(57)【要約】  本明細書は、式Ｉ  (A+ X-):【化１】2015511589.tif 000028［ここでR1及びR2は本明細書で定義されたとおりである］の化合物、ジアステレオ異性体、鏡像異性体、又はそれらの混合物、それを含む医薬組成物、並びに消化管内視鏡検査適用及び医用画像適用のため、及び内臓痛の処置のためのその使用に関する。
2015511589.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ  （Ａ+Ｘ-）：
【化１】
2015511589.tif 000025
［式中：
Ｒ1は水素又はメチルであり；
Ｒ2は、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル又は置換若しくは非置換のアルキニルである］
の化合物、ジアステレオ異性体、鏡像異性体、又はそれらの混合物。
【請求項２】
Ｒ2が置換又は非置換のアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ2は、非置換であるか又はＣ（＝Ｓ）ＮＲaＲb、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ハロゲン、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲaＲb、若しくはＣ1−Ｃ6ハロアルキルの１〜３つで置換されたフェニルであり、ここでＲa及びＲbはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、又はＣ2-4アルキニルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘがフェニルスルホネート［ここでフェニルは、非置換であるか又は−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ2、−ＣＯＯＨ、Ｃｌ、−ＣＮ、若しくは−ＣＨ3で置換される］である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ2が置換若しくは非置換のヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ2が、非置換であるか又はＣ（＝Ｓ）ＮＲaＲb、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、ハロゲン、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲaＲb、若しくはＣ1−Ｃ6ハロアルキルの１〜２つで置換された、５員又は６員のヘテロアリールであり、ここでＲa及びＲbはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、又はＣ2-4アルキニルである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ2が置換若しくは非置換のアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ2が、非置換であるか又は−ＯＨ、Ｃ（＝Ｓ）ＮＲaＲb、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、ハロゲン、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲaＲb、若しくはＣ1−Ｃ6ハロアルキルの１〜３つで置換されたＣ1−Ｃ6アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｘが、非置換であるか又は−ＯＨで置換されたエチルスルホネートである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｘが：
【表１】
2015511589.tif 000026
【表２】
2015511589.tif 000027
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｘ-が、２−チオカルバモイルベンゼンスルホネート、３−チオカルバモイルベンゼンスルホネート、４−トルエンスルホネート又は４−チオカルバモイルベンゼンスルホネートである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｘ-が３−チオカルバモイルベンゼンスルホネートである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｘ-が４−トルエンスルホネートである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｘ-がイセチオネート、メタンスルホネート又はエタンスルホネートである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ1が水素である、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ1がメチルである、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
請求項１〜１６のいずれか１項に記載の少なくとも１つの化合物及び薬学的に許容しうる添加剤又は担体を含む、医薬組成物。
【請求項１８】
請求項１〜１６のいずれか１項に記載の少なくとも１つの化合物及び薬学的に許容しうる添加剤又は担体を含む、患者において経口、非経口又は直腸内投与可能な医薬組成物。
【請求項１９】
内臓痛を軽減する量の、請求項１７若しくは１８に記載の医薬組成物又は請求項１〜１６のいずれか１項において定義される少なくとも１つの化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む、患者の内臓痛を低減するための方法。
【請求項２０】
患者が下部消化管内視鏡検査を受けている、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
内臓痛が胃腸管関連疾患に起因するものである、請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
患者が仮想大腸内視鏡又はバリウム注腸を受けている、請求項１９に記載の方法。
【請求項２３】
患者が上部消化管内視鏡検査を受けている、請求項１９に記載の方法。
【請求項２４】
胃腸管関連疾患が、潰瘍性大腸炎、内痔核及び／若しくは外痔核、放射線直腸炎、過敏性腸症候群の全ての形態又は胃腸運動の他の機能障害である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２５】
患者が経験する内臓痛を減少させるための医薬の製造における、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２６】
患者が下部消化管内視鏡検査を受けている、請求項２５に記載の使用。
【請求項２７】
内臓痛が胃腸管関連疾患に起因するものである、請求項２５に記載の使用。
【請求項２８】
患者が仮想大腸内視鏡又はバリウム注腸を受けている、請求項２５に記載の使用。
【請求項２９】
患者が上部消化管内視鏡検査を受けている、請求項２５に記載の使用。
【請求項３０】
内臓痛が、潰瘍性大腸炎、内痔核及び／若しくは外痔核、放射線直腸炎、過敏性腸症候群の全ての形態又は胃腸運動の他の機能障害に起因するものである、請求項２７に記載の使用。
【請求項３１】
患者が経験する内臓痛を軽減するための、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物又は請求項１７若しくは１８に記載の組成物の使用。
【請求項３２】
患者が下部消化管内視鏡検査を受けている、請求項３１に記載の使用。
【請求項３３】
内臓痛が胃腸管関連疾患に起因するものである、請求項３１に記載の使用。
【請求項３４】
患者が仮想大腸内視鏡又はバリウム注腸を受けている、請求項３１に記載の使用。
【請求項３５】
患者が上部消化管内視鏡検査を受けている、請求項３１に記載の使用。
【請求項３６】
内臓痛が、潰瘍性大腸炎、内痔核及び／若しくは外痔核、放射線直腸炎、過敏性腸症候群の全ての形態又は胃腸運動の他の機能障害に起因するものである、請求項３３に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本明細書は、トリメブチン及びＮ−モノデスメチルトリメブチンの新規な塩、並びにそれらの対応する立体異性体、並びに内臓痛を管理及び軽減するためのそれらの鎮痛特性に関する。上記塩は、大腸内視鏡検査、Ｓ状結腸鏡検査、直腸Ｓ状結腸鏡検査、仮想大腸内視鏡若しくはバリウム注腸を受けるか、又は潰瘍性大腸炎、内痔核及び外痔核、放射線直腸炎、過敏性腸症候群(IBS)の全ての形態又は胃腸運動の他の機能障害を含むがこれらに限定されない胃腸管状態に罹患した患者が経験する内臓痛を管理及び低減することを目標とする。
【背景技術】
【０００２】
背景
そのマレイン酸塩形態のトリメブチン［3,4,5−トリメトキシ安息香酸 2−(ジメチルアミノ)−2−フェニルブチルエステル］は、最初に仏国において１９６９年に鎮痙薬として承認され、そしてそれ以来、いくつかの国でIBSを含む腸機能障害の処置のために販売されてきた。
【０００３】
トリメブチンマレイン酸塩はまた、ラットにおいて局所炎症及びストレスにより誘発される直腸痛覚過敏に対して活性であることが報告されている［非特許文献１］。
【０００４】
トリメブチンは最初に、ミュー−及びカッパ−オピオイド受容体に対するマイクロモル濃度の親和性を有するオピオイドアゴニストとして記載され［非特許文献２］、そしてその作用のいくつかは、モチリンのような胃腸管ペプチドの放出並びに血管作動性腸管ペプチド、ガストリン及びグルカゴンを含む他のペプチドの放出の調節に起因する。さらに、トリメブチンは、胃排出を加速し、腸において伝播性消化管収縮運動（migrating motor complex）の早期第III期（premature phase III）を誘発し、そして結腸の収縮性活動を調節する［非特許文献３］。
【０００５】
その後、Romanら(1999)［非特許文献４］は、トリメブチン及びその活性代謝物のN−デスメチルトリメブチンが、有意な局所麻酔活性をもたらすナトリウムチャネルでの活性遮断を特徴とするということを実証した。その研究において、N−デスメチルトリメブチンは、ナトリウムチャネルの遮断に対してトリメブチンより高い活性を特徴とし、そして(S)−N−デスメチルトリメブチンは、最も活性な立体異性体であるようである。しかし、ナトリウムチャネルに対する薬物活性の立体特異性は観察されているが、トリメブチンを含む他の立体異性体もまた有意な活性を示した。
【０００６】
さらなる研究は、胃腸管に対するトリメブチンの効果が、平滑筋細胞における細胞外Ca2+の流入を阻害するカルシウムアンタゴニスト様作用により媒介されると実証した［非特許文献５；非特許文献６］。トリメブチンはまた、収縮を誘発する、安静状態での胃腸管平滑筋細胞の膜脱分極によるカリウム電流の阻害作用と関連があった［非特許文献７］。V. Sinnigerら(2005)［非特許文献８］は、N−デスメチルトリメブチンが脊髄の異なる薄膜における胸腰椎(腹膜刺激)及び腰仙(結腸炎症)でのFos発現を減少させたということを報告した。
【０００７】
さらに、トリメブチンはまた、動物において腸管内腔の膨満により誘発される反射を減少させ、結果として内蔵の感受性を調節することが示されている［非特許文献９］。
【０００８】
いくつかの臨床研究は、例えばGhidiniら(1986)［非特許文献１０］において報告され
るように、腹痛を軽減するために有効であることが実証されている。トリメブチンは、腸機能障害（特にIBS）を有する患者において、300〜600mg／日の範囲に及ぶ用量で、急性及び慢性の両方の腹痛の処置において有効であることが証明された。これは腹痛を示す小児においても有効である。
【０００９】
硫化水素(H2S)を放出する薬剤が内臓痛モデルにおいて鎮痛活性を示すということが示されている［非特許文献１１；非特許文献１２］。特許文献１は、IBSのような胃腸管障害の処置のための硫化水素トリメブチン塩の製造に関する。Distruttiら(2009)［非特許文献１３］は、L−ニトロアルギニンを対イオンとして使用する、結腸直腸膨満下にあるラットが経験する疼痛の減弱のための、一酸化窒素を放出するトリメブチン塩の製造を報告した。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】PCT／CA2007／001008, 「Salts of Trimebutine and N−Desmethyl Trimebutine」
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Lacheze et al. (1998) J. Pharm：Pharmacol. 50：921−928 「Influence of Trimebutine on Inflammation− and Stress−induced Hyperalgesia to Rectal Distension in Rats」
【非特許文献２】Roman et al. (1987) J. Pharm. Pharmacol. 39:404−407 「Interactions of trimebutine with guinea pig opioid receptors」
【非特許文献３】Chaussade S et al. (1987) Eur J Clin Pharmacol. 32(6):615−8. 「Induction of phase III of the migrating motor complex in human small intestine by trimebutine」
【非特許文献４】Roman et al. (1999) J. Pharmacol. Exp. Ther. 289：1391−1397 「Pharmacological Properties of Trimebutine and N−Monodesmethyltrimebutine」
【非特許文献５】Shimada et al. (1990) J. Gastroenterol. 25:175−179 「Trimebutine maleate has inhibitory effects on the voltage−dependent Ca2+ inward current and other membrane currents in intestinal smooth muscle cells」
【非特許文献６】Nagasaki et al. (1991) Eur. J. Pharmacol. 195：317−321 「Effects of trimebutine on cytosolic Ca2+ and force transitions in intestinal smooth muscle」
【非特許文献７】Nagasaki et al. (1993) Eur. J. Pharmacol. 235：197−203 「Effect of trimebutine on K+ current in rabbit ileal smooth muscle cells」
【非特許文献８】V. Sinniger et al. (2005) Life Sciences 77：2927−2941 「Effect of nor−trimebutine on neuronal activation induced by a noxious stimulus or an acute colonic inflammation in the rat」
【非特許文献９】Delvaux M et al. (1997) J. Int. Med. Res. 25(5):225−46. 「Trimebutine：mechanism of action, effects on gastrointestinal function and clinical results」
【非特許文献１０】Ghidini et al. (1986) Curr Ther Res 39：541−548 「Single drug treatment for irritable colon：Rociverine versus trimebutine maleate」
【非特許文献１１】Distrutti et al. (2005) J. Pharmacol. Exp. Ther. 316：325−335 「Evidence that hydrogen sulfide exerts antinociceptive effects in the gastrointestinal tract by activating KATP channels」
【非特許文献１２】Distrutti et al. (2010) Molecular Pain 6:36 「Hydrogen sulphide induces μ opioid receptor−dependent analgesia in a rodent model of visceral pain
【非特許文献１３】Distrutti et al. (2009) Pharm. Res. 59：319−329 「A nitroarginine derivative of trimebutine (NO2−Arg−Trim) attenuates pain induced by colorectal distension in conscious rats」
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
内臓痛を伴う胃腸管障害の処置のためにオピオイドアゴニストを使用することに新たに関心がもたれる。トリメブチンは依然として興味の持たれる分子であり、そしてその有効な鎮痛作用は、ガス状メディエーター放出部分と組み合わせた場合に示された。それにも関わらず、過敏性腸障害(IBS)のような状態を処置するための満たされていない医療ニーズがなお存在する。より安定なトリメブチン塩は製薬学的用途のために開発されるべきである。従って、それらの固体状態で熱力学的に安定であり、かつヒトに投与された場合に、IBSのような胃腸障害に伴うか又は大腸内視鏡検査のような下部消化管内視鏡検査の間に経験される内臓痛の管理及び低減に役立つことができる、改善されたトリメブチン塩誘導体を患者に提供することは非常に望ましい。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
説明
本明細書は、トリメブチン及びN−デスメチルトリメブチン塩化合物に関する。
【００１４】
本明細書は、一般式A+X-の塩化合物に関し、ここでカチオンA+はトリメブチン、N−デスメチルトリメブチン又はそれらの立体異性体の１つのプロトン化形態であり、そしてアニオンX-はスルホネート誘導体である。
【００１５】
本明細書の一局面は、式Ｉ (A+ X-)：
【化１】
2015511589.tif 000003
［式中：
R1は水素又はメチルであり；
R2は、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル又は置換若しくは非置換のアルキニルである］
の化合物、ジアステレオマー、鏡像異性体又はそれらの混合物である。
【００１６】
一局面において、本明細書は、本明細書において定義される少なくとも１つの塩化合物及び薬学的に許容しうる添加剤又は担体を含む医薬組成物に関する。
【００１７】
さらなる局面において、本明細書は、内臓痛を軽減する量の、本明細書において定義される医薬組成物又は本明細書において定義される少なくとも１つの塩化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む、内臓痛を低減するための方法に関する。
【００１８】
さらなる局面において、本明細書は、患者が経験する内臓痛を低減するための医薬の製造における、本明細書において定義される化合物の使用に関する。
【００１９】
さらなる局面において、本明細書は、患者が経験する内臓痛を低減するための、本明細書において定義される化合物又は組成物の使用に関する。
【００２０】
酢酸(pKa約4.8)、安息香酸(pKa約4.2)及び4−チオカルバモイル安息香酸(pKa約3.3)はそれぞれ、固体状態において１：１のモル比でトリメブチンの不安定な塩を生じるということが示された。トリメブチンにこのような酸性分子が加えられた場合、プロトン交換が観察され、そして急速メタノール蒸発の際に塩形成が観察された。しかし、これらの塩は、熱及び／又は時間とともに解離する傾向があり、そして別々のトリメブチンと酸性分子とに変換されて戻った。約6.25というトリメブチンの異常に低いpKa［Nagasaki et al. (1993) Br. J. Pharmacol. 110：399−403 「Effect of trimebutine on voltage−activated calcium current in rabbit ileal smooth muscle cells」］に加えて、トリメブチンのアミン基の周りの立体障害もまた塩形成を困難にしている。
【００２１】
PCT／CA2007／001008及びDistruttiら(2009) [Pharm. Res. 59：319−329］のトリメブチン塩は、アルキルカルボン酸又はアリールカルボン酸部分から製造される。本発明者らは、このような塩がそれらの固体状態で熱力学的安定ではなく、そして時間が経つにつれて外部刺激（例えば熱、湿気）で解離し得るということを見出した。薬学的に許容しうる固形投薬形態は、固形薬物の物理化学的特性及び薬物動態特性を変化させないために、時間が経っても非常に安定であり、理想的には熱力学的に安定である薬物塩を使用する必要がある。
【００２２】
一局面において、本明細書の特定の塩は、十分吸収されることに加え、時間及び温度にわたって顕著な安定性を示した。
【００２３】
さらなる局面において、本明細書の特定の塩は、内視鏡手技の間に患者が経験する内臓痛又は胃腸管障害誘発痛に罹患した患者が経験する内臓痛の管理及び低減に関して改善された鎮痛作用を有する。
【００２４】
本明細書は、対イオンがスルホネートベースの誘導体である新規なトリメブチン塩の製造に関する。スルホネートベースの誘導体は、それらのスルホン酸形態のアニオン形態である。アルキルスルホン酸、ヘテロアリールスルホン酸及びアリールスルホン酸誘導体は一般的に1未満のpKaを有する。さらに、このpKaは、アリールスルホネート誘導体の芳香環に電子吸引基が加えられた場合に減少する。トリメブチンとこのようなスルホン酸誘導体との間のpKaの差異は、固体状態で熱力学的に安定な塩を形成するために十分大きい(５を超えるpKaの差異)。
【００２５】
本明細書内にそうではないと特定されていなければ、本明細書において使用される命名法は、一般的にNomenclature of Organic Chemistry、セクションA、B、C、D、E、F、及びH、Pergamon Press、Oxford、1979（これは参照によりその例示化学構造名及び化学構造の命名に関する規則について参照により本明細書に加入される）に述べられる例及び規則に従う。
【００２６】
単独又は接頭辞として使用される用語「Cm-n」又は「Cm-n基」は、m〜n個の炭素原子を有するいずれかの基を指す。
【００２７】
用語「アルキル」は、直鎖、分枝又は環状の炭化水素部分を表す。用語「アルケニル」及び「アルキニル」は、鎖中に１つ若しくはそれ以上の二重結合又は三重結合を有する直鎖、分枝又は環状の炭化水素部分を表す。アルキル、アルケニル、及びアルキニル基の例としては、限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、tert−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ネオヘキシル、アリル、ビニル、アセチレニル、エチレニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、ブタジエニル、ペンテニル、ペンタジエニル、ヘキセニル、ヘキサジエニル、ヘキサトリエニル、ヘプテニル、ヘプタジエニル、ヘプタトリエニル、オクテニル、オクタジエニル、オクタトリエニル、オクタテトラエニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル（cyclohexdienyl）及びシクロヘキシルが挙げられる。
【００２８】
示されている場合、「アルキル」、「アルケニル」及び「アルキニル」は、１個又はそれ以上の水素原子がハロゲンで置き換えられているハロアルキル、例えばハロゲン化アルキルの場合のように、場合により置換され得る。ハロアルキルの例としては、限定されないが、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、トリクロロメチル、ジクロロメチル、クロロメチル、トリフルオロエチル、ジフルオロエチル、フルオロエチル、トリクロロエチル、ジクロロエチル、クロロエチル、クロロフルオロメチル、クロロジフルオロメチル、ジクロロフルオロエチルが挙げられる。ハロゲンの他に、示されている場合、アルキル基、アルケニル基又はアルキニル基は、例えば、オキソ、−NRdRe、−CONRdRe、＝N0−Re、−NRdCORe、カルボキシ、−C(＝NRd)NReRf、アジド、シアノ、C1-6アルキルオキシ、C2-6アルケニルオキシ、C2-6アルキニルオキシ、−N(Rd)C(＝NRe)−NRfRg、ヒドロキシル、ニトロ、ニトロソ、−N(Rh)CONRiRj、−S(O)0.2Ra、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−SO2NRaRb、−NRaSO2Rb、−NRaSO2NRbRc、−CRaN＝ORa、及び／又は−NRaCOORbでも場合により置換され得、ここでRa〜Rjはそれぞれ独立して、H、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、又はC2-4アルキニルである。「アルキル」、「アルケニル」、及び「アルキニル」はまた、−OCONReRfで場合により置換され得る。「アルキル」、「アルケニル」及び「アルキニル」はまた−OCONReRfで置換され得る。「アルキル」、「アルケニル」、及び「アルキニル」はまた−C(＝S)NRdReで場合により置換され得る。
【００２９】
本明細書で使用される「アルキルスルホネート」は、スルホネート基に連結されたアルキル、アルケニル又はアルキニル部分を含む：アルキル−S(O)2O−、アルケニル−S(O)2O−又はアルキニル−S(O)2O−。示されている場合、アルキル、アルケニル又はアルキニルは置換され得る。
【００３０】
用語「アリール」は、少なくとも１つのベンゼノイド型環(すなわち、単環式でも多環式でもよい）を含有し、そして示されている場合は、１つ又はそれ以上の置換基で場合により置換され得る、炭素環式部分を表す。例としては、限定されないが、フェニル、トリル、ジメチルフェニル、アミノフェニル、アニリニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル又はビフェニルが挙げられる。アリール基は、例えば、ハロゲン、NRdRe、−CONRdRe、−NRdCORe、カルボキシ、−C(＝NRd)NReRf、アジド、シアノ、−N(Rd)C(＝NRe)NRfRg、ヒドロキシル、ニトロ、ニトロソ、−N(Rh)CONRiRj、C1-6 アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルキルオキシ、C2-6アルケニルオキシ、C2-6アルキニルオキシ、−S(O)0-2Ra、場合により置換された5〜12員ヘテロアリール、場合により置換された6〜18員ヘテロアラルキル、場合により置換された3〜12員複素環、場合により置換された4〜18員複素環−アルキル、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−SO2NRaRb、−NRaSO2Rb、−NRaSO2NRbRc、−CRaN＝ORb、及び／又は−NRaCOORbで場合により置換され得、ここでRa−Rjはそれぞれ独立して、H、C1-4アルキル、C2．4アルケニル、又はC2．4アルキニルである。アリール基はまた、−OCONReRfで場合により置換され得る。アリール基はまた、−C(＝S)NRdReで場合により置換され得る。
【００３１】
本明細書で使用される「アリールスルホネート」は、スルホネート基に連結されたアリール部分を含む：(アリール−S(O)2O−)。示されている場合は、アリールは置換され得る。
【００３２】
用語「複素環」は、場合により置換された、飽和又は部分的に飽和の非芳香族化合物を表し、ここで上記環式部分は、酸素(O)、硫黄(S)又は窒素(N)から選択される少なくとも１つのヘテロ原子により割り込まれる（interrupted）。複素環は単環式環でも多環式環でもよい。例えば、３〜12員複素環は、３〜12個の環原子を有する、場合により置換された、飽和又は部分的に飽和の非芳香族環状部分であり、ここで少なくとも１つの環原子は、酸素(O)、硫黄(S)又は窒素(N)から選択されるヘテロ原子である。例としては、限定されないが、アゼチジニル、ジオキソラニル、モルホリニル、モルホリノ、オキセタニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリジノ、シクロペンタピラゾリル、シクロペンタオキサジニル、シクロペンタフラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、テトラヒドロチオフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロチオピラニル ジオキシド（dioxyde）、チアゾリニル、オキサゾリニル、ピラニル、チオピラニル、アジリジニル、アゼピニル、ジオキサアゼピニル、ジアゼピニル、オキシラニル、オキサジニル、ピロリジニル、チオピラニル、チオラン、ピラゾリジニル、ジオキサニル、及びイミダゾリジニルが挙げられる。示されている場合は、複素環式基は、例えば、ハロゲン、オキソ、−NRdRe、CONRdRe、＝NO−Re、−NRdCORe、カルボキシ、−C(＝NRd)NReRf、アジド、シアノ、−N(Rd)C(＝NRe)NRfRg、ヒドロキシル、ニトロ、ニトロソ、−N(Rh)CONRaRb、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C7-12 アラルキル、C6-12アリール、C1-6アルキルオキシ、C2-6アルケニルオキシ、C2-6アルキニルオキシ、−S(O)0-2Ra、C6-10アリール、C7-10アリールオキシ、C7-10アリールアルキル、C6-10アリール−C1-10アルキルオキシ、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−SO2NRa、−NRaSO2Rb、−NRaSO2NRbRc、−CRaN＝ORb、及び／又は−NRaCOORbで場合により置換され得、ここでRa〜Rjはそれぞれ独立して、H、C1-4アルキル、C2-4アルケニル又はC2-4アルキニルである。複素環式基はまた、−OCONReRfで場合により置換され得る。複素環基はまた、−C(＝S)NRdReで場合により置換され得る。
【００３３】
用語「複素環−アルキル」は、アルキル基、アルケニル基、又はアルキニル基により隣接する原子に結合された、場合により置換された複素環基を表す。５〜18員複素環−アルキル部分において、用語「５〜18員」は、複素環部分にに存在する環原子及びアルキル、アルケニル又はアルキニル部分に存在する炭素原子の総数を表すことが理解される。示されている場合、複素環−アルキル基は、例えば、ハロゲン、オキソ、−NRdRe、−CONRdRe、−C(＝S)NRdRe、−NRdCORe、カルボキシ、−C(＝NRd)NReRf、アジド、シアノ、−N(Rd)C(＝NRe)NRfRg、ヒドロキシル、ニトロ、ニトロソ、−N(Rh)CONRaRb、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルキルオキシ、C2-6アルケニルオキシ、C2-6アルキニルオキシ、−S(O)0-2Ra、C6-10アリール、C6-10アリールオキシ、C7-10アリールアルキル、C6-10アリール−C1-10アルキルオキシ、−C(O)Ra、−C(O)ORa、＝NO−Re、−SO2NRaRb、−NRaSO2Rb、−NRaSO2NRbRc、−CRaN＝ORb、及び／又は−NRaCOORbで場合により置換され得、ここでRa〜Rjはそれぞれ独立して、H、C1-4アルキル、C2-4アルケニル又はC2-4アルキニルである。複素環−アルキル基はまた、−OCONReRfで場合により置換され得る。複素環−アルキルはまた、−C(＝S)NRdReで場合により置換され得る。
【００３４】
用語「ヘテロアリール」は、場合により置換された芳香族環式部分を表し、ここで該環式部分は、酸素(O)、硫黄(S)又は窒素(N)から選択される少なくとも１つのヘテロ原子で割り込まれる。ヘテロアリールは単環式環でも多環式環でもよい。例えば、５〜12員ヘテロアリールは、少なくとも１つの環原子が酸素(O)、硫黄(S)又は窒素(N)から選択されるヘテロ原子であり、５〜12個の環原子を有する、場合により置換された芳香族環式部分である。例としては、限定されないが、−ジチアジアジニル、フラニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、ジオキサゾール、オキサトリアゾール、オキサゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピリジル、ピラゾリル、ピロリル、チアトリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、チエニル、テトラジニル、チアジアジニル、トリアジニル、チアジニル、フロイソオキサゾリル、イミダゾチアゾリル、チエノイソチアゾリル、チエノチアゾリル、イミダゾピラゾリル、ピロロピロリル、チエノチエニル、チアジアゾロピリミジニル、チアゾロチアジニル、チアゾロピリミジニル、チアゾロピリジニル、オキサゾロピリミジニル、オキサゾロピリジル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、イミダゾピラジニル、プリニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾピリジニル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾオキサチオリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジチオリル、インドリジニル、インドリニル、イソインドリニル、フロピリミジニル、フロピリジル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、チエノピリミジニル、チエノピリジル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾチアジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾピラニル、ピリドピリダジニル及びピリドピリミジニルが挙げられる。示されている場合、ヘテロアリール基は、例えば、ハロゲン、−NRdRe、−CONRdRe、−NRdCORe、カルボキシ、−C(＝NRd)NReRf、アジド、シアノ、−N(Rd)C(＝NRe)NRfRg、ヒドロキシル、ニトロ、ニトロソ、−N(Rh)CONRiRj、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルキルオキシ、C2-6アルケニルオキシ、C2-6アルキニルオキシ、−S(O)0-2Ra、C6-10アリール、C6-10アリールオキシ、C7-10アリールアルキル、C6-10アリール−C1-10アルキルオキシ、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−SO2NRaRb、−NRaSO2Rb、N−RaSO2NRbRc −CRaN＝ORb、及び／又は−NRaCOORbで場合により置換され得、ここでRa〜Rjはそれぞれ独立して、H、C1-4アルキル、C2-4アルケニル又はC2-4アルキニルである。ヘテロアリール基はまた−OCONReRfで場合により置換され得る。ヘテロアリールはまた−C(＝S)NRdReで場合により置換され得る。
【００３５】
用語「ヘテロアラルキル」は、アルキル基、アルケニル基、又はアルキニル基により隣接原子に結合された、場合により置換されたヘテロアリール基を表す。
【００３６】
用語「アルコキシ」、「アルケニルオキシ」及び「アルキニルオキシ」は、酸素原子を通して隣接原子に共有結合された、アルキル、アルケニル又はアルキニル部分をそれぞれ表す。例としては、限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、tert−ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、イソヘキシルオキシ、トリフルオロメトキシ及びネオヘキシルオキシが挙げられる。用語「アリールオキシ」は、酸素で置換されたアリール部分を表し、ここでそれが置換している分子に対する結合点は酸素上である。
【００３７】
単独又は接尾辞若しくは接頭辞として使用される用語「ハロアルキル」は、１〜３個のハロゲン原子又はペルフルオロレベルまでのフッ素で置換されたC1−C6アルキル基を指す。このような基の例としては、トリフルオロメチル、テトラフルオロエチル、1,2−ジクロロプロピル、5−ブロモペンチル、6−ヨードヘキシルが挙げられる。
【００３８】
単独で、又は接尾辞若しくは接頭辞として使用される、用語「複素環式基」、「複素環式部分」、「複素環式」又は「ヘテロシクロ」は、１つ又はそれ以上の水素を除去することにより複素環から誘導されるラジカルを指す。
【００３９】
単独で、又は接尾辞若しくは接頭辞として使用される用語「ヘテロシクリル」は、水素を除去することにより複素環から誘導される一価ラジカルを指す。
【００４０】
接頭辞として使用される用語「６員」は、６個の環原子を含む環を有する基を指す。
【００４１】
接頭辞として使用される用語「５員」は、５個の環原子を含む環を有する基を指す。
【００４２】
上記の多環式複素環に加えて、複素環には、２つ又はそれ以上の環の間の環縮合が、両方の環に共通の１つより多い結合及び両方の環に共通の２個より多い原子を含む多環式複素環が含まれる。このような架橋複素環の例としては、キヌクリジン、ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン及び7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタンが挙げられる。
【００４３】
用語「アミン」又は「アミノ」は−NH2を指す。
【００４４】
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を含む。
【００４５】
基の接頭辞として使用される用語「ハロゲン化」は、その基上の１つ又はそれ以上の水素が１つ又はそれ以上のハロゲンで置き換えられていることを意味する。
【００４６】
特定の実施態様において、本明細書の１つ又はそれ以上の化合物は、２つ又はそれ以上のジアステレオ異性体（diastereoisomers）(「ジアステレオ異性体（diastereo isomer）」とも呼ばれる）又は鏡像異性体として存在し得る。これらの２つ又はそれ以上のジアステレオ異性体又は鏡像異性体は、これらのジアステレオ異性体又は鏡像異性体の絶対構造及び絶対配置が確認も決定もされていなくても、本明細書に記載される１つ若しくはそれ以上の方法又は他の公知の方法を使用して単離され得る。これらのジアステレオ異性体又は鏡像異性体を互いに同定及び／又は区別するために、「異性体1」、「異性体2」、「ジアステレオ異性体1」「ジアステレオ異性体2」又は「鏡像異性体1」、「鏡像異性体2」のような表示が、単離された異性体を策定する（design）ために使用され得る。
【００４７】
本明細書の一局面は、式Ｉ  (A+ X-)の化合物、ジアステレオ異性体、鏡像異性体、又はそれらの混合物を提供し、ここで以下の実施態様は、単独で、又は該当する場合は組み合わせて存在する：
【００４８】
一局面において、X-は置換若しくは非置換のアリールスルホネートである。
【００４９】
一局面において、X-は、患者への投与後に硫化水素を放出することができるチオカルバモイルアリールスルホネートである。
【００５０】
一局面において、R2は置換若しくは非置換のアリールである。
【００５１】
一局面において、R2は、非置換であるか又はC(＝S)NRaRb、−CN、−COOH、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、ハロゲン、C(＝O)NRaRb、若しくはC1−C6ハロアルキルの１〜３つで置換されたフェニルである。
【００５２】
一局面において、Xはフェニルスルホネート［ここでフェニルは非置換であるか又は−C(＝S)NH2、−COOH、Cl、−CN、若しくは−CH3で置換される］である。
【００５３】
一局面において、R2は置換若しくは非置換のヘテロアリールである。
【００５４】
一局面において、R2は、非置換であるか又はC(＝S)NRaRb、−CN、−COOH、C1−C6アルキル、C1−C6−アルコキシ、ハロゲン、C(＝O)NRaRb、若しくはC1−C6 ハロアルキルの１〜２つで置換された、５又は６員のヘテロアリールである。
【００５５】
一局面において、X-は、2−チオカルバモイルベンゼンスルホネート、3−チオカルバモイルベンゼンスルホネート、4−チオカルバモイルベンゼンスルホネート、2−シアノベンゼンスルホネート、3−シアノベンゼンスルホネート、2−(カルボン酸)ベンゼンスルホネート、3−(カルボン酸)ベンゼンスルホネート、4−(カルボン酸)ベンゼンスルホネート、4−クロロベンゼンスルホネート、2−カルバモイルベンゼンスルホネート、3−カルバモイルベンゼンスルホネート、4−カルバモイルベンゼンスルホネート、p−トルエンスルホネート、又はp−キシレンスルホネートである。
【００５６】
一局面において、X-は、2−チオカルバモイルベンゼンスルホネート、3−チオカルバモイルベンゼンスルホネート、4−チオカルバモイルベンゼンスルホネート、2−シアノベンゼンスルホネート、3−シアノベンゼンスルホネート、2−(カルボン酸)ベンゼンスルホネート、3−(カルボン酸)ベンゼンスルホネート、4−(カルボン酸)ベンゼンスルホネート、4−クロロベンゼンスルホネート、3−カルバモイルベンゼンスルホネート、p−トルエンスルホネート、又はp−キシレンスルホネートである。
【００５７】
一局面において、X-は、2−チオカルバモイルベンゼンスルホネート、3−チオカルバモイルベンゼンスルホネート、又は4−チオカルバモイルベンゼンスルホネートである。
【００５８】
一局面において、R2は置換若しくは非置換のアルキルである。
【００５９】
一局面において、R2は、非置換であるか又は−OH、C(＝S)NRaRb、−CN、−COOH、C1−C6−アルコキシ、ハロゲン、C(＝O)NRaRb、若しくはC1−C6ハロアルキルの１〜３つで置換されたC1−C6−アルキルである。
【００６０】
一局面において、X-は、置換若しくは非置換の、アルキルスルホネート、アルケニルスルホネート又はアルキニルスルホネートである。
【００６１】
一局面において、Xは、メチルスルホネート［ここでメチルは非置換であるか−OHで置換される］である。
【００６２】
一局面において、Xは、非置換であるか又は−OHで置換されたエチルスルホネートである。
【００６３】
一局面において、X-は、イセチオネート、メタンスルホネート又はエタンスルホネートである。
【００６４】
一局面において、Xは：
【表１】
2015511589.tif 000004
【００６５】
【表２】
2015511589.tif 000005
である。
【００６６】
一局面において、Xは：
【表３】
2015511589.tif 000006
【００６７】
【表４】
2015511589.tif 000007
である。
【００６８】
一局面において、Xは：
【表５】
2015511589.tif 000008
【００６９】
【表６】
2015511589.tif 000009
である。
【００７０】
一局面において、X-は、2−チオカルバモイルベンゼンスルホネート、3−チオカルバモイルベンゼンスルホネート、4−トルエンスルホネート又は4−チオカルバモイルベンゼンスルホネートである。
【００７１】
一局面において、X-は3−チオカルバモイルベンゼンスルホネートである。
【００７２】
一局面において、X-は4−トルエンスルホネートである。
【００７３】
一局面において、X-はイセチオネート、メタンスルホネート又はエタンスルホネートである。
【００７４】
一局面において、R1は水素である。
【００７５】
一局面において、R1はメチルである。
【００７６】
一局面において、Ra及びRbはそれぞれ独立して、H、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、又はC2-4アルキニルである。
【００７７】
一局面において、Ra及びRbはそれぞれ独立してH又はメチルである。
【００７８】
一局面において、Ra及びRbはHである。
【００７９】
本明細書の一局面は、結晶形態である、本明細書において定義される式Ｉ (A+X-)の化合物、ジアステレオ異性体、鏡像異性体、又はそれらの混合物である。
【００８０】
本明細書の一局面は、非晶形である、本明細書において定義される式Ｉ (A+X-)の化合物、ジアステレオ異性体、鏡像異性体又はそれらの混合物である。
【００８１】
一局面において、本明細書において定義される少なくとも１つの化合物、及び薬学的に許容しうる添加剤又は担体を含む医薬組成物が提供される。
【００８２】
一局面において、本明細書において定義される少なくとも１つの化合物及び薬学的に許容しうる添加剤又は担体を含む、患者において経口、非経口又は直腸内投与可能な医薬組成物が提供される。
【００８３】
一局面において、内臓痛を軽減する量の、本明細書において定義される医薬組成物又は本明細書において定義される少なくとも１つの化合物を投与することを含む、患者の内臓痛を低減するための方法が提供される。
【００８４】
一局面において、患者が経験する内臓痛を減少させるための医薬の製造における、本明細書において定義される化合物の使用が提供される。
【００８５】
一局面において、患者が経験する内臓痛を低減するための、本明細書において定義される化合物又は医薬組成物の使用が提供される。
【００８６】
一局面において、患者は下部消化管内視鏡検査を受けている。
【００８７】
一局面において、患者は上部消化管内視鏡検査を受けている。
【００８８】
一局面において、患者は仮想大腸内視鏡又はバリウム注腸を受けている。
【００８９】
一局面において、内臓痛は胃腸管関連疾患に起因するものである。
【００９０】
一局面において、胃腸疾患(胃腸障害とも呼ばれる)は、IBSの全ての形態、便秘、胃腸機能障害、胃食道逆流症、機能性胸やけ、消化不良、内臓痛、胃不全麻痺、慢性偽性腸閉塞、慢性偽性結腸閉塞、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、内痔核及び／若しくは外痔核、放射線直腸炎、又は胃腸運動の他の機能障害である。
【００９１】
一局面において、胃腸管関連疾患は、潰瘍性大腸炎(UC)、内痔核及び／若しくは外痔核、放射線直腸炎、IBSの全ての形態又は胃腸運動の他の機能障害である。
【００９２】
一局面において、胃腸管関連疾患は、潰瘍性大腸炎(UC)、内痔核及び／若しくは外痔核、放射線直腸炎、IBSの全ての形態である。
【００９３】
本明細書の一局面に従って、式Ｉのスルホン酸誘導体を合成する方法が提供され、これらとしては、限定されないが、シアノベンゼンスルホン酸類、チオカルバモイルベンゼンスルホン酸類、チアゾールスルホン酸類、ピリジルスルホン酸類、トリフルオロベンゼンスルホン酸類、メトキシスルホン酸類が挙げられ、これらは全て、熱力学的に安定な塩を形成するために別々にトリメブチンに付加され得る。
【００９４】
本明細書の一局面に従って、様々なアルキルスルホン酸、ヘテロアリールスルホン酸及びアリールスルホン酸誘導体を使用して式Ｉのトリメブチン又はN−デスメチルトリメブチンの塩を製造する方法が提供され、これらの誘導体としては、限定されないが、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、イセチオン酸、p−トルエンスルホン酸、p−キシレンスルホン酸、4−クロロスルホン酸、2−ピリジルスルホン酸、3−ピリジルスルホン酸、4−カルボキシルスルホン酸、3−シアノベンゼンスルホン酸、4−メトキシベンゼンスルホン酸、4−トリフルオロメチルベンゼンスルホン酸、3−トリフルオロメチルベンゼンスルホン酸、2−トリフルオロメチルベンゼンスルホン酸、2,4−ジメチル−1−3−チアゾール−5−スルホン酸、2−チオカルバモイルベンゼンスルホン酸、3−チオカルバモイルベンゼンスルホン酸及び4−チオカルバモイルベンゼンスルホン酸が挙げられ、これらは全て熱力学的に安定な塩を形成するためにトリメブチンに別々に加えられ得る。
【００９５】
本明細書の一局面に従って、様々なアルキルスルホン酸及びアリールスルホン酸誘導体を使用してトリメブチン塩を製造する方法が提供され、これらの誘導体としては、限定されないが、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、イセチオン酸、p−トルエンスルホン酸、p−キシレンスルホン酸、2−シアノベンゼンスルホン酸、3−シアノベンゼンスルホン酸、2−チオカルバモイルベンゼンスルホン酸、3−チオカルバモイルベンゼンスルホン酸及び4−チオカルバモイルベンゼンスルホン酸が挙げられ、これらは全て、熱力学的に安定な塩を形成するためにトリメブチンに別々に加えられ得る。
【００９６】
本明細書の一局面に従って、硫化水素を放出する、トリメブチン又はN−デスメチルトリメブチンの塩を、様々なアリールスルホン酸誘導体を使用して製造する方法が提供され、これらの誘導体としては、限定されないが、2−チオカルバモイルベンゼンスルホン酸、3−チオカルバモイルベンゼンスルホン酸及び4−チオカルバモイルベンゼンスルホン酸が挙げられ、これらは全て、熱力学的に安定な塩を形成するためにトリメブチンに付加され得る。
【００９７】
本明細書の一局面に従って、これは、対イオン(アニオン、X-)が、以下のアルキルスルホネート、ヘテロアリール及びアリールスルホネート誘導体の１つから選択される、新規なトリメブチン塩に関する：メタンスルホネート、エタンスルホネート、イセチオネート、p−トルエンスルホネート、p−キシレンスルホネート、 4−クロロスルホネート、2−ピリジルスルホネート、3−ピリジルスルホネート、4−カルボキシルスルホネート、3−シアノベンゼンスルホネート、4−メトキシベンゼンスルホネート、4−トリフルオロメチルベンゼンスルホネート、3−トリフルオロメチルベンゼンスルホネート、2−トリフルオロメチルベンゼンスルホネート、2,4−ジメチル−1−3−チアゾール−5−スルホネート、2−チオカルバモイルベンゼンスルホネート、3−チオカルバモイルベンゼンスルホネート酸及び4−チオカルバモイルベンゼンスルホネート。
【００９８】
本明細書の一局面に従って、対イオン(アニオンX-)が、以下のアルキルスルホネート及びアリールスルホネート誘導体の１つから選択される、新規なトリメブチン塩が提供される：メタンスルホネート、エタンスルホネート、イセチオネート、p−トルエンスルホネート(トシラートとして知られる)、p−キシレンスルホネート、4−クロロベンゼンスルホネート、2−シアノベンゼンスルホネート、3−シアノベンゼンスルホネート、3−カルバモイルベンゼンスルホネート、2−チオカルバモイルベンゼンスルホネート、3−チオカルバモイルベンゼンスルホネート及び4−チオカルバモイルベンゼンスルホネート。
【００９９】
本明細書の一局面に従って、対イオン(アニオンX-)が以下のアリールスルホネート誘導体の１つから選択される、インビボで硫化水素を放出することができるトリメブチン塩又はN−デスメチルトリメブチン塩が提供される：2−チオカルバモイルベンゼンスルホネート、3−チオカルバモイルベンゼンスルホネート及び4−チオカルバモイルベンゼンスルホネート。
【０１００】
本明細書の一局面に従って、対イオン(アニオン)が以下のアリールスルホネート誘導体の１つから選択される、インビボで硫化水素を放出することができる新規なトリメブチン塩が提供される：2−チオカルバモイルベンゼンスルホネート、3−チオカルバモイルベンゼンスルホネート及び4−チオカルバモイルベンゼンスルホネート。
【０１０１】
本明細書の一局面に従って、特性を評価するためのさらなるプロファイリングのための、トリメブチン3−チオカルバモイルベンゼンスルホネート塩及びトリメブチン4−チオカルバモイルベンゼンスルホネート塩及びトリメブチン4−トルエンスルホネート塩の使用が提供される。各化合物を、以下のアッセイの１つ又はそれ以上で試験した：(1)げっ歯類(マウス及びラット)及び(2)非げっ歯動物種(イヌ)における毒物学的評価、(3)インビトロCaco−2透過性、(4)肝細胞でのインビトロ代謝、並びに(5)生物学的流体におけるインビトロ安定性。
【０１０２】
本明細書の一局面に従って、トリメブチン，3−チオカルバモイルベンゼンスルホネートは、胃内視鏡検査、大腸内視鏡検査及びＳ状結腸鏡検査のような内視鏡適用のため、バリウム注腸及び仮想大腸内視鏡のような医用画像手技のため、並びに痔核、潰瘍性大腸炎及びIBSのような胃腸管障害の処置のための鎮痛薬としてヒトにおいて使用され得る。
【０１０３】
当業者には当然のことながら、これらの化合物は異なる多形体で存在し得る。当該分野で公知のように、多形は、化合物が１つより多くの別個の結晶又は「多形」種として結晶化する能力である。多形は、少なくとも２つの異なる配置を有する化合物の固体結晶相又は固体状態での化合物分子の多形体である。いずれかの所定の化合物の多形体は、同じ化学式又は組成で定義され、そして２つの異なる化学化合物の結晶構造と同様に化学構造が異なる。
【０１０４】
さらに当業者には当然のことながら、本明細書に従う化合物は、異なる溶媒和物形態、例えば水和物で存在し得る。トリメブチン化合物の溶媒和物はまた、溶媒分子が結晶化過程の間に化合物分子の結晶格子構造中に組み込まれた場合に形成し得る。
【０１０５】
別に定義されていなければ、本明細書において使用される全ての技術用語及び科学用語は、この発明が属する分野の当業者により一般的に理解される意味と同じ意味を有する。さらに、材料、方法及び実施例は、説明のためのみのものであり、限定することは意図されない。
【０１０６】
本明細書の目的のために、化学元素は、Periodic Table of the Elements、CAS version、Handbook of Chemistry and Physics、75th Edに従って特定される。さらに、有機化学の一般原則は、「Organic Chemistry」、Thomas Sorrell、University Science Books、Sausalito：1999、及び「March's Advanced Organic Chemistry」、5th Ed.、Ed.：Smith、M.B. and March、J.、John Wiley & Sons、New York：2001」に記載される。
【０１０７】
さらに、別に記載されていなければ、本明細書において示されるトリメブチン化合物は、１つ又はそれ以上の同位体富化原子の存在のみが異なる化合物を含むことも意図される。例えば、１つ若しくはそれ以上の水素原子が重水素若しくはトリチウムで置き換えられているか、又は１つ若しくはそれ以上の炭素原子が13C若しくは14C富化炭素で置き換えられているか、又は１つ若しくはそれ以上の硫黄原子が35Sで置き換えられているトリメブチン化合物は、本明細書の範囲内である。このような化合物は、例えば分析ツール、生物学的アッセイにおけるプローブ、又は改善された治療プロフィールを有する化合物として有用である。
【０１０８】
本明細書で使用される用語内臓痛は、漿膜表面（serous surfaces）の炎症、内蔵膨満及び末梢神経の炎症又は圧迫により引き起こされる疼痛を指す。内臓痛の例としては、限定されないが、腹部痛、胸部痛、外陰部痛を含む骨盤痛、さらには分娩若しくは月経に伴う疼痛、及び／又は炎症性腸疾患、IBS、神経因性膀胱、間質性膀胱炎、胆嚢炎、膵炎及び尿路感染症に伴う疼痛が挙げられる。一局面において、内臓痛は胃腸痛である。一局面において、内臓痛は炎症性腸疾患又はIBSに関連するものである。
【０１０９】
当然のことながら、処置における使用のために必要なトリメブチン化合物の量は、選択された特定の化合物だけでなく、投与経路、処置が必要とされる状態の性質、並びに患者の年齢及び状態に伴って変化し、最終的には主治医の裁量である。しかし、一般に、適切な用量は、１日あたり約１〜約30mg／体重kgの範囲、例えば４〜18mg／kg／日、又は例えば、８〜14mg／kg／日の範囲である。70−kgの人物を仮定すると、このような用量範囲は、約70mg〜約2,100mgの日用量、例えば、280〜1,260mg／日の日用量範囲、又は例えば、560〜980mg／日の日用量範囲である。さらなる例として、日用量はまた、280〜1,800mg／日の日用量範囲、又は例えば560〜1,500mg／日の日用量範囲である。
【０１１０】
所望の用量は、単回用量で、又は適切な間隔で、例えば１日あたり２、３、４回又はそれ以上の用量で投与される分割用量として、都合よく提示され得る。
【０１１１】
トリメブチン化合物は、単位投薬形態あたり例えば25〜750mg、50〜600mg、都合の良いことには75〜450mg、最も都合の良いことには125〜360mgの活性成分を含有する単位投薬形態で都合よく投与される。一実施態様において、トリメブチン化合物は、250mgの単位投薬形態で都合良く投与される。
【０１１２】
トリメブチン化合物又はその薬学的に許容しうる塩が第二の治療剤（これらとしてはベンゾジアゼピン(例えばミダゾラム)のような抗不安薬、フェンタニル若しくはメペリジンのようなオピオイド鎮痛薬、又はブチルスコポラミンのような鎮痙薬が挙げられるが、これらに限定されない）と組み合わせて使用される場合、各化合物の用量は、化合物が単独で使用される場合と同じであっても異なっていてもいずれでもよい。適切な用量は当業者により容易に理解されるだろう。
【０１１３】
治療における使用のために、トリメブチン化合物を未加工の化学物質として投与することは可能であるが、活性成分を医薬組成物として提示することが好ましい。従って、本明細書は、本明細書のそのトリメブチン化合物を、従って１つ又はそれ以上の薬学的に許容しうる担体、並びに場合により他の治療用及び／又は予防用成分成分及び／又はその医薬組成物と共に含む医薬組成物をさらに提供する。担体は、製剤の他の成分と適合性であり、かつそのレシピエントに対して有害でないという意味で「許容しうる」ものでなくてはならない。
【０１１４】
医薬組成物としては、経口、直腸、鼻腔、局所(頬側及び舌下を含む)、経皮、膣内又は非経口(筋内、皮下及び静脈内を含む)の投与に適したもの、又は吸入若しくはガス注入による投与に適した形態が挙げられる。組成物は、適切な場合、別個の投薬単位で提示され得、そして薬学の分野で周知の方法のいずれかにより製造され得る。全ての方法は、活性物（active）を液状担体又は微粉化した固形担体又はそれらの両方と会合させ、次いで必要な場合、生成物を所望の組成物へと成形する工程を含む。
【０１１５】
経口投与に適した医薬組成物は、それぞれ所定量の活性成分を含有するカプセル剤、カシェ剤、又は錠剤のような別個の単位として；散剤又は顆粒剤として；液剤、懸濁剤又は乳剤として都合よく提示され得る。活性成分はまた、ボーラス、舐剤又はペースト剤として提示され得る。経口投与用の錠剤及びカプセル剤は、結合剤、フィラー、滑沢剤、崩壊剤又は湿潤剤のような従来の添加剤を含有し得る。錠剤は当該分野で周知の方法に従ってコーティングされ得る。経口液状製剤は、例えば水性若しくは油性の懸濁剤、液剤、乳剤、シロップ剤若しくはエリキシル剤で有り得、又は水若しくは他の適切なビヒクルを用いた使用前の構成のために乾燥製品として提示され得る。このような液状製剤は、懸濁化剤、乳化剤、非水性ビヒクル(食用油を含んでいてもよい)、又は保存料のような従来の添加物を含有し得る。
【０１１６】
トリメブチン化合物はまた、非経口投与(例えば、注射、例えばボーラス注射又は持続注入)用に製剤化され得、そしてアンプル、充てん済みシリンジ、少量注入液での単位用量形態で又は添加された保存料を含む複数回用量容器で提示され得る。組成物は、油性又は水性のビヒクル中の懸濁剤、液剤、又は乳剤のような形態をとり得、そして懸濁化剤、安定剤及び／又は分散剤のような製剤化剤（formulatory agents）を含有し得る。あるいは、活性成分は、適切なビヒクル、例えば、滅菌パイロジェンフリー水を用いた使用前の構成のために、滅菌固体の無菌単離により、又は溶液からの凍結乾燥により得られた散剤形態であり得る。
【０１１７】
表皮への局所投与用に、トリメブチン化合物は、軟膏、クリーム剤若しくはローション剤として、又は経皮パッチとして製剤化され得る。このような経皮パッチは、リナロール、カルバクロール、チモール、シトラル、メントール及びt−アネトールのような浸透増強剤を含有し得る。軟膏及びクリーム剤は、例えば、適切な増粘剤及び／又はゲル化剤を加えて水性又は油性基剤を用いて製剤化され得る。ローション剤は、水性又は油性の基剤を用いて製剤化され得、そして一般的には、１つ又はそれ以上の乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤、又は着色剤も含有する。
【０１１８】
口腔内の局所投与に適した組成物としては、風味付けされた基剤、通常はスクロース及びアラビアゴム又はトラガカント中に活性成分を含むロゼンジ；ゼラチン及びグリセリン又はスクロース及びアラビアゴムのような不活性基剤中に活性成分を含むトローチ剤（pastilles）；並びに適切な液状担体中に活性成分を含む口腔洗浄剤が挙げられる。
【０１１９】
担体が固形である、直腸投与に適した医薬組成物は、例えば単回用量坐剤として提示される。適切な担体としては、カカオ脂及び当該分野で一般的に使用される他の材料が挙げられ、そして坐剤は、活性化合物を軟化又は溶融された担体と混合し、続いて冷却して型で成型することにより都合よく形成され得る。
【０１２０】
膣投与に適した組成物は、活性成分に加えて、当該分野で適切であることが公知であるような担体を含有する、膣座薬、タンポン、クリーム剤、ゲル、ペースト剤、フォーム（foams）又はスプレーとして提示され得る。
【０１２１】
鼻腔内投与用に、化合物は又は組み合わせは、液体スプレー又は分散性散剤又は点鼻薬として使用され得る。点鼻薬は、もう１つの分散剤、可溶化剤又は懸濁化剤も含む水性又は非水性の基剤を用いて製剤化され得る。液体スプレーは加圧パックから都合よく送達される。
【０１２２】
吸入による投与のために、化合物又は組み合わせは、注入器（insufflator）、噴霧器若しくは加圧パック又はエアロゾルスプレーを送達する他の都合の良い手段から都合よく送達される。加圧パックは、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素又は他の適切な気体のような適切な噴霧剤（propellant）を含み得る。加圧エアロゾルの場合、投薬単位は定量を送達するための弁を提供することにより決定され得る。
【０１２３】
あるいは、吸入又はガス注入による投与については、化合物又は組み合わせは、乾燥粉末組成物、例えば化合物と、適切な粉末基剤、例えばラクトース又はデンプンとの混合粉末の形態をとり得る。粉末組成物は、例えば、カプセル剤若しくはカートリッジの形態、又は例えば粉末が吸入器又は注入器を用いて投与され得るゼラチン若しくはブリスター包装で単位投薬形態で提示され得る。
【図面の簡単な説明】
【０１２４】
【図１】多形体A及びBのいずれかを含む実施例２０の様々なロットのX線粉末回折を示す。
【図２】化合物のいくつかのバッチで集めた、多形体A、B及びCのいずれかを含む実施例２２の様々なロットのX線粉末回折を示す。
【図３】トリメブチン3−チオカルバモイルベンゼンスルホネート(実施例20)の経口投与後のトリメブチンのPKプロフィール。
【図４】トリメブチン3−チオカルバモイルベンゼンスルホネート(実施例20)の経口投与後の3−チオカルバモイルベンゼンスルホネートのPKプロフィール。
【図５】トリメブチン4−トルエンスルホネート(実施例22)の経口投与後のトリメブチンのPKプロフィール。
【図６】マウス電気筋運動記録結腸直腸膨満誘発疼痛モデルにおけるトリメブチン3−チオカルバモイルベンゼンスルホネート(実施例20)のインビボ有効性プロフィール。
【発明を実施するための形態】
【０１２５】
〔実施例〕
以下の実施例は、本明細書の実施例の単に実例になるのみであり、本開示の残りの部分を決して限定しない。
【０１２６】
略号
「d」は二重線を意味する。
「DCM」はジクロロメタンを意味する。
「dd」は二重二重線を意味する。
「DMSO」はジメチルスルホキシドを意味する。
「DMSO−d6」はジメチルスルホキシド−d6を意味する。
「DSC」は示差走査熱量測定を意味する。
「ESI」はエレクトロスプレーイオン化を意味する。
「Et」はエチルを意味する。
「EtOAc」は酢酸エチルを意味する。
「EtOH」はエタノールを意味する。
「Ex」は実施例を意味する。
「g」はグラムを意味する。
「hr」は時間を意味する。
「1H NMR」はプロトン核磁気共鳴を意味する。
「HPLC」は高速液体クロマトグラフィーを意味する。
「IBS」は過敏性腸症候群を意味する。
「IPA」はイソプロピルアルコールを意味する。
「L」はリットルを意味する。
「LC」は液体クロマトグラフィーを意味する。
「LCMS」は液体クロマトグラフィー／質量分析を意味する。
「m」は多重線を意味する。
「M」はモル濃度を意味する。
「mL」はミリリットルを意味する。
「μL」はマイクロリットルを意味する。
「Me」はメチルを意味する。
「MeCN」はアセトニトリルを意味する。
「MeOH」はメタノールを意味する。
「mg」はミリグラムを意味する。
「MHz」はメガヘルツを意味する。
「min」は分を意味する。
「mm」はミリメートルを意味する。
「μm」はマイクロメートルを意味する。
「mmol」はミリモルを意味する。
「mol」はモルを意味する。
「MRM」は多重反応モニタリングを意味する。
「MS」は質量分析を意味する。
「MS／MS」及び「M2」はタンデム質量分析を意味する。
「Papp」は透過係数を意味する。
「PK」は薬物動態を意味する。
「pKa」は対数尺度での酸解離定数を意味する。
「ppm」は百万分の一を意味する。
「Pr」はプロピルを意味する。
「q」は四重線を意味する。
「qt」は五重線を意味する。
「rpm」は１分間あたりの回転数を意味する。
「Rt」は保持時間(HPLC)を意味する。
「s」は一重線を意味する。
「t」は三重線を意味する。
「THF」はテトラヒドロフランを意味する。
「UV」は紫外線を意味する。
「VMR」内臓運動応答を意味する。
「vol」は体積を意味する。
「w／w」は質量対質量を意味する。
【０１２７】
化合物製造
以下の実施例は、式Ｉ(A+X-)の化合物及びこのような化合物を製造するための中間体の製造を示す。有機合成の当業者は、これらの実施例を単独で又は当該分野の一般知識と組み合わせて読んだ後に、それらの方法を要望通りに適合及び適用し得るということが期待される。当該分野における一般知識としては、例えば以下が挙げられる：
・  様々な有機合成反応を考察する参考文献としては、例えば、Advanced Organi
c Chemistry、March 4th ed、McGraw Hill (1992)；及びOrganic Synthesis、Smit
h、McGraw Hill、(1994)のような有機化学の教科書が挙げられる。それらとしてはまた、例えば、R.C. Larock、Comprehensive Organic Transformations、2nd ed、Wiley−VCH：New York (1999)；F.A. Carey；R.J. Sundberg、Advanced OrganicChemistry、2nd ed.、Plenum Press：New York (1984)；L.S. Hegedus、Transition Metals in the Synthesis of Complex Organic Molecules、2nd ed.、University Science Books：Mill Valley、CA
(1994)；L. A. Paquette、Ed.、The Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis、John Wiley：New York (1994)；A.R. Katritzky、O. Meth−Cohn、CW. Rees、Eds.、Comprehensive Organic Functional Group Transformations、Pergamon Press：Oxford、UK (1995)；G. Wilkinson；F.G A. Stone；E.W. Abel、Eds.、Comprehensive Organometallic Chemistry、Pergamon Press：Oxford、UK ( 1982)；B.M. Trost；I. Fleming、Comprehensive Organic Synthesis、Pergamon Press：Oxford、UK (1991)；A.R. Katritzky、CW. Rees Eds.、Comprehensive Heterocyclic Chemistry、Pergamon Press：Oxford、UK (1984)；A.R. Katritzky；CW. Rees、E.F.V. Scriven、Eds.、Comprehensive Heterocyclic Chemistry II、Pergamon Press：Oxford、UK (1996)；C. Hansen；P.G. Sammes；J.B. Taylor、Eds.、Comprehensive Medicinal Chemistry：Pergamon Press：Oxford、UK (1990)も挙げられる。さらに、合成方法論及び関連する題目の繰り返される概説として：Organic Reactions、John Wiley：New York；Organic Syntheses；John Wiley：New York；The Total Synthesis of Natural Products、John Wiley：New York；The Organic Chemistry of Drug Synthesis、John Wiley：New York；Annual Reports in Organic Synthesis、Academic Press：San Diego CA；及びMethoden der Organischen Chemie (Houben−Weyl) 、Thieme：Stuttgart、Germanyが挙げられる。
・  複素環化学を考察する参考文献としては、例えば、Heterocyclic Chemistry、J.A.
Joule、K. Mills、G.F. Smith、3rd ed.、Cheapman and Hall、p. 189−225 (1995)；及びHeterocyclic Chemistry、T.L. Gilchrist、2nd ed. Longman Scientific and Technical、p. 248−282 (1992)が挙げられる。
・  Chemical Abstracts（CAS Online又はSciFinderのいずれかを使用して検索され得る）；及びHandbuch der Organischen Chemie (Beilstein)（SpotFireを使用して検索され得る）を含む合成変換のデータベース。
【０１２８】
以下の化合物製造の実施例における全ての出発物質は、市販されているか、又は文献に記載されている。空気及び湿気に感受性の液体及び溶液はシリンジ又はカニューレを介して移し、そしてラバーセプタムを通して反応容器に導入した。試薬及び溶媒を、別に示されていなければ、さらに精製することなく使用した。
【０１２９】
用語「減圧下で濃縮」及び「減圧下でエバポレートした」又は「真空で濃縮した」は、約15mmHgでのBuchiロータリーエバポレーターの使用を指す。
【０１３０】
1H NMRスペクトルをVarian Gemini 2000 300MHzで記録した。
【０１３１】
融点は、DSC Setaram 131で記録された、示差走査熱量計(DSC)を使用した測定値である。
【０１３２】
X線粉末回折(XRPD)：サンプルを以下の条件下でSiemens D−5000回折計で分析した：
・  全てのサンプルを、シリコンゼロバックグラウンドサンプルホルダー(少量試料ホルダー)を使用して周囲条件下で分析した。
・  Si−Sol−X検出器を用いて３〜６０°２シータで分析を行った。
・  ステップ幅0,01°、ステップ時間 1秒
・  チューブCo K α1,2、発散スリット及びそれぞれ１ｍｍの受光（receiving）、検出器スリット0,1mm。
【０１３３】
一般手順１
スルホニルクロリド誘導体のスルホン酸誘導体への変換
１モル当量のスルホニルクロリド誘導体を、１０体積のテトラヒドロフラン(THF)及び2.1モル当量のピリジン中に室温で溶解する。この溶液を０℃近くまで冷却し、そして１体積の水をこの溶液に加える。この溶液を激しく約２（２）時間撹拌し、そして室温まで昇温させる。次いで、溶媒を減圧下で除去し、そしてもしあれば残留水をエタノール（約３体積）を使用する共沸蒸留により除去した。この段階で、ピリジニウムスルホネート塩を１モル当量のピリジニウム塩酸塩と共に得る。ろ過後に４体積のエタノールを加えて純粋なピリジニウムスルホネートを得る。次いで残留ピリジンをAmberlyst(R)15を使用して除去した。
【０１３４】
Amberlyst(R)15(15ｇ)を加えた１２体積のメタノール中にピリジニウムスルホネート塩(5g)を溶解した。この混合物を２時間室温で撹拌する。Amberlyst(R)15をろ過により除去し、そして６体積のメタノールですすぐ。残留ピリジンが濾液中に見られる場合はこの最後の操作を繰り返してもよい。ろ液はスルホン酸誘導体を含有する。スルホン酸誘導体を、直ぐに使用するためにメタノール溶液にしておいても、減圧下でメタノール溶液を濃縮することにより貯蔵のために単離してもよい。
【０１３５】
一般手順２
スルホネート誘導体のスルホン酸誘導体への変換
スルホネート塩(ナトリウム、カリウム又はピリジニウム)約５ｇを１２体積のメタノールに溶解し、これにAmberlyst(R)15(15ｇ)を加える。この混合物を２時間周囲温度で撹拌する。Amberlyst(R)15をろ過により除去し、そして６体積のメタノールでリンスする。この最後の操作を１回又はそれ以上繰り返す。ろ液はスルホン酸誘導体を含有する。スルホン酸をメタノール溶液にしておく。スルホン酸誘導体を、直ぐに使用するためにメタノール溶液にしておいても、減圧下でメタノール溶液を濃縮することにより貯蔵のために単離してもよい。
【０１３６】
実施例１
ピリジニウム3−チオカルバモイルベンゼンスルホネートの合成
工程Ａ：ピリジニウム3−シアノベンゼンスルホネートの合成
3−シアノベンゼンスルホニルクロリド(100ｇ、0.496mol)をTHF(1.00L)とピリジン(82.2mL、1.02mol)との混合物に室温で溶解した。この溶液を０℃に冷却し、そして水(50mL)をこの溶液に加えた。この混合物を２（２）時間激しく撹拌し、そして室温まで昇温させて放置した。次いで混合物を減圧濃縮し、そして残留水をエタノール(２x1000mL)を使用する共沸蒸留により除去した。エタノール(400mL)を加えた後、ろ過して表題化合物(78ｇ、収率60％)を95％より高い純度の固体として得た。1H−NMR(300MHz、DMSO−d6)：δ 7.58 (t、1H)、7.82 (dd、1H)、7.92−7.95 (m、2H)、8.10 (t、2H)、8.64 (t、1H)、8.96 (d、2H)。
【０１３７】
工程Ｂ：ピリジニウム3−チオカルバモイルベンゼンスルホネートの合成
ピリジニウム3−シアノベンゼンスルホネート(130ｇ、0.496mol)をエタノール(520mL)中に分散し、そしてこの懸濁液をP2S5(441ｇ、1.98mol)のエタノール(880mL)及びヘキサン(750mL)の混合物中の溶液に移した。［注：フラスコをすすいで移動を完了させるためにエタノール(200mL)を使用した］。次いでこの混合物を室温で１６時間撹拌した。ピリジニウム3−チオカルバモイルベンゼンスルホネートをろ過により、９５％より高い純度を有する固体(125ｇ、収率85％)として回収した。1H−NMR (300MHz、DMSO−d6)：δ 7.37 (t、1H)、7.45 (dd、2H)、8.09 (t、2H)、8.19 (t、1H)、8.62 (t、1H)、8.95 (d、2H)、9.59 (s、1H)、9.89 (s、1H)。
【０１３８】
実施例２
ピリジニウム4−チオカルバモイルベンゼンスルホネートの合成
ピリジニウム3−シアノベンゼンスルホネートをピリジニウム4−シアノベンゼンスルホネートと置き換えて、実施例１について記載された手順と同様の手順に従ってピリジニウム4−チオカルバモイルベンゼンスルホネートの製造を達成した。
1H−NMR (300MHz、DMSO−d6)：δ 7.60 (dd、2H)、7.82 (dd、2H)、8.08 (t、2H)、8.61 (t、1H)、8.94 (dd、2H)、9.53 (s、1H)、9.90 (s、1H)。
【０１３９】
一般手順３
スルホン酸誘導体を使用したトリメブチン塩の製造
トリメブチン約6.5ｇを、スルホン酸誘導体のメタノール溶液（１モル当量)に加え、そして１時間室温で撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、そしてアセトン(60mL)を残留物に加えた。次いでこの混合物を減圧下で濃縮し、そしてさらに60mLのアセトンを残留物に加えた。この溶液を０〜５℃に２時間冷却した。表題化合物が結晶化し、そしてこの固体をろ過により回収し、冷アセトンで洗浄し、そして窒素雰囲気下にて１６時間５０℃のオーブンに入れた。
【０１４０】
一般手順４
スルホン酸誘導体から開始するトリメブチン塩の製造
トリメブチン(1.93ｇ、5.0mmol)及びスルホン酸5.0mmolを、50mL丸底フラスコに加えた。MeOH(20mL)を加え、そしてこの混合物を１時間室温で撹拌した。得られた溶液を６つに等分し、そして丸底フラスコに移し、次いで各フラスコを減圧下で濃縮した。次いで各残留物を以下のプロトコルを使用して処理した：
・  プロトコルA：MeOH(5mL)を加え、そして混合物を撹拌して溶液を得る。
・  プロトコルB：MeOH(5mL)及び水(1mL)を加え、そして混合物を撹拌して溶液を得る。
・  プロトコルC：EtOH(5mL)を加え、そして混合物を撹拌して溶液を得る。
・  プロトコルD：IPA(5mL)を加え、そして混合物を撹拌して溶液を得る。
・  プロトコルE：アセトン(5mL)を加え、そして混合物を撹拌して溶液を得る。
・  プロトコルF：アセトン(5mL)及び水(1mL)を加え、そして混合物を撹拌して溶液を得る。
【０１４１】
次いで各溶液をバイアルに移し、そして開放したままにして結晶形成が観察されるまで室温(18〜25℃)で溶媒を蒸発させた。次いで固体をろ過により回収し、溶媒で洗浄し、そして機械的真空下で乾燥した。
【０１４２】
一般手順４を使用して、以下に列挙される実施例３〜９を製造した。目視検査に基づいて最大量の結晶を生じた条件についてデータを報告するが、試した他の条件が結晶を生じていたかもしれない。別の記載がなければ、結晶化は80％より高い収率を生じた。
【０１４３】
【表７】
2015511589.tif 000010
【０１４４】
【表８】
2015511589.tif 000011
【０１４５】
【表９】
2015511589.tif 000012
【０１４６】
一般手順５
ナトリウム、カリウム又はピリジニウムスルホネート誘導体から出発するトリメブチン塩の製造
スルホン酸ナトリウム(5.0mmol)のMeOH(20mL)溶液にAmberlyst(R)15を加え、そしてこの混合物を１時間室温で撹拌した。樹脂を真空ろ過Celite(R)でろ過することにより除去してMeOH(５mL)で洗浄した。この過程を１回繰り返した。得られた混合物を0.45μフィルターに通し、次いでトリメブチン(1.93ｇ、5.0mmol)を加え、そしてこの混合物を１時間室温で撹拌した。得られた溶液を６等分し、そして丸底フラスコに移し、次いで各フラスコを減圧下で濃縮した。次いで各残留物を以下のプロトコルの１つを使用して処理した：・  プロトコルA：MeOH(5mL)を加え、そして混合物を撹拌して溶液を得る。
・  プロトコルB：MeOH(5mL)及び水(1mL)を加え、そして混合物を撹拌して溶液を得る。
・  プロトコルC：EtOH(5mL)を加え、そして混合物を撹拌して溶液を得る。
・  プロトコルD：IPA(5mL)を加え、そして混合物を撹拌して溶液を得る。
・  プロトコルE：アセトン(5mL)を加え、そして混合物を撹拌して溶液を得る。
・  プロトコルF：アセトン(5mL)及び水(1mL)を加え、そして混合物を撹拌して溶液を得る。
【０１４７】
次いで各溶液をバイアルに移し、そして開放したままにして結晶形成が観察されるまで室温(18〜25℃)で溶媒を蒸発させた。次いで固体をろ過により回収し、溶媒で洗浄し、そして機械的真空下で乾燥した。
【０１４８】
一般手順５を使用して、以下に列挙される実施例10〜12を製造した。目視検査に基づいて最大量の結晶を生じた条件についてデータを報告するが、試した他の条件が結晶を生じていたかもしれない。別の記載がなければ、結晶化は80％より高い収率を生じた。
【０１４９】
【表１０】
2015511589.tif 000013
【０１５０】
実施例13を、トリメブチンをN−デスメチル−トリメブチンで置き換えることにより一般手順５に従って製造した。目視検査に基づいて最大量の結晶を生じた条件についてデータを報告するが、試した他の条件が結晶を生じていたかもしれない。別の記載がなければ、結晶化は80％より高い収率を生じた。
【０１５１】
【表１１】
2015511589.tif 000014
【０１５２】
一般手順６
スルホニルクロリド誘導体から開始するトリメブチン塩の製造
スルホニルクロリド誘導体(0.025mmol)のTHF(20mL)溶液にピリジン(0.05mmol)を加えた。この溶液を０〜５℃に冷却し、そして水(１mL)を加えた。反応混合物を室温まで昇温させて、２時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残留物にEtOH(20mL)を加え、そしてこの混合物を減圧下で濃縮した。次いでEtOH(10)を残留物に加え、そして懸濁液を試験の大部分で得た。この固体を真空ろ過により集めて乾燥した。ピリジニウムスルホネート塩中間体を50％w／w及びそれ以上の収率で得た。結晶が形成しない場合は、ピリジニウムスルホネート塩を単離することなく溶液に直接Amberlyst−15を使用した。
【０１５３】
次いで固体(ピリジニウムスルホネート)をMeOH(20mL)に溶解し、そしてAmberlyst(R)15を加えた。この混合物を１時間室温で撹拌し、次いでCelite(R)でろ過することにより樹脂を除去してMeOH(５mL)で洗浄した。得られた混合物を0.45μmフィルターに通し、次いでトリメブチン(ピリジニウムスルホネート中間体に対して１当量)を加え、そしてこの混合物を１時間室温で撹拌した。得られた溶液を６等分し、そして丸底フラスコに移し、次いで各フラスコを減圧下で濃縮した。次いで各残留物を以下のプロトコルのうちの１つを使用して処理した：
・  プロトコルA：MeOH(5mL)を加え、そして混合物を撹拌して溶液を得る。
・  プロトコルB：MeOH(5mL)及び水(1mL)を加え、そして混合物を撹拌して溶液を得る。
・  プロトコルC：EtOH(5mL)を加え、そして混合物を撹拌して溶液を得る。
・  プロトコルD：IPA(5mL)を加え、そして混合物を撹拌して溶液を得る。
・  プロトコルE：アセトン(5mL)を加え、そして混合物を撹拌して溶液を得る。
・  プロトコルF：アセトン(5mL)及び水(1mL)を加え、そして混合物を撹拌して溶液を得る。
【０１５４】
次いで各溶液をバイアルに移し、そして開放したままにして結晶形成が観察されるまで室温(18〜25℃)で溶媒を蒸発させた。次いで固体をろ過により回収し、溶媒で洗浄し、そして機械的真空下で乾燥した。
【０１５５】
一般手順６を使用して実施例14〜19を製造した。目視検査に基づいて最大量の結晶を生じた条件についてデータを報告するが、試した他の条件が結晶を生じていたかもしれない。別の記載がなければ、結晶化は80％より高い収率を生じた。
【０１５６】
【表１２】
2015511589.tif 000015
【０１５７】
【表１３】
2015511589.tif 000016
【０１５８】
実施例20
トリメブチン3−チオカルバモイルベンゼンスルホネート塩の合成
【化２】
2015511589.tif 000017
ピリジニウム3−チオカルバモイルベンゼンスルホネート(実施例１、100ｇ、0.337mol)をメタノール(600mL)に溶解してこれにAmberlyst(R)15(200ｇ)を加えた。この混合物を２時間室温で撹拌し、次いでろ過することにより樹脂を除去してメタノール(約600mL)ですすいだ。このAmberlyst(R)15を用いた最後の操作を、ピリジンの全ての残留痕跡がろ液から消失するまで繰り返した(1H−NMRでモニタリング)。ピリジンの全ての痕跡が除去されれば、3−チオカルバモイルベンゼンスルホン酸を含有するろ液を、さらに特徴づけすること無く使用した。
【０１５９】
トリメブチン(130.6ｇ、0.337mol)を、3−チオカルバモイルベンゼンスルホン酸を含有するメタノール溶液に加え、そしてこの混合物を１時間室温で撹拌した。次いでこの混合物を約１Lの体積まで減圧下で濃縮し、次いで０〜５℃に冷却し、そしてこの温度で約２時間維持した。表題生成物が結晶化し、そしれこれをろ過により固体として回収した。この固体を冷メタノール(300mL)を使用して洗浄し、そして約50℃のオーブンに窒素雰囲気下で16時間入れて表題化合物(173ｇ、収率85％)を95％より高い純度で得た。
【０１６０】
融点(７℃／分の温度ランプでの示差走査熱量測定DSCによる)：183℃
【０１６１】
1H−NMR (300MHz、DMSO−d6)：δ 9.35 (s、1H)、9.63 (s、1H)、9.57 (s、1H)、8.18 (s、1H)、7.77(d、J＝7.8 Hz、1H)、7.72 (d、J＝7.7 Hz、1H)、7.68 (m、2H)、7.53−7.60 (m、3H)、7.36 (t、J＝7.7 Hz、1H)、7.25 (s、2H)、5.27 (d、J＝13.4 Hz、1H)、4.90 (d、J＝13.4 Hz、1H)、3.83 (s、6H)、3.76 (s、3H)、2.87 (d、J＝4.8 Hz、3H)、2.68 (d、J＝4.8 Hz、3H)、2.45−2.51 (m、1H)、2.33−2.39 (m、1H)、0.77 (t、J＝7.2 Hz、3H)。
【０１６２】
実施例21
4−チオカルバモイルベンゼンスルホネート塩の合成
【化３】
2015511589.tif 000018
ピリジニウム4−チオカルバモイルベンゼンスルホネート(実施例２、0.5ｇ、1.69mmol)のMeOH(15mL)の溶液にAmberlyst(R)15を加えた。この混合物を１時間室温で撹拌し、次いでCelite(R)でろ過することにより樹脂を除去してMeOH(５mL)で洗浄した。次いでAmberlyst(R)15を合わせたろ液に加え、そしてこの混合物を１時間撹拌した。Celite(R)でろ過することにより樹脂を除去してMeOH(５mL)で洗浄した。次いで合わせたろ液を0.45μろ紙に通し(ブフナー真空ろ過）、次いでトリメブチン(0.642ｇ、1.66mmol)をろ液に加えた。この混合物を１時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。次いで残留物を水(30mL)及びEtOH(10mL)の混合物に溶解した。次いで、得られた混合物を25〜30mLの体積まで減圧下で濃縮し、凍結させ(アセトン−ドライアイス浴で−78℃にて)、次いで凍結乾燥してトリメブチン4−チオカルバモイルベンゼンスルホネート(0.97ｇ、97％)を固体として得た。
【０１６３】
融点(７℃／分の温度ランプでの示差走査熱量測定（DSC）による)：121℃。
【０１６４】
実施例22
トリメブチン4−トルエンスルホネート塩の合成
【化４】
2015511589.tif 000019
３Ｌフラスコにトリメブチン(240ｇ、0.619mol)を加え、続いてEtOH(1.2L)を加えた。この混合物を40〜50℃の温度範囲で１時間撹拌した。次いで、p−トルエンスルホン酸一水和物(117.8ｇ、0.619mol)のEtOH(480mL)溶液をゆっくりと40〜60℃の温度範囲で加えた。次いでこの溶液を70〜75℃に１時間加熱し、次いで60〜65℃に冷却し、そしてトリメブチンp−トルエンスルホネート塩の結晶種を加えた。次いでこの混合物を室温に冷却し、１８時間撹拌した。次いでブフナーフィルターを使用して沈殿物を回収し、EtOH(480mL)で洗浄し、次いで40℃にて機械的真空下で乾燥して、表題化合物を固体として得た(319.5g、収率92％)。
1H NMR (300MHz、CD3S(O)CD3) δ9.65(br、1H)； 7.67 (d、J＝6.9 Hz、2H)；7.54−7.61 (m、3H)；7.47 (d、J＝8.1 Hz、2H)；7.25 (s、2H)、7.11 (d、J＝7.8 Hz、2H)； 5.27 (d、J＝13.5 Hz 1H)；4.89 (d、J＝13.5 Hz、1H)；3.82 (s、6H)； 3.76 (s、3H)；2.85 (d、J＝4.5 Hz、3H)；2.67 (d、J＝4.5 Hz、3H)；2.40−2.55 (m、1H)；2.30−2.40 (m、1H)；2.29 (s、3H)；0.76 (t、J＝6.9 Hz、3H)。
【０１６５】
融点（７℃／分の温度ランプでの示差走査熱量測定(DSC)による）：表題化合物について３つの多形体が観察された：123、139、173℃。
【０１６６】
トリメブチン3−チオカルバモイルベンゼンスルホネート塩の多形(実施例20)
トリメブチン3−チオカルバモイルベンゼンスルホネート(実施例21)の２つの異なる多形体を同定した。多形体Aはアセトン及びメタノールの混合物中での結晶化から得られたが、多形体Bは純粋なメタノール中での結晶化から得られた。多形体Bは融点の差異に基づいて多形体Aより熱力学的に安定である。多形体Aは約128℃で溶融するが、一方多形体Bは約180℃で溶融する。図１は、多形体A及びBのいずれかを含む様々なロットのX線粉末回折を示す。
【０１６７】
トリメブチン4−トルエンスルホネート塩の多形
トリメブチンp−トルエンスルホネート(実施例22)の３つの異なる多形体を同定した。多形体A及びBをIPA中での結晶化から得た。多形体Bを純粋なエタノール中での結晶化から得た。多形体Cもまた純粋なエタノール中で得た。多形体Cは、融点差異に基づいて多形体A及びBより熱力学的に安定である。多形体Aは約123℃で溶融し、多形体Bは約142℃で溶融し、そして多形体Cは約173℃で溶融する。図７は、多形体A、B及びCのいずれかを示す、
トリメブチン4−トルエンスルホネート塩の異なるロットのX線粉末回折を示す。
【０１６８】
様々な生理液におけるピリジニウム3−チオカルバモイルベンゼンスルホネート及びピリジニウム4−チオカルバモイルベンゼンスルホネートの安定性
ピリジニウム3−チオカルバモイル−ベンゼンスルホネート及びピリジニウム4−チオカルバモイル−ベンゼンスルホネート(100μM)を別々に擬似胃液(pH1.2；ペプシン無し)中で60分まで、擬似腸液(pH6.8、プロクレアチン無し)中で180分まで、及び酢酸緩衝液(pH ５)中で180分まで３７℃でインキュベートした。０、30、60、120及び180分の時点で、サンプル10μLのアリコートを取り出し、そして25：75アセトニトリル：水の混合物中に1μM内部標準(ラベタロール)を含むバイアル中に加えた。サンプルをHPLC−MS／MS(ESI−、MRM)により分析して、その対イオンの消失を経時的にモニタリングした。データは、対イオン、3−チオカルバモイルベンゼンスルホネート及び4−チオカルバモイルベンゼンスルホネートが、別々の完全なサイクルにわたって全てのこれらの媒体中で安定であったということを示唆する。
【０１６９】
ラット、イヌ及びヒトの肝臓肝細胞におけるトリメブチン3−チオカルバモイルベンゼンスルホネートのインビトロ代謝
化合物の代謝安定性の評価を、ヒト、イヌ及びラットの肝細胞を使用して、ピリジニウム3−チオカルバモイルベンゼンスルホネート及びトリメブチン3−チオカルバモイルベンゼンスルホネートで行った。ヒト、イヌ、及びラットの凍結保存した肝細胞(Celsis−IVT；n＝10プールしたドナー)を細胞提供者の推奨プロトコルに従って解凍した。次いで細胞を、１ｍLあたり百万生存細胞まで希釈し、96ウェルプレート(ウェルあたり100μL)にプレーティングし、そして20分間37℃で95：5 O2：CO2雰囲気下でプレインキュベートした。試験化合物(10μM；１mMストック溶液(95：5アセトニトリル／DMSO)を１ウェルあたり１μL)を加えた後、細胞を蓋をして120分まで37℃にて95：5 O2：CO2雰囲気下でインキュベートした。０、15、60及び120分の時点で、内部標準(１μMラベタロール)を含有するアセトニトリル100μLを加えてインキュベート（incubates）をクエンチし、そしてプレートを遠心分離した(５分；5K rpm)。上清を水で1：2希釈し、そしてHPLC−MS／MS(ESI−)により分析した。２つの可能性のある代謝物：3−シアノベンゼンスルホネート及び3−スルホ安息香酸ナトリウムの抽出イオン電流（Extracted Ion Current）(EIC)を手動で抽出するために、MS2スキャンモードをMRMモードの代わりに使用した。このインキュベーションの間に、3−チオカルバモイルベンゼンスルホネートは、代謝物が観察されることなく、３つの種由来の肝細胞とのインキュベーションの間インタクトなままであった。トリメブチンを含むポジティブコントロールにより、肝細胞は活性であり、トリメブチンを代謝することができたということは確認された。
【０１７０】
Caco−2細胞層に対する様々なスルホネート対イオンの透過性
ヒト腸透過性を見積もり、潜在的な薬物流出を調べるために、Caco−2透過性アッセイを、トリメブチン3−チオカルバモイルベンゼンスルホネート、トリメブチン4−トルエンスルホネート及びトリメブチン塩で使用しようとする異なる対イオン候補を用いて行った。このような手順は、腸の上皮細胞に似た特徴を有するCaco−2細胞を横切る分子の輸送速度を測定することにより、経口投薬に関する化合物輸送適合性を理解するのに役立つ。細胞単層を横切る両方向(頂端側から側底側へ(A−B)及び側底側から頂端側へ(B−A))での輸送を、化合物が有意な能動流出を受けたか否かの指標である流出比を評価するために、２時間にわたってモニタリングした。透過係数(Papp)を等式： Papp＝(dQ／dt／Co x A)から計算した。
【０１７１】
dQ／dtが細胞を横切る薬物の透過速度である場合、Coはゼロ時点でのドナー区画濃度であり、そしてAは細胞単層の面積である。Coは、実験の開始時の投薬液の分析から得られる。使用した分析方法はLCMS定量法であった。
【０１７２】
【表１４】
2015511589.tif 000020
【０１７３】
【表１５】
2015511589.tif 000021
【０１７４】
(Papp A−B)＜1.0x10-6cm／sの透過性は低いとみなされるが、(PappA−B)＞1.0x10-6cm／sの透過性は高いとみなされる。有意な流出は、一般的には、これらのアッセイ条件で3.0より高い流出比及び(PappB−A)＞1.0x10-6cm／sと関連する。
【０１７５】
トリメブチン3−チオカルバモイルベンゼンスルホネート及びトリメブチンp−トルエンスルホネート塩のトリメブチン部分は高い透過性を示したが、3−チオカルバモイルベンゼンスルホネート部分は、経口投与後にインビボで十分に吸収されないであろうということを示唆する低い透過性を特徴としていた。別々に、異なる対イオンを評価し、そして上の表に報告される全てのアリールスルホネート部分はCaco−2細胞層に対して不十分な透過性を有していた。
【０１７６】
マウスにおける腹腔内投与後のトリメブチン3−チオカルバモイルベンゼンスルホネートの毒性学的評価
化合物の予備的毒性学的評価を、６〜８週齢の雄性Balb／Cマウスにて行った。動物に、食塩水に溶解した50mg／kgの用量のトリメブチン3−チオカルバモイルベンゼンスルホネートを腹腔内(i.p.)経路で２時間の絶食期間後に投与した。試験品の投与後に、動物を臨床徴候について投与後８時間の間１時間毎に観察し、そして７日目の終了までその後は１日に２回観察した。体重を１、２、３及び７日目に測定した。３匹のマウスを、投与の24時間後又は７日目に全採血により屠殺し、そして全体剖検を全ての動物において行った。いずれかの異常な所見の報告のために、腹腔、胸腔及び頭蓋腔に特に注意が払われた。化合物を投与されたマウスのいずれにも、死亡状態も臨床徴候も見られなかった。体重は安定したままであった。さらに、動物の中で有意な肉眼的所見は見出されなかった。結果として、3−チオカルバモイルベンゼンスルホネートは、マウスにおいて腹腔内投与後に50mg／kgの用量で十分に認容性があった。
【０１７７】
ラットにおける経口投与後のトリメブチン3−チオカルバモイルベンゼン−スルホネートの毒性学的及びADME評価
化合物の予備的毒性学的評価を、250−300ｇ雄性スプラーグドーリーラットにおいて行った。動物を、３つの投薬群（すなわち経口経管栄養により投与される250、500又は1,000mg／kg）のうちの１つに無作為に選んだ。試験品の投与後、動物を臨床徴候について投薬後の最初の８時間は１時間に１回、そしてその後は7日目の終了まで１日に２回観察した。群あたり３匹の動物を、投薬の２４時間後又は７日目に全身麻酔下で全採血することにより屠殺し、全体剖検を全ての動物において行った。さらに、500mg／kg用量を投与されて７日目の屠殺が予定されている３匹のラット全てを、４８時間の間の糞便及び尿を収集するために、試験品投与の直後に個々の代謝ケージに入れた。血液学及び血清化学評価のために各ラットから最終的に血液サンプルを採取した。
【０１７８】
試験化合物を投与されたいずれの動物にも死亡状態も臨床徴候も観察されなかった。一般に、250、500又は1000mg／kgの単回用量で雄性ラットに投与された場合、トリメブチン3−チオカルバモイルベンゼンスルホネートは十分に耐容性であった。少数の剖検所見のみが７日目に屠殺された動物において見られた：500又は1000mg／kgのいずれかを投与された少数の動物における蒼白色かつ／又は肥大した肺。この所見の毒性学的有意性は確立できなかった。対照動物と比較したいくつかの変化がいくつかの生化学パラメーター(例えば、アミラーゼ、クレアチニン)で見られたが、これらの変化は小さく一時的であり、種に関しては以前として正常範囲内のままであった。有意な変化は血液学パラメーターでは見られなかった。
【０１７９】
トリメブチン3−チオカルバモイルベンゼンスルホネートの体内分布及び代謝をより理解するために、この化合物及びその２つの可能性のある代謝物(3−シアノ−ベンゼンスルホネート及び3−スルホベンゾエート)の定量を、500mg／kgの化合物を投薬されたラットから集めた尿及び糞便で行った。適切な尿及び糞便サンプル調製後に、トリメブチン3−チオカルバモイル−ベンゼンスルホネート及びその２つの代謝物をHPLC−MS／MS(ESI−)によりMRMモードで検定した。較正曲線を各検体について両方のマトリックス(希釈ブランク尿及び希釈ブランク糞便)において準備した。
【０１８０】
平均で、未変化の3−チオカルバモイルベンゼンスルホネート対イオンについて擬似定量的（quasi−quantitative）回収が得られ、大部分の対イオンが尿及び糞便において回収されたことを意味する。それでもなお、3−シアノベンゼンスルホネートは糞便中で投与された用量の約４％を占めることが見出された。3−スルホベンゾエートのいくらかの痕跡が見出された(投与用量の0.3％)。経口投与された対イオンの総量のうち、尿中20％に対して約80％が糞便中に見出された。このデータは、3−チオカルバモイルベンゼンスルホネート対イオンがインビボで十分に吸収されないということを強く示唆し、十分な経口バイオアベイラビリティは期待されない。この分子の大部分は腸管に存在し、この場合、腸管での代謝物の存在はH2Sガス状メディエーターが胃腸管腔において放出されたことを強く示唆する。
【０１８１】
さらに、この動物種におけるトリメブチン3−チオカルバモイルベンゼンスルホネートの最大耐用量(MTD)を確立するために、雄性及び雌性スプラーグドーリーラットにおいてさらなる毒性学研究を行った。結果として、スプラーグドーリーラットにおける単回用量の急性及び７日間範囲所見（range−finding）経口毒性研究を行った。研究の単回用量急性期の間、試験品を経口経管栄養により単回用量として３匹の雄性及び３匹の雌性スプラーグドーリーラットの群に投与し、各群は、観察期の最初の日の間の以前の群の反応に基づいて、より高いかより低い用量レベルを投与された。範囲所見期の間、トリメブチン3−チオカルバモイルベンゼンスルホネートを１日に１回連続７日間、経口経管栄養により５雄性及び５雌性スプラーグドーリーラットの群に投与した。
【０１８２】
７日間の処置期間が完了すると、全ての動物を安楽死させて全体剖検検査にかけた(研究８日目)。臨床徴候(健康障害、行動変化など）を全ての生存動物に関して記録した。臨床病理学評価(血液学、臨床化学及び凝固パラメーター)を、それらの予定されている剖検の前に全ての生存動物に対して行った(単回用量急性及び範囲所見期）。血液サンプルを最終的に腹部大動脈から採集した(イソフルランで麻酔された間)。
【０１８３】
得られた結果は、トリメブチン3−チオカルバモイルベンゼンスルホネートの単回用量は雄性及び雌性ラットの両方において2,000mg／kgまで十分に耐容性であるということを示した。死亡も毒性の重大な臨床徴候も無かった。しかし、７日の反復投薬計画の間、2,000mg／kg用量群の２匹の動物が、それぞれ反復投薬の３日及び５日後に死亡した。死因は未知であり、剖検で巨視的な異常は観察されなかった。それにもかかわらず雄性及び雌性の両方のラットが、毒性の重大な臨床徴候を伴わずに７日間にわたって1,000mg／kgに耐容性であった。
【０１８４】
イヌにおける静脈内及び経口投与後のトリメブチン3−チオカルバモイル−ベンゼンスルホネートの薬物動態及びADME評価
トリメブチン3−チオカルバモイル−ベンゼンスルホネートの絶対バイオアベイラビリティを評価するために、インビボ薬理研究を６匹のビーグル犬で行い、これらのビーグル犬は、静脈内(i.v.)経路で投与される２mg／kgの化合物、又は経口経管栄養経路(p.o.)による10mg／kgの化合物のいずれかに無作為に選ばれた。トリメブチン3−チオカルバモイル−ベンゼンスルホネートはクロスオーバーデザインとして一度に投与され、それぞれの投薬は少なくとも７日の休薬期間だけ離れていた。この研究の間、評価には、死亡状態確認、臨床所見、及び体重が含まれていた。糞便及び尿サンプルを投与の４８時間後まで集めた。血液サンプルも薬物動態データのために１日及び８日目に１０の時点で集めた。薬物動態データを２つの以下の図面に示す。
【０１８５】
毒性学評価の観点から、死亡は報告されず、体重の変化はなく、そしていずれの毒性も示されなかった。投与された用量は低かったが、化合物のトリメブチン部分の効果に関する公開されているデータに基づいて、薬理学的に活性であるとみなされた。
【０１８６】
尿及び糞便サンプルの適切な調製の後、3−チオカルバモイル−ベンゼンスルホネート対イオン及びその２つの可能性のある代謝物(3−シアノベンゼンスルホネート及び3−スルホベンゾエート)を、LC／MS／MS法を使用して、MRM、ESI−による分析を用いて評価した。較正曲線を、同じ手順に従って、ブランク糞便ホモジネート中の各検体について準備した。未変化の対イオンの平均合計回収は、トリメブチン3−チオカルバモイルベンゼン
スルホネートの経口投与後に約61％であり、そして静脈内投与後に約72％であった。
【０１８７】
トリメブチン3−チオカルバモイルベンゼンスルホネートの経口投与後に、さらなる14.5％の回収は代謝物の3−シアノベンゼンスルホネートであり、別の1.7％の回収は3−スルホベンゾエートに関連付けられた。後者は尿中では検出されず、これが胃腸管腔においてのみ形成されるということを強く示唆した。
【０１８８】
トリメブチン3−チオカルバモイルベンゼンスルホネートの静脈内投与後に、さらなる4.7％の回収は代謝物3−シアノベンゼンスルホネートであり、そして別の0.6％の回収は3−スルホベンゾエートに関連付けられた。この所見は、3−チオカルバモイルベンゼンスルホネート対イオンの変換が主に胃腸管腔で起こり、主にシアノ誘導体経路に従う、そして胃腸管においてH2Sのインサイチュ放出をもたらすということを強く示唆する。
【０１８９】
イヌにおける経口投与後のトリメブチン3−チオカルバモイルベンゼンスルホネートの毒性学的評価
第二の毒性研究を、この動物種におけるトリメブチン3−チオカルバモイルベンゼンスルホネートのMTD、さらには７日用量範囲所見を決定するために、ビーグル犬において行った。この研究の目的は、(a)最大耐用量に達したとみなされるまで、経口経管栄養(100〜2,000mg／kg）として投与される２匹のビーグル犬への５つの（５）段階的に増大する用量の後に、MTDを決定すること、及び(b)１４日の観察期の間に、２匹のビーグル犬におけるMTDでの単回経口経管栄養投与後のトリメブチン3−チオカルバモイルベンゼンスルホネートの毒性を決定することであった。
【０１９０】
MTD測定のために、最大耐用量に達したとみなされるまで少しずつ増加させるやり方で、動物に経口経管栄養により各場合に１回化合物を投与した。この用量を、2,000mg／kg、すなわち、動物において投与された最も高い用量で確立した。以下の臨床徴候が雌性イヌにおいて見られた：減少した活動レベル、嘔吐、排便、黄色がかった液状の糞便の固さ、投薬の約15〜20分後の啼鳴、減少した呼吸、弱い行動、部分的に閉じた眼、及び軽度の一時的な振戦。動物は投薬後約１時間で通常の活動レベルに戻った。投薬の約３０分後に血圧の変化はほとんどなかった。１匹の雄性イヌについて、臨床観察は投薬後数分の嘔吐に限られていた。この動物は嘔吐のために製剤の全量を吸収しなかったということが疑われる。血圧は、投薬前血圧値と比較して、投薬３０分後にわずかに低下した。全般的に、ビーグル犬は、2,000mg／kgまでのトリメブチン3−チオカルバモイルベンゼンスルホネートの経口投与された用量に十分耐容性であった。
【０１９１】
ラットにおける経口投与後のトリメブチン4−トルエンスルホネート(実施例22)の薬物動態評価
トリメブチン4−トルエンスルホネート(実施例22)の絶対バイオアベイラビリティを評価するために、インビボ薬理研究を６匹のスプラーグドーリーラットにおいて行い、これらに230及び460mg／kgの化合物の単回用量を経口経管栄養経路(p.o.)により投与した。この研究の間、評価には死亡状態確認及び臨床所見が含まれた。血液サンプルもまた薬物動態評価のために１０の時点で採取された。薬物動態データを図５に示す。
【０１９２】
毒性学的評価の観点から、報告された死亡も、体重の変化も、いずれかの毒性の兆候もなかった。投与された用量は低かったが、化合物のトリメブチン部分の効果に関する公開されているデータに基づいて、薬理学的に活性であるとみなされた。
【０１９３】
血漿サンプルの適切な調製後に、トリメブチン、N−デスメチルトリメブチン及び3,4,5−トリメトキシ安息香酸を、LC／MS／MS法を使用して、MRM、ESI−により分析して評価した。較正曲線を、標準的手順を使用して各検体について準備した。
【０１９４】
トリメブチン3−チオカルバモイルベンゼンスルホネートの適切な経口固形投薬形態の開発
直接圧縮(DC)の実施例  乾式混合直接圧縮技術を使用してロットを製造した。以下の表の成分a)〜e)を、30メッシュ篩を使用して篩にかけ、そして250ml V−ブレンダーシェル(PK Blendmaster)で25rpmにて５分間混合した。滑沢剤をブレンダーに加え(物品（item）f)、そして２分間25rpmで混合した。
【０１９５】
【表１６】
2015511589.tif 000022
【０１９６】
乾式造粒(DG)の実施例   次の表のとおりにスラッギング（slugging）に基づく乾式造粒アプローチを使用してロットを製造した。内相成分（ステアリン酸マグネシウムを除く）を最初に30メッシュ篩で篩にかけ、そしてV−ブレンダーを使用して５分間25rpmで混合した。粒内ステアリン酸マグネシウムを加え、そして２分間混合した。この混合物を使用して、12mm丸型標準凹形工具を用いて水圧プレス(Carver Model C)を使用して様々な力で小塊を作製した。次いでこれらの小塊を乳鉢／乳棒を使用して粉砕し、そして20メッシュ篩(850μm開口)を通して篩にかけた。外相成分重量を乾燥造粒収量に従って調整した。その後、内相及び外相を２分間V−ブレンダーを使用して25rpmで混合した。
【０１９７】
【表１７】
2015511589.tif 000023
【０１９８】
湿式造粒(WG). 次の表に記載されるような湿式造粒アプローチを使用してロットを製造した。内相成分を最初に30メッシュ篩で篩にかけ、そして乳鉢／乳棒を使用して２分間混合した。このブレンドを造粒液として純水4.0ｇ(乾燥ベースで20％)を使用して造粒した。１．５分の間ピペットを使用して水をゆっくりと加えた。合計造粒時間は２．５分であった。湿塊をトレイオーブン(Thelcoモデル18)で２時間50℃の温度で乾燥した。室温で一晩の後に乾燥材料を２０メッシュ篩を通して篩にかけた。外相成分重量を乾燥造粒収量に従って調整した。その後、内相及び外相を２分間V−ブレンダーを使用して25rpmで混合した。
【０１９９】
【表１８】
2015511589.tif 000024
【０２００】
トリメブチン3−チオカルバモイルベンゼンスルホネート(実施例20、多形体B)の安定性評価
実施例20の長期安定性を、加速安定性プロトコルを使用して評価した。この目的のために、実施例20−多形体Bのサンプルをホウ珪酸塩バイアルポリエチレンプラスチックバッグに入れ、アルミニウムバッグ中に密封し、そして乾燥剤と共にファイバードラムに入れた。次いで、75±５％相対湿度(RH)で40±２℃にされた場合のサンプル、及び安定性を、標準化HPLC法を使用して０、１、２、３及び６ヶ月の時点でモニタリングした。６ヶ月後、分解は観察されなかった(HPLC純度＞99.7％)。
【０２０１】
マウスCRD誘発痛モデルにおけるトリメブチン3−チオカルバモイルベンゼンスルホネート(実施例20)の抗侵害受容特性の評価
目的は、電気筋運動記録による結腸直腸膨満(CRD)誘発痛モデルにおける実施例20の抗侵害受容性効果を評価することであった。このモデルは、ラット腹部引き込み（Withdrawal）反応(AWR)結腸直腸膨満モデルより主観的でないとこの分野の専門家により認識されており、そしてIBS薬を含むいくつかの新規な化合物の鎮痛及び鎮静特性を評価するために使用されてきた［Zhuo、M；Gebhart、G.F. Facilitation and attenuation of a visceral nociceptive reflex from the rostroventral medulla in the rat. Gastroenterology、2002、122 1007−1019；Larsson、M. H.；Rapp、L.；Lindstroem、E.  Effect of DSS−induced colitis on visceral sensitivity to colorectal distension in mice. Neurogastroenterology & Motility、2006、18、144−152；Arvidsson、S.；Larsson、M.；Larsson、H.；Lindstrom、E.；Martinez、V. J. Pain、2006、7、108−118；Jones、R.C.W.；Gebhart、G.F. Models of Visceral Pain：Colorectal Distension (CRD). Currrent Protocols in Pharmacology、2004、5.36、DOI： 10.1002／0471141755.ph0536s25］。
【０２０２】
使用された実験条件の手短な説明は以下に提供される：
［プロトコルの完全な説明については：Cenac、N. et al J Clin Invest. 2007；117(3)：636−647を参照のこと］。
【０２０３】
実験設計：10匹の雄性マウス(C57Bl6)の３つの群を使用した：２つの群は実施例21を用いた処置を受け、そして１つの群はそれらのビヒクル(0.9％食塩水)を受けた。
【０２０４】
群を以下のように分けた：
ｉ．  １０匹のマウスの２つの群は、２つの用量、30及び60mg／kgで実施例20の経口投与を受けた。
ｉｉ．  １０匹のマウスの１つの群は、実施例20を投与するためのビヒクル(PEG 200)の使用の経口投与を受けた。
【０２０５】
実験プロトコル：
全ての群に、腹部外斜筋に麻酔下で電極を移植した。電極移植のための手術は実験日の５日前に行った。実験日に、全ての動物においてバルーン(長さ10mm)を肛門から５mmで結腸に挿入することにより結腸直腸膨満(CRD)を行った。バルーンを、15mmHgの増分で0から60mmHgまで段階的に温水で膨張させた。１０秒の膨満期を、以前に記載されたように［Al−Chaer et al.、A New Model of Chronic Visceral Hypersensitivity in Adult Rats Induced by Colon Irritation During Postnatal Development. Gastroenterology 2000；119：1276−1285；］、５分間隔で15、30、45及び60mmHgの圧力で行い、そして筋電図記録をそれらの期間の間に行った。CRDに対する基礎侵害受容反応の全てのこれらの測定の終わりに、マウスの群にそれぞれの処置を施した。これらの処置後の様々な時点：２、４及び６時間に、同じ一連の段階的CRDを行い、そして筋電図反応(VMR（ミリボルト／秒）)を記録した。
【０２０６】
この研究の結果を以下に記載する：
ｉ．  実施例20又は食塩水対照の腹腔内（IP)投与の前に、結腸直腸膨満に対する有意な内臓運動反応(VMR)が、使用された４つの圧力レベル全てにおいて観察された。さらに
、明確な用量−効果応答がマウスにおいて見られた。これらの予備的測定を、確立されたモデルパラメーターに従って、結腸直腸膨満の効果を含む疼痛を確認するために行った。
ｉｉ．  実施例20を対照群と比較した場合、２及び４時間後のVMR反応の全体的な減少があった。６時間での有効性に対する傾向があったが、効果は対照群と高レベルの有意性で統計学的に異なるものではなく、このモデルにおける実施例20の一次的な抗侵害受容効果を示唆した。
【０２０７】
これらの結果は、実施例20がVMRマウスモデルにおける結腸直腸膨満誘発痛に対する有意な抗侵害受容効果を及ぼすということを示す。
【図１】
2015511589.tif 000029
【図２】
2015511589.tif 000030
【図３】
2015511589.tif 000031
【図４】
2015511589.tif 000032
【図５】
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【図６】
2015511589.tif 000034
【手続補正書】
【提出日】平成26年4月1日(2014.4.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本明細書は、トリメブチン及びＮ−モノデスメチルトリメブチンの新規な塩、並びにそれらの対応する立体異性体、並びに内臓痛を管理及び軽減するためのそれらの鎮痛特性に関する。上記塩は、大腸内視鏡検査、Ｓ状結腸鏡検査、直腸Ｓ状結腸鏡検査、仮想大腸内視鏡若しくはバリウム注腸を受けるか、又は潰瘍性大腸炎、内痔核及び外痔核、放射線直腸炎、過敏性腸症候群(IBS)の全ての形態又は胃腸運動の他の機能障害を含むがこれらに限定されない胃腸管状態に罹患した患者が経験する内臓痛を管理及び低減することを目標とする。
【背景技術】
【０００２】
背景
そのマレイン酸塩形態のトリメブチン［3,4,5−トリメトキシ安息香酸 2−(ジメチルアミノ)−2−フェニルブチルエステル］は、最初に仏国において１９６９年に鎮痙薬として承認され、そしてそれ以来、いくつかの国でIBSを含む腸機能障害の処置のために販売されてきた。
【０００３】
トリメブチンマレイン酸塩はまた、ラットにおいて局所炎症及びストレスにより誘発される直腸痛覚過敏に対して活性であることが報告されている［非特許文献１］。
【０００４】
トリメブチンは最初に、ミュー−及びカッパ−オピオイド受容体に対するマイクロモル濃度の親和性を有するオピオイドアゴニストとして記載され［非特許文献２］、そしてその作用のいくつかは、モチリンのような胃腸管ペプチドの放出並びに血管作動性腸管ペプチド、ガストリン及びグルカゴンを含む他のペプチドの放出の調節に起因する。さらに、トリメブチンは、胃排出を加速し、腸において伝播性消化管収縮運動（migrating motor complex）の早期第III期（premature phase III）を誘発し、そして結腸の収縮性活動を調節する［非特許文献３］。
【０００５】
その後、Romanら(1999)［非特許文献４］は、トリメブチン及びその活性代謝物のN−デスメチルトリメブチンが、有意な局所麻酔活性をもたらすナトリウムチャネルでの活性遮断を特徴とするということを実証した。その研究において、N−デスメチルトリメブチンは、ナトリウムチャネルの遮断に対してトリメブチンより高い活性を特徴とし、そして(S)−N−デスメチルトリメブチンは、最も活性な立体異性体であるようである。しかし、ナトリウムチャネルに対する薬物活性の立体特異性は観察されているが、トリメブチンを含む他の立体異性体もまた有意な活性を示した。
【０００６】
さらなる研究は、胃腸管に対するトリメブチンの効果が、平滑筋細胞における細胞外Ca2+の流入を阻害するカルシウムアンタゴニスト様作用により媒介されると実証した［非特許文献５；非特許文献６］。トリメブチンはまた、収縮を誘発する、安静状態での胃腸管平滑筋細胞の膜脱分極によるカリウム電流の阻害作用と関連があった［非特許文献７］。V. Sinnigerら(2005)［非特許文献８］は、N−デスメチルトリメブチンが脊髄の異なる薄膜における胸腰椎(腹膜刺激)及び腰仙(結腸炎症)でのFos発現を減少させたということを報告した。
【０００７】
さらに、トリメブチンはまた、動物において腸管内腔の膨満により誘発される反射を減少させ、結果として内蔵の感受性を調節することが示されている［非特許文献９］。
【０００８】
いくつかの臨床研究は、例えばGhidiniら(1986)［非特許文献１０］において報告され
るように、腹痛を軽減するために有効であることが実証されている。トリメブチンは、腸機能障害（特にIBS）を有する患者において、300〜600mg／日の範囲に及ぶ用量で、急性及び慢性の両方の腹痛の処置において有効であることが証明された。これは腹痛を示す小児においても有効である。
【０００９】
硫化水素(H2S)を放出する薬剤が内臓痛モデルにおいて鎮痛活性を示すということが示されている［非特許文献１１；非特許文献１２］。特許文献１は、IBSのような胃腸管障害の処置のための硫化水素トリメブチン塩の製造に関する。Distruttiら(2009)［非特許文献１３］は、L−ニトロアルギニンを対イオンとして使用する、結腸直腸膨満下にあるラットが経験する疼痛の減弱のための、一酸化窒素を放出するトリメブチン塩の製造を報告した。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】PCT／CA2007／001008, 「Salts of Trimebutine and N−Desmethyl Trimebutine」
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Lacheze et al. (1998) J. Pharm：Pharmacol. 50：921−928 「Influence of Trimebutine on Inflammation− and Stress−induced Hyperalgesia to Rectal Distension in Rats」
【非特許文献２】Roman et al. (1987) J. Pharm. Pharmacol. 39:404−407 「Interactions of trimebutine with guinea pig opioid receptors」
【非特許文献３】Chaussade S et al. (1987) Eur J Clin Pharmacol. 32(6):615−8. 「Induction of phase III of the migrating motor complex in human small intestine by trimebutine」
【非特許文献４】Roman et al. (1999) J. Pharmacol. Exp. Ther. 289：1391−1397 「Pharmacological Properties of Trimebutine and N−Monodesmethyltrimebutine」
【非特許文献５】Shimada et al. (1990) J. Gastroenterol. 25:175−179 「Trimebutine maleate has inhibitory effects on the voltage−dependent Ca2+ inward current and other membrane currents in intestinal smooth muscle cells」
【非特許文献６】Nagasaki et al. (1991) Eur. J. Pharmacol. 195：317−321 「Effects of trimebutine on cytosolic Ca2+ and force transitions in intestinal smooth muscle」
【非特許文献７】Nagasaki et al. (1993) Eur. J. Pharmacol. 235：197−203 「Effect of trimebutine on K+ current in rabbit ileal smooth muscle cells」
【非特許文献８】V. Sinniger et al. (2005) Life Sciences 77：2927−2941 「Effect of nor−trimebutine on neuronal activation induced by a noxious stimulus or an acute colonic inflammation in the rat」
【非特許文献９】Delvaux M et al. (1997) J. Int. Med. Res. 25(5):225−46. 「Trimebutine：mechanism of action, effects on gastrointestinal function and clinical results」
【非特許文献１０】Ghidini et al. (1986) Curr Ther Res 39：541−548 「Single drug treatment for irritable colon：Rociverine versus trimebutine maleate」
【非特許文献１１】Distrutti et al. (2005) J. Pharmacol. Exp. Ther. 316：325−335 「Evidence that hydrogen sulfide exerts antinociceptive effects in the gastrointestinal tract by activating KATP channels」
【非特許文献１２】Distrutti et al. (2010) Molecular Pain 6:36 「Hydrogen sulphide induces μ opioid receptor−dependent analgesia in a rodent model of visceral pain
【非特許文献１３】Distrutti et al. (2009) Pharm. Res. 59：319−329 「A nitroarginine derivative of trimebutine (NO2−Arg−Trim) attenuates pain induced by colorectal distension in conscious rats」
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
内臓痛を伴う胃腸管障害の処置のためにオピオイドアゴニストを使用することに新たに関心がもたれる。トリメブチンは依然として興味の持たれる分子であり、そしてその有効な鎮痛作用は、ガス状メディエーター放出部分と組み合わせた場合に示された。それにも関わらず、過敏性腸障害(IBS)のような状態を処置するための満たされていない医療ニーズがなお存在する。より安定なトリメブチン塩は製薬学的用途のために開発されるべきである。従って、それらの固体状態で熱力学的に安定であり、かつヒトに投与された場合に、IBSのような胃腸障害に伴うか又は大腸内視鏡検査のような下部消化管内視鏡検査の間に経験される内臓痛の管理及び低減に役立つことができる、改善されたトリメブチン塩誘導体を患者に提供することは非常に望ましい。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
説明
本明細書は、トリメブチン及びN−デスメチルトリメブチン塩化合物に関する。
【００１４】
本明細書は、一般式A+X-の塩化合物に関し、ここでカチオンA+はトリメブチン、N−デスメチルトリメブチン又はそれらの立体異性体の１つのプロトン化形態であり、そしてアニオンX-はスルホネート誘導体である。
【００１５】
本明細書の一局面は、式Ｉ (A+ X-)：
【化１】
2015511589.tif 000035
［式中：
R1は水素又はメチルであり；
R2は、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル又は置換若しくは非置換のアルキニルである］
の化合物、ジアステレオマー、鏡像異性体又はそれらの混合物である。
【００１６】
一局面において、本明細書は、本明細書において定義される少なくとも１つの塩化合物及び薬学的に許容しうる添加剤又は担体を含む医薬組成物に関する。
【００１７】
さらなる局面において、本明細書は、内臓痛を軽減する量の、本明細書において定義される医薬組成物又は本明細書において定義される少なくとも１つの塩化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む、内臓痛を低減するための方法に関する。
【００１８】
さらなる局面において、本明細書は、患者が経験する内臓痛を低減するための医薬の製造における、本明細書において定義される化合物の使用に関する。
【００１９】
さらなる局面において、本明細書は、患者が経験する内臓痛を低減するための、本明細書において定義される化合物又は組成物の使用に関する。
【００２０】
酢酸(pKa約4.8)、安息香酸(pKa約4.2)及び4−チオカルバモイル安息香酸(pKa約3.3)はそれぞれ、固体状態において１：１のモル比でトリメブチンの不安定な塩を生じるということが示された。トリメブチンにこのような酸性分子が加えられた場合、プロトン交換が観察され、そして急速メタノール蒸発の際に塩形成が観察された。しかし、これらの塩は、熱及び／又は時間とともに解離する傾向があり、そして別々のトリメブチンと酸性分子とに変換されて戻った。約6.25というトリメブチンの異常に低いpKa［Nagasaki et al. (1993) Br. J. Pharmacol. 110：399−403 「Effect of trimebutine on voltage−activated calcium current in rabbit ileal smooth muscle cells」］に加えて、トリメブチンのアミン基の周りの立体障害もまた塩形成を困難にしている。
【００２１】
PCT／CA2007／001008及びDistruttiら(2009) [Pharm. Res. 59：319−329］のトリメブチン塩は、アルキルカルボン酸又はアリールカルボン酸部分から製造される。本発明者らは、このような塩がそれらの固体状態で熱力学的安定ではなく、そして時間が経つにつれて外部刺激（例えば熱、湿気）で解離し得るということを見出した。薬学的に許容しうる固形投薬形態は、固形薬物の物理化学的特性及び薬物動態特性を変化させないために、時間が経っても非常に安定であり、理想的には熱力学的に安定である薬物塩を使用する必要がある。
【００２２】
一局面において、本明細書の特定の塩は、十分吸収されることに加え、時間及び温度にわたって顕著な安定性を示した。
【００２３】
さらなる局面において、本明細書の特定の塩は、内視鏡手技の間に患者が経験する内臓痛又は胃腸管障害誘発痛に罹患した患者が経験する内臓痛の管理及び低減に関して改善された鎮痛作用を有する。
【００２４】
本明細書は、対イオンがスルホネートベースの誘導体である新規なトリメブチン塩の製造に関する。スルホネートベースの誘導体は、それらのスルホン酸形態のアニオン形態である。アルキルスルホン酸、ヘテロアリールスルホン酸及びアリールスルホン酸誘導体は一般的に1未満のpKaを有する。さらに、このpKaは、アリールスルホネート誘導体の芳香環に電子吸引基が加えられた場合に減少する。トリメブチンとこのようなスルホン酸誘導体との間のpKaの差異は、固体状態で熱力学的に安定な塩を形成するために十分大きい(５を超えるpKaの差異)。
【００２５】
本明細書内にそうではないと特定されていなければ、本明細書において使用される命名法は、一般的にNomenclature of Organic Chemistry、セクションA、B、C、D、E、F、及びH、Pergamon Press、Oxford、1979（これは参照によりその例示化学構造名及び化学構造の命名に関する規則について参照により本明細書に加入される）に述べられる例及び規則に従う。
【００２６】
単独又は接頭辞として使用される用語「Cm-n」又は「Cm-n基」は、m〜n個の炭素原子を有するいずれかの基を指す。
【００２７】
用語「アルキル」は、直鎖、分枝又は環状の炭化水素部分を表す。用語「アルケニル」及び「アルキニル」は、鎖中に１つ若しくはそれ以上の二重結合又は三重結合を有する直鎖、分枝又は環状の炭化水素部分を表す。アルキル、アルケニル、及びアルキニル基の例としては、限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、tert−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ネオヘキシル、アリル、ビニル、アセチレニル、エチレニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、ブタジエニル、ペンテニル、ペンタジエニル、ヘキセニル、ヘキサジエニル、ヘキサトリエニル、ヘプテニル、ヘプタジエニル、ヘプタトリエニル、オクテニル、オクタジエニル、オクタトリエニル、オクタテトラエニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル（cyclohexdienyl）及びシクロヘキシルが挙げられる。
【００２８】
示されている場合、「アルキル」、「アルケニル」及び「アルキニル」は、１個又はそれ以上の水素原子がハロゲンで置き換えられているハロアルキル、例えばハロゲン化アルキルの場合のように、場合により置換され得る。ハロアルキルの例としては、限定されないが、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、トリクロロメチル、ジクロロメチル、クロロメチル、トリフルオロエチル、ジフルオロエチル、フルオロエチル、トリクロロエチル、ジクロロエチル、クロロエチル、クロロフルオロメチル、クロロジフルオロメチル、ジクロロフルオロエチルが挙げられる。ハロゲンの他に、示されている場合、アルキル基、アルケニル基又はアルキニル基は、例えば、オキソ、−NRdRe、−CONRdRe、＝N0−Re、−NRdCORe、カルボキシ、−C(＝NRd)NReRf、アジド、シアノ、C1-6アルキルオキシ、C2-6アルケニルオキシ、C2-6アルキニルオキシ、−N(Rd)C(＝NRe)−NRfRg、ヒドロキシル、ニトロ、ニトロソ、−N(Rh)CONRiRj、−S(O)0.2Ra、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−SO2NRaRb、−NRaSO2Rb、−NRaSO2NRbRc、−CRaN＝ORa、及び／又は−NRaCOORbでも場合により置換され得、ここでRa〜Rjはそれぞれ独立して、H、C1-4アルキル、C2-4アルケ
ニル、又はC2-4アルキニルである。「アルキル」、「アルケニル」、及び「アルキニル」はまた、−OCONReRfで場合により置換され得る。「アルキル」、「アルケニル」及び「アルキニル」はまた−OCONReRfで置換され得る。「アルキル」、「アルケニル」、及び「アルキニル」はまた−C(＝S)NRdReで場合により置換され得る。
【００２９】
本明細書で使用される「アルキルスルホネート」は、スルホネート基に連結されたアルキル、アルケニル又はアルキニル部分を含む：アルキル−S(O)2O−、アルケニル−S(O)2O−又はアルキニル−S(O)2O−。示されている場合、アルキル、アルケニル又はアルキニルは置換され得る。
【００３０】
用語「アリール」は、少なくとも１つのベンゼノイド型環(すなわち、単環式でも多環式でもよい）を含有し、そして示されている場合は、１つ又はそれ以上の置換基で場合により置換され得る、炭素環式部分を表す。例としては、限定されないが、フェニル、トリル、ジメチルフェニル、アミノフェニル、アニリニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル又はビフェニルが挙げられる。アリール基は、例えば、ハロゲン、NRdRe、−CONRdRe、−NRdCORe、カルボキシ、−C(＝NRd)NReRf、アジド、シアノ、−N(Rd)C(＝NRe)NRfRg、ヒドロキシル、ニトロ、ニトロソ、−N(Rh)CONRiRj、C1-6 アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルキルオキシ、C2-6アルケニルオキシ、C2-6アルキニルオキシ、−S(O)0-2Ra、場合により置換された5〜12員ヘテロアリール、場合により置換された6〜18員ヘテロアラルキル、場合により置換された3〜12員複素環、場合により置換された4〜18員複素環−アルキル、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−SO2NRaRb、−NRaSO2Rb、−NRaSO2NRbRc、−CRaN＝ORb、及び／又は−NRaCOORbで場合により置換され得、ここでRa−Rjはそれぞれ独立して、H、C1-4アルキル、C2．4アルケニル、又はC2．4アルキニルである。アリール基はまた、−OCONReRfで場合により置換され得る。アリール基はまた、−C(＝S)NRdReで場合により置換され得る。
【００３１】
本明細書で使用される「アリールスルホネート」は、スルホネート基に連結されたアリール部分を含む：(アリール−S(O)2O−)。示されている場合は、アリールは置換され得る。
【００３２】
用語「複素環」は、場合により置換された、飽和又は部分的に飽和の非芳香族化合物を表し、ここで上記環式部分は、酸素(O)、硫黄(S)又は窒素(N)から選択される少なくとも１つのヘテロ原子により割り込まれる（interrupted）。複素環は単環式環でも多環式環でもよい。例えば、３〜12員複素環は、３〜12個の環原子を有する、場合により置換された、飽和又は部分的に飽和の非芳香族環状部分であり、ここで少なくとも１つの環原子は、酸素(O)、硫黄(S)又は窒素(N)から選択されるヘテロ原子である。例としては、限定されないが、アゼチジニル、ジオキソラニル、モルホリニル、モルホリノ、オキセタニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリジノ、シクロペンタピラゾリル、シクロペンタオキサジニル、シクロペンタフラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、テトラヒドロチオフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロチオピラニル ジオキシド（dioxyde）、チアゾリニル、オキサゾリニル、ピラニル、チオピラニル、アジリジニル、アゼピニル、ジオキサアゼピニル、ジアゼピニル、オキシラニル、オキサジニル、ピロリジニル、チオピラニル、チオラン、ピラゾリジニル、ジオキサニル、及びイミダゾリジニルが挙げられる。示されている場合は、複素環式基は、例えば、ハロゲン、オキソ、−NRdRe、CONRdRe、＝NO−Re、−NRdCORe、カルボキシ、−C(＝NRd)NReRf、アジド、シアノ、−N(Rd)C(＝NRe)NRfRg、ヒドロキシル、ニトロ、ニトロソ、−N(Rh)CONRaRb、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C7-12 アラルキル、C6-12アリール、C1-6アルキルオキシ、C2-6アルケニルオキシ、C2-6アルキニルオキシ、−S(O)0-2Ra、C6-10アリール、C7-10アリールオキシ、C7-10アリールアルキル、C6-10アリール−C1-10アルキルオキシ、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−SO2NRa、−NRaSO2Rb、−NRa
SO2NRbRc、−CRaN＝ORb、及び／又は−NRaCOORbで場合により置換され得、ここでRa〜Rjはそれぞれ独立して、H、C1-4アルキル、C2-4アルケニル又はC2-4アルキニルである。複素環式基はまた、−OCONReRfで場合により置換され得る。複素環基はまた、−C(＝S)NRdReで場合により置換され得る。
【００３３】
用語「複素環−アルキル」は、アルキル基、アルケニル基、又はアルキニル基により隣接する原子に結合された、場合により置換された複素環基を表す。５〜18員複素環−アルキル部分において、用語「５〜18員」は、複素環部分にに存在する環原子及びアルキル、アルケニル又はアルキニル部分に存在する炭素原子の総数を表すことが理解される。示されている場合、複素環−アルキル基は、例えば、ハロゲン、オキソ、−NRdRe、−CONRdRe、−C(＝S)NRdRe、−NRdCORe、カルボキシ、−C(＝NRd)NReRf、アジド、シアノ、−N(Rd)C(＝NRe)NRfRg、ヒドロキシル、ニトロ、ニトロソ、−N(Rh)CONRaRb、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルキルオキシ、C2-6アルケニルオキシ、C2-6アルキニルオキシ、−S(O)0-2Ra、C6-10アリール、C6-10アリールオキシ、C7-10アリールアルキル、C6-10アリール−C1-10アルキルオキシ、−C(O)Ra、−C(O)ORa、＝NO−Re、−SO2NRaRb、−NRaSO2Rb、−NRaSO2NRbRc、−CRaN＝ORb、及び／又は−NRaCOORbで場合により置換され得、ここでRa〜Rjはそれぞれ独立して、H、C1-4アルキル、C2-4アルケニル又はC2-4アルキニルである。複素環−アルキル基はまた、−OCONReRfで場合により置換され得る。複素環−アルキルはまた、−C(＝S)NRdReで場合により置換され得る。
【００３４】
用語「ヘテロアリール」は、場合により置換された芳香族環式部分を表し、ここで該環式部分は、酸素(O)、硫黄(S)又は窒素(N)から選択される少なくとも１つのヘテロ原子で割り込まれる。ヘテロアリールは単環式環でも多環式環でもよい。例えば、５〜12員ヘテロアリールは、少なくとも１つの環原子が酸素(O)、硫黄(S)又は窒素(N)から選択されるヘテロ原子であり、５〜12個の環原子を有する、場合により置換された芳香族環式部分である。例としては、限定されないが、−ジチアジアジニル、フラニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、ジオキサゾール、オキサトリアゾール、オキサゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピリジル、ピラゾリル、ピロリル、チアトリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、チエニル、テトラジニル、チアジアジニル、トリアジニル、チアジニル、フロイソオキサゾリル、イミダゾチアゾリル、チエノイソチアゾリル、チエノチアゾリル、イミダゾピラゾリル、ピロロピロリル、チエノチエニル、チアジアゾロピリミジニル、チアゾロチアジニル、チアゾロピリミジニル、チアゾロピリジニル、オキサゾロピリミジニル、オキサゾロピリジル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、イミダゾピラジニル、プリニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾピリジニル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾオキサチオリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジチオリル、インドリジニル、インドリニル、イソインドリニル、フロピリミジニル、フロピリジル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、チエノピリミジニル、チエノピリジル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾチアジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾピラニル、ピリドピリダジニル及びピリドピリミジニルが挙げられる。示されている場合、ヘテロアリール基は、例えば、ハロゲン、−NRdRe、−CONRdRe、−NRdCORe、カルボキシ、−C(＝NRd)NReRf、アジド、シアノ、−N(Rd)C(＝NRe)NRfRg、ヒドロキシル、ニトロ、ニトロソ、−N(Rh)CONRiRj、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルキルオキシ、C2-6アルケニルオキシ、C2-6アルキニルオキシ、−S(O)0-2Ra、C6-10アリール、C6-10アリールオキシ、C7-10アリールアルキル、C6-10アリール−C1-10アルキルオキシ、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−SO2NRaRb、−NRaSO2Rb、N−RaSO2NRbRc −CRaN＝ORb、及び／又は−NRaCOORbで場合により置換され得、ここでRa〜Rjはそれぞれ独立して、H、C1-4アルキル、C2-4アルケニル又はC2-4アルキニルである。ヘテロアリール基はまた−OCONReRfで場合により置換され得る。ヘテロアリールはまた−C(＝S)NRdReで場合により置換され得る。
【００３５】
用語「ヘテロアラルキル」は、アルキル基、アルケニル基、又はアルキニル基により隣接原子に結合された、場合により置換されたヘテロアリール基を表す。
【００３６】
用語「アルコキシ」、「アルケニルオキシ」及び「アルキニルオキシ」は、酸素原子を通して隣接原子に共有結合された、アルキル、アルケニル又はアルキニル部分をそれぞれ表す。例としては、限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、tert−ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、イソヘキシルオキシ、トリフルオロメトキシ及びネオヘキシルオキシが挙げられる。用語「アリールオキシ」は、酸素で置換されたアリール部分を表し、ここでそれが置換している分子に対する結合点は酸素上である。
【００３７】
単独又は接尾辞若しくは接頭辞として使用される用語「ハロアルキル」は、１〜３個のハロゲン原子又はペルフルオロレベルまでのフッ素で置換されたC1−C6アルキル基を指す。このような基の例としては、トリフルオロメチル、テトラフルオロエチル、1,2−ジクロロプロピル、5−ブロモペンチル、6−ヨードヘキシルが挙げられる。
【００３８】
単独で、又は接尾辞若しくは接頭辞として使用される、用語「複素環式基」、「複素環式部分」、「複素環式」又は「ヘテロシクロ」は、１つ又はそれ以上の水素を除去することにより複素環から誘導されるラジカルを指す。
【００３９】
単独で、又は接尾辞若しくは接頭辞として使用される用語「ヘテロシクリル」は、水素を除去することにより複素環から誘導される一価ラジカルを指す。
【００４０】
接頭辞として使用される用語「６員」は、６個の環原子を含む環を有する基を指す。
【００４１】
接頭辞として使用される用語「５員」は、５個の環原子を含む環を有する基を指す。
【００４２】
上記の多環式複素環に加えて、複素環には、２つ又はそれ以上の環の間の環縮合が、両方の環に共通の１つより多い結合及び両方の環に共通の２個より多い原子を含む多環式複素環が含まれる。このような架橋複素環の例としては、キヌクリジン、ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン及び7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタンが挙げられる。
【００４３】
用語「アミン」又は「アミノ」は−NH2を指す。
【００４４】
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を含む。
【００４５】
基の接頭辞として使用される用語「ハロゲン化」は、その基上の１つ又はそれ以上の水素が１つ又はそれ以上のハロゲンで置き換えられていることを意味する。
【００４６】
特定の実施態様において、本明細書の１つ又はそれ以上の化合物は、２つ又はそれ以上のジアステレオ異性体（diastereoisomers）(「ジアステレオ異性体（diastereo isomer）」とも呼ばれる）又は鏡像異性体として存在し得る。これらの２つ又はそれ以上のジアステレオ異性体又は鏡像異性体は、これらのジアステレオ異性体又は鏡像異性体の絶対構造及び絶対配置が確認も決定もされていなくても、本明細書に記載される１つ若しくはそれ以上の方法又は他の公知の方法を使用して単離され得る。これらのジアステレオ異性体又は鏡像異性体を互いに同定及び／又は区別するために、「異性体1」、「異性体2」、「ジアステレオ異性体1」「ジアステレオ異性体2」又は「鏡像異性体1」、「鏡像異性体2」のような表示が、単離された異性体を策定する（design）ために使用され得る。
【００４７】
一局面において、式Ｉ (A+ X-)：
【化２】
2015511589.tif 000036
［式中：
R1は水素又はメチルであり；そして
R2は、非置換であるか若しくはC(＝S)NRaRb、−CN、−COOH、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ハロゲン、C(＝O)NRaRb、若しくはC1−C6ハロアルキルの１〜３つで置換されたフェニルであり、ここでRa及びRbはそれぞれ独立して、H、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、若しくはC2−4アルキニルであるか；又は
R2は、非置換であるか又は−OH、C(＝S)NRaRb、−CN、−COOH、C1−C6−アルコキシ、ハロゲン、C(＝O)NRaRb、若しくはC1−C6ハロアルキルの１〜３つで置換されたC1−C6アルキルである］
の化合物、ジアステレオ異性体、鏡像異性体、又はそれらの混合物が提供される。
【００４８】
本明細書の一局面は、式Ｉ  (A+ X-)の化合物、ジアステレオ異性体、鏡像異性体、又はそれらの混合物を提供し、ここで以下の実施態様は、単独で、又は該当する場合は組み合わせて存在する：
【００４９】
一局面において、X-は置換若しくは非置換のアリールスルホネートである。
【００５０】
一局面において、X-は、患者への投与後に硫化水素を放出することができるチオカルバモイルアリールスルホネートである。
【００５１】
一局面において、R2は置換若しくは非置換のアリールである。
【００５２】
一局面において、R2は、非置換であるか又はC(＝S)NRaRb、−CN、−COOH、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、ハロゲン、C(＝O)NRaRb、若しくはC1−C6ハロアルキルの１〜３つで置換されたフェニルである。
【００５３】
一局面において、Xはフェニルスルホネート［ここでフェニルは非置換であるか又は−C(＝S)NH2、−COOH、Cl、−CN、若しくは−CH3で置換される］である。
【００５４】
一局面において、R2は置換若しくは非置換のヘテロアリールである。
【００５５】
一局面において、R2は、非置換であるか又はC(＝S)NRaRb、−CN、−COOH、C1−C6アルキル、C1−C6−アルコキシ、ハロゲン、C(＝O)NRaRb、若しくはC1−C6 ハロアルキルの１〜２つで置換された、５又は６員のヘテロアリールである。
【００５６】
一局面において、X-は、2−チオカルバモイルベンゼンスルホネート、3−チオカルバモイルベンゼンスルホネート、4−チオカルバモイルベンゼンスルホネート、2−シアノベンゼンスルホネート、3−シアノベンゼンスルホネート、2−(カルボン酸)ベンゼンスルホネート、3−(カルボン酸)ベンゼンスルホネート、4−(カルボン酸)ベンゼンスルホネート、4−クロロベンゼンスルホネート、2−カルバモイルベンゼンスルホネート、3−カルバモイルベンゼンスルホネート、4−カルバモイルベンゼンスルホネート、p−トルエンスルホネート、又はp−キシレンスルホネートである。
【００５７】
一局面において、X-は、2−チオカルバモイルベンゼンスルホネート、3−チオカルバモイルベンゼンスルホネート、4−チオカルバモイルベンゼンスルホネート、2−シアノベンゼンスルホネート、3−シアノベンゼンスルホネート、2−(カルボン酸)ベンゼンスルホネート、3−(カルボン酸)ベンゼンスルホネート、4−(カルボン酸)ベンゼンスルホネート、4−クロロベンゼンスルホネート、3−カルバモイルベンゼンスルホネート、p−トルエンスルホネート、又はp−キシレンスルホネートである。
【００５８】
一局面において、X-は、2−チオカルバモイルベンゼンスルホネート、3−チオカルバモイルベンゼンスルホネート、又は4−チオカルバモイルベンゼンスルホネートである。
【００５９】
一局面において、R2は置換若しくは非置換のアルキルである。
【００６０】
一局面において、R2は、非置換であるか又は−OH、C(＝S)NRaRb、−CN、−COOH、C1−C6−アルコキシ、ハロゲン、C(＝O)NRaRb、若しくはC1−C6ハロアルキルの１〜３つで置換されたC1−C6−アルキルである。
【００６１】
一局面において、X-は、置換若しくは非置換の、アルキルスルホネート、アルケニルスルホネート又はアルキニルスルホネートである。
【００６２】
一局面において、Xは、メチルスルホネート［ここでメチルは非置換であるか−OHで置換される］である。
【００６３】
一局面において、Xは、非置換であるか又は−OHで置換されたエチルスルホネートである。
【００６４】
一局面において、X-は、イセチオネート、メタンスルホネート又はエタンスルホネートである。
【００６５】
一局面において、Xは：
【表１】
2015511589.tif 000037
【００６６】
【表２】
2015511589.tif 000038
である。
【００６７】
一局面において、Xは：
【表３】
2015511589.tif 000039
【００６８】
【表４】
2015511589.tif 000040
である。
【００６９】
一局面において、Xは：
【表５】
2015511589.tif 000041
【００７０】
【表６】
2015511589.tif 000042
である。
【００７１】
一局面において、X-は、2−チオカルバモイルベンゼンスルホネート、3−チオカルバモイルベンゼンスルホネート、4−トルエンスルホネート又は4−チオカルバモイルベンゼンスルホネートである。
【００７２】
一局面において、X-は3−チオカルバモイルベンゼンスルホネートである。
【００７３】
一局面において、X-は4−トルエンスルホネートである。
【００７４】
一局面において、X-はイセチオネート、メタンスルホネート又はエタンスルホネートである。
【００７５】
一局面において、R1は水素である。
【００７６】
一局面において、R1はメチルである。
【００７７】
一局面において、Ra及びRbはそれぞれ独立して、H、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、又はC2-4アルキニルである。
【００７８】
一局面において、Ra及びRbはそれぞれ独立してH又はメチルである。
【００７９】
一局面において、Ra及びRbはHである。
【００８０】
本明細書の一局面は、結晶形態である、本明細書において定義される式Ｉ (A+X-)の化合物、ジアステレオ異性体、鏡像異性体、又はそれらの混合物である。
【００８１】
本明細書の一局面は、非晶形である、本明細書において定義される式Ｉ (A+X-)の化合物、ジアステレオ異性体、鏡像異性体又はそれらの混合物である。
【００８２】
一局面において、本明細書において定義される少なくとも１つの化合物、及び薬学的に許容しうる添加剤又は担体を含む医薬組成物が提供される。
【００８３】
一局面において、本明細書において定義される少なくとも１つの化合物及び薬学的に許容しうる添加剤又は担体を含む、患者において経口、非経口又は直腸内投与可能な医薬組成物が提供される。
【００８４】
一局面において、内臓痛を軽減する量の、本明細書において定義される医薬組成物又は本明細書において定義される少なくとも１つの化合物を投与することを含む、患者の内臓痛を低減するための方法が提供される。
【００８５】
一局面において、患者が経験する内臓痛を減少させるための医薬の製造における、本明細書において定義される化合物の使用が提供される。
【００８６】
一局面において、患者が経験する内臓痛を低減するための、本明細書において定義される化合物又は医薬組成物の使用が提供される。
【００８７】
一局面において、患者は下部消化管内視鏡検査を受けている。
【００８８】
一局面において、患者は上部消化管内視鏡検査を受けている。
【００８９】
一局面において、患者は仮想大腸内視鏡又はバリウム注腸を受けている。
【００９０】
一局面において、内臓痛は胃腸管関連疾患に起因するものである。
【００９１】
一局面において、胃腸疾患(胃腸障害とも呼ばれる)は、IBSの全ての形態、便秘、胃腸機能障害、胃食道逆流症、機能性胸やけ、消化不良、内臓痛、胃不全麻痺、慢性偽性腸閉塞、慢性偽性結腸閉塞、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、内痔核及び／若しくは外痔核、放射線直腸炎、又は胃腸運動の他の機能障害である。
【００９２】
一局面において、胃腸管関連疾患は、潰瘍性大腸炎(UC)、内痔核及び／若しくは外痔核、放射線直腸炎、IBSの全ての形態又は胃腸運動の他の機能障害である。
【００９３】
一局面において、胃腸管関連疾患は、潰瘍性大腸炎(UC)、内痔核及び／若しくは外痔核、放射線直腸炎、IBSの全ての形態である。
【００９４】
本明細書の一局面に従って、式Ｉのスルホン酸誘導体を合成する方法が提供され、これらとしては、限定されないが、シアノベンゼンスルホン酸類、チオカルバモイルベンゼンスルホン酸類、チアゾールスルホン酸類、ピリジルスルホン酸類、トリフルオロベンゼンスルホン酸類、メトキシスルホン酸類が挙げられ、これらは全て、熱力学的に安定な塩を形成するために別々にトリメブチンに付加され得る。
【００９５】
本明細書の一局面に従って、様々なアルキルスルホン酸、ヘテロアリールスルホン酸及びアリールスルホン酸誘導体を使用して式Ｉのトリメブチン又はN−デスメチルトリメブチンの塩を製造する方法が提供され、これらの誘導体としては、限定されないが、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、イセチオン酸、p−トルエンスルホン酸、p−キシレンスルホン酸、4−クロロスルホン酸、2−ピリジルスルホン酸、3−ピリジルスルホン酸、4−カルボキシルスルホン酸、3−シアノベンゼンスルホン酸、4−メトキシベンゼンスルホン酸、4−トリフルオロメチルベンゼンスルホン酸、3−トリフルオロメチルベンゼンスルホン酸、2−トリフルオロメチルベンゼンスルホン酸、2,4−ジメチル−1−3−チアゾール−5−スルホン酸、2−チオカルバモイルベンゼンスルホン酸、3−チオカルバモイルベンゼンスルホン酸及び4−チオカルバモイルベンゼンスルホン酸が挙げられ、これらは全て熱力学的に安定な塩を形成するためにトリメブチンに別々に加えられ得る。
【００９６】
本明細書の一局面に従って、様々なアルキルスルホン酸及びアリールスルホン酸誘導体を使用してトリメブチン塩を製造する方法が提供され、これらの誘導体としては、限定されないが、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、イセチオン酸、p−トルエンスルホン酸、p−キシレンスルホン酸、2−シアノベンゼンスルホン酸、3−シアノベンゼンスルホン酸、2−チオカルバモイルベンゼンスルホン酸、3−チオカルバモイルベンゼンスルホン酸及び4−チオカルバモイルベンゼンスルホン酸が挙げられ、これらは全て、熱力学的に安定な塩を形成するためにトリメブチンに別々に加えられ得る。
【００９７】
本明細書の一局面に従って、硫化水素を放出する、トリメブチン又はN−デスメチルトリメブチンの塩を、様々なアリールスルホン酸誘導体を使用して製造する方法が提供され、これらの誘導体としては、限定されないが、2−チオカルバモイルベンゼンスルホン酸、3−チオカルバモイルベンゼンスルホン酸及び4−チオカルバモイルベンゼンスルホン酸が挙げられ、これらは全て、熱力学的に安定な塩を形成するためにトリメブチンに付加され得る。
【００９８】
本明細書の一局面に従って、これは、対イオン(アニオン、X-)が、以下のアルキルスルホネート、ヘテロアリール及びアリールスルホネート誘導体の１つから選択される、新規なトリメブチン塩に関する：メタンスルホネート、エタンスルホネート、イセチオネート、p−トルエンスルホネート、p−キシレンスルホネート、 4−クロロスルホネート、2−ピリジルスルホネート、3−ピリジルスルホネート、4−カルボキシルスルホネート、3−シアノベンゼンスルホネート、4−メトキシベンゼンスルホネート、4−トリフルオロメチルベンゼンスルホネート、3−トリフルオロメチルベンゼンスルホネート、2−トリフルオロメチルベンゼンスルホネート、2,4−ジメチル−1−3−チアゾール−5−スルホネート、2−チオカルバモイルベンゼンスルホネート、3−チオカルバモイルベンゼンスルホネート酸及び4−チオカルバモイルベンゼンスルホネート。
【００９９】
本明細書の一局面に従って、対イオン(アニオンX-)が、以下のアルキルスルホネート及びアリールスルホネート誘導体の１つから選択される、新規なトリメブチン塩が提供される：メタンスルホネート、エタンスルホネート、イセチオネート、p−トルエンスルホネート(トシラートとして知られる)、p−キシレンスルホネート、4−クロロベンゼンスルホネート、2−シアノベンゼンスルホネート、3−シアノベンゼンスルホネート、3−カルバモイルベンゼンスルホネート、2−チオカルバモイルベンゼンスルホネート、3−チオカルバモイルベンゼンスルホネート及び4−チオカルバモイルベンゼンスルホネート。
【０１００】
本明細書の一局面に従って、対イオン(アニオンX-)が以下のアリールスルホネート誘導体の１つから選択される、インビボで硫化水素を放出することができるトリメブチン塩又はN−デスメチルトリメブチン塩が提供される：2−チオカルバモイルベンゼンスルホネート、3−チオカルバモイルベンゼンスルホネート及び4−チオカルバモイルベンゼンスルホネート。
【０１０１】
本明細書の一局面に従って、対イオン(アニオン)が以下のアリールスルホネート誘導体の１つから選択される、インビボで硫化水素を放出することができる新規なトリメブチン塩が提供される：2−チオカルバモイルベンゼンスルホネート、3−チオカルバモイルベンゼンスルホネート及び4−チオカルバモイルベンゼンスルホネート。
【０１０２】
本明細書の一局面に従って、特性を評価するためのさらなるプロファイリングのための、トリメブチン3−チオカルバモイルベンゼンスルホネート塩及びトリメブチン4−チオカルバモイルベンゼンスルホネート塩及びトリメブチン4−トルエンスルホネート塩の使用が提供される。各化合物を、以下のアッセイの１つ又はそれ以上で試験した：(1)げっ歯類(マウス及びラット)及び(2)非げっ歯動物種(イヌ)における毒物学的評価、(3)インビトロCaco−2透過性、(4)肝細胞でのインビトロ代謝、並びに(5)生物学的流体におけるインビトロ安定性。
【０１０３】
本明細書の一局面に従って、トリメブチン，3−チオカルバモイルベンゼンスルホネートは、胃内視鏡検査、大腸内視鏡検査及びＳ状結腸鏡検査のような内視鏡適用のため、バリウム注腸及び仮想大腸内視鏡のような医用画像手技のため、並びに痔核、潰瘍性大腸炎及びIBSのような胃腸管障害の処置のための鎮痛薬としてヒトにおいて使用され得る。
【０１０４】
当業者には当然のことながら、これらの化合物は異なる多形体で存在し得る。当該分野で公知のように、多形は、化合物が１つより多くの別個の結晶又は「多形」種として結晶化する能力である。多形は、少なくとも２つの異なる配置を有する化合物の固体結晶相又は固体状態での化合物分子の多形体である。いずれかの所定の化合物の多形体は、同じ化学式又は組成で定義され、そして２つの異なる化学化合物の結晶構造と同様に化学構造が異なる。
【０１０５】
さらに当業者には当然のことながら、本明細書に従う化合物は、異なる溶媒和物形態、例えば水和物で存在し得る。トリメブチン化合物の溶媒和物はまた、溶媒分子が結晶化過程の間に化合物分子の結晶格子構造中に組み込まれた場合に形成し得る。
【０１０６】
別に定義されていなければ、本明細書において使用される全ての技術用語及び科学用語は、この発明が属する分野の当業者により一般的に理解される意味と同じ意味を有する。さらに、材料、方法及び実施例は、説明のためのみのものであり、限定することは意図されない。
【０１０７】
本明細書の目的のために、化学元素は、Periodic Table of the Elements、CAS version、Handbook of Chemistry and Physics、75th Edに従って特定される。さらに、有機化学の一般原則は、「Organic Chemistry」、Thomas Sorrell、University Science Books、Sausalito：1999、及び「March's Advanced Organic Chemistry」、5th Ed.、Ed.：Smith、M.B. and March、J.、John Wiley & Sons、New York：2001」に記載される。
【０１０８】
さらに、別に記載されていなければ、本明細書において示されるトリメブチン化合物は、１つ又はそれ以上の同位体富化原子の存在のみが異なる化合物を含むことも意図される。例えば、１つ若しくはそれ以上の水素原子が重水素若しくはトリチウムで置き換えられているか、又は１つ若しくはそれ以上の炭素原子が13C若しくは14C富化炭素で置き換えられているか、又は１つ若しくはそれ以上の硫黄原子が35Sで置き換えられているトリメブチン化合物は、本明細書の範囲内である。このような化合物は、例えば分析ツール、生物学的アッセイにおけるプローブ、又は改善された治療プロフィールを有する化合物として有用である。
【０１０９】
本明細書で使用される用語内臓痛は、漿膜表面（serous surfaces）の炎症、内蔵膨満及び末梢神経の炎症又は圧迫により引き起こされる疼痛を指す。内臓痛の例としては、限定されないが、腹部痛、胸部痛、外陰部痛を含む骨盤痛、さらには分娩若しくは月経に伴う疼痛、及び／又は炎症性腸疾患、IBS、神経因性膀胱、間質性膀胱炎、胆嚢炎、膵炎及び尿路感染症に伴う疼痛が挙げられる。一局面において、内臓痛は胃腸痛である。一局面において、内臓痛は炎症性腸疾患又はIBSに関連するものである。
【０１１０】
当然のことながら、処置における使用のために必要なトリメブチン化合物の量は、選択された特定の化合物だけでなく、投与経路、処置が必要とされる状態の性質、並びに患者の年齢及び状態に伴って変化し、最終的には主治医の裁量である。しかし、一般に、適切な用量は、１日あたり約１〜約30mg／体重kgの範囲、例えば４〜18mg／kg／日、又は例えば、８〜14mg／kg／日の範囲である。70−kgの人物を仮定すると、このような用量範囲は、約70mg〜約2,100mgの日用量、例えば、280〜1,260mg／日の日用量範囲、又は例えば、560〜980mg／日の日用量範囲である。さらなる例として、日用量はまた、280〜1,800mg／日の日用量範囲、又は例えば560〜1,500mg／日の日用量範囲である。
【０１１１】
所望の用量は、単回用量で、又は適切な間隔で、例えば１日あたり２、３、４回又はそれ以上の用量で投与される分割用量として、都合よく提示され得る。
【０１１２】
トリメブチン化合物は、単位投薬形態あたり例えば25〜750mg、50〜600mg、都合の良いことには75〜450mg、最も都合の良いことには125〜360mgの活性成分を含有する単位投薬形態で都合よく投与される。一実施態様において、トリメブチン化合物は、250mgの単位投薬形態で都合良く投与される。
【０１１３】
トリメブチン化合物又はその薬学的に許容しうる塩が第二の治療剤（これらとしてはベンゾジアゼピン(例えばミダゾラム)のような抗不安薬、フェンタニル若しくはメペリジンのようなオピオイド鎮痛薬、又はブチルスコポラミンのような鎮痙薬が挙げられるが、これらに限定されない）と組み合わせて使用される場合、各化合物の用量は、化合物が単独で使用される場合と同じであっても異なっていてもいずれでもよい。適切な用量は当業者により容易に理解されるだろう。
【０１１４】
治療における使用のために、トリメブチン化合物を未加工の化学物質として投与することは可能であるが、活性成分を医薬組成物として提示することが好ましい。従って、本明細書は、本明細書のそのトリメブチン化合物を、従って１つ又はそれ以上の薬学的に許容しうる担体、並びに場合により他の治療用及び／又は予防用成分成分及び／又はその医薬組成物と共に含む医薬組成物をさらに提供する。担体は、製剤の他の成分と適合性であり、かつそのレシピエントに対して有害でないという意味で「許容しうる」ものでなくてはならない。
【０１１５】
医薬組成物としては、経口、直腸、鼻腔、局所(頬側及び舌下を含む)、経皮、膣内又は非経口(筋内、皮下及び静脈内を含む)の投与に適したもの、又は吸入若しくはガス注入による投与に適した形態が挙げられる。組成物は、適切な場合、別個の投薬単位で提示され得、そして薬学の分野で周知の方法のいずれかにより製造され得る。全ての方法は、活性物（active）を液状担体又は微粉化した固形担体又はそれらの両方と会合させ、次いで必要な場合、生成物を所望の組成物へと成形する工程を含む。
【０１１６】
経口投与に適した医薬組成物は、それぞれ所定量の活性成分を含有するカプセル剤、カシェ剤、又は錠剤のような別個の単位として；散剤又は顆粒剤として；液剤、懸濁剤又は乳剤として都合よく提示され得る。活性成分はまた、ボーラス、舐剤又はペースト剤として提示され得る。経口投与用の錠剤及びカプセル剤は、結合剤、フィラー、滑沢剤、崩壊剤又は湿潤剤のような従来の添加剤を含有し得る。錠剤は当該分野で周知の方法に従ってコーティングされ得る。経口液状製剤は、例えば水性若しくは油性の懸濁剤、液剤、乳剤、シロップ剤若しくはエリキシル剤で有り得、又は水若しくは他の適切なビヒクルを用いた使用前の構成のために乾燥製品として提示され得る。このような液状製剤は、懸濁化剤、乳化剤、非水性ビヒクル(食用油を含んでいてもよい)、又は保存料のような従来の添加物を含有し得る。
【０１１７】
トリメブチン化合物はまた、非経口投与(例えば、注射、例えばボーラス注射又は持続注入)用に製剤化され得、そしてアンプル、充てん済みシリンジ、少量注入液での単位用量形態で又は添加された保存料を含む複数回用量容器で提示され得る。組成物は、油性又は水性のビヒクル中の懸濁剤、液剤、又は乳剤のような形態をとり得、そして懸濁化剤、安定剤及び／又は分散剤のような製剤化剤（formulatory agents）を含有し得る。あるいは、活性成分は、適切なビヒクル、例えば、滅菌パイロジェンフリー水を用いた使用前の構成のために、滅菌固体の無菌単離により、又は溶液からの凍結乾燥により得られた散剤形態であり得る。
【０１１８】
表皮への局所投与用に、トリメブチン化合物は、軟膏、クリーム剤若しくはローション剤として、又は経皮パッチとして製剤化され得る。このような経皮パッチは、リナロール、カルバクロール、チモール、シトラル、メントール及びt−アネトールのような浸透増強剤を含有し得る。軟膏及びクリーム剤は、例えば、適切な増粘剤及び／又はゲル化剤を加えて水性又は油性基剤を用いて製剤化され得る。ローション剤は、水性又は油性の基剤を用いて製剤化され得、そして一般的には、１つ又はそれ以上の乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤、又は着色剤も含有する。
【０１１９】
口腔内の局所投与に適した組成物としては、風味付けされた基剤、通常はスクロース及びアラビアゴム又はトラガカント中に活性成分を含むロゼンジ；ゼラチン及びグリセリン又はスクロース及びアラビアゴムのような不活性基剤中に活性成分を含むトローチ剤（pastilles）；並びに適切な液状担体中に活性成分を含む口腔洗浄剤が挙げられる。
【０１２０】
担体が固形である、直腸投与に適した医薬組成物は、例えば単回用量坐剤として提示される。適切な担体としては、カカオ脂及び当該分野で一般的に使用される他の材料が挙げられ、そして坐剤は、活性化合物を軟化又は溶融された担体と混合し、続いて冷却して型で成型することにより都合よく形成され得る。
【０１２１】
膣投与に適した組成物は、活性成分に加えて、当該分野で適切であることが公知であるような担体を含有する、膣座薬、タンポン、クリーム剤、ゲル、ペースト剤、フォーム（foams）又はスプレーとして提示され得る。
【０１２２】
鼻腔内投与用に、化合物は又は組み合わせは、液体スプレー又は分散性散剤又は点鼻薬として使用され得る。点鼻薬は、もう１つの分散剤、可溶化剤又は懸濁化剤も含む水性又は非水性の基剤を用いて製剤化され得る。液体スプレーは加圧パックから都合よく送達される。
【０１２３】
吸入による投与のために、化合物又は組み合わせは、注入器（insufflator）、噴霧器若しくは加圧パック又はエアロゾルスプレーを送達する他の都合の良い手段から都合よく送達される。加圧パックは、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素又は他の適切な気体のような適切な噴霧剤（propellant）を含み得る。加圧エアロゾルの場合、投薬単位は定量を送達するための弁を提供することにより決定され得る。
【０１２４】
あるいは、吸入又はガス注入による投与については、化合物又は組み合わせは、乾燥粉末組成物、例えば化合物と、適切な粉末基剤、例えばラクトース又はデンプンとの混合粉末の形態をとり得る。粉末組成物は、例えば、カプセル剤若しくはカートリッジの形態、又は例えば粉末が吸入器又は注入器を用いて投与され得るゼラチン若しくはブリスター包装で単位投薬形態で提示され得る。
【図面の簡単な説明】
【０１２５】
【図１】多形体A及びBのいずれかを含む実施例２０の様々なロットのX線粉末回折を示す。
【図２】化合物のいくつかのバッチで集めた、多形体A、B及びCのいずれかを含む実施例２２の様々なロットのX線粉末回折を示す。
【図３】トリメブチン3−チオカルバモイルベンゼンスルホネート(実施例20)の経口投与後のトリメブチンのPKプロフィール。
【図４】トリメブチン3−チオカルバモイルベンゼンスルホネート(実施例20)の経口投与後の3−チオカルバモイルベンゼンスルホネートのPKプロフィール。
【図５】トリメブチン4−トルエンスルホネート(実施例22)の経口投与後のトリメブチンのPKプロフィール。
【図６】マウス電気筋運動記録結腸直腸膨満誘発疼痛モデルにおけるトリメブチン3−チオカルバモイルベンゼンスルホネート(実施例20)のインビボ有効性プロフィール。
【発明を実施するための形態】
【０１２６】
〔実施例〕
以下の実施例は、本明細書の実施例の単に実例になるのみであり、本開示の残りの部分を決して限定しない。
【０１２７】
略号
「d」は二重線を意味する。
「DCM」はジクロロメタンを意味する。
「dd」は二重二重線を意味する。
「DMSO」はジメチルスルホキシドを意味する。
「DMSO−d6」はジメチルスルホキシド−d6を意味する。
「DSC」は示差走査熱量測定を意味する。
「ESI」はエレクトロスプレーイオン化を意味する。
「Et」はエチルを意味する。
「EtOAc」は酢酸エチルを意味する。
「EtOH」はエタノールを意味する。
「Ex」は実施例を意味する。
「g」はグラムを意味する。
「hr」は時間を意味する。
「1H NMR」はプロトン核磁気共鳴を意味する。
「HPLC」は高速液体クロマトグラフィーを意味する。
「IBS」は過敏性腸症候群を意味する。
「IPA」はイソプロピルアルコールを意味する。
「L」はリットルを意味する。
「LC」は液体クロマトグラフィーを意味する。
「LCMS」は液体クロマトグラフィー／質量分析を意味する。
「m」は多重線を意味する。
「M」はモル濃度を意味する。
「mL」はミリリットルを意味する。
「μL」はマイクロリットルを意味する。
「Me」はメチルを意味する。
「MeCN」はアセトニトリルを意味する。
「MeOH」はメタノールを意味する。
「mg」はミリグラムを意味する。
「MHz」はメガヘルツを意味する。
「min」は分を意味する。
「mm」はミリメートルを意味する。
「μm」はマイクロメートルを意味する。
「mmol」はミリモルを意味する。
「mol」はモルを意味する。
「MRM」は多重反応モニタリングを意味する。
「MS」は質量分析を意味する。
「MS／MS」及び「M2」はタンデム質量分析を意味する。
「Papp」は透過係数を意味する。
「PK」は薬物動態を意味する。
「pKa」は対数尺度での酸解離定数を意味する。
「ppm」は百万分の一を意味する。
「Pr」はプロピルを意味する。
「q」は四重線を意味する。
「qt」は五重線を意味する。
「rpm」は１分間あたりの回転数を意味する。
「Rt」は保持時間(HPLC)を意味する。
「s」は一重線を意味する。
「t」は三重線を意味する。
「THF」はテトラヒドロフランを意味する。
「UV」は紫外線を意味する。
「VMR」内臓運動応答を意味する。
「vol」は体積を意味する。
「w／w」は質量対質量を意味する。
【０１２８】
化合物製造
以下の実施例は、式Ｉ(A+X-)の化合物及びこのような化合物を製造するための中間体の製造を示す。有機合成の当業者は、これらの実施例を単独で又は当該分野の一般知識と組み合わせて読んだ後に、それらの方法を要望通りに適合及び適用し得るということが期待される。当該分野における一般知識としては、例えば以下が挙げられる：
・  様々な有機合成反応を考察する参考文献としては、例えば、Advanced Organi
c Chemistry、March 4th ed、McGraw Hill (1992)；及びOrganic Synthesis、Smit
h、McGraw Hill、(1994)のような有機化学の教科書が挙げられる。それらとしてはまた、例えば、R.C. Larock、Comprehensive Organic Transformations、2nd ed、Wiley−VCH：New York (1999)；F.A. Carey；R.J. Sundberg、Advanced OrganicChemistry、2nd ed.、Plenum Press：New York (1984)；L.S. Hegedus、Transition Metals in the Synthesis of Complex Organic Molecules、2nd ed.、University Science Books：Mill Valley、CA
(1994)；L. A. Paquette、Ed.、The Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis、John Wiley：New York (1994)；A.R. Katritzky、O. Meth−Cohn、CW. Rees、Eds.、Comprehensive Organic Functional Group Transformations、Pergamon Press：Oxford、UK (1995)；G. Wilkinson；F.G A. Stone；E.W. Abel、Eds.、Comprehensive Organometallic Chemistry、Pergamon Press：Oxford、UK ( 1982)；B.M. Trost；I. Fleming、Comprehensive Organic Synthesis、Pergamon Press：Oxford、UK (1991)；A.R. Katritzky、CW. Rees Eds.、Comprehensive Heterocyclic Chemistry、Pergamon Press：Oxford、UK (1984)；A.R. Katritzky；CW. Rees、E.F.V. Scriven、Eds.、Comprehensive Heterocyclic Chemistry II、Pergamon Press：Oxford、UK (1996)；C. Hansen；P.G. Sammes；J.B. Taylor、Eds.、Comprehensive Medicinal Chemistry：Pergamon Press：Oxford、UK (1990)も挙げられる。さらに、合成方法論及び関連する題目の繰り返される概説として：Organic Reactions、John Wiley：New York；Organic Syntheses；John Wiley：New York；The Total Synthesis of Natural Products、John Wiley：New York；The Organic Chemistry of Drug Synthesis、John Wiley：New York；Annual Reports in Organic Synthesis、Academic Press：San Diego CA；及びMethoden der Organischen Chemie (Houben−Weyl) 、Thieme：Stuttgart、Germanyが挙げられる。
・  複素環化学を考察する参考文献としては、例えば、Heterocyclic Chemistry、J.A.
Joule、K. Mills、G.F. Smith、3rd ed.、Cheapman and Hall、p. 189−225 (1995)；及びHeterocyclic Chemistry、T.L. Gilchrist、2nd ed. Longman Scientific and Technical、p. 248−282 (1992)が挙げられる。
・  Chemical Abstracts（CAS Online又はSciFinderのいずれかを使用して検索され得る）；及びHandbuch der Organischen Chemie (Beilstein)（SpotFireを使用して検索され得る）を含む合成変換のデータベース。
【０１２９】
以下の化合物製造の実施例における全ての出発物質は、市販されているか、又は文献に記載されている。空気及び湿気に感受性の液体及び溶液はシリンジ又はカニューレを介して移し、そしてラバーセプタムを通して反応容器に導入した。試薬及び溶媒を、別に示されていなければ、さらに精製することなく使用した。
【０１３０】
用語「減圧下で濃縮」及び「減圧下でエバポレートした」又は「真空で濃縮した」は、約15mmHgでのBuchiロータリーエバポレーターの使用を指す。
【０１３１】
1H NMRスペクトルをVarian Gemini 2000 300MHzで記録した。
【０１３２】
融点は、DSC Setaram 131で記録された、示差走査熱量計(DSC)を使用した測定値である。
【０１３３】
X線粉末回折(XRPD)：サンプルを以下の条件下でSiemens D−5000回折計で分析した：
・  全てのサンプルを、シリコンゼロバックグラウンドサンプルホルダー(少量試料ホルダー)を使用して周囲条件下で分析した。
・  Si−Sol−X検出器を用いて３〜６０°２シータで分析を行った。
・  ステップ幅0,01°、ステップ時間 1秒
・  チューブCo K α1,2、発散スリット及びそれぞれ１ｍｍの受光（receiving）、検出器スリット0,1mm。
【０１３４】
一般手順１
スルホニルクロリド誘導体のスルホン酸誘導体への変換
１モル当量のスルホニルクロリド誘導体を、１０体積のテトラヒドロフラン(THF)及び2.1モル当量のピリジン中に室温で溶解する。この溶液を０℃近くまで冷却し、そして１体積の水をこの溶液に加える。この溶液を激しく約２（２）時間撹拌し、そして室温まで昇温させる。次いで、溶媒を減圧下で除去し、そしてもしあれば残留水をエタノール（約３体積）を使用する共沸蒸留により除去した。この段階で、ピリジニウムスルホネート塩を１モル当量のピリジニウム塩酸塩と共に得る。ろ過後に４体積のエタノールを加えて純粋なピリジニウムスルホネートを得る。次いで残留ピリジンをAmberlyst(R)15を使用して除去した。
【０１３５】
Amberlyst(R)15(15ｇ)を加えた１２体積のメタノール中にピリジニウムスルホネート塩(5g)を溶解した。この混合物を２時間室温で撹拌する。Amberlyst(R)15をろ過により除去し、そして６体積のメタノールですすぐ。残留ピリジンが濾液中に見られる場合はこの最後の操作を繰り返してもよい。ろ液はスルホン酸誘導体を含有する。スルホン酸誘導体を、直ぐに使用するためにメタノール溶液にしておいても、減圧下でメタノール溶液を濃縮することにより貯蔵のために単離してもよい。
【０１３６】
一般手順２
スルホネート誘導体のスルホン酸誘導体への変換
スルホネート塩(ナトリウム、カリウム又はピリジニウム)約５ｇを１２体積のメタノールに溶解し、これにAmberlyst(R)15(15ｇ)を加える。この混合物を２時間周囲温度で撹拌する。Amberlyst(R)15をろ過により除去し、そして６体積のメタノールでリンスする。この最後の操作を１回又はそれ以上繰り返す。ろ液はスルホン酸誘導体を含有する。スルホン酸をメタノール溶液にしておく。スルホン酸誘導体を、直ぐに使用するためにメタノール溶液にしておいても、減圧下でメタノール溶液を濃縮することにより貯蔵のために単離してもよい。
【０１３７】
実施例１
ピリジニウム3−チオカルバモイルベンゼンスルホネートの合成
工程Ａ：ピリジニウム3−シアノベンゼンスルホネートの合成
3−シアノベンゼンスルホニルクロリド(100ｇ、0.496mol)をTHF(1.00L)とピリジン(82.2mL、1.02mol)との混合物に室温で溶解した。この溶液を０℃に冷却し、そして水(50mL)をこの溶液に加えた。この混合物を２（２）時間激しく撹拌し、そして室温まで昇温させて放置した。次いで混合物を減圧濃縮し、そして残留水をエタノール(２x1000mL)を使用する共沸蒸留により除去した。エタノール(400mL)を加えた後、ろ過して表題化合物(78ｇ、収率60％)を95％より高い純度の固体として得た。1H−NMR(300MHz、DMSO−d6)：δ 7.58 (t、1H)、7.82 (dd、1H)、7.92−7.95 (m、2H)、8.10 (t、2H)、8.64 (t、1H)、8.96 (d、2H)。
【０１３８】
工程Ｂ：ピリジニウム3−チオカルバモイルベンゼンスルホネートの合成
ピリジニウム3−シアノベンゼンスルホネート(130ｇ、0.496mol)をエタノール(520mL)中に分散し、そしてこの懸濁液をP2S5(441ｇ、1.98mol)のエタノール(880mL)及びヘキサン(750mL)の混合物中の溶液に移した。［注：フラスコをすすいで移動を完了させるためにエタノール(200mL)を使用した］。次いでこの混合物を室温で１６時間撹拌した。ピリジニウム3−チオカルバモイルベンゼンスルホネートをろ過により、９５％より高い純度を有する固体(125ｇ、収率85％)として回収した。1H−NMR (300MHz、DMSO−d6)：δ 7.37 (t、1H)、7.45 (dd、2H)、8.09 (t、2H)、8.19 (t、1H)、8.62 (t、1H)、8.95 (d、2H)、9.59 (s、1H)、9.89 (s、1H)。
【０１３９】
実施例２
ピリジニウム4−チオカルバモイルベンゼンスルホネートの合成
ピリジニウム3−シアノベンゼンスルホネートをピリジニウム4−シアノベンゼンスルホネートと置き換えて、実施例１について記載された手順と同様の手順に従ってピリジニウム4−チオカルバモイルベンゼンスルホネートの製造を達成した。
1H−NMR (300MHz、DMSO−d6)：δ 7.60 (dd、2H)、7.82 (dd、2H)、8.08 (t、2H)、8.61 (t、1H)、8.94 (dd、2H)、9.53 (s、1H)、9.90 (s、1H)。
【０１４０】
一般手順３
スルホン酸誘導体を使用したトリメブチン塩の製造
トリメブチン約6.5ｇを、スルホン酸誘導体のメタノール溶液（１モル当量)に加え、そして１時間室温で撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、そしてアセトン(60mL)を残留物に加えた。次いでこの混合物を減圧下で濃縮し、そしてさらに60mLのアセトンを残留物に加えた。この溶液を０〜５℃に２時間冷却した。表題化合物が結晶化し、そしてこの固体をろ過により回収し、冷アセトンで洗浄し、そして窒素雰囲気下にて１６時間５０℃のオーブンに入れた。
【０１４１】
一般手順４
スルホン酸誘導体から開始するトリメブチン塩の製造
トリメブチン(1.93ｇ、5.0mmol)及びスルホン酸5.0mmolを、50mL丸底フラスコに加えた。MeOH(20mL)を加え、そしてこの混合物を１時間室温で撹拌した。得られた溶液を６つに等分し、そして丸底フラスコに移し、次いで各フラスコを減圧下で濃縮した。次いで各残留物を以下のプロトコルを使用して処理した：
・  プロトコルA：MeOH(5mL)を加え、そして混合物を撹拌して溶液を得る。
・  プロトコルB：MeOH(5mL)及び水(1mL)を加え、そして混合物を撹拌して溶液を得る。
・  プロトコルC：EtOH(5mL)を加え、そして混合物を撹拌して溶液を得る。
・  プロトコルD：IPA(5mL)を加え、そして混合物を撹拌して溶液を得る。
・  プロトコルE：アセトン(5mL)を加え、そして混合物を撹拌して溶液を得る。
・  プロトコルF：アセトン(5mL)及び水(1mL)を加え、そして混合物を撹拌して溶液を得る。
【０１４２】
次いで各溶液をバイアルに移し、そして開放したままにして結晶形成が観察されるまで室温(18〜25℃)で溶媒を蒸発させた。次いで固体をろ過により回収し、溶媒で洗浄し、そして機械的真空下で乾燥した。
【０１４３】
一般手順４を使用して、以下に列挙される実施例３〜９を製造した。目視検査に基づいて最大量の結晶を生じた条件についてデータを報告するが、試した他の条件が結晶を生じていたかもしれない。別の記載がなければ、結晶化は80％より高い収率を生じた。
【０１４４】
【表７】
2015511589.tif 000043
【０１４５】
【表８】
2015511589.tif 000044
【０１４６】
【表９】
2015511589.tif 000045
【０１４７】
一般手順５
ナトリウム、カリウム又はピリジニウムスルホネート誘導体から出発するトリメブチン塩の製造
スルホン酸ナトリウム(5.0mmol)のMeOH(20mL)溶液にAmberlyst(R)15を加え、そしてこの混合物を１時間室温で撹拌した。樹脂を真空ろ過Celite(R)でろ過することにより除去してMeOH(５mL)で洗浄した。この過程を１回繰り返した。得られた混合物を0.45μフィルターに通し、次いでトリメブチン(1.93ｇ、5.0mmol)を加え、そしてこの混合物を１時間室温で撹拌した。得られた溶液を６等分し、そして丸底フラスコに移し、次いで各フラスコを減圧下で濃縮した。次いで各残留物を以下のプロトコルの１つを使用して処理した：・  プロトコルA：MeOH(5mL)を加え、そして混合物を撹拌して溶液を得る。
・  プロトコルB：MeOH(5mL)及び水(1mL)を加え、そして混合物を撹拌して溶液を得る。
・  プロトコルC：EtOH(5mL)を加え、そして混合物を撹拌して溶液を得る。
・  プロトコルD：IPA(5mL)を加え、そして混合物を撹拌して溶液を得る。
・  プロトコルE：アセトン(5mL)を加え、そして混合物を撹拌して溶液を得る。
・  プロトコルF：アセトン(5mL)及び水(1mL)を加え、そして混合物を撹拌して溶液を得る。
【０１４８】
次いで各溶液をバイアルに移し、そして開放したままにして結晶形成が観察されるまで室温(18〜25℃)で溶媒を蒸発させた。次いで固体をろ過により回収し、溶媒で洗浄し、そして機械的真空下で乾燥した。
【０１４９】
一般手順５を使用して、以下に列挙される実施例10〜12を製造した。目視検査に基づいて最大量の結晶を生じた条件についてデータを報告するが、試した他の条件が結晶を生じていたかもしれない。別の記載がなければ、結晶化は80％より高い収率を生じた。
【０１５０】
【表１０】
2015511589.tif 000046
【０１５１】
実施例13を、トリメブチンをN−デスメチル−トリメブチンで置き換えることにより一般手順５に従って製造した。目視検査に基づいて最大量の結晶を生じた条件についてデータを報告するが、試した他の条件が結晶を生じていたかもしれない。別の記載がなければ、結晶化は80％より高い収率を生じた。
【０１５２】
【表１１】
2015511589.tif 000047
【０１５３】
一般手順６
スルホニルクロリド誘導体から開始するトリメブチン塩の製造
スルホニルクロリド誘導体(0.025mmol)のTHF(20mL)溶液にピリジン(0.05mmol)を加えた。この溶液を０〜５℃に冷却し、そして水(１mL)を加えた。反応混合物を室温まで昇温させて、２時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残留物にEtOH(20mL)を加え、そしてこの混合物を減圧下で濃縮した。次いでEtOH(10)を残留物に加え、そして懸濁液を試験の大部分で得た。この固体を真空ろ過により集めて乾燥した。ピリジニウムスルホネート塩中間体を50％w／w及びそれ以上の収率で得た。結晶が形成しない場合は、ピリジニウムスルホネート塩を単離することなく溶液に直接Amberlyst−15を使用した。
【０１５４】
次いで固体(ピリジニウムスルホネート)をMeOH(20mL)に溶解し、そしてAmberlyst(R)15を加えた。この混合物を１時間室温で撹拌し、次いでCelite(R)でろ過することにより樹脂を除去してMeOH(５mL)で洗浄した。得られた混合物を0.45μmフィルターに通し、次いでトリメブチン(ピリジニウムスルホネート中間体に対して１当量)を加え、そしてこの混合物を１時間室温で撹拌した。得られた溶液を６等分し、そして丸底フラスコに移し、次いで各フラスコを減圧下で濃縮した。次いで各残留物を以下のプロトコルのうちの１つを使用して処理した：
・  プロトコルA：MeOH(5mL)を加え、そして混合物を撹拌して溶液を得る。
・  プロトコルB：MeOH(5mL)及び水(1mL)を加え、そして混合物を撹拌して溶液を得る。
・  プロトコルC：EtOH(5mL)を加え、そして混合物を撹拌して溶液を得る。
・  プロトコルD：IPA(5mL)を加え、そして混合物を撹拌して溶液を得る。
・  プロトコルE：アセトン(5mL)を加え、そして混合物を撹拌して溶液を得る。
・  プロトコルF：アセトン(5mL)及び水(1mL)を加え、そして混合物を撹拌して溶液を得る。
【０１５５】
次いで各溶液をバイアルに移し、そして開放したままにして結晶形成が観察されるまで室温(18〜25℃)で溶媒を蒸発させた。次いで固体をろ過により回収し、溶媒で洗浄し、そして機械的真空下で乾燥した。
【０１５６】
一般手順６を使用して実施例14〜19を製造した。目視検査に基づいて最大量の結晶を生じた条件についてデータを報告するが、試した他の条件が結晶を生じていたかもしれない。別の記載がなければ、結晶化は80％より高い収率を生じた。
【０１５７】
【表１２】
2015511589.tif 000048
【０１５８】
【表１３】
2015511589.tif 000049
【０１５９】
実施例20
トリメブチン3−チオカルバモイルベンゼンスルホネート塩の合成
【化３】
2015511589.tif 000050
ピリジニウム3−チオカルバモイルベンゼンスルホネート(実施例１、100ｇ、0.337mol)をメタノール(600mL)に溶解してこれにAmberlyst(R)15(200ｇ)を加えた。この混合物を２時間室温で撹拌し、次いでろ過することにより樹脂を除去してメタノール(約600mL)ですすいだ。このAmberlyst(R)15を用いた最後の操作を、ピリジンの全ての残留痕跡がろ液から消失するまで繰り返した(1H−NMRでモニタリング)。ピリジンの全ての痕跡が除去されれば、3−チオカルバモイルベンゼンスルホン酸を含有するろ液を、さらに特徴づけすること無く使用した。
【０１６０】
トリメブチン(130.6ｇ、0.337mol)を、3−チオカルバモイルベンゼンスルホン酸を含有するメタノール溶液に加え、そしてこの混合物を１時間室温で撹拌した。次いでこの混合物を約１Lの体積まで減圧下で濃縮し、次いで０〜５℃に冷却し、そしてこの温度で約２時間維持した。表題生成物が結晶化し、そしれこれをろ過により固体として回収した。この固体を冷メタノール(300mL)を使用して洗浄し、そして約50℃のオーブンに窒素雰囲気下で16時間入れて表題化合物(173ｇ、収率85％)を95％より高い純度で得た。
【０１６１】
融点(７℃／分の温度ランプでの示差走査熱量測定DSCによる)：183℃
【０１６２】
1H−NMR (300MHz、DMSO−d6)：δ 9.35 (s、1H)、9.63 (s、1H)、9.57 (s、1H)、8.18 (s、1H)、7.77(d、J＝7.8 Hz、1H)、7.72 (d、J＝7.7 Hz、1H)、7.68 (m、2H)、7.53−7.60 (m、3H)、7.36 (t、J＝7.7 Hz、1H)、7.25 (s、2H)、5.27 (d、J＝13.4 Hz、1H)、4.90 (d、J＝13.4 Hz、1H)、3.83 (s、6H)、3.76 (s、3H)、2.87 (d、J＝4.8 Hz、3H)、2.68 (d、J＝4.8 Hz、3H)、2.45−2.51 (m、1H)、2.33−2.39 (m、1H)、0.77 (t、J＝7.2 Hz、3H)。
【０１６３】
実施例21
4−チオカルバモイルベンゼンスルホネート塩の合成
【化４】
2015511589.tif 000051
ピリジニウム4−チオカルバモイルベンゼンスルホネート(実施例２、0.5ｇ、1.69mmol)のMeOH(15mL)の溶液にAmberlyst(R)15を加えた。この混合物を１時間室温で撹拌し、次いでCelite(R)でろ過することにより樹脂を除去してMeOH(５mL)で洗浄した。次いでAmberlyst(R)15を合わせたろ液に加え、そしてこの混合物を１時間撹拌した。Celite(R)でろ過することにより樹脂を除去してMeOH(５mL)で洗浄した。次いで合わせたろ液を0.45μろ紙に通し(ブフナー真空ろ過）、次いでトリメブチン(0.642ｇ、1.66mmol)をろ液に加えた。この混合物を１時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。次いで残留物を水(30mL)及びEtOH(10mL)の混合物に溶解した。次いで、得られた混合物を25〜30mLの体積まで減圧下で濃縮し、凍結させ(アセトン−ドライアイス浴で−78℃にて)、次いで凍結乾燥してトリメブチン4−チオカルバモイルベンゼンスルホネート(0.97ｇ、97％)を固体として得た。
【０１６４】
融点(７℃／分の温度ランプでの示差走査熱量測定（DSC）による)：121℃。
【０１６５】
実施例22
トリメブチン4−トルエンスルホネート塩の合成
【化５】
2015511589.tif 000052
３Ｌフラスコにトリメブチン(240ｇ、0.619mol)を加え、続いてEtOH(1.2L)を加えた。この混合物を40〜50℃の温度範囲で１時間撹拌した。次いで、p−トルエンスルホン酸一水和物(117.8ｇ、0.619mol)のEtOH(480mL)溶液をゆっくりと40〜60℃の温度範囲で加えた。次いでこの溶液を70〜75℃に１時間加熱し、次いで60〜65℃に冷却し、そしてトリメブチンp−トルエンスルホネート塩の結晶種を加えた。次いでこの混合物を室温に冷却し、１８時間撹拌した。次いでブフナーフィルターを使用して沈殿物を回収し、EtOH(480mL)で洗浄し、次いで40℃にて機械的真空下で乾燥して、表題化合物を固体として得た(319.5g、収率92％)。
1H NMR (300MHz、CD3S(O)CD3) δ9.65(br、1H)； 7.67 (d、J＝6.9 Hz、2H)；7.54−7.61 (m、3H)；7.47 (d、J＝8.1 Hz、2H)；7.25 (s、2H)、7.11 (d、J＝7.8 Hz、2H)； 5.27 (d、J＝13.5 Hz 1H)；4.89 (d、J＝13.5 Hz、1H)；3.82 (s、6H)； 3.76 (s、3H)；2.85 (d、J＝4.5 Hz、3H)；2.67 (d、J＝4.5 Hz、3H)；2.40−2.55 (m、1H)；2.30−2.40 (m、1H)；2.29 (s、3H)；0.76 (t、J＝6.9 Hz、3H)。
【０１６６】
融点（７℃／分の温度ランプでの示差走査熱量測定(DSC)による）：表題化合物について３つの多形体が観察された：123、139、173℃。
【０１６７】
トリメブチン3−チオカルバモイルベンゼンスルホネート塩の多形(実施例20)
トリメブチン3−チオカルバモイルベンゼンスルホネート(実施例21)の２つの異なる多形体を同定した。多形体Aはアセトン及びメタノールの混合物中での結晶化から得られたが、多形体Bは純粋なメタノール中での結晶化から得られた。多形体Bは融点の差異に基づいて多形体Aより熱力学的に安定である。多形体Aは約128℃で溶融するが、一方多形体Bは約180℃で溶融する。図１は、多形体A及びBのいずれかを含む様々なロットのX線粉末回折を示す。
【０１６８】
トリメブチン4−トルエンスルホネート塩の多形
トリメブチンp−トルエンスルホネート(実施例22)の３つの異なる多形体を同定した。多形体A及びBをIPA中での結晶化から得た。多形体Bを純粋なエタノール中での結晶化から得た。多形体Cもまた純粋なエタノール中で得た。多形体Cは、融点差異に基づいて多形体A及びBより熱力学的に安定である。多形体Aは約123℃で溶融し、多形体Bは約142℃で溶融し、そして多形体Cは約173℃で溶融する。図２は、多形体A、B及びCのいずれかを示す、
トリメブチン4−トルエンスルホネート塩の異なるロットのX線粉末回折を示す。
【０１６９】
様々な生理液におけるピリジニウム3−チオカルバモイルベンゼンスルホネート及びピリジニウム4−チオカルバモイルベンゼンスルホネートの安定性
ピリジニウム3−チオカルバモイル−ベンゼンスルホネート及びピリジニウム4−チオカルバモイル−ベンゼンスルホネート(100μM)を別々に擬似胃液(pH1.2；ペプシン無し)中で60分まで、擬似腸液(pH6.8、プロクレアチン無し)中で180分まで、及び酢酸緩衝液(pH ５)中で180分まで３７℃でインキュベートした。０、30、60、120及び180分の時点で、サンプル10μLのアリコートを取り出し、そして25：75アセトニトリル：水の混合物中に1μM内部標準(ラベタロール)を含むバイアル中に加えた。サンプルをHPLC−MS／MS(ESI−、MRM)により分析して、その対イオンの消失を経時的にモニタリングした。データは、対イオン、3−チオカルバモイルベンゼンスルホネート及び4−チオカルバモイルベンゼンスルホネートが、別々の完全なサイクルにわたって全てのこれらの媒体中で安定であったということを示唆する。
【０１７０】
ラット、イヌ及びヒトの肝臓肝細胞におけるトリメブチン3−チオカルバモイルベンゼンスルホネートのインビトロ代謝
化合物の代謝安定性の評価を、ヒト、イヌ及びラットの肝細胞を使用して、ピリジニウム3−チオカルバモイルベンゼンスルホネート及びトリメブチン3−チオカルバモイルベンゼンスルホネートで行った。ヒト、イヌ、及びラットの凍結保存した肝細胞(Celsis−IVT；n＝10プールしたドナー)を細胞提供者の推奨プロトコルに従って解凍した。次いで細胞を、１ｍLあたり百万生存細胞まで希釈し、96ウェルプレート(ウェルあたり100μL)にプレーティングし、そして20分間37℃で95：5 O2：CO2雰囲気下でプレインキュベートした。試験化合物(10μM；１mMストック溶液(95：5アセトニトリル／DMSO)を１ウェルあたり１μL)を加えた後、細胞を蓋をして120分まで37℃にて95：5 O2：CO2雰囲気下でインキュベートした。０、15、60及び120分の時点で、内部標準(１μMラベタロール)を含有するアセトニトリル100μLを加えてインキュベート（incubates）をクエンチし、そしてプレートを遠心分離した(５分；5K rpm)。上清を水で1：2希釈し、そしてHPLC−MS／MS(ESI−)により分析した。２つの可能性のある代謝物：3−シアノベンゼンスルホネート及び3−スルホ安息香酸ナトリウムの抽出イオン電流（Extracted Ion Current）(EIC)を手動で抽出するために、MS2スキャンモードをMRMモードの代わりに使用した。このインキュベーションの間に、3−チオカルバモイルベンゼンスルホネートは、代謝物が観察されることなく、３つの種由来の肝細胞とのインキュベーションの間インタクトなままであった。トリメブチンを含むポジティブコントロールにより、肝細胞は活性であり、トリメブチンを代謝することができたということは確認された。
【０１７１】
Caco−2細胞層に対する様々なスルホネート対イオンの透過性
ヒト腸透過性を見積もり、潜在的な薬物流出を調べるために、Caco−2透過性アッセイを、トリメブチン3−チオカルバモイルベンゼンスルホネート、トリメブチン4−トルエンスルホネート及びトリメブチン塩で使用しようとする異なる対イオン候補を用いて行った。このような手順は、腸の上皮細胞に似た特徴を有するCaco−2細胞を横切る分子の輸送速度を測定することにより、経口投薬に関する化合物輸送適合性を理解するのに役立つ。細胞単層を横切る両方向(頂端側から側底側へ(A−B)及び側底側から頂端側へ(B−A))での輸送を、化合物が有意な能動流出を受けたか否かの指標である流出比を評価するために、２時間にわたってモニタリングした。透過係数(Papp)を等式： Papp＝(dQ／dt／Co x A)から計算した。
【０１７２】
dQ／dtが細胞を横切る薬物の透過速度である場合、Coはゼロ時点でのドナー区画濃度であり、そしてAは細胞単層の面積である。Coは、実験の開始時の投薬液の分析から得られる。使用した分析方法はLCMS定量法であった。
【０１７３】
【表１４】
2015511589.tif 000053
【０１７４】
【表１５】
2015511589.tif 000054
【０１７５】
(Papp A−B)＜1.0x10-6cm／sの透過性は低いとみなされるが、(PappA−B)＞1.0x10-6cm／sの透過性は高いとみなされる。有意な流出は、一般的には、これらのアッセイ条件で3.0より高い流出比及び(PappB−A)＞1.0x10-6cm／sと関連する。
【０１７６】
トリメブチン3−チオカルバモイルベンゼンスルホネート及びトリメブチンp−トルエンスルホネート塩のトリメブチン部分は高い透過性を示したが、3−チオカルバモイルベンゼンスルホネート部分は、経口投与後にインビボで十分に吸収されないであろうということを示唆する低い透過性を特徴としていた。別々に、異なる対イオンを評価し、そして上の表に報告される全てのアリールスルホネート部分はCaco−2細胞層に対して不十分な透過性を有していた。
【０１７７】
マウスにおける腹腔内投与後のトリメブチン3−チオカルバモイルベンゼンスルホネートの毒性学的評価
化合物の予備的毒性学的評価を、６〜８週齢の雄性Balb／Cマウスにて行った。動物に、食塩水に溶解した50mg／kgの用量のトリメブチン3−チオカルバモイルベンゼンスルホネートを腹腔内(i.p.)経路で２時間の絶食期間後に投与した。試験品の投与後に、動物を臨床徴候について投与後８時間の間１時間毎に観察し、そして７日目の終了までその後は１日に２回観察した。体重を１、２、３及び７日目に測定した。３匹のマウスを、投与の24時間後又は７日目に全採血により屠殺し、そして全体剖検を全ての動物において行った。いずれかの異常な所見の報告のために、腹腔、胸腔及び頭蓋腔に特に注意が払われた。化合物を投与されたマウスのいずれにも、死亡状態も臨床徴候も見られなかった。体重は安定したままであった。さらに、動物の中で有意な肉眼的所見は見出されなかった。結果として、3−チオカルバモイルベンゼンスルホネートは、マウスにおいて腹腔内投与後に50mg／kgの用量で十分に認容性があった。
【０１７８】
ラットにおける経口投与後のトリメブチン3−チオカルバモイルベンゼン−スルホネートの毒性学的及びADME評価
化合物の予備的毒性学的評価を、250−300ｇ雄性スプラーグドーリーラットにおいて行った。動物を、３つの投薬群（すなわち経口経管栄養により投与される250、500又は1,000mg／kg）のうちの１つに無作為に選んだ。試験品の投与後、動物を臨床徴候について投薬後の最初の８時間は１時間に１回、そしてその後は7日目の終了まで１日に２回観察した。群あたり３匹の動物を、投薬の２４時間後又は７日目に全身麻酔下で全採血することにより屠殺し、全体剖検を全ての動物において行った。さらに、500mg／kg用量を投与されて７日目の屠殺が予定されている３匹のラット全てを、４８時間の間の糞便及び尿を収集するために、試験品投与の直後に個々の代謝ケージに入れた。血液学及び血清化学評価のために各ラットから最終的に血液サンプルを採取した。
【０１７９】
試験化合物を投与されたいずれの動物にも死亡状態も臨床徴候も観察されなかった。一般に、250、500又は1000mg／kgの単回用量で雄性ラットに投与された場合、トリメブチン3−チオカルバモイルベンゼンスルホネートは十分に耐容性であった。少数の剖検所見のみが７日目に屠殺された動物において見られた：500又は1000mg／kgのいずれかを投与された少数の動物における蒼白色かつ／又は肥大した肺。この所見の毒性学的有意性は確立できなかった。対照動物と比較したいくつかの変化がいくつかの生化学パラメーター(例えば、アミラーゼ、クレアチニン)で見られたが、これらの変化は小さく一時的であり、種に関しては以前として正常範囲内のままであった。有意な変化は血液学パラメーターでは見られなかった。
【０１８０】
トリメブチン3−チオカルバモイルベンゼンスルホネートの体内分布及び代謝をより理解するために、この化合物及びその２つの可能性のある代謝物(3−シアノ−ベンゼンスルホネート及び3−スルホベンゾエート)の定量を、500mg／kgの化合物を投薬されたラットから集めた尿及び糞便で行った。適切な尿及び糞便サンプル調製後に、トリメブチン3−チオカルバモイル−ベンゼンスルホネート及びその２つの代謝物をHPLC−MS／MS(ESI−)によりMRMモードで検定した。較正曲線を各検体について両方のマトリックス(希釈ブランク尿及び希釈ブランク糞便)において準備した。
【０１８１】
平均で、未変化の3−チオカルバモイルベンゼンスルホネート対イオンについて擬似定量的（quasi−quantitative）回収が得られ、大部分の対イオンが尿及び糞便において回収されたことを意味する。それでもなお、3−シアノベンゼンスルホネートは糞便中で投与された用量の約４％を占めることが見出された。3−スルホベンゾエートのいくらかの痕跡が見出された(投与用量の0.3％)。経口投与された対イオンの総量のうち、尿中20％に対して約80％が糞便中に見出された。このデータは、3−チオカルバモイルベンゼンス
ルホネート対イオンがインビボで十分に吸収されないということを強く示唆し、十分な経口バイオアベイラビリティは期待されない。この分子の大部分は腸管に存在し、この場合、腸管での代謝物の存在はH2Sガス状メディエーターが胃腸管腔において放出されたことを強く示唆する。
【０１８２】
さらに、この動物種におけるトリメブチン3−チオカルバモイルベンゼンスルホネートの最大耐用量(MTD)を確立するために、雄性及び雌性スプラーグドーリーラットにおいてさらなる毒性学研究を行った。結果として、スプラーグドーリーラットにおける単回用量の急性及び７日間範囲所見（range−finding）経口毒性研究を行った。研究の単回用量急性期の間、試験品を経口経管栄養により単回用量として３匹の雄性及び３匹の雌性スプラーグドーリーラットの群に投与し、各群は、観察期の最初の日の間の以前の群の反応に基づいて、より高いかより低い用量レベルを投与された。範囲所見期の間、トリメブチン3−チオカルバモイルベンゼンスルホネートを１日に１回連続７日間、経口経管栄養により５雄性及び５雌性スプラーグドーリーラットの群に投与した。
【０１８３】
７日間の処置期間が完了すると、全ての動物を安楽死させて全体剖検検査にかけた(研究８日目)。臨床徴候(健康障害、行動変化など）を全ての生存動物に関して記録した。臨床病理学評価(血液学、臨床化学及び凝固パラメーター)を、それらの予定されている剖検の前に全ての生存動物に対して行った(単回用量急性及び範囲所見期）。血液サンプルを最終的に腹部大動脈から採集した(イソフルランで麻酔された間)。
【０１８４】
得られた結果は、トリメブチン3−チオカルバモイルベンゼンスルホネートの単回用量は雄性及び雌性ラットの両方において2,000mg／kgまで十分に耐容性であるということを示した。死亡も毒性の重大な臨床徴候も無かった。しかし、７日の反復投薬計画の間、2,000mg／kg用量群の２匹の動物が、それぞれ反復投薬の３日及び５日後に死亡した。死因は未知であり、剖検で巨視的な異常は観察されなかった。それにもかかわらず雄性及び雌性の両方のラットが、毒性の重大な臨床徴候を伴わずに７日間にわたって1,000mg／kgに耐容性であった。
【０１８５】
イヌにおける静脈内及び経口投与後のトリメブチン3−チオカルバモイル−ベンゼンスルホネートの薬物動態及びADME評価
トリメブチン3−チオカルバモイル−ベンゼンスルホネートの絶対バイオアベイラビリティを評価するために、インビボ薬理研究を６匹のビーグル犬で行い、これらのビーグル犬は、静脈内(i.v.)経路で投与される２mg／kgの化合物、又は経口経管栄養経路(p.o.)による10mg／kgの化合物のいずれかに無作為に選ばれた。トリメブチン3−チオカルバモイル−ベンゼンスルホネートはクロスオーバーデザインとして一度に投与され、それぞれの投薬は少なくとも７日の休薬期間だけ離れていた。この研究の間、評価には、死亡状態確認、臨床所見、及び体重が含まれていた。糞便及び尿サンプルを投与の４８時間後まで集めた。血液サンプルも薬物動態データのために１日及び８日目に１０の時点で集めた。薬物動態データを２つの以下の図面に示す。
【０１８６】
毒性学評価の観点から、死亡は報告されず、体重の変化はなく、そしていずれの毒性も示されなかった。投与された用量は低かったが、化合物のトリメブチン部分の効果に関する公開されているデータに基づいて、薬理学的に活性であるとみなされた。
【０１８７】
尿及び糞便サンプルの適切な調製の後、3−チオカルバモイル−ベンゼンスルホネート対イオン及びその２つの可能性のある代謝物(3−シアノベンゼンスルホネート及び3−スルホベンゾエート)を、LC／MS／MS法を使用して、MRM、ESI−による分析を用いて評価した。較正曲線を、同じ手順に従って、ブランク糞便ホモジネート中の各検体について準備した。未変化の対イオンの平均合計回収は、トリメブチン3−チオカルバモイルベンゼンスルホネートの経口投与後に約61％であり、そして静脈内投与後に約72％であった。
【０１８８】
トリメブチン3−チオカルバモイルベンゼンスルホネートの経口投与後に、さらなる14.5％の回収は代謝物の3−シアノベンゼンスルホネートであり、別の1.7％の回収は3−スルホベンゾエートに関連付けられた。後者は尿中では検出されず、これが胃腸管腔においてのみ形成されるということを強く示唆した。
【０１８９】
トリメブチン3−チオカルバモイルベンゼンスルホネートの静脈内投与後に、さらなる4.7％の回収は代謝物3−シアノベンゼンスルホネートであり、そして別の0.6％の回収は3−スルホベンゾエートに関連付けられた。この所見は、3−チオカルバモイルベンゼンスルホネート対イオンの変換が主に胃腸管腔で起こり、主にシアノ誘導体経路に従う、そして胃腸管においてH2Sのインサイチュ放出をもたらすということを強く示唆する。
【０１９０】
イヌにおける経口投与後のトリメブチン3−チオカルバモイルベンゼンスルホネートの毒性学的評価
第二の毒性研究を、この動物種におけるトリメブチン3−チオカルバモイルベンゼンスルホネートのMTD、さらには７日用量範囲所見を決定するために、ビーグル犬において行った。この研究の目的は、(a)最大耐用量に達したとみなされるまで、経口経管栄養(100〜2,000mg／kg）として投与される２匹のビーグル犬への５つの（５）段階的に増大する用量の後に、MTDを決定すること、及び(b)１４日の観察期の間に、２匹のビーグル犬におけるMTDでの単回経口経管栄養投与後のトリメブチン3−チオカルバモイルベンゼンスルホネートの毒性を決定することであった。
【０１９１】
MTD測定のために、最大耐用量に達したとみなされるまで少しずつ増加させるやり方で、動物に経口経管栄養により各場合に１回化合物を投与した。この用量を、2,000mg／kg、すなわち、動物において投与された最も高い用量で確立した。以下の臨床徴候が雌性イヌにおいて見られた：減少した活動レベル、嘔吐、排便、黄色がかった液状の糞便の固さ、投薬の約15〜20分後の啼鳴、減少した呼吸、弱い行動、部分的に閉じた眼、及び軽度の一時的な振戦。動物は投薬後約１時間で通常の活動レベルに戻った。投薬の約３０分後に血圧の変化はほとんどなかった。１匹の雄性イヌについて、臨床観察は投薬後数分の嘔吐に限られていた。この動物は嘔吐のために製剤の全量を吸収しなかったということが疑われる。血圧は、投薬前血圧値と比較して、投薬３０分後にわずかに低下した。全般的に、ビーグル犬は、2,000mg／kgまでのトリメブチン3−チオカルバモイルベンゼンスルホネートの経口投与された用量に十分耐容性であった。
【０１９２】
ラットにおける経口投与後のトリメブチン4−トルエンスルホネート(実施例22)の薬物動態評価
トリメブチン4−トルエンスルホネート(実施例22)の絶対バイオアベイラビリティを評価するために、インビボ薬理研究を６匹のスプラーグドーリーラットにおいて行い、これらに230及び460mg／kgの化合物の単回用量を経口経管栄養経路(p.o.)により投与した。この研究の間、評価には死亡状態確認及び臨床所見が含まれた。血液サンプルもまた薬物動態評価のために１０の時点で採取された。薬物動態データを図５に示す。
【０１９３】
毒性学的評価の観点から、報告された死亡も、体重の変化も、いずれかの毒性の兆候もなかった。投与された用量は低かったが、化合物のトリメブチン部分の効果に関する公開されているデータに基づいて、薬理学的に活性であるとみなされた。
【０１９４】
血漿サンプルの適切な調製後に、トリメブチン、N−デスメチルトリメブチン及び3,4,5−トリメトキシ安息香酸を、LC／MS／MS法を使用して、MRM、ESI−により分析して評価した。較正曲線を、標準的手順を使用して各検体について準備した。
【０１９５】
トリメブチン3−チオカルバモイルベンゼンスルホネートの適切な経口固形投薬形態の開発
直接圧縮(DC)の実施例  乾式混合直接圧縮技術を使用してロットを製造した。以下の表の成分a)〜e)を、30メッシュ篩を使用して篩にかけ、そして250ml V−ブレンダーシェル(PK Blendmaster)で25rpmにて５分間混合した。滑沢剤をブレンダーに加え(物品（item）f)、そして２分間25rpmで混合した。
【０１９６】
【表１６】
2015511589.tif 000055
【０１９７】
乾式造粒(DG)の実施例   次の表のとおりにスラッギング（slugging）に基づく乾式造粒アプローチを使用してロットを製造した。内相成分（ステアリン酸マグネシウムを除く）を最初に30メッシュ篩で篩にかけ、そしてV−ブレンダーを使用して５分間25rpmで混合した。粒内ステアリン酸マグネシウムを加え、そして２分間混合した。この混合物を使用して、12mm丸型標準凹形工具を用いて水圧プレス(Carver Model C)を使用して様々な力で小塊を作製した。次いでこれらの小塊を乳鉢／乳棒を使用して粉砕し、そして20メッシュ篩(850μm開口)を通して篩にかけた。外相成分重量を乾燥造粒収量に従って調整した。その後、内相及び外相を２分間V−ブレンダーを使用して25rpmで混合した。
【０１９８】
【表１７】
2015511589.tif 000056
【０１９９】
湿式造粒(WG). 次の表に記載されるような湿式造粒アプローチを使用してロットを製造した。内相成分を最初に30メッシュ篩で篩にかけ、そして乳鉢／乳棒を使用して２分間混合した。このブレンドを造粒液として純水4.0ｇ(乾燥ベースで20％)を使用して造粒した。１．５分の間ピペットを使用して水をゆっくりと加えた。合計造粒時間は２．５分であった。湿塊をトレイオーブン(Thelcoモデル18)で２時間50℃の温度で乾燥した。室温で一晩の後に乾燥材料を２０メッシュ篩を通して篩にかけた。外相成分重量を乾燥造粒収量に従って調整した。その後、内相及び外相を２分間V−ブレンダーを使用して25rpmで混合した。
【０２００】
【表１８】
2015511589.tif 000057
【０２０１】
トリメブチン3−チオカルバモイルベンゼンスルホネート(実施例20、多形体B)の安定性評価
実施例20の長期安定性を、加速安定性プロトコルを使用して評価した。この目的のために、実施例20−多形体Bのサンプルをホウ珪酸塩バイアルポリエチレンプラスチックバッグに入れ、アルミニウムバッグ中に密封し、そして乾燥剤と共にファイバードラムに入れた。次いで、75±５％相対湿度(RH)で40±２℃にされた場合のサンプル、及び安定性を、標準化HPLC法を使用して０、１、２、３及び６ヶ月の時点でモニタリングした。６ヶ月後、分解は観察されなかった(HPLC純度＞99.7％)。
【０２０２】
マウスCRD誘発痛モデルにおけるトリメブチン3−チオカルバモイルベンゼンスルホネート(実施例20)の抗侵害受容特性の評価
目的は、電気筋運動記録による結腸直腸膨満(CRD)誘発痛モデルにおける実施例20の抗侵害受容性効果を評価することであった。このモデルは、ラット腹部引き込み（Withdrawal）反応(AWR)結腸直腸膨満モデルより主観的でないとこの分野の専門家により認識されており、そしてIBS薬を含むいくつかの新規な化合物の鎮痛及び鎮静特性を評価するために使用されてきた［Zhuo、M；Gebhart、G.F. Facilitation and attenuation of a visceral nociceptive reflex from the rostroventral medulla in the rat. Gastroenterology、2002、122 1007−1019；Larsson、M. H.；Rapp、L.；Lindstroem、E.  Effect of DSS−induced colitis on visceral sensitivity to colorectal distension in mice. Neurogastroenterology & Motility、2006、18、144−152；Arvidsson、S.；Larsson、M.；Larsson、H.；Lindstrom、E.；Martinez、V. J. Pain、2006、7、108−118；Jones、R.C.W.；Gebhart、G.F. Models of Visceral Pain：Colorectal Distension (CRD). Currrent Protocols in Pharmacology、2004、5.36、DOI： 10.1002／0471141755.ph0536s25］。
【０２０３】
使用された実験条件の手短な説明は以下に提供される：
［プロトコルの完全な説明については：Cenac、N. et al J Clin Invest. 2007；117(3)：636−647を参照のこと］。
【０２０４】
実験設計：10匹の雄性マウス(C57Bl6)の３つの群を使用した：２つの群は実施例21を用いた処置を受け、そして１つの群はそれらのビヒクル(0.9％食塩水)を受けた。
【０２０５】
群を以下のように分けた：
ｉ．  １０匹のマウスの２つの群は、２つの用量、30及び60mg／kgで実施例20の経口投与を受けた。
ｉｉ．  １０匹のマウスの１つの群は、実施例20を投与するためのビヒクル(PEG 200)の使用の経口投与を受けた。
【０２０６】
実験プロトコル：
全ての群に、腹部外斜筋に麻酔下で電極を移植した。電極移植のための手術は実験日の５日前に行った。実験日に、全ての動物においてバルーン(長さ10mm)を肛門から５mmで結腸に挿入することにより結腸直腸膨満(CRD)を行った。バルーンを、15mmHgの増分で0から60mmHgまで段階的に温水で膨張させた。１０秒の膨満期を、以前に記載されたように［Al−Chaer et al.、A New Model of Chronic Visceral Hypersensitivity in Adult Rats Induced by Colon Irritation During Postnatal Development. Gastroenterology 2000；119：1276−1285；］、５分間隔で15、30、45及び60mmHgの圧力で行い、そして筋電図記録をそれらの期間の間に行った。CRDに対する基礎侵害受容反応の全てのこれらの測定の終わりに、マウスの群にそれぞれの処置を施した。これらの処置後の様々な時点：２、４及び６時間に、同じ一連の段階的CRDを行い、そして筋電図反応(VMR（ミリボルト／秒）)を記録した。
【０２０７】
この研究の結果を以下に記載する：
ｉ．  実施例20又は食塩水対照の腹腔内（IP)投与の前に、結腸直腸膨満に対する有意な内臓運動反応(VMR)が、使用された４つの圧力レベル全てにおいて観察された。さらに
、明確な用量−効果応答がマウスにおいて見られた。これらの予備的測定を、確立されたモデルパラメーターに従って、結腸直腸膨満の効果を含む疼痛を確認するために行った。
ｉｉ．  実施例20を対照群と比較した場合、２及び４時間後のVMR反応の全体的な減少があった。６時間での有効性に対する傾向があったが、効果は対照群と高レベルの有意性で統計学的に異なるものではなく、このモデルにおける実施例20の一次的な抗侵害受容効果を示唆した。
【０２０８】
これらの結果は、実施例20がVMRマウスモデルにおける結腸直腸膨満誘発痛に対する有意な抗侵害受容効果を及ぼすということを示す。
【手続補正２】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ  （Ａ+Ｘ-）：
【化１】
2015511589.tif 000058
［式中：
Ｒ1は水素又はメチルであり；そして
Ｒ2は、非置換であるか若しくはＣ（＝Ｓ）ＮＲaＲb、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ハロゲン、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲaＲb、若しくはＣ1−Ｃ6ハロアルキルの１〜３つで置換されたフェニルであり、ここでＲa及びＲbはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、若しくはＣ2-4アルキニルであるか；又は
Ｒ2は、非置換であるか若しくは−ＯＨ、Ｃ（＝Ｓ）ＮＲaＲb、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、ハロゲン、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲaＲb、若しくはＣ1−Ｃ6ハロアルキルの１〜３つで置換されたＣ1−Ｃ6アルキルである］
の化合物、ジアステレオ異性体、鏡像異性体、又はそれらの混合物。
【請求項２】
Ｒ2は、非置換であるか又はＣ（＝Ｓ）ＮＲaＲb、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ハロゲン、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲaＲb、若しくはＣ1−Ｃ6ハロアルキルの１〜３つで置換されたフェニルであり、ここでＲa及びＲbはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、又はＣ2-4アルキニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｘがフェニルスルホネート［ここでフェニルは、非置換であるか又は−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ2、−ＣＯＯＨ、Ｃｌ、−ＣＮ、若しくは−ＣＨ3で置換される］である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘが、非置換であるか又は−ＯＨで置換されたエチルスルホネートである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｘが：
【表１】
2015511589.tif 000059
【表２】
2015511589.tif 000060
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｘ-が、２−チオカルバモイルベンゼンスルホネート、３−チオカルバモイルベンゼンスルホネート、４−トルエンスルホネート又は４−チオカルバモイルベンゼンスルホネートである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｘ-が３−チオカルバモイルベンゼンスルホネートである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｘ-が４−トルエンスルホネートである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｘ-がイセチオネート、メタンスルホネート又はエタンスルホネートである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ1が水素である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ1がメチルである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
トリメブチン３−チオカルバモイルベンゼンスルホネート塩の結晶多形体である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
多形体が約１８０℃の融点を有する、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
多形体が、図１において多形体Ｂとして示されるＸ線粉末回折パターンを実質的に有する、請求項１２又は１３に記載の化合物。
【請求項１５】
トリメブチンｐ−トルエンスルホネートの結晶多形体である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
多形体が約１７３℃の融点を有する、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
多形体が、図２において多形体Ｃとして示されるＸ線粉末回折パターンを実質的に有する、請求項１５又は１６に記載の化合物。
【請求項１８】
請求項１〜１７のいずれか１項に記載の少なくとも１つの化合物及び薬学的に許容しうる添加剤又は担体を含む、医薬組成物。
【請求項１９】
請求項１〜１７のいずれか１項に記載の少なくとも１つの化合物及び薬学的に許容しうる添加剤又は担体を含む、患者において経口、非経口又は直腸内投与可能な医薬組成物。
【請求項２０】
内臓痛を軽減する量の、請求項１８若しくは１９に記載の医薬組成物又は請求項１〜１７のいずれか１項において定義される少なくとも１つの化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む、患者の内臓痛を低減するための方法。
【請求項２１】
患者が下部消化管内視鏡検査を受けている、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
内臓痛が胃腸管関連疾患に起因するものである、請求項２０に記載の方法。
【請求項２３】
患者が仮想大腸内視鏡又はバリウム注腸を受けている、請求項２０に記載の方法。
【請求項２４】
患者が上部消化管内視鏡検査を受けている、請求項２０に記載の方法。
【請求項２５】
胃腸管関連疾患が、潰瘍性大腸炎、内痔核及び／若しくは外痔核、放射線直腸炎、過敏性腸症候群の全ての形態又は胃腸運動の他の機能障害である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２６】
患者が経験する内臓痛を減少させるための医薬の製造における、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２７】
患者が下部消化管内視鏡検査を受けている、請求項２６に記載の使用。
【請求項２８】
内臓痛が胃腸管関連疾患に起因するものである、請求項２６に記載の使用。
【請求項２９】
患者が仮想大腸内視鏡又はバリウム注腸を受けている、請求項２６に記載の使用。
【請求項３０】
患者が上部消化管内視鏡検査を受けている、請求項２６に記載の使用。
【請求項３１】
内臓痛が、潰瘍性大腸炎、内痔核及び／若しくは外痔核、放射線直腸炎、過敏性腸症候群の全ての形態又は胃腸運動の他の機能障害に起因するも
のである、請求項２８に記載の使用。
【請求項３２】
患者が経験する内臓痛を軽減するための、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物又は請求項１８若しくは１９に記載の組成物の使用。
【請求項３３】
患者が下部消化管内視鏡検査を受けている、請求項３２に記載の使用。
【請求項３４】
内臓痛が胃腸管関連疾患に起因するものである、請求項３２に記載の使用。
【請求項３５】
患者が仮想大腸内視鏡又はバリウム注腸を受けている、請求項３２に記載の使用。
【請求項３６】
患者が上部消化管内視鏡検査を受けている、請求項３２に記載の使用。
【請求項３７】
内臓痛が、潰瘍性大腸炎、内痔核及び／若しくは外痔核、放射線直腸炎、過敏性腸症候群の全ての形態又は胃腸運動の他の機能障害に起因するものである、請求項３４に記載の使用。
【国際調査報告】
2015511589.tif 000061
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2015511589.tif 000063
2015511589.tif 000064
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