(57)【要約】  本発明は（２−ウレイドアセトアミド）アルキル誘導体、それらの製造方法、それらを含有する医薬組成物、およびＮ−ホルミルペプチド受容体２調節物質としての医薬品としてそれらの使用に関する。2015520130.tif 000045
2015520130.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉで示される化合物、その個々のエナンチオマー、個々のジアステレオマー、個々の互変異性体、個々の双性イオン、または薬剤的に許容できる塩：
【化１】
2015520130.tif 000036
式中、
ｎは０または１であり、
Ｒ１は水素、置換もしくは非置換Ｃ１−８アルキル、ハロゲン、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１−ＳＲ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−ＣＮまたは−ＮＯ２であり、
Ｒ２は水素、置換もしくは非置換Ｃ１−８アルキル、ハロゲン、−ＮＲ８Ｒ９、Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１、−ＳＲ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−ＣＮまたは−ＮＯ２であり、
Ｒ３は水素、置換もしくは非置換Ｃ１−８アルキル、ハロゲン、−ＮＲ８Ｒ９、Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１、−ＳＲ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１５または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６であり、
Ｒ４は水素、置換もしくは非置換Ｃ１−８アルキル、ハロゲン、−ＮＲ８Ｒ９、Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１、−ＳＲ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−ＣＮまたは−ＮＯ２であり、
Ｒ５は水素、置換もしくは非置換Ｃ１−８アルキル、ハロゲン、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１、−ＳＲ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−ＣＮまたは−ＮＯ２であり、
Ｒ６は水素、置換もしくは非置換Ｃ１−８アルキル、置換もしくは非置換複素環、置換もしくは非置換Ｃ３−８シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ６−１０アリール、置換もしくは非置換Ｃ３−８シクロアルケニルまたは−ＣＨ２Ｒ１９であり、
Ｒ７は
【化２】
2015520130.tif 000037
−ＳＲ１１、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１９、−ＢＲ１３Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（ＣＮ）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ２５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１９、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６または−Ｐ（Ｏ）Ｒ１７Ｒ１８であり、
Ｒ８は水素、置換もしくは非置換Ｃ１−８アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３−８シクロアルキル、置換もしくは非置換複素環、または置換もしくは非置換Ｃ６−１０アリールであり、
Ｒ９は水素、置換もしくは非置換Ｃ１−８アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３−８シクロアルキル、置換もしくは非置換複素環、または置換もしくは非置換Ｃ６−１０アリールであり、
Ｒ１０は水素、または置換もしくは非置換Ｃ１−８アルキルであり、
Ｒ１１は水素、置換もしくは非置換Ｃ１−８アルキル、または−ＣＦ３であり、
Ｒ１２は水素、置換もしくは非置換Ｃ１−８アルキル、−ＯＲ２４、または−ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ１３は−ＯＲ２２であり、
Ｒ１４は−ＯＲ２３であり、
Ｒ１５は置換または非置換Ｃ１−８アルキルであり、
Ｒ１６は置換もしくは非置換Ｃ１−８アルキル、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１９、またはヒドロキシルであり、
Ｒ１７は−ＯＲ１０または−ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ１８は−ＯＲ１０または−ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ１９は置換もしくは非置換複素環、置換もしくは非置換Ｃ３−８シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ６−１０アリール、または置換もしくは非置換Ｃ３−８シクロアルケニルであり、
Ｒ２０は水素、置換もしくは非置換Ｃ１−８アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３−８シクロアルキル、置換もしくは非置換複素環、または置換もしくは非置換Ｃ６−１０アリールであり、
Ｒ２１は水素、置換もしくは非置換Ｃ１−８アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３−８シクロアルキル、置換もしくは非置換複素環、または置換もしくは非置換Ｃ６−１０アリールであり、
Ｒ２２は水素、または置換もしくは非置換Ｃ１−８アルキルであるか、またはＲ２３と共に置換もしくは非置換環を形成することができ、
Ｒ２３は水素、または置換もしくは非置換Ｃ１−８アルキルであるか、またはＲ２２と共に置換もしくは非置換環を形成することができ、
Ｒ２４は水素、置換もしくは非置換Ｃ１−８アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３−８シクロアルキル、置換もしくは非置換複素環、または置換もしくは非置換Ｃ６−１０アリールであり、
Ｒ２５は置換もしくは非置換芳香族複素環、または置換もしくは非置換芳香族Ｃ６−１０アリールであり、
Ｒ２６は水素、置換もしくは非置換Ｃ１−８アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３−８シクロアルキル、置換もしくは非置換複素環、または置換もしくは非置換Ｃ６−１０アリールであり、
Ｒ２７は水素、置換もしくは非置換Ｃ１−８アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３−８シクロアルキル、置換もしくは非置換複素環、または置換もしくは非置換Ｃ６−１０アリールであり、
Ｒ２８は水素、置換もしくは非置換Ｃ１−８アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３−８シクロアルキル、置換もしくは非置換複素環、または置換もしくは非置換Ｃ６−１０アリールであり、
Ｒ２９は水素、置換もしくは非置換Ｃ１−８アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３−８シクロアルキル、置換もしくは非置換複素環、または置換もしくは非置換Ｃ６−１０アリールである、
但し、式Ｉで示される化合物は下記構造式で示されるものではない：
【化３】
2015520130.tif 000038
【請求項２】
Ｒ３が置換もしくは非置換Ｃ１−８アルキル、ハロゲン、−ＳＲ１１、−ＣＦ３、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ７が
【化４】
2015520130.tif 000039
−ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６または−Ｐ（Ｏ）Ｒ１７Ｒ１８である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ６が置換もしくは非置換Ｃ１−８アルキル、または−ＣＨ２Ｒ１９である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２６が水素であり、
Ｒ２７が水素であり、
Ｒ２８が水素であり、
Ｒ２９が水素である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
ｎが０または１であり、
Ｒ１が水素であり、
Ｒ２が水素であり、
Ｒ３が置換もしくは非置換Ｃ１−８アルキル、ハロゲン、−ＳＲ１１、−ＣＦ３、またはＳ（Ｏ）２Ｒ１６であり、
Ｒ４が水素であり、
Ｒ５が水素であり、
Ｒ６が置換もしくは非置換Ｃ１−８アルキル、または−ＣＨ２Ｒ１９であり、
Ｒ７が
【化５】
2015520130.tif 000040
−ＳＲ１１、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１９、−ＢＲ１３Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（ＣＮ）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ２５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１９、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６または−Ｐ（Ｏ）Ｒ１７Ｒ１８であり、
Ｒ１７がＯＲ１０であり、
Ｒ１８がＯＲ１０である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
ｎが０であり、
Ｒ１が水素であり、
Ｒ２が水素であり、
Ｒ３が置換もしくは非置換Ｃ１−８アルキル、ハロゲン、−ＳＲ１１、ＣＦ３またはＳ（Ｏ）２Ｒ１６であり、
Ｒ４が水素であり、
Ｒ５が水素であり、
Ｒ６が置換もしくは非置換Ｃ１−８アルキル、または−ＣＨ２Ｒ１９であり、
Ｒ７が
【化６】
2015520130.tif 000041
−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６または−Ｐ（Ｏ）Ｒ１７Ｒ１８であり、
Ｒ１１が置換または非置換Ｃ１−８アルキルであり、
Ｒ１６が置換もしくは非置換Ｃ１−８アルキル、またはヒドロキシルであり、
Ｒ１７がＯＲ１０であり、
Ｒ１８がＯＲ１０であり、
Ｒ１９が置換または非置換Ｃ６−１０アリールである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
下記から選択される請求項１に記載の化合物：
ジエチル（｛［（２Ｓ）−２−（｛［（４−ブロモフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−４−メチルペンタノイル］アミノ｝メチル）ホスホネート、
（２Ｓ）−２−（｛［（４−ブロモフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−４−メチル−Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）ペンタンアミド、
（２Ｓ）−２−（｛［（４−ブロモフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−４−メチル−Ｎ−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル］ペンタンアミド、
（２Ｓ）−２−（｛［（４−ブロモフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−Ｎ−［（３−ヒドロキシイソキサゾール−５−イル）メチル］−４−メチルペンタンアミド、
ジエチル（｛［（２Ｓ）−２−（｛［（４−ブロモフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−４−メチルペンタノイル］アミノ｝メチル）ホスホネート、
ジエチル（｛［（２Ｓ，３Ｓ）−２−（｛［（４−ブロモフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−３−メチルペンタノイル］アミノ｝メチル）ホスホネート、
ジエチル（｛［（２Ｓ）−２−（｛［（４−ブロモフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）ペンタノイル］アミノ｝メチル）ホスホネート、
ジエチル（｛［（２Ｓ）−２−（｛［（４−ブロモフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−３−フェニルプロパノイル］アミノ｝メチル）ホスホネート、
ジエチル（２−｛［（２Ｓ）−２−（｛［（４−ブロモフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−４−メチルペンタノイル］アミノ｝エチル）ホスホネート、
水素エチル（｛［（２Ｓ）−２−（｛［（４−ブロモフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−４−メチルペンタノイル］アミノ｝メチル）ホスホネート、
水素エチル（｛［（２Ｓ，３Ｓ）−２−（｛［（４−ブロモフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−３−メチルペンタノイル］アミノ｝メチル）ホスホネート、
水素エチル（｛［（２Ｓ）−２−（｛［（４−ブロモフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）ペンタノイル］アミノ｝メチル）ホスホネート、
（｛［（２Ｓ）−４−メチル−２−（｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）ペンタノイル］アミノ｝メチル）ホスホン酸、
水素エチル（｛［（２Ｓ）−４−メチル−２−（｛［４−（メチルスルホニル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）ペンタノイル］アミノ｝メチル）ホスホネート、
ジエチル（｛［（２Ｓ）−４−メチル−２−（｛［４−（メチルスルホニル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）ペンタノイル］アミノ｝メチル）ホスホネート、
ジエチル（｛［（２Ｓ）−４−メチル−２−（｛［４−（メチルスルホニル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）ペンタノイル］アミノ｝メチル）ホスホネート、
｛［（２Ｓ）−４−メチル−２−（｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）ペンタノイル］アミノ｝メタンスルホン酸、
（２Ｓ）−４−メチル−Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−２−（｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）ペンタンアミド、
水素エチル（｛［（２Ｓ）−４−メチル−２−（｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）ペンタノイル］アミノ｝メチル）ホスホネート、
ジエチル（｛［（２Ｓ）−４−メチル−２−（｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）ペンタノイル］アミノ｝メチル）ホスホネート、
ジプロパン−２−イル（｛［（２Ｓ）−２−｛［（４−ブロモフェニル）カルバモイル］アミノ｝−４−メチルペンタノイル］アミノ｝メチル）ホスホネート、
プロパン−２−イル水素｛［（２−｛［（４−ブロモフェニル）カルバモイル］アミノ｝ペンタノイル）アミノ］メチル｝ホスホネート、
｛［（２Ｓ）−２−｛［（４−ブロモフェニル）カルバモイル］アミノ｝−４−メチルペンタノイル］アミノ｝メタンスルホン酸、
（｛［（２Ｓ）−２−｛［（４−ブロモフェニル）カルバモイル］アミノ｝ペンタノイル］アミノ｝メチル）ホスホン酸、
水素エチル（｛［（２Ｓ）−２−｛［（４−ブロモフェニル）カルバモイル］アミノ｝−３−フェニルプロパノイル］アミノ｝メチル）ホスホネート、
ジプロパン−２−イル（｛［（２Ｓ）−２−｛［（４−ブロモフェニル）カルバモイル］アミノ｝ペンタノイル］アミノ｝メチル）ホスホネート。
【請求項９】
活性成分としての請求項１に記載の化合物の治療に有効な量、および薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体を含む医薬組成物。
【請求項１０】
化合物が下記化合物から選択される、請求項９に記載の医薬組成物：
ジエチル（｛［（２Ｓ）−２−（｛［（４−ブロモフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−４−メチルペンタノイル］アミノ｝メチル）ホスホネート、
（２Ｓ）−２−（｛［（４−ブロモフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−４−メチル−Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）ペンタンアミド、
（２Ｓ）−２−（｛［（４−ブロモフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−４−メチル−Ｎ−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル］ペンタンアミド、
（２Ｓ）−２−（｛［（４−ブロモフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−Ｎ−［（３−ヒドロキシイソキサゾール−５−イル）メチル］−４−メチルペンタンアミド、
ジエチル（｛［（２Ｓ）−２−（｛［（４−ブロモフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−４−メチルペンタノイル］アミノ｝メチル）ホスホネート、
ジエチル（｛［（２Ｓ，３Ｓ）−２−（｛［（４−ブロモフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−３−メチルペンタノイル］アミノ｝メチル）ホスホネート、
ジエチル（｛［（２Ｓ）−２−（｛［（４−ブロモフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）ペンタノイル］アミノ｝メチル）ホスホネート、
ジエチル（｛［（２Ｓ）−２−（｛［（４−ブロモフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−３−フェニルプロパノイル］アミノ｝メチル）ホスホネート、
ジエチル（２−｛［（２Ｓ）−２−（｛［（４−ブロモフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−４−メチルペンタノイル］アミノ｝エチル）ホスホネート、
水素エチル（｛［（２Ｓ）−２−（｛［（４−ブロモフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−４−メチルペンタノイル］アミノ｝メチル）ホスホネート、
水素エチル（｛［（２Ｓ，３Ｓ）−２−（｛［（４−ブロモフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−３−メチルペンタノイル］アミノ｝メチル）ホスホネート、
水素エチル（｛［（２Ｓ）−２−（｛［（４−ブロモフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）ペンタノイル］アミノ｝メチル）ホスホネート、
（｛［（２Ｓ）−４−メチル−２−（｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）ペンタノイル］アミノ｝メチル）ホスホン酸、
水素エチル（｛［（２Ｓ）−４−メチル−２−（｛［４−（メチルスルホニル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）ペンタノイル］アミノ｝メチル）ホスホネート、
ジエチル（｛［（２Ｓ）−４−メチル−２−（｛［４−（メチルスルホニル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）ペンタノイル］アミノ｝メチル）ホスホネート、
ジエチル（｛［（２Ｓ）−４−メチル−２−（｛［４−（メチルスルファニル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）ペンタノイル］アミノ｝メチル）ホスホネート、
｛［（２Ｓ）−４−メチル−２−（｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）ペンタノイル］アミノ｝メタンスルホン酸、
（２Ｓ）−４−メチル−Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−２−（｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）ペンタンアミド、
水素エチル（｛［（２Ｓ）−４−メチル−２−（｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）ペンタノイル］アミノ｝メチル）ホスホネート、
ジエチル（｛［（２Ｓ）−４−メチル−２−（｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）ペンタノイル］アミノ｝メチル）ホスホネート、
ジプロパン−２−イル（｛［（２Ｓ）−２−｛［（４−ブロモフェニル）カルバモイル］アミノ｝−４−メチルペンタノイル］アミノ｝メチル）ホスホネート、
プロパン−２−イル水素｛［（２−｛［（４−ブロモフェニル）カルバモイル］アミノ｝ペンタノイル）アミノ］メチル｝ホスホネート、
｛［（２Ｓ）−２−｛［（４−ブロモフェニル）カルバモイル］アミノ｝−４−メチルペンタノイル］アミノ｝メタンスルホン酸、
（｛［（２Ｓ）−２−｛［（４−ブロモフェニル）カルバモイル］アミノ｝ペンタノイル］アミノ｝メチル）ホスホン酸、
水素（｛［（２Ｓ）−２−｛［（４−ブロモフェニル）カルバモイル］アミノ｝−３−フェニルプロパノイル］アミノ｝メチル）ホスホネート、
ジプロパン−２−イル（｛［（２Ｓ）−２−｛［（４−ブロモフェニル）カルバモイル］アミノ｝ペンタノイル］アミノ｝メチル）ホスホネート。
【請求項１１】
少なくとも１つの式Ｉで示される化合物の治療に有効な量を含む医薬組成物を治療対象の哺乳動物に投与することを含む、Ｎ−ホルミルペプチド受容体２調節に伴う疾患の治療方法：
【化７】
2015520130.tif 000042
式中、
ｎは０または１であり、
Ｒ１は水素、置換もしくは非置換Ｃ１−８アルキル、ハロゲン、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１−ＳＲ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−ＣＮまたは−ＮＯ２であり、
Ｒ２は水素、置換もしくは非置換Ｃ１−８アルキル、ハロゲン、−ＮＲ８Ｒ９、Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１、−ＳＲ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２，−ＣＮまたは−ＮＯ２であり、
Ｒ３は水素、置換もしくは非置換Ｃ１−８アルキル、ハロゲン、−ＮＲ８Ｒ９、Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１、−ＳＲ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１５または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６であり、
Ｒ４は水素、置換もしくは非置換Ｃ１−８アルキル、ハロゲン、−ＮＲ８Ｒ９、Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１、−ＳＲ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−ＣＮまたは−ＮＯ２であり、
Ｒ５は水素、置換もしくは非置換Ｃ１−８アルキル、ハロゲン、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１、−ＳＲ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−ＣＮまたは−ＮＯ２であり、
Ｒ６は水素、置換もしくは非置換Ｃ１−８アルキル、置換もしくは非置換複素環、置換もしくは非置換Ｃ３−８シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ６−１０アリール、置換もしくは非置換Ｃ３−８シクロアルケニル、または−ＣＨ２Ｒ１９であり、
Ｒ７は
【化８】
2015520130.tif 000043
−ＳＲ１１、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１９、−ＢＲ１３Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（ＣＮ）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ２５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１９、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６または−Ｐ（Ｏ）Ｒ１７Ｒ１８であり、
Ｒ８は水素、置換もしくは非置換Ｃ１−８アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３−８シクロアルキル、置換もしくは非置換複素環、または置換もしくは非置換Ｃ６−１０アリールであり、
Ｒ９は水素、置換または非置換Ｃ１−８アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３−８シクロアルキル、置換もしくは非置換複素環、または置換もしくは非置換Ｃ６−１０アリールであり、
Ｒ１０は水素、または置換もしくは非置換Ｃ１−８アルキルであり、
Ｒ１１は水素、置換もしくは非置換Ｃ１−８アルキルまたは−ＣＦ３であり、
Ｒ１２は水素、置換もしくは非置換Ｃ１−８アルキル、−ＯＲ２４または−ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ１３は−ＯＲ２２であり、
Ｒ１４は−ＯＲ２３であり、
Ｒ１５は置換または非置換Ｃ１−８アルキルであり、
Ｒ１６は置換もしくは非置換Ｃ１−８アルキル、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１９またはヒドロキシルであり、
Ｒ１７は−ＯＲ１０または−ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ１８は−ＯＲ１０または−ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ１９は置換もしくは非置換複素環、置換もしくは非置換Ｃ３−８シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ６−１０アリール、または置換もしくは非置換Ｃ３−８シクロアルケニルであり、
Ｒ２０は水素、置換もしくは非置換Ｃ１−８アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３−８シクロアルキル、置換もしくは非置換複素環、または置換もしくは非置換Ｃ６−１０アリールであり、
Ｒ２１は水素、置換もしくは非置換Ｃ１−８アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３−８シクロアルキル、置換もしくは非置換複素環、または置換もしくは非置換Ｃ６−１０アリールであり、
Ｒ２２は水素、置換もしくは非置換Ｃ１−８アルキルであるか、または、Ｒ２３と共に置換もしくは非置換環を形成することができ、
Ｒ２３は水素、置換もしくは非置換Ｃ１−８アルキルであるか、または、Ｒ２２と共に置換もしくは非置換環を形成することができ、
Ｒ２４は水素、置換もしくは非置換Ｃ１−８アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３−８シクロアルキル、置換もしくは非置換複素環、または置換もしくは非置換Ｃ６−１０アリールであり、
Ｒ２５は置換もしくは非置換芳香族複素環、または置換もしくは非置換芳香族Ｃ６−１０アリールであり、
Ｒ２６は水素、置換もしくは非置換Ｃ１−８アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３−８シクロアルキル、置換もしくは非置換複素環、または置換もしくは非置換Ｃ６−１０アリールであり、
Ｒ２７は水素、置換もしくは非置換Ｃ１−８アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３−８シクロアルキル、置換もしくは非置換複素環、または置換もしくは非置換Ｃ６−１０アリールであり、
Ｒ２８は水素、置換もしくは非置換Ｃ１−８アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３−８シクロアルキル、置換もしくは非置換複素環、または置換もしくは非置換Ｃ６−１０アリールであり、
Ｒ２９は水素、置換もしくは非置換Ｃ１−８アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３−８シクロアルキル、置換もしくは非置換複素環、または置換もしくは非置換Ｃ６−１０アリールである、
但し、式Ｉで示される化合物は下記構造式で示されるものではない：
【化９】
2015520130.tif 000044
【請求項１２】
哺乳動物に医薬組成物を投与して、下記のものを非限定的に含有する炎症性眼疾患を治療する、請求項１１に記載の方法：
ブドウ膜炎、ドライアイ、角膜炎、非滲出型加齢黄斑変性症、滲出型加齢黄斑変性症、脈絡膜血管新生、糖尿病性網膜症、急性黄斑神経網膜症、中心性漿液性脈絡網膜症、術後角膜創傷治癒、嚢胞様黄斑浮腫および糖尿病性黄斑浮腫等を包含する、黄斑変性症や網膜変性等の後眼部に影響するアレルギー性眼病と病態；伝染性角膜炎、ヘルペス性角膜炎、角膜血管新生、リンパ脈管新生、網膜炎、急性多発性小板状色素上皮症、ベーチェット症候群、バードショット脈絡網膜症、感染症（梅毒、ライム、結核、トキソプラズマ症）、中間部ブドウ膜炎（扁平部炎）、多病巣性脈絡膜炎、多発性消失性白点症候群（ＭＥＷＤＳ）、眼サルコイドーシス、後部強膜炎、匍行性脈絡膜炎、網膜下線維症、フォークト・小柳・原田症候群などの脈絡膜炎；網膜動脈閉塞性疾患、網膜中心静脈閉塞、播種性血管内凝固、網膜静脈分枝閉塞、高血圧眼底変化、虚血性眼症候群、網膜動脈毛細血管瘤、コーツ病、傍中心窩毛細血管拡張症、半網膜静脈閉塞、乳頭静脈炎、網膜中心動脈閉塞、網膜動脈分枝閉塞、頸動脈疾患（ＣＡＤ）、樹氷状血管炎、鎌状赤血球網膜症および他の異常血色素症、網膜色素線条症、家族性滲出型硝子体網膜症およびイールズ病等の血管疾患／滲出性疾患；交感性眼炎、ブドウ膜炎網膜疾患、網膜剥離、外傷、レーザー治療による病態、光線力学的療法による病態、光凝固、手術時血流低下、放射線性網膜症および骨髄移植性網膜症等の外傷性／外科性病態；増殖性硝子体網膜症および網膜上膜、および増殖性糖尿病性網膜症等の増殖性疾患；眼ヒストプラスマ症、眼トキソカリア症、推定眼ヒストプラスマ症候群（ＰＯＨＳ）、眼内炎、トキソプラスマ症、ＨＩＶ感染関連網膜疾患、ＨＩＶ感染関連脈絡膜疾患、ＨＩＶ感染関連ブドウ膜炎疾患、ウイルス性網膜炎、急性網膜壊死、進行性網膜外層壊死、真菌性網膜疾患、眼梅毒、眼結核、広汎性片眼性亜急性神経網膜炎および蝿蛆病等の感染性疾患；色素性網膜炎、網膜ジストロフィーを伴う全身性疾患、先天性固定夜盲症、錐体ジストロフィー、スタルガルト病および黄色斑眼底、ベスト病、網膜色素上皮のパターンジストロフィー、Ｘ連鎖網膜分離、ソースビー眼底変性症、良性同心性黄斑症、Ｂｉｅｔｔｉ結晶性ジストロフィー（Bietti's crystalline dystrophy）および弾性線維性仮性黄色腫等の遺伝性疾患；網膜剥離、黄斑円孔、巨大網膜裂傷等の網膜裂傷／裂孔；腫瘍に関連した網膜疾患、網膜色素上皮の先天性肥大、後部ブドウ膜黒色腫、脈絡膜血管腫、脈絡膜骨腫、脈絡膜転移、網膜および網膜色素上皮の複合過誤腫、網膜芽腫、眼底の血管増殖性腫瘍、網膜星細胞腫、および眼内リンパ腫等の腫瘍；ならびに斑状内部脈絡膜症状、急性後部多発性斑状網膜色素上皮症、近視性網膜変性、および急性網膜色素上皮炎等の後眼部に影響する様々な他の疾病；卒中、冠動脈疾患、閉塞性気道疾患、ＨＩＶ媒介レトロウィルス感染症、冠動脈疾患を包含する心臓血管疾患、神経性炎症、神経障害、疼痛および免疫疾患、ぜんそく、アレルギー疾患、炎症、全身性エリテマトーデス、乾癬や、アルツハイマー病、関節炎、敗血症、炎症性大腸疾患などのＣＮＳ疾患、カヘキシー、狭心症などの全身性炎症疾患。
【請求項１３】
哺乳動物がヒトである、請求項１２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
優先権の主張
本出願は、２０１２年４月１６日に提出した米国仮出願第６１／６２４，４９５号に基づく優先権の利益を主張するものであり、該仮出願は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、Ｎ−ホルミルペプチド受容体２（ＦＰＲ２）調節物質としての（２−ウレイドアセトアミド）アルキル誘導体、このようなアルキル誘導体の製造方法、このようなアルキル誘導体を含有する医薬組成物、およびこれらの医薬品としての使用方法に関する。より詳細には、本発明は、これら化合物とその医薬組成物を利用し、Ｎ−ホルミルペプチド受容体２調節に伴う疾患を治療することに関する。
【背景技術】
【０００３】
Ｎ−ホルミルペプチド受容体様−１（ＦＰＲＬ−１）として知られるＮ−ホルミルペプチド受容体２は、単球や好中球、Ｔ細胞等の炎症細胞で発現されるＧタンパク質共役型受容体であり、炎症期およびヒト病態期の白血球動員に対し、重要な役割を担っている。ＦＰＲ２は特に無差別に結合する受容体であり、血清アミロイドＡ（ＳＡＡ）、ケモカイン変性ｓＣＫβ８−１、神経保護作用を有するペプチド、抗炎症エイコサノイドリポキシンＡ４（ＬＸＡ４）およびグルココルチコイド調節アネキシンＡ１を包含する、幅広い外因性および内因性のリガンドに反応する。ＦＰＲ２は多くの系においてＬＸＡ４の抗炎症作用を伝達するが、ＳＡＡ等のペプチドの炎症促進性シグナル伝達経路を媒介することもできる。受容体の持つ、２つの相反する効果を媒介する能力は、異なるアゴニストにより使用される異なる受容体ドメインの結果であることが提案されている。非特許文献１。
【０００４】
リポキシンＡ４またはその類似体やアネキシンＩタンパク質によるＦＰＲ２の活性化は、多形核好中球（ＰＭＮｓ）阻害やエオシン好性細胞遊走を伴う炎症解消効果を促進することで、炎症の解消効果をもたらすこと、また、単球遊走を促すことで、非催炎的に炎症サイトからのアポトーシス細胞の排除を可能とする抗炎症作用をもたらすことが示されてきた。また、ＦＰＲ２はＮＫ細胞毒性を阻害し、Ｔ細胞の活性化を促して、組織損傷炎シグナルのダウンレギュレーションにさらに貢献することが示されてきた。ＦＰＲ２／ＬＸＡ４の相互反応は、虚血再灌流、血管新生、皮膚炎症、化学療法誘導性脱毛症、エンドトキシン誘発ブドウ膜炎などの眼炎症、角膜創傷治癒、上皮再形成等の実験モデルに有益であることが示されてきた。従って、ＦＰＲ２は、過大な炎症反応を伴う疾患に対する新しい治療薬の開発のために、重要な新規のｐｒｏ−ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎａｒｙ分子標的を示すものである。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Parmentier, Marc et al. Cytokine & Growth Factor Reviews 17 (2006) 501-519
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
潜在的かつ選択的ＦＰＲ２調節物質である（２−ウレイドアセトアミド）アルキル誘導体基が発見された。ここに記載する化合物はＦＰＲ２受容体に伴う多種多様な疾患の治療に有効である。本発明における「調節物質」は、受容体アゴニスト、アンタゴニスト、逆アゴニスト、逆アンタゴニスト、部分アゴニストおよび部分アンタゴニストを非限定的に包含する。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、ＦＰＲ２受容体生物活性を有する、式Ｉで示される化合物について説明する。本発明の化合物は、医薬用途、例えば、ＦＲＰ２受容体調節によって症状が軽減される疾患や病態を持つヒトの治療に使用される。
【０００８】
１つの態様において、本発明は、式Ｉで示される化合物、またはその個々のエナンチオマー、個々のジアステレオマー、個々の双性イオンまたは薬剤的に許容できるその塩を提供する。
【化１】
2015520130.tif 000003
式中、
ｎは０または１であり、
Ｒ１は水素、置換または非置換のＣ１−８アルキル、ハロゲン、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１−ＳＲ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−ＣＮまたは−ＮＯ２であり、
Ｒ２は水素、置換または非置換のＣ１−８アルキル、ハロゲン、−ＮＲ８Ｒ９、Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１、−ＳＲ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−ＣＮまたは−ＮＯ２であり、
Ｒ３は水素、置換または非置換のＣ１−８アルキル、ハロゲン、−ＮＲ８Ｒ９、Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１、−ＳＲ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１５または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６であり、
Ｒ４は水素、置換または非置換のＣ１−８アルキル、ハロゲン、−ＮＲ８Ｒ９、Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１、−ＳＲ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−ＣＮまたは−ＮＯ２であり、
Ｒ５は水素、置換または非置換のＣ１−８アルキル、ハロゲン、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１、−ＳＲ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−ＣＮまたは−ＮＯ２であり、
Ｒ６は水素、置換または非置換のＣ１−８アルキル、置換または非置換の複素環、置換または非置換のＣ３−８シクロアルキル、置換または非置換のＣ６−１０アリール、置換または非置換のＣ３−８シクロアルケニルまたは−ＣＨ２Ｒ１９であり、
Ｒ７は
【化２】
2015520130.tif 000004
−ＳＲ１１、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１９、−ＢＲ１３Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（ＣＮ）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ２５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１９、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６または−Ｐ（Ｏ）Ｒ１７Ｒ１８であり、
Ｒ８は水素、置換または非置換のＣ１−８アルキル、置換または非置換のＣ３−８シクロアルキル、置換または非置換の複素環、または置換または非置換のＣ６−１０アリールであり、
Ｒ９は水素、置換または非置換のＣ１−８アルキル、置換または非置換のＣ３−８シクロアルキル、置換または非置換の複素環、または、置換または非置換のＣ６−１０アリールであり、
Ｒ１０は水素、置換または非置換のＣ１−８アルキルであり、
Ｒ１１は水素、置換または非置換のＣ１−８アルキルまたは−ＣＦ３であり、
Ｒ１２は水素、置換または非置換のＣ１−８アルキル、−ＯＲ２４または−ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ１３は−ＯＲ２２であり、
Ｒ１４は−ＯＲ２３であり、
Ｒ１５は置換または非置換のＣ１−８アルキルであり、
Ｒ１６は置換または非置換のＣ１−８アルキル、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１９またはヒドロキシルであり、
Ｒ１７は−ＯＲ１０または−ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ１８は−ＯＲ１０または−ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ１９は置換または非置換の複素環、置換または非置換のＣ３−８シクロアルキル、置換または非置換のＣ６−１０アリール、または置換または非置換のＣ３−８シクロアルケニルであり、
Ｒ２０は水素、置換または非置換のＣ１−８アルキル、置換または非置換のＣ３−８シクロアルキル、置換または非置換の複素環、または置換または非置換のＣ６−１０アリールであり、
Ｒ２１は水素、置換または非置換のＣ１−８アルキル、置換または非置換のＣ３−８シクロアルキル、置換または非置換の複素環、または置換または非置換のＣ６−１０アリールであり、
Ｒ２２は水素、置換または非置換のＣ１−８アルキルであるか、またはＲ２３と共に置換または非置換の環を形成することができ、
Ｒ２３は水素、置換または非置換のＣ１−８アルキルであるか、またはＲ２２と共に置換または非置換の環を形成することができ、
Ｒ２４は水素、置換または非置換のＣ１−８アルキル、置換または非置換のＣ３−８シクロアルキル、置換または非置換の複素環、または置換または非置換のＣ６−１０アリールであり、
Ｒ２５は置換または非置換の芳香族複素環、または置換または非置換の芳香族Ｃ６−１０アリールであり、
Ｒ２６は水素、置換または非置換のＣ１−８アルキル、置換または非置換のＣ３−８シクロアルキル、置換または非置換の複素環、または置換または非置換のＣ６−１０アリールであり、
Ｒ２７は水素、置換または非置換のＣ１−８アルキル、置換または非置換のＣ３−８シクロアルキル、置換または非置換の複素環、または置換または非置換のＣ６−１０アリールであり、
Ｒ２８は水素、置換または非置換のＣ１−８アルキル、置換または非置換のＣ３−８シクロアルキル、置換または非置換の複素環、または置換または非置換のＣ６−１０アリールであり、
Ｒ２９は水素、置換または非置換のＣ１−８アルキル、置換または非置換のＣ３−８シクロアルキル、置換または非置換の複素環、またはＣ６−１０アリールであり、
但し、式Ｉで示される化合物は、下記構造式で示されるものではない：
【化３】
2015520130.tif 000005
【０００９】
別の様態において、本発明は、式Ｉに示す下記の化合物を提供する。
ｎは０または１であり、
Ｒ１は水素、置換または非置換のＣ１−８アルキル、ハロゲン、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１−ＳＲ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−ＣＮまたは−ＮＯ２であり、
Ｒ２は水素、置換または非置換のＣ１−８アルキル、ハロゲン、−ＮＲ８Ｒ９、Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１、−ＳＲ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−ＣＮまたは−ＮＯ２であり、
Ｒ３は水素、置換または非置換のＣ１−８アルキル、ハロゲン、−ＮＲ８Ｒ９、Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１、−ＳＲ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１５または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６であり、
Ｒ４は水素、置換または非置換のＣ１−８アルキル、ハロゲン、−ＮＲ８Ｒ９、Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１、−ＳＲ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−ＣＮまたは−ＮＯ２であり、
Ｒ５は水素、置換または非置換のＣ１−８アルキル、ハロゲン、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１、−ＳＲ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−ＣＮまたは−ＮＯ２であり、
Ｒ６は水素、置換または非置換のＣ１−８アルキル、置換または非置換の複素環、置換または非置換のＣ３−８シクロアルキル、置換または非置換のＣ６−１０アリール、置換または非置換のＣ３−８シクロアルケニルまたは−ＣＨ２Ｒ１９であり、
Ｒ７は−Ｐ（Ｏ）Ｒ１７Ｒ１８であり、
Ｒ８は水素、置換または非置換のＣ１−８アルキル、置換または非置換のＣ３−８シクロアルキル、置換または非置換の複素環、または置換または非置換のＣ６−１０アリールであり、
Ｒ９は水素、置換または非置換のＣ１−８アルキル、置換または非置換のＣ３−８シクロアルキル、置換または非置換の複素環、または、置換または非置換のＣ６−１０アリールであり、
Ｒ１０は水素、置換または非置換のＣ１−８アルキルであり、
Ｒ１１は水素、置換または非置換のＣ１−８アルキルまたは−ＣＦ３であり、
Ｒ１２は水素、置換または非置換のＣ１−８アルキル、−ＯＲ２４または−ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ１３は−ＯＲ２２であり、
Ｒ１４は−ＯＲ２３であり、
Ｒ１５は置換または非置換のＣ１−８アルキルであり、
Ｒ１６は置換または非置換のＣ１−８アルキル、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１９またはヒドロキシルであり、
Ｒ１７は−ＯＲ１０または−ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ１８は−ＯＲ１０または−ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ１９は置換または非置換の複素環、置換または非置換のＣ３−８シクロアルキル、置換または非置換のＣ６−１０アリール、または置換または非置換のＣ３−８シクロアルケニルであり、
Ｒ２０は水素、置換または非置換のＣ１−８アルキル、置換または非置換のＣ３−８シクロアルキル、置換または非置換の複素環、または置換または非置換のＣ６−１０アリールであり、
Ｒ２１は水素、置換または非置換のＣ１−８アルキル、置換または非置換のＣ３−８シクロアルキル、置換または非置換の複素環、または置換または非置換のＣ６−１０アリールであり、
Ｒ２２は水素、置換または非置換のＣ１−８アルキルであるか、またはＲ２３と共に置換または非置換の環を形成することができ、
Ｒ２３は水素、置換または非置換のＣ１−８アルキルであるか、またはＲ２２と共に置換または非置換の環を形成することができ、
Ｒ２４は水素、置換または非置換のＣ１−８アルキル、置換または非置換のＣ３−８シクロアルキル、置換または非置換の複素環、または置換または非置換のＣ６−１０アリールであり、
Ｒ２５は置換または非置換の芳香族複素環、または置換または非置換の芳香族Ｃ６−１０アリールであり、
Ｒ２６は水素、置換または非置換のＣ１−８アルキル、置換または非置換のＣ３−８シクロアルキル、置換または非置換の複素環、または置換または非置換のＣ６−１０アリールであり、
Ｒ２７は水素、置換または非置換のＣ１−８アルキル、置換または非置換のＣ３−８シクロアルキル、置換または非置換の複素環、または置換または非置換のＣ６−１０アリールであり、
Ｒ２８は水素、置換または非置換のＣ１−８アルキル、置換または非置換のＣ３−８シクロアルキル、置換または非置換の複素環、または置換または非置換のＣ６−１０アリールであり、
Ｒ２９は水素、置換または非置換のＣ１−８アルキル、置換または非置換のＣ３−８シクロアルキル、置換または非置換の複素環、またはＣ６−１０アリールである。
【００１０】
別の様態において、本発明は、式Ｉに示す下記の化合物を提供する。
ｎは０または１であり、
Ｒ１は水素、置換または非置換のＣ１−８アルキル、ハロゲン、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１−ＳＲ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−ＣＮまたは−ＮＯ２であり、
Ｒ２は水素、置換または非置換のＣ１−８アルキル、ハロゲン、−ＮＲ８Ｒ９、Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１、−ＳＲ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−ＣＮまたは−ＮＯ２であり、
Ｒ３は水素、置換または非置換のＣ１−８アルキル、ハロゲン、−ＮＲ８Ｒ９、Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１、−ＳＲ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１５または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６であり、
Ｒ４は水素、置換または非置換のＣ１−８アルキル、ハロゲン、−ＮＲ８Ｒ９、Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１、−ＳＲ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−ＣＮまたは−ＮＯ２であり、
Ｒ５は水素、置換または非置換のＣ１−８アルキル、ハロゲン、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１、−ＳＲ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−ＣＮまたは−ＮＯ２であり、
Ｒ６は水素、置換または非置換のＣ１−８アルキル、置換または非置換の複素環、置換または非置換のＣ３−８シクロアルキル、置換または非置換のＣ６−１０アリール、置換または非置換のＣ３−８シクロアルケニルまたは−ＣＨ２Ｒ１９であり、
Ｒ７は−ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１５または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６であり、
Ｒ８は水素、置換または非置換のＣ１−８アルキル、置換または非置換のＣ３−８シクロアルキル、置換または非置換の複素環、または置換または非置換のＣ６−１０アリールであり、
Ｒ９は水素、置換または非置換のＣ１−８アルキル、置換または非置換のＣ３−８シクロアルキル、置換または非置換の複素環、または、置換または非置換のＣ６−１０アリールであり、
Ｒ１０は水素、置換または非置換のＣ１−８アルキルであり、
Ｒ１１は水素、置換または非置換のＣ１−８アルキルまたは−ＣＦ３であり、
Ｒ１２は水素、置換または非置換のＣ１−８アルキル、−ＯＲ２４または−ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ１３は−ＯＲ２２であり、
Ｒ１４は−ＯＲ２３であり、
Ｒ１５は置換または非置換のＣ１−８アルキルであり、
Ｒ１６は置換または非置換のＣ１−８アルキル、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１９またはヒドロキシルであり、
Ｒ１７は−ＯＲ１０または−ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ１８は−ＯＲ１０または−ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ１９は置換または非置換の複素環、置換または非置換のＣ３−８シクロアルキル、置換または非置換のＣ６−１０アリール、または置換または非置換のＣ３−８シクロアルケニルであり、
Ｒ２０は水素、置換または非置換のＣ１−８アルキル、置換または非置換のＣ３−８シクロアルキル、置換または非置換の複素環、または置換または非置換のＣ６−１０アリールであり、
Ｒ２１は水素、置換または非置換のＣ１−８アルキル、置換または非置換のＣ３−８シクロアルキル、置換または非置換の複素環、または置換または非置換のＣ６−１０アリールであり、
Ｒ２２は水素、置換または非置換のＣ１−８アルキルであるか、またはＲ２３と共に置換または非置換の環を形成することができ、
Ｒ２３は水素、置換または非置換のＣ１−８アルキルであるか、またはＲ２２共に置換または非置換の環を形成することができ、
Ｒ２４は水素、置換または非置換のＣ１−８アルキル、置換または非置換のＣ３−８シクロアルキル、置換または非置換の複素環、または置換または非置換のＣ６−１０アリールであり、
Ｒ２５は置換または非置換の芳香族複素環、または置換または非置換の芳香族Ｃ６−１０アリールであり、
Ｒ２６は水素、置換または非置換のＣ１−８アルキル、置換または非置換のＣ３−８シクロアルキル、置換または非置換の複素環、または置換または非置換のＣ６−１０アリールであり、
Ｒ２７は水素、置換または非置換のＣ１−８アルキル、置換または非置換のＣ３−８シクロアルキル、置換または非置換の複素環、または置換または非置換のＣ６−１０アリールであり、
Ｒ２８は水素、置換または非置換のＣ１−８アルキル、置換または非置換のＣ３−８シクロアルキル、置換または非置換の複素環、または置換または非置換のＣ６−１０アリールであり、
Ｒ２９は水素、置換または非置換のＣ１−８アルキル、置換または非置換のＣ３−８シクロアルキル、置換または非置換の複素環、またはＣ６−１０アリールであり、
但し、式Ｉで示される化合物は、下記構造式で示されるものではない：
【化４】
2015520130.tif 000006
【００１１】
別の様態において、本発明は、式Ｉに示す下記の化合物を提供する。
ｎは０または１であり、
Ｒ１は水素、置換または非置換のＣ１−８アルキル、ハロゲン、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１−ＳＲ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−ＣＮまたは−ＮＯ２であり、
Ｒ２は水素、置換または非置換のＣ１−８アルキル、ハロゲン、−ＮＲ８Ｒ９、Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１、−ＳＲ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−ＣＮまたは−ＮＯ２であり、
Ｒ３は水素、置換または非置換のＣ１−８アルキル、ハロゲン、−ＮＲ８Ｒ９、Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１、−ＳＲ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１５または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６であり、
Ｒ４は水素、置換または非置換のＣ１−８アルキル、ハロゲン、−ＮＲ８Ｒ９、Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１、−ＳＲ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−ＣＮまたは−ＮＯ２であり、
Ｒ５は水素、置換または非置換のＣ１−８アルキル、ハロゲン、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１、−ＳＲ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−ＣＮまたは−ＮＯ２であり、
Ｒ６は水素、置換または非置換のＣ１−８アルキル、置換または非置換の複素環、置換または非置換のＣ３−８シクロアルキル、置換または非置換のＣ６−１０アリール、置換または非置換のＣ３−８シクロアルケニルまたは−ＣＨ２Ｒ１９であり、
Ｒ７は
【化５】
2015520130.tif 000007
であり、
Ｒ８は水素、置換または非置換のＣ１−８アルキル、置換または非置換のＣ３−８シクロアルキル、置換または非置換の複素環、または置換または非置換のＣ６−１０アリールであり、
Ｒ９は水素、置換または非置換のＣ１−８アルキル、置換または非置換のＣ３−８シクロアルキル、置換または非置換の複素環、または、置換または非置換のＣ６−１０アリールであり、
Ｒ１０は水素、置換または非置換のＣ１−８アルキルであり、
Ｒ１１は水素、置換または非置換のＣ１−８アルキルまたは−ＣＦ３であり、
Ｒ１２は水素、置換または非置換のＣ１−８アルキル、−ＯＲ２４または−ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ１３は−ＯＲ２２であり、
Ｒ１４は−ＯＲ２３であり、
Ｒ１５は置換または非置換のＣ１−８アルキルであり、
Ｒ１６は置換または非置換のＣ１−８アルキル、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１９またはヒドロキシルであり、
Ｒ１７は−ＯＲ１０または−ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ１８は−ＯＲ１０または−ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ１９は置換または非置換の複素環、置換または非置換のＣ３−８シクロアルキル、置換または非置換のＣ６−１０アリール、または置換または非置換のＣ３−８シクロアルケニルであり、
Ｒ２０は水素、置換または非置換のＣ１−８アルキル、置換または非置換のＣ３−８シクロアルキル、置換または非置換の複素環、または置換または非置換のＣ６−１０アリールであり、
Ｒ２１は水素、置換または非置換のＣ１−８アルキル、置換または非置換のＣ３−８シクロアルキル、置換または非置換の複素環、または置換または非置換のＣ６−１０アリールであり、
Ｒ２２は水素、置換または非置換のＣ１−８アルキルであるか、またはＲ２３と共に置換または非置換の環を形成することができ、
Ｒ２３は水素、置換または非置換のＣ１−８アルキルであるか、またはＲ２２と共に置換または非置換の環を形成することができ、
Ｒ２４は水素、置換または非置換のＣ１−８アルキル、置換または非置換のＣ３−８シクロアルキル、置換または非置換の複素環、または置換または非置換のＣ６−１０アリールであり、
Ｒ２５は置換または非置換の芳香族複素環、または置換または非置換の芳香族Ｃ６−１０アリールであり、
Ｒ２６は水素、置換または非置換のＣ１−８アルキル、置換または非置換のＣ３−８シクロアルキル、置換または非置換の複素環、または置換または非置換のＣ６−１０アリールであり、
Ｒ２７は水素、置換または非置換のＣ１−８アルキル、置換または非置換のＣ３−８シクロアルキル、置換または非置換の複素環、または置換または非置換のＣ６−１０アリールであり、
Ｒ２８は水素、置換または非置換のＣ１−８アルキル、置換または非置換のＣ３−８シクロアルキル、置換または非置換の複素環、または置換または非置換のＣ６−１０アリールであり、
Ｒ２９は水素、置換または非置換のＣ１−８アルキル、置換または非置換のＣ３−８シクロアルキル、置換または非置換の複素環、またはＣ６−１０アリールである、
但し、式Ｉで示される化合物は、下記構造式で示されるものではない：
【化６】
2015520130.tif 000008
【００１２】
本明細書において「アルキル」とは、直鎖または分枝鎖部分、もしくはその両方の組み合わせを有する、１価または２価の飽和炭化水素部分を示し、特に指定がない限り、炭素原子１〜８個を有する。アルキルの１つのメチレン（−ＣＨ２−）基は、２価Ｃ３−６シクロアルキルか、２価の複素環、または２価のアリール群によって、酸素、スルホキシド、窒素、−ＮＨ−、カルボニル、カルボキシル、スルホニル、アミド、スルホンアミドに置換できる。アルキル基は、１個以上の（ＣＦ３基中の）ハロゲン、ヒドロキシル、シクロアルキル、アミン、複素環、カルボン酸、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、ホスホン酸、スルホネート、硫酸塩、スルホン酸、リン酸、ニトロ、アミド、スルホンアミド、アルデヒド、またはエステル基によってそれぞれ置換できる。
【００１３】
本明細書において、「ハロゲン」とは、クロリン、ブロミン、フッ素、ヨウ素の原子を意味する。
【００１４】
本明細書において、「シクロアルキル」とは、飽和環状炭化水素由来の、炭素数３〜８個の１価または２価の基を意味する。シクロアルキル基は、単環または多環でもよい。シクロアルキルは、ハロゲン、−ＳＣ１−８アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−８アルキル、−Ｓ（Ｏ）Ｃ１−８アルキル、スルホンアミド、アミド、ニトロ、シアン、−ＯＣ１−８アルキル、−Ｃ１−８アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、ケトン、アミン、Ｃ３−８シクロアルキル、アルデヒド、エステル、カルボン酸、ホスホン酸、スルホン酸、またはヒドロキジル基によってそれぞれ置換できる。
【００１５】
本明細書において、「シクロアルケニル」とは、少なくとも１つの二重結合を有する、飽和シクロアルキル由来の、炭素数３〜８の１価または２価の基を意味する。シクロアルキル基は、単環また多環でもよい。シクロルケニル基は、ハロゲン、−ＳＣ１−８アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−８アルキル、−Ｓ（Ｏ）Ｃ１−８アルキル、スルホンアミド、アミド、ニトロ、シアン、−ＯＣ１−８アルキル、−Ｃ１−８アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、ケトン、アミン、Ｃ３−８シクロアルキル、アルデヒド、エステル、カルボン酸、ホスホン酸、スルホン酸またはヒドロキジル基によってそれぞれ置換できる。
【００１６】
本明細書において、「アリール」とは、水素原子を１つ除去することで得られる、炭素数６〜１０の環からなる芳香族炭化水素由来の有機質部分を意味し、ハロゲン、−ＳＣ１−８アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−８アルキル、−Ｓ（Ｏ）Ｃ１−８アルキル、スルホンアミド、アミド、ニトロ、シアン、−ＯＣ１−８アルキル、−Ｃ１−８アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、ケトン、アミン、Ｃ３−８シクロアルキル、アルデヒド、エステル、カルボン酸、ホスホン酸、スルホン酸、またはヒドロキジル基によって置換できる。
【００１７】
本明細書において、「複素環」とは、芳香族または非芳香族、飽和、あるいは非飽和どちらでもよく、Ｏ、あるいはＮまたはＳ、もしくはその少なくとも２つの組み合わせから選ばれる１つ以上のヘテロ原子を含み、炭素環構造を中断する５〜６員環を示す。ヘテロ環は、Ｃ＝Ｏで中断でき、ＳとＮのヘテロ環は酸化することができる。ヘテロ環部分は、ハロゲン、−ＳＣ１−８アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−８アルキル、−Ｓ（Ｏ）Ｃ１−８アルキル、スルホンアミド、アミド、ニトロ、シアン、−ＯＣ１−８アルキル、−Ｃ１−８アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、ケトン、アミン、Ｃ３−８シクロアルキル、アルデヒド、エステル、カルボン酸、ホスホン酸、スルホン酸、またはヒドロキジル基によって置換できる。ヘテロ環の例として、イソオキサゾール−３−オール−５−イル、イソオキサゾール−５−オール−３−イル、イソチアゾール−３−オール−５−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール−５−イル、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、１Ｈ−イミダゾール−１−オール−２−イル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−オール−５−イル、１Ｈ−イミダゾール−１−オール−５−イル、１Ｈ−ピラゾール−１−オール−５−イル、３−ヒドロキシ−４Ｈ−ピラン−４−オン−５−イル、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、オキサジアゾール、イソチアゾール、ピラン、４Ｈ−ピラン−４−オン、ピロール、ピロリジン−オン、ピロリジン−ジアン、ピラゾール、イソオキサゾール、イミダゾリジン−ジオンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００１８】
本明細書において、「ヒドロキシル」とは、構造式「-ＯＨ」で示される基である。
【００１９】
本明細書において、「カルボニル」とは、構造式「−Ｃ（Ｏ）−」で示される基である。
【００２０】
本明細書において、「アルデヒド」とは、構造式「−Ｃ（Ｏ）Ｈ」で示される基である。
【００２１】
本明細書において、「ケトン」とは、構造式「−Ｃ（Ｏ）Ｒｘ」で示される基であり、Ｒｘはアルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、または上記にて定義された複素環でもよい。
【００２２】
本明細書において、「エステル」とは、構造式「−Ｃ（Ｏ）ＯＲｘ」で示される基であり、Ｒｘはアルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、または上記にて定義された複素環でもよい。
【００２３】
本明細書において、「アミン」とは、構造式「ＮＲｘＲｙ」で示される基であり、ＲｘとＲｙはそれぞれ水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、または上記にて定義された複素環でもよい。
【００２４】
本明細書において、「スルホニル」とは、構造式「−Ｃ（Ｏ）Ｏ−」で示される基である。
【００２５】
本明細書において、「カルボニル」とは、構造式「−ＳＯ２−」で示される基である。
【００２６】
本明細書において、「硫酸」とは、構造式「Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−」で示される基である。
【００２７】
本明細書において、「スルホネート」とは、構造式「−Ｓ（Ｏ）２−ＯＲｘ，」で示される基であり、Ｒｘは水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、または上記にて定義された複素環でもよい。
【００２８】
本明細書において、「カルボン酸」とは、構造式「−Ｃ（Ｏ）ＯＨ」で示される基である。
【００２９】
本明細書において、「ニトロ」とは、構造式「-ＮＯ２」で示される基である。
【００３０】
本明細書において、「シアン」とは、構造式「−ＣＮ」で示される基である。
【００３１】
本明細書において、「アミド」とは、構造式「−Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＲｙ」で示される基であり、ＲｘとＲｙはそれぞれ水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、または上記にて定義された複素環でもよい。
【００３２】
本明細書において、「アミド」とは、構造式「−Ｃ（Ｏ）ＮＲｘ−」で示される基であり、Ｒｘはそれぞれ水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、または上記にて定義された複素環でもよい。
【００３３】
本明細書において、「スルホンアミド」とは、構造式「−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｘＲｙ」で示される基であり、ＲｘとＲｙはそれぞれ水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、または上記にて定義された複素環でもよい。
【００３４】
本明細書において、「スルホンアミド」とは、構造式「−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｘ」で示される基であり、Ｒｘは水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、または上記にて定義された複素環でもよい。
【００３５】
本明細書において、「スルホキシド」とは、構造式「−Ｓ（Ｏ）−」で示される基である。
【００３６】
本明細書において、「ホスホン酸」とは、構造式「−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２」で示される基である。
【００３７】
本明細書において、「リン酸」とは、構造式「−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２」で示される基である。
【００３８】
本明細書において、「ホスホネート」とは、構造式「−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｘ）（ＯＲｙ）」で示される基であり、ＲｘとＲｙはそれぞれ水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、または上記にて定義された複素環でもよい。
【００３９】
本明細書において、「スルホン酸」とは、構造式「−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ」で示される基である。
【００４０】
本明細書において、構造式「Ｈ」は水素原子を意味する。
【００４１】
本明細書において、構造式「Ｏ」は酸素原子を意味する。
【００４２】
本明細書において、構造式「Ｎ」は窒素原子を意味する。
【００４３】
本明細書において、構造式「Ｓ」は硫黄原子を意味する。
【００４４】
一般的に、ｎは０または１である。
【００４５】
一般的に、Ｒ１は水素、置換または非置換のＣ１−８アルキル、ハロゲン、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１−ＳＲ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−ＣＮまたは−ＮＯ２である。通常、Ｒ１は水素、置換または非置換のＣ１−８アルキルまたはハロゲンである。より好ましくは、Ｒ１は水素である。
【００４６】
一般的に、Ｒ２は水素、置換または非置換のＣ１−８アルキル、ハロゲン、−ＮＲ８Ｒ９、Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１、−ＳＲ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−ＣＮまたは−ＮＯ２である。通常、Ｒ２は水素、置換または非置換のＣ１−８アルキルまたはハロゲンである。より好ましくは、Ｒ２は水素である。
【００４７】
一般的に、Ｒ３は水素、置換または非置換のＣ１−８アルキル、ハロゲン、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１、−ＳＲ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１５または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６である。通常、Ｒ３は置換または非置換のＣ１−８アルキル、ハロゲン、−ＳＲ１１、−ＣＦ３または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６である。好ましくは、Ｒ３はハロゲン、−ＳＲ１１、−ＣＦ３、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６である。最も好ましくは、Ｒ３はブロモ、−ＳＭｅ、−ＣＦ３または−Ｓ（Ｏ）２Ｍｅである。
【００４８】
一般的に、Ｒ４は水素、置換または非置換のＣ１−８アルキル、ハロゲン、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１、−ＳＲ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−ＣＮまたは−ＮＯ２である。通常、Ｒ４は水素、置換または非置換のＣ１−８アルキルまたはハロゲンである。より好ましくは、Ｒ４は水素である。
【００４９】
一般的に、Ｒ５は水素、置換または非置換のＣ１−８アルキル、ハロゲン、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１、−ＳＲ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−ＣＮまたは−ＮＯ２である。通常、Ｒ５は水素、置換または非置換のＣ１−８アルキルまたはハロゲンである。より好ましくは、Ｒ５は水素である。
【００５０】
一般的に、Ｒ６は水素、置換または非置換のＣ１−８アルキル、置換または非置換の複素環、置換または非置換のＣ３−８シクロアルキル、置換または非置換のＣ６−１０アリール、置換または非置換のＣ３−８シクロアルケニルまたは−ＣＨ２Ｒ１９である。通常、Ｒ６は水素、置換または非置換のＣ１−８アルキルまたは−ＣＨ２Ｒ１９である。
【００５１】
一般的に、Ｒ７は
【化７】
2015520130.tif 000009
−ＳＲ１１、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１９、−ＢＲ１３Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（ＣＮ）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ２５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１９、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６または−Ｐ（Ｏ）Ｒ１７Ｒ１８である。通常、Ｒ７は、
【化８】
2015520130.tif 000010
−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、または−Ｐ（Ｏ）Ｒ１７Ｒ１８である。より好ましくは、Ｒ７は、
【化９】
2015520130.tif 000011
−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＥｔ）（ＯＥｔ）、−Ｐ（Ｏ）（ＯｉＰｒ）（ＯｉＰｒ）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＥｔ）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯｉＰｒ）または−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＨ）である。
【００５２】
一般的に、Ｒ８は水素、置換または非置換のＣ１−８アルキル、置換または非置換のＣ３−８シクロアルキル、置換または非置換の複素環、あるいは置換または非置換のＣ６−１０アリールである。
【００５３】
一般的に、Ｒ９は水素、置換または非置換のＣ１−８アルキル、置換または非置換のＣ３−８シクロアルキル、置換または非置換の複素環、、あるいは置換または非置換のＣ６−１０アリールである。
【００５４】
一般的に、Ｒ１０は水素、置換または非置換のＣ１−８アルキルである。通常、Ｒ１０は水素、エチルまたはイソプロピルである。
【００５５】
一般的に、Ｒ１１は水素、置換または非置換のＣ１−８アルキルまたは−ＣＦ３である。通常、Ｒ１１は置換または非置換のＣ１−８アルキルである。より好ましくは、Ｒ１１はメチルである。
【００５６】
一般的に、Ｒ１２は水素、置換または非置換のＣ１−８アルキル、−ＯＲ２４または−ＮＲ８Ｒ９である。
【００５７】
一般的に、Ｒ１３は−ＯＲ２２である。
【００５８】
一般的に、Ｒ１４は−ＯＲ２３である。
【００５９】
一般的に、Ｒ１５は置換または非置換のＣ１−８アルキルである。
【００６０】
一般的に、Ｒ１６は置換または非置換のＣ１−８アルキル、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１９またはヒドロキシルである。通常、Ｒ１６は置換または非置換のＣ１−８アルキルまたはヒドロキシルである。より好ましくは、Ｒ１６はメチルまたはヒドロキシルである。
【００６１】
一般的に、Ｒ１７は−ＯＲ１０または−ＮＲ８Ｒ９である。通常、Ｒ１７は−ＯＲ１０である。より好ましくは、Ｒ１７は−ＯＨ，−ＯＥｔまたは−ＯｉＰｒである。
【００６２】
一般的に、Ｒ１８は−ＯＲ１０または−ＮＲ８Ｒ９である。通常、Ｒ１８は−ＯＲ１０である。より好ましくは、Ｒ１８は−ＯＨ，−ＯＥｔまたは−ＯｉＰｒである。
【００６３】
一般的に、Ｒ１９は置換または非置換の複素環、置換または非置換のＣ３−８シクロアルキル、置換または非置換のＣ６−１０アリール、あるいは置換または非置換のＣ３−８シクロアルケニルである。
【００６４】
一般的に、Ｒ２０は水素、置換または非置換のＣ１−８アルキル、置換または非置換のＣ３−８シクロアルキル、置換または非置換の複素環、あるいは置換または非置換のＣ６−１０アリールである。
【００６５】
一般的に、Ｒ２１は水素、置換または非置換のＣ１−８アルキル、置換または非置換のＣ３−８シクロアルキル、置換または非置換の複素環、あるいは置換または非置換のＣ６−１０アリールである。
【００６６】
一般的に、Ｒ２２は水素、置換または非置換のＣ１−８アルキルであるか、またはＲ２３と共に環を形成できる。
【００６７】
一般的に、Ｒ２３は水素、置換または非置換のＣ１−８アルキルであるか、またはＲ２２と共に環を形成できる。
【００６８】
一般的に、Ｒ２４は水素、置換または非置換のＣ１−８アルキル、置換または非置換のＣ３−８シクロアルキル、置換または非置換の複素環、あるいは置換または非置換のＣ６−１０アリールである。
【００６９】
一般的に、Ｒ２５は置換または非置換の芳香族複素環、あるいは置換または非置換の芳香族Ｃ６−１０アリールである。
【００７０】
一般的に、Ｒ２６は水素、置換または非置換のＣ１−８アルキル、置換または非置換のＣ３−８シクロアルキル、置換または非置換の複素環、あるいは置換または非置換のＣ６−１０アリールである。通常、Ｒ２６は水素である。
【００７１】
一般的に、Ｒ２７は水素、置換または非置換のＣ１−８アルキル、置換または非置換のＣ３−８シクロアルキル、置換または非置換の複素環、あるいは置換または非置換のＣ６−１０アリールである。通常、Ｒ２７は水素である。
【００７２】
一般的に、Ｒ２８は水素、置換または非置換のＣ１−８アルキル、置換または非置換のＣ３−８シクロアルキル、置換または非置換の複素環、あるいは置換または非置換のＣ６−１０アリールである。通常、Ｒ２８は水素である。
【００７３】
一般的に、Ｒ２９は水素、置換または非置換のＣ１−８アルキル、置換または非置換のＣ３−８シクロアルキル、置換または非置換の複素環、またはＣ６−１０アリールである。通常、Ｒ２９は水素である。
【００７４】
本発明の化合物は下記の通りである。
ジエチル（｛［（２Ｓ）−２−（｛［（４−ブロモフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−４−メチルペンタノイル］アミノ｝メチル）ホスホネート、
（２Ｓ）−２−（｛［（４−ブロモフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−４−メチル−Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）ペンタンアミド、
（２Ｓ）−２−（｛［（４−ブロモフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−４−メチル−Ｎ−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル］ペンタンアミド、
（２Ｓ）−２−（｛［（４−ブロモフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−Ｎ−［（３−ヒドロキシイソキサゾール−５−イル）メチル］−４−メチルペンタンアミド、
ジエチル（｛［（２Ｓ）−２−（｛［（４−ブロモフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−４−メチルペンタノイル］アミノ｝メチル）ホスホネート、
ジエチル（｛［（２Ｓ，３Ｓ）−２−（｛［（４−ブロモフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−３−メチルペンタノイル］アミノ｝メチル）ホスホネート、
ジエチル（｛［（２Ｓ）−２−（｛［（４−ブロモフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）ペンタノイル］アミノ｝メチル）ホスホネート、
ジエチル（｛［（２Ｓ）−２−（｛［（４−ブロモフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−３−フェニルプロパノイル］アミノ｝メチル）ホスホネート、
【００７５】
ジエチル（２−｛［（２Ｓ）−２−（｛［（４−ブロモフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−４−メチルペンタノイル］アミノ｝エチル）ホスホネート、
水素エチル（｛［（２Ｓ）−２−（｛［（４−ブロモフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−４−メチルペンタノイル］アミノ｝メチル）ホスホネート、
水素エチル（｛［（２Ｓ，３Ｓ）−２−（｛［（４−ブロモフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−３−メチルペンタノイル］アミノ｝メチル）ホスホネート、
水素エチル（｛［（２Ｓ）−２−（｛［（４−ブロモフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）ペンタノイル］アミノ｝メチル）ホスホネート、
（｛［（２Ｓ）−４−メチル−２−（｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）ペンタノイル］アミノ｝メチル）ホスホン酸、
水素エチル（｛［（２Ｓ）−４−メチル−２−（｛［４−（メチルスルホニル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）ペンタノイル］アミノ｝メチル）ホスホネート、
ジエチル（｛［（２Ｓ）−４−メチル−２−（｛［４−（メチルスルホニル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）ペンタノイル］アミノ｝メチル）ホスホネート、
ジエチル（｛［（２Ｓ）−４−メチル−２−（｛［４−（メチルスルホニル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）ペンタノイル］アミノ｝メチル）ホスホネート、
｛［（２Ｓ）−４−メチル−２−（｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）ペンタノイル］アミノ｝メタンスルホン酸、
（２Ｓ）−４−メチル−Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−２−（｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）ペンタンアミド、
水素エチル（｛［（２Ｓ）−４−メチル−２−（｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）ペンタノイル］アミノ｝メチル）ホスホネート、
ジエチル（｛［（２Ｓ）−４−メチル−２−（｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）ペンタノイル］アミノ｝メチル）ホスホネート、
ジプロパン−２−イル（｛［（２Ｓ）−２−｛［（４−ブロモフェニル）カルバモイル］アミノ｝−４−メチルペンタノイル］アミノ｝メチル）ホスホネート、
プロパン−２−イル水素｛［（２−｛［（４−ブロモフェニル）カルバモイル］アミノ｝ペンタノイル）アミノ］メチル｝ホスホネート、
｛［（２Ｓ）−２−｛［（４−ブロモフェニル）カルバモイル］アミノ｝−４−メチルペンタノイル］アミノ｝メタンスルホン酸、
（｛［（２Ｓ）−２−｛［（４−ブロモフェニル）カルバモイル］アミノ｝ペンタノイル］アミノ｝メチル）ホスホン酸、
水素エチル（｛［（２Ｓ）−２−｛［（４−ブロモフェニル）カルバモイル］アミノ｝−３−フェニルプロパノイル］アミノ｝メチル）ホスホネート；
ジプロパン−２−イル（｛［（２Ｓ）−２−｛［（４−ブロモフェニル）カルバモイル］アミノ｝ペンタノイル］アミノ｝メチル）ホスホネート。
【００７６】
式Ｉの化合物のうち、いくつかの化合物と、式Ｉの化合物の中間体のうち、いくつかの中間体は、構造中に１つ以上の不斉中心を有する。不斉中心は、配置ＲまたはＳ内に存在し、該ＲとＳの記号は、Ｐｕｒｅ Ａｐｐｌｉ．Ｃｈｅｍ．（１９７６），４５，１１−１３．に記載の規定に対応する。
【００７７】
本明細書において、「薬剤的に許容できるその塩」とは、上記に識別した化合物の所望の生物学的作用を維持し、また、所望しない毒性作用が最小であるか、もしくはまったく毒性作用を示さない塩または錯塩を意味する。本発明における「薬剤的に許容できるその塩」は、治療上有効な、非毒性塩基または酸性塩の様態を含み、式Ｉで示された化合物により形成可能である。
【００７８】
式Ｉに示す化合物の遊離塩基形に生じる酸付加塩形は、該遊離塩基を、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、等の無機酸、または、例えば酢酸、ヒドロキシ酢酸、プロパン酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、フマール酸、マレイン酸、シュウ酸、酒石酸、琥珀酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、安息香酸、タンニン酸、パモン酸、クエン酸、メチルスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ホルミック酸等の有機酸など、適切な酸で処理することにより形成することができる（Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ，Ｐ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ Ｓｔａｈａｌ＆Ｃａｍｉｌｌｅ Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｅｄｓ），Ｖｅｒｌａｇ Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ Ｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ−Ｚｕｅｒｉｃｈ，２００２，３２９−３４５）。
【００７９】
酸性型として存在する式Ｉに示す化合物の塩基付加塩型は、該酸を適切な塩基、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化マグネシウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、アンモニアなどの無機塩基や、Ｌ−アルギニン、エタノールアミン、ベタイン、ベンザチン、モルホリンなどの有機塩基で処理することで形成することができる（Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ，Ｐ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ Ｓｔａｈａｌ＆Ｃａｍｉｌｌｅ Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｅｄｓ），Ｖｅｒｌａｇ Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ Ｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ−Ｚｕｅｒｉｃｈ，２００２，３２９−３４５）。
【００８０】
式Ｉの化合物およびこれらの塩類は、溶媒和化合物の様態をとることが可能であり、本発明の範囲に含まれる。これら溶媒和化合物は、例えば、水酸化物、アルコラート等を包含する。
【００８１】
化合物に言及する本発明については、特に具体的な異性体が言及されない限り、各可能な異性体およびこれらの混合体を包含するものとする。
【００８２】
本発明による化合物は、異なる多型形態で存在してもよい。上記式中には明示されていないが、それらの形態は、本発明の範囲に含まれるものとする。
【００８３】
本発明の化合物は、Ｎ―ホルミルペプチド受容体２に関わる成分が存在すると思われる病態の治療およびその防止の用途で使用されるものとする。
【００８４】
別の実施形態においては、本発明化合物の少なくとも１つを含む、医薬適合担体中の医薬組成物を提供する。
【００８５】
さらに別の実施形態においては、Ｎ−ホルミルペプチド受容体２調節に伴う疾患の治療方法を提供する。
【００８６】
これらの治療方法は、例えば、本発明の化合物の少なくとも１つを含む、治療に有効な量の医薬組成物を治療対象に投与することで行われる。
【００８７】
Ｎ−ホルミルペプチド受容体２調節物質の治療用途として、下記の眼炎症疾患を非限定的に含包する。湿乾加齢黄斑変性症（ＡＲＭＤ）、ブドウ膜炎、ドライアイ、角膜炎、非滲出型加齢黄斑変性症、滲出型加齢黄斑変性症、脈絡膜血管新生、（増殖性）糖尿病性網膜症、未熟児網膜症（ＲＯＰ）、急性黄斑神経網膜症、中心性漿液性脈絡網膜症、嚢胞様黄斑浮腫、糖尿病性黄斑浮腫等を包含する黄斑変性症や網膜変性等の後眼部に影響するアレルギー性眼病と病態；
伝染性角膜炎、術後角膜創傷治癒、ヘルペス性角膜炎、角膜血管新生、リンパ脈管新生、網膜炎、急性多発性小板状色素上皮症、ベーチェット症候群、バードショット脈絡網膜症、感染症（梅毒、ライム、結核、トキソプラズマ症）、中間部ブドウ膜炎（扁平部炎）、多病巣性脈絡膜炎、多発性消失性白点症候群（ＭＥＷＤＳ）、眼サルコイドーシス、後部強膜炎、匍行性脈絡膜炎、網膜下線維症、フォークト・小柳・原田症候群脈などの脈絡膜炎；網膜動脈閉塞性疾患、網膜中心静脈閉塞、嚢腫状組織黄斑浮腫、播種性血管内凝固、網膜静脈分枝閉塞、高血圧眼底変化、虚血性眼症候群、網膜動脈毛細血管瘤、コーツ病、傍中心窩毛細血管拡張症、半網膜静脈閉塞、乳頭静脈炎、網膜中心動脈閉塞、網膜動脈分枝閉塞、頸動脈疾患（ＣＡＤ）、樹氷状血管炎、鎌状赤血球網膜症および他の異常血色素症、網膜色素線条症、家族性滲出型硝子体網膜症、イールズ病等の血管疾患／滲出性疾患；交感性眼炎、ブドウ膜炎網膜疾患、角膜創傷治癒、網膜剥離、外傷、レーザー治療による病態、光線力学的療法による病態、光凝固、手術時血流低下、放射線性網膜症、骨髄移植性網膜症等の外傷性／外科性病態；増殖性硝子体網膜症および網膜上膜、増殖性糖尿病性網膜症等の増殖性疾患；眼ヒストプラスマ症、眼トキソカリア症、推定眼ヒストプラスマ症候群（ＰＯＨＳ）、眼内炎、トキソプラスマ症、ＨＩＶ感染関連網膜疾患、ＨＩＶ感染関連脈絡膜疾患、ＨＩＶ感染関連ブドウ膜炎疾患、ウイルス性網膜炎、急性網膜壊死、進行性網膜外層壊死、真菌性網膜疾患、眼梅毒、眼結核、広汎性片眼性亜急性神経網膜炎、蝿蛆病等の感染性疾患；色素性網膜炎、網膜ジストロフィーを伴う全身性疾患、先天性固定夜盲症、錐体ジストロフィー、スタルガルト病および黄色斑眼底、ベスト病、網膜色素上皮のパターンジストロフィー、Ｘ連鎖網膜分離、ソースビー眼底変性症、良性同心性黄斑症、Ｂｉｅｔｔｉ結晶性ジストロフィー（Bietti's crystalline dystrophy）、弾性線維性仮性黄色腫等の遺伝性疾患；網膜剥離、黄斑円孔、巨大網膜裂傷等の網膜裂傷／裂孔；腫瘍に関連した網膜疾患、網膜色素上皮の先天性肥大、後部ブドウ膜黒色腫、脈絡膜血管腫、脈絡膜骨腫、脈絡膜転移、網膜および網膜色素上皮の複合過誤腫、網膜芽腫、眼底の血管増殖性腫瘍、網膜星細胞腫、眼内リンパ腫等の腫瘍；斑状内部脈絡膜症状、急性後部多発性斑状網膜色素上皮症、近視性網膜変性、急性網膜色素上皮炎等の後眼部に影響する様々な他の疾患、全身性炎症疾患として卒中、冠動脈疾患、閉塞性気道疾患、ＨＩＶ媒介レトロウィルス感染症、冠動脈疾患を包含する心臓血管疾患、神経性炎症、神経障害、疼痛や免疫疾患、ぜんそく、アレルギー疾患、炎症、全身性エリテマトーデス、乾癬、アルツハイマー病などのＣＮＳ疾患、関節炎、敗血症、炎症性大腸疾患カヘキシー、狭心症、術後角膜炎症、眼瞼炎、ＭＧＤ、皮膚創傷治癒、火傷、酒さ、アトピー性皮膚炎、ニキビ、乾癬症、脂漏性皮膚炎、光線性角化症、ウイルス性疣贅、光線老化慢性関節リウマチや関連炎症疾患、脱毛症、緑内障、枝静脈閉塞、ベスト卵黄様黄斑変性症、網膜色素変性症、増殖性硝子体網膜症（ＰＶＲ）、光受容細胞か網膜色素上皮（ＲＰＥ）のその他変性疾患（Ｐｅｒｒｅｔｔｉ，Ｍａｕｒｏ ｅｔ ａｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ＆Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ１２７（２０１０）１７５−１８８．）。
【００８８】
本発明の化合物は、ヒトを含む哺乳動物の、Ｎホルミルペプチド受容体２調節により軽減される、下記に記載する幅広い病態や疾患の治療に有効である。湿乾加齢黄斑変性症（ＡＲＭＤ）、ブドウ膜炎、ドライアイ、角膜炎、非滲出型加齢黄斑変性症、滲出型加齢黄斑変性症、術後角膜創傷治癒、脈絡膜血管新生、（増殖性）糖尿病性網膜症、未熟児網膜症（ＲＯＰ）、急性黄斑神経網膜症、中心性漿液性脈絡網膜症、嚢胞様黄斑浮腫、糖尿病性黄斑浮腫等を包含する、黄斑変性症や網膜変性などの後眼部に影響するアレルギー性眼病と病態；伝染性角膜炎、ヘルペス性角膜炎、角膜血管新生、リンパ脈管新生、網膜炎や、急性多発性小板状色素上皮症、ベーチェット症候群、バードショット脈絡網膜症、感染症（梅毒、ライム、結核、トキソプラズマ症）、中間部ブドウ膜炎（扁平部炎）、多病巣性脈絡膜炎、多発性消失性白点症候群（ＭＥＷＤＳ）、眼サルコイドーシス、後部強膜炎、匍行性脈絡膜炎、網膜下線維症、フォークト・小柳・原田症候群などの脈絡膜炎；網膜動脈閉塞性疾患、網膜中心静脈閉塞、嚢腫状組織黄斑浮腫、角膜創傷治癒、播種性血管内凝固、網膜静脈分枝閉塞、高血圧眼底変化、虚血性眼症候群、網膜動脈毛細血管瘤、コーツ病、傍中心窩毛細血管拡張症、半網膜静脈閉塞、乳頭静脈炎、網膜中心動脈閉塞、網膜動脈分枝閉塞、頸動脈疾患（ＣＡＤ）、樹氷状血管炎、鎌状赤血球網膜症および他の異常血色素症、網膜色素線条症、家族性滲出型硝子体網膜症、イールズ病等の血管疾患／滲出性疾患；交感性眼炎、ブドウ膜炎網膜疾患、網膜剥離、外傷、レーザー治療による病態、光線力学的療法による病態、光凝固、手術時血流低下、放射線性網膜症、骨髄移植性網膜症等の外傷性／外科性病態；増殖性硝子体網膜症および網膜上膜、増殖性糖尿病性網膜症等の増殖性疾患；眼ヒストプラスマ症、眼トキソカリア症、推定眼ヒストプラスマ症候群（ＰＯＨＳ）、眼内炎、トキソプラスマ症、ＨＩＶ感染関連網膜疾患、ＨＩＶ感染関連脈絡膜疾患、ＨＩＶ感染関連ブドウ膜炎疾患、ウイルス性網膜炎、急性網膜壊死、進行性網膜外層壊死、真菌性網膜疾患、眼梅毒、眼結核、広汎性片眼性亜急性神経網膜炎、蝿蛆病等の感染性疾患；色素性網膜炎等の遺伝性疾患、網膜ジストロフィーを伴う全身性疾患、先天性固定夜盲症、錐体ジストロフィー、スタルガルト病および黄色斑眼底、ベスト病、網膜色素上皮のパターンジストロフィー、Ｘ連鎖網膜分離、ソースビー眼底変性症、良性同心性黄斑症、Ｂｉｅｔｔｉ結晶性ジストロフィー（Bietti's crystalline dystrophy）、弾性線維性仮性黄色腫；網膜剥離、黄斑円孔、巨大網膜裂傷等の網膜裂傷／裂孔；腫瘍に関連した網膜疾患、網膜色素上皮の先天性肥大、後部ブドウ膜黒色腫、脈絡膜血管腫、脈絡膜骨腫、脈絡膜転移、網膜および網膜色素上皮の複合過誤腫、網膜芽腫、眼底の血管増殖性腫瘍、網膜星細胞腫、眼内リンパ腫等の腫瘍；後眼部に影響するその他の様々な疾病として、斑状内部脈絡膜症状、急性後部多発性斑状網膜色素上皮症、近視性網膜変性、急性網膜色素上皮炎等、全身性炎症疾患として、卒中、冠動脈疾患、閉塞性気道疾患、ＨＩＶ媒介レトロウィルス感染症、冠動脈疾患を包含する心臓血管疾患、神経性炎症、神経障害、疼痛や免疫疾患、ぜんそく、アレルギー疾患、炎症、全身性エリテマトーデス、乾癬、アルツハイマー病などのＣＮＳ疾患、関節炎、敗血症、炎症性大腸疾患、カヘキシー、狭心症、術後角膜炎症、眼瞼炎、ＭＧＤ、皮膚創傷治癒、火傷、酒さ、アトピー性皮膚炎、ニキビ、乾癬症、脂漏性皮膚炎、光線性角化症、ウイルス性疣贅、光線老化慢性関節リウマチや関連炎症疾患、脱毛症、緑内障、枝静脈閉塞、ベスト卵黄様黄斑変性症、網膜色素変性症、増殖性硝子体網膜症（ＰＶＲ）、光受容細胞あるいは網膜色素上皮（ＲＰＥ）に関するその他変性疾患。
【００８９】
本発明の別の実施形態では、ＦＰＲ２受容体調節に伴う疾患の治療方法を提供する。これらの治療方法は、例えば、治療対象に、本発明の化合物の少なくとも１つか、もしくはその任意の組み合わせを包含する、治療に有効な量の活性成分からなる医薬組成物、薬剤的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、結晶形、それぞれの異性体、エナンチオマー、ジアステレオマーを投与することで行われる。
【００９０】
本発明は、式Ｉで示す化合物または薬剤的に許容できるその塩に用途に関するものであり、下記疾患を非限定的に含包する眼炎症疾患治療のための医薬品の製造に関する。ブドウ膜炎、ドライアイ、角膜炎、非滲出型加齢黄斑変性症、滲出型加齢黄斑変性症、脈絡膜血管新生、糖尿病性網膜症、急性黄斑神経網膜症、中心性漿液性脈絡網膜症を包含する、黄斑変性症や網膜変性等の後眼部に影響するアレルギー性眼病と病態；伝染性角膜炎、ヘルペス性角膜炎、角膜血管新生、リンパ脈管新生、網膜炎、脈絡膜炎として、急性多発性小板状色素上皮症、ベーチェット症候群、バードショット脈絡網膜症、感染症（梅毒、ライム、結核、トキソプラズマ症）、中間部ブドウ膜炎（扁平部炎）多病巣性脈絡膜炎、多発性消失性白点症候群（ＭＥＷＤＳ）、眼サルコイドーシス、後部強膜炎、匍行性脈絡膜炎、網膜下線維症、ブドウ膜炎症候群、フォークト・小柳・原田症候群；血管疾患／滲出性疾患として、網膜動脈閉塞性疾患、網膜中心静脈閉塞、播種性血管内凝固、網膜静脈分枝閉塞、高血圧眼底変化、虚血性眼症候群、網膜動脈毛細血管瘤、角膜創傷治癒、コーツ病、傍中心窩毛細血管拡張症、半網膜静脈閉塞、乳頭静脈炎、網膜中心動脈閉塞、網膜動脈分枝閉塞、頸動脈疾患（ＣＡＤ）、樹氷状血管炎、鎌状赤血球網膜症および他の異常血色素症、網膜色素線条症、家族性滲出型硝子体網膜症、イールズ病等；外傷性／外科性病態として、交感性眼炎、ブドウ膜炎網膜疾患、角膜創傷治癒、網膜剥離、外傷、レーザー治療による症状、光線力学的療法による症状、光凝固、手術時血流低下、放射線性網膜症、骨髄移植性網膜症等；増殖性硝子体網膜症および網膜上膜、増殖性糖尿病性網膜症等の増殖性疾患；感染性疾患眼として、ヒストプラスマ症、眼トキソカリア症、推定眼ヒストプラスマ症候群（ＰＯＨＳ）、眼内炎、トキソプラスマ症、ＨＩＶ感染関連網膜疾患、ＨＩＶ感染関連脈絡膜疾患、ＨＩＶ感染関連ブドウ膜炎疾患、ウイルス性網膜炎、急性網膜壊死、進行性網膜外層壊死、真菌性網膜疾患、眼梅毒、眼結核、広汎性片眼性亜急性神経網膜炎、蝿蛆病等；遺伝性疾患として、色素性網膜炎、網膜ジストロフィーを伴う全身性疾患、先天性固定夜盲症、錐体ジストロフィー、スタルガルト病および黄色斑眼底、ベスト病、網膜色素上皮のパターンジストロフィー、Ｘ連鎖網膜分離、ソースビー眼底変性症、良性同心性黄斑症、Ｂｉｅｔｔｉ結晶性ジストロフィー（Bietti's crystalline dystrophy）、弾性線維性仮性黄色腫等；網膜剥離、黄斑円孔、巨大網膜裂傷等の網膜裂傷／裂孔；腫瘍疾患として、腫瘍に関連した網膜疾患、網膜色素上皮の先天性肥大、後部ブドウ膜黒色腫、脈絡膜血管腫、脈絡膜骨腫、脈絡膜転移、網膜および網膜色素上皮の複合過誤腫、網膜芽腫、眼底の血管増殖性腫瘍、網膜星細胞腫、眼内リンパ腫等；後眼部に影響するその他の様々な疾病として、斑状内部脈絡膜症状、急性後部多発性斑状網膜色素上皮症、近視性網膜変性、急性網膜色素上皮炎等、全身性炎症疾患として、卒中、冠動脈疾患、閉塞性気道疾患、ＨＩＶ媒介レトロウィルス感染症、冠動脈疾患を包含する心臓血管疾患、神経性炎症、神経障害、疼痛や免疫疾患、ぜんそく、アレルギー疾患、炎症、全身性エリテマトーデス、乾癬、ＣＮＳ疾患として、アルツハイマー病、関節炎、敗血症、炎症性大腸疾患、カヘキシー、狭心症、術後角膜炎症、眼瞼炎、ＭＧＤ、皮膚創傷治癒、火傷、酒さ、アトピー性皮膚炎、ニキビ、乾癬症、脂漏性皮膚炎、光線性角化症、ウイルス性疣贅、光線老化慢性関節リウマチや関連炎症疾患、脱毛症、緑内障、枝静脈閉塞、ベスト卵黄様黄斑変性症、網膜色素変性症、増殖性硝子体網膜症（ＰＶＲ）、光受容細胞か網膜色素上皮（ＲＰＥ）のその他変性疾患等。
【００９１】
実際に投与される化合物の量は、いかなる場合においても、病態の重篤度、患者の年齢および体重、患者の全般的な健康状態、病態の原因、投与経路等の、様々な関連状況を考慮した上で、医師が決定するものとする。
【００９２】
化合物は、錠剤、液体、カプセル、粉末等のあらゆる許容形態にて患者に経口投与されるか、もし患者に嘔吐の症状がある場合には、希望や必要に応じて他の経路で投与される。これら他の投与経路としては、例外なく、経皮投与、非経口投与、皮下投与、鼻腔内投与、移植ステント経由投与、髄腔内投与、硝子体内投与、眼への局所投与、直接注射、後眼部への塗布、難溶性ペレット、懸濁、ゲル等の効果持続を促進するための処方、または、従来周知の最適な薬剤伝達システム（ＤＤＳ）などの持続性医薬伝達器具などが挙げられる。局所投与が好ましいが、本発明の化合物は、米国特許第４、５２１、２１０号、「筋肉内、静脈内、直腸内伝達様式」に記載されている、眼内レンズインプラントにおいても使用可能である。さらに、ある一定の期間を超えて有効成分が緩やかに放出されるように、または、治療経過中に、一定期間放出される薬剤量を慎重に管理するために、処方設計することも可能である。
【００９３】
本発明の別の実施形態において、薬学的に許容される担体中の、本発明の化合物の少なくとも１つを含む医薬組成物を提供する。「薬学的に許容される」とは、担体、希釈剤、または賦形剤が製剤の他の成分と共存可能であり、またその受容者に対し有害であってはならないことを意味する。
【００９４】
有機または無機担体、または、経腸または非経口に好適な賦形剤と混合して形成される本発明の医薬組成物は、固体、液体、エマルジョン、分散液剤、パッチ、ミセル、リポソーム等の形態で使用可能であり、有効成分として、本発明の化合物を１つ以上含んでいる。また、例えば、錠剤、ペレット、カプセル、坐薬類、液剤、エマルジョン、懸濁剤、用途に適した形態の、通常の無毒で薬学的に許容される担体と混合してもよい。使用可能な但体には、グルコース、乳糖、アラビアゴム、ゼラチン、マンニトール、澱粉ペースト、三ケイ酸マグネシウム、タルク、コーンスターチ、ケラチン、コロイド性シリカ、ジャガイモ澱粉、尿素、中程度の鎖長のトリグリセリド、デキストラン、および固体、半固体、もしくは液体型製剤の製造に用いるために適した他の任意の担体等が含まれる。さらに補助剤、安定剤、増粘剤、着色剤、および香料も使用することができる。医薬組成物中には、病気の進行または容態に対して所望の効果を与えるために必要十分な量の発明化合物が含まれる。
【００９５】
本発明の化合物を含む医薬組成物は、例えば、錠剤、トローチ、ドロップ剤、水性もしくは油性懸濁液、分散性粉末または顆粒、エマルジョン、硬質または軟質カプセル、シロップまたはエリキシル等、経口に適した形態で提供されてもよい。経口用途の組成物は、先行技術として周知の、任意の医薬組成物製造方法によって製造してもよく、またこのような組成物は、製薬上優れた、また嗜好性のある製剤として提供されるために、スクロース、乳糖またはサッカリンなどの甘味剤、ペパーミント、冬緑油またはチェリー香のような着香剤、着色料、保存料などからなる群から選択された１つ以上の作用物質を含んでもよい。薬学的に許容可能な賦形剤と混合された発明化合物を含む錠剤も、周知の方法で製造してもよい。使用する賦形剤は、例えば、（１）炭酸カルシウム、乳糖、リン酸カルシウム、リン酸ナトリウム等の不活性希釈剤、（２）コーンスターチ、ジャガイモ澱粉またはアルギン酸などの顆粒崩壊剤、（３）トラガカントガム、コーンスターチ、ゼラチンまたはアラビアゴム等の結合剤、ならびに（４）ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、およびタルク等の潤滑剤であってもよい。錠剤は、被覆されていないか、または消化管内における分解および吸収を遅らせる周知技術で被覆されていてもよく、それにより、長期間持続的な効果を提供することができる。例えば、グリセロールモノステアレート、またはグリセロールジステアレートのような徐放化物質等を適用してもよい。
【００９６】
また、経口で使用する製剤は硬質ゼラチンカプセルの形態であってもよく、この場合、本発明の化合物を、不活性固形希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、カオリンなどと混合させる。製剤は、軟質ゼラチンカプセルの形態であってもよく、この場合、本発明の化合物を、水または油の媒質例えばピーナツ油、液体パラフィンまたはオリーブ油と混合させる。
【００９７】
医薬組成物は、滅菌注射可能懸濁液の形態でもよい。この懸濁液は、最適な分散または湿潤剤、懸濁剤を使用する周知の方法で製造されてもよい。滅菌注射可能製剤は、例えば１，３−ブタンジオール溶液のような、非毒性の非経口的に許容し得る希釈剤または溶媒中の無菌注射可能溶液または懸濁液であってもよい。殺菌された不揮発製油は、従来から溶剤または懸濁媒体として使われている。この用途のために、合成モノグリセリドまたは合成ジグリセリド、脂肪酸（オレイン酸を含む）、ゴマ油、やし油、落花生油、綿実油等のような天然生成植物油、またはオレイン酸エチル等のような合成脂肪ビヒクルを包含した、任意の配合不揮発性油を使用してもよい。必要に応じて、緩衝剤、保存料、抗酸化剤等を配合することも可能である。
【００９８】
発明化合物を含有する医薬組成物は、例えば、油状懸濁液、水溶液か非水溶性液体中の溶液または懸濁液、または、水中油液体エマルジョンもしくは油中水液体エマルジョン等、局所投与に適した形態でもよい。
【００９９】
医薬組成物は、本発明による化合物の少なくとも１つか、または、薬学的に許容されるその塩の、治療に有効な量を有効成分として、従来の眼科学的に許容し得る賦形剤と組み合わせて製造するか、または、局所的眼用に適した投与単位処方により製造してもよい。治療に有効な量は通常、液体製剤中約０．０００１〜５％（ｗ／ｖ）、好ましくは約０．００１〜２．０％（ｗ／ｖ）である。
【０１００】
眼科学的に適用するためには、主な賦形剤として生理食塩液を用いて溶液を製造することが好ましい。このような眼科用液剤のｐＨは、最適な緩衡液システム中で４．５〜８．０に維持されることが好ましく、中性のｐＨが好ましいが、必須ではない。製剤は、通常の、医薬的に許容可能な保存料、安定剤、界面活性剤を含有してもよい。
【０１０１】
本発明の医薬組成物中に使用し得る好ましい保存料には、塩化ベンザルコニウム、クロロブタノール、チメロサール、酢酸フェニル水銀および硝酸フェニル水銀が含まれるが、これらに限定されない。
【０１０２】
界面活性剤としては、例えば、ツイーン−８０が挙げられる。同様に、本発明の眼用製剤には種々の好ましいビヒクルが使用できる。このようなビヒクルには、ポリビニルアルコール、ポピドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポロキサマー、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースシクロデキストリンおよび精製水が含まれるが、これらに限定されない。
【０１０３】
必要に応じて、または便宜上、浸透圧調整剤を添加してもよい。浸透圧調整剤には、塩、特に塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニトールおよびグリセリン、または眼科学的に許容し得るその他任意の適当な浸透圧調整剤が含まれるが、これらに限定されるものではない。結果として得られる製剤が、眼科学的に許容される限り、多様な緩衝剤やｐＨ調整手段が使用できる。従って、緩衝剤には、酢酸塩緩衝剤、クエン酸塩緩衝剤、リン酸塩緩衝剤、ホウ酸塩緩衝剤が含まれる。これらの製剤のｐＨを調整するために、必要に応じて酸または塩基を使用してもよい。
【０１０４】
同様に、本発明で使用する眼科学的に許容し得る抗酸化剤には、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、アセチルシステイン、ブチル化ヒドロキシアニソールおよびブチル化ヒドロキシトルエンが含まれるが、それらに限定されるものではない。眼用製剤に含有してもよいその他の賦形剤成分として、キレート化剤が挙げられる。好ましいキレート化剤は、エデト酸２ナトリウムだが、代わりとして、またはこれと合わせて、他のキレート剤を使用してもよい。
【０１０５】
含有成分は、通常、下記に記載する量にて使用される。
【表１】
2015520130.tif 000012
【０１０６】
本発明における活性化合物の実際の投与量は、特定の化合物や、治療対象の疾患の病態に依存する。適切な投与量は、当業者の知識の範囲内で選択可能である。
【０１０７】
本発明の眼用製剤は、眼への適用を容易にするよう、眼滴器を備えた容器等、計量適用に適した形態に合わせて、便利に充填することができる。滴下適用に適した容器は通常、不活性で無毒性の適当なプラスチック材料製で、溶液を約０．５〜１５ｍｌ収容する。容器１つに付き、１投与単位以上の溶液を収容可能である。特に、保存料不使用の溶液は、再封入不可の容器に、典型的な投与単位が１〜８滴、好ましくは１〜約３滴なのに対して、１０投与単位分、好ましくは、５投与単位分まで処方されることが多い。１滴の量は、通常２０〜３５μＬである。
【０１０８】
本発明の化合物は、薬剤の直腸投与のために、坐薬類の形態で投与されてもよい。これらの組成物は、本発明の化合物と、常温においては固体であるが、直腸腔においては液体化、および／または溶解して薬物を遊離する、ココアバター、ポリエチレングリコールの合成グリセライドエステルのような適当な非刺激性賦形剤とを混合することによって製造してもよい。
【０１０９】
個々の治療対象の症状の重症度は幅広く変化するものであり、各薬剤はそれぞれ特有の治療特徴を有するので、各治療対象に対する適切な投与形式や用いられる投与量は、開業医の分別に任せるものとする。
【０１１０】
本明細書に記載する化合物と医薬組成物は、Ｎ−ホルミルペプチド受容体２のアゴニストまたは機能的アンタゴニストを用いた治療に反応する疾患の治療および／またはその病態の軽減のために、ヒトを含む哺乳動物の薬剤として有効である。従って、発明のさらなる実施形態においては、Ｎ−ホルミルペプチド受容体２調節に伴う疾患の治療方法を提供する。このような治療方法は、例えば治療を必要とする対象に、医薬的に有効な量の、本発明による化合物の少なくとも１つを含む医薬製剤を投与することで行われる。本明細書における、「医薬的に有効な量」とは、治療を必要とする対象に投与することで、研究者、医師、獣医師およびその他臨床医が求める生物学的反応もしくは薬学的反応を誘発する医薬組成物の量を示す。ある実施形態においては、対象は哺乳動物である。ある実施形態においては、対象はヒトである。
【０１１１】
本発明は、式Ｉの化合物の製造手順についても考察する。本発明による式Ｉの化合物は、有機合成化学分野における当業者が理解する従来の方法と同様の方法で製造することができる。下記に記載する合成スキーム１は、本発明による化合物がどのようにつくられるかを表している。
【０１１２】
【化１０】
2015520130.tif 000013
【０１１３】
本発明の範囲内の化合物は、スキーム１に記載のように製造できる。一般的に、アミノ酸のｔ−ブチルエステルは、対応するアミノ酸尿素を得るために、不活性溶媒中のアリールイソシアニドで処理可能である。ｔ−ブチルエステルは、遊離アミノ酸尿素を得るために、強酸（例えばトリフルオロ酢酸）で加水分解が可能である。式Ｉの化合物を得るために、カルボン酸は、置換されたアルキルアミンと有機塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下で、活性化剤（例えばＥＤＣＩ）により処理可能である。この段階で、当業者は、発明の範囲内の多くの追加化合物は、種々の共通の化学反応により製造し得ることを理解する。特定の具体的な化学変換の詳細については実施例にて説明する。
【発明を実施するための形態】
【０１１４】
発明の詳細な説明
上述の概要説明と、以下に述べる詳細な説明は例示であって、説明のみを目的としており、発明の範囲の限定を意図するものではない。本明細書にて使用しているように、特に別記しない限り、単数には複数も含まれるものとする。
【０１１５】
当該技術分野の当業者には容易に理解されることであるが、本発明の化合物は、ジアステレオマー型およびエナンチオマー型で存在し、１つ以上の不斉中心を含んでいる。特に別記しない限り、本発明の範囲は、すべてのエナンチオマー、ジアステレオマーおよびラセミ混合物を包含するものとする。発明化合物のうち、あるものは、医薬的に許容可能な酸や塩基により塩を形成することができ、ここで記載する化合物の医薬的に許容可能な塩も、発明の範囲内に含まれるものとする。
【０１１６】
本発明は、すべての医薬的に許容可能な同位体濃縮化合物を包含する。本発明のいかなる化合物も、プロチウム１Ｈ（またはＨ）の代わりの重水素２Ｈ（またはＤ）や、１２Ｃの代わりの１３Ｃ濃縮物質の使用など、１つ以上の、濃縮された、あるいは自然比と異なる同位体原子を含有していてもよい。同様の置換は、Ｎ、ＯまたはＳに適用できる。同位体の使用は、本発明の分析および治療面での一助となる。例えば、重水素を使用することで、本発明化合物の代謝（率）を変更し、生体内半減期を延長することができる。これらの化合物は、同位体濃縮試薬使用に記載される製法に従って製造可能である。
【０１１７】
以下に記載する実施例は、例示目的であって、本発明の範囲を限定する意図はなく、また発明を限定するものと解釈してはならない。当業者は、下記実施例の様々な変更および修正は、発明の精神もしくは範囲を超えることなくなされ得ると理解するでありうる。
【０１１８】
当業者には明らかであるように、それぞれの異性体形態は、その混合物を従来の方式で分離することで得られるものである。例えば、ジアステレオマー異性体の場合、クロマトグラフィーによる分離を適用してもよい。
【０１１９】
化合物名はＡＣＤ  ｖｅｒｓｉｏｎ．１２により命名し、また、実施例における中間体および試薬名はＣｈｅｍ  Ｂｉｏ  Ｄｒａｗ  Ｕｌｔｒａ  ｖｅｒｓｉｏｎ１２．０，ＡＣＤ  ｖｅｒｓｉｏｎ１２．０、またはＡｕｔｏ  Ｎｏｍ２０００  ｆｒｏｍ  ＭＤＬ  ＩＳＩＳ  Ｄｒａｗ２．５  ＳＰ１．等のソフトウェアにより命名した。
【０１２０】
化合物の特徴付けは、通常、下記に記載する方法により行うものとする。
【０１２１】
ＮＭＲスペクトルを、バリアン３００および／または６００装置上で記録し、室温にて取得する。化学シフトは、内部ＴＭＳあるいは溶媒シグナルに基づき、ｐｐｍの単位で記録する。旋光はパーキン・エルマー偏光計で、３４１，５８９ｎｍ、２０℃、Ｎａ／Ｈａｌランプの条件にて記録した。
【０１２２】
合成法の記載されていないすべての試薬、溶剤、触媒は、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｆｌｕｋａ、Ｂｉｏ−Ｂｌｏｃｋｓ、Ｃｏｍｂｉ−ｂｌｏｃｋｓ、ＴＣＩ、ＶＷＲ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ、Ｏａｋｗｏｏｄ、Ｔｒａｎｓ Ｗｏｒｌｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌ、Ａｌｆａ、Ｆｉｓｈｅｒ、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ、Ｆｒｏｎｔｉｅｒ、Ｍａｔｒｉｘ、Ｕｋｒｏｒｇｓｙｎｔｈ、Ｔｏｒｏｎｔｏ、Ｒｙａｎ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、ＳｉｌｉＣｙｃｌｅ、Ａｎａｓｐｅｃ、ＳｙｎＣｈｅｍ、Ｃｈｅｍ−Ｉｍｐｅｘ、ＭＩＣ−ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｌｔｄ等の化学薬品商社から購入するものとするが、周知の中間体に関しては、公表された方法に従って製造した。
【０１２３】
他に指示しない限り、本発明の化合物は、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ−ＩＳＣＯ社製ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ装置上で、シリカカラムを使い、カラムクロマトグラフィー（オートカラム）法で精製されたものとする。
【０１２４】
当業者は、下記実施例を日常的に修正および／または適合し、式Ｉに示す範囲の本発明の化合物を合成することが可能である。
【０１２５】
下記略語を実施例中に使用する。
【表２】
2015520130.tif 000014
【実施例】
【０１２６】
実施例１
中間体１
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−（｛［（４−ブロモフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−４−メチルペンタノエイト
【化１１】
2015520130.tif 000015
Ｌ−ロイシンｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩（１．７５ｇ、９．３５ｍｍｏｌ）および２５℃、２０ｍＬの塩化メチレンの混合溶液に、４−ブロモ−フェニルイソシアネート（１．８５ｇ、９．３５ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１．９５ｍＬ、１４．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合液を、２５℃で３０分間攪拌した。混合液を濃縮し、残渣をシリカゲル上にて、酢酸エチル：ヘキサン（２０：８０）を用い、中圧液体クロマトグラフィーにより精製し、中間体１を白色固体として回収した。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ：７．２０−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．０４−７．１５（ｍ，２Ｈ），４．４４（ｄｄ，Ｊ＝９．１，５．３Ｈｚ，１Ｈ），１．７４（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，６．４Ｈｚ，１Ｈ），１．５４−１．６８（ｍ，１Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ），１．４０−１．４７（ｍ，１Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，３Ｈ），０．９５（ｄ，３Ｈ）。
【０１２７】
実施例１の中間体１を製造する手順と同様に、対応するアミノ酸から、中間体２〜６を製造した。結果を、下記の表１に記載する。
【０１２８】
【表３−１】
2015520130.tif 000016
【表３−２】
2015520130.tif 000017
【０１２９】
実施例２
中間体７
（２Ｓ）−２−（｛［（４−ブロモフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−４−メチルペンタン酸
【化１２】
2015520130.tif 000018
中間体１（２．７７ｇ、７．２０ｍｍｏｌ）と２０ｍＬのギ酸の混合溶液を２５℃で３０分間攪拌した。得られた混合液を水（１ｍＬ）でクエンチした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣を塩化メチレン：ヘキサン（１：１）で４回すすぎ、中間体７を白色固体として回収した。
１ＨＮＭ，（アセトン−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ：８．１７（ｓ，ＮＨ），７．４３−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．４１（ｍ，２Ｈ），６．０４（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，ＮＨ），４．４２−４．５３（ｍ，１Ｈ），１．７３−１．８８（ｍ，１Ｈ），１．５３−１．７３（ｍ，２Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，３Ｈ），０．９５（ｄ，３Ｈ）．
【０１３０】
実施例２の中間体７を調製する手順と同様に、対応する尿素誘導体から、中間体８〜１２を調製した。結果を、下記の表２に記載する。
【０１３１】
【表４−１】
2015520130.tif 000019
【表４−２】
2015520130.tif 000020
【０１３２】
実施例３
化合物１
ジエチル（｛［（２Ｓ）−２−（｛［（４−ブロモフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−４−メチルペンタノイル］アミノ｝メチル）ホスホネート
【化１３】
2015520130.tif 000021
ジエチル（アミノメチル）ホスホネートオキサラート（８２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）と０℃、８ｍＬの無水ジクロロメタンの混合溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（１３０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）、中間体７（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（９２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、およびＨＯＢｔ（６５ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合液を２５℃で４時間攪拌した。混合液を水（２ｍＬ）でクエンチした後、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。層が分離されて、得られた有機層を水、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた製造物をシリカゲル上にて、１００％の酢酸エチルを用い、中圧液体クロマトグラフィーにより精製し、化合物１を白色固体として回収した。
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）δ：７．３４−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．２７−７．３２（ｍ，２Ｈ），４．３３（ｄｄ，Ｊ＝９．１，５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０６−４．２０（ｍ，４Ｈ），３．５６−３．８６（ｍ，２Ｈ），１．６７−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．４６−１．６６（ｍ，２Ｈ），１．３０（ＴＤ，Ｊ＝７．１，２．２Ｈｚ，６Ｈ），０．９７（ｄｄ，Ｊ＝６．６，４．８Ｈｚ，７Ｈ）．
【０１３３】
実施例３の化合物１を調製する手順と同様に、対応する尿素誘導体から、化合物２〜１４を調製した。結果を、下記の表３に記載する。
【０１３４】
【表５−１】
2015520130.tif 000022
【表５−２】
2015520130.tif 000023
【表５−３】
2015520130.tif 000024
【表５−４】
2015520130.tif 000025
【表５−５】
2015520130.tif 000026
【表５−６】
2015520130.tif 000027
【０１３５】
実施例４
化合物１５
水素エチル（｛［（２Ｓ）−２−（｛［（４−ブロモフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−４−メチルペンタノイル］アミノ｝メチル）ホスホネート
【化１４】
2015520130.tif 000028
化合物１（３５０ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ８ｍＬ、ＴＨＦ２ｍＬおよび２Ｍ・ＬｉＯＨ（１．５ｍＬ、２．９３ｍｍｏｌ）の混合溶液を２５℃で５時間攪拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、１０％のＨＣｌ（３ｍＬ）でクエンチした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をアセトン：ヘキサン（２５：２７）で４回すすぎ、化合物１５を白色固体として回収した。
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）δ：７．３３−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．２７−７．３３（ｍ，２Ｈ），４．３２（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．３５−３．５６（ｍ，２Ｈ），１．６７−１．８３（ｍ，１Ｈ），１．４８−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．１４−１．２３（ｍ，３Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ），０．９６（ｄ，３Ｈ）．［α］Ｄ＝−１８．１ｏ（ｃ＝１．００，ＭｅＯＨ）．
【０１３６】
実施例４の化合物１５を調製する手順と同様に、対応する尿素誘導体から、化合物１６〜２１を調製した。結果を、下記の表４に記載する。
【０１３７】
【表６−１】
2015520130.tif 000029
【表６−２】
2015520130.tif 000030
【０１３８】
実施例５
化合物２２
（｛［（２Ｓ）−２−（｛［（４−ブロモフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）ペンタノイル］アミノ｝メチル）ホスホン酸
【化１５】
2015520130.tif 000031
化合物６（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン５ｍＬ、ブロモトリメチルシラン（０．１６ｍＬ、０．６３ｍｍｏｌ）の混合溶液を２５℃で３時間攪拌した。得られた混合物を氷でクインチした後、濾過した。ケーキ状濾過物をアセトン：ヘキサン（２５：７５）で４回すすぎ、黄色固形物として化合物２２を回収した。
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）δ：７．２６−７．３９（ｍ，２Ｈ），４．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４９−３．７２（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．８６（ｍ，１Ｈ），１．５４−１．７０（ｍ，１Ｈ），１．３４−１．５４（ｍ，２Ｈ），０．９２−１．０１（ｍ，３Ｈ）．
【０１３９】
実施例５の化合物２２を調製する手順と同様に、対応する尿素誘導体から、化合物２３を調製した。結果を、下記の表５に記載する。
【０１４０】
【表７】
2015520130.tif 000032
【０１４１】
実施例６
化合物２４
ジエチル［（｛（２Ｓ）−４−メチル−２−［（｛［４−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］ペンタノイル｝アミノ）メチル］ホスホネート
【化１６】
2015520130.tif 000033
化合物１４（１６２ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）と０℃の無水ジクロロメタン８ｍＬの混合溶液にｍＣＰＢＡ（１５７ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合液を２５℃で２時間攪拌した。得られた製造物をシリカゲル上にて、メタノール：ジクロルメタン（１：９）を用い、中圧液体クロマトグラフィーにより精製し、化合物２４を白色固体として回収した。
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）δ：７．７７−７．８７（ｍ，２Ｈ），７．５７−７．６８（ｍ，２Ｈ），４．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０５−４．２２（ｍ，４Ｈ），３．５６−３．８７（ｍ，２Ｈ），３．０７（ｓ，３Ｈ），１．７４（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，６．９Ｈｚ，１Ｈ），１．４９−１．６７（ｍ，２Ｈ），１．２２−１．３６（ｍ，６Ｈ），０．９１−１．０３（ｍ，６Ｈ）．
【０１４２】
生物学的データ
式Ｉで表される化合物の生物活性を表６に記載する。ＦＰＲ２を安定に発現するＣＨＯ−ハイグロマイシン５０μｇ／ｍｌ）で培養し、ＦＰＲ２を安定に発現するＨＥＫ−Ｇｑｉ５細Ｇａ１６細胞を（Ｆ１２、ＦＢＳ１０％、ＰＳＡ１％、ジェネチシン４００μｇ／ｍｌおよび胞を（ＤＭＥＭ高グルコース、ＦＢＳ１０％、ＰＳＡ１％、ジェネチシン４００μｇ／ｍｌおよびハイグロマイシン５０μｇ／ｍｌ）で培養した。概して、実験日前日に、１８，０００標的細胞／ウェルを、底部が透明なポリ−Ｄ−リシン被膜プレート上の３８４−ウェル内に置いた。翌日、スクリーニング化合物に起因するカルシウム活性をＦＬＩＰＲＴｅｔｒａ装置にて測定した。薬剤プレートは、ＥＰ３とＭｕｌｔｉＰＲＯＢＥ液体処理ロボットシステムを使用して、３８４−ウェルのマイクロプレートを準備した。化合物は、濃縮範囲０．６１〜１０，０００ｎＭにて試験した。得られた結果を、ＥＣ５０（ｎＭ）および有効性値にて表す。
【０１４３】
【表８−１】
2015520130.tif 000034
【表８−２】
2015520130.tif 000035
【国際調査報告】
2015520130.tif 000046
2015520130.tif 000047
2015520130.tif 000048
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