(57)【要約】    本発明は、式（Ｉ）の化合物  【化１】2015506957.tif 000082（式中、環Ａ、Ｘ、（Ｒ１）ｎ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５、ｎ及びｐは明細書中に記載の通りである。）、それらの薬学的に許容される塩及び医薬、特にＣＸＣＲ３受容体調節剤としてのそのような化合物の使用に関する。【選択図】    なし
2015506957.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物又はその塩：
【化１】
2015506957.tif 000075
式中、
Ｘは、ＣＨ又は（特に）Ｎを表し；
環Ａは、ベンゼン、ピリジン又はピリミジン環を表し；
（Ｒ１）ｎは、（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；（Ｃ１−３）フルオロアルキル；（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ；ハロゲン；シアノ；任意に１個のヒドロキシにより置換された（Ｃ３−６）シクロアルキル；（Ｃ１−３）アルコキシ−（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−３）アルコキシ−（Ｃ２−４）アルコキシ；ヒドロキシ−（Ｃ１−４）アルキル；ヒドロキシ−（Ｃ２−４）アルコキシ；ヒドロキシ；（Ｃ１−４）アルキル−スルフォニル；フェニル；任意に（Ｃ１−４）アルキルにより置換された５員のヘテロアリール；−ＣＯ−（Ｃ１−４）アルキル；−ＣＯ−（Ｃ１−４）アルコキシ；−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲ６Ｒ７（式中、Ｒ６及びＲ７は、独立に、水素又は（Ｃ１−４）アルキルを表し、ｑは、整数の０、１又は２を表す。）；及び−Ｌ−ヘテロシクリル（式中、−Ｌ−は、−Ｏ−又は−（ＣＨ２）ｒ−を表し、ｒは、整数の０、１又は２を表し、ヘテロシクリルは、独立に、窒素及び酸素から独立に選択される１又は２個のヘテロ原子を含む４〜７員の単環式飽和環であり、当該ヘテロシクリルは、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ及びオキソから独立に選択される１個の置換基により任意に置換される。）から成る群よりそれぞれ独立に選択される１又は２個の任意の置換基を表し；
Ｒ２は、水素、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−３）フルオロアルキル；（Ｃ１−３）アルコキシ−（Ｃ２−４）アルキル；又はヒドロキシ−（Ｃ２−４）アルキルを表し；
Ｒ３は、水素、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ；（Ｃ１−３）フルオロアルキル；ハロゲン；１個の環炭素原子が任意で酸素により置き換えられていてもよい（Ｃ３−６）シクロアルキル；（Ｃ１−３）アルコキシ−（Ｃ１−４）アルキル；ヒドロキシ−（Ｃ１−４）アルキル；−（Ｃ１−３）アルキレン−ＣＯＯＨ；−（Ｃ１−３）アルキレン−ＮＲ８Ｒ９（式中、Ｒ８及びＲ９は、独立に、（Ｃ１−３）アルキルを表す。）；又は５若しくは６員の単環式ヘテロアリール若しくはフェニルを表し、当該５若しくは６員の単環式ヘテロアリール若しくはフェニルは、独立に、未置換であるか、１又は２個の置換基により置換され、当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；（Ｃ１−３）フルオロアルキル；（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ；ハロゲン及びシアノからなる群より独立に選択され；
Ｒ４及びＲ４’は、独立に、水素、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−３）アルコキシ−（Ｃ１−４）アルキル；Ｒ１２Ｒ１３Ｎ−（ＣＨ２）−（式中、Ｒ１２及びＲ１３は、独立
に、（Ｃ１−３）アルキルを表す。）を表すか；又はＲ４とＲ４’は、一緒に架橋−（ＣＨ２）ｍ−（式中、ｍは、整数の１又は２を表す。）を形成し；
ｐは、整数の１又は２を表し；そして
Ｒ５は、アリール又は５〜１０員のヘテロアリールを表し、当該アリール又はヘテロアリールは、独立に、未置換であるか又は１、２若しくは３個の置換基により置換され、当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；（Ｃ１−３）フルオロアルキル；（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ；ハロゲン；シアノ；（Ｃ１−３）アルコキシ−（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−３）アルコキシ−（Ｃ２−４）アルコキシ；ヒドロキシ；−ＣＯ−（Ｃ１−４）アルコキシ；ヒドロキシ−（Ｃ１−４）アルキル；−（Ｃ１−３）アルキレン−ＮＲ１０Ｒ１１（式中、Ｒ１０及びＲ１１は、独立に（Ｃ１−３）アルキルを表す。）；フェニル；５員のヘテロアリール；及びヘテロシクリルであって、当該ヘテロシクリルが１又は２個の窒素原子を含む５〜７員の単環式飽和環であり、かつ、当該ヘテロシクリルが遊離原子価を有する窒素において、任意に（Ｃ１−４）アルキルで置換されている、上記ヘテロシクリルからなる群より独立に選択されるか；
又はＲ５は、９又は１０員の部分的に芳香族性の二環式ヘテロシクリルを表し；当該ヘテロシクリルは、酸素、硫黄及び窒素からなる群より独立に選択される１又は２個のヘテロ原子を含む、５又は６員の飽和又は部分的に不飽和の非芳香環と縮合した、フェニル又は５若しくは６員のヘテロアリール環（特に、フェニル、ピリジン、ピラゾール又はイミダゾール環）で構成され；当該ヘテロシクリルは、未置換であるか又は１、２若しくは３個の置換基により置換され、当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン及びオキソから独立に選択される。
【請求項２】
Ｒ３が、水素、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−３）フルオロアルキル；ハロゲン；又は任意に１個の環炭素原子が酸素で置き換えられていてもよい（Ｃ３−６）シクロアルキル；を表す、請求項１に記載の化合物又はその塩。
【請求項３】
−  ＸがＣＨ又はＮを表し；ｐが整数の１又は２を表し；Ｒ４とＲ４’はどちらも水素を表すか；又は
−  ＸがＮを表し；ｐが整数の１を表し；Ｒ４とＲ４’はどちらも（Ｃ１−４）アルキルを表すか；又は
−  ＸがＮを表し；ｐが整数の１又は２を表し；Ｒ４が水素を表し；そして、Ｒ４’が、（Ｃ１−３）アルコキシ−（Ｃ１−４）アルキル；Ｒ１２Ｒ１３Ｎ−（ＣＨ２）−（式中、Ｒ１２及びＲ１３は、独立に、（Ｃ１−３）アルキルを表す。）；又は（Ｃ１−４）アルキルを表すか；又は
−  ＸがＮを表し；ｐが整数の１を表し；Ｒ４及びＲ４’が、一緒にエチレン架橋を形成する；
請求項１又は２に記載の化合物又はその塩。
【請求項４】
式（ＩＩ）の化合物でもある、請求項１に記載の化合物又はその塩；
【化２】
2015506957.tif 000076
式中、
環Ａは、ベンゼン、ピリジン又はピリミジン環を表し；
（Ｒ１）ｎは、（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；（Ｃ１−３）フルオロアルキル；（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ；ハロゲン；シアノ；任意に１個のヒドロキシにより置換された（Ｃ３−６）シクロアルキル；（Ｃ１−３）アルコキシ−（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−３）アルコキシ−（Ｃ２−４）アルコキシ；ヒドロキシ−（Ｃ１−４）アルキル；ヒドロキシ−（Ｃ２−４）アルコキシ；ヒドロキシ；（Ｃ１−４）アルキル−スルフォニル；フェニル；任意に（Ｃ１−４）アルキルにより置換された５員のヘテロアリール；−ＣＯ−（Ｃ１−４）アルキル；−ＣＯ−（Ｃ１−４）アルコキシ；−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲ６Ｒ７（式中、Ｒ６及びＲ７は、独立に、水素又は（Ｃ１−４）アルキルを表し、ｑは、整数の０、１又は２を表す。）；及び−Ｌ−ヘテロシクリル（式中、−Ｌ−は、−Ｏ−又は−（ＣＨ２）ｒ−を表し、ｒは、整数の０、１又は２を表し、ヘテロシクリルは、独立に、窒素及び酸素から独立に選択される１又は２個のヘテロ原子を含む４〜７員の単環式飽和環であり、当該ヘテロシクリルが、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ及びオキソから独立に選択される１個の置換基により任意に置換される。）から成る群よりそれぞれ独立に選択される１又は２個の任意の置換基を表し；
Ｒ２は、水素、（Ｃ１−４）アルキル又は（Ｃ１−３）アルコキシ−（Ｃ２−４）アルキルを表し；
Ｒ４は水素を表し、Ｒ４’はメチルを表し、Ｒ４’が結合する炭素原子は、好ましくは、絶対（Ｒ）−配置にあるか；又は
Ｒ４とＲ４’は共に水素を表し；そして
Ｒ５は、
−  アリールを表し、当該アリールが、未置換であるか又は１、２若しくは３個の置換基により置換され、当該置換基が、（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；（Ｃ１−３）フルオロアルキル；（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ；ハロゲン；シアノ；（Ｃ１−３）アルコキシ−（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−３）アルコキシ−（Ｃ２−４）アルコキシ；ヒドロキシ；ヒドロキシ−（Ｃ１−４）アルキル；５員のヘテロアリール；及びヘテロシクリルからなる群より独立に選択され、当該ヘテロシクリルが、１又は２個の窒素原子を含む５〜７員の単環式飽和環であり、当該ヘテロシクリルが、任意で、遊離原子価を有する窒素において（Ｃ１−４）アルキルで置換されているか；又は
−  ５又は６員のヘテロアリールを表し、当該ヘテロアリールが、独立に、未置換であるか又は１、２若しくは３個の置換基により置換され、当該置換基が、（Ｃ１−４）アルキ
ル；（Ｃ１−４）アルコキシ；（Ｃ１−３）フルオロアルキル；（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ；ハロゲン；シアノ；（Ｃ１−３）アルコキシ−（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−３）アルコキシ−（Ｃ２−４）アルコキシ；ヒドロキシ；−ＣＯ−（Ｃ１−４）アルコキシ；ヒドロキシ−（Ｃ１−４）アルキル；−（Ｃ１−３）アルキレン−ＮＲ１０Ｒ１１（式中、Ｒ１０及びＲ１１は、独立に、（Ｃ１−３）アルキルを表す。）；フェニル及びヘテロシクリルからなる群より独立に選択され、当該ヘテロシクリルが、１又は２個の窒素原子を含む５〜７員の単環式飽和環であり、当該ヘテロシクリルが、任意で、遊離原子価を有する窒素において（Ｃ１−４）アルキルで置換されているか；又は
−  ９又は１０員のヘテロアリールを表し、当該ヘテロアリールが、独立に、未置換であるか又は１、２若しくは３個の置換基により置換され、当該置換基が、（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；（Ｃ１−３）フルオロアルキル；（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ；ハロゲン；シアノ；（Ｃ１−３）アルコキシ−（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−３）アルコキシ−（Ｃ２−４）アルコキシ；ヒドロキシ；及びヒドロキシ−（Ｃ１−４）アルキルからなる群より独立に選択されるか；又は
−  ９又は１０員の部分的に芳香族性の二環式ヘテロシクリルを表し；当該ヘテロシクリルが、１個の窒素原子及び任意でさらに酸素及び窒素からなる群から選択される１個のヘテロ原子を含む５又は６員の飽和又は部分的に不飽和の非芳香環に縮合した、フェニル又は６員のヘテロアリール環（特にフェニル又はピリジン環）で構成され；当該ヘテロシクリルが、分子の残りの部分と、当該非芳香族窒素原子を介して結合しており；当該ヘテロシクリル基が、未置換である又は１、２若しくは３個の置換基により置換され、当該置換基が、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン及びオキソから独立に選択されるか；又は
−  ９員の部分的に芳香族性の二環式ヘテロシクリルを表し、；当該ヘテロシクリルが、酸素及び窒素からなる群から独立に選択される１又は２個のヘテロ原子を含む６員の飽和又は部分的に不飽和の非芳香環に縮合した、ピラゾール又はイミダゾール環で構成され；当該ヘテロシクリルが、分子の残りの部分に、当該ピラゾール又はイミダゾール環の芳香族窒素原子を介して結合しており；当該ヘテロシクリル基が、未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置換され、当該置換基が、（Ｃ１−４）アルキル及びオキソから独立に選択されるか；又は
−  ９又は１０員の部分的に芳香族性の二環式ヘテロシクリルを表し；当該ヘテロシクリルが、酸素、硫黄及び窒素からなる群より独立に選択される１又は２個のヘテロ原子を含む、５又は６員の飽和又は部分的に不飽和の非芳香環に縮合した、フェニル又は６員のヘテロアリール環（特にフェニル又はピリジン環）で構成され；当該ヘテロシクリルが、分子の残りの部分に芳香族炭素原子を介して結合しており；当該ヘテロシクリル基が、未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置換され、当該置換基が、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン及びオキソから独立に選択される。
【請求項５】
基
【化３】
2015506957.tif 000077
が、以下の基を表し、
【化４】
2015506957.tif 000078
式中
−  Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ及びＲ１ｄは、すべて水素を表すか；
又は
−  Ｒ１ａとＲ１ｄはどちらも水素を表し；
−  Ｒ１ｂ及びＲ１ｃの一方が、（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；（Ｃ１−３）フルオロアルキル；（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ；ハロゲン；シアノ；任意に１個のヒドロキシで置換された（Ｃ３−６）シクロアルキル；（Ｃ１−３）アルコキシ−（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−３）アルコキシ−（Ｃ２−４）アルコキシ；ヒドロキシ−（Ｃ１−４）アルキル；ヒドロキシ−（Ｃ２−４）アルコキシ；ヒドロキシ；（Ｃ１−４）アルキル−スルフォニル；フェニル；任意に（Ｃ１−４）アルキルで置換された５員のヘテロアリール；−ＣＯ−（Ｃ１−４）アルキル；−ＣＯ−（Ｃ１−４）アルコキシ；−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲ６Ｒ７（式中、Ｒ６及びＲ７は、独立に、水素又は（Ｃ１−４）アルキルを表し；ｑは、整数の０、１又は２を表す）；及び−Ｌ−ヘテロシクリル（式中、−Ｌ−は、−Ｏ−又は−（ＣＨ２）ｒ−を表し、ｒは、整数の０、１又は２を表し；ヘテロシクリルは、独立に、窒素及び酸素から独立に選択される１又は２個のヘテロ原子を含む４〜７員の単環式飽和環であって、当該ヘテロシクリルが、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ及びオキソから独立に選択される１個の置換基により任意に置換されている。）からなる群から選択され；
−  そして、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃの他方が、水素、（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；（Ｃ１−３）フルオロアルキル；及びハロゲンからなる群から選択されるか；又は、
−  Ｒ１ａ及びＲ１ｄの１つはハロゲンであり；Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ及びＲ１ｄの残りは、すべて水素を表す；
請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
【請求項６】
基
【化５】
2015506957.tif 000079
が、下記の群Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤのいずれか１つから独立に選択される基を表す：
【化６】
2015506957.tif 000080
、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
【請求項７】
−  Ｒ５が、５員のヘテロアリールを表し、当該ヘテロアリールが、１から３個の窒素原子を含み；当該ヘテロアリールが、分子の残りの部分に、当該窒素原子の１つにおいて結合しており；当該ヘテロアリールが、独立に、未置換であるか又は１、２若しくは３個の置換基により置換され、当該置換基が、（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；（Ｃ１−３）フルオロアルキル；（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ；ハロゲン；シアノ；（Ｃ１−３）アルコキシ−（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−３）アルコキシ−（Ｃ２−４）アルコキシ；ヒドロキシ；−ＣＯ−（Ｃ１−４）アルコキシ；ヒドロキシ−（Ｃ１−４）アルキル；−（Ｃ１−３）アルキレン−ＮＲ１０Ｒ１１（式中、Ｒ１０及びＲ１１は、独立に、（Ｃ１−３）アルキルを表す。）；フェニル；及びヘテロシクリルからなる群より独立に選択され、当該ヘテロシクリルが、１又は２個の窒素原子を含む５〜７員の単
環式飽和環であり、当該ヘテロシクリルが、任意に、遊離原子価を有する窒素において、（Ｃ１−４）アルキルで置換されているか；又は
−  Ｒ５が、５又は６員のヘテロアリールを表し、当該ヘテロアリールが、酸素、硫黄及び窒素から独立に選択される１から３個のヘテロ原子を含み；当該ヘテロアリールは、分子の残りの部分に、環炭素原子において結合しており；当該ヘテロアリールは、独立に、未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置換され、当該置換基が、（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；（Ｃ１−３）フルオロアルキル；ハロゲン；及びフェニルからなる群より独立に選択されるか；又は
−  Ｒ５が、９又は１０員のヘテロアリールを表し、当該ヘテロアリールが、酸素、硫黄及び窒素から独立に選択される１から３個のヘテロ原子を含み；当該ヘテロアリールが、分子の残りの部分に、環炭素原子において結合しており；当該ヘテロアリールが、独立に、未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置換され、当該置換基が、（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；（Ｃ１−３）フルオロアルキル；及びハロゲンからなる群より独立に選択されるか；又は
−  Ｒ５が、９員のヘテロアリールを表し、当該ヘテロアリールが、１から３個の窒素原子を含む二環式芳香環であり、当該ヘテロアリールが、当該窒素原子の１つにおいて、分子の残りの部分に結合しており；当該ヘテロアリールが、独立に、未置換であるか又は１、２若しくは３個の置換基により置換され、当該置換基が、（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；（Ｃ１−３）フルオロアルキル；（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ；ハロゲン；シアノ；（Ｃ１−３）アルコキシ−（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−３）アルコキシ−（Ｃ２−４）アルコキシ；ヒドロキシ；及びヒドロキシ−（Ｃ１−４）アルキルからなる群より独立に選択されるか；又は
−  Ｒ５が、９又は１０員の部分的に芳香族性の二環式ヘテロシクリルを表し；当該ヘテロシクリルが、１個の窒素原子及び任意で酸素及び窒素からなる群から選択されるさらに１個のヘテロ原子を含む５又は６員の飽和又は部分的に不飽和の非芳香環に縮合した、フェニル又は６員のヘテロアリール環（特にフェニル又はピリジン環）で構成され；当該ヘテロシクリルが、当該非芳香族窒素原子を介して、分子の残りの部分に結合しており；当該ヘテロシクリル基が、未置換であるか又は１、２若しくは３個の置換基により置換され、当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン及びオキソから独立に選択されるか；又は
−  Ｒ５が、９員の部分的に芳香族性の二環式ヘテロシクリルを表し；当該ヘテロシクリルが、酸素及び窒素からなる群から独立に選択される１又は２個のヘテロ原子を含む６員の飽和した又は部分的に不飽和の非芳香環に縮合した、ピラゾール又はイミダゾール環で構成され；当該ヘテロシクリルが、当該ピラゾール又はイミダゾール環の芳香族窒素原子を介して、分子の残りの部分に結合しており；当該ヘテロシクリル基が、未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置換され、当該置換基が、（Ｃ１−４）アルキル及びオキソから独立に選択される；
請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
【請求項８】
Ｒ５が５〜１０員のヘテロアリールを表す場合は、当該ヘテロアリールが、下記の群Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤのいずれか１つから独立に選択される：
Ａ．  ３−メチル−ピラゾール−１−イル、３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル、３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル、３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル、インダゾール−１−イル、ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル、６−クロロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル、７−クロロ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル、３−クロロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル、２−メチル−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル、３−メチル−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル、６−メチル−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル、６−メトキシ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル、インドール−１−イル、５−フルオロ−インドール−１−イル、６−フルオ
ロ−インドール−１−イル、７−フルオロ−インドール−１−イル、４−クロロ−インドール−１−イル、２−メチル−インドール−１−イル、７−メチル−インドール−１−イル、３−シアノ−インドール−１−イル、７−シアノ−インドール−１−イル、５−フルオロ−３−メチル−インドール−１−イル、５，６−ジクロロ−インドール−１−イル、４−メトキシ−インドール−１−イル、５−クロロ−６−メトキシ−インドール−１−イル、６−トリフルオロメチル−インドール−１−イル、イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル、イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−３−イル、イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル、ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル、ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル、３−クロロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−５−イル、ベンゾイミダゾール−１−イル、２−メチル−ベンゾイミダゾール−１−イル、２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル；
Ｂ．  ピラゾール−１−イル、４−クロロ−ピラゾール−１−イル、５−メチル−ピラゾール−１−イル、４−メチル−ピラゾール−１−イル、３−メトキシカルボニル−ピラゾール−１−イル、４−ジメチルアミノメチル−３−メチル−ピラゾール−１−イル、４−ジメチルアミノメチル−３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル、３−フェニル−ピラゾール−１−イル、５−フェニル−ピラゾール−１−イル、４−ピペリジン−４−イル−ピラゾール−１−イル、４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ピラゾール−１−イル、［１，２，４］トリアゾール−１−イル、３−ブロモ−［１，２，４］トリアゾール−１−イル、３−メチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル、５−メチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル、３−ジメチルアミノメチル−５−メチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル、［１，２，３］トリアゾール−２−イル、４−フェニル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル、２−ヒドロキシメチル−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル；
Ｃ．  ５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−３−イル、５−フェニル−［１，３，４］オキサジアゾール−３−イル、２−メチル−ピリジン−５−イル、２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル、４，６−ジメチル−ピリジン−２−イル；
Ｄ．  ２−メチル−チアゾール−４−イル、２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル、１Ｈ−インダゾール−３−イル、インドール−３−イル、インドール−４−イル、５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル、５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル、１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル、５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル、５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル、ピリジン−３−イル、６−メトキシ−ベンゾフラン−３−イル、ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル、５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル、ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−イル、５−メトキシ−ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−イル、５−メチル−ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−イル、キノキサリン−６−イル、キノリン−７−イル、キノリン−８−イル、２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル、６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル；
請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
【請求項９】
Ｒ５が、９又は１０員の部分的に芳香族性の二環式ヘテロシクリルである場合は、当該ヘテロシクリルが、下記の群Ａ及びＢのいずれか１つから独立に選択される：
Ａ．  ３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン−３−イル、２，３−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル、１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン−３−イル、１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン−１−イル、３−メチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン−１−イル、２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル、１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン−１−イル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル、４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン−４−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン−１−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン−１−イル、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル、４Ｈ−ベンゾ［１，
４］オキサジン−３−オン−６−イル；
Ｂ．  ５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル、５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル、５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−３−イル及び５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル、２−オキソ−３Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル、４−フルオロ−２−オキソ−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−３−イル、２，３−ジオキソ−１Ｈ−インドール−１−イル、４−メチル−２−オキソ−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−３−イル、３，３−ジフルオロ−２−オキソ−１，３−ジヒドロ−インドール−１−イル、３，３−ジメチル−２−オキソ−１，３−ジヒドロ−インドール−１−イル；
請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
【請求項１０】
Ｒ５が、下記の群Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤのいずれか１つから独立に選択される基を表す：
【化７】
2015506957.tif 000081
請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
【請求項１１】
下記からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物：
２−ベンゾイミダゾール−１−イル−１−｛４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
１−｛４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−（２−メチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−エタノン；
１−（２−｛４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−３−メチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−｛４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−インドール−１−イル−エタノン；
１−｛４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−（３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−エタノン；
１−｛４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−（３−メチル−ピラゾール−１−イル）−エタノン；
１−｛４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−エタノン；
１−｛４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−（６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）−エタノン；
１−｛４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−（２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−エタノン；
１−｛４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−エタノン；
１−｛４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）−エタノン；
１−｛４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−（５−メトキシ−ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−イル）−エタノン；
１−｛４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−エタノン；
１−｛４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−エタノン；１−｛４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル−エタノン；
１−｛（Ｒ）−４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル−エタノン；
１−｛（Ｒ）−４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−エタノン；
１−｛（Ｒ）−４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−２−エチル−ピペラジン−１−イル｝−２−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１
−イル−エタノン；
１−｛（Ｒ）−４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−２−メトキシメチル−ピペラジン−１−イル｝−２−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル−エタノン；
１−｛（Ｒ）−４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−２−メトキシメチル−ピペラジン−１−イル｝−２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−エタノン；
１−｛（Ｒ）−４−［４−（４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル−エタノン；
１−｛（Ｒ）−２−メチル−４−［４−（４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル−エタノン；
１−｛（Ｒ）−４−［４−（６−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル−エタノン；
１−｛（Ｒ）−４−［４−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル−エタノン；
１−｛（Ｒ）−４−［４−（５−メタンスルフォニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル−エタノン；
１−｛（Ｒ）−４−［４−（５−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル−エタノン；
１−｛（Ｒ）−４−［４−（５−クロロ−６−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル−エタノン；
１−｛（Ｒ）−４−［４−（４，５−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル−エタノン；
１−（２−｛４−［４−（４−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−３−メチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−（２−｛４−［４−（７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−３−メチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−メチル−３−（２−｛４−［４−（５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−メチル−３−（２−オキソ−２−｛４−［４−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エチル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−（２−｛４−［４−（５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−３−メチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−（２−｛４−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−３−メチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−（２−｛４−［４−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−
チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−３−メチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−（２−｛４−［４−（５，６−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−３−メチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−（２−｛４−［４−（６−クロロ−７−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−３−メチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−｛４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−ブロモ−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル−エタノン；
１−｛４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−エチル−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル−エタノン；
１−｛４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−メチル−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル−エタノン；
１−｛４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−フェニル−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル−エタノン；
１−｛４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−クロロ−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル−エタノン；
１−｛４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−（１−ヒドロキシ−エチル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル−エタノン；
１−｛４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−［１，４］ジアゼパン−１−イル｝−２−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル−エタノン；
１−｛４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−［１，４］ジアゼパン−１−イル｝−２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−エタノン；
１−｛（Ｓ）−４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル−エタノン；
１−｛（Ｓ）−４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−エタノン；
１−｛４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペリジン−１−イル｝−２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−エタノン；１−｛（Ｒ）−４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−２−エチル−ピペラジン−１−イル｝−２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−エタノン；
１−｛（Ｒ）−４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−イソプロピル−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−エタノン；
１−｛（Ｒ）−４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−エタノン；
１−｛４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−
ピペラジン−１−イル｝−２−（４−メトキシ−インドール−１−イル）−エタノン；
１−｛４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−（５，６−ジクロロ−インドール−１−イル）−エタノン；
１−｛４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−（６−トリフルオロメチル−インドール−１−イル）−エタノン；
１−｛４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−（５−フルオロ−インドール−１−イル）−エタノン；
１−｛４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−（６−フルオロ−インドール−１−イル）−エタノン；
１−｛４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−（７−メチル−インドール−１−イル）−エタノン；
１−｛４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−（２−メチル−インドール−１−イル）−エタノン；
１−（２−｛４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
１−｛４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−（４−クロロ−インドール−１−イル）−エタノン；
１−（２−｛４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリル；
１−｛４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−（５−クロロ−６−メトキシ−インドール−１−イル）−エタノン；
１−｛４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−（５−フルオロ−３−メチル−インドール−１−イル）−エタノン；
１−｛４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−エタノン；
１−｛４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−（６−クロロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）−エタノン；
１−｛４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−（２−メチル−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）−エタノン；
１−｛４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−（３−メチル−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）−エタノン；
１−（２−｛４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
１−｛４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−（６−メトキシ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）−エタノン；
１−｛４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−（６−メチル−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）−エタノン；
３−（２−｛４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン；
１−｛（２Ｓ，６Ｒ）−４−［４−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−２，６−ジメチル−ピペラジン−１−イル｝−２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−エタノン；
１−｛（Ｒ）−４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−シクロプロピル−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−エタノン；
１−メチル−３−（２−オキソ−２−｛４−［４−（６−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エチル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
２−（５−｛４−［２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニトリル；
１−（２−｛４−［４−（６−ヒドロキシメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−３−メチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−（２−｛４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
４−（２−｛４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；
１−｛（１Ｓ＊，５Ｒ＊）−３−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル｝−２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−エタノン；
１−｛（Ｒ）−４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−ブロモ−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−エタノン；
１−｛（Ｒ）−４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−ｏ−トリル−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−エタノン；
１−｛（Ｒ）−４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−（２−メトキシ−フェニル）−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−エタノン；
１−｛（Ｒ）−４−［４−（６−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−エタノン；
３−（２−｛（Ｒ）−４−［４−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン；
２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−１−｛（Ｒ）−２−メチル−４−［４−（５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
１−｛（Ｒ）−４−［４−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−エタノン；
１−｛（Ｒ）−４−［４−（５−クロロ−６−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−イミダゾ
［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−エタノン；
２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−１−｛（Ｒ）−４−［４−（６−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
１−｛（Ｒ）−４−［４−（５−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−エタノン；
１−｛（Ｒ）−４−［４−（４，５−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−エタノン；
１−｛（Ｒ）−４−［４−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−エタノン；
２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−１−｛（Ｒ）−２−メチル−４−［４−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
１−｛（Ｒ）−４−［４−（５−クロロ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−エタノン；
１−｛（Ｒ）−４−［４−（５−クロロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−エタノン；
２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−１−｛（Ｒ）−２−メチル−４−［４−（４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
１−｛（Ｒ）−４−［４−（５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−エタノン；
１−｛（Ｒ）−４−［４−（４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−エタノン；
２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−１−｛（Ｒ）−２−メチル−４−［４−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
１−｛（Ｒ）−４−［４−（６−エチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−エタノン；
２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−１−｛（Ｒ）−２−メチル−４−［４−（６−フェニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
１−［２−（４−｛４−［５−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−チアゾール−５−イル｝−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−３−メチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−［２−（４−｛４−［５−（２−メトキシ−エトキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−チアゾール−５−イル｝−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−３−メチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−（２−｛（Ｒ）−４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
３−（２−｛（Ｒ）−４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−トリフ
ルオロメチル−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン；
１−｛４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−エタノン；
１−｛４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−エタノン；
１−（２−｛４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン；
１−｛４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−（７−フルオロ−インドール−１−イル）−エタノン；
１−｛４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−インダゾール−１−イル−エタノン；
１−｛４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−ピリジン−３−イル−エタノン；
１−｛４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−エタノン；１−（２−｛４−［４−（４−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−３−メチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−｛（Ｒ）−４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−オキセタン−３−イル−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−エタノン。
【請求項１２】
下記からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物又はその塩：
１−｛（Ｒ）−４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−エチル−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−エタノン；
１−｛（Ｒ）−４−［４−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−エタノン；
１−｛（Ｒ）−４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−（２−フルオロ−フェニル）−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−エタノン；
１−｛（Ｒ）−４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−ｍ−トリル−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−エタノン；
１−｛（Ｒ）−４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−ｐ−トリル−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−エタノン；
１−（２−｛（Ｒ）−４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
３−（２−｛（Ｒ）−４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−４−メチル−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン；
３−（２−｛（Ｒ）−４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−４−フル
オロ−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン；
１−｛（Ｒ）−４−［４−（５，６−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−エタノン；
１−｛（Ｒ）−４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−（２−ヒドロキシメチル−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）−エタノン；
１−｛（Ｒ）−４−［４−（６−ヒドロキシメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−エタノン；
１−｛（Ｒ）−４−［４−（５，６−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−エタノン；
１−｛４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−エタノン；
３−｛４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−５−［（Ｒ）−３−メチル−４−（２−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル−アセチル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−２−イル｝−プロピオン酸；
３−（２−｛（Ｒ）−４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−３Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン；
４−（２−｛（Ｒ）−４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−４Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン；
１−｛（Ｒ）−４−［４−（６−シクロプロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−エタノン；
１−｛（Ｒ）−４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−（４−フェニル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−エタノン；
１−｛（Ｒ）−４−［４−（６−ヒドロキシメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−エタノン；
１−｛（Ｒ）−４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−（２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−エタノン；
１−（２−｛（Ｒ）−４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン；
２−ベンゾイミダゾール−１−イル−１−｛（Ｒ）−４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
１−｛（Ｒ）−４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−ピラゾール−１−イル−エタノン；
１−｛（Ｒ）−４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−（３−メチル−ピラゾール−１−イル）−エタノン；
１−｛（Ｒ）−４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−トリフルオロ
メチル−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−（４−クロロ−ピラゾール−１−イル）−エタノン；
１−｛（Ｒ）−４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−（５−メチル−ピラゾール−１−イル）−エタノン；
１−｛（Ｒ）−４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−（３−フェニル−ピラゾール−１−イル）−エタノン；
１−｛（Ｒ）−４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−エタノン；
１−｛（Ｒ）−４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−（２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−エタノン；
１−｛（Ｒ）−４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−（３−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−エタノン；
１−｛（Ｒ）−４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−ヒドロキシメチル−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−エタノン；
１−｛（Ｒ）−４−［４−（５−アセチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−エタノン；
１−｛（Ｒ）−４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−キノリン−８−イル−エタノン；
１−（（Ｒ）−４−｛４−［５−（１−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル｝−２−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−エタノン；
１−｛（Ｒ）−４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−（４−フェニル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−エタノン；
１−｛（Ｒ）−４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−ジメチルアミノメチル−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−エタノン；
１−｛（Ｒ）−４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル−エタノン；
１−｛（Ｒ）−４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−（２−ピラゾール−１−イル−フェニル）−エタノン；
１−｛（Ｒ）−４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−（５−フェニル−ピラゾール−１−イル）−エタノン；
１−（２−｛（Ｒ）−４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−３，３−ジフルオロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
２−｛５−［（Ｒ）−４−（２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−アセチル）−３−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−トリフルオロメチル−チアゾール−４−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸  メチルエステル；
１−｛（Ｒ）−４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル−エタノン；
２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−１−（（Ｒ）−４−｛４−［５−（２−メトキシ−エトキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル｝−２−メチル−ピペラジン−１−イル）−エタノン；
１−（（Ｒ）−４−｛４−［５−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル｝−２−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−エタノン；
１−（（Ｒ）−４−｛４−［５−（１−ヒドロキシ−シクロプロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル｝−２−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−エタノン；
１−（２−｛（Ｒ）−４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−３，３−ジフルオロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
１−｛（Ｒ）−４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−（３−ブロモ−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−エタノン；
１−｛（Ｒ）−４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−（４−メチル−ピラゾール−１−イル）−エタノン；
１−｛（Ｒ）−４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−エタノン；
１−｛（Ｒ）−４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−（３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−エタノン；
１−｛（Ｒ）−４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−エタノン；
１−｛（Ｒ）−４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−エタノン；
１−｛（Ｒ）−４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール  −２−イル）−エタノン；
１−｛（Ｒ）−４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−（５−フェニル−［１，３，４］オキサジアゾール  −２−イル）−エタノン；
１−｛（Ｒ）−４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−エタノン；
１−（２−｛（Ｒ）−４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  メチルエステル；
１−（（Ｒ）−２−メチル−４−｛４−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル｝−ピペラジン−１−イル）−２−ピラゾール−１−イル−エタノン；
１−｛（Ｒ）−４−［４−（６−ジメチルアミノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル
）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−ピラゾール−１−イル−エタノン；
２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−１−｛（Ｒ）−４−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
１−｛（Ｒ）−２−メチル−４−［４−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−ピラゾール−１−イル−エタノン；
１−（（Ｒ）−４−｛４−［１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル｝−２−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−ピラゾール−１−イル−エタノン；
２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−１−｛（Ｒ）−４−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−１−｛（Ｒ）−２−メチル−４−［４−（９Ｈ−プリン−８−イル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
１−｛（Ｒ）−４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−エタノン；
１−｛（Ｒ）−４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−エタノン；
１−｛（Ｒ）−４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）−エタノン；
１−｛（Ｒ）−４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−（４−ジメチルアミノメチル−３−メチル−ピラゾール−１−イル）−エタノン；
１−｛（Ｒ）−２−メチル−４−［４−（６−ピペリジン−１−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−ピラゾール−１−イル−エタノン；
１−｛（Ｒ）−４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−（５−メチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−エタノン；
１−｛（Ｒ）−４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−（３−メチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−エタノン；
１−｛（Ｒ）−４−［４−（６−ジメチルアミノメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−ピラゾール−１−イル−エタノン；
１−（（Ｒ）−４−｛４−［６−（３−メトキシ−ピロリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル｝−２−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−ピラゾール−１−イル−エタノン；
１−｛（Ｒ）−４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−（４，６−ジメチル−ピリジン−２−イル）−エタノン；
１−｛（Ｒ）−４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−２−ジメチルアミノメチル−ピペラジン−１−イル｝−２−イミダゾ［４，５−
ｂ］ピリジン−３−イル−エタノン；
２−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−１−（（Ｒ）−２−メチル−４−｛４−［６−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノン；
２−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−１−（（Ｒ）−２−メチル−４−｛４−［６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノン；
１−（（Ｒ）−４−｛４−［５−（２−アミノ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル｝−２−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−エタノン；
１−｛（Ｒ）−４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−（４−ピペリジン−４−イル−ピラゾール−１−イル）−エタノン；
１−｛（Ｒ）−４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ピラゾール−１−イル］−エタノン；
１−｛（Ｒ）−４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−３−イル）−エタノン；
２−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−１−（（Ｒ）−２−メチル−４−｛４−［６−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノン；
１−｛（Ｒ）−４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−エタノン；
１−｛（Ｒ）−４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−エタノン；
１−｛（Ｒ）−４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−（１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−エタノン；
１−｛（Ｒ）−４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−２−ジメチルアミノメチル−ピペラジン−１−イル｝−２−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−エタノン；
１−｛（Ｒ）−４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−（４−ジメチルアミノメチル−３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−エタノン；
１−｛（Ｒ）−４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−２−ジメチルアミノメチル−ピペラジン−１−イル｝−２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−エタノン；
１−｛（Ｒ）−４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−（３−ジメチルアミノメチル−５−メチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−エタノン
；
２−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−１−｛（Ｒ）−２−メチル−４−［４−（５−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
２−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−１−｛（Ｒ）−２−メチル−４−［４−（６−モルフォリン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
１−（（Ｒ）−４−｛４−［６−（アゼチジン−３−イルオキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル｝−２−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−エタノン；
２−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−１−｛（Ｒ）−２−メチル−４−［４−（６−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
２−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−１−｛（Ｒ）−２−メチル−４−［４−（６−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
１−［２−（５−｛（Ｒ）−４−［２−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−アセチル］−３−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−トリフルオロメチル−チアゾール−４−イル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−ピロリジン−２−オン；
１−｛（Ｓ）−４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−エタノン；
２−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−１−（（Ｒ）−２−メチル−４−｛４−［６−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール  −３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノン；
２−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−１−｛（Ｒ）−４−［４−（４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
１−｛（Ｒ）−４−［４−（４，５−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−エタノン；及び
２−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−１−｛（Ｒ）−２−メチル−４−［２−トリフルオロメチル−４−（４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン。
【請求項１３】
有効成分としての請求項１又は１２に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩と、少なくとも１種の治療上不活性な賦型剤とを有する医薬組成物。
【請求項１４】
医薬として使用するための、請求項１又は１２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
自己免疫異常、炎症性疾患，感染症、移植拒絶、線維症、神経変性障害及び癌からなる群より選択される疾患の予防又は治療において使用するための、請求項１又は１２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
自己免疫異常、炎症性疾患、感染症、移植拒絶、線維症、神経変性障害及び癌からなる群より選択される疾患の予防又は治療のための医薬の製造において使用するための、請求項１又は１２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）の新規な４−（ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール化合物及び関連するアザ誘導体、並びに医薬としてのそれらの使用に関する。本発明はまた、本化合物の製造方法、式（Ｉ）の化合物を１又は２種以上含有する医薬組成物、特にＣＸＣＲ３受容体調節剤としてのそれらの使用を含む、関連した側面に関する。
【背景技術】
【０００２】
ケモカイン受容体は、ペプチド性のケモカインリガンドに高い親和性で結合するＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲｓ）の一群である。ケモカイン受容体の主な機能は、安静時及び炎症時において、白血球のリンパ器官及び組織への輸送をガイドすることであるが、ある種のケモカイン受容体は、非造血系細胞及びその前駆細胞に対する役割を持つことが知られている。
【０００３】
ケモカイン受容体ＣＸＣＲ３は、炎症性ケモカインＣＸＣＬ９（当初はＭＩＧ、インターフェロン−γ［ＩＮＦ−γ］誘発性モノカインと呼ばれていた）、ＣＸＣＬ１０（ＩＰ−１０，ＩＮＦ−γ−誘発性タンパク質１０）及びＣＸＣＬ１１（Ｉ−ＴＡＣ、ＩＮＦ−γ−誘発性Ｔ細胞α走化性因子）に結合するＧタンパク質共役受容体である。ＣＸＣＲ３は、主に活性化したＴヘルパー１型（Ｔｈ１）リンパ球で発現するが、ナチュラルキラー細胞、マクロファージ、樹状細胞及びＢリンパ球サブセットにも存在している。３種のＣＸＣＲ３リガンドは、主に炎症状態において発現しており、健常組織での発現は非常に低い。例えば、インターフェロン−γ又はＴＮＦ−α等の炎症性サイトカインへの暴露後にＣＸＣＲ３リガンドを発現できる細胞としては、内皮細胞、線維芽細胞、上皮細胞、ケラチノサイト等の種々の間質細胞が挙げられるが、その他にマクロファージ及び単球等の造血性細胞も挙げられる。ＣＸＣＲ３とそのリガンドの相互作用（以後、ＣＸＣＲ３系（ａｘｉｓ）と称する）は、受容体を持つ細胞の、身体の特定部位、特に炎症、免疫障害及び免疫機能障害部位へのガイドに関わっており、また、組織障害、アポトーシス誘導、細胞成長及び血管の恒常性（アンギオスタシス）にも関連している。ＣＸＣＲ３及びそのリガンドは、自己免疫異常、炎症、感染症、移植拒絶、線維症、神経変性及び癌を含む種々の病的状態において、上方制御されて強く発現している。
【０００４】
自己免疫異常におけるＣＸＣＲ３の役割は、幾つかの前臨床及び臨床観察により裏付けられている。患者における血清レベル及び炎症性病変の組織学的解析により、ＣＸＣＲ３リガンドレベルの上昇又はＣＸＣＲ３陽性細胞数の増加が明らかとなった自己免疫異常としては、関節リウマチ（ＲＡ）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、ループス腎炎、多発性硬化症（ＭＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ；クローン及び潰瘍性大腸炎を含む）及びＩ型糖尿病が挙げられる（Ｇｒｏｏｍ，Ｊ．Ｒ．＆Ｌｕｓｔｅｒ，Ａ．Ｄ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ  ２０１１，８９，２０７；Ｇｒｏｏｍ，Ｊ．Ｒ．＆Ｌｕｓｔｅｒ，Ａ．Ｄ．Ｅｘｐ  Ｃｅｌｌ  Ｒｅｓ  ２０１１，３１７，６２０；Ｌａｃｏｔｔｅ，Ｓ．，Ｂｒｕｎ，Ｓ．，Ｍｕｌｌｅｒ，Ｓ．＆Ｄｕｍｏｒｔｉｅｒ，Ｈ．Ａｎｎ  Ｎ  Ｙ
Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ２００９，１１７３，３１０．）。健常組織ではＣＸＣＲ３リガンドの発現が非常に低いため、上記の相関する証拠から、ヒトの自己免疫疾患におけるＣＸＣＲ３の役割が強く推測される。
【０００５】
ＣＸＣＲ３欠損マウス、ＣＸＣＲ３リガンドの１つが欠損しているマウス又はＣＸＣＲ３又はそのリガンドの１つを遮断する抗体を用いた前臨床疾病モデルにより、免疫病理におけるＣＸＣＲ３系の役割がさらに裏付けられている。例えば、ＣＸＣＲ３又はＣＸＣＲ
３リガンドＣＸＣＬ９のいずれかの欠損マウスでは、ループス腎炎モデルにおいて症状が低減することが示されている（Ｍｅｎｋｅ，Ｊ．ら、Ｊ  Ａｍ  Ｓｏｃ  Ｎｅｐｈｒｏｌ
２００８，１９，１１７７）。その他の腎炎、間質性膀胱炎の動物モデルでは、ＣＸＣＬ１０機能を遮断する抗体の投与により、シクロフォスファアミド誘発性膀胱炎の症状の低減が見られた（Ｓａｋｔｈｉｖｅｌ，Ｓ．Ｋ．ら、Ｊ  Ｉｍｍｕｎｅ  Ｂａｓｅｄ  Ｔｈｅｒ  Ｖａｃｃｉｎｅｓ  ２００８，６，６．）。同様に、ラットの関節リウマチモデルでは、抗体によりＣＸＣＬ１０を遮断すると、症状が低減した（Ｍｏｈａｎ，Ｋ．＆Ｉｓｓｅｋｕｔｚ，Ｔ．Ｂ．Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ２００７，１７９，８４６３．）。同様に、マウスの炎症性腸疾患モデルでは、ＣＸＣＬ１０遮断抗体により、治療設定における症状を防止することができた（Ｓｉｎｇｈ，Ｕ．Ｐ．ら、Ｊ  Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ  Ｃｙｔｏｋｉｎｅ  Ｒｅｓ  ２００８，２８，３１．）。また、ＣＸＣＲ３欠損マウスの組織を用いた実験により、セリアック病及びその他の自己免疫性障害におけるＣＸＣＲ３の役割が推測されている（Ｌａｍｍｅｒｓ，Ｋ．Ｍ．ら、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  ２００８，１３５，１９４．）。
【０００６】
ＣＸＣＲ３系の発現の増加を伴う炎症性疾患としては、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、サルコイドーシス、アテローム性動脈硬化及び心筋炎が挙げられる（Ｇｒｏｏｍ，Ｊ．Ｒ．＆Ｌｕｓｔｅｒ，Ａ．Ｄ．Ｉｍｍｕｎｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ  ２０１１，８９，２０７；Ｇｒｏｏｍ，Ｊ．Ｒ．＆Ｌｕｓｔｅｒ，Ａ．Ｄ．Ｅｘｐ  Ｃｅｌｌ  Ｒｅｓ  ２０１１，３１７，６２０）。
【０００７】
ある研究では、ＣＯＰＤを伴う喫煙者の肺では、ＣＸＣＲ３陽性細胞が、健常者と比較して増加しており、また、ＣＸＣＲ３−リガンドＣＸＣＬ１０に対する免疫応答性は、ＣＯＰＤを伴う喫煙者の細気管支上皮には見られるが、喫煙する及び喫煙しない対照被験者の細気管支上皮には見られないことが示されている（Ｓａｅｔｔａ，Ｍ．ら、Ａｍ  Ｊ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｃｒｉｔ  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ  ２００２，１６５，１４０４．）。これらの知見から、ＣＸＣＲ３系が、ＣＯＰＤを伴う喫煙者の末梢気道で起こる免疫細胞の動員と関連している可能性が推測される。これらの知見と一致して、ＣＸＣＲ３欠損マウスでは、たばこの煙により誘発される急性肺炎が減弱することが、ＣＯＰＤの前臨床研究により明らかとなった（Ｎｉｅ，Ｌ．ら、Ｒｅｓｐｉｒ  Ｒｅｓ  ２００８，９，８２．）。
【０００８】
アテローム性動脈硬化の調査の１つでは、ヒトの動脈硬化病変におけるすべてのＴ細胞で、ＣＸＣＲ３の発現が見られた。ＣＸＣＲ３リガンドであるＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０及びＣＸＣＬ１１は、これらの部位に関連する内皮及び平滑筋細胞のすべてにおいて見られたことから、これらが、ＣＸＣＲ３陽性細胞、特にアテローム発生において血管壁中に観察される活性Ｔリンパ球の動員及び保持に関連していると推測される（Ｍａｃｈ，Ｆ．ら、Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ  １９９９，１０４，１０４１．）。
【０００９】
前臨床研究においても、ＣＸＣＲ３がアテローム性動脈硬化の発生において役割を果たすことがさらに支持されている。ＡｐｏＥ欠損マウスにおいてＣＸＣＲ３遺伝子を欠損させると、腹大動脈における動脈硬化性病変の発生が有意に低減する（Ｖｅｉｌｌａｒｄ，Ｎ．Ｒ．ら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  ２００５，１１２，８７０）。
【００１０】
ＣＸＣＲ３系は、臓器移植及び骨髄移植後の拒絶反応に関連する毒性においても中心的役割を果たすことが推測されている（Ｇｒｏｏｍ，Ｊ．Ｒ．＆Ｌｕｓｔｅｒ，Ａ．Ｄ．Ｅｘｐ  Ｃｅｌｌ  Ｒｅｓ  ２０１１，３１７，６２０．）。前臨床的には、ＣＸＣＲ３欠損マウスは、同種移植片拒絶に対して有意な耐性を示す（Ｈａｎｃｏｃｋ，Ｗ．Ｗ．ら、Ｊ  Ｅｘｐ  Ｍｅｄ  ２０００，１９２，１５１５．）。
【００１１】
ＣＸＣＲ３リガンドの血漿濃度は、ヒトにおける肝硬変及び線維症を含む、種々の肝臓
症状とも正に相関している（Ｔａｃｋｅ，Ｆ．，ら、Ｌｉｖｅｒ  Ｉｎｔ  ２０１１，３１，８４０．）。
【００１２】
腫瘍学分野では、癌細胞が転移により拡散するのを制限する助けとして、ＣＸＣＲ３系を遮断することが提案されている。例えば、小分子のＣＸＣＲ３受容体アンタゴニストであるＡＭＧ４８７の投与により、腫瘍細胞の肺への転移を制限することができた（Ｐｒａｄｅｌｌｉ，Ｅ．ら、Ｉｎｔ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ  ２００９，１２５，２５８６）。Ｂ細胞慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）の抑制におけるＣＸＣＲ３の役割についての機能的証明が、Ｔｒｅｎｔｉｎ及びその共同研究者らにより報告された（Ｔｒｅｎｔｉｎ，Ｌ．ら、Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ  １９９９，  １０４，１１５．）。
【００１３】
中枢神経系では，ＣＸＣＲ３系の遮断には有益な効果があり、神経変性を防止する可能性がある。ＣＮＳにおけるＣＸＣＬ１０の発現の増加が、虚血、アルツハイマー病、多発性硬化症（ＭＳ）及びヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）−脳炎で証明されている。例えば、ＣＸＣＲ３又はＣＸＣＬ１０のいずれかの欠損マウス由来の組織では、野生型マウス由来の組織と比較して、神経毒性のＮＭＤＡ処理後の神経細胞死が減少することが、生体外実験により示されている（ｖａｎ  Ｗｅｅｒｉｎｇ，Ｈ．Ｒ．ら、Ｈｉｐｐｏｃａｍｐｕｓ  ２０１１，２１，２２０）。ハンチントン病モデルにおいて、ＨＴＴ断片により誘発される神経変性に対する神経保護作用を備える薬らしい分子の同定を目的とした研究では、２種のＣＸＣＲ３受容体アンタゴニストが同定された（Ｒｅｉｎｈａｒｔ，Ｐ．Ｈ．ら、Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ  Ｄｉｓ  ２０１１，４３，２４８．）。
【００１４】
驚くべきことに、４位がベンゾイミダゾール−２−イル−基で置換された特定のチアゾール誘導体が、自己免疫異常（例えば、関節リウマチ、多発性硬化症、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、間質性膀胱炎、セリアック病）、炎症性疾患（例えば、喘息、ＣＯＰＤ、アテローム性動脈硬化、心筋炎、サルコイドーシス）、移植拒絶、線維症（例えば、肝硬変）、神経変性及び神経細胞死が関与する症状（例えば、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病）及び癌を含む、ＣＸＣＲ３系を介してもたらされ、持続する疾患の治療に有用な、有力なＣＸＣＲ３調節剤であることが、ここに見出された。
【発明の概要】
【００１５】
１）  第１の態様において、本発明は式（Ｉ）の化合物に関する：
【００１６】
【化１】
2015506957.tif 000003
【００１７】
式中、
Ｘは、ＣＨ又は（特に）Ｎを表し；
環Ａは、ベンゼン、ピリジン又はピリミジン環を表し；
（Ｒ１）ｎは、（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；（Ｃ１−３）フルオロアルキル；（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ；ハロゲン；シアノ；任意に１個のヒドロキシにより置換された（Ｃ３−６）シクロアルキル；（Ｃ１−３）アルコキシ−（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−３）アルコキシ−（Ｃ２−４）アルコキシ；ヒドロキシ−（Ｃ１−４）アルキル；ヒドロキシ−（Ｃ２−４）アルコキシ；ヒドロキシ；（Ｃ１−４）アルキル−スルフォニル；フェニル；任意に（Ｃ１−４）アルキルにより置換された５員のヘテロアリール；−ＣＯ−（Ｃ１−４）アルキル；−ＣＯ−（Ｃ１−４）アルコキシ；−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲ６Ｒ７（式中、Ｒ６及びＲ７は、独立に、水素又は（Ｃ１−４）アルキルを表し、ｑは、整数の０、１又は２を表す。）；及び−Ｌ−ヘテロシクリル（式中、−Ｌ−は、−Ｏ−又は−（ＣＨ２）ｒ−を表し、ｒは、整数の０、１又は２を表し、ヘテロシクリルは、独立に、窒素及び酸素から独立に選択される１又は２個のヘテロ原子を含む４〜７員の単環式飽和環であり、当該ヘテロシクリルは、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ及びオキソから独立に選択される１個の置換基により任意に置換される。）から成る群よりそれぞれ独立に選択される１又は２個の任意の置換基を表し；
Ｒ２は、水素、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−３）フルオロアルキル；（Ｃ１−３）アルコキシ−（Ｃ２−４）アルキル；又はヒドロキシ−（Ｃ２−４）アルキルを表し；
Ｒ３は、水素、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ；（Ｃ１−３）フルオロアルキル；ハロゲン；１個の環炭素原子が任意で酸素により置き換えられていてもよい（Ｃ３−６）シクロアルキル；（Ｃ１−３）アルコキシ−（Ｃ１−４）アルキル；ヒドロキシ−（Ｃ１−４）アルキル；−（Ｃ１−３）アルキレン−ＣＯＯＨ；−（Ｃ１−３）アルキレン−ＮＲ８Ｒ９（式中、Ｒ８及びＲ９は、独立に、（Ｃ１−３）アルキルを表す。）；又は５若しくは６員の単環式ヘテロアリール又はフェニルを表し、当該５若しくは６員の単環式ヘテロアリール又はフェニルは、独立に、未置換であるか、１又は２個の置換基により置換され、当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；（Ｃ１−３）フルオロアルキル；（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ；ハロゲン及びシアノからなる群より独立に選択され；
Ｒ４及びＲ４’は、独立に、水素、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−３）アルコキシ−（Ｃ１−４）アルキル；Ｒ１２Ｒ１３Ｎ−（ＣＨ２）−（式中、Ｒ１２及びＲ１３は、独立に、（Ｃ１−３）アルキルを表す。）を表すか；又はＲ４とＲ４’は、一緒に架橋−（ＣＨ２）ｍ−（式中、ｍは、整数の１又は２を表す。）を形成し；
ｐは、整数の１又は２を表し；そして
Ｒ５は、アリール又は５〜１０員のヘテロアリールを表し、当該アリール又はヘテロアリールが、独立に、未置換であるか又は１、２若しくは３個の置換基により置換され、当該置換基が、（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；（Ｃ１−３）フルオロアルキル；（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ；ハロゲン；シアノ；（Ｃ１−３）アルコキシ−（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−３）アルコキシ−（Ｃ２−４）アルコキシ；ヒドロキシ；−ＣＯ−（Ｃ１−４）アルコキシ；ヒドロキシ−（Ｃ１−４）アルキル；−（Ｃ１−３）アルキレン−ＮＲ１０Ｒ１１（式中、Ｒ１０及びＲ１１は、独立に（Ｃ１−３）アルキルを表す。）；フェニル；５員のヘテロアリール；及びヘテロシクリルからなる群より独立に選択され、当該ヘテロシクリルが、１又は２個の窒素原子を含む５〜７員の単環式飽和環であり、当該ヘテロシクリルが、任意で、遊離原子価を有する窒素において（Ｃ１−４）アルキルにより置換されているか；
又は、Ｒ５は、９又は１０員の部分的に芳香族性の二環式ヘテロシクリルを表し；当該ヘテロシクリルが、酸素、硫黄及び窒素からなる群より独立に選択される１又は２個のヘテロ原子を含む、５又は６員の飽和又は部分的に不飽和の非芳香環と縮合した、フェニル又は５若しくは６員のヘテロアリール環（特に、フェニル、ピリジン、ピラゾール又はイミダゾール環）で構成され；当該ヘテロシクリルが、未置換であるか又は１、２若しくは３
個の置換基により置換され、当該置換基が、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン及びオキソから独立に選択される。
【００１８】
２）  第２の態様において、本発明は、式（ＩＩ）の化合物でもある、式（Ｉ）の化合物に関する：
【００１９】
【化２】
2015506957.tif 000004
【００２０】
式中、
環Ａは、ベンゼン、ピリジン又はピリミジン環を表し；
（Ｒ１）ｎは、（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；（Ｃ１−３）フルオロアルキル；（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ；ハロゲン；シアノ；任意に１個のヒドロキシにより置換された（Ｃ３−６）シクロアルキル；（Ｃ１−３）アルコキシ−（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−３）アルコキシ−（Ｃ２−４）アルコキシ；ヒドロキシ−（Ｃ１−４）アルキル；ヒドロキシ−（Ｃ２−４）アルコキシ；ヒドロキシ；（Ｃ１−４）アルキル−スルフォニル；フェニル；任意に（Ｃ１−４）アルキルにより置換された５員のヘテロアリール；−ＣＯ−（Ｃ１−４）アルキル；−ＣＯ−（Ｃ１−４）アルコキシ；−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲ６Ｒ７（式中、Ｒ６及びＲ７は、独立に、水素又は（Ｃ１−４）アルキルを表し、ｑは、整数の０、１又は２を表す。）；及び−Ｌ−ヘテロシクリル（式中、−Ｌ−は、−Ｏ−又は−（ＣＨ２）ｒ−を表し、ｒは、整数の０、１又は２を表し、ヘテロシクリルは、独立に、窒素及び酸素から独立に選択される１又は２個のヘテロ原子を含む４〜７員の単環式飽和環であり、当該ヘテロシクリルは、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ及びオキソから独立に選択される１個の置換基により任意に置換される。）から成る群よりそれぞれ独立に選択される１又は２個の任意の置換基を表し；
Ｒ２は、水素、（Ｃ１−４）アルキル又は（Ｃ１−３）アルコキシ−（Ｃ２−４）アルキルを表し；
Ｒ４は水素を表し、Ｒ４’はメチルを表し、Ｒ４’が結合する炭素原子は、好ましくは、絶対（Ｒ）−配置にあるか；又は
Ｒ４とＲ４’はどちらも水素を表し；そして
Ｒ５が、
−  アリールを表し、当該アリールが、未置換であるか又は１、２若しくは３個の置換基により置換され、当該置換基が、（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；（Ｃ１−３）フルオロアルキル；（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ；ハロゲン；シアノ；（Ｃ
１−３）アルコキシ−（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−３）アルコキシ−（Ｃ２−４）アルコキシ；ヒドロキシ；ヒドロキシ−（Ｃ１−４）アルキル；５員のヘテロアリール；及びヘテロシクリルからなる群より独立に選択され、当該ヘテロシクリルが、１又は２個の窒素原子を含む５〜７員の単環式飽和環であって、当該ヘテロシクリルが、任意で、遊離原子価を有する窒素において（Ｃ１−４）アルキルにより置換されているか；又は
−  ５又は６員のヘテロアリールを表し、当該ヘテロアリールが、独立に、未置換であるか又は１、２若しくは３個の置換基により置換され、当該置換基が、（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；（Ｃ１−３）フルオロアルキル；（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ；ハロゲン；シアノ；（Ｃ１−３）アルコキシ−（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−３）アルコキシ−（Ｃ２−４）アルコキシ；ヒドロキシ；−ＣＯ−（Ｃ１−４）アルコキシ；ヒドロキシ−（Ｃ１−４）アルキル；−（Ｃ１−３）アルキレン−ＮＲ１０Ｒ１１（式中、Ｒ１０及びＲ１１は、独立に、（Ｃ１−３）アルキルを表す。）；フェニル；及びヘテロシクリルからなる群より独立に選択され、当該ヘテロシクリルが、１又は２個の窒素原子を含む５〜７員の単環式飽和環であって、当該ヘテロシクリルが、任意で、遊離原子価を有する窒素において（Ｃ１−４）アルキルにより置換されているか；又は
−  ９又は１０員のヘテロアリールを表し、当該ヘテロアリールが、独立に、未置換であるか又は１、２若しくは３個の置換基により置換され、当該置換基が、（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；（Ｃ１−３）フルオロアルキル；（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ；ハロゲン；シアノ；（Ｃ１−３）アルコキシ−（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−３）アルコキシ−（Ｃ２−４）アルコキシ；ヒドロキシ；及びヒドロキシ−（Ｃ１−４）アルキルからなる群より独立に選択されるか；又は
−  ９又は１０員の部分的に芳香族性の二環式ヘテロシクリルを表し；当該ヘテロシクリルが、１つの窒素原子と、任意でさらに酸素及び窒素からなる群より選択される１個のヘテロ原子とを含む、５又は６員の飽和又は部分的に不飽和の非芳香環と縮合した、フェニル又は６員のヘテロアリール環（特に、フェニル又はピリジン環）で構成され；当該ヘテロシクリルが、分子の残り部分と、当該非芳香族窒素原子を介して結合しており；当該ヘテロシクリル基が、未置換である又は１、２若しくは３個の置換基により置換され、当該置換基が、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン及びオキソから独立に選択されるか；又は
−  ９員の部分的に芳香族性の二環式ヘテロシクリルを表し；当該ヘテロシクリルが、酸素及び窒素からなる群から独立して選択される１又は２個のヘテロ原子を含む６員の飽和又は部分的に不飽和の非芳香環に縮合した、ピラゾール又はイミダゾール環で構成され；当該ヘテロシクリルが、当該ピラゾール又はイミダゾール環の芳香族窒素原子を介して分子の残りの部分に結合しており；当該ヘテロシクリル基が、未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置換され、当該置換基が、（Ｃ１−４）アルキル及びオキソから独立に選択されるか；又は
−  ９又は１０員の部分的に芳香族性の二環式ヘテロシクリルを表し；当該ヘテロシクリルが、酸素、硫黄及び窒素からなる群より独立に選択される１又は２個のヘテロ原子を含む、５又は６員の飽和又は部分的に不飽和の非芳香環と縮合したフェニル又は６員のヘテロアリール環（特にフェニル又はピリジン環）から構成され、；当該ヘテロシクリルが、芳香族炭素原子を介して分子の残りの部分に結合しており；当該ヘテロシクリル基が、未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置換され、当該置換基が、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン及びオキソから独立に選択される。
【００２１】
３）  第３の態様において、本発明は、式（ＩＩＩ）の化合物でもある、式（Ｉ）の化合物に関する：
【００２２】
【化３】
2015506957.tif 000005
【００２３】
式中、
環Ａは、ベンゼン、ピリジン又はピリミジン環を表し；
（Ｒ１）ｎは、（Ｃ１−４）アルキル；メトキシ；トリフルオロメチル；トリフルオロメトキシ；ハロゲン；シアノ；任意に１個のヒドロキシにより置換されたシクロプロピル；メトキシ−エトキシ；ヒドロキシ−（Ｃ１−２）アルキル；ヒドロキシ−エトキシ；ヒドロキシ；メチル−スルフォニル；フェニル；任意にメチルで置換されたトリアゾリル及びオキサジアゾリルから選択される５員のヘテロアリール；−ＣＯ−メチル；−ＣＯ−メトキシ；−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲ６Ｒ７（式中、Ｒ６及びＲ７は、独立に、水素又はメチルを表し、ｑは、整数の０、１又は２を表す。）；−Ｏ−（アゼチジン−３−イル）；及び−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリル（式中、ｒは、整数の０、１又は２を表し、当該ヘテロシクリルは、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、ピペラジニル及びテトラヒドロピラニルから独立に選択され、当該ヘテロシクリルは、メチル、メトキシ及びオキソから独立に選択される１個の置換基により任意に置換される。）から成る群よりそれぞれ独立に選択される１又は２個の任意の置換基を表し；
Ｒ２は、水素、メチル又は２−メトキシ−エチルを表し；
Ｒ３は、水素、メチル、エチル、トリフルオロメチル；クロロ；ブロモ；シクロプロピル；オキセタニル；ヒドロキシ−（Ｃ１−２）アルキル；−（ＣＨ２）−Ｎ（ＣＨ３）２；又は未置換であるか又は１個の置換基により置換されたフェニルであって、当該置換基が、メチル；メトキシ；及びフルオロからなる群から選択される上記フェニル；を表し（特に、Ｒ３は、水素又はトリフルオロメチル；とりわけトリフルオロメチルを表す。）；
Ｒ４は水素を表し、かつＲ４’は、水素、メチル、エチル、メトキシ−メチル又はジメチルアミノ−メチルを表すか；又はＲ４とＲ４’はどちらもメチルを表し；そして
Ｒ５は、アリール又は５、６、９若しくは１０員のヘテロアリールを表し、当該アリール又はヘテロアリールは、独立に、未置換であるか又は１、２若しくは３個の置換基により置換され、当該置換基が、メチル；メトキシ；トリフルオロメチル；ハロゲン；シアノ；ヒドロキシ−メチル；−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２；フェニル；及び任意で窒素においてメチルにより置換されたピペリジン−４−イルからなる群より独立に選択され；
又は、Ｒ５は、９又は１０員の部分的に芳香族性の二環式ヘテロシクリルを表し、当該ヘテロシクリルが、酸素及び窒素からなる群から独立に選択される１又は２個のヘテロ原子を含む５又は６員の飽和又は部分的に不飽和の非芳香環と縮合したフェニル、ピリジン、ピラゾール又はイミダゾール環で構成され；当該ヘテロシクリルが、未置換であるか又は１、２若しくは３個の置換基により置換され、当該置換基が、メチル、ハロゲン及びオキ
ソから独立に選択される。
【００２４】
４）  第４の態様において、本発明は、式（ＩＶ）の化合物でもある、式（Ｉ）の化合物に関する：
【００２５】
【化４】
2015506957.tif 000006
【００２６】
式中、
Ｘは、ＣＨ又は（特に）Ｎを表し；
（Ｒ１）ｎは、（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；（Ｃ１−３）フルオロアルキル；（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ；ハロゲン；シアノ；（Ｃ３−６）シクロアルキル；（Ｃ１−３）アルコキシ−（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−３）アルコキシ−（Ｃ２−４）アルコキシ；ヒドロキシ−（Ｃ１−４）アルキル；ヒドロキシ−（Ｃ２−４）アルコキシ；ヒドロキシ；（Ｃ１−４）アルキル−スルフォニル；及びフェニルから成る群よりそれぞれ独立に選択される１又は２個の任意の置換基を表し；
Ｒ２は、水素、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−３）フルオロアルキル；（Ｃ１−３）アルコキシ−（Ｃ２−４）アルキル；又はヒドロキシ−（Ｃ２−４）アルキルを表し；
Ｒ３は、水素、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ；（Ｃ１−３）フルオロアルキル；ハロゲン；１個の環炭素原子が任意で酸素に置き換えられていてもよい（Ｃ３−６）シクロアルキル；（Ｃ１−３）アルコキシ−（Ｃ１−４）アルキル；ヒドロキシ−（Ｃ１−４）アルキル；又は、５若しくは６員の単環式ヘテロアリール又はフェニルを表し、当該５若しくは６員の単環式ヘテロアリール又はフェニルは、独立に、未置換であるか、１又は２個の置換基により置換され、当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；（Ｃ１−３）フルオロアルキル；（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ；ハロゲン；及びシアノからなる群より独立に選択され；
Ｒ４とＲ４’は、独立に、水素、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−３）アルコキシ−（Ｃ１−４）アルキルを表すか；又はＲ４とＲ４’は一緒に架橋−（ＣＨ２）ｍ−（式中、ｍは整数の１又は２を表す。）を形成し；
ｐは、整数の１又は２を表し；そして
Ｒ５は、アリール又は５〜１０員のヘテロアリールを表し、当該アリール又はヘテロアリールが、独立に、未置換であるか又は１、２若しくは３個の置換基により置換され、当該置換基が、（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；（Ｃ１−３）フルオロアルキル；（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ；ハロゲン；シアノ；（Ｃ１−３）アルコキシ−（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−３）アルコキシ−（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ；ヒドロキシからなる群より独立に選択されるか；
又は、Ｒ５は、９又は１０員の部分的に芳香族性の二環式ヘテロシクリルを表し、当該ヘテロシクリルが、酸素、硫黄及び窒素からなる群より独立に選択される１又は２個のヘテロ原子を含む、５又は６員の飽和又は部分的に不飽和の非芳香環と縮合したフェニル又は６員のヘテロアリール環（特にフェニル又はピリジン環）であり；当該ヘテロシクリルが、未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置換され、当該置換基が、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン及びオキソから独立に選択される。
【００２７】
５）  第５の態様において、本発明は、式（Ｖ）の化合物でもある、式（Ｉ）の化合物に関する：
【００２８】
【化５】
2015506957.tif 000007
【００２９】
式中、
−  ＸはＮを表し、かつＲ４とＲ４’はどちらも水素を表すか；又は
−  ＸはＮを表し、かつＲ４とＲ４’はどちらもメチルを表すか；又は
−  ＸはＮを表し、Ｒ４は水素を表し、かつＲ４’はメチルを表し；
（Ｒ１）ｎは、（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；（Ｃ１−３）フルオロアルキル；（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ；ハロゲン；シアノ；（Ｃ３−６）シクロアルキル；（Ｃ１−３）アルコキシ−（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−３）アルコキシ−（Ｃ２−４）アルコキシ；ヒドロキシ−（Ｃ１−４）アルキル；ヒドロキシ−（Ｃ２−４）アルコキシ；ヒドロキシ；（Ｃ１−４）アルキル−スルフォニル；及びフェニルから成る群よりそれぞれ独立に選択される１又は２個の任意の置換基を表し；
Ｒ２は、水素又は（Ｃ１−４）アルキルを表し；そして
−  Ｒ５は、５〜１０員のヘテロアリールを表し、当該ヘテロアリールが、独立に、未置換であるか又は１、２若しくは３個の置換基により置換され、当該置換基が、（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；（Ｃ１−３）フルオロアルキル；（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ；ハロゲン；シアノ；（Ｃ１−３）アルコキシ−（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−３）アルコキシ−（Ｃ２−４）アルコキシ；及びヒドロキシからなる群より独立に選択されるか；又は
−  Ｒ５は９又は１０員の部分的に芳香族性の二環式ヘテロシクリルを表し、当該ヘテロシクリルが、非芳香族窒素原子を介して分子の残りの部分に結合しており；当該ヘテロシクリル基が、未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置換され、当該置換基が、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン及びオキソから独立に選択
されるか；又は
−  Ｒ５は９又は１０員の部分的に芳香族性の二環式ヘテロシクリルを表し、当該ヘテロシクリルが、芳香族炭素原子を介して分子の残りの部分に結合しており；当該ヘテロシクリル基が、未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置換され、当該置換基が、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン及びオキソから独立に選択される。
【００３０】
ここに記載される定義は、態様１）〜４７）のいずれか１つに定義されるような式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）及び（Ｖ）の化合物に対して一律に適用されるものであり、特段の定義によってより広い又はより狭い定義が与えられない限り本明細書及び請求項を通じて準用される。当然ながら、ある用語の定義又は好ましい定義が、ここに定義されるいずれか又は他のすべての用語のいずれか又は好ましい定義におけるそれぞれの用語を、独立して（及びそれらと共に）定義し置き換えるものであってよい。
【００３１】
態様１）〜４７）のいずれか１つに定義する式（Ｉ）の化合物は、１又は２以上の不斉炭素原子などの、１又は２以上のキラル又は不斉中心を含んでいてもよい。従って、態様１）〜４７）のいずれか１つに定義する式（Ｉ）の化合物は、立体異性体の混合物として、又は立体異性体が富化されている状態又は好ましくは純粋な立体異性体として存在してもよい。立体異性体の混合物は当業者に知られた方法で分離してもよい。
【００３２】
「富化（ｅｎｒｉｃｈｅｄ）」という用語は、例えば、エナンチオマーに関連して使用される場合、本発明に関しては特に、それぞれのエナンチオマーが、それぞれ他のエナンチオマーに対する比（適宜、純度に準用）で、少なくとも７０：３０、特に少なくとも９０：１０（適宜、７０％／９０％の純度に準用）で存在することを意味するものと解される。好ましくは、この用語は、本質的に純粋な各エナンチオマーを意味する。「本質的に」という用語は、例えば「本質的に純粋な」等の用語中で使用される場合、本発明に関しては特に、それぞれの立体異性体／組成物／化合物等の少なくとも９０、特に、少なくとも９５、そしてとりわけ少なくとも９９重量パーセントが、それぞれ、純粋な立体異性体／組成物／化合物等であることを意味するものと解される。
【００３３】
本出願において、点線で描かれる結合は、記載された遊離基の結合点を示す。例えば、下記の遊離基
【００３４】
【化６】
2015506957.tif 000008
【００３５】
は、１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル基である。
【００３６】
幾つかの場合においては、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）及び（ＩＶ）の化合物は互変異性体を含むかもしれない。そのような互変異性体は本発明の範囲に含まれる。例えば、本化合物が、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル又は［１，２，４］−トリアゾリルなどの遊離原子価を有する未置換の環窒素原子を含むヘテロ芳香族芳香環を含む場合、そのような環は、互変異性体として存在しうる。例えば、ベンゾイミダゾール−２−イル基は、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル及び３Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルである
互変異性体を表す。
【００３７】
いかなる疑義をも避けるために、「（Ｒ１）ｎは、１又は２個の任意の置換基を表す」という用語は、ｎが、整数の０（即ち、（Ｒ１）ｎは存在しない）、１（即ち、１個のＲ１が存在する）又は２（即ち、２個のＲ１が存在する）を表すことを意味する。置換基Ｒ１は、環Ａに、橋頭原子の１つに対するオルト又はメタ位に結合しうる。置換基Ｒ１が、橋頭原子の１つに対するオルト位にあるとされる場合、これは、当該置換基が、例えば、ベンゾイミダゾール部分の４又は７位に結合していることを意味する。同様に、置換基Ｒ１が、橋頭原子の１つに対してメタ位にあることを表す場合、これは、当該置換基が、ベンゾイミダゾール部分の５又は６位に結合していることを意味する。Ｒ２が水素を表す場合、例えば、本化合物のベンゾイミダゾール−２−イル部分は、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル及び３Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルの互変異性体として存在しうると解される。したがって、そのようなベンゾイミダゾール−２−イル部分の、オルト位である４及び７位と２つのメタ位である５及び６位は、それぞれ同一であるとみなされる。例えば、４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル基は、７−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル、４−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル及び７−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルと同一であると解される。同様に、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルは、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルと互変異性であり；１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イルは、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イルと互変異性であり；そして、７Ｈ−プリン−８−イルは、９Ｈ−プリン−８−イルと互変異性である。
【００３８】
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素又は臭素、好ましくはフッ素又は塩素を意味する。
【００３９】
「アルキル」という用語は、単独で使用される場合も、組み合わせて使用される場合も、１〜６個の炭素原子を含む、直鎖又は分枝鎖の飽和炭化水素鎖を意味する。「（Ｃｘ−ｙ）アルキル」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む、前記部分で定義したアルキル基を意味する。例えば、（Ｃ１−４）アルキル基は、１〜４個の炭素原子を含む。（Ｃ１−４）アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ．−ブチル及びｔｅｒｔ．−ブチルである。好ましくはメチル及びエチルである。最も好ましくはメチルである。置換基Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３に対しては、「（Ｃ１−４）アルキル」という用語は、好ましくは、メチルを意味する。アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリル基の置換基に対しては、「（Ｃ１−４）アルキル」という用語は、好ましくは、メチルを意味する。
【００４０】
「（Ｃ１−３）アルキレン」という用語は、単独で使用される場合も、組み合わせて使用される場合も、１〜３個の炭素原子を含む２価の直鎖又は分枝鎖の飽和炭化水素鎖を意味する。例は、２価のメチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２−ＣＨ２−）又はプロピレン（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−）基である。
【００４１】
「−（ＣＨ２）ｍ−（式中、ｍは、整数の１又は２を表す。）」という用語は、２価のメチレン（−ＣＨ２−）又はエチレン（−ＣＨ２−ＣＨ２−）基を意味する。
【００４２】
「アルコキシ」という用語は、単独で使用される場合も、組み合わせて使用される場合も、アルキル基が前記部分で定義した通りである、アルキル−Ｏ−基を意味する。「（Ｃｘ−ｙ）アルコキシ」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む、前記部分で定義したアルコキシ基を意味する。例えば、（Ｃ１−４）アルコキシ基は、「（Ｃ１−４）アルキル」という用語が前記の意味を有する、式（Ｃ１−
４）アルキル−Ｏ−の基を意味する。（Ｃ１−４）アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ．−ブトキシ及びｔｅｒｔ．−ブトキシである。好ましくはメトキシである。アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリル基の置換基に対しては、「（Ｃ１−４）アルコキシ」という用語は、好ましくは、メトキシを意味する。
【００４３】
「（Ｃ１−３）フルオロアルキル」という用語は、１又は２以上の（場合によってはすべての）水素原子がフッ素で置き換えられた、１〜３個の炭素原子を含む、前記部分で定義したアルキル基を意味する。「（Ｃｘ−ｙ）フルオロアルキル」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む、前記部分で定義したフルオロアルキル基を意味する。例えば、（Ｃ１−３）フルオロアルキル基は、１〜３個の炭素原子を含み、１〜７個の水素原子がフッ素で置き換えられている。（Ｃ１−３）フルオロアルキル基の代表的な例としては、トリフルオロメチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル及びジフルオロメチルが挙げられる。好ましくは、トリフルオロメチル又はジフルオロメチル等の（Ｃ１）フルオロアルキル基である。
【００４４】
「（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ」という用語は、１又は２以上の（場合によってはすべての）水素原子がフッ素で置き換えられた、１〜３個の炭素原子を含む、前記部分で定義したアルコキシ基を意味する。「（Ｃｘ−ｙ）フルオロアルコキシ」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む、前記部分で定義したフルオロアルコキシ基を意味する。例えば、（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ基は、１〜３個の炭素原子を含み、１〜７個の水素原子がフッ素で置き換えられている。（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ基の代表的な例としては、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ及び２，２，２−トリフルオロエトキシが挙げられる。好ましくは、トリフルオロメトキシ及びジフルオロメトキシ等の（Ｃ１）フルオロアルコキシ基である。最も好ましくはトリフルオロメトキシである。
【００４５】
「シクロアルキル」という用語は、単独で使用される場合も、組み合わせて使用される場合も、３から７個の炭素原子を含む飽和炭素環を意味する。「（Ｃｘ−Ｃｙ）シクロアルキル」（ｘ及びｙはそれぞれ整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む、前記部分で定義したシクロアルキル基を意味する。例えば、（Ｃ３−７）シクロアルキル基は、３〜７個の炭素原子を含む。シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルである。好ましくは、シクロプロピル、シクロペンチル及びシクロヘキシルである。
【００４６】
「任意で１個の環炭素原子が酸素に置き換えられていてもよいシクロアルキル」という用語は、前記部分で定義したシクロアルキル基を意味する。加えて、オキセタン−３−イル基等のように、当該シクロアルキルの１個の環炭素原子が、酸素原子と置き換えられていてもよい。
【００４７】
「任意で１個のヒドロキシにより置換されたシクロアルキル」という用語は、前記部分で定義したシクロアルキル基を意味する。加えて、当該シクロアルキルの１個の環炭素原子が、ヒドロキシ基に置換されていてもよい。例は、１−ヒドロキシ−シクロプロピル−１−イルである。
【００４８】
「アリール」という用語は、単独で使用される場合も、組み合わせて使用される場合も、フェニル又はナフチル基を意味する。上記のアリール基は、未置換であるか、又は明示的に定義するように置換される。
【００４９】
アリールを表す置換基「Ｒ５」に対し、この用語は特にフェニルを表す。そのようなアリール基は、未置換であるか、又は明示的に定義するように１、２又は３個のヒドロキシルにより置換されている。特に、そのようなアリール基は、未置換であるか、又は１、２若しくは３個の置換基により置換され、当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；（Ｃ１−３）フルオロアルキル；（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ；ハロゲン；シアノ；（Ｃ１−３）アルコキシ−（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−３）アルコキシ−（Ｃ２−４）アルコキシ；ヒドロキシ；−ＣＯ−（Ｃ１−４）アルコキシ；ヒドロキシ−（Ｃ１−４）アルキル；５員のヘテロアリール及びヘテロシクリルからなる群より独立に選択され、当該ヘテロシクリルが、１又は２個の窒素原子を含む５〜７員の単環式飽和環であり、当該ヘテロシクリルが、遊離原子価を有する窒素において任意に（Ｃ１−４）アルキルで置換されている（特に、未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置換され、当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ及びハロゲンからなる群より独立に選択されるもの。）。アリールを表す「Ｒ５」の例は、２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル、ナフタレン−２−イル、ナフタレン−１−イル、２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル、２−（［１，２，３］−トリアゾール−２−イル）−フェニル、３−（［１，２，３］−トリアゾール−２−イル）−フェニル及び２−（ピラゾール−１−イル）−フェニルである。
【００５０】
「未置換であるか、又は１若しくは２個の置換基により置換されたフェニルであって、当該置換基が、（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；（Ｃ１−３）フルオロアルキル；（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ；ハロゲン；及びシアノからなる群から独立に選択される、上記フェニル」を表す「Ｒ３」の例は、特に、未置換であるか又は１個の置換基により置換されたフェニル基であって、当該置換基が、（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；（Ｃ１−３）フルオロアルキル；（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ；及びハロゲン（特に（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ）からなる群から選択された、上記フェニルである。例は、フェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、２−フルオロ−フェニル及び２−メトキシフェニルである。
【００５１】
「ヘテロアリール」という用語は、単独で使用される場合も、組み合わせて使用される場合も、それぞれが酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される、１個から最大で４個までのヘテロ原子を含む、５〜１０員の単環式又は二環式の芳香環を意味する。そのようなヘテロアリール基の例は、フラニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル、シノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ピロロピリジニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾロピリミジニル、ピロロピラジニル、イミダゾピリジニル、イミダゾピリダジニル及びイミダゾチアゾリルである。上記のヘテロアリール基は、未置換であるか、又は明示的に定義するように置換される。
【００５２】
置換基「Ｒ１」が、「任意に（Ｃ１−４）アルキルで置換された５員のヘテロアリール」を表す場合には、「ヘテロアリール」という用語は、上記の５員の基を意味する。そのようなＲ１に用いられる５員のヘテロアリール基の例は、特に、５員の含窒素ヘテロアリール基、例えば、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル及びトリアゾリル等であり；これらの基は、任意に（Ｃ１−４）アルキル（特にメチル）で置換されている。
特に、そのような基は、任意に（Ｃ１−４）アルキルで置換されたオキサジアゾリル（特に、任意にメチルで置換された［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル、特に、５−メチル−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル）及び任意に（Ｃ１−４）アルキルで置換されたトリアゾリル（特に［１Ｈ−［１，２，４］−トリアゾール−１−イル）である。
【００５３】
「Ｒ５」が「ヘテロアリール」を表す場合には、この用語は、上記の基を意味する。態様の１つにおいて、この用語は、特に、ピラゾリル（特にピラゾール−１−イル）、トリアゾリル（特に［１，２，４］−トリアゾール−１−イル、［１，２，３］−トリアゾール−１−イル、［１，２，３］−トリアゾール−２−イル）、インダゾリル（特にインダゾール−１−イル、インダゾール−３−イル）、ピロロピリジニル（特にピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）、インドリル（特にインドール−１−イル、１Ｈ−インドール−３−イル、１Ｈ−インドール−４−イル）、イミダゾピリジニル（特にイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル、イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−３−イル、イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）、ベンゾイミダゾリル（特にベンゾイミダゾール−１−イル、ベンゾイミダゾール−２−イル）、イミダゾピリダジニル（特にイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）、ピラゾロピリジニル（特にピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル、ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）、ピロロピラジニル（特にピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−５−イル）；を意味し、加えて、この用語は、チアゾリル（特にチアゾール−４−イル、チアゾール−５−イル）、ピリジニル（特にピリジン−３−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−４−イル）、ベンゾチオフェニル（特にベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）、ベンゾフラニル（特にベンゾフラン−３−イル）、ベンゾイソキサゾリル（特にベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−イル）、キノリニル（特にキノリン−７−イル、キノリン−８−イル）、キノキサリニル（特にキノキサリン−６−イル）；また、加えて：オキサジアゾリル（特に［１，３，４］オキサジアゾール−３−イル）を意味する。
【００５４】
「Ｒ５」が「ヘテロアリール」を表すさらなる副態様において、好ましくは、この用語は、１〜（最大で）３個（特に１又は２個）のヘテロ原子を含む５員の単環式又は９員の二環式芳香環を意味し、当該ヘテロ原子の１つが窒素であり、残りのヘテロ原子（存在する場合）が、酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される。さらなる副態様において、置換基「Ｒ５」に対して用いられるそのようなヘテロアリールは、好ましくは当該窒素原子において、分子の残りの部分に結合している。そのようなヘテロアリール基の具体的な例は、ピラゾール−１−イル、［１，２，４］−トリアゾール−１−イル、インダゾール−１−イル、ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル、インドール−１−イル、イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル、イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−３−イル、イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル、ベンゾイミダゾール−１−イル、ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル、ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル及びピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−５−イルである。置換基「Ｒ５」に対して用いられる上記のヘテロアリール基は、未置換であるか、又は明示的に定義するように置換される。特に、上記のヘテロアリール基は、未置換であるか又は１、２若しくは３個の置換基により置換され（特に、未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置換され）、当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；（Ｃ１−３）フルオロアルキル；（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ；ハロゲン；シアノ；（Ｃ１−３）アルコキシ−（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−３）アルコキシ−（Ｃ２−４）アルコキシ；及びヒドロキシからなる群より独立に選択される。副態様において、置換基は、（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；（Ｃ１−３）フルオロアルキル；ハロゲン；及びシアノからなる群より選択される。別の態様において、置換基は、（Ｃ１−４）アルキル及びハロゲンからなる群より選択される。
【００５５】
置換基「Ｒ５」に対して用いられるヘテロアリール基の具体的な例は、３−メチル−ピラゾール−１−イル、３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル、３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル、３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル、インダゾール−１−イル、ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル、６−クロロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル、７−クロロ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル、３−クロロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル、２−メチル−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル、３−メチル−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル、６−メチル−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル、６−メトキシ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル、インドール−１−イル、５−フルオロ−インドール−１−イル、６−フルオロ−インドール−１−イル、７−フルオロ−インドール−１−イル、４−クロロ−インドール−１−イル、２−メチル−インドール−１−イル、７−メチル−インドール−１−イル、３−シアノ−インドール−１−イル、７−シアノ−インドール−１−イル、５−フルオロ−３−メチル−インドール−１−イル、５，６−ジクロロ−インドール−１−イル、４−メトキシ−インドール−１−イル、５−クロロ−６−メトキシ−インドール−１−イル、６−トリフルオロメチル−インドール−１−イル、イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル、イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−３−イル、イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル、ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル、ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル、３−クロロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−５−イル、ベンゾイミダゾール−１−イル、２−メチル−ベンゾイミダゾール−１−イル、及び２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル；また、加えて、２−メチル−チアゾール−４−イル、２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル、１Ｈ−インダゾール−３−イル、インドール−３−イル、インドール−４−イル、５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル、５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル、１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル、５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル、５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル、ピリジン−３−イル、６−メトキシ−ベンゾフラン−３−イル、ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル、５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル、ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−イル、５−メトキシ−ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−イル、５−メチル−ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−イル、キノキサリン−６−イル、キノリン−７−イル、キノリン−８−イル、２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル及び６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イルである。さらなる具体的な例は、ピラゾール−１−イル、４−クロロ−ピラゾール−１−イル、５−メチル−ピラゾール−１−イル、４−メチル−ピラゾール−１−イル、３−メトキシカルボニル−ピラゾール−１−イル、４−ジメチルアミノメチル−３−メチル−ピラゾール−１−イル、４−ジメチルアミノメチル−３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル、３−フェニル−ピラゾール−１−イル、５−フェニル−ピラゾール−１−イル、４−ピペリジン−４−イル−ピラゾール−１−イル、４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ピラゾール−１−イル、［１，２，４］トリアゾール−１−イル、３−ブロモ−［１，２，４］トリアゾール−１−イル、３−メチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル、５−メチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル、３−ジメチルアミノメチル−５−メチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル、［１，２，３］トリアゾール−２−イル、４−フェニル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル及び２−ヒドロキシメチル−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル；また、加えて、５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−３−イル、５−フェニル−［１，３，４］オキサジアゾール−３−イル、２−メチル−ピリジン−５−イル、２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル及び４，６−ジメチル−ピリジン−２−イルである。
【００５６】
置換基Ｒ１に対して用いられる「ヘテロシクリル」という用語は、「ヘテロシクリルが、独立に、窒素及び酸素から独立に選択される１又は２個のヘテロ原子を含む４〜７員の
単環式飽和環である」場合、例えば、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルフォリニル及びテトラヒドロピラン−４−イル基を意味し；当該ヘテロシクリルが、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ及びオキソから独立に選択される１個の置換基により任意に置換される。具体的な例は、アゼチジン−３−イル、ピロリジン−１−イル、３−メトキシ−ピロリジン−１−イル、２−オキソ−ピロリジン−１−イル、ピペリジン−４−イル、１−メチル−ピペリジン−４−イル、ピペリジン−１−イル、４−メチル−ピペラジン−１−イル、モルフォリン−４−イル及びテトラヒドロピラン−４−イルである。
【００５７】
芳香族基Ｒ５の置換基に対して用いられる「ヘテロシクリル」という用語は、「ヘテロシクリルが、１又は２個の窒素原子を含む５〜７員の単環式飽和環」である場合、例えば、ピロリジニル、ピペリジニル及びピペラジニル基、特にピペリジニル及びピペラジニル基を意味し；当該ヘテロシクリルは、遊離原子価を有する窒素において任意に（Ｃ１−４）アルキル（特にメチル）で置換されている。具体的な例は、ピロリジン−１−イル、１−メチル−ピロリジン−３−イル及び、特に６員のヘテロシクリル基であるピペリジン−４−イル、１−メチル−ピペリジン−４−イル、ピペリジン−１−イル及び４−メチル−ピペラジン−１−イルである。
【００５８】
置換基Ｒ５に対して用いられる「ヘテロシクリル」という用語は、「ヘテロシクリル」が「９又は１０員の部分的に芳香族性の二環式ヘテロシクリル」である場合、酸素、硫黄及び窒素（特に酸素及び窒素）からなる群より独立に選択される１又は２個のヘテロ原子を含む、５又は６員の飽和又は部分的に不飽和の非芳香環に縮合した、上記で定義されるフェニル又は（特に、１又は２個の窒素原子を含む）５若しくは６員のヘテロアリール環（特に、フェニル、ピリジン、ピラゾール又はイミダゾール環）を意味する。フェニル又は６員のヘテロアリール環を有するそのような基の例は、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラニル、４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル、２Ｈ−クロメニル、クロマニル及び、特に含窒素基である１，３−ジヒドロインドール−１−イル、１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル、３Ｈ−ベンゾオキサゾール−３−イル、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−１−イル、２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル、１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル及び３Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルである。加えて、５員のヘテロアリール環を有するそのようなヘテロシクリルの例は、特に４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル、４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル、４，５，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−３−イル及び４，５，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル等の１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジニル及び４，５，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジニル基である。いかなる疑義をも避けるために、５又は６員の飽和した非芳香環が、当該フェニル又は５若しくは６員のヘテロアリール環に縮合している場合、そのような環は、橋頭原子間に芳香結合を有するが、それ以外の不飽和結合は有さないと解され；一方、部分的に不飽和の５又は６員の非芳香環が、当該フェニル又は５若しくは６員のヘテロアリール環に縮合している場合、そのような環は、橋頭原子間に芳香結合を有し、さらに少なくとも１個の不飽和結合を有すると解される。好ましくは、縮合した環が上記の意味において飽和している基である。
【００５９】
フェニル又は６員のヘテロアリール環に縮合した飽和又は部分的に不飽和の非芳香族５又は６員環を形成するフラグメントの具体的な例は、−（ＣＨ２）ｓ−Ｏ−（式中、ｓは整数の２又は３を表す。）、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−Ｏ−；−Ｏ−（ＣＨ２）ｔ−Ｏ−（式中、ｔは整数の１又は２を表す。）、−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−；及び、特に含窒素フラグメントである−（ＣＨ２）ｕ−Ｎ−（式中、ｕは整数の２又は３を表す。）、−（ＣＨ
２）ｖ−（ＣＯ）−Ｎ−（式中、ｖは整数の１又は２を表す。）、−（ＣＯ）−（ＣＨ２）２−Ｎ−；−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｎ−；−Ｎ−（ＣＯ）−Ｎ−；−Ｏ−（ＣＯ）−Ｎ−；−Ｏ−（ＣＨ２）−（ＣＯ）−Ｎ−である。加えて、５員のヘテロアリール環に縮合した飽和又は部分的に不飽和の非芳香族６員環を形成するフラグメントの具体的な例は、−（ＣＨ２）２−Ｎ−（ＣＨ２）−である。特に、飽和又は部分的に不飽和の非芳香族５又は６員環を形成するフラグメントは、−（ＣＨ２）ｕ−Ｎ−（ｕは整数の２又は３を表す。）、−（ＣＨ２）ｖ−（ＣＯ）−Ｎ−（式中、ｖは整数の１又は２を表す。）、−（ＣＯ）−（ＣＨ２）２−Ｎ−；−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｎ−；−Ｎ−（ＣＯ）−Ｎ−；−Ｏ−（ＣＯ）−Ｎ−；−Ｏ−（ＣＨ２）−（ＣＯ）−Ｎ、また、加えて、−（ＣＨ２）２−Ｎ−（ＣＨ２）−である。当然ながら、上記のフラグメントにおいて、遊離原子価を有する窒素原子（存在する場合）は、分子の残りの部分と結合していてよく、あるいは未置換であるか（即ちＮＨである）又な明示的に定義されるように（特に（Ｃ１−４）アルキルによって）置換されていてもよい。好ましくは、前記部分で定義したヘテロシクリル基は、フェニル若しくは６員のヘテロアリール環の一部である芳香族炭素原子を介して又は５員のヘテロアリール環の一部である芳香族窒素原子を介して、又は当該５又は６員の飽和又は部分的に不飽和の非芳香環の一部である非芳香族窒素原子を介してのいずれかにより、分子の残りの部分に結合していてよい。
【００６０】
さらなる好ましい態様において、「９又は１０員の部分的に芳香族性の二環式ヘテロシクリル」という用語は、置換基Ｒ５に対して用いられる場合、９又は１０員の部分的に芳香族性の二環式ヘテロシクリルを意味し；当該ヘテロシクリルが、５員のヘテロアリール環の一部である芳香族窒素原子を介して（即ち、６員の飽和又は部分的に不飽和の非芳香環に縮合した当該５員のヘテロアリール基が、遊離原子価を有する芳香族窒素原子を少なくとも１個含み、当該窒素原子が、−ＣＨ２−基を介して分子の残りの部分に結合する）；又は非芳香族窒素原子を介して（即ち、当該縮合した５又は６員の飽和又は部分的に不飽和の非芳香環が、少なくとも１個の窒素原子を含み、当該窒素原子が、−ＣＨ２−基を介して分子の残りの部分に結合している；ここで、副態様において、当該窒素は、好ましくは芳香環のアルファ位にあり；さらなる副態様において、そのような非芳香族窒素原子を介して分子の残りの部分と結合しているヘテロシクリルの芳香族部分は、好ましくは、フェニル又はピリジン、特にフェニルである。）のいずれかにより分子の残りの部分と結合している。そのような基の前者の例は、４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル、４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル、４，５，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−３−イル及び４，５，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イルであり；後者の例は、１，３−ジヒドロインドール−１−イル、１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル、３Ｈ−ベンゾオキサゾール−３−イル、３，４−ジヒドロ−キノリン−１−イル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル、１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル及び３Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルである。上記のヘテロシクリル基は、未置換であるか又は１、２若しくは３個の置換基により明示的に定義するように置換される。
【００６１】
オキソ置換基が存在する場合、そのようなオキソ置換基は、好ましくは非芳香族ヘテロ原子に対してα位にあり、特に、分子の残りの部分に結合している非芳香族窒素に対してα位にある。当該縮合した５又は６員の飽和又は部分的に不飽和の非芳香環が、１個の炭素原子により隔てられた２個のヘテロ原子を含む場合（例えば、１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル、３Ｈ−ベンゾオキサゾール−３−イル又は１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）、好ましくは、オキソ置換基はその隔てている炭素原子上にあり、残りの置換基（存在する場合）は、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ及びハロゲン（特に、（Ｃ１−４）アルキル）から選択される。
【００６２】
特に、上記のヘテロシクリル基は、未置換であるか又は分子の残りの部分に結合している非芳香族窒素に対するα位において１個のオキソにより置換されている、あるいは、遊離原子価を有する環窒素原子が存在する場合は、当該窒素原子において１個の（Ｃ１−４）アルキルにより置換されているか、又は２個の置換基により置換されており、１個の置換基が、分子の残りの部分に結合している非芳香族窒素に対してα位のオキソであり、残りの置換基が、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ及びハロゲン（特に、（Ｃ１−４）アルキル、特に、遊離原子価を有する窒素原子上の（Ｃ１−４）アルキル）から選択される、あるいは、３個の置換基により置換されており、１個の置換基が、分子の残りの部分に結合している非芳香族窒素に対してα位のオキソであり、残りの置換基が、どちらも当該オキソ置換基に対してα位のメチル又はフルオロである。当該ヘテロシクリルが５員のヘテロアリール環を有する場合、そのような基は、好ましくは非芳香族窒素原子において（Ｃ１−４）アルキルにより置換されている。
【００６３】
そのようなヘテロシクリル基の具体的な例は、３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン−３−イル、２，３−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル、１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン−３−イル、１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン−１−イル、３−メチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン−１−イル、２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル、１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン−１−イル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル、４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン−４−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン−１−イル及び２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン−１−イル；また、加えて、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル、４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン−６−イルである。さらなる具体的な例は、５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル、５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル、５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−３−イル、５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル、２−オキソ−３Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル、４−フルオロ−２−オキソ−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−３−イル、２，３−ジオキソ−１Ｈ−インドール−１−イル、４−メチル−２−オキソ−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−３−イル、３，３−ジフルオロ−２−オキソ−１，３−ジヒドロ−インドール−１−イル及び３，３−ジメチル−２−オキソ−１，３−ジヒドロ−インドール−１−イルである。
【００６４】
「シアノ」という用語は、基−ＣＮを意味する。
【００６５】
「オキソ」という用語は、基＝Ｏを意味し、すなわち、オキソで置換された炭素原子とは、カルボニル基−（Ｃ＝Ｏ）−である。
【００６６】
「（Ｃｘ−ｙ）アルコキシ−（Ｃｘ’−ｙ’）アルキル」という用語は、アルキル基が前記部分で定義した通りである、（Ｃｘ−ｙ）アルキル−Ｏ−（Ｃｘ’−ｙ’）アルキル基を意味する。例は２−メトキシ−エチルである。
【００６７】
「（Ｃｘ−ｙ）アルコキシ−（Ｃｘ’−ｙ’）アルコキシ」という用語は、アルキル基が前記部分で定義した通りである、（Ｃｘ−ｙ）アルキル−Ｏ−（Ｃｘ’−ｙ’）アルキル−Ｏ−基を意味する。例は２−メトキシ−エトキシである。
【００６８】
−ＣＯ−（Ｃ１−４）アルキル基の例は−ＣＯ−ＣＨ３であり；同様に、−ＣＯ−（Ｃ１−４）アルコキシ基の例は−ＣＯ−ＯＣＨ３である。
【００６９】
本発明のさらなる態様を以下に記述する：
６）  本発明のさらなる態様は、ＸがＮを表す、態様１）又は４）に従う式（Ｉ）の化合物に関する。
【００７０】
７）  別の態様は、（Ｒ１）ｎが、（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；（Ｃ１−３）フルオロアルキル；（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ；ハロゲン；シアノ；ヒドロキシ；（Ｃ１−３）アルコキシ−（Ｃ２−４）アルコキシ；ヒドロキシ−（Ｃ１−４）アルキル；ヒドロキシ−（Ｃ２−４）アルコキシ；（Ｃ１−４）アルキル−スルフォニル；及びフェニルからなる群からそれぞれ独立に選択される、１又は２個の任意の置換基を表す、態様１）〜６）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【００７１】
８）  別の態様は、（Ｒ１）ｎが、（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；（Ｃ１−３）フルオロアルキル；（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ；ハロゲン；シアノ；ヒドロキシ；及びヒドロキシ−（Ｃ１−４）アルキル（特に、メチル、クロロ、ヒドロキシ及びヒドロキシメチル）からなる群からそれぞれ独立に選択される、１又は２個の任意の置換基（特に、１個の任意の置換基）を表す、態様１）〜６）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【００７２】
９）  別の態様は、（Ｒ１）ｎが、（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；ハロゲン；ヒドロキシ；及びヒドロキシ−（Ｃ１−４）アルキル（特に、メチル、クロロ、ヒドロキシ及びヒドロキシメチル）からなる群からそれぞれ独立に選択される、１又は２個の任意の置換基（特に、１個の任意の置換基）を表す、態様１）〜６）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【００７３】
１０）  別の態様は、
Ａ．  （Ｒ１）ｎが存在しないか、又は
Ｂ．  （Ｒ１）ｎが、１又は２個の置換基を表し；
−  当該置換基の一方が、環Ａの橋頭原子の１つに対してメタ位に結合しており、そのようなメタ置換基が、（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；（Ｃ１−３）フルオロアルキル；（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ；ハロゲン；シアノ；任意に１個のヒドロキシで置換された（Ｃ３−６）シクロアルキル；（Ｃ１−３）アルコキシ−（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−３）アルコキシ−（Ｃ２−４）アルコキシ；ヒドロキシ−（Ｃ１−４）アルキル；ヒドロキシ−（Ｃ２−４）アルコキシ；ヒドロキシ；（Ｃ１−４）アルキル−スルフォニル；フェニル；任意に（Ｃ１−４）アルキルで置換された５員のヘテロアリール；−ＣＯ−（Ｃ１−４）アルキル；−ＣＯ−（Ｃ１−４）アルコキシ；−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲ６Ｒ７（式中、Ｒ６及びＲ７は、独立に、水素又は（Ｃ１−４）アルキルを表し；ｑは、整数の０、１又は２を表す。）；及び−Ｌ−ヘテロシクリル（式中、−Ｌ−は、−Ｏ−又は−（ＣＨ２）ｒ−を表し、ｒは、整数の０、１又は２を表しを表し、ヘテロシクリルは、独立に、窒素及び酸素から独立に選択される１又は２個のヘテロ原子を含む４〜７員の単環式飽和環であり、当該ヘテロシクリルは、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ及びオキソから独立して選択される１個の置換基により任意に置換されている）からなる群から独立して選択され；
−  そして、当該置換基の他方（存在する場合）が、環Ａの当該橋頭原子に対して他方のメタ位又はオルト位に結合しており、そのようなメタ又はオルト位の置換基が、（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；（Ｃ１−３）フルオロアルキル；ハロゲン；及びシアノからなる群から独立して選択されるか；又は
Ｃ．  （Ｒ１）ｎが１個の置換基を表し；当該置換基が、環Ａの橋頭原子の１つに対してオルト位に結合しており、当該オルト置換基が、（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；（Ｃ１−３）フルオロアルキル；ハロゲン；及びヒドロキシからなる群から選択される、
態様１）〜３）又は６）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【００７４】
１１）  別の態様は、
Ａ．  （Ｒ１）ｎが存在しないか、又は
Ｂ．  （Ｒ１）ｎが１又は２個の置換基を表し；
−  当該置換基の１つが、環Ａの橋頭原子の１つに対してメタ位に結合しており、そのようなメタ置換基が、（Ｃ１−４）アルキル；メトキシ；トリフルオロメチル；トリフルオロメトキシ；ハロゲン；シアノ；任意に１個のヒドロキシで置換されたシクロプロピル；メトキシ−エトキシ；ヒドロキシ−（Ｃ１−２）アルキル；ヒドロキシ−エトキシ；ヒドロキシ；メチル−スルフォニル；フェニル；トリアゾリル及び任意にメチルで置換されたオキサジアゾリルから選択される５員のヘテロアリール；−ＣＯ−メチル；−ＣＯ−メトキシ；−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲ６Ｒ７（式中、Ｒ６及びＲ７は、独立に、水素又はメチルを表し；ｑは、整数の０、１又は２を表す。）；−Ｏ−（アゼチジン−３−イル）；及び−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリル（式中、ｒは整数の０、１又は２を表し、ヘテロシクリルは、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、ピペラジニル及びテトラヒドロピラニルからなる群から独立して選択され、当該ヘテロシクリルが、メチル、メトキシ及びオキソから独立に選択される１個の置換基で任意に置換されている）からなる群から独立して選択され、
−  そして、当該置換基の他方（存在する場合）が、環Ａの橋頭原子の１つに対して他方のメタ位又はオルト位に結合しており、そのようなメタ又はオルト位の置換基が、メチル；メトキシ；トリフルオロメチル；及びハロゲンからなる群から独立して選択されるか；又は
Ｃ．  （Ｒ１）ｎが、１つの置換基を表し；当該置換基が、環Ａの橋頭原子の１つに対してオルト位に結合しており、当該オルト置換基が、メチル；メトキシ；トリフルオロメチル；フルオロ；クロロ；及びヒドロキシからなる群から選択される、
態様１）〜３）又は６）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【００７５】
１２）  別の態様は、
Ａ．  （Ｒ１）ｎが存在しないか、又は
Ｂ．  （Ｒ１）ｎが１個の置換基を表し；当該置換基が、環Ａの橋頭原子の１つに対してメタ位に結合しており；当該メタ置換基が、（Ｃ１−３）フルオロアルキル；（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ；ハロゲン；任意に１個のヒドロキシにより置換された（Ｃ３−６）シクロアルキル；（Ｃ１−３）アルコキシ−（Ｃ２−４）アルコキシ；ヒドロキシ−（Ｃ１−４）アルキル；ヒドロキシ−（Ｃ２−４）アルコキシ；任意に（Ｃ１−４）アルキルで置換された５員のヘテロアリール；−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲ６Ｒ７（式中、Ｒ６及びＲ７は、独立に、水素又は（Ｃ１−４）アルキルを表し；ｑは、整数の０、１又は２を表す。）；及び−Ｌ−ヘテロシクリル（式中、−Ｌ−が−Ｏ−又は−（ＣＨ２）ｒ−を表し、ｒは、整数の０、１又は２を表し、ヘテロシクリルは、独立に、窒素及び酸素から独立に選択される１又は２個のヘテロ原子を含む４〜７員の単環式飽和環であり、当該ヘテロシクリルが、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ及びオキソから独立に選択される１個の置換基により任意に置換されている）からなる群から独立に選択されるか；又は
Ｃ．  （Ｒ１）ｎが２個のハロゲン置換基を表すか；又は
Ｄ．  （Ｒ１）ｎが１個の置換基を表し；当該置換基が、環Ａの橋頭原子の１つに対してオルト位に結合されており、当該オルト置換基が、（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；（Ｃ１−３）フルオロアルキル；ハロゲン；及びヒドロキシからなる群から選択される、
態様１）〜３）又は６）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【００７６】
１３）  別の態様は、基
【００７７】
【化７】
2015506957.tif 000009
【００７８】
が、以下の基を表し
【００７９】
【化８】
2015506957.tif 000010
【００８０】
式中、
−  Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ及びＲ１ｄは、すべて水素を表すか；
又は
−  Ｒ１ａとＲ１ｄはどちらも水素を表し；
−  Ｒ１ｂ及びＲ１ｃの一方が、（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；（Ｃ１−３）フルオロアルキル；（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ；ハロゲン；シアノ；任意に１個のヒドロキシで置換された（Ｃ３−６）シクロアルキル；（Ｃ１−３）アルコキシ−（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−３）アルコキシ−（Ｃ２−４）アルコキシ；ヒドロキシ−（Ｃ１−４）アルキル；ヒドロキシ−（Ｃ２−４）アルコキシ；ヒドロキシ；（Ｃ１−４）アルキル−スルフォニル；フェニル；任意に（Ｃ１−４）アルキルで置換された５員のヘテロアリール；−ＣＯ−（Ｃ１−４）アルキル；−ＣＯ−（Ｃ１−４）アルコキシ；−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲ６Ｒ７（式中、Ｒ６及びＲ７は、独立に、水素又は（Ｃ１−４）アルキルを表し；ｑは、整数の０、１又は２を表す。）；及び−Ｌ−ヘテロシクリル（式中、−Ｌ−は、−Ｏ−又は−（ＣＨ２）ｒ−を表し、ｒは、整数の０、１又は２を表し、ヘテロシクリルは、独立に、窒素及び酸素から独立に選択される１又は２個のヘテロ原子を含む４〜７員の単環式飽和環であり、当該ヘテロシクリルが、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ及びオキソから独立して選択される１個の置換基により任意に置換されている）からなる群から選択され、
−  そして、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃの他方が、水素、（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；（Ｃ１−３）フルオロアルキル；及びハロゲンからなる群から選択されるか；又は
−  Ｒ１ａ及びＲ１ｄのうち１つがハロゲンであり；残るＲ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ及びＲ１ｄがすべて水素を表す、
態様１）〜３）又は６）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【００８１】
１４）  別の態様は、基
【００８２】
【化９】
2015506957.tif 000011
【００８３】
が、以下の基を表し、
【００８４】
【化１０】
2015506957.tif 000012
【００８５】
式中、
−  Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ及びＲ１ｄは、すべて水素を表すか；
又は
−  Ｒ１ｂ及びＲ１ｃのうち１つが、（Ｃ１−４）アルキル；メトキシ；トリフルオロメチル；トリフルオロメトキシ；ハロゲン；シアノ；任意に１個のヒドロキシで置換されたシクロプロピル；メトキシ−エトキシ；ヒドロキシ−（Ｃ１−２）アルキル；ヒドロキシ−エトキシ；ヒドロキシ；メチル−スルフォニル；フェニル；トリアゾリル及び任意にメチルで置換されたオキサジアゾリルから選択される５員のヘテロアリール；−ＣＯ−メチル；−ＣＯ−メトキシ；−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲ６Ｒ７（式中、Ｒ６及びＲ７は、独立に、水素又はメチルを表し；ｑは、整数の０、１又は２を表す。）；−Ｏ−（アゼチジン−３−イル）；及び−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリル（式中、ｒは、整数の０、１又は２を表し、当該ヘテロシクリルは、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、ピペラジニル及びテトラヒドロピラニルから独立に選択され、当該ヘテロシクリルが、メチル，メトキシ及びオキソから独立に選択される１個の置換基により任意に置換される。）からなる群から選択され；
−  そして、残りのＲ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ及びＲ１ｄは、すべて水素を表すか、
又は
−  Ｒ１ｂ及びＲ１ｃの一方は、メチル；メトキシ；及びハロゲンからなる群から選択され；
−  Ｒ１ａ及びＲ１ｄのうち１つ、又はＲ１ｂ及びＲ１ｃの他方は、メチル；メトキシ；及びハロゲンからなる群から選択され；
−  そして、残りのＲ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ及びＲ１ｄは、すべて水素を表すか；
又は
−  Ｒ１ａ及びＲ１ｄのうち１つは、メチル；メトキシ；トリフルオロメチル；ハロゲン及びヒドロキシからなる群から選択され；
−  そして、残りのＲ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ及びＲ１ｄは、すべて水素を表す、
態様１）〜３）又は６）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【００８６】
１５）  別の態様は、Ｒ２が水素又は（Ｃ１−４）アルキルを表す、態様１）〜１４）
のいずれか１つに従う化合物に関する。
【００８７】
１６）  別の態様は、Ｒ２が水素を表す、態様１）〜１４）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【００８８】
１７）  別の態様は、環Ａが、ベンゼン、ピリジン又はピリミジン環から選択されて、基
【００８９】
【化１１】
2015506957.tif 000013
【００９０】
が、ベンゾイミダゾール−２−イル、イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル又はプリン−８−イル基を表し；当該基は、独立に未置換であるか又は明示的に定義されるようにＲ２及び／又は（Ｒ１）ｎで置換されている（副態様において、イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル及びプリン−８−イル基は、特に未置換である。）、
態様１）〜３）又は６）〜１５）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【００９１】
１８）  別の態様は、基
【００９２】
【化１２】
2015506957.tif 000014
【００９３】
が、下記の群Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤのいずれか１つから独立に選択される基を表し：
【００９４】
【化１３】
2015506957.tif 000015
【００９５】
上記のベンゾイミダゾール、イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン及びプリン部分は、互変異性体として存在していてもよいと解される、
態様１）〜３）又は  ６）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【００９６】
１９）  別の態様は、基
【００９７】
【化１４】
2015506957.tif 000016
【００９８】
が、下記の群Ａ、Ｂ及びＣのいずれか１つから独立に選択される基を表し：
【００９９】
【化１５】
2015506957.tif 000017
【０１００】
上記のベンゾイミダゾール、イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン及びプリン部分は、互変異性体として存在していてもよいと解される、
態様１）〜３）又は６）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【０１０１】
２０）  別の態様は、基
【０１０２】
【化１６】
2015506957.tif 000018
【０１０３】
、それぞれ基
【０１０４】
【化１７】
2015506957.tif 000019
【０１０５】
が、ベンゾイミダゾール−２−イル、４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル、５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル、４，５−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル、５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル、５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル、５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル、５−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル、５−クロロ−６−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル、５−クロロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル、５−クロロ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル、５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル、７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル、５，６−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル、１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル、４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル、５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル、５−エチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル、５−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル、５−ｔｅｒｔ．−ブチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル、４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル、５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル、５−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル、４−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル、５−シアノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル、５−メタンスルフォニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル、５−（２−ヒドロキシエトキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル、５−（２−メトキシ−エトキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル、５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル及び５−フェニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルからなる群から選択される基である、
態様１）〜６）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【０１０６】
２１）  別の態様は、Ｒ３が、水素、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−３）フルオロアルキル；ハロゲン；任意に環炭素原子の１つが酸素に置き換えられていてもよい（Ｃ３−６）シクロアルキル；ヒドロキシ−（Ｃ１−４）アルキル；又は未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置換されたフェニルであって、当該置換基が、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ１−３）フルオロアルキル、（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ、ハロゲン及びシアノからなる群から独立に選択される（特に、未置換であるか又は１個の（Ｃ１−４）アルキル若しくは（Ｃ１−４）アルコキシにより置換されている）上記フェニルを表す、
態様１）〜２０）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【０１０７】
２２）  別の態様は、Ｒ３が、水素、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−３）フルオロアルキル；ハロゲン；又は任意に環炭素原子の１つが酸素に置き換えられていてもよい（Ｃ３−６）シクロアルキルを表す、態様１）〜２０）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【０１０８】
２３）  別の態様は、Ｒ３が、水素、メチル、エチル、クロロ、ブロモ、フェニル、２−メチル−フェニル、２−メトキシ−フェニル、１−ヒドロキシエチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、シクロプロピル又はオキセタン−３−イル（特に、水素又はトリフ
ルオロメチル）を表す、態様１）〜２０）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【０１０９】
２４）  別の態様は、Ｒ３がトリフルオロメチルを表す、態様１）〜２０）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【０１１０】
２５）  別の態様は、Ｒ４及びＲ４’が、独立して、水素、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−３）アルコキシ−（Ｃ１−４）アルキル；Ｒ１２Ｒ１３Ｎ−（ＣＨ２）−（式中、Ｒ１２及びＲ１３は、独立に（Ｃ１−３）アルキルを表す。）を表すか；又はＲ４及びＲ４’が一緒にエチレン架橋を形成する、
態様１）〜２４）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【０１１１】
２６）  別の態様は、
−  ＸがＣＨ又は（特に）Ｎを表し；ｐが整数の１又は２（特にｐが１）を表し；Ｒ４とＲ４’はどちらも水素を表すか；又は
−  ＸがＮを表し；ｐが整数の１を表し；Ｒ４とＲ４’はどちらも（Ｃ１−４）アルキルを表すか；又は
−  ＸがＮを表し；ｐが整数の１又は２（特にｐが１）を表し；Ｒ４が水素を表し；Ｒ４’が（Ｃ１−３）アルコキシ−（Ｃ１−４）アルキル；Ｒ１２Ｒ１３Ｎ−（ＣＨ２）−（式中、Ｒ１２及びＲ１３は、独立に、（Ｃ１−３）アルキルを表す。）；又は（特に）（Ｃ１−４）アルキルを表すか；又は
−  ＸがＮを表し；ｐが整数の１を表し；Ｒ４及びＲ４’が一緒にエチレン架橋を形成する、
態様１）〜２４）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【０１１２】
２７）  別の態様は、ｐが整数の１を表し；そして、
−  ＸがＣＨ又は（特に）Ｎを表し；Ｒ４とＲ４’はどちらも水素を表すか；又は
−  ＸがＮを表し；Ｒ４とＲ４’はどちらもメチルを表すか；又は
−  ＸがＮを表し；Ｒ４が水素を表し；Ｒ４’がメチルを表す、
態様１）〜２４）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【０１１３】
２８）  別の態様は、ｐが整数の１を表し；そして
−  Ｒ４とＲ４’はどちらも水素を表すか；又は
−  Ｒ４が水素を表し；Ｒ４’がメチルを表し；Ｒ４’が結合する炭素原子は、好ましくは、絶対（Ｒ）−配置にある、
態様１）〜２４）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【０１１４】
２９）  別の態様は、ｐが整数の１を表し；そして
−  Ｒ４が水素を表し；Ｒ４’がメチルを表し；Ｒ４’が結合する炭素原子は、好ましくは、絶対（Ｒ）−配置にある、
、態様１）〜２４）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【０１１５】
３０）  別の態様は、
−  Ｒ５が、アリールを表し、当該アリールが、未置換であるか又は１、２若しくは３個の置換基により置換され、当該置換基が、（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；（Ｃ１−３）フルオロアルキル；（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ；ハロゲン；シアノ；（Ｃ１−３）アルコキシ−（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−３）アルコキシ−（Ｃ２−４）アルコキシ；及びヒドロキシからなる群より独立に選択されるか；又は
−  Ｒ５が、５〜１０員のヘテロアリールを表し、当該ヘテロアリールが、独立に、未置換であるか又は１、２若しくは３個の置換基により置換され、当該置換基が、（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；（Ｃ１−３）フルオロアルキル；（Ｃ１−３）フ
ルオロアルコキシ；ハロゲン；シアノ；（Ｃ１−３）アルコキシ−（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−３）アルコキシ−（Ｃ２−４）アルコキシ；及びヒドロキシからなる群より独立に選択されるか；又は
−  Ｒ５が、９又は１０員の部分的に芳香族性の二環式ヘテロシクリルを表し；当該ヘテロシクリル基が、未置換であるか又は１、２若しくは３個の置換基により置換され（特に、未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置換され）、当該置換基が、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン及びオキソから独立に選択される、態様１）、２）又は４）〜２９）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【０１１６】
３１）  別の態様は、
−  Ｒ５が、５〜１０員のヘテロアリールを表し、当該ヘテロアリールが、独立に、未置換であるか又は１、２若しくは３個の置換基により置換され、当該置換基が、（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；（Ｃ１−３）フルオロアルキル；（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ；ハロゲン；シアノ；（Ｃ１−３）アルコキシ−（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−３）アルコキシ−（Ｃ２−４）アルコキシ；ヒドロキシからなる群から独立して選択されるか；又は
−  Ｒ５が、９又は１０員の部分的に芳香族性の二環式ヘテロシクリルを表し；当該ヘテロシクリルが、非芳香族窒素原子を介して分子の残りの部分に結合しており；当該ヘテロシクリル基が、未置換であるか又は１、２若しくは３個の置換基により置換され（特に、未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置換され）、当該置換基が、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン及びオキソから独立に選択されるか；又は
−  Ｒ５が、９又は１０員の部分的に芳香族性の二環式ヘテロシクリルを表し；当該ヘテロシクリルが、芳香族炭素原子を介して分子の残りの部分に結合しており；当該ヘテロシクリル基が、未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置換され、当該置換基が、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン及びオキソから独立に選択される、
態様１）、２）又は４）〜２９）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【０１１７】
３２）  別の態様は、
−  Ｒ５が、５〜１０員のヘテロアリールを表し、当該ヘテロアリールが、未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置換され、当該置換基が、（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；（Ｃ１−３）フルオロアルキル；ハロゲン；及びシアノからなる群より独立に選択されるか；又は
−  Ｒ５が、９又は１０員の部分的に芳香族性の二環式ヘテロシクリルを表し；当該ヘテロシクリルが、非芳香族窒素原子を介して分子の残りの部分に結合しており；当該ヘテロシクリル基が、未置換であるか又は１、２若しくは３個の置換基により置換され（特に、未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置換され）、当該置換基が、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン及びオキソから独立に選択される（特に未置換であるか又は１個の（Ｃ１−４）アルキル若しくはオキソにより置換される）、態様１）、２）又は４）〜２９）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【０１１８】
３３）  別の態様は、
−  Ｒ５が、５又は９員のヘテロアリールを表し、当該ヘテロアリールが、それぞれ独立に１から３個のヘテロ原子を含む５員の単環式又は９員の二環式芳香環であって、当該ヘテロ原子の１つが窒素であり、残りのヘテロ原子（存在する場合）が酸素、窒素及び硫黄から独立に選択され；当該ヘテロアリールが、当該窒素原子において分子の残りの部分に結合しており；当該ヘテロアリールが、未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置換され、当該置換基が、（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；（Ｃ１−３）フルオロアルキル；ハロゲン；及びシアノからなる群より独立に選択されるか；又は
−  Ｒ５が、９又は１０員の部分的に芳香族性の二環式ヘテロシクリルを表し；当該ヘテロシクリルが、芳香環のアルファ位にある非芳香族窒素原子を介して分子の残りの部分に結合しており；当該ヘテロシクリル基が、未置換であるか又は１、２若しくは３個の置換基により置換され（特に、未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置換され）、当該置換基が、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン及びオキソから独立に選択される（特に、未置換であるか又は１個の（Ｃ１−４）アルキル若しくはオキソにより置換される）、
態様１）、２）又は４）〜２９）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【０１１９】
３４）  別の態様は、
−  Ｒ５が、アリールを表し、当該アリールが、未置換であるか又は１、２若しくは３個の置換基により置換され、当該置換基が、（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；（Ｃ１−３）フルオロアルキル；（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ；ハロゲン；シアノ；（Ｃ１−３）アルコキシ−（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−３）アルコキシ−（Ｃ２−４）アルコキシ；ヒドロキシ；ヒドロキシ−（Ｃ１−４）アルキル；５員のヘテロアリール及びヘテロシクリルからなる群より独立に選択され、当該ヘテロシクリルが、１又は２個の窒素原子を含む５〜７員の単環式飽和環であり、当該ヘテロシクリルが、遊離原子価を有する窒素において（Ｃ１−４）アルキルで任意に置換されているか；又は
−  Ｒ５が、５又は６員のヘテロアリールを表し、当該ヘテロアリールが、独立に、未置換であるか又は１、２若しくは３個の置換基により置換され、当該置換基が、（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；（Ｃ１−３）フルオロアルキル；（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ；ハロゲン；シアノ；（Ｃ１−３）アルコキシ−（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−３）アルコキシ−（Ｃ２−４）アルコキシ；ヒドロキシ；−ＣＯ−（Ｃ１−４）アルコキシ；ヒドロキシ−（Ｃ１−４）アルキル；−（Ｃ１−３）アルキレン−ＮＲ１０Ｒ１１（式中、Ｒ１０及びＲ１１は、独立に（Ｃ１−３）アルキルを表す。）；フェニル及びヘテロシクリルからなる群より独立に選択され、当該ヘテロシクリルが、１又は２個の窒素原子を含む５〜７員の単環式飽和環であり、当該ヘテロシクリルが、任意に、遊離原子価を有する窒素において（Ｃ１−４）アルキルにより置換されているか；又は
−  Ｒ５が、９又は１０員のヘテロアリールを表し、当該ヘテロアリールが、独立に、未置換であるか又は１、２若しくは３個の置換基により置換され、当該置換基が、（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；（Ｃ１−３）フルオロアルキル；（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ；ハロゲン；シアノ；（Ｃ１−３）アルコキシ−（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−３）アルコキシ−（Ｃ２−４）アルコキシ；ヒドロキシ；及びヒドロキシ−（Ｃ１−４）アルキルからなる群より独立に選択されるか；又は
−  Ｒ５が、９又は１０員の部分的に芳香族性の二環式ヘテロシクリルを表し；当該ヘテロシクリルが、１個の窒素原子及び任意で酸素及び窒素からなる群から選択されるさらに１個のヘテロ原子を含む５又は６員の飽和又は部分的に不飽和の非芳香環に縮合したフェニル又は６員のヘテロアリール環（特にフェニル又はピリジン環）で構成され；当該ヘテロシクリルが、当該非芳香族窒素原子を介して分子の残りの部分に結合しており；当該ヘテロシクリル基が、未置換である又は１、２若しくは３個の置換基により置換され、当該置換基が、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン及びオキソから独立に選択されるか；又は
−  Ｒ５が、９員の部分的に芳香族性の二環式ヘテロシクリルを表し；当該ヘテロシクリルが、酸素及び窒素からなる群から独立に選択される１又は２個のヘテロ原子を含む６員の飽和又は部分的に不飽和の非芳香環に縮合したピラゾール又はイミダゾール環で構成され；当該ヘテロシクリルが、当該ピラゾール又はイミダゾール環の芳香族性窒素原子を介して、分子の残りの部分に結合しており；当該ヘテロシクリル基が、未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置換され、当該置換基が、（Ｃ１−４）アルキル及びオキソから独立に選択されるか；又は
−  Ｒ５が、９又は１０員の部分的に芳香族性の二環式ヘテロシクリルを表し；当該ヘテ
ロシクリルが、酸素、硫黄及び窒素からなる群より独立に選択される１又は２個のヘテロ原子を含む、５又は６員の飽和又は部分的に不飽和の非芳香環に縮合したフェニル又は６員のヘテロアリール環（特にフェニル又はピリジン環）で構成され；当該ヘテロシクリルが、芳香族性炭素原子を介して、分子の残りの部分に結合しており；当該ヘテロシクリル基が、未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置換され、当該置換基が、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン及びオキソから独立に選択される、
態様１）、２）又は６）〜２９）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【０１２０】
３５）  別の態様は、
−  Ｒ５が、５員のヘテロアリールを表し、当該ヘテロアリールが、１〜３個の窒素原子を含み；当該ヘテロアリールが、当該窒素原子の１つにおいて分子の残りの部分に結合し；当該ヘテロアリールが、独立に、未置換であるか又は１、２若しくは３個の置換基により置換され、当該置換基が、（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；（Ｃ１−３）フルオロアルキル；（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ；ハロゲン；シアノ；（Ｃ１−３）アルコキシ−（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−３）アルコキシ−（Ｃ２−４）アルコキシ；ヒドロキシ；−ＣＯ−（Ｃ１−４）アルコキシ；ヒドロキシ−（Ｃ１−４）アルキル；−（Ｃ１−３）アルキレン−ＮＲ１０Ｒ１１（式中、Ｒ１０及びＲ１１は、独立に、（Ｃ１−３）アルキルを表す。）；フェニル及びヘテロシクリルからなる群より独立に選択され、当該ヘテロシクリルが、１又は２個の窒素原子を含む５〜７員の単環式飽和環であり、当該ヘテロシクリルが、任意に、遊離原子価を有する窒素において（Ｃ１−４）アルキルにより置換されているか；又は
−  Ｒ５が、５又は６員のヘテロアリールを表し、当該ヘテロアリールが、酸素、硫黄及び窒素から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を含み；当該ヘテロアリールが、環炭素原子において分子の残りの部分に結合しており；当該ヘテロアリールが、独立に、未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置換され、当該置換基が、（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；（Ｃ１−３）フルオロアルキル；ハロゲン；及びフェニルからなる群より独立に選択されるか；又は
−  Ｒ５が、９又は１０員のヘテロアリールを表し、当該ヘテロアリールが、酸素、硫黄及び窒素から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を含み；当該ヘテロアリールが、環炭素原子において分子の残りの部分に結合しており；当該ヘテロアリールが、独立に、未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置換され、当該置換基が、（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；（Ｃ１−３）フルオロアルキル；及びハロゲンからなる群より独立に選択されるか；又は
−  Ｒ５が、９員のヘテロアリールを表し、当該ヘテロアリールが、１〜３個の窒素原子を含む二環式芳香環であり、当該ヘテロアリールが、当該窒素原子の１つにおいて分子の残りの部分に結合しており；当該ヘテロアリールが、独立に、未置換であるか又は１、２若しくは３個の置換基により置換され、当該置換基が、（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；（Ｃ１−３）フルオロアルキル；（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ；ハロゲン；シアノ；（Ｃ１−３）アルコキシ−（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−３）アルコキシ−（Ｃ２−４）アルコキシ；ヒドロキシ；及びヒドロキシ−（Ｃ１−４）アルキルからなる群より独立に選択されるか；又は
−  Ｒ５が、９又は１０員の部分的に芳香族性の二環式ヘテロシクリルを表し；当該ヘテロシクリルが、１個の窒素原子及び任意で酸素及び窒素からなる群から選択されるさらに１個のヘテロ原子を含む５又は６員の飽和又は部分的に不飽和の非芳香環に縮合したフェニル又は６員のヘテロアリール環（特にフェニル又はピリジン環）で構成され；当該ヘテロシクリルが、当該非芳香族窒素原子において、分子の残りの部分に結合しており；当該ヘテロシクリル基が、未置換であるか又は１、２若しくは３個の置換基により置換され、当該置換基が、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン及びオキソから独立に選択されるか；又は
−  Ｒ５が、９員の部分的に芳香族性の二環式ヘテロシクリルを表し；当該ヘテロシクリルが、酸素及び窒素からなる群から独立に選択される１又は２個のヘテロ原子を含む６員の飽和又は部分的に不飽和の非芳香環に縮合したピラゾール又はイミダゾール環で構成され；当該ヘテロシクリルが、当該ピラゾール又はイミダゾール環の芳香族窒素原子を介して分子の残りの部分に結合しており；当該ヘテロシクリル基が、未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置換され、当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキル及びオキソから独立に選択される、
態様１）、２）又は６）〜２９）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【０１２１】
３６）  別の態様は、
−  Ｒ５が、ピラゾリル及びトリアゾリルから選択される５員のヘテロアリールを表し；当該ヘテロアリールが、芳香族窒素原子の１つにおいて分子の残りの部分に結合しており；当該ヘテロアリールが、独立に、未置換であるか又は１、２若しくは３個の置換基により置換され、当該置換基が、メチル；トリフルオロメチル；ハロゲン；−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２；フェニル；及び任意に窒素においてメチルにより置換されたピペリジン−４−イル［特にメチル、ハロゲン及びトリフルオロメチル］からなる群より独立に選択されるか；又は
−  Ｒ５が、インダゾリル、ピロロピリジニル、インドリル、イミダゾピリジニル、ベンゾイミダゾリル及びイミダゾピリダジニルから選択される９員のヘテロアリールを表し；当該ヘテロアリールが、芳香族窒素原子の１つにおいて分子の残りの部分に結合しており；当該ヘテロアリールが、独立に、未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置換され、当該置換基が、メチル；メトキシ；トリフルオロメチル；ハロゲン；シアノ；及びヒドロキシ−メチルからなる群より独立に選択されるか；［特にそのような９員のヘテロアリールは未置換である］；又は
−  Ｒ５が、９又は１０員の部分的に芳香族性の二環式ヘテロシクリルを表し；当該ヘテロシクリルが、１個の窒素原子及び任意で酸素及び窒素からなる群から選択されるさらに１個のヘテロ原子を含む５員の飽和又は部分的に不飽和の非芳香環に縮合したフェニル又はピリジン環で構成され；当該ヘテロシクリルが、当該非芳香族窒素原子を介して分子の残りの部分に結合しており；当該ヘテロシクリル基が、未置換である又は１、２若しくは３個の置換基により置換され、当該置換基が、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン及びオキソから独立に選択されるか；又は
−  Ｒ５が、９員の部分的に芳香族性の二環式ヘテロシクリルを表し；当該ヘテロシクリルが、酸素及び窒素からなる群から独立に選択される１又は２個のヘテロ原子を含む６員の飽和又は部分的に不飽和の非芳香環に縮合したピラゾール又はイミダゾール環で構成され；当該ヘテロシクリルが、当該ピラゾール又はイミダゾール環の芳香族性窒素原子を介して分子の残りの部分に結合しており；当該ヘテロシクリル基が、未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置換され、当該置換基が、（Ｃ１−４）アルキル及びオキソから独立に選択される、
態様１）〜２９）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【０１２２】
３７）  別の態様は、Ｒ５が５〜１０員のヘテロアリールを表す場合において、当該ヘテロアリールは、ピラゾリル、トリアゾリル、インダゾリル、ピロロピリジニル、インドリル、イミダゾピリジニル、ベンゾイミダゾリル及びイミダゾピリダジニルからなる群から選択され；当該ヘテロアリールが、未置換であるか又は明示的に定義されるように置換される（特に、未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置換され、当該置換基が、（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；（Ｃ１−３）フルオロアルキル；ハロゲン；及びシアノからなる群から独立に選択される。）、態様１）〜３６）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【０１２３】
３８）  別の態様は、Ｒ５が５〜１０員のヘテロアリールを表す場合において、当該ヘ
テロアリールが、ピラゾリル（特にピラゾール−１−イル）、トリアゾリル（特に［１，２，４］−トリアゾール−１−イル、［１，２，３］−トリアゾール−１−イル、［１，２，３］−トリアゾール−２−イル）、オキサジアゾリル（特に［１，３，４］オキサジアゾール−３−イル）、インダゾリル（特にインダゾール−１−イル、インダゾール−３−イル）、ピロロピリジニル（特にピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）、インドリル（特にインドール−１−イル、１Ｈ−インドール−３−イル、１Ｈ−インドール−４−イル）、イミダゾピリジニル（特にイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル、イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−３−イル、イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）、ベンゾイミダゾリル（特にベンゾイミダゾール−１−イル、ベンゾイミダゾール−２−イル）、イミダゾピリダジニル（特にイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）、ピラゾロピリジニル（特にピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル、ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）、ピロロピラジニル（特にピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−５−イル）からなる群から選択され；また、加えて、当該用語は、チアゾリル（特にチアゾール−４−イル、チアゾール−５−イル）、ピリジニル（特にピリジン−３−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−４−イル）、ベンゾチオフェニル（特にベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）、ベンゾフラニル（特にベンゾフラン−３−イル）、ベンゾイソキサゾリル（特にベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−イル）、キノリニル（特にキノリン−７−イル、キノリン−８−イル）及びキノキサリニル（特にキノキサリン−６−イル）を意味し；当該ヘテロアリールが、未置換であるか又は明示的に定義されるように置換される（特に、未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置換され、当該置換基が、（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；（Ｃ１−３）フルオロアルキル；ハロゲン；及びシアノからなる群から独立に選択される。）、
態様１）〜３６）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【０１２４】
３９）  別の態様は、Ｒ５が、５〜１０員のヘテロアリールを表す場合において、当該ヘテロアリールが、下記の群Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤのいずれか１つから独立に選択される、態様１）〜３６）のいずれか１つに従う化合物に関する：
Ａ．  ３−メチル−ピラゾール−１−イル、３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル、３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル、３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル、インダゾール−１−イル、ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル、６−クロロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル、７−クロロ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル、３−クロロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル、２−メチル−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル、３−メチル−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル、６−メチル−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル、６−メトキシ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル、インドール−１−イル、５−フルオロ−インドール−１−イル、６−フルオロ−インドール−１−イル、７−フルオロ−インドール−１−イル、４−クロロ−インドール−１−イル、２−メチル−インドール−１−イル、７−メチル−インドール−１−イル、３−シアノ−インドール−１−イル、７−シアノ−インドール−１−イル、５−フルオロ−３−メチル−インドール−１−イル、５，６−ジクロロ−インドール−１−イル、４−メトキシ−インドール−１−イル、５−クロロ−６−メトキシ−インドール−１−イル、６−トリフルオロメチル−インドール−１−イル、イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル、イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−３−イル、イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル、ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル、ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル、３−クロロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−５−イル、ベンゾイミダゾール−１−イル、２−メチル−ベンゾイミダゾール−１−イル、２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル；
Ｂ．  ピラゾール−１−イル、４−クロロ−ピラゾール−１−イル、５−メチル−ピラゾール−１−イル、４−メチル−ピラゾール−１−イル、３−メトキシカルボニル−ピラ
ゾール−１−イル、４−ジメチルアミノメチル−３−メチル−ピラゾール−１−イル、４−ジメチルアミノメチル−３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル、３−フェニル−ピラゾール−１−イル、５−フェニル−ピラゾール−１−イル、４−ピペリジン−４−イル−ピラゾール−１−イル、４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ピラゾール−１−イル、［１，２，４］トリアゾール−１−イル、３−ブロモ−［１，２，４］トリアゾール−１−イル、３−メチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル、５−メチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル、３−ジメチルアミノメチル−５−メチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル、［１，２，３］トリアゾール−２−イル、４−フェニル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル、２−ヒドロキシメチル−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル；
Ｃ．  ５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−３−イル、５−フェニル−［１，３，４］オキサジアゾール−３−イル、２−メチル−ピリジン−５−イル、２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル、４，６−ジメチル−ピリジン−２−イル；
Ｄ．  ２−メチル−チアゾール−４−イル、２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル、１Ｈ−インダゾール−３−イル、インドール−３−イル、インドール−４−イル、５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル、５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル、１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル、５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル、５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル、ピリジン−３−イル、６−メトキシ−ベンゾフラン−３−イル、ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル、５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル、ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−イル、５−メトキシ−ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−イル、５−メチル−ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−イル、キノキサリン−６−イル、キノリン−７−イル、キノリン−８−イル、２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル、６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル。
【０１２５】
４０）  別の態様は、Ｒ５が、９又は１０員の部分的に芳香族性の二環式ヘテロシクリルを表す場合において、当該ヘテロシクリルが、１，３−ジヒドロインドール−１−イル、１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル、３Ｈ−ベンゾオキサゾール−３−イル、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−１−イル、３，４−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル及び１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルからなる群から選択され；当該ヘテロアリールが、未置換であるか又は明示的に定義されるように置換される［特に、未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置され、当該置換基が、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン及びオキソから独立に選択される（特に、未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置換され、当該置換基が、（Ｃ１−４）アルキル及びオキソから独立に選択され；オキソ置換基（存在する場合）は、分子の残りの部分に結合している窒素に対してα位にある）］、態様１）〜３９）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【０１２６】
４１）  別の態様は、Ｒ５が、９又は１０員の部分的に芳香族性の二環式ヘテロシクリルを表す場合において、当該ヘテロシクリルが、１，３−ジヒドロインドール−１−イル、１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル、３Ｈ−ベンゾオキサゾール−３−イル、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−１−イル、３，４−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル及び１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルからなる群から選択され；当該ヘテロアリールが、未置換であるか又は明示的に定義されるように置換される［特に、未置換であるか、又は分子の残りの部分に結合している窒素に対してα位において１個のオキソにより置換されるか、又は２個の置換基により置換され、当該置換基の１つが、分子の残りの部分に結合している窒素に対してα位のオキソであり、残りの置換基が、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ及びハロゲン（特に、（Ｃ１−４）アルキル）から選択される］、態様１）〜３９）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【０１２７】
４２）  別の態様は、Ｒ５が、９又は１０員の部分的に芳香族性の二環式ヘテロシクリルを表す場合において、当該ヘテロシクリルが、３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン−３−イル、２，３−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル、１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン−３−イル、１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン−１−イル、３−メチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン−１−イル、２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル、１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン−１−イル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル、４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン−４−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン−１−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン−１−イル、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル及び４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン−６−イルからなる群から選択される、態様１）〜３９）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【０１２８】
４３）  別の態様は、Ｒ５が、９又は１０員の部分的に芳香族性の二環式ヘテロシクリルを表す場合において、当該ヘテロシクリルが、１，３−ジヒドロインドール−１−イル、１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル、３Ｈ−ベンゾオキサゾール−３−イル、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−１−イル、３，４−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル、１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル、４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル、４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル、４，５，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−３−イル及び４，５，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イルからなる群から選択され；当該ヘテロアリールが、未置換であるか又は明示的に定義されるように置換され［特に、未置換であるか、又は分子の残りの部分に結合している窒素に対してα位において１個のオキソにより置換されるか、又は２個の置換基により置換され、置換基の１つが、分子の残りの部分に結合している窒素に対してα位のオキソであり、残りの置換基が、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ及びハロゲン（特に、（Ｃ１−４）アルキル）から選択される］、態様１）〜３９）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【０１２９】
４４）  別の態様は、Ｒ５が、９又は１０員の部分的に芳香族性の二環式ヘテロシクリルを表す場合において、当該ヘテロシクリルが下記の群Ａ及びＢのいずれか１つから独立に選択される、態様１）〜３９）のいずれか１つに従う化合物に関する：
Ａ．  ３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン−３−イル、２，３−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル、１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン−３−イル、１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン−１−イル、３−メチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン−１−イル、２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル、１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン−１−イル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル、４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン−４−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン−１−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン−１−イル、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル、４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン−６−イル；
Ｂ．  ５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル、５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル、５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−３−イル及び５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル、２−オキソ−３Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル、４−フルオロ−２−オキソ−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−３−イル、２，３−ジオキソ−１Ｈ−インドール−１−イル、４−メチル−２−オキソ−３Ｈ−ベンゾオキサゾ
ール−３−イル、３，３−ジフルオロ−２−オキソ−１，３−ジヒドロ−インドール−１−イル、３，３−ジメチル−２−オキソ−１，３−ジヒドロ−インドール−１−イル。
【０１３０】
４５）  別の態様は、Ｒ５が、下記の群Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤのいずれか１つから独立に選択される基を表す、態様１）〜２９）のいずれか１つに従う化合物に関する：
【０１３１】
【化１８】
2015506957.tif 000020
【０１３２】
４６）  別の態様は、Ｒ５が、以下からなる群から選択される基を表し：
【０１３３】
【化１９】
2015506957.tif 000021
【０１３４】
各上記の基（これらのうち、特にヘテロアリール基）は、任意に１個のクロロにより置換されていてもよい、態様１）〜２９）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【０１３５】
４７）  従って、本発明は、態様１）に定義する式（Ｉ）の化合物、態様２）に定義する式（ＩＩ）の化合物、態様３）に定義する式（ＩＩＩ）の化合物、態様４）に定義する式（ＩＶ）の化合物、態様５）に定義する式（Ｖ）の化合物；及びそのような化合物であって、それぞれの従属関係に従って態様６）〜４６）のいずれか１つの特徴によってさらに限定される化合物；それらの薬学的に許容される塩；並びに、特に、自己免疫異常、炎症性疾患、感染症、移植拒絶、線維症、神経変性障害及び癌等の、特にＣＸＣＲ３受容体の機能不全又はＣＸＣＲ３を介してシグナル伝達するリガンドの機能不全に関連する障害の治療における、医薬としてのそのような化合物の使用に関する。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）及び（Ｖ）の化合物に関して特に下記の態様が可能であり、意図されており、そして個々の形態としてここに具体的に開示される：
１、６＋１、１３＋１、１３＋６＋１、１６＋１、１６＋６＋１、１６＋１３＋１、１６＋１３＋６＋１、１７＋１、１７＋６＋１、１７＋１３＋１、１７＋１３＋６＋１、１７＋１６＋１、１７＋１６＋６＋１、１７＋１６＋１３＋１、１７＋１６＋１３＋６＋１、１８＋１、１８＋６＋１、２８＋１、２８＋６＋１、２８＋１３＋１、２８＋１３＋６＋１、２８＋１６＋１、２８＋１６＋６＋１、２８＋１６＋１３＋１、２８＋１６＋１３＋６＋１、２８＋１７＋１、２８＋１７＋６＋１、２８＋１７＋１３＋１、２８＋１７＋１３＋６＋１、２８＋１７＋１６＋１、２８＋１７＋１６＋６＋１、２８＋１７＋１６＋１３＋１、２８＋１７＋１６＋１３＋６＋１、２８＋１８＋１、２８＋１８＋６＋１、
３５＋１、３５＋６＋１、３５＋１３＋１、３５＋１３＋６＋１、３５＋１６＋１、３５＋１６＋６＋１、３５＋１６＋１３＋１、３５＋１６＋１３＋６＋１、３５＋１７＋１、３５＋１７＋６＋１、３５＋１７＋１３＋１、３５＋１７＋１３＋６＋１、３５＋１７＋１６＋１、３５＋１７＋１６＋６＋１、３５＋１７＋１６＋１３＋１、３５＋１７＋１６＋１３＋６＋１、３５＋１８＋１、３５＋１８＋６＋１、３５＋２８＋１、３５＋２８＋６＋１、３５＋２８＋１３＋１、３５＋２８＋１３＋６＋１、３５＋２８＋１６＋１、３５＋２８＋１６＋６＋１、３５＋２８＋１６＋１３＋１、３５＋２８＋１６＋１３＋６＋１、３５＋２８＋１７＋１、３５＋２８＋１７＋６＋１、３５＋２８＋１７＋１３＋１、３５＋２８＋１７＋１３＋６＋１、３５＋２８＋１７＋１６＋１、３５＋２８＋１７＋１６＋６＋１、３５＋２８＋１７＋１６＋１３＋１、３５＋２８＋１７＋１６＋１３＋６＋１、３５＋２８＋１８＋１、３５＋２８＋１８＋６＋１、
３９＋１、３９＋６＋１、３９＋１３＋１、３９＋１３＋６＋１、３９＋１６＋１、３９＋１６＋６＋１、３９＋１６＋１３＋１、３９＋１６＋１３＋６＋１、３９＋１７＋１、３９＋１７＋６＋１、３９＋１７＋１３＋１、３９＋１７＋１３＋６＋１、３９＋１７＋１６＋１、３９＋１７＋１６＋６＋１、３９＋１７＋１６＋１３＋１、３９＋１７＋１６＋１３＋６＋１、３９＋１８＋１、３９＋１８＋６＋１、３９＋２８＋１、３９＋２８＋６＋１、３９＋２８＋１３＋１、３９＋２８＋１３＋６＋１、３９＋２８＋１６＋１、３
９＋２８＋１６＋６＋１、３９＋２８＋１６＋１３＋１、３９＋２８＋１６＋１３＋６＋１、３９＋２８＋１７＋１、３９＋２８＋１７＋６＋１、３９＋２８＋１７＋１３＋１、３９＋２８＋１７＋１３＋６＋１、３９＋２８＋１７＋１６＋１、３９＋２８＋１７＋１６＋６＋１、３９＋２８＋１７＋１６＋１３＋１、３９＋２８＋１７＋１６＋１３＋６＋１、３９＋２８＋１８＋１、３９＋２８＋１８＋６＋１、３９＋３５＋１、３９＋３５＋６＋１、３９＋３５＋１３＋１、３９＋３５＋１３＋６＋１、３９＋３５＋１６＋１、３９＋３５＋１６＋６＋１、３９＋３５＋１６＋１３＋１、３９＋３５＋１６＋１３＋６＋１、３９＋３５＋１７＋１、３９＋３５＋１７＋６＋１、３９＋３５＋１７＋１３＋１、３９＋３５＋１７＋１３＋６＋１、３９＋３５＋１７＋１６＋１、３９＋３５＋１７＋１６＋６＋１、３９＋３５＋１７＋１６＋１３＋１、３９＋３５＋１７＋１６＋１３＋６＋１、３９＋３５＋１８＋１、３９＋３５＋１８＋６＋１、
３９＋３５＋２８＋１、３９＋３５＋２８＋６＋１、３９＋３５＋２８＋１３＋１、３９＋３５＋２８＋１３＋６＋１、３９＋３５＋２８＋１６＋１、３９＋３５＋２８＋１６＋６＋１、３９＋３５＋２８＋１６＋１３＋１、３９＋３５＋２８＋１６＋１３＋６＋１、３９＋３５＋２８＋１７＋１、３９＋３５＋２８＋１７＋６＋１、３９＋３５＋２８＋１７＋１３＋１、３９＋３５＋２８＋１７＋１３＋６＋１、３９＋３５＋２８＋１７＋１６＋１、３９＋３５＋２８＋１７＋１６＋６＋１、３９＋３５＋２８＋１７＋１６＋１３＋１、３９＋３５＋２８＋１７＋１６＋１３＋６＋１、３９＋３５＋２８＋１８＋１、３９＋３５＋２８＋１８＋６＋１、
４４＋１、４４＋６＋１、４４＋１３＋１、４４＋１３＋６＋１、４４＋１６＋１、４４＋１６＋６＋１、４４＋１６＋１３＋１、４４＋１６＋１３＋６＋１、４４＋１７＋１、４４＋１７＋６＋１、４４＋１７＋１３＋１、４４＋１７＋１３＋６＋１、４４＋１７＋１６＋１、４４＋１７＋１６＋６＋１、４４＋１７＋１６＋１３＋１、４４＋１７＋１６＋１３＋６＋１、４４＋１８＋１、４４＋１８＋６＋１、４４＋２８＋１、４４＋２８＋６＋１、４４＋２８＋１３＋１、４４＋２８＋１３＋６＋１、４４＋２８＋１６＋１、４４＋２８＋１６＋６＋１、４４＋２８＋１６＋１３＋１、４４＋２８＋１６＋１３＋６＋１、４４＋２８＋１７＋１、４４＋２８＋１７＋６＋１、４４＋２８＋１７＋１３＋１、４４＋２８＋１７＋１３＋６＋１、４４＋２８＋１７＋１６＋１、４４＋２８＋１７＋１６＋６＋１、４４＋２８＋１７＋１６＋１３＋１、４４＋２８＋１７＋１６＋１３＋６＋１、４４＋２８＋１８＋１、４４＋２８＋１８＋６＋１、
４４＋３５＋１、４４＋３５＋６＋１、４４＋３５＋１３＋１、４４＋３５＋１３＋６＋１、４４＋３５＋１６＋１、４４＋３５＋１６＋６＋１、４４＋３５＋１６＋１３＋１、４４＋３５＋１６＋１３＋６＋１、４４＋３５＋１７＋１、４４＋３５＋１７＋６＋１、４４＋３５＋１７＋１３＋１、４４＋３５＋１７＋１３＋６＋１、４４＋３５＋１７＋１６＋１、４４＋３５＋１７＋１６＋６＋１、４４＋３５＋１７＋１６＋１３＋１、４４＋３５＋１７＋１６＋１３＋６＋１、４４＋３５＋１８＋１、４４＋３５＋１８＋６＋１、４４＋３５＋２８＋１、４４＋３５＋２８＋６＋１、４４＋３５＋２８＋１３＋１、４４＋３５＋２８＋１３＋６＋１、４４＋３５＋２８＋１６＋１、４４＋３５＋２８＋１６＋６＋１、４４＋３５＋２８＋１６＋１３＋１、４４＋３５＋２８＋１６＋１３＋６＋１、４４＋３５＋２８＋１７＋１、４４＋３５＋２８＋１７＋６＋１、４４＋３５＋２８＋１７＋１３＋１、４４＋３５＋２８＋１７＋１３＋６＋１、４４＋３５＋２８＋１７＋１６＋１、４４＋３５＋２８＋１７＋１６＋６＋１、４４＋３５＋２８＋１７＋１６＋１３＋１、４４＋３５＋２８＋１７＋１６＋１３＋６＋１、４４＋３５＋２８＋１８＋１、４４＋３５＋２８＋１８＋６＋１、
４４＋３９＋１、４４＋３９＋６＋１、４４＋３９＋１３＋１、４４＋３９＋１３＋６＋１、４４＋３９＋１６＋１、４４＋３９＋１６＋６＋１、４４＋３９＋１６＋１３＋１、４４＋３９＋１６＋１３＋６＋１、４４＋３９＋１７＋１、４４＋３９＋１７＋６＋１、４４＋３９＋１７＋１３＋１、４４＋３９＋１７＋１３＋６＋１、４４＋３９＋１７＋１６＋１、４４＋３９＋１７＋１６＋６＋１、４４＋３９＋１７＋１６＋１３＋１、４４＋３９＋１７＋１６＋１３＋６＋１、４４＋３９＋１８＋１、４４＋３９＋１８＋６＋１、
４４＋３９＋２８＋１、４４＋３９＋２８＋６＋１、４４＋３９＋２８＋１３＋１、４４＋３９＋２８＋１３＋６＋１、４４＋３９＋２８＋１６＋１、４４＋３９＋２８＋１６＋６＋１、４４＋３９＋２８＋１６＋１３＋１、４４＋３９＋２８＋１６＋１３＋６＋１、４４＋３９＋２８＋１７＋１、４４＋３９＋２８＋１７＋６＋１、４４＋３９＋２８＋１７＋１３＋１、４４＋３９＋２８＋１７＋１３＋６＋１、４４＋３９＋２８＋１７＋１６＋１、４４＋３９＋２８＋１７＋１６＋６＋１、４４＋３９＋２８＋１７＋１６＋１３＋１、４４＋３９＋２８＋１７＋１６＋１３＋６＋１、４４＋３９＋２８＋１８＋１、４４＋３９＋２８＋１８＋６＋１、
４４＋３９＋３５＋１、４４＋３９＋３５＋６＋１、４４＋３９＋３５＋１３＋１、４４＋３９＋３５＋１３＋６＋１、４４＋３９＋３５＋１６＋１、４４＋３９＋３５＋１６＋６＋１、４４＋３９＋３５＋１６＋１３＋１、４４＋３９＋３５＋１６＋１３＋６＋１、４４＋３９＋３５＋１７＋１、４４＋３９＋３５＋１７＋６＋１、４４＋３９＋３５＋１７＋１３＋１、４４＋３９＋３５＋１７＋１３＋６＋１、４４＋３９＋３５＋１７＋１６＋１、４４＋３９＋３５＋１７＋１６＋６＋１、４４＋３９＋３５＋１７＋１６＋１３＋１、４４＋３９＋３５＋１７＋１６＋１３＋６＋１、４４＋３９＋３５＋１８＋１、４４＋３９＋３５＋１８＋６＋１、４４＋３９＋３５＋２８＋１、４４＋３９＋３５＋２８＋６＋１、４４＋３９＋３５＋２８＋１３＋１、４４＋３９＋３５＋２８＋１３＋６＋１、４４＋３９＋３５＋２８＋１６＋１、４４＋３９＋３５＋２８＋１６＋６＋１、４４＋３９＋３５＋２８＋１６＋１３＋１、４４＋３９＋３５＋２８＋１６＋１３＋６＋１、４４＋３９＋３５＋２８＋１７＋１、４４＋３９＋３５＋２８＋１７＋６＋１、４４＋３９＋３５＋２８＋１７＋１３＋１、４４＋３９＋３５＋２８＋１７＋１３＋６＋１、４４＋３９＋３５＋２８＋１７＋１６＋１、４４＋３９＋３５＋２８＋１７＋１６＋６＋１、４４＋３９＋３５＋２８＋１７＋１６＋１３＋１、４４＋３９＋３５＋２８＋１７＋１６＋１３＋６＋１、４４＋３９＋３５＋２８＋１８＋１、４４＋３９＋３５＋２８＋１８＋６＋１、
４５＋１、４５＋６＋１、４５＋１３＋１、４５＋１３＋６＋１、４５＋１６＋１、４５＋１６＋６＋１、４５＋１６＋１３＋１、４５＋１６＋１３＋６＋１、４５＋１７＋１、４５＋１７＋６＋１、４５＋１７＋１３＋１、４５＋１７＋１３＋６＋１、４５＋１７＋１６＋１、４５＋１７＋１６＋６＋１、４５＋１７＋１６＋１３＋１、４５＋１７＋１６＋１３＋６＋１、４５＋１８＋１、４５＋１８＋６＋１、４５＋２８＋１、４５＋２８＋６＋１、４５＋２８＋１３＋１、４５＋２８＋１３＋６＋１、４５＋２８＋１６＋１、４５＋２８＋１６＋６＋１、４５＋２８＋１６＋１３＋１、４５＋２８＋１６＋１３＋６＋１、４５＋２８＋１７＋１、４５＋２８＋１７＋６＋１、４５＋２８＋１７＋１３＋１、４５＋２８＋１７＋１３＋６＋１、４５＋２８＋１７＋１６＋１、４５＋２８＋１７＋１６＋６＋１、４５＋２８＋１７＋１６＋１３＋１、４５＋２８＋１７＋１６＋１３＋６＋１、４５＋２８＋１８＋１、４５＋２８＋１８＋６＋１；
２、１３＋２、１６＋２、１６＋１３＋２、１７＋２、１７＋１３＋２、１７＋１６＋２、１７＋１６＋１３＋２、１８＋２、３５＋２、３５＋１３＋２、３５＋１６＋２、３５＋１６＋１３＋２、３５＋１７＋２、３５＋１７＋１３＋２、３５＋１７＋１６＋２、３５＋１７＋１６＋１３＋２、３５＋１８＋２、３６＋２、３６＋１３＋２、３６＋１６＋２、３６＋１６＋１３＋２、３６＋１７＋２、３６＋１７＋１３＋２、３６＋１７＋１６＋２、３６＋１７＋１６＋１３＋２、３６＋１８＋２、３９＋２、３９＋１３＋２、３９＋１６＋２、３９＋１６＋１３＋２、３９＋１７＋２、３９＋１７＋１３＋２、３９＋１７＋１６＋２、３９＋１７＋１６＋１３＋２、３９＋１８＋２、３９＋３５＋２、３９＋３５＋１３＋２、３９＋３５＋１６＋２、３９＋３５＋１６＋１３＋２、３９＋３５＋１７＋２、３９＋３５＋１７＋１３＋２、３９＋３５＋１７＋１６＋２、３９＋３５＋１７＋１６＋１３＋２、３９＋３５＋１８＋２、３９＋３６＋２、３９＋３６＋１３＋２、３９＋３６＋１６＋２、３９＋３６＋１６＋１３＋２、３９＋３６＋１７＋２、３９＋３６＋１７＋１３＋２、３９＋３６＋１７＋１６＋２、３９＋３６＋１７＋１６＋１３＋２、３９＋３６＋１８＋２、
４４＋２、４４＋１３＋２、４４＋１６＋２、４４＋１６＋１３＋２、４４＋１７＋２、４４＋１７＋１３＋２、４４＋１７＋１６＋２、４４＋１７＋１６＋１３＋２、４４＋１８＋２、４４＋３５＋２、４４＋３５＋１３＋２、４４＋３５＋１６＋２、４４＋３５＋１６＋１３＋２、４４＋３５＋１７＋２、４４＋３５＋１７＋１３＋２、４４＋３５＋１７＋１６＋２、４４＋３５＋１７＋１６＋１３＋２、４４＋３５＋１８＋２、４４＋３６＋２、４４＋３６＋１３＋２、４４＋３６＋１６＋２、４４＋３６＋１６＋１３＋２、４４＋３６＋１７＋２、４４＋３６＋１７＋１３＋２、４４＋３６＋１７＋１６＋２、４４＋３６＋１７＋１６＋１３＋２、４４＋３６＋１８＋２、
４４＋３９＋２、４４＋３９＋１３＋２、４４＋３９＋１６＋２、４４＋３９＋１６＋１３＋２、４４＋３９＋１７＋２、４４＋３９＋１７＋１３＋２、４４＋３９＋１７＋１６＋２、４４＋３９＋１７＋１６＋１３＋２、４４＋３９＋１８＋２、４４＋３９＋３５＋２、４４＋３９＋３５＋１３＋２、４４＋３９＋３５＋１６＋２、４４＋３９＋３５＋１６＋１３＋２、４４＋３９＋３５＋１７＋２、４４＋３９＋３５＋１７＋１３＋２、４４＋３９＋３５＋１７＋１６＋２、４４＋３９＋３５＋１７＋１６＋１３＋２、４４＋３９＋３５＋１８＋２、４４＋３９＋３６＋２、４４＋３９＋３６＋１３＋２、４４＋３９＋３６＋１６＋２、４４＋３９＋３６＋１６＋１３＋２、４４＋３９＋３６＋１７＋２、４４＋３９＋３６＋１７＋１３＋２、４４＋３９＋３６＋１７＋１６＋２、４４＋３９＋３６＋１７＋１６＋１３＋２、４４＋３９＋３６＋１８＋２、４５＋２、４５＋１３＋２、４５＋１６＋２、４５＋１６＋１３＋２、４５＋１７＋２、４５＋１７＋１３＋２、４５＋１７＋１６＋２、４５＋１７＋１６＋１３＋２、４５＋１８＋２；
３、１８＋３、２４＋３、２４＋１８＋３、２８＋３、２８＋１８＋３、２８＋２４＋３、２８＋２４＋１８＋３、４５＋３、４５＋１８＋３、４５＋２４＋３、４５＋２４＋１８＋３、４５＋２８＋３、４５＋２８＋１８＋３、４５＋２８＋２４＋３、４５＋２８＋２４＋１８＋３；
４、６＋４、７＋４、７＋６＋４、１６＋７＋４、１６＋７＋６＋４、２０＋４、２０＋６＋４、２４＋１６＋７＋４、２４＋１６＋７＋６＋４、２４＋２０＋４、２４＋２０＋６＋４、２６＋６＋４、２６＋１６＋７＋４、２６＋１６＋７＋６＋４、２６＋２０＋４、２６＋２０＋６＋４、２６＋２４＋１６＋７＋４、２６＋２４＋１６＋７＋６＋４、２６＋２４＋２０＋４、２６＋２４＋２０＋６＋４、３２＋４、３２＋６＋４、３２＋７＋４、３２＋７＋６＋４、３２＋１６＋７＋４、３２＋１６＋７＋６＋４、３２＋２０＋４、３２＋２０＋６＋４、３２＋２４＋１６＋７＋４、３２＋２４＋１６＋７＋６＋４、３２＋２４＋２０＋４、３２＋２４＋２０＋６＋４、３２＋２６＋６＋４、３２＋２６＋１６＋７＋４、３２＋２６＋１６＋７＋６＋４、３２＋２６＋２０＋４、３２＋２６＋２０＋６＋４、３２＋２６＋２４＋１６＋７＋４、３２＋２６＋２４＋１６＋７＋６＋４、３２＋２６＋２４＋２０＋４、３２＋２６＋２４＋２０＋６＋４、
３７＋３２＋４、３７＋３２＋６＋４、３７＋３２＋７＋４、３７＋３２＋７＋６＋４、３７＋３２＋１６＋７＋４、３７＋３２＋１６＋７＋６＋４、３７＋３２＋２０＋４、３７＋３２＋２０＋６＋４、３７＋３２＋２４＋１６＋７＋４、３７＋３２＋２４＋１６＋７＋６＋４、３７＋３２＋２４＋２０＋４、３７＋３２＋２４＋２０＋６＋４、３７＋３２＋２６＋６＋４、３７＋３２＋２６＋１６＋７＋４、３７＋３２＋２６＋１６＋７＋６＋４、３７＋３２＋２６＋２０＋４、３７＋３２＋２６＋２０＋６＋４、３７＋３２＋２６＋２４＋１６＋７＋４、３７＋３２＋２６＋２４＋１６＋７＋６＋４、３７＋３２＋２６＋２４＋２０＋４、３７＋３２＋２６＋２４＋２０＋６＋４、
４２＋３２＋４、４２＋３２＋６＋４、４２＋３２＋７＋４、４２＋３２＋７＋６＋４、４２＋３２＋１６＋７＋４、４２＋３２＋１６＋７＋６＋４、４２＋３２＋２０＋４、４２＋３２＋２０＋６＋４、４２＋３２＋２４＋１６＋７＋４、４２＋３２＋２４＋１６＋７＋６＋４、４２＋３２＋２４＋２０＋４、４２＋３２＋２４＋２０＋６＋４、４２＋３２＋２６＋６＋４、４２＋３２＋２６＋１６＋７＋４、４２＋３２＋２６＋１６＋７＋６＋４、４２＋３２＋２６＋２０＋４、４２＋３２＋２６＋２０＋６＋４、４２＋３２＋２６＋２４＋１６＋７＋４、４２＋３２＋２６＋２４＋１６＋７＋６＋４、４２＋３２＋２
６＋２４＋２０＋４、４２＋３２＋２６＋２４＋２０＋６＋４、
４２＋３７＋３２＋４、４２＋３７＋３２＋６＋４、４２＋３７＋３２＋７＋４、４２＋３７＋３２＋７＋６＋４、４２＋３７＋３２＋１６＋７＋４、４２＋３７＋３２＋１６＋７＋６＋４、４２＋３７＋３２＋２０＋４、４２＋３７＋３２＋２０＋６＋４、４２＋３７＋３２＋２４＋１６＋７＋４、４２＋３７＋３２＋２４＋１６＋７＋６＋４、４２＋３７＋３２＋２４＋２０＋４、４２＋３７＋３２＋２４＋２０＋６＋４、４２＋３７＋３２＋２６＋６＋４、４２＋３７＋３２＋２６＋１６＋７＋４、４２＋３７＋３２＋２６＋１６＋７＋６＋４、４２＋３７＋３２＋２６＋２０＋４、４２＋３７＋３２＋２６＋２０＋６＋４、４２＋３７＋３２＋２６＋２４＋１６＋７＋４、４２＋３７＋３２＋２６＋２４＋１６＋７＋６＋４、４２＋３７＋３２＋２６＋２４＋２０＋４、４２＋３７＋３２＋２６＋２４＋２０＋６＋４、
４６＋４、４６＋６＋４、４６＋７＋４、４６＋７＋６＋４、４６＋１６＋７＋４、４６＋１６＋７＋６＋４、４６＋２０＋４、４６＋２０＋６＋４、４６＋２４＋１６＋７＋４、４６＋２４＋１６＋７＋６＋４、４６＋２４＋２０＋４、４６＋２４＋２０＋６＋４、４６＋２６＋６＋４、４６＋２６＋１６＋７＋４、４６＋２６＋１６＋７＋６＋４、４６＋２６＋２０＋４、４６＋２６＋２０＋６＋４、４６＋２６＋２４＋１６＋７＋４、４６＋２６＋２４＋１６＋７＋６＋４、４６＋２６＋２４＋２０＋４、４６＋２６＋２４＋２０＋６＋４；
５、２０＋５、４６＋５、４６＋２０＋５。
【０１３６】
上記の表中、数字は上記の番号に応じた態様を意味し、「＋」は他の態様への従属関係を表す。種々の態様は読点により個々に分けられている。換言すると、例えば「４５＋１８＋１」は、態様４５）であって、態様１８）に従属し、態様１）に従属することを意味し、すなわち、態様「４５＋１８＋１」は、態様１８）及び４５）の特徴によりさらに限定された態様１）の化合物に相当する。
【０１３７】
４８）  態様１）に記載の式（Ｉ）の化合物の例は、下記の化合物からなる群より選択される：
２−ベンゾイミダゾール−１−イル−１−｛４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
１−｛４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−（２−メチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−エタノン；
１−（２−｛４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−３−メチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−｛４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−インドール−１−イル−エタノン；
１−｛４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−（３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−エタノン；
１−｛４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−（３−メチル−ピラゾール−１−イル）−エタノン；
１−｛４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−エタノン；
１−｛４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−（６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）−エタノン；
１−｛４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−（２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イ
ル）−エタノン；
１−｛４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−エタノン；
１−｛４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）−エタノン；
１−｛４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−（５−メトキシ−ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−イル）−エタノン；
１−｛４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−エタノン；
１−｛４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−エタノン；１−｛４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル−エタノン；
１−｛（Ｒ）−４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル−エタノン；
１−｛（Ｒ）−４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−エタノン；
１−｛（Ｒ）−４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−２−エチル−ピペラジン−１−イル｝−２−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル−エタノン；
１−｛（Ｒ）−４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−２−メトキシメチル−ピペラジン−１−イル｝−２−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル−エタノン；
１−｛（Ｒ）−４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−２−メトキシメチル−ピペラジン−１−イル｝−２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−エタノン；
１−｛（Ｒ）−４−［４−（４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル−エタノン；
１−｛（Ｒ）−２−メチル−４−［４−（４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル−エタノン；
１−｛（Ｒ）−４−［４−（６−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル−エタノン；
１−｛（Ｒ）−４−［４−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル−エタノン；
１−｛（Ｒ）−４−［４−（５−メタンスルフォニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル−エタノン；
１−｛（Ｒ）−４−［４−（５−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル−エタノン；
１−｛（Ｒ）−４−［４−（５−クロロ−６−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル−エタノン；
１−｛（Ｒ）−４−［４−（４，５−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル−エタノン；
１−（２−｛４−［４−（４−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−３−メチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−（２−｛４−［４−（７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−３−メチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−メチル−３−（２−｛４−［４−（５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−メチル−３−（２−オキソ−２−｛４−［４−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エチル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−（２−｛４−［４−（５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−３−メチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−（２−｛４−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−３−メチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−（２−｛４−［４−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−３−メチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−（２−｛４−［４−（５，６−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−３−メチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−（２−｛４−［４−（６−クロロ−７−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−３−メチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−｛４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−ブロモ−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル−エタノン；
１−｛４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−エチル−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル−エタノン；
１−｛４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−メチル−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル−エタノン；
１−｛４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−フェニル−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル−エタノン；
１−｛４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−クロロ−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル−エタノン；
１−｛４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−（１−ヒドロキシ−エチル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−ピロロ［２，３−ｂ］
ピリジン−１−イル−エタノン；
１−｛４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−［１，４］ジアゼパン−１−イル｝−２−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル−エタノン；
１−｛４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−［１，４］ジアゼパン−１−イル｝−２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−エタノン；
１−｛（Ｓ）−４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル−エタノン；
１−｛（Ｓ）−４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−エタノン；
１−｛４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペリジン−１−イル｝−２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−エタノン；１−｛（Ｒ）−４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−２−エチル−ピペラジン−１−イル｝−２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−エタノン；
１−｛（Ｒ）−４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−イソプロピル−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−エタノン；
１−｛（Ｒ）−４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−エタノン；
１−｛４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−（４−メトキシ−インドール−１−イル）−エタノン；
１−｛４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−（５，６−ジクロロ−インドール−１−イル）−エタノン；
１−｛４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−（６−トリフルオロメチル−インドール−１−イル）−エタノン；
１−｛４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−（５−フルオロ−インドール−１−イル）−エタノン；
１−｛４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−（６−フルオロ−インドール−１−イル）−エタノン；
１−｛４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−（７−メチル−インドール−１−イル）−エタノン；
１−｛４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−（２−メチル−インドール−１−イル）−エタノン；
１−（２−｛４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
１−｛４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−（４−クロロ−インドール−１−イル）−エタノン；
１−（２−｛４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリル；
１−｛４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−（５−クロロ−６−メトキシ−インドール−１−イル）−
エタノン；
１−｛４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−（５−フルオロ−３−メチル−インドール−１−イル）−エタノン；
１−｛４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−エタノン；
１−｛４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−（６−クロロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）−エタノン；
１−｛４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−（２−メチル−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）−エタノン；
１−｛４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−（３−メチル−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）−エタノン；
１−（２−｛４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
１−｛４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−（６−メトキシ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）−エタノン；
１−｛４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−（６−メチル−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）−エタノン；
３−（２−｛４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン；
１−｛（２Ｓ，６Ｒ）−４−［４−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−２，６−ジメチル−ピペラジン−１−イル｝−２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−エタノン；
１−｛（Ｒ）−４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−シクロプロピル−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−エタノン；
１−メチル−３−（２−オキソ−２−｛４−［４−（６−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エチル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
２−（５−｛４−［２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニトリル；
１−（２−｛４−［４−（６−ヒドロキシメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−３−メチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−（２−｛４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
４−（２−｛４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；
１−｛（１Ｓ＊，５Ｒ＊）−３−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チア
ゾール−５−イル］−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル｝−２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−エタノン；
１−｛（Ｒ）−４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−ブロモ−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−エタノン；
１−｛（Ｒ）−４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−ｏ−トリル−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−エタノン；
１−｛（Ｒ）−４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−（２−メトキシ−フェニル）−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−エタノン；
１−｛（Ｒ）−４−［４−（６−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−エタノン；
３−（２−｛（Ｒ）−４−［４−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン；
２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−１−｛（Ｒ）−２−メチル−４−［４−（５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
１−｛（Ｒ）−４−［４−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−エタノン；
１−｛（Ｒ）−４−［４−（５−クロロ−６−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−エタノン；
２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−１−｛（Ｒ）−４−［４−（６−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
１−｛（Ｒ）−４−［４−（５−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−エタノン；
１−｛（Ｒ）−４−［４−（４，５−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−エタノン；
１−｛（Ｒ）−４−［４−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−エタノン；
２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−１−｛（Ｒ）−２−メチル−４−［４−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
１−｛（Ｒ）−４−［４−（５−クロロ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−エタノン；
１−｛（Ｒ）−４−［４−（５−クロロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−エタノン；
２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−１−｛（Ｒ）−２−メチル−４−［４−（４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
１−｛（Ｒ）−４−［４−（５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−エタノン；
１−｛（Ｒ）−４−［４−（４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−エタノン；
２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−１−｛（Ｒ）−２−メチル−４−［４−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
１−｛（Ｒ）−４−［４−（６−エチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−エタノン；
２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−１−｛（Ｒ）−２−メチル−４−［４−（６−フェニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
１−［２−（４−｛４−［５−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−チアゾール−５−イル｝−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−３−メチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−［２−（４−｛４−［５−（２−メトキシ−エトキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−チアゾール−５−イル｝−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−３−メチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−（２−｛（Ｒ）−４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
３−（２−｛（Ｒ）−４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン；
１−｛４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−エタノン；
１−｛４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−エタノン；
１−（２−｛４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン；
１−｛４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−（７−フルオロ−インドール−１−イル）−エタノン；
１−｛４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−インダゾール−１−イル−エタノン；
１−｛４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−ピリジン−３−イル−エタノン；
１−｛４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−エタノン；１−（２−｛４−［４−（４−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−３−メチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；及び
１−｛（Ｒ）−４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−オキセタン−３−イル−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−エタノン。
【０１３８】
４９）  上記の化合物に加えて、態様１）に記載の式（Ｉ）のさらなる例は、下記の化合物からなる群より選択される：
１−｛（Ｒ）−４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−エチル−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−エタノン；
１−｛（Ｒ）−４−［４−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−エタノン；
１−｛（Ｒ）−４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−（２−フルオロ−フェニル）−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−エタノン；
１−｛（Ｒ）−４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−ｍ−トリル−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−エタノン；
１−｛（Ｒ）−４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−ｐ−トリル−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−エタノン；
１−（２−｛（Ｒ）−４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
３−（２−｛（Ｒ）−４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−４−メチル−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン；
３−（２−｛（Ｒ）−４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−４−フルオロ−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン；
１−｛（Ｒ）−４−［４−（５，６−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−エタノン；
１−｛（Ｒ）−４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−（２−ヒドロキシメチル−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）−エタノン；
１−｛（Ｒ）−４−［４−（６−ヒドロキシメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−エタノン；
１−｛（Ｒ）−４−［４−（５，６−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−エタノン；
１−｛４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−エタノン；
３−｛４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−５−［（Ｒ）−３−メチル−４−（２−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル−アセチル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−２−イル｝−プロピオン酸；
３−（２−｛（Ｒ）−４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−３Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン；
４−（２−｛（Ｒ）−４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−４Ｈ−オ
キサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン；
１−｛（Ｒ）−４−［４−（６−シクロプロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−エタノン；
１−｛（Ｒ）−４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−（４−フェニル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−エタノン；
１−｛（Ｒ）−４−［４−（６−ヒドロキシメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−エタノン；
１−｛（Ｒ）−４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−（２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−エタノン；
１−（２−｛（Ｒ）−４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン；
２−ベンゾイミダゾール−１−イル−１−｛（Ｒ）−４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
１−｛（Ｒ）−４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−ピラゾール−１−イル−エタノン；
１−｛（Ｒ）−４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−（３−メチル−ピラゾール−１−イル）−エタノン；
１−｛（Ｒ）−４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−（４−クロロ−ピラゾール−１−イル）−エタノン；
１−｛（Ｒ）−４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−（５−メチル−ピラゾール−１−イル）−エタノン；
１−｛（Ｒ）−４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−（３−フェニル−ピラゾール−１−イル）−エタノン；
１−｛（Ｒ）−４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−エタノン；
１−｛（Ｒ）−４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−（２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−エタノン；
１−｛（Ｒ）−４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−（３−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−エタノン；
１−｛（Ｒ）−４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−ヒドロキシメチル−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−エタノン；
１−｛（Ｒ）−４−［４−（５−アセチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−エタノン；
１−｛（Ｒ）−４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−トリフルオロ
メチル−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−キノリン−８−イル−エタノン；
１−（（Ｒ）−４−｛４−［５−（１−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル｝−２−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−エタノン；
１−｛（Ｒ）−４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−（４−フェニル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−エタノン；
１−｛（Ｒ）−４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−ジメチルアミノメチル−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−エタノン；
１−｛（Ｒ）−４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル−エタノン；
１−｛（Ｒ）−４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−（２−ピラゾール−１−イル−フェニル）−エタノン；
１−｛（Ｒ）−４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−（５−フェニル−ピラゾール−１−イル）−エタノン；
１−（２−｛（Ｒ）−４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−３，３−ジフルオロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
２−｛５−［（Ｒ）−４−（２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−アセチル）−３−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−トリフルオロメチル−チアゾール−４−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸  メチルエステル；
１−｛（Ｒ）−４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル−エタノン；
２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−１−（（Ｒ）−４−｛４−［５−（２−メトキシ−エトキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル｝−２−メチル−ピペラジン−１−イル）−エタノン；
１−（（Ｒ）−４−｛４−［５−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル｝−２−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−エタノン；
１−（（Ｒ）−４−｛４−［５−（１−ヒドロキシ−シクロプロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル｝−２−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−エタノン；
１−（２−｛（Ｒ）−４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−３，３−ジフルオロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
１−｛（Ｒ）−４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−（３−ブロモ−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−エタノン；
１−｛（Ｒ）−４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−（４−メチル−ピラゾール−１−イル）−エタノン；
１−｛（Ｒ）−４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−（３，５
−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−エタノン；
１−｛（Ｒ）−４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−（３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−エタノン；
１−｛（Ｒ）−４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−エタノン；
１−｛（Ｒ）−４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−エタノン；
１−｛（Ｒ）−４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−エタノン；
１−｛（Ｒ）−４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−（５−フェニル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−エタノン；
１−｛（Ｒ）−４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−エタノン；
１−（２−｛（Ｒ）−４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  メチルエステル；
１−（（Ｒ）−２−メチル−４−｛４−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル｝−ピペラジン−１−イル）−２−ピラゾール−１−イル−エタノン；
１−｛（Ｒ）−４−［４−（６−ジメチルアミノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−ピラゾール−１−イル−エタノン；
２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−１−｛（Ｒ）−４−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
１−｛（Ｒ）−２−メチル−４−［４−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−ピラゾール−１−イル−エタノン；
１−（（Ｒ）−４−｛４−［１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル｝−２−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−ピラゾール−１−イル−エタノン；
２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−１−｛（Ｒ）−４−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−１−｛（Ｒ）−２−メチル−４−［４−（９Ｈ−プリン−８−イル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
１−｛（Ｒ）−４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−エタノン；
１−｛（Ｒ）−４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−エタノン；
１−｛（Ｒ）−４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−トリフルオロ
メチル−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）−エタノン；
１−｛（Ｒ）−４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−（４−ジメチルアミノメチル−３−メチル−ピラゾール−１−イル）−エタノン；
１−｛（Ｒ）−２−メチル−４−［４−（６−ピペリジン−１−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−ピラゾール−１−イル−エタノン；
１−｛（Ｒ）−４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−（５−メチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−エタノン；
１−｛（Ｒ）−４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−（３−メチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−エタノン；
１−｛（Ｒ）−４−［４−（６−ジメチルアミノメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−ピラゾール−１−イル−エタノン；
１−（（Ｒ）−４−｛４−［６−（３−メトキシ−ピロリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル｝−２−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−ピラゾール−１−イル−エタノン；
１−｛（Ｒ）−４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−（４，６−ジメチル−ピリジン−２−イル）−エタノン；
１−｛（Ｒ）−４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−２−ジメチルアミノメチル−ピペラジン−１−イル｝−２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−エタノン；
２−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−１−（（Ｒ）−２−メチル−４−｛４−［６−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノン；
２−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−１−（（Ｒ）−２−メチル−４−｛４−［６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノン；
１−（（Ｒ）−４−｛４−［５−（２−アミノ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル｝−２−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−エタノン；
１−｛（Ｒ）−４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−（４−ピペリジン−４−イル−ピラゾール−１−イル）−エタノン；
１−｛（Ｒ）−４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ピラゾール−１−イル］−エタノン；
１−｛（Ｒ）−４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−３−イル）−エタノン；
２−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−１−（（Ｒ）−２
−メチル−４−｛４−［６−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノン；
１−｛（Ｒ）−４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−エタノン；
１−｛（Ｒ）−４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−エタノン；
１−｛（Ｒ）−４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−（１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−エタノン；
１−｛（Ｒ）−４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−２−ジメチルアミノメチル−ピペラジン−１−イル｝−２−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−エタノン；
１−｛（Ｒ）−４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−（４−ジメチルアミノメチル−３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−エタノン；
１−｛（Ｒ）−４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−２−ジメチルアミノメチル−ピペラジン−１−イル｝−２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−エタノン；
１−｛（Ｒ）−４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−（３−ジメチルアミノメチル−５−メチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−エタノン；
２−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−１−｛（Ｒ）−２−メチル−４−［４−（５−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
２−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−１−｛（Ｒ）−２−メチル−４−［４−（６−モルフォリン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
１−（（Ｒ）−４−｛４−［６−（アゼチジン−３−イルオキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル｝−２−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−エタノン；
２−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−１−｛（Ｒ）−２−メチル−４−［４−（６−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
２−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−１−｛（Ｒ）−２−メチル−４−［４−（６−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
１−［２−（５−｛（Ｒ）−４−［２−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−アセチル］−３−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−トリフルオロメチル−チアゾール−４−イル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−ピロリジン
−２−オン；
１−｛（Ｓ）−４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−エタノン；
２−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−１−（（Ｒ）−２−メチル−４−｛４−［６−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノン；
２−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−１−｛（Ｒ）−４−［４−（４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
１−｛（Ｒ）−４−［４−（４，５−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−エタノン；及び
２−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−１−｛（Ｒ）−２−メチル−４−［２−トリフルオロメチル−４−（４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン。
【０１３９】
化合物、塩、医薬組成物、疾患等について複数形が使用される場合は、単数の化合物、塩、疾患等をも意味することが意図されている。
【０１４０】
態様１）〜４９）のいずれか１つに定義する式（Ｉ）の化合物に対するいかなる言及も、適切かつ好都合なように、そのような化合物の塩（そして特に薬学的に許容される塩）をも指すものと解される。
【０１４１】
「薬学的に許容される塩」という用語は、無毒性の無機若しくは有機酸及び／又は塩基付加塩を意味する。「Ｓａｌｔ  ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｂａｓｉｃ  ｄｒｕｇｓ」、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．（１９８６）、３３、２０１−２１７を参照してもよい。
【０１４２】
本発明はまた、同位体標識された、特に２Ｈ（デューテリウム）標識された式（Ｉ）の化合物をも含み、当該同位体標識された化合物は、１又は２以上の原子が、同じ原子番号を有するが、自然において通常見出される原子量と異なる原子量を有する原子によってそれぞれ置き換えられていることを除いては、式（Ｉ）の化合物と同一である。同位体標識された、特に２Ｈ（デューテリウム）標識された式（Ｉ）の化合物、及びその塩は、本発明の範囲に含まれる。水素をより重い同位体２Ｈ（デューテリウム）に置換することにより、代謝安定性が増大するため、例えば、ｉｎ−ｖｉｖｏでの半減期が長くなったり必要用量を減らすことができ、また、チトクロームＰ４５０酵素の阻害が軽減され得るため、例えば、安全性プロファイルが改善される。本発明の１つの態様においては、式（Ｉ）の化合物は同位体標識されていないか、又は、１又は２以上のデューテリウム原子によってのみ標識されている。副態様においては、式（Ｉ）の化合物は全く同位体標識されていない。同位体標識された式（Ｉ）の化合物は、適切な試薬又は出発物質の適宜な同位体種を用いることを除いては、下記の方法と同様に製造してもよい。
【０１４３】
数値範囲の記載に「間」という単語が使用される場合は常に、示された範囲の末端の点は明示的にその範囲に含まれると解される。これは、例えば、温度範囲が４０℃から８０℃の間であると記載される場合、末端の点である４０℃と８０℃はその範囲に含まれることを意味し；あるいは、可変数が１から４の間の整数であると定義される場合、可変数は整数の１、２、３又は４であることを意味する。
【０１４４】
さらに、本明細書で使用される「室温」という用語は、２５℃の温度を意味する。
【０１４５】
温度に関して使用されていない場合には、数値「Ｘ」の前に付される「約」という用語は、本出願において、Ｘ−１０％ＸからＸ＋１０％Ｘの間、好ましくはＸ−５％ＸからＸ＋５％Ｘの間を表す。温度の特定の場合には、温度「Ｙ」の前に付される「約」という用語は、この出願において、Ｙ−１０℃からＹ＋１０℃の間、好ましくはＹ−５℃からＹ＋５℃の間を表す。
【０１４６】
態様１）〜４９）のいずれか１つに定義する式（Ｉ）の化合物及びこれらの薬学的に許容される塩は、医薬として、例えば、（特に経口等の）経腸又は（局所的適用又は吸入を含む）非経口投与のための医薬組成物の形態で使用することができる。
【０１４７】
医薬組成物の製造は、いずれの当業者にもよく知られた様式で（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ、Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、２１ｓｔ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（２００５）、Ｐａｒｔ５、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕ環」［Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓにより出版］参照。）、既述の式（Ｉ）の化合物又はこれらの薬学的に許容される塩を、任意にその他の治療的に有益な物質と組み合わせて、適切な無毒の不活性な治療上許容される固体又は液体の担体材料及び必要に応じて、通常の薬学的アジュバントと共に、製剤投与形態とすることにより遂行することができる。
【０１４８】
本発明はまた、薬学的に活性な量の態様１）〜４９）のいずれか１つに定義する式（Ｉ）の化合物を対象に投与することを含む、本明細書に記載した疾患又は障害の予防又は治療方法にも関する。
【０１４９】
本発明の好ましい態様において、投与量は、１ｍｇから１０００ｍｇ／日の間、特に５ｍｇから５００ｍｇ／日の間、さらに２５ｍｇから４００ｍｇ／日の間、とりわけ５０ｍｇから２００ｍｇ／日の間に含まれる。
【０１５０】
いかなる疑義をも避けるために、化合物がある疾患の予防又は治療について有用であると記載されている場合には、そのような化合物は、同様に当該疾患の予防又は治療のための医薬の製造における使用に適している。
【０１５１】
本発明の別の側面は、薬学的に活性な量の、態様１）〜４９）の１つに定義する式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む、患者における上記の疾患又は障害の予防又は治療方法に関する。
【０１５２】
態様１）〜４９）のいずれか１つに定義する式（Ｉ）の化合物（特に、態様２４）に定義する特徴を有する化合物）は、ＣＸＣＲ３受容体の機能不全又はＣＸＣＲ３を介してシグナル伝達するリガンドの機能不全に関連する障害の予防又は治療に有用である。
【０１５３】
ＣＸＣＲ３受容体又はそのリガンドの機能不全に関連するそのような障害は、ヒトＣＸＣＲ３受容体の調節剤が必要とされる疾患又は障害である。上記の障害は特に、自己免疫異常、炎症性疾患、感染症、移植拒絶、線維症、神経変性障害及び癌を含むものと定義してもよい。
【０１５４】
自己免疫異常は、関節リウマチ（ＲＡ）；多発性硬化症（ＭＳ）；炎症性腸疾患（ＩＢＤ；クローン病及び潰瘍性大腸炎を含む。）；全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）；乾癬；乾癬性関節炎；ループス腎炎；間質性膀胱炎；セリアック病；抗リン脂質抗体症候群；
橋本甲状腺炎等の甲状腺炎；リンパ球性甲状腺炎；重症筋無力症；Ｉ型糖尿病；ブドウ膜炎；上強膜炎；強膜炎；川崎病、網膜ブドウ膜炎；後部ブドウ膜炎；ベーチェット病関連ブドウ膜炎；ブドウ膜髄膜炎症候群；アレルギー性脳脊髄炎；鼻炎、結膜炎、皮膚炎等のアトピー性疾患；並びにリウマチ熱及び感染後糸球体腎炎を含む感染後自己免疫疾患を含むものと定義してもよい。副態様において、自己免疫異常は、関節リウマチ（ＲＡ）；多発性硬化症（ＭＳ）；クローン病及び潰瘍性大腸炎を含む炎症性腸疾患；全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）；ループス腎炎；間質性膀胱炎；セリアック病；及びＩ型糖尿病を含む。
【０１５５】
炎症性疾患は、喘息；ＣＯＰＤ、アテローム性動脈硬化；心筋炎；眼球乾燥疾患；炎症性ミオパチー；サルコイドーシス；特にサルコイドーシスに伴う肺動脈性肺高血圧症；及び肥満を含むものと定義してもよい。
【０１５６】
感染症は、マラリア、脳マラリア、らい病、結核、インフルエンザ、トキソプラズマ、デング熱、Ｂ及びＣ型肝炎、単純ヘルペス、リーシュマニア、クラミジア・トラコマチス、ライム病、ウエストナイルウイルス等の様々な感染因子によって引き起こされる疾患及びその合併症を含むものと定義してもよい。
【０１５７】
移植拒絶は、腎臓、肝臓、心臓、肺、膵臓、角膜及び皮膚等の移植された器官の拒絶；幹細胞移植によりもたらされる移植片対宿主病；及び慢性同種移植片血管症を含むものと定義してもよい。
【０１５８】
線維症は、肝硬変、特発性肺線維症、腎線維症、心内膜心筋線維症、全身性硬化症及び関節線維症を含むものと定義してもよい。
【０１５９】
神経変性障害は、多発性硬化症（再発寛解型多発性硬化症及び進行性多発性硬化症を含む。）、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、ＨＩＶ関連認知症、プリオン介在神経変性、てんかん、卒中、脳虚血、脳性麻痺、視神経脊髄炎、臨床的に孤発した症候群（ｃｌｉｎｉｃａｌｌｙ  ｉｓｏｌａｔｅｄ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、アルパース病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、老年認知症、レビー小体型認知症、レット症候群、脊髄外傷、外傷性脳損傷、三叉神経痛、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー、ギラン−バレー症候群、舌咽神経痛、軽度の認知機能低下、認知機能低下、脊髄性筋萎縮症及び脳マラリア等の神経変性及び神経細胞死が関与する状態を含むものと定義してもよい。
【０１６０】
癌は、大腸癌、直腸癌、乳癌、肺癌、非小細胞性肺癌、前立腺癌、食道癌、胃癌、肝臓癌、胆管癌、脾臓癌、腎臓癌、膀胱癌、子宮癌、卵巣癌、子宮頚部癌、精巣癌、甲状腺癌、膵臓癌、脳腫瘍、血腫、塩基好性腺腫、プロラクチノーマ、高プロラクチン血症、腺腫、子宮体癌、結腸癌；慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）等のすべての種類の癌；及び特にこれらの癌の転移拡散を含むものと定義してもよい。
【０１６１】
式（Ｉ）の化合物の製造：
本発明のさらなる側面は、式（Ｉ）の化合物の製造方法である。本発明の式（Ｉ）の化合物は、市販の又は周知の出発物質から、実施の部に記載された方法若しくはそれに類似する方法により、又は以下に概説した一般的反応シークエンスに従って製造することができ、環Ａ、Ｘ、（Ｒ１）ｎ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５、ｍ、ｎ及びｐは、式（Ｉ）について定義した通りである。本明細書で使用される他の略語は、明示的に定義されるか、又は実験の部において定義される通りである。場合によっては、包括的な基、（Ｒ１）ｎ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４’及びＲ５は、下記のスキームに図示した製法に適合しないため、保護基（ＰＧ）の使用が必要となるだろう。保護基の使用は、当技術分野において周知である（例えば、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  
Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、１９９９参照）。この目的のために、そのような保護基が必要に応じて適切に導入されているものと仮定する。得られた化合物は、それ自体知られた方法により、その塩、特に薬学的に許容される塩に変換してもよい。
【０１６２】
一般的製造ルート：
式（Ｉ）の化合物の製造
【０１６３】
【化２０】
2015506957.tif 000022
【０１６４】
式（Ｉ）の化合物は、任意でＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ又はＮ−メチルモルフォリン等の好適な塩基の存在下、ＤＣＭ、ＴＨＦ、ＤＭＦ又はそれらの混合物等の好適な溶媒中、好ましくはＲＴ付近の温度において、ＨＯＢＴ、ＥＤＣＩ、ＤＣＣ、ＨＡＴＵ、ＰｙＢＯＰ、ＴＢＴＵ、ＨＯＡＴ若しくはそれらの組み合わせ又はそれらのポリマー担持体などを用いた標準的なペプチドカップリング法により、構造ＩＩの化合物を構造ＩＩＩの化合物とカップリングすることにより製造することができる（スキーム１）。
【０１６５】
あるいは、式（Ｉ）の化合物は、スキーム２に記載されるようにして得ることもできる。
【０１６６】
【化２１】
2015506957.tif 000023
【０１６７】
構造ＩＶの化合物は、上記の式（Ｉ）の化合物の合成について記載される方法（スキーム１）等の、アミドカップリングに用いられる標準的な方法を用いて、構造Ｖの化合物にカップリングさせることができる。得られた中間体は、直接次の環化工程に用いることができ、酸性媒質中で加熱することにより、好ましくは酢酸、ＰＯＣｌ３又はＨＣｌ水溶液中で還流することにより、式（Ｉ）の化合物が得られる。中間体は、環化の前に、ＮａＨＳＯ４及び／若しくはＮａＨＣＯ３又はそれらのポリマー担持体でワークアップするか、
あるいは分取用ＬＣ−ＭＳにより精製することもできる。
【０１６８】
Ｒ３がメチル、エチル又はフェニルである式（Ｉ）の化合物を得るための別の可能なルートを、スキーム３に示す。Ｒ３が臭素である式（Ｉ）の化合物は、Ｋ３ＰＯ４、Ｐｄ（ＯＡｃ）２等のＳｕｚｕｋｉの条件を用い、トリシクロヘキシルホスフィン等のリガンドの存在下、水／トルエン中、約１００℃の温度に加熱することにより、式Ｒ３−Ｂ−（ＯＲ）２（Ｒは、水素又はアルキル）の試薬を用いてＲ３がフェニルである式（Ｉ）の化合物に変換することができる。
【０１６９】
【化２２】
2015506957.tif 000024
【０１７０】
さらに、Ｒ３が臭素である式（Ｉ）の化合物は、Ｎｅｇｉｓｈｉ反応の標準的な条件を用い、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセンジクロロパラジウム−（ＩＩ）−クロリド錯体等の好適なパラジウム触媒の存在下、ジオキサン等の好適な溶媒中、好ましくは９０℃から１１０℃の間に加熱することにより、式Ｚｎ−（Ｒ３）２の試薬を用いてＲ３がメチル又はエチルである式（Ｉ）の化合物に変換することができる。
【０１７１】
あるいは、Ｒ３がアリール又は１−ヒドロキシ−エチルである式（Ｉ）の化合物は、スキーム４に示すルートで得ることができる。
【０１７２】
【化２３】
2015506957.tif 000025
【０１７３】
ＺがＳＥＭなどの好適なベンズイミダゾール環の保護基である構造ＶＩの中間体は、Ｓｕｚｕｋｉ反応の標準的な条件を用い、Ｎａ２ＣＯ３又はＫ２ＣＯ３水溶液等の好適な塩基の存在下、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４又はＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２等の好適なパラジウム触
媒の存在下、ＭｅＣＮ等の好適な溶媒中、好ましくは８０℃から１００℃の間に加熱することにより、式Ｒ３−Ｂ−（ＯＲ）２（Ｒは、水素又はアルキル）の試薬を用いて、Ｒ３がアリールである構造ＶＩＩの中間体に変換することができる。続いて、ＳＥＭ保護基をＴＢＡＦを用いて除去することができ、Ｒ３がアリールである式（Ｉ）の化合物が得られる。
【０１７４】
加えて、構造ＶＩの中間体は、Ｓｔｉｌｌｅ反応の標準的な条件を用い、約９５℃で加熱することにより、トルエン中のトリブチル（１−エトキシビニル）スズ及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２を用いて、Ｒ３が１−ヒドロキシ−エチルである構造ＶＩＩの中間体に変換することもできる。得られたアセトキシ誘導体は、約ＲＴの温度において、ＭｅＯＨ中のＮａＢＨ４を用いて還元することができる。続いて、Ｚ基を除去することにより、Ｒ３が１−ヒドロキシ−エチルである式（Ｉ）の化合物が得られる。
【０１７５】
あるいは、Ｒ２が水素では無い式（Ｉ）の化合物は、ＮａＨ等の塩基を用い、ＴＨＦ又はＤＭＦ等の好適な溶媒中、ＲＴから還流温度の間の温度において、Ｒ２Ｘ（Ｘはヨウ素、臭素又は塩素）等の試薬を用いて、Ｒ２が水素である式Ｉの化合物のアルキル化反応により製造することができる（スキーム５参照）。
【０１７６】
【化２４】
2015506957.tif 000026
【０１７７】
構造ＩＩの化合物の製造
構造ＩＩの化合物は、スキーム６に示すルートを用いて製造することができる。
【０１７８】
【化２５】
2015506957.tif 000027
【０１７９】
構造ＶＩＩＩの化合物のメチルエステル官能基は、ＥｔＯＨ、ＭｅＯＨ、ＴＨＦ、水又はこれらの混合物などの好適な溶媒中、ＲＴから６０℃の間の温度において、好ましくはＮａＯＨ又はＬｉＯＨを用いた標準的な塩基性条件下で除去することができる。構造ＩＸの中間体は、構造Ｖのジアミン化合物にカップリングさせることができ、次いで、スキーム２に式（Ｉ）の化合物の合成として記載される手順に従い、環化することができる。続けて、構造Ｘの中間体のＢｏｃ保護基を、標準的な酸性条件下、好ましくはＥＡ、ジオキサン、Ｅｔ２Ｏ、ＥｔＯＨ又はこれらの混合物等の好適な溶媒中のＨＣｌを用いるか、あるいはＤＣＭ中、約ＲＴの温度において、ＴＦＡを用いて除去することができ、構造ＩＩの化合物を与える。
【０１８０】
構造ＩＩＩの化合物の製造
構造ＩＩＩの化合物は、市販されているか、又はＲ５が窒素で結合したヘテロシクリル環を表すものについては、以下に示すルートに従って合成することができる（スキーム７）。
【０１８１】
【化２６】
2015506957.tif 000028
【０１８２】
遊離ＮＨを持つヘテロシクリル環を表す、構造ＸＩの化合物（Ｒ５）−Ｈは、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３又はＮａＨ等の塩基の存在下、ＴＨＦ又はＤＭＦ等の好適な溶媒中、ＲＴから１２０℃の温度において、式Ｘ−ＣＨ２−ＣＯＯ（ＰＧ）（Ｘは、Ｃｌ又はＢｒ、ＰＧは、酸性官能基に好適な保護基である。）の酢酸誘導体を用いてアルキル化することができる。構造ＸＩＩの中間体を脱保護することにより、構造ＩＩＩの化合物が得られる。好適な酸性官能基の保護基並びに保護及び脱保護の方法は、当業者に周知である（特に
、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  ｏｒｇａｎｉｃ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｇｒｅｅｎｅ  Ｔ．Ｗ．及びＷｕｔｓ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、１９９９参照）。
【０１８３】
構造ＩＶの化合物の製造
構造ＩＶの化合物は、上記の反応条件を用い、以下のスキーム８に記載されるルートに従って製造することができる。
【０１８４】
【化２７】
2015506957.tif 000029
【０１８５】
構造ＶＩＩＩの化合物を出発物質として、Ｂｏｃの除去を行い、次いで、構造ＩＩＩの化合物とのアミドカップリングを行うことができる。最後に、メチルエステルを除去することにより、構造ＩＶの化合物が得られる。
【０１８６】
構造Ｖの化合物の製造
構造Ｖの化合物は、市販されているか、又は文献の手順若しくはそれに類する手順に従って製造することができる。市販されていない４位で１回置換された１，２−ジアミンは、１０℃からＲＴの間の温度において、無水酢酸及び硝酸を用いて対応するパラ置換されたアミンをニトロ化し、次いで、ジオキサン及び６Ｍ  ＨＣｌ中、約７０℃の温度で加熱することにより製造することができる。パラ置換されたアセタミドを出発物質として、０℃において、硝酸及び硫酸の混合物を用いてニトロ化し、次いで  酸性又は塩基性条件において、当業者に周知の方法に従いアセテート除去を行うことができる。得られた１−アミノ−２−ニトロ誘導体は、ＥｔＯＨ又はＭｅＯＨ等の好適な溶媒中、任意で水の存在下、約ＲＴの温度において、ギ酸アンモニウム又は水素並びにＰｄ／Ｃ等の標準的な条件を用いて、構造Ｖの１，２−ジアミノ化合物に還元することができる。あるいは、当該ニトロ基は、亜鉛及び塩化アンモニウムの存在下、ＭｅＯＨ中、ＲＴ付近の温度において還元することもできる。
【０１８７】
あるいは、４位で１回置換された１，２−ジアミンは、酢酸パラジウム等の好適なパラジウム触媒の存在下、トリシクロヘキシルホスフィン等の好適なリガンドを用い、Ｋ３ＰＯ４等の好適な塩基の存在下、トルエン／水中、約１００℃での加熱により、適当なボロ
ン酸又はエステル並びに４−ブロモ−２−ニトロアニリンを用いたＳｕｚｕｋｉ反応を行うことにより製造することができる。あるいは、Ｓｕｚｕｋｉ反応は、ジクロロ（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加体などの好適なパラジウム触媒の存在下、Ｋ３ＰＯ４等の好適な塩基の存在下、ＤＭＦ中、約８５℃での加熱により、３，４−ジアミノフェニルボロン酸  ピナコールエステル及び適当な試薬を用いて行うこともできる。
【０１８８】
４位で１回置換された１，２−ジアミンへの別のルートは、ＤＣＭ中のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、ＤＩＰＥＡの存在下、ＲＴ付近、などの標準的な条件を用い、４−アセタミドベンズアルデヒドを用いた還元的アミノ化反応を行うことである。
【０１８９】
４位で１回置換された１，２−ジアミンは、ＴＥＡ又はＮａＨ等の塩基の存在下、ＤＭＦ等の好適な溶媒中、１００℃から１２０℃の間の温度において、適当なアミン又はアルコール誘導体並びに５−クロロ−２−ニトロアニリン又は５−フルオロ−２−ニトロアニリンを用いた芳香族求核置換を行うことにより製造することもできる。
【０１９０】
構造ＶＩＩＩの化合物の製造
メチル５−ブロモ−１，３−チアゾール−４−カルボキシレートは、Ｋ２ＣＯ３、ＤＩＰＥＡ又はＤＢＵ等の好適な塩基の存在下、ＭｅＣＮ、ＤＭＳＯ又はＮＭＰ等の好適な溶媒中、８０℃から１２０℃の間の温度において、芳香族求核置換型の反応により、構造ＸＶの誘導体と反応させることができる（以下のスキーム９参照）。
【０１９１】
【化２８】
2015506957.tif 000030
【０１９２】
あるいは、メチル５−ブロモ−１，３−チアゾール−４−カルボキシレートは、Ｋ２ＣＯ３水溶液等の好適な塩基の存在下、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４等の好適なパラジウム触媒の存在下、ジオキサン等の好適な溶媒中、好ましくは約１００℃での加熱により、Ｓｕｚｕｋｉ型の反応により、Ｒが水素又はアルキルである式ＸＶＩのボロン酸誘導体と反応させることができる。得られた構造ＸＶＩＩの中間体は、ＥｔＯＨ／ＡｃＯＨ中のＰｄ／Ｃ、水素雰囲気下、約５０℃での加熱等の、アルケン部分を還元する標準的な条件を用いて、さらに構造ＶＩＩＩの化合物へと変換することができる。
【０１９３】
【化２９】
2015506957.tif 000031
【０１９４】
Ｒ３が水素である構造ＶＩＩＩの化合物は、ＭｅＣＮ等の好適な溶媒中、好ましくは約５０℃の温度において、それぞれＮＢＳ又はＮＣＳを用いて、さらにＲ３が臭素又はクロリドである構造ＶＩＩＩの化合物へと変換することができる。（スキーム１０参照）。Ｒ３が−ＣＨ２−Ｎ−（Ｍｅ）２である構造ＶＩＩＩの化合物は、ＭｅＣＮ及びＤＭＦの混合物中、９０℃付近の温度において、Ｒ３がＨである構造ＶＩＩＩの化合物を、Ｅｓｃｈｅｎｍｏｓｅｒ塩と反応させることにより合成することができる。
【０１９５】
Ｒ３が−ＣＨ２−ＯＨである構造ＶＩＩＩの化合物は、リチウムジイソプロピルアミド等の塩基の存在下、ＴＨＦ等の好適な溶媒中、−７８℃付近の温度において、Ｒ３がＨである構造ＶＩＩＩの化合物をＤＭＦと反応させることにより製造することができる。続いて、得られたアルデヒド誘導体を、ＮａＢＨ４等の標準的な還元剤を用いて還元することができる。
【０１９６】
Ｒ３がトリフルオロメチルである構造ＶＩＩＩの化合物は、ＣｕＩ、ＡｓＰｈ３及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム−（０）−クロロホルム付加体の存在下、ＤＭＦ中、約１００℃の温度での加熱により、Ｒ３が臭素である構造ＶＩＩＩの化合物を、メチル２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルフォニル）アセテートで処理することにより得ることができる。
【０１９７】
Ｒ３がトリフルオロメチルである構造ＶＩＩＩの化合物を製造する別のルートを、以下のスキーム１１に示す。
【０１９８】
【化３０】
2015506957.tif 000032
【０１９９】
エチル２−（トリフルオロメチル）チアゾール−４−カルボキシレートのエチルエステルは、塩基性媒体中、標準的な条件を用いて除去され、得られた酸誘導体を、ＴＨＦ中、約−７８℃の温度にて、ｎ−ブチルリチウム及び臭素で処理する。得られた臭化化合物は、ＭｅＯＨ中、約７０℃の温度での加熱により、硫酸を用いてエステル化することができる。構造ＸＶの化合物において既述の条件を用いた芳香族求核置換により、Ｒ３がトリフルオロメチルである構造ＶＩＩＩの化合物が得られる。
【０２００】
加えて、Ｒ３がシクロプロピルである構造ＶＩＩＩの化合物は、スキーム３で既述の条件を用いて、Ｓｕｚｕｋｉ型反応により、Ｒ３が臭素である構造ＶＩＩＩの化合物を処理することにより得ることができる。
【０２０１】
加えて、Ｒ３がイソプロピルである構造ＶＩＩＩの化合物は、水及びＭｅＣＮの混合物中、約８０℃の温度での加熱により、Ｒ３が臭素である構造ＶＩＩＩの化合物を、イソプロペニルボロン酸  ピナコールエステル、Ｎａ２ＣＯ３、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２により処理するＳｕｚｕｋｉ反応により得ることができる。当該イソプロペニル基を、Ｐｄ／Ｃ、ＭｅＯＨ中、水素雰囲気下などのアルケン部分を還元する標準的な条件を用いてさらに還元することができ、Ｒ３がイソプロピルである構造ＶＩＩＩの化合物が得られる。
【０２０２】
あるいは、Ｒ３が水素である構造ＶＩＩＩの化合物は、Ｆｅ（ＩＩ）ＳＯ４、Ｈ２ＳＯ４及びＨ２Ｏ２の存在下、ＤＭＳＯ等の好適な溶媒中、好ましくは約ＲＴの温度において、３−ヨード−オキセタンを試薬として用いるＭｉｎｉｓｃｉ反応により、Ｒ３がオキセタンである構造ＶＩＩＩの化合物へと変換することができる。
【０２０３】
構造ＩＸの化合物の製造
Ｒ３が臭素である構造ＩＸの化合物は、スキーム４に記載されるＳｕｚｕｋｉ反応の標準的な条件を用い、式Ｒ３−Ｂ−（ＯＲ）２（Ｒは、水素又はアルキル）の試薬を用いて、Ｒ３がアリールである構造ＩＸの化合物へと変換することができる。（スキーム１２参照）。
【０２０４】
【化３１】
2015506957.tif 000033
【０２０５】
構造Ｘの化合物の製造
Ｒ３がトリフルオロメチルである場合、構造Ｘの化合物は、スキーム１３に示すルートを用いて製造することができる。５−ブロモ−２−トリフルオロメチル−チアゾール−４−カルボン酸を、アミドカップリング反応の標準的プロトコールに従い、構造Ｖの化合物と反応させる。次いで、得られた構造ＸＶＩＩＩのアミドは、構造ＸＶの化合物との芳香族求核置換反応に供することで、構造ＸＩＸの化合物を与える。上記の条件を用いた環化反応により、構造Ｘのベンズイミダゾール誘導体が得られる。
【０２０６】
【化３２】
2015506957.tif 000034
【０２０７】
Ｒ３が−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨである構造Ｘの化合物は、スキーム１４に記載されるように、アミドカップリング反応の標準的な条件を用い、Ｒ３がＢｒである構造ＩＸの化合物が、構造Ｖの化合物と反応して、構造ＸＸのアミド誘導体を与えることで製造することができる。構造ＸＸの化合物を、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２等のパラジウム触媒の存在下、炭酸ナトリウム水溶液及びＤＭＦの混合物中、約１００℃の温度での加熱により、２−エトキシカルボニルビニルボロン酸  ピナコールエステルを用いたＳｕｚｕｋｉ反応のための状態へ供することができる。続く二重結合の還元（水素、ＥｔＯＨ中の木炭上パラジウム）、そして上記の条件を用いた環化反応により、Ｒ３が−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨである構造Ｘのベンズイミダゾール誘導体が得られる。
【０２０８】
【化３３】
2015506957.tif 000035
【０２０９】
構造ＸＩ、ＸＶ及びＸＶＩの化合物の製造
構造ＸＩ、ＸＶ及びＸＶＩの化合物は、市販されているか、又は文献の手順若しくはそれに類する手順に従って製造することができる。
【０２１０】
式（Ｉ）の化合物がエナンチオマーの混合物の形態で得られる場合には常に、エナンチオマーを、当業者に知られた方法、例えばジアステレオマー塩の形成及び分離、又はＲｅｇｉｓ  Ｗｈｅｌｋ−Ｏ１（Ｒ，Ｒ）（１０μｍ）カラム、Ｄａｉｃｅｌ  ＣｈｉｒａｌＣｅｌ  ＯＤ−Ｈ（５−１０μｍ）カラム、又はＤａｉｃｅｌ  ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＩＡ（１０μｍ）若しくはＡＤ−Ｈ（５μｍ）カラム等のキラル固定相上のＨＰＬＣを用いて分離することができる。キラルＨＰＬＣの典型的な条件は、０．８から１５０ｍＬ／分の流速、溶出液Ａ（ＥｔＯＨ又はｉＰｒＯＨ。ＴＥＡ、ジエチルアミン等のアミンの存在下又は非存在下）及び溶出液Ｂ（ヘキサン）の無勾配混合物である。
【０２１１】
実験の部
（この項において、及び明細書の上記の部分において使用される）略語：
Ａｃ              アセチル
ａｑ．            水溶液
Ｂｏｃ            ｔｅｒｔ．−ブトキシカルボニル
Ｂｒ              広域
Ｂｒｉｎｅ        飽和ＮａＣｌ水溶液
ＢＳＡ            ウシ血清アルブミン
Ｂｕ              ブチル（ｔＢｕＬｉ＝ｔｅｒｔ．−ＢｕＬｉ＝第３級ブチルリチウ
ム、などに使われる）
Ｃｂｚ            ベンジルオキシカルボニル
ＣＣ              シリカゲルカラムクロマトグラフィー
ＣＤＩ            １，１’−カルボニルジイミダゾール
ＣＨＯ            チャイニーズハムスター卵巣
ｃｏｎｃ．        濃縮した
ＣＶ              カラム容積
ｄ                二重項
ｄｂａ            ジベンジリデンアセトン
ＤＢＵ            １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
ＤＣＣ            １，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＭ            ジクロロメタン
ＤＥＡ            ジエチルアミン
ＤＥＴＡ          ジエチレントリアミン
ＤＩＰＥＡ        Ｎ−エチルジイソプロピルアミン
ＤＭＡＰ          ４−（ジメチルアミノ）ピリジン
ＤＭＥ            １，２−ジメトキシエタン
ＤＭＦ            ジメチルホルムアミド
ＤＭＰ            Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン
ＤＭＳＯ          ジメチルスルフォキシド
Ｄｐｐｆ          １，１’−ビス（ジフェニルホスファニル）フェロセン
ＥＡ              酢酸エチル
ＥＤＣＩ          Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチル−カルボジイ
ミド（ＨＣｌ塩として）
ｅｑ．            当量
Ｅｔ              エチル
ＥｔＯＨ          エタノール
ＦＢＳ            ウシ胎児血清
ＦＬＩＰＲ        蛍光イメージングプレートリーダー
Ｆｌｕｏ−４−ＡＭ          ２−｛［２−（２−｛５−［ビス（カルボキシメチル）
アミノ］−２−メチルフェノキシ｝エトキシ）−４−（
２，７−ジフルオロ−６−ヒドロキシ−３−オキソ−３
Ｈ−キサンテン−９−イル）フェニル］（カルボキシメ
チル）アミノ｝酢酸
Ｇ４１８          （２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−アミノ−６−［（１Ｒ，
２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）−４，６−ジアミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，
４Ｒ，５Ｒ）−３，５−ジヒドロキシ−５−メチル−４−メチルア
ミノキサン−２−イル］オキシ−２−ヒドロキシシクロヘキシル］
オキシ−２−（１−ヒドロキシエチル）オキサン−３，４−ジオールｈ                時間
ＨＡＴＵ          ２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，
３，３−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスファート
ＨＢＳＳ          ハンクス平衡塩類溶液
ＨＥＰＥＳ        ４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸
Ｈｅｐｔ          ヘプタン
Ｈｅｘ            ヘキサン
ＨＯＡＴ          ７−アザ−１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール
ＨＯＢＴ          １−ヒドロキシベンゾトリアゾール、水和物
ＨＰＬＣ          高速液体クロマトグラフィー
ｉＰｒ            イソプロピル
ｉＰｒＯＨ        イソプロパノール
ＬＣ              液体クロマトグラフィー
Ｍ                モル濃度［ｍｏｌ  Ｌ−１］
Ｍｅ              メチル
ＭｅＣＮ          アセトニトリル
ＭｅＯＨ          メタノール
ＭＳ              質量分析法
ｍｉｎ            分
Ｎ                規定度
ＮａＯｔＢｕ      ナトリウム  ｔｅｒｔ．（３級）ブトキシド
ＮＢＳ            Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＣＳ            Ｎ−クロロ−スクシンイミド
ＮＭＰ            １−メチル−２−ピロリジノン
ｏｒｇ．          有機
Ｐｄ／Ｃ          パラジウム炭素
ＰＧ              保護基
Ｐｈ              フェニル
ＰＬ−            ポリマー支持
ＰＬ−ＨＣＯ３              ＨＣ３−４級アミン塩を含む、
ＳｔｒａｔｏＳｐｈｅｒｅｓ（登録商標）Ｓｏｌｉｄ  
Ｐｈａｓｅ  Ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎカートリッジ
ＰｙＢＯＰ        ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホ
スフォニウム−ヘキサフルオロ−ホスフェート
ｑ                四重項
ＲＴ              室温
ｓ                一重項
Ｓａｔ．          飽和
ｓｅｃ            第２級
ＳＥＭＣｌ        （２−クロロメトキシエチル）−トリメチルシラン
Ｓｉ−ＤＣＣ      Ｓｉｌｉｃａｂｏｎｄ  ＤＣＣ
ｔ                          三重項
ＴＢＡＦ                    テトラブチルアンモニウムフルオリド
ＴＢＴＵ                    Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−
テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
ｔＢｕ                      ｔｅｒｔ−ブチル
ＴＥＡ                      トリエチルアミン
ＴＦＡ                      トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ                      テトラヒドロフラン
ｔＲ                        保持時間
Ｉ−化学
以下の実施例は、本発明の生物学的に活性な化合物の製造を説明するが、その範囲を限定するものではまったくない。
【０２１２】
全般：すべての温度は摂氏温度（℃）で示す。別段の記載が無い限り、反応は、アルゴン雰囲気下、ｒｔで起こり、マグネティックスターラーを備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて行われる。
【０２１３】
使用した定性分析法
ＬＣ−ＭＳの保持時間は、下記の溶出条件を用いて得た：
Ａ）  ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：
Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  Ｃｏｌｕｍｎ  Ｍａｎａｇｅｒ内でにて温度制御された（６０℃）、ＷａｔｅｒｓのＡｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７μｍ、２．１×５０ｍｍ  ＩＤカラムを使用した。２種類の溶出溶媒は下記の通りである：溶媒Ａ＝水＋０．０５％ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝アセトニトリル＋０．０４５％ＴＦＡ。溶出液の流速は１．２ｍｌ／ｍｉｎであり、溶出混合液の混合割合の特徴を、溶出の開始からの時間ｔの
関数として、下記の表に要約する（２つの連続した時点の間では直線的勾配を採用する）：
【０２１４】
【表１】
2015506957.tif 000036
【０２１５】
Ｂ）  ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：
Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−Ａｑ、３．５μｍ、４．６ｘ５０ｍｍカラム、４０℃に温度制御。２種類の溶出溶媒は下記の通りである：溶媒Ａ＝水＋０．０４％ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝アセトニトリル。溶出液の流速は４．５ｍｌ／ｍｉｎであり、溶出混合液の混合割合の特徴を、溶出の開始からの時間ｔの関数として、下記の表に要約する（２つの連続した時点の間では直線的勾配を採用する）：
【０２１６】
【表２】
2015506957.tif 000037
【０２１７】
Ｃ）  ＬＣ−ＭＳ（Ｃ）：
Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、２．５μｍ、４．６ｘ３０ｍｍカラム、４０℃に温度制御。２種類の溶出溶媒は下記の通りである：溶媒Ａ＝水＋０．０４％ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝アセトニトリル。溶出液の流速は４．５ｍｌ／ｍｉｎであり、溶出混合液の混合割合の特徴を、溶出の開始からの時間ｔの関数として、下記の表に要約する（２つの連続した時点の間では直線的勾配を採用する）：
【０２１８】
【表３】
2015506957.tif 000038
【０２１９】
Ｄ）  ＬＣ−ＭＳ  （Ｄ）：
Ａｓｃｅｎｔｉｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓ  Ｃ１８、２．７μｍ、２．１ｘ５０ｍｍカラム、５０℃に温度制御。２種類の溶出溶媒は下記の通りである：溶媒Ａ＝アセトニトリル；溶媒
Ｂ＝水＋０．０５％ＮＨ４ＯＨ＋２％アセトニトリル。溶出液の流速は１．４ｍｌ／ｍｉｎであり、溶出混合液の混合割合の特徴を、溶出の開始からの時間ｔの関数として、下記の表に要約する（２つの連続した時点の間では直線的勾配を採用する）：
【０２２０】
【表４】
2015506957.tif 000039
【０２２１】
Ｅ）  ＬＣ−ＭＳ（Ｅ）：
Ｚｏｒｂａｘ  Ｅｘｔｅｎｄ−Ｃ１８、５μｍ、４．６ｘ５０ｍｍカラム、温度制御せず。２種類の溶出溶媒は下記の通りである：溶媒Ａ＝水＋０．１％ＮＨ４ＯＨ；溶媒Ｂ＝アセトニトリル。溶出液の流速は４．５ｍｌ／ｍｉｎであり、溶出混合液の混合割合の特徴を、溶出の開始からの時間ｔの関数として、下記の表に要約する（２つの連続した時点の間では直線的勾配を採用する）：
【０２２２】
【表５】
2015506957.tif 000040
【０２２３】
Ｆ）  ＬＣ−ＭＳ（Ｆ）：
Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、５μｍ、４．６ｘ５０ｍｍカラム、温度制御せず。２種類の溶出溶媒は下記の通りである：溶媒Ａ＝水＋０．１％ＮＨ４ＯＨ；溶媒Ｂ＝アセトニトリル。溶出液の流速は４．５ｍｌ／ｍｉｎであり、溶出混合液の混合割合の特徴を、溶出の開始からの時間ｔの関数として、下記の表に要約する（２つの連続した時点の間では直線的勾配を採用する）：
【０２２４】
【表６】
2015506957.tif 000041
【０２２５】
Ｇ）  ＬＣ−ＭＳ（Ｇ）：
Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  Ｃｏｌｕｍｎ  Ｍａｎａｇｅｒ内で温度制御された（６０℃）、ＷａｔｅｒｓのＡｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７μｍ、２．１×５０ｍｍＩＤカラムを使用した。２種類の溶出溶媒は下記の通りである：溶媒Ａ＝水＋０
．０５％ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝アセトニトリル＋０．０４５％ＴＦＡ。溶出液の流速は１ｍｌ／ｍｉｎであり、溶出混合液の混合割合の特徴を、溶出の開始からの時間ｔの関数として、下記の表に要約する（２つの連続した時点の間では直線的勾配を採用する）：
【０２２６】
【表７】
2015506957.tif 000042
【０２２７】
使用した分取用ＬＣ−ＭＳ法：
分取ＬＣ−ＭＳによる精製は、下記の条件を用いて行った。
Ｉ）  分取用ＬＣ−ＭＳ（Ｉ）：
Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅカラム（Ｗａｔｅｒｓ  Ｃ１８、１０μｍ  ＯＢＤ、３０ｘ７５ｍｍ）を使用した。２種類の溶出溶媒は下記の通りである：溶媒Ａ＝水＋０．５％ＮＨ４ＯＨ；溶媒Ｂ＝アセトニトリル。溶出液の流速は７５ｍｌ／ｍｉｎであり、溶出混合液の混合割合の特徴を、溶出の開始からの時間ｔの関数として、下記の表に要約する（２つの連続した時点の間では直線的勾配を採用する）：
【０２２８】
【表８】
2015506957.tif 000043
【０２２９】
ＩＩ）  分取用ＬＣ−ＭＳ（ＩＩ）：
Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  カラム  （Ｗａｔｅｒｓ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８、５μｍＯＢＤ、１９ｘ５０ｍｍ）を使用した。２種類の溶出溶媒は下記の通りである：溶媒Ａ＝水＋０．１％ＮＨ４ＯＨ；溶媒Ｂ＝アセトニトリル＋０．１％ＮＨ４ＯＨ。溶出液の流速は４０ｍｌ／ｍｉｎであり、溶出混合液の混合割合の特徴を、溶出の開始からの時間ｔの関数として、下記の表に要約する（２つの連続した時点の間では直線的勾配を採用する）：
【０２３０】
【表９】
2015506957.tif 000044
【０２３１】
ＩＩＩ）  分取用ＬＣ−ＭＳ（ＩＩＩ）：
Ｇｅｍｉｎｉカラム（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  ＮＸ  １０μｍ、３０ｘ１０００ｍｍ）を
使用した。２種類の溶出溶媒は下記の通りである：溶媒Ａ＝水＋０．５％ＮＨ４ＯＨ；溶媒Ｂ＝アセトニトリル。溶出液の流速は１００ｍｌ／ｍｉｎであり、溶出混合液の混合割合の特徴を、溶出の開始からの時間ｔの関数として、下記の表に要約する（２つの連続した時点の間では直線的勾配を採用する）：
【０２３２】
【表１０】
2015506957.tif 000045
【０２３３】
ＩＶ）  分取用ＬＣ−ＭＳ（ＩＶ）：
ＸＢｒｉｄｇｅ  カラム（Ｗａｔｅｒｓ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ５μｍ、１９ｘ５０ｍｍ）を使用した。２種類の溶出溶媒は下記の通りである：溶媒Ａ＝水＋０．１％ＮＨ４ＯＨ；溶媒Ｂ＝アセトニトリル＋０．１％ＮＨ４ＯＨ。溶出液の流速は４０ｍｌ／ｍｉｎであり、溶出混合液の混合割合の特徴を、溶出の開始からの時間ｔの関数として、下記の表に要約する（２つの連続した時点の間では直線的勾配を採用する）：
【０２３４】
【表１１】
2015506957.tif 000046
【０２３５】
Ｖ）  分取用ＬＣ−ＭＳ（Ｖ）：
Ｇｅｍｉｎｉカラム（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  ＮＸ  １０μｍ、３０ｘ１０００ｍｍ）を使用した。２種類の溶出溶媒は下記の通りである：溶媒Ａ＝水＋０．５％ギ酸；溶媒Ｂ＝アセトニトリル。溶出液の流速は１００ｍｌ／ｍｉｎであり、溶出混合液の混合割合の特徴を、溶出の開始からの時間ｔの関数として、下記の表に要約する（２つの連続した時点の間では直線的勾配を採用する）：
【０２３６】
【表１２】
2015506957.tif 000047
【０２３７】
ＶＩ）  分取用ＬＣ−ＭＳ（ＶＩ）：
Ｇｅｍｉｎｉカラム（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  ＮＸ  １０μｍ、３０ｘ１０００ｍｍ）を
使用した。２種類の溶出溶媒は下記の通りである：溶媒Ａ＝水＋０．５％ＮＨ４ＯＨ；溶媒Ｂ＝アセトニトリル。溶出液の流速は１００ｍｌ／ｍｉｎであり、溶出混合液の割合における特徴を、溶出の開始からの時間ｔの関数として、下記の表に要約する（２つの連続した時点の間では直線的勾配を採用する）：
【０２３８】
【表１３】
2015506957.tif 000048
【０２３９】
ＶＩＩ）  分取用ＬＣ−ＭＳ（ＶＩＩ）：
Ｇｅｍｉｎｉカラム（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  ＮＸ  １０μｍ、３０ｘ１０００ｍｍ）を使用した。２種類の溶出溶媒は下記の通りである：溶媒Ａ＝水＋０．５％ＮＨ４ＯＨ；溶媒Ｂ＝アセトニトリル。溶出液の流速は１００ｍｌ／ｍｉｎであり、溶出混合液の混合割合の特徴を、溶出の開始からの時間ｔの関数として、下記の表に要約する（２つの連続した時点の間では直線的勾配を採用する）：
【０２４０】
【表１４】
2015506957.tif 000049
【０２４１】
ＶＩＩＩ）  分取用ＬＣ−ＭＳ（ＶＩＩＩ）：
ＸＢｒｉｄｇｅカラム（Ｗａｔｅｒｓ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ５μｍ、１９ｘ５０ｍｍ）を使用した。２種類の溶出溶媒は下記の通りである：溶媒Ａ＝水＋０．１％ＮＨ４ＯＨ；溶媒Ｂ＝アセトニトリル＋０．１％ＮＨ４ＯＨ。溶出液の流速は４０ｍｌ／ｍｉｎであり、溶出混合液の混合割合の特徴を、溶出の開始からの時間ｔの関数として、下記の表に要約する（２つの連続した時点の間では直線的勾配を採用する）：
【０２４２】
【表１５】
2015506957.tif 000050
【０２４３】
ＩＸ）  分取用ＬＣ−ＭＳ（ＩＸ）：
Ｇｅｍｉｎｉカラム（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  フェニル  Ｃ６、５μｍ、３０ｘ７５０ｍｍ）を使用した。２種類の溶出溶媒は下記の通りである：溶媒Ａ＝水＋０．５％ＮＨ４ＯＨ；溶媒Ｂ＝アセトニトリル。溶出液の流速は１００ｍｌ／ｍｉｎであり、溶出混合液の割合における特徴を、溶出の開始からの時間ｔの関数として、下記の表に要約する（２つの連続した時点の間では直線的勾配を採用する）：
【０２４４】
【表１６】
2015506957.tif 000051
【０２４５】
Ｘ）  分取用ＬＣ−ＭＳ（Ｘ）：
Ｇｅｍｉｎｉカラム（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  ＮＸ、１０μｍ、３０ｘ１０００ｍｍ）を使用した。２種類の溶出溶媒は下記の通りである：溶媒Ａ＝水＋０．５％ギ酸；溶媒Ｂ＝アセトニトリル。溶出液の流速は１００ｍｌ／ｍｉｎであり、溶出混合液の混合割合の特徴を、溶出の開始からの時間ｔの関数として、下記の表に要約する（２つの連続した時点の間では直線的勾配を採用する）：
【０２４６】
【表１７】
2015506957.tif 000052
【０２４７】
ＸＩ）  分取用ＬＣ−ＭＳ（ＸＩ）：
Ｇｅｍｉｎｉカラム（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  ＮＸ、１０μｍ、３０ｘ１０００ｍｍ）を使用した。２種類の溶出溶媒は下記の通りである：溶媒Ａ＝水＋０．５％ギ酸；溶媒Ｂ＝アセトニトリル。溶出液の流速は１００ｍｌ／ｍｉｎであり、溶出混合液の混合割合の特徴を、溶出の開始からの時間ｔの関数として、下記の表に要約する（２つの連続した時点の間では直線的勾配を採用する）：
【０２４８】
【表１８】
2015506957.tif 000053
【０２４９】
使用した分取用ＨＰＬＣ法：
分取ＨＰＬＣによる精製は、下記の条件を用いて行った。
Ｉ）  分取用ＨＰＬＣ（Ｉ）：
Ｍａｃｈｅｒｅｙ−Ｎａｇｅｌカラム（Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ  ５０−１０μｍｍ、２１ｘ１００ｍｍ）を使用した。３種類の溶出溶媒は下記の通りである：溶媒Ａ＝Ｈｅｐｔ；溶媒Ｂ＝ＥＡ；溶媒Ｃ＝ＭｅＯＨ。溶出液の流速は４０ｍｌ／ｍｉｎであり、溶出混合液の混合割合の特徴を、溶出の開始からの時間ｔの関数として、下記の表に要約する（２つの連続した時点の間では直線的勾配を採用する）：
【０２５０】
【表１９】
2015506957.tif 000054
【０２５１】
使用した分取用キラルＨＰＬＣ法：
分取用キラルＨＰＬＣによる精製は、下記の条件を用いて行った。
Ｉ）  分取用キラルＨＰＬＣ（Ｉ）：
ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＩＡカラム（５μｍ，  ２１ｘ１００ｍｍ）を使用した。溶出溶媒は、Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＨ／ＤＥＡ  ５０／５０／０．１とし、１５ｍｉｎ、１８ｍＬ／ｍｉｎの流速にて運転した。
【０２５２】
ＩＩ）  分取用キラルＨＰＬＣ（ＩＩ）：
ＣｈｉｒａｌＣｅｌ  ＯＤ−Ｈカラム（５μｍ，  ２０ｘ２５０ｍｍ）を使用した。溶出溶媒は、Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＨ／ＤＥＡ  ５０／５０／０．１とし、１２０ｍｉｎ、１６ｍＬ／ｍｉｎの流速にて運転した。
【０２５３】
実施例１：    ２−ベンゾイミダゾール−１−イル−１−｛４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン：
１．１．  ４−（４−メトキシカルボニル−チアゾール−５−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
メチル  ５−ブロモ−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート（１０ｇ）をＭｅＣＮ（１２０ｍＬ）中に溶解したものに、１−Ｂｏｃ−ピペラジン（８．５６ｇ）、次いで、ＤＢＵ（１０．１ｍＬ）を添加した。得られた溶液を８０℃にて５ｈ撹拌した。反応混合物をＥＡと水で希釈した。層を分離し、有機層をさらに水で洗浄した。合わせた水層をＥＡで抽出した。有機層を合わせたものをＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空蒸発させた。粗製物をＣＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ、ＳＮＡＰ１００ｇカートリッジ、溶媒Ａ：Ｈｅｐｔ；溶媒Ｂ：ＥＡ；勾配（％Ｂ）：２ＣＶの間１０、１２ＣＶに渡って１０から５０、３ＣＶの間５０）で精製して、７．６５ｇの黄色のオイルを得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．７９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３２８．３７。
【０２５４】
１．２．  ４−（４−カルボキシ−チアゾール−５−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
中間体１．１（７６５０ｍｇ）をＥｔＯＨ（６０ｍｌ）中に溶解したものに、０℃にて、ＮａＯＨ  ２Ｍ（４０ｍｌ）を添加した。混合物を１ｈ撹拌した。溶媒を真空除去し、２Ｍ  ＨＣｌ（３５ｍＬ）を加えて、ｐＨを５とした。水とＤＣＭを添加した。水相をさらにＤＣＭで抽出した。有機層を合わせたものを乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させ、６．０３ｇの淡黄色の粉末を得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．６９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３１４．３５。
【０２５５】
１．３．  ４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
中間体１．２（６．０３ｇ）をＤＣＭ（１５０ｍＬ）中に溶解したものに、ＨＯＢＴ（２．８６ｇ）、次いで、ＥＤＣＩ（４．０４ｇ）及びＤＩＰＥＡ（９．８８ｍＬ）を添加した。得られた混合物を２０ｍｉｎ撹拌した。ｏ−フェニレンジアミン（２．１２ｇ）を添加し、得られた混合物をＲＴにて２０ｈ撹拌した。反応混合物を水で希釈した。層を分離し、水相をＤＣＭで２回抽出した。有機層を合わせたものをＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空蒸発させた。得られた黄色のオイルを酢酸（５０ｍＬ）中に回収し、混合物を８０℃にて２．５ｈ撹拌した。トルエンを添加し、混合物を減圧下で蒸発させた。粗製物をＣＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ、ＳＮＡＰ１００ｇカートリッジ、溶媒Ａ：Ｈｅｐｔ；溶媒Ｂ：ＥＡ；勾配（％Ｂ）：１０ＣＶに渡って５から２５、３ＣＶの間２５、６ＣＶに渡って２５から４５、５ＣＶの間４５）で精製して、２．４５ｇの淡黄色の細かい針状物を得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．７１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３８６．３２。
【０２５６】
１．４．  ２−（５−ピペラジン−１−イル−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、二塩酸塩：
中間体１．３（２．３５ｇ）をＥＡ（１５ｍｌ）中に懸濁したものに、ＥＡ中の３Ｍ  ＨＣｌ（４０ｍｌ）を添加した。懸濁液は、直ちに橙色の溶液に変化した。５分後に、沈殿が起こり始めた。懸濁液をＲＴにて４．５ｈ撹拌した。気流下で、ＨＣｌを部分的に除去した。溶媒を減圧下で除き、残渣を高真空中で乾燥した。２．３６ｇの黄色の粉末を得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．４０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２８６．３４。
【０２５７】
１．５．  ２−ベンゾイミダゾール−１−イル−１−｛４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン：中間体１．４（２５ｍｇ）、ベンゾイミダゾール−１−イル−酢酸（１１．２ｍｇ）、ＨＡＴＵ（２６．５ｍｇ）及びＤＩＰＥＡ（５４μＬ）をＤＣＭ（１ｍＬ）中に混合したものを２．５ｈ撹拌した。溶媒を減圧下で除き、残渣をＤＣＭ中に取り、分取用ＬＣ−ＭＳ（Ｉ）で精製し、１３ｍｇのベージュ色の固体を得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．４４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４４４．２。
【０２５８】
実施例２〜実施例７を、適当な酸誘導体を出発物質として、実施例１、工程１．５に記載の手順に従って合成した。実施例２〜実施例７のＬＣ−ＭＳデータを、以下の表に示す。ＬＣ−ＭＳ条件は、ＬＣ−ＭＳ（Ａ）を用いた。
【０２５９】
【表２０】
2015506957.tif 000055
【０２６０】
実施例８：    １−｛４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−（６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）−エタノン：
６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）酢酸（１２．７ｍｇ）に、中間体１．４（２０．８ｍｇ）をＤＭＦ／ＤＩＰＥＡ（０．５ｍＬ、５／１）に溶解したもの及びＨＯＡＴ（８．１７ｍｇ）をＤＭＦ（０．５ｍＬ）に溶解したものを加え、次いでＳｉ−ＤＣＣ（０．９６ｍｍｏｌ／ｇ、１８０ｍｇ）を加えた。反応混合物を４０℃にて２４ｈ撹拌した。ＰＬ−ＨＣＯ３（２．０６ｍｍｏｌ／ｇ、１２０ｍｇ）及びＰＬ−ＤＥＴＡ（７．９９ｍｍｏｌ／ｇ、２３ｍｇ）を加え、反応混合物をさらに３ｈ撹拌した。樹脂をろ過し、１ｍＬのＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １：１で５回洗浄し、得られた溶液を真空蒸発させた。残渣をＤＭＳＯ／ＭｅＣＮ  １：４（０．５ｍＬ）中に取り、分取用ＬＣ−ＭＳ（ＩＩ）で精製し、１４ｍｇの白色の固体を得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．５７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４７９．２。
【０２６１】
実施例９〜実施例１３を、適当な酸誘導体を出発物質として、実施例８に記載の手順に従って合成した。実施例９〜実施例１３のＬＣ−ＭＳデータを、以下の表に示す。ＬＣ−ＭＳ条件は、ＬＣ−ＭＳ（Ａ）を用いた。
【０２６２】
【表２１】
2015506957.tif 000056
【０２６３】
実施例１４：    １−｛４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−エタノン：
１４．１．  イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−酢酸  ベンジルエステル：
４−アザベンズイミダゾール（４．７５ｇ）をＤＭＦ（８０ｍＬ）に溶解した褐色の溶液に、ベンジルブロモアセテート（６．５８ｍＬ）、次いでＣｓ２ＣＯ３（２５．９ｇ）を加えた。得られた薄褐色の懸濁液を一晩撹拌した。反応混合物をＥＡで希釈し、水及び飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で２回洗浄した。水層をＥＡで２回抽出した。有機層を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で蒸発させた。粗製物をＣＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ、ＳＮＡＰ１００ｇカートリッジ、溶媒Ａ：ＤＣＭ；溶媒Ｂ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ８：２；勾配（％Ｂ）：３ＣＶに渡って０から５、５ＣＶの間５、５ＣＶに渡って５から１５、３ＣＶの間１５％Ｂ）で精製して、４．９９ｇの所望の化合物を黄色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｃ）：ｔＲ＝０．５９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２６７．８６。
【０２６４】
１４．２．  イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−酢酸：
中間体１４．１（４．９９ｇ）をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）及び酢酸（０．３ｍＬ）に懸濁させた黄色の懸濁液に、アルゴン下でＰｄ／Ｃ（１０％、９９４ｍｇ）を添加した。フラスコをアルゴンで３回、脱気／再充填し、次いで、水素で２回、脱気／再充填した。反応液を、水素下、ＲＴにて５ｈ攪拌し、セライト上でろ過し、セライトをＭｅＯＨで洗浄した。ろ液を蒸発させ、真空乾燥して、２．４１ｇの生成色の固体を得、これを精製せずに用いた。ＬＣ−ＭＳ（Ｃ）：ｔＲ＝０．１５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：１７８．２４。
【０２６５】
１４．３．  １−｛４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イ
ル−エタノン：
ベンゾイミダゾール−１−イル−酢酸を中間体１４．２で置き換えて、本化合物を、実施例１、工程１．５と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．４５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４４５．１。
【０２６６】
実施例１５：    １−｛４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル−エタノン：
ベンゾイミダゾール−１−イル−酢酸を２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）酢酸で置き換えて、本化合物を、実施例１、工程１．５と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．５５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４４４．２。
【０２６７】
実施例１６：    １−｛（Ｒ）−４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル−エタノン：
１６．１．  （Ｒ）−４−（４−メトキシカルボニル−チアゾール−５−イル）−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
メチル５−ブロモ−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート（３ｇ）をＮＭＰ（３０ｍＬ）中に溶解したものに、（Ｒ）−１−Ｎ−Ｂｏｃ−２−メチルピペラジン（２．７６ｇ）、次いで、ＤＩＰＥＡ（１０．１ｍＬ）を添加した。得られた溶液を１２０℃にて１．５ｄ、ＲＴにて週末の間中、そして１２０℃にて７ｈ撹拌した。冷却後、反応混合物をＥＡで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、１Ｍ  ＨＣｌ及び飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。水相をＥＡで抽出した。有機層を合わせたものをＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空蒸発させた。粗製物をＣＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ、ＳＮＡＰ１００ｇカートリッジ、溶媒Ａ：Ｈｅｐｔ；溶媒Ｂ：ＥＡ；勾配（％Ｂ）：１０ＣＶの間０、５ＣＶに渡って０から１０、５ＣＶに渡って１０、５ＣＶに渡って１０から２０、５ＣＶの間２０、５ＣＶに渡って２０から３０、５ＣＶの間３０）で精製して、１．４２ｇの黄色のオイルを得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．８４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３４２．０８。
【０２６８】
１６．２．  （Ｒ）−４−（４−カルボキシ−チアゾール−５−イル）−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
中間体１．１を中間体１６．１で置き換え、２Ｍ  ＮａＯＨの代わりに１Ｍ  ＮａＯＨを用いて、本化合物を、実施例１、工程１．２と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．６９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３１４．３５。
【０２６９】
１６．３．  （Ｒ）−４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
中間体１６．２（５４０ｍｇ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）中に溶解したものに、ｏ−フェニレンジアミン（２０２ｍｇ）、次いで、ＨＡＴＵ（９４１ｍｇ）及びＤＩＰＥＡ（３６７μＬ）を添加した。得られた混合物を２．５ｈ撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液と水で洗浄した。水相をＤＣＭで抽出した。有機層を合わせたものをＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空蒸発させた。残渣をＣＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ、ＳＮＡＰ２５ｇカートリッジ、溶媒Ａ：ＤＣＭ；溶媒Ｂ：ＭｅＯＨ；勾配（％Ｂ）：５ＣＶの間０、５ＣＶに渡って０から３、１０ＣＶの間３）で精製した。得られた橙色のオイル（８５０ｍｇ）を酢酸（５ｍＬ）に取り、混合物を９０℃にて５ｈ撹拌し、真空蒸発させた。残渣をＤＣＭ中に取り、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。水相をＤＣＭで抽出した。有機層を合わせたものをＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空蒸発させた。粗製物をＣＣ（３０ｇシリカゲル、溶出液：Ｈｅｐｔ／ＥＡ  ７／３＋０．１％ＴＥＡ）で精製して、２８０ｍｇの黄色の固体を得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔ
Ｒ＝０．７２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４００．０３。
【０２７０】
１６．４．  ２−［５−（（Ｒ）−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−チアゾール−４−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、二塩酸塩：
中間体１６．３（２８０ｍｇ）を４Ｍ  ＨＣｌのジオキサン溶液（５ｍｌ）に懸濁したものを、ＲＴで１ｈ撹拌した。溶媒を減圧下で除き、２６０ｍｇのベージュ色の固体を得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．４２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３００．０２。
【０２７１】
１６．５．  １−｛（Ｒ）−４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル−エタノン：
中間体１．４を中間体１６．４で、また、ベンゾイミダゾール−１−イル−酢酸を２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）酢酸で置き換えて、本化合物を、実施例１、工程１．５と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．５８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４５８．２。
【０２７２】
実施例１７：    １−｛（Ｒ）−４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−エタノン：
中間体１．４を中間体１６．４で置き換え、また、ベンゾイミダゾール−１−イル−酢酸を中間体１４．２で置き換えて、本化合物を、実施例１、工程１．５と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．４７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４５９．３。
【０２７３】
実施例１８：    １−｛（Ｒ）−４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−２−エチル−ピペラジン−１−イル｝−２−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル−エタノン：
１８．１．  ２−［５−（（Ｒ）−３−エチル−ピペラジン−１−イル）−チアゾール−４−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、二塩酸塩：
工程１６．１の（Ｒ）−１−Ｎ−Ｂｏｃ−２−メチルピペラジンを（Ｒ）−１−Ｎ−Ｂｏｃ−２−エチルピペラジンに置き換えて、本化合物を、実施例１６の工程１６．１から１６．４に記載の方法に従い、４工程で製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．４５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３１４．１８。
【０２７４】
１８．２．  １−｛（Ｒ）−４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−２−エチル−ピペラジン−１−イル｝−２−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル−エタノン：
中間体１．４を中間体１８．１で置き換え、そしてベンゾイミダゾール−１−イル−酢酸を２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）酢酸で置き換えて、本化合物を、実施例１、工程１．５と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．６３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４７２．３。
【０２７５】
実施例１９：    １−｛（Ｒ）−４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−２−メトキシメチル−ピペラジン−１−イル｝−２−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル−エタノン：
１９．１．  ２−［５−（（Ｒ）−３−メトキシメチル−ピペラジン−１−イル）−チアゾール−４−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、二塩酸塩：
工程１６．１の（Ｒ）−１−Ｎ−Ｂｏｃ−２−メチルピペラジンを（Ｒ）−１−Ｎ−Ｂｏｃ−２−メトキシメチルピペラジンで置き換えて、本化合物を、実施例１６の工程１６．１から１６．４に記載の方法に従い、４工程で製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．４３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３２９．９７。
【０２７６】
１９．２．  １−｛（Ｒ）−４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−２−メトキシメチル−ピペラジン−１−イル｝−２−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル−エタノン：
中間体１．４を中間体１９．１で置き換え、また、ベンゾイミダゾール−１−イル−酢酸を２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）酢酸で置き換えて、本化合物を、実施例１、工程１．５と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４８８．３。
【０２７７】
実施例２０：    １−｛（Ｒ）−４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−２−メトキシメチル−ピペラジン−１−イル｝−２−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル−エタノン：
中間体１．４を中間体１９．１で置き換え、また、ベンゾイミダゾール−１−イル−酢酸を中間体１４．２で置き換えて、本化合物を、実施例１、工程１．５と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４８９．１。
【０２７８】
実施例２１：    １−｛（Ｒ）−４−［４−（４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル−エタノン：
２１．１．  ５−（（Ｒ）−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−チアゾール−４−カルボン酸  メチルエステル、二塩酸塩：
中間体１．３を中間体１６．１で置き換えて、本化合物を、実施例１、工程１．４と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．３９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２４２．１０。
【０２７９】
２１．２．  ５−［（Ｒ）−３−メチル−４−（２−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル−アセチル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−４−カルボン酸  メチルエステル：
２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）酢酸（５９２ｍｇ）をＤＣＭ（５ｍＬ）中に溶解したものに、ＨＯＢＴ（４９９ｍｇ）、次いで、ＥＤＣＩ（７０９ｍｇ）及びＤＩＰＥＡ（１．２１ｍＬ）を添加した。得られた混合物を５ｍｉｎ撹拌した。中間体２１．１（９３３ｍｇ）を添加し、得られた混合物をＲＴにて２０ｈ撹拌した。反応混合物を１Ｍ  ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、有機相を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空蒸発させた。粗製物をＣＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ、ＳＮＡＰ５０ｇカートリッジ、溶媒Ａ：ＤＣＭ；溶媒Ｂ：ＭｅＯＨ；勾配（％Ｂ）：１６ＣＶに渡って０から１５）で精製して、１．２９ｇの褐色のオイルを得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．６４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４００．３１。
【０２８０】
２１．３．  ５−［（Ｒ）−３−メチル−４−（２−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル−アセチル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−４−カルボン酸：
中間体１６．１を中間体２１．２で置き換えて、本化合物を、実施例１６、工程１６．２と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．５６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３８５．９１。
【０２８１】
２１．４．  １−｛（Ｒ）−４−［４−（４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル−エタノン：
３−フルオロベンゼン−１，２−ジアミン（１３．５ｍｇ）、中間体２１．３（４０．１ｍｇ）、ＨＡＴＵ（３９．５ｍｇ）及びＤＩＰＥＡ（５５μＬ）をＤＣＭ（１ｍＬ）中に懸濁させたものを、ＲＴにて２０ｈ撹拌した。ＰＬ−ＨＣＯ３（５００ｍｇ、２．１１ｍ
ｍｏｌ／ｇ）を添加し、混合物をさらに１ｈ撹拌した。樹脂をろ過し、ＤＣＭで洗浄し、そして得られた溶液を真空蒸発させた。残渣をＡｃＯＨ（３ｍＬ）に溶解し、７０℃で２０ｈ加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、分取用ＬＣ−ＭＳ（ＩＩＩ）で精製し、１０ｍｇの白色の固体を得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．６９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４７６．３。
【０２８２】
実施例２２〜実施例２８を、適当なジアミン誘導体誘導体を出発物質として、実施例２１に記載の手順に従って合成した。実施例２２〜実施例２８のＬＣ−ＭＳデータを、下記の表に示す。ＬＣ−ＭＳの条件は、ＬＣ−ＭＳ（Ａ）を用いた。
【０２８３】
【表２２】
2015506957.tif 000057
【０２８４】
実施例２９：    １−（２−｛４−［４−（４−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）
−３−メチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン：
２９．１．  ５−｛４−［２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−チアゾール−４−カルボン酸：
当該化合物は、工程２１．１において中間体１６．１に代えて中間体１．１を出発物質とし、また、工程２１．２において２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）酢酸に代えて（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−酢酸を用い、実施例２１の工程２１．１から２１．３に記載の方法に従い、３工程で製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．６０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４０２．１１。
【０２８５】
２９．２．  １−（２−｛４−［４−（４−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−３−メチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン：
中間体２１．３を中間体２９．１で置き換え、また、３−フルオロベンゼン−１，２−ジアミンを３−クロロ−ベンゼン−１，２−ジアミンで置き換えて、本化合物を、実施例２１、工程２１．４と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．７５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５０８．２。
【０２８６】
実施例３０〜実施例３７を、適当なジアミン誘導体を出発物質として実施例２９、工程２９．２に記載の手順に従って合成した。実施例３０〜実施例３７のＬＣ−ＭＳを、以下の表に示す。ＬＣ−ＭＳの条件は、ＬＣ−ＭＳ（Ａ）を用いた。
【０２８７】
【表２３】
2015506957.tif 000058
【０２８８】
実施例３８：    １−｛４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−ブロモ−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル−エタノン：
３８．１．  ４−（２−ブロモ−４−メトキシカルボニル−チアゾール−５−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
中間体１．１（３．９４ｇ）をＭｅＣＮ（６０ｍＬ）に溶解した褐色の溶液に、ＮＢＳ（２．２１ｇ）を添加した。得られた溶液を５０℃にて１ｈ撹拌した。反応混合物を蒸発乾
固した。粗生成物をＥＡで希釈し、Ｈｅｐｔを添加した。得られた懸濁液をろ過し、粉末をＨｅｐｔで洗浄し、そしてろ液を真空蒸発させ、４．７１ｇ（純度８０％）の褐色の樹脂を得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．９０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４０７．９６。
【０２８９】
３８．２．  ４−（２−ブロモ−４−カルボキシ−チアゾール−５−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
中間体１６．１を中間体３８．１で置き換え、また、溶媒としてＭｅＯＨの代わりにＭｅＯＨ／ＴＨＦ（２／１）を用いて、本化合物を、実施例１６、工程１６．２と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．７９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３９３．８４。
【０２９０】
３８．３．  ２−（２−ブロモ−５−ピペラジン−１−イル−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、二塩酸塩：
中間体１６．２を中間体３８．２で置き換えて、本化合物を、実施例１６、工程１６．３と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．４６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３６５．９７。
【０２９１】
３８．４．  １−｛４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−ブロモ−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル−エタノン：
中間体１．４を中間体３８．３で置き換え、そしてベンゾイミダゾール−１−イル−酢酸を２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）酢酸で置き換えて、本化合物を、実施例１、工程１．５と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．６３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５２２．２。
【０２９２】
実施例３９：    １−｛４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−エチル−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル−エタノン：
アルゴン下、ＲＴにて、バイアルに、実施例３８（５０ｍｇ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン  ジクロロパラジウム−（ＩＩ）−塩化物錯体（ＤＣＭ  １／１中、３．９１ｍｇ）及びジオキサン（１．５ｍＬ）を仕込み、封止して、アルゴンで３回、脱気／再充填した。ジエチル亜鉛（トルエン中、１．５Ｍ）を添加した。得られた橙色の懸濁液を１００℃で１．５ｈ振盪した。反応混合物を冷まし、水（０．５ｍＬ）を滴下してクエンチし、そして蒸発乾固した。得られた褐色の固体を分取用ＬＣ−ＭＳ（Ｉ）で精製して、１７ｍｇのベージュ色の固体を得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．６５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４７２．３。
【０２９３】
実施例４０：    １−｛４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−メチル−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル−エタノン：
ジエチル亜鉛（トルエン中、１．５Ｍ）をジメチル亜鉛（トルエン中、２Ｍ）で置き換えて、本化合物を、実施例３９と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４５８．２。
【０２９４】
実施例４１：    １−｛４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−フェニル−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル−エタノン：
４１．１．  １−（４−｛２−ブロモ−４−［１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−チアゾール−５−イル｝−ピペラジン−１−イル）−２−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル−エタノン：
実施例３８（５４２ｍｇ）をＴＨＦ（６ｍＬ）に溶解した黄色の溶液に、ＮａＨ（６２ｍｇ、鉱物油中６０％）を０℃で添加した。得られた淡黄色の起泡性の懸濁液を、アルゴン下、０℃で１５ｍｉｎ撹拌し、次いで、ＳＥＭＣｌ（１８２ｍｇ）を添加してさらに１．２５ｈ撹拌を続けた。反応混合物を、水を加えてクエンチした。相を分離し、有機層を水と塩水（ｂｒｉｎｅ）で洗浄した。水層をＥＡで２回抽出した。有機層を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、高真空下で蒸発乾固した。粗製物をＣＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ、ＳＮＡＰ２５ｇカートリッジ、溶媒Ａ：ＤＣＭ；溶媒Ｂ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ８／２；勾配（％Ｂ）：４ＣＶの間５、６ＣＶに渡って５から１５、３ＣＶの間１５）で精製して、５３０ｍｇの薄黄色の固体を得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．９１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６５２．４８。
【０２９５】
４１．２．  １−（４−｛２−フェニル−４−［１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−チアゾール−５−イル｝−ピペラジン−１−イル）−２−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル−エタノン：
中間体４１．１（５０ｍｇ）、フェニルボロン酸（９．８３ｍｇ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２．６９ｍｇ）をＭｅＣＮ（１ｍＬ）と１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（１ｍＬ）中に混合したものを８０℃にて２４ｈ撹拌した。反応混合物を冷まし、ＥＡで希釈し、水及び塩水で２回洗浄した。水層をＥＡで２回抽出した。有機層を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして蒸発乾固した。粗製物をＣＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ、ＳＮＡＰ１０ｇカートリッジ、溶媒Ａ：ＤＣＭ；溶媒Ｂ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ８／２；勾配（％Ｂ）：５ＣＶの間５、５ＣＶに渡って５から１５、５ＣＶの間１５）で精製して、２８ｍｇの褐色の個体を得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．９４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６５０．６４。
【０２９６】
４１．３．  １−｛４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−フェニル−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル−エタノン：
中間体４１．２（２６ｍｇ）をＴＨＦ（０．５ｍＬ）中に溶解した褐色の溶液に、ＲＴにてＴＢＡＦ（０．１６ｍＬ、ＴＨＦ中、１Ｍ）を加えた。混合物をＲＴにて１ｈ撹拌し、７０℃にて２０．５ｈ加熱した。２当量の追加のＴＢＡＦを添加し、混合物を７０℃にて３．５ｈ撹拌した。冷却後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、混合物をＤＣＭで２回抽出した。有機層を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして蒸発乾固した。粗製物を分取用ＬＣ−ＭＳ（Ｉ）で精製して、２ｍｇの黄色の固体を得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．７６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５２０．２。
【０２９７】
実施例４２：    １−｛４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−クロロ−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル−エタノン：
４２．１．  ４−（２−クロロ−４−メトキシカルボニル−チアゾール−５−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
ＮＢＳをＮＣＳで置き換えて、本化合物を、実施例３８、工程３８．１と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｃ）：ｔＲ＝０．８５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３６２．２４。
【０２９８】
４２．２．  ４−（４−カルボキシ−２−クロロ−チアゾール−５−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
中間体１６．１を中間体４２．１で置き換え、またＥｔＯＨの代わりにＭｅＯＨ／ＴＨＦ
１／１を用いて、本化合物を、実施例１６、工程１６．２と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｃ）：ｔＲ＝０．７２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３４８．２６。
【０２９９】
４２．３．  ４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−クロロ−チア
ゾール−５−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
中間体１６．２を中間体４２．２で置き換えて、本化合物を、実施例１６、工程１６．３と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｃ）：ｔＲ＝０．６９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４２０．３５。
【０３００】
４２．４．  ５−［（Ｒ）−３−メチル−４−（２−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル−アセチル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−４−カルボン酸：
中間体１６．３を中間体４２．３で置き換えて、本化合物を、実施例１６、工程１６．４と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｃ）：ｔＲ＝０．５７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３１９．９６。
【０３０１】
４２．５．  １−｛４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−クロロ−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル−エタノン：
中間体１．４を中間体４２．４で置き換え、また、ベンゾイミダゾール−１−イル−酢酸を２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）酢酸で置き換えて、本化合物を、実施例１、工程１．５と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．６３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４７８．２。
【０３０２】
実施例４３：    ｒａｃ−１−｛４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−（１−ヒドロキシ−エチル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル−エタノン：
４３．１．  １−（４−｛２−アセチル−４−［１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−チアゾール−５−イル｝−ピペラジン−１−イル）−２−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル−エタノン：
中間体４１．１（２５０ｍｇ）をトルエン（５ｍＬ）中に溶解したものに、トリブチル（１−エトキシビニル）スズ（０．１６３ｍＬ）、次いで、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２６．９ｍｇ）を添加した。得られた黄色の懸濁液を、アルゴン下、９５℃で１９．５ｈ撹拌した。１．２当量のトリブチル（１−エトキシビニル）スズ及び０．１当量のＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２を加え、混合物をさらに９５℃で３．５ｈ撹拌した。反応混合物を蒸発乾固した。残渣をジオキサン（３．３ｍＬ）及び２Ｍ  ＨＣｌ（１．６ｍＬ）に溶解した。得られた暗褐色の乳液を、ＲＴにて一晩激しく撹拌した。１Ｍ  ＮａＯＨ（３．５ｍＬ）を加えてｐＨ９とした。水を添加し、混合物をＤＣＭで３回抽出した。有機層を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして蒸発乾固した。粗製物をＣＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ、ＳＮＡＰ１０ｇカートリッジ、溶媒Ａ：ＤＣＭ；溶媒Ｂ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ８／２；勾配（％Ｂ）：５ＣＶの間５、３ＣＶに渡って５から１５、７ＣＶの間１５）で精製して、１９１ｍｇの暗黄色の固体を得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．９１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６１６．６３。
【０３０３】
４３．２．  ｒａｃ−１−（４−｛２−（１−ヒドロキシ−エチル）−４−［１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−チアゾール−５−イル｝−ピペラジン−１−イル）−２−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル−エタノン：
中間体４３．１（４０ｍｇ）をＭｅＯＨ（１ｍＬ）中に溶解した黄色の溶液に、アルゴン下、ＲＴにて、ＮａＢＨ４（２．５ｍｇ）を加えた。得られた起泡性の褐色懸濁液を、ＲＴにて振盪した。反応混合物を、水を加えてクエンチし、ＤＣＭで３回抽出した。有機層をあわせたものを、高真空下で蒸発乾固して、３３ｍｇの褐色の固体を得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．８２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６１８．０５。
【０３０４】
４３．３．  ｒａｃ−１−｛４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２
−（１−ヒドロキシ−エチル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル−エタノン：
中間体４１．２を中間体４３．２で置き換えて、本化合物を、実施例４１、工程４１．３と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．５７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４８８．３。
【０３０５】
実施例４４：    １−｛４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−［１，４］ジアゼパン−１−イル｝−２−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル−エタノン：
４４．１．  ４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（１，４−ジアゼパン−１−イル）チアゾール、二塩酸塩：
（Ｒ）−１−Ｎ−Ｂｏｃ−２−メチルピペラジンをｔｅｒｔ−ブチル−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレートに置き換え、ＤＩＰＥＡをＤＢＵに置き換え、また、工程１６．１では８０℃に加熱して、本化合物を、実施例１６の工程１６．１から１６．４に記載の方法に従い、４工程で製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．４３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３００．００。
【０３０６】
４４．２．  １−｛４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−［１，４］ジアゼパン−１−イル｝−２−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル−エタノン：
中間体１．４を中間体４４．１で置き換え、そしてベンゾイミダゾール−１−イル−酢酸を２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）酢酸で置き換えて、本化合物を実施例１、工程１．５と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．５７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４５８．３。
【０３０７】
実施例４５：    １−｛４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−［１，４］ジアゼパン−１−イル｝−２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−エタノン：
中間体１．４を中間体４４．１で置き換え、そしてベンゾイミダゾール−１−イル−酢酸を中間体１４．２で置き換えて、本化合物を、実施例１、工程１．５と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．４７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４５９．３。
【０３０８】
実施例４６：    １−｛（Ｓ）−４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル−エタノン：
４６．１．  ２−［５−（（Ｓ）−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−チアゾール−４−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、二塩酸塩：
工程１６．１において（Ｒ）−１−Ｎ−Ｂｏｃ−２−メチルピペラジンを（Ｓ）−１−Ｎ−Ｂｏｃ−２−メチルピペラジンで置き換え、ＤＩＰＥＡをＤＢＵで置き換え、また、工程１６．２においてＥｔＯＨに代えてＭｅＯＨ／ＴＨＦ２．５／１を用いて、本化合物を、実施例１６の工程１６．１から１６．４に記載の方法に従い、４工程で製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．４２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３００．０２。
【０３０９】
４６．２．  １−｛（Ｓ）−４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル−エタノン：
中間体１．４を中間体４６．１で置き換え、また、ベンゾイミダゾール−１−イル−酢酸を２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）酢酸で置き換えて、本化合物を、実施例１、工程１．５と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．５８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４５８．３。
【０３１０】
実施例４７：    １−｛（Ｓ）−４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−エタノン：
中間体１．４を中間体４６．１で置き換え、そしてベンゾイミダゾール−１−イル−酢酸を中間体１４．２で置き換えて、本化合物を、実施例１、工程１．５と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．４７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４５９．２。
【０３１１】
実施例４８：    １−｛４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペリジン−１−イル｝−２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−エタノン：
４８．１．  ４−（４−メトキシカルボニル−チアゾール−５−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
メチル５−ブロモ−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート（２５０ｍｇ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５−６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（３４８ｍｇ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（６７．１ｍｇ）を飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液（１．５ｍＬ）とジオキサン（３ｍＬ）中に混合したものを、マイクロ波中、アルゴン下、１２５℃で１ｈ撹拌した。ＥＡを添加し、混合物を水と塩水で洗浄した。水層をＥＡで抽出した。有機層を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空蒸発させた。粗製物をＣＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ、ＳＮＡＰ２５ｇカートリッジ、溶媒Ａ：Ｈｅｐｔ；溶媒Ｂ：ＥＡ；勾配（％Ｂ）：５ＣＶの間０、５ＣＶに渡って０から１０、５ＣＶの間１０、５ＣＶに渡って１０から２０、５ＣＶの間２０、５ＣＶに渡って２０から３０、１０ＣＶの間３０）で精製して、１８７ｍｇの黄色のオイルを得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．８４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３２５．０５。
【０３１２】
４８．２．  ４−（４−メトキシカルボニル−チアゾール−５−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
中間体４８．１（１８０ｍｇ）をＥｔＯＨ（５ｍＬ）に溶解したものに、アルゴン下、Ｐｄ／Ｃ（１０％、２９ｍｇ）を添加した。フラスコをアルゴンで３回、脱気及び再充填し、次いで水素で２回、脱気及び再充填した。反応液を、水素下、ＲＴにて攪拌した。３ｈ後、０．０５当量のＰｄを添加し、次いで１当量のＴＥＡを０．７５ｈ後に添加した。１．５ｈ撹拌した後、反応混合物を５０℃にて一晩加熱した。２当量のＡｃＯＨを添加し、混合物を５０℃にて４ｈ加熱した。０．０５当量のＰｄを添加し、加熱を２０ｈ続行した。混合物をセライト上でろ過し、アルゴン下、ろ液をＰｄ／Ｃ（１０％、２９ｍｇ）と合わせた。フラスコをアルゴンで３回、脱気及び再充填し、次いで水素で２回、脱気及び再充填した。反応液を、水素下、５０℃にて一晩攪拌した。混合物をセライト上でろ過し、減圧下で蒸発させた。１４３ｍｇの黄色のワックスを得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．８５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３２７．２１。
【０３１３】
４８．３．  ４−（４−カルボキシ−チアゾール−５−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
中間体１６．１を中間体４８．２で置き換えて、本化合物を、実施例１６、工程１６．２と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．７３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３１３．２２。
【０３１４】
４８．４．  ２−（５−ピペリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール：
中間体１６．２を中間体４８．３で置き換え、ＨＡＴＵとの反応後にワークアップを行わずに、本化合物を、実施例１６、工程１６．３と類似の方法を用いて製造した。さらに、
ＢＯＣ基をＡｃＯＨで処理中に除去した。ＬＣ−ＭＳ（Ｃ）：ｔＲ＝０．４５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２８５．１４。
【０３１５】
４８．５．  １−｛４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペリジン−１−イル｝−２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−エタノン：
中間体１．４を中間体４８．４で置き換え、そしてベンゾイミダゾール−１−イル−酢酸を中間体１４．２で置き換えて、本化合物を、実施例１、工程１．５と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．５１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４４４．３。
【０３１６】
実施例４９：    １−｛（Ｒ）−４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−２−エチル−ピペラジン−１−イル｝−２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−エタノン：
中間体１．４を中間体１８．１で置き換え、そしてベンゾイミダゾール−１−イル−酢酸を中間体１４．２で置き換えて、本化合物を、実施例１、工程１．５と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．５１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４７３．３。
【０３１７】
実施例５０：    １−｛（Ｒ）−４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−イソプロピル−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−エタノン：
５０．１．  （Ｒ）−４−（２−ブロモ−４−メトキシカルボニル−チアゾール−５−イル）−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
中間体１．１を中間体１６．１で置き換えて、本化合物を、実施例３８、工程３８．１と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．９３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４２０．３０。
【０３１８】
５０．２．  （Ｒ）−４−（２−イソプロペニル−４−メトキシカルボニル−チアゾール−５−イル）−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
イソプロペニルボロン酸  ピナコールエステル（０．２４６ｍＬ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（４２．２ｍｇ）、中間体５０．１（５００ｍｇ）をＭｅＣＮ（４ｍＬ）と１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（４ｍＬ）中に混合したものを、アルゴン下で２ｈ、８０℃でにて撹拌した。反応混合物を冷まし、ＥＡで希釈し、水で２回、塩水で１回洗浄した。水層をＥＡで抽出した。有機層を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、蒸発乾固させ、５７５ｍｇの褐色のオイルを得た。ＣＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ、ＳＮＡＰ１０ｇカートリッジ、溶媒Ａ：Ｈｅｐｔ；溶媒Ｂ：ＥＡ；勾配（％Ｂ）：６ＣＶの間１０、３ＣＶに渡って１０から３０、５ＣＶの間３０）により、３４３ｍｇの淡黄色のワックスが得られた。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．９６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３８２．０３。
【０３１９】
５０．３．  （Ｒ）−４−（２−イソプロピル−４−メトキシカルボニル−チアゾール−５−イル）−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル：中間体５０．２（２９６ｍｇ）を入れたフラスコに、アルゴン下、Ｐｄ／Ｃ（１０％、４１ｍｇ）を添加し、次いでＭｅＯＨ（３ｍＬ）を添加した。フラスコをアルゴンで３回、脱気及び再充填し、次いでＨ２で３回、脱気及び再充填した。反応混合物をＨ２下、ＲＴにて１．７５ｈ撹拌し、セライト上でろ過した。セライトをＭｅＯＨで洗浄し、ろ液を真空蒸発させ、２９４ｍｇの白色の固体を得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．９４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３８４．２０。
【０３２０】
５０．４．  （Ｒ）−４−（４−カルボキシ−２−イソプロピル−チアゾール−５−イル）−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
中間体１６．１を中間体５０．３で置き換え、ＥｔＯＨに代えてＭｅＯＨ／ＴＨＦ  １：１を用い、５０℃にて加熱して、本化合物を、実施例１６、工程１６．２と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．８７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３６９．７８。
【０３２１】
５０．５．  （Ｒ）−４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−イソプロピル−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
中間体１６．２を中間体５０．４で置き換えて、本化合物を、実施例１６、工程１６．３と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．８３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４４２．５２。
【０３２２】
５０．６．  （Ｒ）−４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−イソプロピル−５−（３−メチルピペラジン−１−イル）チアゾール、二塩酸塩：
中間体１６．３を中間体５０．５で置き換えて、本化合物を、実施例１６、工程１６．４と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．８３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４４２．５２。
【０３２３】
５０．７．  １−｛（Ｒ）−４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−イソプロピル−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−エタノン：
中間体１．４を中間体５０．６で置き換え、そしてベンゾイミダゾール−１−イル−酢酸を中間体１４．２で置き換えて、本化合物を、実施例１、工程１．５と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．６１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５０１．３。
【０３２４】
実施例５１：    １−｛（Ｒ）−４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−エタノン：
５１．１．  （Ｒ）−４−（４−メトキシカルボニル−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル）−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
中間体５０．１（２ｇ）をＤＭＦ（４０ｍＬ）中に溶解したものに、ＣｕＩ（４．５３ｇ）、ＡｓＰｈ３（６０１ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム−（０）−クロロホルム付加体（２４６ｍｇ）及びメチル２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルフォニル）アセテート（４．５７ｇ）を順番に添加した。得られた懸濁液を１００℃にて４ｈ加熱した。混合物を冷まし、エタノールアミン（５０％水溶液）に、窒素を用いて３０ｍｉｎ洗い出した。残渣を蒸発乾固した。ＣＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ、ＳＮＡＰ１００ｇカートリッジ、溶媒Ａ：Ｈｅｐｔ；溶媒Ｂ：ＥＡ；勾配（％Ｂ）：１ＣＶの間００、５ＣＶに渡って０から１０、３ＣＶの間１０、５ＣＶに渡って１０から  、３ＣＶの間２０、５ＣＶに渡って２０から３０、３ＣＶの間３０、５ＣＶに渡って３０から５０）により、１．２６ｇの黄色のオイルを得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．９７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４０９．９６。
【０３２５】
５１．２．  （Ｒ）−４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−５−（３−メチルピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）チアゾール、二塩酸塩：
工程１６．２において、中間体１６．１を中間体５１．１で置き換えて、本化合物を、実施例１６の工程１６．２から１６．４の記載の方法に従い、３工程により製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．５５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３６７．９４。
【０３２６】
５１．３．  １−｛（Ｒ）−４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２
−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−エタノン：
中間体１．４を中間体５１．２で置き換え、そしてベンゾイミダゾール−１−イル−酢酸を中間体１４．２で置き換えて、本化合物を、実施例１、工程１．５と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．６６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５２７．２。
【０３２７】
実施例５２：    １−｛４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−（４−メトキシ−インドール−１−イル）−エタノン：
５２．１．  （４−メトキシ−インドール−１−イル）−酢酸：
４−メトキシインドール（２９４ｍｇ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）中に溶解したものに、Ｋ２ＣＯ３（８２９ｍｇ）を添加した。１０ｍｉｎ撹拌した後、エチルクロロアセテート（０．４２６ｍＬ）を添加した。反応混合物を１２０℃にて一晩撹拌し、冷まして、ろ過した。固体をＤＣＭで洗浄し、ろ液を真空濃縮した。ＣＣ（シリカゲル、ＥＡ／ＭｅＯＨ  ９／１）、次いで分取用ＨＰＬＣ（Ｉ）の後、得られた材料を１Ｍ  ＮａＯＨ／ＴＨＦ（２０ｍＬ、１／１）に溶解した。混合物をＲＴにて一晩撹拌し、１Ｍ  ＨＣｌ（８ｍＬ）で中性化し、蒸発乾固した。残渣をＤＣＭ中に取り、得られた懸濁液をろ過した。ろ液を真空蒸発させ、３４０ｍｇのベージュ色の粉末を得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｄ）：ｔＲ＝０．７６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２０６．１。
【０３２８】
５２．２．  １−｛４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−（４−メトキシ−インドール−１−イル）−エタノン：
中間体５２．１（３０．８ｍｇ）に、中間体１．４（３５．８ｍｇ）をＤＭＦ／ＤＩＰＥＡ（０．５４ｍＬ、５／１）に溶解したもの及びＨＯＡＴ（２０．４ｍｇ）をＤＭＦ（０．４５ｍＬ）に溶解したものを添加した。ＤＭＦ（０．９ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（０．９ｍＬ）を添加し、混合物を完全に溶解するまで加熱した。Ｓｉ−ＤＣＣ（０．９３ｍｍｏｌ／ｇ、３２２．６ｍｇ）を添加し、反応混合物を５０℃にて一晩加熱した。冷却後、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １／１でプレコンディションしたＰＬ−ＨＣＯ３カートリッジを通してろ過した。カートリッジをＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １／１でさらに洗浄し、溶媒を真空下で除去した。粗製物を分取用ＬＣ−ＭＳ（ＩＶ）で精製して、１９ｍｇの白色の固体を得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４７３．３。
【０３２９】
実施例５３〜実施例６４を、適当なインドール誘導体を出発物質として、実施例５２、工程５２．１及び５２．２に記載の手順に従って合成した。実施例５３〜実施例６４のＬＣ−ＭＳデータを下記の表に示す。ＬＣ−ＭＳの条件は、ＬＣ−ＭＳ（Ａ）を用いた。
【０３３０】
【表２４】
2015506957.tif 000059
【０３３１】
実施例６５：    １−｛４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾ
ール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−（６−クロロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）−エタノン：
６５．１．  （６−クロロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）−酢酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
本化合物を、４−アザベンズイミダゾールを６−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンで置き換えて、実施例１４、工程１４．１に記載の方法に従って製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．９３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２６７．２８。
【０３３２】
６５．２．  （６−クロロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）−酢酸、二塩酸塩：
中間体１６．３を中間体６５．１で置き換えて、本化合物を、実施例１６、工程１６．４に記載の方法に従って製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．６８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２１１．３１。
【０３３３】
６５．３．  １−｛４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−（６−クロロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）−エタノン：
中間体５２．１を中間体６５．２で置き換えて、本化合物を、実施例５２、工程５２．２に記載の方法に従って製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．７２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４７８．２。
【０３３４】
実施例６６：    １−｛４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−（２−メチル−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）−エタノン：
６６．１．  （２−メチル−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）−酢酸：
工程１４．１の４−アザベンズイミダゾールを２−メチル−７−アザインドールで置き換えて、本化合物を、実施例１４、工程１４．１及び工程１４．２に記載の方法に従い、２工程で製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．４４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：１９１．１１。
【０３３５】
６６．２．  １−｛４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−（２−メチル−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）−エタノン：
中間体５２．１を中間体６６．１で置き換えて、本化合物を、実施例５２、工程５２．２に記載の方法に従って製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．５８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４５８．３。
【０３３６】
実施例６７：    １−｛４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−（３−メチル−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）−エタノン：
６７．１．  ３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン：
２，３−ジクロロピリジン（５００ｍｇ）、アリルアミン（０．２５４ｍＬ）、ＮａＯｔＢｕ（１．１９ｇ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（３７．９ｍｇ）、ｄｐｐｆ（９１．８ｍｇ）をトルエン（１５ｍＬ）中に混合したものを、アルゴン下で調製し、３本のバイアルに分割した。各バイアルを封止し、アルゴンで３回、脱気及び再充填した。得られた緑褐色の懸濁液を、１４０℃にて１９．３ｈ加熱した。Ｐｄ２ｄｂａ３（０．０１２５ｅｑ）及びｄｐｐｆ（０．０５ｅｑ）を添加し、反応混合物をさらに１４０℃にて２５ｈ撹拌した。冷却後、反応混合物を合わせたものをＥＡで希釈し、そして水と塩水で洗浄した。水層をＥＡで抽出した。有機層を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、蒸発乾固した。粗製物のＣＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ、ＳＮＡＰ２５ｇカートリッジ、溶媒Ａ：Ｈｅｐｔ；溶媒Ｂ
：ＥＡ；勾配（％Ｂ）：６ＣＶの間５０、３ＣＶに渡って５０から７０、５ＣＶの間７０、３ＣＶに渡って７０から１００、３ＣＶの間１００）により、６７ｍｇの褐色の固体を得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．４４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：１３３．２２。
【０３３７】
６７．２．  （３−メチル−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）−酢酸：
工程１４．１の４−アザベンズイミダゾールを中間体６７．１で置き換えて、本化合物を、実施例１４の工程１４．１及び工程１４．２に記載の方法に従い、２工程で製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．４７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：１９１．４１。
【０３３８】
６７．３．  １−｛４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−（３−メチル−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）−エタノン：
中間体５２を中間体６７．２で置き換えて、本化合物を、実施例５２、工程５２．２に記載の方法に従って製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．５９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４５８．２。
【０３３９】
実施例６８：    １−（２−｛４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン：
６８．１．  （２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−酢酸  ベンジルエステル：
オキシインドール（５００ｍｇ）を無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解した褐色の溶液に、アルゴン下、０℃にて、ＮａＨ（２０４ｍｇ、鉱物油中６０％）を添加した。得られた起泡性の褐色の懸濁液を、０℃にて１５ｍｉｎ撹拌し、ベンジルブロモアセテート（０．６０２ｍＬ）を添加した。反応混合物をＲＴにて４ｈ撹拌した。水及びＥＡを加えた。相を分離し、水相をＥＡで３回抽出した。有機層を水と塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空蒸発させた。粗製物のＣＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ、ＳＮＡＰ２５ｇカートリッジ、溶媒Ａ：Ｈｅｐｔ；溶媒Ｂ：ＥＡ；勾配（％Ｂ）：６ＣＶの間１０、４ＣＶに渡って１０から３０、６ＣＶの間３０）により、６４８ｍｇの赤色のワックスを得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．８５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２８２．３８。
【０３４０】
６８．２．  （２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−酢酸：
中間体１４．１を中間体６８．１で置き換えて、本化合物を、実施例１４、工程１４．２に記載の方法に従って製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．５４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：１９１．０９。
【０３４１】
６８．３．  １−（２−｛４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン：
中間体５２．１を中間体６８．２で置き換えて、本化合物を、実施例５２、工程５２．２に記載の方法に従って製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４５９．２。
【０３４２】
実施例６９：    １−｛４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−（６−メトキシ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）−エタノン：
６９．１．  （６−メトキシ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）−酢酸、二塩酸塩：
工程６５．１の６−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを６−メトキシ−７−アザインドールで置き換えて、本化合物を、実施例６５の工程６５．１及び工程６５．２
に記載の方法に従って、２工程で製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．６８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２０７．３８。
【０３４３】
６９．２．  １−｛４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−（６−メトキシ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）−エタノン：
中間体５２．１を中間体６９．１で置き換えて、本化合物を、実施例５２、工程５２．２に記載の方法に従って製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４７４．２。
【０３４４】
実施例７０：    １−｛４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−（６−メチル−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）−エタノン：
７０．１．  （６−メチル−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）−酢酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
バイアルに、中間体６５．１（２５０ｍｇ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（３８．３ｍｇ）及びジオキサン（５ｍＬ）を仕込み、封止し、脱気し、アルゴンで再充填した。続けて、ジメチル亜鉛（トルエン中２Ｍ、１．０３ｍＬ）を添加した。得られた赤褐色の懸濁液を１００℃で撹拌した。１．６ｈ後、反応混合物を冷まし、水（０．８ｍＬ）でクエンチし、蒸発乾固した。得られた粗製物のＣＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ、ＳＮＡＰ１０ｇカートリッジ、溶媒Ａ：Ｈｅｐｔ；溶媒Ｂ：ＥＡ；勾配（％Ｂ）：５ＣＶの間５、２ＣＶに渡って５から１０、４ＣＶの間１０）により、１５０ｍｇの黄色のオイルを得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．７２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２４７．２８。
【０３４５】
７０．２．  （６−メチル−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）−酢酸、二塩酸塩：
中間体１６．３を中間体７０．１で置き換えて、本化合物を、実施例１６、工程１６．４に記載の方法に従って製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．４０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：１９１．３９。
【０３４６】
７０．３．  １−｛４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−（６−メチル−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）−エタノン：
中間体５２．１を中間体７０．２で置き換えて、本化合物を、実施例５２、工程５２．２に記載の方法に従って製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．５３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４５８．３。  実施例７１：    ３−（２−｛４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン：
７１．１．  （３−ニトロ−ピリジン−２−イルアミノ）−酢酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
Ｈ−Ｇｌｙ−ＯｔＢｕ．ＨＣｌ（１．５７ｇ）をＭｅＣＮ（３５ｍＬ）中に懸濁したものに、２−クロロ−３−ニトロピリジン（１．５ｇ）及びＤＩＰＥＡ（４．０１ｍＬ）を添加した。得られた黄色の溶液を、８０℃にて１４ｈ加熱した。反応混合物を蒸発乾固した。残渣をＤＣＭ中に取り、水及び塩水で洗浄し、水相をＤＣＭで抽出した。有機層を合わせたものを乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空蒸発させて、２．４４ｇの黄色の固体を得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｃ）：ｔＲ＝０．８１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２５４．２７。
【０３４７】
７１．２．  （３−アミノ−ピリジン−２−イルアミノ）−酢酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
中間体７１．１（１．０７ｇ）の、ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（０．７２ｍＬ
）中の溶液に、アルゴン下、Ｐｄ／Ｃ（１０％，２２４ｍｇ）を添加した。フラスコを、アルゴンで３回、脱気及び再充填し、次いで水素で２回、脱気及び再充填した。反応液を、水素下、ＲＴにて５日間攪拌し、セライト上でろ過し、セライトをＥｔＯＨで洗浄した。ろ液を蒸発させ、真空乾燥して、８２７ｍｇの褐色のワックスを得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｃ）：ｔＲ＝０．３８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２２４．３５。
【０３４８】
７１．３．  （２−オキソ−１，２−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−酢酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
中間体７１．２（９７６ｍｇ）とＣＤＩ（７６７ｍｇ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）中に溶解したものをＲＴにて３０ｍｉｎ撹拌した。ＤＭＡＰ（２７．２ｍｇ）を添加し、反応混合物をＲＴにて１９ｈ撹拌した。ＣＤＩ（０．３ｅｑ）及びＤＭＡＰ（０．５ｅｑ）を添加し、撹拌を１１５ｈ継続した。反応混合物をＥＡで希釈し、水と塩水で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空蒸発させた。ＣＣ（１番目のＣＣ：Ｈｅｐｔ／ＥＡ／ＮＨ３  ７／３／０．０１；２番目のＣＣ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３  ８／２／０．０１）により、８３３ｍｇの灰色の粉末を得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｃ）：ｔＲ＝０．５６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２５０．０４。
【０３４９】
７１．４．  （２−オキソ−１，２−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−酢酸：
中間体１６．３を中間体７１．３で置き換えて、本化合物を、実施例１６、工程１６．４に記載の方法に従って製造した。但し、本化合物は、ＣＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ
９／１／０．０１）により精製した。ＬＣ−ＭＳ（Ｃ）：ｔＲ＝０．２７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：１９４．４０。
【０３５０】
７１．５．  ３−（２−｛４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン：
中間体５２．１を中間体７１．４で置き換えて、本化合物を、実施例５２、工程５２．２に記載の方法に従って製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．４９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４６１．２。
【０３５１】
実施例７２：    １−｛（２Ｓ，６Ｒ）−４−［４−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−２，６−ジメチル−ピペラジン−１−イル｝−２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−エタノン：
７２．１．  ４−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）チアゾール、二塩酸塩：
工程１．１の１−Ｂｏｃ−ピペラジンを（２Ｒ，６Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２，６−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレートで置き換え、また、工程１．３のｏ−フェニレンジアミンを４−クロロ−１，２−フェニレンジアミンで置き換えて、本化合物を、実施例１の工程１．１から１．４に記載の方法に従い、４工程で製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｃ）：ｔＲ＝０．４２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３４８．３１。
【０３５２】
７２．２．  １−｛（２Ｓ，６Ｒ）−４−［４−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−２，６−ジメチル−ピペラジン−１−イル｝−２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−エタノン：
中間体１．４を中間体７２．１で置き換え、また、ベンゾイミダゾール−１−イル−酢酸を中間体１４．２で置き換えて、本化合物を、実施例１、工程１．５と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．６６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５０７．２。
【０３５３】
実施例７３：    １−｛（Ｒ）−４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）
−２−シクロプロピル−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−エタノン：
７３．１．  （Ｒ）−メチル  ５−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）−２−シクロプロピルチアゾール−４−カルボキシレート：
フラスコに、アルゴン下、ＲＴにて、シクロプロピルボロン酸（１３３ｍｇ）、Ｋ３ＰＯ４（９３０ｍｇ）、トリシクロヘキシルホスフィン（３３．４ｍｇ）、中間体５０．１（５００ｍｇ）をトルエン（１５ｍＬ）に溶解した溶液、水（０．７５ｍＬ）及びＰｄ（ＯＡｃ）２（１３．４ｍｇ）を仕込んだ。得られた黄色の懸濁液を、アルゴン下、１００℃にて撹拌した。シクロプロピルボロン酸（１．３ｅｑ）、トリシクロヘキシルホスフィン（０．１ｅｑ）、水（０．３ｍＬ）及びＰｄ（ＯＡｃ）２（０．０５ｅｑ）をさらに添加した。反応混合物を、脱気し、窒素を再充填し、１００℃にて一晩撹拌した。冷却後、ＥＡを添加し、そして混合物を水と塩水で洗浄した。水層をＥＡで抽出した。有機層を合わせたものを乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、そして蒸発乾固した。ＣＣ（２５ｇシリカゲル、Ｈｅｐｔ／ＥＡ  ７／３）により、２８３ｍｇの黄色のオイルが得られた。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．９２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３８１．９８。
【０３５４】
７３．２．  （Ｒ）−４−（４−カルボキシ−２−シクロプロピル−チアゾール−５−イル）−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
中間体１６．１を中間体７３．１で置き換え、また、ＨＣｌに代えてクエン酸でクエンチして、本化合物を、実施例１６、工程１６．２に記載の方法に従って製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｃ）：ｔＲ＝０．７８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３６７．８５。
【０３５５】
７３．３．  （Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−シクロプロピルチアゾール−５−イル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシレート：
中間体１６．２を中間体７３．２で置き換えて、本化合物を、実施例１６、工程１６．３に記載の方法に従って製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．８２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４４０．０２。
【０３５６】
７３．４．  （Ｒ）−４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−シクロプロピル−５−（３−メチルピペラジン−１−イル）チアゾール  塩酸塩：
中間体１６．３を中間体７３．３で置き換えて、本化合物を、実施例１６、工程１６．４に記載の方法に従って製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．５１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３４０．０３。
【０３５７】
７３．５．  １−｛（Ｒ）−４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−シクロプロピル−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−エタノン：
中間体１．４を中間体７３．４で置き換え、また、ベンゾイミダゾール−１−イル−酢酸を中間体１４．２で置き換えて、本化合物を、実施例１、工程１．５に記載の方法に従って製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．５８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４９９．３。
【０３５８】
実施例７４：    １−メチル−３−（２−オキソ−２−｛４−［４−（６−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エチル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン：
３−クロロ−ベンゼン−１，２−ジアミンを４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１，２−ジアミンで置き換えて、本化合物を、実施例２９、工程２９．２に記載の方法に従って製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．７８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５５８．２。
【０３５９】
実施例７５：    ２−（５−｛４−［２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒド
ロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニトリル：
３−クロロ−ベンゼン−１，２−ジアミンを４−シアノ−ベンゼン−１，２−ジアミンで置き換えて、本化合物を、実施例２９、工程２９．２に記載の方法に従って製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４９９．２。
【０３６０】
実施例７６：    １−（２−｛４−［４−（６−ヒドロキシメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−３−メチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン：
３−クロロ−ベンゼン−１，２−ジアミンを３，４−ジアミノベンジルアルコールで置き換えて、本化合物を、実施例２９、工程２９．２に記載の方法に従って製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．５６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５０４．３。
【０３６１】
実施例７７：    １−（２−｛４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン：
７７．１．  （２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−酢酸  エチルエステル：
３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノン（２００ｍｇ）とＮａＨ（５８．６ｍｇ、鉱物油中６０％）の、ＤＭＦ（４ｍＬ）中の溶液に、アルゴン下、エチルクロロアセテート（０．２８７ｍＬ）を添加した。反応混合物をＲＴにて一晩撹拌し，ＤＣＭで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌで２回洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、真空蒸発させた。ＣＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ、ＳＮＡＰ２５ｇカートリッジ、溶媒Ａ：Ｈｅｐｔ；溶媒Ｂ：ＥＡ；勾配（％Ｂ）：４ＣＶの間、１０ＣＶに渡って８から６６、２ＣＶの間６６）により、２７２ｍｇの黄色のオイルを得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．７５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２３４．３０。
【０３６２】
７７．２．  （２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−酢酸：中間体７７．１（２７３ｍｇ）をＴＨＦ（２．７ｍｌ）中に溶解したものに、１Ｍ  ＮａＯＨ（２．７ｍｌ）を添加した。反応混合物をＲＴにて一晩撹拌した。２Ｍ  ＨＣｌを加えてｐＨ１とし、混合物をＥＡで抽出した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて、２２７ｍｇの白色の粉末を得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．５８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２０６．４０。
【０３６３】
７７．３．  １−（２−｛４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン：
ベンゾイミダゾール−１−イル−酢酸を中間体７７．２で置き換えて、本化合物を、実施例１、工程１．５に記載の方法に従って製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．６３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４７３．３。
【０３６４】
実施例７８：    ４−（２−｛４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン：
３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノンを２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−３（４Ｈ）−オンで置き換えて、本化合物を、実施例７７に記載の方法に従い、３工程で製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．６２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４７５．２。
【０３６５】
実施例７９：    ｒａｃ−１−｛（１Ｓ＊，５Ｒ＊）−３−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．
１］オクタ−８−イル｝−２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−エタノン：７９．１．  ｒａｃ−（１Ｓ＊，５Ｒ＊）−８−（２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−アセチル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
中間体１．４をｔｅｒｔ−ブチル３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシレートで置き換え、また、ベンゾイミダゾール−１−イル−酢酸を中間体１４．２で置き換えて、本化合物を、実施例１、工程１．５に記載の方法に従って製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．６６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３７２．３６。
【０３６６】
７９．２．  ｒａｃ−１−（（１Ｒ，５Ｓ）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−２−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）エタノン、二塩酸塩：
中間体１６．３を中間体７９．１で置き換えて、本化合物を、実施例１６、工程１６．４に記載の方法に従って製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．３２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２７２．３６。
【０３６７】
７９．３．  ｒａｃ−５−［（１Ｓ＊，５Ｒ＊）−８−（２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−アセチル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−チアゾール−４−カルボン酸  メチルエステル：
１−Ｂｏｃ−ピペラジンを中間体７９．２で置き換え、また、３．５ｅｑのＤＢＵを用いて、本化合物を、実施例１、工程１．１に記載の方法に従って製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．５９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４１３．００。
【０３６８】
７９．４．  ｒａｃ−５−［（１Ｓ＊，５Ｒ＊）−８−（２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−アセチル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−チアゾール−４−カルボン酸：
中間体１６．１を中間体７９．３で置き換え、また、ＥｔＯＨに代えてＭｅＯＨを用いて、本化合物を、実施例１６、工程１６．２に記載の方法に従って製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．５２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３９９．３２。
【０３６９】
７９．５．  ｒａｃ−１−｛（１Ｓ＊，５Ｒ＊）−３−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル｝−２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−エタノン：
中間体１６．２を中間体７９．４で置き換えて、本化合物を、実施例１６、工程１６．３に記載の方法に従って製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．４９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４７１．２。
【０３７０】
実施例８０：    １−｛（Ｒ）−４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−ブロモ−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−エタノン：
８０．１．  （Ｒ）−２−ブロモ−５−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸：
中間体７３．２を中間体５０．１で置き換えて、本化合物を、実施例７３、工程７３．３に記載の方法に従って製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．８２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４０６．２４。
【０３７１】
８０．２．  （Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−ブロモチアゾール−５−イル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシレート：
中間体１６．２を中間体８０．１で置き換えて、本化合物を、実施例１６、工程１６．３
に記載の方法に従って製造した。但し、ＢＯＣ基が部分的に開裂するため、ＡｃＯＨの蒸発後に得られる粗製物を、ＤＩＰＥＡの存在下、ＢＯＣ無水物で処理した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．８０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４７８．４２。
【０３７２】
８０．３．  ２−［２−ブロモ−５−（（Ｒ）−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−チアゾール−４−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール：
中間体８０．２（１．６ｇ）をＤＣＭ（８ｍＬ）と４Ｍ  ＨＣｌのジオキサン溶液（８ｍＬ）に溶解した溶液をＲＴにて１ｈ撹拌した。反応混合物をＥＡで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。水層をＥＡで抽出した。有機層を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空蒸発させ、１．０７ｇの淡黄色のフォームを得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．４８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３７８．１９。
【０３７３】
８０．４．  １−｛（Ｒ）−４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−ブロモ−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−エタノン：
中間体１．４を中間体８０．３で置き換え、また、ベンゾイミダゾール−１−イル−酢酸を中間体１４．２で置き換えて、本化合物を、実施例１、工程１．５に記載の方法に従って製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．５６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５３７。
【０３７４】
実施例８１：    １−｛（Ｒ）−４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−ｏ−トリル−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−エタノン：
中間体５０．１を中間体８０．４で置き換え、また、シクロプロピルボロン酸を２−トリルボロン酸で置き換えて、本化合物を、実施例７３、工程７３．１に記載の方法に従って製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．７１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５４９．２。
【０３７５】
実施例８２：    １−｛（Ｒ）−４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−（２−メトキシ−フェニル）−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−エタノン：
中間体５０．１を中間体８０．４で置き換え、また、２−トリルボロン酸を２−メトキシフェニルボロン酸で置き換えて、本化合物を、実施例７３、工程７３．１に記載の方法に従って製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５６５．２
実施例８３：    １−｛（Ｒ）−４−［４−（６−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−エタノン：
８３．１．  （Ｒ）−４−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（３−メチルピペラジン−１−イル）チアゾール、二塩酸塩：
工程１６．３のＯ−フェニレンジアミンを４−クロロ−１，２−フェニレンジアミンで置き換えて、本化合物を、実施例１６の工程１６．１から１６．４に記載の方法に従い、４工程で製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．５０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３３３．９６。
【０３７６】
８３．２．  １−｛（Ｒ）−４−［４−（６−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−エタノン：
中間体１．４を中間体８３．１で置き換え、また、ベンゾイミダゾール−１−イル−酢酸を中間体１４．２で置き換えて、本化合物を、実施例１、工程１．５に記載の方法に従って製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．５９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４９３．２。
【０３７７】
実施例８４：    ３−（２−｛（Ｒ）−４−［４−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダ
ゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン：
中間体１４．２を（２−オキソ−ベンゾオキサゾール−３−イル）−酢酸で置き換えて、本化合物を、実施例８３、工程８３．２に記載の方法に従って製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．７７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５０９．２。
【０３７８】
実施例８５：    ２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−１−｛（Ｒ）−２−メチル−４−［４−（５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン：
８５．１．  ５−［（Ｒ）−４−（２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−アセチル）−３−メチル−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−４−カルボン酸  メチルエステル：
２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）酢酸を中間体１４．２で置き換えて、本化合物を、実施例２１、工程２１．２に記載の方法に従って製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．５７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４０１．１８。
【０３７９】
８５．２．  ５−［（Ｒ）−４−（２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−アセチル）−３−メチル−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−４−カルボン酸：
中間体８５．１（３．２ｇ）をＥｔＯＨ（１１０ｍＬ）中に溶解したものに、１Ｍ  ＮａＯＨ（８ｍｌ）を添加し、反応混合物を２ｈ撹拌した。１／２当量のＮａＯＨ（１Ｍ  ＮａＯＨ、８ｍＬ）を添加し、撹拌を２ｈ継続した。クエン酸（１０％）を添加してｐＨ３とし、混合物をＥＡで抽出した。有機層を乾燥し、（Ｎａ２ＳＯ４）、真空蒸発させて、副生物（脱カルボキシレート類似体）を３０％含む、２．０８ｇの生成色の半固体を得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．５１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３８７．２９。
【０３８０】
８５．３．  ２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−１−｛（Ｒ）−２−メチル−４−［４−（５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン：
中間体８５．２（５０ｍｇ）をＤＭＦ（１ｍＬ）中に溶解したものに、ＰｙＢＯＰ（７４ｍｇ）及びＤＩＰＥＡ（０．０６９ｍＬ）を添加した。１ｈ撹拌した後、３，４−ジアミノトルエン（１５．９ｍｇ）をＤＭＦ（１ｍＬ）中に溶解したものを添加した。得られた反応生成物を２４ｈ撹拌した。ＰＬ−ＨＣＯ３（２００ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ／ｇ）を添加し、混合物をさらに１ｈ撹拌した。樹脂をろ過し、ＤＣＭで洗浄し、そして得られた溶液を真空蒸発させた。残渣をＡｃＯＨ（３ｍＬ）に溶解し、８０℃にて２０ｈ加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、分取用ＬＣ−ＭＳ（ＩＩＩ次いでＶ）で精製し、３．５ｍｇの白色の固体を得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．５２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４７３．３。
【０３８１】
実施例８６〜実施例１００を、適当なジアミン誘導体を出発物質として、実施例８５、工程８５．３に記載の手順に従って合成した。実施例８６〜実施例１００のＬＣ−ＭＳデータを以下の表に示す。ＬＣ−ＭＳ条件は、ＬＣ−ＭＳ（Ａ）を用いた。
【０３８２】
【表２５】
2015506957.tif 000060
【０３８３】
【表２６】
2015506957.tif 000061
【０３８４】
実施例１０１：    １−［２−（４−｛４−［５−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−チアゾール−５−イル｝−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−３−メチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン：
１０１．１．  ２−（３，４−ジアミノ−フェノキシ）−エタノール：
ギ酸アンモニウム（１，４ｇ）をＭｅＯＨ／水（１０／１）に溶解し、脱気した溶液を、２−（４−アミノ−３−ニトロフェノキシ）エタン−１−オール（２３４ｍｇ）に添加し、次いでＰｄ／Ｃ（１０％）を添加した。フラスコを閉じ、反応混合物をＲＴにて２０ｈ撹拌した。反応混合物をろ過し、Ｐｄ／ＣをＭｅＯＨ／水でさらに洗浄した。ろ液を凍結乾燥し、２２５ｍｇの黒色の固体を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：８．１９（ｓ、１Ｈ）；６．４１（ｄ、１Ｈ、８．３Ｈｚ）；６．１７（ｄ、１Ｈ、２．７Ｈｚ）；５．９８（ｄｄ、１Ｈ、２．８Ｈｚ及び８．３Ｈｚ）；４．９８（ｂｒ  ｓ、ＮＨ２）；３．７７（ｔ、２Ｈ、５．２Ｈｚ）；３．６３（ｔ、２Ｈ、５Ｈｚ）。
【０３８５】
１０１．２．  １−［２−（４−｛４−［５−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−チアゾール−５−イル｝−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−３−メチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン：
中間体２９．１（１００ｍｇ）をＤＭＦ（２ｍＬ）中に溶解したものに、中間体１０１．１（４１．９ｍｇ）、ＨＡＴＵ（１０４ｍｇ）及びＤＩＰＥＡ（０．１３２ｍＬ）を添加した。２４ｈ撹拌した後、ＡｃＯＨ（２ｍＬ）を添加し、反応混合物を８０℃にて２０ｈ加熱した。トルエンを添加し、溶液を減圧下で濃縮した。分取用ＬＣ−ＭＳ（ＩＩＩ、次いでＶ）により、２．４ｍｇの白色の固体が得られた。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．５７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５３４．３。
【０３８６】
実施例１０２：    １−［２−（４−｛４−［５−（２−メトキシ−エトキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−チアゾール−５−イル｝−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−３−メチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン：
１０２．１．  ４−（２−メトキシ−エトキシ）−２−ニトロ−フェニルアミン：
４−（２−メトキシエトキシ）アニリン（５００ｍｇ）を、無水酢酸（２．３８ｇ）に添加し、混合物を１０℃に冷却した。ＨＮＯ３（水中６５％、０．６２ｍＬ）を、反応混合物の温度が１５℃未満に保たれるようゆっくりと添加した。添加の最後に、反応混合物を１時間かけてＲＴまで温まるようにし、氷冷水でクエンチし、１０分間撹拌した。得られた懸濁液をろ過し、高真空下で乾燥した。得られた黄色の粉末をジオキサン（１．４ｍＬ）に溶解し、６Ｎ  ＨＣｌ（１．４ｍＬ）で処理し、そして反応混合物を７０℃にて３ｈ撹拌した。ＲＴに冷ました後、水を添加し１Ｍ  ＮａＯＨでｐＨを１０に調整した。層を分離し、水相をＥＡで抽出した。有機層を合わせて塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空蒸発させて、３０３ｍｇの黄色の固体を得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．９９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２１３．０５。
【０３８７】
１０２．２．  ４−（２−メトキシ−エトキシ）−ベンゼン−１，２−ジアミン：
２−（４−アミノ−３−ニトロフェノキシ）エタン−１−オールを中間体１０２．１で置き換えて、本化合物を、実施例１０１、工程１０１．１に記載の方法に従って製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．４３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：１８３．１６。
【０３８８】
１０２．３．  １−［２−（４−｛４−［５−（２−メトキシ−エトキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−チアゾール−５−イル｝−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−３−メチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン：中間体１０１．１を中間体１０２．２で置き換えて、本化合物を、実施例１０１、工程１０１．２に記載の方法に従って製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．６４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５４８．３。
【０３８９】
実施例１０３：    １−（２−｛（Ｒ）−４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン：
中間体１．４を中間体５１．２で置き換え、また、ベンゾイミダゾール−１−イル−酢酸を中間体６８．２で置き換えて、本化合物を、実施例１、工程１．５に記載の方法に従って製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５４１．２。
【０３９０】
実施例１０４：    ３−（２−｛（Ｒ）−４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン：
中間体１．４を中間体５１．２で置き換えて、また、ベンゾイミダゾール−１−イル−酢酸を中間体７１．４で置き換えて、本化合物を、実施例１、工程１．５に記載の方法に従って製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．６７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５４３．２。
【０３９１】
実施例１０５：    １−｛４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−エタノン：
１０５．１．  （３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−酢酸  エチルエステル：
１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン（２００ｍｇ）とＮａＨ（６３ｍｇ、鉱物油中６０％）をＤＭＦ（４ｍＬ）中に溶解した溶液に、アルゴン下、エチルクロロアセテート（０．３１ｍＬ）を添加した。反応混合物をＲＴにて一晩、６０℃にて６ｈ、そして１２０℃一晩撹拌した。冷却後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌで洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、真空蒸発させた。ＣＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ、ＳＮＡＰ２５ｇカートリッジ、溶媒Ａ：Ｈｅｐｔ；溶媒Ｂ：ＥＡ；勾配（％Ｂ）：４ＣＶの間８、１０ＣＶに渡って８から６６、２ＣＶの間６６）により、２０５ｍｇの黄色のオイルが得られた。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．８９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２２０．１１。
【０３９２】
１０５．２．  （３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−酢酸：
中間体７７．１を中間体１０５．１で置き換えて、本化合物を、実施例７７、工程７７．２に記載の方法に従って製造した。但し、ワークアップは以下のように行った：２Ｍ  ＨＣＬを、ｐＨ１となるまで反応混合物に添加し、混合物をＥＡで抽出した。水相を、３２％ＮａＯＨでｐＨ４とし、ＥＡで抽出した。双方の有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて、分析した。橙色のオイルを合わせた（８１ｍｇ）。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．７１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：１９２．４３。
【０３９３】
１０５．３．  １−［２−（４−｛４−［５−（２−メトキシ−エトキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−チアゾール−５−イル｝−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−３−メチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン：ベンゾイミダゾール−１−イル−酢酸を中間体１０５．２で置き換えて、本化合物を、実施例１、工程１．５に記載の方法に従って製造した。但し、本化合物は、分取用ＬＣ−ＭＳ（ＶＩ、次いでＶＩＩ）により精製した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．７５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４５９．３。
【０３９４】
実施例１０６：    １−｛４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−エタノン：
１０６．１．  （２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−酢酸  エチルエステル：
１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリンを３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジンで置き換え、また、１２０℃にて一晩加熱して、本化合物を、実施例１０５、工程１０５．１に記載の方法に従って製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．８１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２２２．４０。
【０３９５】
１０６．２．  （２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−酢酸：
中間体７７．１を中間体１０６．１で置き換えて、本化合物を、実施例７７、工程７７．２に記載の方法に従って製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．６３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：１９４．４３。
【０３９６】
１０６．３．  １−｛４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−エタノン：
ベンゾイミダゾール−１−イル−酢酸を中間体１０６．２で置き換えて、本化合物を、実施例１、工程１．５に記載の方法に従って製造した。但し、本化合物は、分取用ＬＣ−ＭＳ（ＶＩ）により精製した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．６７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４６１．２。
【０３９７】
実施例１０７：    １−（２−｛４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン：
１０７．１．  （４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−酢酸  エチルエステル：
１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリンを２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オンで置き換え、また、１２０℃で一晩加熱して、本化合物を、実施例１０５、工程１０５．１に記載の方法に従って製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．７６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２３４．２４。
【０３９８】
１０７．２．  （４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−酢酸：
中間体７７．１を中間体１０７．１で置き換えて、本化合物を、実施例７７、工程７７．２に記載の方法に従って製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．５８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２０６．４１。
【０３９９】
１０７．３．  １−（２−｛４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン：
ベンゾイミダゾール−１−イル−酢酸を中間体１０７．２で置き換えて、本化合物を、実施例１、工程１．５に記載の方法に従って製造した。但し、本化合物は、分取用ＬＣ−ＭＳ（ＶＩ）により精製した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．６１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４７３．３。
【０４００】
実施例１０８：    １−｛４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−（７−フルオロ−インドール−１−イル）−エタノン：
１０８．１．  （７−フルオロ−インドール−１−イル）−酢酸  エチルエステル：
７−フルオロインドール（２００ｍｇ）とＫ２ＣＯ３（５８９ｍｇ）をＤＭＦ（４ｍＬ）に溶解した溶液に、アルゴン下、エチルクロロアセテート（０．３１ｍＬ）を添加した。反応混合物を１２０℃にて一晩撹拌した。冷却後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌで洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、真空蒸発させた。ＣＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ、ＳＮＡＰ２５ｇカートリッジ、溶媒Ａ：Ｈｅｐｔ；溶媒Ｂ：ＥＡ；勾配（％Ｂ）：４ＣＶの間８、１０ＣＶに渡って８から６６、２ＣＶの間６６）により、２９７ｍｇの黄色のオイルを得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．８７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２２２．３７。
【０４０１】
１０８．２．  （７−フルオロ−インドール−１−イル）−酢酸：
中間体７７．１を中間体１０８．１で置き換えて、本化合物を、実施例７７、工程７７．２に記載の方法に従って製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．３９（ｄ、１Ｈ）；７．０３（ｍ、２Ｈ）；６．９０（ｄｄ、１Ｈ）；６．５８（ｄｄ、１Ｈ）；５．１０
（ｓ、２Ｈ）。
【０４０２】
１０８．３．  １−｛４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−（７−フルオロ−インドール−１−イル）−エタノン：
ベンゾイミダゾール−１−イル−酢酸を中間体１０８．２で置き換えて、本化合物を、実施例１、工程１．５に記載の方法に従って製造した。但し、本化合物は、分取用ＬＣ−ＭＳ（ＶＩ）により精製した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．７３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４６１．２。
【０４０３】
実施例１０９：    １−｛４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−インダゾール−１−イル−エタノン：
１０９．１．  インダゾール−１−イル−酢酸  エチルエステル：
７−フルオロインドールをインダゾールで置き換えて、本化合物を、実施例１０８、工程１０８．１に記載の方法に従って製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０７５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２０５．４５。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．０８（ｓ、１Ｈ）；７．７７（ｄｄ、１Ｈ）；７．４３（ｍ、１Ｈ）；７．３６（ｄｄ、１Ｈ）；７．２０（ｍ、１Ｈ）；５．１８（ｓ、２Ｈ）；４．２４（ｑ、２Ｈ）；１．２７（ｔ、３Ｈ）。
【０４０４】
１０９．２．  インダゾール−１−イル−酢酸：
中間体７７．１を中間体１０９．１で置き換えて、本化合物を、実施例７７、工程７７．２に記載の方法に従って製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．５７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：１７７．４３。
【０４０５】
１０９．３．  １−｛４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−インダゾール−１−イル−エタノン：
ベンゾイミダゾール−１−イル−酢酸を中間体１０９．２で置き換えて、本化合物を、実施例１、工程１．５に記載の方法に従って製造した。但し、本化合物を、分取用ＬＣ−ＭＳ（ＶＩ）により精製した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．６３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４４４．２。
【０４０６】
実施例１１０：    １−｛４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−ピリジン−３−イル−エタノン：
６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）酢酸を３−ピリジル酢酸で置き換えて、本化合物を、実施例８に記載の方法に従って製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．３７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４０５．２。
【０４０７】
実施例１１１：    １−｛４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−エタノン：
６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）酢酸を２−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）酢酸で置き換えて、本化合物を、実施例８に記載の方法に従って製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．６７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４５２．２。
【０４０８】
実施例１１２：    １−（２−｛４−［４−（４−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−３−メチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン：
中間体１０１．１を２，３−ジアミノフェノールで置き換えて、本化合物を、実施例１０１、工程１０１．２に記載の方法に従って製造したＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．６０ｍ
ｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４９０．２。
【０４０９】
実施例１１３：    １−｛（Ｒ）−４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−オキセタン−３−イル−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−エタノン：
１１３．１．  （Ｒ）−４−（４−メトキシカルボニル−２−オキセタン−３−イル−チアゾール−５−イル）−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
中間体１６．１（７５１ｍｇ）をＤＭＳＯ（２０ｍＬ）に溶解した黄色の溶液に、３−ヨードオキセタン（０．３９８ｍＬ）、Ｈ２ＳＯ４（０．２４２ｍＬ）を添加し、次いで、ＲＴにて、Ｈ２Ｏ２（水中３０％、０．２０２ｍＬ）を滴下により添加した。２ｍｉｎ後、Ｆｅ（ＩＩ）ＳＯ４・７Ｈ２Ｏ（１８５ｍｇ）を添加し、得られた暗黄色の懸濁液を、ＲＴにて１８ｈ撹拌した。３ｅｑのＨ２Ｏ２及び０．３ｅｑのＦｅ（ＩＩ）ＳＯ４・７Ｈ２Ｏを添加した。反応混合物を、ＲＴにて、さらに２１ｈ撹拌し、ＥＡ／０．２Ｍ  ＮａＯＨに注いだ。相を分離し、水層をＥＡで２回抽出した。有機層を塩水で洗浄し、合わせて乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、そして蒸発乾固した。ＣＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ、１番目のＣＣ：ＳＮＡＰ５０ｇカートリッジ、溶媒Ａ：Ｈｅｐｔ；溶媒Ｂ：ＥＡ；勾配（％Ｂ）：５ＣＶの間５０、３ＣＶに渡って５０から７０、５ＣＶの間７０。２番目のＣＣ：ＳＮＡＰ１０ｇカートリッジ、溶媒Ａ：Ｈｅｐｔ；溶媒Ｂ：ＥＡ；勾配（％Ｂ）：４ＣＶの間５０、２ＣＶに渡って５０から７０、５ＣＶの間７０。）により、４８ｍｇの黄色の樹脂を得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．８４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３９８．０４。
【０４１０】
１１３．２．  （Ｒ）−４−（４−カルボキシ−２−オキセタン−３−イル−チアゾール−５−イル）−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
中間体７３．２を中間体１１３．１で置き換えて、本化合物を、実施例７３、工程７３．３と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．７５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３８４．３２。
【０４１１】
１１３．３．  （Ｒ）−４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−オキセタン−３−イル−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
中間体１６．２を中間体１１３．２で置き換えて、本化合物を、実施例１６、工程１６．３と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．７５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４５６．５３。
【０４１２】
１１３．４．  ２−［５−（（Ｒ）−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−オキセタン−３−イル−チアゾール−４−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール：
中間体１１３．３（６２ｍｇ）をＴＦＡ／ＤＣＭ（１／５、１．２ｍＬ）中に溶解したものをＲＴにて１．５ｈ撹拌した。反応混合物を１Ｍ  ＮａＯＨ（２．５ｍＬ）でクエンチしてｐＨ１２とし、ＤＣＭで希釈し、水と塩水で洗浄した。水層をＤＣＭで抽出した。有機層を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空蒸発させて、４６ｍｇの黄色の樹脂を得た。これを、さらに精製すること無く用いた。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．４６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３５５．９８。
【０４１３】
１１３．５．  １−｛（Ｒ）−４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−オキセタン−３−イル−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−エタノン：
中間体１．４を中間体１１３．４で置き換え、そしてベンゾイミダゾール−１−イル−酢酸を中間体１４．２で置き換えて、本化合物を実施例１、工程１．５と類似の方法を用い
て製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．５２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５１５．３。
【０４１４】
参考例１１４
１−｛４−［５−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−４−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−エタノン：１１４．１．  ４−ブロモ−チアゾール−５−カルバルデヒド：
（４−ブロモチアゾール−５−イル）メタノール（８７０ｍｇ）をＤＣＭ（２５ｍＬ）に溶解した淡黄色の溶液に、ＲＴにて、ＤＭＰ（２．１６ｇ）を添加した。得られた黄色の懸濁液を、アルゴン下、ＲＴにて１８ｈ撹拌した。ＥＡ及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を反応混合物に添加して、５ｍｉｎ撹拌した。水を添加し、混合物をＤＣＭで３回抽出した。有機層を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空蒸発させた。ＣＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ、ＳＮＡＰ５０ｇカートリッジ、溶媒Ａ：Ｈｅｐｔ；溶媒Ｂ：ＥＡ；勾配（％Ｂ）：５ＣＶの間１０、２ＣＶに渡って１０から３０、３ＣＶの間３０）により、７０８ｍｇの黄色の固体を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１０．０（ｓ、１Ｈ）；９．０４（ｓ、１Ｈ）。
【０４１５】
１１４．２．  ４−（５−ホルミル−チアゾール−４−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
中間体１１４．１（５０ｍｇ）、１−Ｂｏｃ−ピペラジン（７４ｍｇ）及びＤＩＰＥＡ（０．０６７ｍＬ）をＴＨＦ（１．５ｍＬ）中に溶解したものをＲＴにて１ｈ、次いで５０℃にて２日間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空蒸発させた。ＣＣ（シリカゲル、溶出液：ヘプタン／ＥＡ  ７：３）により、１０ｍｇの黄色のオイルを得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．８０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２９８．１７。
【０４１６】
１１４．３．  ５−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−（ピペラジン−１−イル）チアゾール、二塩酸塩：
バイアルに、ＲＴにて、中間体１１４．２（１０ｍｇ）、１，２−フェニレンジアミン（４ｍｇ）、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）及びメタ重亜硫酸ナトリウム（７．５ｍｇ）を仕込んだ。得られた褐色の懸濁液を、８０℃にて３０ｍｉｎ、そして９０℃にて２ｈ３０撹拌した。水を添加し、混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を合わせて塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、真空蒸発させた。得られた残渣を４Ｍ  ＨＣｌのジオキサン溶液（１ｍＬ）に取り、１５ｍｉｎ撹拌した。溶媒を真空除去し、１６ｍｇの黄色の固体を得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．４３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２８６．１４。
【０４１７】
１１４．４．  １−｛４−［５−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−４−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−エタノン：
中間体１．４を中間体１１４．３で置き換え、また、ベンゾイミダゾール−１−イル−酢酸を中間体１４．２で置き換えて、本化合物を、実施例１、工程１．５と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．４８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４４５．１。
【０４１８】
実施例１１５：    １−｛（Ｒ）−４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル−エタノン：
１１５．１．  ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル−酢酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（２５０ｍｇ）とＮａＨ（鉱物油中６０％、９２ｍｇ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解した溶液に、アルゴン下、ｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテート（０．３１ｍＬ）を添加した。反応混合物をＲＴにて１ｈ撹拌した。反応混合物を
ＤＣＭで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌで洗浄した。有機層を真空蒸発させた。ＣＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ、ＳＮＡＰ２５ｇカートリッジ、溶媒Ａ：Ｈｅｐｔ；溶媒Ｂ：ＥＡ；勾配（％Ｂ）：４ＣＶの間１２、１０ＣＶに渡って１２から１００、６ＣＶの間１００）により、２９４ｍｇの黄色の固体を得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．７６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２３３．９３。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．５７（ｄｄ、１Ｈ、１．５Ｈｚ及び３．５Ｈｚ）；８．１０（ｄｄ、１Ｈ、１．５Ｈｚ及び８Ｈｚ）；８．１０（ｓ、１Ｈ）；７．１７（ｄｄ、１Ｈ、４．５Ｈｚ及び８Ｈｚ）；５．２４（ｓ、２Ｈ）；１．４７（ｓ、９Ｈ）。
【０４１９】
１１５．２．  ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル−酢酸：
中間体１１３．３を中間体１１５．１で置き換えて、本化合物を実施例１１３、工程１１３．４と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．４５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：１７８．４３。
【０４２０】
１１５．３．  １−｛（Ｒ）−４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル−エタノン：
中間体１．４を中間体１６．４で置き換え、また、ベンゾイミダゾール−１−イル−酢酸を中間体１１５．２で置き換えて、本化合物を、実施例１、工程１．５と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．５８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４５９．２。
【０４２１】
実施例１１６：    １−｛（Ｒ）−４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル−エタノン：
１１６．１．  ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル−酢酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
本化合物を、実施例１１５、工程１１５における２番目の位置異性体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．５９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２３４．１６。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．７３（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）；８．０７（ｄ、１Ｈ、８．３Ｈｚ）；８．０６（ｓ、１Ｈ）；７．０８（ｄｄ、１Ｈ、４．２Ｈｚ及び８．２Ｈｚ）；５．１７（ｓ、２Ｈ）；１．５１（ｓ、９Ｈ）。
【０４２２】
１１６．２．  ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル−酢酸：
中間体１１３．３を中間体１１６．１で置き換えて、本化合物を実施例１１３、工程１１３．４と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．２２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：１７８．１３。
【０４２３】
１１６．３．  １−｛（Ｒ）−４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル−エタノン：
中間体１．４を中間体１６．４で置き換え、また、ベンゾイミダゾール−１−イル−酢酸を中間体１１６．２で置き換えて、本化合物を、実施例１、工程１．５と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．４６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４５９．３。
【０４２４】
実施例１１７：    １−｛（Ｒ）−４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−ナフタレン−２−イル−エタノン：
２−ナフチル酢酸（２２．３ｍｇ）に、中間体１６．４（３７．８ｍｇ）をＤＭＦ／ＤＩＰＥＡ（０．５４ｍＬ、５／１）に溶解したもの及びＨＯＡＴ（１６．３ｍｇ）をＤＭＦ（０．４５ｍＬ）に溶解したものを添加した。Ｓｉ−ＤＣＣ（０．９３ｍｍｏｌ／ｇ、３
２２．６ｍｇ）を添加し、反応混合物を４０℃にて一晩加熱した。冷却後、これをＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １／１でプレコンディションしたＰＬ−ＨＣＯ３カートリッジに通してろ過した。カートリッジをＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １／１でさらに洗浄し、溶媒を真空除去した。粗製物を分取用ＬＣ−ＭＳ（ＶＩＩＩ）で精製して、３２ｍｇの白色の粉末を得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．８０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４６８．３。
【０４２５】
実施例１１８〜実施例１４１を、適当な酸前駆体を出発物質として、実施例１１７に記載の手順に従って合成した。酸前駆体は、実施例１１８から１３６については市販されている。実施例１３７から１４１については、以下のようにして合成した：
実施例１３７の前駆体：  イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−３−イル−酢酸：
工程１４．１の５−アザベンズイミダゾールを４−アザベンズイミダゾールに置き換えて、本化合物を、実施例１４の工程１４．１及び工程１４．２に記載の方法に従って、２工程で製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｃ）：ｔＲ＝０．１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：１７８．３９。ベンジル化した中間体の１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．７８（ｓ、１Ｈ）；８．５０（ｄ、１Ｈ、５．５Ｈｚ）；８．０５（ｓ、１Ｈ）；７．７４（ｄｄ、１Ｈ、０．８Ｈｚ及び５．５Ｈｚ）；７．３８（ｍ、３Ｈ）；７．３２（ｍ、２Ｈ）；５．２４（ｓ、２Ｈ）；５．０３（ｓ、２Ｈ）。
【０４２６】
実施例１３８の前駆体：  イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル−酢酸：
工程１４．１の４−アザベンズイミダゾールを５−アザベンズイミダゾールで置き換えて、本化合物を、実施例１４の工程１４．１及び工程１４．２に記載の方法に従って、２工程で製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｃ）：ｔＲ＝０．０９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：１７８．３８。ベンジル化した中間体の１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：９．１７（ｓ、１Ｈ）；８．４８（ｄ、１Ｈ、５．５Ｈｚ）；８．００（ｓ、１Ｈ）；７．３９（ｍ、３Ｈ）；７．３２（ｍ、２Ｈ）；７．２７（ｄ、１Ｈ、５．８Ｈｚ）；５．２４（ｓ、２Ｈ）；４．９８（ｓ、２Ｈ）。
【０４２７】
実施例１３９の前駆体：  （２，３−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）−酢酸：
１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンを２，３−ジヒドロ−７−アザインドールで置き換えた実施例１１５の工程１１５．１、次いで実施例１の工程１．４に記載の方法に従い、本化合物を２工程で製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．４５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：１７９．１５。
【０４２８】
実施例１４０の前駆体：  （３−クロロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−５−イル）−酢酸：
１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンを３−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジンで置き換えた実施例１１５の工程１１５．１、次いで実施例１１３の工程１１３．４に記載の方法に従い、本化合物を２工程で製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．６０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２１１．９９。
【０４２９】
実施例１４１の前駆体：  ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル−酢酸：
６−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを６−アザインドールで置き換えた、実施例６５の工程６５．１、次いで実施例１の工程１．４に記載の方法に従い、本化合物を２工程で製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．２８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：１７７．４３。
【０４３０】
実施例１１８から実施例１４１のＬＣ−ＭＳデータを、以下の表に示す。ＬＣ−ＭＳ条件は、ＬＣ−ＭＳ（Ａ）を用いた。
【０４３１】
【表２７】
2015506957.tif 000062
【０４３２】
【表２８】
2015506957.tif 000063
【０４３３】
【表２９】
2015506957.tif 000064
【０４３４】
実施例１４２：    １−｛（Ｒ）−４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−（７−クロロ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−エタノン：
１４２．１．  ７−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン：
−７８℃に冷却した２−クロロ−３−ニトロピリジン（１ｇ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解した溶液に、ビニルマグネシウムブロミド（１Ｍ  ＴＨＦ溶液、２０．２ｍＬ）をゆっくりと添加した。反応混合物を−３０℃まで温め、−３０℃にて３０ｍｉｎ撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌを添加し、混合物をＥＡで２回抽出した。有機層を合わせたものを乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空蒸発させた。ＣＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ、ＳＮＡＰ５０ｇカートリッジ、溶媒Ａ：Ｈｅｐｔ；溶媒Ｂ：ＥＡ；勾配（％Ｂ）：４ＣＶの間８、１０ＣＶの間８から６６、２ＣＶの間６６）により、３５３ｍｇのローズ色の固体を得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．４７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：１５３．２２。
【０４３５】
１４２．２．  （７−クロロ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−酢酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンを中間体１４２．１で置き換えて、本化合物を、実施例１１５、工程１１５．１と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．８３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２６７．２９。
【０４３６】
１４２．３．  （７−クロロ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−酢酸，トリフルオロアセテート塩：
中間体１１３．３を中間体１４２．２で置き換えて、本化合物を、実施例１１３、工程１１３．４と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．５０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２１１．０１。
【０４３７】
１４２．４．  １−｛（Ｒ）−４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−（７−クロロ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−エタノン：
２−ナフチル酢酸を中間体１４２．３で置き換えて、本化合物を、実施例１１７と類似の
方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．６１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４９２．２。
【０４３８】
実施例１４３：    １−｛（Ｒ）−４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−（３−クロロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）−エタノン：
１４３．１．  （３−クロロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）−酢酸：
２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）酢酸（１００ｍｇ）をＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中に懸濁したものに、ＮＣＳ（９１ｍｇ）を添加し、反応混合物を６０℃にて一晩、そして６５℃にて２０ｈ撹拌した。溶媒を真空除去し、残渣をＤＣＭ中に取り、得られた沈殿物をろ過した。沈殿物をさらにＤＣＭで洗浄し、真空乾燥した。９２ｍｇの灰色の固体を得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．６６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２１１．０２。
【０４３９】
１４３．２．  １−｛（Ｒ）−４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−（３−クロロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）−エタノン：
中間体１．４を中間体１６．４で置き換え、また、ベンゾイミダゾール−１−イル−酢酸を中間体１４３．１で置き換えて、本化合物を、実施例１、工程１．５と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．７６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４９２．３。
【０４４０】
実施例１４４：    １−｛（Ｒ）−４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−メチル−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−エタノン：
ジエチル亜鉛（トルエン中、１．５Ｍ）をジメチル亜鉛（トルエン中、２Ｍ）で置き換え、また、実施例３８を実施例８０で置き換えて、本化合物を、実施例３９と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．５２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４７３．３。
【０４４１】
実施例１４５：    １−｛（Ｒ）−４−［４−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−（２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−エタノン：
中間体１．４を中間体８３．１で置き換え、また、ベンゾイミダゾール−１−イル−酢酸を２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル−酢酸で置き換えて、本化合物を、実施例１、工程１．５と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．８６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４９３．２。
【０４４２】
実施例１４６：    １−｛（Ｒ）−４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−エチル−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−エタノン：
実施例３８を実施例８０で置き換えて、本化合物を、実施例３９と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｇ）：ｔＲ＝０．６２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４８７．３。
【０４４３】
実施例１４７：    １−｛（Ｒ）−４−［４−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−エタノン：
１４７．１．  ５−（（Ｒ）−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−４−カルボン酸  メチルエステル：
中間体１６．３を中間体５１．１で置き換えて、本化合物を、実施例１６、工程１６．４と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．５４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］
＋：３０９．９７。
【０４４４】
１４７．２．  ５−［（Ｒ）−４−（２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−アセチル）−３−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−トリフルオロメチル−チアゾール−４−カルボン酸  メチルエステル：
中間体１．４を中間体１４７．１で置き換え、また、ベンゾイミダゾール−１−イル−酢酸を中間体１４．２で置き換えて、本化合物を、実施例１、工程１．５と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．７３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４６８．９２。
【０４４５】
１４７．３．  ５−［（Ｒ）−４−（２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−アセチル）−３−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−トリフルオロメチル−チアゾール−４−カルボン酸：
中間体１６．１を中間体１４７．２で置き換えて、本化合物を、実施例１６、工程１６．２と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．６４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４５４．９８。
【０４４６】
１４７．４．  １−｛（Ｒ）−４−［４−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−エタノン：
中間体１４７．３（７０ｍｇ）をＤＣＭ（３ｍＬ）中に溶解したものに、４−クロロ−１，２−フェニレンジアミン（２２．６ｍｇ）、次いで、ＤＩＰＥＡ（３４μＬ）及びＨＡＴＵ（８７．９ｍｇ）を添加した。得られた混合物を２２ｈ撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び水で洗浄した。水相をＤＣＭで抽出した。有機層を合わせたものをＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。得られた橙色のオイル（１１３ｍｇ）を酢酸（３ｍＬ）に取り、混合物を９０℃にて４ｈ撹拌し、真空蒸発させた。残渣をＤＭＦ中に取り、分取用ＬＣ−ＭＳ（Ｉ）で精製し、１５ｍｇの黄色の固体を得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｇ）：ｔＲ＝０．９４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５６１．３。
【０４４７】
実施例１４８：    １−｛（Ｒ）−４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−（２−フルオロ−フェニル）−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−エタノン：
１４８．１．  （Ｒ）−４−［４−カルボキシ−２−（２−フルオロ−フェニル）−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
中間体４１．１を中間体８０．１で置き換え、また、フェニルボロン酸を２−フルオロベンゼンボロン酸で置き換えて、本化合物を、実施例４１、工程４１．２と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．９４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４２２．０１。
【０４４８】
１４８．２．  （Ｒ）−４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−（２−フルオロ−フェニル）−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
中間体１４７．３を中間体１４８．１で置き換え、また、４−クロロ−１，２−フェニレンジアミンを１，２−フェニレンジアミンで置き換えて、本化合物を、実施例１４７、工程１４７．４と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．９０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４９０．０２。
【０４４９】
１４８．３．  ２−［２−（２−フルオロ−フェニル）−５−（（Ｒ）−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−チアゾール−４−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール：
中間体１６．３を中間体１４８．２で置き換えて、本化合物を、実施例１６、工程１６．４と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．５９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３９３．９９。
【０４５０】
１４８．４．  １−｛（Ｒ）−４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−（２−フルオロ−フェニル）−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−エタノン：
中間体１．４を中間体１４８．３で置き換え、また、ベンゾイミダゾール−１−イル−酢酸を中間体１４．２で置き換えて、本化合物を、実施例１、工程１．５と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｇ）：ｔＲ＝０．７５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５５３．３。
【０４５１】
実施例１４９：    １−｛（Ｒ）−４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−ｍ−トリル−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−エタノン：
工程１４８．１の２−フルオロベンゼンボロンをｍ−トリルボロン酸で置き換えて、本化合物を、実施例１４８に記載の方法に従って、４工程で製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｇ）：ｔＲ＝０．８０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５４９．３。
【０４５２】
実施例１５０：    １−｛（Ｒ）−４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−ｐ−トリル−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−エタノン：
工程１４８．１の２−フルオロベンゼンボロン酸をｐ−トリルボロン酸で置き換えて、本化合物を、実施例１４８に記載の方法に従って、４工程で製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｇ）：ｔＲ＝０．８０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５４９．４。
【０４５３】
実施例１５１：    １−（２−｛（Ｒ）−４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン：
１５１．１．  （３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−酢酸  ベンジルエステル：
オキシインドールを３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンで置き換えて、本化合物を、実施例６８、工程６８．１と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．９１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３１０．４２。
【０４５４】
１５１．２．  （３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−酢酸：
中間体１４．１を中間体１５１．１で置き換え、また、ＭｅＯＨ／酢酸をＥｔＯＨで置き換えて、本化合物を、実施例１４、工程１４．２と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．６５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２２０．３８。
【０４５５】
１５１．３．  １−（２−｛（Ｒ）−４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン：
中間体１．４を中間体１６．４で置き換え、また、ベンゾイミダゾール−１−イル−酢酸を中間体１５１．２で置き換えて、本化合物を実施例１、工程１．５と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｇ）：ｔＲ＝０．８０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５０１．３。
【０４５６】
実施例１５２：    ３−（２−｛（Ｒ）−４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−４−メチル−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン：
１５２．１．  ４−メチル−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン：
２−ヒドロキシ−６−メチルアニリン（５８３ｍｇ）をＴＨＦ（８ｍＬ）中に溶解したものに、１，１’−カルボニルジイミダゾール（１．１４ｇ）を添加した。反応混合物を７０℃にて２０ｈ撹拌した。冷却後、ＤＣＭを添加し、混合物を２Ｎ  ＮａＯＨで３回洗浄した。水相を合わせて、０℃に冷却し、２Ｎ  ＨＣｌを添加してｐＨを６とした。懸濁液をろ過し、得られた粉末を冷水で洗浄し、高真空下で乾燥して、５８７ｍｇのベージュ色の個体を得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．６４ｍｉｎ。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．７（ｓ、ＮＨ）；７．０９（ｍ、１Ｈ）；６．９７（ｍ、２Ｈ）；２．２９（ｓ、３Ｈ）。
【０４５７】
１５２．２．  （４−メチル−２−オキソ−ベンゾオキサゾール−３−イル）−酢酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンを中間体１５２．１で置き換えて、本化合物を実施例１１５、工程１１５．１と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．８９ｍｉｎ。
【０４５８】
１５２．３．  （４−メチル−２−オキソ−ベンゾオキサゾール−３−イル）−酢酸：中間体１１３．３を中間体１５２．２で置き換えて、本化合物を実施例１１３、工程１１３．４と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．６２ｍｉｎ。
【０４５９】
１５２．４．  ３−（２−｛（Ｒ）−４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−４−メチル−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン：
中間体１．４を中間体１６．４で置き換え、また、ベンゾイミダゾール−１−イル−酢酸を中間体１５２．３で置き換えて、本化合物を、実施例１、工程１．５と類似の方法を用いて製造した。但し、ワークアップは、ＰＬ−ＨＣＯ３を反応混合物に添加し、１ｈ撹拌し、ろ過することにより行った。ＬＣ−ＭＳ（Ｇ）：ｔＲ＝０．７６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４８９．３。
【０４６０】
実施例１５３：    ３−（２−｛（Ｒ）−４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−４−フルオロ−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン：
工程１５２．１の２−ヒドロキシ−６−メチルアニリンを２−アミノ−３−フルオロフェノールで置き換えて、本化合物を実施例１５２に記載の方法に従って、４工程で製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｇ）：ｔＲ＝０．７４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４９３．３。
【０４６１】
実施例１５４：    １−｛（Ｒ）−４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−（２−ヒドロキシメチル−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）−エタノン：
１５４．１．  （１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−メタノール：
氷冷した、メチル１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート（３００ｍｇ）をＴＨＦ（４．５ｍＬ）に溶解した溶液に、ＬｉＡｌＨ４（１．７ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ）を添加した。氷浴を除き、反応混合物をＲＴにて２ｈ撹拌した。ＬｉＡｌＨ４（２．８ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ）を添加し、撹拌をＲＴにて２０ｈ継続した。ＤＣＭ及び１Ｍ  ＮａＯＨを添加し、相を分離した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空蒸発させて、１００ｍｇのオイルを得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．３４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：１４９．２８。
【０４６２】
１５４．２．  １−｛（Ｒ）−４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−（２−ヒドロキシ
メチル−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）−エタノン：
工程１５２．２の中間体１５２．１を中間体１５４．１で置き換えて、本化合物を、実施例１５２の工程１５２．２から１５２．４に記載の方法に従い、３工程で製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｇ）：ｔＲ＝０．５９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４８８．３。
【０４６３】
実施例１５５：    ３−（２−｛（Ｒ）−４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−３Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン：
工程１５２．１の２−ヒドロキシ−６−メチルアニリンを２−アミノ−３−ヒドロキシピリジンで置き換えて、本化合物を実施例１５２に記載の方法に従って、４工程で製造した。アルキル化工程を工程１５２．２に記載されるように行って２種の位置異性体の混合物を得、これを次の２工程に供した。この２種の位置異性体は、最終工程後に、分取用ＬＣ−ＭＳ（ＩＩＩ、次いでＩＸ）により分離した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．６３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４７５．９５。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１０．１（ｓ、ＮＨ）；８．４６（ｓ、１Ｈ）；８．１２（ｄｄ、１Ｈ、１．２Ｈｚ及び５．２Ｈｚ）；７．７９（ｓ、１Ｈ）；７．４９（ｄ、１Ｈ、３．３Ｈｚ）；７．４７（ｄｄ、１Ｈ、１．２Ｈｚ及び７．８Ｈｚ）；７．３０（ｍ、２Ｈ）；７．１０（ｄｄ、１Ｈ、５．３Ｈｚ及び７．８Ｈｚ）；４．８９−４．７９（ｍ、２．５Ｈ）；４．５２（ｍ、０．５Ｈ）；４．２３−３．９６（ｍ、２Ｈ）；３．７８−３．５４（ｍ、２Ｈ）；３．０３（ｄｄ、１Ｈ、４Ｈｚ及び１１．３Ｈｚ）；２．９３（ｓ、１Ｈ）；１．６４（ｄ、３Ｈ）。
【０４６４】
実施例１５６：    ４−（２−｛（Ｒ）−４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−４Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン：
本化合物は、実施例１５５の合成において得られる、２番目の位置異性体である。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．５５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４７５．９３。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１０．２（ｓ、ＮＨ）；８．４５（ｓ、１Ｈ）；７．７７（ｓ、１Ｈ）；７．４８（ｄ、１Ｈ、４．５Ｈｚ）；７．３２−７．２７（ｍ、３Ｈ）；７．１７（ｄ、１Ｈ、７．３Ｈｚ）；６．７６（ｔ、１Ｈ、７．３Ｈｚ）；５．３６（ｄ、１Ｈ、１４．８Ｈｚ）；５．０５（ｄ、１Ｈ、１４．５Ｈ）；４．８８（ｓ、０．５Ｈ）；４．５２（ｄ、０．５Ｈ、１３．５Ｈｚ）；４．３１（ｓ、０．５Ｈ）；４．１０（ｔ、０．５Ｈ、１１．５Ｈｚ）；３．９８（ｄ、０．５Ｈ、１１Ｈｚ）；３．９２（ｄ、０．５Ｈ、１０．３Ｈｚ）；３．８２（ｄ、０．５Ｈ、１３．５Ｈｚ）；３．７０（ｍ、１Ｈ）；３．５６（ｍ、０．５Ｈ）；３．０６−２．９３（ｍ、２Ｈ）；１．８５（ｄ、１．５Ｈ、６．０Ｈｚ）；１．６１（ｄ、１．５Ｈ、６．５Ｈｚ）。Ｒｏｅｓｙのシグナルは、７．３２ｐｐｍのプロトンと５．３６及び５．０５ｐｐｍの２つのプロトンとの間に見られた。
【０４６５】
実施例１５７：    １−（２−｛（Ｒ）−４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン：
中間体１．４を中間体１６．４で置き換え、そしてベンゾイミダゾール−１−イル−酢酸を（２，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−酢酸で置き換えて、本化合物を、実施例１、工程１．５と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｇ）：ｔＲ＝０．６７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４８７．３。
【０４６６】
実施例１５８：    １−｛（Ｒ）−４−［４−（５，６−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−エタノン：
工程１．３において、フェニレンジアミンを４，５−ジメトキシ−１，２−フェニレンジアミン二塩酸塩で置き換え、中間体１．２を中間体１６．２で置き換え、さらに、工程１
．５において、ベンゾイミダゾール−１−イル−酢酸を中間体で置き換えて、本化合物を、実施例１の工程１．３から１．５に記載の方法に従い、３工程で製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｇ）：ｔＲ＝０．５５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５１９．３。
【０４６７】
実施例１５９：    １−｛（Ｒ）−４−［４−（６−ヒドロキシメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−エタノン：
工程１．３において、フェニレンジアミンを３，４−ジアミノベンジルアルコールで置き換え、中間体１．２を中間体１６．２で置き換え、さらに、工程１．５において、ベンゾイミダゾール−１−イル−酢酸を中間体１４．２で置き換えて、本化合物を、実施例１の工程１．３から１．５に記載の方法に従い、３工程で製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｇ）：ｔＲ＝０．８５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４８９．３。
【０４６８】
実施例１６０：    １−｛（Ｒ）−４−［４−（６−ヒドロキシメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−エタノン：
フェニレンジアミンを３，４−ジアミノベンジルアルコールで置き換え、また、中間体１．２を中間体１４７．３で置き換えて、本化合物を、実施例１、工程１．３と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｇ）：ｔＲ＝０．６４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５５７．３。
【０４６９】
実施例１６１：    １−｛（Ｒ）−４−［４−（５，６−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−エタノン：
フェニレンジアミンを４，５−ジメトキシ−１，２−フェニレンジアミン  二塩酸塩で置き換え、また、中間体１．２を中間体１４７．３で置き換えて、本化合物を、実施例１、工程１．３と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｇ）：ｔＲ＝０．６８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５８７．３。
【０４７０】
実施例１６２：    １−｛（Ｒ）−４−［４−（６−シクロプロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−エタノン：
１６２．１．  ４−シクロプロピル−２−ニトロ−フェニルアミン：
フラスコに、４−ブロモ−２−ニトロアニリン（１．９５ｇ）、シクロプロピルボロン酸（１ｇ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１０１ｍｇ）、トリシクロヘキシルホスフィン（２５２ｍｇ）、Ｋ３ＰＯ４（６．６９ｇ）、トルエン（４０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）を仕込んだ。得られた黄色の懸濁液を、アルゴン下、５ｍｉｎ超音波処理し、１００℃にて２０ｈ加熱した。冷却後、ＤＣＭ／水を添加し、得られた２相性の混合物をろ過した。相を分離し、有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、そして蒸発乾固した。ＣＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ、ＳＮＡＰ５０ｇカートリッジ、溶媒Ａ：Ｈｅｐｔ；溶媒Ｂ：ＥＡ；勾配（％Ｂ）：１６ＣＶに渡って０から４０）により、１．３ｇの橙色の固体を得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．８０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：１７９．１４。
【０４７１】
１６２．２．  ４−シクロプロピル−ベンゼン−１，２−ジアミン：
中間体１６２．１（１．３ｇ）をＭｅＯＨ（４２ｍＬ）中に溶解したものに、亜鉛粉末（１．４８ｇ）及びＮＨ４Ｃｌ（５．８５ｇ）を添加した。反応混合物を、８０℃にて３日間撹拌し、セライトを通してろ過し、真空蒸発させて、９６０ｍｇの黒色の固体を得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．４５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：１４９．３３。
【０４７２】
１６２．３．  １−｛（Ｒ）−４−［４−（６−シクロプロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−エタノン：
工程１．３において、フェニレンジアミンを中間体１６２．２で置き換え、中間体１．２を中間体１６．２で置き換え、さらに、工程１．５において、ベンゾイミダゾール−１−イル−酢酸を中間体１４．２で置き換えて、本化合物を、実施例１の工程１．３から１．５に記載の方法に従い、３工程で製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．６３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４９９．０２。
【０４７３】
実施例１６３：    ２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−１−（（Ｒ）−４−｛４−［５−（２−メトキシ−エトキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル｝−２−メチル−ピペラジン−１−イル）−エタノン：
中間体１４７．３（３０ｍｇ）をＤＣＭ（３ｍＬ）中に溶解したものに、ＨＡＴＵ（２７．６ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（０．０３４ｍＬ）及び中間体１０２．２（１２ｍｇ）を添加した。ＲＴにて６ｈ撹拌した後、ＨＡＴＵ（２７．６ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（０．０３４ｍＬ）及び中間体１０２．２（１２ｍｇ）を再度添加した。反応混合物を、ＲＴにてさらに２０ｈ撹拌した。ＰＬ−ＨＣＯ３（２００ｍｇ）を添加し、撹拌を１ｈ継続し、そして混合物をろ過した。溶媒を除去した後、粗製物を分取用ＬＣ−ＭＳ（ＩＩＩ）で精製して、６ｍｇのベージュ色の固体を得た。これをＡｃＯＨ（０．３ｍＬ）中に取り、８０℃にて３日間加熱した。トルエンを添加し、溶媒を真空除去した。残渣を分取用ＬＣ−ＭＳ（ＩＩＩ）で精製し、１．７ｍｇの最終化合物を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｇ）：ｔＲ＝０．７３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６０１．２。
【０４７４】
実施例１６４：    １−（（Ｒ）−４−｛４−［５−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル｝−２−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−エタノン：
中間体１０２．２を中間体１０１．１で置き換えて、本化合物を、実施例１６３と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｇ）：ｔＲ＝０．６５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５８７．３。
【０４７５】
実施例１６５：    １−｛（Ｒ）−４−［４−（５−アセチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−エタノン：
１６５．１．  １−（４−アミノ−３−ニトロ−フェニル）−エタノン：
４−（２−メトキシエトキシ）アニリンをＮ−（４−アセチルフェニル）アセタミドで置き換え、また、ニトロ化反応を１５℃に代えて−５℃未満の温度にて行い、本化合物を、実施例１０２、工程１０２．１と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．６６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ＋ＭｅＣＮ］＋：２２２．１９。
【０４７６】
１６５．２．  １−（３，４−ジアミノフェニル）−エタノン：
フラスコに、中間体１６５．１（１．４６ｇ）をＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（２７０ｍＬ／１３ｍＬ）に溶解したものを仕込み、アルゴンで３回、脱気及び再充填した。Ｐｄ／Ｃ（１０％、２１６ｍｇ）を添加し、フラスコを、アルゴンで３回、次いで水素で２回、脱気及び再充填した。反応液を、水素下、ＲＴにて２０ｈ攪拌し、セライト上でろ過し、セライトをＥｔＯＨで洗浄した。ろ液を蒸発させ、真空乾燥して、１．１ｇの黒色の固体を得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．３２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：１５１．２０。
【０４７７】
１６５．３．  １−｛（Ｒ）−４−［４−（５−アセチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−エタノン：
中間体１０２．２を中間体１６５．２で置き換えて、本化合物を、実施例１６３と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｇ）：ｔＲ＝０．８３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５６９．３。
【０４７８】
実施例１６６：    １−（（Ｒ）−４−｛４−［５−（１−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル｝−２−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−エタノン：
実施例１６５（４０ｍｇ）をＭｅＯＨ（０．２２ｍＬ）中に溶解したものに、ＮａＢＨ４（８．２５ｍｇ）を添加した。ＲＴにて６０ｍｉｎ撹拌した後、ＤＣＭ／Ｈ２Ｏを添加し、相を分離した。有機層を真空蒸発させ、残渣を分取用ＬＣ−ＭＳ（ＶＩ）で精製し、８ｍｇの白色の固体を得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．６３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５７０．９６。
【０４７９】
実施例１６７：    ２−｛５−［（Ｒ）−４−（２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−アセチル）−３−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−トリフルオロメチル−チアゾール−４−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸  メチルエステル：
中間体１０２．２をメチル  ３，４−ジアミノベンゾエートで置き換えて、本化合物を実施例１６３と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｇ）：ｔＲ＝０．８９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５８５．０。
【０４８０】
実施例１６８：    １−（（Ｒ）−４−｛４−［５−（１−ヒドロキシ−シクロプロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル｝−２−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−エタノン：
実施例１６７（２５ｍｇ）をＴＨＦ（１．１５ｍＬ）中に溶解したものに、Ｔｉ（ＯｉＰｒ）４（０．０１２６ｍＬ）を添加した。エチルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中１Ｍ、０．５１３ｍＬ）を、ＲＴにて３０ｍｉｎに渡って滴下により添加した。反応混合物をＲＴにて２０ｈ撹拌し、ＤＣＭと１Ｍ  ＮａＨＣＯ３で希釈した。相を分離した。有機相を水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、真空蒸発させた。残渣を分取用ＬＣ−ＭＳ（ＩＩＩ）で精製し、１ｍｇの淡黄色の固体を得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．６５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５８３．１８。
【０４８１】
実施例１６９：    ２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−１−｛（Ｒ）−４−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−エタノン：
中間体１４７．３（５０ｍｇ）をＤＣＭ（１ｍＬ）中に溶解したものに、ＨＡＴＵ（４６ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（０．０５６ｍＬ）及び２，３−ジアミノピリジン（１８ｍｇ）を添加した。ＲＴにて一晩撹拌した後、追加で当量の２，３−ジアミノピリジン、ＤＩＰＥＡ及びＨＡＴＵを添加し、撹拌を週末中継続した。反応混合物をＤＣＭ及び１Ｍ  ＮａＨＣＯ３で希釈した。相を分離し、有機相を真空蒸発させた。残渣を分取用ＬＣ−ＭＳ（ＶＩ）で精製し、２２ｍｇの淡ローズ色の粉末を得た。これをＰＯＣｌ３（２ｍＬ）中に取り、１００℃にて１２時間加熱した。反応混合物を０℃に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、次いでＮａＯＨ（水中３２％）をｐＨが塩基性となるまで添加した。混合物をＤＣＭとＥＡで抽出し、有機相を合わせたものを、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空蒸発させた。残渣を分取用ＬＣ−ＭＳ（ＶＩ、次いでＶ）で精製し、７．８ｍｇの淡黄色の粉末
を得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｇ）：ｔＲ＝０．６７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５２８．３。
【０４８２】
実施例１７０：    ２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−１−｛（Ｒ）−４−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−エタノン：
２，３−ジアミノピリジンを３，４−ジアミノピリジンで置き換えて、本化合物を、実施例１６９と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｇ）：ｔＲ＝０．６５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５２８．３。
【０４８３】
実施例１７１：    ２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−１−｛（Ｒ）−２−メチル−４−［４−（９Ｈ−プリン−８−イル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン：
２，３−ジアミノピリジンを４，５−ジアミノピリミジンで置き換えて、本化合物を、実施例１６９と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．５５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５２９．１２。
【０４８４】
実施例１７２から実施例１７８を、中間体１．４を中間体５１．２で置き換え、また、ベンゾイミダゾール−１−イル−酢酸を適当な酸誘導体で置き換えて、実施例１、工程１．５に記載の手順に従って合成した。実施例１７２から実施例１７８のＬＣ−ＭＳデータを、以下の表に示す。ＬＣ−ＭＳ条件は、ＬＣ−ＭＳ（Ｇ）を用いた。
【０４８５】
【表３０】
2015506957.tif 000065
【０４８６】
実施例１７９：    １−（（Ｒ）−２−メチル−４−｛４−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル｝−ピペラジン−１−イル）−２−ピラゾール−１−イル−エタノン：
１７９．１．  ５−［（Ｒ）−３−メチル−４−（２−ピラゾール−１−イル−アセチル）−ピペラジン−１−イル］−２−トリフルオロメチル−チアゾール−４−カルボン酸  メチルエステル：
中間体１．４を中間体１４７．１で置き換え、そしてベンゾイミダゾール−１−イル−酢酸を２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸で置き換えて、本化合物を、実施例１、工程１．５と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．７７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４１７．７８。
【０４８７】
１７９．２．  ５−［（Ｒ）−３−メチル−４−（２−ピラゾール−１−イル−アセチル）−ピペラジン−１−イル］−２−トリフルオロメチル−チアゾール−４−カルボン酸：
中間体１６．１を中間体１７９．１で置き換えて、本化合物を実施例１６、工程１６．２と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．６８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４０３．８６。
【０４８８】
１７９．３．  ５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−ニトロ−フェニルアミン：
５−フルオロ−２−ニトロアニリン（１ｇ）、１−メチルピペラジン（０．７５２ｍＬ）及びＴＥＡ（１．８６ｍＬ）をＮＭＰ（１．５ｍＬ）中に混合したものを、マイクロ波下、１００℃にて２０ｈ加熱した。冷却後、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を添加し、得られた懸濁液を２０ｍｉｎ撹拌し、ろ過した。黄色の固体を水で洗浄し、高真空下で乾燥した（１．４５ｇ）。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．４７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２３７．１９。
【０４８９】
１７９．４．  ４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゼン−１，２−ジアミン：
中間体１６５．１を中間体１７９．３で置き換えて、本化合物を、実施例１６５、工程１６５．２と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．６１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２０７．３６。
【０４９０】
１７９．５．  １−（（Ｒ）−２−メチル−４−｛４−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル｝−ピペラジン−１−イル）−２−ピラゾール−１−イル−エタノン：
中間体１０２．２を中間体１７９．４で置き換え、また、中間体１４７．３を中間体１７９．２で置き換えて、本化合物を、実施例１６３と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｇ）：ｔＲ＝０．６１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５７４．４。
【０４９１】
実施例１８０：    １−｛（Ｒ）−４−［４−（６−ジメチルアミノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−ピラゾール−１−イル−エタノン：
１８０．１．  Ｎ４，Ｎ４−ジメチルベンゼン−１，２，４−トリアミン：
中間体１６５．１を３−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−ニトロアニリンで置き換えて、本化合物を、実施例１６５、工程１６５．２と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｅ）：ｔＲ＝０．６６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：１５２．１０。
【０４９２】
１８０．２．  １−｛（Ｒ）−４−［４−（６−ジメチルアミノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−ピラゾール−１−イル−エタノン：
中間体１０２．２を中間体１８０．１で置き換え、また、中間体１４７．３を中間体１７９．２で置き換えて、本化合物を、実施例１６３と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．６６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５１８．９４。
【０４９３】
実施例１８１：    １−｛（Ｒ）−２−メチル−４−［４−（６−ピペリジン−１−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−ピラゾール−１−イル−エタノン：
１８１．１．  Ｎ−（４−ピペリジン−１−イルメチル−フェニル）−アセタミド：
４−アセタミドベンズアルデヒド（２００ｍｇ）、ピペリジン（０．１２１ｍＬ）、Ｎａ
ＢＨ（ＯＡｃ）３（６３６ｍｇ）及びＤＩＰＥＡ（０．６１７ｍＬ）をＤＣＭ（４ｍＬ）中に混合したものを、ＲＴにて４ｈ撹拌した。ＤＣＭ及び飽和ＮａＨＣＯ３を添加した。相を分離し、有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、蒸発乾固させて、２６７ｍｇの白色の固体を得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．４５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２３３．２４。
【０４９４】
１８１．２．  Ｎ−（２−ニトロ−４−ピペリジン−１−イルメチル−フェニル）−アセタミド：
Ｈ２ＳＯ４（０．３１４ｍＬ）を仕込んだ０℃に冷却したフラスコに、中間体１８１．１（１００ｍｇ）を添加し、次いでＨＮＯ３（水中６５％、０．０５２ｍＬ）を滴下した。添加の終了時に、反応混合物を５ｍｉｎ撹拌し、氷上に注いだ。得られた混合物を塩基性化（１Ｍ  ＮａＯＨ）し、ＤＣＭで６回抽出した。有機層を合わせたものを乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空蒸発させて、２２８ｍｇの黄色のオイルを得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．４８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２７８．１３。
【０４９５】
１８１．３．  ２−ニトロ−４−ピペリジン−１−イルメチル−フェニルアミン：
中間体１８１．２（５０ｍｇ）をＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）とＨＣｌ（１Ｍ、０．５ｍＬ）中に混合したものを１００℃にて３０ｍｉｎ加熱した。溶媒を真空除去し、４２ｍｇの黄色のオイルを得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．５０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２３６．１８。
【０４９６】
１８１．４．  ４−ピペリジン−１−イルメチル−ベンゼン−１，２−ジアミン：
中間体１６２．１を中間体１８１．３で置き換えて、本化合物を、実施例１６２、工程１６２．２と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．２１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２０６．３６。
【０４９７】
１８１．５．  １−｛（Ｒ）−２−メチル−４−［４−（６−ピペリジン−１−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−ピラゾール−１−イル−エタノン：
中間体１０２．２を中間体１８１．４で置き換え、また、中間体１４７．３を中間体１７９．２で置き換えて、本化合物を、実施例１６３と類似の方法を用いて製造した。但し、ＨＡＴＵカップリング後のワークアップを、ＰＬ−ＨＣＯ３に代えて飽和ＮａＨＣＯ３を用いて行った。ＬＣ−ＭＳ（Ｇ）：ｔＲ＝０．７２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５７３．４。
【０４９８】
実施例１８２：    １−｛（Ｒ）−４−［４−（６−ジメチルアミノメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−ピラゾール−１−イル−エタノン：
１８２．１．  ４−ジメチルアミノメチル−２−ニトロ−フェニルアミン：
ピペリジンをジメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ）で置き換えて、本化合物を、実施例１８１の工程１８１．１から１８１．３に記載の方法に従い、３工程で行った。ＬＣ−ＭＳ（Ｆ）：ｔＲ＝０．７２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：１９６．２９。
【０４９９】
１８２．２．  ４−ジメチルアミノメチル−ベンゼン−１，２−ジアミン：
中間体１６５．１を中間体１８２．１で置き換え、また、溶媒としてＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏの代わりにＥｔＯＨを用いて、本化合物を、実施例１６５、工程１６５．２と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．１８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：１６６．１６。
【０５００】
１８２．３．  １−｛（Ｒ）−４−［４−（６−ジメチルアミノメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−２−メ
チル−ピペラジン−１−イル｝−２−ピラゾール−１−イル−エタノン：
中間体１８１．４を中間体１８２．２で置き換えて、本化合物を、実施例１８１、工程１８１．５と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｆ）：ｔＲ＝０．６８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５３３．３。
【０５０１】
実施例１８３：    １−（（Ｒ）−４−｛４−［６−（３−メトキシ−ピロリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル｝−２−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−ピラゾール−１−イル−エタノン：
１８３．１．  ４−（３−メトキシ−ピロリジン−１−イルメチル）−２−ニトロ−フェニルアミン：
ピペリジンを３−メトキシピロリジン塩酸塩で置き換えて、本化合物を、実施例１８１の工程１８１．１から１８１．３に記載の方法に従い、３工程で製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｆ）：ｔＲ＝０．７３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２５２．２１。
【０５０２】
１８３．２．  ｒａｃ−４−（３−メトキシ−ピロリジン−１−イルメチル）−ベンゼン−１，２−ジアミン：
中間体１６５．１を中間体１８３．１で置き換え、また、溶媒としてＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏの代わりにＥｔＯＨを用いて、本化合物を、実施例１６５、工程１６５．２と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．１８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２２２．２１．
１８３．３．  １−（（Ｒ）−４−｛４−［６−（３−メトキシ−ピロリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル｝−２−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−ピラゾール−１−イル−エタノン：
中間体１８１．４を中間体１８３．２で置き換えて、本化合物を、実施例１８１、工程１８１．５と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｇ）：ｔＲ＝０．７１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５８９．４。
【０５０３】
実施例１８４：    １−｛（Ｒ）−２−メチル−４−［４−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−ピラゾール−１−イル−エタノン：
実施例１７３（３０ｍｇ）をＤＭＦ（１ｍＬ）中に溶解したものに、ＮａＨ（２．７８ｍｇ、鉱物油中６０％）、次いでＭｅＩ（０．００８ｍＬ）を添加した。反応混合物をＲＴにて一晩撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ及びＤＣＭを添加してクエンチした。相を分離し、有機相を蒸発乾固した。残渣を分取用ＬＣ−ＭＳ（ＩＩＩ）で精製し、１５ｍｇの白色の粉末を得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｇ）：ｔＲ＝０．７８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４９０．３。
【０５０４】
実施例１８５：    １−（（Ｒ）−４−｛４−［１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル｝−２−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−ピラゾール−１−イル−エタノン：
ＭｅＩを２−ブロモエチル  メチルエーテルで置き換えて、本化合物を、実施例１８４と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｇ）：ｔＲ＝０．８４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５３４．４。
【０５０５】
実施例１８６：    １−｛（Ｒ）−４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−（２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−エタノン：
１８６．１．  （２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−酢酸：
２−ヨードフェニル酢酸（５００ｍｇ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中に溶解したものに、１Ｈ−
１，２，３−トリアゾール（０．２１４ｍＬ）を添加し、次いで、Ｃｓ２ＣＯ３（１，２１ｇ）を添加すると温度が上昇した。反応混合物をＲＴまで冷却し、ヨウ化銅（１７．６ｍｇ）を添加した。混合物をＲＴにて一晩、そして１１０℃にて１ｈ３０撹拌した。冷却後、Ｈ２Ｏ／ＥＡを添加し、相を分離した。水相を、１Ｍ  ＨＣｌでｐＨ＝１に酸性化し、ＥＡで抽出した。有機相を合わせたものを、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空蒸発させた。残渣をＣＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ、ＳＮＡＰ２５ｇカートリッジ、溶媒Ａ：Ｈｅｐｔ；溶媒Ｂ：ＥＡ／ＡｃＯＨ  １００／１；勾配（％Ｂ）：４ＣＶの間１８、１０ＣＶに渡って１８から１００、２ＣＶの間１００）で精製し、２３５ｍｇの白色の固体を得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．６０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２０４．４２。
【０５０６】
１８６．２．  １−｛（Ｒ）−４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−（２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−エタノン：
中間体１．４を中間体１６．４で置き換え、また、ベンゾイミダゾール−１−イル−酢酸を中間体１８６．１で置き換えて、本化合物を、実施例１、工程１．５と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｇ）：ｔＲ＝０．７３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４８５．３。
【０５０７】
実施例１８７：    １−（２−｛（Ｒ）−４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−３，３−ジフルオロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン：
１８７．１．  ３，３−ジフルオロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン：
イサチン（１５０ｍｇ）をＤＣＭ（７ｍＬ）中に懸濁したものに、ＲＴにて、ｄｅｏｘｏｆｌｕｏｒ（ＴＨＦ中５０％、１．２７ｍＬ）を添加した。反応混合物をＲＴにて２日間撹拌し、ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）でクエンチした。混合物を水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、そして真空蒸発させた。残渣をＣＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ、ＳＮＡＰ１０ｇカートリッジ、溶媒Ａ：Ｈｅｐｔ；溶媒Ｂ：ＥＡ；勾配（％Ｂ）：５ＣＶの間１０、３ＣＶに渡って１０から３０、１０ＣＶの間３０、５ＣＶに渡って３０から５０、５ＣＶの間５０）で精製し、７４ｍｇの黄色の固体を得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．６９ｍｉｎ。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．１１（ｓ、ＮＨ）；７．６４（ｄ、１Ｈ、７．５Ｈｚ）；７．５９（ｄｔ、１Ｈ、１．２Ｈｚ及び７．８Ｈｚ）；７．１５（ｔ、１Ｈ、７．５Ｈｚ）；６．９４（ｄ、１Ｈ、７．８Ｈｚ）。
【０５０８】
１８７．２．  （３，３−ジフルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−酢酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
中間体１８７．１（７１ｍｇ）をＴＨＦ（２ｍＬ）中に溶解したものを氷冷して、ＮａＨ（６０％、２５ｍｇ）を添加した。混合物を０℃にて１５ｍｉｎ撹拌し、ｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテートを添加した。反応混合物をＲＴにて１ｈ３０撹拌し、水でクエンチし、ＥＡで３回抽出した。有機層を合わせて水及び塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、そして蒸発乾固させ、８７ｍｇの黄色のオイルを得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．９２ｍｉｎ。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．６０（ｄｄ、１Ｈ、１．５Ｈｚ及び７．５Ｈｚ）；７．５０（ｄｔ、１Ｈ、１．２Ｈｚ及び８．０Ｈｚ）；７．２１（ｔ、１Ｈ、７．５Ｈｚ）；６．８０（ｄ、１Ｈ、８．０Ｈｚ）；４．３７（ｓ、２Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）。
【０５０９】
１８７．３．  （３，３−ジフルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−酢酸：
中間体１６．３を中間体１８７．２で置き換えて、本化合物を、実施例１６、工程１６．４と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．６８ｍｉｎ。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．６２（ｄ、１Ｈ、７．８Ｈｚ）；７．５２（ｔ、１Ｈ、７．５Ｈｚ）；７．２４（ｔ、１Ｈ、７．５Ｈｚ）；６．８４（ｄ、１Ｈ、８．０Ｈｚ）；４．
５３（ｓ、２Ｈ）。
【０５１０】
１８７．４．  １−（２−｛（Ｒ）−４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−３，３−ジフルオロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン：
中間体１．４を中間体１６．４で置き換え、また、ベンゾイミダゾール−１−イル−酢酸を中間体１８７．３で置き換えて、本化合物を、実施例１、工程１．５と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｇ）：ｔＲ＝０．８０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５０９．３。
【０５１１】
実施例１８８：    １−｛（Ｒ）−４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−（４−フェニル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−エタノン：
１８８．１．  （２−｛（Ｒ）−４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
中間体２１．１を中間体１６．４で置き換え、また、２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）酢酸をＢｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨで置き換えて、本化合物を、実施例２１、工程２１．２と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．６６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４５７．０３。
【０５１２】
１８８．２．  ２−アミノ−１−｛（Ｒ）−４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−エタノン：
中間体１．３を中間体１８８．１で置き換えて、本化合物を、実施例１、工程１．４と類似の方法を用いて製造した。但し、溶媒の除去後、残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ中に取り、ＰＬ−ＨＣＯ３と共に撹拌し、ろ過した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．４２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３５７．０１。
【０５１３】
１８８．３．  １−｛（Ｒ）−４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−（４−フェニル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−エタノン：
ＮａＮ３（７３ｍｇ）を水（０．２ｍＬ）に溶解したものを氷冷して、トルエン（０．２ｍＬ）を添加し、次いでトリフリック酸（トリフルオロメタンスルホン酸）無水物（０．０９２ｍＬ）を滴下した。得られた褐色の乳液を、０℃にて２ｈ激しく撹拌した。相を分離し、水層をトルエン（０．４ｍＬ）で抽出した。トリフリックアジドを含む有機相を合わせたものを、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、そのまま次の工程に用いた。中間体１８８．２（８０ｍｇ）、ＣｕＳＯ４（ｘ５Ｈ２Ｏ，４．６５ｍｇ）及びＮａＨＣＯ３（１５．７ｍｇ）を、ＲＴにて、水（０．４ｍＬ）に懸濁させ、トルエン含有トリフリックアジド溶液（０．４ｍＬ）を添加し、次いでｉＰｒＯＨ（４ｍＬ）を、反応混合物が均一になるまで添加した。得られた緑色がかった懸濁液を、ＲＴにて１ｈ３０撹拌した。フェニルアセチレン（０．０２７ｍＬ）及びアスコルビン酸ナトリウム（３．７ｍｇ）を添加し、反応混合物を８０℃にて２ｈ撹拌した。冷却後、ＥＡを添加し、相を分離し、有機相を飽和ＮＨ４Ｃｌと塩水で洗浄した。水層をＥＡで抽出した。有機層を合わせたものを乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空蒸発させた。残渣を分取用ＬＣ−ＭＳ（ＶＩ）で精製し、６．５ｍｇの白色の固体を得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｇ）：ｔＲ＝０．７３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４８５．３。
【０５１４】
実施例１８９：    １−｛（Ｒ）−４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−（４−フェニル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−エタノン：
工程１８８．１の中間体１６．４を中間体５１．２で置き換えて、本化合物を、実施例１８８に記載の方法に従って、３工程で製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｇ）：ｔＲ＝０．９０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５５３．３。
【０５１５】
実施例１９０から実施例２１８を、適当な酸前駆体を出発物質とし、中間体１．４を中間体５１．２で置き換えて、実施例１、工程１．５に記載の手順に従って合成した。但し、ＣＣ又は分取用ＬＣ−ＭＳに先立ち、反応混合物を蒸発乾固するか、又はＮａＨＣＯ３若しくはＰＬ−ＨＣＯ３でワークアップした。酸前駆体は、実施例１９０から１９９については市販されていた。実施例２００から２１８については、以下のようにして合成した：
実施例２００の前駆体：  中間体１８６．１。
【０５１６】
実施例２０１の前駆体：  （３−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−酢酸：
２−ヨードフェニル酢酸を３−ヨードフェニル酢酸で置き換えて、本化合物を、実施例１８６、工程１８６．１と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．６６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ＋ＭｅＣＮ］＋：２４５．０７。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．０７−８．０２（ｍ、２Ｈ）；７．８３（ｓ、２Ｈ）；７．４８（ｔ、１Ｈ、７．８Ｈｚ）；７．３０（ｄ、１Ｈ、７．５Ｈｚ）；３．７７（ｓ、２Ｈ）。
【０５１７】
実施例２０２の前駆体：  中間体１１６．２。
【０５１８】
実施例２０３の前駆体：  （２−ピラゾール−１−イル−フェニル）−酢酸：
工程２０３．１：１−（２−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピラゾール（２３０ｍｇ）、２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル塩化亜鉛（Ｅｔ２Ｏ中０．５Ｍ、２．２ｍＬ）、Ｐｄ（ｄｂａ）２（２８．８ｍｇ）及び１，２，３，４，５−ペンタフェニル−１’−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン（３７．４ｍｇ）をＴＨＦ（３ｍＬ）中に混合したものを、アルゴンで脱気し、７０℃で一晩撹拌した。反応混合物をＥＡで希釈し、水と塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、蒸発乾固した。残渣をＣＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ、ＳＮＡＰ２５ｇカートリッジ、溶媒Ａ：Ｈｅｐｔ；溶媒Ｂ：ＥＡ；勾配（％Ｂ）：４ＣＶの間８、１０ＣＶに渡って８から６６、２ＣＶの間６６、１ＣＶに渡って６６から１００、６ＣＶの間１００。２番目のＣＣ：ＳＮＡＰ１０ｇカートリッジ、溶媒Ａ：ＤＣＭ；溶媒Ｂ：ＭｅＯＨ；勾配（％Ｂ）：１５ＣＶの間０、１ＣＶに渡って０から１、５ＣＶの間１、１ＣＶに渡って１から５、２ＣＶの間５、１ＣＶに渡って５から１０、２ＣＶの間１０、１ＣＶに渡って１０から２０、２ＣＶの間２０）で精製し、３３ｍｇの（２−ピラゾール−１−イル−フェニル）−酢酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．８７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２５９．３４。
【０５１９】
工程２０３．２：  中間体１１３．３を２−（ピラゾール−１−イル−フェニル）−酢酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルで置き換えて、最終化合物を、実施例１１３、工程１１３．４に類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．６１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２０３．４４。
【０５２０】
実施例２０４の前駆体：  （５−フェニル−ピラゾール−１−イル）−酢酸：
工程２０４．１：  アセトフェノン（１．１８ｍＬ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジエチルアセタール（１．７１ｍＬ）をＤＭＦ（４ｍＬ）に溶解し、得られた混合物を１２０℃にて２０ｈ撹拌した。溶媒を真空除去し、残渣をＥｔ２Ｏ中で結晶化させた。母液を０℃に冷却すると、沈殿が発生した。固体をろ過し、最初のバッチと合わせて、（Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−１−フェニルプロパ−２−エン−１−オン（１．０２ｇの黄色の固体）を得た。
【０５２１】
工程２０４．２：  ヒドラジノ酢酸エチル塩酸塩（８６６ｍｇ）をＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中に溶解したものに、（Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−１−フェニルプロパ−２−エン−１−オン（９８１ｍｇ）及びＫ２ＣＯ３（７７４ｍｇ）を添加した。反応混合物を８０℃にて２０ｈ撹拌し、冷却し、１Ｍ  ＨＣｌを添加してｐＨを２〜３とした。ＥＡを添加し、相を分離した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空蒸発させて、７２０ｍｇの白色の固体を得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．６３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２０３．４３。
【０５２２】
実施例２０５の前駆体：  中間体１８７．３。
【０５２３】
実施例２０６の前駆体：  イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル−酢酸。実施例１３８の前駆体を参照。
【０５２４】
実施例２０７の前駆体：  （３−ブロモ−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−酢酸：
中間体１６．１をエチル（３−ブロモ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アセテートで置き換えて、本化合物を実施例１６、工程１６．２と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．２９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２０５．９９。
【０５２５】
実施例２０８の前駆体：  ［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−酢酸：
工程２０８．１：  １−（２−ブロモフェニル）ピペラジン（２００ｍｇ）をホルムアルデヒド（水中３６．５％、０．６０３ｍＬ）に溶解し、溶液をＲＴにて３ｈ撹拌した。ＮａＢＨ３ＣＮ（７８．２ｍｇ）を添加し、混合物をＲＴにて一晩撹拌した。ＮａＢＨ３ＣＮ（７８．２ｍｇ）を再び添加し、混合物をＲＴにて６ｈ撹拌した。溶媒を真空除去し、残渣をＥＡ中に取り、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして蒸発乾固した。残渣をＣＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ、ＳＮＡＰ２５ｇカートリッジ、溶媒Ａ：Ｈｅｐｔ；溶媒Ｂ：ＥＡ；勾配（％Ｂ）：４ＣＶの間１８、１０ＣＶに渡って１８から１００、２ＣＶの間１００、次いで４ＣＶの間ＭｅＯＨでフラッシュ）で精製し、１−（２−ブロモフェニル）−４−メチルピペラジン（１１１ｍｇ、無色のオイル）を得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．５７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２５５．０５。
【０５２６】
工程２０８．２：  工程２０３．１の１−（２−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピラゾールを１−（２−ブロモ−フェニル）−４−メチル−ピペラジンで置き換えて、最終化合物を、実施例２０３の前駆体に記載の方法に従って、２工程で製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．７２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２３５．２０。
【０５２７】
実施例２０９の前駆体：  （５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）−酢酸：
工程２０９．１：  ４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン塩酸塩（７００ｍｇ）の懸濁液に、０℃にて、ＤＩＰＥＡ（２．５ｍＬ）及びＢｏｃ２Ｏ（０．９４５ｍＬ）を添加した。反応混合物を０℃にて２ｈ撹拌し、ＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。水相をＤＣＭで抽出した。有機層を合わせたものを乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、蒸発乾固した。残渣をＣＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ、ＳＮＡＰ２５ｇカートリッジ、溶媒Ａ：ＤＣＭ；溶媒Ｂ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ８／２；勾配（％Ｂ）：３ＣＶの間１５、３ＣＶに渡って１５から２５、５ＣＶの間２５）で精製し、１，４，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２９８ｍｇ、白色の固体）を得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．５０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２２３．９６。
【０５２８】
工程２０９．２：  １，４，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２７９ｍｇ）をＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中に溶解したものに、Ｃｓ２ＣＯ３（４０７ｍｇ）、次いで、ベンジルブロモアセテート（０．２ｍＬ）を添加した。得られた白色の懸濁液を、ＲＴにて４８ｈ撹拌し、ＥＡで希釈し、水と塩水で洗浄した。水相をＥＡで抽出した。有機層を合わせたものを乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、蒸発乾固した。残渣をＣＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ、ＳＮＡＰ２５ｇカートリッジ、１０ＣＶの間ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９７／３）で精製し、３７１ｍｇのオイルを得た。このオイルを、分取用キラルＨＰＬＣ（Ｉ）で精製して、２種の位置異性体を得た。どちらも、ＨＰＬＣ精製後の画分を蒸発する際に形成されたベンジル及びエチルエステルの混合物であった：
１番目に溶出した化合物：  ３−ベンジルオキシカルボニルメチル−３，４，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１３１ｍｇ、エチルエステルを２０％含有、褐色の樹脂）。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．７１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３７１．９６。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．４５−７．３５（ｍ、６Ｈ）；５．２３（ｓ、１．６Ｈ、ベンジルエステルのＣＨ２）；４．６７−４．５７（ｍ、２Ｈ）；４．４１（ｓ、２Ｈ）；３．７１（ｓ、２Ｈ）；２．７２（ｓ、２Ｈ）；１．５０（ｓ、９Ｈ）。Ｒｏｅｓｙのシグナルは、４．６７−４．５７ｐｐｍのＣＨ２と４．４１ｐｐｍのＣＨ２との間に見られた。
【０５２９】
２番目に溶出した化合物：  １−ベンジルオキシカルボニルメチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２００ｍｇエチルエステルを６５％含有、褐色の樹脂）。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．７１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３７１．９６。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．４３−７．３２（ｍ、６Ｈ）；５．２２（ｓ、０．７Ｈ、ベンジルエステルのＣＨ２）；４．６２（ｓ、０．７Ｈ）；４．５８（ｓ、．３Ｈ）；４．４８（ｓ、２Ｈ）；３．７４（ｍ、２Ｈ）；２．５４（ｍ、２Ｈ）；１．４９（ｓ、９Ｈ）。Ｒｏｅｓｙのシグナルは、４．６２及び４．５８ｐｐｍのＣＨ２と２．５４ｐｐｍのＣＨ２との間に見られた。
【０５３０】
工程２０９．３：  １−ベンジルオキシカルボニルメチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルのＢｏｃ保護基を、実施例１６、工程１６．４に類似の方法を用いて除去し、（４，５，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）−酢酸  ベンジルエステルを得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．４４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２７２．０４。
【０５３１】
工程２０９．４：  （４，５，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）−酢酸  ベンジルエステル（１７６ｍｇ）をＭｅＯＨ中に溶解したものに、ホルムアルデヒド（水中３６．５％、０．０５２ｍＬ）、次いで、ＮａＢＨ３ＣＮ（２９ｍｇ）及びＡｃＯＨ（０．５ｍＬ）を添加した。反応混合物をＲＴにて一晩撹拌した。ＤＣＭを添加し、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。水層をＤＣＭで抽出し、有機層を合わせたものを乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、そして蒸発乾固した。残渣をＣＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ、ＳＮＡＰ１０ｇカートリッジ、溶媒Ａ：ＤＣＭ；溶媒Ｂ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ８／２；勾配（％Ｂ）：３ＣＶの間２５、２ＣＶに渡って２５から５０、５ＣＶの間５０、３ＣＶに渡って５０から１００、２ＣＶの間１００）で精製し、（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）−酢酸ベンジルエステル（３９ｍｇ、黄色のオイル）を得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．４６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２８６．１６。
【０５３２】
工程２０９．５：  中間体１４．１を（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）−酢酸ベンジルエステルで置き換え、Ｍｅ
ＯＨ／ＡｃＯＨに代えてＥｔＯＨを用いて、最終化合物を、実施例１４、工程１４．２に類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．１３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：１９６．３１。
【０５３３】
実施例２１０の前駆体：  （５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−３−イル）−酢酸：
工程２０９．３の１−ベンジルオキシカルボニルメチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルを３−ベンジルオキシカルボニルメチル−３，４，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルで置き換えて、本化合物を、実施例２０９の前駆体の工程２０９．３から工程２０９．５に記載の方法に従って、３工程で製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．１３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：１９６．２８。
【０５３４】
実施例２１１の前駆体：  （４−ジメチルアミノメチル−３−メチル−ピラゾール−１−イル）−酢酸：
工程２１１．１：  （３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸（２００ｍｇ）及びＨ２ＳＯ４（０．１ｍＬ）をＥｔＯＨ（２ｍＬ）中に懸濁させたものを、８０℃で４ｈ撹拌した。冷却後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水及び塩水で洗浄した。水層をＤＣＭで抽出し、有機層を合わせたものを乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空蒸発させて、エチル２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセテート（１０１ｍｇ、無色の液体）を得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．５７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：１６９．０１。
【０５３５】
工程２１１．２：  エチル２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセテート（９４ｍｇ）及びＤＭＦ（１．５ｍＬ）をＭｅＣＮ（３ｍＬ）中に溶解したものに、Ｎ，Ｎ−ジメチルメチレンイミニウム  ヨージド（３９０ｍｇ）を添加した。反応混合物を９０℃にて一晩撹拌した。冷却後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液と水で洗浄した。水層をＤＣＭで抽出し、有機層を合わせたものを乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空蒸発させて、エチル２−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセテート（１１２ｍｇ、褐色のオイル）を得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．３９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２２６．２３。
【０５３６】
工程２１１．３：  中間体１６．１をエチル２−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセテートで置き換えて、最終化合物（４−ジメチルアミノメチル−３−メチル−ピラゾール−１−イル）−酢酸を、実施例１６、工程１６．２に類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．２０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：１９８．３１。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：７．４７（ｓ、１Ｈ）；４．６２（ｓ、２Ｈ）；３．３６（ｓ、２Ｈ）；２．２５（ｓ、６Ｈ）；２．２１（ｓ、３Ｈ）。Ｒｏｅｓｙのシグナルは、７．４７ｐｐｍのプロトンと４．６２ｐｐｍのＣＨ２の間、３．３６ｐｐｍのＣＨ２と２．２５ｐｐｍのメチル基の間に見られた。
【０５３７】
実施例２１２の前駆体：  （５−メチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−酢酸：
工程２１２．１：  ３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（１ｇ）をＭｅＣＮ（４０ｍＬ）中に溶解したものに、Ｃｓ２ＣＯ３（３．７２ｇ）、次いで、ベンジルブロモアセテート（１．８９ｍＬ）を添加した。反応混合物をＲＴにて１ｈ撹拌し、蒸発乾固した。残渣をＥＡ中に取り、水、飽和ＮＨ４Ｃｌ及び塩水で洗浄した。水層をＥＡで抽出し、有機層を合わせたものを乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空蒸発させた。残渣をＣＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ、ＳＮＡＰ１００ｇカートリッジ、溶媒Ａ：ＤＣＭ；溶媒Ｂ：ＤＣＭ／
ＭｅＯＨ  ８／２；勾配（％Ｂ）：１２ＣＶの間１５、２ＣＶに渡って１５から２５、３ＣＶの間２５）で精製し、２．２３ｇのオイルを得た。オイルを分取用キラルＨＰＬＣ（ＩＩ）で精製して、２種の位置異性体を得た。どちらも、ＨＰＬＣ精製後の画分を蒸発する際に形成された、ベンジル及びエチルエステルの混合物であった。２番目に溶出した化合物には、蒸発の前に画分に添加したＭｅＯＨに起因する、メチルエステル類似体も含まれていた。
【０５３８】
１番目に溶出した化合物：  （５−メチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−酢酸ベンジルエステル（１．０７ｇ、褐色のオイル、１６％のエチルエステル類似体を含有）。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．６８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２３２．１６。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．８３（ｓ、１Ｈ）；７．４０−７．３３（ｍ、５Ｈ）；５．２３（ｓ、２Ｈ）；４．９３（ｓ、２Ｈ）；２．４３（ｓ、３Ｈ）。Ｒｏｅｓｙのシグナルは、４．９３ｐｐｍのＣＨ２と２．４３ｐｐｍのＣＨ３との間に見られた。
【０５３９】
２番目に溶出した化合物：  （３−メチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−酢酸ベンジルエステル（１．１５ｇ、黄色のオイル、エチルエステルを３０％、メチルエステル類似体を２０％含有）。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．６７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２３２．１６。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．０５（ｓ、１Ｈ）；７．４０−７．３０（ｍ、５Ｈ）；５．２３（ｓ、０．９５Ｈ、ベンジルエステルのＣＨ２）；４．９３−４．８８（３ｓ、２Ｈ）；４．２７（ｑ、０．５８Ｈ、エチルエステルのＣＨ２）；３．８１（ｓ、０．６５Ｈ、メチルエステルのＣＨ３）；２．４２（ｓ、３Ｈ）。Ｒｏｅｓｙのシグナルは、８．０５ｐｐｍのＣＨと４．９３−４．８８ｐｐｍのＣＨ２との間に見られた。
【０５４０】
工程２１２．２：  中間体１４．１を（５−メチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−酢酸  ベンジルエステルで置き換え、また、ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨに代えてＥｔＯＨを用いて、最終化合物（５−メチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−酢酸を、実施例１４、工程１４．２に類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．１９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：１４２．２４。
【０５４１】
実施例２１３の前駆体：  （３−メチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−酢酸：
中間体１４．１を（３−メチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−酢酸  ベンジルエステル（実施例２１２の前駆体、工程２１２．１に記載）で置き換え、また、ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨの代わりにＥｔＯＨを用いて、本化合物を実施例１４、工程１４．２と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．１８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：１４２．２２。
【０５４２】
実施例２１４の前駆体：  ベンジル２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセテート：
工程２１４．１：  （３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸（６００ｍｇ）、ベンジルアルコール（０．４０２ｍＬ）、ＤＭＡＰ（１９４ｍｇ）及びＤＣＣ（８０２ｍｇ）をＭｅＣＮ（４０ｍＬ）中に混合したものをＲＴにて一晩撹拌した。懸濁液をろ過し、得られた溶液を蒸発乾固した。残渣をＣＣ（Ｈｅｐｔ／ＥＡ  ７／３）で精製し、ベンジル２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセテート（４６０ｍｇ、白色の固体）を得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．８０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２４５．１８。
【０５４３】
工程２１４．２：  この化合物を、実施例２１１の前駆体、工程２１１．２に記載の方法に従って、Ｎ，Ｎ−ジメチルメチレンイミニウム  ヨージドと反応させ、ベンジル２−
（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセテートを得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．５７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３０２．１２。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：７．３５（ｍ、５Ｈ）；５．２０（ｓ、２Ｈ）；４．９４（ｓ、２Ｈ）；３．２８（ｓ、２Ｈ）；２．２１（ｓ、６Ｈ）；２．２０（ｄ、６Ｈ）。
【０５４４】
工程２１４．３：  中間体１４．１をベンジル２−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセテートで置き換え、また、ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨに代えてＥｔＯＨを用いて、最終化合物を、実施例１４、工程１４．２に類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．２３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２１２．１７。
【０５４５】
実施例２１５の前駆体：  （５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−酢酸：
工程２１５．１：  実施例２０９の前駆体の工程２０９．２から工程２０９．４に類似の方法を用いて、ｔｅｒｔ−ブチル  ６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシレート（５００ｍｇ）を、ベンジルブロモアセテートを用いたアルキル化に供し、次いで、保護基の除去とそれに続く遊離アミンのメチル化を行った。但し、位置異性体の混合物を、３工程の最後に分離して（Ｂｉｏｔａｇｅ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＴＥＡ）、２種の異性体を得た：
（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−酢酸  ベンジルエステル（１１１ｍｇ、無色のオイル）。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．５４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２８６．１６。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．４０−７．３３（ｍ、５Ｈ）；７．１８（ｓ、１Ｈ）；５．２１（ｓ、２Ｈ）；４．８９（ｓ、２Ｈ）；３．５０（ｓ、２Ｈ）；２．８６（ｔ、２Ｈ、６．０Ｈｚ）；２．７６（ｔ、２Ｈ、５．５Ｈｚ）；２．４９（ｓ、３Ｈ）。Ｒｏｅｓｙのシグナルは、４．８９ｐｐｍのＣＨ２と７．１８ｐｐｍのＣＨとの間に見られた。
【０５４６】
（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−酢酸  ベンジルエステル（４５ｍｇ、淡黄色の固体）。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．５４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２８６．１６。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．４０−７．３３（ｍ、６Ｈ）；５．２１（ｓ、２Ｈ）；４．８５（ｓ、２Ｈ）；３．４７（ｓ、２Ｈ）；２．７５（ｔ、２Ｈ、６．０Ｈｚ）；２．６７（ｔ、２Ｈ、５．５Ｈｚ）；２．４９（ｓ、３Ｈ）。Ｒｏｅｓｙのシグナルは、４．８５ｐｐｍのＣＨ２と２．６７ｐｐｍのＣＨ２との間に見られた。
【０５４７】
工程２１５．２：  中間体１４．１を（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−酢酸  ベンジルエステルで置き換え、また、ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨに代えてＭｅＯＨを用いて、最終化合物を、実施例１４、工程１４．２に類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．１７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：１９６．２９。
【０５４８】
実施例２１６の前駆体：  （５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−酢酸：
中間体１４．１を（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−酢酸  ベンジルエステル（実施例２１５の前駆体に記載）で置き換え、また、ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨの代わりにＭｅＯＨを用いて、本化合物を、実施例１４、工程１４．２と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．１６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：１９６．２７。
【０５４９】
実施例２１７の前駆体：  （１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−酢酸：
工程２１７．１：  ｔｅｒｔ−ブチル６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシレートのＢｏｃ保護基を、実施例１６、工程１６．４に類似の方法を用いて除去し、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジンを得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．１５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：１２４．１２。
【０５５０】
工程２１７．２：４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（３００ｍｇ）をＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中に溶解したものに、Ｃｓ２ＣＯ３（１．４９ｇ）、次いで、ベンジルブロモアセテート（０．２５３ｍＬ）を添加した。反応混合物をＲＴにて一晩撹拌し、蒸発乾固した。残渣をＥＡ中に取り、水と塩水で洗浄した。水層をＥＡで抽出し、有機層を合わせたものを乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空蒸発させた。残渣をＣＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ、ＳＮＡＰ１０ｇカートリッジ、溶媒Ａ：ＤＣＭ；溶媒Ｂ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ８／２；勾配（％Ｂ）：７ＣＶの間１５、３ＣＶの間１５から２５、５ＣＶの間２５）で精製し、（１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−酢酸  ベンジルエステル（２１８ｍｇ、淡黄色のオイル）を得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．５０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２７２．１２。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．４０−７．３３（ｍ、５Ｈ）；７．３０（ｓ、１Ｈ）；５．２１（ｓ、２Ｈ）；３．７３（ｓ、２Ｈ）；３．５２（ｓ、２Ｈ）；３．５０（ｓ、１Ｈ）；２．９８（ｔ、２Ｈ、６．０Ｈｚ）；２．８５（ｔ、２Ｈ、５．８Ｈｚ）。
【０５５１】
工程２１７．３：  中間体１４．１を（１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−酢酸  ベンジルエステルに置き換え、またＭｅＯＨ／ＡｃＯＨに代えてＥｔＯＨを用いて、最終化合物を、実施例１４、工程１４．２に類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．１５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：１８２．３０。
【０５５２】
実施例２１８の前駆体：  （３−ジメチルアミノメチル−５−メチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−酢酸：
工程２１８．１：エタンイミド酸エチル  塩酸塩（４９２ｍｇ）をＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中に懸濁したものに、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ  Ａ２１（１．１２ｇ）を添加した。懸濁液をＲＴにて１５ｍｉｎ撹拌し、ろ過し、ｔｅｒｔ−ブチル（２−ヒドラジノ−２−オキソエチル）メチルカーバメート（０．７６１ｍＬ）をろ液に加えた。反応混合物を５０℃にて９２ｈ、そして１００℃で８ｈ撹拌し、蒸発乾固した。残渣をＣＣ（シリカゲル、ＥＡ／ＭｅＯＨ  １／０〜９／１）で精製し、メチル−（５−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメチル）−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５２０ｍｇ、黄色のオイル）を得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．５４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２２７．０８。
【０５５３】
工程２１８．２：  メチル−（５−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメチル）−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４７０ｍｇ）をＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中に溶解したものに、Ｃｓ２ＣＯ３（６７７ｍｇ）、次いで、ベンジルブロモアセテート（０．３４３ｍＬ）を添加した。反応混合物をＲＴにて一晩撹拌し、蒸発乾固した。残渣をＤＣＭ中に取り、水で洗浄した。水層をＤＣＭで抽出し、有機層を合わせたものを乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、真空蒸発させた。残渣をＣＣ（シリカゲル、Ｈｅｐｔ／ＥＡ  １／１、次いでＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９／１）で精製し、ベンジル２−（３−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）メチル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アセテート（２９０ｍｇ、黄色のオイル）を得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．８３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３７５．１４。１Ｈ−Ｎ
ＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：７．３９−７．３５（ｍ、５Ｈ）；５．２４（ｓ、２Ｈ）；５．０９（ｓ、２Ｈ）；４．４３（ｍ、２Ｈ）；２．８９（ｍ、３Ｈ）；２．４１（ｓ、３Ｈ）；１．４４（ｄ、９Ｈ）。Ｒｏｅｓｙのシグナルは、５．０９ｐｐｍのＣＨ２と２．４１ｐｐｍのＣＨ３との間に見られた。
【０５５４】
工程２１８．３：  ベンジル  ２−（３−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）メチル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アセテートのＢｏｃ保護基を、実施例１６、工程１６．４に類似の方法を用いて除去し、（５−メチル−３−メチルアミノメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−酢酸
ベンジルエステルを得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．５３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２７５．０８。
【０５５５】
工程２１８．４：    ５−メチル−３−メチルアミノメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−酢酸  ベンジルエステル（２５０ｍｇ）とホルムアルデヒド（水中３６．５％、２７．４ｍｇ）をＤＣＭ（８ｍＬ）中に溶解したものを、ＲＴにて一晩撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２７２ｍｇ）を添加し、そして反応混合物をＲＴにて１ｈ撹拌し、ＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。水相をＤＣＭで抽出し、真空蒸発させて、（３−ジメチルアミノメチル−５−メチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−酢酸  ベンジルエステル（１５０ｍｇ、無色のオイル）を得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．５４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２８９．１１。
【０５５６】
工程２１８．５：  中間体１４．１を（３−ジメチルアミノメチル−５−メチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−酢酸  ベンジルエステルで置き換え、また、ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨに代えてＥｔＯＨを用いて、最終化合物を、実施例１４、工程１４．２に類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．１５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：１９９．１６。
【０５５７】
実施例１９０から実施例２１８のＬＣ−ＭＳデータを、以下の表に示す。ＬＣ−ＭＳ条件は、ＬＣ−ＭＳ（Ｇ）を用いた。
【０５５８】
【表３１】
2015506957.tif 000066
【０５５９】
【表３２】
2015506957.tif 000067
【０５６０】
【表３３】
2015506957.tif 000068
【０５６１】
【表３４】
2015506957.tif 000069
【０５６２】
実施例２１９：    １−｛（Ｒ）−４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−（４，６−ジメチル−ピリジン−２−イル）−エタノン：
２１９．１．  ２−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）酢酸：
リチウム  ジイソプロピルアミドの溶液（ＴＨＦ／Ｈｅｐｔ／エチルベンゼン中２Ｍ、５ｍＬ）に、２，４，６−コリジン（１．２６ｍＬ）をＴＨＦ（５ｍＬ）中に溶解したものを添加した。反応混合物をＲＴにて４ｈ撹拌し、ジエチルカーボネート（１．３８ｍＬ）をＴＨＦ（５ｍＬ）中に溶解したものに、１５ｍｉｎに渡って滴下により添加した。得られた混合物をＲＴにて２ｈ撹拌した。ＬｉＯＨ溶液（水中１Ｍ、２８ｍＬ）を添加し、混合物をＲＴにて２ｈ撹拌し、ろ過した。ろ液を真空蒸発させた。残渣を分取用ＬＣ−ＭＳ（Ｘ）で精製し、２種の位置異性体の混合物として、３０ｍｇの黄色のオイルを得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｅ）：ｔＲ＝０．１７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：１６５．９７。
【０５６３】
２１９．２．  １−｛（Ｒ）−４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−（４，６−ジメチル−ピリジン−２−イル）−エタノン：
中間体２１９．１（３０ｍｇ）と中間体５１．２（８０ｍｇ）をＤＭＦ（３．１ｍＬ）中に混合したものに、ＨＡＴＵ（７６ｍｇ）とＤＩＰＥＡ（０．１２８ｍＬ）を添加した。反応混合物をＲＴにて２０ｈ撹拌し、ＰＬ−ＨＣＯ３（１．８７ｍｍｏｌ／ｇ、２００ｍｇ）を添加した。１ｈ撹拌した後、混合物をろ過し、樹脂をＤＣＭで洗浄し、ろ液を真空蒸発させた。残渣を分取用ＬＣ−ＭＳ（ＩＩＩ）で精製し、５ｍｇの淡黄色のオイルを得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｇ）：ｔＲ＝０．６８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５１５．３。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１０．１（ｓ、ＮＨ）；７．７５（ｄ、１Ｈ、７．０Ｈｚ）；７．５１（ｄ、１Ｈ、６．８Ｈｚ）；７．３０（ｍ、２Ｈ）；６．９１（ｓ、２Ｈ）；５．０４（ｓ、０．５Ｈ）；４．６８（ｄ、０．５Ｈ）；４．２４−３．６９（ｍ、５．５Ｈ）；３．４９（ｍ、０．５Ｈ）；３．０６（ｄ、０．５Ｈ）；２．９３−２．８２（ｍ、１Ｈ）；２．６９（ｍ、０．５Ｈ）；２．５４（ｓ、６Ｈ）；１．６６（ｄ、１．５Ｈ）；１．５６（ｄ、１．５Ｈ）。
【０５６４】
実施例２２０：    １−｛（Ｒ）−４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル
）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−エタノン：
本化合物を、実施例２１９、工程２１９．２に記載の分取用ＬＣ−ＭＳによる精製後の、２番目の位置異性体として得た（４ｍｇ、淡黄色のオイル）。ＬＣ−ＭＳ（Ｇ）：ｔＲ＝０．６７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５１５．３。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１０．０（ｓ、ＮＨ）；７．７５（ｍ、１Ｈ）；７．４９（ｍ、１Ｈ）；７．３０（ｍ、２Ｈ）；７．０３（ｍ、１Ｈ）；６．８９（ｓ、１Ｈ）；５．０１（ｓ、０．５Ｈ）；４．６６（ｍ、１Ｈ）；４．１５（ｍ、０．５Ｈ）；４．０４−３．７５（ｍ、４．５Ｈ）；３．４６（ｍ、０．５Ｈ）；２．９８（ｍ、０．５Ｈ）；２．８９−２．７９（ｍ、１Ｈ）；２．７２（ｍ、０．５Ｈ）；２．４９（ｄ、３Ｈ）；２．３１（ｓ、３Ｈ）；１．５７（ｍ、３Ｈ）。
【０５６５】
実施例２２１：    １−｛（Ｒ）−４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−（４−ピペリジン−４−イル−ピラゾール−１−イル）−エタノン：
２２１．１．  ４−（１−カルボキシメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
２−（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸（８６７ｍｇ）、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（１．２ｇ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（２３２ｍｇ）をジオキサン（１５ｍＬ）と飽和Ｋ２ＣＯ３（７．５ｍＬ）中に混合したものを、１００℃にて一晩加熱した。冷却後、ＥＡを添加し、混合物を水と塩水で洗浄した。合わせた水層を、ＮａＨＳＯ４でｐＨ＝２に酸性化し、ＥＡで抽出した。２回目の抽出の有機相を、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空蒸発させて、１．０５ｇの褐色の樹脂を得た。これを精製せずに用いた。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．７２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３０８．２６。
【０５６６】
２２１．２．  ２−（４−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸：
中間体１４．１を中間体２２１．１で置き換え、また、ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨの代わりにＥｔＯＨを用いて、本化合物を、実施例１４、工程１４．２と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．７２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３１０．１０。
【０５６７】
２２１．３．  ４−［１−（２−｛（Ｒ）−４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
中間体１．４を中間体５１．２で置き換え、そしてベンゾイミダゾール−１−イル−酢酸を中間体２２１．２で置き換えて、本化合物を、実施例１、工程１．５と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．８５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６５８．９９。
【０５６８】
２２１．４．  １−｛（Ｒ）−４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−（４−ピペリジン−４−イル−ピラゾール−１−イル）−エタノン：
中間体１１３．３を中間体２２１．３で置き換えて、本化合物を、実施例１１３、工程１１３．４と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｇ）：ｔＲ＝０．６４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５５９．４。
【０５６９】
実施例２２２：    １−｛（Ｒ）−４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル
）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ピラゾール−１−イル］−エタノン：
（４，５，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）−酢酸
ベンジルエステルを実施例２２１で置き換えて、本化合物を、実施例２０９の前駆体、工程２０９．４と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｇ）：ｔＲ＝０．６４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５７３．５。
【０５７０】
実施例２２３：    １−｛（Ｒ）−４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−ジメチルアミノメチル−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−エタノン：
２２３．１．  （Ｒ）−４−（２−ジメチルアミノメチル−４−メトキシカルボニル−チアゾール−５−イル）−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
（３−メチル−ピラゾール−１−イル）−酢酸  エチルエステルを中間体１６．１で置き換えて、本化合物を、実施例２１１の前駆体、工程２１１．２と類似の方法を用いて製造した。但し、ＣＣ精製（Ｂｉｏｔａｇｅ、ＳＮＡＰ２５ｇカートリッジ、溶媒Ａ：ＤＣＭ；溶媒Ｂ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ８／２；勾配（％Ｂ）：２ＣＶの間０、５ＣＶに渡って０から１０、３ＣＶの間１０、５ＣＶに渡って１０から２０、３ＣＶの間２０、５ＣＶに渡って２０から３０、３ＣＶの間３０）を行った。ＬＣ−ＭＳ（Ｃ）：ｔＲ＝０．５８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３９９．４１。
【０５７１】
２２３．２．  （Ｒ）−４−（４−カルボキシ−２−ジメチルアミノメチル−チアゾール−５−イル）−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
中間体２２３．１（２００ｍｇ）をＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ（０．７ｍＬ／１ｍＬ）中に溶解したものに、ＬｉＯＨ（１水和物、２３．２ｍｇ）を水（０．３ｍＬ）に溶解したものを添加した。反応混合物をＲＴにて１９ｈ撹拌し、真空蒸発させて、２２０ｍｇのベージュ色の固体を得、これをさらに精製すること無く用いた。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．５９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３８５．０５。
【０５７２】
２２３．３．  （Ｒ）−４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−ジメチルアミノメチル−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
中間体１６．２を中間体２２３．２で置き換えて、本化合物を、実施例１６、工程１６．３と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｃ）：ｔＲ＝０．５４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４５７．５７。
【０５７３】
２２３．４．  ［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−５−（（Ｒ）−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−チアゾール−２−イルメチル］−ジメチル−アミン：中間体１６．３を中間体２２３．３で置き換えて、本化合物を実施例１６、工程１６．４と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｃ）：ｔＲ＝０．２７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３５７．４０。
【０５７４】
２２３．５．  １−｛（Ｒ）−４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−ジメチルアミノメチル−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−エタノン：
中間体１．４を中間体２２３．４で置き換え、また、ベンゾイミダゾール−１−イル−酢酸を中間体１４．２で置き換えて、本化合物を、実施例１、工程１．５と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｇ）：ｔＲ＝０．４７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５１６．３。
【０５７５】
実施例２２４：    ３−｛４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−５−［（Ｒ）−３−メチル−４−（２−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル−アセチル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−２−イル｝−プロピオン酸：
２２４．１．  （Ｒ）−４−［４−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）−２−ブロモ−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
ベンゾイミダゾール−１−イル−酢酸を中間体８０．１で置き換え、また、中間体１．４をｏ−フェニレンジアミンで置き換えて、本化合物を実施例１、工程１．５と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．８９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４９６．４３。
【０５７６】
２２４．２．  （Ｒ）−４−［４−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）−２−（（Ｅ）−２−カルボキシ−ビニル）−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
（Ｅ）−エチル  ３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アクリレート（１．８１ｇ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（５５１ｍｇ）、中間体２２４．１（３．９ｇ）をＤＭＦ（７０ｍＬ）と１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（３９．３ｍＬ）中に混合したものを、アルゴン下、１００℃にて２４時間撹拌した。反応混合物を冷まし、ＥＡで希釈し、そしてクエン酸（１０％）、水及び塩水で洗浄した。水層をＥＡで抽出した。有機層を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、蒸発乾固させ、６．３３ｇの褐色のオイルを得た。ＣＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ、ＳＮＡＰ１００ｇカートリッジ、溶媒Ａ：ＤＣＭ；溶媒Ｂ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ８／２；勾配（％Ｂ）：４ＣＶの間５、４ＣＶに渡って５から１５、５ＣＶの間１５；２番目のＣＣ：ＳＮＡＰ５０ｇカートリッジ、溶媒Ａ：ＤＣＭ；溶媒Ｂ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ８／２；勾配（％Ｂ）：５ＣＶの間５、１０ＣＶに渡って５から１５、５ＣＶの間１５）により、７０２ｍｇの褐色の樹脂を得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．７８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４８８．５４。
【０５７７】
２２４．３．  （Ｒ）−４−［４−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）−２−（２−カルボキシ−エチル）−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
中間体１４．１を中間体２２４．２で置き換え、そしてＭｅＯＨ／ＡｃＯＨの代わりにＥｔＯＨを用いて、本化合物を実施例１４、工程１４．２と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．７６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４９０．５６。
【０５７８】
２２４．４．  ３−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−５−（（Ｒ）−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−チアゾール−２−イル］−プロピオン酸：
中間体２２４．３（１８２ｍｇ）をＡｃＯＨ（２ｍＬ）中に溶解したものを、９０℃にて１７ｈ加熱し、蒸発乾固した。残渣をＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、２ｍＬ）と水（１ｍＬ）中に取り、ＲＴにて１．５ｈ撹拌した。混合物を真空蒸発させ、１５７ｍｇの褐色のフォームを得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．４６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３７２．３０。
【０５７９】
２２４．５．  ３−｛４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−５−［（Ｒ）−３−メチル−４−（２−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル−アセチル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−２−イル｝−プロピオン酸：
中間体５１．２を中間体２２４．４で置き換え、また、中間体２１９．１を２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）酢酸で置き換えて、本化合物を、実施例２１９、工程２１９．２と類似の方法を用いて製造した。但し、ＰＬ−ＨＣＯ３によるワークアップは行わなかった。ＬＣ−ＭＳ（Ｇ）：ｔＲ＝０．６５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５３
０．４。
【０５８０】
実施例２２５：    １−｛（Ｒ）−４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−ヒドロキシメチル−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−エタノン：
２２５．１．  （Ｒ）−４−（２−ヒドロキシメチル−４−メトキシカルボニル−チアゾール−５−イル）−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
中間体１６．２（１５０ｍｇ）をＴＨＦ（２ｍＬ）中に溶解したものを、アルゴン下で−７８℃に冷却し、リチウムジイソプロピルアミド（ＴＨＦ／Ｈｅｐｔ／エチルベンゼン中２Ｍ、０．２３ｍＬ）を添加し、次いで、３分後にＤＭＦ（０．０６８ｍＬ）を添加した。得られた反応混合物を、−７８℃にて１ｈ撹拌し、ＮａＢＨ４（３３．２ｍｇ）を少しずつ加えた。−７８℃にて、撹拌を１．５ｈ継続した。クエン酸（１０％）を添加し、混合物をＲＴまで温まるようにし、ＥＡで抽出した。有機層をクエン酸と塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空蒸発させた。ＣＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ、ＳＮＡＰ１０ｇカートリッジ、溶媒Ａ：ＤＣＭ；溶媒Ｂ：ＭｅＯＨ；勾配（％Ｂ）：５ＣＶの間１、３ＣＶに渡って１から３、５ＣＶの間３）により、１２０ｍｇの黄色の固体（出発物質を６５％含有）を得、これをさらに精製すること無く用いた。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．７６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３７２．３１。
【０５８１】
２２５．２．  （Ｒ）−４−（４−カルボキシ−２−ヒドロキシメチル−チアゾール−５−イル）−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
中間体１．１を中間体２２５．１で置き換え、また、ＥｔＯＨに代えてＭｅＯＨを、２Ｍ
ＮａＯＨに代えて１Ｍ  ＮａＯＨを用いて、本化合物を、実施例１、工程１．２と類似の方法を用いて製造した。精製は行わず、したがって化合物の純度は３５％であった。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．６８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３５８．３４。
【０５８２】
２２５．３．  （Ｒ）−４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−ヒドロキシメチル−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
中間体１６．２を中間体２２５．２で置き換えて、本化合物を、実施例１６、工程１６．３と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．６９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４３０．４９。
【０５８３】
２２５．４．  ［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−５−（（Ｒ）−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−チアゾール−２−イル］−メタノール：
中間体１６．３を中間体２２５．３で置き換えて、本化合物を、実施例１６、工程１６．４と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．４１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３３０．４５。
【０５８４】
２２５．５．  １−｛（Ｒ）−４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−ヒドロキシメチル−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−エタノン：
中間体１．４を中間体２２５．４で置き換え、また、ベンゾイミダゾール−１−イル−酢酸を中間体１４．２で置き換えて、本化合物を、実施例１、工程１．５と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｇ）：ｔＲ＝０．５１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４８９．３。
【０５８５】
実施例２２６：    １−｛４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−エタノン：
工程５１．１の中間体５０．１を中間体３８．１で置き換えて、本化合物を、実施例５１に記載の方法に従って、５工程で製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｇ）：ｔＲ＝０．６６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５１３．２。
【０５８６】
実施例２２７：    １−｛（Ｒ）−４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−２−ジメチルアミノメチル−ピペラジン−１−イル｝−２−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−エタノン：
２２７．１．  ２−トリフルオロメチル−チアゾール−４−カルボン酸：
中間体１６．１をエチル  ２−（トリフルオロメチル）チアゾール−４−カルボキシレートで置き換えて、本化合物を、実施例１６、工程１６．２と類似の方法を用いて製造した。ワークアップにおいて、水相のｐＨを抽出前にｐＨ＝２とした。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．６６ｍｉｎ。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：８．７１（ｓ、１Ｈ）。
【０５８７】
２２７．２．  ５−ブロモ−２−トリフルオロメチル−チアゾール−４−カルボン酸：アルゴン下で−７８℃に冷却した、中間体２２７．１（３．２ｇ）を無水ＴＨＦ（６０ｍＬ）中に溶解したものに、ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、２１．３ｍＬ）を、内部温度が−６０℃を超えて上昇しないように、１５分に渡って滴下により添加した。次いで、臭素（０．９２ｍＬ）をシクロヘキサン（８ｍＬ）中に溶解したものを、内部温度が−６０℃未満に保たれるよう滴下により添加した。得られた混合物を−７８℃にて２ｈ撹拌し、水（５０ｍＬ）を添加して注意深くクエンチした。クエン酸（１０％）をｐＨ＝２となるまで添加し、混合物をＥＡで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空蒸発させて、４．１５ｇの褐色の固体を得、これをさらに精製すること無く用いた。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．６７ｍｉｎ。Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：−６３．５７ｐｐｍ（ｓ）。
【０５８８】
２２７．３．  ５−ブロモ−２−トリフルオロメチル−チアゾール−４−カルボン酸  （２−アミノ−フェニル）−アミド：
ベンゾイミダゾール−１−イル−酢酸を中間体２２７．２で置き換え、また、中間体１．４をｏ−フェニレンジアミンで置き換えて、本化合物を、実施例１、工程１．５と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．８０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３６５．８２。
【０５８９】
２２７．４．  （Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−ピペラジン−１，４−ジカルボン酸  ４−ベンジルエステル  １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
（Ｓ）−１−Ｂｏｃ−２−ヒドロキシメチル−ピペラジン（５００ｍｇ）をＤＣＭ（１５ｍＬ）中に溶解したものに、ＲＴにて、ＮａＨＣＯ３（３６９ｍｇ）、水（３ｍＬ）及びベンジルクロロギ酸エステル（０．４６４ｍＬ）を添加した。得られた乳液を、ＲＴにて一晩激しく撹拌した。混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を合わせたものを乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空蒸発させた。残渣をＣＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ、ＳＮＡＰ２５ｇカートリッジ、溶媒Ａ：Ｈｅｐｔ；溶媒Ｂ：ＥＡ；勾配（％Ｂ）：６ＣＶの間５０、３ＣＶに渡って５０から７０、２ＣＶの間７０）で精製し、７１４ｍｇの無色のオイルを得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．８２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３５０．９４。
【０５９０】
２２７．５．  （Ｓ）−２−ホルミル−ピペラジン−１，４−ジカルボン酸  ４−ベンジルエステル  １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
中間体２２７．４（６９７ｍｇ）とＤＩＰＥＡ（１．０２ｍＬ）をＤＣＭ（３５ｍＬ）に溶解した溶液に、アルゴン下、三酸化硫黄−ピリジン錯体（７１１ｍｇ）をＤＭＳＯ（２．８２ｍＬ）に溶解した溶液を滴下により加えた。得られた混合物を、ＲＴにて６７ｈ撹拌し、ＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。水層をＤＣＭで抽出した。有機層を合わせたもの
を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空蒸発させて、７７２ｍｇの黄色のオイルを得、これをさらに精製すること無く用いた。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．９０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３４９．１３。
【０５９１】
２２７．６．  （Ｒ）−２−ジメチルアミノメチル−ピペラジン−１，４−ジカルボン酸  ４−ベンジルエステル  １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
中間体２２７．５（７６１ｍｇ）、ジメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ、２．１９ｍＬ）及びＡｃＯＨ（０．１２５ｍＬ）をＤＣＭ（１６ｍＬ）中に溶解したものをＲＴにて一晩撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（６５３ｍｇ）を添加し、得られた混合物をＲＴにて２０ｈ撹拌し、ＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。水層をＤＣＭで抽出した。有機層を合わせたものを乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空蒸発させた。残渣をＣＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ、ＳＮＡＰ２５ｇカートリッジ、溶媒Ａ：ＤＣＭ；溶媒Ｂ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ８／２＋０．１％ＴＥＡ；勾配（％Ｂ）：７ＣＶの間５、２ＣＶに渡って５から２５、３ＣＶの間２５）で精製し、６０７ｍｇの黄色のオイルを得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．６８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３７８．５６。
【０５９２】
２２７．７．  （Ｓ）−２−ジメチルアミノメチル−ピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
アルゴン下、中間体２２７．６（５９２ｍｇ）を入れたフラスコに、Ｐｄ／Ｃ（１０％、３３２ｍｇ）を添加し、次いでＤＩＰＥＡ（０．２６８ｍＬ）及びＥｔＯＨ（７ｍＬ）を添加した。フラスコを、アルゴンで３回、脱気及び再充填し、次いで水素で２回、脱気及び再充填した。反応液を、水素下、ＲＴにて５ｈ攪拌し、セライト上でろ過し、セライトをＭｅＯＨで洗浄した。ろ液を蒸発させ、真空乾燥して３３３ｍｇの無色のオイルを得、これを精製せずに用いた。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．２７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２４４．２２。
【０５９３】
２２７．８．  （Ｒ）−４−［４−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−２−ジメチルアミノメチル−ピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
中間体２２７．３（４８９ｍｇ）、中間体２２７．７（３２５ｍｇ）及びＤＩＰＥＡ（０．３４３ｍＬ）をＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中に溶解したものを、８０℃にて５日間加熱した。冷却後、反応混合物をＥＡで希釈し、水と塩水で洗浄した。水相をＥＡで抽出した。有機層を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空蒸発させた。粗製物をＣＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ、ＳＮＡＰ２５ｇカートリッジ、溶媒Ａ：ＤＣＭ；溶媒Ｂ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ８／２；勾配（％Ｂ）：３ＣＶの間５、１ＣＶに渡って５から１５、５ＣＶの間１５、２ＣＶに渡って１５から２５、５ＣＶの間２５、３ＣＶに渡って２５から５０、２ＣＶの間５０）で精製して、３８２ｍｇの暗黄色のフォームを得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．７５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５２８．８４。
【０５９４】
２２７．９．  （Ｒ）−４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−２−ジメチルアミノメチル−ピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
中間体２２７．８（３６２ｍｇ）をＡｃＯＨ（４ｍＬ）中に溶解したものを、９０℃にて２、５ｈ撹拌した。混合物を蒸発乾固させ、残渣をＣＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ、ＳＮＡＰ１０ｇカートリッジ、溶媒Ａ：ＤＣＭ；溶媒Ｂ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ８／２；勾配（％Ｂ）：８ＣＶの間２５、３ＣＶに渡って２５から５０３ＣＶの間５０）で精製し、２７０ｍｇの黄色の固体を得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．７４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５１０．９６。
【０５９５】
２２７．１０．  ｛（Ｒ）−４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２
−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−２−イルメチル｝−ジメチル−アミン：
中間体１６．３を中間体２２７．９で置き換えて、本化合物を、実施例１６、工程１６．４と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．５２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４１１．０１。
【０５９６】
２２７．１１．  １−｛（Ｒ）−４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−２−ジメチルアミノメチル−ピペラジン−１−イル｝−２−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−エタノン：
中間体１．４を中間体２２７．１０で置き換え、また、ベンゾイミダゾール−１−イル−酢酸を（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−酢酸で置き換えて、本化合物を、実施例１、工程１．５と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｇ）：ｔＲ＝０．６４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５４８．４。
【０５９７】
実施例２２８：    １−｛（Ｒ）−４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−２−ジメチルアミノメチル−ピペラジン−１−イル｝−２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−エタノン：
（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−酢酸を中間体１４．２で置き換えて、本化合物を、実施例２２７、工程２２７．１０と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｇ）：ｔＲ＝０．６７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５７０．３。
【０５９８】
実施例２２９：    １−｛（Ｒ）−４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−２−ジメチルアミノメチル−ピペラジン−１−イル｝−２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−エタノン：
２２９．１．  （Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−４−（４−メトキシカルボニル−チアゾール−５−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
１−Ｂｏｃ−ピペラジンを（Ｓ）−１−Ｂｏｃ−２−ヒドロキシメチル−ピペラジンで置き換えて、本化合物を実施例１、工程１．１と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．７１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３５８．１６。
【０５９９】
２２９．２．  （Ｓ）−２−ホルミル−４−（４−メトキシカルボニル−チアゾール−５−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
中間体２２７．４を中間体２２９．１で置き換えて、本化合物を、実施例２２７、工程２２７．５と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．７８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３５６．０９。
【０６００】
２２９．３．  （Ｒ）−２−ジメチルアミノメチル−４−（４−メトキシカルボニル−チアゾール−５−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
中間体２２７．５を中間体２２９．２で置き換えて、本化合物を、実施例２２７、工程２２７．６と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．５９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３８５．０４。
【０６０１】
２２９．４．  ｛（Ｒ）−４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−２−イルメチル｝−ジメチル−アミン：
工程１６．２において、中間体１６．１を中間体２２９．３で置き換え、また、ＥｔＯＨに代えてＭｅＯＨを用いて、本化合物を、実施例１６の工程１６．２から１６．４に記載の方法に従い、３工程で製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．６８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３７８．５６。
【０６０２】
２２９．５．  １−｛（Ｒ）−４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−２−ジメチルアミノメチル−ピペラジン−１−イル｝−２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−エタノン：
中間体１．４を中間体２２９．４で置き換え、ベンゾイミダゾール−１−イル−酢酸を中間体１４．２で置き換え、そしてＤＣＭの代わりにＤＭＦを用いて、本化合物を、実施例１、工程１．５と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｇ）：ｔＲ＝０．４５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：  ５０２．４．
実施例２３０：    ２−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−１−｛（Ｒ）−４−［４−（４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−エタノン：
２３０．１．  ５−ブロモ−２−トリフルオロメチル−チアゾール−４−カルボン酸  メチルエステル：
（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸を中間体２２７．２で置き換え、ＥｔＯＨに代えてＭｅＯＨを用い、また、７０℃にて加熱して、本化合物を、実施例２１１の前駆体、工程２１１．１と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．８３ｍｉｎ．Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：−６３．５９ｐｐｍ（ｓ）。
【０６０３】
２３０．２．  （Ｒ）−４−（４−メトキシカルボニル−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル）−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
中間体２２７．３を中間体２３０．１で置き換え、また、中間体２２７．７を（Ｒ）−１−Ｎ−Ｂｏｃ−２−メチルピペラジンで置き換えて、本化合物を実施例２２７、工程２２７．８と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．９７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４０９．９０。
【０６０４】
２３０．３．  ５−（（Ｒ）−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−４−カルボン酸  メチルエステル：
中間体１６．３を中間体２３０．２で置き換えて、本化合物を、実施例１６、工程１６．４と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．５２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３０９．９７。
【０６０５】
２３０．４．  ５−｛（Ｒ）−４−［２−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−アセチル］−３−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−トリフルオロメチル−チアゾール−４−カルボン酸  メチルエステル：
中間体１．４を中間体２３０．３で置き換え、また、ベンゾイミダゾール−１−イル−酢酸を（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−酢酸で置き換えて、本化合物を、実施例１、工程１．５と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．６８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４４６．９２。
【０６０６】
２３０．５．  ５−｛（Ｒ）−４−［２−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−アセチル］−３−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−トリフルオロメチル−チアゾール−４−カルボン酸：
中間体１．１を中間体２３０．４で置き換え、また、ＥｔＯＨに代えてＭｅＯＨを、２Ｍ
ＮａＯＨに代えて１Ｍ  ＮａＯＨを用いて、本化合物を、実施例１、工程１．２と類似の方法を用いて製造した。さらに、ワークアップを、２Ｍ  ＨＣｌに代えてクエン酸（１０％）を用いて行った。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．６０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４３３．００。
【０６０７】
２３０．６．  ５−｛（Ｒ）−４−［２−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリア
ゾール−１−イル）−アセチル］−３−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−トリフルオロメチル−チアゾール−４−カルボン酸  （２−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−アミド：
中間体２３０．５（５０ｍｇ）と３−フルオロベンゼン−１，２−ジアミン（１５ｍｇ）をＤＭＦ（０．６５ｍＬ）中に混合したものに、ＨＡＴＵ（５２．８ｍｇ）とＤＩＰＥＡ（０．０６１ｍＬ）を添加した。反応混合物をＲＴにて４ｈ撹拌し、ＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機相を真空蒸発させた。残渣を分取用ＬＣ−ＭＳ（ＶＩ）で精製し、２種の位置異性体の混合物として、３０ｍｇのベージュ色の固体を得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．７５ｍｉｎ及び０．７７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５４１．０７。
【０６０８】
２３０．７．  ２−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−１−｛（Ｒ）−４−［４−（４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−エタノン：
中間体２３０．６（３０ｍｇ）をＨＣｌ（２Ｍ、１．５ｍＬ）中に溶解したものを、９５℃にて２ｈ撹拌し、真空蒸発させた。残渣を分取用ＬＣ−ＭＳ（Ｖ）で精製し、２５ｍｇのベージュ色の固体を得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｇ）：ｔＲ＝０．８８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５２３．３。
【０６０９】
実施例２３１：    １−｛（Ｒ）−４−［４−（４，５−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−エタノン：
工程２３０．６の３−フルオロベンゼン−１，２−ジアミンを１，２−ジアミノ−３，４−ジフルオロベンゼンで置き換えて、本化合物を実施例２３０の工程２３０．６及び２３０．７に記載の方法に従って、２工程で製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｇ）：ｔＲ＝０．９３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５４１．３。
【０６１０】
実施例２３２：    ２−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−１−｛（Ｒ）−２−メチル−４−［２−トリフルオロメチル−４−（４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン：
工程２３０．６の３−フルオロベンゼン−１，２−ジアミンを２，３−ジアミノベンゾトリフルオリドで置き換えて、本化合物を、実施例２３０の工程２３０．６及び２３０．７に記載の方法に従って、２工程で製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｇ）：ｔＲ＝１．００ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５７３．３。
【０６１１】
実施例２３３：    ２−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−１−｛（Ｒ）−２−メチル−４−［４−（６−モルフォリン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン：
２３３．１．  ５−モルフォリン−４−イル−２−ニトロ−フェニルアミン：
モルフォリン（０．８８ｍＬ）及び５−クロロ−２−ニトロアニリン（１．７６ｇ）をＤＭＦ（５０ｍＬ）中に溶解したものに、ＴＥＡ（２．７８ｍＬ）を添加した。混合物を１２０℃にて一晩撹拌し、冷却し、溶媒を真空除去した。残渣をＣＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ、ＳＮＡＰ５０ｇカートリッジ、溶媒Ａ：Ｈｅｐｔ；溶媒Ｂ：ＥＡ；勾配（％Ｂ）：３ＣＶの間１０、６ＣＶに渡って１０から３０、２ＣＶの間３０、４ＣＶに渡って３０から５０、６ＣＶの間５０）で精製し、３８０ｍｇの黄色の粉末を得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．６９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２２４．１５。
【０６１２】
２３３．２．  ４−モルフォリン−４−イル−ベンゼン−１，２−ジアミン：
中間体１４．２を中間体２３３．１で置き換え、そしてＭｅＯＨ／ＡｃＯＨの代わりにＥｔＯＨを用いて、本化合物を実施例１４、工程１４．２と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．６８ｍｉｎ．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：６．６７（ｄ、１Ｈ、８．３Ｈｚ）；６．３８（ｄ、１Ｈ、２．５Ｈｚ）；６．３３（ｄｄ、１Ｈ、２．２Ｈｚ及び８．３Ｈｚ）；３．８６（ｍ、４Ｈ）；３．０４（ｍ、４Ｈ）。  ２３３．３．  ２−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−１−｛（Ｒ）−２−メチル−４−［４−（６−モルフォリン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン：
中間体１８１．４を中間体２３３．２で置き換え、中間体１７９．２を中間体２３０．５で置き換えて、本化合物を、実施例１８１、工程１８１．５と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｇ）：ｔＲ＝０．６５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５９０．４。
【０６１３】
実施例２３４：    ２−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−１−｛（Ｒ）−２−メチル−４−［４−（６−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン：
２３４．１．  Ｎ−（２−ニトロ−４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−フェニル）−アセタミド：
１−（４’−アミノフェニル）−１，２，４−トリアゾール（５００ｍｇ）を、無水酢酸（２．３ｍＬ）に１０ｍｉｎに渡って添加し、混合物を１０℃に冷却した。ＨＮＯ３（水中６５％、０．６５ｍＬ）を、反応混合物の温度が１５℃未満に保たれるようにゆっくりと添加した。添加の終了後、反応混合物を１ｈかけてＲＴまで温まるようにし、氷冷水でクエンチし、１０ｍｉｎ撹拌した。得られた混合物を、ＮＨ４ＯＨ（２５％）水溶液でｐＨ＝１２に塩基性化し、ＤＣＭで抽出した。相を分離し、有機相を真空蒸発させた。残渣をＨ２ＳＯ４（２ｍＬ）中に取り、得られた溶液を０℃に冷却し、ＨＮＯ３（（水中６５％、０．３ｍＬ）を添加した。混合物を０℃にて３０ｍｉｎ撹拌し、氷上に注いだ。１０ｍｉｎ撹拌した後、ＮＨ４ＯＨ水溶液（２５％）をｐＨ＝２になるまで加え、混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を真空蒸発させ、１３０ｍｇの橙色の固体を得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．６１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：  ２４８．０９。
【０６１４】
２３４．２．  ２−ニトロ−４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−フェニルアミン：
中間体１８１．２を中間体２３４．１で置き換えて、本化合物を実施例１８１、工程１８１．３と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．６２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２０６．０７。
【０６１５】
２３４．３．  ４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−ベンゼン−１，２−ジアミン：
中間体１６５．１を中間体２３４．２で置き換え、また、ＥｔＯＨ／水の代わりにＥｔＯＨを用いて、本化合物を、実施例１６５、工程１６５．２と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．３５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：１７６．２７。
【０６１６】
２３４．４．  ２−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−１−｛（Ｒ）−２−メチル−４−［４−（６−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン：
中間体１８１．４を中間体２３４．３で置き換え、中間体１７９．２を中間体２３０．５で置き換え、そしてＤＣＭの代わりにＤＭＦを用いて、本化合物を、実施例１８１、工程
１８１．５と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｇ）：ｔＲ＝０．７３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５７２．３。
【０６１７】
実施例２３５：    １−［２−（５−｛（Ｒ）−４−［２−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−アセチル］−３−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−トリフルオロメチル−チアゾール−４−イル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−ピロリジン−２−オン：
２３５．１．  １−（４−アミノ−３−ニトロ−フェニル）−ピロリジン−２−オン：
４−（２−メトキシエトキシ）アニリンを１−（４−アミノフェニル）−２−ピロリドンで置き換えて、本化合物を、実施例１０２、工程１０２．１と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．５６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２２２．１３。
【０６１８】
２３５．２．  １−（３，４−ジアミノ−フェニル）−ピロリジン−２−オン：
中間体１６５．１を中間体２３５．１で置き換え、また、ＥｔＯＨ／水の代わりにＥｔＯＨを用いて、本化合物を、実施例１６５、工程１６５．２と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．２５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：１９２．１７。
【０６１９】
２３５．３．  １−［２−（５−｛（Ｒ）−４−［２−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−アセチル］−３−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−トリフルオロメチル−チアゾール−４−イル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−ピロリジン−２−オン：
中間体１８１．４を中間体２３５．２で置き換え、中間体１７９．２を中間体２３０．５で置き換え、そしてＤＣＭの代わりにＤＭＦを用いて、本化合物を実施例１８１、工程１８１．５と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｇ）：ｔＲ＝０．６８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５８８．４。
【０６２０】
実施例２３６：    ２−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−１−（（Ｒ）−２−メチル−４−｛４−［６−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノン：
２３６．１．  Ｎ−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−２−ニトロ−フェニル］−アセタミド：
４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）アニリン（５００ｍｇ）を、無水酢酸（２．１ｍＬ）に１０ｍｉｎに渡って添加し、混合物を１０℃に冷却した。ＨＮＯ３（水中６５％、０．５９ｍＬ）を、反応混合物の温度が１５℃未満に保たれるようゆっくりと添加した。添加終了後、反応混合物を１ｈかけてＲＴに温まるようにし、氷冷水でクエンチし、１０ｍｉｎ撹拌した。得られた混合物を、ＮＨ４ＯＨ水溶液（２５％）でｐＨ＝１２に塩基性化し、ＤＣＭで抽出した。相を分離し、有機相を真空蒸発させた。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．７５ｍｉｎ；［Ｍ］＋：２６２．０５。
【０６２１】
２３６．２．  ４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−２−ニトロ−フェニルアミン：
中間体１８１．２を中間体２３６．１で置き換えて、本化合物を、実施例１８１、工程１８１．３と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．７５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２２０．０３。
【０６２２】
２３６．３．  ４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ベンゼン−１，２−ジアミン：
中間体１６５．１を中間体２３６．２で置き換え、また、ＥｔＯＨ／水の代わりにＥｔＯＨを用いて、本化合物を、実施例１６５、工程１６５．２と類似の方法を用いて製造した
。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．４４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：１９１．１５。
【０６２３】
２３６．４．  ２−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−１−（（Ｒ）−２−メチル−４−｛４−［６−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノン：
中間体１８１．４を中間体２３６．３で置き換え、中間体１７９．２を中間体２３０．５で置き換え、そしてＤＣＭの代わりにＤＭＦを用いて、本化合物を、実施例１８１、工程１８１．５と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｇ）：ｔＲ＝０．８４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５８７．３。
【０６２４】
実施例２３７：    ２−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−１−（（Ｒ）−２−メチル−４−｛４−［６−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノン：
２３７．１．  ４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンゼン−１，２−ジアミン：
工程２３６．１の４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）アニリンを４−（１−メチルピペリジン−４−イル）アニリンで置き換えて、本化合物を、実施例２３６の工程２３６．１から２３６．３に記載の方法に従って、３工程で製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．１７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２０６．１０。
【０６２５】
２３７．２．  ２−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−１−（（Ｒ）−２−メチル−４−｛４−［６−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノン：
中間体１８１．４を中間体２３７．１で置き換え、中間体１７９．２を中間体２３０．５で置き換え、そしてＤＣＭの代わりにＤＭＦを用いて、本化合物を、実施例１８１、工程１８１．５と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｇ）：ｔＲ＝０．５８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６０２．５。
【０６２６】
実施例２３８：    ２−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−１−（（Ｒ）−２−メチル−４−｛４−［６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノン：
２３８．１．  ２−ニトロ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−フェニルアミン：
４−（２−メトキシエトキシ）アニリンを４−（テトラヒドロピラン−４−イル）フェニルアミンで置き換えて、本化合物を実施例１０２、工程１０２．１と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．７６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２２３．０６。
【０６２７】
２３８．２．  ４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンゼン−１，２−ジアミン：
２−（４−アミノ−３−ニトロフェノキシ）エタン−１−オールを中間体２３８．１で置き換えて、本化合物を、実施例１０１、工程１０１．１と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．５５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：１９３．１９。
【０６２８】
２３８．３．  ２−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−１−（（Ｒ）−２−メチル−４−｛４−［６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル
｝−ピペラジン−１−イル）−エタノン：
中間体１０２．２を中間体２３８．２で置き換え、中間体１４７．３を中間体２３０．５で置き換え、そしてＤＣＭの代わりにＤＭＦを用いて、本化合物を、実施例１６３と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｇ）：ｔＲ＝０．７２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５８９．４。
【０６２９】
実施例２３９：    １−（（Ｒ）−４−｛４−［５−（２−アミノ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル｝−２−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−エタノン：
２３９．１．  ［２−（４−アミノ−３−ニトロ−フェニル）−エチル］−カルバミン酸
ベンジルエステル：
フラスコに、４−ブロモ−２−ニトロアニリン（５０５ｍｇ）、カリウム（２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）エチル）トリフルオロボレート（７４５ｍｇ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２５．３ｍｇ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，６’−ジメトキシビフェニル（９４．６ｍｇ）及びＣｓ２ＣＯ３（２．２ｇ）をジオキサン／水（２０ｍＬ／２ｍＬ）中に仕込んだ。反応混合物を９２ｈ還流し、冷却し、ＥＡで希釈し、そして水と塩水で洗浄した。水層をＥＡで抽出し、有機層を合わせたものを乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、そして蒸発乾固した。残渣をＣＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ、ＳＮＡＰ２５ｇカートリッジ、溶媒Ａ：Ｈｅｐｔ；溶媒Ｂ：ＥＡ；勾配（％Ｂ）：３ＣＶの間１０、３ＣＶに渡って１０から３０、４ＣＶの間３０、３ＣＶに渡って３０から５０、５ＣＶの間５０）で精製し、１４３ｍｇの赤色のオイルを得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．８５ｍｉｎ；［Ｍ］＋：３１６．０７。
【０６３０】
２３９．２．  ［２−（３，４−ジアミノ−フェニル）−エチル］−カルバミン酸  ベンジルエステル：
中間体２３９．１（９４ｍｇ）をＤＭＦ／ＭｅＯＨ（１ｍＬ／１ｍＬ）中に溶解したものに、亜ジチオン酸ナトリウム（３０７ｍｇ）、次いで、水（０．４ｍＬ）を添加した。得られた橙色の懸濁液を、ＲＴにて７３ｈ撹拌し、ＥＡで希釈し、そして飽和Ｎａ２ＣＯ３、水及び塩水で洗浄した。水層をＥＡで抽出し、有機層を合わせたものを乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、そして蒸発乾固した。残渣をＣＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ、ＳＮＡＰ１０ｇカートリッジ、溶媒Ａ：ＤＣＭ；溶媒Ｂ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ８／２；勾配（％Ｂ）：７ＣＶの間１５、３ＣＶに渡って１５から２５、５ＣＶの間２５）で精製し、２９ｍｇの褐色の樹脂を得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．５８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２８６．１８。
【０６３１】
２３９．３．  ｛２−［２−（５−｛（Ｒ）−４−［２−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−アセチル］−３−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−トリフルオロメチル−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−エチル｝−カルバミン酸  ベンジルエステル：
中間体１０２．２を中間体２３９．２で置き換え、中間体１４７．３を中間体２３０．５で置き換え、そしてＤＣＭの代わりにＤＭＦを用いて、本化合物を、実施例１６３と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．７４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６８１．８７。
【０６３２】
２３９．４．  １−（（Ｒ）−４−｛４−［５−（２−アミノ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル｝−２−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−エタノン：
２−（４−アミノ−３−ニトロフェノキシ）エタン−１−オールを中間体２３９．３で置
き換えて、本化合物を、実施例１０１、工程１０１．１と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｇ）：ｔＲ＝０．５６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５４８．４。
【０６３３】
実施例２４０：    ２−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−１−｛（Ｒ）−２−メチル−４−［４−（６−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン：
２４０．１．  ４−トリフルオロメタンスルフォニルオキシ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
１−Ｂｏｃ−４−ピペリドン（３ｇ）をＴＨＦ（４０ｍＬ）に溶解した溶液を−７８℃に冷却し、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１Ｍ、１５ｍＬ）を添加した。反応混合物を−７８℃にて３０ｍｉｎ撹拌し、１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（（トリフルオロメチル）スルフォニル）メタンスルホンアミド（５．３ｇ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解した溶液を、滴下により添加した。反応混合物４ｈかけてＲＴまで温まるようにし、ＲＴにてさらに４８ｈ撹拌した。水を添加し、混合物をＥｔ２Ｏで抽出した。有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、真空蒸発させて、５．３ｇの黄色のオイルを得、これを精製せずに用い、また同定も行わなかった。
【０６３４】
２４０．２．  ４−（３，４−ジアミノ−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
中間体２４０．１（８４０ｍｇ）をＤＭＦ（１８ｍＬ）中に溶解したものに、３，４−ジアミノフェニルボロン酸  ピナコールエステル（５９４ｍｇ）、Ｋ３ＰＯ４（１．０８ｇ）及びジクロロ（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（ＩＩ）  ジクロロメタン付加体（１０４ｍｇ）を添加した。得られた混合物を、脱気し、アルゴン下、マイクロ波オーブンで８５℃にて３ｈ加熱した。水／ＤＣＭを加えた。相を分離し、有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、真空蒸発させた。残渣を分取用ＬＣ−ＭＳ（ＩＩＩ）で精製し、８５ｍｇの褐色の固体を得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．６３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２９０．０１。
【０６３５】
２４０．３．  ４−（３，４−ジアミノ−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
中間体１４．１を中間体２４０．２で置き換え、また、ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨの代わりにＥｔＯＨを用いて、本化合物を、実施例１４、工程１４．２と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．６３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ］＋：２３６．１６。
【０６３６】
２４０．４．  ４−［２−（５−｛（Ｒ）−４−［２−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−アセチル］−３−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−トリフルオロメチル−チアゾール−４−イル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
中間体１８１．４を中間体２４０．３で置き換え、中間体１７９．２を中間体２３０．５で置き換え、そしてＤＣＭの代わりにＤＭＦを用いて、本化合物を、実施例１８１、工程１８１．５と類似の方法を用いて製造した。但し、ＡｃＯＨによる還流後に、分取用ＬＣ−ＭＳを行った。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．８０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６８８．０９。
【０６３７】
２４０．５．  ２−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−１−｛（Ｒ）−２−メチル−４−［４−（６−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン：
中間体１．３を中間体２４０．４で置き換えて、本化合物を、実施例１、工程１．４と類
似の方法を用いて製造した。但し、分取用ＬＣ−ＭＳ（ＶＩＩ、次いでＸＩ）による精製を行った。ＬＣ−ＭＳ（Ｇ）：ｔＲ＝０．５７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５８８．４。
【０６３８】
実施例２４１：    ２−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−１−｛（Ｒ）−２−メチル−４−［４−（５−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン：
中間体１４７．３を中間体２３０．５で置き換え、また、４−クロロ−１，２−フェニレンジアミンを４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１，２−ジアミンで置き換えて、本化合物を実施例１４７、工程１４７．４と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｇ）：ｔＲ＝０．９８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５８９．３。
【０６３９】
実施例２４２：    １−（（Ｒ）−４−｛４−［６−（アゼチジン−３−イルオキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル｝−２−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−エタノン：
２４２．１．  ３−（３−アミノ−４−ニトロ−フェノキシ）−アゼチジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
フラスコに、５−フルオロ−２−ニトロアニリン（３２９ｍｇ）、１−Ｂｏｃ−３−ヒドロキシアゼチジン（３４６ｍｇ）及びＮａＨ（オイル中６５％、６２．４ｍｇ）を、ＤＭＦ（６ｍＬ）中に仕込んだ。混合物を１００℃にて７ｈ加熱し、冷却し、水で希釈した。溶媒をトルエンと共蒸発させた。残渣をＥＡ／水中に取り、有機層を真空蒸発させた。残渣をＣＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ、ＳＮＡＰ２５ｇカートリッジ、溶媒Ａ：Ｈｅｐｔ；溶媒Ｂ：ＥＡ；勾配（％Ｂ）：４ＣＶの間８、１０ＣＶに渡って８から６６、２ＣＶの間６６）で精製し、５１９ｍｇの橙色のフォームを得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．８８ｍｉｎ．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．１１（ｄ、１Ｈ、９．５Ｈｚ）；６．２２（ｓ、ＮＨ２）；６．１９（ｄｄ、１Ｈ、２．６Ｈｚ及び９．５Ｈｚ）；５．９７（ｄ、１Ｈ、２．５Ｈｚ）；４．９０（ｍ、１Ｈ）；４．３３（ｍ、２Ｈ）；４．０２（ｍ、２Ｈ）；１．４７（ｓ、９Ｈ）。
【０６４０】
２４２．２．  ３−（３，４−ジアミノ−フェノキシ）−アゼチジン−１−カルボン酸
ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
中間体１４．１を中間体２４２．１で置き換え、そしてＭｅＯＨ／ＡｃＯＨの代わりにＥｔＯＨを用いて、本化合物を、実施例１４、工程１４．２と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｆ）：ｔＲ＝０．７６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２８０．２３。
【０６４１】
２４２．３．  ３−［２−（５−｛（Ｒ）−４−［２−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−アセチル］−３−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−トリフルオロメチル−チアゾール−４−イル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルオキシ］−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
中間体１４７．３を中間体２３０．５で置き換え、また、４−クロロ−１，２−フェニレンジアミンを中間体２４２．３で置き換えて、本化合物を、実施例１４７、工程１４７．４と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｆ）：ｔＲ＝０．８９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６７６．２２。
【０６４２】
２４２．４．  １−（（Ｒ）−４−｛４−［６−（アゼチジン−３−イルオキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル｝−２−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−エタノン：
中間体１６．３を中間体２４２．３で置き換えて、本化合物を実施例１６、工程１６．４
と類似の方法を用いて製造した。但し、化合物を分取用ＬＣ−ＭＳ（ＶＩ、２回）で精製した。ＬＣ−ＭＳ（Ｇ）：ｔＲ＝０．５７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５７６．３。
【０６４３】
実施例２４３：    １−｛（Ｓ）−４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−エタノン：
工程２２７．８の中間体２２７．７を（Ｓ）−１−Ｎ−Ｂｏｃ−２−メチルピペラジンで置き換えて、本化合物を、実施例２２７の２２７．８から２２７．１１に記載の方法に従って、４工程で製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｇ）：ｔＲ＝０．６８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５０５．３。
【０６４４】
実施例２４４：    ２−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−１−（（Ｒ）−２−メチル−４−｛４−［６−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノン：
２４４．１．  １−（２−クロロ−エチル）−４−ニトロ−ベンゼン：
シアヌル酸クロリド（１．８３ｇ）をＤＭＦ（２ｍＬ）中に溶解したものを、ＲＴにて１ｈ撹拌した。得られた白色の懸濁液に、ＤＣＭ（２５ｍＬ）、次いで４−ニトロフェネチルアルコール（１．５９ｇ）を添加した。反応混合物をＲＴにて４ｈ撹拌し、１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３で希釈した。相を分離し、有機層を１Ｍ  ＨＣｌと塩水で洗浄し、真空蒸発させて、１．４ｇの橙色のスラリーを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．２２（ｍ、２Ｈ）；７．４３（ｍ、２Ｈ）；３．７９（ｔ、２Ｈ、７．０Ｈｚ）；３．２０（ｔ、２Ｈ、６．８Ｈｚ）。
【０６４５】
２４４．２．  １−［２−（４−ニトロ−フェニル）−エチル］−ピロリジン：
中間体２４４．１（１ｇ）、ピロリジン（０．５３５ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（１．８４ｍＬ）をＴＨＦ（８ｍＬ）中に溶解したものを５０℃にて２０ｈ撹拌し、溶媒を真空除去した。残渣を水／ＤＣＭ中に取った。有機相を蒸発乾固させ、９４０ｍｇの淡黄色のオイルを得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．５２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２２１．０８。
【０６４６】
２４４．３．  ４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニルアミン：
２−（４−アミノ−３−ニトロフェノキシ）エタン−１−オールを中間体２４４．２で置き換えて、本化合物を、実施例１０１、工程１０１．１と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．１８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：１９１．２２。
【０６４７】
２４４．４．  ２−ニトロ−４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニルアミン：
工程２３６．１の４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）アニリンを中間体２４４．３で置き換えて、本化合物を、実施例２３６の工程２３６．１及び２３６．２と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．４９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２３６．１４。
【０６４８】
２４４．５．  ４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ベンゼン−１，２−ジアミン：
２−（４−アミノ−３−ニトロフェノキシ）エタン−１−オールを中間体２４４．４で置き換えて、本化合物を実施例１０１、工程１０１．１と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．９２ｍｉｎ。
【０６４９】
２４４．６．  ２−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−
１−（（Ｒ）−２−メチル−４−｛４−［６−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノン：
中間体１０２．２を中間体２４４．５で置き換え、中間体１４７．３を中間体２３０．５で置き換え、そしてＤＣＭの代わりにＤＭＦを用いて、本化合物を実施例１６３と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｇ）：ｔＲ＝０．６０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６０２．４。
【０６５０】
ＩＩ．    生物学的アッセイ
Ａ）  ＦＬＩＰＲアッセイ：  化合物の生物活性を、Ｇタンパク質（Ｇアルファ（１６））に結合したヒトＣＸＣＲ３Ａを発現する改変ＣＨＯ−Ｋ１細胞を用いて、蛍光イメージングプレートリーダー（ＦＬＩＰＲ：Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）にて試験する。バイオアッセイの前日に、細胞を、１０％ＦＢＳ並びに組換え体に対する選択性を維持するためのＧ４１８及びハイグロマイシンを追加したＦ１２培地に播種する。バイオアッセイの当日に、細胞を洗浄し、５ｍＭのプロベネシドを含み、ｐＨ７．４の２０ｍＭ
Ｈｅｐｅｓ及び重炭酸ナトリウム（０．０１５％）でバッファーとした、Ｈａｎｋｓ平衡塩類溶液（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）中にて、Ｆｌｕｏ−４−ＡＭ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）で１時間染色する。色素を含まないがプロベネシドを２．５ｎＭの濃度で含む同じバッファーを、洗浄工程（洗浄バッファー）でも用い、また、色素もプロベネシドも含まないが、ＢＳＡを０．１％追加したものを、希釈工程（希釈バッファー）で用いる。細胞を洗浄して余分な色素を除き、６０マイクロリットルの洗浄バッファーを加える。試験化合物の原液を、ＤＭＳＯにて１０ｍＭの濃度に調製し、これを希釈バッファーで、阻害−用量反応曲線に必要な濃度に段階希釈する。３７℃で１０分のインキュベーション時間の後、ＦＬＩＰＲ装置にて、メーカーの使用説明書に従い、１０マイクロリットルの各化合物希釈液を、化合物のプレートから組換え細胞を含むプレートへと移す。基準読み取りの後、再度ＦＬＩＰＲ装置を用いて、濃度２０ｎＭのＣＸＣＬ１０アゴニスト（Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ製）を１０マイクロリットル添加する。試験化合物の添加前及び添加後の蛍光の変化をモニターする。ＣＸＣＬ１０添加後の基準レベルを超える発光ピーク値を、ベースライン減算後にエクスポートする。プログラムＸＬｆｉｔを使用して、データを単サイト用量応答曲線へ適合させ、ＩＣ５０値を計算する。
【０６５１】
Ｂ）  受容体の内在化アッセイ：  試験化合物の原液を、ＤＭＳＯにて１０ｍＭの濃度に調製し、これをＢＳＡを０．５％含むＰＢＳで、阻害−用量反応曲線に必要な濃度に段階希釈する。次いで、希釈した化合物を、ＰＢＳで希釈した同体積のＣＸＣＬ１０（Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ）と混合する。抗凝固処理したヒトの静脈全血を混合物に加え、これを３７℃のＣＯ２インキュベーターにてインキュベートして、リガンドにより仲介される受容体の内在化を起こさせる（最終ＣＸＣＬ１０濃度は９ｎＭ）。３０分後、血液を蛍光標識したＣＸＣＲ３及びＣＤ３特異抗体（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）と混合し、氷上で１０分インキュベートする。次いで、赤血球細胞を除去するために、試料をＢＤ  ＦＡＣＳ  Ｌｙｓｉｎｇ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）と混合する。細胞を０．５％ＢＳＡを含むＰＢＳで洗浄した後、試料をフローサイトメーター（ＦＡＣＳ  Ｃａｎｔｏ  ＩＩ、Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）で分析する。データ解析にＦＡＣＳＤｉｖａソフトウェア（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）を使用して、ＣＤ３陽性細胞におけるＣＸＣＲ３の細胞表面発現に対応する平均蛍光を求める。プログラムＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍを使用して、データを単サイト用量応答曲線へ適合させ、ＩＣ５０値を計算する。
【０６５２】
算出されるＩＣ５０値は、各日のアッセイ操作により変動する。この種の変動は、当業者に既知である。同一の化合物についてＩＣ５０値を数回求めた場合は、平均値を示す。データを表１に示す。
【０６５３】
【表３５】
2015506957.tif 000070
【０６５４】
【表３６】
2015506957.tif 000071
【０６５５】
【表３７】
2015506957.tif 000072
【０６５６】
【表３８】
2015506957.tif 000073
【０６５７】
【表３９】
2015506957.tif 000074
【国際調査報告】
2015506957.tif 000083
2015506957.tif 000084
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