(57)【要約】  本発明は、セジラニブ、その水和物、溶媒和物若しくは製薬上許容される塩又はその多形体を含有する眼科用局所医薬組成物及びそれを調製する方法及び眼科的疾患を治療するためのそれの使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
眼科用局所医薬組成物であって、活性薬剤として、セリダニブ（ｃｅｒｉｄａｎｉｂ）、セリダニブ（ｃｅｒｉｄａｎｉｂ）の水和物、溶媒和物若しくは製薬上許容される塩又はその多形体を含有し、並びに、少なくとも１種類の製薬上許容されるビヒクル及び場合により少なくとも１種類の製薬上許容される賦形剤を含んでいる、前記眼科用局所医薬組成物。
【請求項２】
レゴラフェニブ、レゴラフェニブの水和物、溶媒和物若しくは製薬上許容される塩又はその多形体を含有しない、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
単一且つ唯一の活性薬剤としてセリダニブ（ｃｅｒｉｄａｎｉｂ）、セリダニブ（ｃｅｒｉｄａｎｉｂ）の水和物、溶媒和物若しくは製薬上許容される塩又はその多形体のみを含んでおり、他の活性薬剤は一切含んでいない、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記医薬組成物中の前記活性薬剤の濃度が、該組成物の総量の０．０１〜１０重量％である、請求項１〜３のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項５】
安定化剤、界面活性剤、ポリマー系担体（例えば、ゲル化剤）、有機共溶媒、ｐＨ活性成分、浸透圧活性成分及び防腐剤などの製薬上許容されるさらなる賦形剤を含んでいる、請求項１〜４のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記組成物が、適用可能な製薬上許容されるビヒクルの中に懸濁された前記活性薬剤を含んでいる懸濁液である、請求項１〜５のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記活性薬剤が固体形態にある、請求項１〜６のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記活性薬剤が結晶形態にある、請求項１〜７のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記活性薬剤が微結晶形態にある、請求項１〜８のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記製薬上許容されるビヒクルが、オレオイルポリエチレングリコールグリセリド、リノレオイルポリエチレングリコールグリセリド、ラウロイルポリエチレングリコールグリセリド、流動パラフィン、軽質流動パラフィン、軟パラフィン（ワセリン）、固形パラフィン、ヒマシ油、ラッカセイ油、ゴマ油、中鎖トリグリセリド、セチルステアリルアルコール、羊毛脂、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、水又はそれらの混合物を含む群から選択される、請求項１〜９のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１１】
非水性ビヒクルに基づく、請求項１〜１０のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１２】
疎水性ビヒクルに基づく、請求項１〜１１のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記製薬上許容されるビヒクルが、流動パラフィン、軽質流動パラフィン又はそれらの混合物を含む群から選択される、請求項１〜１２のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記組成物が、適用可能な製薬上許容される非水性のビヒクルの中に溶解された前記活性薬剤を含んでいる非水性溶液である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記適用可能な製薬上許容される非水性のビヒクルが、オレオイルポリエチレングリコールグリセリド、リノレオイルポリエチレングリコールグリセリド、ラウロイルポリエチレングリコールグリセリド、炭化水素ビヒクル、例えば、流動パラフィン、軽質流動パラフィン、軟パラフィン、固形パラフィン、植物脂肪油（例えば、ヒマシ油、ラッカセイ油又はゴマ油）、合成脂肪油（例えば、中鎖トリグリセリド）、ミリスチン酸イソプロピル、カプリロカプロイルマクロゴール−８グリセリド、カプリロカプロイルポリオキシル−８グリセリド、羊毛アルコール、羊毛脂、グリセロール、プロピレングリコール、カプリル酸／カプリン酸のプロピレングリコールジエステル、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、半フッ素化アルカン又はそれらの混合物を含む群から選択される、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
請求項１〜１５のいずれかに記載の医薬組成物を製造する方法であって、前記活性薬剤を、場合により１種類以上のさらなる製薬上許容される賦形剤の存在下で、適用可能な製薬上許容されるビヒクルに溶解又は懸濁させ、そして、その溶液又は懸濁液を均質化する、前記製造方法。
【請求項１７】
加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）、脈絡膜新生血管（ＣＮＶ）、脈絡膜新生血管膜（ＣＮＶＭ）、嚢胞様黄斑浮腫（ＣＭＥ）、網膜上膜（ＥＲＭ）及び黄斑円孔、近視関連脈絡膜新生血管、血管線状（ｖａｓｃｕｌａｒ  ｓｔｒｅａｋ）、網膜剥離、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）、網膜色素上皮（ＲＰＥ）の萎縮性変化、網膜色素上皮（ＲＰＥ）の肥大性変化、網膜静脈閉塞、脈絡膜網膜静脈閉塞、黄斑浮腫、網膜静脈閉塞に起因する黄斑浮腫、網膜色素変性症、シュタルガルト病、緑内障、炎症性症状、白内障、屈折異常（ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ  ａｎｏｍａｌｉｅｓ）、円錐角膜（ｃｅｒａｔｏｃｏｎｕｓ）、未熟児網膜症、眼の前部の血管形成、角膜血管形成（角膜炎後、角膜移植後、又は、角膜形成術後）、低酸素（コンタクトレンズ長期装着）に起因する角膜血管形成、翼状片結膜、網膜下浮腫及び網膜内浮腫を含む群から選択される眼科的疾患を治療又は予防するために使用するための、請求項１〜１５のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１８】
後眼部疾患を治療又は予防するために使用するための、請求項１〜１５のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１９】
ドライ型ＡＭＤ、ウェット型ＡＭＤ又は脈絡膜新生血管（ＣＮＶ）を含む群から選択される眼科的疾患を治療又は予防するために使用するための、請求項１〜１５のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項２０】
加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）、脈絡膜新生血管（ＣＮＶ）、脈絡膜新生血管膜（ＣＮＶＭ）、嚢胞様黄斑浮腫（ＣＭＥ）、網膜上膜（ＥＲＭ）及び黄斑円孔、近視関連脈絡膜新生血管、血管線状（ｖａｓｃｕｌａｒ  ｓｔｒｅａｋ）、網膜剥離、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）、網膜色素上皮（ＲＰＥ）の萎縮性変化、網膜色素上皮（ＲＰＥ）の肥大性変化、網膜静脈閉塞、脈絡膜網膜静脈閉塞、黄斑浮腫、網膜静脈閉塞に起因する黄斑浮腫、網膜色素変性症、シュタルガルト病、緑内障、炎症性症状、白内障、屈折異常（ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ  ａｎｏｍａｌｉｅｓ）、円錐角膜（ｃｅｒａｔｏｃｏｎｕｓ）、未熟児網膜症、眼の前部の血管形成、角膜血管形成（角膜炎後、角膜移植後、又は、角膜形成術後）、低酸素（コンタクトレンズ長期装着）に起因する角膜血管形成、翼状片結膜、網膜下浮腫及び網膜内浮腫を含む群から選択される眼科的疾患を治療又は予防する方法であって、医薬的に有効な量の前記活性薬剤を含んでいる請求項１〜１５のいずれかに記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、セジラニブ、その水和物、溶媒和物若しくは製薬上許容される塩又はその多形体を含んでいる眼科用局所医薬組成物、及び、それを調製する方法、及び、眼科的疾患を治療するためのその使用に関する。
【０００２】
セジラニブ〔これは、４−［（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−６−メトキシ−７−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］キナゾリン、即ち、式（Ｉ）
【化１】
2015520231.tif 000002
【０００３】
で表される化合物である〕は、「Ｈｅｎｎｅｑｕｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ２００４，  ４５，  ａｂｓｔｒａｃｔ  ４５３９」に記載されているような、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）受容体チロシンキナーゼの強力な阻害薬である。
【０００４】
加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）は、高齢者における失明の主な原因であり、そして、ドライ型ＡＭＤ及びウェット型ＡＭＤとして認識されている（Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．  Ｔｈｅｒ．  Ｐａｔｅｎｔｓ  （２０１０），  ２０（１），  １０３−１１）。ドライ型（又は、非滲出型）は、網膜色素上皮（ＲＰＥ）の委縮性変化及び肥大性変化の両方を含んでいる。ドライ型は、色素沈着領域である黄斑ドルーゼンを特徴とし、ここで、その色素沈着領域は、網膜を歪めて最終的には急性の視力喪失を引き起こす死細胞と代謝産物を含んでいる。非滲出型ＡＭＤ（ドライ型）を患っている患者は、ウェット型ＡＭＤ（又は、滲出型ＡＭＤ若しくは新生血管ＡＭＤ）に進行する可能性があり、このウェット型ＡＭＤにおいては、その網膜下で病態的な脈絡膜新生血管膜（ＣＮＶＭ）が発現し、体液及び血液を漏出し、そして、治療しないで放置すると、最終的には、比較的短期間で中心視力喪失性（ｃｅｎｔｒａｌｌｙ  ｂｌｉｎｄｉｎｇ）の円盤状瘢痕を引き起こす。脈絡膜新生血管（ＣＮＶ）〔即ち、脈絡膜毛細血管ネットワークからブルッフ膜／ＲＰＥ界面を横切って神経網膜の中へと入っていく新しい血管の成長〕は、網膜剥離、網膜下及び網膜内の浮腫並びに瘢痕化を引き起こす。
【０００５】
強膜と網膜の間に存在している脈絡膜へのアクセスは、血管を介する以外では、困難である。眼は、互いの生理学的相互作用が制限されている３つの主要な解剖学的コンパートメント（前眼房、後眼房、及び、硝子体腔）で構成されている。網膜は、硝子体腔の後部に位置しており、そして、眼の白くて丈夫な不透過性壁である強膜によって外側から保護されている。脈絡膜の血流は、脈絡膜へ物質を運ぶ通常の方法であり、そして、例えば、薬物の経口投与又は静脈内投与を必要とする。殆どの薬物は、点眼剤又は眼の近傍におけるデポー剤によって脈絡膜に送達することができない。一部の薬物は、眼の硝子体腔の中に注入することによって、網膜に送達され、従って、脈絡膜に送達されてきた。容易に投与することが可能な局所眼用製剤（例えば、点眼剤）による後眼部疾患（眼底）の治療は、依然として、未解決の問題である。
【０００６】
ＶＥＧＦ（血管内皮増殖因子）は、正常な血管の発生における、及び、異常な血管形成が成されている腫瘍や別の組織の中の血管の発生における、重要なサイトカインであって、ＣＮＶ形成の病因において中心的な役割を果たしていると考えられる（Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．  Ｔｈｅｒ．  Ｐａｔｅｎｔｓ  （２０１０），  ２０（１），  １０３−１１８；  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．  Ｔｈｅｒ．  Ｐａｔｅｎｔｓ  （２００９），  １８（１０），  １５７３−１５８０；  Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｉｎｖｅｓｔ．  （２０１０），  １２０（９），  ３０３３−３０４１；  Ｊ．  Ｃｅｌｌ．  Ｐｈｙｓｉｏｌ．  （２００８），  ２１６，  ２９−３７，  Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．；  Ｊ．  Ｍｅｄ．  ２００６，  ３５５，  １４７４−１４８５；  ＷＯ  ２０１０／１２７０２９；  ＷＯ  ２００７／０６４７５２）。ＶＥＧＦの作用を阻害する薬物は、ウェット型ＡＭＤの治療に関して記載されており、例えば、以下のものがある：アプタマー、例えば、ペガプタニブ（Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．  ２００４，  ３５１，  ２８０５−２８１６）、又は、ＶＥＧＦ抗体、例えば、ラニビズマブ（Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．  ２００６，  ３５５，  １４１９−１４３１）、又は、ベバシズマブ（Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ，  ２００６，  １１３，  ３６３−３７２）。しかしながら、該薬物は、眼に注射することによって硝子体内に投与しなければならない。ＶＥＧＦ阻害薬でもあるソラフェニブは、経口投与によるＣＮＶの治療に関して記載されている（Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ，  ２０１０，  ３８，  ７１８−７２６）。ＶＥＧＦ阻害薬でもあるパゾパニブは、パゾパニブの水溶液を含んでいる点眼液を局所投与することによるＡＭＤの治療に関して記載されている（ＷＯ  ２０１１／００９０１６）。ＷＯ  ２００６／１３３４１１には、リポソーム製剤を局所投与することによってＣＮＶを治療するための化合物が記載されている。ＷＯ  ２００７／０７６３５８、ＵＳ２００６２５７４８７には、局所投与のための水性眼科用製剤が記載されている。ＷＯ  ２００８／２７３４１には、眼への局所投与のためのエマルション剤が記載されている。ＷＯ  ２０１１／１１３８５５には、種々の薬物と担体としての半フッ素化アルカンを含んでいる、眼の前部の疾患を治療するための局所点眼製剤が記載されている。
【０００７】
後眼部疾患を治療するために、眼の後部に存在している標的組織に対して治療レベルの薬物分子は、通常、局所点眼剤によっては送達されないということは、一般的な専門知識である（Ｕ．Ｂ．  Ｋｏｍｐｅｌｌａ  ａｎｄ  Ｈ．Ｆ．  Ｅｄｅｌｈａｕｓｅｒ，  “Ｄｒｕｇ  Ｐｒｏｄｕｃｔ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｂａｃｋ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｅｙｅ”，  ａａｐｓｐｒｅｓｓ  Ｓｐｒｉｎｇｅｒ，  ２０１１，  ｐａｇｅ  ４４９）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】国際特許出願公開第２０１０／１２７０２９号
【特許文献２】国際特許出願公開第２００７／０６４７５２号
【特許文献３】国際特許出願公開第２０１１／００９０１６号
【特許文献４】国際特許出願公開第２００６／１３３４１１号
【特許文献５】国際特許出願公開第２００７／０７６３５８号
【特許文献６】米国特許出願公開第２００６２５７４８７号
【特許文献７】国際特許出願公開第２００８／２７３４１号
【特許文献８】国際特許出願公開第２０１１／１１３８５５号
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｈｅｎｎｅｑｕｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ２００４，  ４５，  ａｂｓｔｒａｃｔ  ４５３９
【非特許文献２】Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．  Ｔｈｅｒ．  Ｐａｔｅｎｔｓ  （２０１０），  ２０（１），  １０３−１１
【非特許文献３】Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．  Ｔｈｅｒ．  Ｐａｔｅｎｔｓ  （２０１０），  ２０（１），  １０３−１１８
【非特許文献４】Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．  Ｔｈｅｒ．  Ｐａｔｅｎｔｓ  （２００９），  １８（１０），  １５７３−１５８０
【非特許文献５】Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｉｎｖｅｓｔ．  （２０１０），  １２０（９），  ３０３３−３０４１
【非特許文献６】Ｊ．  Ｃｅｌｌ．  Ｐｈｙｓｉｏｌ．  （２００８），  ２１６，  ２９−３７，  Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．
【非特許文献７】Ｊ．  Ｍｅｄ．  ２００６，  ３５５，  １４７４−１４８５
【非特許文献８】Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．  ２００４，  ３５１，  ２８０５−２８１６
【非特許文献９】Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．  ２００６，  ３５５，  １４１９−１４３１
【非特許文献１０】Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ，  ２００６，  １１３，  ３６３−３７２
【非特許文献１１】Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ，  ２０１０，  ３８，  ７１８−７２６
【非特許文献１２】Ｕ．Ｂ．  Ｋｏｍｐｅｌｌａ  ａｎｄ  Ｈ．Ｆ．  Ｅｄｅｌｈａｕｓｅｒ，  “Ｄｒｕｇ  Ｐｒｏｄｕｃｔ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｂａｃｋ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｅｙｅ”，  ａａｐｓｐｒｅｓｓ  Ｓｐｒｉｎｇｅｒ，  ２０１１，  ｐａｇｅ  ４４９
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
当技術分野において記述された進歩にもかかわらず、ＡＭＤのような眼科的疾患を治療するための改善された医薬品が依然として求められている。特に、容易に投与することが可能であり、従って、患者のコンプライアンスを高めるような眼科用局所医薬組成物（例えば、点眼剤）が必要とされている。さらに、単純な溶液剤に、エマルション剤に、複合体として、又は、リポソーム製剤に製剤することが不可能な化合物（例えば、溶解性が低い化合物）に関して適用可能な眼科用局所医薬組成物が、依然として求められている。そのような眼科用局所医薬組成物は、眼内において、有効な治療にとって充分な濃度の活性薬剤を提供しなければならない。これは、該活性薬剤の溶解性と放出挙動に左右される。液体製剤の場合、該活性薬剤の溶解特性及び化学的安定性は重要である。高いコンプライアンスを支持するために、該眼科用局所医薬組成物は、１日当たり６回以上の投与を必要とすべきではなく、その回数は少ないほど良い。該医薬組成物の調製方法と組合せて、賦形剤のタイプ及び量は、眼内における、特に、眼の後部における（例えば、網膜、ブルッフ膜及び脈絡膜の領域における）該活性薬剤の放出特性及び生物学的利用能、安定性、適合性、効力並びに該眼科用局所医薬組成物の製造方法の工業的適用性にとって、本質的なものである。
【００１１】
本発明によって解決すべき課題は、充分な安定性及び適合性を有し且つ静脈内投与又は経口投与又は眼内若しくは眼の近傍への注射（例えば、硝子体内注射又は別の注射）を回避することによって眼内において（特に、眼の後部において）充分な効力で眼科的疾患を治療するのに有効なセジラニブの濃度を達成する、活性薬剤としてセジラニブを含んでいる眼科用局所医薬組成物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
驚くべきことに、本発明による医薬組成物は、局所投与によって、眼科的疾患を治療するのに有効な充分な量の活性薬剤を眼内に送達する。特に、本発明による医薬組成物は、充分な量の活性薬剤を眼の後部に送達する。即ち、本発明による医薬組成物は、眼の前部から眼の後部への活性薬剤の輸送をもたらす。さらに、本発明による医薬組成物は、活性薬剤が有意に分解することなく充分に安定であり、また、眼との適合性を有している。
【００１３】
本発明は、セジラニブ〔即ち、式（Ｉ）
【化２】
2015520231.tif 000003
【００１４】
で表される化合物〕、セジラニブの水和物、溶媒和物若しくは製薬上許容される塩又はその多形体及び少なくとも１種類の製薬上許容されるビヒクル及び場合により少なくとも１種類の製薬上許容される賦形剤を含んでいる眼科用局所医薬組成物に関する。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
活性薬剤としてのセジラニブ、セジラニブの水和物、溶媒和物若しくは製薬上許容される塩又はその多形体及び少なくとも１種類の製薬上許容されるビヒクル及び場合により少なくとも１種類の製薬上許容される賦形剤を含んでいる眼科用局所医薬組成物において、該組成物が、適用可能な製薬上許容されるビヒクルの中に懸濁されている活性薬剤を含んでいる懸濁液である、前記眼科用局所医薬組成物が好ましい。
【００１６】
活性薬剤としてのセジラニブ、セジラニブの水和物、溶媒和物若しくは製薬上許容される塩又はその多形体及び少なくとも１種類の製薬上許容される非水性のビヒクル及び場合により少なくとも１種類の製薬上許容される賦形剤を含んでいる眼科用局所医薬組成物において、該組成物が、適用可能な非水性の製薬上許容されるビヒクルの中に溶解されている活性薬剤を含んでいる非水性溶液である、前記眼科用局所医薬組成物も好ましい。
【００１７】
さらに好ましくは、本発明の医薬組成物は、レゴラフェニブ、レゴラフェニブの水和物、溶媒和物若しくは製薬上許容される塩又はその多形体を含有しない。
【００１８】
最も好ましくは、本発明の医薬組成物は、単一且つ唯一の活性薬剤としてセジラニブ、セジラニブの水和物、溶媒和物若しくは製薬上許容される塩又はその多形体のみを含んでおり、他の活性薬剤は一切含んでいない。
【００１９】
製薬上許容されるビヒクル又は賦形剤は、該活性薬剤の有効な活性と調和する濃度で患者に対して比較的無毒性且つ無害であり、従って、該ビヒクル又賦形剤に起因するどのような副作用も該活性薬剤の有益な効果を損なうことにない、任意のビヒクル又は賦形剤である。
【００２０】
用語「式（Ｉ）で表される化合物」又は「セジラニブ」は、式（Ｉ）で表される「４−［（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−６−メトキシ−７−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］キナゾリン」を示している。
【００２１】
用語「本発明の化合物」又は「活性薬剤（ａｃｔｉｖｅ  ａｇｅｎｔ）」は、セジラニブ、セジラニブの水和物、溶媒和物若しくは製薬上許容される塩又はその多形体を示している。
【００２２】
本発明の目的のための溶媒和物は、溶媒分子が固体状態の化学量論的な錯体を形成している該化合物又はそれらの塩の形態であって、限定するものではないが、例えば、エタノール及びメタノールなどがある。
【００２３】
水和物は、溶媒和物の特定の形態であって、この場合、該溶媒分子が水である。本発明の化合物又はそれらの塩の水和物は、水を含んでいる該化合物又は塩の化学量論的な組成物、例えば、半水和物、一水和物又は二水和物などである。好ましいのは、セジラニブの一水和物である。
【００２４】
本発明の目的のための塩は、好ましくは、本発明による化合物の製薬上許容される塩である。製薬上許容される適切な塩は、当業者にはよく知られており、そして、そのような製薬上許容される適切な塩には、無機酸及び有機酸〔例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸（トシル酸塩）、１−ナフタレンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、シュウ酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、安息香酸、サリチル酸、フェニル酢酸及びマンデル酸など〕の塩が包含される。さらに、製薬上許容される塩には、無機塩基の塩〔例えば、アルカリカチオン（例えば、Ｌｉ＋、Ｎａ＋、又は、Ｋ＋）、アルカリ土類カチオン（例えば、Ｍｇ＋２、Ｃａ＋２、又は、Ｂａ＋２）、アンモニウムカチオンを含んでいる塩〕、並びに、脂肪族置換アンモニウムカチオン、芳香族置換アンモニウムカチオン及び第４級アンモニウムカチオンを含んでいる有機塩基の酸性塩〔例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルアミン、リシン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）をプロトン化又は過アルキル化することによって生じるもの〕も包含される。好ましいのは、セジラニブの塩酸塩、メシル酸塩又はフェニルスルホン酸塩である。
【００２５】
本発明による眼科用局所医薬組成物は、固体形態（好ましくは、結晶形態、さらに好ましくは、微結晶形態）にある本発明の化合物（好ましくは、セジラニブ）を含んでいる。
【００２６】
微粉化は、当業者には既知の標準的な製粉法によって、好ましくは、エアージェットミルによって、実施することができる。該微結晶形態は、０．５〜１０μｍ、好ましくは、１〜６μｍ、さらに好ましくは、１〜３μｍの平均粒径を有し得る。示されている粒径は、当業者には既知のレーザー回折（測定装置：ＨＥＬＯＳ，  Ｓｙｍｐａｔｅｃ）によって測定された粒度分布の平均である。
【００２７】
該眼科用局所医薬組成物の中の本発明化合物（好ましくは、セジラニブ）の最低濃度は、該組成物の総量の、０．０１重量％、好ましくは、０．２重量％である。該眼科用局所医薬組成物の中の本発明化合物（好ましくは、セジラニブ）の最高濃度は、該組成物の総量の、１０重量％、好ましくは、５重量％、さらに好ましくは、４重量％である。
【００２８】
好ましくは、該医薬組成物の中の本発明化合物の濃度は、０．１〜１００ｍｇ／ｍＬ、好ましくは、１〜５０ｍｇ／ｍＬ、さらに好ましくは、２〜４０ｍｇ／ｍＬである。
【００２９】
特に好ましくは、該医薬組成物の中のセジラニブの濃度は、０．１〜１００ｍｇ／ｍＬ、好ましくは、１〜５０ｍｇ／ｍＬ、さらに好ましくは、２〜４０ｍｇ／ｍＬである。
【００３０】
本発明による眼科用局所医薬組成物としては、限定するものではないが、点眼液、溶液、ゲル、軟膏、分散液又は懸濁液などがある。
【００３１】
好ましいのは、懸濁液である眼科用局所医薬組成物である。
【００３２】
本発明の化合物（好ましくは、セジラニブ）は、好ましくは、微粉化された形態で使用する。
【００３３】
微粉化は、当業者には既知の標準的な製粉法によって、好ましくは、エアージェットミルによって、実施することができる。該微粉化形態は、０．５〜１０μｍ、好ましくは、１〜６μｍ、さらに好ましくは、２〜３μｍの平均粒径を有し得る。示されている粒径は、当業者には既知のレーザー回折（測定装置：ＨＥＬＯＳ，  Ｓｙｍｐａｔｅｃ）によって測定された粒度分布の平均である。
【００３４】
本発明の１実施形態は、適用可能な製薬上許容されるビヒクルの中に懸濁された固体形態（好ましくは、結晶形態、さらに好ましくは、微結晶形態）の本発明の化合物（好ましくは、セジラニブ）を含み及び場合によりさらに１種類以上の製薬上許容される賦形剤も含んでいる懸濁液である眼科用局所医薬組成物である。
【００３５】
好ましいのは、非水性のビヒクルに基づく懸濁液であり、さらに好ましくは、疎水性ビヒクルに基づく懸濁液である。
【００３６】
さらに好ましくは、本発明の医薬組成物は、レゴラフェニブ、レゴラフェニブの水和物、溶媒和物若しくは製薬上許容される塩又はその多形体を含有しない。
【００３７】
最も好ましくは、本発明の医薬組成物は、単一且つ唯一の活性薬剤としてセジラニブ、セジラニブの水和物、溶媒和物若しくは製薬上許容される塩又はその多形体のみを含んでおり、他の活性薬剤は一切含んでいない。
【００３８】
該懸濁液に使用される適切な製薬上許容されるビヒクルとしては、限定するものではないが、以下のものを挙げることができる：オレオイルポリエチレングリコールグリセリド、リノレオイルポリエチレングリコールグリセリド、ラウロイルポリエチレングリコールグリセリド、炭化水素ビヒクル、例えば、流動パラフィン（Ｐａｒａｆｆｉｎｕｍ  ｌｉｑｕｉｄｕｍ、鉱油）、軽質流動パラフィン（低粘度パラフィン、Ｐａｒａｆｆｉｎｕｍ  ｐｅｒｌｉｑｕｉｄｕｍ、軽油）、軟パラフィン（ワセリン）、固形パラフィン、植物脂肪油（例えば、ヒマシ油、ラッカセイ油又はゴマ油）、合成脂肪油（例えば、中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ、飽和脂肪酸を有するトリグリセリド、好ましくは、オクタン酸及びデカン酸を有するトリグリセリド））、ミリスチン酸イソプロピル、カプリロカプロイルマクロゴール−８グリセリド、カプリロカプロイルポリオキシル−８グリセリド、羊毛アルコール（例えば、セチルステアリルアルコール）、羊毛脂、グリセロール、プロピレングリコール、カプリル酸／カプリン酸のプロピレングリコールジエステル、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、水（例えば、等張塩化ナトリウム水溶液）、又は、それらの混合物。
【００３９】
該懸濁液の中で使用するのに好ましいものは、限定するものではないが、以下のものを包含する製薬上許容される非水性のビヒクルである：中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ、飽和脂肪酸を有するトリグリセリド、好ましくは、オクタン酸及びデカン酸を有するトリグリセリド、ミリスチン酸イソプロピル、カプリロカプロイルマクロゴール−８グリセリド、カプリロカプロイルポリオキシル−８グリセリド、オレオイルポリエチレングリコールグリセリド、オレオイルマクロゴール−６グリセリド（Ｌａｂｒａｆｉｌ  Ｍ  １９４４  ＣＳ）、リノレオイルマクロゴール−６グリセリド（Ｌａｂｒａｆｉｌ  Ｍ２１２５  ＣＳ＝リノレオイルポリオキシル−６グリセリド）、ラウロイルマクロゴール−６グリセリド（Ｌａｂｒａｆｉｌ  Ｍ  ２１３０  ＣＳ＝ラウロイルポリオキシル−６グリセリド））、炭化水素ビヒクル、脂肪油（例えば、ヒマシ油）、又は、それらの混合物。最も好ましくは、炭化水素ビヒクル（これは、限定するものではないが、流動パラフィン又は軽質流動パラフィン又はそれらの混合物を包含する）のような疎水性ビヒクルを使用する。
【００４０】
極めて驚くべきことに、親油性ビヒクル（例えば、流動パラフィン又は軽質流動パラフィン）を含んでいる本発明の医薬懸濁液剤は、親油性ビヒクル中のセジラニブの溶解性が極めて低いにもかかわらず、局所投与によって、眼科的疾患を治療するのに有効な充分な量の該活性薬剤を眼の中に送達する。
【００４１】
本発明の別の実施形態は、適用可能な製薬上許容される非水性のビヒクルの中に溶解された本発明の化合物（好ましくは、セジラニブ）を含み及び場合によりさらに１種類以上の製薬上許容される賦形剤も含んでいる非水性溶液である眼科用局所医薬組成物である。  さらに好ましくは、本発明の医薬組成物は、レゴラフェニブ、レゴラフェニブの水和物、溶媒和物若しくは製薬上許容される塩又はその多形体を含有しない。
【００４２】
最も好ましくは、本発明の医薬組成物は、単一且つ唯一の活性薬剤としてセジラニブ、セジラニブの水和物、溶媒和物若しくは製薬上許容される塩又はその多形体のみを含んでおり、他の活性薬剤は一切含んでいない。
【００４３】
該溶液に使用される適切な製薬上許容される非水性のビヒクルとしては、限定するものではないが、以下のものを挙げることができる：オレオイルポリエチレングリコールグリセリド、リノレオイルポリエチレングリコールグリセリド、ラウロイルポリエチレングリコールグリセリド、炭化水素ビヒクル、例えば、流動パラフィン（Ｐａｒａｆｆｉｎｕｍ  ｌｉｑｕｉｄｕｍ、鉱油）、軽質流動パラフィン（低粘度パラフィン、Ｐａｒａｆｆｉｎｕｍ  ｐｅｒｌｉｑｕｉｄｕｍ、軽油）、軟パラフィン（ワセリン）、固形パラフィン、植物脂肪油（例えば、ヒマシ油、ラッカセイ油又はゴマ油）、合成脂肪油（例えば、中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ、飽和脂肪酸を有するトリグリセリド、好ましくは、オクタン酸及びデカン酸を有するトリグリセリド））、ミリスチン酸イソプロピル、カプリロカプロイルマクロゴール−８グリセリド、カプリロカプロイルポリオキシル−８グリセリド、羊毛アルコール（例えば、セチルステアリルアルコール）、羊毛脂、グリセロール、プロピレングリコール、カプリル酸／カプリン酸のプロピレングリコールジエステル、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、半フッ素化アルカン（例えば、ＷＯ  ２０１１／１１３８５５に記載されている半フッ素化アルカン）、又は、それらの混合物。好ましくは、該溶液に使用される製薬上許容される非水性のビヒクルは、疎水性である。
【００４４】
該製薬上許容されるビヒクルは、本発明による眼科用局所医薬組成物の基剤であって、当該組成物の中に、その組成物の総量の７５重量％（好ましくは、８０重量％、さらに好ましくは、８５重量％）の最低濃度及びその組成物の総量の９９．９重量％（好ましくは、９９重量％、さらに好ましくは、９８重量％）の最高濃度で、存在している。
【００４５】
本発明による医薬組成物は、種々の粘度を有することができ、従って、原理上、低粘度系からペーストまでの範囲が考えられる。好ましいのは、流体系であり、これは、低粘度系を包含し、及び、自重のもとで流動する限り、高粘度系も包含する。
【００４６】
本発明による眼科用局所医薬組成物の中で使用される適切な製薬上許容されるさらなる賦形剤としては、限定するものではないが、安定化剤、界面活性剤、ポリマー系担体（例えば、ゲル化剤）、有機共溶媒、ｐＨ活性成分、浸透圧活性成分（ｏｓｍｏｔｉｃ  ａｃｔｉｖｅ  ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ）及び防腐剤などがある。
【００４７】
本発明による眼科用局所医薬組成物の中で使用される適切な界面活性剤としては、限定するものではないが、以下のものを挙げることができる：脂質、例えば、リン脂質、ホスファチジルコリン、レシチン、カルジオリピン、脂肪酸、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチド、チロキサポール、ポリエチレングリコール及び誘導体、例えば、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ１５００、ＰＥＧ２０００、ポロキサマー４０７、ポロキサマー１８８、ポリソルベート８０、ポリソルベート２０、ラウリン酸ソルビタン、ステアリン酸ソルビタン、パルミチン酸ソルビタン、又は、それらの混合物、好ましくは、ポリソルベート８０。
【００４８】
本発明による眼科用局所医薬組成物の中で使用される適切なポリマー系担体（例えば、ゲル化剤）としては、限定するものではないが、以下のものを挙げることができる：セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、メチルセルロース（ＭＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、アミラーゼ及び誘導体、アミロペクチン及び誘導体、デキストラン及び誘導体、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、並びに、アクリルポリマー、例えば、ポリアクリル酸又はポリメタクリル酸の誘導体（例えば、ＨＥＭＡ、カルボポール）、並びに、前記物質の誘導体、又は、それらの混合物。
【００４９】
本発明による医薬組成物の中で使用される適切な有機共溶媒としては、限定するものではないが、以下のものを挙げることができる：エチレングリコール、プロピレングリコール、Ｎ−メチルピロリドン、２−ピロリドン、３−ピロリジノール、１，４−ブタンジオール、ジメチルグリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ソルケタール、グリセロール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール。
【００５０】
本発明による医薬組成物の中で使用される適切なｐＨ活性成分（例えば、緩衝剤又はｐＨ調節剤）としては、限定するものではないが、以下のものを挙げることができる：リン酸二ナトリウム、リン酸一ナトリウム、ホウ酸、ホウ酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、塩酸、水酸化ナトリウム。
【００５１】
該ｐＨ活性成分は、該組成物に関する目標ｐＨ（これは、一般に、ｐＨ４〜９の範囲である）に基づいて選択される。
【００５２】
本発明による医薬組成物の中で使用される適切な浸透圧活性成分としては、限定するものではないが、以下のものを挙げることができる：塩化ナトリウム、マンニトール、グリセロール。
【００５３】
本発明による医薬組成物の中で使用される防腐剤としては、限定するものではないが、以下のものを挙げることができる：塩化ベンザルコニウム、塩化アルキルジメチルベンジルアンモニウム、セトリミド、塩化セチルピリジニウム、臭化ベンゾドデシニウム、塩化ベンゼトニウム、チオメルサール、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェノキシエタノール（ｐｈｅｎｏｘｅｔｈａｎｏｌ）、フェニルエチルアルコール、ソルビン酸、メチル及びプロピルパラベン、ジグルコン酸クロルヘキシジン、ＥＤＴＡ、又は、それらの混合物。
【００５４】
ゲル化剤、ｐＨ活性剤及び浸透圧活性剤は、好ましくは、製薬上許容される水性のビヒクルの場合に使用する。
【００５５】
本発明による組成物の中の適切なさらなる製薬上許容される賦形剤の量は、該組成物の総重量の、０．１〜１５％、好ましくは、０．５〜１０％、さらに好ましくは、１〜５％であり得る。
【００５６】
好ましくは、本発明による組成物の中のヒドロキシプロピルメチルセルロースの量は、該組成物の総重量の、０．０５〜１５％、好ましくは、０．１〜１０％、さらに好ましくは、１〜５％であり得る。
【００５７】
好ましくは、本発明による組成物の中のポリソルベート８０の量は、該懸濁液の総重量の、０．０５〜１０％、好ましくは、０．１〜７％、さらに好ましくは、０．５〜４％であり得る。
【００５８】
好ましいのは、流動パラフィン、軽質流動パラフィン又はそれらの混合物を含む群から選択される製薬上許容されるビヒクルの中に懸濁された、例えば、該組成物の総量の０．０１〜１０重量％（さらに好ましくは、０．２〜５重量％）の濃度の、結晶質セジラニブ（さらに好ましくは、微晶質セジラニブ）を含んでいる眼科用局所医薬組成物である。
【００５９】
さらに好ましくは、本発明の医薬組成物は、レゴラフェニブ、レゴラフェニブの水和物、溶媒和物若しくは製薬上許容される塩又はその多形体を含有しない。
【００６０】
最も好ましくは、本発明の医薬組成物は、単一且つ唯一の活性薬剤としてセジラニブ、セジラニブの水和物、溶媒和物若しくは製薬上許容される塩又はその多形体のみを含んでおり、他の活性薬剤は一切含んでいない。
【００６１】
本発明の医薬組成物を用いて局所経路を介して眼の中へ投与される該活性薬剤の総量は、眼１つ当たり、及び、投与１回当たり、一般に、約０．０１〜５０ｍｇの範囲、好ましくは、０．０２〜１０ｍｇの範囲、さらに好ましくは、０．０５〜５ｍｇの範囲である。眼科的疾患の治療に有用な化合物を評価することが知られている標準的な実験技術に基づいて、哺乳動物における上記症状の治療を決定するための標準的な薬理学的アッセイによって、及び、それらの症状を治療するために使用される既知医薬品の結果とこれらの結果を比較することによって、当業者は、本発明の医薬組成物の有効な薬量を容易に決定することができる。投与される活性成分の量は、特定の化合物及び使用する投与単位、投与様式及び投与時間、治療期間、治療対象患者の年齢、性別及び全般的な状態、治療される症状の種類及び程度、薬物の代謝速度及び排泄速度、潜在的な薬物の組合せ及び薬物−薬物相互作用などの考慮すべき要件に従って、幅広く変動し得る。
【００６２】
本発明による医薬組成物は、１日あたり、１回以上、好ましくは、最大で５回まで、さらに好ましくは、最大で３回まで、投与される。
【００６３】
本発明による医薬組成物の典型的な投与方法は、眼内への局所送達である。
【００６４】
それにもかかわらず、場合によっては、該活性成分に対する個体の応答に応じて、製剤のタイプに応じて、及び、投与を実施する時間又は間隔に応じて、特定された量から逸脱するのが有利であり得る。例えば、場合によっては、上記で記載した最低量より少ない量で充分であることもあり、一方、特定された上限を超えなければならない場合もある。比較的大量に投与する場合、その量を１日を通して数回の個別薬量に分割するのが望ましいことがあり得る。
【００６５】
この医薬組成物は、所望の薬理学的効果を必要とする患者に対して、好ましくは、眼の中に局所投与することによって、そのような薬理学的効果を達成するために用いられ、そして、薬物放出、生物学的利用能及び／又は哺乳動物におけるコンプライアンスに関して有利な特性を有するであろう。本発明の目的に関して、患者は、特定の症状又は疾患を治療することが必要な哺乳動物（これは、ヒトを包含する）である。
【００６６】
本発明による医薬組成物は、１８ヶ月を超える期間、好ましくは、２４ヶ月を超える期間、化学的に安定である。本発明による「化学的に安定」は、該活性薬剤が、貯蔵中に有意に分解しない（＜１％）ことを意味する。
【００６７】
製造方法
さまざまな方法を用いて、本発明による眼科用医薬組成物を調製することが可能である。最初に、適用可能なビヒクル又はビヒクルの混合物を製薬上許容される賦形剤と場合により混合させることによって、製薬上許容されるビヒクルを調製する。その後、その混合物に、該活性薬剤を、溶解、分散又は懸濁させる。該プロセスは、滅菌も包含することができ、ここで、該滅菌は、例えば、滅菌沈澱（ｓｔｅｒｉｌｅ  ｐｒｅｃｉｐｉｔａｔｉｏｎ）、ガンマ線照射、滅菌濾過、加熱滅菌、無菌充填又はそのような任意選択的な段階の組合せによる。
【００６８】
本発明は、本発明による眼科用局所医薬組成物を製造する方法にも関し、ここで、該製造方法においては、本発明の化合物を、場合により１種類以上のさらなる製薬上許容される賦形剤の存在下で、適用可能な製薬上許容されるビヒクルに溶解又は懸濁させ、そして、その懸濁液を均質化する。
【００６９】
好ましいのは、本発明による眼科用局所医薬組成物を製造する方法において、
（ａ）  適用可能な製薬上許容されるビヒクル又は適用可能な製薬上許容されるビヒクルの混合物を、場合により１種類以上のさらなる製薬上許容される賦形剤の存在下で、混合させることによって、適用可能な製薬上許容されるビヒクル又は適用可能な製薬上許容されるビヒクルの混合物を調製し；
（ｂ）  本発明の化合物（好ましくは、セジラニブ）を、例えば室温で、場合により１種類以上のさらなる製薬上許容される賦形剤の存在下で、前記適用可能な製薬上許容されるビヒクル又は混合物に溶解又は懸濁させ；
（ｃ）  該溶液又は懸濁液を、室温で、撹拌又は振盪又は渦撹拌（ｖｏｒｔｅｘ）（好ましくは、撹拌）することによって、均質化し；
（ｄ）  該溶液又は懸濁液を、単一の単位に小分けし、適用可能なバイアル、容器、管、フラスコ、滴瓶及び／又はシリンジに充填する；
前記製造方法である。
【００７０】
場合により、段階（ａ）において、前記１種類以上のさらなる製薬上許容される賦形剤は、高温（例えば、４０〜７０℃）で、前記適用可能な製薬上許容されるビヒクルに添加してもよい。
【００７１】
眼科的疾患を治療する方法
本発明は、眼科的疾患を治療又は予防するための、本発明による医薬組成物の使用にも関する。
【００７２】
さらに、本発明は、眼科的疾患を治療又は予防する方法にも関し、ここで、該方法は、医薬的に有効な量の本発明による活性薬剤を含んでいる医薬組成物を投与することを含む。
【００７３】
本発明による眼科的疾患の例としては、限定するものではないが、以下のものを挙げることができる：加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）、脈絡膜新生血管（ＣＮＶ）、脈絡膜新生血管膜（ＣＮＶＭ）、嚢胞様黄斑浮腫（ＣＭＥ）、網膜上膜（ＥＲＭ）及び黄斑円孔、近視関連脈絡膜新生血管、血管線状（ｖａｓｃｕｌａｒ  ｓｔｒｅａｋ）、網膜剥離、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）、網膜色素上皮（ＲＰＥ）の萎縮性変化、網膜色素上皮（ＲＰＥ）の肥大性変化、網膜静脈閉塞、脈絡膜網膜静脈閉塞、黄斑浮腫、網膜静脈閉塞に起因する黄斑浮腫、網膜色素変性症、シュタルガルト病、緑内障、眼の炎症性症状、例えば、ブドウ膜炎、強膜炎又は眼内炎、白内障、屈折異常（ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ  ａｎｏｍａｌｉｅｓ）、例えば、近視、遠視又は乱視及び円錐角膜（ｃｅｒａｔｏｃｏｎｕｓ）、並びに、未熟児網膜症。さらに、例として、限定するものではないが、以下のものを挙げることができる：眼の前部の血管形成（例えば、角膜炎、角膜移植又は角膜形成術の後の角膜血管形成）、低酸素（コンタクトレンズ長期装着）に起因する角膜血管形成、翼状片結膜、網膜下浮腫、及び、網膜内浮腫。加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）の例としては、限定するものではないが、以下のものを挙げることができる：ドライ型ＡＭＤ若しくは非滲出型ＡＭＤ、又は、ウェット型ＡＭＤ若しくは滲出型ＡＭＤ若しくは新生血管ＡＭＤ。
【００７４】
好ましいのは、加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）、例えば、ドライ型ＡＭＤ、ウェット型ＡＭＤ又は脈絡膜新生血管（ＣＮＶ）である。
【００７５】
本発明の別の実施形態は、活性薬剤としてセジラニブ、セジラニブの水和物、溶媒和物若しくは製薬上許容される塩又はその多形体を含み、及び、少なくとも１種類の製薬上許容されるビヒクルを含み、さらに、場合により、少なくとも１種類の製薬上許容される賦形剤を含んでいる、後眼部疾患を治療又は予防するための眼科用局所医薬組成物（ここで、該組成物は、適用可能な製薬上許容されるビヒクルの中に懸濁されている該活性薬剤を含んでいる懸濁液である）である。
【００７６】
本発明のさらなる実施形態は、活性薬剤としてセジラニブ、セジラニブの水和物、溶媒和物若しくは製薬上許容される塩又はその多形体を含み、及び、少なくとも１種類の製薬上許容される非水性ビヒクルを含み、さらに、場合により、少なくとも１種類の製薬上許容される賦形剤を含んでいる、後眼部疾患を治療又は予防するための眼科用局所医薬組成物（ここで、該組成物は、適用可能な製薬上許容される非水性ビヒクルの中に溶解されている該活性薬剤を含んでいる非水性溶液である）である。
【００７７】
さらに好ましくは、本発明の医薬組成物は、レゴラフェニブ、レゴラフェニブの水和物、溶媒和物若しくは製薬上許容される塩又はその多形体を含有しない。
【００７８】
後眼部疾患の例としては、限定するものではないが、以下のものを挙げることができる：加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）、脈絡膜新生血管（ＣＮＶ）、脈絡膜新生血管膜（ＣＮＶＭ）、嚢胞様黄斑浮腫（ＣＭＥ）、網膜上膜（ＥＲＭ）及び黄斑円孔、近視関連脈絡膜新生血管、血管線状（ｖａｓｃｕｌａｒ  ｓｔｒｅａｋ）、網膜剥離、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）、網膜色素上皮（ＲＰＥ）の萎縮性変化、網膜色素上皮（ＲＰＥ）の肥大性変化、網膜静脈閉塞、脈絡膜網膜静脈閉塞、黄斑浮腫、網膜静脈閉塞に起因する黄斑浮腫、網膜色素変性症、シュタルガルト病、及び、未熟児網膜症。
【００７９】
好ましい後眼部疾患としては、加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）、例えば、ドライ型ＡＭＤ、ウェット型ＡＭＤ又は脈絡膜新生血管（ＣＮＶ）などを挙げることができる。
【００８０】
加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）の例としては、限定するものではないが、以下のものを挙げることができる：ドライ型ＡＭＤ若しくは非滲出型ＡＭＤ、又は、ウェット型ＡＭＤ若しくは滲出型ＡＭＤ若しくは新生血管ＡＭＤ。
【００８１】
該懸濁液に使用される適切な製薬上許容されるビヒクルとしては、限定するものではないが、以下のものを挙げることができる：オレオイルポリエチレングリコールグリセリド、リノレオイルポリエチレングリコールグリセリド、ラウロイルポリエチレングリコールグリセリド、炭化水素ビヒクル、例えば、流動パラフィン（Ｐａｒａｆｆｉｎｕｍ  ｌｉｑｕｉｄｕｍ、鉱油）、軽質流動パラフィン（低粘度パラフィン、Ｐａｒａｆｆｉｎｕｍ  ｐｅｒｌｉｑｕｉｄｕｍ、軽油）、軟パラフィン（ワセリン）、固形パラフィン、植物脂肪油（例えば、ヒマシ油、ラッカセイ油又はゴマ油）、合成脂肪油（例えば、中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ、飽和脂肪酸を有するトリグリセリド、好ましくは、オクタン酸及びデカン酸を有するトリグリセリド））、ミリスチン酸イソプロピル、カプリロカプロイルマクロゴール−８グリセリド、カプリロカプロイルポリオキシル−８グリセリド、羊毛アルコール（例えば、セチルステアリルアルコール）、羊毛脂、グリセロール、プロピレングリコール、カプリル酸／カプリン酸のプロピレングリコールジエステル、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、水（例えば、等張塩化ナトリウム水溶液）、又は、それらの混合物。
【００８２】
該懸濁液の中で使用するのに好ましいものは、限定するものではないが、以下のものを包含する製薬上許容される非水性のビヒクルである：中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ、飽和脂肪酸を有するトリグリセリド、好ましくは、オクタン酸及びデカン酸を有するトリグリセリド、ミリスチン酸イソプロピル、カプリロカプロイルマクロゴール−８グリセリド、カプリロカプロイルポリオキシル−８グリセリド、オレオイルポリエチレングリコールグリセリド、オレオイルマクロゴール−６グリセリド（Ｌａｂｒａｆｉｌ  Ｍ  １９４４  ＣＳ）、リノレオイルマクロゴール−６グリセリド（Ｌａｂｒａｆｉｌ  Ｍ２１２５  ＣＳ＝リノレオイルポリオキシル−６グリセリド）、ラウロイルマクロゴール−６グリセリド（Ｌａｂｒａｆｉｌ  Ｍ  ２１３０  ＣＳ＝ラウロイルポリオキシル−６グリセリド））、炭化水素ビヒクル、脂肪油（例えば、ヒマシ油）、又は、それらの混合物。最も好ましくは、炭化水素ビヒクル（これは、限定するものではないが、流動パラフィン又は軽質流動パラフィン又はそれらの混合物を包含する）のような疎水性ビヒクルを使用する。
【００８３】
極めて驚くべきことに、親油性ビヒクル（例えば、流動パラフィン又は軽質流動パラフィン）を含んでいる本発明の懸濁液は、局所投与によって、後眼部疾患を治療するのに有効な充分な量の該活性薬剤を眼の後部に送達する。
【００８４】
該溶液に使用される適切な製薬上許容されるビヒクルとしては、限定するものではないが、以下のものを挙げることができる：オレオイルポリエチレングリコールグリセリド、リノレオイルポリエチレングリコールグリセリド、ラウロイルポリエチレングリコールグリセリド、炭化水素ビヒクル、例えば、流動パラフィン（Ｐａｒａｆｆｉｎｕｍ  ｌｉｑｕｉｄｕｍ、鉱油）、軽質流動パラフィン（低粘度パラフィン、Ｐａｒａｆｆｉｎｕｍ  ｐｅｒｌｉｑｕｉｄｕｍ、軽油）、軟パラフィン（ワセリン）、固形パラフィン、植物脂肪油（例えば、ヒマシ油、ラッカセイ油又はゴマ油）、合成脂肪油（例えば、中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ、飽和脂肪酸を有するトリグリセリド、好ましくは、オクタン酸及びデカン酸を有するトリグリセリド））、ミリスチン酸イソプロピル、カプリロカプロイルマクロゴール−８グリセリド、カプリロカプロイルポリオキシル−８グリセリド、羊毛アルコール（例えば、セチルステアリルアルコール）、羊毛脂、グリセロール、プロピレングリコール、カプリル酸／カプリン酸のプロピレングリコールジエステル、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、半フッ素化アルカン（例えば、ＷＯ  ２０１１／１１３８５５に記載されている半フッ素化アルカン）、又は、それらの混合物。好ましくは、該溶液に使用される製薬上許容される非水性のビヒクルは、疎水性である。
【００８５】
本発明による眼科用局所医薬組成物の中で使用される適切な製薬上許容されるさらなる賦形剤としては、限定するものではないが、安定化剤、界面活性剤、ポリマー系担体（例えば、ゲル化剤）、有機共溶媒、ｐＨ活性成分、浸透圧活性成分（ｏｓｍｏｔｉｃ  ａｃｔｉｖｅ  ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ）及び防腐剤などがある。
【００８６】
該製薬上許容されるビヒクルは、本発明による眼科用局所医薬組成物の基剤であって、当該組成物の中に、その組成物の総量の７５重量％（好ましくは、８０重量％、さらに好ましくは、８５重量％）の最低濃度及びその組成物の総量の９９．９重量％（好ましくは、９９重量％、さらに好ましくは、９８重量％）の最高濃度で、存在している。該眼科用局所医薬組成物の中で使用される活性薬剤は、好ましくは、微粉化された形態で使用する。
【００８７】
微粉化は、当業者には既知の標準的な製粉法によって、好ましくは、エアージェットミルによって、実施することができる。該微粉化形態は、０．５〜１０μｍ、好ましくは、１〜６μｍ、さらに好ましくは、２〜３μｍの平均粒径を有し得る。示されている粒径は、当業者には既知のレーザー回折（測定装置：ＨＥＬＯＳ，  Ｓｙｍｐａｔｅｃ）によって測定された粒度分布の平均である。
【００８８】
該医薬組成物の中の該活性成分の濃度は、０．１〜１００ｍｇ／ｍＬ、好ましくは、１〜５０ｍｇ／ｍＬ、さらに好ましくは、２〜４０ｍｇ／ｍＬである。
【００８９】
本発明による医薬組成物は、単独の医薬組成物として投与することが可能であるか、又は、１種類以上の別の医薬組成物若しくは活性薬剤と組み合わせて投与することが可能であり、この場合、該組合せは、許容できない副作用を引き起こさない。好ましくは、本発明の医薬組成物は、レゴラフェニブ、レゴラフェニブの水和物、溶媒和物若しくは製薬上許容される塩又はその多形体を含有しない。
【００９０】
本発明の目的のために、「組合せ」は、全ての活性薬剤を含んでいる投与形態（所謂、固定された組合せ）及び互いに分離された活性薬剤を含んでいる組合せパックを意味するのみではなく、同じ疾患の予防又は治療に用いられる限り、同時に又は順次に投与される活性薬剤も意味する。
【００９１】
本発明による組合せは、充分に容認され、また、低投薬量であっても潜在的に効果を示すので、広範囲の製剤形が可能である。かくして、１つの可能性は、本発明による組合せの個々の活性成分を別々に製剤することである。この場合、個々の活性成分を同時に摂取することは絶対必要というわけではない；しかしながら、連続的に摂取することは、最適な効果を達成するために有利であり得る。そのような個別的な投与では、個々の活性成分の製剤を適切な一次包装中に一緒にまとめるのが適切である。該活性成分は、いずれの場合にも、別々の容器（これは、例えば、チューブ、ボトル又はブリスターパックなどであり得る）の中の一次包装内に存在している。連結された一次包装内の当該成分のそのような個別包装は、キットとも称される。
【００９２】
一実施形態では、本発明の医薬組成物は、別の眼科用薬剤と組み合せることできる。そのような薬剤の例としては、限定するものではないが、以下のものを挙げることができる：カロテノイド類、例えば、リコピン、ルテイン、ゼアキサンチン、フィトエン、フィトフルエン、カルノシン酸及びその誘導体、例えば、カルノソール、６，７−デヒドロカルノシン酸、７−ケトカルノシン酸、亜鉛源（例えば、酸化亜鉛、又は、亜鉛塩、例えば、亜鉛の塩化物、酢酸塩、グルコン酸塩、炭酸塩、硫酸塩、ホウ酸塩、硝酸塩若しくはケイ酸塩）、酸化銅、ビタミンＡ、ビタミンＣ、ビタミンＥ、並びに／又は、β−カロテン。好ましくは、本発明の医薬組成物は、レゴラフェニブ、レゴラフェニブの水和物、溶媒和物若しくは製薬上許容される塩又はその多形体を含有しない。
【００９３】
別の実施形態では、本発明の医薬組成物は、例えばＶＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ、ＦＧＦＲ及びそれらの各リガンドのドメインファミリーの受容体キナーゼを標的とする、別のシグナル伝達阻害薬、又は、別の経路の阻害薬、例えば、ＶＥＧＦ−Ｔｒａｐ（アフリベルセプト）、ペガプタニブ、スニチニブ、ラニビズマブ、アキシチニブ、パゾパニブ、ベバシラニブ、ＫＨ−９０２、メカミラミン、ＰＦ−０４５２３６５５、Ｅ−１００３０、ＡＣＵ−４４２９、ボロシキシマブ、シロリスムス、フェンレチニド、ジスルフィラム、ソネプシツマブ及び／又はタンドスピロンなどと組み合わせることができる。これらの薬剤には、限定するものではないが、アバスチン（ベバシズマブ）などの抗体も包含される。これらの薬剤には、限定するものではないが、小分子阻害薬、例えば、ＳＴＩ−５７１／Ｇｌｅｅｖｅｃ（Ｚｖｅｌｅｂｉｌ，  Ｃｕｒｒ．  Ｏｐｉｎ．  Ｏｎｃｏｌ．，  Ｅｎｄｏｃｒ．  Ｍｅｔａｂ．  Ｉｎｖｅｓｔ．  Ｄｒｕｇｓ  ２０００，  ２（１），  ７４−８２）、ＰＴＫ−７８７（Ｗｏｏｄ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ２０００，  ６０（８），  ２１７８−２１８９）、ＺＤ−６４７４（Ｈｅｎｎｅｑｕｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，  ９２ｎｄ  ＡＡＣＲ  Ｍｅｅｔｉｎｇ，  Ｎｅｗ  Ｏｒｌｅａｎｓ，  Ｍａｒｃｈ  ２４−２８，  ２００１，  ａｂｓｔｒａｃｔ  ３１５２）、ＡＧ−１３７３６（Ｈｅｒｂｓｔ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｌｉｎ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ２００３，  ９，  １６（ｓｕｐｐｌ  １），  ａｂｓｔｒａｃｔ  Ｃ２５３）、ＫＲＮ−９５１（Ｔａｇｕｃｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，  ９５ｔｈ  ＡＡＣＲ  Ｍｅｅｔｉｎｇ，  Ｏｒｌａｎｄｏ，  ＦＬ，  ２００４，  ａｂｓｔｒａｃｔ  ２５７５）、ＣＰ−５４７，６３２（Ｂｅｅｂｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ２００３，  ６３，  ７３０１−７３０９）、ＣＰ−６７３，４５１（Ｒｏｂｅｒｔｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ２００４，  ４５，  ａｂｓｔｒａｃｔ  ３９８９）、ＣＨＩＲ−２５８（Ｌｅｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ２００４，  ４５，  ａｂｓｔｒａｃｔ  ２１３０）、  ＭＬＮ−５１８（Ｓｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｌｏｏｄ  ２００３，  １０２，  １１，  ａｂｓｔｒａｃｔ  ４７６）、及び、ＡＺＤ−２１７１（Ｈｅｎｎｅｑｕｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ２００４，  ４５，  ａｂｓｔｒａｃｔ  ４５３９）、ＰＫＣ４１２、ネパフェナクなども包含される。好ましくは、本発明の医薬組成物は、レゴラフェニブ、レゴラフェニブの水和物、溶媒和物若しくは製薬上許容される塩又はその多形体を含有しない。
【００９４】
好ましいのは、ベバシズマブ、アフリベルセプト、ペガプタニブ、ラニビズマブ、パゾパニブ及び／又はベバシラニブとの組合せである。
【００９５】
一般に、本発明の医薬組成物と組合せて該別の眼科用薬剤を使用することによって、下記のことに関して役立つ：
（１）  いずれかの薬剤を単独で投与する場合と比較して、より良好な効力を生じる；
（２）  投与しようとする薬剤の投与量を低減する；
（３）  より広範囲の哺乳動物（特に、ヒト）の治療を提供する；
（４）  治療対象患者の間に、より高い応答率をもたらす；
（５）  他の薬剤の組み合わせが拮抗作用を示す既知の例と比較して、単独で使用される薬剤の効力及び耐容性と少なくとも同程度に良好な効力及び耐容性の結果を生じる。当業者は、先の情報及び当技術分野で入手可能な情報を用いて、本発明をその最大限の範囲まで利用することができると考えられる。
【００９６】
本明細書中で説明されている本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、本発明に対して変更及び修正を加えることが可能であるということは、当業者には明らかである。
【００９７】
上記及び下記において引用されている全ての刊行物、特許出願及び特許は、参照により本明細書に組み入れる。
【００９８】
重量データは、特に別途示されていない限り、重量パーセントであり、部は、重量部である。
【実施例】
【００９９】
実施例：
実施例１：  流動パラフィン中にセジラニブを含んでいる眼科用懸濁液（２０ｍｇ／ｍＬ）
４００ｍｇの微粉化セジラニブを２０ｍＬの軽質流動パラフィンに懸濁させた。その懸濁液を、室温で１５分間撹拌することによって均質化した。
【０１００】
実施例２：  セジラニブを含有する種々の製剤のレーザー誘発脈絡膜新生血管（ＣＮＶ）モデルにおける局所効力
この試験の目的は、本発明による眼科用局所医薬組成物の１日２回の局所投与（点眼剤）が、レーザー誘発脈絡膜新生血管のラットモデル（「Ｄｏｂｉ  ｅｔ  ａｌ，  Ａｒｃｈ．  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．  １９８９，  １０７（２），  ２６４−２６９」又は「Ｆｒａｎｋ  ｅｔ  ａｌ，  Ｃｕｒｒ．  Ｅｙｅ  Ｒｅｓ．  １９８９  Ｍａｒ，  ８（３），  ２３９−２４７」）において、血管漏出量及び／又は脈絡膜新生血管の低減をもたすかどうかを決定することであった。
【０１０１】
この目的のために、総数１６匹の視覚的に認識可能な眼の異常の徴候を有していない色素沈着したブラウンノルウェーラットを選択し、それぞれ６〜８匹の動物からなる２つのグループに無作為に割り当てた。第０日に、腹腔内注射（１５ｍｇ／ｋｇ  キシラジン及び８０ｍｇ／ｋｇ  ケタミン（５ｍｇ／ｍＬのクロロブタノール・半水和物及びプロピレングリコールを含有する水に溶解させたもの））によって該動物を麻酔した。１滴の０．５％  アトロピン（塩化ベンザルコニウムを含有する０．９％生理食塩水に溶解させたもの）を滴下注入して瞳孔を拡張させた後、５３２ｎｍのアルゴンレーザーを用いて、動物１匹当たり１つの眼の網膜を焼いて６つの穴（損傷範囲：５０μｍ、レーザー強度：１５０ｍＷ；刺激持続時間：１００ｍｓ）を開けることによって（ブルッフ膜の破壊）、脈絡膜新生血管を誘発させた。
【０１０２】
以下の製剤が含まれていた：
（ａ）  実施例１で使用した１００％軽質流動パラフィン（ビヒクル対照）、ｎ＝８；  （ｂ）  実施例１（２０ｍｇ／ｍＬ、懸濁液）、ｎ＝８。
【０１０３】
２３日の全観察期間の間、１０：１４の時間間隔で１日当たり２回、各製剤の１０μＬを該罹患した眼に投与した。該試験の開始前と、試験期間中は１週間当たり１回、全ての動物の体重を記録した。第２１日に、蛍光眼底カメラ（Ｋｏｗｅ  Ｇｅｎｅｓｉｓ  Ｄｆ，  Ｊａｐａｎ）を用いて血管造影を実施した。ここでは、麻酔し、瞳孔を拡張させた後、１０％フルオレセインナトリウム（染料、水に溶解させたもの）を皮下注射し、染料を注射してから約２分経過した後、写真を記録した。血管造影図上におけるフルオレセインの血管漏出量について、グループの割り当て（実施例１対個々のビヒクル）に関して知らされていない異なる３人の試験者が評価した。各病変について、０（漏出なし）〜３（強く染色される）で評価し、６つ全ての病変からの平均値を個々の動物に対する値として用いた。第２３日に、動物を殺して眼を採取し、４％パラホルムアルデヒド溶液の中で室温で１時間固定した。洗浄後、その網膜を注意深く剥離し、そして、脈管構造を可視化するために、強膜−脈絡膜複合体を洗浄し、ブロックし、ＦＩＴＣ−イソレクチンＢ４抗体で染色した。次いで、該強膜−脈絡膜をフラットマウントし、４８８ｎｍの励起波長での蛍光顕微鏡（Ｋｅｙｅｎｃｅ  Ｂｉｏｚｅｒｏ）の下で観察した。ＩｍａｇｅＴｏｏｌソフトウェアを用いて、脈絡膜新生血管の範囲（μｍ２）を測定した。
【０１０４】
結果：
（Ａ）  血管漏出に関する効力（第２１日における血管造影による評価）：
ビヒクル（パラフィン、製剤（ａ））で処理された動物及びセジラニブ（実施例１、製剤（ｂ））で処理された動物の、第２１日における血管造影による評価。
【表１】
2015520231.tif 000004
【０１０５】
該動物のうちの２匹は、レンズが不透明になった。従って、第２１日に血管造影を実施することができなかった。その結果、データポイントの数が少なくなって６となった。
【０１０６】
（Ｂ）  新生血管に関する効力（第２３日における新生血管の範囲）：
ビヒクル（パラフィン、製剤（ａ））で処理された動物及びセジラニブ（実施例１、製剤（ｂ））で処理された動物の、第２３日における新生血管の範囲。
【表２】
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【０１０７】
実施例１に対する結果：
【表３】
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【０１０８】
特定の実施形態を参照しながら本発明について開示してきたが、当業者が本発明の真の精神及び範囲から逸脱することなく本発明の別の実施形態及び変形態様を考案し得ることは明らかであろう。特許請求の範囲は、そのような全ての実施形態及び等価な変形態様を包含するものと解釈されることが意図されている。
【国際調査報告】
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