(57)【要約】子宮内膜症治療のための低用量のミフェプリストンを含む経口用速放性錠剤を調製するための調合物、これにより得られる錠剤、およびそれらの調製方法について説明する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
含有量３〜１０％  ｗ／ｗのミフェプリストンと、適切な希釈剤、結合剤、崩壊剤、潤滑剤および流動化剤を含む、子宮内膜症治療のための経口用速放性錠剤の調製用の調合物であって、
該希釈剤の含水量が１〜１０重量％である調合物。
【請求項２】
希釈剤が微結晶セルロースであり、流動化剤が無水コロイド性シリカであり、崩壊剤がクロスカルメロースナトリウムであり、結合剤がポリビニルピロリドンであり、潤滑剤がステアリン酸マグネシウムである請求項１に記載の調合物。
【請求項３】
成分が、総重量に対して以下の重量で存在する請求項２に記載の調合物：
希釈剤          ７６〜９４％
流動化剤          ０〜  １％
崩壊剤            １〜  ５％
結合剤            ２〜  ６％
潤滑剤            ０〜  ２％
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか一項に記載の調合物を直接圧縮する直接圧縮工程を含む経口投与用速放性錠剤の調製方法。
【請求項５】
以下の工程を含む請求項４に記載の調製方法：
ａ）活性成分を等量の微結晶セルロースと混合し、それをふるいにかけてプレミックスを調製する工程；
ｂ）残りの微結晶セルロース、結合剤および崩壊剤をふるいにかけ、一緒に混合する工程；
ｃ）活性成分を含むプレミックスに、工程ｂ）で調製した混合物を加え、最後に潤滑剤と流動化剤を加える工程；
ｄ）前述で得られた混合物を錠剤に圧縮する工程。
【請求項６】
以下の成分を含む経口投与用速放性錠剤：
ミフェプリストン                  ６％
微結晶セルロース                ８５．７％
ポリビニルピロリドン              ４％
クロスカルメロースナトリウム      ３％
ステアリン酸マグネシウム          １％
無水コロイド性シリカ              ０．３％
【請求項７】
子宮内膜症治療用の請求項６に記載の錠剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、子宮内膜症治療のための医薬組成物の分野に関する。
【背景技術】
【０００２】
周知のように、子宮内膜症は、子宮の内壁を覆う組織（子宮内膜）または卵巣、卵巣管、腹膜、膣、腸など他の器官の内壁を覆う組織の過度な存在に起因する、しばしば日常生活に支障を来すほどの痛みを伴う慢性の複合病である。
ヨーロッパでは約１０％の女性が子宮内膜症の影響を受けており、女性不妊の症例の３０％から４０％が子宮内膜症を原因とする。イタリアでは子宮内膜症の確定診断を有する女性が少なくとも３００万人いる。
これまで、子宮内膜症を永久的に回復させる治療法は知られていない。
【０００３】
また周知のように、化学式１１β−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−フェニル−１７β−ヒドロキシ−１７α−（１−プロピニル）−エストラ−４，９−ジエン−３−オンのＲＵ４８６としても知られているミフェプリストンは、受容体レベルでプロゲストーゲン活性、エストロゲン活性、アンドロゲン活性および抗エストロゲン活性を有しない選択的なプロゲステロンアンタゴニストである。この分子の子宮内膜におけるプロゲステロン受容体に結合する能力は、プロゲステロンそのものに比べて５倍高い。それ（ミフェプリストン）は、経口投与後にすばやく吸収され、血中濃度はちょうど１．５時間後にピークに達する。半減期が約２０時間と長く（多くのグルココルチコイドアゴニストに比べて長い）、生体内でのクリアランスは非常に遅い。また初回通過効果を自然に受け、経口投与１〜２時間後の代謝物の血中濃度は元の化合物に比べて高い。高用量のミフェプリストンの使用は、経口投与によるミソプロストールや膣内投与によるプロスタグランジンＥ１との併用により、医療用の性交後緊急避妊処置として効果的であることが証明されている。平滑筋腫、筋腫、子宮筋腫、子宮内膜症、腺筋症および関連疾患などの他の病気の治療に対するミフェプリストンの有効性を示した先行技術研究がある。
【０００４】
Ｅｉｓｉｎｇｅｒら（２００３）は、子宮筋腫の治療において低用量のミフェプリストン（５ｍｇ）を６ヶ月間毎日投与したとき、効果は高用量のミフェプリストンと同等であり、関連する副作用は減少することを示した。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
また高活性なミフェプリストンは、それを安全に処理するために特別な条件が必要とされ、その処理は、適切な場所で封じ込めの状態で処理を可能にできる設備を用いて行われるべきであることに留意すべきである。
【０００６】
したがって上記のことから、子宮内膜症治療用の経口用の速放性錠剤の調製において、低用量ミフェプリストンの調合物がどのくらい有用であるかは明白である。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、子宮内膜症治療用の速放性錠剤を調製するための低用量のミフェプリストンを含む調合物に関する。
【発明の効果】
【０００８】
本発明によれば、ミフェプリストンを含む子宮内膜症治療用の調合物および特別な手順を必要としない製造方法により上記の問題を解決し、ミフェプリストンの取り扱いによる問題点を減少させ、その結果、低用量のその活性成分を含む経口用速放性錠剤を利用可能にできる。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
本発明では、経口用速放性錠剤の調製のための調合物には、含有量３〜１０％  ｗ／ｗ（好ましくは６％  ｗ／ｗ）のミフェプリストンと共に、適切な希釈剤、結合剤、崩壊剤、潤滑剤および流動化剤が含まれる。
【００１０】
本発明では、経口用速放性錠剤の調製のための調合物には、含有量３〜１０％  ｗ／ｗ（好ましくは６％  ｗ／ｗ）のミフェプリストンと共に、適切な希釈剤、結合剤、崩壊剤、潤滑剤および流動化剤が含まれる。
【００１１】
本発明では、希釈剤は微結晶セルロースを意味する。
流動化剤は無水コロイド性シリカを意味する。
崩壊剤はクロスカルメロースナトリウムを意味する。
結合剤はポリビニルピロリドンを意味する。
潤滑剤はステアリン酸マグネシウムを意味する。
【００１２】
好ましくは、１〜１０重量％の水分を含む希釈剤（特に微結晶セルロース）を使用し、必要な微粒状プレミックスを実際に形成する。この造粒が混合物を滑らかに流し、容易に圧縮し、混合物の個々の成分の分離を抑制する。これにより均一性に優れた錠剤を得ることができる。
【００１３】
好ましくは、調合物中の上記成分は、総重量に対して以下の重量で存在する：
希釈剤          ７６〜９４％
流動化剤          ０〜  １％
崩壊剤            １〜  ５％  （好ましくは３％）
結合剤            ２〜  ６％  （好ましくは４％）
潤滑剤            ０〜  ２％
【００１４】
特に好適な実施態様では、前述の調合物を用いて得られた本発明の錠剤は（総重量に対して）以下の重量の成分を含む：
ミフェプリストン                  ６％
微結晶セルロース                ８５．７％
ポリビニルピロリドン              ４％
クロスカルメロースナトリウム      ３％
ステアリン酸マグネシウム          １％
無水コロイド性シリカ              ０．３％
【００１５】
本発明では、錠剤はプレミックス調合物により調製され、その際、活性成分は等量の微結晶セルロースと混合され、ふるいにかけられる。
【００１６】
その間、残りの微結晶セルロース、結合剤および崩壊剤をふるいにかけ、一緒に混合する。この混合物に活性成分を含むプレミックスを混合する。最後に潤滑剤と流動化剤を加え、この混合物を圧縮する。
【００１７】
上記の成分と方法を用いることにより、成分の優れた均一性という成分均一性の必要条件を保証する経口投与用の速放性の低用量ミフェプリストン錠剤を得ることができる。その結果、子宮内膜症の治療において副作用がより少ない治療効果を保証する低用量ミフェプリストン錠剤をリスクを少なく容易に得ることができる。
【実施例】
【００１８】
成分均一性に優れた低用量の速放性ミフェプリストン錠剤の調合物
【００１９】
錠剤１００万錠のバッチ用に、５ｋｇの原料、７１．４１７ｋｇの微結晶セルロース、３．３３３ｋｇのポリビニルピロリドン、２．５ｋｇのクロスカルメロースナトリウム、０．８３３ｋｇのステアリン酸マグネシウムおよび０．２５０ｋｇの無水コロイド性シリカを使用した。
【００２０】
ａ）プレミックスの調製
ミフェプリストンと微結晶セルロースを一緒に混合し、その混合物をふるいにかける。
ｂ）添加剤の混合
残りの微結晶セルロース、ポリビニルピロリドンおよびクロスカルメロースナトリウムを一緒に混合する。
ｃ）活性のあるプレミックスと成分の混合
添加剤混合物に活性成分を含むプレミックスを加え、８ｒｐｍで１０分間ＢＩＮ中で混合する。
ｄ）潤滑剤と流動化剤の添加
ステアリン酸マグネシウムと微晶質シリカをふるいにかけ、ＢＩＮに加えて残りの成分と混合する。
ｅ）混合物の圧縮
混合物を圧縮し、１錠あたり５ｍｇ（５ｍｇ／ＴＢＬ）の活性成分を有する直径６ｍｍ、平均重量が８０ｍｇの錠剤を得る。
【手続補正書】
【提出日】平成26年9月10日(2014.9.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
含有量３〜１０％  ｗ／ｗのミフェプリストンと、適切な希釈剤、結合剤、崩壊剤、潤滑剤および流動化剤を含む、子宮内膜症治療のための経口用速放性錠剤の調製用の調合物であって、
該希釈剤の含水量が１〜１０重量％であり、
該希釈剤が微結晶セルロースであり、該流動化剤が無水コロイド性シリカであり、該崩壊剤がクロスカルメロースナトリウムであり、該結合剤がポリビニルピロリドンであり、該潤滑剤がステアリン酸マグネシウムである調合物。
【請求項２】
成分が、以下の含有量で含まれる請求項１に記載の調合物：
微結晶セルロース                ７６〜９４％
コロイド性シリカ                  ０〜  １％
クロスカルメロースナトリウム      １〜  ５％
ポリビニルピロリドン              ２〜  ６％
ステアリン酸マグネシウム          ０〜  ２％
水 ３〜１０％
【請求項３】
請求項１または２に記載の調合物を直接圧縮する工程を含む経口投与用速放性錠剤の調製方法。
【請求項４】
以下の工程を含む請求項３に記載の調製方法：
ａ）活性成分を等量の微結晶セルロースと混合し、ふるいにかけてプレミックスを調製する工程；
ｂ）残りの微結晶セルロース、結合剤および崩壊剤をふるいにかけ、一緒に混合する工程；
ｃ）活性成分を含むプレミックスに、工程ｂ）で調製した混合物を加え、潤滑剤と、最後に流動化剤を加える工程；
ｄ）前述で得られた混合物を錠剤に圧縮する工程。
【請求項５】
以下の成分を含む経口投与用速放性錠剤：
ミフェプリストン                  ６％
微結晶セルロース                ８５．７％
ポリビニルピロリドン              ４％
クロスカルメロースナトリウム      ３％
ステアリン酸マグネシウム          １％
無水コロイド性シリカ              ０．３％
水 ３〜１０％
【請求項６】
子宮内膜症治療用の請求項５に記載の錠剤。
【国際調査報告】
2015520207.tif 000002
2015520207.tif 000003