(57)【要約】  本発明は、医薬組成物、特に、緑内障、ＭＣＩ（軽度認知障害）またはアルツハイマー病が含まれるがそれらに限定されない、β−セクレターゼ活性、β−アミロイド前駆体タンパク質のβ−セクレターゼ部位の加水分解、および／またはβ−アミロイドタンパク質の蓄積と関係する、および／またはそれにより媒介される疾患または病気、特にアルツハイマー病を予防または処置するための医薬組成物の有効成分として有用である化合物を提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物またはその塩：
【化１】
2015518048.tif 000134
［式中、
Ａ１はＯであり；
Ａ２は−Ｃ（ＲＡ２１ＲＡ２２）−であり；そして
ＲＡ２１およびＲＡ２２はＨであり；
Ｂは
酸素含有単環式飽和ヘテロ環基または
シクロアルキルであり、ここで前記のシクロアルキルは未置換であるか、もしくはハロゲンで置換されており；
Ｘは低級アルキルであり；
Ｙは低級アルキルであり；
Ｒ１およびＲ４はＨであり；
Ｒ３はＨまたはハロゲンであり；そして
Ｒ２は−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−（ヘテロ環基）であり、式中、前記のヘテロ環基は未置換であるか、もしくは以下の基からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されている：
ハロゲン、
未置換であるか、もしくはハロゲンで置換されている低級アルキル、
−ＣＮ、および
−Ｏ−（低級アルキル）］。
【請求項２】
Ｒ２が、以下の基：
−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−（ピリジル）［式中、前記のピリジルは未置換であるか、または、ハロゲン、低級アルキルおよび−ＣＮである基からなる群より選択される１個以上の置換基で置換されている］、
−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−（ピラジニル）［式中、前記のピラジニルは未置換であるか、または、−Ｏ−（低級アルキル）もしくは低級アルキルで置換されており、この−Ｏ−（低級アルキル）もしくは低級アルキルは、未置換であるか、ハロゲンで置換されている］、および
−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−（ピリミジニル）［式中、前記のピリミジニルは未置換であるか、またはハロゲンで置換されている］
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項３】
Ｂが酸素含有単環式飽和ヘテロ環基である、請求項２に記載の化合物またはその塩。
【請求項４】
Ｂがオキセタニルであり、Ｘがメチルであり、Ｙがメチルである、請求項３に記載の化合物またはその塩。
【請求項５】
Ｒ３がＨであり；Ｒ２が−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−（ピリジル）であり、このピリジルは未置換であるか、ハロゲンで置換されている、請求項４に記載の化合物またはその塩。
【請求項６】
Ｂがシクロアルキルであり、前記のシクロアルキルが未置換であるか、またはハロゲンで置換されている、請求項２に記載の化合物またはその塩。
【請求項７】
Ｂがシクロプロピルであり；Ｘがメチルであり；Ｙがメチルである、請求項６に記載の化合物またはその塩。
【請求項８】
Ｒ３がＨであり；そして
Ｒ２が−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−（ピラジニル）であり、前記のピラジニルが未置換であるか、または
−Ｏ−（低級アルキル）もしくは
低級アルキルで置換されており、それは未置換であるか、もしくはハロゲンで置換されている、請求項７に記載の化合物またはその塩。
【請求項９】
以下の化合物：
Ｎ−（２−アミノ−２’，２’−ジメチルジスピロ［１，３−オキサゾール−４，４’−クロメン−３’，３”−オキセタン］−６’−イル）−５−クロロピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（２−アミノ−２’，２’−ジメチルジスピロ［１，３−オキサゾール−４，４’−クロメン−３’，３”−オキセタン］−６’−イル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（２−アミノ−２’，２’−ジメチルジスピロ［１，３−オキサゾール−４，４’−クロメン−３’，３”−オキセタン］−６’−イル）−５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（２−アミノ−２’，２’−ジメチルジスピロ［１，３−オキサゾール−４，４’−クロメン−３’，３”−オキセタン］−６’−イル）−５−ブロモピリミジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（２−アミノ−２’，２’−ジメチルジスピロ［１，３−オキサゾール−４，４’−クロメン−３’，３”−オキセタン］−６’−イル）−５−クロロ−３−メチルピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（２−アミノ−２’，２’−ジメチルジスピロ［１，３−オキサゾール−４，４’−クロメン−３’，３”−オキセタン］−６’−イル）−５−シアノピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（２−アミノ−２’，２’−ジメチルジスピロ［１，３−オキサゾール−４，４’−クロメン−３’，３”−オキセタン］−６’−イル）−５−メトキシピラジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（４Ｓ）−２−アミノ−２’，２’−ジメチルジスピロ［１，３−オキサゾール−４，４’−クロメン−３’，３”−オキセタン］−６’−イル］−５−クロロピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（４’Ｒ）−２”−アミノ−２’，２’−ジメチルジスピロ［シクロプロパン−１，３’−クロメン−４’，４”−［１，３］オキサゾール］−６’−イル］−５−メトキシピラジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（４’Ｒ）−２”−アミノ−２’，２’−ジメチルジスピロ［シクロプロパン−１，３’−クロメン−４’，４”−［１，３］オキサゾール］−６’−イル］−５−（ジフルオロメチル）ピラジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（４Ｓ）−２−アミノ−２’，２’−ジメチルジスピロ［１，３−オキサゾール−４，４’−クロメン−３’，３”−オキセタン］−６’−イル］−５−メトキシピラジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（４Ｓ）−２−アミノ−２’，２’−ジメチルジスピロ［１，３−オキサゾール−４，４’−クロメン−３’，３”−オキセタン］−６’−イル］−５−ブロモピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（４’Ｒ）−２”−アミノ−２’，２’−ジメチルジスピロ［シクロプロパン−１，３’−クロメン−４’，４”−［１，３］オキサゾール］−６’−イル］−５−クロロピリジン−２−カルボキサミド、および
Ｎ−［（４’Ｒ）−２”−アミノ−２’，２’−ジメチルジスピロ［シクロプロパン−１，３’−クロメン−４’，４”−［１，３］オキサゾール］−６’−イル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項１０】
以下の化合物からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物またはその塩：
Ｎ−［（４Ｓ）−２−アミノ−２’，２’−ジメチルジスピロ［１，３−オキサゾール−４，４’−クロメン−３’，３”−オキセタン］−６’−イル］−５−クロロピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（４’Ｒ）−２”−アミノ−２’，２’−ジメチルジスピロ［シクロプロパン−１，３’−クロメン−４’，４”−［１，３］オキサゾール］−６’−イル］−５−メトキシピラジン−２−カルボキサミド、および
Ｎ−［（４’Ｒ）−２”−アミノ−２’，２’−ジメチルジスピロ［シクロプロパン−１，３’−クロメン−４’，４”−［１，３］オキサゾール］−６’−イル］−５−（ジフルオロメチル）ピラジン−２−カルボキサミド。
【請求項１１】
Ｎ−［（４Ｓ）−２−アミノ−２’，２’−ジメチルジスピロ［１，３−オキサゾール−４，４’−クロメン−３’，３”−オキセタン］−６’−イル］−５−クロロピリジン−２−カルボキサミドの水和物。
【請求項１２】
請求項１に記載の化合物またはその塩および医薬的に許容できるキャリヤーを含む医薬組成物。
【請求項１３】
請求項１に記載の化合物またはその塩を含む、ＭＣＩ（軽度認知障害）またはアルツハイマー病を予防または処置するための医薬組成物。
【請求項１４】
ＭＣＩ（軽度認知障害）またはアルツハイマー病を予防または処置するための医薬組成物の調製のための、請求項１に記載の化合物またはその塩の使用。
【請求項１５】
ＭＣＩ（軽度認知障害）またはアルツハイマー病を予防または処置するための、請求項１に記載の化合物またはその塩の使用。
【請求項１６】
ＭＣＩ（軽度認知障害）またはアルツハイマー病を予防または処置するための方法であって、それを必要とする対象に有効量の請求項１に記載の化合物またはその塩を投与することを含む、前記方法。
【請求項１７】
ＭＣＩ（軽度認知障害）またはアルツハイマー病の予防または処置における使用のための、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【発明の詳細な説明】
【関連出願】
【０００１】
関連出願への相互参照
[0001]  この出願は、２０１２年５月３０日に出願された米国仮特許出願第61/653,321号および２０１３年３月１４日に出願された米国仮特許出願第61/782,038号の優先権利益を主張し、その開示を本明細書にそのまま援用する。
【０００２】
参照による援用
[0002]  下記のＡＳＣＩＩテキストファイル（ＳＴ．２５テキスト形式）での提出物の内容全体を、本明細書にそのまま援用する。
・コンピュータで読み取り可能な形式（ＣＲＦ）の配列表（ファイル名：「322732001040 _Sequence_Listing.txt」；記録日：２０１３年５月９日；ＡＳＣＩＩテキストファイルのサイズ：4096バイト）。
【技術分野】
【０００３】
[0003]  本発明は、医薬組成物、特に、緑内障、ＭＣＩ（軽度認知障害）またはアルツハイマー病が含まれるがそれらに限定されない、β−セクレターゼ活性、アミロイド前駆体タンパク質のβ−セクレターゼ部位の加水分解、および／またはβ−アミロイドタンパク質の蓄積と関係する、および／またはそれにより媒介される疾患または病気、特にアルツハイマー病を予防または処置するための医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００４】
[0004]  アルツハイマー病は、結果としてとりわけ記憶喪失、錯乱および見当識障害をもたらす、ヒトにおける進行性の精神機能低下である。アルツハイマー病は老人性認知症の大部分を占めており、成人における死亡の主因である（非特許文献１）。組織学的には、アルツハイマー病で苦しむ人の脳は、主として脳におけるβ−アミロイドタンパク質（Ａβ）の蓄積による細胞内神経原線維の歪みおよびアミロイドタンパク質の核を有する粒状または糸状の銀親和性の塊からなる老人斑の存在を特徴とする。Ａβの蓄積は、その疾患の病理発生および進行において役割を果たしており（非特許文献２）、それはアミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）のタンパク質分解断片である。ＡＰＰは最初にβ−セクレターゼ、続いてγ−セクレターゼにより切断されてＡβを生成する（非特許文献３および４）。
【０００５】
[0005]  ＢＡＣＥの阻害は、卒中の回復後の認知症の予防において療法的作用を有する可能性がある（非特許文献５）。ＢＡＣＥ１（ベータ−セクレターゼ）１の阻害はダウン症候群において療法的作用を有し得ることが報告されている（非特許文献６）。ＢＡＣＥ１のｍＲＮＡレベルおよびパーキンソン病（ＰＤ）およびレビー小体型認知症（ＤＬＢ）の間の関係も報告されている（非特許文献７および８）。
【０００６】
[0006]  特許文献１において、化合物（Ａ）はＢＡＣＥ阻害剤であり、患者における高いβ−アミロイド沈着またはβ−アミロイドレベルにより特性付けられる疾患または障害の処置、予防、および改善における療法剤として有用であることが記載されている。
【０００７】
【化１】
2015518048.tif 000002
【０００８】
[0007]  特許文献２において、化合物（Ｂ）はβ−セクレターゼの酵素活性の阻害に、ならびにそれと関係する神経変性疾患、特にアルツハイマー病の療法および／または予防に有用であることが記載されている。
【０００９】
【化２】
2015518048.tif 000003
【００１０】
[0008]  特許文献３において、化合物（Ｃ）はＢＡＣＥ阻害剤であり、患者における高いβ−アミロイド沈着またはβ−アミロイドレベルにより特性付けられる疾患または障害の処置、予防、および改善における療法剤として有用であることが記載されている。
【００１１】
【化３】
2015518048.tif 000004
【００１２】
[0009]  特許文献４において、化合物（Ｄ）はＢＡＣＥ阻害剤であり、患者における高いβ−アミロイド沈着またはβ−アミロイドレベルにより特性付けられる疾患または障害の処置、予防、および改善における療法剤として有用であることが記載されている。
【００１３】
【化４】
2015518048.tif 000005
【００１４】
[0010]  特許文献５および６において、化合物（Ｅ）はＢＡＣＥ１阻害活性を有し、Ａβにより引き起こされ、アルツハイマー型認知症を典型とする神経変性疾患のための予防または療法剤として有用であることおよびその医薬的使用が記載されている。
【００１５】
【化５】
2015518048.tif 000006
【００１６】
[0011]  特許文献７において、化合物（Ｆ）はベータ−セクレターゼ活性の調節に有用であり、アルツハイマー病ならびにベータ−セクレターゼおよび／または斑に媒介される障害の処置に有用であることが記載されている。
【００１７】
【化６】
2015518048.tif 000007
【００１８】
[0012]  特許文献８において、化合物（Ｇ）はベータ−セクレターゼ活性の調節に有用であり、アルツハイマー病ならびにベータ−セクレターゼおよび／または斑に媒介される障害の処置に有用であることが記載されている。
【００１９】
【化７】
2015518048.tif 000008
【００２０】
[0013]  特許文献９において、化合物（Ｈ）はベータ−セクレターゼ活性の調節に有用であり、アルツハイマー病ならびにベータ−セクレターゼおよび／または斑に媒介される障害の処置に有用であることが記載されている。
【００２１】
【化８】
2015518048.tif 000009
【００２２】
[0014]  特許文献１０において、化合物（Ｉ）はβ−セクレターゼ酵素活性の阻害ならびにそれと関係する神経変性疾患、例えばアルツハイマー病の療法および／または予防に有用であることが記載されている。
【００２３】
【化９】
2015518048.tif 000010
【００２４】
[0015]  特許文献１１において、化合物（Ｊ）はβ−セクレターゼ−２（ＢＡＣＥ２）の阻害剤であり、従ってその化合物は２型糖尿病および他の代謝障害の処置において有用である可能性があることが記載されている。
【００２５】
【化１０】
2015518048.tif 000011
【００２６】
[0016]  特許文献１２において、化合物（Ｋ）はβ−セクレターゼ酵素活性の阻害ならびにそれと関係する神経変性疾患、例えばアルツハイマー病の療法および／または予防に有用であることが記載されている。
【００２７】
【化１１】
2015518048.tif 000012
【００２８】
[0017]  特許文献１３において、化合物（Ｌ）はβ−セクレターゼの阻害剤であり、従ってアミロイドβ（Ａβ）ペプチドの形成を阻害し、Ａβに関連する病理、例えばアルツハイマー病等の処置および／または予防に有用であることが記載されている。
【００２９】
【化１２】
2015518048.tif 000013
【００３０】
[0018]  これらの特許文献のいずれにおいても、本発明の化合物の具体的な開示は存在しない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００３１】
【特許文献１】国際公開第2010/021680号
【特許文献２】国際公開第2011/072064号
【特許文献３】国際公開第2011/106414号
【特許文献４】国際公開第2010/105179号
【特許文献５】国際公開第2010/013302号
【特許文献６】国際公開第2010/013794号
【特許文献７】国際公開第2010/030954号
【特許文献８】国際公開第2011/115938号
【特許文献９】国際公開第2011/115928号
【特許文献１０】国際公開第2011/123674号
【特許文献１１】国際公開第2010/128058号
【特許文献１２】国際公開第2012/071458号
【特許文献１３】国際公開第2012/087237号
【非特許文献】
【００３２】
【非特許文献１】Anderson, R. N., et al., Natl. Vital Stat. Rep. 49:1-87 (2001)
【非特許文献２】Selkoe, D.J., Nature 399: 23-31 (1999)
【非特許文献３】Lin, X., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 97:1456-1460 (2000)
【非特許文献４】De Stropper, B., et al., Nature 391:387-390 (1998)
【非特許文献５】Wen Y., et al., Brain Res. 1009 (1-2):1-8 (2004)
【非特許文献６】Miners J.S., et al., J. Alzheimer’s Dis.23 (1):101-108 (2011)
【非特許文献７】Coulson DT., et al., J. Alzheimer’s Dis.22 (4):1111-1122 (2010)
【非特許文献８】Halliday GM., et al., J. Neural Transm. 118 (5):713-719 (2011)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００３３】
[0022]  本発明は、医薬組成物、特に、緑内障、ＭＣＩ（軽度認知障害）またはアルツハイマー病が含まれるがそれらに限定されない疾患、特にアルツハイマー病を予防または処置するための医薬組成物が含まれる、β−セクレターゼ活性、β−アミロイド前駆体タンパク質のβ−セクレターゼ部位の加水分解、および／またはβ−アミロイドタンパク質の蓄積と関係する、および／またはそれにより媒介される疾患または病気を予防または処置するための医薬組成物の有効成分として有用である化合物を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００３４】
[0023]  本発明者らはベータ−セクレターゼ阻害活性を有する化合物を広範囲にわたって研究しており、結果として、彼らは本発明の化合物であるクロマン化合物は優秀なベータ−セクレターゼ阻害活性を有し、従って、緑内障、ＭＣＩ（軽度認知障害）またはアルツハイマー病が含まれるがそれらに限定されない疾患、特にアルツハイマー病を予防または処置するための医薬組成物が含まれる、β−セクレターゼ活性、β−アミロイド前駆体タンパク質のβ−セクレターゼ部位の加水分解、および／またはβ−アミロイドタンパク質の蓄積と関係する、および／またはそれにより媒介される疾患または病気を予防または処置するための薬剤として有用であることを見出し、それにより本発明を完成させた。
【００３５】
[0024]  本発明は、以下の式（Ｉ）の化合物またはその塩に関する：
【００３６】
【化１３】
2015518048.tif 000014
【００３７】
［式中、
Ａ１はＯ、Ｓ、−Ｃ（ＲＡ１１ＲＡ１２）−Ｔ−、または−Ｔ−Ｃ（ＲＡ１１ＲＡ１２）−であり；
Ａ２は−Ｃ（ＲＡ２１ＲＡ２２）−であり；
Ｔは単結合、Ｏ、またはＳであり；
ＲＡ１１、ＲＡ１２、ＲＡ２１およびＲＡ２２は独立してＨもしくはハロゲンであり；または
ＲＡ１１、ＲＡ１２、ＲＡ２１およびＲＡ２２は互いに組み合わせられてアリール基を形成しており、それは未置換もしくは置換されており；
Ｂは未置換もしくは置換されているヘテロ環基または未置換もしくは置換されているシクロアルキルであり；
ＸおよびＹは独立してＨ、未置換もしくは置換されている低級アルキル、および未置換もしくは置換されているシクロアルキルからなる群から選択され；または
ＸおよびＹは互いに組み合わせられてシクロアルキル基を形成しており、それは未置換もしくは置換されており；そして
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は独立してＨ、ハロゲン、未置換または置換されている低級アルキル、未置換または置換されている低級アルケニル、−Ｎ（Ｈ）−（ヘテロ環基）（ここで前記のヘテロ環基は未置換または置換されている）、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−（ヘテロ環基）（ここで前記のヘテロ環基は未置換または置換されている）、未置換または置換されているシクロアルケニル、未置換または置換されているアリール、および未置換または置換されているヘテロ環基からなる群から選択される］。
【００３８】
[0025]  さらに、別途具体的に記載しない限り、本明細書中の式のいずれかの中の記号が他の式でも用いられている場合、同じ記号は同じ意味を示す。
[0026]  さらに、本発明は、本明細書で記載されるような式（Ｉ）の化合物またはその塩および医薬的に許容できるキャリヤーを含む医薬組成物に関する。さらに、本発明は、本明細書で記載されるような式（Ｉ）の化合物またはその塩が含まれる、β−セクレターゼ活性、β−アミロイド前駆体タンパク質のβ−セクレターゼ部位の加水分解、および／またはβ−アミロイドタンパク質の蓄積と関係する、および／またはそれにより媒介される疾患または病気を予防または処置するための医薬組成物に関し、それは式（Ｉ）の化合物またはその塩が含まれる、β−セクレターゼ活性、β−アミロイド前駆体タンパク質のβ−セクレターゼ部位の加水分解、および／またはβ−アミロイドタンパク質の蓄積と関係する、および／またはそれにより媒介される疾患または病気を予防または処置するための薬剤である。
【００３９】
[0027]  さらに、本発明は、β−セクレターゼ活性、β−アミロイド前駆体タンパク質のβ−セクレターゼ部位の加水分解、および／またはβ−アミロイドタンパク質の蓄積と関係する、および／またはそれにより媒介される疾患または病気を予防または処置するための医薬組成物（例えば医薬品）の調製のための本明細書で記載されるような式（Ｉ）の化合物またはその塩の使用、β−セクレターゼ活性、β−アミロイド前駆体タンパク質のβ−セクレターゼ部位の加水分解、および／またはβ−アミロイドタンパク質の蓄積と関係する、および／またはそれにより媒介される疾患または病気を予防または処置するための式（Ｉ）の化合物またはその塩の使用、ならびにそれを必要とする対象に有効量の式（Ｉ）の化合物またはその塩を投与することを含む、β−セクレターゼ活性、β−アミロイド前駆体タンパク質のβ−セクレターゼ部位の加水分解、および／またはβ−アミロイドタンパク質の蓄積と関係する、および／またはそれにより媒介される疾患または病気を予防または処置するための方法に関する。
【００４０】
[0028]  本発明は、β−セクレターゼ活性、β−アミロイド前駆体タンパク質のβ−セクレターゼ部位の加水分解、および／またはβ−アミロイドタンパク質の蓄積と関係する、および／またはそれにより媒介される疾患または病気の予防または処置における使用のための本明細書で記載されるような式（Ｉ）の化合物またはその塩、β−セクレターゼ活性、β−アミロイド前駆体タンパク質のβ−セクレターゼ部位の加水分解、および／またはβ−アミロイドタンパク質の蓄積と関係する、および／またはそれにより媒介される疾患または病気を予防または処置するための式（Ｉ）の化合物またはその塩にも関する。本発明は、対象に有効量の式（Ｉ）の化合物またはその塩を投与することを含む、β−セクレターゼ活性、β−アミロイド前駆体タンパク質のβ−セクレターゼ部位の加水分解、および／またはβ−アミロイドタンパク質の蓄積と関係する、および／またはそれにより媒介される疾患または病気を予防または処置するための方法にも関する。
【００４１】
発明の効果
[0029]  式（Ｉ）の化合物またはその塩はベータ−セクレターゼ阻害活性を有し、従って例えば緑内障、ＭＣＩ（軽度認知障害）またはアルツハイマー病が含まれるがそれらに限定されない、β−セクレターゼ活性、β−アミロイド前駆体タンパク質のβ−セクレターゼ部位の加水分解、および／またはβ−アミロイドタンパク質の蓄積と関係する、および／またはそれにより媒介される疾患または病気、特にアルツハイマー病等を予防または処置するための薬剤として用いることができる。一部の態様において、式（Ｉ）の化合物またはその塩は、卒中、脳血管性認知症、ダウン症候群、パーキンソン病（ＰＤ）、およびレビー小体型認知症（ＤＬＢ）が含まれるがそれらに限定されない疾患または病気を予防または処置するための薬剤として用いることができる。
【図面の簡単な説明】
【００４２】
【図１】[0019]  図１の図面は実施例２２８ｂの化合物のＶＣＤスペクトルを示す。
【図２】[0020]  図２の図面は実施例２２９ｂの化合物のＶＣＤスペクトルを示す。
【図３】[0021]  図３の図面は参照例２２５ａの化合物のＶＣＤスペクトルを示す。
【発明を実施するための形態】
【００４３】
[0030]  本発明は本明細書において下記でより詳細に説明されるであろう。さらに、「式（Ｉ）の化合物またはその塩」は、一部の場合において「本発明の化合物（Ｉ）」または「化合物（Ｉ）」として示される可能性がある。
【００４４】
[0031]  本明細書において、用語「低級アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有する（以下単にＣ１−６と呼ぶ）直鎖（線状）または分枝鎖アルキル、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル等を指す。別の態様においてそれはＣ１−４アルキルであり、さらなる態様においてＣ１−３アルキルである。
【００４５】
[0032]  用語「低級アルケニル」は、直鎖(線状)または分枝鎖Ｃ２−６アルケニル、例えば、ビニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、１−メチルビニル、１−メチル−２−プロペニル、１，３−ブタジエニル、１，３−ペンタジエニル等を指す。別の態様においてそれはＣ２−４アルケニルであり、さらに別の態様においてＣ２−３アルケニルである。
【００４６】
[0033]  用語「低級アルキニル」は、線状または分枝鎖Ｃ２−６アルキニル、例えばエチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、１−メチル−２−プロピニル、１，３−ブタジイニル、１，３−ペンタジイニル等を指す。別の態様において、それはＣ２−４アルキニルである。
【００４７】
[0034]  用語「シクロアルキル」はＣ３−１０飽和炭化水素環基を指し、それは架橋を有していてよい。それは例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、アダマンチル等であり、別の態様においてＣ３−８シクロアルキルであり、さらなる態様においてＣ３−６シクロアルキルである。
【００４８】
[0035]  用語「シクロアルケニル」は、環中に少なくとも１個の二重結合を有するＣ４−１５炭化水素環基（ただし、芳香族炭化水素環基は除外される）を指し、それは架橋を有していてよく、二重結合の部位においてベンゼン環と融合（例えば縮合）した環基を含む。それは例えばシクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、１−テトラヒドロナフチル、１−インデニル、９−フルオレニル等である。別の態様において、それはＣ５−１０シクロアルケニルであり、さらなる態様においてＣ５−８シクロアルケニルであり、さらなる態様においてＣ５−７シクロアルケニルである。
【００４９】
[0036]  用語「アリール」はＣ６−１４単環式〜三環式芳香族炭化水素環基を指し、その二重結合部位においてＣ５−８シクロアルケンと融合した環基を含む。それは例えばフェニル、ナフチル、５−テトラヒドロナフチル、４−インデニル、１−フルオレニル等である。そして用語「アリール」は、ヘテロ原子（例えばＳ、Ｎ、Ｏ）を含有するアリール環を含まない。
【００５０】
[0037]  用語「ヘテロ環」は、ｉ）酸素、硫黄、および窒素から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する単環式３〜８員ヘテロ環、ならびに別の態様において酸素、硫黄、および窒素から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜７員ヘテロ環、ならびにｉｉ）単環式ヘテロ環の単環式ヘテロ環、ベンゼン環、Ｃ５−８シクロアルカン、およびＣ５−８シクロアルケンからなる群から選択される１または２個の環との縮合または環融合により形成される、酸素、硫黄、および窒素から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有する２環式または３環式ヘテロ環（ここでその２環式または３環式ヘテロ環にはスピロ環が含まれ得る）を含有する環基を意味する。
【００５１】
[0038]  「ヘテロ環」の例には以下の態様が含まれる。
[0039]  （１）単環式飽和ヘテロ環基、それは酸素、硫黄、および窒素から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する単環式３〜８員飽和環、ならびに別の態様において酸素、硫黄、および窒素から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜７員ヘテロ環を意味する。
（ａ）  １〜４個の窒素原子を含有する単環式飽和ヘテロ環基、例えばアゼパニル、ジアゼパニル、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジル、ピペラゾリジニル、ピペラジニル、アゾカニル、ヘキサメチレンイミノ、ホモピペラジニル等；
（ｂ）  １〜３個の窒素原子および１〜２個の硫黄原子および／または１〜２個の酸素原子を含有する単環式飽和ヘテロ環基、例えばチオモルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、オキサゾリジニル、モルホリニル等；
（ｃ）  １〜２個の硫黄原子を含有する単環式飽和ヘテロ環基、例えばテトラヒドロチオピラニル等；
（ｄ）  １〜２個の硫黄原子および１〜２個の酸素原子を含有する単環式飽和ヘテロ環基、例えばオキサチオラニル等；ならびに
（ｅ）  １〜２個の酸素原子を含有する単環式飽和ヘテロ環基、例えばオキシラニル、オキセタニル、ジオキソラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、１，４−ジオキサニル等；
[0040]  （２）単環式不飽和ヘテロ環基、それは酸素、硫黄、および窒素から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する単環式３〜８員不飽和環、ならびに別の態様において酸素、硫黄、および窒素から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜７員ヘテロ環を意味する。
（ａ）  １〜４個の窒素原子を含有する単環式不飽和ヘテロ環基、例えばピロリル、２−ピロリニル、イミダゾリル、２−イミダゾリニル、ピラゾリル、２−ピラゾリニル、ピリジル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、ジヒドロトリアジニル、アゼピニル等；
（ｂ）  １〜３個の窒素原子および１〜２個の硫黄原子および／または１〜２個の酸素原子を含有する単環式不飽和ヘテロ環基、例えばチアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ジヒドロチアジニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサジニル等；
（ｃ）  １〜２個の硫黄原子を含有する単環式不飽和ヘテロ環基、例えばチエニル、チエピニル、ジヒドロジチオピラニル、ジヒドロジチオニル、２Ｈ−チオピラニル等；
（ｄ）  １〜２個の硫黄原子および１〜２個の酸素原子を含有する単環式不飽和ヘテロ環基、例えばジヒドロキシキオピラニル等；ならびに
（ｅ）  １〜２個の酸素原子を含有する単環式不飽和ヘテロ環基、例えばフリル、ジヒドロフリル、ピラニル、２Ｈ−ピラニル、オキセピニル、ジオキソリル等；
[0041]  （３）融合多環式飽和ヘテロ環基、それは単環式飽和ヘテロ環の単環式飽和ヘテロ環、およびＣ５−８シクロアルカンからなる群から選択される１または２個の環との縮合または環融合により形成される、酸素、硫黄、および窒素から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有する２環式または３環式飽和ヘテロ環（ここでその２環式または３環式ヘテロ環にはスピロ環が含まれ得る）を意味する。
（ａ）  １〜５個の窒素原子を含有する融合多環式飽和ヘテロ環基、例えばキヌクリジニル、７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、３−アザビシクロ［３．２．２］ノナニル、２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル、２，３，６，８−テトラアザスピロ［４．５］デカン−８−イル等；
（ｂ）  １〜４個の窒素原子および１〜３個の硫黄原子、および／または１〜３個の酸素原子を含有する融合多環式飽和ヘテロ環基、例えばトリチアジアザインデニル、ジオキソロイミダゾリジニル、６−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル、６−チア−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル等；ならびに
（ｃ）  １〜３個の硫黄原子および／または１〜３個の酸素原子を含有する融合多環式飽和ヘテロ環基、例えば２，６−ジオキサビシクロ［３．２．２］オクタ−７−イル、２−オキサ−６−チアスピロ［４．５］デカン−８−イル等；
[0042]  （４）融合多環式不飽和ヘテロ環基、それは単環式ヘテロ環の単環式ヘテロ環、ベンゼン環、Ｃ５−８シクロアルカン、およびＣ５−８シクロアルケンからなる群から選択される１または２個の環との縮合または環融合により形成される、酸素、硫黄、および窒素から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有する２環式または３環式不飽和ヘテロ環（ここでその２環式または３環式ヘテロ環にはスピロ環が含まれ得る）を意味する。
（ａ）  １〜５個の窒素原子を含有する融合多環式不飽和ヘテロ環基、例えばインドリル、イソインドリル、インドリニル、インドリジニル、ベンズイミダゾリル、ジヒドロベンズイミダゾリル、テトラヒドロベンズイミダゾリル、キノリル、テトラヒドロキノリル、イソキノリル、テトラヒドロイソキノリル、インダゾリル、イミダゾピリジル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾロピリダジニル、カルバゾリル、アクリジニル、キノキサリニル、ジヒドロキノキサリニル、テトラヒドロキノキサリニル、フタラジニル、ジヒドロインダゾリル、ベンゾピリミジニル、ナフチリジニル、キナゾリニル、シンノリニル、ピリドピロリジニル、トリアゾロピペリジニル、９，１０−ジヒドロアクリジニル、２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−８−イル、２，３，６，８−テトラアザスピロ［４．５］デカ−１−エン−８−イル等；
（ｂ）  １〜４個の窒素原子、および１〜３個の硫黄原子および／または１〜３個の酸素原子を含有する融合多環式不飽和ヘテロ環基、例えばベンゾチアゾリル、ジヒドロベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、イミダゾチアゾリル、イミダゾチアジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾオキサジニル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、チアゾロピペリジニル、１０Ｈ−フェノチアジニル、６−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−８−イル、６−チア−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−８−イル等；
（ｃ）  １〜３個の硫黄原子を含有する融合多環式不飽和ヘテロ環基、例えばベンゾチエニル、ベンゾジチオピラニル、ジベンゾ［ｂ，ｄ］チエニル等；
（ｄ）  １〜３個の硫黄原子および１〜３個の酸素原子を含有する融合多環式不飽和ヘテロ環基、例えばベンゾオキサチオピラニル、２−オキサ−６−チアスピロ［４．５］デカ−３−エン−８−イル等；ならびに
（ｅ）  １〜３個の酸素原子を含有する融合多環式不飽和ヘテロ環基、例えばベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、クロマニル、クロメニル、イソクロメニル、ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラニル、メチレンジオキシフェニル、エチレンジオキシフェニル、キサンテニル等；等。
【００５２】
[0043]  さらに、上記で記載されているような用語「アリール」、「シクロアルキル」、および「ヘテロ環」基は１価の基であることを意味するが、これらは一部の場合において２価以上の基であってよい。例えば、Ｒ２におけるアリールが置換されている場合、このアリールは１価の基により記載されるが、このアリールは２価以上の基を意味する。
【００５３】
[0044]  用語「窒素含有ヘテロ環」基は少なくとも１個の窒素原子を含有するヘテロ環基を指し、それには例えば上記の「ヘテロ環」基の中の（１）（ａ）、（１）（ｂ）、（２）（ａ）、（２）（ｂ）、（３）（ａ）、（３）（ｂ）、（４）（ａ）、および（４）（ｂ）中の基が含まれるが、それらに限定されない。
【００５４】
[0045]  用語「酸素含有単環式飽和へテロ環」基は、上記の（１）「単環式飽和ヘテロ環基」の中の（１）（ｂ）中の少なくとも１個の酸素原子を含有する基または（１）（ｄ）および（１）（ｅ）中の基が含まれるがそれらに限定されない少なくとも１種類の酸素原子を含有する単環式飽和へテロ環基を指す。
【００５５】
[0046]  用語「環状エーテル」基は少なくとも１個の酸素原子のみをヘテロ原子として含有する基を指し、それには例えば上記の「酸素含有単環式飽和ヘテロ環」基の中の（１）（ｅ）中の基が含まれるが、それらに限定されない。
【００５６】
[0047]  用語「窒素含有単環式ヘテロ環」基は少なくとも１個の窒素原子を含有する単環式ヘテロ環基を指し、それには例えば上記の「単環式飽和ヘテロ環基」および「単環式不飽和ヘテロ環基」の中の（１）（ａ）、（１）（ｂ）、（２）（ａ）、および（２）（ｂ）中の基が含まれるが、それらに限定されない。
【００５７】
[0048]  用語「ハロゲン」はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを意味する。
[0049]  本明細書において、用語「置換された」は、１〜５個の置換基で置換されていることを表す。一部の態様において、用語「置換された」は、１、２、３、４または５個の置換基で置換されていることを表す。さらに、複数の置換基が含まれる場合、その置換基は互いに同じまたは異なっていてよい。
【００５８】
[0050]  一部の態様において、用語「１個以上の置換基で置換されている」は、１〜５個の置換基で置換されていることを表す。一部の態様において、用語「１個以上の置換基で置換されている」は、１、２、３、４または５個の置換基で置換されていることを表す。
【００５９】
[0051]  本明細書において、Ｂおよび
【００６０】
【化１４】
2015518048.tif 000015
【００６１】
は両方とも、式（Ｉ）において示されているように、それが結合しているクロマン環と炭素原子を共有している基を表す。例えば、Ｂがオキセタニルである場合、これは
【００６２】
【化１５】
2015518048.tif 000016
【００６３】
が
【００６４】
【化１６】
2015518048.tif 000017
【００６５】
であることを意味し、Ｂがシクロプロピルである場合、これは
【００６６】
【化１７】
2015518048.tif 000018
【００６７】
が
【００６８】
【化１８】
2015518048.tif 000019
【００６９】
であることを意味する。一部の態様において、Ｂの基は本明細書で記載されるように１個以上の利用可能な位置において置換されていてよい。
[0052]  「ＲＡ１１、ＲＡ１２、ＲＡ２１およびＲＡ２２は互いに組み合わせられてアリール基を形成している」は、ＲＡ１１、ＲＡ１２、ＲＡ２１およびＲＡ２２がそれらが結合しているそれぞれの炭素原子と組み合わせられてＣ６−１４単環式〜３環式芳香族炭化水素環基を形成していることを示しており、それにはＣ５−８シクロアルケンとその二重結合部位において融合した環基が含まれる。それは例えばフェニル、ナフチル、５−テトラヒドロナフチル、４−インデニル、１−フルオレニル等である。
【００７０】
[0053]  例えば、ＲＡ１１、ＲＡ１２、ＲＡ２１およびＲＡ２２が互いに組み合わせられてフェニルを形成している場合、式（Ｉ）の化合物の構造は下記の通りである。
【００７１】
【化１９】
2015518048.tif 000020
【００７２】
[0054]  「ＸおよびＹは互いに組み合わせられてシクロアルキル基を形成している」は、ＸおよびＹがそれらが結合している炭素原子と組み合わせられてＣ３−１０飽和炭化水素環基を形成していることを示しており、それは架橋を有していてよい。それは例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、アダマンチル等、別の態様においてＣ３−８シクロアルキル、そしてさらなる態様においてＣ３−６シクロアルキルである。
【００７３】
[0055]  例えば、ＸおよびＹが互いに組み合わせられてシクロブチルまたはシクロペンチル構造を形成している場合、式（Ｉ）の化合物は下記の通りである。
【００７４】
【化２０】
2015518048.tif 000021
【００７５】
[0056]  「アミロイド前駆体タンパク質」、または「ＡＰＰ」は、本明細書で用いられる際、β−セクレターゼ切断部位を含むアミロイド前駆体ポリペプチドを指す。
[0057]  「β−セクレターゼ切断部位」は、活性なメマプシン２（ベータ−セクレターゼ１もしくはＢＡＣＥ−１とも呼ばれる、またはその活性な断片、例えば米国特許第6,545,127号において記載されているもの）により切断されるアミノ酸配列である。特異的なβ−セクレターゼ切断部位は、以前に参照により全ての目的に関してそのまま本明細書に援用される米国出願第20040121947号および国際出願第PCT/US02/34324号（公開第WO 03/039454号）においても述べられ、論じられており、それにはＳｗｅｄｉｓｈ変異配列および天然のアミロイド前駆体タンパク質切断配列が含まれる。従って、β−セクレターゼ阻害剤を基質、例えばアミロイド前駆体タンパク質、アミロイド前駆体タンパク質の化合物、またはアミロイド前駆体タンパク質の断片のβ−セクレターゼ切断部位の加水分解を減少させるそれらの能力に関して試験することができる。
【００７６】
[0058]  「ベータ−セクレターゼ阻害剤」（すなわちβ−セクレターゼ阻害剤）は、メマプシン−２のタンパク質分解活性を阻害剤の非存在下でのその活性と比較して低減することができる化合物を指す。
【００７７】
[0059]  「メマプシン−２」は、本明細書で用いられる際、国立生物工学情報センター（「ＮＣＢＩ」）受け入れ番号NP_036236により同定されるタンパク質（時々「β−部位ＡＰＰ−切断酵素１」もしくは「ＢＡＣＥ１」または一般的に「β−セクレターゼ」もしくは「ベータ−セクレターゼ」とも呼ばれる）を、タンパク質分解活性を保持しているその相同体、イソ型およびサブドメインを含めて指す。活性なメマプシン２タンパク質およびタンパク質断片（およびその核酸コード配列）の配列の同一性が、以前に米国出願第20040121947号および国際出願第PCT/US02/34324号（公開第WO 03/039454号、国際公開第WO 01/00663号、米国特許第6,545,127号）において詳細に開示され、論じられており、それを参照により全ての目的に関してそのまま本明細書に援用する。
【００７８】
[0060]  「アミロイドベータ（ＡβまたはＡベータ）は、３６〜４３アミノ酸のペプチドを指す。アルツハイマー病との関係でアミロイド斑の構成要素として最もよく知られているが、Ａβはアルツハイマー病を有する患者の脳中に見られる特定の沈着物の主な構成要素である。異なるＡβイソ型（例えば、Ａβ４０、Ａβ４２等）は、β−セクレターゼ経路による膜貫通ＡＰＰの切断産物を指す。β−セクレターゼ（ＢＡＣＥ１）による切断はＡβのＮ末端をｓＡＰＰβおよびＣ末端断片Ｃ９９と一緒に遊離させる。Ｃ９９は続いてγ−セクレターゼにより切断されてＡβを生じる。
【００７９】
[0061]  「β−セクレターゼ活性、アミロイド前駆体タンパク質のβ−セクレターゼ切断部位の加水分解、および／またはβ−アミロイドタンパク質の蓄積と関係する、および／またはそれにより媒介される疾患または病気」には、本明細書で用いられる際、緑内障、ＭＣＩ（軽度認知障害）またはアルツハイマー病のような疾患が含まれるが、それらに限定されない。別の態様において、その用語にはＭＣＩ（軽度認知障害）またはアルツハイマー病が含まれるが、それらに限定されない。別の態様において、その用語にはアルツハイマー病が含まれるが、それに限定されない。別の態様において、その用語にはＭＣＩ（軽度認知障害）が含まれるが、それに限定されない。一部の態様において、式（Ｉ）の化合物またはその塩は、卒中、脳血管性認知症、ダウン症候群、パーキンソン病（ＰＤ）、およびレビー小体型認知症（ＤＬＢ）が含まれるがそれらに限定されない疾患または病気を予防または処置するための薬剤として用いることができる。
【００８０】
[0062]  本明細書において、および添付された特許請求の範囲において用いられるように、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」には、文脈が明確に別途示さない限り、複数への言及が含まれる。
【００８１】
[0063]  用語「有効量」およびこの用語と同様の語（ｃｏｇｎａｔｅｓ）は、本明細書で用いられる際、結果として明記された病気（例えば疾患、障害等）もしくはその症状の１種類以上に関して所望の薬理的および／または生理的作用をもたらす、および／またはその病気もしくは症状の発生を完全もしくは部分的に予防する、および／またはその病気および／またはその病気に起因し得る有害な作用に関する部分的もしくは完全な治癒の点で療法的であることができる量を指す。メマプシン２（β−セクレターゼ）により媒介される病気、またはβ−セクレターゼ活性、アミロイド前駆体タンパク質のβ−セクレターゼ切断部位の加水分解、および／またはβ−アミロイドタンパク質の蓄積と関係する、および／またはそれにより媒介される疾患もしくは病気に関して、医薬的または療法上有効量は、とりわけ、メマプシン２（β−セクレターゼ）の拮抗作用または阻害を引き起こすために十分な量を含む。緑内障に関して、医薬的または療法上有効量は、とりわけ、眼内圧を低下させる；および／または網膜神経節細胞（ＲＧＣ）の喪失を止める、逆行させる、および／または減少させるために十分な量を含む。特定の態様において、その医薬的有効量は、個体に予防的に投与される場合におけるように、その病気を予防するために十分である。
【００８２】
[0064]  「有効量」は、投与される組成物、処置／予防される病気、処置または予防される病気の重症度、その個体の年齢および相対的な健康、投与の経路および形態、治療する医師または獣医師の判断、ならびに本明細書で提供される教示を考慮して当業者により理解されている他の要因に応じて異なるであろう。
【００８３】
[0065]  「対象」は、その予防または処置を必要とする動物およびその予防または処置を必要とするヒトを意味し、一部の態様において、それはその予防または処置を必要とするヒトを意味する。
【００８４】
[0066]  本明細書で記載される処置／予防の方法ならびにその化合物および組成物の使用に関して用いられる際、「それを必要とする」対象は、処置すべき病気を有すると診断されている、または以前にそれに関して処置された個体であってよい。予防に関して、それを必要とする対象は病気に関する危険性（例えばその病気の家族歴、その病気に関する危険性を示す生活様式因子等）がある個体であってもよい。
【００８５】
[0067]  一部の変形において、その対象は本明細書で記載される病気の１種類以上を有することが確認されている。一部の態様において、その対象は本明細書で記載されるような病気の１種類以上にかかりやすいことが確認されている。対象の易罹患性は当業者により理解されているいくつかの危険因子および／または診断アプローチのいずれか１つ以上に基づいていてよく、それには遺伝的プロファイリング、家族歴、病歴（例えば関連する病気の出現）、生活様式または習慣が含まれるが、それらに限定されない。
【００８６】
[0068]  「ＲＡ１１、ＲＡ１２、ＲＡ２１およびＲＡ２２は互いに組み合わせられて置換されたアリール基を形成している」において許容可能な置換基の態様の例には、例えばハロゲンが含まれるが、それに限定されない。
【００８７】
[0069]  Ｂにおける「置換されているヘテロ環基」において許容可能な置換基の態様の例には、例えばハロゲンが含まれるが、それに限定されない。
[0070]  Ｂにおける「置換されているシクロアルキル」において許容可能な置換基の態様の例には、例えばハロゲンが含まれるが、それに限定されない。
【００８８】
[0071]  ＸおよびＹにおける「置換されている低級アルキル」において許容可能な置換基の態様の例には、下記のｉ）〜ｉｉｉ）において示される基が含まれるが、それらに限定されない：
ｉ）ハロゲン、
ｉｉ）シクロアルキル、または
ｉｉｉ）アリール。
【００８９】
[0072]  ＸおよびＹにおける「置換されているシクロアルキル」において許容可能な置換基の態様の例には、下記のｉ）〜ｉｉｉ）において示される基が含まれるが、それらに限定されない：
ｉ）ハロゲン、
ｉｉ）シクロアルキル、または
ｉｉｉ）アリール。
【００９０】
[0073]  「ＸおよびＹは互いに組み合わせられて置換されているシクロアルキル基を形成している」において許容可能な置換基の態様の例には、下記のｉ）〜ｉｉｉ）において示される基が含まれるが、それらに限定されない：
ｉ）ハロゲン、
ｉｉ）シクロアルキル、または
ｉｉｉ）アリール。
【００９１】
[0074]  Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４における「置換されているヘテロ環基」において許容可能な置換基の態様の例には、下記のｉ）〜ｖｉ）において示される基が含まれるが、それらに限定されない：
ｉ）ハロゲン、
ｉｉ）未置換であるか、もしくはハロゲンおよび−Ｏ−（低級アルキル）からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されている低級アルキル、
ｉｉｉ）未置換であるか、もしくは−Ｏ−（低級アルキル）およびシクロアルキルからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されている低級アルキニル、
ｉｖ）−Ｏ−（低級アルキル）、ここで前記の低級アルキルは未置換であるか、もしくはハロゲンで置換されている、
ｖ）シクロアルキル、または
ｖｉ）−ＣＮ。
【００９２】
[0075]  Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４における「置換されている低級アルキル」において許容可能な置換基の態様の例には、−Ｏ−（低級アルキル）、またはアリールが含まれるがそれらに限定されず、ここで前記のアリールは未置換であるか、または低級アルキルで置換されている。
【００９３】
[0076]  Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４における「置換されている低級アルケニル」において許容可能な置換基の態様の例には、−Ｏ−（低級アルキル）が含まれるが、それに限定されない。
【００９４】
[0077]  Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４における「−Ｎ（Ｈ）−（ヘテロ環基）、ここで前記のヘテロ環基は置換されている」において許容可能な置換基の態様の例には、ハロゲンまたは−Ｏ−（低級アルキル）が含まれるが、それらに限定されない。
【００９５】
[0078]  Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４における「−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−（ヘテロ環基）、ここで前記のヘテロ環基は置換されている」において許容可能な置換基の態様の例には、下記のｉ）〜ｖｉｉ）において示される基が含まれるが、それらに限定されない：
ｉ）ハロゲン、
ｉｉ）未置換であるか、もしくはハロゲン、−Ｏ−（低級アルキル）、およびヘテロ環基からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されている低級アルキル、
ｉｉｉ）−ＣＮ、
ｉｖ）−Ｏ−（低級アルキル）、ここで前記の低級アルキルは未置換であるか、もしくはハロゲンで置換されている、
ｖ）シクロアルキル、
ｖｉ）アリール、または
ｖｉｉ）ヘテロ環基。
【００９６】
[0079]  Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４における「−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−（ヘテロ環基）、ここで前記のヘテロ環基は置換されている」において許容可能な置換基の他の態様の例には、下記のｉ）〜ｖｉｉ）において示される基が含まれるが、それらに限定されない：
ｉ）ハロゲン、
ｉｉ）未置換であるか、もしくはハロゲン、−Ｏ−（低級アルキル）、および窒素含有単環式ヘテロ環基からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されている低級アルキル、
ｉｉｉ）−ＣＮ、
ｉｖ）−Ｏ−（低級アルキル）、ここで前記の低級アルキルは未置換であるか、もしくはハロゲンで置換されている、
ｖ）シクロアルキル、
ｖｉ）アリール、または
ｖｉｉ）窒素含有単環式ヘテロ環基。
【００９７】
[0080]  Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４における「−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−（ヘテロ環基）、ここで前記のヘテロ環基は置換されている」において許容可能な置換基の他の態様の例には、下記のｉ）〜ｉｖ）において示される基が含まれるが、それらに限定されない：
ｉ）ハロゲン、
ｉｉ）低級アルキル、
ｉｉｉ）−ＣＮ、または
ｉｖ）−Ｏ−（低級アルキル）。
【００９８】
[0081]  Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４における「置換されているシクロアルケニル」において許容可能な置換基の態様の例には、低級アルキルが含まれるが、それに限定されない。
【００９９】
[0082]  Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４における「置換されているアリール」において許容可能な置換基の態様の例には、下記のｉ）〜ｉｘ）において示される基が含まれるが、それらに限定されない：
ｉ）−ＯＨ、
ｉｉ）ハロゲン、
ｉｉｉ）未置換であるか、またはハロゲンで置換されている低級アルキル、
ｉｖ）−Ｏ−（低級アルキル）、ここで前記の低級アルキルは未置換であるか、またはハロゲンで置換されている、
ｖ）−Ｓ−（低級アルキル）、
ｖｉ）シクロアルキル、
ｖｉｉ）−ＣＮ、
ｖｉｉｉ）未置換であるか、もしくは−ＣＮで置換されている低級アルケニル、または
ｉｘ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−（低級アルキル）。
【０１００】
[0083]  本発明の式（Ｉ）の化合物の基の態様の例を下記に示す。
（１）
（１−１）
Ａ１はＯまたはＳであり；
Ａ２は−Ｃ（ＲＡ２１ＲＡ２２）−であり；そして
ＲＡ２１およびＲＡ２２はＨである。
【０１０１】
（１−２）
（１−２−１）
Ａ１はＯであり；
Ａ２は−Ｃ（ＲＡ２１ＲＡ２２）−であり；そして
ＲＡ２１およびＲＡ２２はＨである。
【０１０２】
（２）
（２−１）
（２−１−１）  Ｂはヘテロ環基（ここで前記のヘテロ環基は未置換であるか、またはハロゲンで置換されている）またはシクロアルキル（ここで前記のシクロアルキルは未置換であるか、またはハロゲンで置換されている）である。
【０１０３】
（２−１−２）  Ｂはヘテロ環基またはシクロアルキルであり、ここで前記のシクロアルキルは未置換であるか、またはハロゲンで置換されている。
（２−１−３）  Ｂは酸素含有単環式飽和ヘテロ環基またはシクロアルキルであり、ここで前記のシクロアルキルは未置換であるか、またはハロゲンで置換されている。
【０１０４】
（２−１−４）  Ｂは酸素含有単環式飽和ヘテロ環基またはＣ３−６シクロアルキルであり、ここで前記のＣ３−６シクロアルキルは未置換であるか、またはハロゲンで置換されている。
【０１０５】
（２−１−５）  Ｂは酸素含有単環式飽和ヘテロ環基またはＣ３−６シクロアルキルであり、ここで前記のＣ３−６シクロアルキルは未置換であるか、またはＦで置換されている。
【０１０６】
（２−１−６）  Ｂは環状エーテル基またはシクロアルキルであり、ここで前記のシクロアルキルは未置換であるか、またはハロゲンで置換されている。
（２−１−７）  Ｂは環状エーテル基またはＣ３−６シクロアルキルであり、ここで前記のＣ３−６シクロアルキルは未置換であるか、またはハロゲンで置換されている。
【０１０７】
（２−１−８）  Ｂは環状エーテル基またはＣ３−６シクロアルキルであり、ここで前記のＣ３−６シクロアルキルは未置換であるか、またはＦで置換されている。
（２−１−９）  Ｂはオキセタニル、テトラヒドロピラニル、シクロプロピル、シクロブチル、または３，３−ジフルオロシクロブタン−１−イルである。
【０１０８】
（２−１−１０）  Ｂはオキセタニル、テトラヒドロフラニル、シクロプロピル、シクロブチル、または３，３−ジフルオロシクロブタン−１−イルである。
（２−２）
（２−２−１）  Ｂはヘテロ環基である。
【０１０９】
（２−２−２）  Ｂは酸素含有単環式飽和ヘテロ環基である。
（２−２−３）  Ｂは環状エーテル基である。
（２−２−４）  Ｂはオキセタニルまたはテトラヒドロピラニルである。
【０１１０】
（２−２−５）  Ｂはオキセタニルである。
（２−２−６）  Ｂはオキセタニルまたはテトラヒドロフラニルである。
（２−３）
（２−３−１）  Ｂはシクロアルキルであり、ここで前記のシクロアルキルは未置換であるか、またはハロゲンで置換されている。
【０１１１】
（２−３−２）  ＢはＣ３−６シクロアルキルであり、ここで前記のＣ３−６シクロアルキルは未置換であるか、またはハロゲンで置換されている。
（２−３−３）  ＢはＣ３−６シクロアルキルであり、ここで前記のＣ３−６シクロアルキルは未置換であるか、またはＦで置換されている。
【０１１２】
（２−３−４）  Ｂはシクロプロピル、シクロブチル、または３，３−ジフルオロシクロブタン−１−イルである。
（２−３−５）  Ｂはシクロプロピルである。
【０１１３】
（３）
（３−１）  Ｘは低級アルキルであり；Ｙは低級アルキルである。
（３−２）  Ｘはメチルであり；Ｙはメチルである。
【０１１４】
（４）
（４−１）
（４−１−１）
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は独立して以下の基からなる群から選択され：
Ｈ、
ハロゲン、および
−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−（ヘテロ環基）、ここで前記のヘテロ環基は未置換であるか、または以下の基からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されている：
ハロゲン、
未置換であるか、もしくはハロゲンで置換されている低級アルキル、
−ＣＮ、および
−Ｏ−（低級アルキル）。
【０１１５】
（４−１−２）
Ｒ１およびＲ４はＨであり；
Ｒ３はＨまたはハロゲンであり；そして
Ｒ２は−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−（ヘテロ環基）であり、ここで前記のヘテロ環基は未置換であるか、または以下の基からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されている：
ハロゲン、
未置換であるか、もしくはハロゲンで置換されている低級アルキル、
−ＣＮ、および
−Ｏ−（低級アルキル）。
【０１１６】
（４−１−３）
Ｒ１およびＲ４はＨであり；
Ｒ３はＨまたはハロゲンであり；そして
Ｒ２は−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−窒素含有単環式ヘテロ環基）であり、ここで前記の窒素含有単環式ヘテロ環基は未置換であるか、または以下の基からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されている：
ハロゲン、
未置換であるか、もしくはハロゲンで置換されている低級アルキル、
−ＣＮ、および
−Ｏ−（低級アルキル）。
【０１１７】
（４−１−４）
Ｒ１およびＲ４はＨであり；
Ｒ３はＨまたはハロゲンであり；そして
Ｒ２は以下の基からなる群から選択される：
−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−（ピリジル）［ここで前記のピリジルは未置換であるか、または以下の基からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されている：
ハロゲン、
未置換であるか、もしくはハロゲンで置換されている低級アルキル、
−ＣＮ、および
−Ｏ−（低級アルキル）］、
−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−（ピラジニル）［ここで前記のピラジニルは未置換であるか、または以下の基からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されている：
ハロゲン、
未置換であるか、もしくはハロゲンで置換されている低級アルキル、
−ＣＮ、および
−Ｏ−（低級アルキル）］、ならびに
−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−（ピリミジニル）［ここで前記のピリミジニルは未置換であるか、または以下の基からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されている：
ハロゲン、
未置換であるか、もしくはハロゲンで置換されている低級アルキル、
−ＣＮ、および
−Ｏ−（低級アルキル）］。
【０１１８】
（４−１−５）
Ｒ１およびＲ４はＨであり；
Ｒ３はＨまたはハロゲンであり；そして
Ｒ２は以下の基からなる群から選択される：
−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−（ピリジル）［ここで前記のピリジルは未置換であるか、または以下の基からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されている：
ハロゲン、
低級アルキル、および
−ＣＮ］、
−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−（ピラジニル）［ここで前記のピラジニルは未置換であるか、または以下の基で置換されている：
−Ｏ−（低級アルキル）または
未置換であるか、またはハロゲンで置換されている低級アルキル］、ならびに
−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−（ピリミジニル）［ここで前記のピリミジニルは未置換であるか、またはハロゲンで置換されている］。
【０１１９】
（４−１−６）
Ｒ１およびＲ４はＨであり；
Ｒ３はＨまたはハロゲンであり；そして
Ｒ２は−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−（ピリジル）であり、ここで前記のピリジルは未置換であるか、または以下の基からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されている：
ハロゲン、
低級アルキル、および
−ＣＮ。
【０１２０】
（４−１−６−１）
Ｒ１およびＲ４はＨであり；
Ｒ３はＨまたはハロゲンであり；そして
Ｒ２は−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−（ピリジル）であり、ここで前記のピリジルは未置換であるか、またはハロゲンで置換されている。
【０１２１】
（４−１−７）
Ｒ１およびＲ４はＨであり；
Ｒ３はＨまたはハロゲンであり；そして
Ｒ２は−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−（ピラジニル）であり、ここで前記のピラジニルは未置換であるか、または以下の基で置換されている：
−Ｏ−（低級アルキル）または
未置換であるか、またはハロゲンで置換されている低級アルキル。
【０１２２】
（４−１−８）
Ｒ１およびＲ４はＨであり；
Ｒ３はＨまたはハロゲンであり；そして
Ｒ２は−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−（ピリミジニル）、ここで前記のピリミジニルは未置換であるか、またはハロゲンで置換されている。
【０１２３】
（４−２）  Ｒ３がＨである（４−１）のいずれか１つの基。
[0084]  さらに、本発明の式（Ｉ）の化合物のさらに他の態様には、上記の（１）〜（４）において記載されている基の２個以上の組み合わせが含まれる化合物、具体的には以下の化合物が含まれる。
【０１２４】
（５）  Ｂが（２）において記載されている通りである、式（Ｉ）の化合物。
（６）  ＸおよびＹが（３）において記載されている通りである、（５）において記載されているような化合物。
【０１２５】
（７）  Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が（４）において記載されている通りである、（５）または（６）において記載されているような化合物。
（８）  Ａ１およびＡ２が（１）において記載されている通りである、（５）、（６）または（７）において記載されているような化合物。
【０１２６】
[0085]  さらに、本発明の式（Ｉ）の化合物のさらに他の態様には、上記の（１）〜（４）において記載されている基の２個以上の組み合わせが含まれる化合物、具体的には以下の化合物が含まれる。
【０１２７】
（９）  Ａ１およびＡ２が（１−２−１）において記載されている通りであり、Ｂが（２−１−３）において記載されている通りであり、ＸおよびＹが（３−１）において記載されている通りであり、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が（４−１−２）において記載されている通りである、式（Ｉ）の化合物。
【０１２８】
（１０）  Ａ１およびＡ２が（１−２−１）において記載されている通りであり、Ｂが（２−１−３）において記載されている通りであり、ＸおよびＹが（３−１）において記載されている通りであり、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が（４−１−５）において記載されている通りである、式（Ｉ）の化合物。
【０１２９】
（１１）  Ａ１およびＡ２が（１−２−１）において記載されている通りであり、Ｂが（２−２−２）において記載されている通りであり、ＸおよびＹが（３−１）において記載されている通りであり、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が（４−１−５）において記載されている通りである、式（Ｉ）の化合物。
【０１３０】
（１２）  Ａ１およびＡ２が（１−２−１）において記載されている通りであり、Ｂが（２−３−１）において記載されている通りであり、ＸおよびＹが（３−１）において記載されている通りであり、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が（４−１−５）において記載されている通りである、式（Ｉ）の化合物。
【０１３１】
（１３）  Ａ１およびＡ２が（１−２−１）において記載されている通りであり、Ｂが（２−２−５）において記載されている通りであり、ＸおよびＹが（３−１）において記載されている通りであり、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が（４−１−５）において記載されている通りである、式（Ｉ）の化合物。
【０１３２】
（１４）  Ａ１およびＡ２が（１−２−１）において記載されている通りであり、Ｂが（２−２−５）において記載されている通りであり、ＸおよびＹが（３−２）において記載されている通りであり、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が（４−１−５）において記載されている通りである、式（Ｉ）の化合物。
【０１３３】
（１５）  Ａ１およびＡ２が（１−２−１）において記載されている通りであり、Ｂが（２−２−５）において記載されている通りであり、ＸおよびＹが（３−２）において記載されている通りであり、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が（４−１−６）において記載されている通りである、式（Ｉ）の化合物。
【０１３４】
（１６）  Ａ１およびＡ２が（１−２−１）において記載されている通りであり、Ｂが（２−２−５）において記載されている通りであり、ＸおよびＹが（３−２）において記載されている通りであり、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が（４−１−６−１）において記載されている通りである、式（Ｉ）の化合物。
【０１３５】
（１７）  Ａ１およびＡ２が（１−２−１）において記載されている通りであり、Ｂが（２−２−５）において記載されている通りであり、ＸおよびＹが（３−２）において記載されている通りであり、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が（４−１−７）において記載されている通りである、式（Ｉ）の化合物。
【０１３６】
（１８）  Ａ１およびＡ２が（１−２−１）において記載されている通りであり、Ｂが（２−２−５）において記載されている通りであり、ＸおよびＹが（３−２）において記載されている通りであり、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が（４−１−８）において記載されている通りである、式（Ｉ）の化合物。
【０１３７】
（１９）  Ａ１およびＡ２が（１−２−１）において記載されている通りであり、Ｂが（２−２−５）において記載されている通りであり、ＸおよびＹが（３−２）において記載されている通りであり、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が（４−１−６）において記載されている通りであり、ここでＲ３はＨである、式（Ｉ）の化合物。
【０１３８】
（２０）  Ａ１およびＡ２が（１−２−１）において記載されている通りであり、Ｂが（２−２−５）において記載されている通りであり、ＸおよびＹが（３−２）において記載されている通りであり、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が（４−１−６−１）において記載されている通りであり、ここでＲ３はＨである、式（Ｉ）の化合物。
【０１３９】
（２１）  Ａ１およびＡ２が（１−２−１）において記載されている通りであり、Ｂが（２−２−５）において記載されている通りであり、ＸおよびＹが（３−２）において記載されている通りであり、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が（４−１−７）において記載されている通りであり、ここでＲ３はＨである、式（Ｉ）の化合物。
【０１４０】
（２２）  Ａ１およびＡ２が（１−２−１）において記載されている通りであり、Ｂが（２−２−５）において記載されている通りであり、ＸおよびＹが（３−２）において記載されている通りであり、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が（４−１−８）において記載されている通りであり、ここでＲ３はＨである、式（Ｉ）の化合物。
【０１４１】
（２３）  Ａ１およびＡ２が（１−２−１）において記載されている通りであり、Ｂが（２−３−５）において記載されている通りであり、ＸおよびＹが（３−１）において記載されている通りであり、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が（４−１−５）において記載されている通りである、式（Ｉ）の化合物。
【０１４２】
（２４）  Ａ１およびＡ２が（１−２−１）において記載されている通りであり、Ｂが（２−３−５）において記載されている通りであり、ＸおよびＹが（３−２）において記載されている通りであり、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が（４−１−５）において記載されている通りである、式（Ｉ）の化合物。
【０１４３】
（２５）  Ａ１およびＡ２が（１−２−１）において記載されている通りであり、Ｂが（２−３−５）において記載されている通りであり、ＸおよびＹが（３−２）において記載されている通りであり、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が（４−１−６）において記載されている通りである、式（Ｉ）の化合物。
【０１４４】
（２６）  Ａ１およびＡ２が（１−２−１）において記載されている通りであり、Ｂが（２−３−５）において記載されている通りであり、ＸおよびＹが（３−２）において記載されている通りであり、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が（４−１−６−１）において記載されている通りである、式（Ｉ）の化合物。
【０１４５】
（２７）  Ａ１およびＡ２が（１−２−１）において記載されている通りであり、Ｂが（２−３−５）において記載されている通りであり、ＸおよびＹが（３−２）において記載されている通りであり、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が（４−１−７）において記載されている通りである、式（Ｉ）の化合物。
【０１４６】
（２８）  Ａ１およびＡ２が（１−２−１）において記載されている通りであり、Ｂが（２−３−５）において記載されている通りであり、ＸおよびＹが（３−２）において記載されている通りであり、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が（４−１−８）において記載されている通りである、式（Ｉ）の化合物。
【０１４７】
（２９）  Ａ１およびＡ２が（１−２−１）において記載されている通りであり、Ｂが（２−３−５）において記載されている通りであり、ＸおよびＹが（３−２）において記載されている通りであり、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が（４−１−６）において記載されている通りであり、ここでＲ３はＨである、式（Ｉ）の化合物。
【０１４８】
（３０）  Ａ１およびＡ２が（１−２−１）において記載されている通りであり、Ｂが（２−３−５）において記載されている通りであり、ＸおよびＹが（３−２）において記載されている通りであり、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が（４−１−６−１）において記載されている通りであり、ここでＲ３はＨである、式（Ｉ）の化合物。
【０１４９】
（３１）  Ａ１およびＡ２が（１−２−１）において記載されている通りであり、Ｂが（２−３−５）において記載されている通りであり、ＸおよびＹが（３−２）において記載されている通りであり、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が（４−１−７）において記載されている通りであり、ここでＲ３はＨである、式（Ｉ）の化合物。
【０１５０】
（３２）  Ａ１およびＡ２が（１−２−１）において記載されている通りであり、Ｂが（２−３−５）において記載されている通りであり、ＸおよびＹが（３−２）において記載されている通りであり、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が（４−１−８）において記載されている通りであり、ここでＲ３はＨである、式（Ｉ）の化合物。
【０１５１】
（３３）  Ａ１およびＡ２が（１−２−１）において記載されている通りであり、Ｂが（２−１−３）において記載されている通りであり、ＸおよびＹが（３−１）において記載されている通りであり、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が（４−１−３）において記載されている通りである、式（Ｉ）の化合物。
【０１５２】
（３４）  Ａ１およびＡ２が（１−２−１）において記載されている通りであり、Ｂが（２−１−３）において記載されている通りであり、ＸおよびＹが（３−１）において記載されている通りであり、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が（４−１−４）において記載されている通りである、式（Ｉ）の化合物。
【０１５３】
（３５）  式（Ｉ）の化合物が下記の式（ＩＩ）の化合物である、（５）〜（３４）において記載されている通りの化合物。
【０１５４】
【化２１】
2015518048.tif 000022
【０１５５】
[0086]  本発明に包含される具体的な化合物の例には以下の化合物が含まれる。本明細書において記載される一部の化合物の命名法は、ＩＵＰＡＣまたはAdvanced Chemistry Development, Inc.（カナダ、オンタリオ州トロント）から入手可能なACD/Name  バージョン１２．０２が含まれる他の命名慣習を用いて同定することができる。
【０１５６】
Ｎ−（２−アミノ−２’，２’−ジメチルジスピロ［１，３−オキサゾール−４，４’−クロメン−３’，３”−オキセタン］−６’−イル）−５−クロロピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（２−アミノ−２’，２’−ジメチルジスピロ［１，３−オキサゾール−４，４’−クロメン−３’，３”−オキセタン］−６’−イル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（２−アミノ−２’，２’−ジメチルジスピロ［１，３−オキサゾール−４，４’−クロメン−３’，３”−オキセタン］−６’−イル）−５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（２−アミノ−２’，２’−ジメチルジスピロ［１，３−オキサゾール−４，４’−クロメン−３’，３”−オキセタン］−６’−イル）−５−ブロモピリミジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（２−アミノ−２’，２’−ジメチルジスピロ［１，３−オキサゾール−４，４’−クロメン−３’，３”−オキセタン］−６’−イル）−５−クロロ−３−メチルピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（２−アミノ−２’，２’−ジメチルジスピロ［１，３−オキサゾール−４，４’−クロメン−３’，３”−オキセタン］−６’−イル）−５−シアノピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（２−アミノ−２’，２’−ジメチルジスピロ［１，３−オキサゾール−４，４’−クロメン−３’，３”−オキセタン］−６’−イル）−５−メトキシピラジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（４Ｓ）−２−アミノ−２’，２’−ジメチルジスピロ［１，３−オキサゾール−４，４’−クロメン−３’，３”−オキセタン］−６’−イル］−５−クロロピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（４’Ｒ）−２”−アミノ−２’，２’−ジメチルジスピロ［シクロプロパン−１，３’−クロメン−４’，４”−［１，３］オキサゾール］−６’−イル］−５−メトキシピラジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（４’Ｒ）−２”−アミノ−２’，２’−ジメチルジスピロ［シクロプロパン−１，３’−クロメン−４’，４”−［１，３］オキサゾール］−６’−イル］−５−（ジフルオロメチル）ピラジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（４Ｓ）−２−アミノ−２’，２’−ジメチルジスピロ［１，３−オキサゾール−４，４’−クロメン−３’，３”−オキセタン］−６’−イル］−５−メトキシピラジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（４Ｓ）−２−アミノ−２’，２’−ジメチルジスピロ［１，３−オキサゾール−４，４’−クロメン−３’，３”−オキセタン］−６’−イル］−５−ブロモピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（４’Ｒ）−２”−アミノ−２’，２’−ジメチルジスピロ［シクロプロパン−１，３’−クロメン−４’，４”−［１，３］オキサゾール］−６’−イル］−５−クロロピリジン−２−カルボキサミド、および
Ｎ−［（４’Ｒ）−２”−アミノ−２’，２’−ジメチルジスピロ［シクロプロパン−１，３’−クロメン−４’，４”−［１，３］オキサゾール］−６’−イル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド。
【０１５７】
[0087]  本発明により包含される具体的な化合物の他の例には以下の化合物が含まれる。本明細書において記載される一部の化合物の命名法は、ＩＵＰＡＣまたはAdvanced Chemistry Development, Inc.（カナダ、オンタリオ州トロント）から入手可能なACD/Name  バージョン１２．０２が含まれる他の命名慣習を用いて同定することができる。
【０１５８】
Ｎ−［（４Ｓ）−２−アミノ−２’，２’−ジメチルジスピロ［１，３−オキサゾール−４，４’−クロメン−３’，３”−オキセタン］−６’−イル］−５−クロロピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（４’Ｒ）−２”−アミノ−２’，２’−ジメチルジスピロ［シクロプロパン−１，３’−クロメン−４’，４”−［１，３］オキサゾール］−６’−イル］−５−メトキシピラジン−２−カルボキサミド、および
Ｎ−［（４’Ｒ）−２”−アミノ−２’，２’−ジメチルジスピロ［シクロプロパン−１，３’−クロメン−４’，４”−［１，３］オキサゾール］−６’−イル］−５−（ジフルオロメチル）ピラジン−２−カルボキサミド。
【０１５９】
[0088]  本発明はその化合物または塩の水和物に関し、ここで前記の化合物はＮ−［（４Ｓ）−２−アミノ−２’，２’−ジメチルジスピロ［１，３−オキサゾール−４，４’−クロメン−３’，３”−オキセタン］−６’−イル］−５−クロロピリジン−２−カルボキサミドである。
【０１６０】
[0089]  一部の態様において、
Ａ１はＯであり；
Ａ２はＣＨ２であり；
Ｂは
【０１６１】
【化２２】
2015518048.tif 000023
【０１６２】
またはシクロプロピルであり；
ＸおよびＹは両方ともメチルであり、またはＸおよびＹは両方ともＨであり；
Ｒ１、Ｒ３、およびＲ４はＨであり；そして
Ｒ２は−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−（ヘテロ環基）であり、ここでＲ２のヘテロ環基は
【０１６３】
【化２３】
2015518048.tif 000024
【０１６４】
からなる群から選択され、そのそれぞれはハロゲン、シアノ、未置換−Ｏ−低級アルキル、未置換低級アルキル、１個以上のハロゲンで置換された低級アルキル、１個以上のハロゲンで置換された−Ｏ−低級アルキル、−ＯＣＨ３で置換された低級アルキル、未置換低級アルキニル、および未置換シクロアルキルからなる群から独立して選択される１または２個の置換基で置換されている。一部の態様において、Ｂは
【０１６５】
【化２４】
2015518048.tif 000025
【０１６６】
であり、かつＸおよびＹは両方ともメチルである。一部の態様において、Ｂはシクロプロピルであり、かつＸおよびＹは両方ともＨである。一部の態様において、Ｒ２は
【０１６７】
【化２５】
2015518048.tif 000026
【０１６８】
からなる群から選択され；かつここでＲ５およびＲ６は水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、−ＯＣＨ３、メチル、−ＣＨＦ２、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３、およびシクロプロピルからなる群から独立して選択される。一部の態様において、Ｒ５はクロロまたは−ＯＣＨ３であり、かつＲ６は水素またはフルオロである。一部の態様において、Ｒ５は−ＣＨＦ２または−ＯＣＨＦ２であり、かつＲ６は水素である。
【０１６９】
[0090]  一部の態様において、
Ａ１はＯであり；
Ａ２はＣＨ２であり；そして
Ｒ２は−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−（ヘテロ環基）であり、ここでそのヘテロ環基は以下である：
【０１７０】
【化２６】
2015518048.tif 000027
【０１７１】
[0091]  一部の態様において、その化合物は下記またはその塩からなる群から選択される：
【０１７２】
【化２７】
2015518048.tif 000028
【０１７３】
[0092]  一部の態様において、その化合物は下記またはその塩である：
【０１７４】
【化２８】
2015518048.tif 000029
【０１７５】
[0093]  一部の態様において、その化合物は下記またはその塩である：
【０１７６】
【化２９】
2015518048.tif 000030
【０１７７】
[0094]  一部の態様において、その化合物は下記またはその塩である：
【０１７８】
【化３０】
2015518048.tif 000031
【０１７９】
[0095]  一部の態様において、その化合物は下記またはその塩からなる群より選択される：
【０１８０】
【化３１】
2015518048.tif 000032
【０１８１】
[0096]  一部の態様において、その化合物は下記またはその塩である：
【０１８２】
【化３２】
2015518048.tif 000033
【０１８３】
[0097]  一部の態様において、その化合物は下記またはその塩である：
【０１８４】
【化３３】
2015518048.tif 000034
【０１８５】
[0098]  一部の態様において、その化合物は下記またはその塩である：
【０１８６】
【化３４】
2015518048.tif 000035
【０１８７】
[0099]  一部の態様において、その化合物は、下記またはその塩からなる群から選択される：
【０１８８】
【化３５−１】
2015518048.tif 000036
【０１８９】
【化３５−２】
2015518048.tif 000037
【０１９０】
[0100]  式（Ｉ）の化合物は、置換基の種類に応じて互変異性体または幾何異性体の形態で存在し得る。本明細書において、式（Ｉ）の化合物は異性体の１形態のみで記載するものとするが、本発明にはそのような異性体、その異性体の単離された形態、またはそれらの混合物が含まれる。
【０１９１】
[0101]  加えて、式（Ｉ）の化合物は一部の場合において非対称炭素原子または軸非対称を有する可能性があり、従ってそれは光学異性体の形態で存在し得る。本発明には、式（Ｉ）の化合物の光学異性体の単離された形態またはそれらの混合物の両方が含まれる。
【０１９２】
[0102]  さらに、本発明には式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容できるプロドラッグも含まれる。医薬的に許容できるプロドラッグは、加溶媒分解を通して、または生理的条件下でアミノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基等に変換することができる基を有する化合物である。プロドラッグを形成する基の例には、Prog. Med., 5, 2157-2161 (1985)およびPharmaceutical Research and Development, Drug Design, Hirokawa Publishing Company (1990), Vol. 7, 163-189において記載されている基が含まれ、それをそのまま本明細書に援用する。
【０１９３】
[0103]  さらに、式（Ｉ）の化合物の塩は式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容できる塩であり、置換基の種類に応じて酸付加塩または塩基との塩を形成していてよい。その具体的な例には、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等との、ならびに有機酸、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデル酸、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸等との酸付加塩、ならびに無機塩基、例えばナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム等、または有機塩基、例えばメチルアミン、エチルアミン、エタノールアミン、リジン、オルニチン等との塩類、様々なアミノ酸またはアミノ酸誘導体、例えばアセチルロイシン等、アンモニウム塩等との塩類が含まれる。
【０１９４】
[0104]  加えて、本発明には式（Ｉ）の化合物およびその塩の様々な水和物または溶媒和物、および多形結晶物質も含まれる。加えて、本発明には様々な放射性または非放射性同位体で標識した化合物も含まれる。
【０１９５】
（調製法）
[0105]  式（Ｉ）の化合物およびその塩は、基礎構造に基づく特徴またはその置換基のタイプを用いて、そして様々な既知の合成法を適用することにより調製することができる。その調製の間、関連する官能基を適切な保護基（その官能基に用意に変換することができる基）で、出発物質から中間体への段階において置き換えることは、一部の場合におけるその製造技術におけるその官能基のタイプに応じて有効である可能性がある。そのような官能基のための保護基には、例えば「Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis (第４版、2006)」, P. G. M. Wuts and T. W. Greeneにおいて記載されており、その反応条件に応じて必要に応じてこれらの１つを選択して用いることができる保護基が含まれ得る。この種の方法において、所望の化合物は保護基を導入することにより、その反応を実施することにより、そして必要に応じてその保護基を除去することにより得ることができる。
【０１９６】
[0106]  加えて、式（Ｉ）の化合物のプロドラッグは、特定の基を導入することにより、またはまさに上記で言及した保護基の場合におけるように出発物質から中間体までの段階において得られた式（Ｉ）の化合物を用いてその反応を実施することにより製造することができる。その反応は、当業者に既知の方法、例えば通常のエステル化、アミド化、脱水等を用いて実施することができる。
【０１９７】
[0107]  以下で式（Ｉ）の化合物に関する代表的な調製法が記載されるであろう。その製造プロセスのそれぞれは、本記載において添付されている参考文献を参照して実施することもできる。別途示さない限り、前記のスキームの全てにおいて、Ａ１、Ａ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、Ｙ、およびＢは式（Ｉ）に関して記載した通り、またはそのあらゆる適用可能な変形である。さらに、式（Ｉ）の化合物の調製法は下記で示すような実施例に限定されない。
【０１９８】
（製造プロセス１）
【０１９９】
【化３６】
2015518048.tif 000038
【０２００】
[0108]  化合物（Ｉ）は、化合物（１５）に対して付加および環化反応を行うことにより得ることができる。
[0109]  付加反応では、化合物（１５）および当量または過剰量のヨウ素およびシアン酸銀またはチオシアン酸銀を用いて、その混合物を冷却から加熱および還流までのいずれかの温度条件下で、好ましくは０℃〜２００℃で、さらにもっと好ましくは２０℃〜１２０℃で、通常０．１時間〜５日間、その反応に対して不活性である溶媒中で、または溶媒なしで攪拌する。本明細書で用いられる際の溶媒の例は特に限定されないが、それにはアルコール類、例えばメタノール、エタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等、芳香族炭化水素、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等、エーテル類、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム等、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、アセトニトリル、およびそれらの混合物が含まれる。
【０２０１】
[0110]  環化反応において、その付加反応後の粗製の混合物および当量または過剰量の溶媒、例えばＨ２Ｏまたはエタノール（ＥｔＯＨ）等の中で溶解させたＮＨ３を用いて、その混合物を冷却から加熱還流までのいずれかの温度条件下で、好ましくは０℃〜２００℃で、さらにもっと好ましくは２０℃〜１２０℃で、通常０．１時間〜５日間、その反応に対して不活性である溶媒中で、または溶媒なしで攪拌する。本明細書で用いられる際の溶媒の例は特に限定されないが、それにはアルコール類、例えばメタノール、エタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等、芳香族炭化水素、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等、エーテル類、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム等、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、アセトニトリル、水およびそれらの混合物が含まれる。一部の場合において、その反応の円滑な進行のために、その反応を有機塩基、例えばトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン等、または無機塩基、例えばナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、炭酸カリウム、ナトリウム  ビス（トリメチルシリル）アミド、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム等の存在下で実施することが好都合である可能性がある。
【０２０２】
[0111]  製造プロセス１の一部の態様において、化合物（Ｉ）は式（Ｉｅ）： 
【０２０３】
【化３７】
2015518048.tif 000039
【０２０４】
の化合物であり、式中、Ａ１１はＯまたはＳを表し、Ａ２１はＣＨ２を表す。
（製造プロセス２）
【０２０５】
【化３８】
2015518048.tif 000040
【０２０６】
[0112]  化合物（Ｉ）は、化合物（１６）およびＮＨ３に対して置換反応を行うことにより得ることができる。
[0113]  この反応において、化合物（１６）および溶媒、例えばＨ２Ｏまたはエタノール（ＥｔＯＨ）等の中で溶解させた当量または過剰量のＮＨ３を用いて、その混合物を冷却から加熱および還流までのいずれかの温度条件下で、好ましくは０℃〜２００℃で、さらにもっと好ましくは２０℃〜１２０℃で、通常０．１時間〜５日間、その反応に対して不活性である溶媒中で、または溶媒なしで攪拌する。一部の場合において、その反応の円滑な進行のために、その反応をマイクロ波照射下で実施することが好都合である可能性がある。本明細書で用いられる際の溶媒の例は特に限定されないが、それにはアルコール類、例えばメタノール、エタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等、芳香族炭化水素、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等、エーテル類、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム等、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、アセトニトリル、およびそれらの混合物が含まれる。一部の場合において、その反応の円滑な進行のために、その反応をtert-ブチルヒドロペルオキシド等の存在下で実施することが好都合である可能性がある。
【０２０７】
（他の製造プロセス）
[0114]  さらに、式（Ｉ）中のいくつかの置換基を、本発明の化合物（Ｉ）を出発物質として用いることにより、当業者に明らかな反応またはそれを改変した方法を用いて容易に他の官能基に変換することもできる。その反応は、当業者が通常用いることができるプロセス、例えば加水分解、アルキル化、ハロゲン化、水素化等のあらゆる組み合わせにより実施することができる。そのいくつかの例を下記で示す。
【０２０８】
（製造プロセス３）
【０２０９】
【化３９】
2015518048.tif 000041
【０２１０】
(式中、ＲＢはＨまたは低級アルキルを表し、または２個のＲＢは互いに組み合わせられてＣ２−７アルキレンを形成しており、Ｌｖは脱離基を表し、Ｒ２ａはＲ２ａがＨまたはハロゲンであることができないことを除いてＲ２中の基を表す。一部の態様において、Ｒ２ａはアリールまたはヘテロ環基を表し、それはＲ２において芳香族性を有する。さらに、前記のアリールはＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の「アリール」において許容可能な置換基で置換されていてよく、前記のヘテロ環基はＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の「ヘテロ環基」において許容可能な置換基で置換されていてよい）。
【０２１１】
[0115]  第１に、化合物（１７）は化合物（Ｉａ）に対してホウ素化試薬とのクロスカップリング反応を行うことにより得ることができる。
[0116]  この反応では、化合物（Ｉａ）およびホウ素化試薬の当量での混合物、またはそのどちらかが過剰量での混合物を冷却から加熱までのいずれかの温度条件下で、好ましくは−２０℃〜６０℃で、通常０．１時間〜５日間、その反応に対して不活性である溶媒中で、有機金属化合物の存在下で攪拌する。本明細書で用いられる際の溶媒は特に限定されないが、その例には芳香族炭化水素、例えばベンゼン、トルエンまたはキシレン等、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム等、エーテル類、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＥｔＯＡｃ、アセトニトリル、水、およびそれらの混合物が含まれる。ホウ素化試薬の例には、ビス（ピナコラト）ジボロン等が含まれる。一部の場合において、その反応の円滑な進行のために、その反応を無機塩基、例えば酢酸カリウムまたはカリウムフェノラート等の存在下で実施することが好都合である可能性がある。有機金属化合物の例には、パラジウム触媒、例えば［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリドが含まれる。一部の場合において、その反応の円滑な進行のために、その反応を化合物（Ｉａ）の−ＮＨ２を保護した後に実施することが好都合である可能性がある。
【０２１２】
[0117]  さらに、化合物（Ｉｂ）は化合物（１７）およびＲ２ａ−Ｌｖに対してカップリング反応を行うことにより得ることができる。本明細書において、脱離基Ｌｖの例には、ハロゲン、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等が含まれる。
【０２１３】
[0118]  この反応において、化合物（１７）および当量または過剰量のＲ２ａ−Ｌｖの混合物を、冷却から加熱および還流までのいずれかの温度条件下で、好ましくは０℃〜８０℃で、通常０．１時間〜５日間、その反応に対して不活性である溶媒中で、または溶媒なしで、鈴木・宮浦クロスカップリング反応に関して用いられる触媒を用いることにより攪拌する。本明細書で用いられる際の溶媒は特に限定されないが、その例には芳香族炭化水素、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等、エーテル類、例えばジメチルエーテル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム等、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、アセトニトリル、およびそれらの混合物が含まれる。本明細書で用いられる際の触媒は特に限定されないが、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）−２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル等を用いることができる。加えて、金属パラジウム（０）を用いてそのカップリング反応を実施することもできる。一部の場合において、その反応の円滑な進行のために、その反応を化合物（１７）の−ＮＨ２を保護した後に実施することが好都合である可能性がある。
【０２１４】
（製造プロセス４）
【０２１５】
【化４０】
2015518048.tif 000042
【０２１６】
[0119]  化合物（Ｉｂ）は、化合物（Ｉａ）およびＲ２ａ−Ｂ（ＯＲＢ）２に対してカップリング反応を行うことにより得ることができる。この反応は前記の（製造プロセス３）の反応と同じ条件により実施することができる。一部の場合において、その反応の円滑な進行のために、その反応を化合物（Ｉａ）の−ＮＨ２を保護した後に実施することが好都合である可能性がある。
【０２１７】
（製造プロセス５）
【０２１８】
【化４１】
2015518048.tif 000043
【０２１９】
（式中、Ｒ２２はヘテロ環基を表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の「−Ｎ（Ｈ）−（ヘテロ環基）」において許容可能な置換基で置換されていてよい）。
[0120]  本発明の化合物（Ｉ）の中の化合物（Ｉｃ）は、化合物（Ｉａ）およびＮＲ２２Ｈ２に対して置換反応を行うにより得ることができる。
【０２２０】
[0121]  この反応において、化合物（Ｉａ）および当量または過剰量のＮＲ２２Ｈ２を用いて、それらの混合物を冷却から加熱および還流までのいずれかの温度条件下で、好ましくは０℃〜２００℃で、さらにもっと好ましくは２０℃〜１２０℃で、通常０．１時間〜５日間、その反応に対して不活性である溶媒中で、または溶媒なしで攪拌する。一部の場合において、その反応の円滑な進行のために、その反応をマイクロ波照射下で実施することが好都合である可能性がある。本明細書で用いられる際の溶媒の例は特に限定されないが、それにはアルコール類、例えばメタノール、エタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等、芳香族炭化水素、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等、エーテル類、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム等、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、アセトニトリル、およびそれらの混合物が含まれる。一部の場合において、その反応の円滑な進行のために、その反応を有機塩基、例えばトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン等、または無機塩基、例えばナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、炭酸カリウム、炭酸セシウム、ナトリウム  ビス（トリメチルシリル）アミド、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム等の存在下で実施することが好都合である可能性がある。一部の場合において、その反応の円滑な進行のために、その反応を化合物（Ｉａ）の−ＮＨ２を保護した後に実施することが好都合である可能性がある。
【０２２１】
[0122]  さらに、その反応は触媒を用いて実施することができ、それは特に限定されないが、それにはウルマン反応、ブッフバルト・ハートウィッグ反応等のために用いられる触媒が含まれる。本明細書で用いられる際のブッフバルト・ハートウィッグ反応のための触媒は特に限定されないが、トリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）等の４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９’−ジメチルキサンテン（キサントホス）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（ＳＰｈｏｓ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（ＸＰｈｏｓ）等との適切な組み合わせを用いることができる。
【０２２２】
本明細書で用いられる際のウルマン反応のための触媒は特に限定されないが、ヨウ化銅（Ｉ）等の（１Ｒ＊、２Ｒ＊）−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン、１，１０−フェナントロリン等との適切な組み合わせを用いることができる。
【０２２３】
（製造プロセス６）
【０２２４】
【化４２】
2015518048.tif 000044
【０２２５】
［式中、Ｒ２１はヘテロ環基を表し、それはＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の「−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−（ヘテロ環基）」において許容可能な置換基で置換されていてよい。Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシルカルボニル基を表す］
[0123]  化合物（１９）は、（Ｉａ）の保護反応により得られる化合物（１８）およびリチウム  ビス（トリメチルシリル）アミドに対してアミノ化反応を行うことにより得ることができる。
【０２２６】
[0124]  この反応において、化合物（１８）および当量または過剰量のリチウム  ビス（トリメチルシリル）アミドを用いて、それらの混合物を冷却から加熱および還流までのいずれかの温度条件下で、好ましくは０℃〜２００℃で、さらにもっと好ましくは２０℃〜１２０℃で、通常０．１時間〜５日間、その反応に対して不活性である溶媒中で、または溶媒なしで、パラジウム触媒の存在下で攪拌する。そのパラジウム触媒は、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）およびトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウム  テトラフルオロボレートからその場で調製することができる。本明細書で用いられる際の溶媒の例は特に限定されないが、それには芳香族炭化水素、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等、エーテル類、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム等、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、およびそれらの混合物が含まれる。
【０２２７】
[0125]  化合物（２０）は、化合物（１９）に対してアミノ化反応を行うことができる。その反応に関して、化合物（１９）および当量または過剰量のＲ２１−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨを用いて、それらの混合物を冷却から加熱までの範囲で、好ましくは−２０℃〜６０℃で、通常０．１時間〜５日間、その反応に対して不活性である溶媒中で、縮合剤の存在下で攪拌する。本明細書で用いられる際の溶媒は特に限定されないが、その例には芳香族炭化水素、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム等、エーテル類、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＥｔＯＡｃ、アセトニトリル、または水、およびそれらの混合物が含まれる。縮合剤の例にはＣＤＩ、ジフェニルホスホリルアジド、オキシ塩化リン、ＷＳＣ（水−可溶性カルボジイミド、商標、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド等）、およびＤＣＣ（ジシクロヘキシルカルボジイミド）が含まれるが、それらに限定されない。一部の場合において、その反応に関して添加剤、例えば１−ヒドロキシベンゾトリアゾールを用いることが好ましい可能性がある。一部の場合において、その反応の円滑な進行のために、その反応を有機塩基、例えばトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ＤＢＵ、ＤＭＡＰ等、または無機塩基、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム等の存在下で実施することが好都合である。
【０２２８】
[0126]  さらに、Ｒ２１−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨの反応性誘導体を用いて化合物（１９）と反応させる方法を用いることも可能である。カルボン酸の反応性誘導体の例には、ハロゲン化剤、例えばオキシ塩化リン、塩化チオニル等との反応により得ることができる酸ハロゲン化物、クロロギ酸イソブチル等との反応により得ることができる混合酸無水物、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール等との縮合により得ることができる活性化エステル等が含まれる。反応性誘導体の化合物（１９）との反応は、冷却から加熱までの範囲で、好ましくは−２０℃〜６０℃で、その反応に対して不活性である溶媒、例えばハロゲン化炭化水素、芳香族炭化水素、エーテル類等の中で実施することができる。
【０２２９】
[0127]  化合物（Ｉｄ）は、化合物（２０）に対して脱保護反応を行うことにより得ることができる。その脱保護反応は、例えば「Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis (第４版、2006)」, P. G. M. Wuts and T. W. Greeneを参照して実施することができる。
【０２３０】
[0128]  さらに、（製造プロセス６）におけるそれぞれの反応はＢｏｃ基を除く保護基により保護された化合物を用いて実施することができ、それぞれの反応は保護されていない化合物を用いて実施されてよい。
【０２３１】
（出発物質の合成１）
【０２３２】
【化４３】
2015518048.tif 000045
【０２３３】
[0129]  化合物（２）は、化合物（１）およびＸ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｙに対して環化反応を行うことにより得ることができる。
[0130]  この反応において、化合物（１）および当量または過剰量のＸ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｙを用いて、それらの混合物を冷却から加熱および還流までのいずれかの温度条件下で、好ましくは０℃〜２００℃で、さらにもっと好ましくは２０℃〜１２０℃で、通常０．１時間〜５日間、その反応に対して不活性である溶媒中で、または溶媒なしで攪拌する。本明細書で用いられる際の溶媒の例は特に限定されないが、それにはアルコール類、例えばメタノール、エタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等、芳香族炭化水素、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等、エーテル類、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム等、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、アセトニトリル、およびそれらの混合物が含まれる。一部の場合において、その反応の円滑な進行のために、その反応を有機酸または有機塩基の存在下で実施することが好都合である可能性がある。本明細書で用いられる際の有機酸の例は特に限定されないが、酢酸、トリフルオロ酢酸等が含まれ、本明細書で用いられる際の有機塩基の例は特に限定されないが、ピロリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン等が含まれ、または無機塩基、例えばナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、炭酸カリウム、ナトリウム  ビス（トリメチルシリル）アミド、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸セシウム等である。
【０２３４】
[0131]  化合物（３）は、化合物（２）およびＨＣＨＯまたはＬｖ−ＣＨ２−ＯＨに対して塩基の存在下で置換反応を行うことにより得ることができる。本明細書において、脱離基Ｌｖの例にはベンゾトリアゾリル基等が含まれる。
【０２３５】
[0132]  この反応において、化合物（２）および当量または過剰量のＨＣＨＯまたはＬｖ−ＣＨ２−ＯＨを用いて、それらの混合物を冷却から加熱および還流までのいずれかの温度条件下で、好ましくは０℃〜２００℃で、さらにもっと好ましくは２０℃〜１２０℃で、通常０．１時間〜５日間、その反応に対して不活性である溶媒中で、または溶媒なしで攪拌する。本明細書で用いられる際の溶媒の例は特に限定されないが、それにはアルコール類、例えばメタノール、エタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等、芳香族炭化水素、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等、エーテル類、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム等、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、アセトニトリル、水、およびそれらの混合物が含まれる。本明細書で用いられる際の有機塩基の例は特に限定されないが、ピロリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン等が含まれ、または無機塩基、例えばナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、炭酸カリウム、ナトリウム  ビス（トリメチルシリル）アミド、水酸化カルシウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸セシウム等である。
【０２３６】
[0133]  化合物（４）は、化合物（３）に対してWarren et al. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 2001, 2983において記載されているような改変された光延反応を行うことにより得ることができる。
【０２３７】
[0134]  この反応において、化合物（３）を冷却から加熱までのいずれかの温度条件下で、好ましくは−２０℃〜８０℃で、通常０．１時間〜３日間、その反応に対して不活性である溶媒中で、ビス（ジメチルジチオカルバミン酸）亜鉛、アゾ化合物および亜リン酸化合物の存在下で処理する。本明細書で用いられる際の溶媒の例は特に限定されないが、それにはエーテル類、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム等、芳香族炭化水素、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、およびそれらの混合物が含まれる。アゾ化合物として、アゾジカルボン酸のジエステル、例えばジエチル  アゾジカルボキシレート、またはジイソプロピル  アゾジカルボキシレートを用いることができ、亜リン酸化合物として例えばトリフェニルホスフィンが適宜用いられる。
【０２３８】
（出発物質の合成２）
【０２３９】
【化４４】
2015518048.tif 000046
【０２４０】
[0135]  化合物（６）は、化合物（５）に対してウィッティヒ反応を行うことにより得ることができる。
[0136]  この反応において、化合物（５）を冷却から加熱までのいずれかの温度条件下で、好ましくは−２０℃〜８０℃で、通常０．１時間〜３日間、その反応に対して不活性である溶媒中で、当量または過剰量のメチルトリフェニルホスホニウムハライド、例えばメチルトリフェニルホスホニウムブロミドの存在下で、塩基の存在下で処理する。本明細書で用いられる際の溶媒の例は特に限定されないが、それにはエーテル類、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等、芳香族炭化水素、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、およびそれらの混合物が含まれる。本明細書で用いられる際の塩基の例は特に限定されないが、それにはナトリウム  ビス（トリメチルシリル）アミド、ｎ−ブチルリチウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、水素化ナトリウム等が含まれる。
【０２４１】
（出発物質の合成３）
【０２４２】
【化４５】
2015518048.tif 000047
【０２４３】
［式中、ＲＰｒｏｃは保護基を表し、Ｂ１はシクロアルキル基を表し、それは置換されていてよい］。
[0137]  化合物（９）は、化合物（７）および化合物（８）に対して置換反応を行うことにより得ることができる。本明細書において、その反応は化合物（７）の−ＯＨ基を脱離基、例えばメシルオキシ基（メタンスルホニルオキシ基）に変換した後実施される。
【０２４４】
[0138]  この反応において、化合物（７）のメシレート誘導体および当量または過剰量の化合物（８）を用いて、それらの混合物を冷却から加熱および還流までのいずれかの温度条件下で、好ましくは０℃〜２００℃で、さらにもっと好ましくは２０℃〜１２０℃で、通常０．１時間〜５日間、その反応に対して不活性である溶媒中で、または溶媒なしで攪拌する。本明細書で用いられる際の溶媒の例は特に限定されないが、それには芳香族炭化水素、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等、エーテル類、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム等、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、アセトニトリル、およびそれらの混合物が含まれる。一部の場合において、その反応の円滑な進行のために、その反応を酸または塩基の存在下で実施することが好都合である可能性がある。本明細書で用いられる際の有機酸の例は特に限定されないが、酢酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸等が含まれ、本明細書で用いられる際の無機酸の例は特に限定されないが、塩酸、硫酸、硫酸水素カリウム等が含まれ、本明細書で用いられる際の有機塩基の例は特に限定されないが、ピリジン、２，６−ルチジン（２，６−ジメチルピリジン）、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン等が含まれ、本明細書で用いられる際の無機塩基の例は特に限定されないが、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、リン酸カリウム、炭酸セシウム等が含まれる。
【０２４５】
[0139]  化合物（１０）は、化合物（９）のエステル基を加水分解反応によりカルボン酸基に変換し、次いで環化反応を実施することにより得ることができる。
[0140]  まず、その加水分解反応は「Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis (第４版、2006)」, P. G. M. Wuts and T. W. Greeneを参照して実施することができる。
【０２４６】
[0141]  次に、化合物（９）から得られた加水分解産物を、冷却から加熱および還流までのいずれかの温度条件下で、好ましくは０℃〜８０℃で、通常０．１時間〜５日間、その反応に対して不活性である溶媒中で、または溶媒なしで攪拌する。本明細書で用いられる際の溶媒の例は特に限定されないが、それには芳香族炭化水素、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等、エーテル類、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム等、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、アセトニトリル、およびそれらの混合物が含まれる。一部の場合において、その反応を円滑に進める上で、その反応を酸性条件下で実施することが好都合である。本明細書で用いられる際の酸の例は特に限定されないが、有機酸、例えばｐ−トルエンスルホン酸、酢酸等、および無機酸、例えば塩酸、硫酸等が含まれる。
【０２４７】
（出発物質の合成４）
【０２４８】
【化４６】
2015518048.tif 000048
【０２４９】
[0142]  化合物（１２）は加水分解反応により得ることができる。
[0143]  この反応において、化合物（１１）を冷却から加熱および還流までのいずれかの温度条件下で、好ましくは０℃〜８０℃で、通常０．１時間〜５日間、その反応に対して不活性である溶媒中で、または溶媒なしで、塩基、例えば水酸化リチウムの存在下で攪拌する。本明細書で用いられる際の溶媒の例は特に限定されないが、それには芳香族炭化水素、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等、エーテル類、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等、アルコール類、例えばメタノール、エタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、水およびそれらの混合物が含まれる。
【０２５０】
[0144]  化合物（１３）は、化合物（１２）およびＬｖ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−Ｌｖに対して置換反応および環化反応を行うことにより得ることができる。
[0145]  置換反応において、化合物（１２）および当量または過剰量のＬｖ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−Ｌｖを用いて、それらの混合物を冷却から加熱および還流までのいずれかの温度条件下で、好ましくは０℃〜２００℃で、さらにもっと好ましくは２０℃〜１２０℃で、通常０．１時間〜５日間、その反応に対して不活性である溶媒中で、または溶媒なしで攪拌する。本明細書で用いられる際の溶媒の例は特に限定されないが、それには芳香族炭化水素、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等、エーテル類、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム等、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、アセトニトリル、およびそれらの混合物が含まれる。一部の場合において、その反応の円滑な進行のために、その反応を酸または塩基の存在下で実施することが好都合である可能性がある。本明細書で用いられる際の有機酸の例は特に限定されないが、酢酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸等が含まれ、本明細書で用いられる際の無機酸の例は特に限定されないが、塩酸、硫酸、硫酸水素カリウム等が含まれ、本明細書で用いられる際の有機塩基の例は特に限定されないが、ピリジン、２，６−ルチジン（２，６−ジメチルピリジン）、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン等が含まれ、本明細書で用いられる際の無機塩基の例は特に限定されないが、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、リン酸カリウム、炭酸セシウム等が含まれる。
【０２５１】
[0146]  環化反応において、化合物（１２）の置換反応後の化合物を冷却から加熱および還流までのいずれかの温度条件下で、好ましくは０℃〜２００℃で、さらにもっと好ましくは２０℃〜１２０℃で、通常０．１時間〜５日間、その反応に対して不活性である溶媒中で、または溶媒なしで攪拌する。本明細書で用いられる際の溶媒の例は特に限定されないが、それにはアルコール類、例えばメタノール、エタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、２−メチルブタン−２−オール等、芳香族炭化水素、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等、エーテル類、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム等、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、アセトニトリル、およびそれらの混合物が含まれる。一部の場合において、その反応の円滑な進行のために、その反応を酸または塩基の存在下で実施することが好都合である可能性がある。本明細書で用いられる際の有機酸の例は特に限定されないが、酢酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸等が含まれ、本明細書で用いられる際の無機酸の例は特に限定されないが、塩酸、硫酸、硫酸水素カリウム等が含まれ、本明細書で用いられる際の有機塩基の例は特に限定されないが、ピリジン、２，６−ルチジン（２，６−ジメチルピリジン）、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン等が含まれ、本明細書で用いられる際の無機塩基の例は特に限定されないが、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、リン酸カリウム、炭酸セシウム等が含まれる。
【０２５２】
[0147]  化合物（１４）は、化合物（１３）およびローソン試薬の反応により得ることができる。
[0148]  この反応において、化合物（１３）を冷却から加熱および還流までのいずれかの温度条件下で、好ましくは０℃〜８０℃で、通常０．１時間〜５日間、その反応に対して不活性である溶媒中で、または溶媒なしで、ローソン試薬（２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３，２，４−ジチアジホスフェタン−２，４−ジスルフィド）の存在下で攪拌する。本明細書で用いられる際の溶媒の例は特に限定されないが、それには芳香族炭化水素、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等、エーテル類、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム等、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、およびそれらの混合物が含まれる。
【０２５３】
（出発物質の合成５）
【０２５４】
【化４７】
2015518048.tif 000049
【０２５５】
[0149]  化合物（２１）は化合物（２）のマンニッヒ反応および脱離反応により得ることができる。
[0150]  この反応において、化合物（２）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルメタンジアミン、および酢酸の混合物を、冷却から加熱および還流までのいずれかの温度条件下で、好ましくは０℃〜８０℃で、通常０．１時間〜５日間、その反応に対して不活性である溶媒中で、または溶媒なしで攪拌する。本明細書で用いられる際の溶媒の例は特に限定されないが、それには芳香族炭化水素、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等、エーテル類、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム等、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、アセトニトリル、およびそれらの混合物が含まれる。続いて、無水酢酸をその混合物に添加し、その混合物を冷却から加熱および還流までのいずれかの温度条件下で、好ましくは０℃〜８０℃で、通常０．１時間〜５日間、その反応に対して不活性である溶媒中で、または溶媒なしで攪拌する。本明細書で用いられる際の溶媒の例は上記で記載されている。
【０２５６】
[0151]  化合物（２２）は、化合物（２１）に対してコーリー・チャイコフスキー型反応を行うことにより得ることができる。
[0152]  この反応において、化合物（２１）および当量または過剰量のトリメチルスルホキソニウムヨージドを用いて、それらの混合物を冷却から加熱および還流までのいずれかの温度条件下で、好ましくは０℃〜２００℃で、さらにもっと好ましくは２０℃〜１２０℃で、通常０．１時間〜５日間、その反応に対して不活性である溶媒中で、または溶媒なしで、塩基の存在下で攪拌する。本明細書で用いられる際の溶媒の例は特に限定されないが、それにはアルコール類、例えばメタノール、エタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等、芳香族炭化水素、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等、エーテル類、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム等、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、アセトニトリル、およびそれらの混合物が含まれる。一部の場合において、その反応の円滑な進行のために、塩基およびトリメチルスルホキソニウムヨージドの予め形成された混合物を用いてその混合物を化合物（２１）に添加することが好都合である可能性がある。本明細書で用いられる際の無機塩基の例は特に限定されないが、水素化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、リン酸カリウム、炭酸セシウム等が含まれる。
【０２５７】
（出発物質の合成６）
【０２５８】
【化４８】
2015518048.tif 000050
【０２５９】
[0153]  化合物（１１）は、化合物（６）に対してシアン酸銀との反応を行うことにより得ることができる。この反応は、環化工程において過剰なＮＨ３の代わりにトリエチルアミンの存在下で過剰なｔｅｒｔ−ブタノールを用いることを除いて、（製造プロセス１）における化合物（１５）のシアン酸銀との反応に関する条件と類似の条件を用いて実施することができる。
【０２６０】
（出発物質の合成７）
【０２６１】
【化４９】
2015518048.tif 000051
【０２６２】
[0154]  化合物（２３）は、化合物（３）に対して求核性メチル化試薬との反応および脱水反応を行うことにより得ることができる。
[0155]  この反応において、化合物（３）および求核性メチル化試薬を冷却から加熱および還流までのいずれかの温度条件下で、好ましくは−７８℃〜８０℃で、通常０．１時間〜５日間、その反応に対して不活性である溶媒中で、または溶媒なしで攪拌する。本明細書で用いられる際の溶媒の例は特に限定されないが、それには芳香族炭化水素、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等、エーテル類、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等およびそれらの混合物が含まれる。本明細書で用いられる際の求核性メチル化試薬の例は特に限定されないが、メチルマグネシウムブロミド、メチルマグネシウムクロリド、メチルマグネシウムヨージド、メチルリチウム等が含まれる。
【０２６３】
[0156]  メチル化工程の後、酸を反応混合物に添加する。そして、その混合物を冷却から加熱および還流までのいずれかの温度条件下で、好ましくは０℃〜８０℃で、通常０．１時間〜５日間攪拌する。本明細書で用いられる際の有機酸の例は特に限定されないが、酢酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸等が含まれ、本明細書で用いられる際の無機酸の例は特に限定されないが、塩酸、硫酸、硫酸水素カリウム等が含まれる。
【０２６４】
[0157]  化合物（２４）は、化合物（２３）に対して環化反応を行うことにより得ることができる。
[0158]  まず、化合物（２３）およびスルホニルハライドの混合物を冷却から加熱および還流までのいずれかの温度条件下で、好ましくは−１８℃〜５０℃で、通常０．１時間〜５日間、その反応に対して不活性である溶媒中で、または溶媒なしで、塩基の存在下で攪拌する。本明細書で用いられる際のスルホニルハライドの例は特に限定されないが、それにはメタンスルホニルクロリド、トシルクロリド等が含まれる。本明細書で用いられる際の溶媒の例は特に限定されないが、それには芳香族炭化水素、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等、エーテル類、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム等、酢酸エチル、アセトニトリル、およびそれらの混合物が含まれる。本明細書で用いられる際の有機塩基の例は特に限定されないが、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム等が含まれ、または無機塩基、例えば炭酸カリウム、ナトリウム  ビス（トリメチルシリル）アミド、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム等である。一部の場合において、化合物（２３）を、スルホニルハライドの添加の前に、その反応の円滑な進行のためにその塩基で前処理することができる。
【０２６５】
[0159]  そのスルホニル化工程の後、塩基をその反応混合物に添加する。そして、その反応混合物を冷却から加熱および還流までのいずれかの温度条件下で、好ましくは０℃〜８０℃で、通常０．１時間〜５日間攪拌する。本明細書で用いられる際の有機塩基の例は特に限定されないが、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム等が含まれ、または無機塩基、例えば炭酸カリウム、カリウム  ビス（トリメチルシリル）アミド、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム等である。
【０２６６】
[0160]  式（Ｉ）の化合物は、それらの遊離化合物、塩類、水和物、溶媒和物、またはそれらの多形結晶物質として単離および精製することができる。式（Ｉ）の化合物の塩類は、一般に用いられる塩形成反応を実施することにより調製することができる。
【０２６７】
[0161]  単離および精製は、通常の化学的操作、例えば抽出、分別結晶、様々なタイプの分画クロマトグラフィー等を用いることにより実施される。
[0162]  様々な異性体は、適切な出発化合物を選択することにより調製する、またはその異性体間の物理化学的特性における違いを用いることにより分離することができる。例えば、光学異性体はラセミ生成物の光学分割をデザインするための一般的な方法（例えば、光学活性な塩基または酸とのジアステレオマー塩を誘導するための分別結晶、キラルカラム等を用いるクロマトグラフィー、および他の方法）を用いて得ることができ、さらに、その異性体は適切な光学活性な出発化合物から調製することもできる。
【０２６８】
[0163]  式（Ｉ）の化合物の薬理活性は、下記で示す試験により確証された。
試験例：ベータ−セクレターゼ活性の阻害
試験例１．蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）によるＢＡＣＥ１阻害の測定
[0164]  試験化合物の効力を、それらの蛍光基質に対するＢＡＣＥ１活性の阻害の測定により決定した。実験は、Ermolieff, et al. (Biochemistry 39:12450-12456 (2000)、その教示を本明細書にそのまま援用する）において記載されている手順を参照することにより実施された。簡潔には、ＢＡＣＥ１の組み換えプロテアーゼユニットを大腸菌発現から封入体として調製し、リフォールディングし、Lin, et al., (Proc. Nat. Acad. Sci. 97:1456-1460 (2000))において記載されているように精製した。蛍光発生基質であるMCA-SEVNLDAEFK(DNP)-NH2 (SEQ ID NO:1)を購入した(M-2485, Bachem Americas、カリフォルニア州トーランス)。その基質はヒトのアミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）の１０アミノ酸に由来し、ベータ−セクレターゼ切断部位においてSwedish変異体アミノ酸を有する。末端のアミノ酸は、自発蛍光による検出のための官能基による誘導体化を促進するためにアルギニンからリジンに改変された。基質の「コア」ペプチドのアミノ酸配列はSEVNLDAEFK (SEQ ID NO:2)である。アミノ末端は（７−メトキシクマリン−４−イル）アセチル（ＭＣＡ）により誘導体化され、末端の残基（配列SEVNLDAEFK (SEQ ID NO:2)中のＫ）のリジン側鎖のイプシロンアミンは２，４−ジニトロフェニル（ＤＮＰ）により誘導体化された。アッセイは０．１Ｍ酢酸ナトリウム、ｐＨ４．４、０．０８％  ３−［（３−コラミドプロピル）ジメチルアンモニオ］プロパンスルホネート（ＣＨＡＰＳ）、０．００５％  Ｔｗｅｅｎ８０の緩衝液中で実施された。ＢＡＣＥ１酵素（終濃度６５ｎＭ）を試験化合物と共に室温で１５分間前保温した。蛍光強度を基質（終濃度３μＭ）の添加後にTecan Safire2（商標）により６０分間測定した。３２８ｎｍの励起波長および３９３ｎｍの発光波長を用いた。％阻害の計算に関して、化合物なしの蛍光強度を０％阻害に関する値として定め、酵素なしの蛍光強度を１００％阻害に関する値として定めた。ＩＣ５０の値をGraphPad Prismバージョン５により計算した。
【０２６９】
[0165]  さらに、阻害定数ＫｉをErmolieff, et al. (Biochemistry 39:12450-12456 (2000))において記載されている通りに決定した。簡潔には、一定の酵素濃度を有するが増大する阻害剤濃度を有する一連の混合物に関する蛍光発生基質の加水分解を、試験例１に関する方法において記載した方式と同じ方式で実施した。酵素の定量化は、きつく結合する阻害剤を用いた活性部位滴定（active-site titration）により達成された。阻害定数Ｋｉを、Ermolieff, et al.(Biochemistry 39:12450-12456 (2000))において記載されている方程式に基づく活性対阻害剤濃度のプロットから決定した。
【０２７０】
[0166]  代表的な化合物の結果を下記の［表１］において示す。
[0167]  国際公開第2011/123674号のパンフレットにおいて記載されている実施例８９および実施例９８の化合物の阻害定数Ｋｉを決定した。その結果において、実施例８９の化合物のＫｉ値は０．２４１μＭであり、実施例９８の化合物のＫｉ値は４．０８７μＭであった。
【０２７１】
[0168]  本明細書において、国際公開第2011/123674号のパンフレットにおいて記載されている実施例８９の化合物の構造は下記のとおりであり、この化合物はラセミ混合物である。
【０２７２】
【化５０】
2015518048.tif 000052
【０２７３】
[0169]  国際公開第2011/123674号のパンフレットにおいて記載されている実施例９８の化合物の構造は下記のとおりであり、この化合物はラセミ混合物である。
【０２７４】
【化５１】
2015518048.tif 000053
【０２７５】
[0170]  代表的な化合物の結果を下記の［表１］において示す。
試験例２．時間分解蛍光共鳴エネルギー転移（ＴＲ−ＦＲＥＴ）によるＢＡＣＥ１阻害の測定
[0171]  化合物の効力を、別の蛍光発生基質であるTruPoint BACE1基質Eu- CEVNLDAEFK-QSY 7 (SEQ ID NO:3) (AD0258、PerkinElmer、マサチューセッツ州ボストン)も用いて測定した。この基質もβ−セクレターゼ切断部位においてＳｗｅｄｉｓｈ変異体アミノ酸を有し、蛍光性ユーロピウム（Ｅｕ）キレートが一方の末端に結合しており、ユーロピウムの蛍光のクエンチャー（ＱＳＹ７）が他方の末端にリジンを介して結合している。試料がＢＡＣＥ１活性を含有する場合、基質が切断されるため、Ｅｕキレートおよびクエンチャーが分離するであろう。Ｅｕのシグナルが増大し、基質（終濃度３００ｎＭ）を添加した３０分後にそれを時間分解蛍光測定（EnVision（商標））により測定することができる。
【０２７６】
[0172]  その実験は基本的に上記の試験例１と類似の方法で実施された。
[0173]  代表的な化合物の結果を下記の［表１］において示す。
試験例３．細胞におけるＡβ生成阻害の測定
[0174]  ＢＡＣＥ１活性に対する化合物の効力を、Ａβ生成の細胞アッセイにおいて決定した。ヒトＳＫ−Ｎ−ＢＥ（２）神経芽細胞腫細胞（ＡＴＣＣ番号ＣＲＬ−２２７１）をＲＰＭＩ１６４０培地／１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）／ペニシリン−ストレプトマイシン中で９６，０００細胞／ウェル／１００μＬで９６ウェルプレートに蒔き、３７℃、５％ＣＯ２で２４時間培養した。試験化合物をジメチルスルホキシド中で溶解させ、ジメチルスルホキシドで希釈し、ＲＰＭＩ１６４０／５％ＦＢＳ／ペニシリン−ストレプトマイシン培地中に入れた（最終的なジメチルスルホキシドの濃度は０．５％である）。９６ウェルプレート中の培地を１２５μＬ／ウェルの試験化合物を含有する培地で置き換えた。３７℃、５％ＣＯ２で６時間培養した後、その培地の３０μＬを新しい９６ウェルプレート中に移し、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）キット（＃２７７１８、Immuno-Biological Laboratories、日本）によるＡβ４０アッセイのために製造業者のプロトコルに従って用いた。Ａβアッセイのために培地の３０μＬを取り出した後、細胞生存度をCellTiter-Glo（商標）発光細胞生存度アッセイ（＃７５７１、Promega）により測定した。CellTiter-Glo基質をCellTiter-Glo緩衝液中で溶解させ、そのプレートに９５μＬ／ウェルで添加した。そのプレートを２分間振盪した後、全試料を白色９６ウェルプレート中に移し、細胞生存度としてのＡＴＰの定量化のために発光を測定した。ＥＬＩＳＡにより測定されたＡβ濃度を対応する細胞の生存度により正規化した。ＩＣ５０の値をGraphPad Prismバージョン５により計算した。
【０２７７】
[0175]  代表的な化合物の結果を下記の［表１］において示す。
試験例４．ラットにおける脳のＡβの低減
[0176]  ラットにおける脳のＡβの低減への作用を、国際公開第2012/054510号において記載されている方法を参照して決定した。式（Ｉ）の化合物の一部はラットにおいて脳のＡβの低減を示すことが確証された。具体的には、その試験は下記のような方法により実施された。
【０２７８】
配合
[0177]  試験化合物を、Ｈ２Ｏ中３５％ＨＰβＣＤのビヒクル中で調製した。その試験化合物は経口投与と同じ日に配合された。用量（［表１］参照）は遊離塩基の当量に基づいていた。配合を容易にするために必要である場合、超音波処理を用いた。
【０２７９】
試験種
[0178]  オスのＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（１５０〜３００グラム）をCharles River Japan（日本、厚木）から得て、おおよそ４日間の順化を与えた。飼料および水はその試験全体を通して自由に入手可能にした。動物を試験群中に含める前に健康状態に関して目視で調べ、類似の群平均体重を達成するようにランダムに処置群および対照群に割り当てた。投与溶液（投与量５ｍＬ／ｋｇ）を齧歯類用強制栄養針を用いて胃の中に直接投与した。対照動物は等しい量のビヒクルの経口投与を受けた。
【０２８０】
試料採取法
[0179]  投与後の時点（例えば３時間；［表１］参照）において、動物をイソフルランで安楽死させた。血液を下大静脈からＥＤＴＡ  ２Ｋを流して洗った注射器を用いて採取し、氷上に置いた。血漿を１５，０００ｒｐｍ（２０，４００×ｇ）で４℃において５分間の遠心分離を用いて分離し、続いて−８０℃で保管した。血液試料採取後、迅速に切開して環椎後頭膜を露出させた後、ＣＳＦ（脳脊髄液）を２９ゲージ針を用いて注意深く大槽から引き出した。ＣＳＦ試料を１５，０００ｒｐｍ（２０，４００×ｇ）で５分間遠心分離して血液の混入がないことを確認し、−８０℃で保管した。頭を切除した直後、海馬を氷上に分離し、液体窒素中で急速に凍結させ、−８０℃で保管した。
【０２８１】
脳のＡβ４２の抽出
[0180]  海馬の断片の重量を凍結状態で量った。Complete Miniプロテアーゼ阻害剤錠剤（カタログ番号: 11 836 153 001, Roche Diagnostics、米国インディアナ州）を補った１０倍体積（ｗ：ｖ）のＴＢＳ（トリス緩衝生理食塩水）を添加した。海馬を微量遠心チューブ中で氷上での超音波処理を用いてホモジナイズした。得られたホモジネートを冷却遠心分離機中で４℃において１００，０００×ｇで１時間遠心分離した。上清を可溶性画分として集めた。
【０２８２】
Ａβ４２の決定
[0181]  海馬の抽出物、血漿、およびＣＳＦ中のＡβ４２の濃度を、ＥＬＩＳＡ（ヒト／ラットＡβ４２  ＥＬＩＳＡ、カタログ番号292-64501、和光純薬工業株式会社、日本）を用いて分析した。それぞれのＡβ４２の濃度をビヒクル処置群のＡβ４２の平均濃度で割り、これらの比率を百分率に変換した。
【０２８３】
[0182]  代表的な化合物の結果を下記の［表１］において示す。
試験例５．ｈＥＲＧ（ヒト遅延整流性カリウムイオンチャネル遺伝子）分析
ｈＥＲＧ阻害
[0183]  ｈＥＲＧカリウム電流を、ｈＥＲＧを安定発現しているチャイニーズハムスター卵巣Ｋ１（ＣＨＯ）細胞において測定した。その実験は、自動平面パッチクランプシステムQPatch HTX (Sophion Bioscience A/S)を用いて実施された。ギガ絶縁の形成のための圧力の適用およびホールセルパッチクランプ構成は、QPatchアッセイソフトウェアを用いて確立された。パッチクランプ実験は電位固定方式で実施され、全細胞電流を記録した。以下の刺激プロトコルを適用して、ｈＥＲＧカリウムチャンネルへの化合物の作用を調べた。
【０２８４】
[0184]  膜電位を−８０ｍＶで固定し、ベースラインを定める役目を果たす−５０ｍＶへの２０ミリ秒間のパルスの後、＋２０ｍＶに４８００ミリ秒間繰り返し（１５秒ごとに）脱分極させ、続いて−５０ｍＶへの５０００ミリ秒間の再分極工程を行って、テール電流振幅を評価した。実験は室温で実施した。
【０２８５】
[0185]  化合物の作用を増大する６種類の濃度の累積適用から決定し、阻止された電流のパーセントとして計算した。そのデータの点をヒル方程式に当てはめて、最大の半分阻害する濃度（ＩＣ５０）を計算した。そのアッセイで試験した最大化合物濃度はいくつかの化合物に関して１０μＭであった。１０μＭの化合物濃度で５０％未満の阻害が達成された場合、そのＩＣ５０は＞１０μＭとして報告される。
【０２８６】
[0186]  試験溶液には以下のものが含まれる：
細胞外溶液：２ｍＭのＣａＣｌ２、１ｍＭのＭｇＣｌ２、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、４ｍＭのＫＣｌ、１４５ｍＭのＮａＣｌ、および１０ｍＭのグルコース；ｐＨをＮａＯＨで７．４に調節した。
【０２８７】
細胞内溶液：５．３７４ｍＭのＣａＣｌ２、１．７５ｍＭのＭｇＣｌ２、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１０ｍＭのＥＧＴＡ、１２０ｍＭのＫＣｌ、および４ｍＭのＡＴＰ、ｐＨをＫＯＨで７．２に調節した。
【０２８８】
ｈＥＲＧ選択性
[0187]  ｈＥＲＧ阻害と比較したＢＡＣＥ１阻害の選択性を、ｈＥＲＧのＩＣ５０をＢＡＣＥ１のＫｉで割ることにより計算した。代表的な化合物の結果を下記の［表１］において示す。上記で言及したように、ｈＥＲＧアッセイからの一部の結果はやむを得ず＞１０μＭとして報告されている。選択性の計算においてこれらの値を用いることは、必然的に選択性の値が「＞」計算された比率、または計算された比率「より大きい」と特性付けられることをもたらすであろう。
【０２８９】
[0188]  国際公開第2011/123674号のパンフレットにおいて記載されている実施例８９および実施例９８の化合物のｈＥＲＧのＩＣ５０値を決定した。その結果、実施例８９の化合物のＩＣ５０値は０．４４μＭであり、実施例９８の化合物のＩＣ５０値は９．４６μＭであった。さらに、これらの化合物のｈＥＲＧ阻害と比較したＢＡＣＥ１阻害の選択性の値を計算した。その結果、実施例８９の化合物の選択性の値は１．８であり、実施例９８の化合物の選択性の値は２．３であった。
【０２９０】
[0189]  化合物がそれらの主な薬理作用をｈＥＲＧ阻害を超える選択性により示すことが望ましいと考えられている(Jamieson et al. J. Med. Chem. 2006, 49, 5029)。より低いｈＥＲＧ選択性を有する化合物はＱＴｃ延長を引き起こすより高い危険性を有すると考えられ、それは最終的に薬物に誘発される不整脈および突然死につながる。例えば、ｈＥＲＧ阻害と比較して約１０倍またはより小さいｈＥＲＧ選択性はＱＴｃ延長の高い危険性に関する懸念を有することが認識されており(Kongsamut et al. Eur. J. Pharmacol. 2002, 450, 37. およびMinotti, Cardiotoxicity of Non-Cardiovascular Drugs, Wiley, 2010. p. 65)、一方で約１００倍またはより大きい選択性を有する化合物はより好都合であることが認識されている(Pajouhesh et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2012, 22, 4153.; Micheli et al. J. Med. Chem. 2010, 53, 374.)。
【０２９１】
[0190]  代表的な化合物の結果を下記の［表１］において示す。
[0191]  ［表１］において、Ｅｘは実施例番号を意味し、「試験例Ｘ」はデータを得るために用いられた上記で記載されたプロトコルを指す。さらに、数字の前に付いているＲＰは参照例の化合物を示す。
【０２９２】
【表１−１】
2015518048.tif 000054
【０２９３】
【表１−２】
2015518048.tif 000055
【０２９４】
【表１−３】
2015518048.tif 000056
【０２９５】
【表１−４】
2015518048.tif 000057
【０２９６】
【表１−５】
2015518048.tif 000058
【０２９７】
【表１−６】
2015518048.tif 000059
【０２９８】
【表１−７】
2015518048.tif 000060
【０２９９】
【表１−８】
2015518048.tif 000061
【０３００】
【表１−９】
2015518048.tif 000062
【０３０１】
【表１−１０】
2015518048.tif 000063
【０３０２】
[0192]  上記で記載したように、式（Ｉ）の代表的な化合物はβ−セクレターゼ阻害活性、Ａβ生成阻害活性、およびＡβ低減活性を有し、従ってβ−セクレターゼ活性、アミロイド前駆体タンパク質のβ−セクレターゼ切断部位の加水分解、および／またはβ−アミロイドタンパク質の蓄積と関係する、および／またはそれにより媒介される疾患または病気、例えば緑内障、ＭＣＩ（軽度認知障害）またはアルツハイマー病、特にアルツハイマー病等に関して用いることができることが確証された。
【０３０３】
振動円二色性（ＶＣＤ）分光法による絶対立体化学の決定
測定
[0193]  赤外およびＶＣＤスペクトルを、Bio tools ChiralIR-2X（商標）振動円二色性（ＶＣＤ）分光計において記録した。
【０３０４】
[0194]  赤外およびＶＣＤスペクトルを、ＢａＦ２ウィンドウを有する１００μｍ経路長のセル中に置かれたＣＤＣｌ３溶液中で４ｃｍ−１の分解能で測定し、それらのデータ収集を５時間実施した。
【０３０５】
計算
[0195]  立体構造検索をCONFLEX（商標）バージョン６プログラムを用いることにより実行した。
【０３０６】
[0196]  幾何学の最適化および理論上の赤外およびＶＣＤスペクトルの計算を、Gaussian 09上のB3LYP関数および6-31G(d)基本セットを用いた密度関数理論を用いて実施した。
[0197]  測定および計算されたスペクトルの比較により、実施例２２８ａおよび２２８ｂ、実施例２２９ａおよび２２９ｂ、実施例２２５ａおよび２２５ｂの化合物の絶対立体化学を割り当てた。実施例２２８ｂおよび実施例２２９ｂの化合物の絶対立体化学に基づいて、それらの前駆体である参照例２２６の化合物の絶対立体化学を決定した。
【０３０７】
粉末Ｘ線回折
[0198]  粉末Ｘ線回折を、RIGAKU RINT-TTRII回折計を用いて、管：Ｃｕ、管電流：３００ｍＡ、管電圧：５０ｋＶ、試料採取幅：０．０２°、走査速度：４°／分、波長：１．５４０５６オングストローム、および測定回折角（２θ）：２．５〜４０°の条件下で測定した。
【０３０８】
[0199]  さらに、角度２θにおいて示した粉末Ｘ線回折の特徴的なピーク中の用語「約」は、±０．２°、別の態様において±０．１°を意味する。それぞれの結晶を粉末Ｘ線回折スペクトルにより特性付けることができるが、粉末Ｘ線回折では、結晶格子間隔および全体的なパターンがそのデータの特性の点からの結晶の同定に重要であり、相対強度は結晶成長の方向、粒径、および測定条件に依存してわずかに変動し得るため、それは厳密に解釈されるべきではない。
【０３０９】
配合物
[0200]  １種類または２種類以上の式（Ｉ）により表される化合物またはその塩類を有効成分として含有する医薬組成物は、当該技術において通常用いられる賦形剤、すなわち、医薬製剤のための賦形剤、医薬製剤のためのキャリヤー等を用いて調製することができる。
【０３１０】
[0201]  「医薬的に許容できるキャリヤー」は医薬組成物中の有効成分以外の成分を指し、それは対象に対して非毒性である。医薬的に許容できるキャリヤーには、緩衝剤、賦形剤、安定剤、または保存剤が含まれるが、それらに限定されない。
【０３１１】
[0202]  投与は錠剤、丸剤、カプセル、顆粒、粉末、溶液等による経口投与、または非経口投与、例えば関節内、静脈内、もしくは筋内注射等、坐剤、点眼液、眼軟膏、経皮液体製剤、軟膏、経皮パッチ、経粘膜液体製剤、経粘膜パッチ、吸入器等のどちらかにより成し遂げることができる。
【０３１２】
[0203]  本発明に従う経口投与における使用のための固形組成物は、錠剤、粉末、顆粒等の形態で用いられる。そのような固形組成物では、１種類以上の有効成分（単数または複数）が少なくとも１種類の不活性な賦形剤と混合されている。従来法に従って、その組成物は不活性な添加剤、例えば潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、崩壊剤、例えばカルボキシメチルデンプンナトリウム等、安定剤、または可溶化補助剤を含有していてよい。必要であれば、錠剤または丸剤は糖または胃もしくは腸溶コーティング物質の薄膜でコートされていてよい。
【０３１３】
[0204]  経口投与のための液体組成物は、医薬的に許容できるエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ、エリキシル等を含有し、一般に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製水またはエタノールも含有する。不活性な希釈剤に加えて、その液体組成物は補助剤、例えば可溶化補助剤、湿潤剤、および懸濁化剤、甘味料、香味、芳香剤、および防腐剤も含有していてよい。
【０３１４】
[0205]  非経口投与のための注射剤には、無菌の水溶液または非水溶液製剤、懸濁液およびエマルジョンが含まれる。水性溶媒には、例えば注射用蒸留水および生理食塩水が含まれる。非水性溶媒の例には、アルコール類、例えばエタノールが含まれる。そのような組成物は、さらに等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定剤、または可溶化補助剤を含有していてよい。これらは例えば細菌を留めるフィルターを通す濾過、殺菌剤のブレンド、または照射により滅菌される。加えて、これらは無菌の固形組成物を調製し、それをその使用の前に注射用の滅菌水または無菌の溶媒中で溶解または懸濁させることにより用いることもできる。
【０３１５】
[0206]  外用のための薬剤には、軟膏、硬膏、クリーム、ゼリー、湿布、スプレー、ローション、点眼剤、眼軟膏等が含まれる。その薬剤は、一般に用いられる軟膏基剤、ローション基剤、水性または非水性液体製剤、懸濁液、エマルジョン等を含有する。
【０３１６】
[0207]  経粘膜性の薬剤、例えば吸入器、経鼻剤等として、固体、液体、または半固体状態の形態のそれらが用いられ、従来法で既知の方法に従って調製することができる。例えば、既知の賦形剤を、そしてｐＨ調節剤、防腐剤、界面活性剤、潤滑剤、安定剤、増粘剤等も適切にそれに添加することができる。それらの投与に関して、吸入または吹き付け（ｂｌｏｗｉｎｇ）のための適切な装置を用いることができる。例えば、化合物を単独で、または配合された混合物の粉末として、または医薬的に許容できるキャリヤーとの組み合わせでの溶液もしくは懸濁液として、従来法で既知の装置または噴霧器、例えば計量投与吸入装置等を用いて投与することができる。乾燥粉末吸入器等を単回または多回投与使用のために用いることができ、乾燥粉末または粉末含有カプセルを用いることができる。あるいは、これは適切な噴出剤、例えば適切なガス、例えばクロロフルオロアルカン、ヒドロフルオロアルカン、二酸化炭素等、または他の形態を用いる加圧されたエアロゾルスプレーのような形態であってよい。
【０３１７】
[0208]  経口投与において、１日量は一般に体重あたり約０．００１から１００ｍｇ／ｋｇまで、好ましくは０．１から３０ｍｇ／ｋｇまで、より好ましくは０．１から１０ｍｇ／ｋｇまでであり、一度に、または２〜４回分に分けて投与される。静脈内投与の場合、１日量は体重あたり約０．０００１から１０ｍｇ／ｋｇまでを１日１回または１日２回以上適切に投与される。加えて、経粘膜性の薬剤は体重あたり約０．００１から１００ｍｇ／ｋｇまでの用量で１日１回または１日２回以上投与される。その用量は、個々の症例に応じて、症状、年齢、および性別等を考慮することにより適切に決定される。
【０３１８】
[0209]  式（Ｉ）の化合物はその疾患に関する様々な療法または予防剤との組み合わせで用いることができ、ここで式（Ｉ）の化合物は上記で記載したように有効であると考えられる。組み合わせられた製剤は同時に、または別々に、かつ連続して、もしくは所望の時間間隔で投与することができる。同時投与されるべき製剤はブレンドであってよく、または個々に調製されてよい。
【実施例】
【０３１９】
[0210]  以下、式（Ｉ）の化合物に関する調製法が実施例に関連してより詳細に記載されるであろう。さらに、本発明は下記で記載されるような特定の実施例、参照例および調製例において記載される調製法に限定されず、式（Ｉ）の化合物は、特に本明細書で提供される詳細な教示を考慮して、その調製法または当業者に明らかである方法のあらゆる組み合わせにより調製することができる。
【０３２０】
[0211]  さらに、以下の記号を下記で記載する実施例、参照例、調製例、および表において用いる。
Ｒｆ：調製例番号、
ＲＰ：参照例番号、
Ｅｘ：実施例番号、
Ｎｏ．：化合物番号、
Ｄａｔａ：物理化学的データ、
ＥＳＩ＋：ＥＳＩ−ＭＳ（陽イオン）におけるｍ／ｚ値を表し、別途明記しない限り［Ｍ＋Ｈ］＋のピークを表す、
ＡＰＣＩ／ＥＳＩ＋：ＡＰＣＩ／ＥＳＩ−ＭＳ（陽イオン）におけるｍ／ｚ値、別途明記しない限り［Ｍ＋Ｈ］＋のピークを表す、
ＥＩ：ＥＩ−ＭＳ（陽イオン）におけるｍ／ｚ値を表し、別途明記しない限り［Ｍ］＋のピークを表す、
ＣＩ＋：ＣＩ−ＭＳ（陽イオン）におけるｍ／ｚ値を表し、別途明記しない限り［Ｍ＋Ｈ］＋のピークを表す、
ＮＭＲ−ＤＭＳＯ−ｄ６：ＤＭＳＯ−ｄ６中での１Ｈ−ＮＭＲにおけるδ（ｐｐｍ）、
ＮＭＲ−ＣＤＣｌ３：ＣＤＣｌ３中での１Ｈ−ＮＭＲにおけるδ（ｐｐｍ）、
構造：構造式（ＨＣｌが構造式中に記載されている場合、構造式により表される化合物はＨＣｌとの塩を形成する。十字線により記載される二重結合を有する化合物は、シス化合物およびトランス化合物の混合物を表す）、
ｒｅｌ−：相対的立体配置を表す、
Ｓｙｎ：調製法（ここで、数の前に付いたＥはその化合物がその実施例番号を有する化合物と類似の調製法により調製されることを示し、数の前に付いたＲはその化合物がその調製例番号を有する化合物と類似の調製法により調製されることを示し、数の前に付いたＲＰはその化合物がその参照例番号を有する化合物と類似の調製法により調製されることを示す）、
Ｂｏｃ／ＢＯＣ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、
ＣＨＣｌ３：クロロホルム、
ＣＨ２Ｃｌ２：ジクロロメタン、
ＣＯ２：二酸化炭素、
Ｃｓ２ＣＯ３：炭酸セシウム、
ＣｕＢｒ：臭化銅（Ｉ）、
ＣｕＩ：ヨウ化銅（Ｉ）、
ＤＡＳＴ：三フッ化Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ硫黄、
ＤＢＵ：１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、
ＤＩＢＡＬ−Ｈ：水素化ジイソブチルアルミニウム、
ＤＭＡＰ：Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン、
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド、
Ｅｔ３Ｎ：トリエチルアミン、
ＡｃＯＥｔ／ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル、
ＥｔＯＨ：エタノール、
Ｅｔ２Ｏ：ジエチルエーテル、
ＨＣＯＯＨ：ギ酸、
ＨＣｌ：塩化水素、
Ｈ２Ｏ：酸化水素、
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー、
ＩＰＥ、ｉＰｒ２Ｏ：ジイソプロピルエーテル、
Ｋ２ＣＯ３：炭酸カリウム、
Ｋ３ＰＯ４：リン酸カリウム、
ＬｉＢＨ４：水素化ホウ素リチウム、
ＭｅＣＮ：アセトニトリル、
ＭｓＣｌ：メタンスルホニルクロリド、
ＭｅＭｇＢｒ：臭化メチルマグネシウム、
ＭｅＯＨ：メタノール、
ＭｇＳＯ４：無水硫酸ナトリウム、
ｎ−ＢｕＬｉ：ｎ−ブチルリチウム、
ＮＭＰ：１−メチル−２−ピロリドン、
ＮａＯＨ：水酸化ナトリウム、
ＮａＨＣＯ３：炭酸水素ナトリウム、
Ｎａ２ＣＯ３：炭酸ナトリウム、
Ｎａ２Ｓ２Ｏ３：チオ硫酸ナトリウム、
Ｎａ２ＳＯ４：無水硫酸ナトリウム、
Ｎａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏ：硫酸ナトリウム１０水和物、
ＮＨ４Ｃｌ：塩化アンモニウム、
ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）：［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、
Ｐｄ（ＯＡｃ）２：酢酸パラジウム（ＩＩ）、
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４：テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、
ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２：ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド、
ＰＰｈ３：トリフェニルホスフィン、
ＰｔＯ２：酸化白金（ＩＶ）、
ＳｉＯ２：二酸化ケイ素、
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン、
ＴｓＯＨ．Ｈ２Ｏ：ｐ−トルエンスルホン酸１水和物、
ＴＭＳＯＴｆ：トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート。
【０３２１】
調製例１
[0212]  ６−ブロモ−４−メチレン−４Ｈ−スピロ［クロメン−３，３’−オキセタン］（３５１ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）、シアン酸銀（２９５ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＡｃ（１．７ｍＬ）、およびＭｅＣＮ（３．５ｍＬ）の混合物に、ヨウ素（５００ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＡｃ（５．３ｍＬ）の混合物を氷水浴中で添加した。１．５時間同じ温度で攪拌した後、その混合物を周囲温度で３０分間攪拌した。その混合物をセライトのパッドを通して濾過し（ＥｔＯＡｃで洗浄した）、その濾液を飽和水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ３およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。その濾液を減圧において濃縮した後、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール（４．４ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．１８３ｍＬ、１．３１ｍｍｏｌ）をその残留物に添加し、その混合物を還流下で一夜攪拌した。その反応混合物を周囲温度まで冷却し、減圧において濃縮すると、粗製の６’−ブロモ−２Ｈ−ジスピロ［１，３−オキサゾリジン−４，４’−クロメン−３’，３”−オキセタン］−２−オンが得られた。
【０３２２】
調製例２
[0213]  ジ−ｔｅｒｔ−ブチル  ［６’−（３−メトキシプロパ−１−イン−１−イル）ジスピロ［１，３−オキサゾール−４，４’−クロメン−３’，３”−オキセタン］−２−イル］イミドジカーボネート（３４．７ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）および炭素上１０％パラジウム（７ｍｇ）のＥｔＯＨ（１．４ｍＬ）中における混合物を水素雰囲気（４．５ｋｇｆ／ｃｍ２）下で１３時間攪拌した。その混合物を濾別し、その濾液を蒸発させると、粗製のジ−ｔｅｒｔ−ブチル  ［６’−（３−メトキシプロピル）ジスピロ［１，３−オキサゾール−４，４’−クロメン−３’，３”−オキセタン］−２−イル］イミドジカーボネート（３４．７ｍｇ）が得られた。
【０３２３】
調製例８
[0214]  ６’−ブロモ−２’，２’−ジメチルジスピロ［１，３−オキサゾール−４，４’−クロメン−３’，３”−オキセタン］−２−アミン（６４３ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２．９ｍＬ）中における溶液に４−ジメチルアミノピリジン（１１ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．１９ｇ、５．４６ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を周囲温度で一夜攪拌した。その反応混合物を減圧において蒸発させた。その残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ、ＥｔＯＡｃの０から２０％までの線形勾配）により精製すると、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル  （６’−ブロモ−２’，２’−ジメチルジスピロ［１，３−オキサゾール−４，４’−クロメン−３’，３”−オキセタン］−２−イル）イミドジカーボネート（８９０ｍｇ）が得られた。
【０３２４】
調製例２２
[0215]  ６’−ブロモジスピロ［シクロプロパン−１，３’−クロメン−４’，４”−［１，３］オキサゾール］−２”−アミン（１．１ｇ、３．４ｍｍｏｌ）、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２．２ｇ、１０ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（２１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２１ｍＬ）中における混合物を周囲温度で３時間および５０℃で５時間攪拌した。その混合物を真空中で濃縮した。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１００：０〜８０：２０）により精製すると、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル  （６’−ブロモジスピロ［シクロプロパン−１，３’−クロメン−４’，４”−［１，３］オキサゾール］−２”−イル）イミドジカーボネート（１．５ｇ）が得られた。
【０３２５】
調製例２３
[0216]  ６’−ブロモジスピロ［シクロブタン−１，３’−クロメン−４’，４”−［１，３］オキサゾール］−２”−アミン（１８５ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３７４ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（３．４ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジエチルエタンアミン（１７３ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中における混合物を周囲温度で一夜攪拌した。その混合物を真空中で濃縮し、その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１００：０〜８０：２０）により精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル  （６’−ブロモジスピロ［シクロブタン−１，３’−クロメン−４’，４”−［１，３］オキサゾール］−２”−イル）カルバメート（２２３ｍｇ）が得られた。
【０３２６】
調製例２４
[0217]  ６’−ブロモジスピロ［オキセタン−３，３’−クロメン−４’，４”−［１，３］チアゾール］−２”−アミン（２１４ｍｇ、０．６２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．１ｍＬ）中における溶液に二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４１１ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（３．８ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を周囲温度で一夜攪拌し、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（６８．４ｍｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）をその反応混合物に添加した。周囲温度で２時間攪拌した後、その混合物をＥｔＯＡｃおよび１０重量％水性クエン酸の間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４およびシリカゲルで乾燥させ、濾過した。その濾液を蒸発させ、その残留物のシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ、ＥｔＯＡｃの０から５０％までの線形勾配）による精製により、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル  (６’−ブロモジスピロ［オキセタン−３，３’−クロメン−４’，４”−［１，３］チアゾール］−２”−イル）イミドジカーボネート（２７９ｍｇ）が得られた。
【０３２７】
調製例２６
[0218]  ４−ブロモ−２−ヨードフェノール（３．３０ｇ、１１．０４ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−５−クロロペンタン−２−オン（純度７５％、３．９ｇ、１４．６６ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（２．３ｇ、１６．６４ｍｍｏｌ）のアセトン（６６ｍＬ）中における混合物を、周囲温度で４８時間攪拌した。その不溶性の物質を濾過により除去し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。その濾液を真空中で蒸発させた。その残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、ＥｔＯＡｃの０から２５％までの線形勾配）により精製すると、１−（４−ブロモ−２−ヨードフェノキシ）−５−クロロペンタン−２−オン（２．１２ｇ）が得られた。
【０３２８】
調製例２７
[0219]  カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４４１ｍｇ、３．９３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中における溶液を、６−ブロモスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４（３Ｈ）−オン（５００ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）および１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−メタノール（５８６ｍｇ、３．９３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中における懸濁液に、ドライアイス−アセトン浴中でアルゴン雰囲気下で１０分間かけて添加した。その混合物を氷浴中で０．５時間攪拌し、次いでＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈した。０．５時間攪拌した後、その混合物を濾別した。その濾液を０．２Ｍ水性ＮａＯＨ（２回）、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４およびシリカゲルで乾燥させ、濾別した。その濾液を蒸発させると、粗製の６−ブロモ−３，３−ビス（ヒドロキシメチル）スピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４（３Ｈ）−オン（６４１ｍｇ）が得られた。
【０３２９】
調製例２９
[0220]  ジ−ｔｅｒｔ−ブチル  (６’−ブロモジスピロ［１，３−オキサゾール−４，４’−クロメン−３’，３”−オキセタン］−２−イル）イミドジカーボネート（３００ｍｇ、０．５７１ｍｍｏｌ）、３−メトキシピリジン−２−アミン（３５４ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１０５ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）、（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）（１９８ｍｇ、０．３４３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（５５８ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）およびジオキサン（１５ｍＬ）の混合物を１００℃で４８時間攪拌した。その反応混合物を周囲温度まで冷却し、ＣＨＣｌ３および水で分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。その濾液を減圧において濃縮すると、粗製のジ−ｔｅｒｔ−ブチル  ｛６’−［（３−メトキシピリジン−２−イル）アミノ］ジスピロ［１，３−オキサゾール−４，４’−クロメン−３’，３”−オキセタン］−２−イル｝イミドジカーボネートが得られ、それをそれ以上精製せずに次の反応のために用いた。
【０３３０】
調製例３０
[0221]  （４−アミノ−６−ブロモ−４Ｈ−スピロ［クロメン−３，３’−オキセタン］−４−イル）メタノール（２８０ｍｇ、０．９３３ｍｍｏｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）および飽和水性ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）の混合物に、クロロアセチルクロリド（０．０８３ｍＬ、１．０２ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）の混合物を周囲温度で添加した。周囲温度で３０分間攪拌した後、クロロアセチルクロリド（０．０１６ｍＬ、０．１９７ｍｍｏｌ）をその反応混合物に添加した。その混合物を周囲温度で１０分間攪拌し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、分離した。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧において濃縮すると、粗製のＮ−［６−ブロモ−４−（ヒドロキシメチル）−４Ｈ−スピロ［クロメン−３，３’−オキセタン］−４−イル］−２−クロロアセトアミドが得られ、それをそれ以上精製せずに次の反応のために用いた。
【０３３１】
調製例３１
[0222]  粗製のＮ−［６−ブロモ−４−（ヒドロキシメチル）−４Ｈ−スピロ［クロメン−３，３’−オキセタン］−４−イル］−２−クロロアセトアミド（３５１ｍｇ、０．９３３ｍｍｏｌ）および２−メチルブタン−２−オール（６．３ｍＬ）の混合物にカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３５６ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ）を周囲温度で添加し、その混合物を同じ温度で１時間攪拌した。その反応混合物にＭｅＯＨ（３．２ｍＬ）を添加し、その混合物を減圧において濃縮した。残留物のシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ、ＥｔＯＡｃの５０から１００％までの線形勾配）による精製により、６’−ブロモ−５Ｈ−ジスピロ［１，４−オキサジナン−３，４’−クロメン−３’，３”−オキセタン］−５−オン（２７７ｍｇ）が得られた。
【０３３２】
調製例３６
[0223]  メチル（トリフェニル）ホスホニウムブロミド（８．１３ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４４ｍＬ）中における懸濁液に、ｎ−ブチルリチウム（ｎ−ヘキサン中１．６５Ｍ、１３．５ｍＬ、２２．３ｍｍｏｌ）をドライアイス−アセトン浴中でアルゴン雰囲気下で添加した。その混合物を氷浴中で６０分間攪拌した。その混合物に６−ブロモ−２，２−ジメチル−４Ｈ−スピロ［クロメン−３，３’−オキセタン］−４−オン（２．２１ｇ、７．４４ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１１ｍＬ）の混合物を氷浴中で添加した。その混合物を周囲温度で１時間攪拌した。その反応を、氷水浴中で水を添加することにより停止させた。その混合物をＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：２）および水の間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、その濾液を蒸発させた。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、ＥｔＯＡｃの０から２０％までの線形勾配）を用いた精製により、６−ブロモ−２，２−ジメチル−４−メチレン−４Ｈ−スピロ［クロメン−３，３’−オキセタン］（２．０２ｇ）が得られた。
【０３３３】
調製例４８
[0224]  ６−ブロモ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−クロメン−４−オン（１．００ｇ、３．９２ｍｍｏｌ）およびジオキサン（１０ｍＬ）の混合物にホルムアルデヒド（水中３７重量％、２．９５ｍＬ、３９．２ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（８３１ｍｇ、７．８４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。同じ温度で一夜攪拌した後、その反応混合物を濾過した。その濾液をＣＨＣｌ３で希釈し、１Ｍ水性ＨＣｌおよび水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。その濾液を減圧において濃縮し、その残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ、ＥｔＯＡｃの０から５０％までの線形勾配）により精製すると、６−ブロモ−３，３−ビス（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−クロメン−４−オン（１．０７ｇ）が得られた。
【０３３４】
調製例５８
[0225]  １−（４−ブロモ−２−ヨードフェノキシ）−５−クロロペンタン−２−オン（１．６１ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３５ｍＬ）中における溶液に臭化ビニルマグネシウム（ＴＨＦ中１Ｍ溶液、４．３ｍＬ）を−７８℃においてアルゴン雰囲気下で添加した。−７８℃で１時間攪拌した後、その混合物を１時間かけて−３０℃まで徐々に温めた。その反応を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ溶液を添加することにより停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、その濾液を蒸発させた。その残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、ＥｔＯＡｃの０から２０％までの線形勾配）により精製すると、３−［（４−ブロモ−２−ヨードフェノキシ）メチル］−６−クロロヘキサ−１−エン−３−オール（１．３５ｇ）が得られた。
【０３３５】
調製例５９
[0226]  ３−［（４−ブロモ−２−ヨードフェノキシ）メチル］−６−クロロヘキサ−１−エン−３−オール（１．５３ｇ、３．４３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（７７ｍｇ、０．３４３ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（３６０ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（２．８４ｇ、２０．５５ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（４５ｍＬ）中における混合物を、アルゴン雰囲気下で８５℃で１８時間加熱した。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２３ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（１０８ｍｇ、０．４１２ｍｍｏｌ）の添加後、その混合物を８５℃で３０時間加熱した。その反応混合物を室温まで冷却し、不溶性物質を濾過により除去し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。その濾液を真空中で蒸発させた。その残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、ＥｔＯＡｃの０から１５％までの線形勾配）により精製すると、６−ブロモ−４−メチレン−４’，５’−ジヒドロ−３’Ｈ，４Ｈ−スピロ［クロメン−３，２’−フラン］および反応中間体の混合物（５９８ｍｇ）が得られた。ＭｅＣＮ（３０ｍＬ）中で溶解させたその混合物にＰｄ（ＯＡｃ）２（２３ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（１０８ｍｇ、０．４１２ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（９４７ｍｇ、６．８５ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合物をアルゴン雰囲気下で８５℃で２時間加熱した。その反応混合物を室温まで冷却し、不溶性物質を濾過により除去し、ＡｃＯＥｔで洗浄した。その濾液を真空中で蒸発させた。その残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、ＥｔＯＡｃの０から１５％までの線形勾配）により精製すると、６−ブロモ−４−メチレン−４’，５’−ジヒドロ−３’Ｈ，４Ｈ−スピロ［クロメン−３，２’−フラン］（４６０ｍｇ）が得られた。
【０３３６】
調製例６０
[0227]  ６’−ブロモ−５Ｈ−ジスピロ［１，４−オキサジナン−３，４’−クロメン−３’，３”−オキセタン］−５−オン（２７５ｍｇ、０．８０８ｍｍｏｌ）およびジオキサン（１１ｍＬ）の混合物に２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３，２，４−ジチアジホスフェタン２，４−ジスルフィド（２３６ｍｇ、０．５６６ｍｍｏｌ）を周囲温度で添加した。８０℃で２時間攪拌した後、その反応混合物を周囲温度まで冷却し、減圧において濃縮した。その残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ、ＥｔＯＡｃの０から５０％までの線形勾配）により精製すると、６’−ブロモ−５Ｈ−ジスピロ［１，４−オキサジナン−３，４’−クロメン−３’，３”−オキセタン］−５−チオン（２５９ｍｇ）が得られた。
【０３３７】
調製例６２
[0228]  エチル  １−（ヒドロキシメチル）シクロブタンカルボキシレート（１．０ｇ、６．３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジエチルエタンアミン（１．５ｇ、８．２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍｌ）中における溶液にメタンスルホニルクロリド（８６９ｍｇ、７．６ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を周囲温度で６時間攪拌した。ＣＨＣｌ３およびＨ２Ｏで希釈した後、有機層をＨ２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮すると、エチル  １−｛［（メチルスルホニル）オキシ］メチル｝シクロブタンカルボキシレート（１．２ｇ）が得られた。
【０３３８】
調製例６３
[0229]  ６’−ブロモ−２Ｈ−ジスピロ［１，３−オキサゾリジン−４，４’−クロメン−３’，３”−オキセタン］−２−オン（１．９８ｇ、６．０７ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（９．９ｍＬ）および水（５０ｍＬ）の混合物に水酸化リチウム１水和物（２．６８ｇ、６０．７ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を１００℃で一夜攪拌した。その反応混合物を周囲温度まで冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。その濾液を減圧において濃縮した後、その残留物をヘキサンで摩砕処理し、濾過により集め、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：３）で洗浄し、減圧において乾燥させると、（４−アミノ−６−ブロモ−４Ｈ−スピロ［クロメン−３，３’−オキセタン］−４−イル）メタノール（１．４０ｇ）が得られた。
【０３３９】
調製例６４
[0230]  ジ−ｔｅｒｔ−ブチル  (６’−ブロモジスピロ［１，３−オキサゾール−４，４’−クロメン−３’，３”−オキセタン］−２−イル）イミドジカーボネート（３００ｍｇ、０．５７１ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロラン（１７４ｍｇ、０．６８５ｍｍｏｌ）、およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２１ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）のジオキサン（６ｍＬ）中における溶液に酢酸カリウム（１１２ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を１１０℃で３時間攪拌した。得られた沈殿を濾過により除去し、濾液を蒸発させた。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ３、ＭｅＯＨが３から１０％までの線形勾配）によりジ−ｔｅｒｔ−ブチル  ［６’−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ジスピロ［１，３−オキサゾール−４，４’−クロメン−３’，３”−オキセタン］−２−イル］イミドジカーボネート（３０５ｍｇ）が得られた。
【０３４０】
調製例６６
[0231]  ジ−ｔｅｒｔ−ブチル  （６’−ブロモジスピロ［シクロプロパン−１，３’−クロメン−４’，４”−［１，３］オキサゾール］−２”−イル）イミドジカーボネート（２００ｍｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（２２．６ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）、およびトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウム  テトラフルオロボレート（１１．６ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）の混合物に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（トルエン中１Ｍ、１．９６ｍＬ、１．９６ｍｍｏｌ）を周囲温度で添加した。１００℃で１時間攪拌した後、その混合物を周囲温度まで冷却した。その混合物に１Ｍ水性ＨＣｌ（１．９６ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１．９６ｍＬ）を周囲温度で添加し、その混合物を３０分間同じ温度で攪拌した。その混合物をＣＨＣｌ３で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。その濾液を減圧において濃縮し、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ、ＥｔＯＡｃの０から９０％までの線形勾配）により精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル  （６’−アミノジスピロ［シクロプロパン−１，３’−クロメン−４’，４”−［１，３］オキサゾール］−２”−イル）カルバメート（１０３ｍｇ）が得られた。
【０３４１】
調製例６７
[0232]  アルゴン雰囲気下で、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル  （６’−ブロモ−２’，２’−ジメチルジスピロ［１，３−オキサゾール−４，４’−クロメン−３’，３”−オキセタン］−２−イル）イミドジカーボネート（１．００ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（１０４ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）およびトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウム  テトラフルオロボレート（５３．５ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）の混合物にリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（トルエン中１．０Ｍ、９．０３ｍＬ、９．０３ｍｍｏｌ）を周囲温度で添加した。１００℃で１時間攪拌した後、その反応混合物を周囲温度まで冷却した。その混合物に１．０Ｍ塩酸（９．０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（９．０ｍＬ）を添加し、その混合物を周囲温度で３０分間攪拌した。その混合物をＣＨＣｌ３で抽出した後、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。その濾液を減圧において濃縮し、その残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ、ＥｔＯＡｃの０から９０％までの線形勾配）により精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル  （６’−アミノ−２’，２’−ジメチルジスピロ［１，３−オキサゾール−４，４’−クロメン−３’，３”−オキセタン］−２−イル）カルバメート（６１６ｍｇ）が得られた。
【０３４２】
調製例６９
[0233]  アルゴン雰囲気下で、４，６−ジクロロピリミジン（５００ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）、１−（トリメチルシリル）−１−プロピン（０．４９７ｍＬ、３．３６ｍｍｏｌ）、フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１Ｍ、３．３６ｍＬ、３．３６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．５４ｍＬ、１１．１ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１９４ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１９２ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）およびトルエン（２０ｍＬ）の混合物を６０℃で９時間攪拌した。その混合物を周囲温度まで冷却し、その混合物に水を添加した。その混合物をＣＨＣｌ３で抽出し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。その濾液を減圧において濃縮し、残留物のシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ、ＥｔＯＡｃの０から２０％までの線形勾配）による精製により、４−クロロ−６−（プロパ−１−イン−１−イル）ピリミジン（２０７ｍｇ）が得られた。
【０３４３】
調製例７０
[0234]  ｔｅｒｔ−ブチル  （６’−アミノジスピロ［シクロプロパン−１，３’−クロメン−４’，４”−［１，３］オキサゾール］−２”−イル）カルバメート（１１５ｍｇ、０．３３３ｍｍｏｌ）、５−フルオロピリジン−２−カルボン酸（６２．３ｍｇ、０．４３３ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（８３．０ｍｇ、０．４３３ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５８．５ｍｇ、０．４３３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０７４ｍＬ、０．４３３ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１．２ｍＬ）の混合物を、周囲温度で２．５日間攪拌した。その反応混合物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ、ＥｔＯＡｃの１０から９０％までの線形勾配）により精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル  （６’−｛［（５−フルオロピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝ジスピロ［シクロプロパン−１，３’−クロメン−４’，４”−［１，３］オキサゾール］−２”−イル）カルバメート（１３６ｍｇ）が得られた。
【０３４４】
調製例７３
[0235]  ｔｅｒｔ−ブチル  （６’−アミノ−２’，２’−ジメチルジスピロ［１，３−オキサゾール−４，４’−クロメン−３’，３”−オキセタン］−２−イル）カルバメート（８７８ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）、５−クロロ−２−ピリジンカルボン酸（４７６ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（５６２ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３９６ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５０２ｍＬ、２．９３ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（８．７８ｍＬ）の混合物を、周囲温度で１．５時間攪拌した。その反応混合物の減圧における濃縮後、その残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ、ＥｔＯＡｃの０から９０％までの線形勾配）により精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル  （６’−｛［（５−クロロピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝−２’，２’−ジメチルジスピロ［１，３−オキサゾール−４，４’−クロメン−３’，３”−オキセタン］−２−イル）カルバメート（９７６ｍｇ）が得られた。
【０３４５】
調製例７６
[0236]  ジ−ｔｅｒｔ−ブチル  （６’−ブロモジスピロ［１，３−オキサゾール−４，４’−クロメン−３’，３”−オキセタン］−２−イル）イミドジカーボネート（１５０ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）および３−メトキシプロパ−１−イン（０．０７２ｍＬ、０．８６ｍｍｏｌ）のＥｔ３Ｎ（１．５ｍＬ）中における混合物をアルゴンでパージした。その混合物にＰｄ（ＰＰｈ３）４（１３ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）およびＣｕＢｒ（４．９ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物をアルゴン雰囲気下で３時間還流させた。その混合物をＣＨＣｌ３およびブラインの間で分配し、セライトを通して濾過した。その濾液の有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾別し、その濾液を蒸発させた。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、ＥｔＯＡｃの０から２５％までの線形勾配）により、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル  ［６’−（３−メトキシプロパ−１−イン−１−イル）ジスピロ［１，３−オキサゾール−４，４’−クロメン−３’，３”−オキセタン］−２−イル］イミドジカーボネート（３４．７ｍｇ）が得られた。
【０３４６】
調製例７８
[0237]  ６−ブロモ−４Ｈ−スピロ［クロメン−３，１’−シクロプロパン］−４−オン（８．０ｇ、３２ｍｍｏｌ）、２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１２ｇ、９９ｍｍｏｌ）、およびチタン（ＩＶ）テトラエタノレート（２２ｇ、９５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１６０ｍｌ）中における混合物を、８０℃で４８時間攪拌した。その混合物にＨ２Ｏ（２０ｍｌ）を添加し、セライトを通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）により洗浄した。その濾液を真空中で濃縮した。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１００：０〜０：１００）により精製すると、Ｎ−（６−ブロモ−４Ｈ−スピロ［クロメン−３，１’−シクロプロパン］−４−イリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（６．５ｇ）が得られた。
【０３４７】
調製例８３
[0238]  ジ−ｔｅｒｔ−ブチル  （６’−ブロモジスピロ［１，３−オキサゾール−４，４’−クロメン−３’，３”−オキセタン］−２−イル）イミドジカーボネート（３００ｍｇ、０．５７１ｍｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（３６０ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（４０．１ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（１８２ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）のジオキサン（３．６ｍＬ）および水（０．９ｍＬ）中における混合物を、１００℃で１時間攪拌した。その混合物を周囲温度まで冷却し、ＥｔＯＡｃおよび水の間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ヘキサンで希釈し、シリカゲルパッドを通して濾過した（ヘキサン中５０％  ＥｔＯＡｃで溶離した）その濾液を減圧において濃縮すると粗製のジ−ｔｅｒｔ−ブチル  ［６’−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ジスピロ［１，３−オキサゾール−４，４’−クロメン−３’，３”−オキセタン］−２−イル］イミドジカーボネートが得られ、それをそれ以上精製せずに次の反応のために用いた。
【０３４８】
調製例８５
[0239]  アルゴン雰囲気下で、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル  ［６’−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ジスピロ［１，３−オキサゾール−４，４’−クロメン−３’，３”−オキセタン］−２−イル］イミドジカーボネート（２１３ｍｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−５−（３−メトキシプロパ−１−イン−１−イル）ピリジン（２５２ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１５８ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２１．５ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）、ジオキサン（３．４ｍＬ）および水（０．８５ｍＬ）の混合物を１１０℃で３時間攪拌した。その反応混合物を周囲温度まで冷却し、その混合物に水を添加した。その混合物をＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ３（１：９）で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた後、濾過した。その濾液を減圧において濃縮すると、粗製のジ−ｔｅｒｔ−ブチル  ｛６’−［５−（３−メトキシプロパ−１−イン−１−イル）ピリジン−３−イル］ジスピロ［１，３−オキサゾール−４，４’−クロメン−３’，３”−オキセタン］−２−イル｝イミドジカーボネートが得られ、それをそれ以上精製せずに次の反応のために用いた。
【０３４９】
調製例９１
[0240]  ジ−ｔｅｒｔ−ブチル  ［６’−（５−ブロモピリジン−３−イル）ジスピロ［１，３−オキサゾール−４，４’−クロメン−３’，３”−オキセタン］−２−イル］イミドジカーボネート（２３２ｍｇ、０．３８５ｍｍｏｌ）、エチニル（トリメチル）シラン（０．１６０ｍＬ、１．１６ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１３．５ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（７．３ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．２ｍＬ）の混合物を周囲温度で一夜および５０℃で６日間攪拌した。エチニル（トリイソプロピル）シラン（０．２５７ｍＬ、１．１６ｍｍｏｌ）をその反応混合物に周囲温度で添加し、その混合物を８５℃で一夜攪拌した。その混合物を周囲温度まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和水性ＮＨ４Ｃｌで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。その濾液を減圧において濃縮した。
【０３５０】
[0241]  その残留物およびＴＨＦ（４．６ｍＬ）の混合物にフッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１Ｍ、１．５４ｍＬ、１．５４ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を周囲温度で一夜攪拌した。その混合物をＥｔＯＡｃおよび飽和水性ＮＨ４Ｃｌで分配し、有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。その濾液を減圧において濃縮し、残留物のシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ、ＥｔＯＡｃの０から５０％までの線形勾配）による精製により、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル  ［６’−（５−エチニルピリジン−３−イル）ジスピロ［１，３−オキサゾール−４，４’−クロメン−３’，３”−オキセタン］−２−イル］イミドジカーボネート（５９．９ｍｇ）が得られた。
【０３５１】
調製例９２
[0242]  ６−ブロモ−４Ｈ−クロメン−４−オン（１２ｇ、５３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２４ｍＬ）中における溶液に、ＴＭＳＯＴｆ（１２．５ｍＬ、６９．１８ｍｍｏｌ）を周囲温度で添加した。１時間攪拌した後、ＴＨＦ（２１０ｍＬ）をその混合物に周囲温度で添加し、−７８℃に冷却した。その混合物に臭化ｎ−プロピルマグネシウム（ＴＨＦ中１．０５Ｍ溶液、６６ｍＬ、６９ｍｍｏｌ）を添加した。−７８℃で１時間攪拌した後、１Ｍ水性ＮＨ４Ｃｌをその混合物に添加した。その混合物を周囲温度まで温め、一夜攪拌した。その有機層および水層を分離し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、その濾液を真空中で濃縮した。その残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、ＥｔＯＡｃの０から１０％までの線形勾配）により精製すると、６−ブロモ−２−プロピル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−クロメン−４−オン（１１．４２ｇ）が得られた。
【０３５２】
調製例９４
[0243]  ４−（メトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール（１４５ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）、６’−ブロモ−４’Ｈ−ジスピロ［シクロブタン−１，２’−クロメン−３’，３”−オキセタン］−４’−オン（２００ｍｇ、０．６４７ｍｍｏｌ）、トランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（７４ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２６８ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（２ｍＬ）中における混合物をアルゴンでパージした。その混合物にＣｕＩ（４９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を密封し、マイクロ波照射下で１５０℃で１時間および１７０℃で０．５時間攪拌した。その混合物をＥｔＯＡｃおよび飽和水性ＮＨ４Ｃｌの間で分配した。有機層を水（２回）およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、その濾液を蒸発させた。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、ＥｔＯＡｃの０から４５％までの線形勾配）により、６’−［４−（メトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−４’Ｈ−ジスピロ［シクロブタン−１，２’−クロメン−３’，３”−オキセタン］−４’−オン（９７ｍｇ）が得られた。
【０３５３】
調製例９６
[0244]  ６−ブロモ−３，３−ビス（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−クロメン−４−オン（６．７６ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）、亜鉛ビス（ジメチルジチオカルバメート）（２６．２ｇ、８５．８ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（８．４４ｇ、３２．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．２０Ｌ）中における混合物にジイソプロピルアゾジカルボキシレート（トルエン中１．９Ｍ溶液、１６．９ｍＬ、３２．２ｍｍｏｌ）を氷水浴中で添加した。その混合物を周囲温度で一夜攪拌した。その混合物をトルエン（０．２０Ｌ）で希釈し、その混合物を濾別した。その濾液を１Ｍ水性ＮａＯＨ（３回）、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。その濾液を蒸発させると、粗生成物が得られた。その粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ、ＥｔＯＡｃの０から２０％までの線形勾配）により精製すると、６−ブロモ−２，２−ジメチル−４Ｈ−スピロ［クロメン−３，３’−オキセタン］−４−オン（２．２２ｇ）が得られた。
【０３５４】
調製例１０６
[0245]  エチル  １−［（４−ブロモフェノキシ）メチル］シクロブタンカルボキシレート（１．１ｇ、３．５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１１ｍｌ）中における溶液に１Ｍ水性ＮａＯＨ（１１ｍｌ、１１ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を６０℃で７時間攪拌した。その混合物を真空中で濃縮し、その溶液に１Ｍ水性ＨＣｌを添加した。
【０３５５】
[0246]  結果として生じた沈殿を濾過により集め、Ｈ２Ｏで洗浄し、真空中で乾燥させると、粗製の１−［（４−ブロモフェノキシ）メチル］シクロブタンカルボン酸（０．９１ｇ）が得られた。
【０３５６】
調製例１０８
[0247]  １−（５−ブロモ−２−ヒドロキシフェニル）エタノン（１０．０ｇ、４６．５ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（０．２０Ｌ）の混合物に３−メチルブタナール（７．５４ｍＬ、６９．８ｍｍｏｌ）およびピロリジン（５．７７ｍＬ、６９．８ｍｍｏｌ）を周囲温度で添加し、その混合物を同じ温度で３日間攪拌した。その反応混合物の減圧における濃縮後、その残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｍ水性ＨＣｌでｐＨ３〜４に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。その濾液を減圧において濃縮した後、残留物のシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、ＥｔＯＡｃの０から１０％までの線形勾配）による精製により、６−ブロモ−２−イソブチル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−クロメン−４−オン（９．０２ｇ）が得られた。
【０３５７】
調製例１１１
[0248]  １−（５−ブロモ−２−ヒドロキシフェニル）エタノン（１０ｇ、４６．５０ｍｍｏｌ）、プロピオンアルデヒド（６．７ｍＬ、９３ｍｍｏｌ）、ピロリジン（３．９ｍＬ、４７ｍｍｏｌ）、および酢酸（３．２ｍＬ、５６ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）中における混合物を６０℃に１８時間加熱した。室温まで冷却した後、その混合物を真空中で濃縮した。その混合物をジエチルエーテルおよび１Ｍ水性ＨＣｌで希釈した。相を分離した。有機層を１Ｍ水性ＮａＯＨ、次いでブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、ＥｔＯＡｃの１から１０％までの線形勾配）による精製により、６−ブロモ−２−エチル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−クロメン−４−オン（３．９２ｇ）が得られた。
【０３５８】
調製例１１２
[0249]  エチル  １−｛［（メチルスルホニル）オキシ］メチル｝シクロブタンカルボキシレート（１．５０ｇ、６．３ｍｍｏｌ）、４−ブロモフェノール（１．２ｇ、７．０ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（４．１３ｇ、７．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍｌ）中における混合物を１３５℃で６時間攪拌した。ＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏで希釈した後、有機層をＨ２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１００：０〜７０：３０）により精製すると、エチル  １−［（４−ブロモフェノキシ）メチル］シクロブタンカルボキシレート（９１９ｍｇ）が得られた。
【０３５９】
調製例１１４
[0250]  硫酸（５ｍＬ）に氷浴中で０℃において１−［（４−ブロモフェノキシ）メチル］シクロブタンカルボン酸（１．９ｇ、６．６ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間攪拌した後、氷をその混合物に一部ずつ添加した。その混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１００：０〜７０：３０）により精製すると、６−ブロモ−４Ｈ−スピロ［クロメン−３，１’−シクロブタン］−４−オン（６４９ｍｇ）が得られた。
【０３６０】
調製例１１６
[0251]  ３，５−ジブロモピリジン（２５１ｍｇ、１．０６１ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチル  （６’−ブロモトリスピロ［シクロブタン−１，２’−クロメン−４’，４”−［１，３］オキサゾール−３’，３'''−オキセタン］−２”−イル）イミドジカーボネート（２００ｍｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）のジオキサン（１．６ｍＬ）中における攪拌溶液に、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロラン（９３ｍｇ、０．３６４ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（６９ｍｇ、０．７０７ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（５０ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）を室温で添加し、その混合物を１００℃で８時間攪拌した後、出発分子が完全に消費され、対応するボロネート中間体が得られた。この混合物にＮａ２ＣＯ３（１５０ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ（４００μｌ）を添加し、その混合物を１００℃で６時間攪拌した後、そのボロネート中間体が完全に消費された。その混合物を室温まで冷却し、蒸発させると粗製の物質が得られ、それをカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中ＥｔＯＡｃ＝０〜５０％）により精製すると、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル  ［６’−（５−ブロモピリジン−３−イル）トリスピロ［シクロブタン−１，２’−クロメン−４’，４”−［１，３］オキサゾール−３’，３'''−オキセタン］−２”−イル］イミドジカーボネート（４８ｍｇ）が得られた。
【０３６１】
調製例１１７
[0252]  ４−ブロモ−１−［（３，３−ジメトキシ−１−ビニルシクロブチル）メトキシ］−２−ヨードベンゼン（３．１６ｇ、６．９８ｍｍｏｌ）および１Ｍ水性ＨＣｌ（１４ｍＬ）のＴＨＦ（３１ｍＬ）中における混合物を周囲温度で１時間攪拌した。次いでその混合物を５０℃で４時間攪拌した。その混合物を室温まで冷却し、飽和水性ＮａＨＣＯ３を添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機性抽出物を合わせてブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させると、３−［（４−ブロモ−２−ヨードフェノキシ）メチル］−３−ビニルシクロブタノン（２．９１ｇ）が得られた。
【０３６２】
調製例１１９
[0253]  ジイソプロピルアミン（３．２ｍＬ、２２．６７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４５ｍＬ）中における溶液にｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．６９Ｍ、７．７ｍＬ、２０．７１ｍｍｏｌ）を−７８℃においてアルゴン下で添加した。その混合物を０℃で１０分間攪拌し、次いで−７８℃に冷却し、メチル  ３，３−ジメトキシシクロブタンカルボキシレート（３．０ｇ、１７．２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中における溶液を添加した。その混合物を−７８℃で３０分間攪拌し、次いでアセトアルデヒド（１．９ｍＬ、３３．８６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中における溶液を添加した。その混合物を−７８℃で３０分間攪拌し、水を添加した。その水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させると、メチル  １−（１−ヒドロキシエチル）−３，３−ジメトキシシクロブタンカルボキシレート（３．３３ｇ）が得られた。
【０３６３】
調製例１２８
[0254]  氷冷下で２−（４−アミノ−６−ブロモ−４Ｈ−スピロ［クロメン−３，１’−シクロプロパン］−４−イル）−２，２−ジフルオロエタノール（２．２４ｇ、６．４６ｍｍｏｌ）のアセトン（４５ｍＬ）中における溶液にイソチオシアン酸ベンゾイル（１．１６ｇ、７．１０ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を室温で２時間攪拌し、４０℃で１３時間攪拌した。濃縮後、その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：９９〜３０：７０）により精製した後、シリカゲルクロマトグラフィー（ＮＨ−シリカゲル、ＥｔＯＨ／ＣＨＣｌ３＝０：１００〜１０：９０）を用いて精製すると、Ｎ−｛［６−ブロモ−４−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシエチル）−４Ｈ−スピロ［クロメン−３，１’−シクロプロパン］−４−イル］カルバモチオイル｝ベンズアミド（６８４ｍｇ）が得られた。
【０３６４】
調製例１３１
[0255]  ６−ブロモ−４−メチレン−３’Ｈ，４Ｈ−スピロ［クロメン−３，１’−シクロブタン］−３’−オン（１４８ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４．４ｍＬ）中における氷冷した溶液にＤＡＳＴ（０．２０ｍＬ、１．５３ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を室温で４．５時間攪拌した。ＤＡＳＴ（０．１０ｍＬ、０．７６ｍｍｏｌ）の別の分をその反応混合物に添加し、その混合物を室温で１９．５時間攪拌した。その混合物を０℃で冷却し、飽和水性ＮａＨＣＯ３に添加し、得られた混合物をＣＨＣｌ３で抽出した。有機性抽出物を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１００：０〜９０：１０）により精製すると、６−ブロモ−３’，３’−ジフルオロ−４−メチレン−４Ｈ−スピロ［クロメン−３，１’−シクロブタン］（６５ｍｇ）が得られた。
【０３６５】
調製例１３２
[0256]  Ｎ−｛［６−ブロモ−４−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシエチル）−４Ｈ−スピロ［クロメン−３，１’−シクロプロパン］−４−イル］カルバモチオイル｝ベンズアミド（３４０ｍｇ、０．６８４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１．７ｍＬ）中における溶液にメチルアミン（９．８Ｍ  ＭｅＯＨ溶液、６９８μＬ、６．８４ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を３時間周囲温度で攪拌した。その混合物をトルエンとの３回の共沸により濃縮すると、粗製の１−［６−ブロモ−４−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシエチル）−４Ｈ−スピロ［クロメン−３，１’−シクロプロパン］−４−イル］チオ尿素（２６８ｍｇ）が得られた。
【０３６６】
調製例１３３
[0257]  氷冷下で、Ｎ−［６−ブロモ−４−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシエチル）−４Ｈ−スピロ［クロメン−３，１’−シクロプロパン］−４−イル］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（４．６０ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ−ＥｔＯＨ（５０％ｖ／ｖ、４６ｍＬ）中における溶液に４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン（１３．１ｍＬ、５２．５ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を室温で３時間攪拌した。氷冷下で、飽和水性ＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏおよびブラインをその混合物に添加し、次いでその混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝５０：５０〜１００：０）により精製すると、２−（４−アミノ−６−ブロモ−４Ｈ−スピロ［クロメン−３，１’−シクロプロパン］−４−イル）−２，２−ジフルオロエタノール（２．２８ｇ）が得られた。
【０３６７】
調製例１３４
[0258]  メチル  ３，３−ジメトキシ−１−ビニルシクロブタンカルボキシレート（２．０２ｇ、１０．０９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中における溶液にＤＩＢＡＬ−Ｈ（トルエン中１．０４Ｍ、２９ｍＬ、３０．１６ｍｍｏｌ）を０℃においてアルゴン下で添加し、その混合物を０℃で３０分間攪拌した。その混合物にＭｅＯＨ（２９ｍＬ）およびＮａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏ（２９ｇ）を注意深く添加し、その混合物を一夜攪拌した。その混合物を濾過し、減圧下で蒸発させた。その残留物をヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１：１で希釈し、シリカゲルのパッドを通して濾過し、真空中で濃縮すると、（３，３−ジメトキシ−１−ビニルシクロブチル）メタノール（１．４２ｇ）が得られた。
【０３６８】
調製例１３７
[0259]  氷冷下で、ＬｉＢＨ４（４５８ｍｇ、２１．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中における溶液にエチル  ｛６−ブロモ−４−［（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）アミノ］−４Ｈ−スピロ［クロメン−３，１’−シクロプロパン］−４−イル｝（ジフルオロ）アセテート（５．０５ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中における溶液を添加し、その混合物を同じ温度で１５分間攪拌し、室温で２時間攪拌した。Ｈ２Ｏおよびブラインを添加した後、その混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮すると、粗製のＮ−［６−ブロモ−４−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシエチル）−４Ｈ−スピロ［クロメン−３，１’−シクロプロパン］−４−イル］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドが得られた。所望の化合物（４．６ｇ）をそれ以上精製せずに次の工程に適用した。
【０３６９】
調製例１４９
[0260]  活性亜鉛（３．４４ｇ、５２．５ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ−ＴＨＦ（５０％ｖ／ｖ、８０ｍｌ）中における懸濁液に、ブロモジフルオロ酢酸エチル（８．００ｇ、３９．４ｍｍｏｌ）およびＮ−（６−ブロモ−４Ｈ−スピロ［クロメン−３，１’−シクロプロパン］−４−イリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（４．６８ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ−ＴＨＦ（５０％  ｖ／ｖ、８０ｍｌ）中における溶液を還流下で４０分間かけてゆっくりと添加し、その混合物を同じ温度で４時間攪拌した。冷却後、その混合物をセライトのパッドを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。その濾液に飽和水性ＮＨ４ＣｌおよびＥｔＯＡｃを添加した。分離後、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせてＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝２０：８０〜１００：０）により精製すると、エチル  ｛６−ブロモ−４−［（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）アミノ］−４Ｈ−スピロ［クロメン−３，１’−シクロプロパン］−４−イル｝（ジフルオロ）アセテート（６．０８ｇ）が得られた。
【０３７０】
調製例１５１
[0261]  メチル  １−（１−ヒドロキシエチル）−３，３−ジメトキシシクロブタンカルボキシレート（３．２８ｇ、１５．０３ｍｍｏｌ）およびピリジン（２．４ｍＬ、２９．８３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（６５ｍＬ）中における溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（３．０ｍＬ、１７．８６ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加した。その混合物を１０分間攪拌し、次いで０℃まで温めた。０℃で１５分間攪拌した後、その反応混合物にＤＢＵ（９．０ｍＬ、６０．１８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１時間攪拌した。その混合物を減圧下で部分的に蒸発させ、シリカゲルのパッドを通して濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。その濾液を飽和水性ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。その残留物をヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝４：１で希釈し、少量のＣＨＣｌ３を添加し、シリカゲルのパッドを通して濾過し、メチル  ３，３−ジメトキシ−１−ビニルシクロブタンカルボキシレート（２．２１ｇ）が得られた。
【０３７１】
調製例１５２
[0262]  氷冷下で、Ｎ−｛［６−ブロモ−４−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシエチル）−４Ｈ−スピロ［クロメン−３，１’−シクロプロパン］−４−イル］カルバモチオイル｝ベンズアミド（３４０ｍｇ、０．６８４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（９ｍＬ）中における溶液に１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロパ−１−エン−１−アミン（２０６ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を室温で１７時間攪拌した。氷を添加し、その混合物を１０％水性Ｋ２ＣＯ３により中和し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：９９〜４０：６０）により精製すると、Ｎ−（６’−ブロモ−５”，５”−ジフルオロ−５”，６”−ジヒドロジスピロ［シクロプロパン−１，３’−クロメン−４’，４”−［１，３］チアジン］−２”−イル）ベンズアミド（１９８ｍｇ）が得られた。
【０３７２】
調製例１５４
[0263]  （４Ｓ）−６’−ブロモ−２’，２’−ジメチルジスピロ［１，３−オキサゾール−４，４’−クロメン−３’，３”−オキセタン］−２−アミン（４．４１ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４４ｍＬ）中における溶液に二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（６．５４ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（７６ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を添加した。周囲温度で１６時間攪拌した後、その混合物を減圧において濃縮した。その残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ、ＥｔＯＡｃの１０から３０％までの線形勾配）により精製すると、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル  ［（４Ｓ）−６’−ブロモ−２’，２’−ジメチルジスピロ［１，３−オキサゾール−４，４’−クロメン−３’，３”−オキセタン］−２−イル］イミドジカーボネート（６．９５ｇ）が得られた。
【０３７３】
調製例１５５
[0264]  （４’Ｒ）−６’−ブロモ−２’，２’−ジメチルジスピロ［シクロプロパン−１，３’−クロメン−４’，４”−［１，３］オキサゾール］−２”−アミン（１．５４ｇ、４．５７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２１ｍＬ）中における溶液に二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２．４９ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（２８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を室温で一夜攪拌し、真空中で濃縮した。その残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３：１）により精製すると、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル  ［（４’Ｒ）−６’−ブロモ−２’，２’−ジメチルジスピロ［シクロプロパン−１，３’−クロメン−４’，４”−［１，３］オキサゾール］−２”−イル］イミドジカーボネート（１．９９ｇ）が得られた。
【０３７４】
調製例１５６
[0265]  ３つ口フラスコにジメチルスルホキシド（１７ｍＬ）および水酸化カリウム（０．８４ｇ、１５ｍｍｏｌ）を入れた。次いで、トリメチルスルホキソニウムヨージド（３．３ｇ、１５ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を室温で３０分間攪拌した。この混合物に、６−ブロモ−２，２−ジメチル−３−メチレン−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−クロメン−４−オン（２．０ｇ、７．５ｍｍｏｌ）およびジメチルスルホキシド（３ｍＬ）を添加した。その混合物を室温で１５時間攪拌し、次いで水（３０ｍＬ）を添加した。その混合物をヘキサン（７０ｍＬ）および酢酸エチル（７０ｍＬ）の混合物で抽出した。有機層を水（５０ｍＬ）で２回、次いでブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。その残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ−シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝１００：１〜２０：１）により精製すると、６−ブロモ−２，２−ジメチル−４Ｈ−スピロ［クロメン−３，１’−シクロプロパン］−４−オン（１．２ｇ）が得られた。
【０３７５】
調製例１５７
[0266]  ジ−ｔｅｒｔ−ブチル  ［（４Ｓ）−６’−ブロモ−２’，２’−ジメチルジスピロ［１，３−オキサゾール−４，４’−クロメン−３’，３”−オキセタン］−２−イル］イミドジカーボネート（３．４０ｇ、６．１４ｍｍｏｌ）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（３５３ｍｇ、０．６１４ｍｍｏｌ）、およびトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウム  テトラフルオロボレート（１７９ｍｇ、０．６１７ｍｍｏｌ）の混合物にリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（トルエン中１Ｍ溶液、３１ｍＬ、３１ｍｍｏｌ）を周囲温度においてアルゴン雰囲気下で添加した。６０℃で１．５時間攪拌した後、その混合物を氷水浴中で冷却し、１Ｍ水性ＨＣｌ（３１ｍＬ）を添加した。周囲温度で１０分間攪拌した後、その混合物にＣＨＣｌ３を添加し、その混合物をセライトのパッドを通して濾過した。その濾液を分離し、その水層をＣＨＣｌ３で抽出した。有機層を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。その濾液を減圧において濃縮した。その残留物にＭｅＯＨ（３４ｍＬ）およびシリカゲル（中性；１７ｇ）を周囲温度で添加した。４０℃で１時間攪拌した後、その混合物を減圧において濃縮した。その残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ、ＥｔＯＡｃの１０から１００％までの線形勾配）により精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル  ［（４Ｓ）−６’−アミノ−２’，２’−ジメチルジスピロ［１，３−オキサゾール−４，４’−クロメン−３’，３”−オキセタン］−２−イル］カルバメート（２．３８ｇ）が得られた。
【０３７６】
調製例１５８
[0267]  ジ−ｔｅｒｔ−ブチル  ［（４’Ｒ）−６’−ブロモ−２’，２’−ジメチルジスピロ［シクロプロパン−１，３’−クロメン−４’，４”−［１，３］オキサゾール］−２”−イル］イミドジカーボネート（１．９８ｇ、３．６８ｍｍｏｌ）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（２１２ｍｇ、０．３６９ｍｍｏｌ）、およびトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウム  テトラフルオロボレート（１０８ｍｇ、０．３７１ｍｍｏｌ）の混合物に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（トルエン中１Ｍ溶液、１８ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）を室温においてアルゴン雰囲気下で添加した。その混合物を６０℃で２時間攪拌し、次いで飽和水性塩化アンモニウムで停止した。その混合物をクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。その残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１００：０〜５０：５０〜０：１００）により精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル  ［（４’Ｒ）−６’−アミノ−２’，２’−ジメチルジスピロ［シクロプロパン−１，３’−クロメン−４’，４”−［１，３］オキサゾール］−２”−イル］カルバメート（１．３７ｇ）が得られた。
【０３７７】
調製例１５９
[0268]  Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルメタンジアミン（４．８ｇ、４７ｍｍｏｌ）を６−ブロモ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−クロメン−４−オン（３．０ｇ、１２ｍｍｏｌ）および酢酸（０．６７ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４３ｍＬ）中における溶液に添加し、その混合物を７０℃で２４時間攪拌した。その混合物に無水酢酸（４．４ｍＬ、４７ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を７０℃で４時間攪拌し、真空中で濃縮した。その残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２０：１）により直接精製すると、６−ブロモ−２，２−ジメチル−３−メチレン−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−クロメン−４−オン（２．８ｇ）が得られた。
【０３７８】
調製例１６０
[0269]  メチル（トリフェニル）ホスホニウムブロミド（２０．８ｇ、５８．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１６８ｍＬ）中における懸濁液にｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．６９Ｍ溶液、２１．６ｍＬ、５８．２ｍｍｏｌ）をドライアイス−アセトン浴冷却およびアルゴン雰囲気下で添加した。その混合物を０℃で１時間攪拌した。その混合物に６−ブロモ−２，２−ジメチル−４Ｈ−スピロ［クロメン−３，１’−シクロプロパン］−４−オン（８．１８ｇ、２９ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を０℃で１時間攪拌した。その反応を水を添加することにより停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。その残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２０：１〜１０：１）により精製すると、６−ブロモ−２，２−ジメチル−４−メチレン−４Ｈ−スピロ［クロメン−３，１’−シクロプロパン］（７．６９ｇ）が得られた。
【０３７９】
調製例１６１
[0270]  ｔｅｒｔ−ブチル  ［（４Ｓ）−６’−アミノ−２’，２’−ジメチルジスピロ［１，３−オキサゾール−４，４’−クロメン−３’，３”−オキセタン］−２−イル］カルバメート（１．００ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）の混合物に５−クロロ−２−ピリジンカルボン酸（５２６ｍｇ、３．３４ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（６４０ｍｇ、３．３４ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４５１ｍｇ、３．３４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５７１ｍＬ、３．３４ｍｍｏｌ）を周囲温度で添加した。同じ温度で一夜攪拌した後、その反応混合物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ、ＥｔＯＡｃの０から９０％までの線形勾配）、次いでＮＨ−シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ、ＥｔＯＡｃの０から９０％までの線形勾配）により精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル  ［（４Ｓ）−６’−｛［（５−クロロピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝−２’，２’−ジメチルジスピロ［１，３−オキサゾール−４，４’−クロメン−３’，３”−オキセタン］−２−イル］カルバメート（１．０２ｇ）が得られた。
【０３８０】
調製例１６５
[0271]  ｔｅｒｔ−ブチル  ［（４’Ｒ）−６’−アミノ−２’，２’−ジメチルジスピロ［シクロプロパン−１，３’−クロメン−４’，４”−［１，３］オキサゾール］−２”−イル］カルバメート（１００ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）、５−メトキシピラジン−２−カルボン酸（４５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）および１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−オール（４０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中における混合物にＮ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（５７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を室温で３時間攪拌し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（プレカラム：ＮＨ−シリカゲル、メインカラム：中性シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝２：１〜１：１〜０：１）により直接精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル  ［（４’Ｒ）−６’−｛［（５−メトキシピラジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝−２’，２’−ジメチルジスピロ［シクロプロパン−１，３’−クロメン−４’，４”−［１，３］オキサゾール］−２”−イル］カルバメート（１０８ｍｇ）が得られた。
【０３８１】
調製例１６７
[0272]  氷水で冷却したｔｅｒｔ−ブチル  ［（４’Ｒ）−６’−アミノ−２’，２’−ジメチルジスピロ［シクロプロパン−１，３’−クロメン−４’，４”−［１，３］オキサゾール］−２”−イル］カルバメート（４３０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、５−（ジフルオロメチル）ピラジン−２−カルボン酸（２２１ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）および１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−オール（１７０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）のクロロホルム（８．６ｍＬ）中における混合物に、Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（２４４ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を室温で一夜攪拌し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（プレカラム：塩基性シリカゲル、メインカラム：中性シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝２：１〜１：１〜０：１００）により直接精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル  ［（４’Ｒ）−６’−（｛［５−（ジフルオロメチル）ピラジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−２’，２’−ジメチルジスピロ［シクロプロパン−１，３’−クロメン−４’，４”−［１，３］オキサゾール］−２”−イル］カルバメート（３７３ｍｇ）が得られた。
【０３８２】
調製例１６９
[0273]  ６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−クロメン−４−オン（０．３ｇ、１．３ｍｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド（０．４８ｇ）、Ｌ−プロリン（６１ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、および０．２Ｍ水性水酸化ナトリウム（６ｍＬ）の混合物を室温で１６時間攪拌した。その混合物をＣＨＣｌ３で抽出し、真空中で濃縮した。その残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ＝１００：０〜９０：１０）により精製すると、６−ブロモ−３，３−ビス（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−クロメン−４−オン（０．３３ｇ）が得られた。
【０３８３】
調製例１７１
[0274]  ６−ブロモ−４Ｈ−スピロ［クロメン−３，３’−オキセタン］−４−オン（１４３ｍｇ、０．５３１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中における溶液に、氷水浴による冷却下でテッベ試薬（（Ｃ５Ｈ５）２ＴｉＣＨ２ＣｌＡｌ（ＣＨ３）２、μ−クロロ［ジ（シクロペンタ−２，４−ジエン−１−イル）］ジメチル（μ−メチレン）チタンアルミニウム、トルエン中０．５Ｍ、２ｍＬ）を添加した。その反応混合物を同じ温度で２時間、次いで室温で４時間攪拌した後、１Ｍ水性ＮａＯＨ（１ｍＬ）を添加した。水で希釈し、セライトで濾過した後、不溶性物質をＣＨＣｌ３で洗浄した。水相をＣＨＣｌ３で抽出し、有機層を合わせて真空中で濃縮した。その残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、６−ブロモ−４−メチレン−４Ｈ−スピロ［クロメン−３，３’−オキセタン］（０．１０ｇ）が得られた。
【０３８４】
調製例１７３
[0275]  窒素下で、ＭｅＭｇＢｒ溶液（２−メチルテトラヒドロフラン中２．９Ｍ溶液、３．０６Ｌ、８．８８ｍｏｌ）をＴＨＦ（８Ｌ）中に０〜５℃で添加することにより希釈した。６−ブロモ−３，３−ビス（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−クロメン−４−オン（７００ｇ、２．２２ｍｏｌ）のＴＨＦ（５Ｌ）中における溶液をその希釈したＭｅＭｇＢｒ溶液に滴下漏斗により温度を５℃未満で維持しながら滴加した。添加が完了した後、その反応混合物を室温まで温まらせ、３０分間攪拌した。次いでその反応混合物を還流下で一夜加熱した。その混合物を室温まで冷却した後、氷水浴で冷却し、６Ｍ塩酸（３．７Ｌ、２２．２ｍｏｌ）を滴下漏斗により３０分間かけて温度を１０℃未満で維持しながら滴加した。添加が完了した後、その混合物を室温まで温まらせ、２０分間攪拌した。その混合物をトルエン（５Ｌ×２）で抽出し、抽出物を合わせてブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。その残留物をヘキサン／トルエンの混合物（５：１、２Ｌ）で処理し、得られた懸濁液を３０分間攪拌した。その沈殿を濾過により集め、ヘキサンで洗浄し、真空下で乾燥させると、（６−ブロモ−２，２−ジメチル−４−メチレン−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−３，３−ジイル）ジメタノール（５００ｇ）が得られた。
【０３８５】
調製例１７４
[0276]  窒素下で、（６−ブロモ−２，２−ジメチル−４−メチレン−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−３，３−ジイル）ジメタノール（８００ｇ、２．５５ｍｏｌ）およびＭｓＣｌ（８７７．９ｇ、７．６６ｍｏｌ）のＴＨＦ（４．０Ｌ）中における溶液にＥｔ３Ｎ（８５１ｇ、８．４１ｍｏｌ）を温度を０〜１０℃で維持しながら４５分間かけて添加した。その反応混合物を室温まで温まらせ、１時間攪拌した。ＥｔＯＨ（８Ｌ）およびＮａＯＨ（１０２１．８ｇ、２５．５５ｍｏｌ）を添加し、その反応混合物を還流下で１６時間加熱した。水（４Ｌ）を添加し、澄んだ溶液が得られた。溶媒のほとんどを減圧下で除去し、得られた残留物を酢酸エチルで抽出した（１．５Ｌ×２）。抽出物を合わせてブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。その残留物をＭｅＯＨ（６４０ｍＬ）中で６０℃において溶解させ、得られた溶液を室温まで放冷した。形成された沈殿を濾過して除いた。その濾液を減圧下で濃縮し、その残留物を６０℃においてＭｅＯＨ（５００ｍＬ）中で再溶解させた。得られた溶液を室温まで放冷し、次いでさらに０〜５℃まで冷却した。その混合物を０〜５℃で一夜攪拌し、沈殿した黄色固体を濾過により集めると、６−ブロモ−２，２−ジメチル−４−メチレン−４Ｈ−スピロ［クロメン−３，３’−オキセタン］（１９７．２ｇ）が得られた。その濾液を減圧下で濃縮し、その残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５０：１）により精製すると、６−ブロモ−２，２−ジメチル−４−メチレン−４Ｈ−スピロ［クロメン−３，３’−オキセタン］（１４３．６ｇ）の別のバッチが得られた。
【０３８６】
[0277]  下記の表において示される調製例の化合物は、上記の調製例の方法と同じ方法でそれぞれの対応する出発物質を用いて調製された。その構造および調製法を下記の［表２］において示し、調製例の化合物に関する物理化学データを下記の［表３］において示す（racemate:ラセミ体）。
【０３８７】
【表２−１】
2015518048.tif 000064
【０３８８】
【表２−２】
2015518048.tif 000065
【０３８９】
【表２−３】
2015518048.tif 000066
【０３９０】
【表２−４】
2015518048.tif 000067
【０３９１】
【表２−５】
2015518048.tif 000068
【０３９２】
【表２−６】
2015518048.tif 000069
【０３９３】
【表２−７】
2015518048.tif 000070
【０３９４】
【表２−８】
2015518048.tif 000071
【０３９５】
【表２−９】
2015518048.tif 000072
【０３９６】
【表２−１０】
2015518048.tif 000073
【０３９７】
【表２−１１】
2015518048.tif 000074
【０３９８】
【表２−１２】
2015518048.tif 000075
【０３９９】
【表２−１３】
2015518048.tif 000076
【０４００】
【表２−１４】
2015518048.tif 000077
【０４０１】
【表３−１】
2015518048.tif 000078
【０４０２】
【表３−２】
2015518048.tif 000079
【０４０３】
【表３−３】
2015518048.tif 000080
【０４０４】
【表３−４】
2015518048.tif 000081
【０４０５】
【表３−５】
2015518048.tif 000082
【０４０６】
参照例１ａ、ｂ
[0278]  ６−ブロモ−４−メチレン−４’，５’−ジヒドロ−３’Ｈ，４Ｈ−スピロ［クロメン−３，２’−フラン］（４９７ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（２．５ｍｌ）およびＭｅＣＮ（２．５ｍｌ）中における氷冷した溶液に、氷浴中でアルゴン雰囲気下でシアン酸銀（３９７ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物にヨウ素（６７３ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）を添加した。氷浴中で３０分間および周囲温度で３０分間攪拌した後、その混合物をセライトを通して濾過した。その濾液を飽和水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ３で洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、その濾液を蒸発させると油が得られた。その油をＴＨＦ（５ｍＬ）中で溶解させ、ＮＨ３の２Ｍ  ＥｔＯＨ溶液（４．５ｍｌ、９．０ｍｍｏｌ）を氷浴での冷却の下で添加した。その混合物を氷浴での冷却の下で一夜および７０℃で１時間攪拌した。真空中で濃縮した後、その残留物を飽和水性ＮａＨＣＯ３で希釈し、ＣＨＣｌ３で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、その濾液を蒸発させた。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３／ＥｔＯＨ＝１００：０〜９０：１０）により精製すると、より極性の低いジアステレオマーである６’−ブロモ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ジスピロ［フラン−２，３’−クロメン−４’，４”−［１，３］オキサゾール］−２”−アミン（１７８ｍｇ）および極性ジアステレオマーである６’−ブロモ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ジスピロ［フラン−２，３’−クロメン−４’，４”−［１，３］オキサゾール］−２”−アミン（３６７ｍｇ）が得られた。
【０４０７】
参照例６
[0279]  アルゴン雰囲気下で、６−ブロモ−２，２−ジメチル−４−メチレン−４Ｈ−スピロ［クロメン−３，３’−オキセタン］（５０４ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）、シアン酸銀（３８４ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＡｃ−ＭｅＣＮ（１：１、５．０ｍＬ）の混合物にヨウ素（６４９ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）を氷水浴中で５分間かけて添加した。同じ温度で３０分間攪拌した後、その混合物をセライトのパッドを通して濾過した。その濾液を飽和水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ３およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。その濾液を減圧において濃縮した後、その残留物をＴＨＦ（５．０ｍＬ）中で溶解させた。その溶液をアンモニアの２Ｍ  ＥｔＯＨ溶液（１０．７ｍＬ、２１．４ｍｍｏｌ）に氷水浴中で添加した。その混合物をその浴中で１時間、および７０℃で３時間攪拌した。周囲温度まで冷却した後、ＮＨ−シリカゲルをその反応混合物に添加し、その混合物を減圧において濃縮した。その残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３−ＥｔＯＨ、ＥｔＯＨの０から２０％までの線形勾配）により精製すると、６’−ブロモ−２’，２’−ジメチルジスピロ［１，３−オキサゾール−４，４’−クロメン−３’，３”−オキセタン］−２−アミン（４８３ｍｇ）が得られた。
【０４０８】
参照例１９
[0280]  ジ−ｔｅｒｔ−ブチル  ｛６’−［５−（３−メトキシプロパ−１−イン−１−イル）ピリジン−３−イル］ジスピロ［１，３−オキサゾール−４，４’−クロメン−３’，３”−オキセタン］−２−イル｝イミドジカーボネート（２２０ｍｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）、シリカゲル（中性；６６０ｍｇ）およびトルエン（２．２ｍＬ）の混合物を１００℃で３時間攪拌した。その混合物を周囲温度まで冷却し、減圧において濃縮した。残留物のシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨ、ＭｅＯＨの０から１０％までの線形勾配）による精製により、６’−［５−（３−メトキシプロパ−１−イン−１−イル）ピリジン−３−イル］ジスピロ［１，３−オキサゾール−４，４’−クロメン−３’，３”−オキセタン］−２−アミン（９２．４ｍｇ）が得られた。
【０４０９】
実施例２７
[0281]  ｔｅｒｔ−ブチル  （６’−｛［（５−クロロピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝−２’，２’−ジメチルジスピロ［１，３−オキサゾール−４，４’−クロメン−３’，３”−オキセタン］−２−イル）カルバメート（２１７ｍｇ、０．４１０ｍｍｏｌ）、シリカゲル（中性；６５１ｍｇ）、およびトルエン（４ｍＬ）の混合物を１２０℃で８０分間攪拌した。その反応混合物を周囲温度まで冷却し、減圧において濃縮した。残留物のシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＨ／ＣＨＣｌ３＝０／１００〜２０／８０で溶離）による精製により、Ｎ−（２−アミノ−２’，２’−ジメチルジスピロ［１，３−オキサゾール−４，４’−クロメン−３’，３”−オキセタン］−６’−イル）−５−クロロピリジン−２−カルボキサミド（１４４ｍｇ）が得られた。
【０４１０】
参照例３１
[0282]  ｔｅｒｔ−ブチル  （６’−｛［（５−フルオロピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝ジスピロ［シクロプロパン−１，３’−クロメン−４’，４”−［１，３］オキサゾール］−２”−イル）カルバメート（１３５ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（５．４ｍＬ）の混合物にトリフルオロ酢酸（１．３０ｍＬ、１７．０ｍｍｏｌ）を周囲温度で添加した。同じ温度で２時間攪拌した後、その混合物を減圧において濃縮した。その残留物をＣＨＣｌ３および飽和水性ＮａＨＣＯ３の間で分配した。有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。その濾液を減圧において濃縮し、その残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３−ＥｔＯＨ、ＥｔＯＨの０から２０％までの線形勾配）により精製すると、Ｎ−（２”−アミノジスピロ［シクロプロパン−１，３’−クロメン−４’，４”−［１，３］オキサゾール］−６’−イル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド（４３．６ｍｇ）が得られた。
【０４１１】
参照例３９
[0283]  ジ−ｔｅｒｔ−ブチル  ［６’−（６−メトキシピリジン−２−イル）ジスピロ［１，３−オキサゾール−４，４’−クロメン−３’，３”−オキセタン］−２−イル］イミドジカーボネート（１６０ｍｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）およびＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（２７５ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（３．２ｍＬ）中における混合物を、４０℃で４時間攪拌した。ＣＨＣｌ３で希釈した後、有機層を飽和水性ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝９９：１〜９５：５）により精製し、次いでその残留物をＥｔＯＡｃで洗浄すると、６’−（６−メトキシピリジン−２−イル）ジスピロ［１，３−オキサゾール−４，４’−クロメン−３’，３”−オキセタン］−２−アミン（４０ｍｇ）が得られた。
【０４１２】
参照例４０
[0284]  ２−フルオロ−６−ヨードベンゾニトリル（１５６０ｍｇ、６．３２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１６ｍＬ）中における溶液に、−７８℃でｎ−ブチルリチウム（ｎ−ヘキサン中２．６４Ｍ溶液、２．３９ｍＬ、６．３２ｍｍｏｌ）を滴加した。その混合物を−７８℃で０．５時間攪拌し、その溶液にＮ−（６−ブロモ−４Ｈ−スピロ［クロメン−３，１’−シクロプロパン］−４−イリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１５００ｍｇ、４．２１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中における溶液を添加した。その混合物を−７８℃で１時間および室温で一夜攪拌した。その混合物に飽和水性ＮＨ４Ｃｌを添加した。その混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を真空中で濃縮した。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝１００：０〜０：１００、次いでＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝８５：１５）により精製すると、６’−ブロモ−４”−フルオロジスピロ［シクロプロパン−１，３’−クロメン−４’，１”−イソインドール］−３”−アミン（４６９ｍｇ）が得られた。
【０４１３】
参照例４１
[0285]  ６−ブロモ−４−メチレン−４Ｈ−スピロ［クロメン−３，３’−オキセタン］（１．５０ｇ、５．６２ｍｍｏｌ）をチオシアン酸銀（３．７３ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）、ヨウ素（２．８５ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）およびトルエン（１５ｍＬ）の混合物に氷水浴中で添加した。周囲温度で一夜攪拌した後、その混合物をセライトのパッドを通して濾過した（ＥｔＯＡｃで洗浄した）。その濾液を飽和水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ３およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。その濾液を減圧において濃縮した。その残留物およびＴＨＦ（１５ｍＬ）の混合物を氷水浴中でアンモニア（ＥｔＯＨ中２．０Ｍ、３０ｍＬ）に添加した。同じ温度で１時間攪拌した後、その混合物を２．５日間周囲温度で攪拌した。その混合物をＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ３（１：９）および水で分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。その濾液を減圧において濃縮し、残留物のシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３−ＥｔＯＨ、ＥｔＯＨの０から５％までの線形勾配）による精製により、６’−ブロモジスピロ［オキセタン−３，３’−クロメン−４’，４”−［１，３］チアゾール］−２”−アミン（１．２６ｇ）が得られた。
【０４１４】
参照例４３
[0286]  ジ−ｔｅｒｔ−ブチル  （６’−ブロモジスピロ［１，３−オキサゾール−４，４’−クロメン−３’，３”−オキセタン］−２−イル）イミドジカーボネート（１５０ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）、３−クロロピリジン−２−アミン（１８４ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）、（１Ｅ，４Ｅ）−１，５−ジフェニルペンタ−１，４−ジエン−３−オン−パラジウム（３：２）（５２ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（９７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（２７９ｍｇ、０．８５７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（７．５ｍＬ）中における混合物を、１００℃で４８時間攪拌した。その反応混合物を周囲温度まで冷却し、ＣＨＣｌ３および水で分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。その残留物をトルエン中で溶解させ、シリカゲル（中性）を添加し、１３０℃で３時間攪拌した。その混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ＝１００：０〜８５：１５）により精製すると非晶質の物質が得られ、それをＣＨＣｌ３／ヘキサンで洗浄し、６’−（３−クロロピリジン−２−イル）アミノジスピロ［１，３−オキサゾール−４，４’−クロメン−３’，３”−オキセタン］−２−アミン（２８ｍｇ）が得られた。
【０４１５】
参照例４６
[0287]  パラジウム（ＩＩ）アセテート（７．９ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）およびビフェニル−２−イル（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィン（５．３ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中における攪拌混合物に、アルゴン雰囲気下でジ−ｔｅｒｔ−ブチル  （６’−ブロモトリスピロ［シクロブタン−１，２’−クロメン−４’，４”−［１，３］オキサゾール−３’，３'''−オキセタン］−２”−イル）イミドジカーボネート（１００ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）を添加し、続いてイソブチル臭化亜鉛（０．５Ｍ  ＴＨＦ溶液、１．１ｍＬ）を添加した。その反応混合物を室温で１７時間攪拌し、次いでその反応をＨ２Ｏおよびブラインで停止した。得られた混合物をクロロホルムで３回抽出した。有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。その粗生成物をトルエン（６ｍＬ）中で溶解させた。その溶液にシリカゲル（中性；６００ｍｇ）を添加し、得られた懸濁液を１００℃で１時間攪拌した。冷却および濃縮後、その残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＨ／ＣＨＣｌ３＝０：１００〜２０：８０）、続いてカラムクロマトグラフィー（ＮＨ−シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝２０：８０〜１００：０）により精製すると、６’−イソブチルトリスピロ［シクロブタン−１，２’−クロメン−４’，４”−［１，３］オキサゾール−３’，３'''−オキセタン］−２”−アミン（２０ｍｇ）が得られた。
【０４１６】
参照例４８
[0288]  ジ−ｔｅｒｔ−ブチル  ［６’−（５−ブロモピリジン−３−イル）トリスピロ［シクロブタン−１，２’−クロメン−４’，４”−［１，３］オキサゾール−３’，３'''−オキセタン］−２”−イル］イミドジカーボネート（４８ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）のＥｔ３Ｎ（０．６７ｍＬ）中における攪拌溶液にエチニルシクロプロパン（０．０６３ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１０ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（５．７ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）を室温で添加し、その混合物を密封し、１５０℃で１時間マイクロ波を照射した。この混合物に活性炭（約１００ｍｇ）を添加し、その混合物を１時間攪拌してパラジウムの残留物を除去した。その混合物をセライトのパッドを通過させた。その濾液を蒸発させると残留物が得られた。その残留物のトルエン（３ｍＬ）中における溶液にシリカゲル（５００ｍｇ）を添加し、その混合物を２時間還流させた。その混合物をセライトのパッドを通過させ、その濾液を蒸発させると粗生成物が得られ、それをカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３中ＭｅＯＨ＝０〜１０％）により精製すると、６’−［５−（シクロプロピルエチニル）ピリジン−３−イル］トリスピロ［シクロブタン−１，２’クロメン−４’，４”−［１，３］オキサゾール−３’，３'''−オキセタン］−２”−アミン（５ｍｇ）が得られた。
【０４１７】
参照例４９
[0289]  ６’−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）トリスピロ［シクロブタン−１，２’−クロメン−４’，４”−［１，３］オキサゾール−３’，３'''−オキセタン］−２”−アミン（６６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、酢酸（２７μｌ、０．０６ｍｍｏｌ）およびＰｔＯ２（１３ｍｇ）のＥｔＯＨ（３．３ｍｌ）中における懸濁液を室温で水素雰囲気下で３気圧において８時間攪拌した。その混合物に酢酸（６３μｌ）を添加し、その混合物を室温で水素雰囲気下で３気圧において３８時間攪拌した。その混合物をセライトのパッドを通して濾過した。次いでその濾液を減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２８％  ＮＨ４ＯＨ／ＥｔＯＨ／ＣＨＣｌ３＝２：２０：８０）により精製し、続いてｉＰｒ２Ｏ中で摩砕処理し、濾過すると、６’−（２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）トリスピロ［シクロブタン−１，２’−クロメン−４’，４”−［１，３］オキサゾール−３’，３'''−オキセタン］−２”−アミン（５６ｍｇ）が得られた。
【０４１８】
参照例５１ａ、ｂ
[0290]  ２’，２’−ジメチル−６’−（ピリミジン−５−イル）ジスピロ［１，３−オキサゾール−４，４’−クロメン−３’，３”−オキセタン］−２−アミン（４８９ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）に対してＣｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−Ｈカラム（Ｄａｉｃｅｌ、１０×２５０ｍｍ）上での超臨界ＣＯ２／［０．１％ジエチルアミンを含むＭｅＯＨ］（７０：３０）を用いたクロマトグラフィーを行い、流速１０ｍＬ／分（４０℃のカラム温度）で溶離した。最初のピーク（保持時間＝３．４４分）は２’，２’−ジメチル−６’−（ピリミジン−５−イル）ジスピロ［１，３−オキサゾール−４，４’−クロメン−３’，３”−オキセタン］−２−アミンの一方の鏡像異性体（２２０ｍｇ）を提供し、第２のピーク（保持時間＝６．９２分）は２’，２’−ジメチル−６’−（ピリミジン−５−イル）ジスピロ［１，３−オキサゾール−４，４’−クロメン−３’，３”−オキセタン］−２−アミンの他方の鏡像異性体（２１５ｍｇ）を提供した。
【０４１９】
参照例５２ａ、ｂ
[0291]  ６’−［５−（プロパ−１−イン−１−イル）ピリジン−３−イル］ジスピロ［シクロプロパン−１，３’−クロメン−４’，４”−［１，３］オキサゾール］−２”−アミン（３３０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）に対してＣｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＺ−Ｈカラム（１０×２５０ｍｍ）上での超臨界ＣＯ２／［０．１％ジエチルアミンを含むＥｔＯＨ］（６５／３５）を用いたクロマトグラフィーを行い、流速１０ｍＬ／分（４０℃のカラム温度）で溶離した。最初のピーク（保持時間＝３．６２分）を真空中で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）中で溶解させ、次いでヘキサン（２０ｍＬ）を添加した。得られた沈殿を濾過により集め、ヘキサンで洗浄し、真空中で乾燥させると、６’−［５−（プロパ−１−イン−１−イル）ピリジン−３−イル］ジスピロ［シクロプロパン−１，３’−クロメン−４’，４”−［１，３］オキサゾール］−２”−アミンの一方の鏡像異性体（１０８ｍｇ）が得られた。第２のピーク（保持時間＝６．２７分）を真空中で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）中で溶解させ、ヘキサン（２０ｍＬ）を添加した。得られた沈殿を濾過により集め、ヘキサンで洗浄し、真空中で乾燥させると、６’−［５−（プロパ−１−イン−１−イル）ピリジン−３−イル］ジスピロ［シクロプロパン−１，３’−クロメン−４’，４”−［１，３］オキサゾール］−２”−アミンの他方の鏡像異性体（８０ｍｇ）が得られた。
【０４２０】
参照例５３ａ、ｂ
[0292]  ６’−［５−（プロパ−１−イン−１−イル）ピリジン−３−イル］ジスピロ［１，３−オキサゾール−４，４’−クロメン−３’，３”−オキセタン］−２−アミン（４００ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）に対してＣｈｉｒａｌｃｅｌ  ＡＤ−Ｈカラム（１０×２５０ｍｍ）上での超臨界ＣＯ２／［０．１％ジエチルアミンを含むＭｅＯＨ］（７０：３０）を用いたクロマトグラフィーを行い、１０ｍＬ／分の流速（４０℃のカラム温度）で溶離した。最初のピーク（保持時間＝５．８１分）は６’−［５−（プロパ−１−イン−１−イル）ピリジン−３−イル］ジスピロ［１，３−オキサゾール−４，４’−クロメン−３’，３”−オキセタン］−２−アミンの一方の鏡像異性体（１６０ｍｇ）を提供し、第２のピーク（保持時間＝９．２５分）は６’−［５−（プロパ−１−イン−１−イル）ピリジン−３−イル］ジスピロ［１，３−オキサゾール−４，４’−クロメン−３’，３”−オキセタン］−２−アミンの他方の鏡像異性体（１７０ｍｇ）を提供した。
【０４２１】
参照例５４
[0293]  ジ−ｔｅｒｔ−ブチル  （６’−ブロモ−２’，２’−ジメチルジスピロ［オキセタン−３，３’−クロメン−４’，４”−［１，３］チアゾール］−２”−イル）イミドジカーボネート（２６８ｍｇ、０．４７１ｍｍｏｌ）、ピリミジン−５−イルボロン酸（１７５ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（３３．０ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（１５０ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）のジオキサン−水（４：１、５．４ｍＬ）中における混合物を、１００℃で１．５時間攪拌した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２７２ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）をその混合物に添加し、その混合物を１００℃で１．５時間攪拌した。その混合物に木炭を添加し、その混合物を５０℃で３０分間攪拌した。その混合物をセライトのパッドを通して濾過し（ＥｔＯＡｃで溶離）、その濾液を水およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、その濾液を減圧において濃縮した。その残留物にトルエン（２．７ｍＬ）およびシリカゲル（中性；８０４ｍｇ）を添加し、その混合物を１１０℃で１時間攪拌した。その反応混合物を減圧において濃縮した後、その残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３−ＥｔＯＨ、ＥｔＯＨの０から２０％までの線形勾配）により精製し、次いでアミノシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ、ＥｔＯＡｃの０から９０％までの線形勾配）により再精製した。その精製された生成物をジオキサン（５．０ｍＬ）中で溶解させ、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、０．０４９ｍＬ、０．１９８ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を周囲温度で２時間攪拌した。減圧において濃縮した後、その残留物をＩＰＥで摩砕処理し、濾過により集め、ＩＰＥで洗浄した。その固体を３０℃において減圧下で乾燥させると、２’，２’−ジメチル−６’−（ピリミジン−５−イル）ジスピロ［オキセタン−３，３’−クロメン−４’，４”−［１，３］チアゾール］−２”−アミン塩酸塩（６２．６ｍｇ）が得られた。
【０４２２】
参照例５５
[0294]  アルゴン雰囲気下で、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル  （６’−ブロモジスピロ［１，３−オキサゾール−４，４’−クロメン−３’，３”−オキセタン］−２−イル）イミドジカーボネート（３００ｍｇ、０．５７１ｍｍｏｌ）、ジオキサン（３．０ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）の混合物に１Ｈ−インダゾール−４−イルボロン酸（１８５ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２３７ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（４０ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を１００℃で３時間攪拌した。その反応混合物を周囲温度まで冷却し、Ｈ２ＯおよびＣＨＣｌ３中１０％  ＭｅＯＨの間で分配し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、その濾液を減圧において濃縮した。その残留物をジオキサン（３．０ｍＬ）で溶解させ、シリカゲル（中性；９００ｍｇ）をその混合物に添加した。１１０℃で２．５時間攪拌した後、その反応混合物を周囲温度まで冷却し、減圧において濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３−ＥｔＯＨ、ＥｔＯＨの０から２０％までの線形勾配）により精製すると、６’−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）ジスピロ［１，３−オキサゾール−４，４’−クロメン−３’，３”−オキセタン］−２−アミン（１４２ｍｇ）が得られた。
【０４２３】
参照例６１
[0295]  ジ−ｔｅｒｔ−ブチル  ［６’−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ジスピロ［シクロプロパン−１，３’−クロメン−４’，４”−［１，３］オキサゾール］−２”−イル］イミドジカーボネート（１４０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（８７ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５８ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）、およびＮａ２ＣＯ３（８０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン−Ｈ２Ｏ（２．８ｍＬ、４：１）中における混合物を、１００℃で７時間攪拌した。ＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏで希釈した後、有機層をＨ２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝１００：０〜８５：１５）により精製すると、白色固体が得られた。その固体をジイソプロピルエーテルにより洗浄すると、６’−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ジスピロ［シクロプロパン−１，３’−クロメン−４’，４”−［１，３］オキサゾール］−２”−アミン（４２ｍｇ）が得られた。
【０４２４】
参照例６５
[0296]  ジ−ｔｅｒｔ−ブチル  ［２’，２’−ジメチル−６’−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ジスピロ［１，３−オキサゾール−４，４’−クロメン−３’，３”−オキセタン］−２−イル］イミドジカーボネート（２８２ｍｇ、０．４７０ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−４−メトキシピリジン（２２１ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２７１ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（１４９ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）のジオキサン−水（４：１、５．６ｍＬ）中における混合物を１００℃で８時間攪拌した。その混合物をＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ３（１：９）で希釈し、水で洗浄し、次いで有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。その濾液を減圧において濃縮した。その残留物にトルエン（２．８ｍＬ）およびシリカゲル（中性；８４６ｍｇ）を添加し、その混合物を１２０℃で３時間攪拌した。その反応混合物を減圧において濃縮した後、その残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３−ＥｔＯＨ、ＥｔＯＨの０から２０％までの線形勾配）により精製すると、６’−（４−メトキシピリジン−２−イル）−２’，２’−ジメチルジスピロ［１，３−オキサゾール−４，４’−クロメン−３’，３”−オキセタン］−２−アミン（１４６ｍｇ）が得られた。
【０４２５】
参照例７５
[0297]  ジ−ｔｅｒｔ−ブチル  （６’−ブロモトリスピロ［シクロブタン−１，２’−クロメン−４’，４”−［１，３］オキサゾール−３’，３'''−オキセタン］−２”−イル）イミドジカーボネート（３００ｍｇ、０．５３１ｍｍｏｌ）、５−メチルピリジン−３−ボロン酸（１４５ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（３７ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（１６９ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）のジオキサン−Ｈ２Ｏ（４：１、６．０ｍＬ）中における混合物を、１００℃で１時間攪拌した。その混合物に木炭を添加し、その混合物を５０℃で１０分間攪拌した。その混合物をセライトのパッドを通して濾過し（ＥｔＯＡｃで溶離）、その濾液をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、その濾液を減圧下で濃縮した。その残留物にトルエン（３．０ｍＬ）およびシリカゲル（中性；９００ｍｇ）を添加し、その混合物を１２０℃で３時間攪拌した。その反応混合物を減圧において濃縮した後、その残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３−ＥｔＯＨ、ＥｔＯＨの０から２０％までの線形勾配）により精製すると、６’−（５−メチルピリジン−３−イル）トリスピロ［シクロブタン−１，２’−クロメン−４’，４”−［１，３］オキサゾール−３’，３'''−オキセタン］−２”−アミン（１５１ｍｇ）が得られた。
【０４２６】
参照例１０８
[0298]  ６’−ブロモジスピロ［１，３−オキサゾール−４，４’−クロメン−３’，３”−オキセタン］−２−アミン（６５０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）、［５−（プロパ−１−イン−１−イル）ピリジン−３−イル］ボロン酸（６４４ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）、（１Ｅ，４Ｅ）−１，５−ジフェニルペンタ−１，４−ジエン−３−オン−パラジウム（３：２）（９２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２’，６’−ジメトキシビフェニル−２−イル）ホスフィン（１６４ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）、およびＫ３ＰＯ４（１．７０ｇ、８．００ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１３ｍＬ）中における混合物を、１１０℃においてアルゴン雰囲気下で１６時間攪拌した。形成された沈殿をセライトを用いた濾過により除去し、ＣＨＣｌ３で洗浄した。その濾液を真空中で濃縮した。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝９９：１〜９５：５）により精製すると、６’−［５−（プロパ−１−イン−１−イル）ピリジン−３−イル］ジスピロ［１，３−オキサゾール−４，４’−クロメン−３’，３”−オキセタン］−２−アミン（３１０ｍｇ）が得られた。
【０４２７】
参照例１１４
[0299]  ６’−ブロモ−５Ｈ−ジスピロ［１，４−オキサジナン−３，４’−クロメン−３’，３”−オキセタン］−５−チオン（２００ｍｇ、０．５６１ｍｍｏｌ）およびアンモニア（ＥｔＯＨ中２Ｍ、６．０ｍＬ）の混合物を周囲温度で１週間攪拌した。その反応混合物を減圧において濃縮し、その残留物をアミノシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３−ＥｔＯＡｃ、ＥｔＯＡｃの０から５０％までの線形勾配、次いでＣＨＣｌ３−ＥｔＯＨ、ＥｔＯＨの０から２０％までの線形勾配）により精製すると、６’−ブロモ−６Ｈ−ジスピロ［１，４−オキサジン−３，４’−クロメン−３’，３”−オキセタン］−５−アミン（１２３ｍｇ）が得られた。
【０４２８】
参照例１１５
[0300]  ジ−ｔｅｒｔ−ブチル  （６’−ブロモトリスピロ［シクロブタン−１，２’−クロメン−４’，４”−［１，３］オキサゾール−３’，３'''−オキセタン］−２”−イル）イミドジカーボネート（３００ｍｇ、０．５３１ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロラン（１５０ｍｇ、０．５８４ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（９１．１ｍｇ、０．９２８ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（３７ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）のジオキサン（２．４ｍＬ）中における混合物を、１００℃で７時間攪拌した。その混合物に３−ブロモ−２−シアノピリジン（２４３ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（２２５ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）および水（０．６０ｍＬ）を添加し、その混合物を１００℃で２時間攪拌した。その混合物を木炭で処理し、濾別した。その濾液をＥｔＯＡｃおよび水の間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、その濾液を蒸発させると、淡褐色の油が得られた。その油をトルエン（３．０ｍＬ）中で溶解させ、その混合物にシリカゲル（中性；９００ｍｇ）を添加した。その混合物を１時間還流させた。溶媒を蒸発させて除いた。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３−ＥｔＯＨ、ＥｔＯＨの０から１０％までの線形勾配）により固体が得られた。その固体をＥｔ２Ｏ中で摩砕処理し、濾過により集め、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、減圧において７０℃で乾燥させると、３−（２”−アミノトリスピロ［シクロブタン−１，２’−クロメン−４’，４”−［１，３］オキサゾール−３’，３'''−オキセタン］−６’−イル）ピリジン−２−カルボニトリル（１４１ｍｇ）が得られた。
【０４２９】
参照例１１６
[0301]  ３−ブロモ−２−フルオロ−５−メチルピリジン（２０２ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロラン（３００ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２０８ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（３７ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）のジオキサン（４ｍＬ）中における混合物を１００℃で３時間攪拌した。その混合物にジ−ｔｅｒｔ−ブチル  （６’−ブロモトリスピロ［シクロブタン−１，２’−クロメン−４’，４”−［１，３］オキサゾール−３’，３'''−オキセタン］−２”−イル）イミドジカーボネート（３００ｍｇ、０．５３１ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２２５ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）を添加し、その混合物を１００℃で１．５時間攪拌した。その混合物を木炭で処理し、濾別した。その濾液をＥｔＯＡｃおよび水の間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、その濾液を蒸発させると淡褐色の油が得られた。その油をトルエン（５ｍＬ）中で溶解させ、その混合物にシリカゲル（中性；６００ｍｇ）を添加した。その混合物を１時間還流させた。溶媒を蒸発させて除いた。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３−ＥｔＯＨ、ＥｔＯＨの０から２０％までの線形勾配）により固体が得られた。その固体をＥｔ２Ｏ中で摩砕処理し、濾過により集め、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、真空中で７０℃で乾燥させると、６’−（２−フルオロ−５−メチルピリジン−３−イル）トリスピロ［シクロブタン−１，２’−クロメン−４’，４”−［１，３］オキサゾール−３’，３'''−オキセタン］−２”−アミン（１３０ｍｇ）が得られた。
【０４３０】
参照例１３６
[0302]  ジ−ｔｅｒｔ−ブチル  （６’−ブロモトリスピロ［シクロブタン−１，２’−クロメン−４’，４”−［１，３］オキサゾール−３’，３'''−オキセタン］−２”−イル）イミドジカーボネート（１４．１ｍｇ）、２−フルオロ−５−メトキシフェニルボロン酸（１２．７ｍｇ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（５．３ｍｇ）および１Ｍ水性Ｎａ２ＣＯ３（０．１ｍＬ）のジオキサン（０．４ｍＬ）中における混合物を１００℃で２時間攪拌した。その混合物をChem Elutカートリッジ（Agilent Technologies）を用いることにより濾過し、ＣＨＣｌ３で洗浄した。その濾液を蒸発させると褐色の油が得られた。その油をトルエン（０．５ｍＬ）中で溶解させ、その混合物にシリカゲル（中性；５０ｍｇ）を添加した。その混合物を１００℃で１時間攪拌した。その混合物を濾過し、ＣＨＣｌ３で洗浄した。その濾液を蒸発させた。その残留物をＨＰＬＣ（カラム：Waters SunFire（商標）Prep C18 OBD（商標）５マイクロメートル、１９×１００ｍｍ；ＭｅＯＨ／０．１％水性ＨＣＯＯＨ  １１／８９〜９５／５（ｖ／ｖ））により精製して、６’−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）トリスピロ［シクロブタン−１，２’−クロメン−４’，４”−［１，３］オキサゾール−３’，３'''−オキセタン］−２”−アミン（１．５ｍｇ）が得られた。
【０４３１】
参照例１４６
[0303]  ジ−ｔｅｒｔ−ブチル  （６’−ブロモ−２’，２’−ジメチルジスピロ［１，３−オキサゾール−４，４’−クロメン−３’，３”−オキセタン］−２−イル）イミドジカーボネート（１３．８ｍｇ）、３−クロロ−５−フルオロフェニルボロン酸（８．７ｍｇ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２．９ｍｇ）および１Ｍ水性Ｎａ２ＣＯ３（０．０６３ｍＬ）のジオキサン（０．２５ｍＬ）中における混合物を、１００℃で１２時間攪拌した。その混合物をChem Elutカートリッジにより濾過し、ＣＨＣｌ３で洗浄した。その濾液を蒸発させた。その残留物をＨＰＬＣ（カラム：Waters SunFire（商標）Prep C18 OBD（商標）５マイクロメートル、１９×１００ｍｍ；ＭｅＯＨ／０．１％水性ＨＣＯＯＨ  １１／８９〜９５／５（ｖ／ｖ））により精製して、６’−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−２’，２’−ジメチルジスピロ［１，３−オキサゾール−４，４’−クロメン−３’，３”−オキセタン］−２−アミン（４．６ｍｇ）が得られた。
【０４３２】
参照例１７４
[0304]  ジ−ｔｅｒｔ−ブチル  （６’−ブロモ−２’，２’−ジメチルジスピロ［１，３−オキサゾール−４，４’−クロメン−３’，３”−オキセタン］−２−イル）イミドジカーボネート（１３．８ｍｇ）、インドール−５−ボロン酸（８．１ｍｇ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２．０ｍｇ）および１Ｍ水性Ｋ２ＣＯ３（０．０６３ｍＬ）のジオキサン（０．２５ｍＬ）中における混合物を、１００℃で１２時間攪拌した。その混合物をChem Elutカートリッジにより濾過し、ＣＨＣｌ３で洗浄した。その濾液を蒸発させた。その残留物をＨＰＬＣ（カラム：Waters SunFire（商標）Prep C18 OBD（商標）５マイクロメートル、１９×１００ｍｍ；ＭｅＯＨ／０．１％水性ＨＣＯＯＨ  １１／８９〜９５／５（ｖ／ｖ））により精製すると、６’−（１Ｈ−インドール−５−イル）−２’，２’−ジメチルジスピロ［１，３−オキサゾール−４，４’−クロメン−３’，３”−オキセタン］−２−アミン（４．５ｍｇ）が得られた。
【０４３３】
参照例１９８
[0305]  Ｎ−［５”，５”−ジフルオロ−６’−（ピリミジン−５−イル）−５”，６”−ジヒドロジスピロ［シクロプロパン−１，３’−クロメン−４’，４”−［１，３］チアジン］−２”−イル］ベンズアミド（７６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のエタノール（４ｍＬ）中における溶液にＮ−ヒドロキシメタンアミン塩酸塩（１３３ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）およびピリジン（１２６ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を７０℃で２７時間攪拌した。冷却後、Ｈ２Ｏおよびブラインを添加し、その混合物をクロロホルムで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝５０：５０〜１００：０、次いでＥｔＯＨ／ＣＨＣｌ３＝５：９５）により精製し、得られた固体をｉＰｒ２Ｏで洗浄すると、５”，５”−ジフルオロ−６’−（ピリミジン−５−イル）−５”，６”−ジヒドロジスピロ［シクロプロパン−１，３’−クロメン−４’，４”−［１，３］チアジン］−２”−アミン（３６ｍｇ）が得られた。
【０４３４】
参照例２１４
[0306]  ６’−ブロモ−５”Ｈ−ジスピロ［シクロプロパン−１，３’−クロメン−４’，３”−［１，４］オキサジナン］−５”−チオン（３９１ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）のアンモニアのエタノール中における２Ｍ溶液（６０ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）中における懸濁液を、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド（デカン中５．０〜６．０Ｍ溶液、４．６０ｍＬ）で処理した。その混合物を室温で１時間攪拌し、続いてメタノール（１０ｍＬ）を添加した。室温で５時間攪拌した後、不溶性物質を濾別した。その濾液を飽和水性炭酸水素ナトリウム中に注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和水性炭酸水素ナトリウムで３回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＮＨ−シリカゲル、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１００：０〜０：１００）により精製すると、６’−ブロモ−６”Ｈ−ジスピロ［シクロプロパン−１，３’−クロメン−４’，３”−［１，４］オキサジン］−５”−アミン（２４７ｍｇ）が得られた。
【０４３５】
参照例２１５
[0307]  調製例８３および参照例３１の方法と同じ方法で、６’−（ピリミジン−５−イル）−６”Ｈ−ジスピロ［シクロプロパン−１，３’−クロメン−４’，３”−［１，４］オキサジン］−５”−アミンをジ−ｔｅｒｔ−ブチル  （６’−ブロモ−６”Ｈ−ジスピロ［シクロプロパン−１，３’−クロメン−４’，３”−［１，４］オキサジン］−５”−イル）イミドジカーボネートを出発物質として用いて調製した。
【０４３６】
参照例２１６
[0308]  １−［６−ブロモ−４−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシエチル）−４Ｈ−スピロ［クロメン−３，１’−シクロプロパン］−４−イル］チオ尿素（２６８ｍｇ、０．６８２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２．７ｍＬ）中における溶液にヨウ化メチル（９６７ｍｇ、６．８２ｍｍｏｌ）および１Ｍ水性ＮａＯＨ（０．６８ｍＬ、０．６８ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を６０℃で３時間攪拌した。冷却後、その混合物にＨ２Ｏおよびブラインを添加した。その混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。その抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。
【０４３７】
[0309]  シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、ＥｔＯＡｃの１から１００％までの線形勾配）を用いた精製により、固体（１７７ｍｇ）が得られた。その固体のＭｅＯＨ（２．７ｍＬ）中における溶液に１Ｍ水性ＮａＯＨ（０．６８ｍＬ、０．６８ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を６０℃で５時間攪拌した。冷却後、その混合物にＨ２Ｏおよびブラインを添加した。その混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。その抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、ＥｔＯＡｃの１から１００％までの線形勾配）を用いた精製により、６’−ブロモ−５”，５”−ジフルオロ−５”，６”−ジヒドロジスピロ［シクロプロパン−１，３’−クロメン−４’，４”−［１，３］オキサジン］−２”−アミン（１４５ｍｇ）が得られた。
【０４３８】
参照例２１７
[0310]  ６−ブロモ−２，２−ジメチル−４−メチレン−４Ｈ−スピロ［クロメン−３，１’−シクロプロパン］（６．７２ｇ、２４ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（６７．２ｍＬ）およびアセトニトリル（６７．２ｍＬ）中における溶液に、シアン酸銀（５．４ｇ、３６ｍｍｏｌ）を氷浴による冷却下でアルゴン雰囲気下で添加した。その混合物にヨウ素（９．１７ｇ、３６ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を０℃で２時間攪拌し、濾過した。そのケーキを酢酸エチルで洗浄し、その濾液を酢酸エチルおよび飽和水性チオ硫酸ナトリウムの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。
【０４３９】
[0311]  その残留物をテトラヒドロフラン（６９ｍＬ）中で溶解させ、その溶液を２Ｍエタノール性アンモニア（１５１ｍＬ、３０２ｍｍｏｌ）に氷浴による冷却下で添加した。その混合物を室温で一夜攪拌し、真空中で濃縮した。
【０４４０】
[0312]  その残留物をＭｅＯＨ（３０ｍｌ）中で溶解させ、飽和水性重炭酸ナトリウムを添加した。その混合物を室温で１時間攪拌し、結果として生じた沈殿を集め、真空中で乾燥させた。その残留物を酢酸エチル／ジイソプロピルエーテルの混合物で摩砕処理し、濾過すると、６’−ブロモ−２’，２’−ジメチルジスピロ［シクロプロパン−１，３’−クロメン−４’，４”−［１，３］オキサゾール］−２”−アミン（８．１２ｇ）が得られた。
【０４４１】
実施例２１８
[0313]  ｔｅｒｔ−ブチル  ［（４Ｓ）−６’−｛［（５−クロロピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝−２’，２’−ジメチルジスピロ［１，３−オキサゾール−４，４’−クロメン−３’，３”−オキセタン］−２−イル］カルバメート（１．０２ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）、シリカゲル（中性；３．０６ｇ）およびトルエン（２０．４ｍＬ）の混合物を１２０℃で３時間攪拌した。その反応混合物を周囲温度まで冷却し、減圧において濃縮した。その残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３−ＥｔＯＨ、ＥｔＯＨの０から１５％までの線形勾配）、次いでＮＨ−シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ、ＥｔＯＡｃの５０から１００％までの線形勾配）により精製した。精製された生成物をＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：１）から再結晶し、その固体を濾過により集め、減圧において乾燥させると、Ｎ−［（４Ｓ）−２−アミノ−２’，２’−ジメチルジスピロ［１，３−オキサゾール−４，４’−クロメン−３’，３”−オキセタン］−６’−イル］−５−クロロピリジン−２−カルボキサミド（５４７ｍｇ）の水和物が結晶として得られた。
【０４４２】
実施例２２３
[0314]  ｔｅｒｔ−ブチル  ［（４’Ｒ）−６’−｛［（５−メトキシピラジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝−２’，２’−ジメチルジスピロ［シクロプロパン−１，３’−クロメン−４’，４”−［１，３］オキサゾール］−２”−イル］カルバメート（３９２ｍｇ、０．７６９ｍｍｏｌ）のクロロホルム（３ｍＬ）中における溶液にトリフルオロ酢酸（１．８ｍＬ）を添加し、その混合物を室温で２時間攪拌した。その混合物を真空中で濃縮し、その残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（プレカラム：ＮＨ−シリカゲル、メインカラム：中性シリカゲル、クロロホルム／メタノール＝１０：０〜１０：１）により精製した。その精製された生成物にヘキサン／酢酸エチル（４：１）の混合物を添加し、その混合物を室温で一夜攪拌した。沈殿を集め、ヘキサン／酢酸エチル（４：１）の混合物で洗浄し、真空中で乾燥させると、Ｎ−［（４’Ｒ）−２”−アミノ−２’，２’−ジメチルジスピロ［シクロプロパン−１，３’−クロメン−４’，４”−［１，３］オキサゾール］−６’−イル］−５−メトキシピラジン−２−カルボキサミド（２４６ｍｇ）が得られた。
【０４４３】
実施例２２４
[0315]  ｔｅｒｔ−ブチル  ［（４’Ｒ）−６’−（｛［５−（ジフルオロメチル）ピラジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−２’，２’−ジメチルジスピロ［シクロプロパン−１，３’−クロメン−４’，４”−［１，３］オキサゾール］−２”−イル］カルバメート（３７３ｍｇ、０．７０４ｍｍｏｌ）のクロロホルム（６ｍＬ）中における溶液にトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を添加した。その混合物を室温で２時間攪拌し、真空中で濃縮した。その残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（プレカラム：ＮＨ−シリカゲル、メインカラム：中性シリカゲル、クロロホルム／メタノール＝１００：０〜１０：１）により精製した。その精製された生成物にヘキサンおよび酢酸エチル（４：１）の混合物を添加し、その混合物を室温で一夜攪拌した。結果として生じた沈殿を集め、ヘキサンおよび酢酸エチル（４：１）の混合物で洗浄し、真空中で乾燥させると、Ｎ−［（４’Ｒ）−２”−アミノ−２’，２’−ジメチルジスピロ［シクロプロパン−１，３’−クロメン−４’，４”−［１，３］オキサゾール］−６’−イル］−５−（ジフルオロメチル）ピラジン−２−カルボキサミド（２５３ｍｇ）が得られた。
【０４４４】
参照例２２５ａ、ｂ
[0316]  ６’−ブロモ−２’，２’−ジメチルジスピロ［シクロプロパン−１，３’−クロメン−４’，４”−［１，３］オキサゾール］−２”−アミン（３．７ｇ、１１ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）中における溶液に、（＋）−ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸１水和物（４．１ｇ、１１ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を室温で５分間攪拌し、真空中で濃縮した。その残留物にジオキサン（２５ｍＬ）を添加した。その混合物を還流下で５分間加熱し、室温まで冷却し、室温で一夜攪拌した。結果として生じた沈殿を集め、ジオキサンで洗浄し、真空中で乾燥させた。結果として得られた粉末を飽和水性炭酸水素ナトリウムおよびクロロホルム中で溶解させた。その混合物をクロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると、（４’Ｒ）−６’−ブロモ−２’，２’−ジメチルジスピロ［シクロプロパン−１，３’−クロメン−４’，４”−［１，３］オキサゾール］−２”−アミン（１．５ｇ）が得られた。母液を真空中で濃縮し、ＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製した。精製した物質を上記で記載した方法と同じ方法で（−）−ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸１水和物（２．０ｇ、５．４ｍｍｏｌ）で処理すると、（４’Ｓ）−６’−ブロモ−２’，２’−ジメチルジスピロ［シクロプロパン−１，３’−クロメン−４’，４”−［１，３］オキサゾール］−２”−アミン（１．２ｇ）の単離がもたらされた。
【０４４５】
参照例２２６
[0317]  ラセミ性６’−ブロモ−２’，２’−ジメチルジスピロ［１，３−オキサゾール−４，４’−クロメン−３’，３”−オキセタン］−２−アミン（１５５ｇ、０．４４ｍｏｌ）およびＬ−カンファースルホン酸（１０２ｇ、０．４４ｍｏｌ）のエタノール（２．７Ｌ）および水（３４０ｍＬ）中における混合物を、透明な溶液が形成されるまで５０℃で加熱した。その混合物を室温まで放冷し、４８時間静置した。沈殿を濾過により集め、エタノールで洗浄し、減圧下で乾燥させると、Ｌ−カンファースルホン酸を含む塩（６５．０ｇ）が得られた。その塩を水（５００ｍＬ）中で溶解させ、１０％水性Ｎａ２ＣＯ３（４００ｍＬ）を添加した。その混合物を１時間攪拌し、ジクロロメタンで２回抽出した。抽出物を合わせてブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、（４Ｓ）−６’−ブロモ−２’，２’−ジメチルジスピロ［１，３−オキサゾール−４，４’−クロメン−３’，３”−オキセタン］−２−アミン（３８．０ｇ）が得られた。
【０４４６】
実施例２２８ａ、ｂ
[0318]  Ｎ−（２−アミノ−２’，２’−ジメチルジスピロ［１，３−オキサゾール−４，４’−クロメン−３’，３”−オキセタン］−６’−イル）−５−クロロピリジン−２−カルボキサミド（３５２ｍｇ、０．８２１ｍｍｏｌ）に対してＣｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−Ｈカラム（１０×２５０ｍｍ）上での超臨界ＣＯ２（超臨界ＣＯ２／［０．１％ジエチルアミンを含むＥｔＯＨ］＝６０：４０）を用いたクロマトグラフィーを行い、１０ｍＬ／分の流速（４０℃のカラム温度）で溶離した。最初のピーク（保持時間＝５．２３分）の画分を集めて減圧において濃縮した後、その残留物のＥｔＯＨ／水（１：１）を用いた再結晶はＮ−［（４Ｒ）−２−アミノ−２’，２’−ジメチルジスピロ［１，３−オキサゾール−４，４’−クロメン−３’，３”−オキセタン］−６’−イル］−５−クロロピリジン−２−カルボキサミドの水和物（１５３ｍｇ、４４％）を結晶として与えた。第２のピーク（保持時間＝８．１６分）の画分を集めて減圧において濃縮した後、その残留物のＥｔＯＨ／水（１：１）を用いた再結晶はＮ−［（４Ｓ）−２−アミノ−２’，２’−ジメチルジスピロ［１，３−オキサゾール−４，４’−クロメン−３’，３”−オキセタン］−６’−イル］−５−クロロピリジン−２−カルボキサミドの水和物（１５２ｍｇ）を結晶として与えた。
【０４４７】
実施例２２９ａ、ｂ
[0319]  Ｎ−［２−アミノ−２’，２’−ジメチルジスピロ［１，３−オキサゾール−４，４’−クロメン−３’，３”−オキセタン］−６’−イル］−５−メトキシピラジン−２−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）をＣｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−Ｈカラム（１０×２５０ｍｍ）上で超臨界ＣＯ２（超臨界ＣＯ２／ＥｔＯＨ＝６０：４０）を用いてクロマトグラフィー処理し、１０ｍＬ／分の流速（４０℃のカラム温度）で溶離した。最初のピーク（保持時間＝５．２５分）の画分を集めて減圧下で濃縮した後、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いたその残留物の摩砕処理はＮ−［（４Ｓ）−２−アミノ−２’，２’−ジメチルジスピロ［１，３−オキサゾール−４，４’−クロメン−３’，３”−オキセタン］−６’−イル］−５−メトキシピラジン−２−カルボキサミド（３５ｍｇ）を与えた。第２のピーク（保持時間＝８．０８分）の画分を集めて減圧下で濃縮した後、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いたその残留物の摩砕処理はＮ−［（４Ｒ）−２−アミノ−２’，２’−ジメチルジスピロ［１，３−オキサゾール−４，４’−クロメン−３’，３”−オキセタン］−６’−イル］−５−メトキシピラジン−２−カルボキサミド（３５ｍｇ）を与えた。
【０４４８】
実施例２３０
[0320]  ｔｅｒｔ−ブチル  ［（４’Ｒ）−６’−｛［（５−メトキシピラジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝−２’，２’−ジメチルジスピロ［シクロプロパン−１，３’−クロメン−４’，４”−［１，３］オキサゾール］−２”−イル］カルバメート（１３．７５ｇ、２６．９８ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１４０ｍＬ）中における溶液にトリフルオロ酢酸（６８ｍＬ）を氷水浴中で添加し、その混合物を室温で３時間攪拌した。その混合物を真空中で濃縮し、その残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（プレカラム：ＮＨ−シリカゲル；メインカラム：中性シリカゲル、クロロホルム／メタノール＝１００：０〜１０：１）により精製した。その精製された生成物に飽和水性炭酸水素ナトリウムを添加し、クロロホルムで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、その濾液を真空中で蒸発させた。その残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（プレカラム：塩基性シリカゲル；メインカラム：中性シリカゲル、クロロホルム／メタノール＝１００：０〜１０：１）により精製した。その精製された生成物をヘキサン／酢酸エチルの混合物（４：１）（３００ｍＬ）を用いて摩砕処理し、その混合物を６０℃で１時間および室温で４日間攪拌した。沈殿を集め、ヘキサン／酢酸エチルの混合物（４：１）（２００ｍＬ）で洗浄し、５０℃において真空中で乾燥させると、Ｎ−［（４’Ｒ）−２”−アミノ−２’，２’−ジメチルジスピロ［シクロプロパン−１，３’−クロメン−４’，４”−［１，３］オキサゾール］−６’−イル］−５−メトキシピラジン−２−カルボキサミド（８．３８ｇ）が結晶として得られた。
【０４４９】
実施例２３１
[0321]  Ｎ−［（４’Ｒ）−２”−アミノ−２’，２’−ジメチルジスピロ［シクロプロパン−１，３’−クロメン−４’，４”−［１，３］オキサゾール］−６’−イル］−５−（ジフルオロメチル）ピラジン−２−カルボキサミド（８００ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中における溶液に塩化水素の酢酸エチル中における４Ｍ溶液（０．５ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を真空中で濃縮した。その残留物をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）を用いて摩砕処理し、その混合物を３０分間還流させ、室温で一夜攪拌した。沈殿を集め、ＥｔＯＨ（２ｍＬ）で洗浄し、減圧下で７０℃において一夜乾燥させると、Ｎ−［（４’Ｒ）−２”−アミノ−２’，２’−ジメチルジスピロ［シクロプロパン−１，３’−クロメン−４’，４”−［１，３］オキサゾール］−６’−イル］−５−（ジフルオロメチル）ピラジン−２−カルボキサミド塩酸塩（４４９ｍｇ）が結晶として得られた。
【０４５０】
[0322]  下記の表において示される実施例および参照例の化合物は、上記の実施例または参照例の方法と同じ方法でそれぞれの対応する出発物質を用いて調製された。その構造および調製法を下記の［表４］において示し、実施例または参照例の化合物に関する物理化学データを下記の［表５］において示す（racemate:ラセミ体）。
【０４５１】
【表４−１】
2015518048.tif 000083
【０４５２】
【表４−２】
2015518048.tif 000084
【０４５３】
【表４−３】
2015518048.tif 000085
【０４５４】
【表４−４】
2015518048.tif 000086
【０４５５】
【表４−５】
2015518048.tif 000087
【０４５６】
【表４−６】
2015518048.tif 000088
【０４５７】
【表４−７】
2015518048.tif 000089
【０４５８】
【表４−８】
2015518048.tif 000090
【０４５９】
【表４−９】
2015518048.tif 000091
【０４６０】
【表４−１０】
2015518048.tif 000092
【０４６１】
【表４−１１】
2015518048.tif 000093
【０４６２】
【表４−１２】
2015518048.tif 000094
【０４６３】
【表４−１３】
2015518048.tif 000095
【０４６４】
【表４−１４】
2015518048.tif 000096
【０４６５】
【表４−１５】
2015518048.tif 000097
【０４６６】
【表４−１６】
2015518048.tif 000098
【０４６７】
【表４−１７】
2015518048.tif 000099
【０４６８】
【表４−１８】
2015518048.tif 000100
【０４６９】
【表４−１９】
2015518048.tif 000101
【０４７０】
【表５−１】
2015518048.tif 000102
【０４７１】
【表５−２】
2015518048.tif 000103
【０４７２】
【表５−３】
2015518048.tif 000104
【０４７３】
【表５−４】
2015518048.tif 000105
【０４７４】
【表５−５】
2015518048.tif 000106
【０４７５】
【表５−６】
2015518048.tif 000107
【０４７６】
【表５−７】
2015518048.tif 000108
【０４７７】
【表５−８】
2015518048.tif 000109
【０４７８】
【表５−９】
2015518048.tif 000110
【０４７９】
【表５−１０】
2015518048.tif 000111
【０４８０】
【表５−１１】
2015518048.tif 000112
【０４８１】
【表５−１２】
2015518048.tif 000113
【０４８２】
【表５−１３】
2015518048.tif 000114
【０４８３】
【表５−１４】
2015518048.tif 000115
【０４８４】
【表５−１５】
2015518048.tif 000116
【０４８５】
【表５−１６】
2015518048.tif 000117
【０４８６】
【表５−１７】
2015518048.tif 000118
【０４８７】
【表５−１８】
2015518048.tif 000119
【０４８８】
[0323]  下記の表において示した化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル  （６’−アミノジスピロ［シクロプロパン−１，３’−クロメン−４’，４”−［１，３］オキサゾール］−２”−イル）カルバメートまたはｔｅｒｔ−ブチル  （６’−アミノ−２’，２’−ジメチルジスピロ［１，３−オキサゾール−４，４’−クロメン−３’，３”−オキセタン］−２−イル）カルバメートを出発物質として用いて、上記の調製例７０および参照例１９または実施例２７の方法と同じ方法で調製することができる。その化合物に関する構造および調製法を下記の［表６］において示す。
【０４８９】
【表６−１】
2015518048.tif 000120
【０４９０】
【表６−２】
2015518048.tif 000121
【０４９１】
【表６−３】
2015518048.tif 000122
【０４９２】
【表６−４】
2015518048.tif 000123
【０４９３】
【表６−５】
2015518048.tif 000124
【０４９４】
【表６−６】
2015518048.tif 000125
【０４９５】
【表６−７】
2015518048.tif 000126
【０４９６】
【表６−８】
2015518048.tif 000127
【０４９７】
【表６−９】
2015518048.tif 000128
【０４９８】
【表６−１０】
2015518048.tif 000129
【０４９９】
【表６−１１】
2015518048.tif 000130
【０５００】
【表６−１２】
2015518048.tif 000131
【０５０１】
【表６−１３】
2015518048.tif 000132
【０５０２】
【表６−１４】
2015518048.tif 000133
【０５０３】
[0324]  この明細書において引用された全ての参考文献の教示を本明細書にそのまま援用する。
産業上の利用可能性
[0325]  式（Ｉ）の化合物またはその塩はベータ−セクレターゼ阻害活性を有し、従ってβ−セクレターゼ活性、β−アミロイド前駆体タンパク質のβ−セクレターゼ部位の加水分解、および／またはβ−アミロイドタンパク質の蓄積と関係する、および／またはそれにより媒介される疾患または病気、例えば緑内障、ＭＣＩ（軽度認知障害）またはアルツハイマー病、特にアルツハイマー病等を予防または処置するための薬剤として用いることができる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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