(57)【要約】  本発明は、糖尿病を治療するための改良された方法であって、ペグ化インスリン化合物を中等度から重度の慢性腎臓病の患者に有効量投与することを含む改良された方法に関する。  【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
中等度から末期の慢性腎臓病を有する患者における糖尿病の治療法であって、下記式の化合物：
Ｐ‐［（Ａ）‐（Ｂ）］
（式中、
ＡはインスリンリスプロのＡ鎖（配列番号１）であり、
ＢはインスリンリスプロのＢ鎖（配列番号２）であり、かつ
Ｐは平均分子量が約１７．５ｋＤａから約４０ｋＤａであるＰＥＧであり、ＡおよびＢは適切に架橋結合しており、Ｐは共有結合によってＢの２８位でリシンのイプシロンアミンに結合している）を患者に投与する工程を含む糖尿病の治療法。
【請求項２】
ＰＥＧの平均分子量が約１７．５ｋＤａ〜約３０ｋＤａである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ＰＥＧの平均分子量が約１７．５ｋＤａ〜約２５ｋＤａである、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
ＰＥＧの平均分子量が約２０ｋＤａである、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
化合物が、
【化１】
2015517494.tif 000011
であり、これにおいて平均的ｎが４０６〜４９７である、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
平均的ｎが４５０〜４５４である、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
患者のクレアチニンクリアランスが６０未満ｍＬ／分である請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
患者のクレアチニンクリアランスが３０〜５９ｍＬ／分である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
患者のクレアチニンクリアランスが１５〜２９ｍＬ／分である、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
患者に血液透析を必要とする、請求項７に記載の方法。
【請求項１１】
糖尿病が１型糖尿病である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
糖尿病が２型糖尿病である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
インスリン誘発性浮腫を治療する、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
血清インスリンのピーク値トラフ値変動が１．５未満である、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
中等度から末期の慢性腎臓病を有する患者における高血糖症の治療法であって、下記式の化合物：
Ｐ‐［（Ａ）‐（Ｂ）］
（式中、
ａ）ＡはインスリンリスプロのＡ鎖（配列番号１）であり、
ｂ）ＢはインスリンリスプロのＢ鎖（配列番号２）であり、かつ
Ｐは平均分子量が約１７．５ｋＤａから約４０ｋＤａであるＰＥＧであり、ＡおよびＢは適切に架橋結合しており、Ｐは共有結合によってＢの２８位でリシンのイプシロンアミンに結合している）を患者に投与する工程を含む高血糖症の治療法。
【請求項１６】
ＰＥＧの平均分子量が約１７．５ｋＤａ〜約３０ｋＤａである、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
ＰＥＧの平均分子量が約１７．５ｋＤａ〜約２５ｋＤａである、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
ＰＥＧの平均分子量が約２０ｋＤａである、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
化合物が
【化２】
2015517494.tif 000012
であり、これにおいて平均的ｎが４０６〜４９７である、請求項１５に記載の方法。
【請求項２０】
平均的ｎが４５０〜４５４である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
患者のクレアチニンクリアランスが６０未満ｍＬ／分である、請求項１５〜２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
患者のクレアチニンクリアランスが３０〜５９ｍＬ／分である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
患者のクレアチニンクリアランスが１５〜２９ｍＬ／分である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
患者に血液透析を必要とする、請求項２１に記載の方法。
【請求項２５】
患者が糖尿病である、請求項１７〜２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
糖尿病が１型糖尿病である、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
糖尿病が２型糖尿病である、請求項２５に記載の方法。
【請求項２８】
インスリン誘発性浮腫を治療する、請求項１５〜２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９】
血清インスリンのピーク値トラフ値変動が１．５未満である、請求項１５〜２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
中等度から末期の慢性腎臓病を有する患者における糖尿病の治療法であって、下記式の化合物：
Ｐ‐［（Ａａ）‐（Ｂａ）］
（式中、
ａ）Ａａは、配列番号１、配列番号４、および配列番号６からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＡ鎖であり、
ｂ）Ｂａは、配列番号３、配列番号５、配列番号７、配列番号８、および配列番号９からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＢ鎖であり、かつ
Ｐは平均分子量が約１７．５ｋＤａから約４０ｋＤａであるＰＥＧであり、ＡａおよびＢａは、適切に架橋結合しており、Ｐは共有結合によってＢａの２９位でリシンのイプシロンアミンに結合している）を患者に投与する工程を含む、糖尿病の治療法。
【請求項３１】
中等度から末期の慢性腎臓病を有する患者における高血糖症の治療法であって、下記式の化合物：
Ｐ‐［（Ａａ）‐（Ｂａ）］
（式中、
ａ）Ａａは、配列番号１、配列番号４、および配列番号６からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＡ鎖であり、
ｂ）Ｂａは、配列番号３、配列番号５、配列番号７、配列番号８、および配列番号９からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＢ鎖であり、かつ
Ｐは平均分子量が約１７．５ｋＤａから約４０ｋＤａであるＰＥＧであり、ＡａおよびＢａは、適切に架橋結合しており、Ｐは共有結合によってＢａの２９位でリシンのイプシロンアミンに結合している）を患者に投与する工程を含む、高血糖症の治療法。
【請求項３２】
Ａａが配列番号１のアミノ酸配列を含む、請求項３０または３１に記載の方法。
【請求項３３】
Ａａが配列番号４のアミノ酸配列を含みＢａが配列番号５のアミノ酸配列を含む、請求項３０または３１に記載の方法。
【請求項３４】
Ｂａが配列番号３のアミノ酸配列を含む、請求項３０〜３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３５】
Ｂａのアミノ酸配列が配列番号８および配列番号９からなる群から選択される、請求項３０または３１に記載の方法。
【請求項３６】
Ａａ配列番号１のアミノ酸配列を含み、Ｂａが配列番号３のアミノ酸配列を含む、請求項３０または３１に記載の方法。
【請求項３７】
ＰＥＧの平均分子量が約１７．５ｋＤａ〜約３０ｋＤａである、請求項３０〜３６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３８】
ＰＥＧの平均分子量が約１７．５ｋＤａ〜約２５ｋＤａである、請求項３０〜３６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３９】
ＰＥＧの平均分子量が約２０ｋＤａである、請求項３０〜３８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４０】
患者のクレアチニンクリアランスが６０未満ｍＬ／分である、請求項３０〜３９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４１】
患者のクレアチニンクリアランスが３０〜５９ｍＬ／分である、請求項３０〜４０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４２】
患者のクレアチニンクリアランスが１５〜２９ｍＬ／分である、請求項３０〜４０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４３】
患者に血液透析を必要とする、請求項３０〜４０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４４】
糖尿病が１型糖尿病である、請求項３０〜４３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４５】
糖尿病が２型糖尿病である、請求項３０〜４３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４６】
中等度から末期の慢性腎臓病を有する患者における糖尿病の治療法であって、下記式の化合物：
Ｐ‐［（Ａｂ）‐（Ｂｂ）］
（式中、
ａ）Ａｂは配列番号１のアミノ酸配列を含み、
ｂ）Ｂｂは配列番号１０のアミノ酸配列を含み、かつ
Ｐは平均分子量が約１７．５ｋＤａから約４０ｋＤａであるＰＥＧであり、ＡｂおよびＢｂは、適切に架橋結合しており、Ｐは共有結合によってＢｂの３位でリシンのイプシロンアミンに結合している）、またはその薬理学的に許容される塩を患者に投与することを含む、糖尿病の治療法。
【請求項４７】
中等度から末期の慢性腎臓病を有する患者における高血糖症の治療法であって、下記式の化合物：
Ｐ‐［（Ａｂ）‐（Ｂｂ）］
（式中、
ａ）Ａｂは配列番号１のアミノ酸配列を含み、
ｂ）Ｂｂは配列番号１０のアミノ酸配列を含み、かつ
Ｐは平均分子量が約１７．５ｋＤａから約４０ｋＤａであるＰＥＧであり、ＡｂおよびＢｂは、適切に架橋結合しており、Ｐは共有結合によってＢｂの３位でリシンのイプシロンアミンに結合している）、またはその薬理学的に許容される塩を患者に投与する工程を含む、高血糖症の治療法。
【請求項４８】
ＰＥＧの平均分子量が約１７．５ｋＤａ〜約３０ｋＤａである、請求項４６または４７に記載の方法。
【請求項４９】
ＰＥＧの平均分子量が約１７．５ｋＤａ〜約２５ｋＤａである、請求項４６〜４８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５０】
ＰＥＧの平均分子量が約２０ｋＤａである、請求項４６〜４９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５１】
患者のクレアチニンクリアランスが６０未満ｍＬ／分である、請求項４６〜５０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５２】
患者のクレアチニンクリアランスが３０〜５９ｍＬ／分である、請求項４６〜５１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５３】
患者のクレアチニンクリアランスが１５〜２９ｍＬ／分である、請求項４６〜５１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５４】
患者に血液透析を必要とする、請求項４６〜５１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５５】
インスリン誘発性浮腫を治療する、請求項４６〜５４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５６】
中等度から末期の慢性腎臓病患者の糖尿病治療用医薬品の製造における式Ｐ‐［（Ａ）‐（Ｂ）］の化合物
（式中、
ａ）ＡはインスリンリスプロのＡ鎖（配列番号１）であり、
ｂ）ＢはインスリンリスプロのＢ鎖（配列番号２）であり、かつ
Ｐは平均分子量が約１７．５ｋＤａから約４０ｋＤａであるＰＥＧであり、ＡおよびＢは適切に架橋結合しており、Ｐはウレタン結合によりＢの２８位でリシンのイプシロンアミンに結合している）の使用。
【請求項５７】
中等度から末期の慢性腎臓病患者の高血糖症治療用医薬品の製造における式Ｐ‐［（Ａ）‐（Ｂ）］の化合物
（式中、
ａ）ＡはインスリンリスプロのＡ鎖（配列番号１）であり、
ｂ）ＢはインスリンリスプロのＢ鎖（配列番号２）であり、かつ
Ｐは平均分子量が約１７．５ｋＤａから約４０ｋＤａであるＰＥＧであり、ＡおよびＢは適切に架橋結合しており、Ｐはウレタン結合によりＢの２８位でリシンのイプシロンアミンに結合している）の使用。
【請求項５８】
ＰＥＧの平均分子量が約１７．５ｋＤａ〜約３０ｋＤａである、請求項５６または５７に記載の使用。
【請求項５９】
ＰＥＧの平均分子量が約１７．５ｋＤａ〜約２５ｋＤａである、請求項５６〜５８のいずれか一項に記載の使用。
【請求項６０】
ＰＥＧの平均分子量が約２０ｋＤａである、請求項５６〜５９のいずれか一項に記載の使用。
【請求項６１】
化合物が
【化３】
2015517494.tif 000013
であり、これにおいて平均的ｎが４０６〜４９７である、請求項６０に記載の使用。
【請求項６２】
平均的ｎが４５０〜４５４である、請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
患者のクレアチニンクリアランスが６０未満ｍＬ／分である、請求項５６〜６２のいずれか一項に記載の使用。
【請求項６４】
患者のクレアチニンクリアランスが３０〜５９ｍＬ／分である、請求項５６〜６２のいずれか一項に記載の使用。
【請求項６５】
患者のクレアチニンクリアランスが１５〜２９ｍＬ／分である、請求項５６〜６２のいずれか一項に記載の使用。
【請求項６６】
患者に血液透析を必要とする、請求項５６〜６２のいずれか一項に記載の使用。
【請求項６７】
患者が１型糖尿病である、請求項５６〜６６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項６８】
患者が２型糖尿病である、請求項５６〜６６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項６９】
中等度から末期の慢性腎臓病患者の高血糖症治療用医薬品の製造における式Ｐ‐［（Ａａ）‐（Ｂａ）］の化合物
（式中、
ａ）Ａａは、配列番号１、配列番号４、および配列番号６からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＡ鎖であり、
ｂ）Ｂａは、配列番号３、配列番号５、配列番号７、配列番号８、および配列番号９からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＢ鎖であり、かつ
Ｐは平均分子量が約１７．５ｋＤａから約４０ｋＤａであるＰＥＧであり、ＡａおよびＢａは、適切に架橋結合しており、Ｐは共有結合によってＢａの２９位でリシンのイプシロンアミンに結合している）の使用。
【請求項７０】
中等度から末期の慢性腎臓病患者の糖尿病治療用医薬品の製造における式Ｐ‐［（Ａａ）‐（Ｂａ）］の化合物
（式中、
ａ）Ａａは、配列番号１、配列番号４、および配列番号６からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＡ鎖であり、
ｂ）Ｂａは、配列番号３、配列番号５、配列番号７、配列番号８、および配列番号９からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＢ鎖であり、かつ
Ｐは平均分子量が約１７．５ｋＤａから約４０ｋＤａであるＰＥＧであり、ＡａおよびＢａは、適切に架橋結合しており、Ｐは共有結合によってＢａの２９位でリシンのイプシロンアミンに結合している）の使用。
【請求項７１】
Ａａが配列番号１のアミノ酸配列を含む、請求項６９または７０に記載の使用。
【請求項７２】
Ａａが配列番号４のアミノ酸配列を含み、Ｂａが配列番号５のアミノ酸配列を含む、請求項６９または７０に記載の使用。
【請求項７３】
Ｂａが配列番号３のアミノ酸配列を含む、請求項６９または７０に記載の使用。
【請求項７４】
Ｂａのアミノ酸配列が配列番号８および配列番号９からなる群から選択される、請求項６９〜７１のいずれか一項に記載の使用。
【請求項７５】
Ａａが配列番号１のアミノ酸配列を含み、Ｂａが配列番号３のアミノ酸配列を含む、請求項６９〜７１のいずれか一項に記載の使用。
【請求項７６】
中等度から末期の慢性腎臓病患者の高血糖症治療用医薬品の製造における式Ｐ‐［（Ａｂ）‐（Ｂｂ）］の化合物
（式中、
ａ）Ａｂは配列番号１のアミノ酸配列を含み、
ｂ）Ｂｂは配列番号１０のアミノ酸配列を含み、かつ
Ｐは平均分子量が約１７．５ｋＤａから約４０ｋＤａであるＰＥＧであり、ＡｂおよびＢｂは、適切に架橋結合しており、Ｐは共有結合によってＢｂの３位でリシンのイプシロンアミンに結合している）の使用。
【請求項７７】
ＰＥＧの平均分子量が約１７．５ｋＤａ〜約３０ｋＤａである、請求項６９〜７６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項７８】
ＰＥＧの平均分子量が約１７．５ｋＤａ〜約２５ｋＤａである、請求項６９〜７６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項７９】
ＰＥＧの平均分子量が約２０ｋＤａである、請求項６９〜７８のいずれか一項に記載の使用。
【請求項８０】
患者のクレアチニンクリアランスが６０未満ｍＬ／分である、請求項６９〜７９のいずれか一項に記載の使用。
【請求項８１】
患者のクレアチニンクリアランスが３０〜５９ｍＬ／分である、請求項６９〜７９のいずれか一項に記載の使用。
【請求項８２】
患者のクレアチニンクリアランスが１５〜２９ｍＬ／分である、請求項６９〜７９のいずれか一項に記載の使用。
【請求項８３】
患者に血液透析を必要とする、請求項６７〜７９のいずれか一項に記載の使用。
【請求項８４】
糖尿病が１型糖尿病である、請求項６７〜８３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項８５】
糖尿病が２型糖尿病である、請求項６８〜８３のいずれか一項に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明は、医療分野に関し、特に、慢性腎臓病（ＣＫＤ）を併発している糖尿病をインスリンを用いて治療する分野に関する。本発明は、ＣＫＤを併発している糖尿病患者の治療法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
腎機能が低下している患者の高血糖症、または糖尿病性腎症‐ＣＫＤ（ＤＮ‐ＣＫＤ）の患者における糖尿病治療は、ひとたび糸球体濾過率（ＧＦＲ）が６０ｍＬ／分／１．７２ｍ２未満まで低下してしまうと、特に厄介である。これらの患者はインスリンの作用が持続する時間とともに臨床像が有意に変化することが多く、低血糖イベントの増加、血糖値コントロール不良、インスリン誘発性浮腫などが見られる。その場合、血糖値のモニタリングやインスリンの用量調節を頻繁に行うとともに、医療提供者による集中的な介入を行い、低血糖症のリスクが有意に高くならないように血糖コントロールを保つ必要がある。ＤＮ‐ＣＫＤ患者が低血糖症になるリスクが高い理由は２つある。１つは、インスリンクリアランスの低下、もう１つは、腎臓の糖新生障害である。腎臓の縮小に伴い腎臓による糖新生量が減少する。糖新生量が減少すると、インスリン投与の過剰または摂食不足により低血糖症になりつつある患者は、低血糖症に対する防御能力が低下する。外因性インスリンクリアランスの約３０〜７０％を腎臓で行っていることから、腎機能障害は、投与するインスリンの半減期が長いことと関連している。外因性インスリンを使用しているＤＮ‐ＣＫＤの１型糖尿病患者群では、重度低血糖の頻度は５倍増加し、ＤＮ‐ＣＫＤの２型糖尿病患者群では重度低血糖の頻度は有意に増加していた。したがって、インスリン治療を受けている患者は、血糖値の慎重なモニタリングを集中的に行い、低血糖症にならないよう薬剤（インスリンや経口薬）用量を減量することが必須である。重篤な低血糖イベントの発生リスクは、重度の低血糖に関連した疲労感、頭痛、錯乱、または意識消失や死亡にさえ至るため重大な問題である。ＤＮ‐ＣＫＤのインスリン治療に関連した、さらなる合併症はインスリン誘発性浮腫である。
【０００３】
集中的な血糖コントロールを行うと、従来の血糖コントロールに比べて糖尿病性の微小血管系合併症が減少するという報告があるが、ＤＮ‐ＣＫＤ患者において重度の低血糖イベントのリスクが高まるため集中的な血糖コントロールを達成するのは不可能ではないとしても困難なことである。ＤＮ‐ＣＫＤ患者はインスリンで治療することが多い。しかしながら、腎機能や糖新生が変動するためインスリンの投与レジメンは複雑で、重度の低血糖を回避するために血糖値の集中モニタリング、インスリン量調節、および経過観察が必要となる。基礎インスリンと言われる長時間作用型インスリンの使用は、腎機能が低下した患者には特に難しくなり、また、１型糖尿病患者には特に困難である。例えば、インスリングラルギンの安全性領域に関する表示には、腎機能が急速に低下している期間のインスリングラルギンの使用は長期の低血糖症リスクがあるため推奨しない旨の記載がある。インスリングラルギンは、承認前にＤＮ‐ＣＫＤ患者での試験は行われておらず、現在、２型糖尿病患者において用量調節を伴う試験を実施中である。（「Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｓａｆｅｔｙ  ａｎｄ  Ｅｆｆｉｃａｃｙ  ｏｆ  Ｉｎｓｕｌｉｎ  Ｇｌａｒｇｉｎｅ  ＋  Ｇｌｕｌｉｓｉｎｅ  ｏｒ  Ｉｎｓｕｌｉｎ  Ｒｅｇｕｌａｒ  ＋  ＮＰＨ  Ｉｎｓｕｌｉｎｓ（Ｉｓｏｐｈａｎｅ  ｉｎｓｕｌｉｎ）  Ｕｓｅ  ｉｎ  Ｔｙｐｅ  ２  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｍｅｌｌｉｔｕｓ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  Ｍｏｄｅｒａｔｅ  Ｒｅｎａｌ  Ｆａｉｌｕｒｅ（中等度腎不全を伴う２型糖尿病患者への使用におけるインスリングラルギン＋グルリジンまたはインスリンレギュラー＋ＮＰＨインスリン（イソフェンインスリン）の安全性・有効性の検討）」（患者募集；２０１２年４月、サノフィ・アベンティス（Ｓａｎｏｆｉ‐Ａｖｅｎｔｉｓ）社により検証）および「Ｇｌａｒｇｉｎｅ  Ｄｏｓｉｎｇ  ｉｎ  Ｈｏｓｐｉｔａｌｉｚｅｄ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ  Ｗｉｔｈ  Ｔｙｐｅ  ２  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｎａｌ  Ｉｎｓｕｆｆｉｃｉｅｎｃｙ（腎不全を伴う２型糖尿病の入院患者におけるグラルギン投与）」（患者募集；２０１１年９月、ロヨラ大学（Ｌｏｙｏｌａ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）により検証）。現行の治療ガイドラインは、Ｋｉｄｎｅｙ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｏｕｔｃｏｍｅｓ  Ｑｕａｌｉｔｙ  Ｉｎｉｔｉａｔｉｖｅが以下に述べている。ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｋｉｄｎｅｙ．ｏｒｇ／ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌｓ／ＫＤＯＱＩ／ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ＿ｄｉａｂｅｔｅｓ／（（ｃ）２００７Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｋｉｄｎｅｙ  Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ：米国腎臓財団）。この中で、米国腎臓財団では集中的血糖コントロールを推奨している。しかし、このガイドラインでは、患者の主要リスクは低血糖症である旨を追加している。したがって、通常の糖尿病患者の場合よりも回数を増やした、集中的なモニタリングと用量調節が必須である。しかしながら、このような取り組みをして、集中モニタリングと用量調節を行ったにもかかわらず、インスリン誘発性浮腫が起こりうる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
ＤＮ‐ＣＫＤ患者における低血糖症は、初診外来の患者が重度の高血糖を示している場合に特に困難であり、ふつうは自分の腎機能が低下していることを知らない。医療専門家は、低血糖症を避けるために、インスリン用量を実験的に調節し、血糖値の慎重なモニタリングを行いながら、経験的に腎機能を確認していくことを余儀なくされる。
【０００５】
腎機能が正常な糖尿病患者と同量の標準用量でＤＮ‐ＣＫＤ患者に集中的な血糖コントロールが可能な治療が必要とされている。腎障害の重症度による用量減量をせずに、中等度または重度のＤＮ‐ＣＫＤ患者にインスリンを投与する治療方法が必要とされている。腎機能が正常な糖尿病患者における低血糖症の発生率に匹敵する低血糖症発生率で、ＤＮ‐ＣＫＤ患者に集中的血糖コントロールを行うことのできる治療方法が必要とされている。インスリン誘発性浮腫を低減できる、ＤＮ‐ＣＫＤの治療方法が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
国際公開第２００９／１５２１２８号には、作用プロファイルが長い、糖尿病治療用のペグ化インスリンリスプロの記載がある。糖尿病治療に関する一般な記載であるが、ＤＮ‐ＣＫＤと糖尿病に苦しむ患者の治療については具体的な記載はない。本発明は、この特定の患者群において特に有効な治療方法を提供するとともに、これらの患者に予期していなかった利点を提供する。本発明以前は、中等度または重度のＤＮ‐ＣＫＤを伴う糖尿病患者は特に治療が困難であった。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
本発明は、下記式の化合物：
Ｐ‐［（Ａ）‐（Ｂ）］
（式中、
ＡはインスリンリスプロのＡ鎖（配列番号１）であり、
ＢはインスリンリスプロのＢ鎖（配列番号２）であり、かつ
Ｐは平均分子量が約１７．５ｋＤａから約４０ｋＤａであるＰＥＧであり、ＡおよびＢは適切に架橋結合しており、Ｐは共有結合によってＢの２８位でリシンのイプシロンアミンに結合している）を投与する工程を含む、慢性腎臓病患者における糖尿病を治療する方法を提供する。
【０００８】
本発明は、下記式の化合物：
Ｐ‐［（Ａ）‐（Ｂ）］
（式中、
ＡはインスリンリスプロのＡ鎖（配列番号１）であり、
ＢはインスリンリスプロのＢ鎖（配列番号２）であり、かつ
Ｐは平均分子量が約１７．５ｋＤａから約４０ｋＤａであるＰＥＧであり、ＡおよびＢは適切に架橋結合しており、Ｐは共有結合によってＢの２８位でリシンのイプシロンアミンに結合している）を投与する工程を含む、慢性腎臓病患者における高血糖症の治療法を提供する。
【０００９】
本発明は、下記式の化合物：
Ｐ‐［（Ａａ）‐（Ｂａ）］
（式中、
Ａａは、ヒトインスリンのＡ鎖（配列番号１）、インスリングラルギンのＡ鎖（配列番号４）、およびウシインスリンのＡ鎖（配列番号６）からなる群から選択されるＡ鎖であり、
Ｂａは、ヒトインスリンのＢ鎖（配列番号３）、ｄｅｓ‐Ｂ３０インスリンのＢ鎖（配列番号８）、ブタインスリンのＢ鎖（配列番号７）、インスリンアスパルトのＢ鎖（配列番号９）、インスリングラルギンのＢ鎖（配列番号５）、およびウシインスリンのＢ鎖（配列番号７）からなる群から選択されるＢ鎖であり、かつ
Ｐは平均分子量が約１７．５ｋＤａから約４０ｋＤａであるＰＥＧであり、ＡａおよびＢａは、適切に架橋結合しており、Ｐは共有結合によってＢａの２９位でリシンのイプシロンアミンに結合している）を投与する工程を含む、中等度から末期の慢性腎臓病の患者における糖尿病を治療する方法を提供する。
【００１０】
本発明は、下記式の化合物：
Ｐ‐［（Ａａ）‐（Ｂａ）］
（式中、
Ａａは、ヒトインスリンのＡ鎖（配列番号１）、インスリングラルギン（配列番号４）のＡ鎖、およびウシインスリンのＡ鎖（配列番号６）からなる群から選択されるＡ鎖であり、
Ｂａは、ヒトインスリンのＢ鎖（配列番号３）、ｄｅｓ‐Ｂ３０インスリンのＢ鎖（配列番号８）、ブタインスリンのＢ鎖（配列番号７）、インスリンアスパルト（配列番号９）、インスリングラルギンのＢ鎖（配列番号５）、およびウシインスリンのＢ鎖（配列番号７）からなる群から選択されるＢ鎖であり、かつ
Ｐは平均分子量が約１７．５ｋＤａから約４０ｋＤａであるＰＥＧであり、ＡａおよびＢａは、適切に架橋結合しており、Ｐは共有結合によってＢａの２９位でリシンのイプシロンアミンに結合している）を投与する工程を含む、中等度から末期の慢性腎臓病の患者における高血糖症を治療する方法を提供する。
【００１１】
本発明は、下記式の化合物：
Ｐ‐［（Ａｂ）‐（Ｂｂ）］
（式中、
Ａｂは、インスリンのＡ鎖（配列番号１）であり、
Ｂｂは、インスリングルリジンのＢ鎖（配列番号１０）であり、かつ
Ｐは平均分子量が約１７．５ｋＤａから約４０ｋＤａであるＰＥＧであり、ＡｂおよびＢｂは、適切に架橋結合しており、Ｐは共有結合によってＢｂの３位でリシンのイプシロンアミンに結合している）を投与する工程を含む、中等度から末期の慢性腎臓病の患者における糖尿病を治療する方法を提供する。
【００１２】
本発明は、下記式の化合物：
Ｐ‐［（Ａｂ）‐（Ｂｂ）］
（式中、
Ａｂは、インスリンのＡ鎖（配列番号１）であり、
Ｂｂは、インスリングルリジンのＢ鎖（配列番号１０）であり、かつ
Ｐは平均分子量が約１７．５ｋＤａから約４０ｋＤａであるＰＥＧであり、ＡｂおよびＢｂは、適切に架橋結合しており、Ｐは共有結合によってＢｂの３位でリシンのイプシロンアミンに結合している）を投与する工程を含む、中等度から末期の慢性腎臓病の患者における高血糖症を治療する方法を提供する。
【００１３】
本発明は、中等度から末期の慢性腎臓病の患者の糖尿病治療用医薬品の製造における、下記式の化合物：
Ｐ‐［（Ａ）‐（Ｂ）］
（式中、
Ａはインスリンリスプロ（配列番号１）のＡ鎖であり、
Ｂはインスリンリスプロ（配列番号２）のＢ鎖であり、かつ
Ｐは平均分子量が約１７．５ｋＤａから約４０ｋＤａであるＰＥＧであり、ＡおよびＢは適切に架橋結合しており、Ｐはウレタン結合によりＢの２８位でリシンのイプシロンアミンに結合している）の使用も提供する。
【００１４】
本発明は、中等度から末期の慢性腎臓病の患者の高血糖症治療用医薬品の製造における下記式の化合物：
Ｐ‐［（Ａ）‐（Ｂ）］
（式中、
ＡはインスリンリスプロのＡ鎖（配列番号１）であり、
ＢはインスリンリスプロのＢ鎖（配列番号２）であり、かつ
Ｐは平均分子量が約１７．５ｋＤａから約４０ｋＤａであるＰＥＧであり、ＡおよびＢは適切に架橋結合しており、Ｐはウレタン結合によりＢの２８位でリシンのイプシロンアミンに結合している）の使用も提供する。
【００１５】
本発明は、中等度から末期の慢性腎臓病の患者の糖尿病治療用医薬品の製造における、下記式の化合物：
Ｐ‐［（Ａａ）‐（Ｂａ）］
（式中、
Ａａは、ヒトインスリン（配列番号１）、インスリングラルギン（配列番号４）、およびウシインスリン（配列番号６）からなる群から選択されるＡ鎖であり、
Ｂａは、ヒトインスリン（配列番号３）、ｄｅｓ‐Ｂ３０インスリン（配列番号８）、ブタインスリン（配列番号７）、インスリンアスパルト（配列番号９）、インスリングラルギン（配列番号５）、およびウシインスリン（配列番号７）からなる群から選択されるＢ鎖であり、かつ
Ｐは平均分子量が約１７．５ｋＤａから約４０ｋＤａであるＰＥＧであり、ＡａおよびＢａは、適切に架橋結合しており、Ｐは共有結合によってＢａの２９位でリシンのイプシロンアミンに結合している）の使用を提供する。
【００１６】
本発明は、中等度から末期の慢性腎臓病の患者の高血糖症治療用医薬品の製造における、下記式の化合物：
Ｐ‐［（Ａａ）‐（Ｂａ）］
（式中、
Ａａは、ヒトインスリン（配列番号１）、インスリングラルギン（配列番号４）、およびウシインスリン（配列番号６）からなる群から選択されるＡ鎖であり、
Ｂａは、ヒトインスリン（配列番号３）、ｄｅｓ‐Ｂ３０インスリン（配列番号８）、ブタインスリン（配列番号７）、インスリンアスパルト（配列番号９）、インスリングラルギン（配列番号５）、およびウシインスリン（配列番号７）からなる群から選択されるＢ鎖であり、かつ
Ｐは平均分子量が約１７．５ｋＤａから約４０ｋＤａであるＰＥＧであり、ＡａおよびＢａは、適切に架橋結合しており、Ｐは共有結合によってＢａの２９位でリシンのイプシロンアミンに結合している）の使用を提供する。
【００１７】
本発明は、中等度から末期の慢性腎臓病の患者の糖尿病治療用医薬品の製造における、下記式の化合物：
Ｐ‐［（Ａｂ）‐（Ｂｂ）］
（式中、
Ａｂは、インスリンのＡ鎖（配列番号１）であり、
Ｂｂは、インスリングルリジンのＢ鎖（配列番号１０）であり、かつ
Ｐは平均分子量が約１７．５ｋＤａから約４０ｋＤａであるＰＥＧであり、ＡｂおよびＢｂは、適切に架橋結合しており、Ｐは共有結合によってＢｂの３位でリシンのイプシロンアミンに結合している）の使用を提供する。
【００１８】
本発明は、中等度から末期の慢性腎臓病の患者の高血糖症治療用医薬品の製造における、下記式の化合物：
Ｐ‐［（Ａｂ）‐（Ｂｂ）］
（式中、
Ａｂは、インスリンのＡ鎖（配列番号１）であり、
Ｂｂは、インスリングルリジンのＢ鎖（配列番号１０）であり、かつ
Ｐは平均分子量が約１７．５ｋＤａから約４０ｋＤａであるＰＥＧであり、ＡｂおよびＢｂは、適切に架橋結合しており、Ｐは共有結合によってＢｂの３位でリシンのイプシロンアミンに結合している）の使用を提供する。
【００１９】
本発明は、インスリン誘発性浮腫治療用医薬品の製造における、下記式の化合物：
Ｐ‐［（Ａ）‐（Ｂ）］
（式中、
ＡはインスリンリスプロのＡ鎖（配列番号１）であり、
ＢはインスリンリスプロのＢ鎖（配列番号２）であり、かつ
Ｐは平均分子量が約１７．５ｋＤａから約４０ｋＤａであるＰＥＧであり、ＡおよびＢは適切に架橋結合しており、Ｐはウレタン結合によりＢの２８位でリシンのイプシロンアミンに結合している）の使用を提供する。
【００２０】
本明細書で使用する「有効量」とは、患者の腎機能状態とは独立して決定する化合物の用量であり、かつ、腎障害に基づく用量減量をすることなく決定するペグ化インスリン化合物の用量や投与を意味する。つまり、その投与レジメンは、腎機能が正常である糖尿病患者のペグ化インスリン化合物の投与レジメンと一致する。
【００２１】
本発明で投与する化合物は、ペグ化インスリン化合物である。本明細書で使用する「ペグ化インスリン化合物」とは、式Ｐ‐［（Ａ）‐（Ｂ）］、Ｐ‐［（Ａａ）‐（Ｂａ）］」、およびＰ‐［（Ａｂ）‐（Ｂｂ）］からなる群から選択される式の化合物を指す。式中、Ａ、Ａａ、およびＡｂはそれぞれＡ鎖を意味し、Ｂ、Ｂａ、およびＢｂはそれぞれＢ鎖を意味し、Ｐは平均分子量が１７．５ｋＤａから４０ｋＤａであるポリエチレングリコール部であり、Ａ鎖およびＢ鎖は、適切に架橋結合している。ある実施形態では、Ｂ鎖は、インスリンリスプロのＢ鎖（配列番号２）であり、Ｐは共有結合によってＢの２８位でリシンのイプシロンアミンに結合している。ある実施形態では、Ｂｂは、インスリングルリジンのＢ鎖（配列番号１０）であり、Ｐは共有結合によってＢｂの３位でリシンのイプシロンアミンに結合している。別の実施形態において、Ｂａは、ヒトインスリンのＢ鎖（配列番号３）、ｄｅｓ‐Ｂ３０インスリンのＢ鎖（配列番号８）、インスリングラルギンのＢ鎖（配列番号５）、インスリンアスパルトのＢ鎖（配列番号９）、ブタインスリンのＢ鎖（配列番号７）、およびウシインスリンのＢ鎖（配列番号７）からなる群から選択され、Ｐはチオエーテルまたはウレタン結合によりＢａの２９位でリシンのイプシロンアミンに結合している。ある好ましい実施形態は、Ｐ‐［（Ａ）‐（Ｂ）］であり、これにおいてＰは平均分子量が１７．５ｋＤａから３０ｋＤａであり、別の実施形態においては１７．５ｋＤａから２５ｋＤａであり、別の実施形態においては、１８ｋＤａから２２ｋＤａであり、別の実施形態においては、１９ｋＤａから２１ｋＤａであり、別の実施形態においては、１８ｋＤａから２１ｋＤａであり、別の実施形態においては、２０ｋＤａから４０ｋＤａであり、別の実施形態においては、１８ｋＤａから２０ｋＤａであり、別の実施形態においては２０ｋＤａである。ある好ましい実施形態は、ＤＮ‐ＣＫＤ患者を治療するペグ化インスリンであり、これにおいてペグ化インスリンは、以下に示すＰＥＧ２０ｋＤａ‐ＬｙｓＢ２８インスリンリスプロであり、
【化１】
2015517494.tif 000002
ここで、ｎは約４０６〜約４９７であり、最も好ましくはｎは約４５２である。
【００２２】
本明細書で使用する「架橋結合した」とは、システイン残基間にあるジスルフィド結合を意味する。本明細書で使用する「適切に架橋結合しており」とは、Ａ鎖（配列番号１）の７位におけるシステイン残基とＢ鎖（配列番号２）の７位におけるシステイン残基間、Ａ鎖（配列番号１）の２０位におけるシステイン残基とＢ鎖（配列番号２）の１９位におけるシステイン残基間、およびＡ鎖（配列番号１）の６位におけるシステイン残基とＡ鎖（配列番号１）の１１位におけるシステイン残基間にジスルフィド結合を含むインスリン化合物を指す。このインスリンは、ヒトインスリンにおいて正しい位置にあるジスルフィド架橋を３個、すなわち、ＣｙｓＡ７とＣｙｓＢ７間、ＣｙｓＡ２０とＣｙｓＢ１９間、およびＣｙｓＡ６とＣｙｓＡ１１間に含む。その指定する正確な数は、進化の過程で発生した挿入や欠失のため種ごとに異なるものの、インスリンの架橋に関与する残基は配列アライメントで確認されているように種を超えて保存されることは、当業者には理解される。
【００２３】
「ポリエチレングリコール」または「ＰＥＧ」という用語は、ペグ化合物またはその誘導体を指し、カップリング剤、あるいはカップリング部または活性化部との誘導体化、あるいは一端でのキャッピング基との誘導体化が存在してもしなくてもよい。一般的な例において、ＰＥＧは、末端にヒドロキシル基を備える線状ポリマーであり、式ＨＯ‐ＣＨ２ＣＨ２‐（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ‐ＣＨ２ＣＨ２‐ＯＨを有する。別の例においては、ＰＥＧは線状ポリマーであり、一端はメトキシ基でキャッピングされ、他端は活性化基、例えば、ｐ−ニトロフェニルカルボネートでキャッピングされていることから、下記式で表される。
【化２】
2015517494.tif 000003
【００２４】
ＰＥＧ中の繰り返しサブユニット数「ｎ」は、ダルトンで表される分子量から近似する。一般に、ペグ化化合物調製に使用するＰＥＧ試薬は、ＰＥＧポリマー中のエチレングリコール・サブユニット数（ｎ）が異なる複数のＰＥＧを混合した異種混合物を含む。ＰＥＧのエチレングリコール・サブユニット（‐（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ））の単体での分子量は約４４ダルトンである。したがって、ＰＥＧポリマーの分子量は数（ｎ）によって決定される。本発明のペグ化インスリン化合物に結合する複数のＰＥＧは、ｎが約４００〜約１０００の範囲にあるサブユニットを有する。好ましい実施形態においては、本発明のペグ化インスリン化合物に結合するＰＥＧは、ｎが約４００〜７５０の範囲である。より好ましい実施形態においては、本発明のペグ化インスリンリスプロ化合物に結合するＰＥＧは、ｎが約４００から約５５０の範囲である。好ましい実施形態においては、本発明のペグ化インスリン化合物に結合するＰＥＧは、ｎが約４００および約５００である。
【００２５】
ＰＥＧは、一般に、生成してからＰＥＧ化合物の混合物として使用され、その分子量にある程度のばらつきがあるため、当業者が一般にある化合物に結合するＰＥＧの分子量を表す際は、特定のペグ化化合物を生成するペグ化反応で使用したＰＥＧ試薬の平均サイズによって表す。平均を求める方法は数多くあるが、中でもよく用いられるのは、数平均分子量、重量平均分子量、およびｚ平均分子量の３つである。本明細書において、「平均分子量」という用語は、重量平均分子量を指すことを意図しており、マトリックス支援レーザー脱離イオン化飛行時間型（ＭＡＬＤＩ‐ＴＯＦ）質量分析装法、ゲル浸透クロマトグラフィーまたは他の液体クロマトグラフィー法、光散乱法、超遠心法、および粘度測定法など、当業者に周知の技術で測定できるが、これに限定されるものではない。重量平均分子量の計算式は、Σ（Ｍｉ２Ｎｉ）／Σ（ＭｉＮｉ）と表してもよく、式中、Ｎｉは、混合物において分子量がＭｉである分子のモル比（または数比）である。数平均分子量の計算式は、Σ（ＭｉＮｉ）／Σ（Ｎｉ）と表してもよく、式中、Ｎｉは、混合物において分子量がＭｉである分子のモル比（または数比）である。重量平均分子量と数平均分子量の比は、多分散指数（ＰＤＩ）として知られ、分散の幅を大まかに示す。本発明で投与するペグ化インスリンリスプロ化合物の調製に好適なＰＥＧ試薬は、一般に多分散性である（すなわち、各ポリマーの数平均分子量および重量平均分子量は等しくない）。好ましくは、本発明で投与する化合物の調製に使用するＰＥＧ試薬のＰＤＩは、約１．１未満、さらに好ましくは、約１．０５未満である。
【００２６】
本発明は、平均分子量が１７．５ｋＤａ、２０ｋＤａ、２５ｋＤａ、３０ｋＤａ、または４０ｋＤａである、インスリンリスプロのＢ鎖の２８位でリシンのイプシロンアミンに直接的または間接的に共有結合するＰＥＧを含む、モノペグ化インスリンリスプロ化合物を提供する。好ましい実施形態においては、モノペグ化インスリンリスプロは、平均分子量が１７．５ｋＤａ、２０ｋＤａ、２５ｋＤａ、３０ｋＤａ、または４０ｋＤａである、インスリンリスプロのＢ鎖の２８位でリシンのイプシロンアミnに直接的または間接的に結合するＰＥＧを含む。好ましい実施形態においては、モノペグ化インスリンリスプロは、平均分子量が１７．５ｋＤａから２５ｋＤａ、３０ｋＤａ、または４０ｋＤａである、インスリンリスプロのＢ鎖の２８位でリシンのイプシロンアミンに結合するＰＥＧを含む。別の好ましい実施形態においては、モノペグ化インスリンリスプロは、平均分子量が１７．５ｋＤａまたは２０ｋＤａである、インスリンリスプロのＢ鎖の２８位でリシンのイプシロンアミンに結合するＰＥＧを含む（ＰＥＧ２０ｋＤａ‐ＬｙｓＢ２８インスリンリスプロ）。特に好ましい実施形態では、モノペグ化インスリンリスプロは、平均分子量が２０ｋＤａである、インスリンリスプロのＢ鎖の２８位でリシンのイプシロンアミンに結合するＰＥＧを含む（すなわち、ＰＥＧ２０ｋＤａ‐ＬｙｓＢ２８インスリンリスプロ）。
【００２７】
「共有結合」という用語は、インスリンに所望の安定性と不安定性が得られる共有結合を指す。好ましい実施形態においては、共有結合は、チオエーテルまたはウレタン結合である。別の好ましい実施形態においては、共有結合は、ウレタン結合である。
【００２８】
ペグ化インスリンリスプロおよびその塩を調製する方法は公知であり、ＷＯ２００９／１５２１２８に記載のとおりである。ペグ化インスリンリスプロおよびその塩を製剤化する方法は公知であり、ＷＯ２００９／１５２１２８に記載のとおりである。ＤＮ‐ＣＫＤ患者における糖尿病の治療に使用するペグ化インスリンリスプロを、速効型インスリン製剤または速効型のインスリンアナログ製剤を併用して逐次的に、あるいはこれら２剤との併用により投与してよい。
【００２９】
イプシロンアミンを１個含むインスリン、すなわち、リシン１個をＷＯ２００９／１５２１２８に記載のとおり選択的に修飾・精製できる。具体的には、ｐＨをアルカリ性に調節することで利用可能なアミンの反応性を変えることができるため、ｐ‐ニトロフェニルカーボネートで活性したＰＥＧを用いて容易にリシンのイプシロンアミンを選択的にペグ化できる。多数のペグ化が発生する度合いも、反応混合物で使用するＰＥＧの量を制御することで最小限に抑えられることは、当業者であれば理解できる。最後に、クロマトグラフィー工程または、例えば、サイズ排除クロマトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィー、逆相クロマトグラフィー、および／または疎水性クロマトグラフィーなどの工程を実施し、モノペグ化種をジペグ化種およびトリペグ化種から単離することができる。
【００３０】
治療的有効量とは、患者に治療上の利益を与えるために必要な活性薬の量である。実際に投与する活性薬の量は、投与経路の選択、実際に投与する活性薬、年齢、体重、および患者個人の治療反応などの基礎インスリン治療にかかわる関連状況、並びに患者の重症度に鑑みて、医師または患者、あるいは両者で決定するものであることは理解されよう。特定の投与レジメンでは、投与頻度を１日１回、またはより少ない、またはより多い回数で行う。市販のインスリン製剤の表示では、一般に、腎障害患者は用量を調節し血糖値のモニタリングを頻繁に行うことを推奨している。しかし、ＤＮ‐ＣＫＤ患者における糖尿病治療用のペグ化インスリンリスプロの有効量は、腎機能が正常な糖尿病患者の一般用量範囲にある。そのため、低血糖イベントを最小限に抑えるために頻繁に用量を調節しながら腎クリアランスの低下度を経験的に確認していく必要がない。
【００３１】
本明細書において“ＤＮ‐ＣＫＤ”とは、糖尿病合併慢性腎臓病にかかっている患者を意味する。本明細書において、「合併慢性腎臓病」または「腎臓病」とは、慢性腎臓病と診断された患者を意味し、一般に、クレアチニンクリアランスを基に中等度（ＣＬｃｒ３０〜５９ｍＬ／分）、重度（ＣＬｃｒ１５〜２９ｍＬ／分）、および／または末期（血液透析が必要）の腎臓病に診断される。本明細書において「ＤＮ‐ＣＫＤ」とは、１）腎機能低下と続発性糖尿病を示す、または２）糖尿病を示し、かつ続発性の腎機能低下と診断され慢性腎臓病になった患者であると考え、その場合、患者は糖尿病性腎症と診断されていてもいなくてもよい。ある実施形態において、合併慢性腎臓病とは“ＤＮ‐ＣＫＤ”である。ある実施形態において、合併慢性腎臓病とは、中等度（ＣＬｃｒ３０〜５９ｍＬ／分）または重度（ＣＬｃｒ１５〜２９ｍＬ／分）として特徴づけられる腎臓病である。ある実施形態では慢性腎臓病は、急速な腎機能低下を特徴とする腎臓病である。「糖尿病（ｄｉａｂｅｔｅｓまたはｄｉａｂｅｔｅｓ  ｍｅｌｌｉｔｕｓ）」とは、高血糖値を特徴とする代謝性疾患群を指し、インスリンを体内で産生および／または利用できないために生じる。本明細書において、「糖尿病」は、インスリン依存性糖尿病である１型糖尿病、インスリン非依存性糖尿病である２型糖尿病、および妊娠性糖尿病を含む。
【００３２】
本明細書において、「高血糖症」は、体内を流れる血中グルコースの量が過剰な状態をいう。高血糖症は空腹時高血糖症でよく、少なくとも８時間の空腹時の血糖値が約１２６ｍｇ／ｄＬ（７．０ｍｍｏｌ／Ｌ）より大きい場合と定義される。別の方法では、高血糖症は食後高血糖症でよく、血糖値が約１８０ｍｇ／ｄＬ（１０ｍｍｏｌ／Ｌ）より大きい場合と定義される。
【００３３】
「低血糖症」は、血液中のグルコース濃度が低いことが特徴で、一般に血糖値が７０ｍｇ／ｄＬ以下まで下がる場合をいう。糖尿病患者群において、血糖値が７０ｍｇ／ｄＬのまま、またはそれを下回ったことが一定の期間で少なくとも１回あった患者の割合から低血糖症の発生率を測定した。一定の期間内に低血糖症のエピソード少なくとも１回あった個人の割合から低血糖症リスクを測定した。同じ期間内で、ＤＮ‐ＣＫＤ患者の低血糖症発生率と、比較群である腎機能が正常な糖尿病患者の低血糖症発生率をそれぞれパーセンテージで測定し、それらを比較して低血糖症リスクを測定した。
【００３４】
本明細書において、「ヘモグロビンＡ１ｃ」、「ＨｂＡ１ｃ」、または「Ａ１ｃ」とは、糖化ヘモグロビンを指す。ヘモグロビンＡ１ｃは、長期間の平均血漿グルコース濃度を特定するために用いる。臨床的アナライトにより患者の過去２〜３か月の平均血糖値を推定できる。「集中的な血糖コントロール」の狙いはＤＮ‐ＣＫＤ患者のＨＢＡ１ｃ濃度を７％以下に下げることである。
【００３５】
本明細書で使用する「治療」、「治療する」、または「治療の」という用語は、ＤＮ‐ＣＫＤの病状の高血糖症や合併症を攻撃し緩和することを目的とした、ＤＮ‐ＣＫＤ患者の管理およびケアを指す。これらの用語は、ＤＮ‐ＣＫＤ患者に一般的にみとめられる特定の症状や合併症の発症を遅らせたり予防したりすることを目的として本発明で使用するペグ化インスリン化合物の投与を含む。好ましい治療目標は、ＤＮ‐ＣＫＤ患者において臨床的に許容可能な血糖コントロールを、腎障害に応じた用量減少をせずとも設定できる用量で行うことである。治療により、腎機能がさまざまな母集団全体のＤＮ‐ＣＫＤ患者に対し、時間作用が一定のペグ化インスリンを提供できる。腎クリアランスによる変動とは独立した、一定した時間作用により、患者および医療専門家は合併ＤＮ‐ＣＫＤの糖尿病患者に対する積極的治療に大きな信頼を得られる。積極的な治療をすると、一般に血糖症の転帰および合併症の低減が良好であり、併せて低血糖症が減少する。治療によりＤＮ‐ＣＫＤにおけるインスリン療法関連の浮腫を低減できる。治療によりＤＮ‐ＣＫＤ患者における低血糖性エピソードを低減できる。治療対象となる患者は哺乳類である。ある実施形態において、患者は好ましくはヒトである。ある実施形態において、患者は好ましくはイヌまたはネコである。
【００３６】
本明細書において、「ピーク値トラフ値変動」（ＰＴＦ）とは、投与間隔中に測定したペグ化インスリンリスプロのピーク時血清濃度を、同ペグ化インスリンのトラフ時血清濃度（ｎａｄｉｒ）で割った血清濃度比を指す。定常状態での投与間隔中に観察された最低薬物濃度、すなわちｎａｄｉｒに対する定常状態のＣｍａｘの比を求めて評価する。
【００３７】
ＰＴＦが１の場合、平坦ライン（すなわち、ピークなし）とする。ＰＴＦ値が１に近いほど血糖値はより一定である。しかし、ＰＴＦ値が２以下の場合は一定であるとみなされ、ＨＢＡ１ｃ濃度が７％以下のＤＮ‐ＣＫＤ患者群においては患者の割合はより大きくなる。好ましい実施形態においては、ＰＴＦ値は、１．７５未満である。より好ましい実施形態においては、ＰＴＦ値は１．５未満である。
【００３８】
本明細書において「一定の時間作用」という場合、ＤＮ‐ＣＫＤ患者群における定常状態での基礎インスリンのＰＴＦ平均値が、インスリングラルギン治療を受けており、同程度の腎機能を有するＤＮ‐ＣＫＤ患者の比較群で同じ投与間隔時間で得られるであろう平均ＰＴＦ値より小さいことを意味する。したがって、同じ投与間隔時間のＤＮ‐ＣＫＤ患者の比較群において、集中的に血糖がコントロールされＨＢＡ１ｃ濃度が７％以下になる患者の割合は、やはりインスリングラルギン治療群よりもペグ化インスリン治療群の方が大きい。一般に、「ＰＴＦ」値は、一定の投与間隔では２以下である。ＰＥＧ２０ｋＤａ‐ＬｙｓＢ２８インスリンリスプロを使用した好ましい実施形態においては、ＰＴＦ値は１．５未満である。
【００３９】
本明細書において、「低血糖症の低減」とは、一定の期間、ＤＮ‐ＣＫＤ患者の比較群において患者の血糖値が定常状態で７０ｍｇ／ｄＬを下回った時間の合計が、同等または実質的に同等な血糖コントロールレベルを得るためにインスリングラルギンまたはヒトインスリン治療を受けている、同程度の腎機能を有するＤＮ‐ＣＫＤ患者の比較群が同じ一定期間中に示したであろう合計時間と比べて、統計的に有意に少ないことを意味する。
【００４０】
本発明によるペグ化インスリンを含む医薬組成物は、こうした治療を必要としているＤＮ‐ＣＫＤ患者に非経口的に投与してもよい。非経口投与は、注射器、随意的にペンタイプの注射器、または機械駆動の注入器により、皮下、筋肉内、または静脈内へ注射して行ってよい。別の方法では、輸液ポンプにより非経口投与を行うことができる。好ましい実施形態においては、ペグ化インスリンは、このような治療を必要としているＤＮ‐ＣＫＤ患者に非経口的に投与するペグ化インスリンリスプロである。好ましい実施形態においては、ペグ化インスリンリスプロをＤＮ‐ＣＫＤの１型糖尿病患者に投与する。好ましい実施形態においては、ペグ化インスリンリスプロをＤＮ‐ＣＫＤの２型糖尿病患者に投与する。
【００４１】
本発明のペグ化インスリン化合物および組成物は、患者に非経口投与する既知のインスリン製剤と同様の方法で製剤化してよい。好ましい実施形態においてはペグ化インスリンは、インスリンリスプロとともに共製剤化（ｃｏ−ｆｏｒｍｕｌａｔｅｄ）または用時混合したペグ化インスリンリスプロである。このような製剤は当業者には既知である。
【実施例】
【００４２】
実施例１：５／６腎摘出ラットを使用した試験
Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙ雄ラットを２回に分けて部分腎摘出術（５／６）をする（手術と手術の間を１週間あける）。偽手術（シャム手術）動物も作製する。動物の健康状態を毎日モニタリングし、機能が正常な１／６腎への疾患進行の観察が可能な５週間を期限に行う。腎クリアランスの影響を試験するため、５／６動物および偽手術（シャム）動物（Ｎ＝８〜１０体）に１０ｎｍｏｌ／ｋｇの被験物質を陰茎静脈注射（１ｍｌ／ｋｇ）により投与する。血液試料の採取は、インスリンリスプロを注射してから１分後、２分後、４分後、８分後、１５分後、２５分後、４０分後および８０分後；ＰＥＧ５Ｋ‐ＬｙｓＢ２８インスリンリスプロを注射してから２分後、１０分後、３０分後、６０分後、９０分後、１２０分後、１５０分後および１８０分後；ＰＥＧ１０Ｋ‐ＬｙｓＢ２８インスリンリスプロを注射してから２分後、１０分後、３０分後、６０分後、１２０分後、２４０分後、３００分後および３６０分後；ＰＥＧ２０Ｋ‐ＬｙｓＢ２８インスリンリスプロを注射してから５分後、３０分後、６０分後、１２０分後、２４０分後、３６０分後、５４０分後および７２０分後；あるいはＰＥＧ４０Ｋ‐ＬｙｓＢ２８インスリンリスプロを注射してから５分後、３０分後、６０分後、１２０分後、２４０分後、３６０分後、７２０分後および１０８０分後に行う。５分以下のタイムポイントには眼窩後部の出血を使用する。５分以降のタイムポイントでは、尾出血を使用する。最終タイムポイントは、心臓穿刺で採血する。血液を処理し血清を得、ＲＩＡ（例えば、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ（ミリポア））またはＥＬＩＳＡ（例えば、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ（チャールス・リバー））を用いて暴露を調べる。
【００４３】
本方法を使用した結果は、ＰＥＧ２０Ｋ‐ＬｙｓＢ２８インスリンリスプロおよびＰＥＧ４０Ｋ‐ＬｙｓＢ２８インスリンリスプロは、動物の腎機能にかかわらず薬物動態が類似していることを示している。５／６腎摘出ラットと対照群の偽手術（シャム）ラットとの比較したところ、ＰＥＧ２０Ｋ‐ＬｙｓＢ２８インスリンリスプロのクリアランスでは腎摘出術による統計的に有意な影響は観察されなかったが、インスリンリスプロのクリアランスでは５／６腎摘出ラットにおいて低下がみとめられた（表Ｉ）。
【００４４】
【表１】
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【００４５】
実施例２：腎障害患者における臨床試験
軽度、中等度、または重度の腎障害、あるいは末期腎臓病（ＥＳＲＤ）の臨床被験者と、正常な腎機能の臨床被験者においてＰＥＧ２０ｋＤａ‐ＬｙｓＢ２８インスリンリスプロを皮下投与した後の薬物動態を評価する。被験者を、スクリーニング時にＣｏｃｋｃｒｏｆｔ‐Ｇａｕｌｔ（コッククロフトとゴールト）の式（Ｃｏｃｋｃｒｏｆｔ  ＤＷ、Ｇａｕｌｔ  ＭＨ．Ｎｅｐｈｒｏｎ．１９７６；１６（１）：３１〜４１）で計算した推定クレアチニンクリアランス（ＣｒＣｌ）に基づいて、１群から４群（表ＩＩ）に割り付けた：
【００４６】
血清クレアチニンによるクレアチニンクリアランス予測。男性：ＣｒＣｌ（ｍＬ／分）＝（１４０−年齢）×（体重（ｋｇ））／７２×（血清クレアチニン（ｍｇ／ｄＬ））
女性：ＣｒＣｌ（ｍＬ／分）＝０．８５×［（１４０−年齢）×（体重（ｋｇ））／７２×（血清クレアチニン（ｍｇ／ｄＬ））］
【００４７】
【表２】
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臨床試験デザイン計画を以下に例示する。「入院期間」の場合、被験者は、第１日目に臨床試験設備（Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｕｎｉｔ  ：ＣＲＵ）に入院し、投与後少なくとも４８時間は同施設に入院する。第１日目、被験者にＰＥＧ２０ｋＤａ‐ＬＹＳＢ２８インスリンリスプロ（３ｎｍｏｌ／ｋｇ［０．３３Ｕ／ｋｇ］」）を単回皮下投与する。薬物動態を解析する血液試料を以下のとおり（投与後の経過時間）採取する：０時間、２時間、４時間、６時間、８時間、１２時間（第１日目）；２４時間および３６時間（第２日目）；４８時間（第３日目）；７２時間（第４日目）；１２０時間（第６日目）；１６８時間（第８日目）；２１６時間（第１０日目）、および２６４時間（第１２日目）。血液血液透析患者、すなわちＥＳＲＤの被験者に限り、被験者が血液透析を行う約４８時間前にＰＥＧ２０ｋＤａ‐ＬＹＳＢ２８インスリンリスプロを投与する。血液透析開始前、並びに血液透析開始後１時間、２時間、３時間、および４時間に血液透析試料を採取する。
【００４８】
【表３】
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臨床試験デザインの模式図。
【００４９】
被験患者のベースライン時の特徴を表ＩＩに示す。検証済みの酵素結合免疫吸着検査法（ＥＬＩＳＡ）方法を用いて血清試料のＰＥＧ２０ｋＤａ‐ＬＹＳＢ２８インスリンリスプロを分析する。定量限界の下限は２０．００ｐＭ、および定量限界の上限は５００．００ｐＭである。定量限界の上限を超える試料は、希釈した後、設定した範囲の結果になるよう再分析した。ＰＥＧ２０ｋＤａ‐ＬＹＳＢ２８インスリンリスプロの経時的な血清濃度に対する個別薬物動態の解析は、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（登録商標）エンタープライズ・エディション・ソフトウェア（Ｅｎｔｅｒｐｒｉｓｅ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  ｓｏｆｔｗａｒｅ（バージョン５．３、Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、アメリカ合衆国ミズーリ州セントルイス）を用いて従来のノンコンパートメント薬物動態解析法で行った。濃度‐時間データから求めた初期の薬物動態パラメータには、終末速度定数（ｔ１／２）に関連する半減期、時間ゼロから無限領域の間の濃度‐時間下面積［ＡＵＣ（０‐∞）］、および薬物の最大血中濃度（Ｃｍａｘ）を含めた。ＡＵＣ値を線形／対数台形公式で計算する。その際、ｔｍａｘまでは線形台形法を用い、ｔｍａｘを超える濃度には対数台形公式を用いる。被験者各群の用量‐正常化ＣｍａｘおよびＡＵＣ（０‐∞）を計算する。追加の薬物動態パラメータとして、血管外投与後に計算した明らかな薬物全身クリアランス（ＣＬ／Ｆ）；血液透析による血液透析膜の除去率；並びにＥＳＲＤ群被験者で下記の計算で求めた、血液透析による血液透析膜の除去率を含む（ＡｍｄｉｓｅｎＡ、ＳｋｊｏｌｄｂｏｒｇＨ．Ｈｅｍｏｄｉａｌｙｓｉｓｆｏｒｌｉｔｈｉｕｍｐｏｉｓｏｎｉｎｇ．Ｌａｎｃｅｔ．１９６９；２（７６１３）：２１３）：
【００５０】
【数１】
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【００５１】
外挿した血液透析前の薬物動態濃度は、終末段階の片対数スケールで線形にフィットしたラインから得る。様々なタイプの血液透析膜の使用で生じ得る変動を回避するために、ハイフラックスポリスルフォン膜のみを使用した。
【００５２】
【表４】
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【００５３】
ＰＥＧ２０ｋＤａ‐ＬｙｓＢ２８インスリンリスプロ単回投与に続くＰＥＧ２０ｋＤａ‐ＬｙｓＢ２８インスリンリスプロの血清濃度の経時変化プロファイルは、被験者各コホートにおいて統計的に同様である．半減期（ｔ１／２）は各コホートを通じて統計的に同様である。被験者の薬物動態パラメータを表ＩＩＩにまとめる。これらの結果は、ＰＥＧ２０ｋＤａ‐ＬｙｓＢ２８インスリンリスプロの薬物動態は、被験者の腎機能分類にかかわらず同様であることを支持している。
【００５４】
【表５】
2015517494.tif 000009
【００５５】
実施例３：ＰＥＧ２０ｋＤａ‐ＬｙｓＢ２８インスリンリスプロおよびＰＥＧ２０ｋＤａ‐Ｂ２９ヒトインスリンの薬物動態比較
糖尿病を惹起させるため、体重２５０〜２８０ｇの１０週齢のＨａｒｌａｎのＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙ雄ラット（Ｈａｒｌａｎ、アメリカ合衆国インディアナ州インディアナポリス）に、試験３日前に、ストレプトゾトシン（ＳＴＺ）（０．５Ｍクエン酸、ｐＨ４．５）４５ｍｇ／ｋｇを尾静脈への静注（ＩＶ）で投与した。試験開始日の朝、血糖値が４００〜５５０ｍｇ／ｄＬである組み入れ基準を満たす動物に、ＰＥＧ２０ｋＤａ‐ＬＹＳＢ２８インスリンリスプロの投与濃度である９．３〜５６８ｎｍｏｌ／ｋｇの範囲の濃度の被験物質を単回ＳＣ注射した。薬物動態測定では、ｔａｉｌ  ｃｌｉｐ法でＥＤＴＡチューブ内に血液試料を採取し、ヒトインスリンまたはＰＥＧ２０ｋＤａ‐ＬＹＳＢ２８インスリンリスプロの血漿濃度を測定した。ラットの免役反応性インスリンの血漿濃度を総インスリンＲＩＡを用いて測定した。ＳＴＺ治療を受けている糖尿病ラットにおけるＰＥＧ２０ｋＤａ‐ＬｙｓＢ２９ヒトインスリンの薬物動態を、皮下投与によるＰＥＧ２０ｋＤａ‐ＬｙｓＢ２８インスリンリスプロの薬物動態と比較した。単量体（「ｍｏｎｏ」）の場合（ＰＢＳ）と６量体（「ｈｅｘ」）の場合（Ｚｎ／ｍ‐クレゾール）の２つの条件下で（表ＩＶ）、用量範囲９．３〜５６８ｎｍｏｌ／ｋｇの両化合物の用量反応試験を行った。グラフィックによる薬物動態解析にはＳｉｇｍａＰｌｏｔ  バージョン１１（Ｓｙｓｔｓａｔ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｉｎｃ．、カリフォルニア州サンノゼ）を、またノンコンパートメント型の薬物動態解析にはＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（登録商標）Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ  バージョン５．３（Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ（登録商標）、アメリカ合衆国ミズーリ州セントルイス）をそれぞれ用いて行った。
【００５６】
各用量の各化合物、および各製剤についてノンコンパートメントの薬物動態パラメータを試験した。単量体および６量体の両製剤条件下での２つの分子の薬物動態プロファイルは、統計的に同様であり、ＰＥＧ２０ｋＤａ‐ＬｙｓＢ２８インスリンリスプロおよびＰＥＧ２０ｋＤａ‐ＬｙｓＢ２９ヒトインスリンをＣＫＤ患者の治療において非経口投与で使用できることを支持している。
【００５７】
【表６】
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【配列表】
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【手続補正書】
【提出日】平成26年11月11日(2014.11.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
中等度から末期の慢性腎臓病患者の糖尿病治療用医薬品の製造における式Ｐ‐［（Ａ）‐（Ｂ）］の化合物
（式中、
ａ）ＡはインスリンリスプロのＡ鎖（配列番号１）であり、
ｂ）ＢはインスリンリスプロのＢ鎖（配列番号２）であり、かつ
Ｐは平均分子量が約１７．５ｋＤａから約４０ｋＤａであるＰＥＧであり、ＡおよびＢは適切に架橋結合しており、Ｐはウレタン結合によりＢの２８位でリシンのイプシロンアミンに結合している）の使用。
【請求項２】
中等度から末期の慢性腎臓病患者の高血糖症治療用医薬品の製造における式Ｐ‐［（Ａ）‐（Ｂ）］の化合物
（式中、
ａ）ＡはインスリンリスプロのＡ鎖（配列番号１）であり、
ｂ）ＢはインスリンリスプロのＢ鎖（配列番号２）であり、かつ
Ｐは平均分子量が約１７．５ｋＤａから約４０ｋＤａであるＰＥＧであり、ＡおよびＢは適切に架橋結合しており、Ｐはウレタン結合によりＢの２８位でリシンのイプシロンアミンに結合している）の使用。
【請求項３】
ＰＥＧの平均分子量が約１７．５ｋＤａ〜約３０ｋＤａである、請求項１または２に記載の使用。
【請求項４】
ＰＥＧの平均分子量が約１７．５ｋＤａ〜約２５ｋＤａである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項５】
ＰＥＧの平均分子量が約２０ｋＤａである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の使用。
【請求項６】
化合物が
【化１】
2015517494.tif 000014
であり、これにおいて平均的ｎが４０６〜４９７である、請求項５に記載の使用。
【請求項７】
平均的ｎが４５０〜４５４である、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
患者のクレアチニンクリアランスが６０未満ｍＬ／分である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の使用。
【請求項９】
患者のクレアチニンクリアランスが３０〜５９ｍＬ／分である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１０】
患者のクレアチニンクリアランスが１５〜２９ｍＬ／分である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１１】
患者に血液透析を必要とする、請求項１〜７のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１２】
患者が１型糖尿病である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１３】
患者が２型糖尿病である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１４】
中等度から末期の慢性腎臓病患者の高血糖症治療用医薬品の製造における式Ｐ‐［（Ａａ）‐（Ｂａ）］の化合物
（式中、
ａ）Ａａは、配列番号１、配列番号４、および配列番号６からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＡ鎖であり、
ｂ）Ｂａは、配列番号３、配列番号５、配列番号７、配列番号８、および配列番号９からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＢ鎖であり、かつ
Ｐは平均分子量が約１７．５ｋＤａから約４０ｋＤａであるＰＥＧであり、ＡａおよびＢａは、適切に架橋結合しており、Ｐは共有結合によってＢａの２９位でリシンのイプシロンアミンに結合している）の使用。
【請求項１５】
中等度から末期の慢性腎臓病患者の糖尿病治療用医薬品の製造における式Ｐ‐［（Ａａ）‐（Ｂａ）］の化合物
（式中、
ａ）Ａａは、配列番号１、配列番号４、および配列番号６からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＡ鎖であり、
ｂ）Ｂａは、配列番号３、配列番号５、配列番号７、配列番号８、および配列番号９からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＢ鎖であり、かつ
Ｐは平均分子量が約１７．５ｋＤａから約４０ｋＤａであるＰＥＧであり、ＡａおよびＢａは、適切に架橋結合しており、Ｐは共有結合によってＢａの２９位でリシンのイプシロンアミンに結合している）の使用。
【請求項１６】
Ａａが配列番号１のアミノ酸配列を含む、請求項１４または１５に記載の使用。
【請求項１７】
Ａａが配列番号４のアミノ酸配列を含み、Ｂａが配列番号５のアミノ酸配列を含む、請求項１４または１５に記載の使用。
【請求項１８】
Ｂａが配列番号３のアミノ酸配列を含む、請求項１４または１５に記載の使用。
【請求項１９】
Ｂａのアミノ酸配列が配列番号８および配列番号９からなる群から選択される、請求項１４〜１６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２０】
Ａａが配列番号１のアミノ酸配列を含み、Ｂａが配列番号３のアミノ酸配列を含む、請求項１４〜１６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２１】
中等度から末期の慢性腎臓病患者の高血糖症治療用医薬品の製造における式Ｐ‐［（Ａｂ）‐（Ｂｂ）］の化合物
（式中、
ａ）Ａｂは配列番号１のアミノ酸配列を含み、
ｂ）Ｂｂは配列番号１０のアミノ酸配列を含み、かつ
Ｐは平均分子量が約１７．５ｋＤａから約４０ｋＤａであるＰＥＧであり、ＡｂおよびＢｂは、適切に架橋結合しており、Ｐは共有結合によってＢｂの３位でリシンのイプシロンアミンに結合している）の使用。
【請求項２２】
ＰＥＧの平均分子量が約１７．５ｋＤａ〜約３０ｋＤａである、請求項１４〜２１のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２３】
ＰＥＧの平均分子量が約１７．５ｋＤａ〜約２５ｋＤａである、請求項１４〜２１のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２４】
ＰＥＧの平均分子量が約２０ｋＤａである、請求項１４〜２３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２５】
患者のクレアチニンクリアランスが６０未満ｍＬ／分である、請求項１４〜２４のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２６】
患者のクレアチニンクリアランスが３０〜５９ｍＬ／分である、請求項１４〜２４のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２７】
患者のクレアチニンクリアランスが１５〜２９ｍＬ／分である、請求項１４〜２４のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２８】
患者に血液透析を必要とする、請求項１２〜２４のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２９】
糖尿病が１型糖尿病である、請求項１２〜２８のいずれか一項に記載の使用。
【請求項３０】
糖尿病が２型糖尿病である、請求項１３〜２８のいずれか一項に記載の使用。
【国際調査報告】
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