(57)【要約】  本発明は、新規シクロスポリン類似体、これらを調製する工程、これらを含有する薬剤組成物、並びに、これらの類似体及びこれらを含有する組成物を使用して、病変、例えば、限定はされないがドライアイ等の眼の病状を治療する方法に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ:
【化１】
2015519368.tif 000211
式Ｉ
を有し、
式中：
Ｒ1は、−Ｈ、−Ｃ1-6アルキル、−ＯＣ1-6アルキル、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2ＯＣＨ3、−ＳＣ1-6アルキル、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3、−ＳＣＨ（ＣＨ3）2、−ＣＨ2ＯＨ、−ＳＣＨ3、−ＯＣＨ3、−Ｒ13Ｒ14、
【化２】
2015519368.tif 000212
Ｒ2は、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3、又は−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3であり；
Ｒ3は、−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2、−ＣＨ（ＣＨ3）2、−ＣＨ2Ｃ（ＣＨ3）2（ＯＨ）、−ＣＨ（ＣＨ3）（ＣＨ2ＣＨ3）、又は-ＣＨ2ＣＨ（Ｒ7）（ＣＨ2ＣＨ3）であり；
Ｒ4は、−ＣＨ3、又は−ＣＨ2ＯＨであり；
Ｒ5は、−Ｒ8（ＣＨ2）n（Ｃ＝Ｏ）m-であり；
Ｒ6は、−ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ（ＣＨ3）（ＯＨ）、−ＣＨ（ＣＨ3）2、又は−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3であり；
Ｒ7は、ＯＣ1-5アルキルであり；
Ｒ8は、Ｏ、Ｓ、ＣＨ2Ｏ、ＣＨ2Ｓ、又はＣＨ2であり；
Ｒ9は、−Ｈ、−Ｃ1-5アルキル、−Ｃ2-4フルオロアルキル、−Ｃ1-6アルキル−複素環、シアノアルキル、
【化３】
2015519368.tif 000213
【化４】
2015519368.tif 000214
【化５】
2015519368.tif 000215
【化６】
2015519368.tif 000216
【化７】
2015519368.tif 000217
【化８】
2015519368.tif 000218
【化９】
2015519368.tif 000219
Ｃ3-8シクロアルキル、複素環、アリール、若しくはシクロアルケニルであるか、又は、Ｒ9は、Ｒ11、Ｒ10、及びＲ9とＲ10とが付着するＮと一体になって、複素環形成し；
Ｒ10は、−Ｈ、−Ｃ1-5アルキル、−Ｃ2-4フルオロアルキル、−Ｃ1-6アルキル−複素環、シアノアルキル、
【化１０】
2015519368.tif 000220
【化１１】
2015519368.tif 000221
【化１２】
2015519368.tif 000222
【化１３】
2015519368.tif 000223
【化１４】
2015519368.tif 000224
【化１５】
2015519368.tif 000225
【化１６】
2015519368.tif 000226
Ｃ3-8シクロアルキル、複素環、アリール、若しくはシクロアルケニルであるか、又は、Ｒ10は、Ｒ11、Ｒ9、及びＲ9とＲ10とが付着するＮと一体になって、複素環を形成し；
Ｒ11は、Ｏ、ＮＲ12、Ｓ（Ｏ）q、ＣＦ2、ＣＨ（ＯＣ1-6アルキル）、Ｃ1-5アルキレン、二価のＣ3-8シクロアルキル、二価の複素環、カルボニルであるか、又は、Ｒ9、Ｒ10、及びＲ9とＲ10とが付着するＮと一体になって、複素環を形成し；
Ｒ12は、Ｈ、ＣＨ3、又はＣ1-5アルキルであり；
Ｒ13は、Ｏ、Ｓ、ＣＨ2Ｏ、ＣＨ2Ｓ、ＣＨ2ＳＯ、又はＣＨ2ＳＯ2であり；
Ｒ14は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-8シクロアルキル、ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2、ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ（ＣＨ2ＣＨ3）、複素環、又はアリールであり；
ｎ＝０、１、２、３、又は４であり；
ｍ＝０又は１であり；
ｐ＝０又は１であり；そして
ｑ＝０、１、又は２；
である化合物、又は薬剤的に許容できるその塩であって、
式中、Ｒ14は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、エステル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、シクロアルキル、複素環、アリール、アミン、複素環、アミド、及びグアニジルからなる群から独立して選択される一つ又は複数の基と随意に置換され；
式中、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、及びＲ9とＲ10とが付着するＮを含む複素環は、単環式又は多環式であり；
式中、「−−−−−−」は、単結合又は存在せず；そして
Ｒ8が、Ｏ、Ｓ、ＣＨ2Ｏ、又はＣＨ2Ｓである場合には、ｎは０又は１ではなく；
ｐ＝０である場合には、Ｒ11及び「−−−−−−」は存在せず；そして
Ｒ11及び「−−−−−−」が存在しない場合には、Ｒ9はＲ10に直接には結合しない、化合物、又は薬剤的に許容できるその塩。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物、又は薬剤的に許容できるその塩であって、
式中:
Ｒ1は、−Ｈ、−Ｃ1-6アルキル、−ＯＣ1-6アルキル、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2ＯＣＨ3、−ＳＣ1-6アルキル、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3、−ＳＣＨ（ＣＨ3）2、−ＣＨ2ＯＨ、−ＳＣＨ3、−ＯＣＨ3、−Ｒ13Ｒ14、
【化１７】
2015519368.tif 000227
Ｒ2は、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3、又は−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3であり；
Ｒ3は、−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2、−ＣＨ（ＣＨ3）2、−ＣＨ2Ｃ（ＣＨ3）2（ＯＨ）、−ＣＨ（ＣＨ3）（ＣＨ2ＣＨ3）、又は−ＣＨ2ＣＨ（Ｒ7）（ＣＨ2ＣＨ3）であり；
Ｒ4は、−ＣＨ3、又は−ＣＨ2ＯＨであり；
Ｒ5は、−Ｒ8（ＣＨ2）n（Ｃ＝Ｏ）m-であり
Ｒ6は、−ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ（ＣＨ3）（ＯＨ）、−ＣＨ（ＣＨ3）2、又は−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3であり；
Ｒ7は、ＯＣ1-5アルキルであり；
Ｒ8は、Ｏ、Ｓ、ＣＨ2Ｏ、ＣＨ2Ｓ、又はＣＨ2であり；
Ｒ9は、−Ｈ、−Ｃ1-5アルキル、
【化１８】
2015519368.tif 000228
【化１９】
2015519368.tif 000229
【化２０】
2015519368.tif 000230
【化２１】
2015519368.tif 000231
【化２２】
2015519368.tif 000232
【化２３】
2015519368.tif 000233
【化２４】
2015519368.tif 000234
Ｃ3-8シクロアルキル、複素環、アリール、若しくはシクロアルケニルであるか、又は、Ｒ11、Ｒ10、及びＲ9とＲ10とが付着するＮと一体になって、複素環を形成し；
Ｒ10は、−Ｈ、−Ｃ1-5アルキル、
【化２５】
2015519368.tif 000235
【化２６】
2015519368.tif 000236
【化２７】
2015519368.tif 000237
【化２８】
2015519368.tif 000238
【化２９】
2015519368.tif 000239
【化３０】
2015519368.tif 000240
【化３１】
2015519368.tif 000241
Ｃ3-8シクロアルキル、複素環、アリール、若しくはシクロアルケニルであるか、又は、Ｒ11、Ｒ9、及びＲ9とＲ10とが付着するＮと一体になって、複素環を形成し；
Ｒ11は、Ｏ、ＮＲ12、Ｓ（Ｏ）q、Ｃ1-5アルキレン、二価のＣ3-8シクロアルキル、二価の複素環、カルボニルであるか、又はＲ9、Ｒ10、及びＲ9とＲ10とが付着するＮと一体になって、複素環を形成し；
Ｒ12は、Ｈ、ＣＨ3、又はＣ1-5アルキルであり；
Ｒ13は、Ｏ、Ｓ、ＣＨ2Ｏ、ＣＨ2Ｓ、ＣＨ2ＳＯ、又はＣＨ2ＳＯ2；
Ｒ14は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-8シクロアルキル、ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2、ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ（ＣＨ2ＣＨ3）、複素環、又はアリールであり；
ｎ＝０、１、２、３、又は４であり；
ｍ＝０又は１であり；
ｐ＝０又は１であり；そして
ｑ＝０、１、又は２；
であり、式中、Ｒ14は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、エステル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、シクロアルキル、複素環、アリール、アミン、複素環、アミド、及びグアニジルからなる群から独立して選択される一つ又は複数の基と随意に置換され；
式中、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、及びＲ9とＲ10とが付着するＮを含む複素環は、単環式又は多環式であり；
式中、「−−−−−−」は、単結合又は存在せず；そして、
Ｒ8が、Ｏ、Ｓ、ＣＨ2Ｏ、又はＣＨ2Ｓである場合には、ｎは０又は１ではなく；
ｐ＝０である場合には、Ｒ11及び「−−−−−−」は存在せず；そして
Ｒ11及び「−−−−−−」が存在しない場合には、Ｒ9はＲ10に直接には結合しない、化合物、又は薬剤的に許容できるその塩。
【請求項３】
請求項１に記載の化合物であって、Ｒ2が−ＣＨ3であり、且つＲ3が−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2であり、且つＲ4が−ＣＨ3であり、且つＲ6が−ＣＨ2ＣＨ3である場合に、基
【化３２】
2015519368.tif 000242
は、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）2、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ2、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ3、−ＣＨ2ＮＨＣＨ2ＣＯＯＨ、又は−ＣＨ2ＮＨ（ＣＨ2）5ＣＯＯＨではない化合物。
【請求項４】
請求項１に記載の化合物であって、ｍ＝１であり、且つＲ2が−ＣＨ3であり、且つＲ3が−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2であり、且つＲ4が−ＣＨ3であり、且つＲ6が−ＣＨ2ＣＨ3である場合に、Ｒ9とＲ10のいずれもが、−Ｈ、又は−Ｃ1−Ｃ5アルキルではなく、且つＲ9、Ｒ10、Ｒ11、及びＲ9とＲ10とが付着するＮが共に、モルホリニルを形成しない化合物。
【請求項５】
ｍ＝０であり、Ｒ1が−Ｈでない、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
ｎ＝０、１、２、３、又は４、そしてｍ＝０である、請求項２に記載の化合物。
【請求項７】
ｎ＝０又は３、ｍ＝０、そしてｐ＝１である、請求項２に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ1が水素（Ｈ）でない、請求項２に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ1がＨである場合に、ｍ＝０である、請求項２に記載の化合物。
【請求項１０】
ｐ＝０であり、Ｒ9がＲ10に直接には結合しない、請求項２に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ1がＨである場合に、ｍ＝０であり、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、及びＲ9とＲ10とが付着するＮが共に、複素環を形成する、請求項２に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ2が−ＣＨ3、又は−ＣＨ2ＣＨ3であり、Ｒ3が−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2、−ＣＨ（ＣＨ3）2、又は−ＣＨ2Ｃ（ＣＨ3）2（ＯＨ）であり、Ｒ4が−ＣＨ3であり、Ｒ6が−ＣＨ2ＣＨ3であり、そしてＲ8がＣＨ2である、請求項２に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ2が−ＣＨ3であり、Ｒ3が−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2、Ｒ4が−ＣＨ3であり、Ｒ6が−ＣＨ2ＣＨ3であり、そしてＲ8がＣＨ2である、請求項２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ1が−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3、又は−ＳＣＨ3であり、Ｒ2が−ＣＨ3であり、Ｒ3が−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2であり、Ｒ4が−ＣＨ3であり、Ｒ6が−ＣＨ2ＣＨ3、そしてＲ8がＣＨ2である、請求項２に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ1が−ＣＨ3であり、Ｒ2が−ＣＨ3であり、Ｒ3が−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2であり、Ｒ4が−ＣＨ3であり、Ｒ5が−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−であり、Ｒ6が−ＣＨ2ＣＨ3であり、Ｒ8がＣＨ2であり、ｎ＝２、ｍ＝０、及びｐ＝０である、請求項２に記載の化合物。
【請求項１６】
ｐ＝１であり、そしてＲ9、Ｒ10、Ｒ11、及びＲ9とＲ10とが付着するＮが共に、複素環を形成する、請求項２に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、及びＲ9とＲ10とが付着するＮから形成される複素環が、モルホリニル、ピペラジノニル、Ｎ−メチルピぺラジニル、
【化３３】
2015519368.tif 000243
【化３４】
2015519368.tif 000244
【化３５】
2015519368.tif 000245
である群から選択され、式中、「*」は、Ｒ5への付着点を表す、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ1が−ＣＨ3であり、そしてＲ6が−ＣＨ2ＣＨ3である、請求項２に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ1が−ＣＨ3であり、Ｒ6が−ＣＨ2ＣＨ3、又は−ＣＨ（ＣＨ3）2であり、Ｒ8がＣＨ2であり、Ｒ11がＯであり、ｎ＝０、１、２、３、又は４、ｐ＝１であり、そしてＲ9、Ｒ10、Ｒ11、及びＲ9とＲ10とが付着するＮが共に、モルホリニルを形成する、請求項２に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ1が−ＣＨ3であり、Ｒ6が−ＣＨ2ＣＨ3、又は−ＣＨ（ＣＨ3）2であり、Ｒ8がＣＨ2であり、Ｒ11がＮＲ12であり、Ｒ12がＣＨ3であり、ｎ＝０、１、２、３、又は４、ｐ＝１であり、そしてＲ9、Ｒ10、Ｒ11、及びＲ9とＲ10とが付着するＮが共に、Ｎ−メチルピぺラジニルを形成する、請求項２に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ1が−ＣＨ3であり、Ｒ2が−ＣＨ3であり、Ｒ3が−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2であり、Ｒ4が−ＣＨ3であり、Ｒ5が−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−であり、Ｒ6が−ＣＨ2ＣＨ3であり、Ｒ8がＣＨ2であり、ｎ＝２、ｍ＝０、及びｐ＝０である、請求項２に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ1＝−ＣＨ3であり、Ｒ2＝−ＣＨ3であり、Ｒ3＝−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2であり、Ｒ4＝−ＣＨ3であり、Ｒ6＝−ＣＨ2ＣＨ3であり、Ｒ8＝ＣＨ2であり、Ｒ11がＯであり、ｎ＝０又は３、ｍ＝０、ｐ＝１であり、そしてＲ9、Ｒ10、Ｒ11、及びＲ9とＲ10とが付着するＮが共に：
【化３６】
2015519368.tif 000246
を形成し、式中、「*」は、Ｒ5への付着点を表す、請求項２に記載の化合物。
【請求項２３】
ｍ＝０、ｎ＝０、１、２、３、又は４、及びｐ＝０又は１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】
ｐ＝１であり、そしてＲ9、Ｒ10、Ｒ11、及びＲ9とＲ10とが付着するＮが共に複素環を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項２５】
ｐ＝１であり、そしてＲ9、Ｒ10、Ｒ11、及びＲ9とＲ10とが付着するＮが共に複素環を形成する、請求項９に記載の化合物。
【請求項２６】
ｐ＝１であり、そしてＲ9、Ｒ10、Ｒ11、及びＲ9とＲ10とが付着するＮが共に複素環を形成する、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、及びＲ9とＲ10とが付着するＮから形成された複素環が、モルホリニル、ピペラジノニル、Ｎ−メチルピぺラジニル、
【化３７】
2015519368.tif 000247
【化３８】
2015519368.tif 000248
【化３９】
2015519368.tif 000249
からなる群から選択され、式中、「*」は、Ｒ5への付着点を表す、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ1が−ＣＨ3、−ＳＣＨ3、−ＯＣＨ3、又は−ＣＨ2ＯＨであり；Ｒ8がＣＨ2であり；ｎ＝０、１、２、３、又は４であり；ｍ＝０であり；ｐ＝１であり、そしてＲ9、Ｒ10、Ｒ11、及びＲ9とＲ10とが付着するＮが共に、複素環を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項２９】
ｎ＝０、１、２、３、又は４、ｍ＝０、ｐ＝０又は１であり、そしてＲ1が−Ｃ1-6アルキル、−ＯＣ1-6アルキル、又は−ＳＣ1-6アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３０】
前記Ｒ9及びＲ10の複素環、又はＲ9、Ｒ10、及びＲ9とＲ10とが付着するＮから形成された複素環は、ピペリジル、ピロリジニル、ピぺラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ラクタム、ラクトン、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピリドン（Ｎ−置換されたピリドンを含む）、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、オキシンドリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンジミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリル、
【化４０】
2015519368.tif 000250
そして、
【化４１】
2015519368.tif 000251
からなる群から独立に選択され、式中、「*」は、Ｒ5への付着点を示す、請求項１に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、及びＲ9とＲ10とが付着するＮによって共に形成された複素環が、アルキル、ハロゲン、又はハロアルキルにより置換される、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３２】
前記置換された複素環が、−ＣＦ3又はフッ素により置換される、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
請求項１に記載の化合物であって:
［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（ヒドロキシ）−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−（モルホリン−４イル）ヘキサン酸］1［（Ｒ）−Ｍｅ−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ  （化合物Ｆ）；
［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−（４−メチルピペラジノ）−ヘキサン酸］1［（Ｒ）−Ｍｅ−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ  （化合物Ｌ）；
［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−Ｎ−ジエチルアミノ−ヘキサン酸］1［（Ｒ）−Ｍｅ−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ  （化合物Ｍ）；
［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−（Ｎ−３−ピペラジノン）−ヘキサン酸］1［（Ｒ）−Ｍｅ−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ  （化合物Ｎ）；
［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−（２−｛１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−エチルアミノ）−ヘキサン酸］1［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ  （化合物ＡＫ）；
［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−（２−メトキシエチルアミノ）−ヘキサン酸］1［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ  （化合物ＡＦ）；
［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−（２−メトキシエチル）メチルアミノ）−ヘキサン酸］1［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ  （化合物ＡＧ）；
［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−（Ｎ−（３ａＲ*，６ａＳ*）−２−メチルオクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロロ）−ヘキサン酸］1［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ  （化合物Ｏ）；
［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−（１，４−ジオキサン−２−イルメチル）メチルアミノ−ヘキサン酸］1［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ  （化合物ＡＪ）；
［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−（チオモルホリノ）−ヘキサン酸］1［（Ｒ）−Ｍｅ−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ  （化合物Ｊ）；
［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−（１，１−ジオキソ−チオモルホリノ）−ヘキサン酸］1［（Ｒ）−Ｍｅ−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ  （化合物Ｐ）；
［［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−Ｎ−ホモモルホリノ−ヘキサン酸］1［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ  （化合物Ｘ）；
［（６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−７−ヒドロキシ−６−メチル−８−（メチルアミノ）−１−Ｎ−モルホリノ−ノナン酸］1［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ  （化合物Ｇ）；
［（６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−７−ヒドロキシ−６−メチル−８−（メチルアミノ）−１−Ｎ−ジエチルアミノ−ノナン酸］1［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ  （化合物ＡＨ）；
［（６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−７−ヒドロキシ−６−メチル−８−（メチルアミノ）−１−Ｎ−（２−メトキシ）エチルアミノ−ノナン酸］1［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ  （化合物ＡＩ）；
［（５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ）−６−ヒドロキシ−５−メチル−７−（メチルアミノ）−１−Ｎ−モルホリノ−１−オキソ−オクタン酸］1［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ  （化合物Ｈ）；
［（５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ）−６−ヒドロキシ−５−メチル−７−（メチルアミノ）−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１−オキソ−オクタン酸］1［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ  （化合物Ｔ）；
［（５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ）−６−ヒドロキシ−５−メチル−７−（メチルアミノ）−１−ジエチルアミノ−１−オキソ−オクタン酸］1［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ  （化合物Ｕ）；
［（５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ）−６−ヒドロキシ−５−メチル−７−（メチルアミノ）−１−（２−｛スルホン酸ジメチルアミド｝−エチルアミノ）−１−オキソ−オクタン酸］1［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ（化合物Ｗ）；
［（５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ）−６−ヒドロキシ−５−メチル−７−（メチルアミノ）−１−（２−｛１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−エチルアミノ）−１−オキソ−オクタン酸］1［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ（化合物Ｙ）；
［（５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ）−６−ヒドロキシ−５−メチル−７−（メチルアミノ）−１−（｛１，１−ジオキソ｝チオモルホリン−４イル）−１−オキソ−オクタン酸］1［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ  （化合物Ｚ）；
［（５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ）−６−ヒドロキシ−５−メチル−７−（メチルアミノ）−１−（Ｎ−（３ａＲ*，６ａＳ*）−２−メチルオクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロロ）−１−オキソ−オクタン酸］１［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］３シクロスポリンＡ  （化合物ＺＺ）；
［（５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ）−６−ヒドロキシ−５−メチル−７−（メチルアミノ）−１−（２−メトキシエチルアミノ）−１−オキソ−オクタン酸］１［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］３シクロスポリンＡ  （化合物ＺＹ）；
［（５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ）−６−ヒドロキシ−５−メチル−７−（メチルアミノ）−１−（１，４−ジオキサン−２−イルメチル）アミノ）−１−オキソ−オクタン酸］１［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］３シクロスポリンＡ  （化合物ＺＸ）；
［（５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ）−６−ヒドロキシ−５−メチル−７−（メチルアミノ）−１−ピぺリジノ−１−オキソ−オクタン酸］1［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ  （化合物Ｑ）；
［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エトキシ−ヘキサン酸］1［（Ｓ）−チオ−イソプロピル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ  （化合物ＡＬ）；
［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−Ｎ−モルホリノ−ヘキサン酸］1［（Ｒ）−エチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ  （化合物ＡＢ）；
［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−Ｎ−モルホリノ−ヘキサン酸］1［（Ｓ）−チオメチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ  （化合物Ｋ）；
［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−Ｎ−モルホリノ−ヘキサン酸］1［（Ｓ）−チオ−イソプロピル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ  （化合物Ｉ）；
［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−Ｎ−モルホリノ−ヘキサン酸］1［（Ｓ）−メトキシ−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ  （化合物Ｂ）；
［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−Ｎ−モルホリノ−ヘキサン酸］1［（Ｒ）−メトキシメチレン−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ  （化合物Ｄ）；
［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−Ｎ−モルホリノ−ヘキサン酸］1［（Ｒ）−ヒドロキシメチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ  （化合物Ｖ）；
［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−Ｎ−モルホリノ−ヘキサン酸］1［（Ｒ）−２ジエチルアミノエチルオキシメチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ  （化合物Ｓ）；
［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−Ｎ−ホモモルホリノ−ヘキサン酸］1［（Ｒ）−２ジエチルアミノエチルオキシメチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ  （化合物ＡＤ）；
［（５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ）−１−（ジメチルアミノ）−６−ヒドロキシ−５−メチル−７−（メチルアミノ）−オクタン酸］1［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ  （化合物ＫＦ）；
［（５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ）−６−ヒドロキシ−５−メチル−７−（メチルアミノ）−１−（Ｎ−モルホリノ）−オクタン酸］1［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ  （化合物ＫＧ）；
［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−Ｎ−モルホリノ−ヘキサン酸］1［（Ｓ）−２−ジエチルアミノエチルチオメチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ  （化合物ＡＣ）；
［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−（｛ピリジン−２−イルメチル｝−メチルアミノ）−ヘキサン酸］1［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ  （化合物ＤＡ）；
［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−（ビス｛ピリジン−２−イルメチル｝アミノ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−（メチルアミノ）−ヘキサン酸］1［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ  （化合物ＤＢ）；
［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−（メチル−フェニル−アミノ）−ヘキサン酸］1［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ  （化合物ＤＣ）；
［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−（メチル−ピリジン−２−イル−アミノ）−ヘキサン酸］1［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ  （化合物ＤＤ）；
［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−（２−スルファモイル−エチル）−メチル−アミノ）−ヘキサン酸］1［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ  （化合物ＤＥ）；
［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−（｛ピリジン−３−イルメチル｝−メチルアミノ）−ヘキサン酸］1［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ  （化合物ＤＦ）；
［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−（｛ピリミジン−２−イルメチル｝−メチルアミノ）−ヘキサン酸］1［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ  （化合物ＤＧ）；
［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−（｛ピラジン−２−イルメチル｝−メチルアミノ）−ヘキサン酸］1［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ  （化合物ＤＨ）；
［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−（｛３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル｝−メチルアミノ）−ヘキサン酸］1［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ  （化合物ＤＩ）；
［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−（｛２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル｝−メチルアミノ）−ヘキサン酸］1［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ  （化合物ＤＪ）；
［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−（｛２−シアノ−プロピル｝−メチル−アミノ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−（メチルアミノ）−ヘキサン酸］1［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ  （化合物ＤＫ）；
［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−（｛ピリジン−４−イルメチル｝−メチルアミノ）−ヘキサン酸］1［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ  （化合物ＤＬ）；
［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−（｛１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル｝−メチルアミノ）−ヘキサン酸］1［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ  （化合物ＤＭ）；
［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−（｛３，３，３−トリフルオロプロピル｝−メチル−アミノ）−ヘキサン酸］1［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ  （化合物ＤＮ）；
［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−（｛１−メチル−３−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−５−イルメチル｝−メチルアミノ）−ヘキサン酸］1［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ  （化合物ＤＯ）；
［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−（｛５−フルオロ−ピリジン−２−イルメチル｝−メチルアミノ）−ヘキサン酸］1［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ  （化合物ＤＰ）；
［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−（｛５−クロロ−ピリジン−２−イルメチル｝−メチルアミノ）−ヘキサン酸］1［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ  （化合物ＤＱ）；
［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−（｛３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチル｝−メチルアミノ）−ヘキサン酸］1［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ  （化合物ＤＲ）；
［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−モルホリン−４−イル）−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−（メチルアミノ）−ヘキサン酸］1［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ  （化合物ＤＳ）；
［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−メチルアミノ−（（Ｒ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−ヘキサン酸］1［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ  （化合物ＤＴ）；
［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−（５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル）−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−（メチルアミノ）−ヘキサン酸］1［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ  （化合物ＤＵ）；
［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−（８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−ヘキサン酸］1［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ  （化合物ＤＶ）；
［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−ヘキサン酸］1［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ  （化合物ＤＷ）；
［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−（メチルアミノ）−ヘキサン酸］1［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ  （化合物ＤＸ）；
［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−（１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−（メチルアミノ）−ヘキサン酸］1［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ  （化合物ＤＹ）；
［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−（２−フェニル−モルホリン−４−イル）−ヘキサン酸］1［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ  （化合物ＤＺ）；
［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−（ピぺリジン−１−イル）−ヘキサン酸］1［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ  （化合物ＥＡ）；
［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−（ピロリジン−１−イル）−ヘキサン酸］1［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ  （化合物ＥＦ）；
［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−（２−トリフルオロメチル−ピぺリジン−１−イル）−ヘキサン酸］1［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ  （化合物ＥＢ）；
［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−（３−トリフルオロメチル−モルホリン−４−イル）−ヘキサン酸］1［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ  （化合物ＥＣ）；
［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−（［１，２］オキサジナン−２−イル）−ヘキサン酸］1［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ  （化合物ＥＤ）；
［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−（２−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−ヘキサン酸］1［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ  （化合物ＥＥ）；
［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−（ピロリジン−１−イル）−ヘキサン酸］1［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ  （化合物ＥＦ）；
［［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−ヘキサン酸］1［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ  （化合物ＥＧ）；
［［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−（３−メトキシ−アゼチジン−１−イル）−３−メチル−５−（メチルアミノ）−ヘキサン酸］1［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ  （化合物ＥＨ）；
［（４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−ヒドロキシ−４−メチル−６−（メチルアミノ）−１−（モルホリン−４−イル）−ヘプタン酸］１シクロスポリンＡ  （化合物ＥＩ）；
［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−１−（モルホリン−４−イル）−ヘキサン酸］1［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］3［エチル−Ｖａｌ］４シクロスポリンＡ  （化合物ＥＪ）；
［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−（２，２，６，６−テトラフルオロ−モルホリン−４−イル）−ヘキサン酸］1［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ  （化合物ＥＫ）；
［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−ヘキサン酸］1［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ  （化合物ＥＬ）；
［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−ヘキサン酸］1［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ  （化合物ＥＭ）；
［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−（４，４−ジフルオロ−ピぺリジン−１−イル）−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−ヘキサン酸］1［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ  （化合物ＥＮ）；
［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−（３，３，４，４−テトラフルオロ−ピロリジン−１−イル）−ヘキサン酸］1［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ  （化合物ＥＲ）；
３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−（２，２，６，６−テトラフルオロ−モルホリン−４−イル）−ヘキサン酸］1［（Ｒ）−ヒドロキシメチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ  （化合物ＥＯ）；
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−（メチルアミノ）−ヘキサン酸］1［（Ｒ）−ヒドロキシメチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ  （化合物ＥＰ）；及び
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−［ビス−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−アミノ］−［（４−ヒドロキシ−３−メチル−５−（メチルアミノ）−ヘキサン酸］1［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ  （化合物ＥＱ）
からなる群から選択される化合物。
【請求項３４】
活性成分として、請求項１〜３３のいずれか一項に記載の治療有効量の化合物、又は薬剤的に許容できるその塩を、そして薬剤的に許容できる賦形剤を含む薬剤組成物。
【請求項３５】
前記化合物が、約０．０１％（ｗ／ｖ）〜約１％（ｗ／ｖ）の量で組成物中に存在する、請求項３４に記載の薬剤組成物。
【請求項３６】
前記組成物が、エマルジョン又は水溶液の形態である、請求項３４に記載の薬剤組成物。
【請求項３７】
哺乳動物の眼へ投与することが許容される組成物である、請求項３４に記載の薬剤組成物。
【請求項３８】
病状の治療を、それを必要とする患者において行う方法であって、請求項１〜３３のいずれか一項に記載の治療有効量化合物、又は薬剤的に許容できるその塩を、患者に投与することを含む方法。
【請求項３９】
患者がヒト患者である、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記病状が、ドライアイ、ドライアイ病患、眼表面の炎症、眼瞼炎、マイボーム腺疾患、アレルギー性結膜炎、翼状片、移植片対宿主病の眼の症状、眼アレルギー、アトピー性角膜結膜炎、春季カタル、ブドウ膜炎、前部ブドウ膜炎、ベーチェット病、スティーブンス・ジョンソン症候群、瘢痕性類天疱瘡、ウイルス性感染によって引き起こされる慢性的な眼表面の炎症、単純疱疹角膜炎、アデノウイルス性角膜結膜炎、酒さ、及び結膜脂肪斑である、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
角膜移植拒絶反応の低減を、それを必要とする患者において行う方法であって、請求項１〜３３のいずれか一項に記載の治療有効量の化合物、又は薬剤的に許容できるその塩を、患者に投与することを含む方法。
【請求項４２】
眼の手術によって引き起こされる眼の炎症を低減させる方法であって、眼の手術を受けた患者の眼に、請求項１〜３３のいずれか一項に記載の治療有効量の化合物、又は薬剤的に許容できるその塩を投与することを含む方法。
【請求項４３】
ドライアイの治療を、それを必要とする患者に行う方法であって、患者の眼に、請求項１〜３３のいずれか一項に記載の治療有効量の化合物、又は薬剤的に許容できるその塩を投与することを含む方法。
【請求項４４】
涙液産生を、乾性角結膜炎に関連する眼の炎症に起因して涙液産生が抑制されている、又は抑制されていると推定される患者において増加させる方法であって、患者の眼に、請求項１〜３３のいずれか一項に記載の治療有効量の化合物、又は薬剤的に許容できるその塩を投与することを含む方法。
【請求項４５】
前記化合物を、患者に、局所的に、経口的に、又は全身的に投与する、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
患者における眼の病変を低減させる又は予防する方法であって、請求項１〜３３のいずれか一項に記載の治療有効量の化合物、又は薬剤的に許容できるその塩を患者に投与することを含み、眼の病変は、ドライアイ、眼表面の炎症、眼瞼炎、マイボーム腺疾患、アレルギー性結膜炎、翼状片、移植片対宿主病の眼の症状、眼アレルギー、アトピー性角膜結膜炎、春季カタル、ブドウ膜炎、前部ブドウ膜炎、ベーチェット病、瘢痕性類天疱瘡、ウイルス性感染によって引き起こされる慢性的な眼表面の炎症、単純疱疹角膜炎、アデノウイルス性角膜結膜炎、酒さ、及び結膜脂肪斑からなる群から選択される方法。
【請求項４７】
式：
【化４２】
2015519368.tif 000252
を有する化合物を作製する方法であって、
ｆ）１０％のパラジウム炭素を、エタノール中、
【化４３】
2015519368.tif 000253
を含む溶液に加え、式中、Ｐが保護基であること；
ｇ）水素雰囲気下で、前記溶液を攪拌すること；
ｈ）ステップｂから得られた混合物をフィルターに通してろ過し、ろ液を収集すること；
ｉ）ステップｃにおいて使用したフィルターを洗浄し、ろ液を、ステップｃから得られたろ液と共に収集すること；
ｊ）ステップｄから得られたろ液を蒸発させ、これにより、式
【化４４】
2015519368.tif 000254
を有する化合物を、主産物として得ること、
を含む方法。
【請求項４８】
Ｐが、
【化４５】
2015519368.tif 000255
であり、前記フィルターがセライトを含む、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
ステップｃにおいて使用したフィルターの洗浄が、酢酸エチルを用いてフィルターを洗浄することを含む、請求項４８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明者：サイモン  Ｎ．ペティット（Ｓｉｍｏｎ  Ｎ．  Ｐｅｔｔｉｔ）、アンドリュー  Ｄ．  ジョーンズ（Ａｎｄｒｅｗ  Ｄ．  Ｊｏｎｅｓ）、キャサリン  Ｖ．  フリドリッチ（Ｃａｔｈｅｒｉｎｅ  Ｓｉｍｏｎｅ  Ｖ．  Ｆｒｙｄｒｙｃｈ）、ウィリアム  Ｒ．  カーリング（Ｗｉｌｌｉａｍ  Ｒ．  Ｃａｒｌｉｎｇ）、及びマイケル  Ｅ．  ガースト（Ｍｉｃｈａｅｌ  Ｅ．  Ｇａｒｓｔ）
関連出願の相互参照
本出願は、２０１２年６月１日に出願された米国仮特許出願公開第６１／６５４，３８８号の利益を主張し、その開示は、参照により本明細書において援用される。
【０００２】
発明の分野
本発明は、新規シクロスポリン類似体、それらを調製する工程、それらを含有する薬剤組成物、並びに、それらの類似体及びそれらを含有する組成物を使用して、眼の病変、例えば、限定はされないが、ドライアイ等を含む病状を治療する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
シクロスポリンは、ポリ−Ｎ−メチル化された環状のウンデカペプチドの種類である。単離されるべき最初のシクロスポリンは、シクロスポリンＡ（ＣＡＳ登録番号：５９８６５−１３−３）であったが、これは、以下の構造：
【化１】
2015519368.tif 000002
シクロスポリンＡ
を有する、自然界に発生する菌代謝物である。
【０００４】
上の構造に示すとおり、シクロスポリンＡは、１１個のアミノ酸から成り、さらに以下のとおりに表され：
【化２】
2015519368.tif 000003
式中:
ＭｅＢｍｔは、（４Ｒ）−４−［（Ｅ）−２−ブテニル］−４−メチル−Ｌ−トレオニンであり；
αＡｂｕは、Ｌ−α−アミノ酪酸であり；
Ｓａｒは、サルコシンであり；
ＭｅＬｅｕは、Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシンであり；
Ｖａｌは、Ｌ−バリンであり；
Ａｌａは、Ｌ−アラニンであり；
ＤＡｌａは、Ｄ−アラニンであり；そして
ＭｅＶａｌは、Ｎ−メチル−Ｌ−バリンである。
【０００５】
数１〜１１は、１１個のアミノ酸のそれぞれを指し示すのに使用され、よってＭｅＢＭＴは、位置１のアミノ酸；サルコシンは、位置３のアミノ酸である。特定の場合には、本明細書での記載は、位置１〜１１のいずれか位置でのアミノ酸側鎖を指すこともある。アミノ酸側鎖に付着する炭素を、アルファ（α）炭素と称する。
【０００６】
シクロスポリンＡは、免疫抑制力のあるその特性により最も良く知られており、骨髄又は臓器移植を経験した患者に使用するために一般に処方されている。本発明は、シクロフィリンの強力な阻害剤である、シクロスポリンＡの水溶性類似体の発見に関する。
【発明の概要】
【０００７】
従って、本発明は、式Ｉ:
【化３】
2015519368.tif 000004
式Ｉ
を有する化合物を記載し、式中：
Ｒ1は、−Ｈ、−Ｃ1-6アルキル、−ＯＣ1-6アルキル、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2ＯＣＨ3、−ＳＣ1-6アルキル、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3、−ＳＣＨ（ＣＨ3）2、−ＣＨ2ＯＨ、−ＳＣＨ3、−ＯＣＨ3、−Ｒ13Ｒ14、
【化４】
2015519368.tif 000005
Ｒ2は、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3、又は−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3であり
Ｒ3は、−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2、−ＣＨ（ＣＨ3）2、−ＣＨ2Ｃ（ＣＨ3）2（ＯＨ）、−ＣＨ（ＣＨ3）（ＣＨ2ＣＨ3）、又は−ＣＨ2ＣＨ（Ｒ7）（ＣＨ2ＣＨ3）であり；
Ｒ4は、−ＣＨ3、又は−ＣＨ2ＯＨであり；
Ｒ5は、−Ｒ8（ＣＨ2）n（Ｃ＝Ｏ）m-であり
Ｒ6は、−ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ（ＣＨ3）（ＯＨ）、−ＣＨ（ＣＨ3）2、又は−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3であり；
Ｒ7は、ＯＣ1-5アルキルであり；
Ｒ8は、Ｏ、Ｓ、ＣＨ2Ｏ、ＣＨ2Ｓ、又はＣＨ2であり；
Ｒ9は、−Ｈ、−Ｃ1-5アルキル、−Ｃ2-4フルオロアルキル、−Ｃ1-5アルキル−複素環、シアノアルキル、
【化５】
2015519368.tif 000006
【化６】
2015519368.tif 000007
【化７】
2015519368.tif 000008
【化８】
2015519368.tif 000009
【化９】
2015519368.tif 000010
【化１０】
2015519368.tif 000011
【化１１】
2015519368.tif 000012
Ｃ3-8シクロアルキル、複素環、アリール、若しくはシクロアルケニルであるか、又は、Ｒ9は、Ｒ11、Ｒ10、及びＲ9とＲ10とが付着するＮと結合して、複素環を形成し；
Ｒ10は、−Ｈ、−Ｃ1-5アルキル、−Ｃ2-4フルオロアルキル、−Ｃ1-5アルキル−複素環、シアノアルキル、
【化１２】
2015519368.tif 000013
【化１３】
2015519368.tif 000014
【化１４】
2015519368.tif 000015
【化１５】
2015519368.tif 000016
【化１６】
2015519368.tif 000017
【化１７】
2015519368.tif 000018
【化１８】
2015519368.tif 000019
Ｃ3-8シクロアルキル、複素環、アリール、若しくはシクロアルケニルであるか、又は、Ｒ10は、Ｒ11、Ｒ9、及びＲ9とＲ10とが付着するＮと一体になって、複素環を形成し；
Ｒ11は、Ｏ、ＮＲ12、Ｓ（Ｏ）q、ＣＦ2、Ｃ1-5アルキレン、ＣＨ（ＯＣ1-6アルキル）、二価のＣ3-8シクロアルキル、二価の複素環、カルボニルであるか、又はＲ9、Ｒ10、及びＲ9とＲ10とが付着するＮと一体になって、複素環を形成し；
Ｒ12は、Ｈ、ＣＨ3、又はＣ1-5アルキルであり；
Ｒ13は、Ｏ、Ｓ、ＣＨ2Ｏ、ＣＨ2Ｓ、ＣＨ2ＳＯ、又はＣＨ2ＳＯ2であり；
Ｒ14は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-8シクロアルキル、ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2、ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ（ＣＨ2ＣＨ3）、複素環、又はアリールであり；
ｎ＝０、１、２、３、又は４であり；
ｍ＝０又は１であり；
ｐ＝０又は１であり；そして
ｑ＝０、１、又は２；
であり、式中、Ｒ14は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、エステル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、シクロアルキル、複素環、アリール、アミン、複素環、アミド、及びグアニジルからなる群から独立して選択される一つ又は複数の基と随意に置換され；
式中、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、及びＲ9とＲ10とが付着するＮを含む複素環は、単環式又は多環式であり；
式中、「−−−−−−」は、単結合又は存在せず；そして
Ｒ8が、Ｏ、Ｓ、ＣＨ2Ｏ、又はＣＨ2Ｓである場合には、ｎは０又は１ではなく；
ｐ＝０である場合には、Ｒ11及び「−−−−−−」は存在せず；そして
Ｒ11及び「−−−−−−」が存在しない場合には、Ｒ9はＲ10に直接には結合しない。
【０００８】
別の実施形態では、本発明は、式Ｉを有する化合物を提供し、式中:
Ｒ1は、−Ｈ、−Ｃ1-6アルキル、−ＯＣ1-6アルキル、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2ＯＣＨ3、−ＳＣ1-6アルキル、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3、−ＳＣＨ（ＣＨ3）2、−ＣＨ2ＯＨ、−ＳＣＨ3、−ＯＣＨ3、−Ｒ13Ｒ14、
【化１９】
2015519368.tif 000020
Ｒ2は、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3、又は−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3であり；
Ｒ3は、−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2、−ＣＨ（ＣＨ3）2、−ＣＨ2Ｃ（ＣＨ3）2（ＯＨ）、−ＣＨ（ＣＨ3）（ＣＨ2ＣＨ3）、又は−ＣＨ2ＣＨ（Ｒ7）（ＣＨ2ＣＨ3）であり；
Ｒ4は、−ＣＨ3、又は−ＣＨ2ＯＨであり；
Ｒ5は、−Ｒ8（ＣＨ2）n（Ｃ＝Ｏ）m-であり
Ｒ6は、−ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ（ＣＨ3）（ＯＨ）、−ＣＨ（ＣＨ3）2、又は−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3であり；
Ｒ7は、ＯＣ1-5アルキルであり；
Ｒ8は、Ｏ、Ｓ、ＣＨ2Ｏ、ＣＨ2Ｓ、又はＣＨ2であり；
Ｒ9は、−Ｈ、−Ｃ1-5アルキル、
【化２０】
2015519368.tif 000021
【化２１】
2015519368.tif 000022
【化２２】
2015519368.tif 000023
【化２３】
2015519368.tif 000024
【化２４】
2015519368.tif 000025
【化２５】
2015519368.tif 000026
【化２６】
2015519368.tif 000027
Ｃ3-8シクロアルキル、複素環、アリール、若しくはシクロアルケニルであるか、又は、Ｒ11、Ｒ10、及びＲ9とＲ10とが付着するＮと一体になって、複素環を形成し；
Ｒ10は、−Ｈ、−Ｃ1-5アルキル、
【化２７】
2015519368.tif 000028
【化２８】
2015519368.tif 000029
【化２９】
2015519368.tif 000030
【化３０】
2015519368.tif 000031
【化３１】
2015519368.tif 000032
【化３２】
2015519368.tif 000033
【化３３】
2015519368.tif 000034
Ｃ3-8シクロアルキル、複素環、アリール、若しくはシクロアルケニルであるか、又は、Ｒ11、Ｒ9、及びＲ9とＲ10とが付着するＮと一体になって、複素環を形成し；
Ｒ11は、Ｏ、ＮＲ12、Ｓ（Ｏ）q、Ｃ1-5アルキレン、二価のＣ3-8シクロアルキル、二価の複素環、カルボニルであるか、又は、Ｒ9、Ｒ10、及びＲ9とＲ10とが付着するＮと一体になって、複素環を形成し；
Ｒ12は、Ｈ、ＣＨ3、又はＣ1-5アルキルであり；
Ｒ13は、Ｏ、Ｓ、ＣＨ2Ｏ、ＣＨ2Ｓ、ＣＨ2ＳＯ、又はＣＨ2ＳＯ2であり；
Ｒ14は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-8シクロアルキル、ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2、ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ（ＣＨ2ＣＨ3）、複素環、又はアリールであり；
ｎ＝０、１、２、３、又は４であり；
ｍ＝０又は１であり；
ｐ＝０又は１であり；そして
ｑ＝０、１、又は２；
であり、式中、Ｒ14は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、エステル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、シクロアルキル、複素環、アリール、アミン、複素環、アミド、及びグアニジルからなる群から独立して選択される一つ又は複数の基と随意に置換され；
式中、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、及びＲ9とＲ10とが付着するＮを含む複素環は、単環式又は多環式であり；
式中、「−−−−−−」は、単結合又は存在せず；そして
Ｒ8が、Ｏ、Ｓ、ＣＨ2Ｏ、又はＣＨ2Ｓである場合には、ｎは０又は１ではなく；
ｐ＝０である場合には、Ｒ11及び「−−−−−−」は存在せず；そして
Ｒ11及び「−−−−−−」が存在しない場合には、Ｒ9はＲ10に直接には結合しない。
【０００９】
上に記載の実施形態のいずれかに従う、式Ｉを有する化合物は、Ｒ2が−ＣＨ3であり、且つＲ3が−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2であり、且つＲ4が−ＣＨ3であり、且つＲ6が−ＣＨ2ＣＨ3である場合に、基
【化３４】
2015519368.tif 000035
が、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2（Ｃ＝Ｏ）n（ＣＨ2ＣＨ3）2、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2（Ｃ＝Ｏ）n（ＣＨ3）2、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2（Ｃ＝Ｏ）nＨ2、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ3、−ＣＨ2ＮＨＣＨ2ＣＯＯＨ、又は−ＣＨ2ＮＨ（ＣＨ2）5ＣＯＯＨではない、という条件をさらに含んでいてもよい。
【００１０】
さらに、又は代わりに、上に記載の実施形態に従う化合物は、ｍ＝１であり、且つＲ2が−ＣＨ3であり、且つＲ3が−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2であり、且つＲ4が−ＣＨ3であり、且つＲ6が−ＣＨ2ＣＨ3である場合に、Ｒ9とＲ10のいずれも、−Ｈ、又は−Ｃ1−Ｃ5アルキルでない、且つＲ9、Ｒ10、Ｒ11、及びＲ9とＲ10とが付着するＮは一体になって、モルホリニルを形成しない、という条件をさらに含んでいてもよい。
【００１１】
式Ｉを有する化合物は、ｍ＝１の場合に、Ｒ9とＲ10のいずれも、−Ｈ又は−Ｃ1−Ｃ5アルキルでない、且つＲ9、Ｒ10、Ｒ11、及びＲ9とＲ10とが付着するＮは一体になって、モルホリニルを形成しない、という条件をさらに含んでいてもよい。
【００１２】
一実施形態では、本発明は、式Ｉを有する化合物を提供し、式中、Ｒ1は水素（Ｈ）ではない。
【００１３】
別の実施形態では、本発明は、式Ｉを有する化合物を提供し、式中、Ｒ1がＨである場合には、ｍ＝０である。
【００１４】
別の実施形態では、本発明は、式Ｉを有する化合物を提供し、式中、Ｒ1がＨである場合には、ｍ＝０であり、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、及びＲ9とＲ10とが付着するＮは一体になって、複素環を形成する。
【００１５】
別の実施形態では、本発明は、式Ｉを有する化合物を提供し、式中、Ｒ6は−ＣＨ2ＣＨ3である。
【００１６】
別の実施形態では、本発明は、式Ｉを有する化合物を提供し、式中、Ｒ6は−ＣＨ（ＣＨ3）（ＯＨ）である。
【００１７】
別の実施形態では、本発明は、式Ｉを有する化合物を提供し、式中、Ｒ6は−ＣＨ（ＣＨ3）2である。
【００１８】
別の実施形態では、本発明は、式Ｉを有する化合物を提供し、式中、Ｒ6は−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3である。
【００１９】
別の実施形態では、本発明は、式Ｉを有する化合物を提供し、式中、ｎ＝０、１、２、３、又は４であり、ｍ＝０である。
【００２０】
別の実施形態では、本発明は、式Ｉを有する化合物を提供し、式中、ｎ＝０、１、２、３、又は４であり、ｍ＝１である。
【００２１】
別の実施形態では、本発明は、式Ｉを有する化合物を提供し、式中、ｎ＝０、ｍ＝０、及びｐ＝１である。
【００２２】
別の実施形態では、本発明は、式Ｉを有する化合物を提供し、式中、ｎ＝１、ｍ＝１、及びｐ＝１である。
【００２３】
別の実施形態では、本発明は、式Ｉを有する化合物を提供し、式中、ｎ＝１、ｍ＝１、及びｐ＝０である。
【００２４】
別の実施形態では、本発明は、式Ｉを有する化合物を提供し、式中、ｎ＝３、ｍ＝０、及びｐ＝０である。
【００２５】
別の実施形態では、本発明は、式Ｉを有する化合物を提供し、式中、ｎ＝３、ｍ＝０、及びｐ＝１である。
【００２６】
別の実施形態では、本発明は、式Ｉを有する化合物を提供し、式中、ｎ＝２、ｍ＝０、及びｐ＝０である。
【００２７】
別の実施形態では、本発明は、式Ｉを有する化合物を提供し、式中、Ｒ8はＣＨ2Ｏであり、ｎ＝２、及びｍ＝０である。
【００２８】
別の実施形態では、本発明は、式Ｉを有する化合物を提供し、式中、Ｒ1は−ＣＨ2ＣＨ3であり、Ｒ1１はＯであり、ｎ＝０、及びｐ＝１である。
【００２９】
別の実施形態では、本発明は、式Ｉを有する化合物を提供し、式中、Ｒ2は−ＣＨ3、又は−ＣＨ2ＣＨ3であり；Ｒ3は−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2、−ＣＨ（ＣＨ3）2、又は−ＣＨ2Ｃ（ＣＨ3）2（ＯＨ）であり；Ｒ4は−ＣＨ3；Ｒ6は−ＣＨ2ＣＨ3；そしてＲ8はＣＨ2である。
【００３０】
別の実施形態では、本発明は、式Ｉを有する化合物を提供し、式中、Ｒ2は−ＣＨ3であり；Ｒ3は−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2であり；Ｒ4は−ＣＨ3であり；Ｒ6は−ＣＨ2ＣＨ3であり；そしてＲ8はＣＨ2である。
【００３１】
別の実施形態では、本発明は、式Ｉを有する化合物を提供し、式中、Ｒ1は−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3、又は−ＳＣＨ3であり；Ｒ2は−ＣＨ3であり；Ｒ3は−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2であり；Ｒ4は−ＣＨ3；Ｒ6は−ＣＨ2ＣＨ3であり；そしてＲ8はＣＨ2である。
【００３２】
別の実施形態では、本発明は、式Ｉを有する化合物を提供し、式中、Ｒ1は−ＳＣＨ3であり、Ｒ11はＯであり、ｎ＝０、ｍ＝０及びｐ＝１であり、式中、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、及びＲ9とＲ10とが付着するＮは一体になって、複素環を形成する。
【００３３】
別の実施形態では、本発明は、式Ｉを有する化合物を提供し、式中、Ｒ1は、−ＣＨ3であり、Ｒ2は−ＣＨ3であり、Ｒ3は−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2であり、Ｒ4は−ＣＨ3であり、Ｒ6は−ＣＨ2ＣＨ3、Ｒ8はＣＨ2であり、ｎ＝０、１、２、３、又は４であり、ｍ＝０、及びｐ＝０である。
【００３４】
別の実施形態では、本発明は、式Ｉを有する化合物を提供し、式中、Ｒ1は−ＣＨ3であり、Ｒ2は−ＣＨ3であり、Ｒ3は−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2であり、Ｒ4は−ＣＨ3であり、Ｒ6は−ＣＨ2ＣＨ3であり、Ｒ8はＣＨ2であり、ｎ＝０、１、２、３、又は４、ｍ＝０、及びｐ＝０である。
【００３５】
別の実施形態では、本発明は、式Ｉを有する化合物を提供し、式中、Ｒ1は−ＣＨ3であり、Ｒ2は−ＣＨ3であり、Ｒ3は−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2であり、Ｒ4は−ＣＨ3であり、Ｒ5は−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−であり、Ｒ6は−ＣＨ2ＣＨ3であり、Ｒ8はＣＨ2であり、ｎ＝２、ｍ＝０、及びｐ＝０である。
【００３６】
別の実施形態では、本発明は、式Ｉを有する化合物を提供し、式中、Ｒ1は−Ｒ13Ｒ14であり、Ｒ11はＯであり、Ｒ13はＣＨ2Ｓであり、Ｒ14は−ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2であり、ｎ＝０、ｍ＝０及びｐ＝１であり、そして式中、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、及びＲ9とＲ10とが付着するＮは一体になって、複素環を形成する。
【００３７】
別の実施形態では、本発明は、式Ｉを有する化合物を提供し、式中、Ｒ2は−ＣＨ3であり、Ｒ3は−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2であり、Ｒ4は−ＣＨ3であり、Ｒ6は−ＣＨ2ＣＨ3であり、そしてＲ8はＣＨ2である。
【００３８】
別の実施形態では、本発明は、式Ｉを有する化合物を提供し、式中、Ｒ2は−ＣＨ3であり、Ｒ3は−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2であり、Ｒ4は−ＣＨ3であり、Ｒ6は−ＣＨ2ＣＨ3であり、そしてＲ8はＣＨ2Ｏである。
【００３９】
別の実施形態では、本発明は、式Ｉを有する化合物を提供し、式中、Ｒ2は−ＣＨ3であり、Ｒ3は−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2であり、Ｒ4は−ＣＨ3であり、Ｒ6は−ＣＨ（ＣＨ3）2であり、そしてＲ8はＣＨ2である。
【００４０】
一実施形態では、本発明は、式Ｉを有する化合物を提供し、式中、ｐ＝１であり、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、及びＲ9とＲ１０とが付着するＮは一体になって、複素環を形成する。
【００４１】
別の実施形態では、本発明は、式Ｉを有する化合物を提供し、式中、ｐ＝０であり、Ｒ9はＲ10に直接には結合しない。
【００４２】
別の実施形態では本発明は、式Ｉを有する化合物を提供し、式中、Ｒ1は−ＣＨ3であり、Ｒ6は−ＣＨ2ＣＨ3である。
【００４３】
別の実施形態では、本発明は、式Ｉを有する化合物を提供し、式中、Ｒ1は−ＣＨ3であり、Ｒ6は−ＣＨ2ＣＨ3、又は−ＣＨ（ＣＨ3）2であり、Ｒ8はＣＨ2であり、Ｒ11はＯであり、ｎ＝０、１、２、３、又は４であり、ｐ＝１であり、そしてＲ9、Ｒ10、Ｒ11、及びＲ9とＲ10とが付着するＮは一体になって、モルホリンを形成する。
【００４４】
別の実施形態では、本発明は、式Ｉを有する化合物を提供し、式中、Ｒ1は、−ＣＨ3であり、Ｒ6は、−ＣＨ2ＣＨ3、又は−ＣＨ（ＣＨ3）2であり、Ｒ8はＣＨ2であり、Ｒ11はＮＲ12であり、Ｒ12はＣＨ3であり、ｎ＝０、１、２、３、又は４であり、ｐ＝１であり、そしてＲ9、Ｒ10、Ｒ11、及びＲ9とＲ10とが付着するＮは一体になって、Ｎ−メチルピペラジンを形成する。
【００４５】
別の実施形態では、本発明は、式Ｉを有する化合物を提供し、式中、Ｒ1は−ＣＨ3であり、Ｒ6は−ＣＨ2ＣＨ3、又は−ＣＨ（ＣＨ3）2であり、Ｒ8はＣＨ2であり、Ｒ11はＮＲ12であり、Ｒ12はＨであり、ｎ＝０、１、２、３、又は４であり、ｐ＝１であり、そしてＲ9、Ｒ10、Ｒ11、及びＲ9とＲ１０とが付着するＮは一体になって、
【化３５】
2015519368.tif 000036
を形成し、式中、「*」は、Ｒ5への付着点を表す。
【００４６】
別の実施形態では、本発明は、式Ｉを有する化合物を提供し、式中、Ｒ1は−ＣＨ3であり、Ｒ2は−ＣＨ3、又は−ＣＨ2ＣＨ3であり、Ｒ3は−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2、又は−ＣＨ（ＣＨ3）2であり、Ｒ4は−ＣＨ3であり、そしてＲ6は−ＣＨ2ＣＨ3であり、Ｒ8はＣＨ2であり、Ｒ11はＯ、又はＮＲ12であり、Ｒ12はＣＨ3であり、ｍ＝１、ｎ＝２、そしてｐ＝１であり、そして式中、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、及びＲ9とＲ10とが付着するＮは一体になって、複素環を形成する。
【００４７】
別の実施形態では、本発明は、式Ｉを有する化合物を提供し、式中、Ｒ1は−Ｈであり、Ｒ2は−ＣＨ3であり、Ｒ3は−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2であり、Ｒ4は−ＣＨ3であり、Ｒ6は−ＣＨ2ＣＨ3であり、Ｒ8はＣＨ2であり、Ｒ11はＯであり、ｎ＝３、ｍ＝０、そしてｐ＝１であり、そして式中、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、及びＲ9とＲ10とが付着するＮは一体になって、複素環を形成する。
【００４８】
別の実施形態では、本発明は、式Ｉを有する化合物を提供し、式中、ｍ＝１、ｐ＝１であり、そして式中、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、及びＲ9とＲ10とが付着するＮは一体になって、
【化３６】
2015519368.tif 000037
を形成し、式中、「*」は、Ｒ5への付着点を表す。
【００４９】
別の実施形態では、本発明は、式Ｉを有する化合物を提供し、式中、Ｒ9は−Ｈであり、Ｒ１０は、
【化３７】
2015519368.tif 000038
であり、そしてｍ＝１である。
【００５０】
別の実施形態では、本発明は、式Ｉを有する化合物を提供し、式中、Ｒ9は−Ｈであり、Ｒ10は、
【化３８】
2015519368.tif 000039
であり、そしてｍ＝１である。
【００５１】
別の実施形態では、本発明は、式Ｉを有する化合物を提供し、式中、Ｒ9は、−Ｈであり、Ｒ10は、
【化３９】
2015519368.tif 000040
であり、そしてｍ＝１である。
【００５２】
別の実施形態では、本発明は、式Ｉを有する化合物を提供し、式中、Ｒ9は−ＣＨ2ＣＨ3であり、Ｒ10は−ＣＨ2ＣＨ3であり、ｍ＝１、そしてｐ＝０である。
【００５３】
別の実施形態では、本発明は、式Ｉを有する化合物を提供し、式中、Ｒ1は−ＣＨ3であり、Ｒ2は−ＣＨ3であり、Ｒ3は−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2であり、Ｒ4は−ＣＨ3であり、Ｒ5は−ＣＨ2ＣＨ2−であり、Ｒ6は−ＣＨ2ＣＨ3であり、Ｒ8はＣＨ2であり、ｎ＝１、ｍ＝１、そしてｐ＝０である。
【００５４】
別の実施形態では、本発明は、式Ｉを有する化合物を提供し、式中、Ｒ1は、−ＣＨ3であり、Ｒ2は−ＣＨ3であり、Ｒ3は−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2であり、Ｒ4は−ＣＨ3であり、Ｒ5は−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−であり、Ｒ6は−ＣＨ2ＣＨ3であり、Ｒ8はＣＨ2であり、ｎ＝２、ｍ＝０、そしてｐ＝０である。
【００５５】
別の実施形態では、本発明は、式Ｉを有する化合物を提供し、式中、Ｒ1は−ＣＨ3であり、Ｒ2は−ＣＨ3であり、Ｒ3は−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2であり、Ｒ4は−ＣＨ3であり、Ｒ5は−ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2−であり、Ｒ6は−ＣＨ2ＣＨ3であり、Ｒ8はＣＨ2Ｏであり、ｎ＝２、ｍ＝０、そしてｐ＝０である。
【００５６】
別の実施形態では、本発明は、式Ｉを有する化合物を提供し、式中、Ｒ1は−ＣＨ2ＣＨ3であり、Ｒ2は−ＣＨ3であり、Ｒ3は−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2であり、Ｒ4は−ＣＨ3であり、Ｒ5は−ＣＨ2−であり、Ｒ6は−ＣＨ2ＣＨ3であり、Ｒ8はＣＨ2であり、Ｒ11はＯであり、ｎ＝０、ｍ＝０、そしてｐ＝１であり、そして式中、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、及びＲ9とＲ10とが付着するＮは一体になって、
【化４０】
2015519368.tif 000041
を形成し、式中、「*」は、Ｒ5への付着点を表す。
【００５７】
別の実施形態では、本発明は、式Ｉを有する化合物を提供し、式中、Ｒ1は−ＳＣＨ3であり、Ｒ2は−ＣＨ3であり、Ｒ3は−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2であり、Ｒ4は−ＣＨ3であり、Ｒ5は−ＣＨ2−であり、Ｒ6は−ＣＨ2ＣＨ3であり、Ｒ8はＣＨ2であり、Ｒ11はＯであり、ｎ＝０、ｍ＝０、そしてｐ＝１であり、そして式中、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、及びＲ9とＲ10とが付着するＮは一体になって、
【化４１】
2015519368.tif 000042
を形成し、式中、「*」は、Ｒ5への付着点を表す。
【００５８】
別の実施形態では、本発明は、式Ｉを有する化合物を提供し、式中、Ｒ1は−ＣＨ3であり、Ｒ2は−ＣＨ3であり、Ｒ3は−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2であり、Ｒ4は−ＣＨ3であり、Ｒ5は−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−であり、Ｒ6は−ＣＨ2ＣＨ3であり、Ｒ8はＣＨ2であり、ｎ＝２、ｍ＝０、そしてｐ＝０である。
【００５９】
別の実施形態では、本発明は、式Ｉを有する化合物を提供し、式中、Ｒ1は−Ｒ13Ｒ14であり、Ｒ2は−ＣＨ3であり、Ｒ3は−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2であり、Ｒ4は−ＣＨ3であり、Ｒ5は−ＣＨ2−であり、Ｒ6は−ＣＨ2ＣＨ3であり、Ｒ8はＣＨ2であり、Ｒ11はＯであり、Ｒ13はＣＨ2Ｓであり、Ｒ14は−ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2であり、ｎ＝０、ｍ＝０、そしてｐ＝１であり、そして式中、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、及びＲ9とＲ10とが付着するＮは一体になって、
【化４２】
2015519368.tif 000043
を形成し、式中、「*」は、Ｒ5への付着点を表す。
【００６０】
別の実施形態では、本発明は、式Ｉを有する化合物を提供し、式中、Ｒ1は−ＣＨ3であり、Ｒ2は−ＣＨ3であり、Ｒ3は−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2であり、Ｒ4は−ＣＨ3であり、Ｒ5は−ＣＨ2−であり、Ｒ6は−ＣＨ（ＣＨ3）2であり、Ｒ8はＣＨ2であり、Ｒ11はＯであり、ｎ＝０、ｍ＝０、そしてｐ＝１であり、そして式中、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、及びＲ9とＲ10とが付着するＮは一体になって、
【化４３】
2015519368.tif 000044
を形成し、式中、「*」は、Ｒ5への付着点を表す。
【００６１】
別の実施形態では、本発明は、式Ｉを有する化合物を提供し、式中、Ｒ1は−ＯＣＨ3であり、Ｒ2は−ＣＨ3であり、Ｒ3は−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2であり、Ｒ4は−ＣＨ3であり、Ｒ5は−ＣＨ2−であり、Ｒ6は−ＣＨ2ＣＨ3であり、Ｒ8はＣＨ2であり、Ｒ11はＯであり、ｎ＝０、ｍ＝０、そしてｐ＝１であり、そして式中、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、及びＲ9とＲ10とが付着するＮは一体になって、
【化４４】
2015519368.tif 000045
を形成し、式中、「*」は、Ｒ5への付着点を表す。
【００６２】
別の実施形態では、本発明は、式Ｉを有する化合物を提供し、式中、Ｒ1は−ＣＨ3であり、Ｒ2は−ＣＨ3であり、Ｒ3は−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2であり、Ｒ4は−ＣＨ3であり、Ｒ5は−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−であり、Ｒ6は−ＣＨ（ＣＨ3）2であり、Ｒ8はＣＨ2であり、Ｒ11はＯであり、ｎ＝３、ｍ＝０、そしてｐ＝１であり、そして式中、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、及びＲ9とＲ10とが付着するＮは一体になって、
【化４５】
2015519368.tif 000046
を形成し、式中、「*」は、Ｒ5への付着点を表す。
【００６３】
別の実施形態では、本発明は、式Ｉを有する化合物を提供し、式中、Ｒ1は−Ｈであり、Ｒ2は−ＣＨ3であり、Ｒ3は−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2であり、Ｒ4は−ＣＨ3であり、Ｒ5は−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−であり、Ｒ6は−ＣＨ（ＣＨ3）2であり、Ｒ8はＣＨ2であり、Ｒ11はＯであり、ｎ＝３、ｍ＝０、そしてｐ＝１であり、そして式中、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、及びＲ9とＲ10とが付着するＮは一体になって、
【化４６】
2015519368.tif 000047
を形成し、式中、「*」は、Ｒ5への付着点を表す。
【００６４】
別の実施形態では、本発明は、式Ｉを有する化合物を提供し、式中、Ｒ1は−ＣＨ3であり、Ｒ2は−ＣＨ3であり、Ｒ3は−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2であり、Ｒ4は−ＣＨ3であり、Ｒ5は−ＣＨ2−であり、Ｒ6は−ＣＨ2ＣＨ3であり、Ｒ8はＣＨ2であり、Ｒ11はＯであり、ｎ＝０、ｍ＝０、そしてｐ＝１であり、そして式中、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、及びＲ9とＲ10とが付着するＮは一体になって、
【化４７】
2015519368.tif 000048
を形成し、式中、「*」は、Ｒ5への付着点を表す。
【００６５】
別の実施形態では、本発明は、式Ｉを有する化合物を提供し、式中、Ｒ1は−ＣＨ3であり、Ｒ2は−ＣＨ3であり、Ｒ3は−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2であり、Ｒ4は−ＣＨ3であり、Ｒ5は−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−であり、Ｒ6は−ＣＨ2ＣＨ3であり、Ｒ8はＣＨ2であり、Ｒ11はＯであり、ｎ＝３、ｍ＝０、そしてｐ＝１であり、そして式中、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、及びＲ9とＲ10とが付着するＮは一体になって、
【化４８】
2015519368.tif 000049
を形成し、式中、「*」は、Ｒ5への付着点を表す。
【００６６】
いくつかの実施形態では、Ｒ2は−ＣＨ3であり、Ｒ3は−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2であり、Ｒ4は−ＣＨ3であり、そしてＲ6は−ＣＨ2ＣＨ3である。
【００６７】
いくつかの実施形態では、Ｒ5は−Ｒ8（ＣＨ2）n（Ｃ＝Ｏ）m-であり、これは（Ｃ＝Ｏ）ｍを通じて、Ｒ9及びＲ10基を担う窒素に結合し、Ｒ8はＣＨ2であり、ｎ＝０、１、２、又は３、そしてｍ＝０である。よって、いくつかの実施形態では、Ｒ5は−ＣＨ2、−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−、又は−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−である。いくつかの実施形態では、Ｒ8はＣＨ2であり、ｎ＝１、及びｍ＝１である。従って、いくつかの実施形態ではＲ5は、例えば−ＣＨ2ＣＨ2（Ｃ＝Ｏ）−である。いくつかの実施形態では、Ｒ8はＣＨ2Ｏであり、ｎ＝２、そしてｍ＝０である。従って、いくつかの実施形態では、Ｒ5は、例えば−ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2−である。
【００６８】
Ｒ11の非限定例には、Ｏ、ＮＣＨ3、ＮＨ、ＳＯ2、Ｓ、ＣＨ2、ＣＦ2、及びＣＨ（ＯＣＨ3）が挙げられる。
【００６９】
Ｃ1-6アルキル−複素環の非限定例には、−ＣＨ2ピリド−２−イル、−ＣＨ2ピリド−３−イル、−ＣＨ2ピリミジン−２−イル、−ＣＨ2ピラジン−２−イル、−ＣＨ2−３−Ｍｅ−イミダゾール−４−イル、−ＣＨ2−２−Ｍｅ−ピラゾール−３−イル、−ＣＨ2ピリド−４−イル、−ＣＨ2−１−Ｍｅ−ピラゾール−４−イル、及び−ＣＨ2−１−Ｍｅ−３−ＣＦ3−ピラゾール−５−イルが挙げられる。
【００７０】
シアノアルキルの非限定例には、−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）ＣＮが挙げられる。
【００７１】
いくつかの実施形態では、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、及びＲ9及とＲ10とが付着するＮは一体になって、複素環を形成する。いくつかの実施形態では、複素環は、非芳香族の複素環である。他の実施形態では、複素環は、芳香族の複素環である。
【００７２】
式Ｉを有する化合物の非限定例には、ｍ＝０であってＲ1がＨでないもの、及び／又はｐ＝１であって、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、及びＲ9とＲ10とが付着するＮが共に、複素環を形成しているものが挙げられる。式Ｉを有する化合物のその他の非限定例には、Ｒ1が−ＣＨ3、−ＳＣＨ3、−ＯＣＨ3、又は−ＣＨ2ＯＨであり；Ｒ8がＣＨ2であり；ｎ＝０、１、２、３、又は４であり；ｍ＝０であり；ｐ＝１であり、そしてＲ9、Ｒ10、Ｒ11、及びＲ9とＲ10とが付着するＮが共に、複素環を形成しているものが挙げられる。化合物のさらなる例には、ｎ＝０、１、２、３、又は４、ｍ＝０、ｐ＝０又は１であり、そしてＲ1が−Ｃ1-6アルキル、−ＯＣ1-6アルキル、又は−ＳＣ1-6アルキルであるものが挙げられる。
【００７３】
いくつかの実施形態では、Ｒ9及びＲ10の複素環、又はＲ9、Ｒ10、及びＲ9とＲ10がが付着するＮから形成された複素環は、ピペリジル、ピロリジニル、ピぺラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ラクタム、ラクトン、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピリドン（Ｎ−置換されたピリドンを含む）、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、オキシンドリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンジミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリル、
【化４９】
2015519368.tif 000050
そして、
【化５０】
2015519368.tif 000051
からなる群から独立に選択され、式中、「*」は、Ｒ5への付着点を示す。
【００７４】
Ｒ9、Ｒ10、Ｒ1１、及びＲ9とＲ10とが付着するＮにより共に形成される複素環は、アルキル、ハロゲン、又はハロアルキルで随意に置換されてもよい。ハロアルキルの一例は、−ＣＦ3である。いくつかの実施形態では、複素環上の一つ又は複数の水素原子は、フッ素（Ｆ）で置き換えられている。特定の実施形態では、フッ素化された複素環は、飽和した非芳香族複素環である。さらに特定の実施形態では、フッ素化された複素環は、
【化５１】
2015519368.tif 000052
であり、式中、「*」は、Ｒ5への付着点を示す。
【００７５】
いくつかの実施形態では、式Ｉを有する化合物は、表１〜２７中に列挙されるもののいずれかである。従って、本発明の化合物の非限定例は、表１〜２７中に列挙される化合物のいずれかを含む。本発明はまた、式Ｉを有する治療有効量の化合物、及び薬剤的に許容できる賦形剤を含む、又はそれらからなる薬剤組成物を提供する。
【００７６】
例えば、一実施形態は、式Ｉを有する化合物であって、式中、Ｒ1＝−ＣＨ3、Ｒ2＝−ＣＨ3、Ｒ3＝−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2、Ｒ4＝−ＣＨ3、Ｒ6＝−ＣＨ2ＣＨ3、Ｒ8＝ＣＨ2であり、Ｒ11はＯであり、ｎ＝０、ｍ＝０、ｐ＝１であり、そしてＲ9、Ｒ10、Ｒ11、及びＲ9とＲ10とが付着するＮは一体になって：
【化５２】
2015519368.tif 000053
を形成し、式中、「*」は、Ｒ5への付着点を示す（化合物Ｆ）。
【００７７】
別の実施形態は、式Ｉを有する化合物であって、式中、Ｒ1＝−ＣＨ3、Ｒ2＝−ＣＨ3、Ｒ3＝−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2、Ｒ4＝−ＣＨ3、Ｒ6＝−ＣＨ2ＣＨ3、Ｒ8＝ＣＨ2、Ｒ9＝−Ｈであり、
Ｒ10は
【化５３】
2015519368.tif 000054
であり、ｎ＝１、ｍ＝１、そしてｐ＝０である（化合物Ｗ）。
【００７８】
別の実施形態は、式Ｉを有する化合物であって、式中、Ｒ1＝−ＣＨ3、Ｒ2＝−ＣＨ3、Ｒ3＝−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2、Ｒ4＝−ＣＨ3、Ｒ6＝−ＣＨ2ＣＨ3、Ｒ8＝ＣＨ2、ｎ＝１、ｍ＝１、ｐ＝１、ｑ＝２であり、Ｒ11はＳ（Ｏ）qであり、そしてＲ9、Ｒ10、Ｒ11、及びＲ9とＲ10とが付着するＮは一体になって：
【化５４】
2015519368.tif 000055
を形成し、式中、「*」は、Ｒ5への付着点を示す（化合物Ｚ）。
【００７９】
別の実施形態は、式Ｉを有する化合物であって、式中、Ｒ1＝−ＣＨ3、Ｒ2＝−ＣＨ3、Ｒ3＝−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2、Ｒ4＝−ＣＨ3、Ｒ6＝−ＣＨ2ＣＨ3、Ｒ8＝ＣＨ2、ｎ＝１、ｍ＝１、ｐ＝１であり、そしてＲ9、Ｒ10、Ｒ11、及びＲ9とＲ10とが付着するＮは一体になって：
【化５５】
2015519368.tif 000056
を形成し、式中、「*」は、Ｒ5への付着点を示す（化合物ＺＺ）。
【００８０】
別の実施形態は、式Ｉを有する化合物であって、式中、Ｒ1＝−ＣＨ3、Ｒ2＝−ＣＨ3、Ｒ3＝−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2、Ｒ4＝−ＣＨ3、Ｒ6＝−ＣＨ2ＣＨ3、Ｒ8＝ＣＨ2、ｎ＝０、ｍ＝０、ｐ＝１であり、そしてＲ9、Ｒ10、Ｒ11、及びＲ9とＲ10とが付着するＮは一体になって：
【化５６】
2015519368.tif 000057
を形成し、式中、「*」は、Ｒ5への付着点を示す（化合物Ｏ）。
【００８１】
別の実施形態は、式Ｉを有する化合物であって、式中、Ｒ1＝−ＣＨ3、Ｒ2＝−ＣＨ3、Ｒ3＝−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2、Ｒ4＝−ＣＨ3、Ｒ6＝−ＣＨ2ＣＨ3、Ｒ8＝ＣＨ2、Ｒ11はＯであり、ｎ＝２、ｍ＝０、ｐ＝１であり、Ｒ1１はＯであり、そしてＲ9、Ｒ10、Ｒ11、及びＲ9とＲ10とが付着するＮは一体になって：
【化５７】
2015519368.tif 000058
を形成し、式中、「*」は、Ｒ5への付着点を示す（化合物ＫＧ）。
【００８２】
別の実施形態は、式Ｉを有する化合物であって、式中、Ｒ1＝−ＣＨ3、Ｒ2＝−ＣＨ3、Ｒ3＝−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2、Ｒ4＝−ＣＨ3、Ｒ6＝−ＣＨ2ＣＨ3、Ｒ8＝ＣＨ2、ｎ＝０、ｍ＝０、ｐ＝１であり、Ｒ11はＯであり；そしてＲ9、Ｒ10、Ｒ11、及びＲ9とＲ10とが付着するＮは一体になって：
【化５８】
2015519368.tif 000059
を形成し、式中、「*」は、Ｒ5への付着点を示す（化合物ＥＫ）。
【００８３】
別の実施形態は、式Ｉを有する化合物であって、式中、Ｒ1＝−ＣＨ3、Ｒ2＝−ＣＨ3、Ｒ3＝−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2、Ｒ4＝−ＣＨ3、Ｒ6＝−ＣＨ2ＣＨ3、Ｒ8＝ＣＨ2、ｎ＝０、ｍ＝０、ｐ＝１であり、Ｒ11はＣＦ2であり、そしてＲ9、Ｒ10、Ｒ11、及びＲ9とＲ10とが付着するＮは一体になって：
【化５９】
2015519368.tif 000060
を形成し、式中、「*」は、Ｒ5への付着点を示す（化合物ＥＬ）。
【００８４】
別の実施形態は、式Ｉを有する化合物であり、式中、Ｒ1＝−ＣＨ3、Ｒ2＝−ＣＨ3、Ｒ3＝−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2、Ｒ4＝−ＣＨ3、Ｒ6＝−ＣＨ2ＣＨ3、Ｒ8＝ＣＨ2、ｎ＝０、ｍ＝０、ｐ＝１であり、Ｒ11はＣＦ2であり、そしてＲ9、Ｒ10、Ｒ11、及びＲ9とＲ10とが付着するＮは一体になって：
【化６０】
2015519368.tif 000061
を形成し、式中、「*」は、Ｒ5への付着点を示す（化合物ＥＭ）。
【００８５】
別の実施形態は、式Ｉを有する化合物であり、式中、Ｒ1＝−ＣＨ3、Ｒ2＝−ＣＨ3、Ｒ3＝−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2、Ｒ4＝−ＣＨ3、Ｒ6＝−ＣＨ2ＣＨ3、Ｒ8＝ＣＨ2、ｎ＝０、ｍ＝０、ｐ＝１であり、Ｒ11はＣＦ2であり、そしてＲ9、Ｒ10、Ｒ11、及びＲ9とＲ10とが付着するＮは一体になって：
【化６１】
2015519368.tif 000062
を形成し、式中、「*」は、Ｒ5への付着点を示す（化合物ＥＮ）。
【００８６】
別の実施形態は、式Ｉを有する化合物であり、式中、Ｒ1＝−ＣＨ3、Ｒ2＝−ＣＨ3、Ｒ3＝−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2、Ｒ4＝−ＣＨ3、Ｒ6＝−ＣＨ2ＣＨ3、Ｒ8＝ＣＨ2、ｎ＝０、ｍ＝０、ｐ＝０、Ｒ9＝−ＣＨ2ＣＨ2ＣＦ3、そしてＲ10＝−ＣＨ2ＣＨ2ＣＦ3である（化合物ＥＱ）。
【００８７】
本発明の化合物には、限定されないが、以下の：
［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（ヒドロキシ）−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−（モルホリン−４イル）ヘキサン酸］1［（Ｒ）−Ｍｅ−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ  （化合物Ｆ）；
［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−（４−メチルピペラジノ）−ヘキサン酸］1［（Ｒ）−Ｍｅ−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ  （化合物Ｌ）；
［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−Ｎ−ジエチルアミノ−ヘキサン酸］1［（Ｒ）−Ｍｅ−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ  （化合物Ｍ）；
［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−（Ｎ−３−ピペラジノン）−ヘキサン酸］1［（Ｒ）−Ｍｅ−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ  （化合物Ｎ）；
［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−（２−｛１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−エチルアミノ）−ヘキサン酸］1［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ  （化合物ＡＫ）；
［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−（２−メトキシエチルアミノ）−ヘキサン酸］1［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ  （化合物ＡＦ）；
［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−（２−メトキシエチル）メチルアミノ）−ヘキサン酸］1［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ  （化合物ＡＧ）；
［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−（Ｎ−（３ａＲ*，６ａＳ*）−２−メチルオクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロロ）−ヘキサン酸］1［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ  （化合物Ｏ）；
［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−（１，４−ジオキサン−２−イルメチル）メチルアミノ−ヘキサン酸］1［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ  （化合物ＡＪ）；
［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−（チオモルホリノ）−ヘキサン酸］1［（Ｒ）−Ｍｅ−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ  （化合物Ｊ）；
［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−（１，１−ジオキソ−チオモルホリノ）−ヘキサン酸］1［（Ｒ）−Ｍｅ−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ  （化合物Ｐ）；
［［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−Ｎ−ホモモルホリノ−ヘキサン酸］1［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ  （化合物Ｘ）；
［（６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−７−ヒドロキシ−６−メチル−８−（メチルアミノ）−１−Ｎ−モルホリノ−ノナン酸］1［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ  （化合物Ｇ）；
［（６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−７−ヒドロキシ−６−メチル−８−（メチルアミノ）−１−Ｎ−ジエチルアミノ−ノナン酸］1［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ  （化合物ＡＨ）；
［（６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−７−ヒドロキシ−６−メチル−８−（メチルアミノ）−１−Ｎ−（２−メトキシ）エチルアミノ−ノナン酸］1［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ  （化合物ＡＩ）；
［（５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ）−６−ヒドロキシ−５−メチル−７−（メチルアミノ）−１−Ｎ−モルホリノ−１−オキソ−オクタン酸］1［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ  （化合物Ｈ）；
［（５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ）−６−ヒドロキシ−５−メチル−７−（メチルアミノ）−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１−オキソ−オクタン酸］1［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ  （化合物Ｔ）；
［（５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ）−６−ヒドロキシ−５−メチル−７−（メチルアミノ）−１−ジエチルアミノ−１−オキソ−オクタン酸］1［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ  （化合物Ｕ）；
［（５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ）−６−ヒドロキシ−５−メチル−７−（メチルアミノ）−１−（２−｛スルホン酸ジメチルアミド｝−エチルアミノ）−１−オキソ−オクタン酸］1［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ（化合物Ｗ）；
［（５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ）−６−ヒドロキシ−５−メチル−７−（メチルアミノ）−１−（２−｛１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−エチルアミノ）−１−オキソ−オクタン酸］1［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ（化合物Ｙ）；
［（５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ）−６−ヒドロキシ−５−メチル−７−（メチルアミノ）−１−（｛１，１−ジオキソ｝チオモルホリン−４−イル）−１−オキソ−オクタン酸］1［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ  （化合物Ｚ）；
［（５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ）−６−ヒドロキシ−５−メチル−７−（メチルアミノ）−１−（Ｎ−（３ａＲ*，６ａＳ*）−２−メチルオクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロロ）−１−オキソ−オクタン酸］１［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］３シクロスポリンＡ  （化合物ＺＺ）；
［（５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ）−６−ヒドロキシ−５−メチル−７−（メチルアミノ）−１−（２−メトキシエチルアミノ）−１−オキソ−オクタン酸］１［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］３シクロスポリンＡ  （化合物ＺＹ）；
［（５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ）−６−ヒドロキシ−５−メチル−７−（メチルアミノ）−１−（１，４−ジオキサン−２−イルメチル）アミノ）−１−オキソ−オクタン酸］１［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］３シクロスポリンＡ  （化合物ＺＸ）；
［（５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ）−６−ヒドロキシ−５−メチル−７−（メチルアミノ）−１−ピぺリジノ−１−オキソ−オクタン酸］1［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ  （化合物Ｑ）；
［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エトキシ−ヘキサン酸］1［（Ｓ）−チオ−イソプロピル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ  （化合物ＡＬ）；
［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−Ｎ−モルホリノ−ヘキサン酸］1［（Ｒ）−エチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ  （化合物ＡＢ）；
［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−Ｎ−モルホリノ−ヘキサン酸］1［（Ｓ）−チオメチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ  （化合物Ｋ）；
［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−Ｎ−モルホリノ−ヘキサン酸］1［（Ｓ）−チオ−イソプロピル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ  （化合物Ｉ）；
［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−Ｎ−モルホリノ−ヘキサン酸］1［（Ｓ）−メトキシ−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ  （化合物Ｂ）；
［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−Ｎ−モルホリノ−ヘキサン酸］1［（Ｒ）−メトキシメチレン−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ  （化合物Ｄ）；
［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−Ｎ−モルホリノ−ヘキサン酸］1［（Ｒ）−ヒドロキシメチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ  （化合物Ｖ）；
［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−Ｎ−モルホリノ−ヘキサン酸］1［（Ｒ）−２ジエチルアミノエチルオキシメチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ  （化合物Ｓ）；
［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−Ｎ−ホモモルホリノ−ヘキサン酸］1［（Ｒ）−２ジエチルアミノエチルオキシメチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ  （化合物ＡＤ）；
［（５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ）−１−（ジメチルアミノ）−６−ヒドロキシ−５−メチル−７−（メチルアミノ）−オクタン酸］1［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ  （化合物ＫＦ）；
［（５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ）−６−ヒドロキシ−５−メチル−７−（メチルアミノ）−１−（Ｎ−モルホリノ）−オクタン酸］1［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ  （化合物ＫＧ）；
［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−Ｎ−モルホリノ−ヘキサン酸］1［（Ｓ）−２−ジエチルアミノエチルチオメチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ  （化合物ＡＣ）；
［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−（｛ピリジン−２−イルメチル｝−メチルアミノ）−ヘキサン酸］1［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ  （化合物ＤＡ）；
［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−（ビス｛ピリジン−２−イルメチル｝アミノ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−（メチルアミノ）−ヘキサン酸］1［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ  （化合物ＤＢ）；
［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−（メチル−フェニル−アミノ）−ヘキサン酸］1［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ  （化合物ＤＣ）；
［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−（メチル−ピリジン−２−イル−アミノ）−ヘキサン酸］1［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ  （化合物ＤＤ）；
［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−（２−スルファモイル−エチル）−メチル−アミノ）−ヘキサン酸］1［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ  （化合物ＤＥ）；
［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−（｛ピリジン−３−イルメチル｝−メチルアミノ）−ヘキサン酸］1［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ  （化合物ＤＦ）；
［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−（｛ピリミジン−２−イルメチル｝−メチルアミノ）−ヘキサン酸］1［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ  （化合物ＤＧ）；
［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−（｛ピラジン−２−イルメチル｝−メチルアミノ）−ヘキサン酸］1［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ  （化合物ＤＨ）；
［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−（｛３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル｝−メチルアミノ）−ヘキサン酸］1［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ  （化合物ＤＩ）；
［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−（｛２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル｝−メチルアミノ）−ヘキサン酸］1［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ  （化合物ＤＪ）；
［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−（｛２−シアノ−プロピル｝−メチル−アミノ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−（メチルアミノ）−ヘキサン酸］1［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ  （化合物ＤＫ）；
［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−（｛ピリジン−４−イルメチル｝−メチルアミノ）−ヘキサン酸］1［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ  （化合物ＤＬ）；
［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−（｛１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル｝−メチルアミノ）−ヘキサン酸］1［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ  （化合物ＤＭ）；
［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−（｛３，３，３−トリフルオロプロピル｝−メチル−アミノ）−ヘキサン酸］1［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ  （化合物ＤＮ）；
［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−（｛１−メチル−３−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−５−イルメチル｝−メチルアミノ）−ヘキサン酸］1［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ  （化合物ＤＯ）；
［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−（｛５−フルオロ−ピリジン−２−イルメチル｝−メチルアミノ）−ヘキサン酸］1［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ  （化合物ＤＰ）；
［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−（｛５−クロロ−ピリジン−２−イルメチル｝−メチルアミノ）−ヘキサン酸］1［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ  （化合物ＤＱ）；
［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−（｛３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチル｝−メチルアミノ）−ヘキサン酸］1［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ  （化合物ＤＲ）；
［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−モルホリン−４−イル）−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−（メチルアミノ）−ヘキサン酸］1［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ  （化合物ＤＳ）；
［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−メチルアミノ−（（Ｒ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−ヘキサン酸］1［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ  （化合物ＤＴ）；
［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−（５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル）−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−（メチルアミノ）−ヘキサン酸］1［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ  （化合物ＤＵ）；
［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−（８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−ヘキサン酸］1［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ  （化合物ＤＶ）；
［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−ヘキサン酸］1［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ  （化合物ＤＷ）；
［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−（メチルアミノ）−ヘキサン酸］1［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ  （化合物ＤＸ）；
［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−（１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−（メチルアミノ）−ヘキサン酸］1［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ  （化合物ＤＹ）；
［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−（２−フェニル−モルホリン−４−イル）−ヘキサン酸］1［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ  （化合物ＤＺ）；
［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−（ピぺリジン−１−イル）−ヘキサン酸］1［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ  （化合物ＥＡ）；
［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−（ピロリジン−１−イル）−ヘキサン酸］1［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ  （化合物ＥＦ）；
［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−（２−トリフルオロメチル−ピぺリジン−１−イル）−ヘキサン酸］1［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ  （化合物ＥＢ）；
［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−（３−トリフルオロメチル−モルホリン−４−イル）−ヘキサン酸］1［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ  （化合物ＥＣ）；
［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−（［１，２］オキサジナン−２−イル）−ヘキサン酸］1［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ  （化合物ＥＤ）；
［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−（２−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−ヘキサン酸］1［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ  （化合物ＥＥ）；
［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−（ピロリジン−１−イル）−ヘキサン酸］1［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ  （化合物ＥＦ）；
［［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−ヘキサン酸］1［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ  （化合物ＥＧ）；
［［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−（３−メトキシ−アゼチジン−１−イル）−３−メチル−５−（メチルアミノ）−ヘキサン酸］1［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ  （化合物ＥＨ）；
［（４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−ヒドロキシ−４−メチル−６−（メチルアミノ）−１−（モルホリン−４−イル）−ヘプタン酸］１シクロスポリンＡ  （化合物ＥＩ）；
［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−１−（モルホリン−４−イル）−ヘキサン酸］1［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］3［エチル−Ｖａｌ］4シクロスポリンＡ（化合物ＥＪ）；
［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−（２，２，６，６−テトラフルオロ−モルホリン−４−イル）−ヘキサン酸］1［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ  （化合物ＥＫ）；
［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−ヘキサン酸］1［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ  （化合物ＥＬ）；
［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−ヘキサン酸］1［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ  （化合物ＥＭ）；
［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−（４，４−ジフルオロ−ピぺリジン−１−イル）−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−ヘキサン酸］1［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ  （化合物ＥＮ）；
［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−（３，３，４，４−テトラフルオロ−ピロリジン−１−イル）−ヘキサン酸］1［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ  （化合物ＥＲ）；
３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−（２，２，６，６−テトラフルオロ−モルホリン−４−イル）−ヘキサン酸］1［（Ｒ）−ヒドロキシメチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ  （化合物ＥＯ）；
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−（メチルアミノ）−ヘキサン酸］1［（Ｒ）−ヒドロキシメチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ  （化合物ＥＰ）；及び
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−［ビス−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−アミノ］−［（４−ヒドロキシ−３−メチル−５−（メチルアミノ）−ヘキサン酸］1［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ  （化合物ＥＱ）が挙げられる。
【００８８】
別の実施形態では、式Ｉを有する化合物、及び薬剤的に許容できる賦形剤を含む、薬剤組成物が提供される。賦形剤は、眼科的に許容できる賦形剤であってもよい。
【００８９】
薬剤組成物は、液体、固体、又はエマルジョンの形態であってもよい。例えば、薬剤組成物は、水溶液の形態であってもよい。
【００９０】
式Ｉの化合物は、精製した形態であってもよい。一実施形態では、精製した形態は、中圧液体クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）から得られた形態である。
【００９１】
本発明は、式をＩ有するあらゆる化合物の薬剤的に許容できる塩を含む。
【００９２】
用語「薬剤的に許容できる塩」は、式Ｉの化合物の所望の生物活性を保持する塩又は複合体であって、それらを投与される患者、動物、又は細胞系に対して発揮される望ましくない毒物学的効果が、最低限又は存在しないものを指す。本発明の「薬剤的に許容できる塩」には、式Ｉの塩基性又は酸性の非毒性塩の治療上活性な形態が含まれる。
【００９３】
遊離した形態が塩基として現れる、式Ｉの化合物の酸付加塩の形態は、遊離塩基を、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸など；又は有機酸、例えば、酢酸、ヒドロキシ酢酸、プロパン酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、フマル酸、マレイン酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、安息香酸、タンニン酸、パモ酸、クエン酸、メチルスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、又はギ酸など、の適切な酸を用いて処理することによって得ることができる（Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，  Ｐ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ  Ｓｔａｈａｌ＆  Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．  Ｗｅｒｍｕｔｈ  （Ｅｄｓ），  Ｖｅｒｌａｇ  Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ  Ｃｈｅｍｉｃａ  Ａｃｔａ−  Ｚｕｒｉｃｈ，  ２００２，  ３２９−３４５）。
【００９４】
遊離した形態が酸として現れる、式Ｉの化合物の塩基付加塩の形態は、酸を、無機塩基、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化マグネシウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、アンモニアなど；又は有機塩基、例えば、Ｌ−アルギニン、エタノールアミン、ベタイン、ベンザチン、モルホリンなど、の適切な塩基を用いて処理することによって得ることができる。（Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，  Ｐ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ  Ｓｔａｈａｌ＆  Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．  Ｗｅｒｍｕｔｈ  （Ｅｄｓ），  Ｖｅｒｌａｇ  Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ  Ｃｈｅｍｉｃａ  Ａｃｔａ−  Ｚｕｒｉｃｈ，  ２００２，  ３２９−３４５）。
【００９５】
本発明はさらに、式Ｉの化合物、又は薬剤的に許容できるその塩を使用して、薬剤組成物を製造することに関する。
【００９６】
本発明はさらに、病状の治療を、それを必要とする患者において行う方法を包含し、その方法は、患者に、式Ｉの治療有効量の化合物、又は薬剤的に許容できるその塩を投与することを含む。この方法のいくつかの形態では、病状は、ドライアイ、ドライアイ病患、眼表面の炎症、眼瞼炎、マイボーム腺疾患、アレルギー性結膜炎、翼状片、移植片対宿主病の眼の症状、眼アレルギー、アトピー性角膜結膜炎、春季カタル、ブドウ膜炎、前部ブドウ膜炎、ベーチェット病、スティーブンス・ジョンソン症候群、瘢痕性類天疱瘡、ウイルス性感染によって引き起こされる慢性的な眼表面の炎症、単純疱疹角膜炎、アデノウイルス性角膜結膜炎、酒さ、又は結膜脂肪斑からなる群から選択される。
【００９７】
別の実施形態は、角膜移植拒絶反応の低減を、それを必要とする患者において行う方法であり、方法は、患者に、式Ｉの治療有効量の化合物、又は薬剤的に許容できるその塩を投与することを含む。
【００９８】
別の実施形態は、眼の手術によって引き起こされる眼の炎症を低減する方法であり、方法は、眼の手術を受けた患者の眼に、式Ｉの治療有効量の化合物、又は薬剤的に許容できるその塩を投与することを含む。
【００９９】
別の実施形態は、ドライアイの治療を、それを必要とする患者に行う方法であり、方法は、患者の眼に、式Ｉの治療有効量の化合物、又は薬剤的に許容できるその塩を投与することを含む。
【０１００】
別の実施形態は、涙液産生を、乾性角結膜炎に関連する眼の炎症に起因して涙液産生が抑制されている、又は抑制されていると推定される患者において増加させる方法であり、方法は、患者の眼に、式Ｉの治療有効量の化合物、又は薬剤的に許容できるその塩を投与することを含む。
【０１０１】
別の実施形態は、患者における眼の病変を抑制する又は阻止する方法であり、方法は、式Ｉの治療有効量の化合物を患者に投与することを含む。この方法のいくつかの形態では、眼の病変は、ドライアイ、眼表面の炎症、眼瞼炎、マイボーム腺疾患、アレルギー性結膜炎、翼状片、移植片対宿主病の眼の症状、眼アレルギー、アトピー性角膜結膜炎、春季カタル、ブドウ膜炎、前部ブドウ膜炎、瘢痕性類天疱瘡、ウイルス性感染によって引き起こされる慢性的な眼表面の炎症、単純疱疹角膜炎、アデノウイルス性角膜結膜炎、酒さ、及び結膜脂肪斑からなる群から選択される。
【０１０２】
式Ｉの化合物は、薬剤組成物の形態で、局所的に、経口的に、全身的に、又はその他の好適な経路により投与されてもよい。
【０１０３】
式Ｉを有する多くの化合物は、シクロフィリンＡ（ＣｙＰ−Ａ）の強力な阻害剤であり、そしてカルシニューリン・ホスファターゼ・アッセイ（ＩＣ５０＞１０μＭ）、及び混合リンパ球反応（ＭＬＲ）アッセイ（シクロスポリンＡよりも５０倍超、弱い活性）により測定されるとおり、非免疫抑制的である。しかしながら、式Ｉの化合物の部分集合は、カルシニューリン・ホスファターゼ・アッセイ（ＩＣ５０＜４μＭ）、及びＭＬＲアッセイ（シクロスポリンＡよりも２５倍未満、弱い活性）により測定されるとおり、免疫抑制的な活性を示すことが発見された。
【０１０４】
本発明は、制限はされないが、以下の実施形態１〜２０を含む：
１．  式Ｉ
【化６２】
2015519368.tif 000063
式Ｉ
を有する化合物、又は薬剤的に許容できるその塩であって、式中：
Ｒ1は、−Ｈ、−Ｃ1-6アルキル、−ＯＣ1-6アルキル、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2ＯＣＨ3、−ＳＣ1-6アルキル、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3、−ＳＣＨ（ＣＨ3）2、−ＣＨ2ＯＨ、−ＳＣＨ3、−ＯＣＨ3、−Ｒ13Ｒ14、
【化６３】
2015519368.tif 000064
Ｒ2は、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3、又は−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3であり；
Ｒ3は、−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2、−ＣＨ（ＣＨ3）2、−ＣＨ2Ｃ（ＣＨ3）2（ＯＨ）、−ＣＨ（ＣＨ3）（ＣＨ2ＣＨ3）、又は−ＣＨ2ＣＨ（Ｒ7）（ＣＨ2ＣＨ3）であり；
Ｒ4は、−ＣＨ3、又は−ＣＨ2ＯＨであり；
Ｒ5は、−Ｒ8（ＣＨ2）n（Ｃ＝Ｏ）m-であり；
Ｒ6は、−ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ（ＣＨ3）（ＯＨ）、−ＣＨ（ＣＨ3）2、又は−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3であり；
Ｒ7は、ＯＣ1-5アルキルであり；
Ｒ8は、Ｏ、Ｓ、ＣＨ2Ｏ、ＣＨ2Ｓ、又はＣＨ2であり；
Ｒ9は、−Ｈ、−Ｃ1-5アルキル、
【化６４】
2015519368.tif 000065
【化６５】
2015519368.tif 000066
【化６６】
2015519368.tif 000067
【化６７】
2015519368.tif 000068
【化６８】
2015519368.tif 000069
【化６９】
2015519368.tif 000070
【化７０】
2015519368.tif 000071
Ｃ3-8シクロアルキル、複素環、アリール、若しくはシクロアルケニルであるか、又は、Ｒ11、Ｒ10、及びＲ9とＲ10とが付着するＮと一体になって、複素環を形成し；
Ｒ10は、−Ｈ、−Ｃ1-5アルキル、
【化７１】
2015519368.tif 000072
【化７２】
2015519368.tif 000073
【化７３】
2015519368.tif 000074
【化７４】
2015519368.tif 000075
【化７５】
2015519368.tif 000076
【化７６】
2015519368.tif 000077
【化７７】
2015519368.tif 000078
Ｃ3-8シクロアルキル、複素環、アリール、若しくはシクロアルケニルであるか、又は、Ｒ11、Ｒ9、及びＲ9とＲ10とが付着するＮと一体になって、複素環を形成し；
Ｒ11は、Ｏ、ＮＲ12、Ｓ（Ｏ）q、Ｃ1-5アルキレン、二価のＣ3-8シクロアルキル、二価の複素環、カルボニルであるか、又はＲ9、Ｒ10、及びＲ9とＲ10とが付着するＮと一体になって、複素環を形成し；
Ｒ12は、Ｈ、ＣＨ3、又はＣ1-5アルキルであり；
Ｒ13は、Ｏ、Ｓ、ＣＨ2Ｏ、ＣＨ2Ｓ、ＣＨ2ＳＯ、又はＣＨ2ＳＯ2であり；
Ｒ14は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-8シクロアルキル、ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2、ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ（ＣＨ2ＣＨ3）、複素環、又はアリールであり；
ｎ＝０、１、２、３、又は４であり；
ｍ＝０又は１であり；
ｐ＝０又は１であり；そして
ｑ＝０、１、又は２；
であり、式中、Ｒ14は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、エステル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、シクロアルキル、複素環、アリール、アミン、複素環、アミド、及びグアニジルからなる群から独立して選択される一つ又は複数の基と随意に置換され；
式中、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、及びＲ9とＲ10とが付着するＮを含む複素環は、単環式又は多環式であり；
式中、「−−−−−−」は、単結合又は存在せず；そして、
Ｒ8が、Ｏ、Ｓ、ＣＨ2Ｏ、又はＣＨ2Ｓである場合には、ｎは０又は１ではなく；
ｐ＝０である場合には、Ｒ11及び「−−−−−−」は存在せず；そして
Ｒ11及び「−−−−−−」が存在しない場合には、Ｒ9はＲ10に直接には結合しない、化合物、又は薬剤的に許容できるその塩。
２．  上の、実施形態１に記載の化合物であって、Ｒ1が水素（Ｈ）でない化合物。
３．  実施形態１に記載の化合物であって、Ｒ1がＨである場合に、ｍ＝０である化合物。
４．  実施形態１に記載の化合物であって、Ｒ1がＨである場合に、ｍ＝０であり、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、及びＲ9とＲ10とが付着するＮは一体になって、複素環を形成する化合物。
５．  実施形態１に記載の化合物であって、Ｒ2が−ＣＨ3又は−ＣＨ2ＣＨ3であり；Ｒ3が−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2、−ＣＨ（ＣＨ3）2、又は−ＣＨ2Ｃ（ＣＨ3）2（ＯＨ）であり；Ｒ4が−ＣＨ3であり；Ｒ6が−ＣＨ2ＣＨ3であり；そしてＲ8がＣＨ2である化合物。
６．  実施形態１に記載の化合物であって、Ｒ2が−ＣＨ3であり；Ｒ3が−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2であり；Ｒ4が−ＣＨ3であり；Ｒ6が−ＣＨ2ＣＨ3であり；そしてＲ8がＣＨ2である化合物。
７．  実施形態１に記載の化合物であって、Ｒ1が−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3、又は−ＳＣＨ3であり；Ｒ2が−ＣＨ3であり；Ｒ3が−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2であり；Ｒ4が−ＣＨ3であり；Ｒ6が−ＣＨ2ＣＨ3であり；そしてＲ8がＣＨ2である化合物。
８．  実施形態１の化合物であって、表１〜２０に列挙されるもののいずれかである化合物。
９．  実施形態１〜８のいずれかに記載の治療有効量の化合物、又は薬剤的に許容できるその塩を活性成分として、及び薬剤的に許容できる賦形剤を含む薬剤組成物。
１０．  化合物が、約０．０１％（ｗ／ｖ）〜約１％（ｗ／ｖ）の量で組成物中に存在する、実施形態９に記載の薬剤組成物。
１１．  組成物が、水溶液の形態である、実施形態１０に記載の薬剤組成物。
１２．  哺乳動物の眼へ投与することが許容される組成物である、実施形態１１に記載の薬剤組成物
１３．  病状の治療を、それを必要とする患者において行う方法であって、実施形態１〜８のいずれかに記載の治療有効量の化合物、又は薬剤的に許容できるその塩を、患者に投与することを含む方法。
１４．  患者がヒト患者である、実施形態１３に記載の方法。
１５．  病状が、ドライアイ、ドライアイ病患、眼表面の炎症、眼瞼炎、マイボーム腺疾患、アレルギー性結膜炎、翼状片、移植片対宿主病の眼の症状、眼アレルギー、アトピー性角膜結膜炎、春季カタル、ブドウ膜炎、前部ブドウ膜炎、ベーチェット病、スティーブンス・ジョンソン症候群、瘢痕性類天疱瘡、ウイルス性感染によって引き起こされる慢性的な眼表面の炎症、単純疱疹角膜炎、アデノウイルス性角膜結膜炎、酒さ、及び結膜脂肪斑である、実施形態１３に記載の方法。
１６．  角膜移植拒絶反応の低減を、それを必要とする患者において行う方法であって、実施形態１〜８のいずれかに記載の治療有効量の化合物、又は薬剤的に許容できるその塩を患者に投与することを含む方法。
１７．  眼の手術によって引き起こされる眼の炎症を低減する方法であって、眼の手術を受けた患者の眼に、実施形態１〜８のいずれかに記載の治療有効量の化合物、又は薬剤的に許容できるその塩を投与することを含む方法。
１８．  ドライアイの治療を、それを必要とする患者に行う方法であって、患者の眼に、実施形態１〜８のいずれかに記載の治療有効量の化合物、又は薬剤的に許容できるその塩を投与することを含む方法。
１９．  涙液産生を、乾性角結膜炎に関連する眼の炎症に起因して涙液産生が抑制されている、又は抑制されていると推定される患者において増加させる方法であって、患者の眼に、実施形態１〜８のいずれかに記載の治療有効量の化合物、又は薬剤的に許容できるその塩を投与することを含む方法。
２０．  化合物を患者に、局所的に、経口的に、又は全身的に投与する、実施形態１３に記載のいずれかの方法。
本発明はさらに、式：
【化７８】
2015519368.tif 000079
を有する化合物を作製する方法を含み、方法は、
ａ）１０％のパラジウム炭素を、エタノール中、
【化７９】
2015519368.tif 000080
を含む溶液に加え、式中、Ｐが保護基であること；
ｂ）水素雰囲気下で、溶液を攪拌すること；
ｃ）ステップｂから得られた混合物をフィルターに通してろ過し、ろ液を収集すること；
ｄ）ステップｃにおいて使用したフィルターを洗浄し、ろ液を、ステップｃから得られたろ液と共に収集すること；
ｅ）ステップｄから得られたろ液を蒸発させ、これにより、上に示す式を有する化合物を、主産物として得ること
を含む。
この作製方法のいくつかの形態では、Ｐは、
【化８０】
2015519368.tif 000081
であり、フィルターはセライトを含む。この方法のさらに別の形態では、ステップｃにおいて使用したフィルターの洗浄が、酢酸エチルを用いてフィルターを洗浄することを含む。
【０１０５】
定義
「治療を必要とする患者」、又は「それを必要とする患者」は、病状に罹患するヒト又はヒト以外の哺乳類を指し、文脈において特定されるとおりである。ヒト以外の哺乳類の非限定例には、ウマ、ブタ、サル、イヌ、ウサギ、モルモット、ラット、又はマウスが挙げられる。
【０１０６】
「治療有効量」は、対象が罹患する病状に関連する、付随する、又はその結果である、一つ又は複数の症状の重症度を低減させるのに充分な化合物の量を指す。
【０１０７】
「治療（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」及び「治療すること（ｔｏ  ｔｒｅａｔ）」は、病状に関連する、又は付随する少なくとも一つの症状を、緩和する、又は低減させることを指す。例えば、ドライアイの治療、及び、ドライアイを罹患する個体に生じる可能性がある眼表面の炎症の緩和は、視覚の改善、及び／又は腫脹、疼痛、発赤、乾燥、むずむず感、ざらざら感、異物感覚、刺すような痛、灼熱感、若しくはかゆみの低減として観察される、又は経験されることがある。眼表面又は眼表面付属器の炎症の治療は、眼の視覚機能及び光学的特性を改善させることがある。視覚機能の改善は、光学的特性の改善、涙液膜の、産生、分泌、質、及び／若しくは安定性の改善、ぼやけの低減、中心視野、及び／若しくは周辺視野の改善、視覚機能、視力、若しくは知覚の改善、並びに／又は瞬き頻度の低減が挙げられることもある。治療により陽性の影響を受ける症状は、具体的な状態に依存するであろう。
【０１０８】
用語「炎症」は、傷害又はその他の有害な侵襲に対する生物体の生物学的応答を指す。「眼表面での炎症」には、発赤、腫脹、熱、疼痛、及び／又は眼表面又は眼表面付属器における、腺又は組織の機能喪失を挙げることができる。その他の症状には、乾燥、灼熱感、かゆみ、又はむずむず感の感覚が挙げられる（そして患者がそれらを訴えるようになる）可能性がある。対象が、眼中に、ほこり、泥、砂、又は砂利が入っているような感覚を報告することがある。
【０１０９】
「病状」は、あらゆる体の部分、組織、臓器、又は系の正常な構造又は機能からの逸脱又は妨害を指し、その特徴は、特定可能な一群の兆候又は症状であって、それらの病因、病理、及び予後が既知又は未知の可能性があるものである。ヒト又はヒト以外の哺乳類の体の部分、組織、臓器、又は系の病状は、様々な原因、例えば、限定されはされないが、傷害、外科的外傷、感染、栄養失調、遺伝子欠陥、毒素又は放射線への曝露、及び環境ストレスの結果であることがある。病状には、例えば、眼表面の炎症、及びドライアイ等の眼の病変；及び皮膚の炎症等の皮膚の病変が挙げられる。
【０１１０】
「眼の病変」は、眼、又は眼の一つ若しくは複数の部分若しくは領域に、影響する又は関与する、疾患、不快感、又は病変である。
【０１１１】
「眼表面の病変」は、眼表面の一つ又は複数の、部分、領域、又は組織に、影響する又は関与する病状を指す。眼表面の病変は、眼表面組織の炎症である可能性があり、眼表面組織の、急性、慢性、及び外科的に誘発された炎症を含む。
【０１１２】
用語「眼表面」は、角膜、角膜上皮、結膜（眼瞼の、眼球の、及び円蓋の）、結膜血管、テノン嚢、強膜、及び縁を指す。
【０１１３】
用語「眼表面付属器」は、眼表面に近接した構造を指し、涙腺、眼瞼、睫毛、及び眉毛、眼窩壁、眼窩周囲筋又は外眼筋、及びマイボーム腺含む。
【０１１４】
「眼」は、見るための感覚器官であり、眼球、すなわち、受光し情報を中枢神経系に伝達する眼窩感覚器官である球体を含む。大まかに言って、眼は、眼球及び眼球を構成する組織と流体、眼窩周囲筋（例えば、斜筋及び直筋）、並びに眼球の内側又は近傍にある視神経の一部分を含む。
【０１１５】
「眼瞼」は、眼の前面を覆う構造であり、眼を保護し、瞳孔に入る光量を制限し、露出した角膜表面全体に涙液膜を分配する。
【０１１６】
用語「生体適合性」は、生体組織又は生体系に、有毒性、傷害性、又は生理的な反応性を持たないこと、及び又は生じる免疫反応が最小限又は存在しないことによって適合する、ということを意味する。
【０１１７】
用語「アルキル」は、本明細書で使用する場合、直線の又は分岐した部分又はそれらの組合せを有し、１〜６個の炭素原子を含有する、飽和した、一価又は二価の炭化水素部分を指す。アルキルの一つのメチレン（−ＣＨ2−）基は、酸素、硫黄、スルホキシド、窒素、カルボニル、カルボキシル、スルホニル、アミド、スルホンアミドにより、二価のＣ３−６シクロアルキルにより、二価の複素環により、又は二価のアリール基により置き換え可能である。アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシル、シクロアルキル、アミン基、複素環基、カルボン酸基、ホスホン酸基、スルホン酸基、リン酸基、ニトロ基、アミド基、又はスルホンアミド基により、独立して置換可能である。好適なアルキル基の非限定例には、メチル（−ＣＨ3）、エチル（−ＣＨ2ＣＨ3）、ｎ−プロピル（−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）、イソプロピル（−ＣＨ（ＣＨ3）2）、及びｔ−ブチル（−Ｃ（ＣＨ3）3）が挙げられる。
【０１１８】
「アルキレン」は、二価のアルキルである。アルキレンの非限定例には、メチレン、エチレン（−ＣＨ2ＣＨ2−）、及びｎ−プロピレン（−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−）が挙げられる。
【０１１９】
用語「シクロアルキル」は、本明細書で使用する場合、飽和環状炭化水素から誘導される、３〜８個の炭素原子の一価又は二価の基である。シクロアルキル基は、単環式又は多環式であってもよい。シクロアルキルは、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、−ＯＣ1-6アルキル基、−ＳＣ1-6アルキル基、−Ｃ1-6アルキル基、−Ｃ2-6アルケニル基、−Ｃ2-6アルキニル基、Ｃ3-8シクロアルキル基、カルボン酸基、エステル基、ケトン基、アルデヒド基、アミド基、アミン基、スルホンアミド基又はヒドロキシル基により、独立して置換可能である。
【０１２０】
用語「シクロアルケニル」は、本明細書で使用する場合、少なくとも一つの二重結合を有する飽和シクロアルキルから誘導される、３〜８個の炭素原子の一価又は二価の基を指す。シクロアルケニル基は、単環式又は多環式であってもよい。シクロアルケニル基は、ハロゲンニトロ基、シアノ基、−ＯＣ1-6アルキル基、−ＳＣ1-6アルキル基、−Ｃ1-6アルキル基、−Ｃ2-6アルケニル基、−Ｃ2-6アルキニル基、カルボン酸基、エステル基、ケトン基、アルデヒド基、アミド基、アミン基、スルホンアミド基、Ｃ3-8シクロアルキル基又はヒドロキシル基により、独立して置換可能である。
【０１２１】
用語「ハロゲン」は、本明細書で使用する場合、塩素、臭素、フッ素、ヨウ素の原子を指す。
【０１２２】
用語「ハロアルキル」は、アルキル上の一つ又は複数の水素原子がハロゲン原子で置き換えられているアルキルを指す。ハロアルキルの非限定例には、フルオロアルキル、例えば−ＣＦ3、及び−ＣＨ2ＣＨ2ＣＦ3が挙げられる。
【０１２３】
用語「複素環」は、本明細書で使用する場合、３〜１０員環であって、芳香族又は非芳香族、一価又は二価、飽和又は不飽和であってもよく、Ｏ又はＮ又はＳ又はそれらの少なくとも二つの組合せから選択される少なくとも一つのヘテロ原子を含有し、ヘテロ原子が炭素環式環構造に割って入るものを指す。複素環式環は、Ｃ＝Ｏが割って入っていても良く；Ｓ及びＮヘテロ原子は酸化されていてもよい。複素環は、単環式又は多環式であってもよい。例えば、複素環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｅ）は、二環式であってもよい。二環式又は多環式の複素環における環は、縮合していても、縮合していなくともよい。複素環式環の部分は、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、−ＯＣ1-6アルキル基、−ＳＣ1-6アルキル基、−Ｃ1-6アルキル基、−Ｃ2-6アルケニル基、−Ｃ2-6アルキニル基、カルボン酸基、エステル基、ケトン基、アルデヒド基、アミド基、アミン基、スルホンアミド基、Ｃ3-8シクロアルキル基、又はヒドロキシル基により置換可能である。
【０１２４】
用語「アルケニル」は、本明細書で使用する場合２〜６個の炭素原子を有する一価又は二価の炭化水素ラジカルであって、飽和アルキルから誘導され、少なくとも一つの二重結合を有するものを指す。Ｃ2-6アルケニルは、Ｅ又はＺ配置が可能である。アルケニル基は、上に定義したＣ1-3アルキルにより、又はハロゲンにより置換可能である。
【０１２５】
用語「アルキニル」は、本明細書で使用する場合、一価又は二価の炭化水素ラジカルであって、２〜６個の炭素原子を有し、飽和アルキルから誘導され、少なくとも一つの三重結合を有するものを指す。アルキニル基は、上に定義したＣ1-3アルキルにより、又はハロゲンにより置換可能である。
【０１２６】
用語「アリール」は、本明細書で使用する場合、６〜１０個の炭素原子を含有する環からなる芳香族炭化水素から１個の水素を除去することにより誘導される有機部分であって、除去されるその水素は、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、−ＯＣ1-6アルキル基、−ＳＣ1-6アルキル基、−Ｃ1-6アルキル基、−Ｃ2-6アルケニル基、−Ｃ2-6アルキニル基、カルボン酸基、エステル基、ケトン基、アルデヒド基、アミド基、アミン基、スルホンアミド基、Ｃ3-8シクロアルキル基、又はヒドロキシル基により置換可能であるものを指す。アリールの非限定例はフェニルである。アリール上で好ましい置換部位は、メタ及びパラ位である。アリール上で最も好ましい置換部位は、パラ位である。
【０１２７】
用語「ケトン」は、本明細書で使用する場合、炭素原子に結合したカルボニル基、例えば−（ＣＯ）Ｒxを有する有機化合物を指し、式中、Ｒxは、本明細書に定義した、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環であってもよい。
【０１２８】
用語「アルデヒド」は、本明細書で使用する場合、式−Ｃ（Ｏ）Ｈの基を表す。
【０１２９】
用語「エステル」は、本明細書で使用する場合、式−Ｃ（Ｏ）ＯＲxの基を表し、式中、Ｒxは、本明細書に定義した、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環であってもよい。
【０１３０】
用語「ヒドロキシル」は、本明細書で使用する場合、式−ＯＨの基を表す。
【０１３１】
用語「カルボニル」は、本明細書で使用する場合、式−Ｃ（Ｏ）−の基を表し、これは、−（Ｃ＝Ｏ）−とも表され、そしてこれと等価である。
【０１３２】
用語「カルボキシル」は、本明細書で使用する場合、式−Ｃ（Ｏ）Ｏ−の基を表す。
【０１３３】
用語「スルホニル」は、本明細書で使用する場合、式−ＳＯ2−の基を表す。
【０１３４】
用語「スルフェート」は、本明細書で使用する場合、式−Ｏ−Ｓ（Ｏ）2−Ｏ−の基を表す。
【０１３５】
用語「カルボン酸」は、本明細書で使用する場合、式−Ｃ（Ｏ）ＯＨの基を表す。
【０１３６】
用語「ニトロ」は、本明細書で使用する場合、式−ＮＯ2の基を表す。
【０１３７】
用語「シアノ」は、本明細書で使用する場合、式−ＣＮの基を表す。
【０１３８】
用語「ホスホン酸」は、本明細書で使用する場合、式−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）2の基を表す。
【０１３９】
用語「リン酸」は、本明細書で使用する場合、式−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）2の基を表す。
【０１４０】
用語「アミド」は、本明細書で使用する場合、式−Ｃ（Ｏ）nＲxＲyの基を表し、式中、Ｒx及びＲyは同時に又は独立して、上に定義した、Ｈ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、又は複素環であってもよい。
【０１４１】
用語「アミン」は、本明細書で使用する場合、式−ＮＲxＲyの基を表し、式中、Ｒx及びＲyは同時に又は独立して、上に定義した、Ｈ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、又は複素環であってもよい。
【０１４２】
用語「スルホンアミド」は、本明細書で使用する場合、式−Ｓ（Ｏ）2ＮＲxＲyの基を表し、式中、Ｒx及びＲyは同時に又は独立して、上に定義した、Ｈ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、又は複素環であってもよい。
【０１４３】
用語「スルホキシド」は、本明細書で使用する場合、式−Ｓ（Ｏ）−の基を表す。
【０１４４】
用語「スルホン酸」は、本明細書で使用する場合、式−Ｓ（Ｏ）2ＯＨの基を表す。
【０１４５】
式「Ｈ」は、本明細書で使用する場合、水素原子を表す。
【０１４６】
式「Ｏ」は、本明細書で使用する場合、酸素原子を表す。
【０１４７】
式「Ｎ」は、本明細書で使用する場合、窒素原子を表す。
【０１４８】
式「Ｓ」は、本明細書で使用する場合、硫黄原子を表す。
【０１４９】
用語「ピペラジノニル」は、本明細書で使用する場合、式
【化８１】
2015519368.tif 000082
の基を表す。
【０１５０】
用語「モルホリニル」は、本明細書で使用する場合、式
【化８２】
2015519368.tif 000083
の基を表す。
【０１５１】
用語「Ｎ−メチルピぺラジニル」は、本明細書で使用する場合、式
【化８３】
2015519368.tif 000084
の基を表す。
【０１５２】
用語「グアニジル」は、本明細書で使用する場合、式
【化８４】
2015519368.tif 000085
の基を表す。
【０１５３】
用語「置換される」は、指定された原子上の一つ又は複数の水素が、指示された基からの選択によって置き換えられていることを意味するが、ただしその条件は、既存の環境下での、指定された原子の正常原子価が過剰でなく、置換の結果として安定な化合物が得られることである。
【０１５４】
用語「随意に置換された」は、特定の、基、ラジカル、又は部分との随意の置換を意味する。
【０１５５】
化合物について、用語「精製された」、「精製された形態で」、又は「単離され精製された形態で」は、合成工程（例えば、反応混合物から）、若しくは天然物、又はそれらの組合せから単離された後の前記化合物の物理的状態を指す。よって、化合物について、用語「精製された」、「精製された形態で」、又は「単離され精製された形態で」は、精製工程、又は本明細書に記載の若しくは当業者に周知の工程（例えば、クロマトグラフィー、再結晶等）から、本明細書に記載の又は当業者に周知の標準的分析技術により特性評価するのに充分な純度で得られた後の、前記化合物の物理的状態を指す。
【０１５６】
本明細書における、本文、スキーム、例、及び表における、不飽和原子価を有するヘテロ原子だけでなくあらゆる炭素は、価数を満足させるに足る充分な数の水素原子を有していると仮定されているということにも留意すべきである。そして、あらゆる一つ又は複数のこれらの水素原子は重水素であってもよい。
【０１５７】
化合物中の官能基が、「保護されている」と称されている場合には、これは、化合物が反応を被る際に、保護されている部位で望ましくない副反応が生じないように、基が修飾された形態であるということを意味する。好適な保護基は、当業者により、そして標準的な教科書、例えば、Ｔ．  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ  ｅｔ  ａｌ，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  （１９８１），  Ｗｉｌｅｙ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、等において理解されるであろう。
【発明を実施するための形態】
【０１５８】
発明の詳細な記載
治療用途
本発明は一つには、式Ｉを有する化合物を含む薬剤組成物を目的としている。
【０１５９】
式Ｉの化合物を含む薬剤組成物は、ドライアイ、ドライアイ病患（すなわち、乾性角結膜炎）、眼表面の炎症（すなわち眼表面の炎症）、眼瞼炎、マイボーム腺疾患、アレルギー性結膜炎、翼状片、移植片対宿主病の眼の症状、眼アレルギー、アトピー性角膜結膜炎、春季カタル、ブドウ膜炎、前部ブドウ膜炎、ベーチェット病、スティーブンス・ジョンソン症候群、瘢痕性類天疱瘡、ウイルス性感染によって引き起こされる慢性的な眼表面の炎症、単純疱疹角膜炎、アデノウイルス性角膜結膜炎、酒さ、及び結膜脂肪斑の治療、及び角膜移植拒絶反応のリスクの予防又は低減を、それを必要とする患者又は対象において行うのに有用であることもある。さらに、本発明の一実施形態は、本発明の薬剤組成物を、眼の手術（例えば屈折矯正手術）の前、その最中、又はその後に、患者に投与して、手術により生じる眼又は眼表面の炎症を低減させる及び／又は予防する方法である。
【０１６０】
本発明の薬剤組成物は、眼の前眼部の炎症を治療するのに有用であることもある。より具体的には、本発明の薬剤組成物眼表面又は眼表面付属器の炎症を治療するのに有用であることもある。
【０１６１】
加えて、式Ｉの化合物を含む薬剤組成物は、炎症性の皮膚病変に関連する一つ又は症状を低減するのに有用であることもある。治療の対象である炎症性の皮膚病変の一例は、乾癬である。さらに、式Ｉの化合物を含む薬剤組成物は、ウイルス性感染を治療するのに有用であることもある。ウイルス性感染の例には、Ｃ型肝炎への感染、及びＢ型肝炎への感染を挙げてもよい。
【０１６２】
従って、一実施形態は、一つ又は複数の又は症状に関連する炎症性の皮膚病変の低減を、それを必要とする患者において行う方法であって、式Ｉの化合物を含む薬剤組成物を患者に投与することを含む方法である。別の実施形態は、患者において炎症性の皮膚病変を低減又は予防する方法であって、患者に式Ｉの治療有効量の化合物を投与すること含む方法である。方法は、炎症性の皮膚病変の一つ又は複数の兆候又は症状を低減することもある。炎症性の皮膚病変の一例は、乾癬である。
【０１６３】
別の実施形態は、皮膚の炎症の治療を、それを必要とする患者に行う方法であって、患者に式Ｉの化合物を含む薬剤組成物を投与することを含む方法である。別の実施形態は、患者における皮膚の炎症を低減する方法であって、式Ｉの治療有効量の化合物を患者に投与することを含む方法である。
【０１６４】
別の実施形態は、ウイルス性感染の低減をそれを必要とする患者に行う方法であって、式Ｉの化合物を含む薬剤組成物を患者に投与することを含む方法である。別の実施形態は、患者における、ウイルス性感染の一つ又は複数の兆候又は症状を低減する、又はウイルス性感染の進行を予防する方法であって、患者に式Ｉの化合物を含む薬剤組成物を投与することを含む方法である。
【０１６５】
一実施形態は、ドライアイの治療を、それを必要とする患者に行う方法であって、式Ｉの化合物を含む薬剤組成物を患者の眼に投与することを含む方法である。
【０１６６】
別の実施形態は、涙液産生を、乾性角結膜炎に関連する眼の炎症に起因して涙液産生が抑制されている（又は抑制されていると推定される）患者において増加させる方法である。
【０１６７】
別の実施形態は、患者における眼表面の炎症を低減する方法であって、式Ｉを有する治療有効量の化合物を患者に投与することを含む。一方法では、眼表面の炎症は、乾性角結膜炎に関連する。方法のいくつかの形態では、式Ｉを有する化合物が、患者の眼に局所的に投与される。
【０１６８】
一実施形態は、患者における眼の病変を低減又は予防する方法であって、式Ｉの治療有効量の化合物を患者に投与することを含む方法である。方法は、眼の病変の一つ又は複数の兆候又は症状を低減する。
【０１６９】
「ドライアイ」は、本明細書で使用する場合、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ＤＲyｒｙ  Ｅｙｅ  Ｗｏｒｋｓｈｏｐ  （ＤＥＷＳ）（２００７）により、Ｌｅｍｐ  ｅｔ  ａｌ．  「Ｔｈｅ  Ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｄｒｙ  Ｅｙｅ  Ｄｉｓｅａｓｅ：  Ｒｅｐｏｒｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  Ｓｕｂｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｄｒｙ  Ｅｙｅ  Ｗｏｒｋｓｈｏｐ」  Ｏｃｕｌ．  Ｓｕｒｆ．  ５：７５−９２、において定義される「ドライアイ病患」を含む。国際ドライアイ・ワークショップ（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｄｒｙ  Ｅｙｅ  Ｗｏｒｋｓｈｏｐ）（ＤＥＷＳ）は、ドライアイ病患を、「涙液及び眼表面の多因子の疾患であって、眼表面への潜在的損傷を伴う不快感、視覚障害、及び涙液膜の不安定性の症状を生じ、涙液膜のモル浸透圧濃度の増加及び眼表面の炎症を伴うもの」と定義している。
【０１７０】
用語「ドライアイ病患」は、「ドライアイ症候群」及び「乾性角結膜炎」の同義語と見なされている。ドライアイ病患は、水分が欠乏する（シェーグレン及び非シェーグレン）及び蒸発する範疇のドライアイ病患を含む。ドライアイ病患を有する個体は、水分欠乏（例えば、不充分な涙液産生）及び涙液膜の過剰な蒸発の両方の症状を発現する。
【０１７１】
薬剤組成物は、患者に、局所的に、経口的に、又は全身的に（静脈内又は動脈内を含む）に投与することができる。投与は、眼、例えば眼の表面に行ってもよい。
【０１７２】
あらゆる所与の場合において投与されることになる化合物の実際の量は、医師により、関連する状況、例えば病変の重症度、患者の年齢及び体重、患者の全身的な物理的状態、病変の原因、及び投与経路を考慮して決定されることになる。
【０１７３】
従って、本発明は、上の眼の病変のいずれかの治療を、それを必要とする患者に、式Ｉの化合物を含む薬剤組成物を患者に投与することによって行う方法を含む。組成物は、眼の眼表面に、又は眼の眼領域に、直接的に投与することができる。眼への直接投与の様式には、局所的送達、及び眼内への注射を挙げることができる。
【０１７４】
本発明の薬剤組成物はまた、角膜又はその他の眼の表面に受けた手術に起因する障害性の角膜知覚過敏を修復するのに有用であることもある。障害性の角膜知覚過敏はまた、ＨＳＶ−１、ＨＳＶ−２、及びＶＺＶウイルス等によるウイルス性感染の後にも発生することがある。障害性の角膜知覚過敏を伴う患者は、涙液産生及び蒸発が正常である可能性があっても、眼が乾燥していている感覚をしばしは訴えることから、そのような患者における「乾燥」は実際には、角膜神経が手術により切断される、又はウイルス性感染の後に炎症を起こす場合に結果として生じる、角膜の神経障害の形態かもしれないことを示唆している。
【０１７５】
「眼表面の炎症」、又はより具体的には「ドライアイ」の治療を必要としている患者は、表面上のむずむずする疼痛、ひどい不快感、眼の乾燥、異物感、むずむず感、眼の不快感、眼の疼痛、灼熱感、かゆみ、視覚減退、視覚のぼやけ又はかすみ、明るい光からくる刺激又は疼痛、又は視力減退を訴えることがある。乾燥は、湿度が存在しないという感覚、異物感、及び／又は眼にほこり、砂、又は砂利が入っているような感覚として、経験される、又は報告されることがある。従って、ドライアイを伴う患者は、以下の症状の一つ又は複数を経験することがある：刺すような痛及び／又は灼熱感、乾燥、異物感（砂利又は砂が入ったような感覚）、かゆみ、光に対する過敏性、疼痛又は痛み、間欠的な視覚のぼやけ、疲れ眼又は眼精疲労、及び頻繁な瞬き。
【０１７６】
ドライアイは、不適切な涙液産生、涙液分泌の破壊、涙液膜の質の劣化、又は眼表面での涙液膜の過剰な蒸発に起因していることがあり、それらのありとあらゆるものは、ドライアイ及び眼の乾燥の感覚を生じる、及び／又はドライアイ病患に関連する可能性がある。
【０１７７】
ドライアイを有する個体は、ドライアイ病患（乾性角結膜炎）に関連する症状の特徴の一つ又は複数を示すことがある。ドライアイ病患を診断、及び監視する方法には、Ｂｒｏｎ  ｅｔ  ａｌ．  （２００７）    “Ｍｅｔｈｏｄｏｌｏｇｉｅｓ  ｔｏ  Ｄｉａｇｎｏｓｅ  ａｎｄ  Ｍｏｎｉｔｏｒ  Ｄｒｙ  Ｅｙｅ  Ｄｉｓｅａｓｅ：Ｒｅｐｏｒｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄｏｌｏｇｙ  Ｓｕｂｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｄｒｙ  Ｅｙｅ  ＷｏｒｋＳｈｏｐ  （２００７）”  Ｏｃｕｌ．  Ｓｕｒｆ．  ５（２）：１０８−１５２、に記載されているものを挙げてもよく、そして、必ずしも制限されるものではないが、ドライアイ診断における用途のために開発された症状問診票、フルオレセイン涙液膜破壊試験、フルオレセイン／黄色フィルターを用いた眼表面染色等級付け、シルマー試験、及び涙液浸透圧測定を挙げることができる。
【０１７８】
ドライアイ病患に共通な特徴は、異常な若しくは不充分な涙液産生、涙液蒸発の増加、又は涙液構成成分の不均衡に起因した、不安定な涙液膜である。不安定な涙液膜は、眼表面の炎症を生じる又は促進させることがある（Ｐｆｌｕｇｆｅｌｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ．  ２００４，  Ａｍ．  Ｊ．  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．  １３７：３３７−３４２）。
【０１７９】
本発明に関して、「ドライアイ」に罹患した、又はその治療を必要とする個体は、ドライアイ病患、又は眼表面の乾燥、又は眼乾燥の一つ又は複数の症状を、呈する可能性がある、患う、又は示し、これらは、個体に応じて、ドライアイの感覚（すなわち眼が乾燥する感覚）、涙液膜不安定性、涙液分泌の減少、クリアランスの遅延、及び涙液組成の変化、又は涙液の高浸透圧が含まれることがある。
【０１８０】
本発明のためには、本薬剤組成物を用いて治療される可能性のある「ドライアイ」は、慢性又は一時的であることもあり、個体の片眼又は両眼に発生する可能性があり、特に患者は、生理的条件の変化；コンタクトレンズの使用；薬物療法へのアレルギー；外的環境要因、例えば花粉、ほこり、粒子状物質、又は低湿度に応答して；薬物療法の副作用に起因して；加齢；瞬きの回数の少なさ；ビタミンＡの欠乏；化学火傷；放射線；眼瞼炎；酒さ；保存剤を含有する局所点眼剤、例えば湿潤点眼剤の使用への反応；瞼裂の障害；マイボーム腺の油脂の欠乏；涙液欠乏；涙腺の破壊若しくは損傷、又は涙腺管の閉塞；反射作用の阻止；感染症；ホルモンバランスの変化；眼手術、例えば、限定はされないが、ＬＡＳＩＫ、ＬＡＳＥＫ、及びＰＲＫを含む屈折レーザー眼手術；に起因する、又はこれらによって生じる、又は休養若しくは業務の活動の最中に遭遇した環境汚染物質への曝露の結果として；又は眼への物理的傷害の結果としてであることがある。従って、本発明の薬剤組成物は、ドライアイに関連する又は付随する一つ又は複数の症状の重症度を低減することがある。
【０１８１】
本方法が対象とする可能性がある、ドライアイ病患を患う特定の患者において、ドライアイ病患は、栄養障害又は栄養不足（ビタミンを含む）、薬理学的副作用、眼のストレス並びに腺及び組織の破壊、スモッグ、煙、過剰に乾燥した空気、空中に浮遊する粒子状物質への環境曝露、自己免疫障害及び免疫不全障害により生じることがあり、瞬きできない患者に多く見られることがある。
【０１８２】
その他の形態においては、本発明は、リウマチ性関節炎、エリテマトーデス、多発性筋炎、酒さ、強皮症、多発性動脈炎、甲状腺炎、肝胆道系疾患、リンパ腫、肺線維症、マクログロブリン血症、又はセリアック病に関連するドライアイを治療することを目的とすることもある。
【０１８３】
眼瞼炎は、涙液膜の脂質層を産生するマイボーム腺の障害である。眼瞼炎により、腺は炎症を生じる。眼瞼炎の症状には、眼の刺激、痛み、発赤、及び眼瞼上への物質の蓄積が挙げられることがある。患者はまた、ドライアイを経験することもある。眼瞼炎を患う患者は、砂が入ったような、又は痒い感覚を訴えることがある。通常、眼瞼縁の発赤、肥厚、及び不規則性が存在する。従って、眼瞼炎は、眼瞼縁の炎症が関与する。眼瞼炎はまた、進行した段階で、結膜、涙液膜、及び角膜表面に影響を及ぼす可能性があり、ドライアイに関連することがある。眼瞼炎は一般的に、前部又は後部眼瞼炎に分類され、前部では睫毛の生えている瞼領域、そして後部では主に、マイボーム腺口が影響を受ける。
【０１８４】
マイボーム腺の疾患は最も頻繁に、三つ形態：一次性マイボーム腺炎、二次性マイボーム腺炎、及びマイボーム腺脂漏症の一つとして発現する。マイボーム腺脂漏症は、炎症の非存在下での過剰なマイボーム腺分泌を特徴とする（過剰分泌性マイボーム腺疾患）。一次性マイボーム腺炎は対照的に、滞留した及び濃縮したマイボーム腺分泌（閉塞性の過剰分泌性マイボーム腺疾患）によって区別される。二次性マイボーム腺炎は、局所的な炎症反応を表し、マイボーム腺は、この反応により前部眼瞼縁の眼瞼炎から二次的に斑点状に炎症を生じる。
【０１８５】
障害性の角膜知覚過敏はしばしば、屈折矯正手術、例えば光学的角膜切除、レーザーによる上皮下組織角膜曲率形成術（ＬＡＳＥＫ）、ＥＰＩ−ＬＡＳＥＫ、患者に合わせた経上皮の非接触切除、又は角膜神経が切断されるその他の手順の後に発生する。障害性の角膜知覚過敏もまた、例えば、ＨＳＶ−１、ＨＳＶ−２、及びＶＺＶウイルスによるウイルス性感染の後に発生することがある。障害性の角膜知覚過敏を有する患者はしばしば、涙液産生及び蒸発が正常である可能性がある場合であっても、眼が乾燥する感覚を訴えることから、そのような患者における「乾燥」は実際には、角膜神経が手術により切断される又はウイルス性感染後に炎症を起こす結果生じる、角膜の神経障害の形態であることが示唆される。
【０１８６】
アレルギー性結膜炎は、一つ又は複数のアレルゲンに対する過敏性の結果生じる結膜の炎症である。これは、急性、間欠性、又は慢性であることもある。これは、季節的に、すなわち、一年のある特定の時期だけに発生するか、又は通年的に、すなわち、一年を通じて慢性的に発生する。季節性の及び通年性のアレルギー性結膜炎の症状には、結膜の炎症に加えて、涙液分泌、流涙、結膜血管拡張、かゆみ、乳頭の過形成（ｈｙｐｅｒｐｌａｓｉａ）、結膜浮腫、眼瞼浮腫、及び眼からの分泌物が挙げられる。分泌物は、夜間の睡眠の後に眼の全体にわたって痂皮を形成することがある。
【０１８７】
アトピー性角膜結膜炎は、視力障害を生じる、アレルギー性結膜炎の慢性で重度の形態である。症状には、かゆみ、灼熱感、疼痛、発赤、異物感、光過敏症及び霧視が挙げられる。特に夜間の睡眠からの覚醒時に、分泌物がしばしば存在し；分泌物は、糸を引く、粘着性、及び粘液性であることがある。下結膜はしばしば、上結膜よりも顕著に影響を受ける。結膜は、蒼白な、浮腫状の、及び特徴のないものから、進行した疾患の特徴、例えば乳頭増殖、上皮下の線維形成、円蓋の縮小、睫毛乱生、眼瞼内反、及び睫毛脱落症を有するものまで広範囲にわたることがある。一部の患者では、疾患は、点状の上皮びらん、角膜血管新生、及び視覚を損なう可能性のあるその他の角膜症の特徴にまで進行する。典型的には、結膜おける杯細胞の増殖、上皮の偽管形成、及び上皮における脱顆粒する好酸球及びマスト細胞の数の増加が見られる。ＣＤ２５＋Ｔリンパ球、マクロファージ、及び樹状細胞（ＨＬＡ−ＤＲ．ｓｕｐ．＋、ＨＬＡ−ＣＤ１＋）は、角膜固有質おいて顕著に上昇する。
【０１８８】
アトピー性角膜結膜炎と同様に、春季カタルは、アレルギー性結膜炎の重度の形態であるが、発症する下結膜よりも上結膜にさらに顕著に影響する。これは、二つの形態で発生する。眼瞼型の形態では、方形で固く、平坦で密に詰まった乳頭突起が存在し；眼球型（角膜縁型）の形態では、角膜周囲の結膜は肥大し灰色を帯びてくる。両形態はしばしば、粘液様分泌物を伴っている。角膜上皮の喪失が、疼痛及び光恐怖症を伴って発現することもあり、中心部の角膜プラーク及びトランタス斑が発現することもある。
【０１８９】
ブドウ膜炎は、ブドウ膜の炎症であり、米国における視力障害の約１０％を占める。水晶体過敏性眼内炎は、ヒト自己免疫疾患である。汎ブドウ膜炎は、眼のブドウ膜全体（血管）層の炎症を指す。後部ブドウ膜炎は概して、網脈絡膜炎（ｃｈｏｒｉｏｅｎｔｉｎｉｔｉｓ）を指し、前部ブドウ膜炎は虹彩毛様体炎を指す。これらの炎症の炎症性産物（すなわち細胞、フィブリン、過剰タンパク質）は一般に、眼の液体空間、すなわち前眼房、後眼房及び硝子体の空間に見られるだけでなく、炎症反応において密接に関与する組織に浸潤する。ブドウ膜炎は、眼への外科的又は外傷性傷害の後に；自己免疫障害、例えばリウマチ性関節炎、ベーチェット病、強直性脊椎炎、及び類肉腫症の構成成分として；既知の病因と関係なく、免疫媒介される孤立した眼の障害、例えば毛様体扁平部炎、虹彩毛様体炎等として；そして堆積したブドウ膜の組織中に堆積することになる抗体抗原複合体を生じる特定の全身病患に続いて、生じることがある。合わせてこれらの障害は、非感染性のブドウ膜炎を表す。
【０１９０】
水晶体アナフィラキシーは、水晶体が原因抗原であるブドウ膜炎の重度の形態である。水晶体タンパク質は通常、誕生前から水晶体カプセルによって隔離されている。これらのタンパク質が、傷害により、若しくは手術により、又は白内障発症の間に時折、眼中に放出される場合、それらは強度に抗原性となり、自己免疫反応を刺激する。もし、反応が中程度であれば、慢性ブドウ膜炎として見られる。もしその進行が非常に急速であると、眼のあらゆる部分に重篤な炎症を生じる。この後者の反応は、水晶体アナフィラキシーと名付けられている。
【０１９１】
ブドウ膜炎は、ベーチェット病の顕著な特徴であり、多系統炎症性障害はまた、口腔及び生殖器の潰瘍、皮膚、血管、関節、そして神経への症状発現を特徴とする。
【０１９２】
酒さは、慢性及び一般的な皮膚障害であり、その原因と又は治療法は突き止められていない。酒さの病因は、複数の因子を有すると考えられている。可能性として考えられる因子は、ニキビダニ類への曝露、胃腸の疾患又は血管拡張障害、及びその他の要因、例えば食事又は日光が挙げられる。患者は、炎症性丘疹、浮腫、毛細血管拡張症、鼻瘤及び眼の症状を含む多様な症状を呈する。
【０１９３】
眼に現れる酒さの兆候には、眼瞼炎、例えば前部眼瞼炎、結膜炎、虹彩炎、虹彩毛様体炎、角膜炎、マイボーム腺機能障害、毛細血管拡張症、紅斑、霰粒腫、麦粒腫、眼瞼間の充血、結膜の充血、毛様体基部の充血、眼球の充血、痂皮、袖（ｓｌｅｅｖｅｓ）、及び点状表層角膜症が挙げられる。眼の症状は、非特異的であり、灼熱感、流涙、涙液分泌の減少、発赤、及び異物感、又は砂が入ったような又は乾燥した感覚、刺激、掻痒感、視覚のぼやけ、羞明、涙目、充血した眼、灼熱感、毛細血管拡張症、不規則な眼瞼縁、及びマイボーム腺機能障害が挙げられることもある。
【０１９４】
結膜脂肪斑は、結膜上に形成される、良性で黄褐色の増殖性成長である。結膜脂肪斑は、眼の刺激、及びむずむず感、ドライアイ、結膜の炎症を生じることがあり、眼の外観に影響を及ぼす。炎症を生じた結膜脂肪斑は、眼への刺激を生じる、又は醜くなり、外科的除去が必要となることがある。しかしながら、手術後の瘢痕は、結膜脂肪斑と同様に、美容上異議のあるものであり、結膜脂肪斑の再成長が外科的除去に続いて発生することがある。
【０１９５】
同種異系間の骨髄移植（ＢＭＴ）は、悪性及び非悪性の血液学的な疾患に向けて充分に確立された治療であり、毎年数万人の患者に行われている。幹細胞移植片内の成熟したドナーＴ細胞は、有益な免疫効果の主要メディエーターであるが、それらはまた、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）の原因ともなっており、これは、ＢＭＴ患者における罹患率及び死亡率の主要原因である。ＧＶＨＤは、移植されたドナー由来のＴ細胞が、レシピエントの抗原発現細胞により発現したタンパク質を認識する場合に発生する。その結果、この認識が、ドナーＴ細胞の賦活、増殖、及び分化を誘導し、レシピエントの標的組織への細胞性及び炎症性の攻撃を引き起こす。急性又は慢性ＧＶＨＤは、ＢＭＴ後１００日の期間の間に発現し、皮膚炎、腸炎、及び肝炎を引き起こす。眼の症状には、霧視、異物感、灼熱感、重度の羞明、慢性結膜炎、ドライアイ、及び眼の疼痛が挙げられる。
【０１９６】
薬剤組成物
本発明は、式Ｉを有する化合物、又は薬剤的に許容できるその塩を含む、それらからなる、又は実質的になる薬剤組成物を、一つ又は複数の薬剤的に許容できる賦形剤と組み合わせて含む。薬剤的に許容できる賦形剤は、組成物の安定性又は有効性を改善することがある。「薬剤的に許容できる賦形剤」は、式Ｉの化合物と相溶性があるものであって、薬剤組成物を受容する者に害のないものである。そのような好適な賦形剤の二つ以上の混合物を使用してもよい。薬剤組成物は、式Ｉを有する二つ以上の化合物、又はそれらの二つ以上の塩を含んでいてもよい。
【０１９７】
本発明の薬剤組成物は、液体（例えば水溶液）、固体、ゲル、又はエマルジョンの形態であってもよい。組成物は、殺菌してあってもよく、従って、薬剤としての使用のために殺菌された形態で調製してもよい
【０１９８】
薬剤組成物は、患者への、経口、全身（動脈内の又は静脈内）、又は局所投与に好適な単位剤形に調製してもよい。例えば薬剤組成物は、患者の眼に投与又は局所塗布するのに好適な又は許容できる、水溶液又はエマルジョンの形態に調製してもよい。
【０１９９】
眼への局所塗布（例えば眼への投与）には、薬剤組成物を、式Ｉの治療有効量の化合物、又は薬剤的に許容できるその塩を活性成分として、一つ又は複数の薬剤的に許容できる賦形剤と組み合わせることにより調製してもよい。眼への塗布には、賦形剤はさらに、眼科的に許容できる、すなわち、引き起こされる眼への傷害がわずか、又は全くないことが好ましい。
【０２００】
式Ｉの治療有効量の化合物は、液体及びエマルジョン製剤中、約０．００１％（ｗ／ｖ）〜約５％（ｗ／ｖ）、約０．００１％（ｗ／ｖ）〜約１．０％（ｗ／ｖ）、約０．０１％（ｗ／ｖ）〜約０．５％（ｗ／ｖ）、約０．０１％〜１％（ｗ／ｖ）、約０．１％〜約０．５％（ｗ／ｖ）、又は約０．５％〜約１％（ｗ／ｖ）であってもよい。本発明の活性な化合物の実際の用量は、特定の化合物、及び治療すべき病変に依存する。
【０２０１】
エマルジョンは、殺菌してある脂溶性のビヒクル又は不揮発性油中で、式Ｉの化合物を一緒にすることにより調製してもよい。脂溶性のビヒクル又は不揮発性油は、合成されたモノ及びジグリセリド、脂肪酸（オレイン酸含む）、自然界に存在する植物油、ゴマ油、ココナッツ油、ラッカセイ油、綿実油、ヒマシ油、オリーブ油、鉱物油、合成された脂肪ビヒクル、及びオレイン酸エチルからなる群から選択してもよい。緩衝剤、乳化剤、分散剤、保存剤、抗酸化剤等は、必要に応じて調合することができる。
【０２０２】
本発明とともに使用するための薬剤的に許容できる賦形剤には、限定されないが、保存剤、緩衝剤、抗酸化剤、脂溶性のビヒクル、親水性ビヒクル、等張化剤、電解質、増粘剤、中和剤、乳化剤、分散剤、粘滑剤、可塑剤、閉塞剤、及び膜形成剤、及びそれらの組合せが挙げられる。特定の組成物は、緩衝剤成分及び等張化成分の両方を含んでいてもよい。
【０２０３】
有用な保存剤には、塩化ベンザルコニウム、ＰＵＲＩＴＥ（登録商標）、重亜硫酸ナトリウム、重硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、アスコルビン酸塩、塩化ベンザルコニウム、クロロブタノール、チメロサール、酢酸フェニル水銀、ホウ酸フェニル水銀、硝酸フェニル水銀、メチル及びエチルパラベン、メチルパラベン、ポリビニルアルコール、ベンジルアルコール、フェニルエタノール、ヘキセチジン、亜塩素酸成分、例えば安定化二酸化塩素、亜塩素酸金属塩、及びその他の眼科的に許容できる保存剤を挙げてもよい。本組成物中の保存剤成分の濃度は、それがもし存在するのであれば、組成物を保存するのに有効な濃度であり、しばしば、組成物の約０．００００１％〜０．０５％又は約０．１％（ｗ／ｗ）の範囲にある。
【０２０４】
許容できる緩衝剤には、ＨＥＰＥＳ、及び酢酸塩、クエン酸塩、リン酸塩、炭酸塩、コハク酸塩、及びホウ酸塩、例えばクエン酸ナトリウム二水和物及びホウ酸の、酸及び／又は塩基の形態の適切な組合せから調製したものを挙げてもよい。リン酸塩緩衝剤は、リン酸水素二ナトリウム及びリン酸水素一ナトリウムから構成されていてもよい。例には、リン酸水素一ナトリウム、一水和物、リン酸水素二ナトリウム七水和物、及びリン酸水素一ナトリウム一水和物が挙げられる。緩衝剤は、組成物のｐＨを制御するのに有効な量のいかなる組成で提供してもよい。組成物のｐＨは、約６〜約８、約７〜約８、約７〜約７．６、又は約７．５〜約８の範囲にあってもよい。
【０２０５】
有用な等張化剤には、グリセリン、糖アルコール、キシリトール、ソルビトール、グリセロール、エリトリトール、マンニトール、塩、塩化カリウム及び／又は塩化ナトリウムを挙げてもよい。等張化剤は、組成物の張度又は浸透圧を制御するのに有効な量で提供してもよい。組成物の浸透圧はそれぞれ、約２００〜約４００、又は約２５０〜約３５０、ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇの範囲にあってもよい。一実施形態では、組成物は等張性である。等張溶液は、人体の正常細胞の内部及び血液と同一の溶質濃度を有する溶液である。細胞と接触する等張溶液は、細胞膜を通過する水の正味の流れが生じることはない。有用な脂溶性のビヒクルには、ヒマシ油、スクワラン、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、プロピレングリコール、イソステアリン酸イソステアリル、ミリスチン酸イソステアリル、ジブロピレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコール、ジブロピレングリコール、鉱物油、シリコーン油、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、セチルアルコール、及びステアリルアルコールを挙げてもよい。有用な親水性ビヒクルには水が挙げられる。薬剤組成物は随意に、賦形剤として許容量のジメチルスルホキシドを含む。本発明の薬剤組成物に随意に含まれていてもよい賦形剤のさらなる例には、表Ａに列挙されているものを挙げてもよい。
表Ａ
2015519368.tif 000086
【０２０６】
米国特許第５，４７４，９７９号は、その全体が参照により本明細書において援用され、本発明の薬剤組成物を調製するのに使用してもよいエマルジョンの例を提供する。この特許は、アレルガン社（Ａｌｌｅｒｇａｎ，Ｉｎｃ）により製造されるＲｅｓｔａｓｉｓ（登録商標）、０．０５％のシクロスポリンＡに使用されるビヒクルを開示している。このビヒクルを、本発明の薬剤組成物を調製するのに使用してもよい。
【０２０７】
調製の方法
本発明は、式Ｉを有する化合物調製する工程（すなわち方法）を含む。式Ｉを有する化合物は、以下の反応スキーム及び付随の考察に従って調製してもよい。別途指示しない限り、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、及びＲ14、並びにｍ、ｎ、ｐ、及びｑの変数；そして式Ｉの構造；は、以下の反応スキーム及び考察では、発明の概要で上に定義したとおりである。
【０２０８】
本発明は、同位体標識した式Ｉの化合物含む。例として、式Ｉを有する化合物は、一つ又は複数の同位体原子、例えばプロトン1Ｈ（又はＨ）の代わりに重水素2Ｈ（又はＤ）、又は12Ｃの代わりに13Ｃ等を含有してもよい。同様な置換を、Ｎ、Ｏ及びＳに適用することができる。同位体の使用は、本発明の治療の態様だけでなく解析の態様において手助けとなることがある。例えば、重水素の使用により、本発明の化合物の代謝（速度）が変更されて、インビボでの半減期が増加することがある。これらの化合物は、同位体濃縮された試薬の使用により、記載される調製に従って調製することができる。
【０２０９】
同位体標識した本発明の化合物は、化合物中の一つ又は複数の原子が、通常自然界に見られる原子質量又は質量数とは異なった原子質量又は質量数を有する原子に置き換わっていることを除き、本明細書に列挙されているものと同一である。本発明の化合物に組み込むことが可能な同位体の例には、それぞれ、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素及びヨウ素、例えば2Ｈ、3Ｈ、11Ｃ、13Ｃ、14Ｃ、15Ｎ、18Ｏ、17Ｏ、31Ｐ、32Ｐ、35Ｓ、18Ｆ、36Ｃｌ及び123Ｉといった同位体が挙げられる。
【０２１０】
本発明はさらに、以下のスキームにより形成した中間体を含むことができる。
【０２１１】
以下のスキームに示すとおり、式Ｉの化合物の出発物質は、シクロスポリンＡ（ＣＡＳ番号５９８６５−１３−３）である。シクロスポリンＡは、供給元、例えばシグマアルドリッチ社（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）（米国、ミズーリ州、セントルイス）又はＴＣＩアメリカ社（ＴＣＩ  Ａｍｅｒｉｃａ）（米国、オレゴン州、ポートランド）から購入してもよい。その他のシクロスポリン出発物質、例えばシクロスポリンＤ（ＣＡＳ登録番号６３７７５−９６−２）もまた、市販品の供給元、例えばエンゾライフサイエンス社（Ｅｎｚｏ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）（米国、ミシガン州、アンアーバー；米国、ニューヨーク、ファーミングデール）を通じて入手してもよい。その他のシクロスポリン出発物質は、Ｍ．  Ｍｕｔｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．  Ｔｅｔ．  Ｌｅｔｔ．  ２０００，  ４１，  ７１９３−７１９６、及び米国特許第５，２１４，１３０号に記載のとおりに、シクロスポリンＡから調製してもよい。
【０２１２】
合成の記載がないすべての試薬、溶媒、触媒は、化学メーカー、例えばシグマアルドリッチ社、フルカ社（Ｆｌｕｋａ）、バイオブロックス社（Ｂｉｏ−Ｂｌｏｃｋｓ）、コンビブロックス社（Ｃｏｍｂｉ−ｂｌｏｃｋｓ）、ＴＣＩ、ＶＷＲ、ランカスター社（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ）、オークウッド社（Ｏａｋｗｏｏｄ）、トランスワールドケミカル社（Ｔｒａｎｓ  Ｗｏｒｌｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ），アルファ社（Ａｌｆａ）、フィッシャー社（Ｆｉｓｈｅｒ），メイブリッジ社（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ）、フロンチア社（Ｆｒｏｎｔｉｅｒ）、マトリックス社（Ｍａｔｒｉｘ）、ウクロルグシンス社（Ｕｋｒｏｒｇｓｙｎｔｈ）、トロント社（Ｔｏｒｏｎｔｏ）、ライアンサイエンティフィック社（Ｒｙａｎ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）、シリサイクル社（ＳｉｌｉＣｙｃｌｅ）、アナスペック社（Ａｎａｓｐｅｃ）、シンケム社（ＳｙｎＣｈｅｍ）、ケムインペックス社（Ｃｈｅｍ−Ｉｍｐｅｘ）、ＭＩＣサイエンティフィック社（ＭＩＣ−ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｌｔｄ）から購入される；しかし、いくつかの既知の中間体は、公表されている手順に従って調製した。
【０２１３】
概して、化合物の特性評価は、以下の方法に従って実行される：プロトン核磁気共鳴（1Ｈ  ＮＭＲ、時折、１Ｈ  ＮＭＲと表記することもある）、及び炭素核磁気共鳴（13Ｃ  ＮＭＲ、時折、１３Ｃ  ＮＭＲと表記することもある）スペクトルは、重水素化溶媒中、ブルカー（Ｂｒｕｋｅｒ）３００又は５００ＭＨｚスペクトロメーター上で記録した。化学シフトは、内部標準（０．００ｐｐｍ）としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対し、１００万分率（ｐｐｍ）でのδ（ｄｅｌｔａ）値として記録し、多重度は、ｓ、一重線；ｄ、二重線；ｔ、三重線；ｑ、四重線；ｍ、多重線；ｂｓ、広い一重線；ｄｄ、二重線の二重線；及びｂｔ、広い三重線として報告した。データは、以下の書式：化学シフト（多重度、積分強度、帰属）で報告した。
【０２１４】
エレクトロスプレー質量スペクトル（ＥＳＭＳ）は、Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱで記録した。
【０２１５】
以下の反応スキーム及び付随の考察で使用される以下の略号は、以下に定義されているとおりである：
Ａｃ            アセチル、式「−（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ3」の基
ＤＣＭ          ジクロロメタン（ｄｉｃｈｏｒｏｍｅｔｈａｎｅ）
ＣＨ2Ｃｌ2      ジクロロメタン
ＬＤＡ          リチウムジイソプロピルアミド
ＴＨＦ          テトラヒドロフラン
ＮＭＯ          ４−メチルモルホリンＮ−オキシド
ＣＨ3ＣＮ      アセトニトリル
ＴＰＡＰ      過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム
ＭｅＯＨ      メタノール
ＮａＣＮＢＨ3      シアノ水素化ホウ素ナトリウム
ＣＤ3ＯＤ      重水素化メタノール
ＤＭＳＯ−ｄ６      重水素化ジメチルスルホキシド
ＮａＯＭｅ        ナトリウムメトキシド
ＥｔＯＨ      エタノール
ＮａＢＨ4      水素化ホウ素ナトリウム
ＭｇＳＯ4      硫酸マグネシウム
ＮＨ4Ｃｌ      塩化アンモニウム
ＨＣｌ      塩酸
ＤＩＢＡＬ−Ｈ      水素化ジイソブチルアルミ二ウム
Ｅｔ2Ｏ      エーテル
Ｋ2ＣＯ3      炭酸カリウム
ＤＭＦ      Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
Ｅｔ3Ｎ      トリエチルアミン
ＣｕＩ      ヨウ化銅
ＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2      ビス（トリフェニルホスフィン）塩化パラジウム（ＩＩ）
ＮａＨ      水素化ナトリウム
ＥｔＯＡｃ      酢酸エチル
ＡｃＯＨ      酢酸
ＴＦＡ      トリフルオロ酢酸
ＮＨ3      アンモニア
ＣＤＣｌ3      重水素化クロロホルム
ｎ−Ｂｕ4ＮＯＨ      テトラブチル水酸化アンモニウム
ＮＨ2ＮＨ2      ヒドラジン
ＬＡＨ、又はＬｉＡｌＨ4      水素化リチウムアルミニウム
ＤＥＡＤ      アゾジカルボン酸ジエチル
Ｐｈ3Ｐ      トリフェニルホスフィン
Ｍ      モル濃度（モル濃度（ｍｏｌａｒｉｔｙ））
ＭＰＬＣ      中圧液体クロマトグラフィー
ＤＩＰＥＡ      ジイソプロピルエチルアミン
ｉ−Ｐｒ      イソプロピル
ｎ−Ｂｕ      ｎ−ブチル
ＴＢＤＭＳＯＴｆ      トリフルオロメタンスルホン酸ｔ−ブチルジメチルシリル
ＯＴＢＤＭＳ      Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル
ＴＢＤＭＳ      ｔ−ブチルジメチルシリル
１０％Ｐｄ／Ｃ      １０％のパラジウム炭素
ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3、又はＮａＢＨＯＡｃ３      ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド
ＴＢＡＦ      フッ化テトラブチルアンモニウム
ｎ−ＢｕＬｉ      ｎ−ブチルリチウム
ｉ−Ｐｒ2ＮＨ      ジイソプロピルアミン
ＥＳＭＳ  ＭＨ＋      エレクトロスプレー質量スペクトル陽イオン
グラブスＩＩ触媒      第２世代グラブス触媒、（１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−イミダゾリジニリデン）ジクロロ（フェニルメチレン）（トリシクロへキシルホスフィン）ルテニウムとしても知られる
ＨＯＢｔ−ＥＤＣ      Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド
Ｐｄ（ＰＰｈ3）4      テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
ＯＴＢＤＭＳ      ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ
ｉＢｕＯＣ（Ｏ）Ｃｌ      クロロギ酸イソブチル
ＭｅＳＯ２Ｃｌ      メタンスルホニルクロリド
ピリジン
【化８５】
2015519368.tif 000087
ＭｅＳＳＭｅ      ジメチルジスルフィド
ＤＢＵ      １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
ＴＢＤＭＳ      ｔ−ブチルジメチルシリル
Ｈ−ｃｕｂｅ      連続フロー水素化装置
ＢｕＬｉ      （上のｎ−ＢｕＬｉと同一）
ＰｈＳＳＰｈ      ジフェニルジスルフィド
ＤＭＡＰ      ４−ジメチルアミノピリジン
ＴＥＡ      トリエチルアミン
Ｈｇ（ＯＡｃ）2      酢酸水銀（ＩＩ）
ＣＳＡ      カンファースルホン酸
ＭｅＩ      ヨウ化メチル
ＢｎＮＥｔ３＋Ｃｌ−      ベンジトリエチル塩化アンモニウム
ａｑ．  ＫＯＨ      水酸化カリウム水溶液
Ａｃ２Ｏ      無水酢酸
ＮＢＳ      Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＡｌＢＮ      ２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）
Ｈ２、又はＨ2      水素ガス
１０％  Ｐｄ／Ｃ      １０％のパラジウム炭素
【化８６】
2015519368.tif 000088
Ｏ3      オゾン
【化８７】
2015519368.tif 000089
ＣｌＣＨ2ＣＨ2Ｃｌ      ジクロロエタン
ｎ−ＢｕＬｉ      ｎ−ブチルリチウム
ｉ−Ｐｒ2ＮＨ      ジイソプロピルアミン
ＣＯ2      二酸化炭素
ＣｌＣＯ2ＣＨ2Ｃｌ      クロロギ酸クロロメチル
ＣｌＣＯ2ＣＨ2ＣＨ2Ｃｌ      ２−クロロギ酸クロロエチル
【化８８】
2015519368.tif 000090
Ｃｓ2ＣＯ3      炭酸セシウム
ＬｉＯＨ      水酸化リチウム
Ｐｄ（ＰＰｈ3）4      テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）
ＰｄＣｌ2（ＣＨ3ＣＮ）2      ビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム（ＩＩ）
ＣｌＣＯ２ＣＨＭｅＣｌ      １−クロロギ酸クロロエチル
ＣＣｌ4      四塩化炭素
【化８９】
2015519368.tif 000091
Ｍｅ      メチル、式「−ＣＨ3」の基
Ｅｔ      エチル、式「−ＣＨ2ＣＨ3」の基
ＲＴ      室温
ｏ／ｎ      一晩
【０２１６】
以下の合成スキームにより、本発明の化合物をいかにして作製するかが例示される。当業者は、式Ｉにより対象とされる本発明のあらゆる化合物を合成する以下のスキームを、ごく普通に改良、及び／又は適合させることができるであろう。
【実施例】
【０２１７】
スキームＩ
式Ｉを有する化合物をを得る手順であり、式中、ｎ＝０、ｍ＝０であり、Ｒ8はＣＨ2である。
【化９０】
2015519368.tif 000092
中間体１の調製
【０２１８】
【化９１】
2015519368.tif 000093
シクロスポリンＡ                                中間体１
【０２１９】
中間体１はまた、［メチレン−Ｓａｒ］3として知られ、以下のとおりに調製される。
【０２２０】
窒素雰囲気下で、−７８℃の乾燥ＴＨＦ（２４０ｍｌ）中、ジイソプロピルアミン（１１．２ｍｌ、８０ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中、２．５Ｍ、３２ｍｌ、８０ｍｍｏｌ）を滴下して加え、結果として得られた混合物を、−７８℃で６０分間、攪拌した。
【０２２１】
乾燥シクロスポリンＡ（２回×４０ｍｌのトルエンを用いた共沸により乾燥させた後、Ｐ2Ｏ5の存在下で、デシケーター中にｏ／ｎ保存）の溶液（９．６ｇ、８．０ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（４０ｍｌ）に加え、反応物を、同一条件下で２時間、攪拌した。二酸化炭素の流れを反応混合物に通して３０分間、温度−５０℃に昇温させつつバブリングした。結果として得られた混合物を、２時間にわたり１５℃に温まるまで放置した後、−５０℃に再び冷却し、その後、クロロギ酸クロロメチル（７．１ｍｌ、８０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に温まるまで一晩、放置し、その後、０℃に冷却し、酢酸（５ｍｌ、８８ｍｍｏｌ）を加えた。
【０２２２】
混合物を室温に温まるまで放置し、溶媒を蒸発させ、結果として得られた混合物を酢酸エチルとブラインの間で分割した。有機相を分離し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮し、黄色油を得た。
【０２２３】
粗生成物を、ＭＰＬＣクロマトグラフィーにより、１００％ジエチルエーテル−＞９６％ジエチルエーテル／４％メタノールの溶媒勾配を用いて精製し、［メチレン−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ（中間体Ｉ）を得た。
ESMS MH+1214.8, MNa+1236.8
1H NMR (CDCl3,  ppm) δ 4.98 (d, 1H, オレフィンCH2), 5.25 (d, 1H, オレフィンCH2), 7.17 (d, 1H, アミドNH), 7.52 (d, 1H, アミドNH), 7.59 (d, 1H, アミドNH), 7.85 (d, 1H, アミドNH).
13C NMR (CDCl3, ppm) δ 143.96 ( オレフィンC), 108.09 ( オレフィンCH2).
【０２２４】
クロロギ酸クロロメチル（中間体１の調製における反応物質３）をクロロギ酸クロロエチルに置換することにより、中間体１６を（以下に示される構造）を生成することができる。中間体４及び１６は、以下に記載される、式Ｉのアミン及びアミドを生成する出発物質としての役割をはたす。
【０２２５】
中間体２の調製
窒素雰囲気下で、０℃のＤＭＦ（５０ｍｌ）中、［メチレン−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ（５ｇ、４．１２ｍｍｏｌ）（中間体１）の溶液に、トリエチルアミン（１０ｅｑ．、５．７５ｍｌ、４１．２ｍｍｏｌ）を加え、続いてＴＢＤＭＳＯＴｆ（５ｅｑ、４．５ｍｌ、２０．６ｍｍｏｌ）を滴下して（５分にわたり）加え、反応混合物を室温にまで２時間にわたり温めた。反応混合物を、ｔ−ブチルメチルエーテル（２００ｍｌ）を用いて希釈した後、２ＮのＨＣｌ（１００ｍｌ）、続いてＨ2Ｏ（１００ｍｌ）を用いて洗浄した。水性抽出物を、ｔ−ブチルメチルエーテル（１００ｍｌ）を用いて抽出し、一つに集めた有機物を、Ｈ2Ｏ（２回×１００ｍｌ）、ブライン（１００ｍｌ）を用いて洗浄した後、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で蒸発させ、中間体２を粘性油として得た。粗生成物を、さらに精製することなく、次のステップで使用した。
1H NMR (CDCl3, ppm) δ 7.40 (d, 1H, アミドNH), 7.79 (d, 1H, アミドNH), 7.90 (d, 1H, アミドNH), 8.28 (d, 1H, アミドNH).
【０２２６】
中間体３の調製
［（５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ）−６−（ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−５−メチル−７−（メチルアミノ）−オクタン酸］１［メチレン−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ（中間体２）（９ｇ、約４ｍｍｏｌ）の溶液を、ＣＨ2Ｃｌ2（２００ｍｌ）中に溶解させ、取り入れ口（窒素／オゾンの添加用）と、２ＭのＫＩ溶液を含有するドレシュラー瓶に接続された排出口とを備えた三つ口フラスコに加えた。反応混合物を、−７８℃に固体ＣＯ2／アセトン浴上で、窒素雰囲気下で冷却した。反応容器の温度が安定になったら、窒素を除去し、淡い青色になるまで（約２０分）、オゾンを反応混合物に通してバブリングした。オゾンの供給を除去し、青色が消えるまで、窒素を反応混合物に通してバブリングし、その後、ジメチルスルフィド（０．８ｍｌ）を加え、反応混合物を室温になるまで２時間にわたり温めた。この後、反応混合物を、Ｈ2Ｏ（３回×２００ｍｌ）を用いて洗浄した後、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、減圧下で蒸発させ、粗生成物を透明な粘性油として得た。
【０２２７】
粗生成物を、ＭＰＬＣクロマトグラフィーにより、１００％ヘキサン−＞４０％酢酸エチル／６０％ヘキサンの溶媒勾配を用いて精製し、中間体３を白色固体として得た。
ESMS MH+1316.67
1H NMR (CDCl3, ppm) δ 7.53 (d, 1H, アミドNH), 7.75 (d, 1H, アミドNH), 7.84 (d, 1H, アミドNH), 8.33 (d, 1H, アミドNH), 9.63 (s, 1H, アルデヒドH).
【０２２８】
中間体４の調製
エタノール中、［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−オキソ−ヘキサン酸］１［メチレン−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ（中間体３）（１ｇ）の溶液に、１０％のパラジウム炭素（０．５ｇ）を加え、反応物を水素雰囲気下で１８時間、攪拌した。この後、反応混合物を、セライトのパッドに通してろ過し、酢酸エチルを用いて洗浄した。溶媒を蒸発させると、中間体４が綿毛状の白色固体として残った。（Ｒ）及び（Ｓ）−メチルの混合物の取得、（Ｒ）：（Ｓ）は約７：１超。生成物を、このように使用することができ、そして合成において後にさらに精製することもできる。
ESMS MH+1318.77
1H NMR (CDCl3, ppm) δ 7.57 (d, 1H, アミドNH), 7.65 (d, 1H, アミドNH), 7.89 (d, 1H, アミドNH), 8.47 (d, 1H, アミドNH), 9.63 (s, 1H, アルデヒドH).
【０２２９】
中間体５の調製
１，２−ジクロロエタン（１ｍｌ）中、［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−オキソ−ヘキサン酸］1［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ（中間体４）（０．１３ｇ、０．１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、モルホリン（０．０２ｍｌ、０．２ｍｍｏｌ）及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．０３８ｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、室温で１８時間、攪拌した。この後、反応混合物を、ジクロロメタン（５ｍｌ）を用いて希釈し、Ｈ2Ｏ（３回×５ｍｌ）を用いて洗浄した後、有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、蒸発させた。中間体５を白色固体として得、この段階ではさらに精製はしなかった。
ESMS MH+1389.78
1H NMR (CDCl3, ppm) δ 7.57 (d, 1H, アミドNH), 7.64 (d, 1H, アミドNH), 7.96 (d, 1H, アミドNH), 8.38 (d, 1H, アミドNH).
【０２３０】
［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（ヒドロキシ）−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−（モルホリン−４−イル）ヘキサン酸］1［（Ｒ）−Ｍｅ−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ（化合物Ｆ）の調製
ＴＨＦ（２ｍｌ）中、［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−Ｎ−モルホリノ−ヘキサン酸］1［（Ｒ）−Ｍｅ−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ（中間体５）（０．１３ｇ、０．１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中、１．０Ｍの溶液、０．２ｍｌ、０．２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、室温で８時間、攪拌した。この後、反応溶媒を蒸発させ、結果として得られた残渣をジクロロメタンに再溶解させ、Ｈ2Ｏ（３回×５ｍｌ）を用いて洗浄した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、蒸発させて、白色固体を得た。粗生成物をまず、メタノール（ＴＢＤＭＳ不純物を集める）、続いてメタノール中、５％のアンモニアを使用し、５ｇのＳＣＸ（酸性）カートリッジに通した。塩基性画分を一つに集めて、蒸発させ、［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（ヒドロキシ）−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−（モルホリン−４−イル）ヘキサン酸］1［（Ｒ）−Ｍｅ−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ（化合物Ｆ）を純粋な白色固体として得た。
ESMS MH+1275.69
1H NMR (CDCl3, ppm) δ 7.18 (d, 1H, アミドNH), 7.39 (d, 1H, アミドNH), 7.76 (d, 1H, アミドNH), 7.89 (d, 1H, アミドNH).
【０２３１】
スキームＩは、ステップ４におけるモルホリンを反応物質として示している一方で、中間体４は、その他の複素環又はアミンと反応して、対応する一連の中間体を生成することができる。結果として得られる中間体のそれぞれはその後、独立してスキームＩのステップ５に従って脱保護され、式Ｉの化合物を生成することができる。例えば、Ｎ−メチルピペラジン、ピペラジノン、又はジエチルアミン（ＮＨ（ＣＨ2ＣＨ3）2）は、独立に中間体４と反応して、式Ｉの三つの異なる化合物を生成してもよく、式中、ｎ＝０及びｍ＝０である。
【０２３２】
化合物Ｌの調製
このように、スキームＩに示す手順を使用し、ステップ４における反応物質としてＮ−メチルピペラジンを用いて、［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−（４−メチルピペラジノ）−ヘキサン酸］1［（Ｒ）−Ｍｅ−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ（中間体５０）を、白色固体として得た(ESMS MH+1402.81)。中間体５０をステップ５に示すとおりに脱保護して、化合物Ｌ（［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−（４−メチルピペラジノ）−ヘキサン酸］1［（Ｒ）−Ｍｅ−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ）を白色固体として得た。
ESMS MH+1288.74
1H NMR (CDCl3, ppm) δ 7.20 (d, 1H, アミドNH), 7.38 (d, 1H, アミドNH), 7.79 (d, 1H, アミドNH), 7.89 (d, 1H, アミドNH).
【０２３３】
化合物Ｍの調製
スキームＩに示す手順を使用し、ステップ４における反応剤としてジエチルアミンを用いて、［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−Ｎ−ジエチルアミノ−ヘキサン酸］1［（Ｒ）−Ｍｅ−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ（中間体５１）を、白色固体（ESMS MH+1375.87）として得た。
【０２３４】
中間体５１（［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−Ｎ−ジエチルアミノ−ヘキサン酸］1［（Ｒ）−Ｍｅ−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ）を、スキームＩにおけるステップ５に従って脱保護し、化合物Ｍ（［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−Ｎ−ジエチルアミノ−ヘキサン酸］1［（Ｒ）−Ｍｅ−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ）を白色固体として得た。
ESMS MH+1261.82
1H NMR (CDCl3, ppm) δ 7.18 (d, 1H, アミドNH), 7.39 (d, 1H, アミドNH), 7.80 (d, 1H, アミドNH), 7.82 (d, 1H, アミドNH).
【０２３５】
化合物Ｎの調製
スキームＩに示す手順を使用して、ステップ４における反応剤としてピペラジノンを用い、［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−（Ｎ−３−ピペラジノン）−ヘキサン酸］1［（Ｒ）−Ｍｅ−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ（中間体５２）を、白色固体として得た(ESMS MH+1402.88)。
【０２３６】
中間体５２（［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−（Ｎ−３−ピペラジノン）−ヘキサン酸］1［（Ｒ）−Ｍｅ−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ）をその後、スキームＩにおけるステップ５に従って脱保護し、化合物Ｎ（［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−（Ｎ−３−ピペラジノン）−ヘキサン酸］1［（Ｒ）−Ｍｅ−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ）を白色固体として得た。
ESMS MH+1288.81
1H NMR (CDCl3, ppm) δ 7.12 (d, 1H, アミドNH), 7.91 (d, 1H, アミドNH), 8.10 (d, 1H, アミドNH), 8.32 (d, 1H, アミドNH).
【０２３７】
スキームＩに示す手順を使用して、適切なアミンを用い、以下の化合物を調製した:
【０２３８】
化合物ＡＫ（表１７を見られたい）    ［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−（２−｛１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−エチルアミノ）−ヘキサン酸］1［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ
ESMS MH+1300.4
1H NMR (CDCl3, ppm) δ 6.79 (bs, 1H, イミダゾールCH), 7.25 (d, 1H, アミドNH), 7.54 (bs, 2H, イミダゾールCH及びアミドNH), 7.82 (d, 1H, アミドNH), 8.04 (d, 1H, アミドNH).
【０２３９】
化合物ＡＦ（表１６を見られたい）    ［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−（２−メトキシエチルアミノ）−ヘキサン酸］1［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ
ESMS MH+1263.6
1H NMR (CDCl3, ppm) δ 7.20 (d, 1H, アミドNH), 7.40 (d, 1H, アミドNH), 7.80 (d, 1H, アミドNH), 7.89 (d, 1H, アミドNH).
【０２４０】
化合物ＡＧ（表１６を見られたい）    ［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−（２−メトキシエチル）メチルアミノ）−ヘキサン酸］1［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ
ESMS MH+1277.6
1H NMR (CDCl3, ppm) δ 7.19 (d, 1H, アミドNH), 7.41 (d, 1H, アミドNH), 7.78 (d, 1H, アミドNH), 7.89 (d, 1H, アミドNH).
【０２４１】
化合物Ｏ（表９を見られたい）、［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−（Ｎ−（３ａＲ*，６ａＳ*）−２−メチルオクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロロ）−ヘキサン酸］1［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ
ESMS MH+1314.7
1H NMR (CDCl3, ppm) δ 7.21 (d, 1H, アミドNH), 7.41 (d, 1H, アミドNH), 7.79 (d, 1H, アミドNH), 7.79 (d, 1H, アミドNH).
【０２４２】
化合物ＡＪ（表１６を見られたい）、［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−（１，４−ジオキサン−２−イルメチル）メチルアミノ−ヘキサン酸］1［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ
ESMS MH+1319.6
1H NMR (CDCl3, ppm) δ 7.13 (d, 1H, アミドNH), 7.44 (d, 1H, アミドNH), 7.75 (d, 1H, アミドNH), 7.91 (d, 1H, アミドNH).
【０２４３】
化合物Ｊ（表１０を見られたい）、［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−（チオモルホリノ）−ヘキサン酸］1［（Ｒ）−Ｍｅ−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ
ESMS MH+ 1291.58
1H NMR (CDCl3, ppm) δ 7.18 (d, 1H, アミドNH), 7.42 (d, 1H, アミドNH), 7.76 (d, 1H, アミドNH), 7.92 (d, 1H, アミドNH).
【０２４４】
化合物Ｐ（表１１を見られたい）、［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−（１，１−ジオキソ−チオモルホリノ）−ヘキサン酸］1［（Ｒ）−Ｍｅ−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ
ESMS MH+ 1323.77
1H NMR (CDCl3, ppm) δ 7.14 (d, 1H, アミドNH), 7.51 (d, 1H, アミドNH), 7.71 (d, 1H, アミドNH), 7.97 (d, 1H, アミドNH).
【０２４５】
化合物Ｘ（表１３を見られたい）、［［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−Ｎ−ホモモルホリノ−ヘキサン酸］1［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ
ESMS MH+ 1289.67
1H NMR (CDCl3, ppm) δ 7.19 (d, 1H, アミドNH), 7.41 (d, 1H, アミドNH), 7.78 (d, 1H, アミドNH), 7.91 (d, 1H, アミドNH).
【０２４６】
化合物ＥＫ（表１３を見られたい）、［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−（２，２，６，６−テトラフルオロ−モルホリン−４−イル）−ヘキサン酸］1［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ
ESMS MH+1347.67
1H NMR (CDCl3, ppm) δ 7.15 (d, 1H, アミドNH), 7.53 (d, 1H, アミドNH), 7.73 (d, 1H, アミドNH), 8.08 (d, 1H, アミドNH).
【０２４７】
化合物ＥＬ    ［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−ヘキサン酸］1［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ
ESMS MH+1295.91
1H NMR (CDCl3, ppm) δ 7.17 (d, 1H, アミドNH), 7.42 (d, 1H, アミドNH), 7.75 (d, 1H, アミドNH), 7.92 (d, 1H, アミドNH).
【０２４８】
化合物ＥＭ    ［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−ヘキサン酸］1［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ
ESMS MH+1281.56
1H NMR (CDCl3, ppm) δ 7.19 (d, 1H, アミドNH), 7.41 (d, 1H, アミドNH), 7.76 (d, 1H, アミドNH), 7.92 (d, 1H, アミドNH).
【０２４９】
化合物ＥＮ    ［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−ヘキサン酸］1［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ
ESMS MH+1309.55
1H NMR (CDCl3, ppm) δ 7.16 (d, 1H, アミドNH), 7.42 (d, 1H, アミドNH), 7.75 (d, 1H, アミドNH), 7.90 (d, 1H, アミドNH).
【０２５０】
化合物ＥＲ    ［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−（３，３，４，４−テトラフルオロ−ピロリジン−１−イル）−ヘキサン酸］1［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ
ESMS MH+1331.52
1H NMR (CDCl3, ppm) δ 7.16 (d, 1H, アミドNH), 7.50 (d, 1H, アミドNH), 7.73 (d, 1H, アミドNH), 8.03 (d, 1H, アミドNH).
【０２５１】
化合物ＥＱ    （３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−［ビス−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−アミノ］−［（４−ヒドロキシ−３−メチル−５−（メチルアミノ）−ヘキサン酸］1［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ
ES/MS: 1398.0 MH+
1H NMR (CDCl3, ppm) δ 7.11 (d, 1H, アミドNH), 7.52 (d, 1H, アミドNH), 7.73 (d, 1H, アミドNH), 7.98 (d, 1H, アミドNH).
【化９２】
2015519368.tif 000094
【化９３】
2015519368.tif 000095
【化９４】
2015519368.tif 000096
【化９５】
2015519368.tif 000097
【０２５２】
スキームＩＩ
式Ｉを有する化合物を得る手順であり、式中、ｎ＝３及びｍ＝０である。
位置１の側鎖におけるアミンと、シクロスポリン骨格との間の距離は、本明細書に記載のスキームに従って、変える（すなわち、ｎの値を０と４の間で調節する）ことができる。
【０２５３】
例えばスキームＩＩによれば、実施者は、位置１のα−炭素にアミンを有する式Ｉの化合物を得ることができ、ここでｎ＝３である。
【０２５４】
スキームＩＩ
【化９６】
2015519368.tif 000098
中間体６の調製
［メチレン−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ（中間体１）（２４２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及び４−ブロモブタ−１−エン、（４０５ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を、乾燥ジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解させた。混合物を窒素パージした後、第２世代グラブス触媒（４０ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）を加え、その後１８時間、還流した。反応混合物を室温に冷却した後、シリカゲルクロマトグラフィーにより、１００％ジクロロメタン−＞９６％ジクロロメタン／４％メタノールの溶媒勾配を使用して精製し、［（３Ｅ，６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−１−ブロモ−７−ヒドロキシ−６−メチル−８−（メチルアミノ）−ノン−３−エノン酸］1シクロスポリンＡ（中間体６）を、純白でない固体として得た。
【０２５５】
第２世代のグラブス触媒（グラブスＩＩ触媒）は、米国特許出願公開第２００３／０１８６８５５号に記載されている。もし所望であれば、さらに長鎖の臭素化アルケンを、ステップ１において使用し、位置１にさらに長い側鎖を生成させてもよい。
ESMS MH+1306.7/1308.7
1H NMR (CDCl3, ppm) δ 7.19 (d, 1H, アミドNH), 7.65 (d, 1H, アミドNH), 7.70 (d, 1H, アミドNH), 8.07 (d, 1H, アミドNH).
【０２５６】
中間体２５の調製
３Ｅ，６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−１−ブロモ−７−ヒドロキシ−６−メチル−８−（メチルアミノ）−ノン−３−エノン酸］１シクロスポリンＡ（中間体６）（２６０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、アセトニトリルに溶解させた。モルホリン（３８５ｕＬ、０．４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２５５ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、及び触媒量のヨウ化カリウムを加えた。反応混合物を室温で１８時間、攪拌した。さらなる量のモルホリン（１００ｕＬ、０．１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物３時間、攪拌した後、揮発性物質を蒸発させた。残渣を、ＳＣＸクロマトグラフィーにより、１００％メタノール−＞メタノール中、０．２１Ｍのアンモニアの溶媒勾配を使用して精製した。得られた物質を酢酸エチルに溶解させ、水を用いて３回、洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ濃縮して［（３Ｅ，６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−７−ヒドロキシ−６−メチル−８−（メチルアミノ）−１−Ｎ−モルホリノ−ノン−３−エノン酸］1［メチレン−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ（中間体２５）を、白色固体として得た。
ESMS MH+1313.8
1H NMR (CDCl3, ppm) δ 7.17 (d, 1H, アミドNH), 7.62 (m, 2H, アミドNH), 8.00 (d, 1H, アミドNH).
【０２５７】
化合物Ｇの調製
［（３Ｅ，６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−７−ヒドロキシ−６−メチル−８−（メチルアミノ）−１−Ｎ−モルホリノ−ノン−３−エノン酸］１［メチレン−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ（中間体２５）（６８ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）を、エタノール（６ｍＬ）に溶解させ、１０％のパラジウム炭素（６８ｍｇ）を用いて処理した後、１気圧の水素雰囲気下に６５時間、置いた。新鮮な触媒（６８ｍｇ）を反応混合物に加え、水素化をさらに２４時間、実行した。反応混合物をセライトに通してろ過し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーにより、１００％ジクロロメタン−＞９５％ジクロロメタン／５％メタノールの溶媒勾配を使用して精製し、［（６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−７−ヒドロキシ−６−メチル−８−（メチルアミノ）−１−Ｎ−モルホリノ−ノナン酸］1［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ（化合物Ｇ）を白色固体として得た。
ESMS MH+1317.8
1H NMR (CDCl3, ppm) δ 7.17 (d, 1H, アミドNH), 7.50 (d, 1H, アミドNH), 7.69 (d, 1H, アミドNH), 7.91 (d, 1H, アミドNH).
【０２５８】
スキームＩＩに示された手順を使用し、適切なアミンを用いて、以下の化合物を調製した:
【０２５９】
化合物ＡＨ（表１６を見られたい）    ［（６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−７−ヒドロキシ−６−メチル−８−（メチルアミノ）−１−Ｎ−ジエチルアミノ−ノナン酸］1［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ
ESMS MH+1303.8
1H NMR (CDCl3, ppm) δ 7.14 (d, 1H, アミドNH), 7.50 (d, 1H, アミドNH), 7.67 (d, 1H, アミドNH), 7.93 (d, 1H, アミドNH).
【０２６０】
化合物ＡＩ（表１６を見られたい）    ［（６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−７−ヒドロキシ−６−メチル−８−（メチルアミノ）−１−Ｎ−（２−メトキシ）エチルアミノ−ノナン酸］1［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ
ESMS MH+1305.7
1H NMR (CDCl3, ppm) δ 7.16 (d, 1H, アミドNH), 7.51 (d, 1H, アミドNH), 7.67 (d, 1H, アミドNH), 7.93 (d, 1H, アミドNH).
【化９７】
2015519368.tif 000099
【０２６１】
化合物Ｃ（表４を見られたい）    ［（６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−７−ヒドロキシ−６−メチル−８−（メチルアミノ）−１−Ｎ−モルホリニル−ノナン酸］1シクロスポリンＡ
ESMS MH+1303.8
1H NMR (CDCl3, ppm) δ 7.15 (d, 1H, アミドNH), 7.5 (d, 1H, アミドNH), 7.7 (d, 1H, アミドNH), 7.95 (d, 1H, アミドNH).
【化９８】
2015519368.tif 000100
【０２６２】
スキームＩＩＩ
式Ｉを有する化合物を得る手順であり、式中、ｎ＝１、及びｍ＝１である。
スキームＩＩＩ及びＩＶには、式Ｉのアミドの合成を行う効率的な工程を記載する。スキームＩＩＩには、グラブスＩＩ触媒を使用するメタセシスの使用を記載する一方、スキームＩＶには、ウィッティヒ（Ｗｉｔｔｉｇ）化学の使用を記載する。メタセシス経路（スキームＩＩＩ）は、中間体１から出発するウィッティヒ経路（スキームＩＶ）よりも、２ステップ短い。
スキームＩＩＩ
【化９９】
2015519368.tif 000101
【０２６３】
中間体７の調製
メチレン−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ（中間体１）（２４２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及びマレイン酸ジメチル（３７６ｕＬ、３．０ｍｍｏｌ）を、乾燥ジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解させた。混合物を窒素パージした後、第２世代のグラブス触媒（４０ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）を加え、その後１８時間、還流した。反応混合物を室温にまで冷却した後、シリカゲルクロマトグラフィーにより、１００％ジクロロメタン−＞９６％ジクロロメタン／４％メタノールの溶媒勾配を使用して精製し、［［（２Ｅ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ）−６−ヒドロキシ−５−メチル−７−（メチルアミノ）−オクタ−２−エンジオン酸］メチルエステル］1［メチレン−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ（中間体７）を、純白でない固体として得た。
ESMS MH+1258.98
1H NMR (CDCl3, ppm) δ 5.74 (d, 1H, オレフィン), 7.00 (dt, 1H, オレフィン), 7.18 (d, 1H, アミドNH), 7.51 (d, 1H, アミドNH), 7.60 (d, 1H, アミドNH), 7.79 (d, 1H, アミドNH).
【０２６４】
中間体８の調製
［［（２Ｅ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ）−６−ヒドロキシ−５−メチル−７−（メチルアミノ）−オクタ−２−エンジオン酸］メチルエステル］1［メチレン−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ（中間体７）（６８ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）をエタノール（６ｍＬ）に溶解させ、１０％のパラジウム炭素（６８ｍｇ）を用いて処理した後、１気圧の水素雰囲気下に６５時間、置いた。新鮮な触媒（６８ｍｇ）を反応混合物に加え、水素化をさらに２４時間、実行した。反応混合物をセライトに通してろ過した後、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーにより、１００％ジクロロメタン−＞９５％ジクロロメタン／５％メタノールの溶媒勾配を使用して精製し、［［（５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ）−６−ヒドロキシ−５−メチル−７−（メチルアミノ）−オクタンジオン酸］メチルエステル］1［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ（中間体８）を白色固体として得た。
ESMS MH+1262.71
1H NMR (CDCl3, ppm) δ 7.15 (d, 1H, アミドNH), 7.48 (d, 1H, アミドNH), 7.70 (d, 1H, アミドNH), 7.78 (d, 1H, アミドNH).
【０２６５】
中間体８からの中間体９の調製
［［（５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ）−６−ヒドロキシ−５−メチル−７−（メチルアミノ）−オクタンジオン酸］メチルエステル］1［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ（中間体８）（０．３４ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶解させた後、水（４ｍＬ）中、水酸化リチウム（６４ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液を用いて処理した。反応混合物を室温で２５時間、攪拌した後、濃縮した。残渣を、酢酸エチル及び１ＮのＨＣｌを用いて処理した。有機相を、ブラインを用いて洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーにより、１００％ジクロロメタン−＞９５％ジクロロメタン／５％メタノールの溶媒勾配を使用して精製し、［（５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ）−６−ヒドロキシ−５−メチル−７−（メチルアミノ）−オクタンジオン酸］1［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ（中間体９）を白色固体として得た。
ESMS MH+1248.6
1H NMR (CDCl3, ppm) δ 7.21 (d, 1H, アミドNH), 7.61 (d, 1H, アミドNH), 7.69 (d, 1H, アミドNH), 8.03 (d, 1H, アミドNH).
【０２６６】
以下に記載するとおり、手順スキームＩＩＩに示す手順は概して、式Ｉの多様な化合物を生成するように適合させることができるが、それは、スキームＩＩＩにおけるステップ４で中間体９と反応するアミン又は複素環の構造による。
【０２６７】
中間体９からの化合物Ｈの調製
［（５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ）−６−ヒドロキシ−５−メチル−７−（メチルアミノ）−オクタンジオン酸］1［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ（中間体９）（５０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（２ｍＬ）に溶解させ、０℃、窒素下で攪拌した。モルホリン（８ｕＬ、０．０９ｍｍｏｌ）、続いてＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、続いて１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド（１１ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、０℃で３０分、攪拌放置した後、室温に温まるまで放置し、１７時間、攪拌した。揮発物質を除去し、残渣を、酢酸エチルと水の間で分割し、有機相を、水、ブラインを用いて洗浄した後、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、その後、真空中で濃縮し、［（５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ）−６−ヒドロキシ−５−メチル−７−（メチルアミノ）−１−Ｎ−モルホリノ−１−オキソ−オクタン酸］1［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ（化合物Ｈ）を白色固体として得た。
ESMS MH+1318.0
1H NMR (CDCl3, ppm) δ 7.15 (d, 1H, アミドNH), 7.52 (d, 1H, アミドNH), 7.72 (d, 1H, アミドNH), 8.01 (d, 1H, アミドNH).
【０２６８】
中間体９からの化合物Ｔの調製
化合物Ｈを調製する上に記載の手順において、モルホリンをＮ−メチルピペラジンに置換することにより、［（５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ）−６−ヒドロキシ−５−メチル−７−（メチルアミノ）−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１−オキソ−オクタン酸］1［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ（化合物Ｔ）を、ＳＣＸクロマトグラフィーにより、１００％メタノール−＞メタノール中、０．１４Ｍのアンモニアの溶媒勾配を使用して精製した後に、白色固体として得た。
ESMS MH+1330.8
1H NMR (CDCl3, ppm) δ 7.14 (d, 1H, アミドNH), 7.51 (d, 1H, アミドNH), 7.71 (d, 1H, アミドNH), 8.00 (d, 1H, アミドNH).
【０２６９】
中間体９からの化合物Ｕの調製
化合物Ｈを調製する上に記載の手順において、モルホリンをジエチルアミンに置換することにより、［（５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ）−６−ヒドロキシ−５−メチル−７−（メチルアミノ）−１−ジエチルアミノ−１−オキソ−オクタン酸］1［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ（化合物Ｕ）を、シリカゲルクロマトグラフィーにより、１００％ジクロロメタン−＞９５％ジクロロメタン／５％メタノールの溶媒勾配を使用して精製した後に、白色固体として得た。
ESMS MH+1303.8
1H NMR (CDCl3, ppm) δ 7.12 (d, 1H, アミドNH), 7.50 (d, 1H, アミドNH), 7.69 (d, 1H, アミドNH), 7.98 (d, 1H, アミドNH).
【０２７０】
中間体９からの化合物Ｗの調製
化合物Ｈを調製する上に記載の手順において、モルホリンを２−アミノ−エタンスルホン酸ジメチルアミドに置換することにより、［（５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ）−６−ヒドロキシ−５−メチル−７−（メチルアミノ）−１−（２−｛スルホン酸ジメチルアミド｝−エチルアミノ）−１−オキソ−オクタン酸］1［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ（化合物Ｗ）を、ＳＣＸクロマトグラフィーにより、メタノールを使用して精製した後に、白色固体として得た。
ESMS MH+1382.6
1H NMR (CDCl3, ppm) δ 6.99 (t, 1H, アミドNH), 7.23 (d, 1H, アミドNH), 7.62 (d, 1H, アミドNH), 7.80 (d, 1H, アミドNH), 8.12 (d, 1H, アミドNH).
【０２７１】
中間体９からの化合物Ｙの調製
化合物Ｈを調製する上に記載の手順において、モルホリンを２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチルアミンに置換することにより、［（５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ）−６−ヒドロキシ−５−メチル−７−（メチルアミノ）−１−（２−｛１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−エチルアミノ）−１−オキソ−オクタン酸］1［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ（化合物Ｙ）を、１００％メタノール−＞メタノール中、０．１４Ｍのアンモニアの溶媒勾配を使用して精製した後に、白色固体として得た。
ESMS MH+1341.9
1H NMR (CDCl3, ppm) δ 6.61 (m, 1H, アミドNH), 6.82 (bs, 1H, イミダゾールCH), 7.22 (d, 1H, アミドNH), 7.56 (bs, 1H, イミダゾールCH), 7.64 (d, 1H, アミドNH), 7.78 (d, 1H, アミドNH), 8.12 (d, 1H, アミドNH).
【０２７２】
中間体９からの化合物Ｚの調製
化合物Ｈを調製する上に記載の手順において、モルホリンをチオモルホリン１，１−ジオキシドに置換することにより、［（５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ）−６−ヒドロキシ−５−メチル−７−（メチルアミノ）−１−（｛１，１−ジオキソ｝チオモルホリン−４−イル）−１−オキソ−オクタン酸］1［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ（化合物Ｚ）を、ＳＣＸクロマトグラフィーにより、メタノールを使用して精製した後に、白色固体として得た。
ESMS MH+1365.3
1H NMR (CDCl3, ppm) δ 7.21 (d, 1H, アミドNH), 7.58 (d, 1H, アミドNH), 7.74 (d, 1H, アミドNH), 8.08 (d, 1H, アミドNH).
【０２７３】
化合物Ｈ、Ｔ、Ｕ、Ｗ、Ｙ、及びＺの化学構造、従って式を、以下に示す。
【０２７４】
中間体９からの化合物ＺＺの調製
化合物Ｈを調製する上に記載の手順において、モルホリンを（３ａＲ*，６ａＳ*）−２−メチルオクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロールに置換することにより、［（５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ）−６−ヒドロキシ−５−メチル−７−（メチルアミノ）−１−（Ｎ−（３ａＲ*，６ａＳ*）−２−メチルオクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロロ）−１−オキソ−オクタン酸］1［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ（化合物ＺＺ）を、ＳＣＸクロマトグラフィーにより、１００％メタノール−＞メタノール中、０．１４Ｍのアンモニアの溶媒勾配を使用して精製した後に、白色固体として得た。
ESMS MH+1356.6
1H NMR (CDCl3, ppm) δ 7.13 (d, 1H, アミドNH), 7.50 (d, 1H, アミドNH), 7.71 (d, 1H, アミドNH), 8.00 (d, 1H, アミドNH).
【０２７５】
中間体９からの化合物ＺＹの調製
化合物Ｈを調製する上に記載の手順において、モルホリンを２−メトキシ−エチルアミンに置換することにより、［（５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ）−６−ヒドロキシ−５−メチル−７−（メチルアミノ）−１−（２−メトキシエチルアミノ）−１−オキソ−オクタン酸］１［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］３シクロスポリンＡ（化合物ＺＹ）を、シリカゲルクロマトグラフィーにより、１００％ジクロロメタンから９５％ジクロロメタン／５％メタノールへの溶媒勾配を使用して精製した後に、白色固体として得た。
ESMS MH+1306.0
1H NMR (CDCl3, ppm) δ 6.39 (bt, 1H, アミドNH), 7.20 (d, 1H, アミドNH), 7.59 (d, 1H, アミドNH), 7.78 (d, 1H, アミドNH), 8.11 (d, 1H, アミドNH).
【０２７６】
中間体９からの化合物ＺＸの調製
化合物Ｈを調製する上に記載の手順において、モルホリンを（１，４−ジオキサン−２−イルメチル）アミンに置換することにより、［（５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ）−６−ヒドロキシ−５−メチル−７−（メチルアミノ）−１−（１，４−ジオキサン−２−イルメチル）アミノ）−１−オキソ−オクタン酸］１［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］３シクロスポリンＡ（化合物ＺＸ）を、シリカゲルクロマトグラフィーにより、１００％ジクロロメタンから９５％ジクロロメタン／５％メタノールへの溶媒勾配を使用して精製した後に、白色固体として得た。
ESMS MH+1347.7
1H NMR (CDCl3, ppm) δ 6.41 (dd, 1H, アミドNH), 7.20 (d, 1H, アミドNH), 7.62 (bs, 2H, アミドNH), 7.78 (d, 1H, アミドNH), 8.12 (d, 1H, アミドNH).
【０２７７】
手順に記載のスキームＩＩＩに記載の手順を使用し、ステップ４でピぺリジンを用いて、化合物Ｑを調製した。
【０２７８】
化合物Ｑ（表１１を見られたい）    ［（５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ）−６−ヒドロキシ−５−メチル−７−（メチルアミノ）−１−ピペリジノ−１−オキソ−オクタン酸］1［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ
ESMS MH+1315.6
1H NMR (CDCl3, ppm) δ 7.14 (d, 1H, アミドNH), 7.51 (d, 1H, アミドNH), 7.71 (d, 1H, アミドNH), 8.02 (d, 1H, アミドNH).
【０２７９】
スキームＩＩＩに記載の手順を使用し、出発物質としてシクロスポリン、そしてステップ４においてモルホリンをアミンとして用いて、化合物Ｅを調製した。
【０２８０】
化合物Ｅ［（５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ）−６−ヒドロキシ−５−メチル−７−（メチルアミノ）−１−Ｎ−モルホリノ−１−オキソ−オクタン酸］1シクロスポリンＡ
ESMS MH+1303.68
1H NMR (CDCl3, ppm) δ 7.15 (d, 1H, アミドNH), 7.5 (d, 1H, アミドNH), 7.75 (d, 1H, アミドNH), 8.1 (d, 1H, アミドNH).
【化１００】
2015519368.tif 000102
【化１０１】
2015519368.tif 000103
2015519368.tif 000104
【化１０２】
2015519368.tif 000105
【化１０３】
2015519368.tif 000106
【０２８１】
スキームＩＶ
式Ｉを有する化合物を得る手順であり、式中、ｎ＝１及びｍ＝１である。
スキームＩＶ
【化１０４】
2015519368.tif 000107
スキームＩＶについては、中間体４を、上のスキームＩに記載のとおりに調製する。
【０２８２】
中間体４からの中間体１０の調製
アセトニトリル（５ｍＬ）中、塩化リチウム（１２７ｍｇ、３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ジイソプロピルエチルアミン（５２２ｕＬ、３ｍｍｏｌ）、及びアリルジエチルホスホノアセテート（８９ｕＬ、０．４２ｍｍｏｌ）を相次いで加えた。混合物を室温で１５分間、攪拌した後、アセトニトリル／メタノール（５０／５０、８ｍＬ）中、［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−オキソ−ヘキサン酸］１［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］３シクロスポリンＡ（中間体４）（３９３ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を室温で１８時間、攪拌した後、真空中で濃縮した。残渣を、酢酸エチルと１ＭのＨＣｌの間で分割し、有機相を、さらに１ＭのＨＣｌを用いて２回、続いて重炭酸ナトリウム飽和水溶液を用いて洗浄した。有機相を硫化ナトリウム上で乾燥させた後、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーにより、１００％ジクロロメタンから９５％ジクロロメタン／５％メタノールへの溶媒勾配を使用して精製し、［（２Ｅ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ）−６−（ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−５−メチル−７−（メチルアミノ）−オクタ−２−エンジオン酸］アリルエステル］１［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］３シクロスポリンＡ（中間体１０）を白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, ppm) δ 5.73 (d, 1H, オレフィン), 7.06 (dt, 1H, オレフィン), 7.5 (m, 2H, アミドNH), 7.90 (d, 1H, アミドNH), 8.37 (d, 1H, アミドNH).
【０２８３】
中間体１０からの中間体１１の調製
乾燥ＴＨＦ（４ｍＬ）中、［［（２Ｅ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ）−６−（ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−５−メチル−７−（メチルアミノ）−オクタンジオン酸］アリルエステル］１［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］３シクロスポリンＡ（中間体１０）（９７ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１６ｍｇ、０．０１３８ｍｍｏｌ）を加える前後で５分間、窒素ガスバブリングを行った。モルホリン（６２ｕＬ、０．６９ｍｍｏｌ）をその後に加え、反応混合物を室温で２０時間、攪拌した。揮発物質を除去し、残渣を、酢酸エチルに溶解させ、１ＭのＨＣｌを用いて２回、その後、ブラインを用いて１回、洗浄した。有機相を硫化ナトリウム上で乾燥させた後、真空中で濃縮した。ＮＭＲ分析から、反応が完了していないことが示されたので、混合物を再び上に記載のとおりに処理し、そして今度は３日間、室温で攪拌した。上の後処理により、残渣が得られ、これを、シリカゲルクロマトグラフィーにより、１００％ジクロロメタンから９６％ジクロロメタン／４％メタノールへの溶媒勾配を使用して精製し、［（２Ｅ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ）−６−（ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−５−メチル−７−（メチルアミノ）−オクタ−２−エンジオン酸］１［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］３シクロスポリンＡ（中間体１１）を白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, ppm) δ 7.49 (d, 1H, アミドNH), 7.59 (d, 1H, アミドNH), 7.78 (d, 1H, アミドNH), 8.42 (d, 1H, アミドNH).
【０２８４】
中間体１１からの中間体１２の調製
乾燥アセトン（２ｍＬ）中、［（２Ｅ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ）−６−（ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−５−メチル−７−（メチルアミノ）−オクタ−２−エンジオン酸］１［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］３シクロスポリンＡ（中間体１１）（５６ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）の溶液に、ビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）を加える前後で５分間、窒素ガスバブリングを行った。反応混合物を室温で１７時間、攪拌した後、さらなる乾燥アセトン（２ｍＬ）及びビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）を加えて、反応混合物をさらに３日間、攪拌した。反応混合物を、溶媒としてジエチルエーテル及びメタノールを使用して、セライトに通してろ過した。溶媒を蒸発させ、得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーにより、１００％ジクロロメタンから９５％ジクロロメタン／５％メタノールへの溶媒勾配を使用して精製することにより、［（２Ｅ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ）−６−ヒドロキシ−５−メチル−７−（メチルアミノ）−オクタ−２−エンジオン酸］１［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］３シクロスポリンＡ（中間体１２）を白色固体として得た。
ESMS MH+1246.7
1H NMR (CDCl3, ppm) δ 7.19 (d, 1H, アミドNH), 7.50 (d, 1H, アミドNH), 7.65 (d, 1H, アミドNH), 8.05 (d, 1H, アミドNH).
【０２８５】
中間体１１からの中間体９の調製
［（２Ｅ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ）−６−（ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−５−メチル−７−（メチルアミノ）−オクタ−２−エンジオン酸］１［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］３シクロスポリンＡ（中間体１１）（１００ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）を、メタノール（２０ｍＬ）に溶解させ、１０％のパラジウム炭素（５０ｍｇ）を用いて処理した後、１気圧の水素雰囲気下に１７時間、置いた。反応混合物を、セライトに通してろ過した後、真空中で濃縮して、中間体１１をジヒドロ化させたものである［［（５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ）−６−（ｔ−ブチルメチルシラニルオキシ）−５−メチル−７−（メチルアミノ）−オクタンジオン酸］１［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］３シクロスポリンＡ（中間体５６）を、白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, ppm) δ 7.49 (d, 1H, アミドNH), 7.83 (m, 2H, アミドNH), 8.30 (d, 1H, アミドNH).
【０２８６】
テトラヒドロフラン（４ｍＬ）中、［（５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ）−６−（ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−５−メチル−７−（メチルアミノ）−オクタンジオン酸］１［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］３シクロスポリンＡ（中間体５６）（９５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の溶液を、テトラヒドロフラン（３５０ｕＬ、０．３５ｍｍｏｌ）中、１Ｍのテトラブチルアンモニウムフルオリドの溶液を用いて処理した。反応混合物を室温で２３時間、攪拌した。揮発物を除去し、残渣を酢酸エチルと水の間で分割し、有機相を、水を用いて２回、洗浄した後、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、その後、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーにより、１００％ジクロロメタンから９４％ジクロロメタン／６％メタノールへの溶媒勾配を使用して精製し、［（５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ）−６−ヒドロキシ−５−メチル−７−（メチルアミノ）−オクタンジオン酸］１［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］３シクロスポリンＡ（中間体９）を白色固体として得た。
ESMS MH+1248.6
1H NMR (CDCl3, ppm) δ 7.21 (d, 1H, アミドNH), 7.61 (d, 1H, アミドNH), 7.69 (d, 1H, アミドNH), 8.03 (d, 1H, アミドNH).
【０２８７】
スキームＩＶにおける最終ステップである、式Ｉの化合物への中間体９の転換は、上の、スキームＩＩＩ中、ステップ４の記載のとおりに実行する。
スキームＶ
式Ｉを有する化合物を得る手順であり、式中、ｎ＝２及びｍ＝０である。
【化１０５】
2015519368.tif 000108
【０２８８】
中間体９の調製
スキームＶの目的のために、中間体９をスキームＩＶに記載のとおりに調製する。
【０２８９】
中間体１３の調製
溶媒、例えばジクロロメタン中、中間体９の溶液に、イソブチルカルボニルクロリドを、塩基、例えばトリエチルアミンと共に加える。ろ過による固体の除去後に溶媒を蒸発させ、無水物を得る。この無水物を、溶媒、例えばジオキサンに溶解させ、アルコールである中間体１３得ることを目的として、還元剤、例えば水素化ホウ素ナトリウムを加える。
【０２９０】
中間体１３からの式Ｉの化合物の調製
中間体１３をＤＣＭに溶解させ、メタンスルホニルクロリド及びピリジンを加える。産物を、溶媒、例えばアセトニトリルに溶解させ、塩基、例えば炭酸セシウムを加える。スキームＶに示す式Ｉの化合物を得るために、必要なアミンを加え、反応混合物を、室温と６０°の間の温度で攪拌する。
【０２９１】
代わりの出発アルデヒド、例えば、以下に示されるとおり、含有炭素が一つ少ない中間体１５を使用し、そしてスキームＩＶ及びＸａに記載の同一の化学を用いて、ｎ＝１及びｍ＝０であるアミンを調製し、ｎ＝０及びｍ＝１であるアミドを調製する。そのような合成に使用される代わりの出発アルデヒドは、以下のスキームＶＩに示すとおりに調製することができる。
【０２９２】
スキームＶＩ
中間体１５（アルデヒド）の調製
【化１０６】
2015519368.tif 000109
【０２９３】
中間体４の調製
スキームＶＩの目的のため、中間体４をスキームＩに従って調製する。
【０２９４】
中間体１４の調製
０℃に冷却したＤＭＦ（１ｍｌ）中、［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−オキソ−ヘキサン酸］1［メチレン−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ（中間体４）（０．４ｇ）の溶液に、ＤＢＵ（０．５ｍｌ）を加え、続いてＤＭＦ（０．５ｍｌ）中、ＴＢＤＭＳＯＴｆ（０．３８ｍｌ）の溶液を滴下して加え、反応物を窒素雰囲気下で１８時間、攪拌した。この後、反応混合物を、酢酸エチル（１０ｍｌ）及びＨ2Ｏ（１０ｍｌ）を用いて希釈した。有機層を分離し、乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させた。
【０２９５】
粗生成物を、ＭＰＬＣクロマトグラフィーにより、１００％ジクロロメタン−＞２％メタノール／９８％ジクロロメタンの溶媒勾配を用いて精製し、中間体１４を白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, ppm) 7.43 (d, 1H, アミドNH), 7.58 (d, 1H, アミドNH), 7.93 (d, 1H, アミドNH), 8.58 (d, 1H, アミドNH).
【０２９６】
中間体１５の調製
中間体１４（０．３３ｇ、約０．２３ｍｍｏｌ）の溶液を、中間体３（スキーム１、ステップ２）の調製に使用される方法に従って調製し、［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−２−メチル−４−（メチルアミノ）−１−オキソ−ペンタン酸］１［メチレン−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ、中間体１５を透明な油として得た。
1H NMR (CDCl3, ppm) 7.44 (d, 1H, アミドNH), 7.47 (d, 1H, アミドNH), 7.97 (d, 1H, アミドNH), 8.67 (d, 1H, アミドNH), 9.52 (s, 1H, アルデヒドH).
【０２９７】
スキームＶＩＩ
式Ｉを有する化合物を得る手順であり、式中、Ｒ8は、ＣＨ2Ｏ、ｎ＝２、及びｍ＝０である。
【化１０７】
2015519368.tif 000110
【０２９８】
中間体５３の調製
中間体５３を、米国特許出願公開第２００４／０１１０６６６号に記載のとおりに、溶媒、例えばメタノール中、水素化ホウ素ナトリウムを使用して、アルデヒドである中間体４の還元により調製した。
【０２９９】
具体的には、中間体４（０．１７ｇ、０．１３ミリモル）をメタノール（５ｍｌ）に溶解させ、水素化ホウ素ナトリウム（０．０１ｇ、０．２６ミリモル）を攪拌しながら加えた。３時間、攪拌した後、反応混合物を蒸発させ、残渣を酢酸エチルと水の間で分割した。酢酸エチル層を分離し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた。産物を蒸発させ、中間体５３を得た。
1H NMR (CDCl3, ppm) δ 7.57 (d, 1H, アミドNH), 7.81 (d, 1H, アミドNH), 7.72 (d, 1H, アミドNH), 8.40 (d, 1H, アミドNH).
【０３００】
中間体５４の調製
中間体５３（０．１８ｇ、０．１３ミリモルをＴＨＦ（２ｍｌ）に溶解させ、１Ｍのフッ化テトラブチルアンモニウム（０．２ｍｌ、０．２ミリモル）を用いて一晩、攪拌することにより脱保護した。溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタンに吸収させ、水で洗浄し（×３回）、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を蒸発により除去し、得られた粗化合物をＭＰＬＣにより精製して、必要な中間体５４を得た。
1H NMR (CDCl3, ppm) δ 7.32 (d, 1H, アミドNH), 7.53 (d, 1H, アミドNH), 7.86 (d, 1H, アミドNH), 8.17 (d, 1H, アミドNH).
中間体５４からの式Ｉの化合物の調製
【０３０１】
中間体５４（０．０７ｇ、０．０５８ミリモル）を、ＤＣＭ（１ｍｌ）に溶解させ、２−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジエチルエチルアミンヒドロブロミド（０．０２ｇ、０．０５８ミリモル）を反応混合物に加え、続いて４０％の水酸化カリウム（１ｍｌ）水溶液を加えて、反応混合物を室温で一晩、攪拌した。反応混合物を、水（１５ｍＬ）を用いて希釈し、さらなるＤＣＭ（１５ｍＬ）を加えた後、ＤＣＭ層を分離し、無水硫化マグネシウム上で乾燥させた。産物を蒸発させ、残渣を、分取薄層クロマトグラフィー（×２回）を用いて精製し、式Ｉを有する化合物（この例では、［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エトキシ−ヘキサン酸］1［（Ｓ）−チオ−イソプロピル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ（化合物ＡＬ））を得た。その他のアルキルハロゲン化物、例えばヨードメタン及び４−（２−クロロエチル）モルホリンを使用して、スキームＶＩＩに従って式Ｉのその他の化合物を同様に調製してもよい。
【化１０８】
2015519368.tif 000111
【０３０２】
スキームＶＩＩＩ
式Ｉを有する化合物を得る手順であり、式中、Ｒ1は−ＣＨ2ＣＨ3であり、Ｒ11はＯであり、ｎ＝０、ｍ＝０、そしてｐ＝１である。
スキームＶＩＩＩ：
【化１０９】
2015519368.tif 000112
【０３０３】
中間体２６の調製（ステップ１）
中間体２６を、クロロギ酸クロロメチルの代わりにクロロギ酸クロロエチルを使用することを除いて、中間体１を調製した手順に従って調製する。
【０３０４】
中間体１６（ステップ２）の調製
上のスキームＶＩＩＩにおけるステップ２を、ステップ２、スキーム１に記載のものと同一の方法で実行し、中間体１６を得た。上に示すあらゆるスキームにおいて中間体１を中間体１６に置換して、Ｒ1がエチルである式Ｉの化合物を得てもよい。
【０３０５】
中間体２７（ステップ３）の調製
ジクロロメタン（１０ｍｌ）中、［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（ヒドロキシ）−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−オキソ−ヘキサン酸］1［エチル−２−エン−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ（中間体１６）（０．２１９ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、モルホリン（０．０７９ｍｌ、０．９ｍｍｏｌ）、及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．１６０ｇ、０．９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１８時間、攪拌した。この後、さらなる量のモルホリン（０．０７９ｍｌ、０．９ｍｍｏｌ）及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．１６０ｇ、０．９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を４０℃で４．５時間、攪拌した。この後、さらなる量のモルホリン（０．０２５ｍｌ、０．２８ｍｍｏｌ）及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．０３５ｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を４０℃で６６時間、攪拌した。反応混合物を、ジクロロメタンを用いて希釈し、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液、ブラインを用いて洗浄した後、有機相を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過して蒸発させた。［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（ヒドロキシ）−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−Ｎ−モルホリノ−ヘキサン酸］1［エチル−２−エン−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ（中間体２７）を、ＳＣＸクロマトグラフィーにより、１００％メタノール−＞メタノール中、０．１４Ｍのアンモニアの溶媒勾配使用して精製し、白色固体として得た。
ESMS MH+1287.2
1H NMR (CDCl3, ppm) δ 7.15 (d, 1H, アミドNH), 7.23 (d, 1H, アミドNH), 7.72 (d, 1H, アミドNH), 7.81 (d, 1H, アミドNH).
【０３０６】
代わりとなる式Ｉの化合物は、スキームＶＩＩＩに従って、スキームＶＩＩＩ中のステップ３において代わりの複素環又はアミンを使用して、生成してもよい。
【０３０７】
本発明の化合物を生成するスキームＶＩＩＩにおけるステップ３で、モルホリンの代わりに使用してもよい代表的な化合物には、限定はされないが、２メチルオクタヒドロピロロ［３，４ｃ］ピロール、ピぺリジン、Ｎ−メチルピペラジン、ホモモルホリン、及びピロリジンが挙げられる。
【０３０８】
化合物ＡＢの調製
メタノール（２０ｍＬ）中、［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（ヒドロキシ）−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−Ｎ−モルホリノ−ヘキサン酸］1［エチル−２−エン−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ（中間体２７）（０．１８７ｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）の溶液を２回、３０気圧の水素下、３０℃でＨ−ｃｕｂｅ系において１０％のパラジウム炭素カートリッジに通した。反応混合物を濃縮し、残渣を、ＭＰＬＣクロマトグラフィーにより、１００％ジクロロメタン−＞１０％のアンモニア水溶液（０．８８）を含有する、９５％ジクロロメタン／５％メタノールの溶媒勾配を用いて精製し、［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−Ｎ−モルホリノ−ヘキサン酸］1［（Ｒ）−エチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ（化合物ＡＢ）を白色固体として得た。
【０３０９】
Ｈ−ｃｕｂｅは、圧力下で水素化を実行する、連続フローの反応器である。水素化は、３０気圧の水素圧力でパラジウム炭素触媒を使用して実行した。
ESMS MH+1289.5
1H NMR (CDCl3, ppm) 7.19 (d, 1H, アミドNH), 7.37 (d, 1H, アミドNH), 7.80 (d, 1H, アミドNH), 7.98 (d, 1H, アミドNH).
【０３１０】
スキームＩＸ
式Ｉを有する化合物を得る手順であり、式中、Ｒ1は、‐ＳＣＨ3であり、Ｒ11はＯであり、ｎ＝０、ｍ＝０及びｐ＝１であり、式中、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、及びＲ9とＲ10とが付着するＮは一体になって、
【化１１０】
2015519368.tif 000113
を形成し、式中、「*」は、Ｒ5への付着点を示す。
【０３１１】
スキームＩＸ：
【化１１１】
2015519368.tif 000114
【０３１２】
中間体１７（化合物Ａ）の調製
［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（ヒドロキシ−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−Ｎ−モルホリノ−ヘキサン酸）]１シクロスポリンＡ（中間体１７、化合物Ａ）を、スキームＶＩＩＩのステップ２及び３に従って、ステップ３における反応物質としてモルホリンを使用して調製する。
ESMS MH+1261.59
1H NMR (CDCl3, ppm) δ 7.17 (d, 1H, アミドNH), 7.40(d, 1H, アミドNH), 7.74 (d, 1H, アミドNH), 7.91 (d, 1H, アミドNH)
【０３１３】
化合物ＬＬ（表２を見られたい）  ［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（ヒドロキシ−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−Ｎ−メチルピぺラジニル−ヘキサン酸）]1シクロスポリンＡを、ステップ３における反応物質としてＮ−メチルピペラジンを使用することにより、同様な方法で調製した。
ESMS MH+1274.64
1H NMR (CDCl3, ppm) δ 7.17 (d, 1H, アミドNH), 7.39 (d, 1H, アミドNH), 7.75 (d, 1H, アミドNH), 7.92 (d, 1H, アミドNH)
【０３１４】
化合物ＮＮ（表３を見られたい）  ［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（ヒドロキシ−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−Ｎ−メチルピぺラジニル−ヘキサン酸）]１シクロスポリンＡを、ステップ３における反応物質としてケトピペラジンを使用することにより、同様な方法で調製した。
ESMS MH+1274.71
1H NMR (CDCl3, ppm) δ 7.05 (d, 1H, アミドNH), 8.05 (d, 1H, アミドNH), 8.35 (d, 1H, アミドNH), 8.41 (d, 1H, アミドNH).
【０３１５】
化合物ＡＮ（表１９を見られたい）  ［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（ヒドロキシ−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−Ｎ−モルホリノ−ヘキサン酸］１シクロスポリンＤを、ステップ３における出発物質としてシクロスポリンＤ、及び反応物質としてモルホリンを使用することにより、同様な方法で調製した。
ESMS MH+1275.78
1H NMR (CDCl3, ppm) 5.8 (s, 1H, (R)-Sar3-H), 8.0 (d, 1H, アミドNH), 7.75 (d, 1H, アミドNH), 7.5 (d, 1H, アミドNH), 7.15 (d, 1H, アミドNH)
【化１１２】
2015519368.tif 000115
【０３１６】
化合物Ｋの調製
窒素下、−７８℃のＴＨＦ（３０ｍｌ）中、ジイソプロピルアミン（０．４７ｍｌ、４．７５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中、２．５Ｍ、１．９ｍｌ、４．７５ｍｍｏｌ）を、５分間にわたり滴下して加えた。反応混合物を、−７８℃で１時間、攪拌した後、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中、［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（ヒドロキシ−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−Ｎ−モルホリノ−ヘキサン酸）］1シクロスポリンＡ（中間体１７）（０．６ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、５分間にわたり滴下して加えた。反応混合物を、さらに２時間、攪拌した後、メチルジスルフィド（０．４２ｍｌ、４．７５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温に温まるまで、１８時間、放置した。この後、反応混合物を、水酸化アンモニウム溶液（１００ｍｌ）を用いてクエンチした後、酢酸エチル（２回×５０ｍｌ）を用いて抽出した。一つにした有機相を、飽和ブライン（１００ｍｌ）を用いて洗浄した後、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、蒸発させた。得られた橙色の粗固体（０．４ｇ）を、３％ＭｅＯＨ／ジクロロメタン使用して、２０ｇのシリカカラムを通すことにより、溶出物として精製し、化合物Ｋである（［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−Ｎ−モルホリノ−ヘキサン酸］1［（Ｓ）−チオメチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ）を、純白でない固体として得た。
ESMS MH+1308.02
1H NMR (CDCl3, ppm) 5.86 (s, 1H, (R)-Sar3-H), 7.20 (m, 2H, 2 x アミドNH), 7.81 (m, 2H, 2 x アミドNH).
【０３１７】
Ｒ1が−ＳＣ2-4アルキルであるその他の式Ｉの化合物を、スキームＩＸにおけるステップ２で、ジメチルジスルフィド（ＭｅＳＳＭｅの）の代わりに代わりのジスルフィドを使用することにより、又はＭｅＳＳＭｅの代わりにその他の同様な試薬、例えばＭｅＳＯ2ＳＣ2-4アルキルを使用することにより調製してもよい。
【０３１８】
スキームＩＸに示す手順を使用し、ステップ２においてイソプロピジスルフィドを用いて、化合物Ｉを調製した。
【０３１９】
化合物Ｉ（表１０を見られたい）、［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−Ｎ−モルホリノ−ヘキサン酸］1［（Ｓ）−チオ−イソプロピル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ
ESMS MH+ 1335.41
1H NMR (CDCl3, ppm) δ 7.12 (d, 1H, アミドNH), 7.21 (d, 1H, アミドNH), 7.81 (d, 1H, アミドNH), 7.88 (d, 1H, アミドNH). 
【化１１３】
2015519368.tif 000116
【０３２０】
スキームＩＸに示す手順を使用し、シクロスポリンＡの代わりにシクロスポリンＤを出発物質として用いて、化合物ＡＭを調製した。
【０３２１】
化合物ＡＭ（表１９を見られたい）、［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−モルホリノ−ヘキサン酸］1［（Ｓ）−チオ−メチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＤ
ESMS MH+ 1321.43
1H NMR (CDCl3, ppm) δ 7.9 (d, 1H, アミドNH), 7.8 (d, 1H, アミドNH), 7.3 (d, 1H, アミドNH), 7.2 (d, 1H, アミドNH)
【化１１４】
2015519368.tif 000117
【０３２２】
中間体１８の調製
中間体１８は、位置３のα−炭素に−ＯＣＨ3を有する、シクロスポリンＡの構造変異体である。中間体１８を、シクロスポリンＡの代わりに使用して、本明細書に示すあらゆるスキームに従って、Ｒ1が−ＯＣＨ3である式Ｉの化合物（例えば、式Ｉのアミン及びアミド）を生成することができる。中間体１８は、米国特許出願公開第２０１０／０１６７９９６号の実施例１（（３−メトキシシクロスポリン）に記載のとおりに、調製することができる。中間体１８の化学構造を以下に示す。
【化１１５】
2015519368.tif 000118
【０３２３】
例えば、化合物Ｂは、中間体１８から、以下に示すとおりに調製することができる。
【０３２４】
化合物Ｂ（表４を見られたい）、［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−Ｎ−モルホリノ−ヘキサン酸］１［（Ｓ）−メトキシ−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ
【化１１６】
2015519368.tif 000119
ESMS MH+ 1291.9
1H NMR (CDCl3, ppm) δ 7.15 (d, 1H, アミドNH), 7.19 (d, 1H, アミドNH), 7.79 (d, 1H, アミドNH), 7.85 (d, 1H, アミドNH). 
【０３２５】
中間体２３の調製
中間体２３は、位置３のα−炭素に−ＣＨ2ＯＣＨ3を有する、シクロスポリンＡの構造変異体である。中間体２３を、シクロスポリンＡの代わりに使用して、本明細書に示すあらゆるスキームに従って、Ｒ1が−ＣＨ2ＯＣＨ3である式Ｉの化合物（例えば、式Ｉのアミン及びアミド）を生成することができる。中間体２３を調製する合成スキームを、以下に示す。
【化１１７】
2015519368.tif 000120
【０３２６】
［（Ｄ）−セリン］3シクロスポリンＡを、Ｄ．  Ｓｅｅｂａｃｈ  ｅｔ  ａｌ．（１９９３）  Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ  Ｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ  ７３（４）：  １５６４−１５９０、に記載のとおりに調製する。ジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解させた［（Ｄ）−セリン］3シクロスポリンＡ（３５０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）に、ベンジルトリエチル塩化アンモニウム（６５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及びＫＯＨ水溶液（３１％、５．１ｍＬ）を加えた。ヨードメタン（１８μＬ、０．２８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を急速に、１８時間、室温で攪拌した。反応混合物を、水（５ｍＬ）及びジクロロメタン（５ｍＬ）を用いて希釈し、層を分離した。水層をさらに、ジクロロメタン（３回×１０ｍＬ）を用いて抽出し、一つにした有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、真空中で蒸発させた。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン中、６％メタノールを使用して精製し、［（Ｒ）−メトキシメチレン−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ（中間体２３）を、純白でない固体として得た。
ESMS MH+ 1246.87
1H NMR (CDCl3, ppm) δ 7.17 (d, 1H, アミドNH), 7.44 (d, 1H, アミドNH), 7.65 (d, 1H, アミドNH), 8.03 (d, 1H, アミドNH).
【０３２７】
例えば化合物Ｄは、中間体２３から調製することができ、同様に、化合物Ｖ、Ｓ及びＡＤは、以下に示されるとおり、［（Ｄ）−セリン］3シクロスポリンＡから調製することができる。
【０３２８】
化合物Ｄ（表５を見られたい）、［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−Ｎ−モルホリノ−ヘキサン酸］1［（Ｒ）−メトキシメチレン−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ
【化１１８】
2015519368.tif 000121
ESMS MH+ 1305.8
1H NMR (CDCl3, ppm) δ 7.18 (d, 1H, アミドNH), 7.37 (d, 1H, アミドNH), 7.77 (d, 1H, アミドNH), 7.95 (d, 1H, アミドNH). 
【０３２９】
化合物Ｖ（表１３を見られたい）、［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−Ｎ−モルホリノ−ヘキサン酸］1［（Ｒ）−ヒドロキシメチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ
【化１１９】
2015519368.tif 000122
ESMS MH+ 1291.5
1H NMR (CDCl3, ppm)  δ 7.19 (d, 1H, アミドNH), 7.41 (d, 1H, アミドNH), 7.77 (d, 1H, アミドNH), 7.99 (d, 1H, アミドNH). 
【０３３０】
同様な方法で、化合物ＥＯ及び化合物ＥＰを、試薬として２，２，６，６−テトラフルオロモルホリン又は３，３−ジフルオロピロリジン使用して、［Ｄ−セリン］３シクロスポリンＡから調製することができる。
【化１２０】
2015519368.tif 000123
【０３３１】
化合物ＥＯ（表１３を見られたい）  （３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−（２，２，６，６−テトラフルオロ−モルホリン−４−イル）−ヘキサン酸］1［Ｄ−セリン］３シクロスポリンＡ
ES/MS: 1364.0 MH+
1H NMR (CDCl3, ppm) δ 7.19 (d, 1H, アミドNH), 7.52 (d, 1H, アミドNH), 7.75 (d, 1H, アミドNH), 8.18 (d, 1H, アミドNH).
【０３３２】
化合物ＥＰ（表１３を見られたい）  （３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−（メチルアミノ）−ヘキサン酸］1［Ｄ−セリン］３シクロスポリンＡ
ES/MS: 1311.3 MH+
1H NMR (CDCl3, ppm) δ 7.19 (d, 1H, アミドNH), 7.42 (d, 1H, アミドNH), 7.77 (d, 1H, アミドNH), 8.02 (d, 1H, アミドNH).
【化１２１】
2015519368.tif 000124
【０３３３】
化合物Ｓ（表１２を見られたい）、［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−Ｎ−モルホリノ−ヘキサン酸］1［（Ｒ）−２ジエチルアミノエチルオキシメチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ
ESMS MH+ 1390.7
1H NMR (CDCl3, ppm)  δ 7.19 (d, 1H, アミドNH), 7.48 (d, 1H, アミドNH), 7.76 (d, 1H, アミドNH), 7.96 (d, 1H, アミドNH). 
【０３３４】
化合物ＡＤ（表１４を見られたい）、［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−Ｎ−ホモモルホリノ−ヘキサン酸］1［（Ｒ）−２ジエチルアミノエチルオキシメチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ
ESMS MH+ 1404.7
1H NMR (CDCl3, ppm) δ 7.20 (d, 1H, アミドNH), 7.39 (d, 1H, アミドNH), 7.78 (d, 1H, アミドNH), 7.98 (d, 1H, アミドNH). 
【０３３５】
スキームＸ
式Ｉを有する化合物を得る手順であって、式中、Ｒ1は−ＣＨ3であり、Ｒ2は−ＣＨ3であり、Ｒ3は−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2であり、Ｒ4は−ＣＨ3であり、Ｒ5は−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−であり、Ｒ6は−ＣＨ2ＣＨ3であり、Ｒ8はＣＨ2であり、ｎ＝２、ｍ＝０、及びｐ＝０である。
【０３３６】
スキームＸ及びＸａは、式Ｉのアミンを合成する工程を記載する。
【０３３７】
スキームＸは、中間体１のアシル化（ステップ１）、及び四塩化炭素中、Ｎ−ブロモスクシンイミドアゾビスイソブチリルニトリルによる中間体２９の臭素化（ステップ２）を記載するが、これらは、Ｍ  Ｋ  Ｅｂｅｒｌｅ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  １９９２，  ５７，  ２６８９−２６９１、による記載のとおりに実行される。ステップ３及び４は、スキームＩＩに記載のステップ２及び３のとおりに実行する。中間体１は、スキームＩに記載のとおりに得られる。ステップ５を、メタノール及び水の混合物中、炭酸カリウムの溶液中で中間体３２を攪拌することにより実行するが、これは米国特許出願公開第２００３／０２１２２４９号における実施例８についての記載のとおりである。
スキームＸ
【化１２２】
2015519368.tif 000125
【０３３８】
スキームＸａ
スキームＸａは、中間体４上でのウィッティヒ化学の使用（ステップ１）を記載する。中間体４は、スキームＩに記載のとおりに得られる。中間体３５の脱保護、及び中間体３６の水素化は、スキームＩにおけるステップ５及び３にそれぞれ記載のとおりに実行する。スキームＸａに従う代表的な合成を、化合物ＫＦ及びＫＧの調製に関して以下に記載する。
スキームＸａ
【化１２３】
2015519368.tif 000126
【０３３９】
スキームＸａ（実施例１）：化合物ＫＦの調製
【化１２４】
2015519368.tif 000127
ステップ１：中間体３５の調製
【化１２５】
2015519368.tif 000128
乾燥テトラヒドロフラン（６ｍＬ）中、（２−ジメチルアミノエチル）トリフェニルホスホニウムブロミド（４３５ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の氷冷懸濁液に、ヘキサン中、２．５Ｍのｎ−ブチルリチウムの溶液を加えた。深橙色の懸濁液を、窒素下で５０分間、攪拌した後、乾燥テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中、［（３Ｒ、４Ｒ、５Ｓ）−４−（ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−オキソ−ヘキサン酸］1［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ（中間体４）（１９８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。結果として得られた黄色懸濁液を、室温で６７時間、攪拌した後、真空中で濃縮した。残渣を、ジエチルエーテルと水で分割した後、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。［（２Ｅ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ）−６−（ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−１−（ジメチルアミノ）−５−メチル−７−（メチルアミノ）−オクタ−２−エノン酸］1［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ（中間体３５）を、ＳＣＸクロマトグラフィーにより、１００％メタノール−＞メタノール中、０．３５Ｍのアンモニアの溶媒勾配を使用して精製した後、白色個体として得、次のステップでそのまま使用した。
1H NMR (CDCl3, ppm) δ 7.20 (d, 1H, アミドNH), 7.93 (d, 1H, アミドNH), 8.07 (d, 1H, アミドNH), 8.57 (d, 1H, アミドNH).
【０３４０】
ステップ２：中間体３６の調製
【化１２６】
2015519368.tif 000129
乾燥テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中、［（２Ｅ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ）−６−（ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−１−（ジメチルアミノ）−５−メチル−７−（メチルアミノ）−オクタ−２−エノン酸］1［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ（中間体３５）（０．１６６ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム、ＴＢＡＦ（テトラヒドロフラン中、１．０Ｍ溶液、０．６ｍｌ、０．６ｍｍｏｌ）を加え、黄色溶液を室温で１８時間、攪拌した。溶媒を蒸発させ、得られた残渣を酢酸エチルに溶解させ、Ｈ2Ｏを用いて洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過して蒸発させた。残渣を、ＭＰＬＣクロマトグラフィーにより、１００％ジクロロメタン−＞１０％のアンモニア水溶液（０．８８）を含有する、９５％ジクロロメタン／５％メタノールの溶媒勾配を用いて精製し、［（２Ｅ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ）−１−（ジメチルアミノ）−６−ヒドロキシ−５−メチル−７−（メチルアミノ）−オクタ−２−エノン酸］1［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ（中間体３６）を白色固体として得た。
ESMS MH+1259.5
1H NMR (CDCl3, ppm) δ 7.21 (d, 1H, アミドNH), 7.51 (d, 1H, アミドNH), 7.74 (d, 1H, アミドNH), 8.08 (d, 1H, アミドNH).
【０３４１】
ステップ３：化合物ＫＦの調製
【化１２７】
2015519368.tif 000130
［（２Ｅ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ）−１−（ジメチルアミノ）−６−ヒドロキシ−５−メチル−７−（メチルアミノ）−オクタ−２−エノン酸］1［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ（中間体３６）（５０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を、エタノール（１０ｍＬ）に溶解させ、１０％パラジウム炭素（２５ｍｇ）を用いて処理した後、１気圧の水素雰囲気下に２２時間、置いた。反応混合物をセライトに通してろ過した後、真空中で濃縮した。［（５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ）−１−（ジメチルアミノ）−６−ヒドロキシ−５−メチル−７−（メチルアミノ）−オクタン酸］1［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ（化合物ＫＦ）を、ＳＣＸクロマトグラフィーにより、１００％メタノール−＞メタノール中、０．１８Ｍアンモニアの溶媒勾配を使用して精製した後に、白色固体として得た。
ESMS MH+1261.2
1H NMR (CDCl3, ppm) δ 7.13 (d, 1H, アミドNH), 7.49 (d, 1H, アミドNH), 7.68 (d, 1H, アミドNH), 7.93 (d, 1H, アミドNH).
【０３４２】
スキームＸａ（実施例２）：化合物ＫＧの調製
【化１２８】
2015519368.tif 000131
ステップ１：中間体３７の調製
【化１２９】
2015519368.tif 000132
中間体３５を調製する上に記載の手順を使用し、出発物質として（２−（Ｎ−モルホリノ）エチル）トリフェニルホスホニウムブロミドを用い（Ｇ．Ｖ．  Ｒａｏ  ｅｔ  ａｌ．  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．  ４９  （２００８）  ８２４）、［（２Ｅ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ）−６−（ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−５−メチル−７−（メチルアミノ）−１−（Ｎ−モルホリノ）−オクタ−２−エノン酸］1［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ（中間体３７）を、ＳＣＸクロマトグラフィーにより、１００％メタノール−＞メタノール中、０．１４Ｍのアンモニアの溶媒勾配を使用して精製した後、白色固体として得、次のステップでそのまま使用した。
ESMS MH+1415.7
【０３４３】
ステップ２：中間体３８の調製
【化１３０】
2015519368.tif 000133
中間体３６を調製する上に記載の手順を使用し、出発物質として［（２Ｅ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ）−６−（ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−５−メチル−７−（メチルアミノ）−１−（Ｎ−モルホリノ）−オクタ−２−エノン酸］1［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ（中間体３７）を用い、［（２Ｅ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ）−６−ヒドロキシ−５−メチル−７−（メチルアミノ）−１−（Ｎ−モルホリノ）−オクタ−２−エノン酸］1［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ（中間体３８）を、ＳＣＸクロマトグラフィーにより、１００％メタノール−＞メタノール中、０．３５Ｍのアンモニアの溶媒勾配を使用して精製した後、白色固体として得た。
ESMS MH+1301.3
1H NMR (CDCl3, ppm) δ 7.19 (d, 1H, アミドNH), 7.52 (d, 1H, アミドNH), 7.72 (d, 1H, アミドNH), 8.06 (d, 1H, アミドNH).
【０３４４】
ステップ３：化合物ＫＧの調製
【化１３１】
2015519368.tif 000134
化合物ＫＦを調製する上に記載の手順（ステップ３）を使用し、出発物質として［（２Ｅ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ）−６−ヒドロキシ−５−メチル−７−（メチルアミノ）−１−（Ｎ−モルホリノ）−オクタ−２−エノン酸］1［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ（中間体３８）を用い、［（５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ）−６−ヒドロキシ−５−メチル−７−（メチルアミノ）−１−（Ｎ−モルホリノ）−オクタン酸］1［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ（化合物ＫＧ）を、ＳＣＸクロマトグラフィーにより、１００％メタノール−＞メタノール中、０．３５Ｍのアンモニアの溶媒勾配を使用して精製した後、白色固体として得た。
ESMS MH+1303.4
1H NMR (CDCl3, ppm) δ 7.13 (d, 1H, アミドNH), 7.50 (d, 1H, アミドNH), 7.67 (d, 1H, アミドNH), 7.91 (d, 1H, アミドNH).
【０３４５】
スキームＸＩ
式Ｉを有する化合物を得る手順であり、式中、Ｒ1は−Ｒ13Ｒ14であり、Ｒ11はＯであり、Ｒ13はＣＨ2Ｓであり、Ｒ14は−ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2であり、ｎ＝０、ｍ＝０及びｐ＝１であり、式中、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、及びＲ9とＲ10とが付着するＮは一体になって、複素環を形成する。
【化１３２】
2015519368.tif 000135
【０３４６】
中間体３は、スキームＩに記載のとおりに調製する。中間体３３は、スキームＩにおけるステップ４に記載のとおりに調製した。中間体３４は、スキームＩにおけるステップ５に記載のとおりに調製した。
【０３４７】
化合物ＡＣ、［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−Ｎ−モルホリノ−ヘキサン酸］1［（Ｓ）−２−ジエチルアミノエチルチオメチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡを、以下の方法で調製した。
【０３４８】
アセトニトリル（１０ｍｌ）中、［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−Ｎ−モルホリノ−ヘキサン酸］１［メチレン−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ（０．１３０ｇ、０．１ｍｍｏｌ）（中間体３４）の溶液に、炭酸セシウム（０．３３２ｇ、１ｍｍｏｌ）を加え、白色の懸濁液に窒素バブリングを１時間、行った後、ジエチルアミノエチルチオールヒドロクロリド塩（０．０８７ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物に、窒素バブリングを一晩、行い、その間に溶媒を蒸発させた。新鮮なアセトニトリル（１５ｍｌ）及びさらなる量の炭酸セシウム（０．３３２ｇ、１ｍｍｏｌ）を加え、得られた懸濁液に窒素バブリングを１時間、行った後、さらなる量のジエチルアミノエチルチオールヒドロクロリド塩（０．０８７ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物に、窒素バブリングを一晩、行い、その間に溶媒を蒸発させた。新鮮なアセトニトリルを加え、懸濁液を硫酸ナトリウムのパッドに通してろ過した後、濃縮して１７０ｍｇの無色の油を得た。ＭＰＬＣクロマトグラフィーにより、１００％ジクロロメタン−＞１０％アンモニア水溶液（０．８８）を含有する、９５％ジクロロメタン／５％メタノールの溶媒勾配を使用して精製した後、超音波浴中、ヘキサンを用いて粉砕して、［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−Ｎ−モルホリノ−ヘキサン酸］1［（Ｓ）−２−ジエチルアミノエチルチオメチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ（化合物ＡＣ）を得た。
ESMS MH+1406.5
1H NMR (CDCl3, ppm) δ 7.18 (1H, d, アミドNH), 7.30 (1H, d, アミドNH), 7.79 (1H, d, アミドNH), 8.02 (1H, d, アミドNH).
【０３４９】
その他のチオール、例えばモルホリノエチルチオール、ジエチルアミノプロピルチオール、エタンチオール、及びモルホリノプロピルチオールを、同様な方法で中間体３４と反応させ、対応する式Ｉの化合物を得てもよい。
【０３５０】
［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−（｛ピリジン−２−イルメチル｝−メチルアミノ）−ヘキサン酸］1［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ（化合物ＤＡ）の調製
ESMS MH+1310.8
1H NMR (CDCl3, ppm) δ 7.20 (d, 2H, アミドNH及びピリジンCH), 7.45 (d, 1H, アミドNH), 7.52 (m, 1H, ピリジンCH), 7.69 (dd, 1H, ピリジンCH), 7.80 (d, 1H, アミドNH), 7.95(d, 1H, アミドNH), 8.53 (d, 1H, ピリジンCH).
【０３５１】
化合物ＤＡを、スキームＩ及び以下に示されるステップに従って、中間体４から調製する。化合物ＤＢ、ＤＣ、ＤＤ、ＤＥ、ＤＦ、ＤＧ、ＤＨ、ＤＩ、ＤＪ、ＤＫ、ＤＬ、ＤＭ、ＤＮ、ＤＯ、ＤＰ、ＤＱ、及びＤＲを、スキームＩに従って同様な方法で調製する。これらの化合物それぞれの構造を、それらに対応するプロトンＮＭＲ及び電子スプレー質量分光のデータとともに、以下に示す。
【化１３３】
2015519368.tif 000136
【０３５２】
［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−（ビス｛ピリジン−２−イルメチル｝アミノ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−（メチルアミノ）−ヘキサン酸］1［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ  （化合物ＤＢ）
ESMS MH+1387.8
1H NMR (CDCl3, ppm) δ 7.13 (m, 3H, アミド1NH及びピリジン2CH), 7.52 (m, 3H, アミド1NH及びピリジン2CH), 7.71 (m, 3H, アミド1NH及びピリジン2CH), 8.02(d, 1H, アミドNH), 8.53 (d, 2H, ピリジンCH).
【０３５３】
［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−（メチル−フェニル−アミノ）−ヘキサン酸］1［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ  （化合物ＤＣ）
ESMS MH+1295.8
1H NMR (CDCl3, ppm) δ 6.66 (m, 3H, フェニルCH), 7.11 (d, 1H, アミドNH), 7.19 (dd, 2H, フェニルCH), 7.50 (d, 1H, アミドNH), 7.70 (d, 1H, アミドNH), 7.97(d, 1H, アミドNH).
【化１３４】
2015519368.tif 000137
【化１３５】
2015519368.tif 000138
【０３５４】
［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−（メチル−ピリジン−２−イル−アミノ）−ヘキサン酸］1［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ  （化合物ＤＤ）
ESMS MH+1296.7
1H NMR (CDCl3, ppm) δ 6.49 (dd, 2H, ピリジンCH), 7.17 (d, 1H, アミドNH), 7.42 (dd, 1H, ピリジンNH), 7.48 (d, 1H, アミドNH), 7.80 (d, 1H, アミドNH), 8.02 (d, 1H, アミドNH), 8.1 (d, 1H, ピリジンCH).
【０３５５】
［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−（２−スルファモイル−エチル）−メチル−アミノ）−ヘキサン酸］1［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ  （化合物ＤＥ）
ESMS MH+1326.7
1H NMR (CDCl3, ppm) δ 7.12 (d, 1H, アミドNH), 7.53 (d, 1H, アミドNH), 7.71 (d, 1H, アミドNH), 8.06 (d, 1H, アミドNH).
【化１３６】
2015519368.tif 000139
【化１３７】
2015519368.tif 000140
【０３５６】
［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−（｛ピリジン−３−イルメチル｝−メチルアミノ）−ヘキサン酸］1［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ  （化合物ＤＦ）
ESMS MH+1310.5
1H NMR (CDCl3, ppm) δ 7.15 (d, 1H, アミドNH), 7.25 (m, 1H, ピリジンCH), 7.45 (d, 1H, アミドNH), 7.70 (bd, 1H, ピリジンCH), 7.74 (d, 1H, アミドNH), 7.91(d, 1H, アミドNH), 8.48 (bs, 2H, ピリジンCH).
【０３５７】
［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−（｛ピリミジン−２−イルメチル｝−メチルアミノ）−ヘキサン酸］1［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ  （化合物ＤＧ）
ESMS MH+1311.7
1H NMR (CDCl3, ppm) δ 7.18 (m, 2H, アミドNH及びピリミジンCH), 7.42 (d, 1H, アミドNH), 7.76 (d, 1H, アミドNH), 7.93 (d, 1H, アミドNH), 8.72 (d, 2H, ピリミジンCH).
【化１３８】
2015519368.tif 000141
【化１３９】
2015519368.tif 000142
【０３５８】
［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−（｛ピラジン−２−イルメチル｝−メチルアミノ）−ヘキサン酸］1［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ  （化合物ＤＨ）
ESMS MH+1311.8
1H NMR (CDCl3, ppm) δ 7.14 (d, 1H, アミドNH), 7.48 (d, 1H, アミドNH), 7.74 (d, 1H, アミドNH), 7.92 (d, 1H, アミドNH), 8.48 (d, 2H, ピラジン CH), 8.7 (s, 1H, ピラジン CH).
【０３５９】
［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−（｛３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル｝−メチルアミノ）−ヘキサン酸］1［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ  （化合物ＤＩ）
ESMS MH+1313.6
1H NMR (CDCl3, ppm) δ 6.86 (s, 1H, イミダゾールCH), 7.12 (d, 1H, アミドNH), 7.39 (s, 1H, イミダゾールCH ), 7.49 (d, 1H, アミドNH), 7.72 (d, 1H, アミドNH), 7.93 (d, 1H, アミドNH).
【化１４０】
2015519368.tif 000143
【化１４１】
2015519368.tif 000144
【０３６０】
［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−（｛２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル｝−メチルアミノ）−ヘキサン酸］1［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ  （化合物ＤＪ）
【化１４２】
2015519368.tif 000145
ESMS MH+1313.6
1H NMR (CDCl3, ppm) δ 6.10 (d, 1H, ピラゾールCH), 7.12 (d, 1H, アミドNH), 7.36 (d, 1H, ピラゾールCH), 7.48 (d, 1H, アミドNH), 7.72 (d, 1H, アミドNH), 7.92 (d, 1H, アミドNH).
【０３６１】
［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−（｛２−シアノ−プロピル｝−メチル−アミノ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−（メチルアミノ）−ヘキサン酸］1［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ  （化合物ＤＫ）
【化１４３】
2015519368.tif 000146
ESMS MH+1286.8
1H NMR (CDCl3, ppm) δ 7.12 (d, 1H, アミドNH), 7.49 (d, 1H, アミドNH), 7.70 (d, 1H, アミドNH), 7.95 (d, 1H, アミドNH).
【０３６２】
［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−（｛ピリジン−４−イルメチル｝−メチルアミノ）−ヘキサン酸］1［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ  （化合物ＤＬ）
【化１４４】
2015519368.tif 000147
ESMS MH+1310.7
1H NMR (CDCl3, ppm) δ 7.15 (d, 1H, アミドNH), 7.25 (d, 2H, ピリジンCH), 7.47 (d, 1H, アミドNH), 7.75 (d, 1H, アミドNH), 7.92(d, 1H, アミドNH), 8.52 (d, 2H, ピリジンCH).
【０３６３】
［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−（｛１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル｝−メチルアミノ）−ヘキサン酸］1［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ  （化合物ＤＭ）
【化１４５】
2015519368.tif 000148
ESMS MH+1313.6
1H NMR (CDCl3, ppm) δ 7.21 (d, 1H, アミドNH), 7.31 (s, 1H, ピラゾールCH ), 7.35 (s, 1H, ピラゾールCH ), 7.43 (d, 1H, アミドNH), 7.84 (d, 1H, アミドNH), 7.92 (d, 1H, アミドNH).
【０３６４】
［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−（｛３，３，３−トリフルオロプロピル｝−メチル−アミノ）−ヘキサン酸］1［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ  （化合物ＤＮ）
【化１４６】
2015519368.tif 000149
ESMS MH+1315.8
1H NMR (CDCl3, ppm) δ 7.15 (d, 1H, アミドNH), 7.45 (d, 1H, アミドNH), 7.75 (d, 1H, アミドNH), 7.91 (d, 1H, アミドNH).
【０３６５】
［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−（｛１−メチル−３−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−５−イルメチル｝−メチルアミノ）−ヘキサン酸］1［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ  （化合物ＤＯ）
【化１４７】
2015519368.tif 000150
ESMS MH+1381.7
1H NMR (CDCl3, ppm) δ 6.38 (s, 1H, ピラゾールCH), 7.11 (d, 1H, アミドNH), 7.51 (d, 1H, アミドNH), 7.70 (d, 1H, アミドNH), 7.96 (d, 1H, アミドNH).
【０３６６】
［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−（｛５−フルオロ−ピリジン−２−イルメチル｝−メチルアミノ）−ヘキサン酸］1［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ  （化合物ＤＰ）
【化１４８】
2015519368.tif 000151
ESMS MH+1328.5
1H NMR (CDCl3, ppm) δ 7.17 (d, 1H, アミドNH), 7.48 (m, 3H, アミド1NH及びピリジン2CH), 7.73 (d, 1H, アミドNH), 7.94 (d, 1H, アミドNH), 8.38 (d, 1H, ピリジンCH).
【０３６７】
［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−（｛５−クロロ−ピリジン−２−イルメチル｝−メチルアミノ）−ヘキサン酸］1［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ  （化合物ＤＱ）
【化１４９】
2015519368.tif 000152
ESMS MH+1344.6
1H NMR (CDCl3, ppm) δ 7.16 (d, 1H, アミドNH), 7.48 (m, 2H, アミドNH及びピリジンCH), 7.68 (m, 1H, ピリジンCH), 7.73 (d, 1H, アミドNH), 7.93 (d, 1H, アミドNH), 8.48 (d, 1H, ピリジンCH).
【０３６８】
［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−（｛３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチル｝−メチルアミノ）−ヘキサン酸］1［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ  （化合物ＤＲ）
【化１５０】
2015519368.tif 000153
ESMS MH+1378.5
1H NMR (CDCl3, ppm) δ 7.14 (d, 1H, アミドNH), 7.47 (d, 1H, アミドNH), 7.54 (d, 1H, ピリジンCH), 7.73 (m, 2H, アミドNH及びピリジンCH), 7.90 (m, 2H, アミドNH及びピリジンCH).
【０３６９】
化合物ＤＳ、ＤＴ、ＤＵ、ＤＶ、ＤＷ、ＤＸ、ＤＺ、ＥＡ、ＥＢ、ＥＣ、ＥＤ、及びＥＥは、スキームＩに従い、中間体４と適切な環状アミンとの反応により調製する。
【０３７０】
各化合物の構造と、対応するプロトンＮＭＲ及び質量分析のデータを以下に示す。
【０３７１】
［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−モルホリン−４−イル）−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−（メチルアミノ）−ヘキサン酸］1［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ  （化合物ＤＳ）
【化１５１】
2015519368.tif 000154
ESMS MH+1303.77
1H NMR (CDCl3, ppm) δ 7.13 (d, 1H, アミドNH), 7.41 (d, 1H, アミドNH), 7.75 (d, 1H, アミドNH), 7.82 (d, 1H, アミドNH).
【０３７２】
［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−メチルアミノ−（（Ｒ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−ヘキサン酸］1［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ  （化合物ＤＴ）
【化１５２】
2015519368.tif 000155
ESMS MH+1289.81
1H NMR (CDCl3, ppm) δ 7.14 (d, 1H, アミドNH), 7.45 (d, 1H, アミドNH), 7.72 (d, 1H, アミドNH), 7.91 (d, 1H, アミドNH).
【０３７３】
［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−（５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル）−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−（メチルアミノ）−ヘキサン酸］1［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ  （化合物ＤＵ）
【化１５３】
2015519368.tif 000156
ESMS MH+1312.89
1H NMR (CDCl3, ppm) δ 7.22 (d, 1H, アミドNH), 7.51 (d, 1H, アミドNH), 7.81 (d, 1H, アミドNH), 8.05 (d, 1H, アミドNH), 8.10 (s, 1H, 芳香族CH).
【０３７４】
［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−（８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−ヘキサン酸］1［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ  （化合物ＤＶ）
【化１５４】
2015519368.tif 000157
ESMS MH+1301.85
1H NMR (CDCl3, ppm) δ 7.18 (d, 1H, アミドNH), 7.51 (d, 1H, アミドNH), 7.77 (d, 1H, アミドNH), 7.94 (d, 1H, アミドNH).
【０３７５】
［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−ヘキサン酸］1［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ  （化合物ＤＷ）
【化１５５】
2015519368.tif 000158
ESMS MH+1289.80
1H NMR (CDCl3, ppm) δ 7.15 (d, 1H, アミドNH), 7.40 (d, 1H, アミドNH), 7.75 (d, 1H, アミドNH), 7.83 (d, 1H, アミドNH).
【０３７６】
［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−（メチルアミノ）−ヘキサン酸］1［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ  （化合物ＤＸ）
【化１５６】
2015519368.tif 000159
ESMS MH+1323.73
1H NMR (CDCl3, ppm) δ 7.12 (d, 1H, アミドNH), 7.51 (d, 1H, アミドNH), 7.71 (d, 1H, アミドNH), 7.99 (d, 1H, アミドNH).
【０３７７】
［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−（１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−（メチルアミノ）−ヘキサン酸］1［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ  （化合物ＤＹ）
【化１５７】
2015519368.tif 000160
ESMS MH+1332.09
1H NMR (CDCl3, ppm) δ 7.20 (d, 1H, アミドNH), 7.37 (d, 1H, アミドNH), 7.79 (d, 1H, アミドNH), 7.87 (d, 1H, アミドNH).
【０３７８】
［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−（２−フェニル−モルホリン−４−イル）−ヘキサン酸］1［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ  （化合物ＤＺ）
【化１５８】
2015519368.tif 000161
ESMS MH+1352.49
1H NMR (CDCl3, ppm) δ 7.19 (d, 1H, アミドNH), 7.31-7.38 (m, 5H, 芳香族CH), 7.39 (d, 1H, アミドNH), 7.47 (d, 1H, アミドNH), 7.77 (d, 1H, アミドNH), 7.78 (d, 1H, アミドNH), 7.93 (d, 1H, アミドNH), 8.01 (d, 1H, アミドNH).
【０３７９】
［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−（ピペリジン−１−イル）−ヘキサン酸］1［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ  （化合物ＥＡ）
【化１５９】
2015519368.tif 000162
ESMS MH+1273.69
1H NMR (CDCl3, ppm) δ 7.23 (d, 1H, アミドNH), 7.37 (d, 1H, アミドNH), 7.84 (d, 1H, アミドNH), 7.90 (d, 1H, アミドNH).
【０３８０】
［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−（ピロリジン−１−イル）−ヘキサン酸］1［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ  （化合物ＥＦ）
【化１６０】
2015519368.tif 000163
ESMS MH+1259.78
1H NMR (CDCl3, ppm) δ 7.21 (d, 1H, アミドNH), 7.33 (d, 1H, アミドNH), 7.81 (d, 1H, アミドNH), 7.83 (d, 1H, アミドNH).
【０３８１】
［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−（２−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イル）−ヘキサン酸］1［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ  （化合物ＥＢ）
【化１６１】
2015519368.tif 000164
ESMS MH+1341.16
1H NMR (CDCl3, ppm) 2アイソマー δ 7.13 (d, 1H, アミドNH), 7.18 (d, 1H, アミドNH), 7.45 (d, 1H, アミドNH), 7.47 (d, 1H, アミドNH), 7.70 (d, 1H, アミドNH), 7.72 (d, 1H, アミドNH), 7.95 (d, 1H, アミドNH), 7.97 (d, 1H, アミドNH).
【０３８２】
［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−（３−トリフルオロメチル−モルホリン−４−イル）−ヘキサン酸］1［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ  （化合物ＥＣ）
【化１６２】
2015519368.tif 000165
ESMS MH+1344.91
1H NMR (CDCl3, ppm) 2アイソマー δ 7.11 (d, 1H, アミドNH), 7.12 (d, 1H, アミドNH), 7.49 (d, 1H, アミドNH), 7.51 (d, 1H, アミドNH), 7.67 (d, 1H, アミドNH), 7.68 (d, 1H, アミドNH), 7.97 (d, 1H, アミドNH), 7.99 (d, 1H, アミドNH).
【０３８３】
［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−（［１，２］オキサジナン−２−イル）−ヘキサン酸］1［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ  （化合物ＥＤ）
【化１６３】
2015519368.tif 000166
ESMS MH+1276.43
1H NMR (CDCl3, ppm) δ 7.22 (d, 1H, アミドNH), 7.40 (d, 1H, アミドNH), 7.79 (d, 1H, アミドNH), 8.05 (d, 1H, アミドNH).
【０３８４】
［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−（２−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−ヘキサン酸］1［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ  （化合物ＥＥ）
【化１６４】
2015519368.tif 000167
ESMS MH+1379.86
1H NMR (CDCl3, ppm) δ 7.15 (d, 1H, 芳香族 CH), 7.17 (d, 1H, アミドNH), 7.51 (d, 1H, アミドNH), 7.75 (d, 1H, アミドNH), 7.98 (d, 1H, アミドNH).
【０３８５】
化合物ＥＧ、ＥＨ、及びＥＩは、スキームＩに従って調製する。それぞれの構造を、以下に示す。
【０３８６】
［［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−ヘキサン酸］1［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ  （化合物ＥＧ）
ESMS MH+1302.5
1H NMR (CDCl3, ppm) δ 7.18 (d, 1H, アミドNH), 7.46 (d, 1H, アミドNH), 7.74 (d, 1H, アミドNH), 7.96 (d, 1H, アミドNH).
【０３８７】
［［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−（３−メトキシ−アゼチジン−１−イル）−３−メチル−５−（メチルアミノ）−ヘキサン酸］1［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ  （化合物ＥＨ）
ESMS MH+1275.9
1H NMR (CDCl3, ppm) δ 7.19 (d, 1H, アミドNH), 7.36 (d, 1H, アミドNH), 7.78 (d, 1H, アミドNH), 7.88 (d, 1H, アミドNH).
【０３８８】
化合物  ［（４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−ヒドロキシ−４−メチル−６−（メチルアミノ）−１−（モルホリン−４−イル）−へプタン酸］１シクロスポリンＡ  （化合物ＥＩ）
ESMS MH+1275.46
1H NMR (CDCl3, ppm) δ 7.15 (d, 1H, アミドNH), 7.49 (d, 1H, アミドNH), 7.69 (d, 1H, アミドNH), 8.03 (d, 1H, アミドNH).
【化１６５】
2015519368.tif 000168
化合物ＥＩは、スキームＸａを使用することにより、化合物ＫＧを調製するのに使用したものと同様な方法で、中間体１５と同様な中間体から、下に示すとおりに調製する。
【化１６６】
2015519368.tif 000169
中間体１０１は、スキームＶＩにおいて中間体１５を調製するのに使用したのと同様な方法で、ＣｓＡから調製し、以下に示されるスキームによって示されるとおりである。
中間体１０４は、スキームＩにおける中間体２と同様な方法で調製する。
中間体１０５は、スキームＩにおける中間体３と同様な方法で調製する。
中間体１０６は、スキームＶＩにおける中間体１４と同様な方法で調製する。
【化１６７】
2015519368.tif 000170
【０３８９】
［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−１−（モルホリン−４−イル）−ヘキサン酸］1［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］3［エチル−Ｖａｌ］４シクロスポリンＡ  （化合物ＥＪ）
【化１６８】
2015519368.tif 000171
ESMS MH+1275.77
1H NMR (CDCl3, ppm) δ 7.06 (d, 1H, アミドNH), 7.17 (d, 1H, アミドNH), 7.76 (d, 1H, アミドNH), 7.79 (d, 1H, アミドNH).
【０３９０】
生物学的及び物理的特性
実施例の式Ｉの化合物を、以下で表１〜２７に列挙し記載する。
【０３９１】
本発明の化合物には、以下で表１〜２７に列挙し記載されるもの、及びそれらの薬剤的に許容できる塩が含まれる。
【０３９２】
式Ｉを有する選択された化合物に関して、シクロフィリンＡ（Ｃｙｐ  Ａ）阻害活性、免疫抑制力、及び水溶解度を示すデータを、表２８〜３５に記載する。データを得るのに使用される一般的な手順及びアッセイは、以下に与えられる。
【０３９３】
データは、式Ｉを有する多くの化合物が、プロテアーゼフリーのＰＰＩアーゼ・アッセイにより測定した場合、シクロフィリンＡの強力な阻害剤である（Ｋｉ＜１０ｎＭ）ことを示している。式Ｉを有する多くの化合物はまた、ＭＬＲ及びＣａＮアッセイにより測定した場合、非免疫抑制的である；そして、水溶解度アッセイにより測定した場合、非修飾シクロスポリンＡよりもさらに高い水可溶性を示す。しかし意外なことに、式Ｉを有する化合物のサブセットは、その他よりも免疫抑制力があることを示している。実施例には、化合物ＥＫ、ＥＬ、ＥＭ、ＥＮ、ＥＱ、ＥＲ、ＥＯ、及びＥＰが含まれる。
【０３９４】
一般的な手順及びアッセイ
*プロテアーゼフリーのＰＰｌアーゼ・アッセイ
プロテアーゼフリーのＰＰＩアーゼ・アッセイは、酵素シクロフィリンＡにより触媒される、ペプチド基質のシスからトランスへの転換速度を測定するものである。シクロフィリンＡ阻害剤（例えば試験化合物）の添加により、触媒される速度は遅くなり、Ｋｉ値が得られる。１０ｎＭ未満のＫｉ値は、試験化合物がシクロフィリンの強力な阻害剤であることを示す。
【０３９５】
物質
アッセイ緩衝剤：３５ｍＭのＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．８を、０．２μｍフィルターに通してろ過した。使用に先立ち、その都度その日に５０μＭのＤＴＴを加え、その後、緩衝剤を氷中で保存した。
【０３９６】
酵素：ヒト組み換えシクロフィリンＡ（Ｃｙｐ  Ａ）（シグマ社（Ｓｉｇｍａ）  Ｃ３８０５）酵素を、酵素希釈緩衝剤（２０ｍＭのＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．８、４０％のグリセロール、５０μＭのＤＴＴ、及び１μＭのＢＳＡ）を用いて１μＭに希釈し、−２０℃で保存した。
【０３９７】
基質：スクシンイミド−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−ｐ−ニトロアニリド（ｎｉｔｒｏａｎａｉｌｉｄｅ）（ＳＵＣ−ＡＡＰＦ−ｐＮＡ）（バーヘム社（Ｂａｃｈｅｍ  ＡＧ）から、Ｌ−１４００）、２０ｍｇ／ｍｌを、トリフルオロエタノール中、０．５ＭのＬｉＣｌ中で調製した。
【０３９８】
方法
【０３９９】
すべての読み取りは、Ａｇｉｌｅｎｔ  ８４５３分光器を用いたが、これは、キュベットホルダー、攪拌されるキュベットの温度を１０．０±０．１℃に維持するスターラー及びチラーからなる。温度は、温度プローブを使用することにより監視する。試験化合物のＵＶ劣化を防止するために、２９０ｎｍ未満の光を、光路中にガラススライドを使用して遮断した。１．５ｍｌのアッセイ緩衝剤を３ｍｌの石英キュベットに入れ（激しく、しかしキャビテーションが生じるほどには速くなく）攪拌しつつ、１０．０±０．１℃に冷却した。阻害剤を、１００％ＤＭＳＯに希釈し、その後、アッセイに加えて、アッセイ中、０．５％のＤＭＳＯという最高最終濃度にした。ブランクスペクトルを得た後、３μＬの酵素を加え（２ｎＭの最終濃度）、そしてその後、３μＬの基質（６０μＭの最終濃度）を加えた。吸光度をブランクランとして３３０ｎｍで３００秒、又は５００秒間、測定した（注意：基質は１回で速やかに注入して加えねばならず、測定は、混合による誤差を最小限にするために即座に開始した）。
【０４００】
阻害剤の各濃度ついて、一次の速度方程式を吸光度データに合わせこみ、速度定数を得た（最初の１０〜１５秒は、この曲線部分で混合による誤差が生じるため、除外した）。触媒反応速度を、酵素反応速度定数からバックグラウンドの速度定数を差し引くことにより計算した。阻害剤濃度に対する触媒反応速度を使用して指数曲線を生成し、阻害剤のＫｉ値を得た。Ｋｉ値は、試験化合物とシクロフィリンＡとの間の結合親和性を示す。
【０４０１】
**カルシニューリンホスファターゼ（ＣａＮ）・アッセイ
カルシニューリンホスファターゼ・アッセイは、試験化合物の免疫抑制力を評価する手段である。カルシニューリンは、セリン−トレオニン・タンパク質ホスファターゼであり、これは、活性化すると、活性化Ｔ細胞（ＮＦＡＴ）の核内因子のメンバーを脱リン酸化するが、これらのメンバーはＴリンパ球の賦活に重要なものである。シクロフィリンＡ（Ｃｙｐ  Ａ）に結合したシクロスポリンＡ（ＣｓＡ）は、カルシニューリン活性を阻害し、この結果、免疫抑制効果が生じる。ＣｓＡだけでもカルシニューリンを阻害するものの、Ｃｙｐ  Ａに結合する場合には、一部のシクロスポリンＡ（ＣｓＡ）類似体もまた、Ｃｙｐ  Ａの非存在下でカルシニューリンに結合する。代わりに、一部のＣｓＡ類似体には、シクロフィリンＡに結合するが、カルシニューリン活性を阻害しないものがある。
【０４０２】
シクロスポリン類似体である、式Ｉの代表的な化合物の免疫抑制力を調べるため、カルシニューリン活性を阻害するそれらの能力を、Ｃｙｐ  Ａの存在及び非存在下で測定した。
【０４０３】
使用したＣａＮアッセイキットは、カルシニューリンホスファターゼ活性を測定する比色分析アッセイに基づいており、市販されている（エンゾライフサイエンス社、及びカルビオケム社（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ））。カルモジュリンもまた、カルシニューリン活性に必要であり、ＲＩＩホスホペプチドを、カルシニューリン用の効率的なペプチド基質として使用した。我々は、この方法を改良し、ＣｙｐＡを阻害剤との１：１複合体で加えて、カルシニューリンのＣｙｐ  Ａに依存する及びＣｙｐ  Ａに依存しない阻害の測定を可能にした。放出された遊離リン酸塩の検出は、古典的なマラカイトグリーン・アッセイに基づいている。
【０４０４】
物質：
エンゾライフサイエンシス社のＣａＮアッセイキット：ＢＭＬ−ＡＫ８０４
２×アッセイ緩衝剤：１００ｍＭのトリス、ｐＨ７．５、２００ｍＭのＮａＣｌ、１２ｍＭのＭｇＣｌ2、１ｍＭのＤＴＴ、０．０５％のＮＰ−４０、１ｍＭのＣａＣｌ2
マラカイトグリーン：ＢＩＯＭＯＬ  Ｇｒｅｅｎ（商標）剤
カルモジュリン（ヒト、組み換え）：を氷中で解かし、２×アッセイ緩衝剤を用いて１：５０に希釈し、その後、氷中に保存した。
カルシニューリン：速やかに解かし、即座に氷中に保存し、１×アッセイ緩衝剤を用いて１：１２．５に希釈し、氷中に保存した。
Ｒ−ＩＩ基質：９１５μＬの超純水（ＵＰＷ）を、１．５ｍｇのバイアル基質に加え、０．７５ｍＭの最終濃度にした。
阻害剤：１００％のＤＭＳＯ中、２．５ｍＭの阻害剤。
Ｃｙｐ  Ａ：組み換えのヒトＣｙｐ  Ａ（シグマ社  Ｃ３８０５）、１ｍｇ／ｍｌ；エジンバラ大学により調製された、組み換えの６−ｈｉｓタグ付したＣｙｐ  Ａもまた使用した。結果の比較により、両酵素が同一の結果を与えることが示された。
【０４０５】
方法
阻害剤の希釈：阻害剤化合物を、ポリプロピレン低結合９６ウェルプレート中でＵＰＷ中、５×最終アッセイ濃度に希釈した。例えば、「Ｃｙｐ  Ａなし」の試料については、４点希釈系列の阻害剤を二通りに調製して、１０、１、０．１、及び０．０１μＭの最終アッセイ濃度を得た。例えば、「Ｃｙｐ  Ａ有り」の試料については、７点希釈系列を調製して、Ｃｙｐ  Ａと阻害剤の１：１複合体を得；阻害剤と、最終アッセイ濃度が１０、３．３３、１．１１、０．３７、０．１２、０．０４、０．０１４μＭというＣｙｐ  Ａとを調製した。Ｃｓ  Ａ阻害剤の対照もまた調製し、１０μＭのＣｙｐ  Ａ有り無しで１０μＭのＣｓＡの最終濃度を得た。
アッセイのセットアップ：キットとともに提供されるハーフエリア９６ウェルプレートを使用し、１０μｌのＵＰＷを、二通りのウェルに加え、阻害されない対照を準備した。１０μｌの阻害剤又は阻害剤／Ｃｙｐ  Ａ複合体を、適切なサンプルウェルに加えた。ＣａＭを有する２５μｌの２×アッセイ緩衝剤をすべてのウェルに加え、その後、５μｌのＣａＮをすべてのウェルに加えた（ウェルの最終濃度あたり４０Ｕ）が、例外として、二通りの「カルシニューリンのブランク」ウェルには、５μＬの１×アッセイ緩衝剤を加えた。アッセイプレートをオーブン中に３０℃で１５分間、置いて、反応温度に平衡化させた。反応を、１０μｌのＲＩＩ−ペプチド（０．１５ｍＭの最終濃度）を加えることにより開始させた。反応を３０℃で放置して進行させたが、その間、約６０分間は反応が線形である。反応をその後、１００μｌのマラカイトグリーン試薬を加えることにより停止させた。色は、１５〜３０分間、室温で発色するにまかせ、その後、６２０ｎｍでの吸光度を、プレートリーダー（モレキュラーデバイセズ社（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）のＳｐｅｃｔｒａＭａｘ  Ｍ５）を使用して測定した。データは、「カルシニューリン無のブランク」を、すべての吸光度の読み取り値から引き算することにより解析し、バックウランドの補正をした吸光度を、Ｌｏｇ10での阻害剤濃度に対してプロットした。用量応答のシグモイド曲線を、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェアを用いて、データに合わせこんだ。
【０４０６】
シクロスポリンＡは、カルシニューリン活性の強力な阻害剤であり、従って強力な免疫抑制剤である。これは、シクロフィリンＡに結合して複合体を形成し、この複合体が続いてカルシニューリンに結合し、これによりカルシニューリン活性が阻害されることによって、免疫抑制の活性を発揮する。表に示すとおり、シクロスポリンＡは、カルシニューリン／シクロフィリンＡアッセイにおいて、２１０ｎＭというＩＣ50値を有する。よって、このアッセイにおいて２１０ｎＭより高い値を有する化合物は、シクロスポリンＡよりも免疫抑制力が低いと予想できるであろう。表からわかるとおり、式Ｉの多くの化合物が、このアッセイにおいて２１０ｎＭよりも相当に高い値を生み出しており、そのためシクロスポリンＡよりも相当に免疫抑制力が低いと予想されるであろう。しかしながら、式Ｉの化合物のサブセットは、カルシニューリンホスファターゼ・アッセイにより測定したとおり、免疫抑制の活性を示している（２２５ｎＭと４μＭの間のＩＣ50値）。
【０４０７】
***混合リンパ球反応（「ＭＬＲ」）アッセイ
ＭＬＲアッセイは、Ｔ細胞増殖を測定するために免疫学の分野で広く使用されており、従って、試験化合物の免疫抑制力を評価するもう一つの手段である。ＭＬＲアッセイでは、マウスの二つの異なった株から単離された脾細胞である、スティミュレーター（Ｓｔｉｍｕｌａｔｏｒ）（例えばＢＡＬＢ／ｃマウス）、及びレスポンダー（Ｒｅｓｐｏｎｄｅｒ）（例えばＣ５７ＢＬ／６マウス）と名付けられたものを細胞培養において混合し、今度は、同種免疫反応（同一種の個体間での抗原に対する免疫）を誘発させる。同種免疫は結果として、マウスの両株に由来する脾細胞集団内に含有されるＴ細胞の強力な増殖を生じる。Ｔ細胞増殖がレスポンダー集団（Ｃ５７ＢＬ／６）のみに制限されるのを確実にするには、スティミューレーター細胞（ＢＡＬＢ／ｃ）をまず、Ｘ線照射を通じて不活性化した後、異なった濃度の試験化合物の非存在又は存在下で、レスポンダー細胞とともに共培養する。もし、培地に存在する試験化合物に免疫抑制力があるなら、レスポンダー細胞の増殖は低減する。全体の増殖は、細胞分裂の最中に発生する、［3Ｈ］−チミジンの細胞への取り込みにより定量化される。従って、ＣｓＡよりも免疫抑制力の低い化合物は、Ｔ細胞増殖を低減させるためにより高濃度でなければならないであろうし；免疫抑制力のない化合物は、試験される最高濃度であっても、Ｔ細胞増殖に影響を及ぼさないであろう。
【０４０８】
雌のＣ５７ＢＬ／６及びＢＡＬＢ／ｃマウスで、６〜８週齢のものを、国立がん研究所（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）のフレデリックがん研究開発センター（Ｆｒｅｄｅｒｉｃｋ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｃｅｎｔｅｒ）（Ｆｒｅｄｅｒｉｃｋ、ＭＤ）から入手した。脾臓をすべてのマウスから無菌的に摘出し、単個細胞浮遊液を、曇りガラススライドを用いて細胞を脱凝集させ、デブリは沈降するにまかせ、完全培地を用いて細胞を２回、洗浄することにより調製した。完全培地は、１０％の熱不活性化ウシ胎仔血清（ＦＢＳ；アトランタバイオロジカルズ社（Ａｔｌａｎｔａ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ）、ジョージア州、ローレンスビル）、１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシン、１００Ｕ／ｍＬのペニシリンＧ、０．２５μｇ／ｍＬのアンフォテリシンＢ（ハイクローン社（ＨｙＣｌｏｎｅ））、２ｍＭのＬ−グルタミンジペプチド（ハイクローン社）、及び２×１０-5Ｍの２−メルカプトエタノール（シグマ社）を添加した２５ｍＭのＨＥＰＥＳ緩衝剤（ハイクローン社、ユタ州、ローガン）を含有するＲＰＭＩ  １６４０培地からなる。細胞を２回、洗浄し、完全培地に再懸濁させた。細胞の計数を、Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ  Ｚ−１粒子カウンター（カリフォルニア州、フラートン）を使用して実行した。細胞の生存率を、ヨウ化プロピジウム（ＰＩ）染色により、Ａｃｃｕｒｉ  Ｃ６フローサイトメーター（ミシガン州、アナーバー）を使用して決定した。
【０４０９】
Ｃ５７ＢＬ／６（Ｈ−２b）及びＢＡＬＢ／ｃ（Ｈ−２d）に由来する脾臓細胞を、それぞれレスポンダー（Ｒ）及びスティミュレーター（Ｓ）細胞として使用した。細胞を３通りに、９６ウェルのマイクロタイタープレート（コスター社（Ｃｏｓｔａｒ）、マサチューセッツ州、ケンブリッジ）中で平板培養し、各ウェルが、２×１０5個のＲ細胞及び８×１０5個のＳ細胞を含有するようにした。培養物は、様々な濃度のＣｓＡ、試験化合物（例えば式Ｉの化合物）、若しくは培地の、非存在又は存在下で、３７℃で５％の加湿ＣＯ2中、５日間インキュベートし、3Ｈ−チミジン（3Ｈ−ＴｄＲ）を用いて、インキュベーションの最後の１６時間の間、パルスラベルを行い、Ｂｒａｎｄｅｌ９６ウェル細胞採取器（メリーランド州、ゲイザースバーグ）を使用して採取した。増殖は、Ｗａｌｌａｃ  １４５０  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ  ＴｒｉＬｕｘシンチレーションカウンター（フィンランド、トゥルク）中、ろ過マット上で放射能を計数することにより測定した。Ｘ線照射による有効な非活性化を示す対照を、２×１０5細胞／ウェルで５μｇ／ｍＬのＰＨＡと共にＳ細胞をインキュベートすることにより実行した。これらの対照培養物を、３日間、ＭＬＲに関しての記載と同一条件下でインキュベートした；リンパ球増殖を、上に記載のものと同一の方法で決定した。
【０４１０】
****水溶解度アッセイ（ｐＨ７．８の緩衝剤中で測定）
緩衝剤（ｐＨ７．８）中、式Ｉの化合物の水溶解度を、増加する濃度の関数として化合物の沈殿の開始を記録することにより測定した。沈殿の開始は、もしそれが発生したのであれば、６５０ｎｍでの吸光度の増加により検出した。
【０４１１】
物質
アッセイ緩衝剤：３５ｍＭのＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．８
対照及び試験化合物のストック溶液：１００％ＤＭＳＯ中、１０ｍＭ
【０４１２】
方法
対照及び試験化合物の１０ｍＭのストック溶液を、１００％のＤＭＳＯ中で調製した。希釈系列は、ＤＭＳＯ中のストックから調製し、アッセイにおける最終濃度が０、３．３３、１０、２５、５０、７５及び１００μＭとなるように、そしてＤＭＳＯが１％に制限されるようにした。
【０４１３】
アッセイ緩衝剤（２４７．５μｌ）を、平底で透明な９６ウェルプレートに入れた。ブランク試料用に、ＤＭＳＯ（２．５μｌ）を加えた。試験及び対照試料用に、２．５μｌの適切なＤＭＳＯ希釈ストックを、適切なウェルに加えた。すべての試験及び対照化合物は、３通りにした。
【０４１４】
プレートを接着プレートシールで密封し、２５０ｒｐｍ、２５℃で１８時間、プレートシェイカー上で振った。
【０４１５】
インキュベートした後、プレートシールをはずし、ウェル中に観察されたあらゆる気泡を除去した。プレートを、ＳｐｅｃｔｒａＭａｘＭ５上、６５０ｎｍで５秒間プリシェイクして読み取った。
【０４１６】
データファイルを適切なワークシートに変換し、化合物の溶解度の範囲をデータから計算した。
【０４１７】
表に示す値は、化合物が溶液に残留する濃度を、μＭ（  マイクロモル）で示したものである。
表１：式Ｉの化合物であり、式中：Ｒ2＝−ＣＨ3、Ｒ3＝−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2、Ｒ4＝−ＣＨ3、Ｒ6＝−ＣＨ2ＣＨ3、そしてＲ8＝ＣＨ2である。
【０４１８】
【表１】
2015519368.tif 000172
表２：式Ｉの化合物であり、式中：Ｒ2＝−ＣＨ3、Ｒ3＝−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2、Ｒ4＝−ＣＨ3、Ｒ6＝−ＣＨ2ＣＨ3、そしてＲ8＝ＣＨ2である。
【０４１９】
【表２】
2015519368.tif 000173
表３：式Ｉの化合物であり、式中：Ｒ2＝−ＣＨ3、Ｒ3＝−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2、Ｒ4＝−ＣＨ3、Ｒ6＝−ＣＨ2ＣＨ3、そしてＲ8＝ＣＨ2である。
【０４２０】
【表３】
2015519368.tif 000174
表４：式Ｉの化合物であり、式中：Ｒ2＝−ＣＨ3、Ｒ3＝−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2、Ｒ4＝−ＣＨ3、Ｒ6＝−ＣＨ2ＣＨ3、そしてＲ8＝ＣＨ2である。
【０４２１】
【表４】
2015519368.tif 000175
表５：式Ｉの化合物であり、式中：Ｒ2＝−ＣＨ3、Ｒ3＝−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2、Ｒ4＝−ＣＨ3、Ｒ6＝−ＣＨ2ＣＨ3、そしてＲ8＝ＣＨ2である。
【０４２２】
【表５】
2015519368.tif 000176
表６：式Ｉの化合物であり、式中：Ｒ2＝−ＣＨ3、Ｒ3＝−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2、Ｒ4＝−ＣＨ3、Ｒ6＝−ＣＨ2ＣＨ3、そしてＲ8＝ＣＨ2である。
【０４２３】
【表６】
2015519368.tif 000177
表７：式Ｉの化合物であり、式中：Ｒ2＝−ＣＨ3、Ｒ3＝−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2、Ｒ4＝−ＣＨ3、Ｒ6＝−ＣＨ2ＣＨ3、そしてＲ8＝ＣＨ2である。
【０４２４】
【表７】
2015519368.tif 000178
表８：式Ｉの化合物であり、式中：Ｒ2＝−ＣＨ3、Ｒ3＝−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2、Ｒ4＝−ＣＨ3、Ｒ6＝−ＣＨ2ＣＨ3、そしてＲ8＝ＣＨ2である。
【０４２５】
【表８】
2015519368.tif 000179
表９：式Ｉの化合物であり、式中：Ｒ2＝−ＣＨ3、Ｒ3＝−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2、Ｒ4＝−ＣＨ3、Ｒ6＝−ＣＨ2ＣＨ3、そしてＲ8＝ＣＨ2である。
【０４２６】
【表９】
2015519368.tif 000180
表１０：式Ｉの化合物であり、式中：Ｒ2＝−ＣＨ3、Ｒ3＝−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2、Ｒ4＝−ＣＨ3、Ｒ6＝−ＣＨ2ＣＨ3、そしてＲ8＝ＣＨ2である。
【０４２７】
【表１０】
2015519368.tif 000181
表１１：式Ｉの化合物であり、式中：Ｒ2＝−ＣＨ3、Ｒ3＝−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2、Ｒ4＝−ＣＨ3、Ｒ6＝−ＣＨ2ＣＨ3、そしてＲ8＝ＣＨ2である。
【０４２８】
【表１１】
2015519368.tif 000182
表１２：式Ｉの化合物であり、式中：Ｒ2＝−ＣＨ3、Ｒ3＝−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2、Ｒ4＝−ＣＨ3、Ｒ6＝−ＣＨ2ＣＨ3、そしてＲ8＝ＣＨ2である。
【０４２９】
【表１２】
2015519368.tif 000183
表１３：式Ｉの化合物であり、式中：Ｒ2＝−ＣＨ3、Ｒ3＝−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2、Ｒ4＝−ＣＨ3、Ｒ6＝−ＣＨ2ＣＨ3、そしてＲ8＝ＣＨ2である。
【０４３０】
【表１３】
2015519368.tif 000184
2015519368.tif 000185
2015519368.tif 000186
表１４：式Ｉの化合物であり、式中：Ｒ2＝−ＣＨ3、Ｒ3＝−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2、Ｒ4＝−ＣＨ3、Ｒ6＝−ＣＨ2ＣＨ3、そしてＲ8＝ＣＨ2である。
【０４３１】
【表１４】
2015519368.tif 000187
表１５：式Ｉの化合物であり、式中：Ｒ2＝−ＣＨ3、Ｒ3＝−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2、Ｒ4＝−ＣＨ3、Ｒ6＝−ＣＨ2ＣＨ3、そしてＲ8＝ＣＨ2である。
【０４３２】
【表１５】
2015519368.tif 000188
表１６：式Ｉの化合物であり、式中：Ｒ2＝−ＣＨ3、Ｒ3＝−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2、Ｒ4＝−ＣＨ3、Ｒ6＝−ＣＨ2ＣＨ3、そしてＲ8＝ＣＨ2である。
【０４３３】
【表１６】
2015519368.tif 000189
表１７：式Ｉの化合物であり、式中：Ｒ2＝−ＣＨ3、Ｒ3＝−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2、Ｒ4＝−ＣＨ3、Ｒ6＝−ＣＨ2ＣＨ3、そしてＲ8＝ＣＨ2である。
【０４３４】
【表１７】
2015519368.tif 000190
表１８：式Ｉを有する化合物であり、式中：Ｒ2＝−ＣＨ3、Ｒ3＝−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2、Ｒ4＝−ＣＨ3、Ｒ6＝−ＣＨ2ＣＨ3、そしてＲ8＝ＣＨ2Ｏである。
【０４３５】
【表１８】
2015519368.tif 000191
表１９：式Ｉを有する化合物であり、式中：Ｒ2＝−ＣＨ3、Ｒ3＝−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2、Ｒ4＝−ＣＨ3、Ｒ6＝−ＣＨ2（ＣＨ3）2、そしてＲ8＝ＣＨ2である。
【０４３６】
【表１９】
2015519368.tif 000192
表２０：式Ｉを有する化合物であり、式中：Ｒ2＝−ＣＨ3、Ｒ3＝−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2、Ｒ4＝−ＣＨ3、Ｒ6＝−ＣＨ2ＣＨ3、そしてＲ8＝ＣＨ2である。
【０４３７】
【表２０】
2015519368.tif 000193
表２１：式Ｉの化合物であり、式中：Ｒ2＝−ＣＨ3、Ｒ3＝−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2、Ｒ4＝−ＣＨ3、Ｒ6＝−ＣＨ2ＣＨ3、そしてＲ8＝ＣＨ2である。
【０４３８】
【表２１】
2015519368.tif 000194
2015519368.tif 000195
表２２：式Ｉの化合物であり、式中：Ｒ2＝−ＣＨ3、Ｒ3＝−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2、Ｒ4＝−ＣＨ3、Ｒ6＝−ＣＨ2ＣＨ3、そしてＲ8＝ＣＨ2である。
【０４３９】
【表２２】
2015519368.tif 000196
表２３：式Ｉの化合物であり、式中：Ｒ2＝−ＣＨ3、Ｒ3＝−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2、Ｒ4＝−ＣＨ3、Ｒ6＝−ＣＨ2ＣＨ3、そしてＲ8＝ＣＨ2である。
【０４４０】
【表２３】
2015519368.tif 000197
表２４：式Ｉの化合物であり、式中：Ｒ2＝−ＣＨ3、Ｒ3＝−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2、Ｒ4＝−ＣＨ3、Ｒ6＝−ＣＨ2ＣＨ3、そしてＲ8＝ＣＨ2である。
【０４４１】
【表２４】
2015519368.tif 000198
表２５：式Ｉの化合物であり、式中：Ｒ2＝−ＣＨ3、Ｒ3＝−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2、Ｒ4＝−ＣＨ3、Ｒ6＝−ＣＨ2ＣＨ3、そしてＲ8＝ＣＨ2である。
【０４４２】
【表２５】
2015519368.tif 000199
2015519368.tif 000200
表２６：式Ｉの化合物であり、式中：Ｒ2＝−ＣＨ3、Ｒ3＝−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2、Ｒ4＝−ＣＨ3、Ｒ6＝−ＣＨ2ＣＨ3、そしてＲ8＝ＣＨ2である。
【０４４３】
【表２６】
2015519368.tif 000201
表２７：式Ｉの化合物であり、式中：Ｒ2＝−ＣＨ2ＣＨ3、Ｒ3＝−ＣＨ（ＣＨ3）2、Ｒ4＝−ＣＨ3、Ｒ6＝−ＣＨ2ＣＨ3、そしてＲ8＝ＣＨ2である。
【０４４４】
【表２７】
2015519368.tif 000202
表２８：式Ｉを有する選択された化合物に関する、シクロフィリンＡ（Ｃｙｐ  Ａ）の阻害活性、免疫抑制力、及び水溶解度
【０４４５】
【表２８】
2015519368.tif 000203
表２９：式Ｉを有する選択された化合物に関して、シクロフィリンＡ（Ｃｙｐ  Ａ）の阻害活性、免疫抑制力、及び水溶解度を示すデータ
【０４４６】
【表２９】
2015519368.tif 000204
表３０：式Ｉを有する選択された化合物に関して、シクロフィリンＡ（Ｃｙｐ  Ａ）の阻害活性、免疫抑制力、及び水溶解度を示すデータ
【０４４７】
【表３０】
2015519368.tif 000205
表３１：式Ｉを有する選択された化合物に関して、シクロフィリンＡ（Ｃｙｐ  Ａ）の阻害活性、免疫抑制力、及び水溶解度を示すデータ
【０４４８】
【表３１】
2015519368.tif 000206
表３２：式Ｉを有する選択された化合物に関して、シクロフィリンＡ（Ｃｙｐ  Ａ）の阻害活性、免疫抑制力、及び水溶解度を示すデータ
【０４４９】
【表３２】
2015519368.tif 000207
表３３：式Ｉを有する選択された化合物に関して、シクロフィリンＡ（Ｃｙｐ  Ａ）阻害活性、免疫抑制力、及び水溶解度を示すデータ
【０４５０】
【表３３】
2015519368.tif 000208
表３４：式Ｉを有する選択された化合物に関して、シクロフィリンＡ（Ｃｙｐ  Ａ）の阻害活性、免疫抑制力、及び水溶解度を示すデータ
【０４５１】
【表３４】
2015519368.tif 000209
表３５：式Ｉを有する選択された化合物に関して、シクロフィリンＡ（Ｃｙｐ  Ａ）阻害活性、免疫抑制力、及び水溶解度を示すデータ
【０４５２】
【表３５】
2015519368.tif 000210
表２８〜３５において：
*        プロテアーゼフリーなＰＰＩアーゼ・アッセイを用いて生成されたデータ。
**      カルシニューリンホスファターゼ（ＣａＮ）・アッセイを用いて生成されたデータ。ＣａＮの顕著な阻害は、Ｃｙｐ  Ａの非存在又は存在下で観察されなかった。Ｃｙｐ  Ａ（＋Ｃｙｐ  Ａ）の存在下で得られたデータを、表に報告する。
***    混合リンパ球反応（「ＭＬＲ」）アッセイを用いて生成されたデータ。示された値は、シクロスポリンＡのＩＣ５０と比較した、化合物のＩＣ５０として表現されている。よって、例えば１０の値は、化合物がシクロスポリンＡよりも約１０倍低い免疫抑制力を示すということである。
****  水溶解度アッセイを用いて生成されたデータ
【国際調査報告】
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