(57)【要約】  本発明は、新規なレチノイド関連オーファン受容体ガンマ（ＲＯＲγ）モジュレーター、それらの製造方法、これらのモジュレーターを含有する医薬組成物、およびＲＯＲγにより媒介される炎症性疾患、代謝性疾患および自己免疫疾患の処置におけるそれらの使用を対象とする。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩：
【化１】
2015519319.tif 000119
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ＣＦ３、およびハロからなる群から選択され、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、Ｈであり、
Ｒ５は、Ｃ１−３アルキルであり、
Ｒ６は、Ｃ３−５アルキルまたは−ＣＨ２Ｃ３−４シクロアルキルであり、
Ｒ７は、
【化２】
2015519319.tif 000120
からなる群から選択され、
各Ｒ８は、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−３アルキルおよびＣＨ２ＯＨからなる群から独立に選択され、
Ｒ９は、基−（ＣＨＲ１０）ｓ−（Ｘ）ｔ−（ＣＨＲ１０）ｕ−Ｒ１１であり、
各Ｒ１０は、Ｈ、ＣＨ３、ＯＨおよびＣＨ２ＯＨから独立に選択され、
Ｘは、ＣＨ２、ＮＨまたはＯであり、
Ｒ１１は、ヘテロシクロアルキルまたはＣ３−６シクロアルキル基であり、該基は非置換、またはＣＨ３、ＯＭｅ、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨおよびハロからなる群から独立に選択される１以上の置換基で置換されていてもよく、
ｒは、０、１または２であり、
ｓは、０、１または２であり、
ｔは、０または１であり、
ｕは、０、１または２であり、
ただし、２個を超えるＲ１０基がＣＨ３、ＯＨまたはＣＨ２ＯＨを表すことはない］。
【請求項２】
Ｒ１がＨである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３】
Ｒ１およびＲ５がそれぞれ独立にＣＨ３またはハロである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項４】
Ｒ１およびＲ５がＣＨ３である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項５】
Ｒ６がプロピル、イソブチル、および−ＣＨ２シクロプロピルからなる群から選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項６】
Ｒ６がイソブチルである、請求項５に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項７】
Ｒ７が下記である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩：
【化３】
2015519319.tif 000121
【請求項８】
Ｒ７が下記である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩：
【化４】
2015519319.tif 000122
【請求項９】
ｒが１である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１０】
ｒが２である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１１】
各Ｒ８がＣＨ３、ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、シクロプロピル、フルオロおよびクロロからなる群から独立に選択される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１２】
Ｒ８がＣＨ２ＯＨである、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１３】
ｒが０である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１４】
ｓが０である、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１５】
ｓが１である、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１６】
ｕが２である、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１７】
ｕが１である、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１８】
ｕが０である、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１９】
ｔが１であり、かつＸがＯである、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２０】
ｔが０である、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２１】
各Ｒ１０がＨである、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２２】
Ｒ１１が、オキシラン、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、モルホリン−３−オン、およびチオモルホリン１，１−ジオキシドから選択されるヘテロシクロアルキル基である、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２３】
Ｒ１１が、テトラヒドロ−２Ｈ−ピランおよびモルホリンから選択されるヘテロシクロアルキルである、請求項２２に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２４】
Ｒ１１がシクロヘキサンである、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２５】
Ｒ１１が非置換である、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２６】
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−３−［（オキサン−４−イルメトキシ）メチル］ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−４−［２−（モルホリン−４−イル）エトキシ］ベンゼン−１−スルホンアミド、
２−［（２，４−ジメチルフェニル）（２−メチルプロピル）スルファモイル］−５−（オキサン−４−イルメトキシ）安息香酸、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−２−メトキシ−Ｎ−（２−メチルプロピル）−４−（オキサン−４−イルメトキシ）ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−２−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−４−（オキサン−４−イルメトキシ）ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−４−｛［（オキサン−４−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−４−［（シス−３−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ］−Ｎ−（２−メチルプロピル）ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−４−（ピペリジン−４−イルメトキシ）ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−４−［（１−メチルピロリジン−３−イル）メトキシ］ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−４−［（５−オキソモルホリン−２−イル）メトキシ］ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−４−［（３−メチル−５−オキソモルホリン−３−イル）メトキシ］−Ｎ−（２−メチルプロピル）ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−４−（オキサン−４−イルメトキシ）ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−４−｛［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル］メトキシ｝ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−４−（（シス−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−Ｎ−イソブチルベンゼンスルホンアミド、
４−［（３，５−ジヒドロキシシクロヘキシル）オキシ］−Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）ベンゼン−１−スルホンアミド、
４−（（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシシクロヘキシル）オキシ）−Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−イソブチルベンゼンスルホンアミド、
４−［２−（３，５−ジメチルモルホリン−４−イル）エトキシ］−Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−４−［（オキサン−４−イルメトキシ）メチル］ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−４−［（オキセタン−３−イルメトキシ）メチル］ベンゼン−１−スルホンアミド、
３−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−４−（オキサン−４−イルメトキシ）ベンゼン−１−スルホンアミド、
３−シクロプロピル−Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−４−（オキサン−４−イルメトキシ）ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−４−［１−ヒドロキシ−２−（モルホリン−４−イル）エチル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−３，５−ジフルオロ−Ｎ−（２−メチルプロピル）−４−（オキサン−４−イルメトキシ）ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−３−メチル−Ｎ−（２−メチルプロピル）−４−（オキサン−４−イルメトキシ）ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−２−メチル−Ｎ−（２−メチルプロピル）−４−（オキサン−４−イルメトキシ）ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メチルプロピル）−４−（オキサン−４−イルメトキシ）ベンゼン−１−スルホンアミド、
２−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−４−（オキサン−４−イルメトキシ）ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−２−フルオロ−Ｎ−（２−メチルプロピル）−４−（オキサン−４−イルメトキシ）ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−３−フルオロ−Ｎ−（２−メチルプロピル）−４−（オキサン−４−イルメトキシ）ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−３−メトキシ−Ｎ−（２−メチルプロピル）−４−（オキサン−４−イルメトキシ）ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−４−（オキソラン−３−イルメトキシ）ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−３−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メチルプロピル）−４−（オキサン−４−イルメトキシ）ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−４−（モルホリン−４−イル）ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−４−（オキサン−４−イルオキシ）ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−２−エトキシ−Ｎ−（２−メチルプロピル）−４−（オキサン−４−イルメトキシ）ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−イソブチル−４−（（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチルモルホリン−３−イル）メトキシ）ベンゼンスルホンアミド、
３−シアノ−Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−４−（オキサン−４−イルメトキシ）ベンゼン−１−スルホンアミド、
２−シアノ−Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−４−（オキサン−４−イルメトキシ）ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−４−［（シス−３−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ］−Ｎ−（２−メチルプロピル）ベンゼン−１−スルホンアミド、
４−（シクロヘキシルメトキシ）−Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）ベンゼン−１−スルホンアミド、
４−［（２，６−ジメチルシクロヘキシル）メトキシ］−Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−４−［（３−ヒドロキシシクロヘキシル）オキシ］−Ｎ−（２−メチルプロピル）ベンゼン−１−スルホンアミド、
４−｛［（２Ｓ）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル］メトキシ｝−Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−４−（オキサン−３−イルメトキシ）ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−４−［（６−オキソピペリジン−３−イル）オキシ］ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−４−（１，４−ジオキサン−２−イルメトキシ）−Ｎ−（２−メチルプロピル）ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−４−［（４−メチルシクロヘキシル）メトキシ］−Ｎ−（２−メチルプロピル）ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−４−｛［１−（モルホリン−４−イル）プロパン−２−イル］オキシ｝ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−４−（モルホリン−２−イルメトキシ）ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−４−（モルホリン−３−イルメトキシ）ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−４−（オキサン−２−イルメトキシ）ベンゼン−１−スルホンアミド、
４−［（６，６−ジメチルモルホリン−３−イル）メトキシ］−Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−３−［２−（モルホリン−４−イル）エトキシ］ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−４−｛［（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシオキサン−２−イル］メトキシ｝−Ｎ−（２−メチルプロピル）ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−４−［（４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ］−Ｎ−（２−メチルプロピル）ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−４−［（２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル）メトキシ］−Ｎ−（２−メチルプロピル）ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−３−（オキサン−４−イルメトキシ）ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−４−｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシオキサン−２−イル］メトキシ｝ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ］−Ｎ−（２−メチルプロピル）ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−４−｛［（シス−３−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ］メチル｝−Ｎ−（２−メチルプロピル）ベンゼン−１−スルホンアミド、
４−［２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）エトキシ］−Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−２，３−ジフルオロ−Ｎ−（２−メチルプロピル）−４−（オキサン−４−イルメトキシ）ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−４−｛［１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル］メトキシ｝−Ｎ−（２−メチルプロピル）ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−４−［（１−エチルピロリジン−３−イル）メトキシ］−Ｎ−（２−メチルプロピル）ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ］−Ｎ−（２−メチルプロピル）ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−４−（ピロリジン−３−イルメトキシ）ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−３−（ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゼン−１−スルホンアミド、
４−（アゼチジン−３−イルメトキシ）−Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−４−｛［（６−オキソピペリジン−３−イル）オキシ］メチル｝ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−４−（オキサン−４−イルメトキシ）−２−（プロパン−２−イルオキシ）ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−４−｛１−ヒドロキシ−２−［（３−メチルオキセタン−３−イル）アミノ］エチル｝−Ｎ−（２−メチルプロピル）ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−４−［１−ヒドロキシ−２−（ピペリジン−１−イル）エチル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−４−（２−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）−１−ヒドロキシエチル）−Ｎ−イソブチルベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−４−［２−（３−フルオロピペリジン−１−イル）−１−ヒドロキシエチル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−４−｛１−ヒドロキシ−２−［２−（ヒドロキシメチル）モルホリン−４−イル］エチル｝−Ｎ−（２−メチルプロピル）ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−４−［２−（４−フルオロピペリジン−１−イル）−１−ヒドロキシエチル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−４−［２−ヒドロキシ−１−（ピペリジン−１−イル）エチル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−４−［３−（ヒドロキシメチル）モルホリン−４−イル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−４−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシオキソラン−２−イル］メトキシ｝ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−４−｛［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシオキソラン−２−イル］メトキシ｝ベンゼン−１−スルホンアミド、
３−クロロ−４−［２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−１−ヒドロキシエチル］−Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）ベンゼン−１−スルホンアミド、
３−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−４−［２−ヒドロキシ−１−（モルホリン−４−イル）エチル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）ベンゼン−１−スルホンアミド、
３−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−４−［１−ヒドロキシ−２−（モルホリン−４−イル）エチル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）ベンゼン−１−スルホンアミド、
３−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−４−（１−ヒドロキシ−２−｛２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル｝エチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）ベンゼン−１−スルホンアミド、
３−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−４−｛１−ヒドロキシ−２−［トランス−（３−ヒドロキシシクロブチル）アミノ］エチル｝−Ｎ−（２−メチルプロピル）ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−３−フルオロ−４−［１−ヒドロキシ−２−（モルホリン−４−イル）エチル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−４−［１−ヒドロキシ−２−（モルホリン−４−イル）エチル］−２−メチル−Ｎ−（２−メチルプロピル）ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−４−［２−ヒドロキシ−１−（モルホリン−４−イル）エチル］−３−メチル−Ｎ−（２−メチルプロピル）ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−４−［１−ヒドロキシ−２−（モルホリン−４−イル）エチル］−３−メチル−Ｎ−（２−メチルプロピル）ベンゼン−１−スルホンアミド、
５−［（２，４−ジメチルフェニル）（２−メチルプロピル）スルファモイル］−２−（オキサン−４−イルメトキシ）安息香酸、
２−ブロモ−Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−４−（オキサン−４−イルメトキシ）ベンゼン−１−スルホンアミド、
２−シクロプロピル−Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−４−（オキサン−４−イルメトキシ）ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−４−｛１−ヒドロキシ−２−［（オキサン−４−イル）アミノ］エチル｝−Ｎ−（２−メチルプロピル）ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−４−［１−ヒドロキシ−２−（４−メトキシピペリジン−１−イル）エチル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−４−［１−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）エチル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）ベンゼン−１−スルホンアミド、
３−シアノ−Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−４−（オキサン−４−イルメトキシ）ベンゼン−１−スルホンアミド、
３−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−４−（オキサン−４−イルメトキシ）ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−４−［２−ヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）エチル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−４−｛１−ヒドロキシ−２−［（オキサン−３−イル）アミノ］エチル｝−Ｎ−（２−メチルプロピル）ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−４−［２−ヒドロキシ−１−（モルホリン−４−イル）エチル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−４−（５−オキソピロリジン−２−イル）ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−４−［２−（ヒドロキシメチル）モルホリン−４−イル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−３，５−ジフルオロ−４−［１−ヒドロキシ−２−（モルホリン−４−イル）エチル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−［１−ヒドロキシ−２−（モルホリン−４−イル）エチル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−３−フルオロ−４−｛１−ヒドロキシ−２−［（３−メチルオキセタン−３−イル）アミノ］エチル｝−Ｎ−（２−メチルプロピル）ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−４−｛１−ヒドロキシ−２−［（３−メチルオキセタン−３−イル）アミノ］エチル｝−２−メチル−Ｎ−（２−メチルプロピル）ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−４−｛１−ヒドロキシ−２−［（３−メチルオキセタン−３−イル）アミノ］エチル｝−３−メチル−Ｎ−（２−メチルプロピル）ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−３−ヒドロキシ−４−［２−ヒドロキシ−１−（モルホリン−４−イル）エチル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）ベンゼン−１−スルホンアミド、
５−［（２，４−ジメチルフェニル）（２−メチルプロピル）スルファモイル］−２−（オキサン−４−イルメトキシ）安息香酸メチル、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−４−（オキサン−４−イルメトキシ）ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（４−エチルフェニル）−４−｛１−ヒドロキシ−２−［（３−メチルオキセタン−３−イル）アミノ］エチル｝−Ｎ−（２−メチルプロピル）ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（４−エチルフェニル）−４−［１−ヒドロキシ−２−（モルホリン−４−イル）エチル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２−エチルフェニル）−４−［１−ヒドロキシ−２−（モルホリン−４−イル）エチル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）ベンゼン−１−スルホンアミド、
４−［１，２−ジヒドロキシ−３−（モルホリン−４−イル）プロピル］−Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）ベンゼン−１−スルホンアミド、
４−［１，２−ジヒドロキシ−３−（モルホリン−４−イル）プロピル］−Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−４−｛１−ヒドロキシ−２−［（オキセタン−３−イル）アミノ］エチル｝−Ｎ−（２−メチルプロピル）ベンゼン−１−スルホンアミド、
４−［１，３−ジヒドロキシ−２−（モルホリン−４−イル）プロピル］−Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）ベンゼン−１−スルホンアミド、
４−［１，３−ジヒドロキシ−２−（モルホリン−４−イル）プロピル］−Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−４−［１−ヒドロキシ−２−（モルホリン−４−イル）エチル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−４−［１−ヒドロキシ−２−（モルホリン−４−イル）エチル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−４−［１−ヒドロキシ−２−（モルホリン−４−イル）エチル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（４−エチルフェニル）−４−（１−ヒドロキシ−２−モルホリノエチル）−３−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−イソブチルベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（４−エチルフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−イソブチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）ベンゼンスルホンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（４−エチルフェニル）−４−（１−ヒドロキシ−２−モルホリノエチル）−３−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−イソブチルベンゼンスルホンアミド、および
（Ｒ）−Ｎ−（４−エチルフェニル）−４−（１−ヒドロキシ−２−モルホリノエチル）−３−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−イソブチルベンゼンスルホンアミド
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２７】
Ｎ−（４−エチルフェニル）−４−（１−ヒドロキシ−２−モルホリノエチル）−３−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−イソブチルベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（４−エチルフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−イソブチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）ベンゼンスルホンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（４−エチルフェニル）−４−（１−ヒドロキシ−２−モルホリノエチル）−３−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−イソブチルベンゼンスルホンアミド、および
（Ｒ）−Ｎ−（４−エチルフェニル）−４−（１−ヒドロキシ−２−モルホリノエチル）−３−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−イソブチルベンゼンスルホンアミド
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２８】
（Ｓ）−Ｎ−（４−エチルフェニル）−４−（１−ヒドロキシ−２−モルホリノエチル）−３−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−イソブチルベンゼンスルホンアミドである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２９】
（Ｒ）−Ｎ−（４−エチルフェニル）−４−（１−ヒドロキシ−２−モルホリノエチル）−３−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−イソブチルベンゼンスルホンアミドである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３０】
Ｎ−（４−エチルフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−イソブチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）ベンゼンスルホンアミドである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３１】
請求項１〜３０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と、１種以上の薬学上許容される賦形剤とを含んでなる、医薬組成物。
【請求項３２】
治療において使用するための、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３３】
ＲＯＲγにより媒介される炎症性疾患、代謝性疾患および自己免疫疾患の処置において使用するための、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３４】
前記疾患が喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気管支炎、アレルギー性鼻炎およびアトピー性皮膚炎などのアレルギー性疾患、嚢胞性線維症、肺同種異系移植片拒絶、多発性硬化症、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、骨関節炎、強直性脊椎炎、全身性紅斑性狼瘡、乾癬、橋本病、膵炎、自己免疫性糖尿病、自己免疫性眼疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患（ＩＢＳ）、炎症性腸症候群（ＩＢＤ）、シェーグレン症候群、視神経炎、Ｉ型糖尿病、視神経脊髄炎、重症筋無力症、ブドウ膜炎、ギラン−バレー症候群、乾癬性関節炎、グレーブス病または強膜炎である、請求項３３に記載の使用のための化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３５】
前記疾患が喘息または慢性閉塞性肺疾患である、請求項３３に記載の使用のための、化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３６】
前記疾患が喘息である、請求項３３に記載の使用のための化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３７】
前記疾患が乾癬である、請求項３３に記載の使用のための化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３８】
ＲＯＲγにより媒介される炎症性疾患、代謝性疾患または自己免疫疾患の処置方法であって、それを必要とする対象に、安全かつ治療上有効な量の請求項１〜３０のいずれか一項に定義される化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含んでなる、方法。
【請求項３９】
前記疾患が喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気管支炎、アレルギー性鼻炎およびアトピー性皮膚炎などのアレルギー性疾患、嚢胞性線維症、肺同種異系移植片拒絶、多発性硬化症、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、骨関節炎、強直性脊椎炎、全身性紅斑性狼瘡、乾癬、橋本病、膵炎、自己免疫性糖尿病、自己免疫性眼疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患（ＩＢＳ）、炎症性腸症候群（ＩＢＤ）、シェーグレン症候群、視神経炎、Ｉ型糖尿病、視神経脊髄炎、重症筋無力症、ブドウ膜炎、ギラン−バレー症候群、乾癬性関節炎、グレーブス病または強膜炎である、請求項３８に記載の処置方法。
【請求項４０】
前記疾患が喘息または慢性閉塞性肺疾患である、請求項３８に記載の処置方法。
【請求項４１】
前記疾患が喘息である、請求項３８に記載の処置方法。
【請求項４２】
前記疾患が乾癬である、請求項３８に記載の処置方法。
【請求項４３】
前記対象がヒト対象である、請求項３８〜４２のいずれか一項に記載の処置方法。
【請求項４４】
ＲＯＲγにより媒介される炎症性疾患、代謝性疾患または自己免疫疾患の処置において使用するための薬剤の製造における、請求項１〜３０のいずれか一項に定義される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の使用。
【請求項４５】
前記疾患が喘息または慢性閉塞性肺疾患である、請求項４４に記載の使用。
【請求項４６】
前記疾患が乾癬である、請求項４４に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の背景】
【０００１】
技術分野
本発明は、新規なレチノイド関連オーファン受容体ガンマ（ＲＯＲγ）モジュレーター、それらの製造方法、これらのモジュレーターを含有する医薬組成物、およびＲＯＲγにより媒介される炎症性疾患、代謝性疾患および自己免疫疾患の処置におけるそれらの使用を対象とする。
【０００２】
背景技術
レチノイド関連オーファン受容体（ＲＯＲ）は、核受容体スーパーファミリーのサブグループを形成する転写因子である(Adv. Dev. Biol. 2006, 16, 313-355)。このサブグループは、ＲＯＲアルファ（ＲＯＲα）、ＲＯＲベータ（ＲＯＲβ）およびＲＯＲガンマ（ＲＯＲγ）の３つのメンバーからなる。ＲＯＲαおよびＲＯＲβは、リガンド結合ドメインにおいてＲＯＲγとおよそ５５％の相同性を有する。ＲＯＲは、大部分の核受容体に共有されている４つの主要ドメイン、すなわち、Ｎ末端Ａ／Ｂドメイン、ＤＮＡ結合ドメイン、ヒンジドメインおよびリガンド結合ドメインを含む。
【０００３】
ＲＯＲα、ＲＯＲβおよびＲＯＲγ遺伝子は、それぞれヒト染色体１５ｑ２２．２、９ｑ２１．１３および１ｑ２１．３にマッピングされている。各ＲＯＲ遺伝子はいくつかのアイソフォームを生じ、これらはそれらのＮ末端Ａ／Ｂドメインだけが異なる。これまでに、ＲＯＲγでは５つのスプライス変異体が記録されており、ＲＯＲファミリーのこのメンバーの２つのアイソフォームＲＯＲγ１およびＲＯＲγ２（ＲＯＲγｔとしても知られる）が同定されている。ＲＯＲγは、ＲＯＲγ１および／またはＲＯＲγｔを表すために用いられる用語である。
【０００４】
ＲＯＲγ１は、胸腺、筋肉、腎臓および肝臓を含む様々な組織で発現されるが、ＲＯＲγｔはもっぱら免疫系の細胞で発現され、胸腺リンパ球形成、いくつかの二次リンパ系組織の発生およびＴｈ１７系列特異性に重要な役割を持つ。
【０００５】
ＲＯＲγｔは、Ｔｈ１７細胞分化の重要なレギュレーターとして同定された(A. Jetten, Nuclear Receptor Signalling 2009, 7, 1-32)。Ｔｈ１７細胞は、サイトカインＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−１７Ｆ、ＩＬ−２１およびＩＬ−２２を優先的に産生する、最近発見されたＴヘルパー細胞のサブセットである。ＲＯＲγｔはまた、ナイーブＣＤ４＋  Ｔヘルパー細胞、ｉＮＫＴおよびＮＫＴ(Mucosal Immunol. 2009, 2(5), 383-392、 J. Immunol. 2008, 180, 5167-5171)、γδＴ細胞(Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2010, 182, 464-476)、ＣＤ８＋  Ｔ細胞(J. Leukocyte Biol. 2007, 82, 354-360)および最後にＣＤ４−ＣＤ８−ＴＣＲαβ＋  Ｔ細胞(J. Immunol. 2008, 181, 8761-8766)において、ＩＬ−１７ＡおよびＩＬ−１７Ｆをコードする遺伝子の転写を誘導する。好酸球、好中球およびマクロファージなどのさらなる免疫細胞もまた、喘息に関連するアレルギー性炎症におけるＩＬ−１７Ａの供給源となり得る(J. Allergy Clin. Immunol. 2001, 108, 430-438、 J. Immunol. 2008, 181, 6117-6124、 Immunity 2004, 21, 467-476)。
【０００６】
Ｔｈ１７細胞およびそれらの産物は、いくつかのヒト炎症性障害および自己免疫性障害の病理に関連することが示されている。ＩＬ−１７ＡおよびＩＬ−１７Ｆは、主としてサイトカイン、ケモカイン、接着分子、ムチン遺伝子および増殖因子の発現を誘導する炎症誘発性レギュレーターとして、多くの免疫応答および炎症性応答に関連付けられている。ＩＬ−１７Ａレベルの増大がリウマチ(Curr. Opin. Investig. Drugs 2009, 10, 452-462)、多発性硬化症(Allergol. Int. 2008, 57(2), 115-120)、炎症性腸疾患(J. Inflamm. Res. 2010, 3, 33-44)、ブドウ膜炎、乾癬(Sci. Transl. Med. 2010, 2(52))および肺疾患(Prog. Respir. Res. Basel 2010, 39, 141-149、 Resp. Research 2010, 11 (78), 1-11)などのある範囲の慢性炎症性疾患に密接に関連しているという証拠が明らかになっている。
【０００７】
Ｔｈ１７細胞／ＩＬ−１７が喘息の病因に重要な役割を果たすことを示唆するかなりの証拠がある。喘息患者では、ＲＯＲγｔおよびＩＬ−１７Ａの両方の発現レベルが痰(Chin. Med. J. 2005, 118, 953-956、 Resp. Res. 2006, 7(135), 1-9)、肺(J. Allergy Clin. Immunol. 2003, 111(6), 1293-1298)、気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）液および末梢血(Immunol. Invest. 2009, 38, 652-664、 Int. Arch. Allergy Immunol. 2005, 137(suppl. 1), 51-54)において増大していることが示されており、レベルは疾患の重篤度と直接相関している(Int. Arch. Allergy Immunol. 2010, 151, 297-307)。ＩＬ−１７Ａに加え、最近の研究では、ＩＬ−１７ファミリーのさらなるサイトカインであるＩＬ−１７Ｆがアレルギー性気道炎症に重要な役割を持つ可能性があり、ゆえに、喘息などの気道疾患に重要な関与を持ち得ることが示されている。マウス気道でのＩＬ−１７Ｆ遺伝子の過剰発現は、気道の好中球増加、サイトカイン誘導、気道過敏性の増大および粘液の過剰分泌に関連付けられている(Inflamm. Allergy Drug Targets 2009, 8, 383-389)。アレルゲンにおけるＴｈ１７細胞の役割の証拠はInt. Immunopharmacol. 2010, 10, 226-229で考察されている。
【０００８】
多発性硬化症および関節リウマチを含む慢性自己免疫疾患の病因は、自己抗原に対する免疫寛容の崩壊および標的組織に浸潤する自己攻撃性エフェクターＴ細胞の発生から生じる。研究では、Ｔｈ１７細胞は組織特異的自己免疫における炎症プロセスの重要な駆動因子の１つであることが示されている(J. Exp. Med. 2008, 205, 1517-1522、Cell. Mol. Immunol. 2010, 7, 182-189)。また、Ｔｈ１７細胞が疾患過程で活性化され、他の炎症性細胞種、特に好中球をリクルートして標的組織で病理を媒介する働きを担うという証拠もある(Annu. Rev. Immunol. 2009, 27, 485-517)。ＲＯＲγｔは、Ｔｈ１７細胞の病的応答に重要な役割を果たす(Cell 2006, 126, 1121-1133)。ＲＯＲγｔ欠損マウスは、極めて少ないＴｈ１７細胞を示す。自己免疫疾患または炎症性疾患の病理(pathogensis)におけるＲＯＲγｔの役割に関するさらなる裏付けは、以下の参考文献に見出すことができる：Immunity 2007, 26, 643-654、 Nat. Rev. Immunol. 2006, 6, 205-217、 J. Immunol. 2009, 183, 7169-7177、 Brain Pathol. 2004, 14, 164-174、 Brain 2007, 130, 1089-1104、 Nat. Rev. Immunol. 2008, 8, 183-192。
【０００９】
ＲＯＲγが疾患の病因に果たす役割を鑑みれば、ＲＯＲγ活性を調節する、従って、呼吸器系疾患としての喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および気管支炎、アレルギー性鼻炎およびアトピー性皮膚炎を含むアレルギー性疾患、嚢胞性線維症および肺同種異系移植片拒絶(lung allograph rejection)などの、ＲＯＲγにより媒介される炎症性疾患、代謝性疾患および自己免疫疾患の処置に有用性を持つ化合物を作製することが望ましい。
【発明の概要】
【００１０】
本発明によれば、新規なレチノイド関連オーファン受容体ガンマ（ＲＯＲγ）モジュレーター、それらの製造方法、これらのモジュレーターを含んでなる医薬組成物、およびＲＯＲγにより媒介される炎症性疾患、代謝性疾患および自己免疫疾患の処置におけるそれらの使用が提供される。より具体的には、本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2015519319.tif 000002
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ５はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ＣＦ３、およびハロからなる群から独立に選択され、
Ｒ３およびＲ４はそれぞれ、Ｈ、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＣＦ３およびハロからなる群から独立に選択され、
Ｒ６は、Ｃ３−５アルキルまたは−ＣＨ２Ｃ３−４シクロアルキルであり、
Ｒ７は、
【化２】
2015519319.tif 000003
からなる群から選択され、
各Ｒ８は、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−３アルキルおよびＣＨ２ＯＨからなる群から独立に選択され、
Ｒ９は、基−（ＣＨＲ１０）ｓ−（Ｘ）ｔ−（ＣＨＲ１０）ｕ−Ｒ１１であり、
各Ｒ１０は、Ｈ、ＣＨ３、ＯＨおよびＣＨ２ＯＨから独立に選択され、
Ｘは、ＣＨ２、ＮＨまたはＯであり、
Ｒ１１は、ヘテロシクロアルキルまたはＣ３−６シクロアルキル基であり、該基は非置換、またはＣＨ３、ＯＭｅ、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨおよびハロからなる群から独立に選択される１以上の置換基で置換されていてもよく、
ｒは、０、１または２であり、
ｓは、０、１または２であり、
ｔは、０または１であり、
ｕは、０、１または２であり、
ただし、２個を超えるＲ１０基がＣＨ３、ＯＨまたはＣＨ２ＯＨを表すことはない］
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩が提供される。
【００１１】
一側面において、本発明は、ａ）式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩と、ｂ）１種以上の薬学上許容される賦形剤とを含んでなる医薬組成物を提供する。
【００１２】
さらなる側面において、本発明は、治療において使用するための、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
【００１３】
式（Ｉ）の化合物、およびそれらの薬学的に許容可能な塩は、ＲＯＲγのモジュレーターであり、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および気管支炎、アレルギー性鼻炎およびアトピー性皮膚炎を含むアレルギー性疾患、嚢胞性線維症、肺同種異系移植片拒絶、多発性硬化症、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、骨関節炎、強直性脊椎炎、全身性紅斑性狼瘡、乾癬、橋本病、膵炎(pancreatisis)、自己免疫性糖尿病、自己免疫性眼疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患（ＩＢＳ）、炎症性腸症候群（ＩＢＤ）、シェーグレン症候群、視神経炎、Ｉ型糖尿病、視神経脊髄炎、重症筋無力症、ブドウ膜炎、ギラン−バレー症候群、乾癬性関節炎、グレーブス病、および強膜炎などの、ＲＯＲγにより媒介される炎症性疾患、代謝性疾患および自己免疫疾患の処置に有用であり得る。
【００１４】
さらなる側面において、本発明は、喘息または慢性閉塞性肺疾患の処置において使用するための、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
【００１５】
さらなる側面において、本発明は、乾癬の処置において使用するための、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
【００１６】
さらなる側面において、本発明は、ＲＯＲγにより媒介される症性疾患、代謝性疾患または自己免疫疾患の処置方法であって、それを必要とする対象に、安全かつ治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含んでなる方法を対象とする。
【００１７】
なおさらなる側面において、本発明は、慢性閉塞性肺疾患または喘息を処置する方法であって、それを必要とする対象に、安全かつ治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含んでなる方法を対象とする。
【００１８】
なおさらなる側面において、本発明は、乾癬を処置する方法であって、それを必要とする対象に、安全かつ治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含んでなる方法を対象とする。
【００１９】
さらなる側面において、本発明は、ＲＯＲγにより媒介される炎症性疾患、代謝性疾患または自己免疫疾患の処置において使用するための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の使用を対象とする。
【発明の具体的な説明】
【００２０】
第１の側面において、本発明は、式（Ｉ）：
【化３】
2015519319.tif 000004
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ５はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ＣＦ３、およびハロからなる群から独立に選択され、
Ｒ３およびＲ４はそれぞれ、Ｈ、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＣＦ３およびハロからなる群から独立に選択され、
Ｒ６は、Ｃ３−５アルキルまたは−ＣＨ２Ｃ３−４シクロアルキルであり、
Ｒ７は、
【化４】
2015519319.tif 000005
からなる群から選択され、
各Ｒ８は、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−３アルキルおよびＣＨ２ＯＨからなる群から独立に選択され、
Ｒ９は、基−（ＣＨＲ１０）ｓ−（Ｘ）ｔ−（ＣＨＲ１０）ｕ−Ｒ１１であり、
各Ｒ１０は、Ｈ、ＣＨ３、ＯＨおよびＣＨ２ＯＨから独立に選択され、
Ｘは、ＣＨ２、ＮＨまたはＯであり、
Ｒ１１は、ヘテロシクロアルキルまたはＣ３−６シクロアルキル基であり、該基は非置換、またはＣＨ３、ＯＭｅ、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨおよびハロからなる群から独立に選択される１以上の置換基で置換されていてもよく、
ｒは、０、１または２であり、
ｓは、０、１または２であり、
ｔは、０または１であり、
ｕは、０、１または２であり、
ただし、２個を超えるＲ１０基がＣＨ３、ＯＨまたはＣＨ２ＯＨを表すことはない］
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を対象とする。
【００２１】
さらなる側面において、本発明は、
【化５】
2015519319.tif 000006
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ５はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ＣＦ３、およびハロからなる群から独立に選択され、
Ｒ３およびＲ４はそれぞれ、Ｈ、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＣＦ３およびハロからなる群から独立に選択され、
Ｒ６は、Ｃ３−５アルキルまたは−ＣＨ２Ｃ３−４シクロアルキルであり、
Ｒ７は、
【化６】
2015519319.tif 000007
からなる群から選択され、
各Ｒ８は、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−３アルキルおよびＣＨ２ＯＨからなる群から独立に選択され、
Ｒ９は、基−（ＣＨＲ１０）ｓ−（Ｘ）ｔ−（ＣＨＲ１０）ｕ−Ｒ１１であり、
各Ｒ１０は、Ｈ、ＣＨ３、ＯＨおよびＣＨ２ＯＨから独立に選択され、
Ｘは、ＣＨ２、ＮＨまたはＯであり、
Ｒ１１は、ヘテロシクロアルキルまたはＣ３−６シクロアルキル基であり、該基は非置換、またはＣＨ３、ＯＭｅ、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨおよびハロからなる群から独立に選択される１以上の置換基で置換されていてもよく、
ｒは、０、１または２であり、
ｓは、０、１または２であり、
ｔは、０または１であり、
ｕは、０、１または２であり、
ただし、２個を超えるＲ１０基がＣＨ３、ＯＨまたはＣＨ２ＯＨを表すことはなく、さらにＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は全てがＨであることはない］
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を対象とする。
【００２２】
さらなる側面において、本発明は、式（Ｉ）の化合物のサブセット、式（Ｉａ〜Ｉｇ）の化合物のサブセット、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
【化７】
2015519319.tif 000008
【００２３】
さらなる側面において、本発明は、式（Ｉ）の化合物のサブセット、式（Ｉａ〜Ｉｃ）の化合物のサブセット、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
【化８】
2015519319.tif 000009
【００２４】
さらなる側面において、本発明は、式（Ｉ）の化合物のサブセット、式（Ｉａ）の化合物のサブセット、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
【化９】
2015519319.tif 000010
【００２５】
さらなる側面において、本発明は、Ｒ５がＣ１−３アルキルである、式（Ｉ）の化合物のサブセット、上式（Ｉａ）の化合物のサブセット、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
【００２６】
さらなる側面において、本発明は、式（Ｉａ）：
【化１０】
2015519319.tif 000011
［式中、Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ＣＦ３、およびハロからなる群から選択され、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、Ｈであり、
Ｒ５は、Ｃ１−３アルキルであり、
Ｒ６は、Ｃ３−５アルキルまたは−ＣＨ２Ｃ３−４シクロアルキルであり、
Ｒ７は、
【化１１】
2015519319.tif 000012
からなる群から選択され、
各Ｒ８は、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−３アルキルおよびＣＨ２ＯＨからなる群から独立に選択され、
Ｒ９は、基−（ＣＨＲ１０）ｓ−（Ｘ）ｔ−（ＣＨＲ１０）ｕ−Ｒ１１であり、
各Ｒ１０は、Ｈ、ＣＨ３、ＯＨおよびＣＨ２ＯＨから独立に選択され、
Ｘは、ＣＨ２、ＮＨまたはＯであり、
Ｒ１１は、ヘテロシクロアルキルまたはＣ３−６シクロアルキル基であり、該基は非置換、またはＣＨ３、ＯＭｅ、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨおよびハロからなる群から独立に選択される１以上の置換基で置換されていてもよく、
ｒは、０、１または２であり、
ｓは、０、１または２であり、
ｔは、０または１であり、
ｕは、０、１または２であり、
ただし、２個を超えるＲ１０基がＣＨ３、ＯＨまたはＣＨ２ＯＨを表すことはない］
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を対象とする。
【００２７】
さらなる側面において、本発明は、Ｒ１がＨである、式（Ｉ）の化合物のサブセット、式（Ｉａ）の化合物のサブセット、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
【００２８】
さらなる側面において、本発明は、Ｒ１およびＲ５がそれぞれ独立にＣＨ３またはハロである、式（Ｉ）の化合物のサブセット、上式（Ｉａ）の化合物のサブセット、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
【００２９】
さらなる側面において、本発明は、Ｒ１およびＲ５がＣＨ３である、式（Ｉ）の化合物のサブセット、上式（Ｉａ）の化合物のサブセット、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
【００３０】
本発明のさらなる側面において、Ｒ６は、プロピル、イソブチル、および−ＣＨ２シクロプロピルからなる群から選択される。
【００３１】
本発明のさらなる側面において、Ｒ６はイソブチルである。
【００３２】
本発明のさらなる側面において、Ｒ７は、
【化１２】
2015519319.tif 000013
である。
【００３３】
本発明のさらなる側面において、Ｒ７は、
【化１３】
2015519319.tif 000014
である。
【００３４】
本発明のさらなる側面において、ｒは１である。
【００３５】
本発明のさらなる側面において、ｒは２である。
【００３６】
本発明のさらなる側面において、各Ｒ８は、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、シクロプロピル、フルオロおよびクロロからなる群から独立に選択される。
【００３７】
本発明のさらなる側面において、Ｒ８はＣＨ２ＯＨである。
【００３８】
本発明のさらなる側面において、ｒは０である。
【００３９】
本発明のさらなる側面において、ｓは０である。
【００４０】
本発明のさらなる側面において、ｓは１である。
【００４１】
本発明のさらなる側面において、ｕは２である。
【００４２】
本発明のさらなる側面において、ｕは１である。
【００４３】
本発明のさらなる側面において、ｕは０である。
【００４４】
本発明のさらなる側面において、ｔは１であり、かつ、ＸはＯである。
【００４５】
本発明のさらなる側面において、ｔは０である。
【００４６】
本発明のさらなる側面において、各Ｒ１０はＨである。
【００４７】
本発明のさらなる側面において、ｓは０であり、ｔは１であり、ＸはＯであり、ｕは１であり、この場合、Ｒ１０はＨである。
【００４８】
本発明のさらなる側面において、ｓは１であり、この場合、Ｒ１０はＯＨであり、ｔは０であり、かつ、ｕは１であり、この場合、Ｒ１０はＨである。
【００４９】
本発明のさらなる側面において、Ｒ１１は、オキシラン、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、モルホリン−３−オン、およびチオモルホリン１，１−ジオキシドから選択されるヘテロシクロアルキル基である。
【００５０】
本発明のさらなる側面において、Ｒ１１は、テトラヒドロ−２Ｈ−ピランおよびモルホリンから選択されるヘテロシクロアルキルである。
【００５１】
本発明のさらなる側面において、Ｒ１１は、シクロヘキサンである。
【００５２】
本発明のさらなる側面において、Ｒ１１は非置換である。
【００５３】
本発明は本明細書の上記に言及された置換基のあらゆる組合せを包含すると理解される。
【００５４】
式（Ｉ）の化合物の具体例は、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−３−［（オキサン−４−イルメトキシ）メチル］ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−４−［２−（モルホリン−４−イル）エトキシ］ベンゼン−１−スルホンアミド、
２−［（２，４−ジメチルフェニル）（２−メチルプロピル）スルファモイル］−５−（オキサン−４−イルメトキシ）安息香酸、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−２−メトキシ−Ｎ−（２−メチルプロピル）−４−（オキサン−４−イルメトキシ）ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−２−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−４−（オキサン−４−イルメトキシ）ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−４−｛［（オキサン−４−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−４−［（シス−３−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ］−Ｎ−（２−メチルプロピル）ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−４−（ピペリジン−４−イルメトキシ）ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−４−［（１−メチルピロリジン−３−イル）メトキシ］ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−４−［（５−オキソモルホリン−２−イル）メトキシ］ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−４−［（３−メチル−５−オキソモルホリン−３−イル）メトキシ］−Ｎ−（２−メチルプロピル）ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−４−（オキサン−４−イルメトキシ）ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−４−｛［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル］メトキシ｝ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−４−（（シス−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−Ｎ−イソブチルベンゼンスルホンアミド、
４−［（３，５−ジヒドロキシシクロヘキシル）オキシ］−Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）ベンゼン−１−スルホンアミド、
４−（（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシシクロヘキシル）オキシ）−Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−イソブチルベンゼンスルホンアミド、
４−［２−（３，５−ジメチルモルホリン−４−イル）エトキシ］−Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−４−［（オキサン−４−イルメトキシ）メチル］ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−４−［（オキセタン−３−イルメトキシ）メチル］ベンゼン−１−スルホンアミド、
３−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−４−（オキサン−４−イルメトキシ）ベンゼン−１−スルホンアミド、
３−シクロプロピル−Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−４−（オキサン−４−イルメトキシ）ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−４−［１−ヒドロキシ−２−（モルホリン−４−イル）エチル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−３，５−ジフルオロ−Ｎ−（２−メチルプロピル）−４−（オキサン−４−イルメトキシ）ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−３−メチル−Ｎ−（２−メチルプロピル）−４−（オキサン−４−イルメトキシ）ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−２−メチル−Ｎ−（２−メチルプロピル）−４−（オキサン−４−イルメトキシ）ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メチルプロピル）−４−（オキサン−４−イルメトキシ）ベンゼン−１−スルホンアミド、
２−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−４−（オキサン−４−イルメトキシ）ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−２−フルオロ−Ｎ−（２−メチルプロピル）−４−（オキサン−４−イルメトキシ）ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−３−フルオロ−Ｎ−（２−メチルプロピル）−４−（オキサン−４−イルメトキシ）ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−３−メトキシ−Ｎ−（２−メチルプロピル）−４−（オキサン−４−イルメトキシ）ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−４−（オキソラン−３−イルメトキシ）ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−３−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メチルプロピル）−４−（オキサン−４−イルメトキシ）ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−４−（モルホリン−４−イル）ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−４−（オキサン−４−イルオキシ）ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−２−エトキシ−Ｎ−（２−メチルプロピル）−４−（オキサン−４−イルメトキシ）ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−イソブチル−４−（（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチルモルホリン−３−イル）メトキシ）ベンゼンスルホンアミド、
３−シアノ−Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−４−（オキサン−４−イルメトキシ）ベンゼン−１−スルホンアミド、
２−シアノ−Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−４−（オキサン−４−イルメトキシ）ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−４−［（シス−３−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ］−Ｎ−（２−メチルプロピル）ベンゼン−１−スルホンアミド、
４−（シクロヘキシルメトキシ）−Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）ベンゼン−１−スルホンアミド、
４−［（２，６−ジメチルシクロヘキシル）メトキシ］−Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−４−［（３−ヒドロキシシクロヘキシル）オキシ］−Ｎ−（２−メチルプロピル）ベンゼン−１−スルホンアミド、
４−｛［（２Ｓ）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル］メトキシ｝−Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−４−（オキサン−３−イルメトキシ）ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−４−［（６−オキソピペリジン−３−イル）オキシ］ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−４−（１，４−ジオキサン−２−イルメトキシ）−Ｎ−（２−メチルプロピル）ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−４−［（４−メチルシクロヘキシル）メトキシ］−Ｎ−（２−メチルプロピル）ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−４−｛［１−（モルホリン−４−イル）プロパン−２−イル］オキシ｝ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−４−（モルホリン−２−イルメトキシ）ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−４−（モルホリン−３−イルメトキシ）ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−４−（オキサン−２−イルメトキシ）ベンゼン−１−スルホンアミド、
４−［（６，６−ジメチルモルホリン−３−イル）メトキシ］−Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−３−［２−（モルホリン−４−イル）エトキシ］ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−４−｛［（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシオキサン−２−イル］メトキシ｝−Ｎ−（２−メチルプロピル）ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−４−［（４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ］−Ｎ−（２−メチルプロピル）ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−４−［（２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル）メトキシ］−Ｎ−（２−メチルプロピル）ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−３−（オキサン−４−イルメトキシ）ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−４−｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシオキサン−２−イル］メトキシ｝ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ］−Ｎ−（２−メチルプロピル）ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−４−｛［（シス−３−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ］メチル｝−Ｎ−（２−メチルプロピル）ベンゼン−１−スルホンアミド、
４−［２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）エトキシ］−Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−２，３−ジフルオロ−Ｎ−（２−メチルプロピル）−４−（オキサン−４−イルメトキシ）ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−４−｛［１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル］メトキシ｝−Ｎ−（２−メチルプロピル）ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−４−［（１−エチルピロリジン−３−イル）メトキシ］−Ｎ−（２−メチルプロピル）ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ］−Ｎ−（２−メチルプロピル）ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−４−（ピロリジン−３−イルメトキシ）ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−３−（ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゼン−１−スルホンアミド、
４−（アゼチジン−３−イルメトキシ）−Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−４−｛［（６−オキソピペリジン−３−イル）オキシ］メチル｝ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−４−（オキサン−４−イルメトキシ）−２−（プロパン−２−イルオキシ）ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−４−｛１−ヒドロキシ−２−［（３−メチルオキセタン−３−イル）アミノ］エチル｝−Ｎ−（２−メチルプロピル）ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−４−［１−ヒドロキシ−２−（ピペリジン−１−イル）エチル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−４−（２−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）−１−ヒドロキシエチル）−Ｎ−イソブチルベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−４−［２−（３−フルオロピペリジン−１−イル）−１−ヒドロキシエチル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−４−｛１−ヒドロキシ−２−［２−（ヒドロキシメチル）モルホリン−４−イル］エチル｝−Ｎ−（２−メチルプロピル）ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−４−［２−（４−フルオロピペリジン−１−イル）−１−ヒドロキシエチル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−４−［２−ヒドロキシ−１−（ピペリジン−１−イル）エチル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−４−［３−（ヒドロキシメチル）モルホリン−４−イル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−４−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシオキソラン−２−イル］メトキシ｝ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−４−｛［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシオキソラン−２−イル］メトキシ｝ベンゼン−１−スルホンアミド、
３−クロロ−４−［２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−１−ヒドロキシエチル］−Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）ベンゼン−１−スルホンアミド、
３−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−４−［２−ヒドロキシ−１−（モルホリン−４−イル）エチル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）ベンゼン−１−スルホンアミド、
３−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−４−［１−ヒドロキシ−２−（モルホリン−４−イル）エチル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）ベンゼン−１−スルホンアミド、
３−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−４−（１−ヒドロキシ−２−｛２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル｝エチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）ベンゼン−１−スルホンアミド、
３−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−４−｛１−ヒドロキシ−２−［トランス−（３−ヒドロキシシクロブチル）アミノ］エチル｝−Ｎ−（２−メチルプロピル）ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−３−フルオロ−４−［１−ヒドロキシ−２−（モルホリン−４−イル）エチル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−４−［１−ヒドロキシ−２−（モルホリン−４−イル）エチル］−２−メチル−Ｎ−（２−メチルプロピル）ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−４−［２−ヒドロキシ−１−（モルホリン−４−イル）エチル］−３−メチル−Ｎ−（２−メチルプロピル）ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−４−［１−ヒドロキシ−２−（モルホリン−４−イル）エチル］−３−メチル−Ｎ−（２−メチルプロピル）ベンゼン−１−スルホンアミド、
５−［（２，４−ジメチルフェニル）（２−メチルプロピル）スルファモイル］−２−（オキサン−４−イルメトキシ）安息香酸、
２−ブロモ−Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−４−（オキサン−４−イルメトキシ）ベンゼン−１−スルホンアミド、
２−シクロプロピル−Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−４−（オキサン−４−イルメトキシ）ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−４−｛１−ヒドロキシ−２−［（オキサン−４−イル）アミノ］エチル｝−Ｎ−（２−メチルプロピル）ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−４−［１−ヒドロキシ−２−（４−メトキシピペリジン−１−イル）エチル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−４−［１−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）エチル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）ベンゼン−１−スルホンアミド、
３−シアノ−Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−４−（オキサン−４−イルメトキシ）ベンゼン−１−スルホンアミド、
３−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−４−（オキサン−４−イルメトキシ）ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−４−［２−ヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）エチル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−４−｛１−ヒドロキシ−２−［（オキサン−３−イル）アミノ］エチル｝−Ｎ−（２−メチルプロピル）ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−４−［２−ヒドロキシ−１−（モルホリン−４−イル）エチル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−４−（５−オキソピロリジン−２−イル）ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−４−［２−（ヒドロキシメチル）モルホリン−４−イル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−３，５−ジフルオロ−４−［１−ヒドロキシ−２−（モルホリン−４−イル）エチル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−［１−ヒドロキシ−２−（モルホリン−４−イル）エチル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−３−フルオロ−４−｛１−ヒドロキシ−２−［（３−メチルオキセタン−３−イル）アミノ］エチル｝−Ｎ−（２−メチルプロピル）ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−４−｛１−ヒドロキシ−２−［（３−メチルオキセタン−３−イル）アミノ］エチル｝−２−メチル−Ｎ−（２−メチルプロピル）ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−４−｛１−ヒドロキシ−２−［（３−メチルオキセタン−３−イル）アミノ］エチル｝−３−メチル−Ｎ−（２−メチルプロピル）ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−３−ヒドロキシ−４−［２−ヒドロキシ−１−（モルホリン−４−イル）エチル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）ベンゼン−１−スルホンアミド、
５−［（２，４−ジメチルフェニル）（２−メチルプロピル）スルファモイル］−２−（オキサン−４−イルメトキシ）安息香酸メチル、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−４−（オキサン−４−イルメトキシ）ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（４−エチルフェニル）−４−｛１−ヒドロキシ−２−［（３−メチルオキセタン−３−イル）アミノ］エチル｝−Ｎ−（２−メチルプロピル）ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（４−エチルフェニル）−４−［１−ヒドロキシ−２−（モルホリン−４−イル）エチル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２−エチルフェニル）−４−［１−ヒドロキシ−２−（モルホリン−４−イル）エチル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）ベンゼン−１−スルホンアミド、
４−［１，２−ジヒドロキシ−３−（モルホリン−４−イル）プロピル］−Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）ベンゼン−１−スルホンアミド、
４−［１，２−ジヒドロキシ−３−（モルホリン−４−イル）プロピル］−Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−４−｛１−ヒドロキシ−２−［（オキセタン−３−イル）アミノ］エチル｝−Ｎ−（２−メチルプロピル）ベンゼン−１−スルホンアミド、
４−［１，３−ジヒドロキシ−２−（モルホリン−４−イル）プロピル］−Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）ベンゼン−１−スルホンアミド、
４−［１，３−ジヒドロキシ−２−（モルホリン−４−イル）プロピル］−Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−４−［１−ヒドロキシ−２−（モルホリン−４−イル）エチル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−４−［１−ヒドロキシ−２−（モルホリン−４−イル）エチル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−４−［１−ヒドロキシ−２−（モルホリン−４−イル）エチル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（４−エチルフェニル）−４−（１−ヒドロキシ−２−モルホリノエチル）−３−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−イソブチルベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（４−エチルフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−イソブチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）ベンゼンスルホンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（４−エチルフェニル）−４−（１−ヒドロキシ−２−モルホリノエチル）−３−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−イソブチルベンゼンスルホンアミド、および
（Ｒ）−Ｎ−（４−エチルフェニル）−４−（１−ヒドロキシ−２−モルホリノエチル）−３−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−イソブチルベンゼンスルホンアミド
である。
【００５５】
さらなる側面において、本発明は、
Ｎ−（４−エチルフェニル）−４−（１−ヒドロキシ−２−モルホリノエチル）−３−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−イソブチルベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（４−エチルフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−イソブチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）ベンゼンスルホンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（４−エチルフェニル）−４−（１−ヒドロキシ−２−モルホリノエチル）−３−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−イソブチルベンゼンスルホンアミド、および
（Ｒ）−Ｎ−（４−エチルフェニル）−４−（１−ヒドロキシ−２−モルホリノエチル）−３−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−イソブチルベンゼンスルホンアミド
からなる群から選択される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
【００５６】
さらなる側面において、本発明は、（Ｓ）−Ｎ−（４−エチルフェニル）−４−（１−ヒドロキシ−２−モルホリノエチル）−３−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−イソブチルベンゼンスルホンアミドである化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
【００５７】
さらなる側面において、本発明は、Ｎ−（４−エチルフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−イソブチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）ベンゼンスルホンアミドである化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
【００５８】
本明細書で用いる場合、用語「アルキル」とは、明示された数の炭素原子を有する飽和炭化水素鎖を意味する。例えば、Ｃ１−６アルキルとは、１〜６員の原子を有するアルキル基を意味する。特に断りのない限り、アルキル基は非置換である。アルキル基は直鎖または分岐型であり得る。用語「アルキル」には、限定されるものではないが、メチル、エチル、プロピル（ｎ−プロピルおよびイソプロピル）、ブチル（ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチルおよびｔｅｒｔ−ブチル）、ペンチル、およびヘキシルが含まれる。
【００５９】
本明細書で用いる場合、用語「アルコキシ」は−Ｏ−アルキル基を意味し、ここで、「アルキル」は上記で定義される。
【００６０】
本明細書で用いる場合、用語「ヘテロシクロアルキル」とは、飽和または不飽和の３〜７員単環式または二環式環を意味し、前記は窒素、酸素、および硫黄から選択される１、２または３個の非炭素原子を含まなければならない。ヘテロシクロアルキル基は１以上のＣ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）またはＳＯ２基を含んでよい。二環式ヘテロシクロアルキル基は、環が原子１個だけを介して連結されているスピロ化合物を含む。しかしながら、ヘテロシクロアルキル基は芳香族ではない。２個以上のヘテロ原子を含有するヘテロシクロアルキル基は、異なるヘテロ原子を含み得る。ヘテロシクロアルキルには、限定されるものではないが、ピロリジン、ピペリジン、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン、モルホリン、モルホリン−３−オン、ピペリジン−２−オン、ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、チオモルホリン、チオモルホリン１，１−ジオキシドが含まれる。
【００６１】
本明細書で用いる場合、用語「シクロアルキル」とは、明示された数の炭素原子を有する飽和炭化水素環を意味する。シクロアルキル基は単環式環系である。例えば、Ｃ３−６シクロアルキルとは、３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味する。シクロアルキルには、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが含まれる。
【００６２】
本明細書で用いる場合、用語「ハロ」とは、ハロゲンラジカルであるフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味する。
【００６３】
本明細書で用いる場合、用語「ＲＯＲγ」とは、ＲＯＲγ１およびＲＯＲγｔを含め、ＲＯＲファミリーのこのメンバーの総てのアイソフォームを意味する。
【００６４】
本明細書で用いる場合、用語「ＲＯＲγモジュレーター」とは、ＲＯＲγの活性を直接的または間接的に阻害する式（Ｉ）の化学化合物を意味する。ＲＯＲγモジュレーターには、ＲＯＲγのアンタゴニストおよび逆アゴニストが含まれる。
【００６５】
式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容可能な塩は、１以上の不斉中心（キラル中心とも呼ばれる）を含んでよく、従って、個々の鏡像異性体、ジアステレオマー、もしくは他の立体異性形、またはそれらの混合物として存在し得る。キラル炭素原子などのキラル中心はまた、アルキル基などの置換基に存在してもよい。式（Ｉ）の化合物に、または本明細書に示される化学構造に存在するキラル中心の立体化学が明示されない場合には、その構造は総ての個々の立体異性体および総てのその混合物を包含することを意図する。よって、１以上のキラル中心を含む式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学的に許容可能な塩は、ラセミ混合物、鏡像異性体的に濃縮された混合物、または鏡像異性体的に純粋な個々の立体異性体として使用することができる。
【００６６】
１以上の不斉中心を含む式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の個々の立体異性体は、当業者に公知の方法によって分割することができる。例えば、このような分割は、（１）ジアステレオ異性性の塩、複合体または他の誘導体の形成によって、（２）立体異性体特異的試薬との選択的反応、例えば、酵素的酸化または還元によって、または（３）キラル環境での、例えば、キラルリガンドが結合されたシリカなどのキラル支持体上、またはキラル溶媒の存在下での、ガス液体または液体クロマトグラフィーによって行うことができる。当業者ならば、所望の立体異性体が上記の分離手順の１つによって別の化学実体へ変換される場合、所望の形態を遊離させるためにさらなる工程が必要であることを認識するであろう。あるいは、特定の立体異性体は、光学的に活性な試薬、基質、触媒または溶媒を用いる不斉合成によるか、またはある鏡像異性体から他の鏡像異性体へ不斉転換によって変換することにより、合成することができる。
【００６７】
ある特定の側面では、式（Ｉ）の化合物は、酸性官能基を含み得る。ある特定の他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、塩基性官能基を含み得る。よって、当業者ならば、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容可能な塩が作製可能であることを認識するであろう。実際に、本発明の特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容可能な塩は、このような塩が分子により高い安定性または溶解度を付与することができ、それにより投与形への処方を助けることができることから、個々の遊離塩基または遊離酸よりも好ましい場合がある。
【００６８】
特定の実施形態では、式（Ｉ）による化合物は塩基性官能基を含んでよく、従って、好適な酸で処理することによって薬学上許容される酸付加塩を形成し得る。好適な酸としては、薬学上許容される無機酸および薬学上許容される有機酸が含まれる。代表的な薬学上許容される酸付加塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、メチル硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、スルファミン酸塩、リン酸塩、酢酸塩、ヒドロキシ酢酸塩、フェニル酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、イソ酪酸塩、吉草酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、アクリル酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、サリチル酸塩、ｐ−アミノサリチル酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、ヘプタン酸塩、フタル酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、ｏ−アセトキシ安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、ナフトエ酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、マンデル酸塩、タンニン酸塩、ギ酸塩、ステアリン酸塩、アスコルビン酸塩、パルミチン酸塩、オレイン酸塩、ピルビン酸塩、パモ酸塩、マロン酸塩、ラウリン酸塩、グルタル酸塩、グルタミン酸塩、エストール酸塩、メタンスルホン酸塩（メシル酸塩）、エタンスルホン酸塩（エシル酸塩）、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、ｐ−アミノベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩（トシル酸塩）、およびナフタレン−２−スルホン酸塩が含まれる。
【００６９】
特定の実施形態では、式（Ｉ）による化合物は酸性官能基を含んでよい。好適な薬学的に許容可能な塩としては、このような酸性官能基の塩が含まれる。代表的な塩としては、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム、および亜鉛塩などの薬学上許容される金属塩、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム、および亜鉛などの薬学上許容される金属陽イオンの炭酸塩および重炭酸塩、脂肪族アミン、芳香族アミン、脂肪族ジアミン、およびヒドロキシアルキルアミン、例えば、メチルアミン、エチルアミン、２−ヒドロキシエチルアミン、ジエチルアミン、ＴＥＡ、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、およびシクロヘキシルアミンを含む、薬学上許容される有機第１級、第２級、および第３級アミンが含まれる。
【００７０】
好適な製薬塩についての総説としては、Berge et al, J. Pharm, Sci., 66, 1-19, 1977、 P L Gould, International Journal of Pharmaceutics, 33 (1986), 201-217、およびBighley et al, Encyclopaedia of Pharmaceutical Technology, Marcel Dekker Inc, New York 1996, Volume 13, page 453-497参照。薬学上許容されるとは考えられない他の塩も式（Ｉ）の化合物の製造に有用であり得、アンモニアおよびトリフルオロ酢酸を伴って形成されるものなど、本発明の範囲内に含まれる。本発明は、式（Ｉ）の化合物の塩の可能性のある総ての化学量論的および非化学量論的形態を包含する。
【００７１】
本明細書で用いる場合、用語「薬学的に許容可能な塩」とは、対象化合物の所望の生物活性を保持し、かつ、最小の望ましくない毒物学的作用を示す塩を意味する。これらの薬学的に許容可能な塩は、化合物の最終単離および精製の際にｉｎ  ｓｉｔｕで、または精製したその遊離酸または遊離塩基形態の化合物をそれぞれ好適な塩基または酸と個々に反応させることによって作製することができる。
【００７２】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の総ての好適な同位体変化も含む。式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の同位体変化は、少なくとも１つの原子が、同じ原子番号を有するが通常自然界に見られる原子質量とは異なる原子質量を有する原子で置換されたものと定義される。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、フッ素および塩素の同位体、例えば、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、１８Ｆおよび３６Ｃｌが含まれる。式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物のある特定の同位体変化、例えば、３Ｈまたは１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれたものは、薬物および／または基質組織分布試験に有用である。トリチウム化、すなわち３Ｈ同位体、および炭素−１４、すなわち１４Ｃ同位体は、それらの調製の容易さおよび検出性のために特に好ましい。さらに、重水素、すなわち２Ｈなどの同位体での置換は、より高い代謝安定性、例えば、ｉｎ  ｖｉｖｏ半減期の延長または投与必要量の低減によるある種の治療的利点を付与することができ、従って、場合によっては好ましいものであり得る。式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的塩の同位体変化は一般に、好適な試薬の適当な同位体変化を用い、例示的方法によるなどの従来の手順によって、または以下の実施例に記載の製法によって作製することができる。
【００７３】
式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、非晶質または結晶形態であり得る。さらに、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、１以上の結晶形態で存在し得る。結論として、本発明は、その範囲内に式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の総ての形態を含む。
【００７４】
当業者ならば、多くの有機化合物が、それらがそこで反応され、またはそれから沈殿もしくは結晶化される溶媒と複合体を形成し得ることを認識するであろう。これらの複合体は、「溶媒和物」として知られる。溶媒が水である場合、この複合体は「水和物」として知られる。本発明は、式（Ｉ）の化合物の総ての溶媒和物を包含する。
【００７５】
さらに、プロドラッグも、本発明の文脈に含まれる。本明細書で用いる場合、用語「プロドラッグ」とは、例えば血中での加水分解によるなど、体内で、医学的効果を有するその活性型へと変換される化合物を意味する。薬学上許容されるプロドラッグは、T. Higuchi and V. Stella, Prodrugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987、およびD. Fleisher, S. Ramon and H. Barbra “Improved oral drug delivery: solubility limitations overcome by the use of prodrugs”, Advanced Drug Delivery Reviews (1996) 19(2) 115-130に記載されており、これらは引用することにより本明細書の開示の一部とされる。
【００７６】
プロドラッグは、そのようなプロドラッグが患者に投与された場合に、ｉｎ  ｖｉｖｏにおいて式（Ｉ）の化合物を放出する任意の共有結合担体である。プロドラッグは一般に、その修飾が慣例の操作によるかまたはｉｎ  ｖｉｖｏにおいて切断されて親化合物を生じるように官能基を修飾することによって作製される。プロドラッグには、例えば、ヒドロキシ基、アミン基またはスルフヒドリル基が、患者に投与された際に開裂してそのヒドロキシ基、アミン基またはスルフヒドリル基を生じる任意の基に結合されている本発明の化合物が含まれる。よって、プロドラッグの代表例としては、（限定されるものではないが）式（Ｉ）の化合物のアルコール、スルフヒドリルおよびアミン官能基の酢酸、ギ酸および安息香酸誘導体が含まれる。さらに、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）の場合には、メチルエステル、エチルエステルなどのエステルが使用可能である。エステルは、それら自身の能力で活性を持っているか、かつ／またはヒトの体内のｉｎ  ｖｉｖｏ条件下で加水分解可能である。好適な薬学上許容されるｉｎ  ｖｉｖｏ加水分解性エステル基には、ヒトの体内で容易に分解して親酸またはその塩を残すものが含まれる。
【００７７】
実験
本発明の化合物は、下記の合成スキームで部分的に示されるような有機合成の分野で公知の方法によって製造することができる。下記の反応スキームおよび以降において、特に断りのない限り、総ての基は第１の側面において定義される。また、下記のスキームの総てにおいて、要すれば、有機合成の一般原則(T. W. Greene and P. G. M. Wuts (1991) Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons)に従い、感受性または反応性の基に対する保護基が使用されることはよく理解されているということも認識される。これらの基は、化合物合成の都合のよい段階で、当業者に容易に明らかとなる方法を用いて除去される。方法の選択、ならびに反応条件およびそれらの実行順序は、本発明の化合物の製法と一致するものとする。
【００７８】
一般反応スキーム
スキーム１ａおよび１ｂ
【化１４】
2015519319.tif 000015
式（Ａ）ａおよび（Ａ）ｂの化合物は、それぞれ式（Ｃ）ａおよび（Ｃ）ｂの塩化スルホニルから、スキーム１ａおよび１ｂに従う式（Ｂ）のアニリンとの反応により製造され得る。典型的な反応条件は、式（Ｃ）ａまたは（Ｃ）ｂの塩化スルホニルと適当なアニリン（Ｂ）を、ピリジンなどの塩基性溶媒中、１６時間などの好適な時間、周囲温度などの好適な温度で混合することを含んでなる。
【００７９】
スキーム２ａおよび２ｂ
【化１５】
2015519319.tif 000016
【化１６】
2015519319.tif 000017
式（Ａ）ｃおよび（Ａ）ｄの化合物は、それぞれ式（Ｄ）ａおよび（Ｄ）ｂの中間体化合物から、スキーム２ａおよび２ｂに従い、適宜置換されたアルコールとカップリングさせることによって製造され得る。典型的なカップリング条件は「光延反応」を含むと考えられ、このアルコールと式（Ｄ）ａまたは（Ｄ）ｂの中間体化合物およびトリフェニルホスフィンを、テトラヒドロフランなどの好適な溶媒中で混合することを含んでなる。次に、この混合物をアゾジカルボン酸ジイソプロピルなどの好適なカップリング試薬で処理し、反応物を、１６時間などの好適な時間、周囲温度などの好適な温度で撹拌する。
【００８０】
スキーム３ａおよび３ｂ
【化１７】
2015519319.tif 000018
【化１８】
2015519319.tif 000019
式（Ａ）ｅおよび（Ａ）ｆの化合物は、それぞれ式（Ｄ）ｃおよび（Ｄ）ｄの中間体化合物から、スキーム３ａおよび３ｂに従う、適宜置換されたアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルコールまたはアミンとの反応により製造され得る。典型的な反応条件は、このアルコールまたはアミンと式（Ｄ）ｃまたは（Ｄ）ｄの中間体化合物を、水素化ナトリウムなどの強塩基とともに、２−メチルテトラヒドロフランなどの好適な溶媒中、窒素下、周囲温度などの好適な温度で、３時間などの好適な時間、混合することを含んでなる。
【００８１】
スキーム４ａおよび４ｂ
【化１９】
2015519319.tif 000020
【化２０】
2015519319.tif 000021
式（Ａ）ｇおよび（Ａ）ｈの化合物は、それぞれ式（Ｄ）ｅおよび（Ｄ）ｆの中間体化合物から、スキーム４ａおよび４ｂに従う適当なアルキル化剤との反応により製造され得る。典型的な反応条件は、式（Ｄ）ｅまたは（Ｄ）ｆの中間体化合物と水素化ナトリウムなどの強塩基を、ジメチルスルホキシドなどの好適な溶媒中、５分などの好適な時間、窒素下で混合することを含んでなる。次に、この混合物をアルキル化剤で処理し、周囲温度などの好適な温度で、１８時間などの好適な時間撹拌する。
【００８２】
スキーム５ａおよび５ｂ
【化２１】
2015519319.tif 000022
【化２２】
2015519319.tif 000023
Ｒ１２が後のＲ９への変換に好適な官能基である式（Ｄ）の重要な中間体化合物は、式（Ｅ）ａおよび（Ｅ）ｂの塩化スルホニルから、スキーム５ａおよび５ｂに従う式（Ｂ）のアニリンとの反応により製造され得る。典型的な反応条件は、式（Ｅ）ａまたは（Ｅ）ｂの塩化スルホニルと適当なアニリン（Ｂ）を、ピリジンなどの塩基性溶媒中、１６時間などの好適な時間、周囲温度などの好適な温度で混合することを含んでなる。
【００８３】
Ｒ１２は、上記条件下での反応には不活性な官能基（保護／マスクすることができる）を含んでよく、その後、後続の工程でＲ９に変換され得る。Ｒ１２の好適な例としては、−ハロ、−（ＣＨＲ１０）ｓ−ハロ、−ビニル、−ＯＭｅ／−ＯＢｎ、−ＣＯ２Ｍｅ／−ＣＯ２Ｅｔ、−ＣＮ、−ＮＨＡｃ（後ろの４つは、その後、有機合成の熟練者に公知の方法を用い、脱保護されるか、またはそれぞれ−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨ２および−ＮＨ２に変換され得る）を含み得る。
【００８４】
スキーム６ａおよび６ｂ
【化２３】
2015519319.tif 000024
【化２４】
2015519319.tif 000025
Ｒ＝Ｒ６である式（Ｄ）の化合物は、Ｒ＝Ｈである式（Ｄ）の中間体化合物から、スキーム６ａおよび６ｂに従う好適なアルキル化剤との反応により製造され得る。典型的な反応条件は、Ｒ＝Ｈである式（Ｄ）の化合物とＢａｒｔｏｎの塩基などの強塩基を、アセトニトリルなどの好適な溶媒中、１時間などの好適な時間、周囲温度などの好適な温度で混合することを含んでなる。次に、この混合物を適当なアルキル化剤で処理し、密閉容器内でマイクロ波により、好適な温度、例えば１５０℃まで、２５分などの好適な時間加熱する。
【００８５】
スキーム７ａおよび７ｂ
【化２５】
2015519319.tif 000026
【化２６】
2015519319.tif 000027
式（Ｆ）ａおよび（Ｆ）ｂの第２級スルホンアミド化合物は、それぞれ式（Ｃ）ａおよび（Ｃ）ｂの塩化スルホニルから、スキーム７ａおよび７ｂに従う、Ｒ＝Ｈである式（Ｂ）の第１級アニリンとの反応により製造され得る。典型的な反応条件は、式（Ｃ）ａまたは（Ｃ）ｂの塩化スルホニルとＲ＝Ｈである適当なアニリン（Ｂ）を、ピリジンなどの塩基性溶媒中、１６時間などの好適な時間、周囲温度などの好適な温度で混合することを含んでなる。
【００８６】
スキーム８ａおよび８ｂ
【化２７】
2015519319.tif 000028
【化２８】
2015519319.tif 000029
式（Ａ）ｉおよび（Ａ）ｊの化合物は、式（Ｆ）ａおよび（Ｆ）ｂの中間体化合物から、スキーム８ａおよび８ｂに従う好適なアルキル化剤との反応により製造され得る。典型的な反応条件は、式（Ｆ）ａまたは（Ｆ）ｂの化合物とＢａｒｔｏｎの塩基などの強塩基を、アセトニトリルなどの好適な溶媒中、１時間などの好適な時間、周囲温度などの好適な温度で混合することを含んでなる。次に、この混合物を適当なアルキル化剤で処理し、密閉容器内でマイクロ波により、好適な温度、例えば１５０℃まで、２５分などの好適な時間加熱する。
【００８７】
スキーム９
【化２９】
2015519319.tif 000030
Ｒ＝Ｒ６である式（Ｂ）の第２級アニリンは、Ｒ＝Ｈである式（Ｂ）の第１級アニリンから、スキーム９に従う適当な第１級アルコールとの反応により製造され得る。典型的な反応条件は、Ｒ＝Ｈである第１級アニリン（Ｂ）と適当なアルコール、ヨウ化カリウムなどの好適な塩基、およびペンタメチルシクロペンタジエニルイリジウム（ＩＩＩ）クロリドなどの好適な触媒を、水などの好適な溶媒中で混合することを含んでなる。次に、この混合物を密閉容器内でマイクロ波により、好適な温度、例えば１７０℃まで、１時間などの好適な時間加熱する。
【００８８】
スキーム１０
【化３０】
2015519319.tif 000031
Ｒ＝Ｒ６である式（Ｂ）の第２級アニリンは、式（Ｇ）の塩化アリールから、スキーム１０に従う適当な第１級アルキルアミンとの反応により製造され得る。典型的な反応条件は、塩化アリール（Ｇ）と適当な第１級アルキルアミン、｛１，３−ビス［２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル］−２−イミダゾリジニル｝（クロロ）（２−メチル−２−プロペン−１−イル）パラジウムなどの好適な触媒、およびリチウムヘキサメチルジシリジドなどの好適な塩基を、テトラヒドロフランなどの好適な溶媒中で混合することを含んでなる。次に、この混合物を密閉容器内でマイクロ波により好適な温度、例えば７０℃まで、４５分などの好適な時間加熱する。
【００８９】
スキーム１１
【化３１】
2015519319.tif 000032
Ｒ＝Ｒ６である式（Ｂ）の第２級アニリンは、Ｒ＝Ｈである式（Ｂ）の第１級アニリンから、スキーム１１に従う適当なアルデヒドとの反応により製造され得る。典型的な反応条件は、Ｒ＝Ｈである第１級アニリン（Ｂ）と適当なアルデヒドを、テトラヒドロフランなどの好適な溶媒中、２０分などの好適な時間混合することを含んでなる。次に、この混合物をトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどの好適な還元剤で処理し、１８時間などの好適な時間、周囲温度などの好適な温度で撹拌する。
【００９０】
スキーム１２
【化３２】
2015519319.tif 000033
Ｒ＝Ｒ６である式（Ｂ）の第２級アニリンは、第１級アニリン（Ｂ）から、スキーム１２に従い、式（Ｈ）の中間体第１級アミドを介して二段階法で製造され得る。中間体（Ｈ）は、第１級アニリン（Ｂ）から、好適な無水物との反応により製造され得る。典型的な反応条件は、式（Ｂ）の第１級アニリンと適当な無水物を、ジクロロメタンなどの好適な溶媒中、トリエチルアミンなどの好適な塩基とともに、窒素下、２０時間などの好適な時間、周囲温度などの好適な温度で混合することを含んでなる。
【００９１】
次に、Ｒ＝Ｒ６である第２級アニリン（Ｂ）は、中間体（Ｈ）から、アミドとの反応により製造され得る。典型的な反応条件は、中間体第１級アミド（Ｈ）とテトラヒドロフラン中ボラン−テトラヒドロフラン複合体の溶液などの好適な還元剤を、テトラヒドロフランなどの好適な溶媒中、窒素下で混合することを含んでなる。次に、この混合物を６０℃などの好適な温度に温め、２時間などの好適な時間撹拌する。
【００９２】
スキーム１３
【化３３】
2015519319.tif 000034
Ｒ＝Ｒ６である式（Ｂ）の第２級アニリンは、Ｒ＝Ｈである式（Ｂ）の第１級アニリンから、スキーム１３に従う適当なジアルキルアミンとの反応により製造され得る。典型的な反応条件は、Ｒ＝Ｈである第１級アニリン（Ｂ）と適当なジアルキルアミン、ヨウ化カリウムなどの好適な塩基、およびペンタメチルシクロペンタジエニルイリジウム（ＩＩＩ）クロリドなどの好適な触媒を、キシレンなどの好適な溶媒中で混合することを含んでなる。次に、この混合物を密閉容器内でマイクロ波により好適な温度、例えば１９０℃まで、２時間などの好適な時間加熱する。
【００９３】
スキーム１４
【化３４】
2015519319.tif 000035
【化３５】
2015519319.tif 000036
式（Ａ）ｋ／（Ａ）ｌおよび（Ａ）ｍ／（Ａ）ｎの化合物は、それぞれ式（Ｋ）ａおよび（Ｋ）ｂのエポキシド含有中間体化合物から、スキーム１４ａおよび１４ｂに従う適当なアミンとの反応により製造され得る。典型的な反応条件は、エポキシド含有中間体化合物（Ｋ）ａまたは（Ｋ）ｂと過剰量の適当なアミンを、エタノールなどの好適な溶媒中、５０℃などの好適な温度で、一晩などの好適な時間混合することを含んでなる。位置異性体生成物（Ａ）ｋと（Ａ）ｌまたは（Ａ）ｍと（Ａ）ｎの比はアミンの選択によって可変であり、生成物の混合物が得られる場合には、分取ＨＰＬＣなどの好適な精製系を用いて分割が達成され得る。
【００９４】
スキーム１５
【化３６】
2015519319.tif 000037
【化３７】
2015519319.tif 000038
式（Ｌ）ａおよび（Ｌ）ｂのビニル含有中間体化合物は、それぞれ式（Ｄ）ｇおよび（Ｄ）ｈの中間体化合物から、スキーム１５に従うビニル有機金属試薬との反応により製造され得る。典型的な反応条件は、中間体化合物（Ｄ）ｇまたは（Ｄ）ｈとトリフルオロ（ビニル）ホウ酸カリウムなどの好適なビニル有機金属試薬、炭酸セシウムなどの適当な塩基、および塩化パラジウム（ＩＩ）などの好適な触媒を、トリフェニルホスフィンなどの好適なリガンドとともに混合することを含んでなる。次に、テトラヒドロフラン／水混合物などの好適な溶媒を加え、反応物を密閉容器内でマイクロ波により好適な温度、例えば１４０℃まで、１時間などの好適な時間加熱する。
【００９５】
スキーム１６
【化３８】
2015519319.tif 000039
【化３９】
2015519319.tif 000040
式（Ｋ）ａおよび（Ｋ）ｂのエポキシド含有中間体化合物は、それぞれ式（Ｌ）ａおよび（Ｌ）ｂの中間体化合物から、スキーム１６に従うビニル基の酸化により製造され得る。典型的な反応条件は、中間体ビニル化合物（Ｌ）ａまたは（Ｌ）ｂとｍ−クロロ過安息香酸などの好適な酸化剤を、ジクロロメタンなどの適当な溶媒中、１６時間などの好適な時間、０℃〜周囲温度などの好適な温度で混合することを含んでなる。
【００９６】
スキーム１７ａおよび１７ｂ
【化４０】
2015519319.tif 000041
【化４１】
2015519319.tif 000042
式（Ａ）ｐおよび（Ａ）ｑの化合物は、それぞれ式（Ｄ）ｃおよび（Ｄ）ｄの中間体化合物から、スキーム１７ａおよび１７ｂに従う、ヘテロシクロアルキル環系内に遊離ＮＨ基を含有する適当なヘテロシクロアルキル化合物との反応により製造され得る。典型的な反応条件は、前記アミンと式（Ｄ）ｃまたは（Ｄ）の中間体化合物を、水素化ナトリウムなどの強塩基とともに、２−メチルテトラヒドロフランなどの好適な溶媒中、窒素下、周囲温度などの好適な温度で、３時間などの好適な時間混合することを含んでなる。
【００９７】
スキーム１８ａおよび１８ｂ
【化４２】
2015519319.tif 000043
【化４３】
2015519319.tif 000044
式（Ａ）ｒおよび（Ａ）の化合物は、それぞれ式（Ｄ）ｉおよび（Ｄ）ｊの中間体化合物から、スキーム１８ａおよび１８ｂに従う、ヘテロシクロアルキル環系内に遊離ＮＨを含有する適当なヘテロシクロアルキル化合物との反応により製造され得る。典型的な反応条件は、式（Ｄ）ｉまたは（Ｄ）ｊの中間体化合物と適当なヘテロシクロアルキル化合物、ヨウ化カリウムなどの好適な塩基、およびペンタメチルシクロペンタジエニルイリジウム（ＩＩＩ）クロリドなどの好適な触媒を、水などの好適な溶媒中で混合することを含んでなる。次に、この混合物を密閉容器内でマイクロ波により好適な温度、例えば１５０℃まで、３時間などの好適な時間加熱する。
【００９８】
スキーム１９
【化４４】
2015519319.tif 000045
【化４５】
2015519319.tif 000046
式（Ａ）ｔ／（Ａ）ｕおよび（Ａ）ｖ／（Ａ）ｗの化合物は、それぞれ式（Ｋ）ａおよび（Ｋ）ｂのエポキシド含有中間体化合物から、スキーム１９ａおよび１９ｂに従う、ヘテロシクロアルキル環系内に遊離ＮＨを含有する適当なヘテロシクロアルキル化合物との反応により製造され得る。典型的な反応条件は、エポキシド含有中間体化合物（Ｋ）ａまたは（Ｋ）ｂと過剰量の適当なアミンを、エタノールなどの好適な溶媒中、５０℃などの好適な温度で、一晩などの好適な時間混合することを含んでなる。生成物（Ａ）ｔと（Ａ）ｕまたは（Ａ）ｖと（Ａ）の比はアミンの選択によって可変であり、生成物の混合物が得られる場合には、分取ＨＰＬＣなどの好適な精製系を用いて分割が達成され得る。
【実施例】
【００９９】
ＲＯＲγモジュレーターの例
本発明はさらに、いくつかの異なる方法により製造されたＲＯＲγモジュレーターの下記の限定されない例により示す。
【０１００】
中間体の製造
中間体１：（２，４−ジメチルフェニル）（２−メチルプロピル）アミン
（２，４−ジメチルフェニル）（２−メチルプロピル）アミンを、以下に示される４つの異なる経路のうちの１つにより製造した。
ａ）中間体１ａ（Ｉ１ａ）
ギ酸アンモニウム水溶液（３．１５ｇ、５０．０ｍｍｏｌ、１０ｍＬ）をイソプロパノール（８０ｍＬ）で希釈し、窒素下でパラジウム炭素１０％（湿潤）（１．０６４ｇ、１０．００ｍｍｏｌ）に加えた。イソプロパノール（３ｍＬ）中、２，４−ジメチルアニリン（１．２１２ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびイソブチルアルデヒド（１．００４ｍＬ、１１．００ｍｍｏｌ）の溶液を加え、この混合物を１時間撹拌した。この混合物をセライトで濾過し、セライトケークをイソプロパノールで洗浄し、合わせた液相を真空濃縮した。残渣（１．８ｇ）を、前処理済みのアミノプロピル固相抽出カートリッジ（ＮＨ２  ＳＰＥ）（２０ｇ）を用い、メタノールを溶出剤として用いて精製した。メタノール性の有機相を真空濃縮して第２の残渣を得、これを、シリカ（Ｓｉ）１０ｇ／ｍｍｏｌを用いたＢｉｏｔａｇｅ  Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ  ＩＩで、４０分にわたって０〜１００％ジクロロメタン−シクロヘキサン勾配を用いてさらに精製した。予想される生成物を含有する画分を合わせ、真空濃縮し、目的生成物１．５ｇを黄色油状物として得た。LCMS [LCMS1] Rt 1.04分, m/z (ES+) 178 (M+H)。
【０１０１】
ｂ）中間体１ｂ（Ｉ１ｂ）
テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中、（２，４−ジメチルフェニル）アミン（７．０１ｇ、５７．８ｍｍｏｌ）に、イソブチルアルデヒド（５ｍＬ、５５．１ｍｍｏｌ）を加えて褐色溶液を得た。この溶液を室温で２０分間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１６．３４ｇ、７７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１８時間撹拌し、この反応物をＬＣＭＳにより分析し、目的生成物への変換を確認した。この溶液を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、有機相を水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を水相から分離した。この有機相を真空濃縮し、生成物を褐色油状物として得た。LCMS [LCMS3] Rt 1.34分, m/z (ES+) 178 (M+H)。
【０１０２】
ｃ）中間体１ｃ（Ｉ１ｃ）
１−クロロ−２，４−ジメチルベンゼン（１６８７ｍｇ、１２ｍｍｏｌ）、イソブチルアミン（１７５５ｍｇ、２４．００ｍｍｏｌ）、およびＣａｄｄｉｃｋ触媒（１４０ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）の混合物を窒素下、テトラヒドロフラン中、リチウムヘキサメチルジシリジド（ＴＨＦ中１Ｍ  ＬＨＭＤ、１５ｍＬ、１５．００ｍｍｏｌ）で処理する。この反応混合物をセプタムシール容器にて７０℃で４５分間加熱した。冷却混合物を真空濃縮し、残渣をクエン酸水溶液（５０ｍＬ）とｔｅｒｔブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）（２×５０ｍＬ）とで分液した。有機相を乾燥ＭｇＳＯ４で処理し、固体を濾去し、有機相を真空濃縮し、（２，４−ジメチルフェニル）（２−メチルプロピル）アミン（２．０５ｇ、１１．５６ｍｍｏｌ）を橙色油状物として得た。LCMS [LCMS1] Rt 1.03分, m/z (ES+) 178 (M+H)。
【０１０３】
ｄ）中間体１ｄ（Ｉ１ｄ）
２−メチル−１−プロパノール（３．１２ｍＬ、３３．８ｍｍｏｌ）、２，４−ジメチルアニリン（２．０９３ｍｌ、１６．９２ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（５．６２ｇ、３３．８ｍｍｏｌ）および［Ｃｐ＊ＩｒＣｌ２］２（０．１０８ｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）を水（１０ｍＬ）に溶かした。得られた混合物にマイクロ波（ＣＥＭマイクロ波）下、１５０℃で１時間、照射を行った。反応物を分析し、容器を再密閉し、１５０℃でさらに３０分間加熱した。この反応混合物にジクロロメタン（２５ｍＬ）および水（２５ｍＬ）を加えた。有機相を疎水性フリットに通し、真空濃縮した。次に、粗生成物を最少のジクロロメタンに溶かし、シリカカラムに添加し、順相クロマトグラフィーにより精製した。関連画分を合わせ、濃縮すると、精製生成物（１．８９ｇ、１０．６７ｍｍｏｌ）が橙色油状物として残った。LCMS [LCMS1] Rt 1.02分, m/z (ES+) 178 (M+H)。
【０１０４】
中間体２：Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−４−［（２−ヒドロキシエチル）オキシ］−Ｎ−（２−メチルプロピル）ベンゼンスルホンアミド
室温、空気中で撹拌したピリジン（１０ｍＬ）中、（２，４−ジメチルフェニル）（２−メチルプロピル）アミン（０．２ｇ、１．１２８ｍｍｏｌ）の溶液に、２−プロペン酸２−｛［４−（クロロスルホニル）フェニル］オキシ｝−エチル（０．６５６ｇ、１．１２８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を２０℃で３０分間撹拌して確実に溶かした後、一晩静置した。ピリジンを真空蒸発させ（ｂｉｏｔａｇｅ  Ｖ１０）て残渣を得た。これをメタノールに部分的に溶かし、さらなるメタノールで溶出する前処理済みのアミノプロピル（ＮＨ２）固相抽出（ＳＰＥ）カートリッジに適用した。次に、メタノール画分を再び、メタノールで溶出するスルホン酸（ＳＣＸ）ＳＰＥカートリッジに通した。溶媒を真空蒸発させ、サンプルをメタノールに添加し、逆相（Ｃ１８）クロマトグラフィーにより精製した。適当な画分を合わせ、窒素流下で乾燥させて中間生成物を得た。次に、これをテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１ｍＬ）に取り、水（１ｍＬ）中、水酸化リチウム（０．０２７ｇ、１．１２８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を２時間撹拌した後、窒素流下で蒸発させて残渣を得た。これを水とジクロロメタンとで分液し、疎水性フリットで分離した。有機溶媒を真空蒸発させ（Ｂｉｏｔａｇｅ  ｖ１０）、脱保護生成物を無色の油状物として得た４４．８ｍｇ。LCMS [LCMS1] Rt 1.23分, m/z (ES+) 378 (M+H)。
【０１０５】
中間体３〜２４は、以下に概略を示す経路１に従って製造した。中間体３〜２４の具体的な反応条件および特性データを下表１に示す。
経路１
【化４６】
2015519319.tif 000047
ピリジン中第２級アニリン（１当量）の溶液（４ｍＬ／ｍｍｏｌ）に塩化スルホニル（１当量、使用した特定の塩化スルホニルに関しては表１を参照）を室温で一度に加えた。この反応混合物を２０℃で１６時間静置した。場合によっては、反応溶液を１時間加熱（８０または９５℃）した後、室温で一晩放置した。次に、表１に示されている後処理手順に従って後処理を行い、必要に応じて、表１に示されている精製手順に従って精製した。
【０１０６】
経路１の特定の実施例−  Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−４−［（フェニルメチル）オキシ］ベンゼンスルホンアミド（中間体３）の製造
ピリジン（２０ｍＬ）中、（２，４−ジメチルフェニル）（２−メチルプロピル）アミン（１．００ｇ、５．６４ｍｍｏｌ）に、塩化４−［（フェニルメチル）オキシ］ベンゼンスルホニル（１．７５４ｇ、６．２０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を一晩、室温で撹拌した。この反応混合物を真空濃縮した後、酢酸エチルに再び溶かし、１０％クエン酸溶液で洗浄した。この段階で白色沈殿が生じ、濾過により単離し、ＬＣＭＳ分析により、この沈殿が目的生成物であることが確認された。次に、有機相を２Ｍ  ＮａＯＨで洗浄し、さらなる沈殿を回収し、この場合にもＬＣＭＳ分析により目的生成物として確認された。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮し、ジクロロメタンで処理して曇りのある懸濁液を得、これを濾過してさらなる目的生成物を得た。最後に、濾液を真空濃縮し、メタノールで処理すると、この溶液からさらなる生成物が結晶化した。生成物の回収バッチを合わせ（９７４ｍｇ、２．３００ｍｍｏｌ）、それ以上精製せずに次の工程で使用した。LCMS [LCMS1] Rt 1.54分, m/z (ES+) 424 (M+H)。
【０１０７】
【表１】
2015519319.tif 000048
2015519319.tif 000049
【０１０８】
中間体２５：メタンスルホン酸（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル
（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノール（２９．９ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（ＤＣＭ）（４ｍＬ）に溶かした。この溶液にトリエチルアミン（０．１０８ｍＬ、０．７７２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を０℃に冷却し、塩化メタンスルホニル（０．０３ｍＬ、０．３８６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩撹拌し、この反応物を２０℃まで温めた。反応物を真空濃縮した。この生成物を酢酸エチル（２０ｍＬ）と飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）とで分液した。有機相を乾燥させ、真空濃縮した後、それ以上精製または特定決定を行わずに次の反応で使用した（４９ｍｇ）。
【０１０９】
中間体２６：４−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル）３−メチル３，４−モルホリンジカルボキシレート
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）の混合物中、モルホリン−３−カルボン酸メチル塩酸塩（２．０ｇ、１１．０１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、重炭酸ナトリウム（２．７９ｇ、３３．２ｍｍｏｌ）を加えた。この懸濁液を氷水浴で冷却し、１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）中、塩化Ｆｍｏｃ（２．９３ｇ、１１．３３ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。この混合物を周囲温度で２時間撹拌した。この混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）と水（１５０ｍＬ）とで分液した。相を分離し、有機抽出液を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（１５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機抽出液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空で除去すると、無色のガム質４．２ｇが残った。LCMS [LCMS4] Rt 3.10分, m/z (ES+) 368 (M+H)。
【０１１０】
中間体２７：９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル３−ホルミル−４−モルホリンカルボキシレート
窒素下、ドライアイスアセトン浴中、−７８℃に冷却した無水トルエン（８０ｍＬ）中、４−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル）３−メチル３，４−モルホリンジカルボキシレート（０．６ｇ、１．６３３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ヘキサン中１．０Ｍの水素化ジイソブチルアルミニウム（６．５３ｍＬ、６．５３ｍｍｏｌ）を４分かけて滴下した。この溶液を−７８℃で１．５時間撹拌した。この反応物を−７８℃でメタノール（１．５ｍＬ）、次いでＨＣｌ水溶液（１Ｍ、５０ｍＬ）を用いて急冷した。この混合物を周囲温度まで温め、相を分離した。水相を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機抽出液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空で除去すると油状物が残った。残渣をジクロロメタンに添加し、３０分にわたって０から１００％への酢酸エチル−シクロヘキサンを使用するフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ）により精製した。適当な画分を合わせ、真空蒸発させ、目的生成物を白色泡沫３２９ｍｇとして得た。LCMS [LCMS4] Rt 2.43分, m/z (ES+) 338 (M+H)。
【０１１１】
中間体２８：９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル３−（ヒドロキシメチル）−４−モルホリンカルボキシレート
氷水浴中で冷却したジクロロメタン（ＤＣＭ）（６ｍＬ）中、９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル３−ホルミル−４−モルホリンカルボキシレート（６１０ｍｇ、１．８０８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（０．４７０ｍＬ、２．６０ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液に、ＤＣＭ（１８ｍＬ）中、５−ブロモ−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸メチル（３３３ｍｇ、１．３１１ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。得られた橙色の溶液を窒素下、０℃で１時間撹拌した。この暗橙色の溶液にトリエチルシラン（１ｍＬ、６．２６ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を５〜１０℃の間で１．５時間撹拌した。この溶液を６時間かけて周囲温度まで温めた後、５℃で一晩保存した。この反応物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（７５ｍＬ）およびＤＣＭ（５０ｍＬ）で急冷した。相を分離し、水相をＤＣＭ（２×４０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機抽出液を真空濃縮すると、黄色泡沫が残った。残渣をジクロロメタンに添加し、４０分かけて０から１００％への酢酸エチル−シクロヘキサンを用いてシリカ（Ｓｉ）にて精製した。適当な画分を合わせ、真空蒸発させ、生成物１４２ｍｇを黄色のガム質として得た。LCMS [LCMS4] Rt 2.61分, m/z (ES+) 340 (M+H)。
【０１１２】
中間体２９：２−プロペン酸２−｛［４−（クロロスルホニル）フェニル］オキシ｝エチル
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中、２−プロペン酸２−（フェニルオキシ）エチル（５ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却した。クロロスルホン酸（５．２１ｍＬ、７８ｍｍｏｌ）を０℃で１５分かけて滴下した後、この混合物を３０分かけて室温まで温めた。この反応混合物を室温で一晩（１６時間）撹拌した。次に、この溶液を氷上に注ぎ、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。得られたエマルションを、相の分離を行うために、酢酸エチル（２００ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で希釈した。水層をさらに酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分を硫酸マグネシウムで乾燥させた後、真空蒸発させて油性固体を得、これを高真空下で一晩乾燥させた。乾燥後、粘着性固体が単離され（３．２ｇ）、これをそれ以上精製せずに次の工程に用いた。LCMS [LCMS1] Rt 0.47分, m/z (ES-) 272 (M-Cl+OH)。
【０１１３】
中間体３０：Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−３−ヒドロキシ−Ｎ−イソブチルベンゼンスルホンアミド
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−イソブチル−３−メトキシベンゼンスルホンアミド（４３１．４ｍｇ、１．２４２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（ＤＣＭ）（１０ｍＬ）に溶かし、−７８℃に冷却した。ＤＣＭ中ＢＢｒ３（１Ｍ）（６．２１ｍＬ、６．２１ｍｍｏｌ）を滴下し、この反応物を窒素下に置いた。この反応物を室温とし、一晩撹拌した。この反応混合物に発煙しなくなるまで水（２０ｍＬ）を滴下した。粗生成物をＣＭ（３０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）での水性後処理の有機相に抽出した。水相をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で洗浄した。次に、有機相を乾燥させ、真空濃縮した。その後、粗生成物を最少のＤＣＭに溶かし、シリカカラムに添加した後、シリカ（Ｓｉ）カラムクロマトグラフィー（２０分、シクロヘキサン中０から２５％ＥｔＯＡ）により精製した。次に、関連画分を合わせ、濃縮して目的生成物３８４．４ｍｇを得た。LCMS [LCMS1] Rt 1.26分, m/z (ES+) 334 (M+H)。
【０１１４】
中間体３１：Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メチルプロピル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−４−［（フェニルメチル）オキシ］ベンゼンスルホンアミド（９７４ｍｇ、２．３００ｍｍｏｌ）にギ酸アンモニウム（７２５ｍｇ、１１．５０ｍｍｏｌ）、水酸化パラジウム（ＩＩ）（炭素上２０％）（１６４ｍｇ、０．２３０ｍｍｏｌ）およびエタノール（６５ｍＬ）を加えた。この反応混合物を一晩撹拌しながら加熱還流した。ＬＣＭＳにより生成物ピークが見られたが、部分的な変換が起こっているに過ぎなかった。さらに５当量のギ酸アンモニウム（７２５ｍｇ、１１．５０ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。この反応混合物を沸点まで再加熱した。さらに３０分加熱した後、ＬＣＭＳは出発材料と生成物の比に変化を示さなかった。この反応物を５分間冷却した後、さらなる水酸化パラジウム（ＩＩ）（炭素上２０％）（１６４ｍｇ、０．２３０ｍｍｏｌ）を追加した。次に、この反応混合物をさらに３０分間、再加熱還流したところ、その後、生成物の完全な変換が見られた。この反応混合物を冷却し、セライトカートリッジで濾過した後、真空濃縮し、７２７ｍｇの粗生成物を得た。この組混合物を酢酸エチルで希釈し、水、次いでブラインで洗浄した。その後、有機相を真空濃縮し、６６３ｍｇの標題化合物を得た。LCMS [LCMS1] Rt 1.25分, m/z (ES+) 334 (M+H)。
【０１１５】
中間体３２：Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−イソブチルベンゼンスルホンアミド
３−（Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−イソブチルスルファモイル）安息香酸メチル（４００ｍｇ、１．０６５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０ｍＬ）に溶かした。この溶液に水素化ホウ素リチウム（ＴＨＦ中２Ｍ）（０．９３２ｍＬ、１．８６４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で一晩撹拌した。５％クエン酸（１０ｍＬ）の添加により反応物を急冷し、この反応物を窒素下で１時間撹拌した。次に、この反応混合物を酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈し、生成物を有機相に抽出した。有機相を疎水性フリットに通すことにより乾燥させた後、真空濃縮し、目的生成物３７８．７ｍｇを得た。LCMS [LCMS1] Rt 1.23分, m/z (ES+) 348 (M+H)。
【０１１６】
中間体３３：Ｎ−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−ビニルベンゼンスルホンアミド
２０℃で、ピリジン（８ｍＬ）中、塩化４−ビニルベンゼン−１−スルホニル（９５０ｍｇ、４．６９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、５−クロロ−２−フルオロアニリン（６８２ｍｇ、４．６９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を２０℃で２時間撹拌した後、真空蒸発させ、酢酸エチルに再溶解させた。有機相を飽和炭酸ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、疎水性フリットを用いて乾燥させ、真空蒸発させ、粗生成物を黄色油状物として得た。この粗物質を０から２５％の酢酸エチル−シクロヘキサン勾配を用いるシリカ（Ｓｉ）クロマトグラフィーにより精製した。適当な画分を合わせ、真空蒸発させ、目的生成物８２２．７ｍｇを白色固体として得た。LCMS [LCMS2] Rt 0.86分, m/z (ES+) 312 (M+H)。
【０１１７】
中間体３４：Ｎ−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−イソブチル−４−ビニルベンゼンスルホンアミド
２０℃、空気中で撹拌したアセトニトリル（１０ｍＬ）中、Ｎ−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−ビニルベンゼンスルホンアミド（８２２ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１，１，３，３−テトラメチルグアニジン（９０３ｍｇ、５．２７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を２０℃で２時間撹拌した。次に、１−ブロモ−２−メチルプロパン（０．５７３ｍＬ、５．２７ｍｍｏｌ）を加え、反応容器を密閉し、マイクロ波（Ｅｍｒｙｓ  Ｏｐｔｉｍｉｓｅｒ）により１５０℃まで３０分間加熱した。冷却後、この反応混合物を真空濃縮し、酢酸エチルに溶かした。有機相を水（１０ｍＬ）で洗浄し、疎水性フリットを用いて乾燥させ、真空蒸発させ、粗生成物を黄色油状物として得、これは固化した。この粗物質を０から５０％の酢酸エチル−シクロヘキサン勾配を用いるシリカ（Ｓｉ）クロマトグラフィーにより精製した。適当な画分を合わせ、真空蒸発させ、目的生成物８２４ｍｇを無色の油状物として得た。LCMS [LCMS2] Rt 1.46分, m/z (ES+) 368 (M+H)。
【０１１８】
中間体３５：４−（Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−イソブチルスルファモイル）ベンズアミド
４−（Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−イソブチルスルファモイル）安息香酸メチル（２８０ｍｇ、０．７４６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５ｍＬ）に溶かし、この溶液にジオキサン中アンモニア（０．５Ｍ）（４．４７ｍＬ、２．２３７ｍｍｏｌ）、次いで、ＴＨＦ中ＬｉＨＭＤＳ（１Ｍ、０．８９５ｍＬ、０．８９５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を窒素下、室温で一晩、撹拌した。この反応物を水（１ｍＬ）で急冷した後、後処理のために、事前の、より小スケール（０．０７５ｍｍｏｌ）での同じ試験反応物と合わせた。粗物質を真空濃縮した後、その生成物を酢酸エチル（１５ｍＬ）とブライン（１０ｍＬ）での水性後処理の有機相に抽出した。有機相を疎水性フリットに通し、真空濃縮して粗生成物２６３ｍｇを得た。それ以上の精製は行わなかった。LCMS [LCMS1] Rt 1.14分, m/z (ES+) 361 (M+H)。
【０１１９】
中間体３６：４−（アミノメチル）−Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−イソブチルベンゼンスルホンアミド
４−（Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−イソブチルスルファモイル）ベンズアミド（２６３．６ｍｇ、０．７３１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０ｍＬ）に溶かし、この溶液にボラン−テトラヒドロフラン複合体（１Ｍ）（２．１９４ｍＬ、２．１９４ｍｍｏｌ）を加えた。次に、この反応物を７５℃に加熱し、窒素下で一晩還流した。この反応物を冷却し、２Ｍ  ＨＣｌを加えることにより急冷した。次に、この反応混合物を、１０Ｍ水酸化ナトリウムをゆっくり加えることにより中和し、生成物を酢酸エチルと水での水性後処理の有機相に抽出した。有機相を疎水性フリットに通し、真空濃縮した。粗物質を質量分析自動分取(mass directed autoprep)（ギ酸モディファイア）により、３回の注入で精製した。関連画分を真空蒸発させて、目的生成物１５２ｍｇを得た。LCMS [LCMS1] Rt 0.87分, m/z (ES+) 347 (M+H)。
【０１２０】
経路２
【化４７】
2015519319.tif 000050
マイクロ波バイアルに、ブロモベンゼンスルホンアミド（１当量）、トリフルオロ（ビニル）ホウ酸カリウム（１．２当量(equvalents)）、トリフェニルホスフィン（０．０６当量ｓ）、炭酸セシウム（３当量ｓ）および塩化パラジウム（ＩＩ）（０．０２当量）を加えた。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３．６ｍＬ／ｍｍｏｌ）および水（０．４ｍＬ／ｍｍｏｌ）を加えた。容器を密閉し、マイクロ波（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ）により３０分間１４０℃に加熱した後、室温まで冷却した。その後、後処理および精製を、表２に示した関連の手順に従って行った。
【０１２１】
特定の実施例−  Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−イソブチル−４−ビニルベンゼンスルホンアミド（中間体４５）の製造
マイクロ波バイアルに、４−ブロモ−Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−イソブチルベンゼンスルホンアミド（４．４４ｇ、１１．２０ｍｍｏｌ）、トリフルオロ（ビニル）ホウ酸カリウム（４．５０ｇ、３３．６ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．１７６ｇ、０．６７２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１０．９５ｇ、３３．６ｍｍｏｌ）および塩化パラジウム（ＩＩ）（０．０４０ｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）を加えた。次に、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１２ｍＬ）および水（１．３３３ｍＬ）を加え、総ての粒子が溶媒レベルの下になるようにした。反応容器を密閉し、マイクロ波（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ）にて６０分間１４０℃に加熱し、室温まで冷却し、この混合物に酢酸エチル（４０ｍＬ）を加えた。有機相を水（５０ｍＬ）で洗浄し、疎水性フリットを用いて乾燥させ、真空蒸発させ、粗生成物を橙色油状物として得た。このサンプルをジクロロメタンに添加し、０から２５％の酢酸エチル−シクロヘキサン勾配を用いるシリカ（Ｓｉ）クロマトグラフィーにより精製した。適当な画分を合わせ、真空蒸発させ、目的生成物１．８ｇを灰白色固体として得た。LCMS [LCMS1] Rt 1.47分, m/z (ES+) 344 (M+H)。
【０１２２】
経路３
【化４８】
2015519319.tif 000051
窒素下、０℃で撹拌したジクロロメタン（ＤＣＭ）中ビニルベンゼンスルホンアミド（１当量）（８．１ｍＬ／ｍｍｏｌ）の溶液に、メタ−クロロペルオキシ安息香酸（ｍＣＰＢＡ）（４当量）を少量ずつ加えた。この反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。次に、この反応物を２０℃で１６時間撹拌した。その後、後処理および精製を、表２に示した関連の手順に従って行った。
【０１２３】
特定の実施例−  Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−イソブチル−４−（オキシラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（中間体４６）の製造
窒素下、０℃で撹拌したジクロロメタン（ＤＣＭ）（３０ｍＬ）中、Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−イソブチル−４−ビニルベンゼンスルホンアミド（１．２７ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）の溶液に、メタ−クロロペルオキシ安息香酸（ｍＣＰＢＡ）（２．５５ｇ、１４．７９ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。この反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。次に、この反応物を２０℃で１６時間撹拌した。この混合物にＤＣＭ（２０ｍＬ）を加えた。有機相を０．１Ｍ水酸化ナトリウム溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄し、疎水性フリットを用いて乾燥させ、真空蒸発させて粗生成物を得た。このサンプルをジクロロメタンに添加し、０から５０％の酢酸エチル−シクロヘキサン勾配を用い、シリカ（Ｓｉ）で精製した。適当な画分を合わせ、真空蒸発させて目的生成物９３５ｍｇを灰白色油状物として得、これは静置すると固化した。LCMS [LCMS1] Rt 1.35分, m/z (ES+) 360 (M+H)。
【０１２４】
中間体３７〜５１を経路２、３、４、５または８のいずれかに従って製造した。中間体３７〜５１の具体的な反応条件および特性データを下表２に示す。
【０１２５】
経路４、５および８は、製造例の節に概説されている。
【０１２６】
【表２】
2015519319.tif 000052
【０１２７】
製造例
実施例１：Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−イソブチル−３−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）メチル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−イソブチルベンゼンスルホンアミド（４０ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（４．１４ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（３ｍＬ）に溶かした。この溶液を窒素下、２０℃で１０分間撹拌した。この溶液にメタンスルホン酸（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル（４９ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）を加え、窒素下、２０℃で一晩撹拌した。この反応物を真空濃縮し（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｖ１０）、粗生成物を得た。次に、これを酢酸エチル（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）とで分液した。有機層を水（５×５ｍＬ）で洗浄し、疎水性フリットに通り、真空濃縮した。次に、粗生成物を最少のＤＣＭに溶かし、０〜２５％の酢酸エチル−シクロヘキサン勾配を用いるシリカ（Ｓｉ）クロマトグラフィーにより精製した。関連画分を合わせ、濃縮し、目的生成物２８ｍｇを得た。LCMS [LCMS1] Rt 1.46分, m/z (ES+) 446 (M+H)。
【０１２８】
実施例２：Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−４−｛［２−（４−モルホリニル）エチル］オキシ｝ベンゼンスルホンアミド
マイクロ波バイアルに、モルホリン（５．１０μＬ、０．０５８ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（１９．２６ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）、［Ｃｐ＊ＩｒＣｌ２］２（０．６３９ｍｇ、０．５８０μｍｏｌ）、Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−４−［（２−ヒドロキシエチル）オキシ］−Ｎ−（２−メチルプロピル）ベンゼンスルホンアミド（４３．８ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）、撹拌子および水（０．１ｍＬ）を加えた。次に、このバイアルを密閉し、この混合物をマイクロ波（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ）により、３時間、１５０℃に加熱した。次に、この反応混合物をメタノール（１ｍＬ）で希釈し、メタノール、次いで２Ｎメタノール性アンモニアで溶出する、前処理済みのスルホン酸（ＳＣＸ）固相抽出（ＳＰＥ）カートリッジに通した。メタノール性アンモニア洗液からの画分を真空濃縮し、ギ酸モディファイアを用い、質量分析自動分取によって残渣を精製した。生成物を含有する画分を窒素流下で蒸発させ、生成物２．６ｍｇを得た。LCMS [LCMS1] Rt 1.01分, m/z (ES+) 447 (M+H)。
【０１２９】
実施例３：２−（Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−イソブチルスルファモイル）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）安息香酸
−７８℃にて、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中、２−ブロモ−Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−イソブチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）ベンゼンスルホンアミド（５０ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ヘキサン中１．６ＭのｎＢｕＬｉ（９２μＬ、０．１４７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１時間撹拌した。その後、二酸化炭素（小ペレット）を加え、この反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌した後、２０℃に温め、さらに１時間撹拌した。この反応物を飽和塩化アンモニウム溶液で急冷し、この混合物を真空濃縮した。次に、残渣を酢酸エチル（２０ｍＬ）に取り、有機相を飽和塩化アンモニウム溶液（２×２５ｍＬ）で洗浄し、有機層を、疎水性フリットを用いて乾燥させ、真空蒸発させ、粗生成物を無色のガム質４０ｍｇとして得た。LCMS [LCMS2] Rt 0.97分, m/z (ES+) 476 (M+H)。
【０１３０】
実施例４：Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−イソブチル−２−メトキシ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）ベンゼンスルホンアミド
室温で、メタノール（１ｍＬ）中、Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−２−フルオロ−Ｎ−イソブチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）ベンゼンスルホンアミド（３５８ｍｇ、０．４７８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、メタノール中２５％のナトリウムメトキシド（１０９μＬ、０．４７８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で２時間撹拌した後、１時間、加熱還流した。この反応物を水（１ｍＬ）で急冷し、溶媒を真空下で除去し、黄色油状物を得た。粗残渣をジクロロメタン（ＤＣＭ）（１０ｍＬ）に溶かし、有機層を水（３×１０ｍＬ）で洗浄した。これらの有機層を水性フリットに通し、濾液を蒸発乾固させ、黄色油状物を得た。この粗物質を質量分析自動分取（炭酸アンモニウムモディファイア）により精製した。溶媒を窒素流下で蒸発させ、目的生成物１２９ｍｇを得た。LCMS [LCMS2] Rt 1.47分, m/z (ES+) 462 (M+H)。
【０１３１】
実施例５：Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−２−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−イソブチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）ベンゼンスルホンアミド
０℃にて、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１ｍＬ）中、２−（Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−イソブチルスルファモイル）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）安息香酸（４０ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化リチウムアルミニウム（ジエチルエーテル中１．０Ｍ）（０．０８４ｍＬ、０．０８４ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を０℃で３０分間撹拌した後、１時間２５℃まで温めた。この反応混合物を水で注意深く急冷した。有機溶媒を真空下で除去し、残った水層を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、真空濃縮し、黄色油状物を得た。次に、この粗物質を質量分析自動分取（炭酸アンモニウムモディファイア）により精製した。適当な画分をＲａｄｌｅｙｓブローダウン装置にて窒素流下で濃縮し、目的生成物２５．２ｍｇを得た。LCMS [LCMS2] Rt 1.40分, m/z (ES+) 462 (M+H)。
【０１３２】
実施例６：Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−イソブチル−４−（（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）メチル）ベンゼンスルホンアミド
マイクロ波バイアルにて、４−（アミノメチル）−Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−イソブチルベンゼンスルホンアミド（２５ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）、（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノール（１６．７６ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（２３．９５ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）および［Ｃｐ＊ＩｒＣｌ２］２（１．１５０ｍｇ、１．４４３μｍｏｌ）を水（２ｍＬ）に溶かした。この反応容器を密閉し、マイクロ波（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ）により、１時間、１５０℃まで加熱した。分析後、反応容器を再密閉し、マイクロ波（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ）によりにより、さらに１時間、１５０℃に再加熱した。さらなる分析の後、さらに１当量の［Ｃｐ＊ＩｒＣｌ２］２および１当量の（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノールを追加し、この反応物をマイクロ波（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ）により、１時間、１５０℃に３回加熱した。反応物を冷却し、混合物を真空濃縮した（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｖ１０）。粗生成物を酢酸エチル（５ｍＬ）と水（５ｍＬ）での水性後処理の有機相に抽出した。有機相を疎水性フリットに通し、真空濃縮した。粗物質を質量分析自動分取（ギ酸モディファイア）により精製した。適当な画分を真空蒸発させ（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｖ１０）、目的生成物１．２ｍｇを得た。LCMS [LCMS1] Rt 0.97分, m/z (ES+) 445 (M+H)。
【０１３３】
実施例７〜１０１は、下記の経路（４〜１４）の１つに従って製造した。実施例７〜１１２の具体的な反応条件および特性データを下表３に示す。
【０１３４】
経路４
【化４９】
2015519319.tif 000053
アレイ形式
フェノールスルホンアミド（１当量、使用した特定のフェノールについては表２および３参照）、アルコール（１．２当量、各反応に用いた特定のアルコールつては表２および３参照）およびトリフェニルホスフィン（１当量）の混合物をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（６ｍＬ／ｍｍｏｌ）に溶かし、ジアゼン−１，２−ジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）（１．３当量ｓ）で処理した。この容器に蓋をし、２０℃で２日間撹拌した。ＬＣＭＳ分析が不完全な反応を示した場合には、さらなるアルコール（１．２当量）およびジアゼン−１，２−ジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）（１．６当量）を追加し、反応物をさらに１８時間撹拌した。その後、後処理および精製を、表２または３に示した関連の手順に従って行った。
【０１３５】
特定の実施例−  Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−４−（（２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル）メトキシ）−Ｎ−イソブチルベンゼンスルホンアミド（実施例５６）の製造
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−イソブチルベンゼンスルホンアミド（３３ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）、６−（ヒドロキシメチル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（１７．１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（２６ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）の混合物をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（０．６ｍＬ）に溶かし、ジアゼン−１，２−ジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）（２５μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）で処理した。この容器に蓋をし、２０℃で２日間撹拌した。さらなる６−（ヒドロキシメチル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（１７．１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびジアゼン−１，２−ジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）（３０μＬ、０．１５６ｍｍｏｌ）を追加し、反応物をさらに１８時間撹拌した。次に、反応物を濾過し、質量分析自動分取（炭酸アンモニウムモディファイア）により精製を試みたが、この場合には純粋な材料は単離できなかった。精製は質量分析自動分取（ギ酸モディファイア）により上手く達成され、目的生成物１．１ｍｇが得られた。LCMS [LCMS1] Rt 1.13分, m/z (ES+) 458 (M+H)。
【０１３６】
単独反応形式
フェノールスルホンアミド（１当量、用いた特定のフェノールについては表２および３参照）、アルコール（１．２〜１．５当量、各反応に用いた特定のアルコールについては表２および３参照）およびトリフェニルホスフィン（１〜１．５当量）を容器に予め量り込んだ。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（４ｍＬ／ｍｍｏｌ）、次いで、ジアゼン−１，２−ジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）（１．２〜１．５当量）を加えた。この容器に蓋をし、場合によっては、３回窒素を再充填した後、２０℃で最大２日間撹拌した。その後、後処理および精製を、表２または３に示した関連の手順に従って行った。
【０１３７】
特定の実施例−  ４−（３−（Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−イソブチルスルファモイル）フェノキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体４９）の製造
４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２１３．０ｍｇ、１．０６１ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−イソブチルベンゼンスルホンアミド（２９４．５ｍｇ、０．８８３ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（２３２ｍｇ、０．８８３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（４ｍＬ）に溶かした。この溶液を２０分間撹拌した後、ＤＩＡＤ（０．２０６ｍＬ、１．０６０ｍｍｏｌ）を加え、このバイアルを密閉し、３回窒素を再充填した後、２０℃で一晩撹拌した。反応溶液を真空濃縮し（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｖ１０）、粗生成物を得た。これを酢酸エチル（２０ｍＬ）とブライン（２０ｍＬ）とで分液した。有機相を疎水性フリットに通した後、真空濃縮して粗生成物２００ｍｇを得、これをそれ以上精製せずに次の工程を行った。LCMS [LCMS1] Rt 1.58分, m/z (ES+) 517 (M+H)。
【０１３８】
経路５
【化５０】
2015519319.tif 000054
アレイ形式
各パラ−フルオロ−スルホンアミド中間体（８当量、使用した特定のパラ−フルオロ−スルホンアミド中間体については表２または３参照）をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（８反応×０．７５ｍＬ／ｍｍｏｌ）に溶かし、１当量に相当するアリコートを８種類のアルコール（１当量、使用した特定のアルコールについては表２または３参照）それぞれに加えた。次に、油中に分散させた６０％水素化ナトリウム（１当量）を各反応物に加えた。これらの反応物に蓋をし、分散を助けうめに音波処理を施した後、２０℃で１８時間静置した。その後、後処理および精製を、表２または３に示した関連の手順に従って行った。
【０１３９】
注：Ｆｍｏｃ保護されたアミノ−アルコールを用いた場合、Ｆｍｏｃ基は上記のカップリング反応条件下で除去されることが分かっているが、第２の付加的な精製（質量分析自動分取による）が必要とされる場合が多い。Ｂｏｃ保護されたアミノ−アルコールまたはイソプロピリジン保護されたポリヒドロキシ化合物を用いた場合、脱保護はそれらの生成物で以下のように行った：精製後、保護生成物をトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（０．７ｍＬ／ｍｍｏｌ）とジクロロメタン（ＤＣＭ）（０．７ｍＬ／ｍｍｏｌ）の混合物に溶かし、その後、室温で１８時間静置し、蒸発乾固させて脱保護生成物（塩基性化合物の場合には、そのＴＦＡ塩として）を得た。ベンジル保護されたアミノ−アルコールを用いた場合、脱保護はそれらの生成物で以下のように行った：精製後、ベンジル保護された生成物をメタノール（１ｍＬ）に再溶解させ、フロー式水素化装置（Ｈ−キューブ自動システム）を室温、水素１バール、流速１ｍＬ／分および触媒として１０％Ｐｄ／Ｃ  ＣａｔＣａｒｔ  ３０を搭載の条件で用いて水素化した。次に、必要であれば、精製（質量分析自動分取）を行った。
【０１４０】
特定の実施例−  Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−イソブチル−４−（ピペリジン−４−イルメトキシ）ベンゼンスルホンアミド、トリフルオロ酢酸塩（実施例８）の製造
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−４−フルオロ−Ｎ−イソブチルベンゼンスルホンアミド（８当量、０．８０８ｇ、２．４ｍｍｏｌ）の保存溶液をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（３．２ｍＬ）で作製し、１当量に相当するアリコート（０．４ｍＬ）を、本実施例の４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６４．６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を含め、８種類のアルコールに加えた（各０．３ｍｍｏｌ）。次に、油中に分散させた６０％水素化ナトリウム（０．０１２ｇ、０．３００ｍｍｏｌ）を各反応物に加えた。これらの反応物に蓋をし、分散を助けるために音波処理を施した後、２０℃で１８時間静置した。その後、反応物をメタノール（０．５ｍＬ）で急冷し、分散を助けるために音波処理を施した。サンプルは総て、質量分析自動分取（炭酸アンモニウムモディファイア）により精製した。関連画分を窒素流下で濃縮し、目的生成物を（適当であれば、アンモニウム塩として）得た。Ｂｏｃ保護基を除去するために、精製したサンプルをそれぞれジクロロメタン（ＤＣＭ）（０．２ｍＬ）に溶かし、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（０．２ｍＬ）を加えた。これらのサンプルに蓋をし、２０℃で１８時間静置した。次に、溶媒を窒素流下で除去し、目的生成物を、この場合には５４ｍｇ得た。LCMS [LCMS1] Rt 1.59分, m/z (ES+) 431 (M+H)。
【０１４１】
単独反応形式
空気中、２０℃で撹拌した、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（６．６ｍＬ／ｍｍｏｌ）中、パラ−フルオロ−スルホンアミド中間体（０．０７５ｍｍｏｌ、使用した特定のパラ−フルオロ−スルホンアミド中間体については表２または３参照）およびアルコール（１当量、使用した特定のアルコールについては表２または３参照）の溶液に、固体水素化ナトリウム（１当量、油中６０％分散物）を一度に加えた。この反応混合物を２０℃で１６時間撹拌した。その後、後処理および精製を、表２または３に示した関連の手順に従って行った。
【０１４２】
特定の実施例−  Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−イソブチル−４−（（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ベンゼンスルホンアミド（実施例１３）の製造
空気中、２０℃で撹拌したジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（０．５ｍＬ）中、Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−４−フルオロ−Ｎ−イソブチルベンゼンスルホンアミド（２５ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）および（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）メタノール（１４．７０ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（およそ２．９８ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ、油中６０％分散物）を一度に加えた。この反応混合物を２０℃で１６時間撹拌した。この反応物をメタノール（０．５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）で注意深く急冷した。溶媒を真空濃縮し（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｖ１０）、ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）中に粗生成物を得た。残渣をさらなるＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）に取った後、質量分析自動分取（ギ酸モディファイア）により精製した。適当な画分を窒素流下で蒸発させ、目的生成物１１．５ｍｇを得た。LCMS [LCMS1] Rt 1.51分, m/z (ES+) 513 (M+H)。
【０１４３】
経路６
【化５１】
2015519319.tif 000055
フェノール中間体（１当量、使用した特定のフェノールについては表３参照）、アルコール（１．２５当量、用いた特定のアルコールについては表３参照）および（４−（３，３，４，４，５，５，６，６，７，７，８，８，９，９，１０，１０，１０−ヘプタデカフルオロデシル）フェニル）ジフェニルホスフィン（Ｆｌｕｏｒｏｆｌａｓｈ、１．５当量）を容器に加えた。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１４ｍＬ／ｍｍｏｌ）、次いで、ジアゼン−１，２−ジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）（１．２５当量）を加えた。これらのバイアルに蓋をし、室温で一晩撹拌した。その後、後処理および精製を、表３に示した関連の手順に従って行った。
【０１４４】
特定の実施例−  Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−イソブチル−３−（２−モルホリノエトキシ）ベンゼンスルホンアミド（実施例５３）の製造
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−３−ヒドロキシ−Ｎ−イソブチルベンゼンスルホンアミド（７６．９ｍｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）、２−モルホリノエタノール（０．０３５ｍＬ、０．２８８ｍｍｏｌ）および（４−（３，３，４，４，５，５，６，６，７，７，８，８，９，９，１０，１０，１０−ヘプタデカフルオロデシル）フェニル）ジフェニルホスフィン（２０４ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）を容器に加えた。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（４ｍＬ）、次いで、ジアゼン−１，２−ジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）（０．０５６ｍｌ、５８．３ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応バイアルを密閉し、２０℃で一晩撹拌した。この反応混合物を真空濃縮した後、酢酸エチル（２５ｍＬ）および水（２５ｍＬ）で希釈した。有機画分を分離し、乾燥させ、真空濃縮して粗生成物を得た。この粗生成物をＤＭＦ：Ｈ２Ｏ（９：１）（１ｍＬ）に溶かし、フルオラスカラム（１ｍＬのＤＭＦ、次いで、６ｍＬのＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（５：１）で前処理）に添加した。半精製材料を６ｍＬ  ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（５：１）で溶出させた。これを濃縮し、１：１  ＭｅＯＨ：ＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶かした後、質量分析自動分取（ギ酸モディファイア）によりさらに精製した。関連画分を窒素流下で濃縮し、目的生成物１７ｍｇを得た。LCMS [LCMS1] Rt 1.03分, m/z (ES+) 447 (M+H)。
【０１４５】
経路７
【化５２】
2015519319.tif 000056
空気中、２０℃で撹拌したトルエン（４２ｍＬ／ｍｍｏｌ）中、フェノールスルホンアミド中間体（１当量）およびアルコール（３当量）の溶液に、トルエン（１４ｍＬ／ｍｍｏｌ）中、２−（トリブチルホスホラニリデン）アセトニトリル（１当量）の溶液を１分かけて加えた。この反応混合物を２０℃で２４時間撹拌した。必要であれば、さらなる２−（トリブチルホスホラニリデン）アセトニトリル（１当量）を追加し、この反応物をさらに２時間撹拌した。その後、後処理および精製を、表３に示した関連の手順に従って行った。
【０１４６】
特定の実施例−  Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−２−エトキシ−Ｎ−イソブチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）ベンゼンスルホンアミド（実施例３５）の製造
空気中、２０℃で撹拌したトルエン（１．５ｍＬ）中、Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−イソブチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）ベンゼンスルホンアミド（１５．７ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）およびエタノール（４．８ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）の溶液に、トルエン（０．５ｍＬ）中、２−（トリブチルホスホニリデン）アセトニトリル（８．４７ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）の溶液を１分かけて加えた。この反応混合物を２０℃で２４時間撹拌した。次に、さらなる２−（トリブチルホスホニリデン）アセトニトリル（８．４７ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）を追加し、この反応物をさらに２時間撹拌した。溶媒を真空蒸発させ、残渣を、酢酸エチル−シクロヘキサン（０〜５０％）で溶出するプレパックシリカカートリッジにより精製した。関連画分を蒸発させ、標題生成物８．７ｍｇを得た。LCMS [LCMS1] Rt 1.48分, m/z (ES+) 476 (M+H)。
【０１４７】
経路８
【化５３】
2015519319.tif 000057
アレイ形式
窒素下、室温で撹拌した２−メチルテトラヒドロフラン（２−ＭｅＴＨＦ）（１３ｍＬ／ｍｍｏｌ）中、アルコール（１当量、使用した特定のアルコールについては表２または３参照）および４−（ブロモメチル）−Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−イソブチルベンゼンスルホンアミド（１当量）の溶液に、水素化ナトリウム（油中６０％分散物、１当量）を加えた。この反応混合物を２０℃で３時間撹拌した。その後、後処理および精製を、表２または３に示した関連の手順に従って行った。
【０１４８】
特定の実施例−  Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−イソブチル−４−（（オキセタン−３−イルメトキシ）メチル）ベンゼンスルホンアミド（実施例１９）の製造
窒素下、室温で撹拌した２−メチルテトラヒドロフラン（２−ＭｅＴＨＦ）（１ｍＬ）中、オキセタン−３−イルメタノール（７ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）および４−（ブロモメチル）−Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−イソブチルベンゼンスルホンアミド（３１ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（油中６０％分散物、およそ２ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を２０℃で３時間撹拌した後、水（７５μＬ）で急冷した。溶媒を窒素流下で除去して粗生成物を得た。次に、粗物質を質量分析自動分取（炭酸アンモニウムモディファイア）により精製した。適当な画分を窒素流下で濃縮し、目的生成物２．４ｍｇを得た。LCMS [LCMS1] Rt 1.34分, m/z (ES+) 418 (M+H)。
【０１４９】
単独反応形式
２−メチルテトラヒドロフラン（２−ＭｅＴＨＦ）（８．２ｍＬ／ｍｍｏｌ）およびジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（４．１ｍＬ／ｍｍｏｌ）中、粗４−（ブロモメチル）−Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−イソブチルベンゼンスルホンアミド（１当量）およびアルコール（１当量）の溶液に、水素化ナトリウム（およそ１当量、油中６０％分散物）を一度に加えた。この反応混合物を２０℃で１６時間撹拌した。その後、後処理および精製を、表２または３に示した関連の手順に従って行った。
【０１５０】
特定の実施例−  Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−イソブチル−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）メチル）ベンゼンスルホンアミド（実施例１８）の製造
２−メチルテトラヒドロフラン（２−ＭｅＴＨＦ）（１ｍＬ）およびジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（０．５ｍＬ）中、粗４−（ブロモメチル）−Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−イソブチルベンゼンスルホンアミド（１００ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）および（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノール（１４．１５ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（およそ４．８７ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ、油中６０％分散物）一度に加えた。この反応混合物を２０℃で１６時間撹拌した。次に、この反応物をメタノール（０．５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）で急冷し、真空濃縮し、ＤＭＳＯ中に残渣を得た。これをジクロロメタン（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で希釈し、１０分間、激しく撹拌した。疎水性フリットにより層を分離し、有機画分を蒸発させ、粗生成物を得た。次に、このサンプルを質量分析自動分取（ギ酸モディファイア）により精製した。適当な画分を窒素流下で濃縮し、目的生成物４．２ｍｇを得た。LCMS [LCMS1] Rt 1.44分, m/z (ES+) 446 (M+H)。
【０１５１】
経路９
【化５４】
2015519319.tif 000058
最終生成物のＢｏｃ脱保護は下記のように行った：Ｂｏｃ保護化合物を、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（１．０ｍＬ／０．１ｍｍｏｌ）とびトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（１．０ｍＬ／０．１ｍｍｏｌ）の混合物に溶かした。この溶液を窒素下、２０℃で３０分間撹拌した。その後、後処理および精製を、表３に示した関連の手順に従って行った。
【０１５２】
特定の実施例  −Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−４−［（シス−３−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ］−Ｎ−（２−メチルプロピル）ベンゼン−１−スルホンアミド（実施例３９）の製造
シス−４−（（４−（Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−イソブチルスルファモイル）フェノキシ）メチル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルをジクロロメタン（ＤＣＭ）（１．０ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（１．０ｍＬ）に溶かした。この溶液を窒素下、２０℃で３０分間撹拌した。この反応物を窒素流下で濃縮した。次に、この粗脱保護生成物を質量分析自動分取（炭酸アンモニウムモディファイア）により精製した。適当な画分を真空蒸発させ、脱保護生成物１５ｍｇを得た。LCMS [LCMS2] Rt 1.38分, m/z (ES+) 449 (M+H)。
【０１５３】
経路１０
【化５５】
2015519319.tif 000059
アレイ形式
エポキシド−スルホンアミド中間体（７当量）の溶液をエタノール（０．５ｍＬ／ｍｍｏｌ×７）中に調製し、アリコート（１当量に相当）を各個の反応物に分注した。各反応物にこれらアミンのうちの１つ（１．１当量）をエタノール（０．５ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の溶液として加えた後、トリエチルアミン（２当量）を加えた。次に、これらの反応物を５０℃で最大２日間加熱した。その後、後処理および精製を、表３に示した関連の手順に従って行った。注：両位置異性体が単離された場合もあった。
【０１５４】
特定の実施例−  Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−４−（１−ヒドロキシ−２−（（３−メチルオキセタン−３−イル）アミノ）エチル）−Ｎ−イソブチルベンゼンスルホンアミド（実施例７２）の製造
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−イソブチル−４−（オキシラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（１７３ｍｇ、０．４８１ｍｍｏｌ）の溶液をエタノール（１．７５ｍＬ）中に調製し、各個の反応用に０．２５ｍＬ／バイアルで７本のバイアルに分注した。１本のバイアルに３−メチルオキセタン−３−アミン（０．０７６ｍｍｏｌ）をエタノール中の溶液（０．２５ｍＬ）として加えた後、トリエチルアミン（０．０２３ｍＬ、０．１６５ｍｍｏｌ）を加えた。次に、この反応物を５０℃で週末にわたって加熱した。溶媒を窒素流下で濃縮し、サンプルを質量分析自動分取（炭酸アンモニウムモディファイア）により精製した。関連画分を窒素流下で蒸発させ、生成物７．３ｍｇを得た（一方の位置異性体のみが単離）。LCMS [LCMS2] Rt 1.23分, m/z (ES+) 447 (M+H)。
【０１５５】
単独反応形式
２５℃にて、エタノール（１．５ｍＬ／ｍｍｏｌ）中、エポキシド−スルホンアミド中間体（１当量）の撹拌溶液に、アミン（１．１当量）とトリエチルアミン（２．４当量）か、またはアミン（２当量）のいずれかを加え、反応混合物を５０℃で最大２日間加熱した。その後、後処理および精製を、表３に示した関連の手順に従って行った。注：両位置異性体が単離された場合もあった。
【０１５６】
特定の実施例−  Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−４−（２−ヒドロキシ−１−モルホリノエチル）−Ｎ−イソブチル−３−メチルベンゼンスルホンアミド（実施例８９）およびＮ−（２，４−ジメチルフェニル）−４−（１−ヒドロキシ−２−モルホリノエチル）−Ｎ−イソブチル−３−メチルベンゼンスルホンアミド（実施例９０）の製造
２５℃にて、エタノール（２００μＬ）中、Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−イソブチル−３−メチル−４−（オキシラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（５０ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、モルホリン（１２．８３ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４４．８μＬ、０．３２１ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を５０℃で１２時間加熱した。この反応混合物を真空濃縮し、質量分析自動分取（炭酸アンモニウムモディファイア）により精製した。溶媒を窒素流下で乾燥させ、目的の位置異性体生成物：Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−４−（２−ヒドロキシ−１−モルホリノエチル）−Ｎ−イソブチル−３−メチルベンゼンスルホンアミド（１２ｍｇ）およびＮ−（２，４−ジメチルフェニル）−４−（１−ヒドロキシ−２−モルホリノエチル）−Ｎ−イソブチル−３−メチルベンゼンスルホンアミド（１６ｍｇ）を得た。LCMS [LCMS2] Rt 1.30分, m/z (ES+) 461 (M+H)。
【０１５７】
経路１１
【化５６】
2015519319.tif 000060
トルエン（１８．６ｍＬ／ｍｍｏｌ）および水（０．９ｍＬ／ｍｍｏｌ）中、ハロ−スルホンアミド中間体（１当量）、シクロプロピルボロン酸（２．５当量）、トリシクロヘキシルホスフィン（０．２当量）およびリン酸三カリウム（３当量）の懸濁液に、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．１当量）を加えた。この反応容器を密閉し、マイクロ波により３０分間１２０℃に加熱した。次に、この反応混合物を、メタノールで溶出するシリカカラムに通してパラジウム残渣を除去した。その後、後処理および精製を、表３に示した関連の手順に従って行った。
【０１５８】
特定の実施例−  ３−シクロプロピル−Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−イソブチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）ベンゼンスルホンアミド（実施例２１）の製造
トルエン（４ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）中、３−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−イソブチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）ベンゼンスルホンアミド（１００ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（４６．１ｍｇ、０．５３６ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（１２．０３ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）およびリン酸三カリウム（１３７ｍｇ、０．６４４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、酢酸パラジウム（ＩＩ）（およそ４．８２ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）を加え、総ての粒子は溶媒レベルより下になるようにした。この反応容器を密閉し、マイクロ波（Ｅｍｒｙｓ  Ｏｐｔｉｍｉｓｅｒ）により３０分間１２０℃に加熱した。冷却後、反応混合物を、メタノールで溶出するプレパックシリカカラム（５００ｍｇ）に通してパラジウム残渣を除去した。この反応溶液を真空蒸発させ、質量分析自動分取（ギ酸モディファイア）により精製した。適当な画分を窒素流下で濃縮し、目的生成物３４ｍｇを得た。LCMS [LCMS1] Rt 1.55分, m/z (ES+) 472 (M+H)。
【０１５９】
経路１２
【化５７】
2015519319.tif 000061
Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）（４．６ｍＬ／ｍｍｏｌ）中、クロロ−スルホンアミド中間体（１当量）の溶液に、シアン化銅（Ｉ）（２当量）を加えた。この反応容器を密閉し、マイクロ波（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ）により２２０℃で２時間加熱した。必要であれば、この反応物をさらに２２０℃でさらに６時間加熱した。その後、後処理および精製を、表３に示した関連の手順に従って行った。
【０１６０】
特定の実施例−  ２−シアノ−Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−イソブチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）ベンゼンスルホンアミド（実施例３８）の製造
Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）（２ｍＬ）中、２−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−イソブチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）ベンゼンスルホンアミド（２００ｍｇ、０．４２９ｍｍｏｌ）の溶液に、シアン化銅（Ｉ）（７７ｍｇ、０．８５８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応容器を密閉し、マイクロ波（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ）により２時間、２２０℃に加熱した。この反応物を冷却した後、ＬＣＭＳ分析により、目的生成物の形跡が少し示された。この反応物をマイクロ波によりさらに６時間、２２０℃に再加熱した。この反応物をゆっくり、注意深く希ＨＣｌ（５ｍＬ）およびＤＣＭ（５ｍＬ）で急冷した。この混合物を疎水性フリットに通し、有機層を回収し、真空濃縮し、褐色油状物を得た。この粗物質を質量分析自動分取（炭酸アンモニウムモディファイア）により精製した。適当な画分を真空蒸発させ、目的生成物５６ｍｇを得た。LCMS [LCMS2] Rt 1.47分, m/z (ES+) 457 (M+H)。
【０１６１】
経路１３
【化５８】
2015519319.tif 000062
エタノール（２．５ｍＬ／ｍｍｏｌ）中、シアノ−スルホンアミド中間体（１当量）の撹拌溶液に、４Ｎ水酸化ナトリウム溶液（２０当量）を加えた。この反応混合物を８０℃で１５時間撹拌した後、冷却し、エタノールを真空下で除去した。その後、後処理および精製を、表３に示した関連の手順に従って行った。
【０１６２】
特定の実施例−  ５−［（２，４−ジメチルフェニル）（２−メチルプロピル）スルファモイル］−２−（オキサン−４−イルメトキシ）安息香酸（実施例９１）の製造
２５℃にて、エタノール（１ｍＬ）中、３−シアノ−Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−イソブチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）ベンゼンスルホンアミド（５０ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化ナトリウム（０．５４８ｍＬ、２．１９０ｍｍｏｌ）を加えた。その後、反応混合物を８０℃で１５時間撹拌した後、冷却し、エタノールを除去し、粗物質を酢酸エチル（２０ｍＬ）とＨＣｌ（２Ｎ、１５ｍＬ）とで分液した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空下で除去し、黄色油状物を得た。この粗物質を質量分析自動分取（炭酸アンモニウムモディファイア）により精製した。関連画分を真空蒸発させ、目的生成物１６．１ｍｇを得た。LCMS [LCMS2] Rt 0.91分、m/z (ES+) 476 (M+H)。
【０１６３】
経路１４
【化５９】
2015519319.tif 000063
クロロ−ベンゼンスルホンアミド中間体（１当量）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（触媒、１ｍｏｌ％）、２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（触媒、１ｍｏｌ％）、および水酸化カリウム（３当量）をマイクロ波バイアルに加えた。これらの反応物を１，４−ジオキサン（２．８ｍＬ／ｍｍｏｌ）および水（２．８ｍＬ／ｍｍｏｌ）に溶かした(where dissolved in)。反応容器を密閉し、マイクロ波により２時間、１５０℃に加熱した。その後、後処理および精製を、表３に示した関連の手順に従って行った。
【０１６４】
特定の実施例−  Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−イソブチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）ベンゼンスルホンアミド（実施例２６）の製造
２−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−イソブチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）ベンゼンスルホンアミド（２００ｍｇ、０．４２９ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３．９３ｍｇ、４．２９μｍｏｌ）、２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（１．８２２ｍｇ、４．２９μｍｏｌ）および水酸化カリウム（７２．２ｍｇ、１．２８７ｍｍｏｌ）をマイクロ波バイアルに加えた。これらの反応物を１，４−ジオキサン（１．２ｍＬ）および水（１．２ｍＬ）に溶かした(where dissolved in)。反応容器を密閉し、マイクロ波（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ）により２時間、１５０℃に加熱した。この反応混合物を真空濃縮し、２Ｎ  ＮａＯＨを加え、反応物を酢酸エチルで希釈した。有機相を分離し、２Ｎ  ＨＣｌで洗浄した。有機相を分離し、疎水性フリットを用いて乾燥させ、真空蒸発させ、粗生成物を黄色油状物として得た。粗物質を質量分析自動分取（炭酸アンモニウムモディファイア）により精製した。その後、関連画分を窒素流下で濃縮し、目的生成物３２ｍｇを得た。LCMS [LCMS2] Rt 1.51分, m/z (ES+) 448 (M+H)。
【０１６５】
【表３】
2015519319.tif 000064
2015519319.tif 000065
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2015519319.tif 000069
【０１６６】
実施例１０２：  Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−イソブチル−４−（５−オキソピロリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
ａ）中間体５２：  ４−（４−（Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−イソブチルスルファモイル）フェニル）−４−ニトロブタン酸メチル
室温にて、１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）（３ｍＬ）中、４−ニトロブタン酸メチル（０．０９４ｍＬ、０．７５７ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−イソブチルベンゼンスルホンアミド（２００ｍｇ、０．５０５ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスフィン（１５．７７ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１９７ｍｇ、０．６０６ｍｍｏｌ）の溶液に、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（１４．５１ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を加えた。このバイアルを窒素で２分間フラッシュした後に密閉し、マイクロ波（Ｅｍｒｙｓ  Ｏｐｔｉｍｉｓｅｒ）により６０分間、１２０℃に加熱した。この反応混合物を冷却した後、メタノール（１５ｍＬ）で溶出するプレパックシリカ（Ｓｉ）カートリッジに通した。得られた濾液を真空蒸発させた後、質量分析自動分取（ギ酸モディファイア）により精製した。関連画分を窒素流下で濃縮して目的生成物（約７０％純度）９６ｍｇを得、それ以上精製せずにそのまま次の工程で用いた。LCMS [LCMS1] Rt 1.41分, m/z (ES+) 463 (M+H)。
【０１６７】
ｂ）実施例１０２：  Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−イソブチル−４−（５−オキソピロリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
窒素下、室温で撹拌したエタノール（５ｍＬ）中、パラジウム炭素（２２．０９ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、エタノール（５ｍＬ）中、４−（４−（Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−イソブチルスルファモイル）フェニル）−４−ニトロブタン酸メチル（９６ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。このフラスコに注意深く水素を充填し、この反応混合物を２０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析により、出発材料の消失が示された。この反応混合物を窒素雰囲気下、セライトで濾過し、濾液(filrate)を真空蒸発させ、黄色ガム質を得た。この粗物質を質量分析自動分取（ギ酸モディファイア）により精製した。関連画分を窒素流下で濃縮し、目的生成物１．０１ｍｇを得た。LCMS [LCMS1] Rt 1.17分, m/z (ES+) 400 (M+H、弱) 442 (M+MeCN+H)。
実施例１０３：  Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−４−（２−（ヒドロキシメチル）モルホリノ）−Ｎ−イソブチルベンゼンスルホンアミド
窒素下、室温で撹拌したテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３ｍＬ）中、モルホリン−２−イルメタノール（３０ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．０７１ｍＬ、０．５１２ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を室温で１０分間撹拌した後、Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−４−フルオロ−Ｎ−イソブチルベンゼンスルホンアミド（８６ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳ分析により生成物が存在しないことが示されたので、溶媒を窒素流下で除去し、粗物質をＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、０．７６８ｍＬ、０．７６８ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）で処理した。反応容器を密閉し、マイクロ波（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ）により３０分間１５０℃に加熱した。冷却後、ＬＣＭＳ分析により、変換が少ないことが示されたので、反応容器を再密閉し、マイクロ波（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ）によりさらに３０分間１５０℃に再加熱した。ＬＣＭＳにより、それ以上の変換が見られなかったので、この混合物に酢酸エチル（１０ｍＬ）を加え、有機相を水（１０ｍＬ）で洗浄した後、疎水性フリットを用いて乾燥させた。溶媒を窒素流下で除去し、粗生成物を得た。粗物質を質量分析自動分取（炭酸アンモニウムモディファイア）により精製した。関連画分を窒素流下で濃縮し、目的生成物４ｍｇを得た。LCMS [LCMS2] Rt 1.29分, m/z (ES+) 433 (M+H）。
【０１６８】
実施例１０４：  Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−３，５−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−２−モルホリノエチル）−Ｎ−イソブチルベンゼンスルホンアミド
ａ）中間体５３：  ４−ブロモ−Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−３，５−ジフルオロ−Ｎ−イソブチルベンゼンスルホンアミド
２０℃にて、ピリジン（１０ｍＬ）中、塩化４−ブロモ−３，５−ジフルオロベンゼン−１−スルホニル（１４６２ｍｇ、５．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−イソブチル−２，４−ジメチルアニリン（８８９ｍｇ、５．０１ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を２０℃で２時間撹拌した。次に、この反応混合物を真空蒸発させ、酢酸エチルに再溶解させた。有機相を飽和炭酸ナトリウム（２５ｍＬ）で洗浄し、疎水性フリットを用いて乾燥させ、真空蒸発させ、目的生成物を黄色油状物２．０６ｇとして得た。LCMS [LCMS2] Rt 1.57分, m/z (ES+) 432/434 (M+H)。
【０１６９】
ｂ）中間体５４：  Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−３，５−ジフルオロ−Ｎ−イソブチル−４−ビニルベンゼンスルホンアミド
バイアルに、トリフルオロ（ビニル）ホウ酸カリウム（０．７４４ｇ、５．５５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．０７３ｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２２ｍＬ）中４−ブロモ−Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−３，５−ジフルオロ−Ｎ−イソブチルベンゼンスルホンアミド（２ｇ、４．６３ｍｍｏｌ）懸濁液、炭酸セシウム（４．５２ｇ、１３．８８ｍｍｏｌ）、水（２．２００ｍＬ）および塩化パラジウム（ＩＩ）（０．０１６ｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を２本のマイクロ波バイアルに等分した後、これらの容器を密閉し、マイクロ波（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ）により３０分間１４０℃に加熱した。ＬＣＭＳ分析により変換が少ないことが示されたので、各反応物に、水（２ｍＬ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）の追加とともに、さらに０．５当量のトリフルオロ（ビニル）ホウ酸カリウムを追加した。これらの反応物をマイクロ波により１４０℃でさらに１時間、再加熱した。その後、反応物をジクロロメタン（５ｍＬ）および水（２ｍＬ）で希釈し、セライトで濾過し、疎水性フリットを用いて乾燥させた。有機層を濃縮し、フラッシュシリカ（Ｓｉ）クロマトグラフィー（０〜２５％酢酸エチル−シクロヘキサン勾配）により精製した。適当な画分を合わせ、真空蒸発させ、２バッチの目的生成物７６９ｍｇおよび８５６ｍｇを黄色油状物として得た。LCMS [LCMS2] Rt 1.60分, m/z (ES+) 380 (M+H)。
【０１７０】
ｃ）中間体５５：  Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−３，５−ジフルオロ−Ｎ−イソブチル−４−（オキシラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
０℃にて、ジクロロメタン（ＤＣＭ）中、Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−３，５−ジフルオロ−Ｎ−イソブチル−４−ビニルベンゼンスルホンアミド（１．５ｇ、３．９５ｍｍｏｌ）の溶液に、メタ−クロロペルオキシ安息香酸（ｍＣＰＢＡ）（２．７３ｇ、１５．８１ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を０℃から２５℃へと２４時間撹拌した。次に、さらなるｍＣＰＢＡ（１．３６４ｇ、７．９１ｍｍｏｌ）を追加し、反応物をさらに６時間撹拌した。次に、反応物を水（２ｍＬ）、水酸化ナトリウム溶液（２Ｍ、２ｍＬ）およびブライン（２ｍＬ）で洗浄した後、真空蒸発させた。粗物質をフラッシュシリカ（Ｓｉ）クロマトグラフィー（０〜１００％ジクロロメタン−シクロヘキサン勾配）により精製した。適当な画分を合わせ、真空蒸発させ、目的生成物９２６ｍｇを黄色油状物として得た。LCMS [LCMS2] Rt. 1.45, m/z (ES+) 396 (M+H)。
【０１７１】
ｄ）実施例１０４：  Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−３，５−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−２−モルホリノエチル）−Ｎ−イソブチルベンゼンスルホンアミド
２５℃にて、エタノール（１．５ｍＬ）中、Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−３，５−ジフルオロ−Ｎ−イソブチル−４−（オキシラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（１５０ｍｇ、０．３７９ｍｍｏｌ）の溶液に、モルホリン（０．０３３ｍｌ、０．３７９ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を５０℃で６時間撹拌した。この混合物を真空濃縮し、質量分析自動分取（炭酸アンモニウムモディファイア）により精製した。適当な画分を合わせ、真空蒸発させ、目的生成物９ｍｇを無色の油状物として得た。LCMS [LCMS2] Rt 1.33分, m/z (ES+) 483 (M+H)。
【０１７２】
実施例１０５：  Ｎ−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−（１−ヒドロキシ−２−モルホリノエチル）−Ｎ−イソブチルベンゼンスルホンアミド
ａ）中間体５６：  Ｎ−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−イソブチル−４−（オキシラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
０℃にて、ジクロロメタン（ＤＣＭ）中、Ｎ−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−イソブチル−４−ビニルベンゼンスルホンアミド（８２４ｍｇ、２．２４０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、メタ−クロロペルオキシ安息香酸（ｍＣＰＢＡ）（１５４６ｍｇ、８．９６ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を０℃から２５℃へと６時間撹拌した。次に、この反応物を水（５ｍＬ）、水酸化ナトリウム溶液（２Ｍ、５ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）で洗浄した後、真空蒸発させ、目的生成物（５０３ｍｇ）を得た。LCMS [LCMS2] Rt 1.34分, m/z (ES+) 384 (M+H)。
【０１７３】
ｂ）実施例１０５：  Ｎ−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−（１−ヒドロキシ−２−モルホリノエチル）−Ｎ−イソブチルベンゼンスルホンアミド
２５℃にて、エタノール（２ｍＬ）中、Ｎ−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−イソブチル−４−（オキシラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（２００ｍｇ、０．５２１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、モルホリン（０．０４５ｍｌ、０．５２１ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を５０℃で２４時間撹拌した。次に、この混合物を質量分析自動分取（炭酸アンモニウムモディファイア）により精製した。適当な画分を合わせ、真空蒸発させ、目的生成物５１．４ｍｇを得た。LCMS [LCMS2] Rt 1.25分, m/z (ES+) 471 (M+H)。
【０１７４】
実施例１０６：  Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−３−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−２−（（３−メチルオキセタン−３−イル）アミノ）エチル）−Ｎ−イソブチルベンゼンスルホンアミド
２５℃にて、エタノール中、Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−３−フルオロ−Ｎ−イソブチル−４−（オキシラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（２０ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、３−メチルオキセタン−３−アミン（５．０８ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）を加えた。次に、この反応混合物を５０℃で１８時間撹拌した。その後、さらなる３−メチルオキセタン−３−アミン（５．０８ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）を追加し、反応物を５０℃でさらに８時間撹拌した。この反応混合物を真空濃縮し、質量分析自動分取（炭酸アンモニウムモディファイア）により精製した。関連画分を窒素流下で濃縮し、目的生成物１１．２ｍｇを得た。LCMS [LCMS2] Rt 1.25分, m/z (ES+) 465 (M+H)。
【０１７５】
実施例１０７：  Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−４−（１−ヒドロキシ−２−（（３−メチルオキセタン−３−イル）アミノ）エチル）−Ｎ−イソブチル−３−メチルベンゼンスルホンアミド
２５℃にて、エタノール中、Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−イソブチル−３−メチル−４−（オキシラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（２０ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、３−メチルオキセタン−３−アミン（５．０８ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）を加えた。次に、この反応混合物を５０℃で１８時間撹拌した。さらなる３−メチルオキセタン−３−アミン（５．０８ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）を追加し、反応物を５０℃でさらに８時間撹拌した。この反応混合物を真空濃縮し、質量分析自動分取（炭酸アンモニウムモディファイア）により精製した。関連画分を窒素流下で濃縮し、目的生成物９．３ｍｇを得た。LCMS [LCMS2] Rt 1.25分, m/z (ES+) 461 (M+H)。
【０１７６】
実施例１０８：  Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−４−（１−ヒドロキシ−２−（（３−メチルオキセタン−３−イル）アミノ）エチル）−Ｎ−イソブチル−２−メチルベンゼンスルホンアミド
２５℃にて、エタノール中、Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−イソブチル−２−メチル−４−（オキシラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（２０ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、３−メチルオキセタン−３−アミン（５．０８ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）を加えた。次に、この反応混合物を５０℃で１８時間撹拌した。さらなる３−メチルオキセタン−３−アミン（５．０８ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）を追加し、反応物を５０℃でさらに８時間撹拌した。この反応混合物を真空濃縮し、質量分析自動分取（炭酸アンモニウムモディファイア）により精製した。関連画分を窒素流下で濃縮し、目的生成物５．２ｍｇを得た。LCMS [LCMS2] Rt 1.23分, m/z (ES+) 461 (M+H)。
【０１７７】
実施例１０９：  Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−３−ヒドロキシ−４−（２−ヒドロキシ−１−モルホリノエチル）−Ｎ−イソブチルベンゼンスルホンアミド
ａ）中間体５７：  Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−３−ヒドロキシ−Ｎ−イソブチル−４−ビニルベンゼンスルホンアミド
３−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−イソブチル−４−ビニルベンゼンスルホンアミド（２５０ｍｇ、０．６６２ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（６．０６ｍｇ、６．６２μｍｏｌ）、２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（２．８１ｍｇ、６．６２μｍｏｌ）および水酸化カリウム（１１１ｍｇ、１．９８５ｍｍｏｌ）をマイクロ波バイアルに加えた。次に、１，４−ジオキサン（１ｍＬ）および水（１．０００ｍＬ）を加えた。反応容器を密閉し、マイクロ波（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ）により２時間、１５０℃に加熱した。ＬＣＭＳ分析により目的生成物といくらかの副生成物が示された。この粗材料をシリカ（Ｓｉ）クロマトグラフィー（０〜１００％酢酸エチル−シクロヘキサン勾配）により精製した。適当な画分を合わせ、真空蒸発させ、目的生成物１００．８ｍｇを黄色のガム質として得た。LCMS [LCMS2] Rt 1.42分, m/z (ES+) 360 (M+H)。
【０１７８】
ｂ）中間体５８：  Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−３−ヒドロキシ−Ｎ−イソブチル−４−（オキシラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
窒素下、０℃で撹拌したジクロロメタン（ＤＣＭ）（２０ｍＬ）中、Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−３−ヒドロキシ−Ｎ−イソブチル−４−ビニルベンゼンスルホンアミド（１００．８ｍｇ、０．２８０ｍｍｏｌ）の溶液に、メタ−クロロペルオキシ安息香酸（ｍＣＰＢＡ）（１９４ｍｇ、１．１２２ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。この反応混合物を０℃で３０分間、次いで室温で７２時間撹拌した。この混合物にＤＣＭ（２０ｍＬ）を加え、有機相を水（２０ｍＬ）で洗浄し、疎水性フリットを用いて乾燥させ、窒素流下で濃縮して粗生成物６０ｍｇを得、これをそれ以上精製せずにそのまま次の工程で用いた。LCMS [LCMS2] Rt 1.42分, m/z (ES-) 374 (M-H)。
【０１７９】
ｃ）実施例１０９：  Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−３−ヒドロキシ−４−（２−ヒドロキシ−１−モルホリノエチル）−Ｎ−イソブチルベンゼンスルホンアミド
２５℃にて、エタノール（１ｍＬ）中、Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−３−ヒドロキシ−Ｎ−イソブチル−４−（オキシラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（６０ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、モルホリン（３０．６ｍｇ、０．３５２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５０℃で１２時間撹拌した。次に、この反応混合物を真空濃縮し、質量分析自動分取（炭酸アンモニウムモディファイア）により精製した。関連画分を窒素流下で濃縮し、目的生成物の単一の位置異性体１１．２ｍｇを得た。LCMS [LCMS2] Rt 1.25分, m/z (ES+) 463 (M+H)。
【０１８０】
実施例１１０：  ５−（Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−イソブチルスルファモイル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）安息香酸メチル
ａ）中間体５９：  ５−（Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−イソブチルスルファモイル）−２−メトキシ安息香酸メチル
２５℃にて、ピリジン（３ｍＬ）中、５−（クロロスルホニル）−２−メトキシ安息香酸メチル（１ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ−イソブチル−２，４−ジメチルアニリン（０．６７０ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を２５℃で２時間撹拌した後、１２時間静置した。ピリジンを真空蒸発させて黄色油状物を得、これをシリカ（Ｓｉ）クロマトグラフィー（０から５０％の酢酸エチル−シクロヘキサン）により精製した。適当な画分を合わせ、真空蒸発させ、目的生成物１．４８５ｇを無色の油状物として得た。LCMS [LCMS2] Rt 1.37分, m/z (ES+) 406 (M+H)。
【０１８１】
ｂ）中間体６０：  ５−（Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−イソブチルスルファモイル）−２−ヒドロキシ安息香酸メチル
５−（Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−イソブチルスルファモイル）−２−メトキシ安息香酸メチル（１．４８５ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（ＤＣＭ）（１０ｍＬ）に溶かし、これを−７８℃に冷却した。次に、ＤＣＭ中、三臭化ホウ素の溶液（１Ｍ、１８．３１ｍＬ、１８．３１ｍｍｏｌ）を滴下し、反応物を窒素下で撹拌した。次に、この反応物を室温まで温め、一晩撹拌した。この反応混合物に水（２０ｍＬ）を滴下し、粗生成物をＤＣＭと水での水性後処理の有機相に抽出した。水相をＤＣＭで２回洗浄した。その後、有機相を乾燥させ、真空濃縮して粗生成物を得た。LCMS [LCMS2] Rt 1.42分, m/z (ES+) 392 (M+H)。
【０１８２】
ｃ）実施例１１０：  ５−（Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−イソブチルスルファモイル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）安息香酸メチル
空気中、室温で撹拌したトルエン（１．５ｍＬ）中、５−（Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−イソブチルスルファモイル）−２−ヒドロキシ安息香酸メチル（１００ｍｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）および（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノール（２９．７ｍｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）の溶液に、トルエン（０．５ｍＬ）中、２−（トリブチルホスホニリデン）アセトニトリル（６１．７ｍｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。次に、この反応混合物を２０℃で２４時間撹拌した。その後、さらなる２−（トリブチルホスホニリデン）アセトニトリル（６１．７ｍｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）を追加し、反応物をさらに２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、質量分析自動分取（炭酸アンモニウムモディファイア）により精製を試みた。関連画分を窒素流下で濃縮し、２つの生成物の混合物を得た。質量分析自動分取（方法Ｏ）のよりさらなる精製を行い、目的生成物２５ｍｇを得た。LCMS [LCMS2] Rt 1.44分, m/z (ES+) 490 (M+H)。
【０１８３】
実施例１１１：  Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−イソブチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）ベンゼンスルホンアミド
２５℃にて、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中、５−（Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−イソブチルスルファモイル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）安息香酸メチル（２０ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＨＦ中トリエチル水素化ホウ素リチウム（Ｓｕｐｅｒｈｙｄｒｉｄｅ（登録商標）、１．１Ｍ、０．０３７ｍＬ、０．０４１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２５℃で１５時間撹拌した。この反応混合物に希ＨＣｌを加え、１０分間撹拌した。次に、この反応混合物を塩基で中和し、生成物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）に抽出した。有機層を合わせ、疎水性フリットを用いて乾燥させた後、窒素流下で濃縮して粗生成物を得た。これをシリカ（Ｓｉ）クロマトグラフィー（０〜５０％酢酸エチル−シクロヘキサン勾配）により精製した。適当な画分を合わせ、窒素流下で濃縮し、目的生成物１６．２ｍｇを無色の油状物として得た。LCMS [LCMS2] Rt 1.33分, m/z (ES+) 462 (M+H)。
【０１８４】
実施例１１２：  Ｎ−（４−エチルフェニル）−４−（１−ヒドロキシ−２−（（３−メチルオキセタン−３−イル）アミノ）エチル）−Ｎ−イソブチルベンゼンスルホンアミド
ａ）中間体６１：  ４−エチル−Ｎ−イソブチルアニリン
室温にて、ヨウ化カリウム（５３４２ｍｇ、３２．２ｍｍｏｌ）、［Ｃｐ＊ＩｒＣｌ２］２（１２８ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）および４−エチルアニリン（２ｍＬ、１６．０９ｍｍｏｌ）に、２−メチルプロパン−１−オール（５．９４ｍＬ、６４．４ｍｍｏｌ）、次いで、水（１０ｍＬ）を加えた。反応容器を密閉し、マイクロ波（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ）により９０分間１５０℃に加熱した。冷却後、反応混合物を水（１０ｍＬ）およびジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈した後、３分間、激しく撹拌した。有機相を疎水性フリットにより分離した。水相をさらなるジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、２分間激しく撹拌した後、有機層を疎水性フリットによって分離した。合わせた有機画分を真空蒸発させ、粗生成物を褐色油状物として得た。この粗物質をシリカ（Ｓｉ）クロマトグラフィー（０〜５０％ジクロロメタン−シクロヘキサン勾配）により精製した。適当な画分を合わせ、真空蒸発させ、目的生成物２．６１２ｇを淡黄色油状物として得た。LCMS [LCMS1] Rt 0.96分, m/z (ES+) 178 (M+H)。
【０１８５】
ｂ）中間体６２：  Ｎ−（４−エチルフェニル）−Ｎ−イソブチル−４−ビニルベンゼンスルホンアミド
空気中、室温で撹拌したピリジン（５ｍＬ）中、４−エチル−Ｎ−イソブチルアニリン（４００ｍｇ、２．２５６ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化４−ビニルベンゼン−１−スルホニル（７６０ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）を一度に加えた。この反応混合物を２０℃で３０分間撹拌した後、１６時間静置した。溶媒を真空蒸発させ（Ｖａｐｏｒｔｅｃ  Ｖ１０）、粗生成物を得、次にこれをシリカ（Ｓｉ）クロマトグラフィー（０〜５０％酢酸エチル−シクロヘキサン勾配）により精製した。適当な画分を合わせ、真空蒸発させ、目的生成物９４０ｍｇを無色のガム質として得た。LCMS [LCMS1] Rt 1.44分, m/z (ES+) 344 (M+H)。
【０１８６】
ｃ）中間体６３：  Ｎ−（４−エチルフェニル）−Ｎ−イソブチル−４−（オキシラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−（４−エチルフェニル）−Ｎ−イソブチル−４−ビニルベンゼンスルホンアミド（７７５ｍｇ、２．２５６ｍｍｏｌ）の溶液をジクロロメタン（ＤＣＭ）（６０ｍＬ）中に調製し、メタ−クロロペルオキシ安息香酸（ｍＣＰＢＡ）（１５５７ｍｇ、９．０２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。この撹拌反応物を室温まで温め、２０℃で週末にわたって撹拌した。次に、この反応物を水（３０ｍＬ）、水酸化ナトリウム(sodium hydroxyde)溶液（２Ｍ、３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を疎水性フリットで乾燥させ、真空下で濃縮し、目的生成物８６８ｍｇを得た。LCMS [LCMS1] Rt 1.33分, m/z (ES+) 360 (M+H)。
【０１８７】
ｄ）実施例１１２：  Ｎ−（４−エチルフェニル）−４−（１−ヒドロキシ−２−（（３−メチルオキセタン−３−イル）アミノ）エチル）−Ｎ−イソブチルベンゼンスルホンアミド
Ｎ−（４−エチルフェニル）−Ｎ−イソブチル−４−（オキシラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（４００ｍｇ、１．１１３ｍｍｏｌ）の溶液をエタノール（６ｍＬ）中に調製し、３−メチルオキセタン−３−アミン（３８８ｍｇ、４．４５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を５０℃で加熱し、１６時間撹拌した。溶媒を真空蒸発させて粗生成物を得、次に、これをシリカ（Ｓｉ）クロマトグラフィー（０〜１００％酢酸エチル−シクロヘキサン＋０〜２０％メタノール）により精製した。適当な画分を合わせ、真空蒸発させ、目的生成物１７０．７ｍｇを白色固体として得た。LCMS [LCMS2] Rt 1.21分, m/z (ES+) 447 (M+H)。
【０１８８】
実施例１１３：  Ｎ−（４−エチルフェニル）−４−（１−ヒドロキシ−２−モルホリノエチル）−Ｎ−イソブチルベンゼンスルホンアミド
Ｎ−（４−エチルフェニル）−Ｎ−イソブチル−４−（オキシラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（４００ｍｇ、１．１１３ｍｍｏｌ）の溶液をエタノール（３ｍＬ）中に調製し、モルホリン（０．３８９ｍＬ、４．４５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物は５０℃で１８時間撹拌した。溶媒を真空蒸発させ（Ｖａｐｏｒｔｅｃ  Ｖ１０）、粗生成物を得、次に、これをシリカ（Ｓｉ）クロマトグラフィー（０〜１００％酢酸エチル−シクロヘキサン＋０〜２０％メタノール勾配）により精製した。適当な画分を合わせ、真空蒸発させて目的生成物を無色の油状物として得、これは静置すると固化した（２９４．９ｍｇ）。LCMS [LCMS2] Rt 1.30分, m/z (ES+) 447 (M+H)。
【０１８９】
実施例１１４：  Ｎ−（２−エチルフェニル）−４−（１−ヒドロキシ−２−モルホリノエチル）−Ｎ−イソブチルベンゼンスルホンアミド
ａ）中間体６４：  ２−エチル−Ｎ−イソブチルアニリン
２−エチルアニリン（０．１０２ｍＬ、０．８２５ｍｍｏｌ）、２−メチルプロパン−１−ｏｌ（０．３０５ｍＬ、３．３０ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（２７４ｍｇ、１．６５０ｍｍｏｌ）および［Ｃｐ＊ＩｒＣｌ２］２（１０．５２ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を水（１．５ｍＬ）の入ったマイクロ波バイアルに加えた。これをマイクロ波により１５０℃で９０分間加熱した。ジクロロメタン（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）を加え、疎水性フリットを用いて相を分離した。水層をジクロロメタン（１５ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機層を真空下で濃縮し、シリカ（Ｓｉ）クロマトグラフィー（０〜５０％ジクロロメタン−シクロヘキサン勾配）により精製した。関連画分を濃縮し、生成物を透明油状物０．８３ｍｇとして得た。LCMS [LCMS1] Rt 1.26分, m/z (ES+) 178 (M+H)。
【０１９０】
ｂ）中間体６５：  Ｎ−（２−エチルフェニル）−Ｎ−イソブチル−４−ビニルベンゼンスルホンアミド
２−エチル−Ｎ−イソブチルアニリン（８３ｍｇ、０．４６８ｍｍｏｌ）をピリジン（３ｍＬ）に溶かし、塩化４−ビニルベンゼン−１−スルホニル（１１４ｍｇ、０．５６２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を週末にわたって撹拌した。この溶液に酢酸エチル（１０ｍＬ）を加え、有機相を水（１０ｍＬ）、水酸化ナトリウム溶液（２Ｍ、２×１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した後、乾燥させ、真空下で濃縮し、生成物１２９ｍｇを得た。LCMS [LCMS1] Rt 1.43分, m/z (ES+) 344 (M+H)。
【０１９１】
ｃ）中間体６６：  Ｎ−（２−エチルフェニル）−Ｎ−イソブチル−４−（オキシラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−（２−エチルフェニル）−Ｎ−イソブチル−４−ビニルベンゼンスルホンアミド（１２９ｍｇ、０．３７６ｍｍｏｌ）の溶液をジクロロメタン（ＤＣＭ）（２ｍＬ）中に調製し、０℃にてメタ−クロロペルオキシ安息香酸（ｍＣＰＢＡ）（２５９ｍｇ、１．５０２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を０℃から２５℃へ一晩撹拌した。次に、ジクロロメタン（１０ｍＬ）を加え、有機層を水（１０ｍＬ）、水酸化ナトリウム(sodium hydroxyde)溶液（２Ｍ、２×１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を疎水性フリットで乾燥させ、真空下で濃縮し、生成物を黄色油状物１０６ｍｇとして得た。LCMS [LCMS1] Rt 1.31分, m/z (ES+) 360 (M+H)。
【０１９２】
実施例１１４：  Ｎ−（２−エチルフェニル）−４−（１−ヒドロキシ−２−モルホリノエチル）−Ｎ−イソブチルベンゼンスルホンアミド
Ｎ−（２−エチルフェニル）−Ｎ−イソブチル−４−（オキシラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（１０６ｍｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）の溶液をエタノール（２．５ｍＬ）中に調製し、モルホリン（１０３ｍｇ、１．１７９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を５０℃で加熱し、２４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗材料をフラッシュシリカ（Ｓｉ）クロマトグラフィー（０〜５０％酢酸エチル−シクロヘキサン勾配）により精製した。関連画分を濃縮し、目的生成物を透明固体６２ｍｇとして得た。LCMS [LCMS2] Rt 1.29分, m/z (ES+) 447 (M+H)。
【０１９３】
実施例１１５：  ４−（１，２−ジヒドロキシ−３−モルホリノプロピル）−Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−イソブチルベンゼンスルホンアミドα−鏡像異性体）
ａ）中間体６７：（Ｅ）−Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−イソブチル−４−（３−モルホリノプロプ−１−エン−１−イル）ベンゼンスルホンアミド
４−ブロモ−Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−イソブチルベンゼンスルホンアミド（２００ｍｇ、０．５０５ｍｍｏｌ）、トランス−３−ブロモ−１−プロペニルトリフルオロホウ酸カリウム（１２６ｍｇ、０．５５５ｍｍｏｌ）、モルホリン（０．０８８ｍＬ、１．００９ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（１０．６３ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（４９３ｍｇ、１．５１４ｍｍｏｌ）の懸濁液をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（１ｍＬ）中に調製した。次に、この反応物をマイクロ波により３０分間１４０℃に加熱した。次に、この反応物を、メタノール、次いで、メタノール中のアンモニアで溶出するスルホン酸（ＳＣＸ）固相抽出（ＳＰＥ）カートリッジに通した後、窒素流下で濃縮した。質量分析自動分取（炭酸アンモニウムモディファイア）により精製を行った。関連画分を濃縮し、合わせ、目的生成物２３．２ｍｇを得た。LCMS [LCMS2] Rt 1.41分, m/z (ES+) 443 (M+H)。
【０１９４】
実施例１１５：  ４−（１，２−ジヒドロキシ−３−モルホリノプロピル）−Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−イソブチルベンゼンスルホンアミドα−鏡像異性体）
ＡＤ−Ｍｉｘ−α（７３．４ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）を、室温で、ｔｅｒｔ−ブタノール（２ｍＬ）および水（２．０００ｍＬ）中、２つの明瞭な層が見られるまで撹拌した。この溶液にメタンスルホンアミド（４．９９ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を０℃に冷却した。（Ｅ）−Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−イソブチル−４−（３−モルホリノプロプ−１−エン−１−イル）ベンゼンスルホンアミド（２３．２ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を０℃から室温へと２日かけて激しく撹拌した。この反応物を再び０℃まで冷却し、さらにＡＤ−Ｍｉｘ−α（７３．４ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）を加えた後、反応物を０℃で４時間撹拌し、その後、３回目のＡＤ−Ｍｉｘ−α（７３．４ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）を追加した。０℃から室温へと週末にわたって撹拌を続けた。この反応物を再び０℃に冷却し、最後のＡＤ−Ｍｉｘ−α（７３．４ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）をさらなるメタンスルホンアミド（４．９９ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）とともに追加した。この反応物を０℃から室温へと一晩撹拌した。その後、反応物を０℃で冷却し、１時間撹拌した後、この溶液に亜硫酸ナトリウム（７０ｍｇ、０．５５５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で４０分間撹拌した。酢酸エチル（１０ｍＬ）を加え、有機層を分離し、水相をさらなる酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水酸化ナトリウム溶液（２Ｍ、１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、真空下で濃縮した。質量分析自動分取（方法Ｎ）により精製を行い、未知の鏡像体過剰率の目的生成物（本明細書では、α−鏡像異性体と呼称）４ｍｇを得た。LCMS [LCMS2] Rt 1.18分, m/z (ES+) 477 (M+H)。
【０１９５】
実施例１１６：  ４−（１，２−ジヒドロキシ−３−モルホリノプロピル）−Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−イソブチルベンゼンスルホンアミドβ−鏡像異性体）
ＡＤ−Ｍｉｘ−β（２４９ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）を、室温で、ｔｅｒｔ−ブタノール（１．０００ｍＬ）および水（１．０００ｍＬ）中、２つの明瞭な層が見られるまで撹拌した。この溶液にメタンスルホンアミド（１６．９３ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃に冷却した。（Ｅ）−Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−イソブチル−４−（３−モルホリノプロプ−１−エン−１−イル）ベンゼンスルホンアミド（３９．４ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を０℃で６０時間、その間、温度を維持しながら激しく撹拌した。その後、さらなるＡＤ−Ｍｉｘ−β（２４９ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）およびメタンスルホンアミド（１６．９３ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）を追加した。反応物を０℃に維持しながら一晩撹拌した。次に、最後のＡＤ−Ｍｉｘ−β（４９８ｍｇ、０．３５６ｍｍｏｌ）を追加し、溶液を０℃に維持しながら一晩撹拌した。この溶液に亜硫酸ナトリウム（２×１１．２２ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で４０分間撹拌した。この溶液に酢酸エチル（５ｍＬ）を加え、水相をさらなる酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水酸化ナトリウム溶液（２Ｍ、１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、真空下で濃縮した。粗材料を質量分析自動分取（炭酸アンモニウムモディファイア）により精製した。関連画分を濃縮し、合わせ、未知の鏡像体過剰率の目的生成物（本明細書では、β−鏡像異性体と呼称）１７．９ｍｇを得た。LCMS [LCMS2] Rt 1.18分, m/z (ES+) 477 (M+H)。
【０１９６】
実施例１１７：  Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−４−（１−ヒドロキシ−２−（オキセタン−３−イルアミノ）エチル）−Ｎ−イソブチルベンゼンスルホンアミド
２５℃にて、エタノール（１ｍＬ）中、Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−イソブチル−４−（オキシラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（５０ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、オキセタン−３−アミン塩酸塩（１５．２４ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５０℃で１２時間撹拌した。次に、この反応混合物を真空濃縮し、質量分析自動分取（炭酸アンモニウムモディファイア）により精製を試みた。関連画分を真空蒸発させたが、目的生成物、その位置異性体および未反応の出発材料の混合物が得られた。２つの位置異性体を分取アキラルＨＰＬＣにより分割するさらなる試みは上手くいかなかった。位置異性体の分割は、キラル分取ＨＰＬＣカラム（条件ＨＰＬＣ２ｐ）を使用する場合にのみ首尾良く行えたが、鏡像異性体の分割は見られなかった。１ｍｇの（ラセミと推定）標題生成物が単離された。HPLC [HPLC2a] Rt 8.5 分。LCMS [LCMS2] Rt 1.16分, m/z (ES+) 433 (M+H)。
【０１９７】
実施例１１８：ジアステレオ異性体１−  ４−（１，３−ジヒドロキシ−２−モルホリノプロピル）−Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−イソブチルベンゼンスルホンアミドおよび実施例１１９：ジアステレオ異性体２  −４−（１，３−ジヒドロキシ−２−モルホリノプロピル）−Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−イソブチルベンゼンスルホンアミド
ａ）中間体６８：  Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−４−ホルミル−Ｎ−イソブチルベンゼンスルホンアミド
空気中、室温で撹拌したピリジン（５ｍＬ）中、（２，４−ジメチルフェニル）（２−メチルプロピル）アミン（４００ｍｇ、２．２５６ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化４−ホルミルベンゼン−１−スルホニル（７６０ｍｇ、３．７１ｍｍｏｌ）を一度に加えた。この反応混合物を２０℃で３０分間撹拌した後、６時間静置した。溶媒を真空蒸発させ（Ｖａｐｏｒｔｅｃ  Ｖ１０）、粗生成物を得た。この粗物質をシリカ（Ｓｉ）クロマトグラフィー（０〜２５％酢酸エチル−シクロヘキサン）により精製した。適当な画分を合わせ、真空蒸発させ、目的生成物７９４ｍｇを無色のガム質として得た。LCMS [LCMS1] Rt 1.33分, m/z (ES+) 346 (M+H)。
【０１９８】
ｂ）中間体６９：ジアステレオ異性体１−  ３−（４−（Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−イソブチルスルファモイル）フェニル）−３−ヒドロキシ−２−モルホリノプロパン酸メチルトリフルオロ酢酸塩および中間体７０：ジアステレオ異性体２−  ３−（４−（Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−イソブチルスルファモイル）フェニル）−３−ヒドロキシ−２−モルホリノプロパン酸メチルトリフルオロ酢酸塩
２−モルホリノ酢酸メチル（０．０２２ｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）の溶液をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１ｍＬ）中に調製し、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１ｍＬ）中、Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−４−ホルミル−Ｎ−イソブチルベンゼンスルホンアミド（０．０４０ｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。この混合物を窒素下、およそ−９０℃に冷却し（ドライアイス／ジエチルエーテル浴）、ＴＨＦ／ヘキサン中リチウムジイソプロピルアミド溶液（２Ｍ、０．２３２ｍＬ、０．４６３ｍｍｏｌ）で処理した。この反応物を−９０℃で２時間撹拌した後、週末にわたってゆっくり室温まで温めた。この反応物を水（４ｍＬ）で急冷し、酢酸エチルを加えた（４ｍＬ）。有機相を分離し、疎水性フリットにより乾燥させ、窒素流下で濃縮した。質量分析自動分取（方法Ｒ）により２つの生成物ジアステレオ異性体の単離を行い、ジアステレオ異性体１−  ３−（４−（Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−イソブチルスルファモイル）フェニル）−３−ヒドロキシ−２−モルホリノプロパン酸メチルトリフルオロ酢酸塩（８．２ｍｇ）LCMS [LCMS2] Rt 1.31分, m/z(ES+) 505(M+H)およびジアステレオ異性体２−  ３−（４−（Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−イソブチルスルファモイル）フェニル）−３−ヒドロキシ−２−モルホリノプロパン酸メチルトリフルオロ酢酸塩（８．１ｍｇ）LCMS [LCMS2] Rt 1.34分, m/z (ES+) 505 (M+H)を得た。
【０１９９】
ｃ）実施例１１８：ジアステレオ異性体１−  ４−（１，３−ジヒドロキシ−２−モルホリノプロピル）−Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−イソブチルベンゼンスルホンアミド
ジアステレオ異性体１−  ３−（４−（Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−イソブチルスルファモイル）フェニル）−３−ヒドロキシ−２−モルホリノプロパン酸メチル（６ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）の溶液をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（０．５ｍＬ）中に調製し、０℃で、ジエチルエーテル中、水素化リチウムアルミニウムの溶液（１Ｍ、０．０２４ｍＬ、０．０２４ｍｍｏｌ）を加えた。添加後、反応物を０℃から室温へと１時間撹拌した。水（０．５ｍＬ）、次いで、酢酸エチル（０．５ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、乾燥させ（疎水性フリット）、窒素流下で濃縮した。ＬＣＭＳによる分析では、生成物への変換率は約５０％に過ぎないことが示されたので、粗材料をＴＨＦ（０．５ｍＬ）に再溶解させ、０℃に冷却した。次に、これを２回目のジエチルエーテル中、水素化リチウムアルミニウム（１Ｍ、０．０２４ｍＬ、０．０２４ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を０℃から室温へと５時間にわたって撹拌した。ＬＣＭＳによる分析では、この時には完全な変換が示された。水（０．５ｍＬ）、次いで、酢酸エチル（０．５ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、乾燥させ（疎水性フリット）、窒素流下で濃縮した後、質量分析自動分取（方法Ｍ）により精製を行い、目的生成物１．７ｍｇを得た。LCMS [LCMS2] Rt 1.19分, m/z (ES+) 477 (M+H)。
【０２００】
ｄ）実施例１１９：ジアステレオ異性体２−  ４−（１，３−ジヒドロキシ−２−モルホリノプロピル）−Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−イソブチルベンゼンスルホンアミド
ジアステレオ異性体２−  ３−（４−（Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−イソブチルスルファモイル）フェニル）−３−ヒドロキシ−２−モルホリノプロパン酸メチル（６ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）の溶液をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（０．５ｍＬ）中に調製し、０℃で、ジエチルエーテル中、水素化リチウムアルミニウムの溶液（１Ｍ、０．０２４ｍＬ、０．０２４ｍｍｏｌ）を加えた。添加後、反応物を０℃から室温へと１時間撹拌した。水（０．５ｍＬ）、次いで、酢酸エチル（０．５ｍＬ）を加えた。ＬＣＭＳによる分析では、生成物への完全な変換が示された。有機層を分離し、乾燥させ（疎水性フリット）、窒素流下で濃縮した後、質量分析自動分取（方法Ｍ）により精製を行い、目的生成物１．８ｍｇを得た。LCMS [LCMS2] Rt 1.22分, m/z (ES+) 477 (M+H)。
【０２０１】
実施例１２０：  Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−４−（１−ヒドロキシ−２−モルホリノエチル）−Ｎ−イソブチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩
ＨＣｌ塩は、Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−４−（１−ヒドロキシ−２−モルホリノエチル）−Ｎ−イソブチルベンゼンスルホンアミド（１８０ｍｇ）をジエチルエーテル（２ｍＬ）に溶かし、ジオキサン中ＨＣｌの溶液（４Ｍ、過剰量）で処理することによって作製した。混合物を濃縮した後、エタノール（最少）から、ジエチルエーテルをゆっくり拡散させながら再結晶させ、目的生成物（１４６ｍｇ）を白色結晶として得た。LCMS [LCMS2] Rt 1.30分, m/z (ES+) 447 (M+H)。
【０２０２】
実施例１２１：鏡像異性体１−  Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−４−（１−ヒドロキシ−２−モルホリノエチル）−Ｎ−イソブチルベンゼンスルホンアミドおよび実施例１２２：鏡像異性体２−  Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−４−（１−ヒドロキシ−２−モルホリノエチル）−Ｎ−イソブチルベンゼンスルホンアミド（ｒａｃ−実施例２２のキラル分割による）
ｒａｃ−Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−４−（１−ヒドロキシ−２−モルホリノエチル）−Ｎ−イソブチルベンゼンスルホンアミド（２６ｍｇ）の鏡像異性体をキラル分取ＨＰＬＣ（条件ＨＰＬＣ１ｐ）により分割し、鏡像異性体１−Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−４−（１−ヒドロキシ−２−モルホリノエチル）−Ｎ−イソブチルベンゼンスルホンアミド（１０ｍｇ）  HPLC [HPLC1a] Rt 17.5分, LCMS [LCMS2] Rt 1.32分, m/z(ES+) 447(M+H)および鏡像異性体２−  Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−４−（１−ヒドロキシ−２−モルホリノエチル）−Ｎ−イソブチルベンゼンスルホンアミド（１０ｍｇ）  HPLC [HPLC1a] Rt 23.5分, LCMS [LCMS2] Rt 1.32分, m/z (ES+) 447 (M+H)を得た。
【０２０３】
実施例１２３：  Ｎ−（４−エチルフェニル）−４−（１−ヒドロキシ−２−モルホリノエチル）−３−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−イソブチルベンゼンスルホンアミド
ａ）中間体７１：  ２−ブロモ−５−（Ｎ−（４−エチルフェニル）−Ｎ−イソブチルスルファモイル）安息香酸メチル
空気中、２０℃で撹拌したピリジン（２ｍＬ）中、４−エチル−Ｎ−イソブチルアニリン（４００ｍｇ、２．２５６ｍｍｏｌ）の溶液に、２−ブロモ−５−（クロロスルホニル）安息香酸メチル（７０７ｍｇ、２．２５６ｍｍｏｌ）を３０分かけて少量ずつ加えた。この反応混合物を２０℃で３０分間撹拌した後、一晩静置した。溶媒を真空蒸発させ、粗生成物を粘着性の黄色固体として得た。これをメタノールで摩砕し、濾過し、および乾燥させ、目的生成物６００ｍｇを白色固体として得た。LCMS [LCMS1] Rt 1.41分, m/z (ES+) 454/456 (M+H)。
【０２０４】
ｂ）中間体７２：  ５−（Ｎ−（４−エチルフェニル）−Ｎ−イソブチルスルファモイル）−２−（（トリメチルシリル）エチニル）安息香酸メチル
２−ブロモ−５−（Ｎ−（４−エチルフェニル）−Ｎ−イソブチルスルファモイル）安息香酸メチル（３２５ｍｇ、０．７１５ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（１５．０６ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（５．４５ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシルアミン（０．１５７ｍｌ、０．７８７ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（２ｍＬ）の混合物を、穏やかな窒素流下で脱気した後、エチニルトリメチルシラン（２１１ｍｇ、２．１４６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を密閉し、マイクロ波により３時間、８０℃に加熱した。冷却後、この混合物を重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）とジクロロメタン（ＤＣＭ）（２０ｍＬ）とで分液し、次いで、有機相を水（５ｍＬ）およびＨＣｌ（２Ｎ、１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ、蒸発させ、目的生成物を黄色のガム質３２０ｍｇとして得た。LCMS [LCMS1] Rt 1.58分, m/z (ES+) 472 (M+H)。
【０２０５】
ｃ）中間体７３：  ２−アセチル−５−（Ｎ−（４−エチルフェニル）−Ｎ−イソブチルスルファモイル）安息香酸メチル
５−（Ｎ−（４−エチルフェニル）−Ｎ−イソブチルスルファモイル）−２−（（トリメチルシリル）エチニル）安息香酸メチル（３２０ｍｇ、０．６７８ｍｍｏｌ）、硫酸水銀（２０１ｍｇ、０．６７８ｍｍｏｌ）、Ｈ２ＳＯ４（１．３５７ｍＬ、１．３５７ｍｍｏｌ）およびアセトン（６ｍＬ）の混合物を還流下で４時間加熱した。この混合物を塩化アンモニウム溶液（１０％、２０ｍＬ）とジクロロメタン（ＤＣＭ）（２×２５ｍＬ）とで分液した後、有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、フロリジル上で蒸発させた。この粗材料をシリカ（Ｓｉ）クロマトグラフィー（０〜１００％ジクロロメタン−シクロヘキサン勾配）により精製し、標題化合物を無色のガム質１１０ｍｇとして得た。LCMS [LCMS1] Rt 1.33分, m/z (ES+) 418 (M+H)。
【０２０６】
ｄ）中間体７４：  ５−（Ｎ−（４−エチルフェニル）−Ｎ−イソブチルスルファモイル）−２−（２−モルホリノアセチル）安息香酸メチル
室温にて、窒素下、ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中、２−アセチル−５−（Ｎ−（４−エチルフェニル）−Ｎ−イソブチルスルファモイル）安息香酸メチル（１０５ｍｇ、０．２５１ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（０．５ｍＬ）中、フェニルトリメチルアミノトリブロミド（１００ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）の溶液を、５分かけて滴下した。この橙色溶液を１時間撹拌すると、白色沈殿を含有する黄色溶液が得られた。分析によれば、主生成物が目的の中間体ブロモケトンであることが示された。沈殿を濾去し、溶液をモルホリン（０．０６６ｍＬ、０．７５４ｍｍｏｌ）で処理した。得られた懸濁液を３０分間撹拌し、塩化アンモニウム溶液（１０ｍＬ）と酢酸エチル（２×５ｍＬ）とで分液した。乾燥させた（ＭｇＳＯ４）抽出液を蒸発させ、目的生成物（６５ｍｇ）を橙色ガム質として得、これをそのまま次の工程で用いた。LCMS [LCMS1] Rt 1.06分, m/z (ES+) 503 (M+H)。
【０２０７】
ｅ）実施例１２３：  Ｎ−（４−エチルフェニル）−４−（１−ヒドロキシ−２−モルホリノエチル）−３−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−イソブチルベンゼンスルホンアミド
窒素下、室温にて、Ｓｕｐｅｒ−Ｈｙｄｒｉｄｅ（登録商標）溶液（テトラヒドロフラン中１Ｍ、０．３８８ｍＬ、０．３８８ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（０．５ｍＬ）中、５−（Ｎ−（４−エチルフェニル）−Ｎ−イソブチルスルファモイル）−２−（２−モルホリノアセチル）安息香酸メチル（６５ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくり加えた。この溶液を１６時間撹拌した後、ＨＣｌ（２Ｎ、２ｍＬ）で処理し、１０分間撹拌した。この混合物を重炭酸ナトリウム溶液で塩基性とし、酢酸エチル（２×５ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、次いで、蒸発させ、この粗物質の精製を、５％メタノール−ジクロロメタン＋０．５％アンモニアで溶出するシリカ（Ｓｉ）カートリッジで試みたが、十分な分離が得られなかった。精製は１〜３％メタノール−ジクロロメタン＋０．１〜０．３％アンモニアで溶出するシリカ（Ｓｉ）カートリッジを用いて上手く達成され、目的生成物がクリーム色の固体３１ｍｇとして得られた。LCMS [LCMS1] Rt 0.90分, m/z (ES+) 477 (M+H)。
【０２０８】
実施例１２４：  Ｎ−（４−エチルフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−イソブチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）ベンゼンスルホンアミド
ａ）中間体７５：  ５−（Ｎ−（４−エチルフェニル）−Ｎ−イソブチルスルファモイル）−２−ヒドロキシ安息香酸メチル
空気中、２０℃で撹拌したピリジン（１０ｍＬ）中、４−エチル−Ｎ−イソブチルアニリン（５９８ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、５−（クロロスルホニル）−２−ヒドロキシ安息香酸メチル（８４５ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ）を１時間かけて少量ずつ加えた。次に、この反応混合物を２０℃で３０分間撹拌した。溶媒を真空蒸発させ、粗生成物を黄色の粘着性固体として得た。これを、メタノールを用いて摩砕した後、濾過し、乾燥させ、標題生成物を白色固体９０７ｍｇとして得た。LCMS [LCMS1] Rt 1.38分, m/z (ES+) 392 (M+H)。
【０２０９】
ｂ）中間体７６：  ５−（Ｎ−（４−エチルフェニル）−Ｎ−イソブチルスルファモイル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）安息香酸メチル
室温にて、トルエン（０．５ｍＬ）中、（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノール（７４．２ｍｇ、０．６３９ｍｍｏｌ）および５−（Ｎ−（４−エチルフェニル）−Ｎ−イソブチルスルファモイル）−２−ヒドロキシ安息香酸メチル（５００ｍｇ、１．２７７ｍｍｏｌ）の溶液に、トルエン（０．５ｍＬ）中、２−（トリブチルホスホニリデン）アセトニトリル（３３９ｍｇ、１．４０５ｍｍｏｌ）の溶液を一度に加えた。この反応混合物を１時間激しく撹拌した後、一晩静置した。さらなる２−（トリブチルホスホニリデン）アセトニトリル（３３９ｍｇ、１．４０５ｍｍｏｌ）および（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノール（７４．２ｍｇ、０．６３９ｍｍｏｌ）を追加し、反応混合物をさらに８時間撹拌した。溶媒を真空蒸発させて粗生成物を得、これをシリカ（Ｓｉ）クロマトグラフィー（０〜１００％酢酸エチル−シクロヘキサン）により精製し、標題化合物を橙色のガム質１０９．６ｍｇとして得た。LCMS [LCMS1] Rt 1.37分, m/z (ES+) 490 (M+H)。
【０２１０】
ｃ）実施例１２４：  Ｎ−（４−エチルフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−イソブチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）ベンゼンスルホンアミド
窒素下、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２ｍＬ）中、５−（Ｎ−（４−エチルフェニル）−Ｎ−イソブチルスルファモイル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）安息香酸メチル（１００ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｓｕｐｅｒ−Ｈｙｄｒｉｄｅ（登録商標）の溶液（テトラヒドロフラン中１Ｍ、０．４４９ｍＬ、０．４４９ｍｍｏｌ）を５分かけて加えた。この溶液を１時間撹拌した後、塩化アンモニウム溶液とＨＣｌ（２Ｎ、１０ｍＬ）の１：１混合物に加えた。この混合物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）（２×５ｍＬ）で抽出した後、有機層を乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカ（Ｓｉ）クロマトグラフィー（０〜５０％酢酸エチル−シクロヘキサン）により精製し、標題化合物を白色泡沫として得た（７５ｍｇ）。LCMS [LCMS1] Rt 1.28分, m/z (ES+) 462 (M+H)。
【０２１１】
Ｎ−（４−エチルフェニル）−４−（１−ヒドロキシ−２−モルホリノエチル）−３−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−イソブチルベンゼンスルホンアミドのキラル分割
Ｎ−（４−エチルフェニル）−４−（１−ヒドロキシ−２−モルホリノエチル）−３−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−イソブチルベンゼンスルホンアミド（例えば実施例１２３に従って製造され得るラセミ化合物、４．５ｇ、９．４４ｍｍｏｌ、ＬＣＭＳ：９７．３９％）を５４ｍｌ補助溶媒（イソプロパノール中０．５％ＤＥＡ）に溶かした。
【０２１２】
キラル分割−機器パラメーター
システム：Ｔｈａｒ  ＳＦＣ−８０自動精製システム
溶解性：メタノール
ローディング／注入：２５ｍｇ／注入
カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ−ＯＸ−Ｈ
総流速：７０ｇ／分
％補助溶媒：３０％（イソプロパノール中０．５％ＤＥＡ）
累積注入時間：７．５分
ＵＶ：２２２ｎｍ
【０２１３】
鏡像異性体１（実施例１２５）のピーク：画分５．０リットルを回収し、減圧下で濃縮し、Ｎ−（４−エチルフェニル）−４−（１−ヒドロキシ−２−モルホリノエチル）−３−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−イソブチルベンゼンスルホンアミド（ピーク−１）（７３０ｍｇ、１．５２３ｍｍｏｌ、収率１６．１４％）を白色固体として得た。
【０２１４】
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ: 7.715-7.694 (1H, d), 7.648-7.643 (1H, d), 7.469-7.444 (1H, dd), 7.153-7.132 (2H, d), 6.957-6.936 (2H, dd), 5.226-5.194 (1H, dd), 4.748-4.657 (2H, m), 3.728-3.694 (4H, m), 3.354-3.336 (2H, d), 2.723-2.566 (8H, m), 1.54-1.506 (1H, m),1.286 (2H, s), 1.238-1.201 (3H, t), 0.909-0.892 (6H,d)
SOR: [α] 25589 +23.40(C-1.0 メタノール中)
【０２１５】
鏡像異性体２（実施例１２６）のピーク：画分８．０リットルを回収し、減圧下で濃縮し、Ｎ−（４−エチルフェニル）−４−（１−ヒドロキシ−２−モルホリノエチル）−３−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−イソブチルベンゼンスルホンアミド（ピーク−２）（８２０ｍｇ、１．７０９ｍｍｏｌ、収率１８．１０％）を黄色固体として得た。
【０２１６】
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ: 7.708-7.688 (1H, d), 7.649-7.644 (1H, d), 7.464-7.439 (1H, dd), 7.153-7.132 (2H, d), 6.957-6.936 (2H, dd), 5.209-5.177 (1H, m), 4.745-4.656 (2H, m), 3.715-3.682 (4H, m), 3.354-3.335 (2H, d), 2.689-2.521 (8H, m), 1.542-1.506 (1H, m), 1.286 (2H, s), 1.238-1.201 (3H, t), 0.909-0.802 (6H, d).
SOR: [α] 25589 -21.20(C-1.0 メタノール中)
【０２１７】
ＬＣ−ＭＳ分析条件
ＬＣＭＳ分析は、２５℃にてＸ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム（４．６ｍｍ×直径７５ｍｍ  充填直径３．５μｍ）で行った。
用いた溶媒は、
Ａ＝０．０５ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液
Ｂ＝１００％アセトニトリル
であった。
用いた勾配は、以下の通り。
【０２１８】
【表４】
2015519319.tif 000070
【０２１９】
ＵＶ検出は、１９０ｎｍ〜４００ｎｍ（化合物ＵＶで抽出）の波長からの平均シグナルであり、質量スペクトルは、質量分析計にて、交互スキャンポジティブ・ネガティブモードエレクトロスプレーイオン化法を用いて記録した。
実施例１２５：LC-MS m/z 477.4 [M+H]+ 純度99.47%, 4.2 RT(分)
実施例１２６：LC-MS m/z 477.4 [M+H]+ 純度99.33%, 4.17 RT(分)
【０２２０】
キラル−ＨＰＬＣ分析条件（純度確認）
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  １Ａ（４．６×２５０ｍｍ）  ５μ
移動相：Ｄ：ヘキサン中０．１％ＤＥＡ：Ｃ＝エタノール
無勾配：９０：１０
流速：０．８ｍｌ／分
温度：周囲温度
希釈剤：エタノール
実施例１２５：Chiral HPLC 純度99.53%, 14.11 RT(分)
実施例１２６：Chiral HPLC純度98.46%, 12.68 RT(分)
【０２２１】
ＨＰＬＣ分析条件
カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（４．６×１５０ｍｍ）  ３．５μｍ
移動相：Ａ：０．０１酢酸アンモニウム  Ｂ：ＡＣＮ
Ｔ／％Ｂ：０／３０，２／３０，４／７０，６／９５，１５／９５，１５．１／３０
流速：１．０ｍｌ／分
温度：周囲温度
希釈剤：ＡＣＮ＋Ｈ２Ｏ
実施例１２５：HPLC 9純度9.51%, 6.68 RT(分)
実施例１２６：HPLC純度99.51%, 6.69 RT(分)
【０２２２】
振動円偏光二色性（ＶＣＤ）
実施例１２５および実施例１２６の絶対配置を、最初から、振動円偏光二色性（ＶＣＤ）、すなわち、絶対立体化学を決定するために実験ＶＣＤデータとコンピューターＶＣＤデータを組み合わせる示差的振動分光法の一形態(Appl. Spectrosc. 65 (7), 699 (2011)により決定した。
【０２２３】
実験
濃度：ＤＣＭ中、等モル溶液（０．１５Ｍ）
セル：密閉透過／ＢａＦ２ウィンドウ／光路長１００μｍ
分光計：ＣｈｉｒａｌＩＲ−２Ｘ（商標）ＦＴ−ＶＣＤ分光計（ＢｉｏＴｏｏｌｓ，Ｉｎｃ．）
スキャンパラメーター：分解能４ｃｍ−１で２２００〜８００ｃｍ−１
【０２２４】
コンピューター処理
コンフォメーション検索：ＭＭＦＦ９４ｘを用いた確率論
モデル化学（振動特性）：Ｂ３ＬＹＰ／ｄｇｄｚｖｐ
スペクトル合成：ボルツマン統計
定量分析：ＣｏｍｐａｒｅＶＯＡ（商標）（ＢｉｏＴｏｏｌｓ，Ｉｎｃ．）
【０２２５】
割り当て構造および信頼限界
実施例１２５にはＳ型絶対配置が割り当てられた。
実施例１２６にはＲ型絶対配置が割り当てられた。
これらの割り当ての信頼限界は＞９８％であると見積もられた。
【０２２６】
【表５】
2015519319.tif 000071
2015519319.tif 000072
2015519319.tif 000073
2015519319.tif 000074
2015519319.tif 000075
2015519319.tif 000076
2015519319.tif 000077
【０２２７】
【表６】
2015519319.tif 000078
2015519319.tif 000079
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2015519319.tif 000088
【０２２８】
【表７】
2015519319.tif 000089
2015519319.tif 000090
2015519319.tif 000091
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2015519319.tif 000109
【０２２９】
分析方法
下記概略は後処理および精製のための一般法である。
【０２３０】
後処理(Work-up)
反応物は、例えば、メタノール、次いで、２Ｍメタノール性アンモニアで溶出する、スルホン酸（ＳＣＸ）またはアミノプロピル（ＮＨ２）のいずれかのカートリッジを用いた固相抽出（ＳＰＥ）（方法Ｓ）、水、イソプロパノールまたはメタノールでの急冷（方法Ｑ）、メタノール：水で溶出するフルオラスカートリッジを使用する固相抽出（方法ＦＬ）、真空下またはサンプルへの窒素通気による蒸発（方法Ｅ）、およびサンプルが水または希酸または希塩基で希釈された後、好適な有機溶媒、例えば、酢酸エチルまたはジクロロメタンで抽出される水性後処理（方法Ａ）、またはフィルターチューブを通したサンプルの濾過（方法Ｆ）により組合せ可能ないくつかの方法で後処理した。
【０２３１】
蒸発
サンプルは、Ｒａｄｌｅｙの窒素ブローダウン装置、ロータリーエバポレーターまたはＢｉｏｔａｇｅ  Ｖ１０エバポレーターを用いて濃縮し、粗残渣を得た。
【０２３２】
精製
精製は、低または高ｐＨモディファイアを用いた質量分析自動分取（ＭＤＡＰ）（カラム詳細については下記参照）、例えば、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅ  ＩＩまたはＩＳＣＯ  ｃｏｍｐａｎｉｏｎにて、シリカもしくはアミノプロピルカラムと、例えば、酢酸エチル／シクロヘキサン／ジクロロメタンおよびメタノールを含む一定範囲の溶媒を用いる自動順相クロマトグラフィー、または好適な溶媒からの再結晶を含む、一定範囲の方法によった。
【０２３３】
【表８】
2015519319.tif 000110
【０２３４】
ＭＤＡＰ精製
ＭＤＡＰ：方法Ｆ
ＨＰＬＣ精製は、Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８カラム（１５０ｍｍ×直径３０ｍｍ  充填直径５μｍ）にて周囲温度で行った。
用いた溶媒は、
Ａ＝０．１％ｖ／ｖギ酸水溶液
Ｂ＝０．１％ｖ／ｖギ酸のアセトニトリル溶液
であった。
流速４０ｍＬ／分。
勾配は、分析保持時間に従って選択した。
ＵＶ検出は、２１０ｎｍ〜３５０ｎｍの波長からの平均シグナルであり、質量スペクトルは、質量分析計にて、交互スキャンポジティブ・ネガティブモードエレクトロスプレーイオン化法を用いて記録した。
【０２３５】
ＭＤＡＰ：方法Ａ
ＨＰＬＣ精製は、Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム（１００ｍｍ×直径３０ｍｍ  充填直径５μｍ）にて周囲温度で行った。
用いた溶媒は、
Ａ＝アンモニア溶液でｐＨ１０に調整した１０ｍＭ重炭酸アンモニウム水
Ｂ＝アセトニトリル
であった。
流速４０ｍＬ／分。
勾配は、分析保持時間に従って選択した。
ＵＶ検出は、２１０ｎｍ〜３５０ｎｍの波長からの平均シグナルであり、質量スペクトルは、質量分析計にて、交互スキャンポジティブ・ネガティブモードエレクトロスプレーイオン化法を用いて記録した。
【０２３６】
ＭＤＡＰ：方法Ｔ
ＨＰＬＣ精製は、Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８カラム（１５０ｍｍ×直径３０ｍｍ  充填直径５μｍ）にて周囲温度で行った。
用いた溶媒は、
Ａ＝０．１％ｖ／ｖトリフルオロ酢酸水溶液
Ｂ＝０．１％ｖ／ｖトリフルオロ酢酸のアセトニトリル溶液
であった。
勾配は、分析保持時間に従って選択した。
ＵＶ検出は、２１０ｎｍ〜３５０ｎｍの波長からの平均シグナルであり、質量スペクトルは、質量分析計にて、ポジティブエレクトロスプレーイオン化を用いて記録した。
【０２３７】
ＭＤＡＰ：方法Ｎ
ＨＰＬＣ精製は、Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム（１００ｍｍ×直径１９ｍｍ  充填直径５μｍ）にて周囲温度で行った。
用いた溶媒は、
Ａ＝アンモニア溶液でｐＨ１０に調整した１０ｍＭ重炭酸アンモニウム水
Ｂ＝メタノール
であった。
流速２０ｍＬ／分。
勾配は、分析保持時間に従って選択した。
ＵＶ検出は、２１０ｎｍ〜４００ｎｍの波長からの平均シグナルであり、質量スペクトルは、質量分析計にて、交互スキャンポジティブ・ネガティブモードエレクトロスプレーイオン化法を用いて記録した。
【０２３８】
ＭＤＡＰ：方法Ｏ
ＨＰＬＣ精製は、Ｗａｔｅｒｓ  Ａｔｌａｎｔｉｓ  ｄＣ１８カラム（１００ｍｍ×直径１９ｍｍ  充填直径５μｍ）にて周囲温度で行った。
用いた溶媒は、
Ａ＝０．１％ｖ／ｖギ酸水溶液
Ｂ＝アセトニトリル
であった。
流速２０ｍＬ／分。
勾配は、分析保持時間に従って選択した。
ＵＶ検出は、２１０ｎｍ〜４００ｎｍの波長からの平均シグナルであり、質量スペクトルは、質量分析計にて、交互スキャンポジティブ・ネガティブモードエレクトロスプレーイオン化法を用いて記録した。
【０２３９】
ＭＤＡＰ：方法Ｒ
ＨＰＬＣ精製は、Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８カラム（１００ｍｍ×直径１９ｍｍ  充填直径５μｍ）にて周囲温度で行った。
用いた溶媒は、
Ａ＝０．１％ｖ／ｖトリフルオロ酢酸水溶液
Ｂ＝１：１  アセトニトリル：メタノール
であった。
流速２０ｍＬ／分。
勾配は、分析保持時間に従って選択した。
ＵＶ検出は、２１０ｎｍ〜４００ｎｍの波長からの平均シグナルであり、質量スペクトルは、質量分析計にて、ポジティブエレクトロスプレーイオン化を用いて記録した。
【０２４０】
ＭＤＡＰ：方法Ｍ
ＨＰＬＣ精製は、Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム（１００ｍｍ×直径１９ｍｍ  充填直径５μｍ）にて周囲温度で行った。
用いた溶媒は、
Ａ＝アンモニア溶液でｐＨ１０に調整した１０ｍＭ重炭酸アンモニウム水
Ｂ＝アセトニトリル
であった。
流速２０ｍＬ／分。
勾配は、分析保持時間に従って選択した。
ＵＶ検出は、２１０ｎｍ〜４００ｎｍの波長からの平均シグナルであり、質量スペクトルは、質量分析計にて、交互スキャンポジティブ・ネガティブモードエレクトロスプレーイオン化法を用いて記録した。
【０２４１】
ＬＣＭＳ分析条件
ＬＣＭＳ１
ＵＰＬＣ分析は、Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８カラム（２．１ｍｍ×直径５０ｍｍ  充填直径１．７μｍ）にて４０℃で行った。
用いた溶媒は、
Ａ＝０．１％ｖ／ｖギ酸水溶液
Ｂ＝０．１％ｖ／ｖギ酸のアセトニトリル溶液
であった。
用いた勾配は、以下の通り。
【０２４２】
【表９】
2015519319.tif 000111
【０２４３】
ＵＶ検出は、２１０ｎｍ〜３５０ｎｍの波長からの平均シグナルであり、質量スペクトルは、質量分析計にて、交互スキャンポジティブ・ネガティブモードエレクトロスプレーイオン化法を用いて記録した。
【０２４４】
ＬＣＭＳ２
ＵＰＬＣ分析は、Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８カラム（５０ｍｍ×直径２．１ｍｍ  充填直径１．７μｍ）にて４０℃で行った。
用いた溶媒は、
Ａ＝アンモニア溶液でｐＨ１０に調整した１０ｍＭ重炭酸アンモニウム水
Ｂ＝アセトニトリル
であった。
用いた勾配は、以下の通り。
【０２４５】
【表１０】
2015519319.tif 000112
【０２４６】
ＵＶ検出は、２１０ｎｍ〜３５０ｎｍの波長からの合計シグナルであり、質量スペクトルは、Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱなどの質量分析計にて、交互スキャンポジティブ・ネガティブモードエレクトロスプレーイオン化法を用いて記録した。
【０２４７】
ＬＣＭＳ３
ＵＰＬＣ分析は、Ａｃｑｕｉｔｙ  Ｃ１８カラム（２ｍｍ×５０ｍｍ、１．７μｍ）で行った。
用いた溶媒は、
Ａ：水  １０ｍＭ酢酸アンモニウム  ０．１％ギ酸
Ｂ：９５％アセトニトリル／水  ０．０５％ギ酸
であった。
【０２４８】
【表１１】
2015519319.tif 000113
【０２４９】
ＵＶ検出は、２２０ｎｍ〜３３０ｎｍの波長からの合計シグナルであり、質量スペクトルは、質量分析計にて、交互スキャンポジティブ・ネガティブモードエレクトロスプレーイオン化法を用いて記録した。
【０２５０】
ＬＣＭＳ４
ＨＰＬＣ分析は、Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８カラム（３０ｍｍ×直径４．６ｍｍ  充填直径３．５μｍ）にて３０℃で行った。
用いた溶媒は、
Ａ＝０．１％ｖ／ｖギ酸水溶液
Ｂ＝０．１％ｖ／ｖギ酸のアセトニトリル溶液
であった。
用いた勾配は、以下の通り。
【０２５１】
【表１２】
2015519319.tif 000114
【０２５２】
ＵＶ検出は、２１０ｎｍ〜３５０ｎｍの波長からの合計シグナルであり、質量スペクトルは、質量分析計にて、交互スキャンポジティブ・ネガティブモードエレクトロスプレーイオン化法を用いて記録した。
【０２５３】
キラルＨＰＬＣ
ＨＰＬＣ１ａ
キラルＨＰＬＣ分析は、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪカラム（２５ｃｍ×直径４．６ｍｍ）を用いて行った。
無勾配溶媒系を用いた：１０％エタノール／ヘプタン。
流速＝１．０ｍＬ／分
ＵＶ検出波長２３０ｎｍ
方法：およそ０．５ｍｇの材料を５０％エタノール／ヘプタン（１ｍＬ）に溶かし、２０μＬをカラムに注入した。
【０２５４】
ＨＰＬＣ１ｐ
キラル分取ＨＰＬＣは、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪカラム（２５ｃｍ×２ｃｍ）を用いて行った。
無勾配溶媒系を用いた：１０％エタノール／ヘプタン
流速＝１４ｍＬ／分
ＵＶ検出波長２１５ｎｍ
方法：材料を５０％エタノール／ヘプタン（計２ｍＬ）に溶かし、２ｍＬをカラムに注入した。
【０２５５】
ＨＰＬＣ２ａ
キラルＨＰＬＣ分析は、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪカラム（２５ｃｍ×直径４．６ｍｍ）を用いて行った。
無勾配溶媒系を用いた：２０％エタノール／ｎ−ヘキサン
流速＝１．０ｍＬ／分
ＵＶ検出波長３００ｎｍ
【０２５６】
ＨＰＬＣ２ｐ
キラル分取ＨＰＬＣは、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈカラム（２５ｃｍ×３ｃｍ）を用いて行った。
無勾配溶媒系を用いた：２０％エタノール／ｎ−ヘキサン
流速＝４５ｍＬ／分
ＵＶ検出波長３００ｎｍ
方法：材料を温エタノール（１．７ｍＬ）に溶かし、カラムへの０．５ｍＬ注入で精製を行った。
【０２５７】
生物学的評価
式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容可能な塩はＲＯＲγモジュレーターであり、従って、ＲＯＲγにより媒介される炎症性疾患、代謝性疾患および自己免疫疾患の処置に有用性を持つ。式（Ｉ）の例示的化合物の生物活性を開示する下記アッセイで評価した。
【０２５８】
二重蛍光エネルギー移動（ＦＲＥＴ）アッセイ
このアッセイは、核受容体が補因子（転写因子）とリガンド依存的様式で相互作用するという知見に基づく。ＲＯＲγは、リガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）内にコアクチベーターと相互作用するＡＦ２ドメインを有するという点で典型的な核受容体である。相互作用の部位は、コアクチベーターＳＲＣ１（２）配列内のＬＸＸＬＬモチーフにマッピングされている。ＬＸＸＬＬモチーフを含む短いペプチド配列は、全長コアクチベーターの挙動を模倣する。
【０２５９】
このアッセイでは、精製した細菌発現性のＲＯＲγリガンド結合ドメイン（ＲＯＲγ−ＬＢＤ）との、コアクチベーターペプチドのリガンドを介した相互作用を評価して、リガンド結合を間接的に評価する。ＲＯＲγは、リガンドの不在下でコアクチベーターＳＲＣ１（２）と基底レベルの相互作用を有するので、ＲＯＲγ／ＳＲＣ１（２）相互作用を阻害または促進するリガンドを探すことが可能である。
【０２６０】
材料
ＲＯＲγ−ＬＢＤ細菌発現プラスミドの作出
ヒトＲＯＲγリガンド結合ドメイン（ＲＯＲγ−ＬＢＤ）は、大腸菌(E.coli)ＢＬ２１（ＤＥ３）株でアミノ末端ポリヒスチジンタグを有する融合タンパク質として発現させた。この組換えタンパク質をコードするＤＮＡを改変型ｐＥＴ２１ａ発現ベクター（Ｎｏｖａｇｅｎ）にサブクローニングした。修飾ポリヒスチジンタグ（ＭＫＫＨＨＨＨＨＨＬＶＰＲＧＳ）をヒトＲＯＲγ配列の残基２６３〜５１８とインフレームで融合させた。
【０２６１】
タンパク質精製
およそ５０ｇの大腸菌細胞ペレットを３００ｍＬの溶解バッファー（３０ｍＭイミダゾールｐＨ７．０および１５０ｍＭ  ＮａＣｌ）に再懸濁させた。細胞を音波処理により溶解し、細胞残渣を、４℃、２０，０００ｇで３０分の遠心分離により除去した。明澄化された上清を０．４５μＭセルロースアセテートメンブレンフィルターで濾過した。明澄化された溶解液を、ＰｒｏＢｏｎｄニッケルキレート樹脂（ＩｎＶｉｔｒｏｇｅｎ）を充填し、３０ｍＭイミダゾールｐＨ７．０および１５０ｍＭ  ＮａＣｌで予め平衡化したカラム（ＸＫ−２６）に添加した。平衡化バッファーでベースライン吸光度まで洗浄した後、カラムを３０から５００ｍＭへのイミダゾールｐＨ７．０勾配で展開した。ＲＯＲγ−ＬＢＤタンパク質を含有するカラム画分をプールし、５ｍＬの容量まで濃縮した。濃縮したタンパク質を２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−Ｃｌ  ｐＨ７．２および２００ｍＭ  ＮａＣｌで予め平衡化したＳｕｐｅｒｄｅｘ  ２００カラムに添加した。目的のＲＯＲγ−ＬＢＤタンパク質を含有する画分をプールした。
【０２６２】
タンパク質のビオチン化
ＰＢＳ［１００ｍＭリン酸ナトリウム、ｐＨ８および１５０ｍＭ  ＮａＣｌ］に対する徹底的透析［少なくとも２０倍容量を３回交換（＞８０００倍）］により、精製ＲＯＲγ−ＬＢＤのバッファー交換を行った。ＲＯＲγ−ＬＢＤの濃度は、ＰＢＳ中、およそ３０μＭであった。５倍モル過剰のＮＨＳ−ＬＣ−ビオチン（Ｐｉｅｒｃｅ）を最少量のＰＢＳに加えた。この溶液を時々穏やかに混合しながら周囲室温で６０分間インキュベートした。修飾ＲＯＲγ−ＬＢＤを、各少なくとも２０倍容量の２回のバッファー交換（５ｍＭ  ＤＴＴ、２ｍＭ  ＥＤＴＡおよび２％スクロースを含有するＴＢＳ  ｐＨ８．０）に対して透析した。修飾タンパク質をアリコートに分け、ドライアイス上で凍結させ、−８０℃で保存した。このビオチン化ＲＯＲγ−ＬＢＤを質量分析にかけ、ビオチン化試薬による修飾度を明らかにした。一般に、タンパク質のおよそ９５％が少なくとも１つのビオチン化部位を持ち、この総ビオチン化度は、１〜５の範囲の多重部位の正規分布に従った。
【０２６３】
コアクチベーターステロイド受容体コアクチベーターＳＲＣ１（２）のアミノ酸６７６〜７００（ＣＰＳＳＨＳＳＬＴＥＲＨＫＩＬＨＲＬＬＱＥＧＳＰＳ）に相当するビオチン化ペプチドを同様の方法を用いて作製した。
【０２６４】
アッセイ
プロトコールステップ１：ユウロピウム標識ＳＲＣ１（２）ペプチドの製造
ビオチン化ＳＲＣ１（２）溶液は、１００μＭ保存溶液から適当量のビオチン化ＳＲＣ１（２）を、固体から新たに加えた１０ｍＭのＤＴＴを含有するバッファーに加えて終濃度４０ｎＭとすることにより作製した。次に、試験管内のビオチン化ＳＲＣ１（２）溶液に、適当量のユウロピウム標識ストレプトアビジンを加えて終濃度１０ｎＭとした。試験管を穏やかに転倒させ、室温で１５分間インキュベートした。１０ｍＭ保存溶液から２０倍過剰のビオチンを加え、試験管を穏やかに転倒させ、室温で１０分間インキュベートした。
【０２６５】
プロトコールステップ２：ＡＰＣ標識ＲＯＲγ−ＬＢＤの製造
ビオチン化ＲＯＲγ−ＬＢＤ溶液は、保存溶液から適当量のビオチン化ＲＯＲγ−ＬＢＤを、固体から新たに加えた１０ｍＭのＤＴＴを含有するバッファーに加えて終濃度４０ｎＭとすることにより作製した。次に、試験管内のビオチン化ＲＯＲγ−ＬＢＤ溶液に、適当量のＡＰＣ標識ストレプトアビジンを加えて終濃度２０ｎＭとした。この試験管を穏やかに転倒させ、室温で１５分間インキュベートした。１０ｍＭ保存溶液から２０倍過剰のビオチンを加え、試験管を穏やかに転倒させ、室温で１０分間インキュベートした。
【０２６６】
プロトコールステップ３：試験
等量の上記のユウロピウム標識ＳＲＣ１（２）ペプチドとＡＰＣ標識ＲＯＲγ−ＬＢＤを穏やかに混合して、２０ｎＭ  ＲＯＲγ−ＬＢＤ、１０ｎＭ  ＡＰＣ−ストレプトアビジン(Strepavidin)、２０ｎＭ  ＳＲＣ１（２）および５ｎＭユウロピウム−ストレプトアビジンとした。反応混合物を５分間インキュベートした。Ｔｈｅｒｍｏ  Ｃｏｍｂｉ  Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ  ３８４スタッカーユニットを用い、１００％ＤＭＳＯ中、ウェル当たり１μＬの試験化合物を含有する３８４ウェルアッセイプレートに、１ウェル当たり２５μＬの反応混合物を加えた。これらのプレートを１時間インキュベートした後、ＶｉｅｗＬｕｘにてＬａｎｃｅモードで読み取り、ＥＵ／ＡＰＣを求めた。
【０２６７】
結果
式（Ｉ）の例示的化合物を上記の二重ＦＲＥＴアッセイで試験した。試験しなかったＥ３、Ｅ６、Ｅ７０、Ｅ９２およびＥ１０２を除く総ての式（Ｉ）の例示的化合物が、５．０〜８．０の間の平均ｐＩＣ５０を持つことが判明した。式（Ｉ）の例示的化合物Ｅ１２、Ｅ２０、Ｅ２１、Ｅ２３、Ｅ２４、Ｅ２５、Ｅ２６およびＥ９８は、７．８以上のｐＩＣ５０値を持つことが判明した。Ｅ１２３、Ｅ１２４、Ｅ１２５およびＥ１２６は、それぞれ７．５、７．７、７．５および７．２の平均ｐＩＣ５０値を持つことが判明した。
【０２６８】
末梢血単球細胞アッセイ（ＰＢＭＣアッセイ−ＩＬ−１７）
ＲＯＲ（レチノイン酸関連オーファン受容体(Retinoic Acid Related Orphan Receptor)）は、クラス１核受容体ファミリーのメンバーである。ＲＯＲは、特定のＤＮＡ応答エレメント（ＲＯＲＥ）にモノマーとして結合することによって遺伝子転写を調節し、発生、免疫性、日内周期、および細胞代謝に重要な役割を持つ（最近、A. Jetten, Nuclear Receptor Signaling 2009, 7, 1-32により報告）。この核受容体ファミリーの１つのメンバーＲＯＲγｔは、宿主防御と炎症性障害の両方に役割を果たす、ＩＬ−１７を発現するヒトおよびマウスＣＤ４＋  Ｔ細胞、いわゆるＴｈ１７細胞の分化および発生のレギュレーターとして同定されている。ＲＯＲγｔはまた、ｉＮＫＴ、ＮＫＴ(Mucosal Immunol. 2009, 2(5), 383-392、 J. Immunol. 2008, 180, 5167-5171)、γδＴ細胞(Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2010, 182, 464-476)、ＣＤ８＋  Ｔ細胞(J. Leukocyte Biol. 2007, 82, 354-360)、最後にＣＤ４−ＣＤ８−ＴＣＲαβ＋  Ｔ細胞(J. Immunol. 2008, 181, 8761-8766)において、ＩＬ−１７ＡおよびＩＬ−１７Ｆをコードする遺伝子の転写に必要とされる。好酸球、好中球およびマクロファージなどの他の免疫細胞も、喘息に関連するアレルギー性炎症においてＩＬ−１７Ａの供給源となり得る(J. Allergy Clin. Immunol. 2001, 108, 430-438、 J. Immunol. 2008, 181, 6117-6124、 Immunity 2004, 21, 467-476)が、ＲＯＲγｔとの関連は文献ではまだ確認されたことがない。
【０２６９】
このアッセイは、ＩＬ−１７Ａ放出の阻害剤を同定する目的で、ヒト血液から単離された冷凍末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を抗ＣＤ３／ＣＤ２８で刺激したものから分泌されたＩＬ−１７Ａのレベルを測定するように設計される。
【０２７０】
アッセイ溶液
アッセイ媒体成分：
ＲＰＭＩ１６４０（例えば、Ｇｉｂｃｏにより供給）−９０％
ＦＣＳ（例えば、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎにより供給）（内毒素試験済み）−１０％
ペニシリン／ストレプトマイシン溶液  ×１
【０２７１】
調製：  バイオセーフティーキャビネット内で、５０ｍＬ熱失活オーストラリア人ＦＢＳ、５ｍＬ  Ｇｌｕｔａｍａｘおよび５ｍＬペニシリン／ストレプトマイシンを５００ｍＬのＲＰＭＩに無菌的に加える。ペニシリン／ストレプトマイシン１００倍保存液は、例えば、Ｇｉｂｃｏ（１０，０００単位／ｍＬペニシリン、１０，０００μｇ／ｍＬストレプトマイシン）から供給される。Ｌ−グルタミン１００倍保存液（例えば、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎにより供給）。
注：冷蔵庫（４℃）で４週間保存可能。使用前に３７℃に設定した湯浴で温める。
【０２７２】
抗ヒトＩＬ−１７検出抗体成分：
ＩＬ−１７検出抗体およびブロッキングバッファーＢ（例えば、Ｍｅｓｏｓｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙにより供給）
Ｃａ２＋およびＭｇ２＋不含ダルベッコのＰＢＳ（例えば、Ｇｉｂｃｏにより供給）
注：検出抗体は終濃度１μｇ／ｍＬで調製。溶液は要冷蔵。
【０２７３】
ＭＳＤリードバッファーＴ×２成分：
水およびＭＳＤリードバッファーＴ×４（例えば、ＭＳＤにより供給）
注：ＭＳＤリードバッファーＴ×４は水で２分の１に希釈。室温保存。
【０２７４】
アッセイ能：３８４
器具および材料
ＭｅｓｏＳｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ（ＭＳＤ）により供給されるＭＳＤ  Ｓｅｃｔｏｒ  Ｉｍａｇｅｒ  ６０００
Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃにより供給されるＭｕｌｔｉｄｒｏｐ  ３８４
ＣｙＢｉｏ  ＡＧにより供給されるＣｙＢｉ−Ｗｅｌｌ、モデル７５１８−００
Ｇｒｅｉｎｅｒにより供給されるマイクロプレート３８４クリア
【０２７５】
アッセイ
プロトコールステップ１：細胞懸濁液添加前のアッセイプレートの調製
１．アッセイに使用する媒体および試薬には外部からの内毒素が存在しないようにする。
２．スクリーニング用の化合物を、最高濃度を１０ｍＭとし、ＤＭＳＯ中、１１点の１：３連続希釈でマスタープレートに分注し、その後、５００ｎＬを３８４ウェル平底Ｇｒｅｉｎｅｒプレートに移し、そこに５０μＬの細胞懸濁液を加える。なお、シングルショットスクリーニングの場合には、化合物の最高濃度は１０−５Ｍとし、１１点全域用量反応試験の場合には、最高濃度を１０−４Ｍとする。
【０２７６】
対照：
低い対照として、第６列にＤＭＳＯ（例えば、ＶＷＲにより供給）（終濃度１％）（１６点）。
高い対照として、ＤＭＳＯ中、終濃度１０−４Ｍの５−（４−フルオロフェニル）−２−ウレイドチオフェン−３−カルボキサミド（例えば、Ｓｉｇｍａから入手可能）を第１８列（１６点）に使用すべきである。
化合物をアッセイ当日よりも早く分注する場合には、−２０℃で保存しなければならない。
【０２７７】
プロトコールステップ２：１日目：ＰＢＭＣの解凍および取り扱い
１．湯浴（３７℃）を用いバイアル内のＰＢＭＣを解凍する。バイアルが水をかぶらないようにする（水面をバイアルのスクリューキャップの下にしなければならない）。
２．バイアルの内容物を５０ｍＬのＦａｌｃｏｎチューブに移す。
３．凍結用媒体中のＤＭＳＯ（例えば、ＶＷＲにより供給）の濃度を徐々に下げるために、１０ｍＬのアッセイ媒体を滴下する。
４．遠心機（１０００ｒｐｍ−５分）で細胞を回転沈降させる。
５．上清をデカントする。
６．細胞を１０ｍＬのアッセイ媒体に再懸濁させる。
７．０．１ｍＬの懸濁液をＣｅｄｅｘ計数管に移す。
８．０．９ｍＬの媒体を加え、計数用懸濁液の容量を１ｍＬとする。１：１０の希釈倍率設定を用い、Ｃｅｄｅｘ上で細胞を計数する。
９．８×１０５細胞／ｍＬの濃度の細胞懸濁液を最終数４０，０００細胞／ウェルとする。
【０２７８】
プロトコールステップ３：１日目：ＣＤ３／ＣＤ２８ビーズでのＰＢＭＣの刺激
１．よく混合したＣＤ３／ＣＤ２８ダイナビーズ（例えば、Ｄｙｎａｌにより供給）を加えてビーズ：細胞＝２：１の比にする（すなわち、２０分の１希釈）。十分に混合する。
２．この懸濁液を、マルチドロップを用いて３８４アッセイプレートに分注する（５０μＬ／ウェル）。細胞懸濁液の量が多ければ、プレートへの分注１つ置きに懸濁液を混合する。
３．これらのプレートに蓋をし、加湿インキュベーター（３７℃、５％ＣＯ２）内に４８時間置く。
【０２７９】
プロトコールステップ４：２日目：ＭＳＤプレートの調製
１．４０μＬ／ウェルを用い、Ｄ−ＰＢＳ溶液中、０．１％ブロックバッファーＢを用い、Ｍｅｓｏｓｃａｌｅ  Ｄｉｓｏｃｏｖｅｒｙ  ＭＳＤプレート（Ｍｅｓｏｓｃａｌｅ  Ｄｓｉｃｏｖｅｒｙにより供給）のサイトカイン捕捉をブロックする。
２．蓋をしたこれらのプレートを一晩、冷蔵庫に置く。
３．ＰＢＳとマルチドロップコンビを用いてプレートを手で洗浄する。ブロッカーＢバッファーを廃液ポットへ振り落とし、コンビを用いて４０μＬのＰＢＳをプレートに分注する。次に、これを手で振り落とし、これらのプレートをブルーロール上に軽く打ち付けて残っている液体をできる限り除去してから細胞上清を移す。
４．これらのプレートをペーパータオル上に軽く打ち付ける。
【０２８０】
プロトコールステップ５：３日目：ＭＳＤプレート上でのＩＬ−１７検出
１．Ｃｙｂｉｗｅｌｌを用い、１０μＬの上清をアッセイプレートからＭＳＤプレートに移す。総てのウェルが溶液で覆われているようにする。一部のウェルが上清で覆われていなければプレートを軽く打ち付ける。
２．これらのプレートを粘着性ホイル（ブラウンステッカー）で覆い、室温（ＲＴ）にて、シェーカー上で１時間、それらをインキュベートする。
３．抗体を検出する１０μＬのＭＳＤ  ＩＬ−１７を、マルチドロップ（Ｃａ２＋およびＭｇ２＋不含のＤ−ＰＢＳ（例えば、Ｇｉｂｃｏにより供給）中、１μｇ／ｍＬ）を用いて加える。
４．これらのプレートを粘着性ホイルで覆い、室温で３時間、振盪しながらインキュベートする。
５．従前のようにＰＢＳとマルチドロップコンビを用いて、プレートを手で洗浄する。
６．これらのプレートをペーパータオル上に軽く打ち付ける。
７．マルチドロップを用い、３５μＬのＭＳＤリードバッファーＴ×２を加える。
８．製造者の説明書に従い、３８４ウェルプレートプロトコールを用いてＭＳＤ  ＭＡ６０００リーダーでプレートを読み取る。
【０２８１】
結果
式（Ｉ）の例示的化合物を上記のＰＢＭＣアッセイで試験した。試験しなかったＥ３、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ１３、Ｅ１５〜１７、Ｅ３４、Ｅ３５、Ｅ３９、Ｅ５２、Ｅ５５、Ｅ５７、Ｅ６０〜６２、Ｅ６７〜６９、Ｅ７１、Ｅ７３、Ｅ７６、Ｅ８０、Ｅ８１、Ｅ８３、Ｅ９１〜９６、Ｅ９９、Ｅ１００、Ｅ１０２、Ｅ１０５およびＥ１１７〜１１９ならびに平均ｐＩＣ５０が４より小さかったＥ４７を除く総ての式（Ｉ）の例示的化合物が、４．５〜８．０の間の平均ｐＩＣ５０を持つことが判明した。式（Ｉ）の例示的化合物Ｅ８、Ｅ１２、Ｅ２１、Ｅ３３、Ｅ３６、Ｅ８４、Ｅ８７〜９０、Ｅ１０７、Ｅ１０８、Ｅ１１１、Ｅ１１３、Ｅ１２０、Ｅ１２２〜Ｅ１２６は、６．０より大きい平均ｐＩＣ５０値を持つことが判明した。Ｅ１２３、Ｅ１２４、Ｅ１２５およびＥ１２６は、それぞれ６．５、７．２、６．５および６．１の平均ｐＩＣ５０値を持つことが判明した。
【０２８２】
ｅｘ−ｖｉｖｏヒト皮膚モデル
腹部形成術皮膚除去を受けた健常な肥満患者からの新鮮なｅｘ  ｖｉｖｏヒト皮膚の脂肪を除去し、７５０μｍで採皮した。採皮した皮膚を、室温で、抗生剤／抗真菌剤溶液：ファンギゾン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  ＃１５２９００１８）、ＰＳＧ（Ｆｉｓｈｅｒ  ＃ＢＷ１７７１８Ｒ）およびゲンタマイシン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  ＃１５７５００６０）を含有するＰＢＳ中、５〜１０分間、２回、インキュベートした。この時から皮膚は無菌的に処理した。個々の皮膚サンプルを１０ｍｍパンチ生検により得、３０μｌの６４％ウシコラーゲン溶液を含む０．４μｍ  ＰＣＦメンブレントランスウェル（Ｍｉｌｌｉｃｅｌｌ  ＃ＰＩＨＰ０１２５０）に入れた。３７℃で３０分間（コラーゲン溶液を固化させる時間）インキュベートした後、トランスウェル上の皮膚サンプルを６ウェルプレートに移し（１サンプル／ウェル）、下のチャンバーに、１０μＭの試験化合物を含むまたは含まない１ｍｌの完全培地（角化培地）＋ヒドロコルチゾン（終濃度０．４μｇ／ｍｌ）を満たし（３日前）、３７℃で一晩（１６〜１８時間）静置した。次に、下のチャンバーから培地を吸引し、ヒドロコルチゾンを含まない１ｍｌの完全培地に置換し、３７℃で１時間インキュベートした。これを「洗浄」工程とした。ヒドロコルチゾンのウォッシュアウトの後、下のチャンバーから再び培地を吸引し、１０μＭのＧＳＫ化合物を含むまたは含まない、ヒドロコルチゾン不含の完全培地１．０ｍｌに置換した（２日前）。培養物を加湿チャンバー内、３７℃でインキュベートし、培地をもう１日更新した（１日前）。翌日（０日）、１０μＭの試験化合物を伴って、または伴わずに、培養物を新しく作製したＴｈ１７サイトカインカクテル（ＣＤ３、１μｇ／ｍｌ、ＣＤ２８、２μｇ／ｍｌ、ＩＬ−１ｂ、１０ｎｇ／ｍｌ、ＩＬ−６、５ｎｇ／ｍｌ、ＴＧＦｂ、１ｎｇ／ｍｌ、ＩＬ−２１、１０ｎｇ／ｍｌ、抗ＩＬ−４、１μｇ／ｍｌおよび抗ＩＮＦｇ、１μｇ／ｍｌ）で２４時間刺激した。採取時（１日目）、皮膚サンプルをかみそりの刃で刻み、後のＲＴ−ＰＣＲによる分析まで、１ｍｌのＲＮＡｌａｔｅｒ溶液の入った１．５ｍｌ  ＲＮアーゼ不含チューブに移した（−８０℃で保存）。
【０２８３】
ＲＮＡ単離
約３０〜４０ｍｇの組織から、Ｑｉａｇｅｎ（カタログ番号７４１０６）Ｍｉｎｉ  ＲＮＡ単離キットを用いて全ＲＮＡを単離した。簡単に述べれば、組織を、Ｐｒｅｃｅｌｌｙｓ−２４機にて、１％２−β−メルカプト−エタノールを添加したＲＬＴバッファー３００μＬを用い、６３００ｒｐｍで３０秒間、２分のアイスブレークを含む６サイクルでホモジナイズした。このホモジネートにプロテイナーゼＫを含有する６００μＬの水を加え、５５℃で１５分間消化した。消化した組織を１０，０００Ｘｇで３分間沈降回転させ、この上清を、ＱｉａｇｅｎのＲＮｅａｓｙミニカラムを製造者のプロトコールに従って用いるＲＮＡ単離に使用した。Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  ＲＮＡ−ｔｏ−ＣＴ  １ステップキット（ＡＢカタログ番号４３９２９３８）ならびに定量する各遺伝子に特異的なＴａｑＭａｎプローブを用い、２０μＬのＰＣＲ容量中、１００ｎｇのＲＮＡを鋳型として用いた。Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ＦＡＭ標識プローブのカタログ番号は次の通りである：ＡＣＴｂ＝Ｈｓ０１０６０６６５＿ｇ１、ＩＬ−１７Ａ＝Ｈｓ００１７４３８３＿ｍ１、ＩＬ−１７Ｆ＝Ｈｓ００３６９４００＿ｍ１、ＩＬ−２２＝Ｈｓ０１５７４１５４＿ｍ１。用いたプローブは総て（ＡＣＴｂ以外）エキソンに及んでいる。Ａｐｐｌｉｅｄ  ＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓのＭａｓｔｅｒ  ＭｉｘはＲＯＸ色素内部標準を含む。ＯｎｅＳｔｅｐＰｌｕｓ  ＰＣＲ機はＲＴステップと４０増幅サイクルの両方に用いた。目的遺伝子の相対発現のＲＮＡレベルを、デルタデルタＣＴ式を用いて計算した。
【数１】
2015519319.tif 000115
１番目のデルタ：ＡＣＴｂ遺伝子発現に対して正規化
２番目のデルタ：目的遺伝子のサンプル１３（０日＋ＤＭＳＯ）に対して正規化
【０２８４】
結果
表１に見られるように、実施例Ｅ１２４は、４つの異なるドナーを用いて、ｉｌ１７ａ、ｉｌ１７ｆおよびｉｌ２２の遺伝子転写を阻害した。また、実施例Ｅ１２３：Ｅ１２５およびＥ１２６の鏡像異性体を、ｅｘ−ｖｉｖｏヒト皮膚を用いて標的結合モデルで試験した。両化合物とも、ｉｌ１７ａ、ｉｌ１７ｆおよびｉｌ２２遺伝子の遺伝子転写を阻害した。この抑制効果は、その効果が総てのＲＯＲγ依存性サイトカイン（ＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−１７ＦおよびＩＬ−２２）で見られたがＩＦＮｇでは見られなかったことから、試験したほとんど総ての皮膚ドナーにおいて特異的かつ統計的に有意であった。
【０２８５】
【表１３】
2015519319.tif 000116
【０２８６】
【表１４】
2015519319.tif 000117
【０２８７】
【表１５】
2015519319.tif 000118
【０２８８】
有用性
式（Ｉ）の化合物、およびその薬学的に許容可能な塩はＲＯＲγのモジュレーターであり、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および気管支炎、アレルギー性疾患、例えば、アレルギー性鼻炎およびアトピー性皮膚炎、嚢胞性線維症、肺同種異系移植片拒絶、多発性硬化症、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、骨関節炎、強直性脊椎炎、全身性紅斑性狼瘡、乾癬、橋本病、膵炎(pancreatisis)、自己免疫性糖尿病、自己免疫性眼疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患（ＩＢＳ）、炎症性腸症候群（ＩＢＤ）、シェーグレン症候群、視神経炎、Ｉ型糖尿病、視神経脊髄炎、重症筋無力症、ブドウ膜炎、ギラン−バレー症候群、乾癬性関節炎、グレーブス病および強膜炎などの、ＲＯＲγにより媒介される炎症性疾患、代謝性疾患および自己免疫疾患の処置に有用であり得る。喘息およびＣＯＰＤなどの上記に挙げた呼吸器系疾患の処置のためのＲＯＲγモジュレーターの使用は特に注目される。
【０２８９】
さらなる側面において、本発明はまた、治療において使用するための、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を提供する。
【０２９０】
さらなる側面において、本発明はまた、ＲＯＲγにより媒介される炎症性疾患、代謝性疾患および自己免疫疾患の処置において使用するための、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を提供する。
【０２９１】
さらなる側面において、本発明は、喘息または慢性閉塞性肺疾患の処置において使用するための、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
【０２９２】
さらなる側面において、本発明は、乾癬の処置において使用するための、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
【０２９３】
さらなる側面において、本発明は、ＲＯＲγにより媒介される炎症性疾患、代謝性疾患または自己免疫疾患の処置方法であって、それを必要とする対象に安全かつ治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含んでなる方法を対象とする。
【０２９４】
なおさらなる側面において、本発明は、慢性閉塞性肺疾患または喘息を処置する方法であって、それを必要とする対象に安全かつ治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを対象とする。
【０２９５】
なおさらなる側面において、本発明は、乾癬を処置する方法であって、それを必要とする対象に安全かつ治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含んでなる方法を対象とする。
【０２９６】
さらなる側面において、本発明は、ＲＯＲγにより媒介される炎症性疾患、代謝性疾患または自己免疫疾患の処置において使用するための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を対象とする。
【０２９７】
なおさらなる側面において、本発明は、喘息または慢性閉塞性肺疾患の処置において使用するための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の使用を対象とする。
【０２９８】
なおさらなる側面において、本発明は、乾癬の処置において使用するための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の使用を対象とする。
【０２９９】
本明細書で用いる場合、用語「処置」とは、病態の予防、特定の病態の改善または安定化、病態の症状の軽減または消散、病態の進行の緩徐化または消散、およびすでに罹患している患者または対象における病態の再発の予防または遅延を意味する。
【０３００】
本明細書で用いる場合、用語「治療上有効な量」とは、動物またはヒトの身体において所望の生物学的応答を惹起する、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の量を意味する。
【０３０１】
本明細書で用いる場合、用語「対象（被験体）」とは、動物またはヒトの身体を意味する。
【０３０２】
製剤開発
式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、必ずというわけではないが通常、患者に投与する前に医薬組成物に処方される。よって、別の側面において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩と１種以上の薬学上許容される賦形剤とを含んでなる医薬組成物を対象とする。
【０３０３】
式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含んでなる医薬組成物は、当業者に公知の技術および方法を用いて製造され得る。当技術分野で慣用される方法のいくつかは、Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company)に記載されている。
【０３０４】
式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の医薬組成物は、例えば、吸入、鼻腔、経口（口内または舌下を含む）、局所（頬側、舌下、経皮、皮膚）または非経口（皮下、筋肉内、静脈内、皮内）経路によるなどの任意の適当な経路による投与のために処方することができる。よって、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の医薬組成物は、特定の投与経路に応じて、例えば、溶液または懸濁液（水性または非水性）、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、トローチ、ローション、クリーム、軟膏、ゲル、フォームまたは再構成として処方することができる。このような医薬組成物は、薬学分野で公知の任意の方法、例えば、有効成分を賦形剤と会合させることによって製造され得る。
【０３０５】
経口投与用の錠剤およびカプセル剤は単位用量剤形であり得、結合剤、例えば、シロップ、アラビアガム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントガム、またはポリビニルピロリドン、増量剤、例えば、ラクトース、糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシン、打錠滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコールまたはシリカ、崩壊剤、例えば、ジャガイモデンプン、またはラウリル硫酸ナトリウムなどの許容される湿潤剤などの従来の賦形剤を含み得る。錠剤は、通常の製薬規範において周知の方法に従ってコーティングすることができる。
【０３０６】
経口液体製剤は、例えば、水性または油性懸濁液、溶液、エマルション、シロップまたはエリキシルの形態であってよく、あるいは使用前に水または他の好適なビヒクルで再構成するための乾燥製品として提供してもよい。このような液体製剤は、沈殿防止剤、例えば、ソルビトール、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは硬化食用脂、乳化剤、例えば、レシチン、モノオレイン酸ソルビタン、またはアラビアガム、非水性ビヒクル（食用油を含み得る）、例えば、アーモンド油、グリセリン、プロピレングリコール、またはエチルアルコールなどの油性エステル、保存剤、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくプロピル、またはソルビン酸といった従来の添加剤、および場合により従来の香味剤または着色剤を含んでよい。
【０３０７】
局所投与用の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の医薬組成物は、例えば、軟膏、クリームまたはローション、眼用軟膏および点眼剤または点耳剤、含浸包帯およびエアゾールとして提供してよく、軟膏およびクリーム中に、保存剤、薬物の浸透を助ける溶媒および軟化剤などの適当な従来の添加剤を含み得る。これらの組成物はまた、クリームまたは軟膏基剤、およびローション用のエタノールまたはオレイルアルコールなどの適合する従来の担体も含み得る。このような担体は、組成物の約１％から最大約９８％として存在してよい。より通常には、それらは組成物の最大約８０％を占める。
【０３０８】
非経口投与に適合した医薬組成物としては、抗酸化剤、バッファー、静菌剤および組成物を意図するレシピエントの血液と等張にする溶質を含有し得る水性および非水性無菌注射液、ならびに沈殿防止剤および増粘剤を含み得る水性および非水性無菌懸濁液が含まれる。これらの組成物は単位用量または複数用量容器、例えば、密閉アンプルおよびバイアルで提供されてよく、使用直前に無菌液体担体、例えば、注射水を加えるだけでよいフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存してよい。即時調合注射溶液および懸濁液は、無菌の粉末、顆粒および錠剤から製造され得る。
【０３０９】
肺への局所投与用の医薬組成物は、エアゾール組成物および乾燥粉末組成物を含み得る。
【０３１０】
肺または鼻への局所送達用の乾燥粉末組成物は、一般に、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩とラクトースまたはデンプンなどの好適な担体の粉末混合物を含有する。肺または鼻への局所送達用の乾燥粉末組成物は、例えば、吸入器または通気器で使用するための、例えばゼラチンのカプセルおよびカートリッジ内に提供してよい。各カプセルまたはカートリッジは一般に、２０μｇ〜１０ｍｇの式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含有し得る。あるいは、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、賦形剤無しで提供してもよい。医薬組成物の包装は単位用量送達または複数用量送達に好適なものであってよい。複数用量送達の場合、組成物は予め計量することもできるし（例えば、Ｄｉｓｋｕｓ、ＧＢ２２４２１３４参照、またはＤｉｓｋｈａｌｅｒ、ＧＢ２１７８９６５、２１２９６９１および２１６９２６５参照）、あるいは使用時に計量することもできる（例えば、Ｔｕｒｂｕｈａｌｅｒ、ＥＰ６９７１５参照）。単位用量デバイスの例としては、Ｒｏｔａｈａｌｅｒ（ＧＢ２０６４３３６参照）がある。Ｄｉｓｋｕｓ吸入デバイスは、その長手方向に間隔をおいて配置された複数の凹部を有するベースシートと、複数の容器（各容器はその中に式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を、好ましくは、ラクトースなどの担体と組み合わせて含んでなる吸入可能な組成物を含む）を規定するようにそれに緊密に、ただし剥離可能に、密着されたリッドシートから形成された細長いストリップを含んでなる。このストリップはロール状に巻き取るのに十分柔軟であることが好ましい。このリッドシートとベースシートは好ましくは、互いに密着しない先端部を有し、前記先端部の少なくとも一方は巻き取り手段に取り付けられるように構成される。また、ベースシートとリッドシートの間の気密シールはそれらの幅全体に及ぶことが好ましい。リッドシートは、前記ベースシートの第１の末端から縦方向に、ベースシートから剥離できることが好ましい。
【０３１１】
吸入による投与用の薬剤は望ましくは、制御された粒径を有する。気管支系への吸入に最適な粒径は、通常、１〜１０μｍ、好ましくは２〜５μｍである。２０μｍより大きい粒子は一般に、大き過ぎて、吸入された際に小さな気道に到達しない。これらの粒径を達成するために、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の粒子は、例えば微粒子化によるなどの従来の手段によって小さくすることができる。所望の画分は空気分級または篩いによって分離することができる。好ましくは、これらの粒子は結晶性であり得、例えば、連続フローセルにて、超音波照射の存在下、薬剤としての式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の、前記薬剤にとっての溶媒である液体中の流動溶液を、前記薬剤にとっての貧溶媒である流動液体と混合することを含んでなる方法によって作製される（例えば、国際特許出願ＰＣＴ／ＧＢ９９／０４３６８に記載のとおり）。あるいは、これらの粒子は、その物質の、その物質にとっての溶媒である液体中の溶液の流れと、その物質にとっての貧溶媒である液体の流れを、軸上の出口を備えた円筒混合チャンバーに接線方向に、それによりそれらの流れが渦の形成によって緊密に混合され、かつ、それによりその物質の結晶粒子の沈殿が生じるように引き込むことを含んでなる方法によって製造され得る（例えば、国際特許出願ＰＣＴ／ＧＢ００／０４２３７に記載のとおり）。ラクトースなどの賦形剤が使用される場合には、一般に、賦形剤の粒径は本発明内の賦形剤よりも遙かに大きい。賦形剤がラクトースである場合、一般にそれは、ラクトース粒子の８５％以下が６０〜９０μｍのＭＭＤを有し、１５％以上が１５μｍ未満のＭＭＤを有するような粉砕ラクトースとして存在する。
【０３１２】
エアゾール組成物は、定量吸入器などの与圧パックから送達するために、好適な液化噴射剤の使用によって開発することができる。エアゾール組成物は懸濁液または溶液のいずれかであり得、一般に、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩と、フルオロカーボンまたは水素含有クロロフルオロカーボンまたはその混合物、特に、ヒドロフルオロアルカン、特に、１，１，１，２−テトラフルオロエタン、１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロ−ｎ−プロパンまたはその混合物などの好適な噴射剤とを含有する。エアゾール組成物は、場合により、界面活性剤、例えば、オレイン酸またはレシチン、および補助溶媒、例えば、エタノールなどの、当技術分野周知の付加的な処方用賦形剤を含有してもよい。エアゾール組成物は一般に、バルブ（例えば、定量バルブ）で閉め、マウスピース付きアクチュエーターに取り付けた与圧キャニスタ（例えば、アルミニウムキャニスタ）内に保持される。エアゾール組成物はまた、噴霧化により鼻または肺に送達される水溶液または懸濁液を含んでもよい。
【０３１３】
鼻への局所投与用医薬組成物はまた、鼻腔スプレーによる送達のためまたは点鼻剤として開発することもできる。鼻腔投与用医薬組成物は、鼻腔の総ての適当な領域（標的組織）に送達可能とするような方法で開発することができる。さらに、薬剤に長時間、標的組織との接触を維持させる医薬組成物を、鼻腔投与用に開発することもできる。
【０３１４】
鼻腔スプレーの使用により鼻へ局所投与する医薬組成物のための好適な投与計画では、患者が鼻腔をきれいにした後に鼻からゆっくり吸入することが可能である。吸入中、組成物は、一方の鼻孔に、他方の鼻孔を手で押さえながら投与することができる。次に、この手順を他方の鼻孔にも繰り返すことができる。一般に、鼻孔当たり１または２回の噴霧を上記の手順によって、毎日２回または３回まで投与することができる。一般に、鼻孔への各噴霧は約２５〜約１００μＬの医薬組成物を送達することができる。
【０３１５】
鼻腔スプレーまたは点鼻剤による鼻への局所投与用の医薬組成物は、溶液または懸濁液として製造され得る。溶液または懸濁液は水性または非水性ベースであってよく、沈殿防止剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ビーガム、トラガカントガム、ベントナイトおよびポリエチレングリコール、保存剤、例えば、キレート剤（例えばＥＤＴＡ）、第四級アンモニウム化合物（例えば、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、セトリミドおよび塩化セチルピリジニウム）、水銀剤（例えば、硝酸フェニル水銀、酢酸フェニル水銀およびチメロサール）、アルコール剤（例えば、クロロブタノール、フェニルエチルアルコールおよびベンジルアルコール）、抗菌エステル（例えば、パラ−ヒドロキシ安息香酸のエステル）および他の抗菌剤、例えば、クロルヘキシジン、クロロクレゾール、ソルビン酸およびその塩（例えば、ソルビン酸カリウム）、およびポリミキシン、等張性調整剤、例えば、塩化ナトリウム、デキストロース、キシリトールおよび塩化カルシウム、緩衝剤、湿潤剤、例えば、脂肪アルコール、エステルおよびエーテル、例えば、ポリオキシエチレン（２０）モノオレイン酸ソルビタン（ポリソルベート８０）、抗酸化剤、甘味剤および矯味剤といった１種以上の薬学上許容される賦形剤を含有し得る。
【０３１６】
特に上述した成分に加え、本医薬組成物は、対象とする処方物のタイプに鑑みて当技術分野で慣例の他の薬剤を含んでもよいと理解されるべきである。
【０３１７】
式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩はまた、β２−アドレナリン受容体アゴニスト、抗炎症薬（例えば、コルチコステロイドおよびＮＳＡＩＤ）および抗コリン作用薬からなる群から選択される１種以上の他の治療薬と併用することもできる。
【０３１８】
式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩と併用可能なβ２−アドレナリン受容体アゴニストとしては、例えば、サルメテロール、サルブタモール、フォルモテロール、およびその塩、例えば、サルメテロールのキシナホ酸塩、サルブタモールの硫酸塩またはフォルモテロールのフマル酸塩）が含まれる。さらなるβ２−アドレナリン受容体アゴニストとしては、ＷＯ０３／０２４４３９に記載されているもの、例えば、４−｛（１Ｒ）−２−［（６−｛２−［（２，６−ジクロロベンジル）オキシ］エトキシ｝ヘキシル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−２−（ヒドロキシメチル）フェノールおよびその薬学的に許容可能な塩、例えば、トリフェニル酢酸が含まれる。
【０３１９】
式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩と併用可能なコルチコステロイドとしては、例えば、プロピオン酸フルチカゾンおよび６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル（フロ酸フルチカゾン）が含まれる。
【０３２０】
抗コリン作用薬もまた、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩と併用可能である。抗コリン作用薬の例としては、ムスカリン性受容体においてアンタゴニストとして作用する化合物、特に、Ｍ１またはＭ３受容体のアンタゴニスト、Ｍ１／Ｍ３またはＭ２／Ｍ３受容体の二重アンタゴニスト、またはＭ１／Ｍ２／Ｍ３受容体のパンアンタゴニストである化合物である。吸入による投与のための抗ムスカリン作用化合物としては、例えば、イプラトロピウム（例えば、臭化物として、ＣＡＳ  ２２２５４−２４−６、Ａｔｒｏｖｅｎｔの名称で販売）、チオトロピウム（例えば、臭化物として、ＣＡＳ  １３６３１０−９３−５、Ｓｐｉｒｉｖａの名称で販売）、（３−エンド）−３−（２−シアノ−２，２−ジフェニルエチル）−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド、および４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−｛２−［（フェニルメチル）２］エチル｝−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロミドが含まれる。
【０３２１】
当業者には、適当であれば、他の治療薬は、治療薬の活性および／または安定性および／または物理特性（例えば、溶解度）を最適化するために、薬学的に許容可能な塩、またはプロドラッグ、またはエステル（例えば、低級アルキルエステル）、または溶媒和物（例えば、水和物）の形態で使用可能であることが明らかであろう。また、適当であれば、それらの治療薬は光学的に純粋な形態で使用可能であることも明らかであろう。
【０３２２】
よって、本発明は、さらなる側面において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と１以上の他の治療薬とを含んでなる組合せを提供する。
【手続補正書】
【提出日】平成27年1月13日(2015.1.13)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩：
【化１】
2015519319.tif 000123
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ＣＦ３、およびハロからなる群から選択され、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、Ｈであり、
Ｒ５は、Ｃ１−３アルキルであり、
Ｒ６は、Ｃ３−５アルキルまたは−ＣＨ２Ｃ３−４シクロアルキルであり、
Ｒ７は、
【化２】
2015519319.tif 000124
からなる群から選択され、
各Ｒ８は、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−３アルキルおよびＣＨ２ＯＨからなる群から独立に選択され、
Ｒ９は、基−（ＣＨＲ１０）ｓ−（Ｘ）ｔ−（ＣＨＲ１０）ｕ−Ｒ１１であり、
各Ｒ１０は、Ｈ、ＣＨ３、ＯＨおよびＣＨ２ＯＨから独立に選択され、
Ｘは、ＣＨ２、ＮＨまたはＯであり、
Ｒ１１は、ヘテロシクロアルキルまたはＣ３−６シクロアルキル基であり、該基は非置換、またはＣＨ３、ＯＭｅ、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨおよびハロからなる群から独立に選択される１以上の置換基で置換されていてもよく、
ｒは、０、１または２であり、
ｓは、０、１または２であり、
ｔは、０または１であり、
ｕは、０、１または２であり、
ただし、２個を超えるＲ１０基がＣＨ３、ＯＨまたはＣＨ２ＯＨを表すことはない］。
【請求項２】
Ｒ１がＨである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３】
Ｒ６がイソブチルである、請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項４】
Ｒ７が下記である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩：
【化３】
2015519319.tif 000125
【請求項５】
ｒが１である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項６】
Ｒ８がＣＨ２ＯＨである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項７】
ｓが０である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項８】
ｕが１である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項９】
ｔが１であり、かつＸがＯである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１０】
各Ｒ１０がＨである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１１】
Ｒ１１が、テトラヒドロ−２Ｈ−ピランおよびモルホリンから選択されるヘテロシクロアルキルである、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１２】
Ｒ１１が非置換である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１３】
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−３−［（オキサン−４−イルメトキシ）メチル］ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−４−［２−（モルホリン−４−イル）エトキシ］ベンゼン−１−スルホンアミド、
２−［（２，４−ジメチルフェニル）（２−メチルプロピル）スルファモイル］−５−（オキサン−４−イルメトキシ）安息香酸、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−２−メトキシ−Ｎ−（２−メチルプロピル）−４−（オキサン−４−イルメトキシ）ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−２−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−４−（オキサン−４−イルメトキシ）ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−４−｛［（オキサン−４−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−４−［（シス−３−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ］−Ｎ−（２−メチルプロピル）ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−４−（ピペリジン−４−イルメトキシ）ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−４−［（１−メチルピロリジン−３−イル）メトキシ］ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−４−［（５−オキソモルホリン−２−イル）メトキシ］ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−４−［（３−メチル−５−オキソモルホリン−３−イル）メトキシ］−Ｎ−（２−メチルプロピル）ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−４−（オキサン−４−イルメトキシ）ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−４−｛［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル］メトキシ｝ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−４−（（シス−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−Ｎ−イソブチルベンゼンスルホンアミド、
４−［（３，５−ジヒドロキシシクロヘキシル）オキシ］−Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）ベンゼン−１−スルホンアミド、
４−（（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシシクロヘキシル）オキシ）−Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−イソブチルベンゼンスルホンアミド、
４−［２−（３，５−ジメチルモルホリン−４−イル）エトキシ］−Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−４−［（オキサン−４−イルメトキシ）メチル］ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−４−［（オキセタン−３−イルメトキシ）メチル］ベンゼン−１−スルホンアミド、
３−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−４−（オキサン−４−イルメトキシ）ベンゼン−１−スルホンアミド、
３−シクロプロピル−Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−４−（オキサン−４−イルメトキシ）ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−４−［１−ヒドロキシ−２−（モルホリン−４−イル）エチル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−３，５−ジフルオロ−Ｎ−（２−メチルプロピル）−４−（オキサン−４−イルメトキシ）ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−３−メチル−Ｎ−（２−メチルプロピル）−４−（オキサン−４−イルメトキシ）ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−２−メチル−Ｎ−（２−メチルプロピル）−４−（オキサン−４−イルメトキシ）ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メチルプロピル）−４−（オキサン−４−イルメトキシ）ベンゼン−１−スルホンアミド、
２−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−４−（オキサン−４−イルメトキシ）ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−２−フルオロ−Ｎ−（２−メチルプロピル）−４−（オキサン−４−イルメトキシ）ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−３−フルオロ−Ｎ−（２−メチルプロピル）−４−（オキサン−４−イルメトキシ）ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−３−メトキシ−Ｎ−（２−メチルプロピル）−４−（オキサン−４−イルメトキシ）ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−４−（オキソラン−３−イルメトキシ）ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−３−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メチルプロピル）−４−（オキサン−４−イルメトキシ）ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−４−（モルホリン−４−イル）ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−４−（オキサン−４−イルオキシ）ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−２−エトキシ−Ｎ−（２−メチルプロピル）−４−（オキサン−４−イルメトキシ）ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−イソブチル−４−（（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチルモルホリン−３−イル）メトキシ）ベンゼンスルホンアミド、
３−シアノ−Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−４−（オキサン−４−イルメトキシ）ベンゼン−１−スルホンアミド、
２−シアノ−Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−４−（オキサン−４−イルメトキシ）ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−４−［（シス−３−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ］−Ｎ−（２−メチルプロピル）ベンゼン−１−スルホンアミド、
４−（シクロヘキシルメトキシ）−Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）ベンゼン−１−スルホンアミド、
４−［（２，６−ジメチルシクロヘキシル）メトキシ］−Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−４−［（３−ヒドロキシシクロヘキシル）オキシ］−Ｎ−（２−メチルプロピル）ベンゼン−１−スルホンアミド、
４−｛［（２Ｓ）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル］メトキシ｝−Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−４−（オキサン−３−イルメトキシ）ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−４−［（６−オキソピペリジン−３−イル）オキシ］ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−４−（１，４−ジオキサン−２−イルメトキシ）−Ｎ−（２−メチルプロピル）ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−４−［（４−メチルシクロヘキシル）メトキシ］−Ｎ−（２−メチルプロピル）ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−４−｛［１−（モルホリン−４−イル）プロパン−２−イル］オキシ｝ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−４−（モルホリン−２−イルメトキシ）ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−４−（モルホリン−３−イルメトキシ）ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−４−（オキサン−２−イルメトキシ）ベンゼン−１−スルホンアミド、
４−［（６，６−ジメチルモルホリン−３−イル）メトキシ］−Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−３−［２−（モルホリン−４−イル）エトキシ］ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−４−｛［（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシオキサン−２−イル］メトキシ｝−Ｎ−（２−メチルプロピル）ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−４−［（４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ］−Ｎ−（２−メチルプロピル）ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−４−［（２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル）メトキシ］−Ｎ−（２−メチルプロピル）ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−３−（オキサン−４−イルメトキシ）ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−４−｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシオキサン−２−イル］メトキシ｝ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ］−Ｎ−（２−メチルプロピル）ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−４−｛［（シス−３−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ］メチル｝−Ｎ−（２−メチルプロピル）ベンゼン−１−スルホンアミド、
４−［２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）エトキシ］−Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−２，３−ジフルオロ−Ｎ−（２−メチルプロピル）−４−（オキサン−４−イルメトキシ）ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−４−｛［１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル］メトキシ｝−Ｎ−（２−メチルプロピル）ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−４−［（１−エチルピロリジン−３−イル）メトキシ］−Ｎ−（２−メチルプロピル）ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ］−Ｎ−（２−メチルプロピル）ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−４−（ピロリジン−３−イルメトキシ）ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−３−（ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゼン−１−スルホンアミド、
４−（アゼチジン−３−イルメトキシ）−Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−４−｛［（６−オキソピペリジン−３−イル）オキシ］メチル｝ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−４−（オキサン−４−イルメトキシ）−２−（プロパン−２−イルオキシ）ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−４−｛１−ヒドロキシ−２−［（３−メチルオキセタン−３−イル）アミノ］エチル｝−Ｎ−（２−メチルプロピル）ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−４−［１−ヒドロキシ−２−（ピペリジン−１−イル）エチル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−４−（２−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）−１−ヒドロキシエチル）−Ｎ−イソブチルベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−４−［２−（３−フルオロピペリジン−１−イル）−１−ヒドロキシエチル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−４−｛１−ヒドロキシ−２−［２−（ヒドロキシメチル）モルホリン−４−イル］エチル｝−Ｎ−（２−メチルプロピル）ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−４−［２−（４−フルオロピペリジン−１−イル）−１−ヒドロキシエチル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−４−［２−ヒドロキシ−１−（ピペリジン−１−イル）エチル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−４−［３−（ヒドロキシメチル）モルホリン−４−イル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−４−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシオキソラン−２−イル］メトキシ｝ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−４−｛［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシオキソラン−２−イル］メトキシ｝ベンゼン−１−スルホンアミド、
３−クロロ−４−［２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−１−ヒドロキシエチル］−Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）ベンゼン−１−スルホンアミド、
３−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−４−［２−ヒドロキシ−１−（モルホリン−４−イル）エチル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）ベンゼン−１−スルホンアミド、
３−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−４−［１−ヒドロキシ−２−（モルホリン−４−イル）エチル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）ベンゼン−１−スルホンアミド、
３−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−４−（１−ヒドロキシ−２−｛２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル｝エチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）ベンゼン−１−スルホンアミド、
３−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−４−｛１−ヒドロキシ−２−［トランス−（３−ヒドロキシシクロブチル）アミノ］エチル｝−Ｎ−（２−メチルプロピル）ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−３−フルオロ−４−［１−ヒドロキシ−２−（モルホリン−４−イル）エチル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−４−［１−ヒドロキシ−２−（モルホリン−４−イル）エチル］−２−メチル−Ｎ−（２−メチルプロピル）ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−４−［２−ヒドロキシ−１−（モルホリン−４−イル）エチル］−３−メチル−Ｎ−（２−メチルプロピル）ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−４−［１−ヒドロキシ−２−（モルホリン−４−イル）エチル］−３−メチル−Ｎ−（２−メチルプロピル）ベンゼン−１−スルホンアミド、
５−［（２，４−ジメチルフェニル）（２−メチルプロピル）スルファモイル］−２−（オキサン−４−イルメトキシ）安息香酸、
２−ブロモ−Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−４−（オキサン−４−イルメトキシ）ベンゼン−１−スルホンアミド、
２−シクロプロピル−Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−４−（オキサン−４−イルメトキシ）ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−４−｛１−ヒドロキシ−２−［（オキサン−４−イル）アミノ］エチル｝−Ｎ−（２−メチルプロピル）ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−４−［１−ヒドロキシ−２−（４−メトキシピペリジン−１−イル）エチル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−４−［１−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）エチル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）ベンゼン−１−スルホンアミド、
３−シアノ−Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−４−（オキサン−４−イルメトキシ）ベンゼン−１−スルホンアミド、
３−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−４−（オキサン−４−イルメトキシ）ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−４−［２−ヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）エチル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−４−｛１−ヒドロキシ−２−［（オキサン−３−イル）アミノ］エチル｝−Ｎ−（２−メチルプロピル）ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−４−［２−ヒドロキシ−１−（モルホリン−４−イル）エチル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−４−（５−オキソピロリジン−２−イル）ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−４−［２−（ヒドロキシメチル）モルホリン−４−イル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−３，５−ジフルオロ−４−［１−ヒドロキシ−２−（モルホリン−４−イル）エチル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−［１−ヒドロキシ−２−（モルホリン−４−イル）エチル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−３−フルオロ−４−｛１−ヒドロキシ−２−［（３−メチルオキセタン−３−イル）アミノ］エチル｝−Ｎ−（２−メチルプロピル）ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−４−｛１−ヒドロキシ−２−［（３−メチルオキセタン−３−イル）アミノ］エチル｝−２−メチル−Ｎ−（２−メチルプロピル）ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−４−｛１−ヒドロキシ−２−［（３−メチルオキセタン−３−イル）アミノ］エチル｝−３−メチル−Ｎ−（２−メチルプロピル）ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−３−ヒドロキシ−４−［２−ヒドロキシ−１−（モルホリン−４−イル）エチル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）ベンゼン−１−スルホンアミド、
５−［（２，４−ジメチルフェニル）（２−メチルプロピル）スルファモイル］−２−（オキサン−４−イルメトキシ）安息香酸メチル、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−４−（オキサン−４−イルメトキシ）ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（４−エチルフェニル）−４−｛１−ヒドロキシ−２−［（３−メチルオキセタン−３−イル）アミノ］エチル｝−Ｎ−（２−メチルプロピル）ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（４−エチルフェニル）−４−［１−ヒドロキシ−２−（モルホリン−４−イル）エチル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２−エチルフェニル）−４−［１−ヒドロキシ−２−（モルホリン−４−イル）エチル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）ベンゼン−１−スルホンアミド、
４−［１，２−ジヒドロキシ−３−（モルホリン−４−イル）プロピル］−Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）ベンゼン−１−スルホンアミド、
４−［１，２−ジヒドロキシ−３−（モルホリン−４−イル）プロピル］−Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−４−｛１−ヒドロキシ−２−［（オキセタン−３−イル）アミノ］エチル｝−Ｎ−（２−メチルプロピル）ベンゼン−１−スルホンアミド、
４−［１，３−ジヒドロキシ−２−（モルホリン−４−イル）プロピル］−Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）ベンゼン−１−スルホンアミド、
４−［１，３−ジヒドロキシ−２−（モルホリン−４−イル）プロピル］−Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−４−［１−ヒドロキシ−２−（モルホリン−４−イル）エチル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−４−［１−ヒドロキシ−２−（モルホリン−４−イル）エチル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−４−［１−ヒドロキシ−２−（モルホリン−４−イル）エチル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（４−エチルフェニル）−４−（１−ヒドロキシ−２−モルホリノエチル）−３−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−イソブチルベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（４−エチルフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−イソブチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）ベンゼンスルホンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（４−エチルフェニル）−４−（１−ヒドロキシ−２−モルホリノエチル）−３−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−イソブチルベンゼンスルホンアミド、および
（Ｒ）−Ｎ−（４−エチルフェニル）−４−（１−ヒドロキシ−２−モルホリノエチル）−３−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−イソブチルベンゼンスルホンアミド
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１４】
下記Ｎ−（４−エチルフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−イソブチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）ベンゼンスルホンアミドである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩：
【化４】
2015519319.tif 000126
【請求項１５】
請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と、１種以上の薬学上許容される賦形剤とを含んでなる、医薬組成物。
【請求項１６】
請求項１４に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩と、１種以上の薬学上許容される賦形剤とを含んでなる、医薬組成物。
【請求項１７】
治療において使用するための、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１８】
ＲＯＲγにより媒介される炎症性疾患、代謝性疾患および自己免疫疾患の処置において使用するための、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１９】
前記疾患が喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気管支炎、アレルギー性鼻炎およびアトピー性皮膚炎などのアレルギー性疾患、嚢胞性線維症、肺同種異系移植片拒絶、多発性硬化症、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、骨関節炎、強直性脊椎炎、全身性紅斑性狼瘡、乾癬、橋本病、膵炎、自己免疫性糖尿病、自己免疫性眼疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患（ＩＢＳ）、炎症性腸症候群（ＩＢＤ）、シェーグレン症候群、視神経炎、Ｉ型糖尿病、視神経脊髄炎、重症筋無力症、ブドウ膜炎、ギラン−バレー症候群、乾癬性関節炎、グレーブス病または強膜炎である、請求項１８に記載の使用のための化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２０】
前記疾患が乾癬である、請求項１８に記載の使用のための化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２１】
ＲＯＲγにより媒介される炎症性疾患、代謝性疾患または自己免疫疾患の処置において使用するための薬剤の製造における、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の使用。
【請求項２２】
前記疾患が乾癬である、請求項２１に記載の使用。
【国際調査報告】
2015519319.tif 000127
2015519319.tif 000128
2015519319.tif 000129