(57)【要約】  本発明は、Ｓｙｋ阻害剤であり、自己免疫疾患及び炎症性疾患の治療に有用である式（Ｉ）：2015534959.tif 000141［式中、すべての可変置換基はここに記載の通りである］の新規化合物の使用に関する。【選択図】なし
2015534959.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
2015534959.tif 000138
［上式中：
Ｒ１は、Ｃｌ、-ＯＲ１’、-ＮＲ１’、（ＣＨ２）ｎＲ１’、又はオキソであり；
Ｒ１’は、一又は複数のＲ１’’で置換されていてもよいフェニル、ピリジル、シクロアルキル、アミノシクロアルキル低級アルキル、又は低級アルキルであり；
各Ｒ１’’は、独立してシアノ、アミノ、アミノ低級アルキル、ハロ、低級アルキル、シクロアルキル、又はアミノシクロアルキル低級アルキルであり；
Ｒ２は、低級アルキル、シクロアルキル、シアノ低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、ハロ低級アルキル、ジアルキルアミノ、又は低級アルコキシであり；
Ｒ３は、存在しないか、Ｈ、低級アルコキシ、低級アルキル、又はハロであり；
Ｒ４は、Ｈ又は低級アルキルであり；
Ｘ１は、ＣＨ又はＮであり；
Ｘ２は、ＣＨ、ＣＲ２又はＮであり；
Ｘ３は、ＣＨ又はＮであり；
Ｙ１は、ＣＨ又はＮであり；且つ、
Ｙ２は、ＣＨ又はＮであり；
Ｙ３は、ＣＨ又はＮであり；
ｎは、０又は１である］
の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物、
［ここで、
Ｒ１が、-ＯＲ１’、-ＮＲ１’、（ＣＨ２）ｎＲ１’、又はオキソであり；
Ｒ１’が、一又は複数の  Ｒ１’’で置換されていてもよいフェニル、ピリジル、シクロアルキル、又は低級アルキルであり；
各Ｒ１’’は、独立してシアノ、アミノ、アミノ低級アルキル、ハロ、低級アルキル、シクロアルキル、又はアミノシクロアルキル低級アルキルであり；
Ｒ２が、低級アルキル、シクロアルキル、シアノ低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、ハロ低級アルキル、ジアルキルアミノ、又は低級アルコキシであり；
Ｒ３が、存在しないか、Ｈ、低級アルコキシ、低級アルキル、又はハロであり；
Ｒ４が、Ｈ又は低級アルキルであり；
Ｘ１が、ＣＨ又はＮであり；
Ｘ２が、ＣＨ、ＣＲ２又はＮであり；
Ｘ３が、ＣＨ又はＮであり；
Ｙ１が、ＣＨ又はＮであり；且つ、
Ｙ２が、ＣＨ又はＮであり；
Ｙ３が、ＣＨ又はＮである］
又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｙ１及びＹ２がＮである、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、一又は複数のＲ１’’で置換されていてもよい-ＮＲ１’である、請求項１から３の何れか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１’が、一又は複数のＲ１’’で置換されていてもよい低級アルキルである、請求項１から４の何れか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１’’がアミノ低級アルキルである、請求項１から５の何れか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｘ１がＮである、請求項１から６の何れか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｘ２がＣＲ２であり、Ｘ３がＣＨである、請求項１から７の何れか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ４がＨである、請求項１から８の何れか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２が低級アルキルである、請求項１から９の何れか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３が低級アルコキシ又は低級アルキルである、請求項１から１０の何れか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ３が存在しない、請求項１から１０の何れか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
ｎが０である、請求項１から１２の何れか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１が、一又は複数のＲ１’’で置換されていてもよい-ＯＲ１’である、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項１５】
2015534959.tif 000139
2015534959.tif 000140
から成る群より選択される化合物。
【請求項１６】
炎症性病状又は自己免疫病状を治療するための方法であって、それを必要としている患者に対して、請求項１から１５の何れか一項の化合物の治療的有効量を投与することを含む方法。
【請求項１７】
化学療法剤もしくは抗増殖剤、抗炎症剤、免疫調節剤もしくは免疫抑制剤、神経栄養因子、循環器系疾患を治療するための薬剤、糖尿病を治療するための薬剤、又は免疫不全障害を治療するための薬剤から選択される追加的な治療薬を投与することを更に含む、請求項１６の方法。
【請求項１８】
炎症性病状を治療するための方法であって、それを必要としている患者に対して、請求項１から１５の何れか一項の化合物の治療的有効量を投与することを含む方法。
【請求項１９】
リウマチ性関節炎を治療するための方法であって、それを必要としている患者に対して、請求項１から１５の何れか一項の化合物の治療的有効量を投与することを含む方法。
【請求項２０】
喘息を治療するための方法であって、それを必要としている患者に対して、請求項１から１５の何れか一項の化合物の治療的有効量を投与することを含む方法。
【請求項２１】
ループス、多発性硬化症、リウマチ性関節炎、乾癬、Ｉ型糖尿病、臓器移植、異種移植由来の合併症、糖尿病、がん、喘息、アトピー性皮膚炎、自己免疫甲状腺障害、潰瘍性大腸炎、クローン病、アルツハイマー病及び白血病を含む免疫障害を治療するための方法であって、それを必要としている患者に対して、請求項１から１５の何れか一項の化合物の治療的有効量を投与することを含む方法。
【請求項２２】
炎症性病状を治療するための方法であって、それを必要とする患者に対して、請求項１から１５の何れか一項の化合物との併用で、抗炎症性化合物の治療的有効量を共投与することを含む方法。
【請求項２３】
免疫障害を治療するための方法であって、それを必要とする患者に対して、請求項１から１５の何れか一項の化合物との併用で、免疫抑制化合物の治療的有効量を共投与することを含む方法。
【請求項２４】
少なくとも一種の薬学的に許容される担体、賦形剤又は希釈剤と混合された、請求項１から１５の何れか一項の化合物を含む薬学的組成物。
【請求項２５】
化学療法剤もしくは抗増殖剤、抗炎症剤、免疫調節剤もしくは免疫抑制剤、神経栄養因子、循環器系疾患を治療するための薬剤、糖尿病を治療するための薬剤、及び免疫不全障害を治療するための薬剤から選択される追加的な治療薬を更に含む、請求項２４の薬学的組成物。
【請求項２６】
Ｓｙｋ関連疾患の治療に有用な医薬の製造のための、請求項１から１５の何れか一項の化合物の使用。
【請求項２７】
Ｓｙｋ関連疾患の治療において使用するための、請求項１から１５の何れか一項に記載の化合物。
【請求項２８】
ループス、多発性硬化症、リウマチ性関節炎、乾癬、Ｉ型糖尿病、臓器移植、異種移植由来の合併症、糖尿病、がん、喘息、アトピー性皮膚炎、自己免疫甲状腺障害、潰瘍性大腸炎、クローン病、アルツハイマー病及び白血病を含む免疫障害の治療に使用するための、請求項１から１５の何れか一項に記載の化合物。
【請求項２９】
上に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
プロテインキナーゼは、ヒト酵素の最大のファミリーの一つを構成し、タンパク質にリン酸基を付加することによって多くの異なるシグナル伝達過程を調節し、特にチロシンキナーゼは、チロシン残基のアルコール部分上のタンパク質をリン酸化する。チロシンキナーゼファミリーは、細胞の増殖、遊走、及び分化を制御するメンバーを含む。異常なキナーゼ活性は、がん、自己免疫疾患及び炎症性疾患を含む種々のヒト疾患に関係している。プロテインキナーゼは、細胞シグナル伝達の重要な調節因子の一つであるので、それらは、キナーゼ活性の小分子阻害剤で細胞機能を調節するための手段を提供し、ひいては薬剤設計の絶好の標的となる。キナーゼ媒介性疾患過程の治療に加え、キナーゼ活性の選択的かつ効果的阻害剤もまた、細胞シグナル伝達過程の研究及び治療的に重要な他の細胞標的の同定にも有用である。
【０００２】
ＳＹＫ（脾臓チロシンキナーゼ）は、ＢＣＲシグナル伝達を介したＢ細胞活性化に必須である非受容体チロシンキナーゼである。ＳＹＫは、リン酸化されたＢＣＲへの結合時に活性化されるので、ＢＣＲ活性化に続く早期のシグナル伝達事象を始動させる。ＳＹＫ欠損マウスは、Ｂ細胞発生において早期遮断を示す。故に、ＳＹＫ酵素活性の細胞中での阻害は、自己抗体の産生に対するその効果を介した自己免疫疾患の治療法として提唱されている。
【０００３】
ＳＹＫは、ＢＣＲシグナル伝達及びＢ細胞活性化におけるその役割に加えて、ＦｃεＲＩ媒介性のマスト細胞脱顆粒化及び好酸球活性化にも重要な役割を担う。したがって、ＳＹＫは、喘息を含むアレルギー性疾患に関連している。ＳＹＫは、ＦｃγＲＩのリン酸化されたガンマ鎖に、そのＳＨ２ドメインを介して結合し、下流のシグナル伝達に必須である。ＳＹＫ欠損マスト細胞は、脱顆粒異常、アラキドン酸及びサイトカイン分泌を示す。このことは、マスト細胞中のＳＹＫ活性を阻害する薬剤についても示されてきた。喘息の動物モデルにおいて、ＳＹＫアンチセンスオリゴヌクレオチドでの治療は、好酸球及び好中球の抗原誘発性の浸潤を阻害する。ＳＹＫ欠損好酸球はまた、ＦｃεＲ刺激に反応して、障害性の活性化を示す。故に、ＳＹＫの小分子阻害剤は、喘息を含むアレルギー誘発性の炎症性疾患の治療に有用であろう。
【０００４】
ＳＹＫ経路の調節に関与する治療が有益であると考慮される数多くの病状に鑑みれば、ＳＹＫ経路を調節する新規化合物とこれらの化合物を使用する方法が多種多様な患者へかなりの治療効果をもたらすはずであることは直ちに明らかである。ここに提供されるのは、ＳＹＫ経路の標的化又はＳＹＫキナーゼの阻害による、自己免疫疾患及び炎症性疾患の治療的処置での使用のための新規化合物である。
【発明の概要】
【０００５】
本願は、式Ｉの化合物を提供する。
【０００６】
本願は、炎症性又は自己免疫病状の治療を必要としている患者に対して、治療的有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む、炎症性又は自己免疫病状を治療するための方法を提供する。
【０００７】
本願は、式Ｉ
2015534959.tif 000003
［式中、
Ｒ１は、Ｃｌ、-ＯＲ１’、-ＮＲ１’、（ＣＨ２）ｎＲ１’、又はオキソであり；
Ｒ１’は、一又は複数のＲ１’’で置換されていてもよいフェニル、ピリジル、シクロアルキル、アミノシクロアルキル低級アルキル、又は低級アルキルであり；
各Ｒ１’’は、独立してシアノ、アミノ、アミノ低級アルキル、ハロ、低級アルキル、シクロアルキル、又はアミノシクロアルキル低級アルキルであり；
Ｒ２は、低級アルキル、シクロアルキル、シアノ低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、ハロ低級アルキル、ジアルキルアミノ、又は低級アルコキシであり；
Ｒ３は、存在しないか、Ｈ、低級アルコキシ、低級アルキル、又はハロであり；
Ｒ４は、Ｈ又は低級アルキルであり；
Ｘ１は、ＣＨ又はＮであり；
Ｘ２は、ＣＨ、ＣＲ２又はＮであり；
Ｘ３は、ＣＨ又はＮであり；
Ｙ１は、ＣＨ又はＮであり；且つ、
Ｙ２は、ＣＨ又はＮであり；
Ｙ３は、ＣＨ又はＮである］
の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【０００８】
本願は、少なくとも一種の薬学的に許容される担体、賦形剤又は希釈剤と混合された、式Ｉの化合物を含む薬学的組成物を提供する。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
定義
本明細書で使用される単数（「ａ」もしくは「ａｎ」）の実体という句は、一又は複数のその実体を表し、例えば、ａ  ｃｏｍｐｏｕｎｄとは、一又は複数の化合物又は少なくとも一つの化合物のことを指す。そのようなものとして、「ａ」（又は「ａｎ」）、「一又は複数（ｏｎｅ  ｏｒｍｏｒｅ）」、及び「少なくとも一つ（ａｔ  ｌｅａｓｔ  ｏｎｅ）」という用語は、本明細書において互換的に使用され得る。
【００１０】
本明細書で使用される場合、請求項の移行句中であろうと本文中であろうと、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ（ｓ）」及び「含んでなる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、オープンエンドの意味を有すると解釈されるべきである。すなわち、これらの用語は、「少なくとも有する」又は「少なくとも含む」という語句と同義であると解釈すべきである。方法の文脈で使用される場合、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、方法が少なくとも列挙された工程を含むが、追加の工程を含んでもよいことを意味する。化合物又は組成物の文脈で使用される場合、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、化合物又は組成物が少なくとも列挙された特徴もしくは成分を含むが、追加の特徴もしくは成分も含み得ることを意味する。
【００１１】
本明細書で使用される場合、「又は（ｏｒ）」という語は、特に別途示されない限り、「及び／又は」の「包括的な」意味で使用され、「何れ／又は（ｅｉｔｈｅｒ／ｏｒ）」の「排他的」意味では使用されない。
【００１２】
用語「独立して」は、変数が、同じ化合物内で同じか又は異なる定義を有する変数の存在もしくは非存在に関係なく、任意の場合に適用されることを示すために本明細書で使用される。したがって、Ｒ’’が２回出現し、且つ「独立して炭素又は窒素」と定義される化合物において、両方のＲ’’が炭素であり得るか、両方のＲ’’が窒素であり得るか、あるいは一方のＲ’’が炭素であり、且つ他方が窒素であり得る。
【００１３】
本発明において使用されるか特許請求される化合物を表し、記述する任意の部分又は式において、任意の変数が一回より多く出現する場合、各出現についてのその定義は、すべての他の出現におけるその定義から独立している。また、置換基及び／又は変数の組み合わせは、かかる化合物が安定な化合物を生じる場合にのみ許容される。
【００１４】
結合の終端部の記号「＊」又は結合を貫いて引かれる
2015534959.tif 000004
は、各々、官能基又は他の化学部分が、その一部である分子の残りに結合する点を指す。したがって、例えば、
である。
2015534959.tif 000005
【００１５】
（明確な頂点に連結されているのと異なり）環系に引かれている結合は、結合がその適切な環原子の何れかに結合され得ることを示している。
【００１６】
本明細書で使用される場合、用語「場合による（ｏｐｔｉｏｎａｌ）」又は「場合により（ｏｐｔｉｏｎａｌｌｙ）」は、続いて記載される事象又は状況が起こってもよいが起こる必要もなく、その記載は、その事象又は状況が起こる場合と起こらない場合とを含むことを意味する。例えば「場合により置換されている／置換されていてもよい（ｏｐｔｉｏｎａｌｌｙ  ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ）」は、場合により置換される部分が、水素原子又は置換基を組み込み得ることを意味する。
【００１７】
「場合による結合（ｏｐｔｉｏｎａｌ  ｂｏｎｄ）」という語句は、結合が存在してもよいし又はしなくてもよく、その記載は単結合、二重結合又は三重結合を含む。置換基が「結合」又は「存在しない」ことが示される場合、置換基に結合される原子は、その後直接結合される。
【００１８】
「約」という用語は、およそ、ほぼ、おおまかに、あたり、を意味するために本明細書において使用される。用語「約」が数値範囲との組み合わせで使用される場合、それは記載される数値の上及び下に境界を拡張することによってその範囲を修飾する。一般に、用語「約」は、記載された数値の上下２０％の変動で数値を修飾するために、本明細書において使用される。
【００１９】
特定の化合物は互変異性を示し得る。互変異性化合物は、二以上の相互転換可能な種として存在し得る。プロトン移動（ｐｒｏｔｏｔｒｏｐｉｃ）互変異性体は、二つの原子の間の共有結合水素原子の移動により生じる。互変異性体は、一般に平衡状態で存在し、個々の互変異性体を単離する試みは、通常、その化学的及び物理的特性が、化合物の混合物と一致している混合物をもたらす。平衡の位置は、分子内の化学的特徴に依存する。例えば、アセトアルデヒド等の、多くの脂肪族アルデヒド及びケトンにおいて、ケト型が優勢であるが、一方でフェノールにおいては、エノール型が優勢である。一般的なプロトン移動互変異性体には、
2015534959.tif 000006
互変異性体が含まれる。後者の二つは、ヘテロアリール及びヘテロ環式環で特に一般的であり、本発明は、該化合物の全ての互変異性型を包含する。
【００２０】
本明細書において使用される技術用語及び科学用語は、異なる定義がない限り、本発明が関連する技術の当業者によって一般に理解される意味を有する。本明細書では、当業者に知られた様々な方法論及び材料が参照される。薬理学の一般的原理を説明する標準引例には、Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10th Ed., McGraw Hill Companies Inc., New York (2001)が含まれる。当業者に知られた任意の適切な材料及び／又は方法が、本発明を実施する際に使用され得る。しかし、好ましい材料及び方法が記載されている。以下の記述及び実施例で引用されている材料、試薬等は、特に記載のない限り、商業的供給源より入手可能である。
【００２１】
本明細書に記載される定義は、例えば、「ヘテロアルキルアリール」、「ハロアルキルヘテロアリール」、「アリールアルキルヘテロシクリル」、「アルキルカルボニル」、「アルコキシアルキル」等の化学的に関連する組み合わせを形成するために加えられる。「アルキル」という用語が、「フェニルアルキル」又は「ヒドロキシアルキル」のように別の用語の後に接尾辞として使用される場合、これは、他の具体的に名前を挙げた基から選択される１個から２個の置換基により置換されている、上に記載のアルキル基を表すことが意図される。したがって、例えば、「フェニルアルキル」は、１個から２個のフェニル置換基を有するアルキル基を表し、したがって、ベンジル、フェニルエチル及びビフェニルを含む。「アルキルアミノアルキル」は、１個から２個のアルキルアミノ置換基を有するアルキル基である。「ヒドロキシアルキル」は、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシブチル、２−（ヒドロキシメチル）、３−ヒドロキシプロピル等を含む。したがって、本明細書で使用される場合、「ヒドロキシアルキル」という用語は、下記に記載のヘテロアルキル基のサブセットを定義するために用いられる。用語−（ａｒ）アルキルは、非置換アルキル又はアラルキル基の何れかを指す。用語（ヘテロ）アリール又は（ｈｅｔ）アリールは、アリール又はヘテロアリール基の何れかを指す。
【００２２】
本明細書で使用される場合、「スピロシクロアルキル」という用語は、例えば、スピロ［３．３］ヘプタンのようなスピロ環式シクロアルキル基を意味する。本明細書で使用される場合、用語「スピロヘテロシクロアルキル」は、例えば、２，６-ジアザスピロ［３．３］ヘプタンのようなスピロ環式ヘテロシクロアルキルを意味する。
【００２３】
本明細書において使用される「アシル」という用語は、式−Ｃ（＝Ｏ）Ｒの基を示し、式中、Ｒは、水素又は本明細書に記載の低級アルキルである。本明細書において使用される「アルキルカルボニル」という用語は、式Ｃ（＝Ｏ）Ｒの基を示し、式中、Ｒは、本明細書に記載のアルキルである。用語「Ｃ１−６アシル」は、６個の炭素原子を含有する基−Ｃ（＝Ｏ）Ｒである。本明細書において使用される「アリールカルボニル」という用語は、式Ｃ（＝Ｏ）Ｒ（式中、Ｒは、アリール基である）を意味し、本明細書において使用される「ベンゾイル」という用語は、「アリールカルボニル」基（ここでＲは、フェニルである）を意味する。
【００２４】
本明細書において使用される「エステル」という用語は、式−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲの基を示し、式中、Ｒは、本明細書に記載の低級アルキルである。
【００２５】
本明細書において使用される「アルキル」という用語は、１個から１０個の炭素原子を含有する、非分岐又は分岐鎖の飽和一価の炭化水素残基を表す。用語「低級アルキル」は、１個から６個の炭素原子を含有する、直鎖又は分岐鎖の炭化水素残基を表す。本明細書において使用される「Ｃ１−１０アルキル」は、１個から１０個の炭素から構成されるアルキルを指す。アルキル基の例には、限定されないが、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル又はペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル及びオクチルを含む低級アルキル基が含まれる。
【００２６】
「アルキル」という用語が、「フェニルアルキル」又は「ヒドロキシアルキル」のように別の用語の後に接尾辞として使用される場合、これは、他の具体的に名を挙げられた基から選択される１個から２個の置換基により置換されている、上に記載のアルキル基を表すことが意図される。したがって、例えば、「フェニルアルキル」は、Ｒ’がフェニルラジカルであり、且つＲ”が本明細書に記載のアルキレンラジカルである、ラジカルＲ’Ｒ”−を表し、フェニルアルキル部分の結合点がアルキレンラジカル上にあることが理解される。アリールアルキルラジカルの例は、限定されないが、ベンジル、フェニルエチル、３−フェニルプロピルを含む。「アリールアルキル」又は「アラルキル」という用語は、Ｒ’がアリールラジカルであること以外は、同様に解釈される。「（ｈｅｔ）アリールアルキル」又は「（ｈｅｔ）アラルキル」という用語は、Ｒ’が、場合によりアリール又はヘテロアリールラジカルであること以外は、同様に解釈される。
【００２７】
「ハロアルキル」又は「ハロ低級アルキル」又は「低級ハロアルキル」という用語は、１個から６個の炭素原子を含有する直鎖又は分枝鎖の炭化水素残基を指し、ここで、一又は複数の炭素原子が、一又は複数のハロゲン原子で置換されている。
【００２８】
本明細書において使用される「アルキレン」又は「アルキレニル」という用語は、異なる指示のない限り、１個から１０個の炭素原子の二価の飽和直鎖炭化水素ラジカル（例えば、（ＣＨ２）ｎ）、又は２個から１０個の炭素原子の分岐飽和二価炭化水素ラジカル（例えば、−ＣＨＭｅ−又は−ＣＨ２ＣＨ（ｉ−Ｐｒ）ＣＨ２−）を意味する。メチレンの場合を除いて、アルキレン基の開放性原子価は、同じ原子には結合していない。アルキレンラジカルには、限定されないが、メチレン、エチレン、プロピレン、２−メチル−プロピレン、１，１−ジメチル−エチレン、ブチレン、２−エチルブチレンが含まれる。
【００２９】
本明細書において使用される用語「アルコキシ」は、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、ｉ−プロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、ｉ−ブチルオキシ、ｔ−ブチルオキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ（これらの異性体を含む）等、本明細書に記載の−Ｏ−アルキル基を指す。本明細書において使用される「低級アルコキシ」は、前述の「低級アルキル」基を有するアルコキシ基を意味する。本明細書において使用される「Ｃ１−１０アルコキシ」は、アルキルがＣ１−１０である−Ｏ−アルキルを指す。
【００３０】
用語「ハロアルコキシ」又は「ハロ低級アルコキシ」又は「低級ハロアルコキシ」は、一又は複数の炭素原子が一又は複数のハロゲン原子で置換されている、低級アルコキシ基を指す。
【００３１】
本明細書において使用される用語「ヒドロキシアルキル」は、異なる炭素原子上の１個から３個の水素原子がヒドロキシル基により置き換えられている、本明細書に記載のアルキルラジカルを表す。
【００３２】
本明細書において使用される用語「アルキルスルホニル」及び「アリールスルホニル」は、式−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ［式中、Ｒは、それぞれ、アルキル又はアリールであり、アルキル及びアリールは、本明細書に記載のとおりである］の基を指す。本明細書において使用される「ヘテロアルキルスルホニル」という用語は、式−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ［式中、Ｒは、本明細書に記載の「ヘテロアルキル」である］の基を指す。
【００３３】
本明細書において使用される「アルキルスルホニルアミノ」及び「アリールスルホニルアミノ」という用語は、式−ＮＲ’Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ［式中、Ｒは、それぞれ、アルキル又はアリールであり、Ｒ’は、水素又はＣ１−３アルキルであり、且つ、アルキル及びアリールは、本明細書に記載のとおりである］の基を指す。
【００３４】
本明細書において使用される「シクロアルキル」という用語は、３個から８個の炭素原子を含有する飽和炭素環、すなわち、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロオクチルを指す。本明細書において使用される「Ｃ３−７シクロアルキル」は、炭素環中の３個から７個の炭素から構成されるシクロアルキルを指す。
【００３５】
本明細書において使用される用語「カルボキシ−アルキル」は、ヘテロアルキルラジカルの結合点が、炭素原子を介しているという了解の下、１個の水素原子がカルボキシルで置き換えられているアルキル部分を指す。用語「カルボキシ」又は「カルボキシル」は、-ＣＯ２Ｈ部分を指す。
【００３６】
本明細書において使用される用語「ヘテロアリール」又は「複素芳香族」は、ヘテロアリールラジカルの結合点が芳香族もしくは部分不飽和の環上にあるという了解の下、一又は複数のＮ、Ｏ又はＳヘテロ原子を組み込み、残る環原子が炭素であり、一環当たり４個から８個の原子を含有する少なくとも１個の芳香族もしくは部分不飽和の環を有する、５個から１２個の環原子の単環式又は二環式のラジカルを意味する。当業者に周知のとおり、ヘテロアリール環は、すべてが炭素である相当物よりも低い芳香族特性しか有さない。したがって、本発明の目的上、ヘテロアリール基は、ある程度の芳香族特性のみしか有する必要がない。ヘテロアリール部分の例には、５個から６個の環原子及び１個から３個のヘテロ原子を有する単環式芳香族複素環が含まれ、それには、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、オキサジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、４，５−ジヒドロ−オキサゾリル、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサゾリル、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、トリアゾリン、チアジアゾール及びオキサジアキソリン（ｏｘａｄｉａｘｏｌｉｎｅ）であって、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、アルコキシ、チオ、低級ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロ、低級ハロアルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル及びジアルキルアミノアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル及びカルバモイル、アルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、アルキルカルボニルアミノ及びアリールカルボニルアミノから選択される一又は複数の、好ましくは１又は２個の置換基で置換されていてもよいものが含まれるが、これらに限定されない。二環式部分の例には、限定されないが、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ナフチリジニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，６］ナフチリジニル及びベンゾイソチアゾールが含まれる。二環部分は、何れか１個の環上で置換されていてもよいが、結合点は、ヘテロ原子を含有する環上にある。
【００３７】
本明細書において使用される「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクロアルキル」又は「複素環」という用語は、一又は複数の環ヘテロ原子（Ｎ、Ｏ又はＳ（Ｏ）０−２から選択される）を組み込み、一環当たり３個から８個の原子の一又は複数の環、好ましくは１個から２個の環（スピロ環状環系を含む）からなる、一価の飽和環状ラジカルを表し、これらは、特に断りのない限り、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロ、低級ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ及びそれらのイオン型から選択される、一又は複数の、好ましくは１個又は２個の置換基で独立して置換されていてもよい。複素環式ラジカルの例には、限定されないが、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ヘキサヒドロアゼピニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、キヌクリジニル及びイミダゾリニル、並びにそれらのイオン型が含まれる。例としては、例えば、３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン、２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン又はオクタヒドロ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジンのような二環式であってもよい。
【００３８】
ＳＹＫの阻害剤
本願は、式Ｉ
2015534959.tif 000007
［式中、
Ｒ１は、Ｃｌ、-ＯＲ１’、-ＮＲ１’、（ＣＨ２）ｎＲ１’、又はオキソであり、
Ｒ１’は、一又は複数のＲ１’’で置換されていてもよいフェニル、ピリジル、シクロアルキル、アミノシクロアルキル低級アルキル、又は低級アルキルであり、
各Ｒ１’’は、独立してシアノ、アミノ、アミノ低級アルキル、ハロ、低級アルキル、シクロアルキル、又はアミノシクロアルキル低級アルキルであり、
Ｒ２は、低級アルキル、シクロアルキル、シアノ低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、ハロ低級アルキル、ジアルキルアミノ、又は低級アルコキシであり、
Ｒ３は、存在しないか、Ｈ、低級アルコキシ、低級アルキル、又はハロであり、
Ｒ４は、Ｈ又は低級アルキルであり、
Ｘ１は、ＣＨ又はＮであり、
Ｘ２は、ＣＨ、ＣＲ２又はＮであり、
Ｘ３は、ＣＨ又はＮであり、
Ｙ１は、ＣＨ又はＮであり、且つ、
Ｙ２は、ＣＨ又はＮであり、
Ｙ３は、ＣＨ又はＮであり、
ｎは、０、又は１である］
の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【００３９】
本願は、式Ｉ［式中、
Ｒ１は、-ＯＲ１’、-ＮＲ１’、（ＣＨ２）ｎＲ１’、又はオキソであり、
Ｒ１’は、一又は複数のＲ１’’で置換されていてもよいフェニル、ピリジル、シクロアルキル、又は低級アルキルであり、
各Ｒ１’’は、独立してシアノ、アミノ、アミノ低級アルキル、ハロ、低級アルキル、シクロアルキル、又はアミノシクロアルキル低級アルキルであり、
Ｒ２は、低級アルキル、シクロアルキル、シアノ低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、ハロ低級アルキル、ジアルキルアミノ、又は低級アルコキシであり、
Ｒ３は、存在しないか、Ｈ、低級アルコキシ、低級アルキル、又はハロであり、
Ｒ４は、Ｈ又は低級アルキルであり、
Ｘ１は、ＣＨ又はＮであり、
Ｘ２は、ＣＨ、ＣＲ２又はＮであり、
Ｘ３は、ＣＨ又はＮであり、
Ｙ１は、ＣＨ又はＮであり、且つ、
Ｙ２は、ＣＨ又はＮであり、
Ｙ３は、ＣＨ又はＮである］
の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【００４０】
本願は、式Ｉ［式中、Ｙ１及びＹ２はＮである］の化合物を提供する。
【００４１】
本願は、式Ｉ［式中、Ｒ１は-ＮＲ１’であって、一又は複数のＲ１’’で置換されていてもよい］の化合物を提供する。
【００４２】
本願は、式Ｉ［式中、Ｒ１は、一又は複数のＲ１’’で置換されていてもよい-ＮＲ１’であり、且つＹ１及びＹ２はＮである］の化合物を提供する。
【００４３】
本願は、式Ｉ［式中、Ｒ１’は低級アルキルであり、一又は複数のＲ１’’で置換されていてもよい］の化合物を提供する。
【００４４】
本願は、式Ｉ［式中、Ｒ１’は、一又は複数のＲ１’’で置換されていてもよい低級アルキルであり、且つＹ１及びＹ２はＮである］の化合物を提供する。
【００４５】
本願は、式Ｉ［式中、Ｒ１’は、一又は複数のＲ１’’で置換されていてもよい低級アルキルであり、且つＲ１は、一又は複数のＲ１’’で置換されていてもよい-ＮＲ１’である］の化合物を提供する。
【００４６】
本願は、式Ｉ［式中、Ｒ１’は、一又は複数のＲ１’’で置換されていてもよい低級アルキルであり、Ｒ１は、一又は複数のＲ１’’で置換されていてもよい-ＮＲ１’であり、且つＹ１及びＹ２はＮである］の化合物を提供する。
【００４７】
本願は、Ｒ１’’がアミノ低級アルキルである、式Ｉの化合物を提供する。
本願は、Ｒ１’’がアミノ低級アルキルであり、且つＹ１及びＹ２がＮである、式Ｉの化合物を提供する。
【００４８】
本願は、式Ｉ［式中、Ｒ１’’は、アミノ低級アルキルであり、且つＲ１は、一又は複数のＲ１’’で置換されていてもよい-ＮＲ１’である］の化合物を提供する。
【００４９】
本願は、式Ｉ［式中、Ｒ１’’はアミノ低級アルキルであり、Ｙ１及びＹ２はＮであり、Ｒ１は、一又は複数のＲ１’’で置換されていてもよい-ＮＲ１’である］の化合物を提供する。
【００５０】
本願は、式Ｉ［式中、Ｒ１’は、一又は複数のＲ１’’で置換されていてもよい低級アルキルであり、Ｒ１’’はアミノ低級アルキルであり、Ｙ１及びＹ２はＮであり、且つＲ１は、一又は複数のＲ１’’で置換されていてもよい-ＮＲ１’である］の化合物を提供する。
【００５１】
本願は、Ｒ１’’がアミノ低級アルキルである、式Ｉの化合物を提供する。
【００５２】
本願は、Ｒ１’’がアミノ低級アルキルであり、且つＹ１及びＹ２がＮである、式Ｉの化合物を提供する。
【００５３】
本願は、式Ｉ［式中、Ｒ１’’は、アミノ低級アルキルであり、且つＲ１は、一又は複数のＲ１’’で置換されていてもよい-ＮＲ１’である］の化合物を提供する。
【００５４】
本願は、式Ｉ［式中、Ｒ１’は、一又は複数のＲ１’’で置換されていてもよい低級アルキルであり、且つＲ１’’はアミノ低級アルキルである］の化合物を提供する。
【００５５】
本願は、式Ｉ［式中、Ｒ１’は一又は複数のＲ１’’で置換されていてもよい低級アルキルであり、Ｒ１’’はアミノ低級アルキルであり、Ｙ１及びＹ２はＮであり、Ｒ１は、一又は複数のＲ１’’で置換されていてもよい-ＮＲ１’である］の化合物を提供する。
【００５６】
本願は、Ｒ１’’がアミノ低級アルキルであり、且つＹ１及びＹ２がＮである、式Ｉの化合物を提供する。
【００５７】
本願は、式Ｉ［式中、Ｒ１’’は、アミノ低級アルキルであり、Ｒ１は、一又は複数のＲ１’’で置換されていてもよい-ＮＲ１’であり、且つＹ１及びＹ２はＮである］の化合物を提供する。
【００５８】
本願は、Ｘ１がＮである、式Ｉの化合物を提供する。
【００５９】
本願は、式Ｉ［式中、Ｘ１はＮであり、Ｒ１’は、一又は複数のＲ１’’で置換されていてもよい低級アルキルであり、Ｒ１’’はアミノ低級アルキルであり、Ｙ１及びＹ２はＮであり、且つＲ１は、一又は複数のＲ１’’で置換されていてもよい-ＮＲ１’である］の化合物を提供する。
【００６０】
本願は、式Ｉ［式中、Ｘ１はＮであり、Ｒ１’’はアミノ低級アルキルであり、Ｙ１及びＹ２はＮであり、且つＲ１は、一又は複数のＲ１’’で置換されていてもよい-ＮＲ１’である］の化合物を提供する。
【００６１】
本願は、式Ｉ［式中、Ｘ１はＮであり、Ｙ１及びＹ２はＮであり、且つＲ１は、一又は複数のＲ１’’で置換されていてもよい-ＮＲ１’である］の化合物を提供する。
【００６２】
本願は、式Ｉ［式中、Ｘ１はＮであり、Ｙ１及びＹ２はＮである］の化合物を提供する。
【００６３】
本願は、式Ｉ［式中、Ｘ１はＮであり、且つＲ１は、一又は複数のＲ１’’で置換されていてもよい-ＮＲ１’である］の化合物を提供する。
【００６４】
本願は、式Ｉ［式中、Ｘ２はＣであり、且つＸ３はＣＨである］の化合物を提供する。
【００６５】
本願は、式Ｉ［式中、Ｘ２はＣであり、Ｘ３はＣＨであり、且つＹ１及びＹ２はＮである］の化合物を提供する。
【００６６】
本願は、式Ｉ［式中、Ｘ２はＣであり、Ｘ３はＣＨであり、且つＲ１は、一又は複数のＲ１’’で置換されていてもよい-ＮＲ１’である］の化合物を提供する。
【００６７】
本願は、式Ｉ［式中、Ｘ２はＣであり、Ｘ３はＣＨであり、且つＸ１はＮである］の化合物を提供する。
【００６８】
本願は、式Ｉ［式中、Ｘ２はＣであり、Ｘ３はＣＨであり、且つＸ１はＮである］の化合物を提供する。
【００６９】
本願は、式Ｉ［式中、Ｘ２はＣであり、Ｘ３はＣＨであり、且つＲ１は、一又は複数のＲ１’’で置換されていてもよい-ＮＲ１’である］の化合物を提供する。
【００７０】
本願は、式Ｉ［式中、Ｘ２はＣであり、Ｘ３はＣＨであり、且つＲ１は、一又は複数のＲ１’’で置換されていてもよい-ＮＲ１’であり、且つＲ１’’はアミノ低級アルキルである］の化合物を提供する。
【００７１】
本願は、Ｒ４がＨである、式Ｉの化合物を提供する。
【００７２】
本願は、式Ｉ［式中、Ｒ４はＨであり、Ｘ２はＣであり、且つＸ３はＣＨである］の化合物を提供する。
【００７３】
本願は、式Ｉ［式中、Ｒ４はＨであり、且つＲ１は、一又は複数のＲ１’’で置換されていてもよい-ＮＲ１’である］の化合物を提供する。
【００７４】
本願は、Ｒ４がＨであり、且つＲ１’’がアミノ低級アルキルである、式Ｉの化合物を提供する。
【００７５】
本願は、式Ｉ［式中、Ｒ４はＨであり、Ｘ２はＣであり、Ｘ３はＣＨであり、Ｒ１は、一又は複数のＲ１’’で置換されていてもよい-ＮＲ１’であり、且つＲ１’’はアミノ低級アルキルである］の化合物を提供する。
【００７６】
本願は、式Ｉ［式中、Ｒ４はＨであり、Ｘ２はＣであり、Ｘ３はＣＨであり、Ｒ１は、一又は複数のＲ１’’で置換されていてもよい-ＮＲ１’であり、且つＲ１’’はアミノ低級アルキルであり、且つＹ１及びＹ２はＮである］の化合物を提供する。
【００７７】
本願は、Ｒ２が低級アルキルである、式Ｉの化合物を提供する。
【００７８】
本願は、式Ｉ［式中、Ｒ２は低級アルキルであり、Ｒ４はＨであり、Ｘ２はＣであり、Ｘ３はＣＨであり、Ｒ１は、一又は複数のＲ１’’で置換されていてもよい-ＮＲ１’であり、Ｒ１’’はアミノ低級アルキルであり、且つＹ１及びＹ２はＮである］の化合物を提供する。
【００７９】
本願は、式Ｉ［式中、Ｒ２は低級アルキルであり、Ｘ２はＣであり、Ｘ３はＣＨであり、Ｒ１は、一又は複数のＲ１’’で置換されていてもよい-ＮＲ１’であり、且つＲ１’’はアミノ低級アルキルであり、且つＹ１及びＹ２はＮである］の化合物を提供する。
【００８０】
本願は、式Ｉ［式中、Ｒ２は低級アルキルであり、Ｘ３はＣＨであり、Ｒ１は、一又は複数のＲ１’’で置換されていてもよい-ＮＲ１’であり、且つＲ１’’はアミノ低級アルキルであり、且つＹ１及びＹ２はＮである］の化合物を提供する。
【００８１】
本願は、式Ｉ［式中、Ｒ２は低級アルキルであり、Ｒ１は、一又は複数のＲ１’’で置換されていてもよい-ＮＲ１’であり、Ｒ１’’はアミノ低級アルキルであり、且つＹ１及びＹ２はＮである］の化合物を提供する。
【００８２】
本願は、式Ｉ［式中、Ｒ２は、低級アルキルであり、且つＲ１は、一又は複数のＲ１’’で置換されていてもよい-ＮＲ１’である］の化合物を提供する。
【００８３】
本願は、Ｒ２が低級アルキルであり、Ｒ１’’がアミノ低級アルキルである、式Ｉの化合物を提供する。
【００８４】
本願は、Ｒ３が低級アルコキシ又は低級アルキルである、式Ｉの化合物を提供する。
【００８５】
本願は、式Ｉ［式中、Ｒ１は、一又は複数のＲ１’’で置換されていてもよい-ＯＲ１’である］の化合物を提供する。
【００８６】
本願は、Ｒ３が存在しない、式Ｉの化合物を提供する。
【００８７】
本願は、ｎが０である、式Ｉの化合物を提供する。
【００８８】
本願は、
2015534959.tif 000008
2015534959.tif 000009
【００８９】
本願は、炎症性又は自己免疫病状の治療を必要としている患者に対して、治療的有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む、炎症性又は自己免疫病状を治療するための方法を提供する。
【００９０】
本願は、化学療法剤もしくは抗増殖剤、抗炎症剤、免疫調節剤もしくは免疫抑制剤、神経栄養因子、循環器系疾患を治療するための薬剤、糖尿病を治療するための薬剤、又は免疫不全障害を治療するための薬剤から選択される追加的な治療薬を投与することを更に含む、上記の方法を提供する。
【００９１】
本願は、炎症性病状の治療を必要としている患者に対して、治療的有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む、炎症性病状を治療するための方法を提供する。
【００９２】
本願は、リウマチ性関節炎の治療を必要としている患者に対して、治療的有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む、リウマチ性関節炎を治療するための方法を提供する。
【００９３】
本願は、喘息の治療を必要としている患者に対して、治療的有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む、喘息を治療するための方法を提供する。
【００９４】
本願は、ループス、多発性硬化症、リウマチ性関節炎、乾癬、Ｉ型糖尿病、臓器移植、異種移植由来の合併症、糖尿病、がん、喘息、アトピー性皮膚炎、自己免疫甲状腺障害、潰瘍性大腸炎、クローン病、アルツハイマー病及び白血病を含む免疫障害の治療を必要としている患者に対して治療的有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む、ループス、多発性硬化症、リウマチ性関節炎、乾癬、Ｉ型糖尿病、臓器移植、異種移植由来の合併症、糖尿病、がん、喘息、アトピー性皮膚炎、自己免疫甲状腺障害、潰瘍性大腸炎、クローン病、アルツハイマー病及び白血病を含む免疫障害を治療するための方法を提供する。
【００９５】
本願は、炎症性病状の治療を必要としている患者に対して、式Ｉの化合物と組み合わせた治療的有効量の抗炎症性化合物を共投与することを含む、炎症性病状を治療するための方法を提供する。
【００９６】
本願は、免疫障害の治療を必要としている患者に対して、式Ｉの化合物と組み合わせた治療的有効量の免疫抑制化合物を共投与することを含む、免疫障害を治療するための方法を提供する。
【００９７】
本願は、少なくとも一種の薬学的に許容される担体、賦形剤又は希釈剤と混合された、式Ｉの化合物を含む薬学的組成物を提供する。
【００９８】
本願は、化学療法剤もしくは抗増殖剤、抗炎症剤、免疫調節剤もしくは免疫抑制剤、神経栄養因子、循環器系疾患を治療するための薬剤、糖尿病を治療するための薬剤、及び免疫不全障害を治療するための薬剤から選択される追加の治療薬を更に含む、上記の薬学的組成物を提供する。
【００９９】
本願は、Ｓｙｋ関連疾患の治療に有用な医薬の製造のための、式Ｉの化合物の使用を提供する。
【０１００】
本願は、リウマチ性関節炎の治療に有用な医薬の製造のための、式Ｉの化合物の使用を提供する。
【０１０１】
本明細書に記載の化合物、方法又は組成物。
【０１０２】
本発明に包含され、本発明の範囲内である代表的な化合物の例を、以下の表で提供する。これらの例及び調製例は、当業者が本発明をより明確に理解し、実施することを可能とするために提供される。これらは、本発明の範囲を制限するものとしてではなく、本発明の例示及び代表例としてのみ考えられるべきである。
【０１０３】
一般に、本願に使用される命名法は、ＩＵＰＡＣ系統的命名法の作成のための、Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎ  ＩｎｓｔｉｔｕｔｅのコンピュータシステムであるＡＵＴＯＮＯＭ（商標）ｖ．４．０、又はＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ（登録商標）アプリケーションであるＳｔｒｕｃｔ＝Ｎａｍｅに基づく。図示された構造とその構造を示す名称との相違がある場合、図示された構造がより重視される。加えて、構造又は構造の一部の立体化学が、例えば太字又は点線によって示されていない場合、その構造又は構造の一部は、その立体異性体のすべてを包含すると解釈すべきである。
【０１０４】
表Ｉは、一般式Ｉによる化合物の例を示す。
【０１０５】
2015534959.tif 000010
2015534959.tif 000011
2015534959.tif 000012
2015534959.tif 000013
2015534959.tif 000014
2015534959.tif 000015
2015534959.tif 000016
2015534959.tif 000017
2015534959.tif 000018
【０１０６】
合成
一般スキーム
下記の一般的スキームにおいて、Ｑは、ＣＨ又はＮであり得、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、Ｈ又は低級アルキルであり得、ｎは、０、１、２、又は３であり得、Ｙは低級アルキル、シクロアルキル、シアノ低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、ハロ低級アルキル、ジアルキルアミノ、低級アルコキシ、Ｈ、又はハロであり得る。
【０１０７】
一般スキームＩ
2015534959.tif 000019
一般スキームＩＩ
2015534959.tif 000020
一般スキームＩＩＩ
2015534959.tif 000021
一般スキームＩＶ
2015534959.tif 000022
一般スキームＶ
2015534959.tif 000023
【０１０８】
薬学的組成物及び投与
本発明の化合物は、多種多様な経口投与剤形及び担体で製剤化され得る。経口投与は、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬質及び軟質ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤、シロップ剤又は懸濁剤の形態でされ得る。本発明の化合物は、他の投与経路としては、連続（点滴静注）局所非経口、筋肉内、静脈内、皮下、経皮的（浸透促進剤を含んでもよい）、口腔、経鼻、吸入及び坐剤投与などの投与経路により投与された場合に有効である。好ましい投与方法は、一般的に、苦痛の程度及び活性成分に対する患者の反応によって調整することができる、好都合な一日投与レジメンを使用する経口投与である。
【０１０９】
本発明の化合物及び薬学的に有用なその塩は、一又は複数の一般的な賦形剤、担体又は希釈剤と併せて、薬学的組成物及び単位投与剤形の形態にすることができる。薬学的組成物及び単位投与剤形は、追加の活性化合物又は成分を伴うか又は伴わない、一般的な割合の一般的な成分から成り、また単位投与剤形は、利用すべき所期の一日用量範囲に見合う任意の適切な有効量の活性成分を含有し得る。薬学的組成物は、経口用に錠剤もしくは充填カプセル剤などの固体製剤、半固体製剤、粉末製剤、徐放性製剤として、又は液剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤もしくは充填カプセル剤などの液体製剤として、或いは、直腸もしくは膣内投与用の坐剤の形態で、或いは、非経口用の無菌注射剤の形態で使用されてもよい。一般的な製剤は、約５％から約９５％（ｗ／ｗ）の活性化合物（一つ又は複数）を含有する。用語「製剤」又は「投与剤形」は、活性化合物の固体製剤及び液体製剤の両方を含むことが意図され、当業者には、活性成分が、標的臓器又は組織、並びに所望の投与用量及び薬物動態パラメーターに応じて、種々の製剤で存在し得ることが明らかであろう。
【０１１０】
本明細書で使用される用語「賦形剤」は、一般的に、安全、非毒性で、生物学的にも別の面でも望ましい薬学的組成物を調製する上で有用な化合物を指し、獣医用及びヒト用の薬学的用途に許容され得る賦形剤を含む。本発明の化合物は単独で投与され得るが、一般的に、意図する投与経路及び標準的な薬務に関して選択される一又は複数の適切な薬学的賦形剤、希釈剤もしくは担体と混合して投与され得る。
【０１１１】
「薬学的に許容される」は、一般的に、安全、非毒性で、生物学的にも別の面でも望ましい薬学的組成物を調製する上で有用であることを意味し、獣医用及びヒト用の薬学的用途に許容され得るものを含む。
【０１１２】
また、活性成分の「薬学的に許容される塩」形態は、最初に、非塩形態では存在しなかった所望の薬物動態特性を活性成分に付与することができ、体内でのその治療活性に関して活性成分の薬力学に対してプラスの影響さえ及ぼし得る。化合物の「薬学的に許容される塩」という語句は、薬学的に許容され得、且つ、親化合物の所望の薬理活性を有する塩を意味する。このような塩は、（１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸から形成される酸付加塩；又は酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］−オクト−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などの有機酸から形成される酸付加塩；或いは（２）親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオンもしくはアルミニウムイオンにより置換されるか、又は、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミンなどの有機塩基と配位すると形成される塩が挙げられる。
【０１１３】
固体形態の製剤には、粉剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤及び分散性顆粒剤が含まれる。また、固体担体は、希釈剤、香味剤、可溶化剤、潤滑剤、懸濁剤、結合剤、防腐剤、錠剤崩壊剤又は封入材料としても作用することができる一又は複数の物質であり得る。粉剤において担体は、通常微粉化した活性成分との混合物である微粉化固体である。錠剤において活性成分は、通常、必要な結合能を有する担体と適切な割合で混合され、所望の形状及び大きさに圧縮される。適切な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、ココアバターなどを含むが、これらに限定されない。固体形態の製剤は、活性成分の他に、着色剤、香味剤、安定化剤、緩衝剤、人工甘味料及び天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含有していてもよい。
【０１１４】
経口投与にも適している液体製剤は、乳剤、シロップ、エリキシル、水溶液、水性懸濁液を含む液体製剤を含む。これらには、使用直前に液体形態の製剤に変換することが意図された固体形態の製剤も含まれる。乳剤は、溶液中、例えば、プロピレングリコール水溶液中で調製され得、又はレシチン、モノオレイン酸ソルビタン若しくはアカシアなどの乳化剤を含み得る。水性液剤は、活性成分を水に溶解し、適切な着色剤、香味剤、安定化剤及び増粘剤を添加することにより調製され得る。水性懸濁剤は、微粉化した活性成分を、天然ゴム又は合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及び他の周知の懸濁剤などの粘性材料と一緒に水に分散させることにより調製され得る。
【０１１５】
本発明の化合物は、（例えば、ボーラス注射又は連続注入などの注射による）非経口投与用に処方して、アンプル、プレフィルドシリンジ、少量注入の単位用量形態で、又は防腐剤を添加した複数回用量容器に入れて提供され得る。組成物は、油性又は水性ビヒクル中の懸濁液、溶液、又は乳剤のような形態、例えばポリエチレングリコール水溶液、をとることができる。油性もしくは非水性担体、希釈剤、溶媒又はビヒクルの例には、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油（例えば、オリーブ油）、及び注射用有機エステル（例えば、オレイン酸エチル）が含まれ、防腐剤、湿潤剤、乳化剤もしくは懸濁化剤、安定化剤、及び／又は分散剤などの処方剤を含んでもよい。或いは、活性成分は、適切なビヒクル、例えば無菌の発熱物質不含水を用いて使用前に構成するために、無菌固体の無菌単離によって、又は溶液からの凍結乾燥によって得られる粉末形態であってもよい。
【０１１６】
本発明の化合物は、軟膏、クリームもしくはローションとして、又は経皮パッチとして、表皮への局所投与用に製剤化されてもよい。軟膏及びクリームは、例えば、適切な増粘剤及び／又はゲル化剤を添加して水性もしくは油性基剤を用いて製剤化され得る。ローションは、水性又は油性基剤を用いて製剤化され得、通常、一又は複数の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤又は着色剤も含有するであろう。口腔内局所投与に適した剤形には、通例スクロース及びアラビアゴム又はトラガカントといった香味基剤中に活性剤を含むトローチ剤；ゼラチン及びグリセリン、又はスクロース及びアラビアゴムなどの不活性基剤中に活性成分を含む香錠（ｐａｓｔｉｌｌｅｓ）；並びに適切な液体担体中に活性成分を含むうがい薬が含まれる。
【０１１７】
本発明の化合物は、坐剤としての投与用に製剤化されてもよい。脂肪酸グリセリド又はココアバターの混合物などの低融点ワックスは、最初に溶融され、そして活性成分が、例えば撹拌により均質に分散される。次いで、溶融した均質な混合物は、冷却凝固させるのに都合のよい大きさの型に注がれる。
【０１１８】
本発明の化合物は、膣内投与用に製剤化されてもよい。活性成分に加えて、当技術分野において適切であることが知られているような担体を含むペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム又はスプレーである。
【０１１９】
本発明の化合物は、鼻腔投与用に製剤化されてもよい。溶液又は懸濁液が、例えばスポイト、ピペット又はスプレーなどの一般的な手段によって鼻腔に直接塗布される。製剤は、単回又は複数回投与形態で提供され得る。スポイト又ピペットの複数回投与の場合、これは、患者が適当な所定の体積の溶液又は懸濁液を投与することによって実現され得る。スプレーの場合、これは、例えば計量噴霧スプレーボンプによって実現され得る。
【０１２０】
本発明の化合物は、鼻内投与を含むエアゾール投与用、特に呼吸器への投与用に製剤化されてもよい。該化合物は通常、例えば（５）ミクロン以下の桁の小さな粒子サイズを有するであろう。そのような粒子サイズは当該技術分野で知られた手段、例えば微粒子化によって得てもよい。活性成分は、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタンもしくはジクロロテトラフルオロエタン等のクロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、又は二酸化炭素等の適切な高圧ガス、或いは他の適切なガスで加圧パックして提供される。また、エアゾール剤は、好都合には、レシチンなどの界面活性剤を含有していてもよい。薬剤の用量は、計量バルブ（ｍｅｔｅｒｅｄ  ｖａｌｖｅ）で調節され得る。或いは、活性成分は、乾燥粉末、例えば、ラクトース、デンプン、デンプン誘導体（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）及びポリビニルピロリジン（ＰＶＰ）のような適切な粉末基剤に化合物を混合した粉末混合物の形態で提供されてもよい。粉末担体は、鼻腔内でゲルを形成するであろう。粉末組成物は、単位用量形態、例えばゼラチンのカプセルもしくはカートリッジ、又は粉末を吸入器によって投与することができるブリスターパックで提供され得る。
【０１２１】
所望であれば、製剤は、活性成分の持続又は制御放出投与に適合させた腸溶性コーティングを用いて調製され得る。例えば、本発明の化合物は、経皮又は皮下薬物送達装置で製剤化され得る。これらの送達システムは、化合物の除放が必要である場合、及び治療レジメンの患者コンプライアンスが不可欠である場合に有利である。経皮送達システム中の化合物は、しばしば皮膚接着性固体支持体に取り付けられる。目的の化合物はまた、浸透増強剤、例えば、Ａｚｏｎｅ（１−ドデシルアザ−シクロヘプタン−２−オン）と合わされ得る。徐放送達システムは、外科手術又は注射により皮下層へと皮下挿入される。皮下インプラントは、例えばシリコーンゴムなどの脂溶性膜、又は、例えばポリ乳酸などの生分解性ポリマー中に本化合物を封入している。
【０１２２】
好適な製剤については、薬学的担体、希釈剤及び賦形剤とともに、Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, E. W. Martin編, Mack Publishing Company, 第19版, Easton, Pennsylvaniaに記載されている。熟練した製剤科学者は、本明細書の教示範囲内の製剤を変更して、本発明の組成物を不安定にすることも、その治療活性を損なうこともなく、特定の投与経路用に数多くの製剤を提供することができるであろう。
【０１２３】
本化合物を、例えば、水又はその他のビヒクル中においてより可溶性とするための本化合物の改変は、当業者に周知の僅かな改変（塩の製剤、エステル化等）によって容易に達成され得る。本化合物の薬物動態を患者に最大の有益な効果を与えるべく制御するために、特定化合物の投与経路及び投与レジメンを改変することもまた、当分野の通常技術の範囲内にある。
【０１２４】
本明細書で用いられる用語「治療的有効量」は、個体の疾病の症状を軽減するのに必要な量を意味する。用量は、各特定の症例における個別の要求に応じて調整されるであろう。その用量は、例えば治療されるべき疾病の重篤さ、患者の年齢及び全身健康状態、患者の治療に用いられている他の医薬、投与経路及び投与形態、並びに関与する医師の好み及び経験といった多数の因子に応じて広い範囲に変動し得る。経口投与のためには、単剤療法及び／又は併用療法において、約０．０１から約１０００ｍｇ／ｋｇ体重／日の日用量が適当である。好ましい日用量は、約０．１から約５００ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは０．１から約１００ｍｇ／ｋｇ体重、そして最も好ましくは１．０から約１０ｍｇ／ｋｇ体重／日である。したがって、７０ｋｇの人間への投与には、用量範囲は約７ｍｇから０．７ｇ／日となる。この日用量は、通常、１から５用量／日の単回投与又は分割投与として投与され得る。一般に、治療は、その化合物の至適用量より低い用量で開始される。用量は、その後、個々の患者に対する最適な効果に到達するまで少量ずつ増やされる。本明細書に記載の疾患の治療において通常の知識を有する者は、必要以上の実験をせずに個人の知識、経験及び本願の開示に依拠して、所与の疾患並びに患者のための本発明の化合物の治療的有効量を確定することができるであろう。
【０１２５】
薬学的調製物は、好ましくは単位投与剤形である。そのような剤形において、薬学的調製物は、活性成分を適量含有する単位用量に更に細かく分けられている。単位投与剤形は、包装された製剤であることができ、この包装は、パケット錠剤、カプセル、及びバイアル又はアンプル中散剤のような離散量の製剤を収容する。また、単位投与剤形は、カプセル剤、錠剤、カシェ剤又はトローチそのものとされ得、或いは、これら任意のものが適当数包装された形態であってもよい。
【０１２６】
製剤
下記の表で示されるように、種々の経路で送達するための薬学的調製物が製剤化される。表中で用いられる「活性成分」又は「活性化合物」は、一又は複数の式Ｉの化合物を意味する。
【０１２７】
2015534959.tif 000024
【０１２８】
これらの成分を混ぜ合わせて、容量が各約１００ｍｇのカプセルに詰める。１カプセルがおよそ１日分の用量である。
【０１２９】
2015534959.tif 000025
【０１３０】
これらの成分を、メタノールなどの溶媒を用いて混ぜ合わせ、顆粒化する。次いで、製剤を乾燥し、適切な打錠機を用いて錠剤（活性化合物約２０ｍｇ含有）に成形する。
【０１３１】
2015534959.tif 000026
【０１３２】
これらの成分を混ぜ合わせ、経口投与用懸濁液を形成する。
【０１３３】
2015534959.tif 000027
【０１３４】
これらの成分を注射用水の一部に溶解させる。次いで、十分量の塩化ナトリウムを撹拌しながら添加し、溶液を等張にする。この溶液は、注射用水の余りを加えて形成され、０．２ミクロンの膜フィルターを通して濾過され、滅菌条件下で包装される。
【０１３５】
2015534959.tif 000028
【０１３６】
これらの成分をスチームバス上で一緒に溶解し、混ぜ合わせ、内容量２．５ｇの型に流し込む。
【０１３７】
2015534959.tif 000029
【０１３８】
水以外のすべての成分を合わせ、撹拌しながら約６０℃に加熱する。次いで、約６０℃の十分量の水を激しく撹拌しながら添加し、成分を乳化させ、次いで１００ｇになるまで水を適量添加する。
【０１３９】
点鼻スプレー製剤
約０．０２５から０．５パーセントの活性化合物を含有する様々な水性懸濁液が、点鼻スプレー製剤として調製される。該製剤は、場合により、例えば微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストロースなどの不活性成分を含有する。塩化水素酸が、ｐＨ調整のために添加されてもよい。点鼻スプレー製剤は、一般的には作動毎に約５０−１００マイクロリットルの製剤を送達する点鼻スプレー計量ポンプを経て送達される。一般的な投与スケジュールは、４−１２時間毎に２−４スプレーである。
【０１４０】
適応症及び治療法
本明細書に記載の化合物は、キナーゼ阻害剤、とりわけＳＹＫ阻害剤である。これらの阻害剤は、哺乳動物において、ＳＹＫ阻害及び／又はＢ細胞増殖の阻害に応答する疾患を含む、キナーゼ阻害に応答する一又は複数の疾患を治療するために有用であり得る。いかなる特定の理論にも縛られることは望まないが、ＳＹＫと本発明の化合物の相互作用は、ＳＹＫ活性の阻害を、ひいてはこれらの化合物の薬学的有用性をもたらすと考えられる。したがって、本発明は、ＳＹＫ活性の阻害及び／又はＢ細胞増殖の阻害に応答する疾患を有する哺乳動物に、本明細書で提供されている少なくとも一種の化学物質を有効量投与することを含む、そのような疾患を有する哺乳動物、例えばヒトを治療する方法を含む。有効濃度は、例えば、化合物の血中濃度をアッセイすることによって実験的に、又は生物学的利用能を計算することによって理論的に、確定することができる。ＳＹＫの他に影響され得るキナーゼには、他のチロシンキナーゼ及びセリン／トレオニンキナーゼが含まれるが、これらに限定されない。
【０１４１】
キナーゼは、増殖、分化、及び死（アポトーシス）のような基本的な細胞プロセスを制御するシグナル伝達経路において顕著な役割を果たしている。異常なキナーゼ活性は、様々ながん、自己免疫疾患及び／又は炎症性疾患、並びに急性炎症反応などの幅広い疾患に関係している。重要な細胞シグナル伝達経路におけるキナーゼの多面的な役割は、キナーゼ及びシグナル伝達経路を標的とする新規薬剤を同定するための重要な機会を提供する。
【０１４２】
本願は、炎症性又は自己免疫病状の治療を必要としている患者に対して、治療的有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む、炎症性又は自己免疫病状を治療するための方法を提供する。
【０１４３】
本願は、化学療法剤もしくは抗増殖剤、抗炎症剤、免疫調節剤もしくは免疫抑制剤、神経栄養因子、循環器系疾患を治療するための薬剤、糖尿病を治療するための薬剤、又は免疫不全障害を治療するための薬剤から選択される追加的な治療薬を投与することを更に含む、上記の方法を提供する。
【０１４４】
本願は、炎症性病状の治療を必要としている患者に対して、治療的有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む、炎症性病状を治療するための方法を提供する。
【０１４５】
本願は、リウマチ性関節炎の治療を必要とする患者に対して、治療的有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む、リウマチ性関節炎を治療するための方法を提供する。
【０１４６】
本願は、喘息の治療を必要とする患者に対して、治療的有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む、喘息を治療するための方法を提供する。
【０１４７】
本願は、ループス、多発性硬化症、リウマチ性関節炎、乾癬、Ｉ型糖尿病、臓器移植、異種移植由来の合併症、糖尿病、がん、喘息、アトピー性皮膚炎、自己免疫甲状腺障害、潰瘍性大腸炎、クローン病、アルツハイマー病及び白血病を含む免疫障害の治療を必要とする患者に対して治療的有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む、ループス、多発性硬化症、リウマチ性関節炎、乾癬、Ｉ型糖尿病、臓器移植、異種移植由来の合併症、糖尿病、がん、喘息、アトピー性皮膚炎、自己免疫甲状腺障害、潰瘍性大腸炎、クローン病、アルツハイマー病及び白血病を含む免疫障害を治療するための方法を提供する。
【０１４８】
本願は、炎症性病状の治療を必要とする患者に対して、式Ｉの化合物と組み合わせた治療的有効量の抗炎症性化合物を共投与することを含む、炎症性病状を治療するための方法を提供する。
【０１４９】
本願は、免疫障害の治療を必要とする患者に対して、式Ｉの化合物と組み合わせた治療的有効量の免疫抑制化合物を共投与することを含む、免疫障害を治療するための方法を提供する。
【実施例】
【０１５０】
略語
通常使用される略語には、アセチル（Ａｃ）、アゾ−ビス−イソブチリルニトリル（ＡＩＢＮ）、気圧（Ａｔｍ）、９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（９−ＢＢＮ又はＢＢＮ）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ピロ炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル又はｂｏｃ無水物（ＢＯＣ２Ｏ）、ベンジル（Ｂｎ）、ブチル（Ｂｕ）、ケミカルアブストラクト登録番号（ＣＡＳＲＮ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ又はＺ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（ＤＡＳＴ）、ジベンジリデンアセトン（ｄｂａ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ又はＤＩＢＡＬ−Ｈ）、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、１，１’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）エタン（ｄｐｐｅ）、１，１’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ｄｐｐｆ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、エチル（Ｅｔ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、２−エトキシ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（ＥＥＤＱ）、ジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）、エチルイソプロピルエーテル（ＥｔＯｉＰｒ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）、酢酸（ＨＯＡｃ）、１−Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、イソプロパノール（ＩＰＡ）、イソプロピルマグネシウムクロリド（ｉＰｒＭｇＣｌ）、ヘキサメチルジシラザン（ＨＭＤＳ）、液体クロマトグラフィ−質量分析（ＬＣＭＳ）、リチウムヘキサメチルジシラザン（ＬｉＨＭＤＳ）、メタクロロペルオキシ安息香酸（ｍ−ＣＰＢＡ）、メタノール（ＭｅＯＨ）、融点（ｍｐ）、ＭｅＳＯ２−（メシル又はＭｓ）、メチル（Ｍｅ）、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、ｍ−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）、質量スペクトル（ｍｓ）、メチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、メチルテトラヒドロフラン（ＭｅＴＨＦ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）、ｎ−ブチルリチウム（ｎＢｕＬｉ）、Ｎ−カルボキシ無水物（ＮＣＡ）、Ｎ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）、ジクロロ−（（ビス−ジフェニルホスフィノ）フェロセニル）パラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ＯＡｃ）２）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）、ジクロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ）、フェニル（Ｐｈ）、プロピル（Ｐｒ）、イソプロピル（ｉ−Ｐｒ）、重量ポンド毎平方インチ（ｐｓｉ）、ピリジン（ｐｙｒ）、１，２，３，４，５−ペンタフェニル−１’−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン（Ｑ−Ｐｈｏｓ）、室温（周囲温度、ｒｔ又はＲＴ）、ｓｅｃ−ブチルリチウム（ｓＢｕＬｉ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル又はｔ−ＢｕＭｅ２Ｓｉ（ＴＢＤＭＳ）、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフロリド（ＴＢＡＦ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ又はＥｔ３Ｎ）、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン１−オキシル（ＴＥＭＰＯ）、トリフレート又はＣＦ３ＳＯ２−（Ｔｆ）、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、１，１’−ビス−２，２，６，６−テトラメチルヘプタン−２，６−ジオン（ＴＭＨＤ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、トリメチルシリル又はＭｅ３Ｓｉ（ＴＭＳ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（ＴｓＯＨ又はｐＴｓＯＨ）、４−Ｍｅ−Ｃ６Ｈ４ＳＯ２−又はトシル（Ｔｓ）、及びＮ−ウレタン−Ｎ−カルボキシ無水物（ＵＮＣＡ）が含まれる。接頭辞のノルマル（ｎ）、イソ（ｉ−）、第二級（ｓｅｃ−）、第三級（ｔｅｒｔ−）及びネオを包含する従来の命名法は、アルキル部分と共に使用されるとき、その通常の意味を有する。(J. Rigaudy D.P. Klesney, Nomenclature in Organic Chemistry, IUPAC 1979 Pergamon Press, Oxford)。
【０１５１】
一般条件
特記のない限り、温度は、融点（すなわち、ＭＰ）を含めすべて摂氏（℃）である。表示及び／又は所望の生成物を生成する反応が、必ずしも最初に添加した２種の試薬の組み合わせから直接得られるとは限らず、すなわち、最終的に表示及び／又は所望の生成物の生成に至る混合物として生成される、一又は複数の中間体があってもよいことを理解すべきである。前述の略語は、調製及び実施例の章で使用される。すべての名称は、Ａｕｔｏｎｏｍ又はＣｈｅｍＤｒａｗを用いて作成された。
【０１５２】
下記の調製及び実施例は、当業者が、本発明をより明確に理解し、そして実施できるようにするために記載される。これらは、本発明の範囲を制限するものとしてではなく、本発明の例示及び代表例としてのみ考えられるべきである。
【０１５３】
調製実施例
実施例１
４−（６−メチル−ピリジン−２−イルアミノ）−６−フェノキシ−ピリダジン−３−カルボキサミド
2015534959.tif 000030
撹拌子を備えた圧力チューブに、６−クロロ−４−（６−メチルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド（２３．９ｍｇ、０．０９０１ｍｍｏｌ）、フェノール（６００ｍｇ、６ｍｍｏｌ）、及び水酸化カリウム（９８．３ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を充填した。固体混合物を１２０℃に加熱して黄色い溶液にし、それを１２０℃で２２時間撹拌した。室温に冷却後、得られた暗橙色の固体を、１０ｍＬの１０％水酸化ナトリウム水溶液と１０ｍＬのジクロロメタンとに分配した。有機層を１０ｍＬの１０％水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、黄色い油状固体に濃縮した。クロマトグラフィー（Ｔｈｏｍｐｓｏｎの１２ｇシリカゲルカラム、２０％酢酸エチル／ヘキサンから４０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出）で精製し、４−（６−メチル−ピリジン−２−イルアミノ）−６−フェノキシ−ピリダジン−３−カルボキサミド（１１．５ｍｇ、４０％）を白色の固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.22 (s, 3 H) 6.83 (dd, J=14.73, 7.93 Hz, 2 H) 7.20 - 7.38 (m, 3 H) 7.49 (d, J=7.93 Hz, 2 H) 7.62 (s, 1 H) 8.02 (br. s., 1 H) 8.57 - 8.65 (m, 1 H) 8.65 - 8.75 (m, 1 H) 11.55 - 12.17 (m, 1 H)。MS (EI/CI) m/z:  322.1 [M + H]。
【０１５４】
実施例２
６−（３−シアノフェノキシ）−４−（６−メチル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリダジン−３−カルボキサミド
2015534959.tif 000031
撹拌子を備えた圧力チューブに、３−ヒドロキシベンゾニトリル（１１．８ｍｇ、０．０９９１ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン１ｍＬ及び鉱油中の６０％水素化ナトリウム（４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を充填した。無色の発泡溶液を５分間撹拌した。６−クロロ−４−（６−メチルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド（２０．４ｍｇ、０．０７７４ｍｍｏｌ）を添加し、チューブを密閉し、黄色の混合物を７０℃で一晩撹拌し、次いで冷却した。ＬＣ／ＭＳ分析は、最小の反応が起こったことを示した。溶液上に窒素気流を吹き付けて溶媒を除去し、次いでＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを１ｍＬ添加した。チューブを再度密閉し、黄色い溶液を７０℃で３時間、次いで９０℃で３日間撹拌した。溶液をフラスコに移し、ジエチルエーテルですすぎ、オフホワイトの固体に濃縮した。クロマトグラフィー（Ｔｈｏｍｐｓｏｎの１２ｇシリカゲルカラム、ヘキサンから５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出）で精製し、６−（３−シアノフェノキシ）−４−（６−メチル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリダジン−３−カルボキサミド（１３．９ｍｇ、５２％）を白色の固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.33 (s, 3 H) 6.81 - 6.94 (m, 2 H) 7.60 - 7.82 (m, 4 H) 7.88 - 7.94 (m, 1 H) 8.02 - 8.10 (m, 1 H) 8.63 - 8.76 (m, 2 H) 11.83 - 11.98 (m, 1 H)。MS (EI/CI) m/z:  347.0 [M + H]。
【０１５５】
実施例３
６−［３−（１−アミノ−１−メチル−エチル）−フェノキシ）−４−（６−メチル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリダジン−３−カルボキサミド
工程１
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（ベンジルオキシ）フェニル）エチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
2015534959.tif 000032
撹拌子を備えた圧力チューブに、１−（３−（ベンジルオキシ）フェニル）エタノン（７０１ｍｇ、３．１０ｍｍｏｌ）、７ｍＬのテトラヒドロフラン、Ｓ−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（３７６ｍｇ、３．１０ｍｍｏｌ）及びテトラエトキシチタン（１．３ｍＬ、６．２ｍｍｏｌ）を充填した。淡黄色の溶液を７５℃で３日間撹拌し、次いで冷却した。メタノール（１ｍ）を徐々に添加し、次いで急速撹拌しながら７ｍＬの飽和塩化ナトリウム水溶液を添加した。沈殿物をセライト５４５を通した濾過により除去し、２０ｍＬの酢酸エチルですすいだ。濾液を１０ｍＬの飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、水性層を１０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、黄色い油に濃縮した。クロマトグラフィー（Ｔｈｏｍｐｓｏｎの１２ｇシリカゲルカラム、ヘキサンから３３％酢酸エチル／ヘキサンで溶出）で精製し、（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（ベンジルオキシ）フェニル）エチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（３８３ｍｇ、３８％）を黄色い粘性油として得た。1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δppm 1.24 - 1.38 (m, 9 H) 2.75 (s, 3 H) 5.12 (s, 2 H) 7.05 - 7.17 (m, 1 H) 7.29 - 7.60 (m, 8 H)。MS (EI/CI) m/z:  330.0 [M + H]。
【０１５６】
工程２
２−（３−（ベンジルオキシ）フェニル）プロパン−２−アミン
2015534959.tif 000033
−７８℃の、（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（ベンジルオキシ）フェニル）エチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（３４８ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、トルエン４ｍＬ、及び２．０Ｍ  トリメチルアルミニウムペプタン溶液（０．６０ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）の混合物を、３．０Ｍ臭化メチルマグネシウム／ジエチルエーテル溶液（０．８０ｍＬ、  ２．４ｍｍｏｌ）で３０秒処理した。白色の沈殿物が形成された。混合物を１６時間撹拌し、室温に温めた。得られた淡黄色の溶液に、１０ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を徐々に添加し（多量の泡立ち、及び白色沈殿物の形成）、混合物を５分間撹拌した。固体を濾過により取り除き、１５ｍＬのジクロロメタンですすいだ。濾液層を分離させ、底の淡黄色の有機層をフラスコ中で濃縮し、白色の固体と混ざった３４４ｍｇの黄色い油にした。フラスコに、撹拌子、メタノール１０ｍＬ、及び４．０  Ｍの塩化水素酸ジオキサン溶液１ｍＬを入れた。その黄色い溶液を３．５時間撹拌し、次いで黄色い膜に濃縮し、それをジクロロメタン１０ｍＬと１０％水酸化ナトリウム水溶液とに分配した。水性層をジクロロメタン１０ｍＬで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、淡黄色の油に濃縮した。クロマトグラフィー（Ｔｈｏｍｐｓｏｎの１２ｇシリカゲルカラム、酢酸エチルから１０％メタノール／酢酸エチルで溶出）で精製し、わずかに不純な２−（３−（ベンジルオキシ）フェニル）プロパン−２−アミン（１４８ｍｇ、５８％）を非常に淡黄色の油として得、それを更なる精製をせずに使用した。1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δppm 1.43 - 1.52 (m, 6 H) 1.62 (s, 2 H) 5.01 - 5.14 (m, 2 H) 6.77 - 6.91 (m, 1 H) 7.04 - 7.60 (m, 8 H)。
【０１５７】
工程３
３−（２−アミノプロパン−２−イル）フェノール
2015534959.tif 000034
水素、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１４６０ｇ）及びテトラヒドロフラン２ｍＬを充填した、撹拌子、減圧注入口、バルーンを備えたフラスコに、２−（３−（ベンジルオキシ）フェニル）プロパン−２−アミン（１４８ｍｇ、０．６１５ｍｍｏｌ）テトラヒドロフラン溶液（全量３ｍＬ）を添加した。フラスコを排気して水素で満たし、黒色の懸濁液を水素雰囲気下１８時間撹拌した。懸濁液をセライト５４５を通して濾過し、ジエチルエーテルでよくすすぎ、濾液を濃縮して粗３−（２−アミノプロパン−２−イル）フェノール（８８．６ｍｇ、９５％）を黄褐色の固体として得、それを精製せずに次の工程で使用した。1H NMR (300 MHz, メタノール-d4) δppm 1.36 - 1.59 (m, 6 H) 6.57 - 6.76 (m, 1 H) 6.81 - 7.05 (m, 2 H) 7.07 - 7.23 (m, 1 H)。 MS (EI/CI) m/z:  135.2 [M - NH2]。
【０１５８】
工程４
６−［３−（１−アミノ−１−メチル−エチル）−フェノキシ）−４−（６−メチル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリダジン−３−カルボキサミド
2015534959.tif 000035
上記で調製された粗３−（２−アミノプロパン−２−イル）フェノール（２０．７ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）を１ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、淡橙色の溶液を０−５℃に冷却した。この溶液に、鉱油中６０％水素化ナトリウム（７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、次いで更なる３−（２−アミノプロパン−２−イル）フェノール（６．３ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を周囲温度で１０分間撹拌した。６−クロロ−４−（６−メチルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド（３０．８ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）を添加し、黄色い混合物を９０℃で３日間撹拌した。得られた黄色い溶液を黄色い残留物に濃縮した。クロマトグラフィー（Ｔｈｏｍｐｓｏｎの１２ｇシリカゲルカラム、酢酸エチルから１０％メタノール／酢酸エチルで溶出）で精製し、６−［３−（１−アミノ−１−メチル−エチル）−フェノキシ）−４−（６−メチル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリダジン−３−カルボキサミド（１８．０ｍｇ、４１％）をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δppm 1.30 - 1.41 (m, 6 H) 2.21 (s, 3 H) 6.83 (dd, J=14.35, 7.93 Hz, 2 H) 7.07 (d, J=7.55 Hz, 1 H) 7.29 - 7.50 (m, 3 H) 7.61 (t, J=7.74 Hz, 1 H) 8.01 (br. s., 1 H) 8.57 - 8.64 (m, 1 H) 8.68 (br. s., 1 H) 11.79 - 11.92 (m, 1 H)。MS (EI/CI) m/z:  347.0 [M + H]。
【０１５９】
実施例４
６−［３−（３−フルオロ−フェノキシ）−４−（６−メチル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリダジン−３−カルボキサミド
2015534959.tif 000036
３−フルオロフェノール（０．０２１ｍＬ、０．２３ｍｍｏｌ）を含むＮ，Ｎ-−ジメチルホルムアミド１ｍＬの溶液を、鉱油中６０％水素化ナトリウム（９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）で処理した。この黄色い溶液を５分間撹拌し、次いで６−クロロ−４−（６−メチルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド（２１．１ｍｇ、０．０８００ｍｍｏｌ）で処理し、黄色い溶液を９０℃で２日間撹拌した。溶液を濃縮して黄色い固体にした。クロマトグラフィー（Ｔｈｏｍｐｓｏｎの１２ｇシリカゲルカラム、ヘキサンから５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出）で精製し、６−［３−（３−フルオロ−フェノキシ）−４−（６−メチル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリダジン−３−カルボキサミド（２２．２ｍｇ、８２％）を白色の固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δppm 2.28 (s, 3 H) 6.86 (dd, J=15.49, 7.55 Hz, 2 H) 7.11 - 7.22 (m, 2 H) 7.28 (d, J=10.20 Hz, 1 H) 7.53 (q, J=7.93 Hz, 1 H) 7.64 (t, J=7.74 Hz, 1 H) 8.04 (br. s., 1 H) 8.67 (s, 1 H) 8.71 (br. s., 1 H) 11.84 - 11.92 (m, 1 H)。 MS (EI/CI) m/z:  340.1 [M + H]。
【０１６０】
実施例５
４−（６−メチル−ピリジン−２−イルアミノ）−６−（ピリジン−３−イルオキシ）−ピリダジン−３−カルボキサミド
2015534959.tif 000037
３−ヒドロキシピリジン（２４．２ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）を含むＮ，Ｎ-−ジメチルホルムアミド１ｍＬの０−５℃の溶液を、鉱油中６０％水素化ナトリウム（９．５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）で処理し、無色の混合物を０−５℃で３０分間撹拌した。得られた淡黄色の溶液を、６−クロロ−４−（６−メチルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド（２１．５ｍｇ、０．０８１５ｍｍｏｌ）で処理し、明黄色の溶液を１１０℃で１７時間撹拌した。橙色の溶液を濃縮し、橙色の残留物にした。クロマトグラフィー（Ｔｈｏｍｐｓｏｎの１２ｇシリカゲルカラム、ヘキサンから６６％酢酸エチル／ヘキサンで溶出）で精製し、４−（６−メチル−ピリジン−２−イルアミノ）−６−（ピリジン−３−イルオキシ）−ピリダジン−３−カルボキサミド（１６．８ｍｇ、６４％）をＬＣ／ＭＳ分析で純度９０％のオフホワイトの固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δppm 2.33 (s, 3 H) 6.88 (dd, J=16.05, 7.74 Hz, 2 H) 7.54 (dd, J=8.31, 4.91 Hz, 1 H) 7.65 (t, J=7.74 Hz, 1 H) 7.80 (d, J=7.93 Hz, 1 H) 8.05 (br. s., 1 H) 8.51 (d, J=4.16 Hz, 1 H) 8.60 (d, J=2.64 Hz, 1 H) 8.70 (s, 2 H) 11.84 - 11.96 (m, 1 H)。  MS (EI/CI) m/z: 323.0 [M + H]。
【０１６１】
実施例６
６−（３−シアノ−フェノキシ）−４−（６−メチル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリダジン−３−カルボキサミド
2015534959.tif 000038
３−ヒドロキシベンゾニトリル（２７．７ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）を含むＮ，Ｎ-−ジメチルホルムアミド１ｍＬの０−５℃の溶液を、鉱油中６０％水素化ナトリウム（９．５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を０−５℃で２５分間撹拌した。次いで混合物を６−クロロ−４−（６−メチルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド（２０．７ｍｇ、０．０７８５ｍｍｏｌ）で処理し、黄色の混合物を１１０℃で１５時間、次いで１３０℃で４８時間撹拌した。橙色の溶液を濃縮して黄色がかったオフホワイトの固体にした。クロマトグラフィー（Ｔｈｏｍｐｓｏｎの１２ｇシリカゲルカラム、ヘキサンから５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出）で精製し、６−（３−シアノ−フェノキシ）−４−（６−メチル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリダジン−３−カルボキサミド（１４．０ｍｇ、５２％）をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δppm 2.38 (s, 3 H) 6.90 (dd, J=15.68, 7.74 Hz, 2 H) 7.45 - 7.60 (m, 2 H) 7.62 - 7.73 (m, 1 H) 7.77 - 7.89 (m, 1 H) 7.95 - 8.03 (m, 1 H) 8.08 (br. s., 1 H) 8.71 (br. s., 1 H) 8.77 (s, 1 H) 11.90 - 11.99 (m, 1 H).。 MS (EI/CI) m/z: 347.0 [M + H]。
【０１６２】
実施例７
６−（３−エチル−フェノキシ）−４−（６−メチル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリダジン−３−カルボキサミド
2015534959.tif 000039
２−エチルフェノール（０．０３０ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）を含むＮ-，Ｎ−ジメチルホルムアミド１ｍＬの０−５℃の溶液を、鉱油中６０％水素化ナトリウム（１０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を０−５℃で１０分間撹拌した。次いで黄色の溶液を６−クロロ−４−（６−メチルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド（２０．４ｍｇ、０．０７７４ｍｍｏｌ）で処理し、黄色の溶液を１３０℃で２３時間撹拌し、その間に溶液がなくなり、橙色の残留物が残った。クロマトグラフィー（Ｔｈｏｍｐｓｏｎの１２ｇシリカゲルカラム、ヘキサンから５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出）で精製し、６−（３−エチル−フェノキシ）−４−（６−メチル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリダジン−３−カルボキサミド（１５．５ｍｇ、５７％）をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δppm 1.11 (t, J=7.55 Hz, 3 H) 2.20 (s, 3 H) 6.82 (dd, J=14.73, 7.93 Hz, 2 H) 7.12 - 7.21 (m, 1 H) 7.22 - 7.35 (m, 2 H) 7.37 - 7.48 (m, 1 H) 7.61 (t, J=7.74 Hz, 1 H) 8.01 (br. s., 1 H) 8.55 (s, 1 H) 8.68 (br. s., 1 H) 11.78 - 11.89 (m, 1 H)。ＮＭＲスペクトルにおいて、エチルメチレン基（２Ｈ）に相当するであろう多重線がＤＭＳＯ溶媒ピークの下に埋もれている。MS (EI/CI) m/z: 350.1 [M + H]。
【０１６３】
実施例８
４−（６−メチル−ピリジン−２−イルアミノ）−６−ｍ−トリルオキシ−ピリダジン−３−カルボキサミド
2015534959.tif 000040
ｏ−クレゾール（０．０２４ｍＬ、０．２３ｍｍｏｌ）を含むＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１ｍＬの０−５℃の溶液を、鉱油中６０％水素化ナトリウム（１０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を０−５℃で３５分間撹拌した。次いで黄色い混合物を６−クロロ−４−（６−メチルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド（２０．０ｍｇ、０．０７５８ｍｍｏｌ）で処理し、黄色い混合物を１３０℃で１８時間撹拌した。黄色の溶液を濃縮し、橙色の残留物にした。クロマトグラフィー（Ｔｈｏｍｐｓｏｎの１２ｇシリカゲルカラム、ヘキサンから５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出）で精製し、４−（６−メチル−ピリジン−２−イルアミノ）−６−ｍ−トリルオキシ−ピリダジン−３−カルボキサミド（１４．４ｍｇ、５７％）をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δppm 2.14 (s, 3 H) 2.22 (s, 3 H) 6.83 (dd, J=15.68, 7.74 Hz, 2 H) 7.15 - 7.43 (m, 4 H) 7.61 (t, J=7.74 Hz, 1 H) 8.01 (br. s., 1 H) 8.53 (s, 1 H) 8.68 (br. s., 1 H) 11.78 - 11.89 (m, 1 H)。 MS (EI/CI) m/z: 336.0 [M + H]。
【０１６４】
実施例９
６−（４−クロロ−２−シアノ−フェノキシ）−４−（６−メチル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリダジン−３−カルボキサミド
2015534959.tif 000041
５−クロロ−２−ヒドロキシベンゾニトリル（５２．９ｍｇ、０．３４４ｍｍｏｌ）を含むＮ，Ｎ-−ジメチルホルムアミド１ｍＬの０−５℃の溶液を、鉱油中６０％水素化ナトリウム（１４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）で処理し、無色の溶液を０−５℃で３０分間撹拌した。次いで得られた黄色い混合物を６−クロロ−４−（６−メチルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド（３２．３ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）で処理し、黄色い混合物を１３０℃で３日間撹拌した。黄色い溶液を濃縮して淡黄色の固体にした。クロマトグラフィー（Ｔｈｏｍｐｓｏｎの１２ｇシリカゲルカラム、ヘキサンから５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出）で精製し、続いて生成物をメタノールで粉砕し、６−（４−クロロ−２−シアノ−フェノキシ）−４−（６−メチル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリダジン−３−カルボキサミド（１５．２ｍｇ、３３％）を、ＮＭＲ分析で純度＞９０％の淡黄色の固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δppm 2.41 (s, 3 H) 6.91 (dd, J=17.00, 7.55 Hz, 2 H) 7.56 - 7.72 (m, 2 H) 7.91 (dd, J=8.69, 2.64 Hz, 1 H) 8.10 (br. s., 1 H) 8.21 (d, J=2.64 Hz, 1 H) 8.71 (br. s., 1 H) 8.77 - 8.82 (m, 1 H) 11.90 - 12.01 (m, 1 H)。MS (EI/CI) m/z: 381.0 [M + H]。
【０１６５】
実施例１０
６−（３−シクロプロピル−フェノキシ）−４−（６−メチル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリダジン−３−カルボキサミド
2015534959.tif 000042
２−シクロプロピルフェノール（３４．７ｍｇ、０．２５９ｍｍｏｌ）を含むＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１ｍＬの０−５℃の溶液を、鉱油中６０％水素化ナトリウム（１０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）で処理し、淡黄色の溶液を０−５℃で４５分間撹拌した。次いでこの溶液を６−クロロ−４−（６−メチルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド（２０．４ｍｇ、０．０７７４ｍｍｏｌ）で処理し、黄色い混合物を１３０℃で２２時間撹拌した。黄色い溶液を濃縮して暗黄色の残留物にした。クロマトグラフィー（Ｔｈｏｍｐｓｏｎの１２ｇシリカゲルカラム、ヘキサンから５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出）で精製し、６−（３−シクロプロピル−フェノキシ）−４−（６−メチル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリダジン−３−カルボキサミド（１５．５ｍｇ、５５％）をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δppm 0.58 - 0.69 (m, 2 H) 0.72 - 0.87 (m, 2 H) 1.78 - 1.93 (m, 1 H) 2.17 (s, 3 H) 6.82 (dd, J=13.60, 7.93 Hz, 2 H) 7.03 - 7.12 (m, 1 H) 7.14 - 7.32 (m, 3 H) 7.61 (t, J=7.74 Hz, 1 H) 8.00 (br. s., 1 H) 8.55 (s, 1 H) 8.68 (br. s., 1 H) 11.80 - 11.86 (m, 1 H)。MS (EI/CI) m/z: 362.0 [M + H]。
【０１６６】
実施例１１
４−（６−シクロプロピル−ピリジン−２−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−カルボン酸アミド  
工程１
６−クロロ−４−（６−シクロプロピルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボン酸エチル
2015534959.tif 000043
４，６−ジクロロピリダジン−３−カルボン酸エチル（３００ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）、６−シクロプロピルピリジン−２−アミン（２７３ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（８ｍＬ）を充填した圧力チューブを、１４０℃で２０時間加熱した。室温に冷却後、混合物を減圧中で濃縮し、得られた残留物をクロマトグラフィー（シリカ、５０μｍ、８０ｇ、Ａｎａｌｏｇｉｘ、０から１０％アセトン／ジクロロメタン、２０分）で精製し、６−クロロ−４−（６−シクロプロピルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボン酸エチル（１４５ｍｇ、３４％）を黄色い固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 10.64 (br. s., 1 H), 9.39 (s, 1 H), 7.63 (t, J=7.83 Hz, 1 H), 6.94 (d, J=7.58 Hz, 1 H), 6.78 (d, J=8.08 Hz, 1 H), 4.12 (s, 3 H), 1.99 - 2.10 (m, 1 H), 1.06 - 1.12 (m, 4 H)。LCMS (EI/CI) m/z:  319 [M + H]。
【０１６７】
工程２
６−クロロ−４−（６−シクロプロピルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド
2015534959.tif 000044
６−クロロ−４−（６−シクロプロピルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボン酸エチル（１４０ｍｇ、４３９μｍｏｌ）及びアンモニア（メタノール中７Ｍ、９．４４ｇ、１２ｍＬ、８４．０ｍｍｏｌ）を密閉チューブ中５０℃で２１時間加熱した。室温に冷却後、減圧中で濃縮し、６−クロロ−４−（６−シクロプロピルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキシアミド（１１２ｍｇ、８８％）を黄色い固体として得た。 1H NMR (300 MHz, クロロホルムd) δ ppm 11.51 (br. s., 1 H), 9.16 (s, 1 H), 8.16 (br. s., 1 H), 7.52 (t, J=7.74 Hz, 1 H), 6.86 - 6.96 (m, 1 H), 6.68 (d, J=7.93 Hz, 1 H), 5.65 (br. s., 1 H), 1.99 - 2.10 (m, 1 H), 1.06 - 1.12 (m, 4 H)。  LCMS (EI/CI) m/z:  290 [M + H]。この粗生成物を更に精製することなく次の工程でそのまま使用した。
【０１６８】
工程３
４−（６−シクロプロピル−ピリジン−２−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−カルボン酸アミド
2015534959.tif 000045
６−クロロ−４−（６−シクロプロピルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド（５０ｍｇ、１７３μｍｏｌ）、酢酸（２．１ｇ、２．００ｍＬ、３４．９ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（２１．２ｍｇ、２５９μｍｏｌ）及び水（６００ｍｇ、０．６ｍＬ、３３．３ｍｍｏｌ）をマイクロ波バイアルに入れ、マイクロ波反応器中、１４０℃で２時間加熱した。粗混合物をジクロロメタン及びＭｅＯＨで希釈し、次いでシリカゲル上で吸収させ、クロマトグラフィー（シリカ  ２０−４５μｍ、１２ｇ、ＳｕｐｅｌｃｏのＶｅｒｓａｆｌａｓｈ、ジクロロメタン中、ジクロロメタン：メタノール：ＮＨ４ＯＨが２４：２．４：０．４の１０から６０％溶液）で精製し、４−（６−シクロプロピル−ピリジン−２−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−カルボン酸アミド（３０ｍｇ、６４％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.95 (s, 1 H), 11.42 (s, 1 H), 8.13 (s, 1 H), 7.94 (s, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 7.58 (t, J=7.71 Hz, 1 H), 6.97 (d, J=7.33 Hz, 1 H), 6.70 (d, J=8.08 Hz, 1 H), 2.04 - 2.17 (m, 1 H), 1.24 (s, 1 H), 0.87 - 1.13 (m, 5 H)。
【０１６９】
実施例１２
６−（１−アミノ−４−メチルペンタン−２−イルアミノ）−４−（６−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド
工程１
４−（６−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−２−イルアミノ）−６−クロロピリダジン−３−カルボン酸メチル
2015534959.tif 000046
４，６−ジクロロピリダジン−３−カルボン酸メチル（０．６９ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）と６−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−２−アミン（１．００ｇ、６．６７ｍｍｏｌ）の混合物をアセトニトリル（３ｍＬ）に溶解し、１３０℃で１４時間加熱した。濃褐色の混合物を冷却し、シリカ上で濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、８０ｇ、０から２０％アセトン／ジクロロメタン、４０分）で精製し、４−（６−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−２−イルアミノ）−６−クロロピリダジン−３−カルボン酸メチル（３７２ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、３５％）を黄色い固体として得た。MS (EI/CI) m/z:  321.0 [M + H]。
【０１７０】
工程２
４−（６−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−２−イルアミノ）−６−クロロピリダジン−３−カルボキサミド
2015534959.tif 000047
４−（６−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−２−イルアミノ）−６−クロロピリダジン−３−カルボン酸メチル（３６０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を７Ｎのアンモニア／メタノール溶液（１２ｍＬ、８４．０ｍｍｏｌ）中に懸濁させ、室温で１６時間撹拌した。混合物を減圧中で濃縮し、４−（６−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−２−イルアミノ）−６−クロロピリダジン−３−カルボキサミド（３１７ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、９２％）を黄色の粉末として得た。 MS (EI/CI) m/z:  306.0 [M + H]。この物質を、更なる精製をせずに次の工程でそのまま使用した。
【０１７１】
工程３
２−（５−（６−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−２−イルアミノ）−６−カルバモイルピリダジン−３−イルアミノ）−４−メチルペンチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2015534959.tif 000048
４−（６−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−２−イルアミノ）−６−クロロピリダジン−３−カルボキサミド（１１０ｍｇ、３６０μｍｏｌ）と２−アミノ−４−メチルペンチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５６ｍｇ、７２０μｍｏｌ）のＮ−メチル−２−ピロリジノン撹拌溶液（１．５ｍＬ）を１４０℃で８時間加熱し、次いで１２０℃で７２時間加熱した。追加の２−アミノ−４−メチルペンチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５６ｍｇ、７２０μｍｏｌ）を添加し、次いで混合物を１４０℃で６時間加熱した。最終分量の２−アミノ−４−メチルペンチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５６ｍｇ、７２０μｍｏｌ）を添加し、混合物を１４０℃で更に１４時間撹拌した。得られた淡褐色の溶液を減圧中で濃縮し、橙色の油を得、次いでクロマトグラフィー（球状シリカ、１１ｇ、５から３０％アセトン／ジクロロメタン、３０分）で精製し、２−（５−（６−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−２−イルアミノ）−６−カルバモイルピリダジン−３−イルアミノ）−４−メチルペンチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１２ｍｇ、２３１μｍｏｌ、６４％）を淡黄色のゴムとして得た。この物質を、更なる精製をせずに次の工程でそのまま使用した。
【０１７２】
工程４
６−（１−アミノ−４−メチルペンタン−２−イルアミノ）−４−（６−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド
2015534959.tif 000049
２−（５−（６−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−２−イルアミノ）−６−カルバモイルピリダジン−３−イルアミノ）−４−メチルペンチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１０ｍｇ、２２７μｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、次いでＴＦＡ（１．２９ｇ、８７３μＬ、１１．３ｍｍｏｌ）を添加した。淡黄色の澄んだ溶液を室温で１４時間撹拌した。この黄色い溶液を減圧中で濃縮して黄色い残留物を得、次いでクロマトグラフィー（シリカ、１１ｇ、球状、ジクロロメタン中、０から１０％のＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ＝９：１の溶液、２０分）で精製し、白色の粉末を得、それを温エタノール（３０ｍＬ）に溶解し、減圧中で３回再濃縮して残留ジクロロメタンをすべて取り除き、最後に減圧中で乾燥させ、６−（１−アミノ−４−メチルペンタン−２−イルアミノ）−４−（６−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド（４４ｍｇ、１１４μｍｏｌ、５０％）を白色の粉末として得た。1H NMR (クロロホルム-d) δ:11.52 (br. s., 1H), 8.43 (s, 1H), 8.06 (br. s., 1H), 7.55 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.53 (br. s., 1H), 5.12 (br. s., 1H), 4.00 (br. s., 1H), 2.99 (dd, J = 13.1, 4.5 Hz, 1H), 2.80 (dd, J = 13.1, 5.1 Hz, 1H), 1.79 (dt, J = 13.3, 6.9 Hz, 1H), 1.29 - 1.64 (m, 11H), 0.96 (dd, J = 14.0, 6.7 Hz, 6H); MS (EI/CI) m/z:: 386.2 [M + H]。
【０１７３】
実施例１３
６−（２−アミノエトキシ）−４−（５，６−ジメチルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド
工程１
６−クロロ−４−（５，６−ジメチルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボン酸エチル
2015534959.tif 000050
圧力チューブに４，６−ジクロロピリダジン−３−カルボン酸エチル（３０００ｍｇ、１３．６ｍｍｏｌ）、５，６−ジメチルピリジン−２−アミン（２．４９ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（８ｍＬ）を充填した。この混合物を油浴中撹拌しながら、１３０℃で１８時間加熱した。室温に冷却後、溶媒を蒸発させ、残留物をジクロロメタン中に懸濁させ、シリカゲル上に吸着させ、次いでフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、５０μｍ、Ａｎａｌｏｇｉｘの８０ｇカラム、０から１０％アセトン／ジクロロメタン、２０分）で精製し、６−クロロ−４−（５，６−ジメチルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボン酸エチル（２．４５ｇ、５９％）を黄色い固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d) δ ppm 10.20 (s, 1 H), 8.86 (s, 1 H), 7.57 (d, J=8.08 Hz, 1 H), 6.97 (d, J=8.08 Hz, 1 H), 4.40 (t, J=7.24 Hz, 2 H), 2.42 (t, J=7.5 Hz, 3 H), 2.23 (t, J=5.6 Hz, 3 H), 1.35 (d, J=7.20 Hz, 3 H), 1.46 (s, 6 H); MS (EI/CI) m/z:: 307[M+H]+。
【０１７４】
工程２
６−クロロ−４−（５，６−ジメチルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド
2015534959.tif 000051
圧力チューブに６−クロロ−４−（５，６−ジメチルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボン酸エチル（２．４４ｇ、７．９５ｍｍｏｌ）とアンモニア／ＭｅＯＨ（７Ｍ、６０ｍＬ、４２０ｍｍｏｌ）溶液を充填した。この混合物を撹拌しながら、５０℃で１８時間加熱した。室温に冷却後、黄色い懸濁液である反応混合物を濾過し、得られた白色の残留物を高減圧下で乾燥し、６−クロロ−４−（５，６−ジメチルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド（２．１２ｇ、９６％）を得た。これを、更なる精製をせずに次の工程で使用した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 11.48 (br. s., 1 H), 9.18 (s, 1 H), 8.17 (br. s., 1 H), 7.43 (d, J=8.34 Hz, 1 H), 6.74 (d, J=7.83 Hz, 1 H), 5.67 (br. s., 1 H), 2.53 (s, 3 H), 2.28 (s, 3 H); MS (EI/CI) m/z:: 278[M+H]+。
【０１７５】
工程３
４−（５，６−ジメチルピリジン−２−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミド
2015534959.tif 000052
マイクロ波バイアルに、６−クロロ−４−（５，６−ジメチルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド（１８５ｍｇ、６６６μｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（３．９９ｇ、３．８ｍＬ、６６．４ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（８２．０ｍｇ、０．９９９ｍｍｏｌ）と水（１．５２ｇ、１．５２ｍＬ、８４．４ｍｍｏｌ）を充填した。反応混合物をマイクロ波中１４０℃で２時間撹拌した。室温に冷却後、反応混合物を減圧中で濃縮し、次いで粗残留物をクロマトグラフィー（球状シリカ  ２０−４５  ５０μｍ、１１ｇ、ＳｕｐｅｌｃｏのＶｅｒｓａｆｌａｓｈ、ＮＨ４ＯＨ：ＭｅＯＨ：ジクロロメタン＝０．１：１．９：９８からＮＨ４ＯＨ：ＭｅＯＨ：ジクロロメタン＝０．６：１１．４：８８で４０分間溶出）で精製し、４−（５，６−ジメチルピリジン−２−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミド（４５ｍｇ、２６％）を黄色い固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d) δ ppm 12.89 (s, 1 H), 11.28 (s, 1 H), 8.12 (s, 1 H), 7.93 (m, 1 H), 7.81 (m, 1 H), 7.49 (t, J=8.08 Hz, 1 H), 6.76 (m 1 H), 2.38 (m, 3 H), 2.21 (m, 3 H); MS (EI/CI) m/z:: 260 [M+H]+。
【０１７６】
工程４
４−（５，６−ジメチルピリジン−２−イルアミノ）−６−（２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）エトキシ）ピリダジン−３−カルボキサミド
2015534959.tif 000053
４−（５，６−ジメチルピリジン−２−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミド（３５ｍｇ、１３５μｍｏｌ）のＤＭＦ撹拌溶液（３ｍＬ）に、水素化ナトリウム（６．４８ｍｇ、２７０μｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。２−（２−ブロモエチル）イソインドリン−１，３−ジオン（５１．５ｍｇ、２０２μｍｏｌ）を添加し、混合物（黄色い懸濁液）を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）とジエチルエーテル（２０ｍＬ）でクエンチした。沈殿物を濾過により収集し、濾液をエーテルで抽出した。有機抽出物を収集した固体と混ぜ合わせ、クロマトグラフィー（球状シリカ、１１ｇ、ＳｕｐｅｌｃｏのＶｅｒｓａｆｌａｓｈ、０％から１０％ＭｅＯＨジクロロメタン溶液）で精製し、４−（５，６−ジメチルピリジン−２−イルアミノ）−６−（２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）エトキシ）ピリダジン−３−カルボキサミド（４９ｍｇ、８４％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.26 - 11.33 (m, 1 H), 8.16 (br. s., 1 H), 7.83 (br. s., 4 H), 7.79 (br. s., 2 H), 7.46 - 7.54 (m, 1 H), 6.71 - 6.80 (m, 1 H), 4.28 - 4.37 (m, 2 H), 3.96 - 4.06 (m, 2 H), 2.39 (s, 3 H), 2.20 (s, 3 H); MS (EI/CI) m/z: 433 [M+H]+。
【０１７７】
工程５
６−（２−アミノエトキシ）−４−（５，６−ジメチルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド
2015534959.tif 000054
圧力チューブに４−（５，６−ジメチルピリジン−２−イルアミノ）−６−（２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）エトキシ）ピリダジン−３−カルボキサミド（３０ｍｇ、６９．４μｍｏｌ）とＥｔＯＨ（２ｍＬ）を充填した。この溶液にヒドラジン（２．６７ｍｇ、２．６１μＬ、８３．３μｍｏｌ）を添加し、反応混合物を３時間室温で撹拌し、次いで５０℃に温めた。２時間後、二度目のヒドラジン（２．２ｍｇ、６９．４μｍｏｌ）を添加し、反応混合物を一晩４０℃で撹拌した。混合物を冷却し、減圧中で濃縮し、白色の固体を得た。クロマトグラフィー（球状シリカ、１１ｇ、ＳｕｐｅｌｃｏのＶｅｒｓａｆｌａｓｈ、ＮＨ４ＯＨ：ＭｅＯＨ：ジクロロメタン＝０．１：１．９：９８からＮＨ４ＯＨ：ＭｅＯＨ：ジクロロメタン＝０．６：１１．４：８８で４０分間溶出）で精製し、６−（２−アミノエトキシ）−４−（５，６−ジメチルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド（２０ｍｇ、１０％）を白色の固体として得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 11.26 (s, 1 H), 8.24 (br. s., 1 H), 7.96 (br. s., 1 H), 7.87 (s, 1 H), 7.49 (d, J=8.08 Hz, 1 H), 6.77 (d, J=8.08 Hz, 1 H), 4.07 (t, J=6.44 Hz, 2 H), 2.94 (t, J=6.32 Hz, 2 H), 2.41 (s, 3 H), 2.21 (s, 3 H); MS (EI/CI) m/z: 303 [M+H]+。
【０１７８】
実施例１４
６−クロロ−４−（３，５−ジメチルフェニルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド 
工程１
６−クロロ−４−（３，５−ジメチルフェニルアミノ）ピリダジン−３−カルボン酸エチル
2015534959.tif 000055
４，６−ジクロロピリダジン−３−カルボン酸エチル（７００ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル撹拌溶液（１１ｍＬ）に、４，６−ジクロロピリダジン−３−カルボン酸エチル（７００ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を密閉バイアル中１４０℃で４８時間加熱した。混合物を冷却し、減圧中で濃縮し、得られた残留物をクロマトグラフィー（シリカ、０から３０％アセトン／ジクロロメタン）で精製し、６−クロロ−４−（３，５−ジメチルフェニルアミノ）ピリダジン−３−カルボン酸エチル（１０４ｍｇ、３４０μｍｏｌ、１１％）を明褐色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δppm 9.70 (s, 1 H), 7.03 (s, 1 H), 6.99 (s, 1 H), 6.88 (s, 2 H), 4.57 (q, J=7.6 Hz, 2 H), 2.38 (s, 6 H), 1.52 (t, J=7.6 Hz, 3 H); MS (EI/CI) m/z:: 305.9[M + H]。
【０１７９】
工程２
６−クロロ−４−（３，５−ジメチルフェニルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド
2015534959.tif 000056
６−クロロ−４−（３，５−ジメチルフェニルアミノ）ピリダジン−３−カルボン酸エチル（１０４ｍｇ、３４０μｍｏｌ）のメタノール溶液に、７Ｎのアンモニア／メタノール（４．８６ｍＬ、３４．０ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を５０℃で１６時間撹拌した。次いで反応混合物を減圧中で濃縮し、６−クロロ−４−（３，５−ジメチルフェニルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド（９０ｍｇ、３２５μｍｏｌ、９６％）を褐色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d) δppm 10.84 (s, 1 H), 8.72 (s, 1 H), 8.08 (s, 1 H), 7.12 (s, 1 H), 6.98 (s, 2 H), 6.98 (s, 1 H), 6.93 (s, 1 H), 2.30 (s, 6 H); MS (EI/CI) m/z:  276.9 [M + H]。
【０１８０】
実施例１５
６−（１−アミノ−４−メチルペンタン−２−イルアミノ）−４−（６−イソプロピル−５−メチルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド
工程１
６−クロロ−４−（６−イソプロピル−５−メチルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボン酸エチル
2015534959.tif 000057
厚肉密閉チューブに４，６−ジクロロピリダジン−３−カルボン酸エチル（０．９８５ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）と６−イソプロピル−５−メチルピリジン−２−アミン（１．０１ｇ、６．６９ｍｍｏｌ）を充填した。この混合物にアセトニトリル（５ｍＬ）を添加し、黄色い溶液を撹拌しながら１３０℃で２０時間加熱し、褐色の溶液を得た。室温に冷却した後、アセトニトリルを減圧中で除去し、濃褐色の固体を得た。これをジクロロメタンに溶解し、シリカゲル上に吸着させ、クロマトグラフィー（球状シリカ  ２０−４５μｍ、５０ｇ、ＳｕｐｅｌｃｏのＶｅｒｓａｆｌａｓｈ、０％から２０％アセトン／ジクロロメタン）で精製し、６−クロロ−４−（６−イソプロピル−５−メチルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボン酸エチル（８４８ｍｇ、５７％）を黄色い結晶として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 10.60 (br. s., 1 H), 9.36 (s, 1 H), 7.44 (d, J=8.08 Hz, 1 H), 6.70 (d, J=8.08 Hz, 1 H), 4.58 (q, J=7.07 Hz, 2 H), 3.30 (spt, J=6.70 Hz, 1 H), 2.34 (s, 3 H), 1.52 (t, J=7.20 Hz, 3 H), 1.33 (d, J=6.82 Hz, 6 H); MS (EI/CI) m/z: 335 [M+H]+。
【０１８１】
工程２
６−クロロ−４−（６−イソプロピル−５−メチルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド
2015534959.tif 000058
圧力チューブに６−クロロ−４−（６−イソプロピル−５−メチルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボン酸エチル（８５０ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）とアンモニア／メタノール溶液（７Ｍ、２０ｍＬ、１４０ｍｍｏｌ）を充填した。明黄色の懸濁液を５０℃で１．５時間撹拌し、次いで減圧中で濃縮し、６−クロロ−４−（６−イソプロピル−５−メチルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド（６９３ｍｇ、８９％）を橙色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 11.48 (br. s., 1 H), 9.39 (s, 1 H), 8.18 (br. s., 1 H), 7.42 (d, J=8.08 Hz, 1 H), 6.71 (d, J=8.08 Hz, 1 H), 5.67 (br. s., 1 H), 3.29 (dt, J=13.52, 6.63 Hz, 1 H), 2.33 (s, 3 H), 2.26 - 2.26 (m, 1 H), 1.33 (d, J=6.82 Hz, 2 H); MS (EI/CI) m/z:  306 [M+H]+。
【０１８２】
工程３
６−（１−アミノ−４−メチルペンタン−２−イルアミノ）−４−（６−イソプロピル−５−メチルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド
2015534959.tif 000059
圧力チューブに６−クロロ−４−（６−イソプロピル−５−メチルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド（２３０ｍｇ、７５２μｍｏｌ）、２−アミノ−４−メチルペンチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２４４ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）とＮＭＰ（５ｍＬ）を充填した。反応混合物を１４０℃で２．５日間撹拌した。混合物をクーゲルロール装置を使用して高減圧で濃縮し、褐色の固体を得た。次いでこれをクロマトグラフィー（球状シリカ、１１ｇ、ＳｕｐｅｌｃｏのＶｅｒｓａｆｌａｓｈ、１００％ジクロロメタンからジクロロメタン：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ＝８８：１１．４：０．６で溶出、４０分）で精製し、明褐色の固体（２１５ｍｇ）を得た。この固体をジクロロメタン（２ｍＬ）とＴＦＡ（７４０ｍｇ、５００μＬ、６．４９ｍｍｏｌ）に溶解した。混合物を室温で１８時間撹拌し、次いで減圧中で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（球状シリカ、１１ｇ、ＳｕｐｅｌｃｏのＶｅｒｓａｆｌａｓｈ、１００％ジクロロメタンからジクロロメタン：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ＝８８：１１．４：０．６、４０分）で精製し、６−（１−アミノ−４−メチルペンタン−２−イルアミノ）−４−（６−イソプロピル−５−メチルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド（６７ｍｇ、２３％）をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.58 (br. s., 1 H), 8.34 (br. s., 1 H), 7.87 (br. s., 1 H), 7.59 (br. s., 1 H), 7.47 (d, J=8.08 Hz, 1 H), 6.83 (d, J=8.34 Hz, 1 H), 6.70 (d, J=8.34 Hz, 1 H), 3.18 - 3.26 (m, 1 H), 2.65 (br. s., 2 H), 2.51 (br. m., 1 H), 2.25 (s, 3 H), 1.68 (d, J=7.33 Hz, 1 H), 1.46 - 1.57 (m, 1 H), 1.37 - 1.46 (m, 1 H), 1.25 (d, J=6.32 Hz, 6 H), 0.89 (dd, J=19.58, 6.44 Hz, 6 H); MS (EI/CI) m/z:  386 [M+H]+。
【０１８３】
実施例１６
６−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−４−（６−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド
工程１
４−（６−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−２−イルアミノ）−６−クロロピリダジン−３−カルボン酸エチル
2015534959.tif 000060
４，６−ジクロロピリダジン−３−カルボン酸エチル（０．７３ｇ、３．３ｍｍｏｌ）と６−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−２−アミン（９９２ｍｇ、６．６１ｍｍｏｌ、Ｊ＆Ｗ  ＰｈａｒｍＬａｂ，ＬＬＣより市販）の混合物をアセトニトリル（３ｍＬ）に溶解し、１３０℃で加熱した。２０時間後、濃褐色の混合物を冷却し、減圧中で濃縮し、次いでクロマトグラフィー（球状シリカ２０−４５μＭ、５０ｇ、ＳｕｐｅｌｃｏのＶｅｒｓａｆｌａｓｈ、０から２０％アセトン／ジクロロメタン、２０分）で精製し、４−（６−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−２−イルアミノ）−６−クロロピリダジン−３−カルボン酸エチル（５３９ｍｇ、４９％）を明褐色の残留物として得た。1H NMR (クロロホルム-d) δ:10.59 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 7.55 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.48 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.43 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.28 - 1.35 (m, 9H); MS (EI/CI) m/z:: 335.0, 337.0 [M+H]+。
【０１８４】
工程２
４−（６−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−２−イルアミノ）−６−クロロピリダジン−３−カルボキサミド
2015534959.tif 000061
４−（６−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−２−イルアミノ）−６−クロロピリダジン−３−カルボン酸エチル（５３９ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）をアンモニア（メタノール中７Ｍ、７．９ｇ、１０．０ｍＬ、７０．０ｍｍｏｌ）中に懸濁させた。反応物をフラスコ中に密閉し、室温で１８時間撹拌した。混合物を減圧中で濃縮し、次いで高減圧下で乾燥させ、４−（６−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−２−イルアミノ）−６−クロロピリダジン−３−カルボキサミド（４９２ｍｇ、１００％）をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ: 11.94 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.74 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 1.34 (s, 9H); MS (EI/CI) m/z: 306.1, 308.1 [M+H]+。
【０１８５】
工程３
６−（２−アミノメチルアミノ）−４−（６−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド
2015534959.tif 000062
圧力チューブに４−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジン−２−イルアミノ）−６−クロロピリダジン−３−カルボキサミド（１００ｍｇ、３２７μｍｏｌ）とＮＭＰ（２ｍＬ）を充填した。この溶液に、エチレンジアミン（１９７ｍｇ、２２１μＬ、３．２７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を撹拌しながら１３０℃で１．５時間加熱した。混合物をクーゲルロール蒸留装置を使用して高減圧下１２０℃で濃縮し、明褐色の固体を得た。これをクロマトグラフィー（シリカ、４０ｇ、Ｔｈｏｍｓｏｎ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、ＣＨ２Ｃｌ２中、ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ＝９：１の０から１０％溶液）で精製し、残留物を温ＥｔＯＨに溶解し、次いで濃縮した。得られた固体をＥｔＯＨ中に懸濁させ、超音波で分解し、濾過により固体を分離させ、次いで高減圧下で乾燥させ、最後に６−（２−アミノエチルアミノ）−４−（６−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド（２７ｍｇ、２５％）をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ: 11.76 (br. s., 1H), 8.37 (br. s., 1H), 7.99 (s, 1H), 7.55 - 7.72 (m, 2H), 7.19 (br. s., 1H), 6.98 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.26 (m, 2H), 2.75 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.71 (br. s., 2H), 1.33 (s, 9H); MS (EI/CI) m/z: 330.2[M+H]+。
【０１８６】
実施例１７
（Ｒ）−６−（１−アミノ−４−メチルペンタン−２−イルアミノ）−４−（６−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド
工程１
（Ｒ）−２−（ジベンジルアミノ）−４−メチルペンタンアミド
2015534959.tif 000063
Ｈ−Ｄ−ＬＥＵ−ＮＨ２（２．０ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）及びベンズアルデヒド（１．７９ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＣＭ（９０ｍＬ）に溶解し、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３．９１ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を室温で１２時間撹拌した。二度目のベンズアルデヒド（１．７９ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）とトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３．９１ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）を添加した。２４時間後、飽和アンモニウムクロリド溶液を添加し、相を分離させた。有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液、次いでブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧中で濃縮し、無色の油を得た。クロマトグラフィー（シリカ、８０ｇ、０−５％アセトン／ジクロロメタン、３０分）で精製し、（Ｒ）−２−（ジベンジルアミノ）−４−メチルペンタンアミド（３．４２ｇ、１１．０ｍｍｏｌ、７２％）を無色の油として得た。MS (EI/CI) m/z: 311.2 [M+H]+。〜３２％のベンジルアルコールを含有するこの物質を、更なる精製をせずに次の工程でそのまま反応させた。
【０１８７】
工程２
（Ｒ）−Ｎ２，Ｎ２−ジベンジル−４−メチルペンタン−１，２−ジアミン
2015534959.tif 000064
（Ｒ）−２−（ジベンジルアミノ）−４−メチルペンタンアミド（３．４２ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解し、次いでＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中２Ｍ，５．５１ｍＬ、１１．０ｍｍｏｌ）を窒素下で滴下した。この混合物を室温で１８時間撹拌した。ＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中２Ｍ、２．５ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を７０℃に加熱した。２時間後、赤色の濁った溶液を冷却し、次いで硫酸ナトリウム水和物（〜２ｇ）でクエンチした。色が消え、澄んできた。１時間撹拌後、混合物を濾過し、減圧中で濃縮し、澄んだ黄色の油（２．８ｇ）を得た。粗物質をクロマトグラフィー（シリカ、８０ｇ、ＤＣＭ中、０％から１０％のＮＨ４ＯＨ：ＭｅＯＨ＝１：９溶液）で精製し、（Ｒ）−Ｎ２，Ｎ２−ジベンジル−４−メチルペンタン−１，２−ジアミン（１．５９ｇ、５．３６ｍｍｏｌ、４９％）を無色の油として得た。MS (EI/CI) m/z: 297.2 [M+H]+。
【０１８８】
工程３
2015534959.tif 000065
（Ｒ）−Ｎ２，Ｎ２−ジベンジル−４−メチルペンタン−１，２−ジアミン（１．５９３ｇ、５．３７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解した。この溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（１．２３ｇ、５．６４ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（６７．０ｍｇ、５３７μｍｏｌ）を添加した。この溶液を室温で１８時間撹拌し、次いで混合物を減圧中で濃縮し、２−（ジベンジルアミノ）−４−メチルペンチルカルバミン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２．１ｇ）を黄色い粘性油として得、それを更なる精製をせずに次の工程で使用した。
【０１８９】
工程４
２−アミノ−４−メチルペンチルカルバミン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル
2015534959.tif 000066
１０％Ｐｄ／Ｃ（５００ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ）／ＭｅＯＨ懸濁液（３０ｍＬ）を、２−（ジベンジルアミノ）−４−メチルペンチルカルバミン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２．１ｇ、５．３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を水素雰囲気下（４０ｐｓｉ）パール装置中で１．５時間振盪させた。追加の１０％Ｐｄ／Ｃ（５００ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をパール装置中で更に３時間反応させた。反応混合物をセライト上で濾過し、濃縮し、１．２０ｇの粘性油を得た。クロマトグラフィー（シリカ、１１ｇ、ＳｕｐｅｌｃｏのＶｅｒｓａｆｌａｓｈ、ジクロロメタン中、ＤＣＭ  ２４００ｍＬ、ＭｅＯＨ  ２４０ｍＬ、ＮＨ４ＯＨ  ４０ｍＬを含む０％から６０％溶液で溶出）で精製し、２−アミノ−４−メチルペンチルカルバミン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３１５ｍｇ、２８％）を無色の油として得た。MS (EI/CI) m/z: 217.2 [M+H]+。
【０１９０】
工程５
（Ｒ）−６−（１−アミノ−４−メチルペンタン−２−イルアミノ）−４−（６−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド
2015534959.tif 000067
圧力チューブに４−（６−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−２−イルアミノ）−６−クロロピリダジン−３−カルボキサミド（１００ｍｇ、３２７μｍｏｌ）、２−アミノ−４−メチルペンチルカルバミン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１４１ｍｇ、６５４μｍｏｌ）及びＮＭＰ（３ｍＬ）を充填した。反応混合物を１４０℃で２２時間撹拌し、次いで冷却し、クーゲルロール装置を使用して高減圧下濃縮し、１２０℃で明褐色の固体を得た。クロマトグラフィー（球状シリカ  ２０−４５μｍ、１１ｇ、ＳｕｐｅｌｃｏのＶｅｒｓａｆｌａｓｈ、１００％ジクロロメタンからジクロロメタン：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ＝９０：９．５：０．５で４０分間溶出）で精製し、２−（５−（６−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−２−イルアミノ）−６−カルバモイルピリダジン−３−イルアミノ）−４−メチルペンチルカルバミン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルを白色の固体（６９ｍｇ、５５％）として得た。この生成物をジクロロメタン（２ｍＬ）とＴＦＡ（７４０ｍｇ、５００μＬ、６．４９ｍｍｏｌ）に溶解した。混合物を室温で１．５時間撹拌し、次いで減圧中で濃縮し、クロマトグラフィー（球状シリカ  ２０−４５μｍ、１１ｇ、ＳｕｐｅｌｃｏのＶｅｒｓａｆｌａｓｈ、１００％ジクロロメタンからジクロロメタン：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ＝９０：９．５：０．５で４０分間溶出）で精製し、（Ｒ）−６−（１−アミノ−４−メチルペンタン−２−イルアミノ）−４−（６−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド（２２ｍｇ、１８％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.72 (br. s., 1 H), 8.37 (br. s., 1 H), 7.92 (br. s., 1 H), 7.56 - 7.76 (m, 3 H), 7.00 (d, J=7.33 Hz, 1 H), 6.87 (br. s., 1 H), 6.76 (d, J=7.83 Hz, 1 H), 2.66 (br. s., 2 H), 1.21 - 1.78 (m, 4 H), 1.35 (br. s., 9 H), 0.88 (dd, J=19.83, 5.68 Hz, 6 H); MS (EI/CI) m/z: 386 [M+H]+。
【０１９１】
実施例１８
６−（２−アミノエチルアミノ）−４−（６−イソプロピル−５−メチルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド
2015534959.tif 000068
フラスコに６−クロロ−４−（６−イソプロピル−５−メチルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド（１００ｍｇ、３２７μｍｏｌ、実施例１５の記載どおりに調製）とＤＭＳＯ（２ｍＬ）を充填した。この溶液にエチレンジアミン（１９７ｍｇ、２２１μＬ、３．２７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を撹拌しながら１２０℃で１．５時間加熱した。溶媒を高減圧下で濃縮し、次いで残留物をクロマトグラフィー（球状シリカ、２０−４５μＭ、２３ｇ、ＳｕｐｅｌｃｏのＶｅｒｓａｆｌａｓｈ、ジクロロメタン中、ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ＝９：１の０から１０％溶液で溶出、２０分）で精製し、６−（２−アミノエチルアミノ）−４−（６−イソプロピル−５−メチルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド（７０ｍｇ、６５％）をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ: 11.61 (s, 1H), 8.35 (br. s., 1H), 7.93 (s, 1H), 7.60 (br. s., 1H), 7.45 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.07 - 7.21 (m, 1H), 6.67 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.14 - 3.27 (m, 2H), 3.03 - 3.14 (m, 1H), 2.75 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.55 (br. s., 2H), 1.23 (d, J = 6.8 Hz, 6H); MS (EI/CI) m/z: 330.2 [M+H]+。
【０１９２】
実施例１９
６−（（１−アミノシクロプロピル）メチルアミノ）−４−（６−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド
工程１
１−（（５−（６−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−２−イルアミノ）−６−カルバモイルピリダジン−３−イルアミノ）メチル）シクロプロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2015534959.tif 000069
圧力チューブに４−（６−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−２−イルアミノ）−６−クロロピリダジン−３−カルボキサミド（１００ｍｇ、３２７μｍｏｌ）とＮＭＰ（２ｍＬ）を充填した。この溶液に１−（アミノメチル）シクロプロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６０．９ｍｇ、３２７μｍｏｌ）を添加し、反応混合物を撹拌しながら１３０℃で１８時間加熱した。更なる１−（アミノメチル）シクロプロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６０．９ｍｇ、３２７μｍｏｌ）を少量ずつ８時間にわたり添加し、次いで更に同量の１−（アミノメチル）シクロプロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６０．９ｍｇ、３２７μｍｏｌ）を一度に添加し、７２時間加熱し続けた。反応混合物を冷却し、次いでクーゲルロール蒸留装置を使用して高減圧下１２０℃で濃縮し、明褐色の固体を得た。この固体をジクロロメタンに溶解し、次いでクロマトグラフィー（シリカゲル  ５０μｍ、４０ｇ、Ａｎａｌｏｇｉｘ、ＣＨ２Ｃｌ２中、ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ＝９：１の０から５％溶液、２０分）で精製し、１−（（５−（６−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−２−イルアミノ）−６−カルバモイルピリダジン−３−イルアミノ）メチル）シクロプロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０７ｍｇ、７２％）を褐色の泡として得た。1H NMR (クロロホルム-d) δ: 11.45 (br. s., 1H), 8.37 (s, 1H), 8.11 - 8.23 (m, 1H), 7.52 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.14 - 7.35 (m, 1H), 6.92 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.06 (br. s., 1H), 5.72 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 3.35 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.40 (s, 9H), 0.77 - 0.91 (m, 4H); MS (EI/CI) m/z: 456.2 [M+H]+。
【０１９３】
工程２
６−（（１−アミノシクロプロピル）メチルアミノ）−４−（６−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド
2015534959.tif 000070
１−（（５−（６−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−２−イルアミノ）−６−カルバモイルピリダジン−３−イルアミノ）メチル）シクロプロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０７ｍｇ、２３５μｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（３ｍＬ）にＴＦＡ（１．４８ｇ、１．００ｍＬ、１３．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温になるまで１８時間撹拌した。次いで混合物を減圧中で濃縮し、得られた残留物をクロマトグラフィー（球状シリカ  ２０−４５μＭ、２３ｇ、ＳｕｐｅｌｃｏのＶｅｒｓａｆｌａｓｈ  ＣＨ２Ｃｌ２中ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ＝９：１の０から５％溶液、２０分）で精製し、標題生成物を得、次いで温エタノールから再結晶させ、６−（（１−アミノシクロプロピル）メチルアミノ）−４−（６−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド（３１ｍｇ、３７％）を白色の固体として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ:11.74 (s, 1H), 8.37 (br. s., 1H), 7.98 (s, 1H), 7.57 - 7.75 (m, 2H), 7.26 (br. s., 1H), 6.99 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.22 - 3.28 (m, 2H), 2.10 (br. s., 2H), 1.33 (s, 9H), 0.47 (m, 4H); MS (EI/CI) m/z:: 356.3 [M+H]+。
【０１９４】
実施例２０
６−（２−アミノエチルアミノ）−４−（６−イソプロピル−５−メトキシピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド
工程１
３−メトキシ−６−ニトロ−２−（プロプ−１−エン−２−イル）ピリジン
2015534959.tif 000071
マイクロ波バイアル中、２−ブロモ−３−メトキシ−６−ニトロピリジン（１．５ｇ、６．４４ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（プロプ−１−エン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（１．４１ｇ、８．３７ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７４４ｍｇ、６４４μｍｏｌ）、三塩基性リン酸カリウム（２．７３ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）、ＤＭＡ（１６．１ｍＬ）と水（５．３６ｍＬ）の混合物を添加した。バイアルを密閉し、マイクロ波中２０分間１５０℃で加熱し、次いで冷却し、酢酸エチルとブラインで希釈した。有機相を分離させ、ブラインで洗浄し（３ｘ）、次いで減圧中で濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、５から３５％  酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、３−メトキシ−６−ニトロ−２−（プロプ−１−エン−２−イル）ピリジン（８２４ｍｇ、４．２４ｍｍｏｌ、６６％）を褐色の固体として得た。MS (EI/CI) m/z:  194.8 [M + H]。
【０１９５】
工程２
６−イソプロピル−５−メトキシピリジン−２−アミン
2015534959.tif 000072
３−メトキシ−６−ニトロ−２−（プロプ−１−エン−２−イル）ピリジン（８２４ｍｇ、４．２４ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（１４．１ｍＬ）に、１０％パラジウム炭素（４５．２ｍｇ、４２４μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を排気し、水素を再充填した。これを更に２回繰り返した。反応物を水素下１気圧で１６時間撹拌した。次いでこの混合物をセライトのパッドを通して濾過し、濾液を減圧中で濃縮し、次いでクロマトグラフィー（シリカ、１０から６０％  酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、６−イソプロピル−５−メトキシピリジン−２−アミン（５６２ｍｇ、３．３８ｍｍｏｌ、８０％）を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d6) δ ppm 7.04 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 6.33 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 4.12 (br. s, 2 H), 3.78 (s, 3 H), 3.36 (m, 1 H), 1.22 (d, J=7.0 Hz, 6 H); MS (EI/CI) m/z:  166.8 [M + H]。
【０１９６】
工程３
６−クロロ−４−（６−イソプロピル−５−メトキシピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキシレート
2015534959.tif 000073
４，６−ジクロロピリダジン−３−カルボン酸エチル（７４７ｍｇ、３．３８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１１．３ｍＬ）溶液に、６−イソプロピル−５−メトキシピリジン−２−アミン（５６２ｍｇ、３．３８ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃で２０時間加熱した。混合物を冷却し、減圧中で濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ、１０-２５％  酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、６−クロロ−４−（６−イソプロピル−５−メトキシピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキシレート（４３８ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、３７％）を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d6) δ ppm 10.61 (s, 1 H), 9.15 (s, 1 H), 7.22 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 6.61 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 4.57 (q, J=7.6 Hz, 2 H), 3.88 (s, 3 H), 3.53 (m, 1 H), 1.53 (t, J=7.0 Hz, 3 H), 1.31 (d, J=6.7 Hz, 6 H); MS (EI/CI) m/z:LC-MS: 351.0 (M+H)。
【０１９７】
工程４
６−クロロ−４−（６−イソプロピル−５−メトキシピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボン酸エチル
2015534959.tif 000074
メタノール（１ｍＬ）中、６−クロロ−４−（６−イソプロピル−５−メトキシピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボン酸エチル（４３８ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）とアンモニア／メタノール溶液（７Ｎ、８．９２ｍＬ、６２．４ｍｍｏｌ）の混合物を４０℃で１６時間温めた。次いで混合物を減圧中で濃縮し、６−クロロ−４−（６−イソプロピル−５−メトキシピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボン酸エチル（４３８ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、１００％）をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 11.75 (s, 1 H), 9.03 (s, 1 H), 8.78 (s, 1 H), 8.13 (s, 1 H), 7.48 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.00 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 3.82 (s, 3 H), 3.44 (m, 1 H), 1.22 (d, J=6.6 Hz, 6 H); MS (EI/CI) m/z: 321.9 [M + H]。
【０１９８】
工程５
６−（２−アミノエチルアミノ）−４−（６−イソプロピル−５−メトキシピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド
2015534959.tif 000075
６−クロロ−４−（６−イソプロピル−５−メトキシピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド（１７０ｍｇ、５２８μｍｏｌ）のＮＭＰ溶液（１．７６ｍＬ）に、エタン−１，２−ジアミン（１２７ｍｇ、１４２μｌ、２．１１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃で１６時間加熱した。反応混合物を冷却し、減圧中で濃縮し、次いでメタノールで希釈した。形成された沈殿物を濾過により収集し、乾燥させ、６−（２−アミノエチルアミノ）−４−（６−イソプロピル−５−メトキシピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド（８１ｍｇ、２３５μｍｏｌ、４４％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.48 (s, 1 H), 8.31 (s, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 7.57 (s, 1 H), 7.41 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 7.08 (t, J=5.6 Hz, 1 H), 6.83 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 3.79 (s, 3 H), 3.40 (m, 1 H), 2.78 (t, J=5.9 Hz, 2 H), 1.22 (d, J=6.8 Hz, 6 H); MS (EI/CI) m/z:: 346.3 [M + H]。
【０１９９】
実施例２１
６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（６−（２−シアノプロパン−２−イル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド
工程１
２−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２−メチルプロパンニトリル
2015534959.tif 000076
フラスコにイソ−ブチロニトリル（３．２９ｇ、４．２７ｍＬ、４７．６ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（１００ｍＬ）を充填し、次いで溶液を０℃に冷却し、ＫＨＭＤＳ（トルエン中０．５Ｍ、１００ｍＬ、５０．０ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。添加完了後、反応混合物を室温まで１時間にわたり温めた。得られた混合物を２，６−ジブロモピリジン（２８．２ｇ、１１９ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈから市販）のトルエン溶液（１００ｍＬ）に添加した。添加中、明黄色の溶液が暗赤色になった。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。粗混合物をエーテルで希釈し、次いで飽和塩化アンモニウム水溶液とブラインで連続して洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。半固体残留物を少量のトルエン中に懸濁させ、濾過し、回収した出発物質を廃棄した。濾液を減圧中で濃縮し、次いでクロマトグラフィー（シリカゲル  ５０μｍ、２２０ｇ、Ｒｅｄｉｆｌａｓｈ  Ｔｅｌｅｄｙｎｅ−Ｉｓｃｏ、０から５０％ジクロロメタン／ヘキサン、２０分）で精製し、２−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２−メチルプロパンニトリル（７．６１ｇ、２８％）を明黄色の油として得、それを放置して白色の固体に凝固させた。1H NMR (クロロホルム-d) δ: 7.58 - 7.61 (m, 2H), 7.42 - 7.46 (m, 1H), 1.76 (s, 6H) ; MS (EI/CI) m/z: 225.0 226.9 [M + H]。
【０２００】
工程２
２−（６−アミノピリジン−２−イル）−２−メチルプロパンニトリル
2015534959.tif 000077
再封可能な厚肉チューブにアルゴン雰囲気下、酸化銅（Ｉ）（１５９ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、２−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２−メチルプロパンニトリル（５．０ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）、水酸化アンモニウム（２８％溶液、２６．９ｍＬ、４４４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（６１４ｍｇ、４．４４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（１９６ｍｇ、２４４μＬ、２．２２ｍｍｏｌ）及びエチレングリコール（４４．４ｍＬ）を充填した。反応物を６時間６０℃で撹拌した。反応混合物を冷却し、ジクロロメタン（３ｘ２５ｍＬ）で抽出し、次いで合わせた有機物を硫酸マグネシウム上で乾燥させた。混合物を減圧中で濃縮し、次いでクロマトグラフィー（シリカゲル  ５０μｍ、４０ｇ、Ａｎａｌｏｇｉｘ、ＣＨ２Ｃｌ２中、ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ＝９：１の０から５％溶液、２０分）で精製し、２−（６−アミノピリジン−２−イル）−２−メチルプロパンニトリル（３．２ｇ、８９％）を白色の固体として得た。1H NMR (クロロホルム-d) δ: 7.34 - 7.46 (m, 1H), 6.81 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.67 (br. s., 2H), 1.63 - 1.68 (m, 6H); MS (EI/CI) m/z: 162.1 [M + H]。
【０２０１】
工程３
６−クロロ−４−（６−（２−シアノプロパン−２−イル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボン酸エチル
2015534959.tif 000078
４，６−ジクロロピリダジン−３−カルボン酸エチル（１．４ｇ、６．３３ｍｍｏｌ）と２−（６−アミノピリジン−２−イル）−２−メチルプロパンニトリル（２．０４ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）の混合物をアセトニトリル（３ｍＬ）に溶解し、１３０℃で１８時間加熱した。混合物を冷却し、濃縮し、次いで残留物をシリカゲル上に吸着させ、クロマトグラフィー（シリカゲル  ４５μＭ、１６０ｇ、Ｔｈｏｍｓｏｎ、０から２０％アセトン／ジクロロメタン、２０分）で精製した。目的生成物を含有する画分を収集し、濃縮し、次いで得られた残留物をジクロロメタンから再結晶させ、濾過し、乾燥させ、６−クロロ−４−（６−（２−シアノプロパン−２−イル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボン酸エチル（７９２ｍｇ、３６％）をオフホワイトの固体として得た。 1H NMR (クロロホルム-d) δ: 10.86 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 7.75 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.58 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.81 (s, 6H), 1.52 (t, J = 7.2 Hz, 3H); MS (EI/CI) m/z: 346.1[M + H]。
【０２０２】
工程４
６−クロロ−４−（６−（２−シアノプロパン−２−イル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド
2015534959.tif 000079
６−クロロ−４−（６−（２−シアノプロパン−２−イル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボン酸エチル（７９２ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）をアンモニア（メタノール中７Ｍ、７．８７ｇ、１０．０ｍＬ、７０．０ｍｍｏｌ）中に懸濁させ、次いでフラスコを密閉し、室温で１８時間撹拌した。反応中に形成された固体を濾過により収集し、濾過ケーキをメタノールですすぎ、次いで高減圧下で乾燥させ、６−クロロ−４−（６−（２−シアノプロパン−２−イル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド（５８１ｍｇ、８０％）をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ: 12.14 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.87 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 1.73 (s, 6H); MS (EI/CI) m/z: 316.9 [M + H]。
【０２０３】
工程５
６−（２−アミノエチルアミノ−４−（６−（２−シアノプロパン−２−イル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド
2015534959.tif 000080
フラスコに６−クロロ−４−（６−（２−シアノプロパン−２−イル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド（１００ｍｇ、３１６μｍｏｌ）とＮＭＰ（１ｍＬ）を充填した。この溶液にエチレンジアミン（１９０ｍｇ、２１３μＬ、３．１６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を撹拌しながら１２０℃で１時間加熱した。混合物をクーゲルロール蒸留装置を使用して高減圧下濃縮し、１２０℃で明褐色の固体を得た。この固体をクロマトグラフィー（球状シリカ  ２０−４５μＭ、２３ｇ、ＳｕｐｅｌｃｏのＶｅｒｓａｆｌａｓｈ、ＣＨ２Ｃｌ２中ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ＝９：１の０から１０％溶液、２０分）で精製し、標題生成物を得た。これを温ＥｔＯＨに溶解し、濃縮し、次いで冷ＥｔＯＨに再懸濁させ、超音波で分解し、母液をデカントして固体を収集した。次いで残留固体を高減圧下で乾燥させ、６−（２−アミノエチルアミノ）−４−（６−（２−シアノプロパン−２−イル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド（６８ｍｇ、６３％）をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ: 11.94 (br. s., 1H), 8.41 (br. s., 1H), 7.98 (s, 1H), 7.77 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.68 (br. s., 1H), 7.15 (s, 2H), 6.92 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.36 - 3.45 (m, 3H), 2.75 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.73 (s, 6H), 1.40 - 1.68 (m, 2H); MS (EI/CI) m/z: 341.1 [M + H]。
【０２０４】
実施例２２
２−（３−アミノ−プロピル）−４−ｍ−トリルアミノ−ピリミジン−５−カルボン酸アミド
工程１
４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ブチロニトリル
2015534959.tif 000081
カリウムフタルイミド（１０．０ｇ、５４．０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ撹拌懸濁液（８０ｍＬ）に、４−ブロモ−ブチロニトリル（５．４ｍＬ、５４．０ｍｍｏｌ）を添加した。７２時間後、酢酸エチル（４００ｍＬ）を添加し、混合物を水（２ｘ５００ｍＬ）とブライン（２００ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥させ、次いで減圧中で濃縮して粗塊を得、それをクロマトグラフィー（シリカ、０から３０％  酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、純４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ブチロニトリル（６．７ｇ、５８％）を白色の固体として得た。MS (EI/CI) m/z: 232.2 [M + H]。
【０２０５】
工程２
エチル  ４−（１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル）ブタンカルボキシミデート（ｃａｒｂｏｘｉｍｉｄａｔｅ）塩酸塩
2015534959.tif 000082
塩化水素ガスを、４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ブチロニトリル（１．０ｇ、４．７ｍｍｏｌ）のエタノール（２５ｍＬ）／クロロホルム（２５ｍＬ）の混合溶液に５℃で４５分間吹き込み、次いでこの混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して粘性の粗塊にし、次いでジエチルエーテル（５０ｍＬ）を添加し、混合物を減圧下で濃縮し、エチル  ４−（１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル））ブタンカルボキシミデート塩酸塩（１００％）を白色の固体として得た。これを、更なる精製をせずに次の工程でそのまま使用した。
【０２０６】
工程３
２−［３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピル］−４−ヒドロキシ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル
2015534959.tif 000083
エチル  ４−（１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル）ブタンカルボキシミデート塩酸塩（４．７ｍｍｏｌ、工程２から得られた物質）のエタノール撹拌懸濁液（３０ｍＬ）に、酢酸アンモニウム（５１３ｍｇ、９．３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を還流で２時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、次いでエタノール（５０ｍＬ）を得られた残留物に添加した。ＮａＯＭｅ（１．２６ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）と２−エトキシメチレン−マロン酸ジエチルエーテル（１．９ｍＬ、９．３ｍｍｏｌ）を添加し、次いで混合物を室温で１７時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、次いで残留物をＨＣ水溶液（１Ｍ）でｐＨ１になるまで酸性化した。混合物を酢酸エチル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出し、次いで有機抽出物を合わせ、水（２５ｍＬ）、次いでブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗物質をクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル及びヘキサン）で精製し、２−［３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピル］−４−ヒドロキシ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル（２１０ｍｇ、１３％）（２工程）を白色の固体として得た。MS (EI/CI) m/z: 354.2 [M + H]。
【０２０７】
工程４
４−クロロ−２−［３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピル］−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル  
2015534959.tif 000084
２−［３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピル］−４−ヒドロキシ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル（１９０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）と  ＰＯＣｌ３（１．０ｍＬ）の混液に、ジエチルアニリン（０．１５ｍＬ、０．９６ｍｍｏｌ）を添加し、混液を９０℃で１時間撹拌した。混液を冷却し、次いで氷水に注いだ。これをＤＣＭ（２ｘ３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を水（２５ｍＬ）、次いでブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。収量を考慮し、濾液は次の工程でそのまま使用した。
【０２０８】
工程５
２−［３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル−プロピル］−４−ｍ−トリルアミノ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル
2015534959.tif 000085
４−クロロ−２−［３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピル］−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル（〜０．５４ｍｍｏｌ）を含有する上記濾液にｍ−トルイジン（０．１４５ｍＬ、１．３４ｍｍｏｌ）を添加し、次いで混合物を減圧中４０℃で２０分かけて濃縮した。粗塊をクロマトグラフィー（シリカ、１５％から３０％  酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、２−［３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピル］−４−ｍ−トリルアミノ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル（１４５ｍｇ、６１％）をオフホワイトの粘性固体として得た。MS (EI/CI) m/z: 444.6  [M + H]。
【０２０９】
工程６
２−［３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピル］−４−ｍ−トリルアミノ−ピリミジン−５−カルボン酸
2015534959.tif 000086
ＮａＯＨ水溶液（１Ｍ，０．３２ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ）を、エタノール（２ｍＬ）とＴＨＦ（２ｍＬ）中２−［３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピル］−４−ｍ−トリルアミノ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエーテル（７０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を含む溶液に添加した。室温で４時間撹拌後、反応混合物を１ＭのＨＣｌでｐＨ１になるまで酸性化し、次いで酢酸エチル（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、次いで減圧下で乾燥させ、濃縮し、２−［３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピル］−４−ｍ−トリルアミノ−ピリミジン−５−カルボン酸（６４ｍｇ、９８％）をオフホワイトの固体として得た。MS (EI/CI) m/z: 433.0 [M + H2O]。
【０２１０】
工程７
２−［３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピル］−４−ｍ−トリルアミノ−ピリミジン−５−カルボン酸アミド
2015534959.tif 000087
ＥＤＣＩ（３３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）とＨＯＢＴ（２３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を、２−［３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピル］−４−ｍ−トリルアミノ−ピリミジン−５−カルボン酸（６０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。ＮＨ４ＯＨ水溶液（２５％；０．１１ｍＬ）を添加し、反応混合物を１６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、水（２ｘ２０ｍＬ）とブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥させ、減圧下で濃縮し、次いでクロマトグラフィー（シリカ）で精製し、２−［３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピル］−４−ｍ−トリルアミノ−ピリミジン−５−カルボン酸アミド（１０ｍｇ、１７％）を黄色い粘性固体として得た。MS (EI/CI) m/z: 416.0  [M + H]。
【０２１１】
工程８
２−（３−アミノ−プロピル）−４−ｍ−トリルアミノ−ピリミジン−５−カルボン酸アミド
2015534959.tif 000088
２−［３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピル］−４−ｍ−トリルアミノ−ピリミジン−５−カルボン酸アミド（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のメタノール撹拌溶液（２．５ｍＬ）に、ヒドラジン一水和物（０．０４ｍＬ；０．８２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、次いで粗残留物を分取ＨＰＬＣ［カラム；Ｘｔｅｒｒａ  ＲＰ  １８；移動相；ＮＨ４ＯＨ（水中０．１％）を含むＡＣＮ］で精製し、２−（３−アミノ−プロピル）−４−ｍ−トリルアミノ−ピリミジン−５−カルボン酸アミド（５ｍｇ、１８％）を黄色い固体として得た。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.69 (s, 1 H), 7.57 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 7.48 (s, 1 H), 7.23 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 6.93 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 2.85 (t, J=7.5 Hz, 2 H), 2.76 (t, J=7.2 Hz, 2 H), 2.35 (s, 3 H), 2.00 (app. quintet, J=7.4 Hz, 2 H); MS (EI/CI) m/z:: 286.2 [M + H]。
【０２１２】
実施例２３
６−（２−アミノエチルアミノ）−４−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド
工程１
２−（６−ブロモピリジン−２−イル）プロパン−２−オール
2015534959.tif 000089
撹拌子とセプタムを備えた、乾いた２５０ｍＬ丸底フラスコに、ヘキサン（３０．３ｍＬ、４８．５ｍｍｏｌ）中１．６Ｍのｎ−ブチルリチウムを充填し、そのフラスコをドライアイス／アセトン浴で−７６℃に冷却し、次いでＴＨＦ（３０ｍＬ）、続いて２，６−ジブロモピリジン（１１．５ｇ、４８．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（６０ｍＬ）を、カニューレを通して１５分にわたりゆっくり添加した。濃い黄褐色の溶液をドライアイス浴中３０分間撹拌し、次いでプロパン−２−オン（４．７５ｇ、６ｍＬ、８１．７ｍｍｏｌ）を添加した。深緑色の溶液をドライアイス浴中１５分間撹拌し、次いで１時間にわたり室温に温めた。塩化アンモニウム飽和水溶液（１００ｍＬ）を慎重に添加し、混合物をジクロロメタン（３ｘ２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、次いで減圧中で濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル  ５０μｍ、１５０ｇ、Ａｎａｌｏｇｉｘ、０から５０％ジクロロメタン／へキサンで溶出）で精製し、２−（６−ブロモピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（９．９ｇ、９４％）を明黄色の澄んだ液体として得た。1H NMR (クロロホルム-d) δ: 7.52 - 7.59 (m, 1H), 7.33 - 7.40 (m, 2H), 4.05 (br. s., 1H), 1.55 (s, 6H); MS (EI/CI) m/z: 216.1, 218.1 [M + H]。
【０２１３】
工程２
２−（６−アミノピリジン−２−イル）プロパン−２−オール
2015534959.tif 000090
密閉可能な厚肉チューブにアルゴン雰囲気下、酸化銅（Ｉ）（５３．０ｍｇ、３７０μｍｏｌ）、２−（６−ブロモピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（１６００ｍｇ、７．４ｍｍｏｌ）、水酸化アンモニウム２８％溶液（１６．５Ｍ，９．０ｍＬ、１４８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２０５ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（６５ｍｇ、８１μＬ、７４０μｍｏｌ）及びエチレングリコール（１４．８ｍＬ）を充填した。反応物を６時間６０℃で撹拌し、次いで室温で冷却し、ジクロロメタン（３ｘ２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧中で濃縮し、次いでクロマトグラフィー（球状シリカ  ２０−４５μＭ、２３ｇ、ＳｕｐｅｌｃｏのＶｅｒｓａｆｌａｓｈ、水酸化アンモニウム：メタノール＝１：９の０から５％溶液で溶出、２０分）で精製し、２−（６−アミノピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（６２６ｍｇ、５６％）を明黄色の液体として得た。1H NMR (クロロホルム-d) δ: 7.44 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.12 (s, 1H), 4.38 - 4.55 (m, 2H), 1.49 (s, 6H); MS (EI/CI) m/z: 153.1, 155.1 [M + H]。
【０２１４】
工程３
６−クロロ−４−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボン酸エチル
2015534959.tif 000091
４，６−ジクロロピリダジン−３−カルボン酸エチル（０．４５ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）と２−（６−アミノピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（６２０ｍｇ、４．０７ｍｍｏｌ）の混合物をアセトニトリル（３ｍＬ）に溶解し、１３０℃で１８時間加熱した。混合物を冷却し、濃縮し、次いで残留物をシリカゲル上に吸着させ、クロマトグラフィー（シリカゲル  ４５μＭ、１６０ｇ、Ｔｈｏｍｓｏｎ、０から１００％酢酸エチル／ヘキサンで溶出、４０分）で精製し、６−クロロ−４−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボン酸エチル（４０５ｍｇ、５９％）を得た。1H NMR (クロロホルム-d) δ: 10.72 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 7.76 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.21 (br. s., 1H), 4.60 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.67 (s, 6H), 1.54 (t, J = 7.9 Hz, 3H); MS (EI/CI) m/z: 337.0, 339.0 [M + H]。
【０２１５】
工程４
６−クロロ−４−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド
2015534959.tif 000092
６−クロロ−４−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボン酸エチル（７９２ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）をアンモニア（メタノール中７Ｍ、７．８７ｇ、１０．０ｍＬ、７０．０ｍｍｏｌ）中に懸濁させ、次いでフラスコを密閉し、室温で５時間撹拌した。混合物を減圧中で濃縮し、得られた残留物をクロマトグラフィー（球状シリカ  ２０−４５μＭ、５０ｇ、ＳｕｐｅｌｃｏのＶｅｒｓａｆｌａｓｈ、ＣＨ２Ｃｌ２中ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ＝９：１の０から５％溶液、２０分）で精製し、６−クロロ−４−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド（２４１ｍｇ、３３％）をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (クロロホルム-d) δ: 11.64 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.18 (br. s., 1H), 7.71 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.70 (br. s., 1H), 1.64 (s, 6H); MS (EI/CI) m/z: 308.0, 310.0 [M + H]。
【０２１６】
工程５
６−（２−アミノエチルアミノ）−４−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド
2015534959.tif 000093
６−クロロ−４−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド（１２７ｍｇ、４１３μｍｏｌ）のＮＭＰ（１ｍＬ）撹拌溶液に、エチレンジアミン（２４８ｍｇ、２７９μＬ、４．１３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１２０℃で１．５時間加熱した。混合物をクーゲルロール蒸留装置を使用して高減圧下１２０℃で濃縮し、明褐色の固体を得た。粗固体をクロマトグラフィー（球状シリカ  ２０−４５μＭ、２３ｇ、ＳｕｐｅｌｃｏのＶｅｒｓａｆｌａｓｈ、ＣＨ２Ｃｌ２中ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ＝９：１の０から１０％溶液、２０分）で精製し、標題化合物を得、それを温ＥｔＯＨに溶解し、次いで濃縮した。残った固体を冷ＥｔＯＨ中に懸濁させ、超音波で分解し、母液のデカントにより固体を分離させ、次いで高減圧下で乾燥させ、６−（２−アミノエチルアミノ）−４−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド（５７ｍｇ、４２％）をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ: 11.74 (s, 1H), 8.37 (br. s., 1H), 7.96 (s, 1H), 7.58 - 7.72 (m, 2H), 7.21 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.75 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.17 (br. s., 1H), 3.27 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.75 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 1.50 - 1.65 (m, 2H), 1.48 (s, 6H); MS (EI/CI) m/z: 332.1 [M + H]。
【０２１７】
実施例２４
６−（２−アミノエチルアミノ）−４−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド
工程１
６−クロロ−４−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボン酸エチル
2015534959.tif 000094
マイクロ波ベッセルに、４，６−ジメチルピリミジン−２−アミン（６８２ｍｇ、５．５４ｍｍｏｌ）、４，６−ジクロロピリダジン−３−カルボン酸エチル（０．３０６ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（０．５０ｍＬ）を充填した。混合物をマイクロ波照射下１５０℃で３時間加熱した。冷却後、混合物をシリカゲル上に吸着させ、クロマトグラフィー（シリカゲル  ４５μＭ、８０ｇ、Ｔｈｏｍｓｏｎ、ＣＨ２Ｃｌ２中ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ＝９：１の０から１０％溶液で溶出、２０分）で精製し、６−クロロ−４−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボン酸エチル（８５ｍｇ）を純度〜６０％の褐色の泡として得、それを更なる精製をせずに次の反応でそのまま使用した。
【０２１８】
工程２
６−クロロ−４−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド
2015534959.tif 000095
フラスコに６−クロロ−４−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボン酸エチル（８５ｍｇ、２７６μｍｏｌ）と７Ｍのアンモニア／メタノール溶液（７．８７ｇ、１０．０ｍＬ、７０．０ｍｍｏｌ）を充填した。そのフラスコを密閉し、室温で５時間撹拌した。黄色い固体を濾過により収集し、メタノールですすぎ、乾燥させ、６−クロロ−４−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボンキサミド（２０ｍｇ、７１．８μｍｏｌ、２工程で収率５％）を黄色い固体として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ: 12.10 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 2.40 (s, 6H); MS (EI/CI) m/z: 306.0, 308.0 [M + H]。
【０２１９】
工程３
６−（２−アミノエチルアミノ）−４−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド
2015534959.tif 000096
フラスコに６−クロロ−４−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド（２０ｍｇ、７１．８μｍｏｌ）とＤＭＳＯ（１ｍＬ）を充填した。この溶液にエチレンジアミン（４３．１ｍｇ、４８．５μＬ、７１８μｍｏｌ）を添加し、反応混合物を撹拌しながら１２０℃で４５分間加熱した。溶媒を高減圧下で除去し、得られた粗物質をクロマトグラフィー（球状シリカ、２０−４５μＭ、２３ｇ、ＳｕｐｅｌｃｏのＶｅｒｓａｆｌａｓｈ、ＣＨ２Ｃｌ２中ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ＝９：１の０から１０％溶液で溶出、２０分）で精製し、６−（２−アミノエチルアミノ）−４−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド（１１ｍｇ、３６μｍｏｌ、５１％）を明黄色の固体として得た。1H NMR (クロロホルム-d) δ: 11.63 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.01 (br. s., 1H), 6.63 (s, 1H), 5.44 (br. s., 3H), 3.51 - 3.61 (m, 3H), 3.06 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.43 (s, 6H), 1.69 (br. s., 4H); MS (EI/CI) m/z: 303.1 [M + H]。
【０２２０】
実施例２５
６−（２−アミノエチルアミノ）−４−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド
工程１
６−クロロ−４−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボン酸エチル
2015534959.tif 000097
４，６−ジクロロピリダジン−３−カルボン酸エチル（４００ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）と６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（５８７ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈから市販）の混合物をアセトニトリル（３ｍＬ）に溶解し、１２０℃で２４時間加熱した。混合物を冷却し、濃縮し、残留物をシリカゲル上に吸着させ、クロマトグラフィー（シリカゲル  ４５μＭ、１６０ｇ、Ｔｈｏｍｓｏｎ、０から２０％アセトン／ジクロロメタンで２０分溶出）で精製し、目的の６−クロロ−４−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボン酸エチル（１１６ｍｇ、１９％）を得た。1H NMR (クロロホルム-d) δ: 10.97 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 7.79 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.51 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.52 (br. s., 1H), 1.45 (t, J = 7.2 Hz, 3H); MS (EI/CI) m/z: 347.0 [M + H]。
【０２２１】
工程２
６−クロロ−４−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド
2015534959.tif 000098
６−クロロ−４−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボン酸エチル（１１６ｍｇ、３３５μｍｏｌ）をアンモニア（メタノール中７Ｍ、３．９４ｇ、５．０ｍＬ、３５．０ｍｍｏｌ）中に懸濁させ、フラスコを密閉し、混合物を室温で６時間撹拌した。混合物を減圧中で濃縮し、次いで乾燥させ、６−クロロ−４−（６−（トリフルオロメチルｌ）ピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド（１０６ｍｇ、１００％）をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ: 12.30 (br. s., 1H), 8.85 - 9.10 (m, 2H), 8.28 (br. s., 1H), 8.05 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.3 Hz, 1H); MS (EI/CI) m/z: 318.0 [M + H]。
【０２２２】
工程３
６−（２−アミノエチルアミノ）−４−（６−（トリフルオロメチルｌ）ピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド
2015534959.tif 000099
フラスコに６−クロロ−４−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド（１０６ｍｇ、３３４μｍｏｌ）とＤＭＳＯ（１ｍＬ）を充填し、次いでこの溶液にエチレンジアミン（２０１ｍｇ、２２５μＬ、３．３４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を撹拌しながら１２０℃で１．５時間加熱した。溶媒をクーゲルロール蒸留装置を使用して高減圧下１２０℃で除去し、明褐色の固体を得た。この粗固体をクロマトグラフィー（シリカゲル  ５０μｍ、４０ｇ、Ａｎａｌｏｇｉｘ、ＣＨ２Ｃｌ２中ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ＝９：１の０から１０％溶液で溶出、１５分）で精製し、標題化合物を得た。これを温ＥｔＯＨに溶解し、濃縮乾固した。この固体を冷ＥｔＯＨ中に懸濁させ、超音波で分解し、次いで母液のデカントにより分離させ、最後に高減圧下で乾燥させ、６−（２−アミノエチルアミノ）−４−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド（６６ｍｇ、５８％）をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ: 12.11 (br. s., 1H), 8.44 (br. s., 1H), 7.86 - 8.09 (m, 2H), 7.72 (br. s., 1H), 7.32 - 7.55 (m, 2H), 7.26 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.40 - 3.52 (m, 2H), 2.75 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 1.63 (br. s., 2H); MS (EI/CI) m/z: 342.0 [M + H]。
【０２２３】
実施例２６
６−（２−アミノエチルアミノ）−４−（５−メトキシ−６−プロピルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド
工程１
２−アリル−３−メトキシ−６−ニトロピリジン
2015534959.tif 000100
２−ブロモ−３−メトキシ−６−ニトロピリジン（３．２２ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（６．３ｇ、４１．５ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．６ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を２−アリル−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（２．５５ｇ、２．８５ｍＬ、１５．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２７ｍＬ）溶液と合わせ、６６℃で２０時間加熱した。混合物を冷却し、次いで水と酢酸エチルで希釈した。相を分離させ、次いで有機相を水（２ｘ）とブラインで洗浄し、減圧中で濃縮し、次いでクロマトグラフィー（シリカ、１０から５０％  酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、２−アリル−３−メトキシ−６−ニトロピリジン（２．０ｇ、１０．３ｍｍｏｌ、７５％）を青色の固体として得た。MS (EI/CI) m/z: 194.8 [M + H]。
【０２２４】
工程２
５−メトキシ−６−プロピルピリジン−２−アミン
2015534959.tif 000101
２−アリル−３−メトキシ−６−ニトロピリジン（２．０ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（３４ｍＬ）に、１０％パラジウム炭素（２１９ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を排気し、水素を再充填した。これを更に２回繰り返した。反応混合物を水素下１気圧で１６時間撹拌し、次いでセライトのパッドを通して濾過し、濾過ケーキを酢酸エチルで十分に洗浄した。濾液を減圧中で濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、２５-９０％  酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、５−メトキシ−６−プロピルピリジン−２−アミン（１．４１ｇ、８．４８ｍｍｏｌ、８２％）をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d6) δ ppm 7.09 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 6.38 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 4.28 (br. s, 2 H), 3.77 (s, 3 H), 2.68 (t, J=7.9 Hz, 2 H), 1.69 (m, 2 H), 0.99 (t, J=7.4 Hz, 3 H); MS (EI/CI) m/z:  166.8 [M + H]。
【０２２５】
工程３
６−クロロ−４−（５−メトキシ−６−プロピルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボン酸エチル
2015534959.tif 000102
４，６−ジクロロピリダジン−３−カルボン酸エチル（１．９ｇ、８．６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（２８．７ｍＬ）に５−メトキシ−６−プロピルピリジン−２−アミン（１．４３ｇ、８．６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を７０℃で７２時間加熱した。混合物を減圧中で濃縮し、次いでクロマトグラフィー（シリカ、１０から６０％  酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、６−クロロ−４−（５−メトキシ−６−プロピルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボン酸エチル（１．２２ｇ、３．４８ｍｍｏｌ、４１％）を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d6) δ ppm 10.58 (s, 1 H), 8.84 (s, 1 H), 7.25 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 6.88 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 4.58 (q, J=7.3 Hz, 2 H), 3.88 (s, 3 H), 2.87 (t, J=7.5 Hz, 2 H), 1.84 (m, 2 H), 1.52 (t, J=7.3 Hz, 3 H), 1.05 (t, J=7.1 Hz, 3 H); MS (EI/CI) m/z: 351.0 [M + H]。
【０２２６】
工程４
６−クロロ−４−（５−メトキシ−６−プロピルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド
2015534959.tif 000103
６−クロロ−４−（５−メトキシ−６−プロピルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボン酸エチル（１．２２ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）のメタノール混液（１０ｍＬ）に、７Ｎのアンモニア／メタノール溶液（２３．６ｇ、３０ｍＬ、２１０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を密閉チューブ中５０℃で１６時間撹拌した。混合物を減圧中で濃縮し、６−クロロ−４−（５−メトキシ−６−プロピルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド（１．１１３ｇ、３．４６ｍｍｏｌ、１００％）を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.72 (s, 1 H), 8.89 (s, 1 H), 8.77 (s, 1 H), 8.13 (s, 1 H), 7.47 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.01 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 3.81 (s, 3 H), 2.74 (t, J=7.3 Hz, 2 H), 1.75 (m, 2 H), 0.97 (t, J=7.3 Hz, 3 H); MS (EI/CI) m/z: 321.9 [M + H]。
【０２２７】
工程５
６−（２−アミノエチルアミノ）−４−（５−メトキシ−６−プロピルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド
2015534959.tif 000104
６−クロロ−４−（５−メトキシ−６−プロピルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド（２００ｍｇ、６２２μｍｏｌ）のＮＭＰ溶液（２ｍＬ）に、エタン−１，２−ジアミン（１４９ｍｇ、１６７μＬ、２．４９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃で１６時間加熱した。混合物を減圧中で濃縮し、残留物を逆相クロマトグラフィー（Ｃ−１８；１０−１００％水／アセトニトリル勾配）、続いてＨＰＬＣ（Ｃ−１８、ＮＨ４ＯＡｃモディファイアーを使用した１０−１００％水／メタノール勾配）で精製した。得られた固体を水から再結晶させ、濾過し、６−（２−アミノエチルアミノ）−４−（５−メトキシ−６−プロピルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド（８０ｍｇ、２３２μｍｏｌ、３７％）を明黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.40 (s, 1 H), 8.30 (s, 1 H), 7.77 (s, 1 H), 7.56 (s, 1 H), 7.41 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.09 (t, J=5.4 Hz, 1 H), 6.83 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 3.78 (s, 3 H), 2.77 (t, J=6.2 Hz, 2 H), 2.71 (t, J=7.5 Hz, 2 H), 1.70 (m, 2 H), 0.94 (t, J=7.4 Hz, 3 H); MS (EI/CI) m/z: 346.2 [M + H]。
【０２２８】
実施例２７
６−（２−アミノエチルアミノ）−４−（６−（ジメチルアミノ）−５−メチルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド
工程１
Ｎ２，Ｎ２，３−トリメチルピリジン−２，６−ジアミン
2015534959.tif 000105
マイクロ波バイアルに６−クロロ−５−メチルピリジン−２−アミン（８００ｍｇ、５．６１ｍｍｏｌ、Ａｒｋ  Ｐｈａｒｍ，Ｉｎｃ．から市販）とジメチルアミン（水中４０％、３．５６ｇ、４．００ｍＬ、３１．６ｍｍｏｌ）の混合物を充填した。混合物をマイクロ波中１７０℃で５時間加熱した。混合物を減圧中で冷却し、濃縮し、次いでクロマトグラフィー（球状シリカ  ２０−４５μＭ、１２０ｇ、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ、０から２０％アセトン／ジクロロメタンで２０分溶出）で精製し、Ｎ２，Ｎ２，３−トリメチルピリジン−２，６−ジアミン（４０８ｍｇ、４８％）を得た。1H NMR (クロロホルム-d) δ: 7.15 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.04 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.11 (br. s., 2H), 2.80 (s, 6H), 2.17 (s, 3H). MS (EI/CI) m/z: 152.1 [M + H]。
【０２２９】
工程２
６−クロロ−４−（６−（ジメチルアミノ）−５−メチルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボン酸エチル
2015534959.tif 000106
４，６−ジクロロピリダジン−３−カルボン酸エチル（０．３７３ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）とＮ２，Ｎ２，３−トリメチルピリジン−２，６−ジアミン（５１１ｍｇ、３．３８ｍｍｏｌ）の混合物をアセトニトリル（２ｍＬ）に溶解し、９０℃で７２時間加熱した。この混合物を冷却し、濃縮し、得られた残留物をクロマトグラフィー（球状シリカ  ２０−４５μＭ、５０ｇ、ＳｕｐｅｌｃｏのＶｅｒｓａｆｌａｓｈ、０から２０％アセトン／ジクロロメタン、２０分）で精製し、６−クロロ−４−（６−（ジメチルアミノ）−５−メチルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボン酸エチル（４２８ｍｇ、７６％）を濃い黄色の液体として得た。1H NMR (クロロホルム-d) δ: 10.49 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 7.35 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.55 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.91 - 3.00 (m, 6H), 2.27 (s, 3H), 1.50 (t, J = 7.2 Hz, 3H); MS (EI/CI) m/z: 336.0 [M + H]。
【０２３０】
工程３
６−クロロ−４−（６−（ジメチルアミノ）−５−メチルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド
2015534959.tif 000107
６−クロロ−４−（６−（ジメチルアミノ）−５−メチルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボン酸エチル（４２８ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）をアンモニア（メタノール中７Ｍ、７．８７ｇ、１０．０ｍＬ、７０．０ｍｍｏｌ）中に懸濁させ、フラスコを密閉し、室温で１８時間撹拌した。反応中に形成された多量の固体を濾過により分離させ、濾過ケーキをメタノールですすぎ、高減圧下で乾燥させ、６−クロロ−４−（６−（ジメチルアミノ）−５−メチルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド（３５５ｍｇ、９１％）を明黄色の固体として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ: 11.76 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.80 (br. s., 1H), 8.15 (br. s., 1H), 7.44 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 2.85 (s, 6H), 2.20 (s, 3H); MS (EI/CI) m/z: 307.0 [M + H]。
【０２３１】
工程４
６−（２−アミノエチルアミノ）−４−（６−（ジメチルアミノ）−５−メチルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド
2015534959.tif 000108
フラスコに６−クロロ−４−（６−（ジメチルアミノ）−５−メチルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド（１５５ｍｇ、５０５μｍｏｌ）とＤＭＳＯ（１ｍＬ）を充填した。この溶液にエチレンジアミン（３０４ｍｇ、３４１μＬ、５．０５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を撹拌しながら１２０℃で１．５時間加熱した。混合物をクーゲルロール蒸留装置を使用して高減圧下１２０℃で濃縮し、明褐色の固体を得た。粗固体をクロマトグラフィー（球状シリカ  ２０−４５μＭ、５０ｇ、ＳｕｐｅｌｃｏのＶｅｒｓａｆｌａｓｈ、ＣＨ２Ｃｌ２中０から１０％のＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ＝９：１溶液）で精製し、標題化合物を得た。これを温ＥｔＯＨに溶解し、濃縮乾固した。固体を温ＥｔＯＨから再結晶させ、濾過し、濾過ケーキを新鮮なＥｔＯＨですすぎ、最後に高減圧下で乾燥させ、６−（２−アミノエチルアミノ）−４−（６−（ジメチルアミノ）−５−メチルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド（１２５ｍｇ、７５％）を白色の固体として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ: 11.51 (br. s., 1H), 8.34 (br. s., 1H), 7.82 (s, 1H), 7.59 (br. s., 1H), 7.37 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.07 (br. s., 1H), 6.38 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.28 (m, 2H), 2.83 (s, 6H), 2.73 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.61 (br. s., 2H); MS (EI/CI) m/z: 331.0 [M + H]。
【０２３２】
実施例２８
６−（２−アミノエチルアミノ）−４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリミジン−４−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド
工程１
４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリミジン−４−イルアミノ）−６−クロロピリダジン−３−カルボン酸エチル
2015534959.tif 000109
マイクロ波ベッセルに２−ｔｅｒｔ−ブチルピリミジン−４−アミン（１．００ｇ、６．６１ｍｍｏｌ、Ｊ＆Ｗ  ＰｈａｒｍＬａｂ，ＬＬＣから市販）、４，６−ジクロロピリダジン−３−カルボン酸エチル（０．５４５ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）、続いてアセトニトリル（５００μＬ）を充填し、マイクロ波中１５０℃で３時間加熱した。室温に冷却後、混合物を濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル  ４５μＭ、８０ｇ、Ｔｈｏｍｓｏｎ、０から１０％アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出、２０分）で精製し、４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリミジン−４−イルアミノ）−６−クロロピリダジン−３−カルボン酸エチル（３１ｍｇ、４％）を得た。1H NMR (クロロホルム-d) δ: 10.89 (br. s., 1H), 9.47 (s, 1H), 8.56 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.58 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.52 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.46 (s, 9H). MS (EI/CI) m/z: 336.0 [M + H]。
【０２３３】
工程２
４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリミジン−４−イルアミノ）−６−クロロピリダジン−３−カルボキサミド
2015534959.tif 000110
４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリミジン−４−イルアミノ）−６−クロロピリダジン−３−カルボン酸エチル（３１ｍｇ、９２．３μｍｏｌ）をアンモニア（メタノール中７Ｍ、２．３６ｇ、３．０ｍＬ、２１．０ｍｍｏｌ）中に懸濁させ、フラスコを密閉し、室温で５時間撹拌した。次いで反応混合物を減圧中で濃縮し、４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリミジン−４−イルアミノ）−６−クロロピリダジン−３−カルボキサミド（２８ｍｇ、９９％）をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ: 12.13 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.93 (br. s., 1H), 8.56 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.29 (br. s., 1H), 7.01 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 1.37 (s, 9H); MS (EI/CI) m/z: 307.0 [M + H]。
【０２３４】
工程３
６−（２−アミノエチルアミノ）−４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリミジン−４−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド
2015534959.tif 000111
フラスコに４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリミジン−４−イルアミノ）−６−クロロピリダジン−３−カルボキサミド（２８ｍｇ、９１．３μｍｏｌ）とＤＭＳＯ（１ｍＬ）を充填した。この溶液にエチレンジアミン（５４．９ｍｇ、６１．６μＬ、９１３μｍｏｌ）を添加し、反応混合物を撹拌しながら油浴中１２０℃で１．５時間加熱した。混合物を冷却し、クーゲルロール蒸留装置を使用して高減圧下１２０℃で濃縮し、明褐色の固体を得た。固体をクロマトグラフィー（球状シリカ  ２０−４５μＭ、２３ｇ、ＳｕｐｅｌｃｏのＶｅｒｓａｆｌａｓｈ、ＣＨ２Ｃｌ２中ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ＝９：１の０から１０％の溶液、２０分）で精製した。得られた生成物を温ＥｔＯＨに溶解し、濃縮乾固し、次いでエタノールとへプタンから再結晶させた。オフホワイトの固体を母液のデカントにより分離させ、次いで高減圧下で乾燥させ、６−（２−アミノエチルアミノ）−４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリミジン−４−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド（２２ｍｇ、７３％）をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (クロロホルム-d) δ: 11.78 (br. s., 1H), 8.34 - 8.51 (m, 2H), 8.07 (br. s., 1H), 6.61 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 5.59 (br. s., 1H), 5.46 (br. s., 1H), 3.50 (m, 2H), 3.06 (m, 2H), 1.50 - 1.72 (br. s., 2H), 1.45 (s, 9H); MS (EI/CI) m/z: 331.0 [M + H]。
【０２３５】
実施例２９
６−（２−アミノエチルアミノ）−４−（６−（２−メトキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド
工程１
２−ブロモ−６−（２−メトキシプロパン−２−イル）ピリジン
2015534959.tif 000112
撹拌子とセプタムを備えた、乾いたフラスコに２−（６−ブロモピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（１．６６ｇ、７．６８ｍｍｏｌ）、ＭｅＩ（３．２７ｇ、１．４４ｍＬ、２３．０ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（４０ｍＬ）を充填した。ＮａＨ（鉱油中６０％、９２２ｍｇ、２３．０ｍｍｏｌ）を１０分にわたり少しずつ添加し、次いで反応物を室温で一晩撹拌した。塩化アンモニウム飽和水溶液（２０ｍＬ）を添加し、混合物をジクロロメタン（３ｘ７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧中で濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル  ５０μｍ、８０ｇ、Ａｎａｌｏｇｉｘ、ジクロロメタンで溶出）で精製し、２−ブロモ−６−（２−メトキシプロパン−２−イル）ピリジン（１．４７３ｇ、８１％）を澄んだ液体として得た。 1H NMR (クロロホルム-d) δ: 7.49 - 7.57 (m, 2H), 7.34 (dd, J = 6.6, 2.1 Hz, 1H), 3.19 (s, 3H), 1.54 (s, 6H); . MS (EI/CI) m/z: 230.0, 232.0 [M + H]。
【０２３６】
工程２
６−（２−メトキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−アミン
2015534959.tif 000113
アルゴン雰囲気下、密閉可能な厚肉チューブに酸化銅（Ｉ）（４４．４ｍｇ、３１０μｍｏｌ）、２−ブロモ−６−（２−メトキシプロパン−２−イル）ピリジン（１．４２７ｇ、６．２ｍｍｏｌ）、水酸化アンモニウム（２８％溶液、７．５２ｍＬ、１２４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１７１ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ），Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（５４．７ｍｇ、６８．１μＬ、６２０μｍｏｌ）及びエチレングリコール（１２．４ｍＬ）を充填した。反応物を６時間６０℃で撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（３ｘ２５ｍＬ）で抽出し、次いで合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧中で濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル  ５０μｍ、４０ｇ、Ａｎａｌｏｇｉｘ、ジクロロメタン中０から５％の水酸化アンモニウム：メタノール＝１：９溶液、２０分）で精製し、６−（２−メトキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−アミン（７４９ｍｇ、７３％）を白色の固体として得た。1H NMR (クロロホルム-d) δ: 7.42 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.41 (br. s., 2H), 3.15 (s, 3H), 1.51 (s, 6H); MS (EI/CI) m/z: 167.1 [M + H]。
【０２３７】
工程３
６−クロロ−４−（６−（２−メトキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボン酸エチル
2015534959.tif 000114
４，６−ジクロロピリダジン−３−カルボン酸エチル（６６５ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ）と６−（２−メトキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−アミン（５００ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ）の混合物をアセトニトリル（３．３ｍＬ）中に溶解し、９５℃で７２時間加熱した。この混合物を冷却し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル  ４５μＭ、８０ｇ、Ｔｈｏｍｓｏｎ、０から１０％アセトン／ジクロロメタン、２０分）で精製し、６−クロロ−４−（６−（２−メトキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボン酸エチル（４８９ｍｇ、４６％）をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (クロロホルム-d) δ: 10.72 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 7.71 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.24 - 7.31 (m, 1H), 6.81 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.56 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.21 (s, 3H), 1.60 (s, 6H), 1.50 (t, J = 7.2 Hz, 3H); MS (EI/CI) m/z: 351.0, 353.0 [M + H]。
【０２３８】
工程４
６−クロロ−４−（６−（２−メトキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド
2015534959.tif 000115
６−クロロ−４−（６−（２−メトキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボン酸エチル（４８９ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）をアンモニア（メタノール中７Ｍ、７．８７ｇ、１０．０ｍＬ、７０．０ｍｍｏｌ）中に懸濁させ、フラスコを密閉し、室温で２時間撹拌した。混合物を減圧中で濃縮し、次いで高減圧下で乾燥させ、６−クロロ−４−（６−（２−メトキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド（４３６ｍｇ、９７％）をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ: 11.98 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.85 (br. s., 1H), 8.20 (br. s., 1H), 7.81 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.08 (s, 3H), 1.50 (s, 6H); MS (EI/CI) m/z: 322.0, 324.0 [M + H]。
【０２３９】
工程５
６−（２−アミノエチルアミノ）−４−（６−（２−メトキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド
2015534959.tif 000116
６−クロロ−４−（６−（２−メトキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド（１８６ｍｇ、５７８μｍｏｌ）をＤＭＳＯ（２ｍＬ）に溶解した。この溶液にエチレンジアミン（３４７ｍｇ、３９０μＬ、５．７８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１２０℃で１．５時間加熱した。混合物を冷却し、クーゲルロール蒸留にて高減圧下１２０℃で濃縮し、明褐色の固体を得た。粗固体をクロマトグラフィー（球状シリカ  ２０−４５μＭ、２３ｇ、ＳｕｐｅｌｃｏのＶｅｒｓａｆｌａｓｈ、ＣＨ２Ｃｌ２中０から１０％のＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ＝９：１溶液、２０分）で精製した。生成物を温ＥｔＯＨに溶解し、濃縮乾固した。固体をエタノールから再結晶させ、母液のデカントにより分離させ、次いで乾燥させ、６−（２−アミノエチルアミノ）−４−（６−（２−メトキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド（１３５ｍｇ、６８％）をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ: 11.78 (s, 1H), 8.37 (br. s., 1H), 7.93 (s, 1H), 7.71 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.64 (br. s., 1H), 7.21 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.23 - 3.29 (m, 2H), 3.08 (s, 3H), 2.75 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.53 - 1.68 (br. s., 2H), 1.50 (s, 6H); MS (EI/CI) m/z: 346.1 [M + H］。
【０２４０】
実施例３０
４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−２−（６−メチル−ピリジン−２−イルアミノ）−ベンズアミド
工程１
４−フルオロ−２−（６−メチル−ピリジン−２−イルアミノ）−ベンゾニトリル
2015534959.tif 000117
２−ブロモ−４−フルオロ−ベンゾニトリル（１．０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、６−メチル−ピリジン−２−イルアミン（５４０ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（４．８８ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）をジオキサン（３０ｍＬ）中に溶解し、次いで反応混合物を窒素を用いて脱気（溶液を通して５分間パージ）した。Ｐｄ２ｄｂａ３（２２９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）とキサントホス（２８９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を窒素下で添加し、混合物を９０℃で４時間加熱した。反応混合物を冷却し、濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮し、粗残留物をクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中１０％ヘキサンから１５％ＥｔＯＡｃ）で精製し、４−フルオロ−２−（６−メチル−ピリジン−２−イルアミノ）−ベンゾニトリル（４７０ｍｇ、４１％）を白色の固体として得た。MS (EI/CI) m/z: 228.2 [M + H]。
【０２４１】
工程２
｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［４−シアノ−３−（６−メチル−ピリジン−２−イルアミノ）−フェニルアミノ］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
2015534959.tif 000118
４−フルオロ−２−（６−メチル−ピリジン−２−イルアミノ）−ベンゾニトリル（４００ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）及び（（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノ−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５６６ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）及びメトキシトリメチルシラン（９１６ｍｇ、８．８ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（５ｍＬ）に溶解し、次いで密閉チューブ中１４０℃で７２時間加熱した。反応混合物を高減圧蒸留により濃縮した。得られた残留物を分取ＨＰＬＣ（５ｍＭのＮＨ４ＯＡｃでスパイクしたアセトニトリル）で精製し、｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［４−シアノ−３−（６−メチル−ピリジン−２−イルアミノ）−フェニルアミノ］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６５ｍｇ、９％）を黄色い固体として得た。MS (EI/CI) m/z: 422.0 [M + H]。
【０２４２】
工程３
｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［４−カルバモイル−３−（６−メチル−ピリジン−２−イルアミノ）−フェニルアミノ］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
2015534959.tif 000119
｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［４−シアノ−３−（６−メチル−ピリジン−２−イルアミノ）−フェニルアミノ］−シクロヘキシルｌ｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）に溶解し、次いでＫ２ＣＯ３（１．３ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃に冷却し、次いでＨ２Ｏ２（３０％、１．５ｍＬ）をゆっくりと添加した。１時間後、反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を水（３ｘ１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残留物を分取ＴＬＣ（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［４−カルバモイル−３−（６−メチル−ピリジン−２−イルアミノ）−フェニルアミノ］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２７ｍｇ、６５％）を褐色の固体として得た。MS (EI/CI) m/z: 440.3 [M + H]。
【０２４３】
工程４
４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−２−（６−メチル−ピリジン−２−イルアミノ）−ベンズアミド
2015534959.tif 000120
｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［４−カルバモイル−３−（６−メチル−ピリジン−２−イルアミノ）−フェニルアミノ］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２５ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ＴＦＡ（０．５ｍＬ、６．８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を減圧中で濃縮し、次いで得られた残留物をＥｔ２Ｏで粉砕し、４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−シクロヘキシルアミノ−２−（６−メチル−ピリジン−２−イルアミノ）−ベンズアミドを褐色固体のトリフルオロ酢酸塩（２４ｍｇ、９３％）として得た。MS (EI/CI) m/z: 340.4 [M + H]。
【０２４４】
実施例３１
６−（２−アミノエチルアミノ）−４−（５−イソプロピル−６−メトキシピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド
工程１
６−メトキシ−５−（プロプ−１−エン−２−イル）ピリジン−２−アミン
2015534959.tif 000121
５−ブロモ−６−メトキシピリジン−２−アミン（１．７２ｇ、８．４７ｍｍｏｌ）のジメチルアセトアミド溶液（２６ｍＬ）に、４，４，５，５−テトラメチル−２−（プロプ−１−エン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（２．０７ｍＬ、１１．０ｍｍｏｌ）、水（７．６３ｍＬ、４２４ｍｍｏｌ）中のパラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）（９７９ｍｇ、８４７μｍｏｌ）及び三塩基性リン酸カリウム（３．６ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をマイクロ波バイアル中に密閉し、マイクロ波反応器中１５０℃で１５分間加熱した。冷却と同時に、混合物をＥｔＯＡｃとＥｔ２Ｏで希釈し、水とブラインで洗浄し、濃縮し、シリカゲル上に吸着させ、クロマトグラフィー（１０％から４０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、触媒由来の不純物が混入した６−メトキシ−５−（プロプ−１−エン−２−イル）ピリジン−２−アミン（〜９５０ｍｇ、更なる精製をせずに次の工程でそのまま使用）を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d6) δppm 7.34 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 6.06 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 5.19 (m, 1 H), 5.09 (m, 1 H), 4.29 (br. s, 2 H), 3.91 (s, 3 H), 2.10 (s, 3 H)。
【０２４５】
工程２
５−イソプロピル−６−メトキシピリジン−２−アミン
2015534959.tif 000122
５−フルオロ−６−イソプロペニル−ピリジン−２−イルアミン（工程１由来のクルード、８．４７ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１７．５ｍＬ）に、１０％パラジウム炭素（１２３ｍｇ）を室温で添加した。水素バルーン（１気圧）を装着し、混合物を一晩撹拌した。１８時間後、混合物をセライト上で濾過し、濃縮し、シリカゲル上に吸着させ、クロマトグラフィー（１０％から４０％  酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、５−イソプロピル−６−メトキシピリジン−２−アミン（２工程で７４０ｍｇ、５３％）を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d6) δ ppm 7.26 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 6.07 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 4.19 (br. s, 2 H), 3.90 (s, 3 H), 3.08 (m, 1 H), 1.17 (d, J=6.9 Hz, 6 H）。
【０２４６】
工程３
６−クロロ−４−（５−イソプロピル−６−メトキシピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボン酸エチル
2015534959.tif 000123
４，６−ジクロロピリダジン−３−カルボン酸エチル（１．４７ｇ、６．６４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（７．６ｍＬ）に、５−イソプロピル−６−メトキシピリジン−２−アミン（８３０ｍｇ、４．９９ｍｍｏｌ）を添加し、密閉チューブ中混合物を１００℃で１８時間加熱した。完了後、混合物を濃縮し、シリカゲル上に吸着させ、クロマトグラフィー（シリカ、１０％から８０％  酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、６−クロロ−４−（５−イソプロピル−６−メトキシピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボン酸エチル（５００ｍｇ、２８．５％）を得た。MS (EI/CI) m/z: 351.2 [M + H]。
【０２４７】
工程４
６−クロロ−４−（５−イソプロピル−６−メトキシピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド
2015534959.tif 000124
６−クロロ−４−（５−イソプロピル−６−メトキシピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボン酸エチル（５００ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）溶液に、７ＮのアンモニアＭｅＯＨ溶液（２０．５ｍＬ、１４３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４０℃で１８時間撹拌し、その後溶媒を除去し、６−クロロ−４−（５−イソプロピル−６−メトキシ−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリダジン−３−カルボン酸アミド（４５０ｍｇ、９８％）をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d6) δppm 11.47 (s, 1 H), 9.10 (s, 1 H), 8.17 (s, 1 H), 7.48 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 6.53 (d, J=7.7 Hz, 1 H), 5.71 (s, 1 H), 4.04 (s, 3 H), 3.18 (m, 1 H), 1.23 (d, J=7.1 Hz, 6 H)。
【０２４８】
工程５
６−（２−アミノエチルアミノ）−４−（５−イソプロピル−６−メトキシピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド
2015534959.tif 000125
６−クロロ−４−（５−イソプロピル−６−メトキシピリジン−２−イルアミノピリダジン−３−カルボキサミド（２１０ｍｇ、６５３μｍｏｌ）のＮＭＰ溶液（２．１８ｍＬ）に、エタン−１，２−ジアミン（１５７ｍｇ、１７５μｌ、２．６１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃で２４時間撹拌した。混合物を減圧中で濃縮し、次いでＨＰＬＣ（Ｃ−１８、１０−１００％酢酸モディファイアーを含む水／アセトニトリル勾配）で精製した。得られた生成物をＮＨ４ＯＨ溶液で中和し、６−（２−アミノエチルアミノ）−４−（５−イソプロピル−６−メトキシピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド（８ｍｇ、２３μｍｏｌ、４％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.59 (s, 1 H), 8.34 (s, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 7.66 (s, 1 H), 7.53 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 7.19 (t, J=6.1 Hz, 1 H), 6.51 (d, J=7.7 Hz, 1 H), 3.97 (s, 3 H), 3.43 (m, 2 H), 3.07 (m, 1 H), 2.87 (t, J=5.7 Hz, 2 H),  1.16 (d, J=6.1 Hz, 6 H); MS (EI/CI) m/z: 346.2 [M + H]。
【０２４９】
実施例３２
６−（２−アミノエチルアミノ）−４−（５−フルオロ−６−イソプロピルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド
工程１
（６−ブロモ−５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
2015534959.tif 000126
６−ブロモ−５−フルオロ−２−ピコリン酸（２ｇ、９．０９ｍｍｏｌ）が入ったｔｅｒｔ−ブタノール（４６ｍＬ）とトリエチルアミン（１．２７ｍＬ、９．０９ｍｍｏｌ、当量：１．００）の溶液に、ＤＰＰＡ（１．９７ｍＬ、９．０９ｍｍｏｌ）を添加した。全ての固体が溶解するまでスラリーを室温で撹拌（〜１５分）し、その後８５℃で２時間加熱した。冷却と同時に、混合物を濃縮し、シリカゲル上に吸着させ、クロマトグラフィー（シリカ、５％から３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、（６−ブロモ−５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．５５ｇ、５９％）を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d6) δ ppm 7.97 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.43 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 1.53 (s, 9 H)。
【０２５０】
工程２
６−ブロモ−５−フルオロ−ピリジン−２−イルアミン
2015534959.tif 000127
（６−ブロモ−５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．４３ｇ、４．９１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（２５ｍＬ）に、ＴＦＡ（３．７８ｍＬ、４９．１ｍｍｏｌ、当量：１０．０）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、その後減圧中で濃縮し、ＥｔＯＡｃに再溶解した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、続いて水とブラインで洗浄した。得られた有機層を濃縮し、シリカゲル上に吸着させ、クロマトグラフィー（１０％から４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、６−ブロモ−５−フルオロ−ピリジン−２−イルアミン（８５０ｍｇ、９１％）を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d6) δ ppm 7.23 (dd, J=8.6, 7.5 Hz, 1 H), 6.41 (dd, J=8.6, 2.6 Hz, 1 H), 4.40 (br. s, 2 H)。
【０２５１】
工程３
５−フルオロ−６−イソプロペニル−ピリジン−２−イルアミン
2015534959.tif 000128
６−ブロモ−５−フルオロ−ピリジン−２−イルアミン（８５０ｍｇ、４．４５ｍｍｏｌ）のジメチルアセトアミド溶液（１３．５ｍＬ）に、４，４，５，５−テトラメチル−２−（プロプ−１−エン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（１．０９ｍＬ、５．７９ｍｍｏｌ）、水（４ｍＬ）中のパラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）（５１４ｍｇ、４４５μｍｏｌ）及び三塩基性リン酸カリウム（１．８９ｇ、８．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をマイクロ波バイアル中に密閉し、マイクロ波反応器中１５０℃で１５分加熱した。冷却と同時に混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水とブラインで洗浄し、濃縮し、シリカゲル上に吸着させ、クロマトグラフィー（２０％から１００％ＥｔＯＡｃヘキサン）で精製し、触媒由来の不純物が混入した５−フルオロ−６−イソプロペニル−ピリジン−２−イルアミン（〜８００ｍｇ）を得、それを更なる精製をせずに次の工程でそのまま使用）を得た。
【０２５２】
工程４
５−フルオロ−６−イソプロピルピリジン−２−アミン
2015534959.tif 000129
５−フルオロ−６−イソプロペニル−ピリジン−２−イルアミン（先の工程由来のクルード、４．４５ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１３．５ｍＬ）に、１０％パラジウム炭素（９５ｍｇ）を室温で添加した。水素バルーン（１気圧）を装着し、混合物を一晩撹拌した。１８時間後、混合物をセライト上で濾過し、濃縮し、シリカゲル上に吸着させ、クロマトグラフィー（１０％から４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、５−フルオロ−６−イソプロピルピリジン−２−アミン（２工程で４７０ｍｇ、６９％）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d6) δ ppm 7.12 (t, J=9.2 Hz, 1 H), 6.30 (dd, J=8.5, 3.0 Hz, 1 H), 4.31 (br. s, 2 H), 4.15 (m, 1 H), 1.26 (d, J=7.2 Hz, 6 H)。
【０２５３】
工程５
６−クロロ−４−（５−フルオロ−６−イソプロピルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボン酸エチル
2015534959.tif 000130
４，６−ジクロロピリダジン−３−カルボン酸エチル（６７４ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（１０ｍＬ）に、５−フルオロ−６−イソプロピルピリジン−２−アミン（４７０ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ）を添加し、密閉チューブ中１３０℃で１８時間加熱した。完了後、混合物を濃縮し、シリカゲル上に吸着させ、クロマトグラフィー（シリカ、１０％から３３％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、６−クロロ−４−（５−フルオロ−６−イソプロピルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボン酸エチル（１５０ｍｇ、２２％）を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d6) δ ppm 10.72 (s, 1 H), 9.23 (s, 1 H), 7.38 (t, J=8.4 Hz, 1 H), 6.79 (dd, J=8.5, 2.8 Hz, 1 H), 4.57 (m, 2 H), 3.45 (m, 1 H), 1.53 (m, 3 H), 1.36 (d, J=6.9 Hz, 6 H)。
【０２５４】
工程６
６−クロロ−４−（５−フルオロ−６−イソプロピルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド
2015534959.tif 000131
６−クロロ−４−（５−フルオロ−６−イソプロピルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボン酸エチル（２９０ｍｇ、８５６μｍｏｌ）の溶液に、７ＮのアンモニアＭｅＯＨ溶液（１２．２ｍＬ、８５．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４０℃で１８時間撹拌し、その後溶媒を除去し、６−クロロ−４−（５−フルオロ−６−イソプロピルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド（２５０ｍｇ、９４％）をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d6) δ ppm 11.86 (s, 1 H), 9.26 (s, 1 H), 8.19 (br. s, 1 H), 7.36 (t, J=8.8 Hz, 1 H), 6.79 (dd, J=8.5, 2.8 Hz, 1 H), 5.70 (br. s, 1 H), 3.45 (m, 1 H), 1.37 (d, J=6.7 Hz, 6 H)。
【０２５５】
工程７
６−（２−アミノエチルアミノ）−４−（５−フルオロ−６−イソプロピルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド
2015534959.tif 000132
６−クロロ−４−（５−フルオロ−６−イソプロピルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド（１４５ｍｇ、４６８μｍｏｌ）のＮＭＰ溶液（１．６ｍＬ）に、エタン−１，２−ジアミン（１１３ｍｇ、１２５μＬ、１．８７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃で２４時間加熱した。混合物を冷却し、減圧中で濃縮し、次いでＨＰＬＣ（Ｃ−１８、１０−１００％酢酸モディファイアーを含む水／アセトニトリル勾配）で精製した。得られた生成物をＮＨ４ＯＨで中和し、減圧中で乾燥させ、６−（２−アミノエチルアミノ）−４−（５−フルオロ−６−イソプロピルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド（２１ｍｇ、６３μｍｏｌ、１４％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.76 (s, 1 H), 8.38 (s, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 7.64 (s, 1 H), 7.59 (t, J=8.9 Hz, 1 H), 7.21 (t, J=5.5 Hz, 1 H), 6.85 (dd, J=9.0, 2.8 Hz, 1 H), 3.35 (m, 2 H), 2.82 (t, J=6.2 Hz, 2 H), 1.29 (d, J=6.8 Hz, 6 H); MS (EI/CI) m/z: 334.3 [M + H]。
【０２５６】
実施例３３
６−（２−アミノエチルアミノ）−４−（６−イソプロポキシピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド
工程１
６−クロロ−４−（６−イソプロポキシピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボン酸エチル
2015534959.tif 000133
４，６−ジクロロピリダジン−３−カルボン酸エチル（１．６３ｇ、７．３６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（２５ｍＬ）に、６−イソプロポキシピリジン−２−アミン（１．１２ｇ、７．３６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を密閉チューブ中１３０℃で６０時間加熱した。完了後、混合物を濃縮し、シリカゲル上に吸着させ、クロマトグラフィー（２０％から６６％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、６−クロロ−４−（６−イソプロポキシピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボン酸エチル（３３０ｍｇ、１３％）を得た。MS (EI/CI) m/z: 337.1 [M + H]。
【０２５７】
工程２
６−クロロ−４−（６−イソプロポキシピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド
2015534959.tif 000134
６−クロロ−４−（６−イソプロポキシピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボン酸エチルの溶液（５３０ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）に、７ＮのアンモニアＭｅＯＨ溶液（１６．９ｍＬ、１１８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４０℃で１８時間撹拌し、その後溶媒を除去し、６−クロロ−４−（６−イソプロポキシピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド（４７０ｍｇ、９７％）をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d6) δ ppm 11.57 (s, 1 H), 9.08 (s, 1 H), 8.17 (s, 1 H), 7.58 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 6.50 (d, J=7.3 Hz, 1 H), 6.44 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 5.69 (s, 1 H), 5.23 (m, 1 H), 1.47 (d, J=6.3 Hz, 6 H)。
【０２５８】
工程３
６−（２−アミノエチルアミノ）−４−（６−イソプロポキシピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド
2015534959.tif 000135
６−クロロ−４−（６−イソプロポキシピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド（２００ｍｇ、６５０μｍｏｌ）のＮＭＰ（２．２ｍＬ）溶液に、エタン−１，２−ジアミン（１５６ｍｇ、１７４μＬ、２．６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃で１６時間加熱した。混合物を減圧中で濃縮し、次いでＨＰＬＣ（Ｃ−１８、１０−１００％酢酸モディファイアーを含む水／アセトニトリル勾配）で精製した。得られた生成物をＮＨ４ＯＨで中和し、次いで減圧中で乾燥させ、６−（２−アミノエチルアミノ）−４−（６−イソプロポキシピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド（４３ｍｇ、１３０μｍｏｌ、２０％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.72 (s, 1 H), 8.37 (s, 1 H), 7.67 (s, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 7.60 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 7.15 (t, J=5.6 Hz, 1 H), 6.48 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 6.33 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 5.22 (m, 1 H), 3.33 (m, 2 H), 2.80 (t, J=6.2 Hz, 2 H), 1.33 (d, J=6.2 Hz, 6 H); MS (EI/CI) m/z:332.3 [M + H]。
【０２５９】
実施例３４
６−（２−アミノエチルアミノ）−４−（５，６−ジメチルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド
2015534959.tif 000136
圧力チューブに６−クロロ−４−（５，６−ジメチルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド（１５０ｍｇ、５４０μｍｏｌ、実施例１３のとおり調製）とＮＭＰ（２ｍＬ）を充填した。この溶液にエチレンジアミン（３２５ｍｇ、３６５μＬ、５．４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１４０℃で１．５時間撹拌した。室温に冷却後、高減圧下クーゲルロール装置を使用してＮＭＰとエチレンジアミンを留去し、１２０℃で明褐色の固体を得た。次いでこれをクロマトグラフィー（球状シリカ  ２０−４５ｍｍ、１１ｇ、ＳｕｐｅｌｃｏのＶｅｒｓａｆｌａｓｈ、ＮＨ４ＯＨ：ＭｅＯＨ：ジクロロメタン＝０．３：５．７：９４からＮＨ４ＯＨ：ＭｅＯＨ：ジクロロメタン＝０．６：１１．４：８８  ４０分）で精製し、６−（２−アミノエチルアミノ）−４−（５，６−ジメチルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミドを黄色い固体（１１４ｍｇ、７０．１％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 11.49 (br. s., 1 H) 8.35 (br. s., 1 H) 8.00 - 8.16 (m, 1 H) 7.61 (br. s., 1 H) 7.46 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.20 (br. s., 1 H) 6.71 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 3.36 (d, J=4.29 Hz, 2 H) 2.78 (t, J=5.81 Hz, 2 H) 2.45 (s, 3 H) 2.19 (s, 3 H). MS (EI/CI) m/z: 302 [M+H]。
【０２６０】
生物学的実施例
ＳＹＫアッセイ情報
脾臓チロシンキナーゼ（ＳＹＫ）阻害剤のＩＣ５０の決定：
ＳＹＫキナーゼアッセイは、９６ウェルプレートフォーマットに適合させた標準的キナーゼアッセイである。このアッセイは、１０の半対数希釈液と４０μＬの反応容量を示す８つの試料でのＩＣ５０決定のために９６ウェルフォーマットで実施される。このアッセイは、天然に存在するホスホアクセプター（ｐｈｏｓｐｈｏａｃｃｅｐｔｏｒ）コンセンサス配列に由来する、Ｎ−末端ビオチン化ペプチド基質（ビオチン−１１ａａ  ＤＹ＊Ｅ）への放射標識化３３ＰγＡＴＰの取込みを測定する。ＥＤＴＡでの反応の停止とストレプトアビジンコート化ビーズの添加時にリン酸化生成物を検出した。代表的な結果を上記の表ＩＩに示す。
【０２６１】
アッセイプレート：９６ウェルＭｕｌｔｉｓｃｒｅｅｎ  ０．６５μｍフィルタープレート（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、カタログ番号：ＭＡＤＶＮＯＢ１０）
ストレプトアビジンコート化ビーズ：ストレプトアビジンセファロース（商標）、ＥＤＴＡ／ＰＢＳの５０ｍＭ希釈液（１：１００）中の懸濁液５．０ｍＬ（Ａｍｅｒｓｈａｍ、カタログ番号：１７−５１１３−０１）
化合物：１００％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中１０ｍＭ、最終濃度：１０％  ＤＭＳＯ中０．００３−１００μＭの化合物
酵素：ＳＹＫ  ＲＰＡ精-製、脾臓チロシンキナーゼの切断構造体ａａ３６０−６３５、ストック溶液：１ｍｇ／ｍＬ、ＭＷ：３１．２ＫＤａ、最終濃度：０．０００５μＭ。
ペプチド１：ビオチニル化ペプチドは、天然に存在するホスホアクセプター（ｐｈｏｓｐｈｏｒ−ａｃｃｅｐｔｏｒ）コン-センサス配列（ビオチン−ＥＰＥＧＤＹＥＥＶＬＥ）に由来、ＱＣＢからの特注、ストック溶液  ２０ｍＭ、最終濃度：５．０μＭ。
ＡＴＰ：アデノシン−５’−三リン酸  ２０ｍＭ、（ＲＯＣＨＥ  カタログ番号：９３２０２７２０）、最終濃度：２０μＭ
緩衝液：ＨＥＰＥＳ：２−ヒドロキシエチルピペラジン−２−エタンスルホン酸（Ｓｉｇｍａ、カタログ番号：Ｈ−３３７５）、最終濃度：５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５
ＢＳＡ：ウシ血清アルブミン第Ｖ画分、脂肪酸フリー（Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ  ＧｍｂＨ、カタログ番号：９１００２２１）、０．１％の最終濃度へ希釈  
ＥＤＴＡ：ＥＤＴＡストック溶液  ５００ｍＭ、（ＧＩＢＣＯ、カタログ番号：１５５７５−０３８）最終濃度：０．１ｍＭ
ＤＴＴ：１，４−ジチオスレイトール（Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ  ＧｍｂＨ、カタログ番号：１９７７７７）、最終濃度：１ｍＭ
ＭｇＣｌ２Ｘ６Ｈ２Ｏ：ＭＥＲＣＫ、カタログ番号：１０５８３３．１０００、最終濃度：１０ｍＭ
アッセイ希釈緩衝液（ＡＤＢ）：５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、０．１ｍＭ  ＥＧＴＡ、０．１ｍＭバナジン酸Ｎａ、０．１ｍＭ  β−グリセロリン酸、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＤＴＴ、０．１％  ＢＳＡ、ｐＨ７．５
ビーズ洗浄緩衝液：２Ｍ  ＮａＣｌ＋１％リン酸を含む、１０ｇ／Ｌ  ＰＢＳ（リン酸緩衝化生理食塩水）。
【０２６２】
実験方法：
容量４０μＬで、２６μＬのＡＤＢ希釈の精製組換えヒトＳＹＫ３６０−６３５［０．５ｎＭ］２６μＬと、４μＬ  １０Ｘ濃度の試験化合物［通常は、１００μＭ−０．００３μＭ］とを［１０％］ＤＭＳＯ中で混合して、この混合物を室温で１０分間インキュベートした。
【０２６３】
ＤＹＥペプチド基質［０又は５μＭ］、ＡＴＰ［２０μＭ］及び３３ＰγＡＴＰ［２μＣｉ／ｒｘｎ］を含有する１０μｌ  ４Ｘ基質カクテルを添加することにより、キナーゼ反応を開始させた。３０℃で１５分間インキュベートした後に、ＰＢＳ中、２００μｌ  ５ｍＭのＥＤＴＡと２０％ストレプトアビジンコート化ビーズを含有する９６ウェル  ０．６５μｍ  Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  ＭＡＤＶＮＯＢ膜／プレートに２５μｌ反応試料を移すことにより、反応を停止させた。
【０２６４】
非結合放射性ヌクレオチドを、減圧下、３×２５０μＬ  ２Ｍ  ＮａＣｌ；２×２５０μＬ  ２Ｍ  ＮａＣｌ＋１％リン酸；１×２５０μＬ  Ｈ２Ｏで洗浄した。最後の洗浄後、膜／プレートを、アダプタープレートに移動し、６０℃で１５分間熱乾燥し、５０μＬのシンチレーションカクテルを各ウェルに添加し、４時間後、放射活性量をトップカウンタ（ｔｏｐ  ｃｏｕｎｔｅｒ）で計測した。
【０２６５】
パーセント阻害が、阻害されていない酵素の比率に基づいて計算された：
％阻害＝  １００  ／（１  ＋（ＩＣ５０／阻害濃度）ｎ）
ＩＣ５０は、ＸＬｆｉｔソフトウェア（ＩＤ  Ｂｕｓｉｎｅｓｓ  Ｓｏｌｕ-ｔｉｏｎ  Ｌｔｄ．，Ｇｕｉｌｆｏｒｄ，Ｓｕｒｒｅｙ，ＵＫ）で非線形曲線フィットを用いて計算された。
【０２６６】
ヒト全血中のＢ細胞ＣＤ６９上方制御アッセイ
ヒト血液が健康なボランティアからヘパリンナトリウムを含有するバキュテナ（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｓａｎ  Ｊｏｓｅ，ＣＡ）中へ収集された。試験化合物をＤＭＳＯ中に懸濁させ、９つの半対数連続希釈液を作製した。アッセイ中化合物の濃度は０．５％であった。全血１００μＬを化合物と一緒に３０分間予備インキュベートし、次いで、ヤギＦ（ａｂ’）２抗ヒトＩｇＭ（５０μｇ／ｍＬ、Ｓｏｕｔｈｅｒｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈ）で２０時間刺激した。２０時間のインキュベーションの最後で、試料を蛍光色素コンジュゲート抗体、ＰＥマウス抗ヒトＣＤ２０及びＡＰＣマウス抗ヒトＣＤ６９（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）と一緒に３０分間インキュベートした。次いで、試料をＬｙｓｅ溶液（ＢＤ）で溶解させ、２％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）を含有するＰＢＳで洗浄した。蛍光シグナルをフローサイトメーター  ＬＳＲ  ＩＩ（ＢＤ）で取得し、データをＦｌｏｗ  Ｊｏで解析した。活性化（ＣＤ６９ｈｉ）Ｂ細胞リンパ球（ＣＤ２０＋）のパーセントは、基準ガイドラインとして非刺激（負対照）及び刺激（正対照）ウェルを使用して決定された。阻害パーセントを計算し、ＩＣ５０曲線を、シグモイド曲線フィッティングを用いたグラフパッドプリズム（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ）ソフトウェアを使用して構築した。
【０２６７】
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【０２６８】
明確化及び理解の目的のために、前述の発明は、例示及び実施例を通していくらか詳細に記載されてきた。変更及び改変は、添付の特許請求の範囲内で実施され得ることが当業者には明らかであろう。したがって、上記の説明は例示的であって限定的ではないことが意図される。そのため、本発明の範囲は、上記の記載を参照して決定されてはならず、その代わりに以下の添付の特許請求の範囲を、その特許請求の範囲が権利を有する等価物の全範囲とともに参照して決定されるべきである。
【０２６９】
本願で引用したすべての特許、特許出願及び刊行物は、各個々の特許、特許出願又は刊行物が個別に援用されることが表示されているものと同じ扱いで、すべての目的のためにその全文が本明細書で出典明示により援用される。
【国際調査報告】
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