(57)【要約】  本明細書で提供されるのは、ロミデプシンの製剤である。提供されるのはまた、これらの製剤を生成するための方法、及びこれらの製剤の使用である。一実施態様では、該製剤は、ロミデプシンとマンニトールとの組み合わせである。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ロミデプシンとマンニトールとを含む製剤。
【請求項２】
前記ロミデプシンの実質的にすべてが、非結晶性である、請求項1記載の製剤。
【請求項３】
ロミデプシンとマンニトールとの比が、約1:3である、請求項1又は2記載の製剤。
【請求項４】
ロミデプシンとマンニトールとの比が、約1:2である、請求項1又は2記載の製剤。
【請求項５】
ロミデプシンとマンニトールとの比が、約2:1である、請求項1又は2記載の製剤。
【請求項６】
単位剤形である、請求項1から5のいずれか1項記載の製剤。
【請求項７】
前記ロミデプシンの量が、1バイアルあたり約10mgである、請求項6記載の製剤。
【請求項８】
前記マンニトールの量が、1バイアルあたり約20mgである、請求項6又は7記載の製剤。
【請求項９】
前記組成物が、プロピレングリコール(PG)、エタノール(EtOH)、及び水からなる溶媒系に溶解可能である、請求項1から8のいずれか1項記載の製剤。
【請求項１０】
PGの量が、約10%から約70%である、請求項9記載の製剤。
【請求項１１】
EtOHの量が、約15%から約65%である、請求項9記載の製剤。
【請求項１２】
水の量が、約20%から約60%である、請求項9記載の製剤。
【請求項１３】
溶媒の割合が、45% PG、30% EtOH、及び25%水である、請求項9記載の製剤。
【請求項１４】
溶媒の割合が、30% PG、40% EtOH、及び30%水である、請求項9記載の製剤。
【請求項１５】
溶媒の割合が、53.3% PG、13.4% EtOH、及び33.3%水である、請求項9記載の製剤。
【請求項１６】
前記組成物が、30秒以内に前記溶媒系に溶解可能であり、かつ、前記溶媒系の体積が2mLであり、かつ、製剤の量が最大で30mgである、請求項13から15のいずれか1項記載の製剤。
【請求項１７】
前記ロミデプシンの量が約10mgであり、かつ前記マンニトールの量が約20mgである、請求項16記載の製剤。
【請求項１８】
癌を治療する方法であって、請求項1から17のいずれか1項記載の製剤を対象に投与することを含む前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
(分野)
本明細書で提供されるのは、ロミデプシンの製剤である。提供されるのはまた、これらの製剤を生成するための方法、及びこれらの製剤の使用である。
【背景技術】
【０００２】
(背景)
癌は、アメリカ合衆国及び全世界において、重大な公衆衛生上の問題である。現在、アメリカ合衆国における4人に1人は、癌が原因で死亡する。アメリカがん協会(American Cancer Society)は毎年、当年度にアメリカ合衆国において推測される新規の癌の症例及び死亡数を推定し、また、国立がん研究所(National Cancer Institute)、アメリカ疾病管理予防センター(Centers for Disease Control and Prevention)、及び北米中央がん登録室協議会(North American Association of Central Cancer Registries)からの発生データ及び国立衛生統計センター(National Center for Health Statistics)からの死亡率データに基づいて、癌の発生率、死亡率、及び生存に関する最新のデータを集計している。2011年には、アメリカ合衆国では、合計で1,596,670の新規の癌症例と、癌による571,950人の死亡が発生したと予測された。全体的な癌発生率は、1990年代後半から安定している。男性では1990年、女性では1991年からの全体的な癌の死亡率の低下は、癌による約898,000人の死亡の回避と置き換えられる。明らかな進歩にもかかわらず、2006年には、アメリカ合衆国だけで、約560,000人の人々が癌で死亡した。母集団の高齢化及び新種の癌の発生が、この問題の一因となっている。
【０００３】
ロミデプシンは、抗癌活性を有することが示されている。ロミデプシンは、皮膚T細胞リンパ腫(CTCL)及び末梢性T細胞リンパ腫(PTCL)の治療のために、米国において認可されており、また、例えば、他の造血器腫瘍(例えば多発性骨髄腫など)及び固形腫瘍(例えば、前立腺癌、膵臓癌など)を患う患者の治療における使用について、現在、試験中である。ロミデプシンは、脱アセチル化酵素(例えば、ヒストン脱アセチル化酵素、チューブリン脱アセチル化酵素)、すなわち、新しい種類の抗癌療法の開発のための有望な新しい標的を選択的に阻害することによって作用すると考えられている(Nakajimaらの文献、「Experimental Cell Res」241:126-133、1998)。ロミデプシンの作用の一様式は、1以上のクラスのヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)の阻害を伴う。
【０００４】
癌は、依然として、重大な世界的な公衆衛生上の問題であるので、癌を治療するための有効な治療法の必要性が、引き続き存在する。
【発明の概要】
【０００５】
(概要)
一実施態様では、本明細書で提供されるのは、ロミデプシン製剤である。一実施態様では、該製剤は、賦形剤を含む。本明細書で提供する製剤に適した賦形剤としては、限定はされないが、付着防止剤(antiadherent)、結合剤、被覆剤、崩壊剤、充填剤及び希釈剤、香味剤、着色剤、滑沢剤、滑剤、保存剤、吸着剤(sorbent)、並びに甘味料が挙げられる。一実施態様では、賦形剤は、希釈剤である。一実施態様では、希釈剤は、マンニトールである。
【０００６】
一実施態様では、本明細書で提供されるのは、本明細書で提供するロミデプシン製剤を使用して増殖性疾患を治療する方法である。いくつかの実施態様では、本明細書で提供されるのは、癌を治療する方法である。いくつかの実施態様では、癌には、限定はされないが、癌腫、肉腫、白血病、リンパ腫などが含まれる。ある種の実施態様では、癌は、造血器腫瘍である。ある種の実施態様では、癌は、固形腫瘍である。
【０００７】
一実施態様では、提供されるのは、ロミデプシン製剤を生成する方法である。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１】図1は、3成分溶媒系における、ロミデプシンマンニトール製剤の希釈剤の状態図を示す。赤い点は、該製剤が2mLの溶媒混合物に3分以内に溶解しなかった溶媒系を表す。黒い点は、該製剤が2mLの溶媒混合物に30秒以内に溶解した溶媒系を表す。青い四角は、様々な溶媒系を表す:希釈剤A:30% EtOH、45% PG、及び25%水;希釈剤B:40% EtOH、30% PG、及び30%水;希釈剤C: 13.1% EtOH、53.3% PG、及び33.3%水。
【０００９】
【図２】図2A及び2Bは、2mLのPG/EtOH/H2O溶液へのロミデプシンマンニトール製剤の溶解を示す。X軸は、10mLの該溶液中の、PGとEtOHとの割合を表す(2は、2mLのPGと8mLのEtOHを意味し;4は、4mLのPGと6mLのEtOHを意味し;6は、6mLのPGと4mLのEtOHを意味し;8は、8mLのPGと2mLのEtOHを意味する)。青色バーは、10mLのPG/EtOH/H2O溶液に添加された水の体積を表す(例えば、x=4かつ青色バー=5の場合、溶媒組成は、PG/EtOH/H2Oについて4:6:5である)。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
(詳細な説明)
(定義)
本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用される場合、文脈によってそうではないと明らかに決定付けられない限り、単数形不定冠詞(「a」、「an」)及び単数形定冠詞(「the」)は、単数の指示物だけでなく複数の指示物を含む。
【００１１】
本明細書で使用する場合、別段の指定がない限り、用語「約」又は「およそ」は、当業者によって決定される特定の値に対する許容し得る誤差を意味する。これは、その値が測定又は決定される方法に、ある程度依存する。ある種の実施態様では、用語「約」又は「およそ」は、1、2、3、又は4標準偏差以内を意味する。ある種の実施態様では、用語「約」又は「およそ」は、所与の値又は範囲の30%、25%、20%、15%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、0.5%、0.1%、又は0.05%以内を意味する。
【００１２】
本明細書で使用する場合、別段の指定がない限り、用語「治療する」、「治療すること」、及び「治療」とは、疾患若しくは障害の、又は疾患若しくは障害に随伴する1以上の症状の、根絶又は改善をいう。ある種の実施態様では、この用語は、こうした疾患又は障害を患う対象への1以上の予防的又は治療的薬剤の投与の結果、該疾患又は障害の広がり又は悪化を最小限にすることをいう。いくつかの実施態様では、この用語は、特定の疾患の診断又は症状の発症後の、1以上の追加の活性な薬剤を伴う又は伴わない、本明細書で提供する化合物又は剤形の投与をいう。
【００１３】
本明細書で使用する場合、別段の指定がない限り、用語「予防する」、「予防すること」、及び「予防」とは、疾患若しくは障害の、又はこれらの1以上の症状の、発症、再発、又は広がりの予防をいう。ある種の実施態様では、この用語は、特に本明細書で提供する疾患又は障害のリスクがある対象への、症状の発症の前の、1以上の追加の活性な薬剤を伴う又は伴わない、本明細書で提供する化合物又は剤形を用いる治療、又は該化合物又は剤形の投与をいう。この用語は、特定の疾患の症状の抑制又は軽減を包含する。ある種の実施態様では、疾患の家族歴を有する対象が、予防レジメンのための潜在的候補である。ある種の実施態様では、再発症状の病歴を有する対象がまた、予防のための潜在的候補である。これに関しては、用語「予防」は、用語「予防的治療」と、互換的に使用することができる。
【００１４】
本明細書で使用する場合、別段の指定がない限り、用語「管理する」、「管理すること」、及び「管理」とは、疾患若しくは障害の、又はこれらの1以上の症状の、進行、広がり、又は悪化を予防する又は遅延させることをいう。対象が予防的及び/又は治療的薬剤から受ける有益な効果は、疾患又は障害の治癒をもたらさないことが多い。これに関しては、用語「管理すること」は、特定の疾患に罹患している対象を、疾患の再発を予防する又は最小限にする目的で治療することを包含する。
【００１５】
本明細書で使用する場合、別段の指定がない限り、特定の医薬組成物の投与による特定の障害の症状の「改善」とは、永久的か一時的か、持続性か一過性かを問わず、該組成物の投与に起因し得る又は関連し得るあらゆる緩和をいう。
【００１６】
本明細書で使用する場合、別段の指定がない限り、化合物の「治療有効量」又は「有効量」という用語は、疾患又は障害の治療又は管理における治療的利益を提供するのに、或いは、疾患又は障害に随伴する1以上の症状を遅延させる若しくは最小限にするのに十分な量を意味する。化合物の「治療有効量」又は「有効量」は、疾患又は障害の治療又は管理における治療的利益を提供する、単独で又は1以上の他の薬剤と組み合わせた治療薬の量を意味する。用語「治療有効量」及び「有効量」は、治療法全体を改善する、又は疾患又は障害の症状又は原因を軽減する、遅延させる、若しくは回避させる、又は別の治療薬の治療有効性を増強する量を包含することができる。
【００１７】
本明細書で使用する場合、別段の指定がない限り、化合物の「予防有効量」は、疾患又は障害を予防する又はその再発を予防するのに十分な量である。化合物の予防有効量は、疾患の予防における予防的利益を提供する、単独での又は1以上の他の薬剤と組み合わせた治療薬の量を意味する。用語「予防有効量」は、予防法全体を改善する、又は、別の予防的薬剤の予防有効性を増強する量を包含することができる。
【００１８】
本明細書で使用する場合、別段の指定がない限り、用語「対象」には、本明細書では、限定はされないが、霊長類(例えばヒト)、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウスなどを含めた哺乳類などの動物が含まれるものと定義される。具体的実施態様では、対象はヒトである。用語「対象」と「患者」は、例えばヒトなどの哺乳類対象に関して、本明細書では互換的に使用される。特定の実施態様では、癌を有する対象は、癌を有すると以前に診断された対象である。
【００１９】
本明細書で使用する場合、別段の指定がない限り、「新生物」は、新形成の結果としての組織の異常な塊である。新生細胞の成長は、その周囲の正常組織の成長よりも早く、また、正常組織の成長と協調していない。新生細胞の成長は、刺激の停止後も、同様に過剰であり続ける。これは通常、塊又は腫瘍の原因となる。新生物は、良性、前悪性(原位置における癌腫(carcinoma in situ))、又は悪性(癌)であり得る。
【００２０】
本明細書で使用する場合、別段の指定がない限り、「腫瘍」とは、悪性か良性かにかかわらずすべての新生細胞成長及び増殖、並びにすべての前癌性及び癌性細胞及び組織をいう。本明細書で使用する場合、別段の指定がない限り、「新生の」とは、悪性か良性かにかかわらず、異常な組織成長をもたらす、あらゆる形態の異常調節性又は非調節性の細胞成長をいう。したがって、「新生細胞」には、異常調節性又は非調節性の細胞成長が行われている悪性及び良性細胞が含まれる。
【００２１】
本明細書で使用する場合、別段の指定がない限り、用語「癌」及び「癌性」とは、典型的には非調節性の細胞成長によって特徴付けられる、哺乳類における生理的状態をいう又は述べる。癌の例としては、限定はされないが、リンパ腫、白血病、及び固形腫瘍(例えば肺癌など)が挙げられる。一実施態様では、用語「癌」には、本明細書で使用する場合、限定はされないが、固形腫瘍及び血液由来の腫瘍が含まれる。用語「癌」とは、限定はされないが、膀胱、骨又は血液、脳、乳房、子宮頸部、胸部、結腸、子宮内膜、食道、眼、頭部、腎臓、肝臓、リンパ節、肺、口腔、頸部、卵巣、膵臓、前立腺、直腸、胃、精巣、咽頭、及び子宮の癌を含めて、皮膚組織、器官、血液、及び血管の疾患をいう。具体的な癌としては、限定はされないが、進行性悪性腫瘍、アミロイドーシス、神経芽細胞腫、髄膜腫、異型性髄膜腫、血管外皮腫、多発性脳転移、多形神経膠芽腫、神経膠芽腫、脳幹神経膠腫、予後不良悪性脳腫瘍、悪性神経膠腫、再発性悪性神経膠腫、未分化星状細胞腫、退形成乏突起膠腫、神経内分泌腫瘍、直腸腺癌、Dukes C及びD大腸癌、切除不能大腸癌、転移性肝細胞癌、カポジ肉腫、核型(karyotype)急性骨髄芽球性白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚T細胞リンパ腫、皮膚B細胞リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、低悪性度濾胞性リンパ腫、転移性黒色腫(限定はされないが眼内黒色腫を含めた限局性黒色腫)、悪性中皮腫、悪性胸水中皮腫症候群、腹膜癌、乳頭状漿液性腺癌、婦人科系の肉腫、軟部組織肉腫、強皮症、皮膚血管炎、ランゲルハンス細胞組織球症、平滑筋肉腫、進行性骨化性線維異形成症、ホルモン不応性(hormone refractory)前立腺癌、切除される(resected)高リスク軟部組織肉腫、切除不能肝細胞癌、ワルデンストレーム高ガンマグロブリン血症、くすぶり型骨髄腫、無痛性型骨髄腫、卵管癌、アンドロゲン非依存性前立腺癌、アンドロゲン依存性ステージIV非転移性前立腺癌、ホルモン非感受性(hormone insensitive)前立腺癌、化学療法非感受性前立腺癌、甲状腺乳頭癌、甲状腺濾胞癌、甲状腺髄様癌、及び平滑筋腫が挙げられる。具体的実施態様では、癌は、転移性である。別の実施態様では、癌は、化学療法又は放射線に対して不応性又は抵抗性である。
【００２２】
本明細書で使用する場合、別段の指定がない限り、用語「増殖性」障害又は疾患とは、多細胞生物に対して害(すなわち、不快、又は平均余命の低下)をもたらす、多細胞生物における細胞の1以上のサブセットの望ましくない細胞増殖をいう。例えば、本明細書で使用する場合、増殖性障害又は疾患には、腫瘍性障害及び他の増殖性障害が含まれる。
【００２３】
本明細書で使用する場合、別段の指定がない限り、用語「再発性」とは、療法後に癌の寛解を経験した対象に癌細胞が再び戻る状況をいう。
【００２４】
本明細書で使用する場合、別段の指定がない限り、用語「難治性」又は「抵抗性」とは、集中治療後でさえ、対象の体内に癌細胞が残存している状況をいう。
【００２５】
本明細書で使用する場合、別段の指定がない限り、用語「薬物抵抗性」とは、薬物(1種又は複数)の治療に対して疾患が応答しない状態をいう。薬物抵抗性は、本来備わっている(疾患が薬物(1種又は複数)に応答したことがない)可能性もあるし、後天的である(疾患が、以前には応答していた薬物(1種又は複数)に対して応答しなくなることを意味する)可能性もある。ある種の実施態様では、薬物抵抗性は、本来備わっている。ある種の実施態様では、薬物抵抗性は、後天的である。
【００２６】
本明細書で使用する場合、別段の指定がない限り、用語「抗癌剤」又は「癌治療薬」は、限定はされないがロミデプシンを含めたヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)阻害剤、抗増殖剤、並びに、限定はされないが以下を含めた化学療法剤を含むことが意図される:代謝拮抗剤(例えば、5-フルオロウラシル、メトトレキサート、フルダラビン、シタラビン(シトシンアラビノシド又はAra-Cとしても公知である)、及び高用量シタラビン)、微小管阻害剤(例えば、ビンクリスチン及びビンブラスチンなどのビンカアルカロイド;並びにパクリタキセル及びドセタキセルなどのタキサン)、アルキル化剤(例えば、メクロレタミン、クロラムブシル、シクロホスファミド、メルファラン、イホスファミド、カルムスチン、アザシチジン、デシタビン、ブスルファン、シクロホスファミド、ダカルバジン、イホスファミド、及びニトロソウレア、例えば、カルムスチン、ロムスチン、ビスクロロエチルニトロソウレア、及びヒドロキシウレアなど)、白金製剤(例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、サトラプラチン(JM-216)、及びCI-973)、アントラサイクリン(例えば、ドキソルビシン及びダウノルビシン)、抗腫瘍性抗生物質(例えば、マイトマイシン、ブレオマイシン、イダルビシン、アドリアマイシン、ダウノマイシン(ダウノルビシン、ルビドマイシン、又はセルビジンとしても公知である)、及びミトキサントロン)、トポイソメラーゼ阻害剤(例えば、エトポシド及びカンプトテシン)、プリン拮抗薬又はピリミジン拮抗薬(例えば、6-メルカプトプリン、5-フロオロウラシル、シタラビン、クロファラビン、及びゲムシタビン)、細胞成熟剤(例えば、三酸化ヒ素及びトレチノイン)、DNA修復酵素阻害剤(例えば、ポドフィロトキシン、エトポシド、イリノテカン、トポテカン、及びテニポシド)、細胞の生存を妨げる酵素(例えば、アスパラギナーゼ及びペグアスパラガーゼ)、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤(例えばボリノスタット)、任意の他の細胞毒性薬剤(例えば、リン酸エストラムスチン、デキサメタゾン、プレドニマスチン、及びプロカルバジン)、ホルモン(例えば、デキサメタゾン、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン、タモキシフェン、リュープロライド、フルタミド、及びメゲストロール)、モノクローナル抗体(例えば、ゲムツズマブオゾガマイシン、アレムツズマブ、リツキシマブ、及びイットリウム-90-イブリツモマブチウキセタン)、免疫調節剤(例えば、サリドマイド及びレナリドミド)、Bcr-Ablキナーゼ阻害剤(例えば、AP23464、AZD0530、CGP76030、PD180970、SKI-606、イマチニブ、BMS354825(ダサチニブ)、AMN107(ニロチニブ)、及びVX-680)、ホルモン作動薬又は拮抗薬、部分作動薬又は部分拮抗薬、キナーゼ阻害剤、手術、放射線療法(例えば、ガンマ線、中性子線照射療法、電子線照射療法、陽子線療法、近接照射療法、及び全身性放射性同位元素)、内分泌療法、生体応答修飾物質(例えば、インターフェロン、インターロイキン、及び腫瘍壊死因子)、温熱療法及び寒冷療法、並びにあらゆる有害作用を弱める薬剤(例えば鎮吐剤)。
【００２７】
本明細書で使用する場合、別段の指定がない限り、用語「同時投与」及び「と組み合わせて」には、別段の指示がない限り、同時に、並行して、又は具体的な時間制限なしで連続的に、2種以上の治療薬を投与することが含まれる。一実施態様では、これらの治療薬は、細胞内若しくは対象の体内に同時に存在する、又は、その生物学的効果若しくは治療効果を同時に発揮する。一実施態様では、これらの治療薬は、同じ組成物又は単位剤形中に存在する。他の実施態様では、これらの治療薬は、別の組成物又は単位剤形中に存在する。ある種の実施態様では、第2の治療薬の投与の前に(例えば、5分、15分、30分、45分、1時間、2時間、4時間、6時間、12時間、24時間、48時間、72時間、96時間、1週間、2週間、3週間、4週間、5週間、6週間、8週間、又は12週間前に)、又は本質的に同時に、又は後に(例えば、5分、15分、30分、45分、1時間、2時間、4時間、6時間、12時間、24時間、48時間、72時間、96時間、1週間、2週間、3週間、4週間、5週間、6週間、8週間、又は12週間後に)、第1の薬剤を投与することができる。
【００２８】
本明細書で使用する場合、別段の指定がない限り、用語「組成物」、「製剤」、及び「剤形」は、(指示される場合には指定の量の)指定の成分(1種又は複数)を含む生成物、並びに、指定の量の指定の成分(1種又は複数)の組み合わせに直接的に又は間接的に由来する任意の生成物(1種又は複数)を包含するものとする。
【００２９】
本明細書で使用する場合、別段の指定がない限り、用語「賦形剤」とは、薬物の活性成分のための担体として、又は活性成分の簡便かつ正確な投薬を可能にするための充填剤として使用される、薬理学的に不活性な物質をいう。
【００３０】
本明細書で使用する場合、別段の指定がない限り、用語「医薬として許容し得る担体」、「医薬として許容し得る賦形剤」、「生理的に許容し得る担体」、又は「生理的に許容し得る賦形剤」とは、医薬として許容し得る材料、組成物、又はビヒクル、例えば、液体又は固体の充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒、又は封入材料などをいう。一実施態様では、各成分は、医薬製剤の他の成分と適合性があり、かつ、妥当なベネフィット/リスク比に見合い、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、免疫原性、又は他の問題若しくは合併症を伴わずにヒト及び動物の組織又は器官と接触して使用するのに適しているという意味で、「医薬として許容し得る」。一実施態様では、「医薬用」又は「医薬として許容し得る」は、組成物、製剤、又は剤形中の、あらゆる希釈剤(1種又は複数)、賦形剤(1種又は複数)、又は担体(1種又は複数)が、他の成分(1種又は複数)と適合性があり、かつ、その受容者にとって有害ではないことを意味する。例えば、Remingtonの文献、「製薬の科学及び実践(The Science and Practice of Pharmacy))」、第21版;Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, 2005;Roweら編集の文献、「医薬品賦形剤ハンドブック(Handbook of Pharmaceutical Excipients)」、第5版;The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association: 2005;並びに、Ash及びAsh編集の文献、「医薬品添加剤ハンドブック(Handbook of Pharmaceutical Additives)」、第3版、Gower Publishing Company: 2007;Gibson編集の文献、「医薬の予備製剤及び製剤(Pharmaceutical Preformulation and Formulation)」、CRC Press LLC: Boca Raton, FL, 2004を参照されたい。
【００３１】
本明細書で使用する場合、別段の指定がない限り、用語「医薬として許容し得る塩」は、比較的に非毒性の酸を用いて調製される活性な化合物の塩を含むことが意図される。酸付加塩は、中性形態のこうした化合物を、そのままで、又は適切な不活性溶媒中で、十分な量の所望の酸と接触させることによって得ることができる。医薬として許容し得る酸付加塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸一水素酸、リン酸、リン酸一水素酸、リン酸二水素酸、硫酸、硫酸一水素酸、ヨウ化水素酸、又は亜リン酸などのような無機酸から誘導されるもの、並びに、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、p-トリルスルホン酸(p-tolylsulfonic)、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などのような比較的非毒性の有機酸から誘導される塩が挙げられる。アルギン酸塩などのアミノ酸の塩、及び、グルクロン酸又はガラクツロン酸などのような有機酸の塩も挙げられる(例えば、Bergeらの文献(1977)「J.Pharm.Sci.」66:1-19を参照のこと)。
【００３２】
医薬として許容し得る塩の形態の化合物は、該化合物の最終の単離及び生成中にインサイツで、又は、遊離の塩基性官能基を適切な有機若しくは無機酸と反応させることによって別途、調製することができる。医薬として許容し得る典型的な非毒性の酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、及び過塩素酸などの無機酸を用いて、又は酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、若しくはマロン酸などの有機酸を用いて、或いはイオン交換などの当技術分野で使用される他の方法を使用することによって形成されるアミノ基の塩である。医薬として許容し得る他の塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、2-ヒドロキシ-エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチニン酸塩、過硫酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、及び吉草酸塩などが挙げられる。代表的なアルカリ又はアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが挙げられる。医薬として許容し得るさらなる塩としては、適切な場合、非毒性のアンモニウム、第四級アンモニウム、並びに、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸、硫酸、リン酸、硝酸、低級アルキルスルホン酸、及びアリールスルホン酸などの対イオンを使用して形成されるアミンカチオンが挙げられる。
【００３３】
塩を塩基又は酸と接触させて、従来の方式で親化合物を単離することによって、中性の形態の化合物を再生することができる。親形態の化合物は、極性溶媒への溶解度などのある種の物理特性において、種々の塩形態とは異なるが、その他の点では、これらの塩は、本発明の目的では、親形態の化合物と同等である。
【００３４】
本明細書で使用する場合、別段の指定がない限り、用語「多形」及び「多形形態」、並びに関連する用語とは、特定の化合物がとることが可能である様々な異なる結晶構造のうちの1つをいう。いくつかの実施態様では、多形は、特定の化合物が、2以上の構造配列で結晶化することが可能である場合に存在する。異なる多形は、結晶格子中の分子の配列又は構造の結果として、異なる物理特性、例えば、融解温度、融解熱、溶解度、溶解速度、及び/又は振動スペクトルなどを有する可能性がある。多形によって発揮される物理特性の違いは、保管安定性、圧縮性、及び密度(製剤及び生成物の製造において重要)、並びに溶解速度(生体利用効率の決定において重要な要素)などの医薬パラメータに影響を与える。安定性の違いは、化学反応性の変化(例えば、ある多形からなる場合に、別の多形からなる場合よりも速く変色するような、酸化の相違など)、又は力学的変化(例えば、動態学的に好まれる多形が、熱力学的により安定な多形に転換することが理由で、錠剤が保管中に砕けることなど)、又はこれらの両方(例えば、ある多形の錠剤が、高い湿度で、より崩壊しやすいこと)に起因する可能性がある。溶解度/溶解の違いの結果として、極端な例では、ある種の多形転移は、効力の喪失、又は逆に毒性をもたらす可能性がある。さらに、結晶の物理特性は、加工において重要である可能性がある。例えば、ある多形は、溶媒和物を形成する可能性が高いかもしれないし、不純物を取り除くための濾過及び洗浄が困難であるかもしれない(すなわち、粒子の形状及びサイズ分布が、ある多形と他の多形では異なる可能性がある)。
【００３５】
本明細書で使用する場合、別段の指定がない限り、用語「溶媒和物」とは、溶媒を含有する結晶形態の物質をいう。
【００３６】
本明細書で使用する場合、別段の指定がない限り、用語「水和物」とは、化学量論又は非化学量論量の水が結晶格子に組み込まれた、特定の化合物がとる結晶形態をいう。
【００３７】
本明細書で使用する場合、別段の指定がない限り、用語「プロドラッグ」とは、生理的条件下で化学変化を容易に受けて、該化合物を提供する、該化合物の構造的に修飾された形態をいう。さらに、プロドラッグは、生体外環境において、化学又は生化学的方法によって、化合物に転換することができる。プロドラッグは、ある種の状況では、該化合物、すなわち親化合物よりも投与が容易であり得るので、しばしば有用である。プロドラッグは、例えば経口投与によって生物的に利用可能であり得るのに対し、親化合物はそうではない。プロドラッグはまた、親薬物よりも、医薬組成物への溶解度が改善されている可能性がある。プロドラッグの加水分解的切断又は酸化的活性化によるものなどの、非常に様々なプロドラッグ誘導体が、当技術分野で公知である。プロドラッグの非限定的な例は、エステル(「プロドラッグ」)として投与された後、代謝によって加水分解されてカルボン酸、すなわち活性な実体になる化合物であろう。
【００３８】
本明細書で使用する場合、別段の指定がない限り、用語「無水」とは、実質的に水を含まない化合物の形態をいう。当業者は、無水固体が、結晶格子に組み込まれていない様々な量の残留水を含有し得ることを理解するであろう。残留水のこうした組み込みは、化合物の吸湿性及び保管条件に依存する可能性がある。
【００３９】
本明細書で使用する場合、別段の指定がない限り、用語「同形構造の」又は「同形構造」とは、幾何学的に類似の構造単位の本質的に同じ3次元配列を含有する、2つ以上の固体形態の化合物をいう。いくつかの実施態様では、「同形構造の」形状は、類似又は同一の単位格子寸法(unit cell dimension)、同じ空間群、及び共通の原子に関する類似の又は同一の原子座標を示す。いくつかの実施態様では、「同形構造の」形状は、同じ構造を有するが、同じ格子寸法も同じ化学組成も有さず、かつ、格子寸法及び化学組成の可変性に匹敵する原子座標の可変性を有する。
【００４０】
本明細書で使用する場合、別段の指定がない限り、用語「凍結乾燥(lyophilization)」又は「フリーズドライ(freeze-drying)」とは、材料を凍結し、次いで周囲の圧力を低下させて、材料中の凍結された水又は他の溶媒(例えばtert-BuOH)を固相から気相に直接的に昇華させることによる、脱水のプロセスをいう。
【００４１】
本明細書で使用する場合、別段の指定がない限り、用語「非経口」には、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液包内、胸骨内、クモ膜下、肝臓内、病巣内、及び頭蓋内注射又は注入技術が含まれる。
【００４２】
本明細書で使用する場合、別段の指定がない限り、用語「実質的に含まない」は、多くとも有意でない量しか含有しないことを意味する。いくつかの実施態様では、組成物又は調製物は、重量で5%、4%、3%、2%、又は1%未満の挙げられた要素を含有する場合に、その要素を「実質的に含まない」。いくつかの実施態様では、組成物又は調製物は、0.9%、0.8%、0.7%、0.6%、0.5%、0.4%、0.3%、0.2%、0.1%又はそれ未満の挙げられた要素を含有する。いくつかの実施態様では、組成物又は調製物は、検出不可能な量の挙げられた要素を含有する。
【００４３】
本明細書で使用する場合、別段の指定がない限り、表現「単位用量」とは、治療される対象に(例えば、単回投与のために)適した、製剤の物理的に不連続な単位をいう;各単位は、任意に、所定の量で提供することができる医薬として許容し得る担体と共に、所望の治療効果をもたらすように選択された、所定の量の活性な薬剤を含有する(所望の又は最適な効果を実現するために、複数回投与が必要とされる可能性があることが理解されよう)。単位用量は、例えば、所定の量の1以上の治療薬を含有するある体積の液体(例えば許容し得る担体)、固体形態の所定の量の1以上の治療薬、所定の量の1以上の治療薬を含有する持続放出製剤又は薬物送達装置などであり得る。単位用量は、治療薬(1種又は複数)に加えて、様々な成分を含有することが可能であることを理解されたい。下に記載する通り、例えば、許容し得る担体(例えば、医薬として許容し得る担体)、希釈剤、安定剤、緩衝液、保存剤などを挙げることができる。しかし、本開示の製剤の１日の総使用量は、適切な医学的判断の範囲内で主治医によって決定されることが理解されよう。任意の特定の対象又は生物のための具体的な有効な投与レベルは、治療される障害及びその障害の重症度;用いられる具体的な活性な化合物の活性;用いられる具体的な組成物;対象の年齢、体重、全身健康状態、性別、及び食事;投与の時間、及び用いられる具体的な活性な化合物の排出の速度;治療の期間;用いられる特定の化合物(1種又は複数)と組み合わせて又は該化合物と同時に使用される薬物及び/又は追加の治療法、並びに医療技術において周知の同様の要素;を含めて、様々な因子に依存する可能性がある。
【００４４】
本明細書で使用する場合、別段の指定がない限り、本明細書に記載する化合物は、特定の立体化学が指定されない限りは、すべての可能な立体異性体を包含するものとする。ある化合物の構造異性体が、低エネルギー障壁を経由して転換可能である場合、その化合物は、単一の互変異性体又は互変異性体の混合物として存在することができる。これは、化合物中で、プロトン互変異性;又はいわゆる原子価互変異性の形をとることができる。
【００４５】
(ロミデプシン)
ロミデプシンは、藤沢薬品工業株式会社によってクロモバクテリウムビオラセム(Chromobacterium violaceum)から単離された天然の産物である(日本公開特許出願平成7年(1995年)-64872号、及び1990年12月11日発行の米国特許第4,977,138号;これらをそれぞれ参照により本明細書に組み込む)。ロミデプシンの様々な調製及び精製は、参照により本明細書に組み込まれるPCT公報WO 02/20817に記載されている。
【００４６】
ロミデプシンは、4つのアミノ酸残基(D-バリン、D-システイン、デヒドロブチリン、及びL-バリン)と、新規の酸(3-ヒドロキシ-7-メルカプト-4-ヘプテン酸)とからなる二環式ペプチドであり、アミド結合とエステル結合との両方を含有する。ロミデプシンは、発酵を使用して、C.ビオラセム(C.violaceum)から得ることができる。ロミデプシンは、合成又は半合成手段によって調製することもできる。Kahnらによって報告されたロミデプシンの全合成(Kahnらの文献「J.Am.Chem.Soc.」118:7237-7238、1996)は、14ステップを必要とし、ロミデプシンが、全収率18%でもたらされる。ロミデプシンの構造を、下(式I)に示す。
【化１】
2015503623.tif 000002
【００４７】
ロミデプシンは、抗菌、免疫抑制、及び抗腫瘍活性を有することが示されている。米国では、ロミデプシンは、皮膚T細胞リンパ腫(CTCL)及び末梢性T細胞リンパ腫(PTCL)の治療のために認可されている。ロミデプシンは現在、多発性骨髄腫及び固形腫瘍(例えば、前立腺癌、膵臓癌など)について試験中であり、脱アセチル化酵素(例えば、ヒストン脱アセチル化酵素、チューブリン脱アセチル化酵素)を選択的に阻害することによって作用すると考えられている(Nakajimaらの文献、「Exp Cell Res」241:126-133、1998)。ロミデプシンの作用の一様式は、1以上のクラスのヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)の阻害を含む。ロミデプシンの調製及び精製は、例えば米国特許第4,977,138号及び国際PCT出願公報WO 02/20817に記載されており、これらをそれぞれ、参照により本明細書に組み込む。
【００４８】
ロミデプシンの例示的な形態には、所望の活性(例えば、脱アセチル化酵素阻害活性、攻撃的阻害(aggressive inhibition)、細胞毒性)を有する、塩、エステル、プロドラッグ、異性体、立体異性体(例えば、鏡像異性体、ジアステレオ異性体)、互変異性体、保護形、還元形、酸化形、誘導体、及びこれらの組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。ある種の実施態様では、ロミデプシンは、医薬等級の材料であり、米国薬局方、日本薬局方、又は欧州薬局方の基準を満たす。ある種の実施態様では、ロミデプシンは、少なくとも95%、少なくとも98%、少なくとも99%、少なくとも99.9%、又は少なくとも99.95%純粋である。ある種の実施態様では、ロミデプシンは、少なくとも95%、少なくとも98%、少なくとも99%、少なくとも99.9%、又は少なくとも99.95%が単量体である。ある種の実施態様では、ロミデプシン材料中には、不純物(例えば、酸化された材料、還元された材料、二量体化した又はオリゴマー化した材料、副産物など)は検出されない。ロミデプシンは一般に、合計で1.0%未満、0.5%未満、0.2%未満、又は0.1%未満の他の未知物質を含む。ロミデプシンの純度は、外観、HPLC、比旋光度、NMR分光法、IR分光法、UV/可視分光法、粉末X線回折(XRPD)分析、元素分析、LC-質量分析、又は質量分析によって評価することができる。
【００４９】
一実施態様では、製剤は、ロミデプシンの誘導体を含有する。
【００５０】
一実施態様では、ロミデプシンの誘導体は、式(II)のもの、及びその医薬として許容し得る形態である:
【化２】
2015503623.tif 000003
(式中、
mは、1、2、3、又は4であり;
nは、0、1、2、又は3であり;
pとqは独立に、1又は2であり;
Xは、0、NH、又はNR8であり;
R1、R2、及びR3は独立に、水素、非置換若しくは置換型の分枝若しくは分枝でない環式若しくは非環式の脂肪族;非置換若しくは置換型の分枝若しくは分枝でない環式若しくは非環式のヘテロ脂肪族;非置換若しくは置換型のアリール;又は非置換若しくは置換型のヘテロアリールであり;R4、R5、R6、R7、及びR8は独立に、水素、又は置換若しくは非置換型の分枝若しくは分枝でない環式若しくは非環式の脂肪族である)。
【００５１】
一実施態様では、mは1であり、nは1であり、pは1であり、qは1であり、Xは0であり、R1、R2、及びR3は、非置換若しくは置換型の分枝若しくは分枝でない非環式の脂肪族である。一実施態様では、R4、R5、R6、及びR7は、すべて水素である。
【００５２】
一実施態様では、ロミデプシンの誘導体は、式(III)のもの、及びその医薬として許容し得る形態である:
【化３】
2015503623.tif 000004
(式中:
mは、1、2、3、又は4であり;
nは、0、1、2、又は3であり;
qは、2又は3であり;
Xは、0、NH、又はNR8であり;
Yは、ORB、又はSR8であり;
R2とR3は独立に、水素、非置換若しくは置換型の分枝若しくは分枝でない環式若しくは非環式の脂肪族、非置換若しくは置換型の分枝若しくは分枝でない環式若しくは非環式のヘテロ脂肪族、非置換若しくは置換型のアリール、又は非置換若しくは置換型のヘテロアリールであり;
【００５３】
R4、R5、R6、R7、及びR8は独立に、水素、又は置換若しくは非置換型の分枝若しくは分枝でない環式若しくは非環式の脂肪族から選択される)。
【００５４】
一実施態様では、mは1であり、nは1であり、qは2であり、XはNHであり、R2及びR3は、非置換若しくは置換型の分枝若しくは分枝でない非環式の脂肪族である。一実施態様では、R4、R5、R6、及びR7は、すべて水素である。
【００５５】
一実施態様では、ロミデプシンの誘導体は、式(IV)のもの、及びその医薬として許容し得る形態である:
【化４】
2015503623.tif 000005
(式中:
Aは、生理的条件下で切断されてチオール基をもたらす部分であり、Aとしては、例えば、脂肪族若しくは芳香族のアシル部分(チオエステル結合を形成する)、脂肪族若しくは芳香族のチオキシ(ジスルフィド結合を形成する)などが挙げられる)。こうした脂肪族若しくは芳香族基としては、置換若しくは非置換型の分枝若しくは分枝でない環式若しくは非環式の脂肪族基、置換若しくは非置換型の芳香族基、置換若しくは非置換型のヘテロ芳香族基、又は置換若しくは非置換型の複素環の基が含まれ得る。Aは、例えば、-COR1、-SC(=0)-0-R1、又は-SR2であり得;
R1は独立に、水素、置換若しくは非置換型のアミノ、置換若しくは非置換型の分枝若しくは分枝でない環式若しくは非環式の脂肪族、置換若しくは非置換型の芳香族基、置換若しくは非置換型のヘテロ芳香族基、又は置換若しくは非置換型の複素環の基である。一実施態様では、R1は、水素、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、ベンジル、又はブロモベンジルであり;
R2は、置換若しくは非置換型の分枝若しくは分枝でない環式若しくは非環式の脂肪族基、置換若しくは非置換型の芳香族基、置換若しくは非置換型のヘテロ芳香族基、又は置換若しくは非置換型の複素環の基である。
【００５６】
一実施態様では、R2は、メチル、エチル、2-ヒドロキシエチル、イソブチル、脂肪酸、置換若しくは非置換型のベンジル、置換若しくは非置換型のアリール、システイン、ホモシステイン、又はグルタチオンである。
【００５７】
一実施態様では、ロミデプシンの誘導体は、式(V)又は(V')のものである:
【化５】
2015503623.tif 000006
式中:
R1、R2、R3、及びR4はそれぞれ、同じ又は異なり、かつアミノ酸側鎖部分を表し;
各R6は、同じ又は異なり、かつ水素又は(C1〜C4)アルキルを表し;
Pr1とPr2は、同じ又は異なり、かつ水素又はチオール保護基を表す。
【００５８】
一実施態様では、アミノ酸側鎖部分は、天然のアミノ酸から誘導されるものである。一実施態様では、アミノ酸側鎖部分は、非天然のアミノ酸から誘導されるものである。
【００５９】
一実施態様では、各アミノ酸側鎖は、水素、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、-L-O-C(0)-R'、-L-C(0)-0-R''、-L-A、-L-NR''R''、-L-Het-C(0)-Het-R''、及び-L-Het-R''から選択される部分であり、ここでは、Lは、(C1〜C6)アルキレン基であり、Aは、フェニル又は5若しくは6員のヘテロアリール基であり、各R'は、同じ又は異なり、かつ(C1〜C4)アルキルを表し、各R''は、同じ又は異なり、かつH又は(C1〜C6)アルキルを表し、各-Het-は、同じ又は異なり、かつ-0-、-N(R''')-、及び-S-から選択されるヘテロ原子スペーサーであり、各R'''は、同じ又は異なり、かつ水素又は(C1〜C4)アルキルを表す。
【００６０】
一実施態様では、R6は、水素である。
【００６１】
一実施態様では、Pr1とPr2は、同じ又は異なり、かつ水素、並びに、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アシルオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、ピコリル、ピコリル-N-オキシド、アントリルメチル、ジフェニルメチル、フェニル、t-ブチル、アダマンチル、(C1〜C6)アシルオキシメチル、(C1〜C6)アルコキシメチル、テトラヒドロピラニル、ベンジルチオメチル、フェニルチオメチル、チアゾリジン、アセトアミドメチル、ベンズアミドメチル、第三ブトキシカルボニル(BOC)、アセチル及びその誘導体、ベンゾイル及びその誘導体、カルバモイル、フェニルカルバモイル、並びに(C1〜C6)アルキルカルバモイル、によって任意に置換されたベンジル基から選択される保護基;から選択される。
【００６２】
参照により本明細書に組み込まれる2006年12月7日に公開されたPCT出願公報WO 2006/129105には、式(V)及び(V')の様々なロミデプシン誘導体が開示されている。
【００６３】
ロミデプシンは、様々な固体形態で存在可能であることが判明している。こうした固体形態としては、無水結晶形が挙げられる。こうした固体形態としては、溶媒和形及び非結晶形も挙げられる。本開示は、ある種のこうした固体形態のロミデプシンを提供する。ある種の実施態様では、本開示は、本明細書に記載される形態のロミデプシンを含む組成物を提供する。提供される組成物のいくつかの実施態様では、ロミデプシンは、1以上の固体形態の混合物として存在し;提供される組成物のいくつかの実施態様では、ロミデプシンは、単一の形態でのみ存在する。
【００６４】
ある種の実施態様では、ロミデプシンは、結晶性固体として提供される。ある種の実施態様では、ロミデプシンは、非結晶性ロミデプシンを実質的に含まない結晶性固体として提供される。ある種の実施態様では、ロミデプシンは、非結晶形として提供される。ある種の実施態様では、ロミデプシンは、溶媒和形として提供される。固体形態のロミデプシンは、2002年3月14日に公開されたWO 02/20817に、また、2012年1月19日に公開されたWO 2012/009336(これらの全体を参照により本明細書に組み込む)に記載されている。
【００６５】
いくつかの実施態様では、特定の組成物中に存在するロミデプシンはすべて、特定の形態で存在し;いくつかのこうした実施態様では、該組成物は、いかなる他の形態のロミデプシンも実質的に含まない。いくつかの実施態様では、組成物は、異なる形態の組み合わせで存在するロミデプシンを含む。
【００６６】
いくつかの実施態様では、本開示は、本明細書に記載した1以上の固体形態を含有する、ロミデプシンの凍結乾燥物(lyophilate)を提供する。いくつかの実施態様では、凍結乾燥物は、非結晶性ロミデプシンを含む。いくつかの実施態様では、凍結乾燥物は、1以上の結晶形態を含む。いくつかの実施態様では、凍結乾燥物は、1以上の結晶形態を実質的に含まない。いくつかの実施態様では、凍結乾燥物は、いかなる結晶形態も実質的に含まない。
【００６７】
いくつかの実施態様では、本開示は、1以上の他の成分と組み合わせて、本明細書に記載する通りの1以上の固体形態を提供する。いくつかのこうした実施態様では、他の成分は、例えば、緩衝液、担体、結晶化抑制剤、希釈剤、賦形剤、pH調整剤、溶媒、又は、患者への投与のための他の医薬用添加剤からなる群から選択される。
【００６８】
ロミデプシンが(例えば、ある種の凍結乾燥物中で)非結晶形態である、ある種の実施態様では、こうした組成物は、1以上の結晶化抑制剤を含む。
【００６９】
ある種の実施態様では、製剤又は組成物は、該製剤又は組成物の総重量に対して、少なくとも約1%、5%、10%、12%、15%、18%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、又は99%(w/w)の量の結晶化抑制剤を含む。
【００７０】
いくつかの実施態様では、結晶化抑制剤は、マンニトールである。いくつかの実施態様では、ロミデプシンの量とマンニトールの量は、(重量で)約1:3の比で、組成物中に存在する。いくつかの実施態様では、ロミデプシンの量とマンニトールの量は、(重量で)約1:2の比で、組成物中に存在する。いくつかの実施態様では、ロミデプシンの量とマンニトールの量は、(重量で)約1:1の比で、組成物中に存在する。いくつかの実施態様では、ロミデプシンの量とマンニトールの量は、(重量で)約2:1の比で、組成物中に存在する。いくつかの実施態様では、ロミデプシンの量とマンニトールの量は、(重量で)約3:1の比で、組成物中に存在する。いくつかの実施態様では、ロミデプシンの量とマンニトールの量は、(重量で)約4:1の比で、組成物中に存在する。いくつかの実施態様では、ロミデプシンの量とマンニトールの量は、(重量で)約5:1の比で、組成物中に存在する。
【００７１】
本明細書で提供する任意の形態のロミデプシンを、組成物に組み込むことができる。いくつかの実施態様では、本開示は、本明細書に記載する通りの固体形態のロミデプシンを含む及び/又は該ロミデプシンから調製される、医薬組成物を提供する。いくつかの実施態様では、医薬組成物は、治療有効量のロミデプシンと、医薬として許容し得る少なくとも1種の担体又は賦形剤を含む。
【００７２】
いくつかの実施態様では、本開示は、本明細書に記載するロミデプシン固体形態を含む及び/又は該ロミデプシン固体形態から調製される組成物であって、1以上の追加の成分をさらに含む前記組成物を提供する。
【００７３】
いくつかの実施態様では、提供される組成物は、ロミデプシンに加えて、少なくとも1種の他の成分、例えば担体(例えば、医薬として許容し得る担体)を含む。ただし、例えば、いずれかの望ましくない生物学的影響をもたらす、又は組成物のいずれかの他の成分(1種又は複数)と有害な様式で相互作用することによって、任意の従来の担体媒質が、本明細書に記載する化合物又は形態と適合しない場合を除く。かつ/又は、該担体の使用は、本開示の範囲内であると考えられる。
【００７４】
いくつかの実施態様では、許容し得る担体(例えば、医薬として許容し得る担体)として働くことができる材料としては、限定はされないが、ラクトース、グルコース、及びスクロースなどの糖;トウロモロコシデンプン及びバレイショデンプンなどのデンプン;カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、及び酢酸セルロースなどのセルロース及びその誘導体;粉末状のトラガカント;麦芽;ゼラチン;タルク;クレモホール(Cremophor);ソルトール(Solutol);カカオ脂及び座剤用蝋/ワックスなどの賦形剤;ラッカセイ油、綿実油;ヒマワリ油;ゴマ油;オリーブ油;トウモロコシ油、及びダイズ油などの油;プロピレングリコールなどのグリコール;オレイン酸エチル及びラウリン酸エチルなどのエステル;寒天;水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウムなどの緩衝薬;アルギン酸;パイロジェンフリー水;等張性生理食塩水;リンゲル液;エチルアルコール、及びリン酸塩緩衝液が挙げられ;ラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムなどの他の非毒性の適合性のある滑沢剤;並びに着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味料、香味剤及び着香剤、保存剤、及び酸化防止剤も、製剤を行う人物の判断に従って、組成物中に存在することができる。
【００７５】
(使用の方法)
一実施態様では、提供されるのは、患者における癌を治療する、予防する、又は管理するための方法であって、本明細書で提供する有効量の製剤を、前記患者に投与することを含む前記方法である。
【００７６】
いくつかの実施態様では、本明細書で提供する方法によって治療可能な癌としては、限定はされないが、癌腫、肉腫、造血器腫瘍などが挙げられる。ある種の実施態様では、癌は、造血器腫瘍である。ある種の実施態様では、癌は、固形腫瘍である。
【００７７】
一実施態様では、本明細書で提供する方法によって治療することができる造血器腫瘍としては、限定はされないが、リンパ腫、白血病、多発性骨髄腫、形質細胞由来の癌、再発性造血器腫瘍、及び難治性造血器腫瘍が挙げられる。一実施態様では、本明細書で提供する方法によって治療することができるリンパ腫としては、限定はされないが、成熟B細胞リンパ腫、成熟T細胞及びナチュラルキラー細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、並びに免疫不全関連リンパ増殖性疾患が挙げられる。別の実施態様では、本明細書で提供する方法によって治療することができるリンパ腫としては、限定はされないが、小リンパ球性リンパ腫、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、B細胞リンパ芽球性リンパ腫、小切れ込み核B細胞リンパ腫、非切れ込み核B細胞リンパ腫、皮膚T細胞リンパ腫(CTCL)、及び末梢性T細胞リンパ腫(PTCL)が挙げられる。別の実施態様では、本明細書で提供される方法によって治療することができる白血病としては、限定はされないが、従来の治療法に対して再発性、難治性、又は抵抗性である白血病、多発性骨髄腫、及び形質細胞由来の癌を含めた、急性リンパ性白血病(ALL)、慢性リンパ球性白血病(CLL)、急性骨髄性白血病(AML)、慢性骨髄性白血病(CML)、MLL再構成ALL、及びMLL再構成乳児ALLが挙げられる。
【００７８】
一実施態様では、本明細書で提供する方法によって治療することができる固形癌としては、限定はされないが、皮膚;リンパ節;胸部;子宮頸部;消化管;膵臓、肺;卵巣;前立腺;結腸;直腸;口腔;脳;頭頸部;咽頭;精巣;腎臓;膵臓;骨;脾臓;肝臓;膀胱;喉頭;又は鼻孔の癌、並びに再発性又は難治性の癌が挙げられる。
【００７９】
一実施態様では、使用される有効量のロミデプシンは、治療有効量である。一実施態様では、本明細書で提供する方法において使用されるロミデプシンの量としては、当技術分野で公知の症状、疾患の全経過、又は他のパラメータに関して、少なくとも一部の患者の改善を引き起こすのに十分な量が含まれる。医薬組成物中のロミデプシンの治療有効量に関する厳密な量は、患者の年齢、体重、疾患、及び状態に応じて変動することとなる。
【００８０】
(投与)
(ロミデプシンの標準の投与)
一実施態様では、ロミデプシンは、静脈内投与される。一実施態様では、ロミデプシンは、1〜6時間かけて静脈内投与される。一実施態様では、ロミデプシンは、3〜4時間かけて静脈内投与される。一実施態様では、ロミデプシンは、5〜6時間かけて静脈内投与される。一実施態様では、ロミデプシンは、4時間かけて静脈内投与される。
【００８１】
一実施態様では、ロミデプシンは、0.5mg/m2から28mg/m2の範囲の用量で投与される。一実施態様では、ロミデプシンは、0.5mg/m2から5mg/m2の範囲の用量で投与される。一実施態様では、ロミデプシンは、1mg/m2から25mg/m2の範囲の用量で投与される。一実施態様では、ロミデプシンは、1mg/m2から20mg/m2の範囲の用量で投与される。一実施態様では、ロミデプシンは、1mg/m2から15mg/m2の範囲の用量で投与される。一実施態様では、ロミデプシンは、2mg/m2から15mg/m2の範囲の用量で投与される。一実施態様では、ロミデプシンは、2mg/m2から12mg/m2の範囲の用量で投与される。一実施態様では、ロミデプシンは、4mg/m2から12mg/m2の範囲の用量で投与される。一実施態様では、ロミデプシンは、6mg/m2から12mg/m2の範囲の用量で投与される。一実施態様では、ロミデプシンは、8mg/m2から12mg/m2の範囲の用量で投与される。一実施態様では、ロミデプシンは、8mg/m2から10mg/m2の範囲の用量で投与される。一実施態様では、ロミデプシンは、約8mg/m2の用量で投与される。一実施態様では、ロミデプシンは、約9mg/m2の用量で投与される。一実施態様では、ロミデプシンは、約10mg/m2の用量で投与される。一実施態様では、ロミデプシンは、約11mg/m2の用量で投与される。一実施態様では、ロミデプシンは、約12mg/m2の用量で投与される。一実施態様では、ロミデプシンは、約13mg/m2の用量で投与される。一実施態様では、ロミデプシンは、約14mg/m2の用量で投与される。一実施態様では、ロミデプシンは、約15mg/m2の用量で投与される。
【００８２】
一実施態様では、ロミデプシンは、28日周期の第1、8、及び15日に、4時間かけて、静脈内注入で14mg/m2の用量で投与される。一実施態様では、該周期は、28日毎に繰り返される。
【００８３】
一実施態様では、1周期の過程を通して、漸増用量のロミデプシンが投与される。一実施態様では、1周期を通して、約8mg/m2の用量、続いて約10mg/m2の用量、続いて約12mg/m2の用量が投与される。
【００８４】
いくつかの実施態様では、ロミデプシンの単位用量は、約0.5mg/m2から約28mg/m2の範囲内である。ある種の実施態様では、単位用量は、約1mg/m2から約25mg/m2の範囲内である。ある種の実施態様では、単位用量は、約0.5mg/m2から約15mg/m2の範囲内である。ある種の実施態様では、単位用量は、約1mg/m2から約15mg/m2の範囲である。ある種の実施態様では、単位用量は、約1mg/m2から約8mg/m2の範囲内である。ある種の実施態様では、単位用量は、約0.5mg/m2から約5mg/m2の範囲内である。ある種の実施態様では、単位用量は、約2mg/m2から約10mg/m2の範囲内である。いくつかの実施態様では、単位用量は、約10mg/m2から約20mg/m2の範囲内である。ある種の実施態様では、単位用量は、約5mg/m2から約10mg/m2の範囲内である。いくつかの実施態様では、単位用量は、約10mg/m2から約15mg/m2の範囲内である。いくつかの実施態様では、単位用量は、約6から約19mg/m2の範囲内である。いくつかの実施態様では、単位用量は、約8mg/m2である。さらに他の実施態様では、単位用量は、約9mg/m2である。さらに他の実施態様では、単位用量は、約10mg/m2である。さらに他の実施態様では、単位用量は、約11mg/m2である。さらに他の実施態様では、単位用量は、約12mg/m2である。さらに他の実施態様では、単位用量は、約13mg/m2である。さらに他の実施態様では、単位用量は、約14mg/m2である。さらに他の実施態様では、単位用量は、約15mg/m2である。さらに他の実施態様では、単位用量は、約30mg/m2である。
【００８５】
ある種の実施態様では、ロミデプシン療法レジメン内の異なる個々の単位用量は、様々である。いくつかの実施態様では、1周期の過程を通して、漸増用量のロミデプシンが投与される。ある種の実施態様では、1周期を通して、約8mg/m2の用量、続いて約10mg/m2の用量、続いて約12mg/m2の用量が投与される。
【００８６】
個々の単位用量中の投与されるロミデプシンの量は、投与されるロミデプシンの形態に応じて変動する。ある種の実施態様では、個々の単位用量のロミデプシンが1日目に投与された後、ロミデプシンが投与されない日が数日続く。ある種の実施態様では、ロミデプシンは、1週間に2回投与される。ある種の実施態様では、ロミデプシンは、1週間に1回投与される。他の実施態様では、ロミデプシンは、1週おきに投与される。
【００８７】
いくつかの実施態様では、ロミデプシンは、毎日(例えば2週間)、週2回(例えば4週間)、週3回(例えば4週間)、又は様々な他の周期的スケジュールのいずれかで(例えば、21又は28日周期のうちの、第1、3、及び5日に;第4及び10日に;第1及び15日に;第5及び12日に;又は第5、12、及び19日に)投与される。
【００８８】
ある種の実施態様では、ロミデプシンは、28日周期の第1、8、及び15日に投与される。ある種の特定の実施態様では、第1日に8mg/m2用量のロミデプシンが投与され、第8日に10mg/m2用量のロミデプシンが投与され、第15日に12mg/m2用量のロミデプシンが投与される。ある種の実施態様では、ロミデプシンは、28日周期の第1及び15日に投与され、第8日は省略される。28日の投与周期は、繰り返すことができる。ある種の実施態様では、28日周期が、2〜10、2〜7、2〜5、又は3〜10回繰り返される。ある種の実施態様では、治療は、5周期を含む。ある種の実施態様では、治療は、6周期を含む。ある種の実施態様では、治療は、7周期を含む。ある種の実施態様では、治療は、8周期を含む。ある種の実施態様では、10周期が施行される。ある種の実施態様では、10を超える周期が施行される。
【００８９】
ある種の実施態様では、ロミデプシン投与レジメン内の1以上の単位用量は、静脈内投与以外の経路を介して投与することができる。いくつかの実施態様では、1以上の用量を、経口的に投与することができる。ある種の実施態様では、ロミデプシンは、10mg/m2から300mg/m2の範囲内で経口的に投与される。ある種の実施態様では、ロミデプシンは、25mg/m2から100mg/m2の範囲内で経口的に投与される。ある種の実施態様では、ロミデプシンは、100mg/m2から200mg/m2の範囲内で経口的に投与される。ある種の実施態様では、ロミデプシンは、200mg/m2から300mg/m2の範囲内で経口的に投与される。ある種の実施態様では、ロミデプシンは、300mg/m2超で、経口的に投与される。ある種の実施態様では、ロミデプシンは、50mg/m2から150mg/m2の範囲内で、経口的に投与される。他の実施態様では、経口投薬は、25mg/m2から75mg/m2の範囲である。
【００９０】
ある種の実施態様では、ロミデプシンは、毎日、経口的に投与される。いくつかの実施態様では、ロミデプシンは、1日おきに、経口的に投与される。さらに他の実施態様では、ロミデプシンは、3日、4日、5日、又は6日おきに、経口的に投与される。ある種の実施態様では、ロミデプシンは、週1回、経口的に投与される。ある種の実施態様では、ロミデプシンは、1週おきに、経口的に投与される。
【００９１】
一実施態様では、ロミデプシンは、10mg/m2から300mg/m2の範囲の用量で投与される。一実施態様では、ロミデプシンは、15mg/m2から250mg/m2の範囲の用量で投与される。一実施態様では、ロミデプシンは、20mg/m2から200mg/m2の範囲の用量で投与される。一実施態様では、ロミデプシンは、25mg/m2から150mg/m2の範囲の用量で投与される。一実施態様では、ロミデプシンは、25mg/m2から100mg/m2の範囲の用量で投与される。一実施態様では、ロミデプシンは、25mg/m2から75mg/m2の範囲の用量で投与される。
【００９２】
一実施態様では、ロミデプシンは、毎日、経口的に投与される。一実施態様では、ロミデプシンは、1日おきに、経口的に投与される。一実施態様では、ロミデプシンは、3日、4日、5日、又は6日おきに、経口的に投与される。一実施態様では、ロミデプシンは、週1回、経口的に投与される。一実施態様では、ロミデプシンは、1週おきに、経口的に投与される。
【００９３】
一実施態様では、ロミデプシンは、28日周期の第1、8、及び15日に、50mg/m2の用量で経口的に投与される。一実施態様では、この周期が、28日ごとに繰り返される。
【００９４】
一実施態様では、1周期の過程を通して、漸増用量のロミデプシンが投与される。一実施態様では、1周期を通して、約25mg/m2の用量、続いて約50mg/m2の用量、続いて約75mg/m2の用量が投与される。
【００９５】
一実施態様では、1周期は、約25から約150mg/m2のロミデプシンの、3から4週間の毎日の投与、及び、その後の1又は2週間の休薬を含む。一実施態様では、治療が患者に施される周期の数は、約1から約40周期、又は約1から約24周期、又は約2から約16周期、又は約4から約3周期となるであろう。
【００９６】
いくつかの実施態様では、ロミデプシンの単位用量は、(体表面積あたり)約0.5mg/m2から約28mg/m2の範囲内である。いくつかの実施態様では、約6から約18mg/m2の範囲が使用される。いくつかの実施態様では、該範囲は、約10mg/m2から約17mg/m2である。いくつかの実施態様では、詳細な単位用量は、10mg/m2、12mg/m2、13mg/m2、14mg/m2、及び15mg/m2である。
【００９７】
いくつかの実施態様では、静脈内投与レジメンは、2週間の毎日の投与、4週間の週2回の投与、4週間の週3回の投与、及び様々な他の周期的スケジュール(例えば、21又は28日周期のうちの、第1、3、及び5日に;第4及び10日に;第1、8、及び15日に;第5及び12日に;及び第5、12、及び19日に)を含む。
【００９８】
いくつかの実施態様では、ロミデプシンは、第1、8、及び15日に、4時間かけて、個々の単位用量で投与され、このクールが28日ごとに繰り返される。多くの場合、数クール(例えば、少なくとも4、少なくとも6、又はそれ以上)が施される。実際には、72ものクールが施される例が報告されている。いくつかの実施態様では、個々の単位用量が、4時間の注入によって投与される。
【００９９】
(ロミデプシンの短時間投与)
1以上の個々の単位用量が、約1時間以下という時間をかけて静脈内投与される、ロミデプシンの短時間投与レジメンを利用することができる。いくつかの実施態様では、1以上の個々の用量が、約50分、40分、30分、20分、又はそれより短い時間をかけて静脈内投与される。約1時間(60分)未満という時間をかけて投与される少なくとも1つの単位用量を含む、いかなるレジメンも、本開示による短時間投与レジメンとみなすことができる。
【０１００】
いくつかの実施態様では、レジメン内のすべての単位用量が、約1時間以下という時間をかけて静脈内投与される。いくつかの実施態様では、レジメン内のいくつかの単位用量のみが、約1時間以下という時間をかけて投与される。いくつかの実施態様では、レジメン内の1以上の単位用量が、静脈内投与以外の経路(例えば、経口、皮下、経鼻、局所など)によって投与される。
【０１０１】
ロミデプシンの短時間投与レジメンは、個々の単位用量が4時間かけて静脈内投与される、それに匹敵するレジメン(例えば、別の面で同一のレジメン)と比較した場合に、毒性又は有害事象の(特に、深刻な有害事象の)有意な増加を伴わずに施すことができる。一実施態様では、短時間投与レジメンは、28日周期のうちの第1、8、及び15日の約6〜14mg/m2の用量の4時間の静脈内注入によって投与されるロミデプシンの標準のレジメンと比較した場合に、毒性又は有害事象の（特に、深刻な有害事象の）有意な増加を伴わずに施すことができる。
【０１０２】
いくつかの実施態様では、ロミデプシンは、1以上の単位用量が(例えば約4時間という時間をかけるのではなく)約1時間未満という時間をかけて投与されること以外は、標準の投与レジメンと同一の、短時間投与レジメンで投与される。
【０１０３】
特定の単位用量のロミデプシンの投与の量、タイミング、及び/又は経路が、治療される患者及び状態に応じて変動し得ることは、当業者には理解されるであろう。ある種の実施態様では、患者が応答している限り、周期は継続される。疾患の進行、治癒、又は寛解に到達する、又は、副作用が許容できなくなれば、治療法を停止することができる。有害な副作用はまた、投与されるロミデプシンの投薬量を低下させること、又は、投与が施されるスケジュールを調節することを必要とする。
【０１０４】
(医薬製剤)
一実施態様では、本明細書で提供されるのは、1以上の医薬として許容し得る担体と組み合わせて、活性成分としてのロミデプシン又はその医薬として許容し得る塩若しくは溶媒和物を含む医薬製剤である。一実施態様では、該医薬組成物は、少なくとも1種の非放出制御賦形剤又は担体を含む。一実施態様では、該医薬組成物は、少なくとも1種の放出制御及び少なくとも1種の非放出制御賦形剤又は担体を含む。
【０１０５】
ある種の実施態様では、本明細書で提供される医薬組成物に使用されるロミデプシンは、固体形態である。適切な固体形態としては、限定はされないが、ロミデプシンを含む固体形態、及びロミデプシンの塩を含む固体形態が挙げられる。ある種の実施態様では、本明細書で提供される固体形態としては、ロミデプシン及び/又はその塩を含む多形、溶媒和物(水和物を含めて)、及び共結晶が挙げられる。ある種の実施態様では、固体形態は、非結晶形態のロミデプシン、又はその医薬として許容し得る塩若しくは溶媒和物である。
【０１０６】
一実施態様では、本明細書で提供する医薬組成物は、非経口投与のための様々な剤形に製剤化される。一実施態様では、本明細書で提供される医薬組成物は、単位剤形又は複数回剤形で提供される。単位剤形とは、本明細書で使用する場合、ヒト及び動物対象への投与に適しており、かつ、当分野で公知である通りに個々に梱包された、物理的に不連続な単位をいう。各単位用量は、必要とされる医薬担体又は希釈剤と共に、所望の治療効果をもたらすのに十分な、所定の量の活性成分(1種又は複数)を含有する。単位剤形の例としては、アンプル、シリンジ、及び個々に梱包された錠剤及びカプセルが挙げられる。単位剤形は、その分数量又は倍数量で投与することができる。複数回剤形は、分離された単位剤形で投与されることとなる、単一の容器内に梱包された複数の同一の単位剤形である。複数回剤形の例としては、バイアル、錠剤若しくはカプセルの瓶、又はパイント若しくはガロンの瓶が挙げられる。
【０１０７】
一実施態様では、該組成物は、2つのバイアルで提供される。片方のバイアルは、製剤化されたロミデプシンを含有する。第2のバイアルは、希釈剤を含有する。
【０１０８】
本明細書で提供する医薬組成物は、一度に、又は時間間隔をあけて複数回投与される。厳密な投薬量及び治療の期間は、治療される患者の年齢、体重、及び状態によって変動する可能性があり、公知の試験プロトコルを経験的に使用して、又はインビボ又はインビトロ試験又は診断データからの推測によって決定することができることが理解されよう。いかなる特定の個人についても、具体的な投薬レジメンを、個々の必要性、及び製剤を投与する又は製剤の投与を指導する人物の専門的判断に従って、時間と共に調節するべきであることがさらに理解されよう。
【０１０９】
いくつかの実施態様では、該組成物は、溶液からの凍結乾燥によって調製される。特定の実施態様では、該組成物は、t-ブタノール及び水の溶液からの凍結乾燥によって調製される。いくつかの実施態様では、溶媒は、tert-ブタノールである。いくつかの実施態様では、溶媒は、tert-ブタノールと水との混合物である。いくつかの実施態様では、溶液は、(60:40)(v/v)のt-ブタノール及び水である。いくつかの実施態様では、pH調整剤は、無機酸である。一実施態様では、無機酸は、塩酸である。
【０１１０】
本明細書で提供する方法に使用される製剤(又は医薬組成物)の還元に適した希釈剤としては、限定はされないが、プロピレングリコール(PG)、エタノール(EtOH)、及び水が挙げられる。一実施態様では、溶媒系は、EtOH 30%と、PG 45%と、水25%との組み合わせである。別の実施態様では、溶媒系は、EtOH 40%と、PG 30%と、水30%との組み合わせである。さらに別の実施態様では、溶媒系は、EtOH 13.4%と、PG 53.3%と、水33.3%との組み合わせである。
【０１１１】
(非経口投与)
一実施態様では、本明細書で提供する医薬組成物は、局所的又は全身的投与のために、注射、注入、植込によって、非経口的に投与することができる。非経口投与には、本明細書で使用する場合、静脈内、動脈内、腹腔内、クモ膜下、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、滑液包内、膀胱内、及び皮下投与が含まれる。
【０１１２】
一実施態様では、本明細書で提供する医薬組成物は、液剤、懸濁剤、乳剤、ミセル、リポソーム、ミクロスフェア、ナノシステム、及び注射前に液体に溶解又は懸濁させるのに適した固体形態を含めた、非経口投与に適した任意の剤形に製剤化することができる。こうした剤形は、薬学分野の当業者に公知である従来の方法に従って調製することができる(例えば、Remingtonの文献「薬学の技術及び実践(The Science and Practice of Pharmacy)」(上記)を参照のこと)。
【０１１３】
一実施態様では、非経口投与を目的とする医薬組成物は、限定はされないが、水性ビヒクル、水混和性ビヒクル、非水性ビヒクル、微生物の成長に対する抗菌剤又は保存剤、安定剤、溶解性増強剤、等張剤、緩衝薬、酸化防止剤、局所麻酔薬、懸濁及び分散剤、湿潤又は乳化剤、錯化剤、金属イオン封鎖又はキレート剤、凍結防止剤、分散保護剤(lyoprotectant)、増粘剤、pH調整剤、及び不活性ガスを含めた、医薬として許容し得る1以上の担体及び賦形剤を含むことができる。
【０１１４】
一実施態様では、適切な水性のビヒクルとしては、限定はされないが、水、塩類溶液、生理食塩水又はリン酸緩衝生理食塩水(PBS)、塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、等張性デキストロース注射液、滅菌水注射液、デキストロース及び乳酸塩リンゲル注射液が挙げられる。非水性ビヒクルとしては、限定はされないが、野菜由来の不揮発性油、ヒマシ油、トウモロコシ油、綿実油、オリーブ油、ラッカセイ油、ペパーミント油、サフラワー油、ゴマ油、ダイズ油、硬化植物油、硬化ダイズ油、及びヤシ油の中鎖トリグリセリド、及びパーム核油が挙げられる。水混和性ビヒクルとしては、限定はされないが、エタノール、1,3-ブタンジオール、液体ポリエチレングリコール(例えば、ポリエチレングリコール300及びポリエチレングリコール400)、プロピレングリコール、グリセリン、N-メチル-2-ピロリドン、N,N-ジメチルアセトアミド、並びにジメチルスルホキシドが挙げられる。
【０１１５】
一実施態様では、適切な抗菌剤又は保存剤としては、限定はされないが、フェノール、クレゾール、水銀剤、ベンジルアルコール、クロロブタノール、p-ヒドロキシ安息香酸メチル及びプロピル、チメロサール、塩化ベンザルコニウム(例えば塩化ベンゼトニウム)、メチル-及びプロピル-パラベン、並びにソルビン酸が挙げられる。適切な等張剤としては、限定はされないが、塩化ナトリウム、グリセリン、及びデキストロースが挙げられる。適切な緩衝薬としては、限定はされないが、リン酸塩及びクエン酸塩が挙げられる。適切な酸化防止剤は、亜硫酸水素塩及びメタ重亜硫酸ナトリウムを含めた、本明細書に記載する通りのものである。適切な局所麻酔薬としては、限定はされないが、塩酸プロカインが挙げられる。適切な懸濁及び分散剤は、カルボキシメチルセルロースナトリウム(sodium carboxymethylcelluose)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びポリビニルピロリドンを含めた、本明細書に記載する通りのものである。適切な乳化剤は、モノラウリン酸ポリオキシエチレンソルビタン、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン80、及びオレイン酸トリエタノールアミンを含めた、本明細書に記載するものである。適切な金属イオン封鎖又はキレート剤としては、限定はされないが、EDTAが挙げられる。適切なpH調整剤としては、限定はされないが、水酸化ナトリウム、塩酸、クエン酸、及び乳酸が挙げられる。適切な錯化剤としては、限定はされないが、α-シクロデキストリン、β-シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン、スルホブチルエーテル-β-シクロデキストリン、及びスルホブチルエーテル7-β-シクロデキストリン(CAPTISOL(登録商標)、CyDex社、Lenexa,KS)を含めた、シクロデキストリンが挙げられる。
【０１１６】
一実施態様では、本明細書で提供する医薬組成物は、単回又は複数回投薬のために製剤化することができる。単回投与製剤は、アンプル、バイアル、又はシリンジに梱包される。複数回投薬用非経口製剤は、静菌又は静真菌濃度の抗菌剤を含有することができる。すべての非経口製剤は、当技術分野で公知であるかつ実践されている通り、無菌でなければならない。
【０１１７】
一実施態様では、該医薬組成物は、すぐに使用できる滅菌溶液として提供される。別の実施態様では、該医薬組成物は、使用前にビヒクルを用いて還元することとなる凍結乾燥粉末及び皮下注射用錠剤を含めた、無菌の乾燥した可溶性生成物として提供される。さらに別の実施態様では、該医薬組成物は、すぐに使用できる滅菌懸濁液として提供される。さらに別の実施態様では、該医薬組成物は、使用前にビヒクルを用いて還元することとなる無菌の乾燥した不溶性生成物として提供される。さらに別の実施態様では、該医薬組成物は、すぐに使用できる滅菌乳濁液として提供される。
【０１１８】
一実施態様では、本明細書で提供する医薬組成物は、遅延型、持続型、パルス型、制御型、標的型、及びプログラム型の放出形態を含めた、即効性又は改変型放出剤形として製剤化することができる。
【０１１９】
一実施態様では、該医薬組成物は、植込型デポー剤としての投与のための、懸濁液、固体、半固体、又は揺変性液体として製剤化することができる。一実施態様では、本明細書で提供する医薬組成物は、体液中では溶解しないが医薬組成物中の活性成分を膜を通して拡散させる外側の高分子膜に囲まれた、内側の固体マトリックス中に分散される。
【０１２０】
一実施態様では、適切な内側マトリックスとしては、ポリメチルメタクリレート、ポリブチル-メタクリレート、可塑化又は非可塑化ポリ塩化ビニル、可塑化ナイロン、可塑化ポリエチレンテレフタレート、天然ゴム、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、ポリエチレン、エチレン-酢酸ビニルコポリマー、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、シリコーン・炭酸塩コポリマー、親水性ポリマー(アクリル酸及びメタクリル酸のエステルのヒドロゲルなど)、コラーゲン、架橋ポリビニルアルコール、及び架橋された部分的に加水分解されたポリ酢酸ビニルが挙げられる。
【０１２１】
一実施態様では、適切な外側の高分子膜としては、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン/プロピレンコポリマー、エチレン/アクリル酸エチルコポリマー、エチレン/酢酸ビニルコポリマー、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、ネオプレンゴム、塩素化ポリエチレン、ポリ塩化ビニル、酢酸ビニルとの塩化ビニルコポリマー、塩化ビニリデン、エチレン及びプロピレン、アイオノマーポリエチレンテレフタレート、ブチルゴム、エピクロロヒドリンゴム、エチレン/ビニルアルコールコポリマー、エチレン/ビニルオキシエタノールコポリマー、及びエチレン/酢酸ビニル/ビニルアルコールターポリマーが挙げられる。
【０１２２】
(併用療法)
いくつかの実施態様では、ロミデプシンは、1以上の他の医薬品と組み合わせて投与される。いくつかの実施態様では、ロミデプシンは、1以上の他の化学療法剤と組み合わせて、及び/又は1以上の他の医薬品(例えば、鎮痛剤、抗炎症剤、抗生物質、ステロイド薬、抗葉酸剤、キナーゼ阻害剤、メチルトランスフェラーゼ阻害剤、抗体など)と組み合わせて投与される。
【０１２３】
ある種の実施態様では、ロミデプシンは、1以上の細胞毒と組み合わせて投与される。例示的な細胞毒としては、限定はされないが、ゲムシタビン、デシタビン、及びフラボピリドールが挙げられる。ある種の実施態様では、ロミデプシンは、1以上のタキサン及び/又は1以上のプロテアソーム阻害剤と組み合わせて投与される。例示的なプロテアソーム阻害剤としては、限定はされないが、ボルテゾミブ(VELCADE(登録商標))、ペプチドボロナート、サリノスポラミドA(NPI-0052)、ラクタシスチン、エポキソミシン(Ac(Me)-Ile-Ile-Thr-Leu-EX)、MG-132(Z-Leu-Leu-Leu-al)、PR-171、PS-519、エポネマイシン、アクラシノマイシンA、CEP-1612、CVT-63417、PS-341(ピラジルカルボニル-Phe-Leu-ボロナート)、PSI(Z-Ile-Glu(OtBu)-Ala-Leu-al)、MG-262(Z-Leu-Leu-Leu-bor)、PS-273(MNLB)、オムラリド(clasto-ラクタシスチン-β-ラクトン)、NLVS(Nip-Leu-Leu-Leu-ビニルスルホン)、YLVS(Tyr-Leu-Leu-Leu-vs)、ジヒドロエポネマイシン、DFLB(ダンシル-Phe-Leu-ボロナート)、ALLN(Ac-Leu-Leu-Nle-al)、3,4-ジクロロイソクマリン、フッ化4-(2-アミノエチル)-ベンゼンスルホニル、TMC-95A、グリオトキシン、EGCG((-)-エピガロカテキン-3-ガラート)、YU101(Ac-hFLFL-ex)、及びこれらの組み合わせが挙げられる。
【０１２４】
ある種の実施態様では、ロミデプシンは、1以上の抗葉酸剤と組み合わせて投与される。いくつかのこうした実施態様では、ロミデプシンは、フォリン酸(ロイコボリン)、メトトレキサート、プララトレキサート、プリメックストレッド(premextred)、トリアジナート、又はこれらの組み合わせのうちの1以上と組み合わせて投与される。
【０１２５】
ある種の実施態様では、ロミデプシンは、1以上のキナーゼ阻害剤(例えばチロシンキナーゼ阻害剤)と組み合わせて投与される。いくつかの実施態様では、ロミデプシンは、キナーゼ阻害剤として作用する1以上の抗体と組み合わせて投与される。いくつかの実施態様では、ロミデプシンは、ABT-869、AC220、AZD7762、BIBW 2992、BMS-690154、CDKIAT7519、CYC116、ISIS3521、GSK690693、GSK-461364、MK-0457、MLN8054、MLN8237、MP470、ON 01910.Na、OSI-930、PHA-739358、R935788、SNS-314、TLN-232、XL147、XL228、XL281、XL418、又はXL765のうちの1以上と組み合わせて投与される。
【０１２６】
ある種の実施態様では、ロミデプシンは、1以上のメチルトランスフェラーゼ阻害剤と組み合わせて投与される。
【０１２７】
ある種の実施態様では、ロミデプシンは、1以上の治療用抗体と組み合わせて投与される。いくつかの実施態様では、治療用抗体としては、限定はされないが、ベバシズマブ、セツキシマブ、ダサチニブ、エルロチニブ、ゲフチニブ(geftinib)、イマチニブ、ラパチニブ、ニロチニブ、パニツムマブ、ペガプタニブ、ラニビズマブ、ソラフェニブ、スニチニブ、トラスツズマブ、又はこれらの部分の1つに結合された抗原と結合する任意の抗体が挙げられる。
【０１２８】
いくつかの実施態様では、ロミデプシンは、抗炎症剤、鎮痛剤、抗嘔吐薬、又は解熱剤と組み合わせて投与される。本明細書で提供する方法において有用な抗炎症剤としては、限定はされないが、アスピリン、イブプロフェン、及びアセトアミノフェンなどが挙げられる。
【０１２９】
ある種の実施態様では、ロミデプシンは、ステロイド薬と組み合わせて投与される。ある種の実施態様では、ロミデプシンは、ジプロピオン酸アルクロメタゾン、アムシノニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ベタメタゾン、安息香酸ベタメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、リン酸ベタメタゾンナトリウム、リン酸及び酢酸ベタメタゾンナトリウム、吉草酸ベタメタゾン、プロピオン酸クロベタゾール、ピバル酸クロコルトロン、コルチゾール(ヒドロコルチゾン)、酢酸コルチゾール(ヒドロコルチゾン)、酪酸コルチゾール(ヒドロコルチゾン)、シピオン酸コルチゾール(ヒドロコルチゾン)、リン酸コルチゾール(ヒドロコルチゾン)ナトリウム、コハク酸コルチゾール(ヒドロコルチゾン)ナトリウム、吉草酸コルチゾール(ヒドロコルチゾン)、酢酸コルチゾン、デソニド、デスオキシメタゾン、デキサメタゾン、酢酸デキサメタゾン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、二酢酸ジフロラゾン、酢酸フルドロコルチゾン、フルニソリド、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオロメトロン、フルランドレノリド、ハルシノニド、メドリゾン、メチルプレドニゾロン、酢酸メチルプレドニゾロン、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、フランカルボン酸モメタゾン、酢酸パラメタゾン、プレドニゾロン、酢酸プレドニゾロン、リン酸プレドニゾロンナトリウム、プレドニゾロンテブテート、プレドニゾン、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、二酢酸トリアムシノロン、トリアムシノロンヘキサアセトニド、又はこれらの組み合わせからなる群から選択されるステロイド薬と組み合わせて投与される。いくつかの実施態様では、ロミデプシンは、デキサメタゾンと組み合わせて投与される。
【０１３０】
ある種の実施態様では、ロミデプシンは、悪心、嘔吐、及び下痢などの消化管障害を治療するための薬剤と組み合わせて投与される。こうした薬剤としては、限定はされないが、制吐剤、止瀉剤、補液、電解質置換液などが挙げられる。
【０１３１】
ある種の実施態様では、ロミデプシンは、カリウム、マグネシウム、及びカルシウムなどの電解質置換液又は補液と組み合わせて投与される。
【０１３２】
ある種の実施態様では、ロミデプシンは、カリウム及び/又はマグネシウムなどの電解質置換液又は補液と組み合わせて投与される。
【０１３３】
ある種の実施態様では、ロミデプシンは、抗不整脈剤と組み合わせて投与される。
【０１３４】
ある種の実施態様では、ロミデプシンは、血小板の産生を増大させる薬剤と組み合わせて投与される。
【０１３５】
ある種の実施態様では、ロミデプシンは、血球の産生を促進するための薬剤と組み合わせて投与される。ある種の実施態様では、該薬剤は、エリスロポエチンである。
【０１３６】
いくつかの実施態様では、ロミデプシンは、高血糖を予防するための薬剤と組み合わせて投与される。ある種の実施態様では、ロミデプシンは、別のHDAC又はDAC阻害剤と共に投与される。
【０１３７】
(キット)
一実施態様では、キットは、ロミデプシン、マンニトール、及び希釈剤の剤形を含む。キットは、薬理学的に活性なロミデプシンの誘導体をさらに含むことができる。
【０１３８】
他の実施態様では、キットは、活性成分を投与するために使用される装置をさらに含むことができる。こうした装置の例としては、限定はされないが、シリンジ及び点滴用バッグが挙げられる。
【０１３９】
一実施態様では、活性成分が、非経口投与のために還元する必要がある固体形態で提供される場合、キットは、活性成分を溶解して非経口投与に適した粒子を含まない滅菌溶液を形成することができる、適切なビヒクルの密封容器を含むことができる。医薬として許容し得るビヒクルの例としては、限定はされないが、以下を挙げることができる:USP注射用水;水性ビヒクル、例えば、限定はされないが、塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、デキストロース(ブドウ糖)注射液、デキストロース(ブドウ糖)及び塩化ナトリウ注射液、並びに乳酸塩リンゲル注射液など;水混和性ビヒクル、例えば、限定はされないが、アルコール、エチルアルコール、無水アルコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、及びプロピレングリコールなど;並びに非水性のビヒクル、例えば、限定はされないが、トウモロコシ油、綿実油、ラッカセイ、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、及び安息香酸ベンジルなど。
【０１４０】
一実施態様では、希釈剤は、水とプロピレングリコール(PG)とエタノール(EtOH)との組み合わせである。一実施態様では、その割合は、30% EtOH、45% PG、及び25%の水である。別の実施態様では、割合は、40% EtOH、30% PG、及び30%の水である。さらに別の実施態様では、割合は、13.4% EtOH、53.3% PG、及び33.3%の水である。
【０１４１】
一実施態様では、キットは、10mgのロミデプシンと20mgのマンニトールとを含有する使い捨てバイアル中の滅菌した凍結乾燥粉末と、30% EtOH、45% PG、及び25%の水を含有する第2のバイアルとを含有する。一実施態様では、キットは、10mgのロミデプシンと20mgのマンニトールとを含有する使い捨てバイアル中の滅菌した凍結乾燥粉末と、40% EtOH、30% PG、及び30%の水を含有する第2のバイアルとを含有する。一実施態様では、キットは、10mgのロミデプシンと20mgのマンニトールとを含有する使い捨てバイアル中の滅菌した凍結乾燥粉末と、13.4 EtOH、53.3% PG、及び33.3%の水を含有する第2のバイアルとを含有する。
【０１４２】
別の実施態様では、キットは、10mgのロミデプシンと10mgのマンニトールとを含有する使い捨てバイアル中の滅菌した凍結乾燥粉末と、30% EtOH、45% PG、及び25%の水を含有する第2のバイアルとを含有する。一実施態様では、キットは、10mgのロミデプシンと10mgのマンニトールとを含有する使い捨てバイアル中の滅菌した凍結乾燥粉末と、40% EtOH、30% PG、及び30%の水を含有する第2のバイアルとを含有する。一実施態様では、キットは、10mgのロミデプシンと10mgのマンニトールとを含有する使い捨てバイアル中の滅菌した凍結乾燥粉末と、13.4 EtOH、53.3% PG、及び33.3%の水を含有する第2のバイアルとを含有する。
【０１４３】
別段の定義がない限り、本明細書で使用するすべての技術用語及び科学用語は、当業者に一般的に知られている意味と一致する。本明細書に挙げたすべての刊行物、特許、公開特許出願、及び他の参考文献の内容全体を、参照により本明細書に組み込む。本開示の実施態様は、互いに矛盾するとみなされるべきではなく、かつ、組み合わせることが可能である。
【実施例】
【０１４４】
以下の実施例は、限定ではなく、例示の目的で提供される。
【０１４５】
(実施例1.ロミデプシンマンニトール製剤の調製)
材料:ロミデプシン(Sandoz社);マンニトール(BDH);tert-ブチルアルコール(TBA)(J.T.Baker社);注射用水、精製水、又は同等物(Millipore MilliQ Advantage);及び1N HCL(BDH社)。
【０１４６】
装置:ミキサー(Silverson社、L5M-A);凍結乾燥機(VirTis社、Genesis 25EL);pHメーター(Accumet Basic,AB15);30℃±2℃を維持することが可能なウォーターバス(Fisher Scientific社、Isotemp 3013 D);バキュームフィルターセット(VWR社、カタログ番号87006、バッチW194402、0.2μM PESフィルターを含む);10mL、ガラスタイプFlint 1(Gerresheimer社、商品番号80407100036、ロット番号021325);3つ足の凍結乾燥機(13×20)gry btyl slzdストッパー(Wheaton社、W224100-202、ロット番号1456376);20mmアルミニウムシール、青色、フリップオフ(Wheaton社、ロット番号1461917-03);天秤(Shimadzu社、BW-4200D);天秤(Mettler Toledo社、AT 261デルタレンジ)。
【０１４７】
(配合溶液(150mL)の調製)
t-BAと精製水との200mLの60:40(v/v)混合物を調製するために、120mLのt-BAと80mLの精製水とを混合した。約95%の必要とされる分量のt-BA/水混合物(又は約145mL)を、30℃±2℃に維持したウォーターバスと接続した適切なジャケット付きビーカーに移した。ウォーターバスの温度を制御した。必要とされる量のロミデプシン(600mg)を、計量ボート内で秤量し、t-BA/水混合物を含有するジャケット付きビーカーに移した。ビーカーの内容物を、2500〜7500rpmで、5分間又はロミデプシンが完全に溶解するまで混合した。必要とされる量のマンニトール(1200mg)を、計量ボート内で秤量し、t-BA/水/ロミデプシン溶液を含有するジャケット付きビーカーに移した。ビーカーの内容物を、2500〜7500rpmで、5分間又はマンニトールが完全に溶解するまで混合した。溶液のpHを、所定の量の1N又は0.1N HClを用いて、目標pH 3.8(3.6〜4.0の範囲)に調整した。このロミデプシン/マンニトール溶液を、t-BAと精製水との60:40(v/v)混合物を添加することによって、150mLに、さらに希釈した。得られた混合物を、2500〜7500rpmで5分間混合した。この配合タンクを密封し、滅菌濾過を行うまで温度を28から32℃に維持した。
【０１４８】
(配合溶液の滅菌濾過)
この溶液を、0.2μM滅菌グレードフィルターを使用する濾過によって滅菌した。
【０１４９】
(薬物製品のバイアルの無菌充填)
2.5mLの濾過されたロミデプシンマンニトール溶液を、10mL凍結乾燥バイアルに充填した。滅菌したバイアルの無菌充填及び施栓は、自動化されたTL充填ラインを使用して、Class 100条件下で行った。工程管理には、充填作業全体を通して正確な充填体積を確認するための、バイアルの規定の重量チェックが含まれていた。
【０１５０】
各バイアルを充填した直後に、滅菌した凍結乾燥ストッパーを、バイアルに部分的に固定し、充填したバイアルの各トレイを、Class 100無菌エリア内の凍結乾燥機の装填エリアに移動した。トレイは、凍結乾燥機内の5℃に予冷した棚にすぐに装填した。
【０１５１】
(凍結乾燥)
ロミデプシンマンニトール組成物を含有するバイアルを、あらかじめ設定された凍結乾燥サイクルを使用して、無菌条件下で凍結乾燥した。ロミデプシンマンニトール製剤の凍結乾燥サイクルプロセスの概要を、表1に提供する。
【表１】
2015503623.tif 000007
【０１５２】
一実施態様では、ステップ12(表1)の後の追加のステップは、バイアルを、40mTorrから300mTorrの圧力で、50℃の温度で、最大24時間乾燥させることを含む。別の実施態様では、追加のステップは、バイアルを、40mTorrから300mTorrの圧力で、50℃の温度で、最大48時間乾燥させることを含む。
【０１５３】
別の実施態様では、ステップ12(表1)の後の追加のステップは、バイアルを、90mTorrから300mTorrの圧力で、60℃の温度で、最大3時間乾燥させることを含む。さらに別の実施態様では、追加のステップは、バイアルを、90mTorrから300mTorrの圧力で、60℃の温度で、最大6時間乾燥させることを含む。別の実施態様では、追加のステップは、バイアルを、90mTorr及び300mTorrの圧力で、60℃の温度で、最大12時間乾燥させることを含む。別の実施態様では、追加のステップは、バイアルを、90mTorrから300mTorrの圧力で、60℃の温度で、最大24時間乾燥させることを含む。別の実施態様では、追加のステップは、バイアルを、90mTorrから300mTorrの圧力で、60℃の温度で、最大36時間乾燥させることを含む。別の実施態様では、追加のステップは、バイアルを、90mTorrから300mTorrの圧力で、60℃の温度で、最大48時間乾燥させることを含む。
【０１５４】
別の実施態様では、ステップ12(表1)の後の追加のステップは、バイアルを、15mTorrから300mTorrの圧力で、70℃の温度で、最大24時間乾燥させることを含む。別の実施態様では、追加のステップは、バイアルを、15mTorrから300mTorrの圧力で、70℃の温度で、最大48時間乾燥させることを含む。
【０１５５】
一実施態様では、ロミデプシンマンニトール製剤は、60℃の温度かつ90mTorrから300mTorrの圧力で、36時間、さらに乾燥させることによって製造される。ロミデプシンマンニトール製剤の、改変した凍結乾燥サイクルプロセスの概要を、表2に提供する。
【表２】
2015503623.tif 000008
【０１５６】
一実施態様では、標準の凍結乾燥プロセスと改変した凍結乾燥プロセスを使用して製造されたロミデプシンマンニトール製剤を、残留t-ブタノール(t-BA)レベルについて試験した。この比較分析試験の結果を、表3に示す。
【表３】
2015503623.tif 000009
【０１５７】
表3に提供した結果は、ロミデプシンマンニトール製剤を、60℃の温度かつ90mTorrの圧力でさらに36時間乾燥させた結果、該組成物中の残留TBAのレベルが有意に低下したことを示している。
【０１５８】
一実施態様では、ロミデプシンマンニトール製剤のための凍結乾燥プロセスは、最初の乾燥時間を短縮するように改変された。一実施態様では、最初の乾燥時間は、15.5時間である。
【０１５９】
一実施態様では、ロミデプシンマンニトール製剤のための凍結乾燥プロセスは、60℃の温度での乾燥時間を短縮するように改変された。一実施態様では、60℃の温度での乾燥時間は、16時間である。
【０１６０】
一実施態様では、凍結乾燥プロセスの総フリーズドライ時間が短縮される。一実施態様では、総フリーズドライ時間は、2.4日である。
【０１６１】
サイクルの完了後、バイアルを、大気圧の無菌窒素(NF/EP)で再充填し、ストッパーを完全に固定した後、凍結乾燥機のチャンバーを開けた。トレイを取り出し、密封エリアに移した。
【０１６２】
凍結乾燥チャンバーから取り出した後、組成物を含有するバイアルを、直ちに密封した。各シールには、自動化された密封ラインが組み込まれたvideo jet社製プリンターを使用して、組成物ロット番号を印字した。密封検査は、密封操作中、15分ごとに実施する。
【０１６３】
密封操作後に、ロミデプシンマンニトール組成物バイアルを、検査し、ラベル付けし、梱包し、その後、適切なプロセス確認及び/又は評価を実施した。
【０１６４】
得られたロミデプシンマンニトール製剤は、4mg/mL(10mg/バイアル)のロミデプシンと、8mg/mL(20mg/バイアル)のマンニトールとを含有していた。
【０１６５】
(実施例2.ロミデプシン/マンニトール製剤のための希釈剤最適化)
希釈剤最適化プロセスのために使用した材料には、以下が含まれていた:希釈剤スクリーニング及びHPLC再現性研究のためのロミデプシン(凍結乾燥製剤)(10mLバイアル中に10mgのロミデプシンと20mgのマンニトール)、プロピレングリコール(PG)(Sigma-Alorich社)、エタノール200プルーフ(Decon Laboratories社)、一塩基性リン酸ナトリウム、一水和物(J.T.Baker社)、二塩基性リン酸ナトリウム、無水物(J.T.Baker社)、0.1N HCL溶液(Fluka社)、及び精製水又は同等物。
【０１６６】
図1に示す通り、PG、EtOH、及び水を、様々な比率で混合することによって、希釈剤組み合わせを調製した。一実施態様では、溶媒組み合わせの比率は、以下の通りである:EtOH:15%〜65%;水:20%〜60%;及びPG:10%〜70%。図1上の黒い点でカバーされた領域内の、いかなる溶媒組み合わせも、希釈剤として使用することができる。
【０１６７】
ロミデプシンマンニトール製剤の溶解度を調べるために、10mgのロミデプシンと20mgのマンニトールとを含有するロミデプシンマンニトール凍結乾燥バイアルに、2mLの希釈剤混合物を添加した。このバイアルを、粉末が完全に溶解する又は時間が3分に到達するまで、手で振った。ストップウォッチを使用することによって、溶解時間を記録した。希釈剤は、別段の記述のない限り、HPLC等級又はACSであった。ロミデプシンマンニトール製剤の溶解を試験するために使用した希釈剤組み合わせを、表4に示す。
【表４】
2015503623.tif 000010
【０１６８】
得られた結果は、PG、水、及びEtOHを含有する様々な希釈剤組み合わせが、ロミデプシンマンニトール製剤のための希釈剤として使用可能であることを示す。ロミデプシンマンニトール製剤を溶解するために使用される特定のPG/EtOH/H2O組み合わせ(2mLのPG/EtOH/H2O)を、図2Aに示す。
【０１６９】
(実施例3.ロミデプシンマンニトール製剤の安定性)
様々な希釈剤系におけるロミデプシンマンニトール凍結乾燥製剤の安定性研究を、HPLC方法を使用することによって実施した。HPLC方法のパラメータは、以下であった:流速:1.0mL/分;注入量:4μL;検出:220nm;カラム:Waters symmetry C18、3.5μm、4.6×150mm;カラム温度:30℃;サンプル濃度: 5mg/mLロミデプシン;ランタイム:59分;ニードル洗浄:希釈剤。
【０１７０】
2つのグラジエント計画を使用した:MPA:リン酸緩衝液/アセトニトリル95/5;及びMPB:リン酸緩衝液/アセトニトリル40/60。HPLCグラジエントを、表5に示す。
【表５】
2015503623.tif 000011
【０１７１】
20.52gの0.02M一塩基性リン酸ナトリウム一水和物と6.60gの0.05M二塩基性リン酸ナトリウム無水物とを2800mLの水に溶解することによって、移動相(MP)を調製した。3000mLまで水を満たし、混合し、pHを測定し、必要であれば1N NaOH又は希リン酸を用いて6.30+0.05に調整し、濾過した。
【０１７２】
MPA 5/95(V/V)アセトニトリル/リン酸塩緩衝液について:1900mLの緩衝液を100mLのアセトニトリルと十分に混合した。MPB 60/40(V/V)アセトニトリル/リン酸塩緩衝液について:800mLの緩衝液を1200mLのアセトニトリルと十分に混合した。
【０１７３】
3種の希釈剤系:希釈剤系A:30% EtOH、45% PG、及び25%水;希釈剤系B:40% EtOH、30% PG、及び30%水;並びに希釈剤系C:13.4% EtOH、53.3% PG、及び33.3%水(図1)において、ロミデプシンマンニトール製剤の安定性を試験した。これらの研究は、室温で実施した。これらの研究の結果を、表6に示す。
【表６】
2015503623.tif 000012
【０１７４】
これらの結果は、ロミデプシンマンニトール製剤が、試験されたすべての希釈剤系において、少なくとも24時間、かなり安定であることを示す。
【０１７５】
本明細書に挙げたすべての刊行物、特許、及び特許出願を、まるで、それぞれ個々の刊行物、特許、又は特許出願が、具体的かつ個々に参照によって組み込まれることが示されるかのような程度まで、参照によって本明細書に組み込む。
【０１７６】
本開示を、例示的な実施態様に関して上に記載してきた。しかし、この開示を読む当業者は、本開示の範囲を逸脱せずに、この例示的な実施態様に対して変更及び改変を行うことができることを認識するであろう。この変更及び改変は、以下の特許請求の範囲で表される通りの本開示の範囲内に含まれるものとする。
【図１】
2015503623.tif 000013
【図２Ａ】
2015503623.tif 000014
【図２Ｂ】
2015503623.tif 000015
【国際調査報告】
2015503623.tif 000016
2015503623.tif 000017