(57)【要約】本発明は、一般式（Ｉ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ａ、Ｅ及びｎは、本明細書に記載されるとおりである）を有する新規化合物、該化合物を含む組成物、及び、例えば、２型糖尿病、アテローム性動脈硬化症又は癌の処置における脂肪酸結合タンパク質（ＦＡＢＰ）４／５阻害剤としてのそれらの使用を提供する。
2015520199.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化３７２】
2015520199.tif 000381
［式中、
Ｒ１及びＲ２は、一緒になって、−ＣＲ１４＝ＣＲ１５−ＣＲ１６＝ＣＲ１７−、−ＣＲ１４Ｒ１５−Ｏ−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｍ−ＣＲ１８Ｒ１９−、−ＣＲ１４Ｒ１５−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｍ−Ｏ−ＣＲ１８Ｒ１９−、−Ｏ−ＣＲ１４Ｒ１５−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｍ−ＣＲ１８Ｒ１９−、−ＣＲ１４Ｒ１５−ＮＲ２２−ＣＲ１６Ｒ１７−ＣＲ１８Ｒ１９−、−ＣＲ１４Ｒ１５−Ｓ（Ｏ）２−ＣＲ１６Ｒ１７−ＣＲ１８Ｒ１９−、−ＣＲ１４Ｒ１５−ＣＲ２０Ｒ２１−又は−ＣＲ１４Ｒ１５−ＣＲ１６Ｒ１７−（ＣＲ１８Ｒ１９）ｐ−ＣＲ２０Ｒ２１−を形成し；
Ｒ３は、置換アリール、置換ヘテロシクロアルキル又は置換ヘテロアリールであり、ここで、置換アリール、置換ヘテロシクロアルキル及び置換ヘテロアリールは、Ｒ２３で置換されており、そしてＲ２４及び／又はＲ２５でさらに置換されていてよく；
Ｒ４は、Ｈ又はアルキルであり；
Ｒ５及びＲ６は、独立して、Ｈ、アルキル及びシクロアルキルから選択され；
Ｒ７は、Ｈ、アルキル又はシクロアルキルであり；
Ａは、ＮＲ８又はＣＲ９Ｒ１０であり；
Ｅは、ＮＲ１１又はＣＲ１２Ｒ１３であり；
Ｒ８及びＲ１１は、独立して、Ｈ、アルキル又はシクロアルキルから選択され；
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１２及びＲ１３は、独立して、Ｈ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル又はシクロアルキルから選択されるか；
又はＲ５及びＲ１２は、これらが連結している炭素原子と一緒になって、置換シクロアルキル、置換アリール、置換ヘテロシクロアルキル又は置換ヘテロアリールを形成し、ここで、置換シクロアルキル、置換アリール、置換ヘテロシクロアルキル及び置換ヘテロアリールは、Ｒ２６で置換されており、そしてＲ２７及び／又はＲ２８でさらに置換されていてよく、ここで、Ｒ５及びＲ１２が、これらが連結している炭素原子と一緒になって、置換アリール又は置換ヘテロアリールを形成する場合、Ｒ６及びＲ１３は、存在しないか；
又はＲ８及びＲ１２は、これらが連結している窒素及び炭素原子と一緒になって、置換ヘテロシクロアルキル又は置換ヘテロアリールを形成し、ここで、置換ヘテロシクロアルキル及び置換ヘテロアリールは、Ｒ２６で置換されており、そしてＲ２７及び／又はＲ２８でさらに置換されていてよく、ここで、Ｒ８及びＲ１２が、これらが連結している炭素原子と一緒になって、置換ヘテロアリールを形成する場合、Ｒ１３は、存在しないか；
又はＲ９及びＲ１１は、これらが連結している窒素及び炭素原子と一緒になって、置換ヘテロシクロアルキル又は置換ヘテロアリールを形成し、ここで、置換ヘテロシクロアルキル及び置換ヘテロアリールは、Ｒ２６で置換されており、そしてＲ２７及び／又はＲ２８でさらに置換されていてよく、ここで、Ｒ９及びＲ１１が、これらが連結している炭素原子と一緒になって、置換ヘテロアリールを形成する場合、Ｒ１０は、存在しないか；
又はＲ９及びＲ１２は、これらが連結している炭素原子と一緒になって、置換シクロアルキル、置換アリール、置換ヘテロシクロアルキル又は置換ヘテロアリールを形成し、ここで、置換シクロアルキル、置換アリール、置換ヘテロシクロアルキル及び置換ヘテロアリールは、Ｒ２６で置換されており、そしてＲ２７及び／又はＲ２８でさらに置換されていてよく、ここで、Ｒ９及びＲ１２が、これらが連結している炭素原子と一緒になって、置換アリール又は置換ヘテロアリールを形成する場合、Ｒ１０及びＲ１３は、存在しないか；
又はＲ１０及びＲ１３は、これらが連結している炭素原子と一緒になって、置換シクロアルキル、置換アリール、置換ヘテロシクロアルキル又は置換ヘテロアリールを形成し、ここで、置換シクロアルキル、置換アリール、置換ヘテロシクロアルキル及び置換ヘテロアリールは、Ｒ２９で置換されており、そしてＲ３０及び／又はＲ３１でさらに置換されていてよく、ここで、Ｒ１０及びＲ１３が、これらが連結している炭素原子と一緒になって、置換アリール又は置換ヘテロアリールを形成する場合、Ｒ９及びＲ１２は、存在しないか；
又はＲ１０及びＲ１３は、これらが連結している炭素原子と一緒になって、二重結合を形成し；
Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０及びＲ３１は、独立して、Ｈ、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル又はカルボキシから選択されるか；
又はＲ１６及びＲ１７は、これらが連結している炭素原子と一緒になって、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルを形成するか；
又はＲ１４及びＲ２０は、これらが連結している炭素原子と一緒になって、−ＣＨ２−又は−ＣＨ２−ＣＨ２−を形成し；
Ｒ２２は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル又はアルコキシカルボニルであり；
ｍは、０又は１であり；
ｎは、０又は１であり；
ｐは、０、１又は２である］
で表される化合物又は薬学的に許容しうる塩。
【請求項２】
Ｒ１及びＲ２が、一緒になって、−ＣＲ１４＝ＣＲ１５−ＣＲ１６＝ＣＲ１７−、−ＣＲ１４Ｒ１５−Ｏ−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｍ−ＣＲ１８Ｒ１９−、−Ｏ−ＣＲ１４Ｒ１５−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｍ−ＣＲ１８Ｒ１９−、−ＣＲ１４Ｒ１５−ＮＲ２２−ＣＲ１６Ｒ１７−ＣＲ１８Ｒ１９−、−ＣＲ１４Ｒ１８−Ｓ（Ｏ）２−ＣＲ１６Ｒ１７−ＣＲ１８Ｒ１９−又は−ＣＲ１４Ｒ１５−ＣＲ１６Ｒ１７−（ＣＲ１８Ｒ１９）ｐ−ＣＲ２０Ｒ２１−を形成し；
Ｒ３が、置換アリール、置換ヘテロシクロアルキル又は置換ヘテロアリールであり、ここで、置換アリール、置換ヘテロシクロアルキル及び置換ヘテロアリールが、Ｒ２３で置換されており、そしてＲ２４及び／又はＲ２５でさらに置換されていてよく；
Ｒ４が、Ｈ又はアルキルであり；
Ｒ５及びＲ６が、独立して、Ｈ、アルキル及びシクロアルキルから選択され；
Ｒ７が、Ｈ、アルキル又はシクロアルキルであり；
Ａが、ＮＲ８又はＣＲ９Ｒ１０であり；
Ｅが、ＮＲ１１又はＣＲ１２Ｒ１３であり；
Ｒ８及びＲ１１が、独立して、Ｈ、アルキル又はシクロアルキルから選択され；
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１２及びＲ１３が、独立して、Ｈ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル又はシクロアルキルから選択されるか；
又はＲ５及びＲ１２が、これらが連結している炭素原子と一緒になって、置換シクロアルキル、置換アリール、置換ヘテロシクロアルキル又は置換ヘテロアリールを形成し、ここで、置換シクロアルキル、置換アリール、置換ヘテロシクロアルキル及び置換ヘテロアリールが、Ｒ２６で置換されており、そしてＲ２７及び／又はＲ２８でさらに置換されていてよく、ここで、Ｒ５及びＲ１２が、これらが連結している炭素原子と一緒になって、置換アリール又は置換ヘテロアリールを形成する場合、Ｒ６及びＲ１３が、存在しないか；
又はＲ８及びＲ１２が、これらが連結している窒素及び炭素原子と一緒になって、置換ヘテロシクロアルキル又は置換ヘテロアリールを形成し、ここで、置換ヘテロシクロアルキル及び置換ヘテロアリールが、Ｒ２６で置換されており、そしてＲ２７及び／又はＲ２８でさらに置換されていてよく、ここで、Ｒ８及びＲ１２が、これらが連結している炭素原子と一緒になって、置換ヘテロアリールを形成する場合、Ｒ１３が、存在しないか；
又はＲ９及びＲ１１が、これらが連結している窒素及び炭素原子と一緒になって、置換ヘテロシクロアルキル又は置換ヘテロアリールを形成し、ここで、置換ヘテロシクロアルキル及び置換ヘテロアリールが、Ｒ２６で置換されており、そしてＲ２７及び／又はＲ２８でさらに置換されていてよく、ここで、Ｒ９及びＲ１１が、これらが連結している炭素原子と一緒になって、置換ヘテロアリールを形成する場合、Ｒ１０が、存在しないか；
又はＲ９及びＲ１２が、これらが連結している炭素原子と一緒になって、置換シクロアルキル、置換アリール、置換ヘテロシクロアルキル又は置換ヘテロアリールを形成し、ここで、置換シクロアルキル、置換アリール、置換ヘテロシクロアルキル及び置換ヘテロアリールが、Ｒ２６で置換されており、そしてＲ２７及び／又はＲ２８でさらに置換されていてよく、ここで、Ｒ９及びＲ１２が、これらが連結している炭素原子と一緒になって、置換アリール又は置換ヘテロアリールを形成する場合、Ｒ１０及びＲ１３が、存在しないか；
又はＲ１０及びＲ１３が、これらが連結している炭素原子と一緒になって、置換シクロアルキル、置換アリール、置換ヘテロシクロアルキル又は置換ヘテロアリールを形成し、ここで、置換シクロアルキル、置換アリール、置換ヘテロシクロアルキル及び置換ヘテロアリールが、Ｒ２９で置換されており、そしてＲ３０及び／又はＲ３１でさらに置換されていてよく、ここで、Ｒ１０及びＲ１３が、これらが連結している炭素原子と一緒になって、置換アリール又は置換ヘテロアリールを形成する場合、Ｒ９及びＲ１２が、存在しないか；
又はＲ１０及びＲ１３が、これらが連結している炭素原子と一緒になって、二重結合を形成し；
Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０及びＲ３１が、独立して、Ｈ、オキソ、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル又はカルボキシから選択されるか；
又はＲ１６及びＲ１７が、これらが連結している炭素原子と一緒になって、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルを形成するか；
又はＲ１４及びＲ２０が、これらが連結している炭素原子と一緒になって、−ＣＨ２−又は−ＣＨ２−ＣＨ２−を形成し；
Ｒ２２が、Ｈ、アルキル、シクロアルキル又はアルコキシカルボニルであり；
ｍが、０又は１であり；
ｎが、０又は１であり；
ｐが、０、１又は２である］
請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容しうる塩。
【請求項３】
Ｒ１及びＲ２が、一緒になって、−ＣＲ１４Ｒ１５−Ｏ−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｍ−ＣＲ１８Ｒ１９−、−ＣＲ１４Ｒ１５−Ｏ−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｍ−ＣＲ１８Ｒ１９−又は−ＣＲ１４Ｒ１５−ＣＲ１６Ｒ１７−（ＣＲ１８Ｒ１９）ｐ−ＣＲ２０Ｒ２１−を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１及びＲ２が、一緒になって、−ＣＲ１４Ｒ１５−Ｏ−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｍ−ＣＲ１８Ｒ１９−を形成する、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１及びＲ２が、一緒になって、−ＣＲ１４Ｒ１５−ＣＲ１６Ｒ１７−（ＣＲ１８Ｒ１９）ｐ−ＣＲ２０Ｒ２１−を形成する、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３が、置換フェニル、置換４，５−ジヒドロ−オキサゾリル、ピロリジニル、置換［１，２，４］−オキサジアゾリル、オキサゾリル、置換［１，２，４］−チアジアゾリル、チアゾリル、ピリジニル又はピリミジニルであり、ここで、置換フェニル、置換４，５−ジヒドロ−オキサゾリル、置換［１，２，４］−チアジアゾリル及び置換［１，２，４］−オキサジアゾリルが、Ｒ２３で置換されており、そしてＲ２４及び／又はＲ２５でさらに置換されていてよい、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３が、置換［１，２，４］−オキサジアゾリル、オキサゾリル、置換［１，２，４］−チアジアゾリル又はチアゾリルであり、ここで、置換［１，２，４］−オキサジアゾリル及び置換［１，２，４］−チアジアゾリルが、Ｒ２３で置換されており、そしてＲ２４及び／又はＲ２５でさらに置換されていてよい、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ７が、Ｈである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ａが、ＣＲ９Ｒ１０である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｅが、ＣＲ１２Ｒ１３である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１０及びＲ１３が、これらが連結している炭素原子と一緒になって、二重結合を形成する、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ９及びＲ１２が、これらが連結している炭素原子と一緒になって、置換シクロアルキル、置換アリール又は置換ヘテロアリールを形成し、ここで、置換シクロアルキル、置換アリール及び置換ヘテロアリールが、Ｒ２６で置換されており、そしてＲ２７及び／又はＲ２８でさらに置換されていてよく、ここで、Ｒ９及びＲ１２が、これらが連結している炭素原子と一緒になって、置換アリール又は置換ヘテロアリールを形成する場合、Ｒ１０及びＲ１３が、存在しない、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ９及びＲ１２が、これらが連結している炭素原子と一緒になって、置換シクロアルキル又は置換ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、置換シクロアルキル及び置換ヘテロシクロアルキルが、Ｒ２６で置換されており、そしてＲ２７及び／又はＲ２８でさらに置換されていてよい、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ９及びＲ１２が、これらが連結している炭素原子と一緒になって、Ｒ２６で置換されており、そしてＲ２７及び／又はＲ２８でさらに置換されていてよいシクロアルキルを形成する、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ９及びＲ１２が、これらが連結している炭素原子と一緒になって、Ｒ２６で置換されており、そしてＲ２７及び／又はＲ２８でさらに置換されていてよいシクロヘキシルを形成する、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ９及びＲ１２が、これらが連結している炭素原子と一緒になって、置換フェニル又は置換ピラジニルを形成し、ここで、置換フェニル及び置換ピラジニルが、Ｒ２６で置換されており、そしてＲ２７及び／又はＲ２８でさらに置換されていてよく、そして、Ｒ１０及びＲ１３が、存在しない、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０及びＲ３１が、独立して、Ｈ、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アルコキシ又はアルコキシアルキルから選択される、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
２−（３−フェニル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル）−シクロペンタ−１−エンカルボン酸；
２−［３−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸；
２−［３−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸；
（Ｚ）−３−［３−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−アクリル酸；
２−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸；
２−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸；
（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−［３−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタンカルボン酸；
２−［３−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸；
３−［３−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−ピラジン−２−カルボン酸；
（１ＲＳ，３ＳＲ）−２，２−ジメチル−３−［３−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロプロパンカルボン酸；
３−［３−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−カルボン酸；
（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−［３−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロヘキサンカルボン酸；
２−［３−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸；
２−（３−ピリミジン−２−イル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル）−シクロペンタ−１−エンカルボン酸；
２−（３−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル）−シクロペンタ−１−エンカルボン酸；
２−（３−ピリミジン−２−イル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル）−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸；
３−（３−ピリミジン−２−イル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル）−ピラジン−２−カルボン酸，
（１ＲＳ，６ＳＲ）−６−［３−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸；
３−（３−ピリミジン−２−イル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル）−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−カルボン酸；
３−（３−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル）−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−カルボン酸；
２，２，３，３−テトラフルオロ−Ｎ−［３−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−スクシンアミド酸；
（Ｒ）−１−［３−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−ピロリジン−２−カルボン酸；
３−［３−（５−tert−ブチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−カルボン酸；
２−［３−（５−tert−ブチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸；
２−（５，５−ジメチル−３−ピリミジン−２−イル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル）−シクロペンタ−１−エンカルボン酸；
２−［５，５−ジメチル−３−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸；
（Ｒ）−１−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−ピロリジン−２−カルボン酸；
（１ＲＳ，６ＳＲ）−６−［６，６−ジメチル−３−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸；
２−［６，６−ジメチル−３−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸；
｛１−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−ピロリジン−２−イル｝−酢酸；
（Ｒ）−１−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−ピペリジン−２−カルボン酸；
（Ｒ）−１−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−アゼチジン−２−カルボン酸；
３−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−カルボン酸；
（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロヘキサンカルボン酸；
３−［６，６−ジメチル−３−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−ビシクロ［２．２．２］オクタ−５−エン−２−カルボン酸；
（１ＳＲ，２ＳＲ）−２−［６，６−ジメチル−３−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロヘキサンカルボン酸；
（１ＳＲ，２ＳＲ）−２−［３−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロヘキサンカルボン酸；
Ｎ−［３−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−フタルアミド酸；
（１ＲＳ，６ＳＲ）−６−［６−メトキシ−３−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸；
２−［３−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸；
３−［３−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−ビシクロ［２．２．２］オクタ−５−エン−２−カルボン酸；
２−［３−（３−エチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸；
Ｎ−［６，６−ジメチル−３−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−フタルアミド酸；
２−｛３−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−ウレイド｝−ニコチン酸；
４−｛３−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−ウレイド｝−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸；
（１ＲＳ，６ＳＲ）−６−［３−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸；
３−［６，６−ジメチル−３−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−カルボン酸；
（１ＳＲ，２ＳＲ）−２−［３−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロヘキサンカルボン酸；
３−［３−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−カルボン酸；
２−［６−メトキシ−３−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロヘキサンカルボン酸；
３−［３−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−カルボン酸；
（１ＳＲ，２ＳＲ）−２−｛［３−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−スピロ［１−ベンゾチオフェン−６，１’−シクロプロパン］−２−イル］カルバモイル｝シクロヘキサンカルボン酸；
（Ｓ）−１−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−ピロリジン−２−カルボン酸；
（１ＳＲ，２ＳＲ）−２−［３−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロヘキサンカルボン酸；
２−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸；
３−［３−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イルカルバモイル］−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−カルボン酸；
２−［３−（４，５−ジメチル−オキサゾール−２−イル）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸；
２−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，４，６，６−テトラメチル−４，６−ジヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］フラン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸；
２−［３−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸；
２−［（２−カルボキシ−シクロペンタ−１−エンカルボニル）−アミノ］−３−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸tert−ブチルエステル；
２−［３−（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸；
３−［３−（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−カルボン酸；
（ＲＳ）−｛２−［３−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−ピロリジン−１−イル｝−酢酸；
３−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イルカルバモイル］−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−カルボン酸；
２−［３−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−６，６−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６λ６−チエノ［２，３−ｃ］チオピラン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸；
２−［３−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イルカルバモイル］−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸；
２−［３−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸；
３−［３−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−カルボン酸；
２−［３−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸；
３−［３−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イルカルバモイル］−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−カルボン酸；
２−［３−（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸；
２−（３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］チオフェン−６，３’−オキセタン］−２−イルカルバモイル）シクロペンタ−１−エンカルボン酸；
３−（３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］チオフェン−６，３’−オキセタン］−２−イルカルバモイル）ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−カルボン酸；
２−（３−（４−メチルチアゾール−２−イル）−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］チオフェン−６，３’−オキセタン］−２−イルカルバモイル）シクロペンタ−１−エンカルボン酸；
（１ＳＲ，２ＳＲ）−２−［３−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イルカルバモイル］−シクロヘキサンカルボン酸；
（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−［３−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イルカルバモイル］−シクロヘキサンカルボン酸；
２−［４，４−ジメチル−３−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸；
２−［３−（４−メチル−オキサゾール−２−イル）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸；
３−［３−（４−メチル−オキサゾール−２−イル）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イルカルバモイル］−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−カルボン酸；
３−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−カルボン酸；
２−［６，６−ジオキソ−３−（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−６λ６−チエノ［２，３−ｃ］チオピラン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸；
２，２−ジメチル−Ｎ−［３−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−スクシンアミド酸；
２−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−５，５−ジメチル−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸；
２−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−５，５−ジメチル−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イルカルバモイル］−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸；
２−［３−（４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸；
２−［３−（４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸；
３−［３−（４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−カルボン酸；
（ＲＳ）−２−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸；
２−［３−（４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸；
２−［３−（４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イルカルバモイル］−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸；
３−［３−（４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イルカルバモイル］−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−カルボン酸；
（ＲＳ）−２−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸；
（ＲＳ）−３−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−カルボン酸；
２−［４，４−ジメチル−３−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸；
３−［４，４−ジメチル−３−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−カルボン酸；
２−［３−（４−シクロプロピル−チアゾール−２−イル）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸；
３−［３−（４−シクロプロピル−チアゾール−２−イル）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イルカルバモイル］−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−カルボン酸；
３−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−５，５−ジメチル−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イルカルバモイル］−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−カルボン酸；
３，３−ジメチル−４−［３−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−酪酸；
２−［３−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イルカルバモイル］−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸；
２−［３−（４，５−ジメチル−チアゾール−２−イル）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸；
２−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，４−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸；
３−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，４−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−カルボン酸；
３−［３−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イルカルバモイル］−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−カルボン酸；
２−［３−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸；
（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−［３−（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イルカルバモイル］−シクロヘキサンカルボン酸；
２−［３−（４−シクロプロピル−チアゾール−２−イル）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イルカルバモイル］−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸；
（＋）−２−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸；
（−）−２−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸；
２−｛３−［３−（２−メトキシ−エチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イルカルバモイル｝−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸；
３−｛３−［３−（２−メトキシ−エチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イルカルバモイル｝−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−カルボン酸；
（１ＲＳ，５ＳＲ）−５−［３−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−カルボン酸  メチル  エステル；
（１ＲＳ，５ＳＲ）−５−［３−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−カルボン酸；
（１ＳＲ，２ＳＲ）−２−［３−（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イルカルバモイル］−シクロヘキサンカルボン酸；
（１ＳＲ，２ＳＲ）−２−［３−（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イルカルバモイル］−シクロヘキサンカルボン酸；
（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−［３−（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イルカルバモイル］−シクロヘキサンカルボン酸；
（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−［３−（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イルカルバモイル］−シクロヘキサンカルボン酸；
２−［５−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−３−チア−トリシクロ［５．２．１．０２，６］デカ−２（６），４−ジエン−４−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸；
２−｛３−［３−（２−メトキシ−エチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イルカルバモイル｝−シクロペンタ−１−エンカルボン酸；
２−［３−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸；
２−［３−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸；
３−［３−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−カルボン酸；
２−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸；
２−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸；
３−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−カルボン酸；
２−［３−（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸；
２−［３−（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸；
３−［３−（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−カルボン酸；
２−［３−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸；
２−［３−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸；
３−［３−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−カルボン酸；
２−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸；
２−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸；
３−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−カルボン酸；
２−［３−（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸；
２−［３−（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸；
３−［３−（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−カルボン酸；
２−［３−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸；
２−［３−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸；
３−［３−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−カルボン酸；
２−［６，６−ジフルオロ−３−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸；
２−［６，６−ジフルオロ−３−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸；
３−［６，６−ジフルオロ−３−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−カルボン酸；
２−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−６，６−ジフルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸；
２−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−６，６−ジフルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸；
３−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−６，６−ジフルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−カルボン酸；
２−［６，６−ジフルオロ−３−（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸；
２−［６，６−ジフルオロ−３−（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸；
３−［６，６−ジフルオロ−３−（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−カルボン酸；
２−［６，６−ジフルオロ−３−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸；
２−［６，６−ジフルオロ−３−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸；
３−［６，６−ジフルオロ−３−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−カルボン酸，
（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−６，６−ジフルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロヘキサンカルボン酸；
（１ＳＲ，２ＳＲ）−２−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−６，６−ジフルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロヘキサンカルボン酸；
（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−［６，６−ジフルオロ−３−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロヘキサンカルボン酸；
（１ＳＲ，２ＳＲ）−２−［６，６−ジフルオロ−３−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロヘキサンカルボン酸；
（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロヘキサンカルボン酸；
（１ＳＲ，２ＳＲ）−２−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロヘキサンカルボン酸；
（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−［３−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロヘキサンカルボン酸；
（１ＳＲ，２ＳＲ）−２−［３−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロヘキサンカルボン酸；
（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロヘキサンカルボン酸；
（１ＳＲ，２ＳＲ）−２−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロヘキサンカルボン酸；
（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−［３−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロヘキサンカルボン酸；
（１ＳＲ，２ＳＲ）−２−［３−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロヘキサンカルボン酸；
及びその薬学的に許容しうる塩から選択される、請求項１〜１７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１９】
（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロヘキサンカルボン酸；
２−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−６−エチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸；
２−［（Ｓ）−３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−６−エチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸；
２−［（Ｒ）−３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−６−エチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸；
３−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−６−エチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−カルボン酸；
３−［（Ｓ）−３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−６−エチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−カルボン酸；
３−［（Ｒ）−３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−６−エチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−カルボン酸；
２−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−６−トリフルオロメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸；
２−［（Ｓ）−３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−６−トリフルオロメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸；
２−［（Ｒ）−３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−６−トリフルオロメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸；
２−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−６−トリフルオロメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸；
３−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−６−トリフルオロメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−カルボン酸；
３−［（Ｓ）−３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−６−トリフルオロメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−カルボン酸；
３−［（Ｒ）−３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−６−トリフルオロメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−カルボン酸；
３−［６−エチル−３−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−カルボン酸；
３−［（Ｓ）−６−エチル−３−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−カルボン酸；
３−［（Ｒ）−６−エチル−３−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−カルボン酸；
２−［６−エチル−３−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸；
２−［（Ｓ）−６−エチル−３−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸；
２−［（Ｒ）−６−エチル−３−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸；
３−［３−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−６−トリフルオロメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−カルボン酸；
３−［（Ｓ）−３−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−６−トリフルオロメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−カルボン酸；
３−［（Ｒ）−３−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−６−トリフルオロメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−カルボン酸；
２−［３−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−６−トリフルオロメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸；
２−［（Ｓ）−３−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−６−トリフルオロメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸；
２−［（Ｒ）−３−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−６−トリフルオロメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸；
２−［３−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−６−トリフルオロメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸；
２−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−６−エチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸；
２−［６−エチル−３−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸；
３−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イルカルバモイル］−イソニコチン酸；
３−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−イソニコチン酸；
２−［６，６−ジフルオロ−３−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸；
２−［６，６−ジフルオロ−３−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸；
２−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−６，６−ジフルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸；
２−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−６，６−ジフルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸；
２−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−６−フルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸；
２−［３−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸；
２−［３−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸；
２−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−６−フルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸；
３−［３−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−カルボン酸；
３−［６，６−ジフルオロ−３−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−カルボン酸；
２−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸；
２−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸；
（Ｒ）−１−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−６，６−ジフルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−ピロリジン−２−カルボン酸；
（Ｒ）−１−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−ピロリジン−２−カルボン酸；
２−［４−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−２−チア−ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−１（５），３−ジエン−３−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸；
３−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−カルボン酸；
３−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−６，６−ジフルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−カルボン酸；
（Ｒ）−１−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−ピロリジン−２−カルボン酸；
（２Ｒ，４Ｓ）−１−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−カルボン酸；
（２Ｒ，４Ｒ）−１−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−カルボン酸；
２−［５−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピラン−６−イルカルバモイル］−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸；
２−［５−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピラン−６−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸；
２−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−４，４−ジメチル−シクロペンタ−１−エンカルボン酸；
２−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピラン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸；
２−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピラン−２−イルカルバモイル］−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸；
３−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イルカルバモイル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
２−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−６−ヒドロキシ−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸；
３−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−６−ヒドロキシ−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−カルボン酸；
２−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−６−ヒドロキシ−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸；
３−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イルカルバモイル］−ピリジン−２−カルボン酸；
２−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イルカルバモイル］−ニコチン酸；
（１Ｓ，５Ｒ）−５−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イルカルバモイル］−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−カルボン酸；
３−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イルカルバモイル］−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
２−［３−（６−クロロ−ピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸；
２−［３−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸；
２−［６，６−ジフルオロ−３−（４−イソプロピル−チアゾール−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸；
３−［６，６−ジフルオロ−３−（４−イソプロピル−チアゾール−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−カルボン酸；
２−［６，６−ジフルオロ−３−（４−イソプロピル−チアゾール−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸；
２−［３−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−ニコチン酸；
２−［６，６−ジフルオロ−３−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−ニコチン酸；
２−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−５，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸；
２−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−５，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸；
３−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−５，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−カルボン酸；
２−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸；
２−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−６−メトキシ−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸；
２−［６，６−ジフルオロ−３−（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−ニコチン酸；
２−［３−（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−ニコチン酸；
２−［（Ｒ）−３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−６−メトキシ−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸；
２−［（Ｓ）−３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−６−メトキシ−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸；
５−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸；
４−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボン酸；
２−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−６，６−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６λ６−チエノ［２，３−ｃ］チオピラン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸；
２−｛２−［（２−カルボキシ−シクロペンタ−１−エンカルボニル）−アミノ］−６，６−ジフルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル｝−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル；
２−［（Ｓ）−３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−６−フルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸；
２−［（Ｒ）−３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−６−フルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸；
５−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−６，６−ジフルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸；
４−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−６，６−ジフルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボン酸；
４−［６，６−ジフルオロ−３−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボン酸；
５−［６，６−ジフルオロ−３−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸；
（２Ｒ）−１−［［３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］チオフェン−２−イル］カルバモイル］ピロリジン−２−カルボン酸；
（２Ｒ）−１−［［３−［３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］チオフェン−２−イル］カルバモイル］ピロリジン−２−カルボン酸；
（２Ｒ）−１−［［３−［３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−２−イル］カルバモイル］ピロリジン−２−カルボン酸；
（２Ｓ）−１−［［３−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］チオフェン−２−イル］カルバモイル］ピロリジン−２−カルボン酸；
及びその薬学的に許容しうる塩から選択される、請求項１〜１７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２０】
２−［３−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸；
２−［３−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸；
２−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸；
３−［３−（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−カルボン酸；
３−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イルカルバモイル］−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−カルボン酸；
２−［３−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸；
３−［３−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−カルボン酸；
２−［３−（４−メチル−オキサゾール−２−イル）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸；
２−［３−（４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イルカルバモイル］−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸；
（＋）−２−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸；
２−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸；
３−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−カルボン酸；
３−［３−（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−カルボン酸；
３−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−カルボン酸；
２−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−６，６−ジフルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸；
２−［６，６−ジフルオロ−３−（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸；
３−［６，６−ジフルオロ−３−（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−カルボン酸；
２−［６，６−ジフルオロ−３−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸；
及びその薬学的に許容しうる塩から選択される、請求項１〜１８のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２１】
２−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−６，６−ジフルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸；
２−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−６，６−ジフルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸；
２−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−６−フルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸；
（Ｒ）−１−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−ピロリジン−２−カルボン酸；
２−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピラン−２−イルカルバモイル］−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸；
２−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イルカルバモイル］−ニコチン酸；
２−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸；
５−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸；
４−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボン酸；
４−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−６，６−ジフルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボン酸；
５−［６，６−ジフルオロ−３−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸；
（２Ｒ）−１−［［３−［３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］チオフェン−２−イル］カルバモイル］ピロリジン−２−カルボン酸；
（２Ｒ）−１−［［３−［３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−２−イル］カルバモイル］ピロリジン−２−カルボン酸；
及びその薬学的に許容しうる塩から選択される、請求項１〜１７及び１９のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２２】
請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物を調製するための方法であって、式（ＶＩ）で表される化合物の存在下で、式（ＩＩ）で表される化合物を反応させる工程：
【化３７３】
2015520199.tif 000382
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は、請求項１に定義されるとおりであり、そして、ｎは、０であり、Ａは、ＣＲ９Ｒ１０であり、そして、Ｅは、ＣＲ１２Ｒ１３である］
を含む、方法。
【請求項２３】
治療活性物質として使用するための、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４】
請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物及び治療上不活性な担体を含む、医薬組成物。
【請求項２５】
２型糖尿病、アテローム性動脈硬化症、癌、慢性腎疾患及び非アルコール性脂肪性肝炎の治療又は予防のための、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項２６】
２型糖尿病、アテローム性動脈硬化症、癌、慢性腎疾患及び非アルコール性脂肪性肝炎の治療又は予防のための、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２７】
２型糖尿病、アテローム性動脈硬化症、癌、慢性腎疾患及び非アルコール性脂肪性肝炎の治療又は予防のための医薬の調製のための、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項２８】
２型糖尿病、アテローム性動脈硬化症、癌、慢性腎疾患及び非アルコール性脂肪性肝炎の治療又は予防のための方法であって、有効量の請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項２９】
請求項２２に記載の方法に従って製造される、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３０】
本明細書に記載される発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、哺乳動物における治療又は予防に有用な有機化合物、特に、例えば、２型糖尿病、アテローム性動脈硬化症、慢性腎疾患、非アルコール性脂肪性肝炎及び癌の治療又は予防のための脂肪酸結合タンパク質（ＦＡＢＰ）４及び／又は５阻害剤、より具体的には、二重ＦＡＢＰ４／５阻害剤に関する。
【０００２】
本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2015520199.tif 000003
［式中、
Ｒ１及びＲ２は、一緒になって、−ＣＲ１４＝ＣＲ１５−ＣＲ１６＝ＣＲ１７−、−ＣＲ１４Ｒ１５−Ｏ−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｍ−ＣＲ１８Ｒ１９−、−ＣＲ１４Ｒ１５−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｍ−Ｏ−ＣＲ１８Ｒ１９−、−Ｏ−ＣＲ１４Ｒ１５−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｍ−ＣＲ１８Ｒ１９−、−ＣＲ１４Ｒ１５−ＮＲ２２−ＣＲ１６Ｒ１７−ＣＲ１８Ｒ１９−、−ＣＲ１４Ｒ１５−Ｓ（Ｏ）２−ＣＲ１６Ｒ１７−ＣＲ１８Ｒ１９−、−ＣＲ１４Ｒ１５−ＣＲ２０Ｒ２１−又は−ＣＲ１４Ｒ１５−ＣＲ１６Ｒ１７−（ＣＲ１８Ｒ１９）ｐ−ＣＲ２０Ｒ２１−を形成し；
Ｒ３は、置換アリール、置換ヘテロシクロアルキル又は置換ヘテロアリールであり、ここで、置換アリール、置換ヘテロシクロアルキル及び置換ヘテロアリールは、Ｒ２３で置換されており、そしてＲ２４及び／又はＲ２５でさらに置換されていてよく；
Ｒ４は、Ｈ又はアルキルであり；
Ｒ５及びＲ６は、独立して、Ｈ、アルキル及びシクロアルキルから選択され；
Ｒ７は、Ｈ、アルキル又はシクロアルキルであり；
Ａは、ＮＲ８又はＣＲ９Ｒ１０であり；
Ｅは、ＮＲ１１又はＣＲ１２Ｒ１３であり；
Ｒ８及びＲ１１は、独立して、Ｈ、アルキル又はシクロアルキルから選択され；
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１２及びＲ１３は、独立して、Ｈ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル又はシクロアルキルから選択されるか；
又はＲ５及びＲ１２は、これらが連結している炭素原子と一緒になって、置換シクロアルキル、置換アリール、置換ヘテロシクロアルキル又は置換ヘテロアリールを形成し、ここで、置換シクロアルキル、置換アリール、置換ヘテロシクロアルキル及び置換ヘテロアリールは、Ｒ２６で置換されており、そしてＲ２７及び／又はＲ２８でさらに置換されていてよく、ここで、Ｒ５及びＲ１２が、これらが連結している炭素原子と一緒になって、置換アリール又は置換ヘテロアリールを形成する場合、Ｒ６及びＲ１３は、存在しないか；
又はＲ８及びＲ１２は、これらが連結している窒素及び炭素原子と一緒になって、置換ヘテロシクロアルキル又は置換ヘテロアリールを形成し、ここで、置換ヘテロシクロアルキル及び置換ヘテロアリールは、Ｒ２６で置換されており、そしてＲ２７及び／又はＲ２８でさらに置換されていてよく、ここで、Ｒ８及びＲ１２が、これらが連結している炭素原子と一緒になって、置換ヘテロアリールを形成する場合、Ｒ１３は、存在しないか；
又はＲ９及びＲ１１は、これらが連結している窒素及び炭素原子と一緒になって、置換ヘテロシクロアルキル又は置換ヘテロアリールを形成し、ここで、置換ヘテロシクロアルキル及び置換ヘテロアリールは、Ｒ２６で置換されており、そしてＲ２７及び／又はＲ２８でさらに置換されていてよく、ここで、Ｒ９及びＲ１１が、これらが連結している炭素原子と一緒になって、置換ヘテロアリールを形成する場合、Ｒ１０は、存在しないか；
又はＲ９及びＲ１２は、これらが連結している炭素原子と一緒になって、置換シクロアルキル、置換アリール、置換ヘテロシクロアルキル又は置換ヘテロアリールを形成し、ここで、置換シクロアルキル、置換アリール、置換ヘテロシクロアルキル及び置換ヘテロアリールは、Ｒ２６で置換されており、そしてＲ２７及び／又はＲ２８でさらに置換されていてよく、ここで、Ｒ９及びＲ１２が、これらが連結している炭素原子と一緒になって、置換アリール又は置換ヘテロアリールを形成する場合、Ｒ１０及びＲ１３は、存在しないか；
又はＲ１０及びＲ１３は、これらが連結している炭素原子と一緒になって、置換シクロアルキル、置換アリール、置換ヘテロシクロアルキル又は置換ヘテロアリールを形成し、ここで、置換シクロアルキル、置換アリール、置換ヘテロシクロアルキル及び置換ヘテロアリールは、Ｒ２９で置換されており、そしてＲ３０及び／又はＲ３１でさらに置換されていてよく、ここで、Ｒ１０及びＲ１３が、これらが連結している炭素原子と一緒になって、置換アリール又は置換ヘテロアリールを形成する場合、Ｒ９及びＲ１２は、存在しないか；
又はＲ１０及びＲ１３は、これらが連結している炭素原子と一緒になって、二重結合を形成し；
Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０及びＲ３１は、独立して、Ｈ、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル又はカルボキシから選択されるか；
又はＲ１６及びＲ１７は、これらが連結している炭素原子と一緒になって、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルを形成するか；
又はＲ１４及びＲ２０は、これらが連結している炭素原子と一緒になって、−ＣＨ２−又は−ＣＨ２−ＣＨ２−を形成し；
Ｒ２２は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル又はアルコキシカルボニルであり；
ｍは、０又は１であり；
ｎは、０又は１であり；
ｐは、０、１又は２である］
で表される新規化合物又は薬学的に許容しうる塩を提供する。
【０００３】
ＦＡＢＰ４（ａＰ２）及びＦＡＢＰ５（ｍａｌ１）は、脂肪酸結合タンパク質ファミリーのメンバーである。ＦＡＢＰは、水性の細胞質環境において脂肪酸のシャペロンとして作用し、そして、細胞内コンパートメント間の移動を容易にする１４〜１５ＫＤａのタンパク質である。これまでに、このファミリーで組織特異的な発現パターンを有する少なくとも９種類のメンバーが同定されている。ＦＡＢＰ４は、主に脂肪及びマクロファージにおいて発現されるが、その他の細胞タイプにおいても発現される。一方で、ＦＡＢＰ５は、広範な組織及び器官において発現される。ＦＡＢＰは、脂肪酸の異なる細胞コンパートメントへの移動に関与しており、そのために、脂肪細胞における脂質貯蔵、ミトコンドリアにおける脂肪酸酸化、ＥＲシグナル伝達、脂肪酸依存性の遺伝子発現、細胞質酵素活性の調節、炎症反応のモジュレーション及びロイコトリエン合成などの重要な細胞機能に関係している。マウスにおいて血漿ＦＡＢＰ４は脂肪組織によって分泌され、肥満症において分泌はデレギュレーションされるが、抗体による血漿ＦＡＢＰ４のインビボ遮断によってインスリン感受性は改善される。
【０００４】
ヒトでは、いくつかの遺伝学的証拠から、ＦＡＢＰ４及びＦＡＢＰ５が代謝性疾患においてある役割を担っていることが支持されている。遺伝子発現を５０％減少させるＦＡＢＰ４プロモーター（ＳＮＰＴ−８７Ｃ）の突然変異は、心血管疾患（ＣＶＤ）及び２型糖尿病（Ｔ２Ｄ）のリスクの低下と血漿トリグリセリド（ＴＧ）の低下と関連している。ＦＡＢＰ５遺伝子の２つの突然変異−１つは、５'ＵＴＲ（ｒｓ４５４５５０）の突然変異、１つは、プロモーター（ｎＳＮＰ）の突然変異は、それぞれ、Ｔ２Ｄの増加（ＯＲ４．２４）及びリスクの減少（ＯＲ０．４８）と関連する。また、アテローム性動脈硬化プラークのマクロファージのＦＡＢＰ４タンパク質及びｍＲＮＡレベルが、プラークの不安定性及びＣＶ死と関連していることが示された。最後に、多くの刊行物で、ＦＡＢＰ４及びＦＡＢＰ５の血漿レベルと代謝性疾患の重症度との間に関連性があることが報告されている。ＦＡＢＰ４の血漿レベルの上昇は、アテローム性脂質異常症、内皮機能の低下、内膜中膜（ＩＭ）厚の増加、代謝症候群、肥満症及びインスリン抵抗性ＩＲと関連している。
ＦＡＢＰ５の血漿レベルの上昇は、代謝症候群と関連している。
【０００５】
マウスの遺伝学的及び薬理学的研究は、ヒトでの証拠を概ね裏付けている。ＦＡＢＰ４及びＦＡＢＰ５の機能喪失が、インスリン感受性を改善し、グルコースを低下させ、そして、アテローム性動脈硬化症を防ぐことが実証された。高脂肪食を与えたＦＡＢＰ４ノックアウトマウスは、脂肪中のＦＡＢＰ５の代償性アップレギュレーションによって調節されて代謝が改善した。高脂肪（ＨＦ）食を与えたＦＡＢＰ５遺伝子欠失マウスは体重が減少し、グルコース及びインスリン耐性が改善した。ＦＡＢＰ４／ＦＡＢＰ５二重ノックアウトマウスは、高血糖、インスリン抵抗性及び脂肪肝を強く予防した。また、ＡｐｏＥ欠損背景では、ＦＡＢＰ４及びＦＡＢＰ５の欠失は、アテローム性動脈硬化症の発症を高度に予防し、寿命を延ばした。特異的なＦＡＢＰ４阻害剤（ＢＭＳ３０９４０３）は、ｏｂ／ｏｂマウスでのクランプ研究において、肝臓のグルコース産生の低下、筋肉及び脂肪におけるグルコースの取り込みの増加ならびに脂肪肝の低下を示したが、体重及びエネルギー消費に変化は認められなかった。また、ＡｐｏＥＫＯマウスにおいて、アテローム性動脈硬化プラークの形成が減少したことが示された。二重ＦＡＢＰ４／５阻害剤（Journal of Lipid Research 2011, 52, 646に記載される化合物３）は、ＨＦ食が与えられたマウスにおいて、血漿トリグリセリド及び遊離脂肪酸の減少を示したが、インスリン及びグルコース耐性の改善は認められなかった。
【０００６】
本発明の目的は、式（Ｉ）の化合物ならびにそれらの前述の塩及びエステル、治療活性物質としてのそれらの使用、前記化合物の製造のための方法、中間体、医薬組成物、前記化合物、それらの薬学的に許容しうる塩又はエステルを含有する医薬、病気の治療又は予防のための、とりわけ、２型糖尿病、代謝症候群、アテローム性動脈硬化症、脂質異常症、炎症、脂肪肝及び／又は線維化を伴う肝疾患、例えば、非アルコール性脂肪肝疾患、特に、非アルコール性脂肪性肝炎、肥満症、リポジストロフィー、例えば、遺伝性及び医原性のリポジストロフィー、癌、血管内皮増殖及び血管新生によって支持される眼疾患、例えば、黄斑変性症及び網膜症、肺疾患、例えば、喘息、気管支肺異形成症及び慢性閉塞性肺疾患、サルコイドーシス、慢性腎疾患、例えば、血管炎、巣状糸球体硬化症、糖尿病性腎症、ループス腎炎、多発性嚢胞腎及び薬物又は毒物誘発性の慢性尿細管間質性腎炎、慢性炎症性及び自己免疫性炎症性疾患、子癇前症ならびに多嚢胞性卵巣症候群の治療又は予防における前記化合物、塩又はエステルの使用、ならびに２型糖尿病、代謝症候群、アテローム性動脈硬化症、脂質異常症、炎症、脂肪肝及び／又は線維化を伴う肝疾患、例えば、非アルコール性脂肪肝疾患、特に、非アルコール性脂肪性肝炎、肥満症、リポジストロフィー、例えば、遺伝性及び医原性のリポジストロフィー、癌、血管内皮増殖及び血管新生によって支持される眼疾患、例えば、黄斑変性症及び網膜症、肺疾患、例えば、喘息、気管支肺異形成症及び慢性閉塞性肺疾患、サルコイドーシス、慢性腎疾患、例えば、血管炎、巣状糸球体硬化症、糖尿病性腎症、ループス腎炎、多発性嚢胞腎及び薬物又は毒物誘発性の慢性尿細管間質性腎炎、慢性炎症性及び自己免疫性炎症性疾患、子癇前症ならびに多嚢胞性卵巣症候群の治療又は予防のための医薬の製造のための前記化合物、塩又はエステルの使用である。
【０００７】
本発明の化合物は、ＦＡＢＰ４及び／又は５阻害剤、より具体的には、二重ＦＡＢＰ４及び／又は５阻害剤である。また、本発明の式（Ｉ）のいくつかの特定の化合物は、ＦＡＢＰ３及び／又は１と比較して選択的なＦＡＢＰ４及び／又は５阻害剤である。
【０００８】
用語「アルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ'（式中、Ｒ'は、アルキル基である）で表される基を示す。アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ及びtert−ブトキシが含まれる。特定のアルコキシ基には、メトキシ、エトキシ及びイソプロポキシが含まれる。より特定のアルコキシ基は、メトキシである。
【０００９】
用語「アルコキシアルキル」は、アルキル基の少なくとも１個の水素原子がアルコキシ基により置き換わっている、アルキル基を表す。典型的なアルコキシアルキル基としては、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシエチル、エトキシエチル、メトキシプロピルおよびエトキシプロピルが含まれる。特定のアルコキシアルキル基としては、メトキシメチルおよびメトキシエチルが含まれる。より特定のアルコキシアルキル基は、メトキシエチルである。
【００１０】
用語「アルコキシカルボニル」は、Ｒ’がアルコキシ基である、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’の基を示す。アルコキシカルボニル基の例としては、Ｒ’が、メトキシ、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ及びtert−ブトキシである、基が含まれる。特定のアルコキシカルボニル基としては、Ｒ’が、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ及びtert−ブトキシである、基が含まれる。より特定のアルコキシカルボニル基としては、Ｒ’がtert−ブトキシである、基である。
【００１１】
用語「アルキル」は、１〜１２個の炭素原子、特に、１〜７個の炭素原子、より特定には、１〜４個の炭素原子の一価の直鎖又は分岐鎖飽和炭化水素基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル及びtert−ブチルを示す。特定のアルキル基としては、メチル、イソプロピルおよびtert―ブチルが含まれる。
【００１２】
用語「アリール」は、６〜１０個の炭素環原子からなる一価の芳香族炭素環式の単環又は二環式構造を示す。アリール部分の例としては、フェニル及びナフチルが含まれる。
特定のアリール基は、フェニルである。
【００１３】
用語「カルボニル」は、―Ｃ（Ｏ）−基を示す。
【００１４】
用語「カルボキシ」は、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ基を示す。
【００１５】
用語「シクロアルキル」は、３〜１０個の環炭素原子の一価の飽和単環式又は二環式炭化水素基、特に、３〜８個の環炭素原子の一価の飽和単環式炭化水素基を表す。二環式は、２個の炭素原子を共有する２個又は部分飽和炭素環からなることを意味する。特定のシクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプテニル、ビシクロ［２．２．２］ヘプタニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニル、シクロヘキセニル、置換ビシクロ［２．２．２］ヘプタニル及び置換ビシクロ［２．２．２］オクテニルである。
【００１６】
用語「ハロアルキル」は、アルキル基の少なくとも１個の水素原子が同じ又は異なるハロゲン原子により置き換わっている、アルキル基を表す。用語「ペルハロアルキル」は、アルキル基のすべての水素原子が、同じ又は異なるハロゲン原子により置き換えられている、アルキル基を示す。ハロアルキルの例としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフロロメチル、トリフルオロエチル、トリフルオロメチルエチル及びペンタフルオロエチルが含まれる。特定のハロアルキル基は、トリフロロメチルである。
【００１７】
用語「ハロゲン」及び「ハロ」は、本明細書において互換的に使用され、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを示す。特定のハロゲンは、クロル及びフルオロである。より特定のハロゲンは、フルオロである。
【００１８】
用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である、５〜１２個の環原子の一価の芳香族複素環式単環又は二環式構造を示す。ヘテロアリール部分の例としては、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、アゼピニル、ジアゼピニル、イソオキサゾリル、ベンゾフラニル、イソチアゾリル、ベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、イソベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル又はキノキサリニルが含まれる。特定のヘテロアリール基は、オキサジアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル又はピリミジニルである。
【００１９】
用語「ヘテロシクロアルキル」は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２又は３個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である、４〜９個の環原子の一価の飽和又は部分不飽和の単環又は二環式構造を示す。二環式は、２個の環原子を共有する２個の環からなるもの（すなわち、２個の環を分離する橋が単結合又は１もしくは２個の環原子の鎖である）を意味する。単環式飽和ヘテロシクロアルキルの例は、４,５―ジヒドロ―オキサゾリル、オキセタニル、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ―チエニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１,１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル、アゼパニル、ジアゼパニル、ホモピペラジニル又はオキサゼパニルである。二環式飽和ヘテロシクロアルキルの例は、８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、キヌクリジニル、８−オキサ−３−アザ―ビシクロ［３．２．１］オクチル、９−アザ―ビシクロ［３．３．１］ノニル、３―オキサ−９−アザ―ビシクロ［３．３．１］ノニルまたは３−チア−９−アザ―ビシクロ［３．３．１］ノニルである。部分不飽和ヘテロシクロアルキルの例は、ジヒドロフリル、イミダゾリニル、ジヒドロ−オキサゾリル、テトラヒドロ−ピリジニル又はジヒドロピラニルである。ヘテロシクロアルキル基のさらに特定の例は、４，５−ジヒドロ−オキサゾリル及びピロリジニルである。
【００２０】
用語「オキソ」は、ａ＝Ｏ基を示す。
【００２１】
用語「薬学的に許容しうる塩」は、遊離塩基又は遊離酸の生物学的効果及び特性を保持し、生物学的にも又はその他の点でも望ましくないものではない塩を指す。塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸（特に、塩酸）及び酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、Ｎ−アセチルシステインなどの有機酸と形成される。また、これらの塩は、遊離酸に無機塩基又は有機塩基を付加させることにより調製することもできる。無機塩基から生成される塩は、特に限定されないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム塩などを包含する。有機塩基から誘導される塩としては、第一級、第二級及び第三級アミン、天然の置換アミンを含む置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リシン、アルギニン、Ｎ−エチルピペリジン、ピペリジン、ポリイミン樹脂などの塩が含まれるが、これらに限定されない。式（Ｉ）の化合物の特定の薬学的に許容しうる塩は、塩酸塩、メタンスルホン酸塩及びクエン酸塩である。
【００２２】
「薬学的に許容しうるエステル」は、一般式（Ｉ）の化合物の官能基を誘導して、in vivoで親化合物に再変換することができる誘導体を提供することができることを意味する。そのような化合物の例としては、生理学的に許容しうる、代謝的に不安定なエステル誘導体、例えば、メトキシメチルエステル、メチルチオメチルエステル及びピバロイルオキシメチルエステルが含まれる。また、in vivoで一般式（Ｉ）の親化合物を生成することができる代謝的に不安定なエステルと類似する、一般式（Ｉ）の化合物の任意の生理学的に許容しうる等価体も本発明の範囲内である。
【００２３】
用語「保護基」（ＰＧ）は、合成化学において従来それに用いられる意味で、化学反応を別の保護されていない反応部位で選択的に行うことができるように、多官能性化合物中の反応部位を選択的にブロックする基を表す。保護基は、適切な時点で除去することができる。保護基の例は、アミノ保護基、カルボキシ保護基又はヒドロキシ保護基である。特定の保護基は、tert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）及びベンジル（Ｂｎ）である。更に特定の保護基は、tert―ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）及びフルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）である。より特定の保護基は、tert―ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）である。
【００２４】
式（Ｉ）の化合物は、幾つかの不斉中心を含有することができ、そして、光学的に純粋なエナンチオマー、エナンチオマーの混合物（例えば、ラセミ体など）、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体のラセミ体又はジアステレオ異性体のラセミ体の混合物の形態で存在することができる。
【００２５】
Cahn-Ingold-Prelog順位則に従って、不斉炭素原子は、「Ｒ」又は「Ｓ」立体配置をとることができる。
【００２６】
また、本発明の一実施態様は、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容しうる塩又はエステル、特に、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容しうる塩、より具体的には、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【００２７】
本発明のある実施態様は、
Ｒ１及びＲ２が、一緒になって、−ＣＲ１４＝ＣＲ１５−ＣＲ１６＝ＣＲ１７−、−ＣＲ１４Ｒ１５−Ｏ−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｍ−ＣＲ１８Ｒ１９−、−Ｏ−ＣＲ１４Ｒ１５−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｍ−ＣＲ１８Ｒ１９−、−ＣＲ１４Ｒ１５−ＮＲ２２−ＣＲ１６Ｒ１７−ＣＲ１８Ｒ１９−、−ＣＲ１４Ｒ１８−Ｓ（Ｏ）２−ＣＲ１６Ｒ１７−ＣＲ１８Ｒ１９−又は−ＣＲ１４Ｒ１５−ＣＲ１６Ｒ１７−（ＣＲ１８Ｒ１９）ｐ−ＣＲ２０Ｒ２１−を形成し；
Ｒ３が、置換アリール、置換ヘテロシクロアルキル又は置換ヘテロアリールであり、ここで、置換アリール、置換ヘテロシクロアルキル及び置換ヘテロアリールが、Ｒ２３で置換されており、そしてＲ２４及び／又はＲ２５でさらに置換されていてよく；
Ｒ４が、Ｈ又はアルキルであり；
Ｒ５及びＲ６が、独立して、Ｈ、アルキル及びシクロアルキルから選択され；
Ｒ７が、Ｈ、アルキル又はシクロアルキルであり；
Ａが、ＮＲ８又はＣＲ９Ｒ１０であり；
Ｅが、ＮＲ１１又はＣＲ１２Ｒ１３であり；
Ｒ８及びＲ１１が、独立して、Ｈ、アルキル又はシクロアルキルから選択され；
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１２及びＲ１３が、独立して、Ｈ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル又はシクロアルキルから選択されるか；
又はＲ５及びＲ１２が、これらが連結している炭素原子と一緒になって、置換シクロアルキル、置換アリール、置換ヘテロシクロアルキル又は置換ヘテロアリールを形成し、ここで、置換シクロアルキル、置換アリール、置換ヘテロシクロアルキル及び置換ヘテロアリールが、Ｒ２６で置換されており、そしてＲ２７及び／又はＲ２８でさらに置換されていてよく、ここで、Ｒ５及びＲ１２が、これらが連結している炭素原子と一緒になって、置換アリール又は置換ヘテロアリールを形成する場合、Ｒ６及びＲ１３が、存在しないか；
又はＲ８及びＲ１２が、これらが連結している窒素及び炭素原子と一緒になって、置換ヘテロシクロアルキル又は置換ヘテロアリールを形成し、ここで、置換ヘテロシクロアルキル及び置換ヘテロアリールが、Ｒ２６で置換されており、そしてＲ２７及び／又はＲ２８でさらに置換されていてよく、ここで、Ｒ８及びＲ１２が、これらが連結している炭素原子と一緒になって、置換ヘテロアリールを形成する場合、Ｒ１３が、存在しないか；
又はＲ９及びＲ１１が、これらが連結している窒素及び炭素原子と一緒になって、置換ヘテロシクロアルキル又は置換ヘテロアリールを形成し、ここで、置換ヘテロシクロアルキル及び置換ヘテロアリールが、Ｒ２６で置換されており、そしてＲ２７及び／又はＲ２８でさらに置換されていてよく、ここで、Ｒ９及びＲ１１が、これらが連結している炭素原子と一緒になって、置換ヘテロアリールを形成する場合、Ｒ１０が、存在しないか；
又はＲ９及びＲ１２が、これらが連結している炭素原子と一緒になって、置換シクロアルキル、置換アリール、置換ヘテロシクロアルキル又は置換ヘテロアリールを形成し、ここで、置換シクロアルキル、置換アリール、置換ヘテロシクロアルキル及び置換ヘテロアリールが、Ｒ２６で置換されており、そしてＲ２７及び／又はＲ２８でさらに置換されていてよく、ここで、Ｒ９及びＲ１２が、これらが連結している炭素原子と一緒になって、置換アリール又は置換ヘテロアリールを形成する場合、Ｒ１０及びＲ１３が、存在しないか；
又はＲ１０及びＲ１３が、これらが連結している炭素原子と一緒になって、置換シクロアルキル、置換アリール、置換ヘテロシクロアルキル又は置換ヘテロアリールを形成し、ここで、置換シクロアルキル、置換アリール、置換ヘテロシクロアルキル及び置換ヘテロアリールが、Ｒ２９で置換されており、そしてＲ３０及び／又はＲ３１でさらに置換されていてよく、ここで、Ｒ１０及びＲ１３が、これらが連結している炭素原子と一緒になって、置換アリール又は置換ヘテロアリールを形成する場合、Ｒ９及びＲ１２が、存在しないか；
又はＲ１０及びＲ１３が、これらが連結している炭素原子と一緒になって、二重結合を形成し；
Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０及びＲ３１が、独立して、Ｈ、オキソ、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル又はカルボキシから選択されるか；
又はＲ１６及びＲ１７が、これらが連結している炭素原子と一緒になって、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルを形成するか；
又はＲ１４及びＲ２０が、これらが連結している炭素原子と一緒になって、−ＣＨ２−又は−ＣＨ２−ＣＨ２−を形成し；
Ｒ２２が、Ｈ、アルキル、シクロアルキル又はアルコキシカルボニルであり；
ｍが、０又は１であり；
ｎが、０又は１であり；
ｐが、０、１又は２である、
本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容しうる塩である。
【００２８】
本発明のさらなる実施態様は、Ｒ１及びＲ２が、一緒になって、−ＣＲ１４Ｒ１５−Ｏ−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｍ−ＣＲ１８Ｒ１９−、−ＣＲ１４Ｒ１５−Ｏ−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｍ−ＣＲ１８Ｒ１９−又は−ＣＲ１４Ｒ１５−ＣＲ１６Ｒ１７−（ＣＲ１８Ｒ１９）ｐ−ＣＲ２０Ｒ２１−を形成する、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【００２９】
本発明のさらなる実施態様は、Ｒ１及びＲ２が、一緒になって、−ＣＲ１４Ｒ１５−Ｏ−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｍ−ＣＲ１８Ｒ１９−又は−ＣＲ１４Ｒ１５−ＣＲ１６Ｒ１７−（ＣＲ１８Ｒ１９）ｐ−ＣＲ２０Ｒ２１−を形成する、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【００３０】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ１及びＲ２が、一緒になって、−ＣＲ１４Ｒ１５−Ｏ−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｍ−ＣＲ１８Ｒ１９−を形成する、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【００３１】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ１及びＲ２が、一緒になって、−ＣＲ１４Ｒ１５−Ｏ−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｍ−ＣＲ１８Ｒ１９−を形成する、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物、つまり、式（ＩＩＩ）：
【化２】
2015520199.tif 000004
で表される化合物である。
【００３２】
本発明のさらなる実施態様において、Ｒ１及びＲ２が、一緒になって、−ＣＲ１４Ｒ１５−ＣＲ１６Ｒ１７−（ＣＲ１８Ｒ１９）ｐ−ＣＲ２０Ｒ２１−を形成する、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【００３３】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ１及びＲ２が、一緒になって、−ＣＲ１４Ｒ１５−ＣＲ１６Ｒ１７−（ＣＲ１８Ｒ１９）ｐ−ＣＲ２０Ｒ２１−を形成する、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物、つまり、式（ＩＶ）：
【化３】
2015520199.tif 000005
で表される化合物である。
【００３４】
本発明の別のさらなる実施態様は、Ｒ３が、置換フェニル、置換４，５−ジヒドロ−オキサゾリル、ピロリジニル、置換［１，２，４］−オキサジアゾリル、オキサゾリル、置換［１，２，４］−チアジアゾリル、チアゾリル、ピリジニル又はピリミジニルであり、ここで、置換フェニル、置換４，５−ジヒドロ−オキサゾリル、置換［１，２，４］−チアジアゾリル及び置換［１，２，４］−オキサジアゾリルが、Ｒ２３で置換されており、そしてＲ２４及び／又はＲ２５でさらに置換されていてよい、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【００３５】
本発明の別のさらなる実施態様は、Ｒ３が、置換フェニル、置換４，５−ジヒドロ−オキサゾリル、ピロリジニル、置換［１，２，４］−オキサジアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル又はピリミジニルであり、ここで、置換フェニル、置換４，５−ジヒドロ−オキサゾリル及び置換［１，２，４］−オキサジアゾリルが、Ｒ２３で置換されており、そしてＲ２４及び／又はＲ２５でさらに置換されていてよい、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【００３６】
本発明の別の実施態様は、Ｒ３が、置換［１，２，４］−オキサジアゾリル、オキサゾリル、置換［１，２，４］−チアジアゾリル又はチアゾリルであり、ここで、置換［１，２，４］−オキサジアゾリル及び置換［１，２，４］−チアジアゾリルが、Ｒ２３で置換されており、そしてＲ２４及び／又はＲ２５でさらに置換されていてよい、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【００３７】
本発明の別の実施態様は、Ｒ３が、置換［１，２，４］−オキサジアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル又はピリミジニルであり、ここで、置換［１，２，４］−オキサジアゾリルが、Ｒ２３で置換されており、そしてＲ２４及び／又はＲ２５でさらに置換されていてよい、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【００３８】
本発明の別の特定の実施態様は、Ｒ４が、Ｈである、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【００３９】
本発明は、また、Ｒ５及びＲ６が、Ｈである、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物に関する。
【００４０】
本発明のさらなる特定の実施態様は、Ｒ７が、Ｈ又はアルキルである、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【００４１】
本発明のより特定の実施態様は、Ｒ７が、Ｈである、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【００４２】
また、本発明のある実施態様は、Ａが、ＮＲ８である、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【００４３】
本発明は、また、Ｒ８が、Ｈである、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物に関する。
【００４４】
本発明の別の実施態様は、Ａが、ＣＲ９Ｒ１０である、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【００４５】
本発明のさらなる特定の実施態様は、Ｅが、ＮＲ１１である、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【００４６】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ１１が、Ｈである、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【００４７】
また、本発明のある実施態様は、Ｅが、ＣＲ１２Ｒ１３である、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【００４８】
本発明のさらなる特定の実施態様は、ＡがＮＲ８である場合、ＥがＣＲ１２Ｒ１３である、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【００４９】
本発明は、また、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１２及びＲ１３が、独立して、Ｈ、ハロゲン又はアルキルから選択される、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物に関する。
【００５０】
本発明の別の実施態様は、Ｒ９が、Ｈ又はハロゲンである、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【００５１】
本発明は、また、Ｒ１０が、Ｈ又はハロゲンである、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物に関する。
【００５２】
また、本発明のある実施態様は、Ｒ１２が、Ｈ、ハロゲン又はアルキルである、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【００５３】
また、本発明のある実施態様は、Ｒ１３が、Ｈ、ハロゲン又はアルキルである、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【００５４】
本発明の別の実施態様は、Ｒ１０及びＲ１３が、これらが連結している炭素原子と一緒になって、二重結合を形成する、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【００５５】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ５及びＲ１２が、これらが連結している炭素原子と一緒になって、Ｒ２６で置換されており、そしてＲ２７及び／又はＲ２８でさらに置換されていてよいヘテロアリールを形成し、そして、Ｒ６及びＲ１３が、存在しない、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【００５６】
本発明のさらなる特定の実施態様は、Ｒ５及びＲ１２が、これらが連結している炭素原子と一緒になって、置換ピリジニル又は置換ピラゾリルを形成し、ここで、置換ピリジニル及び置換ピラゾリルが、Ｒ２６で置換されており、そしてＲ２７及び／又はＲ２８でさらに置換されていてよく、そして、Ｒ６及びＲ１３が、存在しない、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【００５７】
本発明のより特定の実施態様は、Ｒ８及びＲ１２が、これらが連結している窒素及び炭素原子と一緒になって、Ｒ２６で置換されており、そしてＲ２７及び／又はＲ２８でさらに置換されていてよいヘテロシクロアルキルを形成する、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【００５８】
また、本発明の特定の実施態様は、Ｒ８及びＲ１２が、これらが連結している窒素及び炭素原子と一緒になって、置換アゼチジニル、置換ピロリジニル又は置換ピペリジニルを形成し、ここで、置換アゼチジニル、置換ピロリジニル及び置換ピペリジニルが、Ｒ２６で置換されており、そしてＲ２７及び／又はＲ２８でさらに置換されていてよい、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【００５９】
また、本発明の特定の実施態様は、Ｒ９及びＲ１１が、これらが連結している窒素及び炭素原子と一緒になって、Ｒ２６で置換されており、そしてＲ２７及び／又はＲ２８でさらに置換されていてよいヘテロシクロアルキルを形成する、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【００６０】
本発明の別の実施態様は、Ｒ９及びＲ１１が、これらが連結している窒素及び炭素原子と一緒になって、Ｒ２６で置換されており、そしてＲ２７及び／又はＲ２８でさらに置換されていてよいピロリジニルを形成する、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【００６１】
本発明の別の実施態様は、Ｒ９及びＲ１２が、これらが連結している炭素原子と一緒になって、置換シクロアルキル、置換アリール又は置換ヘテロアリールを形成し、ここで、置換シクロアルキル、置換アリール及び置換ヘテロアリールが、Ｒ２６で置換されており、そしてＲ２７及び／又はＲ２８でさらに置換されていてよく、ここで、Ｒ９及びＲ１２が、これらが連結している炭素原子と一緒になって、置換アリール又は置換ヘテロアリールを形成する場合、Ｒ１０及びＲ１３が、存在しない、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【００６２】
また、本発明のある実施態様は、Ｒ９及びＲ１２が、これらが連結している炭素原子と一緒になって、置換シクロアルキル又は置換ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、置換シクロアルキル及び置換ヘテロシクロアルキルが、Ｒ２６で置換されており、そしてＲ２７及び／又はＲ２８でさらに置換されていてよい、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【００６３】
また、本発明のある実施態様は、Ｒ９及びＲ１２が、これらが連結している炭素原子と一緒になって、Ｒ２６で置換されており、そしてＲ２７及び／又はＲ２８でさらに置換されていてよいシクロアルキルを形成する、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【００６４】
また、本発明のある実施態様は、Ｒ９及びＲ１２が、これらが連結している炭素原子と一緒になって、置換シクロプロピル、置換シクロブチル、置換シクロペンチル、置換シクロヘキシル、置換シクロヘプテニル、置換ビシクロ［２．２．２］ヘプタニル、置換ビシクロ［２．２．２］オクタニル、置換シクロヘキセニル、置換ビシクロ［２．２．２］ヘプタニル又は置換ビシクロ［２．２．２］オクテニルを形成し、ここで、置換シクロプロピル、置換シクロブチル、置換シクロペンチル、置換シクロヘキシル、置換シクロヘプテニル、置換ビシクロ［２．２．２］ヘプタニル、置換ビシクロ［２．２．２］オクタニル、置換シクロヘキセニル、置換ビシクロ［２．２．２］ヘプタニル及び置換ビシクロ［２．２．２］オクテニルが、Ｒ２６で置換されており、そしてＲ２７及び／又はＲ２８でさらに置換されていてよい、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【００６５】
本発明のさらなる実施態様は、Ｒ９及びＲ１２が、これらが連結している炭素原子と一緒になって、置換シクロペンチル、置換シクロヘキシル又は置換ビシクロ［２．２．２］オクタニルを形成し、ここで、置換シクロペンチル、置換シクロヘキシル又は置換ビシクロ［２．２．２］オクタニルが、Ｒ２６で置換されており、そしてＲ２７及び／又はＲ２８でさらに置換されていてよい、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【００６６】
本発明の別の実施態様は、Ｒ９及びＲ１２が、これらが連結している炭素原子と一緒になって、Ｒ２６で置換されており、そしてＲ２７及び／又はＲ２８でさらに置換されていてよいシクロヘキシルを形成する、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【００６７】
本発明のさらなる実施態様は、Ｒ９及びＲ１２が、これらが連結している炭素原子と一緒になって、置換アリール又は置換ヘテロアリールを形成し、ここで、置換アリール及び置換ヘテロアリールが、Ｒ２６で置換されており、そしてＲ２７及び／又はＲ２８でさらに置換されていてよく、そして、Ｒ１０及びＲ１３が、存在しない、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【００６８】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ９及びＲ１２が、これらが連結している炭素原子と一緒になって、置換フェニル、置換ピリジニル、置換ピラゾリル又は置換ピラジニルを形成し、ここで、置換フェニル、置換ピリジニル、置換ピラゾリル及び置換ピラジニルが、Ｒ２６で置換されており、そしてＲ２７及び／又はＲ２８でさらに置換されていてよく、そして、Ｒ１０及びＲ１３が、存在しない、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【００６９】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ９及びＲ１２が、これらが連結している炭素原子と一緒になって、置換フェニル又は置換ピラジニルを形成し、ここで、置換フェニル又は置換ピラジニルが、Ｒ２６で置換されており、そしてＲ２７及び／又はＲ２８でさらに置換されていてよく、そして、Ｒ１０及びＲ１３が、存在しない、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【００７０】
本発明のさらなる特定の実施態様は、Ｒ１０及びＲ１３が、これらが連結している炭素原子と一緒になって、Ｒ２９で置換されており、そしてＲ３０及び／又はＲ３１でさらに置換されていてよいシクロプロピルを形成する、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【００７１】
本発明のより特定の実施態様は、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０及びＲ３１が、独立して、Ｈ、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アルコキシ又はアルコキシアルキルから選択される、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【００７２】
本発明の別の実施態様は、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０及びＲ２１が、独立して、Ｈ及びアルキルから選択される、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【００７３】
本発明のさらなる特定の実施態様は、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０及びＲ２１が、Ｈである、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【００７４】
本発明のより特定の実施態様は、Ｒ１４及びＲ２０が、これらが連結している炭素原子と一緒になって、−ＣＨ２−を形成する、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【００７５】
また、本発明の特定の実施態様は、Ｒ１６が、Ｈ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル又はアルコキシである、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【００７６】
また、本発明の特定の実施態様は、Ｒ１６が、Ｈ、ハロゲン又はアルキルである、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【００７７】
本発明の別の実施態様は、Ｒ１７が、Ｈ、ハロゲン又はアルキルである、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【００７８】
本発明の別の実施態様は、Ｒ１７が、Ｈ又はハロゲンである、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【００７９】
また、本発明のある実施態様は、Ｒ１６及びＲ１７が、ハロゲンである、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【００８０】
また、本発明のある実施態様は、Ｒ１６及びＲ１７が、これらが連結している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル又はオキセタニルを形成する、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【００８１】
本発明のさらなる実施態様は、Ｒ２３が、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル又はアルコキシアルキルである、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【００８２】
本発明の別の実施態様は、Ｒ２３が、アルキル、シクロアルキル又はハロアルキルである、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【００８３】
本発明のさらなる実施態様は、Ｒ２３が、アルキルである、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【００８４】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ２４が、アルキルである、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【００８５】
本発明のさらなる実施態様は、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０及びＲ３１が、Ｈである、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【００８６】
本発明の別の実施態様は、Ｒ２２が、アルコキシカルボニルである、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【００８７】
本発明のさらなる実施態様は、ｎが、０である、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【００８８】
本発明の特定の実施態様は、ｎが、１である、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【００８９】
本発明のさらなる特定の実施態様は、ｍが、１である、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【００９０】
本明細書に記載される式（Ｉ）の特定の例は、以下から選択される化合物及びその薬学的に許容しうる塩である：
２−（３−フェニル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル）−シクロペンタ−１−エンカルボン酸；
２−［３−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸；
２−［３−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸；
（Ｚ）−３−［３−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−アクリル酸；
２−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸；
２−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸；
（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−［３−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタンカルボン酸；
２−［３−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸；
３−［３−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−ピラジン−２−カルボン酸；
（１ＲＳ，３ＳＲ）−２，２−ジメチル−３−［３−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロプロパンカルボン酸；
３−［３−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−カルボン酸；
（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−［３−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロヘキサンカルボン酸；
２−［３−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸；
２−（３−ピリミジン−２−イル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル）−シクロペンタ−１−エンカルボン酸；
２−（３−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル）−シクロペンタ−１−エンカルボン酸；
２−（３−ピリミジン−２−イル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル）−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸；
３−（３−ピリミジン−２−イル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル）−ピラジン−２−カルボン酸、
（１ＲＳ，６ＳＲ）−６−［３−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸；
３−（３−ピリミジン−２−イル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル）−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−カルボン酸；
３−（３−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル）−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−カルボン酸；
２，２，３，３−テトラフルオロ−Ｎ−［３−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−スクシンアミド酸；
（Ｒ）−１−［３−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−ピロリジン−２−カルボン酸；
３−［３−（５−tert−ブチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−カルボン酸；
２−［３−（５−tert−ブチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸；
２−（５，５−ジメチル−３−ピリミジン−２−イル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル）−シクロペンタ−１−エンカルボン酸；
２−［５，５−ジメチル−３−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸；
（Ｒ）−１−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−ピロリジン−２−カルボン酸；
（１ＲＳ，６ＳＲ）−６−［６，６−ジメチル−３−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸；
２−［６，６−ジメチル−３−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸；
｛１−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−ピロリジン−２−イル｝−酢酸；
（Ｒ）−１−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−ピペリジン−２−カルボン酸；
（Ｒ）−１−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−アゼチジン−２−カルボン酸；
３−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−カルボン酸；
（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロヘキサンカルボン酸；
３−［６，６−ジメチル−３−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−ビシクロ［２．２．２］オクタ−５−エン−２−カルボン酸；
（１ＳＲ，２ＳＲ）−２−［６，６−ジメチル−３−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロヘキサンカルボン酸；
（１ＳＲ，２ＳＲ）−２−［３−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロヘキサンカルボン酸；
Ｎ−［３−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−フタルアミド酸；
（１ＲＳ，６ＳＲ）−６−［６−メトキシ−３−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸；
２−［３−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸；
３−［３−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−ビシクロ［２．２．２］オクタ−５−エン−２−カルボン酸；
２−［３−（３−エチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸；
Ｎ−［６，６−ジメチル−３−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−フタルアミド酸；
２−｛３−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−ウレイド｝−ニコチン酸；
４−｛３−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−ウレイド｝−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸；
（１ＲＳ，６ＳＲ）−６−［３−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸；
３−［６，６−ジメチル−３−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−カルボン酸；
（１ＳＲ，２ＳＲ）−２−［３−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロヘキサンカルボン酸；
３−［３−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−カルボン酸；
２−［６−メトキシ−３−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロヘキサンカルボン酸；
３−［３−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−カルボン酸；
（１ＳＲ，２ＳＲ）−２−｛［３−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−スピロ［１−ベンゾチオフェン−６，１’−シクロプロパン］−２−イル］カルバモイル｝シクロヘキサンカルボン酸；
（Ｓ）−１−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−ピロリジン−２−カルボン酸；
（１ＳＲ，２ＳＲ）−２−［３−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロヘキサンカルボン酸；
２−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸；
３−［３−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イルカルバモイル］−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−カルボン酸；
２−［３−（４，５−ジメチル−オキサゾール−２−イル）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸；
２−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，４，６，６−テトラメチル−４，６−ジヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］フラン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸；
２−［３−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸；
２−［（２−カルボキシ−シクロペンタ−１−エンカルボニル）−アミノ］−３−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸tert−ブチルエステル；
２−［３−（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸；
３−［３−（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−カルボン酸；
（ＲＳ）−｛２−［３−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−ピロリジン−１−イル｝−酢酸；
３−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イルカルバモイル］−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−カルボン酸；
２−［３−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−６，６−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６λ６−チエノ［２，３−ｃ］チオピラン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸；
２−［３−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イルカルバモイル］−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸；
２−［３−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸；
３−［３−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−カルボン酸；
２−［３−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸；
３−［３−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イルカルバモイル］−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−カルボン酸；
２−［３−（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸；
２−（３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］チオフェン−６，３’−オキセタン］−２−イルカルバモイル）シクロペンタ−１−エンカルボン酸；
３−（３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］チオフェン−６，３’−オキセタン］−２−イルカルバモイル）ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−カルボン酸；
２−（３−（４−メチルチアゾール−２−イル）−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］チオフェン−６，３’−オキセタン］−２−イルカルバモイル）シクロペンタ−１−エンカルボン酸；
（１ＳＲ，２ＳＲ）−２−［３−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イルカルバモイル］−シクロヘキサンカルボン酸；
（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−［３−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イルカルバモイル］−シクロヘキサンカルボン酸；
２−［４，４−ジメチル−３−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸；
２−［３−（４−メチル−オキサゾール−２−イル）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸；
３−［３−（４−メチル−オキサゾール−２−イル）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イルカルバモイル］−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−カルボン酸；
３−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−カルボン酸；
２−［６，６−ジオキソ−３−（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−６λ６−チエノ［２，３−ｃ］チオピラン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸；
２，２−ジメチル−Ｎ−［３−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−スクシンアミド酸；
２−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−５，５−ジメチル−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸；
２−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−５，５−ジメチル−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イルカルバモイル］−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸；
２−［３−（４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸；
２−［３−（４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸；
３−［３−（４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−カルボン酸；
（ＲＳ）−２−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸；
２−［３−（４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸；
２−［３−（４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イルカルバモイル］−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸；
３−［３−（４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イルカルバモイル］−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−カルボン酸；
（ＲＳ）−２−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸；
（ＲＳ）−３−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−カルボン酸；
２−［４，４−ジメチル−３−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸；
３−［４，４−ジメチル−３−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−カルボン酸；
２−［３−（４−シクロプロピル−チアゾール−２−イル）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸；
３−［３−（４−シクロプロピル−チアゾール−２−イル）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イルカルバモイル］−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−カルボン酸；
３−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−５，５−ジメチル−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イルカルバモイル］−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−カルボン酸；
３，３−ジメチル−４−［３−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−酪酸；
２−［３−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イルカルバモイル］−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸；
２−［３−（４，５−ジメチル−チアゾール−２−イル）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸；
２−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，４−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸；
３−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，４−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−カルボン酸；
３−［３−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イルカルバモイル］−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−カルボン酸；
２−［３−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸；
（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−［３−（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イルカルバモイル］−シクロヘキサンカルボン酸；
２−［３−（４−シクロプロピル−チアゾール−２−イル）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イルカルバモイル］−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸；
（＋）−２−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸；
（−）−２−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸；
２−｛３−［３−（２−メトキシ−エチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イルカルバモイル｝−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸；
３−｛３−［３−（２−メトキシ−エチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イルカルバモイル｝−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−カルボン酸；
（１ＲＳ，５ＳＲ）−５−［３−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−カルボン酸メチルエステル；
（１ＲＳ，５ＳＲ）−５−［３−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−カルボン酸；
（１ＳＲ，２ＳＲ）−２−［３−（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イルカルバモイル］−シクロヘキサンカルボン酸；
（１ＳＲ，２ＳＲ）−２−［３−（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イルカルバモイル］−シクロヘキサンカルボン酸；
（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−［３−（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イルカルバモイル］−シクロヘキサンカルボン酸；
（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−［３−（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イルカルバモイル］−シクロヘキサンカルボン酸；
２−［５−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−３−チア−トリシクロ［５．２．１．０２，６］デカ−２（６），４−ジエン−４−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸；
２−｛３−［３−（２−メトキシ−エチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イルカルバモイル｝−シクロペンタ−１−エンカルボン酸；
２−［３−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸；
２−［３−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸；
３−［３−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−カルボン酸；
２−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸；
２−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸；
３−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−カルボン酸；
２−［３−（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸；
２−［３−（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸；
３−［３−（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−カルボン酸；
２−［３−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸；
２−［３−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸；
３−［３−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−カルボン酸；
２−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸；
２−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸；
３−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−カルボン酸；
２−［３−（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸；
２−［３−（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸；
３−［３−（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−カルボン酸；
２−［３−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸；
２−［３−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸；
３−［３−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−カルボン酸；
２−［６，６−ジフルオロ−３−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸；
２−［６，６−ジフルオロ−３−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸；
３−［６，６−ジフルオロ−３−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−カルボン酸；
２−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−６，６−ジフルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸；
２−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−６，６−ジフルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸；
３−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−６，６−ジフルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−カルボン酸；
２−［６，６−ジフルオロ−３−（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸；
２−［６，６−ジフルオロ−３−（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸；
３−［６，６−ジフルオロ−３−（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−カルボン酸；
２−［６，６−ジフルオロ−３−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸；
２−［６，６−ジフルオロ−３−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸；
３−［６，６−ジフルオロ−３−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−カルボン酸，
（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−６，６−ジフルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロヘキサンカルボン酸；
（１ＳＲ，２ＳＲ）−２−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−６，６−ジフルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロヘキサンカルボン酸；
（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−［６，６−ジフルオロ−３−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロヘキサンカルボン酸；
（１ＳＲ，２ＳＲ）−２−［６，６−ジフルオロ−３−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロヘキサンカルボン酸；
（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロヘキサンカルボン酸；
（１ＳＲ，２ＳＲ）−２−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロヘキサンカルボン酸；
（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−［３−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロヘキサンカルボン酸；
（１ＳＲ，２ＳＲ）−２−［３−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロヘキサンカルボン酸；
（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロヘキサンカルボン酸；
（１ＳＲ，２ＳＲ）−２−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロヘキサンカルボン酸；
（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−［３−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロヘキサンカルボン酸；
（１ＳＲ，２ＳＲ）−２−［３−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロヘキサンカルボン酸。
【００９１】
本明細書に記載される式（Ｉ）の特定の例は、以下から選択される化合物及びその薬学的に許容しうる塩である：
（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロヘキサンカルボン酸；
２−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−６−エチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸；
２−［（Ｓ）−３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−６−エチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸；
２−［（Ｒ）−３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−６−エチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸；
３−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−６−エチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−カルボン酸；
３−［（Ｓ）−３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−６−エチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−カルボン酸；
３−［（Ｒ）−３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−６−エチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−カルボン酸；
２−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−６−トリフルオロメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸；
２−［（Ｓ）−３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−６−トリフルオロメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸；
２−［（Ｒ）−３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−６−トリフルオロメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸；
２−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−６−トリフルオロメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸；
３−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−６−トリフルオロメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−カルボン酸；
３−［（Ｓ）−３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−６−トリフルオロメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−カルボン酸；
３−［（Ｒ）−３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−６−トリフルオロメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−カルボン酸；
３−［６−エチル−３−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−カルボン酸；
３−［（Ｓ）−６−エチル−３−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−カルボン酸；
３−［（Ｒ）−６−エチル−３−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−カルボン酸；
２−［６−エチル−３−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸；
２−［（Ｓ）−６−エチル−３−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸；
２−［（Ｒ）−６−エチル−３−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸；
３−［３−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−６−トリフルオロメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−カルボン酸；
３−［（Ｓ）−３−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−６−トリフルオロメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−カルボン酸；
３−［（Ｒ）−３−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−６−トリフルオロメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−カルボン酸；
２−［３−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−６−トリフルオロメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸；
２−［（Ｓ）−３−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−６−トリフルオロメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸；
２−［（Ｒ）−３−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−６−トリフルオロメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸；
２−［３−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−６−トリフルオロメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸；
２−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−６−エチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸；
２−［６−エチル−３−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸；
３−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イルカルバモイル］−イソニコチン酸；
３−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−イソニコチン酸；
２−［６，６−ジフルオロ−３−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸；
２−［６，６−ジフルオロ−３−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸；
２−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−６，６−ジフルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸；
２−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−６，６−ジフルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸；
２−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−６−フルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸；
２−［３−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸；
２−［３−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸；
２−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−６−フルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸；
３−［３−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−カルボン酸；
３−［６，６−ジフルオロ−３−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−カルボン酸；
２−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸；
２−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸；
（Ｒ）−１−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−６，６−ジフルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−ピロリジン−２−カルボン酸；
（Ｒ）−１−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−ピロリジン−２−カルボン酸；
２−［４−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−２−チア−ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−１（５），３−ジエン−３−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸；
３−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−カルボン酸；
３−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−６，６−ジフルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−カルボン酸；
（Ｒ）−１−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−ピロリジン−２−カルボン酸；
（２Ｒ，４Ｓ）−１−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−カルボン酸；
（２Ｒ，４Ｒ）−１−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−カルボン酸；
２−［５−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピラン−６−イルカルバモイル］−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸；
２−［５−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピラン−６−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸；
２−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−４，４−ジメチル−シクロペンタ−１−エンカルボン酸；
２−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピラン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸；
２−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピラン−２−イルカルバモイル］−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸；
３−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イルカルバモイル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
２−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−６−ヒドロキシ−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸；
３−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−６−ヒドロキシ−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−カルボン酸；
２−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−６−ヒドロキシ−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸；
３−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イルカルバモイル］−ピリジン−２−カルボン酸；
２−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イルカルバモイル］−ニコチン酸；
（１Ｓ，５Ｒ）−５−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イルカルバモイル］−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−カルボン酸；
３−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イルカルバモイル］−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
２−［３−（６−クロロ−ピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸；
２−［３−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸；
２−［６，６−ジフルオロ−３−（４−イソプロピル−チアゾール−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸；
３−［６，６−ジフルオロ−３−（４−イソプロピル−チアゾール−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−カルボン酸；
２−［６，６−ジフルオロ−３−（４−イソプロピル−チアゾール−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸；
２−［３−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−ニコチン酸；
２−［６，６−ジフルオロ−３−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−ニコチン酸；
２−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−５，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸；
２−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−５，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸；
３−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−５，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−カルボン酸；
２−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸；
２−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−６−メトキシ−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸；
２−［６，６−ジフルオロ−３−（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−ニコチン酸；
２−［３−（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−ニコチン酸；
２−［（Ｒ）−３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−６−メトキシ−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸；
２−［（Ｓ）−３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−６−メトキシ−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸；
５−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸；
４−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボン酸；
２−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−６，６−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６λ６−チエノ［２，３−ｃ］チオピラン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸；
２−｛２−［（２−カルボキシ−シクロペンタ−１−エンカルボニル）−アミノ］−６，６−ジフルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル｝−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル；
２−［（Ｓ）−３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−６−フルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸；
２−［（Ｒ）−３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−６−フルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸；
５−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−６，６−ジフルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸；
４−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−６，６−ジフルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボン酸；
４−［６，６−ジフルオロ−３−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボン酸；
５−［６，６−ジフルオロ−３−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸；
（２Ｒ）−１−［［３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］チオフェン−２−イル］カルバモイル］ピロリジン−２−カルボン酸；
（２Ｒ）−１−［［３−［３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］チオフェン−２−イル］カルバモイル］ピロリジン−２−カルボン酸；
（２Ｒ）−１−［［３−［３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−２−イル］カルバモイル］ピロリジン−２−カルボン酸；
（２Ｓ）−１−［［３−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］チオフェン−２−イル］カルバモイル］ピロリジン−２−カルボン酸。
【００９２】
本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物のさらに特定の例は、以下から選択される化合物及びその薬学的に許容しうる塩である：
２−［３−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸；
２−［３−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸；
２−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸；
３−［３−（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−カルボン酸；
３−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イルカルバモイル］−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−カルボン酸；
２−［３−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸；
３−［３−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−カルボン酸；
２−［３−（４−メチル−オキサゾール−２−イル）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸；
２−［３−（４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イルカルバモイル］−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸；
（＋）−２−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸；
２−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸；
３−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−カルボン酸；
３−［３−（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−カルボン酸；
３−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−カルボン酸；
２−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−６，６−ジフルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸；
２−［６，６−ジフルオロ−３−（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸；
３−［６，６−ジフルオロ−３−（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−カルボン酸；
２−［６，６−ジフルオロ−３−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸。
【００９３】
また、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物のさらに特定の例は、以下から選択される化合物及びその薬学的に許容しうる塩である：
２−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−６，６−ジフルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸；
２−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−６，６−ジフルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸；
２−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−６−フルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸；
（Ｒ）−１−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−ピロリジン−２−カルボン酸；
２−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピラン−２−イルカルバモイル］−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸；
２−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イルカルバモイル］−ニコチン酸；
２−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸；
５−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸；
４−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボン酸；
４−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−６，６−ジフルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボン酸；
５−［６，６−ジフルオロ−３−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸；
（２Ｒ）−１−［［３−［３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］チオフェン−２−イル］カルバモイル］ピロリジン−２−カルボン酸；
（２Ｒ）−１−［［３−［３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−２−イル］カルバモイル］ピロリジン−２−カルボン酸。
【００９４】
本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物の製造方法は、本発明の目的である。
【００９５】
本発明の式（Ｉ）の化合物の調製は、逐次又は収束合成経路で実施することができる。
本発明の合成は、以下の一般スキームに示す。本反応及び生じた生成物の精製を実施するのに必要な技術は、当業者には知られている。エナンチオマー又はジアステレオ異性体の混合物が反応の間に生成される場合、これらのエナンチオマー又はジアステレオ異性体は、本明細書に記載されている方法又は当業者に公知の方法、例えば、キラルクロマトグラフィー又は結晶化により分離することができる。出発物質又は式（Ｉ）の化合物の１つが、１つ又は複数の反応工程の反応条件下で安定でないか又は反応性である１つ又は複数の官能基を含有するならば、適切な保護基を、当技術分野で周知の方法を適用して、重要な工程の前に導入することができる。そのような保護基は、文献に記載される標準的な方法を使用して、合成の後の段階で除去することができる。方法の以下の記載に使用される置換基及び指数は、本明細書で先に示された意味を有する。
【００９６】
下記の略語を本文中で使用する：
ＡｃＣｌ＝塩化アセチル、tert−ＢｕＯＨ＝tert−ブチルアルコール、ＣＤＩ＝Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、ＣＨＣｌ３＝クロロホルム、ＣＨ２Ｃｌ２＝ジクロロメタン、ＣＨ３ＣＮ＝アセトニトリル、ＣｓＣＯ３＝炭酸セシウム、ＤＢＵ＝１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、ＤＣＣ＝Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、ＤＩＰＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン（Huenig塩基）、ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン、ＤＭＡ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ＤＭＥ＝１，２−ジメトキシエタン、ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド、ＥＤＣＩ＝１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、ＥＳＩ＝エレクトロスプレーイオン化、ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル、ＥｔＯＨ＝エタノール、Ｅｔ２Ｏ＝ジエチルエーテル、ｈ＝時間、ＨＡＴＵ＝Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、ＨＣｌ＝塩酸、Ｈ２Ｏ＝水、ＨＯＢｔ＝１−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアゾール、ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー、Ｋ２ＣＯ３＝炭酸カリウム、ＫＦ＝フッ化カリウム、ＫＨＣＯ３＝重炭酸カリウム、ＬｉＯＨ＝水酸化リチウム、ＭｅＯＨ＝メタノール、ＭｇＳＯ４＝硫酸マグネシウム、ｍｉｎ．＝分、ＭＰＬＣ＝中圧液体クロマトグラフィー、ＭＳ＝質量スペクトル、Mukaiyama試薬＝２−クロロ−又は２−ブロモ−１−メチルピリジニウムヨージド、Ｎａ２ＳＯ４＝硫酸ナトリウム、ＮａＣｌＯ２＝亜塩素酸ナトリウム；ＮａＨ＝水素化ナトリウム、ＮａＨＣＯ３＝重炭酸ナトリウム、ＮａＨ２ＰＯ４＝リン酸二水素ナトリウム、ＮａＯＨ＝水酸化ナトリウム、ＮａＯＭｅ＝ナトリウムメトキシド、ＮＥｔ３＝トリエチルアミン、ＮＨ４Ｃｌ＝塩化アンモニウム、ＮＨ４ＯＡｃ＝酢酸アンモニウム、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４＝テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ＲＴ＝室温、ＴＢＡＦ＝フッ化テトラブチルアンモニウム、ＴＢＴＵ＝Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、ＴＢＭＥ＝tert−ブチルメチルエーテル、ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸、ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー。
【００９７】
一般式ＩＡ（式中、Ｒ４は、Ｈであり、Ｒ７は、アルキル又はシクロアルキルであり、Ａは、ＣＲ９Ｒ１０であり、Ｅは、ＣＲ１２Ｒ１３であり、そして、ｎは、０である）、ＩＢ（式中、Ｒ４は、アルキルであり、Ｒ７は、アルキル又はシクロアルキルであり、Ａは、ＣＲ９Ｒ１０であり、Ｅは、ＣＲ１２Ｒ１３であり、そして、ｎは、０である）、ＩＣ（式中、Ｒ４及びＲ７は、Ｈであり、Ａは、ＣＲ９Ｒ１０であり、Ｅは、ＣＲ１２Ｒ１３であり、そして、ｎは、０である）、及びＩＤ（式中、Ｒ４は、アルキルであり、Ｒ７は、Ｈであり、Ａは、ＣＲ９Ｒ１０であり、Ｅは、ＣＲ１２Ｒ１３であり、そして、ｎは、０である）の化合物は、例えば、スキーム１に概説するように調製することができる。
【００９８】
２−アミノチオフェンＩＩ（市販されているか又は文献の手順に従ってもしくはスキーム４〜６に記載するように調製されるかのいずれか）をジカルボン酸モノエステル１（市販されているか又は文献の手順に従って調製されるかのいずれか）でアシル化すると、それぞれ、化合物ＩＡ及びＩＢが提供される（工程ａ）。このタイプのアミドカップリングは、文献に広く記載されており、適切な溶媒、例えば、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＣＨ２Ｃｌ２又はジオキサン中、場合により塩基（例えば、ＮＥｔ３、ＤＩＰＥＡ（Huenig塩基）又はＤＭＡＰ）の存在下で、例えば、ＣＤＩ、ＤＣＣ、ＨＡＴＵ、ＨＯＢＴ、ＴＢＴＵまたはMukaiyama試薬などのカップリング試薬を使用することによって達成することができる。あるいは、カルボン酸１を、無溶媒で又は場合によりＣＨ２Ｃｌ２などの溶媒中、例えば、塩化チオニルで処理することによってそれらの酸塩化物に変換することができる。その酸塩化物と２−アミノチオフェンＩＩを、ＣＨ２Ｃｌ２又はＤＭＦなどの適当な溶媒と、塩基、例えば、ＮＥｔ３、Huenig塩基、ピリジン、ＤＭＡＰ又はリチウムビス（トリメチルシリル）アミド中、０℃〜溶媒又は溶媒混合物の還流温度の範囲の温度で反応させると、それぞれ、化合物ＩＡ及びＩＢが生成する（工程ａ）。
【００９９】
化合物ＩＢは、あるいは、適当な溶媒中にて適切な塩基（例えば、ＤＭＦ中にて水素化ナトリウム）を使用して、０℃〜溶媒の沸点の温度で、化合物ＩＡをＲ４Ｘ（式中、Ｘは、適切な脱離基、例えば、塩素、臭素、ヨウ素、−ＯＳＯ２アルキル（例えば、メシラート（メタンスルホナート）、−ＯＳＯ２フルオロアルキル（例えば、トリフラート（トリフルオロメタンスルホナート）又は−ＯＳＯ２アリール（例えば、トシラート（ｐ−トルエンスルホナート）である）型の化合物でアルキル化することによって調製することができる（工程ｂ）。
【０１００】
適当な溶媒（例えば、Ｅｔ２Ｏ、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＦ又はＣＨ３ＣＮ）中、２−アミノチオフェンＩＩをカルボン酸無水物２（市販されているか又は当技術分野において公知の方法によって入手可能のいずれか）でアシル化すると、化合物ＩＣ及びＩＤが提供される。反応は、ＮＥｔ３、Huenig塩基、ＤＭＡＰ、ＤＢＵ又はリチウムビス（トリメチルシリル）アミドなどの適切な塩基の存在下で行うことができる（工程ｃ）。
【０１０１】
化合物ＩＣは、また、式ＩＡの化合物中の置換基Ｒ７が開裂可能なアルキル基である場合に、化合物ＩＡから調製することもできる（工程ｄ）。塩基性条件下（例えば、メチル又はエチルエステルでは、メタノール、Ｈ２ＯもしくはＴＨＦなどの極性溶媒又は前記溶媒の混合物中にて水酸化リチウム又はナトリウムで）又は酸性条件下（例えば、tert−ブチルエステルでは、テトラヒドロフラン中にて濃塩酸又はアルコール（イソプロパノールのような）などの適当な溶媒中にてギ酸を使用して）でＩＡ中のエステル官能基を開裂すると、化合物ＩＣが提供される（工程ｄ）。さらなるエステルとしては、特に限定されないが、例えば、当業者に公知の方法によって開裂することができるアリル又はベンジルエステルが挙げられる。
【０１０２】
化合物ＩＢは、また、化合物ＩＤから、適当な溶媒中にて適切な塩基（例えば、ＤＭＦ中にて水素化ナトリウム）を使用して、０℃〜溶媒の沸点の温度で、ＩＤを化合物Ｒ７Ｘ（式中、Ｘは、適切な脱離基、例えば、塩素、臭素、ヨウ素、−ＯＳＯ２アルキル（例えば、メシラート（メタンスルホナート）、−ＯＳＯ２フルオロアルキル（例えば、トリフラート（トリフルオロメタンスルホナート）又は−ＯＳＯ２アリール（例えば、トシラート（ｐ−トルエンスルホナート）である）でアルキル化することによって調製することができる（工程ｅ）。
【０１０３】
化合物ＩＣは、また、中間体３から、文献（例えば、L. Aurelio et al., J. Med. Chem. 2010, 53(18), 6550-6559）に記載される手順を適用して、例として、適切な塩基及び溶媒、例えば、ＴＨＦ又はＨ２Ｏ及びＥｔＯＨ中にてＮａＯＨを使用して、イミドを開裂することによって調製することもできる（工程ｇ）。
【０１０４】
化合物ＩＤは、また、式ＩＢの化合物中の置換基Ｒ７が開裂可能なアルキル基である場合に、化合物ＩＢから、先に記載した方法を使用して調製することもできる（工程ｈ）。
【０１０５】
中間体３は、同様に、上述した条件下でのカルボン酸無水物２によるアシル化を介する、２−アミノチオフェンＩＩ（式中、Ｒ４は、水素である）のアシル化によって得ることができる（工程ｆ）。
【０１０６】
【化４】
2015520199.tif 000006
【０１０７】
化合物ＩＡ〜ＩＤの代替合成をスキーム２に示す。当業者であれば、その変換が、適用した反応条件下で安定でありそして反応性がない置換基、特に、Ｒ７を有する化合物についてのみ適用可能であることを認識されよう。
【０１０８】
ＥｔＯＨのような適切な溶媒中、モルホリンなどの塩基の存在下で、α−シアノエステル４（式中、Ｒａは、例えば、メチル、エチル又はtert−ブチル基などの開裂可能なアルキル基である）、環状ケトン５及び元素硫黄を使用したGewald反応は、チオフェン中間体６を提供する（工程ａ）。
【０１０９】
当技術分野において公知及び文献に記載されるような方法（例えば、Y. Huang et al. Chem Biol. Drug Des. 2010, 76, 116-129）を適用した適切な保護基（アセチル基など）によるアミン官能基の保護、その後の、エステルの開裂は、酸中間体７を与える（工程ｂ、ｃ）。
【０１１０】
中間体７は、文献の手順（例えば、K. Gewald et al., Z. Chem. 1967, 7(5), 186-187; H. Luetjens et al., J. Med. Chem. 2003, 46(10), 1870-1877; S. Takada, J. Med. Chem. 1988, 31(9), 1738-1745; WO2005044008）に従って、例えば、高温で、銅及びキノリンを使用して、脱カルボキシル化して、中間体８を与えることができる（工程ｄ）。
【０１１１】
当業者に公知及び文献に記載の方法を適用して８中の保護基を除去すると、２−アミノチオフェン９が生成する（工程ｅ）。
【０１１２】
スキーム１に概説した条件を使用して、中間体９をジカルボン酸モノエステル１（市販されているか又は文献の手順に従って調製されるかのいずれか）でアシル化すると、中間体１０を与える（工程ｆ）。
【０１１３】
文献の手順（例えば、WO2005/044008）を使用し、例えば、ＴＨＦ中にてヨウ素又は酢酸中の一塩化ヨウ素を使用して、中間体１０をヨウ素化すると、中間体１１が生成する（工程ｇ）。
【０１１４】
１１と、例えば、有機ホウ素、−スズ又は−亜鉛試薬Ｒ３Ｍのクロスカップリング反応は、化合物ＩＡを提供する（工程ｈ）。このタイプの反応は、文献に広く記載されている（例えば、N. Miyaura (ed.), "Cross-coupling reactions: A practical guide", Curr. Topics Chem. 219）。例えば、適当な溶媒（例えば、ジオキサン、ＤＭＥ、Ｈ２Ｏ、トルエン、ＤＭＦ又はそれらの混合物）及び適切な塩基（例えば、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、ＫＦ、炭酸カリウム又はＮＥｔ３）中、室温〜溶媒又は溶媒混合物の沸点の温度で、適切な触媒（例えば、ジクロロ［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ＣＨ２Ｃｌ２付加体、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）又は酢酸パラジウム（ＩＩ）とトリフェニルホスフィン）を使用して、１１と（置換）アリール−又はヘテロアリール−ボロン酸Ｒ３−Ｂ（ＯＨ）２又はボロン酸エステルＲ３−Ｂ（ＯＲ’）２（例えば、ピナコール又はトリメチレングリコールエステル；市販されているか又は例えば "Boronic Acids - Preparation and Applications in Organic Synthesis and Medicine" by Dennis G. Hall (ed.) 1st Ed., 2005, John Wiley & Sons, New York に記載されるような文献の手順を使用して調製されるかのいずれか）を反応させると、化合物ＩＡが生成する（工程ｈ）。このタイプのSuzuki反応は、文献に広く記載されており（例えば、A. Suzuki, N. Miyaura, Chem. Rev. 1979, 95, 2457-2483; A. Suzuki, J. Organomet. Chem. 1999, 576, 147-168; V. Polshettiwar et al., Chem. Sus. Chem. 2010, 3, 502-522）、当業者によく知られている。あるいは、アリール−又はヘテロアリール−トリフルオロボレートＲ３ＢＦ３Ｋを、トルエン、ＴＨＦ、ジオキサン、Ｈ２Ｏなどの溶媒又はそれらの混合物中、炭酸セシウム又はリン酸カリウムなどの適切な塩基の存在下、室温〜溶媒又は溶媒混合物の沸点の温度での、テトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、酢酸パラジウム（ＩＩ）又はジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニル−ホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ＣＨ２Ｃｌ２付加体などのパラジウム触媒を適用したクロスカップリング反応において使用することができる。
【０１１５】
化合物ＩＡは、また、適当な溶媒（例えば、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＦ又はＨＭＰＡ、又はそれらの混合物）中、室温〜溶媒又は溶媒混合物の沸点の温度で、適切な触媒（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）、ベンジルビス（トリフェニル―ホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド、ビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド又はジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ＣＨ２Ｃｌ２付加体）の存在下、場合により塩化リチウムの存在下で、１１と（置換）アリール−又はヘテロアリールスズ試薬Ｒ３−ＳｎＲ３（Ｒ＝例えば、Ｍｅ又はｎ−Ｂｕ；市販されているか又は文献の手順に従って調製されるかのいずれか）を反応させることによって合成することができる。このタイプのStilleカップリングは、文献に広く記載されており（例えば、J. K. Stille, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1986, 25, 508-524）、当業者によく知られている（工程ｈ）。
【０１１６】
あるいは、化合物ＩＡは、ＴＨＦ又はＤＭＡなどの適当な溶媒中、室温〜溶媒の沸点の温度範囲での、ニッケル（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（０））又はパラジウム触媒（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０））を使用した、１１と（置換）アリール−又はヘテロアリール亜鉛ハロゲン化物Ｒ３−ＺｎＸ（Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ）（市販されているか又は文献に記載される方法によって合成されるかのいずれか）の反応から合成することができる。このタイプのNegishiカップリングは、文献に広く記載されており（例えば、"Name Reactions for Homologations-Part I: Negishi cross-coupling reaction", Li, J. J., Corey, E. J., Eds.; Wiley & Sons, Hoboken, NJ, 2009, 70-99; G. Organ, Eur.J. Org. Chem. 2010, 4343-4354）、当業者によく知られている（工程ｈ）。
【０１１７】
化合物ＩＡは、次に、スキーム１に記載したように、化合物ＩＢ〜ＩＤにさらに変換することができる（スキームｉ、ｊ、ｋ）。
【０１１８】
化合物ＩＢは、また、上述したカップリング条件を使用した、中間体１２と有機ホウ素、−スズ又は−亜鉛試薬Ｒ３Ｍのクロスカップリング反応によって調製することもできる（工程ｍ）。
【０１１９】
中間体１２は、例えば、ＴＨＦ又はＤＭＦなどの適当な溶媒中、適切な塩基、例えば、水素化ナトリウムを使用して、中間体１１をアルキル化剤Ｒ４−Ｘ（式中、Ｘは、適切な脱離基、例えば、塩素、臭素、ヨウ素、−ＯＳＯ２アルキル（例えば、メシラート（メタンスルホナート）、−ＯＳＯ２フルオロアルキル（例えば、トリフラート（トリフルオロメタンスルホナート）又は−ＯＳＯ２アリール（例えば、トシラート（ｐ−トルエンスルホナート）を表す）でアルキル化することによって入手することができる（工程ｌ）。
【０１２０】
【化５】
2015520199.tif 000007
【０１２１】
中間体９からの化合物ＩＣの代替合成をスキーム３に示す。
【０１２２】
適当な溶媒（例えば、Ｅｔ２Ｏ、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＦ又はＣＨ３ＣＮ）中、スキーム２に記載するように調製した２−アミノチオフェン中間体９を、カルボン酸無水物２（市販されているか又は文献に記載される方法によってもしくは当技術分野において公知の方法によって入手可能かのいずれか）でアシル化すると中間体１３が提供される。反応は、ＮＥｔ３、Huenig塩基、ＤＭＡＰ、ＤＢＵ又はリチウムビス（トリメチルシリル）アミドなどの適切な塩基の存在下で行うことができる（工程ａ）。
【０１２３】
文献の手順（例えば、WO2005/044008）に従って、例えば、ＴＨＦ中にてヨウ素又は酢酸中にて一塩化ヨウ素を使用して、中間体１３をヨウ素化すると、中間体１４が生成する（工程ｂ）。
【０１２４】
スキーム２に記載したカップリング条件を使用した、中間体１４と有機ホウ素、−スズ又は−亜鉛試薬Ｒ３Ｍのクロスカップリング反応は中間体３を与え（工程ｃ）、これを、スキーム１に記載した反応条件を使用して化合物ＩＣにさらに変換することができる。
【０１２５】
【化６】
2015520199.tif 000008
【０１２６】
２−アミノチオフェンＩＩａ（式中、Ｒ４は、Ｈである）、ＩＩｂ（式中、Ｒ４は、メチルである）及びＩＩｃ（式中、Ｒ４は、アルキル又はシクロアルキルである）の合成の例をスキーム４に示す。
【０１２７】
置換２−アミノチオフェンＩＩａの合成は、文献に広く記載されている。特に、Gewald反応であるα−メチレンカルボニル化合物（環状又は非環状のケトン又はアルデヒド）、元素硫黄、塩基（例えば、ＮＥｔ３、モルホリン）とα−活性化ニトリル（例えば、α−シアノエステルは、Ｒ３がエステル基である化合物に導き、マロンニトリルは、Ｒ３が、シアノである化合物を与え、あるいはアリール−又はヘテロアリールアセトニトリルは、Ｒ３がアリール−又はヘテロアリールである化合物に導く）のワンポット多成分縮合は、多置換２−アミノ−チオフェンの合成にしばしば適用されている（例えば、K. Gewald et al., Angew. Chem. 1961, 73(3), 114-114; K. Gewald et al., Chem. Ber. 1965, 98, 3571-3577; K. Gewald et al., Monatsh. Chem. 1988, 119, 985-992, H. Zhang et al., Synthesis 2004, 18, 3055-3059; M. Sridhar et al., Tetrahedron Lett., 2007, 48(18), 3171-3172; Z. Puterova et al., Arkivoc 2010(i), 209-246; T. Wang et al., Synlett 2010, 1351-1354; DE2627935; WO2005/044008; WO2009/033581）。
【０１２８】
モルホリンなどの塩基の存在下で、市販の適当に置換されたアセトニトリル１６、環状ケトン５及び元素硫黄を使用した上述したようなGewald反応は、２−アミノチオフェンＩＩａを生成する（工程ａ）。
【０１２９】
アセトニトリル誘導体１６が市販されていない場合、これらは、化合物１５（式中、Ｘは、適切な脱離基、例えば、塩素、臭素、−ＯＳＯ２アルキル（例えば、メシラート（メタンスルホナート）、−ＯＳＯ２フルオロアルキル（例えば、トリフラート（トリフルオロメタンスルホナート）又は−ＯＳＯ２アリール（例えば、トシラート（ｐ−トルエンスルホナート）である）から、ＤＭＳＯ又はＤＭＦなどの適当な溶媒中、０℃〜溶媒の沸点の温度で、シアン化ナトリウム又はカリウムで求核置換することによって調製することができる（工程ｆ）。このタイプの反応は、当業者に公知であり、文献に記載されている（例えば、M. Katkevics; Synlett 2011, 17, 2525-2528; R. Gomez et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2011, 21(24), 7344-7350; F. Fache et al., Eur. J. Org. Chem. 2011, 30, 6039-6055; US2012/0015999）。Ｒ３が、例えば、アルキル、シクロアルキル、クロロアルキル又は場合により置換されているアリール置換基（Ｒｂ）を３位に有する１，２，４−オキサジアゾール環である場合、アセトニトリル誘導体１６は、アミドキシム１７（市販されているか又は文献、例えばWO2005/082859；WO2005/0076347；WO2008/093960の手順と同様にして、例えば、アルキル、シクロアルキル、クロロアルキル又はアリールニトリルとヒドロキシルアミンの反応によって調製されるかのいずれか）及び市販の１−シアノアセチル−３，５−ジメチルピラゾール１８から、文献の手順に従って調製することができる（例えば、I. O. Zhuravel et al., Synthetic Commun. 2008, 38(21), 3778-3784; A. V. Borisov et al., J. Comb. Chem. 2009, 11(6), 1023-1029）（工程ｇ）。
【０１３０】
適切な塩基及び溶媒、例えば、ＣＨ３ＣＮ中にて炭酸カリウム（場合によりヨウ化カリウムの存在下で）又はＤＭＦ中にてＣｓＣＯ３を使用して、２−アミノチオフェンＩＩａをヨウ化メチル又は硫酸ジメチルでアルキル化すると、化合物ＩＩｂ（式中、Ｒ４は、メチル基である）が提供される（工程ｂ）。反応を促進するためにマイクロ波照射を適用してもよい。あるいは、化合物ＩＩａとオルトギ酸トリエチルを反応させ、その後、得られたエトキシメチレンアミノ−チオフェン中間体を、ＥｔＯＨなどの適当な溶媒中、ＮａＢＨ４などの適切な還元剤で還元することによって、化合物ＩＩａを化合物ＩＩｂに変換することができる。両タイプの反応は、文献に記載されており（例えば、WO2008/154221; WO2011/100838; I.C. Gonzalez et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14(15), 4037-4043）、当業者に公知である（工程ｂ）。
【０１３１】
２−アミノチオフェンＩＩｂ及びＩＩｃは、ＩＩａから調製することができ、例えば、最初に、当技術分野において公知及び文献に記載されるような方法によって、ＩＩａ中のアミン官能基をアセチル又はtert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基などの適切な保護基で保護すると、中間体１９を与える（工程ｃ）。
【０１３２】
ＴＨＦ又はＤＭＦなどの適当な溶媒中、適切な塩基、例えば、水素化ナトリウムを使用して、中間体１９をアルキル化剤Ｒ４−Ｘ（式中、Ｘは、適切な脱離基、例えば、塩素、臭素、ヨウ素、−ＯＳＯ２アルキル（例えば、メシラート（メタンスルホナート）、−ＯＳＯ２フルオロアルキル（例えば、トリフラート（トリフルオロメタンスルホナート）又は−ＯＳＯ２アリール（例えば、トシラート（ｐ−トルエンスルホナートを表す）でアルキル化すると、中間体２０が提供される（工程ｄ）。
【０１３３】
当業者に公知及び文献に記載されるような方法を適用した中間体２０中の保護基の除去は、それぞれ、２−アミノチオフェンＩＩｂ及びＩＩｃを与える。このタイプの反応もまた文献に公表されている（例えば、WO2005/044008; P. J. Scammels et al., Org. Biomol. Chem. 2011, 9(13), 4886-4902）（工程ｅ）。
【０１３４】
【化７】
2015520199.tif 000009
【０１３５】
あるいは、２−アミノチオフェンＩＩａ〜ＩＩｃは、また、スキーム５に従って、中間体８から調製することもできる。
【０１３６】
文献の手順（例えば、WO2005/044008）に従って、例えば、ＴＨＦ中にてヨウ素又は酢酸中にて一塩化ヨウ素を使用して中間体８をヨウ素化すると、中間体２１が生成する（工程ａ）。
【０１３７】
スキーム２に記載したカップリング条件を使用した、中間体２１と有機ホウ素、−スズ又は−亜鉛試薬Ｒ３Ｍのクロスカップリング反応は、中間体１９を提供する（工程ｂ）。
【０１３８】
当業者に公知の方法を適用した１９中の保護基の除去は、２−アミノチオフェンＩＩａを生成し（工程ｃ）、これを、スキーム４に記載した手順に従って化合物ＩＩｂにさらに変換することができる（工程ｄ）。
【０１３９】
中間体１９は、ＴＨＦ又はＤＭＦなどの適当な溶媒中、適切な塩基、例えば、水素化ナトリウムを使用して、アルキル化剤Ｒ４−Ｘ（式中、Ｘは、適切な脱離基、例えば、塩素、臭素、ヨウ素、−ＯＳＯ２アルキル（例えば、メシラート（メタンスルホナート）、−ＯＳＯ２フルオロアルキル（例えば、トリフラート（トリフルオロメタンスルホナート）又は−ＯＳＯ２アリール（例えば、トシラート（ｐ−トルエンスルホナート）を表す）と反応させることによって中間体２０に変換することができる（工程ｅ）。
【０１４０】
当業者に公知及び文献に記載されるような方法を適用した中間体２０中の保護基の除去は、それぞれ、２−アミノチオフェンＩＩｂ及びＩＩｃを与える。
【０１４１】
【化８】
2015520199.tif 000010
【０１４２】
アリールカルボン酸前駆体から構築することができる２−アミノチオフェン（式中、Ｒ３は、ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールである）は、また、チオフェンカルボン酸中間体、例えば、７（例えば、スキーム２に記載した方法によって合成することができる）から調製することができる。カルボン酸からの複素環系の合成は、文献に広く記載されており、当業者によく知られている。Ｒ３が３−置換１，２，４−オキサジアゾール環である一つの例をスキーム６に示す。
【０１４３】
ＤＭＦなどの適切な溶媒中、例えば、ＥＤＣＩをＨＯＢＴ又はＨＡＴＵと共に使用し、標準カップリング条件を適用して、７と置換Ｎ−ヒドロキシカルボキシイミドアミド２２（市販されているか又は文献、例えば、WO2005/082859; WO2005/0076347; WO2008/093960の手順と同様にして、例えば、Ｒ２３ＣＮ型のニトリルとヒドロキシルアミンの反応によって調製されるかのいずれか）を反応させ（工程ａ）、得られた中間体２３を、例えば、ＴＨＦ中にてＴＢＡＦを使用して環化させると、中間体２４が生成する（工程ｂ）。
【０１４４】
当業者に公知の文献の方法を使用して中間体２４中の保護基を開裂すると、中間体２５が生成する（工程ｃ）。
【０１４５】
ＴＨＦ又はＤＭＦなどの適当な溶媒中、適切な塩基、例えば、水素化ナトリウムを使用して、中間体２４をアルキル化剤Ｒ４−Ｘ（式中、Ｘは、適切な脱離基、例えば、塩素、臭素、ヨウ素、−ＯＳＯ２アルキル（例えば、メシラート（メタンスルホナート）、−ＯＳＯ２フルオロアルキル（例えば、トリフラート（トリフルオロメタンスルホナート）又は−ＯＳＯ２アリール（例えば、トシラート（ｐ−トルエンスルホナート）を表す）と反応させることによってアルキル化すると、中間体２６が生成する（工程ｄ）。
【０１４６】
中間体２７は、中間体２６から、文献の手順を使用して保護基を除去することによって調製することができる（工程ｆ）。あるいは、例えば、スキーム４に記載した方法を使用して中間体２５をアルキル化すると、中間体２７を与える（工程ｅ）。
【０１４７】
【化９】
2015520199.tif 000011
【０１４８】
一般式Ｉ（式中、Ａは、ＮＲ８であり、Ｅは、ＣＲ１２Ｒ１３であり、そして、ｎは、０又は１である）の化合物、特に、式ＩＥ（式中、Ｒ４は、Ｈであり、そして、Ｒ７は、アルキル又はシクロアルキルである）、ＩＦ（式中、Ｒ４及びＲ７は、Ｈである）、ＩＧ（式中、Ｒ４は、Ｈであり、Ｒ７は、アルキル又はシクロアルキルであり、そして、Ｒ８は、Ｈである）、ＩＨ（式中、Ｒ４は、アルキルであり、Ｒ７は、アルキル又はシクロアルキルであり、そして、Ｒ８は、Ｈである）、ＩＪ（式中、Ｒ４、Ｒ７及びＲ８は、Ｈである）、ＩＫ（式中、Ｒ４は、アルキルであり、そして、Ｒ７及びＲ８は、Ｈである）、ＩＬ（式中、Ｒ４は、Ｈ又はアルキルであり、Ｒ７は、アルキル又はシクロアルキルであり、そして、Ｒ８は、アルキルである）、及びＩＭ（式中、Ｒ４及びＲ７は、Ｈであり、そして、Ｒ８は、アルキルである）の化合物は、例えば、スキーム７に従って調製することができる。
【０１４９】
２−アミノチオフェンＩＩａ（式中、Ｒ４は、Ｈである）中のアミノ基を、例えば、ＴＨＦ又はＣＨ２Ｃｌ２などの適当な溶媒中、場合によりピリジン又はＮＥｔ３などの塩基の存在下で、ＩＩａとホスゲン又はその置換体（例えば、クロロギ酸トリクロロメチル（「ジホスゲン」）又は炭酸ビス（トリクロロメチル）（「トリホスゲン」））を反応させることによって、イソシアネート官能基に変換して、中間体２８を生成することができる（工程ａ）。このタイプの変換は、当技術分野においてよく知られており、文献に広く記載されている（例えば、G. N. Anilkumar et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2011, 21(18), 5336-5341; DE3529247; WO2011/140527; WO2011/123937）。
【０１５０】
トルエン、ＤＭＦ又はＣＨ２Ｃｌ２などの適当な溶媒中、場合によりＮＥｔ３又はHuenig塩基などの適切な塩基の存在下で、イソシアネート２８と適当に置換されているα−もしくはβ−アミノ酸（Ｒ７は、Ｈである）又はエステル（Ｒ７は、アルキル又はシクロアルキルである）２９（ｎは、０及び１である、市販されているか又は当技術分野において公知の方法によって合成される）を反応させると、それぞれ、化合物ＩＥ及びＩＦを与える（工程ｂ）。イソシアネートへの第一級又は第二級アミンの付加は、文献に記載されており（例えば、W. J. McClellan et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2011, 21(18), 5620-5624; J. Regan et al., J. Med. Chem. 2002, 45(14), 2994-3008; US4314842; WO2006/067385）、当業者によく知られている。
【０１５１】
化合物ＩＦは、あるいは、式ＩＥの化合物中の置換基Ｒ７が開裂可能なアルキル基である場合に、スキーム１に記載した方法を使用して、化合物ＩＥから合成することができる（工程ｃ）。
【０１５２】
２−アミノチオフェンＩＩは、トルエン、ＤＭＦ又はＣＨ２Ｃｌ２などの適当な溶媒中、場合によりＮＥｔ３又はHuenig塩基などの適切な塩基の存在下で、イソシアネート３０（市販されているか又は当技術分野において公知の方法によって合成されるかのいずれか）と反応させて、それぞれ、化合物ＩＧ及びＩＨを与えることができる（工程ｄ）。
【０１５３】
化合物ＩＧ及びＩＨ中のＲ７が開裂可能なエステル基である場合、これを当技術分野において公知及び公表されているような手順を適用して開裂して、それぞれ、化合物ＩＪ及びＩＫを生成することができる（工程ｅ）。
【０１５４】
化合物ＩＬは、適当な溶媒中にて適切な塩基（例えば、ＤＭＦ中にて水素化ナトリウム）を使用して、０℃〜溶媒の沸点の温度で、化合物ＩＨをＲ８Ｘ（式中、Ｘは、適切な脱離基、例えば、塩素、臭素、ヨウ素、−ＯＳＯ２アルキル（例えば、メシラート（メタンスルホナート）、−ＯＳＯ２フルオロアルキル（例えば、トリフラート（トリフルオロメタンスルホナート）又は−ＯＳＯ２アリール（例えば、トシラート（ｐ−トルエンスルホナート）である）型の化合物でアルキル化することによって合成することができる（工程ｆ）。
【０１５５】
化合物ＩＬ中のＲ７が開裂可能なエステル基である場合、これを当業者に公知及び文献に記載されるような手順を適用して開裂して、化合物ＩＭを生成することができる（工程ｇ）。
【０１５６】
【化１０】
2015520199.tif 000012
【０１５７】
化合物ＩＮ（式中、Ａは、ＣＲ８Ｒ９であり、Ｅは、ＮＲ１１であり、ｎは、１であり、そして、Ｒ７は、アルキル又はシクロアルキルである）、及びＩＯ（式中、Ａは、ＣＲ８Ｒ９であり、Ｅは、ＮＲ１１であり、ｎは、１であり、そして、Ｒ７は、Ｈである）は、例えば、スキーム８に示すように調製することができる。
【０１５８】
化合物ＩＮは、例えば、２−アミノチオフェンＩＩを、文献の手順及びスキーム１に記載した方法を使用して、適当に置換されている（アルコキシカルボニルメチル−アミノ）−酢酸又は（シクロアルコキシカルボニルメチル−アミノ）−酢酸誘導体３１（市販されているか又は当技術分野において公知の方法によって合成されるかのいずれか）でアシル化することによって合成することができる。
【０１５９】
化合物ＩＮ中のＲ７が開裂可能なエステル基である場合、これを当業者に公知及び文献に記載されるような手順を適用して開裂して、化合物ＩＯを生成することができる（工程ｂ）。
【０１６０】
【化１１】
2015520199.tif 000013
【０１６１】
また、本発明のある実施態様は、上記に定義される式（Ｉ）の化合物を調製するための方法であり、該方法は、以下の工程を含む：
ａ）  式（Ｖ）で表される化合物の存在下で、式（ＩＩ）で表される化合物を反応させる工程；
【化１２】
2015520199.tif 000014
ｂ）  式（ＶＩ）で表される化合物の存在下で、式（ＩＩ）で表される化合物を反応させる工程；
【化１３】
2015520199.tif 000015
ｃ）  式（ＶＩＩＩ）で表される化合物の存在下で、式（ＶＩＩ）で表される化合物を反応させる工程；
【化１４】
2015520199.tif 000016
又は
ｄ）  式（ＩＸ）で表される化合物の存在下で、式（ＩＩ）で表される化合物を反応させる工程；
【化１５】
2015520199.tif 000017
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は、上記に定義されるとおりであり、そして、Ｒ７は、アルキル又はシクロアルキルであり、そして、工程ａ）において、Ａは、ＣＲ９Ｒ１０であり、工程ｂ）において、Ａは、ＣＲ９Ｒ１０であり、Ｅは、ＣＲ１２Ｒ１３であり、そして、ｎは、０であり、工程ｃ）及びｄ）において、Ｒ４は、Ｈであり、Ａは、ＮＲ８である］。
【０１６２】
また、本発明のさらなる好ましい実施態様は、上記に定義される式（Ｉ）の化合物を調製するための方法であり、該方法は、式（ＶＩ）で表される化合物の存在下で、特に、溶媒、具体的には、アセトニトリル、ＴＨＦ又はＥｔ２Ｏの存在下、塩基の存在下又は非存在下、具体的には、ＤＭＡＰ、ＤＩＥＰＡ又はＤＢＵの存在下、０℃〜還流、具体的には、ＲＴ〜還流の温度で、式（ＩＩ）で表される化合物を反応させる工程を含む：
【化１６】
2015520199.tif 000018
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びｎは、上記に定義されるとおりであり、そして、Ａは、ＣＲ９Ｒ１０であり、そして、Ｅは、ＣＲ１２Ｒ１３である］
【０１６３】
また、本発明の一つの目的は、治療活性物質として使用するための、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【０１６４】
同様に、本発明の一つの目的は、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物及び治療上不活性な担体を含む医薬組成物である。
本発明によれば、式（Ｉ）の化合物又はそれらの薬学的に許容しうる塩及びエステルは、２型糖尿病、代謝症候群、アテローム性動脈硬化症、脂質異常症、肝疾患、肥満症、リポジストロフィー、癌、眼疾患、肺疾患、サルコイドーシス、慢性腎疾患、慢性炎症及び自己免疫性炎症性疾患、子癇前症ならびに多嚢胞性卵巣症候群の治療又は予防のための使用することができる。
【０１６５】
特定の肝疾患は、炎症、脂肪肝及び／又は線維化を伴う肝疾患、例えば、非アルコール性脂肪肝疾患、より特定には、非アルコール性脂肪性肝炎である。
【０１６６】
特定のリポジストロフィーは、遺伝性及び医原性リポジストロフィーである。
【０１６７】
特定の眼疾患は、内皮細胞の増殖及び血管新生によって支持される眼疾患、特に、黄斑変性症及び網膜症である。
【０１６８】
特定の肺疾患は、喘息、気管支肺異形成症及び慢性閉塞性肺疾患である。
【０１６９】
特定の慢性腎疾患は、血管炎、巣状糸球体硬化症、糖尿病性腎症、ループス腎炎、多発性嚢胞腎及び薬物又は毒素誘導性の慢性尿細管間質性腎炎である。
【０１７０】
本発明は、また、２型糖尿病、代謝症候群、アテローム性動脈硬化症、脂質異常症、肝疾患、肥満症、リポジストロフィー、癌、眼疾患、肺疾患、サルコイドーシス、慢性腎疾患、慢性炎症及び自己免疫性炎症性疾患、子癇前症ならびに多嚢胞性卵巣症候群の治療又は予防のための、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【０１７１】
本発明は、特に、２型糖尿病、アテローム性動脈硬化症、癌、慢性腎疾患及び非アルコール性脂肪性肝炎の治療又は予防のための、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【０１７２】
本発明は、また、非アルコール性脂肪性肝炎の治療又は予防のための、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【０１７３】
本発明の特定の実施態様は、２型糖尿病、代謝症候群、アテローム性動脈硬化症、脂質異常症、肝疾患、肥満症、リポジストロフィー、癌、眼疾患、肺疾患、サルコイドーシス、慢性腎疾患、慢性炎症及び自己免疫性炎症性疾患、子癇前症ならびに多嚢胞性卵巣症候群の治療又は予防のための、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【０１７４】
本発明の別の特定の実施態様は、２型糖尿病、アテローム性動脈硬化症、癌、慢性腎疾患及び非アルコール性脂肪性肝炎の治療又は予防のための、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【０１７５】
また、本発明の特定の実施態様は、非アルコール性脂肪性肝炎の治療又は予防のための、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【０１７６】
本発明は、また、２型糖尿病、代謝症候群、アテローム性動脈硬化症、脂質異常症、肝疾患、肥満症、リポジストロフィー、癌、眼疾患、肺疾患、サルコイドーシス、慢性腎疾患、慢性炎症及び自己免疫性炎症性疾患、子癇前症ならびに多嚢胞性卵巣症候群の治療又は予防のための医薬の調製のための、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【０１７７】
本発明は、特に、２型糖尿病、アテローム性動脈硬化症、癌、慢性腎疾患及び非アルコール性脂肪性肝炎の治療又は予防のための医薬の調製のための、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【０１７８】
また、本発明の一つの実施態様は、非アルコール性脂肪性肝炎の治療又は予防のための医薬の調製のための、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物の使用である。
【０１７９】
また、本発明の一つの目的は、２型糖尿病、代謝症候群、アテローム性動脈硬化症、脂質異常症、肝疾患、肥満症、リポジストロフィー、癌、眼疾患、肺疾患、サルコイドーシス、慢性腎疾患、慢性炎症及び自己免疫性炎症性疾患、子癇前症ならびに多嚢胞性卵巣症候群の治療又は予防のための方法であり、該方法は、有効量の本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物を投与することを含む。
【０１８０】
本発明の別の目的は、２型糖尿病、アテローム性動脈硬化症、癌、慢性腎疾患及び非アルコール性脂肪性肝炎の治療又は予防のための方法であり、該方法は、有効量の本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物を投与することを含む。
【０１８１】
また、本発明の一つの実施態様は、非アルコール性脂肪性肝炎の治療又は予防のための方法であり、該方法は、有効量の本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物を投与することを含む。
【０１８２】
また、本発明の一つの実施態様は、リポジストロフィーの治療又は予防のための方法であり、該方法は、有効量の本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物を投与することを含む。
【０１８３】
また、本発明の特定の実施態様は、記載する方法のいずれか１つに従って製造される、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【０１８４】
アッセイ手順
ヒトＦＡＢＰ４（ｈｕＦＡＢＰ４）及び／又はヒトＦＡＢＰ５（ｈｕＦＡＢＰ５）に対する化合物の活性を、テルビウム（Ｔｂ）時間分割蛍光エネルギー移動（ＴＲ−ＦＲＥＴ）アッセイでプロファイリングした。このアッセイは、Bodipy標識脂肪酸と、テルビウム標識抗Ｈｉｓ６タグ抗体に結合しているＨｉｓ６タグ化ＦＡＢＰタンパク質（ｈｕＦＡＢＰ４は、社内で、E.Coliで発現させて精製し、ｈｕＦＡＢＰ５は、Cayman Chemical Co.（カタログ番号10010364）から購入した）の直接結合をモニタリングする。アッセイは、リガンドがＦＡＢＰタンパク質に結合したときのテルビウムドナー分子からアクセプターBodipy部分への反映されたエネルギー移動を読み取る。最終リガンド濃度（１２５nM）から各タンパク質のＫｄを概算した。
【０１８５】
化合物のストックＤＭＳＯ溶液（１．８mM）を、１００％ ＤＭＳＯで１０種の濃度に３倍段階希釈した（５０μM〜０．００３μMの最終化合物濃度）。これらの化合物の希釈物１μlとBodipy標識脂肪酸（Bodipy FL C11、カタログ番号D3862、Invitrogen）（１００％ ＤＭＳＯ中４．５μM）１μlを、３８４ウェル黒色ポリプロピレンプレート（Thermo Matrix、カタログ番号4344）のウェル中で連続的にピペッティングした。次に、ＦＡＢＰ４又はＦＡＢＰ５タンパク質を加えた（２５mM Tris（ｐＨ７．５）、０．４mg/ml γ−グロブリン、１mM ＤＴＴ、０．０１２％ ＮＰ４０中６４nMのタンパク質２８μl、最終タンパク質濃度：５０nM）。アッセイブランクはリガンドを含むが、タンパク質は含まない。中性コントロールはリガンドを含むが、化合物は含まない。検出試薬（Ｔｂ抗Ｈｉｓ６抗体、Columbia Biosciences、ＴＢ−１１０、２５mM Tris（ｐＨ７．５）、０．４mg/ml γ−グロブリン中２４nMのＡｂ溶液６μl、最終Ｔｂ抗Ｈｉｓ６Ａｂ濃度：４nM）を加えた後、プレートを１０００rpmで１分間スピンした。室温で３０分間振とうしながらインキュベーションした後、プレートをEnvision読取機（Perkin Elmer、吸光波長：３４０nm、発光：４９０nm及び５２０nm、時間遅延：１００μs；時間ウィンドウ：２００μs、５０フラッシュ）を用いて読み取った。
【０１８６】
最終アッセイ条件は、全最終アッセイ容量３６μl中、５０nM ＦＡＢＰタンパク質、１２５nM Bodipy標識脂肪酸、０．００９％（vol/vol）ＮＰ４０、５．５％（vol/vol）ＤＭＳＯであった。アッセイは、三連で実施した。
【０１８７】
相対蛍光単位（ＲＦＵ）比（５２０nm×１００００／４８８nm）を使用して、阻害率を計算した：１００−（ＲＦＵ比：化合物−ブランク）／（中性コントロール−ブランク）×１００。次に、これらの阻害率値を、４パラメーターロジスティックモデル（Hillシグモイド用量反応モデル）を用いて用量反応曲線にフィッティングした。ＩＣ５０は、タンパク質活性が中性コントロールの場合と比較して５０％阻害される化合物濃度を表す。
【０１８８】
【表１】
2015520199.tif 000019
2015520199.tif 000020
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【０１８９】
本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物及びそれらの薬学的に許容しうる塩又はエステルは、０．０００００１μM〜１０００μMのＩＣ５０（ＦＡＢＰ４阻害）値を有し、特定の化合物は、０．０００００５μM〜５００μMのＩＣ５０値を有し、さらなる特定の化合物は、０．００００５μM〜５μMのＩＣ５０値を有する。
【０１９０】
本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物及びそれらの薬学的に許容しうる塩又はエステルは、０．０００００１μM〜１０００μMのＩＣ５０（ＦＡＢＰ５阻害）値を有し、特定の化合物は、０．０００００５μM〜５００μMのＩＣ５０値を有し、さらなる特定の化合物は、０．００００５μM〜５０μMのＩＣ５０値を有する。
【０１９１】
式（Ｉ）で表される化合物及びその薬学的に許容しうる塩は、（例えば、医薬調製物の形態で）医薬として使用することができる。この製剤は、経口（例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で）、鼻内（例えば、鼻内スプレーの剤形で）又は直腸内（例えば、坐剤の剤形で）のように、内服することができる。しかし、投与はまた、筋肉内又は静脈内のように、非経口的に（例えば、注射剤の剤形で）達成することができる。
【０１９２】
式（Ｉ）で示される化合物及びその薬学的に許容しうる塩は、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤の製造のために、薬学的に不活性な無機又は有機補助剤と共に加工することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩などは、例えば、錠剤、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤用のそのような補助剤として使用することができる。
【０１９３】
軟ゼラチンカプセル剤に適切な補助剤は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体物質及び液体ポリオールなどである。
【０１９４】
液剤及びシロップ剤の製造に適切な補助剤は、例えば、水、ポリオール、サッカロース、転化糖、ブドウ糖などである。
【０１９５】
注射剤に適切な補助剤は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油などである。
【０１９６】
坐剤に適切な補助剤は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半固体又は液体ポリオールなどである。
【０１９７】
更には、本医薬製剤は、保存料、可溶化剤、増粘性物質、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香味料、浸透圧を変化させる塩、緩衝剤、マスキング剤又は酸化防止剤を含有することができる。これらはまた、更に他の治療有用物質を含有することができる。
【０１９８】
用量は、広い範囲内で変化させることができ、当然ながら、各特定症例における個々の要求に合わせることができる。一般に、経口投与の場合には、好ましくは１〜３回の個々の用量（例えば、同量からなってよい）に分割した、体重１kgあたり約０．１mg〜２０mg、好ましくは体重１kgあたり約０．５mg〜４mgの１日用量（例えば、一人あたり約３００mg）が、適切であろう。しかし、本願明細書においての上限値は、必要が示されれば、これを超えられることは明らかであろう。
【０１９９】
本発明によれば、式（Ｉ）の化合物又はそれらの薬学的に許容しうる塩及びエステルは、２型糖尿病関連微小血管合併症（特に限定されないが、糖尿病性網膜症、糖尿病性ニューロパシー及び糖尿病性腎症など）、冠動脈疾患、肥満症及び基礎炎症性疾患、慢性炎症及び自己免疫性炎症性疾患の治療又は予防のための使用することができる。
【０２００】
本発明は、実施例により以降説明されるが、これらは限定性を持つものではない。
【０２０１】
調製例では、エナンチオマーの混合物として得られるが、純粋なエナンチオマーは、本明細書に記載される方法又は当業者に公知の方法、例えば、キラルクロマトグラフィー又は結晶化により分離することができる。
【０２０２】
実施例
特に指定されない場合、すべての実施例及び中間体をアルゴン雰囲気下で調製した。
【０２０３】
実施例１
２−（３−フェニル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル）−シクロペンタ−１−エンカルボン酸
【化１７】
2015520199.tif 000026
３−フェニル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルアミン（１７mg、７５．５μmol）及び１−シクロペンテン−１，２−ジカルボン酸無水物（２０．８mg、０．１５mmol）を、ＴＨＦ（１mL）に溶解し、そして黄色の溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を６０℃に４時間加熱し、次に別のバッチの１−シクロペンテン−１，２−ジカルボン酸無水物（５．２mg、０．０３８mmol）を加えた。６０℃で２時間撹拌した後、粗反応混合物を冷蔵庫中で６６時間保持した。溶媒を蒸発させた後、残留物をＥｔ２Ｏでトリチュレートし、濾別して、標記化合物を黄色の固体として得た（５mg、１８％）。MS (ESI): m/z = 362.3 [M-H]-。
【０２０４】
中間体
ａ）  ３−フェニル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルアミン
【化１８】
2015520199.tif 000027
ジオキサン（５００μL、２．０mmol）中の（３−フェニル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（３０mg、９２．２μmol）及び４M ＨＣｌを、ジオキサン（５００μL）と合わせた。黄色の溶液を一晩撹拌した。形成された沈殿物を濾過し、ジオキサンで洗浄し、高真空下で乾燥させて、標記化合物を明黄色の固体として得た（１７mg、８２％）。LC-MS (ESI): m/z = 226.0 [M+H]+。
【０２０５】
ｂ）  （３−フェニル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
【化１９】
2015520199.tif 000028
３−フェニル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（７２．６mg、２８５μmol）、ＮＥｔ３（２８．９mg、３９．７μL、２８５μmol）及びジフェニルホスホリルアジド（８０．１mg、６２．８μL、２９１μmol、CAS RN 26386-88-9）を、tert−ＢｕＯＨ（１mL）に溶解した。反応混合物を、８５℃で５時間、そして最後に室温で一晩撹拌した。懸濁液を濾過し、固体を少量のtert−ＢｕＯＨで２回洗浄した。濾液をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏで２回、そしてブラインで１回洗浄した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。粗残留物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン中の０％〜１０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物を黄色の固体として得た（３０mg、３２％）。MS (ESI): m/z = 326.3 [M+H]+。
【０２０６】
ｃ）  ３−フェニル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸
【化２０】
2015520199.tif 000029
３−フェニル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボアルデヒド（０．３１２ｇ、１．３１mmol）を、ＣＨ３ＣＮ（６．８mL）中で希釈し、溶液を１０℃に冷却した。溶液に、Ｈ２Ｏ（０．５３６mL）、ＮａＨ２ＰＯ４（４７mg、０．３９２mmol）及び過酸化水素（６３６mg、５６１μL、６．５５mmol、Ｈ２Ｏ中３５重量％溶液）を加えた。次に、Ｈ２Ｏ（１．８９mL）中のＮａＣｌＯ２（０．１６６ｇ、１．８３mmol）の溶液を、５分間かけて滴下し、２相系を１０℃で激しく撹拌した。４．５時間後、別のバッチのＨ２Ｏ（０．２６８mL）中のＮａＨ２ＰＯ４（２３．６mg、０．１９７mmol）を、続いてさらに別のバッチのＨ２Ｏ（０．９４５mL）中のＮａＣｌＯ２（８３mg、０．９１８mmol）を加えた。反応物を２時間撹拌し、次に、Ｎａ２ＳＯ３を加えることによりクエンチした。最後に、反応混合物をＮａ２ＳＯ３水溶液に滴下した。２相は、いくらかのＨ２Ｏを加えることにより溶液になった。２M ＨＣｌでｐＨ１に酸性化した後、固体を濾別し、そしてＨ２Ｏで洗浄した。固体を高真空下で乾燥させて、標記化合物を白色の固体として得た（０．２８９ｇ、８７％）。MS (ESI): m/z = 253.1 [M-H]-。
【０２０７】
ｄ）  ３−フェニル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボアルデヒド
【化２１】
2015520199.tif 000030
３−ブロモベンゾチオフェン−２−カルボキシアルデヒド（１．０ｇ、３．９４mmol、CAS RN 10135-00-9）を、ＤＭＥ（１８０mL）に溶解した。反応フラスコを排気し、アルゴンで３回パージした。Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（１３７mg、１１８μmol）を加え、次に、２M Ｎａ２ＣＯ３水溶液（３．９４mL、７．８８mmol）及びフェニルボロン酸（０．５２８ｇ、４．３３mmol）を加えた。反応混合物を８０℃に加熱し、一晩撹拌した。溶媒を蒸発させた後、残留物をＥｔ２Ｏ及びＨ２Ｏに取り、そして層を分離した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。粗残留物をＣＨＣｌ３／Ｅｔ２Ｏ／ｎ−ヘプタンに取り、濾過した。濾液を保持し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン中のＥｔＯＡｃの勾配、０％〜８％）により精製した。生成物を含有している画分を、分取ＨＰＬＣによりさらに精製して、標記化合物を明黄色の油状物として得た（０．３７２ｇ、４０％）。MS (ESI): m/z = 239.1 [M+H]+。
【０２０８】
実施例２
２−［３−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸
【化２２】
2015520199.tif 000031
３−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルアミン（９２mg）を、アルゴン下、室温でＣＨ３ＣＮ（５mL）に溶解し、ＤＭＡＰ（５２．５mg）及びシクロペンテン−１，２−ジカルボン酸無水物（６６．８mg）で処理し、次に、６０℃で１２時間加熱した。次に、混合物を室温に冷やし、次に、ＥｔＯＡｃとＨＣｌ水溶液に分配した。層を分離し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン、０〜４０％の勾配）により精製して、所望の化合物を黄色の固体として得た（３７mg）。MS (ESI): m/z= 374.1 [M+H]+。
【０２０９】
中間体
ａ）  ３−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルアミン
【化２３】
2015520199.tif 000032
Ｎ−（３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）アセトアミド（１．４ｇ）を、アルゴン下、室温でＥｔＯＨ（４５mL）に懸濁し、ＭｅＯＨ中のＮａＯＭｅ（５．４M、１．８７mL）の溶液で処理した、そして還流で３時間加熱した。混合物を室温に冷やし、そしてＥｔＯＡｃとＮａＨＣＯ３水溶液に分配した。層を分離し、有機層を乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン、０〜４０％の勾配）により精製して、所望の化合物を明褐色の固体として得た（５６４mg）。MS (ESI): m/z = 236.1 [M+H]+。
【０２１０】
ｂ）  Ｎ−（３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）アセトアミド
【化２４】
2015520199.tif 000033
２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸アミド（７ｇ、CAS RN 4815-28-5）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドジメチルアセタール（１５．８ｇ）を用いて室温で処理し、次に、アルゴン雰囲気下、１２０℃で１．５時間加熱した。反応混合物を室温に冷やし、真空下で濃縮し、１N ＮａＯＨ水溶液（５３．５mL）中のヒドロキシルアミン塩酸塩（２．２３ｇ）で処理し、次に、ジオキサン（４９mL）、続いて酢酸（７０mL）で希釈した。室温で３０分間撹拌した後、混合物を９０℃で１時間加熱した。次に、反応物を室温に冷やし、真空下で濃縮し、Ｈ２Ｏ及びＮａ２ＣＯ３水溶液で希釈した。ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した後、乾燥させた有機層を真空下で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン、０〜４０％の勾配）により精製して、所望のＮ−（３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）アセトアミド（５．８ｇ）をオフホワイトの固体として得た。MS (ESI): m/z = 278.09 [M+H]+。
【０２１１】
実施例３
２−［３−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸
【化２５】
2015520199.tif 000034
ＴＨＦ（２mL）と１M ＮａＯＨ（２７１μL）の混合物中の２−（３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（５０mg）を、アルゴン下、室温で２．５時間撹拌した。次に、反応物をＨ２Ｏで希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を２M ＫＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物をｎ−ヘプタンで洗浄し、高真空下で乾燥させて、標記化合物を黄色の固体として得た。MS (ESI): m/z = 388.1 [M+H]+。
【０２１２】
中間体
ａ）  ２−（３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
【化２６】
2015520199.tif 000035
ＣＨ３ＣＮ（５mL）中の３−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルアミン（１００mg、実施例２、中間体ａ）を、アルゴン下、ＤＩＰＥＡ（８４．８mg）及び３，４，５，６−テトラヒドロフタル酸無水物（９５．５mg）で処理し、混合物を１７時間加熱還流した。さらに、３，４，５，６−テトラヒドロフタル酸無水物（９５．５mg）を加え、混合物をさらに１９時間加熱還流した。次に、混合物を室温に冷やし、ＥｔＯＡｃと希釈ＨＣｌ水溶液（ｐＨ１）に分配した。層を分離し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン、０〜２０％の勾配）により精製して、所望の化合物を明黄色の固体として得た（６３mg）。MS (EI): m/z = 369 [M]+。
【０２１３】
実施例４
（Ｚ）−３−［３−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−アクリル酸
【化２７】
2015520199.tif 000036
標記化合物は、実施例２と同様にして、３−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルアミン（実施例２、中間体ａ）及び無水マレイン酸から、黄色の固体として得た。MS (ESI): m/z = 334.08 [M+H]+。
【０２１４】
実施例５
２−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸
【化２８】
2015520199.tif 000037
カップリングより前のtert−ブトキシカルボニル開裂のために、ＣＨ２Ｃｌ２（（８３０μl）中のtert−ブチル ３−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバマート（３０mg）を、アルゴン下、ＴＦＡ（９４６mg、６３９μL）を用いて室温で処理した。混合物を室温で２０分間撹拌し、次に、真空下で濃縮して、粗アミン塩を得た。次のカップリングのために、粗塩をアルゴン下、室温でＣＨ３ＣＮ（４mL）に溶解し、ＤＭＡＰ（１８．９mg、１５２μmol）及びシクロペンテン−１，２−ジカルボン酸無水物（１３．０mg、９１．３μmol）で処理した。次に、反応溶液を６０℃で１８．５時間、そして８０℃でさらに１．５時間加熱した。次に、反応物を室温に冷やし、ＥｔＯＡｃとＨＣｌ水溶液（ｐＨ１）に分配した。層を分離し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン、０〜６０％の勾配）により精製して、所望の化合物を黄色の固体として得た（４．３mg）。MS (EI): m/z = 400.2 [M+H]+。
【０２１５】
中間体
ａ）  tert−ブチル ３−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバマート
【化２９】
2015520199.tif 000038
tert−ブチル ｛３−［（｛［シクロプロピル（イミノ）メチル］アミノ｝オキシ）カルボニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル｝カルバマート（７９３mg）を、アルゴン下、室温でＴＨＦ（２０．９mL）に溶解し、ＴＨＦ中のＴＢＡＦ（２０．９mL、１M溶液）を加え、そして次に、ＴＬＣ（ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ：１／１）が反応の完了を示すまで、反応溶液を１時間加熱還流した。反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を２M ＫＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン、０〜１０％の勾配）により精製して、所望の化合物を白色の固体として得た（６１４mg）。MS (ESI): m/z = 362.1 [M+H]+。
【０２１６】
ｂ）  tert−ブチル ｛３−［（｛［シクロプロピル（イミノ）メチル］アミノ｝オキシ）カルボニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル｝カルバマート
【化３０】
2015520199.tif 000039
２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸（１ｇ；Y. Huang et al., Chem. Biol. Drug Des. 2010, 76, 116-129に従って調製した）を、アルゴン下、室温でＤＭＦ（３３．６mL）に溶解した。次に、ＨＡＴＵ（１．２９ｇ）、ＤＩＰＥＡ（４４３mg）及び（Ｚ）−Ｎ’−ヒドロキシシクロプロパンカルボキシイミドアミド（３７４mg）を加え、ＴＬＣ（ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ：１／１ ｖ／ｖ）が反応の完了を示すまで、反応溶液を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を２M ＫＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン、０〜２５％の勾配）により精製して、所望の化合物を明黄色の固体として得た（１．２８ｇ）。MS (ESI): m/z = 380.1 [M+H]+。
【０２１７】
実施例６
２−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸
【化３１】
2015520199.tif 000040
標記化合物を、実施例５と同様にして、tert−ブチル ３−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバマート及びシクロペンテン−１，２−ジカルボン酸無水物から、褐色の固体として得た。MS (EI): m/z = 395 [M]+。
【０２１８】
中間体
ａ）  tert−ブチル ３−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバマート
【化３２】
2015520199.tif 000041
標記化合物は、実施例５、中間体ａと同様にして、ＴＨＦ中のＴＢＡＦを含むtert−ブチル ３−（（アミノ（シクロプロピル）メチレンアミノオキシ）カルボニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバマートから調製した。明褐色の固体。MS (ESI): m/z = 356.1 [M-H]-。
【０２１９】
ｂ）  tert−ブチル ３−（（アミノ（シクロプロピル）メチレンアミノオキシ）カルボニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバマート
【化３３】
2015520199.tif 000042
標記化合物は、実施例５、中間体ｂと同様にして、２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸（M. Kamata、WO2007013691と同様にして調製した）及び（Ｚ）−Ｎ’−ヒドロキシシクロプロパンカルボキシイミドアミドから調製した。明褐色の固体。MS (ESI): m/z = 376.1 [M+H]+。
【０２２０】
実施例７
（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−［３−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタンカルボン酸
【化３４】
2015520199.tif 000043
標記化合物を、実施例２と同様にして、３−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルアミン（実施例２、中間体ａ）及びcis−１，２−シクロペンタンジカルボン酸無水物から、明褐色の固体として得た。MS (ESI): m/z = 376.3 [M+H]+。
【０２２１】
実施例８
２−［３−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸
【化３５】
2015520199.tif 000044
標記化合物を、実施例２と同様にして、３−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルアミン及びシクロペンテン−１，２−ジカルボン酸無水物から得た。黄色の固体。MS (ESI): m/z = 389.09 [M+H]+。
【０２２２】
中間体
ａ）  ３−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルアミン
【化３６】
2015520199.tif 000045
ＥｔＯＨ（１２mL）中の２−シクロヘキシリデン−２−（４−メチルチアゾール−２−イル）アセトニトリル（２１８mg）の溶液に、ＤＢＵ（３３１mg、３２４uL）及び硫黄（３２mg）を加え、反応混合物を６５℃で２時間加熱した。反応溶液を室温に冷やし、次に、ＥｔＯＡｃと半飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に分配した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン、０〜５％の勾配）により精製して、所望の化合物を暗褐色の粘性油状物として得た（１６５mg）。MS (ESI): m/z = 251.06 [M+H]+。
【０２２３】
ｂ）  ２−シクロヘキシリデン−２−（４−メチルチアゾール−２−イル）アセトニトリル
【化３７】
2015520199.tif 000046
トルエン（３０mL）中のシクロヘキサノン（０．９８１ｇ）、２−（４−メチルチアゾール−２−イル）アセトニトリル（１．３８ｇ）及びＮＨ４ＯＡｃ（１．５４ｇ）の懸濁液を、ＴＬＣによる反応の完了まで還流で４．５時間加熱した。反応混合物を室温に冷やし、２M ＫＨＣＯ３水溶液とＥｔＯＡｃに分配した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン、０〜１５％の勾配）により精製して、所望の化合物を明褐色の固体として得た（１．９２ｇ）。MS (ESI): m/z = 219.09 [M+H]+。
【０２２４】
実施例９
３−［３−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−ピラジン−２−カルボン酸
【化３８】
2015520199.tif 000047
標記化合物を、実施例２と同様にして、３−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルアミン（実施例２、中間体ａ）及び２，３−ピリダジンジカルボン酸無水物から、黄色の固体として得た。MS (ESI): m/z = 386.09 [M+H]+。
【０２２５】
実施例１０
（１ＲＳ，３ＳＲ）−２，２−ジメチル−３−［３−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロプロパンカルボン酸
【化３９】
2015520199.tif 000048
標記化合物を、実施例２と同様にして、３−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルアミン（実施例２、中間体ａ）及び無水炭酸から、オフホワイトの固体として得た。MS (ESI): m/z = 376.1 [M+H]+。
【０２２６】
実施例１１
３−［３−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−カルボン酸
【化４０】
2015520199.tif 000049
標記化合物を、実施例２と同様にして、３−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルアミン（実施例２、中間体ａ）及びビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２，３−ジカルボン酸無水物から、黄色の固体として得た。MS (ESI): m/z = 414.1 [M+H]+。
【０２２７】
実施例１２
（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−［３−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロヘキサンカルボン酸
【化４１】
2015520199.tif 000050
標記化合物を、実施例２と同様にして、３−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルアミン（実施例２、中間体ａ）及びcis−１，２−シクロヘキサンジカルボン酸無水物（CAS RN 13149-00-3）から得た。明褐色の固体。MS (ESI): m/z = 390.1 [M+H]+。
【０２２８】
実施例１３
２−［３−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸
【化４２】
2015520199.tif 000051
標記化合物を、実施例５と同様にして、tert−ブチル ３−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバマート及びシクロペンテン−１，２−ジカルボン酸無水物から、黄色の固体として得た。MS (ESI): m/z = 389.1 [M+H]+。
【０２２９】
中間体
ａ）  tert−ブチル ３−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバマート
【化４３】
2015520199.tif 000052
tert−ブチル ３−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イルカルバモイル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバマート（１８０mg）及びBurgess試薬（１２０mg）を、アルゴン下、ＴＨＦ（４．８８mL）に溶解し、そしてＴＬＣ（ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ：１／１ ｖ／ｖ）が反応の完了を示すまで室温で１時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を２M ＫＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン、０〜２５％の勾配）により精製して、所望の生成物 tert−ブチル ３−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバマートを白色の固体として得た。MS (ESI): m/z = 351.1 [M+H]+。
【０２３０】
ｂ）  tert−ブチル ３−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イルカルバモイル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバマート
【化４４】
2015520199.tif 000053
２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸（２００mg、Y. Huang et al., Chem. Biol. Drug Des. 2010, 76, 116-129に従って調製した）を、アルゴン下、室温でＤＭＦ（５mL）に溶解した。次に、ＨＡＴＵ（２６４mg）、ＤＩＰＥＡ（８８．７mg）及び２−アミノ−２−メチルプロパン−１−オール（６３．１mg）を加え、反応溶液を、ＴＬＣ（ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ：１／１）が反応の完了を示すまで室温で４時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を２M ＫＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン、０〜２５％の勾配）により精製して、所望の化合物を無色の固体として得た（１９７mg）。MS (ESI): m/z = 369.1 [M+H]+。
【０２３１】
実施例１４
２−（３−ピリミジン−２−イル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル）−シクロペンタ−１−エンカルボン酸
【化４５】
2015520199.tif 000054
標記化合物を、実施例２と同様にして、３−（ピリミジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−アミン及びシクロペンテン−１，２−ジカルボン酸無水物から、得た。黄色の固体。MS (ESI): m/z = 370.1 [M+H]+。
【０２３２】
中間体
３−（ピリミジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−アミン
【化４６】
2015520199.tif 000055
アルゴン下、室温でエタノール（１５mL）に溶解したシクロヘキサノン（４９１mg）を、２−（ピリミジン−２−イル）アセトニトリル（５９６mg）、モルホリン（１．０９ｇ）、硫黄（１７６mg）で処理し、次に、ＴＬＣが反応の完了を示すまで、混合物を６５℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷やし、半飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液とＥｔＯＡｃに分配した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、次に、真空下で蒸発させた。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン、０〜２０％の勾配）により精製して、所望の化合物を褐色の固体として得た（５１２mg）。MS (ESI): m/z = 232.09 [M+H]+。
【０２３３】
実施例１５
２−（３−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル）−シクロペンタ−１−エンカルボン酸
【化４７】
2015520199.tif 000056
標記化合物を、実施例２と同様にして、３−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−アミン及びシクロペンテン−１，２−ジカルボン酸無水物から、黄色の固体として得た。MS (ESI): m/z = 360.1 [M+H]+。
【０２３４】
中間体
ａ）  ３−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−アミン
【化４８】
2015520199.tif 000057
標記化合物を、実施例１４、中間体ａと同様にして、シクロヘキサノン及び２−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）アセトニトリルから、黄色の固体として得た。MS (ESI): m/z = 222.06 [M+H]+。
【０２３５】
ｂ）  ２−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）アセトニトリル
【化４９】
2015520199.tif 000058
３−（クロロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール（１．４６ｇ）を、アルゴン下、室温でＤＭＳＯ（４０mL）に溶解し、シアン化ナトリウム（７５５mg）で処理し、そして反応混合物を室温で４．５時間撹拌した。次に、反応混合物をＨ２ＯとＥｔＯＡｃに分配し、有機層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、次に、真空下で蒸発させて、所望の化合物を黄色の液体として得（０．９４９ｇ）、これをさらに精製することなく次の反応工程において使用した。MS (EI): m/z = 109 [M]+。
【０２３６】
実施例１６
２−（３−ピリミジン−２−イル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル）−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸
【化５０】
2015520199.tif 000059
標記化合物を、実施例３と同様にして、２−（３−（ピリミジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン及び水酸化ナトリウムから、明黄色の固体として得た。MS (ESI): m/z = 384.1 [M+H]+。
【０２３７】
中間体
２−（３−（ピリミジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
【化５１】
2015520199.tif 000060
標記化合物を、実施例３と同様にして、３−（ピリミジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−アミン（実施例１４、中間体）及び３，４，５，６−テトラヒドロフタル酸無水物から、褐色の固体として得た。MS (ESI): m/z = 366.1 [M+H]+。
【０２３８】
実施例１７
３−（３−ピリミジン−２−イル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル）−ピラジン−２−カルボン酸
【化５２】
2015520199.tif 000061
標記化合物を、実施例２と同様にして、３−（ピリミジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−アミン（実施例１４、中間体）及び２，３−ピリダジンジカルボン酸無水物から、黄色の固体として得た。MS (ESI): m/z = 382.09 [M+H]+。
【０２３９】
実施例１８
（１ＲＳ，６ＳＲ）−６−［３−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸
【化５３】
2015520199.tif 000062
標記化合物は、実施例２と同様にして、３−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルアミン（実施例２、中間体ａ）及びcis−１，２，３，６−テトラヒドロフタル酸無水物から、オフホワイトの固体として得た。MS (ESI): m/z = 388.1 [M+H]+。
【０２４０】
実施例１９
３−（３−ピリミジン−２−イル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル）−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−カルボン酸
【化５４】
2015520199.tif 000063
標記化合物を、実施例２と同様にして、３−（ピリミジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−アミン（実施例１４、中間体）及びビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２，３−ジカルボン酸無水物（CAS RN 151813-29-5）から、黄色の固体として得た。MS (ESI): m/z = 410.1 [M+H]+。
【０２４１】
実施例２０
３−（３−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル）−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−カルボン酸
【化５５】
2015520199.tif 000064
標記化合物を、実施例２と同様にして、３−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−アミン（実施例１５、中間体ａ）及びビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２，３−ジカルボン酸無水物（CAS RN 151813-29-5）から、黄色の固体として得た。MS (ESI): m/z = 400.1 [M+H]+。
【０２４２】
実施例２１
２，２，３，３−テトラフルオロ−Ｎ−［３−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−スクシンアミド酸
【化５６】
2015520199.tif 000065
標記化合物を、実施例２と同様にして、３−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルアミン（実施例２、中間体ａ）及びテトラフルオロコハク酸無水物から、オフホワイトの固体として得た。MS (ESI): m/z = 406.0 [M-H]-。
【０２４３】
実施例２２
（Ｒ）−１−［３−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−ピロリジン−２−カルボン酸
【化５７】
2015520199.tif 000066
５−（２−イソシアナト−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール（１１１mg）を、アルゴン下、室温でＣＨ２Ｃｌ２（４mL）に懸濁し、ＮＥｔ３（４３mg、５８．９μL）を加え、続いて（Ｒ）−ピロリジン−２−カルボン酸（４８．９mg）を加え、そして混合物を室温で２２時間撹拌した。次に、反応混合物を３M ＨＣｌ水溶液とＣＨ２Ｃｌ２に分配し、層を分離し、そして水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、次に、真空下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、０〜５％の勾配）により精製して、所望の化合物を明褐色の固体として得た（８４mg）。MS (ESI): m/z = 377.1 [M+H]+。
【０２４４】
中間体
５−（２−イソシアナト−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール
【化５８】
2015520199.tif 000067
３−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルアミン（実施例２、中間体ａ；１００mg）を、アルゴン下、室温でＴＨＦ（４mL）に溶解し、次に、ビス（トリクロロメチル）カルボナート（１０１mg）で処理した。次に、ＴＬＣが反応の完了を示すまで、懸濁液を７０℃で２時間加熱した。次に、混合物を室温に冷やし、溶媒を真空下で除去して、所望の化合物を明褐色の固体として得た。MS (ESI): m/z = 262.1 [M+H]+。
【０２４５】
実施例２３
３−［３−（５−tert−ブチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−カルボン酸
【化５９】
2015520199.tif 000068
標記化合物を、実施例２と同様にして、３−（５−tert−ブチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−アミン及びビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２，３−ジカルボン酸無水物から、黄色の固体として得た。MS (ESI): m/z = 456.19 [M+H]+。
【０２４６】
中間体
ａ）  ３−（５−tert−ブチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−アミン
【化６０】
2015520199.tif 000069
標記化合物を、実施例１４、中間体ａと同様にして、シクロヘキサノン及び２−（５−tert−ブチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）アセトニトリルから、黄色の固体として得た。MS (ESI): m/z = 278.3 [M+H]+。
【０２４７】
ｂ）  ２−（５−tert−ブチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）アセトニトリル
【化６１】
2015520199.tif 000070
標記化合物を、実施例１５、中間体ｂと同様にして、５−tert−ブチル−３−（クロロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール及びシアン化ナトリウムから、無色の液体として得た。MS (EI): m/z = 165 [M]+。
【０２４８】
実施例２４
２−［３−（５−tert−ブチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸
【化６２】
2015520199.tif 000071
標記化合物を、実施例２と同様にして、３−（５−tert−ブチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−アミン（実施例２３、中間体ａ）及びシクロペンテン−１，２−ジカルボン酸無水物から、黄色の固体として得た。MS (ESI): m/z = 416.1 [MH]+。
【０２４９】
実施例２５
２−（５，５−ジメチル−３−ピリミジン−２−イル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル）−シクロペンタ−１−エンカルボン酸
【化６３】
2015520199.tif 000072
標記化合物を、実施例２と同様にして、５，５−ジメチル−３−（ピリミジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−アミン及びシクロペンテン−１，２−ジカルボン酸無水物から、黄色の固体として得た。MS (ESI): m/z = 398.1 [M+H]+。
【０２５０】
中間体
５，５−ジメチル−３−（ピリミジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−アミン
【化６４】
2015520199.tif 000073
標記化合物を、実施例１４、中間体と同様にして、３，３−ジメチルシクロヘキサノン及び２−（ピリミジン−２−イル）アセトニトリル及び硫黄から、粘性油状物として得た。MS (EI): m/z = 259 [M]+。
【０２５１】
実施例２６
２−［５，５−ジメチル−３−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸
【化６５】
2015520199.tif 000074
標記化合物を、実施例２と同様にして、５，５−ジメチル−３−（４−メチルチアゾール−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−アミン及びシクロペンテン−１，２−ジカルボン酸無水物から、黄色の固体として得た。MS (ESI): m/z = 417.1 [MH]+。
【０２５２】
中間体
５，５−ジメチル−３−（４−メチルチアゾール−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−アミン
【化６６】
2015520199.tif 000075
標記化合物を、実施例１４、中間体と同様にして、３，３−ジメチルシクロヘキサノン及び２−（４−メチルチアゾール−２−イル）アセトニトリル及び硫黄から、橙色の粘性油状物として得た。MS (ESI): m/z = 279.1 [M+H+]。
【０２５３】
実施例２７
（Ｒ）−１−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−ピロリジン−２−カルボン酸
【化６７】
2015520199.tif 000076
３−シクロプロピル−５−（２−イソシアナト−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール（１０１mg）を、アルゴン下、室温でＣＨ２Ｃｌ２（３．５２mL）に懸濁し、ＮＥｔ３（３５．６mg、４８．７μl）を加え、続いて（Ｒ）−ピロリジン−２−カルボン酸（４０．５mg、３５２μmol）を加え、そして次に、混合物を室温で１６時間撹拌した。次に、反応混合物を３M ＨＣｌ水溶液とＣＨ２Ｃｌ２に分配し、層を分離し、そして水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、次に、真空下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、０〜５％の勾配）により精製して、所望の生成物を明黄色の固体として得た（６８mg）。MS (ESI): m/z = 403.1 [M+H]+。
【０２５４】
中間体
ａ）  ３−シクロプロピル−５−（２−イソシアナト−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール
【化６８】
2015520199.tif 000077
３−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−アミン（２９４mg）を、アルゴン下、室温でＴＨＦ（１１．２mL）に溶解し、そして次に、ビス（トリクロロメチル）カルボナート（２６７mg、９００μmol）で処理した。次に、ＴＬＣが反応の完了を示すまで、懸濁液を還流で９０分間加熱した。次に、混合物を室温に冷やし、溶媒を真空下で除去して、所望の化合物をオフホワイトの固体として得た。MS (ESI): m/z = 288.1 [M+H]+。
【０２５５】
ｂ）  ３−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−アミン
【化６９】
2015520199.tif 000078
tert−ブチル ３−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバマート（４５９mg、実施例５、中間体ａ）を、アルゴン下、室温でＣＨ２Ｃｌ２（１０mL）に溶解し、ＴＦＡ（１４．５ｇ、９．７８mL）で処理し、そして次に、ＴＬＣが反応（ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １／１ ｖ／ｖ）の完了を示すまで、溶液を室温で４０分間撹拌した。次に、反応物を真空下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃに取り、次にこれを２M ＫＨＣＯ３溶液で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空下で除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン  ０〜１０％の勾配）により精製して、標記化合物を明褐色の固体として得た（３００mg）。MS (ESI): m/z = 262.1 [M+H]+。
【０２５６】
実施例２８
（１ＲＳ，６ＳＲ）−６−［６，６−ジメチル−３−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸
【化７０】
2015520199.tif 000079
標記化合物を、実施例２と同様にして、６，６−ジメチル−３−（４−メチルチアゾール−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−アミン及びcis−１，２，３，６−テトラヒドロフタル酸無水物から、オフホワイトの固体として得た。MS (ESI): m/z = 431.1 [M+H]+。
【０２５７】
中間体
６，６−ジメチル−３−（４−メチルチアゾール−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−アミン
【化７１】
2015520199.tif 000080
標記化合物を、実施例１４、中間体と同様にして、４，４−ジメチルシクロヘキサノン及び２−（４−メチルチアゾール−２−イル）アセトニトリル及び硫黄から、粘性の橙色の油状物として得た。MS (ESI): m/z = 279.09 [M+H]+。
【０２５８】
実施例２９
２−［６，６−ジメチル−３−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸
【化７２】
2015520199.tif 000081
標記化合物を、実施例２と同様にして、６，６−ジメチル−３−（４−メチルチアゾール−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−アミン（実施例２８、中間体）及びシクロペンテン−１，２−ジカルボン酸無水物から、黄色の固体として得た。MS (ESI): m/z = 417.1 [M+H]+。
【０２５９】
実施例３０
｛１−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−ピロリジン−２−イル｝−酢酸
【化７３】
2015520199.tif 000082
ＥｔＯＨ（９mL）中の｛１−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−ピロリジン−２−イル｝−酢酸エチルエステル（２８０mg、６３０μmol）を、アルゴン下、室温で３M ＮａＯＨ（８４０μl）で処理し、そしてＴＬＣが反応の完了を示すまで、反応混合物を７０℃で１６時間加熱した。次に、反応混合物を室温に冷やし、真空下で濃縮した。残留物を、希釈ＨＣｌ水溶液（ｐＨ１）とＣＨ２Ｃｌ２に分配した。層を分離し、有機層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、次に、真空下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、０〜５％の勾配）により精製して、所望の化合物を無定形の褐色の固体として得た（１７８mg）。MS (ESI): m/z = 417.3 [M+H]+。
【０２６０】
中間体
ａ）  ｛１−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−ピロリジン−２−イル｝−酢酸エチルエステル
【化７４】
2015520199.tif 000083
標記化合物を、実施例２７と同様にして、３−シクロプロピル−５−（２−イソシアナト−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール（実施例２７、中間体ａ）及びエチル  ピロリジン−２−イルアセタート塩酸塩から、明褐色の固体として得た。MS (ESI): m/z = 445.41 [M+H]+。
【０２６１】
実施例３１
（Ｒ）−１−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−ピペリジン−２−カルボン酸
【化７５】
2015520199.tif 000084
標記化合物を、実施例２７と同様にして、３−シクロプロピル−５−（２−イソシアナト−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール（実施例２７、中間体ａ）及び（Ｒ）−ピペリジン−２−カルボン酸から、オフホワイトの固体として得た。MS (ESI): m/z = 417.3 [M+H]+。
【０２６２】
実施例３２
（Ｒ）−１−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−アゼチジン−２−カルボン酸
【化７６】
2015520199.tif 000085
標記化合物を、実施例２７と同様にして、３−シクロプロピル−５−（２−イソシアナト−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール（実施例２７、中間体ａ）及び（Ｒ）−アゼチジン−２−カルボン酸から、オフホワイトの固体として得た。MS (ESI): m/z = 389.2 [M+H]+。
【０２６３】
実施例３３
３−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−カルボン酸
【化７７】
2015520199.tif 000086
標記化合物を、実施例２と同様にして、３−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−アミン（実施例２７、中間体ｂ）及びビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２，３  ジカルボン酸無水物から、黄色の固体として得た。MS (ESI): m/z = 440.3 [M+H]+。
【０２６４】
実施例３４
（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロヘキサンカルボン酸
【化７８】
2015520199.tif 000087
標記化合物を、実施例２と同様にして、３−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−アミン（実施例２７、中間体ｂ）及びcis−１，２−シクロヘキサンジカルボン酸無水物から、白色の固体として得た。MS (ESI): m/z = 416.3 [M+H]+。
【０２６５】
実施例３５
３−［６，６−ジメチル−３−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−ビシクロ［２．２．２］オクタ−５−エン−２−カルボン酸
【化７９】
2015520199.tif 000088
標記化合物を、実施例２と同様にして、６，６−ジメチル−３−（４−メチルチアゾール−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−アミン（実施例２８、中間体ｂ）及びendo−ビシクロ［２．２．２］オクタ−５−エン−２，３−ジカルボン酸無水物から、オフホワイトの固体として得た。MS (ESI): m/z = 457.1 [M+H]+。
【０２６６】
実施例３６
（１ＳＲ，２ＳＲ）−２−［６，６−ジメチル−３−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロヘキサンカルボン酸
【化８０】
2015520199.tif 000089
標記化合物を、実施例２と同様にして、６，６−ジメチル−３−（４−メチルチアゾール−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−アミン（実施例２８、中間体）及びtrans１，２−シクロヘキサンジカルボン酸無水物（CAS RN 14166-21-3）から、オフホワイトの固体として得た。MS (ESI): m/z = 433.1 [M+H]+。
【０２６７】
実施例３７
（１ＳＲ，２ＳＲ）−２−［３−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロヘキサンカルボン酸
【化８１】
2015520199.tif 000090
標記化合物を、実施例２と同様にして、３−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルアミン（実施例２、中間体ａ）及びtrans １，２−シクロヘキサンジカルボン酸無水物から、白色の固体として得た。MS (ESI): m/z = 390.1 [M+H+]。
【０２６８】
実施例３８
Ｎ−［３−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−フタルアミド酸
【化８２】
2015520199.tif 000091
標記化合物を、実施例２と同様にして、３−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルアミン（実施例２、中間体ａ）及び無水フタル酸から、明黄色の固体として得た。MS (ESI): m/z = 384.1 [M+H]+。
【０２６９】
実施例３９
６−［６−メトキシ−３−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸
【化８３】
2015520199.tif 000092
標記化合物を、実施例２と同様にして、６−メトキシ−３−（４−メチルチアゾール−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−アミン及びcis−１，２，３，６−テトラヒドロフタル酸無水物から、明褐色の固体として得た。MS (ESI): m/z = 433.1 [M+H]+。
【０２７０】
中間体
６−メトキシ−３−（４−メチルチアゾール−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−アミン
【化８４】
2015520199.tif 000093
標記化合物を、実施例１４、中間体と同様にして、４−メトキシシクロヘキサノン、２−（４−メチルチアゾール−２−イル）アセトニトリル及び硫黄から、粘性の褐色の油状物として得た。MS (ESI): m/z = 281.2 [M+H]+。
【０２７１】
実施例４０
２−［３−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸
【化８５】
2015520199.tif 000094
標記化合物を、実施例２と同様にして、３−（４−メチルチアゾール−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］チオフェン−２−アミン及び１−シクロペンテン−１，２−ジカルボン酸無水物から、黄色の固体として得た。MS (ESI): m/z = 403.1 [M+H]+。
【０２７２】
中間体
ａ）  ３−（４−メチルチアゾール−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］チオフェン−２−アミン
【化８６】
2015520199.tif 000095
標記化合物を、実施例８、中間体ａと同様にして、２−シクロヘプチリデン−２−（４−メチルチアゾール−２−イル）アセトニトリル及び硫黄から、黄色の固体として得た。MS (ESI): m/z = 265.1 [M+H]+。
【０２７３】
ｂ）  ２−シクロヘプチリデン−２−（４−メチルチアゾール−２−イル）アセトニトリル
【化８７】
2015520199.tif 000096
標記化合物を、実施例８、中間体ｂと同様にして、シクロヘプタノン及び２−（４−メチルチアゾール−２−イル）アセトニトリルから、粘性油状物として得た。MS (ESI): m/z = 233.1 [M+H]+。
【０２７４】
実施例４１
（３−［３−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−ビシクロ［２．２．２］オクタ−５−エン−２−カルボン酸
【化８８】
2015520199.tif 000097
標記化合物を、実施例２と同様にして、３−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルアミン（実施例２、中間体ａ）及びendo−ビシクロ［２．２．２］オクタ−５−エン−２，３−ジカルボン酸無水物から、明褐色の固体として得た。MS (ESI): m/z = 412.2 [M-H]-。
【０２７５】
実施例４２
２−［３−（３−エチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸
【化８９】
2015520199.tif 000098
標記化合物を、実施例２と同様にして、３−（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−アミン及び１−シクロペンテン−１，２−ジカルボン酸無水物から、黄色の固体として得た。MS (ESI): m/z = 388.1 [M+H]+。
【０２７６】
中間体
ａ）  ３−（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−アミン
【化９０】
2015520199.tif 000099
標記化合物を、実施例１４、中間体と同様にして、シクロヘキサノン、２−（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）アセトニトリル及び硫黄から、明褐色の固体として得た。MS (ESI): m/z = 250.1 [M+H]+。
【０２７７】
ｂ）  ２−（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）アセトニトリル
【化９１】
2015520199.tif 000100
標記化合物を、実施例１５、中間体ｂと同様にして、５−（クロロメチル）−３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール及びシアン化ナトリウムから、橙色の液体として得た。MS (EI): m/z = 137 [M]+。
【０２７８】
実施例４３
Ｎ−［６，６−ジメチル−３−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−フタルアミド酸
【化９２】
2015520199.tif 000101
標記化合物を、実施例２と同様にして、６，６−ジメチル−３−（４−メチルチアゾール−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−アミン（実施例２８、中間体）及び無水フタル酸から、明黄色の固体として得た。MS (ESI): m/z = 427.1 [M+H]+。
【０２７９】
実施例４４
２−｛３−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−ウレイド｝−ニコチン酸
【化９３】
2015520199.tif 000102
標記化合物を、実施例２７と同様にして、３−シクロプロピル−５−（２−イソシアナト−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール（実施例２７、中間体ａ）及び２−アミノニコチン酸から、オフホワイトの固体として得た。MS (ESI): m/z = 426.1 [M+H]+。
【０２８０】
実施例４５
４−｛３−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−ウレイド｝−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【化９４】
2015520199.tif 000103
標記化合物を、実施例２７と同様にして、３−シクロプロピル−５−（２−イソシアナト−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール（実施例２７、中間体ａ）及び４−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸から、オフホワイトの固体として得た。MS (ESI): m/z = 429.1 [M+H]+。
【０２８１】
実施例４６
（１ＲＳ，６ＳＲ）−６−［３−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸
【化９５】
2015520199.tif 000104
標記化合物を、実施例２と同様にして、３−（４−メチルチアゾール−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］チオフェン−２−アミン（実施例４０、中間体ａ）及びcis−１，２，３，６−テトラヒドロフタル酸無水物から、暗褐色の固体として得た。MS (ESI): m/z = 417.1 [M+H]+。
【０２８２】
実施例４７
３−［６，６−ジメチル−３−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−カルボン酸
【化９６】
2015520199.tif 000105
標記化合物を、実施例２と同様にして、６，６−ジメチル−３−（４−メチルチアゾール−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−アミン（実施例２８、中間体）及びビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２，３−ジカルボン酸無水物から、黄色の固体として得た。MS (ESI): m/z = 457.1 [M+H]+。
【０２８３】
実施例４８
（１ＳＲ，２ＳＲ）−２−［３−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロヘキサンカルボン酸
【化９７】
2015520199.tif 000106
標記化合物を、実施例２と同様にして、３−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルアミン（実施例８、中間体ａ）及びtrans−１，２−シクロヘキサンジカルボン酸無水物から、明褐色の固体として得た。MS (ESI): m/z = 405.1 [M+H]+。
【０２８４】
実施例４９
３−［３−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−カルボン酸
【化９８】
2015520199.tif 000107
標記化合物を、実施例２と同様にして、３−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルアミン（実施例８、中間体ａ）及びビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２，３−ジカルボン酸無水物から、黄色の固体として得た。MS (ESI): m/z = 429.1 [M+H+]。
【０２８５】
実施例５０
２−［６−メトキシ−３−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロヘキサンカルボン酸
【化９９】
2015520199.tif 000108
標記化合物を、実施例２と同様にして、６−メトキシ−３−（４−メチルチアゾール−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−アミン（実施例３９、中間体）及びtrans−１，２−シクロヘキサンジカルボン酸無水物から、褐色の固体として得た。MS (ESI): m/z = 435.1 [M+H+]。
【０２８６】
実施例５１
３−［３−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−カルボン酸
【化１００】
2015520199.tif 000109
標記化合物を、実施例２と同様にして、３−（４−メチルチアゾール−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］チオフェン−２−アミン（実施例４０、中間体ａ）及びビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２，３−ジカルボン酸無水物から、明褐色の固体として得た。MS (ESI): m/z = 443.3 [M+H]+。
【０２８７】
実施例５２
（１ＳＲ，２ＳＲ）−２−｛［３−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−スピロ［１−ベンゾチオフェン−６，１’−シクロプロパン］−２−イル］カルバモイル｝シクロヘキサンカルボン酸
【化１０１】
2015520199.tif 000110
標記化合物を、実施例２と同様にして、３−（４−メチルチアゾール−２−イル）−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］チオフェン−６，１’−シクロプロパン］−２−アミン及びtrans１，２−シクロヘキサンジカルボン酸無水物から、明褐色の固体として得た。MS (ESI): m/z = 431.3 [M+H]+。
【０２８８】
中間体
ａ）  ２−（４−メチルチアゾール−２−イル）−２−（スピロ［２．５］オクタン−６−イリデン）アセトニトリル
【化１０２】
2015520199.tif 000111
標記化合物を、実施例８、中間体ｂと同様にして、スピロ［２．５］オクタン−６−オン及び２−（４−メチルチアゾール−２−イル）アセトニトリルから、明黄色の固体として得た。MS (ESI): m/z = 245.2 [M+H]+。
【０２８９】
ｂ）  ３−（４−メチルチアゾール−２−イル）−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］チオフェン−６，１’−シクロプロパン］−２−アミン
【化１０３】
2015520199.tif 000112
標記化合物を、実施例８、中間体ａと同様にして、２−（４−メチルチアゾール−２−イル）−２−（スピロ［２．５］オクタン−６−イリデン）アセトニトリル及び硫黄から、暗褐色のガム状物として得た。MS (ESI): m/z = 277.0 [M+H]+。
【０２９０】
実施例５３
（Ｓ）−１−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−ピロリジン−２−カルボン酸
【化１０４】
2015520199.tif 000113
標記化合物を、実施例２７と同様にして、３−シクロプロピル−５−（２−イソシアナト−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール（実施例２７、中間体ａ）及び（Ｓ）−プロリンから、オフホワイトの固体として得た。MS (ESI): m/z = 403.1 [M+H]+。
【０２９１】
実施例５４
（１ＳＲ，２ＳＲ）−２−［３−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロヘキサンカルボン酸
【化１０５】
2015520199.tif 000114
標記化合物を、実施例２と同様にして、３−（４−メチルチアゾール−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］チオフェン−２−アミン（実施例４０、中間体ａ）及びtrans−１，２−シクロヘキサンジカルボン酸無水物から、明褐色の固体として得た。MS (ESI): m/z = 417.1 [M+H]+。
【０２９２】
実施例５５
２−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸
【化１０６】
2015520199.tif 000115
ＣＨ３ＣＮ（８mL）中の３−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−アミン（０．１ｇ、３８０μmol）の溶液に、ＤＢＵ（１１６mg、１１４μL、７６０μmol）及び１−シクロペンテン−１，２−ジカルボン酸無水物（５７．７mg、４１８μmol、CAS RN 3205-94-5）を加え、そして黄色の溶液を６５℃で２．７５時間撹拌した。反応混合物を１M ＨＣｌ水溶液及びＥｔＯＡｃに注ぎ、そして層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層をブラインで１回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。生成物を、ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（０．１％ギ酸を含有する）（２０：８０〜９８：２）の勾配を用いた分取ＨＰＬＣ（Gemini NX column）により精製した。黄色の固体（０．０９ｇ；５９％）。MS (ESI): m/z = 402.11 [M+H]+。
【０２９３】
中間体
３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イルアミン
【化１０７】
2015520199.tif 000116
ＥｔＯＨ（３３mL）中の（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−アセトニトリル（１ｇ、６．７mmol、Princeton BioMolecular Research, Inc.）の溶液に、ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オン（６７１mg、６．７mmol、CAS RN 23462-75-1）及び硫黄（２１５mg、６．７mmol）を加え、そして明黄色の懸濁液を５０℃で３０分間撹拌した。この混合物に、モルホリン（３９．２ｇ、３９．２mL、４５０mmol）を１０分間かけて滴下し、褐色の溶液を得て、これを５０℃で５０分間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（２５０mL）及びＥｔＯＡｃ（２００mL）に注ぎ、そして層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（３×１００mL）で３回抽出し、有機層をブライン（１５０mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、シリカゲルで処理し、そして蒸発させた。この化合物を、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜４０：６０）の勾配で溶離するＭＰＬＣ系を用いた５０ｇカラムのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。黄色の固体（１．４２ｇ；８０％）。MS (ESI): m/z = 264.1 [M+H]+。
【０２９４】
実施例５６
３−［３−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イルカルバモイル］−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−カルボン酸
【化１０８】
2015520199.tif 000117
Ｅｔ２Ｏ（５mL）中の３−（４−メチルチアゾール−２−イル）−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−アミン（０．１ｇ、３９６μmol）の溶液に、ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２，３−ジカルボン酸無水物（７７．７mg、４３６μmol）を加え、そして反応混合物を室温で２６時間撹拌した。懸濁液を濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄した。褐色の固体（０．１ｇ；５８％）。MS (ESI): m/z = 431.11 [M+H]+。
【０２９５】
中間体
ａ）３−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イルアミン
【化１０９】
2015520199.tif 000118
ＥｔＯＨ（１５mL）中の２−（４−メチルチアゾール−２−イル）−２−（２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ，５Ｈ，６Ｈ）−イリデン）アセトニトリル（３２９mg、１．４９mmol）の溶液に、ＤＢＵ（５６８mg、５５８μL、３．７３mmol）及び硫黄（４７．８mg、１．４９mmol）を加えた。反応混合物を６５℃で２時間撹拌した。暗色の溶液を、１０％ ＮａＨＣＯ３水溶液３０mL及びＥｔＯＡｃ ３０mLに注ぎ、そして層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ ３０mLで再度抽出した。有機層をブライン３０mLで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。この化合物を、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜６０：４０）の勾配で溶離するＭＰＬＣ（Flashmaster）系を用いた２０ｇカラムのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。黄色の固体（２９４mg、７８％）。MS (ESI): m/z = 253.046 [M+H]+。
【０２９６】
ｂ）  （４−メチル−チアゾール−２−イル）−（テトラヒドロ−ピラン−４−イリデン）−アセトニトリル
【化１１０】
2015520199.tif 000119
トルエン（８mL）中のテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（２００mg、２．０mmol、CAS RN 143562-54-3）の溶液に、２−（４−メチルチアゾール−２−イル）アセトニトリル（２７６mg、２．０mmol、CAS RN 19785-39-8）及びＮＨ４ＯＡｃ（３０８mg、４．０mmol）を加えた。反応混合物を、１００℃で１８時間撹拌し、１０％ ＮａＨＣＯ３水溶液３０mL及びＥｔＯＡｃ ３０mLに注ぎ、そして層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ ３０mLで２度抽出した。有機層をブライン３０mLで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。この化合物を、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜４０：６０）の勾配で溶離するＭＰＬＣ（Flashmaster）系を用いた５０ｇカラムのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。明黄色の固体（３５１mg、７９．８％）。MS (ESI): m/z = 221.074 [M+H]+。
【０２９７】
実施例５７
２−［３−（４，５−ジメチル−オキサゾール−２−イル）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸
【化１１１】
2015520199.tif 000120
Ｅｔ２Ｏ（３mL）中の３−（４，５−ジメチル−オキサゾール−２−イル）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イルアミン（７２mg、２８８μmol）の溶液に、１−シクロペンテン−１，２−ジカルボン酸無水物（４３．７mg、３１６μmol、CAS RN 3205-94-5）及びＤＭＡＰ（１．７６mg、１４．４μmol）を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、次に、真空下で濃縮した。残った黄色の残留物を、ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（０．１％ギ酸を含有する）（８０：２０〜９８：２）の勾配を用いた分取ＨＰＬＣ（Gemini NX column）により精製した。黄色の固体（５８mg、５２％）。MS (ESI): m/z = 389.117 [M+H]+。
【０２９８】
中間体
ａ）  ３−（４，５−ジメチル−オキサゾール−２−イル）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イルアミン
【化１１２】
2015520199.tif 000121
標記化合物は、実施例５６、中間体ａと同様にして、（４，５−ジメチル−オキサゾール−２−イル）−（テトラヒドロ−ピラン−４−イリデン）−アセトニトリルから、そしてクロマトグラフィー精製のためにｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜５０：５０）の勾配を用いて、調製した。黄色の固体（６０％）。MS (ESI): m/z = 251.086 [M+H]+。
【０２９９】
ｂ）  （４，５−ジメチル−オキサゾール−２−イル）−（テトラヒドロ−ピラン−４−イリデン）−アセトニトリル
【化１１３】
2015520199.tif 000122
標記化合物は、実施例５６、中間体ｂと同様にして、ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オン及び（４，５−ジメチル−オキサゾール−２−イル）−アセトニトリルから、そしてクロマトグラフィー精製のためにｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜７０：３０）の勾配を用いて、調製した。明黄色の固体（５５％）。MS (ESI): m/z = 219.113 [M+H]+。
【０３００】
ｃ）  （４，５−ジメチル−オキサゾール−２−イル）−アセトニトリル
【化１１４】
2015520199.tif 000123
ＣＨ３ＣＮ（４．８mL）中のシアン化ナトリウム（４０４mg、８．２４mmol）の懸濁液に、１５−クラウン−５（９０８mg、８１６μL、４．１２mmol、CAS RN 33100-27-5）を加え、懸濁液を室温で４５分間撹拌した。この混合物に、ＣＨ３ＣＮ（２．４mL）中の２−（クロロメチル）−４，５−ジメチルオキサゾール（３００mg、２．０６mmol、Enamine Ltd.）の溶液を３０分間かけて滴下した。明黄色の懸濁液を、室温で１８時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ ３０mL及びＥｔＯＡｃ ３０mLに注ぎ、そして層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ ３０mLで再度抽出した。有機層をブライン３０mLで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。この化合物を、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜７０：３０）の勾配で溶離するＭＰＬＣ系（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を用いた２０ｇカラムのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。明褐色の液体（１５６mg、５６％）。MS(ESI): m/z = 137.071 [M+H]+。
【０３０１】
実施例５８
２−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，４，６，６−テトラメチル−４，６−ジヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］フラン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸
【化１１５】
2015520199.tif 000124
ＴＨＦ（１mL）中の２−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，４，６，６−テトラメチル−４，６−ジヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］フラン−２−イル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−１，３−ジオン（０．０６ｇ、１４１μmol）の溶液に、１M水酸化ナトリウム水溶液（４２３μL、４２３μmol）を加え、そして黄色の混合物を室温で１．７５時間撹拌した。反応混合物にＴＢＭＥ（１０mL）及びＨ２Ｏ（３mL）を加え、１M塩酸（４２３μL、４２３μmol）を滴下した。層を分離し、水層をＴＢＭＥ（１０mL）で２回抽出した。有機層をブライン（５mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。残留物をＴＢＭＥに取り、得られた懸濁液を濾過して、所望の化合物を黄色の固体として得た（０．０４ｇ；６４％）。MS(ESI): m/z = 444.16 [M+H]+。
【０３０２】
中間体
ａ）  ２−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，４，６，６−テトラメチル−４，６−ジヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］フラン−２−イル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−１，３−ジオン
【化１１６】
2015520199.tif 000125
Ｅｔ２Ｏ（６mL）中の３−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−４，４，６，６−テトラメチル−４，６−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］フラン−２−アミン（０．０８ｇ、２６２μmol）の溶液に、１−シクロペンテン−１，２−ジカルボン酸無水物（３９．８mg、２８８μmol）及びＤＭＡＰ（１．６mg、１３．１μmol）を加え、反応混合物を室温で５１時間撹拌し、続いて還流で２．５時間加熱した。反応混合物に、Ｅｔ２Ｏ（４mL）、１−シクロペンテン−１，２−ジカルボン酸無水物（４３．４mg、３１４μmol）及びＤＭＡＰ（１６．０mg、１３１μmol）を加え、反応混合物を還流で一晩撹拌した。反応混合物を蒸発させ、残留物をＣＨ３ＣＮ（６．００mL）に取り、ＤＢＵ（７９．８mg、７９．０μL、５２４μmol）及び１−シクロペンテン−１，２−ジカルボン酸無水物（３９．８mg、２８８μmol）で処理し、そして６５℃で１．２５時間撹拌した。反応混合物を１M ＨＣｌ水溶液及びＥｔＯＡｃに注ぎ、そして層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、シリカゲルで処理し、そして蒸発させた。この化合物を、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（１００：０〜７５：２５）の勾配で溶離するＭＰＬＣ系を用いた２０ｇカラムのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有している画分をプールし、蒸発させて、残留物をＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（０．１％ギ酸を含有する）（２０：８０〜９８：２）の勾配を用いた分取ＨＰＬＣ（Gemini NX column）により精製した。明黄色の泡状物（０．０６８ｇ；６１％）。MS (ESI): m/z = 426.15 [M+H]+。
【０３０３】
ｂ）  ３−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−４，４，６，６−テトラメチル−４，６−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］フラン−２−アミン
【化１１７】
2015520199.tif 000126
ＭｅＯＨ（３mL）中のＮ−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，４，６，６−テトラメチル−４，６−ジヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］フラン−２−イル］−アセトアミド（０．１２２ｇ、３５１μmol）の懸濁液に、ナトリウムメトキシド（ＭｅＯＨ中５．４M溶液、８１．３μL、４３９μmol）を加えた。得られた明黄色の溶液を室温で７時間撹拌し、次に、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びＥｔＯＡｃに注ぎ、そして層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出し、有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、シリカゲルで処理し、そして蒸発させた。この化合物を、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜６５：３５）の勾配で溶離するＭＰＬＣ系を用いた２０ｇカラムのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。無色の固体（０．０８３ｇ；７７％）。MS (ESI): m/z = 306.4 [M+H]+。
【０３０４】
ｃ）  Ｎ−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，４，６，６−テトラメチル−４，６−ジヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］フラン−２−イル］−アセトアミド
【化１１８】
2015520199.tif 000127
ＴＨＦ（４mL）中の（Ｚ）−Ｎ−（３−（（アミノ（シクロプロピル）メチレンアミノオキシ）カルボニル）−４，４，６，６−テトラメチル−４，６−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］フラン−２−イル）アセトアミド（０．１９７ｇ、５３９μmol）の溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１M溶液、４．３１mL、４．３１mmol）を加え、そして明褐色の溶液を還流で２．７５時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びＥｔＯＡｃに注ぎ、そして層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層をブラインで１回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、シリカゲルで処理し、そして蒸発させた。この化合物を、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜５０：５０）の勾配で溶離するＭＰＬＣ系を用いた２０ｇカラムのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。無色の固体（０．１２６ｇ；６７％）。MS (ESI): m/z = 348.14 [M+H]+。
【０３０５】
ｄ）  （Ｚ）−Ｎ−（３−（（アミノ（シクロプロピル）メチレンアミノオキシ）カルボニル）−４，４，６，６−テトラメチル−４，６−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］フラン−２−イル）アセトアミド
【化１１９】
2015520199.tif 000128
ＤＭＦ（３．００mL）中の２−アセチルアミノ−４，４，６，６−テトラメチル−４，６−ジヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］フラン−３−カルボン酸（０．１９３ｇ、６８１μmol）の溶液に、ＨＡＴＵ（２５９mg、６８１μmol）及びＤＩＰＥＡ（８８．０mg、１１９μL、６８１μmol）を加え、続いて（Ｚ）−Ｎ’−ヒドロキシシクロプロパンカルボキシイミドアミド（６８．２mg、６８１μmol、CAS RN 51285-13-3）を加え、そして黄色の溶液を室温で１６．７５時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液及びＥｔＯＡｃに注ぎ、そして層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を、Ｈ２Ｏで２回、そしてブラインで１回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、シリカゲルで処理し、そして蒸発させた。この化合物を、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜５０：５０）の勾配で溶離するＭＰＬＣ系を用いた１０ｇカラムのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。明褐色の固体（０．２ｇ；８２％）。MS (ESI): m/z = 366.15 [M+H]+。
【０３０６】
ｅ）  ２−アセチルアミノ−４，４，６，６−テトラメチル−４，６−ジヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］フラン−３−カルボン酸
【化１２０】
2015520199.tif 000129
ジオキサン（３mL）中の２−アセチルアミノ−４，４，６，６−テトラメチル−４，６−ジヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］フラン−３−カルボン酸エチルエステル（０．５２ｇ、１．６７mmol）の溶液に、Ｈ２Ｏ（３mL）を加えた。得られた明黄色の懸濁液を、ＬｉＯＨ一水和物（１０５mg、２．５mmol）で処理し、室温で４５分間撹拌した。加熱装置を取り付け、撹拌を６０℃で２時間続けた。有機溶媒を蒸発させ、残った水性の懸濁液をＥｔＯＡｃ及びＨ２Ｏで希釈し、そして層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで２回洗浄し、そして合わせ、次に、１M ＨＣｌ溶液を用いてｐＨを約２に調整し、そしてＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、所望の化合物を明褐色の固体として得た（０．１９７ｇ；４１％）。MS (ESI): m/z = 282.01 [M-H]-。
【０３０７】
ｆ）  ２−アセチルアミノ−４，４，６，６−テトラメチル−４，６−ジヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］フラン−３−カルボン酸エチルエステル
【化１２１】
2015520199.tif 000130
ＣＨ３ＣＮ（１０mL）中の２−アミノ−４，４，６，６−テトラメチル−４，６−ジヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］フラン−３−カルボン酸エチルエステル（０．６１ｇ、２．２６mmol）の溶液に、ＤＭＡＰ（４１５mg、３．４mmol）を加えた。明赤色の溶液に、ＡｃＣｌ（２１３mg、１９３μL、２．７２mmol）を１０分間かけて滴下し、そして撹拌を室温で２．５時間続けた。明褐色の懸濁液を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液及びＥｔＯＡｃに注ぎ、そして層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、シリカゲルで処理し、そして蒸発させた。この化合物を、ｎ−ヘプタン：ＴＢＭＥ（１００：０〜６５：３５）の勾配で溶離するＭＰＬＣ（ＩＳＣＯ）系を用いた２０ｇカラムのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。明褐色の固体（０．４４４ｇ；６３％）。MS (ESI): m/z = 312.2 [M+H]+。
【０３０８】
ｇ）  ２−アミノ−４，４，６，６−テトラメチル−４，６−ジヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］フラン−３−カルボン酸エチルエステル
【化１２２】
2015520199.tif 000131
標記化合物は、実施例５６、中間体ａと同様にして、シアノ−［２，２，５，５−テトラメチル−ジヒドロ−フラン−（３Ｚ）−イリデン］−酢酸エチルエステルから、そしてクロマトグラフィー精製のためにｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜６５：３５）の勾配を用いて、調製した。明褐色の固体（２４％）。MS (ESI): m/z = 270.116 [M+H]+。
【０３０９】
ｈ）  シアノ−［２，２，５，５−テトラメチル−ジヒドロ−フラン−（３Ｚ）−イリデン］−酢酸エチルエステル
【化１２３】
2015520199.tif 000132
標記化合物は、実施例５６、中間体ｂと同様にして、２，２，５，５−テトラメチル−ジヒドロ−フラン−３−オン（CAS RN 5455-94-7）及びシアノ−酢酸エチルエステルから、そしてクロマトグラフィー精製のためにｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜５０：５０）の勾配を用いて、調製した。無色の油状物（２９％）。MS (ESI): m/z = 236.13 [M+H]+。
【０３１０】
実施例５９
２−［３−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸
【化１２４】
2015520199.tif 000133
この化合物は、実施例５６と同様にして、３−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イルアミン（実施例５６、中間体ａ）及び１−シクロペンテン−１，２−ジカルボン酸無水物から調製した。褐色の固体（５６％）。MS (ESI): m/z = 391.08 [M+H]+。
【０３１１】
実施例６０
２−［（２−カルボキシ−シクロペンタ−１−エンカルボニル）−アミノ］−３−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化１２５】
2015520199.tif 000134
この化合物は、実施例５５と同様にして、６５℃で１８時間、２−アミノ−３−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸tert−ブチルエステル及び１−シクロペンテン−１，２−ジカルボン酸無水物から調製した。明褐色の固体（６％）。MS (ESI): m/z = 490.146 [M+H]+。
【０３１２】
中間体
ａ）  ２−アミノ−３−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化１２６】
2015520199.tif 000135
この化合物は、実施例５６、中間体ａと同様にして、４−［シアノ−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−メチレン］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから調製した。黄色の泡状物（７５％）。MS (ESI): m/z = 352.115 [M+H]+。
【０３１３】
ｂ）  ４−［シアノ−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−メチレン］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化１２７】
2015520199.tif 000136
この化合物は、実施例５６、中間体ｂと同様にして、tert−ブチル ４−オキソピペリジン−１−カルボキシラート及び２−（４−メチルチアゾール−２−イル）アセトニトリルから調製した。黄色の油状物（７１％）。MS (ESI): m/z = 320.143 [M+H]+。
【０３１４】
実施例６１
２−［３−（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸
【化１２８】
2015520199.tif 000137
この化合物は、実施例５５と同様にして、３−（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルアミン及び１−シクロペンテン−１，２−ジカルボン酸無水物から調製し、そしてＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（１００：０〜９５：５）の勾配で溶離するＭＰＬＣ系を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。黄色の固体（７０％）。MS (ESI): m/z = 428.09 [M+H]+。
【０３１５】
中間体
ａ）  ３−（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルアミン
【化１２９】
2015520199.tif 000138
この化合物は、実施例５６、中間体ａと同様にして、シクロヘキシリデン−（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−アセトニトリルから、そしてクロマトグラフィー精製のためにｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜８５：１５）の勾配を用いて、調製した。明黄色の固体（７３％）。MS (EI): m/z = 289 [M]。
【０３１６】
ｂ）  シクロヘキシリデン−（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−アセトニトリル
【化１３０】
2015520199.tif 000139
この合物は、実施例５６、中間体ｂと同様にして、シクロヘキサノン及び２−（３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）アセトニトリル（CAS RN 1308384-47-5）から調製した。黄色の油状物（６１％）。MS (EI): m/z = 257 [M]。
【０３１７】
実施例６２
３−［３−（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−カルボン酸
【化１３１】
2015520199.tif 000140
標記化合物は、実施例５５と同様にして、６５℃で４時間の反応時間の後で、３−（３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−アミン（実施例６１、中間体ａ）及びビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２，３−ジカルボン酸無水物から調製した。この化合物を、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜４０：６０）の勾配で溶離するＭＰＬＣ（ＩＳＣＯ）系を用いた２０ｇカラムのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。黄色の固体（７７％）。MS (ESI): m/z = 468.12 [M+H]+。
【０３１８】
実施例６３
｛２−［３−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−ピロリジン−１−イル｝−酢酸
【化１３２】
2015520199.tif 000141
ＣＨ２Ｃｌ２（１mL）中のtert−ブチル ２−（２−（３−（４−メチルチアゾール−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル）ピロリジン−１−イル）アセタート（０．０２２ｇ、４７．７μmol）の溶液に、ＴＦＡ（１０９mg、７３．４μL、９５３μmol）及びアニソール（５．６７mg、５．７３μL、５２．４μmol）を加え、そして褐色の溶液を室温で２．７５時間撹拌し、その後、別のバッチのＴＦＡ（１０９mg、７３．４μL、９５３μmol）を加えた。合計７時間撹拌した後、反応混合物をトルエン（１mL）で処理し、そして蒸発させた。生成物を、ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（０．１％ギ酸を含有する）（２０：８０〜９８：２）の勾配を用いた分取ＨＰＬＣ（Gemini NX column）により精製した。明褐色の固体（０．０１４ｇ；７２％）。MS (ESI): m/z = 406.13 [M+H]+。
【０３１９】
中間体
ａ）  tert−ブチル ２−（２−（３−（４−メチルチアゾール−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル）ピロリジン−１−イル）アセタート
【化１３３】
2015520199.tif 000142
ＣＨ２Ｃｌ２（４mL）中の３−（４−メチルチアゾール−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−アミン（０．１ｇ、３９９μmol）の溶液に、リチウム １−（２−tert−ブトキシ−２−オキソエチル）ピロリジン−２−カルボキシラート（１０４mg、３９９μmol）、２−ブロモ−１−エチルピリジニウムテトラフルオロボラート（１２０mg、４３９μmol）及びＤＩＰＥＡ（１０３mg、１４０μL、７９９μmol）を加え、そして褐色の溶液を室温で１９時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液及びＣＨ２Ｃｌ２に注ぎ、そして層を分離した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、シリカゲルで処理し、そして蒸発させた。この化合物を、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜６０：４０）の勾配で溶離するＭＰＬＣ系を用いた２０ｇカラムのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。明褐色の固体（０．０２４ｇ；１３％）。MS (ESI): m/z = 462.19 [M+H]+。
【０３２０】
ｂ）  ３−（４−メチルチアゾール−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−アミン
【化１３４】
2015520199.tif 000143
標記化合物は、実施例５６、中間体ａと同様にして、６５℃で２時間の反応時間の後で、シクロヘキシリデン−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−アセトニトリルから、調製した。この化合物を、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜７０：３０）の勾配で溶離するＭＰＬＣ（Flashmaster）系を用いた５０ｇカラムのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。明褐色の油状物（６８％）。MS (ESI): m/z = 251.067 [M+H]+。
【０３２１】
ｃ）  シクロヘキシリデン−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−アセトニトリル
【化１３５】
2015520199.tif 000144
標記化合物は、実施例５６、中間体ｂと同様にして、１００℃で１８時間の反応時間の後で、シクロヘキサノン及び２−（４−メチルチアゾール−２−イル）アセトニトリルから、調製した。この化合物を、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜７５：３５）の勾配で溶離するＭＰＬＣ（Flashmaster）系を用いた５０ｇカラムのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。黄色の固体（６７％）。MS (ESI): m/z = 219.095 [M+H]+。
【０３２２】
ｄ）  リチウム １−（２−tert−ブトキシ−２−オキソエチル）ピロリジン−２−カルボキシラート
【化１３６】
2015520199.tif 000145
ジオキサン（１．５mL）及びＨ２Ｏ（１．５mL）中のメチル １−（２−tert−ブトキシ−２−オキソエチル）ピロリジン−２−カルボキシラート（０．１５ｇ、６１７μmol）の混濁した溶液を、水酸化リチウム一水和物（２５．９mg、６１７μmol）で処理し、室温で２．７５時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、高真空下、室温で乾燥させた。無色の固体（０．１３１ｇ、９０％）を、さらに精製することなく次の工程において使用した。
【０３２３】
ｅ）  メチル １−（２−tert−ブトキシ−２−オキソエチル）ピロリジン−２−カルボキシラート
【化１３７】
2015520199.tif 000146
ＤＭＦ（３mL）中のメチル ピロリジン−２−カルボキシラート塩酸塩（０．５ｇ、３．０２mmol）の氷冷懸濁液に、ＮａＨ（２９０mg、６．６４mmol）を加えた。無色の懸濁液を室温で３０分間撹拌し、その後、tert−ブチル ２−ブロモアセタート（６４８mg、４９１μL、３．３２mmol）を加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液及びＥｔＯＡｃに注ぎ、そして層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を、Ｈ２Ｏで２回、そしてブラインで１回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、シリカゲルで処理し、そして蒸発させた。この化合物を、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜６５：３５）の勾配で溶離するＭＰＬＣ系を用いた２０ｇカラムのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。無色の油状物（０．５６１ｇ；７６％）。MS (ESI): m/z = 244.15 [M+H]+。
【０３２４】
実施例６４
３−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イルカルバモイル］−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−カルボン酸
【化１３８】
2015520199.tif 000147
標記化合物は、実施例５５と同様にして、６５℃で２．７５時間の反応時間の後で、３−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−アミン（実施例５５、中間体）及びビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２，３−ジカルボン酸無水物から、調製した。この化合物を、ｎ−ヘプタン：ＴＢＭＥ（１００：０〜０：１００）の勾配で溶離するＭＰＬＣ系を用いた１０ｇカラムのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。黄色の固体（８２％）。MS (ESI): m/z = 442.14 [M+H]+。
【０３２５】
実施例６５
２−［３−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−６，６−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６λ６−チエノ［２，３−ｃ］チオピラン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸
【化１３９】
2015520199.tif 000148
標記化合物は、実施例５７と同様にして、室温で６４時間の反応時間の後で、３−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−６，６−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６λ６−チエノ［２，３−ｃ］チオピラン−２−イルアミン及び１−シクロペンテン−１，２−ジカルボン酸無水物から、調製した。この化合物を、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（１００：０〜９０：１０）の勾配で溶離するＭＰＬＣ（Flashmaster）系を用いた１０ｇカラムのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。褐色の固体（２１％）。MS (ESI): m/z = 439.09 [M+H]+。
【０３２６】
中間体
ａ）  ３−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−６，６−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６λ６−チエノ［２，３−ｃ］チオピラン−２−イルアミン
【化１４０】
2015520199.tif 000149
標記化合物は、実施例５５と同様にして、６５℃で２時間の反応時間の後で、（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イリデン）−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−アセトニトリルから、調製した。この化合物を、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜６０：４０）の勾配で溶離するＭＰＬＣ（Flashmaster）系を用いた５０ｇカラムのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。赤色の固体（２７％）。MS (ESI): m/z = 301.014 [M+H]+。
【０３２７】
ｂ）  （１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イリデン）−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−アセトニトリル
【化１４１】
2015520199.tif 000150
標記化合物は、実施例５６、中間体ｂと同様にして、１００℃で２５時間の反応時間の後で、１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−チオピラン−４−オン及び２−（４−メチルチアゾール−２−イル）アセトニトリルから、調製した。この化合物を、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜５０：５０）の勾配で溶離するＭＰＬＣ系（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を用いた５０ｇカラムのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。褐色の固体（１９％）。MS (ESI): m/z = 269.041 [M+H]+。
【０３２８】
実施例６６
２−［３−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イルカルバモイル］−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸
【化１４２】
2015520199.tif 000151
標記化合物は、実施例５６と同様にして、室温で２２時間の反応時間の後で、３−（４−メチルチアゾール−２−イル）−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−アミン（実施例５６、中間体ａ）及び１−シクロヘキセン−１，２−ジカルボン酸無水物（CAS RN 2426-02-0）から、調製した。黄色の懸濁液を濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄した。明黄色の固体（２８％）。MS (ESI): m/z = 405.09 [M+H]+。
【０３２９】
実施例６７
２−［３−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸
【化１４３】
2015520199.tif 000152
標記化合物は、実施例５６と同様にして、室温で２０時間の反応時間の後で、３−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−アミン及び１−シクロペンテン−１，２−ジカルボン酸無水物から、調製した。黄色の懸濁液を濾過し、少量のＥｔ２Ｏで洗浄した。黄色の固体（３％）。MS(ESI): m/z = 402.15 [M+H]+。母液を、ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（０．１％ギ酸を含有する）（２０：８０〜９８：２）の勾配を用いた分取ＨＰＬＣ（Gemini NX column）により精製して、第２バッチの標記化合物を得た。黄色の固体（８０％）。MS (ESI): m/z = 402.15 [M+H]+。
【０３３０】
中間体
ａ）  ３−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−アミン
【化１４４】
2015520199.tif 000153
標記化合物は、実施例５５、中間体と同様にして、５０℃で２．５時間の反応時間の後で、２−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）アセトニトリル及びシクロヘキサノンから、調製した。この化合物を、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜６５：３５）の勾配で溶離するＭＰＬＣ（ＩＳＣＯ）系を用いた１０ｇカラムのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。オフホワイトの固体（５７％）。MS (ESI): m/z = 264.12 [M+H]+。
【０３３１】
実施例６８
３−［３−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−カルボン酸
【化１４５】
2015520199.tif 000154
標記化合物は、実施例５６と同様にして、室温で２０時間の反応時間の後で、３−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−アミン（実施例６７、中間体ａ）及びビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２，３−ジカルボン酸無水物から、調製した、明黄色の懸濁液を濾過し、少量のＥｔ２Ｏで洗浄した。母液を、ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（０．１％ギ酸を含有する）（２０：８０〜９８：２）の勾配を用いた分取ＨＰＬＣ（Gemini NX column）により精製した。黄色のガム状物（５０％）。MS (ESI): m/z = 442.18 [M+H]+。
【０３３２】
実施例６９
２−［３−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸
【化１４６】
2015520199.tif 000155
標記化合物は、実施例５６と同様にして、室温で２２．５時間の反応時間の後で、３−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−アミン及び１−シクロペンテン−１，２−ジカルボン酸無水物から、調製した。生成物を、ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（０．１％ギ酸を含有する）（２０：８０〜９８：２）の勾配を用いた分取ＨＰＬＣ（Gemini NX column）により精製した。黄色の固体（７６％）。MS (ESI): m/z = 404.13 [M+H]+。
【０３３３】
中間体
３−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−アミン
【化１４７】
2015520199.tif 000156
標記化合物は、実施例５５、中間体と同様にして、５０℃で３時間の反応時間の後で、２−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）アセトニトリル及びジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オンから、調製した。この化合物を、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜６５：３５）の勾配で溶離するＭＰＬＣ（ＩＳＣＯ）系を用いた２０ｇカラムのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。オフホワイトの固体（６３％）。MS (ESI): m/z = 266.10 [M+H]+。
【０３３４】
実施例７０
３−［３−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イルカルバモイル］−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−カルボン酸
【化１４８】
2015520199.tif 000157
標記化合物は、実施例５６と同様にして、室温で２２．５時間の反応時間の後で、３−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−アミン（実施例６９、中間体ａ）及びビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２，３−ジカルボン酸無水物から、調製した。この化合物を、ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（０．１％ギ酸を含有する）（２０：８０〜９８：２）の勾配を用いた分取ＨＰＬＣ（Gemini NX column）により精製した。黄色の固体（８％）。MS (ESI): m/z = 444.16 [M+H]+。
【０３３５】
実施例７１
２−［３−（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸
【化１４９】
2015520199.tif 000158
標記化合物は、実施例５６と同様にして、室温で６９時間の反応時間の後で、３−（３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−アミン及び１−シクロペンテン−１，２−ジカルボン酸無水物から、調製した。この化合物を、ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（０．１％ギ酸を含有する）（２０：８０〜９８：２）の勾配を用いた分取ＨＰＬＣ（Gemini NX column）により精製した。明褐色の固体（２％）。MS (ESI): m/z = 428.05 [M-H]-。
【０３３６】
中間体
ａ）  ３−（３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−アミン
【化１５０】
2015520199.tif 000159
標記化合物は、実施例５６、中間体ａと同様にして、６５℃で２時間の反応時間の後で、２−（２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ，５Ｈ，６Ｈ）−イリデン）−２−（３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）アセトニトリルから、調製した。この化合物を、ｎ−ヘプタン：ＴＢＭＥ（１００：０〜６０：４０）の勾配で溶離するＭＰＬＣ系（Flashmaster）を用いた５０ｇカラムのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。橙色の固体（２２％）MS (ESI): 290.02 [M-H]-。
【０３３７】
ｂ）  ２−（２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ，５Ｈ，６Ｈ）−イリデン）−２−（３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）アセトニトリル
【化１５１】
2015520199.tif 000160
標記化合物は、実施例５６、中間体ｂと同様にして、１００℃で１７時間の反応時間の後で、ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オン及び２−（３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）アセトニトリルから、調製した。この化合物を、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜５０：５０）の勾配で溶離するＭＰＬＣ系（Flashmaster）を用いた５０ｇカラムのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。褐色の油状物（６２％）MS (EI): m/z = 259 [M]。
【０３３８】
実施例７２
２−（３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］チオフェン−６，３’−オキセタン］−２−イルカルバモイル）シクロペンタ−１−エンカルボン酸
【化１５２】
2015520199.tif 000161
標記化合物は、実施例５７と同様にして、室温で２８時間の反応時間の後で、３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］チオフェン−６，３’−オキセタン］−２−アミン及び１−シクロペンテン−１，２−ジカルボン酸無水物から、調製した。生成物を、ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（０．１％ギ酸を含有する）（２０：８０〜９８：２）の勾配を用いた分取ＨＰＬＣ（Gemini NX column）により精製した。黄色の固体（２６％）。MS (ESI): m/z = 416.13 [M+H]+。
【０３３９】
中間体
ａ）  ３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］チオフェン−６，３’−オキセタン］−２−アミン
【化１５３】
2015520199.tif 000162
標記化合物は、実施例５５、中間体と同様にして、５０℃で２．５時間の反応時間の後で、２−オキサスピロ［３．５］ノナン−７−オン及び２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）アセトニトリル（CAS RN 1239771-67-5）から、調製した。この化合物を、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜５０：５０）の勾配で溶離するＭＰＬＣ（ＩＳＣＯ）系を用いた１０ｇカラムのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。明褐色の固体（７５％）。MS (ESI): m/z = 278.10 [M+H]+。
【０３４０】
ｂ）  ２−オキサスピロ［３．５］ノナン−７−オン
【化１５４】
2015520199.tif 000163
酢酸８０％（１０mL）中の２，８，１１−トリオキサ−ジスピロ［３．２．４．２］トリデカン（０．５ｇ、２．７１mmol）の溶液を、６５℃に６時間加熱した。この化合物を、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜０：１００）の勾配で溶離するＭＰＬＣ（ＩＳＣＯ）系を用いた１０ｇカラムのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。無色の固体（０．３６ｇ；９４％）。MS (EI): m/z = 140 [M]。
【０３４１】
ｃ）  ２，８，１１−トリオキサ−ジスピロ［３．２．４．２］トリデカン
【化１５５】
2015520199.tif 000164
−７５℃に冷却したＴＨＦ（５０mL）中の１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８，８−ジイルジメタノール（２．２ｇ、１０．９mmol）の懸濁液に、ｎ−ブチルリチウム（６．８mL、１０．９mmol、ヘキサン類中１．６M溶液）を８分間かけて滴下し、その間、温度を−７０℃未満に保持した。反応混合物を−７５℃で３０分間撹拌し、その後、ＴＨＦ（１０mL）中の２−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（２．０７ｇ、１０．９mmol、７７％）の溶液を１５分間かけて滴下した。反応混合物を室温に一晩温めた。清澄な、淡黄色の溶液を−７５℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（６．８mL、１０．９mmol、ヘキサン類中１．６M溶液）を約１０分間かけて滴下した。撹拌を室温で６時間続けた。次に、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液及びＥｔＯＡｃに注ぎ、そして層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、シリカゲルで処理し、そして蒸発させた。この化合物を、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜０：１００）の勾配で溶離するＭＰＬＣ系を用いた５０ｇカラムのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。無色の固体（０．５２ｇ；２５％）。MS (ESI): m/z = 185.12 [M+H]+。
【０３４２】
ｄ）  １，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８，８−ジイルジメタノール
【化１５６】
2015520199.tif 000165
ＴＨＦ（６０mL）中のジエチル １，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８，８−ジカルボキシラート（５．２９ｇ、１８．５mmol）の氷冷溶液に、水素化アルミニウムリチウム（２４．６mL、２４．６mmol、ＴＨＦ中１M溶液）を滴下した。反応混合物を０℃で約１時間、次に、室温で２０時間撹拌した。灰色の懸濁液に、Ｈ２Ｏ（１mL）及び１M水酸化ナトリウム水溶液（１mL）を連続して０℃で加えた。懸濁液を約１時間撹拌し、次に、dicaliteを通して濾過し、そしてＴＨＦ（約５０mL）で洗浄した。濾液にＥｔＯＡｃ（１００mL）を加え、懸濁液が形成するまで溶媒を蒸発させ、これを濾過した。固体をＥｔＯＡｃで洗浄し、高真空下で乾燥させた。無色の固体（１．８９ｇ；５０％）。MS (EI): m/z = 202 [M]。
【０３４３】
ｅ）  １，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８，８−ジカルボキシラート
【化１５７】
2015520199.tif 000166
ＴＨＦ（８０mL）中のジイソプロピルアミン（２．８３ｇ、３．９９mL、２８．０mmol）の溶液に、−７０℃未満のヘキサン類（１１．２mL、２８．０mmol、ヘキサン類中１．６M溶液）中のｎ−ブチルリチウムを加えた。反応混合物を−７５℃で３０分間撹拌し、その後、ＴＨＦ（５mL）中のエチル １，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（５ｇ、２３．３mmol；M. Malacria et al., Synthesis 1998, 4, 436-443と同様に調製した）の溶液を、−７０℃未満で５分間かけて加えた。反応混合物を−７５℃で１時間撹拌した。クロロギ酸エチル（２．５３ｇ、２．２４mL、２３．３mmol）を、−６８℃未満で１０分間かけて加えた。−７５℃で撹拌した後、反応混合物を室温に温め、次に、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２００mL）及びＥｔＯＡｃ（２００mL）に注ぎ、そして層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（５０mL）で２回抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、シリカゲルで処理し、そして蒸発させた。この化合物を、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜６５：３５）の勾配で溶離するＭＰＬＣ系を用いた５０ｇカラムのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。無色の油状物（５．２９ｇ；７９％）。
【０３４４】
実施例７３
３−（３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］チオフェン−６，３’−オキセタン］−２−イルカルバモイル）ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−カルボン酸
【化１５８】
2015520199.tif 000167
標記化合物は、実施例５７と同様にして、室温で２８時間の反応時間の後で、３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］チオフェン−６，３’−オキセタン］−２−アミン（実施例７２、中間体ａ）及びビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２，３−ジカルボン酸無水物から、調製した。この化合物を、ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（０．１％ギ酸を含有する）（２０：８０〜９８：２）の勾配を用いた分取ＨＰＬＣ（Gemini NX column）により精製した。明褐色の固体（２％）。MS (ESI): m/z = 454.12 [M+H]+。
【０３４５】
実施例７４
２−（３−（４−メチルチアゾール−２−イル）−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］チオフェン−６，３’−オキセタン］−２−イルカルバモイル）シクロペンタ−１−エンカルボン酸
【化１５９】
2015520199.tif 000168
標記化合物は、実施例５６と同様にして、室温で５時間の反応時間の後で、３−（４−メチルチアゾール−２−イル）−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］チオフェン−６，３’−オキセタン］−２−アミン及び１−シクロペンテン−１，２−ジカルボン酸無水物から、調製した。濁った黄色の溶液を蒸発させ、残留物をＤＭＳＯ（５mL）に溶解した。この溶液の小部分（約１０％）を、ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（０．１％ギ酸を含有する）（２０：８０〜９８：２）の勾配を用いた分取ＨＰＬＣ（Gemini NX column）により精製して、第１バッチの化合物を得た（黄色の固体（２mg）。ＤＭＳＯ溶液から静置して形成された懸濁液を濾過し、ＤＭＳＯ（約２mL）及びＨ２Ｏ（１０mL）で洗浄し、乾燥させて、第２バッチの化合物を得た。黄色の固体（０．０６２ｇ；６０％）。MS (ESI): m/z = 431.11 [M+H]+。
【０３４６】
中間体
ａ）  ３−（４−メチルチアゾール−２−イル）−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］チオフェン−６，３’−オキセタン］−２−アミン
【化１６０】
2015520199.tif 000169
標記化合物は、実施例５６、中間体ａと同様にして、６５℃で２．３３時間の反応時間の後で、２−（４−メチルチアゾール−２−イル）−２−（２−オキサスピロ［３．５］ノナン−７−イリデン）から、調製した。この化合物を、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜５０：５０）の勾配で溶離するＭＰＬＣ系を用いた１０ｇカラムのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。明黄色の固体（７１％）。MS (ESI): m/z = 293.08 [M+H]+。
【０３４７】
ｂ）  ２−（４−メチルチアゾール−２−イル）−２−（２−オキサスピロ［３．５］ノナン−７−イリデン）
【化１６１】
2015520199.tif 000170
標記化合物は、実施例５６、中間体ｂと同様にして、１００℃で４時間の反応時間の後で、２−オキサスピロ［３．５］ノナン−７−オン及び２−（４−メチルチアゾール−２−イル）アセトニトリル（CAS RN 19785-39-8）から、調製した。この化合物を、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜５０：５０）の勾配で溶離するＭＰＬＣ系を用いた１０ｇカラムのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。橙色の固体（７１％）。MS (ESI): m/z = 261.11 [M+H]+。
【０３４８】
実施例７５
（１ＳＲ，２ＳＲ）−２−［３−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イルカルバモイル］−シクロヘキサンカルボン酸
【化１６２】
2015520199.tif 000171
標記化合物は、実施例５６と同様にして、室温で６８時間の反応時間の後で、３−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−アミン（実施例６９、中間体ａ）及びtrans−１，２−シクロヘキサンジカルボン酸無水物から、調製した。この化合物を、ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（０．１％ギ酸を含有する）（２０：８０〜９８：２）の勾配を用いた分取ＨＰＬＣ（Gemini NX column）により精製した。無色の固体（３３％）。MS (ESI): m/z = 420.16 [M+H]+。
【０３４９】
実施例７６
（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−［３−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イルカルバモイル］−シクロヘキサンカルボン酸
【化１６３】
2015520199.tif 000172
標記化合物は、実施例５６と同様にして、室温で９２時間の反応時間の後で、３−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−アミン（実施例６９、中間体ａ）及びcis−１，２−シクロヘキサンジカルボン酸無水物から、調製した。この化合物を、ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（０．１％ギ酸を含有する）（２０：８０〜９８：２）の勾配を用いた分取ＨＰＬＣ（Gemini NX column）により精製した。この化合物を、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（１００：０〜９０：１０）の勾配で溶離するＭＰＬＣ（Flashmaster）系を用いた１０ｇカラムのシリカゲルクロマトグラフィーにより再度精製して、所望の化合物を無色の泡状物として得た（６３％）。MS (ESI): m/z = 420.16 [M+H]+。
【０３５０】
実施例７７
２−［４，４−ジメチル−３−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸
【化１６４】
2015520199.tif 000173
標記化合物は、実施例５５と同様にして、６５℃で５時間の反応時間の後で、４，４−ジメチル−３−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−２−イルアミン及び１−シクロペンテン−１，２−ジカルボン酸無水物から、調製した。黄色の固体（５４％）。MS (ESI): m/z = 388.13 [M+H]+。
【０３５１】
中間体
ａ）  ４，４−ジメチル−３−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−２−イルアミン
【化１６５】
2015520199.tif 000174
標記化合物は、実施例５６、中間体ａと同様にして、２−（２，２−ジメチルシクロペンチリデン）−２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）アセトニトリルから調製した。この化合物を、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜０：１００）の勾配で溶離するＭＰＬＣ系を用いた２０ｇカラムのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。橙色の粉末（９１％）。MS (ESI): m/z = 250 [M+H]+。
【０３５２】
ｂ）  ２−（２，２−ジメチルシクロペンチリデン）−２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）アセトニトリル
【化１６６】
2015520199.tif 000175
標記化合物は、実施例５６、中間体ｂと同様にして、２，２−ジメチルシクロペンタノン（CAS RN: 4541-32-6）及び２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）アセトニトリル（Princeton BioMolecular Research, Inc.）から調製した。この化合物を、ｎ−ヘプタン：ＴＢＭＥ（１００：０〜４０：６０）の勾配で溶離するＭＰＬＣ系を用いた５０ｇカラムのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。明黄色の固体（２２％）。MS (EI): m/z = 217 [M]+。
【０３５３】
実施例７８
２−［３−（４−メチル−オキサゾール−２−イル）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸
【化１６７】
2015520199.tif 000176
標記化合物は、実施例５７と同様にして、３−（４−メチル−オキサゾール−２−イル）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イルアミン及び１−シクロペンテン−１，２−ジカルボン酸無水物から調製した。黄色の固体（３８％）。MS (ESI): m/z = 373.087 [M-H]-。
【０３５４】
中間体
ａ）  ３−（４−メチル−オキサゾール−２−イル）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イルアミン
【化１６８】
2015520199.tif 000177
標記化合物は、実施例５６、中間体ａと同様にして、（４−メチル−オキサゾール−２−イル）−（テトラヒドロ−ピラン−４−イリデン）−アセトニトリルから調製した。明黄色の固体（８４％）。MS (ESI): m/z = 237.070 [M+H]+。
【０３５５】
ｂ）  （４−メチル−オキサゾール−２−イル）−（テトラヒドロ−ピラン−４−イリデン）−アセトニトリル
【化１６９】
2015520199.tif 000178
標記化合物は、実施例５６、中間体ｂと同様にして、テトラヒドロ−ピラン−４−オン及び（４−メチル−オキサゾール−２−イル）−アセトニトリルから調製した。明黄色の固体（５９％）。MS (ESI): m/z = 205.097 [M+H]+。
【０３５６】
ｃ）  （４−メチル−オキサゾール−２−イル）−アセトニトリル
【化１７０】
2015520199.tif 000179
標記化合物は、実施例５６、中間体ｃと同様にして、２−（クロロメチル）−４−メチルオキサゾール（CAS RN: 1196157-12-6）から調製した。明褐色の液体（３５％）。MS (ESI): m/z = 123.055 [M+H]+。
【０３５７】
実施例７９
３−［３−（４−メチル−オキサゾール−２−イル）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イルカルバモイル］−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−カルボン酸
【化１７１】
2015520199.tif 000180
標記化合物は、実施例５７と同様にして、３−（４−メチル−オキサゾール−２−イル）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イルアミン（実施例７８、中間体ａ）及びビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２，３−ジカルボン酸無水物から調製した。MS (ESI): m/z = 415.133 [M+H]+。
【０３５８】
実施例８０
３−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−カルボン酸
【化１７２】
2015520199.tif 000181
標記化合物は、実施例５５と同様にして、３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルアミン及びビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２，３−ジカルボン酸無水物から調製した。黄色の固体（８２％）。MS (ESI): m/z = 436.13 [M+H]+。
【０３５９】
中間体
ａ）  ３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルアミン
【化１７３】
2015520199.tif 000182
ＣＨ２Ｃｌ２（６mL）中の［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（０．９２９ｇ、２．６mmol）の氷冷溶液に、ＴＦＡ（５．９３ｇ、４．００mL、５２．０mmol）を加え、そして溶液を室温で２．７５時間撹拌した。反応混合物を蒸発させた。残留物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びＣＨ２Ｃｌ２に注ぎ、そして層を分離した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、シリカゲルで処理し、そして蒸発させた。この化合物は、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜６５：３５）の勾配で溶離するＭＰＬＣ系を用いた２０ｇカラムのシリカゲルクロマトグラフィーにより２回精製した。無色の固体（０．３２４ｇ；４８％）。MS (ESI): m/z = 258.07 [M+H]+。
【０３６０】
ｂ）  ［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル
【化１７４】
2015520199.tif 000183
標記化合物は、実施例５８、中間体ｃと同様にして、還流で２３時間、（Ｚ）−tert−ブチル ３−（（アミノ（シクロプロピル）メチレンアミノオキシ）カルボニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバマートから、調製した。無色の固体（７０％）。MS (ESI): m/z = 358.3 [M+H]+。
【０３６１】
ｃ）  （Ｚ）−tert−ブチル ３−（（アミノ（シクロプロピル）メチレンアミノオキシ）カルボニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバマート
【化１７５】
2015520199.tif 000184
標記化合物は、実施例５８、中間体ｄと同様にして、２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸及びＮ−ヒドロキシ−シクロプロパンカルボキサミジンから調製した。この化合物は、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜０：１００）の勾配で溶離するＭＰＬＣ系を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。無色の固体（７３％）。MS (ESI): m/z = 376.4 [M+H]+。
【０３６２】
ｄ）  ２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸
【化１７６】
2015520199.tif 000185
標記化合物は、実施例５８、中間体ｅと同様にして、２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸エチルエステルから調製した。この化合物は、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜０：１００）の勾配で溶離するＭＰＬＣ系（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を用いた２０ｇカラムのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。オフホワイトの固体（４６％）。MS (ESI): m/z = 292.066 [M+H]+。
【０３６３】
ｅ）  ２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸エチルエステル
【化１７７】
2015520199.tif 000186
ＴＨＦ（３６mL）中のエチル ２−アミノベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキシラート（２．０ｇ、９．０４mmol、CAS RN 7311-95-7）の溶液に、ＤＭＡＰ（１０１mg、９０４μmol）を加えた。次に、ＴＨＦ（８mL）中のジ−tert−ブチル ジカルボナート（２．３７ｇ、１０．８mmol）を滴下した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液及びＥｔＯＡｃに注ぎ、そして層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで再度抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。この化合物を、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜５０：５０）の勾配で溶離するＭＰＬＣ系（CombiFlash Companion, Isco Inc.）用いた５０ｇカラムのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。無色の固体（２．４ｇ、８３％）。MS (EI): m/z = 321 [M]+。
【０３６４】
実施例８１
２−［６，６−ジオキソ−３−（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−６λ６−チエノ［２，３−ｃ］チオピラン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸
【化１７８】
2015520199.tif 000187
標記化合物は、実施例５５と同様にして、６，６−ジオキソ−３−（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−チエノ［２，３−ｃ］チオピラン−２−イルアミン及び１−シクロペンテン−１，２−ジカルボン酸無水物から調製した。黄色の固体（２０％）。MS (ESI): m/z = 476.02 [M-H]-。
【０３６５】
中間体
６，６−ジオキソ−３−（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−チエノ［２，３−ｃ］チオピラン−２−イルアミン
【化１７９】
2015520199.tif 000188
標記化合物は、実施例５５、中間体と同様にして、２−（３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）アセトニトリル（CAS RN 1308384-47-5）及び１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオピラン−４−オン（CAS RN 17396-35-9）から調製した。この化合物を、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜０：１００）の勾配で溶離するＭＰＬＣ（ＩＳＣＯ）系を用いた５０ｇカラムのシリカゲルクロマトグラフィーにより２回精製した。生成物を、ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（０．１％ギ酸を含有する）（２０：８０〜９８：２）の勾配を用いた分取ＨＰＬＣ（Gemini NX column）により精製した。明褐色の固体（６％）。MS (ESI): m/z = 337.989 [M-H]-。
【０３６６】
実施例８２
２，２−ジメチル−Ｎ−［３−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−スクシンアミド酸
【化１８０】
2015520199.tif 000189
標記化合物は、実施例５６と同様にして、室温で１１５時間の反応時間の後で、３−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルアミン及び３，３−ジメチル−ジヒドロ−フラン−２，５−ジオン（CAS RN 17347-61-4）から、調製した。反応物を蒸発させ、そして残留物をＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（０．１％ギ酸を含有する）（２０：８０〜９８：２）の勾配を用いた分取ＨＰＬＣ（Gemini NX column）により精製した。無色の固体（３５％）。MS (ESI): m/z = 364.13 [M+H]+。
【０３６７】
中間体
３−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルアミン
【化１８１】
2015520199.tif 000190
標記化合物は、実施例５５、中間体と同様にして、２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）アセトニトリル（Princeton BioMolecular Research, Inc.）及びシクロヘキサノンから調製した。この化合物を、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜５０：５０）の勾配で溶離するＭＰＬＣ系を用いた５０ｇカラムのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。明黄色の粉末（９３％）。MS (ESI): m/z = 236.2 [M+H]+。
【０３６８】
実施例８３
２−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−５，５−ジメチル−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸
【化１８２】
2015520199.tif 000191
標記化合物は、実施例５７と同様にして、３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−５，５−ジメチル−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イルアミン及び１−シクロペンテン−１，２−ジカルボン酸無水物から調製した。黄色の固体（６４％）。MS (ESI): m/z = 430.142 [M+H]+。
【０３６９】
中間体
ａ）  ３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−５，５−ジメチル−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イルアミン
【化１８３】
2015520199.tif 000192
標記化合物は、実施例５６、中間体ａと同様にして、（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−［２，２−ジメチル−テトラヒドロ−ピラニリデン］−アセトニトリルから調製した。黄色の固体（７６％）。MS (ESI): m/z = 292.115 [M+H]+。
【０３７０】
ｂ）  （３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−［２，２−ジメチル−テトラヒドロ−ピラニリデン］−アセトニトリル
【化１８４】
2015520199.tif 000193
標記化合物は、実施例５６、中間体ｂと同様にして、１００℃で５時間の反応時間の後で、２，２−ジメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−オン（CAS RN 1194-16-7）及び（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−アセトニトリル（Princeton BioMolecular Research, Inc.）から、調製した。明黄色の油状物（８６％）。MS (EI): m/z = 259 [M]+。
【０３７１】
実施例８４
２−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−５，５−ジメチル−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イルカルバモイル］−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸
【化１８５】
2015520199.tif 000194
標記化合物は、実施例５７と同様にして、３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−５，５−ジメチル−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イルアミン（実施例８３、中間体ａ）及び１−シクロヘキセン−１，２−ジカルボン酸無水物（CAS RN 2426-02-0）から調製した。明黄色の固体（１８％）。MS (ESI): m/z = 444.157 [M+H]+。
【０３７２】
実施例８５
２−［３−（４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸
【化１８６】
2015520199.tif 000195
標記化合物は、実施例５７と同様にして、室温で４８時間の反応時間の後で、３−（４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルアミン及び１−シクロペンテン−１，２−ジカルボン酸無水物から、調製した。黄色の固体（１２％）。MS (ESI): m/z = 443.07 [M+H]+。
【０３７３】
中間体
ａ）  ３−（４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルアミン
【化１８７】
2015520199.tif 000196
標記化合物は、実施例５６、中間体ａと同様にして、シクロヘキシリデン−（４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−アセトニトリルから調製した。明褐色の固体（７１％）。MS (ESI): m/z = 305.04 [M+H]+。
【０３７４】
ｂ）  シクロヘキシリデン−（４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−アセトニトリル
【化１８８】
2015520199.tif 000197
標記化合物は、実施例５６、中間体ｂと同様にして、１００℃で１．７５時間の反応時間の後で、（４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−アセトニトリル（UkrOrgSynthesis Ltd.）及びシクロヘキサノンから、調製した。この化合物を、ｎ−ヘプタンで溶離するＭＰＬＣ系を用いた１０ｇカラムのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。明褐色の油状物（７７％）。MS (ESI): m/z = 271.05 [M+H]+。
【０３７５】
実施例８６
２−［３−（４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸
【化１８９】
2015520199.tif 000198
標記化合物は、実施例５７と同様にして、室温で４８時間の反応時間の後で、３−（４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルアミン（実施例８５、中間体ａ）及び１−シクロヘキセン−１，２−ジカルボン酸無水物（CAS RN 2426-02-0）から、調製した。明褐色の固体（６２％）。MS (ESI): m/z = 457.09 [M+H]+。
【０３７６】
実施例８７
３−［３−（４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−カルボン酸
【化１９０】
2015520199.tif 000199
標記化合物は、実施例５７と同様にして、室温で４８時間の反応時間の後で、３−（４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルアミン（実施例８５、中間体ａ）及びビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２，３−ジカルボン酸無水物から、調製した。黄色の固体（６７％）。MS (ESI): m/z = 483.10 [M+H]+。
【０３７７】
実施例８８
２−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸
【化１９１】
2015520199.tif 000200
標記化合物は、実施例５７と同様にして、室温で４２時間の反応時間の後で、３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルアミン及び１−シクロペンテン−１，２−ジカルボン酸無水物から、調製した。黄色の固体（６５％）。MS (ESI): m/z = 414.15 [M+H]+。
【０３７８】
中間体
３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルアミン
【化１９２】
2015520199.tif 000201
標記化合物は、実施例５５、中間体と同様にして、４−メチル−シクロヘキサノン（CAS RN 589-92-4）及び（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−アセトニトリル（Princeton BioMolecular Research, Inc.）から調製した。明褐色の固体（８６％）。MS (ESI): m/z = 276.2 [M+H]+。
【０３７９】
実施例８９
２−［３−（４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸
【化１９３】
2015520199.tif 000202
標記化合物は、実施例５７と同様にして、室温で４２時間の反応時間の後で、３−（４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イルアミン及び１−シクロペンテン−１，２−ジカルボン酸無水物から、調製した。この化合物をＤＭＳＯから沈殿させた。黄色の固体（２８％）。MS (ESI): m/z = 445.05 [M+H]+。
【０３８０】
中間体
ａ）  ３−（４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イルアミン
【化１９４】
2015520199.tif 000203
標記化合物は、実施例５６、中間体ａと同様にして、（テトラヒドロ−ピラン−４−イリデン）−（４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−アセトニトリルから調製した。この化合物を、ｎ−ヘプタン：ＴＢＭＥ（１００：０〜６５：３５）の勾配で溶離するＭＰＬＣ系を用いた２０ｇカラムのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。明褐色の固体（６６％）。MS (ESI): m/z = 307.02 [M+H]+。
【０３８１】
ｂ）  （テトラヒドロ−ピラン−４−イリデン）−（４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−アセトニトリル
【化１９５】
2015520199.tif 000204
標記化合物は、実施例５６、中間体ｂと同様にして、１００℃で２時間の反応時間の後で、（４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−アセトニトリル（UkrOrgSynthesis Ltd.）及びテトラヒドロ−ピラン−４−オンから、調製した。明褐色の固体（６８％）。MS (ESI): m/z = 273.03 [M-H]-。
【０３８２】
実施例９０
２−［３−（４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イルカルバモイル］−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸
【化１９６】
2015520199.tif 000205
標記化合物は、実施例５７と同様にして、室温で４２時間の反応時間の後で、３−（４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イルアミン（実施例８９、中間体ａ）及び１−シクロヘキセン−１，２−ジカルボン酸無水物（CAS RN 2426-02-0）から、調製した。明黄色の固体（７５％）。MS (ESI): m/z = 459.07 [M+H]+。
【０３８３】
実施例９１
３−［３−（４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イルカルバモイル］−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−カルボン酸
【化１９７】
2015520199.tif 000206
標記化合物は、実施例５７と同様にして、室温で４２時間の反応時間の後で、３−（４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イルアミン（実施例８９、中間体ａ）及びビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２，３−ジカルボン酸無水物から、調製した。黄色の固体（７０％）。MS (ESI): m/z = 485.08 [M+H]+。
【０３８４】
実施例９２
２−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸
【化１９８】
2015520199.tif 000207
標記化合物は、実施例５７と同様にして、室温で４２時間の反応時間の後で、３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルアミン（実施例８８、中間体）及び１−シクロヘキセン−１，２−ジカルボン酸無水物（CAS RN 2426-02-0）から、調製した。明黄色の固体（８２％）。MS (ESI): m/z = 428.16 [M+H]+。
【０３８５】
実施例９３
３−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−カルボン酸
【化１９９】
2015520199.tif 000208
標記化合物は、実施例５７と同様にして、室温で４２時間の反応時間の後で、３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルアミン（実施例８８、中間体）及びビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２，３−ジカルボン酸無水物から、調製した。黄色の固体（７１％）。MS (ESI): m/z = 454.18 [M+H]+。
【０３８６】
実施例９４
２−［４，４−ジメチル−３−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸
【化２００】
2015520199.tif 000209
標記化合物は、実施例５５と同様にして、６５℃で５．５時間の反応時間の後で、４，４−ジメチル−３−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−２−イルアミン（実施例７７、中間体ａ）及び１−シクロヘキセン−１，２−ジカルボン酸無水物（CAS RN 2426-02-0）から、調製した。明褐色の固体（５０％）。MS (ESI): m/z = 402.15 [M+H]+。
【０３８７】
実施例９５
３−［４，４−ジメチル−３−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−カルボン酸
【化２０１】
2015520199.tif 000210
標記化合物は、実施例５５と同様にして、６５℃で５．５時間の反応時間の後で、４，４−ジメチル−３−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−２−イルアミン（実施例７７、中間体ａ）及びビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２，３−ジカルボン酸無水物から、調製した。明褐色の固体（６４％）。MS (ESI): m/z = 428.16 [M+H]+。
【０３８８】
実施例９６
２−［３−（４−シクロプロピル−チアゾール−２−イル）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸
【化２０２】
2015520199.tif 000211
標記化合物は、実施例５７と同様にして、３−（４−シクロプロピル−チアゾール−２−イル）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イルアミン及び１−シクロペンテン−１，２−ジカルボン酸無水物から調製した。黄色の固体（５１％）。MS (ESI): m/z = 417.093 [M+H]+。
【０３８９】
中間体
ａ）  ３−（４−シクロプロピル−チアゾール−２−イル）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イルアミン
【化２０３】
2015520199.tif 000212
標記化合物は、実施例５６、中間体ａと同様にして、６５℃で５時間の反応時間の後で、（４−シクロプロピル−チアゾール−２−イル）−（テトラヒドロ−ピラン−４−イリデン）−アセトニトリルから、調製した。明褐色の固体（６３％）。MS (ESI): m/z = 279.062 [M+H]+。
【０３９０】
ｂ）  （４−シクロプロピル−チアゾール−２−イル）−（テトラヒドロ−ピラン−４−イリデン）−アセトニトリル
【化２０４】
2015520199.tif 000213
標記化合物は、実施例５６、中間体ｂと同様にして、６時間の反応時間の後で、テトラヒドロ−ピラン−４−オン及び（４−シクロプロピル−チアゾール−２−イル）−アセトニトリル（S. M. Hussain et al., Tetrahedron 1988, 44(1) 241-246と同様にして調製した）から、調製した。明黄色の油状物（６８％）。MS (ESI): m/z = 247.090 [M+H]+。
【０３９１】
実施例９７
３−［３−（４−シクロプロピル−チアゾール−２−イル）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イルカルバモイル］−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−カルボン酸
【化２０５】
2015520199.tif 000214
標記化合物は、実施例５７と同様にして、３−（４−シクロプロピル−チアゾール−２−イル）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イルアミン（実施例９６、中間体ａ）及びビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２，３−ジカルボン酸無水物から調製した。黄色の固体（７３％）。MS (ESI): m/z = 457.125 [M+H]+。
【０３９２】
実施例９８
３−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−５，５−ジメチル−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イルカルバモイル］−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−カルボン酸
【化２０６】
2015520199.tif 000215
標記化合物は、実施例５７と同様にして、３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−５，５−ジメチル−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イルアミン（実施例８３、中間体ａ）及び１−シクロペンテン−１，２−ジカルボン酸無水物から調製した。黄色の固体（７３％）。MS (ESI): m/z = 470.175 [M+H]+。
【０３９３】
実施例９９
３，３−ジメチル−４−［３−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−酪酸
【化２０７】
2015520199.tif 000216
ＴＢＭＥ（６．０mL）中の３−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルアミン（実施例８２、中間体）（１００mg、４２５μmol）の溶液に、４，４−ジメチル−ジヒドロ−ピラン−２，６−ジオン（６６．５mg、４６７μmol、CAS RN 4160-82-1）及びＤＭＡＰ（２．６mg、２１．２μmol）を加え、溶液を還流で６８時間撹拌した。生成物を、ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（０．１％ギ酸を含有する）（２０：８０〜９８：２）の勾配を用いた分取ＨＰＬＣ（Gemini NX column）により精製した。無色の固体（０．０２４ｇ；１５％）。MS (ESI): m/z = 378.15 [M+H]+。
【０３９４】
実施例１００
２−［３−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イルカルバモイル］−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸
【化２０８】
2015520199.tif 000217
標記化合物は、実施例５７と同様にして、Ｅｔ２Ｏ：ＣＨ２Ｃｌ２（３：１ ｖ／ｖ）の混合物中の３−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イルアミン及び１−シクロヘキセン−１，２−ジカルボン酸無水物（CAS RN 2426-02-0）から調製した。オフホワイトの固体（３２％）。MS (ESI): m/z = 390.11 [M+H]+。
【０３９５】
中間体
３−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イルアミン
【化２０９】
2015520199.tif 000218
標記化合物は、実施例５５、中間体と同様にして、テトラヒドロ−ピラン−４−オン及び（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−アセトニトリル（Princeton BioMolecular Research, Inc.）から調製した。明褐色の固体（７８％）。MS (ESI): m/z = 238.06 [M+H]+。
【０３９６】
実施例１０１
２−［３−（４，５−ジメチル−チアゾール−２−イル）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸
【化２１０】
2015520199.tif 000219
標記化合物は、実施例５７と同様にして、３−（４，５−ジメチル−チアゾール−２−イル）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イルアミン及び１−シクロペンテン−１，２−ジカルボン酸無水物から調製した。この化合物をＤＭＳＯから沈殿させた。黄色の固体（６９％）。MS (ESI): m/z = 405.095 [M+H]+。
【０３９７】
中間体
ａ）  ３−（４，５−ジメチル−チアゾール−２−イル）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イルアミン
【化２１１】
2015520199.tif 000220
標記化合物は、実施例５６、中間体ａと同様にして、６５℃で５時間の反応時間の後で、（４，５−ジメチル−チアゾール−２−イル）−（テトラヒドロ−ピラン−４−イリデン）−アセトニトリルから、調製した。黄色の固体（５１％）。MS (ESI): m/z = 267.063 [M+H]+。
【０３９８】
ｂ）  （４，５−ジメチル−チアゾール−２−イル）−（テトラヒドロ−ピラン−４−イリデン）−アセトニトリル
【化２１２】
2015520199.tif 000221
標記化合物は、実施例５６、中間体ｂと同様にして、１１０℃で６時間の反応時間の後で、テトラヒドロ−ピラン−４−オン及び（４，５−ジメチル−チアゾール−２−イル）−アセトニトリル（S. M. Hussain et al., Tetrahedron 1988, 44(1) 241-246と同様にして調製した）から、調製した。明黄色の固体（７０％）。MS (ESI): m/z = 235.091 [M+H]+。
【０３９９】
実施例１０２
２−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，４−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸
【化２１３】
2015520199.tif 000222
標記化合物は、実施例５５と同様にして、６５℃で６時間の反応時間の後で、３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，４−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルアミン及び１−シクロペンテン−１，２−ジカルボン酸無水物から、調製した。黄色の固体（４０％）。MS (ESI): m/z = 428.165 [M+H]+。
【０４００】
中間体
ａ）  ３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，４−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルアミン
【化２１４】
2015520199.tif 000223
標記化合物は、実施例５６、中間体ａと同様にして、６５℃で５時間の反応時間の後で、（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−［２，２−ジメチル−シクロヘキシリデン］−アセトニトリルから、調製した。明黄色の固体（６９％）。MS (ESI): m/z = 290.132 [M+H]+。
【０４０１】
ｂ）  （３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−［２，２−ジメチル−シクロヘキシリデン］−アセトニトリル
【化２１５】
2015520199.tif 000224
標記化合物は、実施例５６、中間体ｂと同様にして、１１０℃で６時間の反応時間の後で、２，２−ジメチル−シクロヘキサノン及び（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−アセトニトリル（Princeton BioMolecular Research, Inc.）から、調製した。明黄色の油状物（２１％）。MS (EI): m/z = 257 [M]+。
【０４０２】
実施例１０３
３−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，４−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−カルボン酸
【化２１６】
2015520199.tif 000225
標記化合物は、実施例５５と同様にして、６５℃で６時間の反応時間の後で、３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，４−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルアミン（実施例１０３、中間体ａ）及びビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２，３−ジカルボン酸無水物から、調製した。黄色の固体（３９％）。MS (ESI): m/z = 468.195 [M+H]+。
【０４０３】
実施例１０４
３−［３−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イルカルバモイル］−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−カルボン酸
【化２１７】
2015520199.tif 000226
標記化合物は、実施例５７と同様にして、Ｅｔ２Ｏ：ＣＨ２Ｃｌ２  ３：１の混合物中の３−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イルアミン（実施例１００、中間体）及びビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２，３−ジカルボン酸無水物から調製した。黄色の固体（２７％）。MS (ESI): m/z = 416.13 [M+H]+。
【０４０４】
実施例１０５
２−［３−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸
【化２１８】
2015520199.tif 000227
標記化合物は、実施例５５と同様にして、３−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イルアミン（実施例１００、中間体）及び１−シクロペンテン−１，２−ジカルボン酸無水物から調製した。明黄色の固体（６０％）。MS (ESI): m/z = 376.10 [M+H]+。
【０４０５】
実施例１０６
（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−［３−（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イルカルバモイル］−シクロヘキサンカルボン酸
【化２１９】
2015520199.tif 000228
標記化合物は、実施例５６と同様にして、還流で２１時間の反応時間の後で、ＴＢＭＥ中の３−（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イルアミン（実施例７１、中間体ａ）及びcis−１，２−シクロヘキサンジカルボン酸無水物（CAS RN 13149-00-3）から、調製した。反応物を蒸発させた。生成物を、ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（０．１％ギ酸を含有する）（２０：８０〜９８：２）の勾配を用いた分取ＨＰＬＣ（Gemini NX column）により精製した。無色の固体（５８％）。MS (ESI): m/z = 446.10 [M+H]+。
【０４０６】
実施例１０７
２−［３−（４−シクロプロピル−チアゾール−２−イル）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イルカルバモイル］−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸
【化２２０】
2015520199.tif 000229
標記化合物は、実施例５７と同様にして、３−（４−シクロプロピル−チアゾール−２−イル）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イルアミン及び１−シクロヘキセン−１，２−ジカルボン酸無水物から調製した。生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ（１００：０〜８０：２０）の勾配で溶離するＭＰＬＣ（Flashmaster）系を用いた１０ｇカラムのシリカゲルクロマトグラフィーにより再度精製した。明黄色の固体（１５％）。MS (ESI): m/z = 431.109 [M+H]+。
【０４０７】
実施例１０８及び１０９
（＋）−２−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸及び
（−）−２−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸
【化２２１】
2015520199.tif 000230
標記化合物を、最初に溶離した（＋）−エナンチオマーと一緒に、Chiralpak-AD-Hカラム及び溶離剤としてｎ−ヘプタン：ＥｔＯＨ（＋０．５％ ＨＣＯＯＨ） ６０：４０の均一濃度の混合物を用いて、２−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸（０．１１ｇ、実施例９２）のキラル分離により得た。生成物を、ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（０．１％ギ酸を含有する）（２０：８０〜９８：２）の勾配を用いた分取ＨＰＬＣ（Gemini NX column）によりさらに精製した。
【０４０８】
（＋）−２−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸：明褐色の固体（０．０３８ｇ；３４％）。MS (ESI): m/z = 428.16 [M+H]+。
【０４０９】
（−）−２−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸：明褐色の固体（０．０３５ｇ；３１％）。MS (ESI): m/z = 428.16 [M+H]+。
【０４１０】
実施例１１０
２−｛３−［３−（２−メトキシ−エチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イルカルバモイル｝−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸
【化２２２】
2015520199.tif 000231
標記化合物は、実施例５７と同様にして、１６８時間の反応時間の後で、Ｅｔ２Ｏ：ＣＨ２Ｃｌ２  １：１の混合物中の３−［３−（２−メトキシ−エチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イルアミン及び１−シクロヘキセン−１，２−ジカルボン酸無水物（CAS RN 2426-02-0）から、調製した。無色の固体（１４％）。MS (ESI): m/z = 434.14 [M+H]+。
【０４１１】
中間体
３−［３−（２−メトキシ−エチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イルアミン
【化２２３】
2015520199.tif 000232
標記化合物は、実施例５５、中間体と同様にして、テトラヒドロ−ピラン−４−オン及び［３−（２−メトキシ−エチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−アセトニトリル（Princeton BioMolecular Research, Inc.）から調製した。明褐色の固体（７９％）。MS (ESI): m/z = 282.09 [M+H]+。
【０４１２】
実施例１１１
３−｛３−［３−（２−メトキシ−エチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イルカルバモイル｝−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−カルボン酸
【化２２４】
2015520199.tif 000233
標記化合物は、実施例５７と同様にして、１６８時間の反応時間の後で、Ｅｔ２Ｏ：ＣＨ２Ｃｌ２（１：１ ｖ／ｖ）の混合物中の３−［３−（２−メトキシ−エチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イルアミン（実施例１１０、中間体）及びビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２，３−ジカルボン酸無水物から、調製した。明褐色の固体（１４％）。MS (ESI): m/z = 460.16 [M+H]+。
【０４１３】
実施例１１２
（１ＲＳ，５ＳＲ）−５−［３−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−カルボン酸メチルエステル
【化２２５】
2015520199.tif 000234
ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１，５−ジカルボン酸モノメチルエステル（７８．３mg、４２５μmol、R. R. Reitz et al., J. Org. Chem. 1970, 35(8), 2666-2669と同様にして調製した）に、ＤＭＦ（３．１１mg、３．３μL、４２．５μmol）及び塩化チオニル（１．０１ｇ、６２０μL、８．５mmol）を加え、溶液を３０分間加熱還流した。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物をトルエンで３回希釈し、続いて蒸発して塩化チオニルを完全に除去した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２（２mL）に溶解した。この溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２（３mL）中の３−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルアミン（１００mg、４２５μmol、実施例８２、中間体）及びＮ−エチルジイソプロピルアミン（１１０mg、１４８μl、８５０μmol）の溶液に加え、そして明褐色の溶液を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を１０％ ＮａＨＣＯ３水溶液３０mL及びＥｔＯＡｃ ３０mLに注ぎ、そして層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ ３０mLで２回抽出した。有機層をブライン３０mLで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。この化合物を、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜７５：２５）の勾配で溶離するＭＰＬＣ（Flashmaster）系を用いた２０ｇカラムのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。無色の泡状物（１１４mg、６７％）。MS(ESI): m/z = 402.148 [M+H]+。
【０４１４】
実施例１１３
（１ＲＳ，５ＳＲ）−５−［３−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−カルボン酸
【化２２６】
2015520199.tif 000235
ジオキサン（３mL）中の（１ＲＳ，５ＳＲ）−５−［３−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−カルボン酸メチルエステル（１０５mg、２６２μmol、実施例１１２）の溶液に、Ｈ２Ｏ（３mL）及びＬｉＯＨ一水和物（１３．７mg、３２７μmol）を加え、そして得られた清澄な溶液を、室温で８時間撹拌した。反応混合物を１M ＨＣｌ水溶液３０mL及びＥｔＯＡｃ ３０mLに注ぎ、そして層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ ３０mLで２回抽出した。有機層をブライン３０mLで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。この化合物を、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（１００：０〜８５：１５）の勾配で溶離するＭＰＬＣ（Flashmaster）系を用いた２０ｇカラムのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。無色の固体（８３mg、８２％）。MS(ESI): m/z = 388.132 [M+H]+。
【０４１５】
実施例１１４及び１１５
（１Ｒ，２Ｒ）−及び（１Ｓ，２Ｓ）−２−［３−（４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イルカルバモイル］−シクロヘキサンカルボン酸
【化２２７】
2015520199.tif 000236
標記化合物は、実施例５５と同様にして、３−（４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イルアミン（実施例７１、中間体ａ）及び１，２−シクロヘキサンジカルボン酸無水物（CAS RN 14166-21-3）から、そして次にｎ−ヘプタン：ＥｔＯＨ（＋０．５％ ＨＣＯＯＨ）（６０：４０）の均一濃度の混合物を用いたChiralpak-ADカラムによるラセミ混合物のキラル分離から、調製した。
最初に溶離したエナンチオマー：無色の固体（１０％）。MS(ESI): m/z = 444.09 [M-H]-。
２番目に溶離したエナンチオマー：無色の固体（１３％）。MS(ESI): m/z = 444.09 [M-H]-。
【０４１６】
実施例１１６及び１１７
（１Ｒ，２Ｓ）−及び（１Ｓ，２Ｒ）−２−［３−（４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イルカルバモイル］−シクロヘキサンカルボン酸
【化２２８】
2015520199.tif 000237
標記化合物は、実施例５５と同様にして、３−（４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イルアミン（実施例７１、中間体ａ）及び１，２−シクロヘキサンジカルボン酸無水物（CAS RN 14166-21-3）から、そして次にｎ−ヘプタン：ＥｔＯＨ（＋０．５％ ＨＣＯＯＨ）（６０：４０）の均一濃度の混合物を用いたChiralpak-ADカラムによるラセミ混合物のキラル分離から、調製した。
３番目に溶離したエナンチオマー：無色の固体（２．７％）。MS (ESI): m/z = 444.09 [M-H]-。
４番目に溶離したエナンチオマー：無色の固体（３．８％）。MS (ESI): m/z = 444.09 [M-H]-。
【０４１７】
実施例１１８
２−［５−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−３−チア−トリシクロ［５．２．１．０＊２，６＊］デカ−２（６），４−ジエン−４−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸
【化２２９】
2015520199.tif 000238
標記化合物は、実施例５５と同様にして、５−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−３−チア−トリシクロ［５．２．１．０＊２，６＊］デカ−２（６），４−ジエン−４−イルアミン及び１−シクロペンテン−１，２−ジカルボン酸無水物から調製した。黄色の固体（３３％）。MS (ESI): m/z = 412.13 [M+H]+。
【０４１８】
中間体
５−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−３−チア−トリシクロ［５．２．１．０＊２，６＊］デカ−２（６），４−ジエン−４−イルアミン
【化２３０】
2015520199.tif 000239
ＥｔＯＨ（１０mL）中の（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−アセトニトリル（０．４ｇ、２．６８mmol、Princeton BioMolecular Research, Inc.）の溶液に、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン（２９５mg、２．６８mmol、CAS RN 497-38-1）及び硫黄（８６．０mg、２．６８mmol）を加え、そして明黄色の懸濁液を５０℃で２０分間撹拌した。この混合物に、モルホリン（９．３５ｇ、９．３５mL、１０７mmol）を５分間かけて滴下して、褐色の溶液を得て、これを５０℃で２．５時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１００mL）及びＥｔＯＡｃ（１００mL）に注ぎ、そして層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層をブラインで１回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、シリカゲルで処理し、そして蒸発させた。この化合物を、ｎ−ヘプタン：ＴＢＭＥ（１００：０〜６５：３５）の勾配で溶離するＭＰＬＣ系を用いた５０ｇカラムのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。粗中間体 ２−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イリデン）−２−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）アセトニトリルを、ＥｔＯＨ（５mL）に溶解し、硫黄（４５．２mg、１．４１mmol）及びＤＢＵ（５３６mg、５３１μL、３．５２mmol）を加え、暗褐色の溶液を６５℃で２時間撹拌し、続いて室温で一晩撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ及びＥｔＯＡｃに注ぎ、そして層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層をブラインで１回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、シリカゲルで処理し、そして蒸発させた。この化合物を、ｎ−ヘプタン：ＴＢＭＥ（１００：０〜３５：６５）の勾配で溶離するＭＰＬＣ系を用いた２０ｇカラムのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。粗生成物を、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜５０：５０）の勾配で溶離するＭＰＬＣ（ＩＳＣＯ）系を用いた１０ｇカラムのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。明褐色のガム状物（０．０３ｇ；７．７％）。MS (EI): m/z = 273 [M]。
【０４１９】
実施例１１９
２−｛３−［３−（２−メトキシ−エチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イルカルバモイル｝−シクロペンタ−１−エンカルボン酸
【化２３１】
2015520199.tif 000240
標記化合物は、実施例５５と同様にして、３−［３−（２−メトキシ−エチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イルアミン（実施例１１０、中間体）から調製した。黄色の固体（５９％）。MS (ESI): m/z = 420.12 [M+H]+。
【０４２０】
実施例１２０
２−［３−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸
【化２３２】
2015520199.tif 000241
ＣＨ３ＣＮ １０mL中３−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］チオフェン−２−イルアミン（１５０mg、０．６０２mmol）の溶液に、ＤＭＡＰ（１４６mg、１．２０mmol、CAS RN 1122-58-3）及び１−シクロペンテン−１，２−ジカルボン酸無水物（１３９mg、０．７８２mmol、CAS RN 3205-94-5）を加え、そして反応混合物を６０℃で１２時間撹拌した。生成物を、分取ＨＰＬＣ（ＮＨ４ＯＡｃ／ＣＨ３ＣＮ）により精製した。黄色の固体（１８mg、８％）。MS (ESI): m/z = 388.3 [M+H]+。
【０４２１】
中間体
３−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］  チオフェン−２−イルアミン
【化２３３】
2015520199.tif 000242
ＥｔＯＨ ５mL中の（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−アセトニトリル（５６０mg、４．５４mmol，（Princeton BioMolecular Research, Inc.）の溶液に、シクロヘプタノン（０．３８８mL、４．５４mmol、CAS RN 502-42-1）及び硫黄（１４５mg、４．５４mmol、CAS RN 7704-34-9）を加え、そして反応混合物を５０℃に３０分間加熱した。次に、モルホリン６mLを反応混合物に滴下し、撹拌を５０℃でさらに３時間続けた。生成物を、ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（８０：２０）の勾配で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製した。明黄色の固体（１ｇ、８８％）。MS (ESI): m/z = 250.2 [M+H]+。
【０４２２】
実施例１２１
２−［３−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸
【化２３４】
2015520199.tif 000243
脱水ＴＨＦ ４mL中の３−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］−チオフェン−２−イル−アミン（１００mg、０．４０１mmol、実施例１２０、中間体）の溶液に、１−シクロヘキセン−１，２−ジカルボン酸無水物（CAS RN 2426-02-0）（７９mg、０．５２１mmol、CAS RN 2426-02-0）を加え、そして反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。生成物を、ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（７５：３５〜７０：３０）の勾配で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製した。褐色の固体（４０mg、２５％）。MS (ESI): m/z = 402.0 [M+H]+。
【０４２３】
実施例１２２
３−［３−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−カルボン酸
【化２３５】
2015520199.tif 000244
標記化合物は、実施例１２１と同様にして、３−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］チオフェン−２−イルアミン（実施例１２０、中間体）及びビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２，３−ジカルボン酸無水物（CAS RN 151813-29-5）から、そしてクロマトグラフィー精製のためにｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（５０：５０〜３０：７０）の勾配を用いて、調製した。黄色の固体（２３％）。MS (ESI): m/z = 428.4 [M+H]+。
【０４２４】
実施例１２３
２−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸
【化２３６】
2015520199.tif 000245
標記化合物は、実施例１２１と同様にして、３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］チオフェン−２−イルアミン及び１−シクロペンテン−１，２−ジカルボン酸無水物（CAS RN 3205-94-5）から、そしてクロマトグラフィー精製のためにｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（８０：２０〜７０：４０）の勾配を用いて、調製した。黄色の固体（５０％）。MS (ESI): m/z = 414.0 [M+H]+。
【０４２５】
中間体
３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］−チオフェン−２−イルアミン
【化２３７】
2015520199.tif 000246
標記化合物は、実施例１２０、中間体と同様にして、（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−アセトニトリル（Princeton BioMolecular Research, Inc.）、シクロヘプタノン（CAS RN 502-41-1）及び硫黄から調製した。黄色の固体（９４％）。MS (ESI): m/z = 276.2 [M+H]+。
【０４２６】
実施例１２４
２−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］−チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸
【化２３８】
2015520199.tif 000247
標記化合物は、実施例１２１と同様にして、３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］チオフェン−２−イルアミン（実施例１２３、中間体）及び１−シクロヘキセン−１，２−ジカルボン酸無水物（CAS RN 2426-02-0）（CAS RN 2426-02-0）から調製した。褐色の固体（４５％）。MS (ESI): m/z = 428.0 [M+H]+。
【０４２７】
実施例１２５
３−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］−チオフェン−２−イルカルバモイル］−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−カルボン酸
【化２３９】
2015520199.tif 000248
標記化合物は、実施例１２１と同様にして、３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］チオフェン−２−イルアミン（実施例１２３、中間体）及びビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２，３−ジカルボン酸無水物（CAS RN 151813-29-5）から調製した。黄色の固体（４４％）。MS (ESI): m/z = 454.0 [M+H]+。
【０４２８】
実施例１２６
２−［３−（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］−チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸
【化２４０】
2015520199.tif 000249
標記化合物は、実施例１２１と同様にして、３−（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］チオフェン−２−イルアミン及び１−シクロペンテン−１，２−ジカルボン酸無水物（CAS RN 3205-94-5）から調製した。黄色の固体（３４％）。MS (ESI): m/z = 442.0 [M+H]+。
【０４２９】
中間体
３−（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］−チオフェン−２−イルアミン
【化２４１】
2015520199.tif 000250
標記化合物は、実施例１２０、中間体と同様にして、（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−アセトニトリル（CAS RN 1308384-47-5）、シクロヘプタノン（CAS RN 502-42-1）及び硫黄（CAS RN 7704-34-9）から調製した。明黄色の固体（８８％）。MS (ESI): m/z = 304.0 [M+H]+。
【０４３０】
実施例１２７
２−［３−（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］−チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸
【化２４２】
2015520199.tif 000251
ＴＨＦ １０mL中の３−（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロ−ヘプタ［ｂ］チオフェン−２−イルアミン（６０mg、０．１９８mmol、実施例１２６、中間体）の溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（０．３９mL、０．３９mmol、ＴＨＦ中１M溶液；CAS RN 4039-32-1）を−７８℃で加え、そして得られた混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。次に、ＴＨＦ １mL中の１−シクロヘキセン−１，２−ジカルボン酸無水物（CAS RN 2426-02-0、３９mg、０．２５７mmol）を、反応混合物に−７８℃で加え、そして反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液５mLでクエンチし、ＥｔＯＡｃ ２×１５mLで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（１００：０〜９５：５）の勾配で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製した。黄色の固体（２５mg、２８％）。MS (ESI): m/z = 454.2 [M-H]-。
【０４３１】
実施例１２８
３−［３−（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］−チオフェン−２−イルカルバモイル］−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−カルボン酸
【化２４３】
2015520199.tif 000252
標記化合物は、実施例１２７と同様にして、３−（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］−チオフェン−２−イルアミン（実施例１２６、中間体）及びビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２，３−ジカルボン酸無水物（CAS RN 151813-29-5）から調製した。黄色の固体（４４％）。MS (ESI): m/z = 482.0 [M+H]+。
【０４３２】
実施例１２９
２−［３−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−２−イル−カルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸
【化２４４】
2015520199.tif 000253
標記化合物は、実施例１２１と同様にして、３−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−２−イル−アミン及び１−シクロペンテン−１，２−ジカルボン酸無水物（CAS RN 3205-94-5）から調製した。黄色の固体（１１％）。MS(ESI): m/z = 360.0 [M+H]+。
【０４３３】
中間体
３−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−２−イルアミン
【化２４５】
2015520199.tif 000254
標記化合物は、実施例１２０、中間体と同様にして、（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−アセトニトリル（Princeton BioMolecular Research, Inc.）、シクロペンタノン（CAS RN 120-92-3）及び硫黄（CAS RN 7704-34-9）から調製した。明黄色の固体（７８％）。MS (ESI): m/z = 222.0[M+H]+。
【０４３４】
実施例１３０
２−［３−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−２−イル−カルバモイル］−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸
【化２４６】
2015520199.tif 000255
標記化合物は、実施例１２１と同様にして、３−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−２−イル−アミン（実施例１２９、中間体）及び１−シクロヘキセン−１，２−ジカルボン酸無水物（CAS RN 2426-02-0）から、そしてクロマトグラフィー精製のためにｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（５０：５０〜３０：７０）の勾配を用いて、調製した。黄色の固体（１２％）。MS (ESI): m/z = 374.2 [M+H]+。
【０４３５】
実施例１３１
３−［３−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−２−イル−カルバモイル］−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−カルボン酸
【化２４７】
2015520199.tif 000256
標記化合物は、実施例１２１と同様にして、３−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−２−イル−アミン（実施例１２９、中間体）及びビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２，３−ジカルボン酸無水物（CAS RN 151813-29-5、１０５mg、０．５８７mmol）から、そしてクロマトグラフィー精製のためにｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（５０：５０〜３０：７０）の勾配を用いて、調製した。黄色の固体（２３％）。MS (ESI): m/z = 400.2 [M+H]+。
【０４３６】
実施例１３２
２−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−２−イル−カルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸
【化２４８】
2015520199.tif 000257
標記化合物は、実施例１２１と同様にして、３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−２−イルアミン及び１−シクロペンテン−１，２−ジカルボン酸無水物（CAS RN 3205-94-5、７８mg、０．５６６mmol）から、そしてクロマトグラフィー精製のためにｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（８０：２０〜５０：５０）の勾配を用いて、調製した。黄色の固体（６５mg、４２％）。MS (ESI): m/z = 384.2 [M-H]-。
【０４３７】
中間体
３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−２−イル−アミン
【化２４９】
2015520199.tif 000258
標記化合物は、実施例１２０、中間体と同様にして、（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−アセトニトリル（Princeton BioMolecular Research, Inc.）、シクロペンタノン（CAS RN 120-92-3）及び硫黄（CAS RN 7704-34-9）から調製した。黄色の固体（４８％）。MS (ESI): m/z = 248.2 [M+H]+。
【０４３８】
実施例１３３
２−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−２−イル−カルバモイル］−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸
【化２５０】
2015520199.tif 000259
標記化合物は、実施例１２１と同様にして、３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−２−イル−アミン（実施例１３２、中間体）及び１−シクロヘキセン−１，２−ジカルボン酸無水物（CAS RN 2426-02-0）から、そしてクロマトグラフィー精製のためにｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（７０：３０〜４０：６０）の勾配を用いて、調製した。褐色の固体（１５％）。MS (ESI): m/z = 400.0 [M+H]+。
【０４３９】
実施例１３４
３−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−カルボン酸
【化２５１】
2015520199.tif 000260
標記化合物は、実施例１２１と同様にして、３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−２−イルアミン（実施例１３２、中間体）及びビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２，３−ジカルボン酸無水物（CAS RN 151813-29-5）から、そしてクロマトグラフィー精製のためにｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（７５：２５〜２５：７５）の勾配を用いて、調製した。黄色の固体（１６％）。MS (ESI): m/z = 424.4 [M-H]-。
【０４４０】
実施例１３５
２−［３−（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸
【化２５２】
2015520199.tif 000261
標記化合物は、実施例１２７と同様にして、３−（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−２−イルアミン及び１−シクロペンテン−１，２−ジカルボン酸無水物（CAS RN 3205-94-5）から調製した。褐色の固体（５８％）。MS (ESI): m/z = 414.0 [M+H]+。
【０４４１】
中間体
３−（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−２−イルアミン
【化２５３】
2015520199.tif 000262
標記化合物は、実施例１２０、中間体と同様にして、（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−アセトニトリル（CAS RN 1308384-47-5）、シクロペンタノン（CAS RN 120-92-3）及び硫黄（CAS RN 7704-34-9）から調製した。黄色の固体（９０％）。MS (ESI): m/z = 274 [M-H]-。
【０４４２】
実施例１３６
２−［３−（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸
【化２５４】
2015520199.tif 000263
標記化合物は、実施例１２０と同様にして、２５℃で４０時間、１−シクロヘキセン−１，２−ジカルボン酸無水物（CAS RN 2426-02-0）及びＤＭＡＰ（CAS RN 1122-58-3）と一緒に無水Ｅｔ２Ｏ中の３−（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］−チオフェン−２−イルアミン（実施例１３５、中間体）から、調製した。反応混合物を蒸発させ、得られた粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（１００：０〜９５：５）の勾配で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製した。黄色の固体（１８％）。MS (ESI): m/z = 428.2 [M+H]+。
【０４４３】
実施例１３７
３−［３−（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−カルボン酸
【化２５５】
2015520199.tif 000264
標記化合物は、実施例１２７と同様にして、３−（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−２−イルアミン（実施例１３５、中間体）及びビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２，３−ジカルボン酸無水物（CAS RN 151813-29-5）から調製した。褐色の固体（３０％）。MS (ESI): m/z = 454.0 [M+H]+。
【０４４４】
実施例１３８
２−［３−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸
【化２５６】
2015520199.tif 000265
標記化合物は、実施例１２０と同様にして、２５℃で４０時間、無水Ｅｔ２Ｏ中の３−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−２−イル−アミン、１−シクロペンテン−１，２−ジカルボン酸無水物（CAS RN 3205-94-5）及びＤＭＡＰ（CAS RN 1122-58-3）から調製した。反応混合物を蒸発させ、そして得られた粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（１００：０〜９５：５）の勾配で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製し、続いてＣＨ２Ｃｌ２／ｎ−ヘキサンから再結晶化した。黄色の固体（１１％）。MS (ESI): m/z = 375.0 [M+H]+。
【０４４５】
中間体
ａ）  ３−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−２−イルアミン
【化２５７】
2015520199.tif 000266
ＥｔＯＨ ５０mL中のシクロペンチリデン−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−アセトニトリル（６３０mg、３．０８４mmol）の溶液に、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（CAS RN 6674-22-2、１．１５mL、７．７１mmol）及び硫黄（CAS RN 7704-34-9、９９mg、３．０８４mmol）を加え、反応混合物を６５℃で２時間撹拌した。暗色の溶液を１０％ ＮａＨＣＯ３水溶液５０mL及びＥｔＯＡｃ ５０mLに注ぎ、そして層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ ３０mLで再度抽出した。合わせた有機層をブライン４０mLで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。得られた粗生成物を、ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（９０：１０〜８０：２０）の勾配を用いたカラムクロマトグラフィーにより精製した。褐色の固体（３７０mg、５１％）。MS (ESI): m/z = 237.0 [M+H]+。
【０４４６】
ｂ）  シクロペンチリデン−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−アセトニトリル
【化２５８】
2015520199.tif 000267
トルエン５mL中の（４−メチル−チアゾール−２−イル）−アセトニトリル（５００mg、３．６１８mmol、CAS RN 19785-39-8）の溶液に、シクロペンタノン（０．３２mL、３．６２mmol、CAS RN 120-92-3）及びＮＨ４ＯＡｃ（５５８mg、７．２４mmol、CAS RN 631-61-8）を加えた。反応混合物を１００℃で１８時間撹拌し、次に１０％ ＮａＨＣＯ３水溶液５０mLとＥｔＯＡｃ ５０mLの混合物に注ぎ、そして層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ ２５mLで抽出した。有機層をブライン４０mLで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して粗生成物を得、これをｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（９０：１０〜８０：２０）の勾配を用いたカラムクロマトグラフィーにより精製した。褐色の固体（６３５mg、８６％）。MS (ESI): m/z = 205.0 [M+H]+。
【０４４７】
実施例１３９
２−［３−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸
【化２５９】
2015520199.tif 000268
標記化合物は、実施例１２０と同様にして、２５℃で４０時間、無水Ｅｔ２Ｏ中の３−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−２−イル−アミン（実施例１３８、中間体ａ）、１−シクロヘキセン−１，２−ジカルボン酸無水物（CAS RN 2426-02-0）及びＤＭＡＰ（CAS RN 1122-58-3）から調製した。反応混合物を蒸発させ、得られた粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（１００：０〜９５：５）の勾配で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製し、続いてＣＨ２Ｃｌ２／ｎ−ヘキサンから再結晶化した。黄色の固体（１１％）。MS (ESI): m/z = 389.2 [M+H]+。
【０４４８】
実施例１４０
３−［３−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−カルボン酸
【化２６０】
2015520199.tif 000269
標記化合物は、実施例１２７と同様にして、３−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−２−イルアミン（実施例１３８、中間体ａ）及びビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２，３−ジカルボン酸無水物（CAS RN 151813-29-5）から調製した。褐色の固体（２６％）。MS (ESI): m/z = 413.2 [M-H]-。
【０４４９】
実施例１４１
２−［６，６−ジフルオロ−３−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸
【化２６１】
2015520199.tif 000270
標記化合物は、実施例１２７と同様にして、６，６−ジフルオロ−３−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］−チオフェン−２−イルアミン及び１−シクロペンテン−１，２−ジカルボン酸無水物（CAS RN 3205-94-5）から調製した。黄色の固体（３７％）。MS (ESI): m/z = 410.2 [M+H]+。
【０４５０】
中間体
６，６−ジフルオロ−３−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルアミン
【化２６２】
2015520199.tif 000271
標記化合物は、実施例１２０、中間体と同様にして、（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−アセトニトリル（Princeton BioMolecular Research, Inc.）、４，４−ジフルオロ−シクロヘキサノン（CAS RN 22515-18-0）及び硫黄（CAS RN 7704-34-9）から調製した。明黄色の固体（８６％）。MS (ESI): m/z = 272.0 [M+H]+。
【０４５１】
実施例１４２
２−［６，６−ジフルオロ−３−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸
【化２６３】
2015520199.tif 000272
標記化合物は、実施例１２７と同様にして、６，６−ジフルオロ−３−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルアミン（実施例１４１、中間体）及び１−シクロヘキセン−１，２−ジカルボン酸無水物（CAS RN 2426-02-0）から調製した。明黄色の固体（１５％）。MS (ESI): m/z = 424.2 [M+H]+。
【０４５２】
実施例１４３
３−［６，６−ジフルオロ−３−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−カルボン酸
【化２６４】
2015520199.tif 000273
標記化合物は、実施例１２７と同様にして、６，６−ジフルオロ−３−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルアミン（実施例１４１、中間体）及びビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２，３−ジカルボン酸無水物（８５mg、CAS RN 151813-29-5）から調製した。黄色の固体（４２％）。MS (ESI): m/z = 448.2 [M-H]-。
【０４５３】
実施例１４４
２−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−６，６−ジフルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］−チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸
【化２６５】
2015520199.tif 000274
標記化合物は、実施例１２７と同様にして、３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−６，６−ジフルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］−チオフェン−２−イルアミン及び１−シクロペンテン−１，２−ジカルボン酸無水物（CAS RN 3205-94-5）から調製した。生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ｎ−ヘキサンからの再結晶化によりさらに精製した。黄色の固体（２０％）。MS (ESI): m/z = 436.0 [M+H]+。
【０４５４】
中間体
３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−６，６−ジフルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］−チオフェン−２−イルアミン
【化２６６】
2015520199.tif 000275
標記化合物は、実施例１２０、中間体と同様にして、（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−アセトニトリル（Princeton BioMolecular Research, Inc.）、４，４−ジフルオロシクロヘキサノン（CAS RN 22515-18-0）及び硫黄（CAS RN 7704-34-9）から調製した。黄色の固体（９２％）。MS (ESI): m/z = 298.4 [M+H]+。
【０４５５】
実施例１４５
２−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−６，６−ジフルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］−チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸
【化２６７】
2015520199.tif 000276
標記化合物は、実施例１２７と同様にして、３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−６，６−ジフルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］−チオフェン−２−イルアミン（実施例１４４、中間体）及び１−シクロヘキセン−１，２−ジカルボン酸無水物（CAS RN 2426-02-0）から調製した。褐色の固体（１８％）。MS (ESI): m/z = 450.2 [M+H]+。
【０４５６】
実施例１４６
３−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−６，６−ジフルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］−チオフェン−２−イルカルバモイル］−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−カルボン酸
【化２６８】
2015520199.tif 000277
標記化合物は、実施例１２７と同様にして、３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−６，６−ジフルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルアミン（実施例１４４、中間体）及びビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２，３−ジカルボン酸無水物（CAS RN 151813-29-5）から調製した。黄色の固体（７５％）。MS (ESI): m/z = 474.0 [M-H]-。
【０４５７】
実施例１４７
２−［６，６−ジフルオロ−３−（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］−チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸
【化２６９】
2015520199.tif 000278
標記化合物は、実施例１２７と同様にして、６，６−ジフルオロ−３−（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルアミン及び１−シクロペンテン−１，２−ジカルボン酸無水物（CAS RN 3205-94-5）から、そして精製のために分取ＨＰＬＣ（ＮＨ４ＯＡｃ／ＣＨ３ＣＮ）を用いて、調製した。黄色の固体（３２％）。MS (ESI): m/z = 462.0 [M-H]-。
【０４５８】
中間体
６，６−ジフルオロ−３−（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルアミン
【化２７０】
2015520199.tif 000279
標記化合物は、実施例１２０、中間体と同様にして、（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−アセトニトリル（CAS RN 1308384-47-5）、４，４−ジフルオロ−シクロヘキサノン（CAS RN 22515-18-0）及び硫黄（CAS RN 7704-34-9）から調製した。黄色の固体（８７％）。MS (ESI): m/z = 324.2 [M-H]-。
【０４５９】
実施例１４８
２−［６，６−ジフルオロ−３−（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］−チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸
【化２７１】
2015520199.tif 000280
標記化合物は、実施例１２７と同様にして、６，６−ジフルオロ−３−（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ−［ｂ］チオフェン−２−イルアミン（実施例１４７、中間体）及び１−シクロヘキセン−１，２−ジカルボン酸無水物（CAS RN 2426-02-0）から調製した。褐色の固体（６２％）。MS (ESI): m/z = 478.0 [M+H]+。
【０４６０】
実施例１４９
３−［６，６−ジフルオロ−３−（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］−チオフェン−２−イルカルバモイル］−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−カルボン酸
【化２７２】
2015520199.tif 000281
標記化合物は、実施例１２７と同様にして、６，６−ジフルオロ−３−（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ−［ｂ］チオフェン−２−イルアミン（実施例１４７、中間体）及びビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２，３−ジカルボン酸無水物（CAS RN 151813-29-5）から調製した。黄色の固体（１９％）。MS (ESI): m/z = 504.2 [M+H]+。
【０４６１】
実施例１５０
２−［６，６−ジフルオロ−３−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−カルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸
【化２７３】
2015520199.tif 000282
標記化合物は、実施例１２０と同様にして、ＣＨ３ＣＮ中の６，６−ジフルオロ−３−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルアミン、ＤＭＡＰ（CAS RN 1122-58-3）及び１−シクロペンテン−１，２−ジカルボン酸無水物（CAS RN 3205-94-5、８０mg、０．５７６mmol）から調製した。生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（１００：０〜９５：５）の勾配を用いたカラムクロマトグラフィーにより精製した。黄色の固体（４０％）。MS (ESI): m/z = 423.4 [M-H]-。
【０４６２】
中間体
ａ）  ６，６−ジフルオロ−３−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルアミン
【化２７４】
2015520199.tif 000283
標記化合物は、実施例１３８、中間体ａと同様にして、（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシリデン）−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−アセトニトリル、１，８−ジアザ−ビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（CAS RN 6674-22-2）及び硫黄（CAS RN 7704-34-9）から調製した。褐色の固体（８２％）。MS (ESI): m/z = 287.2 [M+H]+。
【０４６３】
ｂ）  （４，４−ジフルオロ−シクロヘキシリデン）−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−アセトニトリル
【化２７５】
2015520199.tif 000284
標記化合物は、実施例１３８、中間体ｂと同様にして、４，４−ジフルオロ−シクロヘキサノン（CAS RN 22515-18-0）及び（４−メチル−チアゾール−２−イル）−アセトニトリル（CAS RN 19785-39-8）から調製した。明黄色の固体（６９％）。MS (ESI): m/z = 255.2 [M+H]+。
【０４６４】
実施例１５１
２−［６，６−ジフルオロ−３−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸
【化２７６】
2015520199.tif 000285
標記化合物は、実施例１２０と同様にして、２５℃で４０時間、Ｅｔ２Ｏ中の６，６−ジフルオロ−３−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルアミン（実施例１５０、中間体）、１−シクロヘキセン−１，２−ジカルボン酸無水物（CAS RN 2426-02-0）及びＤＭＡＰ（６mg、０．０５２mmol、CAS RN 1122-58-3）から調製した。生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（１００：０〜９５：５）の勾配を用いたカラムクロマトグラフィーにより、そしてＣＨ２Ｃｌ２／ｎ−ヘキサンからさらに再結晶化を用いて、精製した。黄色の固体（１４％）。MS (ESI): m/z = 439.0 [M+H]+。
【０４６５】
実施例１５２
３−［６，６−ジフルオロ−３−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−カルボン酸
【化２７７】
2015520199.tif 000286
脱水ＴＨＦ ４mL中の６，６−ジフルオロ−３−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルアミン（５０mg、０．１７５mmol、実施例１５０、中間体）の溶液に、ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２，３−ジカルボン酸無水物（４０mg、０．２２mmol、CAS RN 151813-29-5）を加え、そして反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、得られた粗物質をｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（７５：３５〜７０：３０）の勾配で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製した。黄色の固体（４０％）。MS (ESI): m/z = 465.0 [M+H]+。
【０４６６】
実施例１５３
（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−６，６−ジフルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロヘキサンカルボン酸
【化２７８】
2015520199.tif 000287
標記化合物は、実施例１５２と同様にして、３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−６，６−ジフルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルアミン（実施例１４４、中間体）及びcis−１，２−シクロヘキサンジカルボン酸無水物（CAS RN 13149-00-3）から調製した。生成物を、分取ＨＰＬＣ（ＮＨ４ＯＡｃ／ＣＨ３ＣＮ）により精製した。オフホワイトの固体（２６％）。MS (ESI): m/z = 452.4 [M+H]+。
【０４６７】
実施例１５４
（１ＳＲ，２ＳＲ）−２−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−６，６−ジフルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロヘキサンカルボン酸
【化２７９】
2015520199.tif 000288
標記化合物は、実施例１５２と同様にして、３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−６，６−ジフルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］−チオフェン−２−イルアミン（実施例１４４、中間体）及びtrans−１，２−シクロヘキサンジカルボン酸無水物（CAS RN 14166-21-3）から調製した。オフホワイトの固体（１５％）。MS (ESI): m/z = 453.0 [M+H]+。
【０４６８】
実施例１５５
（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−［６，６−ジフルオロ−３−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロヘキサンカルボン酸
【化２８０】
2015520199.tif 000289
標記化合物は、実施例１５２と同様にして、６，６−ジフルオロ−３−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルアミン（実施例１５０、中間体）及びcis−１，２−シクロヘキサンジカルボン酸無水物（CAS RN 13149-00-3）から調製した。オフホワイトの固体（６５％）。MS (ESI): m/z = 441.2 [M+H]+。
【０４６９】
実施例１５６
（１ＳＲ，２ＳＲ）−２−［６，６−ジフルオロ−３−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロヘキサンカルボン酸
【化２８１】
2015520199.tif 000290
標記化合物は、実施例１５２と同様にして、６，６−ジフルオロ−３−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルアミン（実施例１５０、中間体）及びtrans−１，２−シクロヘキサンジカルボン酸無水物（CAS RN 14166-21-3）から調製した。オフホワイトの固体（４６％）。MS (ESI): m/z = 441.0 [M+H]+。
【０４７０】
実施例１５７
（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］−チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロヘキサンカルボン酸
【化２８２】
2015520199.tif 000291
標記化合物は、実施例１５２と同様にして、３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］−チオフェン−２−イルアミン（実施例１２３、中間体）及びcis−１，２−シクロヘキサンジカルボン酸無水物（CAS RN 13149-00-3）から調製した。オフホワイトの固体（４７％）。MS (ESI): m/z = 430.2 [M+H]+。
【０４７１】
実施例１５８
（１ＳＲ，２ＳＲ）−２−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］−チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロヘキサンカルボン酸
【化２８３】
2015520199.tif 000292
標記化合物は、実施例１５２と同様にして、３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］−チオフェン−２−イルアミン（実施例１２３、中間体）及びtrans−１，２−シクロヘキサンジカルボン酸無水物（CAS RN 14166-21-3）から調製した。生成物を、分取ＨＰＬＣ（ＮＨ４ＯＡｃ／ＣＨ３ＣＮ）により精製した。オフホワイトの固体（３８％）。MS (ESI): m/z = 430.2 [M+H]+。
【０４７２】
実施例１５９
（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−［３−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロヘキサンカルボン酸
【化２８４】
2015520199.tif 000293
標記化合物は、実施例１５２と同様にして、３−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］チオフェン−２−イルアミン及びcis−１，２−シクロヘキサンジカルボン酸無水物（CAS RN 13149-00-3）から調製した。生成物を、分取ＨＰＬＣ（ＮＨ４ＯＡｃ／ＣＨ３ＣＮ）により精製した。オフホワイトの固体（１３％）。MS (ESI): m/z = 418.8 [M+H]+。
【０４７３】
中間体
ａ）  ３−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］チオフェン−２−イルアミン
【化２８５】
2015520199.tif 000294
標記化合物は、実施例１３８、中間体ａと同様にして、シクロヘプチリデン−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−アセトニトリル及び硫黄（CAS RN 7704-34-9）から調製した。黄色の液体（４６％）。MS (ESI): m/z = 264.8 [M+H]+。
【０４７４】
ｂ）  シクロヘプチリデン−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−アセトニトリル
【化２８６】
2015520199.tif 000295
標記化合物は、実施例１３８、中間体ｂと同様にして、シクロヘプタノン（CAS RN 502-42-1）及び（４−メチル−チアゾール−２−イル）−アセトニトリル（CAS RN 19785-39-8）から調製した。黄色の液体（９６％）。MS (ESI): m/z = 233.2 [M+H]+。
【０４７５】
実施例１６０
（１ＳＲ，２ＳＲ）−２−［３−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロヘキサンカルボン酸
【化２８７】
2015520199.tif 000296
標記化合物は、実施例１５２と同様にして、３−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］チオフェン−２−イルアミン（実施例１５９、中間体ａ）及びtrans−１，２−シクロヘキサンジカルボン酸無水物（CAS RN 14166-21-3）から調製した。オフホワイトの固体（５１％）。MS (ESI): m/z = 419.0 [M+H]+。
【０４７６】
実施例１６１
（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］−チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロヘキサンカルボン酸
【化２８８】
2015520199.tif 000297
標記化合物は、実施例１５２と同様にして、３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｂ］−チオフェン−２−イルアミン（実施例１３２、中間体）及びcis−１，２−シクロヘキサンジカルボン酸無水物（CAS RN 13149-00-3）から調製した。生成物を、分取ＨＰＬＣ（ＮＨ４ＯＡｃ／ＣＨ３ＣＮ）により精製した。オフホワイトの固体（６２％）。MS (ESI): m/z = 402.2 [M+H]+。
【０４７７】
実施例１６２
（１ＳＲ，２ＳＲ）−２−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］−チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロヘキサンカルボン酸
【化２８９】
2015520199.tif 000298
標記化合物は、実施例１５２と同様にして、３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｂ］−チオフェン−２−イルアミン（実施例１３２、中間体）及びtrans−１，２−シクロヘキサンジカルボン酸無水物（CAS RN 14166-21-3）から調製した。オフホワイトの固体（６２％）。MS (ESI): m/z = 402.2 [M+H]+。
【０４７８】
実施例１６３
（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−［３−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−２−イル−カルバモイル］−シクロヘキサンカルボン酸
【化２９０】
2015520199.tif 000299
標記化合物は、実施例１５２と同様にして、３−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−２−イルアミン（実施例１３８、中間体ａ）及びcis−１，２−シクロヘキサンジカルボン酸無水物（CAS RN 13149-00-3）から調製した。生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（１００：０〜９７：３）の勾配を用いたクロマトグラフィー精製により精製した。黄色の固体（３５％）。MS (ESI): m/z = 391.2 [M+H]+。
【０４７９】
実施例１６４
（１ＳＲ，２ＳＲ）−２−［３−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−２−イル−カルバモイル］−シクロヘキサンカルボン酸
【化２９１】
2015520199.tif 000300
標記化合物は、実施例１５２と同様にして、３−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−２−イルアミン（実施例１３８、中間体ａ）及びtrans−１，２−シクロヘキサンジカルボン酸無水物（CAS RN 14166-21-3）から調製した。褐色の固体（３９％）。MS (ESI): m/z = 389.2 [M-H]-。
【０４８０】
実施例１６５
（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロヘキサンカルボン酸
【化２９２】
2015520199.tif 000301
標記化合物は、実施例１２１と同様にして、３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］チオフェン−２−イルアミン（実施例１２３、中間体）及びcis−１，２−シクロヘキサンジカルボン酸無水物（CAS RN 13149-00-3）から、そしてクロマトグラフィー精製のためにｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（９０：１０〜３０：７０）の勾配を用いて、調製した。オフホワイトの固体（４７％）。MS (ESI): m/z = 430.2 [M+H]+。
【０４８１】
実施例１６６
２−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−６−エチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸
【化２９３】
2015520199.tif 000302
標記化合物は、実施例１２７と同様にして、３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−６−エチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルアミン及びシクロペンテン−１，２−ジカルボン酸無水物（CAS RN 3205-94-5）から、そしてクロマトグラフィー精製のためにＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（９９：１〜９８：２）の勾配を用いて、調製した。黄色の固体（３５％）。MS (ESI): m/z = 428.2 [M+H]+。
【０４８２】
中間体
３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−６−エチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルアミン
標記化合物は、実施例５５、中間体と同様にして、４−エチルシクロヘキサノン、（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−アセトニトリル（Princeton BioMolecular Research, Inc.）及び硫黄粉末から、そしてクロマトグラフィー精製のためにｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（９０：１０〜８０：２０）の勾配を用いて、合成した。黄色の固体（９７％）。MS (ESI): m/z = 290.2 [M+H]+。
【０４８３】
実施例１６７及び１６８
２−［（Ｓ）−３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−６−エチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸
及び
２−［（Ｒ）−３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−６−エチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸
【化２９４】
2015520199.tif 000303
標記化合物を、Chiral Pak IC（２０×２５０mm）カラム及び溶離剤としてＥｔＯＨ（＋０．５％ ＴＦＡ）を用いて、２−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］−オキサジアゾール−５−イル）−６−エチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸（実施例１６６）のキラル分離により得た。
最初に溶離したエナンチオマー：黄色の固体。MS (ESI): m/z = 428.2 [M+H]+。
２番目に溶離したエナンチオマー：黄色の固体。MS (ESI): m/z = 428.2 [M+H]+。
【０４８４】
実施例１６９
３−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−６−エチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−カルボン酸
【化２９５】
2015520199.tif 000304
標記化合物は、実施例１２７と同様にして、３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−６−エチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルアミン（実施例１８４、中間体）及びビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２，３−ジカルボン酸無水物（CAS RN 151813-29-5）から、そしてクロマトグラフィー精製のためにＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（９９：１〜９８：２）の勾配を用いて、調製した。褐色の固体（２９％）。MS (ESI): m/z = 468.2 [M+H]+。
【０４８５】
実施例１７０及び１７１
３−［（Ｓ）−３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−６−エチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−カルボン酸
及び
３−［（Ｒ）−３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−６−エチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−カルボン酸
【化２９６】
2015520199.tif 000305
標記化合物を、Chiral Pak IC（２０×２５０mm）カラム及び溶離剤としてＥｔＯＨ（＋０．５％ ＴＦＡ）を用いて、３−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］−オキサジアゾール−５−イル）−６−エチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−カルボン酸（実施例１６９）のキラル分離により得た。
最初に溶離したエナンチオマー：黄色の固体。MS (ESI): m/z = 468.0 [M+H]+。
２番目に溶離したエナンチオマー：黄色の固体。MS (ESI): m/z = 468.0 [M+H]+。
【０４８６】
実施例１７２
２−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−６−トリフルオロメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸
【化２９７】
2015520199.tif 000306
標記化合物は、実施例１２７と同様にして、３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−６−トリフルオロメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルアミン及びシクロペンテン−１，２−ジカルボン酸無水物（CAS RN 3205-94-5）から、そしてクロマトグラフィー精製のためにＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（９９：１〜９８：２）の勾配を用いて、調製した。黄色の固体（４２％）。MS (ESI): m/z = 468.2 [M+H]+。
【０４８７】
中間体
３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−６−トリフルオロメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］−チオフェン−２−イルアミン
標記化合物は、実施例５５と同様にして、４−（トリフルオロメチル）シクロヘキサン−１−オン（CAS RN 75091-99-5）、（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−アセトニトリル（Princeton BioMolecular Research, Inc.）及び硫黄粉末から、そしてクロマトグラフィー精製のためにｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（９０：１０〜８０：２０）の勾配を用いて、合成した。無色の固体（８２％）。MS (ESI): m/z = 330.2 [M+H]+。
【０４８８】
実施例１７３及び１７４
２−［（Ｓ）−３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−６−トリフルオロメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸
及び
２−［（Ｒ）−３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−６−トリフルオロメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸
【化２９８】
2015520199.tif 000307
標記化合物を、Chiral Pak IC（２０×２５０mm）カラム及び溶離剤としてＥｔＯＨ（＋０．１％ ＤＥＡ）を用いて、２−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］−オキサジアゾール−５−イル）−６−トリフルオロメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロ−ペンタ−１−エンカルボン酸（実施例１７２）のキラル分離により得た。
最初に溶離したエナンチオマー：黄色の固体。MS (ESI): m/z = 468.2 [M+H]+。
２番目に溶離したエナンチオマー：黄色の固体。MS (ESI): m/z = 468.2 [M+H]+。
【０４８９】
実施例１７５
２−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−６−トリフルオロメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸
【化２９９】
2015520199.tif 000308
標記化合物は、実施例５７と同様にして、３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−６−トリフルオロメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルアミン（実施例１７２、中間体）及び１−シクロヘキセン−１，２−ジカルボン酸無水物（CAS RN 2426-02-0）から、そしてクロマトグラフィー精製のためにＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（９９：１〜９８：２）の勾配を用い、続いてＣＨ２Ｃｌ２／ｎ−ヘキサンから結晶化させて、調製した。オフホワイトの固体（３４％）。MS (ESI): m/z = 482.4 [M+H]+。
【０４９０】
実施例１７６
３−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−６−トリフルオロメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−カルボン酸
【化３００】
2015520199.tif 000309
標記化合物は、実施例１２７と同様にして、３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−６−トリフルオロメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルアミン（実施例１７２、中間体）及びビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２，３−ジカルボン酸無水物（CAS RN 151813-29-5）から、そしてクロマトグラフィー精製のためにＣＨ２Ｃｌ２（９９：１〜９８：２）の勾配を用いて、調製した。黄色の固体（３５％）。MS (ESI): m/z = 508.4 [M+H]+。
【０４９１】
実施例１７７及び１７８
３−［（Ｓ）−３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−６−トリフルオロメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−カルボン酸
及び
３−［（Ｒ）−３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−６−トリフルオロメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−カルボン酸
【化３０１】
2015520199.tif 000310
標記化合物を、Chiral Pak IC（２０×２５０mm）カラム及び溶離剤としてＥｔＯＨ（＋０．５％ ＴＦＡ）を用いて、３−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−６−トリフルオロメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−カルボン酸（実施例１７６）のキラル分離により得た。
最初に溶離したエナンチオマー：黄色の固体。MS (ESI): m/z = 508.2 [M+H]+。
２番目に溶離したエナンチオマー：黄色の固体。MS (ESI): m/z = 508.2 [M+H]+。
【０４９２】
実施例１７９
３−［６−エチル−３−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−カルボン酸
【化３０２】
2015520199.tif 000311
標記化合物は、実施例５７と同様にして、６−エチル−３−（４−メチルチアゾール−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルアミン及びビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２，３−ジカルボン酸無水物（ＣAS RN 151813-29-5）から、そしてクロマトグラフィー精製のためにＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（９９：１〜９８：２）の勾配を用い、続いてＣＨ２Ｃｌ２／ｎ−ヘキサンから結晶化させて、調製した。オフホワイトの固体（１３％）。MS (ESI): m/z = 457.0 [M+H]+。
【０４９３】
中間体
ａ）  ６−エチル−３−（４−メチルチアゾール−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルアミン
標記化合物は、実施例５６、中間体ａと同様にして、２−（４−エチルシクロヘキシリデン）−２−（４−メチルチアゾール−２−イル）アセトニトリル及び硫黄元素から、そしてｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（９０：１０〜８０：２０）の勾配を用いて、合成した。黄色の液体（６２％）。MS (ESI): m/z = 278.8 [M+H]+。
【０４９４】
ｂ）  ２−（４−エチルシクロヘキシリデン）−２−（４−メチルチアゾール−２−イル）アセトニトリル
標記化合物は、実施例５６、中間体ｂと同様にして、４−エチル−シクロヘキサノン及び（４−メチル−チアゾール−２−イル）−アセトニトリル（CAS RN 19785-39-8）から、そしてクロマトグラフィー精製のためにｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（９０：１０〜８０：２０）の勾配を用いて、合成した。褐色の液体（５６％）。MS (ESI): m/z = 247.2 [M+H]+。
【０４９５】
実施例１８０及び１８１
３−［（Ｓ）−６−エチル−３−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−カルボン酸
及び
３−［（Ｒ）−６−エチル−３−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−カルボン酸
【化３０３】
2015520199.tif 000312
標記化合物を、Chiral Pak IC（２０×２５０mm）カラム及び溶離剤としてＥｔＯＨ（＋０．５％ ＴＦＡ）を用いて、３−［６−エチル−３−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−カルボン酸（実施例１７９）のキラル分離により得た。
最初に溶離したエナンチオマー：黄色の固体。MS (ESI): m/z = 457.0 [M+H]+。
２番目に溶離したエナンチオマー：黄色の固体。MS (ESI): m/z = 457.6 [M+H]+。
【０４９６】
実施例１８２
２−［６−エチル−３−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸
【化３０４】
2015520199.tif 000313
標記化合物は、実施例５７と同様にして、６−エチル−３−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルアミン（実施例１７９、中間体ａ）及びシクロペンテン−１，２−ジカルボン酸無水物（CAS RN 3205-94-5）から、そしてクロマトグラフィー精製のためにＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（９９：１〜９８：２）の勾配を用い、続いてＣＨ２Ｃｌ２／ｎ−ヘキサンから結晶化させて、調製した。黄色の固体（５７％）。MS (ESI): m/z = 417.0 [M+H]+。
【０４９７】
実施例１８３及び１８４
２−［（Ｓ）−６−エチル−３−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸
及び
２−［（Ｒ）−６−エチル−３−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸
【化３０５】
2015520199.tif 000314
標記化合物を、Chiral Pak IC（２０×２５０mm）カラム及び溶離剤としてＥｔＯＨ（＋０．５％ ＴＦＡ）を用いて、２−［６−エチル−３−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸（実施例１８２）のキラル分離により得た。
最初に溶離したエナンチオマー：黄色の固体。MS (ESI): m/z = 417.0 [M+H]+。
２番目に溶離したエナンチオマー：黄色の固体。MS (ESI): m/z = 417.6 [M+H]+。
【０４９８】
実施例１８５
３−［３−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−６−トリフルオロメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−カルボン酸
【化３０６】
2015520199.tif 000315
標記化合物は、３−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−６−トリフルオロメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルアミン及びビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２，３−ジカルボン酸無水物（CAS RN 151813-29-5）から、そしてクロマトグラフィー精製のためにＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（９９：１〜９８：２）の勾配を用い、続いてＣＨ２Ｃｌ２／ｎ−ヘキサンから結晶化させて、調製した。黄色の固体（２６％）。MS (ESI): m/z = 497.0 [M+H]+。
【０４９９】
中間体
ａ）  ３−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−６−トリフルオロメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルアミン
標記化合物は、実施例５６、中間体ａと同様にして、（４−メチル−チアゾール−２−イル）−（４−トリフルオロメチル−シクロヘキシリデン）−アセトニトリル及び硫黄元素から、そしてクロマトグラフィー精製のためにｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（９０：１０〜８０：２０）の勾配を用いて、合成した。黄色の固体（５６％）。MS (ESI): m/z = 318.8 [M+H]+。
【０５００】
ｂ）  （４−メチル−チアゾール−２−イル）−（４−トリフルオロメチル−シクロヘキシリデン）−アセトニトリル
標記化合物は、実施例５６、中間体ｂと同様にして、４−トリフルオロメチル−シクロヘキサノン（CAS RN 75091-99-5）及び（４−メチル−チアゾール−２−イル）−アセトニトリル（CAS RN 19785-39-8）から、そしてクロマトグラフィー精製のためにｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（９０：１０〜８０：２０）の勾配を用いて、合成した。褐色の固体（７７％）。MS (ESI): m/z = 287.0 [M+H]+。
【０５０１】
実施例１８６及び１８７
３−［（Ｓ）−３−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−６−トリフルオロメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−カルボン酸
及び
３−［（Ｒ）−３−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−６−トリフルオロメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−カルボン酸
【化３０７】
2015520199.tif 000316
標記化合物を、Chiral Pak IC（２０×２５０mm）カラム及び溶離剤としてＥｔＯＨ（＋０．１％ ＤＥＡ）を用いて、３−［３−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−６−トリフルオロメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−カルボン酸（実施例１８５）のキラル分離により得た。
最初に溶離したエナンチオマー：黄色の固体。MS (ESI): m/z = 497.0 [M+H]+。
２番目に溶離したエナンチオマー：黄色の固体。MS (ESI): m/z = 497.6 [M+H]+。
【０５０２】
実施例１８８
２−［３−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−６−トリフルオロメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸
【化３０８】
2015520199.tif 000317
標記化合物は、実施例５７と同様にして、３−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−６−トリフルオロメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルアミン（実施例１８５、中間体ａ）及びシクロペンテン−１，２−ジカルボン酸無水物（CAS RN 3205-94-5）から、そしてクロマトグラフィー精製のためにＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（９９：１〜９８：２）の勾配を用い、続いてＣＨ２Ｃｌ２／ｎ−ヘキサンから結晶化させて、調製した。黄色の固体（４２％）。MS (ESI): m/z = 457.0 [M+H]+。
【０５０３】
実施例１８９及び１９０
２−［（Ｓ）−３−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−６−トリフルオロメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸
及び
２−［（Ｒ）−３−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−６−トリフルオロメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸
【化３０９】
2015520199.tif 000318
標記化合物を、Chiral Pak IC（２０×２５０mm）カラム及び溶離剤としてＥｔＯＨ（＋０．１％ ＤＥＡ）を用いて、２−［３−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−６−トリフルオロメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸（実施例１８８）のキラル分離により得た。
最初に溶離したエナンチオマー：黄色の固体。MS (ESI): m/z = 457.0 [M+H]+。
２番目に溶離したエナンチオマー：黄色の固体。MS (ESI): m/z = 457.6 [M+H]+。
【０５０４】
実施例１９１
２−［３−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−６−トリフルオロメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸
【化３１０】
2015520199.tif 000319
標記化合物は、実施例５７と同様にして、３−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−６−トリフルオロメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルアミン（実施例１８５、中間体ａ）及び１−シクロヘキセン−１，２−ジカルボン酸無水物（CAS RN 2426-02-0）から、そしてクロマトグラフィー精製のためにＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（９９：１〜９８：２）の勾配を用い、続いてＣＨ２Ｃｌ２／ｎ−ヘキサンから結晶化させて、調製した。黄色の固体（３２％）。MS (ESI): m/z = 471.0 [M+H]+。
【０５０５】
実施例１９２
２−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−６−エチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸
【化３１１】
2015520199.tif 000320
標記化合物は、実施例５７と同様にして、３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−６−エチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルアミン（実施例１６６、中間体）及び１−シクロヘキセン−１，２−ジカルボン酸無水物（CAS RN 2426-02-0）から、そしてクロマトグラフィー精製のためにＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（９９：１〜９８：２）の勾配を用い、続いてＣＨ２Ｃｌ２／ｎ−ヘキサンから結晶化させて、調製した。褐色の固体（３８％）。MS (ESI): m/z = 442.2 [M+H]+。
【０５０６】
実施例１９３
２−［６−エチル−３−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸
【化３１２】
2015520199.tif 000321
標記化合物は、実施例５７と同様にして、６−エチル−３−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルアミン（実施例１７９、中間体ａ）１−シクロヘキセン−１，２−ジカルボン酸無水物（CAS RN 2426-02-0）から、そしてクロマトグラフィー精製のためにＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（９９：１〜９８：２）の勾配を用い、続いてＣＨ２Ｃｌ２／ｎ−ヘキサンから結晶化させて、調製した。明緑色の固体（２６％）。MS (ESI): m/z = 431.0 [M+H]+。
【０５０７】
実施例１９４
３−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イルカルバモイル］−イソニコチン酸
【化３１３】
2015520199.tif 000322
ＴＨＦ（２mL）中の３−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イルカルバモイル］−イソニコチン酸メチルエステル（５０mg、０．１１７mmol）の溶液に、Ｈ２Ｏ（２mL）及びＬｉＯＨ（６mg、０．２３４mmol）を２５℃で加え、そして反応混合物を２５℃で３０分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をＨ２Ｏ ５mLに溶解し、そしてＥｔＯＡｃ １５mLで洗浄した。次に、水層を２M ＨＣｌ水溶液で酸性化し、ＥｔＯＡｃ ２０mLで３回抽出した。合わせた有機層をブライン１０mLで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で蒸発させた。得られた粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（ＮＨ４ＯＡｃ／ＣＨ３ＣＮ）により精製した。オフホワイトの固体（３０mg、６２％）。MS (ESI): m/z = 413.2 [M+H]+。
【０５０８】
中間体
３−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イルカルバモイル］−イソニコチン酸メチルエステル
ＴＨＦ（８mL）中の３−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−アミン（実施例５５、中間体）（１５０mg、０．５７mmol）の溶液に、ピリジン−３，４−ジカルボン酸 ４−メチルエステル（CAS RN 24202-74-2）（１５５mg、０．８５４mmol）、ＤＩＰＥＡ（０．４７１mL、２．８４８mmol）及びプロピルホスホン酸無水物（ＥｔＯＡｃ中５０％ ｗ／ｖ溶液）（１．８mL、２．８５mmol）を加えた。反応混合物を、密閉管中で１５０℃で８時間加熱した。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ ３０mLで希釈し、そしてＨ２Ｏ ２０mL及びブライン３０mLで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗物質を、分取ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／ギ酸）により精製した。明緑色の固体（５３mg、２２％）。MS (ESI): m/z = 427.4 (M+H)+。
【０５０９】
実施例１９５
３−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−イソニコチン酸
【化３１４】
2015520199.tif 000323
標記化合物は、実施例１９４と同様にして、３−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−イソニコチン酸メチルエステルから、そしてクロマトグラフィー精製のために分取ＨＰＬＣ（ＮＨ４ＯＡｃ／ＣＨ３ＣＮ）を用いて、調製した。黄色の固体（１９％）。MS (ESI): m/z = 411.0 [M+H]+。
【０５１０】
中間体
３−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−イソニコチン酸メチルエステル
標記化合物は、実施例１９４、中間体と同様にして、３−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−アミン（実施例２７、中間体ｂ）及びピリジン−３，４−ジカルボン酸 ４−メチルエステル（CAS 24202-74-2）から、そしてクロマトグラフィー精製のためにｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（９０：１０〜８０：２０）の勾配を用いて、調製した。明緑色の固体（４５％）。MS (ESI): m/z = 425.4 [M+H]+。
【０５１１】
実施例１９６
２−［６，６−ジフルオロ−３−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸
【化３１５】
2015520199.tif 000324
標記化合物は、実施例５７と同様にして、６，６−ジフルオロ−３−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルアミン及びシクロペンテン−１，２−ジカルボン酸無水物（CAS RN 3205-94-5）から、そしてクロマトグラフィー精製のためにＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（９９：１〜９８：２）の勾配を用い、続いてＣＨ２Ｃｌ２／ｎ−ヘキサンから結晶化させて、調製した。黄色の固体（２２％）。MS (ESI): m/z = 424.2 [M-H]-。
【０５１２】
中間体
ａ）  ６，６−ジフルオロ−３−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルアミン
標記化合物は、実施例５５、中間体と同様にして、４，４−ジフルオロ−シクロヘキサノン（CAS RN 22515-18-0）、（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−アセトニトリル及び硫黄元素から、そしてクロマトグラフィー精製のためにｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（９０：１０〜８０：２０）の勾配を用いて、合成した。黄色の固体（６８％）。MS (ESI): m/z = 286.2 [M-H]-。
【０５１３】
ｂ）  （３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−アセトニトリル
脱水ＴＨＦ（１５mL）中の５−クロロ−３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール（８００mg、５．９４mmol；CAS RN 21734-85-0）の溶液に、脱水ＣＨ３ＣＮ（０．６２５mL、１１．８９mmol）を加えた。反応混合物を０℃に冷やし、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１M溶液）（１１．８９mL、１１．８９mmol）を同じ温度で滴下した。反応混合物を２５℃で５時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液５mLで０℃でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×３０mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン６０mLで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（９０：１０〜８０：２０）の勾配で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。（７４０mg、８９％）
【０５１４】
実施例１９７
２−［６，６−ジフルオロ−３−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸
【化３１６】
2015520199.tif 000325
標記化合物は、実施例５７と同様にして、６，６−ジフルオロ−３−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルアミン（実施例１９６、中間体ａ）及び１−シクロヘキセン−１，２−ジカルボン酸無水物（CAS RN 2426-02-0）から、そしてクロマトグラフィー精製のためにＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（９９：１〜９８：２）の勾配を用い、続いてＣＨ２Ｃｌ２／ｎ−ヘキサンから結晶化させて、調製した。オフホワイトの固体（１５％）。MS (ESI): m/z = 438.4 [M-H]-。
【０５１５】
実施例１９８
２−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−６，６−ジフルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸
【化３１７】
2015520199.tif 000326
標記化合物は、実施例５７と同様にして、３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−６，６−ジフルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルアミン及び１−シクロペンテン−１，２−ジカルボン酸無水物（CAS RN 3205-94-5）から、そしてクロマトグラフィー精製のためにＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（９９：１〜９８：２）の勾配を用い、続いてＣＨ２Ｃｌ２／ｎ−ヘキサンから結晶化させて、調製した。黄色の固体（３８％）。MS (ESI): m/z = 452.2 [M+H]+。
【０５１６】
中間体
ａ）  ６，６−ジフルオロ−３−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルアミン
標記化合物は、実施例５５、中間体と同様にして、４，４−ジフルオロ−シクロヘキサノン（CAS RN 22515-18-0）、（３−シクロプロピル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−アセトニトリル及び硫黄元素から、そしてクロマトグラフィー精製のためにｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（９０：１０〜８０：２０）の勾配を用いて、合成した。黄色の固体（６４％）。MS (ESI): m/z = 314.2 [M+H]+。
【０５１７】
ｂ）  （３−シクロプロピル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−アセトニトリル
標記化合物は、実施例１９６、中間体ｂと同様にして、５−クロロ−３−シクロプロピル−［１，２，４］チアジアゾール（EvoBlocks, Ltd.）及びアセトニトリルから、そしてクロマトグラフィー精製のためにｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（９０：１０〜８０：２０）の勾配を用いて、合成した。褐色の固体（７５％）。
【０５１８】
実施例１９９
２−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−６，６−ジフルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸
【化３１８】
2015520199.tif 000327
標記化合物は、実施例５７と同様にして、３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−６，６−ジフルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルアミン（実施例１９８、中間体ａ）及び１−シクロヘキセン−１，２−ジカルボン酸無水物（CAS RN 2426-02-0）から、そしてクロマトグラフィー精製のためにＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（９９：１〜９８：２）の勾配を用い、続いてＣＨ２Ｃｌ２／ｎ−ヘキサンから結晶化させて、調製した。黄色の固体（１９％）。MS (ESI): m/z = 466.2 [M+H]+。
【０５１９】
実施例２００
２−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−６−フルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸
【化３１９】
2015520199.tif 000328
標記化合物は、実施例５７と同様にして、３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−６−フルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルアミン及び１−シクロペンテン−１，２−ジカルボン酸無水物（CAS RN 3205-94-5）から、そしてクロマトグラフィー精製のためにＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（９９：１〜９８：２）の勾配を用い、続いてＣＨ２Ｃｌ２／ｎ−ヘキサンから結晶化させて、調製した。黄色の固体（２１％）。MS (ESI): m/z = 418.4 [M+H]+。
【０５２０】
中間体
ａ）  ３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−６−フルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルアミン
標記化合物は、実施例５５、中間体と同様にして、４−フルオロ−シクロヘキサノン（１０２）、（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−アセトニトリル及び硫黄元素から、ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（９０：１０〜８０：２０）の勾配を用いて、合成した。黄色の固体（３６％）。MS (ESI): m/z = 280.0 [M+H]+。
【０５２１】
ｂ）  ４−フルオロ−シクロヘキサノン
ＣＨ２Ｃｌ２（１０mL）中の４−フルオロ−シクロヘキサノール（１４０mg、１．１８mmol）の溶液に、クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ；４１１mg、１．９０mmol）及びＭｇＳＯ４（１ｇ）を加え、反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルパッドで濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。明黄色の粘着性固体（４４％）。
【０５２２】
ｃ）  ４−フルオロ−シクロヘキサノール
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（２０mL、１：１ ｖ／ｖ）の混合物中の（４−フルオロ−シクロヘキシルオキシメチル）−ベンゼン（１．２ｇ、５．３９mmol）の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（８mL、Ｈ２Ｏ中１．２M）を加え、反応混合物を２５℃で５時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２（１０：９０）２０mLで５回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。黄色の油状物（７８％）。MS (ESI): m/z = 118.0 [M]+。
【０５２３】
ｄ）  （４−フルオロ−シクロヘキシルオキシメチル）−ベンゼン
ＣＨ２Ｃｌ２（５０mL）中の４−ベンジルオキシ−シクロヘキサノール（１３．５ｇ、６１．２９mmol）の溶液に、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ；８．０３mL、６１．２９mmol）を−７８℃で加え、反応混合物をこの温度で１０分間、次に０℃で１時間そして２５℃で２時間撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２２０mLで希釈し、ブライン２０mLで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして蒸発させた。粗生成物を、ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（９５：５〜９０：１０）の勾配で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。無色の液体（９％）。
【０５２４】
ｅ）  ４−ベンジルオキシ−シクロヘキサノール
ＣＨＣｌ３（１００mL）中のシクロヘキサン−１，４−ジオール（１０ｇ、８６．０８mmol）の溶液に、ピリジン（１０．５３mL、１２９．１３mmol）及びベンゾイルクロリド（１３．１１mL、１１１．９１mmol）をアルゴン雰囲気下、２５℃でゆっくり加えた。反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２ ８０mLで希釈し、そしてＨ２Ｏ ２００mLで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして蒸発させた。粗生成物を、ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（８０：２０〜７０：３０）の勾配で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。無色の液体（５８％）。
【０５２５】
実施例２０１
２−［３−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸
【化３２０】
2015520199.tif 000329
標記化合物は、実施例５７と同様にして、３−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルアミン及び１−シクロペンテン−１，２−ジカルボン酸無水物（CAS RN 3205-94-5）から、そしてクロマトグラフィー精製のためにＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（９９：１〜９８：２）の勾配を用い、続いてＣＨ２Ｃｌ２／ｎ−ヘキサンから結晶化させて、調製した。黄色の固体（３２％）。MS (ESI): m/z = 390.2 [M+H]+。
【０５２６】
中間体
３−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルアミン
標記化合物は、実施例５５、中間体と同様にして、シクロヘキサノン、（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−アセトニトリル（実施例１９６、中間体ｂ）及び硫黄元素から、クロマトグラフィー精製のためにｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（９０：１０〜８０：２０）の勾配を用いて、合成した。黄色の固体（７０％）。MS (ESI): m/z = 252.0 [M+H]+。
【０５２７】
実施例２０２
２−［３−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸
【化３２１】
2015520199.tif 000330
標記化合物は、実施例５７と同様にして、３−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルアミン（実施例２０１、中間体）及び１−シクロヘキセン−１，２−ジカルボン酸無水物（CAS RN 2426-02-0）から、そしてクロマトグラフィー精製のためにＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（９９：１〜９８：２）の勾配を用い、続いてＣＨ２Ｃｌ２／ｎ−ヘキサンから結晶化させて、調製した。黄色の固体（２５％）。MS (ESI): m/z = 404.4 [M+H]+。
【０５２８】
実施例２０３
２−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−６−フルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸
【化３２２】
2015520199.tif 000331
標記化合物は、実施例５７と同様にして、３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−６−フルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルアミン（実施例２００、中間体ａ）及び１−シクロヘキセン−１，２−ジカルボン酸無水物（CAS RN 2426-02-0）から、そしてクロマトグラフィー精製のためにＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（９９：１〜９８：２）の勾配を用い、続いてＣＨ２Ｃｌ２／ｎ−ヘキサンから結晶化させて、調製した。オフホワイトの固体（１８％）。MS (ESI): m/z = 432.4 [M+H]+。
【０５２９】
実施例２０４
３−［３−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−カルボン酸
【化３２３】
2015520199.tif 000332
標記化合物は、実施例５７と同様にして、３−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルアミン（実施例２０１、中間体）及びビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２，３−ジカルボン酸無水物（CAS RN 151813-29-5）から、そしてＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（９９：１〜９８：２）の勾配を用い、続いてＣＨ２Ｃｌ２／ｎ−ヘキサンから結晶化させて、調製した。黄色の固体（３６％）。MS(ESI): m/z = 428.2 [M-H]-。
【０５３０】
実施例２０５
３−［６，６−ジフルオロ−３−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−カルボン酸
【化３２４】
2015520199.tif 000333
標記化合物は、実施例５７と同様にして、６，６−ジフルオロ−３−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルアミン（実施例１９６、中間体ａ）及びビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２，３−ジカルボン酸無水物（CAS RN 151813-29-5）から、そしてクロマトグラフィー精製のためにＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（９９：１〜９８：２）の勾配を用い、続いてＣＨ２Ｃｌ２／ｎ−ヘキサンから結晶化させて、調製した。オフホワイトの固体（１７％）。MS (ESI): m/z = 466.0 [M+H]+。
【０５３１】
実施例２０６
２−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸
【化３２５】
2015520199.tif 000334
標記化合物は、実施例５７と同様にして、３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルアミン及び１−シクロペンテン−１，２−ジカルボン酸無水物（CAS RN 3205-94-5）から、そしてクロマトグラフィー精製のためにＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（９９：１〜９８：２）の勾配を用い、続いてＣＨ２Ｃｌ２／ｎ−ヘキサンから結晶化させて、調製した。黄色の固体（３９％）。MS (ESI): m/z = 416.0 [M+H]+。
【０５３２】
中間体
３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルアミン
標記化合物は、実施例５５、中間体と同様にして、シクロヘキサノン、（３−シクロプロピル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−アセトニトリル（実施例１９８、中間体ｂ）及び硫黄元素から、そしてクロマトグラフィー精製のためにｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（９０：１０〜８０：２０）の勾配を用いて、合成した。黄色の固体（８４％）。MS (ESI): m/z = 278.2 [M+H]+。
【０５３３】
実施例２０７
２−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸
【化３２６】
2015520199.tif 000335
標記化合物は、実施例５７と同様にして、３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルアミン（実施例２０６、中間体）及び１−シクロヘキセン−１，２−ジカルボン酸無水物（CAS RN 2426-02-0）から、そしてクロマトグラフィー精製のためにＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（９９：１〜９８：２）の勾配を用い、続いてＣＨ２Ｃｌ２／ｎ−ヘキサンから結晶化させて、調製した。オフホワイトの固体（１５％）。MS (ESI): m/z = 430.0 [M+H]+。
【０５３４】
実施例２０８
（Ｒ）−１−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−６，６−ジフルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−ピロリジン−２−カルボン酸
【化３２７】
2015520199.tif 000336
標記化合物は、実施例２７と同様にして、３−シクロプロピル−５−（６，６−ジフルオロ−２−イソシアナト−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール及びＤ−プロリンから調製した。生成物を、ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２（２：９８〜５：９５）の勾配で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。オフホワイトの固体（４４％）。MS (ESI): m/z = 439.2 (M+H)+。
【０５３５】
中間体
３−シクロプロピル−５−（６，６−ジフルオロ−２−イソシアナト−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール
標記化合物は、実施例２７、中間体ａと同様にして、２５℃で２時間の反応時間の後で、３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−６，６−ジフルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルアミン（実施例１４４、中間体）から、調製した。無色の固体（９８％）を、精製することなく次の工程において使用した。
【０５３６】
実施例２０９
（Ｒ）−１−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−ピロリジン−２−カルボン酸
【化３２８】
2015520199.tif 000337
標記化合物は、実施例２７と同様にして、３−シクロプロピル−５−（２−イソシアナト−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール及びＤ−プロリンから、そしてクロマトグラフィー精製のためにＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（９８：２〜９５：５）の勾配を用い、続いてＣＨ２Ｃｌ２／ｎ−ヘキサンから結晶化させて、調製した。白色の固体（６％）。MS (ESI): m/z = 389.2 [M+H]+。
【０５３７】
中間体
３−シクロプロピル−５−（２−イソシアナト−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール
標記化合物は、実施例２７、中間体ａと同様にして、３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−２−イルアミン（実施例１３２、中間体）から調製した。無色の固体（９８％）を、さらに精製することなく次の工程において使用した。
【０５３８】
実施例２１０
２−［４−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−２−チア−ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−１（５），３−ジエン−３−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸
【化３２９】
2015520199.tif 000338
標記化合物は、実施例１２７と同様にして、４−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−２−チア−ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−１（５），３−ジエン−３−イルアミン及び１−シクロペンテン−１，２−ジカルボン酸無水物（CAS RN 3205-94-5）から、そしてクロマトグラフィー精製のために分取ＨＰＬＣ（ＮＨ４ＯＡｃ／ＣＨ３ＣＮ）を用いて、調製した。黄色の固体（４％）。MS (ESI): m/z = 372.0 [M+H]+。
【０５３９】
中間体
２−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−４−チアビシクロ［３．２．０］ヘプタ−１（５），２−ジエン−３−アミン
標記化合物は、実施例５５、中間体と同様にして、シクロブタノン、（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−アセトニトリル（Princeton BioMolecular Research, Inc.）及び硫黄元素から、そしてクロマトグラフィー精製のために分取ＨＰＬＣ（ＮＨ４ＯＡｃ／ＣＨ３ＣＮ）を用いて、合成した。褐色の固体（６％）。MS (ESI): m/z = 234.4 [M+H]+。
【０５４０】
実施例２１１
３−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−カルボン酸
【化３３０】
2015520199.tif 000339
標記化合物は、実施例５７と同様にして、３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルアミン（実施例２０６、中間体）及びビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２，３−ジカルボン酸無水物（CAS RN 151813-29-5）から、そしてクロマトグラフィー精製のためにＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（９９：１〜９８：２）の勾配を用い、続いてＣＨ２Ｃｌ２／ｎ−ヘキサンから結晶化させて、調製した。黄色の固体（２２％）。MS (ESI): m/z = 456.0 [M+H]+。
【０５４１】
実施例２１２
３−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−６，６−ジフルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−カルボン酸
【化３３１】
2015520199.tif 000340
標記化合物は、実施例５７と同様にして、３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−６，６−ジフルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルアミン（実施例１９８、中間体ａ）及びビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２，３−ジカルボン酸無水物（CAS RN 151813-29-5）から、そしてクロマトグラフィー精製のためにＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（９９：１〜９８：２）の勾配を用い、続いてＣＨ２Ｃｌ２／ｎ−ヘキサンから結晶化させて、調製した。明黄色の固体（１７％）。MS (ESI): m/z = 492.2 [M+H]+。
【０５４２】
実施例２１３
（Ｒ）−１−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−ピロリジン−２−カルボン酸
【化３３２】
2015520199.tif 000341
標記化合物は、実施例５７と同様にして、３−シクロプロピル−５−（２−イソシアナト−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール及びＤ−プロリンから、そしてクロマトグラフィー精製のためにＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（９８：２〜９５：５）の勾配を用い、続いてＣＨ２Ｃｌ２／ｎ−ヘキサンから結晶化させて、調製した。オフホワイトの固体（２９％）。MS (ESI): m/z = 417.0 [M+H]+。
【０５４３】
中間体
３−シクロプロピル−５−（２−イソシアナト−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール
標記化合物は、実施例２７、中間体ａと同様にして、３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］チオフェン−２−イルアミン（実施例１２３、中間体）から合成した。溶媒を蒸発させ、得られた化合物を、さらに精製することなく次の工程で使用した。無色の固体（９７％）。
【０５４４】
実施例２１４
（２Ｒ，４Ｓ）−１−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−カルボン酸
【化３３３】
2015520199.tif 000342
標記化合物は、実施例２７と同様にして、３−シクロプロピル−５−（２−イソシアナト−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール（実施例２７、中間体ａ）及び（２Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−カルボン酸（CAS RN 3398-22-9）から、そしてクロマトグラフィー精製のためにＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（９８：２〜９５：５）の勾配を用い、続いてＣＨ２Ｃｌ２／ｎ−ヘキサンから結晶化させて、調製した。オフホワイトの固体（１２％）。MS (ESI): m/z = 419.4 [M+H]+。
【０５４５】
実施例２１５
（２Ｒ，４Ｒ）−１−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−カルボン酸
【化３３４】
2015520199.tif 000343
標記化合物は、実施例２７と同様にして、３−シクロプロピル−５−（２−イソシアナト−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール（実施例２７、中間体ａ）及び（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−カルボン酸（CAS RN 2584-71-6）から、そしてクロマトグラフィー精製のためにＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（９８：２〜９５：５）の勾配を用い、続いてＣＨ２Ｃｌ２／ｎ−ヘキサンから結晶化させて、調製した。黄色の固体（８％）。MS (ESI): m/z = 417.4 [M-H]-。
【０５４６】
実施例２１６
２−［５−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピラン−６−イルカルバモイル］−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸
【化３３５】
2015520199.tif 000344
【０５４７】
標記化合物は、実施例５７と同様にして、５−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピラン−６−イルアミン及び１−シクロヘキセン−１，２−ジカルボン酸無水物（CAS RN 2426-02-0）から、そしてクロマトグラフィー精製のためにＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（９９：１〜９８：２）の勾配を用い、続いてＣＨ２Ｃｌ２／ｎ−ヘキサンから結晶化させて、調製した。黄色の固体（１２％）。MS (ESI): m/z = 416.2 [M+H]+。
【０５４８】
中間体
５−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピラン−６−イルアミン
標記化合物は、実施例５５、中間体と同様にして、ジヒドロ−ピラン−３−オン（CAS RN 23462-75-1）、（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−アセトニトリル（Princeton BioMolecular Research, Inc.）及び硫黄元素から、そしてクロマトグラフィー精製のためにｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（９０：１０〜８０：２０）の勾配を用いて、合成した。明黄色の固体（４５％）。MS (ESI): m/z = 264.2 [M+H]+。
【０５４９】
実施例２１７
２−［５−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピラン−６−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸
【化３３６】
2015520199.tif 000345
標記化合物は、実施例５７と同様にして、５−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピラン−６−イルアミン（実施例２３４、中間体）及び１−シクロペンテン−１，２−ジカルボン酸無水物（CAS RN 3205-94-5）から、そしてクロマトグラフィー精製のためにＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（９９：１〜９８：２）の勾配を用い、続いてＣＨ２Ｃｌ２／ｎ−ヘキサンから結晶化させて、調製した。黄色の固体（２４％）。MS (ESI): m/z = 400.2 [M-H]-。
【０５５０】
実施例２１８
２−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−４，４−ジメチル−シクロペンタ−１−エンカルボン酸
【化３３７】
2015520199.tif 000346
標記化合物は、実施例１１３と同様にして、２−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−４，４−ジメチル−シクロペンタ−１−エンカルボン酸メチルエステルから、そしてＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（９９：１〜９８：２）の勾配を用い、続いてＣＨ２Ｃｌ２／ｎ−ヘキサンから結晶化させて、調製した。黄色の固体（７０％）。MS (ESI): m/z = 428.4 [M+H]+。
【０５５１】
中間体
ａ）  ２−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−４，４−ジメチル−シクロペンタ−１−エンカルボン酸メチルエステル
塩化チオニル（５mL）中の４，４−ジメチル−シクロペンタ−１−エン−１，２−ジカルボン酸モノメチルエステル（１５２mg、０．７６５mmol）の溶液に、ＤＭＦ（０．１mL）を加え、反応混合物を２時間加熱還流した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をトルエン１０mLで希釈し、蒸発させて過剰な塩化チオニルを除去した。粗酸クロリドをＣＨ２Ｃｌ２（５mL）に溶解し、ＣＨ２Ｃｌ２（５mL）中の３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］−チオフェン−２−イルアミン（２００mg、０．７６５mmol）及びＤＩＰＥＡ（０．２５３mL、１．５３１mmol）の溶液に２５℃で滴下した。反応混合物を２５℃で１２時間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２ ２０mLで希釈し、そしてＨ２Ｏ ２０mLで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。粗生成物を、ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（９０：１０〜８０：２０）の勾配で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。褐色の固体（１７５mg、５２％）。MS (ESI): m/z = 442.2 (M+H)+。
【０５５２】
ｂ）  ４，４−ジメチル−シクロペンタ−１−エン−１，２−ジカルボン酸モノメチルエステル
無水酢酸（０．４３５mL、４．６３２mmol）、ＤＩＰＥＡ（０．７６５mL、４．６３２mmol）及びギ酸ナトリウム（４７２mg、６．９４７mmol）の混合物を、２５℃で１時間撹拌した。無色の溶液に、ＤＭＦ（１０mL）に溶解した４，４−ジメチル−２−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−シクロペンタ−１−エンカルボン酸メチルエステル（７００mg、２．３１６mmol）を加え、続いてＰｄ（ＯＡｃ）２（２６mg、０．１１６mmol）及びＬｉＣｌ（２９５mg、６．９４７mmol）を加えた。得られた暗褐色の反応混合物を、２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を２M ＨＣｌ溶液２０mLに注ぎ、ＥｔＯＡｃ ２０mLで２回抽出した。合わせた有機部分を、Ｈ２Ｏ ５０mL及びブライン２０mLで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（９９：１〜９８：２）の勾配で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。褐色の液体（４０２mg、８８％）。
【０５５３】
ｃ）  ４，４−ジメチル−２−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−シクロペンタ−１−エンカルボン酸メチルエステル
ＣＨ２Ｃｌ２（１０mL）中の４，４−ジメチル−２−オキソ−シクロペンタンカルボン酸メチルエステル（５００mg、２．９３mmol；CAS RN 60585-44-6）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（２．３７９mL、１４．３９mmol）を−７８℃で加えた。−７８℃で１０分間撹拌した後、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．５８５mL、３．５２５mmol）を−７８℃で滴下し、そして反応混合物を−７８℃で１２時間撹拌した。反応混合物を２５℃に温め、Ｈ２Ｏ ５０mLに注いだ。層を分離し、有機相を１０％クエン酸水溶液５０mLで洗浄し、乾燥させ、そして蒸発させた。得られた粗生成物を、ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（９８：２〜９５：５）の勾配で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。褐色の液体（７１０mg、８０％）。
【０５５４】
実施例２１９
２−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピラン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸
【化３３８】
2015520199.tif 000347
標記化合物は、実施例５７と同様にして、３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピラン−２−イルアミン及び１−シクロペンテン−１，２−ジカルボン酸無水物（CAS RN 3205-94-5）から、そしてＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（９９：１〜９８：２）の勾配を用い、続いてＣＨ２Ｃｌ２／ｎ−ヘキサンから結晶化させて、調製した。黄色の固体（２４％）。MS (ESI): m/z = 400.2 [M-H]+。
【０５５５】
中間体
３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピラン−２−イルアミン
標記化合物は、実施例５５、中間体と同様にして、ジヒドロ−ピラン−３−オン（CAS RN 23462-75-1）、（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−アセトニトリル（Princeton BioMolecular Research, Inc.）及び硫黄粉末から、そしてクロマトグラフィー精製のためにｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（９５：５〜９０：１０）の勾配を用いて、合成した。明黄色の固体（６％）。MS (ESI): m/z = 262.2 [M-H]+。
【０５５６】
実施例２２０
２−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピラン−２−イルカルバモイル］−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸
【化３３９】
2015520199.tif 000348
標記化合物は、実施例５７と同様にして、３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピラン−２−イルアミン（実施例２１９、中間体）及び１−シクロヘキセン−１，２−ジカルボン酸無水物（CAS RN 2426-02-0）から、そしてクロマトグラフィー精製のためにＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（９９：１〜９８：２）の勾配を用い、続いてＣＨ２Ｃｌ２／ｎ−ヘキサンから結晶化させて、調製した。明黄色の固体（７１％）。MS (ESI): m/z = 416.2 [M+H]+。
【０５５７】
実施例２２１
３−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イルカルバモイル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
【化３４０】
2015520199.tif 000349
ギ酸（７８１mg、６５１μl、１７．０mmol）中のtert−ブチル ３−（３−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イルカルバモイル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート（０．０２ｇ、４２．４μmol）の懸濁液を、室温で３．５時間撹拌した。懸濁液を１M ＨＣｌ水溶液及びＥｔＯＡＣに注ぎ、そして層を分離した。水層をＥｔＯＡＣで２回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。明褐色の固体（０．０１７ｇ；９６％）。MS(ESI): m/z = 414.09 [M-H]-。
【０５５８】
中間体
ａ）  tert−ブチル ３−（３−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イルカルバモイル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート
ＣＨ２Ｃｌ２（４mL）中の３−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−アミン（０．０８４ｇ、３１９μmol；実施例５５、中間体）及び４−（tert−ブトキシカルボニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（７２．２mg、３１９μmol）の溶液に、２−ブロモ−１−エチルピリジニウムテトラフルオロボラート（１０５mg、３８３μmol；CAS RN 878-23-9）及びＤＩＰＥＡ（８２．５mg、１１１μL、６３８μmol）を加え、黄色の溶液を室温で６７時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、生成物をＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（０．１％ギ酸を含有する）（２０：８０〜９８：２）の勾配を用いた分取ＨＰＬＣ（Gemini NX column）により精製した。明褐色の固体（０．０２ｇ；１３％）。MS (ESI): m/z = 472.16 [M+H]+。
【０５５９】
ｂ）  ４−（tert−ブトキシカルボニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
ＥｔＯＨ（１０mL）中の４−ベンジル １−tert−ブチル ２−アセチル−３−アミノマレアート（０．５ｇ、１．５７mmol）の溶液に、ヒドラジン水和物（７８．４mg、７６．１μL、１．５７mmol）を加え、清澄な、無色の溶液を、１．５時間加熱還流した。反応混合物をシリカゲルで処理し、蒸発させた。この化合物を、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜５０：５０）の勾配で溶離するＭＰＬＣ系を用いた２０ｇカラムのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。無色の固体（０．０８５ｇ；２４％）。MS (ESI): m/z = 225.09 [M-H]-。
【０５６０】
ｃ）  ４−ベンジル １−tert−ブチル ２−アセチル−３−アミノマレアート
ＣＨ２Ｃｌ２（１０．０mL）中のtert−ブチル ３−オキソブタノアート（３．３ｇ、３．４６mL、２０．９mmol、CAS RN 1694-31-1）及びベンジルシアノホルマート（３．３６ｇ、２．９９mL、２０．９mmol、CAS RN 5532-86-5）の溶液に、アセチルアセトナト亜鉛（ＩＩ）（２７５mg、１．０４mmol、CAS RN 108503-47-5）を加え、得られた明黄色の反応混合物を、室温で２時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、残留物をＥｔ２Ｏ（６０mL）に取り、そして懸濁液をdicaliteを通して濾過した。固体をＥｔ２Ｏ（４０mL）で洗浄し、濾液を蒸発させた。この化合物を、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜６５：３５）の勾配で溶離するＭＰＬＣ（ＩＳＣＯ）系を用いた５０ｇカラムのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有している画分を合わせ、懸濁液が形成するまで蒸発させた。懸濁液を濾過し、フィルターケーキをｎ−ヘプタンで洗浄して、Ｅ／Ｚ混合物として所望の化合物を得た。無色の固体（２．６６ｇ、４０％）。MS (ESI): m/z = 318.14 [M-H]-。不純な生成物を含有している画分を合わせ、懸濁液が形成するまで蒸発させた。懸濁液を濾過し、ｎ−ヘプタンで洗浄して、別のバッチの化合物を得た。無色の固体（２．７２ｇ；４０．８％）。MS(ESI): m/z = [M+H]+。
【０５６１】
実施例２２２
２−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−６−ヒドロキシ−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸
【化３４１】
2015520199.tif 000350
標記化合物は、実施例５５と同様にして、４時間の反応時間の後で、２−アミノ−３−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−６−メチル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾチオフェン−６−オール及び１−シクロペンテン−１，２−ジカルボン酸無水物（CAS RN 3205-94-5）から、そしてクロマトグラフィー精製のためにＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（０．０５％ギ酸を含む）（８０：２０〜９８：２）の勾配を用いる分取ＨＰＬＣ（Gemini NX）を使用して、調製した。黄色の固体（３５％）。MS (ESI): m/z = 428.130 [M-H]-。
【０５６２】
中間体
ａ）  ２−アミノ−３−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−６−メチル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾチオフェン−６−オール
標記化合物は、実施例５６、中間体ａと同様にして、６５℃で３時間の反応時間の後で、２−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−（４−ヒドロキシ−４−メチル−シクロヘキシリデン）アセトニトリルから、調製した。所望の化合物を、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜５０：５０）の勾配で溶離するＭＰＬＣ系（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。明黄色の固体（７５％）。MS (ESI): m/z = 292.111 [M+H]+。
【０５６３】
ｂ）  ２−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−（４−ヒドロキシ−４−メチル−シクロヘキシリデン）アセトニトリル
標記化合物は、実施例５６、中間体ｂと同様にして、１１０℃で３時間の反応時間の後で、４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキサノン（３００mg、２．３４mmol、CAS RN 17429-02-6）及び２−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）アセトニトリル（Princeton BioMolecular Research, Inc.）から、調製した。生成物を、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜５０：５０）の勾配で溶離するＭＰＬＣ系（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を用いた２０ｇカラムのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。赤色の油状物（６９％）。MS (ESI): m/z = 260.139 [M+H]+。
【０５６４】
実施例２２３
３−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−６−ヒドロキシ−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−カルボン酸
【化３４２】
2015520199.tif 000351
標記化合物は、実施例５５と同様にして、６５℃で４時間の反応時間の後で、２−アミノ−３−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−６−メチル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾチオフェン−６−オール（実施例２２２、中間体ａ）及びビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２，３−ジカルボン酸無水物（CAS RN 151813-29-5）から、調製した。生成物を、ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（０．０５％ギ酸を含む）（８０：２０〜９８：２）の勾配を用いた分取ＨＰＬＣ（Gemini NX）により精製した。黄色の固体（８４％）。MS (ESI): m/z = 468.161 [M-H]-。
【０５６５】
実施例２２４
２−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−６−ヒドロキシ−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸
【化３４３】
2015520199.tif 000352
標記化合物は、実施例５５と同様にして、２−アミノ−３−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−６−メチル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾチオフェン−６−オール（実施例２２２、中間体ａ）及び１−シクロヘキセン−１，２−ジカルボン酸無水物（CAS RN 2426-02-0）から調製した。残留物を、ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（０．０５％ギ酸を含む）（８０：２０〜９８：２）の勾配を用いた分取ＨＰＬＣ（Gemini NX）により精製した。明褐色の固体（６８％）。MS (ESI): m/z = 442.145 [M-H]-。
【０５６６】
実施例２２５及び２２６
３−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イルカルバモイル］−ピリジン−２−カルボン酸
及び
２−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イルカルバモイル］−ニコチン酸
【化３４４】
2015520199.tif 000353
ジオキサン（２mL）及びＨ２Ｏ（２mL）中のメチル ２−（３−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イルカルバモイル）ニコチナート（０．０４８ｇ、１１３μmol）の懸濁液に、水酸化リチウム一水和物（５．６７mg、１３５μmol）を加えた。１００分後、別のバッチのジオキサン（４mL）を加えた。４．５時間後、別のバッチの水酸化リチウム一水和物（２．８３mg、６７．５μmol）を加え、撹拌を１．７５時間続けた。室温で６．２５時間撹拌した後、明褐色の溶液を１M ＨＣｌ水溶液（３mL）及びＥｔＯＡｃに注ぎ、そして層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出し、有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。生成物を、ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（０．１％ギ酸を含有する）（２０：８０〜９８：２）の勾配を用いた分取ＨＰＬＣ（Gemini NX column）により精製し、分離した。
【０５６７】
３−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イルカルバモイル］−ピリジン−２−カルボン酸：明褐色の固体（０．０２１ｇ；４５％）。MS (ESI): m/z = 413.09 [M+H]+。
【０５６８】
２−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イルカルバモイル］−ニコチン酸：明褐色の固体（０．００９ｇ；１９％）。MS (ESI): m/z = 413.09 [M+H]+。
【０５６９】
中間体
メチル ２−（３−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イルカルバモイル）ニコチナート
ＣＨ２Ｃｌ２（３mL）中の３−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−アミン（０．１ｇ、３８０μmol；実施例５５、中間体）の溶液に、３−（メトキシカルボニル）ピコリン酸（６８．８mg、３８０μmol、CAS RN 24195-02-6）、２−ブロモ−１−エチルピリジニウムテトラフルオロボラート（１２５mg、４５６μmol、CAS RN 878-23-9）及びＤＩＰＥＡ（９８．２mg、１３３μL、７６０μmol）を加え、明黄色の溶液を室温で４８時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、生成物をＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（０．１％ギ酸を含有する）（２０：８０〜９８：２）の勾配を用いた分取ＨＰＬＣ（Gemini NX column）により精製した。明黄色の固体（０．０５１ｇ；３１％）。MS (ESI): m/z = 427.11 [M+H]+。
【０５７０】
実施例２２７
（１ＲＳ，５ＳＲ）−５−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イルカルバモイル］−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−カルボン酸
【化３４５】
2015520199.tif 000354
標記化合物は、実施例１１３と同様にして、メチル（１ＲＳ，５ＳＲ）−１−［［３−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル］カルバモイル］ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−５−カルボキシラートから調製した。有機層の蒸発の間に懸濁液が形成され、これを濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。いくらかの出発物質を含有している、得られた無色の固体を、ＣＨ２Ｃｌ２（５mL）で均質化し、そして濾過した。生成物及びその母液を、ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（０．１％ギ酸を含有する）（２０：８０〜９８：２）の勾配を用いた分取ＨＰＬＣ（Gemini NX column）により精製した。無色の固体（５８％）。MS (ESI): m/z = 416.13 [M+H]+。
【０５７１】
中間体
メチル（１ＲＳ，５ＳＲ）−１−［［３−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル］カルバモイル］ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−５−カルボキシラート
標記化合物は、実施例１１２と同様にして、３−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−アミン（実施例５５、中間体）及びビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１，５−ジカルボン酸モノメチルエステル（７８．３mg、４２５μmol、R. R. Reitz et al., J. Org. Chem. 1970, 35(8), 2666-2669と同様にして調製した）から調製した。この化合物を、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜５０：５０）の勾配で溶離するＭＰＬＣ系を用いた２０ｇカラムのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。無色の固体（５２％）。MS (ESI): m/z = 430.13 [M+H]+。
【０５７２】
実施例２２８
３−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イルカルバモイル］−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
【化３４６】
2015520199.tif 000355
標記化合物は、実施例２２１と同様にして、tert−ブチル ３−（３−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イルカルバモイル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラートから調製した。無色の固体（８０％）。MS (ESI): m/z = 430.12 [M+H]+。
【０５７３】
中間体
ａ）  tert−ブチル ３−（３−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イルカルバモイル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート
標記化合物は、実施例２２５、中間体と同様にして、８２時間の反応時間の後で、３−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−アミン（実施例５５、中間体）、４−（tert−ブトキシカルボニル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸及び２−ブロモ−１−エチルピリジニウムテトラフルオロボラートから、調製した。生成物を、ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（０．１％ギ酸を含有する）（２０：８０〜９８：２）の勾配を用いた分取ＨＰＬＣ（Gemini NX column）により精製した。明褐色の固体（２０％）。MS (ESI): m/z = 486.18 [M+H]+。
【０５７４】
ｂ）  ４−（tert−ブトキシカルボニル）−１，５−ジメチル−ピラゾール−３−カルボン酸
ＥｔＯＡｃ（３mL）及びＭｅＯＨ（３mL）中のＯ３−ベンジル Ｏ４−tert−ブチル １，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボキシラート（０．１６１ｇ、４８７μmol）の溶液に、パラジウム担持炭（１０％；５．１９mg、４８．７μmol）を加え、反応混合物を、１．５barの水素雰囲気下、室温で３．５時間撹拌した。反応混合物をマイクロフィルターを通して濾過し、濾液を蒸発させた。無色の固体（０．１０６ｇ；９０％）。
【０５７５】
ｃ）  Ｏ３−ベンジル Ｏ４−tert−ブチル １，５−ジメチルピラゾール−３，４−ジカルボキシラート
ＤＭＦ（６mL）中の３−ベンジル ４−tert−ブチル ５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボキシラート（０．４２ｇ、１．３３mmol）の溶液に、ＮａＨ（鉱油中５５％分散液；５７．９mg、１．３３mmol）を加え、反応混合物を室温で３０分間撹拌し、その後ＭｅＩ（２８３mg、１２５μL、１．９９mmol）を加えた。撹拌を室温で３．２５時間続け、次に、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液及びＥｔＯＡｃに注ぎ、そして層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を、Ｈ２Ｏで２回、そしてブラインで１回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、シリカゲルで処理し、そして蒸発させた。この化合物を、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜５０：５０）の勾配で溶離するＭＰＬＣ系を用いた２０ｇカラムのシリカゲルクロマトグラフィーにより２回精製した。無色の油状物（０．２１２ｇ；４８％）。MS (ESI): m/z = [M-C4H8]+。また、この反応から、Ｏ３−ベンジル Ｏ４−tert−ブチル ２，５−ジメチルピラゾール−３，４−ジカルボキシラートも得た。無色の油状物（０．１５５ｇ；３５％）。MS (ESI): m/z = 331.5 [M+H]+。
【０５７６】
ｄ）  Ｏ３−ベンジル Ｏ４−tert−ブチル ５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボキシラート
ＥｔＯＨ（１０mL）中の４−ベンジル １−tert−ブチル ２−アセチル−３−アミノマレアート（０．５ｇ、１．５７mmol；実施例２２１、中間体ｃ）の溶液に、ヒドラジン水和物（７８．４mg、７６．１μL、１．５７mmol）を加え、清澄な、無色の溶液を、１．５時間加熱還流した。反応混合物をシリカゲルで処理し、蒸発させ、そしてこの化合物をｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜５０：５０）の勾配で溶離するＭＰＬＣ系を用いた２０ｇカラムのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。無色の固体（０．１３１ｇ；２６％）。MS (ESI): m/z = 315.14 [M-H]-。
【０５７７】
実施例２２９
２−［３−（６−クロロ−ピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸
【化３４７】
2015520199.tif 000356
標記化合物は、実施例１１３と同様にして、メチル ２−［［３−（６−クロロ−２−ピリジル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−２−イル］カルバモイル］シクロペンテン−１−カルボキシラートから調製した。この化合物を、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（１００：０〜９０：１０）の勾配で溶離するＭＰＬＣ（Flashmaster）系を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより、続いてＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（０．１％ギ酸を含有する）（８０：２０〜９８：２）の勾配を用いた分取ＨＰＬＣ（Gemini NX column）により精製した。黄色の固体（７％）。MS (ESI): m/z = 403.088 [M+H]+。
【０５７８】
中間体
ａ）  メチル ２−［［３−（６−クロロ−２−ピリジル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−２−イル］カルバモイル］シクロペンテン−１−カルボキシラート
ＤＭＥ（４mL）中のメチル ２−［（３−ヨード−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−２−イル）カルバモイル］シクロペンテン−１−カルボキシラート（１００mg、２３２μmol）の溶液に、６−クロロピリジン−２−ボロン酸ピナコールエステル（５５．５mg、２３２μmol、ＣAS RN 652148-92-0）及び２M Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１mL）を加えた。反応混合物をアルゴン雰囲気下、１５分間撹拌し、次に酢酸パラジウム（ＩＩ）（２．６mg、１１．６μmol）及びＰＰｈ３（６．０８mg、２３．２μmol）を加えた。反応混合物を９０℃で３時間撹拌した。反応混合物を１０％ ＮａＨＣＯ３水溶液３０mL及びＥｔＯＡｃ ３０mLに注ぎ、そして層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ ３０mLで再度抽出した。有機層をブライン３０mLで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。この化合物を、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜４０：６０）の勾配で溶離するＭＰＬＣ（Flashmaster）系を用いた２０ｇカラムのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。黄色の泡状物（３８mg、３９．３％）。MS (ESI): m/z = 417.102 [M+H]+。
【０５７９】
ｂ）  メチル ２−［（３−ヨード−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−２−イル）カルバモイル］シクロペンテン−１−カルボキシラート
ＴＨＦ（８mL）中のメチル ２−（４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−２−イルカルバモイル）シクロペンテン−１−カルボキシラート（５４６mg、１．７９mmol）の溶液に、ヨウ素（６８１mg、２．６８mmol）を０℃で加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。別のバッチのヨウ素（３４０mg、１．３４mmol）を加え、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を１０％ ＮａＨＣＯ３水溶液３０mL及びＥｔＯＡｃ ３０mLに注ぎ、そして層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ ３０mLで再度抽出した。有機層をブライン３０mLで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。この化合物を、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜７５：２５）の勾配で溶離するＭＰＬＣ（Flashmaster）系を用いた２０ｇカラムのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。明黄色の固体（３８４mg、４９．８％）。MS (ESI): m/z = 432.013 [M+H]+。
【０５８０】
ｃ）  メチル ２−（４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−２−イルカルバモイル）シクロペンテン−１−カルボキシラート
２−プロパノール（１０mL）中の２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸（１ｇ、５．０７mmol、CAS RN 5936-58-3）の溶液に、シュウ酸（５０２mg、５．５８mmol）を加えた。反応混合物を３５℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、濾過し、そして２−プロパノール３mLで洗浄した。濾液を真空下で濃縮した。残留物の（４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−２−アミン）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１８mL）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（１．９７ｇ、２．６６ml、１５．２mmol）を加えた。メチル ２−クロロカルボニルシクロペンテン−１−カルボキシラート（下記の調製を参照）を、ＣＨ２Ｃｌ２８mLに溶解し、加え、そして反応混合物を室温で２２時間撹拌した。反応混合物を１０％ ＮａＨＣＯ３水溶液３０mL及びＣＨ２Ｃｌ２ ３０mLに注ぎ、そして層を分離した。水層をＣＨ２Ｃｌ２３０mLで再度抽出した。有機層をブライン３０mLで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。この化合物を、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜７０：３０）の勾配で溶離するＭＰＬＣ系（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を用いた５０ｇカラムのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。黄色の油状物（５３８mg、３４．７％）。MS (ESI): m/z = 306.117 [M+H]+。
【０５８１】
酸クロリドの調製：塩化チオニル（９ml、５．０７mmol）中の２−メトキシカルボニルシクロペンテン−１−カルボン酸（８６３mg、５．０７mmol、Heterocycles, 2009, 77(1), 179と同様にして調製した）の溶液に、ＤＭＦを３滴加えた。無色の溶液を９０℃で１時間撹拌し、次に真空下で濃縮した。残留物をトルエン６mLに溶解し、そして真空下で濃縮した。これを３回繰り返してすべての揮発物を除去した。
【０５８２】
実施例２３０
２−［３−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸
【化３４８】
2015520199.tif 000357
標記化合物は、実施例１１３と同様にして、メチル ２−［［３−（５−クロロ−２−ピリジル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−２−イル］カルバモイル］シクロペンテン−１−カルボキシラートから調製した。この化合物を、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（１００：０〜９０：１０）の勾配で溶離するＭＰＬＣ（Flashmaster）系を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有している画分を真空下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃで１５分間、ＣＨ２Ｃｌ２で５分間、次に、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（１００：０〜９０：１０）の勾配で溶離するＭＰＬＣ（Flashmaster）系を用いた５ｇカラムのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。黄色の固体（３０％）。MS (ESI): m/z = 403.086 [M+H]+。
【０５８３】
中間体
ａ）  メチル ２−［［３−（５−クロロ−２−ピリジル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−２−イル］カルバモイル］シクロペンテン−１−カルボキシラート
ＴＨＦ（４mL）中の５−クロロ−２−ヨードピリジン（４４．４mg、１８５μmol、CAS RN 244221-57-6）の溶液に、イソプロピルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中２M溶液、９２．７μL、１８５μmol）を−４０℃で加えた。反応混合物を−４０℃で２０分間撹拌した。ＴＨＦ（７４２μL、７４２μmol；下記の調製を参照）中の新たに調製した１M ＺｎＣｌ２溶液を、−４０℃で加えた。反応混合物を室温で９０分間撹拌した。ＴＨＦ（４mL）中のメチル ２−［（３−ヨード−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−２−イル）カルバモイル］シクロペンテン−１−カルボキシラート（８０mg、１８５μmol、実施例２２９、中間体ｂ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１０．７mg、９．２７μmol）の溶液を加えた。反応混合物を還流で３時間撹拌した。反応混合物を１０％ ＮａＨＣＯ３水溶液３０mL及びＥｔＯＡｃ ３０mLに注ぎ、そして層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ ３０mLで再度抽出した。有機層をブライン３０mLで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。この化合物を、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜７０：３０）の勾配で溶離するＭＰＬＣ（Flashmaster）系を用いた２０ｇカラムのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。黄色の固体（４５mg、５８．２％）。MS (ESI):m/z = 417.104 [M+H]+。
【０５８４】
ＴＨＦ中の１M ＺｎＣｌ２溶液を、ヒートガンで加熱して、高真空下で融解している固体のＺｎＣｌ２により調製した。フラスコを冷却し、次にアルゴンで換気した。次に、脱水ＺｎＣｌ２を、アルゴン下、ＴＨＦの必要量で溶解した。
【０５８５】
実施例２３１
２−［６，６−ジフルオロ−３−（４−イソプロピル−チアゾール−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸
【化３４９】
2015520199.tif 000358
標記化合物は、実施例１２７と同様にして、６，６−ジフルオロ−３−（４−イソプロピルチアゾール−２−イル）−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾチオフェン−２−アミン及び１−シクロペンテン−１，２−ジカルボン酸無水物（CAS RN 3205-94-5）から調製した。生成物を、ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（０．１％ギ酸を含有する）（８０：２０〜９８：２）の勾配を用いる分取ＨＰＬＣ（Gemini NX column）により精製した。黄色の固体（７６％）。MS (ESI): m/z = 453.111 [M+H]+。
【０５８６】
中間体
ａ）  ６，６−ジフルオロ−３−（４−イソプロピルチアゾール−２−イル）−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾチオフェン−２−アミン
標記化合物は、実施例５６、中間体ａと同様にして、２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシリデン）−２−（４−イソプロピルチアゾール−２−イル）アセトニトリルから、そしてクロマトグラフィー精製のためにｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜７０：３０）の勾配を用いて、調製した。明黄色の固体（７３％）。MS (ESI): m/z = 315.080 [M+H]+。
【０５８７】
ｂ）  ２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシリデン）−２−（４−イソプロピルチアゾール−２−イル）アセトニトリル
標記化合物は、実施例５６、中間体ｂと同様にして、ジフルオロシクロヘキサノン（CAS RN 22515-18-0）及び２−（４−イソプロピルチアゾール−２−イル）アセトニトリル（Ukrorgsyntez Ltd）から調製した。この化合物を、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜５０：５０）の勾配で溶離するＭＰＬＣ系（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。明黄色の固体（７６％）。MS (ESI): m/z = 283.107 [M+H]+。
【０５８８】
実施例２３２
３−［６，６−ジフルオロ−３−（４−イソプロピル−チアゾール−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−カルボン酸
【化３５０】
2015520199.tif 000359
標記化合物は、実施例１２７と同様にして、６，６−ジフルオロ−３−（４−イソプロピルチアゾール−２−イル）−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾチオフェン−２−アミン（実施例２３１、中間体ａ）及びビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２，３−ジカルボン酸無水物（CAS RN 151813-29-5）から調製した。生成物を、ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（０．１％ギ酸を含有する）（８０：２０〜９８：２）の勾配を用いた分取ＨＰＬＣ（Gemini NX column）により精製した。黄色の固体（７０％）。MS (ESI): m/z = 493.143 [M+H]+。
【０５８９】
実施例２３３
２−［６，６−ジフルオロ−３−（４−イソプロピル−チアゾール−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸
【化３５１】
2015520199.tif 000360
標記化合物は、実施例１２７と同様にして、６，６−ジフルオロ−３−（４−イソプロピルチアゾール−２−イル）−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾチオフェン−２−アミン（実施例２３１、中間体ａ）及び１−シクロヘキセン−１，２−ジカルボン酸無水物（CAS RN 2426-02-0）から調製した。生成物を、ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（０．１％ギ酸を含有する）（８０：２０〜９８：２）の勾配を用いた分取ＨＰＬＣ（Gemini NX column）により精製した。明黄色の固体（５２％）。MS (ESI): m/z = 467.127 [M+H]+。
【０５９０】
実施例２３４
２−［３−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−ニコチン酸
【化３５２】
2015520199.tif 000361
標記化合物は、実施例２２１と同様にして、tert−ブチル ２−（３−（４−メチルチアゾール−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル）ニコチナートから調製した。溶媒を蒸発させている間に沈殿が生じた。懸濁液を冷蔵庫で６０時間保存し、濾過し、フィルターケーキをＥｔＯＡｃで洗浄し、そして高真空下で乾燥させた。明褐色の固体（６５％）。MS (ESI): m/z = 400.08 [M+H]+。
【０５９１】
中間体
tert−ブチル ２−（３−（４−メチルチアゾール−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル）ニコチナート
標記化合物は、実施例２２５、中間体と同様にして、室温で１９時間の反応時間の後で、ＣＨ２Ｃｌ２（３mL）中の３−（４−メチルチアゾール−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−アミン（０．２ｇ、７９９μmol；実施例６３、中間体ｂ）及び３−（tert−ブトキシカルボニル）ピコリン酸（１７８mg、７９９μmol；tert−ブチルアルコール中のカリウムtert−ブトキシドを含むフロ［３，４−ｂ］ピリジン−５，７−ジオン（CAS RN 699-98）の反応により調製した）から調製した。この化合物を、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜５０：５０）の勾配で溶離するＭＰＬＣ（ＩＳＣＯ）系を用いた２０ｇカラムのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。明褐色の固体（５７％）。MS (ESI): m/z = 456.14 [M+H]+。
【０５９２】
実施例２３５
２−［６，６−ジフルオロ−３−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−ニコチン酸
【化３５３】
2015520199.tif 000362
標記化合物は、実施例２２１と同様にして、室温で２３時間の反応時間の後で、tert−ブチル ２−［［６，６−ジフルオロ−３−（４−メチルチアゾール−２−イル）−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾチオフェン−２−イル］カルバモイル］ピリジン−３−カルボキシラートから、調製した。溶液を１M ＨＣｌ水溶液及びＥｔＯＡｃに注ぎ、そして層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層をブラインで１回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして沈澱が始まるまで蒸発させた。懸濁液を冷蔵庫で６０時間保存し、濾過し、フィルターケーキをＥｔＯＡｃで洗浄した。明褐色の固体（５８％）。MS (ESI): m/z = 426.06 [M+H]+。
【０５９３】
中間体
tert−ブチル ２−［［６，６−ジフルオロ−３−（４−メチルチアゾール−２−イル）−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾチオフェン−２−イル］カルバモイル］ピリジン−３−カルボキシラート
標記化合物は、実施例２２５、中間体と同様にして、６，６−ジフルオロ−３−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルアミン（実施例１５０、中間体ａ）及び３−（tert−ブトキシカルボニル）ピコリン酸（カリウムtert−ブチルアルコール中のtert−ブトキシドを含むフロ［３，４−ｂ］ピリジン−５，７−ジオン（CAS RN 699-98）の反応により調製した）から調製した。この化合物を、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜５０：５０）の勾配で溶離するＭＰＬＣ（ＩＳＣＯ）系を用いた２０ｇカラムのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。明褐色の固体（５７％）。MS (ESI): m/z = 456.14 [M+H]+。
【０５９４】
実施例２３６
２−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−５，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸
【化３５４】
2015520199.tif 000363
標記化合物は、実施例１２７と同様にして、３−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−５，５−ジメチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾチオフェン−２−アミン及び１−シクロペンテン−１，２−ジカルボン酸無水物（CAS RN 3205-94-5）から調製した。この化合物を、ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ（０．１％ギ酸を含む）（５０：５０〜９５：５）の勾配を用いた分取ＨＰＬＣ（Phenomenex Gemini column）により精製した。黄色の固体（７９％）。MS (ESI): m/z = 428.164 [M+H]+。
【０５９５】
中間体
ａ）  ３−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−５，５−ジメチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾチオフェン−２−アミン
標記化合物は、実施例１２７と同様にして、６５℃で５時間の反応時間の後で、２−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−（３，３−ジメチルシクロヘキシリデン）アセトニトリルから、調製した。この化合物を、ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（０．１％ギ酸を含む）（８０：２０〜９８：２）の勾配を用いた分取ＨＰＬＣ（Gemini NX）により精製した。オフホワイトの固体（４１％）。MS (ESI): m/z = 290.133 [M+H]+。
【０５９６】
ｂ）  ２−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−（３，３−ジメチルシクロヘキシリデン）アセトニトリル
標記化合物は、実施例５６、中間体ｂと同様にして、１１０℃で３時間の反応時間の後で、３，３−ジメチルシクロヘキサノン（CAS RN 2979-19-3）及び２−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）アセトニトリル（Princeton BioMolecular Research, Inc.）から、調製した。この化合物を、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜２０：８０）の勾配で溶離するＭＰＬＣ系（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を用いた２０ｇカラムのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。無色の液体（９０％）。MS(ESI): m/z = 256.146 [M-H]-。
【０５９７】
実施例２３７
２−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−５，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸
【化３５５】
2015520199.tif 000364
標記化合物は、実施例１２７と同様にして、３−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−５，５−ジメチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾチオフェン−２−アミン（実施例２３６、中間体ａ）及び１−シクロヘキセン−１，２−ジカルボン酸無水物（CAS RN 2426-02-0）から調製した。この化合物を、ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ（０．１％ギ酸を含む）（５０：５０〜９５：５）の勾配を用いた分取ＨＰＬＣ（Phenomenex Gemini column）により精製した。オフホワイトの固体（７０％）。MS (ESI): m/z = 442.179 [M+H]+。
【０５９８】
実施例２３８
３−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−５，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−カルボン酸
【化３５６】
2015520199.tif 000365
標記化合物は、実施例１２７と同様にして、３−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−５，５−ジメチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾチオフェン−２−アミン（実施例２３６、中間体ａ）及びビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２，３−ジカルボン酸無水物（CAS RN 151813-29-5）から調製した。この化合物を、ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ（０．１％ギ酸を含む）（５０：５０〜９５：５）の勾配を用いた分取ＨＰＬＣ（Phenomenex Gemini column）により精製した。黄色の固体（８１％）。MS (ESI): m/z = 468.195 [M+H]+。
【０５９９】
実施例２３９
２−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸
【化３５７】
2015520199.tif 000366
標記化合物は、実施例１２７と同様にして、３−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−アミン（実施例２７、中間体ｂ）及び１−シクロヘキセン−１，２−ジカルボン酸無水物（CAS RN 2426-02-0）から調製した。蒸発の間に懸濁液が形成し、これを濾過した。フィルターケーキをＥｔＯＡｃで洗浄し、そして高真空下で乾燥させた。明褐色の固体（７４％）。MS (ESI): m/z = 414.15 [M+H]+。
【０６００】
実施例２４０
２−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−６−メトキシ−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸
【化３５８】
2015520199.tif 000367
標記化合物は、実施例１２７と同様にして、３−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−６−メトキシ−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−アミン及び１−シクロペンテン−１，２−ジカルボン酸無水物（CAS RN 3205-94-5）から調製した。蒸発の間に懸濁液が形成し、これを濾過した。フィルターケーキをＥｔＯＡｃで洗浄し、そして高真空下で乾燥させた。黄色の固体（５８％）。MS (ESI): m/z = 444.16 [M+H]+。
【０６０１】
中間体
３−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−６−メトキシ−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−アミン
標記化合物は、実施例５５、中間体と同様にして、４−メトキシ−４−メチルシクロヘキサノン（CAS RN 23438-15-5）及び２−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）アセトニトリル（Princeton BioMolecular Research, Inc.）及び硫黄元素から調製した。この化合物を、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜７５：２５）の勾配で溶離するＭＰＬＣ系（CombiFlash Companion, Isco Inc.)を用いた２０ｇカラムのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。明黄色の固体（７３％）。MS (ESI): m/z = 306.127 [M+H]+。
【０６０２】
実施例２４１
２−［６，６−ジフルオロ−３−（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−ニコチン酸
【化３５９】
2015520199.tif 000368
ＥｔＯＡｃ（１mL）及びＭｅＯＨ（１mL）中のベンジル ２−（６，６−ジフルオロ−３−（３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル）ニコチナート（０．０２２ｇ、３９．０μmol）の溶液に、パラジウム担持炭（１０％、２．０７mg、１９．５μmol）で処理し、そして懸濁液を、室温で、１．５barの圧で１８時間水素化した。懸濁液を、マイクロフィルターを通して濾過し、蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃ（０．５mL）及びＭｅＯＨ（０．５mL）に溶解し、パラジウム担持炭（１０％、２．０７mg、１９．５μmol）を加えた。反応混合物を、室温で、１．５barの圧で６時間水素化した。懸濁液を、マイクロフィルターを通して濾過し、蒸発させた。生成物を、ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（０．１％ギ酸を含有する）（２０：８０〜９８：２）の勾配を用いた分取ＨＰＬＣ（Gemini NX column）により精製した。明褐色の固体（８mg；４３．３％）。MS(ESI): m/z = 473.03 [M-H]-。
【０６０３】
中間体
ベンジル ２−（３−（３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル）ニコチナート
標記化合物は、実施例１１２と同様にして、室温で１４４時間撹拌した後、ベンジル ２−クロロカルボニルピリジン−３−カルボキシラート（３−（ベンジルオキシカルボニル）ピコリン酸から調製し、次にこれをナトリウムベンジルオキシド（CAS RN 20194-18-7）とともにフロ［３，４−ｂ］ピリジン−５，７−ジオン（CAS RN 699-98）の反応から得た）及び３−（３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−アミン（実施例１４７、中間体）から調製した。この化合物を、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜７０：３０）の勾配で溶離するＭＰＬＣ系を用いた２０ｇカラムのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。明黄色の固体（１５％）。MS (ESI): m/z = 529.11 [M+H]+。
【０６０４】
実施例２４２
２−［３−（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−ニコチン酸
【化３６０】
2015520199.tif 000369
標記化合物は、実施例２４１と同様にして、ベンジル ２−（３−（３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル）ニコチナートから調製した。生成物を、ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（０．１％ギ酸を含有する）（２０：８０〜９８：２）の勾配を用いた分取ＨＰＬＣ（Gemini NX column)により精製した。黄色の固体（４５％）。MS (ESI): m/z = 437.05 [M-H]-。
【０６０５】
中間体
ベンジル ２−（３−（３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル）ニコチナート
標記化合物は、実施例１１２と同様にして、ベンジル ２−クロロカルボニルピリジン−３−カルボキシラート（３−（ベンジルオキシカルボニル）ピコリン酸から調製し、次にこれをナトリウムベンジルオキシド（CAS RN 20194-18-7）とともにフロ［３，４−ｂ］ピリジン−５，７−ジオン（CAS RN 699-98）の反応から得た）及び３−（３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−アミン（実施例６１、中間体ａ）から調製した。この化合物を、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜７０：３０）の勾配で溶離するＭＰＬＣ系を用いた２０ｇカラムのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。明黄色の固体（１５％）。MS (ESI): m/z = 529.11 [M+H]+。
【０６０６】
実施例２４３及び２４４
（−）−２−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−６−メトキシ−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸
及び
（＋）−２−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−６−メトキシ−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸
【化３６１】
2015520199.tif 000370
標記化合物は、溶離剤として（ＥｔＯＨ＋０．５％ ＨＣＯＯＨ）：ｎ−ヘプタン（４０：６０）を用いるReprosil Chiral NRRカラムを使用して、２−（３−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−６−メトキシ−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル）シクロペンタ−１−エンカルボン酸（実施例２４０）のキラル分離により、調製した。
【０６０７】
（−）−２−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−６−メトキシ−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸：黄色の固体（３７％）。MS (ESI): m/z = 444.16 [M+H]+。
【０６０８】
（＋）−２−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−６−メトキシ−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸：黄色の固体（４０％）。MS (ESI): m/z = 444.16 [M+H]+。
【０６０９】
実施例２４５及び２４６
５−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸
及び
４−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボン酸
【化３６２】
2015520199.tif 000371
標記化合物は、実施例１１３と同様にして、エチル ５−［［３−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−２−イル］カルバモイル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシラートから、そしてその後のＥｔＯＨ（＋０．５％ギ酸）：ｎ−ヘプタン（３：７）の均一濃度の混合物を用いた分取ＨＰＬＣ（Chiralpak-AD column）による位置異性体の分離から、調製した。位置異性体の構造は、結晶学により決定された。
【０６１０】
最初に溶離した異性体：５−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸。無色の固体（４９％）。MS (ESI): m/z = 416.13 [M+H]+。
【０６１１】
２番目に溶離した異性体：４−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボン酸。無色の固体（３４％）。MS (ESI): m/z = 416.13 [M+H]+。
【０６１２】
中間体
ａ）  エチル ５−［［３−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−２−イル］カルバモイル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシラート
標記化合物は、実施例１１２と同様にして、エチル ５−クロロカルボニル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシラート（実施例１１２と同様にして４−（エトキシカルボニル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボン酸から調製した）及び３−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−アミン（実施例２７、中間体ｂ）から調製した。この化合物を、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜６０：４０）の勾配で溶離するＭＰＬＣ系を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより３回、５０ｇカラムで２回、そして１２０ｇカラムで１回精製した。懸濁液が形成するまで、生成物を含有している画分を蒸発させた。懸濁液を濾過し、フィルターケーキをｎ−ヘプタンで洗浄し、そして高真空下で乾燥させた。明黄色の固体（１．１６９ｇ；３４．４％）。MS (ESI): m/z = 444.6 [M+H]+。
【０６１３】
ｂ）  ４−（エトキシカルボニル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボン酸
無水酢酸（５．１９ｇ、４．８mL、５０．９mmol）、ＤＩＰＥＡ（６．５８ｇ、８．８９mL、５０．９mmol）及びギ酸ナトリウム（５．１９ｇ、７６．３mmol）の混合物を、室温で１時間撹拌した。ＤＭＦ（５０mL）中のエチル ５−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシラート（８．６ｇ、２５．４mmol；WO2010038167に従って調製した）の溶液を滴下し、続いて酢酸パラジウム（ＩＩ）（２８６mg、１．２７mmol）及びＬｉＣｌ（３．２４ｇ、７６．３mmol）を加えた。室温で１．５時間撹拌した後、黒色の懸濁液を２M ＨＣｌ水溶液（１００mL）及びＥｔＯＡｃ（１００mL）に注ぎ、そして層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（１００mL）で２回抽出した。有機層を、Ｈ２Ｏで２回、そしてブラインで１回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、シリカゲルで処理し、そして蒸発させた。この化合物を、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（１００：０〜８０：２０）の勾配で溶離するＭＰＬＣ系を用いた１２０ｇカラムのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。明褐色の油状物（４．１４ｇ；８１．３％）。MS (ESI): m/z = 199.06 [M-H]-。
【０６１４】
実施例２４７
２−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−６，６−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６λ６−チエノ［２，３−ｃ］チオピラン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸
【化３６３】
2015520199.tif 000372
標記化合物は、実施例１２７と同様にして、３−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−６，６−ジオキソ−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］チオピラン−２−アミン及び１−シクロペンテン−１，２−ジカルボン酸無水物（CAS RN 3205-94-5）から調製した。この化合物を、ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ（０．１％ギ酸を含む）（５０：５０〜９５：５）の勾配を用いた分取ＨＰＬＣ（Phenomenex Gemini column）により精製した。褐色の固体（６％）。MS (ESI): m/z = 450.077 [M+H]+。
【０６１５】
中間体
３−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−６，６−ジオキソ−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］チオピラン−２−アミン
標記化合物は、実施例５５、中間体と同様にして、１，１−ジオキソチアン−４−オン（CAS RN 17396-35-9）、２−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）アセトニトリル（Princeton BioMolecular Research, Inc.）及び硫黄元素から調製した。この化合物を、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜６０：４０）の勾配で溶離するＭＰＬＣ系（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を用いた２０ｇカラムのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。オフホワイトの固体（６８％）。MS (ESI): m/z = 310.031 [M-H]-。
【０６１６】
実施例２４８
２−｛２−［（２−カルボキシ−シクロペンタ−１−エンカルボニル）−アミノ］−６，６−ジフルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル｝−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル
【化３６４】
2015520199.tif 000373
標記化合物は、実施例１２７と同様にして、エチル ２−（２−アミノ−６，６−ジフルオロ−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾチオフェン−３−イル）チアゾール−４−カルボキシラート及び１−シクロペンテン−１，２−ジカルボン酸無水物（CAS RN 3205-94-5）から調製した。この化合物を、ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ（０．１％ギ酸を含む）（５０：５０〜９５：５）の勾配を用いた分取ＨＰＬＣ（Phenomenex Gemini column）により精製した。明褐色の固体（１８．１mg、１８．５％）。MS (ESI): m/z = 483.086 [M+H]+。
【０６１７】
中間体
ａ）  エチル ２−（２−アミノ−６，６−ジフルオロ−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾチオフェン−３−イル）チアゾール−４−カルボキシラート
標記化合物は、実施例５６、中間体ａと同様にして、エチル ２−［シアノ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシリデン）メチル］チアゾール−４−カルボキシラートから調製した。この化合物を、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜５０：５０）の勾配で溶離するＭＰＬＣ系（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。明黄色の固体（２１％）。MS (ESI): m/z = 345.054 [M+H]+。
【０６１８】
ｂ）  エチル ２−［シアノ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシリデン）メチル］チアゾール−４−カルボキシラート
【０６１９】
標記化合物は、実施例５６、中間体ｂと同様にして、４，４−ジフルオロシクロヘキサノン（CAS RN 22515-18-0）及びエチル ２−（シアノメチル）チアゾール−４−カルボキシラート（Enamine Ltd.）から調製した。この化合物を、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜８０：２０）の勾配で溶離するＭＰＬＣ系（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を用いた２０ｇカラムのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。オフホワイトの固体（８６％）。MS (ESI): m/z = 313.082 [M+H]+。
【０６２０】
実施例２４９及び２５０
２−［（Ｓ）−３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−６−フルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸
及び
２−［（Ｒ）−３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−６−フルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸
【化３６５】
2015520199.tif 000374
標記化合物は、ＥｔＯＨ（＋０．５％ ＨＣＯＯＨ）：ｎ−ヘプタン（４０：６０）の均一濃度の混合物を用いるChiralpak AD-Hカラムを使用して、２−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−６−フルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸（実施例２０３）のキラル分離により得た。
最初に溶離したエナンチオマー：明褐色の固体（３２％）。MS (ESI): m/z = 430.12 [M-H]-。
２番目に溶離したエナンチオマー：明褐色の固体（０．０１１ｇ；２７％）。MS (ESI): m/z = 430.12 [M-H]-。
【０６２１】
実施例２５１及び２５２
５−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−６，６−ジフルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸
及び
４−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−６，６−ジフルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボン酸
【化３６６】
2015520199.tif 000375
標記化合物は、実施例１１３と同様にして、エチル ５−［［３−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−６，６−ジフルオロ−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾチオフェン−２−イル］カルバモイル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシラートから、そしてその後のＥｔＯＨ（＋０．５％ギ酸）：ｎ−ヘプタン（４０：６０）の均一濃度の混合物を用いた分取ＨＰＬＣ（Chiralpak-AD column）による位置異性体の分離から、調製した。位置異性体の構造は、結晶学により決定された。
【０６２２】
５−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−６，６−ジフルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸：明黄色の固体（３９％）。MS (ESI): m/z = 452.1084 [M+H]+。
【０６２３】
４−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−６，６−ジフルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボン酸：明黄色の固体（３２％）。MS (ESI): m/z = 452.1090 [M+H]+。
【０６２４】
中間体
エチル ５−［［３−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−６，６−ジフルオロ−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾチオフェン−２−イル］カルバモイル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシラート
標記化合物は、実施例１１２と同様にして、３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−６，６−ジフルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］−チオフェン−２−イルアミン（実施例１４４、中間体）及びエチル ５−クロロカルボニル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシラート（実施例１１２と同様にして、４−（エトキシカルボニル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボン酸（実施例２４６／２４７、中間体ｂから調製した）から調製した。この化合物を、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜６０：４０）の勾配で溶離するＭＰＬＣ系を用いた２０ｇカラムのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。明黄色のロウ状の固体（１６％）。MS (ESI): m/z = 480.1406 [M+H]+。
【０６２５】
実施例２５３及び２５４
４−［６，６−ジフルオロ−３−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボン酸
及び
５−［６，６−ジフルオロ−３−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸
【化３６７】
2015520199.tif 000376
標記化合物は、実施例１１３と同様にして、エチル ４−［［６，６−ジフルオロ−３−（４−メチルチアゾール−２−イル）−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾチオフェン−２−イル］カルバモイル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−５−カルボキシラートから、そしてその後のＥｔＯＨ（＋０．５％ギ酸）：ｎ−ヘプタン（３：７）の均一濃度の混合物を用いた分取Chiralpak-AD chiralカラムによる位置異性体の分離から、調製した。位置異性体の構造は、暫定的に割り当てられた。
【０６２６】
４−［６，６−ジフルオロ−３−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボン酸。明黄色の固体（３５％）。MS (ESI): m/z = 441.0756 [M+H]+。
【０６２７】
５−［６，６−ジフルオロ−３−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸。黄色の固体（３１％）。MS (ESI): m/z = 441.0754 [M+H]+。
【０６２８】
中間体
エチル ４−［［６，６−ジフルオロ−３−（４−メチルチアゾール−２−イル）−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾチオフェン−２−イル］カルバモイル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−５−カルボキシラート
標記化合物は、実施例１１２と同様にして、６，６−ジフルオロ−３−（４−メチルチアゾール−２−イル）−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾチオフェン−２−アミン（実施例１５０、中間体ａ）及びエチル ５−クロロカルボニル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシラート（実施例１１２と同様にして、４−（エトキシカルボニル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボン酸（実施例２４５／２４６、中間体ｂ）から調製した）から調製した。この化合物を、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜６０：４０）の勾配で溶離するＭＰＬＣ系を用いた２０ｇカラムのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。黄色の固体（７０％）。MS (ESI): m/z = 469.1067 [M+H]+。
【０６２９】
実施例２５５
（Ｒ）−１−［［３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］チオフェン−２−イル］カルバモイル］ピロリジン−２−カルボン酸
【化３６８】
2015520199.tif 000377
標記化合物は、実施例２７と同様にして、５−（２−イソシアナト−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］チオフェン−３−イル）−３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール及びＤ−プロリンから、そしてクロマトグラフィー精製のためにＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（９８：２〜９５：５）の勾配を用い、続いてＣＨ２Ｃｌ２／ｎ−ヘキサンから結晶化させて、調製した。オフホワイトの固体（５３％）。MS (ESI): m/z = 391.2 [M+H]+。
【０６３０】
中間体
５−（２−イソシアナト−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］チオフェン−３−イル）−３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール
標記化合物は、実施例２７、中間体ａと同様にして、室温で２時間の反応時間の後で、３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］チオフェン−２−アミン（実施例１２０、中間体）から調製した。褐色の固体（９９％）を、さらに精製することなく次の工程において使用した。
【０６３１】
実施例２５６
（Ｒ）−１−［［３−［３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］チオフェン−２−イル］カルバモイル］ピロリジン−２−カルボン酸
【化３６９】
2015520199.tif 000378
標記化合物は、実施例２７と同様にして、５−（２−イソシアナト−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］チオフェン−３−イル）−３−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール及びＤ−プロリンから、そしてＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（９８：２〜９５：５）の勾配を用い、続いてＣＨ２Ｃｌ２／ｎ−ヘキサンから結晶化させて、調製した。オフホワイトの固体（４９％）。MS (ESI): m/z = 443.4 [M-H]-。
【０６３２】
中間体
５−（２−イソシアナト−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］チオフェン−３−イル）−３−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール
標記化合物は、実施例２７、中間体ａと同様にして、２５℃で２時間の反応時間の後で、３−（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］−チオフェン−２−イルアミン（実施例１２６、中間体）から調製した。褐色の固体（９８％）を、さらに精製することなく次の工程において使用した。
【０６３３】
実施例２５７
（Ｒ）−１−［［３−［３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−２−イル］カルバモイル］ピロリジン−２−カルボン酸
【化３７０】
2015520199.tif 000379
標記化合物は、実施例２７と同様にして、５−（２−イソシアナト−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−３−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール及びＤ−プロリンから、そしてＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（９８：２〜９５：５）の勾配を用い、続いてＣＨ２Ｃｌ２／ｎ−ヘキサンから結晶化させて、調製した。オフホワイトの固体（２３％）。MS (ESI): m/z = 429.4 [M-H]-。
【０６３４】
中間体
５−（２−イソシアナト−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−３−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール
標記化合物は、実施例２７、中間体と同様にして、２５℃で２時間の反応時間の後で、３−（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］−チオフェン−２−イルアミン（実施例６１、中間体ａ）から調製した。褐色の固体（９４％）を、さらに精製することなく次の工程において使用した。
【０６３５】
実施例２５８
（Ｓ）−１−［［３−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］チオフェン−２−イル］カルバモイル］ピロリジン−２−カルボン酸
【化３７１】
2015520199.tif 000380
０℃で、ＴＨＦ（２mL）中の３−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］チオフェン−２−アミン（０．１ｇ、３６３μmol；実施例１２３、中間体）の溶液に、ＴＨＦ（１mL）中のフェニルクロロホルマート（５９．７mg、４７．８μL、３８１μmol）の溶液を滴下した。清澄な、無色の溶液を還流で１．５時間撹拌し、次に室温に冷やした。Ｌ−Ｐｒｏｌｉｎ（４１．８mg、３６３μmol）、Ｈ２Ｏ（２mL）及びＫ２ＣＯ３（１００mg、７２６μmol）を加え、撹拌を室温で２４時間続けた。反応混合物を１M ＨＣｌ水溶液及びＥｔＯＡｃに注ぎ、そして層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、シリカゲルで処理し、そして蒸発させた。この化合物を、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（１００：０〜８５：１５）の勾配で溶離するＭＰＬＣ系を用いた１０ｇカラムのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。明褐色の泡状物（０．０９４ｇ；６２．１％）。MS (ESI): m/z = 417.16 [M+H]+。
【０６３６】
例Ａ
式（Ｉ）の化合物は、それ自体既知のやり方で、以下の組成の錠剤の製造用の活性成分として使用することができる：
１錠当たり
活性成分                                ２００mg
微晶質セルロース                        １５５mg
トウモロコシデンプン                      ２５mg
タルク                                    ２５mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース        ２０mg
４２５mg
【０６３７】
例Ｂ
式（Ｉ）の化合物は、それ自体既知のやり方で、以下の組成のカプセル剤の製造用の活性成分として使用することができる：
１カプセル当たり
活性成分                            １００．０mg
トウモロコシデンプン                  ２０．０mg
乳糖                                  ９５．０mg
タルク                                  ４．５mg
ステアリン酸マグネシウム                ０．５mg
２２０．０mg
【国際調査報告】
2015520199.tif 000383
2015520199.tif 000384