(57)【要約】  本発明は、式Ｉの化合物を含む。    【化１】2015534979.tif 000144  （式中、  Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、及びＲ9は明細書中で定義される）。  本発明はまた、症候群、障害、又は疾患を治療又は寛解させる方法も含み、当該症候群、障害、又は疾患は関節リウマチ又は乾癬である。本発明はまた、治療有効量の少なくとも１種の請求項１に記載の化合物を投与することによって、哺乳類においてＲＯＲγｔ活性を調節する方法を含む。
2015534979.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2015534979.tif 000134
（式中、
Ｒ1は、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリジルＮ−オキシド、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダゾリル、ピペリジニル、キナゾリニル、シンノリニル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、フラニル、フェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル又はキノリニルであり、前記ピリジル、ピリジルＮ−オキシド、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダゾリル、ピペリジニル、キナゾリニル、シンノリニル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、イミダゾリル、フェニル、チオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、キノリニル、及びピラゾリルは、場合によりＣ（Ｏ）Ｃ(1〜4)アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ(1〜2)アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ(1〜2)アルキル）2、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ(1〜4)アルキル、ＮＨＳＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、Ｃ(1〜4)アルキル、ＣＦ3、ＣＨ2ＣＦ3、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＮ、ＯＣ(1〜4)アルキル、Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）2、−（ＣＨ2）3ＯＣＨ3、ＳＣ(1〜4)アルキル、ＯＨ、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、Ｃ（Ｏ）ＣＦ3、ＳＯ2ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＯＣＨＦ2、ＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ2ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨＣ(1〜2)アルキル、ＳＯ2Ｎ（Ｃ(1〜2)アルキル）2、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ2ＣＨ3、又はＯＣＨ2ＯＣＨ3で置換されており、場合によりＣｌ、Ｃ(1〜2)アルキル、ＳＣＨ3、ＯＣ(1〜2)アルキル、ＣＦ3、−ＣＮ、及びＦからなる群から独立して選択される最大で２個の追加の置換基で置換されており、前記トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、及びチアゾリルは、場合によりＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ2ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＮ、ＯＣ(1〜2)アルキル、（ＣＨ2）(2〜3)ＯＣＨ3、ＳＣＨ3、ＣＦ3、Ｆ、Ｃｌ、及びＣ(1〜2)アルキルからなる群から独立して選択される最大で２個の置換基で置換されており、前記チアジアゾリル及びオキサジアゾリルは、場合によりＣ(1〜2)アルキルで置換されており、前記ピリジル、ピリジル−Ｎ−オキシド、ピリミジニル、ピリダゾリル、及びピラジニルは、場合によりＣ（Ｏ）ＮＨＣ(1〜2)アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ(1〜2)アルキル）2、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ(1〜4)アルキル、ＮＨＳＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、Ｃ（Ｏ）ＣＦ3、ＳＯ2ＣＦ3、ＳＯ2ＮＨＣ(1〜2)アルキル、ＳＯ2Ｎ（Ｃ(1〜2)アルキル）2、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ2ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＮ、ＯＣ(1〜4)アルキル、（ＣＨ2）(2〜3)ＯＣＨ3、ＳＣ(1〜4)アルキル、ＣＦ3、Ｆ、Ｃｌ、及びＣ(1〜4)アルキルからなる群から独立して選択される最大で３個の追加の置換基で置換されており、
Ｒ2は、トリアゾリル、ピリジル、ピリジル−Ｎ−オキシド、ピラゾリル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、Ｎ−アセチルピペリジニル、１−Ｈ−ピペリジニル、Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジニル、Ｎ−Ｃ(1〜3)アルキル−ピペリジニル、チアゾリル、ピリダゾリル、ピラジニル、１−（３−メトキシプロピル）−イミダゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、又はイミダゾリルであり、前記イミダゾリルは、場合によりＣ(1〜2)アルキル、ＳＣＨ3、ＯＣ(1〜2)アルキル、ＣＦ3、−ＣＮ、Ｆ、及びＣｌからなる群から独立して選択される最大で３個の追加の置換基で置換されており、前記ピリジル、ピリジル−Ｎ−オキシド、ピリミジニル、ピリダゾリル、及びピラジニルは、場合によりＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ2ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＮ、ＯＣ(1〜2)アルキル、（ＣＨ2）(2〜3)ＯＣＨ3、ＳＣＨ3、ＣＦ3、Ｆ、Ｃｌ、又はＣ(1〜2)アルキルからなる群から独立して選択される最大で３個の追加の置換基で置換されており、前記トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル及びイソオキサゾリルは、場合によりＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ2ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＮ、ＯＣ(1〜2)アルキル、（ＣＨ2）(2〜3)ＯＣＨ3、ＳＣＨ3、ＣＦ3、Ｆ、Ｃｌ、及びＣ(1〜2)アルキルからなる群から独立して選択される最大で２個の置換基で置換されており、前記チアジアゾリル及びオキサジアゾリルは、場合によりＣ(1〜2)アルキルで置換されており、前記ピラゾリルは、場合により最大３個のＣＨ3基で置換されており、
Ｒ3はＨ、ＯＨ、ＯＣＨ3、又はＮＨ2であり、
Ｒ4は、Ｈ、又はＦであり、
Ｒ5は、Ｈ、Ｃｌ、−ＣＮ、ＣＦ3、ＳＣ(1〜4)アルキル、ＯＣ(1〜4)アルキル、ＯＨ、Ｃ(1〜4)アルキル、Ｎ（ＣＨ3）ＯＣＨ3、ＮＨ（Ｃ(1〜4)アルキル）、Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）2、又は４−ヒドロキシ−ピペリジニルであり、
Ｒ6は、−Ｏ−フェニル、−ＮＨフェニル、−Ｎ（Ｃ(1〜3)アルキル）フェニル、−Ｎ（ＣＯ2Ｃ（ＣＨ3）3）フェニル、Ｎ（ＣＯＣＨ3）フェニル、−Ｏ−ピリジル、−ＮＨピリジル、−Ｎ（Ｃ(1〜3)アルキル）ピリジル、Ｎ（ＣＯ2Ｃ（ＣＨ3）3）ピリジル、Ｎ（ＣＯＣＨ3）ピリジル、−Ｏ−ピリミジニル、−ＮＨピリミジニル、−Ｎ（Ｃ(1〜3)アルキル）ピリミジニル、Ｎ（ＣＯ2Ｃ（ＣＨ3）3）ピリミジニル、Ｎ（ＣＯＣＨ3）ピリミジニル、−Ｏ−ピリダゾリル、−ＮＨピリダゾリル、−Ｎ（Ｃ(1〜3)アルキル）ピリダゾリル、Ｎ（ＣＯ2Ｃ（ＣＨ3）3）ピリダゾリル、Ｎ（ＣＯＣＨ3）ピリダゾリル、−Ｏ−ピラジニル、−ＮＨピラジニル、−Ｎ（Ｃ(1〜3)アルキル）ピラジニル、Ｎ（ＣＯ2Ｃ（ＣＨ3）3）ピラジニル、又はＮ（ＣＯＣＨ3）ピラジニルであり、前記ピリミジニル、ピリダゾリル、又はピラジニルは、場合によりＣｌ、Ｆ、ＣＨ3、ＳＣＨ3、ＯＣ(1〜4)アルキル、−ＣＮ、ＣＯＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ2、又はＳＯ2ＣＨ3で置換されており、前記フェニル又は前記ピリジルは、場合により、最大で２倍のＯＣＦ3、ＳＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ピラゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、Ｃ(1〜4)アルキル、Ｃ(3〜4)シクロアルキル、ＯＣ(1〜4)アルキル、Ｎ（ＣＨ3）2、ＳＯ2ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨＣＨ3、ＳＯ2Ｎ（ＣＨ3）2、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＣＨ3、ＣＯＮ（ＣＨ3）2、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＮ、ＣＯ2Ｈ、ＯＨ、ＣＨ2ＯＨ、ＮＨＣＯＣ(1〜2)アルキル、ＣＯＣ(1〜2)アルキル、ＳＣＨ3、ＣＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、ＮＨ2、ＮＨＣ(1〜2)アルキル、又はＯＣＨ2ＣＦ3で置換されており、前記各任意置換基の選択は独立しており、前記ピラゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、及びチアゾリルは、場合によりＣＨ3で置換されており、
Ｒ7は、Ｈ、Ｃｌ、−ＣＮ、Ｃ(1〜4)アルキル、ＯＣ(1〜4)アルキルＣＦ3、ＯＣＦ3、ＯＣＨＦ2、ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣ(1〜4)アルキル、ＣＦ3、ＳＣＨ3、Ｃ(1〜4)アルキルＮＡ1Ａ2、ＣＨ2ＯＣ(2〜3)アルキルＮＡ1Ａ2、ＮＡ1Ａ2、Ｃ（Ｏ）ＮＡ1Ａ2、ＣＨ2ＮＨＣ(2〜3)アルキルＮＡ1Ａ2、ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）Ｃ(2〜3)アルキルＮＡ1Ａ2、ＮＨＣ(2〜3)アルキルＮＡ1Ａ2、Ｎ（ＣＨ3）Ｃ(2〜4)アルキルＮＡ1Ａ2、ＯＣ(2〜4)アルキルＮＡ1Ａ2、ＯＣ(1〜4)アルキル、ＯＣＨ2−（１−メチル）−イミダゾール−２−イル、フェニル、チオフェニル、フリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリダゾリル、ピラジニル、又はピリミジニルであり、前記フェニル、チオフェニル、フリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリダゾリル、ピラジニル、及びピリミジニルは、場合によりＦ、Ｃｌ、ＣＨ3、ＣＦ3、及びＯＣＨ3からなる群から独立して選択される最大で３個の置換基で置換されており、
Ａ1はＨ、又は−Ｃ（1〜4）アルキルであり、
Ａ2は、Ｈ、Ｃ(1〜4)アルキル、Ｃ(1〜4)アルキルＯＣ(1〜4)アルキル、Ｃ(1〜4)アルキルＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｃ(1〜4)アルキル、若しくはＯＣ(1〜4)アルキルであり、又はＡ1及びＡ2は、それらが結合している窒素とともに、
【化２】
2015534979.tif 000135
からなる群から選択される環を形成し得るものであり、
Ｒaは、Ｈ、ＯＣ(1〜4)アルキル、ＣＨ2ＯＨ、ＮＨ（ＣＨ3）、Ｎ（ＣＨ3）2、ＮＨ2、ＣＨ3、Ｆ、ＣＦ3、ＳＯ2ＣＨ3、又はＯＨであり、
Ｒbは、Ｈ、ＣＯ2Ｃ（ＣＨ3）3、Ｃ(1〜4)アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ(1〜4)アルキル、ＳＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、ＣＨ2ＣＨ2ＣＦ3、ＣＨ2ＣＦ3、ＣＨ2−シクロプロピル、フェニル、ＣＨ2−フェニル、又はＣ(3〜6)シクロアルキルであり、
Ｒ8は、Ｈ、Ｃ(1〜3)アルキル、ＯＣ(1〜3)アルキル、ＣＦ3、ＮＨ2、ＮＨＣＨ3、−ＣＮ、又はＦであり、
Ｒ9は、Ｈ、又はＦである。）
の化合物、及びその医薬的に許容され得る塩。
【請求項２】
前記式中、
Ｒ1は、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリジルＮ−オキシド、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダゾリル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、フェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チオフェニル、ベンゾオキサゾリル、又はキノリニルであり、前記ピペリジニル、イミダゾリル、フェニル、チオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリジルＮ−オキシド、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダゾリル、又はキノリニルは、場合によりＣ（Ｏ）Ｃ(1〜4)アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、Ｃ(1〜4)アルキル、ＣＦ3、ＣＨ2ＣＦ3、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＮ、ＯＣ(1〜4)アルキル、Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）2、−（ＣＨ2）3ＯＣＨ3、ＳＣ(1〜4)アルキル、ＯＨ、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、ＯＣＦ3、ＯＣＨＦ2、ＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ2ＮＨ2、又はＯＣＨ2ＯＣＨ3で置換されており、場合によりＣｌ、Ｃ(1〜2)アルキル、ＳＣＨ3、ＯＣ(1〜2)アルキル、ＣＦ3、−ＣＮ、及びＦからなる群から独立して選択される最大で２個の追加の置換基で置換されており、前記トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、及びチアゾリルは、場合によりＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ2ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＮ、ＯＣ(1〜2)アルキル、（ＣＨ2）(2〜3)ＯＣＨ3、ＳＣＨ3、ＣＦ3、Ｆ、Ｃｌ、及びＣ(1〜2)アルキルからなる群から独立して選択される最大で２個の置換基で置換されており、前記ピリジル及びピリジル−Ｎ−オキシドは、場合によりＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ2ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＮ、ＯＣ(1〜4)アルキル、（ＣＨ2）(2〜3)ＯＣＨ3、ＳＣ(1〜4)アルキル、ＣＦ3、Ｆ、Ｃｌ、及びＣ(1〜4)アルキルからなる群から独立して選択される最大で３個の追加の置換基で置換されており、
Ｒ2は、１−メチルトリアゾリル、ピリジル、ピリジル−Ｎ−オキシド、１−メチルピラゾリル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、Ｎ−アセチルピペリジニル、１−Ｈ−ピペリジニル、Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジニル、Ｎ−Ｃ(1〜3)アルキル−ピペリジニル、チアゾリル、ピリダゾリル、ピラジニル、１−（３−メトキシプロピル）−イミダゾリル、又は１−Ｃ(1〜2)アルキルイミダゾリルであり、前記１−Ｃ(1〜2)アルキルイミダゾリルは、場合によりＣ(1〜2)アルキル、ＳＣＨ3、ＯＣ(1〜2)アルキル、ＣＦ3、−ＣＮ、Ｆ、及びＣｌからなる群から独立して選択される最大で２個の追加の置換基で置換されており、前記ピリジル、及びピリジル−Ｎ−オキシドは、場合によりＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ2ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＮ、ＯＣ(1〜2)アルキル、（ＣＨ2）(2〜3)ＯＣＨ3、ＳＣＨ3、ＣＦ3、Ｆ、Ｃｌ、及びＣ(1〜2)アルキルからなる群から独立して選択される最大で３個の追加の置換基で置換されており、前記チアゾリル、オキサゾリル及びイソオキサゾリルは、ＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ2ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＮ、ＯＣ(1〜2)アルキル、（ＣＨ2）(2〜3)ＯＣＨ3、ＳＣＨ3、ＣＦ3、Ｆ、Ｃｌ、及びＣ(1〜2)アルキルからなる群から独立して選択される最大で２個の置換基で置換されており、前記１−メチルピラゾリルは、場合により最大で２個の追加のＣＨ3基で置換されており、
Ｒ6は、−Ｏ−フェニル、−ＮＨフェニル、−Ｎ（Ｃ(1〜3)アルキル）フェニル、−Ｎ（ＣＯ2Ｃ（ＣＨ3）3）フェニル、Ｎ（ＣＯＣＨ3）フェニル、−Ｏ−ピリジル、−ＮＨピリジル、−Ｎ（Ｃ(1〜3)アルキル）ピリジル、Ｎ（ＣＯ2Ｃ（ＣＨ3）3）ピリジル、Ｎ（ＣＯＣＨ3）ピリジル、−Ｏ−ピリミジニル、−ＮＨピリミジニル、−Ｎ（Ｃ(1〜3)アルキル）ピリミジニル、Ｎ（ＣＯ2Ｃ（ＣＨ3）3）ピリミジニル、Ｎ（ＣＯＣＨ3）ピリミジニル、−Ｏ−ピリダゾリル、−ＮＨピリダゾリル、−Ｎ（Ｃ(1〜3)アルキル）ピリダゾリル、Ｎ（ＣＯ2Ｃ（ＣＨ3）3）ピリダゾリル、Ｎ（ＣＯＣＨ3）ピリダゾリル、−Ｏ−ピラジニル、−ＮＨピラジニル、−Ｎ（Ｃ(1〜3)アルキル）ピラジニル、Ｎ（ＣＯ2Ｃ（ＣＨ3）3）ピラジニル、又はＮ（ＣＯＣＨ3）ピラジニルであり、前記フェニル又は前記ピリジルは、場合によりＯＣＦ3、ＳＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ピラゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、Ｃ(1〜4)アルキル、Ｃ(3〜4)シクロアルキル、ＯＣ(1〜4)アルキル、Ｎ（ＣＨ3）2、ＳＯ2ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨＣＨ3、ＳＯ2Ｎ（ＣＨ3）2、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＣＨ3、ＣＯＮ（ＣＨ3）2、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＮ、ＣＯ2Ｈ、ＯＨ、ＣＨ2ＯＨ、ＮＨＣＯＣ(1〜2)アルキル、ＣＯＣ(1〜2)アルキル、又はＳＣＨ3で置換されており、
Ｒ7は、Ｈ、Ｃｌ、−ＣＮ、Ｃ(1〜4)アルキル、ＯＣ(1〜4)アルキルＣＦ3、ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣ(1〜4)アルキル、ＣＦ3、ＳＣＨ3、ＣＨ2ＮＡ1Ａ2、ＣＨ2ＯＣ(2〜3)アルキルＮＡ1Ａ2、ＮＡ1Ａ2、Ｃ（Ｏ）ＮＡ1Ａ2、Ｎ（ＣＨ3）Ｃ(2〜4)アルキルＮＡ1Ａ2、ＯＣ(2〜4)アルキルＮＡ1Ａ2、ＯＣ(1〜4)アルキル、ＯＣＨ2−（１−メチル）−イミダゾール−２−イル、フリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリダゾリル、ピラジニル、又はピリミジニルであり、前記イミダゾリル又はピラゾリルは、場合により１個のＣＨ3基で置換されており、
Ａ1はＨ、又は−Ｃ(1〜4)アルキルであり、
Ａ2は、Ｈ、Ｃ(1〜4)アルキル、Ｃ(1〜4)アルキルＯＣ(1〜4)アルキル、Ｃ(1〜4)アルキルＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｃ(1〜4)アルキル、若しくはＯＣ(1〜4)アルキルであり、又はＡ1及びＡ2は、それらが結合している窒素とともに、
【化３】
2015534979.tif 000136
からなる群から選択される環を形成し得るものであり、
Ｒaは、Ｈ、ＯＣ(1〜4)アルキル、ＣＨ2ＯＨ、ＮＨ（ＣＨ3）、Ｎ（ＣＨ3）2、ＮＨ2、ＣＨ3、Ｆ、又はＯＨであり、
Ｒbは、Ｈ、ＣＯ2Ｃ（ＣＨ3）3、Ｃ(1〜4)アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ(1〜4)アルキル、ＳＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、ＣＨ2ＣＨ2ＣＦ3、ＣＨ2ＣＦ3、ＣＨ2−シクロプロピル、フェニル、ＣＨ2−フェニル、又はＣ(3〜6)シクロアルキルであり、
Ｒ8は、Ｈ、ＣＨ3、ＯＣＨ3、又はＦである、
請求項１に記載の化合物、及びその医薬的に許容され得る塩。
【請求項３】
前記式中、
Ｒ1は、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリジルＮ−オキシド、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダゾリル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、フェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チオフェニル、ベンゾオキサゾリル、又はキノリニルであり、前記ピペリジニル、ピリジル、ピリジルＮ−オキシド、イミダゾリル、フェニル、チオフェニル、ベンゾオキサゾリル、及びピラゾリルは、場合によりＣ（Ｏ）Ｃ(1〜4)アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、Ｃ(1〜4)アルキル、ＣＦ3、ＣＨ2ＣＦ3、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＮ、ＯＣ(1〜4)アルキル、Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）2、−（ＣＨ2）3ＯＣＨ3、ＳＣ(1〜4)アルキル、ＯＨ、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、ＯＣＦ3、ＯＣＨＦ2、ＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ2ＮＨ2、又はＯＣＨ2ＯＣＨ3で置換されており、場合によりＣｌ、ＯＣＨ3、及びＣＨ3からなる群から独立して選択される最大で２個の追加の置換基で置換されており、前記トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、及びチアゾリルは、場合により１個又は２個のＣＨ3基で置換されており、
Ｒ2は、１−メチルトリアゾリル、ピリジル、ピリジル−Ｎ−オキシド、１−メチルピラゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、Ｎ−アセチルピペリジニル、１−Ｈ−ピペリジニル、Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジニル、Ｎ−Ｃ(1〜2)アルキル−ピペリジニル、チアゾリル、ピリダゾリル、１−（３−メトキシプロピル）−イミダゾリル、又は１−Ｃ(1〜2)アルキルイミダゾリルであり、前記１−Ｃ(1〜2)アルキルイミダゾリルは、場合により最大で２個の追加のＣＨ3基、又はＳＣＨ3、及びＣｌからなる群から独立して選択される１個の置換基で置換されており、前記ピリジル、及びピリジル−Ｎ−オキシドは、場合によりＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ2ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＮ、ＯＣＨ3、ＣＦ3、Ｃｌ、及び最大で２個のＣＨ3基からなる群から独立して選択される最大で２個の置換基で置換されており、前記チアゾリル、オキサゾリル、及びイソオキサゾリルは、場合により最大で２個のＣＨ3基で置換されており、１−メチルピラゾリルは、場合により最大で２個の追加のＣＨ3基で置換されており、
Ｒ6は、−Ｏ−フェニル、−ＮＨフェニル、−Ｎ（Ｃ(1〜3)アルキル）フェニル、−Ｎ（ＣＯ2Ｃ（ＣＨ3）3）フェニル、Ｎ（ＣＯＣＨ3）フェニル、−Ｏ−ピリジル、−ＮＨピリジル、−Ｎ（Ｃ(1〜3)アルキル）ピリジル、Ｎ（ＣＯ2Ｃ（ＣＨ3）3）ピリジル、Ｎ（ＣＯＣＨ3）ピリジル、−Ｏ−ピリミジニル、−ＮＨピリミジニル、−Ｎ（Ｃ(1〜3)アルキル）ピリミジニル、Ｎ（ＣＯ2Ｃ（ＣＨ3）3）ピリミジニル、Ｎ（ＣＯＣＨ3）ピリミジニル、−Ｏ−ピリダゾリル、−ＮＨピリダゾリル、−Ｎ（Ｃ(1〜3)アルキル）ピリダゾリル、Ｎ（ＣＯ2Ｃ（ＣＨ3）3）ピリダゾリル、Ｎ（ＣＯＣＨ3）ピリダゾリル、−Ｏ−ピラジニル、−ＮＨピラジニル、−Ｎ（Ｃ(1〜3)アルキル）ピラジニル、Ｎ（ＣＯ2Ｃ（ＣＨ3）3）ピラジニル、又はＮ（ＣＯＣＨ3）ピラジニルであり、前記フェニル又は前記ピリジルは、場合によりＯＣＦ3、ＳＯ2ＣＨ3、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ピラゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ＣＨ3、ＯＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）2、ＳＯ2ＮＨ2、ＣＯＮＨ2、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＮ、ＣＯ2Ｈ、ＯＨ、ＣＨ2ＯＨ、ＮＨＣＯＣＨ3、又はＣＯＣＨ3で置換されており、
Ｒ7は、Ｈ、Ｃｌ、−ＣＮ、Ｃ(1〜4)アルキル、ＯＣ(1〜4)アルキルＣＦ3、ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣ(1〜4)アルキル、ＣＦ3、ＳＣＨ3、ＮＡ1Ａ2、Ｃ（Ｏ）ＮＡ1Ａ2、Ｎ（ＣＨ3）Ｃ(2〜4)アルキルＮＡ1Ａ2、ＯＣ(2〜4)アルキルＮＡ1Ａ2、ＯＣ(1〜4)アルキル、ＯＣＨ2−（１−メチル）−イミダゾール−２−イル、イミダゾリル、フリル、ピラゾリル、ピリジル、又はピリミジニルであり、前記イミダゾリル又はピラゾリルは、場合により１個のＣＨ3基で置換されており、
Ａ1は、Ｈ、又は−Ｃ(1〜4)アルキルであり、
Ａ2は、Ｈ、Ｃ(1〜4)アルキル、Ｃ(1〜4)アルキルＯＣ(1〜4)アルキル、Ｃ(1〜4)アルキルＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｃ(1〜4)アルキル、若しくはＯＣ(1〜4)アルキルであり、又はＡ1及びＡ2は、それらが結合している窒素とともに、
【化４】
2015534979.tif 000137
からなる群から選択される環を形成し得るものであり、
Ｒaは、Ｈ、Ｆ、ＯＣ(1〜4)アルキル、又はＯＨであり、
Ｒbは、Ｃ(1〜4)アルキル、Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、又はフェニルである、
請求項２に記載の化合物、及びその医薬的に許容され得る塩。
【請求項４】
前記式中、
Ｒ1は、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリジルＮ−オキシド、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダゾリル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、フェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チオフェニル、ベンゾオキサゾリル、又はキノリニルであり、前記ピペリジニル、ピリジル、ピリジルＮ−オキシド、イミダゾリル、フェニル、チオフェニル、ベンゾオキサゾリル、及びピラゾリルは、場合によりＳＯ2ＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＦ3、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＮ、ＯＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）2、−（ＣＨ2）3ＯＣＨ3、ＳＣＨ3、ＯＨ、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2Ｃ（ＣＨ3）3、又はＯＣＨ2ＯＣＨ3で置換されており、場合によりＣｌ、ＯＣＨ3、及びＣＨ3からなる群から独立して選択される最大で２個の追加の置換基で置換されており、前記トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、及びチアゾリルは、場合により１個又は２個のＣＨ3基で置換されており、
Ｒ2は、１−メチル−１、２、３−トリアゾリル、ピリジル、ピリジル−Ｎ−オキシド、１−メチルピラゾール−４−イル、ピリミジン−５−イル、ピリダゾリル、ピラジン−２−イル、イソオキサゾリル、Ｎ−アセチルピペリジニル、１−Ｈ−ピペリジニル、Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジニル、Ｎ−Ｃ(1〜2)アルキル−ピペリジニル、チアゾール−５−イル、１−（３−メトキシプロピル）−イミダゾール−５−イル、又は１−Ｃ(1〜2)アルキルイミダゾール−５−イルであり、前記１−Ｃ(1〜2)アルキルイミダゾール−５−イルは、場合により最大で２個の追加のＣＨ3基、又はＳＣＨ3、及びＣｌからなる群から選択される１個の置換基で置換されており、前記ピリジル、及びピリジル−Ｎ−オキシドは、場合によりＣ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＮ、ＯＣＨ3、ＣＦ3、Ｃｌ、及びＣＨ3からなる群から独立して選択される最大で２個の置換基で置換されており、前記チアゾール−５−イル、及び前記イソオキサゾリルは、場合により、最大で２個のＣＨ3基で置換されており、前記１−メチルピラゾール−４−イルは、場合により、最大で２個の追加のＣＨ3基で置換されており、
Ｒ5は、Ｈ、Ｃｌ、−ＣＮ、ＣＦ3、ＳＣＨ3、ＯＣ(1〜3)アルキル、ＯＨ、Ｃ(1〜4)アルキル、Ｎ（ＣＨ3）ＯＣＨ3、ＮＨ（Ｃ(1〜2)アルキル）、Ｎ（Ｃ(1〜2)アルキル）2、又は４−ヒドロキシ−ピペリジニルであり、
Ｒ6は、−Ｏ−フェニル、−ＮＨフェニル、−Ｎ（Ｃ(1〜3)アルキル）フェニル、−Ｎ（ＣＯ2Ｃ（ＣＨ3）3）フェニル、−Ｏ−ピリジル、−ＮＨピリジル、−Ｎ（Ｃ(1〜3)アルキル）ピリジル、又は−Ｎ（ＣＯ2Ｃ（ＣＨ3）3）ピリジルであり、前記フェニル又は前記ピリジルは、場合により、ＯＣＦ3、ＳＯ2ＣＨ3、ＣＦ3、ＣＨＦ2、イミダゾール−１−イル、ピラゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−１−イル、ＣＨ3、ＯＣＨ3、Ｃｌ、Ｆ、又は−ＣＮで置換されており、
Ｒ7は、Ｈ、Ｃｌ、−ＣＮ、Ｃ(1〜4)アルキル、ＯＣＨ2ＣＦ3、ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3、ＣＦ3、ＳＣＨ3、ＮＡ1Ａ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2ＮＡ1Ａ2、ＯＣＨ2ＣＨ2ＮＡ1Ａ2、ＯＣ(1〜3)アルキル、ＯＣＨ2−（１−メチル）−イミダゾール−２−イル、イミダゾール−２−イル、フール−２−イル、ピラゾール−４−イル、ピリダ−３−イル、又はピリミジン−５−イルであり、前記イミダゾリル又はピラゾリルは、場合により１個のＣＨ3基で置換されており、
Ａ1は、Ｈ、又は−Ｃ（１〜4）アルキルであり、
Ａ2は、Ｈ、Ｃ(1〜4)アルキル、Ｃ(1〜4)アルキルＯＣ(1〜4)アルキル、Ｃ(1〜4)アルキルＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｃ(1〜2)アルキル、若しくはＯＣＨ3であり、又はＡ1及びＡ2は、それらが結合している窒素とともに、
【化５】
2015534979.tif 000138
からなる群から選択される環を形成し得るものであり、
Ｒaは、Ｈ、Ｆ、ＯＣＨ3、又はＯＨであり、
Ｒbは、ＣＨ3、又はフェニルである、
請求項３に記載の化合物、及びその医薬的に許容され得る塩。
【請求項５】
前記式中、
Ｒ1は、チアゾリル、ピリジル、又はフェニルであり、前記ピリジル及び前記フェニルは、場合によりＣＦ3、Ｃｌ、又はＯＣＨ3で置換されており、
Ｒ2はピリダ−３−イル、又は１−メチルイミダゾール−５−イルであり、
Ｒ3はＯＨであり、
Ｒ4はＨであり、
Ｒ5は、Ｃｌ、−ＣＮ、ＣＦ3、又はＯＣ(1〜2)アルキルであり、
Ｒ6は、−Ｏ−フェニル、−ＮＨフェニル、−Ｎ（Ｃ(1〜3)アルキル）フェニル、又は−Ｎ（ＣＯ2Ｃ（ＣＨ3）3）フェニルであり、前記−Ｏ−フェニルは場合によりＣｌ、Ｆ、又は−ＣＮで置換されており、
Ｒ7は、Ｃｌ、−ＣＮ、ＮＡ1Ａ2、又はＯＣ(1〜2)アルキルであり、
Ａ1はＣ(1〜2)アルキルであり、
Ａ2は、Ｃ(1〜2)アルキル、又はＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3であり、又はＡ1及びＡ2は、それらが結合している窒素とともに、
【化６】
2015534979.tif 000139
からなる群から選択される環を形成し得るものであり、
Ｒ8はＨであり、
Ｒ9はＨである、
請求項４に記載の化合物、及びその医薬的に許容され得る塩。
【請求項６】
【化７】
2015534979.tif 000140
【化８】
2015534979.tif 000141
【化９】
2015534979.tif 000142
【化１０】
2015534979.tif 000143
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、及びその医薬的に許容され得る塩。
【請求項７】
請求項１に記載の化合物、及び医薬的に許容され得る担体を含む、医薬組成物。
【請求項８】
請求項１に記載の化合物と医薬的に許容され得る担体とを混合することによって製造される医薬組成物。
【請求項９】
請求項１に記載の化合物と医薬的に許容され得る担体とを混合することを含む医薬組成物を製造するプロセス。
【請求項１０】
ＲＯＲγｔにより介在される炎症性症候群、障害又は疾患を治療する又は寛解させるための方法であって、前記治療又は寛解を必要とする被験者に治療上有効な量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む、前記方法。
【請求項１１】
前記疾患が、関節リウマチ、乾癬、慢性閉塞性肺障害、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、クローン病、好中球性喘息、ステロイド耐性喘息、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、及び潰瘍性大腸炎からなる群から選択される、請求項１０の記載の方法。
【請求項１２】
前記疾患が乾癬である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
前記疾患が関節リウマチである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１４】
前記疾患が潰瘍性大腸炎である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１５】
前記疾患がクローン病である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１６】
前記疾患が多発性硬化症である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１７】
前記疾患が好中球性喘息である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１８】
前記疾患がステロイド耐性喘息である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１９】
前記疾患が乾癬性関節炎である、請求項１０に記載の方法。
【請求項２０】
前記疾患が強直性脊椎炎である、請求項１０に記載の方法。
【請求項２１】
前記疾患が全身性エリテマトーデスである、請求項１０に記載の方法。
【請求項２２】
前記疾患が慢性閉塞性肺障害である、請求項１０に記載の方法。
【請求項２３】
１種以上の抗炎症剤、又は免疫抑制剤と組み合わせた治療において、請求項１に記載の化合物又はそれらの組成物若しくは薬剤を、有効量で、治療又は寛解を必要とする被験者に投与することを含む、当該被験者の症候群、障害、又は疾患を治療又は寛解させる方法であって、前記症候群、障害、又は疾患が、関節リウマチ、及び乾癬からなる群から選択される、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、核内受容体ＲＯＲγｔのモジュレータである置換キノリン化合物、医薬組成物、及びそれらの使用方法を対象とする。より具体的には、ＲＯＲγｔモジュレータは、ＲＯＲγｔにより介在される炎症性症候群、障害又は疾患の予防、治療、又は寛解に有用である。
【背景技術】
【０００２】
レチノイン酸関連核内受容体γ  ｔ（ＲＯＲγｔ）は、免疫系の細胞において限局的に発現する核内受容体であり、Ｔｈ１７細胞分化を駆動する重要な転写因子である。Ｔｈ１７細胞はＣＤ４+Ｔ細胞の部分集合であり、自身の表面に、炎症部位への自身の遊走を媒介するＣＣＲ６を発現し、ＩＬ−２３受容体を介するＩＬ−２３刺激に依存して自身を維持及び増殖する。Ｔｈ１７細胞は、ＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−１７Ｆ、ＩＬ−２１、及びＩＬ−２２を含む幾種類かの前炎症性サイトカインを産生し（Ｋｏｒｎ，Ｔ．，Ｅ．Ｂｅｔｔｅｌｌｉ，ｅｔ  ａｌ．（２００９）「ＩＬ−１７  ａｎｄ  Ｔｈ１７  Ｃｅｌｌｓ．」Ａｎｎｕ  Ｒｅｖ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ２７：４８５〜５１７．）、これらの前炎症性サイトカインが組織細胞を刺激して、一連の炎症性ケモカイン、サイトカイン及びメタロプロテアーゼを産生させ、及び顆粒球の動員を促進する（Ｋｏｌｌｓ，Ｊ．Ｋ．ａｎｄ  Ａ．Ｌｉｎｄｅｎ（２００４）「Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１７  ｆａｍｉｌｙ  ｍｅｍｂｅｒｓ  ａｎｄ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ．」Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  ２１（４）：４６７〜７６、Ｓｔａｍｐ，Ｌ．Ｋ．，Ｍ．Ｊ．Ｊａｍｅｓ，ｅｔ  ａｌ．（２００４）．「Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１７：ｔｈｅ  ｍｉｓｓｉｎｇ  ｌｉｎｋ  ｂｅｔｗｅｅｎ  Ｔ−ｃｅｌｌ  ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｅｆｆｅｃｔｏｒ  ｃｅｌｌ  ａｃｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ」Ｉｍｍｕｎｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ  ８２（１）：１〜９）。Ｔｈ１７細胞は、コラーゲン誘導関節炎（ＣＩＡ）及び実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）を含む、自己免疫性炎症のいくつかのモデルにおいて主要な病原性細胞群であることが示されている（Ｄｏｎｇ，Ｃ．（２００６）．「Ｄｉｖｅｒｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｔ−ｈｅｌｐｅｒ−ｃｅｌｌ  ｌｉｎｅａｇｅｓ：ｆｉｎｄｉｎｇ  ｔｈｅ  ｆａｍｉｌｙ  ｒｏｏｔ  ｏｆ  ＩＬ−１７−ｐｒｏｄｕｃｉｎｇ  ｃｅｌｌｓ．」Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ６（４）：３２９〜３３、ＭｃＫｅｎｚｉｅ，Ｂ．Ｓ．，Ｒ．Ａ．Ｋａｓｔｅｌｅｉｎ，ｅｔ  ａｌ．（２００６）．「Ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇ  ｔｈｅ  ＩＬ−２３−ＩＬ−１７  ｉｍｍｕｎｅ  ｐａｔｈｗａｙ．」Ｔｒｅｎｄｓ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ２７（１）：１７〜２３．）。ＲＯＲγｔ欠損マウスは健康であり、正常に繁殖するものの、インビトロではＴｈ１７細胞分化において障害を示すこと、インビボではＴｈ１７細胞群の著しい減少を示すこと、かつＥＡＥに対する感染性が低下していることが示されている（Ｉｖａｎｏｖ，ＩＩ，Ｂ．Ｓ．ＭｃＫｅｎｚｉｅ，ｅｔ  ａｌ．（２００６）．「Ｔｈｅ  ｏｒｐｈａｎ  ｎｕｃｌｅａｒ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ＲＯＲｇａｍｍａｔ  ｄｉｒｅｃｔｓ  ｔｈｅ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ  ｐｒｏｇｒａｍ  ｏｆ  ｐｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ＩＬ−１７＋Ｔ  ｈｅｌｐｅｒ  ｃｅｌｌｓ．」Ｃｅｌｌ  １２６（６）：１１２１〜３３．）。Ｔｈ１７細胞の生存に必要とされるサイトカインであるＩＬ−２３を欠損しているマウスは、Ｔｈ１７細胞を生産することができず、ＥＡＥ、ＣＩＡ、及び炎症性腸疾患（ＩＢＤ）に対し抵抗性である（Ｃｕａ，Ｄ．Ｊ．，Ｊ．Ｓｈｅｒｌｏｃｋ，ｅｔ  ａｌ．（２００３）．「Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−２３  ｒａｔｈｅｒ  ｔｈａｎ  ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１２  ｉｓ  ｔｈｅ  ｃｒｉｔｉｃａｌ  ｃｙｔｏｋｉｎｅ  ｆｏｒ  ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｂｒａｉｎ．」Ｎａｔｕｒｅ  ４２１（６９２４）：７４４〜８．、Ｌａｎｇｒｉｓｈ，Ｃ．Ｌ．，Ｙ．Ｃｈｅｎ，ｅｔ  ａｌ．（２００５）．「ＩＬ−２３  ｄｒｉｖｅｓ  ａ  ｐａｔｈｏｇｅｎｉｃ  Ｔ  ｃｅｌｌ  ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ  ｔｈａｔ  ｉｎｄｕｃｅｓ  ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ．」Ｊ  Ｅｘｐ  Ｍｅｄ  ２０１（２）：２３３〜４０、Ｙｅｎ，Ｄ．，Ｊ．Ｃｈｅｕｎｇ，ｅｔ  ａｌ．（２００６）．「ＩＬ−２３  ｉｓ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  ｆｏｒ  Ｔ  ｃｅｌｌ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｃｏｌｉｔｉｓ  ａｎｄ  ｐｒｏｍｏｔｅｓ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  ｖｉａ  ＩＬ−１７  ａｎｄ  ＩＬ−６．」Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ  １１６（５）：１３１０〜６．）。これらの所見と一致して、抗ＩＬ２３特異的モノクローナル抗体は、マウス疾患モデルにおいて、乾癬様の炎症の発症を阻害する（Ｔｏｎｅｌ，Ｇ．，Ｃ．Ｃｏｎｒａｄ，ｅｔ  ａｌ．「Ｃｕｔｔｉｎｇ  ｅｄｇｅ：Ａ  ｃｒｉｔｉｃａｌ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｒｏｌｅ  ｆｏｒ  ＩＬ−２３  ｉｎ  ｐｓｏｒｉａｓｉｓ．」Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １８５（１０）：５６８８〜９１）。
【０００３】
ヒトでは、数多くの観察により、炎症性疾患の病理発生において、ＩＬ−２３／Ｔｈ１７経路が関与することが裏付けられている。Ｔｈ１７細胞により産生される重要なサイトカインであるＩＬ−１７は、様々なアレルギー性疾患及び自己免疫疾患において高レベルに発現する（Ｂａｒｃｚｙｋ，Ａ．，Ｗ．Ｐｉｅｒｚｃｈａｌａ，ｅｔ  ａｌ．（２００３）．「Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１７  ｉｎ  ｓｐｕｔｕｍ  ｃｏｒｒｅｌａｔｅｓ  ｗｉｔｈ  ａｉｒｗａｙ  ｈｙｐｅｒｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｎｅｓｓ  ｔｏ  ｍｅｔｈａｃｈｏｌｉｎｅ．」Ｒｅｓｐｉｒ  Ｍｅｄ  ９７（６）：７２６〜３３．、Ｆｕｊｉｎｏ，Ｓ．，Ａ．Ａｎｄｏｈ，ｅｔ  ａｌ．（２００３）．「Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ  １７  ｉｎ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｂｏｗｅｌ  ｄｉｓｅａｓｅ．」Ｇｕｔ  ５２（１）：６５〜７０．、Ｌｏｃｋ，Ｃ．，Ｇ．Ｈｅｒｍａｎｓ，ｅｔ  ａｌ．（２００２）．「Ｇｅｎｅ−ｍｉｃｒｏａｒｒａｙ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ  ｌｅｓｉｏｎｓ  ｙｉｅｌｄｓ  ｎｅｗ  ｔａｒｇｅｔｓ  ｖａｌｉｄａｔｅｄ  ｉｎ  ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ  ｅｎｃｅｐｈａｌｏｍｙｅｌｉｔｉｓ．」Ｎａｔ  Ｍｅｄ  ８（５）：５００〜８．、Ｋｒｕｅｇｅｒ，Ｊ．Ｇ．，Ｓ．Ｆｒｅｔｚｉｎ，ｅｔ  ａｌ．「ＩＬ−１７Ａ  ｉｓ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  ｆｏｒ  ｃｅｌｌ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｇｅｎｅ  ｃｉｒｃｕｉｔｓ  ｉｎ  ｓｕｂｊｅｃｔｓ  ｗｉｔｈ  ｐｓｏｒｉａｓｉｓ．」Ｊ  Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １３０（１）：１４５〜１５４  ｅ９．）。更に、ヒトの遺伝子研究により、Ｔｈ１７細胞表面受容体、ＩＬ−２３Ｒ及びＣＣＲ６の遺伝子多型は、ＩＢＤ、多発性硬化症（ＭＳ）、関節リウマチ（ＲＡ）、及び乾癬に対する易感染性と関連性があることが示されている（Ｇａｚｏｕｌｉ，Ｍ．，Ｉ．Ｐａｃｈｏｕｌａ，ｅｔ  ａｌ．「ＮＯＤ２／ＣＡＲＤ１５，ＡＴＧ１６Ｌ１  ａｎｄ  ＩＬ２３Ｒ  ｇｅｎｅ  ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓ  ａｎｄ  ｃｈｉｌｄｈｏｏｄ−ｏｎｓｅｔ  ｏｆ  Ｃｒｏｈｎ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ．」Ｗｏｒｌｄ  Ｊ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ  １６（１４）：１７５３〜８．，Ｎｕｎｅｚ，Ｃ．，Ｂ．Ｄｅｍａ，ｅｔ  ａｌ．（２００８）．「ＩＬ２３Ｒ：ａ  ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  ｌｏｃｕｓ  ｆｏｒ  ｃｅｌｉａｃ  ｄｉｓｅａｓｅ  ａｎｄ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ？」Ｇｅｎｅｓ  Ｉｍｍｕｎ  ９（４）：２８９〜９３．、Ｂｏｗｅｓ，Ｊ．ａｎｄ  Ａ．Ｂａｒｔｏｎ「Ｔｈｅ  ｇｅｎｅｔｉｃｓ  ｏｆ  ｐｓｏｒｉａｔｉｃ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ：ｌｅｓｓｏｎｓ  ｆｒｏｍ  ｇｅｎｏｍｅ−ｗｉｄｅ  ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｓｔｕｄｉｅｓ．」Ｄｉｓｃｏｖ  Ｍｅｄ  １０（５２）：１７７〜８３、Ｋｏｃｈｉ，Ｙ．，Ｙ．Ｏｋａｄａ，ｅｔ  ａｌ．「Ａ  ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ  ｖａｒｉａｎｔ  ｉｎ  ＣＣＲ６  ｉｓ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ．」Ｎａｔ  Ｇｅｎｅｔ  ４２（６）：５１５〜９．）。
【０００４】
光線治療又は全身療法の対象となる中等度から重度の尋常性乾癬を有する成年患者（１８歳以上）の治療には、ＩＬ−１２及びＩＬ−２３のいずれをも遮断するＵｓｔｅｋｉｎｕｍａｂ（Ｓｔｅｌａｒａ（登録商標））、抗ｐ４０モノクローナル抗体が認可されている。現在、Ｔｈ１７部分集合をより選択的に阻害するための、ＩＬ−２３のみを特異的に標的とするモノクローナル抗体もまた、乾癬のため臨床開発されており（Ｇａｒｂｅｒ  Ｋ．（２０１１）．「Ｐｓｏｒｉａｓｉｓ：ｆｒｏｍ  ｂｅｄ  ｔｏ  ｂｅｎｃｈ  ａｎｄ  ｂａｃｋ」Ｎａｔ  Ｂｉｏｔｅｃｈ  ２９，５６３〜５６６）、更に、この疾患では、ＩＬ−２３及びＲＯＲγｔにより駆動されるＴｈ１７経路が重要な役割を果たすことが示されている。抗ＩＬ−１７受容体及び抗ＩＬ−１７治療抗体のいずれもが、慢性乾癬患者において高い有効性を示したという最近の第ＩＩ段階臨床試験が、この仮説を強力に裏付けている（Ｐａｐｐ，Ｋ．Ａ．，「Ｂｒｏｄａｌｕｍａｂ，ａｎ  ａｎｔｉ−ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１７−ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｔｉｂｏｄｙ  ｆｏｒ  ｐｓｏｒｉａｓｉｓ．」Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ２０１２  ３６６（１３）：１１８１〜９．、Ｌｅｏｎａｒｄｉ，Ｃ．，Ｒ．Ｍａｔｈｅｓｏｎ，ｅｔ  ａｌ．「Ａｎｔｉ−ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１７  ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  ａｎｔｉｂｏｄｙ  ｉｘｅｋｉｚｕｍａｂ  ｉｎ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｐｌａｑｕｅ  ｐｓｏｒｉａｓｉｓ．」Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ３６６（１３）：１１９０〜９．）。抗ＩＬ−１７抗体はまた、ＲＡ及びブドウ膜炎の初期移行において、臨床的に関連のある応答も示している（Ｈｕｅｂｅｒ，Ｗ．，Ｐａｔｅｌ，Ｄ．Ｄ．，Ｄｒｙｊａ，Ｔ．，Ｗｒｉｇｈｔ，Ａ．Ｍ．，Ｋｏｒｏｌｅｖａ，Ｉ．，Ｂｒｕｉｎ，Ｇ．，Ａｎｔｏｎｉ，Ｃ．，Ｄｒａｅｌｏｓ，Ｚ．，Ｇｏｌｄ，Ｍ．Ｈ．，Ｄｕｒｅｚ，Ｐ．，Ｔａｋ，Ｐ．Ｐ．，Ｇｏｍｅｚ−Ｒｅｉｎｏ，Ｊ．Ｊ．，Ｆｏｓｔｅｒ，Ｃ．Ｓ．，Ｋｉｍ，Ｒ．Ｙ．，Ｓａｍｓｏｎ，Ｃ．Ｍ．，Ｆａｌｋ，Ｎ．Ｓ．，Ｃｈｕ，Ｄ．Ｓ．，Ｃａｌｌａｎａｎ，Ｄ．，Ｎｇｕｙｅｎ，Ｑ．Ｄ．，Ｒｏｓｅ，Ｋ．，Ｈａｉｄｅｒ，Ａ．，Ｄｉ  Ｐａｄｏｖａ，Ｆ．（２０１０）Ｅｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ＡＩＮ４５７，ａ  ｆｕｌｌｙ  ｈｕｍａｎ  ａｎｔｉｂｏｄｙ  ｔｏ  ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１７Ａ，ｏｎ  ｐｓｏｒｉａｓｉｓ，ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ，ａｎｄ  ｕｖｅｉｔｉｓ．Ｓｃｉ  Ｔｒａｎｓｌ  Ｍｅｄ  ２，５２７２．）。
【０００５】
上記の根拠のすべてが、免疫介在性炎症疾患の治療のために有効な戦略として、ＲＯＲγｔ活性を調節することによるＴｈ１７経路の阻害を支持する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、式Ｉ：
【０００７】
【化１】
2015534979.tif 000003
（式中、
Ｒ1は、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリジルＮ−オキシド、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダゾリル、ピペリジニル、キナゾリニル、シンノリニル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、フラニル、フェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、又はキノリニルであり、当該ピリジル、ピリジル−Ｎ−オキシド、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダゾリル、ピペリジニル、キナゾリニル、シンノリニル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、イミダゾリル、フェニル、チオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、キノリニル、及びピラゾリルは、場合によりＣ（Ｏ）Ｃ(1〜4)アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ(1〜2)アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ(1〜2)アルキル）2、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ(1〜4)アルキル、ＮＨＳＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、Ｃ(1〜4)アルキル、ＣＦ3、ＣＨ2ＣＦ3、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＮ、ＯＣ(1〜4)アルキル、Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）2、−（ＣＨ2）3ＯＣＨ3、ＳＣ(1〜4)アルキル、ＯＨ、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、Ｃ（Ｏ）ＣＦ3、ＳＯ2ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＯＣＨＦ2、ＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ2ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨＣ(1〜2)アルキル、ＳＯ2Ｎ（Ｃ(1〜2)アルキル）2、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ2ＣＨ3、又はＯＣＨ2ＯＣＨ3で置換されており、場合によりＣｌ、Ｃ(1〜2)アルキル、ＳＣＨ3、ＯＣ(1〜2)アルキル、ＣＦ3、−ＣＮ、及びＦからなる群から独立して選択される最大で２個の置換基で置換されており、当該トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、及びチアゾリルは、場合によりＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ2ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＮ、ＯＣ(1〜2)アルキル、（ＣＨ2）(2〜3)ＯＣＨ3、ＳＣＨ3、ＣＦ3、Ｆ、Ｃｌ、及びＣ(1〜2)アルキルからなる群から独立して選択される最大で２個の置換基で置換されており、当該チアジアゾリル及びオキサジアゾリルは、場合によりＣ(1〜2)アルキルで置換されており、当該ピリジル、ピリジル−Ｎ−オキシド、ピリミジニル、ピリダゾリル、及びピラジニルは、場合によりＣ（Ｏ）ＮＨＣ(1〜2)アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ(1〜2)アルキル）2、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ(1〜4)アルキル、ＮＨＳＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、Ｃ（Ｏ）ＣＦ3、ＳＯ2ＣＦ3、ＳＯ2ＮＨＣ(1〜2)アルキル、ＳＯ2Ｎ（Ｃ(1〜2)アルキル）2、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ2ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＮ、ＯＣ(1〜4)アルキル、（ＣＨ2）(2〜3)ＯＣＨ3（−（ＣＨ2）3ＯＣＨ3を含む）、ＳＣ(1〜4)アルキル、ＣＦ3、Ｆ、Ｃｌ、及びＣ(1〜4)アルキルからなる群から独立して選択される最大で３個の追加の置換基で置換されており、
Ｒ2は、トリアゾリル、ピリジル、ピリジル−Ｎ−オキシド、ピラゾリル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、Ｎ−アセチルピペリジニル、１−Ｈ−ピペリジニル、Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジニル、Ｎ−Ｃ(1〜3)アルキル−ピペリジニル、チアゾリル、ピリダゾリル、ピラジニル、１−（３−メトキシプロピル）−イミダゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、又はイミダゾリルであり、当該イミダゾリルは、場合によりＣ(1〜2)アルキル、ＳＣＨ3、ＯＣ(1〜2)アルキル、ＣＦ3、−ＣＮ、Ｆ、及びＣｌからなる群から独立して選択される最大で３個の追加の置換基で置換されており、当該ピリジル、ピリジル−Ｎ−オキシド、ピリミジニル、ピリダゾリル、及びピラジニルは、場合によりＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ2ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＮ、ＯＣ(1〜2)アルキル、（ＣＨ2）(2〜3)ＯＣＨ3、ＳＣＨ3、ＣＦ3、Ｆ、Ｃｌ、又はＣ(1〜2)アルキルからなる群から独立して選択される最大で３個の追加の置換基で置換されており、当該トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル及びイソオキサゾリルは、場合によりＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ2ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＮ、ＯＣ(1〜2)アルキル、（ＣＨ2）(2〜3)ＯＣＨ3、ＳＣＨ3、ＣＦ3、Ｆ、Ｃｌ、及びＣ(1〜2)アルキルからなる群から独立して選択される最大で２個の置換基で置換されており、当該チアジアゾリル及びオキサジアゾリルは、場合によりＣ(1〜2)アルキルで置換されており、当該ピラゾリルは、場合により最大で３個のＣＨ3基で置換されており、
Ｒ3はＨ、ＯＨ、ＯＣＨ3、又はＮＨ2であり、
Ｒ4は、Ｈ、又はＦであり、
Ｒ5は、Ｈ、Ｃｌ、−ＣＮ、ＣＦ3、ＳＣ(1〜4)アルキル、ＯＣ(1〜4)アルキル、ＯＨ、Ｃ(1〜4)アルキル、Ｎ（ＣＨ3）ＯＣＨ3、ＮＨ（Ｃ(1〜4)アルキル）、Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）2、又は４−ヒドロキシ−ピペリジニルであり、
Ｒ6は、−Ｏ−フェニル、−ＮＨフェニル、−Ｎ（Ｃ(1〜3)アルキル）フェニル、−Ｎ（ＣＯ2Ｃ（ＣＨ3）3）フェニル、Ｎ（ＣＯＣＨ3）フェニル、−Ｏ−ピリジル、−ＮＨピリジル、−Ｎ（Ｃ(1〜3)アルキル）ピリジル、Ｎ（ＣＯ2Ｃ（ＣＨ3）3）ピリジル、Ｎ（ＣＯＣＨ3）ピリジル、−Ｏ−ピリミジニル、−ＮＨピリミジニル、−Ｎ（Ｃ(1〜3)アルキル）ピリミジニル、Ｎ（ＣＯ2Ｃ（ＣＨ3）3）ピリミジニル、Ｎ（ＣＯＣＨ3）ピリミジニル、−Ｏ−ピリダゾリル、−ＮＨピリダゾリル、−Ｎ（Ｃ(1〜3)アルキル）ピリダゾリル、Ｎ（ＣＯ2Ｃ（ＣＨ3）3）ピリダゾリル、Ｎ（ＣＯＣＨ3）ピリダゾリル、−Ｏ−ピラジニル、−ＮＨピラジニル、−Ｎ（Ｃ(1〜3)アルキル）ピラジニル、Ｎ（ＣＯ2Ｃ（ＣＨ3）3）ピラジニル、又はＮ（ＣＯＣＨ3）ピラジニルであり、当該ピリミジニル、ピリダゾリル、又はピラジニルは、場合によりＣｌ、Ｆ、ＣＨ3、ＳＣＨ3、ＯＣ(1〜4)アルキル、−ＣＮ、ＣＯＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ2、又はＳＯ2ＣＨ3で置換されており、当該フェニル又は当該ピリジルは、場合により、最大で２倍のＯＣＦ3、ＳＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ピラゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、Ｃ(1〜4)アルキル、Ｃ(3〜4)シクロアルキル、ＯＣ(1〜4)アルキル、Ｎ（ＣＨ3）2、ＳＯ2ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨＣＨ3、ＳＯ2Ｎ（ＣＨ3）2、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＣＨ3、ＣＯＮ（ＣＨ3）2、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＮ、ＣＯ2Ｈ、ＯＨ、ＣＨ2ＯＨ、ＮＨＣＯＣ(1〜2)アルキル、ＣＯＣ(1〜2)アルキル、ＳＣＨ3、ＣＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、ＮＨ2、ＮＨＣ(1〜2)アルキル、又はＯＣＨ2ＣＦ3で置換されており、当該各任意置換基の選択は独立しており、当該ピラゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、及びチアゾリルは、場合によりＣＨ3で置換されており、
Ｒ7は、Ｈ、Ｃｌ、−ＣＮ、Ｃ(1〜4)アルキル、ＯＣ(1〜4)アルキルＣＦ3、ＯＣＦ3、ＯＣＨＦ2、ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣ(1〜4)アルキル、ＣＦ3、ＳＣＨ3、Ｃ(1〜4)アルキルＮＡ1Ａ2（ＣＨ2ＮＡ1Ａ2を含む）、ＣＨ2ＯＣ(2〜3)アルキルＮＡ1Ａ2、ＮＡ1Ａ2、Ｃ（Ｏ）ＮＡ1Ａ2、ＣＨ2ＮＨＣ(2〜3)アルキルＮＡ1Ａ2、ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）Ｃ(2〜3)アルキルＮＡ1Ａ2、ＮＨＣ(2〜3)アルキルＮＡ1Ａ2、Ｎ（ＣＨ3）Ｃ(2〜4)アルキルＮＡ1Ａ2、ＯＣ(2〜4)アルキルＮＡ1Ａ2、ＯＣ(1〜4)アルキル、ＯＣＨ2−（１−メチル）−イミダゾール−２−イル、フェニル、チオフェニル、フリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリダゾリル、ピラジニル、又はピリミジニルであり、当該フェニル、チオフェニル、フリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリダゾリル、ピラジニル、及びピリミジニルは、場合によりＦ、Ｃｌ、ＣＨ3、ＣＦ3、及びＯＣＨ3からなる群から独立して選択される最大で３個の置換基で置換されており、
Ａ1はＨ、又は−Ｃ（1〜4）アルキルであり、
Ａ2は、Ｈ、Ｃ(1〜4)アルキル、Ｃ(1〜4)アルキルＯＣ(1〜4)アルキル、Ｃ(1〜4)アルキルＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｃ(1〜4)アルキル、若しくはＯＣ(1〜4)アルキルであり、又はＡ1及びＡ2は、それらが結合している窒素とともに、
【０００８】
【化２】
2015534979.tif 000004
からなる群から選択される環を形成し得るものであり、
Ｒaは、Ｈ、ＯＣ(1〜4)アルキル、ＣＨ2ＯＨ、ＮＨ（ＣＨ3）、Ｎ（ＣＨ3）2、ＮＨ2、ＣＨ3、Ｆ、ＣＦ3、ＳＯ2ＣＨ3、又はＯＨであり、
Ｒbは、Ｈ、ＣＯ2Ｃ（ＣＨ3）3、Ｃ(1〜4)アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ(1〜4)アルキル、ＳＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、ＣＨ2ＣＨ2ＣＦ3、ＣＨ2ＣＦ3、ＣＨ2−シクロプロピル、フェニル、ＣＨ2−フェニル、又はＣ(3〜6)シクロアルキルであり、
Ｒ8は、Ｈ、Ｃ(1〜3)アルキル（ＣＨ3を含む）、ＯＣ(1〜3)アルキル（ＯＣＨ3を含む）、ＣＦ3、ＮＨ2、ＮＨＣＨ3、−ＣＮ、又はＦであり、
Ｒ9は、Ｈ、又はＦである。）の化合物、及びその医薬的に許容され得る塩を含む。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
本発明は、式Ｉ：
【００１０】
【化３】
2015534979.tif 000005
（式中、Ｒ1は、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリジルＮ−オキシド、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダゾリル、ピペリジニル、キナゾリニル、シンノリニル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、フラニル、フェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル又はキノリニルであり、当該ピリジル、ピリジルＮ−オキシド、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダゾリル、ピペリジニル、キナゾリニル、シンノリニル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、イミダゾリル、フェニル、チオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、キノリニル、及びピラゾリルは、場合によりＣ（Ｏ）Ｃ(1〜4)アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ(1〜2)アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ(1〜2)アルキル）2、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ(1〜4)アルキル、ＮＨＳＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、Ｃ(1〜4)アルキル、ＣＦ3、ＣＨ2ＣＦ3、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＮ、ＯＣ(1〜4)アルキル、Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）2、−（ＣＨ2）3ＯＣＨ3、ＳＣ(1〜4)アルキル、ＯＨ、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、Ｃ（Ｏ）ＣＦ3、ＳＯ2ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＯＣＨＦ2、ＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ2ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨＣ(1〜2)アルキル、ＳＯ2Ｎ（Ｃ(1〜2)アルキル）2、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ2ＣＨ3、又はＯＣＨ2ＯＣＨ3で置換されており、場合によりＣｌ、Ｃ(1〜2)アルキル、ＳＣＨ3、ＯＣ(1〜2)アルキル、ＣＦ3、−ＣＮ、及びＦからなる群から独立して選択される最大で２個の追加の置換基で置換されており、当該トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、及びチアゾリルは、場合によりＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ2ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＮ、ＯＣ(1〜2)アルキル、（ＣＨ2）(2〜3)ＯＣＨ3、ＳＣＨ3、ＣＦ3、Ｆ、Ｃｌ、及びＣ(1〜2)アルキルからなる群から独立して選択される最大で２個の置換基で置換されており、当該チアジアゾリル及びオキサジアゾリルは、場合によりＣ(1〜2)アルキルで置換されており、当該ピリジル、ピリジル−Ｎ−オキシド、ピリミジニル、ピリダゾリル、及びピラジニルは、場合によりＣ（Ｏ）ＮＨＣ(1〜2)アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ(1〜2)アルキル）2、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ(1〜4)アルキル、ＮＨＳＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、Ｃ（Ｏ）ＣＦ3、ＳＯ2ＣＦ3、ＳＯ2ＮＨＣ(1〜2)アルキル、ＳＯ2Ｎ（Ｃ(1〜2)アルキル）2、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ2ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＮ、ＯＣ(1〜4)アルキル、（ＣＨ2）(2〜3)ＯＣＨ3（−（ＣＨ2）3ＯＣＨ3を含む）、ＳＣ(1〜4)アルキル、ＣＦ3、Ｆ、Ｃｌ、及びＣ(1〜4)アルキルからなる群から独立して選択される最大で３個の追加の置換基で置換されており、
Ｒ2は、トリアゾリル、ピリジル、ピリジル−Ｎ−オキシド、ピラゾリル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、Ｎ−アセチルピペリジニル、１−Ｈ−ピペリジニル、Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジニル、Ｎ−Ｃ(1〜3)アルキル−ピペリジニル、チアゾリル、ピリダゾリル、ピラジニル、１−（３−メトキシプロピル）−イミダゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、又はイミダゾリルであり、当該イミダゾリルは、場合によりＣ(1〜2)アルキル、ＳＣＨ3、ＯＣ(1〜2)アルキル、ＣＦ3、−ＣＮ、Ｆ、及びＣｌからなる群から独立して選択される最大で３個の追加の置換基で置換されており、当該ピリジル、ピリジル−Ｎ−オキシド、ピリミジニル、ピリダゾリル、及びピラジニルは、場合によりＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ2ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＮ、ＯＣ(1〜2)アルキル、（ＣＨ2）(2〜3)ＯＣＨ3、ＳＣＨ3、ＣＦ3、Ｆ、Ｃｌ、又はＣ(1〜2)アルキルからなる群から独立して選択される最大で３個の追加の置換基で置換されており、当該トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル及びイソオキサゾリルは、場合によりＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ2ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＮ、ＯＣ(1〜2)アルキル、（ＣＨ2）(2〜3)ＯＣＨ3、ＳＣＨ3、ＣＦ3、Ｆ、Ｃｌ、及びＣ(1〜2)アルキルからなる群から独立して選択される最大で２個の置換基で置換されており、当該チアジアゾリル及びオキサジアゾリルは、場合によりＣ(1〜2)アルキルで置換されており、当該ピラゾリルは、場合により最大で３個のＣＨ3基で置換されており、
Ｒ3はＨ、ＯＨ、ＯＣＨ3、又はＮＨ2であり、
Ｒ4は、Ｈ、又はＦであり、
Ｒ5は、Ｈ、Ｃｌ、−ＣＮ、ＣＦ3、ＳＣ(1〜4)アルキル、ＯＣ(1〜4)アルキル、ＯＨ、Ｃ(1〜4)アルキル、Ｎ（ＣＨ3）ＯＣＨ3、ＮＨ（Ｃ(1〜4)アルキル）、Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）2、又は４−ヒドロキシ−ピペリジニルであり、
Ｒ6は、−Ｏ−フェニル、−ＮＨフェニル、−Ｎ（Ｃ(1〜3)アルキル）フェニル、−Ｎ（ＣＯ2Ｃ（ＣＨ3）3）フェニル、Ｎ（ＣＯＣＨ3）フェニル、−Ｏ−ピリジル、−ＮＨピリジル、−Ｎ（Ｃ(1〜3)アルキル）ピリジル、Ｎ（ＣＯ2Ｃ（ＣＨ3）3）ピリジル、Ｎ（ＣＯＣＨ3）ピリジル、−Ｏ−ピリミジニル、−ＮＨピリミジニル、−Ｎ（Ｃ(1〜3)アルキル）ピリミジニル、Ｎ（ＣＯ2Ｃ（ＣＨ3）3）ピリミジニル、Ｎ（ＣＯＣＨ3）ピリミジニル、−Ｏ−ピリダゾリル、−ＮＨピリダゾリル、−Ｎ（Ｃ(1〜3)アルキル）ピリダゾリル、Ｎ（ＣＯ2Ｃ（ＣＨ3）3）ピリダゾリル、Ｎ（ＣＯＣＨ3）ピリダゾリル、−Ｏ−ピラジニル、−ＮＨピラジニル、−Ｎ（Ｃ(1〜3)アルキル）ピラジニル、Ｎ（ＣＯ2Ｃ（ＣＨ3）3）ピラジニル、又はＮ（ＣＯＣＨ3）ピラジニルであり、当該ピリミジニル、ピリダゾリル、又はピラジニルは、場合によりＣｌ、Ｆ、ＣＨ3、ＳＣＨ3、ＯＣ(1〜4)アルキル、−ＣＮ、ＣＯＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ2、又はＳＯ2ＣＨ3で置換されており、当該フェニル又は当該ピリジルは、場合により、最大で２倍のＯＣＦ3、ＳＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ピラゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、Ｃ(1〜4)アルキル、Ｃ(3〜4)シクロアルキル、ＯＣ(1〜4)アルキル、Ｎ（ＣＨ3）2、ＳＯ2ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨＣＨ3、ＳＯ2Ｎ（ＣＨ3）2、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＣＨ3、ＣＯＮ（ＣＨ3）2、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＮ、ＣＯ2Ｈ、ＯＨ、ＣＨ2ＯＨ、ＮＨＣＯＣ(1〜2)アルキル、ＣＯＣ(1〜2)アルキル、ＳＣＨ3、ＣＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、ＮＨ2、ＮＨＣ(1〜2)アルキル、又はＯＣＨ2ＣＦ3で置換されており、当該各任意置換基の選択は独立しており、当該ピラゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、及びチアゾリルは、場合によりＣＨ3で置換されており、
Ｒ7は、Ｈ、Ｃｌ、−ＣＮ、Ｃ(1〜4)アルキル、ＯＣ(1〜4)アルキルＣＦ3、ＯＣＦ3、ＯＣＨＦ2、ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣ(1〜4)アルキル、ＣＦ3、ＳＣＨ3、Ｃ(1〜4)アルキルＮＡ1Ａ2（ＣＨ2ＮＡ1Ａ2を含む）、ＣＨ2ＯＣ(2〜3)アルキルＮＡ1Ａ2、ＮＡ1Ａ2、Ｃ（Ｏ）ＮＡ1Ａ2、ＣＨ2ＮＨＣ(2〜3)アルキルＮＡ1Ａ2、ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）Ｃ(2〜3)アルキルＮＡ1Ａ2、ＮＨＣ(2〜3)アルキルＮＡ1Ａ2、Ｎ（ＣＨ3）Ｃ(2〜4)アルキルＮＡ1Ａ2、ＯＣ(2〜4)アルキルＮＡ1Ａ2、ＯＣ(1〜4)アルキル、ＯＣＨ2−（１−メチル）−イミダゾール−２−イル、フェニル、チオフェニル、フリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリダゾリル、ピラジニル、又はピリミジニルであり、当該フェニル、チオフェニル、フリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリダゾリル、ピラジニル、及びピリミジニルは、場合によりＦ、Ｃｌ、ＣＨ3、ＣＦ3、及びＯＣＨ3からなる群から独立して選択される最大で３個の置換基で置換されており、
Ａ1はＨ、又は−Ｃ（1〜4）アルキルであり、
Ａ2は、Ｈ、Ｃ(1〜4)アルキル、Ｃ(1〜4)アルキルＯＣ(1〜4)アルキル、Ｃ(1〜4)アルキルＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｃ(1〜4)アルキル、若しくはＯＣ(1〜4)アルキルであり、又はＡ1及びＡ2は、それらが結合している窒素とともに、
【００１１】
【化４】
2015534979.tif 000006
からなる群から選択される環を形成し得るものであり、
Ｒaは、Ｈ、ＯＣ(1〜4)アルキル、ＣＨ2ＯＨ、ＮＨ（ＣＨ3）、Ｎ（ＣＨ3）2、ＮＨ2、ＣＨ3、Ｆ、ＣＦ3、ＳＯ2ＣＨ3、又はＯＨであり、
Ｒbは、Ｈ、ＣＯ2Ｃ（ＣＨ3）3、Ｃ(1〜4)アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ(1〜4)アルキル、ＳＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、ＣＨ2ＣＨ2ＣＦ3、ＣＨ2ＣＦ3、ＣＨ2−シクロプロピル、フェニル、ＣＨ2−フェニル、又はＣ(3〜6)シクロアルキルであり、
Ｒ8は、Ｈ、Ｃ(1〜3)アルキル（ＣＨ3を含む）、ＯＣ(1〜3)アルキル（ＯＣＨ3を含む）、ＣＦ3、ＮＨ2、ＮＨＣＨ3、−ＣＮ、又はＦであり、
Ｒ9は、Ｈ、又はＦである。）の化合物、及びその医薬的に許容され得る塩を含む。
【００１２】
本発明の別の実施形態では、
Ｒ1は、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリジルＮ−オキシド、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダゾリル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、フェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チオフェニル、ベンゾオキサゾリル、又はキノリニルであり、当該ピペリジニル、イミダゾリル、フェニル、チオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリジルＮ−オキシド、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダゾリル、又はキノリニルは、場合によりＣ（Ｏ）Ｃ(1〜4)アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、Ｃ(1〜4)アルキル、ＣＦ3、ＣＨ2ＣＦ3、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＮ、ＯＣ(1〜4)アルキル、Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）2、−（ＣＨ2）3ＯＣＨ3、ＳＣ(1〜4)アルキル、ＯＨ、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、ＯＣＦ3、ＯＣＨＦ2、ＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ2ＮＨ2、又はＯＣＨ2ＯＣＨ3で置換されており、場合によりＣｌ、Ｃ(1〜2)アルキル（ＣＨ3を含む）、ＳＣＨ3、ＯＣ(1〜2)アルキル（ＯＣＨ3を含む）、ＣＦ3、−ＣＮ、及びＦからなる群から独立して選択される最大で２個の追加の置換基で置換されており、当該トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、及びチアゾリルは、場合によりＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ2ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＮ、ＯＣ(1〜2)アルキル、（ＣＨ2）(2〜3)ＯＣＨ3、ＳＣＨ3、ＣＦ3、Ｆ、Ｃｌ、及びＣ(1〜2)アルキル（ＣＨ3を含む）からなる群から独立して選択される最大で２個の置換基で置換されており、当該ピリジル、及びピリジル−Ｎ−オキシドは、場合によりＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ2ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＮ、ＯＣ(1〜4)アルキル、（ＣＨ2）(2〜3)ＯＣＨ3（−（ＣＨ2）3ＯＣＨ3を含む）、ＳＣ(1〜4)アルキル、ＣＦ3、Ｆ、Ｃｌ、及びＣ(1〜4)アルキルからなる群から独立して選択される最大で３個の追加の置換基で置換されており、
Ｒ2は、１−メチルトリアゾリル、ピリジル、ピリジル−Ｎ−オキシド、１−メチルピラゾリル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、Ｎ−アセチルピペリジニル、１−Ｈ−ピペリジニル、Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジニル、Ｎ−Ｃ(1〜3)アルキル−ピペリジニル、（Ｎ−Ｃ(1〜2)アルキル−ピペリジニルを含む）、チアゾリル、ピリダゾリル、ピラジニル、１−（３−メトキシプロピル）−イミダゾリル、又は１−Ｃ(1〜2)アルキルイミダゾリルであり、当該１−Ｃ(1〜2)アルキルイミダゾリルは、場合によりＣ(1〜2)アルキル（ＣＨ3を含む）、ＳＣＨ3、ＯＣ(1〜2)アルキル、ＣＦ3、−ＣＮ、Ｆ、及びＣｌからなる群から独立して選択される最大で２個の追加の置換基で置換されており、当該ピリジル、及びピリジル−Ｎ−オキシドは、場合によりＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ2ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＮ、ＯＣ(1〜2)アルキル（ＯＣＨ3を含む）、（ＣＨ2）(2〜3)ＯＣＨ3、ＳＣＨ3、ＣＦ3、Ｆ、Ｃｌ、及びＣ(1〜2)アルキル（ＣＨ3を含む）からなる群から独立して選択される最大で３個の追加の置換基で置換されており、当該チアゾリル、オキサゾリル及びイソオキサゾリルは、場合によりＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ2ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＮ、ＯＣ(1〜2)アルキル、（ＣＨ2）(2〜3)ＯＣＨ3、ＳＣＨ3、ＣＦ3、Ｆ、Ｃｌ、及びＣ(1〜2)アルキル（ＣＨ3を含む）からなる群から独立して選択される最大で２個の置換基で置換されており、当該１−メチルピラゾリルは場合により最大で２個の追加のＣＨ3基で置換されており、
Ｒ3はＨ、ＯＨ、ＯＣＨ3、又はＮＨ2であり、
Ｒ4は、Ｈ、又はＦであり、
Ｒ5は、Ｈ、Ｃｌ、−ＣＮ、ＣＦ3、ＳＣ(1〜4)アルキル、ＯＣ(1〜4)アルキル、ＯＨ、Ｃ(1〜4)アルキル、Ｎ（ＣＨ3）ＯＣＨ3、ＮＨ（Ｃ(1〜4)アルキル）、Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）2、又は４−ヒドロキシ−ピペリジニルであり、
Ｒ6は、−Ｏ−フェニル、−ＮＨフェニル、−Ｎ（Ｃ(1〜3)アルキル）フェニル、−Ｎ（ＣＯ2Ｃ（ＣＨ3）3）フェニル、Ｎ（ＣＯＣＨ3）フェニル、−Ｏ−ピリジル、−ＮＨピリジル、−Ｎ（Ｃ(1〜3)アルキル）ピリジル、Ｎ（ＣＯ2Ｃ（ＣＨ3）3）ピリジル、Ｎ（ＣＯＣＨ3）ピリジル、−Ｏ−ピリミジニル、−ＮＨピリミジニル、−Ｎ（Ｃ(1〜3)アルキル）ピリミジニル、Ｎ（ＣＯ2Ｃ（ＣＨ3）3）ピリミジニル、Ｎ（ＣＯＣＨ3）ピリミジニル、−Ｏ−ピリダゾリル、−ＮＨピリダゾリル、−Ｎ（Ｃ(1〜3)アルキル）ピリダゾリル、Ｎ（ＣＯ2Ｃ（ＣＨ3）3）ピリダゾリル、Ｎ（ＣＯＣＨ3）ピリダゾリル、−Ｏ−ピラジニル、−ＮＨピラジニル、−Ｎ（Ｃ(1〜3)アルキル）ピラジニル、Ｎ（ＣＯ2Ｃ（ＣＨ3）3）ピラジニル、又はＮ（ＣＯＣＨ3）ピラジニルであり、当該フェニル又は当該ピリジルは、場合によりＯＣＦ3、ＳＯ2Ｃ(1〜4)アルキル（ＳＯ2ＣＨ3を含む）、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ピラゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、Ｃ(1〜4)アルキル（ＣＨ3を含む）、Ｃ(3〜4)シクロアルキル、ＯＣ(1〜4)アルキル（ＯＣＨ3を含む）、Ｎ（ＣＨ3）2、ＳＯ2ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨＣＨ3、ＳＯ2Ｎ（ＣＨ3）2、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＣＨ3、ＣＯＮ（ＣＨ3）2、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＮ、ＣＯ2Ｈ、ＯＨ、ＣＨ2ＯＨ、ＮＨＣＯＣ(1〜2)アルキル（ＮＨＣＯＣＨ3を含む）、ＣＯＣ(1〜2)アルキル（Ｃ（Ｏ）ＣＨ3を含む）、又はＳＣＨ3で置換されており、
Ｒ7は、Ｈ、Ｃｌ、−ＣＮ、Ｃ(1〜4)アルキル、ＯＣ(1〜4)アルキルＣＦ3、ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣ(1〜4)アルキル、ＣＦ3、ＳＣＨ3、ＣＨ2ＮＡ1Ａ2、ＣＨ2ＯＣ(2〜3)アルキルＮＡ1Ａ2、ＮＡ1Ａ2、Ｃ（Ｏ）ＮＡ1Ａ2、Ｎ（ＣＨ3）Ｃ(2〜4)アルキルＮＡ1Ａ2、ＯＣ(2〜4)アルキルＮＡ1Ａ2、ＯＣ(1〜4)アルキル、ＯＣＨ2−（１−メチル）−イミダゾール−２−イル、フリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリダゾリル、ピラジニル、又はピリミジニルであり、当該イミダゾリル、又はピラゾリルは場合により１個のＣＨ3基で置換されており、
Ａ1はＨ、又はＣ（1〜4）アルキルであり、
Ａ2は、Ｈ、Ｃ(1〜4)アルキル、Ｃ(1〜4)アルキルＯＣ(1〜4)アルキル、Ｃ(1〜4)アルキルＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｃ(1〜4)アルキル、若しくはＯＣ(1〜4)アルキルであり、又はＡ1及びＡ2は、それらが結合している窒素とともに、
【００１３】
【化５】
2015534979.tif 000007
からなる群から選択される環を形成し得るものであり、
Ｒaは、Ｈ、ＯＣ(1〜4)アルキル、ＣＨ2ＯＨ、ＮＨ（ＣＨ3）、Ｎ（ＣＨ3）2、ＮＨ2、ＣＨ3、Ｆ、又はＯＨであり、
Ｒbは、Ｈ、ＣＯ2Ｃ（ＣＨ3）3、Ｃ(1〜4)アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ(1〜4)アルキル（Ｃ（Ｏ）ＣＨ3を含む）、ＳＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、ＣＨ2ＣＨ2ＣＦ3、ＣＨ2ＣＦ3、ＣＨ2−シクロプロピル、フェニル、ＣＨ2−フェニル、又はＣ(3〜6)シクロアルキルであり、
Ｒ8は、Ｈ、ＣＨ3、ＯＣＨ3、又はＦであり、
Ｒ9は、Ｈ、又はＦであり、
かつその医薬的に許容され得る塩。
【００１４】
本発明の別の実施形態では、
Ｒ1は、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリジルＮ−オキシド、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダゾリル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、フェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チオフェニル、ベンゾオキサゾリル、又はキノリニルであり、当該ピペリジニル、ピリジル、ピリジルＮ−オキシド、イミダゾリル、フェニル、チオフェニル、ベンゾオキサゾリル、及びピラゾリルは、場合によりＣ（Ｏ）Ｃ(1〜4)アルキル（Ｃ（Ｏ）ＣＨ3を含む）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、Ｃ(1〜4)アルキル（ＣＨ3、及びＣＨ2ＣＨ3を含む）、ＣＦ3、ＣＨ2ＣＦ3、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＮ、ＯＣ(1〜4)アルキル（ＯＣＨ3を含む）、Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）2（Ｎ（ＣＨ3）2を含む）、−（ＣＨ2）3ＯＣＨ3、ＳＣ(1〜4)アルキル（ＳＣＨ3を含む）、ＯＨ、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2Ｃ(1〜4)アルキル（ＣＯ2Ｃ（ＣＨ3）3を含む）、ＯＣＦ3、ＯＣＨＦ2、ＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ2ＮＨ2、又はＯＣＨ2ＯＣＨ3で置換されており、場合によりＣｌ、ＯＣＨ3、及びＣＨ3からなる群から独立して選択される最大で２個の追加の置換基で置換されており、当該トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、及びチアゾリルは、場合により１つ又は２つのＣＨ3基で置換されており、
Ｒ2は、１−メチルトリアゾリル、ピリジル、ピリジル−Ｎ−オキシド、１−メチルピラゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、Ｎ−アセチルピペリジニル、１−Ｈ−ピペリジニル、Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジニル、Ｎ−Ｃ(1〜2)アルキル−ピペリジニル、チアゾリル、ピリダゾリル、１−（３−メトキシプロピル）−イミダゾリル、又は１−Ｃ(1〜2)アルキルイミダゾリルであり、当該１−Ｃ(1〜2)アルキルイミダゾリルは、場合により最大で２個の追加のＣＨ3基、又はＳＣＨ3、及びＣｌからなる群から独立して選択される１個の置換基で置換されており、当該ピリジル、及びピリジル−Ｎ−オキシドは、場合によりＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ2ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＮ、ＯＣＨ3、ＣＦ3、Ｃｌ及びＣＨ3からなる群から独立して選択される最大で２個の置換基で置換されており、当該チアゾリル、オキサゾリル及びイソオキサゾリルは、場合により最大で２個のＣＨ3基で置換されており、当該１−メチルピラゾリルは、場合により最大で２個の追加のＣＨ3基で置換されており、
Ｒ3は、Ｈ、ＯＨ、ＯＣＨ3、又はＮＨ2であり、
Ｒ4は、Ｈ、又はＦであり、
Ｒ5はＨ、Ｃｌ、−ＣＮ、ＣＦ3、ＳＣ(1〜4)アルキル（ＳＣＨ3を含む）、ＯＣ(1〜4)アルキル（ＯＣ(1〜3)アルキルを含む）、ＯＨ、Ｃ(1〜4)アルキル、Ｎ（ＣＨ3）ＯＣＨ3、ＮＨ（Ｃ(1〜4)アルキル）（ＮＨ（Ｃ(1〜2)アルキル）を含む）、Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）2（Ｎ（Ｃ(1〜2)アルキル）2を含む）、又は４−ヒドロキシ−ピペリジニルであり、
Ｒ6は、−Ｏ−フェニル、−ＮＨフェニル、−Ｎ（Ｃ(1〜3)アルキル）フェニル、−Ｎ（ＣＯ2Ｃ（ＣＨ3）3）フェニル、Ｎ（ＣＯＣＨ3）フェニル、−Ｏ−ピリジル、−ＮＨピリジル、−Ｎ（Ｃ(1〜3)アルキル）ピリジル、Ｎ（ＣＯ2Ｃ（ＣＨ3）3）ピリジル、Ｎ（ＣＯＣＨ3）ピリジル、−Ｏ−ピリミジニル、−ＮＨピリミジニル、−Ｎ（Ｃ(1〜3)アルキル）ピリミジニル、Ｎ（ＣＯ2Ｃ（ＣＨ3）3）ピリミジニル、Ｎ（ＣＯＣＨ3）ピリミジニル、−Ｏ−ピリダゾリル、−ＮＨピリダゾリル、−Ｎ（Ｃ(1〜3)アルキル）ピリダゾリル、Ｎ（ＣＯ2Ｃ（ＣＨ3）3）ピリダゾリル、Ｎ（ＣＯＣＨ3）ピリダゾリル、−Ｏ−ピラジニル、−ＮＨピラジニル、−Ｎ（Ｃ(1〜3)アルキル）ピラジニル、Ｎ（ＣＯ2Ｃ（ＣＨ3）3）ピラジニル、又はＮ（ＣＯＣＨ3）ピラジニルであり、当該フェニル又は当該ピリジルは、場合によりＯＣＦ3、ＳＯ2ＣＨ3、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ピラゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ＣＨ3、ＯＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）2、ＳＯ2ＮＨ2、ＣＯＮＨ2、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＮ、ＣＯ2Ｈ、ＯＨ、ＣＨ2ＯＨ、ＮＨＣＯＣＨ3、又はＣＯＣＨ3で置換されており、
Ｒ7は、Ｈ、Ｃｌ、−ＣＮ、Ｃ(1〜4)アルキル、ＯＣ(1〜4)アルキルＣＦ3（ＯＣＨ2ＣＦ3を含む）、ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣ(1〜4)アルキル（ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3を含む）、ＣＦ3、ＳＣＨ3、ＮＡ1Ａ2、Ｃ（Ｏ）ＮＡ1Ａ2（Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ3を含む）、Ｎ（ＣＨ3）Ｃ(2〜4)アルキルＮＡ1Ａ2（Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2ＮＡ1Ａ2を含む）、ＯＣ(2〜4)アルキルＮＡ1Ａ2（ＯＣＨ2ＣＨ2ＮＡ1Ａ2を含む）、ＯＣ(1〜4)アルキル（ＯＣ(1〜3)アルキルを含む）、ＯＣＨ2−（１−メチル）−イミダゾール−２−イル、イミダゾリル、フリル、ピラゾリル、ピリジル、又はピリミジニルであり、当該イミダゾリル又はピラゾリルは、場合により１個のＣＨ3基で置換されることができ、
Ａ1はＨ、又はＣ(1〜4)アルキルであり、
Ａ2は、Ｈ、Ｃ(1〜4)アルキル、Ｃ(1〜4)アルキルＯＣ(1〜4)アルキル、Ｃ(1〜4)アルキルＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｃ(1〜4)アルキル（Ｃ（Ｏ）Ｃ(1〜2)アルキルを含む）、若しくはＯＣ(1〜4)アルキル（ＯＣＨ3を含む）であり、又はＡ1及びＡ2は、それらが結合している窒素とともに、
【００１５】
【化６】
2015534979.tif 000008
からなる群から選択される環を形成し得るものであり、
Ｒaは、Ｈ、Ｆ、ＯＣ(1〜4)アルキル（ＯＣＨ3を含む）、又はＯＨであり、
Ｒbは、Ｃ(1〜4)アルキル（ＣＨ3を含む）、Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、又はフェニルであり、
Ｒ8は、Ｈ、ＣＨ3、ＯＣＨ3、又はＦであり、
Ｒ9は、Ｈ、又はＦであり、
かつその医薬的に許容され得る塩。
【００１６】
本発明の別の実施形態では、
Ｒ1は、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリジルＮ−オキシド、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダゾリル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、フェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チオフェニル、ベンゾオキサゾリル、又はキノリニルであり、当該ピペリジニル、ピリジル、ピリジルＮ−オキシド、イミダゾリル、フェニル、チオフェニル、ベンゾオキサゾリル、及びピラゾリルは、場合によりＳＯ2ＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＦ3、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＮ、ＯＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）2、−（ＣＨ2）3ＯＣＨ3、ＳＣＨ3、ＯＨ、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2Ｃ（ＣＨ3）3、又はＯＣＨ2ＯＣＨ3で置換されており、場合によりＣｌ、ＯＣＨ3、及びＣＨ3からなる群から独立して選択される最大で２個の追加の置換基で置換されており、当該トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、及びチアゾリルは、場合により１個又は２個のＣＨ3基で置換されており、
Ｒ2は、１−メチル−１，２，３−トリアゾリル、ピリジル、ピリジル−Ｎ−オキシド、１−メチルピラゾール−４−イル、ピリミジン−５−イル、ピリダゾリル、ピラジン−２−イル、イソオキサゾリル、Ｎ−アセチルピペリジニル、１−Ｈ−ピペリジニル、Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジニル、Ｎ−Ｃ(1〜2)アルキル−ピペリジニル、チアゾール−５−イル、１−（３−メトキシプロピル）−イミダゾール−５−イル、又は１−Ｃ(1〜2)アルキルイミダゾール−５−イル（１−エチルイミダゾール−５−イル及び１−メチルイミダゾール−５−イルを含む）であり、当該１−Ｃ(1〜2)アルキルイミダゾール−５−イル（１−メチルイミダゾール−５−イルを含む）は、場合により最大で２個の追加のＣＨ3基、あるいはＳＣＨ3、及びＣｌからなる群から選択される１個の置換基で置換されており、当該ピリジル、及びピリジル−Ｎ−オキシドは、場合によりＣ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＮ、ＯＣＨ3、ＣＦ3、Ｃｌ、及びＣＨ3からなる群から独立して選択される最大で２個の置換基で置換されており、当該チアゾール−５−イル、及び当該イソオキサゾリルは、場合により最大で２個のＣＨ3基で置換されており、及び当該１−メチルピラゾール−４−イルは、場合により最大で２個の追加のＣＨ3基で置換されており、
Ｒ3はＨ、ＯＨ、ＯＣＨ3、又はＮＨ2であり、
Ｒ4は、Ｈ、又はＦであり、
Ｒ5は、Ｈ、Ｃｌ、−ＣＮ、ＣＦ3、ＳＣＨ3、ＯＣ(1〜3)アルキル（ＯＣ(1〜2)アルキルを含む）、ＯＨ、Ｃ(1〜4)アルキル、Ｎ（ＣＨ3）ＯＣＨ3、ＮＨ（Ｃ(1〜2)アルキル）、Ｎ（Ｃ(1〜2)アルキル）2、又は４−ヒドロキシ−ピペリジニルであり、
Ｒ6は、−Ｏ−フェニル、−ＮＨフェニル、−Ｎ（Ｃ(1〜3)アルキル）フェニル、−Ｎ（ＣＯ2Ｃ（ＣＨ3）3）フェニル、−Ｏ−ピリジル、−ＮＨピリジル、−Ｎ（Ｃ(1〜3)アルキル）ピリジル、又は−Ｎ（ＣＯ2Ｃ（ＣＨ3）3）ピリジルであり、当該フェニル又は当該ピリジルは、場合によりＯＣＦ3、ＳＯ2ＣＨ3、ＣＦ3、ＣＨＦ2、イミダゾール−１−イル、ピラゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−１−イル、ＣＨ3、ＯＣＨ3、Ｃｌ、Ｆ、又は−ＣＮで置換されており、
Ｒ7は、Ｈ、Ｃｌ、−ＣＮ、Ｃ(1〜4)アルキル（Ｃ(1〜3)アルキルを含む）、ＯＣＨ2ＣＦ3、ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3、ＣＦ3、ＳＣＨ3、ＮＡ1Ａ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2ＮＡ1Ａ2、ＯＣＨ2ＣＨ2ＮＡ1Ａ2、ＯＣ(1〜3)アルキル、ＯＣＨ2−（１−メチル）−イミダゾール−２−イル、イミダゾール−２−イル、フール−２−イル、ピラゾール−４−イル、ピリダ−３−イル、又はピリミジン−５−イルであり、当該イミダゾリル又はピラゾリルは、場合により１個のＣＨ3基で置換されており、
Ａ1はＨ、又はＣ(1〜4)アルキルであり、
Ａ2は、Ｈ、Ｃ(1〜4)アルキル、Ｃ(1〜4)アルキルＯＣ(1〜4)アルキル、Ｃ(1〜4)アルキルＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｃ(1〜2)アルキル、若しくはＯＣＨ3であり、又はＡ1及びＡ2は、それらが結合している窒素とともに、
【００１７】
【化７】
2015534979.tif 000009
からなる群から選択される環を形成し得るものであり、
Ｒaは、Ｈ、Ｆ、ＯＣＨ3、又はＯＨであり、
Ｒbは、ＣＨ3、又はフェニルであり、
Ｒ8は、Ｈ、ＣＨ3、ＯＣＨ3、又はＦであり、
Ｒ9は、Ｈ、又はＦであり、
かつその医薬的に許容され得る塩。
【００１８】
本発明の別の実施形態では、
Ｒ1は、チアゾリル、ピリジル、又はフェニルであり、当該ピリジル及び当該フェニルは、場合によりＣＦ3、Ｃｌ、又はＯＣＨ3で置換されており、
Ｒ2はピリダ−３−イル、又は１−メチルイミダゾール−５−イルであり、
Ｒ3はＯＨであり、
Ｒ4はＨであり、
Ｒ5は、Ｃｌ、−ＣＮ、ＣＦ3、又はＯＣ(1〜2)アルキルであり、
Ｒ6は、−Ｏ−フェニル、−ＮＨフェニル、−Ｎ（Ｃ(1〜3)アルキル）フェニル、又は−Ｎ（ＣＯ2Ｃ（ＣＨ3）3）フェニルであり、当該−Ｏ−フェニルは場合によりＣｌ、Ｆ、又は−ＣＮで置換されており、
Ｒ7は、Ｃｌ、−ＣＮ、ＮＡ1Ａ2、又はＯＣ(1〜2)アルキルであり、
Ａ1はＣ(1〜2)アルキルであり、
Ａ2は、Ｃ(1〜2)アルキル、若しくはＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3であり、又はＡ1及びＡ2は、それらが結合している窒素とともに、
【００１９】
【化８】
2015534979.tif 000010
からなる群から選択される環を形成し得るものであり、
Ｒ8はＨであり、
Ｒ9はＨであり、
かつその医薬的に許容され得る塩。
【００２０】
本発明の別の実施形態は、
【００２１】
【化９】
2015534979.tif 000011
【００２２】
【化１０】
2015534979.tif 000012
【００２３】
【化１１】
2015534979.tif 000013
【００２４】
【化１２】
2015534979.tif 000014
からなる群から選択される化合物、及びその医薬的に許容され得る塩。
【００２５】
本発明の別の実施形態は、式Ｉの化合物、及び医薬的に許容され得る担体を含む。
【００２６】
本発明はまた、式Ｉの化合物又はその形成物、組成物、若しくは薬剤を、有効な量で、それらを必要とする被験者に投与することを含む、ＲＯＲγｔにより介在される炎症性症候群、障害又は疾患を予防する、治療する、又は寛解させるための方法を提供する。
【００２７】
本発明は、式Ｉの化合物又はその形成物、組成物、若しくは薬剤を、有効な量で、それらを必要とする被験者に投与することを含む、症候群、障害、又は疾患を予防する、治療する、又は寛解させる方法を提供し、その症候群、障害、又は疾患は、眼科疾患、ブドウ膜炎、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ、乾癬、乾癬性関節炎、アトピー性皮膚炎、多発性硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎、強直性脊椎炎、腎炎、同種臓器移植後拒絶反応、肺線維症、嚢胞性線維症（systic fibrosis）、腎不全、糖尿病及び糖尿病合併症、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性網膜炎、糖尿病性細小血管症、結核、慢性閉塞性肺疾患、サルコイドーシス、浸潤性ブドウ球菌感染症、白内障手術後の炎症、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、慢性じんましん、全身性エリテマトーデス、喘息、アレルギー性喘息、ステロイド耐性喘息、好中球性喘息、歯周病、歯周炎（periodonitis）、歯肉炎、歯肉疾患、拡張型心筋症、心筋梗塞、心筋炎、慢性心不全、血管狭窄、再狭窄、再潅流障害、糸球体腎炎、固形腫瘍及び癌、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、悪性骨髄腫、ホジキン病、及び膀胱、乳房、子宮頸部、結腸、肺、前立腺、又は胃の細胞腫からなる群から選択される。
【００２８】
本発明は、症候群、障害、又は疾患を治療又は寛解させる方法を提供し、その症候群、障害、又は疾患は、関節リウマチ、乾癬、慢性閉塞性肺障害、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、クローン病、及び潰瘍性大腸炎からなる群から選択される。
【００２９】
本発明は、式Ｉの化合物又はその形成物、組成物、若しくは薬剤を、有効な量で、それらを必要とする被験者に投与することを含む、症候群、障害、又は疾患を治療又は寛解させる方法を提供し、その症候群、障害、又は疾患は、関節リウマチ、乾癬、慢性閉塞性肺障害、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、クローン病、及び潰瘍性大腸炎からなる群から選択される。
【００３０】
本発明は、式Ｉの化合物又はその形成物、組成物、若しくは薬剤を、有効な量で、それらを必要とする被験者に投与することを含む、症候群、障害、又は疾患を治療又は寛解させる方法を提供し、その症候群、障害、又は疾患は、関節リウマチ、乾癬、慢性閉塞性肺障害、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、クローン病、好中球性喘息、ステロイド耐性喘息、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、及び潰瘍性大腸炎からなる群から選択される。
【００３１】
本発明は、式Ｉの化合物又はその形成物、組成物、若しくは薬剤を、有効な量で、それらを必要とする被験者に投与することを含む、症候群、障害、又は疾患を治療又は寛解させる方法を提供し、その症候群、障害、又は疾患は、関節リウマチ、及び乾癬からなる群から選択される。
【００３２】
本発明は、１種以上の抗炎症剤、又は免疫抑制剤と組み合わせた治療において、式Ｉの化合物又はその組成物若しくは薬剤を、有効量で、治療又は寛解を必要とする被験者に投与することを含む、当該被験者の症候群、障害、又は疾患を治療又は寛解させる方法を提供し、その症候群、障害、又は疾患が、関節リウマチ、及び乾癬からなる群から選択される。
【００３３】
本発明は、式Ｉの化合物又はその形成物、組成物、若しくは薬剤を、有効な量で、それらを必要とする被験者に投与することを含む、症候群、障害、又は疾患を治療又は寛解させる方法を提供し、その症候群、障害、又は疾患は、関節リウマチである。
【００３４】
本発明は症候群、式Ｉの化合物又はその形成物、組成物、若しくは薬剤を、有効な量で、それらを必要とする被験者に投与することを含む、症候群、障害、又は疾患を治療又は寛解させる方法を提供し、その症候群、障害、又は疾患は、乾癬である。
【００３５】
本発明は、式Ｉの化合物又はその形成物、組成物、若しくは薬剤を、有効な量で、それらを必要とする被験者に投与することを含む、症候群、障害、又は疾患を治療又は寛解させる方法を提供し、その症候群、障害、又は疾患は、慢性閉塞性肺障害である。
【００３６】
本発明は、式Ｉの化合物又はその形成物、組成物、若しくは薬剤を、有効な量で、それらを必要とする被験者に投与することを含む症候群、障害、又は疾患を治療又は寛解させる方法を提供し、その症候群、障害、又は疾患は、乾癬性関節炎である。
【００３７】
本発明は、式Ｉの化合物又はその形成物、組成物、若しくは薬剤を、有効な量で、それらを必要とする被験者に投与することを含む、症候群、障害、又は疾患を治療又は寛解させる方法を提供し、その症候群、障害、又は疾患は、強直性脊椎炎である。
【００３８】
本発明は、式Ｉの化合物又はその形成物、組成物、若しくは薬剤を、有効な量で、それらを必要とする被験者に投与することを含む、症候群、障害、又は疾患を治療又は寛解させる方法を提供し、その症候群、障害、又は疾患は、クローン病である。
【００３９】
本発明は、式Ｉの化合物又はその形成物、組成物、若しくは薬剤を、有効な量で、それらを必要とする被験者に投与することを含む、症候群、障害、又は疾患を治療又は寛解させる方法を提供し、その症候群、障害、又は疾患は、潰瘍性大腸炎である。
【００４０】
本発明は、式Ｉの化合物又はその形成物、組成物、若しくは薬剤を、有効な量で、それらを必要とする被験者に投与することを含む、症候群、障害、又は疾患を治療又は寛解させる方法を提供し、その症候群、障害、又は疾患は、好中球性喘息である。
【００４１】
本発明は、式Ｉの化合物又はその形成物、組成物、若しくは薬剤を、有効な量で、それらを必要とする被験者に投与することを含む、症候群、障害、又は疾患を治療又は寛解させる方法を提供し、その症候群、障害、又は疾患は、ステロイド耐性喘息である。
【００４２】
本発明は、式Ｉの化合物又はその形成物、組成物、若しくは薬剤を、有効な量で、それらを必要とする被験者に投与することを含む、症候群、障害、又は疾患を治療又は寛解させる方法を提供し、その症候群、障害、又は疾患は、多発性硬化症である。
【００４３】
本発明は、式Ｉの化合物又はその形成物、組成物、若しくは薬剤を、有効な量で、それらを必要とする被験者に投与することを含む、症候群、障害、又は疾患を治療又は寛解させる方法を提供し、その症候群、障害、又は疾患は、全身性エリテマトーデスである。
【００４４】
本発明はまた、少なくとも１つの式Ｉの化合物を有効量で投与することにより、哺乳動物のＲＯＲγｔ活性を調節する方法にも関する。
【００４５】
本発明は、式Ｉの化合物又はその形成物、組成物、若しくは薬剤を、有効な量で、それらを必要とする被験者に投与することを含む、症候群、障害、又は疾患を治療又は寛解させる方法を提供し、その症候群、障害、又は疾患は、炎症性腸疾患、関節リウマチ、乾癬、慢性閉塞性肺障害、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、好中球性喘息、ステロイド耐性喘息、多発性硬化症、及び全身性エリテマトーデスからなる群から選択される。
【００４６】
本発明は、式Ｉの化合物又はその形成物、組成物、若しくは薬剤を、有効な量で、それらを必要とする被験者に投与することを含む、炎症性腸疾患を治療又は寛解させる方法を提供し、その炎症性腸疾患は、クローン病である。
【００４７】
本発明は、式Ｉの化合物又はその形成物、組成物、若しくは薬剤を、有効な量で、それらを必要とする被験者に投与することを含む、炎症性腸疾患を治療又は寛解させる方法を提供し、その炎症性腸疾患は、潰瘍性大腸炎である。
【００４８】
定義
本発明の方法に関して用語「投与」は、式Ｉの化合物又はその形成物、組成物、若しくは薬剤を使用することにより、本明細書に記載されているような症候群、障害又は疾患を、治療学的又は予防学的に、予防する、治療する又は寛解させるための方法を意味する。このような方法は、有効量の上記化合物、化合物形成物、組成物、若しくは薬剤を、一連の治療の異なる時点で又は組み合わせ形式で同時に、投与することを含む。本発明の方法は、既知の治療学的治療レジメンを全て包含するものとして理解されるものである。
【００４９】
用語「被験者」は、治療、観察又は試験の対象となっており、かつＲＯＲγｔの異常発現又はＲＯＲγｔの過剰発現に関連する症候群、障害、又は疾患を発症するリスクを有する（又はこれらに対する感染性がある）動物、典型的には哺乳動物、典型的にはヒトであり得る患者、あるいはＲＯＲγｔの異常発現若しくはＲＯＲγｔの過剰発現に関連する症候群、障害、又は疾患に付随する炎症状態を有する患者を指す。
【００５０】
用語「有効量」は、研究者、獣医、医者、又は他の臨床医が探求している、組織系、動物又はヒトに、生物学的又は医学的反応（症候群、障害又は疾患の症状を予防する、治療する又は寛解させることを含む）を引き出す活性化合物又は医薬品の量を意味する。
【００５１】
本明細書で使用するとき、用語「組成物」は、特定の成分を特定の量で含む生成物、及び特定の成分の特定の量での組み合わせから直接又は間接的に生じる任意の生成物を包含することを意図する。
【００５２】
用語「アルキル」は、特に記載がない限り、炭素原子が最大で１２個の、好ましくは炭素原子が最大で６個の、直鎖及び分枝鎖の両方のラジカルを指し、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソへキシル、ヘプチル、オクチル、２，２，４−トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル及びドデシルが挙げられるが、これらに限定されない。任意のアルキル基は、場合により１個のＯＣＨ3、１個のＯＨ、又は最大で２個のフッ素原子により置換され得る。
【００５３】
用語「Ｃ(a〜b)」（ａ及びｂは炭素原子の指定された数を示す整数である）は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ又はシクロアルキルラジカルを指すか、又はアルキルがａ〜ｂ個の炭素原子を包括的に有する接頭語根として示されるラジカルのアルキル部分を指す。例えば、Ｃ(1〜4)は１、２、３又は４個の炭素原子を有するラジカルを表す。
【００５４】
用語「シクロアルキル」は単環炭素原子から１個の水素原子を除去することにより得られる、飽和又は部分的に不飽和である、単環式又は多環式炭化水素環系ラジカルを意味する。一般的なシクロアルキルラジカルには、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル及びシクロオクチルが挙げられる。追加の例としては、Ｃ(3〜6)シクロアルキル、Ｃ(5〜8)シクロアルキル、デカヒドロナフタレニル、及び２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデニルが挙げられる。任意のシクロアルキル基は、場合により１個のＯＣＨ3、１個のＯＨ、又は最大で２個のフッ素原子で置換されている。
【００５５】
本明細書で使用するとき、用語「チオフェニル」は、構造
【００５６】
【化１３】
2015534979.tif 000015
を有する分子から水素原子を除去することにより形成されるラジカルを指すことを意図する。
【００５７】
医薬的に許容され得る塩
医薬的に許容され得る酸性／アニオン性塩には、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、酒石酸水素塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストル酸塩、エシル酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩（glyceptate）、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレソルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル臭化物、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムコ酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩及びトリエチオダイドが挙げられるが、これらに限定されない。有機又は無機の酸にはまた、ヨウ化水素酸、過塩素酸、硫酸、リン酸、プロピオン酸、グリコール酸、メタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、シュウ酸、２−ナフタレンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、サッカリン酸又はトリフルオロ酢酸が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５８】
医薬的に許容され得る塩基性／カチオン性塩としては、アルミニウム、２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−プロパン−１，３−ジオール（トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、トロメタン又は「ＴＲＩＳ」としても既知）、アンモニア、ベンザチン、ｔ−ブチルアミン、カルシウム、グルコン酸カルシウム、水酸化カルシウム、クロロプロカイン、コリン、重炭酸コリン、塩化コリン、シクロヘキシルアミン、ジノエタノールアミン、エチレンジアミン、リチウム、ＬｉＯＭｅ、Ｌ−リシン、マグネシウム、メグルミン、ＮＨ3、ＮＨ4ＯＨ、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ピペリジン、カリウム、カリウム−ｔ−ブトキシド、水酸化カリウム（水性）、プロカイン、キニーネ、ナトリウム、炭酸ナトリウム、２−エチルヘキサン酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、又は亜鉛が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５９】
使用方法
本発明は、式Ｉの化合物又はその形成物、組成物、若しくは薬剤を、有効な量で、それらを必要とする被験者に投与することを含む、ＲＯＲγｔにより介在される炎症性症候群、障害又は疾患を予防する、治療する、又は寛解させるための方法を対象とする。
【００６０】
ＲＯＲγｔはＲＯＲγのＮ端末イソ型であることから、ＲＯＲγｔのモジュレータである本発明の化合物は、同様にＲＯＲγのモジュレータでもあることが多いと認識される。したがって、機械的記述「ＲＯＲγｔモジュレータ」は、ＲＯＲγモジュレータも同様に包含することが意図される。
【００６１】
ＲＯＲγｔモジュレータとして用いられる場合、本発明の化合物は、約０．５ｍｇ〜約１０ｇ、好ましくは約０．５ｍｇ〜約５ｇの用量範囲内において、１日の摂取量を１回で又は分割して有効な量で投与してよい。投与量は、投与経路、レシピエントの健康状態、体重及び年齢、治療頻度、並びに同時の非関連治療の有無等の要因の影響を受ける。
【００６２】
本発明の化合物又はその医薬組成物の治療上の有効量が、所望の効果に応じて様々であることもまた当業者には明らかである。したがって、投与される最適用量は、当業者によって容易に決定することができ、使用される具体的な化合物、投与方法、調製物の強度及び病状の進行とともに変化する。更に、被験者の年齢、体重、食事及び投与時間を含む、治療されている具体的な被験者に関連する要因により、用量を適切な治療用濃度に調節することが必要になる。上記投与量は、したがって、平均的な場合の代表例である。当然ながら、より多い又はより少ない投与量がよい場合、個々の例が存在する可能性があり、このようなものは、本発明の範囲内である。
【００６３】
式Ｉの化合物は、任意の既知の医薬的に許容され得る担体を含む医薬組成物へと処方してよい。例示的な担体としては、いずれかの好適な溶媒、分散媒、コーティング材、抗菌及び抗カビ剤、並びに等張剤が挙げられるが、これらに限定されない。処方物の構成成分であってもよい例示的な賦形剤としては、充填剤、結合剤、崩壊剤及び潤滑剤が挙げられる。
【００６４】
式Ｉの化合物の医薬的に許容され得る塩としては、無機酸若しくは有機酸又は無機塩基若しくは有機塩基から形成される、従来の非毒性塩又は第四級アンモニウム塩が挙げられる。このような酸添加塩の例としては、酢酸塩、アジピン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、ドデシル硫酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩及び酒石酸塩が挙げられる。塩基性塩としては、アンモニウム塩、ナトリウム及びカリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム及びマグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミノ塩等の有機塩基を備えた塩並びにアルギニン等のアミノ酸を備えた塩が挙げられる。更に、塩基性窒素含有基は、例えば、ハロゲン化アルキルによって四級化してもよい。
【００６５】
本発明の医薬組成物は、それらの使用目的を達成するあらゆる手段によって投与してよい。例としては、非経口の、皮下の、静脈内の、筋肉内の、腹腔内の、経皮的な、口又は目を経由しての投与が挙げられる。別の方法として又は同時に、投与は経口経路によってよい。非経口的投与のための好適な処方としては、水溶性形態の活性化合物（例えば、水溶性塩）の水溶液、酸性溶液、アルカリ性溶液、デキストロース水溶液、等張性炭水化物溶液及びシクロデキストリン包接錯体が挙げられる。
【００６６】
本発明はまた、医薬的に許容され得る担体を本発明の化合物のいずれかと共に混合することを含む医薬組成物の製造方法も包含する。加えて、本発明は、医薬的に許容され得る担体を本発明の化合物のいずれかと混合することによって製造される医薬組成物を含む。
【００６７】
多形体及び溶媒和物
更に、本発明の化合物は１種以上の多形体又は非晶質結晶形態も取ることができ、それらも本発明の範囲内に包含されることが意図される。加えてこの化合物は、例えば水（すなわち、水和物）又は一般的な有機溶媒と、溶媒和物を形成することができる。本明細書で使用するとき、用語「溶媒和物」は、本発明の化合物が１つ以上の溶媒分子と物理的に結合していることを意味する。この物理的結合には、水素結合を含む、様々な度合のイオン結合及び共有結合を伴う。特定の場合において、例えば１つ以上の溶媒分子が結晶質固体の結晶格子に組み込まれているとき、この溶媒和物は分離することができるようになる。用語「溶媒和物」は、溶液相溶媒和物と分離可能な溶媒和物の両方を包含することが意図される。好適な溶媒和物の非限定的な例としては、エタノール付加物、メタノール付加物、及び同様物が挙げられる。
【００６８】
本発明は、本発明の化合物の多形体及び溶媒和物をその範囲内に包含することを意図する。それゆえに、本発明の治療方法における用語「投与」は、本発明の化合物、あるいは、具体的に開示したものではなくとも、明らかに本発明の範囲内に含まれるであろう多形体又はその溶媒和物を用いて、本明細書に記述する症候群、障害又は疾患を治療する、寛解させる又は予防する手段を包含する。
【００６９】
別の実施形態では、本発明は、薬剤として使用するための、式Ｉに記載の通りの化合物に関する。
【００７０】
別の実施形態では、本発明は、ＲＯＲγｔ活性の上昇又は異常に関連する疾患を治療するための薬剤を調製するための、式Ｉに記載の通りの化合物の使用に関する。
【００７１】
本発明は、その範囲内に本発明の化合物のプロドラッグを含む。概して、当該プロドラッグは、必要な化合物に容易にインビボで変換され得る化合物の機能的誘導体である。すなわち、本発明の治療法では、用語「投与」は、記載する種々の障害の、具体的に開示する化合物を用いた、又は具体的には開示しなくともよいが、患者に投与された後にインビボで特定の化合物に転換する化合物を用いた治療を包含すべきである。好適なプロドラッグ誘導体の選択及び調製に関する通常の手順は、例えば、「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」，Ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５に述べられている。
【００７２】
更に、任意の要素、特に、式（Ｉ）の化合物に関連することが意図されるものは、天然又は合成により生産されたもののいずれにせよ、天然に豊富であるのか、又は同位体が豊富な形態であるのかのいずれにせよ、その要素の同位体及び同位体混合物を含むべきであることが、本発明の範囲内であるものと意図される。例えば、水素に関しては、1Ｈ、2Ｈ（Ｄ）、及び3Ｈ（Ｔ）がその範囲内に含まれる。同様に、炭素及び酸素に関しては、それぞれ12Ｃ、13Ｃ及び14Ｃ及び16Ｏ及び18Ｏが範囲内に含まれる。同位体は放射性であっても非放射性であってもよい。放射標識した式（Ｉ）の化合物は、3Ｈ、11Ｃ、18Ｆ、122Ｉ、123Ｉ、125Ｉ、131Ｉ、75Ｂｒ、76Ｂｒ、77Ｂｒ、及び82Ｂｒの群から選択される放射性同位体を含み得る。好ましくは、放射性同位体は3Ｈ、11Ｃ、及び18Ｆの群から選択される。
【００７３】
本発明の一部の化合物は、アトロプ異性体として存在し得る。アトロプ異性体は、一重結合周りの束縛回転により得られる立体異性体であり、この場合、回転に対する立体障壁は、配座異性体の単離を可能にするのに十分な程度高い。このような配座異性体全て及びこれらの混合物が本発明の範囲内に包括されることが理解されるであろう。
【００７４】
本発明による化合物が少なくとも１つの立体中心を有する場合、それらはエナンチオマー又はジアステレオマーとして存在し得る。このような異性体全て及びこれらの混合物が本発明の範囲内に包括されることが理解されるであろう。
【００７５】
本発明による化合物の調製プロセスが、立体異性体の混合物を生じる場合、これらの異性体は、例えば分取クロマトグラフィーなどの従来の技術により分離することができる。化合物はラセミ体で調製してもよく、又は個々のエナンチオマーをエナンチオ選択的合成、又は分割のいずれかにより調製することができる。化合物は、例えば、（−）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸及び／又は（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸等の光学活性酸を用いて塩を形成させた後に、分別結晶化を行い、遊離塩基を再生させることによりジアステレオマー対を形成させる等の標準的技術により、それら化合物の構成成分であるエナンチオマーに分割することもできる。化合物はまた、ジアステレオマーエステル又はアミドを形成させた後に、クロマトグラフィー分離を行い、キラル補助基を除去することによっても分割されてよい。代替的に、化合物は、キラルＨＰＬＣカラムを使用して分割してもよい。
【００７６】
本発明の化合物の任意の調製プロセス中、関与する任意の分子の感受性又は反応性基を保護することが必要かつ／又は望ましいと思われる。これは、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｅｄ．Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，１９７３；ａｎｄ  Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９１に記載のものなどの従来の保護基による手法により達成され得る。保護基は、都合のよい後続段階で、当技術分野にて既知の方法を用いて除去され得る。
【００７７】
略語
本明細書及び本願を通して、以下の略語が使用される。
【００７８】
【表１】
2015534979.tif 000016
【００７９】
一般スキーム：
本発明における式Ｉの化合物は、当業者に公知の一般的な合成法にしたがって合成することができる。以下の反応スキームは、本発明の代表的な実施例であるということのみを意味し、本発明の限定であることは全く意味しない。
【００８０】
【化１４】
2015534979.tif 000017
【００８１】
スキーム１は、式ＶＩの６−ハロキノリン中間体の調製を記載する。メチル２−アミノ−５−ハロベンゾエートＩＩを、置換酸塩化物ＩＩＩによりアシル化するか（上記の通り、Ｒ6は、置換アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリールオキシ、又はヘテロアリールオキシである）、又はＥＤＣｌ及び塩基を使用して置換カルボン酸ＩＶにより縮合して、アミド中間体を形成できる。アミド中間体は、カリウムビス（トリメチルシリル）アミドなどの塩基による処理により環化して、６−ハロ−４−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オンＶを得ることができる。未希釈の状態で、又はアセトニトリルなどの溶媒中で、ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オンＶをオキシ塩化リンとともに加熱し、２，４−ジクロロキノリンＶＩを生成する。メタノール、エタノール、又はイソプロパノールなどのアルコール溶媒中で、又はトルエンなどの非極性溶媒中で高温で、ナトリウムアルコキシドにより、２，４−ジクロロキノリンＶＩの２−Ｃｌの置換を実施し、置換キノリンＶＩ（式中、Ｒ5はＣｌであり、Ｒ7はＯアルキル（経路１）である）を生成することができる。高温の極性溶媒（ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、又はＤＭＦなど）中で、２，４−ジクロロキノリンＶＩの２−Ｃｌ基を、ＮＨＭｅ2、ＮＨＥｔ2、ＮＨＭｅＥｔ、又はアゼチジンなどの二置換アミン置換することにより、式ＶＩの追加の中間体（式中、Ｒ7はＮ（アルキル）2である）を得ることができる（経路２）。
【００８２】
【化１５】
2015534979.tif 000018
【００８３】
６−ハロキノリンＶＩ（式中、Ｒ6は置換アリールアミノ又はヘテロアリールアミノである）の代替経路をスキーム２に示す。４−ハロアニリンＶＩＩを２，２−ジメチル−１，３−ジオキサｎ−４，６−ジオン（メルドラム酸）とともに加熱し、３−（（４−ハロフェニル）アミノ）−３−オキソプロパノン酸ＶＩＩＩを形成することができる。高温下でのイートン試薬におけるＶＩＩＩ環化後に４−ヒドロキシキノリノン中間体（Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．２０１０，４０，７３２）を得て、これを（ジアセトキシヨード）ベンゼン及びトリフルオロメタンスルホン酸により処理し、４−ヒドロキシキノリノンフェニルヨードニウムトリフルオロメタンスルホネートＩＸを生成する（Ｏｒｇ．Ｒｅａｃｔ．２００１，５７，３２７）。これらの中間体を、アリールアミン又はヘテロアリールアミンと反応させて、置換３−アミノ−４−ヒドロキシキノリノンＸ（Ｍｏｎａｔｓｈ．Ｃｈｅｍ．１９８４，１１５（２），２３１）を生成し、これをオキシ塩化リン中で加熱することで、２，４−ジクロロキノリンＶＩを得ることができる。この場合、Ｒ6は、第二級アミンであり、これらの中間体は、更に官能化させて、酸塩化物及び第三級アミン塩基との反応によりアミドを形成することもでき、あるいはＴＨＦ又はＤＭＦなどの極性溶媒中で、ジアルキル二炭酸塩（二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル、及びＤＭＡＰなど）との反応によりカルバメートを形成させることもできる。
【００８４】
【化１６】
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【００８５】
スキーム３は、２−及び４−トリフルオロメチルキノリンＶＩの合成を記載する。−７８℃で、１−ハロ−４−フルオロベンゼンＸＩをリチウムジイソプロピルアミドにより処理し、続いて、エチルトリフルオロアセタートを加え、２−フルオロフェニル−２，２，２−トリフルオロエタノンＸＩＩを得る。ＸＩＩ中の２−フルオロ置換基をアジ化ナトリウムにより置き換え、続いて例えば、塩化スズ（ＩＩ）二水和物によりアジド中間体を還元し、アニリンＸＩＩＩを得る。トリエチルアミン又はカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの塩基の存在下、酸塩化物ＩＩＩ又はカルボン酸ＩＶと、ＥＤＣｌなどのカップリング剤によるアニリンＸＩＩＩのアシル化により、直接的にキノリン−２（１Ｈ）−オンＸＩＶへの環化をもたらす。ジイソプロピルエチルアミンの存在下で、４−（トリフルオロメチル）キノリン−２（１Ｈ）−オンＸＩＶを、オキシ塩化リンと加熱して、６−ハロキノリンＶＩを得た（式中、Ｒ5はＣＦ3であり、Ｒ7はＣｌである（経路１））。２−アミノ安息香酸ＸＶから出発して４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）キノリンを調製できる（経路２）。高温下での、イートン試薬中置換１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オンによるＸＶの環化により、４−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）キノリンＸＶＩを得て、これをオキシ塩化リン中で加熱して、６−ハロキノリンＶＩ（式中、Ｒ5はＣｌであり、Ｒ7はＣＦ3である）を得る。
【００８６】
【化１７】
2015534979.tif 000020
【００８７】
スキーム４は、Ｒ5又はＲ7のいずれかが水素である６−ハロキノリン中間体ＶＩの調製方法を例示する。上記の通り、アニリンＶＩＩのアシル化により形成されるアミドＸＶＩＩを、ビルスマイヤー・ハック条件（ＰＯＣｌ3／ＤＭＦ）を使用するホルミル化、続いて加熱による環化促進によりキノリンＶＩ（式中、Ｒ5はＨであり、Ｒ7はＣｌである）へと環化することができる（経路１）。６−ハロキノリンＶＩ（式中、Ｒ5はＣｌであり、Ｒ7はＨである）を、経路２、３、及び４において示す方法により調製できる。４−ハロアニリンＶＩＩを、その場で生成したメトキシメチレンメルドラム酸と反応させて、エナミンＸＶＩＩＩを形成させ、これを、ジフェニルエーテルなどの非極性高沸点溶媒中で、２５０〜３００℃の範囲で加熱し環化して、４−ヒドロキシキノリンＸＩＸを生成することができる（Ｍａｄｒｉｄ，Ｐ．Ｂ．ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２００５，１５，１０１５）。プロピオン酸などの酸性溶媒中で、硝酸とともに加熱し、４−ヒドロキシキノリンＸＩＸの３位をニトロ化して、３−ニトロ−４−ヒドロキシキノリンＸＸを生成する（経路３）。これらの中間体をＰＯＣｌ3と加熱し、例えば、塩化スズ（ＩＩ）二水和物を使用してニトロ基を還元して、３−アミノ−４−クロロキノリンＸＸＩを得る。第三級アミン塩基の存在下で、アリール又はヘテロアリールボロン酸及びＣｕ（ＯＡｃ）2などの銅塩を使用し、Ｎ−アリール化又はＮ−ヘテロアリール化を実施することができる。得られる第二級アミンは、更にアルキルハライド又はアルキル酸塩化物及び塩基によるＮ−アルキル化又はアシル化により、式ＶＩの６−ハロキノリン（式中、Ｒ5はＣｌであり、Ｒ6は置換アリールアミノ又はヘテロアリールアミノであり、及びＲ7はＨである）を合成することができる。別の方法としては、酢酸中で、Ｎ−ブロモスクシンアミドと加熱し、４−ヒドロキシキノリンＸＩＸの３位を臭素化して、３−ブロモ−４−ヒドロキシキノリンＸＸＩＩをもたらすこともできる（経路４）。Ｃｏｌｌｉｎｉ，Ｍ．Ｄ．ｅｔ  ａｌ．，米国特許第２００５０１３１０１４号に記載の通り、ＤＭＦなどの極性溶媒中で、銅粉末及び臭化銅（Ｉ）の存在下で、アリール又はヘテロアリールカリウムフェノキシド塩と加熱して、３−ブロモ置換基の置換を実施できる。得られた４−ヒドロキシキノリンＸＸＩＩＩを、ＰＯＣｌ3中で加熱して、６−ハロキノリンＶＩ（式中、Ｒ5はＣｌであり、Ｒ6はアリールオキシ又はヘテロアリールオキシであり、Ｒ7はＨである）を生成することができる。
【００８８】
【化１８】
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【００８９】
スキーム５は、式ＸＸＶＩＩＩのケトンの合成経路（経路１〜６）を例示する。経路１では、トリエチルアミン又はヒューニッヒ塩基などの塩基、及びＥＤＣｌなどのカップリング剤の存在下で、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩及び１，１−カルボニルジイミダゾールと、又はＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させることにより、酸ＸＸＩＶからワインレブアミドＸＸＶを調製できる。アミドＸＸＶは更に、市販の、又はＲ2ＺをＴＨＦ中、ｉ−ＰｒＭｇＣｌ又はＥｔＭｇＣｌなどの有機金属試薬により処理することにより前もって形成できる、Ｒ2ＭｇＸ（ＸはＢｒ又はＣｌである）などのグリニャール試薬により処理することができる。別の方法としては、塩基としてトリエチルアミン又はピリジンを使用することにより、塩化アシルＸＸＩＸ及びＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩からワインレブアミドＸＸＶを得ることができる。−７８℃で、１−メチル−１Ｈ−イミダゾールを、１当量のｎ−ＢｕＬｉ及び１当量のクロロトリエチルシランにより、続いて追加の当量のｎ−ＢｕＬｉにより処理し、これにワインレブアミドＸＸＶを加えて、ケトンＸＸＶＩＩＩ（式中、Ｒ2はイミダゾリルである）を得ることができる（経路２）。
【００９０】
経路３では、臭化物又はヨウ化物ＸＸＶＩＩのハロゲン及び金属をｉ−ＰｒＭｇＣｌ．ＬｉＣｌ又はｎ−ＢｕＬｉにより交換し、続いてアルデヒドＸＸＸを加え、アルコールＸＸＸＩを得る。デス・マーチンペルヨージナン又はＭｎＯ2によるＸＸＸＩの酸化により、ケトンＸＸＶＩＩＩを得ることができる。経路４では、１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾールをｎ−ＢｕＬｉにより処理し、続いてアルデヒドＸＸＸと反応させてアルコールＸＸＸＩを得て、これをデス・マーチンペルヨージナン又はＭｎＯ2により酸化させることでケトンＸＸＶＩＩＩ（式中、Ｒ2はトリアゾリルである）を調製できる。経路５は、対称ケトンＸＸＶＩＩＩ（式中、Ｒ1及びＲ2は同一である）の調製を例示する。例示の通り、０〜−７８℃の温度にて、テトラヒドロフランなどの好ましい溶媒に溶解させたｎ−ブチルリチウムなどの強塩基の存在下で、アリール又はヘテロアリール基を含有している酸性プロトンＸＸＸＩＸ（ＹはＲ1又はＲ2である）を脱プロトン化し、次に過剰量のエチルメトキシ（メチル）カルバメートに加え、アリールケトンＸＸＶＩＩＩを生成する（式中、Ｒ1及びＲ2は同一である）。同様にまた、ｎ−ブチルリチウムによるリチウム／ハロゲン交換を介し、臭化又はヨウ化アリール又はヘテロアリールＸＬをリチウム化した後、上記の通り過剰量でエチルメトキシ（メチル）カルバメートに加え、対称ケトンＸＸＶＩＩＩを生成することができる。同様にまた、トルエンなどの高沸点非極性溶媒中で、塩基としてＫ3ＰＯ4を使用し、触媒として（Ｐｈ3Ｐ）2ＰｄＣｌ2を使用し、パラジウムによリ触媒される、アリールボロン酸ＸＬＩと、酸塩化物ＸＬＩＩとのクロスカップリングを採用する経路６を使用して、ケトンＸＸＶＩＩＩを生成することもできる。
【００９１】
【化１９】
2015534979.tif 000022
【００９２】
スキーム６は、式Ｉの化合物を誘導する合成経路を例示する（経路１及び２）。経路１に例示するとおり、ＴＨＦなどの適切な溶媒中で６−ハロキノリンＶＩ混合物を、−７８℃にてアリールケトンＸＸＶＩＩＩと予め混合し、続いてｎ−ＢｕＬｉを加えて、あるいは−７８℃にてｎ−ＢｕＬｉにより前処理した後に、アリールケトンＸＸＶＩＩＩを加えて、式Ｉの第三級アルコール（式中、Ｒ3はＯＨである）を得ることができる。経路２では、６−ヨードキノリンＶＩをｉ−ＰｒＭｇＣｌにより処理し、続いて、ケトンＸＸＶＩＩＩを加えて、式Ｉの化合物（式中、Ｒ3はＯＨである）を得ることができる。
【００９３】
【化２０】
2015534979.tif 000023
【００９４】
式Ｉの化合物のための代替経路をスキーム７に示す。経路１では、−７８℃にて、６−ブロモキノリンＶＩをｎ−ＢｕＬｉにより処理し、続いてアルデヒドＸＸＸを加え、第二級アルコールキノリンＸＸＸＩＩを得て、これをデス・マーチンペルヨージナン又はＭｎＯ2によりケトンＸＸＸＩＩＩへと酸化する。別の方法としては、−７８℃にて、６−ブロモキノリンＶＩをｎ−ＢｕＬｉにより処理し、続いてＤＭＦによりクエンチして、カルボキシアルデヒドＸＸＸＩＶを得て、ケトンＸＸＸＩＩＩを調製することもできる。ケトンＸＸＸＩＩＩは、アルデヒドＸＸＸＩＶをヨウ化アリールＸＸＸＶ及びｉ−ＰｒＭｇＣｌ．ＬｉＣｌの反応混合物に加え、続いてＭｎＯ2により酸化することにより２工程プロセスで得ることができる（経路２）。−７８℃又は０℃などの適切な温度にて、ｎ−ＢｕＬｉ、ｉ−ＰｒＭｇＣｌ．ＬｉＣｌ、又はＥｔＭｇＣｌなどの有機金属試薬による、アリールハロゲン化物（ヨウ化物又は臭化物）ＸＸＶＩＩのハロゲン−金属交換後、ケトンＸＸＸＩＩＩと反応させて、式Ｉの第三級アルコールキノリンを得ることができる。
【００９５】
【化２１】
2015534979.tif 000024
【００９６】
スキーム８は、式Ｉの化合物（式中、Ｒ7位の、又はＲ5及びＲ7位両方の塩素は窒素、酸素、又はイオウ又はアルキル基に置き換えられる）を合成するために使用する方法を例示する。経路１及び４では、２，４−ジクロロキノリンＩ（Ｒ5及びＲ7はＣｌである）の、高温下、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ｉ−ＰｒＯＨ、又はＤＭＦなどの適切な溶媒中での、ＮａＯＭｅ、ＮａＳＭｅ、ＮａＯＥｔ、又はＮａＯiＰｒなどのＮａＯ（アルキル）又はＮａＳ（アルキル）による求核置換、あるいはトルエンなどの非極性溶媒中、水素化ナトリウムなどの塩基の存在下での、２−メトキシエタノールなどの置換ヒドロキシ試薬による求核置換により、式Ｉの化合物（Ｒ5はＣｌであり、Ｒ7は、Ｏ（アルキル）、Ｏ（ＣＨ2）2ＯＣＨ3又はＳ（アルキル））及び式Ｉの化合物（Ｒ5及びＲ7はＯ（アルキル）又はＳ（アルキル）である）を得る。同様に、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、Ｅｔ2ＮＣＨＯ、又はＤＭＦなどの極性溶媒中、２，４−ジクロロキノリンＩ（Ｒ5及びＲ7はＣｌである）の、第一級又は第二級アルキルアミン、複素環式アミン、又はＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンによる求核置換により、式Ｉのキノリン（経路２）（式中、Ｒ5はＮＨ（アルキル）、Ｎ（アルキル）2、Ｎ（ＣＨ3）ＯＣＨ3、又はＣｌであり、Ｒ7はＮＨ（アルキル）、Ｎ（アルキル）2、Ｎ（ＣＨ3）ＯＣＨ3、ＮＡ1Ａ2、ＮＨＣ(2〜3)アルキルＮＡ1Ａ2、又はＮ（ＣＨ3）Ｃ(2〜4)アルキルＮＡ1Ａ2であり、Ａ1及びＡ2は上記に定義された通りのものである）が得られる。バックワルドパラジウム触媒によるカップリング条件を使用して、環状アミドの導入を行い、式Ｉの化合物（式中、Ｒ7は、アゼチジン−２−オン又はピロリジン−２−オンなどの環である）を生成することができる。Ｋ2ＣＯ3、及びＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）などのパラジウム触媒の存在下で、Ｚｎ（アルキル）2を使用して、キノリンＩ（Ｒ5及びＲ7はＣｌである）の２及び４位の塩素をアルキル基により置き換えて、２−アルキル、及び２，４−ジアルキルキノリンＩを得ることができる（経路３）。
【００９７】
【化２２】
2015534979.tif 000025
【００９８】
式Ｉの化合物（式中、Ｒ5はＣｌ又はＣＮであり、Ｒ7はＣＮ又はアリールである）の合成経路をスキーム９に例示する。経路１では、高温下、Ｚｎ、Ｐｄ2ｄｂａ3などのパラジウム触媒、及びｄｐｐｆ又はＸ−ｐｈｏｓなどの配位子の存在下で、２，４−ジクロロキノリンＩをＺｎ（ＣＮ）2により環化（cyanation）して、２−ＣＮ及び２，４−ｄｉＣＮキノリンＩを得ることができる。同様にまた、２，４−ジクロロキノリンＩに、ＡｒＢ（ＯＨ）2又はＡｒＢ（ＯＲ）2及びＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）などのパラジウム触媒によりスズキ反応を行い、式Ｉの化合物（式中、Ｒ7はフェニル、置換フェニル及びフラン、ピリジン、ピリダジン、ピラジン、ピリミジン、ピロール、ピラゾール、又はイミダゾールなどの５員若しくは６員環ヘテロアリールである）を得ることもできる（経路２）。
【００９９】
【化２３】
2015534979.tif 000026
【０１００】
スキーム１０に例示するとおり、これまでに記載の条件を使用し、スキーム８及び９で調製した式Ｉの化合物（式中、Ｒ5は塩素であり、Ｒ7は塩素ではない）を更にスズキ反応条件下でアルキルボロン酸又はエステルにより処理するか（経路１）、ナトリウムアルコキシドにより処理するか（経路２）、又はシアン化亜鉛により処理して（経路３）置換して、式Ｉの化合物（式中、Ｒ5はアルキル、Ｏ（アルキル）又はＣＮであり、Ｒ7は上記の通りのものである）を生成することができる。
【０１０１】
【化２４】
2015534979.tif 000027
【０１０２】
スキーム１１では、第三級アルコールＩをＮａＨなどの塩基により処理し、ＤＭＦ中でＭｅＩによりアルキル化し、式Ｉの化合物（式中、Ｒ3はＯＭｅである）を生成することができる。
【０１０３】
【化２５】
2015534979.tif 000028
【０１０４】
式Ｉの化合物（式中、Ｒ3はＮＨ2である）の合成経路をスキーム１２に例示する。ＴＨＦ還流下、Ｔｉ（ＯＥｔ）4により媒介されるケトンＸＸＶＩＩＩと２−メチルプロパン−２−スルファミドとの縮合によりケチミンＸＸＸＶＩを調製することもできる。−７８℃にて、ケチミンＸＸＸＶＩ及び６−ブロモキノリンＶＩの反応混合物にｎ−ＢｕＬｉを加え、続いてＭｅＯＨ中ＨＣｌによりｔｅｒｔ−ブタンスルフィニル基を開裂させ、アミンＩを遊離させる。
【０１０５】
【化２６】
2015534979.tif 000029
【０１０６】
スキーム１３に示す通り、式Ｉのキノリン（式中、Ｒ7は−ＣＮである）を米国特許第２００８０１８８５２１号に記載の通りに炭酸ナトリウム及び過酸化水素により処理し加水分解して、式Ｉの化合物（Ｒ7はＣＯＮＨ2である）を生成することができ（経路１）、又はＨＣｌなどの強酸により処理し、−ＣＮをカルボン酸に変換することができる（経路２）。形成された酸ＸＸＸＶＩＩを、トリエチルアミン又はヒューニッヒ塩基などの塩基の存在下で、ＥＤＣｌ又はＨＡＴＵなどの適切なカップリング試薬を使用して更に置換アミンと連結させて、式Ｉの化合物（式中、Ｒ7はＣＯＮＡ1Ａ2である）を生成することができる。
【０１０７】
【化２７】
2015534979.tif 000030
【０１０８】
スキーム１４に示す通り、式Ｉの化合物（式中、Ｒ7はアミノアルキルアミノメチレン又はアミノアルコキシメチレンである）の合成は、２−メチルキノリンによりなすこともできる。国際公開第２０１０１５１７４０号に記載の通り、高温にて、酢酸中Ｎ−ブロモスクシンアミドにより式Ｉの２−メチルキノリンのブロモ化を実施し、ブロモメタン中間体ＸＸＸＶＩＩＩを生成することができる。当業者に公知の手順を使用し、塩基性条件下で臭化物の求核置換により、式Ｉの化合物（式中、Ｒ7は−ＣＨ2Ｎ（Ｈ）Ｃ(2〜3)アルキルＮＡ1Ａ2又は−ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）Ｃ(2〜3)アルキルＮＡ1Ａ2である（経路１）、又はＣＨ2ＯＣ(2〜3)アルキルＮＡ1Ａ2である（経路２）並びに、Ａ1及びＡ2は上記に定義の通りのものである）を得ることができた。
【０１０９】
周囲温度〜４０℃にて、塩素系溶剤中で、式Ｉの化合物（式中、Ｒ1、Ｒ2、又はＲ6はピリジルである）をｍ−クロロ過安息香酸により処理して、式Ｉのピリジル−Ｎ−オキシドを形成させることができる。
【０１１０】
【化２８】
2015534979.tif 000031
【０１１１】
スキーム１５に示す通り、室温にて又は加熱して、ジクロロメタンなどの溶媒中で、式Ｉの化合物（式中、Ｒ3はＯＨである）をトリフルオロ酢酸などの酸により処理して、式Ｉの化合物（式中、Ｒ3はＨである）を調製することができる（国際公開第２００９０９１７３５号）。
【実施例】
【０１１２】
本発明の化合物は、当業者に既知の方法により調製できる。以下の実施例は、本発明の代表的な実施例であるということのみを意味し、本発明の限定であることは全く意味しない。
【０１１３】
中間体１：工程ａ
４−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド
【０１１４】
【化２９】
2015534979.tif 000032
【０１１５】
ピリジン（２７．６ｍＬ、３４３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（４００ｍＬ）中Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１６．７ｇ、１７２ｍｍｏｌ）に加えた。次に４−クロロ安息香酸クロリド（２０ｍＬ、１５６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３日間撹拌した。真空濾過により固体を除去し、ＤＣＭにより洗浄した。濾物を１ＮのＨＣｌ水溶液と、続いて水により洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮して、無色の液体として粗表題化合物を得て、更なる精製はせずに次工程に使用した。
【０１１６】
中間体１：工程ｂ
（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン
【０１１７】
【化３０】
2015534979.tif 000033
【０１１８】
窒素雰囲気下、氷浴中で、数分間にわたり、シリンジにより、無色透明の５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（１０．４ｇ、６４．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液にエチルマグネシウムブロミド（ジエチルエーテル中３．０Ｍ、２１．５ｍＬ、６４．４ｍｍｏｌ）を加えた。添加中に白色沈殿物が形成された。この混合物を氷浴から外し、２０分間撹拌した後、再度氷浴で冷却した後、４−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（１０．７ｇ、５３．６ｍｍｏｌ、中間体１、工程ａ）を加えた。得られた白色懸濁液を室温で一晩撹拌した。飽和水性ＮＨ4Ｃｌを加え反応をクエンチし、水で希釈した。混合物を部分的に濃縮してＴＨＦを除去し、ＤＣＭで希釈した。この混合物を１ＮのＨＣｌ水溶液によりｐＨ  １へと酸性化させ、次に飽和水性ＮａＨＣＯ3により中和した。相を分画し、水性相を更にＤＣＭで抽出した。有機抽出物を水で洗浄した後乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮して白色固体を得た。ＥｔＯＡｃ：ヘプタン（１：１、１５０ｍＬ）混合物により粗生成物を粉砕した。沈殿した固体を真空濾過により回収し、ヘプタンにより洗浄し、表題化合物を得た。
【０１１９】
中間体２：工程ａ
６−（トリフルオロメチル）ニコチン酸クロリド
【０１２０】
【化３１】
2015534979.tif 000034
【０１２１】
オーバーヘッドスターラー、クライゼンアダプタ、窒素取り込み口、６０ｍＬ滴加漏斗、及び熱電対を取り付けた１Ｌの三つ口フラスコに、シリンジにより６−（トリフルオロメチル）ニコチン酸（４５．０ｇ、２３６ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（５４０ｍＬ）及びＤＭＦ（０．９１０ｍＬ、１１．８ｍｍｏｌ）を入れた。この溶液に塩化オキサリル（２４．５ｍＬ、２８３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で一晩撹拌させた。次に反応物を濾過し、透明な濾液を真空下で濃縮して褐色の半固体として表題化合物を得た。
【０１２２】
中間体２：工程ｂ
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド
【０１２３】
【化３２】
2015534979.tif 000035
【０１２４】
オーバーヘッドスターラー、クライゼンアダプタ、窒素取り込み口、１２５ｍＬ滴加漏斗、及び熱電対を取り付けた１Ｌの三つ口フラスコに、６−（トリフルオロメチル）ニコチン酸クロリド（４９．３ｇ、２３５ｍｍｏｌ、中間体２、工程ａ）、ジクロロメタン（４９３ｍＬ）及びＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２５．６３ｇ、２５８．８ｍｍｏｌ）を入れた。混合物を７℃に冷却した後、上昇温度が１６℃を超えないようジイソプロピルエチルアミン（９０．２６ｍＬ、５１７．６ｍｍｏｌ）を加えた。加えた後、反応物を室温に加温した。次に反応物を分液漏斗に移し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ3（２×１００ｍＬ）、続いて水（１００ｍＬ）により洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。溶媒を除去し、表題化合物として褐色の油を得た。
【０１２５】
中間体２：工程ｃ
（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノン
【０１２６】
【化３３】
2015534979.tif 000036
【０１２７】
オーバーヘッドスターラー、窒素取り込み口、及び熱電対を取り付けた３Ｌの四つ口フラスコに、５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（４７．９６ｇ、２９７．９ｍｍｏｌ）、続いてＴＨＦ（５３７ｍＬ）を入れた。この室温の溶液にイソプロピルマグネシウム塩化物／リチウム塩化物錯体（２４６．８ｍＬ、３２０．８ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１．３Ｍ）（上昇温度は１６．６〜２５℃を維持した）を加え、乳状の懸濁液を得て、この反応物を６０分間撹拌した後、氷浴で５．３℃に冷却した。この混合物にＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（５３．６６ｇ、２２９．１４ｍｍｏｌ、中間体２、工程ｂ）のＴＨＦ（２６８．３ｍＬ）溶液を加え（上昇温度は５．３〜５．６℃）、橙色の混合物を得た。加えた後、２時間超かけて反応物を室温に加温した。室温で１８時間撹拌後、ＴＨＦ（２００ｍＬ）を加え、反応物を２時間撹拌した。次に反応物を氷浴で４℃に冷却し、２Ｎの水性ＨＣｌで注意深くｐＨ＝７にクエンチした。クエンチ温度は１２℃に達した。混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、相分離させ、有機層を食塩水で洗浄し（２×２００ｍＬ）、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を除去した。熱したエーテルを加え、次に濾過し、固体として表題化合物を得た。
【０１２８】
中間体３：工程ａ
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルチアゾール−５−カルボキサミド
【０１２９】
【化３４】
2015534979.tif 000037
【０１３０】
市販のチアゾール−５−カルボン酸（１．０３ｇ、７．９８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．７７８ｇ、７．９８ｍｍｏｌ）及びＥＤＣｌ（１．８３ｇ、９．５７ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）混合物に、トリエチルアミン（２．７７ｍＬ、１９．９ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。混合物を室温で７２時間撹拌した後、飽和水性ＮａＨＣＯ3によりクエンチした。水（５０ｍＬ）を加えた後、追加のＣＨ2Ｃｌ2を加えた。混合物を１０分間撹拌し、層を分離させた。ＣＨ2Ｃｌ2層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過した。減圧下で溶媒を除去し、残留油をクロマトグラフして（ＣＨ2Ｃｌ2／ＥｔＯＡｃ）白色の固体として表題化合物を生成した。
【０１３１】
中間体３：工程ｂ
（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（チアゾール−５−イル）メタノン
【０１３２】
【化３５】
2015534979.tif 000038
【０１３３】
５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（１．１４ｇ、７．１１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液に、１０分間にわたりエチルマグネシウムブロミド（２．３４ｍＬ、７．１１ｍｍｏｌ、ジエチルエーテル中３Ｍ）を滴加した。得られた淡黄色溶液を室温で１５分間撹拌し、氷浴で０℃に冷却し、ＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解させたＮ−メトキシ−Ｎ−メチルチアゾール−５−カルボキサミド（中間体３、工程ａ）（１．０２ｇ、５．９２ｍｍｏｌ）を滴加した。冷浴を取り外し、反応混合物を室温で４８時間撹拌した。得られた黄色の懸濁液に水を加えた後、６Ｍ水性ＨＣｌを加え中性ｐＨ（ｐＨ＝６〜７）にした。水性混合物をＤＣＭで抽出し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。Ｅｔ2Ｏを加え、混合物を超音波処理した。沈殿物を濾過により回収し、乾燥して、黄褐色の固体として表題化合物を生成した。
【０１３４】
中間体４：工程ａ
６−クロロピリジン−３−カルボニルクロリド
【０１３５】
【化３６】
2015534979.tif 000039
【０１３６】
２５０ｍＬの丸底フラスコに６−クロロピリジン−３−カルボン酸（１５．８ｇ、１００ｍｍｏｌ）の塩化チオニル（１００ｍＬ）溶液を入れた。得られた溶液を還流しながら５時間加熱し、真空下で濃縮して黄色油として表題化合物を得た。
【０１３７】
中間体４：工程ｂ
６−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルピリジン−３−カルボキサミド
【０１３８】
【化３７】
2015534979.tif 000040
【０１３９】
Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１２．０ｇ、１２３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４０．０ｇ、３９５ｍｍｏｌ）を入れた１０００ｍＬの丸底フラスコに、６−クロロピリジン−３−カルボニルクロリド（１７．６ｇ、１００ｍｍｏｌ、中間体４、工程ａ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液を滴加した。得られた混合物を室温で１２時間撹拌し、濾過した。真空下で濾液を濃縮し、黄色油として表題化合物を得た。
【０１４０】
中間体４：工程ｃ
２−クロロ−５−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）カルボニル］ピリジン
【０１４１】
【化３８】
2015534979.tif 000041
【０１４２】
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（５．００ｇ、６０．９ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）の溶液を入れた２５０ｍＬの三つ口丸底フラスコに、ｎ−ＢｕＬｉ（２９．３ｍＬ、７３．３ｍｍｏｌ、ヘキサン中２．５Ｍ）を加え、−７８℃で４５分間撹拌した。この混合物にＥｔ3ＳｉＣｌ（９．１５ｇ、６１．０ｍｍｏｌ）を加え、−７８℃で１時間連続的に撹拌した。この混合物にｎ−ＢｕＬｉ（２６．０ｍＬ、６５．０ｍｍｏｌ、ヘキサン中２．５Ｍ）を加えた。更に４５分間撹拌した後、−７８℃で６−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルピリジン−３−カルボキサミド（８．１３ｇ、４０．５ｍｍｏｌ、中間体４、工程ｂ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液を加えた。得られた混合物を一晩室温に加温した。この混合物に、ｐＨが３〜４になるまで１．０Ｍ水性ＨＣｌを加えた。室温で２時間撹拌した後、この混合物を１．５Ｍ水性ナトリウム水酸化物によりｐＨ  ９〜１０に塩基化した。得られた混合物を１００ｍＬのＨ2Ｏで希釈し、１００ｍＬのジクロロメタンにより３回抽出した。有機層を組み合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン／メタノール（１００：０〜１５：１）により溶出させて、黄色固体として表題化合物を得た。
【０１４３】
中間体４：工程ｄ
（６−メトキシピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン
【０１４４】
【化３９】
2015534979.tif 000042
【０１４５】
５０ｍＬの丸底フラスコにＮａ（２６０ｍｇ、１１．３ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍＬ）溶液を入れ、この溶液を室温で３０分間撹拌した。次に、２−クロロ−５−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）カルボニル］ピリジン（２５０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、中間体４、工程ｃ）を加えた。得られた混合物を撹拌し７５℃で４時間撹拌し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製（シリカゲル、１００：０〜２０：１  ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ）して、淡黄色の固体として表題化合物を得た。
【０１４６】
中間体５：工程ａ
メチル５−ブロモ−２−（２−フェノキシアセトアミド）ベンゾエート
【０１４７】
【化４０】
2015534979.tif 000043
【０１４８】
市販のメチル２−アミノ−５−ブロモベンゾエート（１０．０ｇ、４３．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液に、２−フェノキシ塩化アセチル（６．６０ｍＬ、４７．８ｍｍｏｌ）を加えた。形成された白色懸濁液を０℃に冷却し、トリエチルアミン（１３．３ｍＬ、９５．６ｍｍｏｌ）を滴加して処理した。得られた溶液を室温で０．５時間撹拌した。混合物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、水及び飽和水性ＮＨ4Ｃｌ溶液で洗浄した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製（シリカゲル、７％  ＥｔＯＡｃ−ヘプタン）して、表題化合物を得た。
【０１４９】
中間体５：工程ｂ
６−ブロモ−４−ヒドロキシ−３−フェノキシキノリン−２（１Ｈ）−オン
【０１５０】
【化４１】
2015534979.tif 000044
【０１５１】
−７８℃で、メチル５−ブロモ−２−（２−フェノキシアセトアミド）ベンゾエート（７．２８ｇ、２０．０ｍｍｏｌ、中間体５、工程ａ）のテトラヒドロフラン（２１５ｍＬ）溶液に、７分間にわたりカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（トルエン中０．５Ｍ溶液、１１８．７ｍＬ、５９．３７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を−７８℃で５分間、及び０℃で１．５時間撹拌した。得られた冷溶液を水でクエンチした。形成された白色固体に過剰量の水を加え、完全に溶解させた。水相をＥｔＯＡｃで１回洗浄した後、２Ｎの水性ＨＣｌ溶液をゆっくりと加え、ｐＨ＞２に酸性化した。形成されたオフホワイト色の沈殿物を濾過し、一晩風乾させ、及び４０℃で１時間乾燥させて表題化合物を生成した。
【０１５２】
中間体５：工程ｃ
６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−フェノキシキノリン
【０１５３】
【化４２】
2015534979.tif 000045
【０１５４】
６−ブロモ−４−ヒドロキシ−３−フェノキシキノリン−２（１Ｈ）−オン（４．３０ｇ、１３．０ｍｍｏｌ、中間体５、工程ｂ）のＣＨ3ＣＮ（３０ｍＬ）懸濁液に三塩化ホスホリル（３．６０ｍＬ、３８．８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１００℃にて１６時間加熱した。暗色の懸濁物を室温に冷却し、濾過した。固体残渣を冷ＭｅＯＨで洗浄し、オフホワイト色の固体を生成した。濾液を体積の１／３倍に濃縮し、少量のＭｅＯＨを加え０℃に冷却し、固体懸濁物の第２バッチを生成した。これを濾過し、残渣を冷ＭｅＯＨで洗浄した。この固体２バッチを合わせ、真空下で乾燥させて表題化合物を生成した。
【０１５５】
中間体５：工程ｄ
６−ブロモ−４−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−フェノキシキノリン−２−アミン
【０１５６】
【化４３】
2015534979.tif 000046
【０１５７】
６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−フェノキシキノリン（２．９２ｇ、７．９１ｍｍｏｌ、中間体５、工程ｃ）、ジエチルアミン（８．２ｍＬ、７９．１ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（２ｍＬ）の混合物を密閉チューブ内で８０℃で１５時間加熱した。得られた溶液を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を水で十分に洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製（シリカゲル、５％  ＥｔＯＡｃ−ヘプタン）して、表題化合物を得た。
【０１５８】
中間体５：工程ｅ
６−ブロモ−４−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−フェノキシキノリン−２−アミン
【０１５９】
【化４４】
2015534979.tif 000047
【０１６０】
ジエチルアミンの代わりにジメチルアミンを使用して、中間体５、工程ｄに記載の手順にしたがって表題化合物を調製した。
【０１６１】
中間体６：工程ａ
メチル５−ブロモ−２−（２−（４−フルオロフェノキシ）アセトアミド）ベンゾエート
【０１６２】
【化４５】
2015534979.tif 000048
【０１６３】
２−フェノキシ塩化アセチルの代わりに市販の２−（４−フルオロフェノキシ）塩化アセチルを使用して、中間体５、工程ａに記載の手順にしたがって表題化合物を調製した。
【０１６４】
中間体６：工程ｂ
６−ブロモ−３−（４−フルオロフェノキシ）−４−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン
【０１６５】
【化４６】
2015534979.tif 000049
【０１６６】
メチル５−ブロモ−２−（２−フェノキシアセトアミド）ベンゾエート（中間体５、工程ａ）の代わりにメチル５−ブロモ−２−（２−（４−フルオロフェノキシ）アセトアミド）ベンゾエート（中間体６、工程ａ）を使用して、中間体５、工程ｂに記載の手順にしたがって表題化合物を調製した。
【０１６７】
中間体６：工程ｃ
６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−（４−フルオロフェノキシ）キノリン
【０１６８】
【化４７】
2015534979.tif 000050
【０１６９】
６−ブロモ−４−ヒドロキシ−３−フェノキシキノリン−２（１Ｈ）−オン（中間体５、工程ｂ）の代わりに６−ブロモ−３−（４−フルオロフェノキシ）−４−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン（中間体６、工程ｂ）を使用し、最終固体をフラッシュカラムクロマトグラフィーで更に精製（シリカゲル、２％  ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）したことを除き、中間体５、工程ｃに記載の手順にしたがって表題化合物を調製した。
【０１７０】
中間体６：工程ｄ
６−ブロモ−４−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−（４−フルオロフェノキシ）キノリン−２−アミン
【０１７１】
【化４８】
2015534979.tif 000051
【０１７２】
６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−フェノキシキノリン（中間体５、工程ｃ）の代わりに６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−（４−フルオロフェノキシ）キノリン（中間体６、工程ｃ）を使用して、中間体５、工程ｄに記載の手順にしたがって表題化合物を調製した。
【０１７３】
中間体７：工程ａ
１−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノン
【０１７４】
【化４９】
2015534979.tif 000052
【０１７５】
ジイソプロピルアミン（２２．１ｍＬ、１５７ｍｍｏｌ）の１４０ｍＬ  ＴＨＦ溶液をアルゴン下−６８℃にて撹拌しつつ、６分間にわたり２部で微細なストリームとしてｎ−ＢｕＬｉ（５７．９ｍＬ、ヘキサン中２．５９Ｍ、１５０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた淡黄色の均質な溶液をアセトン／ドライアイス浴から回収し、周囲条件で９分間撹拌した後、再度−６８℃に冷却し、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中１−ブロモ−４−フルオロベンゼン（１５．６ｍＬ、１４３ｍｍｏｌ）溶液を５分間にわたり滴加した。次にこの反応物を冷浴で更に６分間撹拌し、次に淡黄色の反応物にＴＨＦ（３０ｍＬ）中エチルトリフルオロアセタート（１８．７ｍＬ、１５７ｍｍｏｌ）溶液を約８分間にわたり（内部温度は−４７℃に上昇）滴加し処理した。次に、淡黄色の反応物をアセトン／ドライアイス浴で終了まで一晩（１５時間）撹拌した。得られた黄色の均質な溶液を５Ｍ水性ＮＨ4Ｃｌ（２×５０ｍＬ）で洗浄し、有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮して、透明な暗黄色の油として粗表題化合物を生成した。
【０１７６】
中間体７：工程ｂ
１−（２−アミノ−５−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノン
【０１７７】
【化５０】
2015534979.tif 000053
【０１７８】
１−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノン（６．６７ｇ、２４．６ｍｍｏｌ、中間体７、工程ａ）のＤＭＳＯ（６．２ｍＬ）溶液をＮａＮ3（１．７６ｇ、２７．０ｍｍｏｌ）で処理し、空気下（軽く蓋をした）、９５℃で１時間撹拌した。次に、赤褐色の不透明な反応物を氷浴で室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（４９ｍＬ）で希釈し、約３０秒間にわたり数回にわたってＳｎＣｌ2・二水和物（６．６６ｇ、２９．５ｍｍｏｌ）で、続けて水（１．３３ｍＬ、７３．８ｍｍｏｌ）で処理し、この混合物を室温で３０分間撹拌した。オフホワイト色の沈殿物を多量に含む赤色の溶液を、次に無水Ｎａ2ＳＯ4（約６ｇ）により処理し、数分間激しく撹拌した。次にこの混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）ベッドで濾過し、濁った橙色の濾液をフラッシュクロマトグラフィー（約６０ｇシリカゲル）に乾燥負荷し、ヘプタン〜５０％  ＤＣＭ／ヘプタンの溶出勾配により、静置時に結晶化する橙色の油として表題化合物を生成した。
【０１７９】
中間体７：工程ｃ
６−ブロモ−３−（４−クロロフェノキシ）−４−（トリフルオロメチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン
【０１８０】
【化５１】
2015534979.tif 000054
【０１８１】
１−（２−アミノ−５−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノン（２．７６ｇ、１０．３ｍｍｏｌ、中間体７、工程ｂ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に市販の２−（４−クロロフェノキシ）塩化アセチル（２．１１ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた白色溶液を氷浴で０℃に冷却し、トリエチルアミン（４．２９ｍＬ、３０．９ｍｍｏｌ）を滴加して処理した。この反応混合物を室温で１２時間及び６０℃で２時間撹拌した。混合物を室温でジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製（シリカゲル、２５％  ＥｔＯＡｃ−ヘプタン）して、表題化合物を得た。
【０１８２】
中間体７：工程ｄ
６−ブロモ−２−クロロ−３−（４−クロロフェノキシ）−４−（トリフルオロメチル）キノリン
【０１８３】
【化５２】
2015534979.tif 000055
【０１８４】
６−ブロモ−３−（４−クロロフェノキシ）−４−（トリフルオロメチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（１．０８ｇ、２．５８ｍｍｏｌ、中間体７、工程ｃ）の三塩化ホスホリル（７．２ｍＬ、７７．３ｍｍｏｌ）懸濁液にジイソプロピルエチルアミン（１．３３ｍＬ、７．７４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１２０℃で８時間加熱した。この溶液を室温にて真空下で濃縮し、得られた残渣を氷浴で０℃に冷却した。冷残渣に少量の氷を加え、過剰量の三塩化ホスホリルをクエンチした。バブリングを停止させた後、固体懸濁液をジクロロメタンで希釈した。有機相を分画し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮して表題化合物を得た。
【０１８５】
中間体７：工程ｅ
６−ブロモ−３−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−（トリフルオロメチル）キノリン−２−アミン
【０１８６】
【化５３】
2015534979.tif 000056
【０１８７】
６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−フェノキシキノリン（中間体５、工程ｃ）の代わりに６−ブロモ−２−クロロ−３−（４−クロロフェノキシ）−４−（トリフルオロメチル）キノリン（中間体７、工程ｄ）を使用し、反応混合物を還流凝縮器下で６０℃で１２時間加熱したことを除き、中間体５、工程ｄに記載の手順にしたがって、表題化合物を調製した。
【０１８８】
中間体７：工程ｆ
６−ブロモ−３−（４−クロロフェノキシ）−２−エトキシ−４−（トリフルオロメチル）キノリン
【０１８９】
【化５４】
2015534979.tif 000057
【０１９０】
（４−クロロフェニル）（２，４−ジクロロ−３−フェノキシキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール（実施例１）の代わりに６−ブロモ−２−クロロ−３−（４−クロロフェノキシ）−４−（トリフルオロメチル）キノリン（中間体７、工程ｄ）を使用し、ナトリウムエトキシドを１当量のみ使用したことを除き、実施例２に記載の手順にしたがって、表題化合物を調製した。
【０１９１】
中間体８：工程ａ
６−ブロモ−３−フェノキシ−４−（トリフルオロメチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン
【０１９２】
【化５５】
2015534979.tif 000058
【０１９３】
２−（４−クロロフェノキシ）塩化アセチルの代わりに市販の２−フェノキシ塩化アセチルを使用して、中間体７、工程ｃに記載の手順にしたがって表題化合物を調製した。
【０１９４】
中間体８：工程ｂ
６−ブロモ−２−クロロ−３−フェノキシ−４−（トリフルオロメチル）キノリン
【０１９５】
【化５６】
2015534979.tif 000059
【０１９６】
６−ブロモ−３−（４−クロロフェノキシ）−４−（トリフルオロメチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（中間体７、工程ｃ）の代わりに６−ブロモ−３−フェノキシ−４−（トリフルオロメチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（中間体８、工程ａ）を使用し、中間体７、工程ｄに記載の手順にしたがって、表題化合物を調製した。
【０１９７】
中間体８：工程ｃ
６−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−フェノキシ−４−（トリフルオロメチル）キノリン−２−アミン
【０１９８】
【化５７】
2015534979.tif 000060
【０１９９】
６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−フェノキシキノリン（中間体５、工程ｃ）の代わりに６−ブロモ−２−クロロ−３−フェノキシ−４−（トリフルオロメチル）キノリン（中間体８、工程ｂ）を使用し、反応混合物を、還流凝縮器下で１００℃にて２．５時間加熱したことを除き、中間体５、工程ｄに記載の手順にしたがって表題化合物を調製した。
【０２００】
中間体９：工程ａ
メチル５−ブロモ−２−（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）ベンゾエート
【０２０１】
【化５８】
2015534979.tif 000061
【０２０２】
２−フェノキシ塩化アセチルの代わりに市販の２−（４−クロロフェノキシ）塩化アセチルを使用し、中間体５、工程ａに記載の手順にしたがって、表題化合物を調製した。
【０２０３】
中間体９：工程ｂ
６−ブロモ−３−（４−クロロフェノキシ）−４−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン
【０２０４】
【化５９】
2015534979.tif 000062
【０２０５】
メチル５−ブロモ−２−（２−フェノキシアセトアミド）ベンゾエート（中間体５、工程ａ）の代わりにメチル５−ブロモ−２−（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）ベンゾエート（中間体９、工程ａ）を使用し、中間体５、工程ｂに記載の手順にしたがって、表題化合物を調製した。
【０２０６】
中間体９：工程ｃ
６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−（４−クロロフェノキシ）キノリン
【０２０７】
【化６０】
2015534979.tif 000063
【０２０８】
６−ブロモ−４−ヒドロキシ−３−フェノキシキノリン−２（１Ｈ）−オン（中間体５、工程ｂ）の代わりに６−ブロモ−３−（４−クロロフェノキシ）−４−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン（中間体９、工程ｂ）を使用し、中間体５、工程ｃに記載の手順にしたがって、表題化合物を調製した。
【０２０９】
中間体９：工程ｄ
２−（アゼチジン−１−イル）−６−ブロモ−４−クロロ−３−（４−クロロフェノキシ）キノリン
【０２１０】
【化６１】
2015534979.tif 000064
【０２１１】
それぞれ、６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−フェノキシキノリン（中間体５、工程ｃ）及びジエチルアミンの代わりに６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−（４−クロロフェノキシ）キノリン（中間体９、工程ｃ）及びアゼチジン（１．１当量）を使用し、中間体５、工程ｄに記載の手順にしたがって、表題化合物を調整した。
【０２１２】
中間体１０：工程ａ
２−（４−シアノフェノキシ）塩化アセチル
【０２１３】
【化６２】
2015534979.tif 000065
【０２１４】
市販の２−（４−シアノフェノキシ）酢酸（４．０ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８０ｍＬ）懸濁液にシュウ酸ジクロライド（２．１７ｍＬ、２４．８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０μＬ）を滴加し、ガスの発生停止が観察されるまでの間、２時間撹拌した。得られた溶液をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、減圧下で溶媒を除去し、冷蔵庫での保存時に固体になる油として表題化合物を生成した。
【０２１５】
中間体１０：工程ｂ
メチル５−ブロモ−２−（２−（４−シアノフェノキシ）アセトアミド）ベンゾエート
【０２１６】
【化６３】
2015534979.tif 000066
【０２１７】
２−フェノキシ塩化アセチルの代わりに２−（４−シアノフェノキシ）塩化アセチル（中間体１０、工程ａ）を使用し、中間体５、工程ａに記載の手順にしたがって、表題化合物を調製した。
【０２１８】
中間体１０：工程ｃ
４−（（６−ブロモ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリル
【０２１９】
【化６４】
2015534979.tif 000067
【０２２０】
メチル５−ブロモ−２−（２−フェノキシアセトアミド）ベンゾエート（中間体５、工程ａ）の代わりにメチル５−ブロモ−２−（２−（４−シアノフェノキシ）アセトアミド）ベンゾエート（中間体１０、工程ｂ）を使用し、中間体５、工程ｂに記載の手順にしたがって、表題化合物を調整した。
【０２２１】
中間体１０：工程ｄ
４−（（６−ブロモ−２，４−ジクロロキノリン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリル
【０２２２】
【化６５】
2015534979.tif 000068
【０２２３】
６−ブロモ−４−ヒドロキシ−３−フェノキシキノリン−２（１Ｈ）−オン（中間体５、工程ｂ）の代わりに４−（（６−ブロモ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリル（中間体１０、工程ｃ）を使用し、中間体５、工程ｃに記載の手順にしたがって、表題化合物を調整した。
【０２２４】
中間体１０：工程ｅ
４−（（２−（アゼチジン−１−イル）−６−ブロモ−４−クロロキノリン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリル
【０２２５】
【化６６】
2015534979.tif 000069
【０２２６】
それぞれ、６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−フェノキシキノリン（中間体５、工程ｃ）及びジエチルアミンの代わりに４−（（６−ブロモ−２，４−ジクロロキノリン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリル（中間体１０、工程ｄ）及びアゼチジン（１．１当量）を使用し、中間体５、工程ｄに記載の手順にしたがって、表題化合物を調整した。
【０２２７】
中間体１０：工程ｆ
４−（（６−ブロモ−４−クロロ−２−（ピロリジン−１−イル）キノリン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリル
【０２２８】
【化６７】
2015534979.tif 000070
【０２２９】
それぞれ、６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−フェノキシキノリン（中間体５、工程ｃ）及びジエチルアミンの代わりに４−（（６−ブロモ−２，４−ジクロロキノリン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリル（中間体１０、工程ｄ）及びピロリジン（３当量）を使用して、中間体５、工程ｄに記載の手順にしたがって、表題化合物を調整した。
【０２３０】
中間体１１：工程ａ
６−ブロモ−４−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン
【０２３１】
【化６８】
2015534979.tif 000071
【０２３２】
Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．２０１０，４０，７３２に記載の一般的な方法にしたがって、４−ブロモアニリン（１０．０ｇ、５８．１ｍｍｏｌ）及び２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（８．４０ｇ、５８．１ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で１時間加熱し室温に冷却して、固体として３−（（４−ブロモフェニル）アミノ）−３−オキソプロパノン酸を生成した。窒素ガスストリームを固体生成物上に通過させて、副生成物として生成された液体アセトンを除去した。この固体にイートン試薬（４０ｍＬ）を加え、７０℃で１２時間加熱し、室温に冷却した。得られた混合物に水を加え、激しく撹拌して懸濁液を生成し、これを濾過した。固体残渣を水で洗浄し、風乾して表題化合物を生成した。
【０２３３】
中間体１１：工程ｂ
（６−ブロモ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）（フェニル）ヨードニウムトリフルオロメタンスルホネート
【０２３４】
【化６９】
2015534979.tif 000072
【０２３５】
０℃にて、６−ブロモ−４−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン（１１．０ｇ、４５．８ｍｍｏｌ、中間体１１、工程ａ）及び（ジアセトキシヨード）ベンゼン（１３．４ｇ、４１．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１８０ｍＬ）懸濁液に、トリフルオロメタンスルホン酸（４．０６ｍＬ、４５．８ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた混合物を氷浴にて１時間、室温にて２時間撹拌し、懸濁液を生成し、これを濾過した。固体生成物をジクロロメタンで洗浄し、５０℃にて真空下で１２時間乾燥して表題化合物を得た。
【０２３６】
中間体１１：工程ｃ
６−ブロモ−４−ヒドロキシ−３−（フェニルアミノ）キノリン−２（１Ｈ）−オン
【０２３７】
【化７０】
2015534979.tif 000073
【０２３８】
（６−ブロモ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）（フェニル）ヨードニウムトリフルオロメタンスルホネート（１．４０ｇ、２．３６ｍｍｏｌ、中間体１１、工程ｂ）及びアニリン（１ｍＬ）の混合物を室温で４時間撹拌した。これにＤＣＭを加え、得られた懸濁液を濾過した。最初に固体をＤＣＭで、続いて水で洗浄し、真空下、５０℃にて風乾し、表題化合物を得た。
【０２３９】
中間体１１：工程ｄ
６−ブロモ−２，４−ジクロロ−Ｎ−フェニルキノリン−３−アミン
【０２４０】
【化７１】
2015534979.tif 000074
【０２４１】
６−ブロモ−４−ヒドロキシ−３−（フェニルアミノ）キノリン−２（１Ｈ）−オン（６４８ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ、中間体１１、工程ｃ）に三塩化ホスホリル（５ｍＬ）を加え、１００℃で２４時間加熱した。得られた溶液を真空下で濃縮して過剰な三塩化ホスホリルを除去し、残った粘稠な液体を４℃に冷却し、水性水酸化アンモニウム（２８〜３０％）を滴加して処理し、ｐＨ  ９〜１０とした。これに水を加え、４０℃で０．５時間加熱し、生成された懸濁液を濾過した。ホスホリルアミド付加物として、固体の表題化合物を水に懸濁し、濃ＨＣｌによりｐＨ＝２に酸性化し、５０℃で一晩、及び９０℃で３時間加熱した。得られた混合物を室温に冷却し、３Ｎの水性ＮａＯＨ溶液により塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。この有機相を分画し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製（シリカゲル、１０％  ＥｔＯＡｃ−ヘプタン）して、表題化合物を得た。
【０２４２】
中間体１１：工程ｅ
ｔｅｒｔ−ブチル（６−ブロモ−２，４−ジクロロキノリン−３−イル）（フェニル）カルバメート
【０２４３】
【化７２】
2015534979.tif 000075
【０２４４】
６−ブロモ−２，４−ジクロロ−Ｎ−フェニルキノリン−３−アミン（２２６ｍｇ、０．６１０ｍｍｏｌ、中間体１１、工程ｄ）のテトラヒドロフラン（６ｍＬ）溶液に二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２１４ｍｇ、０．９８０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（１２０ｍｇ、０．９８０ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。得られた溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液、続いて食塩水により洗浄した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製（シリカゲル、３％  ＥｔＯＡｃ−ヘプタン）して、表題化合物を得た。
【０２４５】
中間体１１：工程ｆ
６−ブロモ−４−ヒドロキシ−３−（メチル（フェニル）アミノ）キノリン−２（１Ｈ）−オン
【０２４６】
【化７３】
2015534979.tif 000076
【０２４７】
アニリンの代わりにＮ−メチルアニリンを使用し、粗固体をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製（シリカゲル、５０％  ＥｔＯＡｃ−ヘプタン）したことを除き、中間体１１、工程ｃの手順にしたがって、表題化合物を調製した。
【０２４８】
中間体１１：工程ｇ
６−ブロモ−３−（エチル（フェニル）アミノ）−４−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン
【０２４９】
【化７４】
2015534979.tif 000077
【０２５０】
アニリンの代わりにＮ−エチルアニリンを使用し、粗固体をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製（シリカゲル、５０％  ＥｔＯＡｃ−ヘプタン）したことを除き、中間体１１、工程ｃに記載の手順にしたがって、表題化合物を調製した。
【０２５１】
中間体１１：工程ｈ
６−ブロモ−４−ヒドロキシ−３−（イソプロピル（フェニル）アミノ）キノリン−２（１Ｈ）−オン
【０２５２】
【化７５】
2015534979.tif 000078
【０２５３】
室温でアニリンの代わりに、５０℃にてＮ−イソプロピルアニリンを使用し、粗固体をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製（シリカゲル、５０％  ＥｔＯＡｃ−ヘプタン）したことを除き、中間体１１、工程ｃに記載の手順にしたがって、表題化合物を調整した。
【０２５４】
中間体１１：工程ｉ
６−ブロモ−２，４−ジクロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルキノリン−３−アミン
【０２５５】
【化７６】
2015534979.tif 000079
【０２５６】
６−ブロモ−４−ヒドロキシ−３−（メチル（フェニル）アミノ）キノリン−２（１Ｈ）−オン（１８０ｍｇ、０．５２０ｍｍｏｌ、中間体１１、工程ｆ）に三塩化ホスホリル（１ｍＬ）を加え、１００℃で１２時間加熱した。得られた溶液を真空下で濃縮して過剰な三塩化ホスホリルを除去し、残った粘稠な液体を４℃に冷却し、水性水酸化アンモニウム（２８〜３０％）を滴加して処理し、ｐＨ  ９〜１０とした。これにＤＣＭを加え、有機相を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製（シリカゲル、３％  ＥｔＯＡｃ−ヘプタン）して、表題化合物を得た。
【０２５７】
中間体１１：工程ｊ
６−ブロモ−２，４−ジクロロ−Ｎ−エチル−Ｎ−フェニルキノリン−３−アミン
【０２５８】
【化７７】
2015534979.tif 000080
【０２５９】
６−ブロモ−４−ヒドロキシ−３−（メチル（フェニル）アミノ）キノリン−２（１Ｈ）−オンの代わりに６−ブロモ−３−（エチル（フェニル）アミノ）−４−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン（中間体１１、工程ｇ）を使用し、中間体１１、工程ｉの手順にしたがって、表題化合物を調製した。
【０２６０】
中間体１１：工程ｋ
６−ブロモ−２，４−ジクロロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−フェニルキノリン−３−アミン
【０２６１】
【化７８】
2015534979.tif 000081
【０２６２】
６−ブロモ−４−ヒドロキシ−３−（メチル（フェニル）アミノ）キノリン−２（１Ｈ）−オンの代わりに６−ブロモ−４−ヒドロキシ−３−（イソプロピル（フェニル）アミノ）キノリン−２（１Ｈ）−オン（中間体１１、工程ｈ）を使用し、中間体１１、工程ｉに記載の手順にしたがって、表題化合物を調製した。
【０２６３】
中間体１１：工程ｌ
ｔｅｒｔ−ブチル（６−ブロモ−４−クロロ−２−（ジエチルアミノ）キノリン−３−イル）（フェニル）カルバメート
【０２６４】
【化７９】
2015534979.tif 000082
【０２６５】
ｔｅｒｔ−ブチル（６−ブロモ−２，４−ジクロロキノリン−３−イル）（フェニル）カルバメート（１２０ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ、中間体１１、工程ｅ）、ジエチルアミン（４．０ｍＬ、３８．５ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１ｍＬ）の混合物を密閉チューブに入れ、１２０℃で１２時間加熱した。得られた溶液を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を水で十分に洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製（シリカゲル、５％  ＥｔＯＡｃ−ヘプタン）して、表題化合物を得た。
【０２６６】
実施例１：（４−クロロフェニル）（２，４−ジクロロ−３−フェノキシキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール
【０２６７】
【化８０】
2015534979.tif 000083
【０２６８】
−７８℃で、６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−フェノキシキノリン（５００ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ、中間体５、工程ｃ）のテトラヒドロフラン（１４ｍＬ）溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ溶液、１．３ｍＬ、２．０３ｍｍｏｌ）を滴加し、この温度で５分間撹拌した。得られた暗赤色の溶液に（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン（４４８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、中間体１、工程ｂ）を加え、氷浴（０℃）で０．５時間撹拌した。黄色がかった橙色の溶液を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。分画した有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製（シリカゲル、５％  ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）して、表題化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ９．１３（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、８．２１（ｓ、１Ｈ）、８．１３（ｄ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝８．３１Ｈｚ、２Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝８．３１Ｈｚ、２Ｈ）、７．３７（ｔ、Ｊ＝７．７０Ｈｚ、２Ｈ）、７．０９〜７．１７（ｍ、１Ｈ）、７．０２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、６．９７（ｄ、Ｊ＝８．５６Ｈｚ、２Ｈ）、３．５４（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５１１．８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２６９】
実施例２ａ：（４−クロロ−２−エトキシ−３−フェノキシキノリン−６−イル）（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール・ＴＦＡ
【０２７０】
【化８１】
2015534979.tif 000084
【０２７１】
（４−クロロフェニル）（２，４−ジクロロ−３−フェノキシキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール（１５ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、実施例１）のエタノール（０．２５ｍＬ）溶液に、ナトリウムエトキシド（０．０１６ｍＬ、０．０４８ｍｍｏｌ、エタノール中２１重量％溶液）を加えた。この混合物を６０℃で１２時間加熱し、濃縮した。この残渣を、水／アセトニトリル／０．１％  ＴＦＡを用い逆相ＨＰＬＣにより精製し、表題化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ９．１２（ｓ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、Ｊ＝２．０２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝８．５９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｄｄ、Ｊ＝２．０２、８．５９Ｈｚ、２Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝８．５９Ｈｚ、２Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝８．５９Ｈｚ、２Ｈ）、７．３３（ｔ、Ｊ＝８．０８Ｈｚ、２Ｈ）、７．０９（ｔ、Ｊ＝７．３３Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝１．０１Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝８．０８Ｈｚ、２Ｈ）、４．４５（ｑ、Ｊ＝７．０７Ｈｚ、２Ｈ）、３．５５（ｓ、３Ｈ）、１．１７（ｔ、Ｊ＝７．０７Ｈｚ、３Ｈ））；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５２１．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２７２】
実施例２ａを、キラルＨＰＬＣ（Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ、１０％  ＥｔＯＨ−ヘプタン）により精製し、２種類のエナンチオマーを得た。最初に溶出されたエナンチオマーを実施例２ｂとし、次に溶出されたエナンチオマーを実施例２ｃとした。
【０２７３】
実施例２ｂ：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ８．０５（ｄ、Ｊ＝２．０２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝８．５９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｓ、１Ｈ）、７．５８（ｄｄ、Ｊ＝２．０２、８．５９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝９．０９Ｈｚ、２Ｈ）、７．２９〜７．３６（ｍ、４Ｈ）、７．０５〜７．１１（ｍ、２Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝８．０８Ｈｚ、２Ｈ）、６．１７（ｄ、Ｊ＝１．０１Ｈｚ、１Ｈ）、４．４４（ｑ、Ｊ＝７．０７Ｈｚ、２Ｈ）、３．５５（ｓ、３Ｈ）、１．１７（ｔ、Ｊ＝７．０７Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５２１．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２７４】
実施例２ｃ：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ８．０５（ｄ、Ｊ＝２．０２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝８．５９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｓ、１Ｈ）、７．５８（ｄｄ、Ｊ＝２．０２、９．０９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝８．５９Ｈｚ、２Ｈ）、７．２８〜７．３６（ｍ、４Ｈ）、７．０５〜７．１１（ｍ、２Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝７．５８Ｈｚ、２Ｈ）、６．１７（ｓ、１Ｈ）、４．４４（ｑ、Ｊ＝６．７４Ｈｚ、２Ｈ）、３．５５（ｓ、３Ｈ）、１．１７（ｔ、Ｊ＝７．０７Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５２１．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２７５】
実施例３ａ：（４−クロロ−２−（ジエチルアミノ）−３−フェノキシキノリン−６−イル）（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール
【０２７６】
【化８２】
2015534979.tif 000085
【０２７７】
−７８℃で、６−ブロモ−４−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−フェノキシキノリン−２−アミン（５２５ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ、中間体５、工程ｄ）のテトラヒドロフラン（１２ｍＬ）溶液に、１分間にわたりｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ溶液、１．２ｍＬ、１．９４ｍｍｏｌ）を滴加し、室温で５分間撹拌した。得られた暗赤色の溶液に、（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン（４２８ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ、中間体１、工程ｂ）を加え、氷浴（０℃）で０．５時間撹拌した。黄色がかった橙色の溶液を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。この有機相を分画し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製（シリカゲル、５％  ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）して、表題化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ７．８８（ｄ、Ｊ＝２．０２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４〜７．７０（ｍ、２Ｈ）、７．４６（ｄｄ、Ｊ＝２．０２、９．０９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝９．０９Ｈｚ、２Ｈ）、７．２９〜７．３５（ｍ、４Ｈ）、７．０６（ｔ、Ｊ＝７．３３Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｓ、１Ｈ）、６．８０（ｄ、Ｊ＝７．５８Ｈｚ、２Ｈ）、６．１６（ｄ、Ｊ＝１．０１Ｈｚ、１Ｈ）、３．５１（ｑ、Ｊ＝７．０７Ｈｚ、４Ｈ）、３．３４（ｂｒ．ｓ．、３Ｈ）、１．０５（ｔ、Ｊ＝７．０７Ｈｚ、６Ｈ））；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５４８．８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２７８】
実施例３ａをキラルＨＰＬＣ（Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ、１０％  ＥｔＯＨ−ＭｅＯＨ）により精製し、２種類のエナンチオマーを得た。最初に溶出されたエナンチオマーを実施例３ｂとし、次に溶出されたエナンチオマーを実施例３ｃとした。
【０２７９】
実施例３ｂ：1Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ７．８９（ｄ、Ｊ＝２．２０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｄｄ、Ｊ＝２．０２、８．６２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝８．４４Ｈｚ、２Ｈ）、７．３０〜７．３６（ｍ、４Ｈ）、７．０７（ｔ、Ｊ＝７．３４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０（ｓ、１Ｈ）、６．８１（ｄ、Ｊ＝８．０７Ｈｚ、２Ｈ）、６．２１（ｓ、１Ｈ）、３．５４（ｑ、Ｊ＝６．９７Ｈｚ、４Ｈ）、３．３６（ｓ、３Ｈ）、１．０７（ｔ、Ｊ＝６．９７Ｈｚ、６Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５４８．８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２８０】
実施例３ｃ：1Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ７．８９（ｄ、Ｊ＝１．１０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｄｄ、Ｊ＝１．８３、８．８０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝８．４４Ｈｚ、２Ｈ）、７．３０〜７．３６（ｍ、４Ｈ）、７．０７（ｔ、Ｊ＝７．３４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９１（ｓ、１Ｈ）、６．８１（ｄ、Ｊ＝８．０７Ｈｚ、２Ｈ）、６．２３（ｓ、１Ｈ）、３．５４（ｑ、Ｊ＝６．９７Ｈｚ、４Ｈ）、３．３７（ｓ、３Ｈ）、１．０７（ｔ、Ｊ＝６．９７Ｈｚ、６Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５４８．８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２８１】
実施例４：（２，４−ジクロロ−３−フェノキシキノリン−６−イル）（６−メトキシピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール
【０２８２】
【化８３】
2015534979.tif 000086
【０２８３】
（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン（中間体１、工程ｂ）の代わりに（６−メトキシピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン（中間体４、工程ｄ）を使用して、実施例１の手順にしたがって、表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ８．１７（ｄ、Ｊ＝２．０２Ｈｚ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、Ｊ＝９．０９Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝２．５３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｄｄ、Ｊ＝２．０２、８．５９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｄｄ、Ｊ＝２．５３、８．５９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄｄ、Ｊ＝７．５８、８．５９Ｈｚ、２Ｈ）、７．２２（ｓ、１Ｈ）、７．１２（ｔ、Ｊ＝７．３３Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝８．０８Ｈｚ、２Ｈ）、６．８３（ｄ、Ｊ＝９．０９Ｈｚ、１Ｈ）、６．２２（ｄ、Ｊ＝１．０１Ｈｚ、１Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、３．３６（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５０７．９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２８４】
実施例５ａ：（４−クロロ−２−（ジエチルアミノ）−３−フェノキシキノリン−６−イル）（６−メトキシピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール
【０２８５】
【化８４】
2015534979.tif 000087
【０２８６】
（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン（中間体１、工程ｂ）の代わりに（６−メトキシピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン（中間体４、工程ｄ）を使用して、実施例３ａの手順にしたがって、表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ７．９７（ｄ、Ｊ＝２．０２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝２．０２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５〜７．７０（ｍ、２Ｈ）、７．６１（ｄｄ、Ｊ＝２．５３、８．５９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｄｄ、Ｊ＝２．０２、８．５９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｔ、Ｊ＝７．８３Ｈｚ、２Ｈ）、７．０６（ｔ、Ｊ＝７．０７Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６（ｓ、１Ｈ）、６．７７〜６．８５（ｍ、３Ｈ）、６．１８（ｓ、１Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、３．５２（ｑ、Ｊ＝６．９１Ｈｚ、４Ｈ）、３．３５（ｓ、３Ｈ）、１．０６（ｔ、Ｊ＝６．８２Ｈｚ、６Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５４５．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２８７】
実施例５ａをキラルＨＰＬＣ（Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ、１００％  ＥｔＯＨ）により精製し、２種類のエナンチオマーを得た。最初に溶出されたエナンチオマーを実施例５ｂとし、次に溶出されたエナンチオマーを実施例５ｃとした。
【０２８８】
実施例５ｂ：1Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6、４５℃）δ  ７．９９（ｄ、Ｊ＝２．０２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝１．８３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、２Ｈ）、７．６２（ｄｄ、Ｊ＝２．７５、８．６２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｄｄ、Ｊ＝１．８３、８．８０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｔ、Ｊ＝７．８９Ｈｚ、２Ｈ）、７．０７（ｔ、Ｊ＝７．３４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０（ｓ、１Ｈ）、６．７８〜６．８４（ｍ、３Ｈ）、６．２３（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、３．５４（ｑ、Ｊ＝６．９７Ｈｚ、４Ｈ）、３．３９（ｓ、３Ｈ）、１．０７（ｔ、Ｊ＝６．９７Ｈｚ、６Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５４５．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２８９】
実施例５ｃ：1Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6、４５℃）δ  ７．９９（ｄ、Ｊ＝２．０２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝２．２０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５〜７．７２（ｍ、２Ｈ）、７．６２（ｄｄ、Ｊ＝２．５７、８．８０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｄｄ、Ｊ＝２．０２、８．９９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｔ、Ｊ＝８．０７Ｈｚ、２Ｈ）、７．０７（ｔ、Ｊ＝７．３４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｓ、１Ｈ）、６．７８〜６．８４（ｍ、３Ｈ）、６．２１（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、３．５４（ｑ、Ｊ＝６．９７Ｈｚ、４Ｈ）、３．３８（ｓ、３Ｈ）、１．０７（ｔ、Ｊ＝６．９７Ｈｚ、６Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５４５．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２９０】
実施例６ａ：（４−クロロ−２−（ジエチルアミノ）−３−フェノキシキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノール
【０２９１】
【化８５】
2015534979.tif 000088
【０２９２】
（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン（中間体１、工程ｂ）の代わりに（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノン（中間体２、工程ｃ）を使用して、実施例３ａの手順にしたがって、表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ８．７６（ｄ、Ｊ＝１．５２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２〜７．９７（ｍ、２Ｈ）、７．８９〜７．９２（ｍ、１Ｈ）、７．７３（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝８．５９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄｄ、Ｊ＝２．０２、８．５９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｓ、１Ｈ）、７．２９〜７．３５（ｍ、２Ｈ）、７．０６（ｔ、Ｊ＝７．５８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８１（ｄ、Ｊ＝８．０８Ｈｚ、２Ｈ）、６．２４（ｓ、１Ｈ）、３．５２（ｑ、Ｊ＝７．０７Ｈｚ、４Ｈ）、３．３５（ｂｒ．ｓ．、３Ｈ）、１．０６（ｔ、Ｊ＝７．０７Ｈｚ、６Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５８２．９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２９３】
実施例６ａをキラルＨＰＬＣ（Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＯＤ、１０％  ＥｔＯＨ−ヘプタン）により精製し、２種類のエナンチオマーを得た。最初に溶出されたエナンチオマーを実施例６ｂとし、次に溶出されたエナンチオマーを実施例６ｃとした。
【０２９４】
実施例６ｂ：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ4）δ  ８．７７（ｄ、Ｊ＝２．０２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｄｄ、Ｊ＝２．０２、８．５９Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝２．０２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝８．５９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝８．５９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．５５（ｄｄ、Ｊ＝２．０２、８．５９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｄｄ、Ｊ＝７．５８、８．５９Ｈｚ、２Ｈ）、７．００〜７．０７（ｍ、１Ｈ）、６．７５（ｄ、Ｊ＝７．５８Ｈｚ、２Ｈ）、６．３４（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、３．６０（ｑ、Ｊ＝７．０７Ｈｚ、４Ｈ）、３．４９（ｓ、３Ｈ）、１．１１（ｔ、Ｊ＝７．０７Ｈｚ、６Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５８３．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２９５】
実施例６ｃ：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ4）δ  ８．７７（ｄ、Ｊ＝２．０２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｄｄ、Ｊ＝２．０２、８．０８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝２．０２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝８．０８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１〜７．７７（ｍ、２Ｈ）、７．５５（ｄｄ、Ｊ＝２．０２、８．５９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４〜７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．００〜７．０７（ｍ、１Ｈ）、６．７５（ｄ、Ｊ＝８．０８Ｈｚ、２Ｈ）、６．３４（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、３．６０（ｑ、Ｊ＝７．０７Ｈｚ、４Ｈ）、３．４９（ｓ、３Ｈ）、１．１１（ｔ、Ｊ＝６．８２Ｈｚ、６Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５８３．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２９６】
実施例７：（４−クロロ−２−（ジエチルアミノ）−３−フェノキシキノリン−６−イル）（３−クロロフェニル）（ピリジン−３−イル）メタノール
【０２９７】
【化８６】
2015534979.tif 000089
【０２９８】
（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン（中間体１、工程ｂ）の代わりに（３−クロロフェニル）（ピリジン−３−イル）メタノンを使用して、粗残留物を３０％  ＥｔＯＡｃ−ヘプタンでフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製（シリカゲル）したことを除き、実施例３ａの手順にしたがって、表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ８．４９〜８．５３（ｍ、１Ｈ）、８．４８（ｄ、Ｊ＝２．０２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝１．５２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝８．５９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３〜７．６６（ｍ、１Ｈ）、７．４７（ｄｄ、Ｊ＝２．０２、９．０９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６〜７．４２（ｍ、４Ｈ）、７．２８〜７．３５（ｍ、２Ｈ）、７．１８（ｔｄ、Ｊ＝２．０２、４．２９Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３〜７．０９（ｍ、２Ｈ）、６．７９（ｄ、Ｊ＝８．０８Ｈｚ、２Ｈ）、３．５２（ｑ、Ｊ＝７．０７Ｈｚ、４Ｈ）、１．０５（ｔ、Ｊ＝６．８２Ｈｚ、６Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５４５．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２９９】
実施例８：（４−クロロ−２−（ジエチルアミノ）−３−フェノキシキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（チアゾール−５−イル）メタノール・ＴＦＡ
【０３００】
【化８７】
2015534979.tif 000090
【０３０１】
（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン（中間体１、工程ｂ）の代わりに（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（チアゾール−５−イル）メタノン（中間体３、工程ｂ）を使用して、粗残留物を水／アセトニトリル／０．１％  ＴＦＡを用いる逆相ＨＰＬＣにより精製し、生成物をトリフルオロ酢酸塩として得たことを除き、実施例３の手順にしたがって、表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ4）δ９．１９（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、８．９８（ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、Ｊ＝２．０２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝９．０９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．６４（ｄｄ、Ｊ＝２．０２、８．５９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｔ、Ｊ＝８．０８Ｈｚ、２Ｈ）、７．１９（ｓ、１Ｈ）、７．０６（ｔ、Ｊ＝７．５８Ｈｚ、１Ｈ）、６．７９（ｄ、Ｊ＝８．０８Ｈｚ、２Ｈ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）、３．６５（ｑ、Ｊ＝７．０７Ｈｚ、４Ｈ）、１．１５（ｔ、Ｊ＝７．０７Ｈｚ、６Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５２１．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３０２】
実施例９ａ：（４−クロロ−２−（ジエチルアミノ）−３−（４−フルオロフェノキシ）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル））（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノール
【０３０３】
【化８８】
2015534979.tif 000091
【０３０４】
６−ブロモ−４−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−（４−フルオロフェノキシ）キノリン−２−アミン（中間体６、工程ｄ）及び（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノン（中間体２、工程ｃ）を使用して、粗残留物を水／アセトニトリル／０．１％  ＴＦＡを用いる逆相ＨＰＬＣにより精製し、生成物をトリフルオロ酢酸塩として得たことを除き、実施例３の手順にしたがって、表題化合物を調製した。この塩をＥｔＯＡｃに懸濁し、飽和ＮａＨＣＯ3溶液により２回洗浄した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮して表題化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ８．７５（ｄ、Ｊ＝１．７１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｄｄ、Ｊ＝２．２０、８．０７Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝１．９６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９〜７．９１（ｍ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝０．４９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｄｄ、Ｊ＝１．９６、８．８０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｓ、１Ｈ）、７．１４（ｔ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、２Ｈ）、６．８５（ｄｄ、Ｊ＝４．４０、９．２９Ｈｚ、２Ｈ）、６．２４（ｄ、Ｊ＝０．９８Ｈｚ、１Ｈ）、３．５２（ｑ、Ｊ＝７．０９Ｈｚ、４Ｈ）、３．３５（ｓ、３Ｈ）、１．０６（ｔ、Ｊ＝６．９７Ｈｚ、６Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ６００．９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３０５】
実施例９ａをキラルＨＰＬＣ（Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ、１０％  ＥｔＯＨ−ヘプタン）により精製し、２種類のエナンチオマーを得た。最初に溶出されたエナンチオマーを実施例９ｂとし、次に溶出されたエナンチオマーを実施例９ｃとした。
【０３０６】
実施例９ｂ：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ4）δ  ８．７６（ｄ、Ｊ＝２．０２Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｄｄ、Ｊ＝２．０２、８．０８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝２．０２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝８．０８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝９．０９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｄｄ、Ｊ＝２．２７、８．８４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９〜７．０６（ｍ、２Ｈ）、６．７６（ｄｄ、Ｊ＝４．２９、９．３５Ｈｚ、２Ｈ）、６．３４（ｄ、Ｊ＝１．０１Ｈｚ、１Ｈ）、３．５９（ｑ、Ｊ＝６．７４Ｈｚ、４Ｈ）、３．４８（ｓ、３Ｈ）、１．１２（ｔ、Ｊ＝７．０７Ｈｚ、６Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ６０１．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３０７】
実施例９ｃ：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ4）δ  ８．７６（ｄ、Ｊ＝２．０２Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｄｄ、Ｊ＝２．０２、８．０８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝２．０２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝８．５９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝８．５９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｄｄ、Ｊ＝２．２７、８．８４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｔ、Ｊ＝８．５９Ｈｚ、２Ｈ）、６．７６（ｄｄ、Ｊ＝４．０４、９．０９Ｈｚ、２Ｈ）、６．３４（ｄ、Ｊ＝１．０１Ｈｚ、１Ｈ）、３．５９（ｑ、Ｊ＝７．０７Ｈｚ、４Ｈ）、３．４８（ｓ、３Ｈ）、１．１２（ｔ、Ｊ＝７．０７Ｈｚ、６Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ６０１．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３０８】
実施例１０ａ：（４−クロロ−２−エトキシ−３−フェノキシキノリン−６−イル）（６−メトキシピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール・ＴＦＡ
【０３０９】
【化８９】
2015534979.tif 000092
【０３１０】
（４−クロロフェニル）（２，４−ジクロロ−３−フェノキシキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール（実施例１）の代わりに（２，４−ジクロロ−３−フェノキシキノリン−６−イル）（６−メトキシピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール（実施例４）を使用して、ナトリウムエトキシドを１当量のみ使用したことを除き、実施例２ａの手順にしたがって、表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ９．１４（ｓ、１Ｈ）、８．０８（ｄｄ、Ｊ＝２．２７、１７．９４Ｈｚ、２Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝９．０９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄｄ、Ｊ＝２．５３、９．０９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｄｄ、Ｊ＝２．０２、８．５９Ｈｚ、２Ｈ）、７．３３（ｔ、Ｊ＝７．８３Ｈｚ、２Ｈ）、７．０９（ｔ、Ｊ＝７．３３Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、６．９２（ｓ、１Ｈ）、６．８７〜６．９１（ｍ、２Ｈ）、４．４５（ｑ、Ｊ＝７．０７Ｈｚ、２Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、３．５８（ｂｒ．ｓ．、３Ｈ）、１．１８（ｔ、Ｊ＝７．０７Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５１８．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３１１】
実施例１０ａをキラルＨＰＬＣ（Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ、５０％  ＥｔＯＨ−ＭｅＯＨ）により精製し、２種類のエナンチオマーを得た。最初に溶出されたエナンチオマーを実施例１０ｂとし、次に溶出されたエナンチオマーを実施例１０ｃとした。
【０３１２】
実施例１０ｂ：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ4）δ  ８．０９（ｄ、Ｊ＝１．９６Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、Ｊ＝２．２０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６〜７．７４（ｍ、２Ｈ）、７．６４（ｄｄ、Ｊ＝２．２０、８．８０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｄｄ、Ｊ＝７．３４、８．８０Ｈｚ、２Ｈ）、７．０５（ｔ、Ｊ＝７．３４Ｈｚ、１Ｈ）、６．７９〜６．８７（ｍ、３Ｈ）、６．３２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、４．４６（ｑ、Ｊ＝７．０９Ｈｚ、２Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、３．４９（ｓ、３Ｈ）、１．２２（ｔ、Ｊ＝７．０９Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５１８．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３１３】
実施例１０ｃ：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ4）δ  ８．０９（ｄ、Ｊ＝１．７１Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、Ｊ＝２．２０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝８．５６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６〜７．７７（ｍ、２Ｈ）、７．６４（ｄｄ、Ｊ＝２．０８、８．６８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｄｄ、Ｊ＝７．５８、８．５６Ｈｚ、２Ｈ）、７．０５（ｔ、Ｊ＝７．３４Ｈｚ、１Ｈ）、６．７７〜６．８８（ｍ、３Ｈ）、６．３２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、４．４６（ｑ、Ｊ＝７．０９Ｈｚ、２Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、３．４９（ｓ、３Ｈ）、１．２２（ｔ、Ｊ＝７．０９Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５１８．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３１４】
実施例１１
（２，４−ジクロロ−３−（４−フルオロフェノキシ）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノール
【０３１５】
【化９０】
2015534979.tif 000093
【０３１６】
６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−（４−フルオロフェノキシ）キノリン（中間体６、工程ｃ）及び（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノン（中間体２、工程ｃ）を使用して、粗残留物を水／アセトニトリル／０．１％  ＴＦＡを用いる逆相ＨＰＬＣにより精製し、生成物をトリフルオロ酢酸塩として得たことを除き、実施例１の手順にしたがって、表題化合物を調製した。この塩をＥｔＯＡｃに懸濁し、飽和ＮａＨＣＯ3溶液により２回洗浄した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮して表題化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ4）δ  ８．８０（ｄ、Ｊ＝２．０２Ｈｚ、１Ｈ）、８．３０（ｄ、Ｊ＝２．０２Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１〜８．１０（ｍ、２Ｈ）、７．８１〜７．８８（ｍ、２Ｈ）、７．７６（ｓ、１Ｈ）、７．０２〜７．１１（ｍ、２Ｈ）、６．９０（ｄｄ、Ｊ＝４．２９、９．３５Ｈｚ、２Ｈ）、６．４０（ｓ、１Ｈ）、３．４８（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５６４．９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３１７】
実施例１２
（４−クロロフェニル）（２，４−ジクロロ−３−（４−フルオロフェノキシ）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール
【０３１８】
【化９１】
2015534979.tif 000094
【０３１９】
６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−フェノキシキノリン（中間体５、工程ｃ）の代わりに６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−（４−フルオロフェノキシ）キノリン（中間体６、工程ｃ）を使用して、実施例１の手順にしたがって、表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ８．１６（ｄ、Ｊ＝２．０２Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｄ、Ｊ＝９．０９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｄｄ、Ｊ＝２．０２、８．５９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｓ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝９．０９Ｈｚ、２Ｈ）、７．３２〜７．３８（ｄ、Ｊ＝８．５９Ｈｚ、２Ｈ）、７．２３（ｓ、１Ｈ）、７．１４〜７．２１（ｍ、２Ｈ）、７．０２〜７．０８（ｍ、１Ｈ）、６．１９（ｄ、Ｊ＝１．０１Ｈｚ、１Ｈ）、３．４８（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５２９．８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３２０】
実施例１３
（２，４−ジクロロ−３−フェノキシキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノール
【０３２１】
【化９２】
2015534979.tif 000095
【０３２２】
（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン（中間体１、工程ｂ）の代わりに（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノン（中間体２、工程ｃ）を使用して、実施例１の手順にしたがって、表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ８．７８（ｄ、Ｊ＝１．５２Ｈｚ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝２．０２Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、Ｊ＝９．０９Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１（ｄｄ、Ｊ＝２．０２、８．０８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝８．５９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｄｄ、Ｊ＝２．０２、８．５９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｓ、１Ｈ）、７．３２〜７．４０（ｍ、２Ｈ）、７．１２（ｔ、Ｊ＝８．５９Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝８．０８Ｈｚ、２Ｈ）、６．２９（ｓ、１Ｈ）、３．３５（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５４７．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３２３】
実施例１４ａ：（４−クロロ−２−エトキシ−３−（４−フルオロフェノキシ）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノール
【０３２４】
【化９３】
2015534979.tif 000096
【０３２５】
（４−クロロフェニル）（２，４−ジクロロ−３−フェノキシキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール（実施例１）の代わりに（２，４−ジクロロ−３−（４−フルオロフェノキシ）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノール（実施例１１）を使用して、ナトリウムエトキシドを１当量のみ使用したことを除き、実施例２ａの手順にしたがって、表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ4）δ  ８．７８（ｄ、Ｊ＝１．９６Ｈｚ、１Ｈ）、８．１４（ｄ、Ｊ＝１．９６Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２（ｄｄ、Ｊ＝２．２０、８．３１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝８．５６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝８．３１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｓ、１Ｈ）、７．６６（ｄｄ、Ｊ＝２．２０、８．８０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７〜７．０７（ｍ、２Ｈ）、６．８７（ｄｄ、Ｊ＝４．２８、９．１７Ｈｚ、２Ｈ）、６．３６（ｓ、１Ｈ）、４．４７（ｑ、Ｊ＝７．０９Ｈｚ、２Ｈ）、３．４９（ｓ、３Ｈ）、１．２３（ｔ、Ｊ＝７．０９Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５７４．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３２６】
実施例１４ａをキラルＨＰＬＣ（Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ、１００％  ＥｔＯＨ）により精製し、２種類のエナンチオマーを得た。最初に溶出されたエナンチオマーを実施例１４ｂとし、次に溶出されたエナンチオマーを実施例１４ｃとした。
【０３２７】
実施例１４ｂ：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ4）δ  ８．７８（ｄ、Ｊ＝２．０２Ｈｚ、１Ｈ）、８．１４（ｄ、Ｊ＝２．０２Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２（ｄｄ、Ｊ＝２．０２、８．０８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝８．５９Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝８．５９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｓ、１Ｈ）、７．６６（ｄｄ、Ｊ＝２．０２、８．５９Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９〜７．０６（ｍ、２Ｈ）、６．８７（ｄｄ、Ｊ＝４．２９、９．３５Ｈｚ、２Ｈ）、６．３６（ｄ、Ｊ＝１．０１Ｈｚ、１Ｈ）、４．４７（ｑ、Ｊ＝７．０７Ｈｚ、２Ｈ）、３．４８（ｓ、３Ｈ）、１．２３（ｔ、Ｊ＝７．０７Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５７４．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３２８】
実施例１４ｃ：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ4）δ  ８．７８（ｄ、Ｊ＝２．０２Ｈｚ、１Ｈ）、８．１４（ｄ、Ｊ＝２．０２Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２（ｄｄ、Ｊ＝１．７７、８．３４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝８．５９Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝８．０８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）、７．６６（ｄｄ、Ｊ＝２．０２、８．５９Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｔ、Ｊ＝８．５９Ｈｚ、２Ｈ）、６．８７（ｄｄ、Ｊ＝４．５５、９．０９Ｈｚ、２Ｈ）、６．３６（ｄ、Ｊ＝１．０１Ｈｚ、１Ｈ）、４．４７（ｑ、Ｊ＝７．０７Ｈｚ、２Ｈ）、３．４８（ｓ、３Ｈ）、１．２３（ｔ、Ｊ＝７．０７Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５７４．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３２９】
実施例１５ａ：（４−クロロ−２−メトキシ−３−フェノキシキノリン−６−イル）（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール
【０３３０】
【化９４】
2015534979.tif 000097
【０３３１】
それぞれ、エタノール及びナトリウムエトキシドの代わりにメタノール及び１当量のナトリウムメトキシドを使用して、実施例２ａの手順にしたがって、表題化合物を調製した。得られたＴＦＡ塩をＥｔＯＡｃに懸濁し、飽和水性ＮａＨＣＯ3溶液で２回洗浄した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮して表題化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ８．０６（ｄ、Ｊ＝２．０２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝８．８４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｄｄ、Ｊ＝２．１５、８．７２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝８．５９Ｈｚ、２Ｈ）、７．２９〜７．３５（ｍ、４Ｈ）、７．１１（ｓ、１Ｈ）、７．０５〜７．１０（ｍ、１Ｈ）、６．９１（ｄｄ、Ｊ＝０．８８、８．７２Ｈｚ、２Ｈ）、６．１６（ｄ、Ｊ＝１．０１Ｈｚ、１Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）、３．３４（ｂｒ．ｓ．、３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５０７．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３３２】
実施例１５ａをキラルＨＰＬＣ（Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ、１００％  ＥｔＯＨ）により精製し、２種類のエナンチオマーを得た。最初に溶出されたエナンチオマーを実施例１５ｂとし、次に溶出されたエナンチオマーを実施例１５ｃとした。
【０３３３】
実施例１５ｂ：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ８．２１（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、８．０７（ｄ、Ｊ＝１．９６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｄｄ、Ｊ＝１．９６、８．８０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、２Ｈ）、７．２８〜７．３８（ｍ、５Ｈ）、７．０５〜７．１１（ｍ、１Ｈ）、６．９０（ｄｄ、Ｊ＝０．８６、８．６８Ｈｚ、２Ｈ）、６．４６（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）、３．４２（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５０７．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３３４】
実施例１５ｃ：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ８．５４（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、８．０８（ｄ、Ｊ＝１．７１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｄｄ、Ｊ＝１．９６、８．８０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝８．５６Ｈｚ、２Ｈ）、７．４１（ｓ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、２Ｈ）、７．３３（ｄｄ、Ｊ＝７．５８、８．５６Ｈｚ、２Ｈ）、７．０５〜７．１１（ｍ、１Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝７．８２Ｈｚ、２Ｈ）、６．６５（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）、３．４６（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５０６．９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３３５】
実施例１６：（４−クロロ−２−（ジメチルアミノ）−３−フェノキシキノリン−６−イル）（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール
【０３３６】
【化９５】
2015534979.tif 000098
【０３３７】
６−ブロモ−４−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−フェノキシキノリン−２−アミン（中間体５、工程ｄ）の代わりに６−ブロモ−４−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−フェノキシキノリン−２−アミン（中間体５、工程ｅ）を使用して、実施例５ａの手順にしたがって、表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ4）δ  ７．９１（ｄ、Ｊ＝２．０２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝８．５９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．５７（ｄｄ、Ｊ＝２．０２、９．０９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２〜７．３９（ｍ、４Ｈ）、７．２８（ｄｄ、Ｊ＝７．５８、８．５９Ｈｚ、２Ｈ）、７．００〜７．０７（ｍ、１Ｈ）、６．７４（ｄ、Ｊ＝７．５８Ｈｚ、２Ｈ）、６．２８（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、３．４６（ｓ、３Ｈ）、３．１０（ｓ、６Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５２０．８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３３８】
実施例１７：（４−クロロ−２−（ジメチルアミノ）−３−フェノキシキノリン−６−イル）（６−メトキシピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール
【０３３９】
【化９６】
2015534979.tif 000099
【０３４０】
６−ブロモ−４−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−フェノキシキノリン−２−アミン（中間体５、工程ｅ）及び（６−メトキシピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン（中間体４、工程ｄ）を使用して、実施例３ａの手順にしたがって、表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ4）δ  ８．０１（ｄ、Ｊ＝２．０２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝２．０２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２〜７．８６（ｍ、２Ｈ）、７．６８（ｄｄ、Ｊ＝２．５３、８．５９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄｄ、Ｊ＝２．０２、９．０９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５〜７．３２（ｍ、Ｊ＝７．０７、８．５９Ｈｚ、２Ｈ）、７．０１〜７．０７（ｍ、１Ｈ）、６．８１（ｄ、Ｊ＝８．５９Ｈｚ、１Ｈ）、６．７２〜６．７８（ｍ、２Ｈ）、６．３７（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、３．５１（ｓ、３Ｈ）、３．１１（ｓ、６Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５１６．９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３４１】
実施例１８：（２−クロロ−４−メトキシ−３−フェノキシキノリン−６−イル）（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール
【０３４２】
【化９７】
2015534979.tif 000100
【０３４３】
実施例１５ａの反応の副生成物として表題化合物を単離した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ９．１２（ｓ、１Ｈ）、８．１５（ｄ、Ｊ＝２．０２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝９．０９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｄｄ、Ｊ＝２．０２、８．５９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｓ、１Ｈ）、７．４７〜７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．３４〜７．４２（ｍ、４Ｈ）、７．１２（ｔ、Ｊ＝７．３３Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９（ｓ、１Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝８．０８Ｈｚ、２Ｈ）、４．１０（ｓ、３Ｈ）、３．５４（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５０７．７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３４４】
実施例１９：４−クロロ−６−（（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）−３−フェノキシキノリン−２−カルボニトリル・ＴＦＡ
【０３４５】
【化９８】
2015534979.tif 000101
【０３４６】
オーブンで乾燥させた密閉チューブに（４−クロロフェニル）（２，４−ジクロロ−３−フェノキシキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール（２５ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ、実施例１）、Ｐｄ2ｄｂａ3（１．８ｍｇ、０．００２ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（２．２ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（７．０ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）及び亜鉛ナノ粉末（０．７７ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）を加え、２分間窒素ガスをバブリングした。この固体混合物にＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（０．５ｍＬ）を加え、１２０℃で７．５時間加熱した。得られた暗色懸濁液をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮した。この残渣を、水／アセトニトリル／０．１％  ＴＦＡを用い逆相ＨＰＬＣにより精製し、表題化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ９．１３（ｓ、１Ｈ）、８．３０（ｄｄ、Ｊ＝３．２８、５．３１Ｈｚ、２Ｈ）、７．８９（ｄｄ、Ｊ＝１．７７、８．８４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｓ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝８．５９Ｈｚ、２Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝８．５９Ｈｚ、２Ｈ）、７．４０（ｄｄ、Ｊ＝７．５８、８．５９Ｈｚ、２Ｈ）、７．１４〜７．２１（ｍ、１Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝８．０８Ｈｚ、２Ｈ）、７．０５（ｓ、１Ｈ）、３．５５（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５０２．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３４７】
実施例２０：６−（（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）−３−フェノキシキノリン−２，４−ジカルボニトリル・ＴＦＡ
【０３４８】
【化９９】
2015534979.tif 000102
【０３４９】
実施例１９の反応の第２生成物として表題化合物を単離した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ９．１４（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、８．３５（ｄ、Ｊ＝９．０９Ｈｚ、１Ｈ）、８．１３（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｄｄ、Ｊ＝１．５２、９．０９Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．４０〜７．５４（ｍ、６Ｈ）、７．２３〜７．３５（ｍ、３Ｈ）、７．０５（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、３．５５（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ４９４．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３５０】
実施例２１：４−クロロ−６−（ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−３−フェノキシキノリン−２−カルボニトリル・ＴＦＡ
【０３５１】
【化１００】
2015534979.tif 000103
【０３５２】
（４−クロロフェニル）（２，４−ジクロロ−３−フェノキシキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール（実施例１）の代わりに（２，４−ジクロロ−３−フェノキシキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノール（実施例１３）を使用して、実施例１９の手順にしたがって、表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ4）δ  ８．８２（ｄ、Ｊ＝２．０２Ｈｚ、１Ｈ）、８．４０（ｄ、Ｊ＝２．０２Ｈｚ、１Ｈ）、８．２３（ｄ、Ｊ＝９．０９Ｈｚ、１Ｈ）、８．０６（ｄｄ、Ｊ＝２．０２、８．５９Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｄｄ、Ｊ＝２．０２、９．０９Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝８．０８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｓ、１Ｈ）、７．３３〜７．４０（ｍ、２Ｈ）、７．１０〜７．１９（ｍ、１Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝８．０８Ｈｚ、２Ｈ）、６．４３（ｓ、１Ｈ）、３．４８（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５３６．８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３５３】
実施例２２ａ：６−（ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−３−フェノキシキノリン−２，４−ジカルボニトリル
【０３５４】
【化１０１】
2015534979.tif 000104
【０３５５】
実施例２１の反応の生成物として、表題化合物のＴＦＡ塩を単離した。この塩をＥｔＯＡｃに懸濁し、飽和水性ＮａＨＣＯ3溶液で２回洗浄した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮して表題化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ4）δ  ８．８１（ｄ、Ｊ＝２．０２Ｈｚ、１Ｈ）、８．２８（ｄｄ、Ｊ＝３．５４、５．５６Ｈｚ、２Ｈ）、８．０７（ｄｄ、Ｊ＝２．０２、８．０８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６（ｄｄ、Ｊ＝２．０２、９．０９Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝８．５９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｓ、１Ｈ）、７．４４（ｄｄ、Ｊ＝７．５８、８．５９Ｈｚ、２Ｈ）、７．２３〜７．２８（ｍ、１Ｈ）、７．１２〜７．１７（ｍ、２Ｈ）、６．４５（ｓ、１Ｈ）、３．４８（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５２７．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３５６】
実施例２２ａをキラルＨＰＬＣ（Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ、１００％  ＭｅＯＨ）により精製し２種類のエナンチオマーを得た。最初に溶出されたエナンチオマーを実施例２２ｂとし、次に溶出されたエナンチオマーを実施例２２ｃとした。
【０３５７】
実施例２２ｂ：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ4）δ  ８．８１（ｄ、Ｊ＝１．５２Ｈｚ、１Ｈ）、８．２５〜８．３１（ｍ、２Ｈ）、８．０７（ｄｄ、Ｊ＝２．０２、８．５９Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６（ｄｄ、Ｊ＝１．５２、９．０９Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝８．５９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．４１〜７．４８（ｍ、２Ｈ）、７．２３〜７．２９（ｍ、１Ｈ）、７．１１〜７．１８（ｍ、２Ｈ）、６．４５（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、３．４８（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５２７．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３５８】
実施例２２ｃ：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ4）δ  ８．８１（ｄ、Ｊ＝１．５２Ｈｚ、１Ｈ）、８．２３〜８．３３（ｍ、２Ｈ）、８．０７（ｄｄ、Ｊ＝１．７７、８．３４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６（ｄｄ、Ｊ＝１．５２、９．０９Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝８．０８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．４０〜７．４９（ｍ、２Ｈ）、７．２３〜７．３０（ｍ、１Ｈ）、７．１１〜７．１７（ｍ、２Ｈ）、６．４７（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、３．４８（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５２７．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３５９】
実施例２３：４−クロロ−６−（（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）−３−（４−フルオロフェノキシ）キノリン−２−カルボニトリル・ＴＦＡ
【０３６０】
【化１０２】
2015534979.tif 000105
【０３６１】
（４−クロロフェニル）（２，４−ジクロロ−３−フェノキシキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール（実施例１）の代わりに（４−クロロフェニル）（２，４−ジクロロ−３−（４−フルオロフェノキシ）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール（実施例１２）を使用して、実施例１９の手順にしたがって、表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ９．０６（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、８．２９（ｄｄ、Ｊ＝３．５４、５．５６Ｈｚ、２Ｈ）、７．８９（ｄｄ、Ｊ＝１．７７、８．８４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｓ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝８．５９Ｈｚ、２Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝８．５９Ｈｚ、２Ｈ）、７．２０〜７．２７（ｍ、２Ｈ）、７．１２〜７．１８（ｍ、２Ｈ）、７．００（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、３．５３（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５１９．９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３６２】
実施例２４：３−（４−クロロフェノキシ）−６−（ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−４−（トリフルオロメチル）キノリン−２−カルボニトリル
【０３６３】
【化１０３】
2015534979.tif 000106
【０３６４】
（４−クロロフェニル）（２，４−ジクロロ−３−フェノキシキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール（実施例１）の代わりに（２−クロロ−３−（４−クロロフェノキシ）−４−（トリフルオロメチル）キノリン−６−イル（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノール（実施例４６）を使用して、かつ１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンの代わりに２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニルを使用して、実施例１９の手順にしたがって、表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ８．９１（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、８．８２（ｄ、Ｊ＝２．０２Ｈｚ、１Ｈ）、８．３９（ｄ、Ｊ＝９．０９Ｈｚ、１Ｈ）、８．２７（ｓ、１Ｈ）、８．０６〜８．１４（ｍ、２Ｈ）、７．９７〜８．０５（ｍ、２Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝９．０９Ｈｚ、２Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝９．０９Ｈｚ、２Ｈ）、７．０６（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、３．５２（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ６０５．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３６５】
実施例２５ａ：（３−（４−クロロフェノキシ）−２−エトキシ−４−（トリフルオロメチル）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノール
【０３６６】
【化１０４】
2015534979.tif 000107
【０３６７】
６−ブロモ−３−（４−クロロフェノキシ）−２−エトキシ−４−（トリフルオロメチル）キノリン（中間体７、工程ｆ）及び（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノン（中間体２、工程ｃ）を使用して、粗残留物を水／アセトニトリル／０．１％  ＴＦＡを用いる逆相ＨＰＬＣにより精製し、生成物をトリフルオロ酢酸塩として得たことを除き、実施例１の手順にしたがって、表題化合物を調製した。この塩をＥｔＯＡｃに懸濁し、飽和水性ＮａＨＣＯ3溶液で２回洗浄した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮して表題化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ4）δ８．７６（ｄ、Ｊ＝１．５２Ｈｚ、１Ｈ）、８．０６〜８．１０（ｍ、１Ｈ）、８．０１（ｄｄ、Ｊ＝２．０２、８．０８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝９．０９Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝８．０８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．７３（ｄｄ、Ｊ＝１．７７、８．８４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝８．５９Ｈｚ、２Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝８．５９Ｈｚ、２Ｈ）、６．３６（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、４．４４（ｑ、Ｊ＝７．０７Ｈｚ、２Ｈ）、３．４９（ｓ、３Ｈ）、１．１７（ｔ、Ｊ＝７．０７Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ６２４．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３６８】
実施例２５ａをキラルＨＰＬＣ（Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ、１５％  ＥｔＯＨ−ヘプタン）により精製し、２種類のエナンチオマーを得た。最初に溶出されたエナンチオマーを実施例２５ｂとし、次に溶出されたエナンチオマーを実施例２５ｃとした。
【０３６９】
実施例２５ｂ：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ4）δ  ８．７６（ｄ、Ｊ＝１．５２Ｈｚ、１Ｈ）、８．０５〜８．１１（ｍ、１Ｈ）、８．０１（ｄｄ、Ｊ＝１．７７、８．３４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝８．５９Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝８．０８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．７３（ｄｄ、Ｊ＝１．７７、８．８４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝９．０９Ｈｚ、２Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝９．０９Ｈｚ、２Ｈ）、６．３７（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、４．４４（ｑ、Ｊ＝７．０７Ｈｚ、２Ｈ）、３．４９（ｓ、３Ｈ）、１．１７（ｔ、Ｊ＝７．０７Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ６２４．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３７０】
実施例２５ｃ：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ4）δ  ８．７６（ｄ、Ｊ＝２．０２Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、８．０１（ｄｄ、Ｊ＝１．５２、８．０８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝９．０９Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝８．０８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．７３（ｄｄ、Ｊ＝１．７７、８．８４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝８．５９Ｈｚ、２Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝８．５９Ｈｚ、２Ｈ）、６．３７（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、４．４４（ｑ、Ｊ＝７．０７Ｈｚ、２Ｈ）、３．４９（ｓ、３Ｈ）、１．１７（ｔ、Ｊ＝７．０７Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ６２４．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３７１】
実施例２６：（３−（４−クロロフェノキシ）−２−（ジエチルアミノ）−４−（トリフルオロメチル）キノリン−６−イル）（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール・ＴＦＡ
【０３７２】
【化１０５】
2015534979.tif 000108
【０３７３】
６−ブロモ−４−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−フェノキシキノリン−２−アミン（中間体５、工程ｄ）の代わりに６−ブロモ−３−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−（トリフルオロメチル）キノリン−２−アミン（中間体７、工程ｅ）を使用し、粗残留物を水／アセトニトリル／０．１％  ＴＦＡを用いる逆相ＨＰＬＣにより精製し、生成物をトリフルオロ酢酸塩として得たことを除き、実施例３ａの手順にしたがって、表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ4）δ  ８．９８（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．９４（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝８．５９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝９．０９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝８．５９Ｈｚ、２Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝８．５９Ｈｚ、２Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝９．０９Ｈｚ、２Ｈ）、６．９１（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、６．６７（ｄ、Ｊ＝８．５９Ｈｚ、２Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、３．５５（ｑ、Ｊ＝６．９１Ｈｚ、４Ｈ）、１．０４（ｔ、Ｊ＝７．０７Ｈｚ、６Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ６１６．８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３７４】
実施例２７ａ：（３−（４−クロロフェノキシ）−２−（ジエチルアミノ）−４−（トリフルオロメチル）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノール
【０３７５】
【化１０６】
2015534979.tif 000109
【０３７６】
６−ブロモ−３−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−（トリフルオロメチル）キノリン−２−アミン（中間体７、工程ｅ）及び（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノン（中間体２、工程ｃ）を使用し、粗残留物を水／アセトニトリル／０．１％  ＴＦＡを用いる逆相ＨＰＬＣにより精製し、生成物をトリフルオロ酢酸塩として得たことを除き、実施例３ａの手順にしたがって、表題化合物を調整した。この塩をＥｔＯＡｃに懸濁し、飽和水性ＮａＨＣＯ3溶液で２回洗浄した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮して表題化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ4）δ  ８．７５（ｄ、Ｊ＝２．０２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｄｄ、Ｊ＝２．０２、８．５９Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３〜７．９５（ｍ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝６．５７Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝５．５６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．６６（ｄｄ、Ｊ＝１．７７、８．８４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝８．５９Ｈｚ、２Ｈ）、６．６９（ｄ、Ｊ＝９．０９Ｈｚ、２Ｈ）、６．３５（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、３．５４（ｑ、Ｊ＝６．７４Ｈｚ、４Ｈ）、３．４９（ｓ、３Ｈ）、１．０４（ｔ、Ｊ＝６．８２Ｈｚ、６Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ６５１．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３７７】
実施例２７ａをキラルＨＰＬＣ（Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ、１５％  ＥｔＯＨ−ヘプタン）により精製し、２種類のエナンチオマーを得た。最初に溶出されたエナンチオマーを実施例２７ｂとし、次に溶出されたエナンチオマーを実施例２７ｃとした。
【０３７８】
実施例２７ｂ：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ4）δ  ８．７５（ｄ、Ｊ＝２．０２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｄｄ、Ｊ＝２．０２、８．５９Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｔ、Ｊ＝２．０２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１〜７．８７（ｍ、２Ｈ）、７．７４（ｓ、１Ｈ）、７．６６（ｄｄ、Ｊ＝２．０２、９．０９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝９．０９Ｈｚ、２Ｈ）、６．６８（ｄ、Ｊ＝９．０９Ｈｚ、２Ｈ）、６．３５（ｄ、Ｊ＝１．０１Ｈｚ、１Ｈ）、３．５４（ｑ、Ｊ＝６．９１Ｈｚ、４Ｈ）、３．４９（ｓ、３Ｈ）、１．０４（ｔ、Ｊ＝７．０７Ｈｚ、６Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ６５１．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３７９】
実施例２７ｃ：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ4）δ  ８．７５（ｄ、Ｊ＝２．０２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｄｄ、Ｊ＝２．２７、８．３４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２〜７．９５（ｍ、１Ｈ）、７．８１〜７．８８（ｍ、２Ｈ）、７．７４（ｓ、１Ｈ）、７．６６（ｄｄ、Ｊ＝２．０２、９．０９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝９．０９Ｈｚ、２Ｈ）、６．６８（ｄ、Ｊ＝９．０９Ｈｚ、２Ｈ）、６．３５（ｄ、Ｊ＝１．０１Ｈｚ、１Ｈ）、３．５４（ｑ、Ｊ＝６．９１Ｈｚ、４Ｈ）、３．４９（ｓ、３Ｈ）、１．０４（ｔ、Ｊ＝７．０７Ｈｚ、６Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ６５１．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３８０】
実施例２８：（３−（４−クロロフェノキシ）−２−（ジエチルアミノ）−４−（トリフルオロメチル）キノリン−６−イル）（６−メトキシピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール・ＴＦＡ
【０３８１】
【化１０７】
2015534979.tif 000110
【０３８２】
６−ブロモ−３−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−（トリフルオロメチル）キノリン−２−アミン（中間体７、工程ｅ）及び（６−メトキシピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン（中間体４、工程ｄ）を使用し、粗残留物を水／アセトニトリル／０．１％  ＴＦＡを用いる逆相ＨＰＬＣにより精製して表題化合物を得たことを除き、実施例３ａの手順にしたがって、表題化合物を調整した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ4）δ  ８．９９（ｓ、１Ｈ）、８．０６（ｄ、Ｊ＝２．５３Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５〜８．００（ｍ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝８．５９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｄｄ、Ｊ＝２．５３、８．５９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｄｄ、Ｊ＝２．０２、９．０９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝９．０９Ｈｚ、２Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝１．５２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝８．５９Ｈｚ、１Ｈ）、６．６９（ｄ、Ｊ＝９．０９Ｈｚ、２Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）、３．７３（ｓ、３Ｈ）、３．５６（ｑ、Ｊ＝６．９１Ｈｚ、４Ｈ）、１．０５（ｔ、Ｊ＝７．０７Ｈｚ、６Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ６１２．９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３８３】
実施例２９：（４−クロロフェニル）（２−（ジエチルアミノ）−３−フェノキシ−４−（トリフルオロメチル）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール・ＴＦＡ
【０３８４】
【化１０８】
2015534979.tif 000111
【０３８５】
６−ブロモ−４−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−フェノキシキノリン−２−アミン（中間体５、工程ｄ）の代わりに６−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−フェノキシ−４−（トリフルオロメチル）キノリン−２−アミン（中間体８、工程ｃ）を使用し、粗残留物を水／アセトニトリル／０．１％  ＴＦＡを用いる逆相ＨＰＬＣにより精製し、生成物をトリフルオロ酢酸塩として得たことを除き、実施例３ａの手順にしたがって、表題化合物を調整した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ4）δ  ８．９７（ｓ、１Ｈ）、７．９０〜７．９３（ｍ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝９．０９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｄｄ、Ｊ＝２．０２、８．５９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝８．５９Ｈｚ、２Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝８．５９Ｈｚ、２Ｈ）、７．２３〜７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．０５（ｔ、Ｊ＝６．８２Ｈｚ、１Ｈ）、６．９１（ｓ、１Ｈ）、６．５８〜６．７１（ｍ、２Ｈ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）、３．５６（ｑ、Ｊ＝７．０７Ｈｚ、４Ｈ）、１．０４（ｔ、Ｊ＝７．０７Ｈｚ、６Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５８１．８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３８６】
実施例３０ａ：（２−（アゼチジン−１−イル）−４−クロロ−３−（４−クロロフェノキシ）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノール
【０３８７】
【化１０９】
2015534979.tif 000112
【０３８８】
２−（アゼチジン−１−イル）−６−ブロモ−４−クロロ−３−（４−クロロフェノキシ）キノリン（中間体９、工程ｄ）及び（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノン（中間体２、工程ｃ）を使用し、実施例３ａの手順にしたがって、表題化合物を調整した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ８．７４（ｓ、１Ｈ）、７．８５〜７．９７（ｍ、３Ｈ）、７．７３（ｓ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝８．５９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｄｄ、Ｊ＝２．０２、８．５９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４〜７．４２（ｍ、３Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝９．０９Ｈｚ、２Ｈ）、６．２２（ｓ、１Ｈ）、４．１１（ｔ、Ｊ＝７．５８Ｈｚ、４Ｈ）、３．３４（ｂｒ．ｓ．、３Ｈ）、２．１４〜２．２９（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ６０１．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３８９】
実施例３０ａをキラルＨＰＬＣ（Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、２−プロパノール、２０％  ｉ−プロピルアミン）により精製し、２種類のエナンチオマーを得た。最初に溶出されたエナンチオマーを実施例３０ｂとし、次に溶出されたエナンチオマーを実施例３０ｃとした。
【０３９０】
実施例３０ｂ：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ4）δ  ８．７５（ｄ、Ｊ＝１．５２Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｄｄ、Ｊ＝２．０２、８．０８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝２．０２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝８．５９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０〜７．７９（ｍ、２Ｈ）、７．５５（ｄｄ、Ｊ＝２．０２、９．０９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝９．０９Ｈｚ、２Ｈ）、６．８１（ｄ、Ｊ＝９．０９Ｈｚ、２Ｈ）、６．３５（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、４．２３（ｔ、Ｊ＝７．５８Ｈｚ、４Ｈ）、３．４８（ｓ、３Ｈ）、２．３１（ｑｕｉｎ、Ｊ＝７．４５Ｈｚ、２Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ６０１．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３９１】
実施例３０ｃ：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ4）δ  ８．７５（ｄ、Ｊ＝２．０２Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｄｄ、Ｊ＝１．７７、８．３４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝２．０２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝８．０８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０〜７．７８（ｍ、２Ｈ）、７．５５（ｄｄ、Ｊ＝２．０２、８．５９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝９．０９Ｈｚ、２Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝９．０９Ｈｚ、２Ｈ）、６．３４（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、４．２３（ｔ、Ｊ＝７．５８Ｈｚ、４Ｈ）、３．４８（ｓ、３Ｈ）、２．３１（ｑｕｉｎ、Ｊ＝７．７１Ｈｚ、２Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ６０１．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３９２】
実施例３１ａ：４−（（２−（アゼチジン−１−イル）−４−クロロ−６−（ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）キノリン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリル
【０３９３】
【化１１０】
2015534979.tif 000113
【０３９４】
４−（（２−（アゼチジン−１−イル）−６−ブロモ−４−クロロキノリン−３−イル）オキシ）ベンゾノトリル（benzonotrile）（中間体１０、工程ｅ）及び（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノン（中間体２、工程ｃ）を使用し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより得られた物質を水／アセトニトリル／０．１％  ＴＦＡを用いる逆相ＨＰＬＣにより更に精製し、生成物をトリフルオロ酢酸塩として得たことを除き、実施例３ａの手順にしたがって、表題化合物を調整した。この塩をＥｔＯＡｃに懸濁し、飽和水性ＮａＨＣＯ3溶液で２回洗浄した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮して表題化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ８．７４（ｄ、Ｊ＝１．０１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９〜７．９９（ｍ、３Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝９．０９Ｈｚ、２Ｈ）、７．７３（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝９．０９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｄｄ、Ｊ＝２．２７、８．８４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｓ、１Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝９．０９Ｈｚ、２Ｈ）、６．２２（ｄ、Ｊ＝１．０１Ｈｚ、１Ｈ）、４．１０（ｔ、Ｊ＝７．５８Ｈｚ、４Ｈ）、３．３４（ｓ、３Ｈ）、２．２３（ｑｕｉｎ、Ｊ＝７．５８Ｈｚ、２Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５９２．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３９５】
実施例３１ａをキラルＨＰＬＣ（Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ、２０％プロパノール−ヘプタン中２％  ｉ−プロピルアミン）により精製し、２種類のエナンチオマーを得た。最初に溶出されたエナンチオマーを実施例３１ｂとし、次に溶出されたエナンチオマーを実施例３１ｃとした。
【０３９６】
実施例３１ｂ：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ4）δ  ８．７５（ｄ、Ｊ＝２．０２Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１（ｄｄ、Ｊ＝１．７７、８．３４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝２．０２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝８．０８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９〜７．７８（ｍ、４Ｈ）、７．５８（ｄｄ、Ｊ＝２．２７、８．８４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝９．０９Ｈｚ、２Ｈ）、６．３５（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、４．２２（ｔ、Ｊ＝７．５８Ｈｚ、４Ｈ）、３．４８（ｓ、３Ｈ）、２．３１（ｑｕｉｎ、Ｊ＝７．７１Ｈｚ、２Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５９２．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３９７】
実施例３１ｃ：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ4）δ  ８．７５（ｄ、Ｊ＝２．０２Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１（ｄｄ、Ｊ＝２．２７、８．３４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝２．０２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝８．０８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９〜７．７８（ｍ、４Ｈ）、７．５８（ｄｄ、Ｊ＝２．２７、８．８４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝９．０９Ｈｚ、２Ｈ）、６．３４（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、４．２２（ｔ、Ｊ＝７．５８Ｈｚ、４Ｈ）、３．４８（ｓ、３Ｈ）、２．３１（ｑｕｉｎ、Ｊ＝７．５８Ｈｚ、２Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５９２．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３９８】
実施例３２ａ：４−（（２−（アゼチジン−１−イル）−４−クロロ−６−（（４−クロロフェニル）（ヒドロキシル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）キノリン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリル
【０３９９】
【化１１１】
2015534979.tif 000114
【０４００】
４−（（２−（アゼチジン−１−イル）−６−ブロモ−４−クロロキノリン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリル（中間体１０、工程ｅ）を使用し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより得られた物質を水／アセトニトリル／０．１％  ＴＦＡを用いる逆相ＨＰＬＣにより更に精製し、生成物をトリフルオロ酢酸塩として得たことを除き、実施例３ａの手順にしたがって、表題化合物を調整した。この塩をＥｔＯＡｃに懸濁し、飽和水性ＮａＨＣＯ3溶液で２回洗浄した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮して表題化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ4）δ  ７．９０（ｄ、Ｊ＝２．０２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０〜７．７５（ｍ、３Ｈ）、７．６６（ｓ、１Ｈ）、７．５８（ｄｄ、Ｊ＝２．２７、８．８４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７〜７．３９（ｍ、４Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝８．５９Ｈｚ、２Ｈ）、６．２６（ｓ、１Ｈ）、４．２１（ｔ、Ｊ＝７．５８Ｈｚ、４Ｈ）、３．４６（ｓ、３Ｈ）、２．３１（ｑｕｉｎ、Ｊ＝７．５８Ｈｚ、２Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５５７．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４０１】
実施例３２ａをキラルＨＰＬＣ（Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ、１００％アセトニトリル中０．２％  ｉ−プロピルアミン）により精製し、２種類のエナンチオマーを得た。最初に溶出されたエナンチオマーを実施例３２ｂとし、次に溶出されたエナンチオマーを実施例３２ｃとした。
【０４０２】
実施例３２ｂ：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ4）δ  ９．０２（ｓ、１Ｈ）、８．１５（ｄ、Ｊ＝２．０２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝８．５９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９〜７．８６（ｍ、３Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝８．５９Ｈｚ、２Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝８．５９Ｈｚ、２Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝８．５９Ｈｚ、２Ｈ）、６．９９（ｓ、１Ｈ）、４．６３（ｔ、Ｊ＝７．８３Ｈｚ、４Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）、２．５４（ｑｕｉｎ、Ｊ＝７．７１Ｈｚ、２Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５５７．３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４０３】
実施例３２ｃ：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ4）δ  ９．０２（ｓ、１Ｈ）、８．１６（ｄ、Ｊ＝１．０１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝９．０９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８〜７．８６（ｍ、３Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝８．５９Ｈｚ、２Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝８．５９Ｈｚ、２Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝８．０８Ｈｚ、２Ｈ）、６．９９（ｓ、１Ｈ）、４．６３（ｔ、Ｊ＝７．５８Ｈｚ、４Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）、２．５４（ｑｕｉｎ、Ｊ＝７．７１Ｈｚ、２Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５５７．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４０４】
実施例３３：４−（（４−クロロ−６−（ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（ピロリジン−１−イル）キノリン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリル
【０４０５】
【化１１２】
2015534979.tif 000115
【０４０６】
４−（（６−ブロモ−４−クロロ−２−（ピロリジン−１−イル）キノリン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリル（中間体１０、工程ｆ）及び（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノン（中間体２、工程ｃ）を使用し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより得られた物質を水／アセトニトリル／０．１％  ＴＦＡを用いる逆相ＨＰＬＣにより更に精製し、生成物をトリフルオロ酢酸塩として得たことを除き、実施例３ａの手順にしたがって、表題化合物を調整した。この塩をＥｔＯＡｃに懸濁し、飽和水性ＮａＨＣＯ3溶液で２回洗浄した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮して表題化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ4）δ  ９．０１（ｓ、１Ｈ）、８．７９（ｄ、Ｊ＝２．０２Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｄ、Ｊ＝８．０８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６〜８．０３（ｍ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝８．０８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７〜７．８６（ｍ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝８．５９Ｈｚ、２Ｈ）、７．５３〜７．６３（ｍ、１Ｈ）、７．０７（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、６．９７〜７．０４（ｍ、２Ｈ）、３．７１（ｂｒ．ｓ．、７Ｈ）、１．９２（ｂｒ．ｓ．、４Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ６０６．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４０７】
実施例３４：（４−クロロ−２−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）−３−フェノキシキノリン（phenxoyquinolin）−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノール・ＴＦＡ
【０４０８】
【化１１３】
2015534979.tif 000116
【０４０９】
それぞれ、６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−フェノキシキノリン（中間体５、工程ｃ）及びジエチルアミンの代わりに（２，４−ジクロロ−３−フェノキシキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノール（実施例１３）及び２−メトキシ−Ｎ−メチレンアミン（５当量）を使用し、中間体５、工程ｄに記載の手順にしたがって、表題化合物を調整した。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより得られた物質を水／アセトニトリル／０．１％  ＴＦＡを用いる逆相ＨＰＬＣにより更に精製し、生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ4）δ  ９．０３（ｄ、Ｊ＝１．０１Ｈｚ、１Ｈ）、８．８１（ｄ、Ｊ＝２．０２Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｄｄ、Ｊ＝２．２７、８．３４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝２．５３Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７（ｄｄ、Ｊ＝８．５９、１２．６３Ｈｚ、２Ｈ）、７．６１（ｄｄ、Ｊ＝２．０２、９．０９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７〜７．３４（ｍ、２Ｈ）、７．０４〜７．１２（ｍ、２Ｈ）、６．８０（ｄ、Ｊ＝８．０８Ｈｚ、２Ｈ）、３．８５（ｔ、Ｊ＝５．５６Ｈｚ、２Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、３．５７（ｔ、２Ｈ）、３．２４（ｓ、３Ｈ）、３．２４（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５９９．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４１０】
実施例３５：（３−クロロフェニル）（２，４−ジクロロ−３−（メチル（フェニル）アミノ）キノリン−６−イル）（ピリジン−３−イル）メタノール
【０４１１】
【化１１４】
2015534979.tif 000117
【０４１２】
−７８℃で、６−ブロモ−２，４−ジクロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルキノリン−３−アミン（８５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、中間体１１、工程ｉ）及び（３−クロロフェニル）（ピリジン−３−イル）メタノン（５３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液にｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ溶液、０．１８１ｍＬ、０．２８９ｍｍｏｌ）を滴加し、この温度で１０分間、及び室温で１２時間撹拌した。得られた溶液を再度−７８℃に冷却し、（３−クロロフェニル）（ピリジン−３−イル）メタノン（５３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及びｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ溶液、０．１８１ｍＬ、０．２８９ｍｍｏｌ）を滴加して処理し、この温度で１０分間、及び室温で１２時間撹拌した。得られた溶液を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製（シリカゲル、３０％  ＥｔＯＡｃ−ヘプタン）して、表題化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ８．５４（ｄ、Ｊ＝４．５５Ｈｚ、１Ｈ）、８．４９（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、８．１３（ｄｄ、Ｊ＝２．０２、４．５５Ｈｚ、１Ｈ）、８．０６（ｄ、Ｊ＝８．５９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４〜７．８６（ｍ、１Ｈ）、７．６１〜７．７４（ｍ、１Ｈ）、７．３５〜７．５２（ｍ、４Ｈ）、７．２８（ｓ、１Ｈ）、７．１１〜７．２５（ｍ、３Ｈ）、６．７５（ｔ、Ｊ＝７．３３Ｈｚ、１Ｈ）、６．５２（ｄ、Ｊ＝８．０８Ｈｚ、２Ｈ）、３．２６（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５２１．８［Ｍ＋Ｈ］+．
【０４１３】
実施例３６：（４−クロロ−２−エトキシ−３−（メチル（フェニル）アミノ）キノリン−６−イル）（３−クロロフェニル）（ピリジン−３−イル）メタノール・ＴＦＡ
【０４１４】
【化１１５】
2015534979.tif 000118
【０４１５】
（３−クロロフェニル）（２，４−ジクロロ−３−（メチル（フェニル）アミノ）キノリン−６−イル）（ピリジン−３−イル）メタノール（１５ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ、実施例３５）及びナトリウムエトキシド（０．５ｍＬ、エタノール中２１重量％溶液）の混合物を１００℃で２時間加熱した。得られた反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮した。この残渣を水／アセトニトリル／０．１％  ＴＦＡを用いる逆相ＨＰＬＣにより精製し、表題化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ８．６０（ｓ、１Ｈ）、８．６４（ｓ、１Ｈ）、８．０１（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝７．８２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝８．５６Ｈｚ、２Ｈ）、７．３６〜７．５０（ｍ、３Ｈ）、７．２５〜７．３４（ｍ、１Ｈ）、７．１８〜７．２５（ｍ、１Ｈ）、７．１５（ｔ、Ｊ＝７．７０Ｈｚ、２Ｈ）、６．７２（ｔ、Ｊ＝７．２１Ｈｚ、１Ｈ）、６．５０（ｄ、Ｊ＝８．０７Ｈｚ、２Ｈ）、４．３５〜４．４９（ｍ、２Ｈ）、３．１９（ｓ、３Ｈ）、１．１７（ｔ、Ｊ＝６．９７Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５３１．９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４１６】
実施例３７：（３−クロロフェニル）（２，４−ジエトキシ−３−（メチル（フェニル）アミノ）キノリン−６−イル）（ピリジン−３−イル）メタノール
【０４１７】
【化１１６】
2015534979.tif 000119
【０４１８】
実施例３６の反応から、追加の生成物として表題化合物を単離した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ８．６３（ｄ、Ｊ＝４．０４Ｈｚ、１Ｈ）、８．５８（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝８．０８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝２．５３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝８．５９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｄｄ、Ｊ＝５．３１、７．８３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｄｄ、Ｊ＝２．２７、８．８４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０〜７．４４（ｍ、２Ｈ）、７．３９（ｓ、１Ｈ）、７．２１（ｔｄ、Ｊ＝２．０２、４．２９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｄｄ、Ｊ＝７．０７、８．５９Ｈｚ、３Ｈ）、６．６８（ｔ、Ｊ＝７．３３Ｈｚ、１Ｈ）、６．５０（ｄ、Ｊ＝８．０８Ｈｚ、２Ｈ）、４．３６（ｑ、Ｊ＝７．０７Ｈｚ、２Ｈ）、４．０４（ｑ、Ｊ＝６．９１Ｈｚ、２Ｈ）、３．１６（ｓ、３Ｈ）、１．１６（ｔ、Ｊ＝７．０７Ｈｚ、３Ｈ）、１．０８（ｔ、Ｊ＝７．０７Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５４０．９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４１９】
実施例３８：（４−クロロフェニル）（２，４−ジクロロ−３−（メチル（フェニル）アミノ）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール
【０４２０】
【化１１７】
2015534979.tif 000120
【０４２１】
（３−クロロフェニル）（ピリジン−３−イル）メタノンの代わりに（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン（中間体１、工程ｂ）を使用し、実施例３５の手順にしたがって、表題化合物を調整した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ９．１６（ｓ、１Ｈ）、８．２３（ｄｄ、Ｊ＝１．５２、１３．６４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１１（ｄｄ、Ｊ＝１．７７、８．８４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７〜７．８４（ｍ、１Ｈ）、７．７４（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．４６〜７．５５（ｍ、２Ｈ）、７．４２（ｄｄ、Ｊ＝３．０３、８．５９Ｈｚ、２Ｈ）、７．１９（ｔｄ、Ｊ＝３．０３、７．８３Ｈｚ、２Ｈ）、７．０４（ｓ、１Ｈ）、６．７７（ｔ、Ｊ＝７．０７Ｈｚ、１Ｈ）、６．５２（ｄ、Ｊ＝８．０８Ｈｚ、２Ｈ）、３．５５（ｓ、３Ｈ）、３．２７（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５２４．８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４２２】
実施例３９：（３−クロロフェニル）（２，４−ジクロロ−３−（エチル（フェニル）アミノ）キノリン−６−イル）（ピリジン−３−イル）メタノール
【０４２３】
【化１１８】
2015534979.tif 000121
【０４２４】
６−ブロモ−２，４−ジクロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルキノリン−３−アミン（中間体１１、工程ｉ）の代わりに６−ブロモ−２，４−ジクロロ−Ｎ−エチル−Ｎ−フェニルキノリン−３−アミン（中間体１１、工程ｊ）を使用し、実施例３５の手順にしたがって、表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ８．５４（ｄ、Ｊ＝４．０４Ｈｚ、１Ｈ）、８．４９（ｔ、Ｊ＝２．２７Ｈｚ、１Ｈ）、８．１５（ｔ、Ｊ＝２．２７Ｈｚ、１Ｈ）、８．０６（ｄ、Ｊ＝９．０９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｄｔ、Ｊ＝２．３４、８．９７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｄｄ、Ｊ＝１．２６、８．３４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６〜７．４８（ｍ、４Ｈ）、７．２７（ｓ、１Ｈ）、７．１９〜７．２５（ｍ、１Ｈ）、７．１３〜７．１９（ｍ、２Ｈ）、６．７４（ｔ、Ｊ＝７．３３Ｈｚ、１Ｈ）、６．５２（ｄ、Ｊ＝８．０８Ｈｚ、２Ｈ）、３．６２〜３．８４（ｍ、２Ｈ）、０．８３〜０．８８（ｍ、３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５３５．８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４２５】
実施例４０：（４−クロロフェニル）（２，４−ジクロロ−３−（エチル（フェニル）アミノ）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール・ＴＦＡ
【０４２６】
【化１１９】
2015534979.tif 000122
【０４２７】
６−ブロモ−２，４−ジクロロ−Ｎ−エチル−Ｎ−フェニルキノリン−３−アミン（中間体１１、工程ｊ）及び（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン（中間体１、工程ｂ）を使用し、粗残留物を水／アセトニトリル／０．１％  ＴＦＡを用いる逆相ＨＰＬＣにより精製し、生成物をトリフルオロ酢酸塩として得たことを除き、実施例３５の手順にしたがって、表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ９．１６（ｓ、１Ｈ）、８．２４（ｄ、Ｊ＝１０．６１Ｈｚ、１Ｈ）、８．１１（ｄ、Ｊ＝８．５９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６〜７．８５（ｍ、１Ｈ）、７．７３（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．４７〜７．５５（ｍ、２Ｈ）、７．３８〜７．４７（ｍ、２Ｈ）、７．１２〜７．２２（ｍ、２Ｈ）、７．０４（ｓ、１Ｈ）、６．７５（ｔ、Ｊ＝７．３３Ｈｚ、１Ｈ）、６．５２（ｄ、Ｊ＝８．０８Ｈｚ、２Ｈ）、３．６７（ｍ、２Ｈ）、３．５５（ｓ、３Ｈ）、１．２１（ｔ、Ｊ＝７．０７Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５３８．８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４２８】
実施例４１：（４−クロロフェニル）（２，４−ジクロロ−３−（イソプロピル（フェニル）アミノ）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール・ＴＦＡ
【０４２９】
【化１２０】
2015534979.tif 000123
【０４３０】
６−ブロモ−２，４−ジクロロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−フェニルキノリン−３−アミン（中間体１１、工程ｋ）及び（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン（中間体１、工程ｂ）を使用し、粗残留物を水／アセトニトリル／０．１％  ＴＦＡを用いる逆相ＨＰＬＣにより精製して表題化合物を得たことを除き、実施例３５の手順にしたがって、表題化合物を調整した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ９．１５（ｓ、１Ｈ）、８．２５（ｄｄ、Ｊ＝１．９６、１２．２３Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０（ｄｄ、Ｊ＝２．４５、９．０５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｄｄｄ、Ｊ＝２．０８、８．９３、１４．１８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝８．５６Ｈｚ、２Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、２Ｈ）、７．１７（ｄｄｄ、Ｊ＝３．５５、７．３４、８．６８Ｈｚ、２Ｈ）、７．０６（ｄｄ、Ｊ＝１．２２、５．６２Ｈｚ、１Ｈ）、６．７０〜６．７９（ｍ、１Ｈ）、６．５２（ｄ、Ｊ＝８．３１Ｈｚ、２Ｈ）、４．３４（ｄｔ、Ｊ＝６．３０、１２．８４Ｈｚ、１Ｈ）、３．５６（ｓ、３Ｈ）、１．３１（ｄｄ、Ｊ＝１．２２、６．１１Ｈｚ、３Ｈ）、１．１５〜１．１９（ｍ、３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５５２．９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４３１】
実施例４２：（３−クロロフェニル）（２，４−ジクロロ−３−（フェニルアミノ）キノリン−６−イル）（ピリジン−３−イル）メタノール・ＴＦＡ
【０４３２】
【化１２１】
2015534979.tif 000124
【０４３３】
６−ブロモ−２，４−ジクロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルキノリン−３−アミン（中間体１１、工程ｉ）の代わりにｔｅｒｔ−ブチル（６−ブロモ−２，４−ジクロロキノリン−３−イル）（フェニル）カルバメート（中間体１１、工程ｅ）を使用し、反応由来の生成物をトリフルオロ酢酸（２．５ｍＬ、ＤＣＭ中１０％溶液）により処理し、室温で１４時間及び５０℃で２時間撹拌したことを除き、実施例３５の手順にしたがって、表題化合物を調整した。得られた混合物を濃縮し、この残渣を、水／アセトニトリル／０．１％  ＴＦＡを用い逆相ＨＰＬＣにより精製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ８．６９（ｄ、Ｊ＝４．８９Ｈｚ、１Ｈ）、８．６５（ｓ、１Ｈ）、８．３１（ｓ、１Ｈ）、８．１２（ｄ、Ｊ＝１．７１Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、２Ｈ）、７．６５〜７．７５（ｍ、２Ｈ）、７．４０〜７．４６（ｍ、３Ｈ）、７．２５（ｄｄ、Ｊ＝３．０６、６．４８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｔ、Ｊ＝７．８２Ｈｚ、２Ｈ）、６．７８（ｔ、Ｊ＝７．２１Ｈｚ、１Ｈ）、６．６４（ｄ、Ｊ＝７．８２Ｈｚ、２Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５０６．８。
【０４３４】
実施例４３：（４−クロロフェニル）（２，４−ジクロロ−３−（フェニルアミノ）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール・ＴＦＡ
【０４３５】
【化１２２】
2015534979.tif 000125
【０４３６】
ｔｅｒｔ−ブチル（６−ブロモ−２，４−ジクロロキノリン−３−イル）（フェニル）カルバメート（中間体１１、工程ｅ）及び（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン（中間体１、工程ｂ）を使用し、反応由来の生成物をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）により処理し、５０℃で２時間撹拌したことを除き、実施例３５の手順にしたがって、表題化合物を調整した。得られた混合物を濃縮し、残渣を水／アセトニトリル／０．１％  ＴＦＡを用い逆相ＨＰＬＣにより精製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ９．０３〜９．１４（ｍ、１Ｈ）、８．３４（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝８．８４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３〜７．７５（ｍ、２Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝８．３４Ｈｚ、２Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝８．３４Ｈｚ、２Ｈ）、７．１６（ｔ、Ｊ＝７．８３Ｈｚ、２Ｈ）、６．９９（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、６．７９（ｔ、Ｊ＝７．３３Ｈｚ、１Ｈ）、６．６４（ｄ、Ｊ＝８．０８Ｈｚ、２Ｈ）、３．５４（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５１０．８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４３７】
実施例４４：ｔｅｒｔ−ブチル（４−クロロ−６−（（４−クロロフェニル）（ヒドロキシル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）−２−（ジエチルアミノ）キノリン−３−イル）（フェニル）カルバメート・ＴＦＡ
【０４３８】
【化１２３】
2015534979.tif 000126
【０４３９】
ｔｅｒｔ−ブチル（６−ブロモ−４−クロロ−２−（ジエチルアミノ）キノリン−３−イル）（フェニル）カルバメート（中間体１１、工程ｌ）及び（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン（中間体１、工程ｂ）を使用し、粗残留物を水／アセトニトリル／０．１％  ＴＦＡを用いる逆相ＨＰＬＣにより精製し、生成物をトリフルオロ酢酸塩として得たことを除き、実施例３５の手順にしたがって、表題化合物を調整した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ９．１３（ｓ、１Ｈ）、８．０６（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．７３（ｄｄ、Ｊ＝１．７１、８．８０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６〜７．６０（ｍ、４Ｈ）、７．３７〜７．４６（ｍ、２Ｈ）、７．２２〜７．３２（ｍ、２Ｈ）、７．０９〜７．１９（ｍ、３Ｈ）、６．９９〜７．０９（ｍ、１Ｈ）、３．６５（ｔｄ、Ｊ＝７．３４、１３．８２Ｈｚ、２Ｈ）、３．５６（ｓ、３Ｈ）、３．１２〜３．２１（ｍ、２Ｈ）、１．４３（ｓ、９Ｈ）、０．８３〜０．９２（ｍ、６Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ６４７．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４４０】
実施例４５：（４−クロロ−２−（ジエチルアミノ）−３−（フェニルアミノ）キノリン−６−イル）（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール・ＴＦＡ
【０４４１】
【化１２４】
2015534979.tif 000127
【０４４２】
ｔｅｒｔ−ブチル（４−クロロ−６−（（４−クロロフェニル）（ヒドロキシル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）−２−（ジエチルアミノ）キノリン−３−イル）（フェニル）カルバメート・ＴＦＡ（２５ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ、実施例４４）のＤＣＭ（１．２ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を加え、５０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を濃縮し、この残渣を水／アセトニトリル／０．１％  ＴＦＡを用い逆相ＨＰＬＣにより精製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ９．１５（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｓ、１Ｈ）、７．８３（ｓ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝８．５６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１〜７．５５（ｍ、４Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝８．３１Ｈｚ、２Ｈ）、７．１２（ｔ、Ｊ＝７．５８Ｈｚ、２Ｈ）、７．０１（ｓ、１Ｈ）、６．７１（ｔ、Ｊ＝７．２１Ｈｚ、１Ｈ）、６．５６（ｄ、Ｊ＝８．０７Ｈｚ、２Ｈ）、３．５６（ｓ、３Ｈ）、３．４２（ｍ、４Ｈ）、１．０２（ｔ、Ｊ＝６．８５Ｈｚ、６Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５４８．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４４３】
実施例４６
（２−クロロ−３−（４−クロロフェノキシ）−４−（トリフルオロメチル）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノール
【０４４４】
【化１２５】
2015534979.tif 000128
【０４４５】
６−ブロモ−２−クロロ−３−（４−クロロフェノキシ）−４−（トリフルオロメチル）キノリン（中間体７、工程ｄ）及び（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノン（中間体２、工程ｃ）を使用し、粗残留物を水／アセトニトリル／０．１％  ＴＦＡを用いる逆相ＨＰＬＣにより精製し、生成物をトリフルオロ酢酸塩として得たことを除き、実施例１の手順にしたがって、表題化合物を調整した。この塩をＥｔＯＡｃに懸濁し、飽和ＮａＨＣＯ3溶液により２回洗浄した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮して表題化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ4）δ  ８．７８（ｄ、Ｊ＝１．９６Ｈｚ、１Ｈ）、８．２６（ｔ、Ｊ＝１．８３Ｈｚ、１Ｈ）、８．１４（ｄ、Ｊ＝９．０５Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４（ｄｄ、Ｊ＝２．２０、８．３１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｄｄ、Ｊ＝１．８３、８．９３Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝８．３１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｓ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝９．０５Ｈｚ、２Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝９．０５Ｈｚ、２Ｈ）、６．４１（ｓ、１Ｈ）、３．４９（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ６１４．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４４６】
インビトロ生物学的データ
ＴｈｅｒｍｏＦｌｕｏｒ（登録商標）アッセイ
ＴｈｅｒｍｏＦｌｕｏｒ（登録商標）は、リガンドによる、タンパク質の熱安定性に対する影響を測定することにより、リガンドの結合親和性を評価する、蛍光ベースのアッセイである（Ｐａｎｔｏｌｉａｎｏ，Ｍ．Ｗ．，Ｐｅｔｒｅｌｌａ，Ｅ．Ｃ．，Ｋｗａｓｎｏｓｋｉ，Ｊ．Ｄ．，Ｌｏｂａｎｏｖ，Ｖ．Ｓ．，Ｍｙｓｌｉｋ，Ｊ．，Ｇｒａｆ，Ｅ．，Ｃａｒｖｅｒ，Ｔ．，Ａｓｅｌ，Ｅ．，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ，Ｂ．Ａ．，Ｌａｎｅ，Ｐ．，ａｎｄ  Ｓａｌｅｍｍｅ，Ｆ．Ｒ．（２００１）Ｈｉｇｈ−ｄｅｎｓｉｔｙ  ｍｉｎｉａｔｕｒｉｚｅｄ  ｔｈｅｒｍａｌ  ｓｈｉｆｔ  ａｓｓａｙｓ  ａｓ  ａ  ｇｅｎｅｒａｌ  ｓｔｒａｔｅｇｙ  ｆｏｒ  ｄｒｕｇ  ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ．Ｊ  Ｂｉｏｍｏｌ  Ｓｃｒｅｅｎ  ６，４２９〜４０，ａｎｄ  Ｍａｔｕｌｉｓ，Ｄ．，Ｋｒａｎｚ，Ｊ．Ｋ．，Ｓａｌｅｍｍｅ，Ｆ．Ｒ．，ａｎｄ  Ｔｏｄｄ，Ｍ．Ｊ．（２００５）Ｔｈｅｒｍｏｄｙｎａｍｉｃ  ｓｔａｂｉｌｉｔｙ  ｏｆ  ｃａｒｂｏｎｉｃ  ａｎｈｙｄｒａｓｅ：ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔｓ  ｏｆ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ａｆｆｉｎｉｔｙ  ａｎｄ  ｓｔｏｉｃｈｉｏｍｅｔｒｙ  ｕｓｉｎｇ  ＴｈｅｒｍｏＦｌｕｏｒ．Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ４４，５２５８〜６６）。この手法は広範な系に適用することができ、かつ平衡結合定数（すなわち、ＫD）の定量化を介する理論的な解釈に基づく正確なものである。
【０４４７】
ＴｈｅｒｍｏＦｌｕｏｒ（登録商標）実験では、タンパク質安定性は、温度を徐々に上昇させて、平衡結合リガンドのアンフォールディング遷移の中点（Ｔm）を高温で生じさせてモニターする。ΔＴmとして記載される融点の推移は、濃度及びリガンド親和性に比例する。化合物の有効性は、単一の化合物濃度でのΔＴm値、又は濃度反応曲線をもとに評価されるＫD値のいずれかに関してのランク順として比較することができる。
【０４４８】
ＲＯＲγｔ  ＴｈｅｒｍｏＦｌｕｏｒ（登録商標）アッセイ構築物
ＴｈｅｒｍｏＦｌｕｏｒ（登録商標）アッセイで使用するＲＯＲγｔ構築物に関し、ヌクレオチド配列の番号付けはヒトＲＯＲγｔの参照配列、ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔ  ｖａｒｉａｎｔ２、ＮＣＢＩアクセッション：ＮＭ＿００１００１５２３．１（配列番号１）に基づいた。インフレームでＮ端末にＨｉｓタグを含有し、クローニングした挿入配列の上流にＴｕｒｂｏＴＥＶプロテアーゼ切断部位（ＥＮＬＹＦＱＧ、配列番号３）を含有するｐＨＩＳ１ベクター、改変ｐＥＴ大腸菌（E. coli）発現ベクター（Ａｃｃｅｌａｇｅｎ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ）に野生型ヒトＲＯＲγｔリガンド結合ドメイン（ＲＯＲγｔ  ＬＢＤ）をコードするヌクレオチド８５０〜１６３５（配列番号２）をクローニングした。Ｔｈｅｒｍｏｆｌｕｏｒアッセイに使用したＲＯＲγｔ構築物のアミノ酸配列を配列番号４に示す。
【０４４９】
３−Ｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．により買収されたＪａｎｓｓｅｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，Ｌ．Ｌ．Ｃ．の所有している装置を使用し、ＴｈｅｒｍｏＦｌｕｏｒ（登録商標）実験を実施した。蛍光染料として１，８−ＡＮＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を使用した。黒色３８４ウェルポリプロピレン製ＰＣＲマイクロプレート（Ａｂｇｅｎｅ）にタンパク質及び化合物溶液を分注し、蒸発を防ぐためシリコーンオイル（１μＬ、Ｆｌｕｋａ、ＤＣ  ２００型）を積層した。
【０４５０】
バーコード付けしたアッセイプレートを、熱制御されたＰＣＲ型サーマルブロックにロボットにより乗せ、次いで全ての実験について１℃／分の代表的なランプ速度で加熱した。蛍光は、光ファイバーを介して供給される紫外線（Ｈａｍａｍａｔｓｕ  ＬＣ６）を連続照射して測定し、バンドパスフィルタ（３８０〜４００ｎｍ、＞６ＯＤカットオフ）を通して選別した。全３８４ウェルプレートの蛍光発光は、５００±２５ｎｍで検出するためにフィルタ処理されたＣＣＤカメラ（Ｓｅｎｓｙｓ，Ｒｏｐｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を用いて光強度を測定することによって検出し、これにより、全ての３８４ウェルの同時に、かつ独立した読み込みを得た。各温度で画像を収集し、アッセイプレートの所定の領域内のピクセル強度の合計を温度に対して記録した。参照ウェルには、化合物を除きＲＯＲγｔを含有させ、アッセイ条件は次のとおりとした：
０．０６５ｍｇ／ｍＬ  ＲＯＲγｔ
６０μＭ  １，８−ＡＮＳ
１００ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ  ７．０）
１０ｍＭ  ＮａＣｌ
２．５ｍＭ  ＧＳＨ
０．００２％  Ｔｗｅｅｎ−２０
【０４５１】
対象とする化合物を、規定量でマザープレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ−ｏｎｅ）に配置した。化合物は、一連の１２のカラムにわたって、１０ｍＭの高濃度から１：２で１００％  ＤＭＳＯに段階希釈した（第１２番目のカラムは化合物不含有でＤＭＳＯのみを含有させた参照ウェルとした）。Ｈｕｍｍｉｎｇｂｉｒｄ  ｃａｐｉｌｌａｒｙ  ｌｉｑｕｉｄ  ｈａｎｄｌｉｎｇ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ（Ｄｉｇｉｌａｂ）を使用し、ロボット操作により化合物を直接アッセイプレートに分注した（１ｘ＝４６ｎＬ）。化合物の分注後、緩衝液に入れたタンパク質及び染料を加えて最終アッセイ用量３μＬとし、続いて１μＬのシリコーンオイルを加えた。
【０４５２】
タンパク質アンフォールディングについて次の熱力学パラメーターを使用して、前述のとおりに結合親和性を評価した（Ｍａｔｕｌｉｓ，Ｄ．，Ｋｒａｎｚ，Ｊ．Ｋ．，Ｓａｌｅｍｍｅ，Ｆ．Ｒ．，ａｎｄ  Ｔｏｄｄ，Ｍ．Ｊ．（２００５）Ｔｈｅｒｍｏｄｙｎａｍｉｃ  ｓｔａｂｉｌｉｔｙ  ｏｆ  ｃａｒｂｏｎｉｃ  ａｎｈｙｄｒａｓｅ：ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔｓ  ｏｆ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ａｆｆｉｎｉｔｙ  ａｎｄ  ｓｔｏｉｃｈｉｏｍｅｔｒｙ  ｕｓｉｎｇ  ＴｈｅｒｍｏＦｌｕｏｒ（登録商標）．Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ４４，５２５８〜６６）
参照ＲＯＲγｔ  Ｔm：４７．８℃
ΔＨ(Tm)＝１１５ｋｃａｌ／ｍｏｌ
ΔＣp(Tm)＝３ｋｃａｌ／ｍｏｌ
【０４５３】
細胞ベースの生物学的データ
ＲＯＲγｔレポーターアッセイ
ＲＯＲγｔ  ＬＢＤにより転写活性を駆動するレポーターアッセイを使用して、ＲＯＲγｔモジュレータ化合物の機能性活性を試験した。アッセイに使用した細胞には２つの構築物を同時導入した。第１の構築物ｐＢＩＮＤ−ＲＯＲγｔ  ＬＢＤには、ＧＡＬ４タンパク質のＤＮＡ結合ドメインに融合させた野生型ヒトＲＯＲγｔ  ＬＢＤを含有させた。第２の構築物ｐＧＬ４．３１（Ｐｒｏｍｅｇａカタログ番号Ｃ９３５Ａ）には、ホタルルシフェラーゼの上流に複数のＧＡＬ４応答性ＤＮＡ要素を含有させた。バックグラウンド対照を生成するため、細胞には同様に２つの構築物を同時導入したが、第１の構築物においては、ＲＯＲγｔ  ＬＢＤにおけるＡＦ２アミノ酸モチーフをＬＹＫＥＬＦ（配列番号５）からＬＦＫＥＬＦ（配列番号６）に変更した。ＡＦ２突然変異は、活性化補助因子のＲＯＲγｔ  ＬＢＤへの結合の阻害を示し、ひいてはホタルルシフェラーゼの転写の阻害を示した。突然変異構築物をｐＢＩＮＤ−ＲＯＲγｔ−ＡＦ２と命名した。
【０４５４】
レポーターアッセイで使用するＲＯＲγｔ構築物に関しても、ヌクレオチド配列の番号付けはヒトＲＯＲγｔの参照配列、ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔ  ｖａｒｉａｎｔ  ２、ＮＣＢＩアクセッション：ＮＭ＿００１００１５２３．１（配列番号１）に基づいた。野生型ヒトＲＯＲγｔ  ＬＢＤ構築物のため、ｐＢＩＮＤ−ＲＯＲγｔ  ＬＢＤ（ヌクレオチド８５０〜１６３５（配列番号２）が野生型ヒトＲＯＲγｔ  ＬＢＤをコード）を大腸菌（ＥｃｏＲＩ）にクローニングし、ＮｏｔＩ部位をｐＢＩＮＤベクター（Ｐｒｏｍｅｇａカタログ番号Ｅ２４５Ａ）にクローン化した。ｐＢＩＮＤベクターはＧＡＬ４  ＤＮＡ結合ドメイン（ＧＡＬ４  ＤＢＤ）と、ＳＶ４０プロモーターの調節下のウミシイタケルシフェラーゼ遺伝子とを含有する。ウミシイタケルシフェラーゼの発現は、遺伝子導入効率及び細胞生存率についての対照として役割を果たす。バックグラウンド対照構築物、ｐＢＩＮＤ−ＲＯＲγｔ−ＡＦ２に関しては、Ｑｕｉｋ  Ｃｈａｎｇｅ  ＩＩ部位特異的変異誘発システム（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅカタログ番号２００５１９）を使用して、ＲＯＲγｔ  ＬＢＤのＡＦ２ドメインに変異を導入した。変異型ＡＦ２ドメインを有するＲＯＲγｔ  ＬＢＤ配列をコードしているヌクレオチド配列を、配列番号７として示す。変異型ＡＦ２  ドメインを有する野生型ＲＯＲγｔ  ＬＢＤ及びＲＯＲγｔ  ＬＢＤのアミノ酸配列を、それぞれ配列番号８及び配列番号９として示す。
【０４５５】
ＤＮＡ：Ｆｕｇｅｎｅ  ６比１：６でＦｕｇｅｎｅ  ６（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎカタログ番号Ｅ２６９１）を使用し、Ｔ−７５フラスコ内で、ＨＥＫ２９３Ｔ細胞に５μｇのｐＢＩＮＤ−ＲＯＲγｔ  ＬＢＤ又はｐＢＩＮＤ−ＲＯＲγｔ  ＬＢＤ−ＡＦ２と、５μｇのｐＧＬ４．３１（Ｐｒｏｍｅｇａカタログ番号Ｃ９３５Ａ）とを一過性遺伝子導入しレポーターアッセイを実施した。このとき、細胞は少なくとも８０％コンフルエントであった。大量遺伝子導入（bulk transfection）から２４時間後、５％  Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｄｕｃｅｄ  ＦＣＳ及びＰｅｎ／Ｓｔｒｅｐを含有させたフェノールレッド不添加のＤＭＥＭを入れた９６ウェルプレートに、５０，０００個／ウェルで細胞をプレーティングした。プレーティングから６時間後、細胞を化合物で２４時間処理した。培地を除去し、細胞を５０μＬの１ｘＧｌｏ溶解緩衝液（Ｐｒｏｍｅｇａ）により溶解した。次に、Ｄｕａｌ  Ｇｌｏルシフェラーゼ試薬（５０μＬ／ウェル）を加え、１０分間インキュベートした後にＥｎｖｉｓｉｏｎでホタルルシフェラーゼ発光を読み取った。最後に、Ｓｔｏｐ  ａｎｄ  Ｇｌｏ試薬（５０μＬ／ウェル）を加え、１０分間インキュベートした後にＥｎｖｉｓｉｏｎでウミシイタケルシフェラーゼの発光を読み取った。ＲＯＲγｔ活性に対する化合物の影響を計算するため、ウミシイタケルシフェラーゼに対するホタルルシフェラーゼの比を決定し、化合物濃度に対してプロットした。アゴニスト化合物は、ＲＯＲγｔにより駆動されるルシフェラーゼ発現を増加させ、アンタゴニスト又はインバースアゴニスト化合物はルシフェラーゼ発現を低下させた。
【０４５６】
ヒトＴｈ１７アッセイ
Ｔｈ１７分化に望ましい条件下でＣＤ４  Ｔ細胞により産生されるＩＬ−１７に対するＲＯＲγｔモジュレータ化合物の効果を、ヒトＴｈ１７アッセイにより試験する。
【０４５７】
製造元の使用説明書（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ  Ｂｉｏｔｅｃ）にしたがってＣＤ４+Ｔ細胞単離キットＩＩを使用して、健康なドナー由来の末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）から、全てのＣＤ４+Ｔ細胞を単離した。１０％ウシ胎児血清、ペニシリン、ストレプトマイシン、グルタミン酸、β−メルカプトエタノールを添加したＲＰＭＩ−１６４０培地に細胞を再懸濁し、各ウェル毎に１００μＬ当たり１．５×１０5個で９６ウェルプレートに加えた。ＤＭＳＯで滴定した濃度にて、５０μＬの化合物を、最終的なＤＭＳＯ濃度０．２％にて各ウェルに加えた。細胞を１時間インキュベートし、次に５０μＬのＴｈ１７細胞分化培地を各ウェルに加えた。抗体及びサイトカイン（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）の分化培地中の最終濃度は、３×１０6／ｍＬ抗ＣＤ３／ＣＤ２８ビーズ（ヒトＴ細胞活性化／増殖キット（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ  Ｂｉｏｔｅｃ）を使用して調製）、１０μｇ／ｍＬ抗ＩＬ４、１０μｇ／ｍＬ抗ＩＦＮγ、１０ｎｇ／ｍＬ  ＩＬ１β、１０ｎｇ／ｍＬ  ＩＬ２３、５０ｎｇ／ｍＬ  ＩＬ６、３ｎｇ／ｍＬ  ＴＧＦβ及び２０Ｕ／ｍＬ  ＩＬ２とした。細胞は３７℃及び５％  ＣＯ2で３日間培養した。上清を回収し、ＭＵＬＴＩ−ＳＰＯＴ（登録商標）サイトカインプレートを使用して、製造元の使用説明書（Ｍｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）に従い培養物中に蓄積されたＩＬ−１７を測定した。Ｓｅｃｔｏｒ  Ｉｍａｇｅｒ  ６０００を使用してプレートを読み取り、検量線からＩＬ−１７濃度を外挿した。ＩＣ５０はＧｒａｐｈＰａｄにより決定した。
【０４５８】
【表２】
2015534979.tif 000129
【０４５９】
【表３】
2015534979.tif 000130
【０４６０】
【表４】
2015534979.tif 000131
【０４６１】
【表５】
2015534979.tif 000132
【０４６２】
【表６】
2015534979.tif 000133
【０４６３】
表１に示すすべてのデータは、１つのデータ点の値であるか、あるいは２つ以上のデータ点の平均であるかのいずれかである。表のセル中に２つ以上の値が示される場合、表のセルの右側に示される、〜、＞又は＜などの修飾を付されている値は、表のセルの左側に示される値の平均を求める計値には包含されていない。
ＮＤ−データなし
【０４６４】
前述の明細書は、例示を目的として提供される実施例と共に、本発明の原理を教示するが、本発明の実践は、以下の特許請求の範囲及びそれらの等価物に含まれる全ての通常の変形、改作及び／又は修正を包含することが理解されるであろう。
【０４６５】
引用した全ての文献は、参照により本明細書に組み込まれる。
【国際調査報告】
2015534979.tif 000145
2015534979.tif 000146