(57)【要約】  本発明は、ランタニドの酸化物のナノ粒子が担持されたアモルファスカーボン粒子を含むボディーに関する。こうしたボディーは、手術または治療および診断方法用の医薬品として使用される。本ボディーは、炭素源材料を前記ランタニドの塩の溶液と接触させて、前記炭素源材料に含浸させるステップ；前記含浸させた炭素源材料を乾燥させるステップ；および不活性条件下、前記乾燥させた含浸材料を熱分解に供するステップを含むプロセスにより作製することができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ランタニドの酸化物のナノ粒子が担持されたアモルファスカーボン粒子を含む、ボディー。
【請求項２】
前記ランタニドの酸化物のナノ粒子は１０ｎｍまたはそれ未満、好ましくは５ｎｍまたはそれ未満の直径を有する、先行する請求項に記載のボディー。
【請求項３】
前記ランタニドの酸化物は酸化ホルミウム、特にＨｏ２Ｏ３である、先行する請求項のいずれかに記載のボディー。
【請求項４】
本質的に球状である、先行する請求項のいずれかに記載のボディー。
【請求項５】
１０〜１０００μｍ、好ましくは１５〜５００μｍ、一層好ましくは２０〜４００、さらに一層好ましくは２５〜２５０μｍの直径を有する、先行する請求項のいずれかに記載のボディー。
【請求項６】
その表面上に１つまたは複数の官能基、特に抗体をさらに含む、先行する請求項のいずれかに記載のボディー。
【請求項７】
手術または治療によるヒトまたは動物の体の処置方法およびヒトまたは動物の体に実施する診断方法に使用される医薬品である、先行する請求項のいずれかに記載のボディー。
【請求項８】
放射線治療、特に放射線塞栓に使用される、先行する請求項のいずれかに記載のボディー。
【請求項９】
肝障害または腎障害、特に腫瘍、より具体的には転移の処置に使用される先行する請求項に記載のボディー。
【請求項１０】
アモルファスカーボン粒子に担持されたランタニドの酸化物のナノ粒子を含むボディーを製造するためのプロセスであって、炭素源材料を前記ランタニドの塩の溶液と接触させて、前記炭素源材料に含浸させるステップ；前記含浸させた炭素源材料を乾燥させるステップ；および不活性条件下、前記乾燥させた含浸材料を熱分解に供するステップを含む、プロセス。
【請求項１１】
前記カーボンが除去され、前記ナノ粒子が純粋な形態で得られるステップが続けて行われる、先行する請求項に記載のプロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アモルファスカーボン粒子に担持されたランタニドの酸化物、特に酸化ホルミウム（Ｈｏ２Ｏ３）の小粒子（ナノ粒子）を含むボディーに関する。本発明はさらに、こうしたカーボン担持ナノ粒子のボディーを製造するためのプロセスのほか、こうしたカーボン担持ナノ粒子のボディーの、治療用途における使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ランタニド、特にホルミウムは、肝転移の放射線塞栓療法に使用することができる。中性子照射により１６５Ｈｏはβ線放射体である１６６Ｈｏとなる。放射性ホルミウムは、腫瘍のラジオ波焼灼治療で有望な結果を示している。悪性メラノーマのラットモデルを用いた１６６Ｈｏ（ＮＯ３）３の腫瘍内注射も、有望な結果を示している（リー，Ｊ．Ｄ．（Ｌｅｅ，Ｊ．Ｄ．）ら著、ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ニュークリア・メディシン・アンド・モレキュラー・イメージング（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｕｃｌｅａｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ａｎｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｉｍａｇｉｎｇ）、２９号（２００２年）、ｐ．２２１−２３０を参照）。
【０００３】
ホルミウムは、ホルミウム−１６６（１６６Ｈｏ）への照射時にβ線放射体およびγ線放射体の両方になるため、注目されている。したがってホルミウムは、核医学イメージングおよびラジオ波焼灼の両方に使用することができる。さらに、ホルミウムは、たとえばブルト，Ｗ．（Ｂｕｌｔ，Ｗ．）ら著、ファーマシューティカル・リサーチ（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）２６号（２００９年）、ｐ．１３７１により記載されているように、その高い減衰係数および常磁性のためコンピューター断層撮影（ｃｏｍｐｕｔｅｄ  ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ）およびＭＲＩにより可視化することもできる。ホルミウムアセチルアセトナート（ＨｏＡＣＡＣ）を封入したポリ（Ｌ−乳酸）（ＰＬＬＡ）ミクロスフェアが当該技術分野において公知である（ネイセン，Ｊ．Ｆ．Ｗ．（Ｎｉｊｓｅｎ，Ｊ．Ｆ．Ｗ．）ら著、ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ニュークリア・メディシン・アンド・モレキュラー・イメージング、２６号（１９９９年）、ｐ．６９９−７０４）。ＰＬＬＡコーティングは、ＨｏＡＣＡＣを生体適合性にするのに使用された。こうした放射性ミクロスフェアの肝動脈への投与により、放射性ミクロスフェアは肝臓内、特に腫瘍内および腫瘍周辺にトラップされる。
【０００４】
ＰＬＬＡコーティングの使用における問題は中性子照射に対する感受性であり、それによりコーティングが損傷する可能性がある。ネイセン，Ｊ．Ｆ．Ｗ．ら著、バイオマテリアルズ（Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ）、２３号（２００２年）、ｐ．１８３１−１８３９を参照されたい。
【０００５】
ミヤワキ，Ｊ．（Ｍｉｙａｗａｋｉ，Ｊ．）ら著、ジャーナル・オブ・フィジカル・ケミストリーＢ（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｂ、１１０号（２００６年）、ｐ．５１７９−５１８１に記載されているように、単層カーボンナノホーン内に超微細なＧｄ２Ｏ３ナノ粒子を合成することも当該技術分野において公知である。カーボンナノホーンの欠点は、こうした材料を製造するための方法のスケールアップが難しいことである。結果として、工業レベルでのこうした材料の使用コストが極めて高くなる。さらに、フェイ−イン，Ｃ．（Ｈｕｅｙ−Ｉｎｇ，Ｃ．）ら著、コロイズ・アンド・サーフェスズ  Ａ；フィジオケミカル・アンド・エンジニアリング・アスペクツ（Ｃｏｌｌｏｉｄｓ  ａｎｄ  Ｓｕｒｆａｃｅｓ  Ａ：Ｐｈｙｓｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  Ａｓｐｅｃｔｓ）、２４２号（２００４年）、ｐ．６１−６９）には、二酸化セリウムナノ粒子の調製方法も記載されている。しかしながら、いずれの文書にも、調製されたランタニド酸化物ナノ粒子をアモルファスカーボンに担持し、放射線治療に使用し得ることについて記載されていない。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明の目的は、アモルファスカーボンに担持された、ランタニド、特にホルミウムの１種または複数種の酸化物のナノ粒子を含むボディーを提供することである。別の目的は、ランタニド、特にホルミウムの酸化物のナノ粒子をその上におよび／またはその中に有するカーボン粒子のそうしたボディーであって、放射線治療に使用することができるボディーを提供することである。
【０００７】
ランタニドの酸化物を含む微粒子は、前記酸化物をカーボンと組み合わせて形成させることにより作製することができることが明らかになった。
【０００８】
したがって第１の態様では、本発明は、ランタニドの酸化物のナノ粒子を付着させたアモルファスカーボン粒子を含むボディーに関する。典型的にはナノ粒子は、１０ｎｍまたはそれ未満の直径を有する。ナノ粒子は、多孔性アモルファスカーボン粒子の、（内）孔領域を含む表面上に存在する。
【０００９】
本明細書で定義されるアモルファスカーボン粒子は、結晶の長距離秩序がないカーボン材料である。Ｅ．フィツァー（Ｅ．Ｆｉｔｚｅｒ）ら著、（ＩＵＰＡＣ勧告、１９９５年）ピュア・アンド・アプライド・ケミストリー（Ｐｕｒｅ  ＆  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、６７号（１９９５年）、ｐ．４７３−５０６に記載されているように、短距離秩序は存在するが、グラファイト格子およびダイヤモンド格子の原子間距離および／または原子間角度がずれている。
【００１０】
本ナノ粒子は、アモルファスカーボン粒子に担持された、および／またはアモルファスカーボン粒子内に存在したまま、投与することができる。担持されたナノ粒子を含むアモルファスカーボン粒子のボディーは、数十ナノメートルから１ミリメートルまたはそれ以上までの範囲の任意の所望の大きさに合わせることができる。典型的にはその大きさは、１０μｍ〜１０００μｍ、好ましくは１５〜５００μｍ、一層好ましくは２０〜４００、さらに一層好ましくは２５〜２５０μｍの範囲である。ボディーの大きさは、出発材料の大きさにより判定してもよい。本発明に従いナノ粒子をカーボン粒子に加えた後、それを粉砕または微粉砕し、その後任意にサイズ分離（たとえば篩い分け、および／または、たとえば流動層またはいわゆる風力分級における密度差に基づく分離により）を行い、所望の大きさのボディーを得てもよい。
【００１１】
本発明のボディーのナノ粒子は、好ましくは１０ｎｍまたはそれ未満の直径を有し、一層好ましくは直径は５ｎｍまたはそれ未満である。
【００１２】
本発明のボディーは、医薬品として使用してもよい。特に本発明のボディーは、手術または治療によるヒトまたは動物の体の処置および診断方法に使用することができる。こうした治療には、たとえば、放射線治療、特に放射線塞栓が含まれる。本発明のボディーは、たとえば肝障害または腎障害、特に腫瘍、より具体的には転移の処置に使用することができる。
【００１３】
本発明のボディーは、１つまたは複数の活性基を粒子の表面に結合させて機能化してもよい。この表面はアモルファスカーボンを含むので、表面に化学基を比較的結合しやすいことが明らかになった。こうした活性基は、核酸、脂質、脂肪酸、糖質、ポリペプチド、アミノ酸、タンパク質、血漿、抗体、抗原、リポソーム、ホルモン、マーカーおよびこれらの組み合わせから選択してもよい。
【００１４】
本発明のボディーのもう１つの利点は、カーボンが中性子減速材として働くため、カーボン担体が中性子照射に対して比較的安定であることである。
【００１５】
ランタニド系列には、原子番号５７〜７１、すなわちＬａ（原子番号５７）、Ｃｅ（５８）、Ｐｒ（５９）、Ｎｄ（６０）、Ｐｍ（６１）、Ｓｍ（６２）、Ｅｕ（６３）、Ｇｄ（６４）、Ｔｂ（６５）、Ｄｙ（６６）、Ｈｏ（６７）、Ｅｒ（６８）、Ｔｍ（６９）、Ｙｂ（７０）およびＬｕ（７１）（ランタン、セリウム、プラセオジム、ネオジム、プロメチウム、サマリウム、ユーロピウム、ガドリニウム、テルビウム、ジスプロシウム、ホルミウム、エルビウム、ツリウム、イッテルビウムおよびルテチウム）からなる群の１５種の金属元素が含まれる。好ましくはランタニドの酸化物としてＨｏ２Ｏ３を使用する。
【００１６】
本ボディーは、アモルファスカーボン粒子の形態であり、その全体積にわたって孔を有する。これらの孔の表面上にナノ粒子が分散される。本発明の利点の１つは、ナノ粒子の分散が非常に均一であることである。
【００１７】
本発明のボディーの直径は、球状粒子をいう。ボディーの形状が球状から外れている場合、直径は、粒子の最大寸法をいう。好ましくは本発明のボディーは球状または本質的に球状であり、特に１に近い、たとえば０．７５超、好ましくは０．８５超の球形度を有する。ある粒子の球形度は、前記粒子と同じ体積を有する球の表面積と前記粒子の表面積との比である。
【００１８】
ランタニドの結晶性酸化物のナノ粒子もまた、典型的には本質的に球状であり、すなわち０．８５超、好ましくは約１の球形度を有する。
【００１９】
本発明のボディーのランタニド酸化物粒子は非常に小さいけれども、その結晶構造は、すべてのランタニドの酸化物で立方晶系である、酸化物バルク材料に通常生じる結晶構造と同じである。
【００２０】
得られるボディー全体に均一に分布した小さな金属酸化物粒子を製造するには、ランタニド酸化物前駆体の均一な分布が重要である。このためカーボン前駆体材料は、対応するランタニドの塩の溶液と接触させる、特に含浸させる。好ましいのは水溶液である。一般に水への溶解度が良好であるため、対応するランタニドニトレートを使用することが好ましい。対応するＣｌ塩、Ｂｒ塩およびＩ塩を使用してもよいが、これらは、対応する望ましくないハロゲン化合物の形成の原因となり得るので、それほど好ましくない。
【００２１】
本発明のボディーは、
−炭素源材料を前記ランタニドの塩の水溶液と接触させて前記炭素源材料に含浸させるステップ；
−前記含浸させた炭素源材料を乾燥させるステップ；および
−不活性条件下、前記乾燥させた含浸材料を熱分解に供するステップ
を含むプロセスにより製造することができる。
【００２２】
本発明のボディー上の結晶ランタニド酸化物を含むナノ粒子の大きさは、水溶液中のランタニド塩の濃度を選択することにより制御することができる。濃度を高くすると、ナノ粒子の直径が大きくなり、濃度を低くすると、ナノ粒子は小さくなる。典型的な濃度は、塩の溶解度に応じて０．０１〜１．５ｇ／ｍｌ、好ましくは０．１〜１ｇ／ｍｌの範囲である。
【００２３】
炭素源材料は、熱分解時に粒子を本質的に含むカーボンを製造するのに十分な炭素原子を含む材料である。好適な材料には、たとえばセルロース、好ましくは微結晶性セルロース（たとえば本明細書に援用する国際公開第２００７／１３１７９５Ａ号に記載されたＭＣＣ）があるほか、綿；糖またはキトサンなどの糖質；および活性炭などの他の材料を使用してもよい。たとえば１００〜２００μｍから１０００〜１４００μｍの広範囲の直径で利用することができ、０．９〜０．９５の球形度を有する極めて好適なＭＣＣ粒子は、Ｃｅｌｌｅｔｓ（商標）という商標名で入手可能である。
【００２４】
典型的には乾燥ステップは、乾燥させた生成物が恒量になるまで行う。好ましくは乾燥は、室温（約２５℃）で行う。
【００２５】
熱分解ステップは、非カーボン材料の大部分または全部が揮発性化合物に変換されるのに十分な温度まで乾燥させた含浸材料を加熱することにより行う。このステップは、不活性条件下、すなわちカーボンと周囲とが反応しない条件下で行う。好ましくはこうした条件は、空気から酸素を除去することを含む。これは好ましくは、酸素を含む空気を散逸させるのに使用する典型的な「不活性」ガス下、たとえば窒素または貴ガス下、たとえばアルゴンまたはヘリウム下で熱分解を行うことで得ることができる。
【００２６】
典型的にはカーボン粒子は熱分解時に収縮するため、本発明のボディーは、たとえばその当初の直径に対して１０〜３０％収縮する。
【００２７】
本発明のプロセスは、アモルファスカーボン粒子を除去することにより純粋な形態のナノ粒子を得るその後のステップをさらに含んでもよい。典型的にはアモルファスカーボン粒子は、二酸化炭素に酸化することにより除去する。ガス状酸素による酸化は、約５００℃未満の温度の酸素を含むガス流中での熱処理により行うことができる。
【図面の簡単な説明】
【００２８】
【図１】ナノ粒子が担持されたアモルファスカーボン粒子を含む、粉砕された本発明によるボディーの透過型電子顕微鏡写真（ＴＥＭ：Ｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ  Ｅｌｅｃｔｒｏｎ  Ｍｉｃｒｏｇｒａｐｈ）画像を示す。
【図２】本発明のカーボン担持酸化ホルミウム粒子の高分解能ＴＥＭ（ＨＲ−ＴＥＭ）画像を示す。格子縞を示してある。この図内の破線の円は、約５ｎｍの直径を有するナノ粒子を示す。
【図３】本発明のカーボン担持酸化ホルミウム粒子のＴＥＭ画像（高角度散乱暗視野、ＨＡＡＤＦ：ｈｉｇｈ  ａｎｇｌｅ  ａｎｎｕｌａｒ  ｄａｒｋ  ｆｉｅｌｄ）を示す。
【図４】図３に示す矢印に沿った元素分析を示す。酸素信号は酸化ホルミウムナノ粒子を示す。
【図５】以下の例により製造された本発明のカーボン担持酸化ホルミウム粒子のボディーに関する低倍率の走査型電子顕微鏡写真（ＳＥＭ）像を示す。
【図６】ランタニドの酸化物のナノ粒子（２）が存在する多孔性アモルファスカーボン担体粒子（３）を含む、本発明によるボディー（１）を模式的に示す。
【実施例】
【００２９】
次に以下の非限定的な例により本発明について説明する。
【００３０】
２グラムの親水性のＭＣＣ球（シンタファーム（Ｓｙｎｔｈａｐｈａｒｍ）から入手したＣｅｌｌｅｔｓ（商標）１００、粒度分布１００〜２００μｍ）には、湿式含浸により添加を行った。この目的のため、この球を硝酸ホルミウム五水和物（２ｇのΗｏ（ΝＯ３）３・５Η２Ｏ、シグマ−アルドリッチ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）、９９．９％純度、２０ｍｌのＨ２Ｏ中）に浸漬した。この溶液中で時々撹拌しながら球を２４時間放置した。次に、ガラスフィルターを備えたブフナー漏斗を使用して、含浸させた球を濾過し、その後単離された球を８０℃で、恒量になるまで室温で乾燥させた。その後、不活性な窒素雰囲気下、３時間８００℃で熱分解を行った。走査型電子顕微鏡および透過型電子顕微鏡を利用して、得られたホルミウム粒子および炭素支持体を撮像した。通常のＴＥＭのほか、電子線回折パターンを記録した。
【００３１】
図１のＴＥＭ画像および図２のＨＲ−ＴＥＭ画像から、非常に小さな結晶子サイズ（５ｎｍ未満）の粒子が形成され、アモルファスカーボン内に担持されていることが推定される。ＨＡＡＤＦ検出器によるＳＴＥＭ画像（図３）も同じことを示す。元素分析（図４）は、サンプルに酸素が多く含まれていることを示していることから、ホルミウムが酸化物状態で存在することが示唆される。電子線回折（図示せず）からは、ホルミウムが立方晶構造のＨｏ２Ｏ３として存在することが実証される。図５は、低倍率の本発明のボディーを示し、含浸させたＭＣＣ粒子が熱分解後に均一な粒度分布を有することを示している。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【国際調査報告】
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