(57)【要約】デスエチルアミオダロン及びその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物からなる群より選択される化合物を、薬学的に許容可能な賦形剤、ビヒクル、キャリアと一緒に含む薬学的組成物、及び心房細動の治療及び予防用としての薬学的組成物に関するものであり、親化合物よりも副作用が少ない。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
デスエチルアミオダロン及びその薬学的に許容可能な塩、水和物、及び溶媒和物からなる群より選択される化合物を、薬学的に許容可能な賦形剤、ビヒクル及び／またはキャリアと一緒に含む
ことを特徴とする薬学的組成物。
【請求項２】
心房細動の治療及び予防に用いるためのものである
請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項３】
前記組成物は、経口で、舌下で、頬側で、または非経口で投与されるものであり、請求項２に記載の用途のためのものである
請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項４】
前記組成物は、慢性投与されるものであり、請求項２または３に記載の用途のためのものである
請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項５】
前記組成物は、１日１回投与されるものであり、請求項２ないし４のいずれかに記載の用途のためのものである
請求項１に記載の薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、心房細動の治療及び予防用の、デスエチルアミオダロン及びその薬学的に許容可能な塩、水和物、及び溶媒和物からなる群より選択される化合物、及びこの化合物を薬学的に許容可能な賦形剤、ビヒクル、またはキャリアと一緒に含む薬学的組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
突然の心臓死及び心臓発作をはじめとする循環器疾患は、先進工業国における死亡原因の中で上位に位置する。米国では、最も重篤な心室性不整脈、すなわち心室細動（ＶＦ）により、年間３００，０００人を超える人が亡くなっている。心房細動（ＡＦ）は、最もよくある不整脈の実体の１つであり、高齢者（６０〜６５歳）人口における発生率は２〜５％である。また、ＡＦは、ＶＦをはじめとする危険なまたは生死に関わる心室性不整脈を誘発することが多く、また心臓発作の病理発生の一因にもなっている。現在、ＡＦをはじめとする不整脈の薬物療法は満足のいくものではない。というのも、利用可能な薬が、不整脈を適切に制御することができなかったり、重篤な副作用を誘導したりするためである。したがって、ＡＦ及び不整脈を治療する安全かつ有効な新薬に対する需要は全般的に高まる傾向にある。
【０００３】
アミオダロン（ＡＭＩＯ）の慢性投与は、現在用いられている他の抗不整脈薬に比べれば、不整脈誘発の危険性が少なく、ＡＦ及び不整脈と戦うのに最も有効な薬物療法である（非特許文献１及び２）。しかしながら、ＡＭＩＯは、心臓のナトリウム、カルシウム、カリウムの流れ及びβアドレナリン受容体を阻害する作用機序が非常に複雑であり、肺線維症、肝毒性、光線性皮膚症、角膜沈着物などのような重篤な心外性有害作用も及ぼす。このため、ＡＭＩＯの慢性使用は制限される（非特許文献３）。ＡＭＩＯは排出が遅く（血漿半減期：４０〜８０日！）、その結果、身体の様々な組織に薬が蓄積されることが、ＡＭＩＯの毒性作用にとって追い風となっている。ＡＭＩＯでの慢性治療中に、電気生理学的に活性なアミオダロン代謝産物であるデスエチルアミオダロン（ＤＥＡ）が、血漿及び心臓をはじめとする組織に出現することは知られている（非特許文献４及び５）。ＡＭＩＯ及びＤＥＡの両方ともヨウ素を含有するため、両者が心臓甲状腺受容体を阻害及びこれらに干渉し（非特許文献６〜９）、部分的にこの機構により両者の抗不整脈効果が発揮されると思われる。ＤＥＡは、ＡＭＩＯよりも高い親和性で、心臓甲状腺受容体に結合することが以前に報告されている（非特許文献７及び９）。
【０００４】
先に発表された研究から、ＤＥＡの単回急性投与は、ＡＭＩＯと同様な心臓での電気生理学的心室性抗不整脈効果を有することがわかっている（非特許文献５及び１０〜１２）。
【０００５】
心房細動をより安全かつ有効に治療する必要性が長年にわたり存在することは明らかである。
【０００６】
本発明者らは、期せずして、ＤＥＡの慢性投与を用いて、心房細動（ＡＦ）の予防及び／または消滅ができることを見いだした。先行技術において、ＤＥＡの慢性投与がＡＦに有用である可能性が開示されたことはなかった；最新の最も近い知見は、（非特許文献１３）による研究であると言うことができる。この研究は、ウサギ心房において、ＤＥＡの慢性投与が、その親化合物であるＡＭＩＯと比べて同様な電気生理学的作用を誘発することを示したものである。しかしながら、この知見は、本発明とは実際のところ関連性がない。というのも、ウサギの心筋活動電位は、イヌ及びヒトの心筋活動電位と比較して、明らかに異なる膜貫通イオンチャンネルにより制御されており（非特許文献１４及び１５）、したがって、当業者なら、合理的に考えて、単にこれらの結果をなぞるだけで本発明に到達することができるとは思わないだろう。また、この研究は、この同様な電気生理学的挙動が、何らかの顕著な慢性効果を、ＡＦをはじめとする心不整脈にもたらす可能性を、報告も示唆もしていなかったが、この慢性効果こそ本発明の必須の特徴である。また一方、当業者は、ＤＥＡの急性効果に関して先行技術に基づいて本発明を創造しようとしてもできなかっただろう。というのも、この急性効果は、心室性不整脈についてのみ報告されていて、ＡＦについては報告されていないからである（非特許文献１６）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｓｈｉｎａｇａｗａ  Ｋ，  Ｓｈｉｒｏｓｈｉｔａ−Ｔａｋｅｓｈｉｔａ  Ａ，  Ｓｃｈｒａｍ  Ｇ，  Ｎａｔｔｅｌ  Ｓ．  Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ａｎｔｉａｒｒｈｙｔｈｍｉｃ  ｄｒｕｇｓ  ｏｎ  ｆｉｂｒｉｌｌａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒｅｍｏｄｅｌｌｅｄ  ａｔｒｉｕｍ：  ｉｎｓｉｇｈｔｓ  ｉｎｔｏ  ｔｈｅ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｓｕｐｅｒｉｏｒ  ｅｆｆｉｃａｃｙ  ｏｆ  ａｍｉｏｄａｒｏｎｅ．  Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ．  １０７：１４４０−６；  ２００３．
【非特許文献２】Ｒａｖｅｎｓ  Ｕ：  Ａｎｔｉａｒｒｈｙｔｈｍｉｃ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｉｎ  ａｔｒｉａｌ  ｆｉｂｒｉｌｌａｔｉｏｎ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  ＆  Ｔｈｅｒ．  １２８：  １２９−１４５，  ２０１０．
【非特許文献３】Ｔｉｓｄａｌｅ  ＪＥ，  Ｆｏｌｌｉｎ  ＳＬ，  Ｏｒｄｅｌｏｖａ  Ａ，  Ｗｅｂｂ  ＣＲ：  Ｒｉｓｋ  ｆａｃｔｏｒｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｎｏｎｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  ａｄｖｅｒｓｅ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ａｍｉｏｄａｒｏｎｅ．  Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  ３５：  ３５１−３５６，  １９９５．
【非特許文献４】Ｆｌａｎａｇａｎ  ＲＪ，  Ｓｔｏｒｅｙ  ＧＣ，  Ｈｏｌｔ  ＤＷ，  Ｆａｒｍｅｒ  ＰＢ．  Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｄｅｓｅｔｈｙｌａｍｉｏｄａｒｏｎｅ  ｉｎ  ｂｌｏｏｄ  ｐｌａｓｍａ  ｓｐｅｃｉｍｅｎｓ  ｆｒｏｍ  ａｍｉｏｄａｒｏｎｅ−ｔｒｅａｔｅｄ  ｐａｔｉｅｎｔｓ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  ３４：  ６３８−６４３，  １９８２．
【非特許文献５】Ｎａｔｔｅｌ  Ｓ：  Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃ  Ｓｔｕｄｉｅｓ  ｏｆ  Ａｍｉｏｄａｒｏｎｅ  ａｎｄ  Ｉｔｓ  Ａｃｔｉｖｅ  Ｎ−Ｄｅｓｅｔｙｌ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅ．  Ｊ．  Ｃａｒｄｉｏｃｖａｓｃ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  ８：７７１−７７７；  １９８６．
【非特許文献６】Ｓｈｉ  ＲＯ，  Ｌｅｅ  ＪＫ，  Ｈａｙａｓｈｉ  Ｙ，  Ｔａｋｅｕｃｈｉ  Ｙ，  Ｋａｍｂｅ  Ｆ，  Ｆｕｔａｋｉ  Ｓ，  Ｓｅｏ  Ｈ，  Ｍｕｒａｔａ  Ｙ，  Ｋｏｄａｍａ  Ｉ．  Ｌｏｎｇ−ｔｅｒｍ  ａｍｉｏｄａｒｏｎｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｃａｕｓｅｓ  ｃａｒｄｉｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｈｙｐｏｔｈｙｒｏｉｄ−ｌｉｋｅ  ａｌｔｅｒａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｇｅｎｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｐｒｏｆｉｌｅ．  Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  ５７８：２７０−８；  ２００８．
【非特許文献７】ｖａｎ  Ｂｅｅｒｅｎ  ＨＣ，  Ｂａｋｋｅｒ  Ｏ，  Ｗｉｅｒｓｉｎｇａ  ＷＭ．  Ｄｅｓｔｈｙｌａｍｉｏｄａｒｏｎｅ  ｉｓ  ａ  ｃｏｍｐｅｔｉｔｉｖｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｏｆ  ｔｈｙｒｏｉｄ  ｈｏｒｍｏｎｅ  ｔｏ  ｔｈｅ  ｔｈｙｒｏｉｄ  ｈｏｒｍｏｎｅ  ａｌｐｈａ  １−ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ．  Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．  １１２：１５−９；  １９９５．
【非特許文献８】ｖａｎ  Ｂｅｅｒｅｎ  ＨＣ，  ＢａｋｋｅｒＯ，  Ｗｉｅｒｅｉｎｇａ  ＷＭ．  Ｄｅｓｅｔｈｙｌａｍｉｏｄａｒｏｎｅ  ｉｎｔｅｒｆｅｒｅｓ  ｗｉｔｈ  ｔｈｅ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｏｆ  ｃｏ−ａｃｔｉｖａｔｏｒ  ＧＲＩＰ−１  ｔｏ  ｂｅｔａ  １−ｔｈｙｒｏｉｄ  ｈｏｒｍｏｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ．  ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．  ４５０：３５−８；  １９９９．
【非特許文献９】Ｌａｔｈａｍ  ＫＲ，  Ｓｅｌｌｉｔｔｉ  ＤＦ，  Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ  ＲＥ：  Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｍｉｏｄａｒｏｎｅ  ａｎｄ  ｄｅｓｅｔｈｙｌａｍｉｏｄａｒｏｎｅ  ｗｉｔｈ  ｓｏｌｕｂｏｌｏｚｅｄ  ｎｕｃｌｅａｒ  ｔｈｙｒｏｉｄ  ｈｏｒｍｏｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ．  Ｊ  Ａｍ  Ｃａｒｄｉｏｌ．  ９：９７２−８７６；  １９８７．
【非特許文献１０】Ｔａｌａｊｉｃ  Ｍ．  Ｄｅ  Ｒｏｏｄｅ  ＭＲ，  Ｎａｔｔｅｌ  Ｓ．  Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ  ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ  ａｍｉｏｄａｒｏｎｅ  ａｎｄ  ｄｅｓｅｔｈｙｌａｍｉｏｄａｒｏｎｅ  ｉｎ  ｄｏｇｓ：  ｅｖｉｄｅｎｃｅ  ｆｏｒ  ｃｌｉｎｉｃａｌｌｙ  ｒｅｌｅｖａｎｔ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅ．  Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ．  ７５：２６５−７１；  １９８７．
【非特許文献１１】Ｖａｒｒｏ  Ａ，  Ｂｏｄｉ  Ｉ，  Ｒａｂｌｏｃｚｋｙ  Ｇ：  Ａｎｔｉａｒｒｈｙｔｈｍｉｃ  ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｄｅｓｅｔｈｙｌａｍｉｏｄａｒｏｎｅ  ｉｎ  ｃｏｎｓｃｉｏｕｓ  ｒａｔｓ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  ３９：４８３−４８４；  １９８７．
【非特許文献１２】Ｎａｔｔｅｌ  Ｓ，  Ｄａｖｉｅｓ  Ｍ，  Ｑｕａｎｔｚ  Ｍ．  Ｔｈｅ  ａｎｔｉａｒｒｈｙｔｈｍｉｃ  ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ａｍｉｏｄａｒｏｎｅ  ａｎｄ  ｄｅｓｅｔｈｙｌａｍｉｏｄａｒｏｎｅ，  ａｌｏｎｅ  ａｎｄ  ｉｎ  ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ，  ｉｎ  ｄｏｇ  ｗｉｔｈ  ａｃｕｔｅ  ｍｙｏｃａｒｄｉａｃ  ｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ．  Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ．  ７７：２００−８；  １９８８．
【非特許文献１３】Ｋａｔｏ  Ｒ，  Ｖａｎ  Ｋｅｔｅｓｈ  Ｎ，  Ｋａｍｉｙａ  Ｋ，  Ｙａｂｅｋ  Ｓ，  Ｋａｎｎａｎ  Ｒ，  Ｓｉｎｇｈ  ＢＮ．  Ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｄｅｓｅｔｈｙｌａｍｉｏｄａｒｏｎｅ，  ａｎ  ａｃｔｉｖｅ  ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅ  ｏｆ  ａｍｉｏｄａｒｏｎｅ：  ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｗｉｔｈ  ａｍｉｏｄａｒｏｎｅ  ｄｕｒｉｎｇ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｒａｂｂｉｔｓ．  Ａｍ．  Ｈｅａｒｔ  Ｊ．  ９：１０６．９；  １９８８．
【非特許文献１４】Ｗａｎｇ  Ｚ，  Ｆｅｒｍｉｎｉ  Ｂ，  Ｆｅｎｇ  Ｊ，  Ｎａｔｔｅｌ  Ｓ．  Ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ  ｃｕｒｒｅｎｔｓ  ｉｎ  ｒｅｐｏｌａｒｉｚｉｎｇ  ｒａｂｂｉｔ  ａｔｒｉａｌ  ｍｙｏｃｙｔｅｓ．  Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  ２６８（５  Ｐｔ  ２）：  Ｈ１９９２−Ｈ２００２；  １９９５．
【非特許文献１５】Ｗａｎｇ  Ｚ，  Ｆｅｎｇ  Ｊ，  Ｓｈｉ  Ｈ，  Ｐｏｎｄ  Ａ，  Ｎｅｒｂｏｎｎｅ  ＪＭ，  ａｎｄ  Ｎａｔｔｅｌ  Ｓ．  Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｂａｓｉｓ  ｏｆ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ  ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｔｒａｎｓｉｅｎｔ  ｏｕｔｗａｒｄ  Ｋ＋  ｃｕｒｒｅｎｔ  ｉｎ  ｒａｂｂｉｔ  ａｎｄ  ｈｕｍａｎ  ａｔｒｉａｌ  ｍｙｏｃｙｔｅｓ．  Ｃｉｒｃ  Ｒｅｓ  ８４：  ５５１−５６１；  １９９９．
【非特許文献１６】Ｚｈｏｕ  Ｌ，  Ｃｈｅｎ  ＢＰ，  Ｋｌｕｇｅｒ  Ｊ，  Ｆａｎ  Ｃ，  Ｃｈｏｗ  ＭＳ．  Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ａｍｉｏｄａｒｏｎｅ  ａｎｄ  ｉｔｓ  ａｃｔｉｖｅ  ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅ  ｄｅｓｅｔｈｙｌａｍｉｏｄａｒｏｎｅ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ  ｄｅｆｉｂｒｉｌｌａｔｉｏｎ  ｔｈｒｅｓｈｏｌｄ．  Ｊ  Ａｍ  Ｃｏｌｌ  Ｃａｒｄｉｏｌ．  ３１（７）：１６７２−１６７８；  １９９８．
【非特許文献１７】Ｂｏｌｄｅｒｍａｎ  Ｒ  Ｗ  ｅｔ  ａｌ：  ”Ａｔｒｉｕｍ−ｔａｒｇｅｔｅｄ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｔｈｒｏｕｇｈ  ａｎ  ａｍｉｏｄａｒｏｎｅ−ｅｌｕｔｉｎｇ  ｂｉｌａｙｅｒｅｄ  ｐａｔｃｈ”，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｏｒａｃｉｃ  ａｎｄ  ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  ｓｕｒｇｅｒｙ，  Ｍｏｓｂｙ−Ｙｅａｒ  Ｂｏｏｋ，  Ｉｎｃ．，  Ｓｔ．  Ｌｏｕｉｓ，  ＭＯ，  ＵＳ，  ｖｏｌ．  １４０（４），  ９０４−９１０，  ２０１０．
【非特許文献１８】Ｒｏｂｅｒｔ  Ｇ．  Ｔｉｅｌｅｍａｎ  ｅｔ  ａｌ：  ”Ｅｆｆｉｃａｃｙ，  ｓａｆｅｔｙ，  ａｎｄ  ｄｅｔｅｒｍｉｎａｎｔｓ  ｏｆ  ｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎ  ｏｆ  ａｔｒｉａｌ  ｆｉｂｒｉｌｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｆｌｕｔｔｅｒ  ｗｉｔｈ  ｏｒａｌ  ａｍｉｏｄａｒｏｎｅ”，  Ｒｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ，  ７９（１），  ５３−５７，  １９９７．
【非特許文献１９】Ｓｅｋｉ  Ｓ，  Ｉｔａｇａｋｉ  Ｓ，  Ｋｏｂａｙａｓｈｉ  Ｍ，  Ｈｉｒａｎｏ  Ｔ，  Ｉｓｅｋｉ  Ｋ．  Ａｍｉｏｄａｒｏｎｅ  Ｉｎｃｒｅａｓｅｓ  ｔｈｅ  Ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＤＥＡ  ｉｎ  ａ  Ｈｕｍａｎ  Ａｌｖｅｏｌａｒ  Ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ−Ｄｅｒｉｖｅｄ  Ｃｅｌｌ  Ｌｉｎｅ．  Ｂｉｏｌ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｂｕｌｌ．  ３１：１４４９−５２；  ２００８．
【非特許文献２０】Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，  Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，  ａｎｄ  Ｕｓｅ  ｂｙ  Ｓｔａｈｌ  ａｎｄ  Ｗｅｒｍｕｔｈ  （Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，  Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，  Ｇｅｒｍａｎｙ，  ２００２）．
【非特許文献２１】Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍ，  Ｖｏｌ．１４，  ＡＣＳ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ  （Ｔ．  Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｗ．  Ｓｔｅｌｌａ）．
【非特許文献２２】Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，  １９８７  （ｅｄ．  Ｅ．  Ｂ．  Ｒｏｃｈｅ，  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）．
【非特許文献２３】Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ｂｙ  Ｈ．  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，  １９８５）．
【非特許文献２４】Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  １９ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  （Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  １９９５）
【非特許文献２５】Ｂａｃｚｋｏ  Ｉ，  Ｌｅｐｒａｎ  Ｉ，  Ｐａｐｐ  ＪＧｙ：  Ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ  ｏｆ  ａｎａｅｓｔｈｅｔｉｃｓ  ｏｎ  ｓｕｄｄｅｎ  ｄｅａｔｈ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ  ａｎｄ  ｄｕｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ａｒｒｈｙｔｈｉａｓ  ｉｎ  ｒａｔｓ．  Ｊ．  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  ２９：  １９６−２０１．  １９９７．
【非特許文献２６】Ｌｅｐｒａｎ  Ｉ，  Ｋｏｌｔａｉ  Ｍ，  Ｓｉｅｇｍｕｎｄ  Ｗ，  Ｓｚｅｋｅｒｅｓ  Ｌ：  Ｃｏｒｏｎａｒｙ  ａｒｔｅｒｙ  ｌｉｇａｔｉｏｎ，  ｅａｒｌｙ  ａｒｒｈｙｔｈｍｉａｓ，  ａｎｄ  ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｉｓｃｈｅｍｉｃ  ａｒｅａ  ｉｎ  ｃｏｎｓｃｉｏｕｓ  ｒａｔｓ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｍｅｔｈ．  ９：  ２１９−２３０．  １９８３．
【非特許文献２７】Ｗａｌｋｅｒ  ＭＪＡ，  Ｃｕｒｔｉｓ  ＭＪ，  Ｈｅａｒｓｅ  ＤＪ，  Ｃａｍｐｂｅｌｌ  ＲＷＦ，  Ｊａｎｓｅ  ＭＪ，  Ｙｅｌｌｏｎ  ＤＭ，  Ｃｏｂｂｅ  ＳＭ，  Ｃｏｋｅｒ  ＳＪ，  Ｈａｒｎｅｓｓ  ＪＢ，  Ｈａｒｒｏｎ  ＤＷＧ，  Ｈｉｇｇｉｎｓ  ＡＪ，  Ｊｕｌｉａｎ  ＤＧ，  Ｌａｂ  ＭＪ，  Ｍａｎｎｉｎｇ  ＡＳ，  Ｎｏｒｔｈｏｖｅｒ  ＢＪ，  Ｐａｒｒａｔｔ  ＪＲ，  Ｒｉｅｍｅｒｓｍａ  ＲＡ，  Ｒｉｖａ  Ｅ，  Ｒｕｓｓｅｌｌ  ＤＣ，  Ｓｈｅｒｉｄａｎ  ＤＪ，  Ｗｉｎｓｌｏｗ  Ｅ，  Ｗｏｏｄｗａｒｄ  Ｂ：  Ｔｈｅ  Ｌａｍｂｅｔｈ  Ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎｓ：  ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ａｒｒｈｙｔｈｍｉａｓ  ｉｎ  ｉｓｃｈｅｍｉａ，  ｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ，  ａｎｄ  ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ．  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．  Ｒｅｓ．  ２２：  ４４７−４５５；  １９８８．
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、デスエチルアミオダロン及びその薬学的に許容可能な塩、水和物、及び溶媒和物からなる群より選択される化合物を、薬学的に許容可能な、賦形剤、ビヒクル、及び／またはキャリアと一緒に含む、薬学的組成物を提供する。
【０００９】
さらなる実施形態において、本発明は、本薬学的組成物を、心房細動の治療及び予防用に提供する。
【００１０】
ＤＥＡをいかなる形であれ含有する薬学的組成物を開示する先行技術文献はまったくないことが明らかである。同様に、心房細動の治療にＤＥＡを使用することも、示唆されていない。
【００１１】
非特許文献１７は、術後心房性不整脈に対する局所的心外膜使用によるＡＭＩＯの効果を研究した。この研究において、著者らは、アミオダロンが、作用部位、すなわち心房では比較的高濃度になるが、心室をはじめとする身体のその他の部位ではそうならないと主張している。このような設定にした理由は、ＡＭＩＯの全身性副作用を減少させるためであるが、その結果として、産生される代謝産物（ＤＥＡ）は極少量になる（３桁少ない）というものである。この関係及び目的自体明らかに、心房または身体においてＤＥＡが効果を有し得る／有するかもしれないという可能性を考えすらしなかったことをはっきりと示している。というのも、心房及び身体のＤＥＡ濃度は無視できるほどのものだからである。したがって、非特許文献１７の開示は、ＤＥＡまたはその薬学的に許容可能な塩、水和物、及び溶媒和物を慢性的に投与した場合に、それらが心房細動の治療及び予防に有用であることを予測しておらず、明らかに本発明とはかけ離れた教示である。
【００１２】
非特許文献１８は、心房細動または粗動を患っていて、他の従来の抗不整脈薬が無効である患者で、ＡＭＩＯの慢性投与を調査した。心房でＤＥＡが抗不整脈効果を有するという証拠はない。事実、ＤＥＡの効果は、研究されたことも研究を提案されたこともなかった。著者らは、「この研究から、心房細動の転換には、デスエチルアミオダロンの血漿濃度がその親化合物の濃度よりも重要であることがわかった」（５６ページ、第二段落）という曖昧な記述をしているものの、この論文には、代謝産物ＤＥＡを含有する薬物がどのようにしてＡＭＩＯを含む最先端のものよりも有益となるのかについての詳細がまったくない。
【００１３】
これらの先行技術の開示とは対照的に、本発明は、ＤＥＡを全身投与した場合に、ＤＥＡがより著しく有効であるだけでなく、副作用が大幅に減少することを、初めて明白に確立したものである。事実、同じ臨床効果を得るためには、ＤＥＡはＡＭＩＯの半分の用量しか投与する必要がない。半分の用量の効果が、同様な心臓組織中ＤＥＡレベルを伴う、すなわちＤＥＡの生体利用度も優れている。最も重要なことは、ＤＥＡの投与が肺及び肝臓における病理学的変化の減少をもたらすこと、すなわち同様な抗不整脈効果が、より穏やかな毒性作用及び有害作用を伴っていることである。
【００１４】
さらに特定の実施形態において、本発明の組成物は、経口で、舌下で、頬側で、または非経口で投与される。
【００１５】
別の特定の実施形態において、本発明の組成物は、慢性投与される。
【００１６】
別の特定の実施形態において、本組成物は１日１回投与される。
【００１７】
さらなる態様において、本発明は、心房細動の治療及び予防のための方法を提供し、本方法は、そのような方法を必要としている患者に、デスエチルアミオダロン及びその薬学的に許容可能な塩及び水和物及び溶媒和物；薬学的に許容可能な賦形剤、ビヒクル及び／またはキャリアを含む薬学的組成物を有効量で投与することを含む。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】１μＭのカルバコールを用いて心臓灌流した後最初に記録された表面電位図及び光学的活動電位図。
【図２】心房細動エピソードの平均持続時間のグラフ。対照群では、心房細動持続時間は、２回目の試験で減少しなかったが、一方ＤＥＡでは心房細動の発生が完全に防止された。
【図３】アミオダロン（３０ｍｇ／ｋｇ／日＝ＡＭＩＯ３０；１００ｍｇ／ｋｇ／日＝ＡＭＩＯ１００）またはデスエチルアミオダロン（１５ｍｇ／ｋｇ／日＝ＤＥＡ１５；５０ｍｇ／ｋｇ／日＝ＤＥＡ５０）による１ヶ月の前処置が、意識のあるラットで冠動脈遮閉した後、最初の１５分間の間の生存率及び不整脈の発生率に与える影響のグラフ。ＩｒｒＶＦ＝不可逆的心室細動；ＲｅｖＶＦ＝可逆的心室細動；ＶＴ＝心室頻脈；ＶＥＢ＝期外収縮、二段脈、三連発以上；Ｎｏｎｅ＝どのような不整脈も発症しなかった動物。アスタリスクは、対照群と比較して統計的有意差があることを示す（χ２検定）：*Ｐ＜０．０５、**Ｐ＜０．０１、***Ｐ＜０．００１。
【図４】機器を慢性装着したイヌでの、手術前、続いてＡＶ結節切除、及び４００／分での右心房ペーシング中の、代表的なＥＣＧ記録図。ＨＲ＝心拍数；ＲＦ＝高周波；ＲＡ＝右心房；ＲＶ＝右心室。
【図５】慢性的右心房ペーシングを行っている意識のあるイヌで、１０秒間、周波数８００／分でのバースト刺激を用いて実験的に心房細動を誘導すると、心房リモデリングが誘導されることを示す、代表的なＥＣＧ記録図。ＡＦ＝心房細動。
【図６】構造的リモデリング及び心房細動のあるイヌ（ｎ＝３）で、デスエチルアミオダロン（２５ｍｇ／ｋｇ／日）を慢性（４週間）経口投与する処置の間、デスエチルアミオダロン血漿中濃度（μｇ／ｍｌ）を毎週測定した結果のグラフ。ＤＥＡ＝デスエチルアミオダロン。
【図７】構造的リモデリング及び心房細動のあるイヌ（ｎ＝３）で、アミオダロン（ＡＭＩＯ）（５０ｍｇ／ｋｇ／日）を慢性（４週間）経口投与する処置の間、（Ａ）アミオダロン血漿中濃度（μｇ／ｍｌ）及び（Ｂ）デスエチルアミオダロン濃度（μｇ／ｍｌ）を毎週測定した結果のグラフ。ＡＭＩＯ＝アミオダロン；ＤＥＡ＝デスエチルアミオダロン。
【図８】機器装着しておらず構造的心房リモデリングのないイヌで、ＤＥＡ（３０ｍｇ／ｋｇ／日）及びＡＭＩＯ（４５ｍｇ／ｋｇ／日）を慢性（４週間）経口投与する処置が、心房及び心室の活動電位パラメーターに及ぼす効果のグラフ。
【図９】ラットで、ＡＭＩＯ及びＤＥＡを２８日間投与した場合の（Ａ）総コレステロール及び（Ｂ）ＡＬＰ値に及ぼす効果のグラフ。各群ｎ＝３；*ｐ＜０．０５。
【図１０】ラットの、（Ａ）基線体重及び（Ｂ）ＡＭＩＯ及びＤＥＡを２８日間投与した後の体重のグラフ。各群ｎ＝３；*ｐ＜０．０５。
【図１１ＡＢ】ラットで、ＡＭＩＯ及びＤＥＡを２８日間投与した場合の、（Ａ）体重１００ｇに対する肺重量、（Ｂ）脳重量に対する肺重量、に及ぼす効果のグラフ。ｎ＝７〜１０匹／群；*ｐ＜０．０５
【図１１ＣＤ】ラットで、ＡＭＩＯ及びＤＥＡを２８日間投与した場合の、（Ｃ）体重１００ｇに対する肝臓重量、及び（Ｄ）脳重量に対する肝臓重量、に及ぼす効果のグラフ。ｎ＝７〜１０匹／群；*ｐ＜０．０５
【発明を実施するための形態】
【００１９】
本発明において、本発明者らは、ＤＥＡの急性投与及び慢性投与の両方の効果について、新たな、これまでに得られたことも発表されたこともないデータを提供する。
【００２０】
予備調査結果として、本発明者らは、単離したウサギ心房標本において、５μＭのＤＥＡを急性投与すると、１０μＭのＡＭＩＯの場合と比較して、ＡＦに対する同様な保護効果が得られることを確立した。先行技術は、ＤＥＡの急性効果を研究したものの、心房細動に効果を及ぼすことについての開示はない。
【００２１】
ＤＥＡを３週間経口投与（２５ｍｇ／ｋｇ／日）する慢性治療は、意識のあるラットで冠動脈結紮後に、２倍用量（５０ｍｇ／ｋｇ／日）のＡＭＩＯでの慢性治療と同様な心臓組織濃度及び抗不整脈作用をもたらした。繰り返すが、先行技術は、ＤＥＡの慢性適用を教示していなかった。
【００２２】
ＤＥＡを３週間経口投与（２５ｍｇ／ｋｇ／日）する慢性治療は、イヌの慢性心房頻脈誘導型ＡＦモデルにおいて、それより多い５０ｍｇ／ｋｇ／日での経口ＡＭＩＯ治療後に測定されるものと同様な心臓組織濃度及び保護的抗不整脈効果をもたらした。これらのイヌにおいて、肝臓及び肺組織中のＤＥＡ濃度は、ＡＭＩＯ慢性治療のイヌの方が、ＤＥＡ慢性治療を受けた動物よりも３倍超高かった。これらの結果は、ＡＭＩＯ処置後のヒト肺胞上皮由来の細胞株におけるＤＥＡ蓄積を示す結果（Ｓｅｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００８）（非特許文献１９）と良好な一致を示す。この観測に基づき、ＡＭＩＯ慢性治療は、ＤＥＡ単独での治療と比較して、肝及び肺毒性合併症の危険性を大幅に高める可能性があると結論づけることができる。
【００２３】
機器を装着していないイヌに３０ｍｇ／ｋｇのデスエチルアミオダロンを用いた慢性治療を施すと、４５ｍｇ／ｋｇのアミオダロン慢性治療と同様な、細胞レベルの電気生理学的抗不整脈変化が、心房及び心室の組織にもたらされた。心房及び心室の両組織におけるデスエチルアミオダロンの組織中濃度は、同等であった。同じ観測を、肝臓、肺、及び腎臓の組織中濃度についても行った。この観測は、可能性のある臓器毒性問題に関して重要となる可能性がある。アミオダロン慢性治療中に、心臓、肺、肝臓、及び腎臓において、代謝産物（デスエチルアミオダロン）蓄積だけでなく、それよりさらに高度のアミオダロン組織蓄積が観測されたことを強調しておくことが重要である。ラットでは、ＤＥＡを２８日間経口投与（１００ｍｇ／ｋｇ／日）する慢性治療によりもたらされた肺及び肝毒性は、２００ｍｇ／ｋｇ／日のＡＭＩＯ治療よりも少なかった。また、この研究において、ＤＥＡの排出は、ＡＭＩＯの排出より顕著に速かった。
【００２４】
したがって、上記に示した事実（以下及び実験の部でより詳細に記載する）から、ＤＥＡでの慢性治療は、有利なことに、心房細動（ＡＦ）を予防及び／または消滅させるために用いることができる。詳細には、ＤＥＡ投与は、ＡＭＩＯの場合の半分の用量で、その親化合物であるＡＭＩＯと同様な心臓組織中ＤＥＡ濃度をもたらし、同様なＡＦでの保護効果を有する。患者を代謝産物、すなわちＤＥＡで治療すれば、親化合物であるＡＭＩＯを様々な他の種類の組織から排除することができる。これは有利であるに違いない。というのも、ＡＭＩＯは、様々な臓器毒性の一因となる可能性があるが、ＤＥＡのみで直接治療が行われるならば当てはまらなくなるからである。本発明によれば、ＤＥＡの排出は、ＡＭＩＯの排出よりも速い。また、ＤＥＡの排出は、ＡＭＩＯが組織中に存在しなければ速い。
【００２５】
ＡＭＩＯでの慢性治療中、治療上有用な効果の大部分は、主としてＤＥＡに関連しており、様々な組織にＡＭＩＯが比較的高濃度で存在することは治療上有用な効果にとって必ずしも必要ではなく、むしろＡＭＩＯでの慢性治療中に観測される重篤な副作用の一因となるにすぎないことが示唆される。したがって、ＡＭＩＯでの慢性治療をＤＥＡでの慢性治療で置き換えることにより、依然として十分に強力な抗不整脈効果を達成しながら、有害作用は顕著に少なくなる。また、ＡＭＩＯでの治療は、他の薬（ジギタリス、スタチン、ワルファリンなど）と相互作用を起こすことが多いため、ＤＥＡでの慢性治療にすることで、こうした薬物相互作用の可能性も制限できるだろう。ＡＭＩＯ及びＤＥＡの分解の第一段階は、同じ酵素系を介して起こるが、次の段階は異なる酵素系を介して起こる。このことによっても、ＤＥＡでの治療がその親化合物であるＡＭＩＯよりも有利となっているだろう。
【００２６】
本発明者らによる今回の新たなこれまでに発表されていない結果は、ＤＥＡでの慢性経口治療が、ＡＭＩＯでの慢性治療の場合と比較して同様な心臓組織中濃度をもたらし、ラットで冠動脈結紮誘導型心室性不整脈に対して同等な度合いの抗不整脈効果を示したことを示唆している。これは重要な要因である。というのも、ＡＦはＶＦをはじめとする心室性不整脈を開始させることが多く、こうした不整脈もまた、できるだけ有効に治療または予防すべきだからである。
【００２７】
したがって、まとめると、ＤＥＡでの慢性治療は、ＡＭＩＯでの慢性治療よりも有効であるか、少なくとも同等に有効であり、薬物動態がより良好であり、しかも非常に重要なことに、有害作用がより少なくかつ予期せぬ薬物相互作用が減少していると予想することができる。
【００２８】
したがって、本発明は、式（Ｉ）によるデスエチルアミオダロン、式（ＩＩ）によるジデスエチルアミオダロン、及びそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物、及び溶媒和物からなる群より選択される化合物を、心不整脈の治療及び予防用に提供する。
【００２９】
ＤＥＡ、すなわち［（２−ブチルベンゾフラン−３−イル）−［４−（２−エチルアミノエトキシ）−３，５−ジヨードフェニル］メタノン；Ｃ２３Ｈ２５Ｉ２ＮＯ３；ＣＡＳ登録番号：８３４０９−３２−９］は、アミオダロンの代謝産物であり、以下の化学構造を有する：
【００３０】
【化１】
2015519393.tif 000002
【００３１】
ジＤＥＡ［（ジ−Ｎ−デスエチルアミオダロン；［４−（２−アミノエトキシ）−３，５−ジヨードフェニル］−（２−ブチル−３−ベンゾフラニル）メタノン；Ｃ２１Ｈ２１Ｉ２ＮＯ３；ＣＡＳ登録番号：９４３１７−９５−０］は、アミオダロンの別の代謝産物であり、以下の化学構造を有する：
【００３２】
【化２】
2015519393.tif 000003
【００３３】
「化合物」という用語は、本明細書中使用される場合、式（Ｉ）を有する複数の化合物または単独の化合物を意味し、その多形及び晶癖、そのプロドラッグ及び異性体（光学異性体、幾何異性体、及び互変異性体を含む）、及びそれらの混合物の全てを含む。
【００３４】
当業者にはお分かり頂けるだろうが、式（Ｉ）の化合物は、薬学的に許容可能な塩の形、例えば、無機酸（塩酸、臭化水素酸、硫酸、及びリン酸など）、過塩素酸イオン、有機カルボン酸、または有機スルホン酸で形成される無毒の酸付加塩の形で存在することができる。例として、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、ロタ酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、糖酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、アジピン酸塩、シクラミン酸塩、タンニン酸塩、ピログルタミン酸、キシナホ酸塩（１−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸塩）、及びトリフルオロ酢酸塩を挙げることができる。
【００３５】
無毒の塩を形成する塩基を用いると適切な塩基塩が形成される。例として、アルミニウム塩、アルギニン塩、ベンザチン塩、カルシウム塩、コリン塩、ジエチルアミン塩、ジオールアミン塩、グリシン塩、リシン塩、マグネシウム塩、メグルミン塩、オラミン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、トロメタミン塩、及び亜鉛塩が挙げられる。
【００３６】
酸及び塩基のヘミ塩を形成させることもでき、例えば、ヘミ硫酸塩及びヘミカルシウム塩が可能である。
【００３７】
適切な塩の総説については、非特許文献２０を参照。
【００３８】
式（Ｉ）の化合物は、溶媒和していない形と溶媒和した形のどちらでも存在することができる。「溶媒和物」という用語は、本明細書中、化合物と化学量論的量の１つ以上の薬学的に許容可能な溶媒分子（例えば、エタノール）とで構成される分子複合体を記述するのに用いられる。「水和物」という用語は、その溶媒が水である場合の複合体を指定する。
【００３９】
本明細書中、式（Ｉ）の化合物についての記述は全て、化合物の塩、溶媒和物、水和物、及び複合体について、及び化合物の塩の溶媒和物及び複合体についての記述を含む。
【００４０】
特定の状況では、式（Ｉ）の化合物のいわゆる「プロドラッグ」も本発明の範囲に含まれる。すなわち、式（Ｉ）の化合物の特定の誘導体であって、それ自体は薬理学的活性をほとんどまたはまったく有さないものが、体内または身体に投与された場合に、例えば、加水分解により、所望の活性を有する式（Ｉ）の化合物に変換され得る。そのような誘導体を「プロドラッグ」と称する。プロドラッグの使用に関するさらなる情報は、非特許文献２１及び２２に見ることができる。
【００４１】
本発明によるプロドラッグは、例えば、式（Ｉ）の化合物に存在する適切な官能基を、「プロ部分基」として当業者に既知である特定の部分基で置換することにより、生成させることができ、そのような「プロ部分基」は、例えば、非特許文献２３に記載されている。
【００４２】
本発明によるプロドラッグのいくつかの例として、式（Ｉ）の化合物のアミノ官能基にある水素のうち１つまたは両方が、（Ｃ１−Ｃ１０）アルカノイルで置換されている化合物が挙げられる。
【００４３】
本発明の化合物が薬学的組成物中に存在する場合、その化合物は、薬学的に許容可能な賦形剤、ビヒクル、またはキャリアと一緒になっている。「賦形剤」という用語は、式（Ｉ）の化合物以外の任意の成分と定義される。賦形剤の選択は、投与の具体的な様式、賦形剤が溶解性及び安定性に与える影響、及び剤形の性質などの要因に、大いに依存する。当業者なら、決められた投与経路が何であっても適した薬学的組成物を配合することができる（例えば、非特許文献２４）。
【００４４】
別の実施形態において、本発明は、本発明の化合物または組成物を、心不整脈（心房細動、心室性不整脈、及びうっ血性心不全における突然の心臓死を含む）の治療及び予防に使用するために提供する。
【００４５】
当然のことながら、「治療」、「治療する」、または「治療の」についての記述は全て、治癒的、緩和的、及び／または予防的処置を含む。
【００４６】
この態様において、本発明は、心不整脈（心房細動、心室性不整脈、及びうっ血性心不全における突然の心臓死を含む）を治療及び予防する方法も包含する。その点に関して、ある方法が、手術によって、あるいはヒトもしくは動物の身体で実施される治療法及び／または診断法によって、ヒトもしくは動物の身体を治療する方法でないかぎり、その方法は本発明に包含される。当業者なら、そのような方法がこの例外の範疇に含まれるかどうかを容易に決定できるだろう。
【００４７】
式（Ｉ）の化合物またはそれを含む薬学的配合物は、好ましくは経口投与することができる。経口投与は、化合物が胃腸管に入っていくようにする嚥下でもよいし、または頬側もしくは舌下の投与を用いて、化合物が口から直接血流に入るようにしてもよい。
【００４８】
経口投与に適した配合として、固形配合物、例えば、錠剤、カプセル剤（粒子、液体、または粉末を含有するもの）、ロゼンジ（液体が充填されたものを含む）、咀嚼用剤、多粒子剤及びナノ粒子剤、ゲル剤、固溶体、リポソーム、膜剤、膣坐剤、噴霧剤、及び液体配合物が挙げられる。
【００４９】
液体配合物として、懸濁剤、液剤、シロップ剤、及びエリキシル剤が挙げられる。こうした配合物は、軟または硬カプセル剤に充填されたものとして用いることができ、典型的には、キャリア、例えば、水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロース、または適切な油状物、及び１種以上の乳化剤及び／または懸濁化剤を含む。液体配合物はまた、固体、例えば、サシェを再構築することにより調製することができる。
【００５０】
経口投与用の固形配合物は、即時放出及び／または修飾型放出であるように配合することができる。
【００５１】
修飾型放出配合物として、徐放型、持続型、パルス型、制御型、標的型、及びプログラム型放出が挙げられる。
【００５２】
さらに、式（Ｉ）の化合物またはそれを含む薬学的配合物は、血流中、筋肉中、または内臓中に直接投与することもできる。非経口投与に適した手段として、静脈内、動脈内、腹腔内、くも膜下腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、及び皮下が挙げられる。非経口投与に適した装置として、ニードル（マイクロニードルを含む）注射器、ニードル不使用注射器、及び輸液技法が挙げられる。
【００５３】
当業者なら、そうした配合物を調製するのに必要な情報は全て手の内にある。
【００５４】
本発明の目的に関して、特にヒト患者に投与する場合、本発明の化合物の一日量の合計は、典型的には、約１０ｍｇ／ｋｇ〜２５ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ〜１５０ｍｇ／ｋｇ〜２００ｍｇ〜２５０ｍｇ／ｋｇまたはそれ以上のいずれかからいずれかまでの範囲であるが、もちろん投与様式に依存する。例えば、本発明の化合物は、約１０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ／ｋｇ、２００ｍｇ、または２５０ｍｇ／ｋｇで投与することができる。
【００５５】
一日量の合計は、単回または複数回の用量で投与することができ、臨床医の裁量において、本明細書中に示される典型的な範囲外になってもよい。好適な投薬レジメンは、１日１回である。しかしながら、臨床医が達成したいと望む薬物動態学的減衰のパターンによっては他の投薬レジメンが有用なこともある。投薬レジメンは、時間とともに変化する可能性がある。
【００５６】
これらの投薬量は、体重約６５ｋｇ〜７０ｋｇの平均的な対象者に基づいている。臨床医は、体重がこの範囲外にある対象への投薬量を容易に決定することができる。
【００５７】
別の特定の実施形態において、本発明の化合物または組成物は、慢性投与される。「慢性投与」という用語は、投与が３ヶ月超、好ましくは６ヶ月超、９ヶ月超、１年超と続く場合など、長期間にわたり投薬レジメンを継続することと理解される。
【００５８】
本発明の別の態様において、以下を含むキットが提供される：（ｉ）式（Ｉ）の化合物、またはその塩及び／または溶媒和物、（ｉｉ）心不整脈（心房細動、心室性不整脈、及びうっ血性心不全における突然の心臓死を含む）を治療するための説明書、及び（ｉｉｉ）（ｉ）及び（ｉｉ）を含有する梱包容器。
【００５９】
本発明の別の態様において、心不整脈を治療及び予防するための方法が提供され、この方法は、そのような方法を必要としている患者に、以下の群から選択される組成物を有効量で投与することを含む：
（ｉ）デスエチルアミオダロン及び薬学的に許容可能なその塩及び水和物及び溶媒和物からなる群より選択される化合物；及び
（ｉｉ）化合物を、薬学的に許容可能な賦形剤、ビヒクル、またはキャリアと一緒に含む薬学的組成物。
【００６０】
以下に記載のとおりの図面を参照して、以下のあくまでも例示の実施例によりさらに本発明を説明する。
（実施例）
【実施例１】
【００６１】
デスエチルアミオダロンは、単離したウサギ心臓において心房細動の発生率を低下させる
単離した心臓の準備
ニュージーランドシロウサギ（１〜２ｋｇ）から取り出した心臓を実験で用いた。動物にヘパリン４００ＩＵ／ｋｇを静脈内注射して処置し、ペントバルビタール３０ｍｇ／ｋｇを静脈内注入して麻酔をかけ、頸椎脱臼によりと殺した。この手順は、ハンガリーの農業及び農村開発省の動物衛生及び食料統制局により（ＸＩＩＩ／０１０３１／０００／２００８）、及びセゲド大学の実験動物保護倫理委員会（Ｓｚｅｇｅｄ、Ｈｕｎｇａｒｙ）（承認番号Ｉ−７４−１２５−２００７）により承認されたものであった。正中開胸してから、心臓を素早く取り出して、以下を含有（ｍＭ単位）する冷（４℃）クレブス・ヘンゼライト液（ＫＨＳ）に入れた：ＮａＣｌを１１８、ＫＣｌを４．３、ＫＨ２ＰＯ４を１．２、ＭｇＳＯ４を１．２、ピルビン酸Ｎａを５、ＮａＨＣＯ３を２５、グルコースを１１、ＣａＣｌ２を１．８、９５％Ｏ２及び５％ＣＯ２の混合物で脱気してｐＨ７．４。次いで、心臓を修飾型ランゲンドルフ装置に取り付け、３７℃に温めた酸素添加ＫＨＳを用いて大動脈を通じて逆行で灌流した。左心房を灌流する目的で、肺静脈にもカニューレを挿入した。光学的に単相活動電位を記録する目的で、心臓には、電位感受性蛍光色素であるｄｉ−４  Ａｎｎｅｐｓも５分間添加した。光学画像を取得する間、心臓収縮を停止させるため、及び挙動アーチファクトを回避するため、灌流液に１１ｍＭの２，３−ブタンジオンモノオキシムを加えることで心臓の電気的及び機械的活動を分離した。
【００６２】
電気生理学的記録及び蛍光画像収集
心外膜電位図は、左心房及び左心室壁から取り、これを表面電極増幅器（Ｅｘｐｅｒｉｍｅｔｒｉａ、Ｈｕｎｇａｒｙ）で増幅して、高周波オシロスコープ（Ｌｅａｄｅｒ  Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｋｏｒｅａ）で観察した。心房の急速電気刺激（Ｅｌｔｒｏｎ、Ｈｕｎｇａｒｙ）を達成するため、特別注文の電極を、上大静脈の前部の頂部に設置した。高分解能光学式活動電位マッピングシステムは、励起光源として波長が５２７ｎｍの発光ダイオード（ＬＥＤ）ランプ、及び周波数８３３Ｈｚで心臓表面の蛍光画像を取得するための５８０ｎｍのロングパスフィルターを備えた高分解能高速の金属酸化膜半導体（ＣＭＯＳ）カメラ（ＭｉＣａｍ０２、ＭＣ０２Ｃ４型）で構成された。蛍光画像は、Ｂｒａｉｎｖｉｓｏｎ  Ａｎａｌｙｚｅソフトウェア（Ｂｒａｉｎｖｉｓｉｏｎ  Ｉｎｃ  Ｔｏｋｙｏ、Ｊａｐａｎ）を用いて解析した。
【００６３】
実験手順
心臓を１５分間安定化してから、灌流液に１μＭのカルバコールが含まれている状態で、５０Ｈｚの速度で１０秒間、心房に急速電気刺激を加えて、心房細動の急性エピソードを誘導した。ＡＭＩＯ、ＤＥＡ、またはビヒクルの投与前後で、細動エピソードの持続時間を測定した。データは全て、平均±ＳＥＭで表してある。
【００６４】
薬
化学物質は全て、ＤＥＡ及びｄｉ−４  Ａｎｎｅｐｓを除き、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡ）から購入した。Ｄｉ−４  Ａｎｎｅｐｓは、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ  Ｉｎｃ．（Ｅｕｇｅｎｅ、Ｏｒｅｇｏｎ、ＵＳＡ）から購入した。ＤＥＡは、薬化学部門（Ｓｚｉｎｔｅｋｏｎ  Ｋｆｔ．、Ｍｉｓｋｏｌｃ、Ｈｕｎｇａｒｙ）で合成した。ＤＥＡはジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解させ、クレブス・ヘンゼライト液に希釈させたときの最終濃度は５μＭであった。
【００６５】
結果
１μＭのカルバコールを用いた心臓灌流は、心房調律を著しく遅くし、それにより心房が細動に対して敏感になった（図１）。カルバコールを用いた基線状態において、１０秒間の急速心房ペーシングに反応して、対照群では１３個の心臓のうち１３個が、ＤＥＡ群では５個のうち５個が心房細動を発生した。このことは、本発明者らの急性心房細動モデルの妥当性を示している。心房細動を誘起する２回目の試験では、細動は、対照群において１３例のうち１０例で生じた。対照的に、ＤＥＡ群でのＤＥＡを用いた心臓灌流は、心房細動の発生を完全に防いだ（５例のうち０、表１）。
【００６６】
表１．心臓をビヒクルまたはＤＥＡで処理する前後での心房細動の発生。対照群において、ビヒクル単独では細動の発生率を明らかに低下させはしなかったが、一方ＤＥＡは細動の発生を完全に防いだ。
【００６７】
【表１】
2015519393.tif 000004
【００６８】
対照群及びＤＥＡ群における心房細動エピソードの平均持続時間を、表２及び図２に示す。
【００６９】
表２．心房細動エピソードの平均持続時間。対照群において、細動の持続時間は、２回目の試験で明らかには低下しなかったが、一方ＤＥＡは細動の発生を完全に防いだ。
【００７０】
【表２】
2015519393.tif 000005
【００７１】
まとめ
これらの結果は、ＤＥＡが、心房細動の治療及び／または予防用に有望な薬剤候補となる可能性があることを示唆している。
【実施例２】
【００７２】
意識のあるラットにおける急性心筋梗塞中の抗不整脈効果の調査
意識のあるラットにおける冠動脈結紮誘導型不整脈
心筋梗塞の急性期の調査に用いられる実験方法は、麻酔した動物及び急性外科処置を用いることが多い。そのような条件下では、麻酔剤、人工呼吸、及び急性手術によって、現象が大きくまた様々に影響を受ける可能性がある（非特許文献２５）。したがって、意識のある状態で心筋梗塞の急性期が発生する実験条件を用いることが特に重要である。
【００７３】
本実験は、体重２６０〜３００ｇのオスのＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ  ＣＦＹラットで行った。予め行った開胸手術で、本発明者らは、左冠動脈主幹部に絹糸をゆるく巻いて輪にし、それから胸部を閉じた（Ｌｅｐｒａｎ  ｅｔ  ａｌ．，  １９８３）（非特許文献２６）。予行手術から７〜８日後、完全に回復及び治癒してから、意識があり自由に行動している動物において、ゆるく巻いた絹糸の輪を締めて、冠動脈を閉塞させた。心筋梗塞の最初の１５分の間に、双極性ＥＣＧを連続記録した（ＰｏｗｅｒＬａｂ  ８ＳＰ、ＡＤＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｇｒｅａｔ  Ｂｒｉｔａｉｎ）。
【００７４】
測定したパラメーター
本発明者らは、冠動脈閉塞後、急性期（最初の１５分）の間、及びその後の１６時間の間、生存率を観察した。急性期の不整脈の発生率及び持続時間を、ランベス・コンベンションのガイドライン（非特許文献２７）に従って、すなわち心室細動、心室頻脈、及び他の型の不整脈（心室性期外収縮、二段脈、及び三連発以上を含む）で評価した。心筋梗塞の大きさは、冠動脈閉塞後１６時間生存していた動物で、ニトロテトラゾリウム青色色素染色を用いて測定した。
【００７５】
前処置
冠動脈閉塞前に１ヶ月間の長期経口投与による前処置を行った。用いた用量は以下のとおりであった：ＡＭＩＯを３０または１００ｍｇ／ｋｇ／日（初回負荷量は、１００または３００ｍｇ／ｋｇを３日間）；ＤＥＡを１５または５０ｍｇ／ｋｇ／日（初回負荷量は、１００または３００ｍｇ／ｋｇを３日間）。対照動物には、ビヒクルを５ｍｌ／ｋｇの体積で与えた。
【００７６】
結果
ＡＭＩＯもＤＥＡも、動物の挙動にどのような変化ももたらさず、体重増加も起こさなかった。動物を１ヶ月間処置したことによる死亡も起こらなかった。心拍数は、冠動脈閉塞前に測定して、処置の異なる群間で差がなかった。
【００７７】
意識のあるラットでの、４〜６分以内の冠動脈閉塞は、様々な不整脈をもたらし、多くの場合不可逆的心室細動を導いた。心室細動の発生率は、ＡＭＩＯ及びＤＥＡのどちらの前処置でも、用量が多いほど顕著に減少した（図３）。両方の前処置が、実験的心筋梗塞の急性期中の生存率を顕著に改善した。不整脈スコアは、様々な不整脈の発生率及び持続時間及び生存度を１つの数字で表すものであるが、これも、対照（４．７７±０．３３）と比較して顕著に減少した（ＡＭＩＯを１００及びＤＥＡを５０用いる前処置後、それぞれ２．０５±０．５２及び３．２７±０．５６）。
【００７８】
前処置の終了時、本発明者らは、血漿及び心筋中のＡＭＩＯ及びＤＥＡの濃度も求めた（表３）。ＡＭＩＯ前処置後、その代謝産物（すなわちＤＥＡ）の血漿中濃度は、親分子（ＡＭＩＯ）の約１／４であった。心筋では、アミオダロンの組織中濃度は、血漿中よりも大幅に増えて約１０倍もあり、ＤＥＡの濃度も同じく高かった。ＤＥＡ前処置は、アミオダロン前処置後に測定されたのと同様な血漿中及び心筋中濃度をもたらした。
【００７９】
表３．１ヶ月経口投与で前処置後の血漿（ＰＬＡＳＭＡ）中または心筋（ＨＥＡＲＴ）中で測定した、アミオダロン（ＡＭＩＯ）及びデスエチルアミオダロン（ＤＥＡ）の濃度。
【００８０】
【表３】
2015519393.tif 000006
【００８１】
異なる群の動物において、本発明者らは長期の前処置による有害作用の可能性を調査した。これらの実験のため、本発明者らは、毒物学的調査中の感受性がより高いことが知られているメスのＷｉｓｔａｒラットを用いた。アミオダロン前処置（２００ｍｇ／ｋｇ／日を１ヶ月間）は、意識のあるラットにおいて、心拍数の大幅な減少（３７６±７．８対４１１±１４．６拍／分、ｎ＝１０）及びＰＲ間隔の延長（５０±１．３対４６±１．０ミリ秒、ｎ＝１０）をもたらした。一方で、ＤＥＡ前処置（１００ｍｇ／ｋｇ／日を１ヶ月間）は、対照動物と比較して、心拍数を大幅に増加させ（４３７±７．３拍／分）、一方でＰＲ間隔は変化しなかった（４５±１．１ミリ秒、ｎ＝１０）。
【００８２】
まとめ
ＡＭＩＯまたはＤＥＡを長期経口投与する前処置は、生死に関わる不整脈に対して明らかな保護をもたらし、実験的心筋梗塞の急性期を生き延びるチャンスを増やした。この保護効果は、同様な血漿中または心筋中ＤＥＡ濃度によってもたらされた。しかしながら、この有効濃度は、ＤＥＡの方が少ない用量を用いて達成できた。
【実施例３】
【００８３】
意識のあるイヌで慢性の急速心房ペーシングにより心房リモデリング及び心房細動を誘導した場合における、デスエチルアミオダロン及びアミオダロンの抗不整脈効果の調査
動物及び手術
実験は、慢性的に機器を装着したビーグル犬（オスメス両方、体重１２〜１３ｋｇ）で行った。動物に全身麻酔をかけて以下の手術を行った：ペースメーカーを、頚部の両側の皮下ポケットに埋め込み（Ｌｏｇｏｓ、Ｋａｒｉｏｓ；Ｂｉｏｔｒｏｎｉｋ  Ｈｕｎｇａｒｉａ  Ｌｔｄ．）、右心室及び右心房に埋め込んだペースメーカー電極と接続した。各動物で、高周波カテーテル焼灼を行い、第３度の房室（ＡＶ）ブロックを起こした。そうすることで、その後の急速心房ペーシング（４００／分）の間、心室を高心拍数から保護する。心室ペースメーカーの心拍数を、手術前に測定した基礎心拍数（平均８０〜９０／分）に設定した。本発明者らの先行実験によれば、この心拍数が、これらの動物の通常の日常活動に適切であった。手術後７日目に、右心房有効不応期の測定に従って、心房ペースメーカーを４００／分の周波数に設定し、心房の電気的構造的リモデリングを行った。右心房有効不応期を８０ｍｓ未満に低下させることで引き起こされる心房リモデリングを完了させるために、右心房急速ペーシングはこのモデルでは３ヶ月間維持する必要がある。本実験のイヌモデルを表す代表的なＥＣＧ記録図を、図４及び図５に示す。
【００８４】
薬投与
デスエチルアミオダロンは２５ｍｇ／ｋｇの用量で、一方アミオダロンは５０ｍｇ／ｋｇの用量で（異なる動物に）、４週間、毎朝７時に、予め調製したカプセル剤として経口投与した。望ましい用量を厳密に順守するために、動物の体重を観測した。
【００８５】
測定したパラメーター
Ｓ１−Ｓ２プロトコルを用い、１５０及び３００ｍｓのサイクル長で、右心房有効不応期（ＥＲＰ）を測定した。ＥＲＰの観測に加えて、１０秒間の長期バースト刺激を８００／分の周波数で加えて心房細動を誘導し、ＡＦ発生率、ＡＦエピソード持続時間を測定した。測定は、経口薬物療法を開始する前、及び治療開始後４日ごとに行った。治療前及び治療中週に１度、各動物から血液試料を採取し、遠心した血漿をその後のデスエチルアミオダロン及びアミオダロンの濃度測定用に、−２０ｏＣで貯蔵した。
【００８６】
結果
デスエチルアミオダロンを４週間経口投与しても、動物の雰囲気、挙動に、目に見える変化は何も起こらず、体重の減少もなかった。
【００８７】
イヌにおけるデスエチルアミオダロン及びアミオダロンの血漿中及び組織中濃度
右心房、左心房、右心室、及び左心室の組織試料で、心臓組織中の薬物濃度を測定した。動物のと殺（４週間の治療が終わった翌日）に続いて、組織試料を採取し、それから組織調製物を、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ研究用に単離した。組織中の薬物濃度を示す結果を表４にまとめる。心房細動を起こした３匹のイヌ全てにおいて、経口治療が適切な心臓中デスエチルアミオダロン濃度を達成するのに成功したことが明らかである。これらの結果は、これら３匹のイヌで測定した血漿中ＤＥＡ濃度によりさらに確定される（図６）。
【００８８】
表４．心房細動及び構造的心房リモデリングを行った意識のあるイヌにおける、（Ａ）慢性的（４週間）にデスエチルアミオダロンを経口投与する治療（２５ｍｇ／ｋｇ／日）による心臓組織中デスエチルアミオダロン濃度（μｇ／組織ｇ）への影響；（Ｂ）慢性的（４週間）にアミオダロンを経口投与する治療（５０ｍｇ／ｋｇ／日）による心臓組織中アミオダロン濃度（μｇ／組織ｇ）への影響、及び（Ｃ）デスエチルアミオダロン濃度（μｇ／組織ｇ）への影響。
【００８９】
【表４】
2015519393.tif 000007
【００９０】
【表５】
2015519393.tif 000008
【００９１】
【表６】
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【００９２】
慢性的にアミオダロンを経口投与される治療（５０ｍｇ／ｋｇ／日）を受けた３匹の動物において、本発明者らは、食欲減少、それにつづいて体重の減少を経験した。治療の終わりには、動物のうち１匹は、４ｋｇ体重が減少し、その他の２匹は１ｋｇ減少していた。食欲減少及び体重減少は、デスエチルアミオダロンで治療した動物では観察されなかった。
【００９３】
心房の構造的リモデリングを行った意識のあるイヌにおける、デスエチルアミオダロンを４週間経口投与する治療による、心房細動の発生率、心房細動持続時間、心房有効不応期（ＥＲＰ）への効果を、表５にまとめる。３匹の動物において、心房細動の発生率、心房細動持続時間が、大幅かつ有意に減少するとともにＥＲＰが延長した。
【００９４】
表５．構造的心房リモデリングを行った意識のあるイヌにおける、慢性的（４週間）にデスエチルアミオダロンを経口投与する治療（２５ｍｇ／ｋｇ／日）による、バースト誘導型心房細動の発生率及び持続時間への、及び心房有効不応期（ＥＲＰ；ｍｓ）への効果。ＡＦ＝心房細動。
【００９５】
【表７】
2015519393.tif 000010
【００９６】
構造的心房リモデリングを行った意識のあるイヌにおける、アミオダロンを４週間経口投与する治療による、心房細動の発生率、心房細動持続時間、有効不応期（ＥＲＰ）への効果を、表６にまとめる。３匹の動物において、心房細動の発生率及び持続時間は、減少傾向を示すとともにＥＲＰが延長した。
【００９７】
表６．構造的心房リモデリングを行った意識のあるイヌにおける、慢性的（４週間）にアミオダロン（ＡＭＩＯ）を経口投与する治療（５０ｍｇ／ｋｇ／日）による、バースト誘導型心房細動の発生率及び持続時間への、及び心房有効不応期（ＥＲＰ；ｍｓ）への効果。ＡＦ＝心房細動。*ｐ＜０．０５
【００９８】
【表８】
2015519393.tif 000011
【００９９】
まとめると、慢性的にアミオダロン（５０ｍｇ／ｋｇ／日）及びデスエチルアミオダロン（２５ｍｇ／ｋｇ／日）を経口投与する治療は、意識のある、慢性的に機器を装着したビーグル犬において、有効にかつ同様に、心房細動の発生率、心房細動エピソードの持続時間を減少させ、また心房有効不応期を増加させた。
【０１００】
２種類の薬物治療は、顕著に異なる血漿をもたらした（図６〜図７）が、心臓組織中デスエチルアミオダロン濃度は同様であった（表４）。一方で、表７に示すとおり、肝臓及び肺の組織中ＤＥＡ濃度は、ＡＭＩＯ治療後の方がＤＥＡ治療後よりも有意かつ顕著に高かった。これらの結果は、ヒト肺胞上皮由来細胞株においてＡＭＩＯ処置後にＤＥＡが蓄積することを示す結果（Ｓｅｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００８）（非特許文献１９）と良く一致する。これらの結果は、ＡＭＩＯ及びＤＥＡの治療後の同様な抗不整脈治療効果が、同様な心臓組織中濃度を伴うものの、しかしながら、これらの治療は明らかに異なる肝臓及び肺の組織中ＤＥＡ及びＡＭＩＯ濃度をもたらすことを示唆する。この観測に基づいて、ＡＭＩＯでの慢性治療は、ＤＥＡのみでの治療と比較して、肝及び肺毒性合併症の危険性が大きく上昇する可能性があると結論づけることができる。
【０１０１】
表７．構造的心房リモデリングを行ったイヌにおける、慢性的（４週間）にＤＥＡ（２５ｍｇ／ｋｇ／日）及びＡＭＩＯ（５０ｍｇ／ｋｇ／日）を経口投与する治療による、肝臓及び肺の組織中ＤＥＡ及びＡＭＩＯ濃度（μｇ／組織ｇ）への効果。*ｐ＜０．０５
ＤＥＡ治療
【０１０２】
【表９】
2015519393.tif 000012
【０１０３】
【表１０】
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【０１０４】
機器を装着していないビーグル犬での追加の慢性実験では、２匹の動物にアミオダロン４５ｍｇ／ｋｇ／日を、２匹の動物にデスエチルアミオダロン３０ｍｇ／ｋｇ／日を経口で４週間投与して処置した。表８及び図８が示すとおり、慢性的なデスエチルアミオダロン（代謝産物）治療は、親化合物であるアミオダロンと比較して、同様なまたははるかに著しい心臓の電気生理学的変化、すなわちクラスＩＩＩ抗不整脈薬の性質として定義される心房及び心室の活動電位持続時間（ＡＰＤ）の延長を誘起し、及びクラスＩの抗不整脈薬機構として定義される脱分極の最大速度（Ｖmax）を低下させた。
【０１０５】
表８．構造的心房リモデリングを行っていない機器を装着していないイヌにおける、慢性的（４週間）にＤＥＡ（３０ｍｇ／ｋｇ／日）及びＡＭＩＯ（４５ｍｇ／ｋｇ／日）を経口投与する処置による、心房及び心室の活動電位パラメーターへの効果。
【０１０６】
【表１１】
2015519393.tif 000014
【０１０７】
これらのイヌから得られた対応する血漿中及び組織中濃度を表９にまとめる。
【０１０８】
表９．構造的心房リモデリングを行っていない機器を装着していないイヌにおける、慢性的（４週間）にＤＥＡ（３０ｍｇ／ｋｇ／日）及びＡＭＩＯ（４５ｍｇ／ｋｇ／日）を経口投与する処置による、血漿、心臓、肝臓、及び肺の組織中ＤＥＡ及びＡＭＩＯ濃度（μｇ／組織ｇ）への効果。
ＤＥＡ及びＡＭＩＯでの治療後のＤＥＡ濃度
【０１０９】
【表１２】
2015519393.tif 000015
【０１１０】
【表１３】
2015519393.tif 000016
【０１１１】
まとめ
これらの新しくて発表されたことのない実験データは、デスエチルアミオダロン３０ｍｇ／ｋｇを用いた慢性治療が、アミオダロン４５ｍｇ／ｋｇでの慢性治療と同様な抗不整脈性の細胞レベルの電気生理学的変化を、心房及び心室の組織にもたらしたことを示す。デスエチルアミオダロンの組織中濃度は、心房及び心室の組織両方で同様であった。同じことが肝臓、肺、及び腎臓の組織中濃度についても当てはまり、このことは、起こり得る臓器毒性問題にとって重要である可能性がある。アミオダロンでの慢性治療中、代謝産物（デスエチルアミオダロン）沈着に加えて、それよりさらに高度の組織中アミオダロン沈着が、心臓、肺、肝臓、及び腎臓で観測されたことを強調することが重要である。デスエチルアミオダロンでの慢性治療後にアミオダロンの組織沈着はないことから、デスエチルアミオダロンでの慢性治療後、親化合物（アミオダロン）のみでの治療と同様な心臓の電気生理学的治療効果を期待することができるものの、しかしながら、肺、肝臓、及び腎臓における臓器毒性は、アミオダロンでの慢性治療後の方がデスエチルアミオダロンでの慢性治療後よりも目立つだろうと想定することができる。この臓器毒性の面から、アミオダロンと比較してデスエチルアミオダロンの方が薬効が高いと主張せねばなるまい。同じく、デスエチルアミオダロンでの慢性治療後の血漿中薬物濃度が著しく低いことは、アミオダロンでの慢性治療後の場合よりも、他の薬と薬物動態学的相互作用を引き起こす可能性が低いはずである。
【実施例４】
【０１１２】
非ＧＬＰラットにおける慢性２８日間毒物学調査結果のまとめ
先行して行った非ＧＬＰでの２８日間毒物学的調査の結果は、アミオダロン２００ｍｇ／ｋｇ／日を経口投与する処置（ＡＭＩＯ；ｎ＝９）が、デスエチルアミオダロン１００ｍｇ／ｋｇ／日を投与される動物（ＤＥＡ；ｎ＝７）と比較して、ビヒクル処置された動物（ｎ＝１０）とは著しく異なる結果をもたらしたことを示す。用量の選択は、ラットで先に行われた有効性試験において、同様な抗不整脈効果を発揮するＤＥＡの特定心臓組織中濃度（左心筋で８．９±２．１μｇ／ｇ、ｎ＝３０；右心筋で６．８±１．９μｇ／ｇ、ｎ＝２４）を達成するのに必要なＡＭＩＯの用量が、必要なＤＥＡ用量（５０ｍｇ／ｋｇ／日）と比較して、２倍（１００ｍｇ／ｋｇ／日）多かったという知見に基づいて行われた。２１日間の経口ＤＥＡ投与後、左心室心筋で７．３±０．７μｇ／ｇ（ｎ＝２７）の組織中ＤＥＡ濃度が測定され、右心室心筋では８．６±１．１μｇ／ｇ（ｎ＝１６）のＤＥＡ濃度が検出された。
【０１１３】
２つめの実験組では、１１匹のイヌを用い、４週間アミオダロン（ＡＭＩＯ）４５ｍｇ／ｋｇを経口投与して処置したところ、心拍数が顕著に減少した（徐脈）。このことは、ＥＣＧのＲＲ間隔が５９０．４ｍｓ（ＳＥ＝１５．１）から８２３．２ｍｓ（ＳＥ＝４８．５）へと上昇する形で現れた。一方、ＤＥＡを４週間３０ｍｇ／ｋｇ経口投与する処置は、ＥＣＧのＲＲ間隔を５９６．３ｍｓ（ＳＥ＝２９．９）から６７５．８ｍｓ（ＳＥ＝３６．８）にしか上昇させなかった。対応するＥＣＧのＱＴｃ間隔は、化合物の治療効果を表すものであるが、これは親化合物（ＡＭＩＯ）及び代謝産物（ＤＥＡ）の両方で、それぞれ２４３．２ｍｓ（ＳＥ＝６．１）から２７０．８ｍｓ（ＳＥ＝９．７）へ、及び２４３．６ｍｓ（ＳＥ＝３．３）から２６６．９ｍｓ（ＳＥ＝７．３）へと同様に変化した。ＤＥＡを慢性的に経口投与する処置後の徐脈の度合いがＡＭＩＯ処置の場合と比べて小さいことは、新たな治療上の有利さを表している。なぜなら、心拍数が大きく低下することは、多形性心室頻拍不整脈の危険性を高めるからである。
【０１１４】
左心房での対応するＤＥＡの組織中濃度は、ＡＭＩＯ処置後が１１．６ｕｇ／ｇ（ＳＥ＝２．９）でありＤＥＡ処置後が８．１ｕｇ／ｇ（ＳＥ＝２．１）であった。すなわち２つの群間で非常に似通っていた。ＡＭＩＯ処置後、心房組織において、３３．１ｕｇ／ｇ（ＳＥ＝１９．１）というＡＭＩＯ濃度も観測されたが、ＤＥＡ処置したイヌでは当然まったく観測されなかったことを述べておかねばならない。
【０１１５】
最も重要なことは、肝臓、肺、及び腎臓という副作用部位において、ＤＥＡ処置は、それぞれ、６６．６ｕｇ／ｇ（ＳＥ＝１６．６）、６６．９ｕｇ／ｇ（ＳＥ＝１１．９）、及び２０．１ｕｇ／ｇ（ＳＥ＝５．６）と、ＡＭＩＯ処置後の５８．１ｕｇ／ｇ（ＳＥ＝１３．８）、１２３．９ｕｇ／ｇ（ＳＥ＝２５．９）、及び４１．８ｕｇ／ｇ（ＳＥ＝８．３）と同等かまたは顕著に低いＤＥＡ濃度をもたらした。また、ＡＭＩＯ処置後、以下の臓器において親化合物が比較的高い組織中濃度で存在した：肝臓＝７７．４ｕｇ／ｇ（１９．４）、肺＝１０４．７ｕｇ／ｇ（ＳＥ＝２０．１）、及び腎臓＝５７．２ｕｇ／ｇ（ＳＥ＝１３．８）。このような組織中濃度はＤＥＡ処置後には見られなかった。薬物の組織中濃度データに基づき、ＤＥＡにもＡＭＩＯと同様な治療結果を期待することができるが、ただし肝臓、肺、及び腎臓における毒作用ははるかに小さいだろう、と結論づけることができる。
【０１１６】
ＤＥＡとＡＭＩＯの投与後の違いで特に重要なものを以下のとおりまとめることができる：
１．ＡＭＩＯを２００ｍｇ／ｋｇ／日で投与し終わってから１４日後、ＡＭＩＯは、血漿試料中で検出することができたが、ＤＥＡを１００ｍｇ／ｋｇ／日で投与した後、ＤＥＡは血漿試料でも心臓組織試料でも検出されなかった。これらの結果は、ＤＥＡの排出がＡＭＩＯの排出より速いことを示唆している。これは、好ましい薬物動態学的特徴である。なぜなら、薬の慢性投与中の薬の蓄積及び毒性有害作用が減少するからである。
２．図９に示すとおり、２００ｍｇ／ｋｇ／日のＡＭＩＯで処置した動物における肝機能の変化は、１００ｍｇ／ｋｇ／日のＤＥＡで処置した動物と比較して、より激しかった（総コレステロール、アルカリホスファターゼ［ＡＬＰ］）。これらの結果は、代謝産物（ＤＥＡ）での処置がアミオダロン（ＡＭＩＯ）での処置と比べて、もたらす肝毒性副作用が少なくなることを示唆している可能性がある。
３．肺では、２００ｍｇ／ｋｇ／日のＡＭＩＯでの処置後、肺胞組織球症が検出されたが、一方１００ｍｇ／ｋｇ／日のＤＥＡでの処置後、そのような観測はなされなかった。この病理学的知見は、ＡＭＩＯ慢性治療の最も重篤な有害作用の１つである肺線維症の発症を考慮した場合に、ＤＥＡ処置の方が有益であることを示唆している可能性がある。
４．図１０に示すとおり、２００ｍｇ／ｋｇ／日のＡＭＩＯで２８日間処置した後、体重の正常増加（４４ｇ）はなかった（１３ｇ）。１００ｍｇ／ｋｇ／日のＤＥＡでの処置後、体重減少は観測されなかった（３４ｇ）。この結果は、対照及び１００ｍｇ／ｋｇ／日のＤＥＡで処置した動物と比較して、２００ｍｇ／ｋｇ／日のＡＭＩＯで処置した最初の３週間の間に、動物の摂餌量及び食欲が減少したという観測結果によるものである可能性がある。
５．２００ｍｇ／ｋｇ／日のＡＭＩＯでの処置後、肝臓の重量は、体重に対して正規化した場合と脳重量に対して正規化した場合の両方で顕著に増加した。これらの測定はそれぞれ、１００ｍｇ／ｋｇ／日のＤＥＡでの処置後では顕著な差異をもたらさなかった（図１１）。これらの結果は、ＡＭＩＯ代謝産物であるＤＥＡでの処置とは対照的に、ＡＭＩＯでの処置後、肝毒性及び肺毒性の有害作用が増加することを示唆している。
【０１１７】
本発明者らによる実験結果は、科学文献において唯一のものであり、ラット、ウサギ、及びイヌで心房細動及び心室性不整脈の両方に対して同様な抗不整脈を達成するためには、ＡＭＩＯの半分の用量のＤＥＡしか投与する必要がないことを初めて示したものである。これらの効果は、ＤＥＡ及びＡＭＩＯ（２倍多い用量）の処置後にどちらも同様な心臓組織中ＤＥＡ濃度を伴う。重要なことは、ラットでの慢性毒性研究により、２８日間の経口治療後、ＡＭＩＯ（１００ｍｇ／ｋｇ／日）投与の半分の用量であるＤＥＡ（５０ｍｇ／ｋｇ／日）投与が、肺及び肝臓でより少ない病理学的変化をもたらした、すなわちＤＥＡは、より少ない用量で、同様な抗不整脈効果を発揮しながらも、引き起こす毒性及び有害作用はより穏やかになるということである。
【図１】
2015519393.tif 000017
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１ＡＢ】
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【図１１ＣＤ】
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【手続補正書】
【提出日】平成26年4月22日(2014.4.22)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
デスエチルアミオダロン及びその薬学的に許容可能な塩、水和物、及び溶媒和物からなる群より選択される化合物を、薬学的に許容可能な賦形剤、ビヒクル及び／またはキャリアと一緒に含み、心房細動の治療及び／または予防に用いるためのものであり、経口で投与されるものである
ことを特徴とする薬学的組成物。
【請求項２】
前記組成物は、経口で、舌下で、または頬側で投与されるものである
請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項３】
前記組成物は、慢性投与されるものである
請求項１または２に記載の薬学的組成物。
【請求項４】
前記組成物は、１日１回投与されるものである
請求項１ないし３のいずれかに記載の薬学的組成物。
【国際調査報告】
2015519393.tif 000029
2015519393.tif 000030
2015519393.tif 000031