(57)【要約】本発明は、化合物（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−オンを含む、ＡＫＴタンパク質キナーゼ阻害剤として癌などの疾患の治療に有用な、ヒドロキシル化シクロペンタ［ｄ］ピリミジン化合物を作製および精製するための新しいプロセスを提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩＶの化合物であって、
【化４４】
2015518837.tif 000048
式中、
Ｒ１が、水素またはアミノ保護基であり、
Ｒ２が、水素、または任意に置換されたＣ１−Ｃ１２アルキルであり、
Ｒ３がハロゲンである、化合物、またはその塩を、
一酸化炭素、カルボニル化触媒、および式Ｒ４ＯＨのアルコールと接触させて、式ＩＩＩの化合物であって、
【化４５】
2015518837.tif 000049
式中、
Ｒ４がＣ１−Ｃ６アルキルである、化合物、またはその塩を形成することを含む、プロセス。
【請求項２】
前記カルボニル化触媒がＰｄ（ＯＡｃ）２を含む、請求項１に記載のプロセス。
【請求項３】
Ｒ１がＢｏｃ基である、請求項１〜２に記載のプロセス。
【請求項４】
Ｒ２がメチルまたはベンジルである、請求項１〜３に記載のプロセス。
【請求項５】
Ｒ３がＣｌである、請求項１〜４に記載のプロセス。
【請求項６】
Ｒ４がイソプロピルである、請求項１〜５に記載のプロセス。
【請求項７】
（ｉ）式ＩＩＩの化合物、またはその塩を塩基と反応させて、中間体を形成することと、（ｉｉ）前記中間体を脱炭酸して、式ＩＩの化合物、またはその塩を生成することと、をさらに含む、請求項１〜６に記載のプロセス
【化４６】
2015518837.tif 000050
。
【請求項８】
前記塩基がカリウムｔ−ブトキシドを含む、請求項１〜７に記載のプロセス。
【請求項９】
前記脱炭酸が、Ｐｄを含む触媒および水素ガスをさらに含む、請求項１〜８に記載のプロセス。
【請求項１０】
式ＩＩの化合物、またはその塩を還元させて、式Ｉの化合物、またはその塩を形成することを含む、請求項１〜９に記載のプロセス
【化４７】
2015518837.tif 000051
。
【請求項１１】
前記還元が、ルテニウムを含む触媒および水素ガスを含む、請求項１〜１０に記載のプロセス。
【請求項１２】
式Ｘの化合物、またはその塩を調製するプロセスをさらに含み、
【化４８】
2015518837.tif 000052
、
式中、ＲａおよびＲｂが独立して、Ｃ１−１２アルキルであり、前記プロセスが、式ＸＩの化合物をリパーゼと接触させて、前記式Ｘの化合物を形成することを含む、請求項１〜１１に記載のプロセス
【化４９】
2015518837.tif 000053
。
【請求項１３】
式Ｘの化合物、またはその塩をホルムアミジンと反応させて、式ＸＩＩの化合物、またはその塩を形成することをさらに含む、請求項１〜１２に記載のプロセス
【化５０】
2015518837.tif 000054
。
【請求項１４】
式ＸＩＩの化合物、またはその塩を塩素化して、式ＸＩＩＩの化合物、またはその塩を形成することをさらに含む、請求項１〜１３に記載のプロセス
【化５１】
2015518837.tif 000055
。
【請求項１５】
式ＸＩＩＩの化合物、またはその塩を化合物
【化５１−２】
2015518837.tif 000056
と接触させて、式ＩＶａの化合物、またはその塩を形成することをさらに含む、請求項１〜１４に記載のプロセス
【化５２】
2015518837.tif 000057
。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の優先
本出願は、２０１２年５月１７日に出願された米国仮特許出願第６１／６４８４２１号、および２０１３年３月１４日に出願された米国仮特許出願第６１／７８５２８１号の優先権を主張する。これらの仮特許出願の全体の内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
ＡＫＴキナーゼ活性の阻害剤として癌などの疾患に対する治療活性を持つシクロペンチルピリミジン化合物を作製および精製するためのプロセスが、本明細書で開示される。
【背景技術】
【０００２】
タンパク質キナーゼＢ／Ａｋｔ酵素は、特定のヒト腫瘍において過剰発現される一群のセリン／トレオニンキナーゼである。国際特許出願公開第２００８／００６０４０号、および米国特許第８，０６３，０５０号は、化合物（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−オン（ＧＤＣ−００６８）を含むいくつかのＡＫＴの阻害剤を考察する。
国際公開第２００８／００６０４０号および米国特許第８，０６３，０５０号に記載されるプロセスは、ＡＫＴタンパク質キナーゼ阻害剤としてヒドロキシル化シクロペンタ［ｄ］ピリミジン化合物を提供することにおいて有用であるが、これらの化合物の大規模製造を含む、代替的な、または向上したプロセスが必要とされている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】国際公開第２００８／００６０４０号
【特許文献２】米国特許第８，０６３，０５０号明細書
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本明細書に記載の化合物を調製、分離、および精製するためのプロセスが開示される。本明細書で提供される化合物は、ＡＫＴタンパク質キナーゼ阻害剤、それらの塩、およびそのような化合物の調製に有用な中間体を含む。
【０００５】
一態様は、式ＩＶの化合物であって、
【化１】
2015518837.tif 000002
式中、
Ｒ１が、水素またはアミノ保護基であり、
Ｒ２が、水素、または任意に置換されたＣ１−Ｃ１２アルキルであり、
Ｒ３がハロゲンである、化合物、またはその塩を、
一酸化炭素、カルボニル化触媒、および式Ｒ４ＯＨのアルコールと接触させて、式ＩＩＩの化合物であって、
【化２】
2015518837.tif 000003
式中、
Ｒ４がＣ１−Ｃ６アルキルである、化合物、またはその塩を形成することを含むプロセスを含む。
【０００６】
別の態様は、（ｉ）式ＩＩＩの化合物、またはその塩を塩基と反応させて、中間体を形成することと、（ｉｉ）中間体を脱炭酸して、式ＩＩの化合物であって、
【化３】
2015518837.tif 000004
式中、Ｒ１が式ＩＶに対して定義される通りである、化合物、またはその塩を生成することを含むプロセスを含む。
【０００７】
別の態様は、式ＩＩの化合物、およびその塩を還元させて、式Ｉの化合物であって、
【化４】
2015518837.tif 000005
式中、Ｒ１が式ＩＶに対して定義される通りである、化合物、またはその塩を形成することを含むプロセスを含む。
【０００８】
別の態様は、式Ｘの化合物であって、
【化５】
2015518837.tif 000006
式中、ＲａおよびＲｂが独立して、Ｃ１−１２アルキルであり、Ｒ２が、水素、または任意に置換されたＣ１−Ｃ１２アルキルである、化合物、およびその塩を調製するプロセスを含み、そのプロセスは、式ＸＩの化合物をリパーゼと接触させて、式Ｘの化合物を形成することを含む。
【化６】
2015518837.tif 000007
。
【０００９】
別の態様は、式Ｘの化合物、またはその塩を、ホルムアミジンと反応させて、式ＸＩＩの化合物、またはその塩を形成するプロセスを含む。
【化７】
2015518837.tif 000008
【００１０】
別の態様は、式ＸＩＩの化合物、またはその塩を塩素化し、式ＸＩＩＩの化合物を形成することを含むプロセスを含む。
【化８】
2015518837.tif 000009
【００１１】
別の態様は、式ＸＩＩＩの化合物、またはその塩を化合物
【化８−２】
2015518837.tif 000010
と接触させ、式ＩＶａの化合物、またはその塩を形成することを含むプロセスを含む。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明の特定の実施形態への参照がこれから詳細になされ、それらの実施例が、付随する構造および式中に例示される。本発明は、列挙される実施形態と併せて記載されるが、それらは、本発明をそれらの実施形態に限定するように意図するものではないことを理解されたい。逆に、本発明は、特許請求の範囲によって定義される、本発明の範囲内に含まれ得る、全ての代替形、改良形、および均等物を網羅することが意図される。定義される用語、用語の使用、説明される技法などを含むがこれらに限定されない、組み込まれた文献および類似物質のうちの１つ以上が、本出願と異なる、または矛盾する場合には、本明細書が優先される。
【００１３】
「アシル」とは、Ｒが水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキル置換アルキル、ヘテロシクリル置換アルキルである、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒによって表される置換基を含有するカルボニルを意味し、式中、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、およびヘテロシクリルは独立して、任意に置換され、かつ本明細書で定義される通りである。アシル基としては、アルカノイル（例えばアセチル）、アロイル（例えばベンゾイル）、およびヘテロアロイル（例えばピリジノイル）が挙げられる。
【００１４】
本明細書で使用される場合の用語「アルキル」は、１〜１２個の炭素原子、および、別の実施形態では１〜６個の炭素原子の、飽和した直鎖または分枝鎖一価炭化水素ラジカルを指し、アルキルラジカルは独立して、本明細書に記載の１つ以上の置換基で任意に置換されてもよい。アルキル基の例としては、メチル（Ｍｅ，−ＣＨ３）、エチル（Ｅｔ，−ＣＨ２ＣＨ３）、１−プロピル（ｎ−Ｐｒ，ｎ−プロピル，−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−プロピル（ｉ−Ｐｒ，ｉ−プロピル，−ＣＨ（ＣＨ３）２）、１−ブチル（ｎ−Ｂｕ，ｎ−ブチル，−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−１−プロピル（ｉ−Ｂｕ，ｉ−ブチル，−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−ブチル（ｓ−Ｂｕ，ｓ−ブチル，−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−２−プロピル（ｔ−Ｂｕ，ｔ−ブチル，−Ｃ（ＣＨ３）３）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル，−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、１−へキシル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−へキシル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−へキシル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３））、２−メチル−２−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、４−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−３−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、２，３−ジメチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３，３−ジメチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）３）、１−ヘプチル、１−オクチルなどを含むが、これらに限定されない。
【００１５】
本明細書で使用される場合の用語「アルキレン」は、１〜１２個の炭素原子、および、別の実施形態では１〜６個の炭素原子の直鎖または分枝鎖の飽和した二価炭化水素ラジカルを指し、アルキレンラジカルは独立して、本明細書に記載の１つ以上の置換基で任意に置換されてもよい。例としては、メチレン、エチレン、プロピレン、２−メチルプロピレン、ペンチレンなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００１６】
本明細書で使用される場合の用語「アルケニル」は、２〜１２個の炭素原子、および、別の実施形態では、少なくとも１つの不飽和部位、すなわち、炭素−炭素、ｓｐ２二重結合を持つ、２〜６個の炭素原子の直鎖または分枝鎖一価炭化水素ラジカルを指し、アルケニルラジカルは独立して、本明細書に記載の１つ以上の置換基で任意に置換されてもよく、「シス」および「トランス」配向、または代替的に「Ｅ」および「Ｚ」配向を有するラジカルを含む。例としては、エチレニルまたはビニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、アリル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、１−プロペニル、１−ブテン−１−イル、１−ブテン−２−イルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００１７】
本明細書で使用される場合の用語「アルキニル」は、２〜１２個の炭素原子、および、別の実施形態では、少なくとも１つの不飽和部位、すなわち炭素−炭素、ｓｐ三重結合を持つ、２〜６個の炭素原子の直鎖または分枝鎖一価炭化水素ラジカルを指し、アルキニルラジカルは独立して、本明細書に記載の１つ以上の置換基で任意に置換されてもよい。例としては、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）およびプロピニル（プロパルギル，−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１８】
用語「アルコキシ」は、本明細書で定義される通りにさらに任意に置換され得る、Ｒがアルキル、アルケニル、アルキニル、またはシクロアルキルである式−ＯＲによって表される、直鎖または分枝鎖一価ラジカルを指す。アルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、モノ、ジ、およびトリフルオロメトキシ、ならびにシクロプロポキシが挙げられる。
【００１９】
「アミノ」とは、Ｒが独立して、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキル置換アルキル、またはヘテロシクリル置換アルキルである、任意に置換された第１級（すなわち−ＮＨ２）、第２級（すなわち−ＮＲＨ）、第３級（すなわち−ＮＲＲ）、および第４級（すなわち−Ｎ＋ＲＲＲＸ−）アミンを意味し、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、およびヘテロシクリルは、本明細書で定義される通りである。特定の第２級および第３級アミンは、アルキルアミン、ジアルキルアミン、アリールアミン、ジアリールアミン、アラルキルアミン、およびジアラルキルアミンであり、アルキル基およびアリール基は、本明細書で定義される通りであり、独立して任意に置換される。特定の第２級および第３級アミンは、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、フェニルアミン、ベンジルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジプロピルアミン、およびジイソプロピルアミンである。
【００２０】
本明細書で使用される場合の用語「シクロアルキル」、「炭素環（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｅ）」、「カルボシクリル」、および「炭素環（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｉｃ  ｒｉｎｇ）」は、同じ意味で使用され、３〜１２個の炭素原子、別の実施形態では３〜８個の炭素原子を有する、飽和または部分的不飽和の環状炭化水素ラジカルを指す。用語「シクロアルキル」は、単環式および多環式（例えば、二環式および三環式）シクロアルキル構造を含み、多環式構造は、飽和、部分不飽和、もしくは芳香族のシクロアルキルまたは複素環に融合された、飽和もしくは部分的不飽和のシクロアルキル環を任意に含む。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロへキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。二環式カルボサイクルは、例えば、ビシクロ［４，５］、［５，５］、［５，６］、もしくは［６，６］系として、または、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、およびビシクロ［３．２．２］ノナンなどの架橋系として配列された、７〜１２個の環原子を有するものを含む。シクロアルキルは独立して、本明細書に記載の１つ以上の置換基で任意に置換されてもよい。
【００２１】
本明細書で使用される場合の用語「アリール」は、親芳香環系の単一炭素原子からの１個の水素原子の除去によって誘導された、６〜２０個の炭素原子の一価芳香族炭化水素ラジカルを意味する。アリールは、飽和、部分的不飽和環、または芳香族炭素環もしくは複素環に融合された、芳香環を含む二環式ラジカルを含む。例示的なアリール基は、ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、ビフェニル、インデン、インダン、１，２−ジヒドロナフタレン、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンなどから誘導されたラジカルを含むが、これらに限定されない。アリール基は独立して、本明細書に記載の１つ以上の置換基で任意に置換されてもよい。
【００２２】
本明細書で使用される場合の用語「複素環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ）」、「ヘテロシクリル」、および「複素環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  ｒｉｎｇ）」は、同じ意味で使用され、少なくとも１個の環原子が独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択されたヘテロ原子であり、残りの環原子がＣである、３〜１２個の環原子の飽和または部分的不飽和炭素環式ラジカルを指し、１個以上の環原子は独立して、以下に記載の１つ以上の置換基で任意に置換されてもよい。一実施形態は、少なくとも１つの環原子が独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択されたヘテロ原子であり、残りの環原子がＣである、３〜７員環原子の複素環を含み、１個以上の環原子は独立して、以下に記載の１つ以上の置換基で任意に置換されてもよい。ラジカルは、炭素ラジカルまたはヘテロ原子ラジカルであってもよい。用語「複素環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ）」は、ヘテロシクロアルコキシを含む。「ヘテロシクリル」もまた、複素環ラジカルが、飽和、部分的不飽和、もしくは芳香族炭素環または複素環で融合される、ラジカルを含む。複素環の例としては、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニルイミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、アザビシクロ［２．２．２］ヘキサニル、３Ｈ−インドリルキノリジニル、およびＮ−ピリジル尿素が挙げられるが、これらに限定されない。スピロ部分もまた、本定義の範囲内に含まれる。複素環は、それが可能な場合には、Ｃ付着またはＮ付着であってもよい。例えば、ピロールから誘導された基は、ピロール−１−イル（Ｎ付着）またはピロール−３−イル（Ｃ付着）であってもよい。さらに、イミダゾールから誘導された基は、イミダゾール−１−イル（Ｎ付着）またはイミダゾール−３−イル（Ｃ付着）であってもよい。２個の環炭素原子がオキソ（＝Ｏ）部分で置換される複素環基の例としては、イソインドリン−１，３−ジオニルおよび１，１−ジオキソ−チオモルホリニルが挙げられる。本明細書の複素環基は独立して、本明細書に記載の１つ以上の置換基で任意に置換される。
【００２３】
本明細書で使用される場合の用語「ヘテロアリール」は、５、６、または７員環の一価芳香族ラジカルを指し、独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択された少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５〜１０個の原子の融合された環系（その少なくとも１つが芳香族である）を含む。ヘテロアリール基の例としては、ピリジニル、イミダゾリル、イミダゾピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、およびフロピリジニルが挙げられるが、これらに限定されない。スピロ部分もまた、本定義の範囲内に含まれる。ヘテロアリール基は独立して、本明細書に記載の１つ以上の置換基で任意に置換されてもよい。
【００２４】
本明細書で使用される場合の「アミノ保護基」は、他の官能基に行われる反応の間にアミノ基が反応することを防ぐために一般に用いられる基を指す。そのような保護基の例としては、カルバメート、アミド、アルキルおよびアリール基、イミン、ならびに所望のアミノ基を再生するために除去され得る多くのＮヘテロ原子誘導体が挙げられる。特定のアミノ保護基は、Ａｃ（アセチル）、トリフルオロアセチル、フタルイミド、Ｂｎ（ベンジル）、Ｔｒ（トリフェニルメチルまたはトリチル）、ベンジリデニル、ｐ−トルエンスルホニル、Ｐｍｂ（ｐ−メトキシベンジル）、Ｂｏｃ（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）、Ｆｍｏｃ（９−フルオレニルメチルオキシカルボニル）、およびＣｂｚ（カルボベンジルオキシ）である。これらの基のさらなる例は、Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．ａｎｄ  Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．（２００６）Ｆｒｏｎｔｍａｔｔｅｒ，ｉｎ  Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｆｏｕｒｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｈｏｂｏｋｅｎ，ＮＪ，ＵＳＡ中に見出される。用語「保護アミノ」は、上記のアミノ保護基のうちの１つで置換されたアミノ基を指す。
【００２５】
本明細書で使用される場合の用語「置換された」は、少なくとも１個の水素原子が置換基で置き換えられる上記の基（例えば、アルキル、アルキレン、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリール）のうちのいずれをも意味する。オキソ置換基（「＝Ｏ」）の場合には、２個の水素原子が置き換えられる。本発明の文脈中の「置換基」としては、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルコキシ、置換アルキル、チオアルキル、ハロアルキル（ペルハロアルキルを含む）、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、置換アルケニル、置換アルキニル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環、置換複素環、式中ＲｅおよびＲｆが独立して、同一の、または異なる水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環、置換複素環である、−ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｅＣ（＝Ｏ）Ｒｆ、−ＮＲｅＣ（＝Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｅＣ（＝Ｏ）ＯＲｆ−ＮＲｅＳＯ２Ｒｆ、−ＯＲｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−ＳＲｅ、−ＳＯＲｅ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｅ、−ＯＳ（＝Ｏ）２Ｒｅ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲｅが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２６】
本明細書で使用される場合の用語「ハロ」または「ハロゲン」とは、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを意味する。
【００２７】
本明細書で使用される場合の用語「ａ」とは、１つ以上を意味する。
【００２８】
本明細書における「約」の値またはパラメータへの言及は、その値またはパラメータ自体、および一実施形態では所与の値のプラスマイナス２０％に向けられる実施形態を含む（および説明する）。例えば、「約Ｘ」に言及する説明は、「Ｘ」の説明を含む。
【００２９】
「薬学的に許容される塩」としては、酸および塩基付加塩両方が挙げられる。例示的な塩としては、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、過リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、サッカラート、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、およびパモ酸塩（すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート））が挙げられるが、これらに限定されない。薬学的に許容される塩は、酢酸イオン、コハク酸イオン、または他の対イオンなどの別の分子の含有を伴うことがある。対イオンは、親化合物上の電荷を安定させるいかなる有機または無機部分であってもよい。
【００３０】
「薬学的に許容される酸付加塩」は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、炭酸、リン酸などの無機酸で形成される、遊離基の生物学的効果および特性を保持し、かつ生物学的にかどうかに関わらず所望されないものではない塩を指し、有機酸は、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、グルタミン酸、アントラニル酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、エンボン酸、フェニル酢酸、メタン硫酸酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリシクリック酸などの有機酸の脂肪族、脂環式、芳香族、芳香脂肪族、複素環式、カルボキシル基、およびスルホン基クラスから選択され得る。
【００３１】
「薬学的に許容される塩基付加塩」は、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、マンガン塩、アルミニウム塩などの無機塩基から誘導されるものを含む。具体的には、塩基付加塩は、アンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩、およびマグネシウム塩である。薬学的に許容される有機の非毒性塩基から誘導される塩には、第１級、第２級、および第３級アミン、天然の置換アミンを含む置換アミン、環状アミンならびに塩基性イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２−ジエチルアミノエタノール、トロメタミン、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペリジン（ｐｉｐｅｒｉｚｉｎｅ）、ピペリジン（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ）、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などの塩が挙げられる。具体的には、有機の非毒性塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トロメタミン、ジシクロへキシルアミン、コリン、およびカフェインである。
【００３２】
本発明の化合物は、別途指示のない限り、１つ以上の同位体濃縮原子の存在下のみで異なる化合物を含む。例えば、１つ以上の水素原子が重水素または三重水素で置換される、または１つ以上の炭素原子が１３Ｃもしくは１４Ｃ炭素原子で置換される、または１つ以上の窒素原子が１５Ｎ窒素原子で置換される、または１つ以上の硫黄原子が３３Ｓ、３４Ｓ、もしくは３６Ｓ硫黄原子で置換される、または１つ以上の酸素原子が１７Ｏもしくは１８Ｏ酸素原子で置換される、本発明の化合物が、本発明の範囲内である。
【００３３】
一態様は、式ＩＶの化合物であって、
【化９】
2015518837.tif 000011
式中、
Ｒ１が、水素またはアミノ保護基であり、
Ｒ２が、水素、または任意に置換されたＣ１−Ｃ１２アルキルであり、
Ｒ３がハロゲンである、化合物、またはその塩を、
一酸化炭素、カルボニル化触媒、および式Ｒ４ＯＨのアルコールと接触させて、式ＩＩＩの化合物であって、
【化１０】
2015518837.tif 000012
式中、
Ｒ４がＣ１−Ｃ６アルキルである、式ＩＩＩの化合物、またはその塩を形成することを含むプロセスを含む。
【００３４】
ある実施形態では、式ＩＩＩの化合物を形成するために使用されるカルボニル化触媒は、遷移金属触媒、例えばパラジウム触媒（例えばＰｄ（ＯＡｃ）２とｄｐｐｐ）である。別の実施形態では、カルボニル化触媒は、リガンド金属塩化物（［ＬｎＭ］Ｃｌ）（リガンドが、例えば（Ｓ）−または（Ｒ）−α，α−ビス［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−ピロリジンメタノールトリメチルシリルエーテルであり、金属が、例えばＡｌまたはＣｒである）およびＮａＣｏ（ＣＯ）４の混合物である。一実施例では、カルボニル化反応は、ＴＨＦまたはジメトキシエタン（「ＤＭＥ」または「グリム」）などの極性非プロトン性溶媒中で実行される。一実施例では、カルボニル化反応は、高圧、例えば、約１００ｐｓｉ〜約１０００ｐｓｉのＣＯガス下で実行される。
【００３５】
ある実施形態では、Ｒ１は水素である。
【００３６】
ある実施形態では、Ｒ１はアミノ保護基である。ある実施形態では、Ｒ１はＡｃ、トリフルオロアセチル、フタルイミド、Ｂｎ、Ｔｒ、ベンジリデニル、ｐ−トルエンスルホニル、Ｐｍｂ、Ｂｏｃ、Ｆｍｏｃ、またはＣｂｚである。ある実施形態では、Ｒ１はＢｏｃ基である。
【００３７】
ある実施形態では、Ｒ２は水素である。
【００３８】
ある実施形態では、Ｒ２はエチルである。
【００３９】
ある実施形態では、Ｒ２は、ハロゲンまたはフェニルで任意に置換されたＣ１−Ｃ１２アルキルである。ある実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ１２アルキルである。ある実施形態では、Ｒ２は、メチル、ベンジル、エチル、プロピル、またはブチルである。ある実施形態では、Ｒ２は、メチルまたはベンジルである。ある実施形態では、Ｒ２は、水素、ベンジル、エチル、プロピル、またはブチルである。
【００４０】
ある実施形態では、Ｒ３は、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩである。ある実施形態では、Ｒ３はＣｌである。
【００４１】
ある実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ１２アルキルである。ある実施形態では、Ｒ４はイソプロピルである。
【００４２】
ある実施形態では、Ｒ１はアミノ保護基であり、Ｒ２はフェニルで任意に置換されたＣ１−Ｃ１２アルキルであり、Ｒ３はハロゲンであり、かつＲ４はＣ１−Ｃ１２アルキルである。
【００４３】
ある実施形態では、Ｒ１はＢｏｃ保護基であり、Ｒ２はメチルまたはベンジルであり、Ｒ３はＣｌであり、かつＲ４はイソプロピルである。
【００４４】
ある実施形態では、式ＩＶの化合物は、式ＩＶａの化合物であって、
【化１１】
2015518837.tif 000013
式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が式ＩＶで定義される通りである、化合物を含む。
【００４５】
ある実施形態では、式ＩＶａの化合物中、Ｒ１はＢｏｃ保護基であり、Ｒ２はメチルまたはベンジルであり、かつＲ３はＣｌである。
【００４６】
式ＩＶａのある実施形態では、Ｒ２はメチルではない。式ＩＶａのある実施形態では、Ｒ２は水素である。式ＩＶａのある実施形態では、Ｒ２は、ハロゲンまたはフェニルで任意に置換されたＣ１−Ｃ１２アルキルである。式ＩＶａのある実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ１２アルキルである。式ＩＶａのある実施形態では、Ｒ２は、メチル、ベンジル、エチル、プロピル、またはブチルである。式ＩＶａのある実施形態では、Ｒ２はメチルまたはベンジルである。式ＩＶａのある実施形態では、Ｒ２は、ベンジル、エチル、プロピル、またはブチルである。式ＩＶａのある実施形態では、Ｒ２はエチルである。
【００４７】
ある実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、式ＩＩＩａの化合物であって、
【化１２】
2015518837.tif 000014
式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ４が式ＩＩＩで定義される通りである、化合物を含む。
【００４８】
ある実施形態では、式ＩＩＩａの化合物中、Ｒ１はＢｏｃ保護基であり、Ｒ２はメチルまたはベンジルであり、かつＲ４はイソプロピルである。
【００４９】
式ＩＩＩａのある実施形態では、Ｒ２はメチルではない。式ＩＩＩａのある実施形態では、Ｒ２は水素である。式ＩＩＩａのある実施形態では、Ｒ２は、ハロゲンまたはフェニルで任意に置換されたＣ１−Ｃ１２アルキルである。式ＩＩＩａのある実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ１２アルキルである。式ＩＩＩａのある実施形態では、Ｒ２は、メチル、ベンジル、エチル、プロピル、またはブチルである。式ＩＩＩａのある実施形態では、Ｒ２はメチルまたはベンジルである。式ＩＩＩａのある実施形態では、Ｒ２は、ベンジル、エチル、プロピル、またはブチルである。式ＩＩＩａのある実施形態では、Ｒ２はエチルである。
【００５０】
別の態様は、式ＩＶもしくはＩＶａの化合物、またはその塩を一酸化炭素、カルボニル化触媒、および式Ｒ４ＯＨのアルコールと接触させるプロセスに従って調製された、式ＩＩＩもしくは式ＩＩＩａの化合物、またはその塩を含む。
【００５１】
別の態様は、（ｉ）式ＩＩＩの化合物、またはその塩を塩基と反応させて、中間体を形成することと、（ｉｉ）中間体を脱炭酸して、式ＩＩの化合物、またはその塩を生成することとを含む。
【化１３】
2015518837.tif 000015
式中、Ｒ１は式ＩＶで定義される通りである。
【００５２】
ある実施形態では、式ＩＩＩと反応させた塩基は、非求核塩基を含む。ある実施形態では、塩基は、ヒドロキシド、アルコキシド、リチウムアルキル塩基、またはリチウムアミド塩基を含む。ある実施形態では、塩基は、リチウムジイソプロピルアミド、ｔ−ブチルリチウム、ナトリウムｔ−ブトキシド、カリウムｔ−ブトキシド、アンモニウムｔ−ブトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、または水酸化アンモニウムを含む。ある実施形態では、塩基は、カリウムｔ−ブトキシドを含む。ある実施形態では、塩基性条件は、エーテルもしくは他の好適な溶媒、またはそれらの組み合わせから選択される、極性溶媒などの溶媒をさらに含む。一実施例では、溶媒はＴＨＦである。
【００５３】
ある実施形態では、脱炭酸は、触媒、例えば、パラジウム触媒（例えば、炭素またはアルミナ上のＰｄ）などの水素化触媒をさらに含む。一実施形態では、脱炭酸は、水素または水素化物源を含む。
【００５４】
水素源としては、水素ガス、および移動水素化反応において使用される他の源が挙げられ、移動水素化反応において使用される他の源としては、水（任意にギ酸ナトリウムなどのギ酸塩または酢酸塩と共に）、ジイミド、ヒドラジン（またはヒドラジン水和物）、メタノール、エタノール、およびイソプロパノールなどのアルコール、シクロヘキセン、シクロヘキサジエン、ジヒドロナフタレン、およびジヒドロアントラセンなどのシクロアルケン、ギ酸、酢酸、またはリン酸などの有機酸（任意にトリメチルまたはトリメチルアミンなどのアミンと共に）、ＨＳｉＲ３（式中、Ｒが独立して、ＨＳｉＭｅ３およびＨＳｉＥｔ３などのアルキル基である）などのシラン、ＮＡＤＨ、ＮＡＤＰＨ、ＦＡＤＨ２、ギ酸アンモニウムおよび塩化アンモニウムなどのアンモニウム塩、ならびに以下の式のものであって、
【化１４】
2015518837.tif 000016
式中、Ｒ９１、Ｒ９２、Ｒ９３、およびＲ９４が独立して、アルキルである（ある実施形態では、Ｒ９１およびＲ９２がメチルであって、Ｒ９３およびＲ９４がエチルである、Ｒ９１およびＲ９２がメチルであって、Ｒ９３およびＲ９４がブチルである、Ｒ９１がメチルであって、Ｒ９２がイソプロピルであって、Ｒ９３およびＲ９４がメチルである、Ｒ９１およびＲ９２がメチルであって、Ｒ９３がメチルであって、Ｒ９４がｔ−ブチルである、Ｒ９１、Ｒ９２、Ｒ９３、およびＲ９４がメチルである、Ｒ９１およびＲ９２がメチルであって、Ｒ９３およびＲ９４がイソブチルである、Ｒ９１およびＲ９２がメチルであって、Ｒ９３およびＲ９４がアリルである）ものなどのハンチュ（Ｈａｎｚｔｃｈ）エステルが挙げられる。
【００５５】
ある実施形態では、式ＩＩの化合物は、式ＩＩａの化合物であって、
【化１５】
2015518837.tif 000017
式中、Ｒ１が式ＩＩで定義される通りである化合物を含む。
【００５６】
ある実施形態では、中間体は、以下の式の化合物であって、
【化１６】
2015518837.tif 000018
式中、Ｒ１およびＲ２が、式ＩＶの化合物に対して定義される通りに定義される、化合物を含む。
【００５７】
ある実施形態では、中間体は、以下の式の化合物であって、
【化１７】
2015518837.tif 000019
式中、Ｒ１およびＲ２が、式ＩＶの化合物に対して定義される通りに定義される、化合物を含む。
【００５８】
別の態様は、（ｉ）式ＩＩＩもしくはＩＩＩａの化合物、またはその塩を塩基と反応させて、中間体を形成することと、（ｉｉ）中間体を脱炭酸させることとのプロセスに従って調製された、式ＩＩもしくはＩＩａの化合物、またはその塩を含む。
【００５９】
別の態様は、式ＩＩの化合物、またはその塩を還元させて、式Ｉの化合物であって、
【化１８】
2015518837.tif 000020
式中、Ｒ１が式ＩＶで定義される通りである、化合物、またはその塩を形成することを含むプロセスを含む。
【００６０】
ある実施形態では、還元反応は、式ＩＩａの化合物、またはその塩を還元させて、式Ｉａの化合物であって、
【化１９】
2015518837.tif 000021
式中、Ｒ１が、式ＩＶの化合物に対して定義される通りに定義される、化合物、またはその塩を形成することを含む。
【００６１】
式ＩＩの化合物、またはその塩を還元させることによって、式Ｉの化合物、またはその塩を調製するためのプロセスは、例えば、好適な塩基（例えば、トリエチルアミンなどのトリアルキルアミン基などの不活性なアミン基）を含む反応条件下で、かつ好適な溶媒（例えば、グリム、ジグリム、ＴＨＦ、またはジクロロメタンなどの極性非プロトン性溶媒）中で行われてもよい。
【００６２】
一部の実施形態では、式ＩＩまたはＩＩａの還元は、金属水素化物（例えば、ホウ酸、アルミニウム、またはリチウム／アルミニウム水素化物）還元剤などの、ケトンをアルコールに還元させることが可能な還元試薬を含む。一態様では、還元剤は、不斉還元を促進する。還元剤は、水素または水素化物移動が可能な試薬が、水素または水素化物移動反応の立体選択性を促進または指揮する作用剤、例えば立体選択的触媒または酵素との併用で使用される場合などに、１つ以上の化合物または成分を含んでよい。故に、一態様では、還元剤は、水素または水素化物移動が可能な作用剤、および水素または水素化物移動反応の立体選択性を促進または指揮する作用剤を含む、立体選択的還元試薬である。一態様では、水素または水素化物移動反応の立体選択性を促進または指揮する作用剤は、金属触媒（例えば遷移金属触媒）などの触媒である。一態様では、水素または水素化物移動反応の立体選択性を促進または指揮する作用剤は、酵素である。
【００６３】
ある実施形態では、式ＩもしくはＩａの化合物、またはその塩を提供するための、式ＩＩもしくはＩＩａの化合物、またはその塩の、還元剤との反応は、触媒還元反応によって行われ、触媒は、ルテニウム触媒、ロジウム触媒、またはパラジウム触媒などの金属触媒を含み、１つ以上のキラル中心を生成する。金属触媒の例としては、ＲｕＬ３Ｘ（式中、Ｘがハロゲン、例えばＣｌである）、または、［ＲｈＣｌ（ＰＰｈ３）３］などの、式中、ＬがＰＲ３などのホスフィンリガンドであって、式中、Ｒが独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、またはヘテロシクリルであって、かつ式中、Ｒが独立して、任意に置換される、ＲｈＬ３Ｃｌが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６４】
金属触媒に対するリガンドの例としては、ＤＩＯＰ、ＤＩＰＡＭＰ、ＢＩＮＡＰ、ＴｏｌＢＩＮＡＰ、ＸｙｌＢＩＮＡＰ、ＢＰＰＦＯＨ、ＢＰＰＭ、ＢＩＣＨＥＰ、ＢＰＰＦＯＨ、ＢＩＣＨＨＥＰ、ＢＩＰＨＥＰ、ＢＩＰＨＥＭＰ、ＭｅＯ−ＢＩＰＨＥＰ、ＭＯＤ−ＤＩＯＰ、ＣｙＤＩＯＰ、ＢＣＰＭ、ＭＣＣＰＭ、ＮＯＲＰＨＯＳ、ＰＹＲＰＨＯＳ（ＤＥＧＵＰＨＯＳ）、ＢＤＰＰ（ＳＫＥＷＰＨＯＳ）、Ｍｅ−ＤｕＰｈｏｓ、Ｅｔ−ＤｕＰｈｏｓ、ｉＰｒ−ＤｕＰｈｏｓ、Ｍｅ−ＢＰＥ、Ｅｔ−ＢＰＥ、ｉＰｒ−ＢＰＥ、ｏ−Ｐｈ−ＨｅｘａＭｅＯ−ＢＩＰＨＥＰ、ＲｏＰＨＯＳ、ＫｅｔａｌＰｈｏｓ、ＢＡＳＰＨＯＳ、Ｍｅ−ＰｅｎｎＰｈｏｓ、ＢＩＮＡＰＨＡＮＥ、ＢＩＣＰ、ＤＩＯＰ、ＢＤＰＭＩ、Ｔ−Ｐｈｏｓ、ＳＫ−Ｐｈｏｓ、ＥｔＴＲＡＰ、ＰｒＴＲＡＰ、ＰｒＴＲＡＰ、ＢｕＴＲＡＰ、ＰｈＴＲＡＰ、Ｊｏｓｉｐｈｏｓ、ＰＰＦ−ｔＢｕ２、Ｘｙｌｉｐｈｏｓ、ＦｅｒｒｏＰＨＯＳ、ＦＥＲＲＩＰＨＯＳ、ＴａｎｉａＰｈｏｓ、ｆ−ＫｅｔａｌＰＨｏｓ、Ｅｔ−ＦｅｒｒｏＴＡＮＥ、ｔ−Ｂｕ−ＢＩＳＰ、Ａｄ−ＢｉｓＰ、Ｃｙ−ＢｉｓＰ、ｔ−Ｂｕ−ＭｉｎｉＰｈｏｓ、Ｃｙ−ＭｉｎｉＰｈｏｓ、ｉＰｒ−ＭｉｎｉＰｈｏｓ、ＴａｎｇＰｈｏｓ、ＢＩＰＮＯＲ、Ｂｉｎａｐｉｎｅ、非対称ＢｉｓＰ、［２，２］ＰＨＡＮＥＰＨＯＳ、Ｐｈ−ｏ−ＮＡＰＨＯＳ、ｓｐｉｒＯＰ、ＢＩＮＡＰＯ、Ｐｈ−ｏ−ＢＩＮＡＰＯ、ＤＩＭＯＰ、および、Ｃｈｉ，Ｙ，ｅｔ．ａｌ，Ｍｏｄｅｒｎ  Ｒｈｏｄｉｕｍ−Ｃａｔａｌｙｚｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｅｄ．Ｅｖａｎｓ，Ｐ．Ａ．，Ｗｉｌｅｙ，２００５，Ｃｈａｐｔｅｒ  １に記載の他のものが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６５】
金属触媒の例としては、［（Ｓ）−ＢＩＮＡＰＲｕＣｌ（ベンゼン）］Ｃｌ、［（Ｒ，Ｒ）ＴｓＤＡＣＨ  Ｒｕ（ｐ−シメン）Ｃｌ］、および［（Ｒ，Ｒ）テト−ＴｓＤＰＥＮ  ＲｕＣｌ］、または［ＲｈＣｐ＊Ｃｌ２］２を持つ（Ｒ，Ｒ）Ｍｅ２ＮＳＯ２ＤＰＥＮが挙げられるが、これらに限定されない。別の実施例では、触媒は、不均一水素化触媒、例えば、炭素上のパラジウム、または酸化アルミニウム上のパラジウムである。一実施例では、触媒は、５％のＰｄ／Ｃ  Ａ４０５０３８型、または５％のＰｄ／Ａｌ２Ｏ３  Ａ３０２０１１型であり、シス異性体を生成する。他の好適な触媒は、例えば、所望の立体選択性、反応率、およびターンオーバーに基づいて、スクリーニングによって同定され得る。還元剤は、ギ酸もしくはホウ酸還元剤、または水素ガスなどのいかなる好適な水素源または水素化物源をも含んでよい。
一部の実施形態では、水素源は、マグネシウム、ナトリウム、ルテニウム（ＩＩ）、ロジウム（ＩＩＩ）、イリジウム（ＩＩＩ）、ニッケル、プラチナ、パラジウム、またはそれらの組み合わせを含む金属触媒との併用で使用される。
【００６６】
一部の実施形態では、式ＩもしくはＩａの化合物、またはその塩を提供するための、式ＩＩもしくはＩＩａの化合物、またはその塩の還元剤との反応は、触媒還元反応によって行われ、触媒は、ルテニウム触媒またはロジウム触媒などの金属触媒であり、トランス異性体、例えば、［（Ｒ，Ｒ）ＴｓＤＡＣＨ  Ｒｕ（ｐ−シメン）Ｃｌ］、および［（Ｒ，Ｒ）テト−ＴｓＤＰＥＮ  ＲｕＣｌ］、または［ＲｈＣｐ＊Ｃｌ２］２を持つ（Ｒ，Ｒ）Ｍｅ２ＮＳＯ２ＤＰＥＮを生成する。別の実施例では、触媒は、不均一水素化触媒、例えば、炭素上のパラジウム、または酸化アルミニウム上のパラジウムである。式ＩＩ化合物の還元の一実施例では、触媒は、５％のＰｄ／Ｃ  Ａ４０５０３８型、または５％のＰｄ／Ａｌ２Ｏ３  Ａ３０２０１１型であり、シス異性体を生成する。他の好適な触媒は、例えば、所望の立体選択性、反応率、およびターンオーバーに基づいて、スクリーニングによって同定され得る。還元剤は、ギ酸もしくはホウ酸還元剤、または水素ガスなどのいかなる好適な水素源または水素化物源をも含んでよい。
【００６７】
別の態様は、式ＩＩもしくはＩＩａの化合物、またはその塩を還元させるプロセスに従って調製された、式ＩまたはＩａの化合物、またはその塩を含む。
【００６８】
別の態様は、式Ｘの化合物であって、
【化２０】
2015518837.tif 000022
式中、ＲａおよびＲｂが独立して、Ｃ１−１２アルキルであり、
Ｒ２が、水素、または任意に置換されたＣ１−Ｃ１２アルキルである、化合物、またはその塩を調製するプロセスであって、
式ＸＩの化合物をリパーゼと接触させて、式Ｘの化合物を形成することを含むプロセスを含む。
【化２１】
2015518837.tif 000023
【００６９】
式ＸおよびＸＩのある実施形態では、Ｒａ、ＲｂおよびＲ２は、メチルである。式ＸおよびＸＩのある実施形態では、ＲａおよびＲｂはメチルであり、Ｒ２は、水素、メチル、エチル、プロピル、またはブチルである。式ＸおよびＸＩのある実施形態では、ＲａおよびＲｂはメチルであり、Ｒ２は水素である。式ＸおよびＸＩのある実施形態では、ＲａおよびＲｂはメチルであり、Ｒ２はプロピルである。式ＸおよびＸＩのある実施形態では、ＲａおよびＲｂはメチルであり、Ｒ２はメチルまたはエチルである。リパーゼの例としては、カンジダ・シリンドラセ（Ｃａｎｄｉｄａ  ｃｙｌｉｎｄｒａｃｅａ）およびカンジダ・ルゴサ（Ｃａｎｄｉｄａ  ｒｕｇｏｓａ）などのカンジダ属の微生物、クロモバクテリウム・チョコレータム（Ｃｈｒｏｍｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｃｈｏｃｏｌａｔｕｍ）の微生物、ブタ肝臓、ならびに好熱性微生物（ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌｉｃ  ｍｉｃｒｏｏｒｇａｎｉｓｍ）由来の酵素が挙げられる。
【００７０】
リパーゼの追加的な例としては、クロモバクテリウムＳＣ−ＹＭ−１株（ＦＥＲＭ  ＢＰ−６７０３）由来の酵素、ならびに市販の酵素であるＣＨＩＲＡＺＹＭＥ  Ｅ−３（好熱性微生物由来）、リパーゼであるＣＨＩＲＡＺＹＭＥ  Ｌ−３（カンジダ・ルゴサ由来）、コレステロールエステラーゼ（カンジダ・シリンドラセ由来）（Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）、リパーゼであるＣｈｉｒｏＣＬＥＣ−ＣＲ（Ａｌｔｕｓ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ）、リパーゼであるＬｉｐａｓｅ−ＭＹ（カンジダ・シリンドラセ由来）（Ｍｅｉｔｏ  Ｓａｎｇｙｏ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）、およびリパーゼであるＬｉｐａｓｅ  ＯＦ（Ｍｅｉｔｏ  Ｓａｎｇｙｏ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）およびＰＬＥＡ（Ａｍａｎｏ  Ｅｎｚｙｍｅ  Ｉｎｃ．）が挙げられる。
【００７１】
リパーゼの追加的な例としては、バシラス・リケニフォルミス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｌｉｃｈｅｎｉｆｏｒｍｉｓ）およびバシラス・サブチリス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｓｕｂｔｉｌｉｓ）などのバシラス属の微生物、アルスロバクター・グロビフォルミス（Ａｒｔｈｒｏｂａｃｔｅｒ  ｇｌｏｂｉｆｏｒｍｉｓ）の微生物、カンジダ・アンタクティカ（Ｃａｎｄｉｄａ  ａｎｔａｃｔｉｃａ）の微生物、ウシ膵臓、ならびに好熱性微生物由来の酵素が挙げられる。
【００７２】
リパーゼの追加的な例としては、アルスロバクターＳＣ−６−９８−２８株（ＦＥＲＭ  ＢＰ−３６５８）由来の酵素、ならびに、エステラーゼであるＣＨＩＲＡＺＹＭＥ  Ｅ−４（好熱性微生物由来）、プロテアーゼであるＣＨＩＲＡＺＹＭＥ  Ｐ−１（バシラス・リケニフォルミス由来）（Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）、プロテアーゼであるＰｕｒａｆｅｃｔ  ４０００Ｅ（ＧＥＮＥＮＣＯＲ）、プロテアーゼであるα−Ｃｈｙｍｏｔｒｙｐｓｉｎ（ＳＩＧＭＡ）、およびリパーゼであるＳＰ−５２５（Ｎｏｖｏｚｙｍｅｓ  Ｊａｐａｎ）などの市販の酵素を挙げることができる。別の態様は、式ＸＩの化合物をリパーゼと接触させるプロセスに従って調製された、式Ｘの化合物、またはその塩を含む。
【００７３】
別の態様は、式Ｘの化合物、またはその塩を、ホルムアミジンと反応させて、式ＸＩＩの化合物、またはその塩を形成するプロセスを含む。
【化２２】
2015518837.tif 000024
【００７４】
別の態様は、式Ｘの化合物、またはその塩をホルムアミジンと反応させるプロセスに従って調製された、式ＸＩＩの化合物、またはその塩を含む。式ＸＩＩおよびＸＩＩＩのある実施形態では、Ｒ２は、水素、メチル、エチル、プロピル、またはブチルである。式ＸＩＩおよびＸＩＩＩのある実施形態では、Ｒ２は、水素、エチル、プロピル、またはブチルである。式ＸＩＩおよびＸＩＩＩのある実施形態では、Ｒ２はメチルである。式ＸＩＩおよびＸＩＩＩのある実施形態では、Ｒ２は水素である。式ＸＩＩおよびＸＩＩＩのある実施形態では、Ｒ２はプロピルである。式ＸＩＩおよびＸＩＩＩのある実施形態では、Ｒ２はメチルまたはエチルである。
【００７５】
別の態様は、式ＸＩＩの化合物、またはその塩を塩素化して、式ＸＩＩＩの化合物、またはその塩を形成することを含むプロセスを含む。
【化２３】
2015518837.tif 000025
【００７６】
別の態様は、式ＸＩＩの化合物、またはその塩を塩素化するプロセスに従って調製された、式ＸＩＩＩの化合物、またはその塩を含む。
【００７７】
別の態様は、式ＸＩＩＩの化合物、またはその塩を化合物
【化２３−２】
2015518837.tif 000026
と接触させ、式ＩＶの化合物、またはその塩を形成することを含むプロセスを含む。
【００７８】
塩素化剤としては、例えば、ＰＣｌ３、ＰＣｌ５、Ｏ＝ＰＣｌ３、Ｐ（ＯＨ）Ｃｌ３、Ｃｌ２（一実施形態では、式中Ｒがアルキル、シクロアルキル、アリール、またはヘテロシクリル基であるＰＲ３などのホスフィンと共に）、ＨＣｌ、Ｏ＝ＳＣｌ２、ＮａＣｌ、ＫＣｌ、およびＣｕＣｌ２などの他の塩化物塩（一実施形態では、１−クロロメチル−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロホウ酸塩）またはＳｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（登録商標）などのフッ素化剤と共に）が挙げられる。
【００７９】
別の態様は、（１）式ＩＶもしくはＩＶａの化合物、またはその塩を一酸化炭素、カルボニル化触媒、およびアルコールと接触させて、式ＩＩＩもしくはＩＩＩａの化合物、またはその塩を形成することと、（２）式ＩＩＩもしくはＩＩＩａの化合物、またはその塩を塩基と接触させて、中間化合物を形成することと、（３）中間化合物を脱炭酸して、式ＩＩもしくはＩＩａの化合物、またはその塩を形成することと、（４）式ＩＩもしくはＩＩａの化合物、またはその塩を還元させて、式ＩもしくはＩａの化合物を形成することとを含む、式ＩもしくはＩａの化合物、またはその塩を生成するためのプロセスを含む。
【００８０】
別の態様は、式ＸＩＩＩの化合物、またはその塩を化合物
【化２３−３】
2015518837.tif 000027
と接触させるプロセスに従って生成された、式ＩＶもしくはＩＶａの化合物、またはその塩を含む。
【００８１】
本明細書で詳述される化合物は、１つ以上のキラル中心を含んでよい。従って、所望の場合には、そのような化合物は、純立方異性体（個々の鏡像異性体もしくはジアステレオ異性体など、または立方異性体濃縮混合物など）として調製または単離され得る。全てのそのような立方異性体（および濃縮混合物）は、別途指示のない限り、本発明の範囲内に含まれる。純立方異性体（または濃縮混合物）は、例えば、当技術分野で周知の光学活性出発物質または立体選択的試薬を使用して調製されてもよい。代替的に、そのような化合物のラセミまたは立方異性体濃縮混合物は、例えば、キラルカラムクロマトグラフィー、キラル分割剤などを使用して分離され得る。
スキーム１
【化２４】
2015518837.tif 000028
【００８２】
スキーム１は、式１．３の化合物を作製するための例示的な方法を解説する。（Ｒ）−５−メトキシ−３−メチル−５−オキソペンタン酸を出発として、クロロギ酸メチルとの反応により、（Ｒ）−５−メトキシ−４−（メトキシカルボニル）−３−メチル−５−オキソペンタン酸を得て、それを例えば塩化トリメチルシリルおよびメタノールでエステル化して、化合物１．３、（Ｒ）−トリメチル２−メチルプロパン−１，１，３−トリカルボキシレートを得ることができる。
スキーム２
【化２５】
2015518837.tif 000029
【００８３】
スキーム２は、式１．３の化合物を作製するための代替的な例示的方法を解説する。（Ｅ）−メチルブテ−２−エノエートを出発として、マロン酸ジメチルおよびナトリウムメトキシドとの反応により、トリメチル２−メチルプロパン−１，１，３−トリカルボキシレートを得て、それを例えばリパーゼによって分割して、化合物１．３を得ることができる。
スキーム２ａ
【化２６】
2015518837.tif 000030
【００８４】
スキーム２ａは、式１．４の化合物を作製するための代替的な例示的方法を解説する。（Ｅ）−メチルブテ−２−エノエートを出発として、マロン酸ジメチルおよびナトリウムメトキシドとの反応により、式２．４の化合物を得て、それを例えばリパーゼによって分割して、式１．４の化合物を得ることができる。
スキーム２ｂ
【化２７】
2015518837.tif 000031
【００８５】
スキーム２ｂは、式１．５の化合物を作製するための代替的な例示的方法を解説する。（Ｅ）−メチルブテ−２−エノエートを出発として、マロン酸ジメチルおよびナトリウムメトキシドとの反応により、式２．６の化合物を得て、それを例えばリパーゼによって分割して、式１．５の化合物を得ることができる。
スキーム３
【化２８】
2015518837.tif 000032
【００８６】
スキーム３は、式Ｉの化合物であって、式中、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ｔ−Ｂｕである化合物を作製するための例示的な方法を解説する。化合物１．３を出発として、塩基（例えばＮａＯＭｅ）の存在下でのホルムアミジンとの反応により、ジヒドロキシピリミジン３．１を形成して、それを塩素化剤（例えばＰＯＣｌ３）と反応させることで塩素化して、ジクロロピリミジン３．２を得る。ピペラジン部分を、モノ保護ピペラジン（例えばＢｏｃ−ピペラジン）を反応させることによって導入して、もたらされたピペラジン誘導体３．３を、例えば塩基（例えばＬｉＯＨ）で加水分解して、カルボン酸３．４を得て、それを対応するベンジルエステル３．５に変換する。３．５のカルボニル化を、パラジウム触媒（例えば、Ｐｄ（ＯＡｃ）２およびｄｐｐｐ）およびイソプロピルアルコール（ＩＰＡ）の存在下で一酸化炭素と反応させることによって行い、イソプロピルエステル３．６を得て、それをディークマン縮合して、シクロペンチル環を形成する。その後、ベンジルエステル基を持つシクロペンチル中間体を脱保護（ベンジル基の除去）および脱炭酸して、ケトン３．８を形成する。適切なケトン還元条件下でのケトン３．８の還元（例えば、本明細書に記載の接触還元）により、アルコール３．９を得る。望ましい立体異性体は、ケトンの立体特異的還元、および／または立体異性体の分離（例えばキラルクロマトグラフィーによる）によって得ることができる。この反応スキームは、トリメチルエステル１．３のラセミ混合物でも実施することができ、その場合にはラセミケトン３．８が得られる。
スキーム３ａ
【化２９】
2015518837.tif 000033
【００８７】
スキーム３ａは、式３．３ａの化合物を作製する方法を解説する。化合物１．５を出発として、塩基（例えばＮａＯＭｅ）の存在下でのホルムアミジンとの反応により、ジヒドロキシピリミジン３．１ａを形成して、それを塩素化剤（例えばＰＯＣｌ３）と反応させることで塩素化して、ジクロロピリミジン３．２ａを得る。ピペラジン部分を、モノ保護ピペラジン（例えばＢｏｃ−ピペラジン）を反応させることによって導入して、もたらされたピペラジン誘導体３．３ａを得る。スキーム３に従い、式３．３ａの化合物を使用して、式３．９の化合物を作製することができる。
スキーム３ｂ
【化３０】
2015518837.tif 000034
【００８８】
スキーム３ｂは、式３．３ｂの化合物を作製する方法を解説する。化合物１．４を出発として、塩基（例えばＮａＯＭｅ）の存在下でのホルムアミジンとの反応により、ジヒドロキシピリミジン３．１ｂを形成して、それを塩素化剤（例えばＰＯＣｌ３）と反応させることで塩素化して、ジクロロピリミジン３．２ｂを得る。ピペラジン部分を、モノ保護ピペラジン（例えばＢｏｃ−ピペラジン）を反応させることによって導入して、もたらされたピペラジン誘導体３．３ｂを得る。スキーム３に従い、式３．３ａの化合物を使用して、式３．９の化合物を作製することができる。
【００８９】
別の態様では、Ｍｉｔｃｈｅｌｌに対して２０１１年１１月２２日に交付された米国特許第８，０６３，０５０号に記載されるＡＫＴ阻害剤などの薬学的活性化合物の調製に対する、式Ｉの化合物の中間体としての使用が提供される。例えば、スキーム４で以下に示されるように、式Ｉの化合物は、参照によって本明細書に組み込まれる、例えば実施例１４に記載のような、２０１１年１１月２２日に交付された米国特許第８，０６３，０５０号に記載される通りに、（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−オンを調製するために使用され得る。
スキーム４
【化３１】
2015518837.tif 000035
【００９０】
スキーム４は、式４．１の化合物を作製するための方法を解説する。化合物３．９を酸を使用して脱保護し、その後、アミノ酸またはその塩とのアシル化／連結、最後に残りのＢｏｃ基を酸で脱保護して、化合物４．１を得る。
【実施例】
【００９１】
本発明は、例示の目的で提供され、限定的であることを意味するものではない、次の実施例への参照によってさらに理解され得る。
【００９２】
本明細書で使用される略語は、次の通りである。
Ａｑ．：水性
ＤＩＰＡ：ジイソプロピルアミン
ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＭＴＢＥ：メチルｔ−ブチルエーテル
ＴＭＳＣｌ：クロロトリメチルシラン
ＭｓＤＰＥＮ：Ｎ−メタンスルホニル−１，２−ジフェニルエチレンジアミン
ＴｓＤＡＣＨ：Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニル）−１，２−ジアミノシクロヘキサン
Ｄｐｐｐ：１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン
ＮＭＭ：４−メチルモルホリン
Ｔ３Ｐ：１−無水プロパンホスホン酸
ＨＢＴＵ：２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム六フッ化リン酸
ＰｈＭＥ：トルエン
ＣＰＭＥ：シクロペンチルメチルエーテル
ＤＢＵ：１，８−ジアゾビシクロ［５，４０］ウンデス−７−エン
ＣＤＩ：１，１’−カルボニルジイミダゾール
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ｍｉｎ：分
ｈ：時間
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー
【００９３】
実施例１
【化３２】
2015518837.tif 000036
（Ｒ）−５−メトキシ−４−（メトキシカルボニル）−３−メチル−５−オキソペンタン酸
撹拌棒を備え、窒素でパージした２５０ｍＬ丸底フラスコに、３０ｍＬの無水ＴＨＦ、その後ＤＩＰＡ（２．２１ｇ、３．５当量、２１．８５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を撹拌しながら−７８℃に冷却し、その後ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、３．３当量、Ａｌｄｒｉｃｈ）を滴加し、反応物を１０分間撹拌した。フラスコに、約２分かけて（Ｒ）−５−メトキシ−３−メチル−５−オキソペンタン酸（１０．０ｍＬのＴＨＦ中、１ｇ、６．２５ｍｍｏｌ、Ｓｕｍｉｔｏｍｏ）をゆっくりと添加した。３０分後、−７８℃で撹拌しながら、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のクロロギ酸メチル（２．１当量、１３．１３ｍｍｏｌ）の溶液を混合物にゆっくりと添加した。添加を完了した後、反応混合物を一晩かけて室温に温めた。反応混合物を、２Ｎの水性ＨＣｌを使用しておよその周囲温度を維持するために冷却しながら、約ｐＨ５〜６に調節した（ｐＨ試験紙を使用）。反応混合物を減圧下で濃縮し、７５ｍＬのＥｔＯＡｃおよび２５ｍＬの水性の１ＮのＨＣｌで希釈した。層を分離させ、水相を抽出した（２×１５ｍＬのＥｔＯＡｃ）。まとめた有機物を飽和水性ＮａＣｌ（１×１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、生成物（１．３６ｇ）を得て、それを精製なしで後続のステップにおいて使用した。
【００９４】
実施例２
【化３３】
2015518837.tif 000037
トリメチル２−メチルプロパン−１，１，３−トリカルボキシレート
２８％のＮａＯＭｅ／メタノール（０．２５当量）、およびメタノール（１．６ｖｏｌ）中のマロン酸ジメチル（１．０当量）の混合物に、７０℃でクロトン酸メチルを添加した。反応混合物を２時間同一の温度で撹拌した。２５℃で酢酸（０．２５当量）／水（５０／５０）で中和した後、混合物を減圧下で濃縮した。混合物に５％の水性ＮａＣｌ（３．８２ｖｏｌ）を添加し、ＭＴＢＥ（２ｖｏｌ×２）で抽出し、１０％のＮａＣｌ（２ｖｏｌ）で２回洗浄し、濃縮して、生成物を油として得た（ＧＣ−ＭＳによる測定で、収率８９．１％、純度９５％）。
【００９５】
実施例３
【化３４】
2015518837.tif 000038
（Ｒ）−トリメチル２−メチルプロパン−１，１，３−トリカルボキシレート
実施例３．１  方法１
撹拌棒、（Ｒ）−５−メトキシ−４−（メトキシカルボニル）−３−メチル−５−オキソペンタン酸（１．３６ｇ、６．２４ｍｍｏｌ）を備えた１００ｍＬ丸底フラスコを窒素でパージした。反応混合物をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）で満たし、ＴＭＳＣｌ（２．０当量、１．５８ｍＬ）を注射器で滴加した（ストレート）。混合物を１８時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮して、油を得た。その後、残渣を１０ｍＬの無水トルエン中に溶解し、減圧下で濃縮して、反応中に生まれた水を共沸的に除去した。粗生成物を１０ｍＬの無水ＭｅＯＨ中に溶解し、減圧下で濃縮して、トルエンを除去した。生成物を、さらなる精製なしで後続のステップにおいて使用した（仮定した定量的収率）。
【００９６】
実施例３．２  方法２
ｐＨ約７．０〜７．１のリン酸緩衝液（１０ｖｏｌ）に、トリメチル２−メチルプロパン−１，１，３−トリカルボキシレート（１０００ｇ）およびリパーゼ酵素（３０ｇ、Ｌｉｐａｓｅ  ＡＹ  Ａｍａｎｏ  ３０Ｇ、Ａｎａｍｏ  Ｅｎｚｙｍｅ，Ｉｎｃ．）を添加した。反応が完了したとＨＰＬＣによって見なされるまで（約６日間）、混合物をｐＨ約７．０〜７．１に調節しながら約４０〜４５℃の温度で撹拌した。反応混合物を２ＭのＨＣｌでｐＨ約３〜４に調節し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）およびＭＴＢＥ（５ｖｏｌ）を添加し、混合物をＭＴＢＥ（３ｖｏｌ）で２回濾過および抽出した。まとめた有機物を５％のＮａＨＣＯ３で洗浄し、減圧下で濃縮して、最終生成物を油として得た（２７３ｇ、収率２７％、鏡像体過剰率９８％）。
【００９７】
実施例４
【化３５】
2015518837.tif 000039
メチル３−（４，６−ジヒドロキシピリミジン−５−イル）ブタノエート
機械撹拌機を備えた１２Ｌ四つ口リアクタを２．８０Ｌのメタノールで満たし、窒素を注入した。溶媒をＮａＯＭｅ（１９６９ｍＬ、８６１２ｍｍｏｌ）で処理し、２５０ｍＬのメタノールで移動洗浄した。混合物を１．５時間撹拌し、その後、溶液を酢酸ホルムアミジン（２４６．６ｇ、２３６８ｍｍｏｌ）で一度に処理した（粒状均一化（ｇｒａｎｕｌａｒ−ｈｏｍｏｇｅｎｉｚｅｄ））。混合物を２０分間撹拌して（固体は添加後約１０分以内に溶解した）、均一溶液を得た。トリメチル２−メチルプロパン−１，１，３−トリカルボキシレート（５００ｇ、２１５３ｍｍｏｌ）を、５分かけて５００ｍＬのメタノール中に溶液として滴下漏斗で添加し、続いてさらなる２００ｍＬのメタノールによって移動を完了させた。反応物（透明、明るい黄色）を一晩周囲温度で撹拌し、１６時間後、ＮＭＲ分析（２５０ｕＬのアリコートをピペットで取り出し、水性の３ＮのＨＣｌ５滴で処理し、真空下で還元乾燥させ、ｄ６−ＤＭＳＯ中に溶解し、その後濾過した）によって完了を測定した。反応物を氷槽の中に置き、１時間かけて約３．１℃に冷却した。ＨＣｌ（ｇ）の３ポンド瓶を使用して、１時間１０分かけて反応を停止させ（テフロン（登録商標）管を介して溶液中に発泡ガスを送る）、約ｐＨ＝２．５（試験紙による）の終点に達した。温度は添加中通して約９．６℃以下に維持し、黄色の溶液はオフホワイトの懸濁液に変化した。真空中でのメタノール（３．３４Ｌ除去）の真空蒸留（２００トールで３５〜３７℃）を使用して懸濁液を濃縮し、白色／黄褐色のペーストを得た。混合物を３．７５Ｌのトルエン（７．５×体積）中で懸濁し、３０分間撹拌した。懸濁液を濾過し切った（卓上フィルタ／ポリプロピレン布、２×５００ｍＬ分のトルエンで洗浄したパッド）。生成物のパッドを、フィルタ上で一晩、吸引下で空気乾燥させ、その後へらで砕き、３９６．８グラム、収率８６．９％を得た。
【００９８】
実施例５
【化３６】
2015518837.tif 000040
（Ｒ）−メチル３−（４，６−ジヒドロキシピリミジン−５−イル）ブタノエート
メタノール（５ｖｏｌ）中の酢酸ホルムアミジン（１．０５当量）の溶液に、０．２５時間０℃で２９．２％のＮａＯＭｅ／メタノール（３当量）を添加し、混合物を０．５時間撹拌した。これに、（Ｒ）−トリメチル２−メチルプロパン−１，１，３−トリカルボキシレート（１．１ｋｇ、２０Ｌ）およびメタノール（５０％ｗ／ｗ）の混合物を０．５時間添加した。２０℃に温めた後、反応混合物を１４時間撹拌した。反応混合物を０℃で５％の水性ＨＣｌで中和した。ｐＨが約７のときに、混合物を濃縮した。混合物にメタノール（０．７ｖｏｌ）を添加し、混合物をＭＴＢＥ（５ｖｏｌ）で洗浄し、２℃でｐＨ約２にＨＣｌで酸性化し、６０℃で１時間撹拌した。０℃に冷却した後、混合物を濾過し、濾滓を水（１ｖｏｌ）で洗浄し、５０℃で真空中で乾燥させて、生成物を固体として得た（０．８ｋｇ、収率６６％、純度９６％）。
【００９９】
実施例６
【化３７】
2015518837.tif 000041
（Ｒ）−メチル３−（４，６−ジクロロピリミジン−５−イル）ブタノエート
２２Ｌ丸底フラスコ（塔頂機械撹拌、コンデンサ、および熱電温度計を備えた）を、（Ｒ）−メチル３−（４，６−ジヒドロキシピリミジン−５−イル）ブタノエート（１．００ｋｇ、４．７０ｍｏｌ）（Ｓｕｍｉｔｏｍｏから入手可能）、トルエン（４．００Ｌ）、および２，６−ルチジン（０．５５０Ｌ、４．７０ｍｏｌ）で室温で満たした。混合物を撹拌し、５０℃に温めた。オキシ塩化リン（０．９６０Ｌ、１０．６ｍｍｏｌ）を、添加漏斗でゆっくりと添加し（約３０．０ｍＬ／分の速度で）、褐色の混合物を得た。第１の５００ｍＬのＰＯＣｌ３の添加の際に、内部温度（ＩＴ）は約８５℃に上昇したが、さらなる発熱は観察されなかった。ＩＴを約７０℃に低下させ、この温度を、撹拌しながら２０〜２４時間維持した。ＬＣ−ＭＳによる分析は、２４時間後の純粋な生成物形成を示した。溶液を室温に冷却し、その後、さらに約０℃に冷却した。内部温度を３０℃以下に維持しながら、混合物に、２０％の水性水酸化ナトリウム（８．００ＬのＨ２Ｏ中に約４０．０ｍｍｏｌ、１．６０ｋｇ）を添加漏斗でゆっくりと慎重に添加し、最終ｐＨ値約５〜６を得た。酢酸エチル（２．５０Ｌ）を添加し、０．５時間撹拌し、その後、層を分離させた。水相を酢酸エチル（３×１．００Ｌ）で抽出した。有機物をまとめ、１Ｎの塩酸（２×２．５０Ｌ）およびブライン（２．５０Ｌ）で洗浄した。
【０１００】
有機層をまとめ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ガラス繊維フィルタを通して濾過した。内部標準としてイソプロパノールを使用した定量的１Ｈ  ＮＭＲは、およその定量的収率を示した。溶液を約３．００ｍＬ／ｇに濃縮し、アセト二トリルで約７．００ｍＬ／ｇに希釈した。この流れを２回繰り返し、残渣酢酸エチルおよびトルエンを除去した（１Ｈ  ＮＭＲ分析によって確認した）。残りの粗溶液を、さらなる精製または単離なしで、直接次のステップに対して使用した。
【０１０１】
実施例７
【化３８】
2015518837.tif 000042
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−クロロ−５−（４−メトキシ−４−オキソブタン−２−イル）ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート
５Ｌの三つ口丸底フラスコに、機械撹拌機、乾燥管、窒素注入部、熱電温度計を備え付け、加熱マントルの中に置いた。フラスコをｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（１８５ｇ）で満たし、メタノール（０．８Ｌ）を添加した。反応混合物を室温で撹拌し、固体の全てを溶解した（約１５分）。メタノール（０．６Ｌ）中のメチル３−（４，６−ジクロロピリミジン−５−イル）ブタノエート（２２５ｇ）を添加した。ジイソプロピルエチルアミン（１７３ｍＬ）を一度に添加した。反応混合物を５０℃に加熱し、５０℃で４時間撹拌し、ＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物を室温に冷却し、真空下で３５〜４０℃で濃縮し、淡褐色の残渣を得た。残渣を酢酸エチル（２Ｌ）中に溶解し、水性飽和塩化アンモニウム溶液（０．５Ｌ）を添加した。層を分離させ、有機層を水性飽和塩化アンモニウム溶液（２×０．５Ｌ）およびブライン（０．５Ｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムを使用して乾燥させ、ガラス繊維フィルタを通して濾過し、濾液を真空下で３０〜３５℃で濃縮し、生成物を褐色の粘性油として得た。収率は３４５ｇ（９６％）、構造は１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）によって確認した。
【０１０２】
実施例８
【化３９】
2015518837.tif 000043
（Ｒ）−３−（４−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）−６−クロロピリミジン−５−イル）ブタン酸
５Ｌの三つ口丸底フラスコに、機械撹拌機、乾燥管、窒素注入部、熱電温度計を備え付け、冷却槽の中に置いた。フラスコを、ＴＨＦ（１．５Ｌ）中の、実施例７、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−クロロ−５−（４−メトキシ−４−オキソブタン−２−イル）ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（３４５ｇ）の溶液で満たし、撹拌を開始した。水（０．７５Ｌ）中のＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１０９ｇ）の溶液を一度に添加した。反応混合物を室温で１５時間撹拌し、ＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物を０℃に冷却し、６Ｎ  ＨＣｌ（４６０ｍＬ）を２０分かけてゆっくりと滴加した。酢酸エチル（３１Ｌ）を添加し、反応混合物を室温で０．５時間勢いよく撹拌した。層を分離させた。有機層を収集し、水層を酢酸エチル（３×１Ｌ）で抽出した。まとめた有機層を水性飽和塩化アンモニウム溶液（２×１．５Ｌ）およびブライン（１Ｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムを使用して乾燥させ、ガラス繊維フィルタを通して濾過し、濾液を真空下で３５〜４０℃で濃縮し、生成物を薄いピンク色の固体として得た。ＭＴＢＥ（０．５Ｌ）を添加し、混合物を室温で３〜４時間勢いよく撹拌した。ポリプロピレンフィルタパッドを使用した濾過によって固体を収集し、ＭＴＢＥ（２×１５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空下で３０〜３５℃で濃縮し、黄色の残渣を得た。ＭＴＢＥ（８０ｍＬ）を撹拌しながら添加し、固体を沈殿させた。ポリプロピレンフィルタパッドを使用した濾過によって固体を収集し、ＭＴＢＥ（２×２５ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空下で３０〜３５℃で濃縮し、黄色の残渣を得た。ＭＴＢＥ（４０ｍＬ）を撹拌しながら添加し、固体を沈殿させた。ポリプロピレンフィルタパッドを使用した濾過によって固体を収集し、ＭＴＢＥ（２×２５ｍＬ）で洗浄した。固体をまとめ、３０℃で真空下で乾燥させ、恒量を得た。収率は２８７ｇ（８６％）、構造は１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）によって確認した。
【０１０３】
実施例９
【化４０】
2015518837.tif 000044
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（４−（ベンジルオキシ）−４−オキソブタン−２−イル）−６−クロロピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート
２２Ｌの三つ口丸底フラスコに、機械撹拌機、乾燥管、窒素注入部、熱電温度計、および冷却槽を備え付けた。フラスコを（Ｒ）−３−（４−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）−６−クロロピリミジン−５−イル）ブタン酸（２７５０ｇ）、およびジメチルホルムアミド（１３．０Ｌ）で満たし、撹拌した。ベンジルブロミド（８９１ｍＬ）を室温で一度に添加した。炭酸セシウム（粉末）（２４４５ｇ）を、内部温度を４０℃未満に維持する速度で、３０分かけて３回に分けて添加した。反応混合物を室温で１５時間撹拌し、ＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物を、ポリプロピレンフィルタパッドを使用したＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッド（１０００ｇ）を通して濾過し、酢酸エチル（３×２Ｌ）で洗浄した。固体を廃棄した。濾液に酢酸エチル（１２Ｌ）および水性飽和塩化アンモニウム溶液（８Ｌ）を添加し、濾過した。混合物を１５分間勢いよく撹拌し、層を分離させた。有機層を収集し、水層を酢酸エチル（３×６Ｌ）で抽出した。まとめた有機層を水性飽和塩化アンモニウム溶液（２×８Ｌ）およびブライン（１０Ｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムを使用して乾燥させ、ガラス繊維フィルタを通して濾過し、濾液を真空下で４０〜４５℃で濃縮し、残留酢酸エチルおよびＤＭＦを含む生成物を粘性の褐色の油として得た。収率は３４２０ｇ（約１００％、酢酸エチルおよびＤＭＦを含む）、構造は１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）によって確認した。
【０１０４】
実施例１０
【化４１】
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（Ｒ）−イソプロピル５−（４−（ベンジルオキシ）−４−オキソブタン−２−イル）−６−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボキシレート
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（４−（ベンジルオキシ）−４−オキソブタン−２−イル）−６−クロロピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１７１０ｇ）をＴＨＦ（４，０Ｌ）中に溶解し、窒素でパージした５ガロンのオートクレーブの中に置いた。イソプロパノール（６．０Ｌ）を添加した。反応混合物に窒素ガスを５回注入し（２５ｐｓｉ）、オートクレーブを３５〜４０℃に加熱した。イソプロパノール（２，０Ｌ）中の酢酸パラジウム（８１ｇ）およびｄｐｐｐ（１６３ｇ）のスラリーを４０〜４５℃で添加し、撹拌した。反応混合物に窒素ガスを３回注入し（２５ｐｓｉ）、４０〜４５℃で２０分間撹拌し、固体を溶解した。イソプロパノール（２．０Ｌ）中の炭酸カリウム、３２５メッシュ（２９９ｇ）のスラリーを４０〜４５℃で撹拌しながら添加した。反応混合物に窒素ガスを５回注入し（２５ｐｓｉ）、その後、一酸化炭素ガスを５回注入した（４０ｐｓｉ）。オートクレーブに５５ｐｓｉまで一酸化炭素ガスを注入した。反応混合物を５０℃および５５ｐｓｉ（一酸化炭素ガス）で最低５０時間撹拌し、ＴＬＣおよびＨＰＬＣによってモニタリングした。反応混合物を室温に冷却し、濾過瓶の中に移動させた。シリカゲル（４００ｇ）およびＣｅｌｉｔｅ（登録商標）（４００ｇ）を添加し、反応混合物を２時間空気に晒して撹拌した。反応混合物を、焼結漏斗（Ｄ×Ｈ、８×１４インチ）の中でシリカゲルパッド（１０００ｇ）を使用して濾過し、酢酸エチル（４〜５Ｌ）で洗浄し、真空下で濃縮し、生成物を粘性の暗褐色の油として得た（残留ｄｐｐｐ［Ｏ］２を含む）。収率は１９００ｇ（約１００％、残留ｄｐｐｐ［Ｏ］２を含む）、構造は１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）によって確認した。
【０１０５】
実施例１１
【化４２】
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（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート
３Ｌの三つ口丸底フラスコに、機械撹拌機、乾燥管、窒素注入部、熱電温度計、および冷却槽を備え付けた。フラスコを２−メチルテトラヒドロフラン（１．１Ｌ）中の（Ｒ）−イソプロピル５−（４−（ベンジルオキシ）−４−オキソブタン−２−イル）−６−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボキシレート（１１０ｇ）の溶液で撹拌しながら満たした。反応混合物表面下に最低２０分間窒素ガスを注入しながら、反応混合物をドライアイス／アセトン槽を使用して０℃に冷却した。不活性雰囲気下で、ＫＯｔＢｕ（２５．８ｇ）を、内部温度を５℃未満に維持する速度で、１０分間隔で２回に分けて添加した。反応混合物を０〜５℃で２０〜３０分間撹拌し、ＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物を−５〜０℃の内部温度に冷却した。不活性雰囲気下で、ギ酸（１１．８ｍＬ、９８％）を、内部温度を５℃以下に維持する速度で５分かけて添加漏斗を介して添加した。ｐＨは約６〜７と測定された。形成した（５Ｒ）−ベンジル４−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）−５−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレートを、単離なしで使用した。
【０１０６】
別の容器を、窒素下で、２−メチルテトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）中の１０重量％のＰｄ／Ｃ［５０％湿潤］（１６．５ｇ）および５％のギ酸で満たした。反応混合物を−５〜０℃の内部温度に冷却した。Ｐｄ／Ｃスラリーを反応フラスコに移動させ、２−メチルテトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）を使用して容器をすすぎ、Ｐｄ／Ｃ固体の全てを移動させた。
【０１０７】
反応混合物を１７〜１９℃にゆっくりと温め、０．５〜１時間１８〜１９℃で撹拌し、ＴＬＣによってモニタリングした。反応物を１５℃に冷却し、かき混ぜを止め、ＴＬＣによってモニタリングした。水性飽和重炭酸ナトリウム溶液（８００ｍＬ）を、発泡を最小限に維持する速度でゆっくりと添加し、余剰なギ酸を反応停止させた。反応混合物をポリプロピレン（５０ｇ）上のＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドを通して濾過し、反応フラスコを２−メチルテトラヒドロフラン（６００ｍＬ）ですすぎ、固体の洗浄液として移動させた。この濾液に酢酸エチル（５００ｍＬ）を添加し、層を分離させた。有機層を水性飽和重炭酸ナトリウム溶液（２×６００ｍＬ）で洗浄した。まとめた水層を酢酸エチル（１．０Ｌ）で洗浄した。まとめた有機層をブライン溶液（１．０Ｌ）で洗浄した。炭（５０ｇ、５０重量％）および硫酸マグネシウム（７５ｇ、７５重量％）を有機層に添加し、５〜１０分間撹拌した。固体を濾過によって除去し、濾液を真空下で４０〜４５℃で濃縮し、粗生成物を淡褐色の半固体として得た。収率は５０ｇ（粗製）、構造は１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）によって確認した。
【０１０８】
実施例１２
【化４３】
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ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート
実施例１２．１  Ｒｕ（ＭｓＤＰＥＮ）Ｃｌ触媒プロセス
５０Ｌの三つ口丸底フラスコに、熱電温度計、機械撹拌機、窒素注入部、および乾燥管を備え付けた。フラスコに、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１２００ｇ）、Ｒｕ（ＭｓＤＰＥＮ）Ｃｌ（ＭｓＤＰＥＮはＮ−メタンスルホニル−１，２−ジフェニルエチレンジアミン）を添加した。混合物を撹拌し、反応物表面を約１時間窒素で脱ガスした。トリエチルアミン（６００ｍＬ）を一度に添加した。ギ酸（１９１ｍＬ）を１５分かけて添加漏斗でゆっくりと添加した。反応物を、約１５時間窒素でゆっくりとパージしながら撹拌した。反応混合物を約４０〜４５℃で減圧下で濃縮し、１７００ｇの粗製生成物を得た。
【０１０９】
実施例１２．２  ＲｕＣｌ（ＴｓＤＡＣＨ）触媒プロセス
フラスコに、熱電温度計、機械撹拌機、窒素注入部、および乾燥管を備え付けた。フラスコに、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（４６．０ｇ、１３９ｍｍｏｌ）、次にジクロロメタン（１．１０Ｌ）およびＲｕＣｌ（ＴｓＤＡＣＨ）触媒（１．５０ｇ、２．８０ｍｍｏｌ）を、室温で窒素脱ガスおよびかき混ぜながら添加した。混合物に脱ガスしながらトリエチルアミン（２３．０ｍＬ、１６７ｍｍｏｌ）を添加した。ギ酸（７．４０ｍＬ、１９５ｍｍｏｌ）を、１ｍＬ／分の速度で混合物にゆっくりと添加した。ＨＰＬＣ分析によって判定される出発物質の完全消費まで（約８〜１２時間）、撹拌（ｓｔｉｒｒｉｎｇ）での良好なかき混ぜ（ａｇｉｔａｔｉｏｎ）を維持した。反応を飽和重炭酸ナトリウム（２．００ｖｏｌ．、１００ｍＬ）で停止させ、層を分離させ、水層を廃棄した。有機層を、飽和重炭酸ナトリウム、飽和塩化アンモニウム、ブライン（各２．００ｖｏｌ．、１００ｍＬ）で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒をメタノールに交換した。
【０１１０】
粗生成物のメタノール溶液（５．００ｖｏｌ．）を、５０重量％のＳｉｌｉａＢｏｎｄ（登録商標）チオール（Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ，Ｉｎｃ．）、および２０重量％の炭で満たした。混合物を約５０℃に加熱し、一晩よく撹拌しながらその温度で維持した。混合物を室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッド上で濾過し、その後、０．４５ミクロンのフィルタを通して仕上げ濾過した。混合物を最小限の作業体積に蒸留し、減圧下で濃縮し、生成物（４４．０ｇ、収率９５％）を、固体として、トランス／シスジアステレオ異性体の９６：４混合物として得た。微量のＲｕ金属をＩＣＰ−ＥＯＳで測定し、生成物が約２０ｐｐｍ未満のＲｕを含むことを見出した。生成物を、次の条件下での調製ＨＰＬＣ、または酢酸エチル／ヘプタンからの結晶化によって精製し、収率９８．４％の純生成物、鏡像体過剰率約１００％の９７．７％のｄｅを得た。
【０１１１】
本明細書で引用される全ての特許、特許出願、文書、および論文は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
【国際調査報告】
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