(57)【要約】O-3およびC-6で一時的に保護された、Burgess試薬とオキシモルフォンとの反応から誘導されたオキサゾリジンは、Grignard試薬または他の適切な金属もしくは有機金属試薬と反応し、例えば、N-アリル、N-メチルシクロプロピル、およびN-メチルシクロブチル誘導体を直接提供し、これらは高収率でナルトレキソン、ナロキソン、ナルブフォン、およびナルブフィンへさらに変換される。これらのモルフィンアナログは、ワンポット合成でオキサゾリジンから製造することができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式I：
2015506952.tif 000067
の化合物の製造方法であって、
式中、
2015506952.tif 000068
が単結合または二重結合であり、但し、2つの二重結合は互いに隣接しておらず；
R1が、C3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルケニル、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C6-10アリール、C1-10アルキレンC6-10アリール、およびC1-10アルキレンC3-10シクロアルキルより選択され；かつ
R2およびR3が、H、C1-10アルキル、C1-10アシル、C6-10アリール、C3-10シクロアルキル、C1-10アルキレンC6-10アリール、およびC1-10アルキレンC3-10シクロアルキルより独立して選択され、但し、
2015506952.tif 000069
が=Oである場合、R3が存在せず、
前記製造方法が、式Iの化合物を提供するための条件下で、以下：
(a)式II：
2015506952.tif 000070
の化合物またはその保護形態であって、
式中、
2015506952.tif 000071
が単結合または二重結合であり、但し、2つの二重結合は互いに隣接しておらず；かつ
R2およびR3が、H、C1-10アルキル、C1-10アシル、C6-10アリール、C3-10シクロアルキル、C1-10アルキレンC6-10アリール、およびC1-10アルキレンC3-10シクロアルキルより独立して選択され、但し、
2015506952.tif 000072
が=Oである場合、R3が存在しない、前記化合物またはその保護形態と、
式III：
R1A      III
の試薬であって、
式中、R1が、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルケニル、C6-10アリール、C1-10アルキレンC6-10アリール、およびC1-10アルキレンC3-10シクロアルキルより選択され；かつ
Aが、適切な金属または有機金属対カチオンである、試薬と
を反応させる工程；ならびに
(b)式IIの化合物またはその保護形態と式IIIの試薬との反応から誘導された化合物を任意で脱保護する工程
を含み、ここで、式I、II、およびIIIの化合物において、R1、R2、およびR3中の1つもしくは複数の利用可能な水素がFで置き換えられていてもよく、ならびに／またはR1、R2、およびR3中の1つもしくは複数の利用可能な原子が同位体標識で置き換えられていてもよい、方法。
【請求項２】
式Iの化合物が、式I(a)、I(b)、およびI(c)：
2015506952.tif 000073
の化合物より選択され、
式中、
2015506952.tif 000074
が単結合または二重結合であり；
R1が、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルケニル、C6-10アリール、C1-10アルキレンC6-10アリール、およびC1-10アルキレンC3-10シクロアルキルより選択され；かつ
R2およびR3が、H、C1-10アルキル、C1-10アシル、C6-10アリール、C3-10シクロアルキル、C1-10アルキレンC6-10アリール、およびC1-10アルキレンC3-10シクロアルキルより独立して選択され；かつ
式IIの化合物が、式II(a)、II(b)、およびII(c)：
2015506952.tif 000075
の化合物より選択され、
式中、
2015506952.tif 000076
が単結合または二重結合であり；かつ
R2およびR3が、H、C1-10アルキル、C1-10アシル、C6-10アリール、C3-10シクロアルキル、C1-10アルキレンC6-10アリール、およびC1-10アルキレンC3-10シクロアルキルより独立して選択される、請求項1に記載の方法。
【請求項３】
R3が、H、C1-6アルキル、C1-6アシル、C6-10アリール、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルケニル、C1-6アルキレンC6-10アリール、およびC1-6アルキレンC3-6シクロアルキルより選択される、請求項1または2に記載の方法。
【請求項４】
R3が、H、Ac、Me、Et、Ph、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、Bn、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、およびシクロヘキシルメチルより選択される、請求項3に記載の方法。
【請求項５】
R3がHである、請求項4に記載の方法。
【請求項６】
式Iの化合物が、式I(b)：
2015506952.tif 000077
の化合物であって、
式中、
2015506952.tif 000078
が単結合または二重結合であり；
R1が、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルケニル、C6-10アリール、C1-10アルキレンC6-10アリール、およびC1-10アルキレンC3-10シクロアルキルより選択され；かつ
R2が、H、C1-10アルキル、C1-10アシル、C6-10アリール、C3-10シクロアルキル、C1-10アルキレンC6-10アリール、およびC1-10アルキレンC3-10シクロアルキルより選択される、請求項2に記載の方法。
【請求項７】
式IIIの試薬との反応の前に、式IV：
2015506952.tif 000079
のケタールであって、
式中、
2015506952.tif 000080
が単結合または二重結合であり；
R2が、H、C1-10アルキル、C1-10アシル、C6-10アリール、C3-10シクロアルキル、C1-10アルキレンC6-10アリール、およびC1-10アルキレンC3-10シクロアルキルより選択され；かつ
R4およびR5が、各々独立して同一のまたは異なる加水分解性保護基であるか、またはR4およびR5が、各々が結合されている酸素原子と一緒に、加水分解性環状保護基を形成する、前記ケタール
を提供するための条件下で、式II(b)の化合物を保護する、請求項6に記載の方法。
【請求項８】
式IVのケタールを提供するための条件が、任意で適切な溶媒中の、式II(b)の化合物および適切なアルコールを含む撹拌懸濁液または溶液へ適切なケトン活性化試薬を添加すること、ならびに式IVの化合物への式II(b)の化合物の変換が十分な程度まで進行するための時間および温度で混合物を撹拌することを含む、請求項7に記載の方法。
【請求項９】
式IVの化合物と式IIIの試薬との反応が、式V：
2015506952.tif 000081
の化合物を提供し、
式中、
2015506952.tif 000082
が単結合または二重結合であり；
R1が、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルケニル、C6-10アリール、C1-10アルキレンC6-10アリール、およびC1-10アルキレンC3-10シクロアルキルより選択され；
R2が、H、C1-10アルキル、C1-10アシル、C6-10アリール、C3-10シクロアルキル、C1-10アルキレンC6-10アリール、およびC1-10アルキレンC3-10シクロアルキルより選択され；かつ
R4およびR5が、各々独立して同一のまたは異なる加水分解性保護基であるか、またはR4およびR5は、各々が結合されている酸素原子と一緒に、加水分解性環状保護基を形成する、請求項7または8に記載の方法。
【請求項１０】
加水分解条件下での式Vの化合物の脱保護が、式I(b)：
2015506952.tif 000083
のケトンを提供し、
式中、
2015506952.tif 000084
が単結合または二重結合であり；
R1が、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルケニル、C6-10アリール、C1-10アルキレンC6-10アリール、およびC1-10アルキレンC3-10シクロアルキルより選択され；かつ
R2が、H、C1-10アルキル、C1-10アシル、C6-10アリール、C3-10シクロアルキル、C1-10アルキレンC6-10アリール、およびC1-10アルキレンC3-10シクロアルキルより選択される、請求項9に記載の方法。
【請求項１１】
式I(b)の化合物を提供するための加水分解条件が、式I(b)の化合物への式Vの化合物の変換が十分な程度まで進行するための時間および温度で、適切な酸性条件下で、式Vの化合物を処理することを含む、請求項10に記載の方法。
【請求項１２】
適切な酸性条件が、適切な有機溶媒中の式Vの化合物の撹拌溶液へ約2N〜約6N HClを添加することを含む、請求項11に記載の方法。
【請求項１３】
R4およびR5がMeである、請求項7〜12のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
R4およびR5が、各々が結合されている酸素原子、および各酸素原子が結合されている炭素原子と一緒に、ジオキソラン部分を形成する、請求項7〜12のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
式IIIの試薬との反応の前に、式II(a)：
2015506952.tif 000085
の化合物であって、
式中、
2015506952.tif 000086
が単結合または二重結合であり；かつ
R2が、H、C1-10アルキル、C1-10アシル、C6-10アリール、C3-10シクロアルキル、C1-10アルキレンC6-10アリール、およびC1-10アルキレンC3-10シクロアルキルより選択され；かつ
R3がHである、前記化合物
を提供するための還元条件下で、式II(b)の化合物を処理する、請求項6に記載の方法。
【請求項１６】
R3がHである式II(a)の化合物を提供するための還元条件が、R3がHである式II(a)の化合物への式II(b)の化合物の変換が十分な程度まで進行するための時間および温度で、適切な溶媒中の式II(b)の化合物を適切な還元剤で処理することを含む、請求項15に記載の方法。
【請求項１７】
還元剤がNaBH4である、請求項16に記載の方法。
【請求項１８】
R3がHである式II(a)の化合物と式IIIの試薬との反応が、式I(a)：
2015506952.tif 000087
の化合物を提供し、
式中、
2015506952.tif 000088
が単結合または二重結合であり；
R1が、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルケニル、C6-10アリール、C1-10アルキレンC6-10アリール、およびC1-10アルキレンC3-10シクロアルキルより選択され；
R2が、H、C1-10アルキル、C1-10アシル、C6-10アリール、C3-10シクロアルキル、C1-10アルキレンC6-10アリール、およびC1-10アルキレンC3-10シクロアルキルより選択され；かつ
R3がHである、請求項15〜17のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
R1が、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルケニル、C6-10アリール、C1-6アルキレンC6-10アリール、およびC1-6アルキレンC3-6シクロアルキルより選択される、請求項1〜18のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
R1が、Me、Et、ビニル、アリル、Ph、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、Bn、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、およびシクロヘキシルメチルより選択される、請求項19に記載の方法。
【請求項２１】
R1が、ビニル、シクロプロピル、およびシクロブチルより選択される、請求項20に記載の方法。
【請求項２２】
R2が、H、C1-6アルキル、C1-6アシル、C6-10アリール、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルケニル、C1-6アルキレンC6-10アリール、およびC1-6アルキレンC3-6シクロアルキルより選択される、請求項1〜21のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
R2が、H、Ac、Me、Et、Ph、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、Bn、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、およびシクロヘキシルメチルより選択される、請求項22に記載の方法。
【請求項２４】
R2がAcである、請求項23に記載の方法。
【請求項２５】
式IIIの試薬が、Grignard試薬、有機リチウム試薬、有機クプラート試薬、有機亜鉛試薬、および有機アルミニウム試薬より選択される、請求項1〜24のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
式IIIの試薬が、AがMgXでありかつXがCl、Br、およびIより選択されるGrignard試薬である、請求項25に記載の方法。
【請求項２７】
XがClおよびBrより選択される、請求項26に記載の方法。
【請求項２８】
XがBrである、請求項27に記載の方法。
【請求項２９】
式Iの化合物が、式I(b)(i)、I(b)(ii)、およびI(b)(iii)：
2015506952.tif 000089
の化合物より選択される、請求項1〜14および19〜28のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
式Iの化合物が式I(b)(i)の化合物である、請求項29に記載の方法。
【請求項３１】
式Iの化合物が式I(b)(ii)の化合物である、請求項29に記載の方法。
【請求項３２】
式Iの化合物が式I(b)(iii)の化合物である、請求項29に記載の方法。
【請求項３３】
式Iの化合物が式I(a)(iii)：
2015506952.tif 000090
の化合物である、請求項1〜5および15〜28のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３４】
式IIIの試薬を使用して式IIの化合物から式Iの化合物を提供するための条件が、約-5℃〜約5℃で適切な溶媒中の式IIのオキサゾリジンの撹拌溶液へ式IIIの試薬を滴下すること、混合物を約0℃〜約30℃の温度へ加温すること、および式Iの化合物への式IIの化合物の変換が十分な程度まで進行するための時間の間撹拌することを含む、請求項1〜33のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３５】
式IIIの試薬および式IIの化合物を約3：1〜約8：1のモル比で使用する、請求項34に記載の方法。
【請求項３６】
式Iの化合物を、中間体を単離することなくワンポット合成で式IIの化合物から製造する、請求項1に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、2012年2月3日に出願された同時係属中の米国仮特許出願第61/594,678号からの優先権の恩典を主張し、この内容は参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。
【０００２】
出願の分野
本出願は、モルフィナンから誘導されたオキサゾリジンと、Grignard試薬または他の適切な有機金属もしくは金属試薬との反応による、ナロキソン、ナルトレキソン、ナルブフォン、およびナルブフィンなどのモルフィンアナログの製造に有用な新規の方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
出願の背景
ナロキソン、ナルトレキソン、ナルブフォン、およびナルブフィンなどの様々なオピエート由来アンタゴニストは、モルフィン、テバイン、またはオリパビンなどの天然オピエートから半合成によって製造される；スキーム1。これらの化合物は、アンタゴニスト（ナルトレキソンおよびナロキソン）または混合アゴニスト／アンタゴニスト（ナルブフィン）として医学において広範囲に使用されている。ナルトレキソンは、アルコール中毒およびオピオイド依存の治療において使用される。ナロキソンは、オピオイド過剰摂取の逆転のためのNarcan（登録商標）中の有効成分であり、オピオイド嗜癖の治療のためにブプレノルフィン（Suboxone（登録商標））と組み合わせても使用される。それはまた、疼痛の治療のためにチリジン（Valoron N（登録商標））と共に、ならびにオピオイド誘発性便秘の予防および／または治療のためにオキシコドン（Targin（登録商標））と共に用いられ、ナルブフィンは、鎮痛薬として使用されるNubain（登録商標）中の有効成分である。
2015506952.tif 000002
【０００４】
ナロキソン、ナルトレキソン、およびナルブフォンなどの化合物の合成は、C-14位での天然オピエートアルカロイドの酸化を必要とする。ナロキソン、ナルトレキソン、ナルブフォン、およびナルブフィンなどの化合物の合成は、例えば、アリル、メチルシクロプロピル、メチルシクロブチル、または他の基でのN-メチル基の最終的な置き換えを必要とする。概念ならびに実行が異なるいくつかの方法によるナロキソン、ナルトレキソン、ナルブフォン、およびナルブフィンの合成が報告されている。
【０００５】
例えば、ナルトレキソンならびにR-メチルナルトレキソンは、オリパビンから誘導される第四級塩のN-脱メチル化、続いてのN-メチルシクロプロピルノルオリパビンの酸化によって製造された1。同様に、ナルブフォンおよびナルブフィンが入手可能となった2。N-メチルシクロプロピルノルオリパビンは、ブプレノルフィンの改善された合成のための好都合な出発物質として役立った3。ブプレノルフィンはまた、新たに発見されたパラジウム触媒N-脱メチル化／アシル化プロトコルによってオリパビンから合成された4。さらに、スキーム2に示されるように、オキシモルフォンのN-オキシドがBurgess試薬によって容易に脱メチル化され、中間体イミニウムイオンがトラップされ、オキシモルフォンからワンポットシーケンスでかつ高収率でオキサゾリジンaおよびbが形成されることが報告された5。
2015506952.tif 000003
【０００６】
これらの努力は全て、医薬のために必要とされる、適切なアルキル基で天然オピエート中のN-メチル基を置き換えるためのより効率的かつ環境に優しい方法を発見するために実行された集中的なプログラムの結果であった。
【発明の概要】
【０００７】
出願の概要
上述のプロセスのプロセス群による規模拡大の可能性および全体的効率の比較を今回行った。ナルトレキソンおよびメチルナルトレキソンについて上述のN-脱メチル化プロトコルは、プロセス規模拡大に適していることがわかった。しかし、N-アリル基を含有する第四級塩のN-脱メチル化は、ナロキソンの合成のために使用することができず、何故ならば、求核剤でのそのような塩の処理は、N-脱メチル化ではなくN-脱アリル化をもたらすと考えられるためである。従って、例えば適切に保護されたC-6ケトンを含有する、オキサゾリジンの求核開裂を調べた。
【０００８】
例えばスキーム2に示される反応から誘導されたオキサゾリジンを、適切な有機金属試薬、例えば、適切なGrignard試薬、有機リチウム、有機クプラート、有機亜鉛もしくは有機アルミニウム試薬、または他の適切な金属試薬によって開裂することができれば、元のN-メチル基炭素は生成物中に残り、ナロキソンおよび他の誘導体の合成のためのプロセスがより原子節約的（atom economical）となるであろう。本出願は、例えばオキシモルフォンから誘導されたオキサゾリジンを介してのナロキソン、ナルトレキソン、ナルブフォン、ナルブフィン、および他のモルフィンアナログについての一般的な合成方法を報告する。
【０００９】
従って、本出願は、式I：
2015506952.tif 000004
の化合物の製造方法であって、
式中、
2015506952.tif 000005
が単結合または二重結合であり、但し、2つの二重結合は互いに隣接しておらず；
R1が、C3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルケニル、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C6-10アリール、C1-10アルキレンC6-10アリール、およびC1-10アルキレンC3-10シクロアルキルより選択され；かつ
R2およびR3が、H、C1-10アルキル、C1-10アシル、C6-10アリール、C3-10シクロアルキル、C1-10アルキレンC6-10アリール、およびC1-10アルキレンC3-10シクロアルキルより独立して選択され、但し、
2015506952.tif 000006
が=Oである場合、R3が存在せず、
前記製造方法が、式Iの化合物を提供するための条件下で、以下：
(a)式II：
2015506952.tif 000007
の化合物またはその保護形態であって、
式中、
2015506952.tif 000008
が単結合または二重結合であり、但し、2つの二重結合は互いに隣接しておらず；かつ
R2およびR3が、H、C1-10アルキル、C1-10アシル、C6-10アリール、C3-10シクロアルキル、C1-10アルキレンC6-10アリール、およびC1-10アルキレンC3-10シクロアルキルより独立して選択され、但し、
2015506952.tif 000009
が=Oである場合、R3が存在しない、前記化合物またはその保護形態と、
式III：
R1A      III
の試薬であって、
式中、R1が、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルケニル、C6-10アリール、C1-10アルキレンC6-10アリール、およびC1-10アルキレンC3-10シクロアルキルより選択され；かつ
Aが、適切な金属または有機金属対カチオンである、試薬と
を反応させる工程；ならびに
(b)式IIの化合物またはその保護形態と式IIIの試薬との反応から誘導された化合物を任意で脱保護する工程；
を含み、ここで、式I、II、およびIIIの化合物において、R1、R2、およびR3中の1つもしくは複数の利用可能な水素がFで置き換えられていてもよく、ならびに／またはR1、R2、およびR3中の1つもしくは複数の利用可能な原子が同位体標識で置き換えられていてもよい、方法、を含む。
【００１０】
本出願の他の特徴および利点は、以下の詳細な説明から明らかになるであろう。しかし、詳細な説明および具体例は本出願の態様を示しているが、本出願の主旨および範囲内の様々な変更および改変がこの詳細な説明から当業者には明らかになると考えられるため、これらは例示のために与えられるすぎないことが理解されるべきである。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
出願の詳細な説明
I．定義
別段の指示がない限り、このセクションおよび他のセクションに記載される定義および態様は、当業者によって理解されるように、それらが適している本明細書に記載される本出願の全ての態様および局面に適用可能であるように意図される。
【００１２】
本出願において使用される場合、単数形「1つの（a）」、「1つの（an）」および「その（the）」は、内容がそうではないように明白に指示しない限り、複数の参照を含む。例えば、「還元剤（a reducing agent）」を含む態様は、1つの還元剤、または2つ以上の追加の還元剤を有する特定の局面を示すように理解されるべきである。
【００１３】
追加のまたは第2の還元剤のなどの、「追加の」または「第2の」成分を含む態様において、本明細書において使用される第2の成分は、他方の成分または第1の成分とは化学的に異なる。「第3の」成分は、他方の、第1の、および第2の成分とは異なり、さらに列挙されるまたは「追加の」成分は同様に異なる。
【００１４】
本明細書において使用される用語「適切な」は、特定の化合物または条件の選択が、行われる具体的な合成操作、および変換される分子のアイデンティティーに依存するが、選択は十分に当業者の技術の範囲内であることを意味する。本明細書に記載の全てのプロセス／方法工程は、示される生成物を提供するために十分な条件下で行うことになる。当業者であれば、例えば、反応溶媒、反応時間、反応温度、反応圧、反応物の割合、および反応を無水または不活性雰囲気下で実施すべきかどうかを含む、全ての反応条件は、所望の生成物の収率を最適化するように変更することができることを理解し、そうすることは当業者の技術の範囲内である。
【００１５】
本出願の態様において、本明細書に記載される化合物は、少なくとも1つの不斉中心を有する。化合物が2つ以上の不斉中心を有する場合、それらはジアステレオマーとして存在し得る。全てのそのような異性体および任意の割合のそれらの混合物が、本出願の範囲内に包含されることが理解される。化合物の立体化学は、本明細書において列挙される任意の所定の化合物において示される通りであってもよいが、そのような化合物はまた、代替の立体化学を有する本出願の化合物を一定量（例えば、20%未満、適切には10%未満、より適切には5%未満）含有してもよいことがさらに理解される。
【００１６】
本開示の範囲を理解する際に、用語「含む」およびその派生語は、本明細書において使用される場合、記載される特徴、要素、成分、基、整数、および／または工程の存在を明示するが、他の記載されていない特徴、要素、成分、基、整数、および／または工程の存在を除外しない、オープンターム（open ended term）であるように意図される。前述したことは、用語「包含する」、「有する」およびそれらの派生語などの同様の意味を有する単語にも適用される。用語「からなる」およびその派生語は、本明細書において使用される場合、記載される特徴、要素、成分、基、整数、および／または工程の存在を明示するが、他の記載されていない特徴、要素、成分、基、整数、および／または工程の存在を除外する、クローズドターム（closed term）であるように意図される。用語「から本質的になる」は、本明細書において使用される場合、記載される特徴、要素、成分、基、整数、および／または工程ならびに特徴、要素、成分、基、整数、および／または工程の基本的かつ新規な特徴に実質的に影響を与えないものの存在を明示するように意図される。
【００１７】
本明細書において使用される「実質的に」、「約」および「およそ」などの程度の用語は、最終結果が著しく変化しないような、修飾される用語の妥当な量の逸脱を意味する。これらの程度の用語は、この逸脱がそれが修飾する単語の意味を否定しない場合、修飾される用語の少なくとも±5％の逸脱を含むと解釈されるべきである。
【００１８】
本明細書において使用される用語「Burgess試薬」は、カルバミン酸メチル N-(トリエチルアンモニウムスルホニル)としても公知の、以下の式の試薬を指す：
2015506952.tif 000010
この試薬は（例えば、Sigma Aldrich, St. Louis, MO, USAより）市販されており、またはメタノール、続いてベンゼン中のトリエチルアミンでの処理によって、イソシアン酸クロロスルホニルから製造してもよい6。
【００１９】
本明細書において使用される用語「対カチオン」は、単一の元素からなる正電荷を帯びた化学種、またはイオン結合および／もしくは共有結合によって連結された一群の元素からなる正電荷を帯びた化学種を指す。
【００２０】
本明細書において使用される用語「Grignard試薬」は、AがMgXである式IIIの試薬；即ち、式R1MgXの試薬を指し、式中、XはCl、Br、およびIより選択され、R1は本明細書に定義される通りである。そのような試薬は（例えばSigma-Aldrich Co.より）市販されている場合があり、および／またはそれらは、必要とされるGrignard試薬の形成に適した条件下で適切な有機ハロゲン化物とマグネシウム金属の適切な供給源との反応から製造してもよい。必要とされるGrignard試薬の適切な合成経路の選択は、当業者によって行うことができる。多数の合成経路が、例えば、Smith, M.B. and March, J., "March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure" 5th ed., John Wiley & Sons, Inc., 2001 (New York)において、例えば、第805ff頁に記載されているように、当技術分野において公知である。
【００２１】
本明細書において使用される用語「有機リチウム試薬」は、AがLiである式IIIの試薬；即ち、式LiR1の試薬を指し、式中、R1は本明細書に定義される通りである。そのような試薬は（例えばSigma-Aldrich Co.より）市販されている場合があり、および／またはそれらは、例えば、必要とされる有機リチウム試薬の形成に適した条件下で適切な試薬を使用してハロゲン-金属交換によってもしくは適切な有機ハロゲン化物とリチウム金属との反応から製造してもよい。必要とされる有機リチウム試薬の適切な合成経路の選択は、当業者によって行うことができる。多数の合成経路が、例えば、Loudon, G.M., "Organic Chemistry" Addison-Wesley Publishing Company, 1984 (Reading, Massachusetts)において、例えば、第652頁に記載されているように、当技術分野において公知である。
【００２２】
本明細書において使用される用語「有機クプラート試薬」は、AがLiCuL1である式IIIの試薬；即ち、式R1L1CuLiの試薬を指し、式中、R1は本明細書に定義される通りであり、L1は、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルケニル、C6-10アリール、C1-10アルキレンC6-10アリール、およびC1-10アルキレンC3-10シクロアルキルより選択される。そのような試薬は、例えば、必要とされる有機クプラート試薬の形成に適した条件下での約2当量の適切な有機リチウム試薬と約1当量のCuClとの反応から製造してもよい。必要とされる有機クプラート試薬の適切な合成経路の選択は、当業者によって行うことができる。合成経路は、例えば、Loudon, G.M., "Organic Chemistry" Addison-Wesley Publishing Company, 1984 (Reading, Massachusetts)において、例えば、第345頁に記載されているように、当技術分野において公知である。 
【００２３】
本明細書において使用される用語「有機亜鉛」試薬は、AがZnL2である式IIIの試薬；即ち、式ZnR1L2の試薬を指し、式中、R1は本明細書に定義される通りであり、各L2は、Cl、Br、I、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルケニル、C6-10アリール、C1-10アルキレンC6-10アリール、およびC1-10アルキレンC3-10シクロアルキルより独立して選択される。そのような試薬は（例えばSigma-Aldrich Co.より）市販されている場合があり、および／またはそれらは、例えば、必要とされる有機亜鉛試薬の形成に適した条件下で適切な有機ハロゲン化物と亜鉛金属の適切な供給源との反応から製造してもよい。必要とされる有機亜鉛試薬の適切な合成経路の選択は、当業者によって行うことができる。多数の合成経路が、例えば、Smith, M.B. and March, J., "March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure" 5th ed., John Wiley & Sons, Inc., 2001 (New York)において、例えば、第805ff頁に記載されているように、当技術分野において公知である。
【００２４】
本明細書において使用される用語「有機アルミニウム試薬」は、AがAl(L3)2である式IIIの試薬；即ち、式AlR1(L3)2の試薬を指し、式中、R1は本明細書に定義される通りであり、各L3は、Cl、Br、I、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルケニル、C6-10アリール、C1-10アルキレンC6-10アリール、およびC1-10アルキレンC3-10シクロアルキルより独立して選択される。そのような試薬は（例えばSigma-Aldrich Co.より）市販されている場合があり、および／またはそれらは適切な試薬の反応から製造してもよい。多数の合成経路が、例えば、Downs, A.J., "Chemistry of Aluminium, Gallium, Indium and Thallium" Chapman & Hall, 1993 (London, UK)において、例えば、第324ff頁に記載されているように、当技術分野において公知である。必要とされる有機アルミニウム試薬への適切な合成経路の選択は、当業者によって行うことができる。
【００２５】
本明細書において使用される用語「ケトン活性化試薬」は、適切なケトンと適切なアルコールとの反応を触媒し対応のケタールを形成する試薬を指す。適切なケトン活性化試薬の選択は、当業者によって行うことができる。多数のケトン活性化試薬が、例えば、Smith, M.B. and March, J., "March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure" 5th ed., John Wiley & Sons, Inc., 2001 (New York)において、例えば、第第1180ff頁に記載されているように、当技術分野において公知である。本出願のある態様は、ケトン活性化試薬が、塩化シリル、例えば、塩化トリメチルシリル（TMSCl）であるものである。
【００２６】
本明細書において使用される用語「アシル」は、それが単独でまたは別の基の一部として使用されるかどうかにかかわらず、直鎖または分岐鎖、飽和アシル基を意味する。用語C1-6アシルは、1、2、3、4、5、または6個の炭素原子を有するアシル基を意味する。本出願のある態様は、アシル基中において、全部を含む、1つまたは複数の利用可能な水素原子がFまたは2Hで置き換えられていてもよく、従って、例えばトリフルオロアセチルなどを含むものである。
【００２７】
本明細書において使用される用語「アルキル」は、それが単独でまたは別の基の一部として使用されるかどうかにかかわらず、直鎖または分岐鎖、飽和アルキル基を意味する。用語C1-6アルキルは、1、2、3、4、5、または6個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。本出願のある態様は、アルキル基中において、全部を含む、1つまたは複数の水素原子がFまたは2Hで置き換えられていてもよく、従って、例えば、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルなどを含むものである。
【００２８】
本明細書において使用される用語「アルキレン」は、それが単独でまたは別の基の一部として使用されるかどうかにかかわらず、二価のアルキル基を指す。
【００２９】
本明細書において使用される用語「アルケニル」は、それが単独でまたは別の基の一部として使用されるかどうかにかかわらず、直鎖または分岐鎖、不飽和アルケニル基を意味する。用語C2-6アルケニルは、2、3、4、5、または6個の炭素原子および少なくとも1つの二重結合を有するアルケニル基を意味する。本出願のある態様は、アルケニル基中において、全部を含む、1つまたは複数の水素原子がFまたは2Hで置き換えられていてもよく、従って、例えば、トリフルオロエテニル、ペンタフルオロプロペニルなどを含むものである。
【００３０】
本明細書において使用される用語「シクロアルキル」は、それが単独でまたは別の基の一部として使用されるかどうかにかかわらず、環状の、飽和アルキル基を意味する。用語C3-10シクロアルキルは、3、4、5、6、7、8、9、または10個の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味する。本出願のある態様は、シクロアルキル基中において、全部を含む、1つまたは複数の水素原子がFまたは2Hで置き換えられていてもよいものである。
【００３１】
本明細書において使用される用語「シクロアルケニル」は、それが単独でまたは別の基の一部として使用されるかどうかにかかわらず、環状の、不飽和アルキル基を意味する。用語C3-10シクロアルケニルは、3、4、5、6、7、8、9、または10個の炭素原子および少なくとも1つの二重結合を有するシクロアルケニル基を意味する。本出願のある態様は、シクロアルケニル基中において、全部を含む、1つまたは複数の水素原子がFまたは2Hで置き換えられていてもよいものである。
【００３２】
本明細書において使用される用語「アリール」は、少なくとも1つの芳香環を含有する環状基を指す。本出願のある態様において、フェニル、ナフチル、またはインダニルなどの、アリール基は、6、9または10個の原子を含有する。本出願のある態様は、アリール基中において、全部を含む、1つまたは複数の水素原子がFまたは2Hで置き換えられていてもよく、従って、例えばペンタフルオロフェニルなどを含むものである。
【００３３】
本明細書において使用される用語「ハロ」は、ハロゲン原子を指し、F、Cl、BrおよびIを含む。
【００３４】
本明細書において使用される用語「還元剤」は、所望の官能基を還元するが、その官能基を含む基質とその他の点では反応しないかまたはこれを分解しない、任意の化合物または化合物の組み合わせを意味する。還元剤は、電子の、または有機化学の場合、官能基への水素原子の、全体的な増加をもたらす。
【００３５】
本明細書において使用されるt-Bocは基t-ブチルオキシカルボニルを指す。
【００３６】
本明細書において使用されるAcは基アセチルを指す。
【００３７】
本明細書において使用されるTs（トシル）は基p-トルエンスルホニルを指す。
【００３８】
本明細書において使用されるMsは基メタンスルホニルを指す。
【００３９】
本明細書において使用されるTBDMSは基t-ブチルジメチルシリルを指す。
【００４０】
本明細書において使用されるTBDPSは基t-ブチルジフェニルシリルを指す。
【００４１】
本明細書において使用されるTMSは基トリメチルシリルを指す。
【００４２】
本明細書において使用されるTfは基トリフルオロメタンスルホニルを指す。
【００４３】
本明細書において使用されるNsは基ナフタレンスルホニルを指す。
【００４４】
本明細書において使用されるBnは基ベンジルを指す。
【００４５】
本明細書において使用されるFmocは基フルオレニルメトキシカルボニルを指す。
【００４６】
本明細書において使用されるmCPBAはm-クロロ過安息香酸を指す。
【００４７】
本明細書において使用されるTHFは化合物テトラヒドロフランを指す。
【００４８】
本明細書において使用される用語「保護基（protective group）」または「保護基（protecting group）」または「PG」などは、分子の反応性部分を保護またはマスクして、分子の異なる部分の操作または反応の間、分子のそれらの反応性部分における副反応を防止する、化学的部分を指す。操作または反応が完了した後、保護基は、分子の残りの部分を劣化させないまたは分解しない条件下で除去される。適切な保護基の選択は、当業者によって行うことができる。多くの通常の保護基が、例えば、"Protective Groups in Organic Chemistry" McOmie, J.F.W. Ed., Plenum Press, 1973、Greene, T.W. and Wuts, P.G.M., "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, 3rd Edition, 1999およびKocienski, P. Protecting Groups, 3rd Edition, 2003, Georg Thieme Verlag (The Americas)に記載されているように、当技術分野において公知である。適切な保護基の例としては、t-Boc、Ac、Ts、Ms、シリルエーテル、例えば、TMS、TBDMS、TBDPS、Tf、Ns、Bn、Fmoc、ベンゾイル、ジメトキシトリチル、メトキシエトキシメチルエーテル、メトキシメチルエーテル、ピバロイル、p-メトキシベンジルエーテル、テトラヒドロピラニル、トリチル、エトキシエチルエーテル、カルボベンジルオキシ、ベンゾイルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４９】
本明細書において開示される反応または方法工程を参照して本明細書において使用される表現「十分な程度まで進行する」は、反応または方法工程が、生成物への出発物質または基質の変換が最大限となる程度まで進行することを意味する。変換は、約5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95%を超えるかまたは100%の出発物質または基質が生成物へ変換される場合、最大限であり得る。
【００５０】
II．本出願の方法
本出願は、式I：
2015506952.tif 000011
の化合物の製造方法であって、
式中、
2015506952.tif 000012
が単結合または二重結合であり、但し、2つの二重結合は互いに隣接しておらず；
R1が、C3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルケニル、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C6-10アリール、C1-10アルキレンC6-10アリール、およびC1-10アルキレンC3-10シクロアルキルより選択され；かつ
R2およびR3が、H、C1-10アルキル、C1-10アシル、C6-10アリール、C3-10シクロアルキル、C1-10アルキレンC6-10アリール、およびC1-10アルキレンC3-10シクロアルキルより独立して選択され、但し、
2015506952.tif 000013
が=Oである場合、R3が存在せず、
前記製造方法が、式Iの化合物を提供するための条件下で、以下：
(a)式II：
2015506952.tif 000014
の化合物またはその保護形態であって、
式中、
2015506952.tif 000015
が単結合または二重結合であり、但し、2つの二重結合は互いに隣接しておらず；かつ
R2およびR3が、H、C1-10アルキル、C1-10アシル、C6-10アリール、C3-10シクロアルキル、C1-10アルキレンC6-10アリール、およびC1-10アルキレンC3-10シクロアルキルより独立して選択され、但し、
2015506952.tif 000016
が=Oである場合、R3が存在しない、前記化合物またはその保護形態と、
式IIIの試薬：
R1A      III
であって、
式中、R1は、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルケニル、C6-10アリール、C1-10アルキレンC6-10アリール、およびC1-10アルキレンC3-10シクロアルキルより選択され；かつ
Aが、適切な金属または有機金属対カチオンである、試薬と
を反応させる工程；ならびに
(b)式IIの化合物またはその保護形態と式IIIの試薬との反応から誘導された化合物を任意で脱保護する工程
を含み、ここで、式I、II、およびIIIの化合物において、R1、R2、およびR3中の1つもしくは複数の利用可能な水素がFで置き換えられていてもよく、ならびに／またはR1、R2、およびR3中の1つもしくは複数の利用可能な原子が同位体標識で置き換えられていてもよい、方法、を含む。
【００５１】
本出願のある態様において、R1は、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルケニル、C6-10アリール、C1-6アルキレンC6-10アリール、およびC1-6アルキレンC3-6シクロアルキルより選択される。本出願の別の態様において、R1は、Me、Et、ビニル、アリル、Ph、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、Bn、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、およびシクロヘキシルメチルより選択される。本出願のさらなる態様は、R1が、ビニル、シクロプロピル、およびシクロブチルより選択されるものである。
【００５２】
本出願のある態様において、R2およびR3は、H、C1-6アルキル、C1-6アシル、C6-10アリール、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルケニル、C1-6アルキレンC6-10アリール、およびC1-6アルキレンC3-6シクロアルキルより独立して選択される。本出願のさらなる態様において、R2およびR3は、H、Ac、Me、Et、Ph、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、Bn、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、およびシクロヘキシルメチルより独立して選択される。本出願のある態様は、R2がAcであるものである。本出願の別の態様において、R3はHである。
【００５３】
本出願のある態様において、式IIIの試薬、即ち、式R1Aの試薬は、Grignard試薬、有機リチウム試薬、有機クプラート試薬、有機亜鉛試薬、および有機アルミニウム試薬より選択される。本出願のある態様は、R1Aが式R1MgXのGrignard試薬であり、式中、XがCl、Br、およびIより選択されるものである。本出願のさらなる態様において、XはClおよびBrより選択される。ある態様はXがBrであるものである。
【００５４】
ある態様において、式IIの化合物は、式II(a)、II(b)、およびII(c)：
2015506952.tif 000017
の化合物より選択され、
式中、
2015506952.tif 000018
は単結合または二重結合であり；かつ
R2およびR3は、H、C1-10アルキル、C1-10アシル、C6-10アリール、C3-10シクロアルキル、C1-10アルキレンC6-10アリール、およびC1-10アルキレンC3-10シクロアルキルより独立して選択される。これらは、本出願の方法を使用して、それぞれ、式I(a)、I(b)、およびI(c)：
2015506952.tif 000019
の化合物を提供し、
式中、
2015506952.tif 000020
は単結合または二重結合であり；
R1は、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルケニル、C6-10アリール、C1-10アルキレンC6-10アリール、およびC1-10アルキレンC3-10シクロアルキルより選択され； 
R2およびR3は、H、C1-10アルキル、C1-10アシル、C6-10アリール、C3-10シクロアルキル、C1-10アルキレンC6-10アリール、およびC1-10アルキレンC3-10シクロアルキルより独立して選択され；かつ
ここで、式I(a)、I(b)、I(c)、II(a)、II(b)、およびII(c)の化合物において、R1、R2、およびR3中の1つもしくは複数の利用可能な水素がFで置き換えられていてもよく、ならびに／またはR1、R2、およびR3中の1つもしくは複数の利用可能な原子が同位体標識で置き換えられていてもよい。
【００５５】
本出願のある態様において、式IIIの試薬を使用して式IIの化合物から式Iの化合物を提供するための条件は、約-5℃〜約5℃、または約0℃で、適切な溶媒、例えば、THF中の式IIのオキサゾリジンの撹拌溶液へ式IIIの試薬を滴下すること、混合物を約0℃〜約30℃の温度、またはおよそ室温へ加温すること、および式Iの化合物への式IIの化合物の変換が十分な程度まで進行するための時間の間、例えば、約1.5時間〜約6時間、または約2時間、撹拌し、その時点で混合物を適切な試薬、例えば、飽和NH4Cl溶液でクエンチすることを含む。ある態様において、式IIIの試薬対式IIの化合物のモル比は約3：1〜約8：1または約5：1である。
【００５６】
ある態様において、式IIIの化合物は、式III(i)、III(ii)、およびIII(iii)：
2015506952.tif 000021
の化合物より選択され、これらは、本出願の方法を使用して、それぞれ、式I(i)、I(ii)およびI(iii)：
2015506952.tif 000022
の化合物を提供し、
式中、
2015506952.tif 000023
は単結合または二重結合であり、但し、2つの二重結合は互いに隣接しておらず；
R2およびR3は、H、C1-10アルキル、C1-10アシル、C6-10アリール、C3-10シクロアルキル、C1-10アルキレンC6-10アリール、およびC1-10アルキレンC3-10シクロアルキルより独立して選択され、但し、
2015506952.tif 000024
が=Oである場合、R3は存在せず；かつ
ここで、式I(i)、I(ii)、およびI(iii)の化合物において、R2およびR3中の1つもしくは複数の利用可能な水素がFで置き換えられていてもよく、ならびに／またはR2およびR3中の1つもしくは複数の利用可能な原子が同位体標識で置き換えられていてもよい。
【００５７】
ある態様において、式II(b)の化合物を式IIIの試薬との反応の前に保護する。ある態様において、式II(b)の化合物の保護形態は、式IV：
2015506952.tif 000025
のケタールであり、
式中、
2015506952.tif 000026
は単結合または二重結合であり；
R2は、H、C1-10アルキル、C1-10アシル、C6-10アリール、C3-10シクロアルキル、C1-10アルキレンC6-10アリール、およびC1-10アルキレンC3-10シクロアルキルより選択され；かつ
R4およびR5は、各々独立して同一のまたは異なる加水分解性保護基であるか、またはR4およびR5は、各々が結合されている酸素原子と一緒に、加水分解性環状保護基を形成し；かつ
ここで、R2、R4、およびR5中の1つもしくは複数の利用可能な水素がFで置き換えられていてもよく、ならびに／またはR2、R4、およびR5中の1つもしくは複数の利用可能な原子が同位体標識で置き換えられていてもよい。
【００５８】
式IVの化合物は、式IVの化合物を提供するための条件下で式II(b)の化合物を反応させることによって製造される。ある態様において、式IVの化合物を提供するための条件は、任意で適切な溶媒、例えばCH2Cl2中の、式II(b)の化合物および適切なアルコール、例えば、メタノールまたはエチレングリコールの撹拌懸濁液または溶液へ、適切なケトン活性化試薬、例えばTMSClを添加すること、ならびに式IVの化合物への式II(b)の化合物の変換が十分な程度まで進行するための時間および温度で、例えば、約-10℃〜約50℃、約0℃〜約25℃またはおよそ室温で、約30分〜約10時間、約2時間〜約6時間、または約2時間、混合物を撹拌することを含む。この態様において、溶離剤として、適切な溶媒混合物、例えば、CHCl3/MeOH/NH4OHを、例えば約5：1：0.01の比で使用する、反応混合物のTLCモニタリングを、反応が完了していることを示すために任意で使用することができる。
【００５９】
本出願のある態様において、適切なアルコールは単官能性アルコールである。ある態様は、単官能性アルコールがメタノールであるものである。この態様において、R4およびR5の両方がMeである。別の態様において、適切なアルコールは二官能性アルコールである。ある態様は、二官能性アルコールがエチレングリコールであるものである。この態様において、R4およびR5は、各々が結合されている酸素原子、および各酸素原子が結合されている炭素原子と一緒に、ジオキソラン部分を形成する。
【００６０】
式IVの化合物と式IIIの試薬との反応は、式V：
2015506952.tif 000027
の化合物を提供し、
式中、
2015506952.tif 000028
は単結合または二重結合であり；
R1は、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルケニル、C6-10アリール、C1-10アルキレンC6-10アリール、およびC1-10アルキレンC3-10シクロアルキルより選択され；
R2は、H、C1-10アルキル、C1-10アシル、C6-10アリール、C3-10シクロアルキル、C1-10アルキレンC6-10アリール、およびC1-10アルキレンC3-10シクロアルキルより選択され；かつ
R4およびR5は、各々独立して同一のまたは異なる加水分解性保護基であるか、またはR4およびR5は、各々が結合されている酸素原子と一緒に、加水分解性環状保護基を形成し；かつ
ここで、R1、R2、R4、およびR5中の1つもしくは複数の利用可能な水素がFで置き換えられていてもよく、ならびに／またはR1、R2、R4、およびR5中の1つもしくは複数の利用可能な原子が同位体標識で置き換えられていてもよい。
【００６１】
加水分解条件下での式Vの化合物の脱保護は、式I(b)：
2015506952.tif 000029
のケトンを提供し、
式中、
2015506952.tif 000030
は単結合または二重結合であり；
R1は、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルケニル、C6-10アリール、C1-10アルキレンC6-10アリール、およびC1-10アルキレンC3-10シクロアルキルより選択され；
R2は、H、C1-10アルキル、C1-10アシル、C6-10アリール、C3-10シクロアルキル、C1-10アルキレンC6-10アリール、およびC1-10アルキレンC3-10シクロアルキルより選択され；かつ
ここで、R1およびR2中の1つもしくは複数の利用可能な水素がFで置き換えられていてもよく、ならびに／またはR1およびR2中の1つもしくは複数の利用可能な原子が同位体標識で置き換えられていてもよい。
【００６２】
この態様において、公知のモルフィンアナログである、ナロキソンI(b)(i)、ナルトレキソンI(b)(ii)、およびナルブフォンI(b)(iii)：
2015506952.tif 000031
を製造することができる。
【００６３】
ある態様において、式I(b)の化合物を提供するための加水分解条件は、式I(b)の化合物への式Vの化合物の変換が十分な程度まで進行する時間および温度で、例えば、約25℃〜約100℃、約60℃〜約80℃、または約60℃の温度で、約30分〜約8時間、約2時間〜約4時間、または約2時間、適切な酸性条件下で式Vの化合物を処理することを含む。ある態様は、適切な酸性条件が、適切な酸、例えば、約2N〜約6N HClを、適切な有機溶媒、例えば、THFまたはアセトン中の、式Vの化合物の撹拌溶液へ添加することを含むものである。
【００６４】
本出願のさらなる態様において、式IIIの試薬との反応の前に、式II(a)：
2015506952.tif 000032
の化合物であって、
式中、
2015506952.tif 000033
は単結合または二重結合であり；
R2は、H、C1-10アルキル、C1-10アシル、C6-10アリール、C3-10シクロアルキル、C1-10アルキレンC6-10アリール、およびC1-10アルキレンC3-10シクロアルキルより選択され；
R3はHであり；かつ
ここで、R2中の1つもしくは複数の利用可能な水素がFで置き換えられていてもよく、ならびに／またはR2およびR3中の1つもしくは複数の利用可能な原子が同位体標識で置き換えられていてもよい、前記化合物を提供するための還元条件下で、式II(b)の化合物を処理する。
【００６５】
R3＝Hである式II(a)の化合物は、還元条件下で式II(b)の化合物を処理することによって得ることができる。ある態様において、R3がHである式II(a)の化合物を提供するための還元条件は、R3がHである式II(a)の化合物への式II(b)の化合物の変換が十分な程度まで進行する時間および温度で、例えば、約0℃〜約30℃、またはおよそ室温で、約0.5時間〜約2時間、または約1時間、適切な溶媒、例えばメタノール中の、式II(b)の化合物を、適切な還元剤、例えば金属水素化物還元剤、例えばNaBH4で処理することを含む。
【００６６】
R3がHである式II(a)の化合物と式IIIの試薬との反応は、式I(a)：
2015506952.tif 000034
の化合物を提供し、
式中、
2015506952.tif 000035
は単結合または二重結合であり；
R1は、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルケニル、C6-10アリール、C1-10アルキレンC6-10アリール、およびC1-10アルキレンC3-10シクロアルキルより選択され；
R2は、H、C1-10アルキル、C1-10アシル、C6-10アリール、C3-10シクロアルキル、C1-10アルキレンC6-10アリール、およびC1-10アルキレンC3-10シクロアルキルより選択され；
R3はHであり；かつ
ここで、R1およびR2中の1つもしくは複数の利用可能な水素がFで置き換えられていてもよく、ならびに／またはR1、R2、およびR3中の1つもしくは複数の利用可能な原子が同位体標識で置き換えられていてもよい。
【００６７】
この態様において、公知のモルフィンアナログであるナルブフィンI(a)(iii)：
2015506952.tif 000036
を製造することができる。
【００６８】
本出願のさらなる態様は、式Iのモルフィンアナログを、中間体を単離することなくワンポット合成で式IIのオキサゾリジンから製造することができるものである。
【００６９】
本出願の方法は、連続またはバッチプロセスを使用して行ってもよい。商業規模製造のためには、連続プロセスが適切である。連続またはバッチ様式で化学プロセスを行う方法は、当技術分野において公知である。連続プロセスを使用する場合、反応温度および／または圧力は、バッチプロセスにおいて使用されるものよりも高くてもよい。
【００７０】
以下の非限定的な実施例によって本出願を説明する。
【実施例】
【００７１】
実施例1：(5aR,6R,8aS,11aR,11bS)-2-アセトキシ-5,5a,9,10-テトラヒドロ-11,11-ジメトキシ,6,11b-エタノ-7H-フロ[2',3',4',5':4,5]フェナントロ[9,8a-d]-オキサゾール
2015506952.tif 000037
MeOH (5 mL)中の式II(b)のオキサゾリジン（R2＝Ac、
2015506952.tif 000038
は単結合である；60 mg, 0.18 mmol）の撹拌懸濁液へ、TMSCl (0.50 mL)を添加した。TMSClの添加後、均質な黄色がかった溶液が観察された。混合物を室温で2時間撹拌し、この時点で、溶離剤としてCHCl3/MeOH/NH4OH (5:1:0.01)を使用する反応混合物のTLCモニタリングによって、反応が完了したことが示された。反応混合物をジクロロメタン(10 mL)で希釈し、得られた溶液を飽和NaHCO3 (5 mL)で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーションによって蒸発乾固させ、50 mg (82%)の式IV(a)の化合物（R2＝Ac、R4およびR5＝Me、
2015506952.tif 000039
は単結合である）がオイルとして得られ、これをさらに精製せずに次の工程において使用した。
【００７２】
実施例2：ケタールIV(a)のGrignard反応についての一般手順
2015506952.tif 000040
0℃でTHF (10 mL)中の実施例1からの式IV(a)のオキサゾリジン(1 mmol)の撹拌溶液へ、AがMgXである式IIIの試薬；III(i)（R1＝ビニル、X＝Br）；III(ii)（R1＝シクロプロピル、X＝Br）；またはIII(iv)（R1＝シクロブチル、X＝Cl）(5 mmol)を滴下した。混合物を室温へ加温し、さらに2時間撹拌し、次いで、それを飽和NH4Cl溶液(10 mL)でクエンチし、EtOAc (10 mL)で希釈した。層を分離し、水層をEtOAc (2 x 10 mL)でさらに抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーションを使用して濃縮し、式Vの粗製化合物が得られた。CH2Cl2およびMeOHの混合物を使用するシリカゲルでのクロマトグラフィーによって、式V(a)(i)、V(a)(ii)、およびV(a)(iii)の化合物が白色固体として得られた（収率56〜83%）。
【００７３】
(a)17-アリル-4,5α-エポキシ-3,14-ジヒドロキシ-6,6-ジメトキシモルフィナン、V(a)(i)
2015506952.tif 000041
収率83%。
2015506952.tif 000042
【００７４】
(b)17-シクロプロピルメチル-4,5α-エポキシ-3,14-ジヒドロキシ-6,6-ジメトキシモルフィナン、V(a)(ii)
2015506952.tif 000043
収率67%。
2015506952.tif 000044
【００７５】
(c)17-シクロブチルメチル-4,5α-エポキシ-3,14-ジヒドロキシ-6,6-ジメトキシモルフィナン、V(a)(iii)
2015506952.tif 000045
収率56%。
2015506952.tif 000046
【００７６】
実施例3：V(a)(i)〜V(a)(iii)の加水分解についての一般手順
2015506952.tif 000047
THF (2 mL)中の実施例2からの式Vの化合物(0.10 mmol)の撹拌溶液へ、3N HCl (1 mL)を添加した。得られた溶液を60℃へ2時間加熱した。混合物をロータリーエバポレーションによって濃縮し、THFを除去した。NaHCO3の飽和溶液を添加し、混合物のpHを8へ調整した。次いで、それをCH2Cl2 (3 x 5 mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーションによって濃縮し、ナロキソン、ナルトレキソンまたはナルブフォンが白色固体として得られた（収率76〜87%）。
【００７７】
(a)ナロキソン、I(b)(i)
2015506952.tif 000048
収率81%, mp 179-180℃ (EtOAc/ヘキサン); 文献7 179.5℃(トルエン)。
【００７８】
(b)ナルトレキソン、I(b)(ii)
2015506952.tif 000049
収率76%, mp 164-165℃ (CH2Cl2/ヘキサン); 文献8 167-169℃(CH2Cl2)。
【００７９】
(c)ナルブフォン、I(b)(iii)
2015506952.tif 000050
収率87%, mp 164-165℃ (CH2Cl2/ヘキサン); 文献9 168-169℃(シクロヘキサン)。
【００８０】
実施例4：ナロキソンのワンポット製造
MeOH (5 mL)中の式II(b)のオキサゾリジン（R2＝Ac、
2015506952.tif 000051
は単結合である；100 mg, 0.293 mmol）の撹拌懸濁液へ、TMSCl (0.5 mL)を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。全ての揮発性物質を、ロータリーエバポレーションを使用して除去し、さらに真空乾燥した。得られた黄色オイルを0℃へ冷却し、それへ1M臭化ビニルマグネシウム(2 mL)を滴下した。得られた混合物を室温へ加温し、さらに2時間撹拌した。6N HClを使用して、反応混合物のpHを1.5へ調整した。THF/H2O (2 mL)の1:1混合物を添加し、濁った溶液を澄ませた。得られた透明溶液を60℃へ2時間加熱した。冷却した反応混合物をロータリーエバポレーションによって濃縮し、THFを除去した。飽和NaHCO3溶液を使用して、pHを8へ調整し、EtOAc (3 x 15 mL)で抽出した。合わせたEtOAc抽出物をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、粗製残渣が得られ、これを、溶離剤としてCH2Cl2/MeOH (10:1)を使用してシリカゲルにおいてクロマトグラフィー処理し、ナロキソンI(b)(i) (72 mg, 収率75%)が得られた。
【００８１】
実施例5：ナルブフィン、I(a)(iii)の製造
2015506952.tif 000052
MeOH (1 mL)中の式II(b)のオキサゾリジン（R2＝Ac、
2015506952.tif 000053
は単結合である；50 mg, 0.15 mmol）の撹拌溶液へ、NaBH4 (8 mg, 0.22 mmol)を添加した。溶液を室温で1時間撹拌した。アセトン(1 mL)を添加し、得られた混合物を、ロータリーエバポレーションを使用して濃縮した。粗製残渣をジエチルエーテル(10 mL)で希釈し、水(3 mL)で洗浄した。有機層を分離し、水層をEtOAc (2 x 5 mL)でさらに抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥し、濾過し、蒸発させ、式II(a)の中間体アルコール（R2＝Ac、R3＝H、
2015506952.tif 000054
は単結合である；40 mg）が得られ、これを次の工程において粗製物として使用した。0℃でTHF中のこの粗製中間体アルコール(40 mg, 0.12 mmol)の撹拌溶液へ、シクロブチルマグネシウムクロリド(60 mmol)を添加した。得られた溶液を室温で2時間撹拌した。反応混合物を飽和NH4Cl溶液(3 mL)でクエンチした。得られた懸濁液をEtOAc (3 x 10 mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーションを使用して濃縮した。粗製残渣を、溶離剤としてCH2Cl2/MeOHを使用してシリカゲルにおいてクロマトグラフィー処理し、ナルブフィンI(a)(iii)が固体(21 mg, 収率40%)として得られた。
2015506952.tif 000055
【００８２】
実施例6：(5aR,6R,8aS,11aR,11bS)-2-アセトキシ-5,5a,9,10-テトラヒドロ-11(11aH)-スピロ-2-(1,3-ジオキソラン)-,6,11b-エタノ-7H-フロ[2',3',4',5':4,5]フェナントロ[9,8a-d]オキサゾール
2015506952.tif 000056
CH2Cl2 (15 mL)中の式II(b)のオキサゾリジン（R2＝Ac、
2015506952.tif 000057
は単結合である；650 mg, 2.16 mmol）およびエチレングリコール(14.3 mL, 260 mmol)の撹拌溶液へ、TMSCl (1.46 mL, 11.0 mmol)を添加した。混合物を室温で2時間撹拌し、この終了時に、溶離剤としてCHCl3/MeOH/NH4OH (5:1:0.01)を使用する反応混合物のTLCモニタリングによって、反応が完了したことが示された。反応混合物をジクロロメタン(30 mL)で希釈し、得られた溶液を飽和NaHCO3 (15 mL)で注意深く洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーションによって蒸発乾固させ、式IV(b)のケタール(437 mg, 67%)がオイルとして得られ、これをさらに精製せずに次の工程において使用した。
【００８３】
実施例7：ケタールIV(b)のGrignard反応についての一般手順
2015506952.tif 000058
0℃でTHF (1 0 mL)中の実施例6からの式IV(b)のオキサゾリジン(1 mmol)の撹拌溶液へ、AがMgXである式IIIの試薬；III(i)（R1＝ビニル、X＝Br）；III(ii)（R1＝シクロプロピル、X＝Br）；またはIII(iv)（R1＝シクロブチル、X＝Cl）(5 mmol)を滴下した。混合物を室温へ加温し、さらに2時間撹拌し、次いで、それを飽和NH4Cl溶液(10 mL)でクエンチし、EtOAc (10 mL)で希釈した。層を分離し、水層をEtOAc (2 x 10 mL)でさらに抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーションを使用して濃縮し、式Vの粗製化合物が得られた。CH2Cl2およびMeOHの混合物を使用するシリカゲルにおけるクロマトグラフィーによって、式V(b)(i)〜V(b)(iii)の化合物が白色固体（収率46〜70%）として得られた。
【００８４】
(a)4,5α-エポキシ-3,14β-ジヒドロキシ-17-(プロパ-2-エニル)-モルフィナン-6-スピロ-2'-(1,3-ジオキソラン)、V(b)(i)
2015506952.tif 000059
収率46%。
2015506952.tif 000060
【００８５】
(b)17-シクロプロピルメチル-4,5α-エポキシ-3,14β-ジヒドロキシ-モルフィナン-6-スピロ-2-(1,3-ジオキソラン)、V(b)(ii)
2015506952.tif 000061
収率70%。
2015506952.tif 000062
【００８６】
(c)17-シクロブチルメチル-4,5α-エポキシ-3,14β-ジヒドロキシ-モルフィナン-6-スピロ-2-(1,3-ジオキソラン)、V(b)(iii)
2015506952.tif 000063
収率49%。
2015506952.tif 000064
【００８７】
実施例8：V(b)(i)〜V(b)(iii)の加水分解についての一般手順
2015506952.tif 000065
アセトン(2 mL)中の実施例7からの式Vの化合物(0.10 mmol)の撹拌溶液へ、6N HCl (0.5 mL)を添加した。得られた溶液を60℃へ2時間加熱した。混合物をロータリーエバポレーションによって濃縮し、アセトンを除去した。NaHCO3の飽和溶液を添加し、混合物のpHを8へ調整した。次いで、それをCH2Cl2 (3 x 5 mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーションによって濃縮し、ナロキソンI(b)(i)、ナルトレキソンI(b)(ii)、およびナルブフォンI(b)(iii)が白色固体としてそれぞれ収率63%、71%、および78%で得られた。
【００８８】
現在好ましい例であると考えられるものに関して本出願を記載したが、本出願は開示した例に限定されないことが理解されるべきである。反対に、本出願は添付の特許請求の範囲の主旨および範囲内に含まれる様々な改変および等価の配置を包含するように意図される。
【００８９】
全ての刊行物、特許および特許出願が、各個々の刊行物、特許または特許出願が参照によりその全体が組み込まれるように具体的かつ個々に示されているのと同程度まで、参照によりそれらの全体が本明細書に組み入れられる。本出願における用語が、参照により本明細書に組み入れられる文献において異なるように定義されていることが判明した場合、本明細書において提供する定義がその用語についての定義として役立つことになる。
【００９０】
本明細書において参照される文献についての全援用
2015506952.tif 000066
【国際調査報告】
2015506952.tif 000091
2015506952.tif 000092