(57)【要約】  本願は、Ｂｔｋを阻害する、一般式Ｉ［式中、全ての変数（変形）は本明細書において記載するように定義される］の化合物を開示する。本明細書において開示される化合物は、Ｂｔｋの活性をモジュレートし、そして過剰なＢｔｋ活性に関連する疾患を処置するために有用である。化合物はさらに、関節リウマチなどの異常Ｂ細胞増殖に関連する炎症性及び自己免疫性疾患を処置するために有用である。また、式Ｉの化合物及び少なくとも１つの担体、希釈剤又は賦形剤を含有する組成物を開示する。
2015535226.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１２４】
2015535226.tif 000146
［式中、
Ａは、フェニル又はピペリジニルであり；
各Ｒ１は、独立に、ハロ、低級アルキル、ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１’、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１’、ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＨＲ１’、ＣＨ２Ｒ１’又はＣＨ２ＮＨＲ１’であり；
ｎは、０、１又は２であり；
Ｒ１’は、１個以上のＲ１”で場合により置換されている、フェニル、不飽和もしくは部分的に不飽和の二環式もしくは単環式ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルであり；
各Ｒ１”は、独立に、低級アルキル、ハロ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、低級アルキルヘテロシクロアルキル、オキソ、シアノ低級アルキル、ヒドロキシル低級アルキル又は低級アルコキシであり；
Ｒ２は、Ｈ、Ｒ３又はＲ４であり；
Ｒ３は、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３’、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３’又はＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２Ｒ３’であり；
Ｒ３’は、Ｈ、低級アルキル、ヘテロシクロアルキル、アミノ又はＯＨであり；
Ｒ４は、１個以上のＲ４’で場合により置換されている、低級アルキル又はヘテロアリールであり；そして
Ｒ４’は、メチル、ヒドロキシル、アミノ、ＣＨ２−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ又はＣ（＝Ｏ）ＯＨである］で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２】
Ａがフェニルであり、Ｒ２がＨであり、そしてｎが１である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１がハロである、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２がＨであり、そしてｎが２である、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
１個のＲ１がハロ又は低級アルキルである、請求項４記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１がＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１’、ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＨＲ１’又はＣＨ２ＮＨＲ１’である、請求項１〜５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７】
ｎが２であり、１個のＲ１がＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１’であり、そしてＲ２がＣ（＝Ｏ）ＯＲ３’、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３’又はＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２Ｒ３’である、請求項１〜６のいずれか一項記載の化合物。
【請求項８】
ｎが２であり、１個のＲ１がＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１’である、請求項１〜７のいずれか一項記載の化合物。
【請求項９】
ｎが２であり、１個のＲ１がＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１’であり、そしてＲ２が低級アルキル又はヘテロアリールである、請求項１〜８のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１’がtertブチル又はハロである、請求項１〜９のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１１】
１個のＲ１がフッ素であり、そしてＲ１’がtertブチルである、請求項１〜１０のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１２】
以下：
４−（４−クロロ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−（３−クロロ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−（２−クロロ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−（３−フルオロ−４−メチル−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−（２，４−ジメチル−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−（３，４−ジメチル−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−ｐ−トリル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−（３−クロロ−４−メチル−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−tert−ブチル−Ｎ−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ベンジル］−ベンズアミド；
３−クロロ−Ｎ−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ベンジル］−ベンズアミド；
２−（３−クロロ−フェニルアミノ）−Ｎ−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ベンジル］−アセトアミド；
４−tert−ブチル−Ｎ−［２−フルオロ−４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ベンジル］−ベンズアミド；
４−｛４−［（４−tert−ブチル−ベンゾイルアミノ）−メチル］−３−フルオロ−フェニル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸tert−ブチルエステル；
４−（４−（（４−tert−ブチルベンズアミド）メチル）−３−フルオロフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸；
４−tert−ブチル−Ｎ−（２−フルオロ−４−（６−（モルホリン−４−カルボニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ベンジル）ベンズアミド；
４−｛４−［（４−tert−ブチル−ベンゾイルアミノ）−メチル］−３−フルオロ−フェニル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド；
４−｛４−［（４−tert−ブチル−ベンゾイルアミノ）−メチル］−３−フルオロ−フェニル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルアミド；
４−｛４−［（４−tert−ブチル−ベンゾイルアミノ）−メチル］−３−フルオロ−フェニル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド；
４−｛４−［（４−tert−ブチル−ベンゾイルアミノ）−メチル］−３−フルオロ−フェニル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−アミド；
４−tert−ブチル−Ｎ−｛１−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ピペリジン−４−イルメチル｝−ベンズアミド；
４−tert−ブチル−Ｎ−｛４−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ベンジル｝−ベンズアミド；
４−シクロプロピル−Ｎ−｛４−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ベンジル｝−ベンズアミド；
４−イソプロピル−Ｎ−｛４−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ベンジル｝−ベンズアミド；
Ｎ−｛４−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ベンジル｝−４−オキセタン−３−イル−ベンズアミド；
４−（３−メチル−オキセタン−３−イル）−Ｎ−｛４−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ベンジル｝−ベンズアミド；
４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸４−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ベンジルアミド；
４−tert−ブチル−Ｎ−｛２−フルオロ−４−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ベンジル｝−ベンズアミド；
６−tert−ブチル−Ｎ−｛２−フルオロ−４−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ベンジル｝−ニコチンアミド；
５−メチル−チオフェン−２−カルボン酸２−フルオロ−４−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ベンジルアミド；
４−tert−ブチル−Ｎ−（２−フルオロ−４−｛６−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−ベンジル）−ベンズアミド；
４−tert−ブチル−Ｎ−｛２−フルオロ−４−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ベンジル｝−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
５−メチル−チオフェン−２−カルボン酸｛２−フルオロ−４−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ベンジル｝−メチル−アミド；
２−tert−ブチル−５−｛２−フルオロ−４−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ベンジル｝−４，５−ジヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−６−オン；
５−tert−ブチル−イソオキサゾール−３−カルボン酸２−フルオロ−４−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ベンジルアミド；
Ｎ−｛２−フルオロ−４−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ベンジル｝−４−（３−メチル−オキセタン−３−イル）−ベンズアミド；
４−（シアノ−ジメチル−メチル）−Ｎ−｛２−フルオロ−４−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ベンジル｝−ベンズアミド；
４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸２−フルオロ−４−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ベンジルアミド；
Ｎ−｛２−フルオロ−４−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ベンジル｝−４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ベンズアミド；
３−tert−ブチル−イソオキサゾール−５−カルボン酸２−フルオロ−４−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ベンジルアミド
３−tert−ブトキシ−アゼチジン−１−カルボン酸２−フルオロ−４−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ベンジルアミド；
１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸２−フルオロ−４−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ベンジルアミド；
４−tert−ブチル−Ｎ−（４−｛６−［１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−２−フルオロ−ベンジル）−ベンズアミド；
３−tert−ブトキシ−アゼチジン−１−カルボン酸４−｛６−［１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−２−フルオロ−ベンジルアミド；
１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸４−｛６−［１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−２−フルオロ−ベンジルアミド；
［４−（４−｛４−［（４−tert−ブチル−ベンゾイルアミノ）−メチル］−３−フルオロ−フェニル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−ピラゾール−１−イル］−酢酸エチルエステル；
［４−（４−｛４−［（４−tert−ブチル−ベンゾイルアミノ）−メチル］−３−フルオロ−フェニル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−ピラゾール−１−イル］−酢酸；
Ｎ−（２−フルオロ−４−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド；
５−tert−ブチル−イソオキサゾール−３−カルボン酸２−フルオロ−４−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ベンジルアミド；
３−tert−ブチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−カルボン酸２−フルオロ−４−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ベンジルアミド；
｛２−フルオロ−４−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ベンジル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル；及び
Ｎ−｛２−フルオロ−４−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ベンジル｝−ベンズアミド
からなる群より選択される、請求項１〜１１のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１３】
炎症性及び／又は自己免疫状態を処置するための方法であって、それを必要する患者に治療有効量の請求項１〜１２のいずれか一項記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項１４】
炎症状態を処置するための方法であって、それを必要する患者に治療有効量の請求項１〜１２のいずれか一項記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項１５】
関節リウマチを処置するための方法であって、それを必要する患者に治療有効量の請求項１〜１２のいずれか一項記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項１６】
喘息を処置するための方法であって、それを必要する患者に治療有効量の請求項１〜１２のいずれか一項記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項１７】
少なくとも１つの薬学的に許容しうる担体、賦形剤又は希釈剤と混合された、請求項１〜１２のいずれか一項記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１８】
治療活性物質としての、請求項１〜１２のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項１９】
炎症性及び／又は自己免疫状態の処置のための医薬の調製のための、請求項１〜１２のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項２０】
炎症性及び／又は自己免疫状態の処置のための、請求項１〜１２のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項２１】
炎症性及び／又は自己免疫状態の処置における使用のための、請求項１〜１２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２２】
本明細書に上記のとおりの発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、Ｂｔｋを阻害し、かつ異常Ｂ細胞活性化によって引き起こされる自己免疫及び炎症性疾患の処置に有用である、新規な化合物の使用に関する。
【０００２】
発明の背景
プロテインキナーゼは、ヒト酵素の最も大きなファミリーのうちの１つを構成し、そしてリン酸基をタンパク質に付加することによって多くの異なるシグナル伝達プロセスを調節する（T. Hunter, Cell 1987 50:823-829）。具体的には、チロシンキナーゼは、タンパク質をチロシン残基のフェノール部分でリン酸化する。チロシンキナーゼファミリーは、細胞成長、移動及び分化を制御するメンバーを含む。異常キナーゼ活性は、癌、自己免疫及び炎症性疾患を含む、様々なヒト疾患に関与している。プロテインキナーゼは、細胞シグナル伝達の重要な調節因子の１つであるので、それらは、小分子キナーゼ阻害剤で細胞機能をモジュレートするための標的を提供し、そのために良好な薬物設計標的となる。キナーゼ介在疾患過程の処置に加えて、キナーゼ活性の選択的かつ効果的な阻害剤もまた、細胞シグナル伝達プロセスの調査及び治療上の関心対象の他の細胞標的の同定に有用である。
【０００３】
Ｂ細胞が、自己免疫及び／又は炎症性疾患の病因において重要な役割を果たしているという十分な証拠がある。リツキサン（Rituxan）などのＢ細胞を枯渇させるタンパク質ベースの治療法は、関節リウマチなどの自己抗体によって生じる炎症性疾患に対して有効である（Rastetter et al. Annu Rev Med 2004 55:477）。したがって、Ｂ細胞活性化において役割を果たすプロテインキナーゼの阻害剤は、自己抗体産生などのＢ細胞介在疾患病理に対する有用な治療法であるはずである。
【０００４】
Ｂ細胞受容体（ＢＣＲ）を介するシグナル伝達は、成熟抗体産生細胞への増殖及び分化を含む、広範なＢ細胞応答を制御する。ＢＣＲは、Ｂ細胞活性に対する重要な調節点であり、そして異常なシグナル伝達は、無秩序なＢ細胞増殖及び病原性自己抗体の形成を引き起こし、多数の自己免疫及び／又は炎症性疾患を招く恐れがある。ブルートンチロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）は、膜近位のＢＣＲのすぐ下流にある、非ＢＣＲ関連キナーゼである。Ｂｔｋの欠如は、ＢＣＲシグナル伝達を遮断することが示されており、したがってＢｔｋの阻害は、Ｂ細胞介在疾患過程を遮断するための有用な治療アプローチであり得る。
【０００５】
Ｂｔｋは、チロシンキナーゼのＴｅｃファミリーのメンバーであり、そして初期Ｂ細胞発生ならびに成熟Ｂ細胞活性化及び生存の重要な調節因子であることが示されている（Khan et al. Immunity 1995 3:283; Ellmeier et al. J. Exp. Med. 2000 192:1611）。ヒトでのＢｔｋの突然変異は、Ｘ連鎖無ガンマグロブリン血症（ＸＬＡ）状態をもたらす（Rosen et al. New Eng. J. Med. 1995 333:431 and Lindvall et al. Immunol. Rev. 2005 203:200に概説されている）。これらの患者は、免疫不全状態であり、そしてＢ細胞の成熟障害、免疫グロブリン及び末梢Ｂ細胞レベルの減少、Ｔ細胞非依存性免疫応答の低下ならびにＢＣＲ刺激後のカルシウム動員の減衰を示す。
【０００６】
Ｂｔｋの自己免疫及び炎症性疾患における役割に関する証拠も、Ｂｔｋ欠損マウスモデルによって提供されている。全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）の前臨床マウスモデルにおいて、Ｂｔｋ欠損マウスは、疾患進行の著しい改善を示す。加えて、Ｂｔｋ欠損マウスは、コラーゲン誘導関節炎に耐性を示す（Jansson and Holmdahl Clin. Exp. Immunol. 1993 94:459）。選択的Ｂｔｋ阻害剤は、マウス関節炎モデルにおいて、用量依存的効果を実証されている（Z. Pan et al., Chem. Med Chem. 2007 2:58-61）。
【０００７】
Ｂｔｋはまた、疾患過程に関与し得るＢ細胞以外の細胞によって発現される。例えば、Ｂｔｋは、肥満細胞によって発現され、そしてＢｔｋ欠損骨髄由来の肥満細胞は、抗原誘導脱顆粒障害を示す（Iwaki et al. J. Biol. Chem. 2005 280:40261）。これは、Ｂｔｋが、アレルギー及び喘息などの病的肥満細胞応答を処置するために有用であり得ることを示す。また、Ｂｔｋ活性が欠如したＸＬＡ患者からの単球は、刺激後にＴＮＦα産生の減少を示す（Horwood et al. J Exp Med 197:1603, 2003）。したがって、ＴＮＦα介在炎症は、小分子Ｂｔｋ阻害剤によってモジュレートされ得る。また、Ｂｔｋは、アポトーシスにおいて役割を果たすことが報告されており（Islam and Smith Immunol. Rev. 2000 178:49）、したがってＢｔｋ阻害剤は、ある種のＢ細胞リンパ腫及び白血病の処置に有用であろう（Feldhahn et al. J. Exp. Med. 2005 201:1837）。
【０００８】
発明の概要
本願は、本明細書において以下で記載するとおりの、式ＩのＢｔｋ阻害剤化合物、その使用の方法を提供する：
【０００９】
本願は、式Ｉ：
【化１】
2015535226.tif 000003
［式中、
Ａは、フェニル又はピペリジニルであり；
各Ｒ１は、独立に、ハロ、低級アルキル、ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１’、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１’、ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＨＲ１’、ＣＨ２Ｒ１’、又はＣＨ２ＮＨＲ１’であり；
ｎは、０、１又は２であり；
Ｒ１’は、１個以上のＲ１”で場合により置換されている、フェニル、不飽和もしくは部分的に不飽和の二環式もしくは単環式ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルであり；
各Ｒ１”は、独立に、低級アルキル、ハロ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、低級アルキルヘテロシクロアルキル、オキソ、シアノ低級アルキル、ヒドロキシル低級アルキル又は低級アルコキシであり；
Ｒ２は、Ｈ、Ｒ３又はＲ４であり；
Ｒ３は、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３’、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３’又はＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２Ｒ３’であり；
Ｒ３’は、Ｈ、低級アルキル、ヘテロシクロアルキル、アミノ又はＯＨであり；
Ｒ４は、１個以上のＲ４’で場合により置換されている、低級アルキル又はヘテロアリールであり；そして
Ｒ４’は、ヒドロキシル、アミノ、ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３又はＣ（＝Ｏ）ＯＨである］で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００１０】
本願は、式Ｉ：
【化２】
2015535226.tif 000004
［式中、
Ａは、フェニル又はピペリジニルであり；
各Ｒ１は、独立に、ハロ、低級アルキル、ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１’、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１’、ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＨＲ１’、ＣＨ２Ｒ１’又はＣＨ２ＮＨＲ１’であり；
ｎは、０、１又は２であり；
Ｒ１’は、１個以上のＲ１”で場合により置換されている、フェニル、不飽和もしくは部分的に不飽和の二環式もしくは単環式ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルであり；
各Ｒ１”は、独立に、低級アルキル、ハロ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、低級アルキルヘテロシクロアルキル、オキソ、シアノ低級アルキル、ヒドロキシル低級アルキル又は低級アルコキシであり；
Ｒ２は、Ｈ、Ｒ３又はＲ４であり；
Ｒ３は、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３’、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３’又はＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２Ｒ３’であり；
Ｒ３’は、Ｈ、低級アルキル、ヘテロシクロアルキル、アミノ又はＯＨであり；
Ｒ４は、１個以上のＲ４’で場合により置換されている、低級アルキル又はヘテロアリールであり；そして
Ｒ４’は、メチル、ヒドロキシル、アミノ、ＣＨ２−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ又はＣ（＝Ｏ）ＯＨである］で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００１１】
本願は、炎症性及び／又は自己免疫状態を処置する方法であって、それを必要する患者に治療有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む、方法を提供する。
【００１２】
本願は、少なくとも１つの薬学的に許容しうる担体、賦形剤又は希釈剤と混合された式Ｉの化合物を含む、医薬組成物を提供する。
【００１３】
発明の詳細な説明
定義
本明細書において使用するとおりの語句「１個（「a」又は「an」）」の実体は、１個以上のその実体を指す；例えば、化合物（a compound）は、１個以上の化合物又は少なくとも１個の化合物を指す。そのため、用語「a」（又は「an」）、「１個以上の」及び「少なくとも１個」は、本明細書において互換可能に使用され得る。
【００１４】
語句「本明細書において先に定義したように」は、発明の概要又は最も広い請求項に与えられるような各基についての最も広い定義を指す。下記で提供される全ての他の実施態様において、各実施態様に存在することができ、かつ明確に定義されていない置換基は、発明の概要で提供された最も広い定義を保持する。
【００１５】
本明細書において使用するように、請求項の移行句であるか本体部であるかを問わず、用語「含む（comprise(s)）」及び「含む（comprising）」は、オープンエンド（制限のない）の意味を有すると解釈されるべきである。すなわち、これらの用語は、語句「少なくとも〜を有する」又は「少なくとも〜を含む」と同意的に解釈されるべきである。方法に関連して使用される場合、用語「含む」は、方法が、少なくとも記載された工程を含むが、追加の工程を含んでもよいことを意味する。化合物又は組成物に関連して使用される場合、用語「含む」は、化合物又は組成物が、少なくとも記載された特徴又は成分を含むが、追加の特徴又は成分を含んでもよいことを意味する。
【００１６】
本明細書において使用するように、特に断りない限り、語「又は」は、「及び／又は」の「包括的」意味で使用され、「いずれか／又は」の「排他的」意味では使用されない。
【００１７】
用語「独立に」は、本明細書において、同一の化合物内で、同じ又は異なる定義を有する変形（変数）の存在又は非存在に関わらず、変形（変数）が、いずれか一つの場合に適用されることを示すために使用される。したがって、Ｒ”が２回出現し、かつ「独立に炭素又は窒素」と定義される化合物においては、両方のＲ”が炭素であることができるか、両方のＲ”が窒素であることができるか、あるいは一方のＲ”が炭素であり、他方が窒素であることができる。
【００１８】
任意の変形（変数）が、本発明において使用されるか又は特許請求される化合物を表し、そして記載している任意の部分又は式において１回より多く出現する場合、各出現のその定義は、他の全ての出現でのその定義とは無関係である。また、置換基及び／又は変形（変数）の組合せは、そのような化合物が安定した化合物をもたらす場合に限り許容される。
【００１９】
結合の端部での記号「＊」又は結合を貫いて引かれる「−−−−−−」は各々、官能基又は他の化学部分が、その一部である分子の残りに結合する点を指す。したがって、例えば：
【化３】
2015535226.tif 000005
【００２０】
環系中に引かれる結合（明確な頂点で連結されたものと対照的な）は、結合が適切な環原子のいずれかに結合され得ることを示す。
【００２１】
本明細書において使用するとおりの用語「場合による」又は「場合により」は、続いて記載される事象又は状況が起こってもよいが起こる必要もなく、その記載は、その事象又は状況が起こる場合と起こらない場合とを含むことを意味する。例えば、「場合により置換されている」は、場合により置換される部分が、水素原子又は置換基を組み込み得ることを意味する。
【００２２】
語句「場合による結合」は、結合が存在してもよいし又は存在しなくてもよく、そしてその記載は単結合、二重結合又は三重結合を含むことを意味する。置換基が「結合」又は「非存在」であることが指定される場合、置換基に結び付けられる原子は、直接結合される。
【００２３】
用語「約」は、本明細書において、ほぼ、およそ、おおまかに又は辺りを意味するために使用される。用語「約」が、数値範囲との組み合わせで使用される場合、それは記載される数値の上及び下に境界を拡張することによってその範囲を改変する。概して、用語「約」は、本明細書において、数値を、記載された数値の上及び下に２０％の変動で改変するために使用される。
【００２４】
式Ｉの特定の化合物は、互変異性を示すこともできる。互変異性化合物は、２種以上の相互転換可能な種として存在できる。プロトトロピー互変異性体は、２つの原子間における共有結合した水素原子の移動によって生じる。互変異性体は、一般に、平衡状態で存在し、そして個々の互変異性体を単離しようとすると、通常、化学的及び物理的特性が化合物の混合物と矛盾しない、混合物を生成する。平衡の位置は、分子内の化学的特徴に依存する。例えば、アセトアルデヒドなどの多くの脂肪族アルデヒド及びケトンでは、ケト型が優位を占める一方、フェノールでは、エノール型が優位を占める。一般的なプロトトロピー互変異性体は、ケト／エノール（−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ−⇔−Ｃ（−ＯＨ）＝ＣＨ−）、アミド／イミド酸（−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−⇔−Ｃ（−ＯＨ）＝Ｎ−）及びアミジン（−Ｃ（＝ＮＲ）−ＮＨ−⇔−Ｃ（−ＮＨＲ）＝Ｎ−）互変異性体を含む。後者２つは、ヘテロアリール及び複素環において特に一般的であり、そして本発明は、化合物の全ての互変異性型を包含する。
【００２５】
本明細書において使用する技術及び科学用語は、特に定義されない限り、本発明が関連する技術における通常の知識を有する者によって、一般に理解される意味を有する。本明細書において、当業者に公知の様々な方法論及び材料が引用される。薬理学の一般的原理を説明する標準的参考文献は、Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10th Ed., McGraw Hill Companies Inc., New York (2001）を含む。当業者に公知の任意の適切な材料及び／又は方法は、本発明を実施する際に利用されることができる。しかしながら、好ましい材料及び方法は記載されている。以下の説明及び実施例において引用される材料、試薬等は、特に断りない限り、商業的供給源から得ることができる。
【００２６】
本明細書において記載する定義は、例えば、「ヘテロアルキルアリール」、「ハロアルキルヘテロアリール」、「アリールアルキルヘテロシクリル」、「アルキルカルボニル」、「アルコキシアルキル」等の化学的に関連する組み合わせを形成するために追加されることができる。用語「アルキル」が、「フェニルアルキル」又は「ヒドロキシアルキル」のように別の用語の後に接尾辞として使用される場合、これは、その他の具体的に名前を挙げた基から選択された１又は２個の置換基で置換されている、先に定義したとおりのアルキル基を指すことが意図される。したがって、例えば、「フェニルアルキル」は、１又は２個のフェニル置換基を有するアルキル基を指し、したがってベンジル、フェニルエチル及びビフェニルを含む。「アルキルアミノアルキル」は、１又は２個のアルキルアミノ置換基を有するアルキル基である。「ヒドロキシアルキル」は、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシブチル、２−（ヒドロキシメチル）、３−ヒドロキシプロピル等を含む。したがって、本明細書において使用するように、用語「ヒドロキシアルキル」は、以下で定義するヘテロアルキル基のサブセットを定義するために使用される。用語−（アラ）アルキルは、非置換アルキル又はアラルキル基のいずれかを指す。用語（ヘテロ）アリール又は（het）アリールは、アリール又はヘテロアリール基のいずれかを指す。
【００２７】
用語「スピロシクロアルキル」は、本明細書において使用するとおり、例えば、スピロ［３．３］ヘプタンなどのスピロ環式シクロアルキル基を意味する。用語スピロヘテロシクロアルキルは、本明細書において使用するとおり、例えば、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタンなどのスピロ環式のヘテロシクロアルキルを意味する。
【００２８】
本明細書において使用するとおりの用語「アシル」は、式−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ（式中、Ｒは、水素又は本明細書において定義したとおりの低級アルキルである）の基を示す。本明細書において使用するとおりの用語「アルキルカルボニル」は、式Ｃ（＝Ｏ）Ｒ（式中、Ｒは、本明細書において定義したとおりのアルキルである）の基を示す。用語Ｃ１−６アシルは、６個の炭素原子を含有する基−Ｃ（＝Ｏ）Ｒを指す。本明細書において使用するとおりの用語「アリールカルボニル」は、式Ｃ（＝Ｏ）Ｒ（式中、Ｒは、アリール基である）の基を意味し；本明細書において使用するとおりの用語「ベンゾイル」は、「アリールカルボニル」基（ここで、Ｒは、フェニルである）を意味する。
【００２９】
本明細書において使用するとおりの用語「エステル」は、式−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ（式中、Ｒは、本明細書において定義したとおりの低級アルキルである）の基を示す。
【００３０】
本明細書において使用するとおりの用語「アルキル」は、１〜１０個の炭素原子を含む、非分岐又は分岐鎖の飽和一価の炭化水素残基を示す。用語「低級アルキル」は、１〜６個の炭素原子を含む、直鎖又は分岐鎖の炭化水素残基を示す。本明細書において使用するとおりの「Ｃ１−１０アルキル」は、１〜１０個の炭素からなるアルキルを指す。アルキル基の例は、低級アルキル基を非限定的に含み、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル又はペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル及びオクチルを含む。
【００３１】
用語「アルキル」が、「フェニルアルキル」又は「ヒドロキシアルキル」のように別の用語の後に接尾辞として使用される場合、これは、他の具体的に名前を挙げた基から選択される１又は２個の置換基で置換されている、先に定義したとおりのアルキル基を指すことが意図される。したがって、例えば、「フェニルアルキル」は、基Ｒ’Ｒ”−（式中、Ｒ’は、フェニル基であり、そしてＲ”は、本明細書において定義したとおりのアルキレン基である）を示し、フェニルアルキル部分の結合点はアルキレン基上にあるであろうと理解される。アリールアルキル基の例は、ベンジル、フェニルエチル、３−フェニルプロピルを非限定的に含む。用語「アリールアルキル」又は「アラルキル」は、Ｒ’がアリール基であることを除き、同様に解釈される。用語「（het）アリールアルキル」又は「（het）アラルキル」は、Ｒ’が、場合によりアリール又はヘテロアリール基であることを除き、同様に解釈される。
【００３２】
用語「ハロアルキル」又は「ハロ低級アルキル」又は「低級ハロアルキル」は、１〜６個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖の炭化水素残基（ここで、１個以上の炭素原子は、１個以上のハロゲン原子で置換されている）を指す。
【００３３】
本明細書において使用するとおりの用語「アルキレン」又は「アルキレニル」は、特に断りない限り、１〜１０個の炭素原子の二価飽和直鎖炭化水素基（例えば、（ＣＨ２）ｎ）、又は２〜１０個の炭素原子の分岐飽和二価炭化水素基（例えば、−ＣＨＭｅ−又は−ＣＨ２ＣＨ（ｉ−Ｐｒ）ＣＨ２−）を示す。メチレンの場合を除いて、アルキレン基の空原子価は、同じ原子には結合しない。アルキレン基の例は、メチレン、エチレン、プロピレン、２−メチル−プロピレン、１，１−ジメチル−エチレン、ブチレン、２−エチルブチレンを非限定的に含む。
【００３４】
本明細書において使用するとおりの用語「アルコキシ」は、−Ｏ−アルキル基（ここで、アルキルは、先に定義したとおりである）、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、ｉ−プロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、ｉ−ブチルオキシ、ｔ−ブチルオキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ（これらの異性体を含む）を意味する。本明細書において使用するとおりの「低級アルコキシ」は、先に定義したとおりの「低級アルキル」基を有するアルコキシ基を示す。本明細書において使用するとおりの「Ｃ１−１０アルコキシ」は、アルキルがＣ１−１０である、−Ｏ−アルキルを指す。
【００３５】
用語「ＰＣｙ３」は、３つの環状部で三置換されているホスフィンを指す。
【００３６】
用語「ハロアルコキシ」又は「ハロ低級アルコキシ」又は「低級ハロアルコキシ」は、１個以上の炭素原子が１個以上のハロゲン原子で置換されている、低級アルコキシ基を指す。
【００３７】
本明細書において使用するとおりの用語「ヒドロキシアルキル」は、異なる炭素原子上の１〜３個の水素原子がヒドロキシル基によって置き換えられている、本明細書において定義したとおりのアルキル基を示す。
【００３８】
本明細書において使用するとおりの用語「アルキルスルホニル」及び「アリールスルホニル」は、式−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ（式中、Ｒは、それぞれアルキル又はアリールであり、そしてアルキル及びアリールは、本明細書において定義したとおりである）の基を指す。本明細書において使用するとおりの用語「ヘテロアルキルスルホニル」は、本明細書において、式−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ（式中、Ｒは、本明細書において定義したとおりの「ヘテロアルキル」である）の基を示す。
【００３９】
本明細書において使用するとおりの用語「アルキルスルホニルアミノ」及び「アリールスルホニルアミノ」は、式−ＮＲ’Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ（式中、Ｒは、それぞれアルキル又はアリールであり、Ｒ’は、水素又はＣ１−３アルキルであり、そしてアルキル及びアリールは、本明細書において定義したとおりである）の基を指す。
【００４０】
本明細書において使用するとおりの用語「シクロアルキル」は、３〜８個の炭素原子を含む飽和炭素環式環、すなわち、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロオクチルを指す。本明細書において使用するとおりの「Ｃ３−７シクロアルキル」は、炭素環式環において３〜７個の炭素からなるシクロアルキルを指す。
【００４１】
本明細書において使用するとおりの用語「カルボキシ−アルキル」は、１個の水素原子がカルボキシルと置き換えられている、アルキル部分を指し、ヘテロアルキル基の結合点が炭素原子を介していると理解される。用語「カルボキシ」又は「カルボキシル」は、−ＣＯ２Ｈ部分を指す。
【００４２】
本明細書において使用するとおりの用語「ヘテロアリール」又は「複素環式芳香族」は、１個の環につき４〜８個の原子を含む少なくとも１個の芳香族環又は部分的不飽和環を有し、Ｎ、Ｏ又はＳヘテロ原子を１個以上組み込んでおり、残りの環原子が炭素である、５〜１２個の環原子の単環又は二環基を意味し、ヘテロアリール基の結合点が芳香環上又は部分的不飽和環上にあるであろうと理解される。当業者に周知のとおり、ヘテロアリール環は、全てが炭素の相対物よりも低い芳香性を有する。つまり、本発明の目的では、ヘテロアリール基は、ある程度の芳香性さえあればよい。ヘテロアリール部分の例は、５〜６個の環原子及び１〜３個のヘテロ原子を有する単環式芳香族複素環を含み、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、アルコキシ、チオ、低級ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロ、低級ハロアルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル及びジアルキルアミノアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル及びカルバモイル、アルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、アルキルカルボニルアミノ及びアリールカルボニルアミノより選択される１個以上の、好ましくは１又は２個の置換基で場合により置換されていることができる、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、オキサジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、４，５−ジヒドロ−オキサゾリル、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサゾリル、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、トリアゾリン、チアジアゾール及びオキサジアゾリン（oxadiaxoline）を非限定的に含む。二環式部分の例は、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ナフチリジニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，６］ナフチリジニル及びベンゾイソチアゾールを非限定的に含む。二環部分は、いずれかの環上で場合により置換されていることができるが、結合点は、ヘテロ原子を含む環上にある。
【００４３】
本明細書において使用するとおりの用語「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクロアルキル」又は「複素環」は、１個以上の環ヘテロ原子（Ｎ，Ｏ又はＳ（Ｏ）０−２より選択される）を組み込み、１個の環につき３〜８個の原子をもち、スピロ環系を含む、そして独立に特に断りのない限りヒドロキシ、オキソ、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロ、低級ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ及びそれらのイオン型より選択される１個以上の、好ましくは１又は２個の置換基で場合により置換されていることができる１個以上の環、好ましくは１又は２個の環からなる、一価飽和環状基を示す。複素環式基の例は、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ヘキサヒドロアゼピニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、キヌクリジニル及びイミダゾリニル、ならびにそれらのイオン型を非限定的に含む。例はまた、例えば、３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン、２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン又はオクタヒドロ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジンなどの二環式であり得る。
【００４４】
Ｂｔｋの阻害剤
本願は、式Ｉ：
【化４】
2015535226.tif 000006
［式中、
Ａは、フェニル又はピペリジニルであり；
各Ｒ１は、独立に、ハロ、低級アルキル、ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１’、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１’、ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＨＲ１’、ＣＨ２Ｒ１’又はＣＨ２ＮＨＲ１’であり；
ｎは、０、１又は２であり；
Ｒ１’は、１個以上のＲ１”で場合により置換されている、フェニル、不飽和もしくは部分的に不飽和の二環式もしくは単環式ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルであり；
各Ｒ１”は、独立に、低級アルキル、ハロ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、低級アルキルヘテロシクロアルキル、オキソ、シアノ低級アルキル、ヒドロキシル低級アルキル又は低級アルコキシであり；
Ｒ２は、Ｈ、Ｒ３又はＲ４であり；
Ｒ３は、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３’、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３’又はＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２Ｒ３’であり；
Ｒ３’は、Ｈ、低級アルキル、ヘテロシクロアルキル、アミノ又はＯＨであり；
Ｒ４は、１個以上のＲ４’で場合により置換されている、低級アルキル又はヘテロアリールであり；そして
Ｒ４’は、メチル、ヒドロキシル、アミノ、ＣＨ２−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ又はＣ（＝Ｏ）ＯＨである］で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００４５】
さらに、本明細書において開示するとおりの特定の残基Ａ、Ｒ１、Ｒ１｀、Ｒ１｀｀、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３｀、Ｒ４及びＲ４｀に関する全ての実施態様は、本明細書において開示するとおりの別の残基Ａ、Ｒ１、Ｒ１｀、Ｒ１｀｀、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３｀、Ｒ４及びＲ４｀に関する任意の他の実施態様と組み合わせてもよいことが理解されるべきである。
【００４６】
本願は、Ａがフェニルであり、Ｒ２がＨであり、そしてｎが１である、式Ｉの化合物を提供する。
【００４７】
本願は、Ｒ１がハロであり、Ｒ２がＨであり、そしてｎが１である、式Ｉの化合物を提供する。
【００４８】
本願は、Ｒ１がハロである、式Ｉの化合物を提供する。
【００４９】
本願は、Ｒ２がＨであり、そしてｎが２である、式Ｉの化合物を提供する。
【００５０】
本願は、Ｒ２がＨであり、ｎが２であり、そして１個のＲ１がハロである、式Ｉの化合物を提供する。
【００５１】
本願は、Ｒ２がＨであり、ｎが２であり、１個のＲ１が低級アルキルである、式Ｉの化合物を提供する。
【００５２】
本願は、Ｒ１がＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１’である、式Ｉの化合物を提供する。
【００５３】
本願は、Ｒ１がＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＨＲ１’である、式Ｉの化合物を提供する。
【００５４】
本願は、Ｒ１がＣＨ２ＮＨＲ１’である、式Ｉの化合物を提供する。
【００５５】
本願は、Ｒ１がＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１’であり、Ｒ２がＨであり、そしてｎが１である、式Ｉの化合物を提供する。
【００５６】
本願は、Ｒ１がＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＨＲ１’であり、Ｒ２がＨであり、そしてｎが１である、式Ｉの化合物を提供する。
【００５７】
本願は、Ｒ１がＣＨ２ＮＨＲ１’であり、Ｒ２がＨであり、そしてｎが１である、式Ｉの化合物を提供する。
【００５８】
本願は、ｎが２であり、１個のＲ１がＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１’であり、そしてＲ２がＣ（＝Ｏ）ＯＲ３’、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３’又はＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２Ｒ３’である、式Ｉの化合物を提供する。
【００５９】
本願は、ｎが２であり、１個のＲ１がＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１’であり、そしてＲ２が低級アルキル又はヘテロアリールである、式Ｉの化合物を提供する。
【００６０】
本願は、Ｒ１’がtertブチル又はハロである、式Ｉの化合物を提供する。
【００６１】
本願は、Ｒ１’がtertブチル又はハロであり、Ｒ１がＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１’であり、Ｒ２がＨであり、そしてｎが１である、式Ｉの化合物を提供する。
【００６２】
本願は、１個のＲ１がフッ素であり、そしてＲ１’がtertブチルである、式Ｉの化合物を提供する。
【００６３】
本願は、１個のＲ１がフッ素であり、そしてＲ１’がtertブチルであり、ｎが２であり、１個のＲ１がＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１’であり、そしてＲ２がＣ（＝Ｏ）ＯＲ３’、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３’又はＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２Ｒ３’である、式Ｉの化合物を提供する。
【００６４】
本願は、１個のＲ１がフッ素であり、そしてＲ１’がtertブチルであり、ｎが２であり、１個のＲ１がＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１’であり、そしてＲ２が低級アルキル又はヘテロアリールである、式Ｉの化合物を提供する。
【００６５】
本願は、Ａがピペリジニルである、式Ｉの化合物を提供する。
【００６６】
本願は、Ａがピペリジニルであり、そしてｎ＝１である、式Ｉの化合物を提供する。
【００６７】
本願は、Ａがピペリジニルであり、ｎ＝１、そしてＲ１がＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１’である、式Ｉの化合物を提供する。
【００６８】
本願は、Ａがピペリジニルであり、ｎ＝、Ｒ１がＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１’であり、そしてＲ１｀が１個以上のＲ１｀｀で場合により置換されているフェニルである、式Ｉの化合物を提供する。
【００６９】
本願は、Ａがピペリジニルであり、ｎ＝、Ｒ１がＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１’であり、そしてＲ１｀が１個以上の低級アルキルで場合により置換されているフェニルである、式Ｉの化合物を提供する。
【００７０】
本願は、Ａがピペリジニルであり、ｎ＝、Ｒ１がＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１’であり、そしてＲ１｀がtertブチルで場合により置換されているフェニルである、式Ｉの化合物を提供する。
【００７１】
本願は、Ａがフェニルである、式Ｉの化合物を提供する。
【００７２】
本願は、Ａがフェニルであり、そしてｎ＝１又は２である、式Ｉの化合物を提供する。
【００７３】
本願は、Ａがフェニルであり、ｎ＝１又は２、そして１個のＲ１がＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１’である、式Ｉの化合物を提供する。
【００７４】
本願は、Ａがフェニルであり、ｎ＝２、一方のＲ１がＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１’であり、そして他方がハロであり、そしてＲ１｀が、１個以上のＲ１｀｀で場合により置換されている、フェニル、不飽和もしくは部分的に不飽和の二環式もしくは単環式ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルである、式Ｉの化合物を提供する。
【００７５】
本願は、Ａがフェニルであり、ｎ＝２、一方のＲ１がＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１’であり、そして他方がＦであり、そしてＲ１｀が、１個以上のＲ１｀｀で場合により置換されているフェニルである、式Ｉの化合物を提供する。
【００７６】
本願は、Ａがフェニルであり、ｎ＝２、一方のＲ１がＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１’であり、そして他方がハロであり、そしてＲ１｀が１個以上の低級アルキル、ハロ、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルで場合により置換されているフェニルである、式Ｉの化合物を提供する。
【００７７】
本願は、Ａがフェニルであり、ｎ＝２、一方のＲ１がＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１’であり、そして他方がハロであり、そしてＲ１｀が１個以上の低級アルキル又はハロで場合により置換されているフェニルである、式Ｉの化合物を提供する。
【００７８】
本願は、Ａがフェニルであり、ｎ＝２、一方のＲ１がＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１’であり、そして他方がＦであり、そしてＲ１｀が１個以上の低級アルキルで場合により置換されているフェニルである、式Ｉの化合物を提供する。
【００７９】
本願は、Ａがフェニルであり、ｎ＝２、一方のＲ１がＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１’であり、そして他方がハロであり、そしてＲ１｀が１個以上のtertブチルで場合により置換されているフェニルである、式Ｉの化合物を提供する。
【００８０】
本願は、Ａがフェニルであり、ｎ＝２、一方のＲ１がＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１’であり、そして他方がＦであり、そしてＲ１｀が１個以上のtertブチルで場合により置換されているフェニルである、式Ｉの化合物を提供する。
【００８１】
本願は、Ａがフェニルであり、ｎ＝２、一方のＲ１がＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１’であり、そして他方がＦであり、Ｒ１｀が１個以上のtertブチルで場合により置換されているフェニルであり、そしてＲ４が１個以上のＲ４｀で場合により置換されているヘテロアリールである、式Ｉの化合物を提供する。
【００８２】
本願は、Ａがフェニルであり、ｎ＝２、一方のＲ１がＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１’であり、そして他方がＦであり、Ｒ１｀が１個以上のtertブチルで場合により置換されているフェニルであり、そしてＲ４が１個以上のメチルで場合により置換されているヘテロアリールである、式Ｉの化合物を提供する。
【００８３】
本願は、Ａがフェニルであり、ｎ＝２、一方のＲ１がＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１’であり、そして他方がＦであり、Ｒ１｀が１個以上のtertブチルで場合により置換されているフェニルであり、そしてＲ４がメチルで場合により置換されているヘテロアリールである、式Ｉの化合物を提供する。
【００８４】
本願は、Ａがフェニルであり、ｎ＝２、一方のＲ１がＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１’であり、そして他方がＦであり、Ｒ１｀が１個以上のtertブチルで場合により置換されているフェニルであり、そしてＲ４がメチルで場合により置換されているピラゾリルである、式Ｉの化合物を提供する。
【００８５】
本願は、Ａがフェニルであり、ｎ＝１、Ｒ１がＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１’であり、そしてＲ１｀が１個以上のtertブチルで場合により置換されているフェニルである、式Ｉの化合物を提供する。
【００８６】
本願は、Ａがフェニルであり、ｎ＝１、Ｒ１がＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１’であり、Ｒ１｀が１個以上のtertブチルで場合により置換されているフェニルであり、そしてＲ４が１個以上のＲ４｀で場合により置換されているヘテロアリールである、式Ｉの化合物を提供する。
【００８７】
本願は、Ａがフェニルであり、ｎ＝１、Ｒ１がＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１’であり、Ｒ１｀が１個以上のtertブチルで場合により置換されているフェニルであり、そしてＲ４が１個以上のＲ４｀で場合により置換されているピラゾリルである、式Ｉの化合物を提供する。
【００８８】
本願は、Ａがフェニルであり、ｎ＝１、Ｒ１がＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１’であり、Ｒ１｀が１個以上のtertブチルで場合により置換されているフェニルであり、そしてＲ４が１個以上のメチルで場合により置換されているピラゾリルである、式Ｉの化合物を提供する。
【００８９】
本願は、Ａがフェニルであり、ｎ＝１、Ｒ１がＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１’であり、Ｒ１｀が１個以上のtertブチルで場合により置換されているフェニルであり、そしてＲ４がメチルで場合により置換されているピラゾリルである、式Ｉの化合物を提供する。
【００９０】
本願は、Ａがフェニルであり、Ｒ２がＨであり、ｎ＝２、一方のＲ１がＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１’であり、そして他方がＦであり、そしてＲ１｀が１個以上のハロ、低級アルキル又はシクロアルキルで場合により置換されているフェニルである、式Ｉの化合物を提供する。
【００９１】
本願は、Ａがフェニルであり、Ｒ２がＨであり、ｎ＝２、一方のＲ１がＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１’であり、そして他方がＦであり、そしてＲ１｀が１個以上のＣｌ、tertブチル又はシクロプロピルで場合により置換されているフェニルである、式Ｉの化合物を提供する。
【００９２】
本願は、Ａがフェニルであり、ｎ＝１、そしてＲ４＝１個以上のＲ４｀で場合により置換されているヘテロアリールである、式Ｉの化合物を提供する。
【００９３】
本願は、Ａがフェニルであり、ｎ＝２、そしてＲ４＝１個以上のＲ４｀で場合により置換されているヘテロアリールである、式Ｉの化合物を提供する。
【００９４】
本願は、Ａがフェニルであり、ｎ＝１、そしてＲ４＝１個以上のメチルで場合により置換されているヘテロアリールである、式Ｉの化合物を提供する。
【００９５】
本願は、Ａがフェニルであり、ｎ＝２、そしてＲ４＝１個以上のメチル｀で場合により置換されているヘテロアリールである、式Ｉの化合物を提供する。
【００９６】
本願は、Ａがフェニルであり、Ｒ２がＨであり、ｎ＝２、そしてＲ１がＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１’である、式Ｉの化合物を提供する。
【００９７】
本願は、Ａがフェニルであり、Ｒ２がＨであり、ｎ＝２、一方のＲ１がＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１’であり、そして他方がハロである、式Ｉの化合物を提供する。
【００９８】
本願は、Ａがフェニルであり、Ｒ２がＨであり、ｎ＝２、一方のＲ１がＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１’であり、そして他方がＦである、式Ｉの化合物を提供する。
【００９９】
本願は、Ａがフェニルであり、Ｒ２がＨであり、ｎ＝２、一方のＲ１がＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１’であり、そして他方がＦであり、そしてＲ１｀がフェニルである、式Ｉの化合物を提供する。
【０１００】
本願は、Ａがフェニルであり、Ｒ２がＨであり、ｎ＝２、一方のＲ１がＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１’であり、そして他方がＦであり、Ｒ１｀がフェニルであり、そしてＲ１｀｀が低級アルキル又はシクロアルキルである、式Ｉの化合物を提供する。
【０１０１】
本願は、Ａがフェニルであり、Ｒ２がＨであり、ｎ＝２、一方のＲ１がＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１’であり、そして他方がＦであり、Ｒ１｀がフェニルであり、そしてＲ１｀｀がtertブチル又はシクロプロピルである、式Ｉの化合物を提供する。
【０１０２】
本願は、Ａがフェニルであり、Ｒ２がＨであり、ｎ＝２、一方のＲ１がＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１’であり、そして他方がＦであり、Ｒ１｀がフェニルであり、そしてＲ１｀｀がtertブチルである、式Ｉの化合物を提供する。
【０１０３】
本願は、Ａがフェニルであり、Ｒ２がＨであり、ｎ＝２、一方のＲ１がＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１’であり、そして他方がＦであり、そしてＲ１｀が不飽和又は部分的に不飽和の単環式ヘテロアリール（heteraryl）である、式Ｉの化合物を提供する。
【０１０４】
本願は、Ａがフェニルであり、Ｒ２がＨであり、ｎ＝２、一方のＲ１がＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１’であり、そして他方がＦであり、そしてＲ１｀が不飽和又は部分的に不飽和の二環式ヘテロアリールである、式Ｉの化合物を提供する。
【０１０５】
本願は、Ａがフェニルであり、Ｒ２がＨであり、ｎ＝２、一方のＲ１がＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１’であり、そして他方がＦであり、Ｒ１｀が不飽和又は部分的に不飽和の単環式ヘテロアリールであり、そしてＲ１｀｀が低級アルキルである、式Ｉの化合物を提供する。
【０１０６】
本願は、Ａがフェニルであり、Ｒ２がＨであり、ｎ＝２、一方のＲ１がＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１’であり、そして他方がＦであり、Ｒ１｀が不飽和又は部分的に不飽和の二環式ヘテロアリールであり、そしてＲ１｀｀が低級アルキルである、式Ｉの化合物を提供する。
【０１０７】
本願は、Ａがフェニルであり、Ｒ２がＨであり、ｎ＝２、一方のＲ１がＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１’であり、そして他方がＦであり、Ｒ１｀が不飽和又は部分的に不飽和の単環式ヘテロアリールであり、Ｒ１｀｀が低級アルキルであり、そしてＲ４が１個以上のＲ４｀で場合により置換されているヘテロアリールである、式Ｉの化合物を提供する。
【０１０８】
本願は、Ａがフェニルであり、Ｒ２がＨであり、ｎ＝２、一方のＲ１がＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１’であり、そして他方がＦであり、Ｒ１｀が不飽和又は部分的に不飽和の二環式ヘテロアリールであり、Ｒ１｀｀が低級アルキルであり、そしてＲ４が１個以上のＲ４｀で場合により置換されているヘテロアリールである、式Ｉの化合物を提供する。
【０１０９】
本願は、Ａがフェニルであり、Ｒ２がＨであり、ｎ＝２、一方のＲ１がＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１’であり、そして他方がＦであり、Ｒ１｀が不飽和又は部分的に不飽和の単環式ヘテロアリールであり、Ｒ１｀｀が低級アルキルであり、そしてＲ４が１個以上のメチル、ヒドロキシル、アミノ、ＣＨ２−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ又はＣ（＝Ｏ）ＯＨで場合により置換されているヘテロアリールである、式Ｉの化合物を提供する。
【０１１０】
本願は、Ａがフェニルであり、Ｒ２がＨであり、ｎ＝２、一方のＲ１がＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１’であり、そして他方がＦであり、Ｒ１｀が不飽和又は部分的に不飽和の二環式ヘテロアリールであり、Ｒ１｀｀が低級アルキルであり、そしてＲ４が１個以上のメチルで場合により置換されているヘテロアリールである、式Ｉの化合物を提供する。
【０１１１】
本願は、Ａがフェニルであり、Ｒ２がＨであり、ｎ＝２、一方のＲ１がＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１’であり、そして他方がＦであり、Ｒ１｀が不飽和又は部分的に不飽和の二環式ヘテロアリールであり、Ｒ１｀｀が低級アルキルであり、そしてＲ４がメチルで場合により置換されているヘテロアリールである、式Ｉの化合物を提供する。
【０１１２】
本願は、Ａがフェニルであり、Ｒ２がＨであり、ｎ＝２、一方のＲ１がＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１’であり、そして他方がＦであり、Ｒ１｀が不飽和又は部分的に不飽和の二環式ヘテロアリールであり、Ｒ１｀｀が低級アルキルであり、そしてＲ４がメチルで場合により置換されているピラゾリルである、式Ｉの化合物を提供する。
【０１１３】
本願は、Ａがフェニルであり、Ｒ２がＨであり、そしてｎ＝１である、式Ｉの化合物を提供する。
【０１１４】
本願は、Ａがフェニルであり、Ｒ２がＨであり、ｎ＝１、そしてＲ１がハロ又は低級アルキルである、式Ｉの化合物を提供する。
【０１１５】
本願は、Ａがフェニルであり、Ｒ２がＨであり、ｎ＝１、そしてＲ１がＣｌ、Ｆ又はメチルである、式Ｉの化合物を提供する。
【０１１６】
本願は、Ａがフェニルであり、Ｒ２がＨであり、そしてｎ＝２である、式Ｉの化合物を提供する。
【０１１７】
本願は、Ａがフェニルであり、Ｒ２がＨであり、ｎ＝２、そして一方のＲ１がハロであり、そして他方が低級アルキルである、式Ｉの化合物を提供する。
【０１１８】
本願は、Ａがフェニルであり、Ｒ２がＨであり、ｎ＝２、そして一方のＲ１がＣｌ又はＦであり、そして他方がメチルである、式Ｉの化合物を提供する。
【０１１９】
本願は、Ａがフェニルであり、Ｒ２がＨであり、ｎ＝２、そして両方のＲ１がメチルである、式Ｉの化合物を提供する。
【０１２０】
本願は、以下：
４−（４−クロロ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−（３−クロロ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−（２−クロロ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−（３−フルオロ−４−メチル−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−（２，４−ジメチル−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−（３，４−ジメチル−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−ｐ−トリル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−（３−クロロ−４−メチル−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−tert−ブチル−Ｎ−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ベンジル］−ベンズアミド；
３−クロロ−Ｎ−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ベンジル］−ベンズアミド；
２−（３−クロロ−フェニルアミノ）−Ｎ−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ベンジル］−アセトアミド；
４−tert−ブチル−Ｎ−［２−フルオロ−４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ベンジル］−ベンズアミド；
４−｛４−［（４−tert−ブチル−ベンゾイルアミノ）−メチル］−３−フルオロ−フェニル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸tert−ブチルエステル；
４−（４−（（４−tert−ブチルベンズアミド）メチル）−３−フルオロフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸；
４−tert−ブチル−Ｎ−（２−フルオロ−４−（６−（モルホリン−４−カルボニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ベンジル）ベンズアミド；
４−｛４−［（４−tert−ブチル−ベンゾイルアミノ）−メチル］−３−フルオロ−フェニル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド；
４−｛４−［（４−tert−ブチル−ベンゾイルアミノ）−メチル］−３−フルオロ−フェニル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルアミド；
４−｛４−［（４−tert−ブチル−ベンゾイルアミノ）−メチル］−３−フルオロ−フェニル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド；
４−｛４−［（４−tert−ブチル−ベンゾイルアミノ）−メチル］−３−フルオロ−フェニル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−アミド；
４−tert−ブチル−Ｎ−｛１−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ピペリジン−４−イルメチル｝−ベンズアミド；
４−tert−ブチル−Ｎ−｛４−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ベンジル｝−ベンズアミド；
４−シクロプロピル−Ｎ−｛４−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ベンジル｝−ベンズアミド；
４−イソプロピル−Ｎ−｛４−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ベンジル｝−ベンズアミド；
Ｎ−｛４−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ベンジル｝−４−オキセタン−３−イル−ベンズアミド；
４−（３−メチル−オキセタン−３−イル）−Ｎ−｛４−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ベンジル｝−ベンズアミド；
４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸４−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ベンジルアミド；
４−tert−ブチル−Ｎ−｛２−フルオロ−４−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ベンジル｝−ベンズアミド；
６−tert−ブチル−Ｎ−｛２−フルオロ−４−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ベンジル｝−ニコチンアミド；
５−メチル−チオフェン−２−カルボン酸２−フルオロ−４−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ベンジルアミド；
４−tert−ブチル−Ｎ−（２−フルオロ−４−｛６−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−ベンジル）−ベンズアミド；
４−tert−ブチル−Ｎ−｛２−フルオロ−４−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ベンジル｝−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
５−メチル−チオフェン−２−カルボン酸｛２−フルオロ−４−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ベンジル｝−メチル−アミド；
２−tert−ブチル−５−｛２−フルオロ−４−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ベンジル｝−４，５−ジヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−６−オン；
５−tert−ブチル−イソオキサゾール−３−カルボン酸２−フルオロ−４−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ベンジルアミド；
Ｎ−｛２−フルオロ−４−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ベンジル｝−４−（３−メチル−オキセタン−３−イル）−ベンズアミド；
４−（シアノ−ジメチル−メチル）−Ｎ−｛２−フルオロ−４−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ベンジル｝−ベンズアミド；
４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸２−フルオロ−４−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ベンジルアミド；
Ｎ−｛２−フルオロ−４−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ベンジル｝−４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ベンズアミド；
３−tert−ブチル−イソオキサゾール−５−カルボン酸２−フルオロ−４−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ベンジルアミド
３−tert−ブトキシ−アゼチジン−１−カルボン酸２−フルオロ−４−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ベンジルアミド；
１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸２−フルオロ−４−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ベンジルアミド；
４−tert−ブチル−Ｎ−（４−｛６−［１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−２−フルオロ−ベンジル）−ベンズアミド；
３−tert−ブトキシ−アゼチジン−１−カルボン酸４−｛６−［１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−２−フルオロ−ベンジルアミド；
１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸４−｛６−［１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−２−フルオロ−ベンジルアミド；
［４−（４−｛４−［（４−tert−ブチル−ベンゾイルアミノ）−メチル］−３−フルオロ−フェニル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−ピラゾール−１−イル］−酢酸エチルエステル；
［４−（４−｛４−［（４−tert−ブチル−ベンゾイルアミノ）−メチル］−３−フルオロ−フェニル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−ピラゾール−１−イル］−酢酸；
Ｎ−（２−フルオロ−４−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド；
５−tert−ブチル−イソオキサゾール−３−カルボン酸２−フルオロ−４−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ベンジルアミド；
３−tert−ブチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−カルボン酸２−フルオロ−４−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ベンジルアミド；
｛２−フルオロ−４−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ベンジル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル；及び
Ｎ−｛２−フルオロ−４−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ベンジル｝−ベンズアミド
からなる群より選択される式Ｉの化合物を提供する。
【０１２１】
本願は、炎症性及び／又は自己免疫状態を処置するための方法であって、それを必要する患者に治療有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法を提供する。
【０１２２】
本願は、関節リウマチを処置するための方法であって、それを必要する患者に治療有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法を提供する。
【０１２３】
本願は、喘息を処置するための方法であって、それを必要する患者に治療有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法を提供する。
【０１２４】
本願は、式Ｉの化合物を含む医薬組成物を提供する。
【０１２５】
本願は、少なくとも１つの薬学的に許容しうる担体、賦形剤又は希釈剤と混合された式Ｉの化合物を含む、医薬組成物を提供する。
【０１２６】
本願は、炎症性障害の処置のための医薬の製造における、式Ｉの化合物の使用を提供する。
【０１２７】
本願は、自己免疫障害の処置のための医薬の製造における、式Ｉの化合物の使用を提供する。
【０１２８】
本願は、関節リウマチの処置のための医薬の製造における、式Ｉの化合物の使用を提供する。
【０１２９】
本願は、喘息の処置のための医薬の製造における、式Ｉの化合物の使用を提供する。
【０１３０】
本願は、炎症性及び／又は自己免疫状態の処置のための、先に記載したとおりの化合物の使用を提供する。
【０１３１】
本願は、関節リウマチの処置のための、先に記載したとおりの化合物の使用を提供する。
【０１３２】
本願は、喘息の処置のための、先に記載したとおりの化合物の使用を提供する。
【０１３３】
本願は、炎症性及び／又は自己免疫状態の処置における使用のための、先に記載したとおりの化合物を提供する。
【０１３４】
本願は、関節リウマチの処置における使用のための、先に記載したとおりの化合物を提供する。
【０１３５】
本願は、喘息の処置における使用のための、先に記載したとおりの化合物を提供する。
【０１３６】
本願は、本明細書において記載するとおりの化合物、方法又は組成物を提供する。
【０１３７】
本願は、炎症性及び／又は自己免疫状態を処置するための方法であって、それを必要する患者に治療有効量の式Ｉ’のＢｔｋ阻害剤化合物を投与することを含む方法を提供する。
【０１３８】
本願は、関節炎を処置するための方法であって、それを必要する患者に治療有効量の式Ｉ’のＢｔｋ阻害剤化合物を投与することを含む方法を提供する。
【０１３９】
本願は、喘息を処置するための方法であって、それを必要する患者に治療有効量の式Ｉ’のＢｔｋ阻害剤化合物を投与することを含む方法を提供する。
【０１４０】
本願は、Ｂ細胞増殖を阻害する方法であって、それを必要する患者に治療有効量の式Ｉ’のＢｔｋ阻害剤化合物を投与することを含む方法を提供する。
【０１４１】
本願は、式Ｉ’のいずれか１つのＢｔｋ阻害剤化合物を投与することを含む、Ｂｔｋ活性を阻害するための方法を提供し、ここで、Ｂｔｋ阻害剤化合物は、Ｂｔｋ活性のインビトロ生化学アッセイにおいて５０マイクロモル以下のＩＣ５０を示す。
【０１４２】
上記方法の一変形において、Ｂｔｋ阻害剤化合物は、Ｂｔｋ活性のインビトロ生化学アッセイにおいて１００ナノモル以下のＩＣ５０を示す。
【０１４３】
上記方法の別の変形において、化合物は、Ｂｔｋ活性のインビトロ生化学アッセイにおいて、１０ナノモル以下のＩＣ５０を示す。
【０１４４】
本願は、炎症状態を処置するための方法であって、それを必要する患者に式Ｉ’のＢｔｋ阻害剤化合物と組み合わせて治療有効量の抗炎症性化合物を同時投与することを含む方法を提供する。
【０１４５】
本願は、関節炎を処置するための方法であって、それを必要する患者に式Ｉ’のＢｔｋ阻害剤化合物と組み合わせて治療有効量の抗炎症性化合物を同時投与することを含む方法を提供する。
【０１４６】
本願は、必要する患者に治療有効量の式Ｉ’のＢｔｋ阻害剤化合物を投与することによって、リンパ腫又はＢＣＲ−ＡＢＬ１＋白血病細胞を処置するための方法を提供する。
【０１４７】
本願は、少なくとも１つの薬学的に許容しうる担体、賦形剤又は希釈剤と混合された式Ｉ’のＢｔｋ阻害剤化合物を含む、医薬組成物を提供する。
【０１４８】
本願は、炎症性障害の処置のための医薬の製造における、式Ｉ’の化合物の使用を提供する。
【０１４９】
本願は、自己免疫障害の処置のための医薬の製造における、式Ｉ’の化合物の使用を提供する。
【０１５０】
本願は、本明細書において記載するとおりの化合物、方法又は組成物を提供する。
【０１５１】
化合物及び調製
本発明に包含され、そして本発明の範囲に入る代表的な化合物の実施例が、以下の表に提供される。下記のこれらの実施例及び調製例は、当業者が本発明をより明確に理解し、そして実施することを可能にするために提供される。これらは、本発明の範囲を制限するものではなく、本発明の例示及び代表例であると見なされるべきである。
【０１５２】
一般に、本出願に使用される命名法は、ＩＵＰＡＣ系統的命名法の作成のためのBeilstein InstituteコンピュータシステムであるAUTONOMTM v.4.0に基づく。図示された構造とその構造に与えられた名称との間に相違がある場合、図示された構造がより重視される。加えて、構造又は構造の一部の立体化学が、例えば太字又は点線によって示されていない場合、その構造又は構造の一部は、その立体異性体の全てを包含すると解釈されるべきである。
【０１５３】
表Ｉは、一般式Ｉによる化合物の例を示す：
【表１】
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【０１５４】
一般合成スキーム
本発明の化合物は、当技術分野において公知の方法によって調製されてもよい。これらの化合物を合成するための適切な方法は、実施例で提供される。一般に、本発明の化合物は、以下に記載する合成経路（スキーム１〜５）のうちの１つに従って調製されてもよい。出発物質は、市販されているか、あるいは当業者に公知の方法によって合成され得るかのいずれかである。
【０１５５】
【化５】
2015535226.tif 000024
【０１５６】
Ｘがフッ素、水素又はメチルのいずれかであり、そしてＲが式Ｉの種類に関して先に記載したとおりである、式５及び６の目的の化合物を、スキーム１に従って調製することができる。市販されている４−クロロ−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン１から出発して、ボロン酸エステル２との鈴木アリール−アリールカップリング反応が、誘導体３を提供する。鈴木アリール−アリールカップリングのための条件は、Modern Arene Chemistry 2002, 53-106に概説されている。この反応を実施する際に、鈴木反応で慣行の条件のいずれも、利用することができる。一般に、鈴木カップリング反応は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０））などの遷移金属触媒、ジメトキシエタンなどの従来の有機溶媒、及び炭酸カリウムなどの弱無機塩基の存在下で実施される。反応を、従来型加熱を使用する場合、室温〜約１００℃の間の温度で、１時間〜数時間の間の反応時間で実施する。反応を、マイクロ波照射によって達成することもでき、これは通常、より高い温度（例えば、１６０℃）であるが、より短い時間（５〜６０分間）で実施される。反応の間に、トシル基の損失も観察される。誘導体３中のtert−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）保護基を、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）とジクロロメタン（ＤＣＭ）の混合物などの酸性条件下で容易に除去して、遊離アミン誘導体４を生成することもできる。反応は、室温で１５分間〜３時間の間の反応時間で起こることができる。４とカルボン酸誘導体との間のカップリング反応を、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ−ホスファート（ＨＡＴＵ）などの標準ペプチドカップリング試薬、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などの従来の有機溶媒、及びジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）などの塩基を使用して達成して、５などの化合物を得ることができる。また、この変換のために使用され得るカップリング試薬のリストを、この概説に見出すことができる（Chemical Review 2011, 111, 6557）。反応は、室温で１時間〜数時間の間の反応時間で起こることができる。代替的に、遊離アミン４を、１，１’−カルボニルジイミダゾールをカップリング試薬として使用して、他のアミンとカップリングさせて、６などのウレア誘導体を調製することができる。反応は、ＤＭＦを使用し、室温〜９０℃の間の温度で数時間、起こることができる。当業者に公知のように、トシル基又はＢＯＣ基以外の他の保護基を、このスキームに使用することもできる。（主要な参考文献については、P.G. M. Wuts and T. W. Greene in Green's Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley and Sons, 2007を参照のこと）。
【０１５７】
【化６】
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【０１５８】
Ｘがフッ素、水素又はメチルのいずれかであり、そしてＲが式Ｉの種類に関して先に記載したとおりである、式１３及び１４の目的の化合物を、スキーム２に従って調製することができる。スキーム１で記載したように、鈴木アリール−アリールカップリングを達成した。しかしながら、より短い反応時間（３０分間）を使用し、かつマイクロ波照射下、１６０℃で加熱して、トシル保護基を、これらの条件下で維持することもできる。ピロロピリミジン骨格のＣ−２での臭素化を、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）などの強塩基の存在下、１，２−ジブロモ−テトラクロロエタンを使用して達成して、誘導体９を得ることができる。反応は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などの不活性溶媒中、−７８℃で、２時間〜数時間の間の反応時間で、起こることができる（WO2004/093812）。９と１０との間の鈴木カップリングは、標準的な鈴木条件を使用して起こることができる。反応は、マイクロ波照射下、１６０℃でより長い反応時間（６０分間）を使用し、そしてこの場合には、トシル保護基も除去される。誘導体１３及び１４を調製するための続く工程は、先に記載されている。
【０１５９】
【化７】
2015535226.tif 000026
【０１６０】
スキーム３は、２３などの化合物の合成を説明する。カルバマート１５の窒素上でのメチル化は、ヨウ化メチル、及びＤＭＦなどの極性溶媒の存在下、水素化ナトリウム（ＮａＨ）などの強塩基を使用して起こることができる。反応は、４℃〜室温で、かつ２時間〜数時間の間の反応時間で進行する。カルバマート１６のパラジウム触媒ホウ素化（borylation）反応は、ビス（ピナコラト（pinacoloto））ジボロン１７、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（II）ジクロリドなどの適切なパラジウム触媒源、及び酢酸カリウムを使用して起こることができる（Journal of Organic Chemistry 1995, 60, 7508-7510）。反応は、ジオキサン、ＤＭＦ又はＮＭＰなどの適切な溶媒中、従来型加熱又はマイクロ波加熱のいずれかを使用して、９０℃〜１５０℃の間の温度で１時間〜数時間の間の反応時間で、進行することができる。４−クロロ−６−ヨード−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン１９を、先に記載した鈴木カップリング条件を使用してボロン酸エステル１０とカップリングさせて、誘導体２０を提供することができる。同様に、１８と２０のカップリングは、同じ標準条件を使用して起こり、２１を得る。誘導体２３を調製するための続く工程は、先に記載されている。
【０１６１】
【化８】
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【０１６２】
Ｒが式Ｉの種類に関して先に記載したとおりである、一般式３３の目的の化合物を、スキーム４に従って調製することができる。カップリングパートナー２７を、市販されている出発物質から二工程で調製することができる。先に記載したように、誘導体２６中のアミド結合の形成を、標準カップリング試薬を使用して達成することができる。同様に、化合物２７におけるボロン酸エステル官能基の導入も、標準条件を使用して導入することができる。誘導体３０の合成は、すでに文献に記載されている（WO2011/149827）。２７と３０との間の鈴木カップリングは、ＤＭＥ、ジオキサン又はＤＭＦなどの極性溶媒中、６０℃〜１００℃の間の温度で、従来型加熱方法を使用して、１時間〜数時間の間の反応時間で起きることができる。マイクロ波加熱は、鈴木カップリングの反応時間を大幅に減少させることができる（Current Organic Chemistry, 2010, 14, 1050-1074）。通常、たった１０〜６０分間が、反応を完了するために必要とされるだけである。化合物３１中のＢＯＣ基の脱保護、及び３３中のようなアミド結合を形成するための続くカップリング反応は、先に記載されている。
【０１６３】
【化９】
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【０１６４】
３８などの目的の化合物を、スキーム５に従って調製することができる。１９と３６との間の反応を、エタノールなどの極性プロトン性溶媒中、ＤＩＰＥＡ又はトリエチルアミン（ＴＥＡ）などの塩基の存在下、達成することができる。反応は、８０℃で１時間〜数時間の間の反応時間で起きることができる。化合物３８の調製をもたらす、続く工程は、先に記載されている。
【０１６５】
医薬組成物及び投与
本発明の化合物は、多種多様な経口投与の剤形及び担体で処方されてもよい。経口投与は、錠剤、コーティング錠剤、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤、シロップ剤又は懸濁剤の形態であり得る。本発明の化合物は、他の投与経路の中でも、連続的（点滴）局所非経口、筋肉内、静脈内、皮下、経皮（浸透促進剤を含みうる）、頬側、鼻腔内、吸入及び坐剤投与を含む他の投与経路によって投与されたときに効果的である。好ましい投与方法は、一般には、苦痛の程度及び活性成分に対する患者の反応に従って調整され得る慣用の一日投薬レジメンを使用する経口である。
【０１６６】
本発明の化合物ならびにそれらの薬学的に使用可能な塩は、１つ以上の慣用の賦形剤、担体又は希釈剤と一緒に、医薬組成物及び単位投薬量の形態にしてもよい。医薬組成物及び単位剤形は、慣用の割合の慣用の成分から、追加の活性化合物もしくは成分と共に又は無しで構成されてもよく、そして単位剤形は、使用される１日投薬量の意図される範囲に釣り合う、任意の適切な有効量の活性成分を含有してもよい。医薬組成物は、錠剤もしくは充填カプセル剤、半固形剤、粉末剤、持効性配合物などの固形剤として、又は液剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤もしくは経口使用のための充填カプセル剤などの液剤として；又は直腸内もしくは膣内投与用の坐剤の形態で；又は非経口使用のための滅菌注射液剤の形態で使用されてもよい。典型的な製剤は、約５％〜約９５％の活性化合物（w/w）を含有するであろう。用語「製剤」又は「剤形」は、活性化合物の固体及び液体配合物の両方を含むことを意図され、そして当業者は、標的臓器又は組織及び所望の用量及び薬物動態パラメーターに応じて、活性成分が異なる製剤で存在し得ることを理解するであろう。
【０１６７】
本明細書において使用するとおりの用語「賦形剤」は、一般的に安全で非毒性であり、そして生物学的にもその他の面でも望ましくないものでない、医薬組成物の調製に有用である化合物を指し、そしてヒトへの薬学的使用だけでなく獣医学的にも許容しうる賦形剤を含む。本発明の化合物は、単独で投与されることができるが、一般に、意図される投与経路及び標準的な薬務に関して選択される１つ以上の適切な薬学的賦形剤、希釈剤又は担体との混合物で投与されるであろう。
【０１６８】
「薬学的に許容しうる」は、一般的に安全で非毒性であり、そして生物学的にもその他の面でも望ましくないものでない医薬組成物の調製に有用であることを意味し、そしてヒトへの薬学的使用だけでなく獣医学的にも許容しうることを含む。
【０１６９】
活性成分の「薬学的に許容しうる塩」形態はまた、最初に、非塩形態では存在しなかった望ましい薬物動態特性を活性成分に付与することができ、そして活性成分の薬力学に対して、体内でのその治療活性に関して正の影響さえ与えることができる。化合物の語句「薬学的に許容しうる塩」は、薬学的に許容しえ、かつ親化合物の所望の薬理学的活性を有する塩を意味する。そのような塩は、（１）無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等）と形成されるか；又は有機酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］−オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸等）と形成された、酸付加塩；又は（２）親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオンもしくはアルミニウムイオンで置き換えられているか：又はエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミン等などの有機塩基と配位結合するかのいずれかの場合に形成される塩を含む。
【０１７０】
固体形態の製剤は、粉末剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤、及び分散性顆粒剤を含む。固体担体は、希釈剤、風味剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤、防腐剤、錠剤崩解剤又はカプセル化材料としても作用することができる１種以上の物質であってもよい。粉末剤では、担体は、一般に、微粉化した活性成分との混合物である微粉化固体である。錠剤では、活性成分は、一般に、必要な結合能力を有する担体と適切な割合で混合され、そして所望の形状及び大きさに成形される。適切な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ロウ、ココアバター等を非限定的に含む。固体形態の製剤は、活性成分に加えて、着色剤、香味料、安定剤、緩衝剤、人工及び天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤等を含有してもよい。
【０１７１】
液体配合物はまた、経口投与に適しており、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤、水性液剤、水性懸濁剤を含む液体配合剤を含む。これらは、使用直前に液体形態の製剤に変換されることを意図された固体形態の製剤を含む。乳剤は、溶液中、例えば、プロピレングリコール水溶液中で調製されてもよく、又はレシチン、ソルビタンモノオレアートもしくはアラビアゴムなどの乳化剤を含有してもよい。水性液剤は、活性成分を水に溶解し、そして適切な着色剤、香味料、安定化剤及び増粘剤を加えることによって調製され得る。水性懸濁剤は、微粉化した活性成分を、天然又は合成ガム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及び他の周知の懸濁化剤などの粘性材料と共に水に分散することによって調製され得る。
【０１７２】
本発明の化合物は、非経口投与（例えば、注射、例としてはボーラス注射（bolus injection）又は持続注入による）のために製剤化されてもよく、そしてアンプル剤、充填済注射器（pre-filled syringes）、防腐剤を添加した小型注入容器又は多用量容器に単位用量形態で提供されてもよい。組成物は、油性又は水性ビヒクル中の懸濁剤、液剤又は乳剤、例えばポリエチレングリコール水溶液中の液剤のような形態をとってもよい。油性又は非水性の担体、希釈剤、溶媒又はビヒクルの例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油（例えば、オリーブ油）及び注射用有機エステル類（例えば、オレイン酸エチル）を含み、そして防腐剤、湿潤剤、乳化剤又は懸濁化剤、安定化剤及び／又は分散助剤などの配合剤を含有してよい。代替的に、活性成分は、滅菌固体の無菌分離によるか、又は適切なビヒクル、例えば滅菌した発熱物質を含まない水を用いて、使用前の構成用溶液から凍結乾燥することにより得られる粉末形態であってもよい。
【０１７３】
本発明の化合物は、軟膏剤、クリーム剤もしくはローション剤として又は経皮パッチとして表皮に局所投与するために製剤化されてもよい。例えば、軟膏剤及びクリーム剤は、適切な増粘剤及び／又はゲル化剤の添加と共に、水性又は油性基剤を用いて製剤化されてもよい。ローション剤は、水性又は油性基剤を用いて製剤化されてもよく、また一般に、１種以上の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤又は着色剤も含有するであろう。口腔内の局所投与に適切な配合物は、風味付けした基剤、通常、ショ糖及びアラビアゴム又はトラガカンタ中に活性剤を含むトローチ剤；ゼラチン及びグリセリン又はショ糖及びアラビアゴムなどの不活性基剤中に活性成分を含むパステル剤；ならびに適切な液体担体中に活性成分を含む洗口剤を含む。
【０１７４】
本発明の化合物は、坐剤として投与するために製剤化されてもよい。脂肪酸グリセリド又はココアバターの混合物などの低融点ロウを、最初に溶融し、そして活性成分を例えば撹拌により均質に分散する。次に均質溶融混合物を、都合のよい大きさの成形型に注ぎ、冷えるにまかせ、凝固させる。
【０１７５】
本発明の化合物は、膣内投与用に製剤化されてもよい。活性成分に加えて、当技術分野において適切であることが公知である担体を含有するペッサリー剤、タンポン剤、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、フォーム剤又はスプレー剤。
【０１７６】
本発明の化合物は、鼻腔内投与用に製剤化されてもよい。液剤又は懸濁剤は、従来の方法によって、例えば、滴瓶、ピペット又はスプレーを用いて直接鼻腔に適用される。配合物は、単回又は多回用量形態で提供されてもよい。滴瓶又はピペットの後者の場合、それは、適切で所定の容量の液剤又は懸濁剤を患者が投与することで、達成されてもよい。スプレーの場合、これは、例えば、計量噴霧スプレーポンプの手段によって、達成されてもよい。
【０１７７】
本発明の化合物は、経鼻投与を含む、特に気道へのエアゾール投与のために製剤化されてもよい。化合物は、概して、例えばほぼ５ミクロン以下程度の小さい粒径を有するであろう。そのような粒径は、当技術分野において公知の手段によって、例えば微粉砕によって得られてもよい。活性成分は、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタンもしくはジクロロテトラフルオロエタン、又は二酸化炭素、又は他の適切なガスなどの適切な噴射剤を用いた加圧パックで提供される。エアロゾルはまた、レシチンなどの界面活性剤を好都合に含有してもよい。薬剤の用量は、計量弁により制御されてもよい。代替的に、活性成分は、乾燥粉末、例えば、乳糖、デンプン、デンプン誘導体、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリビニルピロリジン（ＰＶＰ）などの適切な粉末基剤中の化合物の粉末混合物の形態で、提供されてもよい。粉末担体は、鼻腔内でゲルを形成するであろう。粉末組成物は、例えばゼラチンのカプセルもしくはカートリッジ、又はブリスターパック中の単位用量形態で提供されてもよく、これから粉末剤が吸入器の手段によって投与されてもよい。
【０１７８】
所望であれば、配合物は、活性成分の持効性又は徐放性投与に適合した腸溶性コーティングを用いて調製され得る。例えば、本発明の化合物は、経皮又は皮下薬物送達装置に製剤化され得る。これらの送達系は、化合物の持効性放出が必要である場合、及び患者の処置レジメンに対するコンプライアンスが重要である場合に、好都合である。経皮送達系における化合物は、多くの場合、皮膚付着固体支持体に付着される。目的の化合物はまた、浸透向上剤、例えばアゾン（１−ドデシルアザ−シクロヘプタン−２−オン）と組み合わされ得る。持効性送達系は、手術又は注入により皮下層に皮下的に挿入される。皮下インプラントは、脂溶性膜、例えばシリコーンゴム又は生物分解性ポリマー、例えばポリ乳酸（polyactic acid）内に化合物を包み込む。
【０１７９】
薬学的担体、希釈剤及び賦形剤を伴う適切な配合物は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, edited by E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvaniaに記載されている。熟練の配合物科学者は、本発明の組成物を不安定にすることなく又はそれらの治療活性を損なうことなく、特定の投与経路のための多くの配合物を提供するために、本明細書の教示の範囲内で配合物を改変することができる。
【０１８０】
本化合物を水又は他のビヒクルに対してより可溶性にするための本化合物の改変は、例えば、小さな改変（塩形成、エステル化等）によって容易に達成されることができ、これらは十分に当技術分野における通常の技能の範囲内である。また、患者への最大の有益な効果のために本化合物の薬物動態を管理するため、特定の化合物の投与経路及び投薬レジメンを改変することも十分に当技術分野における通常の技能の範囲内である。
【０１８１】
本明細書において使用するとおりの用語「治療有効量」は、個人の疾患の症状を軽減するために必要とされる量を意味する。用量は、各特定の症例で、個々の要件に対して調整されるであろう。その投薬量は、多くの要因、例えば、処置される疾患の重症度、患者の年齢及び総体的な健康状態、患者が処置されている他の医薬、投与経路及び形態、ならびに担当医の選好及び経験に応じて、広い範囲内で変わることができる。経口投与について、一日当たり約０．０１〜約１０００mg/kg体重の間の一日投薬量が、単剤療法及び／又は併用療法では適切なはずである。好ましい一日投薬量は、一日当たり約０．１〜約５００mg/kg体重の間、より好ましくは０．１〜約１００mg/kg体重、そして最も好ましくは１．０〜約１０mg/kg体重である。従って、７０kgの人への投与では、投薬量範囲は、一日当たり約７mg〜０．７ｇであろう。一日投薬量は、単回投薬量又は分割投薬量として、典型的には一日当たり１〜５回の間の投薬で投与され得る。一般に、処置は、化合物の最適用量より少ない、より少量の投薬量から開始される。その後、個々の患者に最適な効果が達成されるまで、投薬量は少量ずつ増加される。本明細書に記載した疾患を処置することにおける当業者は、必要以上の実験を実施することなく、個人の知識、経験及び本出願の開示を頼りに、所与の疾患及び患者について本発明の化合物の治療有効量を確定することができるであろう。
【０１８２】
医薬製剤は、好ましくは単位剤形である。そのような形態では、製剤は、適切な量の活性成分を含有する単位用量に細分化されている。単位剤形は、パッケージ製剤であることができ、そのパッケージは、パック入り錠剤、カプセル剤及びバイアル又はアンプル中の粉末剤などの別個の分量の製剤を含有する。また、単位剤形は、それ自体カプセル剤、錠剤、カシェ剤又はトローチ剤であることができるか、又はそれは、パッケージ形態における、適切な数のこれらのうちのいずれかであることができる。
【０１８３】
適応症及び処置の方法
一般式Ｉの化合物は、ブルートンチロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）を阻害する。上流のキナーゼによるＢｔｋの活性化は、ホスホリパーゼ−Ｃγの活性化をもたらし、順に、炎症性メディエーターの放出を刺激する。式Ｉの化合物は、関節炎及び他の抗炎症性及び自己免疫疾患の処置において有用である。式Ｉによる化合物は、したがって、関節炎の処置のために有用である。式Ｉの化合物は、細胞中のＢｔｋを阻害するため、及びＢ細胞発生をモジュレートするために、有用である。本発明はさらに、薬学的に許容しうる担体、賦形剤又は希釈剤と混合された式Ｉの化合物を含有する、医薬組成物を含む。
【０１８４】
本明細書において記載される化合物は、キナーゼ阻害剤、特に、Ｂｔｋ阻害剤である。これらの阻害剤は、哺乳動物において、Ｂｔｋ阻害及び／又はＢ細胞増殖の阻害に応答する疾患を含む、キナーゼ阻害に応答する１個以上の疾患を処置するために有用であり得る。いかなる特定の理論に束縛されることを望まずに、本発明の化合物とＢｔｋの相互作用がＢｔｋ活性の阻害をもたらし、したがってこれらの化合物の薬学的有用性をもたらすと考えられる。したがって、本発明は、Ｂｔｋ活性の阻害及び／又はＢ細胞増殖の阻害に応答する疾患を有する哺乳動物、例えばヒトを処置する方法であって、そのような疾患を有する哺乳動物に、有効量の本明細書において提供された少なくとも１つの化学物質を投与することを含む方法を含む。有効濃度は、実験的に、例えば化合物の血中濃度をアッセイすることによって、又は理論的にバイオアベイラビリティを計算することによって、確認されてもよい。Ｂｔｋに加えて、影響を受け得る他のキナーゼは、他のチロシンキナーゼ及びセリン／トレオニンキナーゼを非限定的に含む。
【０１８５】
キナーゼは、増殖、分化及び死（アポトーシス）などの基本的な細胞プロセスを制御するシグナル伝達経路において特筆すべき役割を果たす。異常なキナーゼ活性は、多発性癌、自己免疫及び／又は炎症性疾患ならびに急性炎症反応を含む、広範な疾患に関与している。重要な細胞シグナル伝達経路におけるキナーゼのこの多面的な役割は、キナーゼ及びシグナル伝達経路を標的とする新規な薬物を同定する重要な機会を提供する。
【０１８６】
一実施態様は、Ｂｔｋ活性及び／又はＢ細胞増殖の阻害に応答する、自己免疫及び／又は炎症性疾患あるいは急性炎症反応を有する患者を処置する方法を含む。
【０１８７】
本発明による化合物及び組成物を使用して影響を及ぼされ得る自己免疫及び／又は炎症性疾患は、乾癬、アレルギー、クローン病、過敏性腸症候群、シェーグレン病、組織移植片拒絶反応及び移植臓器の超急性拒絶反応、喘息、全身性エリテマトーデス（及び関連する糸球体腎炎）、皮膚筋炎、多発性硬化症、強皮症、血管炎（ＡＮＣＡ関連及び他の血管炎）、自己免疫性の溶血及び血小板減少状態、グッドパスチャー症候群（ならびに関連する糸球体腎炎及び肺出血）、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ、慢性特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、アジソン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、糖尿病、敗血性ショックならびに重症筋無力症を非限定的に含む。
【０１８８】
本明細書において提供される少なくとも１つの化学物質が抗炎症剤と組み合わせて投与される処置方法が、本明細書に含まれる。抗炎症剤は、ＮＳＡＩＤ、非特異的及びＣＯＸ−２特異的シクロオキシゲナーゼ（cyclooxgenase）酵素阻害剤、金化合物、コルチコステロイド、メトトレキサート、腫瘍壊死因子受容体（ＴＮＦ）レセプターアンタゴニスト、免疫抑制剤及びメトトレキサートを非限定的に含む。
【０１８９】
ＮＳＡＩＤの例は、イブプロフェン、フルルビプロフェン、ナプロキセン及びナプロキセンナトリウム、ジクロフェナク、ジクロフェナクナトリウムとミソプロストールの組み合わせ、スリンダク、オキサプロジン、ジフルニサル、ピロキシカム、インドメタシン、エトドラク、フェノプロフェンカルシウム、ケトプロフェン、ナトリウムナブメトン、スルファサラジン、トルメチンナトリウムならびにヒドロキシクロロキンを非限定的に含む。ＮＳＡＩＤの例はまた、セレコキシブ、バルデコキシブ、ルミラコキシブ及び／又はエトリコキシブなどのＣＯＸ−２特異的阻害剤を含む。
【０１９０】
いくつかの実施態様において、抗炎症剤は、サリチル酸塩である。サリチル酸塩は、アセチルサリチル酸（すなわち、アスピリン）、サリチル酸ナトリウムならびにサリチル酸コリン及びマグネシウムを非限定的に含む。
【０１９１】
抗炎症剤はまた、コルチコステロイドであってもよい。例えば、コルチコステロイドは、コルチゾン、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、リン酸プレドニゾロンナトリウム又はプレドニゾンであってもよい。
【０１９２】
追加の実施態様において、抗炎症剤は、金チオリンゴ酸ナトリウム又はオーラノフィンなどの金化合物である。
【０１９３】
本発明はまた、抗炎症剤が、代謝阻害剤、例えば、ジヒドロ葉酸レダクターゼ阻害剤（メトトレキサートなど）、又はジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ阻害剤（レフルノミドなど）である、実施態様を含む。
【０１９４】
本発明の他の実施態様は、少なくとも１つの抗炎症性化合物が、抗Ｃ５モノクローナル抗体（エクリズマブ又はパキセリズマブなど）、ＴＮＦアンタゴニスト（エンタネルセプト（entanercept）など）又は抗ＴＮＦαモノクローナル抗体であるインフリキシマブである、組み合わせに関する。
【０１９５】
本発明のさらに他の実施態様は、少なくとも１つの活性剤が、メトトレキサート、レフルノミド、シクロスポリン、タクロリムス、アザチオプリン及びミコフェノール酸モフェチルから選択される免疫抑制化合物などの免疫抑制化合物である、組み合わせに関する。
【０１９６】
ＢＴＫを発現するＢ細胞及びＢ細胞前駆体は、Ｂ細胞リンパ腫、リンパ腫（ホジキン及び非ホジキンリンパ腫を含む）、ヘアリー細胞リンパ腫、多発性骨髄腫、慢性及び急性骨髄性白血病ならびに慢性及び急性リンパ性白血病を      非限定的に含む、Ｂ細胞悪性腫瘍の病理に関与している。
【０１９７】
ＢＴＫは、Ｂリンパ球系細胞のＦａｓ／ＡＰＯ−１（ＣＤ−９５）死誘導シグナル伝達複合体（ＤＩＳＣ）の阻害剤であることが示されている。白血病／リンパ腫細胞の運命は、ＤＩＳＣにより活性化されるカスパーゼの反対のアポトーシス促進効果とＢＴＫ及び／又はその基質が関わる上流の抗アポトーシス調節メカニズムとの間のバランスに存在し得る（Vassilev et al., J. Biol. Chem. 1998, 274, 1646-1656）。
【０１９８】
また、ＢＴＫ阻害剤が、化学療法増感剤として有用であり、従って、他の化学療法薬、特に、アポトーシスを誘導する薬物との組み合わせで有用であることが発見された。化学療法増感性のＢＴＫ阻害剤と組み合わせて使用され得る他の化学療法薬の例は、トポイソメラーゼＩ阻害剤（カンプトテシン又はトポテカン）、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤（例えば、ダウノマイシン及びエトポシド）、アルキル化剤（例えば、シクロホスファミド、メルファラン及びＢＣＮＵ）、チューブリン作用剤（例えば、タキソール及びビンブラスチン）ならびに生物学的作用物質（例えば、抗ＣＤ２０抗体などの抗体、ＩＤＥＣ ８、免疫毒素及びサイトカイン）を含む。
【０１９９】
Ｂｔｋ活性は、また、第９及び第２２染色体の一部の転座から得られたｂｃｒ−ａｂｌ融合遺伝子を発現する一部の白血病と関連している。この異常は、通常、慢性骨髄性白血病に認められる。Ｂｔｋは、ｂｃｒ−ａｂｌキナーゼによって構成的にリン酸化され、これが下流の生存シグナルを開始して、ｂｃｒ−ａｂｌ細胞におけるアポトーシスを回避する（N. Feldhahn et al. J. Exp. Med. 2005201(11):1837-1852）。
【０２００】
処置の方法
本願は、炎症性及び／又は自己免疫状態を処置するための方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法を提供する。
【０２０１】
本願は、炎症状態を処置するための方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法を提供する。
【０２０２】
本願は、関節リウマチを処置するための方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法を提供する。
【０２０３】
本願は、喘息を処置するための方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の式Ｉを投与することを含む方法を提供する。
【０２０４】
本願は、炎症性及び／又は自己免疫状態を処置するための方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の式ＩのＢｔｋ阻害剤化合物を投与することを含む方法を提供する。
【０２０５】
本願は、関節炎を処置するための方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の式ＩのＢｔｋ阻害剤化合物を投与することを含む方法を提供する。
【０２０６】
本願は、喘息を処置するための方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の式ＩのＢｔｋ阻害剤化合物を投与することを含む方法を提供する。
【０２０７】
本願は、Ｂ細胞増殖を阻害する方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の式ＩのＢｔｋ阻害剤化合物を投与することを含む方法を提供する。
【０２０８】
本願は、式Ｉのいずれか１つのＢｔｋ阻害剤化合物を投与することを含む、Ｂｔｋ活性を阻害するための方法を提供し、ここで、Ｂｔｋ阻害剤化合物は、Ｂｔｋ活性のインビトロ生化学アッセイにおいて、５０マイクロモル以下のＩＣ５０を示す。
【０２０９】
上記方法の一変形において、Ｂｔｋ阻害剤化合物は、Ｂｔｋ活性のインビトロ生化学アッセイにおいて１００ナノモル以下のＩＣ５０を示す。
【０２１０】
上記方法の別の変法において、化合物は、Ｂｔｋ活性のインビトロ生化学アッセイにおいて１０ナノモル以下のＩＣ５０を示す。
【０２１１】
本願は、炎症状態を処置するための方法であって、それを必要する患者に式ＩのＢｔｋ阻害剤化合物と組み合わせて治療有効量の抗炎症性化合物を同時投与することを含む方法を提供する。
【０２１２】
本願は、関節炎を処置するための方法であって、それを必要する患者に式ＩのＢｔｋ阻害剤化合物と組み合わせて治療有効量の抗炎症性化合物を同時投与することを含む、方法を提供する。
【０２１３】
本願は、それを必要する患者に治療有効量の式ＩのＢｔｋ阻害剤化合物を投与することによってリンパ腫又はＢＣＲ−ＡＢＬ１＋白血病細胞を処置するための方法を提供する。
【０２１４】
実施例
一般条件
本発明の化合物は、当業者に公知の一般的な合成技術及び手順を利用することによって市販されている出発物質から始めて調製され得る。以下の概略は、かかる化合物を調製するために適する反応スキームである。さらなる例証は、具体的な実施例において見出され得る。
【０２１５】
調製例
具体的な略語
ｂｏｃ              tert−ブトキシカルボニル
ＣＤＩ              １，１−カルボニルジイミダゾール
ＣＨ２Ｃｌ２          ジクロロメタン
Ｃｓ２ＣＯ３          炭酸セシウム
ＤＣＭ              ジクロロメタン
ＤＭＥ              ジメトキシエタン
ＤＭＦ              Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＩＰＥＡ          Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＳＯ            ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＡｃ          酢酸エチル
ＥｔＯＨ            エタノール
ＨＡＴＵ            Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート
ＨＢＴＵ            Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムへキサフルオロホスファート
ＨＣｌ              塩化水素
Ｈ２Ｏ              水
ＫＯＨ              水酸化カリウム
ＬＣ−ＭＳ          液体クロマトグラフィー質量分析
ＬＤＡ              リチウムジイソプロピルアミド
ＬｉＯＨ            水酸化リチウム
ＨＰＬＣ            高圧液体クロマトグラフィー
ＭｅＯＨ            メチルアルコール
min                分
ＭｇＳＯ４          硫酸マグネシウム
ＭＷ                マイクロ波
ｎＢｕＬｉ          ｎ−ブチルリチウム
ＮａＣｌ            塩化ナトリウム
Ｎａ２ＣＯ３          炭酸ナトリウム
ＮａＨ              水素化ナトリウム
ＮａＨＭＤＳ        ナトリウムヘキサメチルジシラザン
ＮａＯＨ            水酸化ナトリウム
ＮａＯＭｅ          ナトリウムメトキシド
Ｎａ２ＳＯ４          硫酸ナトリウム
ＮＨ４Ｃｌ          塩化アンモニウム
ＮＨ４ＯＨ          水酸化アンモニウム
ＮＭＰ              １−メチル−２−ピロリジノン
ＮＭＲ              核磁気共鳴
Ｐｄ／Ｃ            パラジウム担持炭
ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）      ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）
Ｐｄ（ＯＡｃ）２      酢酸パラジウム（II）
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４    パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン
ＰＧ                保護基
ＲＴ（又はｒｔ）    室温
ＴＥＡ              トリエチルアミン
ＴＦＡ              トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ              テトラヒドロフラン
ＴＬＣ              薄層クロマトグラフィー
【０２１６】
全体的な実験の詳細
試薬を、Aldrich, Oakwood, Matrix又は他の供給業者から購入し、そしてさらに精製することなく使用した。加熱のためにマイクロ波照射を使用する反応を、Personal Chemistry Emrys Optimizer System又はCEM Discovery Systemのいずれかを使用して行った。マルチミリグラム（multi-milligram）〜マルチグラム（multi-gram）スケールの精製を、当業者に公知の方法、例えば、シリカゲルフラッシュカラムの溶離によって行った；分取フラッシュカラム精製もまた、いくつかの場合により、CombiFlashシステムを用いて溶離される、使い捨ての（disposal）予め充填されたマルチグラムシリカゲルカラム（RediSep）の使用によって達成した。Biotage（商標）及びISCO（商標）も、本発明において、中間体の精製のために使用され得たフラッシュカラム器具である。
【０２１７】
化合物の同一性及び純度を判断する目的のために、ＬＣ／ＭＳ（液体クロマトグラフィー／質量分光測定法）スペクトルを、以下のシステムを使用して記録した。質量スペクトルの測定について、このシステムは、Micromass Platform II分光計からなる：ポジティブモードでのＥＳイオン化（質量範囲：１５０〜１２００）。同時クロマトグラフィー分離を、以下のＨＰＬＣシステムを用いて達成した：ES Industries Chromegabond WR C-18 3u 120Å（３．２×３０mm）カラムカートリッジ；移動相Ａ：水（０．０２％ ＴＦＡ）及び相Ｂ：アセトニトリル（０．０２％ ＴＦＡ）；３分間で勾配１０％Ｂ〜９０％Ｂ；１分間の平衡時間；２mL／分の流速。
【０２１８】
式１の多くの化合物をまた、当業者に周知の方法を使用して、逆相ＨＰＬＣによって精製した。幾つかの場合において、分取ＨＰＬＣ精製を、Shimadzu分取ＨＰＬＣシステムに取り付けられたGilson 215コレクター及びLeap autoinjectorを制御するPE Sciex 150 EX Mass Specを使用して行った。化合物を、陽イオン検出においてＬＣ／ＭＳ検出を使用して、溶離流から回収した：Ｃ−１８カラム（２０mL／分で溶離する２．０×１０cm）からの化合物の溶離を、１０分間にわたる、溶媒（Ａ）０．０５％ ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ及び溶媒（Ｂ）０．０３５％ ＴＦＡ／アセトニトリルの適切な線形漸次的移行モードを使用して達成した。ＨＰＬＣシステムへの注入のために、粗サンプルを、メタノール、アセトニトリル及びＤＭＳＯの混合物に溶解した。
【０２１９】
化合物を、Bruker 400 MHz NMR Spectrometerを使用して１Ｈ−ＮＭＲによって特徴付けた。
【０２２０】
本発明の化合物は、公知の技術に従って合成されてもよい。以下の実施例及び参考は、本発明の理解を助けるために提供される。しかしながら、実施例は、本発明を限定することを意図されるのではなく、その真の範囲は、添付の特許請求の範囲に記載される。実施例における最終生成物の名前は、Isis AutoNom 2000を使用して作成された。
【０２２１】
調製例
実施例Ｉ−１
４−（４−クロロ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
【化１０】
2015535226.tif 000029
１０mL容量のマイクロ波管内で、４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２００mg、１．３mmol、当量：１．００）、４−クロロフェニルボロン酸（２０４mg、１．３mmol、当量：１．００）、及び水 ２mL中の炭酸カリウム（７２０mg、５．２１mmol、当量：４．００）を、ＤＭＥ（４．００mL）と合わせた。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４を加えた（７８mg、０．０６８mmol）。反応混合物を、マイクロ波中で、１６０℃で６０分間照射した。得られた溶液を、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。合わせた有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に蒸発させた。粗物質を、ＤＣＭで溶解し、そして濾過した。標記化合物を、緑色の固体として得た（９０mg、３０％収率）。LC/MS: m/z C12H8ClN3([M+H]+)の計算値: 230.6 実測値: 230.1
【０２２２】
実施例Ｉ−２
４−（３−クロロ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
【化１１】
2015535226.tif 000030
実施例１に記載されたものと同様の手順に従い、３−クロロフェニルボロン酸を使用して、標記化合物を得ることができる。
【０２２３】
実施例Ｉ−３
４−（２−クロロ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
【化１２】
2015535226.tif 000031
実施例１に記載されたものと同様の手順に従い、２−クロロフェニルボロン酸を使用して、標記化合物を得ることができる。
【０２２４】
実施例Ｉ−４
４−（３−フルオロ−４−メチル−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
【化１３】
2015535226.tif 000032
実施例１に記載されたものと同様の手順に従い、３−フルオロ−４−メチルフェニルボロン酸を使用して、標記化合物を得ることができる。
【０２２５】
実施例Ｉ−５
４−（２，４−ジメチル−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
【化１４】
2015535226.tif 000033
１０mL容量の密閉可能なマイクロ波管内で、４−クロロ−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２１０mg、０．６８１mmol、当量：１．００）、２，４−ジメチルフェニルボロン酸（１１２mg、０．７４９mmol、当量：１．１）、及び水 ２mL中の炭酸カリウム（３７６mg、２．７２mmol、当量：４．００）を、ＤＭＥ（４mL）と合わせた。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（７９mg、０．０６８mmol、当量：０．１）を加えた。反応混合物を、マイクロ波中で、１６０℃で６０分間加熱した。得られた溶液を、ＥｔＯＡｃで希釈し、そしてブラインで洗浄した。合わせた有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に溶媒を、減圧下で除去した。粗物質を、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中５〜７０％酢酸エチル）により精製した。
【０２２６】
標記化合物を固体として得た（５１mg、３４％収率）。LC/MS:m/zC14H13N3 ([M+H]+)の計算値: 224.2 実測値: 224.2
【０２２７】
実施例Ｉ−６
４−（３，４−ジメチル−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
【化１５】
2015535226.tif 000034
１０mL容量の密閉可能なマイクロ波管内で、４−クロロ−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２１０mg、０．６８１mmol、当量：１．００）、３，４−ジメチルフェニルボロン酸（１１２mg、０．７４９mmol、当量：１．１）、及び水 ２mL中の炭酸カリウム（３７６mg、２．７２mmol、当量：４．００）を、ＤＭＥ（４mL）と合わせた。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（７９mg、０．０６８１mmol、当量：０．１）を加えた。反応混合物を、マイクロ波中で、１６０℃で６０分間加熱した。得られた溶液を、ＥｔＯＡｃで希釈し、そしてブラインで洗浄した。合わせた有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に溶媒を、減圧下で除去した。粗物質を、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中５〜７０％酢酸エチル）により精製した。標記化合物を、固体として得た（１７mg、１１％収率）。LC/MS: m/z C14H13N3([M+H]+)の計算値: 224.2 実測値: 224.2
【０２２８】
実施例Ｉ−７
４−ｐ−トリル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
【化１６】
2015535226.tif 000035
１０mL容量の密閉可能なマイクロ波管内で、４−クロロ−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２１０mg、０．６８１mmol、当量：１．００）、ｐ−トリルボロン酸（１０２mg、０．７４９mmol、当量：１．１）、及び水 ２mL中の炭酸カリウム（３７６mg、２．７２mmol、当量：４．００）を、ＤＭＥ（４mL）と合わせた。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（７９mg、０．０６８１mmol、当量：０．１）を加えた。反応混合物を、マイクロ波中で、１６０℃で６０分間加熱した。得られた溶液を、ＥｔＯＡｃで希釈し、そしてブラインで洗浄した。合わせた有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に溶媒を、減圧下で除去した。粗物質を、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中５〜７０％酢酸エチル）により精製した。標記化合物を、固体として得た（６０mg、４２％収率）。LC/MS: m/z C13H11N3([M+H]+)の計算値: 210.2 実測値: 210.2
【０２２９】
実施例Ｉ−８
４−（３−クロロ−４−メチル−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
【化１７】
2015535226.tif 000036
１０mL容量の密閉可能なマイクロ波管内で、４−クロロ−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２１０mg、０．６８１mmol、当量：１．００）、３−クロロ−４−メチルフェニルボロン酸（１２８mg，０．７４９mmol、当量：１．１）、及び水 ２mL中の炭酸カリウム（３７６mg、２．７２mmol、当量：４．００）を、ＤＭＥ（４mL）と合わせた。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（７９mg、０．０６８mmol、当量：０．１）を加えた。反応混合物を、マイクロ波中で、１６０℃で６０分間加熱した。得られた溶液を、ＥｔＯＡｃで希釈し、そしてブラインで洗浄した。合わせた有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に溶媒を、減圧下で除去した。粗物質を、ＤＣＭでトリチュレートした。固体を濾過した。標記化合物を、固体として得た（１４mg、８％収率）。LC/MS: m/z C13H10ClN3([M+H]+)の計算値: 244.7 実測値: 244.2
【０２３０】
実施例Ｉ−９
４−tert−ブチル−Ｎ−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ベンジル］−ベンズアミド
【化１８】
2015535226.tif 000037
【０２３１】
工程１：［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ベンジル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル
【化１９】
2015535226.tif 000038
２０mL容量の密閉可能なマイクロ波管内で、４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（５００mg、３．２６mmol、当量：１．００）、tert−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジルカルバマート（１．６ｇ、４．８mmol、当量：１．４７）及び炭酸カリウム（１．８ｇ、１３．０mmol、当量：４．００）を、ＤＭＥ（１０mL）及び水（５mL）と合わせた。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３７６mg、０．３２６mmol、当量：０．１）を加え、そして反応混合物を、１５０℃で６０分間加熱した。得られた溶液を、ＥｔＯＡｃで希釈し、そしてブラインで洗浄した。合わせた有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に溶媒を、減圧下で除去した。粗物質を、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中５〜７０％酢酸エチル）により精製した。標記化合物を、固体として得た（５４５mg、５２％収率）。LC/MS: m/z C18H20N4O2([M+H]+)の計算値: 325.3 実測値: 325.2
【０２３２】
工程２：４−tert−ブチル−Ｎ−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ベンジル］−ベンズアミド
【化２０】
2015535226.tif 000039
２０mL容量のシンチレーションバイアル内で、tert−ブチル４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ベンジルカルバマート（２００mg、０．６１７mmol、当量：１．００）を、ＤＣＭ ２mL及びＴＦＡ ２mLで溶解した。反応混合物を、室温で３０分間撹拌した。溶媒を、減圧下で除去した。粗物質を、ＤＭＦ（４mL）で溶解した。４−tert−ブチル安息香酸（１２１mg、０．６７８mmol、当量：１．１）、ＤＩＰＥＡ（０．４３mL、２．４７mmol、当量：４．００）及びＨＡＴＵ（２５８mg、０．６７８mmol、当量：１．１）を加えた。反応混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ及び水で希釈し、次に室温で３０分間撹拌した。得られた溶液を、ブラインで洗浄した。合わせた有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に溶媒を、減圧下で除去した。粗物質を、ＤＣＭでトリチュレートし、そして得られた固体を濾過して、標記化合物を固体として得た（６５mg、２７％収率）。LC/MS: m/z C24H24N4O ([M+H]+)の計算値: 385.4 実測値: 385.1
【０２３３】
実施例Ｉ−１０
３−クロロ−Ｎ−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ベンジル］−ベンズアミド
【化２１】
2015535226.tif 000040
実施例９、工程２に記載されたものと同様の手順に従い、３−クロロ安息香酸（９６．５mg、０．６１７mmol、当量：１．００）を使用して、標記化合物を、固体として得た（４５mg、２０％収率）。LC/MS: m/z C20H15ClN4O ([M+H]+)の計算値: 363.8 実測値: 363.0
【０２３４】
実施例Ｉ−１１
２−（３−クロロ−フェニルアミノ）−Ｎ−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ベンジル］−アセトアミド
【化２２】
2015535226.tif 000041
【０２３５】
工程１：（３−クロロ−フェニルアミノ）−酢酸メチルエステル
【化２３】
2015535226.tif 000042
２５０mL容量の丸底フラスコ内で、ブロモ酢酸メチル（１．６６ｇ、１mL、１０．９mmol、当量：１．００）、３−クロロアニリン（１．６６ｇ、１．４mL、１３．０mmol、当量：１．２）及びＤＩＰＥＡ（１．９mL、１０．９mmol、当量：１．００）を、ＤＭＦ（２０mL）と合わせて、明黄色の溶液を得た。反応混合物を、６０℃で一晩加熱した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、次にブラインで洗浄した。合わせた有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を、減圧下で除去して、標記化合物を得た（２．１ｇ、９７％収率）。LC/MS: m/z C9H10 ClNO2 ([M+H]+)の計算値: 200.6 実測値: 200.0
【０２３６】
工程２：（３−クロロ−フェニルアミノ）−酢酸
【化２４】
2015535226.tif 000043
２０mL容量のシンチレーションバイアル内で、（３−クロロ−フェニルアミノ）−酢酸メチルエステル（５００mg、２．５mmol、当量：１．００）、及びＨ２Ｏ ５mL中のＮａＯＨ（５００mg、１２．５mmol、当量：４．９９）を、ＥｔＯＨ（８mL）と合わせて、明黄色の溶液を得た。反応混合物を、６０℃で４時間加熱した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、そして１０％ ＨＣｌ水溶液で洗浄した。合わせた有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に減圧下で蒸発させて、標記化合物を褐色の固体として得た。LC/MS: m/z C8H8 ClNO2 ([M+H]+)の計算値: 186.0 実測値: 186.0
【０２３７】
工程３：２−（３−クロロ−フェニルアミノ）−Ｎ−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ベンジル］−アセトアミド
【化２５】
2015535226.tif 000044
実施例９、工程２に記載されたものと同様の手順に従い、tert−ブチル４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ベンジルカルバマート（３４５mg、１．０６mmol、当量：１．００）、２−（３−クロロフェニルアミノ）酢酸（２１７mg、１．１７mmol、当量：１．１）、ＤＩＰＥＡ（７４０mg、１mL、５．７３mmol、当量：５．３８）及びＨＡＴＵ（４４５mg、１．１７mmol、当量：１．１）を使用して、標記化合物を、固体として得た（７１mg、１７％収率）。LC/MS: m/z C21H18ClN5O ([M+H]+)の計算値: 392.8 実測値: 392.1
【０２３８】
実施例Ｉ−１２
４−tert−ブチル−Ｎ−［２−フルオロ−４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ベンジル］−ベンズアミド
【化２６】
2015535226.tif 000045
【０２３９】
工程１：［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンジル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル
【化２７】
2015535226.tif 000046
圧力管内で、tert−ブチル４−ブロモ−２−フルオロベンジルカルバマート（５ｇ、１６．４mmol）、ビス（ピナコラト）ジボロン（６．２６ｇ、２４．７mmol）及び酢酸カリウム（４．８４ｇ、４９．３mmol）を、ＮＭＰ（７５．０mL）と合わせて、明黄色の溶液を得た。反応混合物を、窒素下で１０分間脱気した。［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロ−パラジウム（II）（７２２mg、０．９８６mmol）を加えた。反応混合物を、１００℃で２０時間加熱した。反応混合物を、水でクエンチし、そしてＤＣＭ（３×１００mL）で抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２０ｇ、ヘキサン中０％〜３０％酢酸エチル）により精製した。［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンジル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（５．８ｇ、１００％）を、黄色の油状物として得た。
【０２４０】
工程２：［２−フルオロ−４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ベンジル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル
【化２８】
2015535226.tif 000047
１０mL容量の密閉可能なマイクロ波管内で、４−クロロ−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１５７mg、０．５１１mmol、当量：１．００）、［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンジル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１９７mg、０．５６２mmol、当量：１．１）、及び水 ２mL中の炭酸カリウム（２８２mg、２．０４mmol、当量：４．００）を、ＤＭＥ（４mL）と合わせた。Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（５９．０mg、０．０５１mmol、当量：０．１）を加え、そして反応混合物を、１６０℃で６０分間加熱した。得られた溶液を、ＥｔＯＡｃで希釈し、そしてブラインで洗浄した。合わせた有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に溶媒を、減圧下で除去した。粗物質を、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中５〜７０％酢酸エチル）により精製した。標記化合物を、固体として得た（７５mg、４３％収率）。LC/MS: m/z C18H19FN4O2([M+H]+)の計算値: 343.3 実測値: 343.3
【０２４１】
工程３：４−tert−ブチル−Ｎ−［２−フルオロ−４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ベンジル］−ベンズアミド
【化２９】
2015535226.tif 000048
２０mL容量のシンチレーションバイアル内で、［２−フルオロ−４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ベンジル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（７０mg、０．１３４mmol、当量：１．００）を、ＤＣＭ ２mL及びＴＦＡ ２mLで溶解した。反応混合物を、室温で３０分間撹拌した。溶媒を、減圧下で除去した。粗物質を、ＤＭＦ（４mL）で溶解した。４−tert−ブチル安息香酸（２６mg、０．１４８mmol、当量：１．１）、ＤＩＰＥＡ（０．０４７mL、０．２６９mmol、当量：４．００）及びＨＡＴＵ（５６mg、０．１４８mmol、当量：１．１）を加えた。反応混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ及び水で希釈し、次に室温で３０分間撹拌した。得られた溶液を、ブラインで洗浄した。合わせた有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に溶媒を、減圧下で除去した。粗物質を、ＤＣＭでトリチュレートし、そして得られた固体を濾過して、標記化合物を固体として得た（３２mg、５９％収率）。LC/MS: m/z C24H23FN4O ([M+H]+)の計算値: 403.4 実測値: 403.2
【０２４２】
実施例Ｉ−１３
４−｛４−［（４−tert−ブチル−ベンゾイルアミノ）−メチル］−３−フルオロ−フェニル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化３０】
2015535226.tif 000049
【０２４３】
工程１：４−クロロ−５−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化３１】
2015535226.tif 000050
ＥｔＯＨ（５０mL）中の４，６−ジクロロピリミジン−５−カルボアルデヒド（２ｇ、１１．３mmol、当量：１．００）の懸濁液に、２−アミノ酢酸tert−ブチル（１．４８ｇ、１１．３mmol、当量：１．００）を、続いてトリエチルアミン（２．８６ｇ、３．９４mL、２８．３mmol、当量：２．５）を加え、そして室温で４８時間撹拌した。溶媒を、減圧下で除去した。粗物質を、ジクロロメタンで希釈し、そして水で洗浄した。合わせた有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして溶媒を、減圧下で除去した。粗物質を、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中１０〜９０％酢酸エチル）により精製して、標記化合物（６３４mg、２１％収率）を白色の固体として得た。LC/MS: m/z C11H14ClN3O ([M+H]+)の計算値: 272.7 実測値: 272.1
【０２４４】
工程２：４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化３２】
2015535226.tif 000051
ＤＭＦ（１０mL）中のtert−ブチル４−クロロ−５−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシラート（６３４mg、２．３３mmol、当量：１．００）の溶液に、水素化ナトリウム（９３．３mg、２．３３mmol、当量：１．００）を０℃で加え、そして次に室温で１時間撹拌した。反応物を、水でクエンチし、次にＮＨ４Ｃｌ及びブラインで洗浄した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に溶媒を、減圧下で除去した。粗物質を、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中５〜３５％酢酸エチル）により精製して、標記化合物（４１７mg、７０．４％収率）を白色の固体として得た。LC/MS: m/z C11H12ClN3O ([M+H]+)の計算値: 254.6 実測値: 254.1
【０２４５】
工程３：Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロ−ベンジル）−４−tert−ブチル−ベンズアミド
【化３３】
2015535226.tif 000052
０℃に冷却したＤＣＭ（２５mL）中の（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メタンアミン（１．５ｇ、７．３５mmol、当量：１．００）の溶液に、ＤＣＭ（５mL）中の４−tert−ブチルベンゾイルクロリド（１．４５ｇ、７．３５mmol、当量：１．００）、トリエチルアミン（１．４９ｇ、２．０５mL、１４．７mmol、当量：２．００）の溶液を加えた。反応混合物を、室温で１時間温めた。反応混合物を、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中５〜４０％酢酸エチル）により精製して、標記化合物（２．５９ｇ、７．１１mmol、９６．７％収率）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.74 (d, J=8.0 Hz, 2 H), 7.48 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 7.35 (t, J=7.5 Hz, 1 H), 6.48 (s, 1 H), 4.67 (d, J=5.7 Hz, 2 H), 1.36 (s, 9 H)。
【０２４６】
工程４：４−tert−ブチル−Ｎ−［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンジル］−ベンズアミド
【化３４】
2015535226.tif 000053
Ｎ２下で攪拌したＮ−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）−４−tert−ブチルベンズアミド（６００mg、１．６５mmol、当量：１．００）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（６２７mg、２．４７mmol、当量：１．５）、酢酸カリウム（４８５mg、４．９４mmol、当量：３）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（１２１mg、１６５μmol、当量：０．１）の混合物に、ＮＭＰ（１２mL）を加え、そして１００℃に１６時間加熱した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、そして水及びブラインで洗浄した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして溶媒を、減圧下で除去した。粗物質を、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中１５〜６０％酢酸エチル）により精製して、標記化合物（５４５mg、８０％収率）をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.74 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.75 (d, J=7.4 Hz, 1 H), 7.51 (d, J=10.4 Hz, 1 H), 7.47 (d, J=8.4 Hz, 2 H), 7.44 (t, J=7.0 Hz, 1 H), 6.46 (s, 1 H), 4.74 (d, J=5.9 Hz, 2 H), 1.37 (s, 12 H), 1.36 (s, 9 H)。
【０２４７】
工程５：４−｛４−［（４−tert−ブチル−ベンゾイルアミノ）−メチル］−３−フルオロ−フェニル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化３５】
2015535226.tif 000054
tert−ブチル４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシラート（１００mg、０．３９４mmol、当量：１．００）、４−tert−ブチル−Ｎ−（２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル）ベンズアミド（１６２mg、０．３９４mmol、当量：１．００）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４６mg、０．０４mmol、当量：０．１）及び炭酸カリウム（１６３mg、１．１８mmol、当量：３．００）の混合物に、ＤＭＥ（１mL）及び水（５００μL）を加え、そしてマイクロ波中で、１５０℃で３０分間加熱した。反応混合物を、celiteパッドを通して濾過し、そしてジクロロメタンで希釈した。溶液を、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中１５〜６０％酢酸エチル、続いてジクロロメタン中０〜３０％［１０％メタノール／ジクロロメタン］）により精製して、標記化合物（８０mg、４０％収率）をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 10.93 (s, 1H), 9.18 (s, 1 H), 7.94 (t, J=9.3 Hz, 2 H), 7.80 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 7.68 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 7.50 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.39 (s, 1 H), 6.67 (t, J=5.9 Hz, 1 H), 4.83 (d, J=5.8 Hz, 2 H), 1.69 (s, 9 H), 1.37 (s, 9 H); LC/MS: m/z C29H3lFN4O3 ([M+H]+)の計算値: 503.5 実測値: 503.3
【０２４８】
実施例Ｉ−１４
４−｛４−［（４−tert−ブチル−ベンゾイルアミノ）−メチル］−３−フルオロ−フェニル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸
【化３６】
2015535226.tif 000055
ジクロロメタン（１mL）中の４−｛４−［（４−tert−ブチル−ベンゾイルアミノ）−メチル］−３−フルオロ−フェニル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸tert−ブチルエステル（５５mg、０．１０９mmol、当量：１．００）の溶液に、トリフルオロ酢酸（８４３μL、１０．９mmol、当量：１００）を加え、そして室温で２時間撹拌した。溶媒を、メタノールから真空下で濃縮して（３×）、標記化合物（４３mg、８８％収率）を明褐色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.05 (s, 1 H), 9.10 (t, J=5.9 Hz, 1 H), 8.98 (s, 1H), 8.06 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.97 (d, J=11.2 Hz, 1 H), 7.89 (d, J=8.4 Hz, 2 H), 7.59 (t, J=7.6 Hz, 1 H), 7.54 (m, 3 H), 4.64 (d, J=5.6 Hz, 2 H), 1.33 (s, 9 H); LC/MS: m/z C25H23FN4O3([M+H]+)の計算値: 447.4 実測値: 447.2
【０２４９】
実施例Ｉ−１５
４−tert−ブチル−Ｎ−（２−フルオロ−４−（６−（モルホリン−４−カルボニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ベンジル）ベンズアミド
【化３７】
2015535226.tif 000056
ＤＭＦ（１．５mL）中の４−｛４−［（４−tert−ブチル−ベンゾイルアミノ）−メチル］−３−フルオロ−フェニル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（５０mg、０．１１２mmol、当量：１．００）、ＨＢＴＵ（４２．５mg、０．１１２mmol、当量：１．００）及びＤＩＰＥＡ（５９μL、０．３３６mmol、当量：３）の溶液に、モルホリン（１９．５mg、０．２２４mmol、当量：２．００）を加え、そして室温で１６時間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、そしてブラインで洗浄した。合わせた有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に溶媒を、減圧下で除去した。粗物質を、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中０〜５％メタノール、続いてヘキサン中５０〜１００％酢酸エチル）により精製して、標記化合物（２６mg、４５％収率）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.96 (s, 1 H), 7.74 (m, 2 H), 7.71 (d, J=8.4 Hz, 2 H), 7.58 (t, J=8.2 Hz, 1 H), 7.41 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 6.91 (s, 1 H), 4.71 (s, 1 H), 3.81 (br. s, 4 H), 3.72 (br. s, 4 H), 1.27 (s, 9 H)。
【０２５０】
実施例Ｉ−１６
４−｛４−［（４−tert−ブチル−ベンゾイルアミノ）−メチル］−３−フルオロ−フェニル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド
【化３８】
2015535226.tif 000057
ＤＭＦ（１mL）中の４−｛４−［（４−tert−ブチル−ベンゾイルアミノ）−メチル］−３−フルオロ−フェニル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（５０mg、０．１１２mmol、当量：１．００）、ＨＢＴＵ（４２．５mg、０．１１２mmol、当量：１．００）及びＤＩＰＥＡ（５９μL、０．３３６mmol、当量：３．００）の溶液に、ＴＨＦ中のジメチルアミン（１１２μL、０．２２４mmol、当量：２．００）を加え、そして室温で１６時間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、そしてブラインで洗浄した。合わせた有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に溶媒を、減圧下で除去した。粗物質を、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中５０〜１００％酢酸エチル 勾配）により精製して、標記化合物（１８mg、３４％収率）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d) δ ppm 12.78 (s, 1 H), 9.10 (t, J=5.8 Hz, 1 H), 8.92 (s, 1 H), 8.04 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.96 (d, J=11.6 Hz, 1 H), 7.89 (d, J=8.6 Hz, 2 H), 7.56 (t, J=7.9 Hz, 1 H), 7.53 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.23 (s, 1 H), 4.62 (s, 2 H), 3.26 (br. s, 3 H), 3.06 (br. s, 3 H), 1.32 (s, 9 H); LC/MS: m/z C27H28FN5O2 ([M+H]+)の計算値: 474.5 実測値: 474.3
【０２５１】
実施例Ｉ−１７
４−｛４−［（４−tert−ブチル−ベンゾイルアミノ）−メチル］−３−フルオロ−フェニル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルアミド
【化３９】
2015535226.tif 000058
ＤＭＦ（１．００mL）中の４−｛４−［（４−tert−ブチル−ベンゾイルアミノ）−メチル］−３−フルオロ−フェニル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（５０mg、０．１１２mmol、当量：１．００）、ＨＢＴＵ（４２．５mg、０．１１２mmol、当量：１．００）及びＤＩＰＥＡ（４３mg、５９μL、０．３３６mmol、当量：３．００）の溶液に、ＴＨＦ中のメタンアミン（１１２μL、０．２２４mmol、当量：２．００）を加え、そして室温で１６時間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、そしてブラインで洗浄した。合わせた有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に溶媒を、減圧下で除去した。粗物質を、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中５０〜１００％酢酸エチル）により精製して、標記化合物（２５mg、４８．６％収率）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.82 (s, 1 H), 9.11 (t, J=5.7 Hz, 1 H), 8.92 (s, 1 H), 8.70 (d, J=4.8 Hz, 1 H), 8.01 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.93 (d, J=11.6 Hz, 1 H), 7.89 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.61 (s, 1 H), 7.59 (t, J=8.1 Hz, 1 H), 7.53 (d, J=8.4 Hz, 2 H), 4.64 (d, J=5.4 Hz, 2 H), 2.84 (d, J=4.5 Hz, 3 H), 1.32 (s, 9 H) ; LC/MS: m/z C26H26FN5O2 ([M+H]+)の計算値: 460.5 実測値: 460.3
【０２５２】
実施例Ｉ−１８
４−｛４−［（４−tert−ブチル−ベンゾイルアミノ）−メチル］−３−フルオロ−フェニル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド
【化４０】
2015535226.tif 000059
ＤＭＦ（１．００mL）中の４−｛４−［（４−tert−ブチル−ベンゾイルアミノ）−メチル］−３−フルオロ−フェニル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（５０mg、０．１１２mmol、当量：１．００）、ＨＢＴＵ（４２．５mg、０．１１２mmol、当量：１．００）及びＤＩＰＥＡ（５９μL、０．３３６mmol、当量：３．００）の溶液に、２−アミノエタノール（１４mg、０．２２４mmol、当量：２．００）を加え、そして室温で１６時間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、そしてブラインで洗浄した。合わせた有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に溶媒を、減圧下で除去した。粗物質を、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中５０〜１００％酢酸エチル、続いてＮＨ４ＯＨ含有ジクロロメタン中０〜１０％メタノール）により精製して、標記化合物（１６mg、２９％収率）をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.80 (s, 1 H), 9.10 (t, J=5.6 Hz, 1 H), 8.92 (s, 1 H), 8.73 (t, J=6.4 Hz, 1 H), 8.03 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.95 (d, J=11.0 Hz, 1 H), 7.89 (d, J=8.4 Hz, 2 H), 7.69 (s, 1 H), 7.59 (t, J=7.5 Hz, 1 H), 7.53 (d, J=8.2 Hz, 2 H), 4.64 (d, J=6.0 Hz, 2 H), 3.55 (t, J=5.2 Hz, 2 H), 3.38 (m, 2 H), 1.32 (s, 9 H) ; LC/MS: m/z C27H28FN5O3 ([M+H]+)の計算値: 490.5 実測値: 490.4
【０２５３】
実施例Ｉ−１９
４−｛４−［（４−tert−ブチル−ベンゾイルアミノ）−メチル］−３−フルオロ−フェニル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−アミド
【化４１】
2015535226.tif 000060
０℃に冷却したＤＭＦ（１．００mL）中の４−｛４−［（４−tert−ブチル−ベンゾイルアミノ）−メチル］−３−フルオロ−フェニル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（５０mg、０．１１２mmol、当量：１．００）、Ｎ１，Ｎ１−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（１０mg、０．１１２mmol、当量：１．００）及びＤＩＰＥＡ（４９μL、０．２８０mmol、当量：２．５）の溶液に、１−プロパンホスホン酸環状無水物（８０μL、０．１３４mmol、当量：１．２）を加え、そして室温で４時間温まるにまかせた。反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、そしてブラインで洗浄した。合わせた有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に溶媒を、減圧下で除去した。粗物質を、カラムクロマトグラフィー（ＮＨ４ＯＨ含有ジクロロメタン中０〜１５％メタノール）により精製して、標記化合物（２５mg、４３％収率）をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.93 (s, 1 H), 7.97 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.91 (d, J=11.0 Hz, 1 H), 7.86 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 7.66 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 7.57 (s, 1 H), 7.56 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 4.76 (s, 2 H), 3.75 (t, J=6.1 Hz, 2 H), 3.22 (m, 2 H), 2.84 (s, 6 H), 1.38 (s, 9H); LC/MS: m/z C29H33FN6O2 ([M+H]+)の計算値: 517.6 実測値: 517.4
【０２５４】
実施例Ｉ−２０
４−tert−ブチル−Ｎ−｛１−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ピペリジン−４−イルメチル｝−ベンズアミド
【化４２】
2015535226.tif 000061
【０２５５】
工程１：４−［（４−tert−ブチル−ベンゾイルアミノ）−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化４３】
2015535226.tif 000062
０℃に冷却したＤＣＭ（１６．７mL）中のtert−ブチル４−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（１ｇ、４．６７mmol、当量：１．００）の溶液に、ＤＣＭ（５mL）中の４−tert−ブチルベンゾイルクロリド（９１８mg、４．６７mmol、当量：１．００）、トリエチルアミン（３６１μL、４．６７mmol、当量：１．００）の溶液を加えた。反応混合物を、室温に１時間温めた。反応混合物を、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中３０〜７０％酢酸エチル）により精製して、標記化合物（１．７５ｇ、４．６７mmol、１００％収率）を無色の粘性油状物として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.73 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 7.48 (d, J=8.1 Hz, 2 H), 6.21 (s, 1 H), 4.15 (d, J=12.9 Hz, 2 H), 3.39 (t, J=6.0 Hz, 2 H), 2.72 (t, J=14.7 Hz, 2 H), 1.83 (m, 1 H), 1.76 (d, J=14.3 Hz, 2 H), 1.48 (s, 9 H), 1.36 (s, 9 H)。
【０２５６】
工程２：４−tert−ブチル−Ｎ−ピペリジン−４−イルメチル−ベンズアミド
【化４４】
2015535226.tif 000063
ＤＣＭ（３５mL）中の４−［（４−tert−ブチル−ベンゾイルアミノ）−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１．７５ｇ、４．６７mmol、当量：１．００）の溶液に、トリフルオロ酢酸（７．２mL、９３．５mmol、当量：２０）を加え、そして室温で４時間撹拌した。溶媒を、減圧によって除去し、そして真空下で乾燥させて、標記化合物（２．９２ｇ、１２４％収率）を粘性無色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.72 (br. s, 3 H), 7.71 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 7.49 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 6.81 (t, J=6.7 Hz, 1 H), 3.56 (d, J=12.8 Hz, 2 H), 3.46 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 3.01 (q, J=11.7 Hz, 2 H), 2.02 (d, J=14.3 Hz, 2 H), 1.69 (q, J=14.1 Hz, 2 H), 1.36 (s, 9 H)。
【０２５７】
工程３：Ｎ−［１−（７−ベンゼンスルホニル−６−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−イルメチル］−４−tert−ブチル−ベンズアミド
【化４５】
2015535226.tif 000064
ＥｔＯＨ（３．００mL）中の４−クロロ−６−ヨード−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２００mg、０．４７７mmol、当量：１．００）の懸濁液に、４−tert−ブチル−Ｎ−ピペリジン−４−イルメチル−ベンズアミド（１８５mg、４７７μmol、当量：１．００）及びトリエチルアミン（３３２μL、２．３８mmol、当量：５．００）を加え、そして８０℃に２時間加熱した。反応混合物を、室温に冷却した。沈殿物が形成され、そしてそれを濾別した。濾液を、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中２０〜８０％酢酸エチル）により精製して、標記化合物（１５９mg、５１％収率）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.37 (s, 1 H), 8.25 (d, J=8.21 Hz, 2 H), 7.72 (d, J=8.4 Hz, 2 H), 7.63 (t, J=8.1 Hz, 1 H), 7.54 (t, J=7.6 Hz, 2 H), 7.47 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 6.96 (s, 1 H), 6.28 (s, 1 H), 4.61 (d, J=12.4 Hz, 2 H), 3.40 (t, J=6.3 Hz, 2 H), 3.09 (t, J=13.3 Hz, 2 H), 2.03 (m, 1 H), 1.91 (d, J=13.3 Hz, 2 H), 1.36 (s, 9 H)。
【０２５８】
工程４：Ｎ−｛１−［７−ベンゼンスルホニル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ピペリジン−４−イルメチル｝−４−tert−ブチル−ベンズアミド
【化４６】
2015535226.tif 000065
Ｎ−［１−（７−ベンゼンスルホニル−６−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−イルメチル］−４−tert−ブチル−ベンズアミド（１５９mg、０．２４２mmol、当量：１．００）、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルボロン酸（３６．５mg、０．２９０mmol、当量：１．２）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２８mg、０．０２４mmol、当量：０．１）及び炭酸カリウム（１００mg、０．７２５mmol、当量：３．００）の混合物に、ＤＭＥ（１．２９mL）／水（３２２μL）を加え、そしてマイクロ波中で、１５０℃に１時間加熱した。反応混合物を、ＤＣＭで希釈し、そして水で洗浄した。合わせた有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に溶媒を、減圧下で除去した。粗物質を、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中３０〜１００％酢酸エチル）により精製して、標記化合物（８５mg、５８％収率）を白色の固体として得た。LC/MS: m/z C33H37N7O3S ([M+H]+)の計算値: 612.7 実測値: 612.4
【０２５９】
工程５：４−tert−ブチル−Ｎ−｛１−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ピペリジン−４−イルメチル｝−ベンズアミド
【化４７】
2015535226.tif 000066
ＴＨＦ（９２６μL）／ＭｅＯＨ（４６３μL）中のＮ−｛１−［７−ベンゼンスルホニル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ピペリジン−４−イルメチル｝−４−tert−ブチル−ベンズアミド（８５mg、０．１３９mmol、当量：１．００）の溶液に、炭酸セシウム（１３６mg、０．４１７mmol、当量：３．００）を加え、そして室温で１６時間撹拌した。反応混合物を、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ＮＨ４ＯＨ含有ＤＣＭ中１〜６％メタノール）により精製して、標記化合物（４５mg、６８．７％収率）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.95 (s, 1 H), 8.45 (t, J=5.4 Hz, 1 H), 8.11 (s, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 7.80 (d, J=7.9 Hz, 2 H), 7.49 (d, J=7.9 Hz, 2 H), 6.75 (s, 1 H), 4.71 (d, J=13.8 Hz, 2 H), 3.88 (s, 3 H), 3.20 (t, J=6.2 Hz, 2 H), 3.06 (t, J=12.8 Hz, 2 H), 1.97 (m, 1 H), 1.82 (d, J=13.3 Hz, 2 H), 1.31 (s, 9 H), 1.23 (d, J=14.3 Hz, 2 H); LC/MS: m/z C27H33N7O ([M+H]+)の計算値: 472.6 実測値: 472.4
【０２６０】
実施例Ｉ−２１
４−tert−ブチル−Ｎ−｛４−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ベンジル｝−ベンズアミド
【化４８】
2015535226.tif 000067
【０２６１】
工程１：４−［７−（トルエン−４−スルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ベンジル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル
【化４９】
2015535226.tif 000068
２０mL容量の密閉可能なマイクロ波管内で、４−クロロ−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１ｇ、３．２５mmol、当量：１．００）、４−（（tert−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）フェニルボロン酸（１．２２ｇ、４．８７mmol、当量：１．５）、及び水 ５mL中の炭酸カリウム（１．８ｇ、１３．０mmol、当量：４．００）を、ＤＭＥ（１０mL）と合わせた。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３７５mg、０．３２５mmol、当量：０．１）を加えた。反応混合物を、マイクロ波中で、１５０℃で３０分間加熱した。溶液を、ＥｔＯＡｃ及びブラインで洗浄した。合わせた有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に溶媒を、減圧下で除去した。粗物質を、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中５〜７０％酢酸エチル）により精製した。標記化合物を、白色の固体として得た（７００mg、４５％収率）。LC/MS: m/z C25H26N4O4S ([M+H]+)の計算値: 479.5 実測値: 479.3
【０２６２】
工程２：４−［６−ブロモ−７−（トルエン−４−スルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ベンジル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル
【化５０】
2015535226.tif 000069
１００mL容量の丸底フラスコ内で、４−［７−（トルエン−４−スルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ベンジル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル（５００mg、１．０４mmol、当量：１．００）を、ＴＨＦ（１０mL）に溶解し、そして−７８℃に冷却した。ヘプタン／ＴＨＦ／エチルベンゼン中のＬＤＡ ２M溶液（１．３１mL、２．６１mmol、当量：２．５）を、窒素雰囲気下、−７８Ｃで加えて、暗褐色の溶液を得た。反応混合物を、−７８℃で１時間３０分撹拌した。ＴＨＦ ５mL中の１，２−ジブロモ−１，１，２，２−テトラクロロエタン（８５１mg、２．６１mmol、当量：２．５）を加え、そして反応混合物を、−７８Ｃで２時間撹拌した。水を加えた。反応混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、そしてブラインで洗浄した。合わせた有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に蒸発させた。粗物質を、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中５〜７０％酢酸エチル）により精製した。標記化合物を、白色の固体として得た（４５０mg、７７％収率）。LC/MS: m/z C25H25BrN4O4S ([M+H]+)の計算値: 558.4 実測値: 558.8
【０２６３】
工程３：｛４−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ベンジル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル
【化５１】
2015535226.tif 000070
１０mL容量の密閉可能なマイクロ波管内で、４−［６−ブロモ−７−（トルエン−４−スルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ベンジル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル（２００mg、０．３５９mmol、当量：１．００）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１９２mg、０．９２３mmol、当量：２．５７）、及び水（１mL）中の炭酸カリウム（１９８mg、１．４４mmol、当量：４．００）を、ＤＭＥ（４mL）と合わせた。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４２mg、０．０３６mmol、当量：０．１）を加え、そして反応混合物を密閉し、そしてマイクロ波中で、１５０℃で６０分間加熱した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、次にブラインで洗浄した。合わせた有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を、減圧下で除去した。粗物質を、ＤＣＭでトリチュレートし、次に濾過して、標記化合物を黄色の固体として得た（３２mg、２２％収率）。LC/MS: m/z C22H24N6O2 ([M+H]+)の計算値: 405.4 実測値: 405.2
【０２６４】
工程４：４−tert−ブチル−Ｎ−｛４−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ベンジル｝−ベンズアミド
【化５２】
2015535226.tif 000071
２０mL容量のシンチレーションバイアル内で、｛４−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ベンジル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル（３０mg、０．０７４mmol、当量：１．００）を、ＤＣＭ １mL及びＴＦＡ １mLと合わせた。溶液を、室温で１時間撹拌した。溶媒を、減圧下で除去した。粗物質を、ＤＭＦ（２mL）に溶解した。４−tert−ブチル安息香酸（１４．５mg、０．０８２mmol、当量：１．１）、ＤＩＰＥＡ（０．０５２mL、０．２９７mmol、当量：４．００）及びＨＡＴＵ（３１．０mg、０．０８２mmol、当量：１．１）を加えた。反応混合物を、一晩撹拌した。得られた溶液を、水 １０mL及びＥｔＯＡｃ ５mLで希釈した。溶液を、室温でさらに３０分間撹拌した。有機相を抽出し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を、減圧下で除去した。得られた固体を、ＤＣＭでトリチュレートし、そして得られた固体を濾過した。標記化合物を、固体として得た（１１mg、３２％収率）。LC/MS: m/z C28H28N6O ([M+H]+)の計算値: 465.5 実測値: 465.2
【０２６５】
実施例Ｉ−２２
４−シクロプロピル−Ｎ−｛４−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ベンジル｝−ベンズアミド
【化５３】
2015535226.tif 000072
実施例２１、工程４に記載されたものと同様の手順に従い、４−シクロプロピル安息香酸（１２．０mg、０．０７４mmol、当量：１．００）を使用して、標記化合物を、固体として得た（１６mg、４８％収率）。LC/MS: m/z C27H24N6O([M+H]+)の計算値: 449.5 実測値: 449.2
【０２６６】
実施例Ｉ−２３
４−イソプロピル−Ｎ−｛４−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ベンジル｝−ベンズアミド
【化５４】
2015535226.tif 000073
実施例２１、工程４に記載されたものと同様の手順に従い、４−イソプロピル安息香酸（１３．４mg、０．０８２mmol、当量：１．１）を使用して、標記化合物を、固体として得た（５mg、１５％収率）。LC/MS: m/z C27H26N6O ([M+H]+)の計算値: 451.5 実測値: 451.3
【０２６７】
実施例Ｉ−２４
Ｎ−｛４−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ベンジル｝−４−オキセタン−３−イル−ベンズアミド
【化５５】
2015535226.tif 000074
【０２６８】
工程１：４−オキセタン−３−イル−安息香酸メチルエステル
【化５６】
2015535226.tif 000075
２０mL容量の密閉可能なマイクロ波バイアル内で、４−（メトキシカルボニル）フェニルボロン酸（９７８mg、５．４４mmol、当量：２．０）、trand−２−アミノシクロヘキサノール塩酸塩（５０mg、０．３２６mmol、当量：０．１２）及びヨウ化ニッケル（１０２mg、０．３２６mmol、当量：０．１２）を、イソプロパノール（８mL）と合わせて、白色の懸濁液を得た。ＮａＨＭＤＳ（９９７mg、５．４４mmol、当量：２．０）を加えた。反応混合物を、アルゴンで充填し戻し、そして５分間撹拌した。３−ヨードオキセタン（０．５ｇ、２．７２mmol、当量：１．００）を加えた。反応混合物を密閉し、そして次にマイクロ波中で、８０℃で２０分間加熱した。この時間の後、ＴＬＣは、Ｒｆにおいて互いに近い、２つの可能性のある生成物スポットを示した。反応混合物を、イソプロパノールで希釈し、次に濾紙を通して濾過した。溶媒を濃縮して、黄色の油状物を得た。この生成物を、塩化メチレンに溶解し、そして溶液を、シリカゲルで濃縮した。シリカゲルに支持された粗生成物を、４０グラムシリカゲルカラム上に装填した。フラッシュクロマトグラフィー（５％酢酸エチル−ヘキサンは、１０％酢酸エチル−ヘキサンへ勾配した）。標記化合物を、油状物として単離した（１１８mg、２３％収率）。単離した他方の副生成物は、４−オキセタン−３−イル−安息香酸イソプロピルエステルに対応した（７７mg、１３％収率）。
【０２６９】
工程２：４−オキセタン−３−イル−安息香酸
【化５７】
2015535226.tif 000076
１００mL容量のナシ型フラスコ内で、メチル４−（オキセタン−３−イル）ベンゾアート（１１８mg、０．６１４mmol、当量：１．００）及び水酸化リチウム一水和物（４０mg、０．９５３mmol、当量：１．５５）を、ＴＨＦ（２．５mL）と合わせて、無色の溶液を得た。水（２．５mL）を加えた。反応混合物を、室温で一晩撹拌した。明朝に、ＴＬＣは、少量の残留出発物質を示した。さらにＬｉＯＨ一水和物 ４０mgを加え、そして反応混合物を再び、室温で一晩撹拌した。溶媒を、減圧下で除去した。次に水性残留物を、水 １０mLで希釈し、そしてこの溶液を、１：１ ヘキサン−酢酸エチル ２０mLで抽出した。次に、水相を、４N ＨＣｌ水溶液 数滴で酸性化し、白色の懸濁液を得た。この懸濁液を、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして溶媒を、減圧下で除去した。標記化合物を、白色の固体として得た（８８mg、８０％収率）。生成物を、さらに精製することなくそのまま使用した。
【０２７０】
工程３：Ｎ−｛４−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ベンジル｝−４−オキセタン−３−イル−ベンズアミド
【化５８】
2015535226.tif 000077
２０mL容量のシンチレーションバイアル内で、｛４−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ベンジル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル（４０mg、０．０９９mmol、当量：１．００）を、ＤＣＭ ３mL及びＴＦＡ ３mLと合わせた。溶液を、室温で１時間撹拌した。溶媒を、減圧下で除去した。粗物質を、ＤＭＦ（４mL）に溶解した。４−オキセタン−３−イル−安息香酸（１８mg、０．０９９mmol、当量：１．００）、ＤＩＰＥＡ（０．０６９mL、０．３９６mmol、当量：４．００）及びＨＡＴＵ（３８mg、０．０９９mmol、当量：１．００）を加えた。反応混合物を、一晩撹拌した。得られた溶液を、水 １０mL及びＥｔＯＡｃ ５mLで希釈した。溶液を、室温でさらに３０分間撹拌した。有機相を抽出し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を、減圧下で除去した。得られた固体を、ＤＣＭでトリチュレートし、そして得られた固体を濾過した。標記化合物を、固体として得た（３mg、７％収率）。LC/MS: m/z C27H24N6O2([M+H]+)の計算値: 465.5 実測値: 465.2
【０２７１】
実施例Ｉ−２５
４−（３−メチル−オキセタン−３−イル）−Ｎ−｛４−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ベンジル｝−ベンズアミド
【化５９】
2015535226.tif 000078
【０２７２】
工程１：４−（３−メチル−オキセタン−３−イル）−安息香酸
【化６０】
2015535226.tif 000079
２５０mL容量の三口フラスコ内で、３−（４−ブロモフェニル）−３−メチルオキセタン（１．０５ｇ、４．６２mmol）を、ＴＨＦ（３５mL）と合わせて、無色の溶液を得た。この溶液を、ドライアイス−アセトン浴中、−７８℃に冷却した。この冷溶液に、ヘキサン中のｎＢｕＬｉの１．６M溶液（３．３２mL、５．３２mmol）を滴下した。滴下は、１０分間かけて起こった。反応混合物を、−７８℃で１時間撹拌した。この時間の後、別個のフラスコ内でドライアイスから生成された、二酸化炭素ガスを、長い針を介して反応混合物に加えた。反応混合物は、すぐに明黄色に変化した。二酸化炭素を、低温度でさらに２０分間バブリングした。この時間の後、反応混合物は、白色の懸濁液であった。反応混合物を、室温に温め、次に水でゆっくりとクエンチした。有機溶媒を蒸発させた。得られた混合物を、酢酸エチル及びヘキサンの１：１溶液で抽出した。次に、水相を、４N ＨＣｌ水溶液の添加を通して、酸性ｐＨにした。得られた白色の懸濁液を、ブフナー漏斗を使用して真空濾過した。回収した白色の固体を、真空漏斗上でさらに乾燥させ、そして次に真空オーブン内でさらに乾燥させて、４−（３−メチル−オキセタン−３−イル）−安息香酸（４５６mg、５１％）を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.89 (br. s., 1 H), 7.93 (d, J = 8.48 Hz, 2 H), 7.36 (d, J = 8.67 Hz, 2 H), 4.81 (d, J = 5.84 Hz, 2 H), 4.56 (d, J = 6.03 Hz, 2 H), 1.64 (s, 3 H)。
【０２７３】
工程２：４−（３−メチル−オキセタン−３−イル）−Ｎ−｛４−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ベンジル｝−ベンズアミド
【化６１】
2015535226.tif 000080
２０mL容量のシンチレーションバイアル内で、｛４−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ベンジル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル（６０mg、０．１４８mmol、当量：１．００）を、ＤＣＭ ３mL及びＴＦＡ ３mLと合わせた。溶液を、室温で１時間撹拌した。溶媒を、減圧下で除去した。粗物質を、ＤＭＦ（４mL）に溶解した。４−オキセタン−３−イル−安息香酸（３１mg、０．１６３mmol、当量：１．１）、ＤＩＰＥＡ（０．１０４mL、０．５９３mmol、当量：４．００）及びＨＡＴＵ（６２mg、０．１６３mmol、当量：１．１）を加えた。反応混合物を、一晩撹拌した。得られた溶液を、水 １０mL及びＥｔＯＡｃ ５mLで希釈した。溶液を、室温でさらに３０分間撹拌した。有機相を抽出し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を、減圧下で除去した。得られた固体を、ＤＣＭでトリチュレートし、そして得られた固体を濾過した。標記化合物を、黄色の固体として得た（１５mg、２１％収率）。LC/MS: m/z C28H26N6O2([M+H]+)の計算値: 479.5 実測値: 479.2
【０２７４】
実施例Ｉ−２６
４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸４−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ベンジルアミド
【化６２】
2015535226.tif 000081
２０mL容量のシンチレーションバイアル内で、｛４−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ベンジル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル（４０mg、０．０９９mmol、当量：１．００）を、ＤＣＭ ３mL及びＴＦＡ ３mLと合わせた。溶液を、室温で１時間撹拌した。溶媒を、減圧下で除去した。粗物質を、ＤＭＦ（４mL）に溶解した。４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２０mg、０．１０９mmol、当量：１．１）、ＤＩＰＥＡ（０．０６９mL、０．３９６mmol、当量：４．００）及びＨＡＴＵ（４１mg、０．１０９mmol、当量：１．１）を加えた。反応混合物を、一晩撹拌した。得られた溶液を、水 １０mL及びＥｔＯＡｃ ５mLで希釈した。溶液を、室温でさらに３０分間撹拌した。有機相を抽出し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を、減圧下で除去した。粗物質を、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中０〜１０％ ＭｅＯＨ）により精製した。標記化合物を、固体として得た（１７mg、３７％収率）。LC/MS: m/z C26H24N6OS ([M+H]+)の計算値: 469.5 実測値: 469.2
【０２７５】
実施例Ｉ−２７
４−tert−ブチル−Ｎ−｛２−フルオロ−４−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ベンジル｝−ベンズアミド
【化６３】
2015535226.tif 000082
【０２７６】
工程１：｛２−フルオロ−４−［７−（トルエン−４−スルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ベンジル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル
【化６４】
2015535226.tif 000083
２０mL容量の密閉可能なマイクロ波管内で、４−クロロ−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１ｇ、３．２５mmol、当量：１．００）、［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンジル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１．１４ｇ、３．２５mmol、当量：１．００）、及び水 ５mL中の炭酸カリウム（１．８ｇ、１３．０mmol、当量：４．００）を、ＤＭＥ（１０mL）と合わせた。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３７５mg、０．３２５mmol、当量：０．１）を加えた。反応混合物を、マイクロ波中で、１５０℃で３０分間加熱した。溶液を、ＥｔＯＡｃ及びブラインで洗浄した。合わせた有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に溶媒を、減圧下で除去した。粗物質を、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中５〜７０％酢酸エチル）により精製した。標記化合物を、白色の固体として得た（９５０mg、５９％収率）。LC/MS: m/z C25H25FN4O4S ([M+H]+)の計算値: 497.5 実測値: 497.2
【０２７７】
工程２：｛４−［６−ブロモ−７−（トルエン−４−スルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−フルオロ−ベンジル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル
【化６５】
2015535226.tif 000084
１００mL容量の丸底フラスコ内で、｛２−フルオロ−４−［７−（トルエン−４−スルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ベンジル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル（２ｇ、４．０３mmol、当量：１．００）を、ＴＨＦ（４０mL）に溶解し、そして−７８℃に冷却した。ヘプタン／ＴＨＦ／エチルベンゼン中のＬＤＡ ２M溶液（５．０３mL、１０．１mmol、当量：２．５）を、窒素雰囲気下、−７８Ｃで加えて、暗褐色の溶液を得た。反応混合物を、−７８℃で１時間３０分撹拌した。ＴＨＦ １０mL中の１，２−ジブロモ−１，１，２，２−テトラクロロエタン（３．２８ｇ、１０．１mmol、当量：２．５）を加え、そして反応混合物を、−７８Ｃで２時間撹拌した。ブラインを加えた。反応混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、そしてブラインで洗浄した。合わせた有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に蒸発させた。粗物質を、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中５〜７０％酢酸エチル）により精製した。標記化合物を、ベージュ色の固体として得た（１．２ｇ、５２％収率）。LC/MS: m/z C25H24BrFN4O4S ([M+H]+)の計算値: 576.4 実測値: 577.1
【０２７８】
工程３：｛２−フルオロ−４−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ベンジル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル
【化６６】
2015535226.tif 000085
２０mL容量の密閉可能なマイクロ波管内で、｛４−［６−ブロモ−７−（トルエン−４−スルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−フルオロ−ベンジル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル（４００mg、０．６９５mmol、当量：１．００）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（２２６mg、１．０９mmol、当量：１．６）、及び水（３mL）中の炭酸カリウム（３８４mg、２．７８mmol、当量：４．００）を、ＤＭＥ（６mL）と合わせた。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（８０mg、０．０６９mmol、当量：０．１）を加え、そして反応混合物を密閉し、そしてマイクロ波中で、１６０℃で６０分間加熱した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、次にブラインで洗浄した。合わせた有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を、減圧下で除去した。粗物質を、ＤＣＭでトリチュレートし、次に濾過して、標記化合物を褐色の固体として得た（７５mg、２６％収率）。LC/MS: m/z C22H23FN6O2([M+H]+)の計算値: 423.4 実測値: 423.3
【０２７９】
工程４：４−tert−ブチル−Ｎ−｛２−フルオロ−４−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ベンジル｝−ベンズアミド
【化６７】
2015535226.tif 000086
２０mL容量のシンチレーションバイアル内で、｛２−フルオロ−４−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ベンジル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル（４０mg、０．０９４mmol、当量：１．００）を、ＤＣＭ １mL及びＴＦＡ １mLと合わせた。溶液を、室温で１時間撹拌した。溶媒を、減圧下で除去した。粗物質を、ＤＭＦ（２mL）に溶解した。４−tert−ブチル安息香酸（１９mg、０．１０４mmol、当量：１．１）、ＤＩＰＥＡ（０．０６６mL、０．３７９mmol、当量：４．００）及びＨＡＴＵ（４０mg、０．１０４mmol、当量：１．１）を加えた。反応混合物を、一晩撹拌した。得られた溶液を、水 １０mL及びＥｔＯＡｃ ５mLで希釈した。溶液を、室温でさらに３０分間撹拌した。有機相を抽出し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を、減圧下で除去した。得られた固体を、ＤＣＭでトリチュレートし、そして得られた固体を濾過した。標記化合物を、固体として得た（１７mg、３７％収率）。LC/MS: m/z C28H27FN6O ([M+H]+)の計算値: 483.5 実測値: 483.2
【０２８０】
実施例Ｉ−２８
６−tert−ブチル−Ｎ−｛２−フルオロ−４−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ベンジル｝−ニコチンアミド
【化６８】
2015535226.tif 000087
【０２８１】
工程１：６−tert−ブチル−ニコチン酸
【化６９】
2015535226.tif 000088
水中のニコチン酸（２ｇ、１６mmol、当量：１．００）の懸濁液に、濃硫酸（１mL、１８．８mmol、当量：１．２）を加え、そして混合物を、窒素下で撹拌して、清澄な溶液を形成した。ピバル酸（１．８３ｇ、１７．９mmol、当量：１．１）を加え、そしてアルゴン下、周囲温度での撹拌を、１０分間続けた。硝酸銀（１２５mg、０．７３６mmol）、続いて過硫酸アンモニウム（２９５mg、１．２９mmol、当量：０．０８）を加え、光を除外するためにフラスコをアルミニウム箔内に包み、そして混合物を、窒素下、９０℃に加熱した。２時間後、反応混合物を、周囲温度に冷却し、そして一晩放置した。反応混合物の酢酸エチルでの抽出では、いかなる有意な量の期待された生成物も得ることはできなかった。ＬＣ／ＭＳは、水層中の生成物の存在を示した。水性混合物を、真空下で無色の固体に濃縮した。固体を、ＴＨＦでトリチュレートし、濾過し、そして濾液を真空下で濃縮した。残留物を、メタノールで再トリチュレートし、濾過し、そして次に濾液を、真空下で濃縮した。濃縮した濾液を、水中１０％アセトニトリルから１００％アセトニトリルまでの勾配溶離を用い、85g C-18カラムを使用する逆相クロマトグラフィーにより、精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、そして無色の水性懸濁液（約５mL容量）に濃縮した。追加の水（約２０mL）を加えて、清澄な溶液を形成し、そして混合物を、凍結乾燥して、標記化合物を無色の無定形の凍結乾燥された固体として得た（１３９mg、５％収率）。LC/MS: m/z C10H14NO2[(M+H)+]の計算値: 180.2, 483.5 実測値: 180.1
【０２８２】
工程２：６−tert−ブチル−Ｎ−｛２−フルオロ−４−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ベンジル｝−ニコチンアミド
【化７０】
2015535226.tif 000089
２０mL容量のシンチレーションバイアル内で、｛２−フルオロ−４−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ベンジル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル（５６mg、０．１３３mmol、当量：１．００）を、ＤＣＭ ２mL及びＴＦＡ ２mLと合わせた。溶液を、室温で３０分間撹拌した。溶媒を、減圧下で除去した。粗物質を、ＤＭＦ（２mL）に溶解した。６−tert−ブチル−ニコチン酸（４０mg、０．２３３mmol、当量：１．７）、ＤＩＰＥＡ（０．０９３mL、０．５３mmol、当量：４．００）及びＨＡＴＵ（５５mg、０．１４６mmol、当量：１．１）を加えた。反応混合物を、一晩撹拌した。得られた溶液を、水 １０mL及びＥｔＯＡｃ ５mLで希釈した。溶液を、室温でさらに３０分間撹拌した。有機相を抽出し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を、減圧下で除去した。得られた固体を、ＤＣＭでトリチュレートし、そして濾過した。標記化合物を、黄色の固体として得た（４０mg、６２％収率）。LC/MS: m/z C27H26FN7O ([M+H]+)の計算値: 484.5 実測値: 483.3
【０２８３】
実施例Ｉ−２９
５−メチル−チオフェン−２−カルボン酸２−フルオロ−４−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ベンジルアミド
【化７１】
2015535226.tif 000090
実施例２８、工程２に記載されたものと同様の手順に従い、５−メチルチオフェン−２−カルボン酸（２２mg、０．１５６mmol、当量：１．１）を使用して、標記化合物を、固体として得た（４２mg、６６％収率）。LC/MS: m/z C23H19FN6OS ([M+H]+)の計算値: 447.5 実測値: 447.2
【０２８４】
実施例Ｉ−３０
４−tert−ブチル−Ｎ−（２−フルオロ−４−｛６−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−ベンジル）−ベンズアミド
【化７２】
2015535226.tif 000091
【０２８５】
工程１：Ｎ−［４−（６−ブロモ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−フルオロ−ベンジル］−４−tert−ブチル−ベンズアミド
【化７３】
2015535226.tif 000092
２０mL容量のシンチレーションバイアル内で、｛４−［６−ブロモ−７−（トルエン−４−スルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−フルオロ−ベンジル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル（２００mg、０．３４８mmol、当量：１．００）を、ＤＣＭ １mL及びＴＦＡ １mLと合わせた。溶液を、室温で３０分間撹拌した。溶媒を、減圧下で除去した。粗物質を、ＤＭＦ（２mL）に溶解した。４−tert−ブチル−安息香酸（６８mg、０．３８２mmol、当量：１．１）、ＤＩＰＥＡ（０．２４３mL、１．３９mmol、当量：４．００）及びＨＡＴＵ（１４５mg、０．３８２mmol、当量：１．１）を加えた。反応混合物を、一晩撹拌した。得られた溶液を、水 １０mL及びＥｔＯＡｃ ５mLに希釈した。溶液を、室温でさらに３０分間撹拌した。有機相を抽出し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を、減圧下で除去した。粗物質を、室温で一晩保管した。得られた固体を、ＤＣＭでトリチュレートし、そして濾過した。標記化合物を、固体として得た（９６mg、５７％収率）。LC/MS: m/z C24H22BrFN4O ([M+H]+)の計算値: 482.3 実測値: 483.0
【０２８６】
工程２：４−tert−ブチル−Ｎ−（２−フルオロ−４−｛６−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−ベンジル）−ベンズアミド
【化７４】
2015535226.tif 000093
２０mL容量の密閉可能なマイクロ波管内で、Ｎ−［４−（６−ブロモ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−フルオロ−ベンジル］−４−tert−ブチル−ベンズアミド（９０mg、０．１８７mmol、当量：１．００）、２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタノール（４９．０mg、０．２０６mmol、当量：１．１）、及び水（１mL）中の炭酸カリウム（１０３mg、０．７４８mmol、当量：４．００）を、ＤＭＥ（４mL）と合わせた。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２２mg、０．０１９mmol、当量：０．１）を加え、そして反応混合物を密閉し、そしてマイクロ波中で、１５０℃で３０分間加熱した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、次にブラインで洗浄した。合わせた有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を、減圧下で除去した。粗物質を、ＤＣＭでトリチュレートし、次に濾過して、標記化合物を褐色の固体として得た（２２mg、２３％収率）。LC/MS: m/z C29H29FN6O2([M+H]+)の計算値: 513.5 実測値: 513.2
【０２８７】
実施例Ｉ−３１
４−tert−ブチル−Ｎ−｛２−フルオロ−４−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ベンジル｝−Ｎ−メチル−ベンズアミド
【化７５】
2015535226.tif 000094
【０２８８】
工程１：（４−ブロモ−２−フルオロ−ベンジル）−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル
【化７６】
2015535226.tif 000095
１００mL容量の丸底フラスコ内で、tert−ブチル４−ブロモ−２−フルオロベンジルカルバマート（２ｇ、６．５８mmol、当量：１．００）、ヨウ化メチル（０．７mL、１１．２mmol、当量：１．７）及び６０％油中分散液のＮａＨ（３９５mg、１６．５mmol、当量：２．５）を、０℃でＤＭＦ（４０mL）と合わせた。反応混合物を撹拌し、そして３時間、室温に温まるにまかせた。反応物を、ＭｅＯＨでクエンチした。反応混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、そしてブラインで洗浄した。合わせた有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に溶媒を、減圧下で除去した。粗物質を、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中５〜４０％酢酸エチル）により精製した。標記化合物を、油状物として得た（１．８ｇ、８６％収率）。
【０２８９】
工程２：［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンジル］−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル
【化７７】
2015535226.tif 000096
２５０mL容量の丸底フラスコ内で、（４−ブロモ−２−フルオロ−ベンジル）−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１．８ｇ、５．６６mmol、当量：１．００）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（２．１５ｇ、８．４９mmol、当量：１．５）及び酢酸カリウム（１．６７ｇ、１７．０mmol、当量：３．００）を、ＮＭＰ（４０mL）と合わせた。溶液を、窒素下、１０分間脱気した。１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−ジクロロパラジウム（II）（４１４mg、０．５６６mmol、当量：０．１）を加え、そして反応混合物を、１００℃で２４時間加熱した。反応混合物を冷却し、次に水及びＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を合わせ、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を、減圧下で除去し、そして得られた粗物質を、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中５〜４０％酢酸エチル）により精製した。標記化合物を、油状物として得た（１．０１ｇ、４９％収率）。
【０２９０】
工程３：７−ベンゼンスルホニル−４−クロロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
【化７８】
2015535226.tif 000097
２０mL容量のシンチレーションバイアル内で、４−クロロ−６−ヨード−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１ｇ、２．３８mmol、当量：１．００）、水 ５mL中の炭酸カリウム（１．３２ｇ、９．５３mmol、当量：４．００）、及び１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（７４４mg、３．５７mmol、当量：１．５）を、ＤＭＥ（１０mL）と合わせた。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２７５mg、０．２３８mmol、当量：０．１）を加え、そして反応混合物を、９０℃で６時間加熱した。反応混合物を、室温で一晩放置した。沈殿物が形成され、それを真空下で濾過して、標記化合物をベージュ色の固体として得た（１９４mg、２２％収率）。LC/MS: m/z C16H12ClN5O2S ([M+H]+)の計算値: 374.8 実測値: 374.1
【０２９１】
工程４：｛２−フルオロ−４−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ベンジル｝−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル
【化７９】
2015535226.tif 000098
２０mL容量のシンチレーションバイアル内で、７−ベンゼンスルホニル−４−クロロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１５０mg、０．４０１mmol、当量：１．００）、［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンジル］−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１６１mg、０．４４１mmol、当量：１．１）、及び水３mL中の炭酸カリウム（２２２mg、１．６１mmol、当量：４．００）を、ＤＭＥ（６mL）と合わせた。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４６．４mg、０．０４mmol、当量：０．１）を加え、そして反応混合物を、１６０℃で６０分間加熱した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、そしてブラインで洗浄した。合わせた有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を、減圧下で除去し、そして粗物質を、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中５〜７０％酢酸エチル）により精製した。標記化合物を、固体として得た（７４mg、４２％収率）。LC/MS: m/z C23H25FN6O2([M+H]+)の計算値: 437.4 実測値: 437.3
【０２９２】
工程５：４−tert−ブチル−Ｎ−｛２−フルオロ−４−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ベンジル｝−Ｎ−メチル−ベンズアミド
【化８０】
2015535226.tif 000099
２０mL容量のシンチレーションバイアル内で、｛２−フルオロ−４−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ベンジル｝−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル（４０mg、０．０９２mmol、当量：１．００）を、ＤＣＭ（３mL）及びＴＦＡ（３mL）と合わせた。溶液を、室温で３０分間撹拌した。溶媒を、減圧下で除去した。粗物質を、ＤＭＦ（４mL）に溶解した。４−tert−ブチル−安息香酸（１８mg、０．１０１mmol、当量：１．１）、ＤＩＰＥＡ（０．１mL、０．５７３mmol、当量：６．２５）及びＨＡＴＵ（３８mg、０．１０１mmol、当量：１．１）を加えた。反応混合物を、一晩撹拌した。得られた溶液を、水 １０mL及びＥｔＯＡｃ ５mLで希釈した。溶液を、室温でさらに３０分間撹拌した。有機相を抽出し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を、減圧下で除去した。粗物質を、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中０〜１０％ ＭｅＯＨ）により精製した。標記化合物を、固体として得た（３８mg、８４％収率）。LC/MS: m/z C29H29FN6O ([M+H]+)の計算値: 497.5 実測値: 497.4
【０２９３】
実施例Ｉ−３２
５−メチル−チオフェン−２−カルボン酸｛２−フルオロ−４−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ベンジル｝−メチル−アミド
【化８１】
2015535226.tif 000100
２０mL容量のシンチレーションバイアル内で、｛２−フルオロ−４−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ベンジル｝−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル（３０mg、０．０６９mmol、当量：１．００）を、ＤＣＭ（３mL）及びＴＦＡ（３mL）と合わせた。溶液を、室温で３０分間撹拌した。溶媒を、減圧下で除去した。粗物質を、ＤＭＦ（４mL）に溶解した。５−メチルチオフェン−２−カルボン酸（１１mg、０．０７６mmol、当量：１．１）、ＤＩＰＥＡ（０．０５mL、０．２７５mmol、当量：４．００）及びＨＡＴＵ（２９mg、０．０７６mmol、当量：１．１）を加えた。反応混合物を、一晩撹拌した。得られた溶液を、水 １０mL及びＥｔＯＡｃ ５mLで希釈した。溶液を、室温でさらに３０分間撹拌した。有機相を抽出し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を、減圧下で除去した。粗物質を、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中０〜１０％ ＭｅＯＨ）により精製した。標記化合物を、固体として得た（１４mg、４４％収率）。LC/MS: m/z C24H21FN6OS ([M+H]+)の計算値: 461.5 実測値: 461.2
【０２９４】
実施例Ｉ−３３
２−tert−ブチル−５−｛２−フルオロ−４−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ベンジル｝−４，５−ジヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−６−オン
【化８２】
2015535226.tif 000101
【０２９５】
工程１：３−メチル−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル
【化８３】
2015535226.tif 000102
１Ｌ容量の丸底フラスコ内で、３−メチルチオフェン−２−カルボン酸（１５ｇ、１０６mmol）を、メタノール（２１１mL）と合わせて、オフホワイトの懸濁液を得た。この混合物を、氷水浴中、０℃に冷却した。濃硫酸（６mL、１１３mmol）を、その冷懸濁液に滴下した。反応混合物を、室温まで徐々に温めながら撹拌した。反応混合物を、室温で３日間かけて撹拌した。この時間の後、ＴＬＣは、出発物質のより極性の少ない生成物への完全な変換を示した。反応混合物を濃縮して、メタノールを除去した。残った明褐色の油状物を、酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム水溶液で分液した。有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、褐色の油状物を得、それは、１Ｈ ＮＭＲ積分に基づいて、所望のメチルエステル（８４％）と出発物質（１６％）の混合物を含有した。粗生成物を、酢酸エチルに再溶解し、そして溶液を、１M ＮａＯＨ水溶液で洗浄した。有機相を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、３−メチル−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（１３．６ｇ、８２％）を明褐色の油状物として得た。1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.39 (d, J=5.09 Hz, 1 H), 6.92 (d, J=5.20 Hz, 1 H), 3.87 (s, 3 H), 2.57 (s, 3 H)。
【０２９６】
工程２：５−tert−ブチル−３−メチル−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル
【化８４】
2015535226.tif 000103
５００mL容量の丸底フラスコ内で、三塩化アルミニウム（１７．３ｇ、１３０mmol）を、ＤＣＭ（２０mL）と合わせて、オフホワイトの懸濁液を得た。この混合物を、アルゴンで充填し戻し、そして次にドライアイス／アセトン浴中、−７８℃に冷却した。ＤＣＭ １０mL中のメチル３−メチルチオフェン−２−カルボキシラート（１３．５ｇ、８６．４mmol）の溶液を、５分間かけて滴下した。反応混合物を、−７８℃で５分間撹拌した。ＤＣＭ １０mL中の２−クロロ−２−メチルプロパン（９．８７mL、９０．７mmol）の溶液を、冷反応混合物に３０分間かけて滴下した。反応混合物を、ドライアイス／アセトン浴を備えた還流冷却器の下、週末にかけて撹拌して、徐々に融解し、そして反応フラスコを室温に温めた。反応混合物を、氷水に注いだ。氷が解けた後、有機相を分離し、そして次にＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機相を濾過し、次に濃縮して、褐色の油状物を得た。この油状物を、３３０グラムシリカゲルカラムに直接装填した。フラッシュクロマトグラフィー（０〜５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）を使用して、５−tert−ブチル−３−メチル−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（７．０５ｇ、３８％）を黄色の油状物として単離した。1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 6.68 (s, 1 H), 3.84 (s, 3 H), 2.50 (s, 3 H), 1.38 (s, 9 H)。
【０２９７】
工程３：３−ブロモメチル−５−tert−ブチル−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル
【化８５】
2015535226.tif 000104
１Ｌ容量のナシ型フラスコ内で、メチル５−tert−ブチル−３−メチルチオフェン−２−カルボキシラート（６．０６ｇ、２８．５mmol）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（６．１ｇ、３４．３mmol）及びアゾビスイソブチロニトリル（２３４mg、１．４３mmol）を、四塩化炭素（８０mL）と合わせて、橙色の懸濁液を得た。この混合物を、９０℃で一晩加熱した。明朝に、反応混合物を、室温に冷却し、そして次に濾過して、沈殿した固体を除去した。濾液を、褐色の油状物に濃縮した。この生成物を、１２０グラムシリカゲルカラムに直接装填した。フラッシュクロマトグラフィー（５％ ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）は、生成物の部分精製のみを提供した。純粋な生成物を含有する画分を統合して、３−ブロモメチル−５−tert−ブチル−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（２．６５ｇ、３２％）を黄色の油状物として得た。第二のカラムを、ここでもまた１２０ｇシリカゲル及び５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを使用して、上記からの不純な画分に実施した）。別のロットの精製された３−ブロモメチル−５−tert−ブチル−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（２．５４ｇ、３０％）を得た。1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 6.93 (s, 1 H), 4.87 (s, 2 H), 3.88 (s, 3 H), 1.39 (s, 8 H)。
【０２９８】
工程４：３−［（４−ブロモ−２−フルオロ−ベンジルアミノ）−メチル］−５−tert−ブチル−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル
【化８６】
2015535226.tif 000105
２５０mL容量の丸底フラスコ内で、４−ブロモ−２−フルオロ−ベンジルアミン（５．３４ｇ、２６．２mmol）、３−ブロモメチル−５−tert−ブチル−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（２．５４ｇ、８．７２mmol）及び炭酸セシウム（３．７３ｇ、１１．４mmol）を、アセトニトリル（５０mL）と合わせて、白色の懸濁液を得た。反応混合物を、室温で週末にかけて撹拌した。反応混合物を濾過し、次に濾液を、ロータリーエバポレーター上で濃縮した。粗生成物を、１２０グラムシリカゲルカラムに直接装填した。フラッシュクロマトグラフィー（５〜２５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により、３−［（４−ブロモ−２−フルオロ−ベンジルアミノ）−メチル］−５−tert−ブチル−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（１．８８ｇ、５２％）を僅かに黄色の油状物として得た。LC/MS: m/z C18H22BrFN ([M+H]+)の計算値: 414 及び 416 実測値: 416.0
【０２９９】
工程５：３−［（４−ブロモ−２−フルオロ−ベンジルアミノ）−メチル］−５−tert−ブチル−チオフェン−２−カルボン酸
【化８７】
2015535226.tif 000106
１Ｌ容量のナシ型フラスコ内で、３−［（４−ブロモ−２−フルオロ−ベンジルアミノ）−メチル］−５−tert−ブチル−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（１．８５ｇ、４．４７mmol）及び水酸化リチウム一水和物（１．８７ｇ、４４．７mmol）を、ＴＨＦ（１２mL）及び水（１２mL）と合わせて、無色の懸濁液を得た。この混合物を、室温で一晩撹拌した。明朝に、ＬＣＭＳは、大部分の出発物質及び少量の生成物を示した。メタノール（５mL）を加え、そして反応混合物を、５０℃で２０時間加熱した。反応混合物を、室温に冷却し、そしてロータリーエバポレーター上で濃縮乾固した。得られたオフホワイトの固体を、部分的に水に溶解し、次に４N ＨＣｌ水溶液を、混合物が白色の懸濁液になるまで加えた。この懸濁液を、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして次に濃縮して、３−［（４−ブロモ−２−フルオロ−ベンジルアミノ）−メチル］−５−tert−ブチル−チオフェン−２−カルボン酸（１．７７ｇ、９９％）をオフホワイトの泡状物として得た。LC/MS: m/z C17H20BrFNO ([M+H]+)の計算値: 400 及び 402 実測値: 402.0 
【０３００】
工程６：５−（４−ブロモ−２−フルオロ−ベンジル）−２−tert−ブチル−４，５−ジヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−６−オン
【化８８】
2015535226.tif 000107
１Ｌ容量の丸底フラスコ内で、３−（（４−ブロモ−２−フルオロベンジルアミノ）メチル）−５−tert−ブチルチオフェン−２−カルボン酸（１．７７ｇ、４．４２mmol）を、塩化メチレン（８０mL）と合わせて、明黄色の溶液を得た。反応フラスコを、アルゴンで充填し戻し、次に塩化チオニル（１．９６ｇ、１．２mL、１６．４mmol）を、５分間かけて滴下した。反応混合物を、アルゴン下、室温で１８時間撹拌した。この時間の後、ＬＣＭＳは、出発物質と生成物の混合物を示した。追加の塩化チオニル １．５mLを、反応混合物に加え、そして反応混合物を、室温でさらに２４時間撹拌した。この時間の後、ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を濃縮して、褐色を帯びた黄色の油状物を得た。この粗生成物を、塩化メチレンに溶解し、そして得られた溶液を、シリカゲルで濃縮した。シリカゲルに支持された粗生成物を、１２０グラムシリカゲルカラムに装填した。フラッシュクロマトグラフィー（５〜２５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により、５−（４−ブロモ−２−フルオロ−ベンジル）−２−tert−ブチル−４，５−ジヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−６−オン（１．２２ｇ、７２％）を僅かに黄色の油状物として得た。LC/MS: m/z C17H18BrFNOS ([M+H]+)の計算値: 382 及び 384 実測値: 384.0
【０３０１】
工程７：２−tert−ブチル−５−［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンジル］−４，５−ジヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−６−オン
【化８９】
2015535226.tif 000108
２５０mL容量の丸底フラスコ内で、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．１５ｇ、４．５３mmol）、５−（４−ブロモ−２−フルオロ−ベンジル）−２−tert−ブチル−４，５−ジヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−６−オン（１．０７ｇ、２．８mmol）及び酢酸カリウム（８２５mg、８．４１mmol）を、ジオキサン（９mL）と合わせて、暗褐色の懸濁液を得た。この混合物に、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（II）ジクロリドジクロロメタン錯体（１８５mg、２２７μmol）を加えた。反応混合物を、１１０℃で８時間加熱した。この時間の後、反応混合物を、室温に冷却し、そしてジオキサンを蒸発させた。粗生成物を、塩化メチレンに溶解し、次に溶液を、水（３０mL）に注いだ。有機相を分離し、そして次にＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてシリカゲルで濃縮した。シリカゲルに支持された粗生成物を、１２０ｇシリカゲルカラムに装填した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中５〜２５％酢酸エチル）により、２−tert−ブチル−５−［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンジル］−４，５−ジヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−６−オン（０．７２ｇ、６０％）を白色の粉末として得た。LC/MS: m/z C23H30BFNO3S ([M+H]+)の計算値: 430 実測値: 430.2
【０３０２】
工程８：２−tert−ブチル−５−｛２−フルオロ−４−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ベンジル｝−４，５−ジヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−６−オン
【化９０】
2015535226.tif 000109
１０mL容量のマイクロ波管内で、７−ベンゼンスルホニル−４−クロロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１５０mg、０．４０１mmol、当量：１．００）、２−tert−ブチル−５−［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンジル］−４，５−ジヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−６−オン（１９０mg、０．４４１mmol、当量：１．１）、及び水 ２mL中の炭酸カリウム（２２２mg、１．６１mmol、当量：４．００）を、ＤＭＥ（４mL）と合わせた。Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（４６mg、０．０４mmol、当量：０．１）を加えた。反応混合物を、マイクロ波中で、１６０℃で６０分間加熱した。溶液を、ＥｔＯＡｃで希釈し、次にブラインで洗浄した。合わせた有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして溶媒を、減圧下で除去した。粗物質を、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中０〜１０％ ＭｅＯＨ）により精製した。標記化合物を、明黄色の固体として得た（１７mg、９％収率）。LC/MS: m/z C27H25FN6OS ([M+H]+)の計算値: 501.6 実測値: 501.3
【０３０３】
実施例Ｉ−３４
５−tert−ブチル−イソオキサゾール−３−カルボン酸２−フルオロ−４−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ベンジルアミド
【化９１】
2015535226.tif 000110
２０mL容量のシンチレーションバイアル内で、｛２−フルオロ−４−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ベンジル｝−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル（７５mg、０．１７８mmol、当量：１．００）を、ＤＣＭ（３mL）及びＴＦＡ（３mL）と合わせた。溶液を、室温で３０分間撹拌した。溶媒を、減圧下で除去した。粗物質を、ＤＭＦ（４mL）に溶解した。５−tert−ブチルイソオキサゾール−３−カルボン酸（１８mg、０．１９５mmol、当量：１．１）、ＤＩＰＥＡ（０．１２４mL、０．７１０mmol、当量：４．００）及びＨＡＴＵ（７４mg、０．１９５mmol、当量：１．１）を加えた。反応混合物を、一晩撹拌した。得られた溶液を、水 １０mL及びＥｔＯＡｃ ５mLで希釈した。溶液を、室温でさらに３０分間撹拌した。有機相を合わせ、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を、減圧下で除去した。粗物質を、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中０〜１０％ ＭｅＯＨ）により精製した。標記化合物を、黄色の固体として得た（３５mg、４２％収率）。LC/MS: m/z C25H24FN7O2([M+H]+)の計算値: 474.5 実測値: 474.3
【０３０４】
実施例Ｉ−３５
Ｎ−｛２−フルオロ−４−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ベンジル｝−４−（３−メチル−オキセタン−３−イル）−ベンズアミド
【化９２】
2015535226.tif 000111
１０mL容量の密閉可能な管内で、｛２−フルオロ−４−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ベンジル｝−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル（６５mg、０．１５５mmol、当量：１．００）を、ＤＣＭ（３mL）及びＴＦＡ（３mL）と合わせた。溶液を、室温で６０分間撹拌した。溶媒を、減圧下で除去し、そして真空下で乾燥させた。粗物質を、ＤＭＦ（５mL）に溶解した。４−（３−メチルオキセタン−３−イル）安息香酸（５９．６mg、０．３１mmol、当量：２．００）、ＤＩＰＥＡ（０．１４mL、０．７８mmol、当量：５．００）及びＨＡＴＵ（１１８mg、０．３１mmol、当量：２．００）を加えた。反応混合物を、室温で一晩撹拌した。得られた溶液を、ＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄した。合わせた有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を、減圧下で除去した。粗物質を、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中０〜１０％ ＭｅＯＨ）により精製した。標記化合物を、固体として得た（４４mg、５７％収率）。LC/MS: m/z C28H25FN6O2([M+H]+)の計算値: 497.5 実測値: 497.2
【０３０５】
実施例Ｉ−３６
４−（シアノ−ジメチル−メチル）−Ｎ−｛２−フルオロ−４−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ベンジル｝−ベンズアミド
【化９３】
2015535226.tif 000112
実施例３５に記載されたものと同様の手順に従い、４−（２−シアノプロパン−２−イル）安息香酸（５８．７mg、０．３１０mmol、当量：２．００）を使用して、標記化合物を、固体として得た（４３mg、５３％収率）。LC/MS: m/z C28H24FN7O ([M+H]+)の計算値: 494.5 実測値: 494.2
【０３０６】
実施例Ｉ−３７
４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸２−フルオロ−４−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ベンジルアミド
【化９４】
2015535226.tif 000113
実施例３５に記載されたものと同様の手順に従い、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（５７mg、０．３１mmol、当量：２．００）を使用して、標記化合物を、固体として得た（５３mg、６３％収率）。LC/MS: m/z C26H23FN6OS ([M+H]+)の計算値: 487.5 実測値: 487.2
【０３０７】
実施例Ｉ−３８
Ｎ−｛２−フルオロ−４−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ベンジル｝−４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ベンズアミド
【化９５】
2015535226.tif 000114
【０３０８】
工程１：４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−安息香酸
【化９６】
2015535226.tif 000115
５００mL容量の丸底フラスコ内で、４−イソプロピル安息香酸（１．０ｇ、６．０９mmol）を、水中１０％ ＫＯＨ ５mLと合わせて、濁った懸濁液を得た。水中のＫＯＨ（９６mL、１９．２mmol）及び水 １００mL中の過マンガン酸カリウム（１．９２ｇ、１２．２mmol）を加えた。反応混合物を、７０℃で１時間加熱した。反応混合物に、グリセリン ５滴を加えた。反応混合物を、０℃に冷却した。固体残留物を、celiteパッドを通して濾過した。濾液を、エーテルで２回洗浄した。合わせた有機相を、ブラインですすぎ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、そして一晩乾燥させた。生成物４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−安息香酸を、白色の固体として回収し（８７０mg、７９％）、それをさらに精製することなく次の工程で使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.80 (br. s, 1 H), 7.83 - 7.89 (m, 2 H), 7.55 - 7.60 (m, 2 H), 5.15 (s, 1 H), 1.43 (s, 6 H)。
【０３０９】
工程２：Ｎ−｛２−フルオロ−４−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ベンジル｝−４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ベンズアミド
【化９７】
2015535226.tif 000116
実施例３５に記載されたものと同様の手順に従い、４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）安息香酸（４１．４mg、０．２３０mmol、当量：２．００）を使用して、標記化合物を、固体として得た（４６mg、８２％収率）。LC/MS: m/z C27H25FN6O2([M+H]+)の計算値: 485.5 実測値: 485.4
【０３１０】
実施例Ｉ−３９
３−tert−ブチル−イソオキサゾール−５−カルボン酸２−フルオロ−４−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ベンジルアミド
【化９８】
2015535226.tif 000117
【０３１１】
工程１：３−tert−ブチル−イソオキサゾール−５−カルボン酸メチルエステル
【化９９】
2015535226.tif 000118
１：１ ｔ−ブタノール／水（４０mL）中のピバルアルデヒド（pivaldehyde）（１．０ｇ、１１．６mmol）の溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（８０７mg、１１．６mmol）及び水酸化ナトリウム（４６４mg、１１．６mmol）を加えた。混合物を、室温で３０分間撹拌した後、クロラミン−Ｔ（５．４９ｇ、２３．４mmol）を、５分間かけて少量ずつ加え、続いて硫酸銅（II）（３２７mg、１．３mmol）及び銅粉末（７３．８mg、１．１６mmol）及びプロピオル酸メチル（９７６mg、１１．６mmol）を加えた。反応混合物を還流加熱し、ここでそれを２時間維持した。この時間の後、混合物を、室温に冷却し、そして氷／水（５０ｇ）に注いだ。水酸化アンモニウム（１０mL）を加え、そして溶液を、ＤＣＭ（３×２００mL）で抽出した。有機層を合わせて、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ、ヘキサン中０％〜１０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、３−tert−ブチル−イソオキサゾール−５−カルボン酸メチルエステル（４２７mg、２０％）を無色の油状物として得た。LC/MS: m/z C9H13NO3 [(M+H)+]の計算値:184 実測値: 184.1
【０３１２】
工程２：３−tert−ブチル−イソオキサゾール−５−カルボン酸
【化１００】
2015535226.tif 000119
メタノール（４mL）中の３−tert−ブチル−イソオキサゾール−５−カルボン酸メチルエステル（４２５mg、２．３２mmol）の溶液に、１N ＮａＯＨ水溶液（１１．６mL、１１．６mmol）を加えた。反応混合物を、室温で２時間撹拌し、次に濃縮し、そして１N 塩酸（１０mL）で中和した。混合物を、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、３−tert−ブチル−イソオキサゾール−５−カルボン酸（３１８mg、８１％）を白色の半固体として得た。LC/MS: m/z C8H11NO3 [(M+H)+]の計算値:170 実測値: 170
【０３１３】
工程３：３−tert−ブチル−イソオキサゾール−５−カルボン酸２−フルオロ−４−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ベンジルアミド
【化１０１】
2015535226.tif 000120
実施例３５に記載されたものと同様の手順に従い、３−tert−ブチルイソオキサゾール−５−カルボン酸（３９mg、０．２３０mmol、当量：２．００）を使用して、標記化合物を、固体として得た（３９mg、７１％収率）。LC/MS: m/z C25H24FN7O2([M+H]+)の計算値: 474.5. 実測値: 474.3。
【０３１４】
実施例Ｉ−４０
３−tert−ブトキシ−アゼチジン−１−カルボン酸２−フルオロ−４−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ベンジルアミド
【化１０２】
2015535226.tif 000121
２０mL容量の密閉可能なマイクロ波管内で、｛２−フルオロ−４−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ベンジル｝−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル（６５mg、０．１５５mmol、当量：１．００）を、ＤＣＭ（３mL）及びＴＦＡ（３mL）と合わせた。溶液を、室温で６０分間撹拌した。溶媒を、減圧下で除去し、そして真空下で乾燥させた。粗物質を、ＤＭＦ（４mL）に溶解した。ジ（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタノン（５０．３mg、０．３１mmol、当量：２．００）及びＤＩＰＥＡ（０．１４mL、０．７８mmol、当量：５．００）を、反応混合物に加えて、明黄色の溶液を得た。反応を、室温で２時間撹拌した。３−tert−ブトキシアゼチジン（４０mg、０．３１０mmol、当量：２．００）を加え、そして室温で一晩撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、そしてブラインで洗浄した。有機相を合わせ、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を、減圧下で除去した。粗物質を、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ）により精製した。標記化合物を、黄色の固体として得た（３２mg、４３％収率）。LC/MS: m/z C25H28FN7O2([M+H]+)の計算値: 478.5 実測値: 478.6
【０３１５】
実施例Ｉ−４１
１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸２−フルオロ−４−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ベンジルアミド
【化１０３】
2015535226.tif 000122
実施例４０に記載されたものと同様の手順に従い、イソインドリン（３７．０mg、０．３１mmol、当量：２．００）を使用して、標記化合物を、固体として得た（４３mg、５９％収率）。LC/MS: m/z C26H22FN7O ([M+H]+)の計算値: 468.5 実測値: 468.1
【０３１６】
実施例４２
４−tert−ブチル−Ｎ−（４−｛６−［１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−２−フルオロ−ベンジル）−ベンズアミド
【化１０４】
2015535226.tif 000123
【０３１７】
工程１：Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−エタンアミン
【化１０５】
2015535226.tif 000124
２５０mL容量の丸底フラスコ内で、２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン（９９８mg、９．２８mmol）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１．２ｇ、６．１８mmol）及び炭酸セシウム（４．０３ｇ、１２．４mmol）を、アセトニトリル（２０mL）と合わせて、白色の懸濁液を得た。反応混合物を、１００℃で一晩加熱した。明朝に、反応混合物を、室温に冷却し、濾過し、そして濾液を濃縮して、標記化合物（１．２６ｇ、７７％収率）を無色の油状物として得た。粗生成物を、精製することなくその後の反応に使用した。
【０３１８】
工程２：（４−｛６−［１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−２−フルオロベンジル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
【化１０６】
2015535226.tif 000125
２０mL容量の密閉可能なマイクロ波管内で、tert−ブチル４−（６−ブロモ−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−フルオロベンジルカルバマート（２５０mg、０．４３４mmol、当量：１．００）、Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタンアミン（３１９mg、１．２mmol、当量：２．７７）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（５０mg、０．０４３mmol、当量：０．１）を、ＤＭＥ（４mL）と合わせて、明褐色の懸濁液を得た。水（１mL）、続いて炭酸カリウム（２４０mg、１．７４mmol、当量：４．００）を加えた。反応混合物を、マイクロ波で、１５０℃で１時間加熱した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、そしてブライン及び水で洗浄した。有機相を合わせ、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を、減圧下で除去した。粗物質を、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ）により精製した。標記化合物を、黄色の固体として得た（６２mg、２９％収率）。LC/MS: m/z C25H30FN7O2([M+H]+)の計算値: 480.6 実測値: 480.3
【０３１９】
工程３：（２−｛４−［４−（４−アミノメチル−３−フルオロ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−ピラゾール−１−イル｝−エチル）−ジメチル−アミン
【化１０７】
2015535226.tif 000126
１００mL容量の丸底フラスコ内で、tert−ブチル４−（６−（１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−フルオロベンジルカルバマート（６２mg、０．１２９mmol、当量：１．００）を、ＤＣＭ（８mL）と合わせて、明黄色の懸濁液を得た。ＴＦＡ（４mL、５１．９mmol、当量：４０２）を加え、そして室温で１時間撹拌した。溶媒を、減圧下で除去した。粗物質を、高真空下で２時間乾燥させた。残留物を、さらに精製することなく次の工程で使用した。LC/MS: m/z C20H22FN7 ([M+H]+)の計算値: 380.4 実測値: 380.2
【０３２０】
工程４：４−tert−ブチル−Ｎ−（４−｛６−［１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−２−フルオロ−ベンジル）−ベンズアミド
【化１０８】
2015535226.tif 000127
１０mL容量の密閉可能な管内で、（２−｛４−［４−（４−アミノメチル−３−フルオロ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−ピラゾール−１−イル｝−エチル）−ジメチル−アミン（４８mg、０．１２７mmol、当量：１．００）、４−tert−ブチル安息香酸（４５mg、０．２５３mmol、当量：２．００）及びＨＡＴＵ（９６mg、０．２５３mmol、当量：２．００）を、ＤＭＦ（４mL）と合わせて、黄色の溶液を得た。反応混合物を、５分間撹拌し、次にＤＩＰＥＡ（０．１１０mL、０．６３０mmol、当量：５．００）を加え、そして室温で一晩撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、そしてブラインで洗浄した。有機相を合わせ、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を、減圧下で除去した。粗物質を、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ）により精製した。標記化合物を、固体として得た（４９mg、７１％収率）。LC/MS: m/z C31H34FN7O ([M+H]+)の計算値: 540.6 実測値: 540.3
【０３２１】
実施例Ｉ−４３
３−tert−ブトキシ−アゼチジン−１−カルボン酸４−｛６−［１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−２−フルオロ−ベンジルアミド
【化１０９】
2015535226.tif 000128
２０mL容量の密閉可能なマイクロ波管内で、（２−｛４−［４−（４−アミノメチル−３−フルオロ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−ピラゾール−１−イル｝−エチル）−ジメチル−アミン（２２mg、０．０５６mmol、当量：１．００）、ジ（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタノン（１９mg、０．１１６mmol、当量：２．００）及びＤＩＰＥＡ（５１μL、０．２９０mmol、当量：５．００）を、ＤＭＦ（２mL）と合わせて、明黄色の溶液を得た。反応を、室温で２時間撹拌した。３−tert−ブトキシアゼチジン（１５．０mg、０．１１６mmol、当量：２．００）を加え、そして室温で一晩撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、そしてブライン及び水で洗浄した。有機相を合わせ、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を、減圧下で除去した。粗物質を、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中０〜１０％ ＭｅＯＨ）により精製した。標記化合物を、黄色の固体として得た（１８mg、５８％収率）。LC/MS: m/z C28H35FN8O2([M+H]+)の計算値: 535.6. 実測値: 535.4。
【０３２２】
実施例Ｉ−４４
１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸４−｛６−［１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−２−フルオロ−ベンジルアミド
【化１１０】
2015535226.tif 000129
実施例４３に記載されたものと同様の手順に従い、イソインドリン（１４mg、０．１１６mmol、当量：２．００）を使用して、標記化合物を、黄色の固体として得た（２０mg、６３％収率）。LC/MS: m/z C29H29FN8O ([M+H]+)の計算値: 525.6 実測値: 525.3
【０３２３】
実施例Ｉ−４５
［４−（４−｛４−［（４−tert−ブチル−ベンゾイルアミノ）−メチル］−３−フルオロ−フェニル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−ピラゾール−１−イル］−酢酸エチルエステル
【化１１１】
2015535226.tif 000130
【０３２４】
工程１：（４−｛４−［４−（tert−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−３−フルオロ−フェニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−ピラゾール−１−イル）−酢酸エチルエステル
【化１１２】
2015535226.tif 000131
２０mL容量の密閉可能なマイクロ波管内で、tert−ブチル４−（６−ブロモ−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−フルオロベンジルカルバマート（２５０mg、０．４３４mmol、当量：１．００）、エチル２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセタート（３６５mg、１．３mmol、当量：３）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（５０mg、０．０４３mmol、当量：０．１）を、ＤＭＦ（１０mL）と合わせて、明褐色の懸濁液を得た。炭酸カリウム（２４０mg、１．７４mmol、当量：４．００）を加えた。反応混合物を、マイクロ波で、１５５℃で１時間加熱した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、そしてブライン及び水で洗浄した。有機相を合わせ、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を、減圧下で除去した。粗物質を、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中５〜６０％ＥｔＯＡｃ）により精製した。標記化合物を、固体として得た（７２mg、３３％収率）。LC/MS: m/z C25H27FN6O4([M+H]+)の計算値: 495.5 実測値: 495.3
【０３２５】
工程２：｛４−［４−（４−アミノメチル−３−フルオロ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−ピラゾール−１−イル｝−酢酸エチルエステル
【化１１３】
2015535226.tif 000132
５０mL容量の丸底フラスコ内で、（４−｛４−［４−（tert−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−３−フルオロ−フェニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−ピラゾール−１−イル）−酢酸エチルエステル（７２mg、０．１４６mmol、当量：１．００）を、ＤＣＭ（８mL）と合わせて、黄色の溶液を得た。ＴＦＡ（４mL、５１．９mmol、当量：３５７）を加え、そして室温で１時間撹拌した。溶媒を、減圧下で除去し、真空下で３時間さらに乾燥させた。残留物を、さらに精製することなく次の工程で使用した。LC/MS: m/z C20H19FN6O2([M+H]+)の計算値: 395.4. 実測値: 395.2.
【０３２６】
工程３：［４−（４−｛４−［（４−tert−ブチル−ベンゾイルアミノ）−メチル］−３−フルオロ−フェニル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−ピラゾール−１−イル］−酢酸エチルエステル
【化１１４】
2015535226.tif 000133
５０mL容量の丸底フラスコ内で、｛４−［４−（４−アミノメチル−３−フルオロ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−ピラゾール−１−イル｝−酢酸エチルエステル（５２mg、０．１３２mmol、当量：１．００）、４−tert−ブチル安息香酸（４７．０mg、０．２６４mmol、当量：２．００）及びＨＡＴＵ（１００mg、０．２６４mmol、当量：２．００）を、ＤＭＦ（４mL）と合わせて、黄色の溶液を得た。反応混合物を、５分間撹拌し、次にＤＩＰＥＡ（１１５μL、６５９μmol、当量：５．００）を加え、そして室温で一晩撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、そしてブライン及び水で洗浄した。有機相を合わせ、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を、減圧下で除去した。粗物質を、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中０〜１０％ ＭｅＯＨ）により精製した。標記化合物を、固体として得た（５２mg、６９％収率）。LC/MS: m/z C31H31FN6O3([M+H]+)の計算値: 555.6 実測値: 555.4
【０３２７】
実施例４６
［４−（４−｛４−［（４−tert−ブチル−ベンゾイルアミノ）−メチル］−３−フルオロ−フェニル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−
【化１１５】
2015535226.tif 000134
５０mL容量の丸底フラスコ内で、［４−（４−｛４−［（４−tert−ブチル−ベンゾイルアミノ）−メチル］−３−フルオロ−フェニル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−ピラゾール−１−イル］−酢酸エチルエステル（４７mg、０．０８５mmol、当量：１．００）を、ＴＨＦ（５mL）と合わせて、黄色の懸濁液を得た。ＮａＯＨ １M溶液（０．１３５mL、０．１３５mmol、当量：１．５９）を加え、そして室温で一晩撹拌した。反応物を、１N ＨＣｌの添加によって酸性化した。溶媒を、減圧下で除去した。残留物を、ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を黄色の固体として得た（３４mg、７６％収率）。LC/MS: m/z C29H27FN6O3([M+H]+)の計算値: 527.6 実測値: 527.3
【０３２８】
実施例４７
Ｎ−（２−フルオロ−４−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
【化１１６】
2015535226.tif 000135
【０３２９】
工程１：Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
【化１１７】
2015535226.tif 000136
ＤＭＦ（３．１５mL）中の（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メタンアミン（１９３mg、９４５μmol、当量：１．００）、４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボン酸（１５７mg、９４５μmol、当量：１．００）、ＨＢＴＵ（３５８mg、９４５μmol、当量：１．００）及びＤＩＰＥＡ（３６６mg、４９５μL、２．８３mmol、当量：３）を、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を、減圧下で除去した。得られた粗物質を、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中１０〜６５％酢酸エチル）により精製して、Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド（１７８mg、５４％収率）を無色の油状物として得た。LC/MS: m/z C15H15BrFN3O([M+H]+)の計算値: 353.2 実測値: 354.1
【０３３０】
工程２：Ｎ−（２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
【化１１８】
2015535226.tif 000137
ＮＭＰ（３mL）中のＮ−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド（１７８mg、５０５μmol、当量：１．００）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１９３mg、７５８μmol、当量：１．５）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（３７．０mg、５０．５μmol、当量：０．１）及び酢酸カリウム（１４９mg、１．５２mmol、当量：３）を、１００℃に１６時間加熱した。反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして溶媒を、減圧下で除去した。得られた粗物質を、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中３０〜１００％酢酸エチル）により精製して、Ｎ−（２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド（７４mg、３７％収率）を白色の固体として得た。LC/MS: m/z C21H27BFN3O3 ([M+H]+)の計算値: 400.2 実測値: 400.2
【０３３１】
工程３：Ｎ−（２−フルオロ−４−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
【化１１９】
2015535226.tif 000138
ＤＭＥ（１．４８mL）／水（３７１μL）中の４−クロロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（６９．３mg、１８５μmol、当量：１．００）、Ｎ−（２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド（７４mg、１８５μmol、当量：１．００）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２１．４mg、１８．５μmol、当量：０．１）及び炭酸カリウム（７６．８mg、５５６μmol、当量：３）を、マイクロ波中で、１５０℃に４５分間加熱した。カラムクロマトグラフィー（シリカ、［１０％ＭｅＯＨ／酢酸エチル］中０〜１００％酢酸エチル）により精製し、続いてＨＰＬＣ精製して、Ｎ−（２−フルオロ−４−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド（５．７mg、７％収率）を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d) δ ppm 12.63 (s, 1 H), 8.79 (s, 1 H), 8.73 (t, J=5.8 Hz, 1 H), 8.31 (s, 1 H), 8.11 (s, 1 H), 8.04 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.94 (d, J=11.5 Hz, 1 H), 7.52 (t, J=8.2 Hz, 1 H), 7.15 (s, 1 H), 6.43 (s, 1 H), 4.56 (d, J=6.2 Hz, 2 H), 4.15 (t, J=5.3 Hz, 2 H), 3.92 (s, 3 H), 2.80 (t, J=5.0 Hz, 2 H), 2.01 (br. s, 2 H), 1.82 (br. s, 2 H); LC/MS: m/z C25H23FN8O ([M+H]+)の計算値: 471.5 実測値: 471.2
【０３３２】
実施例４８
５−tert−ブチル−イソオキサゾール−３−カルボン酸２−フルオロ−４−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ベンジルアミド
【化１２０】
2015535226.tif 000139
２０mL容量のシンチレーションバイアル内で、｛２−フルオロ−４−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ベンジル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル（７５mg、０．１７８mmol、当量：１．００）を、ＤＣＭ ２mL及びＴＦＡ ２mLと合わせた。溶液を、室温で３０分間撹拌した。溶媒を、減圧下で除去した。粗物質を、ＤＭＦ（２mL）に溶解した。５−tert−ブチルイソオキサゾール−３−カルボン酸（３３．０mg、０．１９５mmol、当量：１．１）、ＤＩＰＥＡ（０．１２４mL、０．７１mmol、当量：４．００）及びＨＡＴＵ（７４mg、０．１９５mmol、当量：１．１）を加えた。反応混合物を、一晩撹拌した。得られた溶液を、水 １０mL及びＥｔＯＡｃ ５mLで希釈した。溶液を、室温でさらに３０分間撹拌した。有機相を抽出し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を、減圧下で除去した。得られた固体を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中０〜１０％ ＭｅＯＨ）により精製した。標記化合物を、黄色の固体として得た（３５mg、４２％収率）。LC/MS: m/z C25H24FN7O2 ([M+H]+)の計算値: 474.5 実測値: 474.3
【０３３３】
実施例４９
３−tert−ブチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−カルボン酸２−フルオロ−４−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ベンジルアミド
【化１２１】
2015535226.tif 000140
２０mL容量のシンチレーションバイアル内で、｛２−フルオロ−４−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ベンジル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１５０mg、０．３５５mmol、当量：１．００）を、ＤＣＭ ３mL及びＴＦＡ ３mLと合わせた。溶液を、室温で３０分間撹拌した。溶媒を、減圧下で除去した。粗物質を、ＤＭＦ（４mL）に溶解した。３−tert−ブチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボン酸（６６．５mg、０．３９１mmol、当量：１．１）、ＤＩＰＥＡ（０．２５mL、１．４２mmol、当量：４．００）及びブロモトリピロリジン−１−イルホスホニウム（Pybrop）（１８２mg、０．３９１mmol、当量：１．１）を加えた。反応混合物を、一晩撹拌した。得られた溶液を、水 １０mL及びＥｔＯＡｃ ５mLで希釈した。溶液を、室温でさらに３０分間撹拌した。有機相を抽出し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を、減圧下で除去した。得られた固体は、分取ＨＰＬＣ（１０〜１００％アセトニトリル−水）により精製した。標記化合物を、黄色の固体として得た（２０mg、１２％収率）。LC/MS: m/z C24H23FN8O2([M+H]+)の計算値: 475.5 実測値: 475.2
【０３３４】
実施例５０
｛２−フルオロ−４−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ベンジル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル
【化１２２】
2015535226.tif 000141
２０mL容量の密閉可能なマイクロ波管内で、７−ベンゼンスルホニル−４−クロロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（５００mg、１．３４mmol、当量：１．００）、［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンジル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（５４１mg、１．６１mmol、当量：１．２）、及び水 ５mL中の炭酸カリウム（７３９mg、５．３５mmol、当量：４．００）を、ＤＭＥ（１０mL）と合わせた。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３７５mg、０．３２５mmol、当量：０．１）を加えた。反応混合物を、マイクロ波中で、１６０℃で６０分間加熱した。溶液を、ＥｔＯＡｃ及びブラインで洗浄した。合わせた有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に溶媒を、減圧下で除去した。粗物質を、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中０〜１０％ ＭｅＯＨ）により精製した。標記化合物を、黄色の固体として得た（１５０mg、２７％収率）。LC/MS: m/z C22H23FN6O2 ([M+H]+)の計算値: 423.4 実測値: 423.2
【０３３５】
実施例５１
Ｎ−｛２−フルオロ−４−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ベンジル｝−ベンズアミド
【化１２３】
2015535226.tif 000142
２０mL容量のシンチレーションバイアル内で、｛２−フルオロ−４−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ベンジル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１００mg、０．２３７mmol、当量：１．００）を、ＤＣＭ ２mL及びＴＦＡ ２mLと合わせた。溶液を、室温で３０分間撹拌した。溶媒を、減圧下で除去した。粗物質を、ＤＭＦ（２mL）に溶解した。安息香酸（３２mg、０．２６mmol、当量：１．１）、ＤＩＰＥＡ（０．１６５mL、０．９５mmol、当量：４．００）及びＨＡＴＵ（９９mg、０．２６mmol、当量：１．１）を加えた。反応混合物を、一晩撹拌した。得られた溶液を、水 １０mL及びＥｔＯＡｃ ５mLで希釈した。溶液を、室温でさらに３０分間撹拌した。有機相を抽出し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を、減圧下で除去した。得られた固体を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中０〜１０％ ＭｅＯＨ）により精製した。標記化合物を、黄色の固体として得た（８mg、８％収率）。LC/MS: m/z C24H19FN6O ([M+H]+)の計算値: 427.5 実測値: 427.1
【０３３６】
生物学的実施例
ブルートンチロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）阻害アッセイ
本アッセイは、濾過による放射性３３Ｐリン酸化生成物の捕獲である。Ｂｔｋ、ビオチン化ＳＨ２ペプチド基質（Ｓｒｃ相同）及びＡＴＰの相互作用は、ペプチド基質のリン酸化をもたらす。ビオチン化生成物は、ストレプトアビジンセファロースビーズに結合される。全ての結合された放射標識生成物は、シンチレーションカウンターによって検出される。
【０３３７】
アッセイされるプレートは、９６ウェルのポリプロピレン（Greiner）及び９６ウェルの１．２ μm親水性ＰＶＤＦフィルタープレート（Millipore）である。ここで報告される濃度は、最終アッセイ濃度である：ＤＭＳＯ（Burdick and Jackson）中の１０〜１００μM化合物、５〜１０nM Ｂｔｋ酵素（His標識された、完全長）、３０μM ペプチド基質（Biotin-Aca-AAAEEIYGEI-NH2）、１００μM ＡＴＰ（Sigma）、８mM イミダゾール（Sigma、ｐＨ７．２）、８mM グリセリン−２−ホスファート（Sigma）、２００μM ＥＧＴＡ（Roche Diagnostics）、１mM ＭｎＣｌ２（Sigma）、２０mM ＭｇＣｌ２（Sigma）、０．１mg／mL ＢＳＡ（Sigma）、２mM ＤＴＴ（Sigma）、１μＣｉ ３３Ｐ ＡＴＰ（Amersham）、２０％ストレプトアビジンセファロースビーズ（Amersham）、５０mM ＥＤＴＡ（Gibco）、２M ＮａＣｌ（Gibco）、２M ＮａＣｌw/１％リン酸（Gibco）、microscint-20（Perkin Elmer）。
【０３３８】
ＩＣ５０決定は、標準９６ウェルプレートアッセイテンプレートから得られたデータを利用して、１化合物当たり１０個のデータ点から計算される。１種の対照化合物及び７種の未知の阻害剤を、各プレート上で試験し、そして各プレートを２回実施した。典型的に、化合物を、１００μMから出発し、そして３nMで終了する半対数（half-log）で希釈した。対照化合物はスタウロスポリンであった。バックグラウンドを、ペプチド基質の非存在下で計数した。総活性を、ペプチド基質の存在下で決定した。以下のプロトコールを使用して、Ｂｔｋ阻害を決定した。
【０３３９】
１）サンプル調製：試験化合物を、アッセイ緩衝液（イミダゾール、グリセリン−２−ホスファート、ＥＧＴＡ、ＭｎＣｌ２、ＭｇＣｌ２、ＢＳＡ）に半対数増分で希釈した。
２）ビーズ調製
ａ．）５００ｇで遠心分離することによってビーズをすすぐ
ｂ．）ＰＢＳ及びＥＤＴＡを用いてビーズを再構成して、２０％ビーズスラリーを生成する
３）３０℃で１５分間、基質を用いない反応混合物（アッセイ緩衝液、ＤＴＴ、ＡＴＰ、３３Ｐ ＡＴＰ）、及び基質を含む混合物（アッセイ緩衝液、ＤＴＴ、ＡＴＰ、３３Ｐ ＡＴＰ、ペプチド基質）をプレインキュベートする
４）アッセイを開始するために、室温で１０分間、酵素緩衝液中のＢｔｋ １０μL（イミダゾール、グリセリン−２−ホスファート、ＢＳＡ）及び試験化合物 １０μLをプレインキュベートする。
５）基質を含むか又は含まない反応混合物 ３０μLをＢｔｋ及び化合物に加える。
６）３０℃で３０分間、総アッセイ混合物 ５０μLをインキュベートする。
７）アッセイ ４０μLをフィルタープレート中のビーズスラリー １５０μLに移して、反応を停止させる。
８）３０分後、以下の工程でフィルタープレートを洗浄する
ａ．  ＮａＣｌ ３×２５０μL
ｂ．  １％リン酸含有ＮａＣｌ ３×２５０μL
ｃ．  Ｈ２Ｏ １×２５０μL
９）６５℃で１時間又は室温で一晩、プレートを乾燥させる
１０）microscint-20 ５０μLを加え、そしてシンチレーションカウンターで３３Ｐ cpmを計数する
cpmでの生データから活性パーセントを計算する
活性パーセント＝（サンプル−バックグラウンド）／（総活性−バックグラウンド）×１００
一部位用量反応シグモイド曲線モデル（one-site dose response sigmoidal model）を使用して活性パーセントからＩＣ５０を計算する
ｙ＝Ａ＋（（Ｂ−Ａ）／（１＋（（ｘ／Ｃ）Ｄ））））
ｘ＝化合物濃度、ｙ＝活性％、Ａ＝最小、Ｂ＝最大、Ｃ＝ＩＣ５０、Ｄ＝１（ヒル勾配（hill slope））
【０３４０】
ブルートンチロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害ＴＲ−ＦＲＥＴ（時間分解ＦＲＥＴ）アッセイ
このＢＴＫ競合アッセイは、ＦＲＥＴ（Foerster/蛍光共鳴エネルギー移動）技術を使用して、ブルートンチロシンキナーゼの不活性状態についての化合物の効力（ＩＣ５０）を測定する。ＢＴＫ−ユウロピウム錯体を、５０nM BTK-Bioease（商標）：１０nM ユウロピウム−ストレプトアビジン（Perkin-Elmer Catalog# AD0062）の開始濃度での使用の１時間前に、氷上でインキュベートした。アッセイ緩衝液は、３％キナーゼ安定剤（Kinase Stabilizer）（Fremont Biosolutions, Catalog # STB-K02）と共に、２０mM ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．１５）、０．１mM ＤＴＴ、１０mM ＭｇＣｌ２、０．５mg／mL ＢＳＡからなった。１時間後、上記からの反応混合物を、アッセイ緩衝液中で１０倍に希釈して、５nM ＢＴＫ：１nM ユウロピウム−ストレプトアビジン錯体（ドナーフルオロフォア）を作った。次に、非陰性対照としてＢＴＫ−ユウロピウム単独を含む、０．１１nM ＢＴＫ−ユウロピウムと０．１１nM Kinase Tracer 178（Invitrogen, Catalog # PV5593）の混合物 １８μLを、３８４ウェル平底プレート（Greiner、784076）に分注した。アッセイで試験されるべき化合物を、１０×濃度として調製し、そして１０点曲線を作り出すために、半対数増分での段階希釈をＤＭＳＯで実施した。ＦＲＥＴ反応を開始するために、ＤＭＳＯ中の１０×ストックとして調製した化合物をプレートに加え、そしてプレートを、１４℃で１８〜２４時間インキュベートした。
【０３４１】
インキュベーション後、プレートを、BMG Pherastar 蛍光プレート読取機（又は等価物）で読み取り、そしてユウロピウムドナーフルオロフォア（６２０nm発光）及びＦＲＥＴ（６６５nm発光）からの発光エネルギーを測定するために使用した。陰性対照ウェル値を平均化して、平均最小値を得た。陽性「非阻害剤」対照ウェルを平均化し、平均最大値を得た。最大ＦＲＥＴのパーセントを、以下の方程式を使用して計算した：
％最大ＦＲＥＴ＝１００×［（ＦＳＲ化合物−ＦＳＲ平均最小）／（ＦＳＲ平均最大−ＦＳＲ平均最小）］
式中、ＦＳＲ＝ＦＲＥＴシグナル比。％最大ＦＲＥＴ曲線を、Activity Base（Excel）にプロットし、そしてＩＣ５０（％）、ヒル勾配、ｚ’及び％ＣＶを決定した。平均ＩＣ５０及び標準偏差は、Microsoft Excelを使用して、二重曲線から導出される（２つの独立希釈からの一重阻害曲線（singlet inhibition curve））。
【０３４２】
このアッセイについて代表的化合物データを、以下で表ＩＩ中に列挙する。
【０３４３】
【表２】
2015535226.tif 000143
2015535226.tif 000144
2015535226.tif 000145
【０３４４】
ＣＤ６９発現によって測定される全血におけるＢ細胞活性化の阻害
ヒト血液中のＢ細胞のＢ細胞レセプター介在性活性化を抑制する、Ｂｔｋ阻害剤の能力を試験するための手順は以下の通りである：
【０３４５】
ヒト全血（ＨＷＢ）を、以下の制限を有する健康な志願者から得る：２４時間薬物を摂取していない、非喫煙者。血液を、ナトリウムヘパリンで抗凝固処理したヴァキュテーナー（Vacutainer）管内への静脈穿刺によって採取した。試験化合物を、ＰＢＳ中、所望の出発薬物濃度の１０倍に希釈し（２０×）、続いてＰＢＳ中の１０％ ＤＭＳＯで３倍段階希釈して、９点用量反応曲線を作成する。各化合物希釈 ５．５μLを、二組の２mLの９６ウェルＶ底プレートに加え（Analytical Sales and Services, #59623-23）；ＰＢＳ中の１０％ ＤＭＳＯ ５．５μLを、対照及び非刺激ウェルに加える。ＨＷＢ（１００μL）を各ウェルに加え、そして混合した後、プレートを、３７Ｃ、５％ ＣＯ２、１００％湿度で３０分間インキュベートする。ヤギＦ（ａｂ’）２抗ヒトＩｇＭ（Southern Biotech, #2022-14）（５００μg／mL溶液 １０μL、５０μg／mL最終濃度）を、混合しながら各ウェル（非刺激ウェルを除く）に加え、そしてプレートを、さらに２０時間インキュベートする。
【０３４６】
２０時間のインキュベーションの最後に、サンプルを、蛍光プローブ標識抗体（florescent-probe-labeled anti-bodies）（ＰＥマウス抗ヒトＣＤ２０ １５μL、BD Pharmingen, #555623、及び／又はＡＰＣマウス抗ヒトＣＤ６９ ２０ul、BD Pharmingen #555533）と共に、３０分間、３７Ｃ、５％ ＣＯ２、１００％湿度で、インキュベートする。補償調節（compensation adjustments）及び初期電圧設定のために、誘導された対照の未染色及び単一染色を含む。次に、サンプルを、1X Pharmingen Lyse緩衝液（BD Pharmingen # 555899） １mLで溶解し、そしてプレートを、１８００rpmで５分間遠心分離する。上澄みを、吸引を介して除去し、そして残ったペレットを、さらなる1X Pharmingen Lyse緩衝液 １mLで再び溶解し、そしてプレートを、前述同様に遠心沈殿させる。上澄みを吸引し、そして残ったペレットを、ＦＡＣｓ緩衝液（ＰＢＳ＋１％ ＦＢＳ）中で洗浄する。最終回転後、上澄み（supernantants）を除去し、そしてペレットを、ＦＡＣｓ緩衝液 １８０μLに再懸濁した。サンプルを、ＢＤ ＬＳＲ ＩＩフローサイトメーター上のＨＴＳ９６ウェルシステムで実行されるのに適する９６ウェルプレートに移す。
【０３４７】
使用されるフルオロフォアに適切な励起及び発光波長を使用して、データを取得し、そしてパーセント陽性細胞値を、Cell Quest Softwareを使用して得る。結果を最初にＦＡＣＳ解析ソフトウェア（Flow Jo）によって分析する。試験化合物についてのＩＣ５０を、抗ＩｇＭによる刺激後、ＣＤ２０陽性でもあるＣＤ６９陽性細胞のパーセンテージの５０％減少する濃度として定義される（８個の対照ウェルの平均、非刺激バックグランドについての８個のウェルの平均の引き算後）。ＩＣ５０値を、XLfit software version 3, equation 201を使用して計算する。
【０３４８】
Ｂ細胞活性化の阻害−Ramos細胞におけるＢ細胞ＦＬＩＰＲアッセイ
本発明の化合物によるＢ細胞活性化の阻害を、抗ＩｇＭによって刺激されたＢ細胞応答に対する試験化合物の効果を決定することによって証明する。
【０３４９】
Ｂ細胞ＦＬＩＰＲアッセイは、抗ＩｇＭ抗体による刺激から、細胞内カルシウム増加の潜在的な阻害剤の効果を決定する、細胞に基づいた機能的方法である。Ramos細胞（ヒトバーキットリンパ腫細胞株。ATCC-No. CRL-1596）を、増殖培地（以下で説明される）中で培養した。アッセイの１日前に、Ramos細胞を、新鮮な増殖培地（上記と同じ）に再懸濁し、組織培養フラスコ中で０．５×１０６／mLの濃度に設定した。アッセイの当日、細胞を計数し、そして組織培養フラスコ中で１μM ＦＬＵＯ−３ＡＭ（TefLabs Cat-No. 0116、無水ＤＭＳＯ及び１０％プルロン酸（Pluronic acid）で調製した）を補充した増殖培地中、１×１０６／mLの濃度に設定し、そして３７℃（４％ ＣＯ２）で１時間インキュベートする。細胞外色素を除去するために、細胞を、遠心分離（５分、１０００rpm）によって回収し、１×１０６細胞／mLでＦＬＩＰＲ緩衝液（以下で説明される）に再懸濁し、そして次に９６ウェルのポリ−Ｄ−リジン被覆された黒色／透明プレート（BD Cat-No. 356692）に１ウェル当たり１×１０５細胞で分注した。試験化合物を、１００μM〜０．０３μMにわたる種々の濃度で（７つの濃度、以下に詳述）加え、そして細胞と共に、室温で３０分間インキュベートさせた。Ramos細胞Ｃａ２＋シグナル伝達を、１０μg／mL 抗ＩｇＭ（Southern Biotech, Cat-No. 2020-01）の添加によって刺激し、そしてＦＬＩＰＲ（Molecular Devices、４８０nM 励起でのアルゴンレーザーを用い、ＣＣＤカメラを使用して９６ウェルプレートの画像を取り込む）上で測定した。
【０３５０】
培地／緩衝液：
増殖培地：Ｌ−グルタミン（Invitrogen, Cat-No. 61870-010）、１０％ウシ胎仔血清（FBS, Summit Biotechnology Cat-No. FP-100-05）；１mM ピルビン酸ナトリウム（Invitrogen Cat. No. 11360-070）を含むＲＰＭＩ １６４０培地。
【０３５１】
ＦＬＩＰＲ緩衝液：ＨＢＳＳ（Invitrogen, Cat-No. 141175-079）、２mM ＣａＣｌ２（Sigma Cat-No. C-4901）、ＨＥＰＥＳ（Invitrogen, Cat-No. 15630-080）、２．５mM プロベネシド（Sigma, Cat-No. P-8761）、０．１％ ＢＳＡ（Sigma, Cat-No.A-7906）、１１mM グルコース（Sigma, Cat-No.G-7528）
【０３５２】
化合物希釈詳細：
１００μMの最も高い最終アッセイ濃度を達成するために、１０mM化合物原液（ＤＭＳＯ中に作成） ２４μLを、ＦＬＩＰＲ緩衝液 ５７６μLに直接加える。試験化合物を、ＦＬＩＰＲ緩衝液で希釈して（Biomek 2000ロボット分注器を使用して）、以下の希釈スキームをもたらす：ビヒクル、１．００×１０−４M、１．００×１０−５、３．１６×１０−６、１．００×１０−６、３．１６×１０−７、１．００×１０−７、３．１６×１０−８。
【０３５３】
アッセイ及び分析：
カルシウムにおける細胞内増加が最大−最小統計値を使用して報告された（Molecular DevicesのFLIPR対照及び統計値エクスポートソフトウェアを使用して、刺激性抗体の添加によって引き起こされたピークから休止基線値を引く。ＩＣ５０を、非線形曲線当てはめを使用して決定した（GraphPad Prism software）。
【０３５４】
マウスコラーゲン誘導関節炎（ｍＣＩＡ）
０日目、マウスに、フロイント完全アジュバント（ＣＦＡ）中のＩＩ型コラーゲンのエマルションを、尾の付け根又は背中の幾つかの点で注射する（皮内）。コラーゲン免疫に続いて、動物は、約２１〜３５日で関節炎を発生するであろう。関節炎の発症は、２１日目に、フロイント不完全アジュバント（ＩＦＡ；皮内）中のコラーゲンの全身投与によって同期される（追加免疫）。動物を、２０日目後、追加免疫するためのシグナルである軽度の関節炎（１又は２のスコア；以下のスコアの記載を参照のこと）のいかなる発症についても、日々検査する。追加免疫に続いて、マウスはスコア化され、規定された時間（典型的には２〜３週間）及び投薬頻度、日々（ＱＤ）又は１日２回（ＢＩＤ）で、候補治療薬を投薬する。
【０３５５】
ラットコラーゲン誘導関節炎（ｒＣＩＡ）
０日目、ラットに、フロイント不完全アジュバント（ＩＦＡ）中のウシＩＩ型コラーゲンのエマルションを、背中の幾つかの場所で皮内注射する（皮内）。コラーゲンエマルションの追加免疫注射を、尾の付け根又は背中の代替部位で、約７日目に与える（皮内）。関節炎は、一般に、最初のコラーゲン注射の後、１２〜１４日目に観察される。動物を、１４日目以降から、以下に記載するような関節炎の発生について評価することができる（関節炎の評価）。動物に、第二の抗原刺激時から始まり、そして規定された時間（典型的に２〜３週間）及び投薬頻度、日々（ＱＤ）又は１日２回（ＢＩＤ）で、候補治療薬を予防的に投薬する。
【０３５６】
関節炎の評価：
両方のモデルにおいて、足及び肢関節の炎症の発生を、以下に記載される判断基準に従って４本の足の評価を含む採点システムを使用して定量化する：
スコアリング：  １＝足又は１本の足指の腫脹及び／又は発赤。
２＝２つ以上の関節での腫脹。
３＝３つ以上の関節を巻き込む足の著しい腫脹。
４＝足全体及び足指全部の重度の関節炎。
【０３５７】
評価を、基線値測定のために０日目に行い、そして最初の兆候又は腫脹で再び開始し、実験が終わるまで１週間当たり最高で３回行う。各マウスについて関節炎の指標を、個々の足の４つのスコアを足し、動物１匹あたり最高で１６のスコアを与えることによって得る。
【０３５８】
ラットインビボ喘息モデル
雄のBrown-Norwayラットを、３週間の間、週に１回（０日目、７日目及び１４日目）、ミョウバン ０．２mL中のＯＡ（オボアルブミン）１００μgで感作する（腹腔内）。２１日目（最終感作の一週間後）、ラットに、ＯＡエーロゾル抗原刺激（４５分間１％ ＯＡ）の０．５時間前、ビヒクル又は化合物配合物のいずれかを毎日皮下投薬し、そして抗原刺激の４又は２４時間後に終了する。殺処分時に、血清及び血漿を、それぞれ血清試験及びＰＫ用に全ての動物から採取する。気管カニューレを挿入し、そして肺を、ＰＢＳで３回洗浄する。ＢＡＬ流体を、全白血球数及び白血球分画について分析する。細胞のアリコート（２０〜１００μL）中の全白血球数を、Coulter Counterによって決定する。白血球分画について、サンプル ５０〜２００μLを、サイトスピン内で遠心分離し、そしてスライドをDiff-Quikで染色する。単球、好酸球、好中球及びリンパ球の割合を、標準形態学的基準を使用して光学顕微鏡下で計数し、そしてパーセンテージとして表す。Ｂｔｋの代表的な阻害剤は、対照のレベルと比較して、ＯＡ感作されて抗原刺激されたラットのＢＡＬにおいて、減少された全白血球数を示す。
【０３５９】
前記の発明は、明瞭さ及び理解の目的のために、例証及び例として幾つかの詳細が記載されている。変更及び変形を添付の特許請求の範囲の範囲内で実施してもよいことが、当業者には明白であろう。したがって、上記の記載は、例示的であり、制限的ではないことを意図していることが理解されるべきである。したがって、本発明の範囲は、上記の記載に関して決定されるべきではなく、それよりも、以下の添付の特許請求の範囲に関して、かかる特許請求の範囲の権利が与えられる同等物の包括的範囲と共に決定されるべきである。
【０３６０】
本出願に引用される全ての特許、特許出願及び刊行物は、各個々の特許、特許出願又は刊行物が個々に示されたかのように、それら全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【国際調査報告】
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