(57)【要約】  本発明は、化粧品および／または医薬として使用するための、特に、メラニン生合成を阻害するためのアセチルグルコサミンと４−（１−フェニルエチル）−１，３−ベンゼンジオールを含む混合物、皮膚の色を均一にするために、遊離ラジカルの生成を抑制するために、しわおよび皮膚の色合いが失われることのような皮膚の老化の徴候を抑制または予防するために、一般的に、皮膚の美的状態を高めるために、例えば、限定されないが、日光黒子、老人性色素斑、肝斑および妊娠性肝斑のような色素が過剰に沈着した皮膚病変の治療のための本混合物を含む化粧品配合物および／または医薬製剤に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
化粧品および／または医薬として使用するためのアセチルグルコサミンと４−（１−フェニルエチル）−１，３−ベンゼンジオールとを含む混合物。
【請求項２】
アセチルグルコサミンは、混合物の合計重量を基準として、０．０５％〜０．９０％、好ましくは、０．５％〜１０％、さらに好ましくは、２％〜５％の重量濃度である、請求項１に記載の混合物。
【請求項３】
４−（１−フェニルエチル）−１，３−ベンゼンジオールは、混合物の合計重量を基準として、０．０５％〜９０％、好ましくは、０．１％〜５．０％、さらに好ましくは、０．５〜２％の重量濃度である、請求項１または２に記載の混合物。
【請求項４】
リノール酸エチルをさらに含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載の混合物。
【請求項５】
リノール酸エチルは、混合物の合計重量を基準として、０．１％〜３５％、好ましくは、０．２３％〜２０％、さらに好ましくは、２％〜１５％の重量濃度である、請求項４に記載の混合物。
【請求項６】
メラニン生合成を阻害するための請求項１〜５のいずれか１項に記載の混合物。
【請求項７】
日光黒子、老人性色素斑（加齢による色素斑）、肝斑、妊娠性肝斑を含め、色素が過剰に沈着した皮膚病変を治療するため請求項１〜６のいずれか１項に記載の混合物。
【請求項８】
皮膚の色を均一にするため、および／または遊離ラジカルの生成を抑制するため、および／またはしわおよび皮膚の色合いが失われることのような皮膚の老化の徴候を抑制または予防するための請求項１〜７のいずれか１項に記載の混合物。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の混合物と、生理学的に許容され得る担体とを含む、化粧品および／または医薬製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、化粧品産業および医薬品産業の技術分野に関し、特に、メラニン生合成を阻害するための混合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
知られているように、メラニンは、ヒトの皮膚色素沈着を決定づける最も大きな原因となる物質である。実際に、メラニン（または、通常はメラニン類と呼ばれる）は、黒色、褐色または赤みがかった色素を生物学的に生じさせ、皮膚に特徴的な色を与える。
【０００３】
メラニンは、表皮の基底層に存在する特異的な細胞であるメラニン細胞によって作られる。本質的に、メラニン細胞が、光、特に紫外線にさらされると、メラニン細胞は、生化学プロセスを経てメラニンを産生する。
【０００４】
メラニン生合成の非常に複雑なプロセスは、メラニン前駆体であるチロシンアミノ酸の酸化から生じる。
【０００５】
メラニンは、生命体で重要な役割を果たすが、内因性または外因性であってもよい因子に起因する望ましくない皮膚過剰色素沈着が存在する症例、例えば、老化、疾患、例えば、皮膚疾患、または日光曝露による皮膚の色素斑は、珍しくない。
【０００６】
従って、これらの症例および他の症例において、メラニンの生合成を制御し、特に、メラニンの生合成を減らすか、または他の方法で皮膚に対する色素除去効果を得ることが必要である。
【０００７】
この観点で、従来技術では、酸素と協働してチロシンをドーパキノンに酸化することができるチロシナーゼ酵素の酵素活性を阻害する能力に主に基づくが、その能力だけではないいくつかの化合物が提供された。色素除去活性を有する他の化合物は、チロシナーゼのタンパク質分解を促進し、一方、その他の化合物は、その生成を抑制する。
【０００８】
チロシンに関し、メラニン生合成において、その後の工程はヒトの体内で自然に起こるため、チロシンの酸化が必須であり、重要な工程であるであると言われる。
【０００９】
チロシナーゼの酵素活性を阻害するための手法は、一般的に、種々のメラニン合成中間体の酸化プロセスの直接的な阻害に基づき、主に、典型的には競争型の機構を介して触媒能を阻害することからなる。
【００１０】
チロシナーゼ阻害剤として知られる化合物は、フラボノール、フラボン、フラボノン、イソフラボノール、カルコン、スチルベン、クマリンおよびコウジ酸、グラブリジン（一般的に、甘草誘導体）を含むポリフェノール群に属する。
【００１１】
ＷＯ  ２００７／０７７２６０号文書は、色素除去活性およびＵＶ線からの保護活性が知られている種々の他の物質と一緒に使用したときのジフェニルメタンおよびその誘導体の色素除去活性を記載する。
【００１２】
しかし、従来技術で知られている最も強力な色素除去剤は、ヒドロキノンである。ヒドロキノンは、細胞毒性型の機構によって作用するが、その作用は、同時に、メラノソームの成長を阻害し、さらに、ドーパキノンおよびジオキシフェニルアラニン、チロシナーゼ酵素によるチロシンの酸化から得られる別の化合物の生成も阻害する。
【００１３】
しかし、ヒドロキノンの有効性は、常に、高い毒性および細胞毒性の可能性と関わりがあり、欧州連合、日本および南アフリカを含む多くの国の化粧品分野でヒドロキノンの使用が禁止された。
【００１４】
さらに、イタリアを含む特定の欧州諸国では、ヒドロキノンの使用は、医薬品分野でも禁じられてきた。
【００１５】
従って、従来技術で皮膚のメラニン色素の産生を阻害することができるいくつかの化合物を記載しているが、常に満足のいく効力ではなく、望ましくない副作用を有するか、または毒性や細胞毒性の影響を有する危険性さえあるという問題に対処する必要があり、一方、有効性が高く、すなわち、既知の物質よりも非常に大きな色素除去作用を与えることができ、望ましくない副作用、特に、毒性および細胞毒性の影響を減らすか、またはなくすこともできる色素除去物質を有することが望ましいだろう。
【発明の概要】
【００１６】
本発明が内包する技術的な問題は、従来技術を参照して述べられた欠点を克服し、上に引用した特徴を有することができる色素除去製品を与えることであった。
【００１７】
本発明によれば、このような問題は、化粧品および／または医薬として使用するための、特に、メラニン生合成を阻害するためのアセチルグルコサミンと４−（１−フェニルエチル）−１，３−ベンゼンジオールとを含む混合物によって解決されてきた。
【００１８】
有利には、無傷な組織の場合および損傷した組織の場合の両方において、本発明の混合物を、例えば、皮膚または粘膜に塗布することによって、または皮下注射によって、外用投与による化粧品用途または医薬品用途に使用することができる。
【００１９】
有利には、皮膚のメラニン色素産生を制御するときに、特に、ユーメラニンおよびフェオメラニンの産生として意図されるメラニンの産生を減らすために、例えば、色素が過剰に沈着した皮膚病変（例えば、限定されないが、病理学的な病変、炎症性または感染性の病変）を治療するときに、特に、皮膚の色の均一性の変化、しわおよび皮膚の色合いが失われることとして現れる皮膚の老化の徴候を予防および／または抑制するときに、ＵＶ線にさらされることに起因する皮膚の日光による色素斑を治療するときに、予防、軽減または治癒の目的のために本発明の混合物を使用することができる。
【００２０】
本発明は、驚くべきことに、アセチルグルコサミンを、ジフェニルメタン誘導体である４−（１−フェニルエチル）−１，３−ベンゼンジオールと一緒に使用すると、メラニン生合成に対し、このような２種類の活性成分をそれぞれ個々に使用したときの阻害作用よりかなり大きな顕著な阻害作用を発揮することができることを示した。
【００２１】
特に、本発明の混合物は、アセチルグルコサミンと４−（１−フェニルエチル）−１，３−ベンゼンジオールを一緒に使用すると、これらそれぞれの化合物によって個々に示される作用よりも顕著に有効であるだけではなく、皮膚の色素の生成プロセスを抑制するために用いられる投薬量で評価されるようなかなりの細胞毒性度を示さずに、従来技術で知られている最も有効な色素除去剤であるヒドロキノンの作用にも匹敵することが示された。
【００２２】
好ましくは、本混合物は、混合物の合計重量を基準として、０．０５％〜９０％、さらに好ましくは、０．５％〜１０％、さらになお好ましくは、２％〜５％の範囲の重量濃度でアセチルグルコサミンを含む。
【００２３】
好ましくは、本混合物は、混合物の合計重量を基準として、０．０５％〜９０％、さらに好ましくは、０．１％〜５．０％、さらになお好ましくは、０．５〜２％の範囲の重量濃度で４−（１−フェニルエチル）−１，３−ベンゼンジオールを含む。
【００２４】
さらに本発明によれば、驚くべきことに、上述の活性成分であるアセチルグルコサミンおよび４−（１−フェニルエチル）−１，３−ベンゼンジオールに加え、リノール酸エチルが存在すると、本混合物の効果がさらに高まることが発見された。
【００２５】
好ましくは、リノール酸エチルは、混合物の合計重量を基準として、０．１％〜３５％、さらに好ましくは、０．２３％〜２０％、さらになお好ましくは、２％〜１５％の範囲の重量濃度で本発明の混合物中に存在する。
【００２６】
上述の内容に従い、さらに本発明によれば、メラニン生合成の阻害処理のための化粧品配合物および／または医薬製剤を製造するために本混合物が使用され、さらに一般的に、メラニン生合成を阻害するための化粧品および／または医薬の調製に使用される。
【００２７】
従って、本発明は、上述の混合物と生理学的に許容され得る賦形剤または担体とを含み、特に、メラニン生合成を阻害するための化粧品配合物および／または医薬製剤も提供する。
【００２８】
ここで、混合物という用語は、任意の物理化学的形態、固体、液体、または気体の形態で、例えば、ブレンド、溶液、分散物、エマルション、懸濁物、エアロゾル、ゾル、ゲル、フォームの形態で、上述の活性成分であるアセチルグルコサミンおよび４−（１−フェニルエチル）−１，３−ベンゼンジオールを、リノール酸エチルと共に、またはリノール酸エチルを含まずに一緒に使用することを意味することを意図している。
【００２９】
ここで、配合物という用語は、外用経路または皮下経路によって、例えば、油性塗布剤（ｕｎｇｕｅｎｔ）、クリーム、軟膏、ペースト、ゲル、乳液、ローション、スプレー、溶液、エマルション、懸濁物、石鹸、および化粧品および／または医薬で典型的に用いられるような同様の形態として本混合物の投与に適した任意の生成物を意味することを意図している。
【００３０】
本発明のさらなる特徴および利点は、説明のために示され、限定的ではない目的のために示されるある種の好ましいが排他的ではない実施形態の以下の詳細な記載を考慮するともっと明らかになるだろう。
【発明を実施するための形態】
【００３１】
本発明の混合物は、化粧品用途のため、および／または医薬として、特に、メラニン生合成を阻害するために、アセチルグルコサミンと、４−（１−フェニルエチル）−１−３−ベンゼンジオール（４−（１−フェニルエチル）−１，３−ベンゼンジオールまたは４−（１−フェニルエチル）ベンゼン−１，３−ジオールまたは４−（１−フェニルエチル）レゾルシノール、または４−（α−メチルベンジル）レゾルシノールとしても知られる）とを活性成分として含む。
【００３２】
アセチルグルコサミンは、チロシナーゼ酵素のグリコシル化を妨害することができ、それによって、このような酵素の成熟を阻害することができるアミノ糖グルコサミンの酢酸アミドである（チロシナーゼは、活性化するにはグルコシル化されることが必要な糖タンパク質である）。
【００３３】
４−（１−フェニルエチル）−１，３−ベンゼンジオールは、チロシナーゼ触媒活性の直接的な阻害剤として作用することができ、同時に、酸化プロセスにおいて（これもチロシナーゼについて言及するときに）チロシンより有利な基質として作用するジフェニルメタン誘導体である。４−（１−フェニルエチル）−１，３−ベンゼンジオールは、特に、酸化防止活性および遊離ラジカル捕捉活性によって特徴づけられ、この特徴は、アセチルグルコサミンによっても示される特徴であり、従って、アセチルグルコサミンと同様に、もっと一般的な観点で、光によって誘発される皮膚の老化および経年による皮膚の老化の両方を抑制するために有用である。
【００３４】
驚くべきことに、本発明は、上述の化合物を組み合わせて使用すると、大きな相乗効果を示し、細胞毒性のないレベルでメラニン生合成に対する顕著な阻害作用を得ることができることが示された。
【００３５】
任意の科学理論または実証に束縛されることを望まないが、アセチルグルコサミンと４−（１−フェニルエチル）−１，３−ベンゼンジオールを組み合わせて使用すると、アセチルグルコサミンがチロシナーゼのグリコシル化プロセスを阻害し、この酵素の活性形態でのバイオアベイラビリティを阻害しつつ、４−（１−フェニルエチル）−１，３−ベンゼンジオールが、その触媒活性を妨害するように作用する同時に起こる作用機序によって、メラニン生合成のプロセスを制御することができると考えられる。
【００３６】
特に、得られた実験データから、アセチルグルコサミンと４−（１−フェニルエチル）−１，３−ベンゼンジオールを一緒に使用することによって、これらそれぞれの化合物を個々に使用することによって達成される色素除去作用よりも高い色素除去作用を達成できることが示された。
【００３７】
上述のことから予測されるように、この相乗効果は、メラニン生合成プロセスの調節において、上述の２種類の化合物の異なる作用機序によって決定されると考えられる。
【００３８】
具体的には、アセチルグルコサミンは、主に、チロシナーゼのグリコシル化を阻害し、これにより酵素の成熟を阻害することによって作用すると考えられ、これによって活性なグリコシル化形態でバイオアベイラビリティを低下させることができ、一方、４−（１−フェニルエチル）−１，３−ベンゼンジオールは、酵素活性の阻害剤として作用し、これによりチロシナーゼの触媒活性の阻害剤として作用すると考えられる。
【００３９】
この２つの機序によって、メラニン生合成が阻害され、この阻害は、上述の２種類の化合物に固有の活性の単純和ではなく、おそらく、同時に起こる生化学的機構によって得られる効果であると考えられ、メラニン細胞によって産生されるメラニンが予測されないほど顕著に減少する。
【００４０】
実際に、アセチルグルコサミンを単独で使用しても、２５μｇ／ｍｌ、５０μｇ／ｍｌおよび７５μｇ／ｍｌの異なる濃度で試験する場合、メラニン生合成を感知できるほど低下させることはできないことが示されており、上述の３種類の濃度で平均８％の低下を示す。
【００４１】
一方、４−（１−フェニルエチル）−１，３−ベンゼンジオールを１０μｇ／ｍｌの濃度で使用すると、メラニン生合成は平均で約５０％低下する。
【００４２】
驚くべきことに、アセチルグルコサミンおよび４−（１−フェニルエチル）−１，３−ベンゼンジオールの２種類の化合物を一緒に使用し、それぞれ、７５μｇ／ｍｌおよび１０μｇ／ｍｌの濃度で共に用いると、メラニン生合成の阻害という観点で、メラニン生成プロセスを７２％まで低下させることができ、この値は、４−（１−フェニルエチル）−１，３−ベンゼンジオール単独の場合と比較して約４４％、４−（１−フェニルエチル）−１，３−ベンゼンジオールおよびアセチルグルコサミンの混合物と比較して、約２５％大きい値に相当する。
【００４３】
さらに本発明によれば、驚くべきことに、本混合物がリノール酸エチルも含むとき、メラニン生合成の阻害がさらに顕著に向上することが示された。
【００４４】
特に、上に示した濃度のアセチルグルコサミンおよび４−（１−フェニルエチル）−１，３−ベンゼンジオールに加え、５０μｇ／ｍｌの濃度でリノール酸エチルも含む混合物は、メラニン生合成を８２％に近い値まで阻害し、上述の濃度（すなわち、それぞれ７５μｇ／ｍｌおよび１０μｇ／ｍｌ）でアセチルグルコサミンおよび４−（１−フェニルエチル）−１，３−ベンゼンジオールを一緒に使用することによって与えられるメラニン生合成の阻害効果について計算すると、メラニン生合成の阻害効果は約１５％の増加である。
【００４５】
従って、特に、リノール酸エチルを、４−（１−フェニルエチル）−１，３−ベンゼンジオールのみとそれぞれ５０μｇ／ｍｌおよび１０μｇ／ｍｌの濃度で一緒に使用すると、メラニン生合成が約５０％阻害される（４−（１−フェニルエチル）−１，３−ベンゼンジオールについて上に示した５０％に匹敵する結果である）ことが示されるため、上述のリノール酸エチル化合物は、本発明の混合物の特異的な相乗剤であると考えることができる。
【００４６】
さらに、リノール酸エチルを、アセチルグルコサミンのみとそれぞれ５０μｇ／ｍｌおよび７５ｇ／ｍｌの濃度で一緒に使用するとき、メラニン生合成は、約１５％阻害される。
【００４７】
従って、本発明に従って、報告された実験データによれば、本混合物が、本質的に、アセチルグルコサミンと４−（１−フェニルエチル）−１，３−ベンゼンジオールとを含む場合、メラニン産生に対する阻害能力の驚くべき増加を達成することができることがわかり、４−（１−フェニルエチル）−１，３−ベンゼンジオールのみを用いて得られる阻害よりも約４４％大きく、上述の２種類の成分を個々に使用して得られる阻害効果の和と比較しても顕著であり、この増加は、アセチルグルコサミンのみを用いて達成される阻害について計算した場合よりも大きく、さらに、このメラニン阻害の相対的な増加は、リノール酸エチルも含む本発明の混合物を使用するとさらに驚くほど大きくなり、リノール酸エチルを個々に使用したときのメラニン合成を阻害する能力は、この同じリノール酸エチルを含む本混合物の阻害能力よりも顕著に低い。
【００４８】
組成物はすべて、細胞毒性がないことが示されている。
【００４９】
以下に記載するのと同じ方法に従って、細胞毒性がない濃度で誘発されるとき、ヒドロキノンがメラニン生合成を阻害する能力は約４０％であった。
【００５０】
従って、アセチルグルコサミンが、グリココシル化され、従って活性化されたチロシナーゼを減少させ、同時に、リノール酸エチルによってすでに刺激されたプロテアソーム分解を促進する特異的で相乗的な作用機序を想定することができる。この状況で、（活性であり、生体利用可能な）チロシナーゼ触媒活性に対する４−（１−フェニルエチル）−１，３−ベンゼンジオールの阻害作用も存在する。
【００５１】
この作用機序は、実験データによっても裏付けられるが、以下のスキームによってあらわすことができる。
【表１】
2015518877.tif 000002
【実施例】
【００５２】
本混合物によるメラニン生合成の阻害を評価するために、Ｂ１６と呼ばれるマウスメラノーマの二次培養物からなるｉｎ  ｖｉｔｒｏ実験モデルを使用した。この株は、メラニンを産生する線維芽細胞形態の細胞で構成される（供給源：Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃｅｌｌ  Ｃｕｌｔｕｒｅｓ、ＥＣＡＣＣ）。
【００５３】
（サンプルの調製）
この試験のために、活性成分の粉末を、１０％（ｗ／ｗ）でエタノールおよびプロピレングリコール（１：１）に溶解し、その後、以下の最終濃度になるように、抗生物質（ペニシリン  ２０００  ＩＵ／ｍｌ、ストレプトマイシン  １０００  ＩＵ／ｍｌ、ゲンタマイシン  １０ｍｇ／ｍｌ）を追加した高グルコース＋１０％ＦＢＳを含むＤＭＥＭ培地で希釈した。
（Ａ）４−（１−フェニルエチル）−１，３−ベンゼンジオール：１０μｇ／ｍｌ；
（Ｂ）アセチルグルコサミン：２５μｇ／ｍｌ、５０μｇ／ｍｌ、７５μｇ／ｍｌ；
（Ｃ）リノール酸エチル：５０μｇ／ｍｌ；
（Ｄ）１０μｇ／ｍｌの濃度の４−（１−フェニルエチル）−１，３−ベンゼンジオールおよび７５μｇ／ｍｌの濃度のアセチルグルコサミン
（Ｅ）１０μｇ／ｍｌの濃度の４−（１−フェニルエチル）−１，３−ベンゼンジオール、７５μｇ／ｍｌの濃度のアセチルグルコサミンおよび７５μｇ／ｍｌの濃度のリノール酸エチル。
（Ｆ）５μｇ／ｍｌの濃度（細胞毒性のない濃度）のヒドロキノン。
【００５４】
（処理および暴露）
第三十継代で、上述の細胞を、ウェルあたり８０，０００細胞の濃度で６ウェルプレートに２４時間接種した。次いで、上述のサンプルを含有する新しい培地を加えた。未処理の細胞をネガティブコントロールとして使用し、一方、（Ｆ）で上に示すように、細胞毒性のない濃度である５μｇ／ｍｌのヒドロキノンで処理した細胞をポジティブコントロールとして使用した。
【００５５】
各サンプルを２サンプルずつ試験した。
【００５６】
暴露７２時間後、メラニンおよび細胞内タンパク質を投与した。
【００５７】
（メラニンの投与）
リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で細胞を１回洗浄し、次いで、０．１Ｎ  ＮａＯＨで溶解した。溶解物を６０℃で１時間加熱し、メラニンを可溶化させた。
【００５８】
細胞溶解物中のメラニン量を評価するために、プレートリーダを取り付けた比色計（Ｔｅｃａｎ  Ｓｕｎｒｉｓｅ  Ｒｅｍｏｔｅ  Ｍｏｄｅｌ）を用い、波長４０５ｎｍで分光光度分析の値を読み取った。
【００５９】
１５〜５００μｇ／ｍｌから滴定したメラニンの標準曲線を作成した。
【００６０】
（合計タンパク質の測定）
Ｂｒａｄｆｏｒｄ方法（Ｂｒａｄｆｏｒｄ  Ｍ．、１９７５）に従ってタンパク質の投与を行った。この処理終了時に、滅菌ＰＢＳを用いて細胞を４℃で２回洗浄し、４００μｌの精製水を用いて４℃で１５分間処理することによって溶解させた。
【００６１】
この溶解物に１００μｌの染料試薬５Ｘを加えた。次いで、２０、４０、８０および１００μｇ／ｍｌで滴定したアルブミンの標準曲線を同様の様式で作成した。次いで、各サンプル、コントロールおよび標準２００μｌをそれぞれ３個ずつ、９６ウェルプレートに移した。
【００６２】
プレートリーダを取り付けた比色計（Ｔｅｃａｎ、Ｓｕｎｒｉｓｅ）を用い、５９５ｎｍで値を読み取った。
【００６３】
（データの解釈）
タンパク質およびメラニンの含有量を定量するために、アルブミンおよびメラニンの標準検量線を作成し、曲線に適合する式と対応する吸光度を用いることによって、サンプル中のこれらの濃度を計算した。
【００６４】
次いで、個々のデータの平均を計算し、それぞれのサンプルについて、ネガティブコントロールと比較して、メラニンの低下率を計算した。
【数１】
2015518877.tif 000003
【００６５】
（本発明の配合例）
配合物１：４−（１−フェニルエチル）−１，３−ベンゼンジオールおよびアセチルグルコサミンに由来する局所使用のための医薬エマルション
重量％
−ステアレス２                                          ２．００
−ステアレス２１                                        ３．００
−Ｐｐｇ−１５ステアリルエーテル                        １０．００
−ステアリン酸                                          ５．００
−ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）                    ０．０１
−４−（１−フェニルエチル）−１，３−ベンゼンジオール  ２．５０
−アセチルグルコサミン                                  ５．００
−エチルアルコール                                      ５．００
−防腐剤                                                適量
−水                                                    適量
【００６６】
２重量％のステアレス２、３重量％のステアレス２１、１０重量％のＰｐｇ−１５ステアリルエーテル、５重量％のステアリン酸、０．０１重量％の（ＢＨＴ）および２．５０重量％の４−（１−フェニルエチル）−１，３−ベンゼンジオールを含む混合物（前記フェーズＡ）を８０℃まで加熱した。このフェーズＡに、７５℃まで加熱した適切な量の水と防腐剤を加えた。最後に、得られた混合物に、４０℃まで加熱した５重量％のアセチルグルコサミンおよび５％のエチルアルコールを含む混合物からなるフェーズＢを加え、配合物１を得た。
【００６７】
配合物２。４−（１−フェニルエチル）−１，３−ベンゼンジオール、リノール酸エチルおよびアセチルグルコサミンに由来する局所使用のためのエマルション
重量％
−ステアレス２                                          ２．００
−ステアレス２１                                        ３．００
−Ｐｐｇ−１５ステアリルエーテル                        １０．００
−ステアリン酸                                          ５．００
−ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）                    ０．０１
−４−（１−フェニルエチル）−１，３−ベンゼンジオール  ４．５０
−リノール酸エチル                                      １０．００
−アセチルグルコサミン                                  ５．００
−エチルアルコール                                      ５．００
−防腐剤                                                適量
−水                                                    適量
【００６８】
フェーズＡが１０重量％のリノール酸エチルも含む以外は、配合物２を配合物１と同様の様式で調製した。
【００６９】
従って、本発明によれば、望ましい効果と、適切な賦形剤または担体を用いることによって皮膚に塗布するために用いられる化学的物理的形態に依存して、本明細書に示す異なる組み合わせおよび上に示す異なる重量比で上述の化合物を含む本混合物を、皮膚の色を均一にするために、遊離ラジカルの生成を抑制するために、しわおよび皮膚の色合いが失われることのような皮膚の老化の徴候を抑制または予防するために、一般的に、皮膚の美的状態を高めるために、メラニン産生の制御に使用するために意図され、色素が過剰に沈着した病変（例えば、日光黒子、老人性色素斑、肝斑および妊娠性肝斑）を処理するために調整された化粧品配合物および／または医薬製剤の製造に使用することができる。
【００７０】
本発明の利点は、上の一連の記載ですでに明らかになっているが、化粧品および／または医薬として使用するための、特に、メラニン生合成を阻害するためのアセチルグルコサミンと４−（１−フェニルエチル）−１，３−ベンゼンジオールを含む混合物、皮膚の色を均一にするために、遊離ラジカルの生成を抑制するために、しわおよび皮膚の色合いが失われることのような皮膚の老化の徴候を抑制または予防するために、一般的に、皮膚の美的状態を高めるために、例えば、限定されないが、日光黒子、老人性色素斑、肝斑および妊娠性肝斑のような色素が過剰に沈着した皮膚病変の治療のための本混合物を含む対応する化粧品配合物および／または医薬製剤が与えられ、メラニンの産生を減らす有効性は、細胞毒性がない状態で特に顕著であることを指摘することによってまとめられるだろう。
【００７１】
従って、本発明は、有効性の観点、使用安全性の観点の両方で、今までに知られている従来技術と比べてかなり革新的な改良をあらわす。
【００７２】
結論として、本明細書に例示され、記載された異なる実施形態の本混合物は、驚くべきことに、それぞれ、細胞毒性のない状態で評価された、混合物の各成分を個々に使用して得られる効果、また、各成分を個々に使用して得られる効果の合計と比較しても、非常に大きい（すなわち、相乗）効果を示す。
【００７３】
当業者は、付随する要求および特定の要求を満足するために、例示し、記載した実施形態で、本発明に対して種々の変更を行ってもよく、一方、すべては、以下の特許請求の範囲に定義されるような本発明の保護範囲に含まれる。
【国際調査報告】
2015518877.tif 000004
2015518877.tif 000005
2015518877.tif 000006
2015518877.tif 000007