(57)【要約】本発明は、を提供する。ＰＤＥ５阻害剤の経粘膜送達のための医薬組成物を提供し、前記組成物は、ＰＤＥ５阻害剤及び担体を含み、ここで、該ＰＤＥ５阻害剤は、可溶性であるか、あるいは懸濁液又はエマルションを形成する。本発明はまた、in vivoでＰＤＥ５活性を阻害における使用のためのＰＤＥ５阻害剤を含む医薬組成物を提供し、ここで、該使用において、該組成物は、経粘膜経路により送達される。
2015511213.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
個体における、性機能障害、肺高血圧症、血管又は心臓又は神経変性状態、身体的外傷、多発性硬化症あるいは胎児成長制限を予防するか又は処置する方法における使用のための医薬組成物であって、
ここで、前記組成物は、スプレーとしての舌下投与により送達され、ここで、該組成物は、以下を含む：
ＰＤＥ５阻害剤；及び
担体、ここで、該ＰＤＥ５阻害剤は、可溶性であるか、あるいは懸濁液又はエマルションを形成する、
使用のための医薬組成物。
【請求項２】
該ＰＤＥ５阻害剤が、親水性であり；
該担体が、水溶液を含み；及び
該ＰＤＥ５阻害剤が、該担体中で可溶化される：
請求項１に記載の、使用のための組成物。
【請求項３】
前記ＰＤＥ５阻害剤が、シルデナフィルメシル酸塩又はバルデナフィルの塩である、請求項２に記載の、使用のための組成物。
【請求項４】
該ＰＤＥ５阻害剤が、疎水性であり；
該担体が、水溶液を含み；及び
該ＰＤＥ５阻害剤が、該担体中で懸濁されるか又は乳化される：
請求項１に記載の、使用のための組成物。
【請求項５】
前記ＰＤＥ５阻害剤が、シルデナフィル、シルデナフィルクエン酸塩、バルデナフィル、あるいはタダラフィル又はその塩である、請求項４に記載の、使用のための組成物。
【請求項６】
該ＰＤＥ５阻害剤が、疎油性であり；
該担体が、グリセリドを含む油を含み；及び
該ＰＤＥ５阻害剤が、該担体中で懸濁されるか又は乳化される：
請求項１に記載の、使用のための組成物。
【請求項７】
前記ＰＤＥ５阻害剤が、シルデナフィル、バルデナフィル、又はタダラフィルあるいはこれらの塩である、請求項６に記載の、使用のための組成物。
【請求項８】
該油が、トリグリセリドを含む、請求項６又は７に記載の、使用のための組成物。
【請求項９】
該油が、中鎖トリグリセリド（Ｐｈ  Ｅｕｒ）を含む、請求項８に記載の、使用のための組成物。
【請求項１０】
該油が、ミグリオール、好ましくは、ミグリオール８１０、ミグリオール８１２、ミグリオール８１８、ミグリオール８２９又はミグリオール８４０を含む、請求項９に記載の、使用のための組成物。
【請求項１１】
さらに防腐剤を含む、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の、使用のための組成物。
【請求項１２】
さらに抗酸化剤を含む、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の、使用のための組成物。
【請求項１３】
さらに香味剤及び／又は甘味料を含む、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の、使用のための組成物。
【請求項１４】
前記組成物の担体が、水溶液を含み：
（ａ）該香味剤が：
（ｉ）水可溶性香味剤；及び／もしくは
（ｉｉ）水混和性油ベース溶媒により可溶化される脂溶性香味剤；を含み、ならびに／又は
（ｂ）該甘味料が、水可溶性である、
請求項１３に記載の、使用のための組成物。
【請求項１５】
該脂溶性香味剤が、メントール、ペパーミント油、レモン油又はアニス油を含む、請求項１４に記載の、使用のための組成物。
【請求項１６】
該水混和性油ベース溶媒が、マクロゴルグリセロールリシノール酸塩（Ｐｈ  Ｅｕｒ）を含む、請求項１４又は１５に記載の、使用のための組成物。
【請求項１７】
該甘味料が、スクラロースを含む、請求項１４〜１６のいずれか一項に記載の、使用のための組成物。
【請求項１８】
前記組成物の担体が、グリセリドを含む油を含み、前記組成物が、脂溶性香味剤を含む、請求項１４に記載の、使用のための組成物。
【請求項１９】
該脂溶性香味剤が、メントール、バニリン又は精油を含む、請求項１８に記載の、使用のための組成物。
【請求項２０】
該精油が、オレンジ油、レモン油、クローブ油、ペパーミント油、スペアミント油又はアニス油を含む、請求項１９に記載の、使用のための組成物。
【請求項２１】
前記個体が：
−錠剤を摂取することができないか、又は錠剤を摂取することに不本意である、あるいは
−胃腸の調子又は消化管閉塞を有する、あるいは
−意識が低下している、あるいは
−例えば、５歳以下、又は３歳以下などの１０歳以下である、
請求項１〜２０のいずれか一項に記載の、使用のための組成物。
【請求項２２】
−複数回投与がなされ、異なる前記投与について、前記個体による前記組成物の吸収のばらつきが低レベルである、あるいは
−ＴＭＡＸが、２時間より短く、好ましくは、１時間より短く、又は０．５時間より短い、あるいは
−前記組成物の調製と前記個体への投与との間の期間が、少なくとも６か月である、
請求項１〜２１のいずれか一項に記載の、使用のための組成物。
【請求項２３】
前記組成物が、勃起障害、早漏、虚血／再かん流障害、心筋梗塞、血管内皮機能障害、心臓肥大、心不全、心筋症、レイノー病、脳血管疾患、アルツハイマー病、薬剤誘発性性機能障害（好ましくは、抗うつ剤誘発性性機能障害）、ねじれ／ねじれ戻り後の精巣損傷又は女性性機能障害の予防又は処置のために投与される、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の、使用のための組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、ＰＤＥ５阻害剤の、改善された送達方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
背景
薬物送達経路の発達は、依然として薬学の進歩における重要な要素である。一度活性化合物が同定されると、保管寿命、バイオアベイラビリティー、毒性、及び患者の薬剤服用遵守を含む問題に対処する一方で、送達メカニズムの設計は、体内における必要な作用部位への薬剤の輸送の課題を克服しなければならない。これら全ての課題は、所望の治療効果を達成するために克服されなければならない。前記薬物送達のなかで、経口投与は、注射、吸入、局所又は経粘膜投与を含む他の選択肢もある中で、これまで最も一般的な経路である。
【０００３】
経口投与経路は、作用の最終部位に到達するための医薬にとって、おそらく最も厳しい経路に面している：組成物は、口腔又は胃から（例えば、唾を吐くこと又は嘔吐することにより）失われる傾向がある；組成物は、胃の酸性及び酵素活性環境を生残しなければならない；胃で吸収されない場合には、薬剤は、胆汁塩作用及びさらなる腸内バクテリア酵素作用（intestinal and bacterial enzymatic action）を生残しなければならず、吸収のために消化管腔（the lumen of the gut）から腸壁へ越えることができなければならず、次いで、初回通過効果による不良なアベイラビリティーをしばしばもたらす肝門脈系による移送後の、肝臓の分解過程を生残しなければならない。さらに、患者によっては、経口投与に一般的な形態である錠剤を服用することができない（又は服用することが好きではない）。これらの課題にもかかわらず、薬物投与の経口経路は、依然として最も一般的なままである。
【０００４】
ＰＤＥ５阻害剤は、５  ｃＧＭＰ−ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ５）タイプの阻害剤である。ＰＤＥ５は、例えば、陰茎海綿体に分布する平滑筋血管内壁及び肺内の血管内壁などの特定の組織中のｃＧＭＰを分解する。このように、ＰＤＥ５阻害剤は、勃起障害及び肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）の処置に使用される。今日まで、ＰＤＥ５阻害剤は、専ら経口的に投与されてきており、数多くの副次的影響問題が生じてきた。第一に、経口送達は、対象内（例えば、胃内容物などに依存する可能性のあるもの）（特にシルデナフィルについて）及び対象間の両方において、特定のＰＤＥ５阻害剤用量についてかなり多様なレベルの吸収を提供する。第二に、例えば、頭痛、めまい、顔面紅潮、胃腸障害（例えば、消化不良、下痢及び嘔吐など）、及び視覚障害（極度には、視力低下をもたらす）などの数多くの副作用が報告されてきている。ＰＤＥ５阻害剤とともに硝酸塩を使用することにより、低血圧症を引き起こし得る（硝酸塩は、低血圧症の処置に使用される）。第三に、臨床上有効な濃度のＰＤＥ５阻害剤が、経口投与後に血液中に吸収されるには、比較的長時間を要する（勃起障害を処置する場合には、特に問題である）。
【０００５】
本発明の目的において、これらの問題への解決を試みる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明者らは、驚くべきことに処方物条件を特定し、前記処方物条件により、ＰＤＥ５阻害剤を含む医薬組成物を舌下経粘膜経路により対象に見事に送達し、これにより、経口送達により生じる、少なくとも１種の望ましくない胃腸の副作用（及び可能である場合にはまた、例えば視覚障害などの他の副作用）を回避することができる。舌下経粘膜送達はまた、経口投与より着実な吸収（対象内及び対象間）を提供するとみられる。さらに、かかる舌下経粘膜送達は、ＰＤＥ５阻害剤が口腔又は胃から失われ得る（例えば、唾を吐くこと又は嘔吐すること）か、あるいは錠剤を服用することが困難であるか又は可能でない、経口投与に対して有益である。さらに、舌下経粘膜送達は、より急速な進行を臨床上有用な濃度の血液中のＰＤＥ５阻害剤に提供し、勃起障害の処置において特定の便益を有しなければならない、より迅速に作用する製品を提供する。このようにして、本発明者らは、in vivoでＰＤＥ５活性を阻害するためのＰＤＥ５阻害剤の使用を可能にし、ここで、該使用において、該組成物は、舌下経粘膜経路により送達される。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
したがって、本発明は、ＰＤＥ５阻害剤の経粘膜送達のための医薬組成物を提供し、該組成物は、ＰＤＥ５阻害剤及び担体を含み、ここで、該ＰＤＥ５阻害剤は、可溶性であるか、あるいは懸濁液又はエマルションを形成する。特に、本発明は、個体における、性機能障害、肺高血圧症、血管又は心臓又は神経変性状態、身体的外傷、多発性硬化症あるいは胎児成長制限を予防するか又は処置する方法における使用のための医薬組成物を提供し、ここで、前記組成物は、スプレーとしての舌下投与により送達され、ここで、該組成物は、以下を含む：
ＰＤＥ５阻害剤；及び
担体、ここで、前記担体中で、該ＰＤＥ５阻害剤は、可溶性であるか、あるいは懸濁液又はエマルションを形成する。
【０００８】
本発明の側面において、該ＰＤＥ５阻害剤は、親水性であり、好ましくは、シルデナフィルメシル酸塩、又はバルデナフィルの塩であり、該担体は、水溶液を含み、該ＰＤＥ５阻害剤は、該担体中に可溶化される。
【０００９】
本発明の代替的側面において、該ＰＤＥ５阻害剤は、疎水性であり、好ましくは、シルデナフィル、シルデナフィルクエン酸塩、バルデナフィル、あるいはタダラフィル又はその塩であり、該担体は、水溶液を含み、該ＰＤＥ５阻害剤は、該担体中に懸濁されるか、又は乳化される。
【００１０】
本発明のさらなる側面において、該ＰＤＥ５阻害剤は、疎油性であり、好ましくは、シルデナフィル、バルデナフィル、あるいはタダラフィル、あるいはこれらの塩であり、該担体は、グリセリドを含む油を含み、該ＰＤＥ５阻害剤は、該担体中に懸濁されるか、又は乳化される。
【００１１】
前記担体が、グリセリドを含む油を含む場合には、前記油は、好ましくは、トリグリセリドを含む。好ましくは、該油は、中鎖トリグリセリド（Ｐｈ  Ｅｕｒ）、好ましくは、ミグリオール（登録商標）、好ましくは、ミグリオール８１０、ミグリオール８１２、ミグリオール８１８、ミグリオール８２９又はミグリオール８４０を含む。
【００１２】
本発明のあらゆる側面の好ましい態様において、前記組成物は、防腐剤及び／又は抗酸化剤をさらに含む。
【００１３】
本発明のあらゆる側面の好ましい態様において、前記組成物は、香味剤及び／又は甘味料をさらに含む。
【００１４】
前記組成物の担体が、水溶液である場合には、好ましくは、該香味剤は、（ｉ）水溶性香味剤及び／もしくは（ｉｉ）水混和性油ベース溶媒により可溶化される脂溶性香味剤を含み、ならびに／又は好ましくは、該甘味料は、水溶性である。好ましくは、該脂溶性香味剤は、メントール、ペパーミント油、レモン油又はアニス油及び／又は該水混和性油ベース溶媒は、マクロゴルグリセロールリシノール酸塩（Ｐｈ  Ｅｕｒ）を含む。好ましくは、該甘味料は、スクラロースを含む。
【００１５】
代替的に、前記組成物の担体がグリセリドを含む油を含む場合には、前記組成物は、好ましくは、該脂溶性香味剤、好ましくは、メントール、バニリン又は精油（好ましくは、オレンジ油、レモン油、クローブ油、ペパーミント油、スペアミント油又はアニス油）を含む。
【００１６】
また、容器内に含まれる本発明の組成物を提供し、前記容器には、送達デバイスが含まれ、ここで、好ましくは、該送達デバイスは、前記組成物をスプレーとして供給する。
【００１７】
さらに、in vivoでのＰＤＥ５活性の阻害における使用のためのＰＤＥ５阻害剤を含む医薬組成物が提供され、ここで、該使用において、該組成物を経粘膜経路により送達される。また、in vivoでのＰＤＥ５活性の阻害における使用のための本発明の組成物が提供され、ここで、該使用において、該組成物を経粘膜経路により送達し、好ましくは、ここで、該使用において、該組成物は、ＰＤＥ５阻害剤に応答する疾患又は状態（例えば、性機能障害又は肺動脈性肺高血圧症など）の処置に使用される。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】図１は、本発明の組成物を２５ｍｇ用量（黒丸）及び５０ｍｇ用量（白四角）で使用した、シルデナフィルの経粘膜送達後の吸収プロファイルを示す。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
本発明の詳細な説明
本明細書における経粘膜送達／投与に関するすべての言及は、好ましくは、スプレーによる経粘膜送達によるものである。
【００２０】
本発明は、ＰＤＥ５阻害剤の経粘膜送達のための医薬組成物に関する。ＰＤＥ５阻害剤は、５  ｃＧＭＰ−ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ５）タイプのあらゆる阻害剤（例えば、競争のものなど）である。想定される特定のＰＤＥ５阻害剤は、周知のＰＤＥ５阻害剤である、シルデナフィル、バルデナフィル及びタダラフィル、ならびにこれらの塩である。これらの医薬の全ては、薬物参考文献ソース（例えば、マーチンデール（Martindale）など）において広く公開されている、明確に定義された化学構造を有する。
【００２１】
前記組成物は、担体を含み、前記担体中で、ＰＤＥ５阻害剤は、可溶性であるか、あるいは懸濁液又はエマルションを形成し、好ましくは、ここで、５０％より多いＰＤＥ５が、該担体中で可溶化されるか、又は懸濁される及び／又は乳化され（個別に）、好ましくは、ここで、少なくとも７５％のＰＤＥ５阻害剤が、可溶化されるか、又は懸濁される及び／又は乳化され、より好ましくは、少なくとも８５％、より好ましくは、少なくとも９０％、最も好ましくは、少なくとも９９％である（及び好ましくは、５℃〜４０℃の温度である）。好ましくは、前記担体は、５℃〜４０℃の温度で液体であり、特には、前記担体が、１５℃〜４０℃の温度で液体である。
【００２２】
好ましくは、前記ＰＤＥ５阻害剤は、前記担体中に、わずか１０００マイクロリットルの体積の組成物の、より好ましくは、わずか５００マイクロリットルの体積の、より好ましくは、わずか２００マイクロリットルの体積の組成物の、最も好ましくは、わずか１００マイクロリットルの体積の組成物の必要用量を付与する濃度で存在する。好ましい態様において、前記ＰＤＥ５阻害剤は、該組成物中に、少なくとも５ｍｇ／ｍｌ、好ましくは、少なくとも１０ｍｇ／ｍｌ、より好ましくは、少なくとも２５ｍｇ／ｍｌ、より好ましくは、少なくとも５０ｍｇ／ｍｌ（及び任意に、少なくとも８０ｍｇ／ｍｌ又は少なくとも１００ｍｇ／ｍｌ）の濃度で存在する。
【００２３】
さらなる好ましい特徴は、前記ＰＤＥ５阻害剤は、例えば、溶液又は（必要に応じて）懸濁液／エマルション中での残留などの物理化学的側面に関して、及び経時的な前記ＰＤＥ５阻害剤の化学的（生化学的を含む）分解の観点の両方について、前記組成物中で安定であることである。したがって、前記ＰＤＥ５阻害剤が、前記組成物内で薬学的に許容可能な限界に対し、少なくとも１か月、好ましくは、少なくとも２か月、より好ましくは、少なくとも３か月、より好ましくは、少なくとも６か月、より好ましくは、少なくとも１２か月、より好ましくは、少なくとも１８か月、より好ましくは、少なくとも２年、より好ましくは、少なくとも３年、より好ましくは、少なくとも４年、最も好ましくは、少なくとも５年の期間にわたって安定であることが特に好ましく、一方で、４℃〜４０℃の温度で、及び関連するＩＣＨガイドラインに定義される相対湿度条件下（好ましくは、２５℃又は３０℃まで）で保管される。
【００２４】
一態様において、前記組成物の調製からその投与までの一連の時間は、少なくとも１か月、少なくとも２か月、少なくとも６か月、少なくとも１２か月、少なくとも１８か月、少なくとも２年又は少なくとも３年である。
【００２５】
本明細書において使用される用語「親水性」、「脂溶性」、「疎水性」及び「疎油性」が、記載された実体の固有の化学的特性を指すことに留意すべきである。
水溶性ＰＤＥ５阻害剤を可溶化する組成物
本発明の側面において、前記ＰＤＥ５阻害剤は、親水性であり、好ましくは、親水性であり、好ましくは、シルデナフィルメシル酸塩、又はバルデナフィルの塩であり、前記ＰＤＥ５阻害剤は、水溶液（水自体を含む）を含む（又は本質的に水溶液（水自体を含む）からなる）担体中に可溶化される。
【００２６】
好ましい態様において、前記ＰＤＥ５阻害剤は、シルデナフィルメシル酸塩である。シルデナフィルは、典型的には、２５〜１００ｍｇが経口で服用される。したがって、本発明の前記組成物のこの側面において、シルデナフィルメシル酸塩は、少なくとも５ｍｇ／ｍｌ、より好ましくは、少なくとも５０ｍｇ／ｍｌ（例えば、５００μｌ作動で２５ｍｇの用量を送達することなどを可能にする）、より好ましくは、少なくとも１００ｍｇ／ｍｌ（例えば、２５０μｌ作動で２５ｍｇの用量を送達することなどを可能にする）のシルデナフィルの濃度を付与する濃度で、好ましくは提供される。シルデナフィルメシル酸塩を含むかかる組成物が、香味剤及び／又は甘味料をさらに含むことが、特に好ましい（以下参照）。
【００２７】
代替的態様において、前記ＰＤＥ５阻害剤は、バルデナフィルの塩（好ましくは、塩酸バルデナフィル三水和物）である。バルデナフィルは、典型的には、１０〜２０ｍｇが経口で服用される。したがって、本発明の前記組成物のこの側面において、前記バルデナフィル塩は、少なくとも５ｍｇ／ｍｌ、より好ましくは、少なくとも５０ｍｇ／ｍｌ（例えば、５００μｌ作動で２５ｍｇの用量を送達することなどを可能にする）のバルデナフィルの濃度を付与する濃度で、好ましくは提供される。バルデナフィル塩を含むかかる組成物が、香味剤及び／又は甘味料をさらに含むことが、特に好ましい（以下参照）。
【００２８】
本質的に水溶性のかかる組成物を使用して、かかる親水性組成物が、胃腸管中に洗い流される傾向が予期されることを前提とした経粘膜経路によりＰＤＥ５阻害剤を見事に送達したことが見出されることは、驚くべきことである。
【００２９】
共溶媒
本発明の上記組成物の態様において、共溶媒を、すなわち、前記担体中で前記ＰＤＥ５阻害剤の溶解性を増加させるあらゆる剤をさらに含む。前記ＰＤＥ５阻害剤が、シルデナフィルメシル酸塩である場合には、前記共溶媒は、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、グリセロール又はプロピレングリコールを、好ましくは含まない。共溶媒を、１％〜４９％  ｗ／ｗ又はｖ／ｖで、より好ましくは、１％〜４０％で、最も好ましくは、５％〜３５％で使用することができる。
【００３０】
ジエチレングリコールモノエチルエーテルは、ヨーロッパ薬局方モノグラフ１１９８において、エチレンオキシド及びアルコールの縮合、及びその後の蒸留により製造される、２−（２−エトキシエトキシ）エタノール：として定義されていることに留意すべきである。
【００３１】
懸濁液／エマルション
本発明の他の側面において、本発明の前記組成物は、ＰＤＥ５阻害剤及び担体を含み、前記担体中で、前記ＰＤＥ５阻害剤は、懸濁液又はエマルションを形成する。
【００３２】
特定の態様において、前記ＰＤＥ５阻害剤は、疎水性であり、好ましくは、シルデナフィル、シルデナフィルクエン酸塩、バルデナフィル、あるいはタダラフィル又はその塩であり、該ＰＤＥ５阻害剤は、水溶液（水自体を含む）を含む（又は本質的に水溶液（水自体を含む）からなる）担体中に懸濁されるか、又は乳化される。
【００３３】
代替的態様において、前記ＰＤＥ５阻害剤は、疎油性であり、好ましくは、シルデナフィル、バルデナフィル又はタダラフィル、あるいはこれらの塩であり、該ＰＤＥ５阻害剤は、グリセリドを含む（又は本質的にグリセリドからなる）油を含む（又は本質的に油からなる）担体中に懸濁されるか、又は乳化される。
【００３４】
グリセリドを含む油を含む担体
かかる担体は、モノグリセリド、ジグリセリド及び／又は（及び好ましくは）トリグリセリドを含む油を含んでもよい（又は、本質的に、モノグリセリド、ジグリセリド及び／又は（及び好ましくは）トリグリセリドを含む油からなる）。好ましい油には、グリセロールモノオレエート（Ｐｈ  Ｅｕｒ）；分留パーム核油（Ｐｈ  Ｅｕｒ）；水素化綿実油（Ｐｈ  Ｅｕｒ）；オメガ−３−マリントリグリセリド（Ｐｈ  Ｅｕｒ）；魚油、オメガ−３−酸が豊富なもの（Ｐｈ  Ｅｕｒ）；肝油（Ｐｈ  Ｅｕｒ）、が含まれる。
【００３５】
トリグリセリドを含む（又は本質的にトリグリセリドからなる）好ましい油には、精製コーン油（Ｐｈ  Ｅｕｒ）、バージンヒマシ油（Ｐｈ  Ｅｕｒ）、精製オリーブ油（Ｐｈ  Ｅｕｒ）、精製菜種油（Ｐｈ  Ｅｕｒ）、植物脂肪油（Ｐｈ  Ｅｕｒ）及び、特に中鎖トリグリセリド（Ｐｈ  Ｅｕｒ）が含まれる。
【００３６】
中鎖長トリグリセリドは、ヨーロッパ薬局方モノグラフ０８６８において：
主にカプリル酸（オクタン酸、Ｃ８Ｈ１６Ｏ２）及びカプリン酸（デカン酸、Ｃ１０Ｈ２０Ｏ２）の、飽和脂肪酸のトリグリセリドの混合物、として定義されている。中鎖トリグリセリドは、Cocos nucifera L.の内胚乳の硬質の乾燥画分（hard, dried
fraction）から、及びElaeis guineensis Jacq.の内胚乳の乾燥画分から抽出された油から得られる。中鎖トリグリセリドは、Cocos nucifera L.の内胚乳から調製される場合には、分留ココナツ油という名称が使用されうる。中鎖長トリグリセリドは、最低で９５．０パーセントの、８及び１０炭素原子を有する飽和脂肪酸を有する。さらなる化学的及び物理的特性は、ヨーロッパ薬局方モノグラフ０８６８及び同等の文献に記載されている。
【００３７】
好ましい態様において、前記油は、ミグリオール、好ましくは、ミグリオール８１０、ミグリオール８１２、ミグリオール８１８、ミグリオール８２９又はミグリオール８４０を含む。
【００３８】
さらなる任意の構成成分
あらゆる該組成物の好ましい態様において、前記組成物は、例えば、エタノール又は塩化ベンザルコニウムなどの防腐剤（すなわち、死滅させるか、又は微生物の成長を阻害する、あらゆる剤）をさらに含む。前記ＰＤＥ５阻害剤がバルデナフィルである場合には、ソルビン酸カリウムが好適であるが、前記防腐剤は、前記ＰＤＥ５阻害剤がシルデナフィルメシル酸塩である場合には、好ましくは、ソルビン酸カリウム又はメチルパラヒドロキシベンゾエート（又はそのナトリウム塩）を含まない。好ましい態様において、前記組成物は、代替的に又は付加的に、抗酸化剤を含む。好ましくは、該防腐剤及び／又は抗酸化剤は、有効濃度で、好ましくは、少なくとも０．１％  ｗ／ｗ又はｖ／ｖで、好ましくは、少なくとも０．５％で、及び好ましくは、公開された安全限界内の濃度で存在する。
【００３９】
あらゆる該組成物の好ましい態様において、前記組成物は、香味剤及び／又は甘味料をさらに含む。
【００４０】
本発明の側面において、前記組成物の担体が水溶液を含む場合には、前記組成物は、水混和性油ベース溶媒により可溶化された、水混和性香味剤及び／又は脂溶性香味剤を含む（又は、本質的に水混和性香味剤及び／又は脂溶性香味剤からなる）香味剤を含む。かかる組成物は、代替的に又は付加的に、水混和性甘味料を含んでもよい。好ましい態様において、前記脂溶性香味剤は、メントール、ペパーミント油、レモン油又はアニス油を含み（又は、本質的にメントール、ペパーミント油、レモン油又はアニス油からなり）、驚くべきことに、これらの特定の香味剤が、水混和性油ベース溶媒を使用した場合に、水溶液中で可溶化され得ることが見出された。前記香味剤は、好ましくは、少なくとも０．１％  ｗ／ｗで、好ましくは、少なくとも０．５％で、及び任意に２％までの濃度で存在する。前記水混和性油ベース溶媒は、好ましくは、少なくとも１％  ｗ／ｗで、好ましくは、少なくとも５％で、及び任意に１０％までの又は２５％までの濃度で存在する。特に効果的な水混和性油ベース溶媒は、マクロゴルグリセロールリシノール酸塩（Ｐｈ  Ｅｕｒ）を含む（又は、本質的にマクロゴルグリセロールリシノール酸塩（Ｐｈ  Ｅｕｒ）からなる）。好ましくは、かかる溶媒は、１７％  ｗ／ｗを超えて使用されない。マクロゴルグリセロールリシノール酸塩は、ヨーロッパ薬局方モノグラフ１０８２において：
主に、３０〜５０分子のエチレンオキシド（公称値（nominal value））でエトキシ化されたリシノレイルグリセロールを、対応する遊離グリコールの、少量のマクロゴルリシノール酸塩とともに含むもの、として定義されている。ヒマシ油の、エチレンオキシドとの反応に由来する。
【００４１】
水混和性甘味料は、好ましくは、スクラロースを含み（又は、本質的にスクラロースからなり）、少なくとも０．０５％  ｗ／ｗ、好ましくは、少なくとも０．１％の濃度で、好ましくは存在する。前記ＰＤＥ５阻害剤が、シルデナフィルメシル酸塩である場合には、前記水混和性甘味料は、好ましくは、グリセロール、サッカリン又はサッカリンナトリウムを含まない。
【００４２】
特に良好な風味の改善が、香味剤（好ましくは、果物又はミントフレーバー及び／又は脂溶性の［水混和性油ベース溶媒により可溶化された］もの）及び甘味料（好ましくは、水混和性であり、好ましくは、スクラロース）を使用して達成された。
【００４３】
本発明の代替的側面において、前記組成物の担体がグリセリドを含む油を含む場合には、前記組成物は、メントール、バニリン又は精油（例えば、オレンジ油、レモン油、クローブ油、ペパーミント油、スペアミント油、又はアニス油など）を含み、好ましくは、少なくとも０．１％  ｖ／ｖ、好ましくは、少なくとも０．５％の濃度である。
【００４４】
一態様において、前記組成物はまた、例えば、ダポキセチンなどの選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）を含んでもよい。かかる組成物は、好ましくは、早漏を防止するために使用される。前記組成物は、早漏を防止するか又は処置する（ＳＳＲＩではない）別の剤を含んでもよい。
【００４５】
潜在的に除外される構成成分
例えば、前記組成物が、エタノール摂取が許されていない場合に、文化的又は宗教的背景において使用されるべきでないなどの場合には、任意にエタノールを除外する理由があり得る。よって、好ましい態様によっては、前記組成物は、実質的にエタノールを含まず、例えば、＜１％  ｗ／ｗ又はｖ／ｖエタノールを、好ましくは、０．５％より少ないエタノールを、及び最も好ましくは、０．１％より少ないエタノールを含む。
【００４６】
さらに、粘膜を刺激し得る推進剤を除外することが可能である。したがって、任意の態様において、本発明の前記組成物は、実質的に推進剤を含まず、例えば、＜１％  ｗ／ｗ又はｖ／ｖ推進剤を、より好ましくは、０．５％より少ない推進剤を、及び最も好ましくは、０．１％より少ない推進剤を含む。
【００４７】
送達デバイス
好ましくは、本発明の前記組成物は、送達デバイスを含む容器内に含まれ；前記デバイスは、前記組成物を、複数回放出又は、好ましくは、（深刻な副次的影響のリスクを最小化するために、すなわち、複数回用量単位による、多過ぎる作動である場合には、過剰服用のリスクがある）単一放出として供給することができる。好ましくは、前記デバイスは、加圧されていない。
【００４８】
本発明の前記組成物を、液体ボーラスとして、又は好ましくは、スプレーとして送達することができる。好ましくは、該スプレーは、少なくとも１０ミクロンの、好ましくは、少なくとも２０ミクロンの、より好ましくは、約２０〜約１００ミクロンの平均直径を有する液滴を含む。好ましくは、前記組成物は、約５ミクロン〜約５００ミクロンの、好ましくは、約１０ミクロン〜約２００ミクロンの、より好ましくは、約２０ミクロン〜約１００ミクロンのサイズ分布を有する液滴として送達される。これらの（より大きな）小滴サイズの選定は、前記小滴がより大きな重量を有し、これは本発明において好ましいことを意味する。なぜなら、より大きな重量により、前記小滴及びしたがって前記ＰＤＥ５阻害剤が、粘膜上に急速に落ち、これにより前記小滴が息中に同伴されて口腔から排除されるか、又は肺中に取り込まれる可能性を減少させる機会が増加するからである。
【００４９】
それぞれの個別の又は連続的な用量が、１０００マイクロリットルの体積を有することが特に好ましい。小用量体積の使用により、前記組成物が患者に飲み込まれるか、又は吐き出されるであろう見込みが減少する。前記見込みは、より小さな体積（特に、小児科的な背景において）の使用によりさらに減少するため、より好ましい態様において、それぞれの用量は、６００マイクロリットルより；５００マイクロリットルより；４００マイクロリットルより；３００マイクロリットルより；２００マイクロリットルより；又はさらには１００マイクロリットルより、少ない体積を有する。より少ない体積は、小児科での使用に特に好ましい。好ましくは、これらの側面による前記送達デバイスは、スプレーデバイスを、好ましくは加圧していないスプレーデバイスを、特にはポンプスプレーデバイスを含む。ポンプスプレーデバイスの使用により、前記組成物が適用される粘膜の領域が増加し、これにより、吸収が増加し、医薬が飲み込まれる見込みが最小化される。
【００５０】
成果
本発明はまた、in vivoでのＰＤＥ５活性の阻害における使用のための、ＰＤＥ５阻害剤を含む医薬組成物（例えば、本発明のあらゆる前記組成物など）を提供し、ここで、該使用において、該組成物は、経粘膜経路（例えば、鼻、頬（buccal）又は舌下経路などを介して、好ましくは、舌下経路により）により送達される。ＰＤＥ５活性を阻害することにより、ＰＤＥ５阻害剤は、例えば、勃起障害、肺動脈性肺高血圧症、又は本明細書において言及するあらゆる状態などの、ＰＤＥ５阻害剤に応答する疾患又は状態を処置するために働き；及び、本発明は、このようにして、あらゆるこれらの特定の効果のための該組成物を提供する。
【００５１】
これにより、本発明は、ＰＤＥ５阻害剤を必要とする、ヒト又は動物（好ましくは、ほ乳動物）対象を処置する方法を提供し、前記方法は、前記対象に、治療的有効量の、ＰＤＥ５阻害剤を含む組成物（例えば、本発明の組成物など）を投与することを含み、ここで、投与は、経粘膜経路（例えば、鼻、頬又は舌下経路などを介して、好ましくは、舌下経路により）による。よって、本発明はまた、勃起障害、肺動脈性肺高血圧症、又は本明細書において言及するあらゆる状態などの、ＰＤＥ５阻害剤に応答する疾患又は状態を処置するためのかかる方法を提供する。
【００５２】
有利な薬物動態
本発明者らにより発見された有利な薬物動態は、本発明の投与が、ある患者群に対して特に適していることを意味する。よって、好ましい態様において、本発明は、投薬量のばらつきを回避することが重要であり、及び／又はある状態もしくは副次的効果を受けやすい患者を処置することに関する。
【００５３】
本発明は、男性又は女性性機能障害、肺高血圧症、血管又は心臓又は神経変性状態、身体的外傷、多発性硬化症あるいは胎児成長制限の予防又は処置に関与する。特に、本発明は、勃起障害、早漏、虚血／再かん流障害、心筋梗塞、血管内皮機能障害、心臓肥大、心不全、心筋症、レイノー病、脳血管疾患、アルツハイマー病、薬剤誘発性性機能障害（好ましくは、抗うつ剤誘発性性機能障害）、ねじれ／ねじれ戻り後の精巣損傷又は女性性機能障害の予防又は処置に関与する。
【００５４】
処置されるべき好ましい個体には、錠剤を飲み込むことができないか、又は錠剤を飲み込むことに不本意な個体が含まれる。前記個体は、錠剤を与えられた場合に、例えば、嚥下困難（飲み込むことが困難である）などの胃腸の調子を有してもよく、又は悪心及び／又は胸焼けを患っていてもよい。前記患者は、例えば、胃腸管の上側部分などに消化管閉塞を有してもよい。前記患者は、子供（例えば、５歳以下、又は３歳以下などの１０歳以下）であってもよく、よって、錠剤を服用することができないことがあり得る。前記患者は、舌下スプレーについて好みを有してもよく、又は意識が低下しているか、もしくは無意識であってもよい。
【００５５】
別の態様において、前記個体は、入院していないか及び／又は医師のケアのもとにはない。よって、前記個体は、前記組成物を自己投与してもよい。有利な薬物動態は、本発明が、例えば、勃起障害などの性機能障害を処置することに特に適していることを意味し、ここで、性的行為の直前に投与をすることができる。一態様において、投与は、性的行為前の２時間未満、好ましくは、１時間未満である。
【００５６】
勃起障害を処置することに関する態様について、好ましくは、申し分のない性行為の実行に十分な勃起陰茎を達成することができないか、又は維持することができない個体を処置する。かかる態様において、前記個体は、好ましくは、例えば、少なくとも６０歳又は少なくとも７０歳などの、少なくとも５０歳である。
【００５７】
一態様において、前記個体は、長期間ＰＤＥ５阻害剤治療中であり、例えば、２００、３００、又は５００日間より長い間、１５又は３０日毎に、ＰＤＥ５阻害剤の少なくとも１回の投与を受けてきている。
【００５８】
一態様において、前記個体には、本発明により、２、３、４、５、又は６〜１０回の投与がなされ、これらの全ての投与は、第１回投与の有効投薬量の１５％より低いことにより区別される、有効投薬量を有する。
【００５９】
好ましい態様において、Ｔｍａｘ（最大血漿濃度までの時間）は、投与から２時間未満、好ましくは、１時間未満又は０．５時間未満である。一態様において、血中の有効濃度までの時間は、投与から２時間未満、好ましくは、１時間未満又は０．５時間未満である。
例
例１−シルデナフィル処方要約
シルデナフィル（基材）又はシルデナフィルクエン酸塩のいずれも、ミグリオール８１０（中鎖長トリグリセリド  Ｐｈ  Ｅｕｒ）又は水中に、有用な濃度で溶解しないことが見出され、エタノールの添加によって溶解性は改善しなかった。しかしながら、シルデナフィルのメシル酸塩は、１００ｍｇ／ｍｌまで水溶液に可溶性であることが見出された。
【００６０】
ＧＭＰバッチ（１１−０８９）を、７５ｍｇ／ｍｌ（６２．５ｍｇ／ｍｌ基材）の条件で、シルデナフィルメシル酸塩で作製した：
０．１ｍｌ作動毎のシルデナフィル６．２５ｍｇ（基材）（バッチサイズ２０００ｍｌ）
【００６１】
溶解性及び安定性は、少なくとも２か月後（５℃及び２５℃）に許容し得るものであった。これらの実験の継続において、溶解性及び安定性は、少なくとも６か月後に、５℃、２５°、３０℃及び４０℃で、ＩＣＨ相対湿度条件において許容し得るものであることが見出された。このバッチを診療所で試験した（後述のセクション参照）。
【００６２】
シルデナフィルメシル酸塩が、１００ｍｇ／ｍｌまで水に可溶性であり、これは、（エタノールはまた、防腐剤としても働くことができるが）２０％  ｗ／ｗエタノールの使用で変化しないことが見出された。代替的な共溶媒（２０％  ｗ／ｗ）の使用により、溶解性が８０ｍｇ／ｍｌまで（プロピレングリコール）又は６０ｍｇ／ｍｌ（トランスクトール（Transcutol）ＨＰ［ジエチレングリコールモノエチルエーテル  Ｐｈ  Ｅｕｒ］又はグリセロール）まで減少した。カフェイン及びリン酸二水素ナトリウムの含有は、シルデナフィルメシル酸塩の溶解性を著しく改善するようにはみられなかった。エタノールの不在では、メチルパラベン及びソルビン酸カリウムが溶液から凝結したが、代替的な防腐剤を使用し得た。
【００６３】
シルデナフィルメシル酸塩溶液は、軽度の（midly）不快な風味を有する；サッカリン及びサッカリンナトリウムの両方が、おそらく甘味料として不適であることが見出されたが、これを、０．１％のイチゴフレーバー及び０．０５％のスクラロースで十分にマスクした。
【００６４】
例２−バルデナフィル処方要約
バルデナフィル（塩酸塩三水和物）が、ミグリオール８１０中に（エタノール有り又は無しで）溶解しないことが見出されたが、水中では、少なくとも５０ｍｇ／ｍｌまで可溶性であった。ソルビン酸カリウム（０．２％）は、防腐剤として好適であることが見出された。好適な甘味料は、スクラロース（０．０５％）であり、好適な香味剤は、イチゴフレーバー５０１０９４（０．５％）及びオレンジジュースフレーバー５０６３０４（０．５％）であった。
【００６５】
例３−風味改善のためのさらなる処方作業
選択例（select examples）を水溶性担体内に溶解し得る条件がいったん特定されると、風味の特に良好な改善が、脂溶性フレーバーを使用して得られた。クレモホール（Cremophor）（登録商標）ＥＬ（マクロゴルグリセロールリシノール酸塩  Ｐｈ  Ｅｕｒ）を、メントール、ペパーミント油、アニス油及びレモン油を溶液中に維持することが可能である構成成分として特定した。これらのフレーバーを１０％  ｗ／ｗで、クレモホールＥＬと最初に混合し、得られた組み合わせを、次いで水と混合した（精製水中で、１０％  ｗ／ｗ）。反対に、バニリン、オレンジ油及びクローブ油は（クレモホールＥＬと組み合わせた後で）、水と混合すると混和状態を維持しなかった。バニリンはまた、クレモホールＥＬ中で分解して使用不可能になったことに留意すべきである。クレモホールＥＬは、≒１７％を超えると水と良好に混合せず、したがって、この濃度を超えて使用してはならないことに留意すべきである。ここでのクレモホールＥＬの作用は、水混和性油ベース溶媒のものである。シルデナフィル及びバルデナフィルは、１０％クレモホールＥＬの存在下で、それぞれ少なくとも６０ｍｇ／ｍｌ及び３０ｍｇ／ｍｌの濃度で、溶液中に維持された。
【００６６】
例４−タダラフィル処方要約
タダラフィル（基材）は、水、ミグリオール８１０、及び例えば、ＰＥＧなどの他の多数の潜在的溶媒中に、（エタノールを共溶媒として使用しても）溶解しないことが見出された。
【００６７】
例５−薬物動態試験
極秘第Ｉ相非盲検単独施設ランダムクロスオーバー臨床試験（a confidential
phase 1, single centre, open label, randomised crossover trial）を行って、健康男性被験者におけるシルデナフィルメシル酸塩の舌下処方物の吸収速度及び度合を評定した。
【００６８】
目的
この試験の第一の目的は：
●  試験薬の舌下吸収の評価すること
●  異なる投与用量間での用量比例関係（dose proportionality）を確立すること
であった。
【００６９】
この試験の第二の目的は：
●  この試験薬の安全性、耐容性、局所的耐容性及び風味許容性を確立すること
であった。
【００７０】
方法論／臨床試験設計
被験者は、実施されるあらゆる臨床試験に関する手順に先立ち、彼らの書面のインフォームドコンセントを提供することを要求された。被験者は、第１日目に、１番目の臨床試験参加の２８日間内の（within 28 days of first study admission on Day -1）適格性についてスクリーニングされた。適格性のある被験者は、２つの臨床試験処置期間に参画することを要求され、それぞれは、臨床試験の間に、少なくとも２４時間の洗い流すための期間を有する、異なる用量レベルであった。各処置期間について、被験者は、投薬の前の夕方に臨床研究ユニット（ＣＲＵ）へ来院した。被験者は、ランダムな方法で彼らの処置を受けた。被験者は、クリニックで投薬後少なくとも８時間、詳細にモニタされた。最後の処置期間後、被験者は、臨床試験後の再診（follow up visit）のために戻った。
【００７１】
被験者の数
合計８名の健康男性被験者が、臨床試験に加入した。
【００７２】
分析した被験者の数
８名すべての被験者は、臨床試験に入り、完了し、安全性及び薬物動態母集団に含まれた。
【００７３】
診断及び組み入れの主要基準
あらゆる民族的出身の、肥満指数（ＢＭＩ）が１８〜２５の範囲内で、最低体重が少なくとも５５ｋｇである、１８〜５５歳の健康男性被験者は、臨床試験に適格であった。被験者は、病歴、身体検査、心電図、検体検査及び血清学により決定される、良好な健康状態でなければならなかった。被験者は、必要な全ての評価を完了することに前向きでなければならなかった。あらゆる臨床試験手順に先立ち、被験者には、インフォームドコンセント用紙（ＩＣＦ）を理解し、署名することが要求された。
【００７４】
試験製品、用量及び投与バッチ番号のモード
１００μｌ作動毎のシルデナフィルメシル酸塩の舌下スプレー６．２５ｍｇ（基材）、２５ｍｇ又は５０ｍｇでの投薬；バッチ番号１１−０８９。
【００７５】
処置の継続期間
臨床試験の継続期間は、各被験者について、スクリーニング及び追跡を含むおよそ６週であった。被験者には、処置の間で少なくとも２４時間洗い流す期間を有する、２つの入院処置期間があった。
【００７６】
評定基準
薬物動態変数−
以下の時点で、薬物動態（ＰＫ）分析のために血液サンプルを回収した：投薬前（６０分以内）、ならびに投薬後０．５、１、１．５、２、３、４、６及び８時間。
【００７７】
以下の薬物動態パラメータを、標準非コンパートメント法（standard
non-compartmental method）により、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ  Ｖｅｒ  ５．０．１を使用して伝統的二段階分析について計算した：ＡＵＣ０−ｔ、ＡＵＣ０−∞、Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ、λｚ、ｔ１／２、ＣＬ／Ｆ、及びＶ／Ｆである。ＳＰＳＳ  Ｖｅｒ  １７．０を、統計分析に使用した。
安全変数−
安全性を、有害事象（ＡＥ）モニタリング、理学的検査所見、バイタルサイン及び心電図（ＥＣＧｓ）評定に基づく医学的に重要なあらゆる変化の評定、臨床検査、局所的耐容性ならびに風味許容性により、評定した。
【００７８】
統計的方法
全ての統計分析は、回収したデータの性質及び分布について適切であった。これらは、薬物動態分析計画（ＰＡＰ）において詳述する。
【００７９】
薬物動態
全ての処置期間からの薬物動態サンプルを、活性成分のみの濃度について分析した。統計分析は、試験された全ての被験者について、全ての処置期間からのデータに基づくものであった。処置による各活性についての血漿濃度の、個別の被験者プロファイル及び平均プロファイルを作成した。
【００８０】
ＰＫパラメータである、ＡＵＣ０−ｔ、ＡＵＣ０−∞、Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ、λｚ、ｔ１／２、ＣＬ／Ｆ、及びＶ／Ｆを、各被験者についての処置によりリスト化し、適切な場合には、好適な統計的比較をした。ｎ、算術平均、ＳＤ、ＣＶ（％）、幾何平均、算術平均についての９５％ＣＩ、中央値、最小及び最大を含む、記述的要約を、各用量レベルについて提示した。Ｔｍａｘを、ｎ、中央値、最小値及び最大値を使用してまとめた。
【００８１】
安全性分析
安全性データを、記述的方法によりまとめた；要約統計量による連続型変数ならびに絶対的及び相対的度数によるカテゴリーデータである。
【００８２】
薬物動態的結果の要約及び結論
図１は、２５ｍｇ用量（黒丸）及び５０ｍｇ用量（白四角）でのシルデナフィルの舌下送達後に得られた吸収プロファイル（標準偏差での時間に対する平均血漿濃度プロット）を、外れ（outlying）サンプルを除いて示す。
【００８３】
用量レベルによるシルデナフィルの舌下スプレーについてまとめたＰＫパラメータ−
【００８４】
バイオアベイラビリティー及び用量比例関係の統計分析の要約−
【００８５】
考察
シルデナフィルは、舌下投与後に急速に広範囲にわたって吸収される。２５ｍｇ及び５０ｍｇのシルデナフィルのそれぞれの舌下スプレー後の０．９４ｈ及び１．３１ｈである、どちらの処置についてのＴｍａｘの間にも著しい違いはなかった。２５ｍｇ及び５０ｍｇ処方物のそれぞれについて、投薬後最初の３０分以内に８５％及び７８％のピーク濃度に達し；これは、シルデナフィルの臨床的に有用な濃度が、血中において投薬後３０分で得られたことを意味し、これは、経口送達で見られる≒１ｈｒと比較して極めて好ましい。前記２５ｍｇ処置については、１ｈの時点で、Ｃｍａｘの６倍より高い異常血漿濃度であった１人の被験者がいた。外れ時刻点を除き、ＡＵＣについての平均値の比は、２．２０３（９０％  ＣＩ：１．８９５〜２．５６２）であり、５０ｍｇ用量がわずかに用量比例数より高いことを示唆した。同様にして、Ｃｍａｘについての平均値の比は、２．２１８（９０％  ＣＩ：１．８７３〜２．６２６）であり、また５０ｍｇ用量がわずかに用量比例数より高いことを示唆した。両方の処置について同様であるｔ１／２の報告値については、上記図面から最終除去フェーズが十分に特徴付けられなかったようにみえる。ほとんどのＰＫパラメータについて、ＣＶ％で表される個体間のばらつきは、（外れサンプルを除外した）ほとんどのケースで≦３０％であって、合理的に低かった。
【００８６】
全体として、シルデナフィルの舌下スプレーの両方の用量は、安全で十分に耐容性があることが見出された。１人の被験者により、局所的耐容性に関するＡＥが報告されたが、これらは軽いものであり、試験の終了までに何ら干渉することなく自発的に解決された。別の被験者により、試験薬に関連し得た喉の炎症が報告された。他の被験者は、（風味を除き）局所的事象の経験はなかった。ごくわずかなＡＥが通常報告されたが、全ては軽度のものであり、何ら干渉することなく自発的に解決された。バイタルサイン、ＥＣＧパラメータ、理学的検査所見、又は臨床検査の著しい臨床的変化はなかった。初期時点における２５ｍｇ及び５０ｍｇのシルデナフィルの舌下スプレーの単一投与を受けた後、極めて不快な風味であるとの報告があったが、その後の時点ではいずれの被験者からも風味の報告はなく、風味許容性は通常良好であった。２５ｍｇのシルデナフィルの舌下スプレー及び５０ｍｇのシルデナフィルの舌下スプレーの両方が、健康男性被験者において安全であり、良好な耐容性を有したと結論づけることができる。
【００８７】
安定性試験
スプレーのサンプルを、所要時間の間、以下の表に示すＩＣＨ条件で保管した。シルデナフィル及びあらゆる分解物を、安定性表示（stability indicating）ＨＰＬＣ法を使用してアッセイした。結果は、６か月の保管後に、（５〜４０℃で）試験した条件下で極めて良好な安定性を示す。これは、いったんより長い時間枠で行われた安定性試験により確認されれば、前記処方物が長期の保管寿命を有するであろうことを示唆するものであろう。
シルデナフィルパイロットバッチ安定性データ
【００８８】
シルデナフィルＧＭＰバッチ（１１−０８９）安定性データ
【００８９】
【図１】
2015511213.tif 000003
【国際調査報告】
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2015511213.tif 000005
2015511213.tif 000006
2015511213.tif 000007