(57)【要約】  本発明は、モンテルカストまたはその薬学的に許容可能な塩、望ましくはモンテルカストナトリウムを含む口腔内崩壊フィルム（ＯＤＦ）を提供する。また、本発明はモンテルカストの安定性を阻害せず、物性が格段に優れるモンテルカスト口腔内崩壊フィルムの製造方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
モンテルカストまたはその薬学的に許容可能な塩；フィルム形成剤である高分子；及び可塑剤を含む口腔内崩壊フィルムであって、
前記フィルムの乾燥減量が、１ないし８重量％であることを特徴とするモンテルカスト口腔内崩壊フィルム。
【請求項２】
前記高分子が、澱粉、変性澱粉、及びヒドロキシプロピルセルロースからなる群より選択されたいずれか一つ以上であることを特徴とする請求項１に記載のモンテルカスト口腔内崩壊フィルム。
【請求項３】
前記可塑剤が、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、及びトリアセチンからなる群より選択されたいずれか一つ以上であることを特徴とする請求項１に記載のモンテルカスト口腔内崩壊フィルム。
【請求項４】
（Ｓ１）モンテルカストまたはその薬学的に許容可能な塩、フィルム形成剤である高分子及び可塑剤が、溶解または分散された液状組成物を製造する段階；
（Ｓ２）フィルム成形のため、前記液状組成物を塗布する段階；並びに
（Ｓ３）前記塗布して形成したフィルムを、乾燥減量が１ないし８重量％になるまで乾燥する段階；を含むことを特徴とするモンテルカスト口腔内崩壊フィルムの製造方法。
【請求項５】
前記製造方法が、ＬＥＤランプ、ナトリウム灯またはＵＶ遮断蛍光灯の下で行われることを特徴とする請求項４に記載のモンテルカスト口腔内崩壊フィルムの製造方法。
【請求項６】
前記高分子が、澱粉、変性澱粉、及びヒドロキシプロピルセルロースからなる群より選択されたいずれか一つ以上であることを特徴とする請求項４に記載のモンテルカスト口腔内崩壊フィルムの製造方法。
【請求項７】
前記可塑剤が、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、及びトリアセチンからなる群より選択されたいずれか一つ以上であることを特徴とする請求項４に記載のモンテルカスト口腔内崩壊フィルムの製造方法。
【請求項８】
前記可塑剤が、グリセリンであることを特徴とする請求項７に記載のモンテルカスト口腔内崩壊フィルムの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、経口投与用フィルム剤形に関し、モンテルカスト（ｍｏｎｔｅｌｕｋａｓｔ）またはその薬学的に許容可能な塩、望ましくはモンテルカストナトリウムを含有するものに関する。本発明による経口投与用フィルム剤形は、服用時に口腔内で崩壊するため、水なしでも容易に服用することができる。
【背景技術】
【０００２】
モンテルカストは、ロイコトリエン受容体拮抗体（ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ（ＬＴＲＡ））であって、喘息、アレルギー性鼻炎などに使用されている。
【０００３】
現在の経口剤形は、錠剤、カプセル剤、顆粒剤などで発売されている。これら剤形は、すべて水と共に服用せねば投与し難く不便である。
【０００４】
口腔内に投与して溶かして服用するフィルム剤形は、容易に崩壊して口腔内の唾液のみで服用できるため、錠剤などを飲み込み辛い子供や年寄り、長期間寝たきりの患者などに服用上の便宜を提供することができる。また、薄いフィルムの特性上、財布や手帳などに入れて携帯し易い便利な所持上の便宜を提供する。
【０００５】
なお、モンテルカストは、水分、熱及び光によって比較的に変性し易いと知られている。従って、モンテルカストをフィルム剤形に作るためには、製造後の保管中は勿論、製造中でも安定性を確保せねばならない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、上記問題点に鑑みてなされたものであり、モンテルカストまたはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含み、服用し易く、安定性が確保された経口投与用フィルム及びその製造方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
上記の課題を達成するため、本発明は、モンテルカストまたはその薬学的に許容可能な塩、望ましくはモンテルカストナトリウムを含む経口投与用フィルムを提供する。本発明の経口投与用フィルムは、口腔内で溶かすか又は微細に分散して服用する。通常、舌の上に置いて溶かすが、口蓋、舌下、口腔前庭（ｂｕｃｃａｌ）などに付着して投与することもできる。
【０００８】
本発明によるモンテルカストの薬学的に許容可能な塩は、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、マグネシウム、ジシクロヘキシルアミン（ｄｉｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌａｍｉｎｅ）、アマンタジン（ａｍａｎｔａｄｉｎｅ）、シクロプロピルアミン（ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌａｍｉｎｅ）、または他の有機アミノからなる塩類を含むが、これらに限定されることはない。
【０００９】
本発明の経口投与用フィルムは、口腔内崩壊フィルム（Ｏｒａｌ Ｄｉｓｐｅｒｓｉｂｌｅ Ｆｉｌｍ、ＯＤＦ）、ストリップ（ｓｔｒｉｐ）、口腔内溶解フィルム（ｏｒａｌｌｙ ｄｉｓｓｏｌｖｉｎｇ ｆｉｌｍ）などとも称され、口腔（ｏｒａｌ ｃａｖｉｔｙ）内で溶かすか又は微細に分散して服用する。このようなフィルムは、通常、舌の上に置いて溶かすが、口蓋、舌下、口腔前庭などに付着して投与することもできる。本発明によるフィルム剤形は、水なしに服用可能であるという長所がある。
【００１０】
本発明による経口投与用フィルムは、モンテルカスト１ないし１５ｍｇを含み、１枚当たりの重量が２０ないし２００ｍｇであり、全体重量の５ないし２０重量％が可塑剤であり、５００μｍ以下の厚さを有するフィルムである。このようなフィルムは、着香剤、着色剤及び甘味剤のうちいずれか一つ以上を含むことが望ましく、これらの含量はフィルムの総重量対比でそれぞれ１０重量％以内である。その他、必要に応じて増粘剤、安定剤、ｐＨ調節剤、崩壊剤、抗菌剤、唾液刺激剤、酸味剤、乳化剤などを更に加えることができる。このような添加剤を除いた重量の大部分は、フィルムの形成にかかわる物質が占める。
【００１１】
本明細書において、フィルム形成剤としては、澱粉、水溶性澱粉、変性澱粉、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースなどのセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、プルラン、ゼラチン、アルギン酸、グアーガム、キサンタンガム、ポリエチレングリコール、アカシアガム、アラビアガム、ポリアクリル酸、アミロース、ペクチン、デキストリン、キチン、キトサン、ゼラチン、グルテン、カゼイン、カラギーナン、ローカストビーンガムなどから選択された一つ以上を使用することができる。
【００１２】
前記可塑剤としては、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、トリアセチンなどから選択された一つ以上を使用することができる。
【００１３】
前記着香剤としては、人工香料、天然香料またはこれらの混合物を使用でき、レモン、ペパーミント、チェリー、りんご、ぶどう、ブルーベリー、オレンジ、桃、パイナップル、グレープフルーツ、高麗人参などを含む多様な香料物質を使用することができる。
【００１４】
前記着色剤としては、人工色素、天然色素またはこれらの混合物を使用することができる。
【００１５】
前記酸味剤としては、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、酢酸、酒石酸、フマル酸またはこれらの混合物を使用することができる。
【００１６】
本発明による経口投与用フィルムは、上述した成分を水、アルコール類（例えば、炭素数１ないし４の低級アルコール）、アセトンなどの単独溶媒または混合溶媒に溶かすか、もしくは、分散させて溶液または混合液を製造した後、その溶液または混合液を最大１，０００μｍ以下に塗布し、それを乾燥させることで製造する。本発明による経口投与用フィルムの製造に使用できる溶媒としては、上述した溶媒の外に、アセトン、ヘプタン、ブタノール、プロパノール、ペンタノール、エチルアセテートなどが挙げられるが、本発明がこのような溶媒の種類によって限定されることはなく、例えば、必要に応じてＩＣＨ（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  ｏｎ  Ｈａｒｍｏｎｉｓａｔｉｏｎ）ガイドラインのうち残留溶媒に関する説明からクラス３に属する溶媒が使用され得る。
【００１７】
本発明では、上記の成分から混合された製造原液を１，０００μｍ以下に薄く塗布し、それに熱を加えて乾燥させることで、フィルムの形態で作る製造工程を含む。また、製造されたフィルムは、所望の大きさと重量を有するように切り、光と水分が遮断される包装材、望ましくはアルミニウムパウチフィルムで包装することで、最終製品を作る。
【００１８】
また、本発明による安定性が向上されたモンテルカスト含有経口投与用フィルムの製造方法は、（Ｓ１）モンテルカストまたはその薬学的に許容可能な塩、フィルム形成剤及び可塑剤が、溶解または分散された液状組成物を製造する段階、（Ｓ２）前記液状組成物を塗布する段階、並びに（Ｓ３）塗布して形成した前記フィルムをＬＯＤが１ないし８重量％（望ましくは２ないし７重量％、更に望ましくは３ないし６重量％）になるまで乾燥する段階を含む。
【００１９】
本発明でＬＯＤは、ＡＮＤ社の水分計ＭＸ‐５０モデルを使用して測定することができる。ＬＯＤとは、スタンダードモードのＬＯ ＡＣＣＵＲＡＣＹにセットして約１ｇのフィルムを１０５℃で乾燥するとき、乾燥前のフィルム重量対比減少する重量％を意味する。
【００２０】
本発明は、モンテルカスト含有フィルム剤形の水分率を調節することで、モンテルカストの安定性だけでなく、フィルムの様々な物性（１％以下ではフィルムが非常に割れ易く、８％を超える場合にはべたつき過ぎて（ｔａｃｋｙ）フィルムを扱い難い）を好適に調節できるという利点を提供する。
【００２１】
より望ましくは、本発明によるモンテルカスト含有フィルムの製造方法、すなわち製造原液である液状組成物を製造及び乾燥する過程、並びに乾燥されたフィルムを所望の大きさ（重量）に切って包装する工程を、ＬＥＤランプ、ナトリウム灯または退色防止用蛍光灯（ＵＶ遮断蛍光灯）の下で、更に望ましくはＬＥＤランプ又はナトリウム灯の下で行うことを特徴とする。
【００２２】
ＵＶ遮断蛍光灯は、一般蛍光灯から放射されるＵＶを遮断したものである。従って、一般蛍光灯を使用し、光が照射される方向にＵＶ遮断フィルムを貼り付けることと原理上同一方法であると言えるため、一般蛍光灯を使用し、光が照射される方向にＵＶ遮断フィルムを貼り付けた状態で上記の製造工程を行うことも、本発明の範囲に含まれる。
特に、このような照明を使用する場合、同じルクス（ｌｕｘ）条件下でもモンテルカストの安定性を維持することができる。
【００２３】
更に望ましくは、本発明によるモンテルカストフィルムの製造方法において、フィルムの露出部分は照明度をなるべく約３００ルクスまたはその以下に維持し、フィルムが光に曝される時間を２時間以内に調節することが更に望ましい。
【００２４】
また、本発明は、主成分としてモンテルカストナトリウムを使用し、フィルム形成剤としてα化澱粉（ｐｒｅｇｅｌａｔｉｎｉｚｅｄ ｓｔａｒｃｈ）及び／またはヒドロキシプロピルセルロースを使用し、可塑剤としてグリセリンを使用する経口投与用フィルムの場合、他の成分を使用するモンテルカスト口腔用フィルムに比べて安定性に優れ、フィルムの物性が優れるという驚くべき知見に基づく。更に望ましくは、本発明による口腔用フィルムは、甘味剤としてスクラロースを含有し、クエン酸を更に含み得る。
【００２５】
本発明による口腔内崩壊フィルム（ＯＤＦ）を製造するための水を含む原液状態である液状組成物内においても、薬物であるモンテルカストの安定性が２週間以上変化なく維持でき、本発明によって作られたモンテルカスト含有口腔用フィルムは、アルミニウムパウチで包装された状態で４０℃、７５％ＲＨの条件で６ヶ月間保管しても安定的である。
【００２６】
本発明において、「安定的である」とは、ＭＯＫ‐３‐スルホキシドが１．７重量％以下に発生し、その他の不純物質の総含量が２．５重量％以下であることを意味する。
【００２７】
このような処方を有するモンテルカストナトリウムフィルム製剤の場合、生産工程中に薬品の安定性が確保され、量産が容易であり、官能上適切であり、薬品として長期間の安定性を確保することができる。
【発明の効果】
【００２８】
本発明によれば、モンテルカストまたはその薬学的に許容可能な塩、望ましくはモンテルカストナトリウムを含む口腔内崩壊フィルム（ＯＤＦ）製剤及びそのような製剤を、モンテルカストの安定性を阻害せず製造することができる。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
以下、本発明の理解を助けるために実施例などを挙げて詳しく説明する。しかし、本明細書による実施例は多くの他の形態に変形され得、本発明の範囲が 後述する実施例に限定されると解釈されてはならない。本発明の実施例は、当業界で平均的な知識を持つ者に本発明をより完全に説明するために提供されるものである。
【実施例】
【００３０】
＜実施例１＞
下記の処方により、モンテルカストナトリウムを含むフィルム製剤を製造した。すべての物質を溶媒（水）に溶かした後、均一に混合した。それを８０℃のオーブンで乾燥したが、ＬＯＤ（乾燥減量、１２０℃、１０分）が１ないし３重量％になるようにフィルムを製造した。製造されたフィルムは、フィルム重量が約４０．５ｍｇになるように、適切な大きさに切った。そのうち、モンテルカストナトリウムは約５．２ｍｇであった。製造されたフィルムの厚さは、５０ないし１５０μｍ程度であった。
【００３１】
【表１】
2015503549.tif 000002
【００３２】
＜実施例２＞
実施例１と同様に作ったが、ＬＯＤが４ないし６重量％になるようにフィルムを製造した。
【００３３】
＜実験例１＞
実施例１と実施例２で製造したフィルムを同一条件で保管した後、モンテルカストの不純物質の発生程度を比較した。具体的に、実施例１と実施例２で作られたサンプルをアルミニウムパウチで包装し、４０℃で相対湿度７５％を維持するチャンバーに入れて保管した。６ヶ月保管後、保管したサンプルの不純物質の発生程度を比較した結果を下記の表２に示した。実施例１のサンプルの水分率は約２重量％程度であり、実施例２のサンプルの水分率は約５重量％であった。
【００３４】
不純物質の分析は、ＵＰＬＣを利用し、分析条件は下記のとおりであった。
【００３５】
コラム：２．１ｍｍ×１００ｍｍ、Ｗａｔｅｒｓ ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ（登録商標）ＨＳＳ Ｃ１８ １．８μｍ
注入量：２μｌ
検出機：紫外部吸光光度計（波長２５８ｎｍ）
コラム温度：４０℃
サンプル温度：５℃
移動相Ａ：０．１％ ギ酸‐水、移動相Ｂ：１００％ アセトニトリル
開始から１３分：移動上Ａ：移動上Ｂ＝３５：６５
１３分から１３．１分：移動上Ａ：移動上Ｂ＝０：１００
１３．１分から１５分：移動上Ａ：移動上Ｂ＝３５：６５
Ｄｉｌｕｅｎｔ：１００％ メタノール
【００３６】
【表２】
2015503549.tif 000003
【００３７】
ここで、ＭＯＫ‐３‐スルホキシドは、モンテルカストの不純物質である２‐（１‐｛（１Ｒ）‐１‐｛３‐［（Ｅ）‐２‐（７‐クロロ‐２‐キノリル）‐１‐エテニル］フェニル｝‐３‐［２‐（１‐ヒドロキシル‐１‐メチルエチル）フェニル］プロピルスルフィニルメチル）シクロプロピル｝酢酸である。
【００３８】
＜実施例３＞
実施例１と同様に作ったが、ＬＯＤが１重量％以下になるようにフィルムを製造した。
【００３９】
＜実施例４＞
実施例１と同様に作ったが、ＬＯＤが８重量％を超えるようにフィルムを製造した。
【００４０】
＜実験例２＞
実施例１、２、３及び４で製造したフィルムを非常に弱い力で引っ張りながら、直径約１０ｍｍの棒に巻き取った。それを曲げると、実施例１、２及び４の場合、問題なく曲がったが、実施例３のフィルムは９０度に曲げる前に割れた。
【００４１】
＜実験例３＞
作られたフィルムを２枚重ねた。実施例１、２及び３で作られたフィルムはフィルム同士をすぐに引き離すことができたが、実施例４のフィルム同士は互いにくっ付いて容易に引き離せなかった。
【００４２】
＜実施例５及び実施例６＞
実施例１と同一方法で、溶媒に原料を溶かした原液を製造した。このときの組成は、下記の表３（実施例５）及び表４（実施例６）のとおりである。
【００４３】
【表３】
2015503549.tif 000004
【００４４】
【表４】
2015503549.tif 000005
【００４５】
＜実験例４＞
実施例５及び実施例６の原液を光を遮断した容器に入れて、４０℃に維持されるチャンバーに１週間保管後、原液の不純物質を分析した。全体不純物質の量は、大きな変化なく維持された。従って、工程中に原液状態で保管しても、製品の安定性を維持できることが確認できた。測定結果を表５に示した。
【００４６】
【表５】
2015503549.tif 000006
【００４７】
＜実験例５＞
実施例１で製造したフィルムサンプルを透明なガラス瓶に入れ、ふたをしてサンプルが空気中の水分を吸収しないようにした後、一般の家庭／産業照明用蛍光灯、ＬＥＤランプ、ナトリウム灯、退色防止用蛍光灯の下で瓶を逆さにして２時間保管後、不純物質を分析した。各灯の明るさを調節するか又は灯との距離などを調節することで、各灯毎に約１，０００ルクスと約２００ルクスの条件になるようにしてそれぞれの場合について実験を行った。その結果、生成される全ての不純物質の程度を表６及び表７に示した。
【００４８】
【表６】
2015503549.tif 000007
【００４９】
【表７】
2015503549.tif 000008
【００５０】
表６及び表７に示されたように、一般蛍光灯の下では２００ルクスまで下げても１時間露出時に約０．６３％の不純物質が発生した。しかし、ＬＥＤランプ又は退色防止用蛍光灯の下では、１，０００ルクス程度の光源下でも１時間に最大０．５１％の不純物質が発生した。
【００５１】
光によって不純物質が発生する医薬品の場合、なるべく不純物質の発生を抑制するように露出時間を減らせねばならないが、成形、包装などのさまざまな工程を経ることにより、ある程度の露出は不可避である。また、作業者が作業時に製品の異常有無などを視認するためには、照度が高いことが有利である。ＬＥＤランプ、ナトリウム灯または退色防止用蛍光灯の場合には、１，０００ルクスにおいても１５分までは不純物質が増加せず、３０分までもあまり増加しない。しかし、一般蛍光灯は、１５分曝すだけで不純物質が増加し始め、３０分曝すと不純物質が５０重量％以上増加する。
【００５２】
＜実施例７＞
下記の処方により、モンテルカストナトリウムを含むフィルム製剤を製造した。すべての物質を溶媒（水）に溶かした後、均一に混合した。それを８０℃のオーブンで乾燥し、ＬＯＤ（乾燥減量、１２０℃、１０分）が４ないし５重量％になるようにフィルムを製造した。製造されたフィルムは、約１０３．８８ｍｇになるように適切な大きさに切った。そのうちモンテルカストナトリウムは、約１０．４ｍｇであった。製造されたフィルムの厚さは、５０ないし１５０μｍ程度であった。
【００５３】
【表８】
2015503549.tif 000009
【００５４】
＜実験例６＞
実施例１で製造したフィルムとシングレアＴＭ１０ｍｇ錠剤（比較例１、Ｍｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｌｉｍｉｔｅｄ製、英国）を同一条件で保管した後、モンテルカストの不純物質の発生量を比較した。具体的に、実施例１で作られた口腔用フィルムサンプルとシングレア錠剤をアルミニウムパウチで包装し、５０℃で相対湿度７５％を維持するチャンバーに入れて保管した。６ヶ月保管後、保管したサンプルの水分率を比較した結果を表９に示した。
【００５５】
【表９】
2015503549.tif 000010
【００５６】
表９の実験結果及び上述した多様な実験結果に示されたように、高分子として澱粉、変性澱粉、ヒドロキシプロピルセルロース、またはこれらの混合物を使用したモンテルカスト口腔用フィルム製剤の場合、他の高分子に比べて吸湿性、不純物質の生成などの面で安定性が著しく良好であった。
【国際調査報告】
2015503549.tif 000011
2015503549.tif 000012
2015503549.tif 000013
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