(57)【要約】頻拍を患う患者の処置に用いるためのエスモロール（esmolol）塩酸塩の非経口製剤であって、純エスモロール塩酸塩から成る凍結乾燥粉末を含み、ここにおいて、該粉末を再構成して、エスモロール塩酸塩のすぐ使用できる静脈内（i.v.）溶液を２０〜１００ｍｇ／ｍＬの濃度で得、そして該i.v.溶液を、患者へ直接投与する非経口製剤；そして更に、エスモロール塩酸塩のすぐ使用できるi.v.溶液を製造する方法であって、純エスモロール塩酸塩から成る凍結乾燥粉末を、アルコール又は緩衝賦形剤を欠いたi.v.溶媒であることを特徴とする溶媒で、すぐ使用できるi.v.溶液を２０〜１００ｍｇ／ｍＬの濃度で得るのに必要な量で再構成することによる前記方法；並びに、２０〜１００ｍｇ／ｍＬの純エスモロール塩酸塩の非経口製剤を注入デバイス中に含有する、又は２０〜１００ｍｇ／ｍＬの純エスモロール塩酸塩の非経口製剤、アルコール又は緩衝賦形剤を欠いたＷＦＩ及び／又は生理食塩水から成る、すぐ使用できるi.v.溶液。【特許請求の範囲】
【請求項１】
頻拍を患う患者の処置に用いるためのエスモロール塩酸塩の非経口製剤であって、純エスモロール塩酸塩から成る凍結乾燥粉末を含み、ここにおいて、該粉末を再構成して、エスモロール塩酸塩のすぐ使用できる静脈内（i.v.）溶液を２０〜１００ｍｇ／ｍＬの濃度で得、そして該i.v.溶液を、患者へ直接投与する、前記非経口製剤。
【請求項２】
前記粉末を、注射用水（ＷＦＩ）、グルコース溶液、グルコース・リンガー溶液、グルコース・生理食塩水溶液、生理食塩水、リンガーラクテート溶液又はリンガーラクテート・生理食塩水溶液から成る群より選択される、アルコール又は緩衝賦形剤を欠いたi.v.溶媒中で再構成する、請求項１に記載の製剤。
【請求項３】
前記i.v.溶液が、４．５〜５．０のｐＨを有する、請求項１又は請求項４に記載の製剤。
【請求項４】
前記エスモロール塩酸塩濃度が、少なくとも５０ｍｇ／ｍＬである、請求項１〜３のいずれかに記載の製剤。
【請求項５】
前記i.v.溶液を、持続注入として投与する、請求項１〜４のいずれかに記載の製剤。
【請求項６】
前記i.v.溶液を、維持注入として、少なくとも２５μｇ／ｋｇ／分の用量で、場合により、少なくとも３００μｇ／ｋｇ／分の用量での初回注入後に投与する、請求項１〜５のいずれかに記載の製剤。
【請求項７】
前記i.v.溶液が、注入部位において局所組織耐容性であり、注入部位における局所静脈刺激又は皮膚壊死を予防する、請求項１〜６のいずれかに記載の製剤。
【請求項８】
前記患者が、
ａ．上室性頻拍、心室性頻拍又は高血圧症及び非代償性洞性頻拍より選択される急性頻拍；周術期、術後又は他の状況であって、心室速度の短期調節が望まれる場合の心房細動、心房粗動のいずれかを患っている、又は
ｂ．大動脈解離の際に、又は耳／鼻／咽頭の手術中に失血を免れる人工低血圧法のために、又は診断目的のために血圧降下を必要としている、
請求項１〜７のいずれかに記載の製剤。
【請求項９】
前記患者が、心代償不全及び／又は過水症及び／又は腎代償不全及び／又は高ナトリウム血症及び／又は高クロール血症性アシドーシス及び／又は過水症を有する、請求項１〜８のいずれかに記載の製剤。
【請求項１０】
すぐ使用できるi.v.溶液を２０〜１００ｍｇ／ｍＬの濃度で得るのに必要な量の溶媒で純エスモロール塩酸塩から成る凍結乾燥粉末を再構成することによる、エスモロール塩酸塩のすぐ使用できるi.v.溶液を製造する方法であって、該溶媒は、アルコール又は緩衝賦形剤を欠いたi.v.溶媒である、前記方法。
【請求項１１】
２０〜１００ｍｇ／ｍＬの再構された凍結乾燥エスモロール塩酸塩の非経口製剤を注入デバイス中に含有する、すぐ使用できるi.v.溶液。
【請求項１２】
２０〜１００ｍｇ／ｍＬの再構成された凍結乾燥純エスモロール塩酸塩の非経口製剤、アルコール又は緩衝賦形剤を欠いたＷＦＩ及び／又は生理食塩水を含む、すぐ使用できるi.v.溶液。
【請求項１３】
再構成された凍結乾燥純エスモロール塩酸塩、ＷＦＩ及びあってもよい生理食塩水から成る、請求項１１又は請求項１２に記載の製剤。
【請求項１４】
請求項１１〜１３に記載の非経口製剤を調製するためのキットであって、次の成分、
（ａ）純エスモロール塩酸塩から成る凍結乾燥粉末、及び
（ｂ）ＷＦＩ又は生理食塩水、及びあってもよい、
（ｃ）i.v.投与に適する注入デバイス
を含む前記キット。
【請求項１５】
２５００ｍｇの粉末が、５０ｍＬバイアル中に入っている、請求項１４に記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、頻拍を患う患者の処置に用いるためのエスモロール（esmolol）塩酸塩の非経口製剤、及びエスモロール塩酸塩の極めて濃厚なすぐ使用できる（ready-to-use）静脈内（i.v.）溶液に関する。
【発明の概要】
【０００２】
背景技術
エスモロールは、非経投与される心選択性β−阻害剤である。その活性物質は、確定された効力及び耐容性を有するエスモロール塩酸塩（Esmolol ＨＣｌ、４−［２−ヒドロキシ−３−［（１−メチルエチル）アミノ］プロポキシ］ベンゼンプロパン酸メチルエステル塩酸塩、ＣＡＳ番号：８１１６１−１７−３）である。エスモロールは、上室性頻拍（早期興奮症候群を除いて）の短期処置に；及び周術期、術後又は他の状況であって、短時間作用性剤での心室速度の短期調節が望まれる場合の心房細動又は心房粗動を有する患者の心室速度の急速調節に必要とされる。それは、更に、周術期中の頻拍及び高血圧症、及び非代償性洞性頻拍に必要とされるが、その場合、医師の判断において、急速心拍数は具体的な介入を必要とする。エスモロールは、慢性設定での使用には予定されていない。
【０００３】
Brevibloc（登録商標）１００ｍｇ／１０ｍｌ（Baxter Deutschland GmbH）は、生理食塩水、酢酸ナトリウム、酢酸及び注射用水（ＷＦＩ）を含む液状製剤で与えられてきた。その製品は、現在、２５００ｍｌ／１０ｍＬの濃厚物として与えられているが、それは、しかしながら、直接静脈内（i.v.）注射に適当ではなく、しかも投与前に希釈する必要があり、又はその製品は、ＮａＣｌを希釈剤として用いた希釈済み溶液（２５００ｍｇ／２５０ｍＬ）として与えられている。
【０００４】
Brevibloc（登録商標）の製品情報によれば、慢性毒性のリスクが存在する；前臨床研究は、２０ｍｇ／ｍＬの濃度で血管傷害及び血栓性静脈炎を示したので、それは、１０ｍｇ／ｍＬより高い濃度を用いることに対して勧められた。少なくとも１０ｍｇ／ｍＬの静脈周囲投与で、注射部位に局所反応が存在する。
【０００５】
Brevibloc（登録商標）製剤は、その活性物質、アセテートのような緩衝剤、及び生理食塩水のような浸透圧調整剤を含む製剤を開示しているＷＯ０２／０７６４４６Ａ１号にしたがって調製されている。この製剤は、熱安定性溶液として設計されていて、オートクレーブ処理することによって滅菌することができる。
【０００６】
ＷＯ２００８／１５３５８２Ａ１号は、濃厚エスモロール製剤を開示しているが、それは、５０ｍｇ／ｍＬの濃度での活性物質、及び酢酸ナトリウム及び酢酸のような緩衝剤を含む。このような濃厚物は、通常、注入部位における局所皮膚刺激のような有害反応を最小限にするように、注入前に希釈される。
【０００７】
「ＥＳＭＯＣＡＲＯ  ＬＹＯ 2500 mg powder for concentrate for solution for infusion」、２０１０年９月７日、１〜１３頁（ＵＲＬ：http://db.cbg_meb.nl/mri/spc/nih-0779-003.pdf）及び「ＰＡＣＫＡＧＥ  ＬＥＡＦＬＥＴ：ＩＮＦＯＲＭＡＴＩＯＮ  ＦＯＲ  ＴＨＥ  ＵＳＥＲ：ＥＳＭＯＣＡＲＯ  ＬＹＯ」、２０１０年１１月９日、１〜８頁（ＵＲＬ：http://db.cbg_meb.nl/mri/pil/nih-0779-003.pdf）は、エスモロール Lyo を記載しているが、ここにおいて、最終製剤は、１０ｍｇ／ｍＬの濃度を有する。
【０００８】
高濃度のエスモロール塩酸塩を投与して、処置時間を短くすることが望まれると考えられるが、注入部位における浮腫、紅斑、皮膚変色、灼熱のような炎症及び硬化、血栓性静脈炎、及び溢血静脈炎による局所皮膚壊死を含めた注入部位反応のリスクが存在し、それらの副作用は、一般的に、希釈済み製剤を投与することによって最小限にされる。
【０００９】
典型的に、注入用溶液のための２５００ｍｇ／１０ｍＬ濃厚物は、１００ｍｇ／１０ｍＬの注射用溶液を得るための更なる希釈用に与えられる。
【００１０】
ＷＯ２００９／０７９６７９Ａ２号は、濃厚物の希釈を容易にする医薬可溶化剤としてシクロデキストリンを含む貯蔵安定性 Esmolol ＨＣｌ溶液を記載している。
【００１１】
ＥＳＭＯＣＡＲＤ  ＬＹＯ（Orpha-Devel Handels und Vertriebs GmbH, Austria）は、エスモロール塩酸塩を凍結乾燥した形で含む。それは、注入用溶液のための濃厚物用の２５００ｍｇ粉末として与えられる（provded）。その再構成された濃厚物は、５０ｍｇ／ｍＬを含有し、更に、１０ｍｇ／ｍＬの濃度に希釈される。
【００１２】
本発明の目的は、頻拍患者の処置に安全に用いることができるエスモロール塩酸塩の濃厚i.v.溶液を提供することである。
【００１３】
その目的は、請求の範囲に記載の内容によって解決される。
【００１４】
本発明により、頻拍を患う患者の処置に用いるためのエスモロール塩酸塩の非経口製剤であって、純エスモロール塩酸塩から成る凍結乾燥粉末を含み、ここにおいて、この粉末を再構成して、エスモロール塩酸塩のすぐ使用(ready-to-use)できるi.v.溶液を２０〜１００ｍｇ／ｍＬの濃度で得、そしてこのi.v.溶液を、患者へ直接投与する非経口製剤を提供する。
【００１５】
具体的に、この粉末は、アルコール又は緩衝賦形剤を欠いたi.v.溶媒中で再構成される。例えば、この粉末は、注射用水（ＷＦＩ）、グルコース溶液、グルコース・リンガー（Ringer）溶液、グルコース・生理食塩水溶液、生理食塩水、リンガーラクテート（Ringer Lactate）溶液又はリンガーラクテート・生理食塩水溶液から成る群より選択される水性i.v.溶媒中で再構成される。
【００１６】
具体的な態様により、この粉末を再構成して、等浸透i.v.溶液を得る。
【００１７】
好ましくは、このi.v.溶液は、４．５〜５．０のｐＨを有する。
【００１８】
具体的に、例えば、少なくとも１００ｍｇ、少なくとも２５０ｍｇ又は少なくとも２５００ｍｇのエスモロール塩酸塩を含むこの粉末は、i.v.溶媒について、少なくとも５ｍＬ又は少なくとも１０ｍＬ、或いは、少なくとも５０ｍＬ、いくつかの場合、少なくとも１００ｍＬ、少なくとも２５０ｍＬ又は少なくとも５００ｍＬで容易に再構成される。通常、室温での再構成時間は短く、それは、臨床家にとって大きな利点である。濃度、i.v.溶媒及び再構成のための手段に依存して、再構成時間は、典型的に、１５秒〜最大５分以内である。一例として、２５００ｍｇのエスモロール塩酸塩を含有する凍結乾燥粉末は、５０ｍＬのＷＦＩ中に、室温で僅かな撹拌により、１分未満、典型的に、３０秒未満以内に、大抵の場合、直ちに、すなわち、１５秒以内に再構成される。
【００１９】
このエスモロール塩酸塩濃度は、少なくとも５０ｍｇ／ｍＬであるのが好適である。
【００２０】
このi.v.溶液は、具体的に、注入又は持続注入として投与される。
【００２１】
詳しくは、このi.v.溶液は、維持注入として、例えば、少なくとも２５μｇ／ｋｇ／分の用量で、場合により、例えば、少なくとも３００μｇ／ｋｇ／分の用量での初回注入後に投与されてもよい。維持注入での開始も可能である。
【００２２】
この初回注入は、具体的に、少なくとも３００μｇ／ｋｇ／分、好ましくは、３００μｇ／ｋｇ／分より大であって、少なくとも４００μｇ／ｋｇ／分又は少なくとも５００μｇ／ｋｇ／分などの用量であってよい。
【００２３】
この維持注入は、具体的に、少なくとも２５μｇ／ｋｇ／分、好ましくは、少なくとも５０μｇ／ｋｇ／分、又は少なくとも１００μｇ／ｋｇ／分であって、少なくとも２００μｇ／ｋｇ／分、少なくとも３００μｇ／ｋｇ／分などの、典型的に、１００〜３００μｇ／ｋｇ／分の範囲内の、いくつかの場合、５００μｇ／ｋｇ／分までの用量であってよい。
【００２４】
短期処置、例えば、初回注入について、注入時間は、典型的に、６０分未満であり、いくつかの場合、それより長い、１２０分未満又は１８０未満などである。
【００２５】
このi.v.溶液の維持用量は、典型的に、少なくとも６０分、又は少なくとも２時間、３時間、４時間、５時間又は６時間の注入時間などの、より長い一定時間の間中、いくつかの場合、少なくとも１２時間又は少なくとも２４時間投与される。
【００２６】
具体的な場合において、高用量短期処置は、大動脈切除の際の、又は耳／鼻／咽頭の手術中に失血を免れる人工低血圧法のための血圧降下の場合に好適である。
【００２７】
本発明によるi.v.溶液は、僅かな量しか与えられ得ないと考えられる患者へ好都合に静脈内投与することができる。具体的に、心代償不全及び／又は過水症及び／又は腎代償不全及び／又は高ナトリウム血症及び／又は高クロール血症性アシドーシス（hyperchloramic acidosis）及び／又は過水症も患っている患者の処置が可能である。
【００２８】
このi.v.溶液は、具体的に、注入部位において局所組織耐容性である。詳しくは、それは、静脈刺激又は皮膚壊死を引き起こさない方法で患者に投与される。したがって、本発明による製剤の具体的な使用は、注入部位における局所静脈刺激又は皮膚壊死を予防するためである。
【００２９】
具体的な態様により、本発明に従って処置される患者は、
ａ．上室性頻拍、心室性頻拍又は高血圧症及び非代償性洞性頻拍より選択される急性頻拍；周術期、術後又は他の状況であって、心室速度の短期調節が望まれる場合の心房細動、心房粗動のいずれかを患っている、又は
ｂ．大動脈切除の際に、又は耳／鼻／咽頭の手術中に失血を免れる人工低血圧法のために、又は診断目的のために血圧降下を必要としている。
【００３０】
本発明により、更に、エスモロール塩酸塩のすぐ使用できるi.v.溶液を製造する方法であって、純エスモロール塩酸塩から成る凍結乾燥粉末を、溶媒であって、アルコール又は緩衝賦形剤を欠いたi.v.溶媒であることを特徴とする溶媒で、すぐ使用できるi.v.溶液を２０〜１００ｍｇ／ｍＬの濃度で得るのに必要な量で再構成することによる方法を提供する。
【００３１】
本発明の具体的な側面により、２０〜１００ｍｇ／ｍＬの純エスモロール塩酸塩の非経口製剤を注入デバイス中に含有するすぐ使用できるi.v.溶液を提供する。このi.v.溶液は、具体的に、更に希釈することなくすぐ使用できる。
【００３２】
本発明の別の具体的な側面により、２０〜１００ｍｇ／ｍＬの純エスモロール塩酸塩の非経口製剤、ＷＦＩ及び／又は生理食塩水を含む又はから成るすぐ使用できるi.v.溶液、具体的に、アルコールも、又は緩衝賦形剤などの追加の賦形剤も欠いた製剤を提供する。
【００３３】
具体的には、そのi.v.溶液は、純エスモロール塩酸塩、ＷＦＩ及びあってもよい生理食塩水から成る。
【００３４】
本発明により、更に、本発明による非経口製剤を調製するためのキット又は部材セットであって、次の成分、
（ａ）純エスモロール塩酸塩から成る凍結乾燥粉末、及び
（ｂ）ＷＦＩ又は生理食塩水
を含むキット又は部材セットを提供する。
【００３５】
成分（ａ）は、具体的に、５０ｍＬのバイアル中に入った２５００ｍｇの粉末を含む。
【００３６】
キットは、場合により、i.v.投与に適する注入デバイスを更に含んでもよい。
【発明を実施するための形態】
【００３７】
本明細書を通して用いられる具体的な用語は、次の意味を有する。
【００３８】
本明細書中で用いられる「i.v.溶液」という用語は、注入デバイスを用いた、例えば、シリンジ又は静脈内カテーテル又は管を経由した対象の静脈循環中への直接投与に適する水溶液を意味するものとする。本発明によるi.v.溶液は、凍結乾燥粉末を再構成することによって新たに調製することができる、又はさもなければ、具体的に、それが、適する安定性研究で確かめたところ貯蔵安定性である場合、対象への投与前に十分に調製することができる。
【００３９】
等浸透i.v.溶液は、血液と同じ濃度の粒子を含有し、したがって、血液と等しい浸透圧を与える溶液として理解される。例えば、０．９％ＮａＣｌ溶液（正常食塩水（Normal Saline））は、血液と等浸透性である。更なる例は、５％グルコース、リンガー溶液又はリンガーラクテート溶液である。
【００４０】
i.v.溶媒は、本明細書中において、静脈内注射用の水混和性溶媒として理解される。適する水性媒体又は担体をi.v.溶媒として用いることにより、活性成分エスモロール（esomolol）塩酸塩のそれぞれのi.v.溶液は、本発明にしたがって好適に調製される。適するi.v.溶媒は、例えば、注射用水（ＷＦＩ）、グルコース溶液、グルコース・リンガー溶液、グルコース・生理食塩水溶液、生理食塩水、リンガーラクテート溶液又はリンガーラクテート・生理食塩水溶液である。エスモロール塩酸塩の凍結乾燥粉末を再構成するのに等浸透溶媒を用いる場合、得られたi.v.溶液は、等浸透i.v.溶液であると理解される。
【００４１】
本明細書中で用いられる「注入デバイス」という用語は、無菌の形のi.v.溶液が入っている、場合により、カテーテル中へのi.v.溶液の無菌排出を可能にするシール又は隔壁を装備していてもよい容器のような、静脈内溶液を投与するのに用いられるデバイスを意味するものとする。注入デバイスは、好適には、ほぼ投与容量を含有しているバッグ、ボトル又はシリンジの形であってよく、場合により、凍結乾燥粉末又はすぐ使用できる製剤を予め充填しているもの、例えば、５０ｍＬ、１００ｍＬ、２５０ｍＬ又は５００ｍＬの容器であってよい。注入デバイスは、プラスチック又はガラスを含めた標準的な材料から作られてよい。デバイス又は注入システムは、更に、バタフライカテーテルなどの適するカテーテル、例えば、軟質プラスチック製ウイング及び短いチューブ長さを有する金属製針を含んでよく、それは、テープでの配置及び固定を容易にする。注入デバイスは、更に、例えば、集中治療室で用いられるような、頸部（内頸静脈）、胸部（鎖骨下静脈又は腋窩静脈）又は鼡径部（大腿静脈）の大静脈中に入れる中心カテーテルで用いるために与えられてよい。典型的に、本明細書中で用いられる注入デバイスは、正しい投薬量を確実にするように調節された方法で、例えば、静脈中に直接挿入されたプラスチック管を介して、i.v.溶液を対象中に点滴するのに適する。
【００４２】
本明細書中で用いられるi.v.溶液に関して「局所組織耐容性」という用語は、注射又は注入部位において耐容性であり、したがって、注入部位における炎症性反応を含めた局所皮膚刺激、又は静脈又は静脈周囲刺激などの副作用を最小限にする製剤を意味するものとする。具体的に、局所組織耐容性i.v.溶液は、前臨床及び／又は臨床研究で確かめたところ、好都合な有害反応プロフィールを有する。好都合に、本発明による非経口製剤は、詳しくは、エタノールなどの有機物質又は緩衝賦形剤のような添加剤の不存在下において、慣用的な製品よりも少ない、皮膚刺激又は静脈炎などの副反応を有する。
【００４３】
本明細書中で用いられるエスモロール塩酸塩の製剤に関して「非経口製剤」という用語は、本発明によるi.v.溶液を得るように再構成されている凍結乾燥粉末を意味するものとする。その製剤は、具体的に、無菌で、発熱物質不含で、しかもi.v.溶液中に粒状物を含まない。具体的に、非経口製剤は、凍結乾燥前の濾過によって滅菌される。非経口製剤は、凍結乾燥製品として、又はさもなければ、凍結乾燥製品と、再構成用溶媒及び／又は製品を再構成するのに好適に用いられる何らかの追加の手段とを含む組み合わせ製品として与えられてよい。
【００４４】
本明細書中で用いられる「純エスモロール塩酸塩」という用語は、少なくとも９５％純度、好ましくは、少なくとも９８％純度であるが、平均して、９９％より大の純度を有するエスモロール塩酸塩を意味するものとする。純度の百分率は、本明細書中において、乾燥物質のｗ／ｗとして理解される。
【００４５】
純エスモロール塩酸塩の凍結乾燥粉末は、具体的に、活性物質をＷＦＩ中に溶解させることによって調製し、０．２２μｍ濾過によって滅菌し、そしてバイアル中に充填する。凍結乾燥後、それらバイアルを閉じ、密封する。有機物質又は緩衝賦形剤のような添加剤の不存在下において、凍結乾燥粉末は、具体的に、少なくとも９５％、好ましくは、少なくとも９８％であるが、平均して９９％より大の凍結乾燥した形の純エスモロール塩酸塩から成り、通常は、２％まで、好ましくは、１％までの残留水分を含む。
【００４６】
本明細書中で用いられる本発明によるi.v.溶液に関して「すぐ使用できる」(ready-to-use)という用語は、再構成された形の調剤であって、標準化された濃度及び品質を有し、患者への投与に用意されたガラス製バイアル、注入バッグ又はシリンジなどの使い捨て容器中に予め充填されたものを意味するものとする。
【００４７】
本明細書中で用いられる「頻拍」という用語は、最も広い意味で理解され、速い又は不規則な心拍数に関連した全ての疾患状態、詳しくは、成人の場合に心臓が１００／分より大の速度で収縮する状態を含める。本明細書中において、頻拍は、具体的に、貧血；うっ血性心不全；出血；又はショックによって引き起こされるものなどの、無酸素症に伴う病的頻拍を意味する。頻拍は、体内の細胞へ送達される酸素の量を、血液が血管中を循環する速度を増加させることによって増加させるように作用する。
【００４８】
本明細書中で用いられるi.v.溶液に関して「直接投与」という用語は、即時投与、すなわち、追加の希釈、他の物質との予備混合、又はそれ以外に、i.v.溶液の組成又は配合を変更することを伴わない即時投与を意味するものとする。このようなi.v.溶液は、典型的に、注入デバイスから直接排出され、そして血管出入口を経由して又は中心線を介して投与される。
【００４９】
したがって、本発明は、患者の処置に用いるための改善された非経口製剤を提供する。本明細書中において、「対象」及び「患者」という用語は、同じ意味に用いられ、このような処置を必要としているヒトを意味する。そして更に、本明細書中において、「エスモロール」及び「エスモロール塩酸塩」は、同じ意味に用いられる。
【００５０】
本発明により、すぐ使用できるi.v.溶液は、具体的に、持続注入として投与されるが、一つ又はそれ以上のボーラス注射、例えば、一つ又は複数の単独i.v.注射で投与することもできる。薬理学的性質に基づき、エスモロールは、速い且つ短時間の作用を有し、それにより、用量を速やかに調整することができる。例えば、本発明による製剤の初回注入による開始用量後、典型的に、定常状態血漿濃度が５分以内に達せられる。しかしながら、治療的作用は、安定な血漿濃度より早く得られる。次に、注入速度を調整して、所望の薬理作用を得ることができる。
【００５１】
次に、本発明による製剤は、適する投与時間中の維持用量に用いることができる。典型的な処置レジメンは、５００μｇ／ｋｇ／分の用量を１分間の後、維持注入のための２５〜５００μｇ／ｋｇ／分の用量で始めてよいし、又は維持注入のみを用いることによって開始（iniated）してよい。
【００５２】
驚くべきことに、注射部位における局所静脈皮膚刺激又は炎症性反応の典型的な副作用は、本発明による製剤を用いることによって回避できることが判明した。一例として、凍結乾燥粉末をＮａＣｌ中で再構成することに基づくi.v.溶液は、赤面、紅斑、痛み、炎症、硬化、静脈炎及び血栓症を引き起こさなかった。
【００５３】
本発明による製剤は、i.v.溶液の投与時に高い安全性を与えるので、処置用量及びレジメンに関してより多くの柔軟性が存在する。医師は、したがって、i.v.溶液の個々の耐容性を患者の処置中に現場で確かめるのに一般的に用いられる厳密なスキームに従うことなく、必要とされる用量を増加することができる。
【００５４】
本発明による純エスモロール塩酸塩を、具体的に、アルコールのような有機溶媒、緩衝賦形剤又は追加の助剤の不存在下において用いるにもかかわらず、本発明による製剤及びそのi.v.溶液は、具体的に、驚くほど安定であることが判明した。凍結乾燥粉末の形の製剤は、具体的に、室温で少なくとも１２か月間、好ましくは、少なくとも２４か月間、より好適には、少なくとも３６か月間貯蔵安定性である；再構成された製品、すなわち、i.v.溶液の使用中安定性は、少なくとも６時間、好ましくは、少なくとも１２時間、より好適には、少なくとも２４時間であった。
【００５５】
安定性は、典型的に、少なくとも９５％である純エスモロール塩酸塩の百分率として、そしてエスモロール塩酸塩の分解産物汚染の不存在として決定される。
【００５６】
具体的な例は、純エスモロール塩酸塩の凍結乾燥粉末の調製、そのi.v.溶液を調製する再構成、及びその臨床的使用へのプロトコルに関する。
【００５７】
次の説明は、以下の実施例に関して一層十分に理解されるであろう。このような実施例は、しかしながら、本発明の一つ又はそれを超える態様を実施する方法を単に代表するものであり、本発明の範囲を制限すると解釈されるべきではない。
【実施例】
【００５８】
下の実施例は、本発明による製剤及びi.v.溶液を調製し且つ投与するのに用いられる材料及び方法を説明する。
【００５９】
実施例１：純エスモロール塩酸塩の凍結乾燥粉末の調製
純エスモロール塩酸塩を、注射用水に加え、その溶液を、それが均一になるまで撹拌する。そのｐＨを調べ、必要ならば、４．０〜６．０に調整する。最終生成物溶液を、滅菌濾過し、バイアル中に充填し、そして最後に、規定の凍結乾燥プログラムによって凍結乾燥する。
【００６０】
実施例２：i.v.溶液を調製するための実施例１の凍結乾燥粉末の再構成
凍結乾燥粉末を、５０ｍＬの再構成剤中で再構成して、５０ｍｇ／ｍＬの最終生成物濃度を得る。使用中安定性データは、下に挙げられる再構成剤で入手可能であり、室温で２４時間までの再構成された溶液の安定性を示す。
【００６１】
−０．９％ＮａＣｌ溶液
−５％グルコース溶液
−リンガー・ラクテート溶液
−リンガー溶液中の５％グルコース
−０．９％ＮａＣｌ溶液中の５％グルコース
−リンガー・ラクテート溶液中の５％グルコース
更に、使用中安定性データは、１０ｍｇ／ｍＬ（２５００ｍｇ／２５０ｍＬ）の最終生成物濃度について、０．９％ＮａＣｌ溶液、５％グルコース溶液及びリンガー・ラクテート溶液であるそれら溶媒で入手可能である。３種類全ての溶媒が、室温で２４時間まで安定な生成物溶液をもたらす。
【００６２】
凍結乾燥粉末は、５０ｍＬの注射用水で１５秒以内に再構成される。
【００６３】
５０ｍＬ未満の再構成容量での再構成時間に関する研究は、５％グルコース及び０．９％ＮａＣｌ溶液で行った。
【００６４】
５ｍＬの５％グルコース溶液中での再構成時間を、９０秒で規定し、１０ｍＬの場合、再構成時間は６０秒に減少し得た。
【００６５】
５ｍＬの０．９％ＮａＣｌ溶液中の再構成時間を、７５秒で規定し、１０ｍＬの場合、再構成時間は５０秒に減少した。
【００６６】
実施例３：実施例２の再構成された溶液の投与
再構成された溶液を、大浅腕静脈を用いて、２５〜３００μｇ／ｋｇ／分の用量で２４時間まで、痛み、赤み（redening）、紅斑、赤面、血栓性静脈炎又は硬化及び血栓症などの局所反応の誘導を伴うことなく静脈内に適用した。
【国際調査報告】
2015520142.tif 000002
2015520142.tif 000003