(57)【要約】  本発明は、新規な細胞毒性スプライソスタチン類似体（Ｉ）および誘導体、その抗体薬物コンジュゲート、ならびにがんを含めた医学的状態を処置するためにこれらを使用する方法を対象とする。【図１】2015535004.tif 000257【化１】2015535004.tif 000258
2015535004.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物
【化１】
2015535004.tif 000199
［式中、
破線は、任意選択の結合を表し、
各Ｘ１は、−Ｏ−、−Ｓ−および−ＮＲ−からなる群から独立に選択され、
各Ｘ２は、−Ｏ−、−Ｓ−および−ＮＲ−からなる群から独立に選択され、
Ｒ１は、−Ｒ、−ＯＲ、−ＯＣＯＲ１３、−ＯＣＯＮＲ１４Ｒ１５、−ＯＣＯＮ（Ｒ１４）ＮＲ（Ｒ１５）、＝Ｏ（酸素への二重結合）および−ＮＲ１４Ｒ１５からなる群から選択され、
Ｒ２およびＲ３は、水素およびＣ１〜６アルキルからなる群から独立に選択され、
Ｒ４およびＲ５は、水素、−ＯＲ、−ＮＲ１４Ｒ１５およびオキソからなる群から独立に選択され、
Ｒ６およびＲ７は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ならびにヒドロキシルおよびハロゲンから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルからなる群から独立に選択され、
Ｒ６およびＲ７は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｒから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ２〜５アルキリデンを形成し、
Ｒ６およびＲ７は、一緒になってオキソであり、または
Ｒ６およびＲ７は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、酸素、窒素および硫黄からなる群から独立に選択される１個または２個のヘテロ原子を含む３〜５員のヘテロシクロアルキル部分を形成し、前記ヘテロシクロアルキル部分は、Ｒから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ８は、水素、Ｃ１〜６アルキルまたは−ＯＲであり、
Ｒ９は、水素、−Ｃ１〜６アルキル、−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−ＮＲ１４Ｒ１５、−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−Ｎ（Ｒ）ＣＯＲ１３、−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−Ｃ（Ｏ）−ＳＲ、−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｎ（Ｒ）Ｒ１５、−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１４Ｒ１５および−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−ＮＲ１４Ｎ（Ｒ）Ｒ１５から独立に選択され、
Ｒ１３は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８カルボシクリル、Ｃ３〜８ヘテロシクリル、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ６〜１４アリール、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ５〜１４ヘテロアリールからなる群から選択され、Ｒ１３は、−ＮＲＲまたは−ＳＯ２ＮＲＲで置換されていてもよく、
各Ｒ１４およびＲ１５は、水素、ヒドロキシル、−ＮＲＲ、−ＮＲＮＲ２、−Ｃ３〜１０カルボシクリル、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ３〜１０カルボシクリル、−Ｃ３〜１０ヘテロシクリル、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ３〜１０ヘテロシクリル、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１〜６ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１〜６ＣＨ２ＣＨ２ＮＲＲ、−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ６〜１４アリール、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ６〜１４アリールおよび−Ｃ５〜１４ヘテロアリールからなる群から独立に選択され、
またはＲ１４およびＲ１５は、これらが接合している原子（複数可）と一緒になって、Ｃ３〜１０ヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ１４、Ｒ１５、もしくは両方、またはＲ１４およびＲ１５と共に形成される環は、−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−Ｒ１８で置換されていてもよく、各Ｒ１８は、（ｉ）−ＮＲＲ、（ｉｉ）−Ｃ（ＮＲＲ）（Ｃ（Ｏ）ＯＲ）、（ｉｉｉ）−Ｓ−Ｒ、（ｉｖ）ハロゲン、−ＣＦ３、−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−ＮＲＲまたは−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−ＳＯ２ＮＲＲの１つまたは複数で置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール、（ｖ）−ＳＯ２Ｒ、（ｖｉ）−Ｓ−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、（ｖｉｉ）−ＳＯ２ＮＲＲ、（ｖｉｉｉ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ、（ｉｘ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、（ｘ）−ＮＲＲ、−ＳＯ２ＮＲＲまたは−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）０〜６ＮＲＲで置換されていてもよい−Ｃ４〜６シクロアルキル、（ｘｉ）−Ｒ、（ｘｉｉ）−ＯＲ、（ｘｉｉｉ）−Ｎ（Ｒ）ＮＲＲ、（ｘｉｖ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＮＲＲ、−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−Ｏ−ＮＲＲおよび−Ｓ−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲＲから独立に選択され、
各Ｒは、水素および−Ｃ１〜６アルキルからなる群から独立に選択され、
各ｍは、独立に、０、１、２または３である］、
または薬学的に許容できるその塩。
【請求項２】
Ｒ６およびＲ７が、エポキシ環を形成し、またはＲ９が、−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、もしくは−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｎ（Ｒ）Ｒ１５である、請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項３】
Ｘ１が、−Ｏ−であり、Ｘ２が、−ＮＲ−であり、Ｒ１が、−ＯＲ、−ＯＣＯＲ１３、−ＯＣＯＮＲ１４Ｒ１５および−ＮＲ１４Ｒ１５からなる群から選択され、Ｒ２が、Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ３が、Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ４が、水素または−ＯＲであり、Ｒ５が、水素または−ＯＲであり、Ｒ６およびＲ７が、ヒドロキシル、およびハロゲンから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルからなる群から各々独立に選択され、またはＲ６およびＲ７が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、酸素、窒素および硫黄からなる群から独立に選択される１個または２個のヘテロ原子を含む３〜５員のヘテロシクロアルキル部分を形成し、前記ヘテロシクロアルキル部分が、Ｒから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、Ｒ８が、水素または−ＯＲであり、Ｒ９が、−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−ＮＲ１４Ｒ１５、−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｎ（Ｒ）Ｒ１５、−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１４Ｒ１５および−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−Ｎ（Ｒ）ＣＯＲ１３から独立に選択され、Ｒ１３が、水素、Ｃ１〜６アルキルからなる群から選択され、またはＲ１４およびＲ１５のそれぞれが、水素、−ＮＲＲ、−ＮＲＮＲ２、−Ｃ３〜１０カルボシクリル、−Ｃ３〜１０ヘテロシクリル、−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ６〜１４アリール、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ６〜１４アリールおよび−Ｃ５〜１４ヘテロアリールからなる群から独立に選択され、またはＲ１４およびＲ１５が、これらが接合している原子（複数可）と一緒になって、Ｃ３〜１０ヘテロシクリル環を形成し、Ｒ１４、Ｒ１５、もしくは両方、またはＲ１４およびＲ１５と共に形成される環が、−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−Ｒ１８で置換されていてもよく、各Ｒ１８が、（ｉ）−ＮＲＲ、（ｉｉ）−Ｃ（ＮＲＲ）（Ｃ（Ｏ）ＯＲ）、（ｉｉｉ）−Ｓ−Ｒ、（ｉｖ）ハロゲン、−ＣＦ３、−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−ＮＲＲまたは−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−ＳＯ２ＮＲＲの１つまたは複数で置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール、（ｖ）−ＳＯ２Ｒ、（ｖｉ）−Ｓ−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、（ｖｉｉ）−ＳＯ２ＮＲＲ、（ｖｉｉｉ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ、（ｉｘ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、（ｘ）−ＮＲＲ、−ＳＯ２ＮＲＲまたは−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）０〜６ＮＲＲで置換されていてもよい−Ｃ４〜６シクロアルキル、（ｘｉ）−Ｒ、（ｘｉｉ）−ＯＲ、（ｘｉｉｉ）−Ｎ（Ｒ）ＮＲＲ、（ｘｉｖ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＮＲＲ、−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−Ｏ−ＮＲＲおよび−Ｓ−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲＲから独立に選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘ２が、−ＮＨ−であり、Ｘ１が、−Ｏ−であり、Ｒ１が、−ＯＣＯＲ１３、ＯＨまたは−ＯＣＯＮＲ１４Ｒ１５であり、Ｒ２が、メチルであり、Ｒ３が、メチルであり、Ｒ４が、−ＯＨであり、Ｒ５が、水素であり、Ｒ８が、水素であり、Ｒ６およびＲ７が、一緒になってエポキシドを形成し、Ｒ９が、−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、または−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｎ（Ｒ）Ｒ１５であり、Ｒ１３が、Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ１４およびＲ１５が、これらが接合している原子（複数可）と一緒になって、Ｃ３〜１０ヘテロシクリル環を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
【化２−１】
2015535004.tif 000200
【化２−２】
2015535004.tif 000201
【化２−３】
2015535004.tif 000202
【化２−４】
2015535004.tif 000203
【化２−５】
2015535004.tif 000204
【化２−６】
2015535004.tif 000205
【化２−７】
2015535004.tif 000206
【化２−８】
2015535004.tif 000207
【化２−９】
2015535004.tif 000208
【化２−１０】
2015535004.tif 000209
【化２−１１】
2015535004.tif 000210
からなる群から選択される化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項６】
式ＩＩを有する化合物：
（Ｌ−Ｐ）
（ＩＩ）
または薬学的に許容できるその塩
［式中、
Ｌは、リンカー部分Ｌ１−Ｌ２−Ｌ３であり、Ｌ３は、Ｐに結合しており、
Ｐは、式（Ｉ）のラジカルであり、
【化３】
2015535004.tif 000211
式中、
破線は、任意選択の結合を表し、
各Ｘ１は、−Ｏ−、−Ｓ−および−ＮＲ−からなる群から独立に選択され、
各Ｘ２は、−Ｏ−、−Ｓ−および−ＮＲ−からなる群から独立に選択され、
各Ｘ’は、ＣＲまたはＮであり、
各Ｘ’’は、Ｘ’’が、Ｌ２またはさらなるＬ３に結合している場合、ＣＨ−、ＣＲ−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−ＮＲ−、ＣＲ−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−Ｏ−、ＣＲ−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、ＣＲ−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−ＮＲ−、ＣＲ−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−ＳＯ２ＮＲ−、ＣＲ−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−ＮＲ−ＮＲ−、ＣＲ−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）−もしくはＮ−であり、またはそうでなければ、Ｏ、Ｓ、ＣＲＲ、ＣＲ−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−ＮＲＲもしくはＮＲＲであり、
各Ｘ’’’は、Ｘ’’’が、Ｌ２に結合している場合、−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−ＮＲ−もしくはＣＲ−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−Ｏ−であり、またはそうでなければ、Ｒであり、
Ｙは、−Ｃ（Ｒ）２−、−Ｏ−、−ＮＲ−または−Ｓ−であり、
Ｒ１は、−Ｒ、−ＯＲ、−ＯＣＯＲ１３、−ＯＣＯＮＲ１４Ｒ１５、−ＯＣＯＮ（Ｒ１４）ＮＲ（Ｒ１５）、＝Ｏ（酸素への二重結合）および−ＮＲ１４Ｒ１５からなる群から選択され、
Ｒ２およびＲ３は、水素およびＣ１〜６アルキルからなる群から独立に選択され、
Ｒ４およびＲ５は、水素、−ＯＲ、−ＮＲ１４Ｒ１５およびオキソからなる群から独立に選択され、
Ｒ６およびＲ７は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ならびにヒドロキシルおよびハロゲンから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルからなる群から独立に選択され、
Ｒ６およびＲ７は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｒから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ２〜５アルキリデンを形成し、
Ｒ６およびＲ７は、一緒になってオキソであり、または
Ｒ６およびＲ７は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、酸素、窒素および硫黄からなる群から独立に選択される１個または２個のヘテロ原子を含む３〜５員のヘテロシクロアルキル部分を形成し、前記ヘテロシクロアルキル部分は、Ｒから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ８は、水素、Ｃ１〜６アルキルまたは−ＯＲであり、
Ｒ９は、−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−Ｃ（Ｏ）−または−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−であり、
Ｌ１は、−ハロゲン、−ＮＲ２、
【化４】
2015535004.tif 000212
から選択され、
Ｌ２は、Ｌ２Ａ−Ｌ２Ｂ−Ｌ２ＣまたはＬ２Ｃ−Ｌ２Ｂ−Ｌ２Ａであり、
Ｌ２Ａは、
−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＣ１〜６アルキル−、−Ｃ１〜６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１〜６−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１〜６−、−Ｃ１〜６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１〜６−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ１〜６アルキル−Ｓ−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ２−、−Ｃ１〜６アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）１〜６−ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲＣ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル−、−Ｎ＝ＣＲ−フェニル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−、−Ｎ＝ＣＲ−フェニル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１〜６−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル−フェニル−（ＮＲ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル）１〜４−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）１〜６−ＮＲＣ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル−、−Ｃ１〜６アルキル−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル−フェニル−ＮＲ−、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−Ｓ−および（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−）１〜２０から選択される１つもしくは複数の構成要素を含み、またはＬ２Ａは、存在せず、
Ｌ２Ｂは、ＡＡ０〜ａａから選択され、ＡＡは、天然または非天然のアミノ酸であり、ａａは、１２であり、
Ｌ２Ｃは、−ＰＡＢＡ−および−ＰＡＢＣ−から選択される１つもしくは複数の構成要素を含み、またはＬ２Ｃは、存在せず、
Ｌ３は、−Ｃ１〜６アルキル−、−ＮＲ−Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル−ＮＲ−、−ＮＲ−Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル−ＮＲ−、−ＮＲ−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ−、−ＮＲ−Ｃ１〜６アルキル−、−Ｓ−、−ＮＲ−、−ＮＲ−ＮＲ−および−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ−（２つのＲ基は接合して、４〜１０員環を形成してもよい）、−ＮＲ−Ｃ１〜６アルキル−フェニル−ＮＲ−、−ＮＲ−Ｃ１〜６アルキル−フェニル−ＳＯ２−ＮＲ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ−Ｃ１〜６アルキル−フェニル−Ｃ（Ｏ）−、
【化５】
2015535004.tif 000213
の１つもしくは複数から選択され、またはＬ３は、存在せず、
Ｒ１３は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８カルボシクリル、Ｃ３〜８ヘテロシクリル、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ６〜１４アリール、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ５〜１４ヘテロアリールからなる群から選択され、Ｒ１３は、−ＮＲＲまたは−ＳＯ２ＮＲＲで置換されていてもよく、
各Ｒ１４およびＲ１５は、水素、ヒドロキシル、−ＮＲＲ、−ＮＲＮＲ２、−Ｃ３〜１０カルボシクリル、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ３〜１０カルボシクリル、−Ｃ３〜１０ヘテロシクリル、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ３〜１０ヘテロシクリル、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１〜６ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１〜６ＣＨ２ＣＨ２ＮＲＲ、−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ６〜１４アリール、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ６〜１４アリールおよび−Ｃ５〜１４ヘテロアリールからなる群から独立に選択され、
またはＲ１４およびＲ１５は、これらが接合している原子（複数可）と一緒になって、Ｃ３〜１０ヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ１４、Ｒ１５、もしくは両方、またはＲ１４およびＲ１５と共に形成される環は、−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−Ｒ１８で置換されていてもよく、各Ｒ１８は、（ｉ）−ＮＲＲ、（ｉｉ）−Ｃ（ＮＲＲ）（Ｃ（Ｏ）ＯＲ）、（ｉｉｉ）−Ｓ−Ｒ、（ｉｖ）ハロゲン、−ＣＦ３、−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−ＮＲＲまたは−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−ＳＯ２ＮＲＲの１つまたは複数で置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール、（ｖ）−ＳＯ２Ｒ、（ｖｉ）−Ｓ−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、（ｖｉｉ）−ＳＯ２ＮＲＲ、（ｖｉｉｉ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ、（ｉｘ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、（ｘ）−ＮＲＲ、−ＳＯ２ＮＲＲまたは−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）０〜６ＮＲＲで置換されていてもよい−Ｃ４〜６シクロアルキル、（ｘｉ）−Ｒ、（ｘｉｉ）−ＯＲ、（ｘｉｉｉ）−Ｎ（Ｒ）ＮＲＲ、（ｘｉｖ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＮＲＲ、（ｘｖ）−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−Ｏ−ＮＲＲ、および（ｘｉｖ）−Ｓ−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲＲから独立に選択され、
各Ｒは、水素および−Ｃ１〜６アルキルからなる群から独立に選択され、
各ｍは、独立に、０、１、２または３である］。
【請求項７】
式ＩＩ’を有する化合物：
Ｌ−Ｐ’
（ＩＩ’）
または薬学的に許容できるその塩
［式中、
Ｌは、リンカー部分Ｌ１−Ｌ２−Ｌ３であり、Ｌ３は、Ｐ’に結合しており、
Ｐ’は、式（Ｉ’）のラジカルであり、
【化６】
2015535004.tif 000214
式中、
破線は、任意選択の結合を表し、
各Ｘ１は、−Ｏ−、−Ｓ−および−ＮＲ−からなる群から独立に選択され、
各Ｘ２は、−Ｏ−、−Ｓ−および−ＮＲ−からなる群から独立に選択され、
各Ｘ’は、ＣＲまたはＮであり、
各Ｘ’’は、Ｘ’’が、Ｌ２またはさらなるＬ３に結合している場合、ＣＨ−、ＣＲ−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−ＮＲ−、ＣＲ−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−Ｏ−、ＣＲ−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、ＣＲ−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−ＮＲ−、ＣＲ−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−ＳＯ２ＮＲ−、ＣＲ−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−ＮＲ−ＮＲ−、ＣＲ−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）−もしくはＮ−であり、またはそうでなければ、Ｏ、Ｓ、ＣＲＲ、ＣＲ−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−ＮＲＲもしくはＮＲＲであり、
各Ｘ’’’は、Ｘ’’’が、Ｌ２に結合している場合、−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−ＮＲ−もしくはＣＲ−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−Ｏ−であり、またはそうでなければ、Ｒであり、
Ｙは、−Ｃ（Ｒ）２−、−Ｏ−、−ＮＲ−または−Ｓ−であり、
Ｒ１は、−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−、−ＯＲ’’、−ＯＣＯＲ１３’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ１４’、−ＯＣＯＮ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）−、および−ＮＲ−からなる群から選択され、
Ｒ２およびＲ３は、水素およびＣ１〜６アルキルからなる群から独立に選択され、
Ｒ４およびＲ５は、水素、−ＯＲ、−ＮＲ１４Ｒ１５およびオキソからなる群から独立に選択され、
Ｒ６およびＲ７は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ならびにヒドロキシルおよびハロゲンから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルからなる群から独立に選択され、
Ｒ６およびＲ７は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｒから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ２〜５アルキリデンを形成し、
Ｒ６およびＲ７は、一緒になってオキソであり、または
Ｒ６およびＲ７は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、酸素、窒素および硫黄からなる群から独立に選択される１個または２個のヘテロ原子を含む３〜５員のヘテロシクロアルキル部分を形成し、前記ヘテロシクロアルキル部分は、Ｒから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ８は、水素、Ｃ１〜６アルキルまたは−ＯＲであり、
Ｒ９は、水素、−Ｃ１〜６アルキル、−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−ＮＲ１４Ｒ１５、−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−Ｃ（Ｏ）−ＳＲ、−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｎ（Ｒ）Ｒ１５、−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１４Ｒ１５、−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−ＮＲ１４Ｎ（Ｒ）Ｒ１５および−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−Ｎ（Ｒ）ＣＯＲ１３から独立に選択され、
Ｌ１は、−ハロゲン、−ＮＲ２、
【化７】
2015535004.tif 000215
から選択され、
Ｌ２は、Ｌ２Ａ−Ｌ２Ｂ−Ｌ２ＣまたはＬ２Ｃ−Ｌ２Ｂ−Ｌ２Ａであり、
Ｌ２Ａは、
−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＣ１〜６アルキル−、−Ｃ１〜６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１〜６−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１〜６−、−Ｃ１〜６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１〜６−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ１〜６アルキル−Ｓ−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ２−、−Ｃ１〜６アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）１〜６−ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲＣ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル−、−Ｎ＝ＣＲ−フェニル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−、−Ｎ＝ＣＲ−フェニル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１〜６−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル−フェニル−（ＮＲ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル）１〜４−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）１〜６−ＮＲＣ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル−、−Ｃ１〜６アルキル−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル−フェニル−ＮＲ−、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−Ｓ−および（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−）１〜２０から選択される１つもしくは複数の構成要素を含み、またはＬ２Ａは、存在せず、
Ｌ２Ｂは、ＡＡ０〜ａａから選択され、ＡＡは、天然または非天然のアミノ酸であり、ａａは、１２であり、
Ｌ２Ｃは、−ＰＡＢＡ−および−ＰＡＢＣ−から選択される１つもしくは複数の構成要素を含み、またはＬ２Ｃは、存在せず、
Ｌ３は、−Ｃ１〜６アルキル−、−ＮＲ−Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル−ＮＲ−、−ＮＲ−Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル−ＮＲ−、−ＮＲ−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ−、−ＮＲ−Ｃ１〜６アルキル−、−Ｓ−、−ＮＲ−、−ＮＲ−ＮＲ−および−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ−（２つのＲ基は接合して、４〜１０員環を形成してもよい）、−ＮＲ−Ｃ１〜６アルキル−フェニル−ＮＲ−、−ＮＲ−Ｃ１〜６アルキル−フェニル−ＳＯ２−ＮＲ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ−Ｃ１〜６アルキル−フェニル−Ｃ（Ｏ）−、
【化８】
2015535004.tif 000216
の１つもしくは複数から選択され、またはＬ３は、存在せず、
Ｒ１３’は、結合、−Ｃ１〜６アルキレン−、−Ｃ３〜８カルボシクリル−、−Ｃ３〜８ヘテロシクリル−、−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ６〜１４アリール−、−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ５〜１４ヘテロアリール−からなる群から選択され、
各Ｒ１４およびＲ１５は、水素、ヒドロキシル、−ＮＲＲ、−ＮＲＮＲ２、−Ｃ３〜１０カルボシクリル、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ３〜１０カルボシクリル、−Ｃ３〜１０ヘテロシクリル、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ３〜１０ヘテロシクリル、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１〜６ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１〜６ＣＨ２ＣＨ２ＮＲＲ、−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ６〜１４アリール、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ６〜１４アリールおよび−Ｃ５〜１４ヘテロアリールからなる群から独立に選択され、
またはＲ１４およびＲ１５は、これらが接合している原子（複数可）と一緒になって、Ｃ３〜１０ヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ１４、Ｒ１５、もしくは両方、またはＲ１４およびＲ１５と共に形成される環は、−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−Ｒ１８で置換されていてもよく、各Ｒ１８は、（ｉ）−ＮＲＲ、（ｉｉ）−Ｃ（ＮＲＲ）（Ｃ（Ｏ）ＯＲ）、（ｉｉｉ）−Ｓ−Ｒ、（ｉｖ）ハロゲン、−ＣＦ３、−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−ＮＲＲまたは−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−ＳＯ２ＮＲＲの１つまたは複数で置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール、（ｖ）−ＳＯ２Ｒ、（ｖｉ）−Ｓ−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、（ｖｉｉ）−ＳＯ２ＮＲＲ、（ｖｉｉｉ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ、（ｉｘ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、（ｘ）−ＮＲＲ、−ＳＯ２ＮＲＲまたは−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）０〜６ＮＲＲで置換されていてもよい−Ｃ４〜６シクロアルキル、（ｘｉ）−Ｒ、（ｘｉｉ）−ＯＲ、（ｘｉｉｉ）−Ｎ（Ｒ）ＮＲＲ、（ｘｉｖ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＮＲＲ、（ｘｖ）−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−Ｏ−ＮＲＲおよび（ｘｉｖ）−Ｓ−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲＲから独立に選択され、
各Ｒ１４’は、結合、−ＮＲ−、−Ｃ３〜１０カルボシクリル−、−Ｃ３〜１０ヘテロシクリル−、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１〜６ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１〜６ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ−、および−Ｃ１〜６アルキレン−からなる群から独立に選択され、
Ｒ１４’は、−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−Ｒ１８で置換されていてもよく、各Ｒ１８は、（ｉ）−ＮＲＲ、（ｉｉ）−Ｃ（ＮＲＲ）（Ｃ（Ｏ）ＯＲ）、（ｉｉｉ）−Ｓ−Ｒ、（ｉｖ）ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＲＲまたは−ＳＯ２ＮＲＲの１つまたは複数で置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール、（ｖ）−ＳＯ２Ｒ、（ｖｉ）−Ｓ−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、（ｖｉｉ）−ＳＯ２ＮＲＲ、（ｖｉｉｉ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ、（ｉｘ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、（ｘ）−ＮＲＲ、−ＳＯ２ＮＲＲまたは−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）０〜６ＮＲＲで置換されていてもよい−Ｃ４〜６シクロアルキル、（ｘｉ）−Ｒ、（ｘｉｉ）−ＯＲ、（ｘｉｉｉ）−Ｎ（Ｒ）ＮＲＲ、（ｘｉｖ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＮＲＲ、（ｘｖ）−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−Ｏ−ＮＲＲおよび（ｘｉｖ）−Ｓ−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲＲから独立に選択され、
各Ｒは、水素および−Ｃ１〜６アルキルからなる群から独立に選択され、
各Ｒ’は、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキルおよびアリールから独立に選択され、
各Ｒ’’は、結合および−Ｃ１〜６アルキレン−からなる群から独立に選択され、
各ｍは、独立に、０、１、２または３である］。
【請求項８】
Ｌ１が、
【化９】
2015535004.tif 000217
であり、Ｌ２Ａ、Ｌ２Ｂ、Ｌ２ＣおよびＬ３が、全て存在しない、請求項６または７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ６が、−ＯＨであり、Ｒ７が、ハロゲンから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルである、請求項６または７に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｘ２が、−ＮＨ−であり、Ｘ１が、−Ｏ−であり、Ｒ１が、−ＯＣＯＲ１３、−ＯＨまたは−ＯＣＯＮＲ１４Ｒ１５であり、Ｒ２が、メチルであり、Ｒ３が、メチルであり、Ｒ４が、−ＯＨであり、Ｒ５が、水素であり、Ｒ８が、水素であり、Ｒ６およびＲ７が、一緒になってエポキシドを形成し、Ｒ９が、−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ１３が、Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ１４およびＲ１５が、これらが接合している原子（複数可）と一緒になって、Ｃ３〜１０ヘテロシクリル環を形成し、Ｌ１が、
【化１０】
2015535004.tif 000218
であり、Ｌ２Ａ、Ｌ２Ｂ、Ｌ２ＣおよびＬ３が、全て存在しない、請求項６または７に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｘ２が、−ＮＨ−であり、Ｘ１が、−Ｏ−であり、Ｒ１が、−ＯＣＯＲ１３、−ＯＨまたは−ＯＣＯＮＲ１４Ｒ１５であり、Ｒ２が、メチルであり、Ｒ３が、メチルであり、Ｒ４が、−ＯＨであり、Ｒ５が、水素であり、Ｒ８が、水素であり、Ｒ６およびＲ７が、一緒になってエポキシドを形成し、Ｒ９が、−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ１３が、Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ１４およびＲ１５が、これらが接合している原子（複数可）と一緒になって、Ｃ３〜１０ヘテロシクリル環を形成し、Ｌ１が、ハロゲンであり、Ｌ３が、−ＮＲ−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲであり、Ｌ２Ａが、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル−であり、Ｌ２ＢおよびＬ２Ｃが、存在しない、請求項６または７に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１が、−ＯＣＯＲ１３または−ＯＲであり、Ｒ２が、メチルであり、Ｒ３が、メチルであり、Ｒ４が、−ＯＨであり、Ｒ５が、水素であり、Ｒ８が、水素であり、Ｒ６およびＲ７が、エポキシドを形成し、Ｒ９が、−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｌ３が、−ＮＲ−ＮＲ−（各Ｒが、水素もしくはメチルであり、または２つのＲ置換基が、一緒になって６員環を形成する）であり、Ｌ１が、ハロゲン、−ＮＲ２または
【化１１】
2015535004.tif 000219
であり、Ｌ２Ｃが、ＰＡＢＣであり、Ｌ２Ｂが、−Ｃｉｔ−Ｖａｌ−であり、Ｌ２Ａが、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲＣ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル−である、請求項６または７に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１が、−ＯＣＯＲ１３または−ＯＲであり、Ｒ２が、メチルであり、Ｒ３が、メチルであり、Ｒ４が、−ＯＨであり、Ｒ５が、水素であり、Ｒ８が、水素であり、Ｒ６およびＲ７が、エポキシドを形成し、Ｒ９が、−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｌ３が、−ＮＲ−ＮＲ−（各Ｒが、水素もしくはメチルであり、または２つのＲ置換基が、一緒になって６員環を形成する）であり、Ｌ１が、ハロゲン、−ＮＲ２または
【化１２】
2015535004.tif 000220
であり、Ｌ２Ｃが、存在せず、Ｌ２Ｂが、−Ａｌａ−Ｖａｌ−であり、Ｌ２Ａが、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲＣ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル−または−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル−である、請求項６または７に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｌ１が、−ハロゲン、−ＮＲ２、
【化１３】
2015535004.tif 000221
から選択される、請求項６または７に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１が、−ＯＣＯＲ１３’であり、Ｒ２が、メチルであり、Ｒ３が、メチルであり、Ｒ４が、−ＯＨであり、Ｒ５が、水素であり、Ｒ８が、水素であり、Ｒ９が、−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５であり、Ｒ１３’が、結合であり、Ｌ３が、
【化１４】
2015535004.tif 000222
であり、式中、ｍが、０であり、Ｘ’が、Ｎであり、Ｘ’’が、−Ｎ−であり、Ｘ’’’が、存在せず、Ｌ１が、ハロゲンであり、Ｌ２Ｃが、ＰＡＢＣであり、Ｌ２Ｂが、−Ｃｉｔ−Ｖａｌ−であり、Ｌ２Ａが、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲＣ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル−である、請求項６または７に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｘ１が、−Ｏ−であり、Ｘ２が、−ＮＲ−であり、Ｒ１が、−ＯＲ、−ＯＣＯＲ１３、−ＯＣＯＮＲ１４Ｒ１５および−ＮＲ１４Ｒ１５からなる群から選択され、Ｒ２が、Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ３が、Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ４が、水素または−ＯＲであり、Ｒ５が、水素または−ＯＲであり、Ｒ６およびＲ７が、ヒドロキシル、およびハロゲンから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルからなる群から各々独立に選択され、またはＲ６およびＲ７が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、酸素、窒素および硫黄からなる群から独立に選択される１個または２個のヘテロ原子を含む３〜５員のヘテロシクロアルキル部分を形成し、前記ヘテロシクロアルキル部分が、Ｒから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、Ｒ８が、水素または−ＯＲであり、Ｒ９が、−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−ＮＲ１４Ｒ１５、−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｎ（Ｒ）Ｒ１５、−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１４Ｒ１５および−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−Ｎ（Ｒ）ＣＯＲ１３から独立に選択され、Ｒ１３が、水素、Ｃ１〜６アルキルからなる群から選択され、またはＲ１４およびＲ１５のそれぞれが、水素、−ＮＲＲ、−ＮＲＮＲ２、−Ｃ３〜１０カルボシクリル、−Ｃ３〜１０ヘテロシクリル、−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ６〜１４アリール、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ６〜１４アリールおよび−Ｃ５〜１４ヘテロアリールからなる群から独立に選択され、またはＲ１４およびＲ１５が、これらが接合している原子（複数可）と一緒になって、Ｃ３〜１０ヘテロシクリル環を形成し、Ｒ１４、Ｒ１５、もしくは両方、またはＲ１４およびＲ１５と共に形成される環が、−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−Ｒ１８で置換されていてもよく、各Ｒ１８が、（ｉ）−ＮＲＲ、（ｉｉ）−Ｃ（ＮＲＲ）（Ｃ（Ｏ）ＯＲ）、（ｉｉｉ）−Ｓ−Ｒ、（ｉｖ）ハロゲン、−ＣＦ３、−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−ＮＲＲまたは−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−ＳＯ２ＮＲＲの１つまたは複数で置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール、（ｖ）−ＳＯ２Ｒ、（ｖｉ）−Ｓ−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、（ｖｉｉ）−ＳＯ２ＮＲＲ、（ｖｉｉｉ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ、（ｉｘ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、（ｘ）−ＮＲＲ、−ＳＯ２ＮＲＲまたは−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）０〜６ＮＲＲで置換されていてもよい−Ｃ４〜６シクロアルキル、（ｘｉ）−Ｒ、（ｘｉｉ）−ＯＲ、（ｘｉｉｉ）−Ｎ（Ｒ）ＮＲＲ、（ｘｉｖ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＮＲＲ、−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−Ｏ−ＮＲＲおよび−Ｓ−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲＲから独立に選択される、請求項６または７に記載の化合物。
【請求項１７】
【化１５−１】
2015535004.tif 000223
【化１５−２】
2015535004.tif 000224
【化１５−３】
2015535004.tif 000225
【化１５−４】
2015535004.tif 000226
【化１５−５】
2015535004.tif 000227
【化１５−６】
2015535004.tif 000228
【化１５−７】
2015535004.tif 000229
【化１５−８】
2015535004.tif 000230
【化１５−９】
2015535004.tif 000231
【化１５−１０】
2015535004.tif 000232
【化１５−１１】
2015535004.tif 000233
【化１５−１２】
2015535004.tif 000234
からなる群から選択される化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１８】
式ＩＩＩを有する化合物：
（ＡＢ）−（Ｌ−Ｐ）ｂ
（ＩＩＩ）
または薬学的に許容できるその塩
［式中、
Ｌは、リンカー部分Ｌ１−Ｌ２−Ｌ３であり、Ｌ３は、Ｐに結合しており、
Ｐは、式（Ｉ）のラジカルであり、
【化１６】
2015535004.tif 000235
式中、
破線は、任意選択の結合を表し、
ＡＢは、抗体であり、
各Ｘ１は、−Ｏ−、−Ｓ−および−ＮＲ−からなる群から独立に選択され、
各Ｘ２は、−Ｏ−、−Ｓ−および−ＮＲ−からなる群から独立に選択され、
各Ｘ’は、ＣＲまたはＮであり、
各Ｘ’’は、Ｘ’’が、Ｌ２またはさらなるＬ３に結合している場合、ＣＨ−、ＣＲ−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−ＮＲ−、ＣＲ−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−Ｏ−、ＣＲ−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、ＣＲ−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−ＮＲ−、ＣＲ−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−ＳＯ２ＮＲ−、ＣＲ−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−ＮＲ−ＮＲ−、ＣＲ−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）−もしくはＮ−であり、またはそうでなければ、Ｏ、Ｓ、ＣＲＲ、ＣＲ−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−ＮＲＲもしくはＮＲＲであり、
各Ｘ’’’は、Ｘ’’’が、Ｌ２に結合している場合、−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−ＮＲ−もしくはＣＲ−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−Ｏ−であり、またはそうでなければ、Ｒであり、
Ｙは、−Ｃ（Ｒ）２−、−Ｏ−、−ＮＲ−または−Ｓ−であり、
Ｒ１は、−Ｒ、−ＯＲ、−ＯＣＯＲ１３、−ＯＣＯＮＲ１４Ｒ１５、−ＯＣＯＮ（Ｒ１４）ＮＲ（Ｒ１５）、＝Ｏ（酸素への二重結合）および−ＮＲ１４Ｒ１５からなる群から選択され、
Ｒ２およびＲ３は、水素およびＣ１〜６アルキルからなる群から独立に選択され、
Ｒ４およびＲ５は、水素、−ＯＲ、−ＮＲ１４Ｒ１５およびオキソからなる群から独立に選択され、
Ｒ６およびＲ７は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ならびにヒドロキシルおよびハロゲンから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルからなる群から独立に選択され、
Ｒ６およびＲ７は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｒから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ２〜５アルキリデンを形成し、
Ｒ６およびＲ７は、一緒になってオキソであり、または
Ｒ６およびＲ７は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、酸素、窒素および硫黄からなる群から独立に選択される１個または２個のヘテロ原子を含む３〜５員のヘテロシクロアルキル部分を形成し、前記ヘテロシクロアルキル部分は、Ｒから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ８は、水素、Ｃ１〜６アルキルまたは−ＯＲであり、
Ｒ９は、−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−Ｃ（Ｏ）−または−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−であり、
Ｌ１は、ＡＢへの結合、−ＮＲ−（ＡＢへの結合）および
【化１７】
2015535004.tif 000236
から選択され、
Ｌ２は、Ｌ２Ａ−Ｌ２Ｂ−Ｌ２ＣまたはＬ２Ｃ−Ｌ２Ｂ−Ｌ２Ａであり、
Ｌ２Ａは、
−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＣ１〜６アルキル−、−Ｃ１〜６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１〜６−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１〜６−、−Ｃ１〜６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１〜６−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ１〜６アルキル−Ｓ−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ２−、−Ｃ１〜６アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）１〜６−ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲＣ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル−、−Ｎ＝ＣＲ−フェニル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−、−Ｎ＝ＣＲ−フェニル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１〜６−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル−フェニル−（ＮＲ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル）１〜４−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）１〜６−ＮＲＣ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル−、−Ｃ１〜６アルキル−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル−フェニル−ＮＲ−、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−Ｓ−および（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−）１〜２０から選択される１つもしくは複数の構成要素を含み、またはＬ２Ａは、存在せず、
Ｌ２Ｂは、ＡＡ０〜ａａから選択され、ＡＡは、天然または非天然のアミノ酸であり、ａａは、１２であり、
Ｌ２Ｃは、−ＰＡＢＡ−および−ＰＡＢＣ−から選択される１つもしくは複数の構成要素を含み、またはＬ２Ｃは、存在せず、
Ｌ３は、−Ｃ１〜６アルキル−、−ＮＲ−Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル−ＮＲ−、−ＮＲ−Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル−ＮＲ−、−ＮＲ−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ−、−ＮＲ−Ｃ１〜６アルキル−、−Ｓ−、−ＮＲ−、−ＮＲ−ＮＲ−および−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ−（２つのＲ基は接合して、４〜１０員環を形成してもよい）、−ＮＲ−Ｃ１〜６アルキル−フェニル−ＮＲ−、−ＮＲ−Ｃ１〜６アルキル−フェニル−ＳＯ２−ＮＲ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ−Ｃ１〜６アルキル−フェニル−Ｃ（Ｏ）−、
【化１８】
2015535004.tif 000237
の１つもしくは複数から選択され、またはＬ３は、存在せず、
Ｒ１３は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８カルボシクリル、Ｃ３〜８ヘテロシクリル、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ６〜１４アリール、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ５〜１４ヘテロアリールからなる群から選択され、Ｒ１３は、−ＮＲＲまたは−ＳＯ２ＮＲＲで置換されていてもよく、
各Ｒ１４およびＲ１５は、水素、ヒドロキシル、−ＮＲＲ、−ＮＲＮＲ２、−Ｃ３〜１０カルボシクリル、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ３〜１０カルボシクリル、−Ｃ３〜１０ヘテロシクリル、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ３〜１０ヘテロシクリル、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１〜６ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１〜６ＣＨ２ＣＨ２ＮＲＲ、−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ６〜１４アリール、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ６〜１４アリールおよび−Ｃ５〜１４ヘテロアリールからなる群から独立に選択され、
またはＲ１４およびＲ１５は、これらが接合している原子（複数可）と一緒になって、Ｃ３〜１０ヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ１４、Ｒ１５、もしくは両方、またはＲ１４およびＲ１５と共に形成される環は、−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−Ｒ１８で置換されていてもよく、各Ｒ１８は、（ｉ）−ＮＲＲ、（ｉｉ）−Ｃ（ＮＲＲ）（Ｃ（Ｏ）ＯＲ）、（ｉｉｉ）−Ｓ−Ｒ、（ｉｖ）ハロゲン、−ＣＦ３、−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−ＮＲＲまたは−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−ＳＯ２ＮＲＲの１つまたは複数で置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール、（ｖ）−ＳＯ２Ｒ、（ｖｉ）−Ｓ−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、（ｖｉｉ）−ＳＯ２ＮＲＲ、（ｖｉｉｉ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ、（ｉｘ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、（ｘ）−ＮＲＲ、−ＳＯ２ＮＲＲまたは−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）０〜６ＮＲＲで置換されていてもよい−Ｃ４〜６シクロアルキル、（ｘｉ）−Ｒ、（ｘｉｉ）−ＯＲ、（ｘｉｉｉ）−Ｎ（Ｒ）ＮＲＲ、（ｘｉｖ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＮＲＲ、（ｘｖ）−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−Ｏ−ＮＲＲ、および（ｘｉｖ）−Ｓ−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲＲから独立に選択され、
各Ｒは、水素および−Ｃ１〜６アルキルからなる群から独立に選択され、
ｂは、１〜２０であり、
各ｍは、独立に、０、１、２または３である］。
【請求項１９】
式ＩＩＩ’を有する化合物：
（ＡＢ）−（Ｌ−Ｐ’）ｂ
（ＩＩＩ’）
または薬学的に許容できるその塩
［式中、
Ｌは、リンカー部分Ｌ１−Ｌ２−Ｌ３であり、Ｌ３は、Ｐ’に結合しており、
Ｐ’は、式（Ｉ’）のラジカルであり、
【化１９】
2015535004.tif 000238
式中、
破線は、任意選択の結合を表し、
ＡＢは、抗体であり、
各Ｘ１は、−Ｏ−、−Ｓ−および−ＮＲ−からなる群から独立に選択され、
各Ｘ２は、−Ｏ−、−Ｓ−および−ＮＲ−からなる群から独立に選択され、
各Ｘ’は、ＣＲまたはＮであり、
各Ｘ’’は、Ｘ’’が、Ｌ２またはさらなるＬ３に結合している場合、ＣＨ−、ＣＲ−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−ＮＲ−、ＣＲ−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−Ｏ−、ＣＲ−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、ＣＲ−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−ＮＲ−、ＣＲ−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−ＳＯ２ＮＲ−、ＣＲ−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−ＮＲ−ＮＲ−、ＣＲ−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）−もしくはＮ−であり、またはそうでなければ、Ｏ、Ｓ、ＣＲＲ、ＣＲ−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−ＮＲＲもしくはＮＲＲであり、
各Ｘ’’’は、Ｘ’’’が、Ｌ２に結合している場合、−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−ＮＲ−もしくはＣＲ−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−Ｏ−であり、またはそうでなければ、Ｒであり、
Ｙは、−Ｃ（Ｒ）２−、−Ｏ−、−ＮＲ−または−Ｓ−であり、
Ｒ１は、−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−Ｃ（Ｏ）−、−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−、−ＯＲ’’、−ＯＣＯＲ１３’、−ＯＣＯＮＲＲ１４’、−ＯＣＯＮ（Ｒ１４）Ｎ（Ｒ１５）−、および−ＮＲ１４−からなる群から選択され、
Ｒ２およびＲ３は、水素およびＣ１〜６アルキルからなる群から独立に選択され、
Ｒ４およびＲ５は、水素、−ＯＲ、−ＮＲ１４Ｒ１５およびオキソからなる群から独立に選択され、
Ｒ６およびＲ７は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ならびにヒドロキシルおよびハロゲンから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルからなる群から独立に選択され、
Ｒ６およびＲ７は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｒから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ２〜５アルキリデンを形成し、
Ｒ６およびＲ７は、一緒になってオキソであり、または
Ｒ６およびＲ７は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、酸素、窒素および硫黄からなる群から独立に選択される１個または２個のヘテロ原子を含む３〜５員のヘテロシクロアルキル部分を形成し、前記ヘテロシクロアルキル部分は、Ｒから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ８は、水素、Ｃ１〜６アルキルまたは−ＯＲであり、
Ｒ９は、水素、−Ｃ１〜６アルキル、−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−ＮＲ１４Ｒ１５、−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−Ｃ（Ｏ）−ＳＲ、−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｎ（Ｒ）Ｒ１５、−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１４Ｒ１５、−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−ＮＲ１４Ｎ（Ｒ）Ｒ１５および−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−Ｎ（Ｒ）ＣＯＲ１３から独立に選択され、
Ｌ１は、ＡＢへの結合、−ＮＲ−（ＡＢへの結合）および
【化２０】
2015535004.tif 000239
から選択され、
Ｌ２は、Ｌ２Ａ−Ｌ２Ｂ−Ｌ２ＣまたはＬ２Ｃ−Ｌ２Ｂ−Ｌ２Ａであり、
Ｌ２Ａは、
−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＣ１〜６アルキル−、−Ｃ１〜６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１〜６−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１〜６−、−Ｃ１〜６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１〜６−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ１〜６アルキル−Ｓ−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ２−、−Ｃ１〜６アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）１〜６−ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲＣ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル−、−Ｎ＝ＣＲ−フェニル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−、−Ｎ＝ＣＲ−フェニル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１〜６−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル−フェニル−（ＮＲ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル）１〜４−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）１〜６−ＮＲＣ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル−、−Ｃ１〜６アルキル−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル−フェニル−ＮＲ−、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−Ｓ−および（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−）１〜２０から選択される１つもしくは複数の構成要素を含み、またはＬ２Ａは、存在せず、
Ｌ２Ｂは、ＡＡ０〜ａａから選択され、ＡＡは、天然または非天然のアミノ酸であり、ａａは、１２であり、
Ｌ２Ｃは、−ＰＡＢＡ−および−ＰＡＢＣ−から選択される１つもしくは複数の構成要素を含み、またはＬ２Ｃは、存在せず、
Ｌ３は、−Ｃ１〜６アルキル−、−ＮＲ−Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル−ＮＲ−、−ＮＲ−Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル−ＮＲ−、−ＮＲ−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ−、−ＮＲ−Ｃ１〜６アルキル−、−Ｓ−、−ＮＲ−、−ＮＲ−ＮＲ−および−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ−（２つのＲ基は接合して、４〜１０員環を形成してもよい）、−ＮＲ−Ｃ１〜６アルキル−フェニル−ＮＲ−、−ＮＲ−Ｃ１〜６アルキル−フェニル−ＳＯ２−ＮＲ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ−Ｃ１〜６アルキル−フェニル−Ｃ（Ｏ）−、
【化２１】
2015535004.tif 000240
の１つもしくは複数から選択され、またはＬ３は、存在せず、
Ｒ１３’は、結合、−Ｃ１〜６アルキレン−、−Ｃ３〜８カルボシクリル−、−Ｃ３〜８ヘテロシクリル−、−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ６〜１４アリール−、−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ５〜１４ヘテロアリール−からなる群から選択され、
各Ｒ１４およびＲ１５は、水素、ヒドロキシル、−ＮＲＲ、−ＮＲＮＲ２、−Ｃ３〜１０カルボシクリル、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ３〜１０カルボシクリル、−Ｃ３〜１０ヘテロシクリル、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ３〜１０ヘテロシクリル、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１〜６ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１〜６ＣＨ２ＣＨ２ＮＲＲ、−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ６〜１４アリール、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ６〜１４アリールおよび−Ｃ５〜１４ヘテロアリールからなる群から独立に選択され、
またはＲ１４およびＲ１５は、これらが接合している原子（複数可）と一緒になって、Ｃ３〜１０ヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ１４、Ｒ１５、もしくは両方、またはＲ１４およびＲ１５と共に形成される環は、−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−Ｒ１８で置換されていてもよく、各Ｒ１８は、（ｉ）−ＮＲＲ、（ｉｉ）−Ｃ（ＮＲＲ）（Ｃ（Ｏ）ＯＲ）、（ｉｉｉ）−Ｓ−Ｒ、（ｉｖ）ハロゲン、−ＣＦ３、−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−ＮＲＲまたは−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−ＳＯ２ＮＲＲの１つまたは複数で置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール、（ｖ）−ＳＯ２Ｒ、（ｖｉ）−Ｓ−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、（ｖｉｉ）−ＳＯ２ＮＲＲ、（ｖｉｉｉ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ、（ｉｘ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、（ｘ）−ＮＲＲ、−ＳＯ２ＮＲＲまたは−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）０〜６ＮＲＲで置換されていてもよい−Ｃ４〜６シクロアルキル、（ｘｉ）−Ｒ、（ｘｉｉ）−ＯＲ、（ｘｉｉｉ）−Ｎ（Ｒ）ＮＲＲ、（ｘｉｖ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＮＲＲ、（ｘｖ）−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−Ｏ−ＮＲＲおよび（ｘｉｖ）−Ｓ−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲＲから独立に選択され、
各Ｒ１４’は、結合、−ＮＲ−、−Ｃ３〜１０カルボシクリル−、−Ｃ３〜１０ヘテロシクリル−、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１〜６ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１〜６ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ−、および−Ｃ１〜６アルキレン−からなる群から独立に選択され、
Ｒ１４’は、−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−Ｒ１８で置換されていてもよく、各Ｒ１８は、（ｉ）−ＮＲＲ、（ｉｉ）−Ｃ（ＮＲＲ）（Ｃ（Ｏ）ＯＲ）、（ｉｉｉ）−Ｓ−Ｒ、（ｉｖ）ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＲＲまたは−ＳＯ２ＮＲＲの１つまたは複数で置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール、（ｖ）−ＳＯ２Ｒ、（ｖｉ）−Ｓ−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、（ｖｉｉ）−ＳＯ２ＮＲＲ、（ｖｉｉｉ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ、（ｉｘ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、（ｘ）−ＮＲＲ、−ＳＯ２ＮＲＲまたは−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）０〜６ＮＲＲで置換されていてもよい−Ｃ４〜６シクロアルキル、（ｘｉ）−Ｒ、（ｘｉｉ）−ＯＲ、（ｘｉｉｉ）−Ｎ（Ｒ）ＮＲＲ、（ｘｉｖ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＮＲＲ、（ｘｖ）−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−Ｏ−ＮＲＲおよび（ｘｉｖ）−Ｓ−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲＲから独立に選択され、
各Ｒは、水素および−Ｃ１〜６アルキルからなる群から独立に選択され、
各Ｒ’は、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキルおよびアリールから独立に選択され、
各Ｒ’’は、結合および−Ｃ１〜６アルキレン−からなる群から独立に選択され、
ｂは、１〜２０であり、
各ｍは、独立に、０、１、２または３である］。
【請求項２０】
Ｘ１が、−Ｏ−であり、Ｘ２が、−ＮＲ−であり、Ｒ１が、−ＯＲ、−ＯＣＯＲ１３、−ＯＣＯＮＲ１４Ｒ１５および−ＮＲ１４Ｒ１５からなる群から選択され、Ｒ２が、Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ３が、Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ４が、水素または−ＯＲであり、Ｒ５が、水素または−ＯＲであり、Ｒ６およびＲ７が、ヒドロキシル、およびハロゲンから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルからなる群から各々独立に選択され、またはＲ６およびＲ７が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、酸素、窒素および硫黄からなる群から独立に選択される１個または２個のヘテロ原子を含む３〜５員のヘテロシクロアルキル部分を形成し、前記ヘテロシクロアルキル部分が、Ｒから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、Ｒ８が、水素または−ＯＲであり、Ｒ９が、−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−ＮＲ１４Ｒ１５、−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｎ（Ｒ）Ｒ１５、−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１４Ｒ１５および−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−Ｎ（Ｒ）ＣＯＲ１３から独立に選択され、Ｒ１３が、水素、Ｃ１〜６アルキルからなる群から選択され、またはＲ１４およびＲ１５のそれぞれが、水素、−ＮＲＲ、−ＮＲＮＲ２、−Ｃ３〜１０カルボシクリル、−Ｃ３〜１０ヘテロシクリル、−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ６〜１４アリール、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ６〜１４アリールおよび−Ｃ５〜１４ヘテロアリールからなる群から独立に選択され、またはＲ１４およびＲ１５が、これらが接合している原子（複数可）と一緒になって、Ｃ３〜１０ヘテロシクリル環を形成し、Ｒ１４、Ｒ１５、もしくは両方、またはＲ１４およびＲ１５と共に形成される環が、−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−Ｒ１８で置換されていてもよく、各Ｒ１８が、（ｉ）−ＮＲＲ、（ｉｉ）−Ｃ（ＮＲＲ）（Ｃ（Ｏ）ＯＲ）、（ｉｉｉ）−Ｓ−Ｒ、（ｉｖ）ハロゲン、−ＣＦ３、−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−ＮＲＲまたは−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−ＳＯ２ＮＲＲの１つまたは複数で置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール、（ｖ）−ＳＯ２Ｒ、（ｖｉ）−Ｓ−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、（ｖｉｉ）−ＳＯ２ＮＲＲ、（ｖｉｉｉ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ、（ｉｘ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、（ｘ）−ＮＲＲ、−ＳＯ２ＮＲＲまたは−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）０〜６ＮＲＲで置換されていてもよい−Ｃ４〜６シクロアルキル、（ｘｉ）−Ｒ、（ｘｉｉ）−ＯＲ、（ｘｉｉｉ）−Ｎ（Ｒ）ＮＲＲ、（ｘｉｖ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＮＲＲ、−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−Ｏ−ＮＲＲおよび−Ｓ−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲＲから独立に選択される、請求項１８または１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｘ２が、−ＮＨ−であり、Ｘ１が、−Ｏ−であり、Ｒ１が、−ＯＣＯＲ１３、ＯＨまたは−ＯＣＯＮＲ１４Ｒ１５であり、Ｒ２が、メチルであり、Ｒ３が、メチルであり、Ｒ４が、−ＯＨであり、Ｒ５が、水素であり、Ｒ８が、水素であり、Ｒ６およびＲ７が、一緒になってエポキシドを形成し、Ｒ９が、−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ１３が、Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ１４およびＲ１５が、これらが接合している原子（複数可）と一緒になって、Ｃ３〜１０ヘテロシクリル環を形成し、Ｌ１が、ＡＢへの結合および−ＮＲ−（ＡＢへの結合）から選択され、Ｌ２Ａ、Ｌ２Ｂ、Ｌ２ＣおよびＬ３が、全て存在しない、請求項１８または１９に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｘ２が、−ＮＨ−であり、Ｘ１が、−Ｏ−であり、Ｒ１が、−ＯＣＯＲ１３、ＯＨまたは−ＯＣＯＮＲ１４Ｒ１５であり、Ｒ２が、メチルであり、Ｒ３が、メチルであり、Ｒ４が、−ＯＨであり、Ｒ５が、水素であり、Ｒ８が、水素であり、Ｒ６およびＲ７が、一緒になってエポキシドを形成し、Ｒ９が、−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ１３が、Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ１４およびＲ１５が、これらが接合している原子（複数可）と一緒になって、Ｃ３〜１０ヘテロシクリル環を形成し、Ｌ１が、ＡＢへの結合および−ＮＲ−（ＡＢへの結合）から選択され、Ｌ３が、−ＮＲ−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲであり、Ｒが、水素であり、アルキル基が、エチルであり、Ｌ２Ａが、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル−であり、Ｌ２ＢおよびＬ２Ｃが、存在しない、請求項１８または１９に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｘ２が、−ＮＨ−であり、Ｘ１が、−Ｏ−であり、Ｒ１が、−ＯＣＯＲ１３であり、Ｒ２が、メチルであり、Ｒ３が、メチルであり、Ｒ４が、−ＯＨであり、Ｒ５が、水素であり、Ｒ８が、水素であり、Ｒ６およびＲ７が、一緒になってエポキシドを形成し、Ｒ９が、−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ１３が、Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ１４およびＲ１５が、これらが接合している原子（複数可）と一緒になって、Ｃ３〜１０ヘテロシクリル環を形成し、Ｌ１が、ＡＢへの結合および−ＮＲ−（ＡＢへの結合）から選択され、Ｌ３が、−ＮＲ−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲであり、Ｒが、水素であり、アルキル基が、エチルであり、Ｌ２Ａが、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル−であり、Ｌ２ＢおよびＬ２Ｃが、存在しない、請求項１８または１９に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ１が、−ＯＣＯＲ１３または−ＯＲであり、Ｒ２が、メチルであり、Ｒ３が、メチルであり、Ｒ４が、−ＯＨであり、Ｒ５が、水素であり、Ｒ８が、水素であり、Ｒ６およびＲ７が、エポキシドを形成し、Ｒ９が、−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｌ３が、−ＮＲ−ＮＲ−（各Ｒが、水素もしくはメチルであり、または２つのＲ置換基が、一緒になって６員環を形成する）であり、Ｌ１が、ＡＢへの結合から選択され、Ｌ２Ｃが、ＰＡＢＣであり、Ｌ２Ｂが、−Ｃｉｔ−Ｖａｌ−であり、Ｌ２Ａが、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲＣ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル−である、請求項１８または１９に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ１が、−ＯＣＯＲ１３または−ＯＲであり、Ｒ２が、メチルであり、Ｒ３が、メチルであり、Ｒ４が、−ＯＨであり、Ｒ５が、水素であり、Ｒ８が、水素であり、Ｒ６およびＲ７が、エポキシドを形成し、Ｒ９が、−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｌ３が、−ＮＲ−ＮＲ−（各Ｒが、水素もしくはメチルであり、または２つのＲ置換基が、一緒になって６員環を形成する）であり、Ｌ１が、ＡＢへの結合および−ＮＲ−（ＡＢへの結合）から選択され、Ｌ２Ｃが、ＰＡＢＣであり、Ｌ２Ｂが、−Ｃｉｔ−Ｖａｌ−であり、Ｌ２Ａが、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル−である、請求項１８または１９に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｌ２Ｃが、存在せず、Ｌ２Ｂが、−Ａｌａ−Ｖａｌ−であり、Ｌ２Ａが、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲＣ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル−である、請求項１８または１９に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｌ１が、ＡＢへの結合、−ＮＲ−（ＡＢへの結合）および
【化２２】
2015535004.tif 000241
から選択される、請求項１８または１９に記載の化合物。
【請求項２８】
前記抗体が、トラスツズマブおよびＫ３９２Ｃ＋Ｌ４４３Ｃトラスツズマブ変異体から選択される、請求項１８または１９に記載の化合物。
【請求項２９】
前記抗体が、トランスグルタミナーゼの存在下でポリペプチド工学によって反応性が付与されたアシルドナーグルタミン含有タグまたは内因性グルタミンで操作されたＦｃ含有またはＦａｂ含有ポリペプチドを介して結合している、請求項１８または１９に記載の化合物。
【請求項３０】
【化２３−１】
2015535004.tif 000242
【化２３−２】
2015535004.tif 000243
【化２３−３】
2015535004.tif 000244
【化２３−４】
2015535004.tif 000245
【化２３−５】
2015535004.tif 000246
【化２３−６】
2015535004.tif 000247
【化２３−７】
2015535004.tif 000248
【化２３−８】
2015535004.tif 000249
【化２３−９】
2015535004.tif 000250
【化２３−１０】
2015535004.tif 000251
【化２３−１１】
2015535004.tif 000252
【化２３−１２】
2015535004.tif 000253
【化２３−１３】
2015535004.tif 000254
【化２３−１４】
2015535004.tif 000255
【化２３−１５】
2015535004.tif 000256
（式中、−Ｘまたは−Ｓ−Ｘは、抗体ＡＢを表す）
からなる群から選択される、請求項１８に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項３１】
前記抗体ＡＢが、トラスツズマブ、トラスツズマブ変異体、オレゴボマブ、エドレコロマブ、セツキシマブ、ビトロネクチン受容体（αｖβ３）に対するヒト化モノクローナル抗体、アレムツズマブ、非ホジキンリンパ腫の処置のためのヒト化抗ＨＬＡ−ＤＲ抗体、１３１Ｉ  Ｌｙｍ−１、非ホジキンリンパ腫の処置のためのマウス抗ＨＬＡ−Ｄｒ１０抗体、ホジキン病または非ホジキンリンパ腫の処置のためのヒト化抗ＣＤ２ｍＡｂ、ラベツズマブ、ベバシズマブ、イブリツモマブチウキセタン、オファツムマブ、パニツムマブ、リツキシマブ、トシツモマブ、イピリムマブ、ゲムツズマブ、癌胎児性タンパク質受容体５Ｔ４に対するヒト化モノクローナル抗体、Ｍ１／７０（ＣＤ１１ｂ受容体に対する抗体）、および他の抗体から選択される、請求項１８から３０のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項３２】
Ｐが、請求項１から６に記載の化合物のラジカルを表す、請求項６、７、１８および１９のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項３３】
Ｌが、１つまたは複数の独立に選択されるアミノ酸ジラジカルを含む、請求項６、７、１８および１９のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項３４】
Ｌが、バリン、シトルリン、フェニルアラニン、リシン、アラニンおよびグリシンからなる群から選択される１つまたは複数の独立に選択されるアミノ酸ジラジカルを含む、請求項６、７、１８および１９のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項３５】
Ｌが、細胞内プロテアーゼによって、Ｐ、またはＰを含むラジカルから切断されることができる、請求項６、７、１８および１９のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項３６】
ＡＢが、ＡＢのシステイン残基を介して硫黄または硫黄−硫黄結合を介してアミノ酸ジラジカルに付着している、請求項１８または１９に記載の化合物または塩。
【請求項３７】
ＡＢが、リシン残基を介してアミノ酸ジラジカルに付着している、請求項１８または１９に記載の化合物または塩。
【請求項３８】
ＡＢが、ＡＢのグルタミン残基を介してアミド結合を介してアミノ酸ジラジカルに付着している、請求項１８または１９に記載の化合物または塩。
【請求項３９】
前記抗体が、モノクローナル抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、二重特異性抗体または抗体フラグメントである、請求項１８から３０のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項４０】
有効量の請求項１から３０のいずれか一項に記載の化合物もしくは塩、または薬学的に許容できる賦形剤、担体もしくは添加剤を含む医薬組成物。
【請求項４１】
チューブリン形成阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、およびＤＮＡ結合剤からなる群から選択される治療有効量の化学療法剤をさらに含む、請求項４０に記載の医薬組成物。
【請求項４２】
腫瘍細胞またはがん細胞を死滅させるかまたはその増殖を阻害する方法であって、所定量の請求項１から３０に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物で、患者における腫瘍細胞またはがん細胞を処置することを含み、前記量は、腫瘍細胞またはがん細胞を死滅させるかまたはその増殖を阻害するのに有効な量である、上記方法。
【請求項４３】
がんを処置する方法であって、患者に所定量の請求項１から３０に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物を投与することを含み、前記量は、がんを処置するのに有効である、上記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、これらの全てが参照により本明細書にその全体が組み込まれている、２０１２年１１月５日に出願された米国特許仮出願第６１／７２２，７６９号、２０１２年１１月７日に出願された米国特許仮出願第６１／７２３，６４５号、および２０１３年５月３１日に出願された米国特許仮出願第６１／８２９，４０９号の利益を主張するものである。
【０００２】
本発明は、抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）におけるペイロードとして有用な新規な天然物に由来し、かつ／またはスプライソスタチンをベースとする化合物、およびＡＤＣに関連して有用なペイロード−リンカー化合物を対象とする。本発明はさらに、上記のペイロード、ペイロード−リンカーおよびＡＤＣを含む組成物、ならびにがんを含めた病的状態を処置するためのこれらのペイロード、ペイロード−リンカーおよびＡＤＣを使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
直接またはリンカーを介した抗体への薬物のコンジュゲーションは、薬物のコンジュゲーションのための化学基の同一性および場所、薬物放出の機序、薬物放出を実現する構造的要素、ならびに放出された遊離薬物への構造修飾を含めた種々の要因を考慮することが関与する。さらに、抗体の内部移行の後に薬物が放出される場合、薬物放出の機序はコンジュゲートの細胞内輸送と調和しなくてはならない。
【０００４】
いくつかの異なる薬物クラスが抗体を介した送達のために試みられてきたなかで、僅かに少数の薬物クラスが適切な毒性プロファイルを有しつつ抗体薬物コンジュゲートとして効果的であると証明されてきた。
【０００５】
天然物であるＦＲ９０１４６３、ＦＲ９０１４６４、およびＦＲ９０１４６５は、ヒトがん細胞系に対する強力な阻害活性、およびいくつかの異種移植片腫瘍モデルにおける有効性を有すると報告された。（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ（１９９６）、４９（１２）、１２０４〜１２１１）。天然物であるＦＲ９０１４６４、およびスプライソスタチンＡと称されるそのメチルケタールは、必要不可欠な部分複合体であるＵ２  ｓｎＲＮＡの構成要素であるＳＦ３ｂとの相互作用によってスプライソゾームを阻害すると最近報告された。（Ｎａｔｕｒｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ（２００７）、３（９）、５７６〜５８３；Ｎａｔｕｒｅ（Ｌｏｎｄｏｎ、Ｕｎｉｔｅｄ  Ｋｉｎｇｄｏｍ）（２０１０）、４６８（７３２４）、６６４〜６６８）。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、化合物およびこれらを含む医薬組成物、これらの調製、ならびに該化合物の、これらに限定されないが主として抗がん剤としての使用に関する。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
一態様によれば、本発明は、式（Ｉ）の化合物（複数可）、
【０００８】
【化１】
2015535004.tif 000003
[式中、
破線は、任意選択の結合を表し、
各Ｘ１は、−Ｏ−、−Ｓ−および−ＮＲ−からなる群から独立に選択され、
各Ｘ２は、−Ｏ−、−Ｓ−および−ＮＲ−からなる群から独立に選択され、
Ｒ１は、−Ｒ、−ＯＲ、−ＯＣＯＲ１３、−ＯＣＯＮＲ１４Ｒ１５、−ＯＣＯＮ（Ｒ１４）ＮＲ（Ｒ１５）、＝Ｏ（酸素への二重結合）および−ＮＲ１４Ｒ１５からなる群から選択され、
Ｒ２およびＲ３は、水素およびＣ１〜６アルキルからなる群から独立に選択され、
Ｒ４およびＲ５は、水素、−ＯＲ、−ＮＲ１４Ｒ１５およびオキソからなる群から独立に選択され、
Ｒ６およびＲ７は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ならびにヒドロキシルおよびハロゲンから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルからなる群から独立に選択され、
Ｒ６およびＲ７は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｒから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ２〜５アルキリデンを形成し、
Ｒ６およびＲ７は、一緒になってオキソであり、または
Ｒ６およびＲ７は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、酸素、窒素および硫黄からなる群から独立に選択される１個または２個のヘテロ原子を含む３〜５員のヘテロシクロアルキル部分を形成し、前記ヘテロシクロアルキル部分は、Ｒから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ８は、水素、Ｃ１〜６アルキルまたは−ＯＲであり、
Ｒ９は、水素、−Ｃ１〜６アルキル、−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−ＮＲ１４Ｒ１５、−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−Ｃ（Ｏ）−ＳＲ、−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｎ（Ｒ）Ｒ１５、−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−Ｎ（Ｒ）−ＣＯＲ１３および−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−ＮＲ１４Ｎ（Ｒ）Ｒ１５から独立に選択され、
Ｒ１３は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８カルボシクリル、Ｃ３〜８ヘテロシクリル、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ６〜１４アリール、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ５〜１４ヘテロアリールからなる群から選択され、Ｒ１３は、−ＮＲＲまたは−ＳＯ２ＮＲＲで置換されていてもよく、
各Ｒ１４およびＲ１５は、水素、ヒドロキシル、−ＮＲＲ、−ＮＲＮＲ２、−Ｃ３〜１０カルボシクリル、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ３〜１０カルボシクリル、−Ｃ３〜１０ヘテロシクリル、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ３〜１０ヘテロシクリル、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１〜６ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１〜６ＣＨ２ＣＨ２ＮＲＲ、−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ６〜１４アリール、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ６〜１４アリールおよび−Ｃ５〜１４ヘテロアリールからなる群から独立に選択され、
またはＲ１４およびＲ１５は、これらが接合している原子（複数可）と一緒になって、Ｃ３〜１０ヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ１４、Ｒ１５、もしくは両方、またはＲ１４およびＲ１５と共に形成される環は、−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−Ｒ１８で置換されていてもよく、各Ｒ１８は、（ｉ）−ＮＲＲ、（ｉｉ）−Ｃ（ＮＲＲ）（Ｃ（Ｏ）ＯＲ）、（ｉｉｉ）−Ｓ−Ｒ、（ｉｖ）ハロゲン、−ＣＦ３、−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−ＮＲＲまたは−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−ＳＯ２ＮＲＲの１つまたは複数で置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール、（ｖ）−ＳＯ２Ｒ、（ｖｉ）−Ｓ−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、（ｖｉｉ）−ＳＯ２ＮＲＲ、（ｖｉｉｉ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ、（ｉｘ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、（ｘ）−ＮＲＲ、−ＳＯ２ＮＲＲまたは−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）０〜６ＮＲＲで置換されていてもよい−Ｃ４〜６シクロアルキル、（ｘｉ）−Ｒ、（ｘｉｉ）−ＯＲ、（ｘｉｉｉ）−Ｎ（Ｒ）ＮＲＲ、（ｘｉｖ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＮＲＲ、−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−Ｏ−ＮＲＲおよび−Ｓ−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲＲから独立に選択され、
各Ｒは、水素および−Ｃ１〜６アルキルからなる群から独立に選択され、
各ｍは、独立に、０、１、２または３である]、
または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０００９】
別の態様によれば、本発明は、式（ＩＩ）の化合物（複数可）、
Ｌ−Ｐ
（ＩＩ）
または薬学的に許容できるその塩
[式中、
Ｌは、リンカー部分Ｌ１−Ｌ２−Ｌ３であり、Ｌ３は、Ｐに結合しており、
Ｐは、式（Ｉ）のラジカルであり、
【００１０】
【化２】
2015535004.tif 000004
式中、
破線は、任意選択の結合を表し、
各Ｘ１は、−Ｏ−、−Ｓ−および−ＮＲ−からなる群から独立に選択され、
各Ｘ２は、−Ｏ−、−Ｓ−および−ＮＲ−からなる群から独立に選択され、
各Ｘ’は、ＣＲまたはＮであり、
各Ｘ’’は、Ｘ’’が、Ｌ２またはさらなるＬ３に結合している場合、ＣＨ−、ＣＲ−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−ＮＲ−、ＣＲ−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−Ｏ−、ＣＲ−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、ＣＲ−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−ＮＲ−、ＣＲ−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−ＳＯ２ＮＲ−、ＣＲ−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−ＮＲ−ＮＲ−、ＣＲ−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）−もしくはＮ−であり、またはそうでなければ、Ｏ、Ｓ、ＣＲＲ、ＣＲ−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−ＮＲＲもしくはＮＲＲであり、
各Ｘ’’’は、Ｘ’’’が、Ｌ２に結合している場合、−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−ＮＲ−もしくはＣＲ−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−Ｏ−であり、またはそうでなければ、Ｒであり、
Ｙは、−Ｃ（Ｒ）２−、−Ｏ−、−ＮＲ−または−Ｓ−であり、
Ｒ１は、−Ｒ、−ＯＲ、−ＯＣＯＲ１３、−ＯＣＯＮＲ１４Ｒ１５、−ＯＣＯＮ（Ｒ１４）ＮＲ（Ｒ１５）、＝Ｏ（酸素への二重結合）および−ＮＲ１４Ｒ１５からなる群から選択され、
Ｒ２およびＲ３は、水素およびＣ１〜６アルキルからなる群から独立に選択され、
Ｒ４およびＲ５は、水素、−ＯＲ、−ＮＲ１４Ｒ１５およびオキソからなる群から独立に選択され、
Ｒ６およびＲ７は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ならびにヒドロキシルおよびハロゲンから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルからなる群から独立に選択され、
Ｒ６およびＲ７は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｒから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ２〜５アルキリデンを形成し、
Ｒ６およびＲ７は、一緒になってオキソであり、または
Ｒ６およびＲ７は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、酸素、窒素および硫黄からなる群から独立に選択される１個または２個のヘテロ原子を含む３〜５員のヘテロシクロアルキル部分を形成し、前記ヘテロシクロアルキル部分は、Ｒから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ８は、水素、Ｃ１〜６アルキルまたは−ＯＲであり、
Ｒ９は、−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−Ｃ（Ｏ）−または−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−であり、
Ｌ１は、−ハロゲン、−ＮＲ２、
【００１１】
【化３】
2015535004.tif 000005
から選択され、
Ｌ２は、Ｌ２Ａ−Ｌ２Ｂ−Ｌ２ＣまたはＬ２Ｃ−Ｌ２Ｂ−Ｌ２Ａであり、
Ｌ２Ａは、
−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＣ１〜６アルキル−、−Ｃ１〜６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１〜６−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１〜６−、−Ｃ１〜６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１〜６−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ１〜６アルキル−Ｓ−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ２−、−Ｃ１〜６アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）１〜６−ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲＣ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル−、−Ｎ＝ＣＲ−フェニル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−、−Ｎ＝ＣＲ−フェニル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１〜６−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル−フェニル−（ＮＲ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル）１〜４−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）１〜６−ＮＲＣ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル−、−Ｃ１〜６アルキル−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル−フェニル−ＮＲ−、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−Ｓ−および（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−）１〜２０から選択される１つもしくは複数の構成要素を含み、またはＬ２Ａは、存在せず、
Ｌ２Ｂは、ＡＡ０〜ａａから選択され、ＡＡは、天然または非天然のアミノ酸であり、ａａは、１２であり、
Ｌ２Ｃは、−ＰＡＢＡ−および−ＰＡＢＣ−から選択される１つもしくは複数の構成要素を含み、またはＬ２Ｃは、存在せず、
Ｌ３は、−Ｃ１〜６アルキル−、−ＮＲ−Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル−ＮＲ−、−ＮＲ−Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル−ＮＲ−、−ＮＲ−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ−、−ＮＲ−Ｃ１〜６アルキル−、−Ｓ−、−ＮＲ−、−ＮＲ−ＮＲ−および−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ−（２つのＲ基は接合して、４〜１０員環を形成してもよい）、−ＮＲ−Ｃ１〜６アルキル−フェニル−ＮＲ−、−ＮＲ−Ｃ１〜６アルキル−フェニル−ＳＯ２−ＮＲ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ−Ｃ１〜６アルキル−フェニル−Ｃ（Ｏ）−、
【００１２】
【化４】
2015535004.tif 000006
の１つもしくは複数から選択され、またはＬ３は、存在せず、
Ｒ１３は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８カルボシクリル、Ｃ３〜８ヘテロシクリル、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ６〜１４アリール、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ５〜１４ヘテロアリールからなる群から選択され、Ｒ１３は、−ＮＲＲまたは−ＳＯ２ＮＲＲで置換されていてもよく、
各Ｒ１４およびＲ１５は、水素、ヒドロキシル、−ＮＲＲ、−ＮＲＮＲ２、−Ｃ３〜１０カルボシクリル、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ３〜１０カルボシクリル、−Ｃ３〜１０ヘテロシクリル、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ３〜１０ヘテロシクリル、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１〜６ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１〜６ＣＨ２ＣＨ２ＮＲＲ、−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ６〜１４アリール、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ６〜１４アリールおよび−Ｃ５〜１４ヘテロアリールからなる群から独立に選択され、
またはＲ１４およびＲ１５は、これらが接合している原子（複数可）と一緒になって、Ｃ３〜１０ヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ１４、Ｒ１５、もしくは両方、またはＲ１４およびＲ１５と共に形成される環は、−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−Ｒ１８で置換されていてもよく、各Ｒ１８は、（ｉ）−ＮＲＲ、（ｉｉ）−Ｃ（ＮＲＲ）（Ｃ（Ｏ）ＯＲ）、（ｉｉｉ）−Ｓ−Ｒ、（ｉｖ）ハロゲン、−ＣＦ３、−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−ＮＲＲまたは−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−ＳＯ２ＮＲＲの１つまたは複数で置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール、（ｖ）−ＳＯ２Ｒ、（ｖｉ）−Ｓ−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、（ｖｉｉ）−ＳＯ２ＮＲＲ、（ｖｉｉｉ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ、（ｉｘ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、（ｘ）−ＮＲＲ、−ＳＯ２ＮＲＲまたは−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）０〜６ＮＲＲで置換されていてもよい−Ｃ４〜６シクロアルキル、（ｘｉ）−Ｒ、（ｘｉｉ）−ＯＲ、（ｘｉｉｉ）−Ｎ（Ｒ）ＮＲＲ、（ｘｉｖ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＮＲＲ、（ｘｖ）−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−Ｏ−ＮＲＲ、および（ｘｉｖ）−Ｓ−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲＲから独立に選択され、
各Ｒは、水素および−Ｃ１〜６アルキルからなる群から独立に選択され、
各ｍは、独立に、０、１、２または３である]
に関する。
【００１３】
別の態様によれば、本発明は、式（ＩＩ’）の化合物（複数可）、
Ｌ−Ｐ’
（ＩＩ’）
または薬学的に許容できるその塩
［式中、
Ｌは、リンカー部分Ｌ１−Ｌ２−Ｌ３であり、Ｌ３は、Ｐ’に結合しており、
Ｐ’は、式（Ｉ’）のラジカルであり、
【００１４】
【化５】
2015535004.tif 000007
式中、
破線は、任意選択の結合を表し、
各Ｘ１は、−Ｏ−、−Ｓ−および−ＮＲ−からなる群から独立に選択され、
各Ｘ２は、−Ｏ−、−Ｓ−および−ＮＲ−からなる群から独立に選択され、
各Ｘ’は、ＣＲまたはＮであり、
各Ｘ’’は、Ｘ’’が、Ｌ２またはさらなるＬ３に結合している場合、ＣＨ−、ＣＲ−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−ＮＲ−、ＣＲ−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−Ｏ−、ＣＲ−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、ＣＲ−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−ＮＲ−、ＣＲ−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−ＳＯ２ＮＲ−、ＣＲ−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−ＮＲ−ＮＲ−、ＣＲ−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）−もしくはＮ−であり、またはそうでなければ、Ｏ、Ｓ、ＣＲＲ、ＣＲ−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−ＮＲＲもしくはＮＲＲであり、
各Ｘ’’’は、Ｘ’’’が、Ｌ２に結合している場合、−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−ＮＲ−もしくはＣＲ−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−Ｏ−であり、またはそうでなければ、Ｒであり、
Ｙは、−Ｃ（Ｒ）２−、−Ｏ−、−ＮＲ−または−Ｓ−であり、
Ｒ１は、−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−、−ＯＲ’’、−ＯＣＯＲ１３’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ１４’、−ＯＣＯＮ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）−、および−ＮＲ−からなる群から選択され、
Ｒ２およびＲ３は、水素およびＣ１〜６アルキルからなる群から独立に選択され、
Ｒ４およびＲ５は、水素、−ＯＲ、−ＮＲ１４Ｒ１５およびオキソからなる群から独立に選択され、
Ｒ６およびＲ７は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ならびにヒドロキシルおよびハロゲンから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルからなる群から独立に選択され、
Ｒ６およびＲ７は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｒから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ２〜５アルキリデンを形成し、
Ｒ６およびＲ７は、一緒になってオキソであり、または
Ｒ６およびＲ７は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、酸素、窒素および硫黄からなる群から独立に選択される１個または２個のヘテロ原子を含む３〜５員のヘテロシクロアルキル部分を形成し、前記ヘテロシクロアルキル部分は、Ｒから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ８は、水素、Ｃ１〜６アルキルまたは−ＯＲであり、
Ｒ９は、水素、−Ｃ１〜６アルキル、−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−ＮＲ１４Ｒ１５、−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−Ｃ（Ｏ）−ＳＲ、−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｎ（Ｒ）Ｒ１５、−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１４Ｒ１５、−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−Ｎ（Ｒ）ＣＯＲ１３および−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−ＮＲ１４（Ｒ）Ｒ１５から独立に選択され、
Ｌ１は、−ハロゲン、−ＮＲ２、
【００１５】
【化６】
2015535004.tif 000008
から選択され、
Ｌ２は、Ｌ２Ａ−Ｌ２Ｂ−Ｌ２ＣまたはＬ２Ｃ−Ｌ２Ｂ−Ｌ２Ａであり、
Ｌ２Ａは、
−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＣ１〜６アルキル−、−Ｃ１〜６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１〜６−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１〜６−、−Ｃ１〜６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１〜６−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ１〜６アルキル−Ｓ−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ２−、−Ｃ１〜６アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）１〜６−ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲＣ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル−、−Ｎ＝ＣＲ−フェニル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−、−Ｎ＝ＣＲ−フェニル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１〜６−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル−フェニル−（ＮＲ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル）１〜４−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）１〜６−ＮＲＣ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル−、−Ｃ１〜６アルキル−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル−フェニル−ＮＲ−、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−Ｓ−および（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−）１〜２０から選択される１つもしくは複数の構成要素を含み、またはＬ２Ａは、存在せず、
Ｌ２Ｂは、ＡＡ０〜ａａから選択され、ＡＡは、天然または非天然のアミノ酸であり、ａａは、１２であり、
Ｌ２Ｃは、−ＰＡＢＡ−および−ＰＡＢＣ−から選択される１つもしくは複数の構成要素を含み、またはＬ２Ｃは、存在せず、
Ｌ３は、−Ｃ１〜６アルキル−、−ＮＲ−Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル−ＮＲ−、−ＮＲ−Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル−ＮＲ−、−ＮＲ−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ−、−ＮＲ−Ｃ１〜６アルキル−、−Ｓ−、−ＮＲ−、−ＮＲ−ＮＲ−および−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ−（２つのＲ基は接合して、４〜１０員環を形成してもよい）、−ＮＲ−Ｃ１〜６アルキル−フェニル−ＮＲ−、−ＮＲ−Ｃ１〜６アルキル−フェニル−ＳＯ２−ＮＲ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ−Ｃ１〜６アルキル−フェニル−Ｃ（Ｏ）−、
【００１６】
【化７】
2015535004.tif 000009
の１つもしくは複数から選択され、またはＬ３は、存在せず、
Ｒ１３’は、結合、−Ｃ１〜６アルキレン−、−Ｃ３〜８カルボシクリル−、−Ｃ３〜８ヘテロシクリル−、−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ６〜１４アリール−、−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ５〜１４ヘテロアリール−からなる群から選択され、
各Ｒ１４およびＲ１５は、水素、ヒドロキシル、−ＮＲＲ、−ＮＲＮＲ２、−Ｃ３〜１０カルボシクリル、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ３〜１０カルボシクリル、−Ｃ３〜１０ヘテロシクリル、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ３〜１０ヘテロシクリル、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１〜６ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１〜６ＣＨ２ＣＨ２ＮＲＲ、−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ６〜１４アリール、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ６〜１４アリールおよび−Ｃ５〜１４ヘテロアリールからなる群から独立に選択され、
またはＲ１４およびＲ１５は、これらが接合している原子（複数可）と一緒になって、Ｃ３〜１０ヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ１４、Ｒ１５、もしくは両方、またはＲ１４およびＲ１５と共に形成される環は、−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−Ｒ１８で置換されていてもよく、各Ｒ１８は、（ｉ）−ＮＲＲ、（ｉｉ）−Ｃ（ＮＲＲ）（Ｃ（Ｏ）ＯＲ）、（ｉｉｉ）−Ｓ−Ｒ、（ｉｖ）ハロゲン、−ＣＦ３、−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−ＮＲＲまたは−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−ＳＯ２ＮＲＲの１つまたは複数で置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール、（ｖ）−ＳＯ２Ｒ、（ｖｉ）−Ｓ−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、（ｖｉｉ）−ＳＯ２ＮＲＲ、（ｖｉｉｉ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ、（ｉｘ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、（ｘ）−ＮＲＲ、−ＳＯ２ＮＲＲまたは−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）０〜６ＮＲＲで置換されていてもよい−Ｃ４〜６シクロアルキル、（ｘｉ）−Ｒ、（ｘｉｉ）−ＯＲ、（ｘｉｉｉ）−Ｎ（Ｒ）ＮＲＲ、（ｘｉｖ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＮＲＲ、（ｘｖ）−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−Ｏ−ＮＲＲおよび（ｘｉｖ）−Ｓ−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲＲから独立に選択され、
各Ｒ１４’は、結合、−ＮＲ−、−Ｃ３〜１０カルボシクリル−、−Ｃ３〜１０ヘテロシクリル−、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１〜６ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１〜６ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ−、および−Ｃ１〜６アルキレン−からなる群から独立に選択され、
Ｒ１４’は、−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−Ｒ１８で置換されていてもよく、各Ｒ１８は、（ｉ）−ＮＲＲ、（ｉｉ）−Ｃ（ＮＲＲ）（Ｃ（Ｏ）ＯＲ）、（ｉｉｉ）−Ｓ−Ｒ、（ｉｖ）ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＲＲまたは−ＳＯ２ＮＲＲの１つまたは複数で置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール、（ｖ）−ＳＯ２Ｒ、（ｖｉ）−Ｓ−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、（ｖｉｉ）−ＳＯ２ＮＲＲ、（ｖｉｉｉ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ、（ｉｘ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、（ｘ）−ＮＲＲ、−ＳＯ２ＮＲＲまたは−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）０〜６ＮＲＲで置換されていてもよい−Ｃ４〜６シクロアルキル、（ｘｉ）−Ｒ、（ｘｉｉ）−ＯＲ、（ｘｉｉｉ）−Ｎ（Ｒ）ＮＲＲ、（ｘｉｖ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＮＲＲ、（ｘｖ）−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−Ｏ−ＮＲＲおよび（ｘｉｖ）−Ｓ−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲＲから独立に選択され、
各Ｒは、水素および−Ｃ１〜６アルキルからなる群から独立に選択され、
各Ｒ’は、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキルおよびアリールから独立に選択され、
各Ｒ’’は、結合および−Ｃ１〜６アルキレン−からなる群から独立に選択され、
各ｍは、独立に、０、１、２または３である]
に関する。
【００１７】
また別の態様によれば、本発明は、式（ＩＩＩ）の化合物（複数可）、
（ＡＢ）−（Ｌ−Ｐ）ｂ
（ＩＩＩ）
または薬学的に許容できるその塩
［式中、
Ｌは、リンカー部分Ｌ１−Ｌ２−Ｌ３であり、Ｌ３は、Ｐに結合しており、
Ｐは、式（Ｉ）のラジカルであり、
【００１８】
【化８】
2015535004.tif 000010
式中、
破線は、任意選択の結合を表し、
ＡＢは、抗体であり、
各Ｘ１は、−Ｏ−、−Ｓ−および−ＮＲ−からなる群から独立に選択され、
各Ｘ２は、−Ｏ−、−Ｓ−および−ＮＲ−からなる群から独立に選択され、
各Ｘ’は、ＣＲまたはＮであり、
各Ｘ’’は、Ｘ’’が、Ｌ２またはさらなるＬ３に結合している場合、ＣＨ−、ＣＲ−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−ＮＲ−、ＣＲ−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−Ｏ−、ＣＲ−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、ＣＲ−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−ＮＲ−、ＣＲ−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−ＳＯ２ＮＲ−、ＣＲ−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−ＮＲ−ＮＲ−、ＣＲ−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）−もしくはＮ−であり、またはそうでなければ、Ｏ、Ｓ、ＣＲＲ、ＣＲ−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−ＮＲＲもしくはＮＲＲであり、
各Ｘ’’’は、Ｘ’’’が、Ｌ２に結合している場合、−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−ＮＲ−もしくはＣＲ−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−Ｏ−であり、またはそうでなければ、Ｒであり、
Ｙは、−Ｃ（Ｒ）２−、−Ｏ−、−ＮＲ−または−Ｓ−であり、
Ｒ１は、−Ｒ、−ＯＲ、−ＯＣＯＲ１３、−ＯＣＯＮＲ１４Ｒ１５、−ＯＣＯＮ（Ｒ１４）ＮＲ（Ｒ１５）、＝Ｏ（酸素への二重結合）および−ＮＲ１４Ｒ１５からなる群から選択され、
Ｒ２およびＲ３は、水素およびＣ１〜６アルキルからなる群から独立に選択され、
Ｒ４およびＲ５は、水素、−ＯＲ、−ＮＲ１４Ｒ１５およびオキソからなる群から独立に選択され、
Ｒ６およびＲ７は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ならびにヒドロキシルおよびハロゲンから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルからなる群から独立に選択され、
Ｒ６およびＲ７は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｒから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ２〜５アルキリデンを形成し、
Ｒ６およびＲ７は、一緒になってオキソであり、または
Ｒ６およびＲ７は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、酸素、窒素および硫黄からなる群から独立に選択される１個または２個のヘテロ原子を含む３〜５員のヘテロシクロアルキル部分を形成し、前記ヘテロシクロアルキル部分は、Ｒから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ８は、水素、Ｃ１〜６アルキルまたは−ＯＲであり、
Ｒ９は、−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−Ｃ（Ｏ）−または−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−であり、
Ｌ１は、ＡＢへの結合、−ＮＲ−（ＡＢへの結合）および
【００１９】
【化９】
2015535004.tif 000011
から選択され、
Ｌ２は、Ｌ２Ａ−Ｌ２Ｂ−Ｌ２ＣまたはＬ２Ｃ−Ｌ２Ｂ−Ｌ２Ａであり、
Ｌ２Ａは、
−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＣ１〜６アルキル−、−Ｃ１〜６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１〜６−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１〜６−、−Ｃ１〜６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１〜６−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ１〜６アルキル−Ｓ−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ２−、−Ｃ１〜６アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）１〜６−ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲＣ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル−、−Ｎ＝ＣＲ−フェニル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−、−Ｎ＝ＣＲ−フェニル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１〜６−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル−フェニル−（ＮＲ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル）１〜４−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）１〜６−ＮＲＣ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル−、−Ｃ１〜６アルキル−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル−フェニル−ＮＲ−、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−Ｓ−および（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−）１〜２０から選択される１つもしくは複数の構成要素を含み、またはＬ２Ａは、存在せず、
Ｌ２Ｂは、ＡＡ０〜ａａから選択され、ＡＡは、天然または非天然のアミノ酸であり、ａａは、１２であり、
Ｌ２Ｃは、−ＰＡＢＡ−および−ＰＡＢＣ−から選択される１つもしくは複数の構成要素を含み、またはＬ２Ｃは、存在せず、
Ｌ３は、−Ｃ１〜６アルキル−、−ＮＲ−Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル−ＮＲ−、−ＮＲ−Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル−ＮＲ−、−ＮＲ−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ−、−ＮＲ−Ｃ１〜６アルキル−、−Ｓ−、−ＮＲ−、−ＮＲ−ＮＲ−および−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ−（２つのＲ基は接合して、４〜１０員環を形成してもよい）、−ＮＲ−Ｃ１〜６アルキル−フェニル−ＮＲ−、−ＮＲ−Ｃ１〜６アルキル−フェニル−ＳＯ２−ＮＲ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ−Ｃ１〜６アルキル−フェニル−Ｃ（Ｏ）−、
【００２０】
【化１０】
2015535004.tif 000012
の１つもしくは複数から選択され、またはＬ３は、存在せず、
Ｒ１３は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８カルボシクリル、Ｃ３〜８ヘテロシクリル、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ６〜１４アリール、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ５〜１４ヘテロアリールからなる群から選択され、Ｒ１３は、−ＮＲＲまたは−ＳＯ２ＮＲＲで置換されていてもよく、
各Ｒ１４およびＲ１５は、水素、ヒドロキシル、−ＮＲＲ、−ＮＲＮＲ２、−Ｃ３〜１０カルボシクリル、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ３〜１０カルボシクリル、−Ｃ３〜１０ヘテロシクリル、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ３〜１０ヘテロシクリル、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１〜６ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１〜６ＣＨ２ＣＨ２ＮＲＲ、−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ６〜１４アリール、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ６〜１４アリールおよび−Ｃ５〜１４ヘテロアリールからなる群から独立に選択され、
またはＲ１４およびＲ１５は、これらが接合している原子（複数可）と一緒になって、Ｃ３〜１０ヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ１４、Ｒ１５、もしくは両方、またはＲ１４およびＲ１５と共に形成される環は、−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−Ｒ１８で置換されていてもよく、各Ｒ１８は、（ｉ）−ＮＲＲ、（ｉｉ）−Ｃ（ＮＲＲ）（Ｃ（Ｏ）ＯＲ）、（ｉｉｉ）−Ｓ−Ｒ、（ｉｖ）ハロゲン、−ＣＦ３、−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−ＮＲＲまたは−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−ＳＯ２ＮＲＲの１つまたは複数で置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール、（ｖ）−ＳＯ２Ｒ、（ｖｉ）−Ｓ−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、（ｖｉｉ）−ＳＯ２ＮＲＲ、（ｖｉｉｉ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ、（ｉｘ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、（ｘ）−ＮＲＲ、−ＳＯ２ＮＲＲまたは−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）０〜６ＮＲＲで置換されていてもよい−Ｃ４〜６シクロアルキル、（ｘｉ）−Ｒ、（ｘｉｉ）−ＯＲ、（ｘｉｉｉ）−Ｎ（Ｒ）ＮＲＲ、（ｘｉｖ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＮＲＲ、（ｘｖ）−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−Ｏ−ＮＲＲ、および（ｘｉｖ）−Ｓ−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲＲから独立に選択され、
各Ｒは、水素および−Ｃ１〜６アルキルからなる群から独立に選択され、
ｂは、１〜２０であり、
各ｍは、独立に、０、１、２または３である]
に関する。
【００２１】
さらに別の態様によれば、本発明は、式（ＩＩＩ’）の化合物（複数可）、
（ＡＢ）−（Ｌ−Ｐ’）ｂ
（ＩＩＩ’）
または薬学的に許容できるその塩
[式中、
Ｌは、リンカー部分Ｌ１−Ｌ２−Ｌ３であり、Ｌ３は、Ｐ’に結合しており、
Ｐ’は、式（Ｉ’）のラジカルであり、
【００２２】
【化１１】
2015535004.tif 000013
式中、
破線は、任意選択の結合を表し、
ＡＢは、抗体であり、
各Ｘ１は、−Ｏ−、−Ｓ−および−ＮＲ−からなる群から独立に選択され、
各Ｘ２は、−Ｏ−、−Ｓ−および−ＮＲ−からなる群から独立に選択され、
各Ｘ’は、ＣＲまたはＮであり、
各Ｘ’’は、Ｘ’’が、Ｌ２またはさらなるＬ３に結合している場合、ＣＨ−、ＣＲ−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−ＮＲ−、ＣＲ−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−Ｏ−、ＣＲ−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、ＣＲ−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−ＮＲ−、ＣＲ−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−ＳＯ２ＮＲ−、ＣＲ−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−ＮＲ−ＮＲ−、ＣＲ−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）−もしくはＮ−であり、またはそうでなければ、Ｏ、Ｓ、ＣＲＲ、ＣＲ−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−ＮＲＲもしくはＮＲＲであり、
各Ｘ’’’は、Ｘ’’’が、Ｌ２に結合している場合、−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−ＮＲ−もしくはＣＲ−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−Ｏ−であり、またはそうでなければ、Ｒであり、
Ｙは、−Ｃ（Ｒ）２−、−Ｏ−、−ＮＲ−または−Ｓ−であり、
Ｒ１は、−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−Ｃ（Ｏ）−、−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−、−ＯＲ’’、−ＯＣＯＲ１３’、−ＯＣＯＮＲＲ１４’、−ＯＣＯＮ（Ｒ１４）Ｎ（Ｒ１５）−、および−ＮＲ１４−からなる群から選択され、
Ｒ２およびＲ３は、水素およびＣ１〜６アルキルからなる群から独立に選択され、
Ｒ４およびＲ５は、水素、−ＯＲ、−ＮＲ１４Ｒ１５およびオキソからなる群から独立に選択され、
Ｒ６およびＲ７は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ならびにヒドロキシルおよびハロゲンから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルからなる群から独立に選択され、
Ｒ６およびＲ７は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｒから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ２〜５アルキリデンを形成し、
Ｒ６およびＲ７は、一緒になってオキソであり、または
Ｒ６およびＲ７は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、酸素、窒素および硫黄からなる群から独立に選択される１個または２個のヘテロ原子を含む３〜５員のヘテロシクロアルキル部分を形成し、前記ヘテロシクロアルキル部分は、Ｒから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ８は、水素、Ｃ１〜６アルキルまたは−ＯＲであり、
Ｒ９は、水素、−Ｃ１〜６アルキル、−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−ＮＲ１４Ｒ１５、−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−Ｃ（Ｏ）−ＳＲ、−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｎ（Ｒ）Ｒ１５、−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１４Ｒ１５、−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−Ｎ（Ｒ）ＣＯＲ１３および−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−ＮＲ１４Ｎ（Ｒ）Ｒ１５から独立に選択され、
Ｌ１は、ＡＢへの結合、−ＮＲ−（ＡＢへの結合）および
【００２３】
【化１２】
2015535004.tif 000014
から選択され、
Ｌ２は、Ｌ２Ａ−Ｌ２Ｂ−Ｌ２ＣまたはＬ２Ｃ−Ｌ２Ｂ−Ｌ２Ａであり、
Ｌ２Ａは、
−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＣ１〜６アルキル−、−Ｃ１〜６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１〜６−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１〜６−、−Ｃ１〜６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１〜６−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ１〜６アルキル−Ｓ−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ２−、−Ｃ１〜６アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）１〜６−ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲＣ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル−、−Ｎ＝ＣＲ−フェニル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−、−Ｎ＝ＣＲ−フェニル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１〜６−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル−フェニル−（ＮＲ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル）１〜４−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）１〜６−ＮＲＣ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル−、−Ｃ１〜６アルキル−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル−フェニル−ＮＲ−、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−Ｓ−および（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−）１〜２０から選択される１つもしくは複数の構成要素を含み、またはＬ２Ａは、存在せず、
Ｌ２Ｂは、ＡＡ０〜ａａから選択され、ＡＡは、天然または非天然のアミノ酸であり、ａａは、１２であり、
Ｌ２Ｃは、−ＰＡＢＡ−および−ＰＡＢＣ−から選択される１つもしくは複数の構成要素を含み、またはＬ２Ｃは、存在せず、
Ｌ３は、−Ｃ１〜６アルキル−、−ＮＲ−Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル−ＮＲ−、−ＮＲ−Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル−ＮＲ−、−ＮＲ−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ−、−ＮＲ−Ｃ１〜６アルキル−、−Ｓ−、−ＮＲ−、−ＮＲ−ＮＲ−および−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ−（２つのＲ基は接合して、４〜１０員環を形成してもよい）、−ＮＲ−Ｃ１〜６アルキル−フェニル−ＮＲ−、−ＮＲ−Ｃ１〜６アルキル−フェニル−ＳＯ２−ＮＲ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ−Ｃ１〜６アルキル−フェニル−Ｃ（Ｏ）−、
【００２４】
【化１３】
2015535004.tif 000015
の１つもしくは複数から選択され、またはＬ３は、存在せず、
Ｒ１３’は、結合、−Ｃ１〜６アルキレン−、−Ｃ３〜８カルボシクリル−、−Ｃ３〜８ヘテロシクリル−、−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ６〜１４アリール−、−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ５〜１４ヘテロアリール−からなる群から選択され、
各Ｒ１４およびＲ１５は、水素、ヒドロキシル、−ＮＲＲ、−ＮＲＮＲ２、−Ｃ３〜１０カルボシクリル、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ３〜１０カルボシクリル、−Ｃ３〜１０ヘテロシクリル、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ３〜１０ヘテロシクリル、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１〜６ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１〜６ＣＨ２ＣＨ２ＮＲＲ、−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ６〜１４アリール、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ６〜１４アリールおよび−Ｃ５〜１４ヘテロアリールからなる群から独立に選択され、
またはＲ１４およびＲ１５は、これらが接合している原子（複数可）と一緒になって、Ｃ３〜１０ヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ１４、Ｒ１５、もしくは両方、またはＲ１４およびＲ１５と共に形成される環は、−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−Ｒ１８で置換されていてもよく、各Ｒ１８は、（ｉ）−ＮＲＲ、（ｉｉ）−Ｃ（ＮＲＲ）（Ｃ（Ｏ）ＯＲ）、（ｉｉｉ）−Ｓ−Ｒ、（ｉｖ）ハロゲン、−ＣＦ３、−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−ＮＲＲまたは−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−ＳＯ２ＮＲＲの１つまたは複数で置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール、（ｖ）−ＳＯ２Ｒ、（ｖｉ）−Ｓ−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、（ｖｉｉ）−ＳＯ２ＮＲＲ、（ｖｉｉｉ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ、（ｉｘ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、（ｘ）−ＮＲＲ、−ＳＯ２ＮＲＲまたは−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）０〜６ＮＲＲで置換されていてもよい−Ｃ４〜６シクロアルキル、（ｘｉ）−Ｒ、（ｘｉｉ）−ＯＲ、（ｘｉｉｉ）−Ｎ（Ｒ）ＮＲＲ、（ｘｉｖ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＮＲＲ、（ｘｖ）−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−Ｏ−ＮＲＲおよび（ｘｉｖ）−Ｓ−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲＲから独立に選択され、
各Ｒ１４’は、結合、−ＮＲ−、−Ｃ３〜１０カルボシクリル−、−Ｃ３〜１０ヘテロシクリル−、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１〜６ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１〜６ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ−、および−Ｃ１〜６アルキレン−からなる群から独立に選択され、
Ｒ１４’は、−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−Ｒ１８で置換されていてもよく、各Ｒ１８は、（ｉ）−ＮＲＲ、（ｉｉ）−Ｃ（ＮＲＲ）（Ｃ（Ｏ）ＯＲ）、（ｉｉｉ）−Ｓ−Ｒ、（ｉｖ）ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＲＲまたは−ＳＯ２ＮＲＲの１つまたは複数で置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール、（ｖ）−ＳＯ２Ｒ、（ｖｉ）−Ｓ−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、（ｖｉｉ）−ＳＯ２ＮＲＲ、（ｖｉｉｉ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ、（ｉｘ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、（ｘ）−ＮＲＲ、−ＳＯ２ＮＲＲまたは−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）０〜６ＮＲＲで置換されていてもよい−Ｃ４〜６シクロアルキル、（ｘｉ）−Ｒ、（ｘｉｉ）−ＯＲ、（ｘｉｉｉ）−Ｎ（Ｒ）ＮＲＲ、（ｘｉｖ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＮＲＲ、（ｘｖ）−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−Ｏ−ＮＲＲおよび（ｘｉｖ）−Ｓ−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲＲから独立に選択され、
各Ｒは、水素および−Ｃ１〜６アルキルからなる群から独立に選択され、
各Ｒ’は、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキルおよびアリールから独立に選択され、
各Ｒ’’は、結合および−Ｃ１〜６アルキレン−からなる群から独立に選択され、
ｂは、１〜２０であり、
各ｍは、独立に、０、１、２または３である]
に関する。
【００２５】
別の態様において、本発明は、式ＩＩＩまたはＩＩＩ’の抗体薬物コンジュゲート化合物に関し、抗体ＡＢは、トラスツズマブ、トラスツズマブ変異体（例えば、本明細書において、または国際特許出願第ＰＣＴ／ＩＢ２０１２／０５６２３４号において開示されているトラスツズマブ変異体）、オレゴボマブ、エドレコロマブ、セツキシマブ、ビトロネクチン受容体（αｖβ３）に対するヒト化モノクローナル抗体、アレムツズマブ、非ホジキンリンパ腫の処置のためのヒト化抗ＨＬＡ−ＤＲ抗体、１３１Ｉ  Ｌｙｍ−１、非ホジキンリンパ腫の処置のためのマウス抗ＨＬＡ−Ｄｒ１０抗体、ホジキン病または非ホジキンリンパ腫の処置のためのヒト化抗ＣＤ２２ｍＡｂ、ラベツズマブ、ベバシズマブ、イブリツモマブチウキセタン、オファツムマブ、パニツムマブ、リツキシマブ、トシツモマブ、イピリムマブ、ゲムツズマブ、癌胎児性タンパク質受容体５Ｔ４に対するヒト化モノクローナル抗体、およびＭ１／７０（ＣＤ１１ｂ受容体に対する抗体）、ならびに他の抗体から選択される。
【００２６】
トラスツズマブ（ＩＮＮ；商品名Ｈｅｒｃｌｏｎ、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ）とは、ＨＥＲ２／ｎｅｕ受容体を妨げるモノクローナル抗体を指す。
【００２７】
別の態様において、本発明は、式ＩＩ、ＩＩ’、ＩＩＩまたはＩＩＩ’の化合物（複数可）に関し、Ｌは、１つまたは複数の独立に選択されるアミノ酸ジラジカル、好ましくはバリン、シトルリン、フェニルアラニン、リシン、アラニンおよびグリシンからなる群から選択される１つまたは複数の独立に選択されるアミノ酸ジラジカルを含む。
【００２８】
別の態様によれば、本発明は、式ＩＩＩまたはＩＩＩ’の化合物（複数可）に関し、Ｌは、Ｐ、またはＰを含むラジカルから細胞内プロテアーゼによって切断されることができる。
【００２９】
さらなる態様によると、本発明は、式ＩＩＩまたはＩＩＩ’の化合物（複数可）に関し、抗体は、硫黄もしくは硫黄−硫黄結合を介して抗体のシステイン残基、アミド結合を介して抗体のリシン残基、またはアミド結合を介してグルタミン残基によって、アミノ酸ジラジカルに付着している。好ましくは、抗体は、モノクローナル抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、二重特異性抗体または抗体フラグメントである。
【００３０】
また別の態様によると、本発明は、有効量の化合物（複数可）または塩（複数可）、および薬学的に許容できる賦形剤、担体または添加剤を含む、式Ｉ、Ｉ’、ＩＩ、ＩＩ’、ＩＩＩもしくはＩＩＩ’の化合物（複数可）、および／またはその塩（複数可）の医薬組成物に関する。このような医薬組成物は、チューブリン形成阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、およびＤＮＡ結合剤からなる群から選択される治療有効量の化学療法剤をさらに含み得る。
【００３１】
別の態様によれば、本発明は、腫瘍細胞またはがん細胞を死滅させるかまたはその増殖を阻害する方法であって、所定量の式Ｉ、Ｉ’、ＩＩ、ＩＩ’、ＩＩＩもしくはＩＩＩ’の化合物、および／またはその塩（複数可）で、患者における腫瘍細胞またはがん細胞を処置することを含み、前記量は、腫瘍細胞またはがん細胞を死滅させるかまたはその増殖を阻害するのに有効な量である、上記方法に関する。
【００３２】
本発明の別の態様は、がんを処置するために有効量の上記の化合物のいずれかおよび／または上記の抗体薬物コンジュゲートのいずれかを使用する方法であって、それを必要としている患者に有効量の前記化合物および／またはコンジュゲートを投与することによってなされる、上記方法に関する。
【図面の簡単な説明】
【００３３】
【図１】他のバークホルデリア属の種に対するＦＥＲＭ  ＢＰ−３４２１のほぼ完全な１６Ｓ  ｒＲＮＡ配列によって決定した系統発生的関係の略図である。
【図２】スプライソスタチンについての生合成遺伝子クラスター、およびチトクロムＰ４５０  Ｆｒ９ＲおよびＦｅ（ＩＩ）／α−ケトグルタレート依存性ジオキシゲナーゼＦｒ９Ｐによって触媒されるヒドロキシル化ステップを抜粋した、提唱されている生合成経路である。
【図３】ＡＤＣ３、４および５についての異種移植片データを示すグラフである。
【図４】ＡＤＣ１４および１８についての異種移植片データを示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００３４】
本発明は、細胞毒性スプライソスタチン類似体を含めた細胞毒性天然物、細胞毒性スプライソスタチン類似体を含めた前記細胞毒性天然物を含む抗体薬物コンジュゲート、ならびにがんおよび他の病的状態を処置するためにこれらを使用する方法を対象とする。本発明はまた、哺乳動物細胞または関連する病的状態の検出、診断、または処置のための、このような化合物および／またはコンジュゲートのインビトロ、インサイチュ、およびインビボでの使用方法に関する。
【００３５】
定義および略語
特に断りのない限り、下記の用語および語句は、本明細書において使用する場合、下記の意味を有することが意図される。本明細書において商品名が使用されるとき、商品名は、文脈によって他の指示がない限り、生成物製剤、ジェネリック薬物、および商品名の製品の活性医薬成分（複数可）を含む。
【００３６】
「抗体」（または「Ａｂ」もしくは「ＡＢ」）という用語は、本明細書では最も広範な意味で使用され、具体的には、所望の生物活性を示す、無傷のモノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、単一特異性抗体、多特異性抗体（例えば、二重特異性抗体）、および抗体フラグメントを包含する。無傷の抗体は、主に２つの領域：可変領域および定常領域を有する。可変領域は、標的抗原に結合し、標的抗原と相互作用する。可変領域は、特定の抗原上の特異的結合部位を認識し、これに結合する相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む。定常領域は、免疫系によって認識され、免疫系と相互作用し得る（例えば、Ｊａｎｅｗａｙら、２００１、Ｉｍｍｕｎｏ．Ｂｉｏｌｏｇｙ、第５版、Ｇａｒｌａｎｄ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋを参照されたい）。抗体は、任意のタイプまたはクラス（例えば、ＩｇＧ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、およびＩｇＡ）またはサブクラス（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１およびＩｇＡ２）のものでもよい。抗体は、任意の適切な種から得たものでもよい。いくつかの実施形態において、抗体は、ヒトまたはマウス起源である。抗体は、例えば、ヒト、ヒト化またはキメラでもよい。
【００３７】
「特異的に結合する」および「特異的結合」という用語は、所定の抗原に抗体が結合することを指す。抗体は、典型的には、少なくとも約１×１０７Ｍ−１の親和性で所定の抗原に結合し、さらに、所定の抗原またはそれと密接に関連する抗原以外の非特異的抗原（例えば、ＢＳＡ、カゼイン）に結合する場合の親和性の少なくとも２倍大きな親和性で所定の抗原に結合する。
【００３８】
「モノクローナル抗体」という用語は、本明細書において使用する場合、実質的に均質な抗体の集団から得た抗体を指し、すなわち、この集団を含む個々の抗体は、少量で存在し得る考えられる天然の変異を除いて同一である。モノクローナル抗体は高度に特異的であり、単一の抗原部位に対するものである。「モノクローナル」という修飾語は、抗体の実質的に均質な集団から得たものとしての抗体の性質を示し、何らかの特定の方法による抗体の産生を必要とすると解釈されない。
【００３９】
「モノクローナル抗体」という用語は特に、重鎖および／または軽鎖の一部が、特定の種に由来するかまたは特定の抗体クラスもしくはサブクラスに属する抗体の対応する配列と同一かまたは相同であり、一方で、鎖（複数可）の残部が、別の種に由来するかまたは別の抗体クラスもしくはサブクラスに属する抗体、およびこのような抗体のフラグメントの対応する配列と同一かまたは相同である「キメラ」抗体であって、ただし所望の生物活性を示すものを含む。
【００４０】
「無傷の抗体」は、抗体クラスごとに適宜、抗原結合性可変領域、ならびに軽鎖定常ドメイン（ＣＬ）、ならびに重鎖定常ドメインＣＨ１、ＣＨ２、ＣＨ３およびＣＨ４を含むものである。定常ドメインは、天然配列定常ドメイン（例えば、ヒト天然配列定常ドメイン）またはそのアミノ酸配列バリアントであり得る。
【００４１】
無傷の抗体は、抗体のＦｃ領域（例えば、天然配列Ｆｃ領域またはアミノ酸配列バリアントＦｃ領域）に起因するこれらの生物活性を指す１つまたは複数の「エフェクター機能」を有し得る。抗体エフェクター機能の例は、補体依存性細胞毒性、抗体依存性細胞媒介細胞毒性（ＡＤＣＣ）および抗体依存性細胞媒介食作用を含む。
【００４２】
「抗体フラグメント」は、好ましくは、抗原結合性領域またはその可変領域を含む、無傷の抗体の部分を含む。抗体フラグメントの例には、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、およびＦｖフラグメント、二特異性抗体、三特異性抗体、四特異性抗体、線状抗体、単鎖抗体分子、ｓｃＦｖ、ｓｃＦｖ−Ｆｃ、抗体フラグメント（複数可）から形成される多特異性抗体フラグメント、Ｆａｂ発現ライブラリーによって産生されるフラグメント（複数可）、または標的抗原（例えば、がん細胞抗原、ウイルス抗原または微生物抗原）に免疫特異的に結合する上記のいずれかのエピトープ結合フラグメントが含まれる。
【００４３】
「可変」という用語は、抗体との関連で、配列において広範に異なる抗体の可変ドメインの特定の部分を指し、その特定の抗原についてのそれぞれの特定の抗体の結合および特異性において使用される。この可変性は、軽鎖および重鎖可変ドメインにおける「超可変領域」と称される３つのセグメントにおいて濃縮している。可変ドメインのより高度に保存された部分は、フレームワーク領域（ＦＲ）と称される。天然重鎖および軽鎖の可変ドメインはそれぞれ、３つの超可変領域によって接続した４つのＦＲを含む。
【００４４】
「超可変領域」という用語は、本明細書において使用されるとき、抗原結合性に関与する抗体のアミノ酸残基を指す。超可変領域は一般に、「相補性決定領域」または「ＣＤＲ」（例えば、軽鎖可変ドメインにおける残基２４〜３４（Ｌ１）、５０〜５６（Ｌ２）および８９〜９７（Ｌ３）、ならびに重鎖可変ドメインにおける３１〜３５（Ｈ１）、５０〜６５（Ｈ２）および９５〜１０２（Ｌ３）；Ｋａｂａｔら（Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ、第５版、Ｐｕｂｌｉｃ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｓｅｒｖｉｃｅ、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ、Ｂｅｔｈｅｓｄａ、Ｍｄ．（１９９１））からのアミノ酸残基、ならびに／または「超可変ループ」（例えば、軽鎖可変ドメインにおける残基２６〜３２（Ｌ１）、５０〜５２（Ｌ２）および９１〜９６（Ｌ３）、ならびに重鎖可変ドメインにおける２６〜３２（Ｈ１）、５３〜５５（１４２）および９６〜１０１（Ｈ３）；ＣｈｏｔｈｉａおよびＬｅｓｋ、１９８７、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１〜９１７）からのこれらの残基を含む。ＦＲ残基は、本明細書において定義したような超可変領域残基以外のこれらの可変ドメイン残基である。
【００４５】
「単鎖Ｆｖ」または「ｓｃＦｖ」抗体フラグメントは、抗体のＶＨおよびＶＬドメインを含み、これらのドメインは、一本鎖ポリペプチド中に存在する。典型的には、Ｆｖポリペプチドは、ＶＨおよびＶＬドメインの間にポリペプチドリンカーをさらに含み、これは、ｓｃＦｖが抗原結合のための所望の構造を形成することを可能とする。ｓｃＦｖの概説については、Ｐｌｕｃｋｔｈｕｎ、Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ、第１１３巻、ＲｏｓｅｎｂｕｒｇおよびＭｏｏｒｅ編、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、２６９〜３１５頁（１９９４）を参照されたい。
【００４６】
「二特異性抗体」という用語は、２つの抗原結合性部位を有する小さな抗体フラグメントを指し、フラグメントは、同じポリペプチド鎖中の可変軽ドメイン（ＶＬ）に接続した可変重ドメイン（ＶＨ）を含む。短すぎて、同じ鎖上の２つのドメインの間の対合ができないリンカーを使用することによって、ドメインは別の鎖の相補的ドメインと対合させることを余儀なくされ、２つの抗原結合性部位を生じさせる。二特異性抗体は、例えば、ＥＰ０４０４０９７；ＷＯ９３／１１１６１；およびＨｏｌｌｉｎｇｅｒら、１９９３、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９０：６４４４〜６４４８により詳細に記載されている。
【００４７】
非ヒト（例えば、げっ歯類）抗体の「ヒト化」形態は、非ヒト免疫グロブリンに由来する最小の配列を含有するキメラ抗体である。大部分は、ヒト化抗体は、レシピエントの超可変領域からの残基が、所望の特異性、親和性、および能力を有する非ヒト種（ドナー抗体）、例えば、マウス、ラット、ウサギまたはヒトではない霊長類の超可変領域からの残基によって置き換えられているヒト免疫グロブリン（レシピエント抗体）である。場合によって、ヒト免疫グロブリンのフレームワーク領域（ＦＲ）残基は、対応する非ヒト残基で置き換えられている。さらに、ヒト化抗体は、レシピエント抗体またはドナー抗体において見出されない残基を含み得る。これらの修飾を行って、抗体の能力をさらに改良する。一般に、ヒト化抗体は、少なくとも１つ、典型的には２つの可変ドメインの実質的に全てを含み、超可変ループの全てまたは実質的に全ては、非ヒト免疫グロブリンの超可変ループに対応し、ＦＲの全てまたは実質的に全ては、ヒト免疫グロブリン配列のＦＲである。ヒト化抗体は場合によりまた、免疫グロブリン定常領域（Ｆｃ）の少なくとも一部、典型的にはヒト免疫グロブリンの定常領域を含む。さらなる詳細については、Ｊｏｎｅｓら、１９８６、Ｎａｔｕｒｅ  ３２１：５２２〜５２５；Ｒｉｅｃｈｍａｎｎら、１９８８、Ｎａｔｕｒｅ  ３３２：３２３〜３２９；およびＰｒｅｓｔａ、１９９２、Ｃｕｒｒ．Ｏｐ．Ｓｔｒｕｃｔ．Ｂｉｏｌ．２：５９３〜５９６を参照されたい。
【００４８】
本明細書において使用する場合、「単離された」とは、（ａ）自然源、例えば、植物もしくは動物の細胞、または細胞培養物、または（ｂ）合成有機化学反応混合物の他の構成要素から分離していることを意味する。本明細書において使用する場合、「精製された」とは、単離されたとき、単離物が、単離物の重量によって、少なくとも９５％、および別の態様において、少なくとも９８％の化合物（例えば、コンジュゲート）を含有することを意味する。
【００４９】
「単離された」抗体は、その自然環境の構成要素から同定および分離および／または回収された抗体である。その自然環境の汚染要素は、抗体についての診断用または治療上の使用を妨げる材料であり、このような要素としては、酵素、ホルモン、および他のタンパク質性または非タンパク質性溶質が挙げられる。好ましい実施形態において、抗体は、（１）ローリー法によって決定した場合、抗体が９５重量％超、最も好ましくは９９重量％超になるまで、（２）スピニングカップ配列決定装置を使用することによって、Ｎ末端もしくは内部アミノ酸配列の少なくとも１５残基を得るのに十分な程度まで、または（３）クマシーブルー、もしくは好ましくは銀染色を使用して、還元条件もしくは非還元条件下でＳＤＳ−ＰＡＧＥによって均質になるまで精製される。抗体の自然環境の少なくとも１つの構成要素が存在しなくなることから、単離された抗体には、組換え細胞内の元の位置に存在する抗体も含まれる。しかし、通常、単離された抗体は、少なくとも１つの精製ステップによって調製される。
【００５０】
「アポトーシスを誘発する」抗体は、アネキシンＶの結合、ＤＮＡの断片化、細胞収縮、小胞体の拡張、細胞断片化、および／または膜小胞（アポトーシス小体と称される）の形成によって決定されるような、プログラム細胞死を誘発する抗体である。細胞は、腫瘍細胞、例えば、乳房、卵巣、胃、子宮内膜、唾液腺、肺、腎臓、結腸、甲状腺、膵臓または膀胱の細胞である。アポトーシスと関連する細胞事象を評価するために様々な方法が利用可能である。例えば、ホスファチジルセリン（ＰＳ）転座は、アネキシン結合によって測定することができ、ＤＮＡ断片化は、ＤＮＡラダリングによって評価することができ、ＤＮＡ断片化と共に核／クロマチン凝縮は、低二倍体細胞における増加によって評価することができる。
【００５１】
「治療有効量」という用語は、哺乳動物において疾患または障害を処置するのに有効な薬物の量を指す。がんの場合、治療有効量の薬物は、がん細胞の数を低減させ、腫瘍サイズを低減させ、末梢器官へのがん細胞浸潤を阻害し（すなわち、ある程度遅延および好ましくは停止させ）、腫瘍転移を阻害し（すなわち、ある程度遅延および好ましくは停止させ）、腫瘍増殖をある程度阻害し、かつ／またはがんと関連する症状の１つもしくは複数をある程度緩和し得る。薬物が存在するがん細胞の増殖を阻害し、かつ／または存在するがん細胞を死滅し得る程度まで、薬物は細胞増殖抑制性および／または細胞毒性であり得る。がん療法のために、有効性は、例えば、疾患の進行までの時間（ＴＴＰ）をアセスメントすることによって、および／または奏効率（ＲＲ）を決定することによって測定することができる。
【００５２】
「実質的な量」という用語は、混合物または試料の集団の大部分、すなわち、５０％超を指す。
【００５３】
「細胞内代謝物」という用語は、抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）上の細胞内の代謝過程または反応によって生じる化合物を指す。代謝過程または反応は、酵素的プロセス、例えば、ＡＤＣのペプチドリンカーのタンパク質分解的切断であり得る。細胞内代謝物には、これらに限定されないが、細胞中への侵入、拡散、取込みまたは輸送の後に、細胞内切断を受けた抗体および遊離薬物が含まれる。
【００５４】
「細胞内で切断された」および「細胞内切断」という用語は、ＡＤＣ上の細胞内の代謝過程または反応などを指し、これによって、共有結合的付着、例えば、薬物部分および抗体の間のリンカーが切断され、遊離薬物、または細胞内の抗体から解離したコンジュゲートの他の代謝物をもたらす。ＡＤＣの切断された部分は、このように細胞内代謝物である。
【００５５】
「バイオアベイラビリティー」という用語は、患者に投与された所与の量の薬物の全身性アベイラビリティー（すなわち、血液／血漿レベル）を指す。バイオアベイラビリティーは、投与された剤形から全身循環に達する薬物の時間（速度）および総量（程度）の両方の測定値を示す定数項である。
【００５６】
「細胞毒性活性」という用語は、ＡＤＣの細胞死滅性、細胞増殖抑制性もしくは抗増殖性の効果、または前記ＡＤＣの細胞内代謝物を指す。細胞毒性活性は、細胞の半分が残存する単位体積当たりの濃度（モルまたは質量）であるＩＣ５０値として表される場合もある。
【００５７】
「障害」は、薬物または抗体薬物コンジュゲートによる処置の利益を受けるあらゆる状態である。これには、哺乳動物を対象となる障害に罹患しやすくする病的状態を含めた慢性および急性の障害または疾患も含まれる。本明細書において処置される障害の非限定的な例としては、良性および悪性のがん；白血病およびリンパ性悪性腫瘍、ニューロン、グリア、アストロサイト、視床下部および他の腺、マクロファージ、上皮、間質および胞胚腔の障害；ならびに炎症性、血管形成および免疫の障害が挙げられる。
【００５８】
「がん」および「がんの」という用語は、調節不能な細胞増殖によって典型的には特徴付けられる哺乳動物における生理学的状態または障害を指すか、またはそれらを表す用語である。「腫瘍」は、１つまたは複数のがん細胞を含む。
【００５９】
「患者」の例には、これらに限定されないが、ヒト、ラット、マウス、モルモット、サル、ブタ、ヤギ、ウシ、ウマ、イヌ、ネコ、鳥および家禽が含まれる。例示的な実施形態において、患者は、ヒトである。
【００６０】
「処置する」または「処置」という用語は、文脈によって他の指示がない限り、治療的処置、および再発を予防するための予防的措置を指し、その目的は、望ましくない生理学的変化または障害、例えば、がんの発生または拡散を阻害または遅延させる（和らげる）ことである。本発明の目的のために、有益または所望の臨床結果には、これらに限定されないが、検出可能または検出不可能のいずれにせよ、症状の軽減、疾患の程度の低減、疾患の安定化した（すなわち、悪化しない）状態、疾患の進行の遅れまたは遅延、病態の寛解または緩和、および軽快（部分的または全体的のいずれにせよ）が含まれる。「処置」はまた、処置を受けない場合の予想される生存と比較して延長された生存を意味する場合がある。処置を必要としているものは、状態または障害を既に有するもの、および状態または障害を有する傾向があるものを含む。
【００６１】
がんとの関連において、「処置すること」という用語は、腫瘍細胞、がん細胞、または腫瘍の増殖を阻害すること、腫瘍細胞またはがん細胞の複製を阻害すること、全体的な腫瘍量を和らげること、またはがん細胞の数を減少させること、および疾患と関連する１つまたは複数の症状を寛解させることのいずれかまたは全てを含む。
【００６２】
自己免疫疾患との関連において、「処置すること」という用語は、これらに限定されないが、自己免疫性抗体を産生する細胞を含めた自己免疫性の病態と関連する細胞の複製を阻害すること、自己免疫性抗体負荷を和らげること、および自己免疫疾患の１つまたは複数の症状を寛解させることのいずれかまたは全てを含む。
【００６３】
感染症との関連において、「処置すること」という用語は、感染症をもたらす病原体の増殖、増殖作用または複製を阻害すること、および感染症の１つまたは複数の症状を寛解させることのいずれかまたは全てを含む。
【００６４】
「添付文書」という用語は、このような治療生成物の使用に関する適応症（複数可）、用法、投与量、投与、禁忌および／または警告についての情報を含有する、治療製品の市販のパッケージにおいて通例含まれる指示を指すために使用される。
【００６５】
本明細書において使用する場合、「細胞」、「細胞系」および「細胞培養物」という用語は互換的に使用され、このような名称は全て、子孫を含む。「形質転換体」および「形質転換細胞」という語は、移行の数にこだわらずに、初代対象細胞および培養物またはこれらに由来する子孫を含む。また意図的なまたは偶発性の変異によって、子孫全てがＤＮＡ量において必ずしも正確に同一であるとは限らないことも理解されよう。最初の形質転換細胞においてスクリーニングされたものと同じ機能または生物活性を有する変異体子孫が含まれる。異なる名称も意図されるが、そのような場合は文脈から明らかである。
【００６６】
他の指示がない限り、「アルキル」という用語は、それ自体で、または別の用語の部分として、示した数の炭素原子を有する直鎖または分岐状の飽和炭化水素を指す（例えば、「Ｃ１〜Ｃ８」アルキルは、１〜８個の炭素原子を有するアルキル基を指す）。炭素原子の数が示されていないとき、アルキル基は、１〜８個の炭素原子、好ましくは、１〜６個の炭素原子を有する。代表的な直鎖Ｃ１〜Ｃ８アルキルには、これらに限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチルおよびｎ−オクチルが含まれ、一方、分岐状Ｃ１〜Ｃ８アルキルには、これらに限定されないが、−イソプロピル、−ｓｅｃ−ブチル、−イソブチル、−ｔｅｒｔ−ブチル、−イソペンチル、および−２−メチルブチルが含まれ、不飽和Ｃ２〜Ｃ８アルキルには、これらに限定されないが、ビニル、アリル、１−ブテニル、２−ブテニル、イソブチレニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−メチル−１−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、２，３−ジメチル−２−ブテニル、１−ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル、アセチレニル、プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニルおよび３−メチル−１−ブチニルが含まれる。
【００６７】
他の指示がない限り、「アルキレン」は、それ自体で、または別の用語の部分として、述べた数の炭素原子、典型的には、１〜１８個の炭素原子の、親アルカンの同じまたは２個の異なる炭素原子から２個の水素原子を除去することに由来する２つの一価ラジカル中心を有する、飽和の分岐鎖または直鎖または環状の炭化水素ラジカルを指す。典型的なアルキレンラジカルには、これらに限定されないが、メチレン（−ＣＨ２−）、１，２−エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、１，３−プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、１，４−ブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）などが含まれる。「Ｃ１〜Ｃ１０」直鎖アルキレンは、式−（ＣＨ２）１〜１０−の直鎖飽和炭化水素基である。Ｃ１〜Ｃ１０アルキレンの例には、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、ヘキシレン、ヘプチレン、オシチレン、ノニレンおよびデカレンが含まれる。本発明の特定の実施形態において、アルキレンは、１〜９個、１〜８個、１〜７個、および１〜６個の炭素を有する。
【００６８】
他の指示がない限り、「ヘテロアルキル」という用語は、それ自体で、または別の用語と組み合わせて、特に明記しない限り、完全飽和であり、または１〜３度の不飽和を含有し、述べた数の炭素原子、ならびにＯ、Ｎ、Ｓｉ、Ｓおよび／またはＰからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子からなる、安定的な直鎖もしくは分岐鎖炭化水素、またはこれらの組合せを意味し、窒素および硫黄原子は、酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は、四級化されていてもよい。ヘテロ原子（複数可）であるＯ、ＮおよびＳは、ヘテロアルキル基の任意の内側の位置に配置されていてもよい。ヘテロ原子であるＳｉは、アルキル基が分子の残部に付着している位置を含めたヘテロアルキル基の任意の位置に配置されていてもよい。最大２個のヘテロ原子が連続していてもよい。
【００６９】
「ハロ」または「ハロゲン」とは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを指す。
【００７０】
「ハロ（Ｃ１〜６−アルキル）」とは、１〜３個または１〜２個のハロ基で置換されているＣ１〜６−アルキル基を指し、Ｃ１〜６−アルキルおよびハロは、本明細書に定義されている通りである。この用語は、例えば、ＣＦ３を含む。
【００７１】
「エポキシ」、または「エポキシ基」または「エポキシ残基」という用語は、下記のように単結合によって連結された炭素原子および酸素原子を含む３員環を指すことにおいて当業者には公知である。
【００７２】
【化１４】
2015535004.tif 000016
【００７３】
したがって、「エポキシド」という用語は、本明細書の上記で定義するような少なくとも１つのエポキシ基を含む化合物を指す。
【００７４】
他の指示がない限り、「ヘテロアルキレン」という用語は、それ自体で、または別の置換基の部分として、ヘテロアルキル（上記で考察するような）に由来する二価基を意味する。ヘテロアルキレン基について、ヘテロ原子はまた、鎖末端のいずれかまたは両方を占めることができる。
【００７５】
他の指示がない限り、「アリール」は、それ自体で、または別の用語の部分として、親芳香族環系の単一の炭素原子からの１個の水素原子を除去して得られた、６〜２０個の炭素原子、好ましくは、６〜１４個の炭素原子の置換または非置換の一価芳香族炭化水素ラジカルを意味する。典型的なアリール基には、これらに限定されないが、ベンゼン、置換ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、ビフェニルなどに由来するラジカルが含まれる。置換芳香族基（例えば、アリール基）は、下記の基：Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＨ、ハロゲン、−Ｎ３、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｒ’）、−Ｎ（Ｒ’）２および−ＣＮの１つまたは複数、好ましくは１〜５つで置換することができる。各Ｒ’は、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキルおよびアリール、好ましくは、非置換アリールから独立に選択される。いくつかの実施形態において、置換芳香族基は、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＣＯＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ’および−ＳＲ’の１つまたは複数をさらに含むことができる。
【００７６】
「ヘテロアリール」という用語は、本明細書において使用する場合、窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を有し、かつ少なくとも１個の炭素原子を含有する、５〜１４員、例えば、５〜６員の芳香族複素環を指す。ヘテロアリールは、単環式、二環式、または三環式環系であり得る。代表的なヘテロアリールは、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、フリル、ベンゾフラニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、ピロリル、インドリル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ピリミジル、アゼピニル、オキセピニル、およびキノキサリニルである。ヘテロアリールは、置換されていてもよい。典型的な置換基には、これらに限定されないが、−Ｘ、−Ｒ、−Ｏ−、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｓ−、−ＮＲ２、−ＮＲ３、＝ＮＲ、−ＣＸ３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、−ＮＣＳ、−ＮＯ、−ＮＯ２、＝Ｎ２、−Ｎ３、−ＮＲＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２、−ＳＯ３−、−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ、−ＯＳ（＝Ｏ）２ＯＲ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ）２、−ＰＯ３２−、ＰＯ３Ｈ２、−ＡｓＯ２Ｈ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯ２−、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ２、−Ｃ（＝ＮＲ）ＮＲ２、Ｃ１〜Ｃ２０ヘテロアルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル、保護基またはプロドラッグ部分が含まれ、各Ｘは、独立に、ハロゲンである−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉであり、各Ｒは、独立に、−ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【００７７】
「アリーレン」、「ヘテロアリーレン」という用語は、それぞれ、「アリール」および「ヘテロアリール」の二価のバージョン、ならびに「アリール」および「ヘテロアリール」を組み込む他の用語を指す。
【００７８】
「ヒドロキシ」とは、基−ＯＨを指す。
【００７９】
「置換アルキル」とは、１個または複数個の水素原子が置換基でそれぞれ独立に置き換えられているアルキルを意味する。典型的な置換基には、これらに限定されないが、−Ｘ、−Ｒ、−Ｏ−、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｓ−、−ＮＲ２、−ＮＲ３、＝ＮＲ、−ＣＸ３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、−ＮＣＳ、−ＮＯ、−ＮＯ２、＝Ｎ２、−Ｎ３、−ＮＲＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２、−ＳＯ３−、−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ、−ＯＳ（＝Ｏ）２ＯＲ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ）２、−ＰＯ３２−、ＰＯ３Ｈ２、−ＡｓＯ２Ｈ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯ２−、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ２、−Ｃ（＝ＮＲ）ＮＲ２、Ｃ１〜Ｃ２０ヘテロアルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル、保護基またはプロドラッグ部分が含まれ、各Ｘは、独立に、ハロゲンである−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉであり、各Ｒは、独立に、−ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである。ハロゲンで置換されている置換アルキルは、本明細書においてハロアルキルと称されることがある。アリール、アルキレン、ヘテロアルキレン、および本明細書に記載のようなアルキルまたはアルキレン部分を含有する、もしくは含有しない他の基はまた、同様に置換し得る。
【００８０】
他の指示がない限り、「アラルキル」は、それ自体で、または別の用語の部分として、上記に定義されているようなアリール基で置換されている、上記に定義されているようなアルキル基を意味する。
【００８１】
他の指示がない限り、「Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル」は、それ自体で、または別の用語の部分として、３〜８個の炭素原子（また環員と称される）、およびＮ、Ｏ、ＰまたはＳから独立に選択される１〜４個のヘテロ原子環員を有し、かつ親環系の環原子からの１個の水素原子を除去して得られた、一価または二価の置換または非置換の芳香族または非芳香族の単環式または二環式環系を指す。同様に、他の指示がない限り、「Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロシクリル」は、それ自体で、または別の用語の部分として、３〜１０個の炭素原子（また環員と称される）、およびＮ、Ｏ、ＰまたはＳから独立に選択される１〜４個のヘテロ原子環員を有し、かつ親環系の環原子からの１個の水素原子を除去して得られた、一価または二価の置換または非置換の芳香族または非芳香族の単環式または二環式環系を指す。ヘテロシクリルにおける１個または複数個のＮ、ＣまたはＳ原子は、酸化させることができる。ヘテロ原子を含む環は、芳香族または非芳香族でもよい。「ヘテロシクリル」という用語が、特定の数の炭素に関係なく用いられるとき、１０個超の炭素を有するヘテロシクリル基、例えば、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個または２０個の炭素を有する環または環系はまた、Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロシクリルと共に可能であり、包含される。同様に、「ヘテロシクリル」という用語が、特定の数の炭素に関係なく用いられるとき、３個未満の炭素を有するヘテロシクリル基、例えば、１個または２個を有する環は、可能であり、包含される。「ヘテロシクロアルキル」という用語は、非芳香族ヘテロシクリル環または環系を指し、全ての炭素原子は飽和している（すなわち、水素または下記のような別の置換基に結合しており、二重結合または三重結合が存在しない）。特定の実施形態において、ヘテロシクロアルキル基は典型的には、３〜５員および１〜２個のヘテロ原子を有する。特定の実施形態において、ヘテロシクロアルキルは、エポキシでもよい。
【００８２】
特に断りのない限り、ヘテロシクリルは、任意のヘテロ原子または炭素原子においてそのペンダント基に付着しており、これによって安定的が構造をもたらされる。Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリルの代表例には、これらに限定されないが、テトラヒドロフラニル、オキセタニル、ピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェン、インドリル、ベンゾピラゾリル、ピロリル、チオフェニル（チオペン）、フラニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、キノリニル、ピリミジニル、ピリジニル、ピリドニル、ピラジニル、ピリダジニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリルおよびテトラゾリルが含まれる。Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル、またはＣ３〜Ｃ１０ヘテロシクリルは、これらに限定されないが、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、−ＯＲ’、アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、ハロゲン、−Ｎ３、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｒ’）、−Ｎ（Ｒ’）２および−ＣＮを含めた７つまでの基で置換することができ、各Ｒ’は、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキルおよびアリールから独立に選択される。いくつかの実施形態において、置換ヘテロシクリルはまた、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＣＯＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ’および−ＳＲ’の１つまたは複数を含むことができる。
【００８３】
他の指示がない限り、「ヘテロアラルキル」は、それ自体で、または別の用語の部分として、上記に定義されているような芳香族ヘテロシクリル基で置換されている上記に定義されているようなアルキル基を意味する。
【００８４】
他の指示がない限り、「Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル」は、それ自体で、または別の用語の部分として、親環系の環原子からの１個の水素原子または２個の水素原子を除去して得られた、３員、４員、５員、６員、７員または８員の一価または二価の置換または非置換の飽和または不飽和の非芳香族単環式または二環式の炭素環式環である。同様に、他の指示がない限り、「Ｃ３〜Ｃ１０カルボシクリル」は、それ自体で、または別の用語の部分として、親環系の環原子からの１個の水素原子を除去して得られた、３員、４員、５員、６員、７員、８員、９員または１０員の一価または二価の置換または非置換の飽和または不飽和の非芳香族単環式または二環式の炭素環式環である。代表的なＣ３〜Ｃ８カルボシクリルには、これらに限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンタジエニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、１，３−シクロヘキサジエニル、１，４−シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、１，３−シクロヘプタジエニル、１，３，５−シクロヘプタトリエニル、シクロオクチル、シクロオクタジエニル、ビシクロ（１１１）ペンタン、およびビシクロ（２２２）オクタンが含まれる。Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル基、またはＣ３〜Ｃ１０カルボシクリル基は、非置換であるか、またはこれらに限定されないが、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、−ＯＲ’、アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ’、−ＯＨ、−ハロゲン、−Ｎ３、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｒ’）、−Ｎ（Ｒ’）２および−ＣＮを含めた７つまでの基で置換されていてもよく、各Ｒ’は、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキルおよびアリールから独立に選択される。「カルボシクリル」という用語が、炭素の特定の数に関係なく用いられるとき、１０個超の炭素を有するカルボシクリル基、例えば、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個または２０個の炭素を有する環系は、Ｃ３〜Ｃ１０カルボシクリルと共にまた可能であり、包含される。「シクロアルキル」という用語は、カルボシクリル環または環系を指し、全ての炭素原子は、飽和している（すなわち、水素または下記のような別の置換基に結合しており、二重結合または三重結合が存在しない）。
【００８５】
「キラル」という用語は、鏡像パートナーの重ねることが出来ない特性を有する分子を指し、一方、「アキラル」という用語は、これらの鏡像パートナー上に重ねることが出来る分子を指す。
【００８６】
「立体異性体」という用語は、同一の化学構造を有するが、空間中の原子または基の配置に関して異なる化合物を指す。
【００８７】
「ジアステレオマー」とは、２つ以上のキラル中心を有し、その分子が互いの鏡像でない立体異性体を指す。ジアステレオマーは、異なる物理的特性、例えば、融点、沸点、分光特性、および反応性を有する。ジアステレオマーの混合物は、高分解能分析手順、例えば、電気泳動およびクロマトグラフィーで分離が可能である。
【００８８】
本明細書において使用される立体化学の定義および規則は、一般にＳ．Ｐ．Ｐａｒｋｅｒ編、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｔｅｒｍｓ、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｂｏｏｋ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９８４）；およびＥｌｉｅｌおよびＷｉｌｅｎ、Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９４）に従う。多くの有機化合物は光学活性な形態で存在し、すなわち、これらは平面偏光の平面を回転させる能力を有する。光学活性な化合物を記載することにおいて、接頭辞ＤおよびＬ、またはＲおよびＳを使用して、そのキラル中心（複数可）の周りの分子の絶対配置を表す。接頭辞ｄおよびｌまたは（＋）および（−）を用いて、化合物による平面偏光の回転のサインを示し、（−）またはｌは、化合物は左旋性であることを意味する。（＋）またはｄという接頭辞を伴う化合物は、右旋性である。所与の化学構造について、これらの立体異性体は、これらが互いの鏡像であることを除いて同一である。特定の立体異性体はまた、エナンチオマーと称してもよく、このような異性体の混合物は、エナンチオマー混合物と称されることが多い。エナンチオマーの５０：５０混合物はラセミ混合物またはラセミ化合物と称され、これは化学反応またはプロセスにおいて立体選択または立体特異性がない場合に起こり得る。「ラセミ混合物」および「ラセミ化合物」という用語は、光学活性を欠いている２つのエナンチオマー種の等モル混合物を指す。
【００８９】
アミノ酸「誘導体」は、親アミノ酸の共有結合的付着による、例えば、アルキル化、グリコシル化、アセチル化、リン酸化などによる置換または修飾を有するアミノ酸を含む。「誘導体」の定義内にさらに含まれるものは、例えば、置換された連結、および当技術分野において公知の他の修飾を有するアミノ酸の１種または複数種の類似体である。
【００９０】
「天然アミノ酸」とは、文脈によって他の指示がない限り、アルギニン、グルタミン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、リシン、グリシン、アラニン、ヒスチジン、セリン、プロリン、グルタミン酸、アスパラギン酸、トレオニン、システイン、メチオニン、ロイシン、アスパラギン、イソロイシン、およびバリンを指す。
【００９１】
「薬学的に許容できる塩」という語句は、本明細書において使用する場合、化合物の薬学的に許容できる有機または無機塩を指す。化合物は典型的には、少なくとも１個のアミノ基を含有し、したがってこのアミノ基と酸付加塩を形成することができる。例示的な塩には、これらに限定されないが、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、およびパモ酸塩（すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート））が含まれる。薬学的に許容できる塩は、別の分子、例えば、酢酸イオン、コハク酸イオンまたは他の対イオンを含むことが関与し得る。対イオンは、親化合物上の電荷を安定化させる任意の有機または無機部分であり得る。さらに、薬学的に許容できる塩は、その構造中に複数個の電荷を帯びた原子を有し得る。複数の電荷を帯びた原子が薬学的に許容できる塩の部分である例は、複数の対イオンを有することができる。したがって、薬学的に許容できる塩は、１個もしくは複数個の電荷を帯びた原子および／または１つもしくは複数の対イオンを有することができる。
【００９２】
「添加量」または「薬物添加量」または「ペイロード添加量」という用語は、ＡＤＣ分子中の抗体毎の平均ペイロード数を表するか、またはそのような数を指す（「ペイロード」（複数可）は、本明細書において「薬物」（複数可）と互換的に使用される）。薬物添加量は、抗体１つ当たり薬物１〜２０の範囲であり得る。これは、ＤＡＲ、または薬物対抗体比と称されることがある。本明細書に記載されているＡＤＣの組成物は典型的には、１〜２０、および特定の実施形態において、１〜８、２〜８、２〜６、２〜５および２〜４のＤＡＲを有する。典型的なＤＡＲ値は、２、４、６および８である。抗体１つ当たりの平均薬物数、またはＤＡＲ値は、通常の手段、例えば、ＵＶ／可視分光法、質量分析法、ＥＬＩＳＡアッセイ、およびＨＰＬＣによって特性決定し得る。定量的ＤＡＲ値をまた決定し得る。場合によって、特定のＤＡＲ値を有する均質なＡＤＣの分離、精製、および特性決定は、逆相ＨＰＬＣまたは電気泳動などの手段によって達成し得る。ＤＡＲは、抗体上の付着部位の数によって制限し得る。例えば、付着がシステインチオールである場合、抗体は、１つのみもしくはいくつかのシステインチオール基を有してもよく、またはそれを通してリンカー単位が付着し得る、１つのみもしくはいくつかの十分に反応性のチオール基を有してもよい。いくつかの実施形態において、システインチオールは、鎖間のジスルフィド結合を形成するシステイン残基のチオール基である。いくつかの実施形態において、システインチオールは、鎖間のジスルフィド結合を形成しないシステイン残基のチオール基である。典型的には、理論的最大未満の薬物部分が、コンジュゲーション反応の間に、抗体にコンジュゲートする。抗体は、例えば、リンカーまたはリンカー中間体と反応しない多くのリシン残基を含有し得る。最も反応性のリシン基のみが、反応性リンカー試薬と反応し得る。
【００９３】
一般に、抗体は、リンカーを介して薬物に連結する可能性がある遊離および反応性のシステインチオール基を多く含有することはなく、含有したとしてもわずかである。抗体における大部分のシステインチオール残基はジスルフィド架橋として存在し、還元剤、例えば、ジチオスレイトール（ＤＴＴ）で還元しなくてはならない。抗体は、変性条件に供されて、反応性求核基、例えば、リシンまたはシステインを曝露し得る。ＡＤＣの添加量（薬物／抗体比）は、（ｉ）抗体に対して過剰なモル濃度の薬物−リンカーを制限すること、（ｉｉ）コンジュゲーションの反応時間または温度を制限すること、および（ｉｉｉ）システインチオール修飾のための部分的または制限的な還元的条件を含めて、いくつかの異なる様式で制御し得る。１つより多くの求核基が薬物−リンカーと反応する場合、このように得られた産物は、抗体毎の１つまたは複数の薬物部分の分布を伴うＡＤＣの混合物である。抗体毎の薬物の平均数は、例えば、抗体に対して特異的な、および薬物に対して特異的な、二重ＥＬＩＳＡ抗体アッセイによって混合物から計算し得る。個々のＡＤＣは、質量分析法によって混合物において同定し得、ＨＰＬＣ、例えば、疎水性相互作用クロマトグラフィーによって分離し得る。
【００９４】
下記は、本出願において他に定義または記載し得ない略語および定義の一覧である。ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシドを指す）、ＨＲＭＳ（高分解能質量分析法を指す）、ＤＡＤ（ダイオードアレイ検出を指す）、ＴＦＡ（２，２，２−トリフルオロ酢酸またはトリフルオロ酢酸を指す）、ＴＦＦ（接線流濾過を指す）、ＥｔＯＨ（エタノールを指す）、ＭＷ（分子量を指す）、ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィーを指す）、分取ＨＰＬＣ（分取高速液体クロマトグラフィーを指す）、ｅｔｃ．（その他を指す）、トリチル（１，１’，１’’−エタン−１，１，１−トリイルトリベンゼンを指す）、ＴＨＦ（テトラヒドロフランを指す）、ＮＨＳ（１−ヒドロキシ−２，５−ピロリジンジオンを指す）、Ｃｂｚ（カルボキシベンジルを指す）、ｅｑ．（当量を指す）、ｎ−ＢｕＬｉ（ｎ−ブチルリチウムを指す）、ＯＡｃ（アセテートを指す）、ＭｅＯＨ（メタノールを指す）、ｉ−Ｐｒ（イソプロピルまたはプロパン−２−イルを指す）、ＮＭＭ（４−メチルモルホリンを指す）、および「−」（表において、この時点でデータが利用可能でないことを指す）。
【００９５】
本明細書において使用する場合、「Ｈ／Ｃ」とは、そのシステイン残基の１つを介して（リンカーまたは本発明の化合物に）結合している、ＨＥＲ２／ｎｅｕ受容体を妨げるモノクローナル抗体であるトラスツズマブ（商品名ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標））を指す。
【００９６】
本明細書において使用する場合、「Ｈ／Ｋ」とは、そのリシン残基の１つを介して（リンカーまたは本発明の化合物に）結合している、ＨＥＲ２／ｎｅｕ受容体を妨げるモノクローナル抗体であるトラスツズマブを指す。
【００９７】
本出願を通して使用するように、アミノ酸残基のナンバリング（例えば、１１４位におけるアラニン）は、Ｋａｂａｔ法のＥＵインデックスに基づく。
【００９８】
本明細書において使用する場合、「Ｈ／ＴＧ１−（Ｑ）」とは、抗体中に包埋されているトランスグルタミナーゼペプチド（ＴＧ１）基質タグ中にあるその天然または操作されたグルタミン残基の１つを介して（リンカーまたは本発明の化合物に）結合している、ＨＥＲ２／ｎｅｕ受容体を妨げるモノクローナル抗体である操作されたトラスツズマブを指す。
【００９９】
本明細書において使用する場合、「Ｈ−Ａ１１４Ｃ／Ｃ１１４」とは、重鎖の１１４位におけるアラニンと置換されたその操作されたシステインの１つを介して（リンカーまたは本発明の化合物に）結合している、ＨＥＲ２／ｎｅｕ受容体を妨げるモノクローナル抗体である操作されたトラスツズマブを指す。
【０１００】
本明細書において使用する場合、「Ｈ−Ｋ３９２Ｃ＋Ｌ４４３Ｃ／Ｃ３９２＋Ｃ４４３」とは、重鎖の３９２位におけるリシンおよび重鎖の４４３位におけるロイシンと置換されたその操作されたシステイン残基の１つまたは両方を介して（リンカーまたは本発明の化合物に）結合している、ＨＥＲ２／ｎｅｕ受容体を妨げるモノクローナル抗体である操作されたトラスツズマブを指す。
【０１０１】
本明細書において使用する場合、「Ｈ−Ｅ３８８Ｃ＋Ｎ４２１Ｃ／Ｃ３８８＋Ｃ４２１」とは、重鎖の３８８位におけるグルタミン酸および４２１位におけるアスパラギンと置換されたその操作されたシステイン残基の１つまたは両方を介して（リンカーまたは本発明の化合物に）結合している、ＨＥＲ２／ｎｅｕ受容体を妨げるモノクローナル抗体である操作されたトラスツズマブを指す。
【０１０２】
本明細書において使用する場合、「Ｈ−Ｑ３４７Ｃ＋Ｋ３９２Ｃ／Ｃ３４７＋Ｃ３９２」とは、重鎖の３４７位におけるグルタミンおよび３９２位におけるリシンと置換されたその操作されたシステイン残基の１つまたは両方を介して（リンカーまたは本発明の化合物に）結合している、ＨＥＲ２／ｎｅｕ受容体を妨げるモノクローナル抗体である操作されたトラスツズマブを指す。
【０１０３】
本明細書において使用する場合、「Ｈ−Ｌ４４３Ｃ＋ｋＫ１８３Ｃ／Ｃ４４３＋ｋＣ１８３」とは、重鎖における４４３位におけるロイシンおよび軽（カッパ）鎖の１８３位におけるリシンと置換されたその操作されたシステインの１つまたは両方を介して（リンカーまたは本発明の化合物に）結合している、ＨＥＲ２／ｎｅｕ受容体を妨げるモノクローナル抗体である操作されたトラスツズマブを指す。
【０１０４】
本明細書において使用する場合、「Ｈ−Ｑ３４７Ｃ＋Ｌ４４３Ｃ／Ｃ３４７＋Ｃ４４３」とは、重鎖の３４７位におけるグルタミンおよび４４３位におけるロイシンと置換されたその操作されたシステインの１つまたは両方を介して（リンカーまたは本発明の化合物に）結合している、ＨＥＲ２／ｎｅｕ受容体を妨げるモノクローナル抗体である操作されたトラスツズマブを指す。
【０１０５】
本明細書において使用する場合、「Ｈ−ｋＫ１８３Ｃ／ｋＣ１８３」とは、軽（カッパ）鎖の１８３位におけるリシンにおいて置換されたその操作されたシステインを介して（リンカーまたは本発明の化合物に）結合している、ＨＥＲ２／ｎｅｕ受容体を妨げるモノクローナル抗体である操作されたトラスツズマブを指す。
【０１０６】
本明細書において使用する場合、「Ｈ−Ｎ４２１Ｃ／Ｃ４２１」とは、重鎖の４２１位におけるアスパラギンにおいて置換されたその操作されたシステインを介して（リンカーまたは本発明の化合物に）結合している、ＨＥＲ２／ｎｅｕ受容体を妨げるモノクローナル抗体である操作されたトラスツズマブを指す。
【０１０７】
一般に、本明細書において使用する場合、「Ｈ−（ＡＡ１）＃＃＃（ＡＡ２）／（ＡＡ２）＃＃＃」（（ＡＡ１）および（ＡＡ２）は、第１および第２のアミノ酸である）とは、重鎖の＃＃＃位における（ＡＡ１）において置換されたその操作された（ＡＡ２）を介して本発明の化合物に結合している、ＨＥＲ２／ｎｅｕ受容体を妨げるモノクローナル抗体である操作されたトラスツズマブを指し、＃＃＃は、関連性のあるアミノ酸（複数可）の位置を表す。「ｋ」または「カッパ」に言及する同様の表示法は、軽鎖上の置換を示す。
【０１０８】
同様に、本明細書において使用する場合、「Ｈ−（ＡＡ１）＃＃＃（ＡＡ２）＋（ＡＡ３）＃＃＃＃（ＡＡ４）／（ＡＡ２）＃＃＃＋（ＡＡ４）＃＃＃＃」（（ＡＡ１）、（ＡＡ２）、（ＡＡ３）および（ＡＡ４）は、第１、第２、第３および第４のアミノ酸である）とは、重鎖の＃＃＃位（＃＃＃は、関連性のあるアミノ酸（複数可）の位置を表す）において（ＡＡ１）において置換されたその操作された（ＡＡ２）を介して本発明の化合物に結合しており、かつまた重鎖の＃＃＃＃位（＃＃＃＃は、関連性のあるアミノ酸（複数可）の位置を表す）において（ＡＡ３）において置換されたその操作された（ＡＡ４）を介して本発明の化合物に結合している、ＨＥＲ２／ｎｅｕ受容体を妨げるモノクローナル抗体である操作されたトラスツズマブを指す。「ｋ」または「カッパ」に言及する同様の表示法は、軽鎖上の置換を示す。
【０１０９】
本明細書において使用する場合、「−ＰＡＢＣ−」または「ＰＡＢＣ」とは、構造：
【０１１０】
【化１５】
2015535004.tif 000017
またはそのバリアントを指す。
【０１１１】
本明細書において使用する場合、「−ＰＡＢＡ−」または「ＰＡＢＡ」とは、構造：
【０１１２】
【化１６】
2015535004.tif 000018
またはそのバリアントを指す。
【０１１３】
化合物およびその抗体薬物コンジュゲート
一態様によれば、本発明は、式（Ｉ）の化合物（複数可）、
【０１１４】
【化１７】
2015535004.tif 000019
[式中、
破線は、任意選択の結合を表し、
各Ｘ１は、−Ｏ−、−Ｓ−および−ＮＲ−からなる群から独立に選択され、
各Ｘ２は、−Ｏ−、−Ｓ−および−ＮＲ−からなる群から独立に選択され、
Ｒ１は、−Ｒ、−ＯＲ、−ＯＣＯＲ１３、−ＯＣＯＮＲ１４Ｒ１５、−ＯＣＯＮ（Ｒ１４）ＮＲ（Ｒ１５）、＝Ｏ（酸素への二重結合）および−ＮＲ１４Ｒ１５からなる群から選択され、
Ｒ２およびＲ３は、水素およびＣ１〜６アルキルからなる群から独立に選択され、
Ｒ４およびＲ５は、水素、−ＯＲ、−ＮＲ１４Ｒ１５およびオキソからなる群から独立に選択され、
Ｒ６およびＲ７は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ならびにヒドロキシルおよびハロゲンから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルからなる群から独立に選択され、
Ｒ６およびＲ７は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｒから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ２〜５アルキリデンを形成し、
Ｒ６およびＲ７は、一緒になってオキソであり、または
Ｒ６およびＲ７は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、酸素、窒素および硫黄からなる群から独立に選択される１個または２個のヘテロ原子を含む３〜５員のヘテロシクロアルキル部分を形成し、前記ヘテロシクロアルキル部分は、Ｒから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ８は、水素、Ｃ１〜６アルキルまたは−ＯＲであり、
Ｒ９は、水素、−Ｃ１〜６アルキル、−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−ＮＲ１４Ｒ１５、−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−Ｃ（Ｏ）−ＳＲ、−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｎ（Ｒ）Ｒ１５、−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１４Ｒ１５、−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−Ｎ（Ｒ）ＣＯＲ１３および−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−ＮＲ１４Ｎ（Ｒ）Ｒ１５から独立に選択され、
Ｒ１３は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８カルボシクリル、Ｃ３〜８ヘテロシクリル、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ６〜１４アリール、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ５〜１４ヘテロアリールからなる群から選択され、Ｒ１３は、−ＮＲＲまたは−ＳＯ２ＮＲＲで置換されていてもよく、
各Ｒ１４およびＲ１５は、水素、ヒドロキシル、−ＮＲＲ、−ＮＲＮＲ２、−Ｃ３〜１０カルボシクリル、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ３〜１０カルボシクリル、−Ｃ３〜１０ヘテロシクリル、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ３〜１０ヘテロシクリル、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１〜６ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１〜６ＣＨ２ＣＨ２ＮＲＲ、−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ６〜１４アリール、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ６〜１４アリールおよび−Ｃ５〜１４ヘテロアリールからなる群から独立に選択され、
またはＲ１４およびＲ１５は、これらが接合している原子（複数可）と一緒になって、Ｃ３〜１０ヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ１４、Ｒ１５、もしくは両方、またはＲ１４およびＲ１５と共に形成される環は、−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−Ｒ１８で置換されていてもよく、各Ｒ１８は、（ｉ）−ＮＲＲ、（ｉｉ）−Ｃ（ＮＲＲ）（Ｃ（Ｏ）ＯＲ）、（ｉｉｉ）−Ｓ−Ｒ、（ｉｖ）ハロゲン、−ＣＦ３、−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−ＮＲＲまたは−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−ＳＯ２ＮＲＲの１つまたは複数で置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール、（ｖ）−ＳＯ２Ｒ、（ｖｉ）−Ｓ−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、（ｖｉｉ）−ＳＯ２ＮＲＲ、（ｖｉｉｉ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ、（ｉｘ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、（ｘ）−ＮＲＲ、−ＳＯ２ＮＲＲまたは−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）０〜６ＮＲＲで置換されていてもよい−Ｃ４〜６シクロアルキル、（ｘｉ）−Ｒ、（ｘｉｉ）−ＯＲ、（ｘｉｉｉ）−Ｎ（Ｒ）ＮＲＲ、（ｘｉｖ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＮＲＲ、−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−Ｏ−ＮＲＲおよび−Ｓ−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲＲから独立に選択され、
各Ｒは、水素および−Ｃ１〜６アルキルからなる群から独立に選択され、
各ｍは、独立に、０、１、２または３である]、
または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０１１５】
別の態様によれば、本発明は、式（ＩＩ）の化合物（複数可）、
Ｌ−Ｐ
（ＩＩ）
または薬学的に許容できるその塩
[式中、
Ｌは、リンカー部分Ｌ１−Ｌ２−Ｌ３であり、Ｌ３は、Ｐに結合しており、
Ｐは、式（Ｉ）のラジカルであり、
【０１１６】
【化１８】
2015535004.tif 000020
式中、
破線は、任意選択の結合を表し、
各Ｘ１は、−Ｏ−、−Ｓ−および−ＮＲ−からなる群から独立に選択され、
各Ｘ２は、−Ｏ−、−Ｓ−および−ＮＲ−からなる群から独立に選択され、
各Ｘ’は、ＣＲまたはＮであり、
各Ｘ’’は、Ｘ’’が、Ｌ２またはさらなるＬ３に結合している場合、ＣＨ−、ＣＲ−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−ＮＲ−、ＣＲ−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−Ｏ−、ＣＲ−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、ＣＲ−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−ＮＲ−、ＣＲ−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−ＳＯ２ＮＲ−、ＣＲ−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−ＮＲ−ＮＲ−、ＣＲ−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）−もしくはＮ−であり、またはそうでなければ、Ｏ、Ｓ、ＣＲＲ、ＣＲ−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−ＮＲＲもしくはＮＲＲであり、
各Ｘ’’’は、Ｘ’’’が、Ｌ２に結合している場合、−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−ＮＲ−もしくはＣＲ−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−Ｏ−であり、またはそうでなければ、Ｒであり、
Ｙは、−Ｃ（Ｒ）２−、−Ｏ−、−ＮＲ−または−Ｓ−であり、
Ｒ１は、−Ｒ、−ＯＲ、−ＯＣＯＲ１３、−ＯＣＯＮＲ１４Ｒ１５、−ＯＣＯＮ（Ｒ１４）ＮＲ（Ｒ１５）、＝Ｏ（酸素への二重結合）および−ＮＲ１４Ｒ１５からなる群から選択され、
Ｒ２およびＲ３は、水素およびＣ１〜６アルキルからなる群から独立に選択され、
Ｒ４およびＲ５は、水素、−ＯＲ、−ＮＲ１４Ｒ１５およびオキソからなる群から独立に選択され、
Ｒ６およびＲ７は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ならびにヒドロキシルおよびハロゲンから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルからなる群から独立に選択され、
Ｒ６およびＲ７は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｒから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ２〜５アルキリデンを形成し、
Ｒ６およびＲ７は、一緒になってオキソであり、または
Ｒ６およびＲ７は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、酸素、窒素および硫黄からなる群から独立に選択される１個または２個のヘテロ原子を含む３〜５員のヘテロシクロアルキル部分を形成し、前記ヘテロシクロアルキル部分は、Ｒから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ８は、水素、Ｃ１〜６アルキルまたは−ＯＲであり、
Ｒ９は、−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−Ｃ（Ｏ）−または−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−であり、
Ｌ１は、−ハロゲン、−ＮＲ２、
【０１１７】
【化１９】
2015535004.tif 000021
から選択され、
Ｌ２は、Ｌ２Ａ−Ｌ２Ｂ−Ｌ２ＣまたはＬ２Ｃ−Ｌ２Ｂ−Ｌ２Ａであり、
Ｌ２Ａは、
−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＣ１〜６アルキル−、−Ｃ１〜６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１〜６−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１〜６−、−Ｃ１〜６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１〜６−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ１〜６アルキル−Ｓ−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ２−、−Ｃ１〜６アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）１〜６−ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲＣ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル−、−Ｎ＝ＣＲ−フェニル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−、−Ｎ＝ＣＲ−フェニル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１〜６−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル−フェニル−（ＮＲ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル）１〜４−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）１〜６−ＮＲＣ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル−、−Ｃ１〜６アルキル−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル−フェニル−ＮＲ−、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−Ｓ−および（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−）１〜２０から選択される１つもしくは複数の構成要素を含み、またはＬ２Ａは、存在せず、
Ｌ２Ｂは、ＡＡ０〜ａａから選択され、ＡＡは、天然または非天然のアミノ酸であり、ａａは、１２であり、
Ｌ２Ｃは、−ＰＡＢＡ−および−ＰＡＢＣ−から選択される１つもしくは複数の構成要素を含み、またはＬ２Ｃは、存在せず、
Ｌ３は、−Ｃ１〜６アルキル−、−ＮＲ−Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル−ＮＲ−、−ＮＲ−Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル−ＮＲ−、−ＮＲ−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ−、−ＮＲ−Ｃ１〜６アルキル−、−Ｓ−、−ＮＲ−、−ＮＲ−ＮＲ−および−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ−（２つのＲ基は接合して、４〜１０員環を形成してもよい）、−ＮＲ−Ｃ１〜６アルキル−フェニル−ＮＲ−、−ＮＲ−Ｃ１〜６アルキル−フェニル−ＳＯ２−ＮＲ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ−Ｃ１〜６アルキル−フェニル−Ｃ（Ｏ）−、
【０１１８】
【化２０】
2015535004.tif 000022
の１つもしくは複数から選択され、またはＬ３は、存在せず、
Ｒ１３は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８カルボシクリル、Ｃ３〜８ヘテロシクリル、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ６〜１４アリール、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ５〜１４ヘテロアリールからなる群から選択され、Ｒ１３は、−ＮＲＲまたは−ＳＯ２ＮＲＲで置換されていてもよく、
各Ｒ１４およびＲ１５は、水素、ヒドロキシル、−ＮＲＲ、−ＮＲＮＲ２、−Ｃ３〜１０カルボシクリル、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ３〜１０カルボシクリル、−Ｃ３〜１０ヘテロシクリル、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ３〜１０ヘテロシクリル、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１〜６ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１〜６ＣＨ２ＣＨ２ＮＲＲ、−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ６〜１４アリール、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ６〜１４アリールおよび−Ｃ５〜１４ヘテロアリールからなる群から独立に選択され、
またはＲ１４およびＲ１５は、これらが接合している原子（複数可）と一緒になって、Ｃ３〜１０ヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ１４、Ｒ１５、もしくは両方、またはＲ１４およびＲ１５と共に形成される環は、−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−Ｒ１８で置換されていてもよく、各Ｒ１８は、（ｉ）−ＮＲＲ、（ｉｉ）−Ｃ（ＮＲＲ）（Ｃ（Ｏ）ＯＲ）、（ｉｉｉ）−Ｓ−Ｒ、（ｉｖ）ハロゲン、−ＣＦ３、−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−ＮＲＲまたは−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−ＳＯ２ＮＲＲの１つまたは複数で置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール、（ｖ）−ＳＯ２Ｒ、（ｖｉ）−Ｓ−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、（ｖｉｉ）−ＳＯ２ＮＲＲ、（ｖｉｉｉ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ、（ｉｘ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、（ｘ）−ＮＲＲ、−ＳＯ２ＮＲＲまたは−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）０〜６ＮＲＲで置換されていてもよい−Ｃ４〜６シクロアルキル、（ｘｉ）−Ｒ、（ｘｉｉ）−ＯＲ、（ｘｉｉｉ）−Ｎ（Ｒ）ＮＲＲ、（ｘｉｖ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＮＲＲ、（ｘｖ）−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−Ｏ−ＮＲＲ、および（ｘｉｖ）−Ｓ−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲＲから独立に選択され、
各Ｒは、水素および−Ｃ１〜６アルキルからなる群から独立に選択され、
各ｍは、独立に、０、１、２または３である]
に関する。
【０１１９】
別の態様によれば、本発明は、式（ＩＩ’）の化合物（複数可）、
Ｌ−Ｐ’
（ＩＩ’）
または薬学的に許容できるその塩
[式中、
Ｌは、リンカー部分Ｌ１−Ｌ２−Ｌ３であり、Ｌ３は、Ｐ’に結合しており、
Ｐ’は、式（Ｉ’）のラジカルであり、
【０１２０】
【化２１】
2015535004.tif 000023
式中、
破線は、任意選択の結合を表し、
各Ｘ１は、−Ｏ−、−Ｓ−および−ＮＲ−からなる群から独立に選択され、
各Ｘ２は、−Ｏ−、−Ｓ−および−ＮＲ−からなる群から独立に選択され、
各Ｘ’は、ＣＲまたはＮであり、
各Ｘ’’は、Ｘ’’が、Ｌ２またはさらなるＬ３に結合している場合、ＣＨ−、ＣＲ−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−ＮＲ−、ＣＲ−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−Ｏ−、ＣＲ−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、ＣＲ−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−ＮＲ−、ＣＲ−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−ＳＯ２ＮＲ−、ＣＲ−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−ＮＲ−ＮＲ−、ＣＲ−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）−もしくはＮ−であり、またはそうでなければ、Ｏ、Ｓ、ＣＲＲ、ＣＲ−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−ＮＲＲもしくはＮＲＲであり、
各Ｘ’’’は、Ｘ’’’が、Ｌ２に結合している場合、−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−ＮＲ−もしくはＣＲ−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−Ｏ−であり、またはそうでなければ、Ｒであり、
Ｙは、−Ｃ（Ｒ）２−、−Ｏ−、−ＮＲ−または−Ｓ−であり、
Ｒ１は、−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−、−ＯＲ’’、−ＯＣＯＲ１３’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ１４’、−ＯＣＯＮ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）−、および−ＮＲ−からなる群から選択され、
Ｒ２およびＲ３は、水素およびＣ１〜６アルキルからなる群から独立に選択され、
Ｒ４およびＲ５は、水素、−ＯＲ、−ＮＲ１４Ｒ１５およびオキソからなる群から独立に選択され、
Ｒ６およびＲ７は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ならびにヒドロキシルおよびハロゲンから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルからなる群から独立に選択され、
Ｒ６およびＲ７は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｒから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ２〜５アルキリデンを形成し、
Ｒ６およびＲ７は、一緒になってオキソであり、または
Ｒ６およびＲ７は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、酸素、窒素および硫黄からなる群から独立に選択される１個または２個のヘテロ原子を含む３〜５員のヘテロシクロアルキル部分を形成し、前記ヘテロシクロアルキル部分は、Ｒから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ８は、水素、Ｃ１〜６アルキルまたは−ＯＲであり、
Ｒ９は、水素、−Ｃ１〜６アルキル、−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−ＮＲ１４Ｒ１５、−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−Ｃ（Ｏ）−ＳＲ、−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｎ（Ｒ）Ｒ１５、−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１４Ｒ１５、−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−Ｎ（Ｒ）ＣＯＲ１３および−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−ＮＲ１４Ｎ（Ｒ）Ｒ１５から独立に選択され、
Ｌ１は、−ハロゲン、−ＮＲ２、
【０１２１】
【化２２】
2015535004.tif 000024
から選択され、
Ｌ２は、Ｌ２Ａ−Ｌ２Ｂ−Ｌ２ＣまたはＬ２Ｃ−Ｌ２Ｂ−Ｌ２Ａであり、
Ｌ２Ａは、
−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＣ１〜６アルキル−、−Ｃ１〜６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１〜６−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１〜６−、−Ｃ１〜６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１〜６−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ１〜６アルキル−Ｓ−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ２−、−Ｃ１〜６アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）１〜６−ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲＣ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル−、−Ｎ＝ＣＲ−フェニル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−、−Ｎ＝ＣＲ−フェニル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１〜６−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル−フェニル−（ＮＲ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル）１〜４−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）１〜６−ＮＲＣ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル−、−Ｃ１〜６アルキル−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル−フェニル−ＮＲ−、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−Ｓ−および（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−）１〜２０から選択される１つもしくは複数の構成要素を含み、またはＬ２Ａは、存在せず、
Ｌ２Ｂは、ＡＡ０〜ａａから選択され、ＡＡは、天然または非天然のアミノ酸であり、ａａは、１２であり、
Ｌ２Ｃは、−ＰＡＢＡ−および−ＰＡＢＣ−から選択される１つもしくは複数の構成要素を含み、またはＬ２Ｃは、存在せず、
Ｌ３は、−Ｃ１〜６アルキル−、−ＮＲ−Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル−ＮＲ−、−ＮＲ−Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル−ＮＲ−、−ＮＲ−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ−、−ＮＲ−Ｃ１〜６アルキル−、−Ｓ−、−ＮＲ−、−ＮＲ−ＮＲ−および−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ−（２つのＲ基は接合して、４〜１０員環を形成してもよい）、−ＮＲ−Ｃ１〜６アルキル−フェニル−ＮＲ−、−ＮＲ−Ｃ１〜６アルキル−フェニル−ＳＯ２−ＮＲ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ−Ｃ１〜６アルキル−フェニル−Ｃ（Ｏ）−、
【０１２２】
【化２３】
2015535004.tif 000025
の１つもしくは複数から選択され、またはＬ３は、存在せず、
Ｒ１３’は、結合、−Ｃ１〜６アルキレン−、−Ｃ３〜８カルボシクリル−、−Ｃ３〜８ヘテロシクリル−、−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ６〜１４アリール−、−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ５〜１４ヘテロアリール−からなる群から選択され、
各Ｒ１４およびＲ１５は、水素、ヒドロキシル、−ＮＲＲ、−ＮＲＮＲ２、−Ｃ３〜１０カルボシクリル、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ３〜１０カルボシクリル、−Ｃ３〜１０ヘテロシクリル、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ３〜１０ヘテロシクリル、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１〜６ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１〜６ＣＨ２ＣＨ２ＮＲＲ、−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ６〜１４アリール、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ６〜１４アリールおよび−Ｃ５〜１４ヘテロアリールからなる群から独立に選択され、
またはＲ１４およびＲ１５は、これらが接合している原子（複数可）と一緒になって、Ｃ３〜１０ヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ１４、Ｒ１５、もしくは両方、またはＲ１４およびＲ１５と共に形成される環は、−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−Ｒ１８で置換されていてもよく、各Ｒ１８は、（ｉ）−ＮＲＲ、（ｉｉ）−Ｃ（ＮＲＲ）（Ｃ（Ｏ）ＯＲ）、（ｉｉｉ）−Ｓ−Ｒ、（ｉｖ）ハロゲン、−ＣＦ３、−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−ＮＲＲまたは−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−ＳＯ２ＮＲＲの１つまたは複数で置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール、（ｖ）−ＳＯ２Ｒ、（ｖｉ）−Ｓ−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、（ｖｉｉ）−ＳＯ２ＮＲＲ、（ｖｉｉｉ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ、（ｉｘ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、（ｘ）−ＮＲＲ、−ＳＯ２ＮＲＲまたは−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）０〜６ＮＲＲで置換されていてもよい−Ｃ４〜６シクロアルキル、（ｘｉ）−Ｒ、（ｘｉｉ）−ＯＲ、（ｘｉｉｉ）−Ｎ（Ｒ）ＮＲＲ、（ｘｉｖ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＮＲＲ、（ｘｖ）−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−Ｏ−ＮＲＲおよび（ｘｉｖ）−Ｓ−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲＲから独立に選択され、
各Ｒ１４’は、結合、−ＮＲ−、−Ｃ３〜１０カルボシクリル−、−Ｃ３〜１０ヘテロシクリル−、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１〜６ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１〜６ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ−、および−Ｃ１〜６アルキレン−からなる群から独立に選択され、
Ｒ１４’は、−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−Ｒ１８で置換されていてもよく、各Ｒ１８は、（ｉ）−ＮＲＲ、（ｉｉ）−Ｃ（ＮＲＲ）（Ｃ（Ｏ）ＯＲ）、（ｉｉｉ）−Ｓ−Ｒ、（ｉｖ）ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＲＲまたは−ＳＯ２ＮＲＲの１つまたは複数で置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール、（ｖ）−ＳＯ２Ｒ、（ｖｉ）−Ｓ−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、（ｖｉｉ）−ＳＯ２ＮＲＲ、（ｖｉｉｉ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ、（ｉｘ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、（ｘ）−ＮＲＲ、−ＳＯ２ＮＲＲまたは−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）０〜６ＮＲＲで置換されていてもよい−Ｃ４〜６シクロアルキル、（ｘｉ）−Ｒ、（ｘｉｉ）−ＯＲ、（ｘｉｉｉ）−Ｎ（Ｒ）ＮＲＲ、（ｘｉｖ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＮＲＲ、（ｘｖ）−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−Ｏ−ＮＲＲおよび（ｘｉｖ）−Ｓ−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲＲから独立に選択され、
各Ｒは、水素および−Ｃ１〜６アルキルからなる群から独立に選択され、
各Ｒ’は、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキルおよびアリールから独立に選択され、
各Ｒ’’は、結合および−Ｃ１〜６アルキレン−からなる群から独立に選択され、
各ｍは、独立に、０、１、２または３である]
に関する。
【０１２３】
また別の態様によれば、本発明は、式（ＩＩＩ）の化合物(複数可)、
（ＡＢ）−（Ｌ−Ｐ）ｂ
（ＩＩＩ）
または薬学的に許容できるその塩
[式中、
Ｌは、リンカー部分Ｌ１−Ｌ２−Ｌ３であり、Ｌ３は、Ｐに結合しており、
Ｐは、式（Ｉ）のラジカルであり、
【０１２４】
【化２４】
2015535004.tif 000026
式中、
破線は、任意選択の結合を表し、
ＡＢは、抗体であり、
各Ｘ１は、−Ｏ−、−Ｓ−および−ＮＲ−からなる群から独立に選択され、
各Ｘ２は、−Ｏ−、−Ｓ−および−ＮＲ−からなる群から独立に選択され、
各Ｘ’は、ＣＲまたはＮであり、
各Ｘ’’は、Ｘ’’が、Ｌ２またはさらなるＬ３に結合している場合、ＣＨ−、ＣＲ−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−ＮＲ−、ＣＲ−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−Ｏ−、ＣＲ−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、ＣＲ−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−ＮＲ−、ＣＲ−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−ＳＯ２ＮＲ−、ＣＲ−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−ＮＲ−ＮＲ−、ＣＲ−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）−もしくはＮ−であり、またはそうでなければ、Ｏ、Ｓ、ＣＲＲ、ＣＲ−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−ＮＲＲもしくはＮＲＲであり、
各Ｘ’’’は、Ｘ’’’が、Ｌ２に結合している場合、−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−ＮＲ−もしくはＣＲ−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−Ｏ−であり、またはそうでなければ、Ｒであり、
Ｙは、−Ｃ（Ｒ）２−、−Ｏ−、−ＮＲ−または−Ｓ−であり、
Ｒ１は、−Ｒ、−ＯＲ、−ＯＣＯＲ１３、−ＯＣＯＮＲ１４Ｒ１５、−ＯＣＯＮ（Ｒ１４）ＮＲ（Ｒ１５）、＝Ｏ（酸素への二重結合）および−ＮＲ１４Ｒ１５からなる群から選択され、
Ｒ２およびＲ３は、水素およびＣ１〜６アルキルからなる群から独立に選択され、
Ｒ４およびＲ５は、水素、−ＯＲ、−ＮＲ１４Ｒ１５およびオキソからなる群から独立に選択され、
Ｒ６およびＲ７は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ならびにヒドロキシルおよびハロゲンから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルからなる群から独立に選択され、
Ｒ６およびＲ７は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｒから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ２〜５アルキリデンを形成し、
Ｒ６およびＲ７は、一緒になってオキソであり、または
Ｒ６およびＲ７は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、酸素、窒素および硫黄からなる群から独立に選択される１個または２個のヘテロ原子を含む３〜５員のヘテロシクロアルキル部分を形成し、前記ヘテロシクロアルキル部分は、Ｒから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ８は、水素、Ｃ１〜６アルキルまたは−ＯＲであり、
Ｒ９は、−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−Ｃ（Ｏ）−または−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−であり、
Ｌ１は、ＡＢへの結合、−ＮＲ−（ＡＢへの結合）および
【０１２５】
【化２５】
2015535004.tif 000027
から選択され、
Ｌ２は、Ｌ２Ａ−Ｌ２Ｂ−Ｌ２ＣまたはＬ２Ｃ−Ｌ２Ｂ−Ｌ２Ａであり、
Ｌ２Ａは、
−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＣ１〜６アルキル−、−Ｃ１〜６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１〜６−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１〜６−、−Ｃ１〜６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１〜６−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ１〜６アルキル−Ｓ−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ２−、−Ｃ１〜６アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）１〜６−ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲＣ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル−、−Ｎ＝ＣＲ−フェニル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−、−Ｎ＝ＣＲ−フェニル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１〜６−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル−フェニル−（ＮＲ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル）１〜４−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）１〜６−ＮＲＣ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル−、−Ｃ１〜６アルキル−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル−フェニル−ＮＲ−、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−Ｓ−および（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−）１〜２０から選択される１つもしくは複数の構成要素を含み、またはＬ２Ａは、存在せず、
Ｌ２Ｂは、ＡＡ０〜ａａから選択され、ＡＡは、天然または非天然のアミノ酸であり、ａａは、１２であり、
Ｌ２Ｃは、−ＰＡＢＡ−および−ＰＡＢＣ−から選択される１つもしくは複数の構成要素を含み、またはＬ２Ｃは、存在せず、
Ｌ３は、−Ｃ１〜６アルキル−、−ＮＲ−Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル−ＮＲ−、−ＮＲ−Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル−ＮＲ−、−ＮＲ−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ−、−ＮＲ−Ｃ１〜６アルキル−、−Ｓ−、−ＮＲ−、−ＮＲ−ＮＲ−および−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ−（２つのＲ基は接合して、４〜１０員環を形成してもよい）、−ＮＲ−Ｃ１〜６アルキル−フェニル−ＮＲ−、−ＮＲ−Ｃ１〜６アルキル−フェニル−ＳＯ２−ＮＲ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ−Ｃ１〜６アルキル−フェニル−Ｃ（Ｏ）−、
【０１２６】
【化２６】
2015535004.tif 000028
の１つもしくは複数から選択され、またはＬ３は、存在せず、
Ｒ１３は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８カルボシクリル、Ｃ３〜８ヘテロシクリル、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ６〜１４アリール、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ５〜１４ヘテロアリールからなる群から選択され、Ｒ１３は、−ＮＲＲまたは−ＳＯ２ＮＲＲで置換されていてもよく、
各Ｒ１４およびＲ１５は、水素、ヒドロキシル、−ＮＲＲ、−ＮＲＮＲ２、−Ｃ３〜１０カルボシクリル、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ３〜１０カルボシクリル、−Ｃ３〜１０ヘテロシクリル、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ３〜１０ヘテロシクリル、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１〜６ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１〜６ＣＨ２ＣＨ２ＮＲＲ、−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ６〜１４アリール、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ６〜１４アリールおよび−Ｃ５〜１４ヘテロアリールからなる群から独立に選択され、
またはＲ１４およびＲ１５は、これらが接合している原子（複数可）と一緒になって、Ｃ３〜１０ヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ１４、Ｒ１５、もしくは両方、またはＲ１４およびＲ１５と共に形成される環は、−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−Ｒ１８で置換されていてもよく、各Ｒ１８は、（ｉ）−ＮＲＲ、（ｉｉ）−Ｃ（ＮＲＲ）（Ｃ（Ｏ）ＯＲ）、（ｉｉｉ）−Ｓ−Ｒ、（ｉｖ）ハロゲン、−ＣＦ３、−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−ＮＲＲまたは−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−ＳＯ２ＮＲＲの１つまたは複数で置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール、（ｖ）−ＳＯ２Ｒ、（ｖｉ）−Ｓ−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、（ｖｉｉ）−ＳＯ２ＮＲＲ、（ｖｉｉｉ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ、（ｉｘ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、（ｘ）−ＮＲＲ、−ＳＯ２ＮＲＲまたは−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）０〜６ＮＲＲで置換されていてもよい−Ｃ４〜６シクロアルキル、（ｘｉ）−Ｒ、（ｘｉｉ）−ＯＲ、（ｘｉｉｉ）−Ｎ（Ｒ）ＮＲＲ、（ｘｉｖ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＮＲＲ、（ｘｖ）−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−Ｏ−ＮＲＲ、および（ｘｉｖ）−Ｓ−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲＲから独立に選択され、
各Ｒは、水素および−Ｃ１〜６アルキルからなる群から独立に選択され、
ｂは、１〜２０であり、
各ｍは、独立に、０、１、２または３である]
に関する。
【０１２７】
さらに別の態様によれば、本発明は、式（ＩＩＩ’）の化合物(複数可)、
（ＡＢ）−（Ｌ−Ｐ’）ｂ
（ＩＩＩ’）
または薬学的に許容できるその塩
[式中、
Ｌは、リンカー部分Ｌ１−Ｌ２−Ｌ３であり、Ｌ３は、Ｐ’に結合しており、
Ｐ’は、式（Ｉ’）のラジカルであり、
【０１２８】
【化２７】
2015535004.tif 000029
式中、
破線は、任意選択の結合を表し、
ＡＢは、抗体であり、
各Ｘ１は、−Ｏ−、−Ｓ−および−ＮＲ−からなる群から独立に選択され、
各Ｘ２は、−Ｏ−、−Ｓ−および−ＮＲ−からなる群から独立に選択され、
各Ｘ’は、ＣＲまたはＮであり、
各Ｘ’’は、Ｘ’’が、Ｌ２またはさらなるＬ３に結合している場合、ＣＨ−、ＣＲ−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−ＮＲ−、ＣＲ−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−Ｏ−、ＣＲ−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、ＣＲ−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−ＮＲ−、ＣＲ−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−ＳＯ２ＮＲ−、ＣＲ−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−ＮＲ−ＮＲ−、ＣＲ−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）−もしくはＮ−であり、またはそうでなければ、Ｏ、Ｓ、ＣＲＲ、ＣＲ−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−ＮＲＲもしくはＮＲＲであり、
各Ｘ’’’は、Ｘ’’’が、Ｌ２に結合している場合、−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−ＮＲ−もしくはＣＲ−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−Ｏ−であり、またはそうでなければ、Ｒであり、
Ｙは、−Ｃ（Ｒ）２−、−Ｏ−、−ＮＲ−または−Ｓ−であり、
Ｒ１は、−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−Ｃ（Ｏ）−、−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−、−ＯＲ’’、−ＯＣＯＲ１３’、−ＯＣＯＮＲＲ１４’、−ＯＣＯＮ（Ｒ１４）Ｎ（Ｒ１５）−、および−ＮＲ１４−からなる群から選択され、
Ｒ２およびＲ３は、水素およびＣ１〜６アルキルからなる群から独立に選択され、
Ｒ４およびＲ５は、水素、−ＯＲ、−ＮＲ１４Ｒ１５およびオキソからなる群から独立に選択され、
Ｒ６およびＲ７は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ならびにヒドロキシルおよびハロゲンから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルからなる群から独立に選択され、
Ｒ６およびＲ７は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｒから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ２〜５アルキリデンを形成し、
Ｒ６およびＲ７は、一緒になってオキソであり、または
Ｒ６およびＲ７は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、酸素、窒素および硫黄からなる群から独立に選択される１個または２個のヘテロ原子を含む３〜５員のヘテロシクロアルキル部分を形成し、前記ヘテロシクロアルキル部分は、Ｒから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ８は、水素、Ｃ１〜６アルキルまたは−ＯＲであり、
Ｒ９は、水素、−Ｃ１〜６アルキル、−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−ＮＲ１４Ｒ１５、−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−Ｃ（Ｏ）−ＳＲ、−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｎ（Ｒ）Ｒ１５、−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１４Ｒ１５、−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−Ｎ（Ｒ）ＣＯＲ１３および−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−ＮＲ１４Ｎ（Ｒ）Ｒ１５から独立に選択され、
Ｌ１は、ＡＢへの結合、−ＮＲ−（ＡＢへの結合）および
【０１２９】
【化２８】
2015535004.tif 000030
から選択され、
Ｌ２は、Ｌ２Ａ−Ｌ２Ｂ−Ｌ２ＣまたはＬ２Ｃ−Ｌ２Ｂ−Ｌ２Ａであり、
Ｌ２Ａは、
−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＣ１〜６アルキル−、−Ｃ１〜６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１〜６−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１〜６−、−Ｃ１〜６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１〜６−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ１〜６アルキル−Ｓ−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ２−、−Ｃ１〜６アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）１〜６−ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲＣ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル−、−Ｎ＝ＣＲ−フェニル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−、−Ｎ＝ＣＲ−フェニル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１〜６−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル−フェニル−（ＮＲ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル）１〜４−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）１〜６−ＮＲＣ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル−、−Ｃ１〜６アルキル−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル−フェニル−ＮＲ−、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−Ｓ−および（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−）１〜２０から選択される１つもしくは複数の構成要素を含み、またはＬ２Ａは、存在せず、
Ｌ２Ｂは、ＡＡ０〜ａａから選択され、ＡＡは、天然または非天然のアミノ酸であり、ａａは、１２であり、
Ｌ２Ｃは、−ＰＡＢＡ−および−ＰＡＢＣ−から選択される１つもしくは複数の構成要素を含み、またはＬ２Ｃは、存在せず、
Ｌ３は、−Ｃ１〜６アルキル−、−ＮＲ−Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル−ＮＲ−、−ＮＲ−Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル−ＮＲ−、−ＮＲ−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ−、−ＮＲ−Ｃ１〜６アルキル−、−Ｓ−、−ＮＲ−、−ＮＲ−ＮＲ−および−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ−（２つのＲ基は接合して、４〜１０員環を形成してもよい）、−ＮＲ−Ｃ１〜６アルキル−フェニル−ＮＲ−、−ＮＲ−Ｃ１〜６アルキル−フェニル−ＳＯ２−ＮＲ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ−Ｃ１〜６アルキル−フェニル−Ｃ（Ｏ）−、
【０１３０】
【化２９】
2015535004.tif 000031
の１つもしくは複数から選択され、またはＬ３は、存在せず、
Ｒ１３’は、結合、−Ｃ１〜６アルキレン−、−Ｃ３〜８カルボシクリル−、−Ｃ３〜８ヘテロシクリル−、−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ６〜１４アリール−、−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ５〜１４ヘテロアリール−からなる群から選択され、
各Ｒ１４およびＲ１５は、水素、ヒドロキシル、−ＮＲＲ、−ＮＲＮＲ２、−Ｃ３〜１０カルボシクリル、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ３〜１０カルボシクリル、−Ｃ３〜１０ヘテロシクリル、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ３〜１０ヘテロシクリル、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１〜６ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１〜６ＣＨ２ＣＨ２ＮＲＲ、−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ６〜１４アリール、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ６〜１４アリールおよび−Ｃ５〜１４ヘテロアリールからなる群から独立に選択され、
またはＲ１４およびＲ１５は、これらが接合している原子（複数可）と一緒になって、Ｃ３〜１０ヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ１４、Ｒ１５、もしくは両方、またはＲ１４およびＲ１５と共に形成される環は、−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−Ｒ１８で置換されていてもよく、各Ｒ１８は、（ｉ）−ＮＲＲ、（ｉｉ）−Ｃ（ＮＲＲ）（Ｃ（Ｏ）ＯＲ）、（ｉｉｉ）−Ｓ−Ｒ、（ｉｖ）ハロゲン、−ＣＦ３、−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−ＮＲＲまたは−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−ＳＯ２ＮＲＲの１つまたは複数で置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール、（ｖ）−ＳＯ２Ｒ、（ｖｉ）−Ｓ−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、（ｖｉｉ）−ＳＯ２ＮＲＲ、（ｖｉｉｉ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ、（ｉｘ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、（ｘ）−ＮＲＲ、−ＳＯ２ＮＲＲまたは−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）０〜６ＮＲＲで置換されていてもよい−Ｃ４〜６シクロアルキル、（ｘｉ）−Ｒ、（ｘｉｉ）−ＯＲ、（ｘｉｉｉ）−Ｎ（Ｒ）ＮＲＲ、（ｘｉｖ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＮＲＲ、（ｘｖ）−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−Ｏ−ＮＲＲおよび（ｘｉｖ）−Ｓ−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲＲから独立に選択され、
各Ｒ１４’は、結合、−ＮＲ−、−Ｃ３〜１０カルボシクリル−、−Ｃ３〜１０ヘテロシクリル−、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１〜６ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１〜６ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ−、および−Ｃ１〜６アルキレン−からなる群から独立に選択され、
Ｒ１４’は、−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−Ｒ１８で置換されていてもよく、各Ｒ１８は、（ｉ）−ＮＲＲ、（ｉｉ）−Ｃ（ＮＲＲ）（Ｃ（Ｏ）ＯＲ）、（ｉｉｉ）−Ｓ−Ｒ、（ｉｖ）ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＲＲまたは−ＳＯ２ＮＲＲの１つまたは複数で置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール、（ｖ）−ＳＯ２Ｒ、（ｖｉ）−Ｓ−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、（ｖｉｉ）−ＳＯ２ＮＲＲ、（ｖｉｉｉ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ、（ｉｘ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、（ｘ）−ＮＲＲ、−ＳＯ２ＮＲＲまたは−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）０〜６ＮＲＲで置換されていてもよい−Ｃ４〜６シクロアルキル、（ｘｉ）−Ｒ、（ｘｉｉ）−ＯＲ、（ｘｉｉｉ）−Ｎ（Ｒ）ＮＲＲ、（ｘｉｖ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＮＲＲ、（ｘｖ）−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−Ｏ−ＮＲＲおよび（ｘｉｖ）−Ｓ−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲＲから独立に選択され、
各Ｒは、水素および−Ｃ１〜６アルキルからなる群から独立に選択され、
各Ｒ’は、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキルおよびアリールから独立に選択され、
各Ｒ’’は、結合および−Ｃ１〜６アルキレン−からなる群から独立に選択され、
ｂは、１〜２０であり、
各ｍは、独立に、０、１、２または３である]
に関する。
【０１３１】
上記で記載した二価の可変部分は、分子内の複数の配向でのこのようなラジカルの位置付けを適宜表すように意図されていることに留意すべきである。したがって、例えば、単一の例のみを引用すれば、Ｌ１およびＬ３の間のＬ２部分「−ＰＡＢＣ−Ｃｉｔ−Ｖａｌ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル−」は、Ｌ１−ＰＡＢＣ−Ｃｉｔ−Ｖａｌ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル−Ｌ３またはＬ１−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＰＡＢＣ−Ｌ３として位置付けすることができる。同様に、Ｌ２は、本明細書において、Ｌ２Ａ−Ｌ２Ｂ−Ｌ２Ｃを含むと定義され、その構築体は、複数の配向で同様に位置付けし得る。
【０１３２】
このように、特定の実施形態において、構成要素の下記の配列を有する式ＩＩＩまたはＩＩＩ’のＡＤＣを提供する。
ＡＢ−Ｌ１−Ｌ２−Ｌ３−Ｐ、
ＡＢ−Ｌ１−Ｌ２−Ｌ３−Ｐ’、
ＡＢ−Ｌ１−Ｌ２Ａ−Ｌ２Ｂ−Ｌ２Ｃ−Ｌ３−Ｐ、または
ＡＢ−Ｌ１−Ｌ２Ｃ−Ｌ２Ｂ−Ｌ２Ａ−Ｌ３−Ｐ。
【０１３３】
状況によって、本明細書に記載されている特定の化学基および部分が好ましい。このように、本明細書において記載および特許請求する様々なペイロード、リンカー−ペイロードおよびＡＤＣに関するものを含めて本発明の特定の実施形態において、下記の１つまたは複数（または全て、またはどれもあてはまらない）を適用し得る。
【０１３４】
本発明の特定の実施形態において、Ｘ１は好ましくは、−Ｏ−である。
【０１３５】
本発明の特定の実施形態において、Ｘ２は好ましくは、−ＮＲ−である。
【０１３６】
本発明の特定の実施形態において、Ｒ１は好ましくは、−ＯＲ、−ＯＣＯＲ１３、−ＯＣＯＮＲ１４Ｒ１５および−ＮＲ１４Ｒ１５からなる群から選択される。
【０１３７】
本発明の特定の実施形態において、Ｒ２は好ましくは、Ｃ１〜６アルキルであり、より好ましくは、メチルである。
【０１３８】
本発明の特定の実施形態において、Ｒ３は好ましくは、Ｃ１〜６アルキルであり、より好ましくは、メチルである。
【０１３９】
本発明の特定の実施形態において、Ｒ４は好ましくは、水素または−ＯＲである。
【０１４０】
本発明の特定の実施形態において、Ｒ５は好ましくは、水素または−ＯＲである。
【０１４１】
本発明の特定の実施形態において、Ｒ６およびＲ７は、ヒドロキシル、およびハロゲンから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルからなる群から各々独立に選択され、またはＲ６およびＲ７は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、酸素、窒素および硫黄からなる群から独立に選択される１個または２個のヘテロ原子を含む３〜５員のヘテロシクロアルキル部分を形成し、前記ヘテロシクロアルキル部分は、Ｒから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいことが好ましい。
【０１４２】
本発明の特定の実施形態において、Ｒ８は好ましくは、水素または−ＯＲである。
【０１４３】
本発明の特定の実施形態において、Ｒ９は、−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−ＮＲ１４Ｒ１５、−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｎ（Ｒ）Ｒ１５、−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１４Ｒ１５および−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−Ｎ（Ｒ）ＣＯＲ１３から独立に選択される。
【０１４４】
本発明の特定の実施形態において、Ｒ１３は好ましくは、水素、Ｃ１〜６アルキルからなる群から選択される。
【０１４５】
本発明の特定の実施形態において、各Ｒ１４およびＲ１５は、水素、−ＮＲＲ、−ＮＲＮＲ２、−Ｃ３〜１０カルボシクリル、−Ｃ３〜１０ヘテロシクリル、−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ６〜１４アリール、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ６〜１４アリールおよび−Ｃ５〜１４ヘテロアリールからなる群から独立に選択され、またはＲ１４およびＲ１５は、これらが接合している原子（複数可）と一緒になって、Ｃ３〜１０ヘテロシクリル環を形成し、Ｒ１４、Ｒ１５、もしくは両方、またはＲ１４およびＲ１５と共に形成される環は、−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−Ｒ１８で置換されていてもよく、各Ｒ１８は、（ｉ）−ＮＲＲ、（ｉｉ）−Ｃ（ＮＲＲ）（Ｃ（Ｏ）ＯＲ）、（ｉｉｉ）−Ｓ−Ｒ、（ｉｖ）ハロゲン、−ＣＦ３、−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−ＮＲＲまたは−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−ＳＯ２ＮＲＲの１つまたは複数で置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール、（ｖ）−ＳＯ２Ｒ、（ｖｉ）−Ｓ−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、（ｖｉｉ）−ＳＯ２ＮＲＲ、（ｖｉｉｉ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ、（ｉｘ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、（ｘ）−ＮＲＲ、−ＳＯ２ＮＲＲまたは−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）０〜６ＮＲＲで置換されていてもよい−Ｃ４〜６シクロアルキル、（ｘｉ）−Ｒ、（ｘｉｉ）−ＯＲ、（ｘｉｉｉ）−Ｎ（Ｒ）ＮＲＲ、（ｘｉｖ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＮＲＲ、−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−Ｏ−ＮＲＲおよび−Ｓ−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲＲから独立に選択されることが好ましい。
【０１４６】
本発明の特定の実施形態において、ｍが０であることが好ましい。本発明の特定の実施形態において、ｍが１であることが好ましい。本発明の特定の実施形態において、ｍが２であることが好ましい。本発明の特定の実施形態において、ｍが３であることが好ましい。
【０１４７】
本発明の特定の実施形態において、Ｘ２は、−ＮＨ−であり、Ｘ１は、−Ｏ−であり、Ｒ１は、−ＯＣＯＲ１３、ＯＨまたは−ＯＣＯＮＲ１４Ｒ１５であり、Ｒ２は、メチルであり、Ｒ３は、メチルであり、Ｒ４は、−ＯＨであり、Ｒ５は、水素であり、Ｒ８は、水素であり、Ｒ６およびＲ７は、一緒になってエポキシドを形成し、Ｒ９は、−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ１３は、Ｃ１〜６アルキル（より好ましくは、メチル）であり、Ｒ１４およびＲ１５は、これらが接合している原子（複数可）と一緒になって、Ｃ３〜１０ヘテロシクリル環を形成し、
Ｌ１は、
【０１４８】
【化３０】
2015535004.tif 000032
であり、Ｌ２Ａ、Ｌ２Ｂ、Ｌ２ＣおよびＬ３は、全て存在しないことが好ましい。代わりに、Ｒ６は、−ＯＨであり、Ｒ７は、ハロゲン（塩素がより好ましい）から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルである。
【０１４９】
本発明の特定の実施形態において、Ｘ２は、−ＮＨ−であり、Ｘ１は、−Ｏ−であり、Ｒ１は、−ＯＣＯＲ１３、ＯＨまたは−ＯＣＯＮＲ１４Ｒ１５であり、Ｒ２は、メチルであり、Ｒ３は、メチルであり、Ｒ４は、−ＯＨであり、Ｒ５は、水素であり、Ｒ８は、水素であり、Ｒ６およびＲ７は、一緒になってエポキシドを形成し、Ｒ９は、−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ１３は、Ｃ１〜６アルキル（より好ましくは、メチル）であり、Ｒ１４およびＲ１５は、これらが接合している原子（複数可）と一緒になって、Ｃ３〜１０ヘテロシクリル環を形成し、Ｌ１は、ハロゲンであり、Ｌ３は、−ＮＲ−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲであり、Ｒはより好ましくは、水素であり、アルキル基はより好ましくは、エチルであり、Ｌ２Ａは、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル−であり、Ｌ２ＢおよびＬ２Ｃは、存在しないことが好ましい。
【０１５０】
本発明の特定の実施形態において、Ｘ２は、−ＮＨ−であり、Ｘ１は、−Ｏ−であり、Ｒ１は、−ＯＣＯＲ１３であり、Ｒ１３はより好ましくは、水素であり、Ｒ２は、メチルであり、Ｒ３は、メチルであり、Ｒ４は、−ＯＨであり、Ｒ５は、水素であり、Ｒ８は、水素であり、Ｒ６およびＲ７は、一緒になってエポキシドを形成し、Ｒ９は、−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ１３は、Ｃ１〜６アルキル（より好ましくは、メチル）であり、Ｒ１４およびＲ１５は、これらが接合している原子（複数可）と一緒になって、Ｃ３〜１０ヘテロシクリル環を形成し、Ｌ１は、ハロゲンであり、Ｌ３は、−ＮＲ−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲであり、Ｒはより好ましくは、水素であり、アルキル基はより好ましくは、エチルであり、Ｌ２Ａは、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル−であり、Ｌ２ＢおよびＬ２Ｃは、存在しないことが好ましい。
【０１５１】
本発明の特定の実施形態において、Ｒ１は、−ＯＣＯＲ１３または−ＯＲであり、Ｒはより好ましくは、水素であり、Ｒ２は、メチルであり、Ｒ３は、メチルであり、Ｒ４は、−ＯＨであり、Ｒ５は、水素であり、Ｒ８は、水素であり、Ｒ６およびＲ７は、エポキシドを形成し、Ｒ９は、−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｌ３は、−ＮＲ−ＮＲ−（各Ｒはより好ましくは、水素もしくはメチルであり、または２つのＲ置換基は一緒になって、６員環を形成する）であり、Ｌ１は、ハロゲン、−ＮＲ２または
【０１５２】
【化３１】
2015535004.tif 000033
であり、Ｌ２Ｃは、ＰＡＢＣであり、Ｌ２Ｂは、−Ｃｉｔ−Ｖａｌ−であり、Ｌ２Ａは、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲＣ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル−であることが好ましい。
【０１５３】
本発明の特定の実施形態において、Ｒ１は、−ＯＣＯＲ１３または−ＯＲであり、Ｒはより好ましくは、水素であり、Ｒ２は、メチルであり、Ｒ３は、メチルであり、Ｒ４は、−ＯＨであり、Ｒ５は、水素であり、Ｒ８は、水素であり、Ｒ６およびＲ７は、エポキシドを形成し、Ｒ９は、−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｌ３は、−ＮＲ−ＮＲ−（各Ｒはより好ましくは、水素もしくはメチルであり、または２つのＲ置換基は一緒になって、６員環を形成する）であり、Ｌ１は、ハロゲン、−ＮＲ２または
【０１５４】
【化３２】
2015535004.tif 000034
であり、Ｌ２Ｃは、存在せず、Ｌ２Ｂは、−Ａｌａ−Ｖａｌ−であり、Ｌ２Ａは、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲＣ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル−または−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル−であることが好ましい。
【０１５５】
本発明の特定の実施形態において、Ｌ１は、−ハロゲン、−ＮＲ２、
【０１５６】
【化３３】
2015535004.tif 000035
から選択されることが好ましい。
【０１５７】
本発明の特定の実施形態において、Ｒ１は、−ＯＣＯＲ１３’であり、Ｒ２は、メチルであり、Ｒ３は、メチルであり、Ｒ４は、−ＯＨであり、Ｒ５は、水素であり、Ｒ８は、水素であり、Ｒ９は、−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５であり、Ｒ１４およびＲ１５はより好ましくは、水素であり、Ｒ１３’は、結合であり、Ｌ３は、
【０１５８】
【化３４】
2015535004.tif 000036
であり、ｍは、０であり、Ｘ’は、Ｎであり、Ｘ’’は、−Ｎ−であり、Ｘ’’’は、存在せず、Ｌ１は、ハロゲンであり、Ｌ２Ｃは、ＰＡＢＣであり、Ｌ２Ｂは、−Ｃｉｔ−Ｖａｌ−であり、Ｌ２Ａは、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲＣ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル−であることが好ましい。
【０１５９】
本発明の特定の実施形態において、Ｘ２は、−ＮＨ−であり、Ｘ１は、−Ｏ−であり、Ｒ１は、−ＯＣＯＲ１３、ＯＨまたは−ＯＣＯＮＲ１４Ｒ１５であり、Ｒ２は、メチルであり、Ｒ３は、メチルであり、Ｒ４は、−ＯＨであり、Ｒ５は、水素であり、Ｒ８は、水素であり、Ｒ６およびＲ７は、一緒になってエポキシドを形成し、Ｒ９は、−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ１３は、Ｃ１〜６アルキル（より好ましくは、メチル）であり、Ｒ１４およびＲ１５は、これらが接合している原子（複数可）と一緒になって、Ｃ３〜１０ヘテロシクリル環を形成し、
Ｌ１は、ＡＢへの結合、−ＮＲ−（ＡＢへの結合）および
【０１６０】
【化３５】
2015535004.tif 000037
から選択され、Ｌ２Ａ、Ｌ２Ｂ、Ｌ２ＣおよびＬ３は、全て存在しないことが好ましい。代わりに、Ｒ６は、−ＯＨであり、Ｒ７は、ハロゲン（塩素がより好ましい）から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルである。
【０１６１】
本発明の特定の実施形態において、Ｘ２は、−ＮＨ−であり、Ｘ１は、−Ｏ−であり、Ｒ１は、−ＯＣＯＲ１３、ＯＨまたは−ＯＣＯＮＲ１４Ｒ１５であり、Ｒ２は、メチルであり、Ｒ３は、メチルであり、Ｒ４は、−ＯＨであり、Ｒ５は、水素であり、Ｒ８は、水素であり、Ｒ６およびＲ７は、一緒になってエポキシドを形成し、Ｒ９は、−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ１３は、Ｃ１〜６アルキル（より好ましくは、メチル）であり、Ｒ１４およびＲ１５は、これらが接合している原子（複数可）と一緒になって、Ｃ３〜１０ヘテロシクリル環を形成し、Ｌ１は、ＡＢへの結合、−ＮＲ−（ＡＢへの結合）および
【０１６２】
【化３６】
2015535004.tif 000038
から選択され、Ｌ３は、−ＮＲ−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲであり、Ｒはより好ましくは、水素であり、アルキル基はより好ましくは、エチルであり、Ｌ２Ａは、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル−であり、Ｌ２ＢおよびＬ２Ｃは、存在しないことが好ましい。
【０１６３】
本発明の特定の実施形態において、Ｘ２は、−ＮＨ−であり、Ｘ１は、−Ｏ−であり、Ｒ１は、−ＯＣＯＲ１３であり、Ｒ１３はより好ましくは、水素であり、Ｒ２は、メチルであり、Ｒ３は、メチルであり、Ｒ４は、−ＯＨであり、Ｒ５は、水素であり、Ｒ８は、水素であり、Ｒ６およびＲ７は、一緒になってエポキシドを形成し、Ｒ９は、−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ１３は、Ｃ１〜６アルキル（より好ましくは、メチル）であり、Ｒ１４およびＲ１５は、これらが接合している原子（複数可）と一緒になって、Ｃ３〜１０ヘテロシクリル環を形成し、Ｌ１は、ＡＢへの結合、−ＮＲ−（ＡＢへの結合）および
【０１６４】
【化３７】
2015535004.tif 000039
から選択され、Ｌ３は、−ＮＲ−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲであり、Ｒはより好ましくは、水素であり、アルキル基はより好ましくは、エチルであり、Ｌ２Ａは、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル−であり、Ｌ２ＢおよびＬ２Ｃは、存在しないことが好ましい。
【０１６５】
本発明の特定の実施形態において、Ｒ１は、−ＯＣＯＲ１３または−ＯＲであり、Ｒはより好ましくは、水素であり、Ｒ２は、メチルであり、Ｒ３は、メチルであり、Ｒ４は、−ＯＨであり、Ｒ５は、水素であり、Ｒ８は、水素であり、Ｒ６およびＲ７は、エポキシドを形成し、Ｒ９は、−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｌ３は、−ＮＲ−ＮＲ−（各Ｒはより好ましくは、水素もしくはメチルであり、または２つのＲ置換基は一緒になって、６員環を形成する）であり、Ｌ１は、ＡＢへの結合、−ＮＲ−（ＡＢへの結合）および
【０１６６】
【化３８】
2015535004.tif 000040
から選択され、Ｌ２Ｃは、ＰＡＢＣであり、Ｌ２Ｂは、−Ｃｉｔ−Ｖａｌ−であり、Ｌ２Ａは、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲＣ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル−であることが好ましい。
【０１６７】
本発明の特定の実施形態において、Ｒ１は、−ＯＣＯＲ１３または−ＯＲであり、Ｒはより好ましくは、水素であり、Ｒ２は、メチルであり、Ｒ３は、メチルであり、Ｒ４は、−ＯＨであり、Ｒ５は、水素であり、Ｒ８は、水素であり、Ｒ６およびＲ７は、エポキシドを形成し、Ｒ９は、−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｌ３は、−ＮＲ−ＮＲ−（各Ｒはより好ましくは、水素もしくはメチルであり、または２つのＲ置換基は一緒になって、６員環を形成する）であり、Ｌ１は、ＡＢへの結合、−ＮＲ−（ＡＢへの結合）および
【０１６８】
【化３９】
2015535004.tif 000041
から選択され、Ｌ２Ｃは、存在せず、Ｌ２Ｂは、−Ａｌａ−Ｖａｌ−であり、Ｌ２Ａは、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲＣ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル−であることが好ましい。
【０１６９】
本発明の特定の実施形態において、Ｌ１は、ＡＢへの結合、−ＮＲ−（ＡＢへの結合）および
【０１７０】
【化４０】
2015535004.tif 000042
から選択されることが好ましい。
【０１７１】
本発明の特定の実施形態において、抗体は、トラスツズマブ、（Ｃ３９２＋Ｌ４４３）トラスツズマブ変異体、および（Ｃ３９２＋Ｃ４４３）トラスツズマブ変異体から選択されることが好ましい。
【０１７２】
本発明の特定の実施形態において、抗体が、トランスグルタミナーゼの存在下でポリペプチド工学（例えば、ポリペプチドにおけるアミノ酸の欠失、挿入、置換、変異、または任意のこれらの組合せによる）によって反応性（すなわち、アミンおよびトランスグルタミナーゼの存在下でアシルドナーとして共有結合を形成する能力）が付与されたアシルドナーグルタミン含有タグ（例えば、Ｇｌｎ含有ペプチドタグもしくはＱ−タグ）または内因性グルタミンで操作されたＦｃ含有またはＦａｂ含有ポリペプチドを介して結合していることが好ましい。
【０１７３】
特定の実施形態において、本発明は、上記の抗体薬物コンジュゲートおよびそれに伴う定義のいずれかに関し、ここで抗体薬物コンジュゲートは、２、３、４、５、６、７、８、９または１０の本発明の化合物を含む。
【０１７４】
特定の実施形態において、本発明は、上記の抗体薬物コンジュゲートおよびそれに伴う定義のいずれかに関し、ここで抗体薬物コンジュゲートは、３または４の本発明の化合物を含む。
【０１７５】
本発明の典型的にはカルボキシルおよび／またはアミノ含有化合物は、カルボキシル非含有化合物とは異なる独特の利点を担持する。このような利点の１つは、改善された水溶解度にある。別の利点は、水中、ならびに体液、例えば、血清、血液、脳脊髄液中、ならびに薬物製剤中での改善された化学的安定性である。また別の利点は、これらと適当なアニオン、例えば、塩化物イオン、酢酸イオン、および他の対イオンとを対合させることによって、カルボキシレート化合物の塩の形態を容易に調製する能力である。さらに、本発明のカルボキシレート化合物を、容易に使用して、がん細胞系およびがんに対して強力および改善された細胞毒性を有するアミドおよびエステル誘導体を調製することができる。カルボン酸基は、アミン、アルコールおよび他の基を担持する適切に修飾されたリンカー分子と反応して、ペイロード−リンカーを得ることができるため、カルボキシレート含有化合物はさらに、抗体に連結するこれらの能力において利点を有する。カルボン酸化合物はまた直接官能化して、活性化したカルボン酸誘導体を得ることができ、これはそれに続いて、さらなるリンカーを付加することなく抗体にコンジュゲートすることができる。例えば、本発明のカルボン酸含有化合物を、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドと反応させて、活性化したカルボキシル−ＮＨＳエステルを得てもよい。次いで、カルボキシル−ＮＨＳエステルおよびその結果作製されるペイロード−リンカーは、抗体と反応して、抗体薬物コンジュゲートを産生することができる。
【０１７６】
抗体単位（ＡｂまたはＡＢ）
上で述べたように、「抗体」（または「Ａｂ」もしくは「ＡＢ」）という用語は、本明細書において最も広い意味で使用され、具体的には、無傷のモノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、単一特異性抗体、多特異性抗体（例えば、二重特異性抗体）、および所望の生物活性を示す抗体フラグメントを包含する。さらに、本明細書に記載されている本発明の特定の態様は、抗体薬物コンジュゲートを指す一方で、コンジュゲートの抗体部分は、所与の標的細胞集団と関連する受容体、抗原または他の受容性部分と特異的に結合または反応的に会合もしくは複合体化するものと置き換え得ることがさらに想定される。例えば、抗体を含有する代わりに、本発明のコンジュゲートは、治療的にまたはその他の点で生物学的に修飾されることを求められる細胞集団の受容体、抗原または他の受容性部分に結合、複合体化、または反応するターゲティング分子を含有することができる。このような分子の例は、より小さな分子量のタンパク質、ポリペプチドまたはペプチド、レクチン、糖タンパク質、非ペプチド、ビタミン、栄養素輸送分子（これらに限定されないが、トランスフェリンなど）、または任意の他の細胞結合分子もしくは物質を含む。特定の態様において、抗体または他のこのようなターゲティング分子は、それと共に抗体または他のターゲティング分子が相互作用する特定の標的細胞集団に対して薬物を送達するように作用する。
【０１７７】
別の態様において、本発明は、式ＩＩＩまたはＩＩＩ’の抗体薬物コンジュゲート化合物に関し、抗体ＡＢは、トラスツズマブ、トラスツズマブ変異体（例えば、本明細書または国際特許出願第ＰＣＴ／ＩＢ２０１２／０５６２３４号において開示されているトラスツズマブ変異体）、オレゴボマブ、エドレコロマブ、セツキシマブ、ビトロネクチン受容体（αｖβ３）に対するヒト化モノクローナル抗体、アレムツズマブ、非ホジキンリンパ腫の処置のためのヒト化抗ＨＬＡ−ＤＲ抗体を含めた抗ＨＬＡ−ＤＲ抗体、１３１Ｉ  Ｌｙｍ−１、非ホジキンリンパ腫の処置のためのマウス抗ＨＬＡ−Ｄｒ１０抗体を含めた抗ＨＬＡ−Ｄｒ１０抗体、抗ｃｄ３３抗体、ホジキン病または非ホジキンリンパ腫の処置のためのヒト化抗ＣＤ２２ｍＡｂを含めた抗ｃｄ２２抗体、ラベツズマブ、ベバシズマブ、イブリツモマブチウキセタン、オファツムマブ、パニツムマブ、リツキシマブ、トシツモマブ、イピリムマブ、およびゲムツズマブから選択される。
【０１７８】
抗体単位上に存在し得るヘテロ原子は、硫黄（一実施形態において、抗体のスルフヒドリル基から）、酸素（一実施形態において、抗体のカルボニル、カルボキシルまたはヒドロキシル基から）、および窒素（一実施形態において、抗体の第一級または第二級アミノ基から）を含む。これらのヘテロ原子は、抗体の天然状態における抗体、例えば、天然の抗体上に存在することができ、または化学修飾によって抗体中に導入することができる。
【０１７９】
一実施形態において、抗体単位はスルフヒドリル基を有し、抗体単位はスルフヒドリル基の硫黄原子を介して結合する。
【０１８０】
別の実施形態において、抗体は、活性化したエステル（このようなエステルには、これらに限定されないが、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、ペンタフルオロフェニル、およびｐ−ニトロフェニルエステルが含まれる）と反応することができるリシン残基を有し、このように、抗体単位の窒素原子、およびカルボニルからなるアミド結合を形成する。
【０１８１】
さらに別の態様において、抗体単位は、化学修飾されて１つまたは複数のスルフヒドリル基を導入することができる１つまたは複数のリシン残基を有する。リシンを修飾するために使用することができる試薬には、これらに限定されないが、Ｎ−スクシンイミジルＳ−アセチルチオアセテート（ＳＡＴＡ）および２−イミノチオラン塩酸塩（トラウト試薬）が含まれる。
【０１８２】
別の実施形態において、抗体単位は、化学修飾されて１つまたは複数のスルフヒドリル基を有することができる１つまたは複数の炭水化物基を有することができる。
【０１８３】
さらに別の実施形態において、抗体単位は、酸化されてアルデヒド基を提供することができる１つまたは複数の炭水化物基を有することができる（例えば、Ｌａｇｕｚｚａら、１９８９、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３２（３）：５４８〜５５を参照されたい）。対応するアルデヒドは、反応部位、例えば、ヒドラジンおよびヒドロキシルアミンと結合を形成することができる。薬物の付着または会合のためのタンパク質の修飾のための他のプロトコルは、Ｃｏｌｉｇａｎら、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｃｉｅｎｃｅ、第２巻、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ（２００２）（参照により本明細書中に組み込まれている）に記載されている。
【０１８４】
コンジュゲートが、抗体の代わりに非免疫反応性タンパク質、ポリペプチド、またはペプチド単位を含むとき、有用な非免疫反応性タンパク質、ポリペプチド、またはペプチド単位には、これらに限定されないが、トランスフェリン、上皮増殖因子（「ＥＧＦ」）、ボンベシン、ガストリン、ガストリン放出ペプチド、血小板由来増殖因子、ＩＬ−２、ＩＬ−６、トランスフォーミング増殖因子（「ＴＯＰ」）、例えば、ＴＧＦ−αおよびＴＧＦ−β、ワクチニア増殖因子（「ＶＧＦ」）、インスリンおよびインスリン様増殖因子ＩおよびＩＩ、ソマトスタチン、レクチンならびに低密度リポタンパク質からのアポタンパク質が含まれる。
【０１８５】
有用なポリクローナル抗体は、免疫化された動物の血清に由来する抗体分子の不均質な集団である。有用なモノクローナル抗体は、特定の抗原決定基（例えば、がん細胞抗原、ウイルス抗原、微生物抗原、タンパク質、ペプチド、炭水化物、化学物質、核酸、またはそのフラグメント）に対する抗体の均質な集団である。対象の抗原に対するモノクローナル抗体（ｍＡｂ）は、当技術分野において公知の任意の技術を使用することによって調製することができ、培養物中の連続細胞系による抗体分子の産生を実現する。
【０１８６】
有用なモノクローナル抗体には、これらに限定されないが、ヒトモノクローナル抗体、ヒト化モノクローナル抗体、抗体フラグメント、またはキメラモノクローナル抗体が含まれる。ヒトモノクローナル抗体は、多数の当技術分野で公知の技術のいずれかによって作製し得る（例えば、Ｔｅｎｇら、１９８３、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ．８０：７３０８〜７３１２；Ｋｏｚｂｏｒら、１９８３、Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  Ｔｏｄａｙ  ４：７２〜７９；およびＯｌｓｓｏｎら、１９８２、Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．９２：３〜１６）。
【０１８７】
抗体はまた、二重特異性抗体でもよい。二重特異性抗体を作製する方法は当技術分野において公知であり、下で考察する。
【０１８８】
抗体は、標的細胞（例えば、がん細胞抗原、ウイルス抗原、もしくは微生物抗原）に免疫特異的に結合する抗体、または腫瘍細胞もしくはマトリックスに結合する他の抗体の機能的活性フラグメント、誘導体もしくは類似体でもよい。これに関しては、「機能的活性」とは、フラグメント、誘導体または類似体が、このフラグメント、誘導体または類似体が由来する抗体が認識したものと同じ抗原を認識する抗抗イディオタイプ抗体を誘発することができることを意味する。具体的には、例示的な実施形態において、免疫グロブリン分子のイディオタイプの抗原性は、抗原を特異的に認識するＣＤＲ配列に対してＣ末端にあるフレームワークおよびＣＤＲ配列の欠失によって増強することができる。どのＣＤＲ配列が抗原に結合するかを決定するために、ＣＤＲ配列を含有する合成ペプチドは、当技術分野において公知の任意の結合アッセイ方法（例えば、ＢＩＡコアアッセイ）によって、抗原による結合アッセイにおいて使用することができる（ＣＤＲ配列の場所については、例えば、Ｋａｂａｔら、１９９１、Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ、第５版、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ、Ｂｅｔｈｅｓｄａ、Ｍｄ．；Ｋａｂａｔ  Ｅら、１９８０、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  １２５（３）：９６１〜９６９を参照されたい）。
【０１８９】
他の有用な抗体には、これらに限定されないが、Ｆ（ａｂ’）２フラグメント、Ｆａｂフラグメント、Ｆｖｓ、単鎖抗体、二特異性抗体、三特異性抗体、四特異性抗体、ｓｃＦｖ、ｓｃＦｖ−ＦＶ、または抗体と同じ特異性を有する任意の他の分子などの抗体のフラグメントが含まれる。
【０１９０】
さらに、組換え抗体、例えば、標準的な組換えＤＮＡ技術を使用して作製することができる、ヒトおよび非ヒト部分の両方を含む、キメラおよびヒト化モノクローナル抗体は、有用な抗体である。キメラ抗体は、異なる部分が、異なる動物種に由来する分子、例えば、マウスモノクローナルに由来する可変領域、およびヒト免疫グロブリン定常領域を有するものである。（例えば、全内容が参照により本明細書中に組み込まれている、米国特許第４，８１６，５６７号；および米国特許第４，８１６，３９７号を参照されたい）。ヒト化抗体は、非ヒト種からの１つまたは複数の相補性決定領域（ＣＤＲ）、およびヒト免疫グロブリン分子からのフレームワーク領域を有する、非ヒト種からの抗体分子である。（例えば、参照により本明細書中にその全体が組み込まれている米国特許第５，５８５，０８９号を参照されたい）。このようなキメラおよびヒト化モノクローナル抗体は、当技術分野で公知の組換えＤＮＡ技術によって、例えば、それらの各々が参照により本明細書中にその全体が組み込まれている、国際公開第ＷＯ８７／０２６７１号；欧州特許第０１８４１８７号；欧州特許出願公開第０１７１４９６号；欧州特許出願公開第０１７３４９４号；国際公開第ＷＯ８６／０１５３３号；米国特許第４，８１６，５６７号；欧州特許出願公開第０１２０２３号；Ｂｅｒｔｅｒら、１９８８、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４０：１０４１〜１０４３；Ｌｉｕら、１９８７、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８４：３４３９〜３４４３；Ｌｉｕら、１９８７、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１３９：３５２１〜３５２６；Ｓｕｎら、１９８７、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８４：２１４〜２１８；Ｎｉｓｈｉｍｕｒａら、１９８７、Ｃａｎｃｅｒ．Ｒｅｓ．４７：９９９〜１００５；Ｗｏｏｄら、１９８５、Ｎａｔｕｒｅ  ３１４：４４６〜４４９；およびＳｈａｗら、１９８８、Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．８０：１５５３〜１５５９；Ｍｏｒｒｉｓｏｎ、１９８５、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２２９：１２０２〜１２０７；Ｏｉら、１９８６、ＢｉｏＴｅｃｈｎｉｑｕｅｓ  ４：２１４；米国特許第５，２２５，５３９号；Ｊｏｎｅｓら、１９８６、Ｎａｔｕｒｅ  ３２１：５５２〜５２５；Ｖｅｒｈｏｅｙａｎら、１９８８、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２３９：１５３４；およびＢｅｉｄｌｅｒら、１９８８、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４１：４０５３〜４０６０に記載されている方法を使用して産生することができる。
【０１９１】
完全ヒト抗体が特に望ましく、内因性免疫グロブリン重鎖および軽鎖遺伝子を発現することができないが、ヒト重鎖および軽鎖遺伝子を発現することができるトランスジェニックマウスを使用して産生することができる。トランスジェニックマウスを、通常の様式で、選択された抗原、例えば、本発明のポリペプチドの全部または一部で免疫化する。抗原に対するモノクローナル抗体は、通常のハイブリドーマ技術を使用して得ることができる。トランスジェニックマウスが持つヒト免疫グロブリン導入遺伝子は、Ｂ細胞分化の間に再配置され、それに続いてクラススイッチおよび体細胞変異を受ける。このように、このような技術を使用して、治療的に有用なＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＭおよびＩｇＥ抗体を産生することが可能である。ヒト抗体を産生するためのこの技術の概要について、ＬｏｎｂｅｒｇおよびＨｕｓｚａｒ、１９９５、Ｉｎｔ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１３：６５〜９３を参照されたい。ヒト抗体およびヒトモノクローナル抗体を産生するためのこの技術、ならびにこのような抗体を産生するためのプロトコルの詳細な考察について、例えば、これらの各々が参照により本明細書中にその全体が組み込まれている、米国特許第５，６２５，１２６号；同第５，６３３，４２５号；同第５，５６９，８２５号；同第５，６６１，０１６号；同第５，５４５，８０６号を参照されたい。他のヒト抗体は、例えば、Ａｂｇｅｎｉｘ，Ｉｎｃ．（現在は、Ａｍｇｅｎ、Ｆｒｅｅｍｏｎｔ、Ｃａｌｉｆ．）およびＭｅｄａｒｅｘ（Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ、Ｎ．Ｊ．）から商業的に得ることができる。
【０１９２】
選択されたエピトープを認識する完全ヒト抗体は、「誘導選択」と称される技術を使用して生じさせることができる。このアプローチにおいて、選択された非ヒトモノクローナル抗体、例えば、マウス抗体を使用して、同じエピトープを認識する完全ヒト抗体の選択を誘導する。（例えば、Ｊｅｓｐｅｒｓら、１９９４、Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、１２：８９９〜９０３を参照されたい）。ヒト抗体はまた、ファージディスプレイライブラリーを含めた当技術分野で公知の様々な技術を使用して産生することができる（例えば、ＨｏｏｇｅｎｂｏｏｍおよびＷｉｎｔｅｒ、１９９１、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．、２２７：３８１；Ｍａｒｋｓら、１９９１、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．、２２２：５８１；ＱｕａｎおよびＣａｒｔｅｒ、２００２、Ｔｈｅ  ｒｉｓｅ  ｏｆ  ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  ａｓ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎ  Ａｎｔｉ−ＩｇＥ  ａｎｄ  Ａｌｌｅｒｇｉｃ  Ｄｉｓｅａｓｅ、ＪａｒｄｉｅｕおよびＦｉｃｋ編、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．、第２０章、４２７〜４６９頁を参照されたい）。
【０１９３】
他の実施形態において、抗体は、抗体の融合タンパク質、またはその機能的活性フラグメントであり、例えば、抗体は、抗体からではない別のタンパク質（またはタンパク質のその一部、好ましくは少なくとも１０、２０もしくは５０のアミノ酸部分）のアミノ酸配列のＮ末端またはＣ末端において共有結合（例えば、ペプチド結合）を介して融合している。好ましくは、抗体またはそのフラグメントは、定常ドメインのＮ末端における他のタンパク質に共有結合で連結している。
【０１９４】
すなわち、抗体は、このような共有結合的付着によって、抗体がその抗原結合性免疫特異性を保持することが可能となる限り、任意のタイプの分子の共有結合的付着によって修飾されている類似体および誘導体を含む。これらに限定されないが、例えば、抗体の誘導体および類似体は、例えば、グリコシル化、アセチル化、ペグ化、リン酸化、アミド化、公知の保護基／ブロック基による誘導体化、タンパク質分解的切断、細胞抗体単位または他のタンパク質への連結などによってさらに修飾されたものを含む。多数の化学修飾のいずれかを、これらに限定されないが、特異的化学切断、アセチル化、ホルミル化、ツニカマイシンなどの存在下での代謝合成を含めた公知の技術によって行うことができる。さらに、類似体または誘導体は、１種または複数種の非天然のアミノ酸を含有することができる。
【０１９５】
抗体は、Ｆｃ受容体と相互作用する、アミノ酸残基における修飾（例えば、置換、欠失または付加）を有することができる。特に、抗体は、抗ＦｃドメインおよびＦｃＲｎ受容体の間の相互作用において関与していると同定されるアミノ酸残基における修飾を有することができる（例えば、参照により本明細書中にその全体が組み込まれている国際公開第ＷＯ９７／３４６３１号を参照されたい）。
【０１９６】
がん細胞抗原に対して免疫特異的な抗体は、商業的に得ることができ、または当業者には公知の任意の方法、例えば、化学合成もしくは組換え発現技術によって産生することができる。がん細胞抗原に対して免疫特異的な抗体をコードするヌクレオチド配列は、例えば、ＧｅｎＢａｎｋデータベースもしくは同様のデータベース、文献から、または通例のクローニングおよび配列決定によって得ることができる。
【０１９７】
特定の実施形態において、がんの処置のために公知の抗体を使用することができる。がん細胞抗原に対して免疫特異的な抗体は、商業的に得ることができ、または当業者に公知の任意の方法、例えば、組換え発現技術によって産生することができる。がん細胞抗原に対して免疫特異的な抗体をコードするヌクレオチド配列は、例えば、ＧｅｎＢａｎｋデータベースもしくは同様のデータベース、文献から、または通例のクローニングおよび配列決定によって得ることができる。がんの処置のために利用可能な抗体の例には、これらに限定されないが、卵巣がんの処置のためのマウス抗体であるＯＶＡＲＥＸ；結腸直腸がんの処置のためのマウスＩｇＧ２ａ抗体であるＰＡＮＯＲＥＸ（Ｇｌａｘｏ  Ｗｅｌｌｃｏｍｅ、ＮＣ）；上皮増殖因子陽性がん、例えば、頭頸部がんの処置のための抗ＥＧＦＲ  ＩｇＧキメラ抗体であるセツキシマブＥＲＢＩＴＵＸ（Ｉｍｃｌｏｎｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｉｎｃ．、ＮＹ）；肉腫の処置のためのヒト化抗体であるＶｉｔａｘｉｎ（ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ、Ｉｎｃ．、ＭＤ）；慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）の処置のためのヒト化ＩｇＧ１抗体であるＣＡＭＰＡＴＨ  Ｉ／Ｈ（Ｌｅｕｋｏｓｉｔｅ、ＭＡ）；非ホジキンリンパ腫の処置のためのヒト化抗ＨＬＡ−ＤＲ抗体であるＳＭＡＲＴ  ＩＤ１０（Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｄｅｓｉｇｎ  Ｌａｂｓ，Ｉｎｃ．、ＣＡ）；非ホジキンリンパ腫の処置のための放射性標識したマウス抗ＨＬＡ−Ｄｒ１０抗体であるＯＮＣＯＬＹＭ（Ｔｅｃｈｎｉｃｌｏｎｅ，Ｉｎｃ．、ＣＡ）；ホジキン病または非ホジキンリンパ腫の処置のためのヒト化抗ＣＤ２ｍＡｂであるＡＬＬＯＭＵＮＥ（ＢｉｏＴｒａｎｓｐｌａｎｔ、ＣＡ）；ならびに結腸直腸がんの処置のためのヒト化抗ＣＥＡ抗体であるＣＥＡＣＩＤＥ（Ｉｍｍｕｎｏｍｅｄｉｃｓ、ＮＪ）が含まれる。
【０１９８】
がん診断および治療のための有効な細胞標的を発見する試みにおいて、研究者は、１種または複数種の正常な非がん細胞（複数可）上と比較して、１種または複数種の特定のタイプ（複数可）のがん細胞の表面上に特異的に発現している膜貫通ポリペプチドまたはその他の点で腫瘍に関連するポリペプチドを同定することを探究してきた。しばしば、このような腫瘍に関連するポリペプチドは、非がん細胞の表面上と比較して、がん細胞の表面上により豊富に発現している。このような腫瘍に関連する細胞表面抗原ポリペプチドの同定は、抗体をベースとする治療によって破壊するために、がん細胞を特異的に標的とする能力を生じさせてきた。
【０１９９】
リンカー単位（Ｌ）
リンカー（本明細書において「［リンカー］」と称されることがある）は、薬物および抗体を連結して、抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）を形成するために使用することができる二官能性化合物である。このようなコンジュゲートは、例えば、腫瘍に関連する抗原に対するイムノコンジュゲートの形成において有用である。このようなコンジュゲートは、腫瘍細胞への細胞毒性薬の選択的送達を可能とする。
【０２００】
ＡＤＣにおいて、リンカーは、ペイロードを抗体に付着させる役割を果たす。
【０２０１】
一態様において、第２の反応部位、例えば、抗体単位（例えば、抗体）上に存在する求核基と反応性である求電子基を有する、リンカー単位の第２のセクションが導入される。抗体上の有用な求核基には、これらに限定されないが、スルフヒドリル、ヒドロキシルおよびアミノ基が含まれる。抗体の求核基のヘテロ原子は、リンカー単位上の求電子基と反応性であり、リンカー単位への共有結合を形成する。有用な求電子基には、これらに限定されないが、マレイミドおよびハロアセトアミド基が含まれる。求電子基は、抗体付着のための好都合な部位を提供する。
【０２０２】
別の実施形態において、リンカー単位は、抗体上に存在する求電子基と反応性である求核基を有する反応部位を有する。抗体上の有用な求電子基には、これらに限定されないが、アルデヒドおよびケトンカルボニル基が含まれる。リンカー単位の求核基のヘテロ原子は、抗体上の求電子基と反応して、抗体への共有結合を形成することができる。リンカー単位上の有用な求核基には、これらに限定されないが、ヒドラジド、オキシム、アミノ、ヒドラジン、チオセミカルバゾン、ヒドラジンカルボキシレート、およびアリールヒドラジドが含まれる。抗体上の求電子基は、リンカー単位への付着のための好都合な部位を提供する。
【０２０３】
アミノ官能基はまた、カルボン酸、または化合物の活性化したエステルと反応して、アミド連結を形成することができるため、リンカー単位のための有用な反応部位である。典型的には、本発明のペプチドをベースとする化合物は、２つ以上のアミノ酸および／またはペプチドフラグメントの間のペプチド結合を形成させることによって調製することができる。このようなペプチド結合は、例えば、ペプチド化学の分野において周知である液相合成法（例えば、ＳｃｈｒｏｄｅｒおよびＬｕｂｋｅ、「Ｔｈｅ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ」、第１巻、７６〜１３６頁、１９６５、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓを参照されたい）によって調製することができる。
【０２０４】
本発明の文脈において、これらに限定されないが、特に、リンカー構成要素、例えば、Ｌ１、Ｌ２（Ｌ２Ａ、Ｌ２ＢおよびＬ２Ｃを含めた）、ならびにＬ３において、「〜の１つまたは複数から選択」または「〜の１つまたは複数」という言い回しは、同一でも異なってもよい複数の構成要素が逐次的に配列されるか、または配列し得ることを示す。このように、例えば、Ｌ３は、−Ｃ１〜６アルキル−、−ＮＲ−もしくは他の個々に一覧表示された構成要素であり得るが、−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ−、または２つ以上の一覧表示された構成要素の任意の他の組合せであってもよい。
【０２０５】
化合物およびその抗体薬物コンジュゲートの合成
本発明の化合物およびコンジュゲートは、例示において下記で概要を述べる合成手順を使用して作製することができる。下でより詳細に記載するように、本発明の化合物およびコンジュゲートは、化合物に結合するための反応部位を有するリンカー単位のセクションを使用して調製することができる。一態様において、例えば抗体単位（例えば抗体）上に存在する求核基と反応性を有する求電子基などの第２の反応部位を有するリンカー単位の第２のセクションが導入される。抗体上の有用な求核基には、これらに限定されないが、スルフヒドリル、ヒドロキシルおよびアミノ基が含まれる。抗体の求核基のヘテロ原子は、リンカー単位上の求電子基と反応性であり、リンカー単位への共有結合を形成する。有用な求電子基には、これらに限定されないが、マレイミドおよびハロアセトアミド基が含まれる。求電子基は、抗体付着のための好都合な部位を提供する。
【０２０６】
別の実施形態において、リンカー単位は、抗体上に存在する求電子基と反応性である求核基を有する反応部位を有する。抗体上の有用な求電子基には、これらに限定されないが、アルデヒドおよびケトンカルボニル基が含まれる。リンカー単位の求核基のヘテロ原子は、抗体上の求電子基と反応して、抗体への共有結合を形成することができる。リンカー単位上の有用な求核基には、これらに限定されないが、ヒドラジド、オキシム、アミノ、ヒドラジン、チオセミカルバゾン、ヒドラジンカルボキシレート、およびアリールヒドラジドが含まれる。抗体上の求電子基は、リンカー単位への付着のための好都合な部位を提供する。
【０２０７】
アミノ官能基はまた、カルボン酸、または化合物の活性化したエステルと反応して、アミド連結を形成することができるため、リンカー単位のための有用な反応部位である。典型的には、本発明のペプチドをベースとする化合物は、２つ以上のアミノ酸および／またはペプチドフラグメントの間のペプチド結合を形成させることによって調製することができる。このようなペプチド結合は、例えば、ペプチド化学の分野において周知である液相合成法（例えば、ＳｃｈｒｏｄｅｒおよびＬｕｂｋｅ、「Ｔｈｅ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ」、第１巻、７６〜１３６頁、１９６５、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓを参照されたい）によって調製することができる。
【０２０８】
下でより詳細に記載するように、コンジュゲートは、本発明の化合物への結合のための反応部位を有するリンカーのセクションを使用し、抗体に対する反応部位を有するリンカー単位の別のセクションを導入して調製することができる。一態様において、リンカー単位は、抗体単位、例えば、抗体上に存在する求核基と反応性である求電子基を有する反応部位を有する。求電子基は、抗体付着のための好都合な部位を提供する。抗体上の有用な求核基には、これらに限定されないが、スルフヒドリル、ヒドロキシルおよびアミノ基が含まれる。抗体の求核基のヘテロ原子は、リンカー単位上の求電子基と反応性であり、リンカー単位への共有結合を形成する。有用な求電子基には、これらに限定されないが、マレイミドおよびハロアセトアミド基が含まれる。
【０２０９】
別の実施形態において、リンカー単位は、抗体単位上に存在する求電子基と反応性である求核基を有する反応部位を有する。抗体上の求電子基は、リンカー単位への付着のための好都合な部位を提供する。抗体上の有用な求電子基には、これらに限定されないが、アルデヒドおよびケトンカルボニル基が含まれる。リンカー単位の求核基のヘテロ原子は、抗体上の求電子基と反応して、抗体への共有結合を形成することができる。リンカー単位上の有用な求核基には、これらに限定されないが、ヒドラジド、オキシム、アミノ、ヒドラジン、チオセミカルバゾン、ヒドラジンカルボキシレート、およびアリールヒドラジドが含まれる。
【０２１０】
トランスグルタミナーゼとのコンジュゲーション
特定の実施形態において、本発明の化合物は、トランスグルタミナーゼの存在下でポリペプチド工学（例えば、ポリペプチドにおけるアミノ酸の欠失、挿入、置換、変異、または任意のこれらの組合せによる）によって反応性（すなわち、アミンおよびトランスグルタミナーゼの存在下でアシルドナーとして共有結合を形成する能力）が付与されたアシルドナーグルタミン含有タグ（例えば、Ｇｌｎ含有ペプチドタグもしくはＱ−タグ）または内因性グルタミンで操作されたＦｃ含有またはＦａｂ含有ポリペプチドに共有結合で架橋し得るが、ただし、本発明の化合物は、アミンドナー剤（例えば、反応性アミンを含み、または反応性アミンに付着している低分子）を含み、それによって、操作されたＦｃ含有ポリペプチドコンジュゲートの安定的および均質な集団を形成し、アミンドナー剤は、アシルドナーグルタミン含有タグまたは曝露された／利用可能な／反応性の内因性グルタミンを介してＦｃ含有またはＦａｂ含有ポリペプチドに部位特異的にコンジュゲートしている。例えば、本発明の化合物は、その全内容が参照により本明細書中に組み込まれている国際特許出願第ＰＣＴ／ＩＢ２０１１／０５４８９９号において記載されているようにコンジュゲートし得る。特定の実施形態において、トランスグルタミナーゼの存在下でポリペプチド工学によって反応性が付与されたアシルドナーグルタミン含有タグまたは内因性グルタミンで操作されたＦｃ含有またはＦａｂ含有ポリペプチドへの本発明の化合物のコンジュゲーションを促進するために、Ｚは、ＮＨ２である。
【０２１１】
ヒト軽鎖カッパドメイン定常領域へのコンジュゲーション
特定の実施形態において、本発明の化合物は、ヒト軽鎖カッパドメイン定常領域（ＣＬκ）のＫ１８８の側鎖に共有結合で付着し得る（Ｋａｂａｔによる完全軽鎖ナンバリング）。例えば、本発明の化合物は、その全内容が参照により本明細書中に組み込まれている米国特許出願第１３／１８０，２０４号に記載されているようにコンジュゲートし得る。特定の実施形態において、Ｋ１８８ＣＬκへのコンジュゲーションを促進するために、Ｚは、
【０２１２】
【化４１】
2015535004.tif 000043
であり、Ｒ７は、出現する毎に、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、Ｂｒ、ＮＯ２、ＣＮおよびＣＦ３からなる群から独立に選択され、ｈは、１、２、３、４または５である。
【０２１３】
特定の実施形態において、本発明は、抗体（またはその抗原結合部分）に共有結合でコンジュゲートしている本発明の化合物を含む組成物を提供し、組成物中の本発明の化合物の少なくとも約５０％、または少なくとも約６０％、または少なくとも約７０％、または少なくとも約８０％、または少なくとも約９０％は、Ｋ１８８ＣＬκにおいて抗体またはその抗原結合部分にコンジュゲートしている。
【０２１４】
特定の実施形態において、本発明の化合物は、触媒抗体、例えば、アルドラーゼ抗体の結合部位、またはその抗原結合部分にコンジュゲートし得る。アルドラーゼ抗体は、（例えば、コンジュゲーションによる）干渉がないとき、脂肪族ケトンドナーとアルデヒドアクセプターとのアルドール付加反応を触媒する結合部位の一部を含有する。米国特許出願公開第ＵＳ２００６／２０５６７０号の内容、特に、リンカーについて記載している７８〜１１８頁、ならびに抗体、有用なフラグメント、そのバリアントおよび改変物、ｈ３８Ｃ２、結合部位および相補性決定領域（ＣＤＲ）、および関連する抗体技術について記載しているパラグラフ［０１５３］〜［０２３３］は、参照により本明細書中に組み込まれる。「結合部位」という用語は、抗原結合に関与するＣＤＲおよび隣接するフレームワーク残基を含む。
【０２１５】
組成物および投与方法
他の実施形態において、本発明の別の態様は、有効量の本発明の化合物および／またはその抗体薬物コンジュゲート、ならびに薬学的に許容できる担体またはビヒクルを含む医薬組成物に関する。特定の実施形態において、組成物は、動物またはヒトへの投与に適している。
【０２１６】
本医薬組成物は、組成物が患者に投与されることが可能となる任意の形態でもよい。例えば、組成物は、固体または液体の形態でもよい。典型的な投与経路には、これらに限定されないが、非経口、目および腫瘍内が含まれる。非経口投与は、皮下注射、静脈内、筋内または胸骨内の注射または注入技術を含む。一態様において、組成物は、非経口的に投与される。特定の実施形態において、組成物は、静脈内に投与される。
【０２１７】
医薬組成物は、本発明の化合物および／またはその抗体薬物コンジュゲートが患者への組成物の投与によって生物が利用可能となることが可能となるように製剤することができる。組成物は、１つまたは複数の投与量単位の形態を取ることができ、例えば、錠剤は、単一の投与量単位でよく、液体形態の本発明の化合物および／またはその抗体薬物コンジュゲートの容器は、複数の投与量単位を保持することができる。
【０２１８】
医薬組成物の調製において使用される材料は、使用される量で無毒性のものであってもよい。医薬組成物中の活性成分（複数可）の最適な投与量は、種々の要因によって決まることは当業者には明らかである。関連要因には、これらに限定されないが、動物のタイプ（例えば、ヒト）、本発明の化合物および／またはその抗体薬物コンジュゲートの特定の形態、投与の様式、ならびに用いる組成物が含まれる。
【０２１９】
組成物が、例えば、錠剤または散剤形態であるように、薬学的に許容できる担体またはビヒクルは、固体または微粒子でもよい。担体（複数可）は、液体でもよい。さらに、担体（複数可）は、微粒子でもよい。
【０２２０】
組成物は、液体の形態、例えば、溶液剤、乳剤または懸濁剤でもよい。注射による投与のための組成物において、界面活性剤、保存剤、湿潤剤、分散化剤、懸濁化剤、緩衝液、安定剤および等張剤の１つまたは複数をまた含むことができる。
【０２２１】
液体組成物はまた、これらが溶液剤、懸濁剤かまたは他の同様の形態かに関わらず、下記の１つまたは複数を含むことができる。無菌賦形剤、例えば、注射用水、食塩水、好ましくは生理食塩水、リンゲル液、等張塩化ナトリウム、不揮発性油、例えば、溶媒または懸濁媒としての役割を果たすことができる合成モノまたはジグリセリド、ポリエチレングリコール、グリセリン、シクロデキストリン、プロピレングリコールまたは他の溶媒；抗菌剤、例えば、ベンジルアルコールまたはメチルパラベン；抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸または亜硫酸水素ナトリウム；キレート剤、例えば、エチレンジアミン四酢酸；緩衝液、例えば、酢酸、クエン酸、リン酸またはアミノ酸、および浸透圧の調節のための薬剤、例えば、塩化ナトリウムまたはデキストロース。非経口組成物は、ガラス、プラスチックまたは他の材料でできた、アンプル、使い捨て注射器または複数回用量バイアル中に封入することができる。生理食塩水は、例示的なアジュバントである。注射可能な組成物は好ましくは、無菌である。
【０２２２】
特定の障害または状態の処置において有効である本発明の化合物および／またはその抗体薬物コンジュゲートの量は、障害または状態の性質によって決まり、標準的な臨床技術によって決定することができる。さらに、インビトロまたはインビボでのアッセイを場合によって用い、最適な投与量範囲の同定を助けることができる。組成物中に用いられる正確な用量はまた、投与経路、および疾患または障害の重症度によって決まり、医師の判断および各患者の状況によって決定すべきである。
【０２２３】
組成物は、適切な投与量が得られるように、有効量の本発明の化合物および／またはその抗体薬物コンジュゲートを含む。典型的には、この量は、組成物の重量によって少なくとも約０．０１％の本発明の化合物および／またはその抗体薬物コンジュゲートである。例示的な実施形態において、非経口投与量単位が、約０．０１％〜約２重量％の量の本発明の化合物および／またはその抗体薬物コンジュゲートを含有するように、医薬組成物を調製する。
【０２２４】
静脈内投与のために、組成物は、患者の体重１ｋｇ当たり約０．０１〜約１００ｍｇの本発明の化合物および／またはその抗体薬物コンジュゲートを含むことができる。一態様において、組成物は、患者の体重１ｋｇ当たり約１〜約１００ｍｇの本発明の化合物および／またはその抗体薬物コンジュゲートを含むことができる。別の態様において、投与される量は、約０．１〜約２５ｍｇ／ｋｇ体重の本発明の化合物および／またはその抗体薬物コンジュゲートの範囲である。
【０２２５】
一般に、患者に投与される本発明の化合物および／またはその抗体薬物コンジュゲートの投与量は典型的には、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇ患者の体重である。一態様において、患者に投与される投与量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ患者の体重である。別の態様において、患者に投与される投与量は、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ患者の体重である。さらに別の態様において、患者に投与される投与量は、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇ患者の体重である。また別の態様において、投与される投与量は、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約３ｍｇ／ｋｇ患者の体重である。さらに別の態様において、投与される投与量は、約１ｍｇ／ｋｇ〜約３ｍｇ／ｋｇ患者の体重である。
【０２２６】
本発明の化合物および／またはその抗体薬物コンジュゲートは、任意の好都合な経路によって、例えば、注入またはボーラス注射によって投与することができる。投与は、全身性または局所でもよい。様々な送達系、例えば、リポソーム、微粒子、マイクロカプセル、カプセルなどにおけるカプセル化は公知であり、本発明の化合物および／またはその抗体薬物コンジュゲートを投与するために使用することができる。特定の実施形態において、複数種の本発明の化合物および／またはその抗体薬物コンジュゲートを、患者に投与する。
【０２２７】
特定の実施形態において、１種または複数種の本発明の化合物および／またはその抗体薬物コンジュゲートを、処置を必要とする領域において局所的に投与することが望ましくてもよい。限定としてではなく、例えば、手術の間の局所注入；例えば、手術後の創傷被覆材と併せた局所適用；注射による；カテーテルを用いた；またはインプラントを用いた（インプラントは、膜、例えば、シラスティック膜、もしくは繊維を含めた多孔性、非多孔性、もしくはゼラチン質材料のものである）によって、これは達成することができる。一実施形態において、投与は、がん、腫瘍または新生物または前新生物組織の部位（または以前の部位）における直接の注射によってなされてもよい。別の実施形態において、投与は、自己免疫疾患の徴候の部位（または以前の部位）における直接の注射によってなされてもよい。
【０２２８】
さらに別の実施形態において、本発明の化合物および／またはその抗体薬物コンジュゲートは、これらに限定されないがポンプなどの制御放出系で送達することができ、または様々なポリマー材料を使用することができる。さらに別の実施形態において、制御放出系は、本発明の化合物および／またはその抗体薬物コンジュゲートの標的、例えば、肝臓の近くに配置することができ、それによって、全身性用量の１画分のみを必要とする（例えば、Ｇｏｏｄｓｏｎ、Ｍｅｄｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ、前掲、第２巻、１１５〜１３８頁（１９８４）を参照されたい）。Ｌａｎｇｅｒ（Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４９：１５２７〜１５３３（１９９０））による概説において考察されている他の制御放出系を、使用することができる。
【０２２９】
「担体」という用語は、賦形剤、アジュバントまたは添加剤を指し、これと共に化合物またはその抗体薬物コンジュゲートが投与される。このような医薬担体は、液体、例えば、水、および石油、動物、野菜または合成起源のものを含めた油でもよい。担体は、食塩水などでもよい。さらに、助剤、安定化剤および他の薬剤を使用することができる。一実施形態において、患者に投与するとき、化合物またはコンジュゲートおよび薬学的に許容できる担体は、無菌である。化合物またはコンジュゲートが静脈内に投与されるとき、水は例示的な担体である。食塩溶液および水性デキストロースおよびグリセロール溶液はまた、特に、注射可能な溶液のための液体担体として用いることができる。本組成物はまた、必要に応じて、少量の湿潤剤または乳化剤、またはｐＨ緩衝剤を含有することができる。
【０２３０】
本組成物は、溶液剤、ペレット、散剤、持続放出製剤の形態、または使用に適した任意の他の形態を取ることができる。適切な医薬担体の他の例は、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎに記載されている。
【０２３１】
一実施形態において、本発明の化合物および／またはその抗体薬物コンジュゲートは、動物、特に、人間への静脈内投与のために適合された医薬組成物としての通例の手順によって製剤される。典型的には、静脈内投与のための担体またはビヒクルは、無菌の等張緩衝水溶液である。必要な場合、組成物はまた、可溶化剤を含むことができる。静脈内投与のための組成物は、局所麻酔剤、例えば、注射の部位における疼痛を緩和するリグノカインを場合により含むことができる。一般に、成分は、別々に、または単位剤形、例えば、密封された容器、例えば、活性剤の量を示すアンプルもしくはサッシェ中の、凍結乾燥した粉末もしくは水を含有しない濃縮物として、一緒に混合して供給される。本発明の化合物および／またはその抗体薬物コンジュゲートが注入によって投与される場合、例えば、無菌の医薬品グレードの水または食塩水を含有する注入ボトルで分注することができる。本発明の化合物および／またはその抗体薬物コンジュゲートが注射によって投与される場合、投与の前に成分を混合することができるように、注射用滅菌水、または食塩水のアンプルを提供することができる。
【０２３２】
組成物は、固体または液体の投与量単位の物理的形態を変更する様々な材料を含むことができる。例えば、組成物は、活性成分の周りのコーティングシェルを形成する材料を含むことができる。コーティングシェルを形成する材料は典型的には不活性であり、例えば、糖、セラック、および他の腸溶性コーティング剤から選択することができる。代わりに、活性成分をゼラチンカプセル中に入れてもよい。
【０２３３】
固体または液体形態であろうと、本組成物は、がんの処置において使用される薬理学的薬剤を含むことができる。
【０２３４】
化合物およびその抗体薬物コンジュゲートの治療上の使用
本発明の別の態様は、がんを処置するための、本発明の化合物およびその抗体薬物コンジュゲートを使用する方法に関する。
【０２３５】
本発明の化合物および／またはその抗体薬物コンジュゲートは、腫瘍細胞もしくはがん細胞の増殖を阻害し、腫瘍もしくはがん細胞においてアポトーシスをもたらし、または患者におけるがんを処置するために有用である。本発明の化合物および／またはその抗体薬物コンジュゲートは、したがって、動物のがんの処置のための種々の状況において使用することができる。前記コンジュゲートを使用して、腫瘍細胞またはがん細胞へ本発明の化合物を送達することができる。理論に束縛されるものではないが、一実施形態において、コンジュゲートの抗体は、がん細胞または腫瘍細胞と関連する抗原に結合し、または会合し、コンジュゲートは、受容体仲介エンドサイトーシスまたは他の内部移行機序によって、腫瘍細胞またはがん細胞内に取り込まれる（内部移行する）ことができる。抗原は腫瘍細胞もしくはがん細胞に付着することができ、または腫瘍細胞もしくはがん細胞と関連する細胞外マトリックスタンパク質でもよい。特定の実施形態において、いったん細胞内にあれば、１つまたは複数の特異的ペプチド配列は、１つまたは複数の腫瘍細胞またはがん細胞に関連するプロテアーゼによって酵素的にまたは加水分解的に切断され、コンジュゲートからの本発明の化合物の放出がもたらされる。次いで、放出された本発明の化合物は、細胞内で自由に移動し、細胞毒性または細胞増殖抑制活性を誘発する。コンジュゲートはまた細胞内プロテアーゼによって切断され、本発明の化合物を放出することができる。代わりの実施形態において、本発明の化合物は、腫瘍細胞またはがん細胞の外側のコンジュゲートから切断され、本発明の化合物はそれに続いて細胞に侵入する。
【０２３６】
特定の実施形態において、コンジュゲートは、コンジュゲーション特異的な腫瘍またはがん薬物ターゲティングを提供し、このように、本発明の化合物の一般毒性を低減させる。
【０２３７】
別の実施形態において、抗体単位は、腫瘍細胞またはがん細胞に結合する。
【０２３８】
別の実施形態において、抗体単位は、腫瘍細胞またはがん細胞の表面上にある腫瘍細胞またはがん細胞抗原に結合する。
【０２３９】
別の実施形態において、抗体単位は、腫瘍細胞またはがん細胞と関連する細胞外マトリックスタンパク質である、腫瘍細胞またはがん細胞抗原に結合する。
【０２４０】
特定の腫瘍細胞またはがん細胞についての抗体単位の特異性は、最も効果的に処置される腫瘍またはがんを決定するために重要であり得る。
【０２４１】
本発明の化合物および／またはその抗体薬物コンジュゲートで処置することができる特定のタイプのがんには、これらに限定されないが、膀胱、乳房、子宮頸部、結腸、子宮内膜、腎臓、肺、食道、卵巣、前立腺、膵臓、皮膚、胃、および精巣の癌腫；ならびにこれらに限定されないが、白血病およびリンパ腫を含めた血液由来のがんが含まれる。
【０２４２】
がんのための多様式治療。これらに限定されないが、腫瘍、転移、または制御されない細胞増殖によって特徴付けられる他の疾患もしくは障害を含めたがんは、本発明の化合物および／またはその抗体薬物コンジュゲートの投与によって処置または阻害することができる。
【０２４３】
他の実施形態において、それを必要としている患者に、有効量の本発明の化合物および／またはその抗体薬物コンジュゲート、ならびに化学療法剤を投与することを含む、がんを処置する方法を提供する。一実施形態において、化学療法剤は、それによってがんの処置が不応性であると見出されてこなかったものである。別の実施形態において、化学療法剤は、それによってがんの処置が不応性であると見出されてきたものである。本発明の化合物および／またはその抗体薬物コンジュゲートは、がんのための処置として手術をまた受けた患者に投与することができる。
【０２４４】
いくつかの実施形態において、患者はまた、さらなる処置、例えば、放射線療法を受ける。特定の実施形態において、本発明の化合物および／またはその抗体薬物コンジュゲートは、化学療法剤または放射線療法と同時に投与される。別の特定の実施形態において、化学療法剤または放射線療法は、本発明の化合物および／またはその抗体薬物コンジュゲートの投与の前に、または投与に続けて投与する。
【０２４５】
化学療法剤は、一連のセッションに亘り投与することができる。化学療法剤のいずれかの１つまたは組合せ、このような標準的な化学療法剤（複数可）を投与することができる。
【０２４６】
さらに、本発明の化合物および／またはその抗体薬物コンジュゲートによるがんの処置の方法は、化学療法または放射線療法に代わるものとして提供されるが、化学療法または放射線療法は、毒性がありすぎると証明されてきており、または証明することができ、例えば、処置される対象にとって許容されないまたは耐えられない副作用をもたらす。処置される患者は、場合によって、どのような処置が許容されまたは耐えられると見出されるかによって、別のがん処置、例えば、手術、放射線療法または化学療法で処置することができる。
【０２４７】
本発明の化合物および／またはその抗体薬物コンジュゲートはまた、インビトロまたはエキソビボの様式で、例えば、これらに限定されないが、白血病およびリンパ腫を含めた特定のがんの処置のために使用することができ、このような処置は、自己幹細胞移植が関与する。これは、動物の自己造血幹細胞を収集し、ここから全てのがん細胞を一掃し、次いで、動物の残存する骨髄細胞集団を、付随的な高線量の放射線療法を伴いもしくは伴わずに、高用量の本発明の化合物および／またはその抗体薬物コンジュゲートの投与によって根絶し、幹細胞移植片を動物中に再注入する複数ステップのプロセスを含み得る。次いで、骨髄機能が元に戻る間に支持療法を提供し、患者を回復させる。
【０２４８】
本発明を下記の実施例においてさらに記載するが、これは本発明の範囲を制限することを意図するものではない。
【０２４９】
放出された種
本発明のさらなる実施形態は、１種または複数種のがん細胞または腫瘍細胞が関連するプロテアーゼによる酵素的切断および／または加水切断であると考えられるものによる、がん細胞もしくは腫瘍細胞内またはこれらの近くに放出された化学種を含む。このような化合物は、本明細書に記載されている種を含み、また化合物、例えば、構造において記載されるものを含む。
【０２５０】
式（ＩＩ）の化合物（複数可）：
Ｌ−Ｐ
（ＩＩ）
または薬学的に許容できるその塩：
［式中、
Ｌは、リンカー部分Ｌ１−Ｌ２−Ｌ３であり、Ｌ３は、Ｐに結合しており、
Ｐは、式（Ｉ）のラジカルであり、
【０２５１】
【化４２】
2015535004.tif 000044
式中、
破線は、任意選択の結合を表し、
各Ｘ１は、−Ｏ−、−Ｓ−および−ＮＲ−からなる群から独立に選択され、
各Ｘ２は、−Ｏ−、−Ｓ−および−ＮＲ−からなる群から独立に選択され、
各Ｘ’は、ＣＲまたはＮであり、
各Ｘ’’は、Ｘ’’が、Ｌ２またはさらなるＬ３に結合している場合、ＣＨ−、ＣＲ−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−ＮＲ−、ＣＲ−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−Ｏ−、ＣＲ−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、ＣＲ−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−ＮＲ−、ＣＲ−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−ＳＯ２ＮＲ−、ＣＲ−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−ＮＲ−ＮＲ−、ＣＲ−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）−もしくはＮ−であり、またはそうでなければ、Ｏ、Ｓ、ＣＲＲ、ＣＲ−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−ＮＲＲもしくはＮＲＲであり、
各Ｘ’’’は、Ｘ’’’が、Ｌ２に結合している場合、−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−ＮＲ−もしくはＣＲ−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−Ｏ−であり、またはそうでなければ、Ｒであり、
Ｙは、−Ｃ（Ｒ）２−、−Ｏ−、−ＮＲ−または−Ｓ−であり、
Ｒ１は、−Ｒ、−ＯＲ、−ＯＣＯＲ１３、−ＯＣＯＮＲ１４Ｒ１５、−ＯＣＯＮ（Ｒ１４）ＮＲ（Ｒ１５）、＝Ｏ（酸素への二重結合）および−ＮＲ１４Ｒ１５からなる群から選択され、
Ｒ２およびＲ３は、水素およびＣ１〜６アルキルからなる群から独立に選択され、
Ｒ４およびＲ５は、水素、−ＯＲ、−ＮＲ１４Ｒ１５およびオキソからなる群から独立に選択され、
Ｒ６およびＲ７は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ならびにヒドロキシルおよびハロゲンから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルからなる群から独立に選択され、
Ｒ６およびＲ７は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｒから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ２〜５アルキリデンを形成し、
Ｒ６およびＲ７は、一緒になってオキソであり、または
Ｒ６およびＲ７は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、酸素、窒素および硫黄からなる群から独立に選択される１個または２個のヘテロ原子を含む３〜５員のヘテロシクロアルキル部分を形成し、前記ヘテロシクロアルキル部分は、Ｒから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ８は、水素、Ｃ１〜６アルキルまたは−ＯＲであり、
Ｒ９は、−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−Ｃ（Ｏ）−または−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−であり、
Ｌ１は、−酸、−ＮＲ−酸および
【０２５２】
【化４３】
2015535004.tif 000045
から選択され、
Ｌ２は、Ｌ２Ａ−Ｌ２Ｂ−Ｌ２ＣまたはＬ２Ｃ−Ｌ２Ｂ−Ｌ２Ａであり、
Ｌ２Ａは、
−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＣ１〜６アルキル−、−Ｃ１〜６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１〜６−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１〜６−、−Ｃ１〜６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１〜６−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ１〜６アルキル−Ｓ−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ２−、−Ｃ１〜６アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）１〜６−ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲＣ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル−、−Ｎ＝ＣＲ−フェニル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−、−Ｎ＝ＣＲ−フェニル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１〜６−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル−フェニル−（ＮＲ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル）１〜４−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）１〜６−ＮＲＣ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル−、−Ｃ１〜６アルキル−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル−フェニル−ＮＲ−、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−Ｓ−および（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−）１〜２０から選択される１つもしくは複数の構成要素を含み、またはＬ２Ａは、存在せず、
Ｌ２Ｂは、ＡＡ０〜ａａから選択され、ＡＡは、天然または非天然のアミノ酸であり、ａａは、１２であり、
Ｌ２Ｃは、−ＰＡＢＡ−および−ＰＡＢＣ−から選択される１つもしくは複数の構成要素を含み、またはＬ２Ｃは、存在せず、
Ｌ３は、−Ｃ１〜６アルキル−、−ＮＲ−Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル−ＮＲ−、−ＮＲ−Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル−ＮＲ−、−ＮＲ−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ−、−ＮＲ−Ｃ１〜６アルキル−、−Ｓ−、−ＮＲ−、−ＮＲ−ＮＲ−および−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ−（２つのＲ基は接合して、４〜１０員環を形成してもよい）、−ＮＲ−Ｃ１〜６アルキル−フェニル−ＮＲ−、−ＮＲ−Ｃ１〜６アルキル−フェニル−ＳＯ２−ＮＲ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ−Ｃ１〜６アルキル−フェニル−Ｃ（Ｏ）−、
【０２５３】
【化４４】
2015535004.tif 000046
の１つもしくは複数から選択され、またはＬ３は、存在せず、
Ｒ１３は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８カルボシクリル、Ｃ３〜８ヘテロシクリル、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ６〜１４アリール、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ５〜１４ヘテロアリールからなる群から選択され、Ｒ１３は、−ＮＲＲまたは−ＳＯ２ＮＲＲで置換されていてもよく、
各Ｒ１４およびＲ１５は、水素、ヒドロキシル、−ＮＲＲ、−ＮＲＮＲ２、−Ｃ３〜１０カルボシクリル、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ３〜１０カルボシクリル、−Ｃ３〜１０ヘテロシクリル、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ３〜１０ヘテロシクリル、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１〜６ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１〜６ＣＨ２ＣＨ２ＮＲＲ、−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ６〜１４アリール、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ６〜１４アリールおよび−Ｃ５〜１４ヘテロアリールからなる群から独立に選択され、
またはＲ１４およびＲ１５は、これらが接合している原子（複数可）と一緒になって、Ｃ３〜１０ヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ１４、Ｒ１５、もしくは両方、またはＲ１４およびＲ１５と共に形成される環は、−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−Ｒ１８で置換されていてもよく、各Ｒ１８は、（ｉ）−ＮＲＲ、（ｉｉ）−Ｃ（ＮＲＲ）（Ｃ（Ｏ）ＯＲ）、（ｉｉｉ）−Ｓ−Ｒ、（ｉｖ）ハロゲン、−ＣＦ３、−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−ＮＲＲまたは−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−ＳＯ２ＮＲＲの１つまたは複数で置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール、（ｖ）−ＳＯ２Ｒ、（ｖｉ）−Ｓ−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、（ｖｉｉ）−ＳＯ２ＮＲＲ、（ｖｉｉｉ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ、（ｉｘ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、（ｘ）−ＮＲＲ、−ＳＯ２ＮＲＲまたは−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）０〜６ＮＲＲで置換されていてもよい−Ｃ４〜６シクロアルキル、（ｘｉ）−Ｒ、（ｘｉｉ）−ＯＲ、（ｘｉｉｉ）−Ｎ（Ｒ）ＮＲＲ、（ｘｉｖ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＮＲＲ、（ｘｖ）−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−Ｏ−ＮＲＲ、および（ｘｉｖ）−Ｓ−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲＲから独立に選択され、
酸は、−ＳＣＨ２ＣＨ（ＣＯＯＨ）（ＮＨ２）、−ＮＨ（ＣＨ２）４ＣＨ（ＣＯＯＨ）（ＮＨ２）および−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＣＨ（ＣＯＯＨ）（ＮＨ２）から選択されるアミノ酸残基であり、
各Ｒは、水素および−Ｃ１〜６アルキルからなる群から独立に選択され、
各ｍは、独立に、０、１、２または３である］。
【０２５４】
さらに、式（ＩＩ’）の化合物（複数可）：
Ｌ−Ｐ’
（ＩＩ’）
または薬学的に許容できるその塩：
［式中、
Ｌは、リンカー部分Ｌ１−Ｌ２−Ｌ３であり、Ｌ３は、Ｐ’に結合しており、
Ｐ’は、式（Ｉ’）のラジカルであり、
【０２５５】
【化４５】
2015535004.tif 000047
式中、
破線は、任意選択の結合を表し、
各Ｘ１は、−Ｏ−、−Ｓ−および−ＮＲ−からなる群から独立に選択され、
各Ｘ２は、−Ｏ−、−Ｓ−および−ＮＲ−からなる群から独立に選択され、
各Ｘ’は、ＣＲまたはＮであり、
各Ｘ’’は、Ｘ’’が、Ｌ２またはさらなるＬ３に結合している場合、ＣＨ−、ＣＲ−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−ＮＲ−、ＣＲ−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−Ｏ−、ＣＲ−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、ＣＲ−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−ＮＲ−、ＣＲ−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−ＳＯ２ＮＲ−、ＣＲ−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−ＮＲ−ＮＲ−、ＣＲ−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）−もしくはＮ−であり、またはそうでなければ、Ｏ、Ｓ、ＣＲＲ、ＣＲ−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−ＮＲＲもしくはＮＲＲであり、
各Ｘ’’’は、Ｘ’’’が、Ｌ２に結合している場合、−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−ＮＲ−もしくはＣＲ−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−Ｏ−であり、またはそうでなければ、Ｒであり、
Ｙは、−Ｃ（Ｒ）２−、−Ｏ−、−ＮＲ−または−Ｓ−であり、
Ｒ１は、−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−、−ＯＲ’’、−ＯＣＯＲ１３’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ１４’、−ＯＣＯＮ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）−、および−ＮＲ−からなる群から選択され、
Ｒ２およびＲ３は、水素およびＣ１〜６アルキルからなる群から独立に選択され、
Ｒ４およびＲ５は、水素、−ＯＲ、−ＮＲ１４Ｒ１５およびオキソからなる群から独立に選択され、
Ｒ６およびＲ７は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ならびにヒドロキシルおよびハロゲンから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルからなる群から独立に選択され、
Ｒ６およびＲ７は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｒから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ２〜５アルキリデンを形成し、
Ｒ６およびＲ７は、一緒になってオキソであり、または
Ｒ６およびＲ７は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、酸素、窒素および硫黄からなる群から独立に選択される１個または２個のヘテロ原子を含む３〜５員のヘテロシクロアルキル部分を形成し、前記ヘテロシクロアルキル部分は、Ｒから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ８は、水素、Ｃ１〜６アルキルまたは−ＯＲであり、
Ｒ９は、水素、−Ｃ１〜６アルキル、−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−ＮＲ１４Ｒ１５、−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−Ｃ（Ｏ）−ＳＲ、−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｎ（Ｒ）Ｒ１５、−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１４Ｒ１５、−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−Ｎ（Ｒ）ＣＯＲ１３および−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−ＮＲ１４Ｎ（Ｒ）Ｒ１５から独立に選択され、
Ｌ１は、−酸、−ＮＲ−酸および
【０２５６】
【化４６】
2015535004.tif 000048
から選択され、
Ｌ２は、Ｌ２Ａ−Ｌ２Ｂ−Ｌ２ＣまたはＬ２Ｃ−Ｌ２Ｂ−Ｌ２Ａであり、
Ｌ２Ａは、
−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＣ１〜６アルキル−、−Ｃ１〜６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１〜６−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１〜６−、−Ｃ１〜６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１〜６−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ１〜６アルキル−Ｓ−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ２−、−Ｃ１〜６アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）１〜６−ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲＣ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル−、−Ｎ＝ＣＲ−フェニル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−、−Ｎ＝ＣＲ−フェニル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１〜６−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル−フェニル−（ＮＲ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル）１〜４−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）１〜６−ＮＲＣ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル−、−Ｃ１〜６アルキル−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル−フェニル−ＮＲ−、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−Ｓ−および（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−）１〜２０から選択される１つもしくは複数の構成要素を含み、またはＬ２Ａは、存在せず、
Ｌ２Ｂは、ＡＡ０〜ａａから選択され、ＡＡは、天然または非天然のアミノ酸であり、ａａは、１２であり、
Ｌ２Ｃは、−ＰＡＢＡ−および−ＰＡＢＣ−から選択される１つもしくは複数の構成要素を含み、またはＬ２Ｃは、存在せず、
Ｌ３は、−Ｃ１〜６アルキル−、−ＮＲ−Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル−ＮＲ−、−ＮＲ−Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル−ＮＲ−、−ＮＲ−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ−、−ＮＲ−Ｃ１〜６アルキル−、−Ｓ−、−ＮＲ−、−ＮＲ−ＮＲ−および−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ−（２つのＲ基は接合して、４〜１０員環を形成してもよい）、−ＮＲ−Ｃ１〜６アルキル−フェニル−ＮＲ−、−ＮＲ−Ｃ１〜６アルキル−フェニル−ＳＯ２−ＮＲ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ−Ｃ１〜６アルキル−フェニル−Ｃ（Ｏ）−、
【０２５７】
【化４７】
2015535004.tif 000049
の１つもしくは複数から選択され、またはＬ３は、存在せず、
Ｒ１３’は、結合、−Ｃ１〜６アルキレン−、−Ｃ３〜８カルボシクリル−、−Ｃ３〜８ヘテロシクリル−、−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ６〜１４アリール−、−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ５〜１４ヘテロアリール−からなる群から選択され、
各Ｒ１４およびＲ１５は、水素、ヒドロキシル、−ＮＲＲ、−ＮＲＮＲ２、−Ｃ３〜１０カルボシクリル、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ３〜１０カルボシクリル、−Ｃ３〜１０ヘテロシクリル、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ３〜１０ヘテロシクリル、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１〜６ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１〜６ＣＨ２ＣＨ２ＮＲＲ、−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ６〜１４アリール、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ６〜１４アリールおよび−Ｃ５〜１４ヘテロアリールからなる群から独立に選択され、
またはＲ１４およびＲ１５は、これらが接合している原子（複数可）と一緒になって、Ｃ３〜１０ヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ１４、Ｒ１５、もしくは両方、またはＲ１４およびＲ１５と共に形成される環は、−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−Ｒ１８で置換されていてもよく、各Ｒ１８は、（ｉ）−ＮＲＲ、（ｉｉ）−Ｃ（ＮＲＲ）（Ｃ（Ｏ）ＯＲ）、（ｉｉｉ）−Ｓ−Ｒ、（ｉｖ）ハロゲン、−ＣＦ３、−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−ＮＲＲまたは−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−ＳＯ２ＮＲＲの１つまたは複数で置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール、（ｖ）−ＳＯ２Ｒ、（ｖｉ）−Ｓ−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、（ｖｉｉ）−ＳＯ２ＮＲＲ、（ｖｉｉｉ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ、（ｉｘ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、（ｘ）−ＮＲＲ、−ＳＯ２ＮＲＲまたは−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）０〜６ＮＲＲで置換されていてもよい−Ｃ４〜６シクロアルキル、（ｘｉ）−Ｒ、（ｘｉｉ）−ＯＲ、（ｘｉｉｉ）−Ｎ（Ｒ）ＮＲＲ、（ｘｉｖ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＮＲＲ、（ｘｖ）−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−Ｏ−ＮＲＲおよび（ｘｉｖ）−Ｓ−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲＲから独立に選択され、
各Ｒ１４’は、結合、−ＮＲ−、−Ｃ３〜１０カルボシクリル−、−Ｃ３〜１０ヘテロシクリル−、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１〜６ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１〜６ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ−、および−Ｃ１〜６アルキレン−からなる群から独立に選択され、
Ｒ１４’は、−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−Ｒ１８で置換されていてもよく、各Ｒ１８は、（ｉ）−ＮＲＲ、（ｉｉ）−Ｃ（ＮＲＲ）（Ｃ（Ｏ）ＯＲ）、（ｉｉｉ）−Ｓ−Ｒ、（ｉｖ）ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＲＲまたは−ＳＯ２ＮＲＲの１つまたは複数で置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール、（ｖ）−ＳＯ２Ｒ、（ｖｉ）−Ｓ−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、（ｖｉｉ）−ＳＯ２ＮＲＲ、（ｖｉｉｉ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ、（ｉｘ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、（ｘ）−ＮＲＲ、−ＳＯ２ＮＲＲまたは−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）０〜６ＮＲＲで置換されていてもよい−Ｃ４〜６シクロアルキル、（ｘｉ）−Ｒ、（ｘｉｉ）−ＯＲ、（ｘｉｉｉ）−Ｎ（Ｒ）ＮＲＲ、（ｘｉｖ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＮＲＲ、（ｘｖ）−（Ｃ（Ｒ）２）ｍ−Ｏ−ＮＲＲおよび（ｘｉｖ）−Ｓ−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲＲから独立に選択され、
酸は、−ＳＣＨ２ＣＨ（ＣＯＯＨ）（ＮＨ２）、−ＮＨ（ＣＨ２）４ＣＨ（ＣＯＯＨ）（ＮＨ２）および−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＣＨ（ＣＯＯＨ）（ＮＨ２）から選択されるアミノ酸残基であり、
各Ｒは、水素および−Ｃ１〜６アルキルからなる群から独立に選択され、
各Ｒ’は、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキルおよびアリールから独立に選択され、
各Ｒ’’は、結合および−Ｃ１〜６アルキレン−からなる群から独立に選択され、
各ｍは、独立に、０、１、２または３である］。
【実施例】
【０２５８】
天然物の産生
下記の手順は、本発明においてペイロードとして有用な「天然物」の産生についての概要を述べる。「天然物」という用語は、産物が発酵工程によって産生されることを表すが、これらの産物が公知であり、または天然に見出すことができることを示唆しない。天然物は、接頭辞「ＮＰ」と共に下記で記述する。
【０２５９】
（実施例１）
［（３Ｒ，５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ）−７−｛（１Ｅ，３Ｅ）−５−［（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−｛［（２Ｚ，４Ｓ）−４−（アセチルオキシ）ペンタ−２−エノイル］アミノ｝−３，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］−３−メチルペンタ−１，３−ジエン−１−イル｝−８−ヒドロキシ−１，６−ジオキサスピロ［２．５］オクタ−５−イル］酢酸（＃ＮＰ１）；［（３Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−７−｛（１Ｅ，３Ｅ）−５−［（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−｛［（２Ｚ，４Ｓ）−４−（アセチルオキシ）ペンタ−２−エノイル］アミノ｝−３，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］−３−メチルペンタ−１，３−ジエン−１−イル｝−１，６−ジオキサスピロ［２．５］オクタ−５−イル］酢酸（＃ＮＰ２）；［（２Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−６−｛（１Ｅ，３Ｅ）−５−［（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−｛［（２Ｚ，４Ｓ）−４−（アセチルオキシ）ペンタ−２−エノイル］アミノ｝−３，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］−３−メチルペンタ−１，３−ジエン−１−イル｝−５−ヒドロキシ−４−メチリデンテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］酢酸（＃ＮＰ３）；［（２Ｓ，６Ｓ）−６−｛（１Ｅ，３Ｅ）−５−［（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−｛［（２Ｚ，４Ｓ）−４−（アセチルオキシ）ペンタ−２−エノイル］アミノ｝−３，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］−３−メチルペンタ−１，３−ジエン−１−イル｝−４−メチリデンテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］酢酸（＃ＮＰ４）の発酵、抽出および単離
【０２６０】
【化４８】
2015535004.tif 000050
ステップ１：シュードモナス属種の番号２６６３（菌株ＦＥＲＭ  ＢＰ−３４２１）を使用した発酵：
シュードモナス属種の番号２６６３（菌株ＦＥＲＭ  ＢＰ−３４２１）は、産業技術総合研究所（日本、〒３０５−８５６６、茨城県つくば市東１−１−１、つくば中央第６、ＡＩＳＴ）における産業技術総合研究所特許生物寄託センター（ＩＰＯＤ）から得た。生化学的（ＢＢＬ  Ｃｒｙｓｔａｌ  Ｋｉｔ）および１６Ｓ  ｒＲＮＡ配列分析によって行われたそれに続く分類学的研究によって、ＦＥＲＭ  ＢＰ−３４２１がバークホルデリア属の種であったことが明らかになった。
【０２６１】
栄養寒天プレート上にＦＥＲＭ  ＢＰ−３４２１野生型の冷凍培養物を希釈平板培養することによって単一のコロニー単離物を培養した。５０ｍｌの種培地（１％ポリペプトン、０．５％酵母抽出物、０．５％ＮａＣｌ）を含有するいくつかの２５０ｍｌのエルレンマイヤーフラスコに、寒天増殖培養物を接種し、振盪しながら３０℃にて２２０ｒｐｍで１８〜２０時間インキュベートした。種培養を、２．５％（ｖ／ｖ）でバッフルを有さない２．８Ｌのフェルンバッハフラスコ当たり５００ｍｌの産生培地（１％可溶性デンプン、１％グリセリン、０．５％グルコース、１％ＨｙＳｏｙダイズペプトン、０．５％コーンスティープリカー、０．２％硫酸アンモニウム、０．００６％硫酸マグネシウム、６Ｈ２Ｏ、０．２％ＣａＣＯ３、ｐＨ７．０）中に接種した。発酵物を２５℃にて振盪しながら２００ｒｐｍで７２時間インキュベートした。
【０２６２】
ステップ２。発酵ブロスの抽出：実施例１のステップ１からの発酵の終わりに、５０ｇ／Ｌの湿ったＤＩＡＩＯＮ  ＨＰ−２０樹脂を生成物発酵の上清に加え、混合物を１００ｒｐｍで３０分間振盪した。ＨＰ−２０を遠心分離によって集め、次いで、周囲温度にて酢酸エチルで抽出した。より詳細には、実施例１のステップ１によって、１３ＬのＦＥＲＭ  ＢＰ−３４２１の発酵を、２５℃にて７２時間行った。全ブロスを、３８００ｒｐｍで３０分間遠心した。細胞を廃棄し、上清を事前洗浄した湿ったＨＰ２０樹脂（２６０ｇの乾重量）と混合した。このように得られた懸濁液を、振盪機上で周囲温度にて１時間振盪した。化合物が結合したＨＰ２０樹脂を酢酸エチル（毎回１Ｌ）で２回抽出し、酢酸エチル溶液をセライト上で濾過し、それに続いて減圧下での蒸発を行い、明るい色の粗抽出液（２．４ｇ）を得た。
【０２６３】
ステップ３：［（３Ｒ，５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ）−７−｛（１Ｅ，３Ｅ）−５−［（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−｛［（２Ｚ，４Ｓ）−４−（アセチルオキシ）ペンタ−２−エノイル］アミノ｝−３，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］−３−メチルペンタ−１，３−ジエン−１−イル｝−８−ヒドロキシ−１，６−ジオキサスピロ［２．５］オクタ−５−イル］酢酸（＃ＮＰ１）；［（３Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−７−｛（１Ｅ，３Ｅ）−５−［（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−｛［（２Ｚ，４Ｓ）−４−（アセチルオキシ）ペンタ−２−エノイル］アミノ｝−３，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］−３−メチルペンタ−１，３−ジエン−１−イル｝−１，６−ジオキサスピロ［２．５］オクタ−５−イル］酢酸（＃ＮＰ２）の単離および特性決定：実施例１のステップ２からの粗抽出液を、１：１のアセトニトリル／ジメチルスルホキシドの混合物（全体で１４ｍＬ）に溶解した。粘稠溶液を濾過し、次いで、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｃ１８ＤＥＬＴＡ  ＰＡＫ（ＷＡＴ０１１８０１）、３００×５０ｍｍ、１５μｍ、１００Ａ；移動相Ａ：１：１のアセトニトリル／Ｈ２Ｏ中の０．０２％酢酸（ｖｖ）；移動相Ｂ：３：１のアセトニトリル／Ｈ２Ｏ中の０．０２％酢酸（ｖ／ｖ）、および移動相Ｃ：アセトニトリル中の０．０２％酢酸（ｖ／ｖ）、勾配：５分間１００％Ａ、１８分に亘り０％Ａから１００％Ｂ、および２分に亘り１００％Ｂから１００％Ｃ、および２分間１００％Ｃ、流量：５０ｍＬ／分）によって精製した。１３．５分および１８．０分の保持時間を伴う画分を集め、フリーズドライし、＃ＮＰ１（１７２．５ｍｇ）および＃ＮＰ２（２２７．２ｍｇ）をそれぞれ白色の粉末として得た。１４．８分および２０．５分の保持時間を伴う画分をまた集め、フリーズドライし、２つの半精製した灰色がかった粉末ＩおよびＩＩを得た。
＃ＮＰ１；ＨＰＬＣ（プロトコルＮ）：保持時間＝９．３６分（純度９２．５％）；HRESIMS
(プロトコルO) m/z 536.2837 [M+H]+; 1H
NMR (400 MHz, DMSO-d6, 多重線, JはHz単位) δ 12.20 (br s,
D2O交換可能), 7.80 (d, J = 7.9, 1H, D2O交換可能),  6.35 (dq, J = 6.0, 6.0, 1H), 6.32 (br d, J = 15.6, 1H),
6.10 (d, J = 11.2, 1H), 5.85 (dd, J = 11.8, 7.4, 1H), 5.58 (dd, J = 15.5, 5.8,
1H), 5.49 (br dd, J = 7.0, 7.0, 1H), 4.24 (m, 2H), 3.63 (m, 2H), 3.49 (ddd, J =
5.5, 5.5, 2.5, 1H), 3.24 (d, J = 6.0, 1H), 2.74 (d, J = 3.5, 1H), 2.57 (d, J =
3.5, 1H), 2.55 (dd, J = 16.4, 8.5, 1H), 2.46 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 2.18 (m, 1H),
1.97(s, 3H), 1.82 (m, 1H), 1.79 (m, 2H), 1.68 (s, 3H), 1.65 (m, 1H), 1.56 (m),
1.23 (d, J = 6.4, 3H), 1.06 (d, J = 6.5, 3H), 0.93 (d, J = 7.0, 3H).13C
NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ172.15, 169.66,
164.55, 142.76, 136.22, 133.88, 128.84, 123.73, 122.83, 79.90, 76.93, 74.88,
70.35, 68.10, 67.93, 57.36, 49.63, 46.39, 39.09, 35.21, 33.91, 31.71, 28.67,
21.02, 19.96, 17.79, 14.22, 12.41.
＃ＮＰ２、ＨＰＬＣ（プロトコルＮ）：保持時間＝１０．９３分（純度９０．４％）；HRESIMS
(プロトコルO) m/z 520.2895 [M+H]+; 1H
NMR (400 MHz, DMSO-d6, 多重線, JはHz単位)  δ12.13
(br s, 1H, D2O交換可能), 7.80 (d, J = 7.9, 1H, D2O交換可能), 6.35 (dq, J = 6.0, 6.0, 1H), 6.27 (br d, J = 15.8, 1H), 6.10 (d,
J = 11.2, 1H), 5.85 (dd, J = 11.8, 7.3, 1H), 5.57 (dd, J = 15.6, 5.8, 1H), 5.50
(br dd, J = 7.0, 7.0, 1H), 4.50 (ddd, J = 5.5, 5.5, 5.5, 1H), 4.29 (m, 1H),
3.63 (m, 2H), 3.48 (m, 1H), 2.61 (s, 2H), 2.58 (dd, J = 16.0, 8.5, 1H), 2.49
(m, 1H), 2.28 (m, 1H), 2.18 (m, 1H), 1.96 (s, 3H), 1.79 (m, 2H), 1.76 (m, 1H),
1.68 (s, 3H), 1.65 (m, 1H), 1.63 (m, 1H), 1.40 (dd, J = 11.5, 7.2, 1H), 1.24
(d, J = 6.4, 3H), 1.06 (d, J = 6.4, 3H), 0.94 (d, J = 7.0, 3H). 13C
NMR (100 MHz, DMSO-d6) 172.88, 169.64, 164.56, 142.75, 135.37,
133.74, 128.99, 126.57, 122.84, 79.97, 74.90, 70.36, 68.16, 68.11, 54.71,
52.25, 46.40, 39.08, 37.22, 36.46, 35.23, 31.72, 28.71, 21.01, 19.95, 17.78,
14.23, 12.40.
【０２６４】
ステップ４：［（２Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−６−｛（１Ｅ，３Ｅ）−５−［（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−｛［（２Ｚ，４Ｓ）−４−（アセチルオキシ）ペンタ−２−エノイル］アミノ｝−３，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］−３−メチルペンタ−１，３−ジエン−１−イル｝−５−ヒドロキシ−４−メチリデンテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］酢酸（＃ＮＰ３）の単離。
実施例１のステップ２において単離した半精製した粉末Ｉを、逆相ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ−Ｐａｃｋ−ＯＤＳ−Ａ、２５０×３０ｍｍ、Ｓ−１０μｍ、１２ｎｍ：移動相Ａ：水中の０．０２％酢酸；移動相Ｂ：アセトニトリル中の０．０２％酢酸：勾配系：２３分に亘り３０％〜１００％Ｂ、および１分間１００％Ｂで保持、流量：２０ｍＬ／分）によってさらに精製し、＃ＮＰ３（７．６ｍｇ）を白色の粉末として得た。
＃ＮＰ３：ＨＰＬＣ（プロトコルＮ）：保持時間＝１０．９分（純度９４．２％）；HRESIMS
(プロトコルO) m/z 520.2910 [M+H]+; 1H
NMR (400 MHz, DMSO-d6, 多重線, JはHz単位)  δ7.76
(d, J = 7.9, 1H, D2O交換可能), 6.35 (dq, J =
6.4, 6.4, 1H), 6.22 (br d, J = 15.8, 1H), 6.10 (d, J = 11.0, 1H), 5.85 (dd, J =
11.8, 7.4, 1H), 5.57 (dd, J = 15.5, 5.8, 1H), 5.48 (br dd, J = 7.0, 7.0, 1H),
5.04 (br s, 1H), 4.80 (br s, 1H), 4.18 (m, 1H), 3.88 (dd, J = 5.8, 5.8, 1H),
3.63 (m, 2H), 3.49 (ddd, J = 6.0, 6.0, 2.5, 1H), 2.37 (m, 2H), 2.33 (m, 1H),
2.27 (m, 1H), 2.23 (m, 1H), 2.17 (m, 1H), 1.97 (s, 3H), 1.79 (m, 2H), 1.68 (s,
3H), 1.65 (m, 1H), 1.24 (d, J = 6.4, 3H), 1.06 (d, J = 6.5, 3H), 0.94 (d, J =
7.0, 3H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ172.35, 169.57, 164.50, 144.64, 142.64, 136.08, 133.77, 128.74,
125.24, 122.81, 108.88, 79.95, 76.97, 74.84, 72.37, 69.47, 68.02, 46.34, 38.09,
36.97, 35.17, 31.67, 28.70, 20.95, 19.91, 17.72, 14.20, 12.34.
【０２６５】
ステップ５：［（２Ｓ，６Ｓ）−６−｛（１Ｅ，３Ｅ）−５−［（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−｛［（２Ｚ，４Ｓ）−４−（アセチルオキシ）ペンタ−２−エノイル］アミノ｝−３，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］−３−メチルペンタ−１，３−ジエン−１−イル｝−４−メチリデンテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］酢酸（＃ＮＰ４）の単離。
実施例１のステップ２において単離した半精製した粉末ＩＩを、逆相ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ−Ｐａｃｋ−ＯＤＳ−Ａ、２５０×３０ｍｍ、Ｓ−１０μｍ、１２ｎｍ：移動相Ａ：水中の０．０２％酢酸；移動相Ｂ：アセトニトリル中の０．０２％酢酸：勾配系：２３分に亘り３０％〜１００％Ｂ、および１００％Ｂを１分間保持、流量：２０ｍＬ／分）によってさらに精製し、＃ＮＰ４（１２．２ｍｇ）を白色の粉末として得た。
＃ＮＰ４：ＨＰＬＣ（プロトコルＮ）：保持時間＝１２．７分（純度９６．５％）；HRESIMS
(プロトコルO) m/z 504.2959 [M+H]+. 1H
NMR (400 MHz, DMSO-d6, 多重線, JはHz単位) δ7.75 (d, J =
7.9, 1H, D2O交換可能), 6.37 (dq, J = 7.5, 6.4,
1H), 6.23 (br d, J = 16.0, 1H), 6.10 (d, J = 11.8, 1H), 5.85 (dd, J = 11.8,
7.5, 1H), 5.53 (dd, J = 16.0, 5.6, 1H), 5.51 (dd, J = 6.5, 6.5, 1H), 4.80 (br
s, 1H), 4.76 (br s, 1H), 4.32 (ddd, J = 5.6, 5.5, 5.5, 1H), 4.13 (m, 1H), 3.63
(m, 2H), 3.49 (ddd, J = 6.0, 6.0, 2.5, 1H), 2.38 (m, 2H), 2.36 (dd, J = 11.5,
5.0, 1H), 2.32 (m, 1H), 2.29 (m, 1H), 2.18 (br dd, J = 11.9, 6.5, 1H), 2.13
(dd, J = 11.5, 5.9, 1H), 2.00 (dd, J = 10.5, 7.0, 1H), 1.97 (s, 3H), 1.79 (m,
2H), 1.67 (s, 3H), 1.65 (m, 1H), 1.24 (d, J = 6.4, 3H), 1.05 (d, J = 6.3, 3H),
0.94 (d, J = 7.0, 3H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ172.11, 169.61, 164.54, 142.69, 141.40, 135.72, 133.71, 129.01,
126.48, 122.83, 110.53, 79.94, 74.86, 71.99, 68.76, 68.06, 46.37, 38.97, 38.92,
38.70, 35.19, 31.70, 28.71, 20.97, 19.92, 17.74, 14.21, 12.36.
【０２６６】
（実施例２）
天然物類似体：（５Ｒ）−５−｛（１Ｅ，３Ｅ）−５−［（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−｛［（２Ｚ，４Ｓ）−４−（アセチルオキシ）ペンタ−２−エノイル］アミノ｝−３，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］−３−メチルペンタ−１，３−ジエン−１−イル｝−１，５−アンヒドロ−１−（カルボキシメチル）−３−Ｃ−（クロロメチル）−２−デオキシペンチトール（＃ＮＰ５）；（６Ｒ）−６−｛（１Ｅ，３Ｅ）−５−［（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−｛［（２Ｚ，４Ｓ）−４−（アセチルオキシ）ペンタ−２−エノイル］アミノ｝−３，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］−３−メチルペンタ−１，３−ジエン−１−イル｝−１−デオキシ−４−Ｃ−（ヒドロキシメチル）ヘキサ−２−ウロピラノース（＃ＮＰ６）；（４−［（アセチルオキシ）メチル］−６−｛（１Ｅ，３Ｅ）−５−［（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−｛［（２Ｚ，４Ｓ）−４−（アセチルオキシ）ペンタ−２−エノイル］アミノ｝−３，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］−３−メチルペンタ−１，３−ジエン−１−イル｝−４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）酢酸（＃ＮＰ７）；［６−｛（１Ｅ，３Ｅ）−５−［（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−｛［（２Ｚ，４Ｓ）−４−（アセチルオキシ）ペンタ−２−エノイル］アミノ｝−３，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］−３−メチルペンタ−１，３−ジエン−１−イル｝−４−（クロロメチル）−４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］酢酸（＃ＮＰ８）；４−Ｃ−［（アセチルオキシ）メチル］−６−｛（１Ｅ，３Ｅ）−５−［（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−｛［（２Ｚ，４Ｓ）−４−（アセチルオキシ）ペンタ−２−エノイル］アミノ｝−３，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］−３−メチルペンタ−１，３−ジエン−１−イル｝−１−デオキシヘキサ−２−ウロピラノース（＃ＮＰ９）；６−｛（１Ｅ，３Ｅ）−５−［（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−｛［（２Ｚ，４Ｓ）−４−（アセチルオキシ）ペンタ−２−エノイル］アミノ｝−３，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］−３−メチルペンタ−１，３−ジエン−１−イル｝−４−Ｃ−［（｛［６−｛（１Ｅ，３Ｅ）−５−［（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−｛［（２Ｚ，４Ｓ）−４−（アセチルオキシ）ペンタ−２−エノイル］アミノ｝−３，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］−３−メチルペンタ−１，３−ジエン−１−イル｝−４−（クロロメチル）−４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］アセチル｝オキシ）メチル］−１−デオキシヘキサ−２−ウロピラノース（＃ＮＰ１０）；（２Ｓ，３Ｚ）−５−｛［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２，５−ジメチル−６−｛（２Ｅ，４Ｅ）−３−メチル−５−［（２Ｓ）−４−メチル−６−オキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］ペンタ−２，４−ジエン−１−イル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］アミノ｝−５−オキソペンタ−３−エン−２−イルアセテート（＃ＮＰ１１）の発酵、抽出および単離。
【０２６７】
【化４９】
2015535004.tif 000051
ステップ１：実施例１、ステップ２におけるように調製した粗固体抽出物（３．７ｇ）を、メタノールに溶解し、メタノールを使用してＳｅｐｈａｄｅｘ  ＬＨ２０カラム上で分画し、１５．０時間の期間自動化画分コレクターを使用して溶離液を１５分間隔で集めた（全部で６５画分を集めた）。これからの画分−１９を、逆相ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ−Ｐａｃｋ−ＯＤＳ−Ａ、２５０×３０ｍｍ、Ｓ−１０ｕｍ、１２ｎｍ；移動相Ａ：０．２％酢酸アンモニウム（Ｗ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中の０．０２％酢酸；勾配：２０分に亘り３０％Ｂ〜６０％Ｂ、５分に亘り１００％Ｂへ、および４分間１００％Ｂで保持、および２分に亘り１００％Ｂ〜３０％Ｂ；流量：２０ｍＬ／分）によってさらに精製し、１３の画分を得た。画分Ａ（４．３〜６．４分）、Ｂ（１０．８〜１１．９分）、Ｃ（１２．５〜１３．５分）、Ｄ（１３．５〜１４．６分）、Ｅ（１５．０〜１６．１分）、Ｆ（１６．５〜１７．８分）、Ｇ（１９．０〜１９．８分）、Ｈ（１９．８〜２１．０分）、Ｉ（２１．８〜２３．０分）、Ｊ（２３．３〜２５．４分）、Ｊ１（２５．４〜２６．２分）、Ｋ（２７．９〜２８．５分）、Ｌ（２８．７〜２９．５分）
【０２６８】
ステップ２：（５Ｒ）−５−｛（１Ｅ，３Ｅ）−５−［（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−｛［（２Ｚ，４Ｓ）−４−（アセチルオキシ）ペンタ−２−エノイル］アミノ｝−３，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］−３−メチルペンタ−１，３−ジエン−１−イル｝−１，５−アンヒドロ−１−（カルボキシメチル）−３−Ｃ−（クロロメチル）−２−デオキシペンチトール（＃ＮＰ５）：（６Ｒ）−６−｛（１Ｅ，３Ｅ）−５−［（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−｛［（２Ｚ，４Ｓ）−４−（アセチルオキシ）ペンタ−２−エノイル］アミノ｝−３，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］−３−メチルペンタ−１，３−ジエン−１−イル｝−１−デオキシ−４−Ｃ−（ヒドロキシメチル）ヘキサ−２−ウロピラノース（＃ＮＰ６）；（４−［（アセチルオキシ）メチル］−６−｛（１Ｅ，３Ｅ）−５−［（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−｛［（２Ｚ，４Ｓ）−４−（アセチルオキシ）ペンタ−２−エノイル］アミノ｝−３，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］−３−メチルペンタ−１，３−ジエン−１−イル｝−４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）酢酸（＃ＮＰ７）の単離
実施例２のステップ１からの画分Ｄを、逆相ＨＰＬＣ（カラム、カラム：Ｃ１８−Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ；Ｌｕｎａ、１０μＭ；２５０×１０ｍｍ；移動相Ａ：水中の０．２％酢酸アンモニウム（Ｗ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中の０．０２％酢酸；勾配：５分に亘り２５％Ｂ〜３５％Ｂ、１７分に亘り４５％Ｂに、２分に亘り７０％Ｂに：流量：２．５ｍＬ／分）によってさらに精製し、１３分、１４分および１５分で溶出した画分を集め、フリーズドライした。
１３分で溶出した画分は、＃ＮＰ５を生じさせた。収量：１．０ｍｇ：HRESIMS (プロトコルO) m/z 572.2614 (M+H)+, m/z 594.2438 (M+Na)+; 1H
NMR (500 MHz, DMSO-d6, 多重線, JはHz単位) δ7.80 (d, J =
8.0, 1H), 6.36 (m, 1H), 6.23 (d, J = 15.8, 1H), 6.11 (dd, J = 1.3, 11.7, 1H),
5.86 (dd, J = 7.5, 11.6, 1H), 5.63 (dd, J = 5.6, 15.8, 4H), 5.47 (m, 1H), 4.21
(m, 1H), 4.10 (dd, J = 5.6, 8.3, 1H), 3.64 (m, 2H), 3.62 (d, J = 10.6, 1H),
3.49 (m, 1H), 3.42 (d, J = 10.6, 1H), 3.16 (d, J = 8.3, 1H), 2.68 (m, 1H), 2.57
(m, 1H), 2.30 (m, 1H), 2.19 (m, 1H), 1.98 (s, 3H), 1.83 (m, 2H), 1.80 (m, 2H),
1.69 (s, 3H), 1.65 (m, 1H), 1.24 (d, J = 6.5, 3H), 1.06 (d, J = 6.3, 3H), 0.95
(d, J = 7.3, 2H). 13C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ173.3, 170,1, 165,0, 143.1, 135.6, 134.4, 128.5, 126.8, 123.2, 80.2,
75.1, 71.7, 71.3, 70.0, 68.6, 68.2, 50.4, 46.6, 39.9, 35.2, 35.0, 31.9, 29.0,
21.0, 20.1, 17.9, 14.4, 12.5.
【０２６９】
ステップ３：６Ｒ）−６−｛（１Ｅ，３Ｅ）−５−［（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−｛［（２Ｚ，４Ｓ）−４−（アセチルオキシ）ペンタ−２−エノイル］アミノ｝−３，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］−３−メチルペンタ−１，３−ジエン−１−イル｝−１−デオキシ−４−Ｃ−（ヒドロキシメチル）ヘキサ−２−ウロピラノース（＃ＮＰ６）の単離：上記の実施例２のステップ２からの保持時間１４．０分において集めた画分を、逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ：ＲＰ１８ｅ、１００−１０ｍｍ：移動相Ａ：水中の０．２％酢酸アンモニウム（Ｗ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中の０．０２％酢酸；勾配：２０分に亘り２５％Ｂ〜３３％Ｂ；流量：２．５ｍＬ／分）を使用してさらに精製し、＃ＮＰ６を得た。収量４．０ｍｇ、HRESIMS (プロトコルO) m/z 542.2948 (M+H)+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 多重線, JはHz単位) δ7.77 (d, J =
8.0, 1H), 6.32 (m, 1H), 6.17 (d, J = 15.8, 1H), 6.05 (dd, J = 1.3, 11.6, 1H),
5.82 (dd, J = 7.5, 11.6, 1H), 5.57 (dd, J = 5.9, 15.8, 1H), 5.42 (m, 1H), 4.09
(m, 1H), 3.60 (m, 2H), 3.46 (m, 1H), 3.38 (d, J = 10.1, 1H), 3.28 (d, J = 10.1,
1H), 3.21 (br s, 1H), 3.17 (br s, 1H), 2.25 (m, 1H), 2.16 (m, 1H), 1.94 (s,
1H), 1.76 (m, 2H), 1.66 (s, 3H), 1.62 (m, 1H), 1.21 (d, J = 6.3, 3H), 1.17 (d,
J = 8.5, 3H), 1.02 (d, J = 6.3, 3H), 0.91 (d, J = 7.3, 3H). 13C NMR
(126 MHz, DMSO-d6) δ 174.1, 165.2, 143.5,
135.9, 134.6, 128.9, 127.4, 123.6, 98.8, 80.0, 77.3, 75.5, 69.7, 69.4, 69.2,
68.8, 59.6, 47.0, 35.8, 32.6, 29.5, 26.5, 21.7, 20.7, 18.5, 14.9, 13.1.
【０２７０】
ステップ４：（４−［（アセチルオキシ）メチル］−６−｛（１Ｅ，３Ｅ）−５−［（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−｛［（２Ｚ，４Ｓ）−４−（アセチルオキシ）ペンタ−２−エノイル］アミノ｝−３，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］−３−メチルペンタ−１，３−ジエン−１−イル｝−４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）酢酸（＃ＮＰ７）の単離：上記の実施例２のステップ２からの保持時間１５．０分において集めた画分を、逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣ−Ｐａｃｋ−ＯＤＳ−Ａ；２５０×１０ｍｍ、Ｓ−５ｕｍ、１２ｎｍ、移動相Ａ：水中の０．２％酢酸アンモニウム（Ｗ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中の０．０２％酢酸；勾配：２０分に亘り３０％Ｂ〜５０％Ｂ、５分に亘り９５％Ｂに：流量：２．５ｍＬ／分）を使用してさらに精製し、＃ＮＰ７を得た。HRESIMS (プロトコルO) m/z 580.3112 (M+H)+,
m/z 602.2928 (M+Na)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 多重線, JはHz単位) δ 7.80 (d, J = 8.0, 1H), 6.36 (m, 1H), 6.19 (d, J = 15.8, 1H), 6.11
(d, J = 11.6, 1H), 5.87 (dd, J = 7.5, 11.6, 1H), 5.49 (m, 1H), 5.48 (m, 1H),
4.41 (dd, J = 7.2, 12.8, 1H), 4.28 (d, J = 5.8, 1H), 3.79 (m, 2H), 3.65 (m,
1H), 3.64 (m, 1H), 3.49 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 2.56 (m, 1H), 2.29 (m, 1H), 2.19
(m, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.80 (m, 2H), 1.67 (br s, 3H), 1.68-1.65
(br m, 2H), 1.51 (m, 1H), 1.45 (m, 1H), 1.40 (m, 1H), 1.24 (d, J = 6.5, 3H),
1.06 (d, J = 6.3, 3H), 0.94 (d, J = 7.3, 3H). 13C NMR (126 MHz,
DMSO-d6) δ 173.4, 170.8, 170.1, 165.0,
143.2, 134,4, 134.2, 129.0, 128.9, 123.3, 80.3, 75.1, 68.3, 68.2, 68.0, 66.3,
71.1, 46.5, 39.4, 38.6, 35.4, 35.3, 31.8, 28.9, 21.1, 20.8, 20.0, 17.9, 14.4,
12.5.
【０２７１】
ステップ５：［６−｛（１Ｅ，３Ｅ）−５−［（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−｛［（２Ｚ，４Ｓ）−４−（アセチルオキシ）ペンタ−２−エノイル］アミノ｝−３，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］−３−メチルペンタ−１，３−ジエン−１−イル｝−４−（クロロメチル）−４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］酢酸（＃ＮＰ８）、４−Ｃ−［（アセチルオキシ）メチル］−６−｛（１Ｅ，３Ｅ）−５−［（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−｛［（２Ｚ，４Ｓ）−４−（アセチルオキシ）ペンタ−２−エノイル］アミノ｝−３，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］−３−メチルペンタ−１，３−ジエン−１−イル｝−１−デオキシヘキサ−２−ウロピラノース（＃ＮＰ９）、および６−｛（１Ｅ，３Ｅ）−５−［（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−｛［（２Ｚ，４Ｓ）−４−（アセチルオキシ）ペンタ−２−エノイル］アミノ｝−３，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］−３−メチルペンタ−１，３−ジエン−１−イル｝−４−Ｃ−［（｛［６−｛（１Ｅ，３Ｅ）−５−［（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−｛［（２Ｚ，４Ｓ）−４−（アセチルオキシ）ペンタ−２−エノイル］アミノ｝−３，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］−３−メチルペンタ−１，３−ジエン−１−イル｝−４−（クロロメチル）−４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］アセチル｝オキシ）メチル］−１−デオキシヘキサ−２−ウロピラノース（＃ＮＰ１０）の単離：
実施例２のステップ１からの画分Ｆを、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８−Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ；Ｌｕｎａ２５０×１０ｍｍ、１０ｕＭ；移動相Ａ：水中の０．２％酢酸アンモニウム（Ｗ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中の０．０２％酢酸；勾配：２０分に亘り４０％Ｂ〜４５％Ｂ、５分に亘り９５％Ｂに；流量：２．５ｍＬ／分）によってさらに精製した。８分、１３分および２８分で溶出した画分を集め、フリーズドライし、
＃ＮＰ８（８．０分で溶出した画分）：収量：１．０ｍｇ；HRESIMS (プロトコルO) m/z 556.2671 (M+H)+, m/z 578.2489 (M+Na)+; 1H
NMR (500 MHz, DMSO-d6, 多重線, JはHz単位) δ 7.80 (d, J =
8.0, 1H), 6.37 (m, 1H), 6.21 (d, J = 15.9, 1H), 6.11 (dd, J = 1.3, 11.6, 1H),
5.87 (dd, J = 7.5, 11.6, 1H), 5.50 (m, 1H), 5.48 (m, 1H), 4.39 (m, 1H), 4.30
(m, 1H), 3.65 (m, 2H), 3.50 (m, 1H), 3.48 (br s, 2H), 2.91 (dd, J = 8.9, 15.0,
1H), 2.60 (dd, J = 6.0, 15.0, 1H), 2.30 (m, 1H), 2.19 (m, 1H), 1.98 (s, 3H),
180 (m, 2H), 1.73 (m, 1H), 1.69 (br s, 3H), 1.65 (m, 1H), 1.58 (m, 1H), 1.55
(m, 1H), 1.43 (br dd, J = 13.1, 10.4, 1H), 1.25 (d, J = 6.5, 3H), 1.07 (d, J =
6.3, 3H), 0.95 (d, J = 7.3, 3H). 13C NMR (126 MHz, DMSO-d6)
δ 173.4, 170.1, 165.0, 143.2, 134.5, 134.2, 128.9 (x2),
123.2, 80.2, 75.2, 68.7, 68.5, 68.2, 66.5, 54.6, 46.5, 39.9, 38.7, 35.6, 35.4,
31.9, 28.9, 21.1, 20.1, 17.9, 14.4, 12.5.
＃ＮＰ９（１３分で溶出した画分）：収量：１．０ｍｇ：HRESIMS (プロトコルO) m/z 584.3066 (M+H)+, m/z 606.2887 (M+Na)+; 1H
NMR (500 MHz, DMSO-d6, 多重線, JはHz単位) δ 7.80 (d, J =
7.9, 1H), 6.36 (m, 1H), 6.25 (d, J = 15.7, 1H), 6.11 (dd, J = 1.0, 11.6, 1H),
5.87 (dd, J = 7.5, 11.6, 1H), 5.63 (dd, J = 6.1, 15.8, 1H), 5.48 (m, 1H), 4.19
(dd, J = 6.1, 9.6, 1H), 3.97 (d, J = 10.0, 1H), 3.88 (d, J = 10.0, 1H), 3.65
(m, 2H), 3.50 (m, 1H), 3.17 (br s, 1H), 3.15 (br s, 1H), 2.30 (m, 1H), 2.19 (m,
1H), 2.00 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.80 (m, 2H), 1.70 (s, 3H), 1.65 (m, 1H), 1.26
(br d, J = 1.6, 3H), 1.24 (br s, 3H), 1.06 (d, J = 6.2, 3H), 0.96 (d, J = 7.3,
3H). 13C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ
170.4, 170.1, 165.0, 143.1, 136.1, 134.4, 128.9, 126.4, 123.2, 98.5, 80.4,
75.4, 75.2, 69.2 (x2), 69.0, 68.2, 60.7, 46.5, 35.4, 31.9, 28.9, 25.9, 21.1
(x2), 20.0, 17.9, 14.4, 12.6.
＃ＮＰ１０（２３分で溶出した画分）：収量：１．０ｍｇ、HRESIMS (プロトコルO) m/z 562.2582 (M+2Na)2+, m/z 1101.5263 (M+Na)+;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 多重線, JはHz単位) δ 7.79 (d, J =
7.9, 2H), 6.37 (m, 2H), 6.27 (d, J = 16.2, 1H), 6.21 (d, J = 15.6, 1H), 6.12
(d, J = 11.6, 1H), 6.11 (d, J = 15.3, 1H), 5.88 (dd, J = 7.5, 11.6, 2H), 5.64
(dd, J = 6.2, 15.8, 1H), 5.54-5.48 (m, 3H), 4.40-4.31 (m, 2H), 4.20 (dd, J =
6.2, 9.4, 1H), 4.04 (m, 1H), 3.90 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.69-3.62 (m, 4H),
3.54-3.47 (m, 4H), 3.21 - 3.13 (m, 2H), 3.06 (dd, J = 8.7, 15.6, 1H), 2.73 (dd,
J = 5.3, 15.7, 1H), 2.31 (m, 2H), 2.20 (m, 2H), 1.99 (s, 6H), 1.84-1.79 (m,
5H), 1.72 (s, 3H), 1.69 (s, 3H),  1.68-1.64 (m, 2H), 1.62 (m, 1H), 1.55
(d, J = 13.8 Hz, 1H), 1.44 (m, 1H), 1.27 (brs, 3H), 1.26 (brs, 6H), 1.08 (m,
6H), 0.96 (m, 6H). 13C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 171.3, 170.0 (x2), 165.0 (x2), 143.2 (x2), 136.5, 134.6, 134.7,
134.4, 128.9 (x3), 126.6, 123.3 (x2), 98.4, 80.5 (x2), 75.4, 75.5 (x2), 69.5
(x2), 69.2, 68.6, 68.5 (x3), 66.5, 60.7, 54.8, 46.9 (x2), 40.0, 38.5, 35.9,
35.7 (x2), 32.3 (x2), 29.3, 29.2, 26.2, 21.5 (x2), 20.4 (x2), 18.2 (x2), 14.7
(x2), 12.9 (x2).
を得た。
【０２７２】
ステップ６：（２Ｓ，３Ｚ）−５−｛［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２，５−ジメチル−６−｛（２Ｅ，４Ｅ）−３−メチル−５−［（２Ｓ）−４−メチル−６−オキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］ペンタ−２，４−ジエン−１−イル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］アミノ｝−５−オキソペンタ−３−エン−２−イルアセテート（＃ＮＰ１１）の単離。
実施例２のステップ１からの画分Ｋを、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８−Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ；Ｌｕｎａ２５０×１０ｍｍ、１０ｕＭ；Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ；Ｌｕｎａ２５０×１０ｍｍ、１０ｕＭ；；移動相Ａ：水中の０．２％酢酸アンモニウム（Ｗ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中の０．０２％酢酸；勾配：１５分に亘り４０〜９５％Ｂ、流量：２．５ｍｌ／分）によってさらに精製し、＃ＮＰ１１を得た。収量：２．０ｍｇ。HRESIMS (プロトコルO) m/z 460.2694 (M+H)+,
m/z 482.2514 (M+Na)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)
δ ppm 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 多重線, JはHz単位) δ 7.82 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.37 (m, 1H), 6.38 (m, 1H), 6.13 (dd, J =
1.2, 11.6, 1H), 5.88 (dd, J = 7.5, 11.6, 1H), 5.78 (s, 1H), 5.68 (dd, J = 6.7,
15.8, 1H), 5.62 (t, J = 7.0, 1H), 4.97 (m, 1H), 3.67 (m, 1H), 3.66 (m, 1H),
3.52 (m, 1H), 2.47 (m, 1H), 2.44 (m, 1H), 2.33 (m, 1H), 2.23 (m, 1H), 2.00 (s,
3H), 1.97 (s, 3H), 1.82 (m, 2H), 1.74 (s, 3H), 1.67 (m, 1H), 1.26 (d, J = 6.5,
3H),1.08 (d, J = 6.3, 3H), 0.97 (d, J = 7.1, 3H). 13C NMR (126 MHz, DMSO-d6)
δ 170.1, 165.0, 164.4, 159.0, 143.1, 137.6, 133.9,
131.2, 124.4, 123.2, 115.6, 80.2, 75.2, 77.2, 68.0, 46.5, 35.3, 34.5, 32.1,
28.9, 22.3, 21.0, 20.1, 17.9, 14.3, 12.4.
【０２７３】
（実施例３）
ＦＥＲＭ  ＢＰ−３４２１の分子の系統発生的特性決定
ステップ１：ゲノムＤＮＡを、ＦＥＲＭ  ＢＰ−３４２１の純粋な培養物から単離し、ほぼ完全な１６Ｓ  ｒＲＮＡ遺伝子を、プライマー８ＦＰＬ（５’ＡＧＡＧＴＴＴＧＡＴＣＣＴＧＧＣＴＣＡＧ３’）（配列番号１）および１４９２ＲＰＬ（５’ＧＧＴＴＡＣＣＴＴＧＴＴＡＣＧＡＣＴＴ３’）（配列番号２）を使用してＰＣＲ増幅した。ＰＣＲ産物を、ＤＮＡ  Ｃｌｅａｎ  ａｎｄ  Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｏｒ（商標）−２５キット（Ｚｙｍｏ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）で精製し、直接配列決定し、下記の１６Ｓ  ｒＲＮＡプライマー：８ＦＰＬ、ｐＣ  ＦＷＤ（５’ＣＴＡＣＧＧＧＡＧＧＣＡＧＣＡＧＴＧＧＧ３’）（配列番号３）、ｐＣ  ＲＥＶ（５’ＣＣＣＡＣＴＧＣＴＧＣＣＴＣＣＣＧＴＡＧ３’）（配列番号４）、ｐＤ  ＦＷＤ（５’ＣＡＧＣＡＧＣＣＧＣＧＧＴＡＡＴＡＣ３’）（配列番号５）、ｐＤ  ＲＥＶ（５’ＧＴＡＴＴＡＣＣＧＣＧＧＣＴＧＣＴＧ３’）（配列番号６）、ｐＦ  ＦＷＤ（５’ＣＡＴＧＧＣＴＧＴＣＧＴＣＡＧＣＴＣＧＴ３’）（配列番号７）、ｐＦ  ＲＥＶ（５’ＡＣＧＡＧＣＴＧＡＣＧＡＣＡＧＣＣＡＴＧ３’）（配列番号８）および１４９２ＲＰＬを伴う二本鎖のカバー度を実現した。完全二本鎖１６Ｓ  ｒＲＮＡ配列（配列番号１）を、公共データベース（国立バイオテクノロジー情報センター）においてサーチし、バークホルデリア属の種としてのＦＥＲＭ  ＢＰ−３４２１の分類学的系列を決定した。最も密接に関連するバークホルデリア属の種タイプ菌株の１６Ｓ  ｒＲＮＡ配列、およびＦＥＲＭ  ＢＰ−３４２１と１００％同一性を共有するバークホルデリア属の種ＮＲＲＬ  Ｂ５０３１９（菌株Ａ３９６）の配列（ＵＳ２０１１０２０７６０４Ａ１、Ａｓｏｌｋａｒら、２０１１）は、ＧｅｎＢａｎｋから抽出した。ＣｌｕｓｔａｌＸ（バージョン１．８１）を使用して複数の配列アラインメントを行い、標準的な樹状方法、例えば、ＴＲＥＥＣＯＮ（バージョン１．３ｂ）によって、他のバークホルデリア属の種に対するＦＥＲＭ  ＢＰ−３４２１の系統発生的位置を決定した。
ＦＥＲＭ  ＢＰ−３４２１（配列番号９）
ＡＧＡＧＴＴＴＧＡＴＣＣＴＧＧＣＴＣＡＧＡＴＴＧＡＡＣＧＣＴＧＧＣＧＧＣＡＴＧＣＣＴＴＡＣＡＣＡＴＧＣＡＡＧＴＣＧＡＡＣＧＧＣＡＧＣＡＣＧＧＧＴＧＣＴＴＧＣＡＣＣＴＧＧＴＧＧＣＧＡＧＴＧＧＣＧＡＡＣＧＧＧＴＧＡＧＴＡＡＴＡＣＡＴＣＧＧＡＡＣＡＴＧＴＣＣＴＧＴＡＧＴＧＧＧＧＧＡＴＡＧＣＣＣＧＧＣＧＡＡＡＧＣＣＧＧＡＴＴＡＡＴＡＣＣＧＣＡＴＡＣＧＡＴＣＴＡＣＧＧＡＴＧＡＡＡＧＣＧＧＧＧＧＡＴＣＴＴＣＧＧＡＣＣＴＣＧＣＧＣＴＡＴＡＧＧＧＴＴＧＧＣＣＧＡＴＧＧＣＴＧＡＴＴＡＧＣＴＡＧＴＴＧＧＴＧＧＧＧＴＡＡＡＧＧＣＣＴＡＣＣＡＡＧＧＣＧＡＣＧＡＴＣＡＧＴＡＧＣＴＧＧＴＣＴＧＡＧＡＧＧＡＣＧＡＴＣＡＧＣＣＡＣＡＣＴＧＧＧＡＣＴＧＡＧＡＣＡＣＧＧＣＣＣＡＧＡＣＴＣＣＴＡＣＧＧＧＡＧＧＣＡＧＣＡＧＴＧＧＧＧＡＡＴＴＴＴＧＧＡＣＡＡＴＧＧＧＧＧＡＡＡＣＣＣＴＧＡＴＣＣＡＧＣＡＡＴＧＣＣＧＣＧＴＧＴＧＴＧＡＡＧＡＡＧＧＣＣＴＴＣＧＧＧＴＴＧＴＡＡＡＧＣＡＣＴＴＴＴＧＴＣＣＧＧＡＡＡＧＡＡＡＴＣＣＴＴＴＧＧＧＣＴＡＡＴＡＣＣＣＣＧＧＧＧＧＧＡＴＧＡＣＧＧＴＡＣＣＧＧＡＡＧＡＡＴＡＡＧＣＡＣＣＧＧＣＴＡＡＣＴＡＣＧＴＧＣＣＡＧＣＡＧＣＣＧＣＧＧＴＡＡＴＡＣＧＴＡＧＧＧＴＧＣＧＡＧＣＧＴＴＡＡＴＣＧＧＡＡＴＴＡＣＴＧＧＧＣＧＴＡＡＡＧＣＧＴＧＣＧＣＡＧＧＣＧＧＴＴＴＧＴＴＡＡＧＡＣＡＧＡＴＧＴＧＡＡＡＴＣＣＣＣＧＧＧＣＴＴＡＡＣＣＴＧＧＧＡＡＣＴＧＣＡＴＴＴＧＴＧＡＣＴＧＧＣＡＡＧＣＴＡＧＡＧＴＡＴＧＧＣＡＧＡＧＧＧＧＧＧＴＡＧＡＡＴＴＣＣＡＣＧＴＧＴＡＧＣＡＧＴＧＡＡＡＴＧＣＧＴＡＧＡＧＡＴＧＴＧＧＡＧＧＡＡＴＡＣＣＧＡＴＧＧＣＧＡＡＧＧＣＡＧＣＣＣＣＣＴＧＧＧＣＣＡＡＴＡＣＴＧＡＣＧＣＴＣＡＴＧＣＡＣＧＡＡＡＧＣＧＴＧＧＧＧＡＧＣＡＡＡＣＡＧＧＡＴＴＡＧＡＴＡＣＣＣＴＧＧＴＡＧＴＣＣＡＣＧＣＣＣＴＡＡＡＣＧＡＴＧＴＣＡＡＣＴＡＧＴＴＧＴＴＧＧＧＧＡＴＴＣＡＴＴＴＣＣＴＴＡＧＴＡＡＣＧＴＡＧＣＴＡＡＣＧＣＧＴＧＡＡＧＴＴＧＡＣＣＧＣＣＴＧＧＧＧＡＧＴＡＣＧＧＴＣＧＣＡＡＧＡＴＴＡＡＡＡＣＴＣＡＡＡＧＧＡＡＴＴＧＡＣＧＧＧＧＡＣＣＣＧＣＡＣＡＡＧＣＧＧＴＧＧＡＴＧＡＴＧＴＧＧＡＴＴＡＡＴＴＣＧＡＴＧＣＡＡＣＧＣＧＡＡＡＡＡＣＣＴＴＡＣＣＴＡＣＣＣＴＴＧＡＣＡＴＧＧＴＣＧＧＡＡＴＣＣＴＧＡＡＧＡＧＡＴＴＣＧＧＧＡＧＴＧＣＴＣＧＡＡＡＧＡＧＡＡＣＣＧＡＴＡＣＡＣＡＧＧＴＧＣＴＧＣＡＴＧＧＣＴＧＴＣＧＴＣＡＧＣＴＣＧＴＧＴＣＧＴＧＡＧＡＴＧＴＴＧＧＧＴＴＡＡＧＴＣＣＣＧＣＡＡＣＧＡＧＣＧＣＡＡＣＣＣＴＴＧＴＣＣＴＴＡＧＴＴＧＣＴＡＣＧＣＡＡＧＡＧＣＡＣＴＣＴＡＡＧＧＡＧＡＣＴＧＣＣＧＧＴＧＡＣＡＡＡＣＣＧＧＡＧＧＡＡＧＧＴＧＧＧＧＡＴＧＡＣＧＴＣＡＡＧＴＣＣＴＣＡＴＧＧＣＣＣＴＴＡＴＧＧＧＴＡＧＧＧＣＴＴＣＡＣＡＣＧＴＣＡＴＡＣＡＡＴＧＧＴＣＧＧＡＡＣＡＧＡＧＧＧＴＴＧＣＣＡＡＣＣＣＧＣＧＡＧＧＧＧＧＡＧＣＴＡＡＴＣＣＣＡＧＡＡＡＡＣＣＧＡＴＣＧＴＡＧＴＣＣＧＧＡＴＴＧＣＡＣＴＣＴＧＣＡＡＣＴＣＧＡＧＴＧＣＡＴＧＡＡＧＣＴＧＧＡＡＴＣＧＣＴＡＧＴＡＡＴＣＧＣＧＧＡＴＣＡＧＣＡＴＧＣＣＧＣＧＧＴＧＡＡＴＡＣＧＴＴＣＣＣＧＧＧＴＣＴＴＧＴＡＣＡＣＡＣＣＧＣＣＣＧＴＣＡＣＡＣＣＡＴＧＧＧＡＧＴＧＧＧＴＴＴＴＡＣＣＡＧＡＡＧＴＧＧＣＴＡＧＴＣＴＡＡＣＣＧＣＡＡＧＧＡＧＧＡＣＧＧＴＣＡＣＣＡＣＧＧＴＡＧＧＡＴＴＣＡＴＧＡＣＴＧＧＧＧＴＧＡＡＧＴＣＧＴＡＡＣＡＡＧＧＴＡＡＣＣ
【０２７４】
図１は、他のバークホルデリア属の種に対するＦＥＲＭ  ＢＰ−３４２１のほぼ完全な１６Ｓ  ｒＲＮＡ配列によって決定した系統発生的関係を例示する。近隣結合系統樹は、バークホルデリア・ピケッティ（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｐｉｃｋｅｔｔｉｉ）を起源にもったが、これらのそれぞれのノードにおいてブートストラップ値（１００の複製および５０％超に基づいた）を示す。スケールバーは、ヌクレオチド毎の０．０２の置換を表す。
【０２７５】
（実施例４）
ＦＥＲＭ  ＢＰ−３４２１の操作された菌株＃１による、［（３Ｒ，５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ）−７−｛（１Ｅ，３Ｅ）−５−［（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−｛［（２Ｚ，４Ｓ）−４−（アセチルオキシ）ペンタ−２−エノイル］アミノ｝−３，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］−３−メチルペンタ−１，３−ジエン−１−イル｝−８−ヒドロキシ−１，６−ジオキサスピロ［２．５］オクタ−５−イル］酢酸（＃ＮＰ１）；および［（３Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−７−｛（１Ｅ，３Ｅ）−５−［（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−｛［（２Ｚ，４Ｓ）−４−（アセチルオキシ）ペンタ−２−エノイル］アミノ｝−３，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］−３−メチルペンタ−１，３−ジエン−１−イル｝−１，６−ジオキサスピロ［２．５］オクタ−５−イル］酢酸（＃ＮＰ２）の発酵、抽出および単離
ステップ１：スプライソスタチン生合成遺伝子クラスターのためのゲノムマイニング：
ＦＥＲＭ  ＢＰ−３４２１のゲノムを、次世代技術を使用して配列決定した（４５４およびＩｌｌｕｍｉｎａ）。スプライソスタチンについての生合成遺伝子クラスター（図２）を、ゲノムマイニングによってＤＮＡ配列から推測した（概説については、Ｃｈａｌｌｉｓ  ＧＬ、２００８、Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ、５１：  ２６１８〜２６２８を参照されたい）が、これによって本発明者らはｔｒａｎｓ−アシルトランスフェラーゼ（ＡＴ）ポリケチドシンターゼ（ＰＫＳ）／非リボソームペプチドシンテターゼ（ＮＲＰＳ）ハイブリッド経路を同定した（概説については、Ｊ  Ｐｉｅｌ、２０１０、Ｎａｔ  Ｐｒｏｄ  Ｒｅｐ、２７：９９６〜１０４７およびその中の参照文献を参照されたい）。ＰＫＳおよびＮＲＰＳ遺伝子ノックアウト変異体は、検出可能なスプライソスタチンの産生を示さなかったが、これはスプライソスタチン生合成におけるこれらの遺伝子の関与を確認する。本発明者らの知見は、Ｚｈａｎｇ  Ｆら（２０１１、Ｊ  Ａｍ  Ｃｈｅｍ  Ｓｏｃ、１３３：  ２４５２〜６２）によって報告されたものと一致しており、このＪＡＣＳ論文において紹介された遺伝子用語法をこの後で使用する。
【０２７６】
図２は、スプライソスタチンについての生合成遺伝子クラスター、およびチトクロムＰ４５０Ｆｒ９ＲおよびＦｅ（ＩＩ）／α−ケトグルタレート依存性ジオキシゲナーゼＦｒ９Ｐによって触媒されるヒドロキシル化ステップを抜粋した、提唱されている生合成経路である。上部における矢印は、ＰＫＳ−ＮＲＰＳ遺伝子のコードＤＮＡ配列を表す。補助的遺伝子は示さない。
【０２７７】
ステップ２：ＦＥＲＭ  ＢＰ−３４２１のジオキシゲナーゼ（ｆｒ９Ｐ）ノックアウト変異菌株（菌株＃１）の生成
遺伝子置換えのポイントの上流および下流の２つの約７００ｂｐ長のＤＮＡフラグメントを、ＦＥＲＭ  ＢＰ−３４２１ゲノムＤＮＡを、鋳型ならびにプライマー対Ｐ１＿ｄｉｏｘ（ＴＧＧ  ＣＧＡ  ＡＣＡ  ＧＡＴ  ＣＧＡ  ＧＴＴ  ＴＧ）（配列番号１０）およびＰ２＿ｄｉｏｘ（ＣＴＴ  ＧＣＧ  ＧＡＧ  ＡＡＣ  ＴＧＴ  ＧＡＡ  ＴＧＣ  ＧＣＡ  ＡＴＡ  ＧＡＡ  ＧＣＧ  ＣＴＧ  ＴＣＡ  ＴＧＧ  ＡＡＴ  Ｇ）（配列番号１１）、およびＰ３＿ｄｉｏｘ（ＣＣＧ  ＡＡＡ  ＡＧＴ  ＧＣＣ  ＡＣＣ  ＴＧＡ  ＣＧＴ  ＣＴＡ  ＡＧＡ  ＴＡＡ  ＣＴＣ  ＧＴＧ  ＧＡＴ  ＡＴＴ  ＣＧＧ  ＣＡＡ  Ｇ）（配列番号１２）およびＰ４＿ｄｉｏｘ（ＡＧＡ  ＡＴＣ  ＣＣＧ  ＣＧＡ  ＴＣＣ  ＣＡＡ  Ｃ）（配列番号１３）として使用して、ＰＣＲ（Ｐｆｕ  Ｕｌｔｒａ（商標）ポリメラーゼ、Ｐｒｏｍｅｇａ）によって増幅した。下線を引いた塩基は、テトラサイクリン抵抗性（ｔｅｔ）マーカーへの相同領域を表す。ｔｅｔマーカーを、ｐＥＸ１８Ｔｃ（Ｓｃｈｗｅｉｚｅｒ  ＨＰ、１９９８、Ｇｅｎｅ、２１２：７７〜８６）を鋳型ならびにプライマー対Ｐｔｅｔ＿ｆ（ＴＴＧ  ＣＧＣ  ＡＴＴ  ＣＡＣ  ＡＧＴ  ＴＣＴ  Ｃ）（配列番号１４）およびＰｔｅｔ＿ｒ（ＴＣＴ  ＴＡＧ  ＡＣＧ  ＴＣＡ  ＧＧＴ  ＧＧＣ  ＡＣ）（配列番号１５）として使用して、ＰＣＲによって増幅した。３つのフラグメントを、ＳＯＥ−ＰＣＲ（Ｐｆｕ  Ｕｌｔｒａ（商標）ポリメラーゼ、Ｐｒｏｍｅｇａを使用して）によって構築し、ｐＥＸ１００ＴのＳｍａＩ部位（Ｓｃｈｗｅｉｚｅｒ  ＨＰ＆Ｈｏａｎｇ  ＴＴ、１９９５、Ｇｅｎｅ、１５８：１５〜２２）中に連結し、プラスミドｐＡＥ−ＰＦ１２を生じさせた。ｐＡＥ−ＰＦ１２を、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）Ｓ１７．１からのコンジュゲーションによってＦＥＲＭ  ＢＰ−３４２１中に移行させた。テトラサイクリン（２５μｇ／ｍｌ）を、変異体の選択のために使用し、スクロース５％を、ベクター骨格の対抗選択のために使用し、ゲンタマイシン（１０μｇ／ｍｌ）を、コンジュゲーション後の大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）の除去のために使用した。変異体を、プライマー対Ｐ１＿ｄｉｏｘ／Ｐ４＿ｄｉｏｘ、Ｐ１＿ｄｉｏｘ／Ｐｔｅｔ＿ｒ、およびＴＰ１＿ｐＥＸ１００Ｔ（ＧＧＡ  ＣＧＡ  ＡＴＣ  ＧＡＡ  ＣＴＣ  ＡＧＧ  ＡＡＣ  ＴＴＧ）（配列番号１６）／ＴＰ２＿ｐＥＸ１００Ｔ（ＣＧＡ  ＡＧＡ  ＧＣＧ  ＡＴＴ  ＧＡＧ  ＧＡＡ  ＡＡＧ  Ｇ）（配列番号１７）を使用して、３つの別々の反応においてコロニーＰＣＲ（ＲＥＤ  Ｔａｑ（登録商標）、Ｓｉｇｍａ）によって確認し、菌株＃１を得た。
【０２７８】
ステップ３：操作された菌株＃１を使用した発酵：操作された菌株＃１を、テトラサイクリン（２５ｍｇ／Ｌ）を含有する種培地（１％ポリペプトン、０．５％酵母抽出物、０．５％ＮａＣｌ）中で３０℃および２２０ｒｐｍにて約２４時間培養した。テトラサイクリン（２５ｍｇ／Ｌ）を含有する新鮮な種培地に第１の種培養を１０％（ｖ／ｖ）で接種することによって第２の種培養を生じさせ、３０℃にて振盪しながら２２０ｒｐｍで約２４時間インキュベートした。８５０ｍｌの種培養を使用して、３０Ｌのバイオリアクター（ＢＩＯＳＴＡＴ（登録商標）Ｃ  ｐｌｕｓ、Ｓａｒｔｏｒｉｕｓ  ＢＢＩ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）中に含有される２９Ｌの産生培地（４％グリセリン、２％ＨｙＳｏｙダイズペプトン、０．２％硫酸アンモニウム、０．０１％硫酸マグネシウム、６Ｈ２Ｏ、０．２％ＣａＣＯ３）を接種した。発酵を２５℃にて５日間行った。最初の撹拌を３４４ｒｐｍに、最初の空気流を１．３ｓｌｐｍに設定し、ＤＯは、増加する撹拌を伴って３％で制御した。
【０２７９】
ステップ４。発酵ブロスの抽出：実施例４のステップ３からの発酵の終わりに、１．５ｋｇの湿ったＤＩＡＩＯＮ  ＨＰ−２０樹脂を全ブロスに加え、混合物を一晩振盪した。ＨＰ−２０を、５０μｍ〜１５０μｍのステンレス鋼ウェッジワイヤーメッシュを通す濾過によって集めた。化合物が結合したＨＰ−２０樹脂を酢酸エチルで４回抽出した（毎回３Ｌ、振盪しながら４５分間）。次いで、樹脂を洗浄し（２Ｌのメタノールで１回、および大量の脱イオン水で３回）、上記と同じ手順に従って、水性濾液中にまだ残存する化合物の再捕捉のために再使用した。合わせた酢酸エチル抽出物からの溶媒を、減圧下での蒸発によって除去し、淡黄色の粉末（１３７ｇ）を得た。
【０２８０】
ステップ５：［（３Ｒ，５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ）−７−｛（１Ｅ，３Ｅ）−５−［（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−｛［（２Ｚ，４Ｓ）−４−（アセチルオキシ）ペンタ−２−エノイル］アミノ｝−３，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］−３−メチルペンタ−１，３−ジエン−１−イル｝−８−ヒドロキシ−１，６−ジオキサスピロ［２．５］オクタ−５−イル］酢酸（＃ＮＰ１）；および［（３Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−７−｛（１Ｅ，３Ｅ）−５−［（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−｛［（２Ｚ，４Ｓ）−４−（アセチルオキシ）ペンタ−２−エノイル］アミノ｝−３，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］−３−メチルペンタ−１，３−ジエン−１−イル｝−１，６−ジオキサスピロ［２．５］オクタ−５−イル］酢酸（＃ＮＰ２）の単離：実施例４のステップ４からの１．７ｇの抽出物を２：１のＤＭＦ／ＡＣＮの混合溶媒（全体で２２ｍｌ）に溶解し、濾過し、次いで、逆相ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＯＤＳ−Ａ、５０×３００ｍｍ、１５ｕｍ、１２０Ａ、移動相Ａ：水中の０．０２％ＡｃＯＨ、移動相Ｂ：アセトニトリル溶媒系中の０．０２％ＡｃＯＨ、勾配：２分間５０％Ｂ、１８分に亘り７５％Ｂに；２分間１００％Ｂ、流量：５０ｍＬ／分；５回の反復注射）によって精製した。１３．５分および１８．０分の保持時間を伴う画分を集め、フリーズドライし、それぞれ、＃ＮＰ１（１９１ｍｇ）および＃ＮＰ２（４６６ｍｇ）を白色の粉末として得た。
＃ＮＰ１．；ＨＰＬＣ（プロトコルＮ）：保持時間＝９．３８分（純度９８．５％）
＃ＮＰ２．；ＨＰＬＣ（プロトコルＮ）：保持時間＝１０．９７分（純度９６．５％）
【０２８１】
（実施例５）
Ｆｅｒｍ  ＦＥＲＭ  ＢＰ−３４２１の操作された菌株＃２による、［（３Ｒ，５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ）−７−｛（１Ｅ，３Ｅ）−５−［（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−｛［（２Ｚ，４Ｓ）−４−（アセチルオキシ）ペンタ−２−エノイル］アミノ｝−３，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］−３−メチルペンタ−１，３−ジエン−１−イル｝−８−ヒドロキシ−１，６−ジオキサスピロ［２．５］オクタ−５−イル］酢酸（＃ＮＰ１）の発酵、抽出および単離
ステップ１：操作された菌株＃２の生成：第一に、ベクターｍｉｎｉ−ＣＴＸ１中のｔｅｔマーカー（Ｈｏａｎｇ  ＴＴら、２０００、Ｐｌａｓｍｉｄ、４３：５９〜７２）を、λ−Ｒｅｄが媒介する組換えによってｐＣＲ２．１（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）からのｎｅｏ（カナマイシンおよびネオマイシン抵抗性）によって再配置した（Ｄａｔｓｅｎｋｏ  ＫＡ＆Ｗａｎｎｅｒ  ＢＬ．、２０００、Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  Ｕ  Ｓ  Ａ、９７：６６４０〜５）。使用したプライマーは、Ｐ１＿ｎｅｏ＿ｐＣＲ２．１（ＧＴＴ  ＧＧＴ  ＴＴＧ  ＣＧＣ  ＡＴＴ  ＣＡＣ  ＡＧＴ  ＴＣＴ  ＣＣＧ  ＣＡＡ  ＧＡＡ  ＴＴＧ  ＡＴＴ  ＧＣＡ  ＡＧＧ  ＧＣＴ  ＧＣＴ  ＡＡＡ  ＧＧＡ  ＡＧ）（配列番号１８）およびＰ２＿ｎｅｏ＿ｔｅｔ＿ＣＴＸ１＿ｐＣＲ２．１（ＴＣＴ  ＴＣＣ  ＧＣＴ  ＴＣＣ  ＴＣＧ  ＣＴＣ  ＡＣＴ  ＧＡＣ  ＴＣＧ  ＣＴＧ  ＣＧＣ  ＴＣＧ  ＧＴＣ  ＡＣＧ  ＧＡＡ  ＡＴＧ  ＴＴＧ  ＡＡＴ  ＡＣＴ  ＣＡＴ  ＡＣＴ  Ｃ）（配列番号１９）であった。下線を引いた配列は、λ−Ｒｅｄが媒介する組換えについての相同領域を表す。得られたベクターは、ｐＡＥ−ＰＦ２４と命名した。
【０２８２】
ＰＢＡＤ／ａｒａＣアラビノース誘発系は、ｐＫＤ４６を鋳型ならびにプライマー対Ｐ１＿ＢＡＤｐ＿ｆ（ＧＣＴ  ＣＴＡ  ＧＡＣ  ＡＴＣ  ＧＡＴ  ＴＴＡ  ＴＴＡ  ＴＧＡ  ＣＡＡ  ＣＴＴ  ＧＡＣ、ＸｂａＩ部位は下線部分）（配列番号２０）およびＰ２＿ＢＡＤｐ＿ｒ（ＣＣＣ  ＡＡＡ  ＡＡＡ  ＡＣＧ  ＧＧＴ  ＡＴＧ  Ｇ）（配列番号２１）として使用して、ＰＣＲ（Ｐｈｕｓｉｏｎ（登録商標）Ｈｏｔ  Ｓｔａｒｔポリメラーゼ、Ｆｉｎｎｚｙｍｅｓ）によって増幅した。スプライソスタチン生合成遺伝子クラスター中に含有されるチトクロムＰ４５０遺伝子（ｆｒ９Ｒ）をコードする遺伝子（推定上のＲＢＳを含むが、プロモーターを含まない）を、ＦＥＲＭ  ＢＰ−３４２１からのゲノムＤＮＡ、ならびにプライマー対Ｐ３＿Ｐ４５０＿ＢＡＤ＿ｆ（ＣＴＡ  ＣＴＧ  ＴＴＴ  ＣＴＣ  ＣＡＴ  ＡＣＣ  ＣＧＴ  ＴＴＴ  ＴＴＴ  ＧＧＧ  ＧＧＧ  ＴＴＧ  ＴＴＧ  ＧＴＴ  ＴＴＴ  ＧＡＡ  ＡＴＴ  ＧＣ、ＳＯＥ−ＰＣＲについての伸張部分は下線部分）（配列番号２２）およびＰ４＿Ｐ４５０＿ｒ（ＡＴＧ  ＧＴＧ  ＡＡＧ  ＣＴＴ  ＡＡＧ  ＴＣＧ  ＡＣＡ  ＡＣＣ  ＧＧＣ  ＡＴＴ  ＣＣ、ＨｉｎｄＩＩＩ部位は下線部分）（配列番号２３）を使用して、ＰＣＲ（Ｐｈｕｓｉｏｎ（登録商標）Ｈｏｔ  Ｓｔａｒｔポリメラーゼ、Ｆｉｎｎｚｙｍｅｓ）によって増幅した。このように得られた２つのフラグメントを、ＳＯＥ−ＰＣＲ（Ｐｈｕｓｉｏｎ（登録商標）Ｈｏｔ  Ｓｔａｒｔポリメラーゼ、Ｆｉｎｎｚｙｍｅｓ）によって構築し、それに続きｐＡＥ−ＰＦ２４のＳｐｅＩおよびＨｉｎｄＩＩＩ部位中に連結し、ｐＡＥ−ＰＦ２９を生じさせた。ｐＡＥ−ＰＦ２９を、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）Ｓ１７．１からのコンジュゲーションで操作された菌株＃１中に移行させた。カナマイシン（５００μｇ／ｍｌ）を、変異体の選択のために使用し、ゲンタマイシン（１０ｕｇ／ｍｌ）をコンジュゲーション後に大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）を除去するために使用した。変異体を、プライマーセットＴＰ１＿ＣＴＸ１＿マーカー（ＧＣＡ  ＴＴＣ  ＡＣＡ  ＧＴＴ  ＣＴＣ  ＣＧＣ  ＡＡＧ）（配列番号２４）およびＴＰ２＿ＣＴＸ１＿マーカー（ＣＴＣ  ＧＣＴ  ＣＡＣ  ＴＧＡ  ＣＴＣ  ＧＣＴ  Ｇ）（配列番号２５）、およびＴ３＿ｍｉｎｉ−ＣＴＸ１＿ｆ（ＧＣＡ  ＡＴＴ  ＡＡＣ  ＣＣＴ  ＣＡＣ  ＴＡＡ  ＡＧＧ）（配列番号２６）およびＭＣＳ＿ｍｉｎｉ−ＣＴＸ１＿ｒ（ＣＴＡ  ＴＡＧ  ＧＧＣ  ＧＡＡ  ＴＴＧ  ＧＧＴ  ＡＣ）（配列番号２７）を使用して、２つのコロニーＰＣＲ反応（ＲＥＤ  Ｔａｑ（登録商標）、Ｓｉｇｍａ）によって確認し、操作された菌株＃２を得た。
【０２８３】
ステップ２：操作された菌株＃２を使用した発酵：操作された菌株＃２を、テトラサイクリン（２５ｍｇ／Ｌ）を含有する種培地（１％ポリペプトン、０．５％酵母抽出物、０．５％ＮａＣｌ）中で３０℃および２２０ｒｐｍにて約２４時間培養した。テトラサイクリン（２５ｍｇ／Ｌ）を含有する新鮮な種培地に第１の種培養を１０％（ｖ／ｖ）で接種することによって第２の種培養を生じさせ、３０℃にて振盪しながら２２０ｒｐｍで約２４時間インキュベートした。種培養を使用して、２．５％（ｖ／ｖ）でバッフルを有さない２．８Ｌのフェルンバッハフラスコ毎に５５０ｍｌの産生培地（４％グリセリン、２％ＨｙＳｏｙダイズペプトン、１．５％Ｌ−アラビノース、０．２％硫酸アンモニウム、０．０１％硫酸マグネシウム、６Ｈ２Ｏ、０．２％ＣａＣＯ３）を接種した。発酵物を２５℃にて振盪しながら２００ｒｐｍで４日間インキュベートした。
【０２８４】
ステップ３。発酵ブロスの抽出：実施例５のステップ２からの発酵の終わりに、１００ｇ／Ｌの湿ったＤＩＡＩＯＮ  ＨＰ−２０樹脂を約６Ｌの生成物発酵に加え、混合物を３時間振盪した。ＨＰ−２０を、５０μｍ〜１５０μｍのステンレス鋼ウェッジワイヤーメッシュを通す濾過によって集めた。化合物が結合したＨＰ−２０樹脂を、酢酸エチル（毎回２Ｌ）で３回抽出した。より詳細には、樹脂をカルボイに移行し、２Ｌの酢酸エチルを加え、１時間振盪し、５０μｍ〜１５０μｍのステンレス鋼ウェッジワイヤーメッシュを通して濾過することによって、それぞれの抽出を行った。合わせた酢酸エチル抽出物からの溶媒を減圧下での蒸発によって除去し、淡黄色の粗抽出液（１７．２５ｇ）を得た。
【０２８５】
ステップ４：［（３Ｒ，５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ）−７−｛（１Ｅ，３Ｅ）−５−［（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−｛［（２Ｚ，４Ｓ）−４−（アセチルオキシ）ペンタ−２−エノイル］アミノ｝−３，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］−３−メチルペンタ−１，３−ジエン−１−イル｝−８−ヒドロキシ−１，６−ジオキサスピロ［２．５］オクタ−５−イル］酢酸（＃ＮＰ１）の単離。実施例５のステップ３からの０．１２ｇの抽出物を２：１のＤＭＦ／ＡＣＮの混合溶媒（全部で２２ｍｌ）に溶解し、濾過し、次いで、逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣ  ＯＤＳ−Ａ、３０×２５０ｍｍ、１０ｕｍ、１２０Ａ、移動相Ａ：水中の０．０２％ＡｃＯＨ、移動相Ｂ：アセトニトリル中の０．０２％ＡｃＯＨ、勾配：２分間３０％Ｂ、１８分に亘り１００％Ｂに；２分間１００％Ｂ、流量：２０ｍＬ／分）によって精製した。１５．０分の保持時間を伴う画分を集め、フリーズドライし、＃ＮＰ１（７３．６ｍｇ）を白色の粉末として得た。
＃ＮＰ１；ＨＰＬＣ（プロトコルＮ）：保持時間＝９．３６分（純度９２．５％）
【０２８６】
（実施例６）
ＦＥＲＭ  ＢＰ−３４２１の操作された菌株＃３による、（２Ｓ，３Ｚ）−５−｛［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−｛（２Ｅ，４Ｅ）−５−［（３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−７−ヒドロキシ−７−メチル−１，６−ジオキサスピロ［２．５］オクタ−５−イル］−３−メチルペンタ−２，４−ジエン−１−イル｝−２，５−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］アミノ｝−５−オキソペンタ−３−エン−２−イルアセテート（＃ＮＰ１２）；および［（３Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−７−｛（１Ｅ，３Ｅ）−５−［（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−｛［（２Ｚ，４Ｓ）−４−（アセチルオキシ）ペンタ−２−エノイル］アミノ｝−３，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］−３−メチルペンタ−１，３−ジエン−１−イル｝−１，６−ジオキサスピロ［２．５］オクタ−５−イル］酢酸（＃ＮＰ２）の発酵、抽出および単離
【０２８７】
【化５０】
2015535004.tif 000052
ステップ１：操作された菌株＃３の生成：遺伝子置換えのポイントの上流および下流の２つの約７００ｂｐ長のＤＮＡフラグメントを、ＦＥＲＭ  ＢＰ−３４２１ゲノムＤＮＡを鋳型ならびにプライマー対Ｐ１＿Ｐ４５０（ＧＣＡ  ＴＣＣ  ＡＡＴ  ＣＡＣ  ＴＴＧ  ＡＡＣ  ＡＧＧ）（配列番号２８）およびＰ２＿Ｐ４５０（ＣＴＴ  ＧＣＧ  ＧＡＧ  ＡＡＣ  ＴＧＴ  ＧＡＡ  ＴＧＣ  ＧＣＡ  ＡＧＣ  ＣＡＴ  ＣＡＴ  ＴＣＴ  ＣＧＡ  ＣＡＴ  ＴＴＣ  Ｃ）（配列番号２９）、およびＰ３＿Ｐ４５０（ＣＣＧ  ＡＡＡ  ＡＧＴ  ＧＣＣ  ＡＣＣ  ＴＧＡ  ＣＧＴ  ＣＴＡ  ＡＧＡ  ＡＧＡ  ＴＴＧ  ＴＧＡ  ＣＧＧ  ＴＡＣ  ＴＧＡ  ＡＧＣ）（配列番号３０）およびＰ４＿Ｐ４５０（ＡＧＡ  ＧＡＡ  ＣＧＡ  ＴＣＧ  ＣＴＣ  ＣＡＣ  ＡＧ）（配列番号３１）として使用して、ＰＣＲ（Ｐｆｕ  Ｕｌｔｒａ（商標）ポリメラーゼ、Ｐｒｏｍｅｇａ）によって増幅した。下線を引いた塩基は、テトラサイクリン抵抗性（ｔｅｔ）マーカーへの相同領域を表す。ｔｅｔマーカーを、ｐＥＸ１８Ｔｃ（Ｓｃｈｗｅｉｚｅｒ  ＨＰ、１９９８、Ｇｅｎｅ、２１２：７７〜８６）を鋳型ならびにプライマー対Ｐｔｅｔ＿ｆ（ＴＴＧ  ＣＧＣ  ＡＴＴ  ＣＡＣ  ＡＧＴ  ＴＣＴ  Ｃ）（配列番号３２）およびＰｔｅｔ＿ｒ（ＴＣＴ  ＴＡＧ  ＡＣＧ  ＴＣＡ  ＧＧＴ  ＧＧＣ  ＡＣ）（配列番号３３）として使用して、ＰＣＲによって増幅した。３つのフラグメントを、ＳＯＥ−ＰＣＲ（Ｐｆｕ  Ｕｌｔｒａ（商標）ポリメラーゼ、Ｐｒｏｍｅｇａを使用して）によって構築し、ｐＥＸ１００ＴのＳｍａＩ部位中に連結し（Ｓｃｈｗｅｉｚｅｒ  ＨＰ＆Ｈｏａｎｇ  ＴＴ、１９９５、Ｇｅｎｅ、１５８：１５〜２２）、プラスミドｐＡＥ−ＰＦ１１を生じさせた。大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）Ｓ１７．１からのコンジュゲーションによって、ｐＡＥ−ＰＦ１１を、ＦＥＲＭ  ＢＰ−３４２１中に移行させた。テトラサイクリン（２５μｇ／ｍｌ）を、変異体の選択のために使用し、スクロース５％を、ベクター骨格の対抗選択のために使用し、ゲンタマイシン（１０μｇ／ｍｌ）を、コンジュゲーション後の大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）を除去するために使用した。変異体を、プライマー対Ｐ１＿Ｐ４５０／Ｐｔｅｔ＿ｒおよびＴＰ１＿ｐＥＸ１００Ｔ（ＧＧＡ  ＣＧＡ  ＡＴＣ  ＧＡＡ  ＣＴＣ  ＡＧＧ  ＡＡＣ  ＴＴＧ）（配列番号３４）／ＴＰ２＿ｐＥＸ１００Ｔ（ＣＧＡ  ＡＧＡ  ＧＣＧ  ＡＴＴ  ＧＡＧ  ＧＡＡ  ＡＡＧ  Ｇ）（配列番号３５）を使用して、２つのコロニーＰＣＲ（ＲＥＤ  Ｔａｑ（登録商標）、Ｓｉｇｍａ）反応において確認し、菌株＃３を得た。
【０２８８】
ステップ２：操作された菌株＃３を使用した発酵：操作された菌株＃３を、テトラサイクリン（２５ｍｇ／Ｌ）を含有する種培地（１％ポリペプトン、０．５％酵母抽出物、０．５％ＮａＣｌ）中で３０℃および２２０ｒｐｍにて約２４時間培養した。テトラサイクリン（２５ｍｇ／Ｌ）を含有する新鮮な種培地に第１の種培養を１０％（ｖ／ｖ）で接種することによって第２の種培養を生じさせ、３０℃にて振盪しながら２２０ｒｐｍで約２４時間インキュベートした。種培養を使用して、２．５％（ｖ／ｖ）でバッフルを有さない２．８Ｌのフェルンバッハフラスコ中に含有される４００ｍｌの産生培地（４％グリセリン、２％ＨｙＳｏｙダイズペプトン、０．２％硫酸アンモニウム、０．０１％硫酸マグネシウム、６Ｈ２Ｏ、０．２％ＣａＣＯ３）を接種した。発酵物を２５℃にて振盪しながら２００ｒｐｍで５日間インキュベートした。
【０２８９】
ステップ３。発酵ブロスの抽出：実施例６のステップ２からの産生培養物を、４，２００ｒｐｍで３０分間遠心し、細胞を除去した。５０ｇの湿ったＤＩＡＩＯＮ  ＨＰ−２０樹脂を上清（１２．５％ｗ／ｖ）に加え、混合物を２００ｒｐｍで１時間振盪した。化合物が結合したＨＰ−２０を遠心分離によって集め、次いで、酢酸エチル（各抽出について２５０ｍｌ）で２回抽出した。合わせた抽出物をＭｇＳＯ４（これは次いで、ワットマン紙による濾過によって除去した）で乾燥した後、溶媒を減圧下での蒸発によって除去し、明るい色の粗抽出液を得た。
【０２９０】
ステップ４：［（３Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−７−｛（１Ｅ，３Ｅ）−５−［（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−｛［（２Ｚ，４Ｓ）−４−（アセチルオキシ）ペンタ−２−エノイル］アミノ｝−３，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］−３−メチルペンタ−１，３−ジエン−１−イル｝−１，６−ジオキサスピロ［２．５］オクタ−５−イル］酢酸（＃ＮＰ２）および（２Ｓ，３Ｚ）−５−｛［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−｛（２Ｅ，４Ｅ）−５−［（３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−７−ヒドロキシ−７−メチル−１，６−ジオキサスピロ［２．５］オクタ−５−イル］−３−メチルペンタ−２，４−ジエン−１−イル｝−２，５−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］アミノ｝−５−オキソペンタ−３−エン−２−イルアセテート（＃ＮＰ１２）の単離：実施例６のステップ３からの粗抽出液の半分を、分取順相ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ  ＳＦＣ２−エチルピリジン、２５０×２１．２ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：ヘプタン；移動相Ｂ：エタノール（変性）。勾配：１．５分間５％Ｂ、８．５分に亘り１００％Ｂに、２分間１００％Ｂ、０．５分に亘り５％Ｂに、および２．５分間５％Ｂ、流量：２７ｍＬ／分）によって精製した。６．５８分および８．１８分の保持時間を伴う画分を集め、フリーズドライし、それぞれ、＃ＮＰ１２（１６３ｍｇ、８９％純粋、非常に明るい黄色がかった粉末として）、および＃ＮＰ２（２０５ｍｇ、ＵＶによって８９％純粋）を得た。
＃ＮＰ１２：ＨＰＬＣ（プロトコルＰ）：保持時間＝１２．６５分（純度８９％）；ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ、４７４．２［Ｍ＋Ｈ＋−Ｈ２Ｏ］＋および５１４．２［Ｍ＋Ｎａ＋］＋
＃ＮＰ２：ＨＰＬＣ（プロトコルＰ）：保持時間＝１２．４６分（純度８９％）；ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ、５２０．２［Ｍ＋Ｈ＋］＋
【０２９１】
ステップ５：（２Ｓ，３Ｚ）−５−｛［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−｛（２Ｅ，４Ｅ）−５−［（３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−７−ヒドロキシ−７−メチル−１，６−ジオキサスピロ［２．５］オクタ−５−イル］−３−メチルペンタ−２，４−ジエン−１−イル｝−２，５−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］アミノ｝−５−オキソペンタ−３−エン−２−イルアセテート（＃ＮＰ１２）の単離：実施例６のステップ４からの６．５８分の画分の２分の１を、逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８、１５０×２１．２ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水；移動相Ｂ：アセトニトリル、勾配：１．５分間２０％Ｂ、８．５分に亘り７０％Ｂに、２分に亘り１００％Ｂに、０．５分に亘り２０％Ｂに、流量：２７ｍＬ／分）によって精製した。保持時間８．２５分を伴う画分を集め、フリーズドライし、＃ＮＰ１２（２８ｍｇ）を白色の粉末として得た。＃ＮＰ１２；ＨＰＬＣ（プロトコルＮ）：保持時間＝１２．６分（純度９８．５％）；HRESIMS (プロトコルO) m/z 492.296 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 多重線, JはHz単位) δ 7.78 (d, J =
8.0 Hz, 1H), 6.35 (m, 1H), 6.21 (d, J = 15.8, 1H), 6.11 (dd, J = 0.9, 11.7,
1H), 5.85 (dd, J = 11.6, 7.5 Hz, 1H), 5.53 (m, 1H), 5.49 (m, 1H), 5.41 (d, J =
1.6 Hz, OH), 4.64 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.64 (m, 1H), 3.49 (m, 1H), 2.45 (m,
2H), 2.30 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 1.98 (s, 3H), 1.96 (m, 1H), 1.81 (m, 3H), 1.69
(s, 3H), 1.65 (m, 1H), 1.31 (s, 3H), 1.25 (m, 1H), 1.25 (d, J = 6.3 Hz,
3H),  1.14 (m, 1H), 1.07 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.95 (d, J = 7.3 Hz, 3H). 13C
NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 169.6, 164.6,
142.1, 134.1, 133.7, 128.2, 127.1, 122.6, 95.3, 79.5, 74.3, 67.6, 66.7, 54.5,
48.4, 46.1, 41.4, 37.5, 35.0, 31.1, 29.6, 28.5, 20.8, 19.5, 17.8, 13.9, 12.2.
【０２９２】
（実施例７）
バークホルデリア属の種ＭＳＭＢ４３を使用した、［（３Ｒ，５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ）−７−｛（１Ｅ，３Ｅ）−５−［（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−｛［（２Ｚ，４Ｓ）−４−（アセチルオキシ）ペンタ−２−エノイル］アミノ｝−３，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］−３−メチルペンタ−１，３−ジエン−１−イル｝−８−ヒドロキシ−１，６−ジオキサスピロ［２．５］オクタ−５−イル］酢酸（＃ＮＰ１）；［（３Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−７−｛（１Ｅ，３Ｅ）−５−［（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−｛［（２Ｚ，４Ｓ）−４−（アセチルオキシ）ペンタ−２−エノイル］アミノ｝−３，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］−３−メチルペンタ−１，３−ジエン−１−イル｝−１，６−ジオキサスピロ［２．５］オクタ−５−イル］酢酸（＃ＮＰ２）の発酵、抽出および産生の確立
ステップ１：バークホルデリア属の種ＭＳＭＢ４３を使用した発酵：バークホルデリア属の種（提唱されている名称「バークホルデリア・ハンプティドオエンシス（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｈｕｍｐｔｙｄｏｏｅｎｓｉｓ）」）であるＭＳＭＢ４３は、疾病予防管理センター（ＣＤＣ）およびＭｅｎｚｉｅｓ  Ｓｃｈｏｏｌ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｒｅｓｅａｒｃｈから取得した。ＭＳＭＢ４３を、凍結保存からの栄養寒天プレート上で培養し、３０℃にて４８時間インキュベートした。寒天増殖培養物を、１０ｍｌの種培地（１％ポリペプトン、０．５％酵母抽出物、０．５％ＮａＣｌ）を含有する２５×１５０ｍｍの培養チューブ中に接種した。種培養を３０℃にて振盪しながら２２０ｒｐｍで１８〜２０時間インキュベートした。種培養を、２５０ｍｌのエルレンマイヤーフラスコ当たり５０ｍｌの産生培地（１％可溶性デンプン、１％グリセリン、０．５％グルコース、１％ＨｙＳｏｙダイズペプトン、０．５％コーンスティープリカー、０．２％硫酸アンモニウム、０．００６％硫酸マグネシウム、６Ｈ２Ｏ、０．２％ＣａＣＯ３、ｐＨ７．０）中に２．５％（容量／容量）で接種した。発酵物を２５℃にて振盪しながら２００ｒｐｍで７２時間インキュベートした。
【０２９３】
ステップ２：発酵物のＬＣ−ＭＳ分析。
発酵物を遠心して、細胞をペレット化し、上清を０．２２μｍのポリフッ化ビニリデン膜を通して濾過した。各上清の一部をジメチルスルホキシド（１０：１）と混合し、Ａｃｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ）機器：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、４．６×１５０ｍｍ、３．５ｕＭ移動相Ａ：水中の０．１％ギ酸（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中の０．１％ギ酸（ｖ／ｖ）；勾配、１２．０分に亘り５％〜１００％Ｂ；３．０分間１００％Ｂ（注入容量：５．０ｕＬ）を使用してＬＣ−ＭＳによって分析した。発酵の５日目に、ＭＳＭＢ４３は、保持時間および質量スペクトルデータによって明らかなように、それぞれ、１５０ｍｇ／Ｌおよび５０ｍｇ／Ｌの力価でＮＰ１およびＮＰ２を産生した。
ＮＰ１：：ｍ／ｚ：５３５．９（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間：１３．３１分
ＮＰ２：ｍ／ｚ：５１９．９（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間：１４．５８分
【０２９４】
合成の実験手順
実験を一般に、酸素感受性もしくは水分感受性試薬または中間体を用いた場合は特に、不活性雰囲気（窒素またはアルゴン）下で行った。適切な場合、無水溶媒を含めて市販の溶媒および試薬は一般に、それ以上精製することなく使用した（一般に、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、ＷｉｓｃｏｎｓｉｎからのＳｕｒｅ−Ｓｅａｌ（商標）製品）。質量分析法データは、液体クロマトグラフィー質量分析法（ＬＣＭＳ）または大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）から報告する。核磁気共鳴（ＮＭＲ）データについての化学シフトは、用いた重水素化溶媒からの残留ピークを参照した百万分率（ｐｐｍ、δ）で表す。
【０２９５】
他の実施例または方法における手順を参照する合成について、反応プロトコル（反応の長さおよび温度）は変化し得る。一般に、反応に続いて、薄層クロマトグラフィー、ＬＣＭＳまたはＨＰＬＣを行い、適当な場合、後処理に供した。精製は、実験毎に変化し得る。一般に、溶離液／勾配のために使用する溶媒および溶媒比は、適当な保持時間を実現するために選択した。他に特定しない限り、逆相ＨＰＬＣ画分を凍結乾燥／フリーズドライによって濃縮した。中間体および最終化合物は、（０℃）または室温にて密封したバイアルまたはフラスコ中で窒素下にて貯蔵した。
【０２９６】
化合物名は、ＡＣＤ  Ｌａｂｓソフトウェアで作成した。
【０２９７】
分析のために使用するＨＰＬＣ条件
プロトコルＡＡおよびＡＢ：カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８（２）、１５０×３．０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水中の０．０２％トリフルオロ酢酸（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中の０．０２％トリフルオロ酢酸（ｖ／ｖ）；勾配：５％〜１００％Ｂ（１０分に亘り）Ａまたは（２０分に亘り）Ｂ；流量：０．７５ｍＬ／分、温度：制御せず；検出：ＤＡＤ、２１５ｎｍ、２５４ｎｍ；注入量、１０μＬ；機器：ＨＰ１１００。
【０２９８】
プロトコルＢ：カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、５０×４．６ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水中の０．０５％ギ酸（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中の０．０５％ギ酸（ｖ／ｖ）；勾配：４分に亘り５％〜９５％Ｂ、１分間９５％Ｂで保持、流量：２．０ｍＬ／分、温度：室温；検出：ＤＡＤ、２１５ｎｍ；注入量、４μＬ；機器：Ｗａｔｅｒｓ  ＬＣおよびＺＱ質量分析計。
【０２９９】
プロトコルＣ：カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＨＳＳ  Ｔ３、Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ；移動相Ａ：水中の０．１％ギ酸（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中の０．１％ギ酸（ｖ／ｖ）；勾配：０．１分に亘り５％Ｂ、２．５分に亘り５％〜９５％Ｂ、０．３５分に亘り９５％Ｂ；流量：１．２５ｍＬ／分、温度：６０℃；検出：２００〜４５０ｎｍ；ＭＳ（＋）範囲１００〜２０００ダルトン；注入量：５μＬ；機器：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ。
【０３００】
プロトコルＤ：カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＨＳＳ  Ｔ３、Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ；移動相Ａ：水中の０．１％ギ酸（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中の０．１％ギ酸（ｖ／ｖ）；勾配：０．１分に亘り５％Ｂ、１．５分に亘り５％〜９５％Ｂ、０．３５分に亘り９５％Ｂ；流量：１．２５ｍＬ／分、温度：６０℃；検出：２００〜４５０ｎｍ；ＭＳ（＋）範囲１００〜２０００ダルトン；注入量：５μＬ；機器：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ。
【０３０１】
プロトコルＥ：カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８（２）、１５０×３．０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水中の０．０２％トリフルオロ酢酸（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中の０．０２％トリフルオロ酢酸（ｖ／ｖ）；勾配：２３．５分に亘り０％〜１００％Ｂ；流量：１．５ｍＬ／分、温度：制御せず；検出：ＤＡＤ、２１０ｎｍ；注入量：１０μＬ；機器：Ａｇｉｌｅｎｔ１１００ＨＰＬＣ
【０３０２】
プロトコルＦ：カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８（２）、１５０×３．０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水中の０．１％ギ酸（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中の０．１％ギ酸（ｖ／ｖ）；勾配：１．５分に亘り５％Ｂ、８．５分に亘り５％〜１００％Ｂ、次いで、１分間１００％Ｂ；流量：０．７５ｍＬ／分、温度：４５℃；検出：ＤＡＤ、２１５ｎｍ、２５４ｎｍ；ＭＳ（＋）範囲１５０〜２０００ダルトン；注入量：１０μＬ；機器：Ａｇｉｌｅｎｔ１２００ＬＣＭＳ。
【０３０３】
プロトコルＧ：カラム：Ａｔｌａｎｔｉｓ  ｄＣ１８、５０×４．６ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水中の０．０５％トリフルオロ酢酸（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中の０．０５％トリフルオロ酢酸（ｖ／ｖ）；勾配：４．０分に亘り５％〜９５％Ｂ、直線的；次いで、１分に亘り９５％Ｂで保持、流量：２ｍＬ／分、温度：室温；検出：ＤＡＤ、２１５ｎｍ；ＭＳ（＋）範囲１６０〜１０００ダルトン；注入量、４ｕＬ；機器：Ｗａｔｅｒｓ９９６ＰＤＡ。
【０３０４】
プロトコルＨ：カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８（２）、１５０×３．０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：１．５分に亘り５％Ｂ、８．５分に亘り５％〜１００％Ｂ、次いで、１分間１００％Ｂ；流量：０．７５ｍＬ／分、温度：２５℃；検出：ＤＡＤ、２１５ｎｍ、２５４ｎｍ；ＭＳ（＋）範囲１５０〜２０００ダルトン；注入量：１０μＬ；機器：Ａｇｉｌｅｎｔ１２００ＬＣＭＳ。
【０３０５】
プロトコルＩ：カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ  Ｃ１８、２．１×３０ｍｍ、３ｍ；移動相Ａ：水中の０．１％トリフルオロ酢酸（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中の０．１％トリフルオロ酢酸（ｖ／ｖ）；勾配、０．９分に亘り０％〜６０％Ｂ、０．６分に亘り６０％Ｂ；０．５分間１００％Ｂ；流量：１．２ｍＬ／分、検出：ＤＡＤ、２２０ｎＭ；温度：２５℃；注入量：１μＬ；機器：Ａｇｉｌｅｎｔ
【０３０６】
プロトコルＪ：カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ  Ｃ１８、２．１×３０ｍｍ、３μｍ；移動相Ａ：水中の０．１％トリフルオロ酢酸（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中の０．１％トリフルオロ酢酸（ｖ／ｖ）；勾配：０．９分に亘り１０％〜８０％Ｂ、０．６分に亘り８０％Ｂ；０．５分間１００％Ｂ；流量：１．２ｍＬ／分、検出：ＤＡＤ、２２０ｎＭ；温度：２５℃；注入量：１μＬ；機器：Ａｇｉｌｅｎｔ。
【０３０７】
プロトコルＫ：カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  ＰＦＰ、１００×３ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水中の０．０５％ギ酸（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中の０．０５％ギ酸（ｖ／ｖ）；勾配：９分に亘り５％〜９５％Ｂ、１分間９５％Ｂで保持、流量：１．０ｍＬ／分、温度：室温；検出：ＤＡＤ、２１５ｎｍ；注入量：４μＬ；機器：Ｗａｔｅｒｓ  ＬＣおよびＺＱ質量分析計。
【０３０８】
プロトコルＬ：カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ、Ｃ１８、４．６ｍｍ×５０ｍｍ、１１０Ａ、３μｍ、移動相Ａ：水中の０．１％ギ酸（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中の０．１％ギ酸（ｖ／ｖ）；勾配５％；０．０〜４．１０分に亘り１００％Ｂに；４．１０〜４．５０分は１００％Ｂで保持；流量：１．２５ｍＬ／分、温度：６０℃；検出：２００〜４５０ｎｍ；ＭＳ（＋）範囲１００〜２０００ダルトン；注入量：５μＬ；機器：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ。
【０３０９】
プロトコルＭ：カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ、４．６ｍｍ×５０ｍｍ、Ｃ１８、３μｍ、１１０Ａ；移動相Ａ：水中の０．１％ギ酸（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中の０．１％ギ酸（ｖ／ｖ）；勾配：４．１０分に亘り５％〜１００％Ｂ、０．４分間１００％Ｂで保持、次いで、０．５分に亘り１００％〜５％Ｂ；流量：１．５ｍＬ／分、温度：６０℃；検出：ＨＰ１１００ＤＡＤ（１３１５Ａ）、２００〜４５０ｎｍのスキャン；１ｎｍ間隔；ＭＳ  ＥＳＩ（＋／−）、１００〜１２００ｍ／ｚ、スキャン、０．５秒のスキャン時間、セントロイド；注入量：５μＬ；機器：ＨＰＬＣポンプ、ＤＡＤ検出器、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ、ＤＥからのカラムオーブン；Ｗａｔｅｒｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｍｉｌｆｏｒｄ、ＭＡからのオートサンプラーおよびＭＳ検出器；Ｖａｒｉａｎ  ｍｅｄｉｃａｌ  ｄｅｖｉｃｅｓ、Ｐａｌｏ  Ａｌｔｏ、ＣＡからのＥＬＳ検出器。
【０３１０】
プロトコルＮ：カラム：ＹＭＣ  ＯＤＳ−Ａ、４．６×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水中の０．０１％トリフルオロ酢酸（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中の０．０１％トリフルオロ酢酸（ｖ／ｖ）；勾配：１５分に亘り１０％〜１００％Ｂ；流量：１．０ｍＬ／分、温度：制御せず；検出：ＤＡＤ、２３０ｎｍ；注入量：５μＬ；機器：Ａｇｉｌｅｎｔ１１００ＨＰＬＣ。
【０３１１】
プロトコルＯ：能動遮蔽型９．４Ｔｅｓｌａ超電導磁石（Ｍａｇｎｅｘ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｌｔｄ．、ＵＫ）、外部Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＰＯＬＬＯ  ＥＳＩ源、およびＳｙｎｒａｄ５０Ｗ  ＣＯ２ＣＷレーザーを備えたＢｒｕｋｅｒ（Ｂｉｌｌｅｒｉｃａ、ＭＡ）ＡＰＥＸＩＩ  ＦＴＩＣＲ質量分析計を使用して、高分解能エレクトロスプレーイオン化質量スペクトル（ＨＲＥＳＩＭＳ）を得た。試料を、質量分析計中に１：１（ｖ：ｖ）の水：アセトニトリル（０．２５％ギ酸）からなる担体溶媒と共に５０μＬ／分の流量でフロー注入した。Ｂｒｕｋｅｒ  Ｘｍａｓｓソフトウェアを、データ収集および分析のために使用した。ＨＰチューニングミックスを使用して、質量スペクトルを外部較正した。
【０３１２】
プロトコルＰ：カラム：ＹＭＣ  ＯＤＳ−Ａ、４．６×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水中の０．０１％トリフルオロ酢酸（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中の０．０１％トリフルオロ酢酸（ｖ／ｖ）；勾配：１９分に亘り１０％〜１００％Ｂ；流量：１．０ｍＬ／分、温度：制御せず；検出：ＤＡＤ、２３０ｎｍ；注入量：５μＬ；機器：Ａｇｉｌｅｎｔ１１００ＨＰＬＣ。
【０３１３】
プロトコルＱ：カラム：カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｐｏｒｏｓｈｅｌｌ３００ＳＢ−Ｃ８、７５×２．１ｍｍ、２．６μｍ；移動相Ａ：水中の０．１％ギ酸（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中の０．１％ギ酸（ｖ／ｖ）；勾配：４分に亘り２０％Ｂ〜４５％Ｂ；流量：１．０ｍＬ／分、温度：６０℃；検出：２２０ｎｍ；ＭＳ（＋）範囲４００〜２０００Ｄａ；注入量：１０μＬ；機器：Ａｇｉｌｅｎｔ１１００ＬＣ、Ｗａｔｅｒｓ  ＭｉｃｒｏｍａｓｓＺＱ  ＭＳ。ＭａｘＥｎｔ１を使用して、デコンボリューションを行った。
【０３１４】
精製のために使用するＨＰＬＣ条件
方法Ａ：カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ、Ｃ１８、３０×１００ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水中の０．０２％酢酸（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中の０．０２％酢酸（ｖ／ｖ）；勾配：可変、１５〜２０分に亘りＡ中のＢの増加する勾配；流量：２０ｍＬ／分、温度：制御せず；検出：ＤＡＤ、２１５ｎｍ、２５４ｎｍ；注入量：可変；機器：Ｇｉｌｓｏｎ。
【０３１５】
方法Ｂ＊：カラム：ＹＭＣ  ＯＤＳ−Ａ、３０×２５０ｍｍ、１０μｍ；移動相Ａ：水中の０．０２％酢酸（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中の０．０２％酢酸（ｖ／ｖ）；勾配：可変、１５〜２０分に亘りＡ中のＢの増加する勾配；流量：２０ｍＬ／分、温度：制御せず；検出：ＤＡＤ、２３０ｎｍ；注入量：可変、０．５〜２ｍＬ；機器：Ｖａｒｉａｎ  ＰｒｏＳｔａｒモデル３３０分取ＨＰＬＣ。
【０３１６】
方法Ｃ＊：カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８（２）、１５０×２１．２ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：可変、１０分に亘りＡ中のＢの増加する勾配；流量：２７ｍＬ／分、温度：室温；検出：ＤＡＤ、２１０〜３６０ｎｍ；ＭＳ（＋）範囲１５０〜２０００ダルトン；機器：Ｗａｔｅｒｓ  Ｆｒａｃｔｉｏｎ  Ｌｙｎｘ  ＬＣＭＳ。
【０３１７】
方法Ｄ＊：カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ、Ｃ１８、１９×１００ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水中の０．０５％ギ酸（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中の０．０５％ギ酸（ｖ／ｖ）；勾配：可変、１０〜２０分に亘りＡ中のＢの増加する勾配；流量：２５ｍＬ／分、検出：ＤＡＤ、２１５ｎｍ、ＭＳ（＋）範囲１６０〜１０００ダルトン；機器：Ｗａｔｅｒｓ  ＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘ。
【０３１８】
方法Ｅ：カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ、Ｃ１８、１９×１００ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水中の０．０５％トリフルオロ酢酸（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中の０．０５％トリフルオロ酢酸（ｖ／ｖ）；勾配：８．５分に亘り１０〜５０％Ｂ、０．５分に亘り５０〜１００％Ｂ、１００％Ｂで１分間保持、流量：２５ｍＬ／分、検出：ＤＡＤ、２１５ｎｍ、ＭＳ（＋）範囲１６０〜１０００ダルトン；機器：Ｗａｔｅｒｓ  ＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘ。
【０３１９】
方法Ｆ＊：カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｃ１８ＤＥＬＴＡ  ＰＡＫ（ＷＡＴ０１１８０１）、３００×５０ｍｍ、１５μｍ；移動相Ａ：水中の０．０２％酢酸（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中の０．０２％酢酸（ｖ／ｖ）；勾配：可変、１５〜２０分に亘りＡ中のＢの増加する勾配；流量：５０ｍＬ／分、温度：制御せず；検出：ＤＡＤ、２３０ｎｍ；注入量：可変、０．５〜５ｍＬ；機器：Ｖａｒｉａｎ  ＰｒｏＳｔａｒモデル３３０分取ＨＰＬＣ。
【０３２０】
方法Ｇ＊：カラム：ＹＭＣ  ＯＤＳ−Ａ、５０×３００ｍｍ、１２μｍ、１２０Ａ、移動相Ａ：水中の０．０２％酢酸（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中の０．０２％酢酸（ｖ／ｖ）；勾配：３分間４０％Ｂ、２０分に亘り４０〜１００％Ｂ、および３分間１００％Ｂ、流量；２０ｍＬ／分、温度：制御せず；検出：ＤＡＤ、２３０ｎｍ；注入量：可変、０．５〜５ｍＬ；機器：Ｖａｒｉａｎ  ＰｒｏＳｔａｒモデル３３０分取ＨＰＬＣ。
【０３２１】
方法Ｈ：カラム：Ｃｒｏｍｏｌｉｔｈ  ＲＰ−１８ｅ１００−１０ｍｍ、移動相Ａ：水中の０．０２％酢酸（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中の０．０２％酢酸（ｖ／ｖ）；勾配：３０分に亘り２０〜５５％Ｂ、４分に亘り５５〜１００％Ｂ、２分に亘り１００〜２０％Ｂ、および２分間２０％Ｂ、流量；２．５ｍＬ／分、温度：制御せず；検出：ＤＡＤ、２３０ｎｍ；注入量：可変、０．０２５〜０．１ｍＬ；機器：Ａｇｉｌｅｎｔ１１００分析用ＨＰＬＣ。
【０３２２】
方法Ｉ：カラム：Ｃ１８セミ分取ＹＭＣ−Ｐａｃｋ  ＯＤＳ−Ａ、２５０×１０ｍｍ（Ｓ−５μｍ、１２ｎｍ）、移動相Ａ：水中の０．０２％酢酸（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中の０．０２％酢酸（ｖ／ｖ）；勾配：２２分に亘り１８〜２５％Ｂ、１分に亘り２５〜９５％Ｂ、４分間９５％Ｂ、１分に亘り９５〜１８％Ｂ、および６分間１８％Ｂ、流量：２．５ｍＬ／分、温度：制御せず、検出：ＤＡＤ、２３０ｎｍ、注入量：可変、０．０２５〜０．１ｍＬ、機器：Ａｇｉｌｅｎｔ１２００分析用ＨＰＬＣ。
【０３２３】
方法Ｊ：カラム：Ｃ１８セミ分取ＹＭＣ−Ｐａｃｋ  ＯＤＳ−Ａ、２５０×１０ｍｍ（Ｓ−５μｍ、１２ｎｍ）、移動相Ａ：水中の０．０２％酢酸（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中の０．０２％酢酸（ｖ／ｖ）；勾配：３０分に亘り２０〜３０％Ｂ、１分に亘り３０〜９５％Ｂ、４分間９５％Ｂ、２分に亘り９５〜２０％Ｂ、および６分間２０％Ｂ、流量：２．５ｍＬ／分、温度：制御せず、検出：ＤＡＤ、２３０ｎｍ、注入量：可変、０．０２５〜０．１ｍＬ、機器：Ａｇｉｌｅｎｔ１２００分析用ＨＰＬＣ。
【０３２４】
方法Ｋ：カラム：Ｃｒｏｍｏｌｉｔｈ  ＲＰ−１８ｅ、１００−１０ｍｍ、移動相Ａ：水（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル（ｖ／ｖ）；勾配：２０分に亘り３０〜６５％Ｂ、１分に亘り６５〜９５％Ｂ、２分に亘り９５〜３０％Ｂ、流量；２．５ｍＬ／分、温度：制御せず；検出：ＤＡＤ、２３０ｎｍ；注入量：可変、０．０２５〜０．１ｍＬ；機器：Ａｇｉｌｅｎｔ１２００分析用ＨＰＬＣ。
【０３２５】
場合によって、これらに限定されないが、勾配、勾配長さおよび流量の変化などの、精製ＨＰＬＣ条件へのいくつかの軽微な変更を行った。これは、記号＊によって示す。
【０３２６】
一般手順
一般手順Ａ：活性化Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）エステルの調製。
【０３２７】
【化５１】
2015535004.tif 000053
酸のテトラヒドロフラン中０．１Ｍ溶液に、０℃でＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）（２．２当量）を、続いてＮ−ヒドロキシスクシンイミド（２．２当量）を加え、反応物を室温に加温し、撹拌した。反応の進行をＬＣ−ＭＳ（またはＨＰＬＣもしくはＴＬＣ）によりモニターした；反応は通常１〜７２時間内に完結した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を逆相クロマトグラフィーにより精製して、所望のＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステルを得た。
【０３２８】
一般手順Ｂ：ＮＨＳエステルからのアミドの調製。
【０３２９】
【化５２】
2015535004.tif 000054
テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドの何れか中のＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル（１当量）（０．１Ｍ）に、０℃でアミン（１から１０当量）を加えた。反応の進行をＬＣ−ＭＳ（またはＨＰＬＣもしくはＴＬＣ）によりモニターした；反応は通常１〜７２時間内に完結した。反応混合物を真空で濃縮し、残留物を逆相クロマトグラフィーにより精製して、所望のアミド生成物を得た。
【０３３０】
一般手順Ｃ：ペンタフルオロフェニル（ＰＦＰ）エステルの調製
【０３３１】
【化５３】
2015535004.tif 000055
酸のテトラヒドロフラン中０．００５Ｍ溶液に、０℃でＤＣＣ（１当量）を、続いてテトラヒドロフラン（０．３Ｍ）に溶解したペンタフルロフェノール（２から４当量）の溶液を加えた。反応物を室温に加温し、撹拌した。反応の進行をＬＣ−ＭＳ（またはＨＰＬＣもしくはＴＬＣ）によりモニターした；反応は通常１〜４８時間内に完結した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物を逆相クロマトグラフィーにより精製して、所望のペンタフルオロフェニル（ＰＦＰ）エステルを得た。
【０３３２】
一般手順Ｄ：ＮＨＳエステルからのアミドの調製におけるライブラリプロトコル。アミン（１当量）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ、０．０４Ｍ）中に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５当量）を、続いてメタノール（０．２ｍＬ）を加えた。次いで溶液全体を、テトラヒドロフラン（１ｍＬ、０．０４Ｍ）中に溶解したＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル（１当量）の冷却溶液（０℃）に滴下添加した。反応物を（０℃）で３０分間撹拌し、次いで室温に加温し、７２時間まで撹拌した。反応の進行をＬＣ−ＭＳ（またはＨＰＬＣもしくはＴＬＣ）によりモニターした；反応は通常１〜７２時間内に完結した。溶媒を真空で除去し、残留物を逆相クロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物に関する画分を合わせ、凍結乾燥して、標的のアミドを得た。
【０３３３】
一般手順Ｅ：ＮＨＳエステルのインサイチュ生成によるアミドの調製。
【０３３４】
【化５４】
2015535004.tif 000056
酸（１当量）（０℃または室温）のテトラヒドロフランまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドもしくはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中溶液（０．０８Ｍ）に、ＤＣＣ（２．２当量）を、続いてＮ−ヒドロキシスクシンイミド（２．２当量）を加え、反応物を０℃で撹拌するか室温に加温し、出発物の酸のほとんどが消費されたことをＬＣ／ＭＳによる分析が示すまで撹拌した。反応混合物を０℃に再度冷却し、アミン（１から２０当量）を加え、室温に加温し、撹拌した。反応の進行をＬＣ−ＭＳ（またはＨＰＬＣもしくはＴＬＣ）によりモニターした；反応は通常１〜７２時間内に完結した。反応混合物を真空で濃縮し、残留物を逆相クロマトグラフィーにより精製して、所望のアミドを得た。
【０３３５】
一般手順Ｆ：ＮＨＳエステルからのアミドの調製。アミン（またはアミン−酸塩）（１．０当量）およびＮ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（５当量）のメタノール（０．２ｍＬ）中混合物を、１５分間撹拌し、得られた溶液をＮＨＳエステル（１．０当量）のテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）中溶液に移した。ＮＨＳ−エステル出発物のほとんどが消費されたことをＬＣ／ＭＳによる分析が示すまで、反応物を室温で更にアミン（１〜３当量）を加えて撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、残留物を逆相クロマトグラフィーにより精製して、所望のアミド生成物を得た。
【０３３６】
（実施例Ａ１）
（２Ｓ，３Ｚ）−５−｛［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−｛（２Ｅ，４Ｅ）−５−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｓ）−７−｛２−［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ］−２−オキソエチル｝−４−ヒドロキシ−１，６−ジオキサスピロ［２．５］オクタ−５−イル］−３−メチルペンタ−２，４−ジエン−１−イル｝−２，５−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］アミノ｝−５−オキソペンタ−３−エン−２−イルアセテート＃Ｂ１の調製。
【０３３７】
【化５５】
2015535004.tif 000057
ステップ１。（２Ｓ，３Ｚ）−５−｛［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−｛（２Ｅ，４Ｅ）−５−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｓ）−７−｛２−［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ］−２−オキソエチル｝−４−ヒドロキシ−１，６−ジオキサスピロ［２．５］オクタ−５−イル］−３−メチルペンタ−２，４−ジエン−１−イル｝−２，５−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］アミノ｝−５−オキソペンタ−３−エン−２−イルアセテート＃Ｂ１の合成。＃ＮＰ１（１０３ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ、１当量）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ、０．０９６Ｍ）中冷却（０℃）溶液に、ＤＣＣ（８７．１ｍｇ、０．４２２ｍｍｏｌ、２．２当量）を加え、反応物を１５分間撹拌した。Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（４８．６ｍｇ、０．４２２ｍｍｏｌ、２．２当量）を加え、反応物を（０℃）で１５分間撹拌し、室温に加温し、７２時間撹拌した。反応物を真空で濃縮し、残留物を中圧逆相Ｃ１８クロマトグラフィー（濃度勾配：各相中に０．０２％酢酸を含むアセトニトリル中５％から９０％水）により精製した。所望の生成物に関する画分を凍結乾燥して、＃Ｂ１を固体として得た。収量：６６．６ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ、５４％。ＨＰＬＣ（プロトコルＡＡ）保持時間＝８．１７０分（純度９１％）。LCMS (プロトコルD): m/z  633.3 [M+H]+,
保持時間= 0.81分.  1H
NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.78 (d, J=8.02
Hz, 1 H) 6.37 - 6.30 (m, 2 H) 6.09 (m, 1 H) 5.85 (dd, J=11.54, 7.43 Hz, 1 H)
5.59 (dd, J=16.04, 5.28 Hz, 1 H) 5.50 (t, J=7.04 Hz, 1 H) 5.07 (d, J=6.06 Hz, 1
H, D2O交換可能) 4.34 - 4.25 (m, 2 H) 3.63 (d,
J=5.48 Hz, 2 H) 3.48 (td, J=7.09, 2.64 Hz, 1 H) 3.27 (d, J=5.28 Hz, 1 H) 2.97
(d, J=6.85 Hz, 2 H) 2.82 - 2.77 (m, 4 H) 2.59 (d, J=5.09 Hz, 1 H) 2.33 - 2.11
(m, 2 H) 1.96 (s, 3 H) 1.92 (d, J=8.22 Hz, 1 H) 1.82 - 1.77 (m, 2 H) 1.68 (s, 3
H) 1.66-1.6 (br. s., 1 H) 1.59 - 1.55 (m, 1 H) 1.23 (d, J=6.46 Hz, 3 H) 1.05
(d, J=6.26 Hz, 3 H) 0.93 (d, J=7.24 Hz, 3 H)
【０３３８】
（実施例Ａ２）
（２Ｓ，３Ｚ）−５−｛［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−｛（２Ｅ，４Ｅ）−５−［（３Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−７−｛２−［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ］−２−オキソエチル｝−１，６−ジオキサスピロ［２．５］オクタ−５−イル］−３−メチルペンタ−２，４−ジエン−１−イル｝−２，５−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］アミノ｝−５−オキソペンタ−３−エン−２−イルアセテート（＃Ｂ２）の調製。
【０３３９】
【化５６】
2015535004.tif 000058
ステップ１。（２Ｓ，３Ｚ）−５−｛［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−｛（２Ｅ，４Ｅ）−５−［（３Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−７−｛２−［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ］−２−オキソエチル｝−１，６−ジオキサスピロ［２．５］オクタ−５−イル］−３−メチルペンタ−２，４−ジエン−１−イル｝−２，５−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］アミノ｝−５−オキソペンタ−３−エン−２−イルアセテート（＃Ｂ２）の合成。＃ＮＰ２（４３０ｍｇ、０．８２８ｍｍｏｌ、１当量）のテトラヒドロフラン（６ｍＬ、０．１３Ｍ）中冷却（０℃）溶液に、ＤＣＣ（３７６ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ、２．２当量）を、続いてＮ−ヒドロキシスクシンイミド（２１０ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ、２．２当量）を加えた。反応物を室温に加温した。１８時間後、灰白色固体を濾過し、濾液を濃縮して、黄色残留物を得た。残留物を逆相クロマトグラフィー（方法Ａ）により精製して、＃Ｂ２を白色固体として得た。収量：２０４ｍｇ、０．３３１ｍｍｏｌ、４０％。ＨＰＬＣ（プロトコルＡＡ）：保持時間＝９．４６３分（純度７７％）。LCMS (プロトコルD):  m/z  617.3 [M+H]+ 
保持時間= 0.91分. 1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.72 (d, J=7.81 Hz,
1 H) 6.32 - 6.21 (m, 2 H) 6.04 (m, 1 H) 5.85 (dd, J=11.48, 7.21 Hz, 1 H) 5.57
(dd, J=15.80, 4.90 Hz, 1 H) 5.47 (t, J=7.04 Hz, 1 H) 4.53 - 4.47 (m, 1 H) 4.32
- 4.25 (m, 1 H) 3.62-3.55 (m, 2 H) 3.45 - 3.41 (m, 1 H) 2.95 (d, J=6.60 Hz, 2
H) 2.74 (s, 3 H) 2.59 (dd, J= 16.00, 4.68 Hz, 2 H) 2.30 - 2.07 (m, 2 H) 1.91
(s, 3 H) 1.77 -1.65 (m, 4 H) 1.63 (br s, 4 H) 1.61- 1.57 (m, 1 H) 1.48 (dd, J=
13.27, 7.02 Hz, 1 H) 1.19 (d, J=6.24 Hz, 3 H) 1.050 (d, J=6.24 Hz, 3 H) 0.89
(d, J=7.41 Hz, 3 H)
【０３４０】
（実施例Ａ３）
ペンタフルオロフェニル［（３Ｒ，５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ）−７−｛（１Ｅ，３Ｅ）−５−［（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−｛［（２Ｚ，４Ｓ）−４−（アセチルオキシ）ペンタ−２−エノイル］アミノ｝−３，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］−３−メチルペンタ−１，３−ジエン−１−イル｝−８−ヒドロキシ−１，６−ジオキサスピロ［２．５］オクタ−５−イル］アセテート（＃Ｂ３）の合成
【０３４１】
【化５７】
2015535004.tif 000059
ステップ１。ペンタフルオロフェニル［（３Ｒ，５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ）−７−｛（１Ｅ，３Ｅ）−５−［（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−｛［（２Ｚ，４Ｓ）−４−（アセチルオキシ）ペンタ−２−エノイル］アミノ｝−３，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］−３−メチルペンタ−１，３−ジエン−１−イル｝−８−ヒドロキシ−１，６−ジオキサスピロ［２．５］オクタ−５−イル］アセテート（＃Ｂ３）の合成。＃ＮＰ１（２５ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ、１当量）のテトラヒドロフラン（０．７ｍＬ、０．０６Ｍ）中溶液に、ＤＣＣ（９．７ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ、１当量）を、続いてペンタフルオロフェノール（１７．３ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ、２当量）のテトラヒドロフラン（０．３ｍＬ、０．３Ｍ）中溶液を加えた。反応物を室温で１８時間撹拌し、濾過し、濾過ケーキをアセトニトリルで濯いだ。合わせた濾液を真空で濃縮し、粗製物を逆相クロマトグラフィー（方法Ａ）により精製して、＃Ｂ３を白色固体として得た。収量：２１．６ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ、６５％。ＨＰＬＣ（プロトコルＡＢ）：保持時間＝１５．６１７分（純度８７％）。LCMS (プロトコルD):  m/z  702.2 [M+H]+
保持時間= 1.0分. 1H NMR
((400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.79 (d, J=7.8 Hz,
1H), 6.38 (t, J=6.2 Hz, 1H), 6.32 (d, J=16.4 Hz, 1H), 6.12 (dd, J=11.7, 1.2 Hz,
1H), 5.88 (dd, J=11.5, 7.6 Hz, 1H), 5.64 (dd, J=16.0, 5.1 Hz, 1H), 5.45 (t,
J=7.0 Hz, 1H), 5.10 (d, J=6.2 Hz, 1H), 4.43 (dd, J=7.0, 3.9 Hz, 1H), 4.32 (t,
J=4.7 Hz, 1H), 3.70-3.60 (m, 1H), 3.51-3.43 (m, 1H), 3.12 (d, J=6.6 Hz, 1H),
2.82 (d, J=5.1 Hz, 1H), 2.65 (d, J=5.1 Hz, 1H), 2.36-2.15 (m, 2 H), 2.02-1.91
(m, 3 H), 1.81 (br. s., 1H), 1.71 (s, 3 H), 1.68-1.59 (m, 4 H), 1.27 (d, J=6.2
Hz, 3 H), 1.06 (d, J=6.2 Hz, 3 H), 0.95 (d, J=7.4 Hz, 3 H)
【０３４２】
（実施例Ａ４）
（２Ｚ，４Ｓ）−Ｎ−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−｛（２Ｅ，４Ｅ）−５−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｓ）−７−｛２−［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ］−２−オキソエチル｝−４−ヒドロキシ−１，６−ジオキサスピロ［２．５］オクタ−５−イル］−３−メチルペンタ−２，４−ジエン−１−イル｝−２，５−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］−４−ヒドロキシペンタ−２−エンアミド（＃Ｂ５）の調製。
【０３４３】
【化５８】
2015535004.tif 000060
ステップ１。［（３Ｒ，５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ）−８−ヒドロキシ−７−｛（１Ｅ，３Ｅ）−５−［（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−｛［（２Ｚ，４Ｓ）−４−ヒドロキシペンタ−２−エノイル］アミノ｝−３，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］−３−メチルペンタ−１，３−ジエン−１−イル｝−１，６−ジオキサスピロ［２．５］オクタ−５−イル］酢酸（＃Ｂ４）の合成。テトラヒドロフラン／水の１：１混合物（１．５ｍＬ、０．０１２Ｍ）に溶解した＃ＮＰ１（１０．２ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、水酸化リチウム（６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１３当量）を加えた。反応物を室温で１．５時間撹拌し、溶媒を真空で除去した。粗製の残留物を逆相クロマトグラフィー（方法Ａ）により精製して、＃Ｂ４を固体として得た。収量：２ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ、２０％。ＨＰＬＣ（プロトコルＡ）：保持時間＝７．８５０分（純度９３％）。LCMS (プロトコルD); m/z 494.1[M+H]+ 保持時間= 0.68分. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 6.46 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 6.28 (d, J = 16 Hz, 1 H),
6.09 (dd, J = 11.9および5.3 Hz, 1 H), 5.73, (dd, J = 12.1および1.6 Hz, 1 H), 5.57 (dd, J = 15.6および5.9 Hz, 1
H), 5.39-5.32 (m, 1 H), 4.75-4.66 (m, 1 H), 4.50-4.41 (m, 1 H), 4.19-4.13 (m,
1H), 3.89-3.82 (m, 1 H), 3.68-3.59 (m, 1 H), 3.52-3.43 (m, 2 H), 2.99 (dd, J =
15.2および9.4 Hz, 1 H), 2.94 (d, J = 4.3 Hz, 1 H),
2.59-2.49 (m, 2 H), 2.36-2.25 (m, 1 H), 2.20-2.09 (m, 2 H), 1.94-1.79 (m, 2 H),
1.76-1.68 (m, 1 H), 1.66 (s, 3 H), 1.63 (d, J = 3.9 Hz, 1 H), 1.27 (d, J = 6.6
Hz, 3 H), 1.08 (d, J = 6.2 Hz, 3 H), 0.93 (d, J = 7.4 Hz, 3 H).
【０３４４】
ステップ２。（２Ｚ，４Ｓ）−Ｎ−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−｛（２Ｅ，４Ｅ）−５−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｓ）−７−｛２−［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ］−２−オキソエチル｝−４−ヒドロキシ−１，６−ジオキサスピロ［２．５］オクタ−５−イル］−３−メチルペンタ−２，４−ジエン−１−イル｝−２，５−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］−４−ヒドロキシペンタ−２−エンアミド（＃Ｂ５）の合成。＃ＮＰ１の代わりに＃Ｂ４を用いた以外は、実施例Ａ１における＃Ｂ１の合成のための一般手順に従って調製した。粗製の反応物を真空で濃縮し、次いで逆相クロマトグラフィー（方法Ａ）により精製して、＃Ｂ５を固体として得た。収量：１６．２ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、６４％。LCMS (プロトコルD): m/z  591.3[M+H]+ 保持時間= 0.71分. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6,
多重線, JはHz単位) δ 7.78  (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.35
(d, J = 15.6 Hz, 1 H), 5.97 (dd, J = 11.9および1.2 Hz, 1
H), 5.87 (dd, J = 11.7および7.1 Hz, 1 H), 5.61 (dd, J =
15.6および5.1 Hz, 1 H), 5.55-5.49 (m, 1 H), 5.22-5.14 (m,
1 H), 5.11 (d, J = 4.7 Hz, 1 H), 5.08 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 4.36-4.25 (m, 2 H),
3.69-3.60 (m, 2 H), 3.53-3.45 (m, 1 H), 3.31-3.27 (m, 1 H), 2.99 (d, J = 6.7
Hz, 2 H), 2.84-2.76 (m, 4 H), 2.61 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 2.34-2.26 (m, 1 H),
2.24-2.15 (m, 1 H), 1.95 (dd, J = 13.0および8.2 Hz, 1 H),
1.87-1.73 (m, 2 H), 1.72-1.62 (m, 4 H), 1.59 (dd, J = 13.0および3.6 Hz, 1 H), 1.11 (d, J = 6.4 Hz, 3 H), 1.06 (d, J = 6.4 Hz, 3 H),
0.95 (d, J = 7.3 Hz, 3 H).
【０３４５】
（実施例Ａ５）
（２Ｓ，３Ｚ）−５−｛［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−｛（２Ｅ，４Ｅ）−５−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｓ）−７−（２−ヒドラジニル−２−オキソエチル）−４−ヒドロキシ−１，６−ジオキサスピロ［２．５］オクタ−５−イル］−３−メチルペンタ−２，４−ジエン−１−イル｝−２，５−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］アミノ｝−５−オキソペンタ−３−エン−２−イルアセテート（＃Ｂ６）の調製。
【０３４６】
【化５９】
2015535004.tif 000061
ステップ１。（２Ｓ，３Ｚ）−５−｛［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−｛（２Ｅ，４Ｅ）−５−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｓ）−７−（２−ヒドラジニル−２−オキソエチル）−４−ヒドロキシ−１，６−ジオキサスピロ［２．５］オクタ−５−イル］−３−メチルペンタ−２，４−ジエン−１−イル｝−２，５−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］アミノ｝−５−オキソペンタ−３−エン−２−イルアセテート（＃Ｂ６）の合成。ヒドラジン（テトラヒドロフラン中１Ｍ溶液０．６１５ｍＬ、０．６１５ｍｍｏｌ、５当量）を、ジクロロメタン（３ｍＬ、０．０４Ｍ）に溶解した＃Ｂ１（７８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に加え、室温で１時間撹拌し、次いで更にヒドラジン（テトラヒドロフラン中１Ｍ溶液０．６１５ｍＬ、０．６１５ｍｍｏｌ、５当量）を加えた。１時間後、反応物を水で希釈し、ジクロロメタン（３×）で抽出し、有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮した。粗製の残留物を逆相クロマトグラフィー（方法Ａ）により精製して、＃Ｂ６を固体として得た。収量：４３ｍｇ、５８％。ＨＰＬＣ（プロトコルＡ）保持時間＝６．８７０分（純度＝７２％）。LCMS (プロトコルC): m/z  550.4 [M+H]+,
保持時間= 1.15分. 1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.99 (s, 1 H), 7.78 (d,
J = 8.2 Hz, 1 H), 6.42-6.25 (m, 2 H), 6.11 (dd, J = 11.5および1.4 Hz, 1 H), 5.86 (dd, J = 11.7および7.4 Hz, 1
H), 5.60 (dd, J = 16および5.9 Hz, 1 H), 5.55-5.49 (m , 1
H), 5.02 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 4.32-4.07 (m, 4 H), 3.70-3.60 (m, 2 H),
3.54-3.45 (m, 1 H), 3.22 (見かけt, J = 4.9 Hz, 1 H), 2.74
(d, J = 5.1 Hz, 1 H), 2.58 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 2.44 (dd, J = 14.2および8.4 Hz, 1 H), 2.35-2.25 (m, 1 H), 2.24-2.14 (m, 2 H), 1.97 (s, 3 H),
1.91-1.77 (m, 3 H), 1.70-1.60 (m, 4 H), 1.46 (dd, J = 12.9および3.5 Hz, 1 H), 1.25 (d, J = 6.2 Hz, 3 H), 1.07 (d, J = 6.6 Hz, 3 H),
0.95 (d, J = 7.4 Hz, 3 H).
【０３４７】
（実施例Ａ６）
（２Ｓ，３Ｚ）−５−｛［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−｛（２Ｅ，４Ｅ）−５−［（３Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−７−（２−ヒドラジニル−２−オキソエチル）−１，６−ジオキサスピロ［２．５］オクタ−５−イル］−３−メチルペンタ−２，４−ジエン−１−イル｝−２，５−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］アミノ｝−５−オキソペンタ−３−エン−２−イルアセテート（＃Ｂ７）の調製。
【０３４８】
【化６０】
2015535004.tif 000062
ステップ１。（２Ｓ，３Ｚ）−５−｛［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−｛（２Ｅ，４Ｅ）−５−［（３Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−７−（２−ヒドラジニル−２−オキソエチル）−１，６−ジオキサスピロ［２．５］オクタ−５−イル］−３−メチルペンタ−２，４−ジエン−１−イル｝−２，５−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］アミノ｝−５−オキソペンタ−３−エン−２−イルアセテート（＃Ｂ７）の合成。＃ＮＰ２（１４０ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ、１当量）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ、０．０７Ｍ）中溶液に、ＤＣＣ（１２２ｍｇ、０．５９２ｍｍｏｌ、２．２当量）を、続いてＮ−ヒドロキシスクシンイミド（６８．１ｍｇ、０．５９２ｍｍｏｌ、２．２当量）を加えた。１８時間後、ヒドラジン（テトラヒドロフラン中１Ｍ溶液０．５７６ｍＬ、０．５７６ｍｍｏｌ、２．１当量）を加えた。３０分後、更にヒドラジン（テトラヒドロフラン中１Ｍ溶液１ｍＬ、１ｍｍｏｌ、３．７当量）を加えた。１０分後、反応物を真空で濃縮し、所望の粗製物を逆相クロマトグラフィー（方法Ｃ＊）により精製して、＃Ｂ７を固体として得た。収量：７８ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ、５４％。ＨＰＬＣ（プロトコルＦ）：ｍ／ｚ５３４．４［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間＝８．１４３分（純度１００％）。
【０３４９】
（実施例Ａ７）
（２Ｓ，３Ｚ）−５−｛［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−｛（２Ｅ，４Ｅ）−５−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｓ）−４−ヒドロキシ−７−｛２−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１，６−ジオキサスピロ［２．５］オクタ−５−イル］−３−メチルペンタ−２，４−ジエン−１−イル｝−２，５−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］アミノ｝−５−オキソペンタ−３−エン−２−イルアセテート（＃Ｂ８）および（２Ｓ，３Ｚ）−５−｛［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−｛（２Ｅ，４Ｅ）−５−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｓ）−７−（２−アミノ−２−オキソエチル）−４−ヒドロキシ−１，６−ジオキサスピロ［２．５］オクタ−５−イル］−３−メチルペンタ−２，４−ジエン−１−イル｝−２，５−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］アミノ｝−５−オキソペンタ−３−エン−２−イルアセテート（＃Ｂ９）および（２Ｓ，３Ｚ）−５−｛［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−｛（２Ｅ，４Ｅ）−５−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｓ）−４−ヒドロキシ−７−｛２−オキソ−２−［（４−スルファモイルベンジル）アミノ］エチル｝−１，６−ジオキサスピロ［２．５］オクタ−５−イル］−３−メチルペンタ−２，４−ジエン−１−イル｝−２，５−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］アミノ｝−５−オキソペンタ−３−エン−２−イルアセテート（＃Ｂ１０）および（２Ｓ，３Ｚ）−５−｛［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−｛（２Ｅ，４Ｅ）−５−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｓ）−７−｛２−［（４−アミノベンジル）アミノ］−２−オキソエチル｝−４−ヒドロキシ−１，６−ジオキサスピロ［２．５］オクタ−５−イル］−３−メチルペンタ−２，４−ジエン−１−イル｝−２，５−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］アミノ｝−５−オキソペンタ−３−エン−２−イルアセテート（＃Ｂ１１）および（２Ｓ，３Ｚ）−５−（｛（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（２Ｅ，４Ｅ）−５−｛（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｓ）−４−ヒドロキシ−７−［２−オキソ−２−（ピペラジン−１−イル）エチル］−１，６−ジオキサスピロ［２．５］オクタ−５−イル｝−３−メチルペンタ−２，４−ジエン−１−イル］−２，５−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル｝アミノ）−５−オキソペンタ−３−エン−２−イルアセテート、酢酸塩（＃Ｂ１２）および（２Ｓ，３Ｚ）−５−（｛（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（２Ｅ，４Ｅ）−５−｛（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｓ）−４−ヒドロキシ−７−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−１，６−ジオキサスピロ［２．５］オクタ−５−イル｝−３−メチルペンタ−２，４−ジエン−１−イル］−２，５−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル｝アミノ）−５−オキソペンタ−３−エン−２−イルアセテート、酢酸塩（＃Ｂ１３）および（２Ｓ，３Ｚ）−５−（｛（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（２Ｅ，４Ｅ）−５−｛（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｓ）−４−ヒドロキシ−７−［２−（ヒドロキシアミノ）−２−オキソエチル］−１，６−ジオキサスピロ［２．５］オクタ−５−イル｝−３−メチルペンタ−２，４−ジエン−１−イル］−２，５−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル｝アミノ）−５−オキソペンタ−３−エン−２−イルアセテート（＃Ｂ１４）の調製。
【０３５０】
【化６１】
2015535004.tif 000063
ステップ１ａ。（２Ｓ，３Ｚ）−５−｛［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−｛（２Ｅ，４Ｅ）−５−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｓ）−４−ヒドロキシ−７−｛２−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１，６−ジオキサスピロ［２．５］オクタ−５−イル］−３−メチルペンタ−２，４−ジエン−１−イル｝−２，５−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］アミノ｝−５−オキソペンタ−３−エン−２−イルアセテート（＃Ｂ８）の合成。一般手順Ｄに従って、２−アミノエタノール（２．０ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、１．０３当量）、テトラヒドロフラン（１ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０２８ｍＬ、０．１６０ｍｍｏｌ、５当量）、メタノール（０．２ｍＬ）および＃Ｂ１（２０ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ、１当量）から所望の粗製物を合成し、これを逆相クロマトグラフィー（方法Ｄ＊）により精製して、＃Ｂ８を固体として得た。収量：１７．６ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ、９７％。ＨＰＬＣ（プロトコルＢ）：ｍ／ｚ５７９．６［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間＝２．００分（純度１００％）。
【０３５１】
ステップ１ｂ。（２Ｓ，３Ｚ）−５−｛［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−｛（２Ｅ，４Ｅ）−５−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｓ）−７−（２−アミノ−２−オキソエチル）−４−ヒドロキシ−１，６−ジオキサスピロ［２．５］オクタ−５−イル］−３−メチルペンタ−２，４−ジエン−１−イル｝−２，５−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］アミノ｝−５−オキソペンタ−３−エン−２−イルアセテート（＃Ｂ９）の合成。テトラヒドロフラン（１ｍＬ、０．０２４Ｍ）に溶解した＃Ｂ１（１５ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、アンモニア（メタノール中７Ｍ溶液０．０６９ｍＬ、０．４８０ｍｍｏｌ、２０当量）を加えた。３．５時間撹拌した後、溶媒を真空で除去し、所望の粗製物を逆相クロマトグラフィー（方法Ｃ＊）により精製して、＃Ｂ９を固体として得た。収量：６ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、５０％。ＨＰＬＣ（プロトコルＦ）ｍ／ｚ５３５．３［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間＝７．７９６分（純度１００％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.78 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.30 (s, 1 H), 6.77 (s, 1 H), 6.40-6.28
(m, 2 H), 6.10 (d, J = 11.7 Hz, 1 H), 5.87 (dd, J = 11.5および7.6 Hz, 1 H), 5.61 (dd, J = 15.8および5.7 Hz, 1
H), 5.54-5.47 (m, 1 H), 4.99 (d, J = 5.9 Hz, 1 H), 4.29-4.20 (m, 2 H),
3.69-3.61 (m, 2 H), 3.53-3.46 (m, 1 H), 3.23 (見かけt, J =
5.1 Hz, 1 H), 2.74 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 2.57 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 2.48-2.44
(m, 1 H), 2.36-2.25 (m, 1 H), 2.25-2.16 (m, 2 H), 1.97 (s, 3 H), 1.87-1.77 (m,
2 H), 1.69 (s, 3 H), 1.68-1.60 (m, 2 H), 1.49 (dd, J = 13.1および3.7 Hz, 1 H), 1.25 (d, J = 6.6 Hz, 3 H), 1.07 (d, J = 6.2 Hz, 3 H),
0.95 (d, J = 7.4 Hz, 3 H).
【０３５２】
ステップ１ｃ。（２Ｓ，３Ｚ）−５−｛［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−｛（２Ｅ，４Ｅ）−５−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｓ）−４−ヒドロキシ−７−｛２−オキソ−２−［（４−スルファモイルベンジル）アミノ］エチル｝−１，６−ジオキサスピロ［２．５］オクタ−５−イル］−３−メチルペンタ−２，４−ジエン−１−イル｝−２，５−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］アミノ｝−５−オキソペンタ−３−エン−２−イルアセテート（＃Ｂ１０）の合成。一般手順Ｄに従って、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド、塩酸塩（９．２ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ、１当量）、テトラヒドロフラン（１ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０３５ｍＬ、０．２００ｍｍｏｌ、５当量）、メタノール（０．２ｍＬ）および＃Ｂ１（２５ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ、１当量）から所望の粗製物を合成し、これを逆相クロマトグラフィー（方法Ｄ＊）により精製して、＃Ｂ１０を固体として得た。収量：１５．５ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、５５％。ＨＰＬＣ（プロトコルＢ）：ｍ／ｚ７０４．４［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間＝２．３６分（純度１００％）。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ: 8.58 (br. s., 1H), 7.80
(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.63 (d, J=8.6 Hz, 2 H), 7.45 (d, J=8.2 Hz, 2H), 6.42-6.32
(m, 2 H), 6.02-5.90 (m, 2 H), 5.67 (dd, J=15.8, 6.0 Hz, 1H), 5.53 (t, J=7.0 Hz,
1H), 4.62-4.54 (m, 1H), 4.46 (d, J=4.3 Hz, 1H), 4.42-4.32 (m, 2 H), 3.78-3.65
(m, 2 H), 3.58 (t, J=5.8 Hz, 1H), 3.43 (d, J=5.8 Hz, 1H), 2.92-2.81 (m, 2 H),
2.66 (d, J=5.1 Hz, 1H), 2.40 (m, 2 H), 2.24 (m, 1H), 2.02-2.02 (m, 3 H), 1.98
(s, 1H), 1.98-1.67 (m, 2 H), 1.90-1.85 (m, 1 H), 1.83-1.80 (m, 1 H), 1.77 (s, 2
H), 1.41-1.32 (m, 4 H), 1.13-0.98 (m, 3 H).
【０３５３】
ステップ１ｄ。（２Ｓ，３Ｚ）−５−｛［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−｛（２Ｅ，４Ｅ）−５−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｓ）−７−｛２−［（４−アミノベンジル）アミノ］−２−オキソエチル｝−４−ヒドロキシ−１，６−ジオキサスピロ［２．５］オクタ−５−イル］−３−メチルペンタ−２，４−ジエン−１−イル｝−２，５−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］アミノ｝−５−オキソペンタ−３−エン−２−イルアセテート（＃Ｂ１１）の合成。一般手順Ｄに従って、４−（アミノメチル）アニリン（３．９ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ、１当量）、テトラヒドロフラン（１ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０１１ｍＬ、０．０６４ｍｍｏｌ、２当量）、メタノール（０．２ｍＬ）および＃Ｂ１（２０ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ、１当量）から所望の粗製物を合成し、これを逆相クロマトグラフィー（方法Ａ）により精製して、＃Ｂ１１を固体として得た。収量：１７．６ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、８６％。ＨＰＬＣ（プロトコルＡＡ）：保持時間＝６．７４８分（純度９１％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.14 (t, J=5.77 Hz, 1 H) 7.78 (d, J=8.02 Hz, 1 H) 6.90 - 6.84
(m, 2 H) 6.48 - 6.43 (m, 2 H) 6.39 - 6.30 (m, 1 H) 6.27 (s, 1 H) 6.09 (m,1 H)
5.88 - 5.80 (m, 1 H) 5.59 (dd, J=15.85, 5.48 Hz, 1 H) 5.51 (t, J=6.94 Hz, 1 H)
5.01 (d, J=5.28 Hz, 1 H) 4.89 (s, 2 H) 4.30 - 4.22 (m, 1 H) 4.12 - 3.99 (m, 1
H) 3.63 (d, J=5.87 Hz, 2 H) 3.49 (td, J=7.04, 2.54 Hz, 1 H) 3.22 (t, J=4.40 Hz,
1 H) 2.73 (d, J=5.09 Hz, 1 H) 2.59 - 2.50 (m, 2 H) 2.35 - 2.13 (m, 3 H) 1.96
(s, 3 H) 1.88 - 1.75 (m, 3 H) 1.69 (s, 3 H) 1.64 (td, J=4.89, 2.54 Hz, 1 H)
1.44 (dd, J=12.81, 3.62 Hz, 1 H) 1.23 (d, J=6.46 Hz, 3 H) 1.04 (d, J=6.46 Hz, 3
H) 0.93 (d, J=7.43 Hz, 3 H)
【０３５４】
ステップ１ｅ。（２Ｓ，３Ｚ）−５−（｛（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（２Ｅ，４Ｅ）−５−｛（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｓ）−４−ヒドロキシ−７−［２−オキソ−２−（ピペラジン−１−イル）エチル］−１，６−ジオキサスピロ［２．５］オクタ−５−イル｝−３−メチルペンタ−２，４−ジエン−１−イル］−２，５−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル｝アミノ）−５−オキソペンタ−３−エン−２−イルアセテート、酢酸塩（＃Ｂ１２）。テトラヒドロフラン（０．２４ｍＬ、０．０４８Ｍ）に溶解した＃Ｂ１（１５．５ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ピペラジン（２．５ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。３０分間撹拌した後、反応物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出し、合わせた有機物を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒を真空で除去した。所望の粗製物を逆相クロマトグラフィー（方法Ａ）により精製して、＃Ｂ１２を白色固体として得た。収量：８．２ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、５２％。ＨＰＬＣ（プロトコルＡＡ）保持時間＝６．７９５分（純度８０％）。LCMS (プロトコルC): m/z  604.3 [M+H]+,
保持時間= 1.01分. 1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6) δ 7.79 (d, J = 8.2 Hz, 1
H), 6.41-6.28 (m, 2 H), 6.11 (d, J = 10.5 Hz, 1 H), 5.87 (dd, J = 11.5および7.6 Hz, 1 H), 5.60 (dd, J = 16および5.1 Hz, 1
H), 5.55-5.48 (m, 1 H), 4.97 (d, J = 5.9 Hz, 1 H), 4.31-4.20 (m, 2 H), 3.70-3.60
(m, 2 H), 3.55-3.35 (m, 6 H), 3.27-3.22 (m, 1 H), 2.75 (d, J = 5.1 Hz, 1 H),
2.69-2.54 (m, 5 H), 2.36-2.13 (m, 4 H), 1.98 (s, 3 H), 1.88-1.76 (m, 3 H),
1.72-1.61 (m, 4 H), 1.58-1.51 (m, 1 H), 1.25 (d, J = 6.2 Hz, 3 H), 1.07 (d, J =
6.2 Hz, 3 H), 0.95 (d, J = 7.4 Hz, 3 H).
【０３５５】
ステップ１ｆ。（２Ｓ，３Ｚ）−５−（｛（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（２Ｅ，４Ｅ）−５−｛（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｓ）−４−ヒドロキシ−７−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−１，６−ジオキサスピロ［２．５］オクタ−５−イル｝−３−メチルペンタ−２，４−ジエン−１−イル］−２，５−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル｝アミノ）−５−オキソペンタ−３−エン−２−イルアセテート、酢酸塩（＃Ｂ１３）。テトラヒドロフラン（０．５００ｍＬ、０．０６Ｍ）に溶解した＃Ｂ１（１８．８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、１−メチルピペラジン（３．６ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。３０分間撹拌した後、反応物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出し、合わせた有機物を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒を真空で除去した。所望の粗製物を逆相クロマトグラフィー（方法Ａ）により精製して、＃Ｂ１３を白色固体として得た。収量：１１．６ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ、５７％。ＨＰＬＣ（プロトコルＡＡ）保持時間＝６．４２２分（純度９４％）。LCMS (プロトコルC): m/z  618.4 [M+H]+,
保持時間= 0.97分. 1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6) δ 7.79 (d, J = 7.8 Hz, 1
H), 6.42-6.27 (m, 2 H), 6.11 (d, J = 10.5 Hz, 1 H), 5.87 (dd, J = 11.3および7.4 Hz, 1 H), 5.60 (dd, J = 15.8および5.3 Hz, 1
H), 5.55-5.48 (m, 1 H), 4.97 (d, J = 6.2 Hz, 1 H), 4.30-4.21 (m, 2 H),
3.70-3.61 (m, 2 H), 3.56-3.33 (m, 5 H), 3.25 (見かけt, J =
5.5 Hz, 1 H), 2.79-2.65 (m, 2 H), 2.60-2.53 (m, 2 H), 2.35-2.12 (m, 9 H), 1.98
(s, 3 H), 1.88-1.78 (m, 3 H), 1.72-1.61 (m, 4 H), 1.56 (dd, J = 12.9および3.5 Hz, 1 H), 1.25 (d, J = 6.2 Hz, 3 H), 1.07 (d, J = 6.2 Hz, 3 H),
0.95 (d, J = 7.4 Hz, 3 H).
【０３５６】
ステップ１ｇ。（２Ｓ，３Ｚ）−５−（｛（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（２Ｅ，４Ｅ）−５−｛（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｓ）−４−ヒドロキシ−７−［２−（ヒドロキシアミノ）−２−オキソエチル］−１，６−ジオキサスピロ［２．５］オクタ−５−イル｝−３−メチルペンタ−２，４−ジエン−１−イル］−２，５−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル｝アミノ）−５−オキソペンタ−３−エン−２−イルアセテート（＃Ｂ１４）。テトラヒドロフラン（０．４５０ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．１７５ｍＬ）に溶解した＃Ｂ１（３０．７ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３２ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ、５当量）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（１０．６ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。３０分間撹拌した後、反応物を水で希釈し、酢酸エチル（３×）で抽出し、合わせた有機物を水で再度洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮した。所望の粗製物を逆相クロマトグラフィー（方法Ａ）により精製して、＃Ｂ１４を白色固体として得た。収量：１１．８ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ、４３％。ＨＰＬＣ（プロトコルＡＡ）保持時間＝７．１８９分（純度９６％）。LCMS (プロトコルC): m/z  551.2 [M+H]+,
保持時間= 1.18分. 1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6) δ 10.42 (s, 1 H), 8.74
(s, 1 H) 7.80 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.43-6.29 (m, 2 H), 6.16-6.10 (m, 1 H),
5.88 (dd, J = 11.7および7.4 Hz, 1 H), 5.61 (dd, J = 16および5.5 Hz, 1 H), 5.57-5.51 (m, 1 H), 5.04 (d, J = 5.5 Hz, 1 H),
4.32-4.23 (m, 2 H), 3.72-3.62 (m, 2 H), 3.57-3.48 (m, 1 H), 3.27-3.21 (m, 1 H),
2.76 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 2.60 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 2.44-2.27 (m, 2 H),
2.26-2.11 (m, 2 H), 2.00 (s, 3 H), 1.92-1.80 (m, 3 H), 1.74-1.63 (m, 4 H), 1.49
(dd, J = 12.7および3.3 Hz, 1 H), 1.27 (d, J = 6.6 Hz, 3
H), 1.09 (d, J = 6.2 Hz, 3 H), 0.97 (d, J = 7.4 Hz, 3 H).
【０３５７】
（実施例Ａ８）
（２Ｓ，３Ｚ）−５−｛［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−｛（２Ｅ，４Ｅ）−５−［（３Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−７−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１，６−ジオキサスピロ［２．５］オクタ−５−イル］−３−メチルペンタ−２，４−ジエン−１−イル｝−２，５−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］アミノ｝−５−オキソペンタ−３−エン−２−イルアセテート（＃Ｂ１５）の調製。
【０３５８】
【化６２】
2015535004.tif 000064
ステップ１。（２Ｓ，３Ｚ）−５−｛［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−｛（２Ｅ，４Ｅ）−５−［（３Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−７−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１，６−ジオキサスピロ［２．５］オクタ−５−イル］−３−メチルペンタ−２，４−ジエン−１−イル｝−２，５−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］アミノ｝−５−オキソペンタ−３−エン−２−イルアセテート（＃Ｂ１５）の合成。テトラヒドロフラン（３ｍＬ、０．０６Ｍ）に溶解した＃Ｂ２（１０８ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、アンモニア（メタノール中７Ｍ溶液０．５００ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ、２０当量）を加えた。１時間撹拌した後、溶媒を真空で除去し、所望の粗製物を中圧逆相Ｃ１８クロマトグラフィー（濃度勾配：各相中０．０２％酢酸を含むアセトニトリル中０％から９０％水）により精製して、＃Ｂ１５を固体として得た。収量：２３．９ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ、２６％。ＨＰＬＣ（プロトコルＡＡ）保持時間＝８．２３１分（純度８９％）。LCMS (プロトコルC): m/z  519.3 [M+H]+,
保持時間= 1.41分.  1H
NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.80 (d, J = 7.8
Hz, 1 H), 7.33 (s, 1 H), 6.78 (s, 1 H), 6.42-6.33 (m, 1 H), 6.28 (d, J = 16 Hz,
1 H), 6.16-6.10 (m, 1 H), 5.88 (dd, J = 11.7および7.4 Hz,
1 H), 5.61 (dd, J = 15.8および5.7 Hz, 1 H), 5.56-5.50 (m,
1 H), 4.60-4.51 (m, 1 H), 4.38-4.27 (m, 1 H), 3.72-3.62 (m, 2 H), 3.56-3.48 (m,
1 H), 2.71-2.54 (m, 4 H), 2.38-2.27 (m, 1 H), 2.26-2.16 (m, 2 H), 2.00 (s, 3
H), 1.89-1.74 (m, 3 H), 1.71 (s, 3 H), 1.69-1.61 (m, 2 H), 1.39 (dd, J = 13.5および6.4 Hz, 1 H), 1.27 (d, J = 6.2 Hz, 3 H), 1.09 (d, J = 6.6 Hz, 3 H),
0.97 (d, J = 7.4 Hz, 3 H).
【０３５９】
（実施例Ａ９）
［（３Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−７−｛（１Ｅ，３Ｅ）−５−［（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−｛［（２Ｚ，４Ｓ）−４−ヒドロキシペンタ−２−エノイル］アミノ｝−３，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］−３−メチルペンタ−１，３−ジエン−１−イル｝−１，６−ジオキサスピロ［２．５］オクタ−５−イル］酢酸（＃Ｂ１６）および（２Ｚ，４Ｓ）−Ｎ−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−｛（２Ｅ，４Ｅ）−５−［（３Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−７−｛２−［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ］−２−オキソエチル｝−１，６−ジオキサスピロ［２．５］オクタ−５−イル］−３−メチルペンタ−２，４−ジエン−１−イル｝−２，５−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］−４−ヒドロキシペンタ−２−エンアミド（＃Ｂ１７）の調製。
【０３６０】
【化６３】
2015535004.tif 000065
ステップ１。［（３Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−７−｛（１Ｅ，３Ｅ）−５−［（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−｛［（２Ｚ，４Ｓ）−４−ヒドロキシペンタ−２−エノイル］アミノ｝−３，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］−３−メチルペンタ−１，３−ジエン−１−イル｝−１，６−ジオキサスピロ［２．５］オクタ−５−イル］酢酸（＃Ｂ１６）の合成。テトラヒドロフラン／水の１：１混合物（３ｍＬ、０．０１６Ｍ）に溶解した＃ＮＰ２（２５ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、水酸化リチウム（１５ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、１３当量）を加えた。反応物を室温で１時間撹拌し、溶媒を真空で除去した。粗製の残留物を逆相クロマトグラフィー（方法Ａ）により精製して、＃Ｂ１６を固体として得た。収量：１７ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ、７４％。LCMS (プロトコルD);  m/z  478.1 [M+H]+,
保持時間= 0.75分. 1H NMR
(400 MHz, CDCl3-d) δ6.27 (d, J=8.98 Hz, 1 H) 6.09 (d,
J=15.61 Hz, 1 H) 6.00 (dd, J=12.10, 5.46 Hz, 1 H) 5.62 (dd, J=12.10, 1.17 Hz, 1
H) 5.40 (dd, J=15.61, 5.85 Hz, 2H) 5.25 (t, J=6.63 Hz, 1 H) 4.61 (t, J=6.63 Hz,
1 H) 4.48 - 4.32 (m, 2 H) 3.79- 3.73 (m, 1 H) 3.57 - 3.48 (m, 2 H) 3.42 - 3.33
(m, 2 H) 2.85 (dd, J=15.22, 8.98 Hz, 2 H) 2.52 - 2.44 (m, 2 H) 2.42 (d, J=5.07
Hz, 1 H) 2.25 - 2.00 (m, 1 H) 1.94 - 1.87 (m, 2 H) 1.80 - 1.74 (m, 2 H) 1.68 -
1.59 (m, 2 H) 1.55 (s, 3 H) 1.46 (dd, J=13.46, 3.71 Hz, 1 H) 1.27 (dd, J=13.66,
4.29 Hz, 1 H) 1.17 (d, J=6.63 Hz, 3 H) 0.98 (d, J=6.24 Hz, 3H) 0.83 (d, J=7.02
Hz, 3 H).
【０３６１】
ステップ２。（２Ｚ，４Ｓ）−Ｎ−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−｛（２Ｅ，４Ｅ）−５−［（３Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−７−｛２−［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ］−２−オキソエチル｝−１，６−ジオキサスピロ［２．５］オクタ−５−イル］−３−メチルペンタ−２，４−ジエン−１−イル｝−２，５−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］−４−ヒドロキシペンタ−２−エンアミド（＃Ｂ１７）の合成。＃ＮＰ１の代わりに＃Ｂ１６を用いた以外は、実施例Ａ１における＃Ｂ１の合成のための一般手順に従って調製した。粗製の反応物を真空で濃縮し、次いで逆相クロマトグラフィー（方法Ａ）により精製して、＃Ｂ１７を固体として得た。収量：２８ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ、43% LCMS (プロトコルD);  m/z  575.1
[M+H]+, 保持時間= 0.82分.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.76 (d, J
= 7.8 Hz, 1 H), 6.30 (d, J = 16 Hz, 1 H), 5.97 (d, J = 12.1 Hz, 1 H), 5.86 (dd,
J = 11.7および7.0 Hz, 1 H), 5.63 (dd, J = 16および5.1 Hz, 1 H), 5.56-5.48 (m, 1H), 5.22-5.06 (m, 2 H), 4.60-4.53 (m, 1
H), 4.39-4.30 (m, 1 H), 3.70-3.60 (m, 2H), 3.54-3.45 (m, 1 H), 3.03-2.98 (m, 2
H), 2.80 (s, 4 H), 2.70-2.60 (m, 2 H), 2.59 (s, 1 H), 2.37-2.13 (m, 3 H),
1.87-1.60 (m, 7 H), 1.54 (dd, J = 13.3および7 Hz, 1 H),
1.11 (d, J = 6.2 Hz, 3 H), 1.06 (d, J = 6.2 Hz, 3 H), 0.95 (d, J = 7.4 Hz, 3
H).
【０３６２】
（実施例Ａ１０）
４−｛４−［（１Ｅ）−１−（２−｛［（３Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−７−｛（１Ｅ，３Ｅ）−５−［（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−｛［（２Ｚ，４Ｓ）−４−（アセチルオキシ）ペンタ−２−エノイル］アミノ｝−３，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］−３−メチルペンタ−１，３−ジエン−１−イル｝−１，６−ジオキサスピロ［２．５］オクタ−５−イル］アセチル｝ヒドラジニリデン）エチル］フェノキシ｝ブタン酸（＃Ｂ１８）および（２Ｓ，３Ｚ）−５−｛［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−｛（２Ｅ，４Ｅ）−５−［（３Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−７−（２−｛（２Ｅ）−２−［１−（４−｛４−［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ］−４−オキソブトキシ｝フェニル）エチリデン］ヒドラジニル｝−２−オキソエチル）−１，６−ジオキサスピロ［２．５］オクタ−５−イル］−３−メチルペンタ−２，４−ジエン−１−イル｝−２，５−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］アミノ｝−５−オキソペンタ−３−エン−２−イルアセテート（＃Ｂ１９）の調製。
【０３６３】
【化６４】
2015535004.tif 000066
ステップ１。４−｛４−［（１Ｅ）−１−（２−｛［（３Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−７−｛（１Ｅ，３Ｅ）−５−［（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−｛［（２Ｚ，４Ｓ）−４−（アセチルオキシ）ペンタ−２−エノイル］アミノ｝−３，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］−３−メチルペンタ−１，３−ジエン−１−イル｝−１，６−ジオキサスピロ［２．５］オクタ−５−イル］アセチル｝ヒドラジニリデン）エチル］フェノキシ｝ブタン酸（＃Ｂ１８）の合成。＃Ｂ７（３５ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ、１当量）のエタノール（１ｍＬ、０．０６Ｍ）中溶液に、４−（４−アセチルフェノキシ）ブタン酸（７３．３ｍｇ、０．３３０ｍｍｏｌ、５当量）を、続いて氷酢酸（０．２５０ｍＬ）を加え、反応物を３７℃に加熱した。３．５時間後、反応物を濾過し、逆相クロマトグラフィー（方法Ａ）により精製して、＃Ｂ１８を白色固体として得た。収量：２５．５ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ、５２％。ＬＣＭＳ（プロトコルＤ）；ｍ／ｚ７３７．３８［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間＝０．８８分。
【０３６４】
ステップ２。（２Ｓ，３Ｚ）−５−｛［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−｛（２Ｅ，４Ｅ）−５−［（３Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−７−（２−｛（２Ｅ）−２−［１−（４−｛４−［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ］−４−オキソブトキシ｝フェニル）エチリデン］ヒドラジニル｝−２−オキソエチル）−１，６−ジオキサスピロ［２．５］オクタ−５−イル］−３−メチルペンタ−２，４−ジエン−１−イル｝−２，５−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］アミノ｝−５−オキソペンタ−３−エン−２−イルアセテート（＃Ｂ１９）の合成。テトラヒドロフラン（０．７ｍＬ、０．０４９Ｍ）に溶解した＃Ｂ１８（２５ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＤＣＣ（１５．５ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ、２．２当量）を、続いてＮ−ヒドロキシスクシンイミド（８．６０ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ、２．２当量）を加えた。反応物を４時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、残留物を逆相クロマトグラフィー（方法Ａ）により精製して、＃Ｂ１９を白色固体として得た。収量：１３ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、４６％。ＬＣＭＳ（プロトコルＤ）；ｍ／ｚ８３５．８［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間＝０．９２分。
【０３６５】
（実施例Ａ１１）
４−｛４−［（１Ｅ）−１−（２−｛［（３Ｒ，５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ）−７−｛（１Ｅ，３Ｅ）−５−［（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−｛［（２Ｚ，４Ｓ）−４−（アセチルオキシ）ペンタ−２−エノイル］アミノ｝−３，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］−３−メチルペンタ−１，３−ジエン−１−イル｝−８−ヒドロキシ−１，６−ジオキサスピロ［２．５］オクタ−５−イル］アセチル｝ヒドラジニリデン）エチル］フェノキシ｝ブタン酸（＃Ｂ２０）および（２Ｓ，３Ｚ）−５−｛［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−｛（２Ｅ，４Ｅ）−５−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｓ）−７−（２−｛（２Ｅ）−２−［１−（４−｛４−［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ］−４−オキソブトキシ｝フェニル）エチリデン］ヒドラジニル｝−２−オキソエチル）−４−ヒドロキシ−１，６−ジオキサスピロ［２．５］オクタ−５−イル］−３−メチルペンタ−２，４−ジエン−１−イル｝−２，５−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］アミノ｝−５−オキソペンタ−３−エン−２−イルアセテート（＃Ｂ２１）の調製。
【０３６６】
【化６５】
2015535004.tif 000067
ステップ１。４−｛４−［（１Ｅ）−１−（２−｛［（３Ｒ，５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ）−７−｛（１Ｅ，３Ｅ）−５−［（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−｛［（２Ｚ，４Ｓ）−４−（アセチルオキシ）ペンタ−２−エノイル］アミノ｝−３，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］−３−メチルペンタ−１，３−ジエン−１−イル｝−８−ヒドロキシ−１，６−ジオキサスピロ［２．５］オクタ−５−イル］アセチル｝ヒドラジニリデン）エチル］フェノキシ｝ブタン酸（＃Ｂ２０）の合成。＃Ｂ６（１８．１ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、１当量）のエタノール（０．５００ｍＬ、０．０６Ｍ）中溶液に、４−（４−アセチルフェノキシ）ブタン酸（３６．７ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ、５当量）を、続いて氷酢酸（０．１２５ｍＬ）を加え、反応物を３７℃に加熱した。１時間後、反応物を濾過し、逆相クロマトグラフィー（方法Ａ）により精製して、＃Ｂ２０を白色固体として得た。収量：２４．９ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ、８５％。ＬＣＭＳ（プロトコルＣ）；ｍ／ｚ７５４．５［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間＝１．４７分。
【０３６７】
ステップ２。（２Ｓ，３Ｚ）−５−｛［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−｛（２Ｅ，４Ｅ）−５−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｓ）−７−（２−｛（２Ｅ）−２−［１−（４−｛４−［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ］−４−オキソブトキシ｝フェニル）エチリデン］ヒドラジニル｝−２−オキソエチル）−４−ヒドロキシ−１，６−ジオキサスピロ［２．５］オクタ−５−イル］−３−メチルペンタ−２，４−ジエン−１−イル｝−２，５−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］アミノ｝−５−オキソペンタ−３−エン−２−イルアセテート（＃Ｂ２１）の合成。テトラヒドロフラン（０．５５０ｍＬ、０．０５Ｍ）に溶解した＃Ｂ２０（２１．３ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＤＣＣ（１３．５ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ、２．２当量）を、続いてＮ−ヒドロキシスクシンイミド（７．３ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ、２．２当量）を加えた。反応物を５時間撹拌し、更にＤＣＣ（５ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、０．８当量）を、続いてＮ−ヒドロキシスクシンイミド（５ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。１８時間後、溶媒を真空で除去し、残留物を逆相クロマトグラフィー（方法Ａ）により精製して、＃Ｂ２１を白色固体として得た。収量：１１ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、４７％。ＨＰＬＣ（プロトコルＨ）：ｍ／ｚ８５１．３［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間＝９．０７４分（純度８８％）。LCMS (プロトコルC);  m/z  851.5 [M+H]+,
保持時間= 1.58分. 1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6, 多重線, JはHz単位) δ 10.42-10.25
(m, 1 H), 7.83-7.66 (m, 3 H), 7.02-6.92 (m, 2 H), 6.43-6.22 (m, 2 H), 6.1-6.05
(m, 1 H), 5.93-5.81 (m, 1 H), 5.68-5.37 (m, 2 H), 5.08-4.90 (m, 1 H), 4.52-4.25
(m, 3 H), 4.13-4.04 (m, 2 H), 3.71-3.55 (m, 2 H), 3.52-3.40 (m, 1 H), 2.94-2.55
(m, 9 H), 2.35-2.03 (m, 7 H), 1.98 (s, 3 H), 1.95-1.85 (m, 1 H), 1.84-1.73 (m,
2 H), 1.72-1.54 (m, 5 H), 1.30-1.20 (m, 3 H), 1.12-1.00 (m, 3 H), 0.98-0.87 (m,
3 H).
【０３６８】
（２Ｓ，３Ｚ）−５−（｛（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（２Ｅ，４Ｅ）−５−｛（３Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−７−［２−（ヒドロキシアミノ）−２−オキソエチル］−１，６−ジオキサスピロ［２．５］オクタ−５−イル｝−３−メチルペンタ−２，４−ジエン−１−イル］−２，５−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル｝アミノ）−５−オキソペンタ−３−エン−２−イルアセテート（＃Ｂ２２）の調製。
【０３６９】
【化６６】
2015535004.tif 000068
ステップ１。（２Ｓ，３Ｚ）−５−（｛（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（２Ｅ，４Ｅ）−５−｛（３Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−７−［２−（ヒドロキシアミノ）−２−オキソエチル］−１，６−ジオキサスピロ［２．５］オクタ−５−イル｝−３−メチルペンタ−２，４−ジエン−１−イル］−２，５−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル｝アミノ）−５−オキソペンタ−３−エン−２−イルアセテート（＃Ｂ２２）の合成。テトラヒドロフラン（１．８ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．６００ｍＬ）に溶解した＃Ｂ２（１００．８ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１１４ｍｇ、０．８７５ｍｍｏｌ、５当量）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（１０．６ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。１時間撹拌した後、反応物を水で希釈し、酢酸エチル（３×）で抽出し、合わせた有機物を水で再度洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮した。所望の粗製物を中圧逆相Ｃ１８クロマトグラフィー（濃度勾配：各相中０．０２％酢酸を含むアセトニトリル中１０％から１００％水）により精製して、＃Ｂ２２を白色固体として得た。収量：６８ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ、７３％。LCMS (プロトコルC): m/z  535.4 [M+H]+,
保持時間= 1.36分. 1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6) δ 10.40 (s, 1H), 8.73 (d,
J = 2 Hz, 1 H),  7.79 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 6.41-6.32 (m, 1 H), 6.26 (d, J
= 15.6 Hz, 1 H),  6.12 (d, J = 11.3 Hz, 1 H), 5.87 (dd, J = 11.5および7.6 Hz, 1 H), 5.59 (dd, J = 16および5.5 Hz, 1
H), 5.55-5.49 (m, 1 H), 4.56-4.49 (m, 1 H), 4.36-4.27 (m, 1 H), 3.70-3.61 (m, 2
H), 3.54-3.47 (m, 1 H), 2.65-2.60 (m, 2 H), 2.48-2.41 (m, 1 H), 2.36-2.17 (m, 2
H), 2.16-2.09 (m, 1 H), 1.98 (s, 3 H), 1.85-1.72 (m, 3 H), 1.72-1.61 (m, 6 H),
1.43-1.35 (m, 1 H), 1.25 (d, J = 6.6 Hz, 3 H), 1.07 (d, J = 6.2 Hz, 3 H), 0.95
(d, J = 7.4 Hz, 3 H).
【０３７０】
（実施例Ａ１２）
Ｎ−［３−（２−｛２−［（ブロモアセチル）アミノ］エトキシ｝エトキシ）プロパノイル］−Ｄ−バリル−Ｎ−（４−｛［（｛４−［（｛［（３Ｒ，５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ）−７−｛（１Ｅ，３Ｅ）−５−［（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−｛［（２Ｚ，４Ｓ）−４−（アセチルオキシ）ペンタ−２−エノイル］アミノ｝−３，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］−３−メチルペンタ−１，３−ジエン−１−イル｝−８−ヒドロキシ−１，６−ジオキサスピロ［２．５］オクタ−５−イル］アセチル｝アミノ）メチル］フェニル｝カルバモイル）オキシ］メチル｝フェニル）−Ｎ５−カルバモイル−Ｄ−オルニチンアミド（＃Ｂ２７）の調製。
【０３７１】
【化６７】
2015535004.tif 000069
ステップ１。Ｎ−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−Ｌ−バリル−Ｎ−［４−（｛［（４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝フェニル）カルバモイル］オキシ｝メチル）フェニル］−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド（＃Ｂ２３）の合成。ｔｅｒｔ−ブチル（４−アミノベンジル）カルバメート（７５．４ｍｇ、０．３３９ｍｍｏｌ、１．３当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ、０．１６Ｍ）中溶液に、２，６−ジメチルピリジン（１４０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、５当量）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１６９ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、５当量）および３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−オール（ＨＯＡｔ、７１．１ｍｇ、０．５２２ｍｍｏｌ、２当量）を加え、５分間撹拌した。全反応混合物をＮ−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−Ｌ−バリル−Ｎ５−カルバモイル−Ｎ−［４−（｛［（４−ニトロフェノキシ）カルボニル］オキシ｝メチル）フェニル］−Ｌ−オルニチンアミド（２００ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ、１当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ、０．１３Ｍ）中溶液に加え、反応物を５０℃に５時間加熱し、真空で濃縮した。所望の粗製物を中圧逆相Ｃ１８クロマトグラフィー（濃度勾配：各相中０．０２％トリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル中１０％から１００％水）により精製して、＃Ｂ２３を固体として得た。収量：４０ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ、１８％。
【０３７２】
ステップ２。Ｎ−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［４−（アミノメチル）フェニル］カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド、ジトリフルオロ酢酸塩（＃Ｂ２４）の合成。＃Ｂ２３（４０ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ、１当量）のジクロロメタン（２ｍＬ、０．０２３Ｍ）中懸濁液に、ジクロロメタン／トリフルオロ酢酸の１：１溶液（２ｍＬ）を加えた。４５分後、反応物を真空で濃縮してオレンジ色ゴム状物の＃Ｂ２４にし、これを更には精製せずに使用した。収量：４６ｍｇ（定量的収率と仮定）。ＬＣＭＳ（プロトコルＤ）：ｍ／ｚ７５０．４［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間＝０．７３分。
【０３７３】
ステップ３。Ｎ−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−Ｄ−バリル−Ｎ−（４−｛［（｛４−［（｛［（３Ｒ，５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ）−７−｛（１Ｅ，３Ｅ）−５−［（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−｛［（２Ｚ，４Ｓ）−４−（アセチルオキシ）ペンタ−２−エノイル］アミノ｝−３，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］−３−メチルペンタ−１，３−ジエン−１−イル｝−８−ヒドロキシ−１，６−ジオキサスピロ［２．５］オクタ−５−イル］アセチル｝アミノ）メチル］フェニル｝カルバモイル）オキシ］メチル｝フェニル）−Ｎ５−カルバモイル−Ｄ−オルニチンアミド（＃Ｂ２５）の合成。＃Ｂ２４（４６ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ、１当量）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ、０．０４７Ｍ）中溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１２．８ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ、２．１当量）を加えた。次いで全混合物を＃Ｂ１（２９．７ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ、１当量）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）中溶液に滴下添加した。１８時間後、メタノール（０．４ｍＬ）を加えた。４８時間後、反応物を真空で濃縮し、粗生成物を逆相クロマトグラフィー（方法Ａ）により精製して、＃Ｂ２５を白色固体として得た。収量：１２．２ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ、２０％。ＨＰＬＣ（プロトコルＡＡ）：保持時間＝９．１４０（純度＝８９％）。ＬＣＭＳ（プロトコルＤ）：ｍ／ｚ１２６８．７［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間＝０．９２分。
【０３７４】
ステップ４。Ｄ−バリル−Ｎ−（４−｛［（｛４−［（｛［（３Ｒ，５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ）−７−｛（１Ｅ，３Ｅ）−５−［（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−｛［（２Ｚ，４Ｓ）−４−（アセチルオキシ）ペンタ−２−エノイル］アミノ｝−３，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］−３−メチルペンタ−１，３−ジエン−１−イル｝−８−ヒドロキシ−１，６−ジオキサスピロ［２．５］オクタ−５−イル］アセチル｝アミノ）メチル］フェニル｝カルバモイル）オキシ］メチル｝フェニル）−Ｎ５−カルバモイル−Ｄ−オルニチンアミド（＃Ｂ２６）の合成。＃Ｂ２５（１２ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ、１当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．３ｍＬ、０．３Ｍ）中溶液に、ピペリジン（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１ｍＬ中原液０．０５０ｍＬを０．２ｍＬ）を加えた。３０分後、反応物を真空で濃縮し、逆相クロマトグラフィー（方法Ａ）により精製し、所望の生成物に関する画分を凍結乾燥して、＃Ｂ２６を固体として得た。収量：６．６ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ、７０％。ＨＰＬＣ（プロトコルＡＡ）：保持時間＝６．９５７（純度＝８９％）。ＬＣＭＳ（プロトコルＤ）：ｍ／ｚ１０４５．８［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間＝０．６９分。
【０３７５】
ステップ５。Ｎ−［３−（２−｛２−［（ブロモアセチル）アミノ］エトキシ｝エトキシ）プロパノイル］−Ｄ−バリル−Ｎ−（４−｛［（｛４−［（｛［（３Ｒ，５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ）−７−｛（１Ｅ，３Ｅ）−５−［（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−｛［（２Ｚ，４Ｓ）−４−（アセチルオキシ）ペンタ−２−エノイル］アミノ｝−３，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］−３−メチルペンタ−１，３−ジエン−１−イル｝−８−ヒドロキシ−１，６−ジオキサスピロ［２．５］オクタ−５−イル］アセチル｝アミノ）メチル］フェニル｝カルバモイル）オキシ］メチル｝フェニル）−Ｎ５−カルバモイル−Ｄ−オルニチンアミド（＃Ｂ２７）の合成。＃Ｂ２６（６ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ、１当量）のテトラヒドロフラン（０．６ｍＬ、０．０１Ｍ）中溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（原液［Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．０１ｍＬをテトラヒドロフラン１ｍＬに溶解することにより調製した］０．２５ｍＬ、０．０１２ｍｍｏｌ、２当量）を加え、室温で５分間撹拌した。全混合物を、２−ブロモ−Ｎ−［２−（２−｛３−［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ］−３−オキソプロポキシ｝エトキシ）エチル］アセトアミド（２．４ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ、１当量）の冷却（０℃）溶液に滴下添加した。反応物を（０℃）で５分間撹拌し、次いで室温に加温した。１６時間後、反応物を真空で濃縮し、逆相クロマトグラフィー（方法Ａ）により精製して、＃Ｂ２７を白色固体として得た。収量：１．４ｍｇ、０．００１ｍｍｏｌ、２０％。ＬＣＭＳ（プロトコルＤ）：ｍ／ｚ１３４８．７［Ｍ＋Ｎａ］＋、保持時間＝０．７７分。
【０３７６】
（実施例Ａ１３）
（２Ｓ，３Ｚ）−５−（｛（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（２Ｅ，４Ｅ）−５−｛（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｓ）−７−［２−（｛４−［（３−｛２−［（Ｎ−｛６−［（ブロモアセチル）アミノ］ヘキサノイル｝グリシル）アミノ］フェニル｝プロパノイル）スルファモイル］ベンジル｝アミノ）−２−オキソエチル］−４−ヒドロキシ−１，６−ジオキサスピロ［２．５］オクタ−５−イル｝−３−メチルペンタ−２，４−ジエン−１−イル］−２，５−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル｝アミノ）−５−オキソペンタ−３−エン−２−イルアセテート（＃Ｂ３７）の調製
【０３７７】
【化６８】
2015535004.tif 000070
ステップ１。メチル（２Ｅ）−３−（２−｛［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グリシル］アミノ｝フェニル）プロパ−２−エノエート（＃Ｂ２８）の合成。Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グリシン（１３．４ｇ、７７．１ｍｍｏｌ、１当量）、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２２．１ｇ、１１５．７ｍｍｏｌ、１．５当量）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１１．４ｇ、８４．８ｍｍｏｌ、１．１当量）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（０．９ｇ、７．４ｍｍｏｌ、０．１０当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３５０ｍＬ）中溶液に、室温でメチル（２Ｅ）−３−（２−アミノフェニル）プロパ−２−エノエート（１５ｇ、８４．７ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。反応物を５０℃に加温し、１８時間撹拌した。反応物を水（４００ｍＬ）で希釈し、クエン酸（２００ｍＬ）で洗浄し、酢酸エチル（３００ｍＬ×３）で抽出した。有機層をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濾液を真空で濃縮した。粗生成物を石油エーテル：酢酸エチル８：１から１：１で溶出したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、化合物＃Ｂ２８（２０ｇ、７１％）を固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.29 (br, 1H), 7.84 (d, 2H), 7.55(t, 1H), 7.40 (t, 1H), 7.22 (t,
1H), 6.41(d, 2H), 5.37 (br, 1H), 4.00 (d, 2H), 3.79 (s, 3H), 1.46 (s, 9H).
【０３７８】
ステップ２。メチル３−（２−｛［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グリシル］アミノ｝フェニル）プロパノエート（＃Ｂ２９）の合成。化合物＃Ｂ２８（２０ｇ、５９．８ｍｍｏｌ、１当量）およびＰｄ／Ｃ（２．０ｇ）の酢酸エチル（３５０ｍＬ）およびメタノール（３００ｍＬ）中懸濁液を、数回真空で脱気しＨ２でパージした。反応混合物をＨ２（３０Ｐｓｉ）下室温で９時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾過ケーキを酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を蒸発乾固して化合物＃Ｂ２９を油状物として得、これを更には精製せずに次のステップに使用した：収量（２０．７５ｇ、定量的と仮定）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.13 (br, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.22(d, 1H), 7.17 (m, 2H), 5.34 (br,
1H), 4.04 (d, 2H), 3.64 (s, 3H), 2.95 (t, 2H), 2.72(t, 2H),1.46 (s, 9H).
【０３７９】
ステップ３。３−（２−｛［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グリシル］アミノ｝−フェニル）プロパン酸（＃Ｂ３０）の合成。＃Ｂ２９（２０．７５ｇ、５９．８ｍｍｏｌ、１当量）のテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中溶液に、水酸化ナトリウム（１２．２４ｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）の水（１５５ｍＬ）中溶液を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物のｐＨをクエン酸によりｐＨ５〜６に調節し、酢酸エチル（４００ｍＬ×２）で抽出した。有機層をブライン（１５０ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮乾固して＃Ｂ３０を固体として得、これを更には精製せずに次のステップに使用した。収量：２１．５ｇ（定量的と仮定）。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.29 (m, 1H), 7.23 (m, 3H), 3.90 (s, 2H), 2.91 (m, 2H), 2.66 (m,
2H), 1.49 (m, 9H). LCMS (プロトコルI): m/z  345 
[M+Na]+, 保持時間= 1.034分.
【０３８０】
ステップ４。３−［２−（グリシルアミノ）フェニル］プロパン酸（＃Ｂ３１）の合成。＃Ｂ３０（１０ｇ、３１．１ｍｍｏｌ、１当量）の酢酸エチル（１００ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（７０ｍＬ）を加えた。反応物を室温で３時間撹拌し、次いで濃縮乾固した。残留物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（５０ｍＬ）から再結晶して、＃Ｂ３１を固体として得た（５．９ｇ、２６．５ｍｍｏｌ、３ステップで８５．５％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.06 (br, 1H), 8.31 (br, 3H), 7.41(d, 1H), 7.28 (m, 3H), 3.84 (s,
2H), 2.88(m, 2H), 2.52 (m, 2H).
【０３８１】
ステップ５。３−（２−｛［Ｎ−（６−｛［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］アミノ｝ヘキサノイル）グリシル］アミノ｝フェニル）プロパン酸（＃Ｂ３２）の合成。＃Ｂ３１（１．１１ｇ、４．９８ｍｍｏｌ、１当量）および重炭酸ナトリウム（５２８ｍｇ、７．４７ｍｍｏｌ、１．５当量）のテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中溶液に、９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル｛６−［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ］−６−オキソヘキシル｝カルバメート（２．７ｇ、５．９８ｍｍｏｌ、１．２当量）のテトラヒドロフラン（４５ｍＬ）および１，２−ジメトキシエタン（１０ｍＬ）中溶液を滴下添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物のｐＨをクエン酸によりｐＨ５〜６に調節し、ジクロロメタン（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮乾固した。粗生成物をジクロロメタン：メタノール１００：１から１０：１で溶出したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、＃Ｂ３２（１．１ｇ、１．９７ｍｍｏｌ、３９．７％）を固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ9.31(s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.89 (d, 2H), 7.70 (d, 2H), 7.40 (m, 6H),
7.13 (m, 5H), 4.30 (m, 2H), 4.21 (m, 1H), 3.90 (m, 2H), 2.98 (m, 2H), 2.80 (m,
2H), 2.77 (m, 1H), 2.48 (m, 1H), 2.20 (m, 2H), 1.54(m, 2H), 1.42 (m, 2H), 1.25
(m, 2H). LCMS (プロトコルI): m/z  580.1  [M+Na]+,
保持時間= 1.315分.
【０３８２】
ステップ６。９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル｛６−［（２−｛［２−（３−｛［（４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝フェニル）スルホニル］アミノ｝−３−オキソプロピル）フェニル］アミノ｝−２−オキソエチル）アミノ］−６−オキソヘキシル｝カルバメート（＃Ｂ３３）の合成。＃Ｂ３２（９００ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ、１当量）およびｔｅｒｔ−ブチル（４−スルファモイルベンジル）カルバメート（７８７ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ、１．６当量）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（１９８ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ、１当量）、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（３６９ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、０．７当量）のジクロロメタン（３０ｍＬ）中混合物を、室温で３．５時間撹拌した。反応混合物のｐＨをクエン酸によりｐＨ５〜６に調節し、ジクロロメタン（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮乾固した。粗生成物をジクロロメタン：メタノール１００：１から２０：１で溶出したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、＃Ｂ３３を固体として得た（８００ｍｇ、０．９７２ｍｍｏｌ、６０．０％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ12.09 (br, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.19 (m, 1H), 7.89 (m, 4H), 7.70 (m,
2H), 7.46 (m, 1H), 7.44 (m, 4H), 7.42 (m, 3H), 7.35 (m, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.08
(m, 2H), 4.23 (m, 2H), 3.88 (m, 3H), 3.87 (m, 2H), 2.70 (m, 2H), 2.68 (m, 2H),
2.50 (m 2H), 2.17 (m, 2H), 1.53 (m, 2H), 1.51 (s, 9H), 1.25 (m, 4H). LCMS (プロトコルJ): m/z  726.1  [M-Boc]+, 保持時間= 1.211分.
【０３８３】
ステップ７。９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル（６−｛［２−（｛２−［３−（｛［４−（アミノメチル）フェニル］スルホニル｝アミノ）−３−オキソプロピル］フェニル｝アミノ）−２−オキソエチル］アミノ｝−６−オキソヘキシル）カルバメート（＃Ｂ３４）の合成。（＃Ｂ３３）（５２．６ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ、１当量）のジクロロメタン（３ｍＬ、０．０２Ｍ）中懸濁液にトリフルオロ酢酸（０．６ｍＬ）を加え、２時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。残留物をアセトニトリル（３×）と共沸して、＃Ｂ３４（４５．７ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ、定量的と仮定）を得、これを更には精製せずに次のステップにそのまま使用した。ＬＣＭＳ（プロトコルＤ）：ｍ／ｚ７２６．３［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間＝０．７３分。
【０３８４】
ステップ８。（２Ｓ，３Ｚ）−５−｛［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−｛（２Ｅ，４Ｅ）−５−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｓ）−７−｛２−［（４−｛［３−（２−｛［Ｎ−（６−｛［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］アミノ｝ヘキサノイル）グリシル］アミノ｝フェニル）プロパノイル］スルファモイル｝ベンジル）アミノ］−２−オキソエチル｝−４−ヒドロキシ−１，６−ジオキサスピロ［２．５］オクタ−５−イル］−３−メチルペンタ−２，４−ジエン−１−イル｝−２，５−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］アミノ｝−５−オキソペンタ−３−エン−２−イルアセテート（＃Ｂ３５）の合成。＃Ｂ３４（４５．７ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ、１当量）のテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ、０．１２Ｍ）中溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２４．４ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。全反応混合物を＃Ｂ１（４０ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ、１当量）のテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）中冷却（０℃）溶液に加え、反応物を室温に加温した。１時間後、反応物を真空で濃縮して＃Ｂ３５（５５ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ、７０％）を得、これを更には精製せずに次のステップにそのまま使用した。ＬＣＭＳ（プロトコルＤ）：ｍ／ｚ１２４３．６［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間＝０．９５分。
【０３８５】
ステップ９。（２Ｓ，３Ｚ）−５−｛［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−｛（２Ｅ，４Ｅ）−５−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｓ）−７−｛２−［（４−｛［３−（２−｛［Ｎ−（６−アミノヘキサノイル）グリシル］アミノ｝フェニル）プロパノイル］スルファモイル｝ベンジル）アミノ］−２−オキソエチル｝−４−ヒドロキシ−１，６−ジオキサスピロ［２．５］オクタ−５−イル］−３−メチルペンタ−２，４−ジエン−１−イル｝−２，５−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］アミノ｝−５−オキソペンタ−３−エン−２−イルアセテート、ギ酸塩（＃Ｂ３６）の合成。＃Ｂ３５（５５ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ、１当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中溶液に、ピペリジン（原液［Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１ｍＬに０．０５ｍＬを溶解することにより調製した］０．２ｍＬ、０．１０６ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。３０分後、反応物を真空で濃縮し、逆相クロマトグラフィー（方法Ａ）により精製して、＃Ｂ３６を白色固体として得た。収量：３０ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、５２％。ＨＰＬＣ（プロトコルＡＡ）：保持時間＝７．１４３分（純度＝９２％）。LCMS (プロトコルD):  m/z  1021.4 [M+H]+ 
保持時間= 0.67分. 1H NMR
(DMSO-d6) δ: 10.23-10.21 (b.s., 1 H D2O交換可能) 8.36-8.31 (m, 1H), 8.25-8.20 (m, 1H), 7.76-7.68 (m, 1H), 7.53-7.42
(m, 3H), 7.14-7.02 (m, 3H), 6.99-6.93 (m, 1H), 6.35-6.21 (m, 2H), 6.08-6.01 (m,
1H), 5.82-5.76 (m, 1H), 5.61-5.52 (m, 1H), 5.50-5.42 (m, 1H), 4.28-4.16 (m,
4H), 3.82 (d, J=5.9 Hz, 2H), 3.57 (d, J=6.2 Hz, 2H), 3.49-3.42 (m, 1H),
3.21-3.18 (m, 1H), 2.74-2.66 (m, 3H), 2.62-2.49 (m, 3H), 2.31-2.11 (m, 6H),
1.91 (s, 3H), 1.84-1.69 (m, 3H), 1.64 (s, 3H), 1.60-1.41 (m, 6H), 1.32-1.22
(m., 2H), 1.18 (d, J=6.6 Hz, 3H), 0.99 (d, J=6.21 Hz, 3H) -0.88 (d, J=6.21 Hz,
3H)
【０３８６】
ステップ１０。（２Ｓ，３Ｚ）−５−（｛（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（２Ｅ，４Ｅ）−５−｛（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｓ）−７−［２−（｛４−［（３−｛２−［（Ｎ−｛６−［（ブロモアセチル）アミノ］ヘキサノイル｝グリシル）アミノ］フェニル｝プロパノイル）スルファモイル］ベンジル｝アミノ）−２−オキソエチル］−４−ヒドロキシ−１，６−ジオキサスピロ［２．５］オクタ−５−イル｝−３−メチルペンタ−２，４−ジエン−１−イル］−２，５−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル｝アミノ）−５−オキソペンタ−３−エン−２−イルアセテート（＃Ｂ３７）の合成。＃Ｂ３６（２０ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、１当量）のテトラヒドロフラン中溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９．８ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ、４．２当量）およびメタノール（０．１ｍＬ）を加えた。全混合物を１−［（ブロモアセチル）オキシ］ピロリジン−２，５−ジオン（４．２ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、１当量）の冷却（０℃）溶液に加え、０℃で５分間撹拌し、次いで室温に加温した。１８時間後、反応物を真空で濃縮し、逆相クロマトグラフィー（方法Ａ）により精製して、＃Ｂ３７を白色固体として得た。収量：３．８ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ、１８％。ＨＰＬＣ（プロトコルＡＡ）：保持時間＝７．５５４および７．７７分（純度９１％）。LCMS (プロトコルD):  m/z  1141.4 [M+H]+ 
保持時間= 0.8分. 1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ: 7.66 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.56-7.49 (m, 1H), 7.33-7.26 (m, 2 H),
7.03 (m , 3 H), 6.32-6.23 (m, 1H), 5.94-5.81 (m, 2H), 5.58 (dd, J=16.0, 8.0 Hz,
1 H), 5.47-5.39 (m, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.43-4.34 (m, 1H), 4.3 (m, 2 H), 3.88
(s, 2 H), 3.68 (s, 2H), 3.67-3.62 (m, 2 H), 3.61-3.55 (m, 1H), 3.52-3.44 (m,
1H), 3.36-3.32 (m, 1 H), 3.11 (t, J=16 Hz, 1 H), 2.8 (d, J=8.0, 1H), 2.78-2.72
(m, 2H), 2.68 (t, J=8.0, 2 H), 2.57 (d, J=4.0 Hz, 1 H), 2.45-2.39 (m, 2 H),
2.36 (dd, J=16.0, 8.0 Hz, 1 H), 2.30 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 2.25 (t, J=8.0 Hz, 2
H), 2.20-2.09 (m, 1 H), 1.9 (s, 1H), 1.85-1.78 (m, 2 H), 1.75-1.71, (m, 1H), 1.68
(s, 3 H ), 1.64-1.54 (m, 3 H), 1.50-1.43 (m, 2 H), 1.27-1.35 (m, 2 H), 1.25 (d,
J=8.0 Hz, 3 H), 1.00 (d, J=8.0 Hz, 3 H), 1.05-0.87 (d, J=8.0 Hz, 3 H).
【０３８７】
（実施例Ａ１４）
（２Ｓ，３Ｚ）−５−｛［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−｛（２Ｅ，４Ｅ）−５−［（３Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−７−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１，６−ジオキサスピロ［２．５］オクタ−５−イル］−３−メチルペンタ−２，４−ジエン−１−イル｝−２，５−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］アミノ｝−５−オキソペンタ−３−エン−２−イルピペリジン−１−カルボキシレート（＃Ｂ４０）の調製。
【０３８８】
【化６９】
2015535004.tif 000071
ステップ１。（２Ｚ，４Ｓ）−Ｎ−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−｛（２Ｅ，４Ｅ）−５−［（３Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−７−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１，６−ジオキサスピロ［２．５］オクタ−５−イル］−３−メチルペンタ−２，４−ジエン−１−イル｝−２，５−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］−４−ヒドロキシペンタ−２−エンアミド（＃Ｂ３９）の合成。＃Ｂ１５（３８ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ、１当量）の４：１テトラヒドロフラン：水（２．２ｍＬ）中溶液に、水酸化リチウム（１５．６ｍｇ、０．６５２ｍｍｏｌ、８．７当量）を加え、混合物を室温で１２時間撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。水層を酢酸エチル（３×）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空で濃縮した。逆相クロマトグラフィー（方法Ａ）により精製して、＃Ｂ３９を固体として得た。収量：１６．７ｍｇ、０．０３５ｍｏｌ、４７％。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 多重線, JはHz単位) δ 7.76 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.31 (s, 1 H), 6.77 (s, 1 H), 6.27 (d, J
= 16.0 Hz, 1 H), 5.97 (d, J = 11 Hz, 1 H), 5.86 (dd, J = 11.7および7.0 Hz, 1 H), 5.59 (dd, J = 16.0および5.5 Hz, 1
H), 5.54-5.47 (m, 1 H), 5.22-5.12 (m, 1 H), 5.10 (d, J = 4.7 Hz, 1 H),
4.58-4.48 (m, 1 H), 4.35-4.25 (m, 1 H), 3.69-3.59 (m, 2 H), 3.54-3.46 (m, 1 H),
2.64-2.52 (m, 3 H), 2.37-2.14 (m, 3 H), 1.87-1.73 (m, 3 H), 1.72-1.60 (m, 6 H),
1.37 (dd, J = 13.3および6.2 Hz, 1 H), 1.11 (d, J = 6.2 Hz,
3 H), 1.06 (d, J = 6.2 Hz, 3 H), 0.95 (d, J = 7.4 Hz, 3 H). HPLC (プロトコルAA) 保持時間= 7.15分 (純度 =100%).  LCMS (プロトコルC): m/z  499.3 [M+Na]+, 保持時間=
1.18分.
【０３８９】
ステップ２。（２Ｓ，３Ｚ）−５−｛［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−｛（２Ｅ，４Ｅ）−５−［（３Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−７−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１，６−ジオキサスピロ［２．５］オクタ−５−イル］−３−メチルペンタ−２，４−ジエン−１−イル｝−２，５−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］アミノ｝−５−オキソペンタ−３−エン−２−イルピペリジン−１−カルボキシレート＃Ｂ４０の合成：＃Ｂ３９（１０６ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ、１当量）のジクロロメタン（３ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（７９ｍｇ、０．７７７ｍｍｏｌ、３．５当量）、４−Ｎ，Ｎ’−ジメチルアミノピリジン（１８．９ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ、０．７当量）およびビス（４−ニトロフェニル）カルボネート（２０７ｍｇ、０．６６６ｍｍｏｌ、３当量）を加え、反応物を室温で２時間撹拌した。この混合物の５分の１にピペリジン（１８．９ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ、１当量）を加え、混合物を室温で３．５時間撹拌し、真空で濃縮し、残留物を逆相クロマトグラフィー（方法Ｄ＊）により精製して、＃Ｂ４０を得た。収量２．７ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ、９．５％。ＨＰＬＣ（プロトコルＢ）ｍ／ｚ５８８．４［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間＝２．８２分（純度＝１００％）。
【０３９０】
（実施例Ａ１５）
Ｎ−［３−（２−｛２−［（ブロモアセチル）アミノ］エトキシ｝エトキシ）プロパノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−［４−（｛［（２−｛［（３Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−７−｛（１Ｅ，３Ｅ）−５−［（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−｛［（２Ｚ，４Ｓ）−４−（アセチルオキシ）ペンタ−２−エノイル］アミノ｝−３，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］−３−メチルペンタ−１，３−ジエン−１−イル｝−１，６−ジオキサスピロ［２．５］オクタ−５−イル］アセチル｝ヒドラジニル）カルボニル］オキシ｝メチル）フェニル］−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド（＃Ｂ４３）の調製。
【０３９１】
【化７０】
2015535004.tif 000072
ステップ１。Ｎ−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−Ｌ−バリル−Ｎ−［４−（｛［（２−｛［（３Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−７−｛（１Ｅ，３Ｅ）−５−［（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−｛［（２Ｚ，４Ｓ）−４−（アセチルオキシ）ペンタ−２−エノイル］アミノ｝−３，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］−３−メチルペンタ−１，３−ジエン−１−イル｝−１，６−ジオキサスピロ［２．５］オクタ−５−イル］アセチル｝ヒドラジニル）カルボニル］オキシ｝メチル）フェニル］−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド（＃Ｂ４１）の合成。＃Ｂ７（５６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、１当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．６ｍＬ）中溶液に、Ｎ−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−Ｌ−バリル−Ｎ５−カルバモイル−Ｎ−［４−（｛［（４−ニトロフェノキシ）カルボニル］オキシ｝メチル）フェニル］−Ｌ−オルニチンアミド（ＦＭｏｃＶａｌＣｉｔＰＡＢＣ−ＰＮＰ、ＷＯ０４０１０９５７、１２１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．５当量）、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（５６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、４．０当量）、２，６−ジメチルピリジン（４５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、４．０当量）および３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−オール（１４．３ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ、１．０５当量）を加えた。５０℃で１．５時間撹拌した後、反応混合物を真空で濃縮し、粗製物を逆相クロマトグラフィー（方法Ａ）により精製して、＃Ｂ４１を固体として得た。収量：７２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、５９％。ＬＣＭＳ（プロトコルＤ）：ｍ／ｚ１１８３．５［Ｍ＋Ｎａ］＋、保持時間＝０．９５分。
【０３９２】
ステップ２。Ｌ−バリル−Ｎ−［４−（｛［（２−｛［（３Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−７−｛（１Ｅ，３Ｅ）−５−［（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−｛［（２Ｚ，４Ｓ）−４−（アセチルオキシ）ペンタ−２−エノイル］アミノ｝−３，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］−３−メチルペンタ−１，３−ジエン−１−イル｝−１，６−ジオキサスピロ［２．５］オクタ−５−イル］アセチル｝ヒドラジニル）カルボニル］オキシ｝メチル）フェニル］−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド（＃Ｂ４２）の合成。＃Ｂ４１（５０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ、１当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．７ｍＬ）中溶液に、ピペリジン（６６ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ、２０当量）を加え、混合物を２０分間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、粗製物を逆相クロマトグラフィー（方法Ａ）により精製して、＃Ｂ４２を得た。収量：３１ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、７６％。ＬＣＭＳ（プロトコルＤ）：ｍ／ｚ９３９．３［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間＝０．６６分。
【０３９３】
ステップ３。Ｎ−［３−（２−｛２−［（ブロモアセチル）アミノ］エトキシ｝エトキシ）プロパノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−［４−（｛［（２−｛［（３Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−７−｛（１Ｅ，３Ｅ）−５−［（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−｛［（２Ｚ，４Ｓ）−４−（アセチルオキシ）ペンタ−２−エノイル］アミノ｝−３，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］−３−メチルペンタ−１，３−ジエン−１−イル｝−１，６−ジオキサスピロ［２．５］オクタ−５−イル］アセチル｝ヒドラジニル）カルボニル］オキシ｝メチル）フェニル］−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド（＃Ｂ４３）の合成。＃Ｂ４２（１０ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ、１当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．２ｍＬ）中溶液に、２−ブロモ−Ｎ−［２−（２−｛３−［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ］−３−オキソプロポキシ｝エトキシ）エチル］アセトアミド（４．３ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ、１当量）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。反応物をジメチルスルホキシド（０．２ｍＬ）で希釈し、逆相クロマトグラフィー（方法Ａ）により精製して、＃Ｂ４３を固体として得た。収量：８．８ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ、６６％。ＨＰＬＣ（プロトコルＡＡ）保持時間＝７．６９分（純度＝７１％）。ＬＣＭＳ（プロトコルＡ）：ｍ／ｚ１２２０．４［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間＝０．７７分。
【０３９４】
（実施例Ａ１６）
Ｎ−（６−アミノヘキサノイル）−Ｌ−バリル−Ｎ−［４−（｛［（２−｛［（３Ｒ，５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ）−７−｛（１Ｅ，３Ｅ）−５−［（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−｛［（２Ｚ，４Ｓ）−４−（アセチルオキシ）ペンタ−２−エノイル］アミノ｝−３，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］−３−メチルペンタ−１，３−ジエン−１−イル｝−８−ヒドロキシ−１，６−ジオキサスピロ［２．５］オクタ−５−イル］アセチル｝ヒドラジニル）カルボニル］オキシ｝メチル）フェニル］−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド（＃Ｂ４７）の調製。
【０３９５】
【化７１】
2015535004.tif 000073
ステップ１。Ｎ−（６−｛［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］アミノ｝ヘキサノイル）−Ｌ−バリル−Ｎ５−カルバモイル−Ｎ−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−Ｌ−オルニチンアミド（＃Ｂ４４）の合成。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．８ｍＬ、２２．１２ｍｍｏｌ、１．９当量）を、室温で６−｛［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］アミノ｝ヘキサン酸（４．２ｇ、１１．８０ｍｍｏｌ、１当量）およびＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、５．６ｇ、１４．７５ｍｍｏｌ、１．２５当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ、０．２４Ｍ）中溶液に加え、１０分間撹拌した。次いでＬ−バリル−Ｎ５−カルバモイル−Ｎ−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−Ｌ−オルニチンアミド（ＷＯ０４０１０９５７より、５．６ｇ、１４．７５ｍｍｏｌ、１．２５当量）を混合物に加えた。１５時間後、ジクロロメタンを加えることにより反応混合物は沈殿し、濾過して、＃Ｂ４４を灰白色固体として得た。収量：６．９ｇ、９．６ｍｍｏｌ、８２％。ＬＣＭＳ７１５．６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３９６】
ステップ２。４−［（Ｎ５−カルバモイル−Ｎ２−｛（３Ｓ）−３−［（６−｛［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］アミノ｝ヘキサノイル）アミノ］−４−メチルペンタ−１−エン−２−イル｝−Ｌ−オルニチル）アミノ］ベンジル４−ニトロフェニルカルボネート（＃Ｂ４５）の合成。＃Ｂ４４（５００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ、１当量）および４−ニトロフェニルカルボネート（６３８ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ、３当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ、０．２Ｍ）中溶液を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３６５μＬ、２．１ｍｍｏｌ、３当量）で処理した。反応物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、ＳｉＯ２上に吸着させ、シリカゲルクロマトグラフィー（濃度勾配：ジクロロメタン中０から２５％メタノール）により精製して、＃Ｂ４５を固体として得た。収量：４０２ｍｇ、０．４７６ｍｍｏｌ、６８％。ＬＣＭＳ（プロトコルＬ）：ｍ／ｚ８８０．７［Ｍ＋Ｈ］＋保持時間３．３９。
【０３９７】
ステップ３。Ｎ−（６−｛［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］アミノ｝ヘキサノイル）−Ｌ−バリル−Ｎ−［４−（｛［（２−｛［（３Ｒ，５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ）−７−｛（１Ｅ，３Ｅ）−５−［（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−｛［（２Ｚ，４Ｓ）−４−（アセチルオキシ）ペンタ−２−エノイル］アミノ｝−３，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］−３−メチルペンタ−１，３−ジエン−１−イル｝−８−ヒドロキシ−１，６−ジオキサスピロ［２．５］オクタ−５−イル］アセチル｝ヒドラジニル）カルボニル］オキシ｝メチル）フェニル］−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド（＃Ｂ４６）の合成。化合物＃Ｂ４１の調製にて記載した手順を用いて、＃Ｂ６（７１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）および＃Ｂ４５（１７１ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）から、標題化合物を収率１０％で調製した。ＬＣＭＳ（プロトコルＤ）：ｍ／ｚ１２９０．５［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間＝０．９１分。
【０３９８】
ステップ４。Ｎ−（６−アミノヘキサノイル）−Ｌ−バリル−Ｎ−［４−（｛［（２−｛［（３Ｒ，５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ）−７−｛（１Ｅ，３Ｅ）−５−［（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−｛［（２Ｚ，４Ｓ）−４−（アセチルオキシ）ペンタ−２−エノイル］アミノ｝−３，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］−３−メチルペンタ−１，３−ジエン−１−イル｝−８−ヒドロキシ−１，６−ジオキサスピロ［２．５］オクタ−５−イル］アセチル｝ヒドラジニル）カルボニル］オキシ｝メチル）フェニル］−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド（＃Ｂ４７）の合成。＃Ｂ４６（１９ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、１当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．３５ｍＬ）中溶液に、ピペリジン（２５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、２０当量）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。反応物をジメチルスルホキシド（０．７ｍＬ）で希釈し、逆相クロマトグラフィー（方法Ａ）により精製して、＃Ｂ４７を固体として得た。収量：３ｍｇ、０．００２８ｍｍｏｌ、１８％。ＨＰＬＣ（プロトコルＡＡ）保持時間＝６．６５、６．６９分（純度＝９１％）。ＬＣＭＳ（プロトコルＤ）：ｍ／ｚ１０６９．９［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間＝０．６１分。
【０３９９】
（実施例Ａ１７）
Ｎ−（６−アミノヘキサノイル）−Ｌ−バリル−Ｎ−［４−（｛［（２−｛［（３Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−７−｛（１Ｅ，３Ｅ）−５−［（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−｛［（２Ｚ，４Ｓ）−４−（アセチルオキシ）ペンタ−２−エノイル］アミノ｝−３，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］−３−メチルペンタ−１，３−ジエン−１−イル｝−１，６−ジオキサスピロ［２．５］オクタ−５−イル］アセチル｝ヒドラジニル）カルボニル］オキシ｝メチル）フェニル］−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド（＃Ｂ４８）の調製。
【０４００】
【化７２】
2015535004.tif 000074
ステップ１。一般手順Ｅにおいてと同様に、化合物＃Ｂ９（１１３ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）を粗製の＃Ｂ７に変換した。ＬＣＭＳ（プロトコルＤ）：ｍ／ｚ５３４．１［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間＝０．７７分。粗製物を更には精製せずに次のステップに使用した。
【０４０１】
ステップ２。Ｎ−（６−アミノヘキサノイル）−Ｌ−バリル−Ｎ−［４−（｛［（２−｛［（３Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−７−｛（１Ｅ，３Ｅ）−５−［（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−｛［（２Ｚ，４Ｓ）−４−（アセチルオキシ）ペンタ−２−エノイル］アミノ｝−３，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］−３−メチルペンタ−１，３−ジエン−１−イル｝−１，６−ジオキサスピロ［２．５］オクタ−５−イル］アセチル｝ヒドラジニル）カルボニル］オキシ｝メチル）フェニル］−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド（＃Ｂ４８）の合成。粗製の＃Ｂ７（６０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．８ｍＬ）中溶液に、２，６−ジメチルピリジン（４８ｍｇ、０．４４８ｍｍｏｌ、４当量）、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（５７．９ｍｇ、０．４４８ｍｍｏｌ、４当量）およびＨＯＡｔ（１５．２ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。反応物を５０℃に加温し、１．５時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、ピペリジン（１９１ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ、２０当量）をゆっくり加え、２．０時間撹拌した。反応物を真空で濃縮し、逆相クロマトグラフィー（方法Ｃ＊）により精製して、＃Ｂ４８を固体として得た。収量６．４ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ、５．２％。ＨＰＬＣ（プロトコルＦ）：ｍ／ｚ１０５２．６［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間＝７．１１４分（純度１００％）。
【０４０２】
（実施例Ａ１８）
（２Ｓ，３Ｚ）−５−（｛（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（２Ｅ，４Ｅ）−５−｛（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｓ）−４−ヒドロキシ−７−［２−オキソ−２−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）エチル］−１，６−ジオキサスピロ［２．５］オクタ−５−イル｝−３−メチルペンタ−２，４−ジエン−１−イル］−２，５−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル｝アミノ）−５−オキソペンタ−３−エン−２−イルアセテート（＃Ｂ４９）の調製。
【０４０３】
【化７３】
2015535004.tif 000075
ステップ１。（２Ｓ，３Ｚ）−５−（｛（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（２Ｅ，４Ｅ）−５−｛（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｓ）−４−ヒドロキシ−７−［２−オキソ−２−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）エチル］−１，６−ジオキサスピロ［２．５］オクタ−５−イル｝−３−メチルペンタ−２，４−ジエン−１−イル］−２，５−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル｝アミノ）−５−オキソペンタ−３−エン−２−イルアセテート（＃Ｂ４９）の合成。＃ＮＰ１（１．５ｇ、純度約５０％、２．８ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、１．０７ｇ、４．５ｍｍｏｌ、１．６当量）およびＮ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（ヒューニッヒ塩基、１．０ｍＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７．０ｍＬ）中混合物を、周囲温度で４０分間撹拌した。反応混合物を濾過し、次いで逆相クロマトグラフィー（方法Ｆ＊）を用いて精製して、＃Ｂ４９を白色粉体として得た。収量：７３０．７ｍｇ、収率８０％。ＨＰＬＣ（プロトコルＮ）：保持時間＝１１．１５分（純度９２％）。HRESIMS (プロトコルO) m/z 654.313 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 多重線, JはHz単位)  δ 8.84
(dd, J = 4.4, 1.2, 1H), 8.74 (dd, J = 8.3, 1.2, 1H), 7.77 (d, J = 8.2, 1H, D2O交換可能), 7.66 (dd, J = 8.3, 4.4, 1H), 6.45 (br d, J = 15.8, 1H), 6.36
(ddq, J = 1.5, 6.5, 6.5, 1H), 6.09 (dd, J = 1.3, 11.7, 1H), 5.86 (dd, J = 11.7,
7.4, 1H), 5.62 (dd, J = 16.0, 5.0, 1H), 5.38 (br dd, J = 7.4, 7.4, 1H), 5.18
(d, J = 6.0, D2O交換可能), 4.48 (m, 1H), 4.37
(dd, J = 4.0, 4.0, 1H), 3.61 (m, 1H), 3.54 (dq, 2.1, 6.5, 1H), 3.37 (ddd, J =
6.9, 6.9, 3.1, 1H), 3.34 (m, 2H), 3.26 (dd, J = 16.0, 9.7, 1H), 2.21 (m, 1H),
2.14 (m, 1H), 2.10 (dd, J = 12.7, 8.9, 1H), 1.99 (s, 3H), 1.74 (m, 2H), 1.68
(s, 3H), 1.59 (dd, J = 13.0, 3.3, 1H), 1.50 (m, 1H), 1.25 (d, J = 6.4, 3H),
0.95 (d, J = 6.5, 3H), 0.86 (d, J = 7.0, 3H).
【０４０４】
（実施例Ａ１９）
（２Ｓ，３Ｚ）−５−（｛（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２，５−ジメチル−６−［（２Ｅ，４Ｅ）−３−メチル−５−｛（３Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−７−［２−オキソ−２−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）エチル］−１，６−ジオキサスピロ［２．５］オクタ−５−イル｝ペンタ−２，４−ジエン−１−イル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル｝アミノ）−５−オキソペンタ−３−エン−２−イルアセテート（＃Ｂ５０）の調製。
【０４０５】
【化７４】
2015535004.tif 000076
ステップ１。（２Ｓ，３Ｚ）−５−（｛（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２，５−ジメチル−６−［（２Ｅ，４Ｅ）−３−メチル−５−｛（３Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−７−［２−オキソ−２−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）エチル］−１，６−ジオキサスピロ［２．５］オクタ−５−イル｝ペンタ−２，４−ジエン−１−イル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル｝アミノ）−５−オキソペンタ−３−エン−２−イルアセテート（＃Ｂ５０）の合成。＃ＮＰ２（２８４ｍｇ、純度９２％、０．４７ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、２２０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＮ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（ヒューニッヒ塩基、０．１ｍＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中混合物を、周囲温度で６０分間撹拌した。反応混合物を濾過し、次いで逆相クロマトグラフィー（方法Ｆ＊）を用いて精製して、＃Ｂ５０を白色粉体として得た。収量：３０７．０ｍｇ、収率８８％、ＨＰＬＣ（プロトコルＮ）：保持時間＝１３．１２分（純度９４％）。HRESIMS (プロトコルO) m/z 638.320 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 多重線, JはHz単位) δ 8.83 (dd, J
= 4.4, 1.2, 1H), 8.73 (dd, J = 8.5, 1.2, 1H), 7.76 (d, J = 8.1, 1H, D2O交換可能), 7.66 (dd, J = 8.5, 4.4, 1H), 6.39 (br d, J = 15.8, 1H), 6.36
(ddq, J = 1.5, 6.5, 6.5, 1H), 6.09 (dd, J = 1.5, 11.7, 1H), 5.87 (dd, J = 11.7,
7.5, 1H), 5.66 (dd, J = 16.1, 4.9, 1H), 5.44 (br dd, J = 7.1, 7.1, 1H), 4.71
(ddd, J = 4.4, 4.4, 4.4, 1H), 4.51 (m, 1H), 3.63 (m, 1H), 3.57 (dq, J = 2.3,
6.6, 1H), 3.41 (ddd, J = 6.9, 6.9, 3.1, 1H), 3.36 (dd, J = 16.0, 4.1, 1H), 3.33
(dd, J = 16.1, 10.0, 1H), 2.74 (d, J = 4.8, 1H), 2.70 (d, J = 4.8, 1H), 2.24
(m, 1H), 2.15 (m, 1H), 1.98 (s, 3H), 1.85 (m, 1H), 1.83 (m, 1H), 1.70 (dd, J =
13.0, 7.5, 1H), 1.66 (dd, J = 13.5, 7.9, 1H),  1.52 (m, 1H), 1.25 (d, J =
6.8, 3H), 1.00 (d, J = 6.5, 3H), 0.89 (d, J = 7.5, 3H).
【０４０６】
（実施例Ａ２０）
（２Ｓ，３Ｚ）−５−（｛（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（２Ｅ，４Ｅ）−５−｛（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｓ）−４−ヒドロキシ−７−［２−（｛２−［（ヨードアセチル）アミノ］エチル｝アミノ）−２−オキソエチル］−１，６−ジオキサスピロ［２．５］オクタ−５−イル｝−３−メチルペンタ−２，４−ジエン−１−イル］−２，５−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル｝アミノ）−５−オキソペンタ−３−エン−２−イルアセテート（＃Ｂ５２）の調製。
【０４０７】
【化７５】
2015535004.tif 000077
ステップ１。（２Ｓ，３Ｚ）−５−｛［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−｛（２Ｅ，４Ｅ）−５−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｓ）−７−｛２−［（２−アミノエチル）アミノ］−２−オキソエチル｝−４−ヒドロキシ−１，６−ジオキサスピロ［２．５］オクタ−５−イル］−３−メチルペンタ−２，４−ジエン−１−イル｝−２，５−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］アミノ｝−５−オキソペンタ−３−エン−２−イルアセテート（＃Ｂ５１）の合成。＃Ｂ４９（５０．５ｍｇ、純度９２％、０．０８ｍｍｏｌ、１．０当量）および９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル（２−アミノエチル）カルバメート（３２．１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．４当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）中溶液に、撹拌しながらＮ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（ヒューニッヒ塩基、２０μＬ）を加えた。次いで得られた混合物を室温で１０分間撹拌した。反応溶液にピペリジン（３０μＬ、０．３５ｍｍｏｌ、４．４当量）をゆっくり加え、溶液を周囲温度で１時間撹拌した。次いで反応混合物を逆相クロマトグラフィー（方法Ｂ＊）を用いて精製して、＃Ｂ５１を白色粉体として得た。収量：３８．８ｍｇ、収率８６％、ＨＰＬＣ（プロトコルＮ）：保持時間＝６．６１分（純度９７％）。ＬＣＭＳ（プロトコルＭ）：ｍ／ｚ５７８．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０８】
ステップ２。（２Ｓ，３Ｚ）−５−（｛（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（２Ｅ，４Ｅ）−５−｛（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｓ）−４−ヒドロキシ−７−［２−（｛２−［（ヨードアセチル）アミノ］エチル｝アミノ）−２−オキソエチル］−１，６−ジオキサスピロ［２．５］オクタ−５−イル｝−３−メチルペンタ−２，４−ジエン−１−イル］−２，５−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル｝アミノ）−５−オキソペンタ−３−エン−２−イルアセテート（＃Ｂ５２）の合成。ヨード酢酸（４０．３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、７．３当量）およびＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ、６１．６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１０．０当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５ｍＬ）中溶液を、室温で１０分間撹拌し、薄黄色溶液をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．２ｍＬ）中の＃Ｂ５１（２１．１ｍｇ、純度８５．０％、０．０３１ｍｍｏｌ、１．０当量）に加えた。得られた溶液を室温で２０分間撹拌した。次いで反応混合物を逆相クロマトグラフィー（方法Ｂ＊）を用いて精製して、＃Ｂ５２を白色粉体として得た。収量：１０．３ｍｇ、収率３７％、ＨＰＬＣ（プロトコルＮ）：保持時間＝８．９６分（純度３７％）。LCMS (プロトコルM): m/z 746.3 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 多重線, JはHz単位) δ 8.22 (m, 1H
, D2O交換可能), 7.91 (m, 1H , D2O交換可能), 7.80 (d, J = 7.8, 1H, D2O交換可能), 
6.36 (dq, J = 6.0, 6.0, 1H), 6.29 (br d, J = 16.0, 1H), 6.11 (d, J = 11.7, 1H),
5.86 (dd, J = 11.7, 7.8, 1H), 5.60 (dd, J = 16.0, 5.5, 1H), 5.51 (br dd, J =
6.6, 6.6, 1H), 5.02 (d, J = 5.0, D2O交換可能,
1H), 4.26 (m, 2H), 3.65 (m, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.51 (br dd, J = 6.2, 6.2, 1H),
3.24 (m, 1H), 3.08 (br s, 4H), 2.76 (d, J = 5.1, 1H), 2.60 (d, J = 5.1, 1H),
2.51 (m, 1H), 2.47 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 2.18 (m, 1H), 1.98 (s, 3H), 1.86 (m,
1H), 1.80 (m, 2H), 1.70 (s, 3H), 1.65 (m, 1H), 1.49 (dd, J = 12.5, 2.7, 1H),
1.25 (d, J = 6.6, 3H), 1.07 (d, J = 6.5, 3H), 0.95 (d, J = 7.0, 3H).
【０４０９】
（実施例Ａ２１）
（２Ｚ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−Ｎ−｛（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（２Ｅ，４Ｅ）−５−｛（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｓ）−４−ヒドロキシ−７−［２−（｛２−［（ヨードアセチル）アミノ］エチル｝アミノ）−２−オキソエチル］−１，６−ジオキサスピロ［２．５］オクタ−５−イル｝−３−メチルペンタ−２，４−ジエン−１−イル］−２，５−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル｝ペンタ−２−エンアミド（＃Ｂ５４）の調製。
【０４１０】
【化７６】
2015535004.tif 000078
ステップ１。［（３Ｒ，５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ）−８−ヒドロキシ−７−｛（１Ｅ，３Ｅ）−５−［（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−｛［（２Ｚ，４Ｓ）−４−ヒドロキシペンタ−２−エノイル］アミノ｝−３，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］−３−メチルペンタ−１，３−ジエン−１−イル｝−１，６−ジオキサスピロ［２．５］オクタ−５−イル］酢酸（＃Ｂ４）の合成。＃ＮＰ１（１９２ｍｇ、純度約５０％、０．１８ｍｍｏｌ、１．０当量）、炭酸カリウム（３００ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ、１３．５当量）およびメタノール（５ｍＬ）の混合物を、室温で２時間撹拌した。反応混合物を酢酸で中和し、濾過し、次いで逆相クロマトグラフィー（方法Ｇ）を用いて精製して、＃Ｂ４を白色粉体として得た。収量：５０．２ｍｇ、ＨＰＬＣ（プロトコルＮ）：保持時間＝７．３９分（純度９６％）。ＬＣＭＳ（プロトコルＭ）：ｍ／ｚ４９４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１１】
ステップ２。（２Ｚ，４Ｓ）−Ｎ−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−｛（２Ｅ，４Ｅ）−５−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｓ）−７−｛２−［（２−アミノエチル）アミノ］−２−オキソエチル｝−４−ヒドロキシ−１，６−ジオキサスピロ［２．５］オクタ−５−イル］−３−メチルペンタ−２，４−ジエン−１−イル｝−２，５−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］−４−ヒドロキシペンタ−２−エンアミド（＃Ｂ５３）の合成。＃Ｂ４（２３．４ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、３４．０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、２．０当量）およびＮ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（２０．０μＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）中溶液を、室温で３０分間撹拌した。この溶液にエタン−１，２−ジアミン（８０μｌ、１．３ｍｍｏｌ、約３０当量）を加え、得られた溶液を１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、次いで逆相クロマトグラフィー（方法Ｂ＊）を用いて精製して、＃Ｂ５３を白色粉体として得た。収量：３１ｍｇ。ＨＰＬＣ（プロトコルＮ）：保持時間＝５．５８分（純度５０％）。ＬＣＭＳ（プロトコルＭ）：ｍ／ｚ５３６．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４１２】
ステップ３。（２Ｚ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−Ｎ−｛（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（２Ｅ，４Ｅ）−５−｛（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｓ）−４−ヒドロキシ−７−［２−（｛２−［（ヨードアセチル）アミノ］エチル｝アミノ）−２−オキソエチル］−１，６−ジオキサスピロ［２．５］オクタ−５−イル｝−３−メチルペンタ−２，４−ジエン−１−イル］−２，５−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル｝ペンタ−２−エンアミド（＃Ｂ５４）の合成。ヨード酢酸（３５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、６当量）およびＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ、４９．８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、８当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中溶液を、室温で１０分間撹拌し、次いでＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．２ｍＬ）中の＃Ｂ５３（３１．０ｍｇ、純度約５０％、約０．０３ｍｍｏｌ、１．０当量）に加えた。得られた溶液を室温で０．５時間撹拌した。反応混合物を逆相クロマトグラフィー（方法Ｂ＊）を用いて精製して、粗製の＃Ｂ５４を白色粉体として得た（２３．０ｍｇ）。この物質を異なる濃度勾配系で再度精製して、＃Ｂ５４を白色粉体として得た。収量：１５．９ｍｇ、収率２７％、３ステップで。ＨＰＬＣ（プロトコルＮ）：保持時間＝７．１０分（純度９２％）。LCMS (プロトコルM) m/z 704.2 [M+H]+. 1H
NMR (400 MHz, DMSO-d6, 多重線, JはHz単位) δ 8.22 (m, 1H
, D2O交換可能), 7.91 (m, 1H , D2O交換可能), 7.77 (d, J = 7.8, 1H, D2O交換可能), 
6.28 (br d, J = 16.0, 1H), 5.98 (d, J = 11.7, 1H), 5.86 (dd, J = 11.7, 7.0,
1H), 5.60 (dd, J = 16.0, 5.5, 1H), 5.51 (br dd, J = 6.6, 6.6, 1H), 5.16 (dq, J
= 6.2, 6.2, 1H), 5.11 (d, J = 3.9, 1H, D2O交換可能), 5.03 (d, J = 4.5, D2O交換可能,
1H), 4.26 (m, 2H), 3.65 (m, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.51 (br dd, J = 6.5, 6.5, 1H),
3.25 (m, 1H), 3.08 (br s, 4H), 2.75 (d, J = 4.7, 1H), 2.60 (d, J = 4.7, 1H),
2.51 (m, 1H), 2.47 (m, 1H), 2.27 (m, 1H), 2.22 (m, 1H), 1.86 (m, 1H), 1.80 (m,
2H), 1.70 (s, 3H), 1.65 (m, 1H), 1.49 (dd, J = 12.5, 2.3, 1H), 1.11 (d, J =
6.6, 3H), 1.07 (d, J = 6.0, 3H), 0.95 (d, J = 7.4, 3H).
【０４１３】
（実施例Ａ２２）
メチル［（３Ｒ，５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ）−７−｛（１Ｅ，３Ｅ）−５−［（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−｛［（２Ｚ，４Ｓ）−４−（アセチルオキシ）ペンタ−２−エノイル］アミノ｝−３，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］−３−メチルペンタ−１，３−ジエン−１−イル｝−８−ヒドロキシ−１，６−ジオキサスピロ［２．５］オクタ−５−イル］アセテート（＃Ｂ５５）の調製。
【０４１４】
【化７７】
2015535004.tif 000079
ステップ１。メチル［（３Ｒ，５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ）−７−｛（１Ｅ，３Ｅ）−５−［（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−｛［（２Ｚ，４Ｓ）−４−（アセチルオキシ）ペンタ−２−エノイル］アミノ｝−３，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］−３−メチルペンタ−１，３−ジエン−１−イル｝−８−ヒドロキシ−１，６−ジオキサスピロ［２．５］オクタ−５−イル］アセテート（＃Ｂ５５）の合成。＃ＮＰ１（９．９ｍｇ、純度９２％、０．０１８ｍｍｏｌ、１．０当量）、炭酸カリウム（４０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１８当量）およびヨードメタン（３０μＬ、０．３１ｍｍｏｌ、１７当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５００μＬ）中混合物を、室温で２時間撹拌した。反応混合物を酢酸で中和し、濾過し、次いで逆相クロマトグラフィー（方法Ｂ＊）を用いて精製して、＃Ｂ５５を白色粉体として得た。収量：７．８ｍｇ、収率７７％。ＨＰＬＣ（プロトコルＮ）：保持時間＝１０．７分（純度９４％）。LCMS (プロトコルM) m/z 550.5 [M+H]+. 1H
NMR (400 MHz, DMSO-d6, 多重線, JはHz単位)  δ 7.80
(d, J = 8.1, 1H, D2O交換可能), 6.36 (ddq, J =
1.2, 6.8, 6.8, 1H), 6.28 (br d, J = 15.9, 1H), 6.11 (dd, J = 1.2, 11.7, 1H),
5.87 (dd, J = 11.7, 7.7, 1H), 5.58 (dd, J = 16.1, 5.0, 1H), 5.52 (br dd, J =
7.4, 7.4, 1H), 5.02 (d, J = 5.8, D2O交換可能),
4.29 (m, 1H), 4.27 (dd, J = 5.3, 5.3, 1H), 3.65 (m, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.51 (ddd,
J = 7.0, 7.0, 2.5, 1H), 3.25 (dd, J = 5.8, 5.3, 1H), 2.76 (d, J = 5.0, 1H),
2.65 (dd, 15.4, 8.7, 1H), 2.58 (d, J = 5.0, 1H), 2.57 (dd, J = 15.4, 5.0), 2.30
(m, 1H), 2.21 (m, 1H), 1.98 (s, 3H), 1.86 (dd, J = 13.2, 7.6, 1H), 1.69 (s,
3H), 1.66 (m, 1H), 1.53 (dd, 13.2, 3.9, 1H), 1.25 (d, J = 6.1, 3H), 1.07 (d, J
= 6.4, 3H), 0.95 (d, J = 7.4, 3H).
【０４１５】
（実施例Ａ２３）
［（３Ｒ，５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ）−７−｛（１Ｅ，３Ｅ）−５−［（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，６−ジメチル−５−（｛（２Ｚ，４Ｓ）−４−［（ピペリジン−１−イルカルボニル）オキシ］ペンタ−２−エノイル｝アミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］−３−メチルペンタ−１，３−ジエン−１−イル｝−８−ヒドロキシ−１，６−ジオキサスピロ［２．５］オクタ−５−イル］酢酸（＃Ｂ６０）および（２Ｓ，３Ｚ）−５−（｛（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（２Ｅ，４Ｅ）−５−｛（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｓ）−４−ヒドロキシ−７−［２−（｛２−［（ヨードアセチル）アミノ］エチル｝アミノ）−２−オキソエチル］−１，６−ジオキサスピロ［２．５］オクタ−５−イル｝−３−メチルペンタ−２，４−ジエン−１−イル］−２，５−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル｝アミノ）−５−オキソペンタ−３−エン−２−イルピペリジン−１−カルボキシレート（＃Ｂ６２）の調製。
【０４１６】
【化７８】
2015535004.tif 000080
ステップ１。メチル［（３Ｒ，５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ）−７−｛（１Ｅ，３Ｅ）−５−［（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−｛［（２Ｚ，４Ｓ）−４−（アセチルオキシ）ペンタ−２−エノイル］アミノ｝−３，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］−３−メチルペンタ−１，３−ジエン−１−イル｝−８−（１−エトキシエトキシ）−１，６−ジオキサスピロ［２．５］オクタ−５−イル］アセテート（＃Ｂ５６）の合成。＃ＮＰ１（１９５ｍｇ、純度約５０％、０．１８ｍｍｏｌ、１．０当量）および炭酸カリウム（２００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、９当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．０ｍＬ）中混合物に、ヨードメタン（５００μＬ、１８当量）を加えた。得られた溶液を１２０分間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を水と酢酸エチル（各相１０ｍＬ）との間で分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下で蒸発させて、＃Ｂ５５をフィルムとして得た（１９１．２ｍｇ、純度約５０％）。次に、粗製の＃Ｂ５５（１９１．０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１．０当量）をピリジニウムｐ−トルエンスルホネート（ＰＰＴＳ、５６．１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１．２当量）と混合し、無水ジクロロメタン（２．０ｍｌ）中のエチルビニルエーテル（２．５ｍｌ、４３ｍｍｏｌ）を室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で一部蒸発させ、次いで酢酸エチル（１０ｍＬ）／重炭酸ナトリウム水溶液（飽和、１０ｍＬ）の間で分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、次いで減圧下で蒸発させて、＃Ｂ５６（１８７．１ｍｇ）を得た。ＨＰＬＣ（プロトコルＮ）：保持時間＝１３．２分（純度５０％）。ＬＣＭＳ（プロトコルＭ）：ｍ／ｚ５４９．５［Ｍ＋Ｈ−ＣＨＣＨ３ＯＣＨ２ＣＨ３］＋。これを次の反応にそのまま使用した。
【０４１７】
ステップ２。メチル［（３Ｒ，５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ）−８−（１−エトキシエトキシ）−７−｛（１Ｅ，３Ｅ）−５−［（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−｛［（２Ｚ，４Ｓ）−４−ヒドロキシペンタ−２−エノイル］アミノ｝−３，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］−３−メチルペンタ−１，３−ジエン−１−イル｝−１，６−ジオキサスピロ［２．５］オクタ−５−イル］アセテート（＃Ｂ５７）の合成。＃Ｂ５６（１８７．１ｍｇ、純度約５０％、０．１５ｍｍｏｌ、１．０当量）、炭酸カリウム（１２０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ、６．５当量）のメタノール（４ｍｌ）中懸濁液を、室温で１時間撹拌した。次いで反応混合物を濾過し、減圧下で蒸発乾固して＃Ｂ５７（１７１．５ｍｇ）を得、これを次の反応にそのまま使用した。ＨＰＬＣ（プロトコルＮ）：保持時間＝９．９分（純度５０％）。ＬＣＭＳ（プロトコルＭ）：ｍ／ｚ５０７．５［Ｍ＋Ｈ−ＣＨＣＨ３ＯＣＨ２ＣＨ３］＋。
【０４１８】
ステップ３。（２Ｓ，３Ｚ）−５−｛［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−｛（２Ｅ，４Ｅ）−５−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｓ）−４−（１−エトキシエトキシ）−７−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−１，６−ジオキサスピロ［２．５］オクタ−５−イル］−３−メチルペンタ−２，４−ジエン−１−イル｝−２，５−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］アミノ｝−５−オキソペンタ−３−エン−２−イルピペリジン−１−カルボキシレート（＃Ｂ５８）の合成。＃Ｂ５７（１７１ｍｇ、純度５０％、０．１５ｍｍｏｌ、１．０当量）、ビス（ｐ−ニトロフェニル）カルボネート（３２０．１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、７当量）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（９．８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、０．５当量）およびＮ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（ヒューニッヒ塩基、１５０μＬ）のジクロロメタン（４．０ｍＬ）中溶液を、室温で６時間撹拌した。反応溶液にピペリジン（５００μＬ、５．８ｍｍｏｌ、３８当量）をゆっくり加え、得られた黄色溶液を室温で１５分間撹拌した。氷冷水（２０ｍＬ）を加え、有機溶媒を減圧下で蒸発除去した。このように生成した沈殿物を濾取し、次いで真空乾固して＃Ｂ５８（３４７．０ｍｇ）を得、これを次の反応にそのまま使用した。ＨＰＬＣ（プロトコルＮ）：保持時間＝１３．２０分（純度２５％）。ＬＣＭＳ（プロトコルＭ）：ｍ／ｚ６９１．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１９】
ステップ４。［（３Ｒ，５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ）−７−｛（１Ｅ，３Ｅ）−５−［（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，６−ジメチル−５−（｛（２Ｚ，４Ｓ）−４−［（ピペリジン−１−イルカルボニル）オキシ］ペンタ−２−エノイル｝アミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］−３−メチルペンタ−１，３−ジエン−１−イル｝−８−（１−エトキシエトキシ）−１，６−ジオキサスピロ［２．５］オクタ−５−イル］酢酸（＃Ｂ５９）の合成。＃Ｂ５８（３４７ｍｇ、純度約２５％、０．１３ｍｍｏｌ、１．０当量）のアセトニトリル（１０ｍｌ）中溶液に、１Ｍ水酸化リチウム（１ｍＬ）および水（１ｍＬ）を加えた。得られた濁った溶液を室温で１時間撹拌し、これは徐々に透明になった。更に１Ｍ水酸化リチウム（１．０ｍＬ）を加え、溶液を更に２時間撹拌した。反応混合物をｎ−ブタノール（３０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）との間で分配した。最上層をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で洗浄し、次いで減圧下で蒸発乾固して＃Ｂ５９（２８０．２ｍｇ）を得、これを次の反応にそのまま使用した。ＨＰＬＣ（プロトコルＮ）：保持時間＝７．４３分（純度３０％）。ＬＣＭＳ（プロトコルＭ）：ｍ／ｚ６７７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２０】
ステップ５。［（３Ｒ，５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ）−７−｛（１Ｅ，３Ｅ）−５−［（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，６−ジメチル−５−（｛（２Ｚ，４Ｓ）−４−［（ピペリジン−１−イルカルボニル）オキシ］ペンタ−２−エノイル｝アミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］−３−メチルペンタ−１，３−ジエン−１−イル｝−８−ヒドロキシ−１，６−ジオキサスピロ［２．５］オクタ−５−イル］酢酸（＃Ｂ６０）の合成。＃Ｂ５９（２８０．２ｍｇ、純度約３０％、０．１２ｍｍｏｌ、１．０当量）およびピリジニウムｐ−トルエンスルホネート（ＰＰＴＳ、２５０．４ｍｇ、１ｍｍｏｌ、８．０当量）のメタノール（５ｍＬ）中溶液を、室温で４時間撹拌し、次いで４℃で１８時間放置した。次いで反応混合物を逆相クロマトグラフィー（方法Ｂ＊）を用いて精製して、＃Ｂ６０を白色粉体として得た。収量：７８．４ｍｇ、（収率４０％、ステップ１〜５で）ＨＰＬＣ（プロトコルＮ）：保持時間＝１０．８４分（純度９６．７％）。ＬＣＭＳ（プロトコルＭ）：ｍ／ｚ６０５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２１】
ステップ６。（２Ｓ，３Ｚ）−５−｛［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−｛（２Ｅ，４Ｅ）−５−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｓ）−７−｛２−［（２−アミノエチル）アミノ］−２−オキソエチル｝−４−ヒドロキシ−１，６−ジオキサスピロ［２．５］オクタ−５−イル］−３−メチルペンタ−２，４−ジエン−１−イル｝−２，５−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］アミノ｝−５−オキソペンタ−３−エン−２−イルピペリジン−１−カルボキシレート（＃Ｂ６１）の合成。＃Ｂ６０（３８．２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、４０．１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、１．７当量）およびＮ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（ヒューニッヒ塩基、２０．０μＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）中溶液を、室温で２０分間撹拌した。この溶液に１，２−エチレンジアミン（１２０μＬ、２ｍｍｏｌ、３３当量）を加え、得られた溶液を２０分間撹拌した。反応混合物を濾過し、次いで逆相クロマトグラフィー（方法Ｂ＊）を用いて精製して、＃Ｂ６１を白色粉体として得た。収量：１４．２ｍｇ、ｘｘ％）ＨＰＬＣ（プロトコルＮ）：保持時間＝７．８６分（純度７０％）。ＬＣＭＳ（プロトコルＭ）：ｍ／ｚ６４７．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２２】
ステップ７。（２Ｓ，３Ｚ）−５−（｛（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（２Ｅ，４Ｅ）−５−｛（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｓ）−４−ヒドロキシ−７−［２−（｛２−［（ヨードアセチル）アミノ］エチル｝アミノ）−２−オキソエチル］−１，６−ジオキサスピロ［２．５］オクタ−５−イル｝−３−メチルペンタ−２，４−ジエン−１−イル］−２，５−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル｝アミノ）−５−オキソペンタ−３−エン−２−イルピペリジン−１−カルボキシレート（＃Ｂ６２）の合成。ヨード酢酸（２０．３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、７当量）およびＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ、３１．６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１０当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中溶液を、室温で１０分間撹拌し、次いでＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．２ｍｌ）中の＃Ｂ６１（１４．０ｍｇ、純度約７０％、０．０１５ｍｍｏｌ、１．０当量）を含むバイアルに加えた。得られた溶液を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を逆相クロマトグラフィー（方法Ｂ＊）を用いて精製して、＃Ｂ６２を白色粉体として得た。収量：３．７ｍｇ、（１１％、ステップ６〜７で）ＨＰＬＣ（プロトコルＮ）：保持時間＝１０．４８分（純度９４％）。LCMS (プロトコルM): m/z 815.4 [M+H]+,
837.4 [M+Na]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 多重線, JはHz単位) δ 8.22 (m, 1H , D2O交換可能), 7.91 (m,
1H , D2O交換可能), 7.78 (d, J = 7.8, 1H, D2O交換可能), 6.29 (br d, J = 16.1, 1H), 6.22 (dq, J = 7.0, 7.0, 1H), 6.09 (d,
J = 11.7, 1H), 5.89 (dd, J = 11.3, 7.4, 1H), 5.61 (dd, J = 16.0, 5.1, 1H), 5.51
(br dd, J = 6.2, 6.2, 1H), 5.03 (d, J = 5.5, D2O交換可能), 4.26 (m, 2H), 3.65 (m, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.51 (br dd, J = 6.2,
6.2, 1H), 3.30 (m, 4H), 3.24 (dd, J = 5.0, 5.0, 1H), 3.12-3.08 (m, 4H), 3.00
(d, 1H), 2.80 (s, 4H), 2.75 (d, J = 5.1, 1H), 2.60 (d, J = 5.1, 1H), 2.49 (m, 2H),
2.28 (m, 1H), 2.21 (m, 1H), 1.89 (dd, J = 13.2, 8.6, 1H), 1.80 (m, 2H), 1.70
(s, 3H), 1.64 (m, 1H), 1.50 (dq, J = 13.2, 3.1, 1H), 1.52 (m, 2H), 1.42 (m,
4H), 1.25 (d, J = 6.2, 3H), 1.07 (d, J = 6.0, 3H), 0.95 (d, J = 7.4, 3H).
【０４２３】
（実施例Ａ２４）
（２Ｓ，３Ｚ）−５−（｛（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（２Ｅ，４Ｅ）−５−｛（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｓ）−４−ヒドロキシ−７−［２−オキソ−２−（プロピルアミノ）エチル］−１，６−ジオキサスピロ［２．５］オクタ−５−イル｝−３−メチルペンタ−２，４−ジエン−１−イル］−２，５−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル｝アミノ）−５−オキソペンタ−３−エン−２−イルアセテート（＃Ｂ６３）の調製。
【０４２４】
【化７９】
2015535004.tif 000081
ステップ１。（２Ｓ，３Ｚ）−５−（｛（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（２Ｅ，４Ｅ）−５−｛（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｓ）−４−ヒドロキシ−７−［２−オキソ−２−（プロピルアミノ）エチル］−１，６−ジオキサスピロ［２．５］オクタ−５−イル｝−３−メチルペンタ−２，４−ジエン−１−イル］−２，５−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル｝アミノ）−５−オキソペンタ−３−エン−２−イルアセテート（＃Ｂ６３）の合成。＃Ｂ４９（４３．２ｍｇ、純度９２．１％、０．０６５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）中溶液に、無溶媒でプロピルアミン（３０μＬ、０．５ｍｍｏｌ、７．０当量）を加えた。得られた溶液を１０分間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏと酢酸エチル（各１０ｍｌ）との間で分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下で蒸発させて、＃Ｂ６３を得た。収量：４０．４ｍｇ、１００％。ＨＰＬＣ（プロトコルＮ）：保持時間＝９．７３分（純度８９％）。HRESIMS (プロトコルO) m/z 577.3478 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 多重線, JはHz単位) δ 7.83 (t, J =
6.0, 1H, D2O交換可能), 7.81 (d, J = 8.1, 1H, D2O交換可能), 6.36 (ddq, J = 1.4, 6.5, 6.5, 1H), 6.28 (br d, J = 15.9, 1H),
6.11 (dd, J = 1.4, 11.7, 1H), 5.87 (dd, J = 11.7, 7.5, 1H), 5.59 (dd, J = 15.9,
5.4, 1H), 5.51 (br dd, J = 7.1, 7.1, 1H), 5.02 (d, J = 5.4, D2O交換可能), 4.26 (dd, J = 5.0, 5.0, 1H), 4.24 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.64 (m,
1H), 3.49 (ddd, J = 7.0, 7.0, 2.6, 1H), 3.24 (dd, J = 5.0, 5.0, 1H), 3.01 (m,
1H), 2.96 (m, 1H), 2.75 (d, J = 5.2, 1H), 2.58 (d, J = 5.2, 1H), 2.52 (m, 1H),
2.29 (ddd, J = 15.5, 7.1, 7.1, 1H), 2.21 (m, 1H), 2.20 (dd, J = 14.0, 4.8, 1H),
1.98 (s, 3H), 1.83 (dd, J = 13.4, 5.0, 1H), 1.80 (m, 2H), 1.69 (s, 3H), 1.65
(m, 1H), 1.48 (dd, 12.7, 3.9, 1H), 1.38 (dq, J = 7.5, 7.5, 2H), 1.25 (d, J =
6.6, 3H), 1.07 (d, J = 6.8, 3H), 0.95 (d, J = 7.5, 3H), 0.82 (t, J = 7.5, 3H).
【０４２５】
（実施例Ａ２５）
（２Ｓ，３Ｚ）−５−（｛（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２，５−ジメチル−６−［（２Ｅ，４Ｅ）−３−メチル−５−｛（３Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−７−［２−オキソ−２−（プロピルアミノ）エチル］−１，６−ジオキサスピロ［２．５］オクタ−５−イル｝ペンタ−２，４−ジエン−１−イル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル｝アミノ）−５−オキソペンタ−３−エン−２−イルアセテート（＃Ｂ６４）の調製。
【０４２６】
【化８０】
2015535004.tif 000082
ステップ１。（２Ｓ，３Ｚ）−５−（｛（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２，５−ジメチル−６−［（２Ｅ，４Ｅ）−３−メチル−５−｛（３Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−７−［２−オキソ−２−（プロピルアミノ）エチル］−１，６−ジオキサスピロ［２．５］オクタ−５−イル｝ペンタ−２，４−ジエン−１−イル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル｝アミノ）−５−オキソペンタ−３−エン−２−イルアセテート（＃Ｂ６４）の合成。＃ＮＰ２（２８．７ｍｇ、純度９１％、０．０５５ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、２４．８ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＮ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（ヒューニッヒ塩基、３０μＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）中溶液を、室温で３０分間撹拌した。この溶液に無溶媒でプロピルアミン（３０μＬ、０．５ｍｍｏｌ、７．０当量）を加え、得られた反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、次いで逆相クロマトグラフィー（方法Ｂ＊）を用いて精製して、＃Ｂ６４を白色粉体として得た。収量：３４．１ｍｇ、８６％。ＨＰＬＣ（プロトコルＮ）：保持時間＝１３．１１分（純度１００％）。LCMS (プロトコルM): m/z 561.6 [M+H]+. 1H
NMR (400 MHz, DMSO-d6, 多重線, JはHz単位)  δ 7.83
(t, J = 6.0, 1H, D2O交換可能), 7.81 (d, J = 8.0,
1H, D2O交換可能), 6.36 (ddq, J = 1.6, 7.4, 6.6,
1H), 6.24 (br d, J = 16.0, 1H), 6.10 (dd, J = 1.6, 12.0, 1H), 5.87 (dd, J =
11.8, 7.6, 1H), 5.58 (dd, J = 15.9, 5.4, 1H), 5.50 (br dd, J = 7.3, 7.3, 1H),
4.55 (ddd, J = 5.3, 5.3, 5.3, 1H), 4.29 (dddd, J = 9.5, 5.3, 5.3, 5.3, 1H),
3.65 (m, 1H), 3.64 (m, 1H), 3.48 (ddd, J = 7.1, 7.1, 2.6, 1H), 3.01 (m, 1H),
2.96 (m, 1H), 2.63 (d, J = 5.0, 1H), 2.61 (d, J = 5.0, 1H), 2.59 (dd, J = 14.2,
8.8, 1H), 2.31 (ddd, J = 16.1, 7.5, 7.0, 1H), 2.21 (dd, J = 14.1, 5.0, 1H),
2.19 (m, 1H), 1.96 (s, 3H), 1.81 (m, 1H), 1.79 (m, 1H), 1.77 (dd, J = 13.0,
4.0, 1H), 1.69 (s, 3H), 1.66 (m, 2H), 1.37 (dq, J = 7.5, 7.5, 2H), 1.36 (m,
1H), 1.25 (d, J = 6.6, 3H), 1.07 (d, J = 6.8, 3H), 0.95 (d, J = 7.5, 3H), 0.82
(t, J = 7.5, 3H).
【０４２７】
（実施例Ａ２６）
（２Ｓ，３Ｚ）−５−（｛（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（２Ｅ，４Ｅ）−５−｛（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｓ）−４−ヒドロキシ−７−［２−オキソ−２−（プロピルアミノ）エチル］−１，６−ジオキサスピロ［２．５］オクタ−５−イル｝−３−メチルペンタ−２，４−ジエン−１−イル］−２，５−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル｝アミノ）−５−オキソペンタ−３−エン−２−イルピペリジン−１−カルボキシレート（＃Ｂ６６）の調製。
【０４２８】
【化８１】
2015535004.tif 000083
ステップ１。（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｓ）−５−｛（１Ｅ，３Ｅ）−５−［（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−｛［（２Ｚ，４Ｓ）−４−ヒドロキシペンタ−２−エノイル］アミノ｝−３，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］−３−メチルペンタ−１，３−ジエン−１−イル｝−７−［２−オキソ−２−（プロピルアミノ）エチル］−１，６−ジオキサスピロ［２．５］オクタ−４−イルアセテート（＃Ｂ６４ａ）の合成。＃Ｂ６３（４４．０ｍｇ、純度約９０％、０．０７６ｍｍｏｌ、１．０当量）のピリジン（０．５ｍＬ）中溶液に、無水酢酸（１５０μＬ、１．６ｍｍｏｌ、２１．０当量））を加えた。次いで得られた混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を氷冷水（１０ｍＬ）に移し、２０分間撹拌し、次いで酢酸エチル（３０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）との間で分配した。有機層を水（３×２０ｍＬ）で洗浄し、蒸発乾固した。残留物をジメチルスルホキシド（１５０μＬ）に溶解し、バチルス・ステアロサーモフィルス（Ｂｕｃｉｌｌｕｓ  ｓｔｅａｒｏｔｈｅｒｍｏｒｐｈｉｌｌｕｓ）（Ｓｉｇｍａ６９５０９、０．５ｍｇ／ｍＬ、合計１５ｍＬ）により生産されるエステラーゼを含む１Ｍトリス緩衝溶液（ｐＨ７．０）に溶液をゆっくり加えた。反応物を１時間撹拌し、次いで酢酸エチル（２×２０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）との間で分配した。合わせた有機層を水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、次いで減圧下で蒸発させて、＃Ｂ６４ａを灰白色粉体として得た。収量：４４．９ｍｇ、（定量的と仮定）ＨＰＬＣ（プロトコルＮ）：保持時間＝９．５１分（純度８８％）。ＬＣＭＳ（プロトコルＭ）：ｍ／ｚ５７７．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２９】
ステップ２。（２Ｓ，３Ｚ）−５−（｛（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（２Ｅ，４Ｅ）−５−｛（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｓ）−４−（アセチルオキシ）−７−［２−オキソ−２−（プロピルアミノ）エチル］−１，６−ジオキサスピロ［２．５］オクタ−５−イル｝−３−メチルペンタ−２，４−ジエン−１−イル］−２，５−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル｝アミノ）−５−オキソペンタ−３−エン−２−イルピペリジン−１−カルボキシレート（＃Ｂ６５）の合成。＃Ｂ６４ａ（１４．７ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、１．０当量）、ビス（ｐ−ニトロフェニル）カルボネート（３８．４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、５当量）、ｐ−ジメチルアミノピリジン（１．６ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、０．５当量）およびＮ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（ヒューニッヒ塩基、３０μＬ）のジクロロメタン（１ｍＬ）中溶液を、室温で１６時間撹拌した。この反応溶液にピペリジン（６０μＬ、０．７ｍｍｏｌ、２８当量）をゆっくり加え、溶液を室温で１５分間撹拌した。氷冷水（１０ｍＬ）を加え、有機溶媒を減圧下で蒸発除去した。沈殿物を濾取し、水で洗浄し、次いで減圧下で蒸発させて、＃Ｂ６５を得た。収量２６．２ｍｇ、（定量的と仮定）ＨＰＬＣ（プロトコルＮ）：保持時間＝１３．１分（純度４５％）。ＬＣＭＳ（プロトコルＭ）：ｍ／ｚ６８８．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３０】
ステップ３。（２Ｓ，３Ｚ）−５−（｛（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（２Ｅ，４Ｅ）−５−｛（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｓ）−４−ヒドロキシ−７−［２−オキソ−２−（プロピルアミノ）エチル］−１，６−ジオキサスピロ［２．５］オクタ−５−イル｝−３−メチルペンタ−２，４−ジエン−１−イル］−２，５−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル｝アミノ）−５−オキソペンタ−３−エン−２−イルピペリジン−１−カルボキシレート（＃Ｂ６６）の合成。＃Ｂ６５（２６．１ｍｇ、純度約４５％、０．０１７ｍｍｏｌ、１．０当量）、炭酸カリウム（５１ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、２４当量）のメタノール（１．５ｍＬ）中溶液を、室温で１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を酢酸エチルと水（各相１０ｍＬ）との間で分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下で蒸発乾固し、次いでこれを逆相クロマトグラフィー（方法Ｂ＊）を用いて精製して、＃Ｂ６６を白色粉体として得た。収量：７．３ｍｇ、（ステップ１〜３で４４％）。ＨＰＬＣ（プロトコルＮ）：保持時間＝１１．４４分（純度９６．７％）。LCMS (プロトコルM): m/z 646.4 [M+H]+. 1H
NMR (400 MHz, DMSO-d6, 多重線, JはHz単位) δ 7.83 (t, J =
5.6, 1H, D2O交換可能), 7.79 (d, J = 8.0, 1H, D2O交換可能), 6.28 (br d, J = 16.1, 1H), 6.22 (ddq, J = 1.4, 6.8, 6.8, 1H),
6.08 (dd, J = 1.4, 11.8, 1H), 5.88 (dd, J = 11.7, 7.4, 1H), 5.59 (dd, J = 15.7,
5.3, 1H), 5.51 (br dd, J = 7.0, 7.0, 1H), 5.02 (d, J = 5.3, D2O交換可能), 4.27 (dd, J = 5.0, 5.0, 1H), 4.23 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.64 (m,
1H), 3.49 (ddd, J = 7.0, 7.0, 2.6, 1H), 3.30 (m, 4H), 3.24 (dd, J = 5.0, 5.0,
1H), 3.01 (m, 1H), 2.96 (m, 1H), 2.75 (d, J = 5.2, 1H), 2.58 (d, J = 5.2, 1H),
2.51 (m, 1H), 2.29 (m, 1H), 2.22 (m, 1H), 2.20 (dd, J = 14.0, 4.8, 1H), 1.82
(dd, J = 13.3, 8.2, 1H), 1.79 (m, 2H), 1.69 (s, 3H), 1.65 (m, 1H), 1.51 (m,
2H), 1.49 (dd, 13.3, 5.0, 1H), 1.42 (m, 4H), 1.38 (dq, J = 7.5, 7.5, 2H), 1.25
(d, J = 6.5, 3H), 1.07 (d, J = 6.4, 3H), 0.95 (d, J = 7.4, 3H), 0.82 (t, J =
7.5, 3H).
【０４３１】
（実施例Ａ２７）
（２Ｓ，３Ｚ）−５−｛［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−｛（２Ｅ，４Ｅ）−５−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｓ）−７−｛２−［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ］−２−オキソエチル｝−４−ヒドロキシ−１，６−ジオキサスピロ［２．５］オクタ−５−イル］−３−メチルペンタ−２，４−ジエン−１−イル｝−２，５−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］アミノ｝−５−オキソペンタ−３−エン−２−イルピペリジン−１−カルボキシレート（＃Ｂ６７）および（２Ｓ，３Ｚ）−５−（｛（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（２Ｅ，４Ｅ）−５−｛（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｓ）−４−ヒドロキシ−７−［２−オキソ−２−（プロピルアミノ）エチル］−１，６−ジオキサスピロ［２．５］オクタ−５−イル｝−３−メチルペンタ−２，４−ジエン−１−イル］−２，５−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル｝アミノ）−５−オキソペンタ−３−エン−２−イルピペリジン−１−カルボキシレート（＃Ｂ６７）の調製。
【０４３２】
【化８２】
2015535004.tif 000084
ステップ１。（２Ｓ，３Ｚ）−５−｛［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−｛（２Ｅ，４Ｅ）−５−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｓ）−７−｛２−［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ］−２−オキソエチル｝−４−ヒドロキシ−１，６−ジオキサスピロ［２．５］オクタ−５−イル］−３−メチルペンタ−２，４−ジエン−１−イル｝−２，５−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］アミノ｝−５−オキソペンタ−３−エン−２−イルピペリジン−１−カルボキシレート（＃Ｂ６７）の合成。＃Ｂ６０（実施例Ａ２３、２３．０ｍｇ、純度９６．７％、０．０３８ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ、１３．１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、１．７当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．８ｍＬ）中混合物を、室温で２０分間撹拌した。この溶液にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．２ｍｌ）中のＮ−ヒドロキシルスクシンイミド（３４．５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、７．７当量）を加えた。得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、次いで逆相クロマトグラフィー（方法Ｂ＊）を用いて精製して、＃Ｂ６７を白色粉体として得た。収量：９．４ｍｇ、３９％。ＨＰＬＣ（プロトコルＮ）：保持時間＝１１．０４分（純度１００％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 多重線, JはHz単位) δ 7.78 (d, J = 8.0, 1H, D2O交換可能),
6.35 (br d, J = 16.1, 1H), 6.22 (dq, J = 7.0, 7.0, 1H), 6.08 (d, J = 11.7, 1H),
5.89 (dd, J = 11.7, 7.4, 1H), 5.60 (dd, J = 16.0, 5.1, 1H), 5.52 (br dd, J =
7.0, 7.0, 1H), 5.08 (d, J = 6.2, D2O交換可能),
4.29 (m, 2H), 3.65 (m, 2H), 3.49 (br dd, J = 7.0, 7.0, 1H), 3.29 (m, 5H), 3.00
(d, J = 6.6, 2H), 2.80 (s, 4H), 2.79 (d, J = 5.2, 1H), 2.60 (d, J = 5.2, 1H),
2.28 (m, 1H), 2.21 (m, 1H), 1.95 (dd, J = 13.2, 8.6, 1H), 1.81 (m, 2H), 1.69
(s, 3H), 1.64 (m, 1H), 1.58 (dq, J = 13.2, 3.1, 1H), 1.52 (m, 2H), 1.43 (m,
4H), 1.25 (d, J = 6.2, 3H), 1.07 (d, J = 6.2, 3H), 0.95 (d, J = 7.0, 3H).
【０４３３】
（実施例Ａ２８）
（２Ｓ，３Ｚ）−５−（｛（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（２Ｅ，４Ｅ）−５−｛（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｓ）−４−ヒドロキシ−７−［２−オキソ−２−（プロピルアミノ）エチル］−１，６−ジオキサスピロ［２．５］オクタ−５−イル｝−３−メチルペンタ−２，４−ジエン−１−イル］−２，５−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル｝アミノ）−５−オキソペンタ−３−エン−２−イル２−メチルプロパノエート（＃Ｂ７１）の調製。
【０４３４】
【化８３】
2015535004.tif 000085
ステップ１。（２Ｓ，３Ｚ）−５−（｛（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（２Ｅ，４Ｅ）−５−｛（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｓ）−４−（１−エトキシエトキシ）−７−［２−オキソ−２−（プロピルアミノ）エチル］−１，６−ジオキサスピロ［２．５］オクタ−５−イル｝−３−メチルペンタ−２，４−ジエン−１−イル］−２，５−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル｝アミノ）−５−オキソペンタ−３−エン−２−イルアセテート（＃Ｂ６８）の合成。＃Ｂ６３（実施例Ａ２４、３５．０ｍｇ、純度９２％、０．０６ｍｍｏｌ、１．０当量）、ピリジニウムｐ−トルエンスルホネート（ＰＰＴＳ、７．１ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ、０．４当量）およびエチルビニルエーテル（０．５ｍＬ、８．６ｍｍｏｌ、大過剰量）の無水ジクロロメタン（１．０ｍＬ）中溶液を、室温で２時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ）／水（１０ｍＬ）の間で分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、次いで減圧下で蒸発させて、＃Ｂ６８を得た。収量：３６．１ｍｇ、ＨＰＬＣ（プロトコルＮ）：保持時間＝１２．３３分（純度９０％）。ＬＣＭＳ（プロトコルＭ）：ｍ／ｚ５７７．６［Ｍ＋Ｈ−ＣＨＣＨ３ＯＣＨ２ＣＨ３］＋。
【０４３５】
ステップ２。（２Ｚ，４Ｓ）−Ｎ−｛（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（２Ｅ，４Ｅ）−５−｛（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｓ）−４−（１−エトキシエトキシ）−７−［２−オキソ−２−（プロピルアミノ）エチル］−１，６−ジオキサスピロ［２．５］オクタ−５−イル｝−３−メチルペンタ−２，４−ジエン−１−イル］−２，５−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル｝−４−ヒドロキシペンタ−２−エンアミド（＃Ｂ６９）の合成。＃Ｂ６８（３６．１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、１．０当量）および炭酸カリウム（５０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、８当量）のメタノール（１．０ｍＬ）中懸濁液を、室温で１時間撹拌した。次いで反応混合物を濾過し、減圧下で蒸発乾固して、＃Ｂ６９を得た。収量：３３．４ｍｇ。ＨＰＬＣ（プロトコルＮ）：保持時間＝１０．４５８および１０．４５９分（純度８７．６％）。ＬＣＭＳ（プロトコルＭ）：ｍ／ｚ５３５．５［Ｍ＋Ｈ−ＣＨＣＨ３ＯＣＨ２ＣＨ３］＋。
【０４３６】
ステップ３。（２Ｓ，３Ｚ）−５−（｛（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（２Ｅ，４Ｅ）−５−｛（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｓ）−４−（１−エトキシエトキシ）−７−［２−オキソ−２−（プロピルアミノ）エチル］−１，６−ジオキサスピロ［２．５］オクタ−５−イル｝−３−メチルペンタ−２，４−ジエン−１−イル］−２，５−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル｝アミノ）−５−オキソペンタ−３−エン−２−イル２−メチルプロパノエート（＃Ｂ７０）の合成。＃Ｂ６９（３３．０ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ、１．０当量）およびイソ酪酸無水物（１００μＬ、０．７５ｍｍｏｌ、１５当量）のピリジン（５００μＬ）中溶液を、３５℃で２４時間撹拌した。次いで反応混合物を減圧下で蒸発させて、＃Ｂ７０を得た。収量：３７．３ｍｇ、ＨＰＬＣ（プロトコルＮ）：保持時間＝１４．０６（純度８８．３％）。ＬＣＭＳ（プロトコルＭ）：ｍ／ｚ６０５．６［Ｍ＋Ｈ−ＣＨＣＨ３ＯＣＨ２ＣＨ３］＋、
【０４３７】
ステップ４。（２Ｓ，３Ｚ）−５−（｛（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（２Ｅ，４Ｅ）−５−｛（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｓ）−４−ヒドロキシ−７−［２−オキソ−２−（プロピルアミノ）エチル］−１，６−ジオキサスピロ［２．５］オクタ−５−イル｝−３−メチルペンタ−２，４−ジエン−１−イル］−２，５−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル｝アミノ）−５−オキソペンタ−３−エン−２−イル２−メチルプロパノエート（＃Ｂ７１）の合成。＃Ｂ７０（１７．８ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、１．０当量）、ピリジニウムｐ−トルエンスルホネート（６０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１０当量）の無水メタノール（２．０ｍｌ）中溶液を、室温で６０分間撹拌した。次いで反応混合物を逆相クロマトグラフィー（方法Ｂ＊）を用いて精製して、＃Ｂ７１を白色粉体として得た。収量：８ｍｇ、（ステップ１〜４で５０％）。ＨＰＬＣ（プロトコルＮ）：保持時間＝１１．５０分（純度１００％）。HRESIMS (プロトコルO) m/z 605.3798 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 多重線, JはHz単位) δ 7.83 (t, J =
6.0, 1H, D2O交換可能), 7.81 (d, J = 8.1, 1H, D2O交換可能), 6.35 (ddq, J = 1.3, 6.5, 6.5, 1H), 6.28 (br d, J = 15.9, 1H),
6.12 (dd, J = 1.3, 11.7, 1H), 5.86 (dd, J = 11.7, 7.5, 1H), 5.59 (dd, J = 15.9,
5.4, 1H), 5.51 (br dd, J = 7.1, 7.1, 1H), 5.02 (d, J = 5.4, D2O交換可能), 4.26 (dd, J = 5.0, 5.0, 1H), 4.24 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.64 (m,
1H), 3.49 (ddd, J = 7.0, 7.0, 2.6, 1H), 3.24 (dd, J = 5.0, 5.0, 1H), 3.01 (m,
1H), 2.96 (m, 1H), 2.75 (d, J = 5.2, 1H), 2.58 (d, J = 5.2, 1H), 2.52 (m, 1H),
2.48 (七重線, J = 6.5, 1H), 2.29 (ddd, J = 15.5, 7.1, 7.1,
1H), 2.21 (m, 1H), 2.20 (dd, J = 14.0, 4.8, 1H), 1.83 (dd, J = 13.4, 5.0, 1H),
1.80 (m, 2H), 1.69 (s, 3H), 1.65 (m, 1H), 1.48 (dd, 12.7, 3.9, 1H), 1.38 (dq, J
= 7.5, 7.5, 2H), 1.25 (d, J = 6.6, 3H), 1.07 (d, J = 6.8, 9H), 0.95 (d, J =
7.5, 3H), 0.82 (t, J = 7.5, 3H).
【０４３８】
（実施例Ａ２９）
（２Ｓ，３Ｚ）−５−（｛（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（２Ｅ，４Ｅ）−５−｛（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｓ）−４−ヒドロキシ−７−［２−オキソ−２−（ピペリジン−１−イル）エチル］−１，６−ジオキサスピロ［２．５］オクタ−５−イル｝−３−メチルペンタ−２，４−ジエン−１−イル］−２，５−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル｝アミノ）−５−オキソペンタ−３−エン−２−イルアセテート（＃Ｂ７２）の調製。
【０４３９】
【化８４】
2015535004.tif 000086
ステップ１。（２Ｓ，３Ｚ）−５−（｛（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（２Ｅ，４Ｅ）−５−｛（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｓ）−４−ヒドロキシ−７−［２−オキソ−２−（ピペリジン−１−イル）エチル］−１，６−ジオキサスピロ［２．５］オクタ−５−イル｝−３−メチルペンタ−２，４−ジエン−１−イル］−２，５−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル｝アミノ）−５−オキソペンタ−３−エン−２−イルアセテート（＃Ｂ７２）の合成。＃ＮＰ１（１６３．０ｍｇ、純度９２％、０．２７ｍｍｏｌ、１．０当量）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢＴ、１６０．０ｍｇ、１ｍｍｏｌ、４当量）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド−ＨＣｌ（ＥＤＣ、１９５．０ｍｇ、１ｍｏｌ、４当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．０ｍＬ）中混合物を、０℃で３０分間撹拌した。その後、この溶液に０℃でトリエチルアミン（５０μＬ）およびピペリジン（１８０μＬ、２．１ｍｍｏｌ、７．５当量）を加えた。得られた反応混合物を室温で３時間および０℃で１６時間撹拌した。次いで反応混合物を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）との間で分配した。合わせた有機層を水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、次いで減圧下で蒸発させて、粗製の＃Ｂ７２を灰白色ガラス状物として得た（２２３．５ｍｇ、純度７９．５％）。この物質の一部（３３．１ｍｇ）を逆相クロマトグラフィー（方法Ｂ＊）を用いて精製して、＃Ｂ７２を白色粉体として得た。収量：２７．４ｍｇ、１００％、ＨＰＬＣ（プロトコルＮ）：保持時間＝１０．５８分（純度９８％）。LCMS (プロトコルM): m/z 603.7 [M+H]+. 1H
NMR (400 MHz, DMSO-d6, 多重線, JはHz単位) δ 7.80 (d, J =
7.8, 1H, D2O交換可能),  6.36 (dq, J = 6.0,
6.0, 1H), 6.31 (br d, J = 16.0, 1H), 6.11 (d, J = 11.7, 1H), 5.87 (dd, J =
11.7, 7.8, 1H), 5.60 (dd, J = 16.0, 5.5, 1H), 5.52 (br dd, J = 7.0, 7.0, 1H),
4.98 (d, J = 5.8, 1H, D2O交換可能), 4.25 (m,
2H), 3.65 (m, 2H), 3.49 (br dd, J = 6.2, 6.2, 1H), 3.40 (m, 4H), 3.25 (dd, 5.8,
5.1, 1H), 3.08 (br s, 4H), 2.76 (d, J = 5.1, 1H), 2.68 (dd, J = 15.2, 7.0, 1H),
2.58 (d, J = 5.1, 1H), 2.50 (m, 1H), 2.29 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 1.98 (s, 3H),
1.86 (m, 1H), 1.80 (m, 2H), 1.70 (s, 3H), 1.65 (m, 1H), 1.56 (m, 3H), 1.48 (m,
2H), 1.40 (m, 2H), 1.25 (d, J = 6.2, 3H), 1.07 (d, J = 6.2, 3H), 0.95 (d, J =
7.0, 3H).
【０４４０】
（実施例Ａ３０）
（２Ｓ，３Ｚ）−５−｛［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−｛（２Ｅ，４Ｅ）−５−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｓ）−７−｛２−［（ｔｒａｎｓ−３−アミノシクロブチル）アミノ］−２−オキソエチル｝−４−ヒドロキシ−１，６−ジオキサスピロ［２．５］オクタ−５−イル］−３−メチルペンタ−２，４−ジエン−１−イル｝−２，５−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］アミノ｝−５−オキソペンタ−３−エン−２−イルアセテート（＃Ｂ７３）の調製。
【０４４１】
【化８５】
2015535004.tif 000087
ステップ１。（２Ｓ，３Ｚ）−５−｛［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−｛（２Ｅ，４Ｅ）−５−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｓ）−７−｛２−［（ｔｒａｎｓ−３−アミノシクロブチル）アミノ］−２−オキソエチル｝−４−ヒドロキシ−１，６−ジオキサスピロ［２．５］オクタ−５−イル］−３−メチルペンタ−２，４−ジエン−１−イル｝−２，５−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］アミノ｝−５−オキソペンタ−３−エン−２−イルアセテート（＃Ｂ７３）の合成。＃ＮＰ１（５０．２ｍｇ、純度９４％、０．０９ｍｍｏｌ、１．０当量）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢＴ、６５．５ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、４．７当量）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド−ＨＣｌ（ＥＤＣ、７０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、４当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．０ｍＬ）中混合物を、０℃で３０分間撹拌した。その後、この溶液にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）中のｔｒａｎｓ−１，３−ジアミノシクロブタン（１１２ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、１４当量）およびトリエチルアミン（２００μＬ）を０℃で加えた。得られた反応混合物を室温で１５分間撹拌した。反応混合物を酢酸で中和し、濾過し、次いで逆相クロマトグラフィー（方法Ｂ＊）を用いて精製して、＃Ｂ７３を無色ガラス状物として得た。収量：６４．３ｍｇ、１００％。ＨＰＬＣ（プロトコルＮ）：保持時間＝６．６６分（純度８５．２％）。LCMS (プロトコルM): m/z 604.6 [M+H]+. 1H
NMR (400 MHz, DMSO-d6, 多重線, JはHz単位) δ 8.26 (d, J =
7.0, 1H, D2O交換可能), 7.80 (d, J = 7.9, 1H, D2O交換可能),  6.36 (dq, J = 6.0, 6.0, 1H), 6.28 (br d, J = 16.0, 1H),
6.11 (d, J = 11.3, 1H), 5.88 (dd, J = 11.7, 7.8, 1H), 5.60 (dd, J = 16.0, 5.8,
1H), 5.49 (br dd, J = 6.6, 6.6, 1H), 5.04 (m, 1H, D2O交換可能), 4.37 (m, 1H), 4.27-4.21 (m, 2H), 3.65 (m, 3H), 3.50 (br dd, J =
5.5, 5.5, 1H), 3.26 (d, J = 4.3, 1H), 2.76 (d, J = 4.7, 1H), 2.58 (d, J = 4.7,
1H), 2.48 (m, 1H), 2.29 (m, 1H), 2.22-2.11 (m, 6H), 1.98(s, 3H), 1.82 (m, 1H),
1.80 (m, 2H), 1.70 (s, 3H), 1.65 (m, 1H), 1.49 (dd, J = 12.5, 2.7, 1H), 1.25
(d, J = 6.2, 3H), 1.07 (d, J = 6.0, 3H), 0.95 (d, J = 7.4, 3H).
【０４４２】
（実施例Ａ３１）
（２Ｓ，３Ｚ）−５−（｛（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（２Ｅ，４Ｅ）−５−｛（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｓ）−４−ヒドロキシ−７−［２−（｛ｔｒａｎｓ−３−［（ヨードアセチル）アミノ］シクロブチル｝アミノ）−２−オキソエチル］−１，６−ジオキサスピロ［２．５］オクタ−５−イル｝−３−メチルペンタ−２，４−ジエン−１−イル］−２，５−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル｝アミノ）−５−オキソペンタ−３−エン−２−イルアセテート（＃Ｂ７４）の調製。
【０４４３】
【化８６】
2015535004.tif 000088
ステップ１。（２Ｓ，３Ｚ）−５−（｛（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（２Ｅ，４Ｅ）−５−｛（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｓ）−４−ヒドロキシ−７−［２−（｛ｔｒａｎｓ−３−［（ヨードアセチル）アミノ］シクロブチル｝アミノ）−２−オキソエチル］−１，６−ジオキサスピロ［２．５］オクタ−５−イル｝−３−メチルペンタ−２，４−ジエン−１−イル］−２，５−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル｝アミノ）−５−オキソペンタ−３−エン−２−イルアセテート（＃Ｂ７４）の合成。ヨード酢酸（３８．６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、５．９当量）およびＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ、６４．２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、９当量）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）中溶液を、室温で１０分間撹拌した。得られた薄黄色溶液をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）中の＃Ｂ７３（実施例Ａ３０、２７．１ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ、１．０当量）にゆっくり加え、次いで室温で１５分間撹拌した。生成物を逆相クロマトグラフィー（方法Ｂ＊）を用いて精製して、＃Ｂ７４を白色粉体として得た。収量：１４．２ｍｇ、４１％。ＨＰＬＣ（プロトコルＮ）：保持時間＝９．６１分（純度１００％）。LCMS (プロトコルM);  m/z 772.4 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 多重線, JはHz単位) δ 8.60 (d, J =
7.0, D2O交換可能), 8.28 (d, J = 7.0, 1H, D2O交換可能), 7.80 (d, J = 7.9, 1H, D2O交換可能), 
6.36 (dq, J = 6.0, 6.0, 1H), 6.29 (br d, J = 16.0, 1H), 6.11 (d, J = 11.7, 1H),
5.87 (dd, J = 11.7, 7.8, 1H), 5.60 (dd, J = 16.0, 5.8, 1H), 5.49 (br dd, J =
7.0, 7.0, 1H), 5.01 (d, J = 5.4, 1H, D2O交換可能),
4.27-4.23 (m, 3H), 4.19 (m, 1H), 3.65 (m, 2H), 3.59 (s, 2H), 3.49 (br dd, J =
6.0, 6.0, 1H), 3.26 (dd, J = 5.1, 5.1, 1H), 2.76 (d, J = 5.1, 1H), 2.58 (d, J =
5.1, 1H), 2.53 (m, 1H), 2.32 (m, 1H), 2.22-2.11 (m, 6H), 1.98(s, 3H), 1.82 (m,
1H), 1.80 (m, 2H), 1.69 (s, 3H), 1.65 (m, 1H), 1.52 (dd, J = 14.8, 2.7, 1H),
1.25 (d, J = 6.2, 3H), 1.07 (d, J = 6.0, 3H), 0.95 (d, J = 7.0, 3H).
【０４４４】
（実施例Ａ３２）
Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［ｔｒａｎｓ−３−（｛［（３Ｒ，５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ）−７−｛（１Ｅ，３Ｅ）−５−［（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−｛［（２Ｚ，４Ｓ）−４−（アセチルオキシ）ペンタ−２−エノイル］アミノ｝−３，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］−３−メチルペンタ−１，３−ジエン−１−イル｝−８−ヒドロキシ−１，６−ジオキサスピロ［２．５］オクタ−５−イル］アセチル｝アミノ）シクロブチル］カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド（＃Ｂ７５）の調製。
【０４４５】
【化８７】
2015535004.tif 000089
ステップ１。Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［ｔｒａｎｓ−３−（｛［（３Ｒ，５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ）−７−｛（１Ｅ，３Ｅ）−５−［（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−｛［（２Ｚ，４Ｓ）−４−（アセチルオキシ）ペンタ−２−エノイル］アミノ｝−３，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］−３−メチルペンタ−１，３−ジエン−１−イル｝−８−ヒドロキシ−１，６−ジオキサスピロ［２．５］オクタ−５−イル］アセチル｝アミノ）シクロブチル］カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド（＃Ｂ７５）の合成。Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ５−カルバモイル−Ｎ−｛４−［（｛［（４−ニトロベンジル）オキシ］カルボニル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｌ−オルニチンアミド（ＭａｌＣＶａｌＣｉｔＰＡＢＡ−ＰＮＰ、欧州出願特許（１９９４）、ＥＰ６２４３７７、２３．１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．３当量）および＃Ｂ７３（１５．５ｍｇ、純度８５％、０．０２２ｍｍｏｌ、１．０当量）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．６ｍｌ）中溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ヒューニッヒ塩基、３０μＬ）を加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を逆相クロマトグラフィー（方法Ｂ＊）を用いて精製して、＃Ｂ７５を白色粉体として得た。収量：１２．６ｍｇ、２８％。ＨＰＬＣ（プロトコルＮ）：保持時間＝９．３分（純度９１％）。ＬＣＭＳ（プロトコルＭ）：ｍ／ｚ１２０２．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４６】
（実施例Ａ３３）
（２Ｓ，３Ｚ）−５−｛［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−｛（２Ｅ，４Ｅ）−５−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｓ）−７−｛２−［（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）アミノ］−２−オキソエチル｝−４−ヒドロキシ−１，６−ジオキサスピロ［２．５］オクタ−５−イル］−３−メチルペンタ−２，４−ジエン−１−イル｝−２，５−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］アミノ｝−５−オキソペンタ−３−エン−２−イルアセテート（＃Ｂ７６）の調製。
【０４４７】
【化８８】
2015535004.tif 000090
ステップ１。（２Ｓ，３Ｚ）−５−｛［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−｛（２Ｅ，４Ｅ）−５−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｓ）−７−｛２−［（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）アミノ］−２−オキソエチル｝−４−ヒドロキシ−１，６−ジオキサスピロ［２．５］オクタ−５−イル］−３−メチルペンタ−２，４−ジエン−１−イル｝−２，５−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］アミノ｝−５−オキソペンタ−３−エン−２−イルアセテート（＃Ｂ７６）の合成。＃ＮＰ１（４０．２ｍｇ、純度９２％、０．０７ｍｍｏｌ、１．０当量）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢＴ、６２．５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、５．８当量）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド−ＨＣｌ（ＥＤＣ、７２．２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、５当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．０ｍＬ）中溶液を０℃で３０分間撹拌した。その後、この溶液にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）中のｔｒａｎｓ−１，４−ジアミノシクロヘキサン（２９０．０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ、３０当量）およびトリエチルアミン（５０μＬ）を０℃で加えた。次いで得られた混合物を室温で０．５時間および０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を酢酸で中和し、濾過し、次いで逆相クロマトグラフィー（方法Ｂ＊）を用いて精製して、＃Ｂ７６を白色粉体として得た。収量：４８．２ｍｇ、１００％。ＨＰＬＣ（プロトコルＮ）：保持時間＝７．１６分（純度８７．５％）。LCMS (プロトコルM): m/z 632.2 [M+H]+. 
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 多重線, JはHz単位) δ 7.81 (d, J =
7.8, 1H, D2O交換可能), 7.72 (d, J = 7.8, 1H, D2O交換可能), 6.36 (dq, J = 6.0, 6.0, 1H), 6.28 (br d, J = 15.6, 1H), 6.11 (d,
J = 11.7, 1H), 5.87 (dd, J = 11.7, 7.8, 1H), 5.59 (dd, J = 16.0, 5.5, 1H), 5.49
(br dd, J = 6.6, 6.6, 1H), 5.02 (m, 1H, D2O交換可能), 4.26 (m, 1H), 4.22 (m, H), 3.65 (m, 2H), 3.49 (br dd, J = 6.2,
6.2, 1H), 3.45-3.32 (m, 2H), 3.26 (d, J = 3.9, 1H), 2.75 (d, J = 5.1, 1H), 2.58
(d, J = 5.1, 1H), 2.46 (m, 1H), 2.29 (m, 1H), 2.22 (m, 1H), 2.16 (dd, J = 14.0,
4.7, 1H), 1.98 (s, 3H), 1.83 (m, 1H), 1.81 (m, 2H), 1.79-1.72 (m, 4H), 1.70 (s,
3H), 1.65 (m, 1H), 1.46 (dd, J = 12.5, 3.0, 1H), 1.25 (d, J = 6.2, 3H),
1.16-1.10 (m, 4H), 1.07 (d, J = 6.0, 3H), 0.95 (d, J = 7.0, 3H).
【０４４８】
（実施例Ａ３４）
（２Ｓ，３Ｚ）−５−｛［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−｛（２Ｅ，４Ｅ）−５−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｓ）−７−｛２−［（５−アミノペンチル）アミノ］−２−オキソエチル｝−４−ヒドロキシ−１，６−ジオキサスピロ［２．５］オクタ−５−イル］−３−メチルペンタ−２，４−ジエン−１−イル｝−２，５−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］アミノ｝−５−オキソペンタ−３−エン−２−イルアセテート（＃Ｂ７７）の調製。
【０４４９】
【化８９】
2015535004.tif 000091
ステップ１。（２Ｓ，３Ｚ）−５−｛［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−｛（２Ｅ，４Ｅ）−５−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｓ）−７−｛２−［（５−アミノペンチル）アミノ］−２−オキソエチル｝−４−ヒドロキシ−１，６−ジオキサスピロ［２．５］オクタ−５−イル］−３−メチルペンタ−２，４−ジエン−１−イル｝−２，５−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］アミノ｝−５−オキソペンタ−３−エン−２−イルアセテート（＃Ｂ７７）の合成。＃ＮＰ１（３０．５ｍｇ、純度９２％、０．０５６ｍｍｏｌ、１．０当量）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢＴ、３８．０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、４．４当量）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド−ＨＣｌ（ＥＤＣ、５４．０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、５当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．０ｍＬ）中溶液を、０℃で３０分間撹拌した。その後、この溶液にトリエチルアミン（５０μＬ）および１，５−ペンタンジアミン（５０μＬ、０．５ｍｍｏｌ、９当量）を０℃で加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を酢酸で中和し、濾過し、次いで逆相クロマトグラフィー（方法Ｂ＊）を用いて精製した。保持時間２２．０分のピークを集め、ＮＨ４ＯＨで中和し、凍結乾燥して、＃Ｂ７７を白色粉体として得た。収量２３．１ｍｇ、収率６８％。ＨＰＬＣ（プロトコルＮ）：保持時間＝７．６７分（純度９１％）。ＬＣＭＳ（プロトコルＭ）：ｍ／ｚ６２０．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５０】
（実施例Ａ３５）
Ｎ−｛［（３Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−７−｛（１Ｅ，３Ｅ）−５−［（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−｛［（２Ｚ，４Ｓ）−４−（アセチルオキシ）ペンタ−２−エノイル］アミノ｝−３，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］−３−メチルペンタ−１，３−ジエン−１−イル｝−１，６−ジオキサスピロ［２．５］オクタ−５−イル］アセチル｝−２−メチルアラニン（＃Ｂ７９）の調製。
【０４５１】
【化９０】
2015535004.tif 000092
ステップ１。Ｎ−｛［（３Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−７−｛（１Ｅ，３Ｅ）−５−［（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−｛［（２Ｚ，４Ｓ）−４−（アセチルオキシ）ペンタ−２−エノイル］アミノ｝−３，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］−３−メチルペンタ−１，３−ジエン−１−イル｝−１，６−ジオキサスピロ［２．５］オクタ−５−イル］アセチル｝−２−メチルアラニン（＃Ｂ７８）の合成。＃ＮＰ２（１１８．３ｍｇ、純度９４．０％、０．２ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、３１．７ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ、０．４当量）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ヒューニッヒ塩基、１０μＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）中混合物を、周囲温度で３０分間撹拌した。その後、この溶液に１：１ピリジン／ジメチルスルホキシド（１．０ｍＬ）中のトリエチルアミン（１００μＬ）および２−メチルアラニン（３２．５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１．３当量）を加えた。得られた懸濁液を周囲温度で２．０時間撹拌した。反応混合物を逆相クロマトグラフィー（方法Ｂ＊）を用いて精製して、＃Ｂ７８を白色粉体として得た。収量：５４．３ｍｇ、収率４５％。ＨＰＬＣ（プロトコルＮ）：保持時間＝１１．２９分（純度９４．１％）。ＬＣＭＳ（プロトコルＭ）；ｍ／ｚ６０５．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５２】
ステップ２。Ｎ−｛［（３Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−７−｛（１Ｅ，３Ｅ）−５−［（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−｛［（２Ｚ，４Ｓ）−４−（アセチルオキシ）ペンタ−２−エノイル］アミノ｝−３，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］−３−メチルペンタ−１，３−ジエン−１−イル｝−１，６−ジオキサスピロ［２．５］オクタ−５−イル］アセチル｝−２−メチルアラニン（＃Ｂ７９）の合成。＃Ｂ７８（６．６ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、６．０ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ヒューニッヒ塩基、３．０μＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００μＬ）中溶液を、周囲温度で３０分間撹拌した。この溶液にプロピルアミン（３．６μＬ、０．０６ｍｍｏｌ、５当量）を加え、得られた溶液を１時間撹拌した。反応混合物を逆相クロマトグラフィー（方法Ｂ＊）を用いて精製して、＃Ｂ７９を白色粉体として得た。収量：４．９ｍｇ、収率７０％。ＨＰＬＣ（プロトコルＮ）：保持時間＝１２．３１分（純度１００％）。ＬＣＭＳ（プロトコルＭ）：ｍ／ｚ６４６．７［Ｍ＋Ｈ］＋；６６８．７［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０４５３】
（実施例Ａ３６）
（２Ｓ，３Ｚ）−５−｛［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−｛（２Ｅ，４Ｅ）−５−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｓ）−４−ヒドロキシ−７−（２−｛［２−メチル−１−オキソ−１−（プロピルアミノ）プロパン−２−イル］アミノ｝−２−オキソエチル）−１，６−ジオキサスピロ［２．５］オクタ−５−イル］−３−メチルペンタ−２，４−ジエン−１−イル｝−２，５−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］アミノ｝−５−オキソペンタ−３−エン−２−イルアセテート（＃Ｂ８１）の調製。
【０４５４】
【化９１】
2015535004.tif 000093
ステップ１。Ｎ−｛［（３Ｒ，５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ）−７−｛（１Ｅ，３Ｅ）−５−［（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−｛［（２Ｚ，４Ｓ）−４−（アセチルオキシ）ペンタ−２−エノイル］アミノ｝−３，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］−３−メチルペンタ−１，３−ジエン−１−イル｝−８−ヒドロキシ−１，６−ジオキサスピロ［２．５］オクタ−５−イル］アセチル｝−２−メチルアラニン（＃Ｂ８０）の合成。＃ＮＰ１（１２２．４ｍｇ、純度９２．０％、０．２２ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、３３．２ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ、０．４当量）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ヒューニッヒ塩基、１０μＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）中混合物を、周囲温度で３０分間撹拌した。その後、この溶液に１：１ピリジン／ジメチルスルホキシド（１．０ｍＬ）中のトリエチルアミン（１００μＬ）および２−メチルアラニン（３６．４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。得られた懸濁液を周囲温度で２．０時間撹拌した。反応混合物を逆相クロマトグラフィー（方法Ｂ＊）を用いて精製して、＃Ｂ８０を白色粉体として得た。収量：５２．７ｍｇ、収率４２％。ＨＰＬＣ（プロトコルＮ）：保持時間＝９．２８分（純度９０％）。ＬＣＭＳ（プロトコルＭ）：ｍ／ｚ６２１．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５５】
ステップ２。（２Ｓ，３Ｚ）−５−｛［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−｛（２Ｅ，４Ｅ）−５−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｓ）−４−ヒドロキシ−７−（２−｛［２−メチル−１−オキソ−１−（プロピルアミノ）プロパン−２−イル］アミノ｝−２−オキソエチル）−１，６−ジオキサスピロ［２．５］オクタ−５−イル］−３−メチルペンタ−２，４−ジエン−１−イル｝−２，５−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］アミノ｝−５−オキソペンタ−３−エン−２−イルアセテート（＃Ｂ８１）の調製。＃Ｂ８０（６．０ｍｇ、純度９０％、０．０１ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、５．１ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、１．３当量）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ヒューニッヒ塩基、３．０μＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００μＬ）中溶液を、周囲温度で３０分間撹拌した。この溶液にプロピルアミン（３．６μＬ、０．０６ｍｍｏｌ、６当量）を加え、得られた溶液を１時間撹拌した。反応混合物を逆相クロマトグラフィー（方法Ｂ＊）を用いて精製して、＃Ｂ８１を白色粉体として得た。収量：４．７ｍｇ、収率８７％。ＨＰＬＣ（プロトコルＮ）：保持時間＝１０．９５分（純度９９％）。ＬＣＭＳ（プロトコルＭ）：ｍ／ｚ６６２．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５６】
（実施例Ａ３７）
（２Ｓ，３Ｚ）−５−｛［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−｛（２Ｅ，４Ｅ）−５−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｓ）−７−｛２−［（４−｛［（｛４−［（Ｎ−｛６−［（ブロモアセチル）アミノ］ヘキサノイル｝グリシル）アミノ］ベンジル｝オキシ）カルボニル］アミノ｝ベンジル）アミノ］−２−オキソエチル｝−４−ヒドロキシ−１，６−ジオキサスピロ［２．５］オクタ−５−イル］−３−メチルペンタ−２，４−ジエン−１−イル｝−２，５−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］アミノ｝−５−オキソペンタ−３−エン−２−イルアセテート（＃Ｂ１２３）の調製
【０４５７】
【化９２】
2015535004.tif 000094
ステップ１：９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル｛２−［（４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝フェニル）アミノ］−２−オキソエチル｝カルバメート（＃Ｂ１１８）の合成：Ｆｍｏｃ−グリシン（１６ｇ、５４ｍｍｏｌ、１．０当量）の乾燥ＤＭＦ（１６０ｍＬ）中溶液に、０℃でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１４ｇ、１０８ｍｍｏｌ、２．０当量）およびＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムテトラフルオロボレート（１６ｇ、５４ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌し、ｔｅｒｔ−ブチル［４−（グリシルアミノ）ベンジル］カルバメート（１２ｇ、５４ｍｍｏｌ、１．０当量）の乾燥ＤＭＦ（５０ｍＬ）中溶液を加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、氷水（４００ｍＬ）中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ×２）で抽出した。有機層をブライン（２００ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）および石油エーテル（４００ｍＬ）から再結晶して、＃Ｂ１１８（１８ｇ、６６．６％）を白色固体として得た。1H NMR (400Hz, DMSO-d6): δ 9.93
(s, 1H), 7.91 (d, 2H), 7.75 (d, 2H), 7.61 (m, 1 H), 7.52 (d, 2H), 7.43 (m, 2H),
7.36 (m, 3H), 7.18 (d, 3 H), 4.32 (d, 2H), 4.26 (m, 1 H), 4.07 (d, 2H), 3.80
(d, 2H), 1.39 (s, 9H)
【０４５８】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル［４−（グリシルアミノ）ベンジル］カルバメート（＃Ｂ１１９）の合成：＃Ｂ１１８（７．０ｇ、１４．０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（７０ｍＬ）中溶液に、室温でピペリジン（４．７ｍＬ、４７．５ｍｍｏｌ、３．４当量）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、真空で蒸発させた。残留物を石油エーテル（１００ｍＬ×２）で洗浄し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）および石油エーテル（２００ｍＬ）から再結晶して、＃Ｂ１１９（３．３ｇ、８４．６％）を白色固体として得た1H NMR (400Hz, CDCl3): δ 9.37 (s, 1H), 7.57 (d, 2H), 7.25 (d, 2H), 4.80 (br, 1H), 4.27 (d,
2H), 3.47 (s, 2H), 1.45 (s, 9H)
【０４５９】
ステップ３：９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル［６−（｛２−［（４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝フェニル）アミノ］−２−オキソエチル｝アミノ）−６−オキソヘキシル］カルバメート（＃Ｂ１２０）の合成：６−｛［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］アミノ｝ヘキサン酸（２．６６ｇ、７．５３ｍｍｏｌ、１．０当量）の乾燥ＤＣＭ（５０ｍＬ）中溶液に、０℃でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．９３ｇ、１５．１ｍｍｏｌ、２．０当量）およびＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、２．８６ｇ、７．５３ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌し、＃Ｂ１１９（２．１ｇ、７．５３ｍｍｏｌ、１．０当量）を一度に加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を濾過し、固体をＤＣＭで洗浄し、真空乾固して、＃Ｂ１２０（４ｇ、８６．４％）を白色固体として得た。1H NMR (400Hz, DMSO-d6): δ 9.91
(s, 1H), 8.11 (br, 1H), 7.90 (d, 2H), 7.69 (d, 2H), 7.51 (d, 2H), 7.41 (m, 2H),
7.33 (m, 3H), 7.17 (d, 2H), 4.28 (m, 3H), 4.06 (d, 2H), 3.86 (br, 2H), 2.97 (m,
2H), 2.15 (m, 2H), 1.51 (m, 2H), 1.38 (m, 12H); LCMS (プロトコルI): m/z  637.1 (M+Na]+, 保持時間=
1.18分.
【０４６０】
ステップ４：９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル｛６−［（２−｛［４−（アミノメチル）フェニル］アミノ｝−２−オキソエチル）アミノ］−６−オキソヘキシル｝カルバメートトリフルオロ酢酸塩（＃Ｂ１２１）の合成：＃Ｂ１２０（１ｇ、１．６３ｍｍｏｌ、１．０当量）の乾燥ＤＣＭ（２０ｍＬ）中懸濁液に、０℃でトリフルオロ酢酸（６ｍＬ、大過剰）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、真空で濃縮した。残留物を水（３０ｍＬ）に懸濁し、凍結乾燥して、＃Ｂ１２１（１．２ｇ、１００％）を淡黄色固体として得た。1H NMR (400Hz, DMSO-d6): δ10.08
(s, 1H), 8.15 (br, 4H), 7.90 (d, 2H), 7.69 (d, 2H), 7.63 (d, 2H), 7.41 (m, 8H),
4.30 (m, 3H), 3.98 (m, 3H), 3.87 (d, 2H), 2.97 (m, 2H), 2.17 (m, 2H), 1.51 (m,
2H), 1.40 (m, 2H), 1.26 (m, 2H): LCMS (プロトコルI):
m/z  537.1 (M+Na]+, 保持時間= 1.10分.
【０４６１】
ステップ５：（２Ｓ，３Ｚ）−５−｛［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−｛（２Ｅ，４Ｅ）−５−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｓ）−７−｛２−［（４−｛［Ｎ−（６−｛［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］アミノ｝ヘキサノイル）グリシル］アミノ｝ベンジル）アミノ］−２−オキソエチル｝−４−ヒドロキシ−１，６−ジオキサスピロ［２．５］オクタ−５−イル］−３−メチルペンタ−２，４−ジエン−１−イル｝−２，５−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］アミノ｝−５−オキソペンタ−３−エン−２−イルアセテート（＃Ｂ１２２）の合成：＃Ｂ１２１（３２．７ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ、１当量）のテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）およびメタノール（０．１ｍＬ）中溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２６．０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、４．５当量）を加えた。全反応混合物を＃Ｂ１（２８ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ、１当量）のテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）中冷却（０℃）溶液に加え、反応物を室温に加温した。１時間後、反応物を真空で濃縮し、残留物を逆相クロマトグラフィー（方法Ａ）により精製して、＃Ｂ１２２（１２．４ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ、２７％）を得た：ＬＣＭＳ（プロトコルＤ）：ｍ／ｚ１０３２．６［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間＝０．９２分。
【０４６２】
ステップ６：（２Ｓ，３Ｚ）−５−｛［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−｛（２Ｅ，４Ｅ）−５−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｓ）−７−｛２−［（４−｛［（｛４−［（Ｎ−｛６−［（ブロモアセチル）アミノ］ヘキサノイル｝グリシル）アミノ］ベンジル｝オキシ）カルボニル］アミノ｝ベンジル）アミノ］−２−オキソエチル｝−４−ヒドロキシ−１，６−ジオキサスピロ［２．５］オクタ−５−イル］−３−メチルペンタ−２，４−ジエン−１−イル｝−２，５−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］アミノ｝−５−オキソペンタ−３−エン−２−イルアセテート（＃Ｂ１２３）の合成。＃Ｂ１２２（１２．４ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、１当量）のジメチルホルムアミド（０．７ｍＬ、０．０１Ｍ）中溶液に、ピペリジン（原液［ピペリジン１００ｕＬをＤＭＦ（１ｍｌ）に溶解することにより調製した］１１ｕＬ、０．０１３ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。反応物を１６時間撹拌し、次いでブロモ酢酸Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル（２．８ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、１当量）のテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）中溶液を滴下添加した。反応物を１６時間撹拌し、真空で濃縮し、残留物を逆相クロマトグラフィー（方法Ａ）により精製して、＃Ｂ１２３を固体として得た。収量：２．５ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、２２％。ＬＣＭＳ（プロトコルＤ）：ｍ／ｚ９３２．２［Ｍ＋Ｈ］＋保持時間＝０．７６分。
【０４６３】
（実施例Ａ３８）
（２Ｓ，３Ｚ）−５−｛［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−｛（２Ｅ，４Ｅ）−５−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｓ）−７−（２−カルバムイミドアミド−２−オキソエチル）−４−ヒドロキシ−１，６−ジオキサスピロ［２．５］オクタ−５−イル］−３−メチルペンタ−２，４−ジエン−１−イル｝−２，５−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］アミノ｝−５−オキソペンタ−３−エン−２−イルアセテート（＃Ｂ１２４）および（２Ｓ，３Ｚ）−５−（｛（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（２Ｅ，４Ｅ）−５−｛（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｓ）−７−［２−（Ｎ’−｛［（３Ｒ，５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ）−７−｛（１Ｅ，３Ｅ）−５−［（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−｛［（２Ｚ，４Ｓ）−４−（アセチルオキシ）ペンタ−２−エノイル］アミノ｝−３，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］−３−メチルペンタ−１，３−ジエン−１−イル｝−８−ヒドロキシ−１，６−ジオキサスピロ［２．５］オクタ−５−イル］アセチル｝カルバムイミドアミド）−２−オキソエチル］−４−ヒドロキシ−１，６−ジオキサスピロ［２．５］オクタ−５−イル｝−３−メチルペンタ−２，４−ジエン−１−イル］−２，５−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル｝アミノ）−５−オキソペンタ−３−エン−２−イルアセテート（＃Ｂ１２５）の調製
【０４６４】
【化９３】
2015535004.tif 000095
ステップ１：（２Ｓ，３Ｚ）−５−｛［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−｛（２Ｅ，４Ｅ）−５−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｓ）−７−（２−カルバムイミドアミド−２−オキソエチル）−４−ヒドロキシ−１，６−ジオキサスピロ［２．５］オクタ−５−イル］−３−メチルペンタ−２，４−ジエン−１−イル｝−２，５−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］アミノ｝−５−オキソペンタ−３−エン−２−イルアセテート（＃Ｂ１２４）および（２Ｓ，３Ｚ）−５−（｛（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（２Ｅ，４Ｅ）−５−｛（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｓ）−７−［２−（Ｎ’−｛［（３Ｒ，５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ）−７−｛（１Ｅ，３Ｅ）−５−［（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−｛［（２Ｚ，４Ｓ）−４−（アセチルオキシ）ペンタ−２−エノイル］アミノ｝−３，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］−３−メチルペンタ−１，３−ジエン−１−イル｝−８−ヒドロキシ−１，６−ジオキサスピロ［２．５］オクタ−５−イル］アセチル｝カルバムイミドアミド）−２−オキソエチル］−４−ヒドロキシ−１，６−ジオキサスピロ［２．５］オクタ−５−イル｝−３−メチルペンタ−２，４−ジエン−１−イル］−２，５−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル｝アミノ）−５−オキソペンタ−３−エン−２−イルアセテート（＃Ｂ１２５）の合成：＃ＮＰ１（１３５ｍｇ、純度約６０％、約０．１５ｍｍｏｌ）およびＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、７２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１．２当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、１．０ｍＬ）中混合物に、０℃でＮ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（３０ｕＬ、＃当量）を加えた。周囲温度で１０分間撹拌した後、混合物をグアニジン塩酸塩（４００ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ、２８当量）およびＮ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（１００ｕＬ）の１：１メチルスルホキシド／水（３．０ｍＬ）中溶液に移した。得られた溶液を２０分間撹拌し、逆相クロマトグラフィー（方法Ｂ＊）を用いて精製して、（＃Ｂ１２４）および（＃Ｂ１２５）を白色粉体として得た。
＃Ｂ１２４：収量：５５．６ｍｇ、収率３８％、ＨＰＬＣ（プロトコルＮ）：保持時間＝８．０１分（純度８７％）。LCMS (プロトコルM): m/z 577.44 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 多重線, JはHz単位) δ 7.80 (d, J =
7.9, 1H, D2O交換可能),  6.36 (dq, J = 6.0,
6.0, 1H), 6.27 (br d, J = 16.0, 1H), 6.11 (d, J = 11.3, 1H), 5.87 (dd, J =
11.3, 7.4, 1H), 5.60 (dd, J = 15.6, 5.5, 1H), 5.51 (br dd, J = 7.4, 7.4, 1H), 4.93
(d, J = 5.8, 1H, D2O交換可能), 4.29 (m, 1H),
4.22 (m, 1H), 3.65 (m, 2H), 3.50 (br dd, J = 6.0, 6.0, 1H), 3.22 (dd, J = 4.7,
4.7, 1H), 2.73 (d, J = 5.1, 1H), 2.56 (d, J = 5.1, 1H), 2.46 (m, 1H), 2.32 (m,
2H), 2.20 (m, 1H), 1.98(s, 3H), 1.82 (m, 1H), 1.80 (m, 2H), 1.69 (s, 3H), 1.65
(m, 1H), 1.52 (dd, J = 13.2, 3.5, 1H), 1.25 (d, J = 6.2, 3H), 1.07 (d, J = 6.0,
3H), 0.95 (d, J = 7.4, 3H).
＃Ｂ１２５：収量：４９．０ｍｇ、収率３６％、ＨＰＬＣ（プロトコルＮ）：保持時間＝１０．１４分（純度９０％）。LCMS (プロトコルM): m/z 1094.76 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 多重線, JはHz単位) δ 7.78 (d, J =
7.9, 2H, D2O交換可能),  6.36 (dq, J = 6.0,
6.0, 2H), 6.27 (br d, J = 16.0, 2H), 6.11 (d, J = 11.7, 2H), 5.87 (dd, J =
11.7, 7.8, 2H), 5.60 (dd, J = 16.0, 5.0, 2H), 5.49 (br dd, J = 6.7, 6.7, 2H),
5.01 (br s, 2H, D2O交換可能), 4.32 (m, 2H), 4.25
(m, 2H), 3.65 (m, 4H), 3.49 (br dd, J = 6.6, 6.6, 2H), 3.28 (d, J = 4.3, 2H),
2.76 (d, J = 4.7, 2H), 2.59 (d, J = 4.7, 2H), 2.54 (m, 2H), 2.30 (m, 2H), 2.28
(m, 2H), 2.21 (m, 2H), 1.98(s, 6H), 1.83 (m, 2H), 1.80 (m, 4H), 1.69 (s, 6H),
1.65 (m, 2H), 1.52 (br d, J = 12.8, 2H), 1.25 (d, J = 6.2, 6H), 1.06 (d, J =
6.2, 6H), 0.94 (d, J = 7.0, 6H).
【０４６５】
例えば本願を通して記載している置換基を有する二量体化合物など、本明細書に開示した二量体化合物と同様の二量体化合物も本発明の範囲に含まれる。
【０４６６】
（実施例Ａ３９）
（２Ｓ，３Ｚ）−５−｛［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−｛（２Ｅ，４Ｅ）−５−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｓ）−７−｛２−［Ｎ’−（ブロモアセチル）カルバムイミドアミド］−２−オキソエチル｝−４−ヒドロキシ−１，６−ジオキサスピロ［２．５］オクタ−５−イル］−３−メチルペンタ−２，４−ジエン−１−イル｝−２，５−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］アミノ｝−５−オキソペンタ−３−エン−２−イルアセテート（＃Ｂ１２６）の調製
【０４６７】
【化９４】
2015535004.tif 000096
ステップ１：（２Ｓ，３Ｚ）−５−｛［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−｛（２Ｅ，４Ｅ）−５−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｓ）−７−｛２−［Ｎ’−（ブロモアセチル）カルバムイミドアミド］−２−オキソエチル｝−４−ヒドロキシ−１，６−ジオキサスピロ［２．５］オクタ−５−イル］−３−メチルペンタ−２，４−ジエン−１−イル｝−２，５−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］アミノ｝−５−オキソペンタ−３−エン−２−イルアセテート（＃Ｂ１２６）の合成。＃Ｂ１２４（２４．０ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ、１．０当量）およびブロモ酢酸Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル（２４．１ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ、２．０当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）中溶液に、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（１０ｕＬ）を加えた。得られた溶液を周囲温度で３０分間撹拌し、逆相クロマトグラフィー（方法Ｂ＊）を用いて精製して、＃Ｂ１２６を白色粉体として得た。収量：５．７ｍｇ、２０％。ＨＰＬＣ（プロトコルＮ）：保持時間＝１０．０１分（純度９９％）。LCMS (プロトコルM): m/z 697.35, 699.35 (1:1)
[M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 多重線, JはHz単位) δ 9.57(br s, 1H, D2O交換可能), 9.41(br
s, 1H, D2O交換可能), 9.24(br s, 1H, D2O交換可能), 9.08 (br s, 1H, D2O交換可能 ),
7.79 (d, J = 7.5, 1H, D2O交換可能),  6.36
(dq, J = 6.0, 6.0, 1H), 6.26 (br d, J = 16.0, 1H), 6.11 (d, J = 11.7, 1H), 5.87
(dd, J = 11.3, 7.4, 1H), 5.60 (m, 1H), 5.49 (m, 1H), 4.35-4.28 (m, 2H), 3.65
(m, 2H), 3.50 (br dd, J = 6.0, 6.0, 1H), 3.41 (s, 2H), 3.26 (d, J = 4.7, 1H),
2.78 (d, J = 4.3, 1H), 2.61 (d, J = 4.3, 1H), 2.55 (m, 1H), 2.32 (m, 2H), 2.20
(m, 1H), 1.98(s, 3H), 1.85 (m, 1H), 1.80 (m, 2H), 1.69 (s, 3H), 1.65 (m, 1H),
1.53 (dd, J = 13.2, 3.5, 1H), 1.25 (d, J = 6.2, 3H), 1.07 (d, J = 6.2, 3H),
0.95 (d, J = 6.6, 3H).
【０４６８】
（実施例Ａ４０）
（２Ｓ，３Ｚ）−５−｛［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−｛（２Ｅ，４Ｅ）−５−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｓ）−４−ヒドロキシ−７−｛２−［｛２−［（ヨードアセチル）（メチル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１，６−ジオキサスピロ［２．５］オクタ−５−イル］−３−メチルペンタ−２，４−ジエン−１−イル｝−２，５−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］アミノ｝−５−オキソペンタ−３−エン−２−イルアセテート（＃Ｂ１２８）の調製
【０４６９】
【化９５】
2015535004.tif 000097
ステップ１。（２Ｓ，３Ｚ）−５−｛［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−｛（２Ｅ，４Ｅ）−５−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｓ）−７−｛２−［（メチル（２−（メチルアミノ）エチル）アミノ）］−２−オキソエチル｝−４−ヒドロキシ−１，６−ジオキサスピロ［２．５］オクタ−５−イル］−３−メチルペンタ−２，４−ジエン−１−イル｝−２，５−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］アミノ｝−５−オキソペンタ−３−エン−２−イルアセテート（＃Ｂ１２７）の合成：＃Ｂ４９（５４．５ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）中溶液に、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−エチレンジアミン（１２０ｕＬ、１．１ｍｍｏｌ、１２当量）を加えた。反応混合物を周囲温度で５分間撹拌し、生成物を逆相クロマトグラフィー（方法Ｂ＊）を用いて精製して、（＃Ｂ１２７）を得た。収量：２９．１ｍｇ、５７％。ＨＰＬＣ（プロトコルＮ）：保持時間＝６．９２分（純度７６％）。ＬＣＭＳ（プロトコルＭ）：ｍ／ｚ６０６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７０】
ステップ２。（２Ｓ，３Ｚ）−５−｛［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−｛（２Ｅ，４Ｅ）−５−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｓ）−４−ヒドロキシ−７−｛２−［｛２−［（ヨードアセチル）（メチル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１，６−ジオキサスピロ［２．５］オクタ−５−イル］−３−メチルペンタ−２，４−ジエン−１−イル｝−２，５−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］アミノ｝−５−オキソペンタ−３−エン−２−イルアセテート（＃Ｂ１２８）の合成。ヨード酢酸（４３．１ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、４．８当量）およびＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ、６４．１０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、６．３当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）中溶液を、周囲温度で１０分間撹拌し、次いで（＃Ｂ１２７）（２９．１ｍｇ、純度７６．０％、０．０４８ｍｍｏｌ、１当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．２ｍｌ）中溶液に移した。反応混合物を２０分間撹拌し、逆相クロマトグラフィーにより精製して、（＃Ｂ１２８）を白色粉体として得た。収量：１２．２ｍｇ、５４％。ＨＰＬＣ分析（プロトコルＮ）：保持時間＝９．５７分（純度９５．２％）。LCMS (プロトコルM): m/z 774.2 [M+H]+. 1H
NMR (400 MHz, DMSO-d6, 多重線, JはHz単位) δ 7.80 (d, J =
7.4, 1H, D2O交換可能),  6.36 (dq, J = 6.2,
6.2, 1H), 6.33 (br d, J = 15.5, 1H), 6.11 (d, J = 11.3, 1H), 5.86 (dd, J =
11.7, 7.8, 1H), 5.60 (dd, J = 16.0, 4.7, 1H), 5.52 (br dd, J = 6.6, 6.6, 1H),
4.98 (m, 1H, D2O交換可能), 4.26 (m, 2H), 3.65
(m, 2H), 3.51 (br dd, J = 6.2, 6.2, 1H), 3.46-3.35 (m, 6H), 3.24 (m, 1H), 3.02
(s, 1.5H), 2.97 (s, 1.5H), 2.95 (s, 1.5H), 2.82 (s, 1.5H), 2.76 (m, 1H), 2.65
(m, 1H), 2.59 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), 2.30 (m, 1H), 2.22 (m, 1H), 1.98 (s, 3H),
1.86 (m, 1H), 1.80 (m, 2H), 1.70 (s, 3H), 1.65 (m, 1H), 1.49 (dd, J = 12.5,
2.7, 1H), 1.25 (d, J = 6.2, 3H), 1.07 (d, J = 6.2, 3H), 0.95 (d, J = 7.0, 3H).
【０４７１】
（実施例Ａ４１）
（２Ｚ）−Ｎ−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−｛（２Ｅ，４Ｅ）−５−［（３Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−７−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１，６−ジオキサスピロ［２．５］オクタ−５−イル］−３−メチルペンタ−２，４−ジエン−１−イル｝−２，５−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］−４−オキソペンタ−２−エンアミド（＃Ｂ１２９）の調製。
【０４７２】
【化９６】
2015535004.tif 000098
ステップ１。（２Ｚ）−Ｎ−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−｛（２Ｅ，４Ｅ）−５−［（３Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−７−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１，６−ジオキサスピロ［２．５］オクタ−５−イル］−３−メチルペンタ−２，４−ジエン−１−イル｝−２，５−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］−４−オキソペンタ−２−エンアミド（＃Ｂ１２９）の合成：＃Ｂ３９（６０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１当量）のジクロロメタン（２ｍＬ）中溶液に、０℃でデス−マーチンペルヨージナン（１１９ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、２当量）を加え、氷浴を除去した。３５分後、飽和重炭酸ナトリウムおよびジクロロメタンを加え、水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒を真空で除去した。粗製物を逆相クロマトグラフィー（方法Ａ）により精製して、＃Ｂ１２９を白色固体として得た。収量：１９．０４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、３２％。LCMS (プロトコルD): m/z 475.3 [M+H]+, 保持時間= 0.70分.  1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6, 多重線, JはHz単位) δ d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.32 (s, 1 H), 6.77
(s, 1 H), 6.32 (s, 2 H), 6.27 (d, J = 16.0 Hz, 1 H), 5.60 (dd, J = 16.0および5.5 Hz, 1 H), 5.55-5.47 (m, 1 H), 4.58-4.50 (m, 1 H), 4.35-4.26 (m,
1 H), 3.69-3.59 (m, 2 H), 3.54-3.48 (m, 1 H), 2.65-2.51 (m, 3 H), 2.36-2.15 (m,
6 H), 1.88-1.73 (m, 3 H), 1.72-1.60 (m, 6 H), 1.37 (dd, J = 13.3および6.2 Hz, 1 H), 1.08 (d, J = 6.6 Hz, 3 H), 0.96 (d, J = 7.4 Hz, 3 H).
【０４７３】
（実施例Ａ４２）
（２Ｓ，３Ｚ）−５−｛［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−｛（２Ｅ，４Ｅ）−５−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｓ）−７−（２−アミノ−２−オキソエチル）−４−ヒドロキシ−１，６−ジオキサスピロ［２．５］オクタ−５−イル］−３−メチルペンタ−２，４−ジエン−１−イル｝−２，５−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］アミノ｝−５−オキソペンタ−３−エン−２−イルメチル［２−（メチルスルファニル）エチル］カルバメート（＃Ｂ１３０）の調製。
【０４７４】
【化９７】
2015535004.tif 000099
ステップ１。（２Ｓ，３Ｚ）−５−｛［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−｛（２Ｅ，４Ｅ）−５−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｓ）−７−（２−アミノ−２−オキソエチル）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１，６−ジオキサスピロ［２．５］オクタ−５−イル］−３−メチルペンタ−２，４−ジエン−１−イル｝−２，５−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］アミノ｝−５−オキソペンタ−３−エン−２−イルアセテート（＃Ｂ１３１）の合成：＃Ｂ９（１１９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１当量）のジクロロメタン（３ｍＬ）中溶液に、０℃で２，６−ルチジン（１０４μＬ、０．８９ｍｍｏｌ、４当量）を、続いてｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリル−トリフルオロメタンスルホネート（１６０μＬ、０６７ｍｍｏｌ、３当量）を滴下添加した。７０分後、反応物を飽和重炭酸ナトリウムおよびジクロロメタンで希釈し、抽出し、溶媒分離管上で濾過し、溶媒を真空で除去した。所望の粗製物を水中０．０２％酢酸（容量／容量）およびアセトニトリル中０．０２％酢酸（容量／容量）（５％から１００％）で溶出した逆相中圧液体クロマトグラフィーにより精製して、＃Ｂ１３１を白色固体として得た。収量：３４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、２３％。ＬＣＭＳ（プロトコルＣ）：ｍ／ｚ６７１．３［Ｍ＋Ｎａ］＋、保持時間＝２．０８分。
【０４７５】
ステップ２。（２Ｚ，４Ｓ）−Ｎ−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−｛（２Ｅ，４Ｅ）−５−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｓ）−７−（２−アミノ−２−オキソエチル）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１，６−ジオキサスピロ［２．５］オクタ−５−イル］−３−メチルペンタ−２，４−ジエン−１−イル｝−２，５−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］−４−ヒドロキシペンタ−２−エンアミド（＃Ｂ１３２）の合成。＃Ｂ１３１（３２ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ、１当量）の４：１テトラヒドロフラン：水（１ｍＬ）中溶液に、水酸化リチウム（１１．７ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、１０当量）を加え、混合物を室温で２１時間撹拌した。反応物を真空で濃縮し、残留物を酢酸エチルおよび水に溶解した。水層を酢酸エチル（３×）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空で濃縮した。水中０．０２％酢酸（容量／容量）およびアセトニトリル中０．０２％酢酸（容量／容量）（１０％から１００％）で溶出した逆相中圧液体クロマトグラフィーにより精製して、＃Ｂ１３２を白色固体として得た。収量：１１．３ｍｇ、０．０１９ｍｏｌ、３８％。ＬＣＭＳ（プロトコルＤ）：ｍ／ｚ６２９．３［Ｍ＋Ｎａ］＋、保持時間＝０．９８分。
【０４７６】
ステップ３。（２Ｓ，３Ｚ）−５−｛［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−｛（２Ｅ，４Ｅ）−５−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｓ）−７−（２−アミノ−２−オキソエチル）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１，６−ジオキサスピロ［２．５］オクタ−５−イル］−３−メチルペンタ−２，４−ジエン−１−イル｝−２，５−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］アミノ｝−５−オキソペンタ−３−エン−２−イルメチル［２−（メチルスルファニル）エチル］カルバメート（＃Ｂ１３３）の合成：＃Ｂ１３２（６３．２ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ、１当量）のジクロロメタン（１．８ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（７３μＬ、０．５２０ｍｍｏｌ、５当量）、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（８．９ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ、０．７当量）およびビス−（４−ニトロフェニル）−カルボネート（１０６ｍｇ、０．３４３ｍｍｏｌ、３．３当量）を加え、反応物を室温で２．５時間撹拌した。この混合物の３分の１に、Ｎ−メチル−２−（メチルスルファニル）エタンアミン塩酸塩（２４．６ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ、１．６７当量）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。反応物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出し、溶媒分離管上で濾過し、ジメチルスルホキシド（１ｍＬ）で希釈し、真空で濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー（方法Ａ）により精製して、＃Ｂ１３３を得た。収量：１５．２ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ、２０％。ＬＣＭＳ（プロトコルＣ）：ｍ／ｚ７６０．７６［Ｍ＋Ｎａ］＋、保持時間＝２．１９分。
【０４７７】
ステップ４。（２Ｓ，３Ｚ）−５−｛［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−｛（２Ｅ，４Ｅ）−５−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｓ）−７−（２−アミノ−２−オキソエチル）−４−ヒドロキシ−１，６−ジオキサスピロ［２．５］オクタ−５−イル］−３−メチルペンタ−２，４−ジエン−１−イル｝−２，５−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］アミノ｝−５−オキソペンタ−３−エン−２−イルメチル［２−（メチルスルファニル）エチル］カルバメート（＃Ｂ１３０）の合成：０℃に冷却した＃Ｂ１３３（１５．２ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ、１当量）のテトラヒドロフラン（０．４ｍＬ）中溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリド（テトラヒドロフラン中１Ｍ、５３μＬ、０．０５３ｍｍｏｌ、２．５当量）を加え、１０分後反応物を室温に加温した。１．５時間後、反応物を真空で濃縮し、残留物を逆相クロマトグラフィー（方法Ａ）により精製して、＃Ｂ１３０を得た。収量：８．５ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ、６５％。LCMS (プロトコルD): m/z 646.3 [M+Na]+,
保持時間= 0.79分.  1H
NMR (400 MHz, DMSO-d6, 多重線, JはHz単位) δ 7.77 (d, J =
8.2 Hz, 1 H), 7.31 (s, 1 H), 6.77 (s, 1 H), 6.32 (d, J = 16.0 Hz, 1 H),
6.26-6.18 (m, 1 H), 6.09 (d, J = 11.5 Hz, 1 H), 5.89 (dd, J = 11.5および7.0 Hz, 1 H), 5.60 (dd, J = 16.0および5.5 Hz, 1
H), 5.54-5.47 (m, 1 H), 5.00 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 4.29-4.21 (m, 2 H),
3.69-3.61 (m, 2 H), 3.54-3.47 (m, 1 H), 3.42-3.33 (m, 2 H), 3.26-3.21 (m, 1 H),
2.89-2.78 (m, 3 H), 2.74 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 2.64-2.56 (m, 3 H), 2.36-2.17
(m, 4 H), 2.07 (s, 3 H), 1.90-1.78 (m, 3 H), 1.72-1.61 (m, 4 H), 1.54-1.46 (m,
1 H), 1.26 (d, J = 6.6 Hz, 3 H), 1.07 (d, J = 6.2 Hz, 3 H), 0.96 (d, J = 7.0
Hz, 3 H).
【０４７８】
（実施例Ａ４３）
（２Ｓ，３Ｚ）−５−｛［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−｛（２Ｅ，４Ｅ）−５−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｓ）−７−（２−アミノ−２−オキソエチル）−４−ヒドロキシ−１，６−ジオキサスピロ［２．５］オクタ−５−イル］−３−メチルペンタ−２，４−ジエン−１−イル｝−２，５−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］アミノ｝−５−オキソペンタ−３−エン−２−イルピペリジン−１−カルボキシレート（＃Ｂ１３４）の調製。
【０４７９】
【化９８】
2015535004.tif 000100
ステップ１。（２Ｓ，３Ｚ）−５−｛［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−｛（２Ｅ，４Ｅ）−５−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｓ）−７−（２−アミノ−２−オキソエチル）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１，６−ジオキサスピロ［２．５］オクタ−５−イル］−３−メチルペンタ−２，４−ジエン−１−イル｝−２，５−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］アミノ｝−５−オキソペンタ−３−エン−２−イルピペリジン−１−カルボキシレート（＃Ｂ１３５）の合成：実施例Ａ４２のステップ３に記載した手順を用い、化合物＃Ｂ１３３の調製にて記載した手順を用いて、＃Ｂ１３２（６３．２ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ、１．０当量）、トリエチルアミン（７３μＬ、０．５２０ｍｍｏｌ、５当量）、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（８．９ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ、０．７当量）およびビス−（４−ニトロフェニル）−カルボネート（１０６ｍｇ、０．３４３ｍｍｏｌ、３．３当量）ならびにピペリジン（１４．８ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ、１．７当量）から、標題化合物を収率１８％で調製した。ＬＣＭＳ（プロトコルＤ）：ｍ／ｚ７４０．５［Ｍ＋Ｎａ］＋、保持時間＝１．１３分。
【０４８０】
ステップ２。（２Ｓ，３Ｚ）−５−｛［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−｛（２Ｅ，４Ｅ）−５−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｓ）−７−（２−アミノ−２−オキソエチル）−４−ヒドロキシ−１，６−ジオキサスピロ［２．５］オクタ−５−イル］−３−メチルペンタ−２，４−ジエン−１−イル｝−２，５−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］アミノ｝−５−オキソペンタ−３−エン−２−イルピペリジン−１−カルボキシレート（＃Ｂ１３４）の合成：化合物＃Ｂ１３０にて記載した手順を用いて、＃Ｂ１３５（１３．５ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）およびテトラブチルアンモニウムフルオリド１２．８ｍｇ（テトラヒドロフラン中１Ｍ、５３μＬ、０．０５３ｍｍｏｌ、２．５当量）から、標題化合物を収率７６％で調製した。LCMS (プロトコルD): m/z 626.60 [M+Na]+,
保持時間= 0.81分. 1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6, 多重線, JはHz単位) δ 7.77 (d, J =
7.80 Hz, 1 H), 7.31 (s, 1 H), 6.77 (s, 1 H), 6.32 (d, J = 15.6 Hz, 1 H),
6.26-6.17 (m, 1 H), 6.09 (d, J = 11.7 Hz, 1 H), 5.89 (dd, J = 11.7および7.4 Hz, 1 H), 5.60 (dd, J = 16.0および5.5 Hz, 1
H), 5.54-5.47 (m, 1 H), 5.00 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 4.29-4.20 (m, 2 H),
3.69-3.61 (m, 2 H), 3.54-3.47 (m, 1 H), 3.27-3.21 (m, 1 H), 2.75 (d, J = 5.1
Hz, 1 H), 2.58 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 2.36-2.16 (m, 4 H), 1.88-1.78 (m, 3 H),
1.73-1.61 (m, 4 H), 1.57-1.38 (m, 7 H), 1.25 (d, J = 6.2 Hz, 3 H), 1.07 (d, J =
6.2 Hz, 3 H), 0.96 (d, J = 7.4 Hz, 3 H).
【０４８１】
（実施例Ａ４４）
（２Ｓ，３Ｚ）−５−｛［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−｛（２Ｅ，４Ｅ）−５−［（３Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−７−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１，６−ジオキサスピロ［２．５］オクタ−５−イル］−３−メチルペンタ−２，４−ジエン−１−イル｝−２，５−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］アミノ｝−５−オキソペンタ−３−エン−２−イルピペラジン−１−カルボキシレート、酢酸塩（＃Ｂ１３６）の調製
【０４８２】
【化９９】
2015535004.tif 000101
ステップ１。（２Ｓ，３Ｚ）−５−｛［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−｛（２Ｅ，４Ｅ）−５−［（３Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−７−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１，６−ジオキサスピロ［２．５］オクタ−５−イル］−３−メチルペンタ−２，４−ジエン−１−イル｝−２，５−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］アミノ｝−５−オキソペンタ−３−エン−２−イルピペラジン−１−カルボキシレート、酢酸塩（＃Ｂ１３６）の合成：化合物＃Ｂ１３３の調製にて記載した手順を用いて、３７ｍｇ（０．０７８ｍｍｏｌ）トリエチルアミン（３９．７ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、５当量）、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（６．７ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ、０．７当量）、ビス−（４−ニトロフェニル）−カルボネート（８４．７ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ、３．５当量）およびピペラジン（１６．８ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ、２．５当量）から、標題化合物を収率２７％で調製した。ＨＰＬＣ（プロトコルＡＡ）：保持時間＝６．３１８分（純度９５％）。LCMS (プロトコルC):  m/z 589.4 [M+H]+ 
保持時間= 0.97分. 1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6) δ7.77 (d, J = 8.20 Hz, 1
H), 7.31 (s, 1 H), 6.77 (s, 1 H), 6.31-6.17 (m, 2 H), 6.09 (d, J = 11.7 Hz, 1
H), 5.89 (dd, J = 11.7および7.4 Hz, 1 H), 5.60 (dd, J =
15.6および5.5 Hz, 1 H), 5.55-5.45 (m, 1 H), 4.57-4.50 (m,
1 H), 4.35-4.25 (m, 1 H), 3.69-3.60 (m, 2 H), 3.54-3.46 (m, 2 H), 2.65-2.53 (m,
4 H) 2.36-2.14 (m, 4 H), 1.88 (s, 3 H), 1.85-1.73 (m, 3 H), 1.72-1.61 (m, 5 H),
1.41-1.33 (m, 1 H), 1.25 (d, J = 6.2 Hz, 3 H), 1.07 (d, J = 6.2 Hz, 3 H), 0.95
(d, J = 7.0 Hz, 3 H).
【０４８３】
（実施例Ａ４５）
（２Ｓ，３Ｚ）−５−｛［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−｛（２Ｅ，４Ｅ）−５−［（３Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−７−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１，６−ジオキサスピロ［２．５］オクタ−５−イル］−３−メチルペンタ−２，４−ジエン−１−イル｝−２，５−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］アミノ｝−５−オキソペンタ−３−エン−２−イル−４−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（＃Ｂ１３７）の調製。
【０４８４】
【化１００】
2015535004.tif 000102
ステップ１。（２Ｓ，３Ｚ）−５−｛［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−｛（２Ｅ，４Ｅ）−５−［（３Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−７−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１，６−ジオキサスピロ［２．５］オクタ−５−イル］−３−メチルペンタ−２，４−ジエン−１−イル｝−２，５−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］アミノ｝−５−オキソペンタ−３−エン−２−イル−４−メチルピペラジン−１−カルボキシレート、酢酸塩（＃Ｂ１３７）の合成：化合物＃Ｂ１３３の調製にて記載した手順を用いて、３７ｍｇ（０．０７８ｍｍｏｌ）トリエチルアミン（３９．７ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、５当量）、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（６．７ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ、０．７当量）、ビス−（４−ニトロフェニル）−カルボネート（８４．７ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ、３．５当量）および１−Ｍｅ−ピペラジン（１９．５ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ、２．５当量）から、標題化合物を収率２７％で調製した。LCMS (プロトコルC):  m/z 603.4 [M+H]+ 
保持時間= 1.29分. 1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6) δ 7.77 (d, J = 7.8 Hz, 1 H),
7.32 (s, 1 H), 6.77 (s, 1 H), 6.32-6.19 (m, 2 H), 6.10 (d, J = 11.7 Hz, 1 H),
5.89 (dd, J = 11.7および7.4 Hz, 1 H), 5.60 (dd, J = 16.0および5.9 Hz, 1 H), 5.55-5.47 (m, 1 H), 4.58-4.50 (m, 1 H), 4.35-4.26 (m,
1 H), 3.71-3.61 (m, 2 H), 3.55-3.47 (m, 2 H), 2.65-2.53 (m, 3 H), 2.36-2.14 (m,
8 H), 1.89 (s, 3 H), 1.85-1.74 (m, 3 H), 1.72-1.61 (m, 5 H), 1.42-1.33 (m, 1
H), 1.26 (d, J = 6.2 Hz, 3 H), 1.07 (d, J = 6.2 Hz, 3 H), 0.96 (d, J = 7.4 Hz,
3 H).
【０４８５】
（実施例Ａ４６）
（２Ｓ，３Ｚ）−５−｛［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−｛（２Ｅ，４Ｅ）−５−［（３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−７−｛［（１Ｈ−イミダゾール−１−イルカルボニル）アミノ］メチル｝−１，６−ジオキサスピロ［２．５］オクタ−５−イル］−３−メチルペンタ−２，４−ジエン−１−イル｝−２，５−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］アミノ｝−５−オキソペンタ−３−エン−２−イルアセテート（＃Ｂ１３８）および（２Ｚ，４Ｓ）−Ｎ−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−｛（２Ｅ，４Ｅ）−５−［（３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−７−（アミノメチル）−１，６−ジオキサスピロ［２．５］オクタ−５−イル］−３−メチルペンタ−２，４−ジエン−１−イル｝−２，５−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］−４−ヒドロキシペンタ−２−エンアミド、酢酸塩（＃Ｂ１３９）および（２Ｓ，３Ｚ）−５−｛［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−｛（２Ｅ，４Ｅ）−５−［（３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−７−（アミノメチル）−１，６−ジオキサスピロ［２．５］オクタ−５−イル］−３−メチルペンタ−２，４−ジエン−１−イル｝−２，５−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］アミノ｝−５−オキソペンタ−３−エン−２−イルアセテート、酢酸塩（＃Ｂ１４０）の調製。
【０４８６】
【化１０１】
2015535004.tif 000103
ステップ１ａ。（２Ｓ，３Ｚ）−５−｛［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−｛（２Ｅ，４Ｅ）−５−［（３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−７−｛［（１Ｈ−イミダゾール−１−イルカルボニル）アミノ］メチル｝−１，６−ジオキサスピロ［２．５］オクタ−５−イル］−３−メチルペンタ−２，４−ジエン−１−イル｝−２，５−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］アミノ｝−５−オキソペンタ−３−エン−２−イルアセテート（＃Ｂ１３８）の合成：＃Ｂ２２（１５．９ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ、１当量）のアセトニトリル（０．６ｍＬ）中溶液に、室温でカルボニルジイミダゾール（７．４ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、反応物を１０分間撹拌した。次いで反応物を６０℃に５．５時間加熱し、室温に冷却した。水およびジクロロメタンを加え、水層を抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒を真空で除去した。所望の粗製物を逆相クロマトグラフィー（方法Ａ）により精製して、＃Ｂ１３８を白色固体として得た。収量：３．４ｍｇ、０．００５９ｍｍｏｌ、２０％。ＬＣＭＳ（プロトコルＣ）：ｍ／ｚ５８５．４［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間＝１．４０分。ＨＰＬＣ（プロトコルＡＡ）保持時間＝７．４２６分（純度８３％）。
【０４８７】
ステップ１ｂ。（２Ｚ，４Ｓ）−Ｎ−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−｛（２Ｅ，４Ｅ）−５−［（３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−７−（アミノメチル）−１，６−ジオキサスピロ［２．５］オクタ−５−イル］−３−メチルペンタ−２，４−ジエン−１−イル｝−２，５−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］−４−ヒドロキシペンタ−２−エンアミド、酢酸塩（＃Ｂ１３９）の合成：＃Ｂ２２（３５．２ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ、１当量）のアセトニトリル（２．２ｍＬ）中溶液に、室温でカルボニルジイミダゾール（１６．２ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、反応物を３０分間撹拌した。次いで反応物を６０℃に５時間加熱した。反応物を室温に冷却し、アセトニトリル（３３ｍＬ）、水（１７ｍＬ）および１Ｎ  ＮａＯＨ（１７ｍＬ）の溶液に加え、室温で１５分間撹拌した。反応物を水で希釈し、アセトニトリルを真空で除去した。水溶液をジクロロメタンで抽出し、酢酸（０．５ｍＬ）で中和し、真空で濃縮した。残留物をアセトニトリルに溶解し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮した。所望の粗製物を逆相クロマトグラフィー（方法Ａ）により精製して、＃Ｂ１３９を白色固体として得た。収量：７．７ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、２３％。LCMS (プロトコルC): m/z 449.3 [M+H]+, 保持時間= 0.93分. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6,
多重線, JはHz単位) δ7.76 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 6.26 (d, J =
15.6 Hz, 1 H), 5.97 (d, J = 11.7 Hz, 1 H), 5.86 (dd, J = 11.7および7.0 Hz, 1 H), 5.67 (dd, J = 15.6および5.8 Hz, 1
H), 5.56-5.49 (m, 1 H), 5.21-5.13 (m, 1 H), 4.54-4.46 (m, 1 H), 3.79-3.71 (m, 1
H), 3.70-3.60 (m, 2 H), 3.54-3.46 (m, 1 H), 2.80 (dd, J = 12.9および7.4 Hz, 1 H), 2.62 (s, 2 H), 2.58-2.53 (m, 1 H), 2.37-2.14 (m, 2 H),
1.89-1.56 (m, 11 H), 1.44 (dd, J = 13.3および7.4 Hz, 1 H),
1.11 (d, J = 6.6 Hz, 3 H), 1.07 (d, J = 6.2 Hz, 3 H), 0.96 (d, J = 7.4 Hz, 3
H).
【０４８８】
ステップ１ｃ。（２Ｓ，３Ｚ）−５−｛［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−｛（２Ｅ，４Ｅ）−５−［（３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−７−（アミノメチル）−１，６−ジオキサスピロ［２．５］オクタ−５−イル］−３−メチルペンタ−２，４−ジエン−１−イル｝−２，５−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］アミノ｝−５−オキソペンタ−３−エン−２−イルアセテート、酢酸塩（＃Ｂ１４０）の合成：＃Ｂ２２（５０．８ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ、１当量）のアセトニトリル（３．１ｍＬ）中溶液に、室温でカルボニルジイミダゾール（２３．４ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、反応物を３０分間撹拌した。次いで反応物を６５℃に４時間加熱した。反応物を室温に冷却し、アセトニトリル（８３ｍＬ）、水（６ｍＬ）および１Ｎ  ＮａＯＨ（６ｍＬ）の溶液に加え、室温で３５分間撹拌した。反応物を酢酸（０．３５ｍＬ）で中和し、真空で濃縮した。残留物をアセトニトリルに溶解し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮した。所望の粗製物を逆相クロマトグラフィー（方法Ａ）により精製して、＃Ｂ１４０を得た。収量：１５ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ、３２％。LCMS (プロトコルC): m/z 491.3 [M+H]+, 保持時間= 1.13分.  HPLC (プロトコルAA) 保持時間= 6.969分 (純度 87%). 1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6, 多重線, JはHz単位) δ 7.78 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.42-6.30 (m,
1 H), 6.26 (d, J = 16.0 Hz, 1 H), 6.11 (d, J = 11.5 Hz, 1 H), 5.87 (dd, J =
11.5および7.4 Hz, 1 H), 5.67 (dd, J = 16.0および5.8 Hz, 1 H), 5.56-5.49 (m, 1 H), 4.54-4.46 (m, 1 H), 3.81-3.73 (m,
1 H), 3.69-3.61 (m, 2 H), 3.54-3.46 (m, 1 H), 2.80 (dd, J = 12.9および7.4 Hz, 1 H), 2.63 (s, 2 H), 2.58-2.53 (m, 1 H), 2.37-2.14 (m, 2 H),
1.98 (s, 3 H), 1.84-1.56 (m, 8 H), 1.44 (dd, J = 13.3および7.4 Hz, 1 H), 1.25 (d, J = 6.2 Hz, 3 H), 1.07 (d, J = 6.6 Hz, 3 H),
0.96 (d, J = 7.0 Hz, 3 H).
【０４８９】
（実施例Ａ４７）
（２Ｓ，３Ｚ）−５−｛［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−｛（２Ｅ，４Ｅ）−５−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｓ）−４−ヒドロキシ−７−｛２−［（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１，６−ジオキサスピロ［２．５］オクタ−５−イル］−３−メチルペンタ−２，４−ジエン−１−イル｝−２，５−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］アミノ｝−５−オキソペンタ−３−エン−２−イルアセテート（＃Ｂ１４１）および（２Ｓ，３Ｚ）−５−｛［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−｛（２Ｅ，４Ｅ）−５−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｓ）−４−ヒドロキシ−７−｛２−［（ｃｉｓ−３−ヒドロキシシクロブチル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１，６−ジオキサスピロ［２．５］オクタ−５−イル］−３−メチルペンタ−２，４−ジエン−１−イル｝−２，５−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］アミノ｝−５−オキソペンタ−３−エン−２−イルアセテート（＃Ｂ１４２）および（２Ｓ，３Ｚ）−５−（｛（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（２Ｅ，４Ｅ）−５−｛（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｓ）−４−ヒドロキシ−７−［２−（２−メチルヒドラジニル）−２−オキソエチル］−１，６−ジオキサスピロ［２．５］オクタ−５−イル｝−３−メチルペンタ−２，４−ジエン−１−イル］−２，５−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル｝アミノ）−５−オキソペンタ−３−エン−２−イルアセテート（＃Ｂ１４３）および（２Ｓ，３Ｚ）−５−（｛（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（２Ｅ，４Ｅ）−５−｛（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｓ）−４−ヒドロキシ−７−［２−（１−メチルヒドラジニル）−２−オキソエチル］−１，６−ジオキサスピロ［２．５］オクタ−５−イル｝−３−メチルペンタ−２，４−ジエン−１−イル］−２，５−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル｝アミノ）−５−オキソペンタ−３−エン−２−イルアセテート（＃Ｂ１４４）および（２Ｓ，３Ｚ）−５−（｛（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（２Ｅ，４Ｅ）−５−｛（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｓ）−７−［２−（１，２−ジメチルヒドラジニル）−２−オキソエチル］−４−ヒドロキシ−１，６−ジオキサスピロ［２．５］オクタ−５−イル｝−３−メチルペンタ−２，４−ジエン−１−イル］−２，５−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル｝アミノ）−５−オキソペンタ−３−エン−２−イルアセテート（＃Ｂ１４５）の調製。
【０４９０】
【化１０２】
2015535004.tif 000104
ステップ１ａ。（２Ｓ，３Ｚ）−５−｛［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−｛（２Ｅ，４Ｅ）−５−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｓ）−４−ヒドロキシ−７−｛２−［（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１，６−ジオキサスピロ［２．５］オクタ−５−イル］−３−メチルペンタ−２，４−ジエン−１−イル｝−２，５−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］アミノ｝−５−オキソペンタ−３−エン−２−イルアセテート（＃Ｂ１４１）の合成：テトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）に溶解した＃Ｂ１（１９．７ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキサノール（５．７ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ、１．６当量）を加えた。１．５時間撹拌した後、反応物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出し、合わせた有機物を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。溶媒を真空で除去した。所望の粗製物を逆相クロマトグラフィー（方法Ａ）により精製して、＃Ｂ１４１を白色固体として得た。収量：１１．８ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、６０％。ＨＰＬＣ（プロトコルＡＡ）保持時間＝７．４０８分（純度９４％）。LCMS (プロトコルD): m/z 633.3 [M+H]+, 保持時間= 0.73分. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 7.79 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.68 (d, J = 7.8 Hz, 1 H),
6.42-6.32 (m, 1 H), 6.28 (d, J = 16.0 Hz, 1 H), 6.11 (d, J = 11.5 Hz, 1 H),
5.87 (dd, J = 11.5および7.4 Hz, 1 H), 5.59 (dd, J = 16.0および5.5 Hz, 1 H), 5.54-5.45 (m, 1 H), 5.00 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 4.49
(d, J = 4.3 Hz, 1 H), 4.30-4.15 (m, 2 H), 3.70-3.60 (m, 2 H), 3.54-3.39 (m, 2
H), 3.26-3.20 (m, 1 H), 2.74 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 2.58 (d, J = 5.1 Hz, 1 H),
2.37-2.10 (m, 3 H), 1.98 (s, 3 H), 1.89-1.59 (m, 10 H), 1.51-1.41 (m, 1 H),
1.25 (d, J = 6.6 Hz, 3 H), 1.20-1.10 (m, 4 H), 1.07 (d, J = 6.2 Hz, 3 H), 0.95
(d, J = 7.4 Hz, 3 H).
【０４９１】
ステップ１ｂ。（２Ｓ，３Ｚ）−５−｛［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−｛（２Ｅ，４Ｅ）−５−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｓ）−４−ヒドロキシ−７−｛２−［（ｃｉｓ−３−ヒドロキシシクロブチル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１，６−ジオキサスピロ［２．５］オクタ−５−イル］−３−メチルペンタ−２，４−ジエン−１−イル｝−２，５−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］アミノ｝−５−オキソペンタ−３−エン−２−イルアセテート（＃Ｂ１４２）の合成。＃Ｂ１（１６．２ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ、１当量）のテトラヒドロフラン／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５：１、０．６ｍＬ）中溶液に、室温でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１３．７μＬ、０．０７８ｍｍｏｌ、３当量）およびｔｒａｎｓ−３−アミノシクロブタノール塩酸塩（４．８ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ、１．５当量）（１２：４８ｐｍ）を加え、反応物を２時間撹拌した。更にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｕＬ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１３ｕＬ、０．０７８ｍｍｏｌ、３当量）およびｔｒａｎｓ−３−アミノシクロブタノール塩酸塩（３ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、０．９当量）を加え、反応物を更に３０分間撹拌した。反応物をジメチルスルホキシドで希釈し、真空で濃縮して、テトラヒドロフランを除去した。所望の粗製物を逆相クロマトグラフィー（方法Ａ）により精製して、＃Ｂ１４２を白色固体として得た。収量：９．５ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、６１％。ＨＰＬＣ（プロトコルＡＡ）保持時間＝７．０５７分（純度９１％）。LCMS (プロトコルD): m/z 627.1 [M+Na]+,
保持時間= 0.72分. 1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6) δ  8.03 (d, J = 7.8
Hz, 1 H), 7.79 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 6.42-6.32 (m, 1 H), 6.28 (d, J = 16.0 Hz,
1 H), 6.11 (d, J = 11.7 Hz, 1 H), 5.87 (dd, J = 11.7および7.4
Hz, 1 H), 5.59 (dd, J = 16.0および5.5 Hz, 1 H), 5.55-5.48
(m, 1 H), 5.07-4.97 (m, 2 H), 4.30-4.17 (m, 2 H), 3.81-3.71 (m, 1 H), 3.70-3.59
(m, 3 H), 3.54-3.46 (m, 1 H), 3.27-3.20 (m, 1 H), 2.75 (d, J = 4.9 Hz, 1 H),
2.58 (d, J = 4.9 Hz, 1 H), 2.48-2.39 (m, 2 H), 2.36-2.13 (m, 3 H), 1.98 (s, 3
H), 1.89-1.61 (m, 9 H), 1.49-1.41 (m, 1 H), 1.25 (d, J = 6.6 Hz, 3 H), 1.07 (d,
J = 6.2 Hz, 3 H), 0.95 (d, J = 7.4 Hz, 3 H).
【０４９２】
ステップ１ｃ。（２Ｓ，３Ｚ）−５−（｛（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（２Ｅ，４Ｅ）−５−｛（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｓ）−４−ヒドロキシ−７−［２−（２−メチルヒドラジニル）−２−オキソエチル］−１，６−ジオキサスピロ［２．５］オクタ−５−イル｝−３−メチルペンタ−２，４−ジエン−１−イル］−２，５−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル｝アミノ）−５−オキソペンタ−３−エン−２−イルアセテート（＃Ｂ１４３）および（２Ｓ，３Ｚ）−５−（｛（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（２Ｅ，４Ｅ）−５−｛（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｓ）−４−ヒドロキシ−７−［２−（１−メチルヒドラジニル）−２−オキソエチル］−１，６−ジオキサスピロ［２．５］オクタ−５−イル｝−３−メチルペンタ−２，４−ジエン−１−イル］−２，５−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル｝アミノ）−５−オキソペンタ−３−エン−２−イルアセテート（＃Ｂ１４４）の合成：＃Ｂ１（３２．４ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ、１当量）のテトラヒドロフラン／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２：１、０．７５ｍＬ）中溶液に、室温でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７１．８μＬ、０．４０８ｍｍｏｌ、８当量）およびＮ−メチルヒドラジンスルフェート（２２．１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、３当量）を加え、反応物を２０分間撹拌した。更にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５０ｕＬ）を加えた。更に３０分後、更にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３５ｕＬ、０．２０ｍｍｏｌ、４当量）およびＮ−メチルヒドラジンスルフェート（１５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、２当量）を加え、反応物を４５分間撹拌した。反応物を水および酢酸エチルで希釈し、水層を抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮した。所望の粗製物を逆相クロマトグラフィー（方法Ａ）により精製して、＃Ｂ１４３および＃Ｂ１４４を白色固体として得た。
＃Ｂ１４３収量：１．９ｍｇ、０．００３４ｍｍｏｌ、７％。LCMS (プロトコルD): m/z 564.2 [M+H]+, 保持時間= 0.73分. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.31 (d, J = 5.9 Hz, 1 H), 7.81 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.41-6.32 (m,
1 H), 6.29 (d, J = 16.0 Hz, 1 H), 6.11 (d, J = 11.6 Hz, 1 H), 5.87 (dd, J =
11.6および7.6 Hz, 1 H), 5.59 (dd, J = 16.0および5.6 Hz, 1 H), 5.54-5.48 (m, 1 H), 5.04 (d, J = 5.4 Hz, 1 H),
4.80-4.72 (m, 1 H), 4.29-4.20 (m, 2 H), 3.69-3.61 (m, 2 H), 3.53-3.46 (m, 1 H),
3.27-3.21 (m, 1 H), 2.75 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 2.58 (d, J = 5.1 Hz, 1 H),
2.45-2.13 (m, 7 H), 1.98 (s, 3 H), 1.89-1.74 (m, 3 H), 1.72-1.58 (m, 4 H),
1.53-1.45 (m, 1 H), 1.25 (d, J = 6.6 Hz, 3 H), 1.07 (d, J = 6.4 Hz, 3 H), 0.95
(d, J = 7.3 Hz, 3 H).
＃Ｂ１４４収量：２．３ｍｇ、０．００４０ｍｍｏｌ、８％。LCMS (プロトコルD): m/z 564.2 [M+H]+, 保持時間= 0.76分. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.81 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.41-6.27 (m, 2 H), 6.11 (d, J = 11.5
Hz, 1 H), 5.87 (dd, J = 11.5および7.3 Hz, 1 H), 5.60 (dd,
J = 16.1および5.9 Hz, 1 H), 5.56-5.48 (m, 1 H), 4.94 (d, J
= 6.4 Hz, 1 H), 4.67 (s, 1 H), 4.32-4.20 (m, 2 H), 3.69-3.62 (m, 2 H),
3.53-3.47 (m, 1 H), 3.26-3.21 (m, 1 H), 3.06 (dd, J = 154および7.3 Hz, 1 H), 2.98 (s, 2 H), 2.75 (d, J = 4.9 Hz, 1 H), 2.62-⸲㌵戼㹲⠊Ɑ㈠䠠Ⱙ㈠㌮ⴵ⸲㌱⠠Ɑ㌠䠠Ⱙㄠ㤮‸猨‬″⥈‬⸱㤸ㄭ㜮‴洨‬″⥈‬⸱㈷ㄭ㔮‸洨㰬牢ਾ‵⥈‬⸱㔲⠠Ɽ䨠㴠㘠㐮䠠ⱺ㌠䠠Ⱙㄠ〮‷搨‬⁊‽⸶‴穈‬″⥈‬⸰㔹⠠Ɽ䨠㴠㜠㌮戼㹲䠊ⱺ㌠䠠⸩㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖 릂菣莃菣醼뷯芀볯銼볯貼볯몼볯銈볯銈볯鮽볯銼볯貼볯늼볯閼볯貼볯뎼볯銈볯銈볯袼볯ꖼ볯钼볯覼裢閼裢鮽볯鎼볯貼볯늼볯閼볯貼볯뎼볯銈볯銈볯銼裢袼볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣覃菣뢂菣ꮃ볯銈볯銈苣궂苣ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯貼볯銈苣ꪂ苣떂苣钃菣뮼볯躼볯붼苣꾂苣銈볯銈苣ꮃ뷯銈볯銈菣膃菣骃菣뾂裢銼볯钼裢뢂苣뎃裢醼裢ꒂ菣붼裢銼볯閼裢뢂菣膃菣蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뎃裢鎼裢ꒂ菣鶽苣龃菣覼裢閼裢ꪂ苣붂菣뎃苣銈볯銈苣뎃裢銼裢ꒂ菣ꊂ苣蚃菣袃볯莼볯醼볯閼볯꺁郥邈볯莼볯醼볯銼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯钼볯趽뷯辽뷯膀볯鎽蟩覼臣蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뎃볯꺼볯꺼裢뢂菣膃菣鮃菣ꂃ苣龃菣袼볯骼볯膀볯趽볯覼룤뚺뛦ꮁ胣꒮룦ꞁ볯貼볯銈苣ꒂ苣鞃菣钃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣袼볯醼볯캖겼胣邼볯隼볯颼뷯趽뷯貽胣醼볯鎽蟩覼苣膀뛧蒁臣꺼볯꺼胢銈苣ꆃ菣ꮃ菣覃菣뢂菣貺ꇥ뢅ꇥ袼볯醼볯鎼뷯螽胣邼볯銼볯閼뷯趽뷯貽胣閼뷥辇볯銂諥袁胣趏뿥ꦉ苣鎼볯蚈雩릒详鞁臣芀迥鲿觧銂냦誁苣뎁藩뢅苣膃菣ꞁ룥袇臣膀냦꒱苣붊蟥鞁臣芀郥辂臣龁鳦龩뇥銂菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁胣ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ臣놄냦鞁胣뺿臩鞁胣龜ꧧꞁ뿦꺸臣龁胣肉鳦꺁닧붣觧銂胩뢛苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼雦閳볯覼臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀볯ꊼ볯钼볯銂駧늉鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀迥辇볯銼볯銼뷯螽胣邼볯邼볯鎼볯趽뷯辽뷯膀볯薼胣䲂䵃⁓鞃菣袃苣ꮃ⥄›⽭⁺㜵⸸′䵛䠫㱝畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵ⰾ鶿賦芙雩㶓〠㠮蚈㰮畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢ㄠ⼼畳㹰⁈䵎⁒㔨〰䴠穈‬䵄体搭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢㰩牢ਾ듎㜠㠮‱搨‬⁊‽⸸‱穈‬‱⥈‬⸶ㄴ㘭㈮‷洨‬′⥈‬⸶ㄱ戼㹲⠊Ɽ䨠㴠ㄠ⸱‷穈‬‱⥈‬⸵㜸⠠摤‬⁊‽ㄱ㜮臣袂臣㞳㘮䠠ⱺㄠ戼㹲䠊Ⱙ㔠㘮‰搨Ɽ䨠㴠ㄠ⸵誁苣뎁⸵‴穈‬‱⥈‬⸵㘵㔭㐮‸洨‬㰱牢ਾ⥈‬⸴㐹⠠Ɽ䨠㴠㘠㘮䠠ⱺㄠ䠠Ⱙ㐠㜮‹焨‬⁊‽⸵‷穈‬‱⥈‬⸴㈳㐭ㄮ‹洨‬′⥈㰬牢ਾ⸳㠶㌭㘮‱洨‬′⥈‬⸳㌵㌭㐮‷洨‬‱⥈‬⸳㘲㌭㈮‱洨‬‱⥈‬⸳㄰⠠Ɽ䨠㴠ㄠ⸵誁苣뎁⸷″穈‬‱⥈‬⸲㌹⠠ⱳ㌠䠠Ⱙ㈠㜮ⴶ⸲㌷⠠Ɑㄠ䠠Ⱙ㈠㘮ⴰ⸲㌵⠠Ɑ㈠䠠Ⱙ戼㹲㈊㐮‴搨‬⁊‽⸵‷穈‬″⥈‬⸲㔳㈭ㄮ‵洨‬″⥈‬⸱㠹⠠ⱳ㌠䠠Ⱙㄠ㠮ⴷ⸱㔷⠠Ɑ㌠戼㹲䠊Ⱙㄠ㜮ⴲ⸱㘵⠠Ɑ㔠䠠Ⱙㄠ㈮‵搨‬⁊‽⸶‴穈‬″⥈‬⸱㜰⠠Ɽ䨠㴠㘠㐮䠠ⱺ㌠䠠Ⱙ戼㹲《㤮‵搨‬⁊‽⸷″穈‬″⥈ਮ䐼噉邀볯钼볯钼胣��䐯噉ਾ볯龮雦设볯钼볯覼戼㹲꺼裢鮽볯銈볯袼菣궃菣ꊂ苣膃菣覼苣龃菣붼菣궂苣躃苣ꮃ뷯銈볯銈菣ꪃ菣銈볯銈볯钼裢袼뷯뮼볯銼裢鮽볯袼볯늼볯閼볯貼볯늼볯颼볯覼裢鞼裢鮽볯醼볯貼볯ꖼ볯銈볯銈볯袼볯뎼볯鎼볯貼볯늼볯隼볯覼裢閼裢鮽볯袼볯몼볯钼볯覼裢钼裢袼苣뮂菣ꮃ苣궂苣覼菣뎃苣銈볯銈苣躃苣ꮃ볯ꊂ菣躃뷯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣袃菣銃菣궃裢銼볯銈菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣骃菣뾂裢醼볯鎼裢뢂苣뎃裢醼裢ꒂ菣鶽裢颼裢銃菣궃苣랂裢醼볯隼裢뢂苣궂苣릂菣궃볯銼볯閼볯ꪂ苣뾂裢閼裢ꒂ菣붼苣뮂菣ꮃ뷯銃菣ꦃ苣讃菣覼苣ꮃ菣讃菣붼苣궂苣鶽菣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯㲮畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲕猯灵銈苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ裢겼裢ꪂ菣讃菣뎃苣龃菣袼볯ꊼ볯钼볯覼臣뾪ꏨ芀㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔵㔳〰⸴楴≦㈾㄰㔵㔳〰⸴楴쉦゠〰〱㰵愯㰾䐯噉ਾ 릂菣莃菣醼胣꺼裢鮽볯銈볯袼菣궃菣ꊂ苣膃菣覼苣龃菣붼菣궂苣躃苣ꮃ뷯銈볯銈菣ꪃ菣銈볯銈볯钼裢袼뷯뮼볯銼裢鮽볯袼볯늼볯閼볯貼볯늼볯颼볯覼裢鞼裢鮽볯醼볯貼볯ꖼ볯銈볯銈볯袼볯뎼볯鎼볯貼볯늼볯隼볯覼裢閼裢鮽볯袼볯몼볯钼볯覼裢钼裢袼苣뮂菣ꮃ苣궂苣覼菣뎃苣銈볯銈苣躃苣ꮃ볯ꊂ菣躃뷯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣袃菣銃菣궃裢銼볯銈菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣骃菣뾂裢醼볯鎼裢뢂苣뎃裢醼裢ꒂ菣鶽裢颼裢銃菣궃苣랂裢醼볯隼裢뢂苣궂苣릂菣궃볯銼볯閼볯ꪂ苣뾂裢閼裢ꒂ菣붼苣뮂菣ꮃ뷯銃菣ꦃ苣讃菣覼苣ꮃ菣讃菣붼苣궂苣鶽菣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯㲮畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲕猯灵銈苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ裢겼裢ꪂ菣讃菣뎃苣龃菣袼볯ꊼ볯钼볯覼臣袐裦芀볯ꊼ볯鞼볯醼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯邼볯趽뷯辽뷯膀볯鎽蟩覼臣꺼볯꺼裢뢂菣膃菣鮃菣ꂃ苣龃菣袼볯躼볯趽볯覼룤뚺뛦ꮁ胣꒮룦ꞁ볯貼볯銈苣ꒂ苣鞃菣钃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣袼볯躼볯캓겼胣邼볯邼볯隼뷯趽뷯貽胣钼뷥辇볯銂胣骶臣ꚁ볯銈볯袼菣궃菣ꊂ苣膃菣覼苣궂苣붼菣궃菣뢂菣銈볯貼볯銈苣ꪂ菣袼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯醼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼苣ꂊ臣膀볯閼裥鎖鋦貋臣膀곦蒁臣蚀鯧꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯릖돦ꆼ볯ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣莼볯醼볯隼苣붙觨몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣躏蟩骼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯邼볯趽뷯辽뷯膀볯鎼볯芀볯낼볯ꎼ볯鞃菣袃苣ꮃ볯㲡畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲡猯灵覼볯鶿賦芙雩鶼볯躼볯馼볯蚈볯钴뫥颼볯��薼볯芀䍌卍⠠菣궃菣뎂菣䎫㨩†⽭⁺ㄱ㠸㘮嬠⭍嵈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰㰠牢ਾ뿤膌駦鎖‽⸱㜳裥⺆猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰‾㰱猯灵䠾丠前戼㹲⠊〴‰䡍ⱺ䐠卍ⵏ㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵⤾츠₴⸹㤹⠠ⱳㄠ䠠Ⱙ㤠㘮‸猨㰬牢ਾ‱⥈‬⸹㈱⠠ⱳㄠ䠠Ⱙ㠠㈮ⴶ⸸㠱⠠Ɑㄠ䠠Ⱙ㠠ㄮⴱ⸸㐰⠠Ɑㄠ䠠Ⱙ㜠㠮ⴴ⸷㐷⠠Ɑ㈠戼㹲䠊Ⱙ㜠㘮ⴴ⸷㐵⠠Ɑ㈠䠠Ⱙ㜠㌮ⴴ⸷ㄲ⠠Ɑ㈠䠠Ⱙ㘠㐮ⴱ⸶㜲⠠Ɑ㈠䠠Ⱙ㘠ㄮ‱搨‬⁊‽ㄱ㜮戼㹲䠊ⱺㄠ䠠Ⱙ㘠〮ⴰ⸵㌹⠠Ɑㄠ䠠Ⱙ㔠㠮‷搨Ɽ䨠㴠ㄠ⸱誁苣뎁⸷㰴牢ਾ穈‬‱⥈‬⸵㔶㔭㐮‷洨‬′⥈‬⸵〴⠠ⱳ㈠䠠Ⱙ㔠〮‴搨‬⁊‽⸵‵穈‬‱⥈㰬牢ਾ⸵㈰㐭㤮‶洨‬′⥈‬⸴㌴㐭㌮‴洨‬‱⥈‬⸴〳㐭ㄮ‶洨‬″⥈‬⸳ㄸ⠠ⱳ㈠䠠Ⱙ戼㹲㌊㘮ⴹ⸳〶⠠Ɑ㈠䠠Ⱙ㌠㔮ⴴ⸳㔴⠠Ɑㄠ䠠Ⱙ㌠㈮ⴶ⸳〲⠠Ɑㄠ䠠Ⱙ㌠〮ⴹ⸲㠸⠠Ɑ㐠䠠Ⱙ戼㹲㈊㜮ⴷ⸲㌷⠠Ɑㄠ䠠Ⱙ㈠㘮ⴲ⸲㔵⠠Ɑㄠ䠠Ⱙ㈠㌮ⴶ⸲㜰⠠Ɑ㔠䠠Ⱙㄠ㤮‸猨‬″⥈㰬牢ਾ⸱㐸ㄭ㜮‶洨‬‱⥈‬⸱㌷ㄭ㘮‱洨‬‵⥈‬⸱㐵ㄭ㌮″洨‬‵⥈‬⸱㤲ㄭ㈮‱洨‬‵⥈㰬牢ਾ⸱㜰⠠Ɽ䨠㴠㘠㈮䠠ⱺ㌠䠠Ⱙ〠㤮‵搨‬⁊‽⸷‴穈‬″⥈‬⸰㐸⠠摤‬⁊‽ㄱ㌮臣袂臣㚳㘮䠠ⱺ㘠䠠⸩㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖袼껥붖뻤ꆼ볯馼볯㲉牢ਾ볯銼볯貼볯몼볯銈볯銈뷯뮼볯銼볯貼볯늼볯閼볯貼볯뎼볯銈볯銈뷯袼볯ꖼ볯钼볯覼裢閼裢뮼볯鎼볯貼볯늼볯閼볯貼볯뎼볯銈볯銈볯ꊂ菣躃菣膃菣覼裢钼裢銃菣궃苣랂裢醼볯隼裢뢂苣궂苣릂菣궃볯銼볯閼볯ꪂ苣뾂裢閼裢ꒂ菣붼裢鎼裢ꆃ菣ꮃ菣뎃苣銈볯貼볯銈苣ꢂ菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣袃菣銃菣궃裢銼볯銈菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ菣躃뷯銈볯銈苣궂苣骃菣뾂裢鎼裢ꢂ菣銈볯銈苣ꮃ苣뮂菣벃菣膀藩뢅ꇥ袼볯ꊼ볯钼볯覼臣뾪ꏨ芀㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔵㔳〰⸴楴≦㈾㄰㔵㔳〰⸴楴쉦゠〰〱㰶愯㰾䐯噉ਾ 릂菣莃菣醼胣袼볯뎼볯鎼볯覼裢閼裢鮽볯袼볯늼볯鎼볯貼볯뎼볯隼볯覼裢隼裢鮽볯銼볯貼볯ꖼ볯銈볯銈볯袼볯늼볯钼볯貼볯늼볯鞼볯覼裢鞼裢袼苣龃菣ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯貼볯銈苣ꪂ苣떂苣钃菣뮼볯躼볯붼苣꾂苣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣骃菣뾂裢銼볯钼裢뢂苣뎃裢醼裢ꒂ菣鶽裢銼볯閼裢뢂菣膃菣蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뎃裢鎼裢ꒂ菣붼苣龃菣鶽裢閼裢ꪂ苣붂菣뎃苣銈볯銈苣뎃裢銼裢ꒂ菣ꊂ苣蚃菣袃볯莼볯醼볯鞼볯꺁郥邈볯莼볯醼볯袼볯邼뷯螽胣邼볯邼볯鎼뷯趽뷯貽胣醼뷥辇볯꺁苣뮂菣讃菣ꪃ菣袼볯躼볯趽볯覼룤뚺뛦ꮁ胣꒮룦ꞁ볯꒼볯袼볯馼볯颼뷯螽胣邼볯醼볯銼뷯趽뷯貽胣銼볯閼뷥辇볯銂諥袁胣趏뿥ꦉ苣钼볯蚈雩릒详鞁臣芀곦蒁臣趏뿥ꦉ苣隼볯莄臣钼駦鎖諥놆臣龁胣꒮룦ꮁ蛥뒍臣龁뻥膀迥鲿럦袐觧銂苣뮂菣��菣ꪃ菣袼볯鎼뷯겼볯膀냦袼볯躼볯趽볯覼臣袂臣醼볯₮꺼뷯꾼볯袼볯躼볯趽볯覼臣뚺뛦ꮁ諥袁胣鎼볯蚈雩릒详鞁臣芀藩뢅볯銼볯邼뷯겼볯銂諥袁胣랷郥ꦉ苣龜ꧧꞁ뿦꺸臣龁胣鞾苣貂臣议闧ꦉ苣ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ臣뚺꟨鞁胣ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ臣놄냦鞁胣뺿臩鞁胣龜ꧧꞁ뿦꺸臣龁胣肉鳦꺁닧붣觧銂胩뢛苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼雦閳볯覼臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀볯ꊼ볯钼볯銂駧늉鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀迥辇볯閼볯醼뷯螽胣邼볯邼볯颼볯趽뷯辽뷯膀볯銼볯芀볯낼볯ꎼ볯鞃菣袃苣ꮃ볯㲡畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲡猯灵覼뿤膌駦鎖볯隼볯鞼볯颼裥袼듧ꚺ볯馼볯覼胣䲂䵃⁓鞃菣袃苣ꮃ⥃›⽭⁺〵⸷′䵛䠫㱝畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵ⰾ鶿賦芙雩㶓〠㤮蚈㰮畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢ㄠ⼼畳㹰⁈䵎⁒㐨〰䴠穈‬䵄体搭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢㰩牢ਾ듎㜠㜮‷搨‬⁊‽⸷‴穈‬‱⥈‬⸶ㄴ㘭㈮‴洨‬′⥈‬⸶ㄱ戼㹲⠊Ɽ䨠㴠ㄠ⸱‷穈‬‱⥈‬⸵㜸⠠摤‬⁊‽ㄱ㜮臣袂臣㞳㐮䠠ⱺㄠ戼㹲䠊Ⱙ㔠㘮‵搨Ɽ䨠㴠ㄠ⸶誁苣뎁⸶′穈‬‱⥈‬⸵㘵㔭㐮‸洨‬㰱牢ਾ⥈‬⸵〰㐭㤮‱洨‬‱⥈‬⸴㜲㐭㈮‰洨‬‱⥈‬⸳㠷㌭㘮‰洨‬″⥈‬⸳㔵㌭㐮‶洨‬㰱牢ਾ⥈‬⸳㈲㌭ㄮ‸洨‬‱⥈‬⸲〸㈭㜮‱洨‬′⥈‬⸲㈶㈭㔮″洨‬′⥈‬⸲㌳㈭ㄮ‵洨‬㰳牢ਾ⥈‬⸱㠹⠠ⱳ㌠䠠Ⱙㄠ㠮ⴹ⸱㜷⠠Ɑ㔠䠠Ⱙㄠ㜮ⴳ⸱ㄶ⠠Ɑ㐠䠠Ⱙㄠ㐮ⴸ⸱ㄴ⠠Ɑㄠ䠠Ⱙ戼㹲ㄊ㈮‵搨‬⁊‽⸶′穈‬″⥈‬⸱㜰⠠Ɽ䨠㴠㘠㈮䠠ⱺ㌠䠠Ⱙ〠㤮‵搨‬⁊‽⸷‰穈‬㰳牢ਾ⥈ਮ䐼噉邀볯钼볯颼胣㲑䐯噉ਾ볯龮雦设볯閼볯覼戼㹲ꆃ菣ꮃ볯袼볯뎼볯閼볯貼볯뎼볯銈볯銈뷯袼볯ꖼ볯鎼볯覼裢閼裢뮼볯銼볯貼볯뎼볯閼볯貼볯늼볯銈볯銈뷯뮼볯銼볯貼볯뎼볯銈볯銈菣覃菣궂苣骃菣뾂裢銼裢ꢂ菣ꒂ菣붼苣龃菣鶽裢鎼볯隼裢뢂菣膃菣蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뎃裢銼裢ꒂ菣붼裢鎼裢ꆃ菣ꮃ菣뎃苣銈볯貼볯銈苣ꢂ菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈볯貼볯銈苣ꪂ苣떂苣钃菣뮼볯躼볯붼苣꾂苣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ苣蚃菣袃볯莼볯醼볯颼볯꺁ꫨ붣胣ં䐼噉邀볯钼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥醼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔱㌵〵㐰琮晩㸢〲㔱㌵〵㐰琮晩ꃂ〰㄰㜰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†苣蚃菣鞃볯芀菣膃菣뮼볯鎼볯貼볯뎼볯鞼볯覼裢鞼裢鮽볯醼볯貼볯ꖼ볯銈볯銈볯袼볯뎼볯鎼볯貼볯늼볯隼볯覼裢閼裢鮽볯袼볯몼볯钼볯覼裢钼裢袼苣뮂菣ꮃ苣궂苣覼菣뎃苣銈볯銈苣躃苣ꮃ볯ꊂ菣躃뷯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣袃菣銃菣궃裢銼볯銈菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣骃菣뾂裢醼볯鎼裢뢂苣뎃裢醼裢ꒂ菣鶽裢醼볯隼裢뢂苣궂苣릂菣궃볯銼볯閼볯ꪂ苣뾂裢閼裢ꒂ菣붼苣뮂菣벃菣袼볯ꊼ볯钼볯覼臣袐裦骼볯꺼볯銼볯銼볯钼뷯螽胣��邼볯鎼볯鎼뷯趽뷯貽胣醼뷥辇볯꺁볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꊂ菣覃볯钼볯閼뷯겼볯궸뫦늶臣膀껥ꦸ臣궂藩ꮂ菣Ꚃ菣袼볯鞼볯趽뷯膀볯躼볯隼뷯趽뷯貽胣閼뷥辇볯誁苣뎁菣벃菣ꆃ苣뎃볯鞼볯邼볎볯膀볯醼볯颼뷯趽뷯貽胣鎼볯鎽蟩覼苣ꂊ臣膀迥鲿觧銂볯躼볯芙雩릒详鞁臣芀迥鲿觧銂뿦躁臣膀냦袼볯쎓覼臣鞴뗦鞁胣ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ臣놄냦鞁胣뺿臩鞁胣龜ꧧꞁ뿦꺸臣龁胣겼볯궼볯袼菣궃菣뎂菣꒼볯骼뷯込뷯閼볯钼볯钼볯뮼볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣鶿賦芙雩鶼볯躼볯馼裥芀닧붣觧銂鯦ꮁ臣뺲ꏨ鮁臣ꮁ곦꺁苣蚃菣鞃臣뾽铧鞁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖 릂菣莃菣銼胣ꆃ菣ꮃ볯袼볯뎼볯閼볯貼볯뎼볯銈볯銈뷯袼볯ꖼ볯鎼볯覼裢閼裢뮼볯銼볯貼볯뎼볯閼볯貼볯늼볯銈볯銈뷯뮼볯銼볯貼볯뎼볯銈볯銈菣覃菣궂苣骃菣뾂裢銼裢ꢂ菣ꒂ菣붼苣龃菣鶽裢鎼볯隼裢뢂菣膃菣蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뎃裢銼裢ꒂ菣붼裢鎼裢ꆃ菣ꮃ菣뎃苣銈볯貼볯銈苣ꢂ菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈볯貼볯銈苣ꪂ苣떂苣钃菣뮼볯躼볯붼苣꾂苣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ苣蚃菣袃볯莼볯醼볯颼볯꺁郥邈胣龮雦设볯莼볯邼臣릂菣莃菣醼臣覂臣鞲ꏨꦉ臣ꆃ苣躃菣ꮃ볯鎼볯閼뷯겼볯궸뫦늶臣膀껥ꦸ臣궂藩ꮂ菣Ꚃ菣袼볯鎼볯趽뷯膀볯躼볯閼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼苣ꂊ臣膀迥鲿觧銂볯芙雩릒详鞁臣芀迥鲿觧銂菣뾂菣벃菣銂铧蒁臣뺿臩鞁胣뢂菣膃菣릂菣鮃苣랂菣袼볯趽볯覼臣貸蟩鞁胣龜ꧧꞁ뿦꺸臣龁胣뒰룤邼볯邼볯薼藩뢅볯릮蟩込껥辇볯誁苣뎁苣뮂菣讃菣ꪃ菣궸볯躼볯銼볯ꊅ藩袼껥辇볯릮蟩覼볯醼볯薼臣覂볯邼볯覼臣뚺蟥鞁臣蚀鯧궸鳥늶뷤꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀볯ꊼ볯钼볯銂駧늉鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀迥辇볯馼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯颼뷯趽뷯貽胣钼볯薼胣䲂䵃⁓鞃菣袃苣ꮃ⥄›⽭⁺㤴⸲㜴嬠⭍嵈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰㰬牢ਾ뿤膌駦鎖‽⸰〸裥⺆猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰‾㰱猯灵䠾丠前戼㹲⠊〴‰䡍ⱺ䐠卍ⵏ㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵⤾츠₴⸷㘷⠠Ɽ䨠㴠㜠㠮䠠ⱺㄠ戼㹲䠊Ⱙ㘠㈮‵搨‬⁊‽㘱〮䠠ⱺㄠ䠠Ⱙ㔠㤮‷搨‬⁊‽ㄱ㤮䠠ⱺㄠ䠠Ⱙ㔠㠮‷搨‬⁊‽ㄱ㤮臣袂臣㞳〮䠠ⱺㄠ䠠Ⱙ㔠㘮ⴵ⸵㠴⠠Ɑ㈠䠠Ⱙ㔠㈮ⴲ⸵㌱⠠Ɑㄠ䠠Ⱙ㔠ㄮ‰搨‬⁊㰽牢ਾ⸴‷穈‬‱⥈‬⸴㘵㐭㐮‸洨‬‱⥈‬⸴㘳㐭㈮‵洨‬‱⥈‬⸳㤶㌭㘮‱洨‬′⥈‬⸳〶戼㹲⠊ⱳ㌠䠠Ⱙ㌠㔮ⴵ⸳㘴⠠Ɑㄠ䠠Ⱙ㈠㜮ⴴ⸲㘵⠠Ɑ㐠䠠Ⱙ㈠㌮ⴸ⸲㌱⠠Ɑ㈠䠠Ⱙㄠ㤮ⴰ⸱〶戼㹲⠊Ɑ㤠䠠Ⱙㄠ㐮‴搨Ɽ䨠㴠ㄠ⸳誁苣뎁⸷‰穈‬‱⥈‬⸱ㄱ⠠Ɽ䨠戼㹲㴊㘠㈮䠠ⱺ㌠䠠Ⱙㄠ〮‶搨‬⁊‽⸶′穈‬″⥈‬⸰㘹⠠Ɽ䨠㴠㜠〮䠠��㌠⥈ਮ䐼噉邀볯閼볯醼胣㲑䐯噉ਾ볯龮雦设볯閼볯覼戼㹲袼볯뎼볯鎼볯覼裢閼裢鮽볯袼볯늼볯鎼볯貼볯뎼볯隼볯覼裢隼裢鮽볯銼볯貼볯ꖼ볯銈볯銈볯袼볯뎼볯閼볯貼볯뎼볯銈볯銈볯銼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈苣궂苣ꢂ菣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣ꪂ苣떂苣钃菣뮼볯躼볯붼苣꾂苣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣骃菣뾂裢銼볯钼裢뢂苣뎃裢醼裢ꒂ菣鶽裢銼볯閼裢뢂菣膃菣蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뎃裢鎼裢ꒂ菣붼苣龃菣鶽裢閼裢ꪂ苣붂菣뎃苣銈볯銈苣뎃裢銼裢ꒂ菣钼裢袼菣膃菣릂菣閃苣讃菣覼菣뾂菣ꢂ菣袃볯莼볯醼볯馼볯꺁ꫨ붣胣ં䐼噉邀볯閼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥醼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔱㌵〵㐰琮晩㸢〲㔱㌵〵㐰琮晩ꃂ〰㄰㠰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†苣蚃菣鞃볯芀볯銼볯貼볯몼볯銈볯銈뷯뮼볯銼볯貼볯늼볯閼볯貼볯뎼볯銈볯銈뷯袼볯ꖼ볯钼볯覼裢閼裢뮼볯鎼볯貼볯뎼볯鞼볯覼裢鞼裢袼볯銈菣袃苣랂裢銼裢ꪂ苣붂苣膃菣覼裢醼볯隼裢뢂苣궂苣릂菣궃볯銼볯閼볯ꪂ苣뾂裢閼裢ꒂ菣붼裢鎼裢ꆃ菣ꮃ菣뎃苣銈볯貼볯銈苣ꢂ菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣袃菣銃菣궃裢銼볯銈菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ菣躃뷯銈볯銈苣궂苣骃菣뾂裢鎼裢ꢂ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣ꆂ菣ꮃ볯隃苣躃苣벃菣袼볯ꊼ볯钼볯覼臣袐裦芀볯ꊼ볯钼볯袼볯銼뷯螽胣邼볯邼볯钼뷯趽뷯貽胣醼뷥辇볯꺁苣꾂菣궃菣뾂菣袼볯躼볯趽볯覼룤뚺뛦ꮁ胣钼裢袼菣膃菣膃苣覼菣뾂菣뢅볯鎼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯钼뷯趽뷯貽胣醼볯鎽蟩覼胣钼裢꺼볯꺼裢뢂菣膃菣ꊂ菣躃菣ꪃ苣뎃볯銼볯馼뷯螽胣邼볯邼볯鎼뷯趽뷯貽胣醼뷥辇볯誁苣뎁볯ꦼ볯袼볯醼볯鎼볎볯膀볯躼볯隼볯趽뷯辽뷯膀볯醼뷥辇볯銂諥袁胣趏뿥ꦉ苣醼駦鎖鋦貋臣龁胣趏뿥ꦉ苣뢂菣膃菣릂菣鮃苣랂菣袼볯躼볯趽볯覼臣貸蟩鞁胣龜ꧧꞁ뿦꺸臣龁胣肉鳦꺁닧붣觧銂胩뢛苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼雦閳볯覼臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀볯ꊼ볯钼볯銂苣ꂃ諧ꦉ臣鞁臣鞾臣芀迥辇볯馼볯鞼뷯螽胣邼볯邼볯隼뷯趽뷯貽胣隼볯薼胣䲂䵃⁓鞃菣袃苣ꮃ⥄›⽭⁺〶⸸′䵛䠫㱝畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵ⰾ鶿賦芙雩㶓ㄠ〮蚈㰮畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢ㄠ⼼畳㹰⁈䵎⁒㐨〰䴠穈‬䵄体搭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢㰩牢ਾ듎†⸷㤷⠠Ɽ䨠㴠㜠㠮䠠ⱺㄠ䠠Ⱙ㘠㐮ⴴ⸶㈳⠠Ɑㄠ䠠Ⱙ戼㹲㘊㈮‵搨‬⁊‽㘱〮䠠ⱺㄠ䠠Ⱙ㘠ㄮ′搨‬⁊‽ㄱ㜮䠠ⱺㄠ䠠Ⱙ㔠㠮‷搨Ɽ䨠㴠ㄠ⸱誁苣뎁⸷‴穈‬‱⥈‬⸵㈶㔭㔮‰洨‬′⥈‬⸴㜵㐭㐮‸洨‬‱⥈‬⸴㘳㐭㈮‵洨㰬牢ਾ‱⥈‬⸳〷㌭㘮′洨‬′⥈‬⸳〶⠠ⱳ㌠䠠Ⱙ㌠㔮ⴵ⸳㜴⠠Ɑㄠ䠠Ⱙ㈠㜮ⴴ⸲㘵⠠Ɑ㐠戼㹲��Ⱙ㈠㐮ⴸ⸲㌴⠠Ɑ㈠䠠Ⱙ㈠㐮ⴱ⸲㔱⠠Ɑ㐠䠠Ⱙ㈠〮′猨‬″⥈‬⸱㠸ㄭ㘮‰洨‬ㄱ䠠Ⱙ戼㹲ㄊ㐮‴搨Ɽ䨠㴠ㄠ⸲誁苣뎁⸶‶穈‬‱⥈‬⸱㘲⠠Ɽ䨠㴠㘠㘮䠠ⱺ戼㹲㌊䠠Ⱙㄠ〮‷搨‬⁊‽⸶′穈‬″⥈‬⸰㘹⠠Ɽ䨠㴠㜠㐮䠠ⱺ㌠⥈ਮ䐼噉邀볯閼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ볯龮雦设볯閼볯覼戼㹲袼볯뎼볯鎼볯覼裢閼裢鮽볯袼볯늼볯鎼볯貼볯뎼볯隼볯覼裢隼裢鮽볯銼볯貼볯ꖼ볯銈볯銈볯袼볯늼볯钼볯貼볯늼볯鞼볯覼裢鞼裢鮽볯袼菣궃菣ꊂ苣膃菣覼苣龃菣붼菣膃菣鶽裢钼裢銃菣궃苣랂裢醼볯隼裢뢂苣궂苣릂菣궃볯銼볯閼볯ꪂ苣뾂裢閼裢ꒂ菣붼裢鎼裢ꆃ菣ꮃ菣뎃苣銈볯貼볯銈苣ꢂ菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣袃菣銃菣궃裢銼볯銈菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ菣躃뷯銈볯銈苣궂苣骃菣뾂裢鎼裢ꢂ菣銈볯銈苣ꮃ苣뮂菣벃菣袼볯ꊼ볯閼볯覼臣뾪ꏨ芀㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔵㔳〰⸴楴≦㈾㄰㔵㔳〰⸴楴쉦゠〰〱㰹愯㰾䐯噉ਾ 릂菣莃菣醼胣袼볯뎼볯鎼볯覼裢閼裢鮽볯袼볯늼볯鎼볯貼볯뎼볯隼볯覼裢隼裢鮽볯銼볯貼볯ꖼ볯銈볯銈볯袼볯늼볯钼볯貼볯늼볯鞼볯覼裢鞼裢鮽볯袼菣궃菣ꊂ苣膃菣覼苣龃菣붼菣膃菣鶽裢钼裢銃菣궃苣랂裢醼볯隼裢뢂苣궂苣릂菣궃볯銼볯閼볯ꪂ苣뾂裢閼裢ꒂ菣붼裢鎼裢ꆃ菣ꮃ菣뎃苣銈볯貼볯銈苣ꢂ菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣袃菣銃菣궃裢銼볯銈菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ菣躃뷯銈볯銈苣궂苣骃菣뾂裢鎼裢ꢂ菣銈볯銈苣ꮃ苣뮂菣벃菣袼볯ꊼ볯閼볯覼臣袐裦骼볯ꊼ볯钼볯袼볯趽뷯膀볯躼볯醼뷯趽뷯貽胣醼뷥辇볯꺁볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꊂ菣覃볯邼볯钼뷯겼볯궸뫦늶臣膀껥ꦸ臣꺼볯꺼裢뢂苣붂菣궃菣ꮃ苣膃菣ꊂ菣뎃볯颼볯閼볎볯膀볯躼볯钼볯趽뷯辽뷯膀볯鎽蟩覼臣袂臣醼裢뮼볯隃菣ꊃ苣뮂菣ꮃ볯ꪂ苣랂볯钃菣ꪃ苣뎃裢銼볯閼裢뢂苣뎃볯钼볯銼뷯螽胣邼볯邼볯颼뷯趽뷯貽胣醼볯閼뷥辇볯銂諥袁胣趏뿥ꦉ苣醼볯蚈雩릒详鞁臣芀触鮜臣鞲ꏨꦉ苣蚀鯧꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯릖돦ꆼ볯ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣莼볯醼볯邼苣붙觨몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣躏蟩骼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯邼볯趽뷯辽뷯膀볯邼볯芀䍌卍⠠菣궃菣뎂菣䒫㨩洠稯㘠㤴㈮嬠⭍慎㱝畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵ⰾ戼㹲鶿賦芙雩㶓〠㠮蚈㰮畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢ㄠ⼼畳㹰⁈䵎㱒牢ਾ㐨〰䴠穈‬䵄体搭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢 듎㠠㐮ⴲ⸸㈳⠠Ɑㄠ䠠Ⱙ츠₴⸷㤷⠠Ɽ䨠㴠㜠㠮䠠ⱺㄠ䠠Ⱙ㘠㐮ⴴ⸶㈳⠠Ɑㄠ䠠Ⱙ㘠㈮‸搨‬⁊‽㘱〮戼㹲䠊ⱺㄠ䠠Ⱙ㘠ㄮ‱搨‬⁊‽ㄱ㌮䠠ⱺㄠ䠠Ⱙ㔠㠮‷搨Ɽ䨠㴠ㄠ⸱誁苣뎁⸷‴穈‬‱⥈‬⸵ㄶ⠠摤‬⁊‽㘱〮臣��袂臣㖳㔮䠠ⱺㄠ戼㹲䠊Ⱙ㔠㔮ⴶ⸵㤴⠠Ɑㄠ䠠Ⱙ㔠〮′搨‬⁊‽⸵‹穈‬‱⥈‬⸴㌳㐭㈮‶洨‬‱⥈㰬牢ਾ⸳㔹㌭㠮″洨‬″⥈‬⸳㈷㌭㔮‹洨‬′⥈‬⸳㔵㌭㐮‵洨‬‱⥈‬⸳〴㌭㌮′洨‬‱⥈㰬牢ਾ⸳㠲㌭ㄮ‴洨‬′⥈‬⸲㜷⠠Ɽ䨠㴠㔠ㄮ䠠ⱺㄠ䠠Ⱙ㈠㘮‱搨‬⁊‽⸵‱穈‬‱⥈‬⸲ㄳ㈭ㄮ㰲牢ਾ洨‬′⥈‬⸱㠹⠠ⱳ㌠䠠Ⱙㄠ㠮ⴸ⸱㔷⠠Ɑ㌠䠠Ⱙㄠ㜮ⴳ⸱ㄶ⠠Ɑ㐠䠠Ⱙㄠ㔮ⴱ⸱ㄴ⠠Ɑ戼㹲ㄊ䠠Ⱙㄠ㈮‵搨‬⁊‽⸶′穈‬″⥈‬⸱㜰⠠Ɽ䨠㴠㘠㈮䠠ⱺ㌠䠠Ⱙ〠㤮‵搨‬⁊‽⸷㰰牢ਾ穈‬″⥈ਮ䐼噉邀볯閼볯閼胣㲑䐯噉ਾ볯龮雦设볯閼볯覼戼㹲꺼裢鮽볯銈볯袼菣궃菣ꊂ苣膃菣覼苣龃菣붼菣궂苣躃苣ꮃ뷯銈볯銈菣ꪃ菣銈볯銈볯钼裢鮽볯袼뷯뮼볯鎼볯貼볯뎼볯鞼볯覼裢鞼裢鮽볯醼볯貼볯ꖼ볯銈볯銈볯袼볯뎼볯鎼볯貼볯늼볯隼볯覼裢閼裢鮽볯袼볯몼볯钼볯覼裢钼裢袼苣뮂菣ꮃ苣궂苣覼菣뎃苣銈볯銈苣躃苣ꮃ볯ꊂ菣躃뷯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣袃菣銃菣궃裢銼볯銈菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣骃菣뾂裢醼볯鎼裢뢂苣뎃裢醼裢ꒂ菣鶽裢醼볯隼裢뢂苣궂苣릂菣궃볯銼볯閼볯ꪂ苣뾂裢閼裢ꒂ菣붼菣膃菣鶽苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯ꆃ菣ꮃ뷯閃苣讃菣覼裢꺼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼⼼畳㹰裢ꮂ菣邃菣ꒂ菣銈볯銈苣ꮃ菣膃菣ꊂ菣覃볯莼볯醼볯醼볯꺁ꫨ붣胣ં䐼噉邀볯閼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥醼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔱㌵〵㐰琮晩㸢〲㔱㌵〵㐰琮晩ꃂ〰㄰〱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†苣蚃菣鞃볯芀볯銈볯隼裢鮽볯袼볯ꢼ裢閃菣ꪂ菣뎃裢馼裢ꒂ菣ꆃ菣궂苣覼苣ꮃ菣讃菣붼苣龃菣鶽菣궂苣躃苣ꮃ볯銈볯銈菣ꪃ菣銈볯銈볯钼裢鮽볯袼뷯뮼볯鎼볯貼볯뎼볯鞼볯覼裢鞼裢鮽볯醼볯貼볯ꖼ볯銈볯銈볯袼볯뎼볯鎼볯貼볯늼볯隼볯覼裢閼裢鮽볯袼볯몼볯钼볯覼裢钼裢袼苣뮂菣ꮃ苣궂苣覼菣뎃苣銈볯銈苣躃苣ꮃ볯ꊂ菣躃뷯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣袃菣銃菣궃裢銼볯銈菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣骃菣뾂裢醼볯鎼裢뢂苣뎃裢醼裢ꒂ菣鶽裢醼볯隼裢뢂苣궂苣릂菣궃볯銼볯閼볯ꪂ苣뾂裢閼裢ꒂ菣붼菣膃菣鶽苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯ꆃ菣ꮃ뷯閃苣讃菣覼裢꺼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼⼼畳㹰裢ꮂ菣邃菣ꒂ菣銈볯銈苣ꮃ菣膃菣ꊂ菣覃볯莼볯醼볯銼볯꺁郥邈胣莼볯醼볯邼볯醼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯銼볯趽뷯辽뷯膀볯鎽蟩覼臣꺼볯꺼裢뢂菣膃菣鮃菣ꂃ苣龃菣궸뫦늶臣膀껥ꦸ臣銼볯隼裢ꮃ菣뢂菣袼볯邼볯銼볎볯膀볯躼볯颼볯趽뷯辽뷯膀볯鎽蟩覼胣꺼볯꺼裢뢂苣붂菣궃菣ꮃ苣膃菣ꊂ菣뎃볯醼볯躼볯캕겼胣邼볯邼볯颼뷯趽뷯貽胣钼뷥辇볯膀볯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ苣龃菣钃菣뢂菣袼볯躼볯趽뷯��膀볯躼볯銼볯趽뷯辽뷯膀볯鎽蟩覼臣袂臣莼볯钼볯袼볯銼볯馼뷯螽胣邼볯邼볯隼뷯趽뷯貽胣醼볯銼뷥辇볯銂諥袁胣趏뿥ꦉ苣钼볯蚈雩릒详鞁臣芀触鮜臣鞲ꏨꦉ苣蚀鯧꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯릖돦ꆼ볯ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣莼볯醼볯銼苣붙觨몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣躏蟩骼볯钼볯馼뷯螽胣邼볯邼볯銼뷯趽뷯貽胣閼볯薼胣겼볯궼볯袼菣궃菣뎂菣ꎼ볯骼뷯込뷯醼볯鎼볯躼볯뮼볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣鶿賦芙雩鶼볯躼볯鞼裥芀㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖 릂菣莃菣銼胣꺼裢袼볯銈苣龃菣颃苣떂菣ꒂ菣覼裢겼裢邃菣ꮃ裢꺼裢袼볯銈뷯뮼볯鮽볯袼볯늼볯閼볯貼볯뎼볯銈볯銈뷯袼볯ꖼ볯鎼볯覼裢閼裢뮼볯銼볯貼볯뎼볯閼볯貼볯늼볯銈볯銈뷯뮼볯銼볯貼볯뎼볯銈볯銈볯ꊂ苣膃菣ꪂ苣랂볯骃菣뾂裢銼裢ꢂ菣ꒂ菣붼苣龃菣鶽裢鎼볯隼裢뢂菣膃菣蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뎃裢銼裢ꒂ菣붼裢鎼裢ꆃ菣ꮃ菣뎃苣銈볯貼볯銈苣ꢂ菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈볯貼볯銈苣ꪂ苣떂苣钃菣뮼볯躼볯붼苣꾂苣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ뷯ꮂ菣邃菣ꒂ菣覼苣궂苣붼菣膃菣鶽菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯㲮畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲕猯灵銈苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ裢겼裢ꪂ菣讃菣뎃苣龃菣膀藩뢅ꇥ袼볯ꊼ볯閼볯覼臣袐裦骼賥袐觧莼볯钼볯꺁ꫨ붣臣ꚁ꣨覼臣龁触蚠苣ꢔ臣ꚁ胣莼볯醼볯銼볯醼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯醼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼臣袂臣钃菣ꪃ苣뎃볯邼볯钼뷯螽볯邼볯銼볯趽뷯辽뷯膀볯邼볯邼뷥辇볯讁苣膀꣦財賥袐觧銂迥螎볯隼볯ꞁꫨ붣臣龁胣겼볯궼볯袼菣궃菣뎂菣ꎼ볯骼뷯込뷯醼볯邼볯躼볯鎼볯궼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵膀뿤膌駦鎖볯醼볯鎼볯蚈胣ં䐼噉邀볯閼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†苣蚃菣鞃볯芀볯銈뷯隼裢뮼볯隃菣ꊃ苣뮂菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯颃苣떂菣ꒂ菣鶽裢겼裢邃菣ꮃ裢꺼裢袼볯銈뷯뮼볯鮽볯袼볯늼볯閼볯貼볯뎼볯銈볯銈뷯袼볯ꖼ볯鎼볯覼裢閼裢뮼볯銼볯貼볯뎼볯閼볯貼볯늼볯銈볯銈뷯뮼볯銼볯貼볯뎼볯銈볯銈볯ꊂ苣膃菣ꪂ苣랂볯骃菣뾂裢銼裢ꢂ菣ꒂ菣붼苣龃菣鶽裢鎼볯隼裢뢂菣膃菣蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뎃裢銼裢ꒂ菣붼裢鎼裢ꆃ菣ꮃ菣뎃苣銈볯貼볯銈苣ꢂ菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈볯貼볯銈苣ꪂ苣떂苣钃菣뮼볯躼볯붼苣꾂苣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ뷯ꮂ菣邃菣ꒂ菣覼苣궂苣붼菣膃菣鶽菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯㲮畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲕猯灵銈苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ裢겼裢ꪂ菣讃菣뎃苣龃菣袼볯ꊼ볯閼볯覼臣袐裦芀賥��觧莼볯醼볯邼臣뾪ꏨꮁ臣風볨鞁臣讉ꃩ銂铧蒁臣膀볯ꊼ볯閼볯袼볯醼뷯螽胣邼볯邼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼臣袂臣醼裢뮼볯隃菣ꊃ苣뮂菣ꮃ볯ꪂ苣랂볯钃菣ꪃ苣뎃裢銼볯閼裢뢂苣뎃볯躼볯趽뷯袼볯躼볯醼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼臣覂臣ꮁ볯貼볯銈苣ꒂ苣鞃菣钃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣閼볯銼뷯螽볯邼볯邼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼臣覂胣馨ꇩ隌郥ꦉ苣躏軧鞼볯薼臣뾪ꏨ鞁臣芀볯낼볯ꎼ볯鞃菣袃苣ꮃ볯㲡畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲡猯灵覼뿤膌駦鎖볯颼볯钼볯鎼裥袼듧ꚺ볯鞼볯覼胣䲂䵃⁓鞃菣袃苣ꮃ⥃›⽭⁺ㄱㄵ㔮嬠⭍慎㱝畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵ⰾ戼㹲鶿賦芙雩㶓ㄠ㘮蚈‮猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎㱒牢ਾ㐨〰䴠穈‬䵄体搭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢 듎㤠㤮‶猨‬‱⥈㰬牢ਾ⸸㔲㠭ㄮ‸洨ㄠ䠠Ⱙ㠠〮‶搨‬⁊‽⸷‴穈‬‱⥈‬⸷㌸㜭㜮‴洨‬′⥈‬⸷㈶㜭㔮‴洨㰬牢ਾ′⥈‬⸷ㄳ㜭㈮‰洨‬″⥈‬⸶ㄴ㘭㌮‱洨‬‱⥈‬⸶㔲⠠Ɽ䨠㴠ㄠ⸵‸穈‬‱⥈‬⸶ㄱ戼㹲⠊Ɽ䨠㴠ㄠ⸱‷穈‬‱⥈‬⸶〰㔭㤮′洨‬‱⥈‬⸵㜸⠠摤‬⁊‽ㄱ㜮臣袂臣㞳㐮䠠ⱺㄠ䠠Ⱙ㔠㘮‱搨Ɽ䨠㴠ㄠ⸵誁苣뎁⸵‹穈‬㰱牢ਾ⥈‬⸵㔵㔭㐮‷洨‬‱⥈‬⸵㤳⠠ⱳ㈠䠠Ⱙ㔠〮ⴰ⸴㠸⠠Ɑ㈠䠠Ⱙ㐠㔮ⴹ⸴㤴⠠Ɑㄠ䠠Ⱙ戼㹲㐊㐮ⴳ⸴㐳⠠Ɑㄠ䠠Ⱙ㐠㈮ⴴ⸴㔱⠠Ɑ㈠䠠Ⱙ㌠㤮ⴹ⸳㠸⠠Ɑㄠ䠠Ⱙ㌠㠮‱猨‬′⥈㰬牢ਾ⸳㤶㌭㔮‸洨‬′⥈‬⸳㌵㌭㌮‶洨‬′⥈‬⸳〱㈭㠮‸洨‬‵⥈‬⸲㌶⠠ⱳ㈠䠠Ⱙ戼㹲㈊㌮ⴱ⸲㠰⠠Ɑ㐠䠠Ⱙ㈠〮ⴲ⸱㈹⠠Ɑ㐠䠠Ⱙㄠ㠮ⴳ⸱㘵⠠Ɑㄠ‰⥈‬⸱㔵ㄭ㈮‹洨‬㰷牢ਾ⥈‬⸱㠲ㄭ㈮‰洨‬‵⥈‬⸱㔰⠠Ɽ䨠㴠㘠㘮䠠ⱺ㌠䠠Ⱙ〠㤮‴搨‬⁊‽⸷‴穈‬″⥈㰬牢ਾ⸰㔸⠠摤‬⁊‽ㄱ㌮臣袂臣㚳㘮䠠ⱺ㘠䠠⸩㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖袼껥붖뻤ꆼ볯钼볯㲉牢ਾ볯銈뷯隼裢뮼볯隃菣ꊃ苣뮂菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯颃苣떂菣ꒂ菣鶽裢겼裢邃菣ꮃ裢꺼裢袼볯銈뷯뮼볯鮽볯袼볯늼볯閼볯貼볯늼볯颼볯覼裢鞼裢鮽볯醼볯貼볯ꖼ볯銈볯銈볯袼볯뎼볯鎼볯貼볯늼볯隼볯覼裢閼裢鮽볯袼볯몼볯钼볯覼裢钼裢袼苣뮂菣ꮃ苣궂苣覼菣뎃苣銈볯銈苣躃苣ꮃ볯ꊂ菣躃뷯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣袃菣銃菣궃裢銼볯銈菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣骃菣뾂裢醼볯鎼裢뢂苣뎃裢醼裢ꒂ菣鶽裢颼裢銃菣궃苣랂裢醼볯隼裢뢂苣궂苣릂菣궃볯銼볯閼볯ꪂ苣뾂裢閼裢ꒂ菣붼菣膃菣鶽苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯ꆃ菣ꮃ뷯閃苣讃菣覼裢꺼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼⼼畳㹰裢ꮂ菣邃菣ꒂ菣銈볯銈苣ꮃ菣膃菣ꊂ菣覃볯莼볯醼볯钼볯꺁ꫨ붣胣ં䐼噉邀볯閼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥醼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔱㌵〵㐰琮晩㸢〲㔱㌵〵㐰琮晩ꃂ〰㄰ㄱ⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†苣蚃菣鞃볯芀볯銈볯隼裢鮽볯袼볯ꢼ裢閃菣ꪂ菣뎃裢馼裢ꒂ菣ꆃ菣��궂苣覼苣ꮃ菣讃菣붼苣龃菣鶽菣궂苣躃苣ꮃ볯銈볯銈菣ꪃ菣銈볯銈볯钼裢鮽볯袼뷯뮼볯鎼볯貼볯뎼볯鞼볯貼볯늼볯銈볯銈뷯袼볯ꖼ볯鎼볯覼裢閼裢뮼볯銼볯貼볯뎼볯閼볯貼볯늼볯銈볯銈뷯뮼볯銼볯貼볯뎼볯銈볯銈볯ꊂ苣膃菣ꪂ苣랂볯骃菣뾂裢銼裢ꢂ菣ꒂ菣붼苣龃菣鶽裢鎼볯隼裢뢂菣膃菣蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뎃裢銼裢ꒂ菣붼裢鎼裢ꆃ菣ꮃ菣뎃苣銈볯貼볯銈苣ꢂ菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯貼볯銈苣ꪂ苣떂苣钃菣뮼볯躼볯붼苣꾂苣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ뷯ꮂ菣邃菣ꒂ菣覼苣궂苣붼菣膃菣鶽菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯㲮畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲕猯灵銈苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ裢겼裢ꪂ菣讃菣뎃苣龃菣袼볯ꊼ볯閼볯覼臣袐裦芀볯ꊼ볯閼볯꺁ꫨ붣臣ꚁ꣨覼臣龁触蚠苣ꢔ臣ꚁ胣莼볯醼볯鞼볯醼볯趽뷯膀볯躼볯銼볯趽뷯辽뷯覼胣銼볯隼裢ꮃ菣뢂菣馼볯馼뷯螽볯邼볯邼볯銼뷯趽뷯貽胣钼뷥辇볯膀볯貼볯銈苣ꒂ苣鞃菣钃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣醼볯躼볯趽뷯袼볯躼볯馼볯趽뷯辽뷯膀볯鎽蟩覼胣钼裢꺼볯꺼裢뢂菣膃菣ꊂ菣躃菣ꪃ苣뎃볯躼볯趽뷯袼볯躼볯銼볯趽뷯辽뷯膀볯鎽蟩覼臣袂臣莼볯钼볯袼볯銼볯馼뷯螽胣邼볯邼볯隼뷯趽뷯貽胣醼볯銼뷥辇볯銼볯躼볯趽뷯袼볯躼볯銼볯趽뷯辽뷯膀볯鎽蟩覼臣覂胣馨ꇩ隌郥ꦉ苣躏軧钼볯薼臣뾪ꏨ鞁臣芀볯ꎼ볯뎼볯鞃菣袃苣ꮃ볯覼볯趽볯骽볯銼볯鞼볯馼볯뮼볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣鶿賦芙雩鶼볯躼볯醼裥芀㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖 릂菣莃菣銼胣꺼裢袼볯銈苣龃菣颃苣떂菣ꒂ菣覼裢겼裢邃菣ꮃ裢꺼裢袼볯銈뷯뮼볯鮽볯袼볯늼볯閼볯貼볯늼볯颼볯覼裢鞼裢鮽볯醼볯貼볯ꖼ볯銈볯銈볯袼볯뎼볯鎼볯貼볯늼볯隼볯覼裢閼裢鮽볯袼볯몼볯钼볯覼裢钼裢袼苣뮂菣ꮃ苣궂苣覼菣뎃苣銈볯銈苣躃苣ꮃ볯ꊂ菣躃뷯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣袃菣銃菣궃裢銼볯銈菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣骃菣뾂裢醼볯鎼裢뢂苣뎃裢醼裢ꒂ菣鶽裢颼裢銃菣궃苣랂裢醼볯隼裢뢂苣궂苣릂菣궃볯銼볯閼볯ꪂ苣뾂裢閼裢ꒂ菣붼菣膃菣鶽苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯ꆃ菣ꮃ뷯閃苣讃菣覼裢꺼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼⼼畳㹰裢ꮂ菣邃菣ꒂ菣銈볯銈苣ꮃ菣膃菣ꊂ菣覃胣ꊅ藩ꦡ볯莼볯醼볯隼볯꺁郥邈胣莼볯醼볯鎼臣뾪ꏨꮁ臣風볨鞁臣讉ꃩ銂铧蒁臣膀볯莼볯醼볯閼볯醼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯醼뷯趽뷯貽胣醼볯邼뷥辇볯誁苣뎁菣骃菣뢂菣醼볯躼볯趽뷯袼볯躼볯趽뷯辽뷯膀볯��邼볯邼뷥辇볯讁苣膀꣦財賥袐觧銂迥螎볯隼볯ꞁꫨ붣臣龁胣ꢼ볯겼볯袼菣궃菣뎂菣ꆼ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꆼ⼼畳㹰볯鶿賦芙雩鶼볯躼볯邼볯蚈볯钴뫥颼볯薼볯芀볯ꎼ볯뎼볯鞃菣袃苣ꮃ볯覼볯趽볯骽볯邼볯閼볯钼볯궼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵膀뿤膌駦鎖볯邼볯隼볯蚈胣ં䐼噉邀볯閼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†苣蚃菣鞃볯芀볯銈뷯隼裢뮼볯隃菣ꊃ苣뮂菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯颃苣떂菣ꒂ菣鶽裢겼裢邃菣ꮃ裢꺼裢袼볯銈뷯뮼볯鮽볯袼볯늼볯閼볯貼볯늼볯颼볯覼裢鞼裢鮽볯醼볯貼볯ꖼ볯銈볯銈볯袼볯뎼볯鎼볯貼볯늼볯隼볯覼裢閼裢鮽볯袼볯몼볯钼볯覼裢钼裢袼苣뮂菣ꮃ苣궂苣覼菣뎃苣銈볯銈苣躃苣ꮃ볯ꊂ菣躃뷯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣袃菣銃菣궃裢銼볯銈菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣骃菣뾂裢醼볯鎼裢뢂苣뎃裢醼裢ꒂ菣鶽裢颼裢銃菣궃苣랂裢醼볯隼裢뢂苣궂苣릂菣궃볯銼볯閼볯ꪂ苣뾂裢閼裢ꒂ菣붼菣膃菣鶽苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯ꆃ菣ꮃ뷯閃苣讃菣覼裢꺼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼⼼畳㹰裢ꮂ菣邃菣ꒂ菣銈볯銈苣ꮃ菣膃菣ꊂ菣覃볯莼볯醼볯钼볯꺁郥邈胣隌郥ꦉ볯ꊼ볯閼볯꺁ꫨ붣臣ꚁ꣨覼臣龁触蚠苣ꢔ臣ꚁ胣莼볯醼볯隼볯隼볯醼뷯螽胣邼볯邼볯隼뷯趽뷯貽胣醼볯邼뷥辇볯膀볯貼볯銈苣ꒂ苣鞃菣钃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣閼볯邼뷯螽볯邼볯邼볯閼뷯趽뷯貽胣鞼볯邼뷥辇볯誁苣뎁볯銈볯袼菣궃菣ꊂ苣膃菣覼苣궂苣붼菣궃菣뢂菣銈볯貼볯銈苣ꪂ菣袼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯醼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼臣覂胣馨ꇩ隌郥ꦉ苣躏軧钼볯薼臣뾪ꏨ鞁臣芀볯낼볯ꎼ볯鞃菣袃苣ꮃ볯㲡畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲡猯灵覼뿤膌駦鎖볯鞼볯隼볯馼裥袼듧ꚺ볯钼볯覼胣䲂䵃⁓鞃菣袃苣ꮃ⥄›⽭⁺ㄱㄵ㔮嬠⭍慎㱝畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵ⰾ戼㹲鶿賦芙雩㶓〠㜮蚈‮猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎㱒牢ਾ㐨〰䴠穈‬䵄体搭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢 듎㤠㤮‹猨‬‱⥈㰬牢ਾ⸸㜲㠭ㄮ‹洨ㄠ䠠Ⱙ㠠ㄮⴶ⸸㘰⠠Ɑㄠ䠠Ⱙ㜠㠮ⴹ⸷㌷⠠Ɑ㈠䠠Ⱙ㜠㘮ⴲ⸷㐵⠠Ɑ㈠䠠Ⱙ戼㹲㜊㌮ⴱ⸷〲⠠Ɑ㌠䠠Ⱙ㘠㐮ⴱ⸶ㄳ⠠Ɑㄠ䠠Ⱙ㘠㈮‷搨‬⁊‽㘱㐮䠠ⱺㄠ䠠Ⱙ㘠ㄮ‱搨‬㱊牢ਾ‽〱㤮䠠ⱺㄠ䠠Ⱙ㘠〮ⴵ⸵㐹⠠Ɑㄠ䠠Ⱙ㔠㠮‶搨Ɽ䨠㴠ㄠ⸰誁苣뎁⸷‰穈‬‱⥈‬⸵㜶㔭㔮‶洨‬‱⥈‬⸵㔵㔭㐮‷洨‬‱⥈‬⸵〴⠠ⱳ㈠䠠Ⱙ戼㹲㔊〮ⴲ⸴㠸⠠Ɑ㌠䠠Ⱙ㐠㐮ⴴ⸴㌳⠠Ɑ㈠䠠Ⱙ㐠㌮ⴰ⸴㌲⠠Ɑㄠ䠠Ⱙ㐠㈮ⴲ⸴㔱⠠Ɑ㈠䠠Ⱙ戼㹲㌊㤮ⴶ⸳㐸⠠Ɑㄠ䠠Ⱙ㌠㠮‱猨‬′⥈‬⸳㤶㌭㔮‸洨‬′⥈‬⸳㌵㌭㐮″洨‬′⥈㰬牢ਾ⸳〱㈭㠮‹洨‬‵⥈‬⸲㤷㈭㜮‱洨‬‱⥈‬⸲ㄶ㈭㔮‶洨‬‱⥈‬⸲ㄳ㈭ㄮ‰洨‬‴⥈㰬牢ਾ⸲㐰ㄭ㤮‱洨‬‴⥈‬��㐸ㄭ㌮′洨‬㔱䠠Ⱙㄠ㌮ⴰ⸱㠱⠠Ɑ㐠䠠Ⱙㄠ〮‶搨‬⁊‽⸶㰲牢ਾ穈‬″⥈‬⸰㐹⠠Ɽ䨠㴠㜠㐮䠠ⱺ㌠䠠Ⱙ〠㠮‴搨Ɽ䨠㴠ㄠ⸰誁苣뎁⸶‶穈‬‶⥈ਮ䐼噉邀볯閼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ볯龮雦设볯閼볯覼戼㹲袼볯뎼볯鎼볯覼裢閼裢鮽볯袼볯늼볯鎼볯貼볯뎼볯隼볯覼裢隼裢鮽볯銼볯貼볯ꖼ볯銈볯銈볯袼볯늼볯钼볯貼볯늼볯鞼볯覼裢鞼裢鮽볯銈볯袼볯ꖼ볯銈볯銈뷯醼裢뮼볯銈볯鮽볯銈볯袼菣궃菣ꊂ苣膃菣覼苣龃菣붼菣뎃菣ꮃ뷯ꪂ苣랂볯閃苣讃菣붼苣膃菣螃菣鶽菣覃菣뢂菣ꮃ볯銈볯銈苣궂苣ꢂ菣ꮃ뷯銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯貼볯銈苣ꪂ苣떂苣钃菣뮼볯躼볯붼苣꾂苣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣骃菣뾂裢銼볯钼裢뢂苣뎃裢醼裢ꒂ菣鶽裢銼볯閼裢뢂菣膃菣蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뎃裢鎼裢ꒂ菣붼苣龃菣鶽裢閼裢ꪂ苣붂菣뎃苣銈볯銈苣뎃裢銼裢ꒂ菣ꊂ苣蚃菣袃볯莼볯醼볯鞼볯꺁ꫨ붣胣ં䐼噉邀볯閼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥醼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔱㌵〵㐰琮晩㸢〲㔱㌵〵㐰琮晩ꃂ〰㄰㈱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†苣蚃菣鞃볯芀볯ꢼ裢閃菣ꪂ菣뎃裢馼裢ꒂ菣ꆃ菣ꮃ볯閼裢袼볯銈苣뮂菣ꮃ菣Ꞃ菣궂苣覼菣뎃菣ꮃ볯ꮂ菣邃菣벃菣袼볯ꊼ볯閼볯覼臣袐裦骼볯馼볯銈菣ꮃ苣것菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯銈菣覃菣궂苣骃菣膃菣ꮂ菣邃菣벃菣袼볯螽胣醼볯躼볯趽뷯辽뷯膀볯鎽蟩覼胣醼裢袼볯銈菣覃菣궂苣閃苣讃菣覼苣뾂菣뎃볯銼볯醼뷯膀볯閼볯钼뷯趽뷯貽胣醼뷥辇볯誁苣뎁菣ꪃ菣Ꞃ菣ꮃ菣릂菣ꎂ菣袼볯躼볯鎼뷯膀볯隼볯馼뷯趽뷯貽胣醼볯醼뷥辇볯꺁菣ꮃ苣뎃볯閼볯趽볯覼룤뚺뛦ꮁ胣꒼볯ꆼ볯袼볯躼볯鎼뷯膀볯隼볯馼뷯趽뷯貽胣醼볯醼뷥辇볯銂볯鲀볯邼蓢ꞁ믦许럦ꂊ臣龁胣뚺뛦銂껥ꦸ臣醼駦鎖鋦貋臣膀藩뢅苣膃菣ꞁ룥袇臣膀ꏩ貒ꇥ隌苣뎃菣讃苣ꂃ냦뚺뛦誁苣뎁菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁臣芀鳦龩뇥銂ꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣ꞁ蓨뒰臣膀뿦躁臣膀鳧목臣莿룧鞁臣芀껦馕觧銂鿧릲苣벃菣ꮃ볯ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯邼볯醼臣覂볯骼볯ꞁ뫦몇臣龁苣ꪃ苣늂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣뺲ꏨ鞁胣蚀鯧꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣뒛臣뺲ꏨ鞁臣膀볯ꊼ볯閼볯袼볯躼볯螽胣閼볯薼볯銂駧늉鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒㐨〰䴠穈‬䑃汃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢㨩츠₴⸷㌹⠠Ɽ㈠䠠Ⱙ㜠㜮‶搨‬′⥈‬⸷㤵⠠Ɽ㈠䠠Ⱙ㜠㐮′洨‬′⥈‬⸷㌳戼㹲⠊Ɑ㈠䠠Ⱙ㘠㤮′搨‬′⥈‬⸴㤷⠠Ɑㄠ䠠Ⱙ㐠㐮″洨‬′⥈‬⸴㌲⠠Ɑㄠ䠠Ⱙ㐠〮‴洨㰬牢ਾ′⥈‬⸳㔲⠠Ɑ㈠䠠Ⱙ㈠㔮‵猨‬″⥈‬⸱㐸⠠Ɑ㈠䠠Ⱙㄠ㔮ⴸ⸱㈵⠠Ɑ㐠䠠⸩㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖 릂菣莃菣銼胣袼볯��볯鎼볯覼裢閼裢鮽볯袼볯늼볯鎼볯貼볯뎼볯隼볯覼裢隼裢鮽볯銼볯貼볯ꖼ볯銈볯銈볯袼볯늼볯钼볯貼볯늼볯鞼볯覼裢鞼裢鮽볯銈볯袼볯ꖼ볯銈볯銈볯醼裢鮽볯銈볯袼볯銈뷯뮼볯馼볯銈菣ꮃ苣것菣銈볯銈苣ꮃ菣袃苣랂볯ꮂ菣鲃菣ꮃ볯ꊂ菣躃뷯骃菣膃菣覼苣궂苣붼菣Ꞃ菣ꮃ뷯ꢂ菣ꪃ菣뎃볯銃菣ꦃ苣讃菣붼裢銼裢ꪂ苣붂苣膃菣鶽裢钼裢銃菣궃苣랂裢醼볯隼裢뢂苣궂苣릂菣궃볯銼볯閼볯ꪂ苣뾂裢閼裢ꒂ菣붼裢鎼裢ꆃ菣ꮃ菣뎃苣銈볯貼볯銈苣ꢂ菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣袃菣銃菣궃裢銼볯銈菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ菣躃뷯銈볯銈苣궂苣骃菣뾂裢鎼裢ꢂ菣銈볯銈苣ꮃ苣뮂菣벃菣袼볯ꊼ볯閼볯覼臣袐裦芀賥袐觧莼볯銼볯꺁ꫨ붣臣ꚁ꣨覼臣龁触蚠苣ꢔ臣ꚁ胣莼볯隼볯鎼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯閼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼臣袂臣莼볯醼볯颼볯醼볯钼볯邼뷯螽胣邼볯銼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼臣覂胣馨ꇩ隌郥ꦉ苣躏軧鎼볯薼臣뾪ꏨ鞁臣芀볯ꎼ볯뎼볯鞃菣袃苣ꮃ볯覼볯趽볯骽볯鞼볯躼볯뮼볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣鶿賦芙雩鶼볯躼볯閼裥芀㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖 릂菣莃菣鎼胣袼볯뎼볯鎼볯覼裢閼裢鮽볯袼볯늼볯鎼볯貼볯뎼볯隼볯覼裢隼裢鮽볯銼볯貼볯ꖼ볯銈볯銈볯袼볯늼볯钼볯貼볯늼볯鞼볯覼裢鞼裢鮽볯銈볯袼볯ꖼ볯銈볯銈볯醼裢鮽볯銈볯袼볯銈苣龃菣骃菣膃菣覼苣궂苣붼菣Ꞃ菣ꮃ뷯ꢂ菣ꪃ菣뎃볯銃菣ꦃ苣讃菣붼裢銼裢ꪂ苣붂苣膃菣鶽裢钼裢銃菣궃苣랂裢醼볯隼裢뢂苣궂苣릂菣궃볯銼볯閼볯ꪂ苣뾂裢閼裢ꒂ菣붼裢鎼裢ꆃ菣ꮃ菣뎃苣銈볯貼볯銈苣ꢂ菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣袃菣銃菣궃裢銼볯銈菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ菣躃뷯銈볯銈苣궂苣骃菣뾂裢鎼裢ꢂ菣銈볯銈苣ꮃ苣뮂菣벃菣膀藩뢅ꇥ袼볯ꊼ볯隼볯覼臣袐裦芀볯ꊼ볯鞼臣뾪ꏨꮁ臣風볨鞁臣讉ꃩ銂铧蒁臣膀볯ꊼ볯閼볯袼볯鞼볯颼뷯螽胣邼볯邼볯颼뷯趽뷯貽胣醼볯邼뷥辇볯誁苣뎁菣骃菣뢂菣鎼볯躼볯趽뷯袼볯躼볯隼뷯趽뷯貽胣銼볯躼볯鎽蟩覼臣覂胣馨ꇩ隌郥ꦉ苣躏軧隼볯薼臣뾪ꏨ鞁臣芀볯ꎼ볯뎼볯鞃菣袃苣ꮃ볯覼볯趽볯骽볯閼볯躼볯銼볯궼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵膀뿤膌駦鎖볯邼볯隼볯蚈胣ં䐼噉邀볯閼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†苣蚃菣鞃볯芀볯銼볯貼볯몼볯銈볯銈뷯뮼볯銼볯貼볯늼볯閼볯貼볯뎼볯銈볯銈뷯袼볯ꖼ볯钼볯覼裢閼裢뮼볯鎼볯貼볯늼볯閼볯貼볯뎼볯銈볯��銈뷯銼裢뮼볯銼볯覼裢銼裢鮽볯銈볯钼裢袼뷯閼裢뮼볯隃菣ꊃ苣뮂菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯骃菣膃菣鶽苣궂苣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯ꢂ菣ꪃ菣뎃뷯銃菣ꦃ苣讃菣붼裢銼裢ꪂ苣붂苣膃菣鶽裢钼裢銃菣궃苣랂裢醼볯隼裢뢂苣궂苣릂菣궃볯銼볯閼볯ꪂ苣뾂裢閼裢ꒂ菣붼裢鎼裢ꆃ菣ꮃ菣뎃苣銈볯貼볯銈苣ꢂ菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣袃菣銃菣궃裢銼볯銈菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ菣躃뷯銈볯銈苣궂苣骃菣뾂裢鎼裢ꢂ菣銈볯銈苣ꮃ苣뮂菣벃菣袼볯ꊼ볯閼볯覼臣袐裦骼賥袐觧莼볯醼볯邼臣뾪ꏨꮁ臣風볨鞁臣讉ꃩ銂铧蒁臣膀볯ꊼ볯隼볯袼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯邼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼臣袂臣醼裢뮼볯隃菣ꊃ苣뮂菣ꮃ볯ꪂ苣랂볯钃菣ꪃ苣뎃裢銼볯閼裢뢂苣뎃볯躼볯趽뷯袼볯躼볯醼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼臣覂臣ꮁ볯貼볯銈苣ꒂ苣鞃菣钃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣钼볯銼뷯螽볯邼볯邼볯銼뷯趽뷯貽胣钼볯邼뷥辇볯讁苣膀꣦財賥袐觧銂迥螎볯隼볯ꞁꫨ붣臣龁胣ꢼ볯겼볯袼菣궃菣뎂菣ꆼ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꆼ⼼畳㹰볯鶿賦芙雩鶼볯躼볯隼볯蚈볯钴뫥閼볯薼볯芀䍌卍⠠菣궃菣뎂菣䒫㨩洠稯㠠㌷㌮嬠⭍嵈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰‬뿤膌駦鎖‽⸰㠸裥⺆猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰‾㰱猯灵䠾丠前⠠〴‰䡍ⱺ䐠卍ⵏ㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵ⰾ戼㹲骤蟩骷‬꾁穈跥趽 듎ㄠ⸰㤳ㄭ⸰㔲⠠Ɑㄠ䠠Ⱙ㠠㌮ⴰ⸸〲⠠Ɑㄠ戼㹲䠊Ⱙ㜠㠮ⴲ⸷㘶⠠Ɑ㌠䠠Ⱙ㘠㤮ⴹ⸶〹⠠Ɑ㈠䠠Ⱙ㘠㐮ⴲ⸶㈲⠠Ɑ㈠䠠Ⱙ㘠ㄮⴶ⸶㘰⠠Ɑㄠ戼㹲䠊Ⱙ㔠㤮ⴲ⸵ㄸ⠠Ɑㄠ䠠Ⱙ㔠㘮ⴸ⸵㐳⠠Ɑ㌠䠠Ⱙ㔠〮ⴹ⸴㈹⠠Ɑㄠ䠠Ⱙ㐠㔮ⴱ⸴㔲⠠Ɑ㌠戼㹲䠊Ⱙ㐠〮ⴳ⸳㐹⠠Ɑ㈠䠠Ⱙ㌠㠮′猨‬′⥈‬⸳〷㌭㔮‵洨‬′⥈‬⸳〵㌭㐮‰洨‬‱⥈㰬牢ਾ⸳㔱㌭〮‵洨‬′⥈‬⸲〹㈭㜮‱洨‬′⥈‬⸲㐶㈭㔮‶洨‬′⥈‬⸲〳㈭ㄮ‰洨‬‵⥈㰬牢ਾ⸱㠹⠠ⱳ㌠䠠Ⱙㄠ㤮ⴴ⸱㐸⠠Ɑㄠ䠠Ⱙㄠ㠮ⴳ⸱㔵⠠Ɑ㠠䠠Ⱙㄠ㔮ⴳ⸱㌳⠠Ɑ㐠䠠Ⱙ戼㹲ㄊ㈮ⴹ⸱〲⠠Ɑ㌠䠠Ⱙㄠㄮⴲ⸱〰⠠Ɑ㌠䠠Ⱙ〠㤮ⴸ⸰㠸⠠Ɑ㌠䠠⸩㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖袼껥붖뻤ꆼ볯隼볯㲉牢ਾ볯銼볯貼볯몼볯銈볯銈뷯뮼볯銼볯貼볯늼볯閼볯貼볯뎼볯銈볯銈뷯袼볯ꖼ볯钼볯覼裢閼裢뮼볯鎼볯貼볯늼볯閼볯貼볯뎼볯銈볯銈볯鮽볯꺼裢袼菣궃菣ꊂ苣膃菣覼裢캒銈苣ꦃ菣ꮃ볯ꊂ菣躃뷯ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯貼볯銈苣ꪂ苣떂苣钃菣뮼볯躼볯붼苣꾂苣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣骃菣뾂裢銼볯钼裢뢂苣뎃裢醼裢ꒂ菣鶽裢銼볯閼裢뢂菣膃菣蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뎃裢鎼裢ꒂ菣붼苣龃菣鶽裢閼裢ꪂ苣붂菣뎃苣銈볯銈苣뎃裢銼裢ꒂ菣ꊂ苣蚃菣袃볯莼볯醼볯醼볯꺁ꫨ붣㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣��隌볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔵㔳〰⸴楴≦㈾㄰㔵㔳〰⸴楴쉦゠〰ㄱ㰳愯㰾䐯噉ਾ 릂菣莃菣醼胣銼볯閼裢뢂苣궂苣钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣꺼裢뮼볯馼볯銈菣ꮃ苣것菣銈볯銈苣ꮃ菣袃苣랂볯ꮂ菣鲃菣ꮃ볯銈닎裢ꊂ菣讃菣벃菣袼볯ꊼ볯隼볯覼臣袐裦芀볯銈볯袼볯ꢼ裢閃菣ꪂ菣뎃裢馼裢ꒂ菣ꆃ菣궂苣覼苣ꮃ菣讃菣붼裢캒銈苣ꦃ菣뎃볯銼볯鞼뷯螽胣邼볯馼볯趽뷯辽뷯膀볯鎽蟩覼臣蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뎃볯鎼볯閼뷯겼볯궸뫦늶臣膀껥ꦸ臣꺼裢銃菣궃苣랂苣꾂苣뎃苣龃菣袼볯醼볯趽뷯膀볯躼볯閼볯趽뷯辽뷯膀볯鎽蟩覼臣袂臣꺼볯꺼胢銈苣랂苣궃菣궂苣ꮃ苣ꮃ菣뢂苣龃菣袼볯銼볯趽뷯膀볯躼볯閼뷯趽뷯貽胣醼볯醼뷥辇볯銂諥袁胣趏뿥ꦉ苣钼駦鎖鋦貋臣龁胣趏뿥ꦉ苣뺿臩鞁胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣鞴뗦鞁胣龜ꧧꞁ뿦꺸臣龁胣肉鳦꺁닧붣觧銂냦궸볯躼볯銼볯ꊅ藩袼껥辇볯릮蟩覼臣袂臣ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ룤邼볯邼볯薼藩뢅볯릮蟩込껥辇볯袼볯邼볯讁苣馼볯薼볯ꞁ뫦몇臣龁胩뢛룤Ꞝ뛦鎽苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣莼볯醼볯銼苣붙觨몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣躏蟩骼볯銼볯趽뷯膀볯躼볯颼뷯趽뷯貽胣颼볯薼胣겼볯궼볯袼菣궃菣뎂菣꒼볯骼뷯込뷯钼볯醼볯邼볯궼볯꺼뷯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣鶿賦芙雩鶼볯躼볯醼裥芀㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖 릂菣莃菣銼胣袼볯뎼볯鎼볯覼裢閼裢袼뷯袼볯늼볯鎼볯貼볯뎼볯隼볯覼裢隼裢뮼볯銼볯貼볯ꖼ볯銈볯銈뷯袼볯늼볯钼볯貼볯늼볯鞼볯覼裢鞼裢뮼볯鮽볯銈볯袼볯ꢼ裢閃菣ꪂ菣뎃裢馼裢ꒂ菣ꆃ菣궂苣覼苣ꮃ菣讃菣붼裢캒銈苣ꦃ菣ꮃ뷯ꊂ菣躃볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯貼볯銈苣ꪂ苣떂苣钃菣뮼볯躼볯붼苣꾂苣銈볯銈苣ꮃ뷯銈볯銈菣膃菣骃菣뾂裢銼볯钼裢뢂苣뎃裢醼裢ꒂ菣붼裢銼볯閼裢뢂菣膃菣蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뎃裢鎼裢ꒂ菣鶽苣龃菣覼裢閼裢ꪂ苣붂菣뎃苣銈볯銈苣뎃裢銼裢ꒂ菣ꊂ苣蚃菣袃볯莼볯醼볯鎼볯꺁郥邈胣莼볯醼볯鞼볯醼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯銼볯趽뷯辽뷯膀볯鎽蟩覼臣꺼볯꺼裢뢂菣膃菣鮃菣ꂃ苣龃菣袼볯躼볯趽볯覼룤뚺뛦ꮁ胣꺼볯꺼裢뢂苣붂菣궃菣ꮃ苣膃菣ꊂ菣뎃볯醼볯躼볯캓겼胣邼볯邼볯醼뷯趽뷯貽胣鎼뷥辇볯誁苣뎁볯ꊼ볯隼볯袼볯銼볯醼뷯螽胣邼볯邼볯钼뷯趽뷯貽胣銼뷥辇볯銂諥袁胣趏뿥ꦉ苣鎼볯蚈雩릒详鞁臣芀迥鲿觧銂胩뢛苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼雦閳볯覼臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀触鮜臣莼볯醼볯鎼臣ꪜ迥鲿臣莼볯醼볯��臣랷郥ꦉ苣鞾臣芀볯ꎼ볯뎼볯鞃菣袃苣ꮃ볯覼볯趽볯骽볯邼볯躼볯뮼볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣鶿賦芙雩鶼볯躼볯鞼裥芀臣꺁觧ꪳ苣뒛臣꾁닧붣臣骁臣ꆬ臣릂菣莃菣ꮁ뷤ꢔ臣龁胣ં䐼噉邀볯閼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†苣蚃菣鞃볯芀볯銼볯貼볯몼볯銈볯銈볯鮽볯銼볯貼볯늼볯閼볯貼볯뎼볯銈볯銈볯袼볯ꖼ볯钼볯覼裢閼裢鮽볯鎼볯貼볯늼볯閼볯貼볯뎼볯銈볯銈볯袼닎裢ꊂ菣讃菣ꊂ菣躃볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯貼볯銈苣ꪂ苣떂苣钃菣뮼볯躼볯붼苣꾂苣銈볯銈苣ꮃ뷯銈볯銈菣膃菣骃菣뾂裢銼볯钼裢뢂苣뎃裢醼裢ꒂ菣붼裢銼볯閼裢뢂菣膃菣蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뎃裢鎼裢ꒂ菣鶽苣龃菣覼裢閼裢ꪂ苣붂菣뎃苣銈볯銈苣뎃裢銼裢ꒂ菣ꊂ苣蚃菣袃胣ꊅ藩ꦡ볯莼볯醼볯钼볯꺁郥邈胣隌郥ꦉ볯ꊼ볯鞼臣뾪ꏨꮁ臣風볨鞁臣讉ꃩ銂铧蒁臣膀볯ꊼ볯隼볯袼볯閼볯鞼뷯螽胣邼볯邼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼臣袂臣钃菣ꪃ苣뎃볯钼볯醼뷯螽볯邼볯钼뷯趽뷯貽胣銼볯躼볯鎽蟩覼臣覂胣馨ꇩ隌郥ꦉ苣躏軧隼볯薼臣뾪ꏨ鞁臣芀볯ꎼ볯뎼볯鞃菣袃苣ꮃ볯覼볯趽볯骽볯鞼볯躼볯醼볯궼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵膀뿤膌駦鎖볯邼볯隼볯蚈胣ં䐼噉邀볯閼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†苣蚃菣鞃볯芀볯銼볯貼볯몼볯銈볯銈뷯뮼볯銼볯貼볯늼볯閼볯貼볯뎼볯銈볯銈뷯袼볯ꖼ볯钼볯覼裢閼裢뮼볯鎼볯貼볯늼볯閼볯貼볯뎼볯銈볯銈볯鮽볯꺼裢袼菣궃菣ꊂ苣膃菣覼裢캒銈苣ꦃ菣ꮃ볯ꊂ菣躃뷯ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯貼볯銈苣ꪂ苣떂苣钃菣뮼볯躼볯붼苣꾂苣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣骃菣뾂裢銼볯钼裢뢂苣뎃裢醼裢ꒂ菣鶽裢銼볯閼裢뢂菣膃菣蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뎃裢鎼裢ꒂ菣붼苣龃菣鶽裢閼裢ꪂ苣붂菣뎃苣銈볯銈苣뎃裢銼裢ꒂ菣ꊂ苣蚃菣袃볯莼볯醼볯醼볯꺁郥邈胣隌郥ꦉ볯ꊼ볯閼볯꺁ꫨ붣臣ꚁ꣨覼臣龁触蚠苣ꢔ臣ꚁ胣莼볯醼볯钼볯鞼볯鎼뷯螽胣邼볯邼볯鎼뷯趽뷯貽胣醼볯邼뷥辇볯誁苣뎁볯銈볯袼菣궃菣ꊂ苣膃菣覼苣궂苣붼菣궃菣뢂菣銈볯貼볯銈苣ꪂ菣钼볯閼뷯螽볯邼볯邼볯馼뷯趽뷯貽胣醼볯閼뷥辇볯ꪁ苣뎁臣꺼볯꺼裢뢂苣붂菣궃菣ꮃ苣膃菣ꊂ菣뎃볯躼볯趽뷯袼볯躼볯閼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼臣覂胣馨ꇩ隌郥ꦉ苣躏軧钼볯薼臣뾪ꏨ鞁臣芀볯낼볯ꎼ볯鞃菣袃苣ꮃ볯㲡畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲡猯灵覼뿤膌駦鎖볯隼볯閼볯钼裥袼듧ꚺ볯銼볯覼胣䲂䵃⁓鞃菣袃苣ꮃ⥄›⽭��㤶⸸‱䵛䠫㱝畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵ⰾ鶿賦芙雩㶓〠㜮蚈‮猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒㐨〰䴠穈‬䵄体搭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢㰩牢ਾ듎㠠㌮ⴱ⸸㌲⠠Ɑㄠ䠠Ⱙ㠠〮ⴲ⸷㌹⠠Ɑㄠ䠠Ⱙ츠₴⸷㠷⠠Ɽ䨠㴠㜠㠮䠠ⱺㄠ䠠Ⱙ㘠㐮ⴱ⸶㈳⠠Ɑㄠ䠠Ⱙ㘠㈮‸搨‬⁊‽㔱㠮䠠ⱺ戼㹲ㄊ䠠Ⱙ㘠ㄮ‱搨‬⁊‽ㄱ㜮䠠ⱺㄠ䠠Ⱙ㔠㠮‷搨Ɽ䨠㴠ㄠ⸱誁苣뎁⸷㰴牢ਾ穈‬‱⥈‬⸵ㄶ⠠摤‬⁊‽㔱㠮臣袂臣㖳㔮䠠ⱺㄠ䠠Ⱙ㔠㔮ⴶ⸵㔴戼㹲⠊Ɑㄠ䠠Ⱙ㔠〮‰搨‬⁊‽⸶′穈‬‱⥈‬⸴ㄳ㐭㈮‴洨‬‱⥈‬⸳㌹㌭㜮‹洨‬″⥈㰬牢ਾ⸳㈷㌭㔮‹洨‬′⥈‬⸳㔵㌭㐮‵洨‬‱⥈‬⸳㜲㌭〮‸洨‬″⥈‬⸳㠲㌭ㄮ‴洨‬′⥈㰬牢ਾ⸲㜷⠠Ɽ䨠㴠㔠ㄮ䠠ⱺㄠ䠠Ⱙ㈠㘮‱搨‬⁊‽⸵‱穈‬‱⥈‬⸲㘳㈭ㄮ‴洨‬‴⥈‬⸱㠹戼㹲⠊ⱳ㌠䠠Ⱙㄠ㠮ⴸ⸱㔷⠠Ɑ㌠䠠Ⱙㄠ㜮ⴳ⸱ㄶ⠠Ɑ㐠䠠Ⱙㄠ㔮ⴱ⸱ㄴ⠠Ɑㄠ䠠Ⱙㄠ㈮‵搨㰬牢ਾ⁊‽⸶‶穈‬″⥈‬⸱㜰⠠Ɽ䨠㴠㘠㈮䠠ⱺ㌠䠠Ⱙ〠㤮‵搨‬⁊‽⸷‰穈‬″⥈ਮ䐼噉邀볯閼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ볯龮雦设볯閼볯覼戼㹲꺼裢鮽볯銈볯袼菣궃菣ꊂ苣膃菣覼苣龃菣붼菣궂苣躃苣ꮃ뷯銈볯銈菣ꪃ菣銈볯銈뷯钼裢뮼볯鮽볯钼裢袼뷯뮼볯銼볯貼볯몼볯銈볯銈뷯뮼볯銼볯貼볯늼볯閼볯貼볯뎼볯銈볯銈뷯袼볯ꖼ볯钼볯覼裢閼裢뮼볯鎼볯貼볯뎼볯鞼볯覼裢鞼裢袼볯銈苣龃菣銈볯銈苣궂苣ꢂ菣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣ꪂ苣떂苣钃菣뮼볯躼볯붼苣꾂苣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣骃菣뾂裢銼볯钼裢뢂苣뎃裢醼裢ꒂ菣鶽裢銼볯閼裢뢂菣膃菣蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뎃裢鎼裢ꒂ菣붼苣龃菣鶽裢閼裢ꪂ苣붂菣뎃苣銈볯銈苣뎃裢銼裢ꒂ菣붼苣궂苣鶽苣ꮃ菣讃菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꮂ菣鲃菣ꮃ뷯ꪂ苣랂볯ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣鶽裢꺼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼⼼畳㹰裢ꮂ菣邃菣ꒂ菣銈볯銈苣ꮃ菣膃菣ꊂ菣覃볯莼볯醼볯閼볯꺁ꫨ붣胣ં䐼噉邀볯閼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥醼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔱㌵〵㐰琮晩㸢〲㔱㌵〵㐰琮晩ꃂ〰㄰㐱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†苣蚃菣鞃볯芀볯銈볯隼裢鮽볯袼볯ꢼ裢閃菣ꪂ菣뎃裢馼裢ꒂ菣ꆃ菣궂苣覼苣ꮃ菣讃菣붼苣龃菣鶽菣궂苣躃苣ꮃ볯銈볯銈菣ꪃ菣銈볯銈뷯钼裢뮼볯鮽볯钼裢袼뷯薽뷯钽裢隃菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ볯钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣붼苣ꮃ菣讃菣鶽苣궂苣覼菣膃菣붼菣Ꞃ菣ꮃ뷯銈볯㲮畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲕猯灵銈苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ裢겼裢ꪂ菣讃菣뎃苣龃菣袼볯ꊼ볯隼볯覼臣袐裦芀뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣것菣袃볯鎼볯趽뷯膀볯躼볯鞼뷯趽뷯貽胣醼뷥辇볯꺁볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꊂ菣覃볯邼볯馼뷯겼볯궸뫦늶臣膀볯貼볯銈苣ꒂ苣鞃菣钃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣袼볯邼볯颼볎볯膀볯躼볯銼뷯趽��貽胣鎼뷥辇볯誁苣뎁볯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ苣龃菣钃菣뢂菣袼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯鎼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼苣膀뛧蒁臣莼볯钼볯袼볯閼볯趽뷯膀볯躼볯鞼뷯趽뷯貽胣醼뷥辇볯銂諥袁胣趏뿥ꦉ苣鎼볯蚈雩릒详鞁臣芀迥鲿觧銂볯궼볯꾼볯銼볯閼뷯겼볯ꞁ룥袇臣膀냦궸볯躼볯銼볯ꊅ藩袼껥辇볯릮蟩覼臣袂臣ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ룤邼볯邼볯薼藩뢅볯릮蟩込껥辇볯袼볯邼볯讁苣馼볯薼볯ꞁ뫦몇臣龁胩뢛룤Ꞝ뛦鎽苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣莼볯醼볯隼苣붙觨몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣躏蟩骼볯醼볯趽뷯膀볯躼볯銼뷯趽뷯貽胣鞼볯薼胣겼볯궼볯袼菣궃菣뎂菣ꎼ볯骼뷯込뷯馼볯鞼볯閼볯궼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵膀뿤膌駦鎖볯醼볯颼볯蚈胣ં䐼噉邀볯閼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†苣蚃菣鞃볯芀볯銈볯隼裢鮽볯袼볯ꢼ裢閃菣ꪂ菣뎃裢馼裢ꒂ菣ꆃ菣궂苣覼苣ꮃ菣讃菣붼苣龃菣鶽菣궂苣躃苣ꮃ볯銈볯銈菣ꪃ菣銈볯㲮畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲕猯灵銈苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ裢꺼裢袼볯銈뷯뮼볯钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣ꮂ菣鲃菣ꮃ볯ꪂ苣랂볯ꆃ菣ꮃ뷯閃苣讃菣覼裢겼裢ꪂ菣讃菣뎃苣龃菣袼볯ꊼ볯隼볯覼臣袐裦芀볯ꒁ臣蚈鯩릮駥궸胣莼볯醼볯隼볯袐꣨醼볯隼뷯螽胣邼볯醼볯趽뷯辽뷯膀볯鎽蟩覼臣ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ볯隼뷯겼볯궸蟦膿뛦ꮁ胣꒮룦ꞁ볯ꚼ볯袼볯邼볯캐겼볯銂諥袁胣趏뿥ꦉ苣醼볯閼胣銼駦鎖鋦貋臣龁胣趏뿥ꦉ苣龜ꧧꞁ뿦꺸臣膀苣뮂菣讃菣ꪃ菣ꞁ蛥ꚺ룥袇臣膀鳧목臣莿룧鞁臣袼볯쎓覼胣肉鳦꺁닧붣觧銂냦궸볯躼볯銼볯ꊅ藩袼껥辇볯릮蟩覼臣袂臣ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ룤邼볯邼볯薼藩뢅볯릮蟩込껥辇볯袼볯邼볯讁苣醼볯邼볯覼臣뚺蟥鞁臣蚀鯧궸鳥늶뷤꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀볯ꊼ볯隼볯銂駧늉鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀迥辇볯隼볯趽뷯膀볯躼볯隼볯趽뷯辽뷯膀볯鞼볯芀볯ꎼ볯뎼볯鞃菣袃苣ꮃ볯覼볯趽볯骽볯銼볯躼볯뮼볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣鶿賦芙雩鶼볯躼볯銼裥芀㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖 릂菣莃菣鎼胣꺼裢袼볯銈뷯뮼볯馼볯銈菣ꮃ苣것菣銈볯銈苣ꮃ菣袃苣랂볯ꮂ菣鲃菣ꮃ볯ꊂ菣躃뷯颃苣떂菣ꒂ菣覼裢겼裢邃菣ꮃ裢꺼裢鮽볯銈볯袼뷯뮼볯銈볯鮽볯袼볯뎼볯鎼볯覼裢閼裢鮽볯袼볯늼볯鎼볯貼볯뎼볯隼볯覼裢隼裢鮽볯銼볯貼볯ꖼ볯銈볯銈볯袼볯뎼볯閼볯貼볯뎼볯銈볯銈볯銼裢ꊂ菣躃裢銼裢ꪂ苣붂苣膃菣覼裢醼볯隼裢뢂苣궂苣릂菣궃볯銼볯閼볯ꪂ苣뾂裢��閼裢ꒂ菣붼裢鎼裢ꆃ菣ꮃ菣뎃苣銈볯貼볯銈苣ꢂ菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣袃菣銃菣궃裢銼볯銈菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ菣躃뷯銈볯銈苣궂苣骃菣뾂裢鎼裢ꢂ菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂뷯ꮂ菣鲃菣ꮃ볯钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣붼苣ꮃ菣讃菣鶽苣궂苣覼菣膃菣붼菣Ꞃ菣ꮃ뷯銈볯㲮畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲕猯灵銈苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ裢겼裢ꪂ菣讃菣뎃苣龃菣袼볯ꊼ볯隼볯覼臣袐裦芀볯ꊼ볯馼볯醼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯銼볯趽뷯辽뷯膀볯鎽蟩覼臣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃볯邼볯钼뷯겼볯궸뫦늶臣膀껥ꦸ臣钼裢꺼볯꺼裢뢂菣膃菣ꊂ菣躃菣ꪃ苣뎃볯鎼볯钼뷯螽胣邼볯邼볯颼뷯趽뷯貽胣醼뷥辇볯膀볯貼볯銈苣ꒂ苣鞃菣钃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣袼볯钼볯鞼볎볯膀볯躼볯钼뷯趽뷯貽胣閼뷥辇볯誁苣뎁菣릂볯钼裢讃菣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯ꮂ菣鲃菣벃菣袼볯邼볯隼뷯螽胣邼볯邼볯钼뷯趽뷯貽胣醼볯銼뷥辇볯銂諥袁胣趏뿥ꦉ苣隼駦鎖鋦貋臣龁胣莼볯醼볯鞼볯鎼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯鎼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼臣袂臣꺼볯꺼裢뢂苣붂菣궃菣ꮃ苣膃菣ꊂ菣뎃볯醼볯閽볯膀볯躼볯鞼뷯趽뷯貽胣銼볯閼뷥辇볯꺁볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꊂ菣覃볯閼볯邼뷯겼볯궸뫦늶苣ꂊ臣膀迥鲿觧銂볯芙雩릒详鞁臣芀迥鲿觧銂볯궼볯꾼볯閼볯邼뷯貽볯ꞁ룥袇臣膀苣꾂菣궃菣뾂菣銂鳧목臣꒙軥鞁臣芀触鮜臣鞲ꏨꦉ苣蚀鯧꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯릖돦ꆼ볯ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣莼볯醼볯颼苣붙觨몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣躏蟩骼볯鎼뷯螽胣邼볯邼볯趽뷯辽뷯膀볯閼볯芀볯ꎼ볯뎼볯鞃菣袃苣ꮃ볯覼볯趽볯骽볯鎼볯馼볯隼볯궼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵膀뿤膌駦鎖볯醼볯颼볯蚈胣ં䐼噉邀볯閼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†苣蚃菣鞃볯芀볯銈볯隼裢ꊂ菣躃菣궂苣躃苣ꮃ볯銈볯銈菣ꪃ菣銈볯銈뷯钼裢뮼볯鮽볯钼裢袼뷯뮼볯銼볯貼볯몼볯銈볯銈뷯뮼볯銼볯貼볯늼볯閼볯貼볯뎼볯銈볯銈뷯袼볯ꖼ볯钼볯覼裢閼裢뮼볯鎼볯貼볯뎼볯鞼볯覼裢鞼裢袼볯銈苣龃菣銈볯銈苣궂苣ꢂ菣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣ꪂ苣떂苣钃菣뮼볯躼볯붼苣꾂苣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣骃菣뾂裢銼볯钼裢뢂苣뎃裢醼裢ꒂ菣鶽裢銼볯閼裢뢂菣膃菣蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뎃裢鎼裢ꒂ菣붼苣龃菣鶽裢閼裢ꪂ苣붂菣뎃苣銈볯銈苣뎃裢銼裢ꒂ菣붼苣궂苣鶽苣ꮃ菣讃菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꮂ菣鲃菣ꮃ뷯ꪂ苣랂볯ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣鶽裢꺼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼⼼畳㹰裢ꮂ菣邃菣ꒂ��銈볯銈苣ꮃ菣膃菣ꊂ菣覃胣ꊅ藩ꦡ볯莼볯醼볯馼볯꺁郥邈胣隌郥ꦉ볯ꊼ볯鞼臣뾪ꏨꮁ臣風볨鞁臣讉ꃩ銂铧蒁臣膀볯ꊼ볯隼볯袼볯鎼뷯螽胣邼볯邼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼臣袂臣钃菣ꪃ苣뎃볯鞼볯邼뷯螽볯邼볯銼뷯趽뷯貽胣銼볯躼볯鎽蟩覼臣覂胣馨ꇩ隌郥ꦉ苣躏軧颼볯薼臣뾪ꏨ鞁臣芀볯ꎼ볯뎼볯鞃菣袃苣ꮃ볯覼볯趽볯骽볯醼볯鞼볯閼볯궼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵膀뿤膌駦鎖볯邼볯隼볯蚈胣ં䐼噉邀볯閼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†苣蚃菣鞃볯芀볯銈뷯隼裢뮼볯隃菣ꊃ苣뮂菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯颃苣떂菣ꒂ菣鶽裢겼裢邃菣ꮃ裢꺼裢鮽볯銈볯袼뷯뮼볯銈볯鮽볯袼볯뎼볯鎼볯覼裢閼裢鮽볯袼볯늼볯鎼볯貼볯뎼볯隼볯覼裢隼裢鮽볯銼볯貼볯ꖼ볯銈볯銈볯袼볯뎼볯閼볯貼볯뎼볯銈볯銈볯銼裢ꊂ菣躃裢銼裢ꪂ苣붂苣膃菣覼裢醼볯隼裢뢂苣궂苣릂菣궃볯銼볯閼볯ꪂ苣뾂裢閼裢ꒂ菣붼裢鎼裢ꆃ菣ꮃ菣뎃苣銈볯貼볯銈苣ꢂ菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣袃菣銃菣궃裢銼볯銈菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ菣躃뷯銈볯銈苣궂苣骃菣뾂裢鎼裢ꢂ菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂뷯ꮂ菣鲃菣ꮃ볯钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣붼苣ꮃ菣讃菣鶽苣궂苣覼菣膃菣붼菣Ꞃ菣ꮃ뷯銈볯㲮畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲕猯灵銈苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ裢겼裢ꪂ菣讃菣뎃苣龃菣袼볯ꊼ볯隼볯覼臣袐裦芀賥袐觧莼볯醼볯邼臣뾪ꏨꮁ臣風볨鞁臣讉ꃩ銂铧蒁臣膀볯ꊼ볯隼볯袼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯邼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼臣袂臣醼裢뮼볯隃菣ꊃ苣뮂菣ꮃ볯ꪂ苣랂볯钃菣ꪃ苣뎃裢銼볯閼裢뢂苣뎃볯躼볯趽뷯袼볯躼볯醼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼臣覂臣ꮁ볯貼볯銈苣ꒂ苣鞃菣钃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣钼볯銼뷯螽볯邼볯邼볯銼뷯趽뷯貽胣钼볯邼뷥辇볯讁苣膀꣦財賥袐觧銂迥螎볯馼볯ꞁꫨ붣臣龁胣ꢼ볯겼볯袼菣궃菣뎂菣ꆼ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꆼ⼼畳㹰볯鶿賦芙雩鶼볯躼볯钼볯蚈볯钴뫥馼볯薼볯芀䍌卍⠠菣궃菣뎂菣䎫㨩洠稯ㄠ㈲⸹‴䵛䠫㱝畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵ⰾ戼㹲鶿賦芙雩㶓ㄠ㐮蚈‮猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎㱒牢ਾ㐨〰䴠穈‬䵄体搭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢 듎㤠㤮‹猨‬‱⥈㰬牢ਾ⸸㜲㠭ㄮ‹洨ㄠ䠠Ⱙ㠠ㄮⴳ⸸㐰⠠Ɑㄠ䠠Ⱙ㜠㠮ⴵ⸷㌷⠠Ɑ㈠䠠Ⱙ㜠㘮ⴴ⸷㔵⠠Ɑ㈠䠠Ⱙ戼㹲㜊㌮ⴵ⸷㘲⠠Ɑ㌠䠠Ⱙ㘠㜮‷猨‬‱⥈‬⸶㈳㘭㈮‱洨‬′⥈‬⸶〱⠠Ɽ䨠㴠ㄠ⸲‱穈‬㰱牢ਾ⥈‬⸶㄰㔭㠮‵洨‬′⥈‬⸵㤵⠠摤‬⁊‽㘱〮臣袂臣㖳㔮䠠ⱺㄠ戼㹲䠊Ⱙ㔠㔮ⴵ⸵㜴⠠Ɑㄠ䠠Ⱙ㔠㐮‰猨‬′⥈‬⸵㈰⠠ⱳ㈠䠠Ⱙ㐠㔮ⴸ⸴㤴⠠Ɑㄠ䠠Ⱙ戼㹲㐊㐮ⴵ⸴㔲⠠Ɑ㈠䠠Ⱙ㐠��ⴴ⸴㐱⠠Ɑ㈠䠠Ⱙ㌠㠮‱猨‬′⥈‬⸳㤶㌭㘮‰洨‬′⥈㰬牢ਾ⸳㌵㌭㐮‵洨‬′⥈‬⸳㌴㌭㌮″洨‬‶⥈‬⸳〱㈭㠮‹洨‬‴⥈‬⸲㐶㈭㔮″洨‬′⥈㰬牢ਾ⸲㠳㈭〮‹洨‬‵⥈‬⸲㌰ㄭ㤮′洨‬‱⥈‬⸱㜸ㄭ㔮‶洨‬ㄱ䠠Ⱙㄠ㔮ⴵ⸱ㄳ⠠Ɑ㜠戼㹲䠊Ⱙㄠ㌮ⴰ⸱㤱⠠Ɑ㔠䠠Ⱙㄠ〮‷搨‬⁊‽⸶′穈‬″⥈‬⸰㔹⠠Ɽ䨠㴠㜠〮䠠ⱺ㌠䠠Ⱙ戼㹲《㠮‴搨Ɽ䨠㴠ㄠ⸰誁苣뎁⸶‶穈‬‶⥈ਮ䐼噉邀볯閼볯馼胣㲑䐯噉ਾ볯龮雦设볯閼볯覼戼㹲꺼裢鮽볯銈볯袼菣궃菣ꊂ苣膃菣覼苣龃菣붼菣궂苣躃苣ꮃ뷯銈볯銈菣ꪃ菣銈볯銈볯钼裢袼뷯뮼볯钼裢鮽볯袼볯늼볯閼볯貼볯늼볯颼볯覼裢鞼裢鮽볯醼볯貼볯ꖼ볯銈볯銈볯袼볯뎼볯鎼볯貼볯늼볯隼볯覼裢閼裢鮽볯袼볯몼볯钼볯覼裢钼裢袼苣뮂菣ꮃ苣궂苣覼菣뎃苣銈볯銈苣躃苣ꮃ볯ꊂ菣躃뷯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣袃菣銃菣궃裢銼볯銈菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣骃菣뾂裢醼볯鎼裢뢂苣뎃裢醼裢ꒂ菣鶽裢颼裢銃菣궃苣랂裢醼볯隼裢뢂苣궂苣릂菣궃볯銼볯閼볯ꪂ苣뾂裢閼裢ꒂ菣붼苣뮂菣ꮃ뷯钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼苣ꮃ菣讃菣붼苣궂苣鶽菣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯㲮畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲕猯灵銈苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ裢겼裢ꪂ菣讃菣뎃苣龃菣袼볯ꊼ볯鞼볯覼臣뾪ꏨ芀㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔵㔳〰⸴楴≦㈾㄰㔵㔳〰⸴楴쉦゠〰ㄱ㰵愯㰾䐯噉ਾ 릂菣莃菣醼胣꺼裢袼볯銈뷯뮼볯馼볯銈菣ꮃ苣것菣銈볯銈苣ꮃ菣袃苣랂볯ꮂ菣鲃菣ꮃ볯ꊂ菣躃뷯颃苣떂菣ꒂ菣覼裢겼裢邃菣ꮃ裢꺼裢뮼볯銈볯鮽볯袼볯銈뷯뮼볯鎼볯貼볯뎼볯鞼볯貼볯늼볯銈볯銈뷯袼볯ꖼ볯鎼볯覼裢閼裢뮼볯銼볯貼볯뎼볯閼볯貼볯늼볯銈볯銈뷯뮼볯銼볯貼볯뎼볯銈볯銈볯ꊂ苣膃菣ꪂ苣랂볯骃菣뾂裢銼裢ꢂ菣ꒂ菣붼苣龃菣鶽裢鎼볯隼裢뢂菣膃菣蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뎃裢銼裢ꒂ菣붼裢鎼裢ꆃ菣ꮃ菣뎃苣銈볯貼볯銈苣ꢂ菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯貼볯銈苣ꪂ苣떂苣钃菣뮼볯躼볯붼苣꾂苣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ苣膃菣鶽菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꮂ菣鲃菣ꮃ볯ꪂ苣랂뷯ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣붼裢꺼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼⼼畳㹰裢ꮂ菣邃菣ꒂ菣銈볯銈苣ꮃ菣膃菣ꊂ菣覃볯莼볯醼볯醼볯꺁郥邈볯莼볯醼볯醼볯趽뷯膀볯躼볯銼볯趽뷯辽뷯膀볯鎽蟩覼臣꺼볯꺼裢뢂菣膃菣鮃菣ꂃ苣龃菣袼볯躼볯趽볯覼룤뚺뛦ꮁ胣꒮룦ꞁ볯ꊼ볯隼볯袼볯颼볯銼뷯螽胣邼볯邼볯趽뷯貽胣醼볯銼볯鎽蟩覼臣袂臣꺼볯꺼裢뢂苣붂菣궃菣ꮃ苣膃菣ꊂ菣뎃볯醼볯躼볯캘겼胣邼볯邼볯隼뷯趽뷯貽胣钼뷥辇볯꺁볯��볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꊂ菣覃볯邼볯隼뷯겼볯궸뫦늶苣ꂊ臣膀迥鲿觧銂볯躼볯芙雩릒详鞁臣芀迥鲿觧銂苣ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣궂苣覃臣貸蟩鞁胣蚀鯧꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯릖돦ꆼ볯ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣莼볯醼볯醼苣붙觨몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣躏蟩骼볯鞼볯颼뷯螽胣邼볯邼볯鎼뷯趽뷯貽胣閼볯薼胣겼볯궼볯袼菣궃菣뎂菣꒼볯骼뷯込뷯醼볯钼볯躼볯뮼볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣鶿賦芙雩鶼볯躼볯銼裥芀㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 릂菣莃菣銼胣꺼裢袼볯銈苣龃菣颃苣떂菣ꒂ菣覼裢겼裢邃菣ꮃ裢꺼裢뮼볯銈볯鮽볯袼볯銈뷯뮼볯鎼볯貼볯뎼볯鞼볯貼볯늼볯銈볯銈뷯袼볯ꖼ볯鎼볯覼裢閼裢뮼볯銼볯貼볯뎼볯閼볯貼볯늼볯銈볯銈뷯뮼볯銼볯貼볯뎼볯銈볯銈볯ꊂ苣膃菣ꪂ苣랂볯骃菣뾂裢銼裢ꢂ菣ꒂ菣붼苣龃菣鶽裢鎼볯隼裢뢂菣膃菣蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뎃裢銼裢ꒂ菣붼裢鎼裢ꆃ菣ꮃ菣뎃苣銈볯貼볯銈苣ꢂ菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯貼볯銈苣ꪂ苣떂苣钃菣뮼볯躼볯붼苣꾂苣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ苣膃菣鶽菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꮂ菣鲃菣ꮃ볯ꪂ苣랂뷯ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣붼裢꺼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼⼼畳㹰裢ꮂ菣邃菣ꒂ菣銈볯銈苣ꮃ菣膃菣ꊂ菣覃볯莼볯醼볯銼볯꺁郥邈볯隌郥ꦉ볯ꊼ볯鞼臣뾪ꏨꮁ臣風볨鞁臣讉ꃩ銂铧蒁臣膀볯ꊼ볯鞼볯袼볯鞼볯颼뷯螽胣邼볯邼볯鎼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁菣骃菣뢂菣銼볯躼볯趽뷯袼볯躼볯隼뷯趽뷯貽胣銼볯躼볯鎽蟩覼臣覂胣馨ꇩ隌郥ꦉ苣躏軧鞼볯薼臣뾪ꏨ鞁臣芀볯ꎼ볯뎼볯鞃菣袃苣ꮃ볯覼볯趽볯骽볯醼볯銼볯隼볯궼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵膀뿤膌駦鎖볯醼볯銼볯蚈胣ં䐼噉邀볯閼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†苣蚃菣鞃볯芀볯銈뷯隼裢뮼볯隃菣ꊃ苣뮂菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯颃苣떂菣ꒂ菣鶽裢겼裢邃菣ꮃ裢꺼裢뮼볯銈볯鮽볯袼볯銈뷯뮼볯鎼볯貼볯뎼볯鞼볯貼볯늼볯銈볯銈뷯袼볯ꖼ볯鎼볯覼裢閼裢뮼볯銼볯貼볯뎼볯閼볯貼볯늼볯銈볯銈뷯뮼볯銼볯貼볯뎼볯銈볯銈볯ꊂ苣膃菣ꪂ苣랂볯骃菣뾂裢銼裢ꢂ菣ꒂ菣붼苣龃菣鶽裢鎼볯隼裢뢂菣膃菣蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뎃裢銼裢ꒂ菣붼裢鎼裢ꆃ菣ꮃ菣뎃苣銈볯貼볯銈苣ꢂ菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯貼볯銈苣ꪂ苣떂苣钃菣뮼볯躼볯붼苣꾂苣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ苣膃菣鶽菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꮂ菣鲃菣ꮃ볯ꪂ苣랂뷯ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣붼裢꺼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼⼼畳㹰裢ꮂ��邃菣ꒂ菣銈볯銈苣ꮃ菣膃菣ꊂ菣覃볯莼볯醼볯邼볯꺁郥邈胣隌郥ꦉ볯ꊼ볯閼볯꺁ꫨ붣臣ꚁ꣨覼臣龁触蚠苣ꢔ臣ꚁ胣莼볯醼볯銼볯醼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯醼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁볯銈볯袼菣궃菣ꊂ苣膃菣覼苣궂苣붼菣궃菣뢂菣銈볯貼볯銈苣ꪂ菣鎼볯閼뷯螽볯邼볯邼볯閼뷯趽뷯貽胣醼볯閼뷥辇볯ꪁ苣뎁臣꺼볯꺼裢뢂苣붂菣궃菣ꮃ苣膃菣ꊂ菣뎃볯躼볯趽뷯袼볯躼볯钼뷯趽뷯貽胣钼볯邼뷥辇볯讁苣膀꣦財賥袐觧銂迥螎볯鞼볯ꞁꫨ붣臣龁胣ꢼ볯겼볯袼菣궃菣뎂菣ꆼ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꆼ⼼畳㹰볯鶿賦芙雩鶼볯躼볯銼볯蚈볯钴뫥颼볯薼볯芀䍌卍⠠菣궃菣뎂菣䎫㨩洠稯ㄠ㐲⸴‴䵛䠫㱝畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵ⰾ戼㹲鶿賦芙雩㶓ㄠ㐮蚈‮猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎㱒牢ਾ㐨〰䴠穈‬䵄体搭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢 듎㤠㤮‹猨‬‱⥈㰬牢ਾ⸸㜲㠭ㄮ‹洨ㄠ䠠Ⱙ㠠ㄮⴳ⸸㐰⠠Ɑㄠ䠠Ⱙ㜠㠮ⴵ⸷㌷⠠Ɑ㈠䠠Ⱙ㜠㘮ⴴ⸷㔵⠠Ɑ㈠䠠Ⱙ戼㹲㜊㌮ⴵ⸷㘲⠠Ɑ㈠䠠Ⱙ㘠㐮ⴴ⸶㐲⠠Ɑ㈠䠠Ⱙ㘠ㄮ‰搨‬⁊‽ㄱ㜮䠠ⱺㄠ䠠Ⱙ㘠〮ⴳ⸵㌹戼㹲⠊Ɑㄠ䠠Ⱙ㔠㠮‷搨Ɽ䨠㴠ㄠ⸱誁苣뎁⸷‴穈‬‱⥈‬⸵ㄶ⠠摤㰬牢ਾ⁊‽㔱㘮臣袂臣㖳㔮䠠ⱺㄠ䠠Ⱙ㔠㔮ⴵ⸵㜴⠠Ɑㄠ䠠Ⱙ㔠㐮‰猨‬㰲牢ਾ⥈‬⸵㈰⠠ⱳ㈠䠠Ⱙ㐠㤮‸搨‬⁊‽⸵‹穈‬‱⥈‬⸴㌴㐭㌮″洨‬′⥈‬⸴〳㐭ㄮ‶洨㰬牢ਾ″⥈‬⸳ㄸ⠠ⱳ㈠䠠Ⱙ㌠㘮ⴹ⸳〶⠠Ɑ㈠䠠Ⱙ㌠㔮ⴵ⸳㐳⠠Ɑ㘠䠠Ⱙ㌠㈮ⴶ⸳㈲⠠Ɑㄠ戼㹲䠊Ⱙ㌠〮ⴹ⸲㤸⠠Ɑ㐠䠠Ⱙ㈠㜮‵搨‬⁊‽⸵‱穈‬‱⥈‬⸲㌶㈭㔮‵洨‬′⥈㰬牢ਾ⸲ㄳ㈭〮‹洨‬‴⥈‬⸱㠹⠠ⱳ㌠䠠Ⱙㄠ㤮ⴲ⸱㠷⠠Ɑ㌠䠠Ⱙㄠ㜮ⴳ⸱ㄳ⠠Ɑㄠ′⥈㰬牢ਾ⸱〳ㄭㄮ‹洨‬‵⥈‬⸱㜰⠠Ɽ䨠㴠㘠㘮䠠ⱺ㌠䠠Ⱙ〠㤮‵搨‬⁊‽⸷‴穈‬″⥈‬⸰㐸戼㹲⠊摤‬⁊‽〱㤮臣袂臣㚳㘮䠠ⱺ㘠䠠⸩㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖袼껥붖뻤ꆼ볯馼볯㲉牢ਾ볯銼볯貼볯몼볯銈볯銈볯鮽볯銼볯貼볯늼볯閼볯貼볯뎼볯銈볯銈볯袼볯ꖼ볯钼볯覼裢閼裢鮽볯鎼볯貼볯뎼볯鞼볯覼裢鞼裢뮼볯隃苣躃苣ꮃ苣龃菣覼菣膃菣붼裢醼볯隼裢뢂苣궂苣릂菣궃볯銼볯閼볯ꪂ苣뾂裢閼裢ꒂ菣鶽裢鎼裢ꆃ菣ꮃ菣뎃苣銈볯貼볯銈苣ꢂ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣袃菣銃菣궃裢銼볯銈菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ뷯ꊂ菣躃볯銈볯銈苣궂苣骃菣뾂裢鎼裢ꢂ菣銈볯銈苣ꮃ苣뮂菣벃菣袼볯ꊼ볯鞼볯覼臣뾪ꏨ芀㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔵㔳〰⸴楴≦㈾㄰㔵㔳〰⸴楴쉦゠〰ㄱ㰶愯㰾䐯噉ਾ 릂菣莃菣醼胣袼볯뎼볯鎼볯覼裢閼裢袼뷯袼볯늼볯鎼볯貼볯뎼볯隼볯覼裢隼裢뮼볯銼볯貼볯ꖼ볯銈볯銈뷯袼볯늼볯閼볯貼볯뎼볯銈볯銈볯袼菣뾂菣ꒂ菣ꊂ菣躃볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣ꪂ苣떂苣钃菣뮼볯躼볯붼苣꾂苣銈볯銈苣ꮃ뷯��銈볯銈菣膃菣骃菣뾂裢銼볯钼裢뢂苣뎃裢醼裢ꒂ菣붼裢銼볯閼裢뢂菣膃菣蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뎃裢鎼裢ꒂ菣鶽苣龃菣覼裢閼裢ꪂ苣붂菣뎃苣銈볯銈苣뎃裢銼裢ꒂ菣ꊂ苣蚃菣袃볯莼볯醼볯鎼볯꺁郥邈胣莼볯醼볯邼볯隼볯鞼뷯螽胣邼볯邼볯钼뷯趽뷯貽胣醼뷥辇볯꺁苣꾂菣궃菣뾂菣袼볯躼볯趽볯覼룤뚺뛦ꮁ胣邼蓢ꞁ볯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ苣龃菣钃菣뢂菣袼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯邼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼胣꺼볯꺼裢뢂苣붂菣궃菣ꮃ苣膃菣ꊂ菣뎃볯醼볯躼볯캓겼胣邼볯邼볯趽뷯辽뷯膀볯鎽蟩覼臣袂臣ꪅ藩袼볯躼볯캘겼胣邼볯邼볯钼뷯趽뷯貽胣閼볯鎼뷥辇볯銂諥袁胣趏뿥ꦉ苣꒮룦ꞁ볯芙雩릒详鞁臣芀迥鲿觧ꮁ볯ꎼ볯袼볯趽뷯膀볯躼볯钼볯趽뷯辽뷯膀볯鎽蟩覼苣ꂊ臣膀迥鲿觧銂볯閼裥鎖鋦貋臣龁胣趏뿥ꦉ苣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣袂臣붣鋥趇苧뢅菣袃菣Ꚃ菣ꞁ룥袇臣膀諦몇臣膀菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁胣ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ臣놄냦鞁胣뺿臩鞁胣龜ꧧꞁ뿦꺸臣龁胣肉鳦꺁닧붣觧銂胩뢛苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼雦閳볯覼臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀볯ꊼ볯鞼볯銂駧늉鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀迥辇볯鎼볯钼뷯螽胣邼볯邼볯隼뷯趽뷯貽胣钼볯薼胣ꢼ볯겼볯袼菣궃菣뎂菣ꆼ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꆼ⼼畳㹰볯骼뿤膌駦鎖볯颼볯馼볯鞼裥袼듧ꚺ볯鞼볯覼胣䲂䵃⁓鞃菣袃苣ꮃ⥄›⽭⁺㠵⸳′䵛丫嵡猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰㰬牢ਾ뿤膌駦鎖‽⸰㠸裥⺆猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰‾㰱猯灵䠾丠前戼㹲⠊〴‰䡍ⱺ䐠卍ⵏ㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵⤾츠₴⸷㐸㜭㜮‵洨‬′⥈㰬牢ਾ⸶㈴㘭㌮′洨‬‱⥈‬⸶㌲⠠Ɽ䨠㴠ㄠ⸶‰穈‬‱⥈‬⸶ㄱ⠠Ɽ䨠㴠ㄠ⸱‵穈‬‱⥈㰬牢ਾ⸵㜸⠠摤‬⁊‽ㄱ㔮臣袂臣㞳㐮䠠ⱺㄠ䠠Ⱙ㔠㘮ⴵ⸵㔴⠠Ɑ㌠䠠Ⱙ戼㹲㐊㘮ⴰ⸴ㄵ⠠Ɑㄠ䠠Ⱙ㌠㤮ⴶ⸳㔸⠠Ɑㄠ䠠Ⱙ㌠㜮ⴰ⸳〶⠠Ɑ㈠䠠Ⱙ㌠㔮ⴴ⸳㘴⠠Ɑㄠ䠠Ⱙ戼㹲㌊ㄮⴲ⸳㄰⠠Ɑㄠ䠠Ⱙ㈠㘮″猨‬′⥈‬⸲㈳㈭ㄮ′洨‬′⥈‬⸲㤰㈭〮‱洨‬′⥈‬⸱㠹戼㹲⠊ⱳ㌠䠠Ⱙㄠ㜮ⴵ⸱㘵⠠Ɑ㜠䠠Ⱙㄠ㔮ⴵ⸱㔴⠠Ɑ㈠䠠Ⱙㄠ㐮ⴱ⸱㌳⠠Ɑㄠ䠠Ⱙㄠ㈮‵搨‬㱊牢ਾ‽⸶‶穈‬″⥈‬⸱㜰⠠Ɽ䨠㴠㘠㘮䠠ⱺ㌠䠠Ⱙ〠㤮‵搨‬⁊‽⸷‴穈‬″⥈‬⸰㠸〭㠮㰰牢ਾ洨‬″⥈ਮ䐼噉邀볯閼볯閼胣㲑䐯噉ਾ볯龮雦设볯隼볯覼戼㹲蒵迦袁黥ꚼ뷯馼볯銂鳦馁苣龔뷤ꚧꫥꮁ苣讂볯袼볯늼볯鞼볯覼裢鞼裢鮽볯醼볯貼볯ꖼ볯銈볯銈볯袼볯뎼볯鎼볯貼볯늼볯隼볯覼裢閼裢鮽볯袼볯몼볯钼볯覼裢钼裢袼苣뮂菣ꮃ苣궂苣覼菣뎃苣銈볯銈苣躃苣ꮃ볯ꊂ菣躃뷯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣袃菣銃菣궃裢銼볯銈菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣骃菣뾂裢醼볯鎼裢뢂苣뎃裢醼裢ꒂ菣鶽裢閼裢銃菣궃苣��랂裢醼볯隼裢뢂苣궂苣릂菣궃볯銼볯閼볯ꪂ苣뾂裢閼裢ꒂ菣붼藩뢅볯莼볯醼볯钼볯꺁ꫨ붣㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔵㔳〰⸴楴≦㈾㄰㔵㔳〰⸴楴쉦゠〰ㄱ㰷愯㰾䐯噉ਾ 릂菣莃菣醼胣蒵迦袁黥ꚼ뷯馼볯떅듧꺁ꓥ뢅迨袼볯鎽뷯袽뷯銽뷯莽뷯覽뷯₁莽뷯貽뷯覼룤ꞁ臣龔铧誁苣뎁ꓥ뢅迨袼볯鎽뷯袽뷯銽뷯莽뷯覽뷯₁莽뷯貽뷯覼臣覂臣뺲ꏨ芀苣覃菣肜臩隌볯銽볯낼臩鶼귥袼껥붖뻤钼臣릂菣莃菣醼臣ꚁ꣨覼臣龁胩誂볯銂郥邈臣膀뷯Ꞽ볯銈볯醼뷯袼볯薽뷯뎼뷯銽뷯邽뷯覼臣꺼뷯辽볯銈볯覽뷯蒽볯ꦼ볯ꢃ뷤궸臣ꎀ뗧閁臣ꚁ뷯ꆼ볯銈볯ꚼ볯隼苣龔裦鞁臣芀뗧鮏臣讞胣ꢼ뷯鎽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢裢Ꞽ볯뒼꣦颭볯銽볯낼苣뎃菣꾂돨銂胣鞃菣릂菣覃뷯ꆼ볯銈볯ꚼ볯隼苣ꢔ臣讂뷥ꪳ믨鮏뻥膀ꓥ뢅迨袼볯鎽뷯袽뷯銽뷯莽뷯覽뷯₁莽뷯貽뷯覼볯겼볯醼볯꒼볯鎼볯궸臣龔铧鞁胣鎁臣讁苣뺲ꏨ鞁臣芀鿥誤뛦袼苣뎃菣랂菣뎃볯膽뷯邽뷯莽뷯貽뷯覽뷯覼볯邼볯趽뷯込볯銂郥肂볯ꊼ鿥난볯뒼뷯銽뷯覽뷯覽뷯₃芽뷯辽뷯袽볯覼볯躼볯겼苣ꮐ苣銼臣꺁볯躼볯銈볯閃苣ꮃ菣邃菣较菣ꦃ苣뎂苣膀볯ꊼ鿥誤뛦銼볯趽뷯ꞁ뗧鲤臣貂臣貂鋦꺨臣膀볯邼볯銽뷯趽胣銼볯莄臣ꒂ菣궂菣馃菣袃臣龁胣꾼볯㲤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼볯㲐猯扵貁듧邼볯馼臣钁臣龁髩膀듧麃苣邼볯銼뷯궼臣ꦼ볯뒼볯ꞁꫨ몙臣膀볯閼蓢誁苣뎁볯邼볯銽뷯趽臣趆뫥ꒂ菣궂菣馃菣袃臣龁胣醼볯鲀볯邼駦鎖뻥膀듧麃苣ꂁ뿥蚈鯩ꮁ苣誂迥蚛臣膀裢颼볯莄臣趇뗧鞁臣芀듧麃菣것菣袃苣랰蛥鞁臣뚺꟨ꢔ럧鶡뛦뮼볯邼뷯궼菣뎃藩ꦡ럧鶡뛦邽볯鞼볯钼볯閼볯邼뷯궼†볯膽볯貽볯銼볯趽볯ꒂ菣肃苣벃菣鮼볯邼볯낂菣뮂菣벃菣鮼菣뺂菣벃菣醼뷯螽볯趽뷯鮼볯躼볯薼볯릮蟩込껥辇볯袃苣ꒂ菣뎃볯邼볯銼볯趽볯캭銈菣ꮃ苣鞃菣ꢂ苣躃菣ꮃ볯蒴볯邼뷯貽臣趆뫥뢇뿦鞁胣랰룤ꞁ볯邼裥鎖苣뎃苣ꖃ菣벃菣鞁臣芀냦誸臣薶鿩ꊳ蟥蚐臣龁뻥膀듧麃뫦ꎧ觧銂볯钼볯邼볯邼뷯邽뷯誁苣뎁볯莄臣钼볯蚈雩ꂁ뿥蚈鯩鞁臣芀룤蒾臣늶苣낖臣蒁菣ꖃ菣隃臣뮧臣膀볯钼볯邼볯邼뷯邽뷯誁苣뎁볯莄臣鎼볯蚈雩趆뫥ꂁ뿥蚈鯩鞁臣芀볯覽裢꺼볯ꆼ꣦芄苣ꦃ菣벃뛦袼볯覽뷯螽뷯躽볯閼뷯貽苣膀냦誸臣ꚁ냥鎃菣ꮂ菣ꮁ郥뺁苣讂룤蒾臣뮔裥袼胩躘뫦ꎧ觧覼臣ꂊ臣膀볯芙雩辩苣讁臣릒详鞁臣芀蟦膿뛦銂菣ꆂ菣뎂菣膃菣벃菣ꮁ꟧鞁胣鎼볯邼볯邼뷯邽뷯誁苣뎁볯��莄臣醼볯蚈雩ꂁ뿥蚈鯩鞁臣芀룤蒾臣늶苣莻ꏦ鞁胣릨蓨銂냦랆臣龁듦蒵럧鶡뛦뮼볯邼뷯궼菣뎃藩ꦡ럧鶡뛦邽볯鞼볯钼볯閼볯邼뷯궼†볯膽볯貽볯钼볯趽볯ꒂ菣肃苣벃菣鮼볯邼볯낂菣뮂菣벃菣鮼볯邼뷯궼†닎裢궼볯붼볯邼뷯貽臣鶁苣麁苣鎼鯥鞴뗦鞁胣骶臣ꚁ볯貼볯邼볯銽뷯趽臣袂臣钼蓢ꞁ볯邼裥鎖臩莿裥ꊛ臣龁胣릨蓨銂뷤蒁跦ꚁ苣ꦃ菣ꮁ꟧鞁胣鞴뗦ꦷꇨ늶볯躼볯趽뷯ꞁ臣貂臣貂鯦ꮁ볯麛듦蒵臣龁胣떅듧銂뫦몇럧鶡뛦뮼볯邼뷯궼菣뎃藩ꦡ럧鶡뛦邽볯鞼볯钼볯閼볯邼뷯궼†볯膽볯貽볯銼볯邼뷯궼苣龃菣뺂菣ꮃ볯醼볯薼苣ꪃ苣궃菣ꮃ볯銼볯趽볯₭츠銈볯ꖼ볯鎼韃볯躼볯趽뷯ꞁ뫦몇臣龁胣ꦷꇨ늶苣낼볯銈볯邼苣ꦃ菣銂铧蒁臣閼볯趽볯₭궼볯낼볯邽볯鞼볯閼臣覤迦鞁胣뚺뛦銂볯覽뷯膽뷯邽뷯躽苣ꦃ菣銂铧蒁볯邼뷯꒼뷯꺁裥邭蟩銂苣莃菣ꪂ菣鞁臣莿룧鞁臣芀단떔럧鶡뛦꾁볯邼뷯궼†볯꾼볯뎼뷯ꢼ볯躼볯膀볯趽볯꒼볯뒼臣袂臣醼볯薼苣ꪃ苣궃菣ꮃ볯銈볯邼蓢ꞁ臣꾲铨ꢔ볯뺁臣꾁볯邼볯낂菣뮂菣벃菣袼裢銼볯莄臣꺁단떔铧覼苣ꮐ苣ꞁ臣龁胣뺲ꏨ鞁臣떅듧꺁迥辇臣蒴볯閼뷯螽볯겼鿥誤뛦ꞁ臣ꎁ臣芀㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 릂菣莃菣銼胣蒵迦袁黥ꚼ뷯馼볯銂铧蒁苣뮼볯鎼볯貼볯뎼볯銈볯銈뷯袼볯ꖼ볯鎼볯覼裢閼裢뮼볯銼볯貼볯뎼볯閼볯貼볯늼볯銈볯銈뷯뮼볯銼볯貼볯뎼볯銈볯銈볯ꊂ苣膃菣ꪂ苣랂볯骃菣뾂裢銼裢ꢂ菣ꒂ菣붼苣龃菣鶽裢鎼볯隼裢뢂菣膃菣蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뎃裢銼裢ꒂ菣붼裢鎼裢ꆃ菣ꮃ菣뎃苣銈볯貼볯銈苣ꢂ菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯貼볯銈苣ꪂ苣떂苣钃菣뮼볯躼볯붼苣꾂苣銈볯銈苣ꮃ볯ꊅ藩袼볯ꊼ볯鞼볯覼臣袐裦芀볯꺼볯銼볯醼뷯螽胣邼볯钼뷯궼胣醼뷥辇볯꺁볯邼뷯궼†볯꾼볯뎼럧鶡뛦邽볯鞼볯閼룤뒰뫦늶臣膀뇎裢놂菣낂菣뾂菣벃菣袼鳦芵뿦ꚺ볯躼볯趽볯膀볯鎽蟩覼胣ꊂ苣뎂菣鎃菣뢅菣袃菣Ꚃ菣袼볯躼볯颼뷯궼胣邼볯銼뷥辇볯膀볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯薽볯ꦼ볯覼볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯邼볯邼볯趽볯膀볯躼볯鎽蟩覼臣袂臣龮雦设볯ꆼ볯邼臣릂菣莃菣醼臣覂臣蒵迦袁黥ꚼ뷯馼볯袼볯躼볯캒궼胣邼볯邼볯鎼뷥辇볯銂諥袁臣芀껥ꦸ臣銼駦鎖苣뎃苣ꖃ菣벃苣ꞃ菣鞁臣貾胣趏뿥ꦉ苣ꊅ藩ꞁ뷯ꢼ苣蒴볯鲀볯ꮁ藩Ꞁ賥鞁胣覭껥辇臣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣鎼鯥붊蟥鞁臣芀뫦銪苣鮸鳥许臣뢒駧閁臣膀껦馕觧銂苣뮂菣讃菣ꪃ��邼볯銼볯趽뷯ꮁ蛥ꚺ蟦膿臣膀뿦躁臣膀胩뢛苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼雦閳볯覼臣袂苣뺲ꏨ鞁臣芀뿤膌駦鎖볯颼볯閼裥꺁铧蚈苣蚛苣膀냦뢅賥ꊂ菣ꊃ菣Ꚃ菣ꞁ룤貒臣龁뻥膀臣貂苣鮸鳥许臣莿룧鞁臣芀냦Ꞁ뿦꺸觧銂藩뢅臣邽볯銂듧钼臣뢅胦隌臣膀귧릮蟩꺁藩뢅苣膃菣ꞁ볯麛諦몇臣龁胣뚺ꫥ銂룦Ꞝ룤ꞁ駩뮎臣ꚁ胣莼볯醼볯钼苣붙觨몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣躏蟩骼볯躼볯趽뷯芀볯낼볯ꎼ볯鞃菣袃苣ꮃ볯覼볯鶿賦芙雩鶼볯邼볯鎼볯蚈胣䢂䕒䥓卍洠稯㔠㘳㈮㘸嬠⭍嵈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰※猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒㐨〰䴠穈㰬牢ਾ䵄体搭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢‬ꓥ趇럧Ⲛ䨠臣䢯颍뷤⦍츠₴㈱㈮‴戨獲‬䡏Ⱙ㠠〮‰搨‬⁊‽⸸‰穈㰬牢ਾ䠱Ⱙ㘠㌮‷洨‬䠱Ⱙ㘠㈮″搨‬⁊‽㔱㤮‬䠱Ⱙ㘠ㄮ′搨Ɽ䨠㴠〠㜮‬ㄱ㔮‬䠱Ⱙ㔠㠮㰸牢ਾ搨Ɽ䨠㴠ㄠ⸱ⰶ㜠㔮䠠ⱺㄠ⥈‬⸵㐵⠠Ɑㄠ⥈‬⸵〵⠠Ɑㄠ⥈‬⸴㜶⠠Ɑㄠ⥈‬⸳㘶⠠Ɑ戼㹲㈊⥈‬⸳ㄵ⠠Ɑㄠ⥈‬⸲〶⠠Ɑㄠ⥈‬⸲㌵⠠Ɑㄠ⥈‬⸲㌳⠠Ɑㄠ⥈‬⸲ㄳ⠠Ɑㄠ⥈‬⸲〲戼㹲⠊Ɑㄠ⥈‬⸲〰⠠ⱳ㌠⥈‬⸱㐸⠠Ɑㄠ⥈‬⸱ㄸ⠠Ɑ㈠⥈‬⸱〷⠠ⱳ㌠⥈‬⸱㜶⠠Ɑㄠ⥈㰬牢ਾ⸱㤳⠠Ɑㄠ⥈‬⸱㘲⠠Ɽ䨠㴠㘠㘮䠠ⱺ㌠⥈‬ㄠㄮ‶洨‬䠱Ⱙㄠ〮‸搨‬⁊‽⸶㰴牢ਾ穈‬䠳Ⱙ〠㤮‶搨‬⁊‽⸷′穈‬䠳⸩㰠畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㌱⼼畳㹰⁃䵎⁒ㄨ〰䴠穈‬䵄体搭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢㰩牢ਾ듎ㄠㄷ㜮‬㜱⸰ⰵㄠ㔶〮‬㐱⸲ⰷㄠ㐳㐮‬㌱⸳ⰳㄠ㠲㔮㰬牢ਾ㈱⸷ⰳㄠ㈲㘮‬㔹㌮‬㤷㤮‬㐷㠮‬㜶㤮‬㜶㈮‬㘴㜮‬㘴ㄮ‬㠳㤮‬㜳㜮‬㔳〮‬ㄳ㔮㰬牢ਾ㠲㜮‬〲㠮‬㤱㜮‬㜱㘮‬㐱㈮‬㈱㈮ਮ䐼噉邀볯閼볯颼胣㲑䐯噉ਾ볯龮雦设볯隼볯覼戼㹲袼볯뎼볯鎼볯覼裢閼裢鮽볯袼볯늼볯鎼볯貼볯뎼볯隼볯覼裢隼裢鮽볯銼볯貼볯ꖼ볯銈볯銈볯袼볯뎼볯閼볯貼볯뎼볯銈볯銈볯銼裢ꊂ菣躃裢銼裢ꪂ苣붂苣膃菣覼裢醼볯隼裢뢂苣궂苣릂菣궃볯銼볯閼볯ꪂ苣뾂裢閼裢ꒂ菣붼裢鎼裢ꆃ菣ꮃ菣뎃苣銈볯貼볯銈苣ꢂ菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣袃菣銃菣궃裢銼볯銈菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ菣躃뷯銈볯銈苣궂苣骃菣뾂裢鎼裢ꢂ菣銈볯銈苣ꮃ菣膃菣뮼볯銈볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ苣릂菣閃苣讃菣覼苣膃菣붼苣ꮃ菣ꆃ菣袃볯莼볯醼볯閼볯꺁ꫨ붣胣ં䐼噉邀볯閼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥醼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔱㌵〵㐰琮晩㸢〲㔱㌵〵㐰琮晩ꃂ〰㄰㠱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†苣蚃菣鞃볯芀볯銈菣膃菣銈볯銈볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ苣릂菣閃苣讃菣覼苣뾂菣ꊂ菣뎃胣袃菣閃菣ꪂ菣ꊅ藩ꦡ볯莼볯醼볯隼볯꺁郥邈胣钽뷯銽뷯銈菣膃菣ꆃ菣ꮃ볯銼裢袼菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣뢂苣ꮃ菣ꆂ菣ꮃ볯ꢂ菣ꮃ볯ꮂ菣邃菣벃菣袼볯躽뷯薽뷯躼볯袽뷯趽볯ꦼ뷯钽볯ꖼ��躼볯邼볯鞼胣钼볯膀볯钼볯馼볯袼볯邼뷯螽胣邼볯鎼뷯趽뷯貽胣醼뷥辇볯꺁苣꾂菣궃菣뾂菣袼볯趽볯覼룤뚺뛦ꮁ胣꒮룦ꞁ볯ꚼ볯袼볯趽볯覼苣ꂊ臣膀迥鲿觧銂볯芙雩릒详鞁臣芀迥鲿觧銂鳧목臣莿룧鞁胣ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ볯鎼韃볯ꢁ藥뢲臣ꚁ胣莼볯醼볯隼苣릲諧ꦉ臣鞁臣鞾臣芀볯ꎼ볯뎼볯鞃菣袃苣ꮃ볯覼볯趽볯骽볯邼볯躼볯뮼볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣鶿賦芙雩鶼볯躼볯鎼裥芀닧붣觧銂鯦ꮁ臣뺲ꏨ鮁臣ꮁ곦꺁苣蚃菣鞃臣뾽铧鞁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖 릂菣莃菣銼胣袼볯뎼볯鎼볯覼裢閼裢鮽볯袼볯늼볯鎼볯貼볯뎼볯隼볯覼裢隼裢鮽볯銼볯貼볯ꖼ볯銈볯銈볯袼볯뎼볯閼볯貼볯뎼볯銈볯銈볯銼裢ꊂ菣躃裢銼裢ꪂ苣붂苣膃菣覼裢醼볯隼裢뢂苣궂苣릂菣궃볯銼볯閼볯ꪂ苣뾂裢閼裢ꒂ菣붼裢鎼裢ꆃ菣ꮃ菣뎃苣銈볯貼볯銈苣ꢂ菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣袃菣銃菣궃裢銼볯銈菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ菣躃뷯銈볯銈苣궂苣骃菣뾂裢鎼裢ꢂ菣銈볯銈苣ꮃ菣膃菣뮼볯銈볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ苣릂菣閃苣讃菣覼苣膃菣붼苣ꮃ菣ꆃ菣袃볯莼볯醼볯閼볯꺁郥邈볯莼볯鎼볯袼볯馼볯閼뷯螽胣邼볯邼볯醼뷯趽뷯貽胣醼뷥辇볯꺁苣꾂菣궃菣뾂菣袼볯躼볯趽볯覼룤뚺뛦ꮁ胣꒮룦ꞁ볯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ苣龃菣钃菣뢂菣袼볯趽뷯膀볯躼볯钼볯趽뷯辽뷯膀볯鎽蟩覼胣꺼볯꺼裢뢂苣붂菣궃菣ꮃ苣膃菣ꊂ菣뎃볯銼볯躼볯캗겼胣邼볯醼볯鎼뷯趽뷯貽胣鎼뷥辇볯誁苣뎁菣릂볯钼裢讃菣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯ꮂ菣鲃菣벃菣袼볯颼볯馼뷯螽胣邼볯隼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼苣ꂊ臣膀迥鲿觧銂볯躼볯芙雩릒详鞁臣芀鯦ꮁ菣릂볯钼裢讃菣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯ꮂ菣鲃菣벃菣袼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯邼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼苣ꂊ臣膀迥鲿觧銂鯦ꮁ볯躼볯芙雩릒详鞁臣芀볯ꊼ볯鞼볯袼볯钼볯醼뷯螽胣邼볯醼볯鎼뷯趽뷯貽胣銼볯閼뷥辇볯誁苣뎁볯貼볯銈苣ꒂ苣鞃菣钃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣袼볯钼볎볯膀볯躼볯醼뷯趽뷯貽胣鞼볯閼뷥辇볯꺁苣꾂菣궃菣뾂菣袼볯躼볯趽볯覼룤뚺뛦銂諥袁胣趏뿥ꦉ苣醼駦鎖鋦貋臣龁胣뒛臣莼볯醼볯隼볯醼볯趽뷯膀볯躼볯钼뷯趽뷯貽胣醼뷥辇볯誁苣뎁볯貼볯銈苣ꒂ苣鞃菣钃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣袼볯钼볎볯膀볯躼볯閼뷯趽뷯貽胣隼뷥辇볯꺁苣꾂菣궃菣뾂菣袼볯躼볯趽볯覼룤뚺뛦銂諥袁胣趏뿥ꦉ苣뒛臣醼볯蚈雩릒详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂볯궼볯꾼볯醼뷯겼볯ꞁ룥袇臣膀苣꾂菣궃��뾂菣銂鳧목臣꒙軥鞁臣芀触鮜臣鞲ꏨꦉ苣뒰룤邼볯邼볯薼藩뢅볯릮蟩込껥辇볯誁苣뎁苣뮂菣讃菣ꪃ菣궸볯躼볯銼볯ꊅ藩袼껥辇볯릮蟩覼볯醼볯薼臣覂볯邼볯薼볯ꞁ뫦몇臣龁胩뢛룤Ꞝ뛦鎽苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣莼볯醼볯閼苣붙觨몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣躏蟩骼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯醼볯趽뷯辽뷯膀볯隼볯芀䍌卍⠠菣궃菣뎂菣䒫㨩洠稯㜠㌰㘮嬠⭍嵈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰‬뿤膌駦鎖‽⸰ㄹ裥⺆㰠畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前⠠〴‰䡍ⱺ䐠卍ⵏ㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵ⰾ戼㹲骤蟩骷‬꾁穈跥趽 듎㠠㐮ⴹ⸸㌴⠠Ɑㄠ䠠Ⱙ㜠㠮ⴷ㌷㌷⠠Ɑ㈠䠠Ⱙ戼㹲㜊㌮′猨‬‱⥈‬⸷㠲㜭㈮‱洨‬‱⥈‬⸶㠷⠠ⱳㄠ䠠Ⱙ㘠㌮′搨‬⁊‽㘱〮䠠ⱺㄠ䠠Ⱙ戼㹲㘊㈮‶搨‬⁊‽㘱㐮䠠ⱺㄠ䠠Ⱙ㘠㈮ⴳ⸶㌱⠠Ɑㄠ䠠Ⱙ㘠ㄮⴱ⸵㠹⠠Ɑㄠ䠠Ⱙ㔠㤮ⴳ⸵㐸戼㹲⠊Ɑㄠ䠠Ⱙ㔠㜮ⴶ⸵㜶⠠Ɑㄠ䠠Ⱙ㔠㔮‹搨Ɽ䨠㴠ㄠ⸵誁苣뎁⸵㰶牢ਾ穈‬‱⥈㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖袼껥붖뻤ꆼ볯隼볯覼戼㹲袼볯뎼볯鎼볯覼裢閼裢袼뷯袼볯늼볯鎼볯貼볯뎼볯隼볯覼裢隼裢뮼볯銼볯貼볯ꖼ볯銈볯銈뷯袼볯늼볯钼볯貼볯늼볯鞼볯覼裢鞼裢뮼볯銈볯銼볯銼裢뢂菣膃菣銃菣ꦃ苣讃菣覼裢銼裢ꪂ苣붂苣膃菣붼裢钼裢銃菣궃苣랂裢醼볯隼裢뢂苣궂苣릂菣궃볯銼볯閼볯ꪂ苣뾂裢閼裢ꒂ菣鶽裢鎼裢ꆃ菣ꮃ菣뎃苣銈볯貼볯銈苣ꢂ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣袃菣銃菣궃裢銼볯銈菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ뷯ꊂ菣躃볯銈볯銈苣궂苣骃菣뾂裢鎼裢ꢂ菣銈볯銈苣ꮃ苣뮂菣벃菣袼볯ꊼ볯鞼볯覼臣뾪ꏨ芀㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔵㔳〰⸴楴≦㈾㄰㔵㔳〰⸴楴쉦゠〰ㄱ㰹愯㰾䐯噉ਾ 릂菣莃菣醼胣袼볯뎼볯鎼볯覼裢閼裢袼뷯袼볯늼볯鎼볯貼볯뎼볯隼볯覼裢隼裢뮼볯銼볯貼볯ꖼ볯銈볯銈뷯袼볯늼볯钼볯貼볯늼볯鞼볯覼裢鞼裢뮼볯銈볯銼볯銼裢뢂菣膃菣銃菣ꦃ苣讃菣覼裢銼裢ꪂ苣붂苣膃菣붼裢钼裢銃菣궃苣랂裢醼볯隼裢뢂苣궂苣릂菣궃볯銼볯閼볯ꪂ苣뾂裢閼裢ꒂ菣鶽裢鎼裢ꆃ菣ꮃ菣뎃苣銈볯貼볯銈苣ꢂ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣袃菣銃菣궃裢銼볯銈菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ뷯ꊂ菣躃볯銈볯銈苣궂苣骃菣뾂裢鎼裢ꢂ菣銈볯銈苣ꮃ苣뮂菣벃菣袼볯ꊼ볯鞼볯覼臣袐裦芀菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣袼볯趽볯覼臣뚺꟨鞁臣莼볯醼볯銼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯钼볯趽뷯辽뷯膀볯鎽蟩覼臣뚺뛦ꮁ胣꒮룦ꞁ볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣覃菣뢂菣袼볯隼볎볯膀볯躼볯醼뷯趽뷯貽胣閼뷥辇볯銂諥袁臣芀볯邼裥鎖鋦貋臣龁뻥膀鯦ꮁ볯貼볯銈苣ꆃ��ꮃ菣覃菣뢂菣袼볯躼볯캔겼胣邼볯邼볯钼뷯趽뷯貽胣銼뷥辇볯銂諥袁胣趏뿥ꦉ苣閼裥鎖鋦貋臣龁胣趏뿥ꦉ苣뒰臣貸蟩鞁胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣붊蟥鞁胣袐苣鮁臣覜ꧦꦉ苣ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ臣놄냦鞁胣뺿臩鞁臣芀뫦銪苣龜ꧧꞁ駩뮎臣龁胣肉鳦꺁닧붣觧銂胩뢛苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼雦閳볯覼臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀볯ꊼ볯鞼볯銂駧늉鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀迥辇볯醼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯銼볯趽뷯辽뷯膀볯邼볯芀䍌卍⠠菣궃菣뎂菣䒫㨩洠稯㔠㠷㔮嬠⭍嵈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰‬뿤膌駦鎖‽⸰㈷裥⺆猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰‾㰱猯灵䠾丠前⠠〵‰䡍ⱺ䐠卍ⵏ㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵⤾戼㹲츊₴⸸㔸⠠ⱳ〠㘮䠠Ⱙ㠠㌮″猨‬⸰‴⥈‬⸷㌹㜭㠮‴洨‬‱⥈㰬牢ਾ⸶〴㘭㈮‷洨‬′⥈‬⸶〱⠠Ɽ䨠㴠ㄠ⸱‶穈‬‱⥈‬⸵㜸⠠摤‬⁊‽ㄱ㘮臣袂臣㞳㘮䠠ⱺㄠ䠠Ⱙ㔠㘮ⴳ⸵㐵⠠Ɑㄠ䠠Ⱙ㔠㔮ⴳ⸵㘴⠠Ɑㄠ䠠Ⱙ㔠〮‹搨‬⁊㰽牢ਾ⸵‱穈‬⸰‶⥈‬⸵㄰⠠Ɽ䨠㴠㘠㘮䠠ⱺ〠㐮䠠Ⱙ㐠㌮ⴵ⸴㘱⠠Ɑ㈠䠠Ⱙ㌠㘮ⴸ⸳〶⠠Ɑ戼㹲㈊䠠Ⱙ㌠㔮ⴳ⸳㘴⠠Ɑㄠ䠠Ⱙ㌠㈮ⴷ⸳ㄲ⠠Ɑㄠ䠠Ⱙ㈠㤮ⴹ⸲〹⠠Ɑ〠㘮䠠Ⱙ㈠㜮‶搨‬㱊牢ਾ‽⸵‴穈‬‱⥈‬⸲〶㈭㔮″洨‬‱⥈‬⸲㜴㈭㌮‸洨‬⸶‴⥈‬⸲㐳㈭㈮‶洨‬‱⥈㰬牢ਾ⸲㔲㈭ㄮ‵洨‬‱⥈‬⸲㘰⠠摤‬⁊‽㐱㈮臣袂臣㒳㤮䠠ⱺㄠ䠠Ⱙ戼㹲ㄊ㤮‸猨‬″⥈‬⸱㜸ㄭ㜮′洨‬″⥈‬⸱ㄷㄭ㔮‸洨‬‴⥈‬⸱ㄵㄭ㐮″洨‬‱⥈‬⸱㐲戼㹲⠊Ɽ䨠㴠㘠㐮䠠ⱺ㌠䠠Ⱙㄠ〮‷搨‬⁊‽⸶‴穈‬″⥈‬⸰㐹⠠Ɽ䨠㴠㜠㌮䠠ⱺ㌠䠠⸩㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖袼껥붖뻤ꆼ볯隼볯覼戼㹲袼볯뎼볯鎼볯覼裢閼裢袼뷯袼볯늼볯鎼볯貼볯뎼볯隼볯覼裢隼裢뮼볯銼볯貼볯ꖼ볯銈볯銈뷯袼볯늼볯钼볯貼볯늼볯鞼볯覼裢钼裢銃菣궃苣랂裢鞼裢뮼볯銈볯鮽뷯銽뷯躽뷯銈볯銈볯袼볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ苣ꮃ菣讃菣覼苣龃菣붼苣꾂菣隃菣ꮃ뷯ꊂ菣躃볯銈볯銈苣궂苣ꢂ菣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣ꪂ苣떂苣钃菣뮼볯躼볯붼苣꾂苣銈볯銈苣ꮃ뷯銈볯銈菣膃菣骃菣뾂裢銼볯钼裢뢂苣뎃裢醼裢ꒂ菣붼裢銼볯閼裢뢂菣膃菣蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뎃裢鎼裢ꒂ菣鶽苣龃菣覼裢閼裢ꪂ苣붂菣뎃苣銈볯銈苣뎃裢銼裢ꒂ菣ꊂ苣蚃菣袃볯莼볯醼볯颼볯꺁ꫨ붣胣ં䐼噉邀볯閼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥醼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔱㌵〵㐰琮晩㸢〲㔱㌵〵㐰琮晩ꃂ〰㄰〲⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†苣蚃菣鞃볯芀볯銼볯貼볯몼볯銈볯銈볯鮽볯銼볯貼볯늼볯閼볯貼볯뎼볯銈볯銈볯袼볯ꖼ볯钼볯覼裢閼裢鮽볯鎼볯貼볯늼볯閼볯貼볯뎼볯銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈볯銼裢袼뷯钽뷯膽뷯鎽裢鎼裢뮼볯醼볯銈苣龃菣뺂菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣ꮂ菣鲃菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯랂苣궃菣膃菣鶽苣龃菣覼裢銼裢ꪂ苣붂苣膃菣붼裢醼볯隼裢��뢂苣궂苣릂菣궃볯銼볯閼볯ꪂ苣뾂裢閼裢ꒂ菣鶽裢鎼裢ꆃ菣ꮃ菣뎃苣銈볯貼볯銈苣ꢂ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣袃菣銃菣궃裢銼볯銈菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ뷯ꊂ菣躃볯銈볯銈苣궂苣骃菣뾂裢鎼裢ꢂ菣銈볯銈苣ꮃ苣뮂菣벃菣袼볯ꊼ볯鞼볯覼臣袐裦芀볯ꊼ볯鎼볯醼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯銼볯趽뷯辽뷯膀볯鎽蟩覼臣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃볯邼볯閼뷯겼볯궸뫦늶臣膀껥ꦸ臣꺼볯꺼裢뢂苣붂菣궃菣ꮃ苣膃菣ꊂ菣뎃볯颼볯颼볎볯膀볯躼볯閼뷯趽뷯貽胣銼뷥辇볯誁苣뎁苣ꮃ菣讃菣뢂苣龃菣뺂菣ꮃ볯钼볯馼뷯螽胣邼볯邼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼苣ꂊ臣膀迥鲿觧銂볯閼裥鎖鋦貋臣龁胣趏뿥ꦉ苣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃臣貸蟩鞁胣뒰臣鞴뗦鞁胣ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ臣놄냦鞁胣뺿臩鞁胣꒼볯뎼볯袼볯躼볯趽볯覼臣貸蟩鞁胣莿룧鞁臣膀苣꾂菣궃菣뾂菣銂駩뮎臣龁胣肉鳦꺁닧붣觧銂胩뢛苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼雦閳볯覼臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀볯ꊼ볯鞼볯銂駧늉鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀迥辇볯鎼볯銼뷯螽胣邼볯邼볯钼볯趽뷯辽뷯膀볯颼볯芀䍌卍⠠菣궃菣뎂菣䒫㨩洠稯㘠㠹㘮嬠⭍嵈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰‬뿤膌駦鎖‽⸰㠶裥⺆猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰‾㰱猯灵䠾丠前⠠〵‰䡍ⱺ䐠卍ⵏ㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵⤾戼㹲츊₴⸸㜶⠠Ɽ䨠㴠㘠㤮䠠ⱺㄠ䠠Ⱙ㠠㌮‷搨‬⁊‽⸷‱穈‬‱⥈㰬牢ਾ⸸㐲⠠ⱳㄠ䠠Ⱙ㜠㜮‸搨‬⁊‽⸸‱穈‬‱⥈‬⸷〷㜭㘮‷洨‬‱⥈‬⸷㈰⠠ⱳㄠ䠠Ⱙ戼㹲㘊㐮ⴰ⸶㜲⠠Ɑ㈠䠠Ⱙ㘠ㄮ‰搨Ɽㄠ⸱誁苣뎁⸱‵穈‬‱⥈‬⸵㜸戼㹲⠊摤‬⁊‽ㄱ㘮臣袂臣㞳㌮䠠ⱺㄠ䠠Ⱙ㔠㘮‰搨Ɽ䨠㴠ㄠ⸵誁苣뎁⸵‶穈‬‱⥈‬⸵㈵㔭㐮‵洨‬‱⥈‬⸵㄰⠠Ɽ䨠㴠㔠㐮䠠ⱺㄠ䠠Ⱙ戼㹲㐊㐮ⴳ⸴㐳⠠Ɑㄠ䠠Ⱙ㐠㌮ⴳ⸴ㄲ⠠Ɑ㈠䠠Ⱙ㌠㘮ⴷ⸳㐵⠠Ɑ㈠䠠Ⱙ㌠㐮ⴸ⸳㌴⠠Ɑㄠ䠠Ⱙ戼㹲㌊㌮ⴰ⸳㘲⠠Ɑㄠ䠠Ⱙ㈠㜮‸搨‬⁊‽⸵‱穈‬‱⥈‬⸲〶㈭㔮‴洨‬′⥈‬⸲㤳㈭ㄮ㰳牢ਾ洨‬‷⥈‬⸱㠹⠠ⱳ㌠䠠Ⱙㄠ㠮ⴳ⸱㐷⠠Ɑ㌠䠠Ⱙㄠ㘮‹猨‬″⥈‬⸱㔶ㄭ㔮″洨‬″⥈㰬牢ਾ⸱㔲⠠Ɽ䨠㴠㘠㐮䠠ⱺ㌠䠠Ⱙㄠ〮‴搨‬⁊‽⸶‴穈‬″⥈‬⸰㌹⠠Ɽ䨠㴠㜠㌮䠠ⱺ㌠戼㹲䠊⸩㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖袼껥붖뻤ꆼ볯隼볯覼戼㹲袼볯뎼볯鎼볯覼裢閼裢袼뷯袼볯늼볯鎼볯貼볯뎼볯隼볯覼裢隼裢뮼볯銼볯貼볯ꖼ볯銈볯銈뷯袼볯늼볯钼볯貼볯늼볯鞼볯覼裢钼裢銃菣궃苣랂裢鞼裢뮼볯銈苣궂苣銈볯銈볯蚃菣ꦃ菣覃菣钃菣肃苣뎃裢醼볯銼볯覼裢ꒂ菣覼苣膃菣붼裢醼볯隼裢뢂苣궂苣릂菣궃볯銼볯閼볯ꪂ苣뾂裢閼裢ꒂ菣鶽裢鎼裢ꆃ菣ꮃ菣뎃苣銈볯貼볯銈苣ꢂ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣袃菣銃菣궃裢銼볯銈菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ뷯ꊂ菣躃볯銈볯銈苣궂苣骃菣뾂裢鎼裢ꢂ菣銈볯銈��ꮃ苣뮂菣벃菣袼볯ꊼ볯鞼볯覼臣뾪ꏨ芀㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔵㔳〰⸴楴≦㈾㄰㔵㔳〰⸴楴쉦゠〰㈱㰱愯㰾䐯噉ਾ 릂菣莃菣醼胣袼볯뎼볯鎼볯覼裢閼裢袼뷯袼볯늼볯鎼볯貼볯뎼볯隼볯覼裢隼裢뮼볯銼볯貼볯ꖼ볯銈볯銈뷯袼볯늼볯钼볯貼볯늼볯鞼볯覼裢钼裢銃菣궃苣랂裢鞼裢뮼볯銈苣궂苣銈볯銈볯蚃菣ꦃ菣覃菣钃菣肃苣뎃裢醼볯銼볯覼裢ꒂ菣覼苣膃菣붼裢醼볯隼裢뢂苣궂苣릂菣궃볯銼볯閼볯ꪂ苣뾂裢閼裢ꒂ菣鶽裢鎼裢ꆃ菣ꮃ菣뎃苣銈볯貼볯銈苣ꢂ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣袃菣銃菣궃裢銼볯銈菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ뷯ꊂ菣躃볯銈볯銈苣궂苣骃菣뾂裢鎼裢ꢂ菣銈볯銈苣ꮃ苣뮂菣벃菣袼볯ꊼ볯鞼볯覼臣袐裦芀볯ꊼ볯袼볯颼볯醼뷯螽胣邼볯邼볯馼뷯趽뷯貽胣醼뷥辇볯꺁볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꊂ菣覃볯邼볯隼뷯겼볯궸뫦늶臣膀껥ꦸ臣꺼볯꺼裢뢂苣붂菣궃菣ꮃ苣膃菣ꊂ菣뎃볯閼볯躼볯캑겼胣邼볯銼볯趽뷯辽뷯膀볯邼뷥辇볯誁苣뎁菣궂苣銃菣궃菣ꪃ菣뢂菣貺ꇥ뢅ꇥ袼볯颼볯閼뷯螽胣邼볯醼볯趽뷯辽뷯膀볯鎽蟩覼苣ꂊ臣膀迥鲿觧銂볯邼裥鎖鋦貋臣龁胣趏뿥ꦉ苣蚀鯧꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯릖돦ꆼ볯ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣莼볯醼볯馼苣붙觨몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣躏蟩骼볯邼볯鞼뷯螽胣邼볯邼볯颼뷯趽뷯貽胣隼볯薼胣䲂䵃⁓鞃菣袃苣ꮃ⥄›⽭⁺〶⸴‶䵛䠫㱝畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵ⰾ鶿賦芙雩㶓〠㠮蚈㰮畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢ㄠ⼼畳㹰⁈䵎⁒㐨〰䴠穈‬䵄体搭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢㰩牢ਾ듎㜠㜮‹搨‬⁊‽⸸′穈‬‱⥈‬⸶㈴㘭㈮‷洨‬′⥈‬⸶ㄱ戼㹲⠊Ɽ䨠㴠ㄠ⸱‷穈‬‱⥈‬⸵㜸⠠摤‬⁊‽ㄱ㜮臣袂臣㞳㐮䠠ⱺㄠ戼㹲䠊Ⱙ㔠㘮‱搨Ɽ䨠㴠ㄠ⸶誁苣뎁⸵‹穈‬‱⥈‬⸵㔵㔭㐮‷洨‬㰱牢ਾ⥈‬⸴㈹⠠Ɽ䨠㴠㘠㈮䠠ⱺㄠ䠠Ⱙ㐠㜮‶讦臣醁ⱴ䨠㴠㜠〮䠠ⱺ戼㹲ㄊ䠠Ⱙ㐠㌮ⴴ⸴㠱⠠Ɑ㈠䠠Ⱙ㌠㜮ⴰ⸳〶⠠Ɑ㈠䠠Ⱙ㌠㔮ⴴ⸳〴⠠Ɑ㌠䠠Ⱙ㌠㈮ⴷ⸳ㄲ⠠Ɑ戼㹲ㄊ䠠Ⱙ㌠〮″搨Ɽ䨠㴠ㄠ⸵誁苣뎁⸷‴穈‬‱⥈‬⸲ㄸ㈭㜮‰洨㰬牢ਾ″⥈‬⸲㔵⠠Ɽ䨠㴠㔠㔮䠠ⱺㄠ䠠Ⱙ㈠㌮ⴳ⸲㔱⠠Ɑ㈠䠠Ⱙㄠ㤮‸猨‬″⥈‬⸱㔸ㄭ㜮㰴牢ਾ洨‬″⥈‬⸱ㄷㄭ㔮‶洨‬‵⥈‬⸱㔵ㄭ㐮‸洨‬‴⥈‬⸱㔲⠠Ɽ䨠㴠㘠㈮䠠ⱺ㌠䠠Ⱙ戼㹲ㄊ〮‷搨‬⁊‽⸶′穈‬″⥈‬⸰㔹⠠Ɽ䨠㴠㜠㐮䠠ⱺ㌠䠠⸩㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖袼껥붖뻤ꆼ볯隼볯覼戼㹲꺼裢鮽볯銈볯袼菣궃菣ꊂ苣膃菣覼苣龃菣붼菣궂苣躃苣ꮃ뷯銈볯銈菣ꪃ菣銈볯銈뷯钼裢뮼볯鮽볯袼뷯뮼볯鎼볯貼볯뎼볯鞼볯覼裢鞼裢鮽볯醼볯貼볯ꖼ볯銈볯銈볯袼볯뎼볯鎼볯貼볯늼볯隼볯覼裢閼裢鮽볯袼볯몼볯钼볯覼裢钼裢袼苣뮂菣ꮃ苣궂苣覼菣뎃��銈볯銈苣躃苣ꮃ볯ꊂ菣躃뷯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣袃菣銃菣궃裢銼볯銈菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣骃菣뾂裢醼볯鎼裢뢂苣뎃裢醼裢ꒂ菣鶽裢醼볯隼裢뢂苣궂苣릂菣궃볯銼볯閼볯ꪂ苣뾂裢閼裢ꒂ菣붼苣뮂菣ꮃ뷯ꊂ菣躃볯ꆃ菣ꮃ볯ꮂ菣邃菣ꒂ菣鶽苣궂苣覼菣膃菣붼菣Ꞃ菣ꮃ뷯銈볯銈볯銈苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ裢겼裢ꪂ菣讃菣뎃苣龃菣袼볯ꊼ볯颼볯覼臣뾪ꏨ芀㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔵㔳〰⸴楴≦㈾㄰㔵㔳〰⸴楴쉦゠〰㈱㰲愯㰾䐯噉ਾ 릂菣莃菣醼胣꺼裢袼볯銈뷯뮼볯馼볯銈菣ꮃ苣것菣銈볯銈苣ꮃ菣袃苣랂볯ꮂ菣鲃菣ꮃ볯ꊂ菣躃뷯颃苣떂菣ꒂ菣覼裢겼裢邃菣ꮃ裢꺼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼⼼畳㹰裢ꮂ菣邃菣ꒂ菣銈볯銈볯钼裢袼볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢鎼볯鞼裢뢂苣궂苣銈볯貼볯銈苣ꪂ苣떂裢钼볯隼裢뢂苣뚂菣ꮂ裢醼裢ꒂ菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈苣ꮃ菣膃菣ꊂ菣覃볯莼볯醼볯醼볯꺁郥邈胣钽뷯銽뷯銈菣膃菣ꊂ菣躃菣膃菣ꮂ菣邃菣벃菣ꦡ藩ꦡ볯ꪼ볯꾼뷯螽볯ꎼ뷯薽뷯躼胣醼볯颼볯膀볯閼胣醼볯邼볯膀볯銼볯馼뷯螽胣邼볯醼볯趽뷯辽뷯膀볯鎽蟩覼臣袂臣꺼볯꺼裢뢂苣붂菣궃菣ꮃ苣膃菣ꊂ菣뎃볯钼볯캗겼胣邼볯銼볯趽뷯辽뷯膀볯鎽蟩覼臣꺼볯꺼裢뢂菣膃菣鮃菣ꂃ苣龃菣袼볯趽볯覼룤뚺뛦銂胣邼蓢ꞁ볯ꊼ볯閼볯醼볯醼볯閼뷯螽胣邼볯醼볯趽뷯辽뷯膀볯鎽蟩覼臣꺼볯꺼裢뢂菣膃菣鮃菣ꂃ苣龃菣袼볯趽볯覼룤뚺뛦ꮁ믦许럦ꂊ臣龁胣钼裢꺼볯꺼裢뢂菣膃菣ꊂ菣躃菣ꪃ苣뎃볯銼뷯螽胣邼볯邼볯隼뷯趽뷯貽胣邼볯醼뷥辇볯銂諥袁胣鞾苣貂臣뚺뛦銂껥ꦸ臣醼駦鎖鋦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣钽뷯銽뷯銈菣膃菣ꆃ菣ꮃ苣벃菣ꮃ臣貸蟩鞁胣뺿臩鞁臣芀뿦躁苣벃苣銂裥随裢ꢼ볯겼볯ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣莼볯醼볯醼苣붙觨몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣躏蟩骼볯邼뷯螽胣邼볯邼볯邼볯鎼뷯趽뷯貽胣醼볯薼胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前⠠〴‰䡍ⱺ䴠佥ⵄ㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵⤾츠₴⸷㈸⠠Ɽ㈠䠠Ⱙ㜠㘮‷搨‬䠲Ⱙ㜠㔮‸搨‬′⥈‬⸷㈴⠠Ɑ㘠䠠Ⱙ㔠〮㰴牢ਾ戨Ⱳ㌠䠠Ⱙ㐠㘮″猨‬‴⥈‬⸴㈵⠠Ɑ㔠䠠Ⱙ㐠㌮‶洨‬′⥈‬⸳〲⠠Ɑ㐠䠠Ⱙ㈠㌮′洨㰬牢ਾ′⥈‬⸲〱⠠Ɑㄠ⥈‬⸱〹⠠Ɑㄠ䠠Ⱙㄠ㜮‷洨‬‱⥈‬⸱㔶⠠Ɑ㐠䠠Ⱙㄠ㐮‴洨‬‷⥈㰬牢ਾ⸱㔳⠠Ɑ㌠䠠Ⱙ〠㤮‸洨‬‶⥈ਮ䐼噉邀볯閼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†苣蚃菣鞃볯芀볯銈볯隼裢鮽볯袼볯ꢼ裢閃菣ꪂ菣뎃裢馼裢ꒂ菣ꆃ菣궂苣覼苣ꮃ菣讃菣붼苣龃菣鶽菣궂苣躃苣ꮃ볯銈볯銈菣ꪃ菣銈볯銈볯钼裢袼뷯뮼볯ꊂ菣躃菣膃菣覼苣ꮃ��ꊃ苣ꮃ볯ꪂ苣랂뷯ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣붼裢꺼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼⼼畳㹰裢ꮂ菣邃菣ꒂ菣銈볯銈苣ꮃ菣膃菣ꊂ菣覃菣ꪃ菣ꮃ苣궃藩뢅ꇥ袼볯ꊼ볯颼볯覼臣袐裦芀볯ꊼ볯颼볯袼볯邼뷯螽胣邼볯邼볯邼볯鎼뷯趽뷯貽볯ꮁ胣袺苣랆跥鞁臣袃菣閃菣ꪂ菣ꊅ藩袼볯躼볯趽볯覼苣邼蓢ꞁ諥袁胣趏뿥ꦉ苣醼볯蚈雩릒详鞁臣芀迥鲿觧銂뿦꺸臣膀苣뮂菣讃菣ꪃ菣ꮁ뫦ꎧ臣膀蛥ꚺ볯麛뿦꺸臣ꚁ볯ꊼ볯颼볯銂苣ꂃ諧ꦉ臣鞁臣鞾胣鎁苣銂鯦ꮁ臣뺲ꏨ鮁臣ꮁ곦꺁苣蚃菣鞃臣뾽铧鞁臣骼迥辇볯銼볯趽뷯膀볯躼볯銼볯趽뷯辽뷯膀볯邼볯薼胣겼볯궼볯袼菣궃菣뎂菣꒼볯骼뷯込뷯鞼볯鞼볯隼볯궼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵膀뿤膌駦鎖볯邼볯鞼볯蚈胣ં䐼噉邀볯閼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†苣蚃菣鞃볯芀볯銈볯隼裢鮽볯袼볯ꢼ裢閃菣ꪂ菣뎃裢馼裢ꒂ菣ꆃ菣궂苣覼苣ꮃ菣讃菣붼苣龃菣鶽菣궂苣躃苣ꮃ볯銈볯銈菣ꪃ菣銈볯銈뷯钼裢뮼볯鮽볯袼뷯뮼볯鎼볯貼볯뎼볯鞼볯覼裢鞼裢鮽볯醼볯貼볯ꖼ볯銈볯銈볯袼볯뎼볯鎼볯貼볯늼볯隼볯覼裢閼裢鮽볯袼볯몼볯钼볯覼裢钼裢袼苣뮂菣ꮃ苣궂苣覼菣뎃苣銈볯銈苣躃苣ꮃ볯ꊂ菣躃뷯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣袃菣銃菣궃裢銼볯銈菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣骃菣뾂裢醼볯鎼裢뢂苣뎃裢醼裢ꒂ菣鶽裢醼볯隼裢뢂苣궂苣릂菣궃볯銼볯閼볯ꪂ苣뾂裢閼裢ꒂ菣붼苣뮂菣ꮃ뷯ꊂ菣躃볯ꆃ菣ꮃ볯ꮂ菣邃菣ꒂ菣鶽苣궂苣覼菣膃菣붼菣Ꞃ菣ꮃ뷯銈볯㲮畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲕猯灵銈苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ裢겼裢ꪂ菣讃菣뎃苣龃菣袼볯ꊼ볯颼볯覼臣袐裦芀볯꺼볯銼볯醼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯銼볯趽뷯辽뷯膀볯鎽蟩覼臣꺼볯꺼裢뢂菣膃菣鮃菣ꂃ苣龃菣袼볯躼볯趽볯覼룤뚺뛦ꮁ胣꒮룦ꞁ볯貼볯銈苣ꒂ苣鞃菣钃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣袼볯馼볯鞼볎볯膀볯躼볯醼뷯趽뷯貽胣钼뷥辇볯誁苣뎁볯銈볯鞼裢ꊂ苣馃菣뺂菣ꪃ苣뺂菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼裢꺼볯꺼볯꺼胢貼볯馀裢蚃菣ꦃ菣膃菣Ꚃ菣讃苣ꂃ菣궂苣閃菣ꪂ菣鮃苣閃苣벃菣袼볯銼뷯螽胣邼볯邼볯醼뷯趽뷯貽胣醼볯醼뷥辇볯銂諥袁臣芀볯궼볯袼볯躼볯趽볯覼룤꺁볯ꊼ볯颼볯袼볯閼볯銼뷯螽胣邼볯邼볯颼뷯趽뷯貽胣醼뷥辇볯銂諥袁胣趏뿥ꦉ苣钼볯蚈雩릒详鞁臣芀迥鲿觧銂胩뢛苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼雦閳볯覼臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀볯ꊼ볯颼볯銂駧늉鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀迥辇볯馼볯颼뷯螽胣邼볯邼볯鞼볯趽뷯辽뷯膀볯鞼볯芀볯ꎼ볯뎼볯鞃菣袃苣ꮃ볯��볯趽볯骽볯銼볯颼볯馼볯뮼볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣鶿賦芙雩鶼볯躼볯钼裥芀㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖 릂菣莃菣钼胣꺼裢袼볯銈苣龃菣颃苣떂菣ꒂ菣覼裢겼裢邃菣ꮃ裢꺼裢鮽볯銈볯袼뷯뮼볯鮽볯袼볯뎼볯閼볯貼볯뎼볯銈볯銈뷯袼볯ꖼ볯鎼볯覼裢閼裢뮼볯銼볯貼볯뎼볯閼볯貼볯늼볯銈볯銈뷯뮼볯銼볯貼볯뎼볯銈볯銈볯ꊂ苣膃菣ꪂ苣랂볯骃菣뾂裢銼裢ꢂ菣ꒂ菣붼苣龃菣鶽裢鎼볯隼裢뢂菣膃菣蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뎃裢銼裢ꒂ菣붼裢鎼裢ꆃ菣ꮃ菣뎃苣銈볯貼볯銈苣ꢂ菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈볯貼볯銈苣ꪂ苣떂苣钃菣뮼볯躼볯붼苣꾂苣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ苣膃菣鶽苣龃菣覼菣膃菣붼苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ뷯ꪂ苣랂볯ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣鶽裢꺼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼⼼畳㹰裢ꮂ菣邃菣ꒂ菣銈볯銈苣ꮃ菣膃菣ꊂ菣覃藩뢅ꇥ袼볯ꊼ볯颼볯覼臣袐裦芀賥袐觧莼볯钼볯꺁ꫨ붣臣ꚁ꣨覼臣龁触蚠苣ꢔ臣ꚁ胣莼볯醼볯鎼볯醼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯邼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼臣袂臣钃菣ꪃ苣뎃볯閼볯鎼뷯螽볯邼볯醼볯趽뷯辽뷯膀볯邼볯邼뷥辇볯讁苣膀꣦財賥袐觧銂迥螎볯閼볯ꞁꫨ붣臣龁胣겼볯궼볯袼菣궃菣뎂菣꒼볯骼뷯込뷯醼볯隼볯躼볯뮼볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣鶿賦芙雩鶼볯躼볯鎼裥芀㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖 릂菣莃菣閼胣꺼裢鮽볯銈볯袼菣궃菣ꊂ苣膃菣覼苣龃菣붼菣궂苣躃苣ꮃ뷯銈볯銈菣ꪃ菣銈볯銈뷯钼裢뮼볯鮽볯袼뷯뮼볯鎼볯貼볯뎼볯鞼볯覼裢鞼裢鮽볯醼볯貼볯ꖼ볯銈볯銈볯袼볯뎼볯鎼볯貼볯늼볯隼볯覼裢閼裢鮽볯袼볯몼볯钼볯覼裢钼裢袼苣뮂菣ꮃ苣궂苣覼菣뎃苣銈볯銈苣躃苣ꮃ볯ꊂ菣躃뷯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣袃菣銃菣궃裢銼볯銈菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣骃菣뾂裢醼볯鎼裢뢂苣뎃裢醼裢ꒂ菣鶽裢醼볯隼裢뢂苣궂苣릂菣궃볯銼볯閼볯ꪂ苣뾂裢閼裢ꒂ菣붼苣뮂菣ꮃ뷯ꊂ菣躃볯ꆃ菣ꮃ볯ꮂ菣邃菣ꒂ菣鶽苣궂苣覼菣膃菣붼菣Ꞃ菣ꮃ뷯銈볯銈볯銈苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ裢겼裢ꪂ菣讃菣뎃苣龃菣袼볯ꊼ볯颼볯覼臣袐裦芀賥袐觧莼볯醼볯邼臣뾪ꏨꮁ臣風볨鞁臣讉ꃩ銂铧蒁臣膀볯ꊼ볯颼볯袼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯醼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁볯銈볯袼菣궃菣ꊂ苣膃菣覼苣궂苣붼菣궃菣뢂菣銈볯貼볯銈苣ꪂ菣銼볯隼뷯螽볯邼볯邼볯醼뷯趽뷯貽胣醼볯閼뷥辇볯ꪁ苣뎁臣꺼볯꺼裢뢂苣붂菣궃菣ꮃ苣膃菣ꊂ菣뎃볯躼볯趽뷯袼볯躼볯銼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯��蟩覼臣覂胣馨ꇩ隌郥ꦉ苣躏軧隼볯薼臣뾪ꏨ鞁臣芀䍌卍⠠菣궃菣뎂菣䒫㨩洠稯ㄠ㠱⸸‸䵛䠫㱝畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵ⰾ戼㹲鶿賦芙雩㶓〠㠮蚈‮猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎㱒牢ਾ㔨〰䴠穈‬䵄体搭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢 듎㤠㤮‸猨‬‱⥈㰬牢ਾ⸸㔴㠭㌮‷洨‬‱⥈‬⸸㜲㠭㈮‰洨‬‱⥈‬⸸㐱㠭〮‵洨‬‱⥈‬⸷㔸㜭㜮″洨‬′⥈㰬牢ਾ⸷ㄶ㜭㔮‵洨‬′⥈‬⸷〳㜭㈮‴洨‬′⥈‬⸶〴㘭㌮′洨‬‱⥈‬⸶㔲⠠Ɽ䨠㴠ㄠ⸶㰱牢ਾ穈‬‱⥈‬⸶〱⠠摤‬⁊‽ㄱ㔮臣袂臣ㆳ㈮䠠ⱺㄠ䠠Ⱙ㘠〮ⴱ⸵㌹戼㹲⠊Ɑㄠ䠠Ⱙ㔠㠮‷搨Ɽ䨠㴠ㄠ⸱誁苣뎁⸷‶穈‬‱⥈‬⸵〶⠠摤㰬牢ਾ⁊‽㔱㘮臣袂臣㖳㐮䠠ⱺㄠ䠠Ⱙ㔠㔮ⴶ⸵㤴⠠Ɑㄠ䠠Ⱙ㔠㐮‱猨‬㰲牢ਾ⥈‬⸵㈰⠠ⱳ㈠䠠Ⱙ㐠㔮ⴶ⸴〵⠠Ɑㄠ䠠Ⱙ㐠㐮ⴲ⸴㌲⠠Ɑ㌠䠠Ⱙ㐠㈮ⴲ⸴㘱⠠Ɑㄠ䠠Ⱙ戼㹲㌊㠮‱猨‬′⥈‬⸳㤶㌭㘮‰洨‬″⥈‬⸳㈵㌭㐮‵洨‬′⥈‬⸳㤰㈭㠮‹洨‬‵⥈㰬牢ਾ⸲㘶㈭㔮″洨‬″⥈‬⸲㐳㈭〮‹洨‬‶⥈‬⸲㄰ㄭ㤮′洨‬‴⥈‬⸱㔸ㄭ㔮‵洨‬〱戼㹲䠊Ⱙㄠ㔮ⴴ⸱ㄳ⠠Ɑ㜠䠠Ⱙㄠ㈮ⴷ⸱〲⠠Ɑ㐠䠠Ⱙㄠ〮‶搨‬⁊‽⸶‴穈‬″⥈‬⸰㐹⠠Ɽ戼㹲䨊㴠㜠㌮䠠ⱺ㌠䠠Ⱙ〠㠮‶搨‬⁊‽⸶‹穈‬″⥈‬⸰㌸⠠Ɽ䨠㴠㘠㤮䠠ⱺ㌠䠠⸩㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖袼껥붖뻤ꆼ볯隼볯覼戼㹲꺼裢鮽볯銈볯袼菣궃菣ꊂ苣膃菣覼苣龃菣붼菣궂苣躃苣ꮃ뷯銈볯銈菣ꪃ菣銈볯銈볯钼裢袼뷯뮼볯銼裢鮽볯袼볯늼볯閼볯貼볯늼볯颼볯覼裢鞼裢鮽볯醼볯貼볯ꖼ볯銈볯銈볯袼볯뎼볯鎼볯貼볯늼볯隼볯覼裢閼裢鮽볯袼볯몼볯钼볯覼裢钼裢袼苣뮂菣ꮃ苣궂苣覼菣뎃苣銈볯銈苣躃苣ꮃ볯ꊂ菣躃뷯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣袃菣銃菣궃裢銼볯銈菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣骃菣뾂裢醼볯鎼裢뢂苣뎃裢醼裢ꒂ菣鶽裢颼裢銃菣궃苣랂裢醼볯隼裢뢂苣궂苣릂菣궃볯銼볯閼볯ꪂ苣뾂裢閼裢ꒂ菣붼苣뮂菣ꮃ뷯銈볯銈菣膃菣銃菣ꦃ苣讃菣覼苣ꮃ菣讃菣붼苣궂苣鶽菣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯㲮畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲕猯灵銈苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ裢겼裢ꪂ菣讃菣뎃苣龃菣袼볯ꊼ볯颼볯覼臣뾪ꏨ芀㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔵㔳〰⸴楴≦㈾㄰㔵㔳〰⸴楴쉦゠〰㈱㰳愯㰾䐯噉ਾ 릂菣莃菣醼胣꺼裢袼볯銈뷯뮼볯馼볯銈菣ꮃ苣것菣銈볯銈苣ꮃ菣袃苣랂볯ꮂ菣鲃菣ꮃ볯ꊂ菣躃뷯颃苣떂菣ꒂ菣覼裢겼裢邃菣ꮃ裢꺼裢鮽볯銈볯袼뷯뮼볯銈볯钽뷯銽뷯銈菣袃苣랂苣ꮃ菣讃菣覼裢銼裢ꆃ菣ꮃ菣覃菣뢂菣ꮃ볯ꮂ菣鲃菣ꮃ뷯ꪂ苣랂볯ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣鶽裢꺼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼⼼畳㹰裢ꮂ菣邃菣ꒂ菣銈볯銈苣ꮃ菣膃菣ꊂ菣覃볯莼볯醼볯隼볯꺁郥邈胣钽뷯銽뷯銈菣膃菣醼裢ꆃ菣ꮃ菣覃菣뢂菣ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣袼볯钼볯颼��螽胣邼볯銼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼臣꺼볯꺼裢뢂菣膃菣鮃菣ꂃ苣龃菣袼볯趽볯覼룤뚺뛦ꮁ胣꒮룦ꞁ볯貼볯銈苣ꒂ苣鞃菣钃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣袼볯钼볯钼볎볯膀볯躼볯鞼뷯趽뷯貽胣銼뷥辇볯誁苣뎁볯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ苣龃菣钃菣뢂菣袼볯醼볯醼뷯螽胣邼볯邼볯醼뷯趽뷯貽胣邼볯閼뷥辇볯銂胣骶臣ꚁ볯ꊼ볯閼볯醼볯醼뷯螽胣邼볯醼볯趽뷯辽뷯膀볯鎽蟩覼苣ꂊ臣膀迥鲿觧銂鋦貋臣龁胣钼駦鎖뻥膀鯦ꮁ볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꊂ菣覃볯邼볯銼뷯겼볯궸臣钽뷯銽뷯銈菣膃菣醼裢ꆃ菣ꮃ菣覃菣뢂菣ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣袼볯钼뷯螽胣邼볯邼볯隼뷯趽뷯貽胣邼볯閼뷥辇볯銂諥袁胣趏뿥ꦉ苣醼볯閼駦鎖鋦貋臣龁胣趏뿥ꦉ苣꒼볯뎼볯袼볯趽볯覼臣貸蟩鞁胣뒰룤邼볯邼볯薼藩뢅볯릮蟩込껥辇볯誁苣뎁苣뮂菣讃菣ꪃ菣궸볯躼볯銼볯ꊅ藩袼껥辇볯릮蟩覼볯醼볯薼臣覂볯邼볯薼볯ꞁ뫦몇臣龁胩뢛룤Ꞝ뛦鎽苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣莼볯醼볯隼苣붙觨몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣躏蟩骼볯隼볯醼뷯螽胣邼볯邼볯馼뷯趽뷯貽胣醼볯薼胣겼볯궼볯袼菣궃菣뎂菣꒼볯骼뷯込뷯颼볯鞼볯隼볯궼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵膀뿤膌駦鎖볯邼볯馼볯蚈胣ં䐼噉邀볯閼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†苣蚃菣鞃볯芀볯銈볯隼裢鮽볯袼볯ꢼ裢閃菣ꪂ菣뎃裢馼裢ꒂ菣ꆃ菣궂苣覼苣ꮃ菣讃菣붼苣龃菣鶽菣궂苣躃苣ꮃ볯銈볯銈菣ꪃ菣銈볯㲮畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲕猯灵銈苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ裢꺼裢뮼볯銈볯鮽볯袼볯銈菣膃菣銃菣ꦃ苣讃菣覼苣ꮃ菣讃菣붼苣궂苣鶽菣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈苣ꮃ菣膃菣ꊂ菣覃菣ꪃ菣ꮃ苣궃藩뢅ꇥ袼볯ꊼ볯颼볯覼臣袐裦芀볯ꊼ볯颼볯袼볯隼볯閼뷯螽胣邼볯邼볯馼뷯趽뷯貽胣醼뷥辇볯ꮁ껥ꦸ臣袃菣閃菣ꪂ菣ꊅ藩袼볯趽볯覼苣ꂊ臣膀迥鲿觧銂볯邼裥鎖鋦貋臣龁胣趏뿥ꦉ苣莿룧鞁胣ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ臣뚺꟨鞁胣趆뫥鎼鯥莿룧鞁臣莼볯醼볯鞼苣뒂菣뚊觧ꢁ臣ꚁ뻥膀臣貂苣뒛臣꾁닧붣臣骁臣ꆬ臣릂菣莃菣ꮁ뷤ꢔ臣龁胣겼볯궼볯袼菣궃菣뎂菣꒼볯骼뷯込뷯颼볯馼볯隼볯궼볯꺼뷯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣鶿賦芙雩鶼볯躼볯邼裥芀㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖 릂菣莃菣鎼胣꺼裢袼볯銈뷯뮼볯馼볯銈菣ꮃ苣것菣銈볯銈苣ꮃ菣袃苣랂볯ꮂ菣鲃菣ꮃ볯ꊂ菣躃뷯颃苣떂菣ꒂ菣覼裢겼裢邃菣ꮃ裢꺼裢뮼볯銈볯鮽볯袼볯銈뷯뮼볯鎼볯貼볯뎼볯鞼볯貼볯늼볯銈볯銈뷯袼볯ꖼ볯鎼볯覼裢閼裢뮼볯��볯貼볯뎼볯閼볯貼볯늼볯銈볯銈뷯뮼볯銼볯貼볯뎼볯銈볯銈볯ꊂ苣膃菣ꪂ苣랂볯骃菣뾂裢銼裢ꢂ菣ꒂ菣붼苣龃菣鶽裢鎼볯隼裢뢂菣膃菣蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뎃裢銼裢ꒂ菣붼裢鎼裢ꆃ菣ꮃ菣뎃苣銈볯貼볯銈苣ꢂ菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯貼볯銈苣ꪂ苣떂苣钃菣뮼볯躼볯붼苣꾂苣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ苣膃菣鶽裢銼裢ꆃ菣ꮃ菣覃菣뢂菣ꮃ볯ꮂ菣鲃菣ꮃ볯ꪂ苣랂뷯ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣붼裢꺼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼⼼畳㹰裢ꮂ菣邃菣ꒂ菣銈볯銈苣ꮃ菣膃菣ꊂ菣覃볯莼볯醼볯颼볯꺁郥邈胣莼볯낼볯袼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯醼볯趽뷯辽뷯膀볯鎽蟩覼臣꺼볯꺼裢뢂菣膃菣鮃菣ꂃ苣龃菣袼볯躼볯趽볯覼룤뚺뛦ꮁ胣꒮룦ꞁ볯貼볯銈苣ꒂ苣鞃菣钃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣袼볯醼볯鎼볎볯膀볯躼볯隼볯趽뷯辽뷯膀볯鎽蟩覼臣袂臣꾼裢袼볯銈苣뚂菣뎃苣袃菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯貼볯馀볯꺼胢銈菣袃菣ꆃ菣ꮃ苣궃菣Ꚃ菣颃苣떂菣ꮃ苣궃菣릂菣Ꞃ菣袃볯鞼볯钼뷯螽胣邼볯邼볯馼뷯趽뷯貽胣醼볯銼뷥辇볯銂胣骶臣ꚁ볯ꊼ볯颼볯袼볯鞼볯醼뷯螽胣邼볯邼볯馼뷯趽뷯貽胣醼볯銼뷥辇볯誁苣뎁볯貼볯銈苣ꒂ苣鞃菣钃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣袼볯躼볯캗겼胣邼볯邼볯銼뷯趽뷯貽胣銼뷥辇볯꺁볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꊂ菣覃볯邼볯钼뷯겼볯궸뫦늶苣ꂊ臣膀迥鲿觧銂볯邼裥鎖鋦貋臣龁胣趏뿥ꦉ苣蚀鯧꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯릖돦ꆼ볯ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣莼볯醼볯颼苣붙觨몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣躏蟩骼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯邼볯钼뷯趽뷯貽胣钼볯薼胣겼볯궼볯袼菣궃菣뎂菣꒼볯骼뷯込뷯醼볯邼볯躼볯뮼볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣鶿賦芙雩鶼볯躼볯鎼裥芀㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖 릂菣莃菣钼胣꺼裢袼볯銈苣龃菣颃苣떂菣ꒂ菣覼裢겼裢邃菣ꮃ裢꺼裢뮼볯銈볯鮽볯袼볯銈뷯뮼볯鎼볯貼볯뎼볯鞼볯貼볯늼볯銈볯銈뷯袼볯ꖼ볯鎼볯覼裢閼裢뮼볯銼볯貼볯뎼볯閼볯貼볯늼볯銈볯銈뷯뮼볯銼볯貼볯뎼볯銈볯銈볯ꊂ苣膃菣ꪂ苣랂볯骃菣뾂裢銼裢ꢂ菣ꒂ菣붼苣龃菣鶽裢鎼볯隼裢뢂菣膃菣蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뎃裢銼裢ꒂ菣붼裢鎼裢ꆃ菣ꮃ菣뎃苣銈볯貼볯銈苣ꢂ菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯貼볯銈苣ꪂ苣떂苣钃菣뮼볯躼볯붼苣꾂苣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ苣膃菣鶽裢銼裢ꆃ菣ꮃ菣覃菣뢂菣ꮃ볯ꮂ菣鲃菣ꮃ볯ꪂ苣랂뷯ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣붼裢꺼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼⼼畳㹰裢ꮂ菣邃��ꒂ菣銈볯銈苣ꮃ菣膃菣ꊂ菣覃藩뢅ꇥ袼볯ꊼ볯颼볯覼臣袐裦芀賥袐觧莼볯钼볯꺁ꫨ붣臣ꚁ꣨覼臣龁触蚠苣ꢔ臣ꚁ胣莼볯醼볯颼볯颼볯鎼뷯螽胣邼볯邼볯隼뷯趽뷯貽胣醼볯邼뷥辇볯誁苣뎁菣骃菣뢂菣醼볯躼볯趽뷯袼볯躼볯銼뷯趽뷯貽胣銼볯躼볯鎽蟩覼臣覂胣馨ꇩ隌郥ꦉ苣躏軧颼볯薼臣뾪ꏨ鞁臣芀볯ꎼ볯뎼볯鞃菣袃苣ꮃ볯覼볯趽볯骽볯邼볯銼볯颼볯뮼볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣鶿賦芙雩鶼볯躼볯隼裥芀㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖 릂菣莃菣閼胣꺼裢鮽볯銈볯袼菣궃菣ꊂ苣膃菣覼苣龃菣붼菣궂苣躃苣ꮃ뷯銈볯銈菣ꪃ菣銈볯銈볯钼裢袼뷯뮼볯銼裢鮽볯袼볯늼볯閼볯貼볯늼볯颼볯覼裢鞼裢鮽볯醼볯貼볯ꖼ볯銈볯銈볯袼볯뎼볯鎼볯貼볯늼볯隼볯覼裢閼裢鮽볯袼볯몼볯钼볯覼裢钼裢袼苣뮂菣ꮃ苣궂苣覼菣뎃苣銈볯銈苣躃苣ꮃ볯ꊂ菣躃뷯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣袃菣銃菣궃裢銼볯銈菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣骃菣뾂裢醼볯鎼裢뢂苣뎃裢醼裢ꒂ菣鶽裢颼裢銃菣궃苣랂裢醼볯隼裢뢂苣궂苣릂菣궃볯銼볯閼볯ꪂ苣뾂裢閼裢ꒂ菣붼苣뮂菣ꮃ뷯銈볯銈菣膃菣銃菣ꦃ苣讃菣覼苣ꮃ菣讃菣붼苣궂苣鶽菣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯㲮畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲕猯灵銈苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ裢겼裢ꪂ菣讃菣뎃苣龃菣袼볯ꊼ볯颼볯覼臣袐裦芀賥袐觧莼볯醼볯邼臣뾪ꏨꮁ臣風볨鞁臣讉ꃩ銂铧蒁臣膀볯ꊼ볯颼볯袼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯邼볯趽뷯辽뷯膀볯鎽蟩覼胣醼裢뮼볯隃菣ꊃ苣뮂菣ꮃ볯ꪂ苣랂볯钃菣ꪃ苣뎃裢銼볯閼裢뢂苣뎃볯躼볯趽뷯袼볯躼볯醼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼臣袂臣꺼볯꺼裢뢂苣붂菣궃菣ꮃ苣膃菣ꊂ菣뎃볯躼볯趽뷯袼볯躼볯銼뷯趽뷯貽胣钼볯邼뷥辇볯讁苣膀꣦財賥袐觧銂迥螎볯鎼볯ꞁꫨ붣臣龁胣䲂䵃⁓鞃菣袃苣ꮃ⥄›⽭⁺㈱㐰㠮‶䵛䠫㱝畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵ⰾ戼㹲鶿賦芙雩㶓〠㜮蚈‮猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎㱒牢ਾ㔨〰䴠穈‬䵄体搭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢 듎ㄠ⸰㄰⠠ⱳㄠ䠠Ⱙ戼㹲㤊㤮ⴴ⸹ㄸ⠠Ɑㄠ䠠Ⱙ㠠㈮ⴸ⸸〲⠠Ɑㄠ䠠Ⱙ㠠ㄮⴳ⸸㔰⠠Ɑㄠ䠠Ⱙ㜠㠮ⴶ⸷㘷⠠Ɑ㈠䠠Ⱙ戼㹲㜊㘮ⴶ⸷㔵⠠Ɑ㈠䠠Ⱙ㜠㌮ⴷ⸷㔲⠠Ɑ㈠䠠Ⱙ㘠㔮ⴹ⸶㘴⠠Ɑㄠ䠠Ⱙ㘠㐮ⴰ⸶㤲⠠Ɑ㈠䠠Ⱙ戼㹲㘊ㄮ‰搨Ɽ䨠㴠ㄠ⸱誁苣뎁⸱‵穈‬‱⥈‬⸶㄰㔭㤮‵洨‬‱⥈㰬牢ਾ⸵㜸⠠摤‬⁊‽ㄱ㘮臣袂臣㞳㘮䠠ⱺㄠ䠠Ⱙ㔠㘮ⴵ⸵㜵⠠Ɑㄠ䠠Ⱙ戼㹲㔊㔮ⴶ⸵〵⠠Ɑㄠ䠠Ⱙ㔠㐮‱洨‬′⥈‬⸵㈱㐭㤮‶洨‬‴⥈‬⸴㈴㐭㌮″洨‬‱⥈㰬牢ਾ⸴㈳㐭㈮‴洨‬‱⥈‬⸴㌲㐭ㄮ‶洨‬′⥈‬⸳ㄸ⠠ⱳ㈠䠠Ⱙ㌠㘮ⴹ⸳〶⠠Ɑ㈠䠠Ⱙ戼㹲㌊㔮ⴲ⸳㜴⠠Ɑㄠ䠠Ⱙ㌠〮ⴷ⸲㤸⠠Ɑ㔠䠠Ⱙ㈠��ⴷ⸲㌷⠠Ɑㄠ䠠Ⱙ㈠㘮ⴰ⸲㐵⠠Ɑㄠ䠠Ⱙ戼㹲㈊㌮ⴴ⸲㠰⠠Ɑ㐠䠠Ⱙ㈠〮ⴱ⸱㈹⠠Ɑ㐠䠠Ⱙㄠ㠮ⴶ⸱ㄳ⠠Ɑㄠ‴⥈‬⸱㜲ㄭ㈮‰洨‬㰴牢ਾ⥈‬⸱㘰⠠Ɽ䨠㴠㘠ㄮ䠠ⱺ㌠䠠Ⱙ〠㤮‴搨‬⁊‽⸷″穈‬″⥈‬⸰㘸⠠Ɽ䨠㴠㘠㤮䠠ⱺ戼㹲㌊䠠Ⱙ〠㠮″搨‬⁊‽⸶‶穈‬″⥈ਮ䐼噉邀볯閼볯馼胣㲑䐯噉ਾ볯龮雦设볯莼볯鞼볯㲉牢ਾ볯銈뷯鞼裢뮼볯銼볯閼裢뢂苣궂苣钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼苣궂苣붼裢鞼裢ꪂ苣붂菣鞃苣躃苣ꮃ뷯銈볯銈菣ꪃ菣銈볯銈볯钼裢袼뷯뮼볯銼裢鮽볯袼볯늼볯閼볯貼볯늼볯颼볯覼裢鞼裢鮽볯醼볯貼볯ꖼ볯銈볯銈볯袼볯뎼볯鎼볯貼볯늼볯隼볯覼裢閼裢鮽볯袼볯몼볯钼볯覼裢钼裢袼苣뮂菣ꮃ苣궂苣覼菣뎃苣銈볯銈苣躃苣ꮃ볯ꊂ菣躃뷯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣袃菣銃菣궃裢銼볯銈菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣骃菣뾂裢醼볯鎼裢뢂苣뎃裢醼裢ꒂ菣鶽裢颼裢銃菣궃苣랂裢醼볯隼裢뢂苣궂苣릂菣궃볯銼볯閼볯ꪂ苣뾂裢閼裢ꒂ菣붼苣뮂菣ꮃ뷯銃菣ꦃ苣讃菣覼苣ꮃ菣讃菣붼苣궂苣鶽菣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯㲮畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲕猯灵銈苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ裢겼裢ꪂ菣讃菣뎃苣龃菣袼볯ꊼ볯馼볯覼臣뾪ꏨ芀㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔵㔳〰⸴楴≦㈾㄰㔵㔳〰⸴楴쉦゠〰㈱㰴愯㰾䐯噉ਾ 릂菣莃菣醼胣꺼裢뮼볯馼볯銈菣ꮃ苣것菣銈볯銈苣ꮃ菣袃苣랂볯ꮂ菣鲃菣ꮃ볯銈볯銈菣ꪃ菣銈볯銈볯钼裢袼뷯뮼볯銼裢鮽볯袼볯늼볯閼볯貼볯늼볯颼볯覼裢鞼裢鮽볯醼볯貼볯ꖼ볯銈볯銈볯袼볯뎼볯鎼볯貼볯늼볯隼볯覼裢閼裢鮽볯袼볯몼볯钼볯覼裢钼裢袼苣뮂菣ꮃ苣궂苣覼菣뎃苣銈볯銈苣躃苣ꮃ볯ꊂ菣躃뷯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣袃菣銃菣궃裢銼볯銈菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣骃菣뾂裢醼볯鎼裢뢂苣뎃裢醼裢ꒂ菣鶽裢颼裢銃菣궃苣랂裢醼볯隼裢뢂苣궂苣릂菣궃볯銼볯閼볯ꪂ苣뾂裢閼裢ꒂ菣붼苣뮂菣ꮃ뷯銃菣ꦃ苣讃菣覼苣ꮃ菣讃菣붼苣궂苣鶽菣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯㲮畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲕猯灵銈苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ裢겼裢ꪂ菣讃菣뎃苣龃菣袼볯ꊼ볯馼볯覼臣袐裦芀볯ꊼ볯袼볯馼볯钼뷯螽胣邼볯邼볯閼뷯趽뷯貽胣醼뷥辇볯꺁볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꊂ菣覃볯邼볯閼뷯겼볯궸뫦늶臣膀껥ꦸ臣꺼볯꺼裢뢂苣붂菣궃菣ꮃ苣膃菣ꊂ菣뎃볯銼볯躼볯캗겼胣邼볯醼볯趽뷯辽뷯膀볯鎽蟩覼胣銼볯隼裢ꮃ菣뢂菣袼볯隼볯鎼볎볯膀볯躼볯钼뷯趽뷯貽胣钼뷥辇볯膀볯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ苣龃菣钃菣뢂菣袼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯鎼볯趽뷯辽뷯膀볯鎽蟩覼臣袂臣꺼��뮼볯馼볯銈菣ꮃ苣것菣銈볯銈苣ꮃ菣袃苣랂볯ꮂ菣鲃菣ꮃ볯銈볯銈菣ꪃ菣銈볯㲮畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲕猯灵銈苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ裢꺼裢뮼볯銈볯鮽볯袼볯銈菣袃菣閃苣躃苣랂볯ꮂ菣鲃菣ꮃ볯ꪂ苣랂뷯ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣붼裢겼裢ꪂ菣讃菣뎃苣龃菣袼볯邼볯隼뷯螽胣邼볯邼볯鎼뷯趽뷯貽胣醼볯閼뷥辇볯銂諥袁胣趏뿥ꦉ苣銼볯閼駦鎖鋦貋臣龁胣뒛臣꺼裢뮼볯馼볯銈菣ꮃ苣것菣銈볯銈苣ꮃ菣袃苣랂볯ꮂ菣鲃菣ꮃ볯銈볯銈菣ꪃ菣銈볯㲮畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲕猯灵銈苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ裢꺼裢뮼볯銈볯鮽볯袼볯銈菣袃菣閃苣躃苣랂볯ꮂ菣鲃菣ꮃ볯ꪂ苣랂뷯ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣붼裢겼裢ꪂ菣讃菣뎃苣龃菣袼볯鎼볯閼뷯螽胣邼볯邼볯颼뷯趽뷯貽胣邼볯閼뷥辇볯銂諥袁胣趏뿥ꦉ苣뒛臣醼駦鎖鋦貋臣龁胣趏뿥ꦉ苣蚀鯧꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯릖돦ꆼ볯ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣莼볯醼볯醼苣붙觨몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣躏蟩骼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯邼볯醼뷯趽뷯貽胣銼볯薼胣겼볯궼볯袼菣궃菣뎂菣꒼볯骼뷯込뷯醼볯鞼볯躼볯뮼볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣鶿賦芙雩鶼볯躼볯邼裥芀㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖 릂菣莃菣銼胣겼裢邃菣ꮃ裢꺼裢뮼볯銈볯鮽볯袼볯銈뷯뮼볯鎼볯貼볯뎼볯鞼볯貼볯늼볯銈볯銈뷯袼볯ꖼ볯鎼볯覼裢閼裢뮼볯銼볯貼볯뎼볯閼볯貼볯늼볯銈볯銈뷯뮼볯銼볯貼볯뎼볯銈볯銈볯ꊂ苣膃菣ꪂ苣랂볯骃菣뾂裢銼裢ꢂ菣ꒂ菣붼苣龃菣鶽裢鎼볯隼裢뢂菣膃菣蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뎃裢銼裢ꒂ菣붼裢鎼裢ꆃ菣ꮃ菣뎃苣銈볯貼볯銈苣ꢂ菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯貼볯銈苣ꪂ苣떂苣钃菣뮼볯躼볯붼苣꾂苣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ苣膃菣鶽菣覃菣뢂菣ꮃ볯ꮂ菣鲃菣ꮃ볯ꪂ苣랂뷯ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣붼裢꺼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼⼼畳㹰裢ꮂ菣邃菣ꒂ菣銈볯銈苣ꮃ菣膃菣ꊂ菣覃藩뢅ꇥ袼볯ꊼ볯馼볯覼臣袐裦芀賥袐觧莼볯钼볯꺁ꫨ붣臣ꚁ꣨覼臣龁触蚠苣ꢔ臣ꚁ胣莼볯醼볯醼볯馼볯钼뷯螽胣邼볯邼볯颼뷯趽뷯貽胣醼볯邼뷥辇볯誁苣뎁菣骃菣뢂菣醼볯躼볯趽뷯袼볯躼볯隼뷯趽뷯貽胣銼볯躼볯鎽蟩覼臣覂胣馨ꇩ隌郥ꦉ苣躏軧閼볯薼臣뾪ꏨ鞁臣芀볯ꎼ볯뎼볯鞃菣袃苣ꮃ볯覼볯趽볯骽볯閼볯躼볯뮼볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣鶿賦芙雩鶼볯躼볯閼裥芀㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖 릂菣莃菣鎼胣꺼裢鮽볯銈볯袼볯貼볯銈苣ꪂ苣붂菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯��볯銈苣궂苣颃菣뾂菣ꒂ菣鶽裢겼裢邃菣ꮃ裢꺼裢뮼볯銈볯鮽볯袼볯銈뷯뮼볯鎼볯貼볯뎼볯鞼볯貼볯늼볯銈볯銈뷯袼볯ꖼ볯鎼볯覼裢閼裢뮼볯銼볯貼볯뎼볯閼볯貼볯늼볯銈볯銈뷯뮼볯銼볯貼볯뎼볯銈볯銈볯ꊂ苣膃菣ꪂ苣랂볯骃菣뾂裢銼裢ꢂ菣ꒂ菣붼苣龃菣鶽裢鎼볯隼裢뢂菣膃菣蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뎃裢銼裢ꒂ菣붼裢鎼裢ꆃ菣ꮃ菣뎃苣銈볯貼볯銈苣ꢂ菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯貼볯銈苣ꪂ苣떂苣钃菣뮼볯躼볯붼苣꾂苣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ苣膃菣鶽菣覃菣뢂菣ꮃ볯ꮂ菣鲃菣ꮃ볯ꪂ苣랂뷯ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣붼裢꺼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼⼼畳㹰裢ꮂ菣邃菣ꒂ菣銈볯銈苣ꮃ菣膃菣ꊂ菣覃볯莼볯醼볯邼볯꺁郥邈胣莼볯醼볯銼볯钼볯閼뷯螽胣邼볯邼볯钼뷯趽뷯貽胣醼뷥辇볯꺁볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꊂ菣覃볯邼볯鎼뷯겼볯궸뫦늶臣膀껥ꦸ臣꺼볯꺼裢뢂苣붂菣궃菣ꮃ苣膃菣ꊂ菣뎃볯鎼볯閼볎볯膀볯躼볯銼뷯趽뷯貽胣閼뷥辇볯銂胣骶臣ꚁ볯貼볯馀裢뮼볯醼볯鞼裢뢂苣궂苣颃菣뾂菣銈볯貼볯銈苣ꒂ菣覼菣릂볯ꪂ苣랂볯붼苣钃菣ꪃ苣뎃裢銼볯閼裢뢂苣뎃볯ꪼ볯ꆼ뷯躼볯袽뷯趽볯뎼뷯莽볯銼볯邼볯膀볯銼볯膀볯颼볯銼臣誁臣ꚁ臣貐꟦ꮁꫨ붣臣龁胣颼볯馼뷯螽胣邼볯邼볯閼뷯趽뷯貽胣隼볯銼뷥辇볯銂諥袁胣趏뿥ꦉ苣鎼볯蚈雩릒详鞁臣芀迥鲿觧銂胩뢛苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼雦閳볯覼臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀볯ꊼ볯馼볯銂駧늉鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀迥辇볯醼볯隼볯趽뷯膀볯躼볯邼볯钼뷯趽뷯貽胣鎼볯薼胣䲂䵃⁓鞃菣袃苣ꮃ⥄›⽭⁺ㄱ㐹㠮‰䵛䠫㱝畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵ⰾ戼㹲鶿賦芙雩㶓〠㜮蚈‮猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎㱒牢ਾ㔨〰䴠穈‬䑃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢乃 듎㤠〮‶猨‬‱⥈‬⸸㜱⠠ⱳㄠ戼㹲䠊Ⱙ㜠㜮ⴱ⸷㌶⠠Ɑ㈠䠠Ⱙ㜠㌮ⴵ⸷㔲⠠Ɑ㈠䠠Ⱙ㜠ㄮ‹搨‬⁊‽⸷‶穈‬‱⥈‬⸶㌷⠠Ɽ戼㹲䨊㴠㘠㘮䠠ⱺㄠ䠠Ⱙ㘠㐮‷搨‬⁊‽⸸‸穈‬‱⥈‬⸶ㄴ㘭㌮‰洨‬′⥈‬⸵㘹㔭㠮‵洨㰬牢ਾ′⥈‬⸵㜶㔭㔮‰洨‬′⥈‬⸵㌳㔭㈮‴洨‬‱⥈‬⸵㠰㐭㤮‹洨‬′⥈‬⸴㐷⠠ⱳㄠ戼㹲䠊Ⱙ㐠㔮ⴷ⸴㠴⠠Ɑㄠ䠠Ⱙ㐠㌮ⴹ⸴㔲⠠Ɑ㈠䠠Ⱙ㐠ㄮⴵ⸴㠰⠠Ɑㄠ䠠Ⱙ㌠㠮ⴲ⸳㔷⠠Ɑㄠ戼㹲䠊Ⱙ㌠㘮ⴷ⸳㤵⠠Ɑㄠ䠠Ⱙ㌠㔮ⴵ⸳㜴⠠Ɑㄠ䠠Ⱙ㌠㌮ⴵ⸳〲⠠Ɑ㈠䠠Ⱙ㌠ㄮⴲ⸲㤹⠠Ɑ㈠戼㹲䠊Ⱙ㈠㠮ⴲ⸲㌷⠠Ɑ㔠䠠Ⱙ㈠㘮ⴶ⸲㈵⠠Ɑ㘠䠠Ⱙ㈠㐮ⴶ⸲㠳⠠Ɑ㈠䠠Ⱙ㈠㌮ⴶ⸲〲⠠Ɑ㐠戼㹲䠊Ⱙㄠ㤮‸猨‬″⥈‬⸱㜷ㄭ㔮‷洨‬ㄱ䠠Ⱙㄠ㔮ⴳ⸱㘳⠠Ɑ㘠䠠Ⱙㄠ㌮‰搨‬⁊‽⸶㰶牢ਾ穈‬″⥈‬⸱㘰⠠Ɽ䨠㴠㘠㘮䠠ⱺ㌠䠠Ⱙㄠ〮ⴰ⸰ㄹ⠠Ɑ㤠䠠⸩㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖袼껥붖뻤ꆼ볯隼볯覼戼㹲꺼裢鮽볯銈볯袼菣궃菣ꊂ苣膃菣覼苣龃菣��붼菣궂苣躃苣ꮃ뷯銈볯銈菣ꪃ菣銈볯銈볯銼裢袼볯銈뷯뮼볯銼볯貼볯몼볯銈볯銈뷯뮼볯銼볯貼볯늼볯閼볯貼볯뎼볯銈볯銈뷯袼볯ꖼ볯钼볯覼裢閼裢뮼볯鎼볯貼볯뎼볯鞼볯覼裢鞼裢袼볯銈菣袃苣랂裢銼裢ꪂ苣붂苣膃菣覼裢醼볯隼裢뢂苣궂苣릂菣궃볯銼볯閼볯ꪂ苣뾂裢閼裢ꒂ菣붼裢鎼裢ꆃ菣ꮃ菣뎃苣銈볯貼볯銈苣ꢂ菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣袃菣銃菣궃裢銼볯銈菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ菣躃뷯銈볯銈苣궂苣骃菣뾂裢鎼裢ꢂ菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂뷯銈볯銈苣궂苣鞃菣钃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈苣ꦃ菣뎃苣龃菣袼볯ꊼ볯馼볯覼臣뾪ꏨ芀㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔵㔳〰⸴楴≦㈾㄰㔵㔳〰⸴楴쉦゠〰㈱㰵愯㰾䐯噉ਾ 릂菣莃菣醼胣隼裢뮼볯隃菣ꊃ苣뮂菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯颃苣떂菣뢅볯莼볯醼볯钼볯꺁郥邈胣隼裢ꊂ菣躃菣궂苣뎃藩袼볯钼볯銼뷯膀볯躼볯醼뷯辽뷯膀볯鎽蟩覼볯銂胣邼蓢ꞁ냦袼볯邼뷯겼볯궸臣ꮼ볯ꢼ볯隼볯銼뷯膀볯躼볯醼뷯辽뷯膀볯鎽蟩覼臣ꂊ臣龁胣隃菣ꊃ苣뮂菣ꮃ菣궃菣覃볯銼볯躼볯螽胣邼볯醼볯趽뷯貽胣醼볯銼뷥辇볯銂믦许럦ꂊ臣膀臣꺁雩궂藩ꮂ菣Ꚃ菣뚺뛦袼볯躼볯꺼볯銂믦许럦ꂊ臣ꚁ뷯ꢼ볯鞼볯颼臣뾪꿧鞁臣芀럦ꂊ뻥膀뫦늶苣邼蓢ꞁ볯芙雩릒详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂볯躼볯궼†볯ꎼ뷯ꮁ苣誂藩Ꞁ賥鞁臣邽볯銂볯ꮁꫨ肯臣膀藩뢅苣膃菣ꞁ諦몇臣龁胣覜ꧦ뢛苣ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ臣놄냦鞁胣龜ꧧꞁ뿦꺸臣龁胣议闧ꦉ苣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃볯ꆃ苣躃菣ꮃ볯邼볯醼臣뚺蟥鞁臣랂菣ꮂ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀볯ꊼ볯馼볯袼볯邼볯銼뷯膀볯颼볯覼苣붙觨몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣ં䐼噉邀볯閼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†苣蚃菣鞃볯芀菣뎃苣閃菣ꪂ菣閃苣讃菣隼裢뮼볯隃菣ꊃ苣뮂菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯颃苣떂菣ꢂ菣袃볯莼볯醼볯閼볯꺁郥邈胣莼볯醼볯钼볯颼뷯膀볯醼볯鞼뷯趽뷯貽胣醼뷥辇볯꺁苣꾂菣궃菣뾂菣袼볯邼볯趽볯覼룤뚺뛦ꮁ胣邼蓢ꞁ菣뎃苣閃菣ꪂ菣閃苣讃菣袃菣閃菣ꪂ菣ꊂ苣蚃菣袃볯醼볯躼볯螽胣钼볯躼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯閼뷥辇볯誁苣뎁菣ꪃ苣뎃볯醼볯螽胣醼볯鞼뷯趽뷯貽胣钼뷥辇볯銂諥袁臣芀迥鲿럦袐觧銂볯莄臣醼볯蚈雩릒详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂볯躼볯궼†볯ꎼ뷯ꞁ듦蒵臣膀鳧목臣莿룧鞁臣芀껦馕觧銂藩뢅苣膃菣袼볯ꖼ룤钼볯躼볯薼볯ꞁ뫦몇臣龁菣ꦃ菣랂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀볯ꊼ볯馼볯袼볯躼볯螽胣鞼볯躼볯薼��銂駧늉鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒㐨〰䴠穈‬䑃汃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢 듎㘠㔮″戨Ⱳㄠ䠠Ⱙ㌠㠮‹猨‬′⥈‬⸳㔳⠠Ɑ㈠䠠Ⱙ㈠㜮‰洨‬′⥈‬⸱㌸戼㹲⠊Ɑ㈠䠠Ⱙㄠ㘮‴洨‬′⥈‬⸱㠴⠠Ɑ㈠䠠⸩㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖 릂菣莃菣鎼胣ꆃ菣ꮃ볯銼볯覼裢鎼裢袼볯銈뷯뮼볯銈볯钽뷯銽뷯銈菣袃苣랂苣ꮃ菣讃菣覼裢겼裢ꊂ菣讃菣붼苣龃菣鶽菣Ꞃ菣ꮃ볯鞃菣醃裢銼裢ꢂ菣ꢂ菣袃볯莼볯醼볯隼볯꺁郥邈胣ꆃ菣ꮃ볯銼볯覼裢鎼裢袼볯銈苣龃菣閃苣讃菣覼菣궃菣銈볯銈苣躃苣벃菣袼볯钼뷯膀볯馼볯醼뷯趽뷯貽胣醼뷥辇볯膀볯銈볯钽뷯銽뷯銈菣袃苣랂苣ꮃ菣讃菣覼裢겼裢ꊂ菣讃菣袼볯銼볯钼뷯膀볯醼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼胣醼裢銃菣궃苣랂菣뎃苣袃菣ꊂ苣벃菣袼볯隼볯醼뷯膀볯醼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼胣醼裢뮼볯銈볯뢂菣膃菣ꊂ菣躃볯鞃菣钃菣붼裢鎼裢ꢂ菣ꮃ苣ꮃ菣뢂苣龃菣ꦡ藩ꦡ볯銼볯躼볯螽胣醼볯馼뷯趽뷯貽胣醼볯閼뷥辇볯誁苣뎁볯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ苣龃菣钃菣뢂菣袼볯躼볯鎼뷯膀볯閼볯颼뷯趽뷯貽胣邼볯銼뷥辇볯꺁볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꊂ菣覃볯隼볯邼뷯겼볯궸럦袐觧銂胣閼볯莄臣鎼韦鎖鋦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯醼볯邼볯趽볯覼臣袂臣뒰볯閼볯邼뷯겼볯ꞁ룥袇臣龁胣覜ꧦ꒱苣蚈鯩鞁胣뒰볯鎼볯邼뷯겼韃볯覼臣鞴뗦鞁胣ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ臣놄냦鞁胣莿룧뺹鯥鞁臣芀껦馕觧銂鿧릲苣벃菣ꮃ볯ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯邼볯醼臣覂볯骼볯ꞁ뫦몇臣龁苣ꪃ苣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣鞲ꏨ꺁볯ꊼ볯馼볯袼볯醼뷯膀볯隼볯钼볯覼苣蒻觨릲諧ꦉ臣鞁臣鞾胣鎁苣銂鯦ꮁ臣뺲ꏨ鮁臣ꮁ뷤ꢔ臣龁胣ં䐼噉邀볯閼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†苣蚃菣鞃볯芀菣膃菣鎼裢袼볯銈뷯뮼볯銈볯钽뷯銽뷯銈菣袃苣랂苣ꮃ菣讃菣覼裢겼裢ꊂ菣讃菣붼苣龃菣鶽菣Ꞃ菣ꮃ볯鞃菣醃菣ꢂ菣袃볯莼볯醼볯鞼볯꺁郥邈胣鞲ꏨ꺁볯ꊼ볯馼볯袼볯醼뷯膀볯邼볯鎼뷯趽뷯貽胣醼뷥辇볯꺁菣뾂菣벃菣袼볯겼볯궸뫦늶臣膀볯蒽볯ꎼ볯钼뷯覼苣銼볯莄臣ꂊ臣膀迥鲿럦袐觧銂냦ꂴ볯鎼볯邽뷯覽볯许껥ꦸ臣醼볯芙雩릒详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂뿦躁臣膀뿦꺸매몛臣ꚁ胣鞲ꏨ꺁볯ꊼ볯馼볯袼볯馼뷯膀볯邼볯閼볯覼苣蒻觨릲諧ꦉ臣鞁臣鞾胣鎁苣銂鯦ꮁ臣뺲ꏨ鮁臣ꮁ뷤ꢔ臣龁胣ં䐼噉邀볯閼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†苣蚃菣鞃볯芀볯銈볯銼裢鮽볯꺼裢袼뷯薽뷯钽裢隃菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ볯銈볯銈苣ꦃ菣ꮃ볯ꊂ菣躃뷯閃苣��菣覼菣궃菣뎃藩袼볯ꊼ볯馼볯覼臣袐裦芀닧붣臣莼볯醼볯鞼볯醼볯螽胣閼볯躼볯趽뷯辽뷯膀볯鎽蟩覼臣蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뎃볯醼볯邼뷯겼볯궸뫦늶臣膀볯莄臣뒰藩隌菣袃菣Ꚃ菣袼볯醼볯趽볯膀볯궼볯銂諥袁胣趏뿥ꦉ苣閼볯莄臣鎼駦鎖鋦貋臣龁胣蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뎃苣龜ꧧꞁ駩뮎臣膀뻥覂苣龁뫦늶苣醼볯₭ꢼ볯貽臣袂苣邽볯鶼볯鲀볯ꮁꫨ肯臣膀藩뢅苣膃菣袼볯邼볯趽볯쎬鎼볯ꞁ諦몇臣龁胣붊蟥ꦉ苣隃菣ꒂ菣袼볯邼뷯겼韃볯覼臣鞴뗦鞁胣ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ臣놄냦鞁胣莿룧뺹鯥鞁臣膀닧붣臣莼볯醼볯颼볯醼볯螽胣颼볯躼볯薼볯銂賨邤觨릲諧ꦉ臣鞁臣鞾臣芀㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖 릂菣莃菣鎼胣鎼裢뮼볯銈볯겼裢ꊂ菣讃菣ꊂ菣躃볯閃苣讃菣붼菣궃菣뎃藩袃菣閃菣ꪂ菣ꊅ藩ꦡ볯莼볯醼볯馼볯꺁郥邈胣莼볯醼볯颼볯醼볯螽胣钼볯躼볯趽뷯辽뷯膀볯鎽蟩覼臣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃볯醼볯邼뷯겼볯궸뫦늶臣膀볯莄臣뒼볯ꆼ볯醼볯邼뷯겼볯銂諥袁胣趏뿥ꦉ苣銼볯莄臣醼볯芙雩릒详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂뿦꺸매몛臣膀껦馕觧銂鯦ꮁ臣뺲ꏨ鮁臣ꮁ곦꺁苣蚃菣鞃臣뒛軦뾽铧鞁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 릂菣莃菣钼胣鎼裢뮼볯銈볯鮽볯銈볯袼볯ꢼ裢閃菣ꪂ菣뎃裢馼裢ꒂ菣ꆃ菣궂苣覼苣ꮃ菣讃菣붼裢겼裢ꊂ菣讃菣鶽苣龃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯鞃菣醃菣뢅볯莼볯銼볯邼볯꺁郥邈胣莼볯醼볯馼볯閼뷯膀볯醼볯醼뷯趽뷯貽胣醼뷥辇볯꺁苣뮂菣뎃볯閼볯趽볯覼臣袂臣뒰볯醼볯邼뷯겼볯궸뫦늶臣膀볯莄臣趇苧뢅菣袃菣Ꚃ菣袼볯躼볯邼뷯膀볯鎼볯钼뷯趽뷯貽胣鎼뷥辇볯銂諥袁臣芀곦蒁臣ꊂ苣袃菣袼볯邼뷯겼볯궸臣馼볯銈菣ꮃ苣것菣銈볯銈苣ꮃ菣膃菣ꮂ菣鲃菣꾂菣ꪃ菣벃菣袼볯躼볯钼뷯膀볯馼볯醼뷯趽뷯貽胣邼볯馼뷥辇볯銂볯莄臣뒻룤뮷諥鞁臣芀迥鲿觧銂볯궼†볯ꎼ뷯ꞁ뷯ꢼ볯鎼胣钼臣뾪꿧鞁胣뒰鯧銂藩뢅苣膃菣ꞁ諦몇臣龁胣袐苣鮁臣覜ꧦ꒱苣ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ臣놄냦鞁胣龜ꧧꞁ뿦꺸臣膀껦馕觧銂菣뾂菣벃菣骼苣꾂菣궃菣뾂菣袼볯躼볯薼胣銼볯覼臣뚺蟥鞁臣랂菣ꮂ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣뺲ꏨ鞁臣鞲铧邈觧銂뻥膀臣貂苣蚈迥銈볯낼볯ꎼ臣袂苣뒛臣뺲ꏨ鞁臣붙觨몛뷤銂뻥膀臣貂苣뎼볯ꎼ裢蚈鯩ꮁ苣誂鯦ꮁ닧붣臣ꚁ胣莼볯銼볯邼볯閼볯邼뷯螽胣閼볯颼볯覼苣붙觨몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前⠠〴䠰ⱺ䐠卍ⵏ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰搾㰶猯扵⤾›듎㤠㘮‵猨‬䠱Ⱙ㜠㤮′搨‬䠲Ⱙ㜠㜮‶洨��䠳Ⱙ㜠㐮ⴳ⸷㐱⠠Ɑ㠠⥈‬⸴㈳戼㹲⠊Ɑ㐠⥈‬⸲〸⠠Ɑ㈠⥈‬⸲〵⠠Ɑ㈠⥈‬⸱㜳⠠Ɑ㌠⥈ਮ䐼噉邀볯閼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†苣蚃菣鞃볯芀볯銼볯貼볯몼볯銈볯銈뷯뮼볯銼볯貼볯늼볯閼볯貼볯뎼볯銈볯銈뷯袼볯ꖼ볯钼볯覼裢閼裢뮼볯鎼볯貼볯뎼볯鞼볯覼裢鞼裢袼볯銈菣袃苣랂裢銼裢ꪂ苣붂苣膃菣覼裢醼볯隼裢뢂苣궂苣릂菣궃볯銼볯閼볯ꪂ苣뾂裢閼裢ꒂ菣붼裢鎼裢ꆃ菣ꮃ菣뎃苣銈볯貼볯銈苣ꢂ菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣袃菣銃菣궃裢銼볯銈菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ菣躃뷯銈볯銈苣궂苣骃菣뾂裢鎼裢ꢂ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銼裢袼뷯꺼裢뮼볯馼볯銈菣ꮃ苣것菣銈볯銈苣ꮃ菣袃苣랂볯ꮂ菣鲃菣ꮃ볯銈볯銈苣ꦃ菣ꮃ뷯ꊂ菣躃볯閃苣讃菣붼菣궃菣躃苣벃菣袼볯ꊼ볯邼볯覼臣袐裦芀볯ꊼ볯钼볯袼볯醼볯銼뷯螽胣邼볯邼볯鎼뷯趽뷯貽胣醼뷥辇볯꺁苣꾂菣궃菣뾂菣袼볯躼볯趽볯覼룤뚺뛦ꮁ胣꒮룦ꞁ볯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ苣龃菣钃菣뢂菣袼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯銼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鞼뷥辇볯膀볯ꊼ볯邼볯袼볯馼볯钼뷯螽胣邼볯邼볯隼뷯趽뷯貽胣銼뷥辇볯꺁볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꊂ菣覃볯邼볯鎼뷯겼볯궸뫦늶臣袂臣꺼볯꺼胢銈苣랂苣궃菣궂苣ꮃ苣ꮃ菣뢂苣龃菣袼볯ꎼ볯覼볯銼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯邼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼苣ꂊ臣膀迥鲿觧銂볯躼볯芙雩릒详鞁臣芀鯦ꮁ볯ꎼ볯袼볯鎼뷯螽胣邼볯醼볯鞼뷯趽뷯貽胣銼볯閼뷥辇볯銂諥袁胣趏뿥ꦉ苣뒛臣銼駦鎖鋦貋臣龁胣趏뿥ꦉ苣꒼볯뎼볯袼볯躼볯趽볯覼臣貸蟩鞁胣蚀鯧꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯릖돦ꆼ볯ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣莼볯銼볯醼苣붙觨몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣躏蟩骼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯邼볯趽뷯辽뷯膀볯醼볯芀볯ꎼ볯뎼볯鞃菣袃苣ꮃ볯覼볯趽볯骽볯閼볯躼볯鞼볯궼볯꺼뷯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣鶿賦芙雩鶼볯躼볯邼裥芀㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 릂菣莃菣隼胣袼볯뎼볯鎼볯覼裢閼裢鮽볯袼볯늼볯鎼볯貼볯뎼볯隼볯覼裢隼裢鮽볯銼볯貼볯ꖼ볯銈볯銈볯袼볯뎼볯閼볯貼볯뎼볯銈볯銈볯銼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈苣궂苣ꢂ菣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣ꪂ苣떂苣钃菣뮼볯躼볯붼苣꾂苣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣骃菣뾂裢銼볯钼裢뢂苣뎃裢醼裢ꒂ菣鶽裢銼볯閼裢뢂菣膃菣蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뎃裢鎼裢ꒂ菣붼苣龃菣鶽裢閼裢ꪂ苣붂菣뎃苣銈볯銈苣뎃裢銼裢ꒂ菣鎼裢뮼볯銈볯겼裢ꊂ菣讃菣ꊂ菣躃볯閃苣讃菣붼菣궃菣躃苣벃菣ꊅ藩ꦡ볯莼볯銼볯銼볯꺁郥��胣隌郥ꦉ볯ꊼ볯鞼臣뾪ꏨꮁ臣風볨鞁臣讉ꃩ銂铧蒁臣膀볯ꊼ볯邼볯袼볯閼볯醼뷯螽胣邼볯邼볯隼뷯趽뷯貽胣醼볯邼뷥辇볯誁苣뎁菣骃菣뢂菣銼볯躼볯趽뷯袼볯躼볯銼뷯趽뷯貽胣銼볯躼볯鎽蟩覼臣覂胣馨ꇩ隌郥ꦉ苣躏軧鞼볯薼臣뾪ꏨ鞁臣芀볯ꎼ볯뎼볯鞃菣袃苣ꮃ볯覼볯趽볯骽볯閼볯躼볯뮼볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣鶿賦芙雩鶼볯躼볯閼裥芀㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 릂菣莃菣鞼胣꺼裢뮼볯馼볯銈菣ꮃ苣것菣銈볯銈苣ꮃ菣袃苣랂볯ꮂ菣鲃菣ꮃ볯銈볯銈菣ꪃ菣銈볯銈볯銼裢袼볯銈뷯뮼볯銼볯貼볯몼볯銈볯銈뷯뮼볯銼볯貼볯늼볯閼볯貼볯뎼볯銈볯銈뷯袼볯ꖼ볯钼볯覼裢閼裢뮼볯鎼볯貼볯뎼볯鞼볯覼裢鞼裢袼볯銈菣袃苣랂裢銼裢ꪂ苣붂苣膃菣覼裢醼볯隼裢뢂苣궂苣릂菣궃볯銼볯閼볯ꪂ苣뾂裢閼裢ꒂ菣붼裢鎼裢ꆃ菣ꮃ菣뎃苣銈볯貼볯銈苣ꢂ菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣袃菣銃菣궃裢銼볯銈菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ菣躃뷯銈볯銈苣궂苣骃菣뾂裢鎼裢ꢂ菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂뷯銈볯銈苣궂苣鞃菣钃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈苣ꦃ菣뎃苣龃菣袼볯ꊼ볯邼볯覼臣袐裦芀볯ꊼ볯邼볯袼볯趽뷯膀볯躼볯醼뷯趽뷯貽胣醼뷥辇볯꺁볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꊂ菣覃볯邼볯钼뷯겼볯궸뫦늶臣膀껥ꦸ臣꺼볯꺼裢뢂苣붂菣궃菣ꮃ苣膃菣ꊂ菣뎃볯颼볯閼볎볯膀볯躼볯钼볯趽뷯辽뷯膀볯鎽蟩覼苣膀뛧蒁臣銼볯閼裢뢂苣궂苣钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣銈볯銈볯袼볯ꢼ裢閃菣ꪂ菣뎃裢馼裢ꒂ菣ꆃ菣궂苣覼苣ꮃ菣讃菣붼裢겼裢邃菣趃菣袃볯醼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯銼볯趽뷯辽뷯膀볯鎽蟩覼苣ꂊ臣膀迥鲿觧銂볯邼裥鎖鋦貋臣龁胣趏뿥ꦉ苣蚀鯧꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯릖돦ꆼ볯ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣莼볯銼볯鎼苣붙觨몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣躏蟩骼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯邼볯趽뷯辽뷯膀볯邼볯芀볯ꎼ볯뎼볯鞃菣袃苣ꮃ볯覼볯趽볯骽볯邼볯醼볯馼볯궼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵膀뿤膌駦鎖볯醼볯醼볯蚈胣ં䐼噉邀볯閼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†苣蚃菣鞃볯芀볯銈菣ꪃ菣銈볯銈볯銼裢袼볯銈뷯뮼볯銼볯貼볯몼볯銈볯銈뷯뮼볯銼볯貼볯늼볯閼볯貼볯뎼볯銈볯銈뷯袼볯ꖼ볯钼볯覼裢閼裢뮼볯鎼볯貼볯뎼볯鞼볯覼裢鞼裢袼볯銈菣袃苣랂裢銼裢ꪂ苣붂苣膃菣覼裢醼볯隼裢뢂苣궂苣릂菣궃볯銼볯閼볯ꪂ苣뾂裢閼裢ꒂ菣붼裢鎼裢ꆃ菣ꮃ菣뎃苣銈볯貼볯銈苣ꢂ菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣袃菣銃菣궃��銼볯銈菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ菣躃뷯銈볯銈苣궂苣骃菣뾂裢鎼裢ꢂ菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂뷯銈볯銈苣궂苣鞃菣钃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈苣ꦃ菣뎃苣龃菣ꊅ藩ꦡ볯莼볯銼볯钼볯꺁郥邈胣隌郥ꦉ볯ꊼ볯鞼臣뾪ꏨꮁ臣風볨鞁臣讉ꃩ銂铧蒁臣膀볯ꊼ볯邼볯袼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯邼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼臣袂臣钃菣ꪃ苣뎃볯醼볯馼뷯螽볯邼볯醼볯趽뷯辽뷯膀볯邼볯邼뷥辇볯讁苣膀꣦財賥袐觧銂迥螎볯鞼볯ꞁꫨ붣臣龁胣겼볯궼볯袼菣궃菣뎂菣꒼볯骼뷯込뷯颼볯馼볯馼볯궼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵膀뿤膌駦鎖볯邼볯颼볯蚈胣ં䐼噉邀볯閼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†苣蚃菣鞃볯芀볯銈뷯隼裢뮼볯隃菣ꊃ苣뮂菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯颃苣떂菣ꒂ菣鶽裢겼裢邃菣ꮃ裢꺼裢뮼볯銈볯鎼裢鮽볯袼볯뎼볯鎼볯覼裢閼裢鮽볯袼볯늼볯鎼볯貼볯뎼볯隼볯覼裢隼裢鮽볯銼볯貼볯ꖼ볯銈볯銈볯袼볯뎼볯閼볯貼볯뎼볯銈볯銈볯銼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈苣궂苣ꢂ菣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣ꪂ苣떂苣钃菣뮼볯躼볯붼苣꾂苣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣骃菣뾂裢銼볯钼裢뢂苣뎃裢醼裢ꒂ菣鶽裢銼볯閼裢뢂菣膃菣蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뎃裢鎼裢ꒂ菣붼苣龃菣鶽裢閼裢ꪂ苣붂菣뎃苣銈볯銈苣뎃裢銼裢ꒂ菣붼苣궂苣鶽裢鎼裢ꪂ苣붂菣궃菣ꮃ볯閃苣讃菣붼裢겼裢ꊂ菣讃菣ꊂ菣覃볯莼볯醼볯鎼볯꺁郥邈胣莼볯銼볯钼볯閼볯鎼뷯螽胣邼볯邼볯隼뷯趽뷯貽胣醼뷥辇볯꺁볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꊂ菣覃볯邼볯钼뷯겼볯궸뫦늶臣膀껥ꦸ臣꺼볯꺼裢뢂苣붂菣궃菣ꮃ苣膃菣ꊂ菣뎃볯隼볯鎼볎볯膀볯躼볯鎼볯趽뷯辽뷯膀볯鎽蟩覼苣膀뛧蒁臣莼볯醼볯閼볯銼볯馼뷯螽胣邼볯邼볯鞼뷯趽뷯貽胣醼볯銼뷥辇볯銂諥袁胣趏뿥ꦉ苣醼볯蚈雩릒详鞁臣芀迥鲿觧銂胩뢛苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼雦閳볯覼臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀볯ꊼ볯馼볯銂駧늉鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀迥辇볯钼볯醼뷯螽胣邼볯邼볯钼뷯趽뷯貽胣隼볯薼胣䲂䵃⁓鞃菣袃苣ꮃ⥄›⽭⁺〱㐴㤮嬠⭍嵈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰㰬牢ਾ뿤膌駦鎖‽⸰㔹裥⺆㰠畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前戼㹲⠊〵‰䡍ⱺ䐠卍ⵏ㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵⤾츠₴⸹㈴⠠ⱳㄠ䠠Ⱙ戼㹲㠊㈮ⴶ⸸㤱⠠Ɑㄠ䠠Ⱙ㠠ㄮ‴搨‬⁊‽⸶‹穈‬‱⥈‬⸷㔸㜭㜮‷洨‬′⥈‬⸷〳㜭ㄮ㰰牢ਾ洨‬‴⥈‬⸶㈴㘭㌮″洨‬‱⥈‬⸶㔲⠠Ɽ䨠㴠ㄠ⸵‹穈‬‱⥈‬⸶〱⠠摤‬⁊‽ㄱ㜮臣袂臣ㆳ㈮䠠ⱺㄠ䠠Ⱙ㔠㠮″搨Ɽ䨠㴠ㄠ⸱誁苣뎁⸷″穈‬㰱牢ਾ⥈‬⸵㠵⠠摤‬⁊‽㔱㤮臣袂臣㖳ㄮ䠠ⱺㄠ䠠Ⱙ㔠㔮ⴶ⸵〵⠠Ɑㄠ戼㹲䠊Ⱙ㐠㔮ⴵ⸴㈴⠠Ɑ㈠䠠Ⱙ㐠㌮ⴴ⸴㘲⠠��ㄠ䠠Ⱙ㐠㈮‰搨Ɽ䨠㴠㠠㠮臣袂臣㚳㤮䠠ⱺㄠ䠠Ⱙ㌠㠮‱猨‬′⥈‬⸳㠶㌭㘮′洨‬′⥈‬⸳〶⠠ⱳ㌠䠠Ⱙ戼㹲㌊㔮ⴴ⸳㘴⠠Ɑㄠ䠠Ⱙ㌠〮ⴷ⸲㤹⠠Ɑ㈠䠠Ⱙ㈠㠮ⴷ⸲㘵⠠Ɑ㜠䠠Ⱙ㈠㌮ⴵ⸲㠰⠠Ɑ㔠䠠Ⱙ戼㹲㈊〮ⴲ⸱㈹⠠Ɑ㈠䠠Ⱙㄠ㠮ⴸ⸱ㄶ⠠Ɑ㠠䠠Ⱙㄠ㔮ⴳ⸱㔳⠠Ɑ㔠䠠Ⱙㄠ㌮″搨‬⁊‽⸷㰱牢ਾ穈‬″⥈‬⸱㠲ㄭㄮ‹洨‬‴⥈‬⸱㘰⠠Ɽ䨠㴠㘠㐮䠠ⱺ㌠䠠Ⱙ〠㤮‵搨‬⁊‽⸷″穈‬㰳牢ਾ⥈‬⸰㔸⠠Ɽ䨠㴠㘠㘮䠠ⱺ㌠䠠Ⱙ〠㠮′搨‬⁊‽⸶‶穈‬″⥈ਮ䐼噉邀볯閼볯隼胣㲑䐯噉ਾ볯龮雦设볯莼볯馼볯㲉牢ਾ볯銈뷯隼裢뮼볯隃菣ꊃ苣뮂菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯颃苣떂菣ꒂ菣鶽裢겼裢邃菣ꮃ裢꺼裢鮽볯銈볯袼뷯뮼볯銈뷯뮼볯鎼볯貼볯뎼볯鞼볯貼볯늼볯銈볯銈뷯袼볯ꖼ볯鎼볯覼裢閼裢뮼볯銼볯貼볯뎼볯閼볯貼볯늼볯銈볯銈뷯뮼볯銼볯貼볯뎼볯銈볯銈볯ꊂ苣膃菣ꪂ苣랂볯骃菣뾂裢銼裢ꢂ菣ꒂ菣붼苣龃菣鶽裢鎼볯隼裢뢂菣膃菣蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뎃裢銼裢ꒂ菣붼裢鎼裢ꆃ菣ꮃ菣뎃苣銈볯貼볯銈苣ꢂ菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯貼볯銈苣ꪂ苣떂苣钃菣뮼볯躼볯붼苣꾂苣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ苣膃菣鶽菣袃菣銃菣궃菣ꪃ菣뢂菣銈볯袼볯ꢼ볯銈苣ꮃ볯ꮂ菣鲃菣ꮃ뷯ꪂ苣랂볯ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣鶽裢꺼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼⼼畳㹰裢ꮂ菣邃菣ꒂ菣銈볯銈苣ꮃ菣膃菣ꊂ菣覃볯莼볯銼볯閼볯꺁ꫨ붣胣ં䐼噉邀볯閼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥醼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔱㌵〵㐰琮晩㸢〲㔱㌵〵㐰琮晩ꃂ〰㄰㘲⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†苣蚃菣鞃볯芀볯銈볯隼裢鮽볯袼볯ꢼ裢閃菣ꪂ菣뎃裢馼裢ꒂ菣ꆃ菣궂苣覼苣ꮃ菣讃菣붼苣龃菣鶽菣궂苣躃苣ꮃ볯銈볯銈菣ꪃ菣銈볯㲮畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲕猯灵銈苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ裢꺼裢袼볯銈뷯뮼볯蚃菣ꦃ菣覃菣钃菣肃苣뎃裢醼볯銼볯覼裢ꒂ菣ꮂ菣鲃菣ꮃ볯ꪂ苣랂볯ꆃ菣ꮃ뷯閃苣讃菣覼裢겼裢ꪂ菣讃菣뎃苣龃菣袼볯ꊼ볯邼볯覼臣袐裦芀菣궂苣銃菣궃菣ꪃ菣뢂菣貺ꇥ뢅ꇥ袼볯醼볯醼뷯螽胣邼볯邼볯趽뷯辽뷯膀볯鎽蟩覼臣꺼볯꺼裢뢂菣膃菣鮃菣ꂃ苣龃菣袼볯躼볯趽볯覼룤뚺뛦ꮁ胣꒮룦ꞁ볯貼볯銈苣ꒂ苣鞃菣钃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣袼볯馼볯鎼볎볯膀볯躼볯颼뷯趽뷯貽胣钼뷥辇볯誁苣뎁볯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ苣龃菣钃菣뢂菣袼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯鎼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼苣膀뛧蒁臣莼볯钼볯袼볯醼볯隼뷯螽胣邼볯邼볯趽뷯辽뷯膀볯鎽蟩覼苣ꂊ臣膀迥鲿觧銂볯邼裥鎖鋦貋臣龁胣趏뿥ꦉ苣뒰룤邼볯邼볯薼藩뢅볯릮蟩込껥辇볯誁苣뎁苣뮂菣讃菣ꪃ菣궸볯躼볯銼볯ꊅ藩袼껥辇볯릮蟩覼볯閼볯讁苣馼볯薼볯ꞁ뫦몇臣龁胩뢛룤Ꞝ뛦鎽��궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣莼볯銼볯隼苣붙觨몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣躏蟩骼볯馼볯颼뷯螽胣邼볯邼볯钼뷯趽뷯貽胣鎼볯薼胣겼볯궼볯袼菣궃菣뎂菣꒼볯骼뷯込뷯颼볯鞼볯隼볯뮼볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣鶿賦芙雩鶼볯躼볯钼裥芀㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 릂菣莃菣銼胣꺼裢袼볯銈뷯뮼볯馼볯銈菣ꮃ苣것菣銈볯銈苣ꮃ菣袃苣랂볯ꮂ菣鲃菣ꮃ볯ꊂ菣躃뷯颃苣떂菣ꒂ菣覼裢겼裢邃菣ꮃ裢꺼裢鮽볯銈볯袼뷯뮼볯銈뷯뮼볯鎼볯貼볯뎼볯鞼볯貼볯늼볯銈볯銈뷯袼볯ꖼ볯鎼볯覼裢閼裢뮼볯銼볯貼볯뎼볯閼볯貼볯늼볯銈볯銈뷯뮼볯銼볯貼볯뎼볯銈볯銈볯ꊂ苣膃菣ꪂ苣랂볯骃菣뾂裢銼裢ꢂ菣ꒂ菣붼苣龃菣鶽裢鎼볯隼裢뢂菣膃菣蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뎃裢銼裢ꒂ菣붼裢鎼裢ꆃ菣ꮃ菣뎃苣銈볯貼볯銈苣ꢂ菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯貼볯銈苣ꪂ苣떂苣钃菣뮼볯躼볯붼苣꾂苣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ苣膃菣鶽菣袃菣銃菣궃菣ꪃ菣뢂菣銈볯袼볯ꢼ볯銈苣ꮃ볯ꮂ菣鲃菣ꮃ뷯ꪂ苣랂볯ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣鶽裢꺼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼⼼畳㹰裢ꮂ菣邃菣ꒂ菣銈볯銈苣ꮃ菣膃菣ꊂ菣覃볯莼볯銼볯鞼볯꺁郥邈胣莼볯낼볯袼볯閼볯閼뷯螽胣邼볯邼볯馼뷯趽뷯貽胣銼뷥辇볯꺁볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꊂ菣覃볯邼볯醼볯趽볯覼룤뚺뛦ꮁ胣꒮룦ꞁ볯貼볯銈苣ꒂ苣鞃菣钃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣袼볯馼볯鞼볎볯膀볯躼볯醼뷯趽뷯貽胣颼뷥辇볯誁苣뎁볯銈볯鞼裢ꊂ苣馃菣뺂菣ꪃ苣뺂菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼裢꺼볯꺼볯꺼胢貼볯馀裢蚃菣ꦃ菣膃菣Ꚃ菣讃苣ꂃ菣궂苣閃菣ꪂ菣鮃苣閃苣벃菣袼볯醼볯鎼뷯螽胣邼볯邼볯馼뷯趽뷯貽胣銼볯醼뷥辇볯銂胣骶臣ꚁ볯ꊼ볯邼볯袼볯醼볯钼뷯螽胣邼볯邼볯钼뷯趽뷯貽胣醼뷥辇볯꺁볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꊂ菣覃볯邼볯隼뷯겼볯궸뫦늶苣ꂊ臣膀迥鲿觧銂볯銼駦鎖鋦貋臣龁胣趏뿥ꦉ苣蚀鯧꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯릖돦ꆼ볯ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣莼볯銼볯鞼苣붙觨몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣躏蟩骼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯邼볯趽뷯辽뷯膀볯銼볯芀볯ꎼ볯뎼볯鞃菣袃苣ꮃ볯覼볯趽볯骽볯鎼볯閼볯銼볯궼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵膀뿤膌駦鎖볯邼볯馼볯蚈胣ં䐼噉邀볯閼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†苣蚃菣鞃볯芀볯銈볯隼裢ꊂ菣躃菣궂苣躃苣ꮃ볯銈볯銈菣ꪃ菣銈볯銈뷯钼裢뮼볯鮽볯銼裢鮽볯袼볯늼볯閼볯貼볯늼볯颼볯覼裢鞼裢鮽볯醼볯貼볯ꖼ볯銈볯銈볯袼볯뎼볯鎼볯貼볯��볯隼볯覼裢閼裢鮽볯袼볯몼볯钼볯覼裢钼裢袼苣뮂菣ꮃ苣궂苣覼菣뎃苣銈볯銈苣躃苣ꮃ볯ꊂ菣躃뷯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣袃菣銃菣궃裢銼볯銈菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣骃菣뾂裢醼볯鎼裢뢂苣뎃裢醼裢ꒂ菣鶽裢颼裢銃菣궃苣랂裢醼볯隼裢뢂苣궂苣릂菣궃볯銼볯閼볯ꪂ苣뾂裢閼裢ꒂ菣붼苣뮂菣ꮃ뷯蚃菣ꦃ菣覃菣钃菣肃苣뎃裢醼볯銼볯覼裢ꒂ菣붼苣ꮃ菣讃菣鶽苣궂苣覼菣膃菣붼菣Ꞃ菣ꮃ뷯銈볯㲮畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲕猯灵銈苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ裢겼裢ꪂ菣讃菣뎃苣龃菣ꊅ藩ꦡ볯莼볯銼볯颼볯꺁郥邈胣隌郥ꦉ볯ꊼ볯鞼臣뾪ꏨꮁ臣風볨鞁臣讉ꃩ銂铧蒁臣膀볯ꊼ볯邼볯袼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯邼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼臣袂臣钃菣ꪃ苣뎃볯醼볯馼뷯螽볯邼볯醼볯趽뷯辽뷯膀볯邼볯邼뷥辇볯讁苣膀꣦財賥袐觧銂迥螎볯鞼볯ꞁꫨ붣臣龁胣겼볯궼볯袼菣궃菣뎂菣꒼볯骼뷯込뷯醼볯銼볯躼볯閼볯궼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵膀뿤膌駦鎖볯邼볯鞼볯蚈胣ં䐼噉邀볯閼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†苣蚃菣鞃볯芀볯銈뷯隼裢뮼볯隃菣ꊃ苣뮂菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯颃苣떂菣ꒂ菣鶽裢겼裢邃菣ꮃ裢꺼裢鮽볯銈볯袼뷯뮼볯銈뷯뮼볯鎼볯貼볯뎼볯鞼볯貼볯늼볯銈볯銈뷯袼볯ꖼ볯鎼볯覼裢閼裢뮼볯銼볯貼볯뎼볯閼볯貼볯늼볯銈볯銈뷯뮼볯銼볯貼볯뎼볯銈볯銈볯ꊂ苣膃菣ꪂ苣랂볯骃菣뾂裢銼裢ꢂ菣ꒂ菣붼苣龃菣鶽裢鎼볯隼裢뢂菣膃菣蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뎃裢銼裢ꒂ菣붼裢鎼裢ꆃ菣ꮃ菣뎃苣銈볯貼볯銈苣ꢂ菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯貼볯銈苣ꪂ苣떂苣钃菣뮼볯躼볯붼苣꾂苣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ苣膃菣鶽菣袃菣銃菣궃菣ꪃ菣뢂菣銈볯袼볯ꢼ볯銈苣ꮃ볯ꮂ菣鲃菣ꮃ뷯ꪂ苣랂볯ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣鶽裢꺼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼⼼畳㹰裢ꮂ菣邃菣ꒂ菣銈볯銈苣ꮃ菣膃菣ꊂ菣覃볯莼볯銼볯閼볯꺁郥邈胣隌郥ꦉ볯ꊼ볯閼볯꺁ꫨ붣臣ꚁ꣨覼臣龁触蚠苣ꢔ臣ꚁ胣莼볯銼볯颼볯閼볯隼뷯螽胣邼볯邼볯閼뷯趽뷯貽胣醼뷥辇볯膀볯銈볯袼菣궃菣ꊂ苣膃菣覼苣궂苣붼菣궃菣뢂菣銈볯貼볯銈苣ꪂ菣醼볯鞼뷯螽볯邼볯邼볯鞼뷯趽뷯貽胣醼볯閼뷥辇볯誁苣뎁볯貼볯銈苣ꒂ苣鞃菣钃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣銼볯隼뷯螽볯邼볯邼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼臣覂胣馨ꇩ隌郥ꦉ苣躏軧閼볯薼臣뾪ꏨ鞁臣芀䍌卍⠠菣궃菣뎂菣䒫㨩洠稯ㄠ㐲⸴‹䵛䠫㱝畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵ⰾ戼㹲鶿賦芙雩㶓〠㠮蚈‮猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪��潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎㱒牢ਾ㔨〰䴠穈‬䵄体搭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢 듎ㄠ⸰㐰⠠牢猠‬‱⥈‬⸸㐲戼㹲⠊牢猠‬‱⥈‬⸸㌱⠠牢猠‬‱⥈‬⸷㜸㜭㜮‷洨‬′⥈‬⸷㔶㜭㔮‵洨‬′⥈㰬牢ਾ⸷㘳㜭㈮‴洨‬′⥈‬⸶㠸㘭㜮‷洨‬‱⥈‬⸶ㄴ㘭㈮‶洨‬′⥈‬⸶〱⠠Ɽ䨠㴠ㄠ⸱㰵牢ਾ穈‬‱⥈‬⸶㐰㔭㤮‵洨‬‱⥈‬⸵㘸⠠摤‬⁊‽ㄱ㔮臣袂臣㞳㌮戼㹲䠊ⱺㄠ䠠Ⱙ㔠㘮ⴶ⸵㠴⠠Ɑ㈠䠠Ⱙ㔠㐮′戨⁲ⱳㄠ䠠Ⱙ㔠ㄮⴸ⸵㘰⠠Ɑㄠ䠠Ⱙ㔠〮ⴵ⸴㐹戼㹲⠊Ɑㄠ䠠Ⱙ㐠㌮ⴹ⸴㔱⠠Ɑ㔠䠠Ⱙ㐠ㄮⴱ⸳㠹⠠Ɑㄠ䠠Ⱙ㌠㠮‱猨‬′⥈‬⸳㠶㌭㘮‰洨㰬牢ਾ′⥈‬⸳㌵㌭㐮‵洨‬‱⥈‬⸳㠲㌭㈮‰洨‬′⥈‬⸳㠰㈭㠮‹洨‬‴⥈‬⸲㔸㈭㜮′洨㰬牢ਾ′⥈‬⸲㐳㈭〮‸洨‬‵⥈‬⸲㈰ㄭ㤮′洨‬‴⥈‬⸱㘸ㄭ㌮‱洨‬㠱䠠Ⱙㄠ㈮ⴸ⸱〲戼㹲⠊Ɑ㐠䠠Ⱙㄠ〮ⴹ⸱㌰⠠Ɑ㌠䠠Ⱙ〠㤮‴搨‬⁊‽⸷″穈‬″⥈‬⸰㔸⠠Ɽ䨠㴠㘠㘮䠠ⱺ㌠戼㹲䠊Ⱙ〠㠮′搨‬⁊‽⸶‶穈‬″⥈ਮ䐼噉邀볯閼볯醼胣㲑䐯噉ਾ볯龮雦设볯莼볯邼볯㲉牢ਾ볯銼볯貼볯뎼볯銈볯銈볯袼볯늼볯鎼볯貼볯뎼볯隼볯覼裢隼裢鮽볯銼볯貼볯ꖼ볯銈볯銈볯袼볯늼볯钼볯貼볯늼볯鞼볯覼裢鞼裢袼볯銈菣覃菣뢂菣ꮃ裢銼裢ꪂ苣붂苣膃菣覼裢钼裢銃菣궃苣랂裢醼볯隼裢뢂苣궂苣릂菣궃볯銼볯閼볯ꪂ苣뾂裢閼裢ꒂ菣붼裢鎼裢ꆃ菣ꮃ菣뎃苣銈볯貼볯銈苣ꢂ菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣袃菣銃菣궃裢銼볯銈菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣覃菣궂苣骃菣뾂裢銼裢ꢂ菣ꊂ菣覃볯莼볯銼볯馼볯꺁ꫨ붣胣ં䐼噉邀볯閼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥醼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔱㌵〵㐰琮晩㸢〲㔱㌵〵㐰琮晩ꃂ〰㄰㜲⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†苣蚃菣鞃볯芀볯銼볯貼볯뎼볯銈볯銈볯袼볯늼볯鎼볯貼볯뎼볯隼볯覼裢隼裢鮽볯銼볯貼볯ꖼ볯銈볯銈볯袼볯늼볯钼볯貼볯늼볯鞼볯覼裢鞼裢袼볯銈菣覃菣뢂菣ꮃ裢銼裢ꪂ苣붂苣膃菣覼裢钼裢銃菣궃苣랂裢醼볯隼裢뢂苣궂苣릂菣궃볯銼볯閼볯ꪂ苣뾂裢閼裢ꒂ菣붼裢鎼裢ꆃ菣ꮃ菣뎃苣銈볯貼볯銈苣ꢂ菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣袃菣銃菣궃裢銼볯銈菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣覃菣궂苣骃菣뾂裢銼裢ꢂ菣ꊂ菣覃볯莼볯銼볯馼볯꺁郥邈胣莼볯钼볯醼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯銼볯趽뷯辽뷯膀볯鎽蟩覼臣蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뎃볯邼볯钼뷯겼볯궸뫦늶臣膀볯莄臣꒼볯ꎼ볯醼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯閼볯趽뷯辽뷯膀볯鎽蟩覼苣ꂊ臣膀迥鲿觧銂볯邼裥鎖鋦貋臣龁胣꺼裢銃菣궃苣랂苣꾂苣뎃苣龃菣袼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯閼볯趽뷯辽뷯膀볯鎽蟩覼苣ꂊ臣膀迥鲿觧銂껥ꦸ臣閼駦鎖鋦貋臣龁胣趏뿥ꦉ苣ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ臣貸蟩鞁胣뺿臩鞁胣莿룧鞁臣芀껦馕觧銂苣꾂菣궃菣뾂菣袼볯躼볯趽볯覼臣뚺꟨鞁胣銃菣ꦃ苣뎃臣뚺��袼볯ꢼ볯궸볯궼胣銼볯邼볎볯膀볯躼볯鞼뷯趽뷯貽胣醼볯鎽蟩覼苣ꂊ臣龁胣趏뿥ꦉ苣醼볯蚈雩릒详鞁胣뢂菣膃菣릂菣鮃苣랂菣ꞁ룥袇臣膀뿦꺸臣ꚁ苣꾂菣궃菣뾂菣銂駩뮎臣膀뿦躁臣龁胣鞲ꏨ꺁껦馕觧銂胩뢛苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼雦閳볯覼臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀볯ꊼ볯邼볯銂鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀迥辇볯颼볯醼뷯螽胣閼볯薼胣䲂䵃⁓鞃菣袃苣ꮃ⥄›⽭⁺〵⸸‶䵛䠫㱝畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵ⰾ鶿賦芙雩㶓〠㔮蚈㰮畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢ㄠ⼼畳㹰⁈䵎⁒㐨〰䴠穈‬䵄体搭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢㰩牢ਾ듎㤠〮‰猨‬‱⥈‬⸷㘷⠠Ɽ䨠㴠㜠㐮䠠ⱺㄠ䠠Ⱙ㘠㈮‹搨‬㱊牢ਾ‽㔱㠮䠠ⱺㄠ䠠 ⸵㠹⠠Ɽ䨠㴠ㄠ⸱″穈‬‱⥈‬⸵㘸⠠摤‬⁊‽ㄱ㌮臣袂臣㞳㐮䠠ⱺㄠ䠠Ⱙ㔠㘮‰搨Ɽ䨠㴠ㄠ⸵誁苣뎁⸵‵穈‬㰱牢ਾ⥈‬⸵㘵㔭㐮‸洨‬‱⥈‬⸵㌲㔭〮‷洨‬′⥈‬⸵㘰㐭㤮‸洨‬‱⥈‬⸴㈳㐭〮‹洨‬㰳牢ਾ⥈‬⸳〷㌭㔮‹洨‬′⥈‬⸳㔵㌭㐮‵洨‬‱⥈‬⸳㔲㌭ㄮ‹洨‬‱⥈‬⸲㐷⠠Ɽ䨠㴠戼㹲㔊ㄮ䠠ⱺㄠ䠠Ⱙ㈠㔮‸搨‬⁊‽⸵‱穈‬‱⥈‬⸲㐴⠠摤‬⁊‽㐱㐮臣袂臣㢳㘮䠠ⱺㄠ䠠Ⱙ㈠㌮ⴶ⸲㐱⠠Ɑ㌠䠠Ⱙㄠ㤮ⴳ⸱㠵⠠Ɑ㠠䠠Ⱙㄠ㔮ⴰ⸱㈴⠠Ɑ戼㹲ㄊ䠠Ⱙㄠㄮ‱搨‬⁊‽⸶′穈‬″⥈‬⸱㜰⠠Ɽ䨠㴠㘠㈮䠠ⱺ㌠䠠Ⱙ〠㤮‶搨‬⁊‽⸷㰰牢ਾ穈‬″⥈ਮ䐼噉邀볯閼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ볯龮雦设볯莼볯醼볯㲉牢ਾ볯銼볯貼볯몼볯銈볯銈볯鮽볯銼볯貼볯늼볯閼볯貼볯뎼볯銈볯銈볯袼볯ꖼ볯钼볯覼裢閼裢鮽볯鎼볯貼볯늼볯閼볯貼볯뎼볯銈볯銈볯袼볯뎼볯馼볯覼裢醼볯銈菣궃菣銈볯銈菣膃菣銈볯貼볯貼볯貼볯醼볯醼볯銈菣뎃苣ꪂ苣붂裢馼裢袼菣궃菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢鎼볯钼볯鞼볯醼볯貼볯鞼裢骃菣뾂苣뚂菣誃菣ꮂ裢醼裢ꒂ菣붼裢钼裢銃菣궃苣랂裢醼볯隼裢뢂苣궂苣릂菣궃볯銼볯閼볯ꪂ苣뾂裢閼裢ꒂ菣鶽裢鎼裢ꆃ菣ꮃ菣뎃苣銈볯貼볯銈苣ꢂ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣袃菣銃菣궃裢銼볯銈菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ뷯ꊂ菣躃볯銈볯銈苣궂苣骃菣뾂裢鎼裢ꢂ菣銈볯銈苣ꮃ苣뮂菣벃菣袼볯ꊼ볯醼볯覼臣뾪ꏨ芀㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔵㔳〰⸴楴≦㈾㄰㔵㔳〰⸴楴쉦゠〰㈱㰸愯㰾䐯噉ਾ 릂菣莃菣醼胣馼볯銈菣ꮃ苣것菣銈볯銈苣ꮃ菣膃菣銈뷯隼裢뮼볯銼볯閼裢뢂苣궂苣钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼苣궂苣붼裢隼裢ꪂ苣붂菣궂苣ꮃ뷯ꮂ菣邃菣벃菣袼볯ꊼ볯醼볯覼臣袐裦芀볯銈볯袼볯袼볯ꢼ裢閃菣ꪂ菣뎃裢馼裢ꒂ菣覼菣袃苣랂볯ꮂ菣鲃菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯颃苣떂菣뢅볯隼뷯膀볯隼볯馼뷯趽뷯貽胣醼뷥辇볯꺁菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣袼볯閼볯趽볯覼룤뚺뛦ꮁ胣邼蓢ꞁ볯銈菣覃菣궂苣릂苣랂菣ꒂ菣覃볯��볯醼볯螽胣醼볯躼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼臣袂臣꒼볯ꎼ볯鎼볯閼뷯膀볯颼볯閼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼苣ꂊ臣膀迥鲿觧銂볯邼蓢ꞁ뗧鲤鋦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣銈볯邼蓢ꮁ蛥뒍臣膀뿦躁臣膀뿦꺸매몛臣龁胣议闧ꦉ苣궼볯ꊼ볯袼볯邼볯趽볯覼룤ꞁ볯邼裥鎖鋦貋臣膀蛥ꚺ뿦躁臣龁胣뺿臩놂菣궂苣龜ꧧ뺹鯥鞁臣膀볯ꊼ볯醼볯袼볯躼볯螽胣鞼볯薼볯銂駧늉鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖 릂菣莃菣銼胣꺼裢袼볯銈뷯뮼볯馼볯銈菣ꮃ苣것菣銈볯銈苣ꮃ菣袃苣랂볯ꮂ菣鲃菣ꮃ볯ꊂ菣躃뷯颃苣떂菣ꒂ菣覼裢겼裢邃菣뎃볯莼볯銼볯銼볯꺁郥邈胣겼裢邃菣뎃볯醼볯閼뷯膀볯銼볯颼뷯趽뷯貽胣醼뷥辇볯꺁냦袼볯邼뷯겼볯誁苣뎁菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣袼볯邼뷯겼볯궸뫦늶臣膀볯莄臣꺼뷯ꢼ볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯醼볯鎼볯螽胣醼볯躼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼苣ꂊ臣龁胣ꆬ臣ꞁ볯ꊼ볯醼볯袼볯躼볯鞼뷯膀볯銼볯隼뷯趽뷯貽胣邼볯馼볯鎽蟩覼臣뢂菣袃苣랂苣뾂菣袼볯邼뷯겼볯誁苣뎁菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣袼볯邼뷯겼볯궸뫦늶苣邼胣醼볯莄臣뒻룤뮷諥鞁胣趏뿥ꦉ苣銼볯莄臣醼볯芙雩릒详鞁臣芀迥鲿럦袐觧꺁뷯ꢼ苣꾂苣뎃藩꺁럦ꂊ臣袂苣钼臣뾪꿧鞁胣趏뿥랷郥ꦉ苣莿룧鞁臣芀藩뢅苣膃菣袼볯閼볯趽볯覼臣袂臣ꆃ苣躃菣ꮃ볯閼볯趽볯覼苣ꂊ臣膀럦袐觧銂볯邼裥鎖鋦貋臣龁胣覜ꧦ꒱苣蚈鯩鞁胣ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ臣놄냦鞁胣莿룧뺹鯥鞁臣芀껦馕觧銂苣꾂菣궃菣뾂菣骼菣뾂菣벃菣醼볯邼볯醼臣覂볯骼볯ꞁ뫦몇臣龁菣ꦃ菣랂菣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣莼볯銼볯銼볯銼볯隼뷯膀볯閼볯覼苣붙觨몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣ં䐼噉邀볯閼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†苣蚃菣鞃볯芀볯貼볯銈苣ꪂ苣붂菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ裢꺼裢袼볯銈뷯뮼볯馼볯銈菣ꮃ苣것菣銈볯銈苣ꮃ菣袃苣랂볯ꮂ菣鲃菣ꮃ볯ꊂ菣躃뷯颃苣떂菣ꒂ菣覼裢겼裢邃菣趃菣袃볯莼볯銼볯鎼볯꺁郥邈胣莼볯銼볯銼볯銼뷯膀볯躼볯銼뷯趽뷯貽胣醼뷥辇볯꺁菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣袼볯邼뷯겼볯궸뫦늶臣膀볯莄臣꺼裢銃菣궃苣랂苣꾂苣뎃苣龃菣袼볯躼볯鎼뷯膀볯躼볯閼뷯趽뷯貽胣醼볯邼볯鎽蟩覼臣袂臣꒼볯ꎼ볯邼볯颼볯螽胣钼볯隼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯閼뷥辇볯銂諥袁胣趏뿥ꦉ苣銼볯莄臣芵ꓥ릒详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂裢銼볯莄臣랆跥鞁胣뺿臩鞁胣莿룧뺹鯥鞁臣芀껦馕觧銂볯뒼볯ꖼ볯鎼볯邼뷯겼볯궸臣銼볯蚈雩릒��鞁胣뺿臩鞁臣芀뿦躁苣벃苣銂鳧목매몛臣ꚁ胣莼볯銼볯鎼볯醼볯馼뷯膀볯馼볯覼苣붙觨몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣ં䐼噉邀볯閼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†苣蚃菣鞃볯芀볯銈볯隼裢鮽볯袼볯ꢼ裢閃菣ꪂ菣뎃裢馼裢ꒂ菣ꆃ菣궂苣覼苣ꮃ菣讃菣붼苣龃菣鶽菣궂苣躃苣ꮃ볯銈볯銈菣ꪃ菣銈볯銈苣ꦃ菣뎃볯莼볯銼볯钼볯꺁郥邈胣겼裢ꊂ菣讃菣袼볯躼볯銼뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯钼뷥辇볯꺁냦袼볯閼뷯겼볯誁苣뎁菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣袼볯邼뷯겼볯궸뫦늶臣膀볯莄臣꺼뷯ꢼ볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯邼볯钼볯螽胣閼볯醼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼苣ꂊ臣龁胣ꆬ臣ꞁ볯ꊼ볯醼볯袼볯躼볯螽胣鎼볯钼볯趽뷯辽뷯膀볯鎽蟩覼臣뢂菣袃苣랂苣뾂菣袼볯邼뷯겼볯궸뫦늶苣邼胣醼볯莄臣뒻룤뮷諥鞁胣趏뿥ꦉ苣銼볯莄臣醼볯芙雩릒详鞁臣芀迥鲿럦袐觧꺁뷯ꢼ苣꾂苣뎃藩꺁럦ꂊ臣袂苣钼臣뾪꿧鞁胣趏뿥랷郥ꦉ苣莿룧鞁臣芀苣꾂菣궃菣뾂菣袼볯邼볯趽볯覼臣袂臣ꆃ苣躃菣ꮃ볯閼볯趽볯覼苣ꂊ臣膀럦袐觧銂볯邼裥鎖鋦貋臣龁胣覜ꧦ꒱苣蚈鯩鞁胣ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ臣놄냦鞁胣莿룧뺹鯥鞁臣芀껦馕觧銂苣꾂菣궃菣뾂菣骼菣뾂菣벃菣醼볯邼볯醼臣覂볯骼볯ꞁ뫦몇臣龁菣ꦃ菣랂菣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ껦馕觧銂뻥膀臣貂苣ꆃ苣躃菣ꮃ볯蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뎃볯鎼볯醼볯ꞁ볯麛蛥邵駦鞁臣膀볯ꊼ볯醼볯袼볯馼볯趽뷯膀볯鞼볯覼苣붙觨몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前⠠〴‰䡍ⱺ䐠卍⥏›㈱㐮‸戨‬㰱牢ਾ⥈‬⸸ㄲ⠠Ɫㄠ䠠Ⱙ㜠㤮‱搨‬′⥈‬⸷㜷⠠Ɽㄠ䠠Ⱙ㜠㘮‸洨‬′⥈‬⸷ㄴ⠠Ɑ㈠䠠Ⱙ戼㹲㜊㌮″洨‬′⥈‬⸷ㄳ⠠Ɑㄠ䠠Ⱙ㐠㈮‹洨‬′⥈‬⸴㠱⠠Ɑ㌠䠠Ⱙ㈠㤮‴洨‬′⥈‬⸲㘱戼㹲⠊Ɑ㈠䠠Ⱙㄠ㤮″洨‬‱⥈‬⸱㜴⠠Ɑ㈠䠠Ⱙㄠ㌮‷洨‬′⥈‬⸱㔲⠠Ɑ㌠䠠Ⱙㄠ㈮‱洨㰬牢ਾ′⥈‬⸰㘸⠠Ɑ㘠䠠⸩㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖 릂菣莃菣閼胣袼볯뎼볯鎼볯覼裢閼裢袼뷯袼볯늼볯鎼볯貼볯뎼볯隼볯覼裢隼裢뮼볯銼볯貼볯ꖼ볯銈볯銈뷯袼볯늼볯钼볯貼볯늼볯鞼볯覼裢鞼裢뮼볯醼볯뎼볯醼볯뎼볯銈볯銈볯馼볯銈菣ꮃ苣것菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯閼裢ꆃ菣ꮃ裢鎼볯醼볯貼볯鎼볯醼볯貼볯馼裢骃菣뾂苣궂苣銈볯銼裢袼菣궃菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢銼裢ꪂ苣떂裢钼볯醼볯貼볯钼볯醼볯貼볯颼裢骃菣뾂苣뚂苣뎂苣뎃裢銼볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯貼볯銈苣ꪂ苣떂苣钃菣뮼볯躼볯붼苣꾂苣銈볯銈苣ꮃ뷯銈볯銈菣膃菣骃菣뾂裢銼볯钼裢뢂苣뎃裢醼裢ꒂ菣붼裢銼볯閼裢뢂菣膃菣蚃��ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뎃裢鎼裢ꒂ菣鶽苣龃菣覼裢閼裢ꪂ苣붂菣뎃苣銈볯銈苣뎃裢銼裢ꒂ菣ꊂ苣蚃菣袃볯莼볯銼볯閼볯꺁郥邈胣莼볯銼볯钼볯醼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯銼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼臣꺼볯꺼裢뢂菣膃菣鮃菣ꂃ苣龃菣袼볯躼볯趽볯覼룤뚺뛦ꮁ胣꒮룦ꞁ볯貼볯銈苣ꒂ苣鞃菣钃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣袼볯銼볯鞼볎볯膀볯躼볯鞼볯趽뷯辽뷯膀볯鎽蟩覼臣袂臣꾼裢袼볯銈苣뚂菣뎃苣袃菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯貼볯馀볯꺼胢銈菣袃菣ꆃ菣ꮃ苣궃菣Ꚃ菣颃苣떂菣ꮃ苣궃菣릂菣Ꞃ菣袃볯颼볯閼뷯螽胣邼볯邼볯銼뷯趽뷯貽胣醼볯銼뷥辇볯銂胣骶臣ꚁ볯ꊼ볯袼볯邼뷯螽胣邼볯邼볯颼뷯趽뷯貽胣醼뷥辇볯꺁볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꊂ菣覃볯邼볯閼뷯겼볯궸뫦늶苣ꂊ臣膀迥鲿觧銂볯閼裥鎖鋦貋臣龁胣趏뿥ꦉ苣蚀鯧꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯릖돦ꆼ볯ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣莼볯銼볯閼苣붙觨몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣躏蟩骼볯钼볯隼뷯螽胣邼볯邼볯钼뷯趽뷯貽胣鞼볯薼胣겼볯궼볯袼菣궃菣뎂菣꒼볯骼뷯込뷯醼볯閼볯躼볯뮼볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣鶿賦芙雩鶼볯躼볯钼裥芀㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖 릂菣莃菣隼胣袼볯뎼볯鎼볯覼裢閼裢鮽볯袼볯늼볯鎼볯貼볯뎼볯隼볯覼裢隼裢鮽볯銼볯貼볯ꖼ볯銈볯銈볯袼볯늼볯钼볯貼볯늼볯鞼볯覼裢鞼裢袼볯銈뷯銼裢뮼볯銼볯覼裢銼裢袼뷯袼볯뎼볯銈볯銈볯袼볯銈苣龃菣颃苣떂菣ꒂ菣覼苣龃菣붼裢鎼裢ꆃ菣ꮃ菣뾂菣ꒂ菣鶽苣龃菣覼菣궃菣躃苣ꮃ볯銃菣ꦃ苣讃菣鶽裢銼裢ꪂ苣붂苣膃菣覼裢钼裢銃菣궃苣랂裢醼볯隼裢뢂苣궂苣릂菣궃볯銼볯閼볯ꪂ苣뾂裢閼裢ꒂ菣붼裢鎼裢ꆃ菣ꮃ菣뎃苣銈볯貼볯銈苣ꢂ菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣袃菣銃菣궃裢銼볯銈菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ菣躃뷯銈볯銈苣궂苣骃菣뾂裢鎼裢ꢂ菣銈볯銈苣ꮃ苣뮂菣벃菣膀藩뢅ꇥ袼볯ꊼ볯醼볯覼臣袐裦芀賥袐觧莼볯钼볯꺁ꫨ붣臣ꚁ꣨覼臣龁触蚠苣ꢔ臣ꚁ胣莼볯銼볯閼볯銼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯銼뷯趽뷯貽胣醼볯邼뷥辇볯誁苣뎁菣骃菣뢂菣鎼볯躼볯趽뷯袼볯躼볯趽뷯辽뷯膀볯邼볯邼뷥辇볯讁苣膀꣦財賥袐觧銂迥螎볯閼볯ꞁꫨ붣臣龁胣겼볯궼볯袼菣궃菣뎂菣꒼볯骼뷯込뷯颼볯鎼볯馼볯궼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵膀뿤膌駦鎖볯邼볯隼볯蚈胣ં䐼噉邀볯閼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†苣蚃菣鞃볯芀볯銼볯貼볯몼볯銈볯銈볯鮽볯銼볯貼볯늼볯閼볯貼볯뎼볯銈볯��銈볯袼볯ꖼ볯钼볯覼裢閼裢鮽볯鎼볯貼볯늼볯閼볯貼볯뎼볯銈볯銈볯袼볯뎼볯馼볯覼裢醼볯銈菣궃菣銈볯銈菣膃菣銈볯貼볯貼볯貼볯醼볯醼볯銈菣뎃苣ꪂ苣붂裢馼裢袼菣궃菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢鎼볯钼볯鞼볯醼볯貼볯鞼裢骃菣뾂苣뚂菣誃菣ꮂ裢醼裢ꒂ菣붼裢钼裢銃菣궃苣랂裢醼볯隼裢뢂苣궂苣릂菣궃볯銼볯閼볯ꪂ苣뾂裢閼裢ꒂ菣鶽裢鎼裢ꆃ菣ꮃ菣뎃苣銈볯貼볯銈苣ꢂ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣袃菣銃菣궃裢銼볯銈菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ뷯ꊂ菣躃볯銈볯銈苣궂苣骃菣뾂裢鎼裢ꢂ菣銈볯銈苣ꮃ苣뮂菣벃菣袼볯ꊼ볯醼볯覼臣袐裦芀賥袐觧莼볯醼볯邼臣뾪ꏨꮁ臣風볨鞁臣讉ꃩ銂铧蒁臣膀볯ꊼ볯醼볯袼볯閼볯銼뷯螽胣邼볯邼볯鞼뷯趽뷯貽胣醼뷥辇볯膀볯銈볯袼菣궃菣ꊂ苣膃菣覼苣궂苣붼菣궃菣뢂菣銈볯貼볯銈苣ꪂ菣隼볯醼뷯螽볯邼볯邼볯隼뷯趽뷯貽胣醼볯閼뷥辇볯誁苣뎁볯貼볯銈苣ꒂ苣鞃菣钃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣颼볯馼뷯螽볯邼볯邼볯颼뷯趽뷯貽胣钼볯邼뷥辇볯讁苣膀꣦財賥袐觧銂迥螎볯鞼볯ꞁꫨ붣臣龁胣䲂䵃⁓鞃菣袃苣ꮃ⥄›⽭⁺㜹⸵㠶嬠⭍慎㱝畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵ⰾ戼㹲鶿賦芙雩㶓〠㜮蚈‮猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎㱒牢ਾ㔨〰䴠穈‬䵄体搭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢 듎㤠㤮ⴳ⸹〸⠠Ɑ㈠䠠Ⱙ戼㹲㠊㈮ⴶ⸸㤱⠠Ɑㄠ䠠Ⱙ㠠ㄮ‴搨‬⁊‽⸷‸穈‬‱⥈‬⸷㠹⠠Ɽ䨠㴠㜠㘮䠠ⱺㄠ䠠Ⱙ戼㹲㜊㠮ⴵ⸷㌷⠠Ɑ㈠䠠Ⱙ㘠㔮‶戨⁲ⱳㄠ䠠Ⱙ㘠㐮ⴱ⸶㘲⠠Ɑ㈠䠠Ⱙ㘠ㄮ‱搨‬⁊‽ㄱ㔮䠠ⱺ戼㹲ㄊ䠠Ⱙ㔠㠮‶搨Ɽ䨠㴠ㄠ⸱誁苣뎁⸷‶穈‬‱⥈‬⸵ㄶ⠠摤‬⁊㰽牢ਾ㔱㤮臣袂臣㖳㘮䠠ⱺㄠ䠠Ⱙ㔠㔮ⴶ⸵㠴⠠Ɑㄠ䠠Ⱙ㔠ㄮⴰ⸵㌰⠠Ɑ戼㹲ㄊ䠠Ⱙ㐠㌮ⴹ⸴㌱⠠Ɑ㐠䠠Ⱙ㌠㠮‱猨‬′⥈‬⸳㤶㌭㘮‰洨‬′⥈‬⸳㐵㌭㐮‵洨‬㰱牢ਾ⥈‬⸳㔲㌭ㄮ‹洨‬‱⥈‬⸳㤰㌭〮‰洨‬′⥈‬⸲㐷⠠Ɽ䨠㴠㔠〮䠠ⱺㄠ䠠Ⱙ㈠㔮‸搨㰬牢ਾ⁊‽⸵ⰰㄠ䠠Ⱙ㈠㌮ⴵ⸲㔲⠠Ɑ㈠䠠Ⱙ㈠㈮ⴴ⸲㔰⠠Ɑ㌠䠠Ⱙㄠ㤮‸猨‬″⥈‬⸱㘹ㄭ㜮㰵牢ਾ洨‬‴⥈‬⸱㌷ㄭ㘮‰洨‬‴⥈‬⸱㔵ㄭ㌮″洨‬‵⥈‬⸱㤲ㄭㄮ‸洨‬‷⥈‬⸱㜰⠠Ɽ戼㹲䨊㴠㘠㐮䠠ⱺ㌠䠠Ⱙ〠㤮‵搨‬⁊‽⸷″穈‬″⥈‬⸰㜸〭㜮‷洨‬‶⥈ਮ䐼噉邀볯閼볯醼胣㲑䐯噉ਾ볯龮雦设볯莼볯銼볯㲉牢ਾ볯銼볯覼裢銼裢袼菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣뢂苣ꮃ菣ꆂ菣ꮃ볯鞃菣钃菣銈볯銈뷯뮼볯鎼볯貼볯뎼볯鞼볯貼볯늼볯銈볯銈뷯袼볯ꖼ볯鎼볯覼裢閼裢뮼볯銼볯貼볯뎼볯閼볯貼볯늼볯銈볯銈뷯뮼볯銼볯貼볯뎼볯銈볯銈볯ꊂ苣膃菣ꪂ苣랂볯骃菣뾂裢銼裢ꢂ菣ꒂ菣붼苣龃菣鶽裢鎼볯隼裢뢂菣膃菣蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뎃裢銼裢ꒂ菣붼裢鎼裢ꆃ菣ꮃ菣뎃苣銈볯貼볯銈苣ꢂ菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈볯銈菣覃菣궂苣��볯貼볯銈苣ꪂ苣떂苣钃菣뮼볯躼볯붼苣꾂苣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ苣膃菣鶽菣覃菣뢂菣ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣袼볯ꊼ볯醼볯覼臣뾪ꏨ芀㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔵㔳〰⸴楴≦㈾㄰㔵㔳〰⸴楴쉦゠〰㈱㰹愯㰾䐯噉ਾ 릂菣莃菣醼胣ꆃ菣ꮃ볯銼볯覼裢銼裢袼苣뮂菣ꮃ苣ꮃ菣ꆂ菣ꮃ볯鞃菣醃菣ꢂ菣袃볯莼볯銼볯颼볯꺁郥邈胣膃苣ꊅ藩ꮂ菣Ꚃ菣袼볯躼볯螽胣鎼볯躼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼臣꺼볯꺼裢뢂菣膃菣鮃菣ꂃ苣龃菣袼볯邼뷯겼볯궸뫦늶臣膀껥ꦸ臣뎼裢ꆃ菣ꮃ裢銼裢꾂菣궃菣궃菣躃苣벃菣袼볯躼볯螽胣銼볯躼볯趽뷯辽뷯膀볯鎽蟩覼臣꺼볯꺼裢뢂菣膃菣鮃菣ꂃ苣龃菣袼볯邼뷯겼볯궸뫦늶苣ꂊ臣膀럦袐觧銂껥ꦸ臣芵ꓥ릒详鞁臣芀럦袐觧銂냦袼볯閼볯趽볯覼룤ꮁ돦躁藥貂胣뎟닦ꢂ菣蚃菣袼볯邼볯趽볯覼臣鎼鯥붊蟥鞁臣芀諦몇觧銂菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁胣ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ臣놄냦鞁胣龜ꧧꞁ뿦꺸臣ꚁ胣莼볯銼볯颼볯钼볯钼뷯膀볯钼볯颼볯覼苣ꆷ믩늉닦뚊觧ꢁ臣ꚁ뻥龁胣ં䐼噉邀볯閼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†苣蚃菣鞃볯芀볯銼볯覼裢銼裢릂菣閃苣讃菣鞃菣醃菣銈볯銈苣벃菣袼볯ꊼ볯醼볯覼臣袐裦芀볯ꆼ볯袼볯躼볯螽胣颼볯躼볯趽뷯辽뷯膀볯鎽蟩覼臣蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뎃볯醼볯隼뷯겼볯궸蟦膿뛦ꮁ胣邼蓢ꞁ볯ꊼ볯醼볯袼볯躼볯螽胣醼볯躼볯趽뷯辽뷯膀볯鎽蟩覼臣蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뎃볯銼볯趽볯覼룤뚺뛦銂諥袁胣랷郥ꦉ苣꒮룦ꞁ볯芙雩릒详鞁臣芀迥鲿觧銂볯꺼†볯ꎼ뷯袼볯邼뷯겼볯ꞁ돦辄럦辁苣ꢂ菣膃臣龁胣랷郥ꦉ苣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃볯醼볯邼뷯겼볯ꞁ볯麛諦몇臣膀諦몇觧銂ꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣ꞁ蓨뒰臣龁胣뚺뛦銂鳧목臣莿룧鞁臣蒴볯閼볯趽볯ꮁ臣膀뫦늶苣뒛臣꾁닧붣臣骁臣ꆬ臣릂菣莃菣ꮁ鯧ꖎ뷤ꢔ臣龁胣ં䐼噉邀볯閼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†苣蚃菣鞃볯芀볯銼볯覼裢銼裢袼菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣뢂苣ꮃ菣ꆂ菣ꮃ볯鞃菣醃菣銈볯銈苣벃菣袼볯ꊼ볯銼볯覼臣袐裦芀苣ꮃ菣ꪃ菣ꪂ菣ꮃ裢銼볯閼볯馼뷯膀볯隼볯颼뷯趽뷯貽胣醼볯閼뷥辇볯誁苣뎁藩뢅볯醼볯邼볯螽胣醼볯躼볯趽뷯辽뷯膀볯鎽蟩覼臣ꢂ苣躃菣ꮃ볯醼볯邼뷯겼볯궸뫦늶臣膀볯莄臣莼볯銼볯馼臣뒼볯ꚼ룤뚺뛦袼볯閼볯趽볯膀듧醼볯躼볯趽뷯辽뷯膀볯鎽蟩覼苣ꂊ臣膀럦袐觧銂껥ꦸ臣芵ꓥ릒详鞁臣芀럦袐觧銂鳧목臣莿룧鞁胣议闧ꦉ苣뎟닦ꢂ菣蚃菣骼藩뢅苣膃菣袼볯邼볯醼臣覂볯骼볯覼臣뚺蟥鞁臣랂菣ꮂ苣ꮃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣誂닧��臣ꚁ믩늉닦뚊觧銂뻥膀臣貂苣뎼볯ꎼ臣袂苣趆뫥뺲ꏨ鞁臣膀볯ꊼ볯銼볯袼볯隼볯趽뷯膀볯钼볯覼苣ꆷ믩늉닦뚊觧ꢁ臣ꚁ뻥龁胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前⠠〴䠰ⱺ䌠䍄㱬畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⤾›듎㠠㔮‰洨‬‱⥈‬⸷㤵⠠Ɑㄠ䠠Ⱙ㜠㐮‰搨‬‱⥈‬⸷㘱⠠Ɑㄠ䠠Ⱙ㔠㤮㰸牢ਾ洨‬‱⥈‬⸳〷⠠Ɑㄠ䠠Ⱙ㌠㐮‱洨‬‱⥈‬⸳㈱⠠Ɑㄠ䠠Ⱙㄠ㌮‱搨‬″⥈ਮ䐼噉邀볯閼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†苣蚃菣鞃볯芀볯銈菣袃菣閃苣讃菣銈볯銼볯覼裢銼裢袼菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣뢂苣ꮃ菣ꆂ菣ꮃ볯鞃菣钃菣ꮂ菣鲃菣벃菣袼볯ꊼ볯銼볯覼臣袐裦芀볯ꊼ볯銼볯袼볯醼볯趽뷯膀볯躼볯閼볯趽뷯辽뷯膀볯鎽蟩覼臣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃볯邼볯馼뷯겼볯궸뫦늶臣膀껥ꦸ臣钃菣뢂菣袼볯馼볯钼볎볯膀볯躼볯銼뷯趽뷯貽胣銼볯銼뷥辇볯銂諥袁胣骶臣ꚁ볯銈菣袃菣閃苣讃菣꾂菣궃菣ꮃ菣벃菣袼볯钼볯趽뷯膀볯躼볯隼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼臣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃볯邼볯馼뷯겼볯궸뫦늶苣뒻룤뮷諥鞁胣趏뿥ꦉ苣芵ꓥ릒详鞁臣芀迥鲿觧銂苣꾂菣궃菣뾂菣誁苣뎁냦ꞁ룥袇臣膀볯麛諦몇臣膀菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁胣袐苣鮁臣覜ꧦ붊蟥ꦉ苣ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ臣놄냦鞁胣뺿臩鞁胣莿룧鞁臣芀껦馕觧銂苣꾂菣궃菣뾂菣ꞁ뫦몇臣讂苣ꪃ苣늂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀볯ꊼ볯銼볯銂苣ꂃ諧ꦉ臣鞁臣鞾臣芀迥辇볯钼볯趽뷯膀볯躼볯銼볯趽뷯辽뷯膀볯銼볯芀볯ꎼ볯뎼볯鞃菣袃苣ꮃ볯覼볯趽볯骽볯隼볯躼볯뮼볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣鶿賦芙雩鶼볯躼볯馼裥芀㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖 릂菣莃菣閼胣袼볯늼볯銈볯銈볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ苣릂菣閃苣讃菣覼菣궃菣ꮃ裢銼裢鮽볯袼볯늼볯閼볯貼볯늼볯颼볯覼裢鞼裢鮽볯醼볯貼볯ꖼ볯銈볯銈볯袼볯뎼볯鎼볯貼볯늼볯隼볯覼裢閼裢鮽볯袼볯몼볯钼볯覼裢钼裢袼苣뮂菣ꮃ苣궂苣覼菣뎃苣銈볯銈苣躃苣ꮃ볯ꊂ菣躃뷯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣袃菣銃菣궃裢銼볯銈菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣骃菣뾂裢醼볯鎼裢뢂苣뎃裢醼裢ꒂ菣鶽裢颼裢銃菣궃苣랂裢醼볯隼裢뢂苣궂苣릂菣궃볯銼볯閼볯ꪂ苣뾂裢閼裢ꒂ菣붼苣뮂菣ꮃ뷯銃菣ꦃ苣뎃苣ꮃ菣궂苣것菣袃볯莼볯銼볯鞼볯꺁郥邈胣莼볯隼볯馼볯颼뷯螽胣邼볯邼볯颼뷯趽뷯貽胣醼뷥辇볯꺁볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꊂ菣覃볯邼볯醼뷯겼볯궸뫦늶臣膀껥ꦸ臣꺼볯꺼裢뢂苣붂菣궃菣ꮃ苣膃菣ꊂ菣뎃볯醼볯躼볯캗겼胣邼볯邼볯銼뷯趽뷯貽胣钼뷥辇볯膀볯貼볯銈菣��苣뎃볯颼볯钼볎볯膀볯躼볯鞼볯趽뷯辽뷯膀볯鎽蟩覼胣钼裢꺼볯꺼裢뢂菣膃菣ꊂ菣躃菣ꪃ苣뎃볯銼볯銼뷯螽胣邼볯邼볯颼뷯趽뷯貽胣醼뷥辇볯銂諥袁胣莼볯銼볯醼볯醼볯趽뷯膀볯躼볯銼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼臣꺼볯꺼裢뢂菣膃菣鮃菣ꂃ苣龃菣袼볯躼볯趽볯覼룤뚺뛦銂諥袁胣趏뿥ꦉ苣閼볯閼駦鎖鋦貋臣龁胣趏뿥ꦉ苣蚀鯧꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯릖돦ꆼ볯ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣莼볯銼볯鞼苣붙觨몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣躏蟩骼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯邼볯隼뷯趽뷯貽胣钼볯薼胣䲂䵃⁓鞃菣袃苣ꮃ⥄›⽭⁺㜷⸷ㄵ嬠⭍嵈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰㰬牢ਾ뿤膌駦鎖‽⸰㐸裥⺆㰠畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前戼㹲⠊〵‰䡍ⱺ䌠㱄畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵䌾⥎츠₴⸸㔴㠭㌮‸洨‬‱⥈‬⸸㔱戼㹲⠊牢猠‬‱⥈‬⸷㐸㜭㜮″洨‬′⥈‬⸷㔳⠠牢猠‬‱⥈‬⸷㘱⠠摤Ɽ䨠㴠㜠㌮‬⸴ⰹ臣袂臣ㆳ㈮䠠ⱺㄠ䠠Ⱙ㘠㐮ⴸ⸶㠲⠠Ɑ㌠䠠Ⱙ㔠㤮ⴷ⸵㐸⠠Ɑ㈠䠠Ⱙ㔠㘮″搨Ɽ䨠㴠戼㹲ㄊ⸵誁苣뎁⸵‹穈‬‱⥈‬⸵㤵㔭㔮′洨‬‱⥈‬⸴〴㐭㈮‶洨㰬牢ਾ′⥈‬⸴〲㐭〮‴洨‬′⥈‬⸳㌸㌭㜮‵洨‬‱⥈‬⸳㤶㌭㘮‱洨‬‱⥈‬⸳㘵㌭㐮‹洨㰬牢ਾ‱⥈‬⸳㈳⠠Ɽ䨠㴠㐠㜮䠠ⱺㄠ䠠Ⱙ㌠㈮‴戨⁲ⱳㄠ䠠Ⱙ㈠㜮‹搨‬⁊‽⸴‹穈‬‱⥈㰬牢ਾ⸲㔶㈭㔮″洨‬′⥈‬⸲㜴㈭㌮‸洨‬‱⥈‬⸲㘳㈭ㄮ‹洨‬‴⥈‬⸱㜹⠠ⱳ㌠䠠Ⱙ戼㹲ㄊ㜮ⴷ⸱㜶⠠Ɑ㐠䠠Ⱙㄠ㘮ⴶ⸱㠵⠠Ɑㄠ䠠Ⱙㄠ㌮ⴵ⸱㘲⠠Ɑ㘠䠠Ⱙㄠ〮‷搨‬⁊‽⸶㰴牢ਾ穈‬″⥈‬⸰㠹⠠Ɽ䨠㴠㜠㌮䠠ⱺ㌠䠠⸩㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖袼껥붖뻤ꆼ볯鞼볯覼戼㹲꺼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹰裢ꊂ苣膃菣銈볯銈菣랂菣銈볯銈菣ꪃ菣銈볯㲮畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲕猯灵銈苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ裢꺼裢뮼볯銈볯鮽볯袼볯銈뷯뮼볯鎼볯貼볯뎼볯鞼볯貼볯늼볯銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈뷯袼볯ꖼ볯鎼볯覼裢閼裢뮼볯銼볯貼볯뎼볯閼볯貼볯늼볯銈볯銈뷯뮼볯銼볯貼볯뎼볯銈볯銈菣覃菣궂苣骃菣뾂裢銼裢ꢂ菣ꒂ菣붼苣龃菣鶽裢鎼볯隼裢뢂菣膃菣蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뎃裢銼裢ꒂ菣붼裢鎼裢ꆃ菣ꮃ菣뎃苣銈볯貼볯銈苣ꢂ菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈볯貼볯銈苣ꪂ苣떂苣钃菣뮼볯躼볯붼苣꾂苣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ苣膃菣鶽菣覃菣뢂菣ꮃ볯ꮂ菣鲃菣ꮃ볯ꪂ苣랂뷯ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣붼裢겼裢ꪂ菣讃菣뎃苣龃菣膀藩뢅ꇥ袼볯ꊼ볯銼볯覼臣뾪ꏨ芀㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔵㔳〰⸴楴≦㈾㄰㔵㔳〰⸴楴쉦゠〰㌱㰰愯㰾䐯噉ਾ 릂菣莃菣醼胣꺼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹰裢ꊂ苣膃菣銈볯㲮畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯灵銈볯钽뷯銽뷯銈菣袃苣랂苣ꮃ菣讃菣覼裢겼裢ꪃ苣뎃볯莼볯銼��鎼볯꺁郥邈胣꺼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹰裢袼뷯薽뷯钽裢隃菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ볯銈볯銈菣랂菣袼볯銼볯閼뷯膀볯醼볯閼뷯趽뷯貽胣醼뷥辇볯誁苣뎁볯㲫畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵袼볯鎼볯醼뷯膀볯躼볯閼볯趽뷯貽胣閼뷥辇볯꺁菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣込냦袼볯邼볯趽볯込볯邼볯趽볯覼룤랷郥ꦉ臣膀볯莄臣ꦡ賥ꊂ苣膃菣袼볯躼볯銼뷯膀볯躼볯邼볯趽뷯貽胣醼볯銼뷥辇볯銂諥袁胣랷郥ꦉ苣꒮룦ꞁ볯芙雩릒详鞁臣芀럦袐觧銂鳧목臣莿룧鞁臣膀菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣銂駩뮎臣膀냦꒱苣銼볯₭ꢼ볯貽臣邽볯鶼볯ꮁꫨ肯臣膀볯钽볯ꆼ뷯袼볯邼볯趽볯覼臣鎼鯥붊蟥鞁臣芀諦몇觧銂菣ꦃ苣뎃볯醼볯邼뷯겼볯ꞁ듦蒵臣膀ꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣ꞁ蓨뒰臣膀鳧목臣莿룧鞁臣膀볯ꊼ볯銼볯袼볯鎼볯醼뷯膀볯鞼볯鞼볯覼苣蒻觨릲諧ꦉ臣鞁臣鞾臣芀㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖 릂菣莃菣銼胣꺼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹰裢ꊂ苣膃菣銈볯銈菣랂菣ꦡ藩ꦡ볯莼볯銼볯钼볯꺁郥邈胣莼볯銼볯鎼볯銼볯躼볯螽胣邼볯邼볯邼뷯趽뷯貽胣醼뷥辇볯꺁藩뢅苣膃菣袼볯邼볯趽볯覼룤뚺뛦ꮁ胣銪듧许볯莄臣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯銼볯邼뷯겼볯궸臣ꢼ볯貽볯鞰뷤覼苣ꂊ臣龁胣랷郥ꦉ苣꒮룦ꞁ볯芙雩릒详鞁胣뺿臩鞁臣芀鯥鎽苣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣鞴뗦鞁胣龜ꧧ뺹鯥鞁臣膀볯ꊼ볯銼볯袼볯颼볯閼뷯膀볯醼볯邼볯覼苣붙觨몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥膀臣貂苣뒛臣꾁닧붣臣骁臣뾽铧鞁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖 릂菣莃菣鎼胣꺼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹰裢ꊂ苣膃菣銈볯㲮畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯灵銈볯袼볯ꢼ裢閃菣ꪂ菣뎃裢馼裢ꒂ菣ꆃ菣궂苣覼苣ꮃ菣讃菣붼裢겼裢ꪃ苣뎃볯莼볯銼볯閼볯꺁郥邈胣莼볯銼볯钼볯颼뷯膀볯閼볯隼뷯趽뷯貽胣醼뷥辇볯誁苣뎁볯膽볯ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵袼볯躼볯馼뷯膀볯醼볯鎼뷯趽뷯貽胣銼뷥辇볯꺁苣뮂菣뎃볯뒰볯颼볯趽볯込볯邼뷯겼볯궸럦袐觧ꮁ胣邼蓢ꞁ볯趽뷯莽裢ꎼ뷯袼볯躼볯醼뷯膀볯隼볯鎼뷯趽뷯貽胣醼볯邼볯鎽蟩覼臣ꊂ苣袃菣袼볯邼뷯겼볯궸뫦늶苣ꂊ臣膀럦袐觧銂껥ꦸ臣銼駦鎖鋦貋臣龁胣랷郥ꦉ苣銼볯₮ꢼ볯貽臣邽볯鶼볯鲀볯ꮁꫨ肯臣膀藩뢅苣膃菣袼볯邼볯趽볯覼臣鎼鯥붊蟥鞁臣芀諦몇觧銂菣ꦃ苣뎃볯醼볯邼뷯겼볯ꞁ듦蒵臣膀ꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣ꞁ蓨뒰臣膀鳧목臣莿룧鞁臣膀닧龔裦ꦉ볯鞼뷯覼苣蒻觨릲諧ꦉ臣鞁臣��臣芀닧龔裦ꦉ臣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃臣袂臣钽뷯銽뷯銈菣膃菣ꆃ菣ꮃ苣벃菣ꮃ볯醼볯邼뷯겼볯銂諥袁胣뢇뿦늶苣鎼볯蚈雩릒详鞁胣ꆬ臣ꞁ뿦躁臣龁胣뺿臩놂菣궂苣龜ꧧ뺹鯥鞁臣膀볯ꊼ볯銼볯袼볯躼볯閼뷯膀볯銼볯銼볯覼苣붙觨몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣ં䐼噉邀볯隼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†苣蚃菣鞃볯芀볯㲮畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯灵銈苣뮂菣ꮃ裢꺼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹰裢뮼볯馼볯銈菣ꮃ苣것菣銈볯銈苣ꮃ菣袃苣랂볯ꮂ菣鲃菣ꮃ볯銈볯銈菣랂菣銈볯銈菣ꪃ菣銈볯㲮畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲕猯灵銈苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ裢꺼裢뮼볯銈볯銃菣궃苣랂菣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈苣ꮃ菣膃菣ꊂ菣覃볯莼볯銼볯隼볯꺁郥邈胣莼볯銼볯閼볯醼볯邼볯螽胣銼볯閼볯趽뷯辽뷯膀볯鎽蟩覼臣꺼볯꺼裢뢂菣膃菣鮃菣ꂃ苣龃菣袼볯邼뷯겼볯궸럦袐觧ꮁ胣銪듧许볯莄臣꺼裢ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꪃ菣袼볯隼볯趽뷯膀볯躼볯醼뷯趽뷯貽胣鎼뷥辇볯膀볯銈苣膃菣銈볯銈볯鎼裢뢂菣膃菣ꊂ菣躃菣궃菣ꮃ볯ꮂ菣鲃苣ꒂ菣覃裢ꢼ볯貽볯隼볯銼뷯螽胣鎼볯鎼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼胣醼裢銃菣궃苣랂菣뎃苣袃菣ꊂ苣벃菣뒰鋥ꦉ볯钼볯閼뷯螽胣鎼볯鎼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼臣袂臣겼裢邃菣ꮃ裢꺼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼⼼畳㹰裢ꮂ菣邃菣ꒂ菣銈볯銈볯钼裢袼菣覃菣궂苣ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣붼裢겼裢ꪂ菣讃菣뎃苣龃菣袼볯꾼볯钼볯醼볯馼볯鞼臣覂胣醼볯邼볯螽胣銼볯隼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯閼뷥辇볯銂諥袁胣랷郥ꦉ苣꒮룦ꞁ볯芙雩릒详鞁臣芀럦袐觧銂뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ菣膃菣ꢂ菣蚃菣袼볯邼볯趽볯覼룤ꮁ돦躁藥貂胣뺿臩鞁臣芀鯥鎽苣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃볯閼볯趽볯覼臣袂臣뒰볯閼볯趽볯覼臣鞴뗦鞁胣龜ꧧ뺹鯥鞁臣膀볯ꊼ볯銼볯袼볯躼볯鞼뷯膀볯閼볯隼볯覼苣붙觨몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣ં䐼噉邀볯隼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†苣蚃菣鞃볯芀볯㲮畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯灵銈苣뮂菣ꮃ裢꺼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹰裢뮼볯馼볯銈菣ꮃ苣것菣銈볯銈苣ꮃ菣袃苣랂볯ꮂ菣鲃菣ꮃ볯銈볯銈菣랂菣銈볯銈菣ꪃ菣銈볯㲮畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲕猯灵銈苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ裢꺼裢뮼볯銈볯鮽볯袼볯銈菣袃菣閃苣躃苣랂볯ꮂ菣鲃菣ꮃ볯ꪂ苣랂뷯ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣붼裢겼裢ꪂ菣讃菣뎃苣龃菣袼볯ꊼ볯銼볯覼臣袐裦芀볯ꊼ볯銼볯袼볯躼볯鞼뷯膀볯躼볯鎼뷯趽뷯貽胣醼뷥辇볯誁苣뎁菣릂裢袼볯銈菣袃菣閃苣讃菣覼苣ꮃ菣趃菣袃볯銼��銼볯螽胣鞼볯銼볯趽뷯辽뷯膀볯鎽蟩覼臣꺼볯꺼裢뢂菣膃菣鮃菣ꂃ苣龃菣袼볯邼뷯겼볯궸럦袐觧ꮁ胣銪듧许볯莄臣꺼볯꺼裢뢂苣붂菣궃菣ꮃ苣膃菣ꊂ菣뎃볯鎼볯鎼뷯螽胣銼볯钼볯趽뷯辽뷯膀볯鎽蟩覼苣ꂊ臣膀럦袐觧銂껥ꦸ臣芵ꓥ릒详鞁臣芀럦袐觧銂뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ菣膃菣ꢂ菣蚃菣袼볯邼뷯겼볯궸臣ꢳ臣ꖅ苣膀뿦躁臣龁胣몛뷤袼볯躼볯閼뷯覼苣蚈迥ꢼ볯겼볯ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣莼볯銼볯鞼볯閼볯邼뷯螽胣銼볯躼볯薼볯銂駧늉鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒㐨〰穈‬䵄体搭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢㨩츠₴〱ㄮ⠠ⱳㄠ䠠Ⱙ㠠㈮‹搨‬′⥈‬⸸〰⠠Ɽㄠ䠠Ⱙ㜠㠮‶搨‬‱⥈‬⸷㔶戼㹲⠊Ɽ㈠䠠Ⱙ㜠㘮‴搨‬‱⥈‬⸷ㄶ⠠Ɑ㐠䠠Ⱙ㜠㐮‰洨‬′⥈‬⸷㠳⠠Ɑ㐠䠠Ⱙ㜠㌮‰洨㰬牢ਾ″⥈‬⸶㄰⠠牢‬‱⥈‬⸵ㄲ⠠ⱳ㈠䠠Ⱙ㐠㌮‵戨Ⱳㄠ䠠Ⱙ㐠㈮ⴷ⸴㔱⠠Ɑ㔠䠠Ⱙ㈠㤮㰶牢ਾ洨‬‴⥈‬⸱㠹⠠Ɑㄠ䠠Ⱙㄠ㠮′猨‬″⥈‬⸱㔶⠠牢‬″⥈‬⸱㌴ㄭ㈮‴洨‬‷⥈㰬牢ਾ⸰㌸⠠Ɑ㘠䠠⸩㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖 릂菣莃菣隼胣꺼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹰裢ꊂ苣膃菣銈볯㲮畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯灵銈볯袼볯ꢼ裢閃菣ꪂ菣뎃裢馼裢ꒂ菣ꆃ菣궂苣覼苣ꮃ菣讃菣붼裢겼裢ꪃ苣ꮃ裢겼裢邃菣ꮃ裢꺼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼⼼畳㹰裢ꮂ菣邃菣ꒂ菣銈볯銈볯钼裢袼뷯뮼볯銼裢鮽볯袼볯늼볯閼볯貼볯늼볯颼볯覼裢颼裢銃菣궃苣랂裢鞼裢鮽볯醼볯貼볯ꖼ볯銈볯銈볯袼볯뎼볯鎼볯貼볯늼볯隼볯覼裢閼裢鮽볯袼볯몼볯钼볯覼裢钼裢銃菣궃苣랂菣뎃苣銈볯銈苣躃苣ꮃ볯ꊂ菣躃뷯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣袃菣銃菣궃裢銼볯銈菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣骃菣뾂裢醼볯鎼裢뢂苣뎃裢醼裢ꒂ菣鶽裢醼볯隼裢뢂苣궂苣릂菣궃볯銼볯閼볯ꪂ苣뾂裢閼裢ꒂ菣붼苣뮂菣ꮃ뷯銃菣ꦃ苣讃菣覼苣ꮃ菣讃菣붼苣궂苣鶽菣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈苣ꮃ菣膃菣ꊂ菣覃볯莼볯銼볯颼볯꺁郥邈胣莼볯銼볯馼볯颼볯醼뷯螽胣邼볯邼볯隼뷯趽뷯貽胣醼뷥辇볯꺁볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꊂ菣覃볯邼볯钼뷯겼볯궸뫦늶臣膀껥ꦸ臣銼볯隼裢ꮃ菣뢂菣袼볯躼볯캕겼胣邼볯邼볯钼뷯趽뷯貽胣钼뷥辇볯膀볯貼볯銈苣ꒂ苣鞃菣钃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣袼볯醼볯鎼볎볯膀볯躼볯隼볯趽뷯辽뷯膀볯鎽蟩覼臣袂臣钼裢꺼볯꺼裢뢂菣膃菣ꊂ菣躃菣ꪃ苣뎃볯銼뷯螽胣邼볯邼볯隼뷯趽뷯貽胣醼뷥辇볯銂胣骶臣ꚁ볯ꊼ볯銼볯袼볯鞼볯颼뷯螽胣邼볯邼볯馼뷯趽뷯貽胣醼볯銼뷥辇볯銂諥袁胣趏뿥ꦉ苣閼駦鎖鋦貋臣龁胣趏뿥ꦉ苣蚀鯧��菣麃菣낂菣閃苣벃볯릖돦ꆼ볯ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣莼볯銼볯颼苣붙觨몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣躏蟩骼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯邼볯趽뷯辽뷯膀볯隼볯芀볯ꎼ볯뎼볯鞃菣袃苣ꮃ볯覼볯趽볯骽볯鎼볯隼볯醼볯궼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵膀뿤膌駦鎖볯邼볯颼볯蚈胣ં䐼噉邀볯隼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†苣蚃菣鞃볯芀볯㲮畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯灵銈苣뮂菣ꮃ裢겼裢ꪃ苣ꮃ裢겼裢邃菣ꮃ裢꺼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼⼼畳㹰裢ꮂ菣邃菣ꒂ菣銈볯銈볯钼裢袼뷯뮼볯銼裢鮽볯袼볯늼볯閼볯貼볯늼볯颼볯覼裢颼裢銃菣궃苣랂裢鞼裢鮽볯醼볯貼볯ꖼ볯銈볯銈볯袼볯뎼볯鎼볯貼볯늼볯隼볯覼裢閼裢鮽볯袼볯몼볯钼볯覼裢钼裢銃菣궃苣랂菣뎃苣銈볯銈苣躃苣ꮃ볯ꊂ菣躃뷯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣袃菣銃菣궃裢銼볯銈菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣骃菣뾂裢醼볯鎼裢뢂苣뎃裢醼裢ꒂ菣鶽裢醼볯隼裢뢂苣궂苣릂菣궃볯銼볯閼볯ꪂ苣뾂裢閼裢ꒂ菣붼苣뮂菣ꮃ뷯銃菣ꦃ苣讃菣覼苣ꮃ菣讃菣붼苣궂苣鶽菣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈苣ꮃ菣膃菣ꊂ菣覃胣ꊅ藩ꦡ볯莼볯銼볯銼볯꺁郥邈胣隌郥ꦉ볯ꊼ볯鞼臣뾪ꏨꮁ臣風볨鞁臣讉ꃩ銂铧蒁臣膀볯ꊼ볯銼볯袼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯邼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼臣袂臣钃菣ꪃ苣뎃볯醼볯馼뷯螽볯邼볯醼볯趽뷯辽뷯膀볯邼볯邼뷥辇볯讁苣膀꣦財賥袐觧銂迥螎볯馼볯ꞁꫨ붣臣龁胣䲂䵃⁓鞃菣袃苣ꮃ⥄›⽭⁺〱㐸ㄮ嬠⭍嵈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰㰬牢ਾ뿤膌駦鎖‽⸰㠵裥⺆㰠畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前戼㹲⠊〵‰䡍ⱺ䐠卍ⵏ㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵⤾츠₴〱ㄮ‰猨‬‱⥈㰬牢ਾ⸸㈲㠭ㄮ′洨‬‱⥈‬⸸㌰⠠Ɽ䨠㴠㜠㠮䠠ⱺㄠ䠠Ⱙ㜠㠮ⴷ⸷㐷⠠Ɑ㈠䠠Ⱙ㜠㘮ⴴ⸷㌵戼㹲⠊Ɑ㈠䠠Ⱙ㜠㌮ⴴ⸷㠱⠠Ɑ㈠䠠Ⱙ㘠㌮‱搨‬⁊‽㔱㤮䠠ⱺㄠ䠠Ⱙ㘠〮ⴹ⸶㄰⠠Ɑㄠ䠠Ⱙ戼㹲㔊㤮‸搨‬⁊‽ㄱ㠮䠠ⱺㄠ䠠Ⱙ㔠㠮‶搨Ɽ䨠㴠ㄠ⸱誁苣뎁⸷㰱牢ਾ穈‬‱⥈‬⸵㘶㔭㔮‶洨‬‱⥈‬⸵㔵㔭㐮‹洨‬‱⥈‬⸵㐴⠠牢猠‬‱⥈‬⸵㌲㐭㤮㰱牢ਾ洨‬″⥈‬⸴㌴㐭㌮″洨‬‱⥈‬⸴〳㐭㈮‱洨‬′⥈‬⸴〲㐭ㄮ′洨‬‱⥈‬⸳㤶㌭㔮㰹牢ਾ洨‬‱⥈‬⸳㌵㌭㐮‵洨‬‱⥈‬⸳㜰㈭㠮‸洨‬′⥈‬⸲㘷㈭㜮‱洨‬‱⥈‬⸲ㄶ㈭㔮㰶牢ਾ洨‬‱⥈‬⸲㔳㈭ㄮ‴洨‬‴⥈‬⸲㐰ㄭ㔮″洨‬㠱䠠Ⱙㄠ㔮ⴲ⸱㠱⠠Ɑㄠ‰⥈‬⸱ㄱ戼㹲⠊Ɽ䨠㴠㘠㐮䠠ⱺ㌠䠠Ⱙㄠ〮‶搨‬⁊‽⸶‴穈‬″⥈‬⸰㔹⠠Ɽ䨠㴠㜠㌮䠠ⱺ㌠䠠Ⱙ戼㹲《㠮‵搨‬⁊‽⸶‹穈‬″⥈‬⸰㈸⠠Ɽ䨠㴠㘠㤮䠠ⱺ㌠䠠⸩㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖袼껥붖뻤ꆼ볯鞼볯覼戼㹲ꆃ菣ꮃ볯袼볯늼볯閼볯貼볯늼볯颼볯覼裢颼裢銃菣궃苣랂裢鞼裢鮽볯醼볯貼볯ꖼ볯銈볯銈볯袼볯뎼볯鎼볯貼볯늼볯隼��覼裢閼裢鮽볯袼볯몼볯钼볯覼裢钼裢ꆃ菣궂苣骃菣뾂裢銼裢ꢂ菣ꒂ菣붼苣龃菣鶽裢鎼볯隼裢뢂菣膃菣蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뎃裢銼裢ꒂ菣붼裢鎼裢ꆃ菣ꮃ菣뎃苣銈볯貼볯銈苣ꢂ菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈볯貼볯銈苣ꪂ苣떂苣钃菣뮼볯躼볯붼苣꾂苣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ苣蚃菣袃볯莼볯銼볯馼볯꺁ꫨ붣胣ં䐼噉邀볯隼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥醼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔱㌵〵㐰琮晩㸢〲㔱㌵〵㐰琮晩ꃂ〰㄰ㄳ⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†苣蚃菣鞃볯芀菣膃菣뮼볯鎼볯貼볯뎼볯鞼볯貼볯늼볯銈볯銈뷯袼볯ꖼ볯鎼볯覼裢閼裢뮼볯銼볯貼볯뎼볯閼볯貼볯늼볯銈볯銈뷯뮼볯銼볯貼볯뎼볯銈볯銈볯ꊂ苣膃菣ꪂ苣랂볯骃菣뾂裢銼裢ꢂ菣ꒂ菣붼苣龃菣鶽裢鎼볯隼裢뢂菣膃菣蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뎃裢銼裢ꒂ菣붼裢鎼裢ꆃ菣ꮃ菣뎃苣銈볯貼볯銈苣ꢂ菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈볯銈뷯뮼뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯뢂菣膃菣覼苣ꪃ菣붼苣궂苣鶽裢醼볯隼裢뢂苣궂苣릂菣궃볯銼볯閼볯ꪂ苣뾂裢閼裢ꒂ菣붼苣뮂菣벃菣袼볯ꊼ볯鎼볯覼臣袐裦芀볯ꊼ볯閼볯隼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯銼볯趽뷯辽뷯膀볯鎽蟩覼臣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃룤뚺뛦ꮁ胣邼蓢ꞁ볯貼볯銈菣膃苣뎃볯鞼볯躼볯캑겼胣邼볯隼볯趽뷯辽뷯膀볯鎽蟩覼苣膀뛧蒁臣钽뷯銽뷯銈菣膃菣袼苣궃菣覼苣ꆃ菣ꮃ苣ꦃ菣袼볯隼볯鎼볎볯膀볯躼볯隼볯趽뷯辽뷯膀볯鎽蟩覼苣ꂊ臣膀迥鲿觧銂껥ꦸ臣ꂊ룦鞁臣芀볯芙雩貾胣趏뿥ꦉ苣邼蓢ꮁ蛥뒍臣膀볯膽볯ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵뒰뫦늶臣꾂苣뎃菣鞁胣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃臣鎼鯥붊蟥鞁胣ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ臣놄냦鞁胣뺿臩鞁胣莿룧鞁臣芀껦馕觧銂냦궸볯躼볯銼볯ꊅ藩袼껥辇볯릮蟩覼臣袂臣ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ룤邼볯邼볯薼藩뢅볯릮蟩込껥辇볯袼볯邼볯讁苣醼볯邼볯覼臣뚺蟥鞁臣蚀鯧궸鳥늶뷤꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀볯ꊼ볯鎼볯銂苣ꂃ諧ꦉ臣鞁臣鞾臣芀迥辇볯隼볯趽뷯膀볯躼볯邼볯趽뷯辽뷯膀볯钼볯芀볯ꎼ볯뎼볯鞃菣袃苣ꮃ볯覼볯趽볯骽볯颼볯躼볯颼볯궼볯꺼뷯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣鶿賦芙雩鶼볯躼볯隼裥芀㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖 릂菣莃菣銼胣ꆃ菣ꮃ볯袼볯늼볯閼볯貼볯늼볯颼볯覼裢颼裢鮽볯钽뷯銽뷯銈菣膃菣袼苣ꆃ菣ꮃ볯랂菣ꮃ볯ꪂ苣랂뷯銈볯銈뷯袼볯ꖼ볯鎼볯覼裢閼裢뮼볯銼볯貼볯뎼볯閼볯貼볯늼볯銈볯銈뷯뮼볯銼볯貼볯뎼볯銈볯銈菣覃菣궂苣骃菣뾂裢銼裢ꢂ菣ꒂ菣붼苣龃菣鶽裢鎼볯隼裢뢂菣膃菣蚃菣ꦃ菣��覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뎃裢銼裢ꒂ菣붼裢鎼裢ꆃ菣ꮃ菣뎃苣銈볯貼볯銈苣ꢂ菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈볯貼볯銈苣ꪂ苣떂苣钃菣뮼볯躼볯붼苣꾂苣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ苣蚃菣袃볯莼볯銼볯醼볯꺁郥邈胣莼볯銼볯邼볯隼볯趽뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯膀볯鎽蟩覼臣ꆃ苣躃菣ꮃ볯醼뷯겼볯궸뫦늶臣膀껥ꦸ臣ꮼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯鎼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯閼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼苣ꂊ臣膀迥鲿觧銂볯芙雩릒详鞁臣芀迥鲿觧銂뿦躁臣膀藩뢅苣膃菣ꞁ듦蒵臣龁胣覜ꧦ꒱苣뒰臣袂臣隃菣ꒂ菣ꞁ듦蒵臣膀ꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣ꞁ蓨뒰臣膀뿦꺸臣龁胣议闧ꦉ苣뒰룤邼볯邼볯薼藩뢅볯릮蟩込껥辇볯誁苣뎁苣뮂菣讃菣ꪃ菣궸볯躼볯銼볯ꊅ藩袼껥辇볯릮蟩覼볯醼볯薼臣覂볯邼볯薼볯ꞁ뫦몇臣龁胩뢛룤Ꞝ뛦鎽苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣莼볯銼볯醼苣붙觨몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣躏蟩骼볯鎼볯銼뷯螽胣邼볯邼볯鎼뷯趽뷯貽胣閼볯薼胣겼볯궼볯袼菣궃菣뎂菣꒼볯骼뷯込뷯隼볯銼볯閼볯뮼볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣鶿賦芙雩鶼볯躼볯馼裥芀㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖 릂菣莃菣鎼胣ꆃ菣ꮃ볯袼볯늼볯閼볯貼볯늼볯颼볯覼裢颼裢鮽볯钽뷯銽뷯銈菣膃菣袼苣ꆃ菣ꮃ볯랂菣ꮃ볯ꪂ苣랂뷯銈볯銈뷯袼볯ꖼ볯鎼볯覼裢閼裢뮼볯銼볯貼볯뎼볯閼볯貼볯늼볯銈볯銈뷯뮼볯銼볯貼볯뎼볯銈볯銈菣袃苣랂菣뎃苣銈볯銈苣躃苣ꮃ볯ꊂ菣躃뷯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣袃菣銃菣궃裢銼볯銈菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣骃菣뾂裢醼볯鎼裢뢂苣뎃裢醼裢ꒂ菣鶽裢醼볯隼裢뢂苣궂苣릂菣궃볯銼볯閼볯ꪂ苣뾂裢閼裢ꒂ菣붼苣뮂菣벃菣袼볯ꊼ볯鎼볯覼臣袐裦芀볯ꊼ볯鎼볯袼볯钼볯鞼뷯螽胣邼볯邼볯趽뷯辽뷯膀볯鎽蟩覼臣꺼볯꺼裢뢂菣膃菣鮃菣ꂃ苣龃菣袼볯躼볯趽볯覼룤뚺뛦ꮁ胣꒮룦ꞁ볯薽볯袼볯鞼볯閼볎볯膀볯躼볯趽뷯辽뷯膀볯閼뷥辇볯誁苣뎁볯螽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯袼볯閼볯隼뷯螽胣邼볯銼볯趽뷯辽뷯膀볯鎽蟩覼苣ꂊ臣膀迥鲿觧銂髦肉룤銼볯芙雩릒详鞁臣芀鯦ꮁ볯薽볯袼볯颼볎볯膀볯躼볯趽뷯辽뷯膀볯閼뷥辇볯誁苣뎁볯螽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯袼볯閼뷯螽胣邼볯銼볯趽뷯辽뷯膀볯鎽蟩覼苣ꂊ臣膀迥鲿觧銂鯦ꮁ볯閼駦鎖鋦貋臣龁胣趏뿥ꦉ苣뮂菣ꒂ菣誸臣뺿臩鞁胣蚀鯧꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯릖돦ꆼ볯ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣莼볯銼볯��銼苣붙觨몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣躏蟩骼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯醼볯趽뷯辽뷯膀볯鞼볯芀볯ꎼ볯뎼볯鞃菣袃苣ꮃ볯覼볯趽볯骽볯鎼볯躼볯뮼볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣鶿賦芙雩鶼볯躼볯馼裥芀㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖 릂菣莃菣钼胣ꆃ菣ꮃ볯袼볯늼볯閼볯貼볯늼볯颼볯覼裢颼裢銃菣궃苣랂裢鞼裢鮽볯醼볯貼볯ꖼ볯銈볯銈볯袼볯뎼볯鎼볯貼볯늼볯隼볯覼裢閼裢鮽볯袼볯몼볯钼볯覼裢钼裢ꆃ菣궂苣骃菣뾂裢銼裢ꢂ菣ꒂ菣붼苣龃菣鶽裢鎼볯隼裢뢂菣膃菣蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뎃裢銼裢ꒂ菣붼裢鎼裢ꆃ菣ꮃ菣뎃苣銈볯貼볯銈苣ꢂ菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈볯貼볯銈苣ꪂ苣떂苣钃菣뮼볯躼볯붼苣꾂苣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ苣蚃菣袃볯莼볯銼볯馼볯꺁郥邈胣莼볯銼볯銼볯醼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯銼뷯趽뷯貽胣醼뷥辇볯꺁菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣袼볯躼볯趽볯覼룤뚺뛦ꮁ胣邼蓢ꞁ菣袃菣隃菣ꮃ苣뎃菣讃苣ꂃ菣ꮃ苣ꪃ菣袼菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣궸볯궼胣銼볯躼볯캗겼胣邼볯邼볯趽뷯辽뷯膀볯鎽蟩覼苣ꂊ臣膀迥鲿觧銂껥ꦸ臣ꂊ룦鞁胣醼駦鎖鋦貋臣龁胣뒛臣蚃菣ꦃ菣膃菣ꊂ菣ꊃ菣Ꚃ菣閃菣ꪂ菣覃볯蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뎃룤醼볯膀볯邼볯鎼뷯겼胣邼볯邼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼苣ꂊ臣膀迥鲿觧銂볯閼裥鎖鋦貋臣龁胣趏뿥ꦉ苣莿룧鞁胣꒼볯뎼볯ꮁ뫦ꎧ臣膀胩뢛苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼雦閳볯覼臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀볯ꊼ볯銼볯銂駧늉鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀迥辇볯钼볯馼뷯螽胣邼볯邼볯趽뷯辽뷯膀볯鞼볯芀䍌卍⠠菣궃菣뎂菣䒫㨩洠稯㔠㈲㔮‰䵛䠫㱝畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵ⰾ戼㹲鶿賦芙雩㶓〠㜮蚈‮猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎㱒牢ਾ㔨〰䴠穈‬䵄体搭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢 듎㜠㜮‵搨‬⁊‽⸸‰穈‬㰱牢ਾ⥈‬⸶㠲⠠Ɽ䨠㴠ㄠ⸵‸穈‬‱⥈‬⸶㘱⠠Ɽ䨠㴠ㄠ⸱‷穈‬‱⥈‬⸵㔷⠠摤‬⁊‽ㄱ㜮臣袂臣㢳ㄮ䠠ⱺㄠ䠠Ⱙ㔠㔮‸搨Ɽ䨠㴠ㄠ⸵誁苣뎁⸵‱穈‬㰱牢ਾ⥈‬⸵㔵㔭㐮‷洨‬‱⥈‬⸵〱㐭㤮‹洨‬′⥈‬⸴ㄳ㐭㈮‱洨‬′⥈‬⸳㤶㌭㘮′洨‬㰲牢ਾ⥈‬⸳〶⠠ⱳ㌠䠠Ⱙ㌠㔮ⴴ⸳㜴⠠Ɑㄠ䠠Ⱙ㌠㈮ⴸ⸳㈲⠠Ɑㄠ䠠Ⱙ㌠ㄮ‴猨‬″⥈‬⸲㘷戼㹲⠊Ɽ䨠㴠㔠ㄮ䠠ⱺㄠ䠠Ⱙ㈠㘮ⴹ⸲㔵⠠Ɑ㌠䠠Ⱙ㈠㌮ⴵ⸲㐱⠠Ɑ㈠䠠Ⱙㄠ㤮ⴰ⸱㔷⠠Ɑ㌠戼㹲䠊Ⱙㄠ㜮ⴳ⸱〶⠠Ɑ㐠䠠Ⱙㄠ㔮ⴷ⸱㠴⠠Ɑㄠ䠠Ⱙㄠㄮ′搨‬⁊‽⸶‴穈‬″⥈‬⸱㜰⠠Ɽ戼㹲䨊㴠㘠㐮䠠ⱺ㌠䠠Ⱙ〠㤮‵搨‬⁊‽⸷″穈‬″⥈ਮ䐼噉邀볯隼볯邼胣㲑䐯噉ਾ볯龮雦设볯莼볯閼볯㲉牢ਾ볯㲮畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯灵銈苣뮂菣ꮃ裢겼裢ꪃ苣ꮃ裢겼裢邃菣ꮃ裢꺼裢뮼볯銈볯鮽볯袼볯銈뷯뮼볯鎼볯貼볯뎼볯鞼볯貼볯늼볯銈볯銈뷯袼볯ꖼ볯��鎼볯覼裢閼裢뮼볯銼볯貼볯뎼볯閼볯貼볯늼볯銈볯銈뷯뮼볯銼볯貼볯뎼볯銈볯銈볯ꊂ苣膃菣ꪂ苣랂볯骃菣뾂裢銼裢ꢂ菣ꒂ菣붼苣龃菣鶽裢鎼볯隼裢뢂菣膃菣蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뎃裢銼裢ꒂ菣붼裢鎼裢ꆃ菣ꮃ菣뎃苣銈볯貼볯銈苣ꢂ菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯貼볯銈苣ꪂ苣떂苣钃菣뮼볯躼볯붼苣꾂苣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ苣膃菣鶽菣覃菣뢂菣ꮃ볯ꮂ菣鲃菣ꮃ볯ꪂ苣랂뷯ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣붼裢꺼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼⼼畳㹰裢ꮂ菣邃菣ꒂ菣銈볯銈苣ꮃ菣膃菣ꊂ菣覃胣ꊅ藩ꦡ볯莼볯銼볯鎼볯꺁ꫨ붣胣ં䐼噉邀볯隼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥醼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔱㌵〵㐰琮晩㸢〲㔱㌵〵㐰琮晩ꃂ〰㄰㈳⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†苣蚃菣鞃볯芀볯㲮畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯灵銈苣뮂菣ꮃ裢꺼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹰裢뮼볯馼볯銈菣ꮃ苣것菣銈볯銈苣ꮃ菣袃苣랂볯ꮂ菣鲃菣ꮃ볯銈볯銈菣랂菣銈볯銈菣ꪃ菣銈볯銈볯钼裢袼뷯뮼볯銼裢鮽볯袼볯늼볯閼볯貼볯늼볯颼볯覼裢鞼裢鮽볯醼볯貼볯ꖼ볯銈볯銈볯袼볯뎼볯鎼볯貼볯늼볯隼볯覼裢閼裢鮽볯袼볯몼볯钼볯覼裢钼裢袼苣뮂菣ꮃ苣궂苣覼菣뎃苣銈볯銈苣躃苣ꮃ볯ꊂ菣躃뷯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣袃菣銃菣궃裢銼볯銈菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣骃菣뾂裢醼볯鎼裢뢂苣뎃裢醼裢ꒂ菣鶽裢颼裢銃菣궃苣랂裢醼볯隼裢뢂苣궂苣릂菣궃볯銼볯閼볯ꪂ苣뾂裢閼裢ꒂ菣붼苣뮂菣ꮃ뷯銃菣ꦃ苣讃菣覼苣ꮃ菣讃菣붼苣궂苣鶽菣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯㲮畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲕猯灵銈苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ裢겼裢ꪂ菣讃菣뎃苣龃菣袼볯ꊼ볯鎼볯覼臣袐裦芀볯ꊼ볯袼볯邼볯閼뷯螽胣邼볯邼볯鞼뷯趽뷯貽胣醼뷥辇볯꺁볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꊂ菣覃볯邼볯颼뷯겼볯궸뫦늶臣膀껥ꦸ臣銼볯隼裢ꮃ菣뢂菣袼볯鞼볯鎼볎볯膀볯躼볯钼볯趽뷯辽뷯膀볯鎽蟩覼胣꺼볯꺼裢뢂苣붂菣궃菣ꮃ苣膃菣ꊂ菣뎃볯銼볯캖겼胣邼볯醼볯颼뷯趽뷯貽胣钼뷥辇볯誁苣뎁볯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ苣龃菣钃菣뢂菣袼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯鎼볯趽뷯辽뷯膀볯鎽蟩覼苣膀뛧蒁臣莼볯銼볯鞼볯钼볯趽뷯膀볯躼볯钼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼苣ꂊ臣膀迥鲿觧銂볯芙雩릒详鞁臣芀迥鲿觧銂胩뢛苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼雦閳볯覼臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀볯ꊼ볯鎼볯銂駧늉鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀迥辇볯醼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯醼볯趽뷯辽뷯膀볯鞼볯芀볯ꎼ볯뎼볯鞃菣袃苣ꮃ볯覼볯趽볯骽볯鎼볯颼볯醼볯��궼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵膀뿤膌駦鎖볯邼볯颼볯蚈胣ં䐼噉邀볯隼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†苣蚃菣鞃볯芀볯㲮畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯灵銈苣뮂菣ꮃ裢겼裢ꪃ苣ꮃ裢겼裢邃菣ꮃ裢꺼裢뮼볯銈볯鮽볯袼볯銈뷯뮼볯鎼볯貼볯뎼볯鞼볯貼볯늼볯銈볯銈뷯袼볯ꖼ볯鎼볯覼裢閼裢뮼볯銼볯貼볯뎼볯閼볯貼볯늼볯銈볯銈뷯뮼볯銼볯貼볯뎼볯銈볯銈볯ꊂ苣膃菣ꪂ苣랂볯骃菣뾂裢銼裢ꢂ菣ꒂ菣붼苣龃菣鶽裢鎼볯隼裢뢂菣膃菣蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뎃裢銼裢ꒂ菣붼裢鎼裢ꆃ菣ꮃ菣뎃苣銈볯貼볯銈苣ꢂ菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯貼볯銈苣ꪂ苣떂苣钃菣뮼볯躼볯붼苣꾂苣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ苣膃菣鶽菣覃菣뢂菣ꮃ볯ꮂ菣鲃菣ꮃ볯ꪂ苣랂뷯ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣붼裢꺼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼⼼畳㹰裢ꮂ菣邃菣ꒂ菣銈볯銈苣ꮃ菣膃菣ꊂ菣覃胣ꊅ藩ꦡ볯莼볯銼볯鎼볯꺁郥邈胣莼볯銼볯钼볯醼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯醼볯趽뷯辽뷯膀볯鎽蟩覼臣꺼볯꺼裢뢂菣膃菣鮃菣ꂃ苣龃菣袼볯躼볯趽볯覼룤뚺뛦ꮁ胣꒮룦ꞁ菣骃菣뢂菣袼볯鞼볯隼볎볯膀볯躼볯颼뷯趽뷯貽胣銼볯鎽蟩覼苣ꂊ臣膀迥鲿觧銂볯邼裥鎖鋦貋臣龁胣趏뿥ꦉ苣蚀鯧꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯릖돦ꆼ볯ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ駧늉鯥鎽苣鞾胣鎁苣銂胩뢛苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼雦閳볯膀볯袽뷯躽뷯趽뷯躽뷯颽†볯閽뷯膽†볯ꚼ볯袼볯覼苣ꦃ菣覼臣袂苣뒛臣뺲ꏨ鞁臣膀볯ꊼ볯鎼볯銂駧늉鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀迥辇볯颼뷯螽胣邼볯邼볯趽뷯辽뷯膀볯邼볯芀䍌卍⠠菣궃菣뎂菣䒫㨩洠稯ㄠ㈱⸵ㄹ嬠⭍嵈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰㰬牢ਾ뿤膌駦鎖‽⸰㌶裥⺆㰠畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前戼㹲⠊〵‰䡍ⱺ䐠卍ⵏ㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵⤾츠₴〱ㄮ‱猨‬‱⥈‬⸸㌴戼㹲⠊ⱳㄠ䠠Ⱙ㠠ㄮⴹ⸸ㄱ⠠Ɑㄠ䠠Ⱙ㠠〮‵搨‬⁊‽⸸‱穈‬‱⥈‬⸷㘸㜭㜮‶洨‬′⥈㰬牢ਾ⸷㐶㜭㔮″洨‬′⥈‬⸷㐳㜭ㄮ‸洨‬′⥈‬⸶㈴㘭㈮‷洨‬′⥈‬⸶㘱㘭〮‴洨‬′⥈㰬牢ਾ⸵㘸⠠摤‬⁊‽ㄱ㔮臣袂臣㞳㌮䠠ⱺㄠ䠠Ⱙ㔠㘮ⴶ⸵㠳⠠Ɑ㌠䠠Ⱙ戼㹲㔊ㄮⴲ⸴㤸⠠Ɑ㌠䠠Ⱙ㐠㐮ⴳ⸴㌳⠠Ɑㄠ䠠Ⱙ㐠㌮ⴲ⸴㈲⠠Ɑ㈠䠠Ⱙ㐠㈮ⴰ⸴㐱⠠Ɑㄠ䠠Ⱙ戼㹲㌊㘮ⴸ⸳㤵⠠Ɑㄠ䠠Ⱙ㌠㔮ⴴ⸳㔴⠠Ɑㄠ䠠Ⱙ㌠〮ⴷ⸲㘸⠠Ɑ㈠䠠Ⱙ㈠㜮ⴹ⸲㈷⠠Ɑㄠ䠠Ⱙ戼㹲㈊㜮ⴱ⸲㔶⠠Ɑㄠ䠠Ⱙ㈠㘮ⴱ⸲㔵⠠Ɑㄠ䠠Ⱙ㈠㌮ⴴ⸲㐱⠠Ɑ㐠䠠Ⱙ㈠〮ⴴ⸱㐹⠠Ɑ㐠䠠Ⱙ戼㹲ㄊ㤮ⴲ⸱㔷⠠Ɑ㜠䠠Ⱙㄠ㜮ⴴ⸱㐵⠠Ɑ㠠䠠Ⱙㄠ㔮ⴳ⸱㤱⠠Ɑㄠ′⥈‬⸱㘰⠠Ɽ䨠㴠㘠㐮戼㹲䠊ⱺ㌠䠠Ⱙ〠㤮‴搨‬⁊‽⸷‱穈‬″⥈‬⸰㘸⠠Ɽ䨠㴠㘠㠮䠠ⱺ㌠䠠Ⱙ〠㠮′搨‬⁊㰽牢ਾ⸶‸穈‬″⥈ਮ䐼噉邀볯隼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ볯龮雦设볯莼볯隼볯㲉牢ਾ菣膃菣뮼볯鎼볯貼볯뎼볯鞼볯貼볯늼��銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈뷯袼볯ꖼ볯鎼볯覼裢閼裢뮼볯銼볯貼볯뎼볯閼볯貼볯늼볯銈볯銈뷯뮼볯銼볯貼볯뎼볯銈볯銈菣覃菣궂苣骃菣뾂裢銼裢ꢂ菣ꒂ菣붼苣龃菣鶽裢鎼볯隼裢뢂菣膃菣蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뎃裢銼裢ꒂ菣붼裢鎼裢ꆃ菣ꮃ菣뎃苣銈볯貼볯銈苣ꢂ菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈볯貼볯銈苣ꪂ苣떂苣钃菣뮼볯躼볯붼苣꾂苣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ苣蚃菣袃볯莼볯銼볯閼볯꺁ꫨ붣胣ં䐼噉邀볯隼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥醼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔱㌵〵㐰琮晩㸢〲㔱㌵〵㐰琮晩ꃂ〰㄰㌳⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†苣蚃菣鞃볯芀菣膃菣뮼볯鎼볯貼볯뎼볯鞼볯貼볯늼볯銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈뷯袼볯ꖼ볯鎼볯覼裢閼裢뮼볯銼볯貼볯뎼볯閼볯貼볯늼볯銈볯銈뷯뮼볯銼볯貼볯뎼볯銈볯銈菣覃菣궂苣骃菣뾂裢銼裢ꢂ菣ꒂ菣붼苣龃菣鶽裢鎼볯隼裢뢂菣膃菣蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뎃裢銼裢ꒂ菣붼裢鎼裢ꆃ菣ꮃ菣뎃苣銈볯貼볯銈苣ꢂ菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈볯貼볯銈苣ꪂ苣떂苣钃菣뮼볯躼볯붼苣꾂苣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ苣蚃菣袃볯莼볯銼볯閼볯꺁郥邈胣莼볯閼볯袼볯邼뷯螽胣邼볯醼볯趽뷯辽뷯膀볯鎽蟩覼臣ꆃ苣躃菣ꮃ볯醼뷯겼볯궸뫦늶臣膀껥ꦸ臣ꮼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯鎼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯鞼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼苣ꂊ臣膀迥鲿觧銂볯芙雩릒详鞁臣芀迥鲿觧銂뿦躁臣膀藩뢅苣膃菣ꞁ듦蒵臣龁胣覜ꧦ꒱苣뒰臣袂臣隃菣ꒂ菣ꞁ듦蒵臣膀ꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣ꞁ蓨뒰臣膀뿦꺸臣龁胣议闧ꦉ苣蚀鯧꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯릖돦ꆼ볯ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣莼볯銼볯閼苣붙觨몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣躏蟩骼볯醼볯銼뷯螽胣邼볯邼볯趽뷯辽뷯膀볯隼볯芀䍌卍⠠菣궃菣뎂菣䒫㨩洠稯㔠〳㐮″䵛丫嵡猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰㰬牢ਾ뿤膌駦鎖‽⸰㈷裥⺆㰠畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前戼㹲⠊〵‰䡍ⱺ䐠卍ⵏ㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵⤾츠₴⸷㠷⠠Ɽ䨠㴠㜠㘮䠠ⱺㄠ戼㹲䠊Ⱙ㘠㈮‸搨‬⁊‽㘱〮䠠ⱺㄠ䠠Ⱙ㔠㤮‸搨‬⁊‽ㄱ㠮䠠ⱺㄠ䠠Ⱙ㔠㠮‷搨Ɽ䨠㴠ㄠ⸱誁苣뎁⸷‶穈‬‱⥈‬⸵㠵⠠摤‬⁊‽㘱〮臣袂臣㖳㈮䠠ⱺㄠ戼㹲䠊Ⱙ㔠㔮ⴵ⸵㤴⠠Ɑㄠ䠠Ⱙ㔠㈮ⴳ⸵㐱⠠Ɑㄠ䠠Ⱙ㔠ㄮ‰搨‬⁊‽⸴‷穈‬‱⥈‬⸵㈰⠠Ɽ戼㹲䨊㴠㘠ㄮ䠠ⱺㄠ䠠Ⱙ㐠㌮ⴱ⸴㈲⠠Ɑ㈠䠠Ⱙ㌠㘮ⴹ⸳㈶⠠Ɑ㈠䠠Ⱙ㌠㘮‰猨‬″⥈㰬牢ਾ⸳㐵㌭㐮‷洨‬‱⥈‬⸳㠲㌭㈮′洨‬‱⥈‬⸲㘷⠠Ɽ䨠㴠㔠ㄮ䠠ⱺㄠ䠠Ⱙ㈠㘮ⴹ⸲㔵戼㹲⠊Ɑ㌠䠠Ⱙ㈠㌮ⴵ⸲㔱⠠Ɑ㈠䠠Ⱙㄠ㤮ⴰ⸱㌷⠠Ɑ㌠䠠Ⱙㄠ㜮ⴳ⸱ㄶ⠠Ɑ㐠䠠Ⱙㄠ㔮ⴷ⸱㤴戼㹲⠊Ɑㄠ䠠Ⱙㄠㄮ‱搨‬⁊‽⸶‵穈‬″⥈‬⸱㘰⠠Ɽ䨠㴠㘠㈮䠠ⱺ㌠䠠Ⱙ〠㤮‶搨‬⁊㰽牢ਾ⸷‵穈‬″⥈ਮ䐼噉邀볯隼볯��閼胣㲑䐯噉ਾ볯龮雦设볯莼볯鞼볯㲉牢ਾ볯銼볯覼裢銼裢袼菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣뢂苣ꮃ菣ꆂ菣ꮃ볯鞃菣钃菣銈볯袼볯늼볯閼볯貼볯늼볯颼볯覼裢鞼裢鮽볯醼볯貼볯ꖼ볯銈볯銈볯袼볯뎼볯鎼볯貼볯늼볯隼볯覼裢閼裢鮽볯袼볯몼볯钼볯覼裢钼裢袼苣뮂菣ꮃ苣궂苣覼菣뎃苣銈볯銈苣躃苣ꮃ볯ꊂ菣躃뷯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣袃菣銃菣궃裢銼볯銈菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣骃菣뾂裢醼볯鎼裢뢂苣뎃裢醼裢ꒂ菣鶽裢颼裢銃菣궃苣랂裢醼볯隼裢뢂苣궂苣릂菣궃볯銼볯閼볯ꪂ苣뾂裢閼裢ꒂ菣붼苣뮂菣벃菣袼볯ꊼ볯鎼볯覼臣뾪ꏨ芀㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔵㔳〰⸴楴≦㈾㄰㔵㔳〰⸴楴쉦゠〰㌱㰴愯㰾䐯噉ਾ 릂菣莃菣醼胣袼볯늼볯銈볯銈볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ苣릂菣閃苣讃菣覼菣궃菣ꮃ裢뮼볯鎼볯貼볯뎼볯鞼볯貼볯늼볯銈볯銈뷯袼볯ꖼ볯鎼볯覼裢閼裢뮼볯銼볯貼볯뎼볯閼볯貼볯늼볯銈볯銈뷯뮼볯銼볯貼볯뎼볯銈볯銈볯ꊂ苣膃菣ꪂ苣랂볯骃菣뾂裢銼裢ꢂ菣ꒂ菣붼苣龃菣鶽裢鎼볯隼裢뢂菣膃菣蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뎃裢銼裢ꒂ菣붼裢鎼裢ꆃ菣ꮃ菣뎃苣銈볯貼볯銈苣ꢂ菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯貼볯銈苣ꪂ苣떂苣钃菣뮼볯躼볯붼苣꾂苣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ苣蚃菣袃볯莼볯銼볯隼볯꺁郥邈胣莼볯낼볯袼볯邼볯钼뷯螽胣邼볯邼볯馼뷯趽뷯貽胣醼뷥辇볯誁苣뎁볯ꊼ볯銼볯袼볯醼볯閼뷯螽胣邼볯邼볯鞼뷯趽뷯貽胣鎼뷥辇볯꺁苣꾂菣궃菣뾂菣袼볯躼볯趽볯覼룤뚺뛦ꮁ胣꒮룦ꞁ볯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ苣龃菣钃菣뢂菣袼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯醼볯趽뷯辽뷯膀볯鎽蟩覼臣袂臣꺼볯꺼胢銈苣銈苣붂裢鞃菣钃菣ꮂ菣鲃苣ꒂ菣覃볯颼볯馼볎볯膀볯躼볯閼볯趽뷯辽뷯膀볯鎽蟩覼苣ꂊ臣膀迥鲿觧銂볯閼裥鎖鋦貋臣龁胣趏뿥ꦉ苣莿룧鞁胣꒼볯뎼볯ꮁ뫦ꎧ臣膀胩뢛苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼雦閳볯覼臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀볯ꊼ볯鎼볯銂駧늉鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀迥辇볯鞼볯隼뷯螽胣邼볯邼볯醼뷯趽뷯貽胣閼볯薼胣䲂䵃⁓鞃菣袃苣ꮃ⥄›⽭⁺ㄷ⸹㠵嬠⭍嵈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰㰬牢ਾ뿤膌駦鎖‽⸰㐹裥⺆㰠畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前戼㹲⠊〵‰䡍ⱺ䐠卍ⵏ㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵⤾츠₴⸸㘴㠭㐮‰洨‬‱⥈㰬牢ਾ⸷㘸㜭㜮‴洨‬″⥈‬⸷㜲㜭㈮‰洨‬‱⥈‬⸶ㄴ㘭㌮′洨‬‱⥈‬⸶㜲⠠Ɽ䨠㴠ㄠ⸶㰱牢ਾ穈‬‱⥈‬⸶〱⠠摤‬⁊‽ㄱ㜮臣袂臣ㆳ㔮䠠ⱺㄠ䠠Ⱙ㔠㠮‷搨Ɽ戼㹲䨊㴠ㄠ⸱誁苣뎁⸷‶穈‬‱⥈‬⸵ㄶ⠠摤‬⁊‽㘱ㄮ臣袂臣㖳㤮䠠ⱺㄠ䠠Ⱙ㔠㔮ⴲ⸵㔴⠠Ɑㄠ��Ⱙ㔠〮′搨‬⁊‽⸶‱穈‬‱⥈㰬牢ਾ⸴ㄳ㐭㈮‰洨‬′⥈‬⸴㠱㐭〮‶洨‬′⥈‬⸳㠶㌭㔮‸洨‬′⥈‬⸳㈵㌭㐮‴洨‬‱⥈㰬牢ਾ⸳㠲㌭㈮″洨‬‱⥈‬⸲㘷⠠Ɽ䨠㴠㐠㤮䠠ⱺㄠ䠠Ⱙ㈠㜮‰搨Ɽ䨠㴠ㄠ⸵誁苣뎁⸹″穈‬‱⥈‬⸲㈶㈭㔮″洨‬′⥈‬⸲㐳㈭ㄮ‴洨‬′⥈‬⸱㠹⠠ⱳ㌠䠠Ⱙ戼㹲ㄊ㠮ⴶ⸱㈷⠠Ɑ㐠䠠Ⱙㄠ㜮ⴰ⸱㤵⠠Ɑ㐠䠠Ⱙㄠ㈮ⴹ⸱ㄲ⠠Ɑ㘠䠠Ⱙㄠ〮‶搨‬⁊‽⸶㰴牢ਾ穈‬″⥈‬⸰㐹⠠Ɽ䨠㴠㜠㌮䠠ⱺ㌠䠠⸩㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖袼껥붖뻤ꆼ볯鞼볯覼戼㹲꺼裢鮽볯銈볯袼菣궃菣ꊂ苣膃菣覼苣龃菣붼菣궂苣躃苣ꮃ뷯銈볯銈菣ꪃ菣銈볯銈뷯钼裢뮼볯鮽볯袼뷯뮼볯鎼볯貼볯뎼볯鞼볯貼볯늼볯銈볯銈뷯袼볯ꖼ볯鎼볯覼裢閼裢뮼볯銼볯貼볯뎼볯閼볯貼볯늼볯銈볯銈뷯뮼볯銼볯貼볯뎼볯銈볯銈볯ꊂ苣膃菣ꪂ苣랂볯骃菣뾂裢銼裢ꢂ菣ꒂ菣붼苣龃菣鶽裢鎼볯隼裢뢂菣膃菣蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뎃裢銼裢ꒂ菣붼裢鎼裢ꆃ菣ꮃ菣뎃苣銈볯貼볯銈苣ꢂ菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯貼볯銈苣ꪂ苣떂苣钃菣뮼볯躼볯붼苣꾂苣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ苣膃菣鶽苣龃菣覼菣膃菣붼苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ뷯ꪂ苣랂볯ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣鶽裢꺼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼⼼畳㹰裢ꮂ菣邃菣ꒂ菣銈볯銈苣ꮃ菣膃菣ꊂ菣覃볯莼볯銼볯鞼볯꺁ꫨ붣胣ં䐼噉邀볯隼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥醼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔱㌵〵㐰琮晩㸢〲㔱㌵〵㐰琮晩ꃂ〰㄰㔳⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†苣蚃菣鞃볯芀볯銈볯隼裢鮽볯袼볯ꢼ裢閃菣ꪂ菣뎃裢馼裢ꒂ菣ꆃ菣궂苣覼苣ꮃ菣讃菣붼苣龃菣鶽菣궂苣躃苣ꮃ볯銈볯銈菣ꪃ菣銈볯銈뷯钼裢뮼볯鮽볯袼뷯뮼볯鎼볯貼볯뎼볯鞼볯貼볯늼볯銈볯銈뷯袼볯ꖼ볯鎼볯覼裢閼裢뮼볯銼볯貼볯뎼볯閼볯貼볯늼볯銈볯銈뷯뮼볯銼볯貼볯뎼볯銈볯銈볯ꊂ苣膃菣ꪂ苣랂볯骃菣뾂裢銼裢ꢂ菣ꒂ菣붼苣龃菣鶽裢鎼볯隼裢뢂菣膃菣蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뎃裢銼裢ꒂ菣붼裢鎼裢ꆃ菣ꮃ菣뎃苣銈볯貼볯銈苣ꢂ菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯貼볯銈苣ꪂ苣떂苣钃菣뮼볯躼볯붼苣꾂苣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ苣膃菣鶽苣龃菣覼菣膃菣붼苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ뷯ꪂ苣랂볯ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣鶽裢꺼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼⼼畳㹰裢ꮂ菣邃菣ꒂ菣銈볯銈苣ꮃ菣膃菣ꊂ菣覃볯莼볯銼볯颼볯꺁郥邈胣莼볯낼볯袼볯邼볯钼뷯螽胣邼볯邼볯颼뷯趽뷯貽胣醼뷥辇볯꺁볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꊂ菣覃볯邼볯钼뷯겼볯궸뫦늶臣膀껥ꦸ臣꺼볯꺼裢뢂苣붂菣궃菣ꮃ苣膃菣ꊂ菣뎃볯钼볯躼볯캒겼胣邼볯銼볯颼뷯趽뷯貽胣隼뷥辇볯誁苣뎁볯銈볯鞼裢ꊂ苣馃菣뺂菣ꪃ苣뺂菣ꮃ裢醼裢��菣覼裢꺼볯꺼볯꺼胢貼볯馀裢蚃菣ꦃ菣膃菣Ꚃ菣讃苣ꂃ菣궂苣閃菣ꪂ菣鮃苣閃苣벃菣袼볯馼뷯螽胣邼볯邼볯馼뷯趽뷯貽胣醼볯鎼뷥辇볯銂胣骶臣ꚁ볯ꊼ볯颼볯袼볯钼볯銼뷯螽胣邼볯邼볯颼뷯趽뷯貽胣醼뷥辇볯꺁볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꊂ菣覃볯邼볯鞼뷯겼볯궸뫦늶苣ꂊ臣膀迥鲿觧銂볯閼裥鎖鋦貋臣龁胣趏뿥ꦉ苣蚀鯧꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯릖돦ꆼ볯ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣莼볯銼볯颼苣붙觨몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣躏蟩骼볯隼볯醼뷯螽胣邼볯邼볯銼뷯趽뷯貽胣鎼볯薼胣겼볯궼볯袼菣궃菣뎂菣꒼볯骼뷯込뷯醼볯邼볯躼볯뮼볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣鶿賦芙雩鶼볯躼볯銼裥芀㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖 릂菣莃菣銼胣꺼裢袼볯銈苣龃菣颃苣떂菣ꒂ菣覼裢겼裢邃菣ꮃ裢꺼裢鮽볯銈볯袼뷯뮼볯鮽볯袼볯늼볯閼볯貼볯늼볯颼볯覼裢鞼裢鮽볯醼볯貼볯ꖼ볯銈볯銈볯袼볯뎼볯鎼볯貼볯늼볯隼볯覼裢閼裢鮽볯袼볯몼볯钼볯覼裢钼裢袼苣뮂菣ꮃ苣궂苣覼菣뎃苣銈볯銈苣躃苣ꮃ볯ꊂ菣躃뷯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣袃菣銃菣궃裢銼볯銈菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣骃菣뾂裢醼볯鎼裢뢂苣뎃裢醼裢ꒂ菣鶽裢颼裢銃菣궃苣랂裢醼볯隼裢뢂苣궂苣릂菣궃볯銼볯閼볯ꪂ苣뾂裢閼裢ꒂ菣붼苣뮂菣ꮃ뷯ꊂ菣躃볯ꆃ菣ꮃ볯ꮂ菣邃菣ꒂ菣鶽苣궂苣覼菣膃菣붼菣Ꞃ菣ꮃ뷯銈볯㲮畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲕猯灵銈苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ裢겼裢ꪂ菣讃菣뎃苣龃菣袼볯ꊼ볯鎼볯覼臣袐裦芀賥袐觧莼볯钼볯꺁ꫨ붣臣ꚁ꣨覼臣龁触蚠苣ꢔ臣ꚁ胣莼볯銼볯颼볯醼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯醼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼臣袂臣钃菣ꪃ苣뎃볯邼볯钼뷯螽볯邼볯銼볯趽뷯辽뷯膀볯邼볯邼뷥辇볯讁苣膀꣦財賥袐觧銂迥螎볯颼볯ꞁꫨ붣臣龁胣겼볯궼볯袼菣궃菣뎂菣꒼볯骼뷯込뷯醼볯颼볯躼볯뮼볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣鶿賦芙雩鶼볯躼볯鞼裥芀㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖 릂菣莃菣鎼胣꺼裢鮽볯銈볯袼菣궃菣ꊂ苣膃菣覼苣龃菣붼菣궂苣躃苣ꮃ뷯銈볯銈菣ꪃ菣銈볯銈뷯钼裢뮼볯鮽볯袼뷯뮼볯鎼볯貼볯뎼볯鞼볯貼볯늼볯銈볯銈뷯袼볯ꖼ볯鎼볯覼裢閼裢뮼볯銼볯貼볯뎼볯閼볯貼볯늼볯銈볯銈뷯뮼볯銼볯貼볯뎼볯銈볯銈볯ꊂ苣膃菣ꪂ苣랂볯骃菣뾂裢銼裢ꢂ菣ꒂ菣붼苣龃菣鶽裢鎼볯隼裢뢂菣膃菣蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뎃裢銼裢ꒂ菣붼裢鎼裢ꆃ菣ꮃ菣뎃苣銈볯貼볯銈苣ꢂ菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈볯銈菣覃菣궂苣��볯貼볯銈苣ꪂ苣떂苣钃菣뮼볯躼볯붼苣꾂苣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ苣膃菣鶽苣龃菣覼菣膃菣붼苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ뷯ꪂ苣랂볯ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣鶽裢꺼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼⼼畳㹰裢ꮂ菣邃菣ꒂ菣銈볯銈苣ꮃ菣膃菣ꊂ菣覃볯莼볯銼볯鞼볯꺁郥邈胣隌郥ꦉ볯ꊼ볯閼볯꺁ꫨ붣臣ꚁ꣨覼臣龁触蚠苣ꢔ臣ꚁ胣莼볯銼볯馼볯醼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯醼볯趽뷯辽뷯覼胣醼裢뮼볯隃菣ꊃ苣뮂菣ꮃ볯ꪂ苣랂볯钃菣ꪃ苣뎃裢銼볯閼裢뢂苣뎃볯趽뷯袼볯躼볯醼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼臣袂臣꺼볯꺼裢뢂苣붂菣궃菣ꮃ苣膃菣ꊂ菣뎃볯躼볯趽뷯袼볯躼볯钼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼臣覂胣馨ꇩ隌郥ꦉ苣躏軧隼볯薼臣뾪ꏨ鞁臣芀䍌卍⠠菣궃菣뎂菣䒫㨩洠稯ㄠ〲⸳′䵛䠫㱝畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵ⰾ戼㹲鶿賦芙雩㶓〠㜮蚈‮猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎㱒牢ਾ㔨〰䴠穈‬䵄体搭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢 듎㤠㤮‹猨‬‱⥈㰬牢ਾ⸸㔴㠭㌮‷洨‬‱⥈‬⸸㠲㠭㈮‰洨‬‱⥈‬⸸㔱㠭〮‵洨‬‱⥈‬⸷㘸㜭㜮″洨‬′⥈㰬牢ਾ⸷㈶㜭㔮‴洨‬′⥈‬⸷ㄳ㜭㈮′洨‬′⥈‬⸶ㄴ㘭㌮″洨‬‱⥈‬⸶〳⠠Ɽ䨠㴠ㄠ⸵㰹牢ਾ穈‬‱⥈‬⸶ㄱ⠠摤‬⁊‽ㄱ㘮臣袂臣ㆳ㔮䠠ⱺㄠ䠠Ⱙ㘠〮ⴲ⸵㐹戼㹲⠊Ɑㄠ䠠Ⱙ㔠㠮‶搨Ɽ䨠㴠ㄠ⸱誁苣뎁⸷‶穈‬‱⥈‬⸵〶⠠摤㰬牢ਾ⁊‽㔱㤮臣袂臣㖳㘮䠠ⱺㄠ䠠Ⱙ㔠㔮ⴶ⸵㠴⠠Ɑㄠ䠠Ⱙ㔠㐮‱猨‬㰲牢ਾ⥈‬⸵㐰⠠Ɽ䨠㴠㔠㐮䠠ⱺㄠ䠠Ⱙ㐠㤮‵猨‬′⥈‬⸴㌴㐭ㄮ‵洨‬‵⥈‬⸳ㄸ⠠ⱳ㈠戼㹲䠊Ⱙ㌠㘮ⴹ⸳〶⠠Ɑ㈠䠠Ⱙ㌠㔮ⴳ⸳㔴⠠Ɑㄠ䠠Ⱙ㌠㈮ⴵ⸳㠱⠠Ɑㄠ䠠Ⱙ㌠〮ⴹ⸲㠸⠠Ɑ㐠戼㹲䠊Ⱙ㈠㜮″搨‬⁊‽⸵‰穈‬‱⥈‬⸲㜵⠠Ɽ䨠㴠㔠〮䠠ⱺㄠ䠠Ⱙ㈠㌮ⴴ⸲㠰⠠Ɑ㔠䠠Ⱙ戼㹲㈊〮ⴳ⸱ㄹ⠠Ɑ㐠䠠Ⱙㄠ㤮ⴱ⸱㐷⠠Ɑ㐠䠠Ⱙㄠ㜮ⴳ⸱〳⠠Ɑㄠ′⥈‬⸱㤲ㄭㄮ‸洨‬㰴牢ਾ⥈‬⸱㘰⠠Ɽ䨠㴠㘠㐮䠠ⱺ㌠䠠Ⱙ〠㤮‴搨‬⁊‽⸷″穈‬″⥈‬⸰㘸⠠Ɽ䨠㴠㘠㘮䠠ⱺ戼㹲㌊䠠Ⱙ〠㠮″搨‬⁊‽⸶‹穈‬″⥈ਮ䐼噉邀볯隼볯醼胣㲑䐯噉ਾ볯龮雦设볯莼볯馼볯㲉牢ਾ菣膃菣뮼볯鎼볯貼볯뎼볯鞼볯貼볯늼볯銈볯銈菣袃苣랂裢鞼裢鮽볯醼볯貼볯ꖼ볯銈볯銈볯袼볯뎼볯鎼볯貼볯늼볯隼볯覼裢閼裢鮽볯袼볯몼볯钼볯覼裢钼裢ꆃ菣궂苣骃菣뾂裢銼裢ꢂ菣ꒂ菣붼苣龃菣鶽裢鎼볯隼裢뢂菣膃菣蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뎃裢銼裢ꒂ菣붼裢鎼裢ꆃ菣ꮃ菣뎃苣銈볯貼볯銈苣ꢂ菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈볯貼볯銈苣ꪂ苣떂苣钃菣뮼볯躼볯붼苣꾂苣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ苣蚃菣袃볯莼볯銼볯邼볯꺁ꫨ붣胣ં䐼噉邀볯隼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥醼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔱㌵〵㐰琮晩㸢〲㔱㌵〵㐰琮晩ꃂ〰㄰㘳⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†苣蚃菣鞃볯芀菣膃菣뮼볯鎼볯貼볯뎼볯鞼볯貼볯늼볯銈볯銈菣袃苣랂裢鞼裢鮽볯醼볯貼볯ꖼ볯銈볯銈볯袼볯뎼볯鎼볯��볯늼볯隼볯覼裢閼裢鮽볯袼볯몼볯钼볯覼裢钼裢ꆃ菣궂苣骃菣뾂裢銼裢ꢂ菣ꒂ菣붼苣龃菣鶽裢鎼볯隼裢뢂菣膃菣蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뎃裢銼裢ꒂ菣붼裢鎼裢ꆃ菣ꮃ菣뎃苣銈볯貼볯銈苣ꢂ菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈볯貼볯銈苣ꪂ苣떂苣钃菣뮼볯躼볯붼苣꾂苣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ苣蚃菣袃볯莼볯銼볯邼볯꺁郥邈胣莼볯銼볯閼볯銼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯钼볯趽뷯辽뷯膀볯鎽蟩覼臣꺼볯꺼裢뢂菣膃菣鮃菣ꂃ苣龃菣袼볯躼볯趽볯覼룤뚺뛦ꮁ胣꒮룦ꞁ볯薽볯袼볯閼볎볯膀볯躼볯趽뷯辽뷯膀볯閼뷥辇볯誁苣뎁볯螽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯袼볯隼볯鞼뷯螽胣邼볯銼볯趽뷯辽뷯膀볯鎽蟩覼苣ꂊ臣膀迥鲿觧銂髦肉룤銼볯芙雩릒详鞁臣芀鯦ꮁ볯薽볯袼볯閼볎볯膀볯躼볯趽뷯辽뷯膀볯閼뷥辇볯誁苣뎁볯螽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯袼볯鞼뷯螽胣邼볯銼볯趽뷯辽뷯膀볯鎽蟩覼苣ꂊ臣膀迥鲿觧銂鯦ꮁ볯钼駦鎖鋦貋臣龁胣趏뿥ꦉ苣뮂菣ꒂ菣誸臣뺿臩鞁胣蚀鯧꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯릖돦ꆼ볯ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣莼볯銼볯邼苣붙觨몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣躏蟩骼볯銼볯銼뷯螽胣邼볯邼볯鎼뷯趽뷯貽胣钼볯薼胣䲂䵃⁓鞃菣袃苣ꮃ⥄›⽭⁺㌵⸶‷䵛䠫㱝畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵ⰾ鶿賦芙雩㶓〠㤮蚈‮猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒㔨〰䴠穈‬䵄体搭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢㰩牢ਾ듎㜠㜮‵搨‬⁊‽⸸‰穈‬‱⥈‬⸶㘳⠠Ɽ䨠㴠ㄠ⸵‸穈‬㰱牢ਾ⥈‬⸶㘱⠠Ɽ䨠㴠ㄠ⸱‷穈‬‱⥈‬⸵㔷⠠摤‬⁊‽ㄱ㜮臣袂臣㢳ㄮ戼㹲䠊ⱺㄠ䠠Ⱙ㔠㘮ⴲ⸵〵⠠Ɑ㈠䠠Ⱙ㔠ㄮⴰ⸴㤹⠠Ɑㄠ䠠Ⱙ㐠㔮ⴸ⸴ㄵ⠠Ɑㄠ䠠Ⱙ㐠㈮ⴸ⸴㠱戼㹲⠊Ɑㄠ䠠Ⱙ㌠㜮ⴰ⸳㈶⠠Ɑ㈠䠠Ⱙ㌠㘮‰猨‬″⥈‬⸳㔵㌭㐮‷洨‬‱⥈‬⸳㈳⠠ⱳ㌠䠠Ⱙ戼㹲㌊ㄮ‴猨‬″⥈‬⸲㘹㈭㤮‱洨‬‱⥈‬⸲〷㈭㘮″洨‬′⥈‬⸲㠵㈭㔮′洨‬‱⥈㰬牢ਾ⸲㔳㈭ㄮ‶洨‬′⥈‬⸲㘰ㄭ㤮‷洨‬‱⥈‬⸱㠸ㄭ㜮‵洨‬′⥈‬⸱㌷ㄭ㘮‰洨‬‴⥈㰬牢ਾ⸱㠱ㄭ〮‹洨‬‴⥈‬⸱㜰⠠Ɽ䨠㴠㘠㐮䠠ⱺ㌠䠠Ⱙ〠㤮‶搨‬⁊‽⸷″穈‬″⥈ਮ䐼噉邀볯隼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ볯龮雦设볯莼볯邼볯㲉牢ਾ볯銼볯貼볯몼볯銈볯銈볯鮽볯銼볯貼볯늼볯閼볯貼볯뎼볯銈볯銈볯袼볯ꖼ볯钼볯覼裢閼裢鮽볯鎼볯貼볯늼볯閼볯貼볯뎼볯銈볯銈볯袼苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ苣龃菣覼菣膃菣붼裢钼裢銃菣궃苣랂裢醼볯隼裢뢂苣궂苣릂菣궃볯銼볯閼볯ꪂ苣뾂裢閼裢ꒂ菣鶽裢鎼裢ꆃ菣ꮃ菣뎃苣銈볯貼볯銈苣ꢂ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣袃菣銃菣궃裢銼볯銈菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ뷯ꊂ菣躃볯銈볯銈苣궂苣骃菣뾂裢鎼裢ꢂ菣銈볯銈苣ꮃ苣뮂菣벃菣袼볯ꊼ볯钼볯覼臣袂臣袼볯뎼볯鎼볯覼��閼裢鮽볯袼볯늼볯鎼볯貼볯뎼볯隼볯覼裢隼裢鮽볯銼볯貼볯ꖼ볯銈볯銈볯袼볯늼볯钼볯貼볯늼볯鞼볯覼裢钼裢銃菣궃苣랂裢鞼裢鮽볯袼菣궃菣ꮃ苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ볯ꊂ菣躃볯ꆃ菣ꮃ뷯銈볯貼볯銈苣ꪂ苣떂苣钃菣뮼볯躼볯붼苣꾂苣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣骃菣뾂裢銼볯钼裢뢂苣뎃裢醼裢ꒂ菣鶽裢銼볯閼裢뢂菣膃菣蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뎃裢鎼裢ꒂ菣붼苣龃菣鶽裢閼裢ꪂ苣붂菣뎃苣銈볯銈苣뎃裢銼裢ꒂ菣ꊂ苣蚃菣袃볯莼볯銼볯銼볯꺁ꫨ붣胣ં䐼噉邀볯隼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥醼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔱㌵〵㐰琮晩㸢〲㔱㌵〵㐰琮晩ꃂ〰㄰㜳⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†苣蚃菣鞃볯芀볯銼볯貼볯몼볯銈볯銈뷯뮼볯銼볯貼볯늼볯閼볯貼볯뎼볯銈볯銈뷯袼볯ꖼ볯钼볯覼裢閼裢뮼볯鎼볯貼볯늼볯閼볯貼볯뎼볯銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈볯ꒂ苣랂苣誃菣ꆃ菣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣ꪂ苣떂苣钃菣뮼볯躼볯붼苣꾂苣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣骃菣뾂裢銼볯钼裢뢂苣뎃裢醼裢ꒂ菣鶽裢銼볯閼裢뢂菣膃菣蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뎃裢鎼裢ꒂ菣붼苣龃菣鶽裢閼裢ꪂ苣붂菣뎃苣銈볯銈苣뎃裢銼裢ꒂ菣ꊂ苣蚃菣袃볯莼볯銼볯鎼볯꺁郥邈胣莼볯낼볯袼볯閼볯隼뷯螽胣邼볯邼볯颼뷯趽뷯貽胣醼뷥辇볯꺁苣꾂菣궃菣뾂菣袼볯趽볯覼룤뚺뛦ꮁ胣꒮룦ꞁ菣ꪃ苣膃菣ꊂ菣뎃볯鞼볯鎼뷯螽胣邼볯邼볯銼뷯趽뷯貽胣醼볯閼뷥辇볯銂胣骶臣ꚁ苣閃苣讃菣鮃苣鮃菣ꮃ苣뢂菣袼볯醼볯鞼볎볯膀볯躼볯閼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼苣ꂊ臣膀迥鲿觧銂볯邼駦鎖鋦貋臣龁胣趏뿥ꦉ苣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃臣貸蟩鞁胣閼볯꺼뷯ꢼ볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯뒰뫦늶볯ꞁ볯麛듦蒵臣膀ꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣ꞁ蓨뒰臣膀鳧목臣莿룧鞁臣膀믩늉닦뚊觧銂뻥龁胣릲諧ꦉ苣ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ볯醼뷯겼볯ꮁ뫦ꎧ臣膀볯邼蓢ꮁ볯芙雩ꂊ蛧鞁臣芀迥鲿觧銂蛥뒍臣ꚁ胣莼볯銼볯鎼苣ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ룤뚺뛦ꢁ臣ꚁ뻥膀臣貂苣뒛臣꾁닧붣臣骁臣뾽铧鞁臣芀껥ꢅ믨隌臣꺻껥鞁臣芀볯ꎼ볯뎼볯鞃菣袃苣ꮃ볯覼볯趽볯骽볯鎼볯躼볯뮼볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣鶿賦芙雩鶼볯躼볯颼裥芀㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖 릂菣莃菣銼胣袼볯뎼볯鎼볯覼裢閼裢袼뷯袼볯늼볯鎼볯貼볯뎼볯隼볯覼裢隼裢뮼볯銼볯貼볯ꖼ볯銈볯銈뷯袼볯늼볯钼볯貼볯늼볯鞼볯覼裢鞼裢뮼볯ꮂ菣邃菣ꒂ菣ꊂ菣躃볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯貼볯銈苣ꪂ苣떂苣钃菣뮼볯躼볯붼苣꾂苣��볯銈苣ꮃ뷯銈볯銈菣膃菣骃菣뾂裢銼볯钼裢뢂苣뎃裢醼裢ꒂ菣붼裢銼볯閼裢뢂菣膃菣蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뎃裢鎼裢ꒂ菣鶽苣龃菣覼裢閼裢ꪂ苣붂菣뎃苣銈볯銈苣뎃裢銼裢ꒂ菣ꊂ苣蚃菣袃볯莼볯銼볯醼볯꺁郥邈胣莼볯銼볯鎼볯醼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯銼볯趽뷯辽뷯膀볯鎽蟩覼臣ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ볯邼볯閼뷯겼볯궸뫦늶臣膀껥ꦸ臣꺼볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵袼菣뾂菣벃菣궸볯궼胣鎼볯躼볯캓겼胣邼볯銼볯趽뷯辽뷯膀볯邼뷥辇볯銂諥袁胣趏뿥ꦉ苣鎼볯蚈雩릒详鞁臣芀迥鲿觧銂뿦꺸臣膀볯궼볯꾼臣貸蟩鞁胣蚀鯧꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯릖돦ꆼ볯ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣莼볯銼볯醼苣붙觨몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣躏蟩骼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯醼볯趽뷯辽뷯膀볯醼볯芀䍌卍⠠菣궃菣뎂菣䒫㨩洠稯㔠〵㘮嬠⭍嵈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰‬뿤膌駦鎖‽⸰㈷裥⺆㰠畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前⠠〴‰䡍ⱺ䐠卍ⵏ㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵⤾戼㹲츊₴⸷㤷⠠Ɽ䨠㴠㠠㈮䠠ⱺㄠ䠠Ⱙ㘠㐮ⴱ⸶㔲⠠Ɑ㈠䠠Ⱙ㘠ㄮ㰱牢ਾ搨‬⁊‽ㄱ㜮䠠ⱺㄠ䠠Ⱙ㘠〮ⴲ⸵㐹⠠Ɑㄠ䠠Ⱙ㔠㠮‷搨Ɽ䨠㴠ㄠ⸱誁苣뎁⸷‴穈‬‱⥈‬⸵㐶⠠摤‬⁊‽㘱〮臣袂臣㖳㤮䠠ⱺㄠ戼㹲䠊Ⱙ㔠㔮ⴷ⸵〵⠠Ɑㄠ䠠Ⱙ㔠㐮‶戨⁲ⱳㄠ䠠Ⱙ㔠〮‱搨‬⁊‽⸵‹穈‬‱⥈‬⸴㈳㐭㈮㰳牢ਾ洨‬‱⥈‬⸳㠸㌭㜮‷洨‬‱⥈‬⸳〷㌭㘮‰洨‬′⥈‬⸳㔵㌭㐮‶洨‬‱⥈‬⸳㔲㌭〮㰴牢ਾ洨‬″⥈‬⸲㔷⠠Ɽ䨠㴠㔠ㄮ䠠ⱺㄠ䠠Ⱙ㈠㘮‰搨‬⁊‽⸵‱穈‬‱⥈‬⸲㔳㈭ㄮ″洨‬㰲牢ਾ⥈‬⸱㠹⠠ⱳ㌠䠠Ⱙㄠ㠮ⴸ⸱㤵⠠Ɑ㠠䠠Ⱙㄠ㐮ⴶ⸱㜳⠠Ɑㄠ䠠Ⱙㄠ㈮‵搨‬⁊‽⸶′穈㰬牢ਾ″⥈‬⸱㜰⠠Ɽ䨠㴠㘠㈮䠠ⱺ㌠䠠Ⱙ〠㤮‵搨‬⁊‽⸷‰穈‬″⥈ਮ䐼噉邀볯隼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†苣蚃菣鞃볯芀볯銼볯貼볯몼볯銈볯銈뷯뮼볯銼볯貼볯늼볯閼볯貼볯뎼볯銈볯銈뷯袼볯ꖼ볯钼볯覼裢閼裢뮼볯鎼볯貼볯늼볯閼볯貼볯뎼볯銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈뷯뮼볯鞃菣钃菣ꮂ菣邃菣ꒂ菣覼苣龃菣붼菣膃菣鶽裢醼볯隼裢뢂苣궂苣릂菣궃볯銼볯閼볯ꪂ苣뾂裢閼裢ꒂ菣붼裢鎼裢ꆃ菣ꮃ菣뎃苣銈볯貼볯銈苣ꢂ菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣袃菣銃菣궃裢銼볯銈菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ菣躃뷯銈볯銈苣궂苣骃菣뾂裢鎼裢ꢂ菣銈볯銈苣ꮃ苣뮂菣벃菣袼볯ꊼ볯钼볯覼臣袐裦芀볯ꊼ볯钼볯袼볯趽뷯膀볯躼볯銼뷯趽뷯貽胣醼뷥辇볯꺁苣뮂菣讃菣ꪃ菣袼볯躼볯趽볯覼룤뚺뛦ꮁ胣꒮룦ꞁ뷯銈菣궃菣ꮃ苣龃菣袼볯캗겼胣邼볯邼볯閼뷯趽뷯貽胣閼뷥辇볯銂諥袁胣趏뿥ꦉ苣醼볯蚈雩릒详鞁臣芀迥鲿觧銂볯궼볯꾼볯邼볯鞼뷯貽볯ꞁ룥袇臣膀鳧목臣莿룧鞁胣蚀鯧꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯릖돦ꆼ��ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣莼볯銼볯銼苣붙觨몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣躏蟩骼볯趽뷯膀볯躼볯醼볯趽뷯辽뷯膀볯邼볯芀䍌卍⠠菣궃菣뎂菣䒫㨩洠稯㔠㈹㜮嬠⭍嵈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰‬뿤膌駦鎖‽⸰〸裥⺆㰠畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前⠠〵‰䡍ⱺ䐠卍ⵏ㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵⤾戼㹲츊₴⸷〸猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鲀⼼畳㹰⠠Ɽ䨠㴠㠠ㄮ戼㹲䠊ⱺㄠ䠠Ⱙ㘠㐮ⴱ⸶㈳⠠Ɑㄠ䠠Ⱙ㘠㈮‸搨‬⁊‽㘱〮䠠ⱺㄠ䠠Ⱙ㘠ㄮ‱搨‬⁊‽ㄱ㜮䠠ⱺ戼㹲ㄊ䠠Ⱙ†⸶〰㔭㤮″洨‬‱⥈‬⸵ㄹ㔭㠮‱洨‬′⥈‬⸵㈶⠠摤‬⁊‽㘱〮臣袂臣㖳㘮䠠ⱺㄠ䠠Ⱙ㔠㔮ⴴ⸵㘴⠠Ɑㄠ䠠Ⱙ㔠〮′搨‬⁊‽⸵‶穈‬‱⥈㰬牢ਾ⸴ㄳ㐭㈮‵洨‬‱⥈‬⸳㘸㌭㜮‷洨‬‱⥈‬⸳㤶㌭㔮‹洨‬′⥈‬⸳㌵㌭㐮‵洨‬‱⥈㰬牢ਾ⸳㘲㌭〮‸洨‬″⥈‬⸲㜹㈭㠮‸洨‬′⥈‬⸲㔷⠠Ɽ䨠㴠㔠ㄮ䠠ⱺㄠ䠠Ⱙ㈠㘮‰搨‬⁊㰽牢ਾ⸵‱穈‬‱⥈‬⸲㔳㈭ㄮ‵洨‬′⥈‬⸱㠹⠠ⱳ㌠䠠Ⱙㄠ㠮ⴸ⸱㔷⠠Ɑ㌠䠠Ⱙㄠ㜮ⴳ⸱〶戼㹲⠊Ɑ㐠䠠Ⱙㄠ㐮ⴴ⸱〳⠠Ɑ㌠䠠Ⱙㄠ㈮‵搨‬⁊‽⸶‶穈‬″⥈‬⸱㜰⠠Ɽ䨠㴠㘠㐮䠠ⱺ㌠戼㹲䠊Ⱙ〠㤮‵搨‬⁊‽⸷″穈‬″⥈‬⸰㈸⠠ꛨ讁臣璑‬⁊‽⸷″穈㰬牢ਾ″⥈ਮ䐼噉邀볯隼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ볯龮雦设볯莼볯醼볯㲉牢ਾ볯銼볯貼볯몼볯銈볯銈뷯뮼볯銼볯貼볯늼볯閼볯貼볯뎼볯銈볯銈뷯袼볯ꖼ볯钼볯覼裢閼裢뮼볯鎼볯貼볯늼볯閼볯貼볯뎼볯銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈뷯뮼볯鮽볯袼볯늼볯銈볯銈볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ苣릂菣閃苣讃菣覼菣궃菣ꮃ볯ꪂ苣랂뷯ꮂ菣鲃菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯ꆃ菣ꮃ뷯銈볯貼볯銈苣ꪂ苣떂苣钃菣뮼볯躼볯붼苣꾂苣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣骃菣뾂裢銼볯钼裢뢂苣뎃裢醼裢ꒂ菣鶽裢銼볯閼裢뢂菣膃菣蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뎃裢鎼裢ꒂ菣붼苣龃菣鶽裢閼裢ꪂ苣붂菣뎃苣銈볯銈苣뎃裢銼裢ꒂ菣ꊂ苣蚃菣袃볯莼볯銼볯钼볯꺁ꫨ붣胣ં䐼噉邀볯隼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥醼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔱㌵〵㐰琮晩㸢〲㔱㌵〵㐰琮晩ꃂ〰㄰㠳⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†苣蚃菣鞃볯芀볯銼볯貼볯몼볯銈볯銈뷯뮼볯銼볯貼볯늼볯閼볯貼볯뎼볯銈볯銈뷯袼볯ꖼ볯钼볯覼裢閼裢뮼볯鎼볯貼볯늼볯閼볯貼볯뎼볯銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈뷯뮼볯鮽볯袼볯늼볯銈볯銈볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ苣릂菣閃苣讃菣覼菣궃菣ꮃ볯ꪂ苣랂뷯ꮂ菣鲃菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯ꆃ菣ꮃ뷯銈볯貼볯銈苣ꪂ苣떂苣钃菣뮼볯躼볯붼苣꾂苣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣骃菣뾂裢銼볯钼裢뢂苣뎃裢醼裢ꒂ菣鶽裢銼볯閼裢뢂菣膃菣蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뎃裢鎼裢ꒂ菣붼苣龃菣鶽裢閼裢ꪂ苣붂菣뎃苣銈볯銈苣뎃裢銼裢ꒂ菣ꊂ苣蚃菣袃볯莼볯銼볯钼볯꺁郥邈胣莼볯醼볯鞼볯颼볯銼뷯螽胣邼볯邼볯钼뷯趽뷯貽��醼뷥辇볯꺁苣꾂菣궃菣뾂菣袼볯躼볯趽볯覼룤뚺뛦ꮁ胣꒮룦ꞁ菣ꪃ苣膃菣ꊂ菣뎃볯醼볯躼볯캓겼胣邼볯邼볯颼뷯趽뷯貽胣隼볯鎼뷥辇볯銂胣骶臣ꚁ苣꾂菣궃菣뾂菣袼볯躼볯趽볯覼룤꺁볯ꊼ볯銼볯袼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯銼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼苣ꂊ臣膀迥鲿觧銂볯邼裥鎖鋦貋臣龁胣钼裢꺼볯꺼裢뢂菣膃菣ꊂ菣躃菣ꪃ苣뎃볯醼뷯螽胣邼볯邼볯颼뷯趽뷯貽胣邼볯隼뷥辇볯銂諥袁胣趏뿥ꦉ苣銼駦鎖鋦貋臣龁胣趏뿥ꦉ苣莿룧鞁胣꒼볯뎼볯袼볯邼볯閽볯覼臣뚺꟨鞁胣蚀鯧꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯릖돦ꆼ볯ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣莼볯銼볯钼苣붙觨몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣躏蟩骼볯趽뷯膀볯躼볯邼볯趽뷯辽뷯膀볯邼볯芀䍌卍⠠菣궃菣뎂菣䒫㨩洠稯㜠㐳㌮″䵛䠫㱝畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵ⰾ戼㹲鶿賦芙雩㶓〠㤮蚈‮猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎㱒牢ਾ㔨〰䴠穈‬䵄体搭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢 듎㠠㐮ⴶ⸸〴⠠Ɑㄠ䠠Ⱙ戼㹲㜊㠮ⴵ⸷㘷⠠Ɑ㈠䠠Ⱙ㜠㌮ⴶ⸷㤲⠠Ɑㄠ䠠Ⱙ㜠㈮ⴶ⸷〲⠠Ɑㄠ䠠Ⱙ㘠㐮ⴱ⸶㈳⠠Ɑㄠ䠠Ⱙ戼㹲㘊㈮‵搨‬⁊‽㔱㠮䠠ⱺㄠ䠠Ⱙ㘠ㄮ‱搨‬⁊‽ㄱ㘮䠠ⱺㄠ䠠Ⱙ㔠㠮‷搨Ɽ䨠㴠ㄠ⸱誁苣뎁⸷‶穈‬‱⥈‬⸵ㄶ⠠摤‬⁊‽㔱㠮臣袂臣㚳〮䠠ⱺㄠ戼㹲䠊Ⱙ㔠㔮ⴰ⸵㌴⠠Ɑㄠ䠠Ⱙ㐠㤮‸搨‬⁊‽⸶′穈‬‱⥈‬⸴㤲㐭㈮′洨‬‱⥈㰬牢ਾ⸴〱㐭〮″洨‬‱⥈‬⸴㄰㌭㠮‵洨‬′⥈‬⸳㜶㌭㔮‷洨‬′⥈‬⸳㈵㌭㐮‴洨‬‱⥈㰬牢ਾ⸳㠲㌭㈮‱洨‬‱⥈‬⸳㈰㈭㤮″洨‬‱⥈‬⸲㘷⠠Ɽ䨠㴠㔠ㄮ䠠ⱺㄠ䠠Ⱙ㈠㔮‷搨‬⁊㰽牢ਾ⸵‱穈‬‱⥈‬⸲㐳㈭ㄮ″洨‬′⥈‬⸱㠹⠠ⱳ㌠䠠Ⱙㄠ㠮ⴵ⸱㌵⠠Ɑ㤠䠠Ⱙㄠ㈮ⴸ⸱〲戼㹲⠊Ɑ㘠䠠Ⱙㄠ〮‵搨‬⁊‽⸶′穈‬″⥈‬⸰㌹⠠Ɽ䨠㴠㜠㌮䠠ⱺ㌠䠠⸩㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖袼껥붖뻤ꆼ볯颼볯覼戼㹲꺼裢袼볯钼裢隃菣ꊃ裢銼볯銈苣궂苣銈볯貼볯貼볯邼볯醼볯貼볯隼볯醼볯銈菣궂苣ꪂ苣떂裢銼볯銈苣뚂菣袃菣뎂苣뎃裢醼裢ꪂ苣ꮃ볯銈볯銈菣ꪃ菣銈볯銈뷯钼裢뮼볯鮽볯銼裢袼뷯뮼볯鎼볯貼볯뎼볯鞼볯貼볯늼볯銈볯銈뷯袼볯ꖼ볯鎼볯覼裢閼裢뮼볯銼볯貼볯뎼볯閼볯貼볯늼볯銈볯銈뷯뮼볯銼볯貼볯뎼볯銈볯銈볯ꊂ苣膃菣ꪂ苣랂볯骃菣뾂裢銼裢ꢂ菣ꒂ菣붼苣龃菣鶽裢鎼볯隼裢뢂菣膃菣蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뎃裢銼裢ꒂ菣붼裢鎼裢ꆃ菣ꮃ菣뎃苣銈볯貼볯銈苣ꢂ菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯貼볯銈苣ꪂ苣떂苣钃菣뮼볯躼볯붼苣꾂苣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ苣膃菣鶽苣龃菣覼苣膃菣붼苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ뷯ꪂ苣랂볯ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣鶽裢꺼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼⼼畳㹰裢ꮂ菣邃菣ꒂ菣銈볯銈苣ꮃ菣膃菣ꊂ菣覃볯莼볯銼볯閼볯꺁ꫨ붣胣ં䐼噉邀볯隼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉��邀賥醼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔱㌵〵㐰琮晩㸢〲㔱㌵〵㐰琮晩ꃂ〰㄰㤳⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†苣蚃菣鞃볯芀뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯銈菣覃菣궂苣銈볯貼볯貼볯貼볯銼볯醼볯貼볯颼裢颃苣떂苣궂苣颃菣ꒂ苣떂菣銈볯醼裢ꪂ苣벃菣袼볯ꊼ볯钼볯覼臣袐裦芀볯貼볯貼볯貼볯銼볯醼볯銈菣뎃苣ꪂ苣떂菣鞃苣螃苣뎃裢醼볯醼볯銈苣ꪂ菣ꮃ볯銼볯螽胣颼볯躼볯趽뷯辽뷯膀볯鎽蟩覼胣钽뷯銽뷯銈菣膃菣鞃菣醃裢銼裢ꢂ菣ꢂ菣袃볯醼볯躼볯螽胣颼볯躼볯趽뷯辽뷯膀볯鎽蟩覼臣袂臣馃菣뢂菣袃菣ꆃ菣ꮃ苣뎃菣讃苣ꂃ菣覃菣궂苣覃볯銼볯閼뷯겼볯꺁럦袐觧銂胣閼볯莄臣芵ꓥ릒详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂藩뢅苣膃菣骼苣꾂菣궃菣뾂菣袼볯薼胣醼볯薼볯ꞁ뫦몇臣讂苣ꪃ苣늂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀볯ꊼ볯钼볯袼볯躼볯鎼뷯膀볯閼볯鞼볯覼苣蒻觨릲諧ꦉ臣鞁臣鞾臣芀㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 릂菣莃菣銼胣钽뷯銽뷯銈菣膃菣醼裢鮽볯袼볯銈菣膃菣閃苣讃菣覼苣ꮃ菣讃菣붼苣궂苣鶽裢鎼볯隼볯馼볯醼볯貼볯閼볯醼볯銈菣궂苣ꪂ苣떂菣뎃苣뎂苣뎃裢銼볯銈苣ꢂ菣袃볯莼볯銼볯鞼볯꺁郥邈胣莼볯銼볯隼볯馼볯隼볯螽胣銼볯躼볯趽뷯辽뷯膀볯鎽蟩覼臣袂臣袃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣袼볯躼볯隼뷯膀볯閼볯銼뷯趽뷯貽胣醼볯閼뷥辇볯꺁苣꾂菣궃菣뾂菣袼볯閼볯趽볯覼룤뚺뛦ꮁ胣邼蓢ꞁ볯銈菣膃菣馃菣벂菣릂菣鮃菣ꮃ苣궃菣覃볯隼볯隼볯螽胣鎼볯躼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼苣ꂊ臣膀뫦늶苣꒮룦ꞁ뗧鲤鋦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣꺼뷯ꢼ볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢냦뚺뛦袼볯閼볯趽볯覼臣鞴뗦鞁胣뒰鯧銂藩뢅苣膃菣袼볯邼볯趽볯쎬鎼볯ꞁ蛥ꚺ諦몇臣龁胣袐苣鮁臣覜ꧦ꒱苣ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ臣놄냦鞁胣龜ꧧꞁ뿦꺸臣膀껦馕觧銂菣뾂菣벃菣骼苣꾂菣궃菣뾂菣袼볯躼볯薼胣邼볯颼볯覼臣뚺蟥馁苣랂菣ꮂ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀볯ꊼ볯钼볯袼볯躼볯醼뷯膀볯馼볯鞼볯覼苣蒻觨릲諧ꦉ臣鞁臣鞾臣芀㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 릂菣莃菣鎼胣钽뷯銽뷯銈菣膃菣醼裢ꊂ苣覃裢鎼볯隼볯馼볯醼볯貼볯閼볯醼볯銈菣궂苣ꪂ苣떂菣뎃苣뎂苣뎃裢銼볯銈苣ꢂ菣袃볯莼볯銼볯颼볯꺁郥邈胣莼볯銼볯鞼볯醼볯躼볯螽胣銼볯躼볯趽뷯辽뷯膀볯鎽蟩覼臣ꊂ苣袃菣込냦袼볯閼볯趽볯込볯閼볯趽볯覼룤뚺뛦ꮁ胣ꊂ苣隌菣袃菣Ꚃ菣袼볯躼볯邼뷯膀볯馼볯銼뷯趽뷯貽胣銼볯醼뷥辇볯誁苣뎁菣Ꚃ賥誃菣ꪃ苣ꂃ볯隼볯醼뷯��胣鎼볯钼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯閼뷥辇볯銂諥袁胣趏뿥ꦉ苣蒂뗦뚊藦ꞁ뗧鲤鋦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯醼볯邼뷯겼韃볯覼臣붊蟥鞁胣覜ꧦ뢛苣龜ꧧꞁ뿦꺸臣龁胣议闧ꦉ苣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯뎟닦ꢂ菣蚃菣袼볯銼胣鎼볯薼볯ꞁ뫦몇臣讂苣ꪃ苣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣莼볯銼볯颼볯颼볯鎼볯螽胣颼볯躼볯薼볯銂믩늉닦뚊觧ꢁ臣ꚁ뻥龁胣ં䐼噉邀볯隼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†苣蚃菣鞃볯芀뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯銈苣龃菣銈볯貼볯貼볯貼볯銼볯醼볯貼볯颼裢颃苣떂苣궂苣颃菣ꒂ苣떂菣銈볯醼裢ꪂ苣벃菣袼볯ꊼ볯钼볯覼臣袐裦芀볯ꊼ볯钼볯袼볯躼볯邼뷯膀볯馼볯醼뷯趽뷯貽胣醼뷥辇볯誁苣뎁볯蒽볯ꎼ볯醼볯邼뷯覼臣ꆃ苣躃菣ꮃ룤뢇뿦늶苣膀냦ꂴꋩ릈룤꒮룦ꞁ뗧鲤鋦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣뺿臩鞁胣뺿뛦銂鳧목臣莿룧鞁臣膀볯ꊼ볯钼볯袼볯躼볯邼뷯膀볯邼볯薼볯銂믩늉닦뚊觧ꢁ臣ꚁ뻥膀臣貂苣ꆬ臣릂菣莃菣ꮁ鯧ꖎ뷤ꢔ臣龁胣ં䐼噉邀볯隼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†苣蚃菣鞃볯芀뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯銈菣궃菣銈볯銈苣궂苣銈볯貼볯貼볯銼볯醼볯貼볯颼볯銼볯銈菣궂苣ꪂ苣떂裢鎼裢ꊂ苣蚃菣ꦃ苣떂菣銈볯钼裢ꪂ苣벃菣袼볯ꊼ볯閼볯覼臣袐裦芀볯ꊼ볯钼볯袼볯躼볯邼뷯膀볯钼볯醼뷯趽뷯貽胣醼뷥辇볯꺁苣꾂菣궃菣뾂菣袼볯邼볯趽볯覼룤뚺뛦ꮁ胣邼蓢ꞁ볯貼볯銈苣ꒂ苣鞃菣钃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣袼볯躼볯邼뷯膀볯銼볯隼뷯趽뷯貽胣鎼뷥辇볯誁苣뎁菣궃菣ꊂ苣膃菣隃菣龃菣袼볯躼볯钼뷯膀볯醼볯鎼뷯趽뷯貽胣醼볯閼뷥辇볯銂諥袁胣趏뿥ꦉ苣邼蓢ꞁ볯閼裥鎖鋦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣莿룧뺹鯥鞁胣议闧ꦉ苣ꆃ苣躃菣ꮃ볯뢂苣궃菣ꆃ苣뎃볯邼볯閼胣邼볯颼볯覼臣뚺蟥馁苣랂菣ꮂ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀볯ꊼ볯閼볯袼볯躼볯邼뷯膀볯馼볯鎼볯覼苣蒻觨몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣ં䐼噉邀볯隼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†苣蚃菣鞃볯芀볯銈菣궃菣銈볯銈苣궂苣銈볯貼볯貼볯銼볯醼볯貼볯颼볯銼볯銈菣궂苣ꪂ苣떂裢鎼裢ꊂ苣蚃菣ꦃ苣떂菣銈볯钼裢뢅볯莼볯銼볯醼볯꺁郥邈胣莼볯銼볯邼볯閼볯銼볯螽胣馼볯颼볯趽뷯辽뷯膀볯鎽蟩覼臣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃볯醼볯邼뷯겼볯궸뫦늶臣膀볯莄臣袃菣閃菣ꪂ菣ꊅ藩袼볯邼볯趽볯覼苣ꂊ臣膀뫦늶苣꒮룦ꞁ볯芙雩릒详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂鳧목臣莿룧鞁臣膀볯ꊼ볯閼볯袼볯躼볯邼뷯膀볯邼볯薼볯銂믩늉닦뚊觧ꢁ臣ꚁ뻥龁胣ં䐼噉邀볯隼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†苣蚃菣鞃볯芀菣��뎃苣閃菣ꪂ菣閃苣讃菣醼裢隃菣ꊃ裢銼裢ꪂ苣붂裢隼볯馼볯醼볯貼볯閼볯醼볯貼볯醼裢颃苣떂苣궂苣銈볯銈苣뚂菣袃菣뎂苣뎃裢銼볯銈苣ꢂ菣袃볯莼볯銼볯銼볯꺁郥邈胣莼볯銼볯醼볯钼볯隼볯螽胣馼볯颼볯趽뷯辽뷯膀볯鎽蟩覼臣袂臣骃菣뾂菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ菣ꪃ菣ꮃ苣궃苣뮂菣벃菣袼볯躼볯銼뷯膀볯钼볯鞼뷯趽뷯貽胣醼볯閼뷥辇볯꺁苣꾂菣궃菣뾂菣袼볯閼볯趽볯覼룤뚺뛦ꮁ胣邼蓢ꞁ菣ꪃ苣뎃볯钼볯隼볯螽胣馼볯颼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼苣뒻룤뮷諥鞁胣뚺뛦銂볯邼裥鎖鋦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣銼볯₭ꢼ볯貽볯醼볯邼뷯겼韃볯覼臣鞴뗦鞁胣뒰鯧銂苣꾂菣궃菣뾂菣袼볯閼볯趽볯쎬銼볯ꞁ諦몇臣龁胣袐苣鮁臣覜ꧦ꒱苣ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ臣놄냦鞁胣龜ꧧꞁ뿦꺸臣膀껦馕觧銂菣뾂菣벃菣骼苣꾂菣궃菣뾂菣袼볯躼볯鲀볯薼볯ꞁ뫦몇臣讂苣ꪃ苣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ믩늉닦뚊觧銂뻥膀臣貂苣蚈迥銈볯낼볯ꎼ臣袂苣뒛臣뺲ꏨ鞁臣膀볯ꊼ볯閼볯袼볯躼볯邼뷯膀볯馼볯醼볯覼苣蒻觨릲諧ꦉ臣鞁臣鞾臣芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒㐨〰䴠穈‬䑃汃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢 듎㜠〮‶戨Ⱳㄠ䠠Ⱙ㌠㠮‹洨‬‴⥈‬⸳㤶㌭㔮‹洨‬㈲䠠Ⱙ㌠㔮‸洨‬′⥈㰬牢ਾ⸲㘹⠠Ɑ㈠䠠⸩㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 릂菣莃菣颼胣꺼裢뮼볯馼볯銈菣ꮃ苣것菣銈볯銈苣ꮃ菣袃苣랂볯ꮂ菣鲃菣ꮃ볯銈볯銈菣ꪃ菣銈볯銈뷯钼裢뮼볯鮽볯銼裢袼뷯뮼볯鎼볯貼볯뎼볯鞼볯貼볯늼볯銈볯銈뷯袼볯ꖼ볯鎼볯覼裢閼裢뮼볯銼볯貼볯뎼볯閼볯貼볯늼볯銈볯銈뷯뮼볯銼볯貼볯뎼볯銈볯銈볯ꊂ苣膃菣ꪂ苣랂볯骃菣뾂裢銼裢ꢂ菣ꒂ菣붼苣龃菣鶽裢鎼볯隼裢뢂菣膃菣蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뎃裢銼裢ꒂ菣붼裢鎼裢ꆃ菣ꮃ菣뎃苣銈볯貼볯銈苣ꢂ菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯貼볯銈苣ꪂ苣떂苣钃菣뮼볯躼볯붼苣꾂苣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ苣膃菣鶽苣龃菣覼苣膃菣붼苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ뷯ꪂ苣랂볯ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣鶽裢꺼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼⼼畳㹰裢ꮂ菣邃菣ꒂ菣銈볯銈苣ꮃ菣膃菣ꊂ菣覃볯莼볯銼볯鎼볯꺁郥邈胣莼볯閼볯袼볯颼볯閼뷯螽胣邼볯邼볯銼뷯趽뷯貽胣醼뷥辇볯꺁볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꊂ菣覃볯邼볯颼뷯겼볯궸뫦늶臣膀껥ꦸ臣꺼볯꺼裢뢂苣붂菣궃菣ꮃ苣膃菣ꊂ菣뎃볯銼볯躼볯캕겼胣邼볯醼볯颼뷯趽뷯貽胣钼뷥辇볯銂胣骶臣ꚁ볯銈볯袼볯ꢼ裢閃菣ꪂ菣뎃裢馼裢ꒂ菣ꆃ菣궂苣覼苣ꮃ菣讃菣붼裢겼裢邃菣��ꮃ裢꺼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼⼼畳㹰裢ꮂ菣邃菣ꒂ菣銈볯銈볯钼裢袼뷯뮼볯钼裢讃菣궃菣Ꞃ菣궂苣覼苣ꮃ菣讃菣붼苣궂苣鶽菣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈苣ꮃ菣膃菣ꊂ菣覃볯銼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯鎼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼苣ꂊ臣膀迥鲿觧銂볯邼裥鎖鋦貋臣龁胣뒛臣꺼裢뮼볯馼볯銈菣ꮃ苣것菣銈볯銈苣ꮃ菣袃苣랂볯ꮂ菣鲃菣ꮃ볯銈볯銈菣ꪃ菣銈볯㲮畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲕猯灵銈苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ裢꺼裢뮼볯銈볯鮽볯袼볯銈菣袃菣閃苣躃苣랂볯ꮂ菣鲃菣ꮃ볯ꪂ苣랂뷯ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣붼裢겼裢ꪂ菣讃菣뎃苣龃菣袼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯邼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼苣ꂊ臣膀迥鲿觧銂鯦ꮁ볯邼裥鎖鋦貋臣龁胣趏뿥ꦉ苣蚀鯧꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯릖돦ꆼ볯ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣莼볯銼볯鎼苣붙觨몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣躏蟩骼볯鎼볯醼뷯螽胣邼볯邼볯醼뷯趽뷯貽胣鎼볯薼胣겼볯궼볯袼菣궃菣뎂菣꒼볯骼뷯込뷯醼볯邼볯躼볯뮼볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣鶿賦芙雩鶼볯躼볯醼裥芀㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 릂菣莃菣馼胣겼裢邃菣ꮃ裢꺼裢鮽볯銈볯袼뷯뮼볯銈볯鮽볯袼볯늼볯閼볯貼볯늼볯颼볯覼裢鞼裢鮽볯醼볯貼볯ꖼ볯銈볯銈볯袼볯뎼볯鎼볯貼볯늼볯隼볯覼裢閼裢鮽볯袼볯몼볯钼볯覼裢钼裢袼苣뮂菣ꮃ苣궂苣覼菣뎃苣銈볯銈苣躃苣ꮃ볯ꊂ菣躃뷯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣袃菣銃菣궃裢銼볯銈菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣骃菣뾂裢醼볯鎼裢뢂苣뎃裢醼裢ꒂ菣鶽裢颼裢銃菣궃苣랂裢醼볯隼裢뢂苣궂苣릂菣궃볯銼볯閼볯ꪂ苣뾂裢閼裢ꒂ菣붼苣뮂菣ꮃ뷯ꊂ菣躃볯ꢂ菣ꮃ볯ꮂ菣邃菣ꒂ菣鶽苣궂苣覼菣膃菣붼菣Ꞃ菣ꮃ뷯銈볯㲮畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲕猯灵銈苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ裢겼裢ꪂ菣讃菣뎃苣龃菣袼볯ꊼ볯閼볯覼臣袐裦芀賥袐觧莼볯钼볯꺁ꫨ붣臣ꚁ꣨覼臣龁触蚠苣ꢔ臣ꚁ胣莼볯銼볯鎼볯醼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯醼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼臣袂臣钃菣ꪃ苣뎃볯颼볯鞼뷯螽볯邼볯銼볯趽뷯辽뷯膀볯邼볯邼뷥辇볯讁苣膀꣦財賥袐觧銂迥螎볯隼볯ꞁꫨ붣臣龁胣겼볯궼볯袼菣궃菣뎂菣꒼볯骼뷯込뷯馼볯钼볯邼볯궼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵膀뿤膌駦鎖볯邼볯隼볯蚈胣ં䐼噉邀볯隼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†苣蚃菣鞃볯邼胣꺼裢袼볯钼裢隃菣ꊃ裢銼볯銈苣궂苣銈볯貼볯貼볯邼볯醼볯貼볯隼볯醼볯銈菣궂苣ꪂ苣떂裢銼볯銈苣뚂菣袃菣뎂苣뎃裢醼裢ꪂ苣ꮃ볯銈볯銈��ꪃ菣銈볯銈뷯钼裢뮼볯鮽볯銼裢袼뷯뮼볯鎼볯貼볯뎼볯鞼볯貼볯늼볯銈볯銈뷯袼볯ꖼ볯鎼볯覼裢閼裢뮼볯銼볯貼볯뎼볯閼볯貼볯늼볯銈볯銈뷯뮼볯銼볯貼볯뎼볯銈볯銈볯ꊂ苣膃菣ꪂ苣랂볯骃菣뾂裢銼裢ꢂ菣ꒂ菣붼苣龃菣鶽裢鎼볯隼裢뢂菣膃菣蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뎃裢銼裢ꒂ菣붼裢鎼裢ꆃ菣ꮃ菣뎃苣銈볯貼볯銈苣ꢂ菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯貼볯銈苣ꪂ苣떂苣钃菣뮼볯躼볯붼苣꾂苣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ苣膃菣鶽苣龃菣覼苣膃菣붼苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ뷯ꪂ苣랂볯ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣鶽裢꺼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼⼼畳㹰裢ꮂ菣邃菣ꒂ菣銈볯銈苣ꮃ菣膃菣ꊂ菣覃볯莼볯銼볯閼볯꺁郥邈胣莼볯銼볯钼볯颼볯銼뷯螽胣邼볯邼볯颼뷯趽뷯貽胣醼뷥辇볯꺁볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꊂ菣覃볯邼볯醼볯趽볯覼룤뚺뛦ꮁ胣꒮룦ꞁ볯貼볯銈苣ꒂ苣鞃菣钃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣袼볯躼볯캗겼胣邼볯邼볯銼뷯趽뷯貽胣钼뷥辇볯銂胣骶臣ꚁ볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꊂ菣覃볯邼볯鎼뷯겼볯궸臣莼볯銼볯銼볯鞼볯閼뷯螽胣邼볯邼볯銼뷯趽뷯貽胣醼볯閼뷥辇볯銂諥袁胣趏뿥ꦉ苣꒮룦ꞁ볯邼裥鎖鋦貋臣龁胣趏뿥ꦉ苣蚀鯧꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯릖돦ꆼ볯ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣莼볯銼볯閼苣붙觨몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣躏蟩骼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯邼볯颼뷯趽뷯貽胣钼볯薼胣䲂䵃⁓鞃菣袃苣ꮃ⥄›⽭⁺㐱〴㜮′䵛䠫㱝畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵ⰾ戼㹲鶿賦芙雩㶓〠㜮蚈‮猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎㱒牢ਾ㔨〰䴠穈‬䵄体搭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢 듎㤠㤮‸猨‬‱⥈㰬牢ਾ⸸㠳㠭㈮‸洨‬‱⥈‬⸸㜱㠭〮‷洨‬‱⥈‬⸷㘹㜭㤮‰洨‬‱⥈‬⸷〹㜭㠮‴洨‬‱⥈㰬牢ਾ⸷㌸㜭㜮‶洨‬‱⥈‬⸷㐶㜭㔮‴洨‬′⥈‬⸷㈳㜭㈮″洨‬′⥈‬⸷ㄲ㜭ㄮ′洨‬‱⥈㰬牢ਾ⸶ㄴ㘭㌮′洨‬‱⥈‬⸶㠲⠠Ɽ䨠㴠ㄠ⸵‸穈‬‱⥈‬⸶ㄱ⠠摤‬⁊‽ㄱ㜮臣袂臣ㆳ㈮䠠ⱺㄠ䠠Ⱙ㘠〮ⴲ⸵㐹⠠Ɑㄠ䠠Ⱙ㔠㠮‷搨Ɽ䨠㴠ㄠ⸱誁苣뎁⸷‶穈‬‱⥈‬⸵〶⠠摤‬⁊‽㔱㠮臣袂臣㖳㘮䠠ⱺㄠ戼㹲䠊Ⱙ㔠㔮ⴶ⸵㘴⠠Ɑㄠ䠠Ⱙ㔠㐮‱猨‬′⥈‬⸵㌰⠠Ɽ䨠㴠㔠㘮䠠ⱺㄠ䠠Ⱙ㐠㤮″猨‬㰲牢ਾ⥈‬⸴ㄴ㐭㌮‴洨‬‱⥈‬⸴㤲㐭ㄮ‸洨‬′⥈‬⸳㔸⠠ⱳ㈠䠠Ⱙ㌠㘮ⴹ⸳㔵⠠Ɑ㐠䠠Ⱙ戼㹲㌊㔮ⴴ⸳㔴⠠Ɑ㈠′⥈‬⸳㌴㌭㌮‹洨‬′⥈‬⸳㜲㌭ㄮ‹洨‬′⥈‬⸳㘱㈭㠮‹洨‬㰶牢ਾ⥈‬⸲㐷⠠Ɽ䨠㴠㔠㈮䠠ⱺㄠ䠠Ⱙ㈠㔮‸搨‬⁊‽⸵′穈‬‱⥈‬⸲㈴㈭ㄮ‴洨‬‵⥈㰬牢ਾ⸲㄰ㄭ㤮‱洨‬‴⥈‬⸱㠸ㄭ㜮‵洨‬″⥈‬⸱㌷ㄭ㔮″洨‬‶⥈‬⸱㈵ㄭ㌮‰洨‬‴⥈㰬牢ਾ⸱㔲⠠Ɽ䨠㴠㘠㐮䠠ⱺ㌠䠠Ⱙㄠ〮‶搨‬⁊‽⸶‱穈‬″⥈‬⸰㐹⠠Ɽ䨠㴠㜠㌮䠠ⱺ㌠戼㹲䠊Ⱙ〠㠮‶搨‬⁊‽⸶‹穈‬″⥈‬⸰㌸⠠Ɽ䨠㴠㘠㤮䠠ⱺ㌠䠠⸩㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖袼껥붖뻤ꆼ볯颼볯覼戼㹲꺼��袼볯钼裢隃菣ꊃ裢銼볯銈苣궂苣銈볯貼볯貼볯邼볯醼볯貼볯隼볯醼볯銈菣궂苣ꪂ苣떂裢銼볯銈苣뚂菣袃菣뎂苣뎃裢醼裢ꪂ苣ꮃ볯銈볯銈菣ꪃ菣銈볯銈볯銼裢袼볯銈뷯뮼뷯銽뷯躽뷯銈볯銈볯鮽볯袼볯늼볯閼볯貼볯늼볯颼볯覼裢颼裢銃菣궃苣랂裢鞼裢鮽볯醼볯貼볯ꖼ볯銈볯銈볯袼볯뎼볯鎼볯貼볯늼볯隼볯覼裢閼裢鮽볯袼볯몼볯钼볯覼裢钼裢銃菣궃苣랂菣뎃苣銈볯銈苣躃苣ꮃ볯ꊂ菣躃뷯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣袃菣銃菣궃裢銼볯銈菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣骃菣뾂裢醼볯鎼裢뢂苣뎃裢醼裢ꒂ菣鶽裢醼볯隼裢뢂苣궂苣릂菣궃볯銼볯閼볯ꪂ苣뾂裢閼裢ꒂ菣붼苣뮂菣ꮃ뷯ꊂ菣躃볯랂苣궃菣궂苣ꮃ볯ꪂ苣랂뷯銈볯銈苣궂苣鞃菣钃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈苣ꦃ菣뎃苣龃菣袼볯ꊼ볯閼볯覼臣뾪ꏨ芀㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔵㔳〰⸴楴≦㈾㄰㔵㔳〰⸴楴쉦゠〰㐱㰰愯㰾䐯噉ਾ 릂菣莃菣醼胣钽뷯膽뷯鎽裢钼裢뮼볯钽뷯銽뷯銈菣袃苣랂苣ꮃ菣讃菣覼苣龃菣붼苣꾂菣颃苣랂菣袼볯ꖼ볯銈볯銈볯銼裢讃菣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯鞃菣醃裢銼裢ꢂ菣ꢂ菣袃볯莼볯銼볯鞼볯꺁郥邈胣袼볯ꖼ볯銈볯銈볯銼裢讃菣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯鞃菣醃裢銼裢ꢂ菣뢅볯颼볯銼볯螽胣閼볯躼볯趽뷯辽뷯膀볯鎽蟩覼臣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃볯醼볯邼뷯겼볯궸뫦늶臣膀볯ꊼ볯閼볯袼볯銼뷯膀볯閼볯颼뷯趽뷯貽胣醼뷥辇볯銂胣骶臣ꚁ볯銈苣膃菣銈볯銈볯鎼裢뢂菣膃菣ꊂ菣躃菣궃菣ꮃ볯ꮂ菣鲃苣ꒂ菣覃裢ꢼ볯貽볯醼볯躼볯螽胣閼볯躼볯趽뷯辽뷯膀볯鎽蟩覼胣钼裢꺼볯꺼裢뢂菣膃菣ꊂ菣躃菣ꪃ苣뎃볯隼볯邼뷯螽胣閼볯閼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼臣袂臣袃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣袼볯鎼뷯겼胣醼볯鞼볯鞼뷯趽뷯貽胣鎼뷥辇볯銂諥袁胣趏뿥ꦉ苣꒮룦ꞁ볯鞼駦鎖鋦貋臣龁胣趏뿥ꦉ苣莿룧鞁胣뎟닦ꢂ菣蚃菣込藩뢅苣膃菣袼볯骼볯覼臣뚺蟥馁苣閃菣莃苣ꖃ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀볯ꊼ볯閼볯袼볯躼볯螽胣钼볯薼볯銂駧늉鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖 릂菣莃菣銼胣钽뷯膽뷯鎽裢钼裢뮼볯钽뷯銽뷯銈菣袃苣랂苣ꮃ菣讃菣覼苣龃菣붼苣꾂菣颃苣랂菣袼볯ꖼ볯銈볯銈볯銼裢ꊂ菣躃菣Ꞃ菣ꮃ볯鞃菣醃裢銼裢ꢂ菣ꢂ菣袃볯莼볯銼볯颼볯꺁郥邈胣莼볯銼볯鞼볯鞼볯颼뷯膀볯邼뷯趽뷯貽胣醼뷥辇볯꺁藩뢅苣膃菣袼볯閼볯趽볯覼룤뚺뛦ꮁ胣뎼뷯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵貺냦貒觧袼볯閼뷯��볯躼볯醼뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼苣ꂊ臣膀迥鲿觧銂볯隼駦鎖鋦貋臣龁胣뚺뛦꺁뷯ꢼ苣꺼뷯ꢼ볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢냦뚺뛦ꞁ뷯ꢼ볯颼胣馼臣뾪꿧鞁胣뺿臩鞁臣芀뿦躁苣벃苣銂藩뢅苣膃菣込菣뾂菣벃菣ꞁ볯麛듦蒵臣膀郥辂臣龁鳦龩뇥銂菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁胣ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ臣놄냦鞁胣龜ꧧꞁ뿦꺸臣龁胣议闧ꦉ苣뎟닦ꢂ菣蚃菣込藩뢅苣膃菣袼볯骼볯覼臣袂臣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯ꆃ苣躃菣ꮃ볯銼볯骼볯覼臣뚺蟥馁苣閃菣莃苣ꖃ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀볯ꊼ볯閼볯袼볯閼볯趽뷯膀볯銼볯覼苣蒻觨몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣ં䐼噉邀볯隼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†苣蚃菣鞃볯芀뷯銽뷯躽뷯銈볯銈볯袼뷯薽뷯钽裢隃菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯랂苣궃菣궂苣ꮃ볯銈볯銼裢ꊂ菣躃菣Ꞃ菣ꮃ볯鞃菣醃菣ꢂ菣袃볯莼볯銼볯馼볯꺁郥邈胣莼볯銼볯颼볯颼볯邼뷯螽胣銼볯銼뷯趽뷯貽胣醼뷥辇볯꺁藩뢅苣膃菣袼볯邼뷯겼볯궸뫦늶臣膀껥ꦸ臣낼뷯込볯袼볯螽볯銂諥袁胣랷郥ꦉ苣뒰듧袼볯閼뷯鎽뷯覼룤鎼볯蚈雩릒详鞁臣芀迥鲿觧銂뿦躁臣膀鳧목臣莿룧鞁臣膀닧붣臣莼볯銼볯馼볯閼볯邼뷯螽胣隼볯薼볯銂駧늉鯥鎽臣鞁臣鞾胣鎁苣銂鯦ꮁ臣뺲ꏨ鮁臣ꮁ뷤ꢔ臣龁胣ં䐼噉邀볯隼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†苣蚃菣鞃볯芀볯銈볯袼볯ꢼ裢閃菣ꪂ菣뎃裢馼裢ꒂ菣ꆃ菣궂苣覼苣ꮃ菣讃菣붼裢겼裢邃菣ꮃ裢꺼裢鮽볯銈볯鎼裢袼뷯钽뷯膽뷯鎽裢钼裢뮼볯钽뷯銽뷯銈菣袃苣랂苣ꮃ菣讃菣覼苣龃菣붼苣꾂菣颃苣랂菣鶽苣궂苣覼裢鎼裢ꪂ苣붂菣궃菣ꮃ볯閃苣讃菣鶽裢겼裢ꊂ菣讃菣ꊂ菣覃볯莼볯銼볯邼볯꺁郥邈胣莼볯銼볯馼볯钼볯邼뷯螽胣醼볯醼뷯趽뷯貽胣醼뷥辇볯꺁볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꊂ菣覃볯銼볯趽볯覼룤뚺뛦ꮁ胣꒮룦ꞁ볯銈볯袼볯ꢼ裢閃菣ꪂ菣뎃裢馼裢ꒂ菣ꆃ菣궂苣覼苣ꮃ菣讃菣붼裢겼裢邃菣ꮃ裢겼裢ꊂ菣讃菣袼볯閼볯趽뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯膀볯鎽蟩覼胣钼裢꺼볯꺼裢뢂菣膃菣ꊂ菣躃菣ꪃ苣뎃볯醼볯趽뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼臣袂臣꾼裢袼볯銈苣뚂菣뎃苣袃菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯貼볯馀볯꺼胢銈菣袃菣ꆃ菣ꮃ苣궃菣Ꚃ菣颃苣떂菣ꮃ苣궃菣릂菣Ꞃ菣袃볯钼볯邼뷯螽胣醼볯銼뷯趽뷯貽胣醼볯醼뷥辇볯銂諥袁胣趏뿥ꦉ苣鎼韦鎖鋦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣뒰룤ꮁ돦躁藥貂胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣鎼鯥붊蟥鞁臣芀郥辂臣龁鳦龩뇥銂ꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣ꞁ蓨뒰臣膀뿦꺸臣龁胣议闧ꦉ苣뢂苣궃菣ꆃ��뎃볯ꆃ苣躃菣ꮃ볯銼볯骼볯讁苣醼볯骼볯覼臣뚺蟥馁苣閃菣莃苣ꖃ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀볯ꊼ볯隼볯袼볯醼볯趽뷯膀볯鎼볯覼苣붙觨몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前⠠〵‰䡍ⱺ䌠䍄㱬畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⤾츠₴⸹㠱⠠ⱳㄠ䠠Ⱙ㜠㜮‷洨‬″⥈‬⸷ㄶ⠠Ɽ㈠䠠Ⱙ㜠㐮‰洨‬‴⥈‬⸷㔱戼㹲⠊Ɑ㌠䠠Ⱙ㘠㜮‷洨‬‱⥈‬⸵㜴⠠Ɽㄠ䠠Ⱙ㐠㜮″洨‬′⥈‬⸴㔴⠠Ɑ㐠䠠Ⱙ㐠㈮‴洨㰬牢ਾ‱⥈‬⸳ㄱ⠠ⱱㄠ䠠Ⱙ㈠㠮‵洨‬′⥈‬⸲㤶⠠Ɑ㈠䠠Ⱙ㈠ㄮ‷洨‬′⥈‬⸱㜹⠠Ɑ㐠戼㹲䠊Ⱙㄠ㘮‵洨‬‱⥈‬⸱㘵⠠Ɑ㌠䠠Ⱙㄠ㐮″洨‬ㄱ䠠Ⱙㄠ㈮‵洨‬‴⥈‬⸰㠹⠠Ɑ㘠䠠⸩㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖 릂菣莃菣閼胣꺼裢뮼볯馼볯銈菣ꮃ苣것菣銈볯銈苣ꮃ菣袃苣랂볯ꮂ菣鲃菣ꮃ볯銈볯銈菣ꪃ菣銈볯銈볯銼裢鮽볯銈볯袼뷯銽뷯躽뷯銈볯銈苣龃菣랂苣궃菣궂苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯銈볯銈苣궂苣鞃菣钃菣鶽菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈苣ꦃ菣뎃苣龃菣袃菣閃菣ꪂ菣ꊅ藩ꦡ볯莼볯銼볯醼볯꺁郥邈胣莼볯銼볯邼볯鎼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯钼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼臣膀뫤膂蛥뒍臣龁菣ꪃ菣ꮃ苣궃藩뢅볯邼볯颼뷯겼볯銂볯莄臣ꂊ臣膀迥鲿觧銂볯邼裥鎖鋦貋臣膀臣꺁臣뺁껥ꦸ臣ꂊ룦鞁臣芀迥鲿觧銂뿦꺸臣膀苣뮂菣讃菣ꪃ菣ꮁ뫦ꎧ臣膀蛥ꚺ볯麛뿦꺸臣ꚁ胣莼볯銼볯醼苣뒂菣뚊觧ꢁ臣ꚁ뻥膀臣貂苣뒛臣꾁닧붣臣骁臣ꆬ臣릂菣莃菣ꮁ뷤ꢔ臣龁胣貮藥ꮁ믨隌臣龁臣꺻껥芀볯ꎼ볯뎼볯鞃菣袃苣ꮃ볯覼볯趽볯骽볯閼볯躼볯뮼볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣鶿賦芙雩鶼볯躼볯醼裥芀㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖 릂菣莃菣隼胣꺼裢뮼볯馼볯銈菣ꮃ苣것菣銈볯銈苣ꮃ菣袃苣랂볯ꮂ菣鲃菣ꮃ볯銈볯銈菣ꪃ菣銈볯銈볯銼裢袼볯銈뷯뮼뷯銽뷯躽뷯銈볯銈볯鮽볯袼볯늼볯閼볯貼볯늼볯颼볯覼裢颼裢銃菣궃苣랂裢鞼裢鮽볯醼볯貼볯ꖼ볯銈볯銈볯袼볯뎼볯鎼볯貼볯늼볯隼볯覼裢閼裢鮽볯袼볯몼볯钼볯覼裢钼裢銃菣궃苣랂菣뎃苣銈볯銈苣躃苣ꮃ볯ꊂ菣躃뷯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣袃菣銃菣궃裢銼볯銈菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣骃菣뾂裢醼볯鎼裢뢂苣뎃裢醼裢ꒂ菣鶽裢醼볯隼裢뢂苣궂苣릂菣궃볯銼볯閼볯ꪂ苣뾂裢閼裢ꒂ菣붼苣뮂菣ꮃ뷯ꊂ菣躃볯랂苣궃菣궂苣ꮃ볯ꪂ苣랂뷯銈볯銈苣궂苣鞃菣钃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈苣ꦃ菣뎃苣龃菣袼볯ꊼ볯隼볯覼臣袐裦芀볯ꊼ볯袼볯钼볯醼뷯螽胣邼볯邼볯馼뷯趽뷯貽胣醼뷥辇볯꺁볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꊂ菣覃볯邼볯銼뷯겼볯궸뫦늶臣膀껥ꦸ��꺼볯꺼裢뢂苣붂菣궃菣ꮃ苣膃菣ꊂ菣뎃볯鎼볯躼볯캖겼胣邼볯醼볯趽뷯辽뷯膀볯鎽蟩覼臣袂臣꾼裢袼볯銈苣뚂菣뎃苣袃菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯貼볯馀볯꺼胢銈菣袃菣ꆃ菣ꮃ苣궃菣Ꚃ菣颃苣떂菣ꮃ苣궃菣릂菣Ꞃ菣袃볯醼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯鎼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼苣ꂊ臣膀迥鲿觧銂볯蚈雩릒详鞁臣芀볯ꊼ볯隼볯袼볯閼볯钼뷯螽胣邼볯邼볯隼뷯趽뷯貽胣醼볯隼뷥辇볯꺁볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꊂ菣覃볯邼볯隼뷯겼볯궸뫦늶苣ꂊ臣膀迥鲿觧銂볯邼裥鎖鋦貋臣龁胣趏뿥ꦉ苣蚀鯧꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯릖돦ꆼ볯ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣莼볯銼볯銼苣붙觨몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣躏蟩骼볯銼볯颼뷯螽胣邼볯邼볯趽뷯辽뷯膀볯邼볯芀볯ꎼ볯뎼볯鞃菣袃苣ꮃ볯覼볯趽볯骽볯醼볯醼볯銼볯궼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵膀뿤膌駦鎖볯邼볯馼볯蚈胣ં䐼噉邀볯隼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†苣蚃菣鞃볯芀볯銈菣ꪃ菣銈볯銈볯銼裢袼볯銈뷯뮼뷯銽뷯躽뷯銈볯銈볯鮽볯袼볯늼볯閼볯貼볯늼볯颼볯覼裢颼裢銃菣궃苣랂裢鞼裢鮽볯醼볯貼볯ꖼ볯銈볯銈볯袼볯뎼볯鎼볯貼볯늼볯隼볯覼裢閼裢鮽볯袼볯몼볯钼볯覼裢钼裢銃菣궃苣랂菣뎃苣銈볯銈苣躃苣ꮃ볯ꊂ菣躃뷯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣袃菣銃菣궃裢銼볯銈菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣骃菣뾂裢醼볯鎼裢뢂苣뎃裢醼裢ꒂ菣鶽裢醼볯隼裢뢂苣궂苣릂菣궃볯銼볯閼볯ꪂ苣뾂裢閼裢ꒂ菣붼苣뮂菣ꮃ뷯ꊂ菣躃볯랂苣궃菣궂苣ꮃ볯ꪂ苣랂뷯銈볯銈苣궂苣鞃菣钃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈苣ꦃ菣뎃苣龃菣袼볯ꊼ볯隼볯覼臣袐裦芀賥袐觧莼볯钼볯꺁ꫨ붣臣ꚁ꣨覼臣龁触蚠苣ꢔ臣ꚁ胣莼볯銼볯銼볯銼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯銼뷯趽뷯貽胣醼볯邼뷥辇볯誁苣뎁菣骃菣뢂菣鎼볯躼볯趽뷯袼볯躼볯邼뷯趽뷯貽胣銼볯躼볯鎽蟩覼臣覂胣馨ꇩ隌郥ꦉ苣躏軧颼볯薼臣뾪ꏨ鞁臣芀볯ꎼ볯뎼볯鞃菣袃苣ꮃ볯覼볯趽볯骽볯邼볯躼볯钼볯궼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵膀뿤膌駦鎖볯邼볯隼볯蚈胣ં䐼噉邀볯隼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†苣蚃菣鞃볯芀볯銈볯銼볯銈菣궃菣銈볯鎼裢ꪂ苣붂裢钼볯鞼볯醼볯貼볯鎼볯醼볯貼볯馼裢颃苣떂苣궂苣銈볯銼裢ꊂ苣蚃菣ꦃ苣떂菣銈볯銈苣ꒂ菣覼裢겼裢邃菣ꮃ裢꺼裢뮼볯銈볯鎼裢鮽볯钽뷯膽뷯鎽裢钼裢袼뷯뮼볯鎼볯貼볯뎼볯鞼볯貼볯늼볯銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈뷯袼볯ꖼ볯鎼볯覼裢閼裢뮼볯銼볯貼볯뎼볯閼볯貼볯늼볯銈볯銈뷯뮼볯銼볯��貼볯뎼볯銈볯銈菣覃菣궂苣骃菣뾂裢銼裢ꢂ菣ꒂ菣붼苣龃菣鶽裢鎼볯隼裢뢂菣膃菣蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뎃裢銼裢ꒂ菣붼裢鎼裢ꆃ菣ꮃ菣뎃苣銈볯貼볯銈苣ꢂ菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈볯貼볯銈苣ꪂ苣떂苣钃菣뮼볯躼볯붼苣꾂苣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ苣膃菣鶽苣龃菣覼苣꾂菣颃苣랂菣붼苣궂苣鶽裢鎼裢ꪂ苣붂菣궃菣ꮃ볯閃苣讃菣붼裢겼裢ꊂ菣讃菣ꊂ菣覃볯莼볯銼볯閼볯꺁郥邈胣莼볯銼볯鎼볯醼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯醼볯趽뷯辽뷯膀볯鎽蟩覼臣꺼볯꺼裢뢂菣膃菣鮃菣ꂃ苣龃菣袼볯躼볯趽볯覼룤뚺뛦ꮁ胣꒮룦ꞁ볯貼볯銈苣ꒂ苣鞃菣钃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣袼볯銼볯鞼볎볯膀볯躼볯鞼볯趽뷯辽뷯膀볯鎽蟩覼苣膀뛧蒁臣꺼볯꺼裢뢂菣膃菣鮃菣ꂃ苣龃菣袼볯躼볯趽볯覼룤꺁볯ꊼ볯閼볯袼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯鎼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼苣ꂊ臣膀迥鲿觧銂껥ꦸ臣醼볯蚈雩릒详鞁臣芀鯦ꮁ볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꊂ菣覃볯邼볯鎼뷯겼볯궸臣莼볯銼볯銼볯颼볯颼뷯螽胣邼볯邼볯钼뷯趽뷯貽胣邼볯鞼볯鎽蟩覼苣ꂊ臣膀迥鲿觧銂鯦ꮁ볯閼裥鎖鋦貋臣龁胣趏뿥ꦉ苣蚀鯧꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯릖돦ꆼ볯ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣莼볯銼볯閼苣붙觨몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣躏蟩骼볯钼볯钼뷯螽胣邼볯邼볯醼뷯趽뷯貽胣閼볯薼胣䲂䵃⁓鞃菣袃苣ꮃ⥄›⽭⁺㌱㔶㜮‵䵛䠫㱝畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵ⰾ戼㹲鶿賦芙雩㶓〠㜮蚈‮猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎㱒牢ਾ㔨〰䴠穈‬䵄体搭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢 듎㤠㐮‰猨‬‱⥈㰬牢ਾ⸸㜳㠭㈮‹洨‬‱⥈‬⸸㔱⠠Ɽ䨠㴠㜠ㄮ䠠ⱺㄠ䠠Ⱙ㜠㠮‷搨‬⁊‽⸸‸穈‬‱⥈㰬牢ਾ⸷㈸㜭㜮‴洨‬′⥈‬⸷㤲㜭〮‹洨‬‴⥈‬⸶㠲⠠Ɽ䨠㴠ㄠ⸵‹穈‬‱⥈‬⸵㠹⠠Ɽ䨠戼㹲㴊ㄠ⸰‵穈‬‱⥈‬⸵㜸⠠摤‬⁊‽ㄱ㜮臣袂臣㞳ㄮ䠠ⱺㄠ䠠Ⱙ戼㹲㔊㘮‰搨Ɽ䨠㴠ㄠ⸵誁苣뎁⸵‶穈‬‱⥈‬⸵㐵㔭㐮‶洨‬‱⥈㰬牢ਾ⸵㈲㔭ㄮ″洨‬‱⥈‬⸵ㄱ⠠Ɽ䨠㴠㐠㜮䠠ⱺㄠ䠠Ⱙ㔠〮′搨‬⁊‽⸵‱穈‬‱⥈㰬牢ਾ⸴ㄶ㐭㔮′洨‬‱⥈‬⸴ㄵ㐭㐮′洨‬‱⥈‬⸴〳㐭ㄮ‷洨‬″⥈‬⸳㔸⠠ⱳ㈠䠠Ⱙ戼㹲㌊㘮ⴹ⸳㜳⠠Ɑ㈠‵⥈‬⸳㜲㌭ㄮ‹洨‬″⥈‬⸲㠸㈭㜮′洨‬″⥈‬⸲㜵⠠Ɽ䨠㴠㔠ㄮ戼㹲䠊ⱺㄠ䠠Ⱙ㈠㐮ⴲ⸲㌱⠠Ɑ㔠䠠Ⱙ㈠〮ⴱ⸱ㄹ⠠Ɑ㈠䠠Ⱙㄠ㠮ⴸ⸱㤵⠠Ɑㄠ‰⥈㰬牢ਾ⸱㌵ㄭ㐮″洨‬‱⥈‬⸱〴ㄭㄮ‶洨‬‷⥈‬⸱ㄱ⠠Ɽ䨠㴠㘠㐮䠠ⱺ㌠䠠Ⱙㄠ〮‶搨‬⁊㰽牢ਾ⸶‴穈‬″⥈‬⸰㘹⠠Ɽ䨠㴠㜠㌮䠠ⱺ㌠䠠Ⱙ〠㠮‶搨‬⁊‽⸶‹穈‬″⥈‬⸰㌸⠠Ɽ䨠戼㹲㴊㘠㤮䠠ⱺ㌠䠠⸩㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖袼껥붖뻤ꆼ볯颼볯覼戼㹲ꆃ菣ꮃ볯袼볯늼볯閼볯貼볯늼볯颼볯覼裢鞼裢鮽볯醼볯貼볯ꖼ볯銈볯銈볯袼볯뎼볯鎼볯貼볯늼볯隼볯覼裢閼裢鮽볯袼볯몼볯钼볯覼裢钼裢袼苣뮂菣ꮃ苣궂苣��菣뎃苣銈볯銈苣躃苣ꮃ볯ꊂ菣躃뷯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣袃菣銃菣궃裢銼볯銈菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣骃菣뾂裢醼볯鎼裢뢂苣뎃裢醼裢ꒂ菣鶽裢颼裢ꆃ菣궂苣銈볯貼볯銈苣ꪂ苣떂苣钃菣뮼볯躼볯붼苣꾂苣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ苣蚃菣袃볯莼볯銼볯閼볯誁苣뎁菣膃菣뮼볯鎼볯貼볯뎼볯鞼볯貼볯늼볯銈볯銈뷯袼볯ꖼ볯鎼볯覼裢閼裢뮼볯銼볯貼볯뎼볯閼볯貼볯늼볯銈볯銈뷯뮼볯銼볯貼볯뎼볯銈볯銈菣覃菣궂苣骃菣뾂裢銼裢ꢂ菣ꒂ菣붼苣龃菣鶽裢鎼볯隼裢뢂菣膃菣蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뎃裢銼裢ꒂ菣붼裢鎼裢ꆃ菣ꮃ菣뎃苣銈볯貼볯銈苣ꢂ菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈볯銈菣袃苣랂裢醼볯隼裢뢂苣궂苣릂菣궃볯銼볯閼볯ꪂ苣뾂裢閼裢ꒂ菣붼苣뮂菣벃菣袼볯ꊼ볯隼볯覼臣뾪ꏨ芀㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔵㔳〰⸴楴≦㈾㄰㔵㔳〰⸴楴쉦゠〰㐱㰱愯㰾䐯噉ਾ 릂菣莃菣醼胣ꆃ菣ꮃ볯袼볯늼볯閼볯貼볯늼볯颼볯覼裢鞼裢鮽볯醼볯貼볯ꖼ볯銈볯銈볯袼볯뎼볯鎼볯貼볯늼볯隼볯覼裢閼裢鮽볯袼볯몼볯钼볯覼裢钼裢袼苣뮂菣ꮃ苣궂苣覼菣뎃苣銈볯銈苣躃苣ꮃ볯ꊂ菣躃뷯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣袃菣銃菣궃裢銼볯銈菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣骃菣뾂裢醼볯鎼裢뢂苣뎃裢醼裢ꒂ菣鶽裢颼裢ꆃ菣궂苣銈볯貼볯銈苣ꪂ苣떂苣钃菣뮼볯躼볯붼苣꾂苣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ苣蚃菣袃볯莼볯銼볯閼볯꺁郥邈胣莼볯낼볯袼볯銼볯馼뷯螽胣邼볯邼볯醼뷯趽뷯貽胣醼뷥辇볯꺁볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꊂ菣覃볯邼볯鞼뷯겼볯궸뫦늶臣膀껥ꦸ臣궼뷯ꦼ볯醼볯钼볎볯膀볯躼볯鎼뷯趽뷯貽胣鎼볯鎽蟩覼臣袂臣ꆼ뷯㲇畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼볯醼볯邼뷯螽胣邼볯鞼볯趽뷯辽뷯膀볯銼뷥辇볯銂諥袁胣趏뿥ꦉ苣鞚触궸볯銼駦鎖鋦貋臣龁胣趏뿥ꦉ苣뮂菣ꒂ菣誸臣뺿臩鞁胣꺼볯꺼裢뢂菣膃菣鮃菣ꂃ苣龃菣袼볯躼볯趽볯覼臣鞴뗦鞁胣銼菩蚈臣蚈臣龁胣醼菩蚈苣릂菣莃菣銼臣뾽铧鞁胣肸雦隻臣蚀鯧꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯릖돦ꆼ볯ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣莼볯銼볯閼苣붙觨몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣躏蟩骼볯躼볯隼뷯螽胣邼볯邼볯颼뷯趽뷯貽胣醼볯薼胣䲂䵃⁓鞃菣袃苣ꮃ⥄›⽭⁺㘵⸴㤳嬠⭍嵈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰㰬牢ਾ뿤膌駦鎖‽⸰〹裥⺆㰠畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前戼㹲⠊〴‰䡍ⱺ䐠卍ⵏ㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵⤾츠₴⸷㤷⠠Ɽ䨠㴠㜠㠮䠠ⱺㄠ戼㹲䠊Ⱙ㘠㐮ⴱ⸶ㄳ⠠Ɑ㈠䠠Ⱙ㘠ㄮ‱搨Ɽ䨠㴠ㄠ⸱誁苣뎁⸱′穈‬㰱牢ਾ⥈‬⸵㜸��摤‬⁊‽ㄱ㜮臣袂臣㞳㠮䠠ⱺㄠ䠠Ⱙ㔠㘮ⴳ⸵ㄵ⠠Ɑ㈠戼㹲䠊Ⱙ㐠㔮ⴸ⸴ㄵ⠠Ɑㄠ䠠Ⱙ㐠㈮ⴸ⸴㠱⠠Ɑㄠ䠠Ⱙ㌠㜮ⴰ⸳㜵⠠Ɑ㔠䠠Ⱙ㌠㔮ⴵ⸳㜴⠠Ɑㄠ戼㹲䠊Ⱙ㌠㌮″猨‬″⥈‬⸲㘹㈭㤮‱洨‬‱⥈‬⸲ㄷ㈭㘮″洨‬′⥈‬⸲㜳㈭ㄮ‵洨‬′⥈㰬牢ਾ⸲㜰ㄭ㤮‴洨‬‴⥈‬⸱㠸ㄭ㜮‵洨‬′⥈‬⸱㌷ㄭ㘮‰洨‬‴⥈‬⸱㔲⠠Ɽ䨠㴠㘠㈮戼㹲䠊ⱺ㌠䠠Ⱙㄠㄮⴹ⸱ㄱ⠠Ɑㄠ䠠Ⱙㄠ〮‷搨‬⁊‽⸶′穈‬″⥈‬⸰㘹⠠Ɽ䨠㴠㜠〮䠠ⱺ㌠戼㹲䠊⸩㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖 릂菣莃菣銼胣ꆃ菣ꮃ볯袼볯늼볯閼볯貼볯늼볯颼볯覼裢鞼裢鮽볯醼볯貼볯ꖼ볯銈볯銈볯袼볯뎼볯鎼볯貼볯늼볯隼볯覼裢閼裢鮽볯袼볯몼볯钼볯覼裢钼裢銃菣궃苣랂菣뎃苣銈볯銈苣躃苣ꮃ볯ꊂ菣躃뷯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣袃菣銃菣궃裢銼볯銈菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣骃菣뾂裢醼볯鎼裢뢂苣뎃裢醼裢ꒂ菣鶽裢颼裢ꆃ菣궂苣銈볯貼볯銈苣ꪂ苣떂苣钃菣뮼볯躼볯붼苣꾂苣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ苣蚃菣袃볯莼볯銼볯钼볯꺁郥邈胣莼볯銼볯閼볯銼볯趽뷯膀볯躼볯鎼볯趽뷯辽뷯膀볯鎽蟩覼臣ꆃ苣躃菣ꮃ볯邼볯隼뷯겼볯궸뫦늶臣膀껥ꦸ臣ꮼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯醼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯颼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼苣ꂊ臣膀迥鲿觧銂볯閼裥鎖鋦貋臣龁胣趏뿥ꦉ苣뺿臩鞁胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣鞴뗦鞁臣芀鳦龩뇥銂냦誁苣뎁菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁胣ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ臣놄냦鞁胣莿룧鞁臣芀껦馕觧銂胩뢛苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼雦閳볯覼臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀볯ꊼ볯隼볯銂駧늉鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀迥辇볯钼볯銼뷯螽胣邼볯邼볯颼뷯趽뷯貽胣銼볯薼胣䲂䵃⁓鞃菣袃苣ꮃ⥄›⽭⁺㈵⸲〴嬠⭍慎㱝畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵ⰾ戼㹲鶿賦芙雩㶓〠㠮蚈‮猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎㱒牢ਾ㐨〰䴠穈‬䵄体搭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢 듎㜠㜮‶搨‬⁊‽⸷‸穈‬㰱牢ਾ⥈‬⸶㘳⠠Ɽ䨠㴠ㄠ⸴‴穈‬‱⥈‬⸵㠹⠠Ɽ䨠㴠ㄠ⸱‷穈‬‱⥈‬⸵㜸⠠摤‬⁊‽ㄱ㜮臣袂臣㞳〮䠠ⱺㄠ䠠Ⱙ㔠㘮ⴳ⸵〵⠠Ɑ㈠䠠Ⱙ㔠㈮ⴲ⸵㠰⠠Ɑ㈠䠠Ⱙ㐠㔮ⴸ⸴㈵⠠Ɑ戼㹲ㄊ䠠Ⱙ㐠㈮ⴸ⸴㠱⠠Ɑㄠ䠠Ⱙ㌠㜮ⴰ⸳㜵⠠Ɑ㔠䠠Ⱙ㌠㔮ⴵ⸳㜴⠠Ɑㄠ䠠Ⱙ㌠㌮′猨‬㰳牢ਾ⥈‬⸲㘹㈭㤮‱洨‬‱⥈‬⸲ㄷ㈭㘮″洨‬′⥈‬⸲㜳㈭ㄮ‶洨‬′⥈‬⸲㘰ㄭ㤮‶洨‬㰱牢ਾ⥈‬⸱㤸ㄭ㔮‹洨‬‶⥈‬⸱〲ㄭ〮′洨‬‷⥈‬⸰㘹⠠Ɽ䨠㴠㜠㐮䠠ⱺ㌠䠠⸩㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖袼껥붖뻤ꆼ볯颼볯覼戼㹲袼볯뎼볯鎼볯覼裢閼裢鮽볯袼볯늼볯鎼볯貼볯뎼볯隼볯覼裢隼裢鮽볯銼볯貼볯ꖼ볯銈볯銈볯袼볯늼볯钼볯貼볯늼볯鞼볯覼裢鞼裢鮽볯銈볯袼볯銈苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ菣뎃苣ꮃ볯ꊂ菣躃볯銈볯銈苣궂苣ꢂ菣ꮃ뷯銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯貼볯銈苣��苣떂苣钃菣뮼볯躼볯붼苣꾂苣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣骃菣뾂裢銼볯钼裢뢂苣뎃裢醼裢ꒂ菣鶽裢銼볯閼裢뢂菣膃菣蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뎃裢鎼裢ꒂ菣붼苣龃菣鶽裢閼裢ꪂ苣붂菣뎃苣銈볯銈苣뎃裢銼裢ꒂ菣ꊂ苣蚃菣袃볯莼볯銼볯隼볯꺁ꫨ붣胣ં䐼噉邀볯隼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥醼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔱㌵〵㐰琮晩㸢〲㔱㌵〵㐰琮晩ꃂ〰㄰㈴⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†苣蚃菣鞃볯芀볯銼볯貼볯몼볯銈볯銈뷯뮼볯銼볯貼볯늼볯閼볯貼볯뎼볯銈볯銈뷯袼볯ꖼ볯钼볯覼裢閼裢뮼볯鎼볯貼볯늼볯閼볯貼볯뎼볯銈볯銈뷯銼裢뮼볯钼裢ꮂ菣邃菣ꒂ菣馃菣뢂菣覼苣龃菣붼裢銼裢ꪂ苣붂苣膃菣鶽裢钼裢銃菣궃苣랂裢醼볯隼裢뢂苣궂苣릂菣궃볯銼볯閼볯ꪂ苣뾂裢閼裢ꒂ菣붼裢鎼裢ꆃ菣ꮃ菣뎃苣銈볯貼볯銈苣ꢂ菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣袃菣銃菣궃裢銼볯銈菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ菣躃뷯銈볯銈苣궂苣骃菣뾂裢鎼裢ꢂ菣銈볯銈苣ꮃ苣뮂菣벃菣袼볯ꊼ볯隼볯覼臣袐裦芀볯ꊼ볯袼볯颼볯鞼뷯螽胣邼볯邼볯趽뷯辽뷯膀볯鎽蟩覼臣꺼볯꺼裢뢂菣膃菣鮃菣ꂃ苣龃菣袼볯躼볯趽볯覼룤뚺뛦ꮁ胣꒮룦ꞁ볯貼볯銈苣ꒂ苣鞃菣钃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣袼볯醼볯銼볎볯膀볯躼볯銼뷯趽뷯貽胣銼뷥辇볯誁苣뎁볯銈볯ꊂ菣躃菣膃菣覼菣뎃苣ꊂ菣覃ꇥ뢅ꇥ袼볯醼볯銼뷯螽胣邼볯邼볯趽뷯辽뷯膀볯鎽蟩覼苣ꂊ臣膀迥鲿觧銂볯芙雩릒详鞁臣芀迥鲿觧銂胩뢛苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼雦閳볯覼臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀볯ꊼ볯隼볯銂駧늉鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀迥辇볯醼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯銼볯趽뷯辽뷯膀볯鞼볯芀䍌卍⠠菣궃菣뎂菣䒫㨩洠稯㘠㠶㌮‷䵛丫嵡猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰㰬牢ਾ뿤膌駦鎖‽⸰ㄷ裥⺆㰠畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前戼㹲⠊〵‰䡍ⱺ䐠卍ⵏ㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵⤾츠₴⸸〵㠭㐮″洨‬‱⥈㰬牢ਾ⸷㠸⠠ⱳㄠ䠠Ⱙ㜠㠮ⴲ⸷㐷⠠Ɑ㌠䠠Ⱙ㜠㌮ⴳ⸷㔲⠠Ɑ㌠䠠Ⱙ㘠㐮ⴱ⸶㜲⠠Ɑ㈠䠠Ⱙ㘠ㄮ㰰牢ਾ搨‬⁊‽ㄱ㘮䠠ⱺㄠ䠠Ⱙ㔠㠮‷搨Ɽ䨠㴠ㄠ⸱誁苣뎁⸷‵穈‬㰱牢ਾ⥈‬⸵㈶⠠摤‬⁊‽㔱㠮臣袂臣㖳㔮䠠ⱺㄠ䠠Ⱙ㔠㔮ⴰ⸵㌴⠠Ɑㄠ戼㹲䠊Ⱙ㔠〮‴搨‬⁊‽⸵‴穈‬‱⥈‬⸴㌴㐭㈮‰洨‬″⥈‬⸳㠶㌭㔮‹洨‬′⥈㰬牢ਾ⸳㌵㌭㐮‵洨‬‱⥈‬⸳㤲㌭㈮″洨‬‱⥈‬⸲㠷⠠Ɽ䨠㴠㔠㌮䠠ⱺㄠ䠠Ⱙ㈠㘮ⴸ⸲㘵戼㹲⠊Ɑ㈠䠠Ⱙ㈠㌮ⴵ⸲㌱⠠Ɑ㌠䠠Ⱙㄠ㤮‸猨‬″⥈‬⸱〹ㄭ㜮′洨‬‴⥈‬⸱〷⠠ⱳ㌠䠠Ⱙ戼㹲ㄊ㘮ⴶ⸱㠵⠠Ɑㄠ䠠Ⱙㄠ㔮ⴷ⸱㤴⠠Ɑㄠ䠠Ⱙㄠ㈮‵搨‬⁊‽⸶‵穈‬″⥈‬⸱㐰⠠Ɽ䨠㴠戼㹲㘊㈮䠠ⱺ㌠䠠 ‬⸰㌹⠠Ɽ䨠㴠㜠㌮䠠ⱺ㌠䠠⸩㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖袼껥붖뻤ꆼ볯颼볯覼戼㹲袼볯뎼볯鎼볯覼裢閼裢鮽볯袼볯늼볯鎼볯貼볯뎼볯��隼볯覼裢隼裢鮽볯銼볯貼볯ꖼ볯銈볯銈볯袼볯늼볯钼볯貼볯늼볯鞼볯覼裢鞼裢鮽볯銈볯袼볯銈苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ菣Ꞃ菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯銈볯銈苣궂苣ꢂ菣ꮃ뷯銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯貼볯銈苣ꪂ苣떂苣钃菣뮼볯躼볯붼苣꾂苣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣骃菣뾂裢銼볯钼裢뢂苣뎃裢醼裢ꒂ菣鶽裢銼볯閼裢뢂菣膃菣蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뎃裢鎼裢ꒂ菣붼苣龃菣鶽裢閼裢ꪂ苣붂菣뎃苣銈볯銈苣뎃裢銼裢ꒂ菣ꊂ苣蚃菣袃볯莼볯銼볯鞼볯꺁ꫨ붣胣ં䐼噉邀볯隼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥醼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔱㌵〵㐰琮晩㸢〲㔱㌵〵㐰琮晩ꃂ〰㄰㌴⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†苣蚃菣鞃볯芀볯銼볯貼볯몼볯銈볯銈뷯뮼볯銼볯貼볯늼볯閼볯貼볯뎼볯銈볯銈뷯袼볯ꖼ볯钼볯覼裢閼裢뮼볯鎼볯貼볯늼볯閼볯貼볯뎼볯銈볯銈뷯銼裢뮼볯钼裢ꮂ菣邃菣ꒂ菣閃苣讃菣覼苣龃菣붼裢銼裢ꪂ苣붂苣膃菣鶽裢钼裢銃菣궃苣랂裢醼볯隼裢뢂苣궂苣릂菣궃볯銼볯閼볯ꪂ苣뾂裢閼裢ꒂ菣붼裢鎼裢ꆃ菣ꮃ菣뎃苣銈볯貼볯銈苣ꢂ菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣袃菣銃菣궃裢銼볯銈菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ菣躃뷯銈볯銈苣궂苣骃菣뾂裢鎼裢ꢂ菣銈볯銈苣ꮃ苣뮂菣벃菣袼볯ꊼ볯隼볯覼臣袐裦芀볯꺼볯醼볯醼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯銼볯趽뷯辽뷯膀볯鎽蟩覼臣꺼볯꺼裢뢂菣膃菣鮃菣ꂃ苣龃菣袼볯躼볯趽볯覼룤뚺뛦ꮁ胣꒮룦ꞁ볯貼볯銈苣ꒂ苣鞃菣钃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣袼볯邼볯銼볎볯膀볯躼볯銼뷯趽뷯貽胣閼뷥辇볯誁苣뎁볯銈볯鞼裢ꊂ苣馃菣뺂菣ꪃ苣뺂菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼裢꺼볯꺼볯꺼胢貼볯馀裢蚃菣ꦃ菣膃菣Ꚃ菣讃苣ꂃ菣궂苣閃菣ꪂ菣鮃苣閃苣벃菣袼볯邼볯馼뷯螽胣邼볯邼볯颼뷯趽뷯貽胣醼볯銼뷥辇볯銂諥袁胣趏뿥ꦉ苣閼裥鎖鋦貋臣龁胣钼裢ꊂ菣躃菣뎃苣ꊂ菣覃볯隼볯鎼뷯螽胣邼볯邼볯隼뷯趽뷯貽胣銼뷥辇볯銂諥袁胣趏뿥ꦉ苣醼駦鎖鋦貋臣龁胣趏뿥ꦉ苣蚀鯧꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯릖돦ꆼ볯ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣莼볯銼볯鞼苣붙觨몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣躏蟩骼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯邼볯趽뷯辽뷯膀볯邼볯芀䍌卍⠠菣궃菣뎂菣䒫㨩洠稯㘠㐵㌮‷䵛䠫㱝畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵ⰾ戼㹲鶿賦芙雩㶓〠㜮蚈‮猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎㱒牢ਾ㔨〰䴠穈‬䵄体搭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢 듎ㄠ⸰ㄲ⠠ⱳㄠ䠠Ⱙ戼㹲㜊㠮ⴸ⸷㔷⠠Ɑ㌠䠠Ⱙ㜠㜮ⴰ⸷㈶⠠Ɑ㈠䠠Ⱙ㜠㈮″猨‬‱⥈‬⸶ㄴ㘭㌮′洨‬‱⥈‬⸶㘲戼㹲⠊Ɽ䨠㴠ㄠ⸶‱穈‬‱⥈‬⸶〱⠠Ɽ䨠㴠ㄠ⸱‶穈‬‱⥈‬⸵㜸⠠摤‬⁊‽ㄱ㘮臣袂臣㞳㘮䠠ⱺㄠ䠠Ⱙ㔠㔮‸搨Ɽ䨠㴠ㄠ⸶誁苣��뎁⸵″穈‬㰱牢ਾ⥈‬⸵㌴㔭㌮‴洨‬‱⥈‬⸵㠰⠠Ɽ䨠㴠㔠㐮䠠ⱺㄠ䠠Ⱙ㐠㐮ⴲ⸴㤲⠠Ɑ㈠䠠Ⱙ戼㹲㌊㜮ⴰ⸳㤵⠠Ɑ㈠䠠Ⱙ㌠㐮ⴸ⸳〴⠠Ɑㄠ䠠Ⱙ㌠㌮ⴰ⸳㘲⠠Ɑㄠ䠠Ⱙ㈠㠮ⴱ⸲㌷⠠Ɑ㈠䠠Ⱙ戼㹲㈊㘮′搨‬⁊‽‵穈‬‱⥈‬⸲ㄳ㈭ㄮ′洨‬′⥈‬⸱㠹⠠ⱳ㌠䠠Ⱙㄠ㤮ⴶ⸱㠸⠠Ɑㄠ䠠Ⱙ戼㹲ㄊ㠮ⴷ⸱㐷⠠Ɑ㈠䠠Ⱙㄠ㘮‸猨‬″⥈‬⸱㌶ㄭ㔮‰洨‬′⥈‬⸱㔲⠠Ɽ䨠㴠㘠㔮䠠ⱺ㌠戼㹲䠊Ⱙㄠ〮‶搨‬⁊‽⸶′穈‬″⥈Ⱐ〠㤮″搨‬⁊‽⸷‵穈‬″⥈ਮ䐼噉邀볯隼볯隼胣㲑䐯噉ਾ볯龮雦设볯莼볯鞼볯㲉牢ਾ볯銼볯貼볯몼볯銈볯銈볯鮽볯銼볯貼볯늼볯閼볯貼볯뎼볯銈볯銈볯袼볯ꖼ볯钼볯覼裢閼裢鮽볯鎼볯貼볯늼볯閼볯貼볯뎼볯銈볯銈볯袼볯뎼볯馼볯覼裢醼볯銈菣궃菣銈볯銈菣膃菣銈볯貼볯貼볯貼볯醼볯醼볯銈菣뎃苣ꪂ苣붂裢馼裢袼菣궃菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢鎼볯钼볯鞼볯醼볯貼볯鞼裢骃菣뾂苣뚂菣誃菣ꮂ裢醼裢ꒂ菣붼裢钼裢銃菣궃苣랂裢醼볯隼裢뢂苣궂苣릂菣궃볯銼볯閼볯ꪂ苣뾂裢閼裢ꒂ菣鶽裢鎼裢ꆃ菣ꮃ菣뎃苣銈볯貼볯銈苣ꢂ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣袃菣銃菣궃裢銼볯銈菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ뷯ꊂ菣躃볯銈볯銈苣궂苣骃菣뾂裢鎼裢ꢂ菣銈볯銈苣ꮃ苣뮂菣벃菣袼볯ꊼ볯隼볯覼臣뾪ꏨ芀㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔵㔳〰⸴楴≦㈾㄰㔵㔳〰⸴楴쉦゠〰㐱㰴愯㰾䐯噉ਾ 릂菣莃菣醼胣꺼裢袼볯銈뷯뮼볯馼볯銈菣ꮃ苣것菣銈볯銈苣ꮃ菣袃苣랂볯ꮂ菣鲃菣ꮃ볯ꊂ菣躃뷯颃苣떂菣ꒂ菣覼裢겼裢邃菣ꮃ裢꺼裢袼볯銈뷯馼裢뮼볯鎼볯貼볯뎼볯鞼볯貼볯늼볯銈볯銈뷯袼볯ꖼ볯鎼볯覼裢閼裢뮼볯銼볯貼볯뎼볯閼볯貼볯늼볯銈볯銈뷯뮼볯銼볯貼볯뎼볯銈볯銈볯ꊂ苣膃菣ꪂ苣랂볯骃菣뾂裢銼裢ꢂ菣ꒂ菣붼苣龃菣鶽裢鎼볯隼裢뢂菣膃菣蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뎃裢銼裢ꒂ菣붼裢鎼裢ꆃ菣ꮃ菣뎃苣銈볯貼볯銈苣ꢂ菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯貼볯銈苣ꪂ苣떂苣钃菣뮼볯躼볯붼苣꾂苣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣ꪂ苣붂裢銼裢ꪂ苣떂裢钼볯隼볯颼裢袃菣ꊂ苣躃菣銈볯銈苣ꮃ뷯閃苣讃菣覼裢꺼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼⼼畳㹰裢ꮂ菣邃菣ꒂ菣銈볯銈苣ꮃ菣膃菣ꊂ菣覃볯莼볯銼볯馼볯꺁郥邈胣莼볯銼볯鎼볯醼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯鎼볯趽뷯辽뷯膀볯鎽蟩覼臣ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ볯醼뷯겼볯궸뫦늶臣膀볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꊂ菣覃볯邼볯閼뷯겼볯銂諥袁胣ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ苣龜ꧧꞁ駩뮎臣龁胣鎁臣뚺뛦ꮁ볯貼볯銈苣ꒂ苣鞃菣钃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣袼볯銼볯隼볎볯膀볯躼볯馼뷯趽뷯貽胣閼뷥辇볯銂胣骶臣ꚁ볯ꊼ��颼볯袼볯邼볯閼뷯螽胣邼볯邼볯閼뷯趽뷯貽胣醼볯銼볯鎽蟩覼臣뚺뛦銂諥袁胣趏뿥ꦉ苣鎼볯蚈雩릒详鞁臣芀鯦ꮁ볯貼볯銈苣ꒂ苣鞃菣钃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣袼볯銼볯隼볎볯膀볯躼볯馼뷯趽뷯貽胣閼뷥辇볯銂諥袁胣趏뿥ꦉ苣뒛臣鞼볯蚈雩릒详鞁臣芀迥鲿觧銂胩뢛苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼雦閳볯覼臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀볯ꊼ볯隼볯銂駧늉鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀迥辇볯醼볯趽뷯膀볯躼볯邼볯趽뷯辽뷯膀볯閼볯芀볯ꎼ볯뎼볯鞃菣袃苣ꮃ볯覼볯趽볯骽볯鎼볯邼볯钼볯궼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵膀뿤膌駦鎖볯邼볯馼볯蚈胣ં䐼噉邀볯隼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†苣蚃菣鞃볯芀볯銈볯隼裢ꊂ菣躃菣궂苣躃苣ꮃ볯銈볯銈菣ꪃ菣銈볯銈볯钼裢鮽볯銈볯袼볯늼볯閼볯貼볯늼볯颼볯覼裢鞼裢鮽볯醼볯貼볯ꖼ볯銈볯銈볯袼볯뎼볯鎼볯貼볯늼볯隼볯覼裢閼裢鮽볯袼볯몼볯钼볯覼裢钼裢袼苣뮂菣ꮃ苣궂苣覼菣뎃苣銈볯銈苣躃苣ꮃ볯ꊂ菣躃뷯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣袃菣銃菣궃裢銼볯銈菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣骃菣뾂裢醼볯鎼裢뢂苣뎃裢醼裢ꒂ菣鶽裢颼裢銃菣궃苣랂裢醼볯隼裢뢂苣궂苣릂菣궃볯銼볯閼볯ꪂ苣뾂裢閼裢ꒂ菣붼裢鎼볯鞼裢뢂苣궂苣銈볯銈苣궂苣銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣뚂菣誃裢醼裢ꒂ菣鶽菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯㲮畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲕猯灵銈苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ裢겼裢ꪂ菣讃菣뎃苣龃菣ꊅ藩ꦡ볯莼볯銼볯邼볯꺁郥邈胣隌郥ꦉ볯ꊼ볯鞼臣뾪ꏨꮁ臣風볨鞁臣讉ꃩ銂铧蒁臣膀볯ꊼ볯隼볯袼볯馼볯颼뷯螽胣邼볯邼볯閼뷯趽뷯貽胣醼볯邼뷥辇볯誁苣뎁菣骃菣뢂菣銼볯躼볯趽뷯袼볯躼볯趽뷯辽뷯膀볯邼볯邼뷥辇볯讁苣膀꣦財賥袐觧銂迥螎볯馼볯ꞁꫨ붣臣龁胣겼볯궼볯袼菣궃菣뎂菣꒼볯骼뷯込뷯醼볯馼볯躼볯颼볯궼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵膀뿤膌駦鎖볯邼볯隼볯蚈胣ં䐼噉邀볯隼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†볯銼볯貼볯몼볯銈볯銈볯鮽볯銼볯貼볯늼볯閼볯貼볯뎼볯銈볯銈볯袼볯ꖼ볯钼볯覼裢閼裢鮽볯鎼볯貼볯늼볯閼볯貼볯뎼볯銈볯銈볯袼볯뎼볯馼볯覼裢醼볯銈菣궃菣銈볯銈菣膃菣銈볯貼볯貼볯貼볯醼볯醼볯銈菣뎃苣ꪂ苣붂裢馼裢袼菣궃菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢鎼볯钼볯鞼볯醼볯貼볯鞼裢骃菣뾂苣뚂菣誃菣ꮂ裢醼裢ꒂ菣붼裢钼裢銃菣궃苣랂裢醼볯隼裢뢂苣궂苣릂菣궃볯銼볯閼볯ꪂ苣뾂裢閼裢ꒂ菣鶽裢鎼裢ꆃ菣ꮃ菣뎃苣銈볯貼볯銈苣ꢂ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣袃菣銃菣궃裢銼볯��菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ뷯ꊂ菣躃볯銈볯銈苣궂苣骃菣뾂裢鎼裢ꢂ菣銈볯銈苣ꮃ苣뮂菣벃菣袼볯ꊼ볯隼볯覼臣袐裦芀賥袐觧莼볯醼볯邼臣뾪ꏨꮁ臣風볨鞁臣讉ꃩ銂铧蒁臣膀볯ꊼ볯鞼볯袼볯銼뷯螽胣邼볯邼볯趽뷯辽뷯膀볯鎽蟩覼胣醼裢뮼볯隃菣ꊃ苣뮂菣ꮃ볯ꪂ苣랂볯钃菣ꪃ苣뎃裢銼볯閼裢뢂苣뎃볯躼볯趽뷯袼볯躼볯醼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼臣袂臣꺼볯꺼裢뢂苣붂菣궃菣ꮃ苣膃菣ꊂ菣뎃볯躼볯趽뷯袼볯躼볯钼뷯趽뷯貽胣钼볯邼뷥辇볯讁苣膀꣦財賥袐觧銂迥螎볯钼볯ꞁꫨ붣臣龁胣겼볯궼볯袼菣궃菣뎂菣꒼볯骼뷯込뷯醼볯醼볯躼볯鎼볯궼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵膀뿤膌駦鎖볯邼볯鞼볯蚈胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前⠠〵‰䡍ⱺ䐠卍ⵏ㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵⤾츠₴⸹㠹⠠ⱳㄠ䠠Ⱙ㠠㈮ⴷ⸸〲⠠Ɑㄠ䠠Ⱙ㠠〮‸搨‬⁊‽⸷″穈‬‱⥈㰬牢ਾ⸷㐸㜭㜮″洨‬′⥈‬⸷㈶㜭㔮‴洨‬′⥈‬⸷〳㜭㈮″洨‬′⥈‬⸶㔶㘭㔮‷洨‬‱⥈㰬牢ਾ⸶ㄴ㘭㌮′洨‬‱⥈‬⸶㤲⠠Ɽ䨠㴠ㄠ⸵‹穈‬‱⥈‬⸶㘱㘭〮‷洨‬′⥈‬⸶㄰㔭㤮㰳牢ਾ洨‬‱⥈‬⸵㘸⠠摤‬⁊‽ㄱ㔮臣袂臣㞳㘮䠠ⱺㄠ䠠Ⱙ㔠㘮″搨Ɽ戼㹲䨊㴠ㄠ⸵誁苣뎁⸵‶穈‬‱⥈‬⸵㔵㔭㐮‷洨‬‱⥈‬⸵ㄴ⠠ⱳ㈠戼㹲䠊Ⱙ㔠〮‱搨‬⁊‽⸵‹穈‬‱⥈‬⸴㐹⠠ⱳㄠ䠠Ⱙ㐠㐮ⴳ⸴㘱⠠Ɑ㐠䠠Ⱙ㌠㠮‱猨‬㰲牢ਾ⥈‬⸳㤶㌭㔮‹洨‬′⥈‬⸳㐵㌭㐮‵洨‬‱⥈‬⸳㘲㌭ㄮ‰洨‬″⥈‬⸳㠰㈭㠮‸洨‬㰴牢ਾ⥈‬⸲㐷⠠Ɽ䨠㴠㔠〮䠠ⱺㄠ䠠Ⱙ㈠㘮‰搨‬⁊‽⸵‰穈‬‱⥈‬⸲㔳㈭〮‹洨‬‶⥈㰬牢ਾ⸲㄰ㄭ㤮′洨‬‴⥈‬⸱㜸ㄭ㜮‵洨‬‴⥈‬⸱㐷ㄭ㌮‰洨‬㐱䠠Ⱙㄠ㈮ⴹ⸱㤱⠠Ɑ㐠戼㹲䠊Ⱙㄠ〮‶搨‬⁊‽⸶‴穈‬″⥈‬⸰㔹⠠Ɽ䨠㴠㜠㌮䠠ⱺ㌠䠠Ⱙ〠㠮‶搨‬⁊‽⸶‶穈㰬牢ਾ″⥈‬⸰㌸⠠Ɽ䨠㴠㘠㤮䠠ⱺ㌠䠠⸩㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖袼껥붖뻤莼볯颼볯覼戼㹲袼볯ꖼ볯銈볯銈苣龃菣銈볯銈볯袼볯늼볯鎼볯貼볯뎼볯隼볯覼裢隼裢鮽볯銼볯貼볯ꖼ볯銈볯銈볯袼볯뎼볯閼볯貼볯뎼볯銈볯銈볯銼裢ꊂ菣躃裢銼裢ꪂ苣붂苣膃菣覼裢醼볯隼裢뢂苣궂苣릂菣궃볯銼볯閼볯ꪂ苣뾂裢閼裢ꒂ菣붼裢鎼裢ꆃ菣ꮃ菣뎃苣銈볯貼볯銈苣ꢂ菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣袃菣銃菣궃裢銼볯銈菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯骃菣뾂裢銼裢ꢂ菣ꊂ菣覃볯莼볯銼볯醼볯誁苣뎁볯銼볯覼裢钼裢ꊂ菣躃裢꺼裢뮼볯銼볯貼볯늼볯閼볯貼볯뎼볯銈볯銈뷯袼볯ꖼ볯钼볯覼裢閼裢뮼볯鎼볯貼볯뎼볯鞼볯覼裢鞼裢袼볯銈苣龃菣銈볯銈苣궂苣ꢂ菣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣ꪂ苣떂苣钃菣뮼볯躼볯붼苣꾂苣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣骃菣뾂裢銼볯钼裢뢂苣뎃裢醼裢ꒂ菣鶽裢銼볯閼裢뢂菣膃菣蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뎃裢鎼裢ꒂ菣붼��뎃苣銈볯銈苣뎃苣龃菣袼볯ꊼ볯鞼볯覼臣뾪ꏨઽ䐼噉邀볯隼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥醼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔱㌵〵㐰琮晩㸢〲㔱㌵〵㐰琮晩ꃂ〰㄰㔴⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†苣蚃菣鞃볯芀볯銼볯覼裢钼裢ꊂ菣躃裢꺼裢뮼볯銼볯貼볯늼볯閼볯貼볯뎼볯銈볯銈뷯袼볯ꖼ볯钼볯覼裢閼裢뮼볯鎼볯貼볯뎼볯鞼볯覼裢鞼裢袼볯銈苣龃菣銈볯銈苣궂苣ꢂ菣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣ꪂ苣떂苣钃菣뮼볯躼볯붼苣꾂苣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣骃菣뾂裢銼볯钼裢뢂苣뎃裢醼裢ꒂ菣鶽裢銼볯閼裢뢂菣膃菣蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뎃裢鎼裢ꒂ菣붼菣뎃苣銈볯銈苣뎃苣龃菣袼볯ꊼ볯鞼볯覼臣袂臣袼볯몼볯銈볯銈苣龃菣銈볯銈볯袼볯늼볯鎼볯貼볯뎼볯隼볯覼裢隼裢鮽볯銼볯貼볯ꖼ볯銈볯銈볯袼볯뎼볯閼볯貼볯뎼볯銈볯銈볯銼裢ꊂ菣躃裢銼裢ꪂ苣붂苣膃菣覼裢醼볯隼裢뢂苣궂苣릂菣궃볯銼볯閼볯ꪂ苣뾂裢閼裢ꒂ菣붼裢鎼裢ꆃ菣ꮃ菣뎃苣銈볯貼볯銈苣ꢂ菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣袃菣銃菣궃裢銼볯銈菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯骃菣뾂裢銼裢ꢂ菣ꊂ菣覃볯莼볯銼볯銼볯꺁郥邈볯醼볯邼뷯궼菣뎃藩誃菣ꪃ苣ꂃ럧鶡뛦邽볯鞼볯钼볯鎼볯閼볯趽뷯覼臣膀볯ꊼ볯銼볯袼볯趽뷯膀볯궼볯꾼볯邼볯銼볯趽뷯覼룤膀볯鎽蟩覼胣ꒂ苣鞃菣钃菣ꊂ菣뎃볯ꪃ菣뢅ꇥꦷꇨ늶뷯ꢼ볯궸臣뾪ꏨ鞁臣醼볯뚺뛦醼볯钼볯閼뷯貽胣邽볯蒴볯꺁뫦늶苣鞾臣膀볯邼볯鎽蟩覼胣钃菣覃苣떂菣ꮃ菣릂菣Ꞃ菣袃볯ꪃ菣뢅ꇥꦷꇨ늶뷯ꢼ볯躼볯궸볯邼뷯궼뫦늶볯躼볯馼볯趽뷯膀볯鎽蟩覼臣袂臣ꆼ볯ꆼ裢낼볯銈볯邼볯떅듧뾪ꏨꦉ볯鎼볯趽뷯膀菣뎃藩ꦡ럧鶡뛦邽볯鞼볯钼볯邼볯鎼볯趽뷯覼룤膀볯辽뷯薽뷯覽뷯膀菣莃菣莼볯醼볯醼볯钼胣ꊂ苣袃菣Ꞃ菣뎃臣鞁臣늼裢뢁諦覼苣ꂊ臣龁胣鎼볯莄胣銼볯邼뷯邽뷯ꞁ볯馼駦鎖苣뎃苣ꖃ菣벃苣ꞃ菣鞁臣貾胣邽볯銂냦뢅賥誃菣ꪃ苣ꂃ臣蒴볯銼臣뾪꿧鞁胣趏뿥ꦉ苣覭껥辇臣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣鞼鯥붊蟥鞁臣芀뫦銪苣鮸鳥许臣뢒駧閁臣膀껦馕觧銂苣뮂菣讃菣ꪃ菣込냦醼볯醼볯邼볯銼볯趽뷯覼臣趆뫥뢇뿦鞁胣뺿臩鞁胣蚀鯧꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣袐꣨醼볯麛볯릖돦ꦼ볯뺲ꏨ鞁臣芀뿤膌駦鎖볯邼臣袂臣醼볯蚈臣뮔裥銂鯩膂胣뒰藩隌苣뎃菣讃苣ꂃ臣궸鋥鞁臣貾胣趇뗧뺹蟧鞁臣膀볯ꊼ볯鞼볯誁苣뎁볯ꊼ볯鞼볯銂臣貂臣貂駧늉鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀戼㹲莼볯銼볯醼볯袼迥辇볯躼볯趽뷯覼胣ꢼ볯겼볯袼菣궃菣뎂菣낼볯骼뿤膌駦鎖볯隼볯閼裥鮼��卅䵉㱓牢ਾ⽭⁺껥겸胥₤㜴⸶ㄳ㐲嬠⭍嵈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰⠠㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㘲⼼畳㹢㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㈴⼼畳㹢㱎畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵伾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾⼼畳㹢臣袺菦ꒀ臣涯稯㐠㘷㌮㈱⤴※猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒㐨〰䴠穈‬䵄体搭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢‬ꓥ趇럧Ⲛ䨠臣䢯颍뷤⦍츠₴⸷㔵⠠Ɽ䨠㴠㠠㈮䠠ⱺㄠ䠠Ⱙ㜠㌮′戨⁲ⱳㄠ䠠Ⱙ㘠㜮‷戨⁲ⱳㄠ䠠Ⱙ㘠㔮㰴牢ਾ搨Ɽ䨠㴠ㄠ⸵誁苣뎁⸶′穈‬‱⥈‬⸶㜲⠠Ɽ䨠㴠ㄠ⸶‰穈‬㰱牢ਾ⥈‬⸶ㄲ⠠摤‬⁊‽㔱㐮臣袂臣ㆳ㈮䠠ⱺㄠ䠠Ⱙ㔠㔮‹搨Ɽ䨠㴠戼㹲ㄊ⸶誁苣뎁⸵‵穈‬‱⥈‬⸵ㄵ⠠牢琠‬⁊‽⸷‰穈ㄬ䠠Ⱙ㐠㔮㰴牢ਾ戨⁲ⱱ䨠㴠㔠㔮䠠ⱺㄠ䠠Ⱙ㐠㌮‰洨‬‱⥈‬⸳㤶⠠Ɑㄠ⥈‬⸳㐶⠠Ɑㄠ䠠Ⱙ㌠㔮‰洨‬㰱牢ਾ⥈‬⸳㈴⠠Ɑㄠ䠠Ⱙ㈠㘮′洨‬′⥈‬⸲㠵㈭㔮′洨‬䠱Ⱙ㈠㌮ⴴ⸲㜲⠠Ɑ㈠䠠Ⱙ戼㹲㈊㈮ⴴ⸲㜱⠠Ɑ㈠䠠Ⱙㄠ㠮ⴵ⸱㌷⠠Ɑ㐠䠠Ⱙㄠ㜮‰猨‬″⥈‬⸱㐶⠠Ɑ㈠䠠Ⱙㄠ㌮‷搨Ɽ戼㹲䨊㴠ㄠ⸳誁苣뎁⸶′穈‬‱⥈‬⸱㜰⠠Ɽ䨠㴠㘠㘮䠠ⱺ㌠䠠Ⱙ戼㹲ㄊ〮‵搨‬⁊‽⸶′穈‬″⥈‬⸰㘹⠠Ɽ䨠㴠㜠㐮䠠ⱺ㌠䠠⸩戼㹲莼볯銼볯銼볯躏蟩醼볯醼뷯螽볯芀볯낼볯ꎼ볯鞃菣袃苣ꮃ볯覼볯鶿賦芙雩鶼볯躼볯閼裥鮼剈卅䵉㱓牢ਾ⽭⁺㜴⸶ㄳㄳ嬠⭍嵈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰⠠㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㘲⼼畳㹢㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㈴⼼畳㹢㱎畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵伾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾⼼畳㹢臣袺菦ꒀ臣涯稯㐠㘷㌮㈱⤴※猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒㐨〰䴠穈‬䵄体搭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢‬ꓥ趇럧Ⲛ䨠臣䢯颍뷤⦍츠₴⸷㘷⠠Ɽ䨠㴠㜠㠮䠠ⱺㄠ䠠Ⱙ㜠㌮′戨⁲ⱳㄠ䠠Ⱙ㘠㜮‷戨⁲ⱳㄠ䠠Ⱙ㘠㈮㰷牢ਾ搨‬⁊‽㔱㘮䠠ⱺㄠ䠠Ⱙ㔠㠮‸戨⁲Ɽ䨠㴠ㄠ⸱ⰷㄠ䠠Ⱙ㔠㜮″搨Ɽ䨠㴠ㄠ⸱誁苣뎁⸸‴穈‬‱⥈‬⸵㤵⠠摤‬⁊‽㘱〮臣袂臣㖳㔮䠠ⱺㄠ戼㹲䠊Ⱙ㔠㔮‱戨⁲ⱴ䨠㴠㘠㘮䠠ⱺ‱⥈‬⸴㐵⠠牢焠‬⁊‽⸵‵穈‬‱⥈‬⸴㜴⠠Ɑ䨠㴠㜠〮戼㹲䠊ⱺㄠ䠠Ⱙ㐠㌮‰洨‬‱⥈‬⸳㔶⠠Ɑ㈠䠠Ⱙ㌠㔮‰洨‬‱⥈‬⸲㈶⠠Ɑ㈠䠠Ⱙ㈠㔮‵洨㰬牢ਾ䠱Ⱙ㈠㌮ⴴ⸲㜲⠠Ɑ㈠䠠Ⱙ㈠㈮ⴴ⸲㠱⠠Ɑ㈠䠠Ⱙㄠ㠮ⴳ⸱㔷⠠Ɑ㈠䠠Ⱙㄠ㜮‰猨‬″⥈㰬牢ਾ⸱㔶⠠Ɑ㌠䠠Ⱙㄠ㌮‸搨Ɽ䨠㴠ㄠ⸳誁苣뎁⸶′穈‬‱⥈‬⸱㐲戼㹲⠊牢猠‬‱⥈‬⸱㜰⠠Ɽ䨠㴠㘠㈮䠠ⱺ㌠䠠Ⱙㄠ〮′搨‬⁊‽⸶‶穈‬″⥈‬⸰㔹⠠Ɽ䨠㴠戼㹲㜊㐮䠠ⱺ㌠䠠⸩㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖袼껥붖뻤莼볯颼볯覼戼㹲袼볯ꖼ볯銈볯銈苣龃菣銈볯銈볯袼볯늼볯鎼볯貼볯뎼볯隼볯覼裢隼裢鮽볯銼볯貼볯ꖼ볯銈볯銈볯袼볯뎼볯閼볯貼볯뎼볯銈볯銈볯銼裢ꊂ菣躃裢銼裢ꪂ苣붂苣膃菣覼裢醼볯隼裢뢂苣궂苣릂菣궃볯銼볯閼볯ꪂ苣뾂裢閼裢ꒂ菣붼裢鎼裢ꆃ菣ꮃ菣뎃苣銈볯貼볯銈苣ꢂ菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣袃菣銃菣궃裢銼볯銈菣ꦃ菣銈볯銈苣��ꮃ볯骃菣뾂裢銼裢ꢂ菣ꊂ菣覃볯莼볯銼볯鎼볯꺁ꫨ붣㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔵㔳〰⸴楴≦㈾㄰㔵㔳〰⸴楴쉦゠〰㐱㰶愯㰾䐯噉ਾ 릂菣莃菣醼胣袼볯ꖼ볯銈볯銈苣龃菣銈볯銈볯袼볯늼볯鎼볯貼볯뎼볯隼볯覼裢隼裢鮽볯銼볯貼볯ꖼ볯銈볯銈볯袼볯뎼볯閼볯貼볯뎼볯銈볯銈볯銼裢ꊂ菣躃裢銼裢ꪂ苣붂苣膃菣覼裢醼볯隼裢뢂苣궂苣릂菣궃볯銼볯閼볯ꪂ苣뾂裢閼裢ꒂ菣붼裢鎼裢ꆃ菣ꮃ菣뎃苣銈볯貼볯銈苣ꢂ菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣袃菣銃菣궃裢銼볯銈菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯骃菣뾂裢銼裢ꢂ菣ꊂ菣覃볯莼볯銼볯鎼볯꺁郥邈胣莼볯醼볯馼볯銼볯馼뷯螽胣꒼볯뎼볯袼볯躼볯趽뷯覼룤膀볯鎽蟩覼臣膀菣ꪃ菣궂苣벃菣鮃苣閃苣벃菣袼菣뎃藩ꦡ럧鶡뛦邽볯鞼볯钼룤閼볯趽볯뚺뛦邼볯醼볯閼뷯貽胣醼뷥辇볯ꪁ苣뎁臣钼볯莄胣銼볯邼뷯邽뷯ꞁ볯芙雩袺苣ꒂ菣궂菣馃菣袃臣龁苣붂菣궃菣ꮃ苣龃菣袼菣뎃藩ꦡ럧鶡뛦邽볯鎼룤ꞁꫨ붣臣龁볯궼뫦늶볯躼볯銼볯趽뷯膀뷯ꢼ듧鞼臣뚺뛦銂뻥龁胣醼볯邼뷥辇볯膀볯뒼볯銈볯閼볯떅듧뾪ꏨꦉ볯醼볯趽뷯膀볯躼볯閼뷯貽菣뎃藩ꦡ럧鶡뛦邽볯鞼볯钼룤膀볯辽뷯薽뷯覽뷯膀菣莃菣莼볯醼볯醼볯邼胣ꊂ苣袃菣Ꞃ菣뎃臣鞁臣厦裢뢁諦覼臣袂臣醼볯邼뷯궼菣뎃藩誃菣ꪃ苣ꂃ럧鶡뛦邽볯鞼볯钼볯醼볯隼뷯貽볯꺁럦袐觧銂諥袁臣芀볯鞼蓢膀볯邼볯銽뷯趽臣銼볯芙雩ꒂ菣궂菣馃菣랂菣뎃臣龁뻥膀뷯ꢼ苣뒰藩隌菣袃菣Ꚃ菣ꞁ듧醼볯ꮁꫨ肯臣膀迥鲿觧銂귧릮蟩꺁藩뢅苣膃菣ꞁ볯麛諦몇臣龁胣뚺ꫥ銂룦Ꞝ룤ꞁ鋨몙臣鮁胣议闧ꦉ苣ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ볯뒰볯骼볯袼볯躼볯閼뷯貽볯ꮁ蛥ꚺ蟦膿臣膀뿦躁臣膀胩뢛苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣誂郥袨볯麛볯릖돦ꪼ볯뺲ꏨ鞁臣芀뿤膌駦鎖볯蚈臣뮔裥銂鯩膂胣뒰藩隌苣뎃菣讃苣ꂃ臣궸鋥鞁臣貾胣趇뗧뺹蟧鞁臣膀볯ꊼ볯鞼볯銂駧늉鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀迥辇볯邼볯鞼뷯螽胣ꢼ볯겼볯袼菣궃菣뎂菣낼볯骼뿤膌駦鎖볯隼볯隼裥鮼剈卅䵉⁓⽭⁺㜴⸶ㄳ㘲嬠⭍嵈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰⠠㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㘲⼼畳㹢㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㈴⼼畳㹢㱎畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵伾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾⼼畳㹢臣袺菦ꒀ臣涯稯㐠㘷㌮㈱⤴※猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒㔨〰䴠穈‬䵄体搭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢‬ꓥ趇럧Ⲛ䨠臣䢯颍뷤⦍츠₴⸷㜵⠠Ɽ䨠㴠㠠㌮䠠ⱺㄠ䠠Ⱙ㜠㌮″戨⁲ⱳㄠ䠠Ⱙ㘠㜮‸戨⁲ⱳㄠ䠠Ⱙ㘠㔮㰴牢ਾ搨Ɽ䨠㴠��⸵誁苣뎁⸶‱穈‬‱⥈‬⸶㜲⠠Ɽ䨠㴠ㄠ⸵‹穈‬㰱牢ਾ⥈‬⸶㈲⠠牢搠‬⁊‽㔱㐮䠠ⱺㄠ䠠Ⱙ㔠㔮‹搨Ɽ䨠㴠ㄠ⸵誁苣뎁⸵‴穈‬‱⥈‬⸵ㄵ⠠牢琠‬⁊‽⸷‱穈ㄬ䠠Ⱙ㐠㔮‴焨‬⁊‽⸵″穈‬㰱牢ਾ⥈‬‬⸴〳⠠Ɑㄠ䠠Ⱙ㌠㘮‹洨‬䠱Ⱙ㌠㘮‴搨ⱱ䨠㴠㘠㠮臣袂臣㊳㈮戼㹲䠊ⱺㄠ䠠Ⱙ㌠㐮‹搨ⱴ䨠㴠㜠臣袂臣㊳㈮䠠ⱺㄠ䠠Ⱙ㌠㐮′洨‬㰱牢ਾ⥈‬⸲㈶⠠Ɑ㈠䠠Ⱙ㈠㔮ⴸ⸲㌵⠠Ɑㄠ⥈‬⸲㌳㈭㈮‸洨‬‱⥈‬⸲㌲㈭ㄮ‸洨‬′⥈㰬牢ਾ⸱㔸ㄭ㜮‴洨‬‴⥈‬⸱〷⠠ⱳ㌠䠠Ⱙㄠ㘮‴洨‬′⥈‬⸱㜳⠠摤‬⁊‽㌱㌮臣袂臣㚳㈮䠠ⱺㄠ䠠Ⱙㄠ〮‷搨‬⁊‽⸶‶穈‬″⥈‬⸱㔰⠠Ɽ䨠㴠㘠㌮䠠ⱺ㌠䠠Ⱙ戼㹲《㤮‶搨‬⁊‽⸷″穈‬″⥈ਮ䐼噉邀볯隼볯钼胣㲑䐯噉ਾ볯龮雦设볯ꆼ볯邼볯㲉牢ਾ볯銼볯貼볯몼볯銈볯銈볯鮽볯銼볯貼볯늼볯閼볯貼볯뎼볯銈볯銈볯袼볯ꖼ볯钼볯覼裢閼裢鮽볯鎼볯貼볯뎼볯銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈볯銼裢ꪂ苣붂裢銼裢袼菣궃菣ꮃ苣龃菣覼苣膃菣붼裢醼볯隼裢뢂苣궂苣릂菣궃볯銼볯閼볯ꪂ苣뾂裢閼裢ꒂ菣鶽裢鎼裢ꆃ菣ꮃ菣뎃苣銈볯貼볯銈苣ꢂ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣袃菣銃菣궃裢銼볯銈菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ뷯ꊂ菣躃볯銈볯銈苣궂苣骃菣뾂裢鎼裢ꢂ菣銈볯銈苣ꮃ苣뮂菣벃菣袼볯ꊼ볯鞼볯覼臣뾪ꏨઽ䐼噉邀볯隼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥醼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔱㌵〵㐰琮晩㸢〲㔱㌵〵㐰琮晩ꃂ〰㄰㜴⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†苣蚃菣鞃볯芀볯袼볯늼볯鞼볯覼裢鞼裢鮽볯醼볯貼볯ꖼ볯銈볯銈볯袼볯뎼볯鎼볯貼볯늼볯隼볯覼裢閼裢鮽볯袼볯몼볯钼볯覼裢钼裢袼苣뮂菣ꮃ苣궂苣覼菣뎃苣銈볯銈苣躃苣ꮃ볯ꊂ菣躃뷯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣袃菣銃菣궃裢銼볯銈菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣骃菣뾂裢醼볯鎼裢뢂苣뎃裢醼裢ꒂ菣鶽裢閼裢銃菣궃苣랂裢醼볯隼裢뢂苣궂苣릂菣궃볯銼볯閼볯ꪂ苣뾂裢閼裢ꒂ菣붼藩뢅볯莼볯醼볯钼볯꺁郥邈胣莼볯낼볯袼볯趽뷯膀볯躼볯趽볯膀볯鎽蟩覼臣閼볯趽볯₭궼볯낼볯ꦷꇨ늶뷯ꢼ볯躼볯궸냦뚺뛦ꮁ胣캁銈苣袃苣ꮃ苣것菣袃볯肜뗧莿뫥邼볯颼뷯궼胣銼뷥辇볯膀苣릂苣ꮃ菣뎃藩誃菣ꪃ苣ꂃ볯邼볯邼볯趽볯膀볯躼볯鎽蟩覼胣꺼볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꚼ뷯袼볯ꦼ볯뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵袼볯躼볯钼뷯궼胣邼볯醼뷥辇볯誁苣뎁껥붖뻤莼볯隼볯꺁苣蚃菣鞃볯讁苣꺁뗧鮏臣讞볯銽볯낼볯醼볯隼볎볯膀볯躼볯邼볯鎽蟩覼苣ꂊ臣龁胣꒮룦ꞁ볯芙雩ꒂ菣궂菣馃菣랂菣뎃臣龁뻥膀迥鲿觧銂藩뢅臣邽볯銂듧钼胣閼臣뢅胦隌臣膀귧릮蟩꺁藩뢅苣膃菣ꞁ볯麛諦몇臣龁胣뚺ꫥ銂룦Ꞝ룤ꞁ鋨몙臣鮁臣莼볯醼볯钼苣鞾胣鎁苣銂鯦ꮁ臣뺲ꏨ��鮁臣ꮁ뷤ꢔ臣龁胣겼볯궼볯趽볯骽볯鎼볯뮼볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯隼볯隼胣㲑䐯噉ਾ苣蚃菣鞃볯芀볯銼볯貼볯몼볯銈볯銈볯鮽볯銼볯貼볯늼볯閼볯貼볯뎼볯銈볯銈볯袼볯ꖼ볯钼볯覼裢閼裢鮽볯鎼볯貼볯뎼볯鞼볯覼裢鞼裢銃菣궃苣랂裢鞼裢뮼볯銈苣궂苣銈볯銈볯鞃菣钃菣ꊂ菣躃볯ꢂ菣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣ꪂ苣떂苣钃菣뮼볯躼볯붼苣꾂苣銈볯銈苣ꮃ뷯銈볯銈菣膃菣骃菣뾂裢銼볯钼裢뢂苣뎃裢醼裢ꒂ菣붼裢銼볯閼裢뢂菣膃菣蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뎃裢鎼裢ꒂ菣鶽苣龃菣覼裢閼裢ꪂ苣붂菣뎃苣銈볯銈苣뎃裢銼裢ꒂ菣ꊂ苣蚃菣袃볯莼볯銼볯钼볯꺁郥邈戼㹲 ꒼볯ꚼ볯邼볯邼볯궼볯궸臣莼볯醼볯钼볯钼볯邼뷯螽볯邼볯邼볯鞼볯趽뷯辽뷯覼臣邼蓢ꞁ胣鎁苣ꮁ볯ꆼ볯떼볯醼볯钼뷥辇볯銂諥袁胣랷郥ꦉ苣閼裥鎖鋦貋臣龁胣꒼볯낼볯ꆼ볯醼뷥辇볯銂胣骶臣ꚁ볯궼볯궸臣鞃菣钃菣ꊂ菣뎃볯醼볯閼뷥辇볯銂諥袁胣랷郥ꦉ苣꒮룦ꞁ볯芙雩릒详鞁臣芀迥鲿觧銂苣뮂菣讃菣ꪃ菣ꞁ룥袇臣膀胩뢛볯낼볯ꎼ볯鞃菣袃苣ꮃ볯覼臣袂苣뺲ꏨ鞁臣骼뿤膌駦鎖볯醼볯躼볯蚈胣鮼铧邈觧銂郥肂铧蚈苣뒛臣ꮁ蟥邵臣膀蟥邵매ꖇ臣ꚁ胣莼볯銼볯钼苣붙觨몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁볯銼볯钼뷯螽볯躏軧隼볯薼볯芀䍌卍洠稯㔠㜷嬠⭍嵈‫猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒㐨〰䴠穈‬䵄体搭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢‬ꓥ趇럧Ⲛ䨠臣䢯颍뷤⦍츠₴⸷㤹⠠摤‬⁊‽⸵ⰵ㔠㔮䠠ⱺㄠ⥈‬⸷〸⠠Ɽ䨠㴠㠠〮䠠ⱺㄠ⥈‬⸶㘳⠠Ɑ戼㹲ㄊ⥈‬⸶ㄲ⠠Ɽ䨠㴠ㄠ⸵‷穈‬䠱Ⱙ㘠ㄮ‱搨Ɽ䨠㴠ㄠ⸱ⰷ〠㤮䠠ⱺㄠ⥈‬⸵㘸⠠摤‬⁊㰽牢ਾㄱ㘮‬⸷‶穈‬䠱Ⱙ㔠㔮″搨Ɽㄠ⸵ⰷ㘠〮䠠ⱺㄠ⥈‬⸵㜴⠠Ɑㄠ⥈‬⸴㔶⠠Ɑㄠ⥈㰬牢ਾ⸳㔶⠠Ɑㄠ⥈‬⸳㐶⠠Ɑㄠ⥈‬⸳㠴⠠Ɑㄠ⥈‬⸳㔰⠠Ɑㄠ⥈‬⸳㄰⠠Ɑㄠ⥈‬⸲㜴⠠Ɑ戼㹲㈊⥈‬⸲〴⠠Ɑ㈠⥈‬⸲㤲⠠Ɑㄠ⥈‬⸲㤱⠠Ɑㄠ⥈‬⸲ㄱ⠠Ɑㄠ⥈‬⸱㠹⠠ⱳ㌠⥈‬⸱〸戼㹲⠊Ɑ㌠⥈‬⸱㠶⠠ⱳ㌠⥈‬⸱㐶⠠Ɑㄠ⥈‬⸱ㄴ⠠Ɑ㈠⥈‬⸱㤲⠠Ɑㄠ⥈‬⸱㔲⠠Ɽ䨠㴠戼㹲㘊㐮䠠ⱺ㌠⥈‬⸱㜱⠠Ɑㄠ⥈‬⸱㜰⠠Ɽ䨠㴠㘠㜮䠠ⱺ㌠⥈‬⸰㐹⠠Ɽ䨠㴠㜠㈮䠠ⱺ㌠⥈㰬牢ਾ⸰㐸⠠摤‬⁊‽⸷ⰶ㜠㘮䠠ⱺ㌠⥈‮猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㰳猯灵䌾丠前⠠〱‰䡍ⱺ䐠卍ⵏ㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵⤾戼㹲츊₴㜱⸰ⰰㄠ㤶㜮‬㘱⸴ⰴㄠ㈴㘮‬㌱⸳ⰹㄠ㌳㘮‬㈱⸸ⰴ戼㹲ㄊ㜲㌮‬㈱⸲ⰶ㤠⸵ⰹ㜠⸹ⰷ㜠⸴ⰷ㘠⸶ⰸ㘠⸷ⰷ㔠⸴ⰲ㐠⸹ⰲ㐠⸶ⰰ㐠⸵ⰵ㌠⸹ⰸ㌠⸹ⰷ戼㹲㌊⸷ⰸ㌠⸵ⰰ㌠⸱ⰴ㈠⸸ⰵ㈠⸲ⰰㄠ⸹ⰵㄠ⸷ⰴㄠ⸳ⰹㄠ⸲ⰶㄠ⸲ⰰㄠ⸰⸹㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖袼껥붖뻤莼볯馼볯覼戼㹲袼볯뎼볯鎼볯覼裢閼裢袼뷯袼볯늼볯鎼볯貼볯뎼볯隼볯覼裢隼裢뮼볯銼볯貼볯ꖼ볯銈볯銈뷯袼볯늼볯钼볯貼볯��늼볯鞼볯覼裢钼볯鞼裢뢂菣覃菣궂苣銈볯銈볯銼裢ꪂ苣붂裢銼裢袼菣궃菣ꮃ苣龃菣覼苣膃菣붼裢醼볯隼裢뢂苣궂苣릂菣궃볯銼볯閼볯ꪂ苣뾂裢閼裢ꒂ菣鶽裢鎼裢ꆃ菣ꮃ菣뎃苣銈볯貼볯銈苣ꢂ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣袃菣銃菣궃裢銼볯銈菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ뷯ꊂ菣躃볯銈볯銈苣궂苣骃菣뾂裢鎼裢ꢂ菣銈볯銈苣ꮃ苣뮂菣벃菣袼볯ꊼ볯鞼볯覼臣뾪ꏨઽ䐼噉邀볯隼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥醼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔱㌵〵㐰琮晩㸢〲㔱㌵〵㐰琮晩ꃂ〰㄰㠴⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†苣蚃菣鞃볯芀볯袼볯늼볯鞼볯貼볯늼볯銈볯銈뷯袼볯ꖼ볯鎼볯覼裢閼裢뮼볯銼볯貼볯뎼볯閼볯貼볯늼볯銈볯銈뷯뮼볯銼볯貼볯뎼볯銈볯銈볯ꊂ苣膃菣ꪂ苣랂볯骃菣뾂裢銼裢ꢂ菣ꒂ菣붼苣龃菣鶽裢鎼볯隼裢뢂菣膃菣蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뎃裢銼裢ꒂ菣붼裢鎼裢ꆃ菣ꮃ菣뎃苣銈볯貼볯銈苣ꢂ菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈볯貼볯銈苣銃菣궃苣랂裢醼볯隼裢뢂苣궂苣릂菣궃볯銼볯閼볯ꪂ苣뾂裢閼裢ꒂ菣붼藩뢅볯莼볯銼볯隼볯꺁郥邈볯莼볯낼볯袼볯趽뷯膀볯躼볯趽볯膀볯鎽蟩覼臣閼볯趽볯₭궼볯낼볯ꦷꇨ늶뷯ꢼ볯躼볯궸냦뚺뛦ꮁ胣캁銈苣袃苣ꮃ苣것菣袃볯肜뗧莿뫥邼볯颼뷯궼胣銼뷥辇볯膀苣릂苣ꮃ菣뎃藩誃菣ꪃ苣ꂃ볯邼볯邼볯趽볯膀볯躼볯鎽蟩覼胣꺼볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꚼ뷯袼볯ꦼ볯뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵袼볯躼볯钼뷯궼胣邼볯醼뷥辇볯誁苣뎁껥붖뻤莼볯隼볯꺁苣蚃菣鞃볯讁苣꺁뗧鮏臣讞볯銽볯낼볯醼볯銼볎볯膀볯躼볯邼볯鎽蟩覼苣ꂊ臣龁胣꒮룦ꞁ볯芙雩鎼볯蚈苣뎃苣ꖃ菣벃苣ꞃ菣鞁臣貾胣趏뿥ꦉ苣ꊅ藩ꞁ뷯ꢼ苣蒴볯鲀볯ꮁ藩Ꞁ賥鞁胣覭껥辇臣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣鎼鯥붊蟥鞁臣芀뫦銪苣鮸鳥许臣뢒駧閁臣膀뻥覂苣龁닧붣臣莼볯銼볯隼苣뒛臣꾁닧붣臣骁臣뾽铧鞁臣芀볯ꎼ볯뎼뷯込뷯閼볯銼볯궼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖릂菣莃菣銼胣袼볯뎼볯鎼볯覼裢閼裢袼뷯袼볯늼볯鎼볯貼볯뎼볯隼볯覼裢隼裢뮼볯銼볯貼볯ꖼ볯銈볯銈뷯袼볯늼볯钼볯貼볯늼볯鞼볯覼裢钼볯鞼裢뢂菣覃菣궂苣銈볯銈볯銼裢ꪂ苣붂裢銼裢袼菣궃菣ꮃ苣龃菣覼苣膃菣붼裢醼볯隼裢뢂苣궂苣릂菣궃볯銼볯閼볯ꪂ苣뾂裢閼裢ꒂ菣鶽裢鎼裢ꆃ菣ꮃ菣뎃苣銈볯貼볯銈苣ꢂ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣袃菣銃菣궃裢銼볯銈菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ뷯ꊂ菣躃볯銈볯銈苣궂苣骃菣뾂裢鎼裢ꢂ菣銈��銈苣ꮃ苣뮂菣벃菣袼볯ꊼ볯鞼볯覼臣袐裦㲐牢ਾ†볯궼볯袼볯躼볯閼볯覼룤꺁볯ꊼ볯鞼볯袼볯躼볯趽뷯鮼볯躼볯邼볯邼뷯趽뷯貽볯ꮁ胣邼蓢ꞁ볯ꆼ볯떼볯醼볯钼뷥辇볯銂諥袁胣閼裥鎖鋦貋臣龁胣꒼볯낼볯ꆼ볯醼뷥辇볯銂胣骶臣ꚁ볯궼볯궸臣鞃菣钃菣ꊂ菣뎃볯醼볯閼뷥辇볯銂諥袁胣趏뿥ꦉ苣꒮룦ꞁ볯芙雩릒详鞁臣芀鯦ꮁ볯ꆼ볯떼볯邼볯鞼뷥辇볯膀볯ꦼ볯ꖼ볯袼볯鎽蟩覼臣袂臣鞃菣钃菣ꊂ菣뎃볯醼뷥辇볯銂諥袁胣랷郥ꦉ苣뒛臣鎼볯蚈雩릒详鞁臣芀닧龔裦ꦉ苣ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ臣貸蟩鞁胣蚀鯧ꢼ볯겼볯袼菣궃菣뎂菣ꮼ볯ꮁ苣誂닧붣臣龁볯鶿賦芙雩鶼볯躼볯邼裥芀铧邈觧銂郥肂铧蚈苣뒛臣ꮁ蟥邵臣膀蟥邵매ꖇ臣ꚁ胣莼볯銼볯閼苣붙觨몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁볯銼볯鎼뷯螽볯躏軧钼볯薼볯芀䍌卍洠稯㔠㌹嬠⭍嵈‫※猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒㐨〰䴠穈‬䵄体搭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢㰬牢ਾꓥ趇럧Ⲛ䨠臣䢯颍뷤⦍츠₴⸸㄰⠠摤‬⁊‽⸵ⰶ㔠㘮䠠ⱺㄠ⥈‬⸷ㄸ⠠Ɽ戼㹲䨊㴠㠠〮䠠ⱺㄠ⥈‬⸶㘳⠠Ɑㄠ⥈‬⸶㐲⠠Ɽ䨠㴠ㄠ⸶‱穈‬䠱Ⱙ㘠ㄮ‱搨Ɽ䨠㴠ㄠ⸲㰱牢ਾ穈‬䠱Ⱙ㔠㠮‸搨Ɽ䨠㴠ㄠ⸱ⰷ㜠㜮䠠ⱺㄠ⥈‬⸵㜶⠠摤‬㘱ㄮ‬⸴‴穈‬䠱Ⱙ㔠㐮‴洨㰬牢ਾ䠱Ⱙ㐠㔮‵搨‬⸸‷穈‬䠱Ⱙ㐠㌮″洨‬䠱Ⱙ㌠㘮‵洨‬䠱Ⱙ㌠㘮‴洨‬䠱Ⱙ㌠㐮‸洨㰬牢ਾ䠱Ⱙ㌠㌮″洨‬䠱Ⱙ㌠〮‷洨‬䠱Ⱙ㌠〮‰洨‬䠱Ⱙ㈠㜮″洨‬䠱Ⱙ㈠㌮‹洨‬䠲Ⱙ㈠㌮㰱牢ਾ洨‬䠱Ⱙ㈠㈮‹洨‬䠱Ⱙ㈠㈮‷洨‬䠱Ⱙ㈠ㄮ‹洨‬䠱Ⱙㄠ㤮‸猨‬䠳Ⱙㄠ㠮‰洨‬䠲Ⱙ戼㹲ㄊ㘮‹猨‬䠳Ⱙㄠ㘮‴洨‬䠱Ⱙㄠ㐮‹洨‬䠱Ⱙㄠ㐮‱洨‬䠲Ⱙㄠ㈮‵搨‬⁊‽⸶″穈㰬牢ਾ䠳Ⱙㄠ〮‷搨‬⁊‽⸶″穈‬䠳Ⱙ〠㤮‵搨‬⁊‽⸷′穈‬䠳Ⱙ〠㠮‴洨‬䠳⸩㰠畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㌱⼼畳㹰㱃牢ਾ䵎⁒ㄨ〰䴠穈‬䵄体搭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢 듎ㄠ〷㐮‬㘱⸹ⰶ戼㹲ㄊ㐶㜮‬㐱⸳ⰴㄠ㔳㔮‬㌱⸴ⰰㄠ㠲㤮‬㈱⸶ⰳㄠ㌲㐮‬㔹㜮‬〸㘮‬㔷㐮‬ㄷ㐮‬㠶㐮戼㹲⠊㉸Ⱙ㔠⸶ⰷ㐠⸶ⰷ㐠⸶ⰲ㐠⸵ⰹ㐠⸱ⰳ㐠⸰ⰶ㌠⸵ⰶ㌠⸲ⰱ㈠⸹ⰱ㈠⸲ⰸ㈠⸱ⰴ㈠⸰ⰲ戼㹲ㄊ⸸ⰱㄠ⸴ⰶㄠ⸲ⰸㄠ⸱⸸㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖袼껥붖뻤莼볯馼볯覼戼㹲꺼裢뮼볯銈볯銼볯閼裢뢂苣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈菣궃菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼菣궂苣躃苣ꮃ볯銈볯銈菣ꪃ菣銈볯銈뷯钼裢뮼볯鮽볯钽뷯膽뷯鎽裢钼裢袼뷯뮼볯鎼볯貼볯뎼볯鞼볯貼볯늼볯銈볯銈뷯袼볯ꖼ볯鎼볯覼裢閼裢뮼볯銼볯貼볯뎼볯閼볯貼볯늼볯銈볯銈뷯뮼볯銼볯貼볯뎼볯銈볯銈볯ꊂ苣膃菣ꪂ苣랂볯骃菣뾂裢銼裢ꢂ菣ꒂ菣붼苣龃菣鶽裢鎼볯隼裢뢂菣膃菣蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뎃裢銼裢ꒂ菣붼裢鎼裢ꆃ菣ꮃ菣뎃苣銈볯貼볯銈苣ꢂ菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯貼볯銈苣ꪂ苣떂苣钃菣뮼볯��볯붼苣꾂苣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ苣膃菣鶽苣龃菣覼苣꾂菣颃苣랂菣붼苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ뷯ꪂ苣랂볯ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣鶽裢꺼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼⼼畳㹰裢ꮂ菣邃菣ꒂ菣銈볯銈苣ꮃ菣膃菣ꊂ菣覃볯莼볯銼볯鞼볯꺁ꫨ붣㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔵㔳〰⸴楴≦㈾㄰㔵㔳〰⸴楴쉦゠〰㐱㰹愯㰾䐯噉ਾ 릂菣莃菣醼胣꺼裢뮼볯銈볯銼볯閼裢뢂苣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈菣궃菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼菣궂苣躃苣ꮃ볯銈볯銈菣ꪃ菣銈볯銈뷯钼裢뮼볯鮽볯钽뷯膽뷯鎽裢钼裢袼뷯뮼볯鎼볯貼볯뎼볯鞼볯貼볯늼볯銈볯銈뷯袼볯ꖼ볯鎼볯覼裢閼裢뮼볯銼볯貼볯뎼볯閼볯貼볯늼볯銈볯銈뷯뮼볯銼볯貼볯뎼볯銈볯銈볯ꊂ苣膃菣ꪂ苣랂볯骃菣뾂裢銼裢ꢂ菣ꒂ菣붼苣龃菣鶽裢鎼볯隼裢뢂菣膃菣蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뎃裢銼裢ꒂ菣붼裢鎼裢ꆃ菣ꮃ菣뎃苣銈볯貼볯銈苣ꢂ菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯貼볯銈苣ꪂ苣떂苣钃菣뮼볯躼볯붼苣꾂苣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ苣膃菣鶽苣龃菣覼苣꾂菣颃苣랂菣붼苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ뷯ꪂ苣랂볯ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣鶽裢꺼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼⼼畳㹰裢ꮂ菣邃菣ꒂ菣銈볯銈苣ꮃ菣膃菣ꊂ菣覃볯莼볯銼볯鞼볯꺁郥邈胣꺼裢뮼볯銈볯銼볯閼裢뢂苣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈菣궃菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼菣궂苣躃苣ꮃ볯銈볯銈菣ꪃ菣銈볯㲮畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲕猯灵銈苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ裢꺼裢鮽볯銈볯袼뷯뮼볯钼裢讃菣궃菣뎃苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯ꮂ菣鲃菣ꮃ뷯ꪂ苣랂볯ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣鶽裢겼裢ꪂ菣讃菣뎃苣龃菣袼볯膽뷯ꎼ볯膽뷯ꎼ뷯钽볯ꆼ볯ꎼ裢낼볯낼胣ꊼ뷯辽뷯辽뷯誽뷯螽뷯钽뷯₅ꎼ뷯薽뷯躼볯邼볯銼胣醼볯膀볯閼볯鲀볯隼볯ꮁ臣蒁臣ꢁ郥颧臣뾪ꏨ鞁臣膀볯隼볯閼뷯螽胣邼볯邼볯銼뷯趽뷯貽胣醼볯醼뷥辇볯誁苣뎁볯鞼볯袼볯醼볯馼뷯螽胣钴뫥颼볯薼胣邼볯邼볯馼뷯趽뷯貽胣醼볯邼뷥辇볯꺁蓧뒰볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꊂ菣覃볯醼볯閼뷯貽볯궸뫦늶臣膀볯貼볯銈苣ꒂ苣鞃菣钃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣袼볯邼볎볯覼苣ꂊ臣龁胣鞾苣貂臣랷郥ꦉ苣ꢑ鯥ꦸ뫥ꞁ볯躼볯芙雩릒详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂胩뢛苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼雦閳볯㲢畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲊猯灵覼苣ꢔ臣ꚁ닧붣臣ꚁ胣莼볯銼볯鞼苣붙觨覲뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣躏蟩骼볯躼볯趽뷯膀볯邼볯芀볯낼볯ꎼ볯鞃菣袃苣ꮃ볯覼볯鶿賦芙雩鶼볯躼볯蚈볯钴뫥馼볯薼볯芀볯ꎼ볯뎼볯鞃菣袃苣��볯覼볯趽볯骽볯銼볯馼볯閼볯궼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖袼껥붖뻤莼볯馼볯覼戼㹲袼볯뎼볯鎼볯覼裢閼裢鮽볯袼볯늼볯鎼볯貼볯뎼볯隼볯覼裢隼裢鮽볯銼볯貼볯ꖼ볯銈볯銈볯袼볯늼볯钼볯貼볯늼볯鞼볯覼裢鞼裢鮽볯銈볯袼뷯銽뷯躽뷯銈볯銈뷯뮼볯銈볯銼볯閼裢뢂苣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈菣궃菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼菣궂苣躃苣ꮃ볯ꊂ菣躃뷯랂苣궃菣궂苣ꮃ볯ꊂ菣躃볯銈볯銈苣궂苣ꢂ菣ꮃ뷯銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯貼볯銈苣ꪂ苣떂苣钃菣뮼볯躼볯붼苣꾂苣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣骃菣뾂裢銼볯钼裢뢂苣뎃裢醼裢ꒂ菣鶽裢銼볯閼裢뢂菣膃菣蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뎃裢鎼裢ꒂ菣붼苣龃菣鶽裢閼裢ꪂ苣붂菣뎃苣銈볯銈苣뎃裢銼裢ꒂ菣ꊂ苣蚃菣袃볯莼볯銼볯颼볯꺁ꫨ붣㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔵㔳〰⸴楴≦㈾㄰㔵㔳〰⸴楴쉦゠〰㔱㰰愯㰾䐯噉ਾ 릂菣莃菣醼胣袼볯뎼볯鎼볯覼裢閼裢鮽볯袼볯늼볯鎼볯貼볯뎼볯隼볯覼裢隼裢鮽볯銼볯貼볯ꖼ볯銈볯銈볯袼볯늼볯钼볯貼볯늼볯鞼볯覼裢鞼裢鮽볯銈볯袼뷯銽뷯躽뷯銈볯銈뷯뮼볯銈볯銼볯閼裢뢂苣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈菣궃菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼菣궂苣躃苣ꮃ볯ꊂ菣躃뷯랂苣궃菣궂苣ꮃ볯ꊂ菣躃볯銈볯銈苣궂苣ꢂ菣ꮃ뷯銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯貼볯銈苣ꪂ苣떂苣钃菣뮼볯躼볯붼苣꾂苣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣骃菣뾂裢銼볯钼裢뢂苣뎃裢醼裢ꒂ菣鶽裢銼볯閼裢뢂菣膃菣蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뎃裢鎼裢ꒂ菣붼苣龃菣鶽裢閼裢ꪂ苣붂菣뎃苣銈볯銈苣뎃裢銼裢ꒂ菣ꊂ苣蚃菣袃볯莼볯銼볯颼볯꺁郥邈胣隼裢麃菣ꒂ菣覃菣궂苣뎃藩袼볯钼볯銼뷯螽胣邼볯醼볯趽뷯辽뷯膀볯鎽蟩覼臣袂臣뢂苣꾂菣颃苣랂菣ꮂ菣鲃苣ꒂ菣覃볯꒼볯ꎼ胣钼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯钼뷯趽뷯貽胣醼볯鎽蟩覼臣ꆄ냦꺼볯꺼裢뢂菣膃菣鮃菣ꂃ苣龃菣袼볯躼볯趽볯覼룤뚺뛦銂釥늛룦ꚺ臣鎼볯蚈雩릒详鞁臣芀볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꊂ菣覃볯邼볯閼뷯貽볯궸臣莼볯鞼볯袼볯鎼볯邼뷯螽胣钴뫥颼볯薼胣邼볯邼볯醼뷯趽뷯貽胣醼볯邼뷥辇볯銂諥袁胣鞾苣貂臣랷郥ꦉ苣銼駦鎖鋦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣蚀鯧꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯릖돦ꊼ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰誼⼼畳㹰볯銂铧蒁臣뺲ꏨ鞁臣膀볯ꊼ볯鞼볯銂駧늉닧鎽臣鞁臣鞾臣芀迥辇볯颼볯隼뷯螽胣钼볯薼胣ꢼ볯겼볯袼菣궃菣뎂菣꺼볯��뿤膌駦鎖볯馼볯隼裥袼듧ꚺ볯隼볯覼胣겼볯궼볯袼菣궃菣뎂菣궼볯骼뷯込뷯颼볯钼볯钼볯궼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖袼껥붖뻤莼볯馼볯覼戼㹲袼볯뎼볯閼볯覼裢閼裢鮽볯醼볯貼볯ꖼ볯銈볯銈볯袼볯뎼볯鎼볯貼볯늼볯隼볯覼裢閼裢鮽볯袼볯몼볯钼볯覼裢钼裢袼苣뮂菣ꮃ苣궂苣覼菣뎃苣銈볯銈苣躃苣ꮃ볯ꊂ菣躃뷯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣袃菣銃菣궃裢銼볯銈菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣骃菣뾂裢醼볯鎼裢뢂苣뎃裢醼裢ꒂ菣鶽裢醼볯閼裢ꊂ菣銃菣궃裢醼裢袼苣ꮃ菣궂苣ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈볯銈볯꾂菣궃菣膃菣覼裢銼裢螃苣궂苣銈볯銈뷯銽뷯钽뷯銽뷯銈菣뎃菣袃菣ꮃ볯莼볯낼볯覼볯낼볯銈볯隼볯鎼볯銼볯馼볯꺁ꫨ붣㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔵㔳〰⸴楴≦㈾㄰㔵㔳〰⸴楴쉦゠〰㔱㰱愯㰾䐯噉ਾ 릂菣莃菣醼胣袼볯뎼볯閼볯覼裢閼裢鮽볯醼볯貼볯ꖼ볯銈볯銈볯袼볯뎼볯鎼볯貼볯늼볯隼볯覼裢閼裢鮽볯袼볯몼볯钼볯覼裢钼裢袼苣뮂菣ꮃ苣궂苣覼菣뎃苣銈볯銈苣躃苣ꮃ볯ꊂ菣躃뷯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣袃菣銃菣궃裢銼볯銈菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣骃菣뾂裢醼볯鎼裢뢂苣뎃裢醼裢ꒂ菣鶽裢醼볯閼裢ꊂ菣銃菣궃裢醼裢袼苣ꮃ菣궂苣ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈볯銈볯꾂菣궃菣膃菣覼裢銼裢螃苣궂苣銈볯銈뷯銽뷯钽뷯銽뷯銈菣뎃菣袃菣ꮃ볯莼볯낼볯覼臣袐裦芀볯꺼볯醼볯醼볯醼뷯螽胣钴뫥蒴볯邼볯膀듧邼볯醼볯趽뷯辽뷯膀볯鎽蟩覼臣ꆄ냦蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뎃볯醼볯邼뷯겼볯궸뫦늶苣膀ꇥ隌菣膃苣ꂃ볯隼볯趽뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯膀볯鎽蟩覼臣ꆄ냦ꊅ藩袼볯躼볯趽볯覼룤뚺뛦ꢁ볯莄臣랷郥鞁臣芀뻥覂苣龁뫦늶苣ꢑ鯥ꦸ뫥ꞁ볯躼볯芙雩릒详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂胩뢛苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼雦閳볯㲢畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲊猯灵覼苣ꢔ臣ꚁ닧붣臣ꚁ胣莼볯낼볯銂駧늉닧鎽臣鞁臣鞾臣芀迥辇볯閼볯躼볯趽뷯膀듧鞼볯薼胣ꢼ볯겼볯袼菣궃菣뎂菣꺼볯骼뿤膌駦鎖볯醼볯躼볯蚈볯钴뫥馼볯薼볯芀䍌卍⠠菣궃菣뎂菣䶫㨩洠稯㔠㈷㔮嬠⭍嵈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰‮猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰㱈牢ਾ䵎⁒㐨〰䴠穈‬䵄体搭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢‬ꓥ趇럧Ⲛ䨠臣䢯颍뷤⦍츠₴㈱〮‰戨⁲ⱳ戼㹲䐊猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢꒺迦꾏菨⦽‬⸷〸⠠Ɽ䨠㴠㠠㈮‬䠱‬㱄畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵伾뫤鮏迥붃Ⱙ†⸶㘳⠠煤‬⁊‽⸶ⰰ㘠〮‬䠱Ⱙ㘠㈮′戨⁲Ɽ䨠㴠��⸵ⰶㄠ⥈㰬牢ਾ⸶ㄱ⠠Ɽ䨠㴠ㄠ⸱ⰷㄠ⥈‬⸵㜸⠠摤‬⁊‽ㄱ㜮‬⸷ⰴㄠ⥈‬⸵㈶⠠摤‬⁊‽㔱㘮‬⸵ⰴ戼㹲ㄊ⥈‬⸵㜴⠠牢搠Ɽ䨠㴠㜠〮‬⸷ⰰㄠ⥈‬⸵㈰⠠Ɽ䨠㴠㜠〮‬䠱‬㱄畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵伾뫤鮏迥붃Ⱙ†⸴㠷⠠牢猠‬䠱‬㱄畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵伾뫤鮏迥붃Ⱙ㰠牢ਾ⸴㜲⠠Ɑㄠ⥈‬⸴㤰⠠摤‬⸸ⰱ㘠㌮‬䠱Ⱙ㌠㘮‵洨‬䠲Ⱙ㌠㘮″搨‬⁊‽〱㤮‬䠱Ⱙ戼㹲㌊㔮‰洨‬䠱Ⱙ㌠㐮‶搨‬⁊‽〱㤮‬䠱Ⱙ㌠㈮′搨Ɽ䨠㴠㠠㘮‬⸷ⰴㄠ⥈‬⸲㜹⠠摤‬㱊牢ਾ‽㔱㘮‬⸹ⰰㄠ⥈‬⸲〶⠠摤‬⁊‽㔱㘮‬⸵ⰵㄠ⥈‬⸲㠲⠠Ɑㄠ⥈‬⸲ㄲ⠠Ɑㄠ⥈㰬牢ਾ⸱㠹⠠ⱳ㌠⥈‬⸱㈹⠠摤‬⁊‽㐱㜮‬⸶ⰶㄠ⥈‬⸱〸⠠Ɑ㌠⥈‬⸱〷⠠ⱳ㌠⥈‬⸱㔶戼㹲⠊Ɑ㈠⥈‬⸱㔲⠠Ɽ䨠㴠㘠㘮‬䠳Ⱙㄠ〮‷搨‬⁊‽⸶ⰵ㌠⥈‬⸰㔹⠠Ɽ䨠㴠㜠〮‬䠳⸩㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖袼껥붖뻤莼볯馼볯覼戼㹲袼볯뎼볯閼볯覼裢閼裢鮽볯醼볯貼볯ꖼ볯銈볯銈볯袼볯뎼볯鎼볯貼볯늼볯隼볯覼裢閼裢鮽볯袼볯몼볯钼볯覼裢钼裢袼苣뮂菣ꮃ苣궂苣覼菣뎃苣銈볯銈苣躃苣ꮃ볯ꊂ菣躃뷯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣袃菣銃菣궃裢銼볯銈菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣骃菣뾂裢醼볯鎼裢뢂苣뎃裢醼裢ꒂ菣鶽裢醼볯閼裢ꊂ菣銃菣궃裢鎼裢ꎼ裢袼苣궃菣ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈菣ꪂ苣랂裢醼裢뮼볯銈苣궂苣銈볯銈볯骃菣뾂菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣궂苣覼苣膃菣붼裢꒼裢薽뷯馽뷯袽뷯辽裢骃菣膃菣벃菣袼볯ꊼ볯鞼볯覼臣뾪ꏨઽ䐼噉邀볯隼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥醼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔱㌵〵㐰琮晩㸢〲㔱㌵〵㐰琮晩ꃂ〰㄰㈵⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†苣蚃菣鞃볯芀볯醼볯貼볯늼볯銈볯銈뷯袼볯ꖼ볯鎼볯覼裢閼裢뮼볯銼볯貼볯뎼볯閼볯貼볯늼볯銈볯銈뷯뮼볯銼볯貼볯뎼볯銈볯銈볯ꊂ苣膃菣ꪂ苣랂볯骃菣뾂裢銼裢ꢂ菣ꒂ菣붼苣龃菣鶽裢鎼볯隼裢뢂菣膃菣蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뎃裢銼裢ꒂ菣붼裢鎼裢ꆃ菣ꮃ菣뎃苣銈볯貼볯銈苣ꢂ菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈볯貼볯銈苣뎃菣覃菣銈볯銈볯銈볯꾂菣궃菣膃菣覼裢銼裢螃苣궂苣銈볯銈볯銼裢ꪂ苣붂裢銼裢袼菣뎃苣閃菣ꪂ菣閃苣躃苣랂볯ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈뷯銽뷯钽뷯銽뷯銈菣뎃菣袃菣ꮃ볯莼볯銼볯馼볯꺁郥邈胣莼볯낼볯袼볯颼볯銼뷯螽胣邼볯邼볯銼뷯趽뷯貽胣醼뷥辇볯誁苣뎁볯ꆼ볯떼볯醼볯躼볯趽뷯覼臣뺹蟧꺼볯꺼裢뢂菣膃菣鮃菣ꂃ苣龃菣袼볯邼볯閽볯覼룤뚺뛦ꮁ胣꺼볯꺼裢뢂苣붂菣궃菣ꮃ苣膃菣ꊂ菣뎃볯銼볯閽볯覼苣ꂊ臣膀뫦늶苣ꢑ鯥ꦸ뫥ꞁ볯蚈雩릒详鞁胣ꆬ臣ꞁ볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꊂ菣覃볯醼볯邼뷯貽볯궸臣骃菣뾂菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣벃菣袼볯閼뷯螽胣邼볯醼볯趽뷯辽뷯膀볯鎽蟩覼臣랷郥鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂��邼裥鎖鋦貋臣膀곦蒁臣蚀鯧꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯릖돦ꊼ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰誼⼼畳㹰볯銂铧蒁臣뺲ꏨ鞁臣膀볯ꊼ볯鞼볯銂駧늉닧鎽臣鞁臣鞾臣芀迥辇볯醼볯躼볯趽뷯膀볯钼볯芀볯낼볯ꎼ볯鞃菣袃苣ꮃ볯覼볯鶿賦芙雩鶼볯钼볯颼裥袼듧ꚺ볯钼볯覼胣䲂䵃⁓鞃菣袃苣ꮃ⥍›⽭⁺㌷⸸″䵛䠫㱝畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵⸾㰠畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾戼㹲上前⠠〴‰䡍ⱺ䐠卍ⵏ㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵ⰾ骤蟩骷‬꾁穈跥趽 듎㜠㠮‰搨‬⁊㰽牢ਾ⸷ⰸㄠⱈ䐠猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢꒺迦꾏菨⦽‬㘠㌮‶搨ⱱ䨠㴠㘠〮㰬牢ਾ⸶ⰰㄠ⥈‬⸶㐲⠠牢搠‬⁊‽㔱㘮‬䠱Ⱙ㘠ㄮ‱搨‬⁊‽ㄱ㌮‬䠱Ⱙ㔠㠮‷搨Ɽ䨠㴠ㄠ⸱ⰳ戼㹲㜊㐮‬䠱Ⱙ㔠㘮‶搨Ɽ䨠㴠ㄠ⸵ⰹ㔠㔮‬䠱Ⱙ㔠㐮‴戨⁲摤‬⁊‽⸶ⰶ㘠㘮‬䠱Ⱙ㔠ㄮ㰶牢ਾ搨‬⁊‽⸷ⰰㄠⱈ䐠猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢꒺迦꾏菨⦽‬㐠㤮‷戨⁲ⱳ戼㹲ㄊⱈ䐠猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢꒺迦꾏菨⦽‬㐠㐮‶洨‬䠱Ⱙ㐠ㄮ‶搨Ɽ戼㹲㤊〮‬⸵ⰸㄠ⥈‬⸳〷㌭㘮″洨‬䠳Ⱙ㌠㘮‸搨‬⁊‽〱㘮‬䠱Ⱙ㌠㔮‱搨‬⁊‽〱㤮㰬牢ਾ䠱Ⱙ㌠㐮‹洨‬䠱Ⱙ㌠㈮‷搨Ɽ䨠㴠㤠〮‬⸷ⰰㄠ⥈‬⸳〱⠠摤‬⁊‽㔱㘮‬⸴ⰳㄠ⥈㰬牢ਾ⸲〳⠠Ɑㄠ⥈‬⸲㤱⠠Ɑㄠ⥈‬⸲㄰⠠摤‬⁊‽㔱ㄮ‬⸷ⰰㄠ⥈‬⸱㜹猨‬䠳Ⱙㄠ㠮‱洨㰬牢ਾ䠲Ⱙㄠ㜮‷搨‬⁊‽㐱㠮‬䠱Ⱙㄠ㜮‰猨‬䠳Ⱙㄠ㘮‴洨‬䠱Ⱙㄠ㈮‵搨‬⁊‽⸶ⰴ㌠⥈㰬牢ਾ⸱㜰⠠Ɽ䨠㴠㘠㔮‬䠳Ⱙ〠㤮‵搨‬⁊‽⸷ⰰ㌠⥈ਮ䐼噉邀볯隼볯颼胣㲑䐯噉ਾ볯龮雦设볯ꆼ볯隼볯㲉牢ਾ볯醼볯貼볯늼볯銈볯銈뷯袼볯ꖼ볯鎼볯覼裢閼裢뮼볯銼볯貼볯뎼볯閼볯貼볯늼볯銈볯銈뷯뮼볯銼볯貼볯뎼볯銈볯銈볯ꊂ苣膃菣ꪂ苣랂볯骃菣뾂裢銼裢ꢂ菣ꒂ菣붼苣龃菣鶽裢鎼볯隼裢뢂菣膃菣蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뎃裢銼裢ꒂ菣붼裢鎼裢ꆃ菣ꮃ菣뎃苣銈볯貼볯銈苣ꢂ菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈볯貼볯銈苣뎃菣覃菣銈볯銈볯銼裢袼뷯銼裢뮼볯隃菣ꊃ苣뮂菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯ꢂ菣ꮃ뷯ꊂ菣躃볯銈볯銈苣궂苣ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈볯銈볯꾂菣궃菣膃菣覼裢銼裢螃苣궂苣銈볯銈뷯銽뷯钽뷯銽뷯銈菣뎃菣袃菣ꮃ볯莼볯銼볯邼볯꺁ꫨ붣㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔵㔳〰⸴楴≦㈾㄰㔵㔳〰⸴楴쉦゠〰㔱㰳愯㰾䐯噉ਾ 릂菣莃菣醼胣袼볯뎼볯鎼볯覼裢閼裢鮽볯袼볯늼볯鎼볯貼볯뎼볯隼볯覼裢隼裢鮽볯銼볯貼볯ꖼ볯銈볯銈볯袼볯늼볯钼볯貼볯늼볯鞼볯覼裢鞼裢鮽볯銈볯袼볯銈뷯뮼볯馼볯銈菣ꮃ苣것菣銈볯銈苣ꮃ菣袃苣랂볯ꮂ菣鲃菣ꮃ볯ꊂ菣躃뷯ꢂ菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯銈볯銈苣궂苣ꢂ菣ꮃ뷯銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯貼볯銈苣ꪂ苣떂苣钃菣뮼볯躼볯붼苣꾂苣銈볯銈苣ꮃ볯銈��銈菣膃菣骃菣뾂裢銼볯钼裢뢂苣뎃裢醼裢ꒂ菣鶽裢銼볯閼裢뢂菣膃菣蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뎃裢鎼裢ꒂ菣붼苣龃菣鶽裢閼裢ꪂ苣붂菣뎃苣銈볯銈苣뎃裢銼裢ꒂ菣ꊂ苣蚃菣袃볯莼볯銼볯醼볯꺁郥邈胣莼볯낼볯袼볯銼볯躼볯趽뷯膀듧ꚺ듧隼볯薼胣邼볯銼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼臣袂臣꾼裢袼볯銈苣뚂菣뎃苣袃菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯貼볯馀볯꺼胢銈菣袃菣ꆃ菣ꮃ苣궃菣Ꚃ菣颃苣떂菣ꮃ苣궃菣릂菣Ꞃ菣袃볯ꢼ볯뒼볯膀볯閼볯趽뷯膀볯躼볯邼뷯趽뷯貽胣醼볯鞼뷥辇볯꺁볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꊂ菣覃볯鎼뷯겼볯궸뫦늶臣膀볯貼볯銈苣ꒂ苣鞃菣钃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣袼菣ꖃ菣讃菣銃ꇥ몟胣隼볯閽볯覼苣ꂊ臣膀뻥覂苣龁뫦늶苣ꢑ鯥ꦸ뫥ꞁ볯邼裥鎖鋦貋臣龁胣ꆬ臣ꞁ볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꊂ菣覃볯邼볯閼뷯겼볯궸臣꺼裢閃菣ꪂ菣讃菣ꆃ菣ꮃ苣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ裢醼볯銼裢뢂苣龃菣ꢂ苣뎃蟨隌냦ꂴ藩ꦡ볯鞼볯趽뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯膀볯鎽蟩覼苣ꂊ臣膀뻥覂苣龁뫦늶苣醼볯蚈雩릒详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂뿦躁臣膀곦蒁臣蚀鯧꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯릖돦ꚼ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰誼⼼畳㹰볯銂铧蒁臣뺲ꏨ鞁臣膀볯ꊼ볯颼볯銂駧늉닧鎽臣鞁臣鞾臣芀迥辇볯醼볯钼볯閼뷯螽胣躏軧隼볯薼胣ꢼ볯겼볯袼菣궃菣뎂菣꺼볯骼뿤膌駦鎖볯醼볯躼볯蚈볯钴뫥馼볯薼볯芀볯뎼볯궼볯袼귦覼뷯込뷯颼볯邼볯鞼볯궼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖 릂菣莃菣銼胣袼볯뎼볯閼볯覼裢閼裢鮽볯醼볯貼볯ꖼ볯銈볯銈볯袼볯뎼볯鎼볯貼볯늼볯隼볯覼裢閼裢鮽볯袼볯몼볯钼볯覼裢钼裢袼苣뮂菣ꮃ苣궂苣覼菣뎃苣銈볯銈苣躃苣ꮃ볯ꊂ菣躃뷯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣袃菣銃菣궃裢銼볯銈菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣骃菣뾂裢醼볯鎼裢뢂苣뎃裢醼裢ꒂ菣鶽裢醼볯閼裢ꊂ菣銃菣궃裢鎼裢ꎼ裢袼苣궃菣ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈菣ꪂ苣랂裢醼裢鮽볯銈볯袼볯銈뷯뮼볯馼볯銈菣ꮃ苣것菣銈볯銈苣ꮃ菣袃苣랂볯ꮂ菣鲃菣ꮃ볯ꊂ菣躃뷯ꢂ菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯銈볯銈苣궂苣ꢂ菣ꮃ뷯銈볯銈뷯銽뷯钽뷯銽뷯銈菣뎃菣袃菣ꮃ볯莼볯銼볯銼볯꺁郥邈胣莼볯銼볯醼볯钼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯閼볯趽뷯辽뷯覼臣ꆄ냦蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뎃볯邼볯钼뷯겼볯궸뫦늶苣膀ꇥ隌菣膃苣ꂃ볯鎼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯醼뷯趽뷯貽볯꺁매ꖇ藩뢅볯邼볯銼뷯겼볯궸뫦늶臣랷郥鞁臣芀迥鲿觧銂釥늛룦ꚺ臣醼볯��駦鎖鋦貋臣膀곦蒁臣蚀鯧꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯릖돦ꚼ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰誼⼼畳㹰볯銂铧蒁臣뺲ꏨ鞁臣膀볯ꊼ볯颼볯銂駧늉닧鎽臣鞁臣鞾臣芀迥辇볯钼볯躼볯趽뷯膀迥螎볯邼볯薼胣ꢼ볯겼볯袼菣궃菣뎂菣꺼볯骼뿤膌駦鎖볯醼볯躼볯蚈볯钴뫥馼볯薼볯芀볯뎼볯궼볯袼귦覼뷯込뷯颼볯隼볯鞼볯궼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖 릂菣莃菣鎼胣袼볯뎼볯閼볯覼裢閼裢鮽볯醼볯貼볯ꖼ볯銈볯銈볯袼볯뎼볯鎼볯貼볯늼볯隼볯覼裢閼裢鮽볯袼볯몼볯钼볯覼裢钼裢袼苣뮂菣ꮃ苣궂苣覼菣뎃苣銈볯銈苣躃苣ꮃ볯ꊂ菣躃뷯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣袃菣銃菣궃裢銼볯銈菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣骃菣뾂裢醼볯鎼裢뢂苣뎃裢醼裢ꒂ菣鶽裢醼裢鮽볯銈볯袼볯銈苣龃菣ꢂ菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯銈볯銈苣궂苣ꢂ菣ꮃ뷯銈볯貼볯銈苣뎃菣覃菣銈볯銈볯銈볯꾂菣궃菣膃菣覼裢銼裢螃苣궂苣銈볯銈뷯銽뷯钽뷯銽뷯銈菣뎃菣袃菣ꮃ볯莼볯銼볯鎼볯꺁郥邈胣莼볯銼볯銼볯钼볯趽뷯膀볯躼볯閼볯趽뷯辽뷯覼臣꒼볯ꚼ볯銼뷯겼볯궸뫦늶臣膀菣骃菣뢂菣袼볯邼뷯겼볯銂諥袁臣芀뫦늶苣ꢑ鯥ꦸ뫥ꞁ볯芙雩릒详鞁胣ꆬ臣ꞁ胩뢛苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼雦閳볯㲦畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲊猯灵覼苣ꢔ臣ꚁ닧붣臣ꚁ胣莼볯銼볯鎼苣붙觨覲뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣躏蟩骼볯隼볯钼뷯螽胣躏軧馼볯薼胣ꢼ볯겼볯袼菣궃菣뎂菣꺼볯骼뿤膌駦鎖볯隼볯颼裥袼듧ꚺ볯醼볯覼胣ꖼ볯ꦼ볯뎼볯ꎭ볯趽볯骽볯醼볯躼볯뮼볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯隼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†苣蚃菣鞃볯芀볯醼볯貼볯늼볯銈볯銈뷯袼볯ꖼ볯鎼볯覼裢閼裢뮼볯銼볯貼볯뎼볯閼볯貼볯늼볯銈볯銈뷯뮼볯銼볯貼볯뎼볯銈볯銈볯ꊂ苣膃菣ꪂ苣랂볯骃菣뾂裢銼裢ꢂ菣ꒂ菣붼苣龃菣鶽裢鎼볯隼裢뢂菣膃菣蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뎃裢銼裢ꒂ菣붼裢鎼裢ꆃ菣ꮃ菣뎃苣銈볯貼볯銈苣ꢂ菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈볯貼볯銈苣뎃菣覃菣銈볯銈볯銼裢袼뷯銼裢뮼볯隃菣ꊃ苣뮂菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯ꢂ菣ꮃ뷯ꊂ菣躃볯銈볯銈苣궂苣ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈볯銈볯꾂菣궃菣膃菣覼裢銼裢螃苣궂苣銈볯銈뷯銽뷯钽뷯銽뷯銈菣뎃菣袃菣ꮃ볯莼볯銼볯邼볯꺁郥邈胣莼볯銼볯鎼볯馼볯醼뷯螽胣邼볯邼볯閼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁볯銈볯袼菣궃菣ꊂ苣膃菣覼苣궂苣붼菣궃菣뢂菣銈볯貼볯銈苣ꪂ菣袼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯銼볯趽뷯辽뷯覼臣꒼볯ꚼ볯邼��閼뷯貽볯궸뫦늶臣膀볯貼볯馀裢뢂苣붂菣궃菣ꮃ苣膃菣ꊂ菣뎃볯銃菣벃菣莃菣ꦡ鿥膀볯躼볯閽볯覼苣ꂊ臣龁胣鞾苣貂臣뚺뛦銂釥늛룦ꚺ臣鎼볯蚈雩릒详鞁胣ꆬ臣ꞁ胩뢛苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼雦閳볯㲦畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲊猯灵覼苣ꢔ臣ꚁ닧붣臣ꚁ胣莼볯銼볯邼苣붙觨覲뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣躏蟩骼볯躼볯趽뷯膀迥螎볯鎼볯芀볯낼볯ꎼ볯鞃菣袃苣ꮃ볯覼볯鶿賦芙雩鶼볯邼볯邼裥袼듧ꚺ볯馼볯覼胣ꖼ볯ꦼ볯뎼볯ꎭ볯趽볯骽볯鎼볯躼볯뮼볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯隼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ볯龮雦设볯ꆼ볯鞼볯㲉牢ਾ볯醼볯貼볯늼볯銈볯銈뷯袼볯ꖼ볯鎼볯覼裢閼裢뮼볯銼볯貼볯뎼볯閼볯貼볯늼볯銈볯銈뷯뮼볯銼볯貼볯뎼볯銈볯銈볯ꊂ苣膃菣ꪂ苣랂볯骃菣뾂裢銼裢ꢂ菣ꒂ菣붼苣龃菣鶽裢鎼볯隼裢뢂菣膃菣蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뎃裢銼裢ꒂ菣붼裢鎼裢ꆃ菣ꮃ菣뎃苣銈볯貼볯銈苣ꢂ菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈볯貼볯銈苣뎃菣覃菣銈볯銈볯銈볯꾂菣궃菣膃菣覼裢銼裢螃苣궂苣銈볯銈볯銼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈苣궂苣ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈뷯銽뷯钽뷯銽뷯銈菣뎃菣袃菣ꮃ볯莼볯銼볯钼볯꺁ꫨ붣㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔵㔳〰⸴楴≦㈾㄰㔵㔳〰⸴楴쉦゠〰㔱㰴愯㰾䐯噉ਾ 릂菣莃菣醼胣袼볯뎼볯閼볯覼裢閼裢鮽볯醼볯貼볯ꖼ볯銈볯銈볯袼볯뎼볯鎼볯貼볯늼볯隼볯覼裢閼裢鮽볯袼볯몼볯钼볯覼裢钼裢袼苣뮂菣ꮃ苣궂苣覼菣뎃苣銈볯銈苣躃苣ꮃ볯ꊂ菣躃뷯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣袃菣銃菣궃裢銼볯銈菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣骃菣뾂裢醼볯鎼裢뢂苣뎃裢醼裢ꒂ菣鶽裢醼볯閼裢ꊂ菣銃菣궃裢鎼裢ꎼ裢袼苣궃菣ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈菣ꪂ苣랂裢醼裢袼볯銈菣袃苣랂裢銼裢ꪂ苣붂苣膃菣覼裢꒼裢薽뷯馽뷯袽뷯辽裢骃菣膃菣벃菣袼볯ꊼ볯颼볯覼臣袐裦芀볯꺼볯閼볯隼볯銼뷯螽胣邼볯邼볯醼뷯趽뷯貽胣醼뷥辇볯誁苣뎁苧뢅苣ꪃ苣ꂃ볯銼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯钼뷯趽뷯貽胣醼볯鎽蟩覼臣꺼볯꺼裢뢂菣膃菣鮃菣ꂃ苣龃菣袼볯躼볯趽볯覼룤뢇뿦늶臣膀菣Ꚃ賥ꆃ菣ꮃ볯銼볯閽볯膀볯躼볯銼뷯趽뷯貽胣銼볯鎽蟩覼苣ꂊ臣龁胣鞾苣貂臣랷郥ꦉ苣邼蓢ꞁ볯邼裥鎖鋦貋臣龁胣몛뷤銂뿦躁臣袂苣꒙軥鞁胣뺿뛦銂胩뢛苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼雦閳볯㲦畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲊猯灵覼苣ꢔ臣ꚁ닧붣臣ꚁ胣莼볯銼볯钼苣붙觨覲뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣躏蟩骼볯躼볯趽뷯膀迥螎볯邼볯芀볯낼볯��ꎼ볯鞃菣袃苣ꮃ볯覼볯鶿賦芙雩鶼볯銼볯鞼裥袼듧ꚺ볯鞼볯覼胣ꖼ볯ꦼ볯뎼볯ꎭ볯趽볯骽볯颼볯躼볯뮼볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯隼볯閼胣㲑䐯噉ਾ볯龮雦设볯ꆼ볯颼볯㲉牢ਾ볯銼볯貼볯몼볯銈볯銈볯鮽볯銼볯貼볯늼볯閼볯貼볯뎼볯銈볯銈볯袼볯ꖼ볯钼볯覼裢閼裢鮽볯銼볯貼볯뎼볯隼볯覼裢钼裢袼苣궃菣ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈볯銼裢ꪂ苣붂裢銼裢袼菣궃菣ꮃ苣龃菣覼苣膃菣붼菣袃菣銃菣궃裢銼볯銈菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈볯銈菣膃菣骃菣뾂裢銼볯钼裢뢂苣뎃裢醼裢ꒂ菣붼裢銼볯閼裢뢂菣膃菣蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뎃裢鎼裢ꒂ菣鶽苣龃菣覼裢閼裢ꪂ苣붂菣뎃苣銈볯銈苣뎃裢銼裢ꒂ菣ꊂ苣蚃菣袃볯莼볯銼볯閼볯꺁ꫨ붣㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔵㔳〰⸴楴≦㈾㄰㔵㔳〰⸴楴쉦゠〰㔱㰵愯㰾䐯噉ਾ 릂菣莃菣醼胣뮼볯銼볯貼볯뎼볯隼볯覼裢隼裢鮽볯醼볯貼볯ꖼ볯銈볯銈볯袼볯뎼볯鎼볯貼볯늼볯隼볯覼裢閼裢鮽볯袼볯몼볯钼볯覼裢钼裢袼苣뮂菣ꮃ苣궂苣覼菣뎃苣銈볯銈苣躃苣ꮃ볯ꊂ菣躃뷯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣袃菣銃菣궃裢銼볯銈菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣骃菣뾂裢醼볯鎼裢뢂苣뎃裢醼裢ꒂ菣鶽裢钼裢袼苣궃菣ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈菣覃菣궂苣蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뎃裢銼裢ꒂ菣붼藩뢅볯莼볯낼볯覼臣袐裦芀볯꺼볯銼볯鞼볯躼볯趽뷯膀듧ꚺ볯邼볯膀볯躼볯馼뷯趽뷯貽胣醼뷥辇볯꺁蓧뒰菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣袼볯躼볯趽볯覼룤뚺뛦銂胣ꦡ賥ꪃ菣Ꚃ菣袼볯邼뷯螽胣醼볯銼뷯趽뷯貽胣隼뷥辇볯꺁매ꖇ藩뢅볯醼볯邼뷯겼볯궸뫦늶臣邼蓢ꞁ럦袐臣龁胣뚺뛦銂釥늛룦ꚺ臣醼볯閼駦鎖곦蒁臣钼볯莄臣銼駦鎖鋦貋臣龁胣趏뿥ꦉ苣蚀鯧꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯릖돦ꚼ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰誼⼼畳㹰볯銂铧蒁臣뺲ꏨ鞁臣膀볯꺼볯颼苣붙觨覲뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣躏蟩骼볯銼볯邼뷯螽胣躏軧鞼볯薼胣ꢼ볯겼볯袼菣궃菣뎂菣꺼볯骼뿤膌駦鎖볯醼볯躼볯蚈볯钴뫥馼볯薼볯芀볯뎼볯궼볯袼귦覼뷯込뷯閼볯隼볯銼볯궼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖 릂菣莃菣銼胣袼볯뎼볯鎼볯覼裢閼裢袼뷯袼볯늼볯鎼볯貼볯뎼볯隼볯覼裢隼裢뮼볯銼볯貼볯ꖼ볯銈볯銈뷯袼볯뎼볯钼볯貼볯뎼볯銈볯銈볯꾂菣궃菣膃菣覼裢钼裢銃菣궃苣랂裢隼裢뮼볯銈苣궂苣銈볯銈볯鞃菣钃菣ꊂ菣躃볯ꢂ菣ꮃ볯蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯��裢钃菣뎃裢銼裢ꒂ菣鶽裢鎼裢ꆃ菣ꮃ菣뎃苣銈볯貼볯銈苣ꢂ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣袃菣銃菣궃裢銼볯銈菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ뷯ꊂ菣躃볯銈볯銈苣궂苣骃菣뾂裢鎼裢ꢂ菣銈볯銈苣ꮃ苣뮂菣벃菣袼볯ꊼ볯颼볯覼臣袐裦芀볯꺼볯颼볯閼볯邼뷯螽胣邼볯邼볯馼뷯趽뷯貽胣醼뷥辇볯膀볯銈볯鞼裢ꊂ苣馃菣뺂菣ꪃ苣뺂菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼裢꺼볯꺼볯꺼胢貼볯馀裢蚃菣ꦃ菣膃菣Ꚃ菣讃苣ꂃ菣궂苣閃菣ꪂ菣鮃苣閃苣벃菣袼볯ꆼ볯떼胣閼볯銼뷯螽胣邼볯邼볯钼뷯趽뷯貽胣醼볯閼뷥辇볯誁苣뎁苣ꒂ苣鞃菣钃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣袼菣ꖃ菣讃菣銃ꇥ몟胣閼볯邼뷯겼볯꺁蓧뒰볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꊂ菣覃볯邼볯閼뷯貽볯궸뫦늶苣膀釥늛룦ꚺ臣醼볯蚈雩릒详鞁臣芀곦蒁臣ꆄ뫦銪臣鞃菣钃菣ꊂ菣뎃볯閼볯邼뷯겼胣邼볯邼볯膀볯鎽蟩覼苣ꂊ臣膀뫦늶苣醼駦鎖鋦貋臣膀곦蒁臣蚀鯧꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯릖돦ꚼ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰誼⼼畳㹰볯銂铧蒁臣뺲ꏨ鞁臣膀볯ꊼ볯颼볯銂駧늉닧鎽臣鞁臣鞾臣芀迥辇볯钼볯銼뷯螽胣躏軧馼볯薼胣ꢼ볯겼볯袼菣궃菣뎂菣꺼볯骼뿤膌駦鎖볯醼볯躼볯蚈볯钴뫥馼볯薼볯芀볯뎼볯궼볯袼귦覼뷯込뷯閼볯鞼볯钼볯궼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖袼껥붖뻤莼볯馼볯覼戼㹲袼볯뎼볯閼볯覼裢閼裢鮽볯醼볯貼볯ꖼ볯銈볯銈볯袼볯뎼볯鎼볯貼볯늼볯隼볯覼裢閼裢鮽볯袼볯몼볯钼볯覼裢钼裢袼苣뮂菣ꮃ苣궂苣覼菣뎃苣銈볯銈苣躃苣ꮃ볯ꊂ菣躃뷯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣袃菣銃菣궃裢銼볯銈菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣骃菣뾂裢醼볯鎼裢뢂苣뎃裢醼裢ꒂ菣鶽裢醼볯閼裢ꊂ菣銃菣궃裢鎼裢ꎼ裢袼苣궃菣ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈菣ꪂ苣랂裢醼裢뮼볯銈苣궂苣銈볯銈볯鞃菣钃菣ꊂ菣躃볯ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈뷯銽뷯钽뷯銽뷯銈菣뎃菣袃菣ꮃ볯莼볯銼볯隼볯꺁ꫨ붣㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔵㔳〰⸴楴≦㈾㄰㔵㔳〰⸴楴쉦゠〰㔱㰶愯㰾䐯噉ਾ 릂菣莃菣醼胣袼볯뎼볯閼볯覼裢閼裢鮽볯醼볯貼볯ꖼ볯銈볯銈볯袼볯뎼볯鎼볯貼볯늼볯隼볯覼裢閼裢鮽볯袼볯몼볯钼볯覼裢钼裢袼苣뮂菣ꮃ苣궂苣覼菣뎃苣銈볯銈苣躃苣ꮃ볯ꊂ菣躃뷯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣袃菣銃菣궃裢銼볯銈菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣骃菣뾂裢醼볯鎼裢뢂苣뎃裢醼裢ꒂ菣鶽裢醼볯閼裢ꊂ菣銃菣궃裢鎼裢ꎼ裢袼苣궃菣ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈菣ꪂ苣랂裢醼裢뮼볯��苣궂苣銈볯銈볯鞃菣钃菣ꊂ菣躃볯ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈뷯銽뷯钽뷯銽뷯銈菣뎃菣袃菣ꮃ볯莼볯銼볯隼볯꺁郥邈胣莼볯隼볯袼볯颼볯钼뷯螽胣邼볯邼볯銼뷯趽뷯貽胣醼뷥辇볯꺁蓧뒰菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣袼볯躼볯趽뷯覼룤뚺뛦銂胣ꦡ賥誃菣ꪃ苣ꂃ볯閼볯躼볯趽뷯覼臣뺹蟧ꊅ藩袼볯躼볯趽볯覼룤뢇뿦늶臣랷郥鞁臣芀곦蒁臣뚺뛦銂볯邼蓢ꞁ볯芙雩릒详鞁胣蚀鯧꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯릖돦ꚼ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰誼⼼畳㹰볯銂铧蒁臣뺲ꏨ鞁臣膀볯ꊼ볯颼볯銂駧늉닧鎽臣鞁臣鞾臣芀迥辇볯醼볯躼볯趽뷯膀迥螎볯钼볯芀볯낼볯ꎼ볯鞃菣袃苣ꮃ볯覼볯鶿賦芙雩鶼볯邼볯馼裥袼듧ꚺ볯鞼볯覼胣ꖼ볯ꦼ볯뎼볯ꎭ볯趽볯骽볯醼볯躼볯뮼볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯隼볯邼胣㲑䐯噉ਾ볯龮雦设볯ꆼ볯邼볯覼戼㹲袼볯뎼볯鎼볯覼裢閼裢鮽볯袼볯늼볯鎼볯貼볯뎼볯隼볯覼裢隼裢鮽볯銼볯貼볯ꖼ볯銈볯銈볯袼볯늼볯钼볯貼볯늼볯鞼볯覼裢鞼裢袼볯銈뷯뮼뷯銽뷯躽뷯銈볯銈볯銼볯閼裢뢂苣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈菣궃菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼苣꾂菣隃菣ꮃ볯ꊂ菣躃뷯銈볯銈苣궂苣ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯貼볯銈苣ꪂ苣떂苣钃菣뮼볯躼볯붼苣꾂苣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣骃菣뾂裢銼볯钼裢뢂苣뎃裢醼裢ꒂ菣鶽裢銼볯閼裢뢂菣膃菣蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뎃裢鎼裢ꒂ菣붼苣龃菣鶽裢閼裢ꪂ苣붂菣뎃苣銈볯銈苣뎃裢銼裢ꒂ菣ꊂ苣蚃菣袃볯莼볯銼볯鞼볯誁苣뎁볯醼볯貼볯늼볯銈볯銈뷯袼볯ꖼ볯鎼볯覼裢閼裢뮼볯銼볯貼볯뎼볯閼볯貼볯늼볯銈볯銈뷯뮼볯銼볯貼볯뎼볯銈볯銈볯ꊂ苣膃菣ꪂ苣랂볯骃菣뾂裢銼裢ꢂ菣ꒂ菣붼苣龃菣鶽裢鎼볯隼裢뢂菣膃菣蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뎃裢銼裢ꒂ菣붼裢鎼裢ꆃ菣ꮃ菣뎃苣銈볯貼볯銈苣ꢂ菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈볯貼볯銈苣뎃菣覃菣銈볯銈볯銈볯꾂菣궃菣膃菣覼裢銼裢螃苣궂苣銈볯銈볯銼裢鮽볯钽뷯膽뷯鎽裢鎼裢袼볯貼볯銈苣ꪂ苣붂裢銼볯閼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯랂苣궃菣膃菣붼苣龃菣鶽裢銼裢ꪂ苣붂苣膃菣覼裢꒼裢薽뷯馽뷯袽뷯辽裢骃菣膃菣벃菣袼볯ꊼ볯颼볯覼臣뾪ꏨઽ䐼噉邀볯隼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥醼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔱㌵〵㐰琮晩㸢〲㔱㌵〵㐰琮晩ꃂ〰㄰㜵⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†苣蚃菣鞃볯芀볯銼볯貼볯몼볯銈볯銈뷯뮼볯銼볯貼볯늼볯閼볯貼볯뎼볯銈볯銈뷯袼볯ꖼ볯钼볯覼裢閼裢뮼볯鎼볯貼볯늼볯閼볯貼볯��볯銈볯銈볯銼裢鮽볯钽뷯膽뷯鎽裢鎼裢袼볯貼볯銈苣ꪂ苣붂裢銼볯閼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯랂苣궃菣膃菣붼苣龃菣鶽裢銼裢ꪂ苣붂苣膃菣覼裢钼裢銃菣궃苣랂裢醼볯隼裢뢂苣궂苣릂菣궃볯銼볯閼볯ꪂ苣뾂裢閼裢ꒂ菣붼裢鎼裢ꆃ菣ꮃ菣뎃苣銈볯貼볯銈苣ꢂ菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣袃菣銃菣궃裢銼볯銈菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ菣躃뷯銈볯銈苣궂苣骃菣뾂裢鎼裢ꢂ菣銈볯銈苣ꮃ苣뮂菣벃菣袼볯ꊼ볯颼볯覼臣袐裦芀볯ꊼ볯鎼볯鎼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯閼뷯趽뷯貽胣醼뷥辇볯꺁볯骼볯骼볯뢂菣膃菣릂菣鮃苣랂菣込ꏩ貒蟩궂藩誃菣ꪃ苣ꂃ볯뒰볯袐꣨隼뷯겼볯궸뫦늶臣膀볯銈菣袃苣랂苣ꮃ菣讃菣麃菣ꒂ菣覃볯钼볯趽뷯膀볯躼볯馼뷯趽뷯貽胣隼뷥辇볯銂諥袁臣芀곦蒁臣뢇뿦늶苣莄臣醼駦鎖鋦貋臣龁胣龔裦ꦉ苣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯醼볯趽볯覼臣붊蟥鞁臣芀鳦龩뇥銂蓧뒰ꇥ隌菣낂菣랂苣ꂃ臣놄냦鞁胣ꆬ臣ꞁ룦Ꞝ룤ꞁ鋨몙매몛臣龁胣议闧ꦉ苣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃볯銼뷯겼볯ꮁ蛥ꚺ뫦ꎧ臣膀菣ꪃ苣膃菣ꊂ菣뎃볯馼볯閽볯覼苣ꂊ臣膀곦蒁臣钼볯莄臣銼駦鎖鋦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣ꊅ藩ꞁ룤貒臣膀胩뢛苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼雦閳볯㲦畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲊猯灵覼苣ꢔ臣ꚁ닧붣臣ꚁ胣莼볯銼볯鞼苣붙觨覲뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣躏蟩骼볯躼볯趽뷯膀迥螎볯醼볯芀볯낼볯ꎼ볯鞃菣袃苣ꮃ볯覼볯鶿賦芙雩鶼볯邼볯醼裥袼듧ꚺ볯鞼볯覼胣ꖼ볯ꦼ볯뎼볯ꎭ볯趽볯骽볯颼볯躼볯뮼볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯隼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†苣蚃菣鞃볯芀볯醼볯貼볯늼볯銈볯銈뷯袼볯ꖼ볯鎼볯覼裢閼裢뮼볯銼볯貼볯뎼볯閼볯貼볯늼볯銈볯銈뷯뮼볯銼볯貼볯뎼볯銈볯銈볯ꊂ苣膃菣ꪂ苣랂볯骃菣뾂裢銼裢ꢂ菣ꒂ菣붼苣龃菣鶽裢鎼볯隼裢뢂菣膃菣蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뎃裢銼裢ꒂ菣붼裢鎼裢ꆃ菣ꮃ菣뎃苣銈볯貼볯銈苣ꢂ菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈볯貼볯銈苣뎃菣覃菣銈볯銈볯銈볯꾂菣궃菣膃菣覼裢銼裢螃苣궂苣銈볯銈볯銼裢鮽볯钽뷯膽뷯鎽裢鎼裢袼볯貼볯銈苣ꪂ苣붂裢銼볯閼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯랂苣궃菣膃菣붼苣龃菣鶽裢銼裢ꪂ苣붂苣膃菣覼裢꒼裢薽뷯馽뷯袽뷯辽裢骃菣膃菣벃菣袼볯ꊼ볯颼볯覼臣袐裦芀볯ꊼ볯颼볯袼볯躼볯趽뷯覼臣ꆄ냦蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뎃볯銼볯邼뷯겼볯궸뫦늶苣膀ꇥ隌菣膃苣ꂃ볯醼볯趽뷯覼臣뺹蟧ꊅ藩袼볯邼볯閽볯覼룤��뚺뛦ꢁ볯莄臣랷郥鞁臣芀뫦늶苣ꢑ鯥ꦸ뫥ꞁ볯躼볯芙雩릒详鞁胣ꆬ臣ꞁ胩뢛苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼雦閳볯㲦畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲊猯灵覼苣ꢔ臣ꚁ닧붣臣ꚁ胣莼볯銼볯颼苣붙觨覲뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣躏蟩骼볯躼볯趽뷯膀迥螎볯隼볯芀볯낼볯ꎼ볯鞃菣袃苣ꮃ볯覼볯鶿賦芙雩鶼볯邼볯隼裥袼듧ꚺ볯銼볯覼胣ꖼ볯ꦼ볯뎼볯ꎭ볯趽볯骽볯銼볯躼볯뮼볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯隼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ苣뎃苣ꖃ苣벃苣ꞃ菣讉ꃩ㲆牢ਾ룤겈苣뎃苣ꖃ苣벃苣ꞃ菣讉ꃩꆼ볯芸단꺁볯薽뷯莽뷯邽뷯覽뷯鞊뷤袼볯薽뷯薽뷯钽뷯莽뷯₈ꦼ뷯莽볯銂胣肃菣馃菣뎂菣뎃藩ꦷꇨ龔郧龣ꇥ뒰볯꒼볯ꊼ볯膀볯辽뷯骽뷯覼룤ꮁ胩邞臣讂胣ꆬ臣ꞁ胣辀黦閁苣龁諦鎽볯閼胣醼볯趽뷯込뷯겼볯銂胣趏뿥Ꞁ볯銈菣覃菣궂苣릂苣랂菣ꒂ菣覃苣릂菣ꮃ苣ꮐ鳦馁苣낼볯袼볯鲀볯銼볯鎽蟩꺁菣뎃苣벃裢骃苣궃菣覃볯뢂菣膃菣릂菣鮃苣랂菣袼볯궼볯꾼볯궸볯邼뷯궼볯ꢁ껥ꦸ臣ꚁ볯芙雩閼볯趽볯꺁菣Ꚃ藩ꦷꇨ늶胣邽볯颼볯鞼룤ꞁ迥鲿臣鮁苣芀ꃥ袐臣袂臣ꚁ胣閼볯趽볯꺁菣Ꚃ藩ꦷꇨ늶胣邽볯颼볯鞼苣膀菣ꮃ菣莃苣ꪃ菣뢅럧鶡铧蚐ꏩꦡ냦袼볯낼볯뎼胣겼뷯躽뷯膽볯ꢁ뷧鮏臣讂胣뒠郥ꮁ苣ꎁ臣膀菣뎃苣벃裢骃苣궃菣覃臣뚺꟨Ꞁ볯趏뿥Ꞁ苣릔雥馁苣龁苣ꮁ胣뢂菣膃菣ꊂ苣袃苣龃菣袼볯궼볯覼臣龁臣꒼볯뎼볯銂諥袁臣膀鳦芵迥鲿럦袐觧궸臣醼볯鲀볯閼볯袼뷯込뷯覼臣辷鳦龩뫦銪꟦邈ꛨꂴ苣钁裦馁苣芀곦蒁臣膀迥鲿럦袐觧銂胣ꆃ菣ꮂ菣꺁賦몤臣鎾臣ꚁ볯ꖼ†볯薽뷯貽뷯袽뷯膽뷯薽†볯薽뷯袽뷯蒽뷯颽†볯銈볯閼볯ꦷꇨ늶뫤鮏苣ꦃ菣銂뷤ꢔ臣ꚁ胣꒼볯ꊼ볯袼뷯ꢼ볯躼볯覼룤ꮁ럧鶡뛦꒺迦馁苣芀볯ꖼ†볯閽뷯薽뷯蒽뷯颽볯邼볯ꮂ菣ꂃ臣袂臣꒼볯ꊼ볯袼뷯ꢼ볯躼볯覼뫦ꊛ뛦銂볤蚁볯ꖼ†볯ꮼ볯ꆼ†볯颽뷯貽뷯銽뷯銽苣릂菣ꂃ苣뾽铧鞁臣膀닧邝雦銂苣ꒂ苣銎駩꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯뎼볯ꎼ볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ馁苣芀곦蒁臣膀볯ꮼ볯ꆼ臣覂臣鞃菣ꮃ臣龁菣躃菣벃铧蚈苣莿룧鞁胣ꆃ菣ꮂ菣꺁賦몤臣鎾臣ꚁ볯ꖼ†볯薽뷯貽뷯袽뷯膽뷯薽†볯薽뷯袽뷯蒽뷯颽†볯銈볯閼볯ꦷꇨ늶뫤鮏苣ꦃ菣銂뷤ꢔ臣ꚁ胣醼볯趽볯꺁苣较苣뢅菣袃菣Ꚃ菣ꦷꇨ늶胣閼볯钼볯袃菣较菣벃苣邽볯閼볯醼룤ꮁ럧鶡뛦꒺迦馁苣芀듧ꚺ臣龁苣꺁苣ꒂ苣銎駩꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯뎼볯ꎼ볯膀臣袂臣겖觧銈諦鎽꿦袼럦ꂊ蟩覼苣袨껧馁苣늶뷤꾂菣麃菣낂菣��苣벃苣것苣袃菣릂菣것菣ꒂ苣뎃賥뾂菣螃菣ꪳ蟩蚈黦閳볯겼볯銈볯뎼볯₩궼볯覼臣袂臣ꚁ胣ꆼ볯ꎼ苣閁苣ꮁ觧Ꞁ뇦骮臣讂胣뾂菣醃苣ꪳ뿦ꚺ苣膀볯뚼裥覅藥ꚺ꣨ꮁ苣ꎁ臣몱껥馁苣芀㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖肸裨뎂菣뢂菣늂菣랂菣뎃触蚠볯骼룥ꦲ臣ꢼ뷯銽뷯薽뷯钽뷯躽諦鎽볯Ꞽ뷯躽뷯躽뷯薽뷯袽†볯躽뷯覼臣龁臣뮲駧ꢔ諦鎽苣膀볯邼뷯궼臣ꪃ菣뢅럧鶡뛦膀뷯ꢼ볯躼볯궸臣辀黦馁苣芀胩邞臣貂臣鞊뷤袼볯鲀볯邼뷯螽볯趽볯覼苣膀迥鲿胦骃菣뾂菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ苣릂菣ꮃ苣ꮐ鳦馁苣낼볯袼볯鲀볯銼볯鎽蟩꺁菣뎃苣벃裢骃苣궃菣覃볯뢂菣膃菣ꊂ苣袃苣龃菣袼볯궼볯覼臣龁臣뢂菣膃菣릂菣鮃苣랂菣袼볯궼볯꾼볯궸볯鲀볯邼뷯궼볯ꢁ껥ꦸ臣ꚁ볯鲀볯邼駦鎖볯邼뷯궼臣ꪃ菣뢅럧鶡뛦膀뷯ꢼ볯躼볯궸臣趏뿥閁臣讂胣뒠郥ꮁ苣ꎁ臣膀菣뎃苣벃裢骃苣궃菣覃臣뚺꟨Ꞁ볯趏뿥Ꞁ苣릔雥馁苣龁苣ꮁ胣꒼볯ꆼ臣龁臣꒼볯뎼볯銂諥袁臣膀鳦芵迥鲿럦袐觧궸臣醼볯鲀볯閼볯袼뷯込뷯覼臣辷鳦龩뫦銪꟦邈ꛨꂴ苣钁裦馁苣芀곦蒁臣膀迥鲿럦袐觧銂胣ꆃ菣ꮂ菣꺁賦몤臣鎾臣ꚁ볯ꖼ†볯薽뷯貽뷯袽뷯膽뷯薽†볯薽뷯袽뷯蒽뷯颽†볯銈볯閼볯ꦷꇨ늶뫤鮏苣ꦃ菣銂뷤ꢔ臣ꚁ胣꒼볯ꊼ볯袼뷯ꢼ볯躼볯覼룤ꮁ럧鶡뛦꒺迦馁苣芀볯ꖼ†볯閽뷯薽뷯蒽뷯颽볯邼볯ꮂ菣ꂃ臣袂臣꒼볯ꊼ볯袼뷯ꢼ볯躼볯覼뫦ꊛ뛦銂볤蚁볯ꖼ†볯ꮼ볯ꆼ†볯颽뷯貽뷯銽뷯銽苣릂菣ꂃ苣뾽铧鞁臣膀닧邝雦銂苣ꒂ苣銎駩꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯뎼볯ꎼ볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ馁苣芀곦蒁臣膀볯ꮼ볯ꆼ臣覂臣鞃菣ꮃ臣龁菣躃菣벃铧蚈苣莿룧鞁胣ꆃ菣ꮂ菣꺁賦몤臣鎾臣ꚁ볯ꖼ†볯薽뷯貽뷯袽뷯膽뷯薽†볯薽뷯袽뷯蒽뷯颽†볯銈볯閼볯ꦷꇨ늶뫤鮏苣ꦃ菣銂뷤ꢔ臣ꚁ胣醼볯趽볯꺁苣较苣뢅菣袃菣Ꚃ菣ꦷꇨ늶胣閼볯钼볯袃菣较菣벃苣邽볯閼볯醼룤ꮁ럧鶡뛦꒺迦馁苣芀듧ꚺ臣龁苣꺁苣ꒂ苣銎駩꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯뎼볯ꎼ볯膀臣袂臣겖觧銈諦鎽꿦袼럦ꂊ蟩覼苣袨껧馁苣늶뷤꾂菣麃菣낂菣閃苣벃苣것苣袃菣릂菣것菣ꒂ苣뎃賥뾂菣螃菣ꪳ蟩蚈黦閳볯겼볯銈볯뎼볯₩궼볯覼臣袂臣ꚁ胣ꆼ볯ꎼ苣閁苣ꮁ觧Ꞁ뇦骮臣讂胣뾂菣醃苣ꪳ뿦ꚺ苣膀볯뚼裥覅藥ꚺ꣨ꮁ苣ꎁ臣몱껥馁苣芀㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖肸裨뎂菣뢂菣늂菣랂菣뎃触蚠볯骼룥ꦲ臣ꢼ뷯銽뷯薽뷯钽뷯躽諦鎽볯Ꞽ뷯躽뷯躽뷯薽뷯袽†볯躽뷯覼臣龁臣뮲駧ꢔ諦鎽苣膀菣ꮃ菣莃苣ꪃ菣뢅럧鶡铧蚐ꏩꦡ냦袼볯낼��뎼胣겼뷯躽뷯膽볯궸臣辀黦馁苣芀胩邞臣貂臣鞊뷤銂胣馽볯醼胣鞼볯鎽蟩꺁菣ꪃ苣袼볯銈苣ꮃ菣궂苣ꢂ菣ꮃ볯鮃苣閃苣뎃ꇥ뢅ꇥ袼볯ꎼ볯낼胣뢒闧뒰룤閼뷯궼볯銂諥袁苣鎁臣ꮁ苣ꎁ臣蒂藥鞁胣꒼볯ꊼ볯膀볯趽볯꺁볯貼볯馀볯銼胢馀볯銼胢馀胢銈볯ꢂ苣뎃裢醼볯銼裢뢂苣ꮃ苣讃菣ꪃ菣覼鯥ꊅ藩袼볯꒼볯ꆼ볯膀뷯ꢼ볯躼볯袼럧鶡뛦ꆼ볯銂뷤ꢔ臣ꚁ胣醼볯趽뷯込뷯겼臣肜뗧鞊뷤莿뫥ꮁ룥袇臣讂胣趏뿥ꦉ苣鎼볯莄臣ꚁ볯芙雩ꒂ菣궂菣馃菣袃臣膀곦蒁臣膀껥ꦸ臣랆跥馁苣芀볯겼볯銼胣醼볯覼뷥辇臣ꪃ菣ꮂ菣銈菣ꒂ菣벃菣袼苣ꆃ菣ꮃ苣뮂菣ꊂ菣覃볯꒼볯ꆼ볯뺁臣꾁苣ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣궂苣覃볯꒼볯뎼볯覼룤閼胣醼볯趽볯覼苣ꂊ臣讂臣ꢁ臣袂臣ꚁ胣뎂菣뢂菣늂菣랂菣뎃苣財臣龁胣뒠郥ꮁ苣ꎁ臣膀菣뎃苣벃裢骃苣궃菣覃臣뚺꟨Ꞁ볯趏뿥Ꞁ苣릔雥馁苣龁苣ꮁ胣꒼볯ꆼ臣龁臣꒼볯뎼볯銂諥袁臣膀鳦芵迥鲿럦袐觧궸臣醼볯鲀볯閼볯袼뷯込뷯覼臣辷鳦龩뫦銪苣钁裦鞁胣ꦷꇨ늶볯銂諥袁臣膀볯邼뷯螽볯趽볯꺁鳦芵諦鎽뿦ꚺ苣钁裦馁苣芀곦蒁臣膀迥鲿觧銂껥ꦸ臣ꚁ볯芙雩ꒂ菣궂菣馃菣袃臣讂胣鶁苣ꮁ뛧蒁臣膀迥鲿럦袐觧銂胣ꆃ菣ꮂ菣꺁賦몤臣鎾臣ꚁ볯ꖼ†볯薽뷯貽뷯袽뷯膽뷯薽†볯薽뷯袽뷯蒽뷯颽†볯銈볯閼볯ꦷꇨ늶뫤鮏苣ꦃ菣銂뷤ꢔ臣ꚁ胣꒼볯ꊼ볯袼뷯ꢼ볯躼볯覼룤ꮁ럧鶡뛦꒺迦馁苣芀볯ꖼ†볯閽뷯薽뷯蒽뷯颽볯邼볯ꮂ菣ꂃ臣袂臣꒼볯ꊼ볯袼뷯ꢼ볯躼볯覼뫦ꊛ뛦銂볤蚁볯ꖼ†볯ꮼ볯ꆼ†볯颽뷯貽뷯銽뷯銽苣릂菣ꂃ苣뾽铧鞁臣膀닧邝雦銂苣ꒂ苣銎駩꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯뎼볯ꎼ볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ馁苣芀곦蒁臣膀뿥膦臣鲿臣ꚁ胣ꆼ볯뒼볯讁苣꺁菣벃菣鞁臣ꊃ菣麃菣뮔裥銂뿦꺸臣讂胣钴뫥꺁臣膂臣떂苣몂軦꒙苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼볯ꖼ볯覼胣誁苣뎁雨ꦉ裢鞊뷤钯볯뮷諥辇볯銂꣨鞮臣讂뛦鎽苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꢂ菣꾂菣궃苣鞃菣벃苣ꪂ菣隌苣뎃菣ꂃ돨辇裥邞돦袼볯ꎼ裢ꖼ볯ꦼ†볯뎼볯ꮁ苣ꎁ臣膀볯꒼볯銂臣覂臣릉胦몱껥馁苣芀苣뎃菣꾂돨莿뫥銂胣떼볯蚈藥覅뫥袨臣袂臣ꚁ뇦骮臣讂胣ં䐼噉邀볯隼볯隼胣㲑䐯噉ਾ룤겈苣뎃苣ꖃ苣벃苣ꞃ菣讉ꃩ꒼볯뮲駧ꢔ諦鎽苣膀菣ꮃ菣莃苣ꪃ菣뢅럧鶡铧蚐ꏩꦡ냦袼볯낼볯뎼胣겼뷯躽뷯膽볯궸臣辀黦馁苣芀胩邞臣貂臣鞊뷤銂胣馽볯醼胣鞼볯鎽蟩꺁菣ꪃ苣袼볯銈苣ꮃ菣궂苣ꢂ菣ꮃ볯鮃苣閃苣뎃ꇥ뢅ꇥ袼볯ꎼ볯낼胣뢒闧뒰룤閼뷯궼볯銂諥袁苣鎁臣ꮁ苣ꎁ臣蒂��鞁胣꒼볯ꊼ볯膀볯趽볯꺁볯貼볯馀볯銼胢馀볯銼胢馀胢銈볯ꢂ苣뎃裢醼볯銼裢뢂苣ꮃ苣讃菣ꪃ菣覼鯥ꊅ藩袼볯꒼볯ꆼ볯膀뷯ꢼ볯躼볯袼럧鶡뛦ꆼ볯銂뷤ꢔ臣ꚁ胣醼볯趽뷯込뷯겼臣肜뗧鞊뷤莿뫥ꮁ룥袇臣讂胣趏뿥ꦉ苣鎼볯莄臣ꚁ볯芙雩ꒂ菣궂菣馃菣袃臣膀곦蒁臣膀껥ꦸ臣랆跥馁苣芀볯겼볯銼胣醼볯覼뷥辇臣ꪃ菣ꮂ菣銈菣ꒂ菣벃菣袼苣ꆃ菣ꮃ苣뮂菣ꊂ菣覃볯꒼볯ꆼ볯궸볯鲀볯邼뷯궼볯銂諥袁苣鎁臣ꮁ苣ꎁ臣膀苣뎃苣ꖃ苣벃苣ꞃ菣銂ꇨꎁ臣芀ꃥ袐臣袂臣ꚁ胣ꪃ菣ꮂ菣銈菣ꒂ菣벃菣꺁뫦ꎧ胦込迥鲿胦銂铦蒖臣讂臣膂臣膀볯궼볯뺁臣꾁볯궼볯꾼苣ꂊ臣ꚁ胣肜뗧趏뿥랷郥ꦉ룤꺁볯邼胣醼볯薼볯隽볯隽볯꺁럧覜ꧦ뚺ꫥ銂臩邈臣膀볯邼韃菣Ꚃ藩ꦷꇨ늶臣袂臣꒼볯ꊼ볯銂諥袁臣膀볯邼뷯궼臣鮃苣뢅럧鶡뛦膀뷯ꢼ볯躼볯궸臣醼볯趽뷯込뷯겼臣肜뗧鞊뷤莿뫥銂臩邈臣讂胣趏뿥ꦉ苣鎼볯莄臣ꚁ볯芙雩뺁臣꾁껥ꦸ臣ꚁ볯隼駦鎖苣뎃苣ꖃ菣벃菣馁苣芀臣貂臣骶臣ꚁ胣趏뿥랷郥ꦉ苣膀菣벃苣벃臣螌ꓧꮁ뻥ꎁ臣Ꞽ볯₥ꢼ뷯膽뷯钽뷯莽뷯銽뷯₅뎼뷯邽뷯膽뷯薽뷯ₘꞼ裢銼볯궼럧鶡뛦꒺迦ꮂ菣ꂃ苣뾽铧鞁臣膀볯낼볯뎼볯邽볯鞼볯钼볯궸臣ꦷꇨ늶뫤鮏臣讂胣Ꞽ볯₥뎼뷯邽뷯銽뷯薽뷯銼볯邼苣ꦃ菣誁苣뎁볯낼볯뎼볯邽볯鞼볯钼볯뚺鯩늶苣뒼臣Ꞽ볯₥ꆼ볯뒼볯₡ꖼ뷯邽뷯辽뷯薽뷯랂苣蚃菣銂뷤ꢔ臣ꚁ胣鞲鷦首苣떂苣몂軦꒙苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼볯ꖼ볯覼臣袂臣ꚁ닧붣臣讂胣ꆬ臣ꞁ胣薿ꛨꮁ뿥颁臣膀볯ꮼ볯ꆼ臣覂臣鞃菣ꮃ臣龁菣躃菣벃铧蚈苣莿룧馁苣芀듧ꚺ臣龁苣꺁苣ꒂ苣銎駩꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯뎼볯ꎼ볯膀臣袂臣겖觧銈諦鎽꿦袼럦ꂊ蟩覼苣袨껧馁苣늶뷤꾂菣麃菣낂菣閃苣벃苣것苣袃菣릂菣것菣ꒂ苣뎃賥뾂菣螃菣ꪳ蟩蚈黦閳볯겼볯銈볯뎼볯₩궼볯覼臣袂臣ꚁ胣ꆼ볯ꎼ苣閁苣ꮁ觧Ꞁ뇦骮臣讂胣뾂菣醃苣ꪳ뿦ꚺ苣膀볯뚼裥覅藥ꚺ꣨ꮁ苣ꎁ臣몱껥馁苣芀㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖肸裨뎂菣뢂菣늂菣랂菣뎃触蚠볯骼ꓥ뚄諦鎽臣뺯臣ꚁ뷤蚈臣랂苣蚃苣뎃껦몟苣薋賦馁苣뮲駧ꢔ諦鎽苣膀菣ꮃ菣莃苣ꪃ菣뢅럧鶡铧蚐ꏩꦡ냦袼볯낼볯뎼胣겼뷯躽뷯膽볯궸臣辀黦馁苣芀胩邞臣貂臣鞊뷤銂胣醼볯邼뷥辇臣袃菣릂볯銼裢ꮂ菣鲃苣랂苣膃菣覼菣릂菣ꎂ菣ꦡ藩ꦡ볯뒼볯ꖼ볯膀鋨馕냦궸볯趽볯覼苣ꂊ臣讂臣ꢁ臣袂臣ꚁ苩莅臣膀볯낼볯뎼胣閼뷯궼臣銼볯銼胢貼볯馀胢貼볯馀胢馀裢袼苣뾂菣銈볯貼볯銈苣ꒂ菣뢂菣袃菣��볯鮛藩뢅볯ꖼ볯뒼볯覼胣邽볯鞼볯邼볯ꦷꇨ늶볯覼苣뾽铧鞁臣膀볯閼뷯螽볯趽볯꺁鳦芵諦鎽뿦ꚺ臣貸蟩馁苣芀곦蒁臣膀迥鲿觧銂껥ꦸ臣ꚁ볯芙雩ꒂ菣궂菣馃菣袃臣膀곦蒁臣膀껥ꦸ臣랆跥馁苣芀苩莅臣貾胣궼뷯貽뷯覽뷯辽뷯薽†볯趽뷯莽뷯躽†볯貽뷯銽뷯膀볯趽볯膀볯邼볯꒼胣궼볯ꎼ볯邙ꓥ뺿臩薣뷧銂뷤ꢔ臣ꚁ胣뒼볯ꖼ볯銂迥鲿럦袐觧讁苣꒙軥馁苣芀迥鲿럦袐觧銂鳦鶈臣릮蟩꺁볯邼裥꺁볯ꮁ볯麛뿦꺸臣膀꿦麛럧鶡뛦ꆼ苣뾽铧鞁臣肜裥꺁껥辇臣趆룥袇臣讂胣뒠郥ꮁ苣ꎁ臣膀臣貂臣骶臣ꚁ胣趏뿥랷郥ꦉ苣膀菣벃苣벃臣螌ꓧꮁ뻥ꎁ臣Ꞽ볯₥ꢼ뷯膽뷯钽뷯莽뷯銽뷯₅뎼뷯邽뷯膽뷯薽뷯ₘꞼ裢銼볯궼럧鶡뛦꒺迦ꮂ菣ꂃ苣뾽铧鞁臣膀럧鶡뛦ꆼ룤ꮁ럧鶡뛦꒺迦馁苣芀믤뾛돦膀뻤袁臣膀苣뎃苣Ꞃ菣랂菣ꮃ菣궃菣뺿臩袼볯ꚼ볯覼臣龁臣辀黦꾁臣龁胣릉껥꺁諧膳臣誁臣ꚁ鳦ꢔ臣芁苣芀苩莅臣骶臣ꚁ胣鞊뷤꺁苩莅臣貂臣銃菣뢂볯薆菩뢂苣ꮃ菣ꎂ菣銂胣ꦷꇨ늶볯궸臣醼胣醼볯閼뷯궼臣螃菣覃菣ꊂ苣뎂菣馃菣袃볯꒼볯ꆼ볯銂껥ꦸ臣ꚁ룤ꦙ뷤ꢔ臣ꚁ蛥뢅賥閁臣讂胣뢅賥꺁뻥膀볯覽뷯貽뷯邽뷯銽뷯₅ꆼ뷯覽뷯辽뷯₎떼뷯钽뷯膽胣钼뷯겼胣閼볯ꮼ볯膀볯랼볯꾼駩隤뿦躁ꏨ꺽苣뾽铧鞁臣膀볯ꢼ볯銂迥鲿럦袐觧讁苣꒙軥馁苣芀迥鲿럦袐觧銂鳦鶈臣릮蟩꺁볯邼裥꺁볯ꮁ볯麛뿦꺸臣膀꿦麛볯邼뷯궼臣鮃苣뢅럧鶡뛦膀뷯ꢼ볯躼볯銂뷤ꢔ臣ꚁ鳦鶈臣릮蟩ꮁ蛥貸蟩馁苣芀ꃥ袐臣袂臣ꚁ胣鶁苣ꮁ뛧蒁臣膀迥鲿럦袐觧銂胣ꆃ菣ꮂ菣꺁賦몤臣鎾臣ꚁ볯ꖼ†볯薽뷯貽뷯袽뷯膽뷯薽†볯薽뷯袽뷯蒽뷯颽†볯銈볯閼볯ꦷꇨ늶뫤鮏苣ꦃ菣銂뷤ꢔ臣ꚁ胣閼볯趽볯꺁菣Ꚃ藩ꦷꇨ늶胣邽볯颼볯鞼룤ꮁ럧鶡뛦꒺迦馁苣芀믤뾛돦膀뻤袁臣膀볯ꚼ볯뺁臣꾁胩邞臣뺁臣膀觧骮臣뚊돦ꮁ臣蒁臣覜铧ꞁ臣讂胣뎂菣뢂菣늂菣랂菣뎃苣膀볯겼볯鎼胣醼볯覼뷥辇臣ꪃ菣ꮂ菣銈菣ꒂ菣벃菣袼苣ꆃ菣ꮃ苣뮂菣ꊂ菣覃볯꒼볯ꆼ볯궸볯邼뷯궼볯銂諥袁苣鎁臣ꮁ苣ꎁ臣財臣芀ꃥ袐臣袂臣ꚁ胣ꪃ菣ꮂ菣銈菣ꒂ菣벃菣꺁뫦ꎧ胦込迥鲿胦銂铦蒖臣讂臣膂臣膀볯궼볯뺁臣꾁볯궼볯꾼苣ꂊ臣ꚁ胣肜뗧趏뿥랷郥ꦉ룤꺁볯邼胣醼볯薼볯隽볯隽볯꺁럧覜ꧦ뚺ꫥ銂臩邈臣膀볯邼韃菣Ꚃ藩ꦷꇨ늶臣袂臣꒼볯ꊼ볯銂諥袁臣膀볯邼뷯궼臣鮃苣뢅럧鶡뛦膀뷯ꢼ볯躼볯궸臣閼胣醼볯趽뷯込뷯겼臣肜뗧鞊뷤莿뫥銂臩邈臣讂胣趏뿥ꦉ苣鎼볯莄臣ꚁ볯芙雩뺁臣꾁껥ꦸ臣ꚁ볯隼駦鎖��뎃苣ꖃ菣벃菣馁苣芀臣貂臣骶臣ꚁ胣趏뿥랷郥ꦉ苣膀菣벃苣벃臣螌ꓧꮁ뻥ꎁ臣Ꞽ볯₥ꢼ뷯膽뷯钽뷯莽뷯銽뷯₅뎼뷯邽뷯膽뷯薽뷯ₘꞼ裢銼볯궼럧鶡뛦꒺迦ꮂ菣ꂃ苣뾽铧鞁臣膀볯낼볯뎼볯邽볯鞼볯钼볯궸臣ꦷꇨ늶뫤鮏臣讂胣Ꞽ볯₥뎼뷯邽뷯銽뷯薽뷯銼볯邼苣ꦃ菣誁苣뎁볯낼볯뎼볯邽볯鞼볯钼볯뚺鯩늶苣뒼臣Ꞽ볯₥ꆼ볯뒼볯₡ꖼ뷯邽뷯辽뷯薽뷯랂苣蚃菣銂뷤ꢔ臣ꚁ胣鞲鷦首苣떂苣몂軦꒙苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼볯ꖼ볯覼臣袂臣ꚁ닧붣臣讂胣ꆬ臣ꞁ胣薿ꛨꮁ뿥颁臣膀볯ꮼ볯ꆼ臣覂臣鞃菣ꮃ臣龁菣躃菣벃铧蚈苣莿룧馁苣芀듧ꚺ臣龁苣꺁苣ꒂ苣銎駩꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯뎼볯ꎼ볯膀臣袂臣겖觧銈諦鎽꿦袼럦ꂊ蟩覼苣袨껧馁苣늶뷤꾂菣麃菣낂菣閃苣벃苣것苣袃菣릂菣것菣ꒂ苣뎃賥뾂菣螃菣ꪳ蟩蚈黦閳볯겼볯銈볯뎼볯₩궼볯覼臣袂臣ꚁ胣ꆼ볯ꎼ苣閁苣ꮁ觧Ꞁ뇦骮臣讂胣뾂菣醃苣ꪳ뿦ꚺ苣膀볯뚼裥覅藥ꚺ꣨ꮁ苣ꎁ臣몱껥馁苣芀㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖肸裨뎂菣뢂菣늂菣랂菣뎃触蚠볯骼ꓥ뚄諦鎽臣뺯臣ꚁ뷤蚈臣랂苣蚃苣뎃껦몟苣薋賦馁苣뮲駧ꢔ諦鎽苣膀菣ꮃ菣莃苣ꪃ菣뢅럧鶡铧蚐ꏩꦡ냦袼볯낼볯뎼胣겼뷯躽뷯膽볯궸臣辀黦馁苣芀胩邞臣貂臣鞊뷤銂胣醼볯邼뷥辇臣袃菣릂볯銼裢ꮂ菣鲃苣랂苣膃菣覼菣릂菣ꎂ菣ꦡ藩ꦡ볯뒼볯ꖼ볯膀鋨馕냦궸볯趽볯覼苣ꂊ臣讂臣ꢁ臣袂臣ꚁ苩莅臣膀볯낼볯뎼胣閼뷯궼臣銼볯銼胢貼볯馀胢貼볯馀胢馀裢袼苣뾂菣銈볯貼볯銈苣ꒂ菣뢂菣袃菣궃볯鮛藩뢅볯ꖼ볯뒼볯覼胣邽볯鞼볯邼볯ꦷꇨ늶볯覼苣뾽铧鞁臣膀볯閼뷯螽볯趽볯꺁鳦芵諦鎽뿦ꚺ臣貸蟩馁苣芀곦蒁臣膀迥鲿觧銂껥ꦸ臣ꚁ볯芙雩ꒂ菣궂菣馃菣袃臣膀곦蒁臣膀껥ꦸ臣랆跥馁苣芀苩莅臣貾胣궼뷯貽뷯覽뷯辽뷯薽†볯趽뷯莽뷯躽†볯貽뷯銽뷯膀볯趽볯膀볯邼볯꒼胣궼볯ꎼ볯邙ꓥ뺿臩薣뷧銂뷤ꢔ臣ꚁ胣뒼볯ꖼ볯銂迥鲿럦袐觧讁苣꒙軥馁苣芀迥鲿럦袐觧銂鳦鶈臣릮蟩꺁볯邼裥꺁볯ꮁ볯麛뿦꺸臣膀꿦麛럧鶡뛦ꆼ苣뾽铧鞁臣肜裥꺁껥辇臣趆룥袇臣讂胣뒠郥ꮁ苣ꎁ臣膀臣貂臣骶臣ꚁ胣趏뿥랷郥ꦉ苣膀菣벃苣벃臣螌ꓧꮁ뻥ꎁ臣Ꞽ볯₥ꢼ뷯膽뷯钽뷯莽뷯銽뷯₅뎼뷯邽뷯膽뷯薽뷯ₘꞼ裢銼볯궼럧鶡뛦꒺迦ꮂ菣ꂃ苣뾽铧鞁臣膀럧鶡뛦ꆼ룤ꮁ럧鶡뛦꒺迦馁苣芀믤뾛돦膀뻤袁臣膀苣뎃苣Ꞃ菣랂菣ꮃ菣궃菣뺿臩袼볯ꚼ볯覼臣龁臣辀黦꾁臣龁胣릉껥꺁諧膳臣誁臣ꚁ鳦ꢔ臣芁苣芀苩莅臣骶臣ꚁ胣鞊뷤꺁苩莅臣貂臣銃菣뢂볯��薆菩뢂苣ꮃ菣ꎂ菣銂胣ꦷꇨ늶볯궸臣醼胣醼볯閼뷯궼臣螃菣覃菣ꊂ苣뎂菣馃菣袃볯꒼볯ꆼ볯銂껥ꦸ臣ꚁ룤ꦙ뷤ꢔ臣ꚁ蛥뢅賥閁臣讂胣뢅賥꺁뻥膀볯覽뷯貽뷯邽뷯銽뷯₅ꆼ뷯覽뷯辽뷯₎떼뷯钽뷯膽胣钼뷯겼胣閼볯ꮼ볯膀볯랼볯꾼駩隤뿦躁ꏨ꺽苣뾽铧鞁臣膀볯ꢼ볯銂迥鲿럦袐觧讁苣꒙軥馁苣芀迥鲿럦袐觧銂鳦鶈臣릮蟩꺁볯邼裥꺁볯ꮁ볯麛뿦꺸臣膀꿦麛럧鶡뛦ꆼ苣뾽铧鞁臣肜裥꺁껥辇臣趆룥袇臣讂胣뒠郥ꮁ苣ꎁ臣膀臣貂臣骶臣ꚁ胣趏뿥랷郥ꦉ苣膀菣벃苣벃臣螌ꓧꮁ뻥ꎁ臣Ꞽ볯₥ꢼ뷯膽뷯钽뷯莽뷯銽뷯₅뎼뷯邽뷯膽뷯薽뷯ₘꞼ裢銼볯궼럧鶡뛦꒺迦ꮂ菣ꂃ苣뾽铧鞁臣膀럧鶡뛦ꆼ룤ꮁ럧鶡뛦꒺迦馁苣芀믤뾛돦膀뻤袁臣膀苣뎃苣Ꞃ菣랂菣ꮃ菣궃菣뺿臩袼볯ꚼ볯覼臣龁臣辀黦꾁臣龁胣릉껥꺁諧膳臣誁臣ꚁ鳦ꢔ臣芁苣芀苣뎃苣ꖃ苣벃苣ꞃ菣銂胣낼볯袼볯鲀볯閼볯鎽蟩꺁菣뎃苣벃裢骃苣궃菣覃볯뢂菣膃菣ꊂ苣袃苣龃菣袼볯궼볯覼臣龁臣뢂菣膃菣릂菣鮃苣랂菣袼볯궼볯꾼볯궸볯鲀볯邼뷯궼볯銂諥袁苣鎁臣ꮁ苣ꎁ臣財臣芀ꃥ袐臣袂臣ꚁ胣ꪃ菣ꮂ菣銈菣ꒂ菣벃菣꺁뫦ꎧ胦込迥鲿胦銂铦蒖臣讂臣膂臣膀볯궼볯뺁臣꾁볯궼볯꾼苣ꂊ臣ꚁ胣肜뗧趏뿥랷郥ꦉ룤꺁볯邼胣醼볯薼볯隽볯隽볯꺁럧覜ꧦ뚺ꫥ銂臩邈臣膀럧鶡뛦ꆼ苣ꂊ臣ꚁ胣閼胣醼볯趽뷯込뷯겼臣肜뗧鞊뷤莿뫥銂臩邈臣讂胣趏뿥ꦉ苣꒮룦ꮁ臣醼胣銼駦鎖苣뎃苣ꖃ菣벃菣馁苣芀臣貂臣骶臣ꚁ胣趏뿥랷郥ꦉ苣膀菣벃苣벃臣螌ꓧꮁ뻥ꎁ臣Ꞽ볯₥ꢼ뷯膽뷯钽뷯莽뷯銽뷯₅뎼뷯邽뷯膽뷯薽뷯ₘꞼ裢銼볯궼럧鶡뛦꒺迦ꮂ菣ꂃ苣뾽铧鞁臣膀볯낼볯뎼볯邽볯鞼볯钼볯궸臣ꦷꇨ늶뫤鮏臣讂胣Ꞽ볯₥뎼뷯邽뷯銽뷯薽뷯銼볯邼苣ꦃ菣誁苣뎁볯낼볯뎼볯邽볯鞼볯钼볯뚺鯩늶苣뒼臣Ꞽ볯₥ꆼ볯뒼볯₡ꖼ뷯邽뷯辽뷯薽뷯랂苣蚃菣銂뷤ꢔ臣ꚁ胣鞲鷦首苣떂苣몂軦꒙苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼볯ꖼ볯覼臣袂臣ꚁ닧붣臣讂胣ꆬ臣ꞁ胣薿ꛨꮁ뿥颁臣膀볯ꮼ볯ꆼ臣覂臣鞃菣ꮃ臣龁菣躃菣벃铧蚈苣莿룧馁苣芀듧ꚺ臣龁苣꺁苣ꒂ苣銎駩꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯뎼볯ꎼ볯膀臣袂臣겖觧銈諦鎽꿦袼럦ꂊ蟩覼苣袨껧馁苣늶뷤꾂菣麃菣낂菣閃苣벃苣것苣袃菣릂菣것菣ꒂ苣뎃賥뾂菣螃菣ꪳ蟩蚈黦閳볯겼볯銈볯뎼볯₩궼볯覼臣袂臣ꚁ胣ꆼ볯ꎼ苣閁苣ꮁ觧Ꞁ뇦骮臣讂胣뾂菣醃苣ꪳ뿦ꚺ苣膀볯뚼裥覅藥ꚺ꣨ꮁ苣ꎁ臣몱껥馁苣芀㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖肸裨뎂菣뢂菣늂菣랂菣뎃触蚠볯骼臩莿駩��뿦躁ꏨ꺽胣设臣낁胣ꆼ뷯覽뷯辽뷯₎떼뷯钽뷯膽†볯邼뷯₋떼뷯钽뷯膽뷯薽뷯閃苣ꮃ苣벃볯醃菣袃볯떼볯ꎼ볯邼볯邼볯隼胣Ꞽ볯覼臣誸臣ꢃ裥ꮁ臣蒁臣膀苣뎃苣ꖃ苣벃苣ꞃ菣趏뿥銂ꇨ蚁胣겼裢랂苣蚃苣뎃臣醼볯銼뷯궼臣릂菣莃苣뚺뛦銂胣肃菣馃菣뎂菣뎃藩ꦷꇨ龔郧龣ꇥ뒰볯꒼볯ꊼ볯膀볯辽뷯骽뷯覼胣閼뷯궼臣銼볯銼胢貼볯馀胢貼볯馀胢馀裢袼苣뾂菣銈볯貼볯銈苣ꒂ菣뢂菣袃菣궃볯鮛藩뢅볯ꖼ볯뒼볯覼胣邽볯鞼볯邼볯ꦷꇨ늶볯覼룤ꞁꫨ붣臣讂胣鎁臣뚺뛦袼볯邼뷯겼볯銂胣馼볯邼뷯겼臣ꦷꇨ늶볯궸臣馽裥ꪁ苣릂菣ꒂ菣议鿥袼볯趽뷯覼苣薋賦馁苣鶁苣麁苣꺁ꓥ낕諦鎽臣랷郥ꦉ臣ꂊ臣讂胣趏뿥랷郥ꦉ룤꺁鳦芵苣릂菣ꒂ菣莿뫥꾁胣隼볯隼뷯궼臣芁苣芀迥鲿觧銂껥ꦸ臣ꚁ볯躼볯芙雩馝뷧閁臣龁뻥膀迥鲿菣ꖃ菣隃苣ꂁ뿥鞁臣膀鷦首苣芦臣醼볯邼뷯겼臣莿룧馁苣芀럦袐觧銂럧鶡뛦ꆼ臣醼뷯겼臣貸蟩馁苣芀藥ꚁ臣랂苣蚃苣뎃苩莅뷤銂駩뮎臣讂臣膂臣膀臣꺁菣궃苣릂苣钼鯥낹苣钿臣芀臣꺁苣蚁臣鞾苣貂臣邝雦銂럧鶡뛦ꆼ臣醼뷯겼臣貸蟩鞁胣醼볯閽볯꺁볯趽볯꺁菣것苣龃菣ꪃ菣ꮂ菣銈菣ꒂ菣벃菣꺁뫦늶볯뢂菣膃菣ꊂ苣袃苣龃菣袼볯궼볯覼볯芦臣閼뷥辇볯궸볯ꞁ蟥꺽臣讂胣꒮룦ꮁ臣醼볯閼駦鎖鷩꺽臣龁뻥膀迥鲿菣ꖃ菣隃苣ꂁ뿥鞁臣膀鷦首苣芦臣醼볯邼볎볯ꮁ뿦꺸臣讂胣랷郥ꦉ苣꒼볯ꊼ볯ꞁ볯趽볯ꮁ룥袇臣讂胣鶁苣ꮁ뛧蒁臣膀迥鲿럦袐觧銂胣ꆃ菣ꮂ菣꺁賦몤臣鎾臣ꚁ볯ꖼ†볯薽뷯貽뷯袽뷯膽뷯薽†볯薽뷯袽뷯蒽뷯颽†볯銈볯閼볯ꦷꇨ늶뫤鮏苣ꦃ菣銂뷤ꢔ臣ꚁ胣꒼볯ꊼ볯袼뷯ꢼ볯躼볯覼룤ꮁ럧鶡뛦꒺迦馁苣芀볯ꖼ†볯閽뷯薽뷯蒽뷯颽볯邼볯ꮂ菣ꂃ臣袂臣꒼볯ꊼ볯袼뷯ꢼ볯躼볯覼뫦ꊛ뛦銂볤蚁볯ꖼ†볯ꮼ볯ꆼ†볯颽뷯貽뷯銽뷯銽苣릂菣ꂃ苣뾽铧鞁臣膀닧邝雦銂苣ꒂ苣銎駩꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯뎼볯ꎼ볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ馁苣芀곦蒁臣膀뿥膦臣鲿臣ꚁ胣ꆼ볯뒼볯讁苣꺁菣벃菣鞁臣ꊃ菣麃菣뮔裥銂뿦꺸臣讂胣钴뫥꺁臣膂臣떂苣몂軦꒙苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼볯ꖼ볯覼胣誁苣뎁雨ꦉ裢鞊뷤钯볯뮷諥辇볯銂꣨鞮臣讂뛦鎽苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꢂ菣꾂菣궃苣鞃菣벃苣ꪂ菣隌苣뎃菣ꂃ돨辇裥邞돦袼볯ꎼ裢ꖼ볯ꦼ†볯뎼볯ꮁ苣ꎁ臣膀볯꒼볯銂臣覂臣릉胦몱껥馁苣芀苣뎃菣꾂돨莿뫥銂胣떼볯蚈藥覅뫥袨臣袂臣ꚁ뇦骮臣讂胣ં䐼噉邀볯鞼볯邼胣㲑䐯噉ਾ룤겈苣뎃苣ꖃ苣벃苣ꞃ菣讉ꃩꢼ볯袃菣뎃苣낂菣뾂菣��뎃藩ꂴ迥鲿胦낂菣뾂菣뎃껦몟苣薋賦馁苣뮲駧ꢔ諦鎽苣膀菣ꮃ菣莃苣ꪃ菣뢅럧鶡铧蚐ꏩꦡ냦袼볯낼볯뎼胣겼뷯躽뷯膽볯궸臣辀黦馁苣芀菣ꦃ菣릂苣ꮃ苣龃菣벃苣貁ꫥ讻臣讂苣뎃苣ꖃ苣벃苣ꞃ菣꾁胣銼볯趽볯꺁菣ꪃ苣ꦷꇨ늶胣邽볯颼볯邼룤ꮁ諦鎽苣ꮐ鳦馁苣邼볯閼胣閼볯邼뷯螽볯趽볯꺁菣ꦃ菣릂苣ꮃ苣龃菣벃苣趏뿥Ꞁ苣ꮃ苣龃菣膀볯閼볯趽볯꺁볯膽볯貽胣邼볯鎼볯趽볯꺁苩莅黥낂菣뾂菣ꪂ菣ꢁ胣骃苣궃菣覃볯뢂菣膃菣ꊂ苣袃苣龃菣袼볯궼볯覼臣龁臣뢂菣膃菣릂菣鮃苣랂菣袼볯궼볯꾼볯궸볯鲀볯邼뷯궼볯銂详膌臣讂볯躼볯鲀볯邼볯邼胥躁觥ꪁ菣ꮃ뿦ꚺ臣ꊂ菣躃苣ꮃ苣ꮃ菣뎃苣벃臣袂臣銼볯鞽볯隽臣袃菣뎃苣낂菣뾂菣誃菣벂볯ꆼ뷯覽뷯辽뷯辽뷯ₔꆼ뷯钽뷯隽뷯₁뒼볯覼臣銂럦袐臣讂臣ꢁ臣袂臣ꚁꇨ蚁胣ꆬ臣ꞁ胣趏뿥ꦉ苣꒮룦ꮁ臣钼胣醼볯芙雩ꒂ菣궂菣馃菣袃臣讂胣鶁苣ꮁ뛧蒁臣膀迥鲿럦袐觧銂胣ꆃ菣ꮂ菣꺁賦몤臣鎾臣ꚁ볯ꖼ†볯薽뷯貽뷯袽뷯膽뷯薽†볯薽뷯袽뷯蒽뷯颽†볯銈볯閼볯ꦷꇨ늶뫤鮏苣ꦃ菣銂뷤ꢔ臣ꚁ胣꒼볯ꊼ볯袼뷯ꢼ볯躼볯覼룤ꮁ럧鶡뛦꒺迦馁苣芀볯ꖼ†볯閽뷯薽뷯蒽뷯颽볯邼볯ꮂ菣ꂃ臣袂臣꒼볯ꊼ볯袼뷯ꢼ볯躼볯覼뫦ꊛ뛦銂볤蚁볯ꖼ†볯ꮼ볯ꆼ†볯颽뷯貽뷯銽뷯銽苣릂菣ꂃ苣뾽铧鞁臣膀닧邝雦銂苣ꒂ苣銎駩꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯뎼볯ꎼ볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ馁苣芀곦蒁臣膀뿥膦臣鲿臣ꚁ胣ꆼ볯뒼볯讁苣꺁菣벃菣鞁臣ꊃ菣麃菣뮔裥銂뿦꺸臣讂胣钴뫥꺁臣膂臣떂苣몂軦꒙苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼볯ꖼ볯覼胣誁苣뎁雨ꦉ裢鞊뷤钯볯뮷諥辇볯銂꣨鞮臣讂뛦鎽苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꢂ菣꾂菣궃苣鞃菣벃苣ꪂ菣隌苣뎃菣ꂃ돨辇裥邞돦袼볯ꎼ裢ꖼ볯ꦼ†볯뎼볯ꮁ苣ꎁ臣膀볯꒼볯銂臣覂臣릉胦몱껥馁苣芀苣뎃菣꾂돨莿뫥銂胣떼볯蚈藥覅뫥袨臣袂臣ꚁ뇦骮臣讂胣ં䐼噉邀볯鞼볯醼胣㲑䐯噉ਾ룤겈苣뎃苣ꖃ苣벃苣ꞃ菣讉ꃩꦼ볯ꦤ蓧鞊뷤ꮁ꿥鞁臣馽裥ꪁ苣릂菣ꒂ菣议鿥銂详膌臣讂닦芙铧鞊뷤覤闧鎽苣膀菣ꮃ菣莃苣ꪃ菣뢅럧鶡铧蚐ꏩꦡ냦袼볯낼볯뎼胣겼뷯躽뷯膽볯궸臣辀黦馁苣芀胩邞臣貂臣鞊뷤銂胣颽볯銼볯鲀볯邼볯覼뷥辇臣袃菣릂볯銼裢ꮂ菣鲃苣랂苣膃菣覼菣릂菣ꎂ菣ꦡ藩ꦡ볯뒼볯ꖼ볯膀鋨馕냦궸볯趽볯覼苣ꂊ臣讂臣ꢁ臣袂臣ꚁ苩莅臣膀볯낼볯뎼胣閼뷯궼臣銼볯銼胢貼볯馀胢貼볯馀胢馀裢袼苣뾂菣銈볯貼볯銈苣ꒂ菣뢂菣袃菣궃볯鮛藩뢅볯ꖼ볯뒼볯覼胣邽볯隼볯閼胣鞼볯��볯ꦷꇨ늶볯覼苣뾽铧鞁臣膀볯閼뷯螽볯趽볯꺁鳦芵諦鎽뿦ꚺ臣貸蟩馁苣芀곦蒁臣膀迥鲿觧銂껥ꦸ臣ꚁ볯鲀볯芙雩ꒂ菣궂菣馃菣袃臣膀곦蒁臣膀껥ꦸ臣랆跥馁苣芀苩莅臣貾胣궼뷯貽뷯覽뷯辽뷯薽†볯趽뷯莽뷯躽†볯貽뷯銽뷯膀볯趽볯膀볯邼볯꒼胣궼볯ꎼ볯邙ꓥ뺿臩薣뷧銂뷤ꢔ臣ꚁ胣뒼볯ꖼ볯銂迥鲿럦袐觧讁苣꒙軥馁苣芀迥鲿럦袐觧銂鳦鶈臣릮蟩꺁볯邼裥꺁볯ꮁ볯麛뿦꺸臣膀꿦麛럧鶡뛦ꆼ苣뾽铧鞁臣肜裥꺁껥辇臣趆룥袇臣讂胣뒠郥ꮁ苣ꎁ臣膀臣貂臣骶臣ꚁ胣趏뿥랷郥ꦉ苣膀菣벃苣벃臣螌ꓧꮁ뻥ꎁ臣Ꞽ볯₥ꢼ뷯膽뷯钽뷯莽뷯銽뷯₅뎼뷯邽뷯膽뷯薽뷯ₘꞼ裢銼볯궼럧鶡뛦꒺迦ꮂ菣ꂃ苣뾽铧鞁臣膀럧鶡뛦ꆼ룤ꮁ럧鶡뛦꒺迦馁苣芀苩莅臣骶臣ꚁ胣鞊뷤꺁苩莅臣貂臣銃菣뢂볯薆菩뢂苣ꮃ菣ꎂ菣銂胣ꦷꇨ늶볯궸臣醼뷯궼臣螃菣覃菣ꊂ苣뎂菣馃菣袃볯꒼볯ꆼ볯銂뷤ꢔ臣ꚁ껥ꦸ臣ꚁ룤ꦙ蛥뢅賥閁臣讂胣뢅賥꺁뻥膀볯覽뷯貽뷯邽뷯銽뷯₅ꆼ뷯覽뷯辽뷯₎떼뷯钽뷯膽胣钼뷯겼胣閼볯ꮼ볯膀볯랼볯꾼駩隤뿦躁ꏨ꺽苣뾽铧鞁臣膀볯ꢼ볯銂迥鲿럦袐觧讁苣꒙軥馁苣芀迥鲿럦袐觧銂鳦鶈臣릮蟩꺁볯邼裥꺁볯ꮁ볯麛뿦꺸臣膀꿦麛럧鶡뛦ꆼ苣뾽铧鞁臣肜裥꺁껥辇臣趆룥袇臣讂胣뎂菣뢂菣늂菣랂菣뎃苣膀볯겼볯銼胣醼볯覼뷥辇臣ꪃ菣ꮂ菣銈菣ꒂ菣벃菣袼苣ꆃ菣ꮃ苣뮂菣ꊂ菣覃볯꒼볯ꆼ볯뺁臣꾁苣ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣궂苣覃볯꒼볯뎼볯覼룤閼胣醼볯趽볯覼苣ꂊ臣讂臣ꢁ臣袂臣ꚁꇨ蚁胣뒠郥ꮁ苣ꎁ臣膀菣뎃苣벃裢骃苣궃菣覃臣뚺꟨Ꞁ볯趏뿥Ꞁ苣릔雥馁苣龁苣ꮁ胣꒼볯ꆼ臣龁臣꒼볯뎼볯銂諥袁臣膀鳦芵迥鲿럦袐觧궸臣醼볯鲀볯閼볯袼뷯込뷯覼臣辷鳦龩뫦銪苣钁裦鞁胣ꦷꇨ늶볯銂諥袁臣膀볯鲀볯邼뷯螽볯趽볯꺁鳦芵諦鎽뿦ꚺ苣钁裦馁苣芀迥鲿觧銂껥ꦸ臣ꚁ볯鲀볯芙雩ꒂ菣궂菣馃菣袃臣讂胣鶁苣ꮁ뛧蒁臣膀迥鲿럦袐觧銂胣ꆃ菣ꮂ菣꺁賦몤臣鎾臣ꚁ볯ꖼ†볯薽뷯貽뷯袽뷯膽뷯薽†볯薽뷯袽뷯蒽뷯颽†볯銈볯閼볯ꦷꇨ늶뫤鮏苣ꦃ菣銂뷤ꢔ臣ꚁ胣꒼볯ꊼ볯袼뷯ꢼ볯躼볯覼룤ꮁ럧鶡뛦꒺迦馁苣芀볯ꖼ†볯閽뷯薽뷯蒽뷯颽볯邼볯ꮂ菣ꂃ臣袂臣꒼볯ꊼ볯袼뷯ꢼ볯躼볯覼뫦ꊛ뛦銂볤蚁볯ꖼ†볯ꮼ볯ꆼ†볯颽뷯貽뷯銽뷯銽苣릂菣ꂃ苣뾽铧鞁臣膀닧邝雦銂苣ꒂ苣銎駩꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯뎼볯ꎼ볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ馁苣芀곦蒁臣膀뿥膦臣鲿臣ꚁ胣ꆼ볯뒼볯讁苣꺁菣벃菣鞁臣ꊃ菣麃菣뮔裥銂뿦꺸臣讂胣钴뫥꺁臣膂臣떂苣몂軦��꒙苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼볯ꖼ볯覼胣誁苣뎁雨ꦉ裢鞊뷤钯볯뮷諥辇볯銂꣨鞮臣讂뛦鎽苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꢂ菣꾂菣궃苣鞃菣벃苣ꪂ菣隌苣뎃菣ꂃ돨辇裥邞돦袼볯ꎼ裢ꖼ볯ꦼ†볯뎼볯ꮁ苣ꎁ臣膀볯꒼볯銂臣覂臣릉胦몱껥馁苣芀苣뎃菣꾂돨莿뫥銂胣떼볯蚈藥覅뫥袨臣袂臣ꚁ뇦骮臣讂胣ં䐼噉邀볯鞼볯銼胣㲑䐯噉ਾ苣뎃苣ꖃ苣벃菣꺁裥邞臣龁苣ꮁ뷤ꢔ臣貂苣뎼볯ꎼ臣袂臣ꢼ볯겼볯銈볯뎼볯₩궼볯ꆝ믤骼戼㹲鞃菣袃苣ꮃ볯骼戼㹲鞃菣袃苣ꮃ볯袼볯ꖼ볯覼볯ꮂ菣ꂃ볯ꮂ菣ꂃ볯뒼볯ꮼ裢늂菣Ꞽ볯邼볯邼볯랼뷯貽胣鎼볯邼韃볯躼볯趽뷯膀볯邼볎뷯鮼꟧開鯧骼菣뎃藩ꦷꇨ龔郧龣ꇥ뒰볯낼볯뎼胣醼韃볯膀볯薼苣뮂菣讃菣ꪃ菣ꮁ苣ꎁ臣邽볯鞼볯钼볯骮뗧邈볯膵蟩骼볯趽볯込裥膀룦ꚺ볯꒮룦鮼돦ꖅ蟩骼볯캕겼볯龩駥骼볯螽뷯貽뷯躽뷯醼볯邼볯ꢼ볯겼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖鞃菣袃苣ꮃ볯芽볯ꮂ菣ꂃ볯뎼뷯邽뷯銽뷯薽뷯銼볯邼†볯込볯閼볯Ꞽ볯膀볯쎕醼볯邼뷯趽胣醼볯캓趽볯뮧该뢛볯ꪃ菣뢅럧鶡铧蚐ꏩꦡ냦袼볯ꊼ볯膀볯쎑覼胣銼볯ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ臣袂臣ꚁ뷯ꢼ볯躼볯鮼껥蒵裦鮼뗦辇볯醼뷯겼볯蚈胣ꦸ뫥骼껥ꦸ볯ꢳ藥辇볯閼볎볯鮼ꧦꢙ볯ꆼ뷯覽뷯薽뷯钽볯醼볯邼볯낼볯ꎼ胣ં䐼噉邀볯鞼볯钼胣㲑䐯噉ਾ菣궃菣뎂菣銼볯鞃菣袃苣ꮃ볯袼볯낼볯ꎼ볯骼苣ꦃ菣骼苣ꦃ菣骼볯螽뷯貽뷯躽뷯ₔ낼뷯銽뷯鎽뷯薽뷯貽볯邼볯뎼볯銈볯颼胣鞼볯쎕銼볯醼뷯趽胣銼볯隼볎뷯鮼꟧開鯧ꆼ볯뒰룤꺁볯躼볯薼苣뢅볯隽볯隽볯鮼꟧開鯧ꊼ볯ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ룤꺁볯躼볯薼苣뢅볯隽볯隽볯鮼该超볯钼裥ꮁ뫤誂볯邼볯ꊼ胣钼볯薼볯鮼뗦辇볯醼볯邼뷯겼볯蚈胣ꦸ뫥骼볯邼蓢鮼ꓦ몇볯銼볯邼뷯趽볯궼볯袼볯覼꿧늛볯邼볯鲀볯邼볯邼볯膽볯ꢳ藥辇볯醼볯캐겼볯龩駥骼볯螽뷯貽뷯躽뷯醼볯邼볯겼볯膀볯膽뷯薽뷯鎽†볯覽뷯銽뷯趽뷯鎽뷯몼볯₱궼볯芀볯膽뷯ꖼ뷯钽볯銂뷤ꢔ臣ꚁ菣뎂菣鲃菣ꖃ菣랂菣뎃苣財臣龁胣ꚩ雦銂볯邼볯趀臩낉臣袃菣릂볯銼裢ꮂ菣鲃苣랂苣膃菣覼菣릂菣ꎂ菣ꦡ藩ꦡ볯뒼볯ꖼ볯覼臣龁臣뢂菣ꪂ苣것苣袃菣ꮃ볯꒼볯뒼볯ꞁ蟥꺽臣膀돦蒰臣趉臣꒮룦ꮁ臣醼볯蚈雩ꒂ菣궂菣馃菣袃臣龁胣ં䐼噉邀볯鞼볯閼胣㲑䐯噉ਾ菣궃菣뎂菣鎼볯ꮂ菣ꂃ볯ꆼ뷯閽뷯钽뷯ₙ떼볯겼볯₣ꊼ볯ꢼ볯邼볯뎼볯ꎼ胣醼볯鞼뷯趽볯뮧该뢛볯钼볯邼뷯궼臣꺼뷯ꎼ뷯鮼뗦辇볯邼볯閼뷯겼볯蚈胣ꦸ뫥骼볯閼볯鮼돦ꖅ蟩骼볯邼볎볯芀㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖袃菣��菣몂菣隃臣ꒂ菣鎃菣궃臣袂臣ꒂ菣鎃菣ꞁ臣钠ꧧ㲶牢ਾ†룤風臣钠ꧧꮁ臣蒁臣膀菣ꦃ苣蒃苣麃菣꾁胣뎂菣뢂菣늂菣袃臣龁듧麃꿦Ꞁ觥꺁鷩颭鳥许臣膀郥覭臣鞊뷤莿뫥ꞁ胣覜蓦ꪁ苣뎃菣袃菣ꞁ臣릊諥뺁臣꾁苣뎃菣鲃臣꺁鳦릊胦銂ꓧ閁臣蒁臣ꢁ臣馕蓦閁苣讂胣ં䐼噉邀볯鞼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ苣뎃菣袃菣꺁듧麃苣莃苣ꒂ触蚠戼㹲 馨髧銂駧뺏臣ꚁ臣讂볯ꊼ볯钼볯钼볯뎹臣鎂볯膀볯颼볯袼菨貁苣覼胣ꢼ볯ꎼ볯馼볯钼볯뎹臣鎂볯膀볯꒼볯銈볯ꊼ裢鎼볯醼裢꒼볯뒼볯袼매貁苣覼볯뺁臣꾁駧뺏臣ꚁ臣ꪁ臣袼볯꒼볯銈볯ꊼ裢钼볯颼볯내菨銂胣馼볯Ꚃ苣ꮃ듧麃鿥誤菣것菣袃臣ꚇ뷧꺁觥ꮁ볯钼駦鎖럦ꂊ臣龁胣내菨銂胣鎼胥떮髩貸蟩鞁臣鞊뷤겖觧뎂菣뢂菣늂菣袃臣龁臣誁鯩隌郥ꦉ볯馁臣辂臣膀諦鎽臣膀雨ꦉ臣뎂菣뢂菣늂菣袃臣ꚁ臣ꪁ臣覼臣袂臣ꚁ볯邼臣莿뫥ꮁ臣銼胩ꞁ蟥꺽臣龁胣내菨龔귥螎苣膀蟥꺽臣馼볯芙雩貾臣ꎼ뷯貽뷯뒼뷯钽뷯銽볯隼볯뮙賩蚕꣦覼볯놼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閽뷯辽뷯鎽⼼畳㹢†볯躽뷯₅뎼뷯貽뷯钽뷯辽뷯내菨鞢껦궼볯뎼苣莃苣ꒂ볯낼뷯辽뷯薽뷯膽胣궼뷯蒽뷯鎽뷯躽†볯ꦼ볯ꮁ苣ꎁ臣몱껥鞁臣芀鯧뺯髧내菨龔귥螎苣膀鳦ꚇ뷧뺯藧꺁駧蚈軧ꢁ臣ꚁ뇦骮臣龁胣ꦼ볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢胥銂胣钼菣ꦃ菣벃苣벃菣뢂苣蚃苣莃苣ꊃ菣ꮃ볯銼볯鎼苣뾽铧鞁臣뢼볯蚽뷯钽†뷯钼볯銼볯ꦼ볯ꊼ볯膀볯閽뷯貽뷯蚽뷯銽뷯膀볯閽뷯銽뷯膀볯ꮼ볯ꞁ꣨鞮臣龁胣邵黦銂ꇨ钼臣袂臣馼臣몤臣芀諥鮊臣膀볯躼볯邼볯銼뷯趽苣誂룤꺁꿧늛臣芁臣龁胣隻臣내菨뮳臣誁臣讂ꧨ鎨苣膀ꇨ馼볯ꮁ臣蒁臣놠釥馁苣芀郥颧臣讉ꃩ誁苣뎁諦鎡苣ꢔ臣龁胣ં䐼噉邀볯鞼볯颼胣㲑䐯噉ਾ苣뎃菣鲃臣꺁볯颼볯ꮅ飧낕꣧뮧ꓦ螉菣螃菣袼鯥鎼臣袂臣钼볯㲉牢ਾ†諦鎽雨ꦉ苣뎃苣ꖃ苣벃菣꺁苣뎃菣鲃臣꺁鳦릊胦钠ꧧ銂胣꺼볯鞼듧麃돧銂뷤ꢔ臣ꚁ꣦蒚苣몙迧鞁臣蒁苣낕꣧뮧ꓦ螉菣螃菣ꞁꇨꎁ臣芀鳦릊胦钠ꧧ꺁臣膂臣膀볯邼볯趽뷯钽뷯覽뷯薽뷯궸臣鞼볯邼룤讀臣ꮅ飧내菨銂胣ꮅ飧떂苣몂臣銼볯邼胣鎼볯邼뷯趽猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹰臣钁臣讂臣ꞁ볯鲀볯놀뷩꺁菣벃菣麃苣릂臣꺚룤ꒂ菣鞃菣뎃菣馁苣芀諦躸苣鲃菣ꦃ苣꺁냥馝蓨ꢳ냥ꮁ苣ꎁ臣財臣芀蟥꺽臣뺯臣讂藨趘迥鲿臣袂臣ꚁ胣開觧ꮁ胣钼韦躯臣钼鯥ꚇ뷧馁苣醼胣醼볯趽뷯込뷯螽臣鞊뷤겖觧뎂菣뢂菣늂菣袃苣ꢳ냥馁苣芀藥ꚁ臣龮꣩開觧銂胣鎽蟩꺁��隌臣ꒁ臣ꚁ꿦놀菣讃苣벃臣讂胣ꮅ飧릮ꧧ銂胣ꮂ菣醃苣薣뷧ꮁ苣ꎁ臣肜裥꺁볯邼韦鎖臣놀볯麛胣鶁臣貾臣놀볯麛룦骮臣膀룤風臣込臣袨껧馁苣芀藨趘껥趩볯袼闩閁韃맥㲅畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯灵覼볯銼胣鎁苣覂臣ꮅ飧릮ꧧ貁볯閼볯邼뷯趽猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹰臣钁臣讂觥ꮁ胣ꚋ韧銂룤袁臣蒁苣蚁臣開觧銂뇥몮臣讂胣ꮅ飧떂苣몂臣膀蟥꺽臣견볯놀뻥ꮁ룦醰臣讂臣ꢁ臣뎦꿥閁苣讂胣ꚇ뷧貁룤ꊭ臣龁뻥膀藨趘臣趆ꋥ隮臣ꒁ臣ꚁ该ꦉ苣ꎀ뛧蒚臣ꊃ菣뾂菣鞁뻥讂胣ં䐼噉邀볯鞼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†볯颼볯麃苣릂闧꺨꟧趤觧ꒂ菣鎃菣릂苣ꪃ菣讃菣낂菣螃菣ꮁ臣醁苣ꆼ볯ꎼ臣鎼胣钼臣袂臣閼臣覂臣ꮁ볯꒼볯꺁볯钼臣袂臣醼볯꺁ꧨ鎨臣邵黦銂胣뎛볯誁苣뎁볯ꮁ臣蒁臣몤臣芀㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖 ꢡ볯꾁胣龮雦设볯ꊼ볯銼胣莼볯醼볯颼臣ꒁ臣ꚁ臣뾪ꏨ꺁ꧨ내苣邏뻤馁苣芀㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖 ꢡ볯꾁胣龮雦设볯ꊼ볯銼胣莼볯醼볯颼臣ꒁ臣ꚁ臣릉胦몱껥螃菣뾂苣邏뻤馁苣芀㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖 ꢡ볯꾁胣骃苣궃菣覃裢ꪃ菣ꮂ菣莼볯醼볯馼胣莼볯醼볯鞼臣뾪ꏨ銂迦鮾臣讂胣ં䐼噉邀볯鞼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†ꇨ钼臣膀ꓥ뚄觧誁苣뎁郥邈ꇩ벼뷤ꮁ臣蒁臣꺁苣뎃菣袃菣ꞁ臣내菨銯胦螃菣뾂苣몤臣芀㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖 ꢡ볯꾁胣骃苣궃菣覃裢ꪃ菣ꮂ菣莼볯醼볯馼胣莼볯醼볯鞼臣ꒁ臣ꚁ臣릉胦몱껥螃菣뾂苣邏뻤馁苣芀㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖 ꢡ볯꾁胣ꆼ볯ꎼ臣讧胩膀臣袂臣鎁苣覂苣뾪ꏨ馁苣龁苣ꮁ뷤ꢔ臣貂苣骃苣궃菣覃菣뎃苣벃苣邏뻤馁苣芀㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖 ꢡ볯꾁胣设ꓧ鞁臣ꆼ볯ꎼ臣뾪ꏨ꺁룤겈雦閳苣邏뻤馁苣芀㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖 ꢡ볯꾁胣设ꓧ鞁臣ꆼ볯ꎼ臣ꒁ臣ꚁ臣蚈黦螃菣뾂苣邏뻤馁苣芀㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖 ꢡ볯꾁胣ꢡ볯骼볯꒼볯ꮁ臣蒁臣꺁苣뎃菣袃菣ꞁ臣내菨銯胦螃菣뾂苣몤臣芀㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖ꢡ㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔵㔳〰⸴楴≦㈾㄰㔵㔳〰⸴楴쉦゠〰㔱㰸愯㰾䐯噉ਾ 㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔵㔳〰⸴楴≦㈾㄰㔵㔳〰⸴楴쉦゠〰㔱㰹愯㰾䐯噉ਾ 㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔵㔳〰⸴楴≦㈾㄰㔵㔳〰⸴楴쉦゠〰㘱㰰愯㰾䐯噉ਾ 㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔵㔳〰⸴楴≦㈾㄰㔵㔳〰⸴楴쉦゠〰㘱㰱愯㰾䐯噉ਾ 㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯醀⼼䥄㹖㰊䥄��愼栠敲㵦㈢㄰㔵㔳〰⸴楴≦㈾㄰㔵㔳〰⸴楴쉦゠〰㘱㰲愯㰾䐯噉ਾ 㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔵㔳〰⸴楴≦㈾㄰㔵㔳〰⸴楴쉦゠〰㘱㰳愯㰾䐯噉ਾ 㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔵㔳〰⸴楴≦㈾㄰㔵㔳〰⸴楴쉦゠〰㘱㰴愯㰾䐯噉ਾ 㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔵㔳〰⸴楴≦㈾㄰㔵㔳〰⸴楴쉦゠〰㘱㰵愯㰾䐯噉ਾ 㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔵㔳〰⸴楴≦㈾㄰㔵㔳〰⸴楴쉦゠〰㘱㰶愯㰾䐯噉ਾ 㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔵㔳〰⸴楴≦㈾㄰㔵㔳〰⸴楴쉦゠〰㘱㰷愯㰾䐯噉ਾ 㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔵㔳〰⸴楴≦㈾㄰㔵㔳〰⸴楴쉦゠〰㘱㰸愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔵㔳〰⸴楴≦㈾㄰㔵㔳〰⸴楴쉦゠〰㘱㰹愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔵㔳〰⸴楴≦㈾㄰㔵㔳〰⸴楴쉦゠〰㜱㰰愯㰾䐯噉ਾ 㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔵㔳〰⸴楴≦㈾㄰㔵㔳〰⸴楴쉦゠〰㜱㰱愯㰾䐯噉ਾ 㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔵㔳〰⸴楴≦㈾㄰㔵㔳〰⸴楴쉦゠〰㜱㰲愯㰾䐯噉ਾ 㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔵㔳〰⸴楴≦㈾㄰㔵㔳〰⸴楴쉦゠〰㜱㰳愯㰾䐯噉ਾ 㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔵㔳〰⸴楴≦㈾㄰㔵㔳〰⸴楴쉦゠〰㜱㰴愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔵㔳〰⸴楴≦㈾㄰㔵㔳〰⸴楴쉦゠〰㜱㰵愯㰾䐯噉ਾ 㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔵㔳〰⸴楴≦㈾㄰㔵㔳〰⸴楴쉦゠〰㜱㰶愯㰾䐯噉ਾ 㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔵㔳〰⸴楴≦㈾㄰㔵㔳〰⸴楴쉦゠〰㜱㰷愯㰾䐯噉ਾ 㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔵㔳〰⸴楴≦㈾㄰㔵㔳〰⸴楴쉦゠〰㜱㰸愯㰾䐯噉ਾ 㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔵㔳〰⸴楴≦㈾㄰㔵㔳〰⸴楴쉦゠〰㜱㰹愯㰾䐯噉ਾ 㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔵㔳〰⸴楴≦㈾㄰㔵㔳〰⸴楴쉦゠〰㠱㰰愯㰾䐯噉ਾ 㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔵㔳〰⸴楴≦㈾㄰㔵㔳〰⸴楴쉦゠〰㠱㰱愯㰾䐯噉ਾ 㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔱㌵〵㐰琮晩㸢〲㔱㌵〵㐰琮晩ꃂ〰㄰㈸⼼㹡⼼䥄㹖ਊਠ䐼噉邀볯鞼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ隼裢醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔵㔳〰⸴楴≦㈾㄰㔵㔳〰⸴楴쉦゠〰㠱㰳愯㰾䐯噉ਾ 㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄��㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔱㌵〵㐰琮晩㸢〲㔱㌵〵㐰琮晩ꃂ〰㄰㐸⼼㹡⼼䥄㹖ਊਠ䐼噉邀볯鞼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ鞼裢醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔱㌵〵㐰琮晩㸢〲㔱㌵〵㐰琮晩ꃂ〰㄰㔸⼼㹡⼼䥄㹖ਊਠ䐼噉邀볯鞼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ鞼裢銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔱㌵〵㐰琮晩㸢〲㔱㌵〵㐰琮晩ꃂ〰㄰㘸⼼㹡⼼䥄㹖ਊਠ䐼噉邀볯鞼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ鞼裢鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔱㌵〵㐰琮晩㸢〲㔱㌵〵㐰琮晩ꃂ〰㄰㜸⼼㹡⼼䥄㹖ਊਠ䐼噉邀볯鞼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ颼裢醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔱㌵〵㐰琮晩㸢〲㔱㌵〵㐰琮晩ꃂ〰㄰㠸⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯鞼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ颼裢銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔱㌵〵㐰琮晩㸢〲㔱㌵〵㐰琮晩ꃂ〰㄰㤸⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯鞼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ颼裢鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔱㌵〵㐰琮晩㸢〲㔱㌵〵㐰琮晩ꃂ〰㄰〹⼼㹡⼼䥄㹖ਊਠ䐼噉邀볯鞼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ颼裢钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔱㌵〵㐰琮晩㸢〲㔱㌵〵㐰琮晩ꃂ〰㄰ㄹ⼼㹡⼼䥄㹖ਊਠ䐼噉邀볯鞼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ颼裢閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔱㌵〵㐰琮晩㸢〲㔱㌵〵㐰琮晩ꃂ〰㄰㈹⼼㹡⼼䥄㹖ਊਠ䐼噉邀볯鞼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ馼裢醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔱㌵〵㐰琮晩㸢〲㔱㌵〵㐰琮晩ꃂ〰㄰㌹⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯鞼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ馼裢銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔱㌵〵㐰琮晩㸢〲㔱㌵〵㐰琮晩ꃂ〰㄰㐹⼼㹡⼼䥄㹖ਊਠ䐼噉邀볯鞼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ馼裢鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔱㌵〵㐰琮晩㸢〲㔱㌵〵㐰琮晩ꃂ〰㄰㔹⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯鞼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔵㔳〰⸴楴≦㈾㄰㔵㔳〰⸴楴쉦゠〰㤱㰶愯㰾䐯噉ਾ 㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯醼裢醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔱㌵〵㐰琮晩㸢〲㔱㌵〵㐰琮晩ꃂ〰㄰㜹⼼㹡⼼䥄㹖ਊਠ䐼噉邀볯鞼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ醼볯銈볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔵㔳〰⸴楴≦㈾㄰㔵㔳〰⸴楴쉦゠〰㤱㰸愯㰾䐯噉ਾ㰊䐯噉ਾ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀鯥醼胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔱㌵〵㐰琮晩㸢〲㔱㌵〵㐰琮晩ꃂ〰㈰㤵⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯醀⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔵㔳〰⸴楴≦㈾㄰㔵㔳〰⸴楴쉦゠〰㘲㰰愯㰾䐯噉ਾ††††䐼噉邀鯥鎼胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔱㌵〵㐰琮晩㸢〲㔱㌵〵㐰琮晩ꃂ〰㈰ㄶ⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯醀⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔵㔳〰⸴楴≦㈾㄰㔵㔳〰⸴楴쉦゠〰㘲㰲愯㰾䐯噉ਾ††††⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀藩鞈ꇨ醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦⸢㈯㄰㔵㔳〰⼴⸲㄰㔵㔳〰䔴〫㔱㈯㄰㔵㔳〰〴〰〰⸱灡≰㈾㄰㔵㔳〰〴〰〰⸱灡㱰愯㰾䐯噉ਾ⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣붛髩뾪鿦놠釥醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔵㔳〰⸴楴≦㈾㄰㔵㔳〰⸴楴쉦゠〰㘲㰳愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔱㌵〵㐰琮晩㸢〲㔱㌵〵㐰琮晩ꃂ〰㈰㐶⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔵㔳〰⸴楴≦㈾㄰㔵㔳〰⸴楴쉦゠〰㘲㰵愯㰾䐯噉ਾ⼼潢祤ਾ⼼瑨汭ਾ