(57)【要約】式Ｉの（２’Ｒ）−２’−デオキシ−２’−フルオロ−２’−メチルシチジン誘導体2015518017.tif 000037［式中、Ｒ１はＣ１−４−アルキルから選択される］を製造するための改良法を記載する。式Ｉの（２’Ｒ）−２’−デオキシ−２’−フルオロ−２’−メチルシチジン誘導体は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）ＮＳ５Ｂポリメラーゼの有効な阻害剤のプロドラッグとして有用な可能性をもつ。【選択図】なし
2015518017.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの（２’Ｒ）−２’−デオキシ−２’−フルオロ−２’−メチルシチジン誘導体
【化１】
2015518017.tif 000027
［式中、Ｒ１はＣ１−４−アルキルから選択される］
を製造するための、
ａ）式ＩＩの（２Ｒ）−２−デオキシ−２−フルオロ−２−メチル−Ｄ−リボノラクトン誘導体
【化２】
2015518017.tif 000028
［式中、Ｒ２はフェニルまたはＣ１−４−アルキルである］
を、式ＩＩＩの（２Ｒ）−２−デオキシ−２−フルオロ−２−メチル−Ｄ−リボフラノシルクロリド
【化３】
2015518017.tif 000029
［式中、Ｒ２はフェニルまたはＣ１−４−アルキルである］
に変換し、
ｂ）式ＩＩＩの（２Ｒ）−２−デオキシ−２−フルオロ−２−メチル−Ｄ−リボフラノシルクロリドと式ＶＩａのＮ−ベンゾイルシトシン
【化４】
2015518017.tif 000030
をカップリングさせて、式ＩＶの（２’Ｒ）−Ｎ−ベンゾイル−２’−デオキシ−２’−フルオロ−２’−メチル−シチジン誘導体
【化５】
2015518017.tif 000031
［式中、Ｒ２は前記のものであり、Ｂｚはベンゾイルである］
を形成し、
ｃ）式ＩＶの（２’Ｒ）−Ｎ−ベンゾイル−２’−デオキシ−２’−フルオロ−２’−メチル−シチジン誘導体をアルコール分解して、式Ｖの（２’Ｒ）−２’−デオキシ−２’−フルオロ−２’−メチル−シチジン
【化６】
2015518017.tif 000032
を生成させ、そして
ｄ）式Ｖの（２’Ｒ）−２’−デオキシ−２’−フルオロ−２’−メチル−シチジンをアシル化して、式Ｉの（２’Ｒ）−２’−デオキシ−２’−フルオロ−２’−メチルシチジン誘導体を形成する
工程を含む方法であって、
カップリング工程ｂ）が
ｂ１）式ＶＩａのＮ−ベンゾイルシトシン
【化７】
2015518017.tif 000033
を溶媒としてのＣ３−４−アルキルアセテートの存在下でシリル化して、式ＶＩｂのシリル化Ｎ−ベンゾイルシトシン
【化８】
2015518017.tif 000034
を形成し、そして
ｂ２）式ＶＩｂのシリル化Ｎ−ベンゾイルシトシンと式ＩＩＩの（２Ｒ）−２−デオキシ−２−フルオロ−２−メチル−Ｄ−リボフラノシルクロリド
【化９】
2015518017.tif 000035
［式中、Ｒ２はフェニルまたはＣ１−４−アルキルである］
を溶媒としてのジクロロメタンおよびルイス酸の存在下でカップリングさせて、式ＩＶの（２’Ｒ）−Ｎ−ベンゾイル−２’−デオキシ−２’−フルオロ−２’−メチル−シチジン誘導体
【化１０】
2015518017.tif 000036
［式中、Ｒ２は前記のものであり、Ｂｚはベンゾイルである］
を形成することを含むことを特徴とする方法。
【請求項２】
Ｒ２がフェニルであることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒ１がｉ−プロピルであることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
酢酸ｉ−プロピルまたは酢酸ｎ−ブチルを工程ｂ１）のための溶媒として使用することを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
工程ｂ１）におけるシリル化を、ヘキサメチルジシラザンにより硫酸アンモニウムの存在下で実施することを特徴とする、請求項１および４に記載の方法。
【請求項６】
工程ｂ２）で使用するルイス酸が四塩化スズであることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
工程ｂ２）におけるカップリングを、７０℃〜９０℃の反応温度および２バール〜３バールの圧力で実施することを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
工程ｂ２）におけるカップリング反応の終了後、反応混合物を酢酸と水の９７：３（ｗ／ｗ）〜８０：２０（ｗ／ｗ）混合物により１０℃〜３０℃の温度で反応停止することを特徴とする、請求項１、６および７に記載の方法。
【請求項９】
工程ｂ２）で得られた式ＩＶの（２’Ｒ）−Ｎ−ベンゾイル−２’−デオキシ−２’−フルオロ−２’−メチル−シチジン誘導体を、水と酢酸の混合物によるスズの多数回抽出、続いてジクロロメタンの一部をメタノールにより置き換えることによる結晶化によって、さらに精製することを特徴とする、請求項１、６、７および８に記載の方法。
【請求項１０】
抽出のための水と酢酸の比率が１〜３：１（ｖ／ｖ）であり、結晶化のためのメタノールとジクロロメタンの比率が２〜５：１（ｗ／ｗ）であることを特徴とする、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
工程ａ）における変換が、還元剤の存在下での還元、続いて塩素化剤の存在下での塩素化を含むことを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
還元剤を水素化ビス−（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムおよびトリフルオロエタノールから予め形成することを特徴とする、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
塩素化剤を塩化スルフリル、塩化チオニルまたはオキシ塩化リンから選択することを特徴とする、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
塩素化剤が触媒量の臭化テトラブチルアンモニウムの存在下における塩化スルフリルであることを特徴とする、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
工程ｃ）におけるアルコール分解を塩基および溶媒としてのアルコール類の存在下で実施することを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
塩基がナトリウムメトキシドであり、有機溶媒がメタノールであることを特徴とする、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
０．０３〜０．１０当量のナトリウムメトキシドを５０℃〜６５℃の反応温度で使用することを特徴とする、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
工程ｄ）におけるアシル化を、Ｃ１−４−アルカノイルクロリドにより有機溶媒／水混合物の存在下で−５℃〜５℃の温度において実施することを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
Ｃ１−４−アルカノイルクロリドが塩化イソブチリルであり、有機溶媒がテトラヒドロフランであることを特徴とする、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
工程ｄ）から得られた式Ｉの（２’Ｒ）−２’−デオキシ−２’−フルオロ−２’−メチルシチジン誘導体をＣ１−４−アルコールとｎ−ヘプタンの混合物中で結晶化することを特徴とする、請求項１８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式Ｉの（２’Ｒ）−２’−デオキシ−２’−フルオロ−２’−メチルシチジン誘導体
【０００２】
【化１】
2015518017.tif 000003
【０００３】
［式中、Ｒ１はＣ１−４−アルキルから選択される］を製造するためのの改良法に関する；これはＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）ＮＳ５Ｂポリメラーゼの有効な阻害剤のプロドラッグとして有用な可能性をもつ(PCT Int. Publ. WO 2007/065829)。
【背景技術】
【０００４】
式Ｉの（２’Ｒ）−２’−デオキシ−２’−フルオロ−２’−メチルシチジン誘導体の製造は既知の工程に従うことができる：
ａ）式ＩＩの（２Ｒ）−２−デオキシ−２−フルオロ−２−メチル−Ｄ−リボノラクトン誘導体
【０００５】
【化２】
2015518017.tif 000004
【０００６】
［式中、Ｒ２はフェニルまたはＣ１−４−アルキルである］
を、式ＩＩＩの（２Ｒ）−２−デオキシ−２−フルオロ−２−メチル−Ｄ−リボフラノシルクロリド
【０００７】
【化３】
2015518017.tif 000005
【０００８】
［式中、Ｒ２はフェニルまたはＣ１−４−アルキルである］
に変換し、
ｂ）式ＩＩＩの（２Ｒ）−２−デオキシ−２−フルオロ−２−メチル−Ｄ−リボフラノシルクロリドと式ＶＩａのＮ−ベンゾイルシトシン
【０００９】
【化４】
2015518017.tif 000006
【００１０】
をカップリングさせて、式ＩＶの（２’Ｒ）−Ｎ−ベンゾイル−２’−デオキシ−２’−フルオロ−２’−メチル−シチジン誘導体
【００１１】
【化５】
2015518017.tif 000007
【００１２】
［式中、Ｒ２は前記のものであり、Ｂｚはベンゾイルである］
を形成し、
ｃ）式ＩＶの（２’Ｒ）−Ｎ−ベンゾイル−２’−デオキシ−２’−フルオロ−２’−メチル−シチジン誘導体をアルコール分解して、式Ｖの（２’Ｒ）−２’−デオキシ−２’−フルオロ−２’−メチル−シチジン
【００１３】
【化６】
2015518017.tif 000008
【００１４】
を生成させ、そして最後に
ｄ）式Ｖの（２’Ｒ）−２’−デオキシ−２’−フルオロ−２’−メチル−シチジンをアシル化して、式Ｉの（２’Ｒ）−２’−デオキシ−２’−フルオロ−２’−メチルシチジン誘導体を形成する。
【００１５】
式Ｉの（２’Ｒ）−２’−デオキシ−２’−フルオロ−２’−メチルシチジン誘導体の工業的規模での合成のためにきわめて重要な工程はカップリング工程ｂ）であることが分かった。PCT Int. Appl. WO 2008/045419によれば、この工程には実質量のクロロベンゼンを溶媒として用いる必要がある。この溶媒の腐食性のため、この溶媒を大規模プロセスに適用することが差し控えられている。発熱性およびＨＣｌ放出に関して停止が制御困難であることがさらに認められた。さらに、沈殿した過剰のＮ−ベンゾイルシトシンの後続濾過はきわめて緩徐でり、したがって大規模化能に関して制限因子となることが証明された。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１６】
【特許文献１】WO 2008/045419
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１７】
したがって本発明の目的は、この方法を工業的規模に適用できるように合成工程ｂ）を改善することであった。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
本発明の目的は、以下を含む本発明方法により達成できた：式Ｉの（２’Ｒ）−２’−デオキシ−２’−フルオロ−２’−メチルシチジン誘導体
【００１９】
【化７】
2015518017.tif 000009
【００２０】
［式中、Ｒ１はＣ１−４−アルキルから選択される］
を製造するための、
ａ）式ＩＩの（２Ｒ）−２−デオキシ−２−フルオロ−２−メチル−Ｄ−リボノラクトン誘導体
【００２１】
【化８】
2015518017.tif 000010
【００２２】
［式中、Ｒ２はフェニルまたはＣ１−４−アルキルである］
を、式ＩＩＩの（２Ｒ）−２−デオキシ−２−フルオロ−２−メチル−Ｄ−リボフラノシルクロリド
【００２３】
【化９】
2015518017.tif 000011
【００２４】
［式中、Ｒ２はフェニルまたはＣ１−４−アルキルである］
に変換し、
ｂ）式ＩＩＩの（２Ｒ）−２−デオキシ−２−フルオロ−２−メチル−Ｄ−リボフラノシルクロリドと式ＶＩａのＮ−ベンゾイルシトシン
【００２５】
【化１０】
2015518017.tif 000012
【００２６】
をカップリングさせて、式ＩＶの（２’Ｒ）−Ｎ−ベンゾイル−２’−デオキシ−２’−フルオロ−２’−メチル−シチジン誘導体
【００２７】
【化１１】
2015518017.tif 000013
【００２８】
［式中、Ｒ２は前記のものであり、Ｂｚはベンゾイルである］
を形成し、
ｃ）式ＩＶの（２’Ｒ）−Ｎ−ベンゾイル−２’−デオキシ−２’−フルオロ−２’−メチル−シチジン誘導体をアルコール分解して、式Ｖの（２’Ｒ）−２’−デオキシ−２’−フルオロ−２’−メチル−シチジン
【００２９】
【化１２】
2015518017.tif 000014
【００３０】
を生成させ、そして
ｄ）式Ｖの（２’Ｒ）−２’−デオキシ−２’−フルオロ−２’−メチル−シチジンをアシル化して、式Ｉの（２’Ｒ）−２’−デオキシ−２’−フルオロ−２’−メチルシチジン誘導体を形成する
工程を含む方法であって、
カップリング工程ｂ）が
ｂ１）式ＶＩａのＮ−ベンゾイルシトシン
【００３１】
【化１３】
2015518017.tif 000015
【００３２】
を溶媒としてのＣ３−４−アルキルアセテートの存在下でシリル化して、式ＶＩｂのシリル化Ｎ−ベンゾイルシトシン
【００３３】
【化１４】
2015518017.tif 000016
【００３４】
を形成し、そして
ｂ２）式ＶＩｂのシリル化Ｎ−ベンゾイルシトシンと式ＩＩＩの（２Ｒ）−２−デオキシ−２−フルオロ−２−メチル−Ｄ−リボフラノシルクロリド
【００３５】
【化１５】
2015518017.tif 000017
【００３６】
［式中、Ｒ２はフェニルまたはＣ１−４−アルキルである］
を溶媒としてのジクロロメタンおよびルイス酸の存在下でカップリングさせて、式ＩＶの（２’Ｒ）−Ｎ−ベンゾイル−２’−デオキシ−２’−フルオロ−２’−メチル−シチジン誘導体
【００３７】
【化１６】
2015518017.tif 000018
【００３８】
［式中、Ｒ２は前記のものであり、Ｂｚはベンゾイルである］
を形成することを含むことを特徴とする方法。
【発明を実施するための形態】
【００３９】
本発明を記載するのに用いる種々の用語の意味および範囲を説明および定義するために、以下の定義を示す。
本明細書中で用いる用語“Ｃ１−４−アルキル”は、１〜４個の炭素原子を含む非分枝鎖または分枝鎖、飽和一価炭化水素残基、特にメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔ−ブチルを表わす。
【００４０】
本明細書中で用いる用語“Ｃ３−４−アルキル”は、３〜４個の炭素原子を含む非分枝鎖または分枝鎖、飽和一価炭化水素残基、特にｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔ−ブチル、より特別にはｉ−プロピルまたはｎ−ブチルを表わす。
【００４１】
工程ａ）
工程ａ）における変換は、還元剤の存在下での還元、続いて塩素化剤の存在下での塩素化を含む。
【００４２】
還元剤である水素化ビス−（２−メトキシエトキシ）（２，２，２−トリフルオロエトキシ）アルミニウムは、一般に、商品名Ｒｅｄ−Ａｌ（Ｖｉｔｒｉｄｅ（登録商標），トルエン中の溶液）として市販されている水素化ビス−（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムおよびトリフルオロエタノールから予め形成される。
【００４３】
この還元は、通常は有機溶媒、たとえばトルエン中において、０℃〜−３０℃の反応温度で行なわれる。
還元の終了後、反応混合物に塩素化反応を施す。
【００４４】
塩素化剤は、一般に塩化スルフリル、塩化チオニルまたはオキシ塩化リンから選択される。
好ましくは、触媒量の臭化テトラブチルアンモニウムの存在下で塩化スルフリルを使用する。
【００４５】
塩素化剤の添加は一般に−２０℃〜０℃の温度で行なわれ、その後、２０℃〜３０℃の反応温度で反応を適切に続けることができる。
式ＩＩＩの（２Ｒ）−２−デオキシ−２−フルオロ−２−メチル−Ｄ−リボフラノシルクロリドは、当業者に既知の手法を適用して反応混合物から分離できる。
【００４６】
工程ｂ）
カップリング工程ｂ）は、下記の工程を特徴とする：
ｂ１）式ＶＩａのＮ−ベンゾイルシトシン
【００４７】
【化１７】
2015518017.tif 000019
【００４８】
を溶媒としてのＣ３−４−アルキルアセテートの存在下でシリル化して、式ＶＩｂのシリル化Ｎ−ベンゾイルシトシン
【００４９】
【化１８】
2015518017.tif 000020
【００５０】
を形成し、そして
ｂ２）式ＶＩｂのシリル化Ｎ−ベンゾイルシトシンと式ＩＩＩの（２Ｒ）−２−デオキシ−２−フルオロ−２−メチル−Ｄ−リボフラノシルクロリド
【００５１】
【化１９】
2015518017.tif 000021
【００５２】
［式中、Ｒ２はフェニルまたはＣ１−４−アルキルである］
を溶媒としてのジクロロメタンおよびルイス酸の存在下でカップリングさせて、式ＩＶの（２’Ｒ）−Ｎ−ベンゾイル−２’−デオキシ−２’−フルオロ−２’−メチル−シチジン誘導体
【００５３】
【化２０】
2015518017.tif 000022
【００５４】
［式中、Ｒ２は前記のものであり、Ｂｚはベンゾイルである］
を形成する。
工程ｂ１
シリル化は、適切なシリル化剤、たとえばヘキサメチルジシラザンにより、通常は硫酸アンモニウムの存在下で実施できる。
【００５５】
適切なＣ３−４−アルキルアセテート溶媒は、酢酸ｉ−プロピルまたは酢酸ｎ−ブチルである。
この反応は、一般に８５℃より高い温度、すなわち特に溶媒の還流温度で、約３〜８時間行なわれる。
【００５６】
得られた式ＶＩｂのシリル化Ｎ−ベンゾイルシトシンの溶液は、適切には濃縮した後、そのまま後続反応工程ｂ２）に使用できる。
工程ｂ２
工程ｂ２）のために、もとの溶媒を完全にジクロロメタンと交換する。
【００５７】
工程ｂ２）における変換には、当技術分野で既知の一般的なルイス酸が適切である。四塩化スズによって特に良好な結果が達成された。
この反応は、通常は７０℃〜９０℃の反応温度および２バール〜３バールの圧力、より特別には７５℃〜８５℃の反応温度および２．５バールの圧力で実施される。
【００５８】
さらなる特定の態様において、工程ｂ２）におけるカップリング反応の終了後、反応混合物を酢酸と水の９７：３（ｗ／ｗ）〜８０：２０（ｗ／ｗ）、より特別には９５：５（ｗ／ｗ）〜９０：１０（ｗ／ｗ）混合物に、１０℃〜３０℃、より特別には１５℃〜２５℃の温度で添加することにより反応停止する。
【００５９】
さらなる特定の態様において、こうして工程ｂ２）で得られた式ＩＶの（２’Ｒ）−Ｎ−ベンゾイル−２’−デオキシ−２’−フルオロ−２’−メチル−シチジン誘導体を、水と酢酸の混合物によるスズの多数回抽出、続いてジクロロメタンの一部をメタノールにより置き換えることによる結晶化によって、さらに精製することができる。
【００６０】
混合物中の水と酢酸の比率は、適切には１〜３：１（ｖ／ｖ）である。
単離した生成物のスズ含量が再現性をもって＜２０ｐｐｍになるまで抽出を繰り返す。一般に、この目標は３〜４サイクルの抽出で達成できる。
【００６１】
結晶化のための混合物中のメタノールとジクロロメタンの比率は、通常は２〜５：１（ｗ／ｗ）である。
工程ｃ）
工程ｃ）におけるアルコール分解は、塩基および溶媒としてのアルコール類の存在下で実施される。
【００６２】
適切な塩基は有機塩基、たとえばアルカリ金属アルコキシド、特にナトリウムメトキシドである。
特定の態様において、溶媒としてのメタノール中０．０３当量〜０．１０当量のナトリウムメトキシドを使用する。
【００６３】
アルコール分解反応は、通常は５０℃〜６５℃の反応温度で実施される。
アルコール分解が終了した時点で、当業者に既知の手法を適用することにより、たとえばイソプロパノール／メタノールからの結晶化により、式Ｖの（２’Ｒ）−２’−デオキシ−２’−フルオロ−２’−メチル−シチジンを一般に反応混合物から分離することができる。
【００６４】
工程ｄ）
工程ｄ）のアシル化は、一般にＣ１−４−アルカノイルクロリドにより有機溶媒／水混合物の存在下で−５℃〜５℃の温度において実施される。
【００６５】
特定の態様において、塩化イソブチリルが選択されたＣ１−４−アルカノイルクロリドであり、テトラヒドロフランが選択された有機溶媒である。
反応混合物からの式Ｉの（２’Ｒ）−２’−デオキシ−２’−フルオロ−２’−メチルシチジン誘導体の単離は、当業者に既知の方法に従うことができ、たとえば中和した反応混合物を酢酸エチルで抽出し、続いてＣ１−４−アルコールとｎ−ヘプタンの混合物中で結晶化することによる。適切なＣ１−４−アルコールは、メタノール、エタノールおよびｉ−プロパノールである。特定の態様において、結晶化はｉ−プロパノールとｎ−ヘプタンの３：７（ｖ／ｖ）混合物中で実施される。
【実施例】
【００６６】
用いる略語には下記のものが含まれる：ジクロロメタン（ＤＣＭ）、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、ヘキサメチルジシラザン（ＨＭＤＳ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、酢酸エチル（ＡｃＯＥｔ）、メタノール（ＭｅＯＨ）、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、イソプロパノール、フェニル（Ｐｈ）、ベンゾイル（Ｂｚ）、室温（ｒｔまたはＲＴ）、トリエチルアミン（ＴＥＡまたはＥｔ３Ｎ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）。
【００６７】
実施例１：
工程ａ：（２Ｒ）−２−デオキシ−２−フルオロ−２−メチル−α／β−Ｄ−エリスロ−ペントフラノシルクロリド−３，５−ジベンゾエートの製造
【００６８】
【化２１】
2015518017.tif 000023
【００６９】
１３２ｇのトリフルオロエタノールのトルエン１１０ｇ中における溶液を、−３０〜−１０℃で、３８１ｇのＲｅｄ−Ａｌ（Ｖｉｔｒｉｄｅ（登録商標），トルエン中の６６．５％溶液）のトルエン９０ｇ中における溶液に徐々に添加し、得られた混合物を３０分間撹拌した。混合物を次いで室温にまで高め、その温度でそれを数週間保存できる。
【００７０】
１１４．７ｇのこの修飾したＲｅｄ−Ａｌ試薬を、２〜３時間以内に−１５〜−２０℃で、６０ｇの（２Ｒ）−２−デオキシ−２−フルオロ−２−メチル−Ｄ−リボノラクトン−３，５−ジベンゾエートのトルエン１０８ｇおよび酢酸ブチル７８ｇ中における懸濁液に添加し、得られた混合物を１〜２時間撹拌した。反応が終了した時点で、０．６ｇの臭化テトラブチルアンモニウムを添加した。この溶液を次いで−２０〜０℃で１時間以内に７５．０ｇの塩化スルフリルで処理した。添加終了後、混合物を１７〜２０℃に高め、この温度に４〜５時間保持した。次いで反応混合物を１５〜４０℃で、予め調製した、１８０ｇのクエン酸ナトリウム２水和物の水４２０ｇ中における溶液に添加することにより、反応停止した。最初の反応器および輸送ラインを６０ｇの酢酸ブチルですすいだ。３８ｇの水酸化ナトリウム（水中４２％）を次いで添加し、この二相混合物を３０〜３５℃で１時間撹拌した。少なくとも３０分間、層を沈降させ、下側の水相を分離した。有機層を２８〜３５℃で、まず６０ｇのクエン酸ナトリウム２水和物の水１４０ｇ中における水溶液により、続いて２００ｇの水により洗浄した。有機層から水、トルエンおよび酢酸ブチルを最高温度５０℃で留去し、酢酸イソプロピルで置き換えると、１８．０％（ｗ／ｗ）の表題化合物をα／β−アノマー混合物として含有する酢酸イソプロピル溶液３０１．５ｇが得られ（８６％の収率）、これをさらに精製せずに後続工程ｂ）に用いた。
【００７１】
工程ｂ：（２’Ｒ）−Ｎ−ベンゾイル−２’−デオキシ−２’−フルオロ−２’−メチル−シチジン−３’，５’−ジベンゾエートの製造
【００７２】
【化２２】
2015518017.tif 000024
【００７３】
Ｎ−ベンゾイルシトシン（３０．２ｇ，１４０．３ｍｍｏｌ）および硫酸アンモニウム（４００ｍｇ，２．８ｍｍｏｌ）の酢酸イソプロピル（３２０ｍＬ）中における懸濁液に、還流温度で３０〜６０分間以内にヘキサメチルジシラザン（２２．５ｇ，１３９．４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を還流温度（８８〜９０℃）で、透明な溶液が得られるまで（約５時間）撹拌した。この溶液を次いで減圧下に約４０℃で、約９０ｍＬの残留体積になるまで濃縮した。２００ｇの（２Ｒ）−２−デオキシ−２−フルオロ−２−メチル−α／β−Ｄ−エリスロ−ペントフラノシルクロリド−３，５−ジベンゾエート（酢酸イソプロピル中の１８％（ｗ／ｗ）溶液；９１．３ｍｍｏｌ）を次いで添加し、得られた混合物を減圧下に約４０℃で、約９０ｍＬの残留体積になるまで濃縮した。残留物を２００ｍＬのｎ−ヘプタンで処理し、約４０℃で溶媒を完全に除去すると、粘稠な油が得られた。この油を３４０ｍＬのジクロロメタンで希釈し、得られた混濁溶液を＞３０℃で四塩化スズ（４６．４ｇ，１７８．１ｍｍｏｌ）により処理した。反応器を閉じ、得られた混合物を７５〜８０℃に加熱した（約２．５バール）。混合物をこの温度で２０時間撹拌し、続いて室温に冷却した。反応混合物を次いで１〜２時間以内に１８〜２５℃で、予め調製した、７２ｇの酢酸と５．４ｇの水の混合物に添加し、得られた灰色懸濁液を続いて２２℃でさらに１時間撹拌した。懸濁液を濾過し、輸送ラインおよびフィルターケーキを１６０ｍＬのジクロロメタン少量ずつで洗浄した。濾液に水（１７０ｍＬ）および酢酸（１７０ｍＬ）を添加し、二相混合物を３０℃で２０分間撹拌した。次いで３０分間、層を分離させた。下側の有機相を分離し、続いて水（１５０ｍＬ）と酢酸（５０ｍＬ）の混合物で３回洗浄した。次いで有機層をポリッシュ(polish)濾過した（ＺｅｔａＣａｒｂｏｎ（商標）フィルターカートリッジを使用）。濾液を３００ｍＬのメタノールで希釈し、得られた混合物からジクロロメタン／メタノールを大気圧で留去し、反応器内の体積を８５０〜９００ｍＬに一定に保持しながら、除去した溶媒を連続的にメタノールにより置き換えた。バッチ温度が５２℃になった時、蒸留を停止した。得られた懸濁液を３時間以内に２０℃に冷却し、この温度で２時間撹拌した。結晶を濾別し、メタノール（２００ｍＬ）で洗浄し、５５℃／＜１０ミリバールで乾燥させて、９９．８％（ｗ／ｗ）のアッセイ値（ＨＰＬＣ）および９ｐｐｍのスズ含量をもつ表題化合物３４．９ｇ（６７％の収率）を得た。
【００７４】
工程ｃ：（２’Ｒ）−２’−デオキシ−２’−フルオロ−２’−メチルシチジンの製造
【００７５】
【化２３】
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【００７６】
（２’Ｒ）−Ｎ−ベンゾイル−２’−デオキシ−２’−フルオロ−２’−メチル−シチジン−３’，５’−ジベンゾエート（６２．１ｇ，１０８．６ｍｍｏｌ）のメタノール（４２０ｍＬ）中における懸濁液に、６０℃で、ナトリウムメトキシド（メタノール中２５％（ｗ／ｗ），１．１７ｇ，５．４ｍｍｏｌ，０．０５当量）を添加し、得られた懸濁液を続いて６０℃で４時間撹拌した。イソ酪酸（０．５８ｇ，６．５ｍｍｏｌ，０．０６当量）を次いで添加し、得られた混合物をポリッシュ濾過した。濾液からメタノールを大気圧で留去し、反応器内の容量を約３００ｍＬに一定に保持しながら、除去した溶媒を連続的にイソプロパノールにより置き換えた。合わせて４００ｍＬのイソプロパノールを溶媒交換に用いた。得られた懸濁液を８０℃から−２℃にまで５時間以内に冷却し、続いてこの温度で４時間撹拌した。結晶を濾別し、イソプロパノールで洗浄し、７０℃／＜１０ミリバールで乾燥させて、９９．６％（ｗ／ｗ）のアッセイ値（ＨＰＬＣ）をもつ表題化合物２５．６ｇ（９１％の収率）を得た。
【００７７】
工程ｄ：（２’Ｒ）−２’−デオキシ−２’−フルオロ−２’−メチルシチジン−３’，５’−ジイソブブチレート（メリシタビン(Mericitabine)）の製造
【００７８】
【化２４】
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【００７９】
ジャケット付き反応器内で、２０．０ｇの（２’Ｒ）−２’−デオキシ−２’−フルオロ−２’−メチルシチジン、１．０８ｇのＤＭＡＰおよび５４．４ｇのＴＥＡを８２．４ｇの水および１８４ｇのＴＨＦに懸濁し、混合物を０±５℃に冷却した。４０ｇの塩化イソブチリルを１〜２時間以内に０±５℃で添加した。添加が終了した時点で、溶液を室温に高め、ｐＨを濃塩酸でｐＨ６．０〜７．０に調整した。１２０ｇの酢酸エチルを次いで添加し、二相混合物を２０分間撹拌した。２０分間、層を分離させた。水層を分離し（そして廃棄し）、有機層をまず５６ｇの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と３８ｇの水の混合物で、続いて７２ｇの水で洗浄した。有機層を真空下に５０〜７０℃のジャケット温度で濃縮して、＜５０ｍｌの体積にした。溶液を真空下で濃縮しながら、３２５ｇのイソプロパノールを少量ずつ装填した。合わせて２５０ｇのイソプロパノールが反応器から留出した。混合物を７０〜７５℃に加熱し、２７５ｇのｎ−ヘプタンをこの温度で３〜４時間以内に添加した。生成した懸濁液を次いで−５〜０℃に６時間以内に冷却した。この温度で２時間撹拌した後、結晶を濾別し、１０ｇのイソプロパノールと３０ｇのｎ−ヘプタンの混合物で洗浄し、５０±５℃／＜１０ミリバールで乾燥させて、９９．３％（ｗ／ｗ）のアッセイ値（ＨＰＬＣ）をもつ表題化合物２６．７ｇ（８６％の収率）を得た。
【００８０】
実施例２：
１０００ｍＬの二重ジャケット付き反応器内で、４０．０ｇの（２’Ｒ）−２’−デオキシ−２’−フルオロ−２’−メチルシチジン、０．１２ｇのＤＭＡＰおよび９８ｇのＴＥＡを、４０℃で、１６０ｇの水と３５０ｇのＴＨＦの混合物に添加した。得られた溶液を０±５℃に冷却し、６８ｇの塩化イソブチリルを４〜５時間以内に０±５℃で添加した。添加が終了した時点で、溶液を０℃でさらに１時間撹拌した。ｐＨを次いで０℃で２０％硫酸水溶液によりｐＨ６．０〜７．０に調整した。１５０ｇの酢酸エチルを添加し、二相混合物を０℃で２０分間撹拌した。２０分間、層を分離させた。水層を分離し（そして廃棄し）、有機層を１００ｇの水で処理し、混合物のｐＨを０℃で２８％水酸化ナトリウム水溶液によりｐＨ１０．５〜１１．０に調整した。酢酸エチル（１１０ｇ）を添加し、二相混合物を室温に高め、この温度で２時間撹拌した。２０分間、層を分離させた。水層を分離した（そして廃棄した）。有機層を希硫酸水溶液（１１０ｇ）で１回、次いで水（５０ｇ）で洗浄した。有機層から、蒸留により酢酸エチル、ＴＨＦおよび水を完全に除去し、イソプロパノールにより置き換えた。得られた混合物（約１７％（ｗ／ｗ）の表題化合物を含有）を６５〜７０℃に加熱し、１３０ｇのｎ−ヘプタンをこの温度で３０分間以内に添加した。播種した後、混合物を５５℃に３〜５時間以内に冷却し、１７０ｇのｎ−ヘプタンをこの温度で１時間以内に添加した。得られた懸濁液を次いで０℃に３〜５時間以内に冷却した。この温度でさらに６００ｇのｎ−ヘプタンを１時間以内に添加し、懸濁液を２時間撹拌した。結晶を濾別し、１５０ｇのｎ−ヘプタンで洗浄し、５０±５℃／＜１０ミリバールで乾燥させて、９９．４％（ｗ／ｗ）のアッセイ値（ＨＰＬＣ）をもつ表題化合物５５．２ｇ（９０％の収率）を得た。
【国際調査報告】
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