(57)【要約】  本発明は、５℃から４０℃の温度において、溶媒としてトルエンの存在下で、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）およびトリエチルアミンを用いて、（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−オクタヒドロー１Ｈ−インドールー２−カルボン酸フェニルメチルエステル４−メチルベンゼンスルホナート（式ＩＩＩの化合物）と、Ｎ−［（Ｓ）−エトキシカルボニルー１−ブチル］−（Ｓ）―アラニン（式ＩＶの化合物）と、を反応させることを含み、（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１−［（２Ｓ）−２−［［（１Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）ブチル］アミノ］−１−オキソプロピル］オクタヒドロ−１Ｈ−インドール―２−カルボン酸ベンジルエステル（式ＩＩの化合物）を調製するための改良された製法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩＩの化合物を調製するための製法であって、
【化９】
2015534581.tif 000011
式ＩＩＩの化合物と、
【化１０】
2015534581.tif 000012
式ＩＶの化合物を、
【化１１】
2015534581.tif 000013
５から４０℃の温度で、トルエンを溶媒として存在させて、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、およびトリエチルアミンを使用して、反応させることを含む式ＩＩの化合物を得るための製法。
【請求項２】
トルエンは、式ＩＩＩの化合物を基準として、８から１５容量の範囲の量を使用することを特徴とする請求項１記載の製法。
【請求項３】
前記温度が１５から２０℃の範囲であることを特徴とする請求項１記載の製法。
【請求項４】
トリエチルアミンは、式ＩＩＩの化合物を基準として、１から３モル当量の範囲の量を使用することを特徴とする請求項１記載の製法。
【請求項５】
ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）は、式ＩＩＩの化合物を基準として、０．８から２．５モル当量の範囲の量を使用することを特徴とする請求項１記載の製法。
【請求項６】
ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）は、式ＩＩＩの化合物を基準として、０．８から２．５モル当量の範囲の量を使用することを特徴とする請求項１記載の製法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
［発明の分野］
本発明は、（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１−［（２Ｓ）−２−［［（１Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）ブチル］アミノ］−１−オキソプロピル］オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（ペリンドプリルまたは式Ｉの化合物）およびその薬学的に許容される塩、特にｔｅｒｔ−ブチルアミン塩（ペリンドプリルエルブミン）の合成に使用する重要な中間体の調製のための製法に関する。より詳細には、本発明は、式Ｉの化合物（ペリンドプリル）およびそのｔｅｒｔ−ブチルアミン塩（ペリンドプリルエルブミン）の合成のための重要な中間体である（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１−［（２Ｓ）−２−［［（１Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）ブチル］アミノ］−１−オキソプロピル］オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ベンジルエステル（式ＩＩの化合物）の製法に関する。
【０００２】
［発明の背景］
ペリンドプリル、（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１−［（２Ｓ）−２−［［（１Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）ブチル］アミノ］−１−オキソプロピル］オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸は、以下の式Ｉによって表される（以下、「式Ｉの化合物」と称する）。
【０００３】
【化１】
2015534581.tif 000002
ペリンドプリルおよびそのｔｅｒｔ−ブチルアミン塩（ペリンドプリルエルブミン）は長時間作用性のアンギオテンシン変換酵素阻害剤（ＡＣＥ阻害剤）である。ペリンドプリルは、高血圧症、心不全または安定型冠動脈疾患の治療に用いられる。ぺリンドプリルは、ぺリンドプリルエルブミンの遊離酸の形である。ぺリンドプリルはプロドラッグであり、生体内（ｉｎ  ｖｉｖｏ）で、エステル基の加水分解により、生物学的に活性な代謝産物であるぺリンドプリラットを形成して代謝される。ペリンドプリラットが血圧を低下させる仕組みは、第１にＡＣＥの活性を阻害するためだと考えられている。ＡＣＥは、不活性なデカペプチドのアンギオテンシンＩを血管収縮させるアンジオテンシンＩＩに転換させる触媒として作用するペプチジルジペプチダーゼである。ＡＣＥを阻害することで、血漿のアンギオテンシンＩＩの低下を生じ、血管収縮の減少、血漿レニン活性の増加およびアルデストロン分泌の減少をもたらす。ペリンドプリルエルブミンはブランド名アセオン（Ａｃｅｏｎ（登録商標））として市販されている。
【０００４】
（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１−［（２Ｓ）−２−［［（１Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）ブチル］アミノ］−１−オキソプロピル］オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸  ベンジルエステル  （以下、「式ＩＩの化合物」と称する）は、式Ｉの化合物（ペリンドプリル）およびそのｔｅｒｔ−ブチルアミン塩の合成のために使用される重要な中間体である。
【０００５】
【化２】
2015534581.tif 000003
式ＩＩの化合物を調製するための製法は、米国特許第４９１４２１４号明細書に記載されている。この製法は、（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）―オクタヒドロ−１Ｈ−インドールー２−カルボン酸フェニルメチルエステル４−メチルベンゼンスルホナート（以下、「式ＩＩＩの化合物」と称する）を、溶媒として酢酸エチルを存在下に３時間、トリエチルアミン、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）を用いて、Ｎ−［（Ｓ）−エトキシカルボニルー１−ブチル］−（Ｓ）−アラニン（以下、「式ＩＶの化合物」と称する）と反応させることを含む。該反応の完了後、ジシクロヘキシルウレア（ＤＣＵ）が副産物として析出し、次いで濾過除去される。次に濾液は収集され、水洗後、蒸発させて乾燥し式ＩＩの化合物が得られる。さらに式ＩＩの化合物は脱ベンジル化し、式Ｉの化合物を得てさらに該化合物はｔｅｒｔ−ブチルアミン塩に転換される。前記特許に開示された製法では、溶媒として酢酸エチルが用いられている。溶媒としての酢酸エチルの使用は、１つの重要な不純物、即ち（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１−アセチルオクタヒドロー１Ｈ−インドールー２−カルボン酸ベンジルエステルを生ずる。さらに、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）の使用することで、副産物としてジシクロヘキシルウレア（ＤＣＵ）を生ずる。しかしながら、溶媒としての酢酸エチルを使用したことで、形成された前記副産物は完全には除去されない。
【０００６】
米国特許第７２７９５８３号明細書には、溶媒としての酢酸エチルの存在下で、トリエチルアミンおよびＯ−（ベンゾトリアゾルー１−イル）−１，１，３，３−ビスー（テトラメチレン）ウロニウム  ヘキサフルオロリン酸を用いて、式ＩＩＩの化合物を式ＩＶの化合物と反応させることを含む式ＩＩの化合物の調製方法が記載されている。得られた不均質混合溶液は３０℃で３時間加熱した後０℃で冷却する。次いで反応混合溶液は濾過され、得られた濾液を蒸発させて乾燥し式ＩＩの化合物が得られる。
【０００７】
ＰＣＴ特許出願番号ＷＯ２００８／１１４２７０号には、２５℃の温度において、溶媒としての酢酸イソプロピルの存在下でトリエチルアミン，１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）およびジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）を用いて、化学式ＩＩＩの化合物を化学式ＩＶの化合物と反応させることを含む式ＩＩの化合物の調製方法が記載されている。得られた反応混合液は次いで５℃から１０℃の温度まで冷却し、副産物すなわちジシクロヘキシルウレア（ＤＣＵ）を析出させる。次いで析出した副産物は濾過して除去する。濾液を次いで収集して水洗し、さらに蒸発させて乾燥し式ＩＩの化合物が得られる。
【０００８】
インド特許第２３１５１２号には、塩化メチレン、クロロフォルム、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ―ジメチルフォルムアミドおよびシクロヘキサンのような酢酸エチルよりも不活性な溶媒の存在の下で、トリエチルアミン、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）およびジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）を用いて、式ＩＩＩの化合物を式ＩＶの化合物と反応させて、異種混合物質を得て、次いでこの物質を２０℃から２５℃の温度で撹拌することを含む式ＩＩの化合物の調製方法が記載されている。前記反応の完了後には、副産物のジシクロヘキシルウレア（ＤＣＵ）が析出する。析出した副産物を濾過して、濾液を真空下で蒸留し、式ＩＩの粗化合物が得られる。この式ＩＩの粗化合物中には微量のジシクロヘキシルウレア（ＤＣＵ）が含まれており、それをジイソプロピルエーテル中でさらに精製することにより除去される。前記特許中に開示された製法には、式ＩＩの化合物の精製についても記載されている。従って前記製法は多数の工程と長い反応時間を要し、精製コストが増加して産業的に実行可能なものではない。
【０００９】
総括すると、従来技術により開示された式ＩＩの化合物の調製方法では、第１に溶媒として酢酸エチルが使用され、それは式ＩＩＩの化合物を式ＩＶの化合物と反応させることを含む。反応溶媒としての酢酸エチルの使用は  不純物、すなわち式Ｖの（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１−アセチルオクタヒドロー１Ｈ−インドールー２−カルボン酸ベンジルエステル（以下、「Ｎ−アセチル不純物」と称する）を生ずる。
【００１０】
【化３】
2015534581.tif 000004
反応混合液中に存在する酢酸エチルは、Ｎ−アセチル不純物を形成するためのアシル化剤として作用する。精製法によるＮ−アセチル不純物の除去は、該不純物と式ＩＩの化合物とが特性が類似しているので極めて困難である。また式Ｉの化合物を生成ずるために式ＩＩの化合物を脱ベンジル化する場合も、式ＩＩの化合物の脱ベンジル化の間に、前記Ｎ−アセチル不純物もまた脱ベンジル化され、それに対応する式ＶＩのＮ−アセチル（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）オクタヒドロインドールー２−カルボン酸を不純物として生ずるために前記Ｎ−アセチル不純物の除去は困難である。
【００１１】
【化４】
2015534581.tif 000005
さらにペリンドプリルエルブミンを形成するためにｔｅｒｔ−ブチルアミンで式Ｉの化合物の塩形成を行う間、式ＶＩの化合物はいつも製品のペリンドプリルエルブミンに混入したままである。従って、Ｎ−アセチル不純物は精製方法では取り除くことは困難である。そのため、Ｎ−アセチル不純物の形成を避けるようにした式ＩＩの化合物調製のための改良された製法を開発する必要がある。
【００１２】
式ＩＩの化合物の調整は式ＩＩＩの化合物と式ＩＶの化合物との反応を含んでいるのだが、この式ＩＩの化合物を調製するための従来技術による製法の他の重要な欠点は、副産物のジシクロヘキシルウレア（ＤＣＵ）が完全に除去されないことである。式ＩＩＩの化合物と式ＩＶの化合物との反応を含む式ＩＩの化合物を調製する方法は、式ＩＶの化合物と反応する薬剤としてジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）を使用し、結果としてジシクロヘキシルウレア（ＤＣＵ）を副産物として形成する。この反応混合液中に形成される副産物は、濾過して除去する必要がある。得られた濾液を次に濃縮して式ＩＩの化合物が得られる。しかしながら、与えられた反応条件においては、微量のジシクロヘキシルウレア（ＤＣＵ）が濾液中に残留し続ける。この濾液をさらに濃縮することによりジシクロヘキシルウレア（ＤＣＵ）を微量に含む式ＩＩの化合物が得られる。従来技術で開示されている製法では、ジシクロヘキサウレア（ＤＣＵ）除去のために、ジイソプロピルエーテル、またはシクロヘキサン、またはこれらの混合物を使用して、式ＩＩの化合物を追加的に精製する必要がある。そのため、微量のジシクロヘキシルウレア（ＤＣＵ）除去のための追加の精製工程が必要となる。従って、副産物のジシクロヘキシルウレア（ＤＣＵ）除去のための追加の精製工程を避けるために、それによって産業的に実行可能である式ＩＩの化合物の調製のための改良された製法を開発する必要がある。
【００１３】
本発明の発明者らは、反応溶媒としてのトルエン中で式ＩＩＩの化合物を式ＩＶの化合物と反応させることを含む改良された製法を介して、高い収率と良好な純度で、不純物すなわちＮ−アセチル不純物およびジシクロヘキシルウレア（ＤＣＵ）を含まない式ＩＩの化合物が得られることを見出した。
【００１４】
［発明の目的］
本発明の目的は、（本明細書中に記載されているように）反応溶媒としてトルエンを用いて式ＩＩＩの化合物を式ＩＶの化合物と反応させることを含む式ＩＩの化合物の調製のための改良された製法を提供することである。
【００１５】
本発明の別の目的は、Ｎ−アセチル不純物の形成を避ける、式ＩＩの化合物の調製のための改良された製法を提供することである。
本発明のさらに別の目的は、副産物のジシクロヘキシルウレア（ＤＣＵ）の完全な除去を含む、式ＩＩの化合物の調製のための改良された製法を提供することである。
【００１６】
本発明のさらなる目的は、追加の精製工程を含むことなく、収率９９％でかつ９５％の純度を持った、式ＩＩの化合物の調製のための改良された製法を提供することである。
［発明の概要］
本発明の一側面は、５℃から４０℃の温度で溶媒としてトルエンの存在下において、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）およびトリエチルアミンを用いて、式ＩＩＩの化合物を式ＩＶの化合物と反応させることを含む式ＩＩの化合物を調製するための改良された製法を提供することである。
【００１７】
本発明の製法を以下のスキームＩに表す。
【００１８】
【化５】
2015534581.tif 000006
重要なことは、溶媒としてトルエンを使用した式ＩＩＩの化合物を式ＩＶの化合物と反応させることを含む式ＩＩの化合物の調製のための製法では、Ｎ−アセチル不純物を形成しないことである。
【００１９】
また、溶媒としてトルエンを使用し式ＩＩＩの化合物を式ＩＶの化合物と反応させることを含む式ＩＩの化合物の調製のための製法では、副産物のジシクロヘキシルウレア（ＤＣＵ）を完全に除去するための追加の精製工程を含まないことである。
【００２０】
本発明による方法により調製された式ＩＩの化合物は、９９％の収率で、かつ９５％の純度のものが得られる。
［発明の詳細な説明］
従って、本発明は式ＩＩの化合物の調製のための改良された製法に関する。
【００２１】
本発明に依れば、式ＩＩの化合物の調製のための改良された製法は、溶媒としてトルエンを使用することを含む。
従って、本発明は以下に示す式ＩＩの化合物の調製のための製法に係るものであり、
【００２２】
【化６】
2015534581.tif 000007
それは、以下に示す式ＩＩＩの化合物を、
【００２３】
【化７】
2015534581.tif 000008
以下に示す、式ＩＶの化合物と反応させることを含み、
【００２４】
【化８】
2015534581.tif 000009
前記式ＩＩの化合物を得るためには、５℃から４０℃の温度において溶媒としてトルエンを存在させて、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、トリエチルアミンを使用する。
【００２５】
本発明の１実施形態によれば、溶媒のトルエンは、式ＩＩＩの化合物の容量を基準にして１０から１５容量の範囲の量で使用される。
本発明の１実施形態によれば、反応は１５℃から２０℃の温度で行われる。
【００２６】
本発明の１実施形態によれば、トリエチルアミンは、式ＩＩＩの化合物を基準にして１から３モル当量の範囲の量で使用される。
本発明の１実施態様によれば、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）は、式ＩＩＩの化合物を基準にして０．８から２．５モル当量の範囲の量で使用される。
【００２７】
本発明の１実施態様によれば、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）は、式ＩＩＩの化合物を基準にして０．８から２．５モル当量の範囲の量で使用される。
前記製法の出発材料、即ち式ＩＩＩの化合物は公知の化合物であり、文献中に記載された方法に従って当業者が調製することができる。例えば、米国特許第４９１４２１４号明細書に記載された製法が式ＩＩＩの化合物を調製するために使用できる。前記製法はトルエンを溶媒として使用し、（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−２−カルボキシペルヒドロインドールを４−メチルベンゼンスルホナートおよびベンジルアルコールと反応させることを含む。反応中に生じた水分は共沸蒸留により取り除かれる。水分が完全に除去された後、反応混合液は式ＩＩＩの化合物が析出するまで冷却される。
【００２８】
本発明によれば、式ＩＩの化合物を調製する製法において、反応用フラスコに、式ＩＩＩの化合物、トルエンおよびトリエチルアミンを装入し、反応混合液を２０−３０℃の温度で３０から６０分間撹拌した。次いで得られた反応混合液に、式ＩＶの化合物、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）および１−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）を１５−２０℃の温度で加えて、その反応混合液を８から１０時間撹拌したところ、副産物としてジシクロヘキシルウレア（ＤＣＵ）を形成した。副産物のジシクロヘキシルウレア（ＤＣＵ）を濾過した。次いで得られた濾液を重炭酸ソーダ水溶液で２回抽出した。形成された２層を分離した。有機層を水洗後真空下で３０−６０℃の温度で蒸留して式ＩＩの化合物を得た。
【００２９】
本発明の発明者らは、式ＩＩの化合物を合成する製法において、トルエンを反応溶媒として使用する場合は、反応混合液中にＮ−アセチル不純物の形成の原因となる酢酸エチルが存在しないので、Ｎ−アセチル不純物の形成が完全に避けられることを見つけた。式ＩＩの化合物の調製のための製法において、反応溶媒として酢酸エチルとトルエンとを使用した比較実験を実験欄に記載する。
【００３０】
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）およびトリエチルアミンを使用した式ＩＩＩの化合物と式ＩＶの化合物との反応により、式ＩＩの化合物を生ずる。式ＩＩの化合物を合成するに際し、式ＩＶの化合物がジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）と反応し、副産物としてジシクロヘキシルウレア（ＤＣＵ）が形成される。反応液中に形成されたこの副産物は濾過して除去する必要がある。ここで留意すべき重要なことは、副産物のジシクロヘキシルウレア（ＤＣＵ）は、トルエンに対して不溶であるのに対し、従来法で使用される溶媒の酢酸エチル中には一部が溶解することである。トルエンを反応溶媒として使用した場合には、形成された副産物はトルエン中に溶解しないので完全に濾過して除去されて、副産物を含まない濾液が得られ、さらに濃縮することによって式ＩＩの化合物が得られる。
【００３１】
式ＩＩの化合物の調製のための製法において溶媒としてトルエンを使用することは、それを容易に回収することができるという他の利点もある。その結果、前記製法はコスト効率が高く、産業として実施可能なものとされる。
【００３２】
本発明の好ましい実施形態の実施を十分に示す以下の実施例は、単に例示を目的とするものであって、本発明の範囲を何ら制限するものではない。
［実施例］
実施例１：
反応用フラスコに、式ＩＩＩの化合物（１００ｇ）、トルエン（８００ｍｌ）およびトリエチルアミン（４６．９ｇ）を装入し、反応混合液を２０−３０℃の温度で３０から６０分間撹拌した。次いで得られた反応混合液を１５−２０℃の温度まで冷却した。次いで反応混合液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）（４０．８ｇ）、式ＩＶの化合物（６５．２ｇ）および１−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）（６２．４ｇ）を加えて、８から１０時間１５−２０℃で撹拌したところ、副産物としてジシクロヘキシルウレア（ＤＣＵ）を形成した。次いで反応混合液を濾過し、副産物をトルエンで洗浄した。次いで濾液を重炭酸ソーダ水溶液で２回抽出し有機層を分離した。次いで前記の分離した有機層を水洗後真空下で３０−６０℃の温度で蒸留して式ＩＩの化合物を得た。収率は９９％、純度は９５％であった。
【００３３】
実施例２：
反応用フラスコに、式ＩＩＩの化合物（５０ｇ）、トルエン（５００ｍｌ）およびトリエチルアミン（２３．４ｇ）を装入し、反応混合液を２０−３０℃の温度で３０から６０分間撹拌した。次いで得られた反応混合液を１５−２０℃の温度まで冷却した。次いで反応混合液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）（２０．４ｇ）、式ＩＶの化合物（３２．６ｇ）および１−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）（３１．４ｇ）を加えて、８から１０時間１５−２０℃で撹拌したところ、副産物としてジシクロヘキシルウレア（ＤＣＵ）を形成した。次いで反応混合液を濾過し、副産物をトルエンで洗浄した。次いで濾液を重炭酸ソーダ水溶液で２回抽出し有機層を分離した。次いで前記の分離した有機層を水洗後真空下で３０−６０℃の温度で蒸留して式ＩＩの化合物を得た。収率は９９％、純度は９５％であった。
【００３４】
式ＩＩの化合物を調製するための製法において、溶媒としてトルエンを使用する本発明の製法に対して、従来法に記載される溶媒として酢酸エチルを使用する製法との比較実験。
【００３５】
【表１】
2015534581.tif 000010
上記表１に示す結果について以下に論ずる：
実験番号Ｎｏ．１に示されるように、式ＩＩＩの化合物と式ＩＶの化合物との反応を酢酸エチルを溶媒として存在させて実施した場合には、式ＩＩの化合物とともにＮ−アセチル不純物の形成が観察された。約０．１から０．１５％のＮ−アセチル不純物が反応混合液中に形成された。さらに、０．１から０．１５％の不純物を含む式ＩＩの化合物を式Ｉの化合物（ペリンドプリル）またはそのｔｅｒｔ−ブチルアミン塩に転換した場合には、Ｎ−アセチル不純物は、不純物すなわちＮ−アセチル（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）オクタヒドロインドールー２−カルボン酸に転換される。Ｎ−アセチル（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）オクタヒドロインドールー２−カルボン酸不純物は、０．２から０．３％の割合で見られた。従って、製品と共に不純物としてＮ−アセチル（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）オクタヒドロインドールー２−カルボン酸が存在すると、最終的には、治療効果のある製品、すなわち、式Ｉの化合物およびそのｔｅｒｔ−ブチルアミン塩の純度を低下させる。
【００３６】
実験番号Ｎｏ．２に示されるように、式ＩＩＩの化合物と式ＩＶの化合物との反応をトルエンを溶媒として存在させて実施した場合には、式ＩＩの化合物は単独で形成されることが観察された．言い換えれば、この製法によれば、Ｎ−アセチル不純物は形成されない。その結果、式ＩＩの化合物から得られる式Ｉの化合物（ペリンドプリル）の純度もまた高くなる。
【００３７】
ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）分析の詳細：
カラム：ウオーターシンメトリー  Ｃ−８．５μｍ、３．９ｘ１５０ｍｍ  
パート番号  ＷＡＴ０４６９７０
移動相：
移動相Ａ：
１０００ｍｌの水を採り、過塩素酸でｐＨ２．５に調整する。移動相を０．４５μのナイロン薄膜フィルタで濾過する。
移動相Ｂ：
１０００ｍｌのアセトニトリルを採り、０．３ｍｌの過塩素酸を加える。移動相を０．４５μのナイロン薄膜フィルタで濾過する。
流速：１．０ｍｌ／分
操作時間：７２分
噴射量：２０μＬ
希釈液：移動相Ａ：アセトニトリル（９：１）
手順：
１）ブランク、すなわち希釈液２０μｌを注入
２）標準液２０μｌを注入
３）サンプル溶液２０μｌを注入
計算：面積百分率法により定量する。
【国際調査報告】
2015534581.tif 000014
2015534581.tif 000015
2015534581.tif 000016