(57)【要約】  癌の化学療法剤の投与に関連する副作用の処置のための組成物及び方法は、アデニン及びオロチン酸を含む遅延放出カプセルの経口摂取を含む。タンパク質ポンプ阻害剤は、オロチン酸の全身吸収を減少させ、アロプリノールの投与は、アデニンからの２，８−ジヒドロオキシアデニンの形成を減少させる。代替的な実施形態において、カチオン性リポソームは、プリン／ピリミジンの前駆物質を含む。カチオン性リポソームは、腸管の粘膜を覆う細胞に結合し、その後、カチオン性リポソームの含有量は、癌治療薬５−ＦＵの有毒種への代謝を予防するために細胞の内部に取り込まれる。【選択図】図１
2015518000.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１つの癌の化学療法剤の癌患者への投与によってもたらされた胃腸毒性の処置のための組成物であって、該組成物は：
癌の化学療法剤を活性型へと代謝する、少なくとも１つの酵素の少なくとも１つの標準の基質を含む保護製剤であって、少なくとも１つの標準の基質は、癌の化学療法剤の有毒種への代謝を阻害するように競合し、且つ、標準のホメオスタシスがＧＩ管にて維持されるように無毒である、保護製剤
を含み；
ここで、保護製剤の投与は、癌の化学療法剤の全身作用に干渉するのに十分な全身性のレベルの標準の基質を、結果としてもたらさない、
組成物。
【請求項２】
保護製剤は、浸透圧により制御された経口薬物送達デバイス中に標準の基質を含む水溶液を含む、ことを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
少なくとも１つの標準の基質はアデニンを含む、ことを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
少なくとも１つの標準の基質は更にオロチン酸を含む、ことを特徴とする請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
組成物はタンパク質ポンプ阻害剤を含む、ことを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
タンパク質ポンプ阻害剤はオメプラゾールである、ことを特徴とする請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
癌治療剤は５−フルオロウラシルである、ことを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
組成物は更にアロプリノールを含む、ことを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
５−フルオロウラシルの癌患者への投与によってもたらされた胃腸毒性の処置のための組成物であって、該組成物は：
アデニン；
オロチン酸；及び
タンパク質ポンプ阻害剤
を含む、組成物。
【請求項１０】
アデニン及びオロチン酸は、浸透圧により制御された経口薬物送達デバイスにある、ことを特徴とする請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
タンパク質ポンプ阻害剤はオメプラゾールである、ことを特徴とする請求項９に記載の組成物。
【請求項１２】
更にアロプリノールを含む、請求項９に記載の組成物。
【請求項１３】
少なくとも１つの癌の化学療法剤の癌患者への投与によってもたらされた胃腸毒性の処置のための方法であって、該方法は：
癌の化学療法剤を活性型へと代謝する少なくとも１つの酵素の少なくとも１つの標準の基質を含む保護製剤を患者に経口投与する工程であって、少なくとも１つの標準の基質は、癌の化学療法剤の有毒種への代謝を阻害するように競合し、且つ、標準のホメオスタシスがＧＩ管にて維持されるように無毒である、工程
を含み；
ここで、保護製剤の投与は、癌の化学療法剤の全身作用に干渉するのに十分な全身性のレベルの標準の基質を、結果としてもたらさない、
方法。
【請求項１４】
少なくとも１つの標準の基質はアデニンを含む、ことを特徴とする請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
少なくとも１つの標準の基質はオロチン酸を含む、ことを特徴とする請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
保護製剤は更にアロプリノールを含む、ことを特徴とする請求項１３に記載の方法。
【請求項１７】
保護製剤の少なくとも一部は、浸透圧により制御された経口薬物送達デバイス中で投与される、ことを特徴とする請求項１３に記載の方法。
【請求項１８】
癌治療剤は５−フルオロウラシルである、ことを特徴とする請求項１３に記載の方法。
【請求項１９】
少なくとも１つの癌の化学療法剤の癌患者への投与によってもたらされた胃腸毒性の処置のための組成物であって、該組成物は：
癌の化学療法剤を活性型へと代謝する、少なくとも１つの酵素の少なくとも１つの標準の基質の水溶液を含有するカチオン性リポソームであって、少なくとも１つの標準の基質は、癌の化学療法剤の有毒種への代謝を阻害するように競合し、且つ、標準のホメオスタシスがＧＩ管にて維持されるように無毒である、カチオン性リポソーム
を含み：
ここで、保護製剤の投与は、癌の化学療法剤の全身作用に干渉するのに十分な全身性のレベルの標準の基質を、結果としてもたらさない、
組成物。
【請求項２０】
少なくとも１つの標準の基質はアデニンを含む、ことを特徴とする請求項１９に記載の組成物。
【請求項２１】
少なくとも１つの標準の基質は更にオロチン酸を含む、ことを特徴とする請求項２０に記載の組成物。
【請求項２２】
水溶液は更にタンパク質ポンプ阻害剤を含む、ことを特徴とする請求項１９に記載の組成物。
【請求項２３】
タンパク質ポンプ阻害剤はオメプラゾールである、ことを特徴とする請求項２２に記載の組成物。
【請求項２４】
癌治療剤は５−フルオロウラシルである、ことを特徴とする請求項１９に記載の組成物。
【請求項２５】
水溶液は更にアロプリノールを含む、ことを特徴とする請求項１９に記載の組成物。
【請求項２６】
５−フルオロウラシルの癌患者への投与によってもたらされた胃腸毒性の処置のための方法であって、該方法は：
ａ）５−フルオロウラシルを患者に投与する工程；及び
ｂ）５−フルオロウラシルの投与によってもたらされた胃腸毒性を減少するには十分であるが、工程ａ）にて投与された５−フルオロウラシルの毒性から癌細胞を回収するためのアデニン及びオロチン酸の全身性レベルに不十分な投与量で、アデニン及びオロチン酸を投与する工程
を含む、方法。
【請求項２７】
胃腸障害を緩和するための方法であって、アデニン又はオロチン酸の何れかは、患者における利用能を制限し、該方法は：
アデニン及びオロチン酸の少なくとも１つを患者に投与する工程
を含む、方法。
【請求項２８】
アロプリノールを患者へ投与する工程を更に含む、ことを特徴とする請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
タンパク質ポンプ阻害剤を患者に投与する工程を更に含む、ことを特徴とする請求項２７に記載の方法。
【請求項３０】
アデニン又はオロチン酸の少なくとも１つは、浸透圧により制御された経口薬物送達デバイス中で投与される、ことを特徴とする請求項２７に記載の方法。
【請求項３１】
アデニン又はオロチン酸の少なくとも１つは、カチオン性リポソーム中で投与される、ことを特徴とする請求項２７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
＜関連出願への参照＞
このＰＣＴ出願は、２０１２年４月１３日出願の同時継続出願第１３／４４６，３２８号、表題「ＣＯＭＰＯＳＩＴＩＯＮＳ  ＡＮＤ  ＭＥＴＨＯＤＳ  ＦＯＲ  ＴＲＥＡＴＭＥＮＴ  ＯＦ  ＴＨＥ  ＳＩＤＥ−ＥＦＦＥＣＴＳ  ＡＳＳＯＣＩＡＴＥＤ  ＷＩＴＨ  ＡＤＭＩＮＩＳＴＲＡＴＩＯＮ  ＯＦ  ＣＡＮＣＥＲ  ＣＨＥＭＯＴＨＥＲＡＰＥＵＴＩＣ  ＡＧＥＮＴＳ」に対する優先権を主張する。前述の出願は、引用により本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
＜発明の分野＞
本発明は、人体に対する薬物の効果を改善する分野に属する。より具体的に、本発明は、癌の化学療法剤、具体的に５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）の投与に関連した副作用の処置のための組成物及び方法に属する。
【０００３】
＜関連技術の詳細＞
癌が進行しているヒトは、化学療法薬で大抵は処置される。癌の化学療法薬は、癌の腫瘍の破壊時に効果的である一方、身体の正常組織に損傷を引き起こし得る。癌の化学療法薬の副作用によって最も頻繁に影響を受けた身体の正常組織は、口腔粘膜、腸管内壁、及び毛髪を含む。化学療法の制癌剤の悪影響に関連した症状は、脱毛症、吐き気、及び嘔吐を含む。時に、癌の化学療法薬の投与に関連した副作用は、消耗性であり、結果として癌化学療法薬の処置レジメンの中止をもたらし得る。
【０００４】
５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）の投与に関連した症状を和らげる又は排除するための、様々な試みが行われてきた。５−ＦＵの毒性を緩和する１つの方法は、Ｓ−１の場合、５−ＦＵ前駆物質薬物を、経口オキソ酸及び５−クロロ−２，４−ジヒドロキシピリジンなどの他の薬剤と組み合わせることである。これら薬剤には、胃腸の（ＧＩ）毒性を含む、独自の毒性がある（例えば、Ｈｏｆｆ，  “Ｔｈｅ  ｔｅｇａｆｕｒ−ｂａｓｅｄ  ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ  ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ  ｆｌｕｏｒｏｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅｓ，  ＵＦＴ／ｌｅｕｃｏｖｏｒｉｎ  （ＯＲＺＷＬ）  ａｎｄ  Ｓ−１  ：  ａ  ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  ｔｈｅｉｒ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ａｎｄ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ”，  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ  Ｎｅｗ  Ｄｒｕｇｓ，  Ｖｏｌ．  １８，  ｐｐ．  ３３１−３４２，  ２０００を参照）。化学療法を使用する癌処置の副作用に関連した苦痛を緩和するために、ステロイドなどの他の薬剤が患者に投与されてきた。苦痛を緩和するためのこれら他の薬剤の使用に関連した結果（ｓｕｃｃｅｓｓ）は上手くいかず、結果として、「処置」は５−ＦＵの用量を低下させることである。
【０００５】
これら他の薬剤に関連した別の問題は、ステロイドなどの薬物、及び制癌剤の副作用を緩和するために使用される他の薬物は、他の組織に有毒である場合がある。そのような組織毒性は、付加的な望まれない副作用を生じる。
【０００６】
癌治療の副作用を緩和するために投与される薬物に関連した第３の問題は、制癌剤によって引き起こされる副作用を緩和するために使用される薬物が、制癌剤の活性に干渉し、結果として、標的とされた癌の腫瘍を破壊するための有効性を小さくすることである。
【０００７】
従って、５−ＦＵ及びカペシタビンなどの５−ＦＵ前駆物質薬物の投与に関連した副作用の処置のための組成物及び方法に関する分野において必要性が残る。
【発明の概要】
【０００８】
癌の化学療法剤の投与に関連した副作用の処置のための組成物及び方法は、アデニン及びオロチン酸を含む遅延放出カプセルの経口摂取を含む。タンパク質ポンプ阻害剤の投与は、オロチン酸の体内吸収を減少させ、及びアロプリノールの投与は、アデニンからの２，８−ジヒドロオキシアデニンの形成を減少させる。代替的な実施形態において、カチオン性リポソームはプリン／ピリミジンの前駆物質を含む。カチオン性リポソームは、胃管の粘膜を覆う細胞に結合し、その後、カチオン性リポソームの含有量は、癌治療薬物５−ＦＵの有毒種への代謝を予防するために、細胞の内部において取り上げられる。
【０００９】
幾つかの実施形態において、組成物は、少なくとも１つの癌の化学療法剤の癌患者への投与によってもたらされた胃腸毒性に対処する（ａｄｄｒｅｓｓｅｓ）。組成物は、癌の化学療法剤を活性型へと代謝する、少なくとも１つの酵素の少なくとも１つの標準の基質を含む保護製剤を含む。標準の基質は、癌の化学療法剤の有毒種への代謝を阻害するように競合し、標準の基質は、標準のホメオスタシスがＧＩ管にて維持されるように無毒である。保護製剤の投与は、癌の化学療法剤の全身作用に干渉するのに十分な全身性のレベルの標準の基質を、結果としてもたらさない。
【００１０】
幾つかの実施形態において、保護製剤には、浸透圧により制御された経口薬物送達デバイス中に標準の基質を含む水溶液が含まれる。幾つかの実施形態において、標準の基質はアデニンを含む。幾つかの実施形態において、標準の基質は更にオロチン酸を含む。幾つかの実施形態において、組成物はタンパク質ポンプ阻害剤を含む。幾つかの実施形態において、タンパク質ポンプ阻害剤はオメプラゾールである。幾つかの実施形態において、癌治療剤は５−フルオロウラシルである。幾つかの実施形態において、組成物は更にアロプリノールを含む。
【００１１】
他の実施形態において、組成物は、５−フルオロウラシルの癌患者への投与によってもたらされた胃腸毒性に対処する。組成物は、アデニン、オロチン酸、及びタンパク質ポンプ阻害剤を含む。幾つかの実施形態において、アデニン及びオロチン酸は、浸透圧により制御された経口薬物送達デバイスにある。幾つかの実施形態において、タンパク質ポンプ阻害剤はオメプラゾールである。幾つかの実施形態において、組成物は更にアロプリノールを含む。
【００１２】
また他の実施形態において、方法は、少なくとも１つの癌の化学療法剤の癌患者への投与によってもたらされた胃腸毒性に対処する。方法には、癌の化学療法剤を患者に投与する工程、及び、癌の化学療法剤を活性型へと代謝する少なくとも１つの酵素の少なくとも１つの標準の基質を含む保護製剤を患者に経口投与する工程が、含まれる。標準の基質は、癌の化学療法剤の有毒種への代謝を阻害するように競合し、標準の基質は、標準のホメオスタシスがＧＩ管にて維持されるように無毒である。保護製剤の投与は、癌の化学療法剤の全身作用に干渉するのに十分な全身性のレベルの標準の基質を、結果としてもたらさない。
【００１３】
幾つかの実施形態において、標準の基質はアデニンを含む。幾つかの実施形態において、標準の基質は更にオロチン酸を含む。幾つかの実施形態において、保護製剤は更にアロプリノールを含む。幾つかの実施形態において、保護製剤の少なくとも一部は、浸透圧により制御された経口薬物送達デバイスにある。幾つかの実施形態において、癌治療剤は５−フルオロウラシルである。
【００１４】
他の実施形態において、組成物は、少なくとも１つの癌の化学療法剤の癌患者への投与によってもたらされた胃腸毒性に対処する。組成物には、癌の化学療法剤を活性型へと代謝する、少なくとも１つの酵素の少なくとも１つの標準の基質の水溶液を含有する、カチオン性リポソームが含まれる。標準の基質は、癌の化学療法剤の有毒種への代謝を阻害するように競合し、標準の基質は、標準のホメオスタシスがＧＩ管にて維持されるように無毒である。保護製剤の投与は、癌の化学療法剤の全身作用に干渉するのに十分な全身性のレベルの標準の基質を、結果としてもたらさない。
【００１５】
幾つかの実施形態において、標準の基質はアデニンを含む。幾つかの実施形態において、標準の基質は更にオロチン酸を含む。幾つかの実施形態において、水溶液は更にタンパク質ポンプ阻害剤を含む。幾つかの実施形態において、タンパク質ポンプ阻害剤はオメプラゾールである。幾つかの実施形態において、癌治療剤は５−フルオロウラシルである。幾つかの実施形態において、水溶液は更にアロプリノールを含む。
【００１６】
また他の実施形態において、方法は、５−フルオロウラシルの癌患者への投与によってもたらされた胃腸毒性に対処する。方法には、５−フルオロウラシルを患者に投与する工程；及び、投与された５−フルオロウラシルの毒性から癌細胞を回収するためのアデニン及びオロチン酸の全身性レベルに不十分な投与量で、アデニン及びオロチン酸を投与する工程が、含まれる。
【００１７】
他の実施形態において、方法は胃腸障害を緩和し、アデニン又はオロチン酸の何れかは、患者における利用能を制限している。方法には、アデニン及びオロチン酸の少なくとも１つを患者に投与する工程が含まれる。幾つかの実施形態において、方法はまた、アロプリノールを患者へ投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、方法はまた、タンパク質ポンプ阻害剤を患者に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、アデニン又はオロチン酸は、浸透圧により制御された経口薬物送達デバイス中で投与される。幾つかの実施形態において、アデニン又はオロチン酸は、カチオン性リポソーム中で投与される。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】細胞培養物中に５−ＦＵに曝されるヒト由来の結腸（Ｃａｃｏ−２）細胞の成長における、２．５ｍＭのオロチン酸と組み合わせた、アデニンの異なるレベルの効果を示す。
【図２】細胞培養物中に５−ＦＵに曝されるヒト由来の結腸（Ｃａｃｏ−２）細胞の成長における、１．２５ｍＭのオロチン酸と組み合わせた、アデニンの異なるレベルの効果を示す。
【図３】細胞培養物中に５−ＦＵに曝されるヒト由来の結腸（Ｃａｃｏ−２）細胞の成長における、オロチン酸と組み合わせた、アデニン又はイノシンの効果を示す。
【図４】細胞培養物中に５−ＦＵに曝されるヒト由来の結腸（Ｃａｃｏ−２）細胞の成長における、アデニン及びオロチン酸と組み合わせた、ウラシルの異なるレベルの効果を示す。
【図５】細胞培養物中に５−ＦＵに曝される初期のヒト皮膚細胞の成長における、アデニン、オロチン酸、及びウラシルの効果を示す。
【図６】７２時間後に細胞培養物中に５−ＦＵに曝される初期のヒト皮膚細胞の成長における、アデニン、オロチン酸、及びウラシルの効果を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
ＧＩ管及びその関連する苦痛に対して５−ＦＵの毒性を緩和するために、本明細書に記載される方法は、望ましくない臓器毒性を引き起こす癌治療薬物によって影響を受けた臓器、この場合、ＧＩ管に、緩和薬物を直接送達することである。毒性に曝される組織のみに対する毒性予防の、この非対称的な送達は、より高用量の抗癌薬が、癌を処置するために与えられるようにし得る。
【００２０】
癌の化学療法剤の投与に関連した副作用の処置のための組成物及び方法が、本明細書に開示される。保護製剤は、患者に経口投与される。保護製剤は、癌の治療剤を代謝する、少なくとも１つの酵素の少なくとも１つの天然基質も含む。本明細書に使用されるように、癌治療剤を代謝する酵素の基質は、酵素と癌治療剤の間の反応率が低下し、且つ基質及び酵素の生成物が正常な細胞構成要素であるような程度にまで、酵素に結合する任意の化学物質でもよい。
【００２１】
好ましい実施形態において、５−ＦＵのための保護製剤は、０．００７４ｍＭ乃至２．５ｍＭのアデニンと０．００６４ｍＭ乃至２．５ｍＭのオロチン酸の範囲での濃度で、経口投与されるアデニン（Ａ）とオロチン酸（Ｏ）の混合物を含む。細胞培養物における実験結果は、０．０１ｍＭの５−ＦＵへの同時暴露にもかかわらず、５日目に成長し、且つ０．６２５ｍＭのアデニンと１．２５ｍＭのオロチン酸の存在下での成長に関して、対照の１５０％の生存度を示す。０．００１−０．０１２５ｍＭの範囲におけるアデニン／オロチン酸濃縮物への暴露は、０．０１ｍＭの生理学的投与量で投与された５−ＦＵの毒性の、有意な回収を結果としてもたらさなかった。重要なことに、アデニンとオロチン酸の両方は、標準の酵素基質であり、標準の同化生成物を生じさせる。５−ＦＵへの同時暴露を伴う、又はそれを伴わない使用により、毒性は存在しない。ウラシルとイノシンなどの、他のプリン及びピリミジンの前駆物質は、ヒト由来の結腸（Ｃａｃｏ−２）細胞に対する５−ＦＵの毒性を減じないが、実際には悪化させる。
【００２２】
回収効果はかなり特異的である。興味深いことに、皮膚細胞の代謝はＧＩ細胞とは異なり、ウラシル処置は実際に、皮膚細胞（鱗状の組織構造、以下を参照）に対する５−ＦＵの毒性を減少させる。
【００２３】
保護製剤がリポソームによって送達された時に結果の改善が得られたが、溶液中のアデニン及びオロチン酸の投与が５−ＦＵ毒性から細胞を保護することができることも、決定された。
【００２４】
胃管の粘膜を覆う細胞が、保護製剤によって５−ＦＵの毒性効果から保護されるため、５−ＦＵ又はその活性な前駆物質の投与量は、既存の癌の腫瘍をより効果的に破壊するように増加され得る。更に、５−ＦＵが胃腸管において代謝されていないため、より多くの５−ＦＵが、標的とされた癌の腫瘍の破壊に利用可能である。５−ＦＵ代謝に関連した有毒な副作用が、組成物及び方法によって改善されたため、標準のホメオスタシスは、ＧＩ管において維持され、癌治療のため５−ＦＵを受ける患者は、医師に勧められた処置レジメンを厳守する傾向が強い。コンプライアンスの増加、及び組成物と方法によって得られる５−ＦＵの投与量の増加との組み合わせは、５−ＦＵの癌処置の治療に関連した結果を向上させる。
【００２５】
好ましい実施形態において、アデニン及びオロチン酸は、浸透圧により制御された経口薬物送達システムを介して送達される（例えば、Ｖｅｒｍａ，  ｅｔ  ａｈ，  “Ｏｓｍｏｔｉｃａｌｌｙ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｏｒａｌ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ”，  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ａｎｄ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，  Ｖｏｌ．  ２６，  ｐｐ．  ６９５−７０８，  ２０００を参照）。このシステムは好ましくは、ＧＩ管の至る所にある全ての円柱細胞に、アデニンとオロチン酸を送達する。
【００２６】
代替的な実施形態において、保護製剤は、癌治療のために５−ＦＵを受ける患者に経口投与される様々なプリン／ピリミジン前駆物質の１以上を含む、カチオン性リポソームを含む。プリン／ピリミジン前駆物質を含むカチオン性リポソームは、胃管の粘膜を覆う細胞に結合する。胃管の粘膜を覆う細胞への結合後、カチオン性リポソームの基質含有量は、胃管の粘膜を覆う細胞の内部に堆積される。リポソームによりトランスフェクトされた基質は、５−ＦＵの有毒種への代謝を予防し、それにより、５−ＦＵの投与に関連した毒性から、カチオン性リポソームが堆積されたそれらの細胞を保護する。リポソームによりトランスフェクトされた基質は、基質オロチン酸の投与に関連した任意の毒性から、胃管の粘膜を覆う細胞を保護する。本明細書に開示される、癌の化学療法薬投与の副作用の処置の組成物及び方法は、癌治療薬物を代謝するために人体が使用する酵素の基質を利用する。
【００２７】
好ましい実施形態において、酵素の基質は、遅延放出カプセルに組み込まれる。特に十分に適した薬物送達形式は、浸透圧により制御された薬物送達システムである。好ましい使用は、ＧＩ管の至る所で円柱細胞へとプリン／ピリミジン前駆物質薬物を送達するデバイスのためのものであり、それは、扁平上皮細胞により覆われた食道の基部から、扁平上皮細胞により覆われた肛門に及ぶ。プッシュプル式の浸透圧ポンプ（ＰＰＯＰ）は、最適なゼロ次（ｚｅｒｏ  ｏｒｄｅｒ）放出速度の動態を提供することができる（例えば、Ｖｅｒｍａらを参照）。ＰＰＯＰは、インドメタシン及びレボドーパなどの薬物を送達するために使用されてきた。代替的な送達ビヒクルは、ｐＨ依存性、酵素分解依存性、及びマトリックス又はポリマー依存性のデバイスなどのデバイスを含む。
【００２８】
他の実施形態において、酵素の基質は、カチオン性リポソームに組み込まれる。制癌剤によって引き起こされる損傷を予防するために、そのような代謝性の副産物及び酵素基質が、カチオン性リポソームに組み込まれる。遅延放出カプセル又はカチオン性リポソームの経口投与は、制癌剤が有毒である、胃管の粘膜を覆う細胞への酵素基質の取り込みを促進する。それにより、制癌剤の毒作用は最小化される。癌治療薬物を代謝するために使用される酵素のこれらの基質は、正常組織に対し無毒である。癌の化学療法薬を代謝する酵素の基質の経口投与によって、癌治療薬物を代謝するために使用される酵素の基質は、胃管の粘膜を覆う細胞にのみ送達され、癌の化学療法薬が配向される癌の腫瘍に対する、癌の化学療法薬の活性に干渉しない。
【００２９】
組成物及び方法は、任意の投与された薬物レジメン（ｒｅｇｉｍｅｎｔ）の胃腸影響の緩和に適し得るが、組成物及び方法は好ましくは、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）の胃腸の副作用を緩和するための組成物及び方法に具体的に向けられる。化学療法薬剤の毒性を逆転するために薬剤を局所的に適用する原理は、ＧＩ毒性を引き起こす他の癌の化学療法薬の副作用を軽減するのに適用可能でもよい。癌の化学療法剤、５−ＦＵは、識別された第１制癌剤の１つであり、結腸、乳房、胃、及び身体の他の臓器の癌の処置において共通して使用される。他の副作用の中で、５−ＦＵ投与の一般的な副作用は、胃管の粘膜を覆う細胞に対する５−ＦＵによって及ぼされる毒性のため、吐き気及び下痢である。５−ＦＵのための代謝経路が広く知られている。
【００３０】
身体によって活性種へ代謝されるまで、化学的な５−ＦＵは、癌の腫瘍に対して不活性である。５−ＦＵのその活性種への同化は、以下のような３つの代替的な酵素系の１つによって達成される：１）ウリジンホスホリラーゼ（ＵＰ）、２）チミジンホスホリラーゼ（ＴＰ）、及び３）オロチン酸ホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＯＰＴ）。ＯＰＴによる５−ＦＵの代謝は、５−ＦＵによって引き起こされる、胃腸管に対する臨床的に関連する細胞毒性を結果としてもたらす証拠である（例えば、Ｉｃｈｉｋａｗａ  ｅｔ  ａｌ，  “Ｏｒｏｔａｔｅ  Ｐｈｏｓｐｈｏｒｉｂｏｓｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ  Ｇｅｎｅ  Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ  Ｐｒｅｄｉｃｔｓ  Ｔｏｘｉｃｉｔｙ  ｉｎ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ  Ｔｒｅａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  Ｂｏｌｕｓ  ５−Ｆｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｌ  Ｒｅｇｉｍｅｎ”，  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，  Ｖｏｌ．  １２，  ｐｐ．  ３９２８−３９３３，  ２００６を参照）。ＵＰ、ＴＰ、及びＯＰＴなどの酵素は、競争性がない基質で酵素の活性部位を飽和させることにより、主要基質（例えば５−ＦＵ）に対する作用から遮断され得る。そのような基質による、酵素の活性部位の飽和は、酵素によって代謝される酵素の活性部位にて代替基質（例えば５−ＦＵ）を受けるための酵素の利用能を減少させる。物質が酵素への活性なアクセスを減少させている場合、明確に、この基質は酵素によってあまり代謝されない。５−ＦＵと同時投与された時、保護剤としての特定の化合物の有効性は、細胞培養物中で試験された。一連の実験の、図１、図２、図３、及び図４に示される結果において、結腸細胞毒性を評価するために共通して使用されるヒト由来の結腸（Ｃａｃｏ−２）細胞は、標準組織培養方法を使用して、０．０１ｍＭの５−ＦＵの臨床的に関連した用量、及びオロチン酸（Ｏ）、アデニン（Ａ）、ウラシル（Ｕ）、及びイノシン（Ｉ）の異なる濃度に曝され、３７℃でインキュベートされた。細胞の相対的な生存度は１２０時間後に決定された。オロチン酸、アデニン、ウラシル、又はイノシンが無いと、０．０１ｍＭの５−ＦＵの存在下で培養された１２０時間での相対的な生存度は、５−ＦＵの存在無しでインキュベートされた対照の培養物の５０％未満であった（結果Ａ）。０．０１ｍＭの５−ＦＵ、２．５ｍＭのオロチン酸、及び０．６２ｍＭ乃至２．５ｍＭの範囲のアデニンへの暴露により、１２０時間での相対的な生存度は図１に示されるように約１５０％であり（結果Ｂ、Ｃ、及びＤ）、オロチン酸／アデニンの組み合わせが、５−ＦＵの毒性から細胞を保護することができることを示す。０．０１ｍＭの５−ＦＵ、１．２５ｍＭのオロチン酸、及び０．１２５ｍＭ乃至１．２５ｍＭの範囲のアデニンへの暴露により、１２０時間での相対的な生存度は図２に示されるように約１００％であり（結果Ｇ及びＨ）、オロチン酸／アデニンの組み合わせが、５−ＦＵの毒性から細胞を保護することができることを示す。しかし、０．０１ｍＭの５−ＦＵ、１．２５ｍＭのオロチン酸、及び０．１２５ｍＭ乃至１．２５ｍＭの範囲のアデニンへの暴露により、１２０時間での相対的な生存度は、図２に示されるように、オロチン酸又はアデニンが無いも��とほぼ同じであった（結果Ｅ及びＦ）。０．０１ｍＭの５−ＦＵ、及び２．５ｍＭのオロチン酸と２．５ｍＭのイノシンの組み合わせへの暴露により、１２０時間での相対的な生存度は図３に示されるように５０％未満であり（結果Ｉ）、オロチン酸／イノシンの組み合わせが、５−ＦＵの毒性から細胞を保護することができないことを示す。０．０１ｍＭの５−ＦＵ、２．５ｍＭのオロチン酸、２．５ｍＭのアデニン、及び１．２５ｍＭ乃至２．５ｍＭの範囲のウラシルへの暴露により、１２０時間での相対的な生存度は、図４に示されるように５０％よりわずかに多く（結果Ｊ及びＫ）、ウラシルの存在はオロチン酸／アデニンの組み合わせの効果に反作用し、細胞が５−ＦＵの毒性から保護されることを示す。
【００３１】
図５及び図６は、３７℃でのインキュベーション後の細胞培養物におけるヒト皮膚細胞に関する５−ＦＵの成長に対する毒性を媒介する際の、リポソーム中での又はリポソームの無い、アデニン（Ａ）、オロチン酸（Ｏ）、及びウラシル（Ｕ）の異なる組み合わせの効果を示す。５−ＦＵの濃度はまた、これら試験において０．０１ｍＭであった。存在時のアデニンとオロチン酸の濃度は２．５ｍＭであった。細胞の相対的な生存度は、４８時間後（図５）又は７２時間後（図６）に決定された。ヒト由来の結腸（Ｃａｃｏ−２）細胞の結果とは対照的に、ウラシルのアデニン及びオロチン酸との包含物は実際に、図５及び図６に示されるように、５−ＦＵの毒性からのヒト皮膚細胞の保護を増加させる（結果、「５ＦＵ／Ａ／Ｏ／Ｕ  １．２５」及び「５ＦＵ／Ａ／Ｏ／Ｕ  ２．５」）。リポソームを備えたアデニン／オロチン酸／ウラシルの実験は、リポソームの無いアデニン／オロチン酸／ウラシルの実験より大きな相対的な細胞の生存率をもたらしたが、リポソームを備えた５−ＦＵの対照実験も、リポソームの無しの同等物の実験より大きな相対的な細胞の生存率をもたらしたことに、注目するべきである。リポソームは、インビボでの５−ＦＵの毒性に対する経口リポソームの効果に関する不明確な結果により、インビトロでの５−ＦＵの有効性を減少させるように思われる。
【００３２】
オロチン酸は、酵素ＯＰＴの天然基質である。酵素の５−ＦＵに対する活性は、天然基質オロチン酸による酵素ＯＰＴに対する活性部位を飽和することにより、過剰の存在によって減少される。酵素ＯＰＴの活性部位が、競合する基質オロチン酸に充填されるため、５−ＦＵの有毒な代謝物質の生産は、酵素ＯＰＴによる５−ＦＵの代謝によって減少される。競争する基質オロチン酸は、５−ＦＵが酵素ＯＰＴの活性部位に入ることを阻害し、それは、毒性生成物に更に代謝され得る。オロチン酸は、５−ＦＵと比較して、はるかに低いｐＫを備えた酸性であり、それ故、ＯＰＴに関してはるかに優れた基質である。
【００３３】
胃管の粘膜を覆う細胞の細胞膜が行うように、基質オロチン酸に酸性のｐＫ及び全体的な負電荷があるため、競争する基質オロチン酸は、胃管の粘膜を覆う細胞の細胞膜に容易に侵入しない又は出ない。酸性のｐＨ条件下で、オロチン酸は荷電されず、全身循環へとより良く吸収される（例えば、Ｒｏｂｉｎｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ，  “Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  Ｏｒｏｔｉｃ  Ａｃｉｄ  Ｉｎｇｅｓｔｉｏｎ  ｏｎ  Ｕｒｉｎａｒｙ  ａｎｄ  Ｂｌｏｏｄ  Ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ  ｉｎ  Ｈｕｍａｎｓ”，  Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，  Ｖｏｌ．  ３，  ｐｐ．  ４０７−４１５，  １９８３を参照）。
【００３４】
上記で言及されるように、５−ＦＵはまた、代替的に、２つの酵素ＵＰとＴＰにより、その有毒な形態へと代謝される。ウラシルは、ＴＰとＵＰを介して５−ＦＵとの同化作用のために競争することができる。過剰のウラシルの状態において、ＵＰとＴＰの酵素に対する活性部位はウラシルで充填され、それにより、酵素ＵＰとＴＰによる、５−ＦＵの有毒な形態への代謝の速度を減少させる。図３で注目されるように、ＧＩ管を覆う腺細胞（円柱細胞）は、ＵＰとＴＰの回収経路にほとんど依存しない。結果は、ウラシルの使用が５−ＦＵの毒性を増加させるということである。好ましい説明は、ウラシルがＵＰとＴＰのために５−ＦＵと十分に競争するが、５−ＦＵより更に高いｐＫ（９．４５のウラシルのｐＫ＞＞７．８の５−ＦＵのｐＫ）のため、ＯＰＴの代わりとして全く活性ではないということである。
【００３５】
対照的に、皮膚細胞（鱗状）には、図５と図６に示されるように、逆の代謝経路がある。即ち、ＴＰ／ＵＰは、ＯＰＴに先立って、図５と図６に示されるように、成長するために扁平上皮細胞回収ピリミジンとして形成される。故に、オロチン酸は、５−ＦＵ曝露に対する皮膚（鱗状）細胞反応に衝撃を与えない。
【００３６】
この結果は、層に関して、最上部にある古い層から、どのようにして扁平上皮細胞が成長するかと直観的に一致している。細胞の上部の層が死滅するにつれ、それらの成分は、下にあるより若い細胞層によって回収される。
【００３７】
円柱細胞は、ＧＩ管から栄養を吸収し、デノボ（ｄｅ  ｎｏｖｏ）・ピリミジンを作る。栄養素の回収依存性の成長の戦略を使用するように、重層構造は、栄養素を吸収する円柱細胞に関して要領を得ない。
【００３８】
競争する基質食のオロチン酸（ｃｏｍｐｅｔｉｎｇ  ｓｕｂｓｔｒａｔｅ  ｄｉｅｔａｒｙ  ｏｒｏｔａｔｅ）は無毒であり、中性のｐＨでの荷電のため、細胞を出るための輸送の促進を要求する。低ｐＨで、胃におけるように、オロチン酸はイオン化されず、より高速度で吸収される（例えば、Ｒｏｂｉｎｓｏｎらを参照）。その後、オロチン酸／アデニンの混合物は、ＧＩ管内でオロチン酸を保持し、オロチン酸への全身暴露を減少するために、オメプラゾールなどのタンパク質ポンプ阻害剤（ＰＰＩ）と一緒に与えられ得る。
【００３９】
オロチン酸が細胞膜に浸透するような、十分なオロチン酸への細胞暴露は、ＯＰＴの酵素作用によって消耗されるホスホリボシルピロリン酸（ＰＲＰＰ）を消耗することが、観察された。デノボ・プリン合成もＰＲＰＰの消費を必要とするため、抵抗されないＯＰＴ活性によるＰＲＰＰの消耗は、細胞のＰＲＰＰのプールの消耗により細胞死を引き起こす場合がある。このことは、結果としてプリン合成の減少をもたらし、「プリンの減少による死滅（ｐｒｉｎｅ  ｌｅｓｓ  ｄｅａｔｈ）」を引き起こす場合がある。この細胞成長の不均衡及び腫瘍形成は、アデニンの追加によって中和され得る。アデニンは、アデノシン一リン酸デアミナーゼ（ＡＭＤ）によってイノシン酸（ＩＭＰ）、ＧＭＰ前駆物質に変換される、ホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＡＰＲＴ）によってアデノシン一リン酸に同化される（ａｎａｂｏｌｉｚｅｄ）。故に、「プリンの減少による死滅」が回避される。
【００４０】
本方法及び組成物は、ＧＩ障害を処置するためのはるかに広い用途を有し得る。図１、３、及び４で見られ得るように、ヒト由来の結腸（Ｃａｃｏ−２）細胞の曝露は、５−ＦＵの無い対照よりも、アデニン、オロチン酸、及び５−ＦＵの存在下でより良く成長した。アデニンは過去に、保存血液の貯蔵寿命を延長することが述べられていた（例えば、Ｂａｒｔｌｅｔｔ，  “Ｅｒｙｔｈｒｏｃｙｔｅ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ”，  ｐｐ．  １０−１３  ｉｎ  Ａｄｅｎｉｎｅ  ａｎｄ  Ｒｅｄ  Ｃｅｌｌ  Ｓｔｏｒａｇｅ，  Ｔｈｅ  Ｈｕｍａｎ  Ｒｅｄ  Ｃｅｌｌ  ｉｎ  Ｖｉｔｒｏ，  Ｇｒｅｅｎｗａｌｄ  ｅｔ  ａｌ．，  ｅｄ．，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：  Ｇｒｕｎｅ  ａｎｄ  Ｓｔｒａｔｔｏｎ，  １９７４を参照）。
【００４１】
患者の胃腸障害を緩和する幾つかの方法において、アデニン及びオロチン酸の少なくとも１つが、患者に経口投与され、アデニン又はオロチン酸の何れかは、患者における利用能を制限している。胃腸障害は、多くの異なる原因の何れかを有し得、必ずしも、５−ＦＵの投与、更に詳しく言えば、患者に投与した別の薬物によって引き起こされる必要はない。
【００４２】
アデニンは、オロチン酸と異なり、荷電されず、全身で十分に吸収される。しかし、アデニンはその後、２，８−ジヒドロオキシアデニンへと酸化され得る。２，８−ジヒドロオキシアデニンは不十分に可溶性であり、腎結石を引き起こし得る（例えば、Ｖａｎ  Ａｃｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ，  “Ｃｏｍｐｌｅｔｅ  Ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ  ｏｆ  Ａｄｅｎｉｎｅ  Ｐｈｏｓｐｈｏｒｉｂｏｓｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ”，  Ｔｈｅ  Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，  Ｖｏｌ．  ２９７，  ｐｐ．  １２７−１３２，  １９７７を参照）。アデニンへの全身暴露は最小限に保たれねばならない。
【００４３】
アデニンはまた、高用量で５−ＦＵの全身毒性を逆転することができ、それは、アデニン曝露が最小限に保たれねばならない別の理由である。図２は、１．２５ｍＭのオロチン酸及び０．１２５ｍＭのアデニンが、細胞成長への０．０１ｍＭの５−ＦＵの曝露の毒性から、細胞を保護することができ、その一方で、１．２５ｍＭでのオロチン酸曝露による０．０１２５ｍＭまでのアデニンの濃度の減少は、細胞成長への０．０１ｍＭの５−ＦＵの曝露の毒性からの保護を提供しない、ことを示す。
【００４４】
ヒトへの２０ｍｇ／ｋｇでの一回量におけるアデニンへの全身暴露（即ち、静脈内投与による）は、安全であると推測された（例えば、Ｂａｒｔｌｅｔｔを参照）。７０ｋｇの男性に関し、アデニン投与量は１．４ｇである。現在の例において、ＧＩ流体のリットル量におけるアデニンの０．１２５−ｍＭの溶液は、１５ｍｇの全身アデニン曝露である。実験は、ラットの小腸に導入されるアデニンの７５％乃至８５％の範囲での抽出効率を示した（例えば、Ｓａｌａｔｉ  ｅｔ  ａｈ，  “Ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ｏｆ  Ａｄｅｎｉｎｅ，  Ａｄｅｎｏｓｉｎｅ−５’−Ｍｏｎｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ，  Ａｄｅｎｏｓｉｎｅ  ａｎｄ  Ｈｙｐｏｘａｎｔｈｉｎｅ  ｂｙ  ｔｈｅ  Ｉｓｏｌａｔｅｄ  Ｖａｓｃｕｌａｒｌｙ  Ｐｅｒｆｕｓｅｄ  Ｒａｔ  Ｓｍａｌｌ  Ｉｎｔｅｓｔｉｎｅ”，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ，  Ｖｏｌ．  １１４，  ｐｐ．  ７５３−７６０，  １９８４を参照）。ヒトに関する全身循環量は約５リットルである。それ故、アデニンへの全身暴露は、十分に２０ｍｇ／ｋｇの１％未満にあり、腎結石を引き起こさず、５−ＦＵを救出しない。
【００４５】
好ましい実施形態において、アデニン及びオロチン酸の遅延放出又は制御放出の投与量は、経口投与される。より好ましくは、経口送達は、浸透圧により制御された経口薬物送達である。タンパク質ポンプ阻害剤（ＰＰＩ）も好ましくは、中性の胃液の分泌を引き起こして胃におけるオロチン酸吸収を予防するために、付随的に与えられる。また、アロプリノールは好ましくは、２，８−ジヒドロオキシアデニンへのアデニンの変換を減少させるために投与される（例えば、“Ａｄｅｎｉｎｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ｉｎ  Ｌｅｓｃｈ−Ｎｙｈａｎ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅ”，  Ａｃｔａ  Ｐａｅｄｉａｔｒｉｃａ  Ｈｕｎｇａｒｉｃａ，  Ｖｏｌ．  ２６，  ｐｐ．  ３２７−３３３，  １９８５を参照）。
【００４６】
代替的な実施形態において、方法及び組成物は、カチオン性リポソームに、酵素の特定の基質を備える基質オロチン酸を組み込むことにより、胃管（ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｔｒａｃｅ）の粘膜を覆う細胞における基質オロチン酸の蓄積を促進する。カチオン性リポソームは、正味の正電荷を運ぶ。この正味の正電荷により、カチオン性リポソームは、胃管の粘膜を覆う細胞の負に荷電した外膜によって取り上げられることが可能となる。基質オロチン酸、及び酵素の他の基質をカチオン性リポソームに組み込むことによって、基質オロチン酸及び酵素の他の基質は、胃管の粘膜を覆う細胞に送達され、その後、胃管の個別細胞によって取り上げられ得る。一旦、胃管の個別細胞によって取り上げられると、競争する基質オロチン酸は、酵素ＯＰＴの活性部位を飽和することによって、５−ＦＵをその有毒な副産物に代謝する際に、酵素ＯＰＴの活性を減少させることができる。酵素ＯＰＴの活性部位のこの飽和は、酵素ＯＰＴによる５−ＦＵのさらなる代謝を減少させる。胃管の粘膜を覆う細胞は故に、有毒な、活性な５−ＦＵ代謝物質から相対的に保護される。カチオン性リポソームに含まれるプリン／ピリミジン基質は、５−ＦＵの代謝を更に減少させる。カチオン性リポソームは、それらの荷電のため、身体に最小に浸透し、癌の腫瘍における５−ＦＵ代謝を変更するために基質オロチン酸を放出する。
【００４７】
多くのカチオン性脂質が開発されており、カチオン性リポソーム調製に使用されてきた。カチオン性脂質には多くの化学構造があるが、カチオン性脂質はすべて、第一級、第二級、第三級、又は第四級アミンで構成される、カチオン性頭部基で構成される。第一級、第二級、第三級、又は第四級アミンは、リンカーを介して疎水基に付けられる。
【００４８】
水溶液に入れられると、カチオン性脂質は、カチオン性頭部がリポソームの外側表面上にあり、疎水基がリポソームの内部上にある、リポソームを形成する。このプロセスの使用によって、三次元のバッグ又は袋が形成される。三次元のバッグ又は袋は、基質オロチン酸、及びカチオン性リポソームの内部内の酵素の他の基質を含む。脂質のカチオン性頭部がカチオン性リポソームの表面上に置かれるため、カチオン性脂質に関連した正電荷は、カチオン性リポソームの外側表面上に置かれる。
【００４９】
市販で入手可能なカチオン性脂質及びそれらの下請業者の幾つかは、限定されないが、Ｌｉｐｏｆｅｃｔ  ＡＣＥ  （Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、Ｌｉｐｏｆｅｃｔｉｏｎ  （Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、ＬｉｐｏｆｅｃｔＡｍｉｎｅ  （Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、ＣｅｌｉＦｅｃｔｉｎ  （Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、ＤＭＲＩＥ−Ｃ  （Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、ＤＤＡＢ  （Ｓｉｇｍａ）、ＤＣ−Ｃｈｏｉ  （Ｓｉｇｍａ）、ＤＯＴＡＰ  （Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｍａｎｎｈｅｉｍ，  Ａｖａｎｔｉ  Ｐｏｌａｒ  Ｌｉｐｉｄｓ，  Ｂｉｏｎｔｅｘ）、ＭＲＸ−２３０及びＭＲＸ−２２０  （Ａｖａｎｔｉ  Ｐｏｌａｒ  Ｌｉｐｉｄｓ）、Ｔｒａｎｓｆｅｃｔａｍ  （Ｐｒｏｍｅｇａ）、Ｔｒａｎｓｆａｓｔ  （Ｐｒｏｍｅｇａ）、Ｔｆｘ  １０、Ｔｆｘ  ２０、及びＴｆｘ  ５０  （Ｐｒｏｍｅｇａ）、Ｐｒｅｆｅｃｔｉｏｎ−ＣａＰ０４  （Ｐｒｏｍｅｇａ）、Ｐｒｅｆｅｃｔｉｏｎ−ＤＥＡＥ−Ｄｅｘｔｒａｎ  （Ｐｒｏｍｅｇａ）、ＧｅｎｅＳＨＵＴＴＬＥ−４０  （Ｑｕａｎｔｕｍ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、ＣＬＯＮｆｅｃｔｉｎ  （Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）、ＭＥＴＡＦＥＣＴＥＮＥ  （Ｂｉｏｎｔｅｘ）、Ｉ  ＳＥＣＴＯＧＥＮＥ  （Ｂｉｏｎｔｅｘ）、Ｅｆｆｅｃｔｅｎｅ  （Ｑｉａｇｅｎ）、ＦｕＧＥＮＥ  ６  （Ｒｏｃｈｅ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ）、及びＧＥＮＥＳＥＡＬ  （ＭＴＴＩ）を含む。
【００５０】
カチオン性リポソームを調製する際に、カチオン性脂質又はカチオン性脂質の組み合わせは、クロロホルム又はメタノールなどの有機溶媒に溶かされる。その後、溶媒は、真空の使用によって、又は溶液上で不活性ガスを吹き付け、その後に水溶液中での再水和によって取り除かれる。再水和に使用される水溶液は、基質オロチン酸、及び癌治療薬物を代謝させる酵素の他の基質を含む。カチオン性脂質の疎水性のためにカチオン性リポソームが生ずるので、基質オロチン酸及び癌治療薬を代謝する酵素の他の基質を含む水溶液は、カチオン性リポソームの内部内で捕捉される。その後、基質オロチン酸、及び癌治療薬を代謝する酵素の他の基質を含むカチオン性リポソームは、超音波処理又は膜排出の何れかによって、均一な大きさに作られる。
【００５１】
カチオン性リポソームは、胃腸の粘膜へ標的とされたベクターであり、ヌクレオチド前駆物質の全身性のソースを提供しない。
【００５２】
当業者は、幾つかの実施形態において、送達した材料の全身性レベルを上げることなく、プリン又はピリミジンの基質を、胃管の粘膜を覆う細胞に送達するために、リポソームが使用されることを理解するであろう。送達した材料の全身性レベルを上げない理由は、基質オロチン酸などの物質が、５−ＦＵの化学療法の効果から腫瘍を回収し得るということである。リポソームはこの機能を達成するためには決して使用されない。むしろ、リポソームは典型的に、癌の腫瘍へ、又は肝臓などの臓器へ物質を侵入させるために使用される。本明細書において、基質オロチン酸のような物質は、胃管の粘膜を覆う細胞に侵入するためにのみ、使用される。その後、そのような機能は、異なる量の薬物が身体の異なる部分に送達される、非対称的な薬物送達システム及び方法となる。
【００５３】
前述の引用文献はすべて、引用により本明細書に組み込まれる。
【００５４】
従って、本明細書に記載された本発明の実施形態が、本発明の原理の用途の単なる実例であることを、理解されたい。図示された実施形態の詳細に対する、本明細書における言及は、それ自体が本発明に不可欠とみなされる特徴を挙げる、特許請求の範囲を制限するようには意図されていない。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【国際調査報告】
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