(57)【要約】  本発明は、その任意の立体化学的異性体形態を含む、一般式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）：【化１】2015518003.tif 000090による新規の置換キノリン誘導体、その薬学的に許容される塩、そのＮ−オキシド形態、またはその溶媒和物に関する。特許請求された化合物は、細菌感染の治療に有用である。また、薬学的に許容される担体および特許請求された化合物の治療有効量を有効成分として含む組成物と、細菌感染の治療用薬剤の製造のための、特許請求された化合物または組成物の使用と、特許請求された化合物を調製するための方法とが特許請求される。
2015518003.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
その任意の立体化学的異性体形態を含む、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）：
【化１】
2015518003.tif 000081
［式中、
ｐは、１、２、３、または４に等しい整数であり；
Ｒ１は、水素、シアノ、シアノＣ１〜６アルキル、ホルミル、カルボキシル、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ポリハロＣ１〜６アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ１〜６アルキルオキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルチオＣ１〜６アルキル、−Ｃ＝ＮＯＲ１１、アミノ、モノもしくはジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、アミノＣ１〜６アルキル、モノもしくはジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボニルアミノＣ１〜６アルキル、Ｒ９ｂＲ１０ｂＮ−Ｃ（＝Ｏ）−、アリールＣ１〜６アルキル、アリールカルボニル、Ｒ９ａＲ１０ａＮ−Ｃ１〜６アルキル、ジ（アリール）Ｃ１〜６アルキル、アリール、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｒ９ａＲ１０ａＮ−、Ｒ９ａＲ１０ａＮ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１〜４アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−、またはＨｅｔであり；
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜６アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、ヒドロキシ、メルカプト、Ｃ１〜６アルキルオキシＣ１〜６アルキルオキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、モノもしくはジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、アミノ、ピロリジノ、または式
【化２】
2015518003.tif 000082
（式中、Ｙは、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、またはＮ−Ｃ１〜６アルキルである）の基であり；
Ｒ３は、水素、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、アリール、またはＨｅｔであり；
Ｒ４は、アリール１またはＨｅｔであり；
Ｒ６は、水素、Ｃ１〜６アルキル、アリールＣ１〜６アルキル、Ｈｅｔ、ＨｅｔＣ１〜６アルキル、または−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２であり；
Ｒ７は、水素、Ｃ１〜６アルキル、またはモノもしくはジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノであり；
Ｒ８は、オキソであり；または
Ｒ７およびＲ８は、互いに結合して基−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ＝を形成し；
Ｒ９ａおよびＲ１０ａは、それらが結合する窒素原子と共に互いに結合して、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、４−チオモルホリニル、２，３−ジヒドロイソインドール−１−イル、チアゾリジン−３−イル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジル、ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピニル、ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピニル、ヘキサヒドロ−１，４−オキサゼピニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル、ピロリニル、ピロリル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、２−イミダゾリニル、２−ピラゾリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、およびトリアジニルからなる群から選択される基であって、各基は、１、２、３、または４個の置換基で置換されていてもよく、各
置換基は独立して、Ｃ１〜６アルキル、ポリハロＣ１〜６アルキル、ハロ、アリールＣ１〜６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキルオキシ、アミノ、モノもしくはジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルチオＣ１〜６アルキル、アリール、ピリジル、またはピリミジニルから選択される基を形成し；
Ｒ９ｂおよびＲ１０ｂはそれぞれ独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、アリール、またはＨｅｔを表し；
Ｒ１１は、水素またはＣ１〜６アルキルであり；
アリールは、フェニル、ナフチル、アセナフチル、またはテトラヒドロナフチルから選択される同素環であって、各環は１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく、各置換基は独立して、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、ハロ、シアノ、シアノＣ１〜６アルキル、ニトロ、アミノ、モノもしくはジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｃ１〜６アルキル、フェニルで置換されていてもよいＣ２〜６アルケニル、ポリハロＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ１〜６アルキルオキシＣ１〜６アルキル、ポリハロＣ１〜６アルキルオキシ、カルボキシル、Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、モノホリニル、またはモノもしくはジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノカルボニルから選択される、同素環であり；
アリール１は、フェニル、ナフチル、アセナフチル、またはテトラヒドロナフチルから選択される同素環であって、各環は１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく、各置換基は独立して、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、ハロ、シアノ、シアノＣ１〜６アルキル、ニトロ、アミノ、モノもしくはジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｃ１〜６アルキル、ポリハロＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ１〜６アルキルオキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルチオ、ポリハロＣ１〜６アルキルオキシ、カルボキシル、Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｈｅｔ、モノもしくはジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノカルボニル、またはＣ１〜４アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−から選択される、同素環であり；
Ｈｅｔは、Ｎ−フェノキシピペリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、４−チオモルホリニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、またはピリダジニルから選択される単環式複素環、またはキノリニル、キノキサリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシニル、またはベンゾ［１，３］ジオキソリルから選択される二環式複素環であって、各単環式および二環式複素環は、１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく、各置換基は独立して、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシ、またはアリールＣ１〜６アルキルから選択される、単環式または二環式複素環である］
の化合物、そのＮ−オキシド、その薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ１が、ハロ、Ｃ１〜４アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−、またはＨｅｔである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ｐが１である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が、Ｃ１〜６アルキルオキシ、または式
【化３】
2015518003.tif 000083
［式中、ＹはＯである］の基である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３が水素である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ４が１個の置換基で置換されていてもよいフェニルであって、前記置換基がハロ、シアノ、またはＣ１〜４アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−から選択されるフェニルである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ４がナフチルである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ６が、水素、Ｃ１〜６アルキル、フェニルＣ１〜６アルキル、または−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ７が水素であり、かつＲ８がオキソである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
前記化合物が式（Ｉａ）の化合物である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１がキノリン環の６位に置かれる、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
アリールが、それぞれが独立して、ハロ；シアノ；アルキル；またはアルキルオキシから選択される、１個または２個の置換基で置換されていてもよいフェニルである、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｈｅｔが、ピペルジニル（ｐｉｐｅｒｄｉｎｙｌ）、フラニル、ピリジニル、ベンゾフラニル、またはベンゾ［１，３］ジオキソリルである、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
ｐが１であり；
Ｒ１がハロ；Ｃ１〜６アルキルチオ；Ｃ１〜４アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２；またはＨｅｔであり；
Ｒ２が、Ｃ１〜６アルキルオキシまたはモルホリニルであり；
Ｒ３が水素であり；
Ｒ４が、３位または４位のいずれかでハロ、シアノ、またはＣ１〜４アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−で置換されていてもよいフェニルであり；かつ
Ｒ６が、水素、Ｃ１〜６アルキル、フェニルＣ１〜６アルキル、または−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２である、
請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
前記化合物が、その任意の立体化学的異性体形態を含む、以下の化合物：
【表１】
2015518003.tif 000084
【表２】
2015518003.tif 000085
【表３】
2015518003.tif 000086
；そのＮ−オキシド、その薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
薬剤として使用するための、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
細菌感染の治療用薬剤として使用するための請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
薬学的に許容される担体、および請求項１〜１５のいずれか一項に定義される化合物の治療有効量を有効成分として含む医薬組成物。
【請求項１９】
細菌感染の治療用薬剤の製造のための、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項２０】
前記細菌感染がグラム陽性菌による感染である、請求項１９に記載の使用。
【請求項２１】
前記グラム陽性菌が黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）である、請求項２０に記載の使用。
【請求項２２】
前記グラム陽性菌がメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）である、請求項２０に記載の使用。
【請求項２３】
前記細菌感染がマイコバクテリア感染である、請求項１９に記載の使用。
【請求項２４】
前記マイコバクテリア感染が結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）による感染である、請求項２３に記載の使用。
【請求項２５】
（ａ）請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物と、（ｂ）１つまたは複数の他の抗菌薬との組合せ。
【請求項２６】
細菌感染の治療における同時使用、個別使用、または逐次使用のための組合せ製剤としての、（ａ）請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物と、（ｂ）１つまたは複数の他の抗菌薬とを含有する製品。
【請求項２７】
ａ）Ｐ１が適切な保護基である式（ＩＩ−ａ）の中間体を脱保護して、
【化４】
2015518003.tif 000087
式（Ｉａ−１）により表される、Ｒ６が水素である式（Ｉａ）の化合物を調製すること；ｂ）適切な酸で式（ＩＩａ）の中間体を脱保護して、
【化５】
2015518003.tif 000088
式（Ｉｂ−２）により表される、Ｒ６が水素であり、Ｒ７が水素であり、かつＲ８がオキソである式（Ｉｂ）の化合物を調製すること；または
ｃ）式（Ｖａ）の中間体を式（ＶＩａ）の化合物と反応させて、
【化６】
2015518003.tif 000089
式（Ｉａ）の化合物を調製すること；
あるいは所望により、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物を当技術分野で公知の変換に従って相互変換すること、またさらに、所望により、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物を、酸処理により治療上活性な無毒性酸付加塩に、または塩基処理により治療上活性な無毒性塩基付加塩に変換すること、あるいは逆に、酸付加塩形態をアルカリ処理により遊離塩基に変換すること、または塩基付加塩を酸処理により遊離酸に変換すること；また所望により、その立体化学的異性体形態またはＮ−オキシドを調製することを特徴とする、請求項１に記載の化合物を調製するための方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、これらに限定されないが、結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）、マイコバクテリウム・ボビス（Ｍ．ｂｏｖｉｓ）、らい菌（Ｍ．ｌｅｐｒａｅ）、マイコバクテリウム・アビウム（Ｍ．ａｖｉｕｍ）、およびマイコバクテリウム・マリヌム（Ｍ．ｍａｒｉｎｕｍ）などの病原性マイコバクテリア、または病原性のブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｉ）もしくは連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉ）を原因とする疾患を含む、細菌性疾患の治療に有用な新規の置換キノリン誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）は、全世界に分布する、重篤で致死的となり得る感染症である結核（ＴＢ）の病原体である。世界保健機構（Ｗｏｒｌｄ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ）の推定によると、毎年８００万を超える人がＴＢに罹患し、年間２００万人が結核により死亡する。最近の１０年間で、ＴＢの症例は世界中で２０％増加しており、最も貧困な地域で最も負担が大きくなっている。これらの傾向が継続すると、ＴＢ発生率は次の２０年で４１％増加することになる。有効な化学療法の導入以来５０年であるが、ＴＢは依然として、世界でＡＩＤＳに次ぐ、成人の感染による死亡原因の主たるものである。ＴＢの蔓延を助長するのは、多剤耐性株の出現の増加とＨＩＶとの極めて有害な共生である。ＨＩＶ陽性でかつＴＢに感染した人は、ＨＩＶ陰性の人よりも活動的なＴＢを発症する可能性が３０倍高く、またＴＢは、世界においてＨＩＶ／ＡＩＤＳに罹患した３人のうちの１人の死亡原因となっている。
【０００３】
結核治療に対する既存の方法はすべて、複数薬剤の併用を含む。例えば、米国公衆衛生局（Ｕ．Ｓ．Ｐｕｂｌｉｃ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｓｅｒｖｉｃｅ）により推奨されるレジメンは、イソニアジド、リファンピシン、およびピラジナミドの２ヶ月間の併用と、それに続くイソニアジドおよびリファンピシンのみによるさらに４ヶ月間の併用である。これらの薬剤はＨＩＶに感染した患者ではさらに７ヶ月間継続される。結核菌（Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）の多剤耐性株に感染した患者の場合には、エタンブトール、ストレプトマイシン、カナマイシン、アミカシン、カプレオマイシン、エチオナミド、サイクロセリン、シプロフォキサシン（ｃｉｐｒｏｆｏｘａｃｉｎ）、およびオフロキサシンなどの薬剤が、この併用療法に加えられる。結核の臨床治療に有効な単一薬剤も、６ヶ月未満の治療を可能にする薬剤の併用も存在しない。
【０００４】
患者および提供者のコンプライアンスを容易にするレジメンを可能にすることにより現行の治療を改善する新規薬剤に対する医療上の高い必要性が存在する。より短期間のレジメンおよび管理の必要性が少ないレジメンがこれを達成するための最良の方法である。治療の恩恵の大部分は、４種の薬剤が一緒に投与される集中的段階、すなわち殺菌段階の期間である最初の２ヶ月に現れ；細菌負荷は大幅に低減され、患者は非感染になる。４〜６ヶ月の継続段階、すなわち滅菌段階が、残存する細菌を排除し、かつ再発のリスクを最小限に抑えるために必要とされる。治療を２ヶ月以下に短縮する、有効な滅菌薬剤があれば、極めて有益である。集中的に管理する必要性を少なくすることによりコンプライアンスを容易にする薬剤も必要とされている。明らかに、治療の全期間および薬剤の投与頻度の両方を低減する化合物があれば、最も大きな恩恵が得られるであろう。
【０００５】
ＴＢの蔓延を助長するのは、多剤耐性株、すなわちＭＤＲ−ＴＢの発生の増加である。世界中のすべての症例の最大４パーセントが、ＭＤＲ−ＴＢ、すなわち、最も有効な薬剤である４種標準薬剤、イソニアジド、およびリファンピンに耐性な菌株とみなされている
。ＭＤＲ−ＴＢは、治療しないと致死的であり、しかも標準的治療により十分に治療することができず、そのため、最大２年間、「第２選択」薬が治療に必要となる。これらの薬剤は、多くの場合、毒性がありかつ高価で、有効性もわずかである。有効な治療法がない状態で、感染性のＭＤＲ−ＴＢ患者がこの疾患を広め続けており、ＭＤＲ−ＴＢ株による感染を新たに生み出している。薬剤耐性株、特にＭＤＲ株に対する活性を示す可能性のある、新規の作用機序を有する新規薬剤に対する医療上の高い必要性が存在する。
【０００６】
本明細書の上記または下記に使用される「薬剤耐性」という用語は、微生物分野の技術者により十分理解されている用語である。薬剤耐性マイコバクテリウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）は、以前有効であった少なくとも１種の薬剤に対してもはや感受性を示さず、また以前有効であった少なくとも１種の薬剤による抗菌性攻撃に耐える能力を発達させたマイコバクテリウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）である。薬剤耐性株は、この耐性力をその子孫に受け継がせることができる。前記耐性は、単一薬剤または種々の薬剤に対するその感受性を変化させる、細菌細胞におけるランダムな遺伝子突然変異に起因する可能性がある。ＭＤＲ結核は、少なくともイソニアジドおよびリファンピシン（現在最も強力な２種の抗ＴＢ薬剤である）に対する細菌耐性（他の薬剤に対する耐性を伴うかまたは伴わない）による特定形態の薬剤耐性結核である。したがって、本明細書の上記または下記に使用される場合は常に、「薬剤耐性」には、多剤耐性が含まれる。
【０００７】
ＴＢの蔓延を制御することに関する別の要因には、潜伏性ＴＢの問題がある。数十年にわたる結核（ＴＢ）制御プログラムにもかかわらず、約２０億人が、無症候性であるが、結核菌（Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）に感染している。これらの個体の約１０％に、一生の間に活動的なＴＢを発症するリスクがある。ＴＢの世界的な蔓延は、ＨＩＶ患者のＴＢ感染および多剤耐性ＴＢ株（ＭＤＲ−ＴＢ）の増加により加速されている。潜伏性ＴＢの再活性化が、疾患発症の高リスク要因であり、ＨＩＶ感染個体の死亡原因の３２％を占める。ＴＢの蔓延を制御するためには、休止状態または潜伏状態の細菌を殺すことができる新規な薬剤を発見する必要がある。休止状態のＴＢは、腫瘍壊死因子αまたはインターフェロン−γに対する抗体のような免疫抑制剤の使用により宿主免疫が抑制されるなどのいくつかの要因によって再活性化されて疾患を引き起こし得る。ＨＩＶ陽性患者の場合、潜伏性ＴＢに利用可能な唯一の予防的治療は、リファンピシン、ピラジナミドの２〜３ヶ月レジメンである。この治療レジメの効力はまだ明確ではなく、さらに資源が限定される環境下では、治療期間が重大な制約となる。したがって、潜伏性ＴＢ細菌を保持する個体に対して、化学予防薬として作用し得る新規薬剤を同定する必要性が大いにある。結核菌（ｔｕｂｅｒｃｌｅ  ｂａｃｉｌｌｉ）は、吸入により健常個体に侵入するが、肺の肺胞マクロファージにより貪食される。これにより、強力な免疫応答および肉芽腫の形成がもたらされるが、この肉芽腫は、Ｔ細胞により取り囲まれた、結核菌（Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）感染マクロファージからなる。６〜８週間後、宿主免疫応答により、壊死による感染細胞の死および特定の細胞外細菌による乾酪性物質の蓄積が生じ、その周辺をマクロファージ、類上皮細胞、および周辺リンパ組織の層が取り囲む。健常個体の場合には、マイコバクテリアの大部分は、これらの環境下で死滅するが少数の細菌はなお生き残り、非複製的な代謝低下状態で存在すると考えられ、イソニアジドのような抗ＴＢ薬による殺菌に対して耐性となっている。これらの細菌は、疾患の何ら臨床徴候を示すことなく、生理的環境の変化がある中で、個体の生涯にわたってさえ残存することができる。しかしながら、症例の１０％で、これらの潜伏性細菌が再活性化して疾患を引き起こすことがある。これらの存続する細菌の発生に関する仮説の１つは、ヒト病変における病態生理学的な環境、すなわち、低下した酸素分圧、限定された栄養源、および酸性ｐＨの環境である。これらの要因によって、主要な抗マイコバクテリウム薬に対してこれらの細菌が表現型として耐性になると仮定されている。
【０００８】
ＴＢの蔓延を管理することに加えて、第１選択の抗生物質に対する耐性の問題が生じて
いる。重要な例の一部として、ペニシリン耐性肺炎連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、バンコマイシン耐性腸球菌（ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｉ）、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）、多剤耐性サルモネラ菌（ｓａｌｍｏｎｅｌｌａｅ）が挙げられる。
【０００９】
抗生物質に対する耐性は、重大な結果をもたらしている。耐性菌を原因とする感染は、治療に応答せず、その結果、病気が長期にわたり、また死のリスクが高まる。治療の不成功により、感染力のある期間が延長され、それによって、地域社会の中を移動する感染した人の数が増加し、したがって、耐性菌感染に罹患するリスクに一般住民が曝される。病院は、世界中で抗菌薬耐性問題の重要な構成要素である。感受性が高い患者、集中的かつ長期間の抗菌薬の使用、および交差感染が組み合わさると、高度に耐性の病原菌による感染が生じる。
【００１０】
抗菌薬による自己治療が、耐性に寄与する別の主要な要因である。自己治療の抗菌薬は、不必要であることもあり、投薬が不適切なことも多く、活性薬剤を適当量含有していないこともある。
【００１１】
推奨治療に関する患者のコンプライアンスは別の主要な問題である。患者は、気分がよくなり始めると薬物の服用を忘れ、治療を中断するか、または全コースを行うことができないことがあり、それによって、微生物が殺されるよりも適合するのに理想的な環境が築かれる。
【００１２】
複数の抗生物質に対する耐性が出現するため、医師は、有効な治療法がない感染症に直面している。そのような感染症の罹患率、死亡率、および財政的費用により、世界中で医療制度に対する負担が増大している。
【００１３】
したがって、細菌感染、特に薬剤耐性および潜伏性のマイコバクテリア感染を含むマイコバクテリア感染、さらに他の細菌感染、特に耐性細菌株を原因とする細菌感染を治療するための新規な化合物に対する高度な必要性が存在する。
【００１４】
国際公開第２００４／０１１４３６号パンフレット、国際公開第２００５／０７０９２４号パンフレット、国際公開第２００５／０７０４３０号パンフレット、国際公開第２００５／０７５４２８号パンフレット、および国際公開第２００７／０１４８８５号パンフレットは、マイコバクテリア（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉａ）、特に結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）に対して活性を有する、特定の置換キノリン誘導体について開示している。国際公開第２００５／１１７８７５号パンフレットは、耐性マイコバクテリア株に対する活性を有する置換キノリン誘導体について記載している。国際公開第２００６／０６７０４８号パンフレットは、潜伏結核に対する活性を有する置換キノリン誘導体について記載している。これらの置換キノリン誘導体の特定の化合物の１つが、Ｓｃｉｅｎｃｅ（２００５），３０７，２２３−２２７に記載されており、またその作用様式が国際公開第２００６／０３５０５１号パンフレットに記載されている。
【００１５】
国際公開第２００６／１３１５１９号パンフレット、国際公開第２００７／０００４３４号パンフレット、国際公開第２００７／０００４３５号パンフレット、国際公開第２００７／０００４３６号パンフレット、国際公開第２００７／０１４９３４号パンフレット、国際公開第２００７／０１４９４０号パンフレット、および国際公開第２００７／０１４９４１号パンフレットは、ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ）および連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）などの細菌に対する活性を有する特定の置換キノリン誘導体について開示している。
【００１６】
国際公開第２００８／０６８２６６号パンフレット、国際公開第２００８／０６８２６７号パンフレット、国際公開第２００８／０６８２６８号パンフレット、国際公開第２００８／０６８２６９号パンフレット、国際公開第２００８／０６８２７０号パンフレット、および国際公開第２００８／０６８２７２号パンフレットは、マイコバクテリア（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉａ）、特に結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）に対して、さらにブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ）および連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）などの細菌に対して活性を有する特定の置換キノリン誘導体について開示している。
【００１７】
抗生物質耐性感染を治療するための他の置換キノリンが、米国特許第５，９６５，５７２号明細書（米国）に、細菌微生物の増殖を阻害するための他の置換キノリンが国際公開第００／３４２６５号パンフレットに開示されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１８】
本発明の目的は、特にマイコバクテリアの細菌増殖の阻害であるが、連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉ）およびブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｉ）などの他の細菌の細菌増殖も阻害する特性を有する、新規化合物、特に置換キノリン誘導体を提供することであり、したがって、これらの化合物は、細菌性疾患、特に、肺炎連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａ）、黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）、または結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）（潜伏性疾患を含み、かつ薬剤耐性結核菌株を含む）、マイコバクテリウム・ボビス（Ｍ．ｂｏｖｉｓ）、らい菌（Ｍ．ｌｅｐｒａｅ）、マイコバクテリウム・アビウム（Ｍ．ａｖｉｕｍ）、およびマイコバクテリウム・マリヌム（Ｍ．ｍａｒｉｎｕｍ）などの病原菌を原因とする細菌性疾患の治療に有用である。
【課題を解決するための手段】
【００１９】
本発明は、その任意の立体化学的異性体形態を含む、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）：
【化１】
2015518003.tif 000003
［式中、
ｐは、１、２、３、または４に等しい整数であり；
Ｒ１は、水素、シアノ、シアノＣ１〜６アルキル、ホルミル、カルボキシル、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ポリハロＣ１〜６アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ１〜６アルキルオキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルチオＣ１〜６アルキル、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ１１、アミノ、モノもしくはジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、アミノＣ１〜６アルキル、モノもしくはジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボニルアミノＣ１〜６アルキル、Ｒ９ｂＲ１０ｂＮ−Ｃ（＝Ｏ）−、アリールＣ１〜６アルキル、アリールカルボニル、Ｒ９ａＲ１０ａＮ−Ｃ１〜６アルキル、ジ（アリール）Ｃ１〜６アルキル、アリール、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｒ９ａＲ１０ａＮ−、Ｒ９ａＲ１０ａＮ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１〜４アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−、またはＨｅｔであり；
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜６アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、ヒドロキシ、メル
カプト、Ｃ１〜６アルキルオキシＣ１〜６アルキルオキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、モノもしくはジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、アミノ、ピロリジノ、または式
【化２】
2015518003.tif 000004
（式中、Ｙは、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、またはＮ−Ｃ１〜６アルキルである）の基であり；
Ｒ３は、水素、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、アリール、またはＨｅｔであり；
Ｒ４は、アリール１またはＨｅｔであり；
Ｒ６は、水素、Ｃ１〜６アルキル、アリールＣ１〜６アルキル、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ１Ｃ１〜６アルキル、または−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２であり；
Ｒ７は、水素、Ｃ１〜６アルキル、またはモノもしくはジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノであり；
Ｒ８は、オキソであり；または
Ｒ７およびＲ８は、互いに結合して基−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ＝を形成し；
Ｒ９ａおよびＲ１０ａは、それらが結合する窒素原子と共に互いに結合して、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、４−チオモルホリニル、２，３−ジヒドロイソインドール−１−イル、チアゾリジン−３−イル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジル、ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピニル、ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピニル、ヘキサヒドロ−１，４−オキサゼピニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル、ピロリニル、ピロリル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、２−イミダゾリニル、２−ピラゾリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、およびトリアジニルからなる群から選択される基であって、各基は、１、２、３、または４個の置換基で置換されていてもよく、各置換基は独立して、Ｃ１〜６アルキル、ポリハロＣ１〜６アルキル、ハロ、アリールＣ１〜６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキルオキシ、アミノ、モノもしくはジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルチオＣ１〜６アルキル、アリール、ピリジル、またはピリミジニルから選択される基を形成し；
Ｒ９ｂおよびＲ１０ｂはそれぞれ独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、アリール、またはＨｅｔを表し；
Ｒ１１は、水素またはＣ１〜６アルキルであり；
アリールは、フェニル、ナフチル、アセナフチル、またはテトラヒドロナフチルから選択される同素環であって、各環は１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく、各置換基は独立して、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、ハロ、シアノ、シアノＣ１〜６アルキル、ニトロ、アミノ、モノもしくはジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｃ１〜６アルキル、フェニルで置換されていてもよいＣ２〜６アルケニル、ポリハロＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ１〜６アルキルオキシＣ１〜６アルキル、ポリハロＣ１〜６アルキルオキシ、カルボキシル、Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、モノホリニル、またはモノもしくはジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノカルボニルから選択される、同素環であり；
アリール１は、フェニル、ナフチル、アセナフチル、またはテトラヒドロナフチルから選択される同素環であって、各環は１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく、各置換基は独立して、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、ハロ、シアノ、シアノＣ１〜６アルキル、ニトロ、アミノ、モノもしくはジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｃ１〜６アルキル、ポリハロＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ１〜６アルキルオキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルチオ、ポリハロＣ１〜６アルキルオキシ、カルボキシル、Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｈｅｔ、モノもしくはジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノカルボニル、またはＣ１〜４アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−から選択される、同素環であり；
Ｈｅｔは、Ｎ−フェノキシピペリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、４−チオモルホリニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、またはピリダジニルから選択される単環式複素環、またはキノリニル、キノキサリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシニル、またはベンゾ［１，３］ジオキシニルから選択される二環式複素環であって、各単環式および二環式複素環は、１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく、各置換基は独立して、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシまたはアリールＣ１〜６アルキルから選択される、単環式または二環式複素環である］
による新規置換キノリン誘導体、そのＮ−オキシド、その薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物に関する。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
本明細書で使用する場合は常に、「式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物」あるいは「本発明による化合物」という用語は、その薬学的に許容される塩またはそのＮ−オキシド形態またはその溶媒和物も含むことを意味する。
【００２１】
例えば、Ｒ８がオキソに等しく、Ｒ７が水素に等しい式（Ｉｂ）による化合物は、Ｒ２がヒドロキシに等しい式（Ｉａ）による化合物の互変異性等価物（ケト−エノール互変異性）であるという点で、式（Ｉａ）および（Ｉｂ）の化合物は相互に関係する。
【００２２】
Ｈｅｔの定義では、複素環の可能な異性形態をすべて含むことを意味し、例えば、ピロリルは１Ｈ−ピロリルおよび２Ｈ−ピロリルを含む。
【００２３】
本明細書の上記または下記に記述される、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物の置換基（例えば、Ｒ４またはＲ６を参照のこと）の定義に記載したアリール、アリール１、またはＨｅｔは、他に記載がない限り、適宜、任意の環炭素またはヘテロ原子を介して、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の分子残部に結合することができる。したがって、例えば、Ｈｅｔがイミダゾリルである場合、それは、１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル等であり得る。
【００２４】
置換基から環系の中に引いた線は、その結合が適切な環原子のいずれと形成されてもよいことを示す。
【００２５】
本明細書の上記または下記に記述される、薬学的に許容される塩は、式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）による化合物が形成し得る治療上有効な無毒性酸付加塩形態を含むことを意味する。前記酸付加塩は、適切な酸、例えば無機酸、例えばハロゲン化水素酸、特に塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、およびリン酸；有機酸、例えば酢酸、ヒドロキシ酢酸、プロパン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、およびパモン酸で式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）による化合物の塩基形態を処理することにより得ることができる。
【００２６】
酸性プロトンを含有する式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物は、適切な有機および無機の塩基で処理することによって、その治療上有効な無毒性金属またはアミン付加塩形態に変換することができる。本明細書の上記または下記に記述される薬学的に許容される塩は、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物が形成し得る、治療上有効な無毒性金属またはアミ
ン付加塩形態（塩基付加塩形態）も含むことを意図する。適切な塩基付加塩形態は、例えば、アンモニウム塩、アルカリおよびアルカリ土類金属塩、例えばリチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等、有機塩基、例えば、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、４種のブチルアミン異性体、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ジ−ｎ−ブチルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、キヌクリジン、ピリジン、キノリン、およびイソキノリンなどの第一級、第二級、および第三級の脂肪族アミンおよび芳香族アミンとの塩、ベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール、ヒドラバミンの塩、ならびに例えばアルギニン、リシン等のアミノ酸との塩を含む。
【００２７】
逆に、前記の酸または塩基の付加塩形態は、適切な塩基または酸による処理により遊離形態に変換することができる。
【００２８】
薬学的に許容される塩という用語は、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物の塩基性窒素と例えば置換されていてもよいＣ１〜６アルキルハライド、アリールＣ１〜６アルキルハライド、Ｃ１〜６アルキルカルボニルハライド、アリールカルボニルハライド、ＨｅｔＣ１〜６アルキルハライド、またはＨｅｔカルボニルハライド、例えばヨウ化メチル、ヨウ化ベンジルなどの適切な第四級化剤との間の反応により、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物から形成され得る第四級アンモニウム塩（第四級アミン）も含む。好ましくは、Ｈｅｔは、フラニルまたはチエニルから選択される単環式複素環、またはベンゾフラニルもしくはベンゾチエニルから選択される二環式複素環であって、各単環式および二環式複素環は、１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく、各置換基は独立して、ハロ、アルキル、およびアリールの群から選択される、単環式複素環または二環式複素環である。好ましくは、第四級化剤はＣ１〜６アルキルハライドである。Ｃ１〜６アルキルトリフルオロメタンスルホネート、Ｃ１〜６アルキルメタンスルホネート、およびＣ１〜６アルキルｐ−トルエンスルホネートなど、良好な脱離基を有する他の反応物も使用することができる。第四級アミンは正に荷電した窒素を有する。薬学的に許容される対イオンとしては、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロアセテート、アセテート、トリフレート、スルフェート、スルホネートが挙げられる。好ましくは、対イオンはヨードである。選択した対イオンは、イオン交換樹脂を使用して導入することができる。
【００２９】
好ましくは、薬学的に許容される塩という用語は、本明細書の上記に記述される、薬学的に許容される酸付加塩および塩基付加塩を意味する。
【００３０】
溶媒和物という用語は、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物が形成することができる水和物および溶媒付加形態ならびにそれらの塩を含む。そのような形態の例としては、例えば、水和物、アルコラート等が挙げられる。
【００３１】
本出願の枠組みでは、本発明による化合物は、その立体化学的異性体形態をすべて含むことを本質的に意図するものである。本明細書の上記および下記で使用される「立体化学的異性体形態」という用語は、式（Ｉａ）および（Ｉｂ）の化合物、ならびにそれらのＮ−オキシド、薬学的に許容される塩、溶媒和物、または生理学的に機能的な誘導体が有し得る、あらゆる可能な立体異性体形態を指定する。他に記述または指示がない限り、化合物の化学的指定は、あらゆる可能な立体化学的異性体形態の混合物を表す。特に、不斉中心は、Ｒ配置であってもＳ配置であってもよく；二価環式（部分）飽和基上の置換基は、シス配置またはトランス配置のいずれであってもよい。二重結合を包含する化合物は、前記二重結合でＥ（ｅｎｔｇｅｇｅｎ）立体化学またはＺ（ｚｕｓａｍｍｅｎ）立体化学を取ることができる。シス、トランス、Ｒ、Ｓ、Ｅ、およびＺという用語は、当業者に周知
である。式（Ｉａ）および（Ｉｂ）の化合物の立体化学的異性体形態を、本発明の範囲内に包含することを明らかに意図するものである。３．特別に興味のある化合物は、立体化学的に純粋な式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物である。
【００３２】
ＣＡＳ命名法規約によると、絶対配置が知られている不斉中心が分子中に存在する場合、ＲまたはＳの記述子が、最小番号のキラル中心、すなわち基準中心に（カーン・インゴルド・プレローグ順位則に基づいて）割り当てられる。
【００３３】
特定の立体異性体が示される場合、これは、前記形態が他の異性体を実質的に含有しない、すなわち、他の異性体を５０％未満、好ましくは２０％未満、より好ましくは１０％未満、さらにより好ましくは５％未満、さらに好ましくは２％未満、最も好ましくは１％未満しか伴っていないことを意味する。したがって、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物が、例えば、特定の鏡像異性体として指定されている場合、これは、この化合物が他の鏡像異性体を実質的に含有していないことを意味する。
【００３４】
式（Ｉａ）および（Ｉｂ）のいずれの化合物も、また中間体化合物の一部も、それらの構造中に不斉中心を有しており、それによって少なくとも２つの立体化学的に異なる構造がもたらされ得る。以下の構造では、不斉中心は＊で示される。
【化３】
2015518003.tif 000005
【００３５】
式（Ｉａ）および（Ｉｂ）のいずれの化合物も、鏡像異性体の混合物、特にラセミ混合物の形態で合成され得るものであり、これらの鏡像異性体は、当技術分野で公知の分割手順によって、互いに分離することができる。式（Ｉａ）および（Ｉｂ）のいずれの化合物でも、その鏡像異性形態を分離する方法として、キラル固定相を使用する液体クロマトグラフィーが挙げられる。前記純粋な立体化学的異性体形態はまた、反応が立体特異的に起こるならば、対応する純粋な立体化学的異性体形態の適切な出発物質から誘導することができる。好ましくは、特定の立体異性体が所望される場合、前記化合物は立体特異的な調製方法により合成される。これらの方法では、鏡像異性的に純粋な出発物質が有利に使用される。
【００３６】
式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物の互変異性体形態は、例えば、エノール基がケト基に変換される（ケト−エノール互変異性）式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物を含むことを意図するものである。式（Ｉａ）および（Ｉｂ）の化合物の互変異性体形態、または本発明の中間体の互変異性体形態は、本発明の範囲に包含されることを意図するものである。
【００３７】
本化合物のＮ−オキシド形態は、１つまたはいくつかの第三級窒素原子がいわゆるＮ−オキシドに酸化される、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物を含むことを意図するものである。
【００３８】
式（Ｉａ）および（Ｉｂ）の化合物は、三価窒素をそのＮ−オキシド形態に変換するための当技術分野で公知の手順に従って、その対応するＮ−オキシド形態に変換することができる。前記Ｎ−酸化反応は、一般に、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の出発物質を適切な有機または無機の過酸化物と反応させることにより行うことができる。適切な無機過酸化物
は、例えば、過酸化水素、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の過酸化物、例えば過酸化ナトリウム、過酸化カリウムを含み；適切な有機過酸化物は、例えばベンゼンカルボペルオキソ酸またはハロ置換ベンゼンカルボペルオキソ酸、例えば３−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸、ペルオキソアルカン酸、例えばペルオキソ酢酸、アルキルヒドロペルオキシド、例えばｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシドなどのペルオキシ酸を含み得る。適切な溶媒は、例えば、水、低級アルコール、例えばエタノール等、炭化水素、例えばトルエン、ケトン、例えば２−ブタノン、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、およびこのような溶媒の混合物である。
【００３９】
本出願の枠組みでは、本発明による化合物は、その化学元素のあらゆる同位体の組合せをすべて含むことを本質的に意図するものである。本出願の枠組みでは、化学元素は、特に式（Ｉａ）または（Ｉｂ）による化合物に関連して記述される場合、天然に存在するか合成的に製造されたかにかかわらず、また天然の存在比で存在するか同位体的に濃縮された形態であるかにかかわらず、この元素のあらゆる同位体および同位体混合物を含む。具体的には、水素が記述される場合、それは、１Ｈ、２Ｈ、３Ｈ、およびそれらの混合物を指すと理解され；炭素が記述される場合、それは、１１Ｃ、１２Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、およびそれらの混合物を指すと理解され；窒素が記述される場合、それは、１３Ｎ、１４Ｎ、１５Ｎ、およびそれらの混合物を指すと理解され；酸素が記述される場合、それは、１４Ｏ、１５Ｏ、１６Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、およびそれらの混合物を指すと理解され；またフッ素が記述される場合、それは、１８Ｆ、１９Ｆ、およびそれらの混合物を指すと理解される。
【００４０】
したがって、本発明による化合物は、本質的に、１つまたは複数の元素の１つまたは複数の同位体を有する化合物およびそれらの混合物を含み、それらには、１つまたは複数の非放射性原子がその放射性同位体の１つに置換されている、放射標識化合物とも呼ばれる放射性化合物が含まれる。「放射標識化合物」という用語は、少なくとも１つの放射性原子を含有する、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）による任意の化合物、その薬学的に許容される塩、またはそのＮ−オキシド形態、またはその溶媒和物を意味する。例えば、化合物は、陽電子により、またはガンマ線を放出する放射性同位体により標識することができる。放射性リガンド結合手法（膜レセプターアッセイ）の場合には、３Ｈ原子または１２５Ｉ原子が置換のために選択される原子である。イメージングの場合には、最も一般に使用される陽電子放出（ＰＥＴ）放射性同位体は、１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ、および１３Ｎであり、これらはすべて、加速器で生成され、それぞれ２０、１００、２、および１０分の半減期を有する。これらの放射性同位体の半減期は極めて短いので、現場にそれらを生成するための加速器を有する施設のみそれらを使用することが可能であり、したがって、それらの使用には制限がある。これらの中で最も広く使用されているのは、１８Ｆ、９９ｍＴｃ、２０１Ｔｌ、および１２３Ｉである。これらの放射性同位体の取り扱い、それらの生成、単離、および分子への取り込みは、当業者に公知である。
【００４１】
特に、放射性原子は、水素、炭素、窒素、イオウ、酸素、およびハロゲンの群から選択される。好ましくは、放射性原子は、水素、炭素、およびハロゲンの群から選択される。
【００４２】
特に、放射性同位体は、３Ｈ、１１Ｃ、１８Ｆ、１２２Ｉ、１２３Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、および８２Ｂｒの群から選択される。好ましくは、放射性同位体は、３Ｈ、１１Ｃ、および１８Ｆの群から選択される。
【００４３】
本出願の枠組みでは、Ｃ１〜６アルキルは、例えばメチル、エチル、プロピル、２−メチル−エチル、ペンチル、ヘキシル等の１〜６個の炭素原子を有する、直鎖または分枝の飽和炭化水素基を表す。Ｃ１〜６アルキルの好ましい亜群は、例えばメチル、エチル、プロピル、２−メチル−エチル等の１〜４個の炭素原子を有する、直鎖または分枝の飽和炭
化水素基を表すＣ１〜４アルキルである。
【００４４】
本出願の枠組みでは、Ｃ２〜６アルケニルは、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル等の二重結合を含有する、２〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝の炭化水素基であり；Ｃ２〜６アルキニルは、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル等の三重結合を含有する、２〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝の炭化水素基であり；Ｃ３〜６シクロアルキルは、３〜６個の炭素原子を有する環式飽和炭化水素基であり、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルに対する総称である。
【００４５】
本出願の枠組みでは、ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードの群から選択される置換基である。好ましくは、ハロは、ブロモ、フルオロ、またはクロロであり；特にクロロまたはブロモである。
【００４６】
本出願の枠組みでは、ポリハロＣ１〜６アルキルは、モノまたはポリハロ置換Ｃ１〜６アルキルとして定義され、例えば、１つまたは複数のフルオロ原子を含むメチル、例えばジフルオロメチル、またはトリフルオロメチル、１，１−ジフルオロ−エチル等である。２個以上のハロ原子がポリハロＣ１〜６アルキルの定義内でＣ１〜６アルキル基に結合している場合、それらは同じであっても異なっていてもよい。
【００４７】
興味深い実施形態は、Ｒ１が、水素、シアノ、カルボキシル、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、ポリハロＣ１〜６アルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、アミノ、モノもしくはジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、アミノＣ１〜６アルキル、モノもしくはジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノＣ１〜６アルキル、Ｒ９ｂＲ１０ｂＮ−Ｃ（＝Ｏ）−、アリール、Ｒ９ａＲ１０ａＮ−、Ｒ９ａＲ１０ａＮ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１〜４アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−、またはＨｅｔであり；特に、Ｒ１が、水素、シアノ、カルボキシル、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、ポリハロＣ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、アミノＣ１〜６アルキル、Ｒ９ｂＲ１０ｂＮ−Ｃ（＝Ｏ）−、アリール、Ｃ１〜４アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−、またはＨｅｔであり；さらに特には、Ｒ１が、ハロ、特にブロモ、Ｃ１〜４アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−、特にＣＨ３−（Ｓ＝Ｏ）２−、またはＨｅｔ、特にピリジニルである、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物に関する。
【００４８】
第２の興味深い実施形態は、ｐが１または２；特にｐが１である、式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）、または興味深い実施形態として本明細書の上記に記述されるそれらの亜群の化合物に関する。
【００４９】
第３の興味深い実施形態は、Ｒ２が、水素、Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、モノもしくはジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、アミノ、または式
【化４】
2015518003.tif 000006
（式中、Ｙは、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、またはＮ−Ｃ１〜６アルキルである）の基であり；特に、Ｒ２が、Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、モノもしくはジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、または式
【化５】
2015518003.tif 000007
（式中、Ｙは、ＣＨ２またはＯである）の基であり；さらに特には、Ｒ２が、Ｃ１〜６アルキルオキシまたはＣ１〜６アルキルチオであり；さらに一層特には、Ｒ２が、Ｃ１〜６アルキルオキシ、特にメチルオキシ、または式
【化６】
2015518003.tif 000008
（式中、ＹはＯである）の基である、式（Ｉａ）、または興味深い実施形態として本明細書の上記に記述されるそれらの任意の亜群の化合物に関する。
【００５０】
第４の興味深い実施形態は、Ｒ３が、水素、ハロ、またはＣ１〜６アルキルであり；特に、Ｒ３が水素である、式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）、または興味深い実施形態として本明細書の上記に記述されるそれらの任意の亜群の化合物に関する。
【００５１】
第５の興味深い実施形態は、Ｒ４がアリール１であり；特に、Ｒ４が、フェニルまたはナフチルであり、それぞれが１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく、各置換基が独立して、ハロ、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、ポリハロＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−から選択され；さらに特には、Ｒ４が、１、２、または３個の置換基で置換されていてもよいフェニルまたはナフチルであり、各置換基が独立して、ハロ、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、ポリハロＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、またはＣ１〜４アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−から選択され；さらに一層特には、Ｒ４が、１個の置換基で置換されていてもよいフェニルまたはナフチルであり、前記置換基が、ハロ、特にクロロ、シアノ、またはＣ１〜４アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２、特にＣＨ３−（Ｓ＝Ｏ）２−である、式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）、または興味深い実施形態として本明細書の上記に記述されるそれらの任意の亜群の化合物に関する。
【００５２】
第６の興味深い実施形態は、Ｒ４がＨｅｔであり；特に、Ｒ４が、Ｎ−フェノキシピペリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、またはピリダジニルから選択される単環式複素環であり；各単環式複素環が、１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく、各置換基が独立して、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ１〜６アルキルオキシから選択され；さらに特には、Ｒ４が、ピペリジニル、ピラゾリル、フラニル、またはピリジニル、特にピラゾリルまたはピリジニルから選択される単環式複素環であり；各単環式複素環が、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ１〜６アルキルオキシから選択される１個の置換基、特にヒドロキシで置換されていてもよい、式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）、または興味深い実施形態として本明細書の上記に記述されるそれらの任意の亜群の化合物に関する。
【００５３】
第７の興味深い実施形態は、Ｒ６が、水素、Ｃ１〜６アルキル、アリールＣ１〜６アルキル、Ｈｅｔ、または−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２であり；特に、Ｒ６が、水素、Ｃ１〜６アルキル、アリールＣ１〜６アルキル、または−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２であり；さらに特には、Ｒ６が、水素、Ｃ１〜６アルキル、フェニルＣ１〜６アルキル、または−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２であり；さらに一層特には、Ｒ６が、水素、Ｃ１〜６アルキル、ベンジル、またはフェニルエチルである、式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）、または興味深い実施形態として本明細書の上記に記述されるそれらの任意の亜群の化合物に関する。
【００５４】
第８の興味深い実施形態は、Ｒ７が水素またはＣ１〜６アルキル、特にエチルであり、Ｒ８がオキソであり；特に、Ｒ７が水素であり、かつＲ８がオキソである、式（Ｉｂ）、
または興味深い実施形態として本明細書の上記に記述されるそれらの任意の亜群の化合物に関する。
【００５５】
第９の興味深い実施形態は、式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）、または興味深い実施形態として本明細書の上記に記述されるそれらの任意の亜群の化合物であって、式（Ｉａ）の化合物である、化合物に関する。
【００５６】
第１０の興味深い実施形態は、式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）、または興味深い実施形態として本明細書の上記に記述されるそれらの任意の亜群の化合物であって、式（Ｉｂ）の化合物である、化合物に関する。
【００５７】
第１１の興味深い実施形態は、Ｒ１がキノリン環の６位に置かれる、式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）、または興味深い実施形態として本明細書の上記に記述されるそれらの任意の亜群の化合物に関する。
【００５８】
本出願の枠組みでは、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物のキノリン環は、以下のように番号づけられる。
【化７】
2015518003.tif 000009
【００５９】
第１２の興味深い実施形態は、アリールがナフチルまたはフェニルであり、より好ましくはフェニルであり、それぞれが、ハロ、例えばクロロ；シアノ；アルキル、例えばメチル；またはアルキルオキシ、例えばメチルオキシからそれぞれ独立して選択される、１または２個の置換基で置換されていてもよい、式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）、または興味深い実施形態として本明細書の上記に記述されるそれらの任意の亜群の化合物に関する。
【００６０】
第１３の興味深い実施形態は、アリール１がナフチルまたはフェニルであり、より好ましくはフェニルであり、それぞれが、ハロ、例えばクロロ；シアノ；Ｃ１〜６アルキル、例えばメチル；アルキルオキシ、例えばメチルオキシ；Ｃ１〜６アルキルチオ、例えばメチルチオ；またはＣ１〜４アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−、例えばメチル−Ｓ（＝Ｏ）２−から選択される、１または２個の置換基で置換されていてもよい、式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）、または興味深い実施形態として本明細書の上記に記述されるそれらの任意の亜群の化合物に関する。
【００６１】
第１４の興味深い実施形態は、Ｈｅｔが、ピペルジニル（ｐｉｐｅｒｄｉｎｙｌ）、フラニル、ピリジニル、ベンゾフラニル、またはベンゾ［１，３］ジオキソリルである、式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）、または興味深い実施形態として本明細書の上記に記述されるそれらの任意の亜群の化合物に関する。
【００６２】
第１５の興味深い実施形態は、以下の定義：
ｐが１である；
Ｒ１が、ハロ、特にブロモ、クロロ、またはフルオロ；Ｃ１〜６アルキルチオ、特にメチルチオ；Ｃ１〜４アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−、特にメチル−Ｓ（＝Ｏ）２−；またはＨｅｔ、特にピリジニルである；
Ｒ２が、Ｃ１〜６アルキルオキシ、特にメチルオキシ、またはＨｅｔ、特にモルホリニルである；
Ｒ３が水素である；
Ｒ４が、３位または４位のいずれかでハロ、特にクロロ、シアノ、またはＣ１〜４アルキ
ル−Ｓ（＝Ｏ）２−、特にメチル−Ｓ（＝Ｏ）２−で置換されていてもよいフェニルである；および
Ｒ６が、水素、Ｃ１〜６アルキル、特にメチル、フェニルＣ１〜６アルキル、特にベンジルもしくはフェニルエチル、または−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２である、
の１つまたは複数、好ましくはすべてがあてはまる、式（Ｉａ）、または興味深い実施形態として本明細書の上記に記述されるそれらの任意の亜群の化合物に関する。
【００６３】
第１６の興味深い実施形態は、以下の定義：
ｐが１である；
Ｒ１が、ハロ、特にブロモ、クロロ、またはフルオロ；Ｃ１〜６アルキルチオ、特にメチルチオ；Ｃ１〜４アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−、特にメチル−Ｓ（＝Ｏ）２−；またはＨｅｔ、特にピリジニルである；
Ｒ３が水素である；
Ｒ４が、３位または４位のいずれかでハロ、特にクロロ、シアノ、またはＣ１〜４アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−、特にメチル−Ｓ（＝Ｏ）２−で置換されていてもよいフェニルである；
Ｒ６が、水素、Ｃ１〜６アルキル、特にメチル、フェニルＣ１〜６アルキル、特にベンジルもしくはフェニルエチル、または−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２である；
Ｒ７が、水素またはＣ１〜６アルキル、特にエチルである；および
Ｒ８がオキソである、
の１つまたは複数、好ましくはすべてがあてはまる、式（Ｉｂ）、または興味深い実施形態として本明細書の上記に記述されるそれらの任意の亜群の化合物に関する。
【００６４】
本発明による好ましい化合物は、その任意の立体化学的異性体形態；そのＮ−オキシド、その薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物を含む、以下の化合物から選択される。
【００６５】
【表１】
2015518003.tif 000010
【００６６】
【表２】
2015518003.tif 000011
【００６７】
【表３】
2015518003.tif 000012
【００６８】
薬理学
本発明による化合物は、驚くべきことに、マイコバクテリア感染、特に、結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）（その潜伏性かつ薬剤耐性の形態を含む）、マイコバクテリウム・ボビス（Ｍ．ｂｏｖｉｓ）、マイコバクテリウム・アビウム（Ｍ．ａｖｉｕｍ）、らい菌（Ｍ．ｌｅｐｒａｅ）、およびマイコバクテリウム・マリヌム（Ｍ．ｍａｒｉｎｕｍ）などの病原性マイコバクテリアを原因とする疾患を含む、細菌感染の治療に適していることが示された。したがって、本発明はまた、薬剤として使
用するための、特に、マイコバクテリア感染を含む細菌感染の治療のための薬剤として使用するための、本明細書の上記に定義される式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物、およびその立体化学的異性体形態、その薬学的に許容される塩またはそのＮ−オキシド形態またはその溶媒和物に関する。
【００６９】
さらに、本発明はまた、マイコバクテリア感染を含む細菌感染を治療するための薬剤を製造するための、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物、およびその立体化学的異性体形態、その薬学的に許容される塩またはそのＮ−オキシド形態またはその溶媒和物、ならびに本明細書の下記に記載されるその医薬組成物のいずれかの使用に関する。
【００７０】
したがって、別の態様では、本発明は、マイコバクテリア感染を含む細菌感染に罹患しているかまたはそのリスクがある患者を治療する方法であって、本発明による、治療有効量の化合物または医薬組成物を患者に投与することを含む方法を提供する。
【００７１】
マイコバクテリアに対する活性に加えて、本発明による化合物は他の細菌に対しても活性がある。一般に、病原菌は、グラム陽性病原菌またはグラム陰性病原菌のいずれかとして分類することができる。グラム陽性病原菌およびグラム陰性病原菌の両方に対して活性がある抗生物質は、一般に、広域スペクトルの活性を有するとみなされる。本発明の化合物は、グラム陽性病原菌および／またはグラム陰性病原菌、特にグラム陽性病原菌に対して活性があるとみなされる。具体的には、本化合物は、少なくとも１種のグラム陽性菌に対して、好ましくは数種のグラム陽性菌に対して、より好ましくは１種または複数のグラム陽性菌および／または１種または複数のグラム陰性菌に対して活性がある。
【００７２】
本化合物は殺菌活性または静菌活性を有する。
【００７３】
グラム陽性およびグラム陰性の好気性細菌および嫌気性細菌の例としては、ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｉ）、例えば黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）；腸球菌（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｉ）、例えばフェカリス菌（Ｅ．ｆａｅｃａｌｉｓ）；連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉ）、例えば肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、ミュータンス菌（Ｓ．ｍｕｔａｎｓ）、化膿性連鎖球菌（Ｓ．ｐｙｏｇｅｎｓ）；桿菌（Ｂａｃｉｌｌｉ）、例えば枯草菌（Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｓｕｂｔｉｌｉｓ）；リステリア属（Ｌｉｓｔｅｒｉａ）、例えばリステリア・モノサイトゲネス（Ｌｉｓｔｅｒｉａ  ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ）；ヘモフィルス属（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ）、例えばインフルエンザ菌（Ｈ．ｉｎｆｌｕｅｎｚａ）；モラクセラ属（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ）、例えばモラクセラ・カタラーリス（Ｍ．ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ）；シュードモナス属（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）、例えばシュードモナス・エルジノーサ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）；およびエシェリキア属、例えば大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）が挙げられる。グラム陽性病原菌、例えばブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｉ）、腸球菌（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｉ）、および連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉ）は、いったん確立されると、治療することが困難であるばかりでなく、例えば病院環境から根絶することも困難になる耐性菌の発生のために特に重要である。そのような菌株の例としては、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）（ＭＲＳＡ）、メチシリン耐性コアグラーゼ陰性ブドウ球菌（ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｉ）（ＭＲＣＮＳ）、ペニシリン耐性肺炎連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、および多剤耐性エンテロコッカス・フェシウム（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍ）が挙げられる。
【００７４】
本発明の化合物は、耐性細菌株に対しても活性を示す。
【００７５】
本発明の化合物は、例えばメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃ
ｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）（ＭＲＳＡ）などの耐性黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）を含む黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）に対して、特に活性がある。
【００７６】
したがって、本発明はまた、ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｉ）を原因とする感染を含む細菌感染を治療するための薬剤を製造するための、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物、およびその立体化学的異性体形態、その薬学的に許容される塩またはそのＮ−オキシド形態またはその溶媒和物、ならびに本明細書の下記に記載されるその医薬組成物のいずれかの使用に関する。
【００７７】
したがって、別の態様では、本発明は、ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｉ）を原因とする感染を含む細菌感染に罹患しているかまたはそのリスクがある患者を治療する方法であって、本発明による、治療有効量の化合物または医薬組成物を患者に投与することを含む方法を提供する。
【００７８】
いずれの理論にも拘束されるものではないが、本化合物の活性は、Ｆ１Ｆ０  ＡＴＰシンターゼの阻害、具体的には、Ｆ１Ｆ０  ＡＴＰシンターゼのＦ０複合体の阻害、より具体的には、Ｆ１Ｆ０  ＡＴＰシンターゼのＦ０複合体のサブユニットｃの阻害にあり、これによって、細菌の細胞ＡＴＰレベルが枯渇して細菌が死滅することが教示される。したがって、本発明の化合物は、特に、Ｆ１Ｆ０  ＡＴＰシンターゼが適切に機能することにその生存が依存する細菌に対して活性がある。
【００７９】
本化合物により治療することができる細菌感染としては、例えば、中枢神経系感染、外耳感染、中耳感染、例えば急性中耳炎、硬膜静脈洞感染、眼感染、口腔感染、例えば歯、歯ぐき、および粘膜の感染、上気道感染、下気道感染、泌尿生殖器感染、消化管感染、婦人科感染、敗血症、骨および関節の感染、皮膚および皮膚組織の感染、細菌性心内膜炎、熱傷、外科手術の抗菌薬予防投与、ならびに癌化学療法を受けている患者または臓器移植患者などの免疫抑制患者への抗菌薬予防投与が挙げられる。
【００８０】
本明細書の上記または下記において記載する場合は常に、化合物が細菌感染を治療することができるということは、その化合物が、１種または複数の細菌株による感染を治療することができることを意味する。
【００８１】
本発明はまた、薬学的に許容される担体、および治療有効量の本発明による化合物を有効成分として含む組成物に関する。本発明による化合物は、投与目的に応じて種々の剤形に製剤化することができる。適切な組成物として、全身投与薬剤のために通常使用されるあらゆる組成物を挙げることができる。本発明の医薬組成物を調製するために、有効成分としての、場合によっては付加塩形態にある有効量の特定化合物を、薬学的に許容される担体と密に混合して一緒にするが、この担体は、投与のために所望される調製物形態に応じて、多種多様な形態を取り得る。これらの医薬組成物は、特に、経口投与または非経口注入による投与に適した単位投与剤形が望ましい。例えば、経口投与剤形の組成物を調製する際には、懸濁液、シロップ、エリキシル、エマルジョン、および溶液などの経口液体製剤の場合には、例えば水、グリコール、油、アルコール等の通常の医薬媒体のいずれも使用することができ；または粉末、丸剤、カプセル、および錠剤の場合には、デンプン、糖、カオリン、希釈剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤等の固体担体を使用することができる。投与が容易であるために、錠剤およびカプセルが、最も有利な経口投与単位剤形であり、この場合には、固体の医薬担体が明らかに使用される。非経口組成物については、担体は、通常、例えば溶解を促進する他の成分が含まれ得るが、少なくとも大部分は滅菌水で構成される。例えば、担体が生理食塩水、グルコース溶液、または生理食塩水とグルコース溶液の混合液で構成される注射液を調製することができる。また、注射用懸濁液も調製す
ることができ、この場合には、適切な液体担体、懸濁剤等を使用することができる。さらに、使用直前に液体形態製剤に変換することを意図した固体形態製剤も含まれる。
【００８２】
投与方法に応じて、医薬組成物は、有効成分を、好ましくは０．０５〜９９重量％、より好ましくは０．１〜７０重量％、さらにより好ましくは０．１〜５０重量％、また薬学的に許容される担体を、１〜９９．９５重量％、より好ましくは３０〜９９．９重量％、さらにより好ましくは５０〜９９．９重量％含むことになる。ここで、パーセントは組成物の全重量を基準にしたものである。
【００８３】
医薬組成物は、さらに、当技術分野で公知の種々の他の成分、例えば、滑沢剤、安定剤、緩衝剤、乳化剤、粘度調節剤、界面活性剤、防腐剤、香味剤、または着色剤を含有することができる。
【００８４】
投与の容易さおよび投与量の均一性のために、単位投与形態で上述の医薬組成物を製剤化することが特に有利になる。本明細書で使用する単位投与剤形は、単一投与量として適切な物理的に別個の単位であり、各単位は、必要とされる医薬担体と結合して所望の治療効果をもたらすと計算される所定量の有効成分を含有する。そのような単位投与剤形の例としては、錠剤（分割錠剤またはコーティング錠剤を含む）、カプセル、丸剤、粉末パケット、オブラート、坐剤、注射液、または懸濁液等、およびそれらを複数に分割したものがある。本発明による化合物の１日投与量は、当然のことながら、使用する化合物、投与方法、所望される治療、および対象となるマイコバクテリア疾患に応じて異なることになる。しかしながら、一般には、本発明による化合物を１グラム以下、例えば体重１ｋｇ当たり１０〜５０ｍｇの範囲内の１日投与量で投与する場合に、十分な結果が得られる。
【００８５】
式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）の化合物が細菌感染に対して活性がある事実があれば、細菌感染を効果的に駆除するために、本化合物を他の抗菌薬と組み合わせることができる。
【００８６】
したがって、本発明はまた、（ａ）本発明による化合物と、（ｂ）１種または複数の他の抗菌薬との組合せに関する。
【００８７】
本発明はまた、薬剤として使用するための、（ａ）本発明による化合物と、（ｂ）１種または複数の他の抗菌薬との組合せに関する。
【００８８】
本発明はまた、細菌感染を治療するための、直ぐ上に定義された組合せまたは医薬組成物の使用に関する。
【００８９】
薬学的に許容される担体、ならびに治療有効量の（ａ）本発明による化合物と（ｂ）１種または複数の他の抗菌薬とを有効成分として含む医薬組成物もまた、本発明に含まれる。
【００９０】
組合せとして投与する場合の（ａ）本発明による化合物と（ｂ）他の抗菌薬との重量比は、当業者により決定され得る。前記比ならびに正確な投与量および投与頻度は、当業者に周知のように、本発明による特定の化合物および使用する他の抗菌薬、治療される特定の症状、治療される症状の重症度、年齢、体重、性別、食事、投与時間および特定の患者の全身健康状態、投与方法、ならびに個体が服用し得る他の薬剤に依存する。さらに、治療を受ける被験体の応答に応じて、かつ／または本発明の化合物を処方する医師の診断に応じて、１日の有効量を低減することも、増加することも可能であることは明白である。式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の本化合物と他の抗菌薬との特定の重量比は、１／１０〜１０／１の範囲、特には１／５〜５／１の範囲、さらに特には１／３〜３／１の範囲とすることができる。
【００９１】
本発明による化合物および１種または複数の他の抗菌薬は、単一製剤中に一緒にしても、同時に、個別に、または逐次的に投与できるように、別々の製剤中に製剤化してもよい。したがって、本発明はまた、細菌感染の治療における同時使用、個別使用、または逐次使用のための組合せ製剤としての、（ａ）本発明による化合物、および（ｂ）１種または複数の他の抗菌薬を含有する製品に関する。
【００９２】
式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物と組み合わせることができる他の抗菌薬は、例えば、当技術分野で公知の抗菌薬である。他の抗菌薬は、β−ラクタム基の抗生物質、例えば、天然ペニシリン、半合成ペニシリン、天然セファロスポリン、半合成セファロスポリン、セファマイシン、１−オキサセフェム、クラブラン酸、ペネム、カルバペネム、ノカルディシン、モノバクタム；テトラサイクリン、アンヒドロテトラサイクリン、アントラサイクリン；アミノグリコシド；ヌクレオシド、例えば、Ｎ−ヌクレオシド、Ｃ−ヌクレオシド、炭素環式ヌクレオシド、ブラスチシジンＳ；マクロライド、例えば、１２員環マクロライド、１４員環マクロライド、１６員環マクロライド；アンサマイシン；ペプチド、例えば、ブレオマイシン、グラミシジン、ポリミキシン、バシトラシン、ラクトン結合を含有する大環状ペプチド抗生物質、アクチノマイシン、アンホマイシン、カプレオマイシン、ディスタマイシン、エンデュラサイジン、ミカマイシン、ネオカルチノスタチン、ステンドマイシン、バイオマイシン、バージニアマイシン；シクロヘキシミド；サイクロセリン；バリオチン；ザルコマイシンＡ；ノボビオシン；グリセオフルビン；クロラムフェニコール；マイトマイシン；フマギリン；モネンシン；ピロールニトリン；ホスホマイシン；フシジン酸；Ｄ−（ｐ−ヒドロキシフェニル）グリシン；Ｄ−フェニルグリシン；エンジインを含む。
【００９３】
式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の本化合物と組み合わせ得る特定の抗生物質は、例えば、ベンジルペニシリン（カリウム、プロカイン、ベンザチン）、フェノキシメチルペニシリン（カリウム）、フェネチシリンカリウム、プロピシリン、カルベニシリン（二ナトリウム、フェニルナトリウム、インダニルナトリウム）、スルベニシリン、チカルシリン二ナトリウム、メチシリンナトリウム、オキサシリンナトリウム、クロキサシリンナトリウム、ジクロキサシリン、フルクロキサシリン、アンピシリン、メズロシリン、ピペラシリンナトリウム、アモキシシリン、シクラシリン、ヘクタシリン、スルバクタムナトリウム、塩酸タランピシリン、塩酸バカンピシリン、ピブメシリナム、セファレキシン、セファクロル、セファグリシン、セファドロキシル、セフラジン、セフロキサジン、セファピリンナトリウム、セファロチンナトリウム、セファセトリルナトリウム、セフスロジンナトリウム、セファロリジン、セファトリジン、セフォペラゾンナトリウム、セファマンドール、塩酸ベフォチアム、セファゾリンナトリウム、セフチゾキシムナトリウム、セフォタキシムナトリウム、塩酸セフメノキシム、セフロキシム、セフトリアキソンナトリウム、セフタジジム、セホキシチン、セフメタゾール、セフォテタン、ラタモキセフ、クラブラン酸、イミペネム、アズトレオナム、テトラサイクリン、塩酸クロルテトラサイクリン、デメチルクロルテトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、メタサイクリン、ドキシサイクリン、ロリテトラサイクリン、ミノサイクリン、塩酸ダウノルビシン、ドキソルビシン、アクラルビシン、硫酸カナマイシン、ベカナマイシン、トブラマイシン、硫酸ゲンタマイシン、ジベカシン、アミカシン、ミクロノマイシン、リボスタマイシン、硫酸ネオマイシン、硫酸パラモマイシン、硫酸ストレプトマイシン、ジヒドロストレプトマイシン、デストマイシンＡ、ヒグロマイシンＢ、アプラマイシン、シソマイシン、硫酸ネチルマイシン、塩酸スペクチノマイシン、硫酸アストロマイシン、バリダマイシン、カスガマイシン、ポリオキシン、ブラスチシジンＳ、エリスロマイシン、エリスロマイシンエストレート、リン酸オレアンドマイシン、トラセチロレアンドマイシン、キタサマイシン、ジョサマイシン、スピラマイシン、チロシン、イベルメクチン、ミデカマイシン、硫酸ブレオマイシン、硫酸ペプロマイシン、グラミシジンＳ、ポリミキシンＢ、バシトラシン、硫酸コリス
チン、コリスチンメタンスルホン酸ナトリウム、エンラマイシン、ミカマイシン、バージニアマイシン、硫酸カプレオマイシン、バイオマイシン、エンビオマイシン、バンコマイシン、アクチノマイシンＤ、ネオカルチノスタチン、ベスタチン、ペプスタチン、モネンシン、ラサロシド、サリノマイシン、アンフォテリシンＢ、ナイスタチン、ナタマイシン、トリコマイシン、ミトラマイシン、リンコマイシン、クリンダマイシン、塩酸パルミチン酸クリンダマイシン、フラボホスホリポール、サイクロセリン、ペチロシン、グリセオフルビン、クロラムフェニコール、パルミチン酸クロラムフェニコール、マイトマイシンＣ、ピロールニトリン、ホスホマイシン、フシジン酸、ビコザマイシン、チアムリン、シッカニンである。
【００９４】
式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物と組み合わせ得る他の抗マイコバクテリア薬は、例えば、リファンピシン（＝リファンピン）；イソニアジド；ピラジナミド；アミカシン；エチオナミド；エタンブトール；ストレプトマイシン；パラ−アミノサリチル酸；サイクロセリン；カプレオマイシン；カナマイシン；チオアセタゾン；ＰＡ−８２４；キノロン／フルオロキノロン、例えば、モキシフロキサシン、ガチフロキサシン、オフロキサシン、シプロフロキサシン、スパルフロキサシンなど；マクロライド、例えば、クラリスロマイシン、クロファジミン、アモキシシリンとクラブラン酸など；リファマイシン；リファブチン；リファペンチン；国際公開第２００４／０１１４３６号パンフレットに開示される化合物である。
【００９５】
全般的調製
本発明による化合物は、一般に、それぞれが当業者に公知の一連のステップにより調製することができる。
【００９６】
Ｒ６が水素である式（Ｉａ）の化合物は、式（Ｉａ−１）により表されるが、式（ＩＩ−ａ）（式中、Ｐ１は、Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニル基、特にｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基などの適切な保護基である）の中間体を、例えば、ジクロロメタンまたはイソプロパノールなどの適切な溶媒中で、トリフルオロ酢酸または塩酸などの適切な酸により、脱保護することによって調製することができる。あるいは、Ｐ１がベンジルオキシカルボニルなどのアリールＣ１〜６アルキルオキシカルボニルを表すこともあり、ジクロロメタンなどの適切な溶媒中で、三臭化ホウ素による処理により脱保護を行うことができる。
【化８】
2015518003.tif 000013
【００９７】
Ｒ６が水素であり、Ｒ７が水素であり、かつＲ８がオキソである式（Ｉｂ）の化合物は、式（Ｉｂ−２）により表されるが、式（ＩＩａ）の中間体を、例えば、テトラヒドロフランまたはイソプロパノールなどの適切な溶媒中で、塩酸またはトリフルオロ酢酸などの適切な酸により、脱保護することによって調製することができる。
【化９】
2015518003.tif 000014
【００９８】
式（Ｉａ）の化合物は、式（Ｖａ）の中間体を、テトラヒドロフラン中に例えばジイソプロピルアミンを含む溶媒系において、例えばヘキサン中のｎ−ブチル−リチウムの存在下で、式（ＶＩａ）の化合物と反応させることによって調製することができる。あるいは
、この反応は、Ｎ−（１−メチルエチル）−２−プロパンアミンのテトラヒドロフラン溶液中にて、例えばｎ−ブチル−リチウムの存在下で行うことができる。両反応とも、好ましくは、例えば約−７０℃〜−７８℃の低温で行われる。さらなる代替案では、例えばテトラヒドロフラン、ヘプタン、およびエチルベンゼンを含む溶媒系において、リチウムジイソプロピルアミドの存在下で反応を行うことを含む。反応は、酢酸などの酸性媒体およびメタノールなどの適切な溶媒において、シアノ水素化ホウ素ナトリウムを使用して行うこともできる。
【化１０】
2015518003.tif 000015
【００９９】
所望の化合物を得るように上記反応を最適化するために、適切な温度、希釈、および反応時間を探索することは、当業者の知識の範囲内とみなされる。
【０１００】
式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物はさらに、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物を、当技術分野で公知の基変換反応により相互変換することによって調製することができる。
【０１０１】
式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物は、三価窒素をそのＮ−オキシド形態に変換するための当技術分野で公知の手順に従って、その対応するＮ−オキシド形態に変換することができる。前記Ｎ−酸化反応は、一般に、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の出発物質を適切な有機または無機の過酸化物と反応させることにより行うことができる。適切な無機過酸化物は、例えば、過酸化水素、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の過酸化物、例えば過酸化ナトリウム、過酸化カリウムを含み；適切な有機過酸化物は、例えばベンゼンカルボペルオキソ酸またはハロ置換ベンゼンカルボペルオキソ酸、例えば３−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸、ペルオキソアルカン酸、例えばペルオキソ酢酸、アルキルヒドロペルオキシド、例えばｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシドなどのペルオキシ酸を含み得る。適切な溶媒は、例えば、水、低級アルコール、例えばエタノール等、炭化水素、例えばトルエン、ケトン、例えば２−ブタノン、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、およびこのような溶媒の混合物である。
【０１０２】
Ｒ１がハロ、例えばブロモである式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物は、例えばトルエンまたは１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）などの適切な溶媒中、例えばＰｄ（ＯＡｃ）２またはＰｄ（ＰＰｈ３）４などの適切な触媒の存在下、かつ例えばＫ３ＰＯ４、Ｋ２ＣＯ３またはＮａ２ＣＯ３などの適切な塩基の存在下で、アリール−Ｂ（ＯＨ）２もしくはＨｅｔ−Ｂ（ＯＨ）２、またはその誘導体と反応させることにより、Ｒ１がアリールまたはＨｅｔである式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物に変換することができる。
【０１０３】
同様に、Ｒ１がハロ、例えばブロモである式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物は、例えばトルエンまたは１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）などの適切な溶媒中で、例えばＰｄ（ＰＰｈ３）４などの適切な触媒の存在下、ＣＨ３Ｂ（ＯＨ）２または（ＣＨ３）４Ｓｎなどの適切なアルキル化剤により処理することによって、Ｒ１がアルキル、例えばメチルである式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物に変換することができる。
【０１０４】
Ｒ１がハロ、特にブロモまたはアリールＣ１〜６アルキルである式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物は、例えばアルコール、例えばメタノールなどの適切な溶媒の存在下、かつ例えばパラジウム／炭素などの適切な触媒の存在下で、ＨＣＯＯＮＨ４と反応させることによって、Ｒ１が水素である式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物に変換することができる。あるいは、そのような変換は、例えば、ジエチルエーテルなどの適切な溶媒中で、ｎ−
ブチル−リチウムを使用して行うことができる。
【０１０５】
Ｒ１がハロ、特にブロモまたはクロロであり、Ｒ６が水素以外、例えば１−エチルフェニルなどのアリールＣ１〜６アルキル基である式（Ｉａ）または（Ｉｂ）は、メタノールなどの適切な溶媒中で、酢酸の存在下、パラジウム／炭素を用いる水素化により、Ｒ１が水素であり、かつＲ６が水素である式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物に変換することができる。
【０１０６】
Ｒ１がハロ、特にブロモである式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物はまた、ｎ−ブチル−リチウムおよび例えばテトラヒドロフランなどの適切な溶媒の存在下で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドと反応させることにより、Ｒ１がホルミルである化合物に変換することができる。次いで、これらの化合物はさらに、例えばアルコール、例えばメタノール、およびテトラヒドロフランなどの適切な溶媒の存在下で、例えばＮａＢＨ４などの適切な還元剤と反応させることによって、Ｒ１が−ＣＨ２−ＯＨである式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物に変換することができる。
【０１０７】
Ｒ１がハロ、特にブロモである式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物はまた、ヘキサン中のｎ−ブチル−リチウムの存在下で、例えば二酸化炭素で処理することにより、Ｒ１がカルボキシルである化合物に変換することができる。
【０１０８】
Ｒ１がカルボキシルである式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物は、ジクロロメタンなどの適切な溶媒において、例えば１−ヒドロキシベンゾトリアゾールおよびＮ’−（エチルカルボンイミドイル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミンの存在下で、適切なＨｅｔ−ＮＨ２化合物で処理することにより、Ｒ１がＨｅｔ−ＮＨ−ＣＯ−である式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物に変換することができる。
【０１０９】
Ｒ１がＣ２〜６アルケニルである式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物は、Ｒ１がハロ、例えばブロモ等である式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物を、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒の存在下、例えばＰｄ（ＰＰｈ３）４などの適切な触媒の存在下で、例えばトリブチル（ビニル）チンなどのトリブチル（Ｃ２〜６アルケニル）チンと反応させることによって調製することができる。この反応は、好ましくは、高温で行われる。
【０１１０】
Ｒ１がＲ９ａＲ１０ａＮ−である式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物は、例えばトリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウムなどの適切な触媒、例えば２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニルなどの適切なリガンド、例えばナトリウムｔ−ブトキシドなどの適切な塩基、および例えばトルエンなどの適切な溶媒の存在下で、Ｒ９ａＲ１０ａＮＨまたはその機能的誘導体と反応させることにより、Ｒ１がハロ、例えばブロモ等である式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物から調製することができる。例えば、Ｒ１がピリジニルである場合、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の最初の前記化合物は、１，２−ジメトキシエタンなどの適切な溶媒中、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウムなどの適切な触媒および炭酸カリウムなどの適切な塩基の存在下で、ボロン酸１，３−プロパンジオール環状エステルなどのピリジン化合物と反応させることができる。
【０１１１】
Ｒ１が−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ１１である式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物は、Ｒ１がホルミルである式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物から、例えばピリジンなどの適切な溶媒の存在下で、塩酸ヒドロキシルアミンまたは塩酸Ｃ１〜６アルコキシルアミンと反応させることにより調製することができる。
【０１１２】
Ｒ１が−ＣＨ２−ＮＨ２である式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物は、Ｒ１がホルミル
である式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物から、Ｈ２、例えばパラジウム／炭素などの適切な触媒、および例えばＮＨ３／アルコール、例えばＮＨ３／メタノールなどの適切な溶媒の存在下で還元することによって調製することができる。Ｒ１が−ＣＨ２−ＮＨ２である式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物は、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、酢酸、および例えばアセトニトリルなどの適切な溶媒の存在下で、例えばパラホルムアルデヒドまたはホルムアルデヒドなどの適切なアルデヒドまたはケトン試薬と反応させることによって、Ｒ１が−ＣＨ２−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２である式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物に変換することができる。
【０１１３】
Ｒ１がＲ９ａＲ１０ａＮ−ＣＨ２−である式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物は、例えばＢＨ３ＣＮなどの適切な還元剤、例えばアセトニトリルおよびテトラヒドロフランなどの適切な溶媒、および例えば酢酸などの適切な酸の存在下で、Ｒ１がホルミルである式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物を式Ｒ９ａＲ１０ａＮ−Ｈの適切な試薬と反応させることによって調製することができる。
【０１１４】
Ｒ１がアミノである式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物は、Ｒ１がカルボキシルである式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物を、例えばトルエンなどの適切な溶媒中で、例えばジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）などの適切なアジドおよび例えばトリエチルアミンなどの適切な塩基と反応させることによって調製することができる。得られた生成物はクルチウス反応を受け、トリメチルシリルエタノールを加えることにより、カルバメート中間体が形成される。次のステップで、この中間体を、例えばテトラヒドロフランなどの適切な溶媒中で、テトラブチルアンモニウムブロマイド（ＴＢＡＢ）と反応させ、アミノ誘導体を得る。
【０１１５】
Ｒ１がアミノカルボニル、モノもしくはジ（アルキル）アミノカルボニル、またはＲ９ａＲ１０ａＮ−Ｃ（＝Ｏ）−である式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物は、Ｒ１がカルボキシルである式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物を、適切なアミン、例えばヒドロキシベンゾトリアゾールなどの適切なカップリング試薬、例えば１，１’−カルボニルジイミダゾールまたはＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドまたは１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドなどの適切な活性化試薬、例えばトリエチルアミンなどの適切な塩基、および例えばテトラヒドロフランおよび塩化メチレンなどの適切な溶媒と反応させることによって調製することができる。
【０１１６】
Ｒ１がアリールカルボニルである式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物は、最初のステップ（ａ）において、ｎ−ブチル−リチウムおよび例えばテトラヒドロフランなどの適切な溶媒の存在下で、Ｒ１がハロ、例えばブロモ等である式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物を、適切なアリールアルデヒドと反応させることによって調製することができる。この反応は、好ましくは、例えば−７０℃などの低温で行われる。次のステップ（ｂ）において、ステップ（ａ）で得られた生成物は、例えば塩化メチレンなどの適切な溶媒の存在下で、例えば酸化マンガンなどの適切な酸化剤で酸化される。
【０１１７】
Ｒ４がハロで置換されているフェニルである式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物は、例えばＰｄ（ＰＰｈ３）４などの適切な触媒の存在下、例えばＮａ２ＣＯ３などの適切な塩基ならびに例えばトルエンまたは１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）およびアルコール、例えばメタノールなどの適切な溶媒の存在下で、Ｈｅｔ−Ｂ（ＯＨ）２と反応させることによって、Ｒ４がＨｅｔで置換されているフェニルである式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物に変換することができる。
【０１１８】
Ｒ１がハロ、特にブロモである式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物は、例えばジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒において、トリス［μ−［（１，２−η：４，５−η）−
（１Ｅ，４Ｅ）−１，５−ジフェニル−１，４−ペンタジエン−３−オン］］ジパラジウム（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ−κＰ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ｄｐｐｆ）の存在下で、シアノ誘導体、例えばシアン化亜鉛と反応させることにより、Ｒ１がシアノである式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物に変換することができる。
【０１１９】
Ｒ２がメトキシである式（Ｉａ）の化合物は、例えば塩酸などの適切な酸および例えばジオキサンまたはテトラヒドロフランなどの適切な溶媒の存在下で加水分解させることによって、Ｒ８が水素であり、かつＲ９がオキソである式（Ｉｂ）の対応する化合物に変換することができる。
【０１２０】
Ｒ６が水素である式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物は、通常の手法を使用して、Ｒ６が水素以外である式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の対応する化合物に変換することができる。例えば、Ｒ６がＣ１〜６アルキルである式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物は、Ｒ６が水素である式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物のアルキル化によって調製することができ、例えば、Ｒ６がメチルである場合には、ジクロロメタンなどの適切な溶媒中、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライドの存在下で、ホルムアルデヒド水溶液により処理することによって調製することができる。Ｒ６がアリールＣ１〜６アルキルである式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物は、例えば、アセトニトリルなどの適切な溶媒において、炭酸カリウムなどの塩基の存在下で、適切なアリールＣ１〜６アルキルハライドで処理することによる、Ｒ６が水素である式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物のアリールアルキル化によって調製することができる。Ｒ６がアリールＣ１〜６アルキルである式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物は、Ｒ６が水素である式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物を処理することによって、例えば、ジクロロメタンなどの適切な溶媒において、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライドとベンズアルデヒドなどの適切なアルデヒドで処理することによって調製することができる。
【０１２１】
Ｒ６が水素である式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物は、例えば、アセトニトリルなどの適切な溶媒において、１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジンおよびトリエチルアミンなどの塩基で処理することによって、Ｒ６が−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２である、式（Ｉａ）および（Ｉｂ）の対応する化合物に変換することができる。
【０１２２】
Ｒ６が水素以外である式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物は、通常の手法を使用して、Ｒ６が水素である式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の対応する化合物に変換することができる。例えば、Ｒ６がアリールＣ１〜６アルキル基、例えばエチル−１−フェニル基である式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物は、メタノールなどの適切な溶媒中、パラジウム／炭素の存在下で、水素化することによって、Ｒ６が水素である式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の対応する化合物に変換することができる。
【０１２３】
上記および下記の反応において、反応生成物は反応媒体から単離することができ、また、必要ならば、抽出、結晶化、およびクロマトグラフィーなど、当技術分野で一般に公知の方法によってさらに精製することができることは明らかである。２種以上の鏡像異性形態で存在する反応生成物は、公知の方法、特に、分取ＨＰＬＣ、キラルクロマトグラフィーなどの分取クロマトグラフィーにより、その混合物から単離することができる。個々のジアステレオ異性体または個々の鏡像異性体はまた、超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＣＦ）により得ることができる。
【０１２４】
出発物質および中間体は、商業的に入手可能であるか、または当技術分野で一般に公知の通常の反応手順に従って、調製することができる化合物である。上記の方法において出発物質として有用なピペリドン化合物は、例えば、Ｘｉａｏｃｏｎｇ  Ｍ．Ｙｅ  ｅｌ，
Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，２０（２０１０）２１９５−２１９９、Ｍｉｃｈｅｌ  Ｇｕｉｌｌａｕｍｅ  ｅｔ  ａｌ，Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ２００７，１１，１０７９−１０８６および国際公開第２００５／１２３０８１号パンフレットに記載の手順に従って調製することができる。キノリン出発物質として有用な化合物の調製に関する種々の手順は、本明細書で上記に言及の国際公開（ＷＯ）明細書に記載されている。
【０１２５】
具体的には、式（ＩＩ−ａ）の中間体は、以下の反応スキーム（１）により調製することができる。
【化１１】
2015518003.tif 000016
【０１２６】
反応スキーム（１）では、キノリン化合物を、テトラヒドロフランなどの適切な溶媒中で、例えばヘキサン中のｎ−ブチル−リチウムと共に、ピペリジン−４−オン誘導体と反応させる。
【０１２７】
スキーム（１）で使用されるキノリン出発物質は、通常の方法で、例えば、Ｒ３が水素である場合には、以下のスキーム（１−ａ）に従って調製することができる。
【化１２】
2015518003.tif 000017
【０１２８】
スキーム（１−ａ）では、ステップ（ａ）は、オキソ基のハロ（Ｈａｌ）基への変換、好ましくは、例えば、ジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒中で、オキシ塩化リンにより処理することによるクロロへの変換によるベンゼンプロパンアミド化合物の環化を含む。
【０１２９】
ステップ（ｂ）では、得られたハロ（Ｈａｌ）基を、通常の方法で、例えば、メタノールなどの適切な溶媒中で、ナトリウムメトキシドなどのアルコキシド化合物で処理して、Ｃ１〜６アルキルオキシ基（特にメチルオキシ基）を形成させることによって、適切なＲ２基に変換することができる。
【０１３０】
スキーム（１）で使用されるキノリン出発物質は、Ｒ３がハロ、特にクロロである場合に、以下のスキーム（１−ｂ）に従って調製することができる。
【化１３】
2015518003.tif 000018
【０１３１】
スキーム（１−ｂ）では、ステップ（ａ）は、ハロゲン化剤、特に三塩化リンなどの塩素化剤の存在下、高温、例えば約８０℃における、アミノベンゼン誘導体とベンゼンプロパン酸誘導体の反応を含む。
【０１３２】
ステップ（ｂ）では、２−Ｈａｌ基を、通常の方法で、例えば、好ましくはメタノール
などの適切な溶媒中で、アルキルオキシ基を導入するための、ナトリウムアルコキシド、例えばナトリウムメトキシドなどの適切なアルキルオキシ化剤によって、所望のＲ２基に変換することができる。
【０１３３】
スキーム（１）で使用されるキノリン出発物質は、Ｒ３がアルキル、アリール、またはＨｅｔである場合、以下のスキーム（１−ｃ）に従って調製することができる。
【化１４】
2015518003.tif 000019
【０１３４】
スキーム（１−ｃ）では、ステップ（ａ）は、高温、例えば１８０℃における、アミノフェニルアルカノンと、適切なβ−オキソベンゼン（またはヘテロシクリル）−プロパン酸アルキル（ａｌｋ）エステル、好ましくはベンゼンプロパン酸エステル、例えばエチルエステルとの反応を含む。
【０１３５】
ステップ（ｂ）では、得られたキノリン誘導体を、例えば、好ましくは約１００℃などの高温で、１，２−エタンジオールなどの適切な溶媒中でヒドラジンと反応させた後、水酸化カリウムなどの塩基を添加することによって、キノリン核の３位に結合したオキソ基を還元してメチレン（−ＣＨ２−）基に変換する。
【０１３６】
ステップ（ｃ）では、２−オキソ基を、アセトンなどの適切な溶媒中で、ベンジルトリエチルアンモニムクロライドの存在下、好ましくは８０℃などの高温で、オキシ塩化リンなどの適切なハロゲン化剤で処理することによって、通常の方法で、ハロ（Ｈａｌ）基、例えばクロロ基に変換することができる。
【０１３７】
ステップ（ｄ）では、２−ハロ基を、通常の方法で、例えば、好ましくはメタノールなどの適切な溶媒中で、アルキルオキシ基を導入するための、ナトリウムアルコキシド、例えばナトリウムメトキシドなどの適切なアルキルオキシ化剤によって、所望のＲ２基に変換することができる。
【０１３８】
スキーム（１）で使用されるピペリジン−４−オン誘導体は、一般に公知であり、文献中で公知の方法またはそれに類似した方法によって調製することができる。例えば、そのような誘導体は、以下のスキーム（２）に従って調製することができる。
【化１５】
2015518003.tif 000020
【０１３９】
ステップ（ａ）では、Ｐ４が、Ｃ１〜４アルキレンジオキシジオキシ基、特に１，２−エチレンジオキシ基など、オキソ基の前駆体基であるピペリジン誘導体を処理して、例えば塩酸などの酸により処理して、Ｃ１〜４アルキレンジオキシ基をオキソ基に変換することによって、前駆体基を所望のオキソ基に変換する。ステップ（ｂ）では、保護基Ｐ１を、通常の方法で導入することができる。したがって、例えば、Ｐ１基がＣ１〜６アルキルオキシカルボニル基である場合、ピペリジン−４−オン化合物を、テトラヒドロフランなどの適切な溶媒中、トリエチルアミンなどの塩基の存在下で、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカ
ルボネートなどの適切なジ−Ｃ１〜６アルキルジカルボネートと反応させることができる。
【０１４０】
あるいは、上記のピペリジン−４−オン誘導体は、以下の反応スキーム（３）に従い、対応する３，４−ジヒドロピリジン化合物の還元によって調製することができる。
【化１６】
2015518003.tif 000021
【０１４１】
この反応では、３，４−ジヒドロピリジン化合物を、例えば、テトラヒドロフランなどの適切な溶媒中で、好ましくは約−７８℃の温度で、リチウムヒドロトリス（１−メチルプロピル）（１−）ボレートなどの還元剤で還元する。
【実施例】
【０１４２】
実験の部
一部の化合物または中間体では、その不斉中心炭素原子の絶対立体化学配置または二重結合における配置は、実験的に決定されなかった。しかしながら、そのような異性体形態は、例えばＮＭＲなどの当技術分野で公知の方法を使用して、当業者により明白に特徴づけられ得る。実際の立体化学配置を決定するための最も適切な方法を見分けることは、当業者の知識の範囲内とみなされる。
【０１４３】
本明細書の以下において、「ＢＴＥＡＣ」はベンジルトリエチルアンモニウムクロライドを意味し、「ｎ−ＢｕＬｉ」はｎ−ブチルリチウムを意味し、「ＤＣＭ」はジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２）を意味し、「ＤＩＰＥ」はジイソプロピルエーテルを意味し、「ＤＭＥ」は１，２−ジメトキシエタンを意味し、「ＤＭＦ」はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味し、「ｄｐｐｆ」は［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ−κＰ）フェロセン］ジクロロパラジウムを意味し、「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルを意味し、「ＥｔＯＨ」はエタノールを意味し、「ＭｅＯＨ」はメタノール（ＣＨ３ＯＨ）を意味し、「Ｐｄ２（ｄｂａ）３」はトリス［μ−［（１，２−η：４，５−η）−（１Ｅ，４Ｅ）−１，５−ジフェニル−１，４−ペンタジエン−３−オン］］ジパラジウム（トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムとも）を意味し、「ＲＴ」は室温を意味し、「ＲＭ」は反応混合物を意味し、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを意味し、「ＳＦＣ」は超臨界流体クロマトグラフィーを意味する。
【０１４４】
Ａ．中間体の調製
実施例Ａ１
中間体１の調製
【化１７】
2015518003.tif 000022
モルホリン（４．５ｍｌ）中の６−ブロモ−２−クロロ−３−［（４−クロロフェニル）メチル］キノリン（１ｇ、０．００２７ｍｏｌ）の混合物を９０℃で一晩撹拌し、氷水中に注いだ。沈殿を濾過し、Ｈ２Ｏで洗浄し、６０℃で真空乾燥して、１．０１ｇ（９０％）の中間体１を得た。
【０１４５】
実施例Ａ２
ａ）中間体２の調製
【化１８】
2015518003.tif 000023
４−（メチルチオ）ベンゼンプロパノイルクロライド（９ｇ、０．０４２ｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍｌ）溶液を、０℃で、４−ブロモベンゼンアミン（７．１９ｇ、０．０４２ｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジエチルエタンアミン（６．４ｍｌ、０．０４６ｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（７０ｍｌ）溶液に滴下した。この混合物をＲＴで一晩撹拌し、水中に注いだ。有機層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出して、水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、溶媒を蒸発させて乾固した。残渣をＤＩＰＥ／ＣＨ２Ｃｌ２から結晶化した。沈殿を濾別し、乾燥して、５．５ｇ（３８％）の中間体２を得た。
【０１４６】
ｂ）中間体３の調製
【化１９】
2015518003.tif 000024
ＤＭＦ（１．８１ｍｌ、０．０２３６ｍｏｌ）、次いで中間体２（５．５ｇ、０．０１５７ｍｏｌ）を、５℃で、ＰＯＣｌ３（１０．２ｍｌ、０．０１１ｍｏｌ）に少量ずつ加えた。この混合物を９０℃で一晩撹拌した後、ＲＴに冷却して、氷水中に注いた。有機層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出して、１０％Ｋ２ＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、溶媒を蒸発させて乾固した。残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶出液：シクロヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２  ５０／５０；１５〜４０μｍ）により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させて乾固して、２．１５ｇの中間体３を得た。
【０１４７】
ｃ）中間体４の調製
【化２０】
2015518003.tif 000025
中間体３（２．１５ｇ、０．００５７ｍｏｌ）のＣＨ３ＯＨ（５．６ｍｌ）中ＣＨ３ＯＮａ  ３３％およびＣＨ３ＯＨ（５０ｍｌ）溶液を一晩撹拌および還流した後、０℃に冷却した。沈殿を濾過し、ＣＨ３ＯＨで洗浄し、６０℃で真空乾燥して、１．７５ｇ（８２％）の中間体４を得た。
【０１４８】
ｄ）中間体５の調製
【化２１】
2015518003.tif 000026
ヘキサン中のｎ−ＢｕＬｉ  １．６Ｍ（８．０１５ｍｌ、１２．８２４ｍｏｌ）を、Ｎ２気流下、−２０℃で、ジイソプロピルアミン（１．７９７ｍｌ、１２．８２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１８ｍｌ）溶液に滴下した。この混合物を−２０℃で２０分間撹拌した後、−７０℃に冷却した。中間体４（４ｇ、１０．６８７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍｌ）溶液を加えた。混合物を−７０℃で１時間撹拌した。１，１−ジメチルエチル４−オキソ−１−ピペリジンカルボン酸エステル（３．１９４ｇ、１６．０３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１
６ｍｌ）溶液を−７０℃で加えた後、−７０℃で１時間撹拌した。水およびＥｔＯＡｃを−３０℃で加えた。有機層を分離して水、次いで食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）して濾過し、溶媒を蒸発させて乾固した。残渣（７．５ｇ）を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（Ｍｅｒｃｋ、２００ｇ、ＳｉＯ２  １５〜４０μｍ、溶出液：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ：８０／２０）により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させて乾固し、１．９５ｇ（３２％）の中間体５を得た。
【０１４９】
ｅ）中間体６の調製
【化２２】
2015518003.tif 000027
ＤＣＭ（４０ｍｌ）中の中間体５（１．９５ｇ、３．４ｍｍｏｌ）および３−クロロペルオキシ安息香酸（２．５１４ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）の混合物を一晩撹拌した。この混合物を１０％炭酸カリウム水溶液中に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離して水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させて乾固して、２．６ｇ（１０６．８５９％）の中間体６を得た。
【０１５０】
実施例Ａ３
ａ）中間体７の調製
【化２３】
2015518003.tif 000028
中間体７を、６−ブロモ−３−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−メトキシキノリン（５ｇ、１３．７８７ｍｍｏｌ）および１，１−ジメチルエチル４−オキソ−１−ピペリジンカルボン酸エステル（３．２９７ｇ、１６．５４５ｍｍｏｌ）から出発して、中間体５に類似した方法で調製した。残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（Ｂ６７４５；ＳｉＯ２  １０〜４０μｍ；４５０ｇ；シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ９０／１０）により精製した。所望の画分を集め、溶出液を蒸発させて、３．２ｇ（４１．３１％）の中間体７を得た。
【０１５１】
ｂ）中間体８の調製
【化２４】
2015518003.tif 000029
中間体７（３．９２ｇ、０．００７０ｍｏｌ）、３−（１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）ピリジン（２．２７ｇ、０．０１４０ｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４のＤＭＥ（９９ｍｌ）溶液、ＭｅＯＨ（５２ｍｌ）、および２Ｍ  Ｋ２ＣＯ３溶液（１４．４ｍｌ）を９０℃で２時間撹拌した後、室温に冷却し、水中に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離して、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９９／１／０．１〜９４／６／０．６）により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させて、３．１４ｇ（８０％）の中間体８を得た。
【０１５２】
実施例Ａ４
ａ）中間体９の調製
【化２５】
2015518003.tif 000030
ＤＭＦ（９．７１ｍｌ、０．１２６ｍｏｌ）を５℃でＰＯＣｌ３（５４．８９ｍｌ、０．５８９ｍｏｌ）に滴下した後、４−クロロ−Ｎ−（４−クロロフェニル）ベンゼンプロパンアミド（２４．７５ｇ、８４．１３２ｍｍｏｌ）を５℃で少量ずつ加えた。得られた混合物を８０℃で一晩加熱した後、ＲＴに冷却し、水および氷の中に注いだ。沈澱を濾別し、水で洗浄し、ＤＩＰＥ中に取り込んだ。沈澱を濾別し、乾燥（真空中、６０℃）して、２６．６７ｇ（９８％）の中間体９を得た。
【０１５３】
ｂ）中間体１０の調製
【化２６】
2015518003.tif 000031
ＣＨ３ＯＨ中のＣＨ３ＯＮａ  ３０％（１１０．２７２ｍｌ、０．５７９ｍｏｌ）を、中間体９（２６．６７ｇ、８２．６６７ｍｍｏｌ）のメタノール（５１８ｍｌ）溶液に加えた。この混合物を８０℃で一晩撹拌した後、ＲＴに冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させた。混合物を水および氷の上に注ぎ、沈澱を濾別して水で洗浄した。粉末を６０℃で真空乾燥して、２１．４ｇ（８１％）の中間体１０を得た。
【０１５４】
ｃ）中間体１１の調製
【化２７】
2015518003.tif 000032
ＨＣｌ  ３Ｎ（５０ｍｌ）を中間体１０（９．７ｇ、３０．４８４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液に加えた。このＲＭを７０℃で一晩加熱した。混合物をＲＴに冷却し、氷水中に注いだ。溶液を４５分間撹拌し、沈殿を濾過し、水で洗浄し、６０℃で一晩真空乾燥して、７．６６ｇ（８２％）の中間体１１を得た。
【０１５５】
ｄ）中間体１２の調製
【化２８】
2015518003.tif 000033
ＮａＨ（１７３．５６８ｍｇ、７．２３３ｍｍｏｌ）を、窒素下、５℃で、中間体１１（２ｇ、６．５７５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍｌ）溶液に加えた。このＲＭをＲＴで３０分間撹拌した。次いで、エチル２−ブロモアセテート（０．８０２ｍｌ、７．２３３ｍｍｏｌ）を５℃でＲＭに加えた。ＲＭをＲＴで一晩撹拌した。水およびＥｔＯＡｃをＲＴで加えた。
【０１５６】
沈殿を濾別し、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（１５〜４０μｍ、１．９５ｇ、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ８０／２０）により精製した。画分を集め、蒸発乾固し、０．８９ｇ（３４％）の中間体１２を得た。
【０１５７】
濾液を分離して水および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過した。溶媒を蒸発させて乾固して、１．７８ｇ（６９％）の中間体１２を得た。
【０１５８】
ｅ）中間体１３の調製
【化２９】
2015518003.tif 000034
Ｈ４ＡｌＬｉ（４８．６２６ｍｇ、１．２８１ｍｍｏｌ）を、窒素下、０℃で、中間体１２（１ｇ、２．５６２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液に加えた。このＲＭを０℃で３０分間撹拌した。Ｈ４ＡｌＬｉ（０．５等量）を加え、ＲＭを０℃で３０分間撹拌した。次いで、ＥｔＯＡｃおよび水をＲＭに加えた。有機層を分離して水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過した。溶媒を蒸発させて乾固した。
【０１５９】
残渣を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（１５〜４０μｍ、４．２９ｇ、ＣＨ２Ｃｌ２を２０分間、次いでＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９８／２／０．１を４０分間）により精製した。純粋な画分を集め、溶出液を蒸発させて、中間体１３を得、次のステップの手順に使用した。さらに精製することにより、不純画分からさらに多くの生成物を得ることができる。
【０１６０】
ｆ）中間体１４の調製
【化３０】
2015518003.tif 000035
中間体１３（８０５ｍｇ、２．３１２ｍｍｏｌ）、（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル１，１，１−トリフルオロメタンスルホン酸、エステル（９１６．６１７ｍｇ、３．４６８ｍｍｏｌ）、およびピリジン（０．２８ｍｌ、３．４６８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍｌ）溶液をＲＴで７時間撹拌した。ＭｅＯＨ（８００μｌ）をＲＭに加え、それを１０％Ｋ２ＣＯ３水溶液に注いだ。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機画分を分離して水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固した。残渣を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（１５〜４０μｍ、０．９１５ｇ、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ
７０／３０）により精製した。
【０１６１】
純粋な画分を集め、蒸発乾固して、中間体１４を得、次のステップの手順に使用した。
【０１６２】
ｇ）中間体１５の調製
【化３１】
2015518003.tif 000036
ヘキサン中のｎ−ＢｕＬｉ  １．６Ｍ（０．９７３ｍｌ、１．５５７ｍｍｏｌ）を、−２０℃で、ジイソプロピルアミン（０．２１９ｍｌ、１．５５７ｍｍｏｌ、０．７２ｇ／ｍｌ）のＴＨＦ（２ｍｌ）溶液に滴下した。この混合物をこの温度で２０分間撹拌した後、−７８℃に冷却した。中間体１４（６００ｍｇ、１．２９７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍｌ）溶液を加えた後、−７８℃で１時間撹拌した。１，１−ジメチルエチル４−オキソ−１−ピペリジンカルボン酸エステル（３１０．１９ｍｇ、１．５５７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍｌ）溶液を−７８℃で加えた後、−７８℃で１時間撹拌した。水およびＥｔＯＡｃを加え、有機層を分離して水、次いで食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して濾過し、蒸発乾固した。
【０１６３】
残渣を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（１５〜４０μｍ、８００ｍｇ、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ９０／１０〜８０／２０）により精製した。純粋な画分を集め、蒸発乾固し、６１４ｍｇ（７１．５％）の中間体１５を得た。
【０１６４】
ｈ）中間体１６の調製
【化３２】
2015518003.tif 000037
中間体１５（５２０ｍｇ、０．７８６ｍｍｏｌ）およびテトラブチルアンモニウムフルオライド（０．９４３ｍｌ、０．９４３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液を０℃で２時間撹拌した。水およびＥｔＯＡｃを加え、有機層を分離して水および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して濾過し、溶媒を蒸発させて乾固して、５３５ｍｇの中間体１６を得た。
【０１６５】
ｉ）中間体１７の調製
【化３３】
2015518003.tif 000038
メタンスルホニルクロライド（０．０５３７ｍｌ、０．６９４ｍｍｏｌ）を、０℃で、中間体１６（３８０ｍｇ、０．６９４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジエチルエタンアミン（０．０９６５ｍｌ、０．６９４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍｌ）溶液に加えた。このＲＭを０℃で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させて乾固して、６００ｍｇの中間体１７を得た。
【０１６６】
ｊ）中間体１８の調製
【化３４】
2015518003.tif 000039
中間体１７（６００ｍｇ、０．９５９ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルメタンアミン（２１６．２０８ｍｇ、４．７９６ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（６６２．７８４ｍｇ、４．７９６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（６ｍｌ）溶液を、一晩還流（８１℃）撹拌した。ＥｔＯＡｃおよび水をこのＲＭに加え、有機層を水および食塩水で洗浄し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（１５〜４０μｍ、ｍｇ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９５／５／０．１）により精製した。純粋な画分を集め、蒸発乾固し、１７１ｍｇ（３１％）の中間体１８を得た。
【０１６７】
実施例Ａ５
ａ）中間体１９の調製
【化３５】
2015518003.tif 000040
６−ブロモ−３−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−メトキシキノリン（１０ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）、３Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍｌ）、およびＴＨＦ（１００ｍｌ）の溶液を、７０℃で一晩加熱した。この混合物をＲＴに冷却し、氷水中に注いだ。溶液を３０分間撹拌し、沈殿を濾過し、水で洗浄し、６０℃で真空乾燥して、９．５６ｇ（９９．４％）の中間体１９を得た。融点２２０℃。
【０１６８】
ｂ）中間体２０の調製
【化３６】
2015518003.tif 000041
ヨウ化エチル（３．２９ｍｌ、４１．１３ｍｍｏｌ）を、中間体１９（４．７８ｍｇ、１３．７１ｍｍｏｌ）、ＢＴＥＡＣ（１．５６ｇ、６．８５ｍｍｏｌ）、および１０Ｎ  ＮａＯＨ（６７ｍｌ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）溶液に加えた。この混合物を水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせて食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ  １００％、１５〜４０μｍ）により精製した。純粋な画分を集め、蒸発乾固し、３ｇ（５８％）の中間体２０を得た。融点１１８℃。
【０１６９】
Ｂ．化合物の調製
実施例Ｂ１
化合物１の調製
【化３７】
2015518003.tif 000042
ヘキサン中のｎ−ＢｕＬｉ  １．６Ｍ（０．８４ｍｌ、０．００１３ｍｏｌ）を、Ｎ２気流下、−２０℃で、Ｎ−（１−メチルエチル）−２−プロパンアミン（０．１９ｍｌ、０．００１３ｍｏｌ）のＴＨＦ（２．７ｍｌ）溶液に滴下した。この混合物を−２０℃で２０分間撹拌した後、−７０℃に冷却した。中間体１（０．５０８ｇ、０．００１２ｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液を加えた。混合物を１．５時間撹拌した。１−（２−フェニルエチル）−４−ピペリドン（０．２２２ｇ、０．００１０ｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍｌ）溶液を滴下した。混合物を−７０℃で２時間撹拌した後、−３０℃にして、Ｈ２Ｏ中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ９８／２；１５〜４０μｍ）により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。残渣を２−プロパノン／フマル酸（３等量）に溶解し、フマル酸塩に変換した。沈殿を１時間撹拌して濾過し、２−プロパノンで洗浄し、６０℃で真空乾燥して、０．１９４ｇ（９２％）の化合物１を得た。融点１５８℃。
【０１７０】
実施例Ｂ２
ａ）化合物２の調製
【化３８】
2015518003.tif 000043
ヘキサン中のｎ−ＢｕＬｉ  １．６Ｍ（３ｍｌ、４．７８ｍｍｏｌ）を、窒素気流下、−２０℃で、ジイソプロピルアミン（０．６７ｍｌ、４．７８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７ｍｌ）溶液に徐々に加えた。この混合物を−２０℃で２０分間撹拌した後、−７０℃に冷却した。中間体２０（１．５ｇ、３．９８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍｌ）溶液を徐々に加えた。混合物を−７０℃で１．５時間撹拌した。１−フェニルメチル−４−ピペリドン（０．７８５ｍｌ、４．３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍｌ）溶液を徐々に加えた。混合物を−７０℃で２時間撹拌し、氷水と共に−３０℃で加水分解し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離して、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（１５〜４０μｍ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ：９７／３／０．１）により精製した。純粋な画分を集め、蒸発乾固して、白色泡状物質を得、それをアセトン（３ｍｌ）中で結晶化して、０．１０５ｇの化合物２を得た。融点２１２℃。
【０１７１】
ｂ）化合物３の調製
【化３９】
2015518003.tif 000044
ＤＭＥ（１０ｍｌ）中の化合物２（０．４２ｇ、０．７ｍｍｏｌ）、３−（１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）ピリジン（０．２４１ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０８６ｇ）の混合物、ＣＨ３ＯＨ（８ｍｌ）、ならびに炭酸カリウム２Ｍ（１．８ｍｌ）の溶液を９０℃で４時間撹拌した。ＲＴに冷却した後に、この反応混合物を水中に注ぎ出し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離して乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ；９８／２／０．１）により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。残渣を２−プロパノンから結晶化した。沈殿を濾別し、乾燥して、０．１１７ｇ（２８％）の化合物３を得た。融点１７２℃。
【０１７２】
ｃ）化合物４の調製
【化４０】
2015518003.tif 000045
ＤＭＥ（４ｍｌ）中の化合物２９（０．１５ｇ、０．２ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（０．０５３ｇ、０．４ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．３４ｇ、０．３ｍｍｏｌ）の混合物、ＭｅＯＨ（２ｍｌ）、ならびに２Ｍ炭酸カリウム溶液（０．３ｍｌ）を９０℃で２時間撹拌した後、水およびＤＣＭの中に注いだ。有機層を分離して乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ９７／３；１５〜４０μｍ）により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させて、０．１０８ｇ（７３％）の化合物４を得た。
【０１７３】
実施例Ｂ３
化合物５の調製
【化４１】
2015518003.tif 000046
３−ベンジル−６−ブロモ−２−メトキシキノリン（０．０００９１ｍｏｌ）をＴＨＦ（６ｍｌ）に溶解し、この溶液をＡｒ雰囲気下で−７０℃に冷却した。ＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼン（０．００１００ｍｏｌ）中のリチウム−ジイソプロピルアミン２Ｍを滴下し、この反応混合物を−７０℃で１．５時間撹拌した。１−（２−フェニルエチル）−４−ピペリドン（０．００１０９ｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍｌ）溶液を加え、得られた反応混合物を−７０℃で１．５時間、次いで０℃で１時間撹拌した。氷水を加えることにより、反応溶液を−１０℃で加水分解した。この混合物を、ジエチルエーテルで２回、ＤＣＭで２回抽出した。有機層を分離して乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣（０．５１９ｇ）を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶出液：石油エーテル／ジエチルエーテル／／ＮＨ４ＯＨ  １０／１／０．１、５／１／０．１、２／１／０．１から純粋なジエチルエーテルに）により精製した。生成物画分を集め、溶媒を蒸発させて、０．１００ｇの化合物５を得た。
【０１７４】
実施例Ｂ４
ａ）化合物６の調製
【化４２】
2015518003.tif 000047
ヘキサン中のｎ−ＢｕＬｉ  １．６Ｍ（０．８４ｍｌ、０．００１３ｍｏｌ）を、Ｎ２気流下、−２０℃で、Ｎ−（１−メチルエチル）−２−プロパンアミン（０．１９ｍｌ、０．００１３ｍｏｌ）のＴＨＦ（２．７ｍｌ）溶液に滴下した。この混合物を−２０℃で２０分間撹拌した後、−７０℃に冷却した。６−ブロモ−３−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−メトキシキノリン（２ｇ、０．００５５ｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液を加えた。混合物を−７０℃で１時間撹拌した。１−（フェニルメチル）−４−ピペリ
ドン（１．１７ｍｌ、０．００６６ｍｏｌ）のＴＨＦ（１２ｍｌ）溶液を加えた。混合物を−７０℃で３時間撹拌した。水を加えた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶出液：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ：３０／７０；１５〜４０μｍ）により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させて、１．８ｇ、６０％の化合物６を得た。
【０１７５】
ｂ）化合物７および８の調製
【化４３】
2015518003.tif 000048
化合物６（０．４ｇ、０．７ｍｍｏｌ）を、ＳＦＣ  Ｃｈｉｒａｌｐａｃｋ  ＡＤ（溶出液：ＣＯ２／（ＣＨ３ＣＮ／ＣＨ３ＯＨ  ９０／１０）５０／５０、次いでＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ９９／１）により２つの鏡像異性体に分割した。２つの画分を集め、溶媒を蒸発させて、０．１４ｇの化合物７；旋光度：−１３０．９９°（５８９ｎｍ、ｃ０．４８４ｗ／ｖ％、ＤＭＦ、２０℃）、および０．１６ｇの化合物８；旋光度：＋１３２．０７°（５８９ｎｍ、ｃ０．４２１ｗ／ｖ％、ＤＭＦ、２０℃）を得た。
【０１７６】
実施例Ｂ５
化合物９の調製
【化４４】
2015518003.tif 000049
中間体５（０．２５ｇ、０．４ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（１ｍｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）溶液を、ＲＴで４５分間撹拌した。この混合物を１０％Ｋ２ＣＯ３水溶液中に注ぎ出し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離して水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）して濾過し、溶媒を蒸発させて乾固した。残渣を２−プロパノン／ＥｔＯＨに溶解し、（Ｅ）−２−ブテンジオン酸塩に変換した。沈殿を濾別し、乾燥して、０．１４６ｇの化合物９（５５％）を得た。融点２０４℃。
【０１７７】
実施例Ｂ６
化合物１０の調製
【化４５】
2015518003.tif 000050
ＨＣｌ  ３Ｎ（１ｍｌ）を化合物６（０．１ｇ、０．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍｌ）溶液に加えた。この混合物を７０℃で６時間撹拌した後、ＲＴにして、Ｈ２Ｏ中に注ぎ、Ｋ２ＣＯ３で塩基性にして、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣をジエチルエーテルから結晶化した。沈殿を濾別し、乾燥して、０．０８ｇ（８２％）の化合物１０を得た。融点２４４℃。
【０１７８】
実施例Ｂ７
化合物１１の調製
【化４６】
2015518003.tif 000051
化合物６（０．２ｇ、０．３ｍｍｏｌ）、トリブチルエテニルスタンナン（０．２１ｍｌ、０．７ｍｍｏｌ）、およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０２５ｇ）のＤＭＦ（４ｍｌ）溶液を、８０℃で１０分間撹拌した。０．５等量のトリブチルエテニルスタンナンおよび０．５等量のジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを加えた。混合物を８０℃で５分間撹拌した。０．５等量のトリブチルエテニルスタンナンおよび０．５等量のジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを再度加えた。混合物を８０℃で１０分間撹拌し、フッ化カリウムの溶液中に注ぎ出した。ＥｔＯＡｃを加えた。混合物を１時間撹拌し、セライト上で濾過した。セライトをＥｔＯＡｃで洗浄した。有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣を、Ｋｒｏｍａｓｉｌ上のカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  １００／０〜９７／３／０．３；３〜５μｍ）により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。残渣を２−プロパノン／フマル酸に溶解し、フマル酸塩に変換した。沈殿を１時間撹拌して濾別し、２−プロパノンで洗浄し、６０℃で真空乾燥して、０．０８１ｇ（６７％）の化合物１１を得た。融点１９５℃。
【０１７９】
実施例Ｂ８
化合物１２の調製
【化４７】
2015518003.tif 000052
ギ酸アンモニウム（０．１４３ｇ、０．００２２ｍｏｌ）、次いでチャコール上のパラジウム（０．２５ｇ）を、Ｎ２気流下で、化合物６（０．２５ｇ、０．４ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＯＨ（５ｍｌ）溶液に加えた。この混合物を１時間１５分撹拌および還流した後、ＲＴにして、セライト上で濾過した。セライトをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＣＯ２／ＣＨ３ＯＨ／イソプロピルアミン  ９０／１０／０．５）により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。残渣をＤＩＰＥから結晶化した。沈殿を濾別し、乾燥して、０．０２５ｇ（１６％）の化合物１２を得た。融点１１９℃。
【０１８０】
実施例Ｂ９
化合物１３の調製
【化４８】
2015518003.tif 000053
ＤＭＦ（１．５ｍｌ）中の化合物６（０．１５ｇ、０．２ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（ＣＮ）２（０．０１９ｇ、０．１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０１２ｇ）、およびｄｐｐｆ（０．０１５ｇ）の混合物、ならびにＨ２Ｏ（１５滴）を、マイクロウエーブオーブン中で１００℃で１０分間撹拌した。Ｚｎ（ＣＮ）２（０．６等量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０５当量）、およびｄｐｐｆ（０．１等量）を加えた。この混合物をマイクロウエーブオーブン中で１００℃で１５分間撹拌した。Ｚｎ（ＣＮ）２（０．３等量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０２等量）、およびｄｐｐｆ（０．０５等量）を加えた。混合物を１００℃で１０分間撹拌し、Ｈ２Ｏ中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣を、Ｋｒｏｍａｓｉｌ上のカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ
１００／０／０〜９６／４／０．４；３．５５ｍ、次いでＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＨＣＯ３０．５％、８０／２０；５μｍ）により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。残渣を２−プロパノン／フマル酸に溶解し、フマル酸塩に変換した。沈殿を３時間撹拌して濾過し、２−プロパノンで洗浄し、６０℃で真空乾燥して、０．０３５ｇ（６１％）の化合物１３を得た。融点１９９℃。
【０１８１】
実施例Ｂ１０
ａ）化合物１４の調製
【化４９】
2015518003.tif 000054
トリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）中の中間体７（２．７ｇ、４．８１ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（３０ｍｌ）の混合物を５℃で３０分間、次いでＲＴで１時間撹拌した。この混合物を１０％炭酸カリウム水溶液中に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離して水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させて乾固して、１．１２ｇ（５０％）の化合物１４を得た。融点１６９℃。
【０１８２】
ｂ）化合物１５の調製
【化５０】
2015518003.tif 000055
酢酸（２滴）およびＣＨ３ＯＨ（４ｍｌ）中の化合物１４（０．４ｇ、０．９ｍｍｏｌ）および１−（フェニルメチル）−４−ピペリドン（０．２３ｍｌ、０．００１３ｍｏｌ）の混合物をＲＴで１時間撹拌した。ＮａＢＨ３ＣＮ（０．１１ｇ、０．００１７ｍｏｌ）を加えた。この混合物をＲＴで３日間撹拌した。水を加えた。混合物をセライト上で濾過した。セライトをＥｔＯＡｃで洗浄した。有機層を分離して、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾別し、溶媒を蒸発させた。残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９５／５／０．５；１５〜４０μｍ）により精製した。所望の画分を集め、溶媒を蒸発させた。残渣を２−プロパノン（２ｍｌ）に溶解し、（Ｅ）−２−ブテンジオン酸塩（２等量、０．２ｍｍｏｌ）に変換した。沈澱を濾別し、乾燥（真空中、６０℃）して、０．０６５ｇの化合物１５を得た。融点２２８℃。
【０１８３】
実施例Ｂ１１
化合物１６の調製
【化５１】
2015518003.tif 000056
ＣＨ２Ｃｌ２（８ｍｌ）中の化合物１４（０．４ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒド３７％水溶液（０．２４ｍｌ、３．０ｍｍｏｌ）の混合物を１５分間撹拌した後、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（０．３８ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を水中に注ぎ出し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離して水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して濾過し、溶媒を蒸発させて乾固した。残渣をジエチルエーテルから結晶化した。沈殿を濾別し、乾燥して、０．０５２ｇ（１５％）の化合物１６を得た。融点１９３℃。
【０１８４】
実施例Ｂ１２
化合物１７の調製
【化５２】
2015518003.tif 000057
ＣＨ３ＣＮ（５ｍｌ）中の化合物１４（０．２６ｍｍｏｌ；１２０ｍｇ）、１−（ブロモメチル）−３−フルオロベンゼン（０．３９ｍｍｏｌ；５０μｌ）、およびＫ２ＣＯ３（０．３９ｍｍｏｌ、５３．９ｍｇ）の混合物を、１８時間撹拌および還流した。この混合物をＲＴに冷却し、水中に注いだ。ＥｔＯＡｃを混合物に加え、有機層を抽出して、水、次いで食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（Ｍｅｒｃｋ、３０ｇ、ＳｉＯ２  １５〜４０μｍ、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ７５／２５）により精製を行った。純粋な画分を集め、溶出液を蒸発させた。残渣をアセトン（１ｍｌ）に溶解した。アセトン／ＥｔＯＨ（５０／５０：２ｍｌ）に溶解したフマル酸（１等量）を混合物に加えた。得られた沈殿を濾別し、乾燥して、２７ｍｇ（１５．１５％）の化合物１７を得た。
【０１８５】
実施例Ｂ１３
ａ）化合物１８および１９の調製
【化５３】
2015518003.tif 000058
中間体６（３．４ｍｍｏｌ、２．０５９ｇ）のトリフルオロ酢酸（５ｍｌ）およびＤＣＭ（２５ｍｌ）溶液をＲＴで４５分間撹拌した。この混合物を１０％炭酸カリウム水溶液中に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離して水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して濾過し、溶媒を蒸発させて乾固した。残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（Ｂ６６９４、ＳｉＯ２  １４〜４０μｍ、溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ水溶液：９３／７／０．１〜９０／１０／１）により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させて乾固して、０．３ｇ（１７．４５７％）の化合物１８を得た。塩基最終生成物の試料はフマル酸塩の化合物１９として結晶化した。
【０１８６】
ｂ）化合物２０の調製
【化５４】
2015518003.tif 000059
１，２−ジクロロエタン（５ｍｌ）中の化合物１８（０．３ｇ、０．６ｍｍｏｌ）、ベンズアルデヒド（０．０６ｍｌ、０．６ｍｍｏｌ）、およびナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（０．１８９ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）の混合物を一晩撹拌した。この溶液を水中に注いだ。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出して、水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、溶媒を蒸発させて乾固した。粗生成物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ３．５μｍ、溶出液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ水溶液：１００／０／０〜９６／４／０．４）により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させて乾固して、０．０４７ｇ（１３．３％）の化合物２０を得た。
【０１８７】
実施例Ｂ１４
ａ）化合物２１の調製
【化５５】
2015518003.tif 000060
ヘキサン中のｎ−ＢｕＬｉ  １．６Ｍ（５．７ｍｌ、９．０６ｍｍｏｌ）を、窒素気流下、−７０℃で、化合物６（２ｇ、３．６２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液に滴下した。この混合物を−７０℃で１．３０時間撹拌した後、ＤＭＦ（２．２４ｍｌ；２９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を−７０℃で２時間撹拌した後、水を加えた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水、次いで食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して濾過し、蒸発乾固した。残渣をジイソプロピルエーテルおよびメタノールから結晶化した。残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９６／４、１５〜４０μｍ、４５０ｇ）により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させて乾固して、０．７１２ｇ（３９％）の化合物２１を得た。
【０１８８】
ｂ）化合物２２の調製
【化５６】
2015518003.tif 000061
水素化ホウ素ナトリウム（９．１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、０℃で、化合物２１（０．１２ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２．５ｍｌ）およびＴＨＦ（２．５ｍｌ）溶液に加えた。この混合物を０℃で２時間撹拌した後、水を加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水、次いで食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して濾過し、蒸発乾固した。フマル酸（０．０４９ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を、純粋生成物のアセトン（３ｍｌ）溶液に少量ずつ加え、純粋生成物を（Ｅ）−２−ブテンジオン酸塩に変換した。混合物を室温で１時間撹拌した。沈殿を濾別し、アセトンで洗浄し、６０℃で真空乾燥して、０．０８０ｇ（５１．９％）の化合物２２を得た。融点１９６℃。
【０１８９】
実施例Ｂ１５
ａ）化合物２３の調製
【化５７】
2015518003.tif 000062
ヘキサン中のｎ−ＢｕＬｉ  １．６Ｍ（５．７ｍｌ、９．０６ｍｍｏｌ）を、窒素気流下、−７０℃で、化合物６（２ｇ、３．６２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液に滴下した。この混合物を−７０℃で２時間撹拌した。ＣＯ２を−７８℃でこのＲＭに通して泡立たせた。水を、−２０℃で注意深く加えた。有機層をＥｔＯＡｃで抽出して、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を濃縮した。残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、８５／１５、１５〜４０μｍ、３００ｇ）により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させて乾固して、０．６００ｇ（３２．６％）の化合物２３を得た。
【０１９０】
ｂ）化合物２４の調製
【化５８】
2015518003.tif 000063
１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（５８ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）およびＮ’−（エチルカルボンイミドイル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミン塩酸塩（８２ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を化合物２３（１７０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）溶液に加えた。得られた混合物をＲＴで２時間撹拌した後、３−ピリジンアミン（４０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。この溶液を室温で一晩撹拌した。水を加え、有機層をＥｔＯＡｃで抽出して、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９８／２／０．２〜ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９２／８／０．８による、ＳｉＯＨカラム（５μｍ、３０×１５０ｍｍ）上のクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を集め、蒸発乾固した。残渣をＤＩＰＥから結晶化して、６５ｍｇ（３３．３３％）の化合物２４を得た。
【０１９１】
実施例Ｂ１６
化合物２５の調製
【化５９】
2015518003.tif 000064
化合物１４（０．３６５ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジエチルエタンアミン（０．５５ｍｌ、３．９５ｍｏｌ）のアセトニトリル（９ｍｌ）溶液に加えた。次いで、１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン塩酸塩（０．３４８ｇ、２．３７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を７５℃で３６時間撹拌した。得られた沈殿を濾過し、ＣＨ３ＣＮで洗浄した。固体を水で３回洗浄し、６０℃で真空乾燥して、０．２７６ｇ（６９％）の化合物２５を得た。
【０１９２】
実施例Ｂ１７
化合物２６の調製
【化６０】
2015518003.tif 000065
ＨＣｌ  ３Ｎ（５ｍｌ）およびＴＨＦ（５ｍｌ）中の中間体８（０．９ｍｍｏｌ）の混合物を、７０℃で一晩撹拌した後、ＲＴに冷却し、氷水中に注ぎ出し、３０分間撹拌した。沈殿を濾過し、水で洗浄し、６０℃で真空乾燥した。残渣をＤＩＰＥから結晶化した。沈殿を濾別し、６０℃で真空乾燥した。この画分を２−プロパノンに溶解し、（Ｅ）−２−ブテンジオン酸塩に変換した。沈殿を濾別し、２−プロパノンで洗浄し、６０℃で真空乾燥して、０．０４７ｇ（３７％）の化合物２６を得た。融点２５０℃。
【０１９３】
実施例Ｂ１８
化合物２７の調製
【化６１】
2015518003.tif 000066
中間体１８（１７０ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）のＨＣｌ／２−プロパノール５Ｍ（２ｍｌ）溶液を、０℃で撹拌し、ＲＴで５時間撹拌した。１０％Ｋ２ＣＯ３水溶液を反応混合物に加えた。有機層を分離して水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して濾過し、溶媒を蒸発させた。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（１５〜４０μｍ、５２ｍｇ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ８５／１５／１）により精製を行った。純粋な画分を集め、蒸発乾固し、２５ｍｇ（１７．８％）の化合物２７を得た。
【０１９４】
以下の最終化合物は、上記の方法により調製した。上記のセクションＢの実施例に記載される化合物は、関連するＢ実施例にアスタリスクを付けて示される。他の化合物は、指定の関連するＢ実施例に類似した方法で調製される。
【０１９５】
【表４】
2015518003.tif 000067
【０１９６】
【表５】
2015518003.tif 000068
【０１９７】
【表６】
2015518003.tif 000069
【０１９８】
【表７】
2015518003.tif 000070
【０１９９】
【表８】
2015518003.tif 000071
【０２００】
【表９】
2015518003.tif 000072
【０２０１】
Ｃ．分析法
基本手順Ａ：
ＨＰＬＣ測定は、脱気装置付き四式ポンプ、オートサンプラー、ダイオードアレイ検出器（ＤＡＤ）、および以下のそれぞれの方法で指定されるカラムを備えたＡｌｌｉａｎｃｅ  ＨＴ  ２７９５（Ｗａｔｅｒｓ）システムを使用して実施した。カラム温度は３０℃に保持する。カラムからの流れを分割して、ＭＳスペクトロメーターに送った。ＭＳ検出器はエレクトロスプレイイオン化源で構成した。方法１、２および３についは、ＬＣＴ（Ｗａｔｅｒｓ製のＴｉｍｅ  ｏｆ  Ｆｌｉｇｈｔ  Ｚｓｐｒａｙ（商標）マススペクトロメーター）上で、キャピラリーニードルの電圧を３ｋＶとし、イオン化源温度を１００℃に維持し、方法４および５については、ＺＱ（商標）（Ｗａｔｅｒｓ製の単純四極子Ｚｓｐｒａｙ（商標）マススペクトロメーター）上で、３．１５ｋＶ、１１０℃に維持した。ネブライザーガスとして窒素を使用した。データ収集は、Ｗａｔｅｒｓ−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＭａｓｓＬｙｎｘ−Ｏｐｅｎｌｙｎｘデータシステムを用いて行った。
【０２０２】
基本手順Ｂ
ＬＣ測定は、脱気装置付き複式ポンプ、オートサンプラー、ダイオードアレイ検出器（ＤＡＤ）、および以下のそれぞれの方法で指定されるカラムを備えたＵＰＬＣ（超性能液体クロマトグラフィー）Ａｃｑｕｉｔｙ（Ｗａｔｅｒｓ）を使用して実施した。カラム温度は４０℃に保持する。カラムからの流れを、ＭＳ検出器に送った。ＭＳ検出器はエレクトロスプレイイオン化源で構成した。Ｑｕａｔｔｒｏ（Ｗａｔｅｒｓ製の三重四極子マススペクトロメーター）上で、キャピラリーニードルの電圧を３ｋＶとし、イオン化源温度を１３０℃に維持した。ネブライザーガスとして窒素を使用した。データ収集は、Ｗａｔｅｒｓ−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＭａｓｓＬｙｎｘ−Ｏｐｅｎｌｙｎｘデータシステムを用
いて行った。
【０２０３】
方法１
基本手順Ａに加えて：逆相ＨＰＬＣを、Ｋｒｏｍａｓｉｌ  Ｃ１８カラム（５μｍ、４．６×１５０ｍｍ）上で流速１．０ｍｌ／分にて実施した。３種の移動相（移動相Ａ：１００％  ７ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：１００％アセトニトリル；移動相Ｃ：０．２％ギ酸＋９９．８％超純水）を使用して、３０％のＡ、４０％のＢ、および３０％のＣ（１分間保持）から４分で１００％のＢになるような勾配条件で流し、さらに１００％のＢで５分間流し、初期条件で３分間再平衡化した。５μｌの注入量を使用した。正のイオン化モードに対するコーン電圧を２０Ｖにした。質量スペクトルは、０．０８秒のインタースキャンディレイを使用して、０．８秒で１００〜９００回走査することにより得た。
【０２０４】
方法２
基本手順Ａに加えて：逆相ＨＰＬＣを、Ｋｒｏｍａｓｉｌ  Ｃ１８カラム（５μｍ、４．６×１５０ｍｍ）上で流速１．０ｍｌ／分にて実施した。３種の移動相（移動相Ａ：１００％  ７ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：１００％アセトニトリル；移動相Ｃ：０．２％ギ酸＋９９．８％超純水）を使用して、３０％のＡ、４０％のＢ、および３０％のＣ（１分間保持）から４分で１００％のＢになるような勾配条件で流し、さらに１００％のＢで５分間流し、初期条件で３分間再平衡化した。５μｌの注入量を使用した。正負のイオン化モードに対するコーン電圧を２０Ｖにした。質量スペクトルは、０．０８秒のインタースキャンディレイを使用して、０．８秒で１００〜９００回走査することにより得た。
【０２０５】
方法３
基本手順Ａに加えて：逆相ＨＰＬＣを、Ｘｔｅｒｒａ−ＭＳ  Ｃ１８カラム（５μｍ、４．６×１５０ｍｍ）上で流速１．０ｍｌ／分にて実施した。２種の移動相（移動相Ａ：１００％  ７ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：１００％アセトニトリル）を使用して、８５％のＡ、１５％のＢ（３分間保持）から５分で２０％のＡ、８０％のＢになるような勾配条件で流し、２０％のＡおよび８０％のＢを６分間保持し、初期条件で３分間再平衡化した。２０μｌの注入量を使用した。コーン電圧を正のイオン化モードに対して２０Ｖ、負のイオン化モードに対して２０Ｖにした。質量スペクトルは、０．０８秒のインタースキャンディレイを使用して、０．８秒で１００〜９００回走査することにより得た。
【０２０６】
方法４
基本手順Ａに加えて：逆相ＨＰＬＣを、Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８カラム（３．５μｍ、４．６×１００ｍｍ）上で初期流速０．８ｍｌ／分にて実施した。２種の移動相（移動相Ａ：３５％  ６．５ｍＭ酢酸アンモニウム＋３０％アセトニトリル＋３５％ギ酸（２ｍｌ／ｌ）；移動相Ｂ：１００％アセトニトリル）を使用して、１００％のＡ（１分間保持）から４分で１００％のＢになるような勾配条件で流し、１００％のＢを流速１．２ｍｌ／分で４分間保持し、初期条件で３分間再平衡化した。１０μｌの注入量を使用した。正負のイオン化モードに対するコーン電圧を２０Ｖにした。質量スペクトルは、０．３秒のインタースキャンディレイを使用して、０．４秒で１００〜１０００回走査することにより得た。
【０２０７】
方法５
基本手順Ａに加えて：逆相ＨＰＬＣを、Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８カラム（３．５μｍ、４．６×１００ｍｍ）上で初期流速０．８ｍｌ／分にて実施した。２種の移動相（移動相Ａ：３５％  ６．５ｍＭ酢酸アンモニウム＋３０％アセトニトリル＋３５％ギ酸（２ｍｌ／ｌ）；移動相Ｂ：１００％アセトニトリル）を使用して、１００％のＡ（１分間保持）から４分で１００％のＢになるような勾配条件で流し、１００％のＢを流速１．２ｍｌ／
分で４分間保持し、初期条件で３分間再平衡化した。１０μｌの注入量を使用した。正のイオン化モードを、４つの異なるコーン電圧（２０、４０、５０、５５Ｖ）で使用した。質量スペクトルは、０．１秒のインタースキャンディレイを使用して、０．４秒で１００〜１０００回走査することにより得た。
【０２０８】
方法６
基本手順Ｂに加えて：逆相ＵＰＬＣを、Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ架橋エチルシロキサン／シリカハイブリッド（ＢＥＨ）Ｃ１８カラム（１．７μｍ、２．１×１００ｍｍ）上で流速０．４ｍｌ／分にて実施した。２種の移動相（移動相Ａ：１００％  ７ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：１００％アセトニトリル）を使用して、８０％のＡおよび２０％のＢ（０．５分間保持）から３．５分で１０％のＡおよび９０％のＢになるような勾配条件で流し、それを２分間保持し、初期条件で２分間再平衡化した。２μｌの注入量を使用した。正負のイオン化モードに対するコーン電圧を２０Ｖにした。質量スペクトルは、０．１秒のインタースキャンディレイを使用して、０．２秒で１００〜１０００回走査することにより得た。
【０２０９】
方法７
基本手順Ｂに加えて：逆相ＵＰＬＣを、Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ架橋エチルシロキサン／シリカハイブリッド（ＢＥＨ）Ｃ１８カラム（１．７μｍ、２．１×１００ｍｍ）上で流速０．４ｍｌ／分にて実施した。２種の移動相（移動相Ａ：１００％  ７ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：１００％アセトニトリル）を使用して、８０％のＡおよび２０％のＢ（０．５分間保持）から３．５分で１０％のＡおよび９０％のＢになるような勾配条件で流し、それを２分間保持し、初期条件で２分間再平衡化した。２μｌの注入量を使用した。正のイオン化モードに対するコーン電圧は、２０、３０、４５、６０Ｖにした。質量スペクトルは、０．１秒のインタースキャンディレイを使用して、０．２秒で１００〜１０００回走査することにより得た。
【０２１０】
方法８
基本手順Ｂに加えて：逆相ＵＰＬＣを、Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ（架橋エチルシロキサン／シリカハイブリッド）Ｃ１８カラム（１．７μｍ、２．１×１００ｍｍ）上で流速０．３５ｍｌ／分にて実施した。２種の移動相（移動相Ａ：９５％  ７ｍＭ酢酸アンモニウム／５％アセトニトリル；移動相Ｂ：１００％アセトニトリル）を使用して、９０％のＡおよび１０％のＢ（０．５分間保持）から３．５分で８％のＡおよび９２％のＢになるような勾配条件で流し、それを２分間保持し、０．５分かけて初期条件に戻し、それを１．５分間保持した。２μｌの注入量を使用した。正負のイオン化モードに対するコーン電圧を２０Ｖにした。質量スペクトルは、０．１秒のインタースキャンディレイを使用して、０．２秒で１００〜１０００回走査することにより得た。
【０２１１】
方法９
基本手順Ｂに加えて：逆相ＵＰＬＣを、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  Ｇｏｌｄ  Ｃ１８カラム（１．９μｍ、２．１×１００ｍｍ）上で流速０．４０ｍｌ／分にて実施した。２種の移動相（移動相Ａ：９５％  ７ｍＭ酢酸アンモニウム／５％アセトニトリル；移動相Ｂ：１００％アセトニトリル）を使用して、７２％のＡおよび２８％のＢ（０．５分間保持）から３．５分で８％のＡおよび９２％のＢになるような勾配条件で流し、それを２分間保持し、０．５分かけて初期条件に戻し、それを１．５分間保持した。２μｌの注入量を使用した。正負のイオン化モードに対するコーン電圧を２０Ｖにした。質量スペクトルは、０．１秒のインタースキャンディレイを使用して、０．２秒で１００〜１０００回走査することにより得た。
【０２１２】
方法１０
基本手順Ｂに加えて：逆相ＵＰＬＣを、Ｗａｔｅｒｓ  ＨＳＳ（高強度シリカ）Ｃ１８カラム（１．８μｍ、２．１×１００ｍｍ）上で流速０．４０ｍｌ／分にて実施した。２種の移動相（移動相Ａ：９５％  ７ｍＭ酢酸アンモニウム／５％アセトニトリル；移動相Ｂ：１００％アセトニトリル）を使用して、７２％のＡおよび２８％のＢ（０．５分間保持）から３．５分で８％のＡおよび９２％のＢになるような勾配条件で流し、それを２分間保持し、０．５分かけて初期条件に戻し、それを１．５分間保持した。２μｌの注入量を使用した。正負のイオン化モードに対するコーン電圧を２０Ｖにした。質量スペクトルは、０．１秒のインタースキャンディレイを使用して、０．２秒で１００〜１０００回走査することにより得た。
【０２１３】
Ｃ２．旋光度
旋光計を使用して旋光度を測定した。［α］Ｄ２０は、温度２０℃でナトリウムＤ線の波長（５８９ｎｍ）の光で測定された旋光度を示す。セル光路長は１ｄｍである。［α］Ｄ２０の後に、旋光度を測定するために使用した溶液の温度、濃度、および溶媒を示す。
【０２１４】
Ｃ３．融点
いくつかの化合物について、直線的温度勾配による加熱プレート、スライディングポインター、および摂氏温度スケールからなるＫｏｆｌｅｒホットベンチを用いて融点を得た。
【０２１５】
【表１０】
2015518003.tif 000073
【０２１６】
【表１１】
2015518003.tif 000074
【０２１７】
【表１２】
2015518003.tif 000075
【０２１８】
【表１３】
2015518003.tif 000076
【０２１９】
Ｄ．薬理学的実施例
Ｄ．１．化合物について、マイコバクテリウム・スメグマチス（Ｍ．Ｓｍｅｇｍａｔｉｓ）ＡＴＣＣ６０７株に対する抗菌活性を試験するｉｎ  ｖｉｔｒｏの方法
無菌の平底９６ウェルプラスチックマイクロタイタープレートに、０．２５％ＢＳＡを添加した無菌脱イオン水１８０μｌを満たした。次いで、化合物の原液（７．８×最終試験濃度）を、細菌増殖に対するそれらの効果を評価するために、カラム２の一連の重複ウェルに４５μｌ容量で加えた。特注ロボットシステム（Ｚｙｍａｒｋ  Ｃｏｒｐ．，Ｈｏｐｋｉｎｔｏｎ，ＭＡ）を使用して、マイクロタイタープレートのカラム２から１１にかけて、５倍希釈系列（１８０μｌ中の４５μｌ）を直接作製した。疎水性が高い化合物に伴うピペッティング誤差を最小限に抑えるために、３回希釈ごとにピペットチップを変えた。接種菌を含む（カラム１）および含まない（カラム１２）無処理対照試料を、各マイクロタイタープレートに含ませた。ウェル当たり約２５０ＣＦＵの細菌接種量を、２．８×Ｍｕｅｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎブロス培地の１００μｌ容量で、カラム１２を除いた列ＡからＨに加えた。接種菌を含まない、同量のブロス培地をカラム１２の列ＡからＨに加えた。培養物を、加湿５％ＣＯ２雰囲気下、３７℃で４８時間インキュベートした（開放空気弁および連続換気を備えたインキュベーター）。インキュベーションの終了時、すなわち接種２日後に、細菌増殖の量を蛍光定量的に測定した。そのために、アラマーブルー（１０倍）を、２０μｌ容量ですべてのウェルに加え、プレートを５０℃でさらに２時間インキュベートした。
【０２２０】
励起波長５３０ｎｍおよび発光波長５９０ｎｍ（ゲイン３０）にて、コンピュータ制御の蛍光光度計（Ｃｙｔｏｆｌｕｏｒ，Ｂｉｏｓｅａｒｃｈ）で蛍光を読み取った。化合物により得られる増殖阻害パーセントを、標準的方法により算出し、細菌増殖を９０％阻害する濃度として定義されるＩＣ９０（μｇ／ｍｌ）として表した。その結果を表７に示す。
【０２２１】
Ｄ．２．化合物について、非マイコバクテリア株に対する抗菌活性を試験するｉｎ  ｖｉｔｒｏの方法
感受性試験用の細菌懸濁液の調製：
この試験で使用する細菌を、無菌脱イオン水中のＭｕｅｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎブロス（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ−カタログ番号２７５７３０）を１００ｍｌ含有するフラスコにて、３７℃で振盪させながら、一晩増殖させた。原液（０．５ｍｌ／チューブ）は、使用するまで−７０℃に保存した。細菌力価測定をマイクロタイタープレートで実施し、ＴＣＩＤ５０を検出した。ＴＣＩＤ５０は、接種を受けた培養物の５０％で細菌増殖が生じる稀釈度を表す。一般に、ＴＣＩＤ５０が約１００の接種量レベルを感受性試験に使用した。
【０２２２】
抗菌感受性試験：ＩＣ９０の測定
マイクロタイタープレートアッセイ
無菌の平底９６ウェルプラスチックマイクロタイタープレートに、０．２５％ＢＳＡを添加した無菌脱イオン水１８０μｌを満たした。次いで、化合物の原液（７．８×最終試験濃度）をカラム２に４５μｌ容量で加えた。マイクロタイタープレートのカラム２からカラム１１にかけて、５倍希釈系列（１８０μｌ中の４５μｌ）を直接作製した。接種菌
を含む（カラム１）および含まない（カラム１２）無処理対照試料を、各マイクロタイタープレートに含ませた。細菌の種類に応じて、ウェル当たり約１０〜６０ＣＦＵの細菌接種量（１００  ＴＣＩＤ５０）を、２．８×Ｍｕｅｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎブロス培地の１００μｌ容量で、カラム１２を除いた列ＡからＨに加えた。接種菌を含まない、同量のブロス培地をカラム１２の列ＡからＨに加えた。培養物を、標準大気下（開放空気弁および連続換気を備えたインキュベーター）、３７℃で２４時間インキュベートした。インキュベーションの終了時、すなわち接種１日後に、細菌増殖の量を蛍光定量的に測定した。そのために、レサズリン（０．６ｍｇ／ｍｌ）を、接種３時間後にすべてのウェルに２０μｌ容量で加え、プレートを再度一晩インキュベートした。青色からピンク色への色の変化により、細菌の増殖が示された。励起波長５３０ｎｍおよび発光波長５９０ｎｍにて、コンピュータ制御の蛍光光度計（Ｃｙｔｏｆｌｕｏｒ  Ｂｉｏｓｅａｒｃｈ）で蛍光を読み取った。化合物により得られる増殖阻害％を、標準的方法により算出した。ＩＣ９０（μｇ／ｍｌで表示）を、細菌増殖を９０％阻害する濃度として定義した。結果を、黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）株を使用したアッセイについての表７に示す。
【０２２３】
寒天希釈法
Ｍｕｅｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎ寒天を使用する培地に含む、ＮＣＣＬＳ標準＊による標準寒天希釈法を実施することにより、ＭＩＣ９９値（細菌増殖を９９％阻害するための最小濃度）を決定することができる。＊Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  ｓｔａｎｄａｒｄ  ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ．２００５．Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  ｄｉｌｕｔｉｏｎ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  ｔｅｓｔｓ  ｆｏｒ
ｂａｃｔｅｒｉａ  ｔｈａｔ  ｇｒｏｗｓ  Ａｅｒｏｂｉｃａｌｌｙ：ａｐｐｒｏｖｅｄ  ｓｔａｎｄａｒｄ−ｓｉｘｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ
【０２２４】
時間死滅アッセイ
化合物の殺菌または静菌活性を、ブロス微量希釈法＊を使用して、時間死滅アッセイで測定することができる。黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）に関する時間死滅アッセイでは、黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｕｅｓ）の開始接種量をＭｕｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎブロス中で１０６ＣＦＵ／ｍｌとする。抗菌性化合物は、ＭＩＣ（すなわち、マイクロタイタープレートアッセイで測定する場合、ＩＣ９０）の０．１〜１０倍の濃度で使用する。抗菌薬を入れないウェルを培養物増殖の対照とする。微生物および試験化合物を含有するプレートを、３７℃でインキュベートする。０、３、６、および２４時間インキュベーション後に試料を取り出して、無菌ＰＢＳ中で段階希釈（１０−１〜１０−６）し、Ｍｕｅｌｌｅｒ  Ｈｉｎｔｏｎ寒天上に播種（２００μｌ）することにより、生菌数を測定する。プレートを、３７℃で２４時間インキュベートして、コロニー数を測定する。時間に対して１ｍｌ当たりのｌｏｇ１０ＣＦＵをプロットすることにより、死滅曲線を作成することができる。殺菌効果は、一般に、無処理接種菌に比較した、１ｍｌ当たりのＣＦＵ数の３−ｌｏｇ１０減少として定義される。薬剤の持ち越し効果の可能性は、段階希釈および播種に使用した最高希釈におけるコロニーのカウントにより除去される。＊Ｚｕｒｅｎｋｏ，Ｇ．Ｅ．ｅｔ  ａｌ．Ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ  ｏｆ  Ｕ−１００５９２  ａｎｄ  Ｕ−１００７６６，ｎｏｖｅｌ  ｏｘａｚｏｌｉｄｉｎｏｎｅ  ａｎｔｉｂａｃｔｅｒｉａｌ  ａｇｅｎｔｓ．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．４０，８３９−８４５（１９９６）。
【０２２５】
細胞ＡＴＰレベルの測定
細胞の全ＡＴＰ濃度（ＡＴＰ生物発光キット、Ｒｏｃｈｅを使用する）の変化を分析するために、黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）（ＡＴＣＣ２９２１３）ストックの培養物を１００ｍｌのＭｕｅｌｌｅｒ  Ｈｉｎｔｏｎフラスコ中で増殖させ、３７℃で２４時間振盪インキュベーター（３００ｒｐｍ）にてインキュベートすることにより、アッセイ
を実施する。ＯＤ４０５を測定して、ＣＦＵ／ｍｌを算出する。培養物を１×１０６ＣＦＵ／ｍｌ（ＡＴＰ測定用の最終濃度：１ウェル当たり１×１０５ＣＦＵ／１００μｌ）に希釈し、試験化合物を、ＭＩＣ（すなわち、マイクロタイタープレートアッセイの場合、ＩＣ９０）の０．１〜１０倍で加える。これらのチューブを、３００ｒｐｍおよび３７℃で、０、３０、および６０分間インキュベートする。スナップキャップチューブからの細菌懸濁液０．６ｍｌを使用して、新たな２ｍｌエッペンドルフチューブに加える。０．６ｍｌの溶菌試薬（Ｒｏｃｈｅキット）を加えて、最大速度で攪拌し、室温で５分間インキュベートする。氷上で冷却する。ルミノメーター（インジェクター付きＬｕｍｉｎｏｓｋａｎ  Ａｓｃｅｎｔ  Ｌａｂｓｙｓｔｅｍｓ）を３０℃に加温する。１カラム（＝６ウェル）を１００μｌの同じ試料で満たす。インジェクターシステムを使用して、各ウェルに１００μｌのルシフェラーゼ試薬を加える。ルミネセンスを１秒間測定する。
【０２２６】
【表１４】
2015518003.tif 000077
【０２２７】
【表１５】
2015518003.tif 000078
【０２２８】
【表１６】
2015518003.tif 000079
【０２２９】
【表１７】
2015518003.tif 000080
【０２３０】
ＳＴＡ  Ｂ２９２１３は、黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）（ＡＴＣＣ２９２１３）を意味し；ＭＳＭ  ６０７は、スメグマ菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｓｍｅｇｍａｔｉｓ）（ＡＴＣＣ６０７）を意味し；ＡＴＣＣは、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｔｉｓｓｕｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅを意味する。
【国際調査報告】
2015518003.tif 000091
2015518003.tif 000092