(57)【要約】  疎水性モノアシルグリセリドに可溶化しているグルコン酸クロルヘキシジンについて記載する。このような材料を配合した組成物、及びこのような材料を調製する方法についても記載する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
モノアシルグリセリドに可溶化しているグルコン酸クロルヘキシジンを含む組成物であって、前記モノアシルグリセリドが、ＨＬＢ法を用いて決定したとき、１０以下の親水性−親油性バランスを有する疎水性モノアシルグリセリドである、組成物。
【請求項２】
ＣＨＧ及び疎水性モノアシルグリセリドの合計重量に基づいて、前記疎水性モノアシルグリセリドに溶解しているグルコン酸クロルヘキシジンを少なくとも５重量％含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記モノアシルグリセリドが、１０（ｃａｌ／ｃｍ３）１／２超の溶解度パラメータを有する、請求項１又は２に記載の組成物。
【請求項４】
前記モノアシルグリセリドが、１モル当たり少なくとも２５キロカロリーの、グルコン酸クロルヘキシジンに対する結合エネルギーを有する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５】
前記モノアシルグリセリドが、２つの隣接する水素結合基を含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６】
前記モノアシルグリセリドのアシル基が、Ｃ８〜Ｃ１８アシル基である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７】
前記モノアシルグリセリドが、グリセロールモノカプリレート、グリセロールモノラウレート、グリセロールモノイソステアレート、グリセロールモノオレエート、及びこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
グルコン酸クロルヘキシジン１重量部当たり、１重量部以下の親水性ビヒクルを含む、請求項１〜７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項９】
グルコン酸クロルヘキシジン１重量部当たり、０．１重量部以下の親水性ビヒクルを含む、請求項１〜８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１０】
グルコン酸クロルヘキシジン１重量部当たり、０．１重量部以下の水を含む、請求項１〜９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１１】
担体を更に含む、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１２】
前記担体が、ポリマーを含む、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
前記担体が、有機溶媒を含む、請求項１１又は１２に記載の組成物。
【請求項１４】
チキソトロープ剤を更に含む、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、疎水性モノアシルグリセリドに可溶化しているグルコン酸クロルヘキシジンに関する。また、本開示は、このような物質が配合された組成物、及びこのような物質を調製する方法に関する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００２】
簡潔に述べると、１つの態様では、本開示は、１０以下の親水性−親油性バランスを有するモノアシルグリセリドに可溶化しているグルコン酸クロルヘキシジンを含む組成物を提供する。
【０００３】
幾つかの実施形態では、モノアシルグリセリドは、１０（ｃａｌ／ｃｍ３）１／２超の溶解度パラメータを有する。幾つかの実施形態では、モノアシルグリセリドは、１モル当たり少なくとも２５キロカロリーの、グルコン酸クロルヘキシジンに対する結合エネルギーを有する。幾つかの実施形態では、モノアシルグリセリドは、隣接する水素結合基を含む。
【０００４】
幾つかの実施形態では、モノアシルグリセリドのアシル基は、Ｃ８〜Ｃ１８アシル基、例えば、グリセロールモノカプリレート、グリセロールモノラウレート、グリセロールモノイソステアレート、グリセロールモノオレエート、及びこれらの組み合わせである。
【０００５】
幾つかの実施形態では、組成物は、グルコン酸クロルヘキシジン１重量部当たり１重量部以下のモノアシルグリセリドを含む。幾つかの実施形態では、組成物は、グルコン酸クロルヘキシジン１重量部当たり０．１重量部以下の水を含む。
【０００６】
別の態様では、本開示は、担体を更に含む組成物を提供する。幾つかの実施形態では、担体は、モノアシルグリセリド以外の疎水性ビヒクル、ポリマー、及び溶媒のうちの１つ以上を含む。幾つかの実施形態では、組成物は、チキソトロープ剤を更に含む。
【０００７】
上記の本開示の概要は、本発明のそれぞれの実施形態を説明することを目的としたものではない。本発明の１つ以上の実施形態の詳細を以下の説明文においても記載する。本発明の他の特徴、目的、及び利点は、その説明文から、また特許請求の範囲から明らかとなるであろう。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
一般的に「グルコン酸クロルヘキシジン」又は「ＣＨＧ」とも呼ばれるジグルコン酸クロルヘキシジンは、様々な用途で有用な抗菌剤である。ＣＨＧは、多くの場合、水溶液として提供されるが、それは、一つには、ＣＨＧが、非水性組成物中で劣化することがあるためである。ＣＨＧは、水を親水性ビヒクルで置換することによって非水溶液で提供されている。例えば、米国特許第６，４５８，３４１号（Ｒｏｚｚｉら、２００２年１０月１日発行）には、ＣＨＧ及び可溶化グリコールを含有する非水溶液が記載されている。
【０００９】
驚くべきことに、本発明者らは、ＣＨＧが疎水性ビヒクル中で可溶化し得ることを見出した。典型的な使用と同様、本明細書で使用するとき、「疎水性ビヒクル」は、１０以下の親水性／親油性バランス（「ＨＬＢ」）を有するものである。例えば、幾つかの実施形態では、組成物は、ＣＨＧ及び疎水性ビヒクルの合計重量に基づいて、疎水性ビヒクルに溶解している少なくとも５重量％のＣＨＧを含む。幾つかの実施形態では、組成物は、ＣＨＧ及び疎水性ビヒクルの合計重量に基づいて、疎水性ビヒクルに溶解している少なくとも１０重量％、例えば、少なくとも１５重量％、又は更には少なくとも２０重量％のＣＨＧを含む。
【００１０】
疎水性ビヒクル中におけるＣＨＧの非水溶液を調製するために、３つの異なる方法が利用可能である。第１の方法は、ＣＨＧを凍結乾燥させ、次いで、ＣＨＧを疎水性ビヒクルに溶解させることを含む。第２の方法は、ＣＨＧ水溶液と比較的高沸点の疎水性ビヒクルとを混合し、次いで、混合物を真空に引いて水を除去することを含む。第３の方法は、グルコノラクトン、限られた量の水、及びクロルヘキシジン遊離塩基を反応させることによって、その場でＣＨＧを発生させることを含む。各方法から、類似の最終生成物、即ち、疎水性ビヒクルに溶解しているＣＨＧが得られると予測されるが、各方法は、利点及び問題点を有する。例えば、凍結乾燥経路は、ＣＨＧを持続して熱に曝露する必要がないので、劣化を防ぐのに役立つ。液体真空ストリッピング経路は、容易に入手可能な製造設備、例えば、ケトルを用いて容易に拡大可能である。その場発生方法は、真空を備える反応器を必要としない。全ての方法において、少量の水が残ることがある。したがって、本明細書で使用するとき、「非水性」とは、組成物の総重量に基づいて、少量、例えば、５重量％未満の水を含有し得る組成物を指す。幾つかの実施形態では、組成物は、組成物の総重量に基づいて、２重量％未満、例えば、１重量％未満、又は更には０．１重量％未満の水を含有する。
【００１１】
幾つかの実施形態では、組成物は、親水性ビヒクル、即ち、１０超のＨＬＢを有するビヒクルをほとんど又は全く含有しない。本明細書で使用するとき、水は、任意の親水性ビヒクルとは無関係の別個の成分とみなされるので、以下の量は、組成物中に存在し得る任意の水を除く。幾つかの実施形態では、組成物は、ＣＨＧ  １重量部当たり２重量部以下の親水性ビヒクル、例えば、ＣＨＧ  １重量部当たり１重量部以下、０．５重量部以下、又は更には０．１重量部以下の親水性ビヒクルを含む。
【００１２】
幾つかの実施形態では、組成物は、ＣＨＧ  １重量部当たり１重量部以下の水、例えば、ＣＨＧ  １重量部当たり０．５重量部以下、０．１重量部以下、又は更には０．０１重量部以下の水を含む。
【００１３】
疎水性ビヒクルは、１０以下のＨＬＢ値を有する。幾つかの実施形態では、疎水性ビヒクルは、９以下、例えば７以下のＨＬＢ値を有する。
【００１４】
一般的に、疎水性ビヒクルは、モノアシルグリセリド、例えば、以下の式を有する１−モノアシルグリセリド：
【００１５】
【化１】
2015526518.tif 000002
及び以下の式を有する２−モノアシルグリセリド：
【００１６】
【化２】
2015526518.tif 000003
（式中、ＲＣ＝Ｏは、アシル基である）である。このようなモノアシルグリセリドは、近接するヒドロキシル基を含む。本明細書で使用するとき、「近接する」基とは、３つ以下の炭素原子によって分離されている基、例えば、式ＩＩの２−モノアシルグリセリドを指す。幾つかの実施形態では、近接する基は、隣接していてもよい、即ち、２つの炭素原子によって分離されていてもよく、例えば、式Ｉの１−モノアシルグリセリドである。
【００１７】
幾つかの実施形態では、モノアシルグリセリドのアシル基は、Ｃ８〜Ｃ１８アシル基である。幾つかの実施形態では、アシル基のＲ基は、直鎖状である。幾つかの実施形態では、Ｒ基は、分枝している。幾つかの実施形態では、Ｒ基は、飽和している。幾つかの実施形態では、Ｒ基は、不飽和である。多くの場合、モノアシルグリセリドは、様々な鎖長のアシル基を含有する混合物として入手可能である。例示的なモノアシルグリセリドとしては、例えば、グリセロールモノカプリレート、グリセロールモノラウレート、グリセロールモノイソステアレート、グリセロールモノオレエート、及びこれらの組み合わせである。多くの場合、このような物質は、１−モノアシルグリセリドと２−モノアシルグリセリドとを両方含有する混合物として市販されている。
【実施例】
【００１８】
本開示のさまざまな実施形態の目的及び利点は、以下の実施例によって更に例示されるが、これらの実施例において列挙された特定の材料及びその量は、他の諸条件及び詳細と同様に、本発明を過度に制限するものと解釈されるべきではない。特に断らないかぎり、部及び百分率はすべて重量を基準としたものであり、水はすべて蒸留水であり、分子量はすべて重量平均分子量である。
【００１９】
ＣＨＧ溶液から水を真空ストリッピングするための一般的な方法。ＣＨＧ／水溶液（２０ｗｔ．ＣＨＧ）のサンプル２５ｇを、２００ｍＬの丸底フラスコ内の対象疎水性モノアシルグリセリド４５ｇに添加した。フラスコを６０℃の油浴に入れ、電磁撹拌棒で撹拌した。発泡が停止するまで真空（３．３キロパスカル（２５トール）未満）を引き、通常３０〜９０分間かけて５０グラムの理論値に密接に近づけた。場合によっては、疎水性モノアシルグリセリドは、若干揮発性であり、溶液の重量が、５０グラムよりも著しく減少した。この場合、ほとんど全ての水が除去された後、更なる疎水性モノアシルグリセリドを添加して、最終重量を５０グラムにした。
【００２０】
スクリーニング試験を実施して、様々な疎水性ビヒクル中のＣＨＧの溶解度を決定した。ＣＨＧ（２０重量％水溶液、Ｘｔｔｒｉｕｍ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ  Ｉｎｃ．（Ｃｈｉｃａｇｏ，Ｉｌｌｉｎｏｉｓ）から入手）とビヒクルとを混合し、ＣＨＧ溶液から水を真空ストリッピングするための一般的な方法に従って真空ストリッピングすることによって、サンプルを調製した。得られたＣＨＧ及び残留水の濃度を決定した。また、溶液の最終状態を定性的に評価して、混合物が透明であり、且つ明らかに均質であるか又は明白に不均質であるかを決定した。エステル基を有する化合物を用いて得られた結果を表１及び２に要約する。
【００２１】
【表１】
2015526518.tif 000004
【００２２】
【表２】
2015526518.tif 000005
【００２３】
分子動態シミュレーションを用いて、ＣＨＧの溶解度の差がみられる根底にある原因を調べた。幾つかの疎水性ビヒクルとＣＨＧとの最適な結合構造を見出すために、シミュレーションを独立して実施した。また、幾つかのビヒクルについての分子動態シミュレーションを介して溶解度パラメータを計算した。
【００２４】
Ｇｒｉｆｆｉｎ（Ｇｒｉｆｆｉｎ  ＷＣ；Ｊ．Ｓｏｃ．ｏｆ  Ｃｏｓｍｅｔｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｓ  ５，２５９（１９５４））の方法（「ＨＬＢ法」）を用いてＨＬＢ値を計算した。この方法では、
ＨＬＢ＝（Ｅ＋Ｐ）／５
（式中、Ｅは、オキシエチレン含量の重量パーセントであり、Ｐは、多価アルコール含量（グリセロール、ソルビトール等）の重量パーセントである）。本明細書における化合物については、任意の更なる多価分子の２つのヒドロキシル基を有するグリセロールセグメント、１つのヒドロキシル基を有するグリセロールセグメント、及びヒドロキシル含有セグメントがＰの定義に含まれていた。
【００２５】
ＨＬＢを計算する他の方法も利用可能であり、上に定義したＥ及びＰ基を有しない成分のＨＬＢ値を決定するときに必要な場合がある。ＨＬＢの計算値は、用いられる方法に応じて変化することがあるが、材料の傾向及び相対的疎水性は、類似していると予測される。
【００２６】
溶解度パラメータ法。Ｂｅｌｍａｒｅｓら（Ｂｅｌｍａｒｅｓ，Ｍ．；Ｂｌａｎｃｏ，Ｍ．；Ｇｏｄｄａｒｄ，Ｗ．Ａ．；Ｒｏｓｓ，Ｒ．Ｂ．；Ｃａｌｄｗｅｌｌ，Ｇ；Ｃｈｏｕ，Ｓ．Ｈ．；Ｐｈａｍ，Ｊ．；Ｏｌｏｆｓｏｎ，Ｐ．Ｍ．；Ｔｈｏｍａｓ，Ｃ．；Ｊ．Ｃｏｍｐ．Ｃｈｅｍ．，２５（１５），１８１４（２００４）に記載の一般的な手順を用いる分子動態シミュレーションを介して溶解度パラメータを計算した（Ｃｕｌｇｉソフトウェア（Ｃｕｌｇｉ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ（Ｃｕｌｇｉ  ＢＶ，Ｐ．Ｏ．Ｂｏｘ  ２５２，２３００  ＡＧ  Ｌｅｉｄｅｎ，Ｔｈｅ  Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ））により実行する）。
【００２７】
結合エネルギー法ＱＥｑ電荷（Ｒａｐｐｅ，Ａ．Ｋ．；Ｇｏｄｄａｒｄ，Ｗ．Ａ．；Ｊ．Ｐｈｙｓ．Ｃｈｅｍ．９５，３３５８（１９９１））及びＤｒｅｉｄｉｎｇ力場（Ｍａｙｏ，Ｓ．Ｌ．，Ｏｌａｆｓｏｎ，Ｂ．Ｄ．，Ｇｏｄｄａｒｄ，Ｗ．Ａ．；Ｊ．Ｐｈｙｓ．Ｃｈｅｍ．９４，８８９７（１９９０））を用いるクエンチ分子動態シミュレーションを用いて、結合エネルギーを計算した（Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  Ｓｔｕｄｉｏソフトウェア（Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  Ｓｔｕｄｉｏ，Ａｃｃｅｌｒｙｓ，Ｓｏｆｔｗａｒｅ  Ｉｎｃ．，（１０１８８  Ｔｅｌｅｓｉｓ  Ｃｏｕｒｔ，Ｓｕｉｔｅ  １００，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ  ９２１２１））により実行する）。各ビヒクル／ＣＨＧ対について、複数の独立なシミュレーションを実施した。典型的に、対象疎水性ビヒクルとＣＨＧとの間で、２９８Ｋにおける１００，０００工程のシミュレーションを実施した。シミュレーションは、典型的に、５０００工程毎に最適化複合体構造に「クエンチ」、即ち最小化した。独立なシミュレーションの結果に基づいて、最も最適化された（エネルギーの最も低い）複合体構造の結合エネルギーを、以下の等式を用いて見出した：
【００２８】
【数１】
2015526518.tif 000006
（式中、Ｅ（ＨＶ）は、疎水性ビヒクルのエネルギーであり、Ｅ（ＣＨＧ）は、ＣＨＧのエネルギーであり、Ｅ（ＣＨＧ＊ＨＶ）は、ＣＨＧ＊疎水性ビヒクル複合体のエネルギーである。水素結合数（ＨＢＮ）は、疎水性ビヒクルにおける水素結合基の数の変動を説明するための正規化係数である）。ＨＢＮは、水素結合ドナー／アクセプター基及び水素結合アクセプターのみの基の数の重み付き合計として計算した。水素結合ドナー／アクセプター基（例えば、ＯＨ）には、１の重みを与えた。水素結合アクセプターのみの基（例えば、Ｃ＝ＯにおけるＯ又はＣ−Ｏ−ＣにおけるＯ）には、１／２の重みを与えた。この一般的な手順は、ポリマーとヒドロキシアパタイトとの間の結合エネルギーを計算するためにＺｈａｎｇらによって用いられたものと類似していた（Ｚｈａｎｇ，Ｈ．Ｐ．；Ｘｉｏｎｇ，Ｌ；Ｌｅｎｇ；Ｙ，Ｆａｎｇ，Ｌ．；Ｑｕ，Ｓｈｕｘｉｎ；Ｆｅｎｇ，Ｂ．；Ｗｅｎｇ，Ｊ．；Ｗａｎｇ，Ｊ．；Ａｃｔａ  Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｉａ  ５（４），１１６９（２００９））。本願では、Ｚｈａｎｇらによる研究における有機化合物と無機化合物との間の結合エネルギーとは対照的に、有機化合物間で結合エネルギーを計算した。
【００２９】
様々な疎水性ビヒクルとＣＨＧについて、ＨＬＢの計算値、溶解度パラメータ、及び結合エネルギーの要約を、比較のためのＣＨＧ溶解度の実験データと共に、表３に示す。この表から分かる通り、溶解度パラメータの計算値が１０超であるビヒクルは、ＣＨＧの可溶性をもたらすことが実験的に見出されたが、一方、溶解度パラメータの計算値が１０未満であるものは、可溶性をもたらさなかった。更に、実験的にＣＨＧの可溶性をもたらすことが見出されたビヒクルの、ＣＨＧ結合エネルギーの計算値は、２５ｋｃａｌ／ｍｏｌ超であった。
【００３０】
【表３】
2015526518.tif 000007
【００３１】
最適化分子シミュレーション結合構造の解析は、近接する水素結合基を有する立体的に妨害されていないビヒクルが、ＣＨＧとビヒクルとの間の複数の水素結合により、ＣＨＧと極めて高い結合複合体を形成できることを示した。ビヒクルにおける近接する水素結合は、高度に水素結合された複合体が、ジッピングワンリンク（zipping one-link）により次のリンクのジッピングをより容易にするジッパーの機械的作用に酷似するように相乗的結合方式で作用する。近接する水素結合基近傍の領域を分離するか、又は立体障害を付加することにより、この相乗作用を防ぐことができる。
【００３２】
幾つかの実施形態では、組成物は、モノアシルグリセリドビヒクルに加えて担体を含んでよい。幾つかの実施形態では、担体は、別の疎水性ビヒクルを含んでよい。幾つかの実施形態では、担体は、ポリマーを含んでよい。幾つかの実施形態では、担体は、溶媒を含んでよい。幾つかの実施形態では、担体は、チキソトロープ剤、即ち、組成物をずり減粘性にする剤を含んでよい。
【００３３】
本発明の範囲及び趣旨から逸脱しない本発明の様々な変更及び改変は、当業者には明らかであろう。
【国際調査報告】
2015526518.tif 000008
2015526518.tif 000009
2015526518.tif 000010