−ベンジル−５−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−カルボキサミド（４５）
（５−メチル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）メタノール（４５．２ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ、１．０当量）を、ＤＣＭ（１．０ｍＬ）に溶解させ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１１９μｌ、０．６８４ｍｍｏｌ、４．０当量）を添加した。ついで、ベンジルイソシアネート（２７．３ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。５分後、反応が、完了したと見なされた。溶媒を蒸発させた。粗製の混合物を、逆相ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物であるＮ−ベンジル−５−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−カルボキサミド  ４５を、ＴＦＡ付加物として得た。ＭＨ＋＝３９８．７、Ｒｔ＝０．５７。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．１３（ｓ，１Ｈ），７．１８−７．２８（ｍ，４Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝６．６５Ｈｚ，１Ｈ），４．４２−４．５９（ｍ，２Ｈ），４．２３−４．３７（ｍ，２Ｈ），４．０８（ｄ，Ｊ＝１１．３５Ｈｚ，１Ｈ），３．８１−４．０４（ｍ，３Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝１１．３５Ｈｚ，１Ｈ），３．４２（ｄｔ，Ｊ＝１．７６，１１．６４Ｈｚ，２Ｈ），１．８７（ｄ，Ｊ＝１３．３０Ｈｚ，２Ｈ），１．４７−１．６３（ｍ，５Ｈ）。
【０１６０】
【化６７】
2015529248.tif 000069
[実施例７]
【化６８】
2015529248.tif 000070
【化６９】
2015529248.tif 000071
Ｎ−シクロブチリデン−２−メチルプロパン−２−スルフィナミド（４８）
ラセミ−ｔ−ブチルスルフィナミド（８．６５ｇ、７１．３ｍｍｏｌ、１．０当量）、シクロブタノン（６．４０ｍＬ、８６ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＴＨＦ（５０ｍＬ）を、スターラーバーおよび冷却管を備える火炎乾燥フラスコ内に充填した。ついで、チタン（ＩＶ）エトキシド（４５．３ｍＬ、１４３ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。混合物を、７０℃でオーバーナイト加熱した。翌朝、反応混合物を、塩水（１００ｍＬ）に注いだ。スラリーを、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈した。前記スラリーをろ過し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で洗浄した。ろ液を、分液ロート内に充填した。有機層を分離した。前記有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空においてろ過および濃縮をした。粗製の生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（０−２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、Ｎ−シクロブチリデン−２−メチルプロパン−２−スルフィナミド  ４８を、無色のオイルとして得た。ＭＨ＋＝１７４．２、Ｒｔ＝０．５５
【０１６１】
【化７０】
2015529248.tif 000072
メチル  ２−（１−（１，１−ジメチルエチルスルフィナミド）シクロブチル）アセテート（４９）
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（２０．８４ｍｌ、１１９ｍｍｏｌ、２．２当量）およびＴＨＦ（体積：１８０ｍｌ）を、火炎乾燥フラスコ内に充填した。その溶液を、０℃に冷却した。ブチルリチウム（７１．２ｍｌ、１１４ｍｍｏｌ、２．１当量）を、ゆっくり添加した。混合物を、０℃で３０分間攪拌し、−７８℃に冷却した。ＴＨＦ（２０ｍＬ）における酢酸メチル（８．６４ｍｌ、１０８ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。混合物を、３０分間攪拌した。３０分後、ＴＨＦ（１５ｍＬ）におけるＮ−シクロブチリデン−２−メチルプロパン−２−スルフィナミド  ４８（９．４ｇ、５４．２ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。混合物を、−７８℃で２．５時間攪拌した。ＬＣＭＳは、ＳＭの消費および所望の生成物の形成を示した。飽和ＮＨ４Ｃｌを添加した。反応を、室温に温め、２０分間攪拌した。水、ついで、ＥｔＯＡｃを添加した。二相性層を分離した。水層を、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空においてろ過および濃縮をして、所望の生成物であるメチル  ２−（１−（１，１−ジメチルエチルスルフィナミド）シクロブチル）アセテート  ４９を収集し、何らの更なる精製をすることなく、次の工程に使用した。ＭＨ＋＝２４８．２、Ｒｔ＝０．６８
【０１６２】
【化７１】
2015529248.tif 000073
メチル  ２−（１−アミノシクロブチル）アセテート（５０）
メチル  ２−（１−（１，１−ジメチルエチルスルフィナミド）シクロブチル）アセテート  ４９（１３．４１ｇ、５４．２ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（３０ｍＬ）に懸濁させ、４Ｎ ＨＣｌ（２７．１ｍｌ、１０８ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。反応混合物を、室温で攪拌した。１時間後、反応が完了した。この段階で、ジオキサンを蒸発させた。残渣を、３Ｎ ＨＣｌに溶解させ、エーテルで２回洗浄した。酸性の水層を、Ｎａ２ＣＯ３で塩基性化し、固体のＮａＣｌで飽和させ、ついで、ＤＣＭで抽出した。ＤＣＭ層を分離し、ついで、ジオキサン（２０ｍＬ）における４Ｎ ＨＣｌを添加した。溶媒を蒸発させて、所望の生成物であるメチル  ２−（１−アミノシクロブチル）アセテート  ５０を、ＨＣｌ塩として取得し、何らの更なる精製をすることなく、次の工程に使用した。ＭＨ＋＝１４４、Ｒｔ＝０．３８
【０１６３】
【化７２】
2015529248.tif 000074
メチル  ２−（１−（（２−メトキシ−２−オキソエチル）アミノ）シクロブチル）アセテート（５１）
メチル  ２−（１−アミノシクロブチル）アセテート（８．６６ｇ、６０．５ｍｍｏｌ、１．０当量）を、ＡＣＮ（３６ｍＬ）／ＴＨＦ（３．６ｍＬ）に懸濁させ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４２．３ｍＬ、２４２ｍｍｏｌ、４．０当量）を添加した。得られた溶液を、０℃に冷却した。この溶液に、メチルブロモアセテート（６．３ｍＬ、６３．５ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。混合物を、ＲＴに温め、２０時間攪拌した。その後、反応混合物を濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃで粉砕し、ろ過した。ろ液を蒸発させた。残渣を、ＥｔＯＡｃで再度粉砕した。溶液をろ過し、真空において濃縮して、所望の生成物であるメチル  ２−（１−（（２−メトキシ−２−オキソエチル）アミノ）シクロブチル）アセテート  ５１を取得し、次の工程にそのまま使用した。ＭＨ＋＝２１６．２、Ｒｔ＝０．４７
【０１６４】
【化７３】
2015529248.tif 000075
メチル  ２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）（１−（２−メトキシ−２−オキソエチル）シクロブチル）アミノ）アセテート（５２）
メチル  ２−（１−（（２−メトキシ−２−オキソエチル）アミノ）シクロブチル）アセテート  ５１（１３．０２ｇ、６０．５ｍｍｏｌ、１．０当量）を、ＴＨＦ（６０ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３（飽和）（６０．０ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却した。ベンジルクロロホルメート（１３．６４ｍＬ、９１ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。混合物を、室温に温め、５時間攪拌した。ＬＣＭＳは、所望の生成物の形成を示した。層を分離し、水層を、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空においてろ過および濃縮をした。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（０−２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、４．５４４ｇのメチル  ２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）（１−（２−メトキシ−２−オキソエチル）シクロブチル）アミノ）アセテート  ５２を、所望の生成物として得た。ＭＨ＋＝３５０．３、Ｒｔ＝０．９３
【０１６５】
【化７４】
2015529248.tif 000076
５−ベンジル  ６−メチル  ７−オキソ−５−アザスピロ［３．４］オクタン−５，６−ジカルボキシレート（５３）
−１０℃でのトルエン（５０ｍＬ）におけるカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．９７０ｇ、１７．５６ｍｍｏｌ、１．３当量）の懸濁液に、トルエン（３０ｍＬ）におけるメチル  ２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）（１−（２−メトキシ−２−オキソエチル）シクロブチル）アミノ）アセテート  ５２（４．５４４ｇ、１３．０１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を添加した。混合物を、−１０℃で１時間、ついで、室温で３時間攪拌した。ＬＣＭＳは、所望の生成物の形成を示した。反応混合物を、氷水に注ぎ、ＡｃＯＨを使用してｐＨ＝４に中和した。水層を、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空においてろ過および濃縮をして、残渣を得た。前記残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（０−２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、２．５５ｇの所望の生成物である５−ベンジル  ６−メチル  ７−オキソ５−アザスピロ［３．４］オクタン−５，６−ジカルボキシレート  ５３を、主要な生成物として得た。ＭＨ＋＝３１８．２、Ｒｔ＝０．９３
【０１６６】
【化７５】
2015529248.tif 000077
６’−ベンジル  ７’−メチル  ２’−（メチルチオ）スピロ［シクロブタン−１，５’−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン］−６’，７’（７’Ｈ）−ジカルボキシレート（５４）
５−ベンジル  ６−メチル  ７−オキソ−５−アザスピロ［３．４］オクタン−５，６−ジカルボキシレート  ５３（２．５５ｇ、８．０４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ−ＤＭＡ（２８．７ｇ、２４１ｍｍｏｌ、３０当量）に溶解させた。混合物を、８５℃に１時間加熱した。前記反応混合物を濃縮し、ついで、ＤＭＦ（体積：２０．０９ｍｌ）で希釈し、続けて、酢酸カリウム（２．３６６ｇ、２４．１１ｍｍｏｌ、３．０当量）、ついで、Ｓ−メチルイソチオウロニウムサルフェート（３．３６ｇ、１２．０５ｍｍｏｌ、１．５０当量）を添加した。この混合物を、１００℃で加熱した。１時間後、ＬＣＭＳは、開始材料の完全な変換を示した。反応混合物を、室温に冷却し、ついで、ＥｔＯＡｃで希釈した。水を添加し、水層を、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機抽出物を、水で２回洗浄し、ついで、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空においてろ過および濃縮をした。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（０−２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、１．８１ｇの所望の生成物である６’−ベンジル  ７’−メチル  ２’−（メチルチオ）スピロ［シクロブタン−１，５’−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン］−６’，７’（７’Ｈ）−ジカルボキシレート  ５４を、粘着性のシロップとして提供した。ＭＨ＋＝４００．３、Ｒｔ＝１．０８
【０１６７】
【化７６】
2015529248.tif 000078
６’−ベンジル  ７’−メチル  ２’−（メチルスルホニル）スピロ［シクロブタン−１，５’−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン］−６’，７’（７’Ｈ）−ジカルボキシレート（５５）
６’−ベンジル  ７’−メチル  ２’−（メチルチオ）スピロ［シクロブタン−１，５’−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン］−６’，７’（７’Ｈ）−ジカルボキシレート  ５４（１．８１０５ｇ、４．５３ｍｍｏｌ、１．０当量）を、ＤＭＦ（１５．１１ｍｌ）に溶解させ、室温において、オキソン（６．９７ｇ、１１．３３ｍｍｏｌ、２．５当量）を、一度に添加した。反応混合物を、オーバーナイトで攪拌した。翌朝、ＬＣＭＳは、所望の生成物の形成を示した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、セライトを通してろ過した。ろ液を、水で洗浄した。水性洗浄液を、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機抽出物を、水で２回洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空においてろ過および濃縮をして、残渣を得た。前記残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（０−２０％ ＥｔＯＡｃ、ついで、２０−８０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、１．６６ｇの６’−ベンジル  ７’−メチル  ２’−（メチルスルホニル）スピロ［シクロブタン−１，５’−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン］−６’，７’（７’Ｈ）−ジカルボキシレート  ５５を、所望の生成物として得た。ＭＨ＋＝４３２．２、Ｒｔ＝０．８９
【０１６８】
【化７７】
2015529248.tif 000079
６’−ベンジル  ７’−メチル  ２’−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）スピロ［シクロブタン−１，５’−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン］−６’，７’（７’Ｈ）−ジカルボキシレート（５６）
６’−ベンジル  ７’−メチル  ２’−（メチルスルホニル）スピロ［シクロブタン−１，５’−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン］−６’，７’（７’Ｈ）−ジカルボキシレート  ５５（６２８．８ｍｇ、１．５８３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（体積：４ｍｌ）および２−プロパノール（体積：０．５００ｍｌ）に溶解させた。次に、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（８００ｍｇ、７．９１ｍｍｏｌ、４．０当量）を添加した。混合物を、９５℃に加熱した。３時間後、ＬＣＭＳは、所望の生成物への完全な変換を示した。反応混合物を、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を、水で３回洗浄した。前記有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過および濃縮をして、所望の生成物である６’−ベンジル  ７’−メチル  ２’−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）スピロ［シクロブタン−１，５’−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン］−６’，７’（７’Ｈ）−ジカルボキシレート  ５６を、無色のシロップとして得た。前記生成物を、何らの更なる精製をすることなく、次の工程に使用した。ＭＨ＋＝４５３．３、Ｒｔ＝０．９３
【０１６９】
【化７８】
2015529248.tif 000080
Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６’，７’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，５’−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン］−２’−アミン（５７）
６’−ベンジル  ７’−メチル  ２’−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）スピロ［シクロブタン−１，５’−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン］−６’，７’（７’Ｈ）−ジカルボキシレート  ５６（７１６ｍｇ、１．５８３ｍｍｏｌ）を、６Ｎ ＨＣｌ（４０ｍＬ）に懸濁させ、１００℃に加熱した。３時間後、完全な脱保護および脱カルボキシル化が観察された。反応混合物を、室温に冷却し、エーテルで抽出した。ついで、酸性の水層を、固体のＮａ２ＣＯ３を使用して、ｐＨ＝１０に塩基性化し、ついで、ＤＣＭで抽出した。有機抽出物を組み合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空においてろ過および濃縮して、４１２ｍｇの所望の生成物であるＮ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６’，７’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，５’−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン］−２’−アミン  ５７を、黄色がかった褐色の固形物として得た。ＭＨ＋＝２６１．３、Ｒｔ＝０．３７
【０１７０】
【化７９】
2015529248.tif 000081
（Ｓ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−２’−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）スピロ［シクロブタン−１，５’−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン］−６’（７’Ｈ）−カルボキサミド（５８）
ホスゲン（トルエンにおける１５％）（３２．９μｌ、０．３１３ｍｍｏｌ、１．１当量）およびＤＣＭ（体積：３ｍＬ、比：１．０００）を、フラスコ内に充填した。前記フラスコを、０℃に冷却した。混合物に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９１μｌ、０．５２１ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、ついで５分後、ＤＣＭ（３ｍＬ）におけるＮ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６’，７’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，５’−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン］−２’−アミン  ５７（６７．８ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を添加した。５分後、ホスゲン（トルエンにおける１５％）（３２．９μｌ、０．３１３ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。その５分後、カルバモイルクロリド中間体の形成が、ＬＣＭＳにより完了したと見なされた。水を添加し、カルバモイルクロリド中間体を、ＤＣＭで抽出した。組み合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空においてろ過および濃縮をして、粗製の生成物を得た。前記生成物を、ＤＣＭ（２ｍｌ）に溶解させ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１３６μｌ、０．７８１ｍｍｏｌ、３．０当量）、続けて、（Ｓ）−２−アミノ−２−フェニルエタノール（７１．５ｍｇ、０．５２１ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。反応混合物を、オーバーナイト攪拌した。翌朝、ＬＣＭＳは、ＳＭの完全な消費を示した。溶媒を蒸発させた。残渣を、ＤＭＳＯ（３ｍＬ）に溶解させ、３つのバイアルに分割し、逆相ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物である（Ｓ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−２’−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）スピロ［シクロブタン−１，５’−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン］−６’（７’Ｈ）−カルボキサミド  ５８を、ＴＦＡ付加物の形態における黄色がかった白色の非晶質の固形物として得た。ＭＨ＋＝４２４．３、Ｒｔ＝０．６２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．４０（ｓ，１Ｈ），７．２０−７．３４（ｍ，４Ｈ），７．０９−７．１８（ｍ，１Ｈ），４．８８（ｄｄ，Ｊ＝５．０９，７．４３Ｈｚ，１Ｈ），４．３３−４．６４（ｍ，２Ｈ），３．８５−４．１７（ｍ，３Ｈ），３．５９−３．７９（ｍ，２Ｈ），３．２５−３．５３（ｍ，４Ｈ），１．７８−２．２６（ｍ，６Ｈ），１．４１−１．６５（ｍ，２Ｈ）。
【０１７１】
[実施例８]
【化８０】
2015529248.tif 000082
９（３０．０ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ、１．０当量）およびジクロロメタン（１．０ｍＬ）を、スターラーバーを備えるバイアル内に充填した。その溶液に、トリエチルアミン（０．０２５ｍＬ、０．１８０ｍｍｏｌ、１．５当量）、続けて、ベンジルイソシアネート（０．０１５ｍＬ、０．１２１ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。反応混合物を、室温で３０分間攪拌し、ついで、真空において濃縮して、粗製の生成物を得た。前記生成物を、逆相ＨＰＬＣにより直接精製して、ＴＦＡ付加物として所望の生成物を得た。ＭＨ＋＝３８２．３、Ｒｔ＝０．６５
【０１７２】
[実施例９]
【化８１】
2015529248.tif 000083
１−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−メチル  ４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（６１）
１−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−メチル  ４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（６０）（８．００ｇ、３２．６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１７ｍＬ）に溶解させた。ついで、ＩｍＨ（イミダゾール、４．４４ｇ、６５．２ｍｍｏｌ）、続けて、ＴＢＳＣＩ（７．３７ｇ、４８．９ｍｍｏｌ）を、この順序で添加した。室温で１時間後、反応混合物を、エーテルで希釈した。有機層を、水で２回洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空においてろ過および濃縮をした。残渣を、何らの更なる精製をすることなく、次の工程に使用した。定量収率が推定される。ＭＨ−１００＋＝２６０．２、Ｒｔ＝０．４７および０．４９
【０１７３】
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（６２）
１−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−メチル  ４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（１１．７２ｇ、３２．６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（８２ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却した。その溶液に、ＬｉＢＨ４（２２．８２ｍＬ、４５．６ｍｍｏｌ）を、滴下して添加した。混合物を、室温にオーバーナイトで温めた。翌朝、反応混合物を、水を滴下して添加することにより、反応を停止させた。生成物を、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機層を、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空においてろ過および濃縮をして、粗製の生成物を得た。前記生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（０−４０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、所望の生成物を定量収率で得た。ＭＨ−５６＋＝２７６．５、Ｒｔ＝１．１１
【０１７４】
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（６３）
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−ジカルボキシレート（１０．８１ｇ、３２．６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（６６ｍＬ）に溶解させ、−１０℃に冷却した。ついで、トリエチルアミン（９．０９ｍｌ、６５．２ｍｍｏｌ）を添加し、最後に、ＭｓＣｌ（３．３０ｍｌ、４２．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、室温にオーバーナイトで徐々に温めた。翌朝、反応混合物を、水で反応を停止させ、ＤＣＭで抽出した。有機層を、１Ｎ ＨＣｌ、ついで、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ついで、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空においてろ過および濃縮をして、１３．１ｇの生成物を得た。前記生成物を、次の工程にそのまま使用した。ＭＨ−５６＋＝３５４．２、Ｒｔ＝１．１５
【０１７５】
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート（６４）
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１１．２８ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解させ、ついで、スーパーヒドリド（８２．５ｍＬ、８２．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、室温で２時間攪拌し、水で反応を停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空においてろ過および濃縮をして、粗製の生成物の残渣を、定量収率で得た。この残渣を、次の反応にそのまま使用した。ＭＨ−５６＋＝２６０．７、Ｒｔ＝１．３２、１．３３
【０１７６】
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−１−カルボキシレート（６５）
上記からのｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン−１−カルボキシレートを、ＴＨＦ（８０ｍＬ）に溶解させ、ＴＢＡＦ（６５．２ｍｌ、６５．２ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を、室温で３時間攪拌し、水で反応を停止させた。生成物を、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を、水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空においてろ過および濃縮をした。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（０−６０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、４．３５ｇの所望の生成物を、無色のシロップとして提供した。ＭＨ＋＝２０２．２、Ｒｔ＝０．６２
【０１７７】
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−メチル−４−オキソピロリジン−１−カルボキシレート（６６）
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−１−カルボキシレート（４．３５ｇ、２１．６１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０８ｍＬ）に溶解させ、ＮａＨＣＯ３（８．１７ｇ、９７ｍｍｏｌ）、続けて、デス−マーチンペルヨージナン（１３．７５ｇ、３２．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、室温で振とうした。更なるＤＭＰ（１０．０ｇ）を、５時間後に添加した。混合物を、オーバーナイトで攪拌した。翌朝、反応混合物を、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３、ついで、ＮａＨＣＯ３水溶液で反応を停止させ、その後、沸騰を鎮めた。反応混合物を、ＤＣＭで抽出した。有機層を、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空においてろ過および濃縮をした。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（０−５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、所望の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ４．４５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）３．９１（ｄ，Ｊ＝１９．５６Ｈｚ，１Ｈ）３．６５（ｄ，Ｊ＝１９．５６Ｈｚ，１Ｈ）２．８２（ｄｄ，Ｊ＝１８．３９，９．００Ｈｚ，１Ｈ）２．２１（ｄ，Ｊ＝１８．３９Ｈｚ，１Ｈ）１．４２−１．５５（ｍ，９Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝６．２６Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１７８】
（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（ジメチルアミノ）メチレン）−２−メチル−４−オキソピロリジン−１−カルボキシレート（６７）
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−メチル−４−オキソピロリジン−１−カルボキシレート（２．９８７ｇ、１４．９９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ−ＤＭＡ（２０．０７ｍｌ、１５０ｍｍｏｌ）に溶解させた。混合物を、１１０℃で１時間加熱した。その後、混合物を、真空において濃縮して、粗製のエナミノンを得た。前記エナミノンを、ＥｔＯＡｃに溶解させ、ＮａＨＣＯ３水溶液、ついで水、ついで塩水で洗浄した。最後に、有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空においてろ過および濃縮をして、粗製の生成物を得た。前記生成物を、何らの更なる精製をすることなく、次の工程に使用した。ＭＨ＋＝２５５．１、Ｒｔ＝０．６７
【０１７９】
ｔｅｒｔ−ブチル  ５−メチル−２−（メチルチオ）−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−カルボキシレート（６８）
（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（ジメチルアミノ）メチレン）−２−メチル−４−オキソピロリジン−１−カルボキシレート（１４．９９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶解させ、酢酸カリウム（４．４１ｇ、４５．０ｍｍｏｌ）、続けて、Ｓ−メチルイソチオウロニウムサルフェート（６．２６ｇ、２２．４９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、１００℃で４時間加熱し、ついで、室温に冷却した。水を添加し、生成物を、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を組み合わせ、水で３回洗浄し、ついで、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空においてろ過および濃縮をした。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（０−３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、所望の生成物を得た。ＭＨ＋＝２８２．０、Ｒｔ＝０．９４
【０１８０】
ｔｅｒｔ−ブチル  ５−メチル−２−（メチルスルホニル）−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−カルボキシレート（６９）
ｔｅｒｔ−ブチル  ５−メチル−２−（メチルチオ）−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−カルボキシレート（２．５２８ｇ、８．９８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２９．９ｍｌ）に溶解させ、オキソン（１３．８１、２２．４６ｍｍｏｌ）を、一度に添加した。反応混合物を、オーバーナイト振とうした。翌朝、混合物を、ＥｔＯＡｃ／水で希釈し、水層を、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機層を、水で３回洗浄し、ついで、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空においてろ過および濃縮をして、所望の生成物を得た。前記生成物を、何らの更なる精製をすることなく、次の工程に使用した。ＭＨ＋＝３１４．０、Ｒｔ＝０．７１
【０１８１】
ｔｅｒｔ−ブチル  ５−メチル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−カルボキシレート（７０）
ｔｅｒｔ−ブチル  ５−メチル−２−（メチルスルホニル）−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−カルボキシレート（１．０３ｇ、３．２９ｍｍｏｌ）を、ＮＭＰ（６．０ｍＬ）に溶解させ、ついで、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．８７ｍｌ、１６．４３ｍｍｏｌ）を添加した。これに続けて、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（１．１６４ｇ、１１．５０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、マイクロ波バイアルに密封し、１５０℃で６０分間加熱し、ついで、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機抽出物を、水で３回洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空においてろ過および濃縮をして、粗製の生成物を得た。前記生成物を、何らの更なる精製をすることなく、次の工程に使用した。ＭＨ＋＝３３５．２、Ｒｔ＝０．７０
【０１８２】
５−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−アミン（７１）
上記からのｔｅｒｔ−ブチル  ５−メチル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−カルボキシレートを、ＭｅＯＨ（８ｍＬ）に溶解させ、ついで、ジオキサン（８ｍＬ）における４Ｎ ＨＣｌを添加した。混合物を、室温で２時間攪拌し、ついで、真空において濃縮して、所望の生成物を得た。前記生成物を、ＤＣＭに溶解させ、飽和Ｎａ２ＣＯ３で洗浄し、ついで、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空においてろ過および濃縮をして、遊離塩基付加物を得た。前記付加物を、何らの更なる精製をすることなく使用した。ＭＨ＋＝２３５．１、Ｒｔ＝０．２７
【０１８３】
Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）エチル）−５−メチル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−カルボキサミド（７２）
５−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−アミン（１２５ｍｇ、０．５３４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解させ、ついで、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２８０μｌ、１．６０１ｍｍｏｌ）、続けて、（Ｒ）−１−クロロ−３−（１−イソシアナトエチル）ベンゼン（１１６ｍｇ、０．６４０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で３０分間置き、シリカ上に載せた。生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（０−１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、所望の生成物（１０３．２ｍｇ）を得た。ＭＨ＋＝４１６．２、Ｒｔ＝０．７３。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ８．２０（ｓ，１Ｈ）７．３９（ｓ，１Ｈ）７．２９（ｄ，Ｊ＝５．０９Ｈｚ，２Ｈ）７．１７−７．２５（ｍ，１Ｈ）５．１３（ｑ，Ｊ＝６．２６Ｈｚ，１Ｈ）４．９４（ｑ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，１Ｈ）４．４７−４．５８（ｍ，２Ｈ）３．９１−４．１１（ｍ，３Ｈ）３．５２（ｔｄ，Ｊ＝１１．６４，１．７６Ｈｚ，２Ｈ）３．３０（ｄｔ，Ｊ＝３．１３，１．５７Ｈｚ，２Ｈ）１．９６（ｄ，Ｊ＝１３．３０Ｈｚ，２Ｈ）１．５４−１．６７（ｍ，２Ｈ）１．４９（ｄ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，３Ｈ）１．４３（ｄ，Ｊ＝６．２６Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１８４】
[実施例１０]
【化８２】
2015529248.tif 000084
（Ｚ）−Ｎ−（シクロプロピルメチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィナミド（７３）
ラセミ−ｔ−ブチルスルフィナミド（５．０１ｇ、４１．４ｍｍｏｌ）、シクロプロパンカルバルデヒド（２．９ｇ、４１．４ｍｍｏｌ）、ついで、ＴＨＦ（８３ｍＬ）を、スターラーバーおよび冷却管を備える火炎乾燥フラスコ内に充填した。混合物を、４０℃で攪拌した。翌朝、反応混合物を、塩水（１００ｍＬ）に注いだ。スラリーを、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈した。前記スラリーをろ過し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で洗浄した。ろ液を、分液ロート内に充填した。有機層を分離した。前記有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空においてろ過および濃縮をした。粗製の生成物を、何らの更なる精製をすることなく、次の工程に使用した。ＭＨ＋＝１７４、Ｒｔ＝０．６４
【０１８５】
メチル−５−シクロプロピル−５−（１，１−ジメチルエチルスルフィナミド）−３−オキソペンタノエート（７４）
ＮａＨＭＤＳ（１０２ｍＬ、１０２ｍｍｏｌ）を、−７８℃に冷却し、ついで、酢酸メチル（８．０９ｍＬ、１０２ｍｍｏｌ）を、滴下して添加した。その溶液を、−７８℃で１時間攪拌した。ついで、ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解させた（Ｚ）−Ｎ−（シクロプロピルメチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィナミド（３．５２ｇ、２０．３１ｍｍｏｌ）を添加した。ＬＣＭＳが、ジアステレオマーの混合物、ＬＣＭＳ  ＭＨ＋＝２９０、主要部分として０．６５、副部分として０．６０の混合物として、所望の生成物の形成を示すまで、混合物を、−２０℃で３時間攪拌した。反応を、飽和ＮＨ４Ｃｌで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を、飽和ＮａＨＣＯ３、ついで、塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空においてろ過および濃縮をして、残渣を得た。前記残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（０−１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、２．４５ｇの所望の生成物を提供した。ＭＨ＋＝２９０．１、Ｒｔ＝０．６０、０．６５
メチル−５−シクロプロピル−２−ジアゾ−５−（１，１−ジメチルエチルスルフィナミド）−３−オキソペンタノエート（７５）
メチル−５−シクロプロピル−５−（１，１−ジメチルエチルスルフィナミド）−３−オキソペンタノエート（２．４５１ｇ、８．４７ｍｍｏｌ）を、ＡＣＮ（アクリロニトリル、４２ｍＬ）に溶解させ、ついで、トリエチルアミン（３．５４ｍｌ、２５．４ｍｍｏｌ）、続けて、４−（アジドスルホニル）安息香酸（２．１１７ｇ、９．３２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で５時間振とうし、ついで、飽和ＮａＣｌで反応を停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空においてろ過および濃縮をして、粗製のジアゾ化合物を得た。前記ジアゾ化合物を、次の工程にそのまま使用した。ＭＨ＋＝３６０．７、Ｒｔ＝０．７４
【０１８６】
これらの方法を使用して、本発明の化合物、例えば、下記表におけるものを調製した。前記表における各化合物は、本発明の好ましい実施形態である。前記表における化合物番号は、上記実施例で使用した番号付けに対応しないが、大部分の化合物に使用した合成法を、前記表に示す。
【表１】
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【０１８７】
実施例１２．生物学的試験法
活性化ＥＲＫ２タンパク質の生成：
活性化ＥＲＫ２タンパク質を、ＭＥＫ１の構成的に活性な形態との共発現により、昆虫細胞において生成させた。前記ＥＲＫ２タンパク質を発現させ、ｎＨｉｓ−ＰｒｅＳｃｉｓｓｉｏｎ−ＥＲＫ２タグタンパク質として精製し、ついで、全長の野生型タンパク質に、タンパク質分解的に処理した。得られたＥＲＫ２タンパク質は、リン酸化状態の混合物であった。二重リン酸化ＥＲＫ２タンパク質を、ｍｏｎｏ−Ｑカラム分離により、前記混合物から精製した。
【０１８８】
活性化ＥＲＫ２キナーゼアッセイ：
活性化ＥＲＫ２に対して活性を有する化合物を、ビオチン化ＥＲＫｔｉｄｅペプチド基質（［ビオチン］−ＡＨＡ−Ｋ−Ｒ−Ｅ−Ｌ−Ｖ−Ｅ−Ｐ−Ｌ−Ｔ−Ｐ−Ｓ−Ｇ−Ｅ−Ａ−Ｐ−Ｎ−Ｑ−Ａ−Ｌ−Ｌ−Ｒ−［ＮＨ２］、前記ペプチド配列は、ＥＧＦ受容体に由来する；配列ＩＤ  ＮＯ：１）のＥＲＫ２触媒リン酸化を測定するキナーゼアッセイを使用して決定した。前記アッセイを、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ［ｐＨ７．５］、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＤＴＴ、０．０１％ Ｔｗｅｅｎ−２０、０．０５％ ＢＳＡにおいて、０．２５ｎＭ ＥＲＫ２、２００ｎＭ ＥＲＫｔｉｄｅペプチドおよび３５μＭ ＡＴＰを使用して、１０．２５μＬの総体積において行った（全ての濃度は、反応における最終濃度である。）。４１×最終濃度において、１６点の、１／２ｌｏｇ希釈系列の化合物を、ＩＣ５０曲線を生成するのに使用した。化合物希釈系列を、１００％ ＤＭＳＯにおいて調製した。ＥＲＫ２を、雰囲気温度において、化合物と３０分間予めインキュベートした。反応を、ＥＲＫｔｉｄｅペプチドとＡＴＰとの基質カクテルの添加により開始し、雰囲気温度において２−３時間進行させた。反応を、１０μＬの、１００ｍＭ Ｔｒｉｓ−Ｃｌ［ｐＨ７．５］、２５ｍＭ ＥＤＴＡ、０．０１％ Ｔｗｅｅｎ２０、１０μｇ／ｍＬ ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ａアクセプタビーズ、１０μｇ／ｍＬ ストレプトアビジンドナービーズ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ）および１．４μｇ／ｍＬ ｐｈｏｓｐｈｏ−ＥＧＦ受容体（Ｔｈｒ６６９）抗体（Ｃａｔ＃３０５６、Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｄａｎｖｅｒｓ、ＭＡ）からなる、２×停止バッファーの添加により終了させた。終了させた反応を、暗所でオーバーナイトインキュベートした後に、ＥｎＶｉｓｉｏｎ  Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ  Ｐｌａｔｅ  Ｒｅａｄｅｒ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ）上で、６８０ｎｍおよび５７０ｎｍそれぞれに対する励起および発光の波長セットにより読み取った。ＩＣ５０値を、４つのパラメータフィットを使用して決定した。表２は、表１の化合物についての、このアッセイ法を使用して生成された生物学的試験データを提供する。
【０１８９】
表２は、表１の化合物についての、上記試験法を使用して生成された生物学的試験データを提供する。
【表２】
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【０１９０】
下記表３は、ＲＳＫの阻害について試験した化合物を列記する。ＩＣ５０値は、マイクロモーラ単位であり、ＲＳＫ１およびＲＳＫ２それぞれの阻害を意味する。複数の測定がなされた場合、各値を報告する。
【表３】
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【０１９１】
[比較例]
Ｒ１およびＲ２が両方ともＨである化合物は、それらの位置に少なくとも１つの非水素を有する、本願明細書に記載された化合物より、ＥＲＫの阻害剤として非常に低い活性であることが見出された。例えば、下記化合物は、Ｒ１およびＲ２に対応する位置におけるメチル基の不存在のみにより、化合物Ｎｏ．２３と異なる。
【化８３】
2015529248.tif 000142
ＬＣＭＳ（Ｍ／Ｚ）  ０．５９分、３６８．３
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３ＯＤ））δ  ８．１４（ｓ，１Ｈ），７．２９−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝７．６３Ｈｚ，２Ｈ），７．０９−７．１７（ｍ，１Ｈ），４．９２（ｑ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，１Ｈ），４．３５−４．５９（ｍ，４Ｈ），３．８２−４．０７（ｍ，３Ｈ），３．４５（ｄｔ，Ｊ＝１．９６，１１．５４Ｈｚ，２Ｈ），１．８９（ｄｄ，Ｊ＝１．９６，１２．５２Ｈｚ，２Ｈ），１．４５−１．６１（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝７．４３Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１９２】
この化合物は、ＥＲＫ２について、０．３６μＭのＩＣ５０を示した。一方、化合物２３は、ＥＲＫ２について、０．０１４μＭのＩＣ５０を示した。非常に類似するモノ−メチル化合物ｎｏ．１７０（フェニル環上にＣｌを有する）は、ＥＲＫ２について、０．００１５のＩＣ５０を有する。したがって、Ｒ１またはＲ２において、Ｈ以外の少なくとも１つの置換基を有することは、ＥＲＫ活性を非常に向上させる。
【国際調査報告】
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