(57)【要約】本発明は、多形体、溶媒化合物、対掌体、立体異性体およびその水酸化物と同様に、化学式１、化学式２に関し、またその製薬の受理可能な塩類の化合物に関する。医薬組成物は、化学式１あるいは化学式２の有効量の化合物を含んでおり；  また、神経学的な病気を治療するか予防する方法は、口頭、バッカル、直腸、話題、経皮的、口腔粘膜で、静脈内の非経口的投与、シロップあるいは注射として公式化できる。そのような組成物は、てんかん、双極性障害、三叉神経痛、注意欠陥多動性障害、部分発作に治療に使用可能であり、部分的で、かつ間代性筋痙攣症の強直・間代癲癇および統合失調、ニューロパシーの苦痛、発作、トゥーレットシンドローム、アルツハイマー病、自閉症、双極性障害、心配性障害、双極性障害、狂気、幻影肢症候群、複合性局所疼痛症候群、発作的な極端な苦痛病気、神経ミオトニー、間欠性爆発性障害、境界性人格障害、先天性筋硬直症および外傷後ストレスの補助療法に使用することができる。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１の化合物：
2015526385.tif 000203
または薬学的に許容される塩、水和物、多形体、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマーもしくは立体異性体であり、そこでは
Ｒ１はＨ，  Ｄを表し，
【化１】
2015526385.tif 000204
【化２】
2015526385.tif 000205
【化３】
2015526385.tif 000206
【化４】
2015526385.tif 000207
【化５】
2015526385.tif 000208
【化６】
2015526385.tif 000209
【化７】
2015526385.tif 000210
【化８】
2015526385.tif 000211
【化９】
2015526385.tif 000212
【化１０】
2015526385.tif 000213
【化１１】
2015526385.tif 000214
【化１２】
2015526385.tif 000215
【化１３】
2015526385.tif 000216
【化１４】
2015526385.tif 000217
【化１５】
2015526385.tif 000218
【化１６】
2015526385.tif 000219
【化１７】
2015526385.tif 000220
【化１８】
2015526385.tif 000221
【化１９】
2015526385.tif 000222
【化２０】
2015526385.tif 000223
または
【化２１】
2015526385.tif 000224
Ｒ２アセチル  （ＣＨ３ＣＯ−）を表し、
【化２２】
2015526385.tif 000225
【化２３】
2015526385.tif 000226
【化２４】
2015526385.tif 000227
【化２５】
2015526385.tif 000228
【化２６】
2015526385.tif 000229
【化２７】
2015526385.tif 000230
【化２８】
2015526385.tif 000231
【化２９】
2015526385.tif 000232
【化３０】
2015526385.tif 000233
【化３１】
2015526385.tif 000234
【化３２】
2015526385.tif 000235
【化３３】
2015526385.tif 000236
【化３４】
2015526385.tif 000237
【化３５】
2015526385.tif 000238
【化３６】
2015526385.tif 000239
【化３７】
2015526385.tif 000240
【化３８】
2015526385.tif 000241
【化３９】
2015526385.tif 000242
【化４０】
2015526385.tif 000243
【化４１】
2015526385.tif 000244
【化４２】
2015526385.tif 000245
【化４３】
2015526385.tif 000246
【化４４】
2015526385.tif 000247
【化４５】
2015526385.tif 000248
【化４６】
2015526385.tif 000249
または
【化４７】
2015526385.tif 000250
ａは、２〜３または７である。
各ｂはそれぞれ３，５、または６である。
ｅは、１，２または６であり、
ｃ及びｄは、それぞれＨ  、  Ｄ  、  −ＯＨ  、  −ＯＤ  、  Ｃ１−  Ｃ６アルキル、  −ＮＨ  ２  、又は−ＣＯＣＨ  ３である。
【請求項２】
式２の化合物は：
2015526385.tif 000251
または薬学的に許容される塩、水和物、多形体、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマーもしくは立体異性体であり、そこでは
Ｒ１は水素、  Ｄを表す。
【化４８】
2015526385.tif 000252
【化４９】
2015526385.tif 000253
【化５０】
2015526385.tif 000254
【化５１】
2015526385.tif 000255
【化５２】
2015526385.tif 000256
【化５３】
2015526385.tif 000257
【化５４】
2015526385.tif 000258
【化５５】
2015526385.tif 000259
【化５６】
2015526385.tif 000260
【化５７】
2015526385.tif 000261
【化５８】
2015526385.tif 000262
【化５９】
2015526385.tif 000263
【化６０】
2015526385.tif 000264
【化６１】
2015526385.tif 000265
【化６２】
2015526385.tif 000266
【化６３】
2015526385.tif 000267
【化６４】
2015526385.tif 000268
【化６５】
2015526385.tif 000269
【化６６】
2015526385.tif 000270
【化６７】
2015526385.tif 000271
【化６８】
2015526385.tif 000272
または
【化６９】
2015526385.tif 000273
Ｒ２はａｃｅｔｙｌ  （ＣＨ３ＣＯ−）を表す。
【化７０】
2015526385.tif 000274
【化７１】
2015526385.tif 000275
【化７２】
2015526385.tif 000276
【化７３】
2015526385.tif 000277
【化７４】
2015526385.tif 000278
【化７５】
2015526385.tif 000279
【化７６】
2015526385.tif 000280
【化７７】
2015526385.tif 000281
【化７８】
2015526385.tif 000282
【化７９】
2015526385.tif 000283
【化８０】
2015526385.tif 000284
【化８１】
2015526385.tif 000285
【化８２】
2015526385.tif 000286
【化８３】
2015526385.tif 000287
【化８４】
2015526385.tif 000288
【化８５】
2015526385.tif 000289
【化８６】
2015526385.tif 000290
【化８７】
2015526385.tif 000291
【化８８】
2015526385.tif 000292
【化８９】
2015526385.tif 000293
【化９０】
2015526385.tif 000294
【化９１】
2015526385.tif 000295
【化９２】
2015526385.tif 000296
【化９３】
2015526385.tif 000297
【化９４】
2015526385.tif 000298
あるいは
【化９５】
2015526385.tif 000299
ａは、２〜３または７である。
各ｂはそれぞれ３，５または６；である。
ｅは、１、２または６であり、
ｃ及びｄは、それぞれＨ  、  Ｄ  、  −ＯＨ  、  −ＯＤ  、  Ｃ１−  Ｃ６アルキル、  −ＮＨ  ２  、又は−ＣＯＣＨ  ３  である  。
【請求項３】
請求項１に記載の化合物および薬学的に許容されるキャリアーを含む医薬組成物。
【請求項４】
請求項２に記載の化合物および薬学的に許容されるキャリアーを含む医薬組成物。
【請求項５】
前記医薬組成物は、必要とする患者に経口投与、遅延放出または持続放出、経粘膜、シロップ、局所、非経口投与、注射、皮下、経口溶液、直腸投与、口腔投与または経皮投与により投与する有効量を用いて、基礎となる病因を治療するために処方されることを特徴とする請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記医薬組成物は、必要とする患者に経口投与、遅延放出または持続放出、経粘膜、シロップ、局所、非経口投与、注射、皮下、経口溶液、直腸投与、口腔投与または経皮投与により投与する有効量を用いて、基礎となる病因を治療するために処方されることを特徴とする請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記化合物および組成物は、てんかん、双極性障害、三叉神経痛、注意欠陥多動性障害、部分発作の治療および、ミオクローヌス、強直間代発作、統合失調症、神経因性疼痛、発作、トゥーレット症候群、アルツハイマー病、自閉症、双極性障害，不安障害、双極性障害、躁病、幻肢症候群、複合性局所疼痛症候群、発作性極端な疼痛性障害、神経ミオトニー、間欠性爆発性障害、境界性人格障害、先天性ミオトニー及び心的外傷後ストレス障害のための補助治療に処方されることを特徴とする請求項５に記載の化合物およびの組成物。
【請求項８】
前記化合物および組成物は、てんかん、双極性障害、三叉神経痛、注意欠陥多動性障害、部分発作の治療および、ミオクローヌス、強直間代発作、統合失調症、神経因性疼痛、発作、トゥーレット症候群、アルツハイマー病、自閉症、双極性障害，不安障害、双極性障害、躁病、幻肢症候群、複合性局所疼痛症候群、発作性極端な疼痛性障害、神経ミオトニー、間欠性爆発性障害、境界性人格障害、先天性ミオトニー及び心的外傷後ストレス障害のための補助治療に処方されることを特徴とする請求項６に記載の化合物およびの組成物。
【請求項９】
以下の構造の１つを有する請求項２に記載の化合物。
【化９６】
2015526385.tif 000300
【化９７】
2015526385.tif 000301
【請求項１０】
（  Ｒ  ）−１−  ［  ４，４−ビス（３−メチルチオフェン−２−イル）ブト−３−エニル］ピペリジン−３−カルボン酸を含む群から選択された化合物および、  Ｒ−  α−リポ酸、エイコサペンタエン酸及びドコサヘキサエン酸からなる群から選択されるカルボン酸化合物の分子複合体をさらに含む請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
カルボン酸化合物は、Ｒ−  α−リポ酸である、請求項１０に記載の分子複合体。
【請求項１２】
カルボン酸化合物がエイコサペンタエン酸である、請求項１０に記載の分子複合体。
【請求項１３】
カルボン酸化合物がドコサヘキサエン酸である、請求項１０に記載の分子複合体。
【請求項１４】
（  Ｓ  ）−２−（２−オキソピロリジン−１−イル）ブタンアミドおよびＲリポ酸、エイコサペンタエン酸及びドコサヘキサエン酸からなる群から選択される化合物の分子複合体をさらに含んだ請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
カルボン酸化合物は、Ｒ−  α−リポ酸である、請求項１４に記載の分子複合体。
【請求項１６】
カルボン酸化合物がエイコサペンタエン酸である、請求項１４に記載の分子複合体。
【請求項１７】
カルボン酸化合物がドコサヘキサエン酸である、請求項１４に記載の分子複合体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
この出願は、２０１３年１月２９日に出願された特許協力条約（ＰＣＴ）出願ＰＣＴ／ＩＢ２０１３／０５０７４０  「組成物およびてんかんの治療のための方法」の国内段階の申請である。ＷＩＰＯパブリケーションＷＯ／２０１３／１６７９８６で公表され、それは２０１２年５月８日にインドで申請された特許出願１９７１／ＣＨＥ／２０１へのプライオリティを主張する。プライオリティ適用の全開示は、すべての目的のために基づき、また参照によってこの出願に組み入れられる。
【０００２】
この開示は、一般にてんかんの治療のための化合物および構成に関する。  より具体的には、本発明は、化合物、結晶、立体異性体、鏡像異性体、エステル、塩、水和物、プロドラッグ、またはそれらの混合物の医薬的に許容される用量で対象を治療することに関する。
【背景技術】
【０００３】
てんかんは、再発性非誘発けいれんを特徴とする慢性神経学的状態と定義されている。それは米国で最も一般的な重篤な神経疾患の一つであり、多くの場合、長期的な管理を必要とする。米国では毎年１５０，０００人が新たにてんかんを有すると診断されており、累積生涯発生率は３％に近づく。発生率は生後１年の間及び高齢者において最も高い。適切な治療法によって、てんかんを持つほとんどの人は発作を抑えることができるが、３０％から４０％の患者は、抗てんかん薬の単独または組み合わせの使用にもかかわらず、発作を持ち続ける。
【０００４】
抑制できない発作を持った患者は重大な病的状態および死を経験し、また社会的不名誉および差別に直面する。アメリカでは、新たに発症したてんかんの患者のうち１７％だけが、初期に神経学者に初期に診察される。更に、プライマリケア医は、専門家との最初の相談あるなしにかかわらず、てんかん患者の長期管理のうち約４０％を提供する。
【０００５】
残念ながら、一般開業医の調査では、回答者のわずか４０％がてんかんの知識に自信を感じ、三分の二は、新しい抗てんかん薬に慣れていないことが明らかになった。一般開業医のみに治療されているてんかん患者７１人の最近の調査では、  ４５％の患者が、過去一年以内に発作を経験し、６８％が彼らの現在の投薬に関して眠気や集中することの困難さを訴え、２８％が多剤療法を処方された。
【０００６】
１９９３年以前は、抗けいれん薬の選択は、フェノバルビタール、プリミドン、フェニトイン、カルバマゼピン、バルプロ酸に限定された。これらの  “伝統的な”抗痙攣薬は、親しみやすさという利点だけでなく、実績のある効果という利点を持っているが、多くの患者は、難治性の発作だけでなく、耐え難い副作用にとりおかれている。１９９３年以降、新しい薬は、米国食品医薬品局（  ＦＤＡ）によって承認され、その結果、治療の選択肢は拡大した。新しい抗てんかん薬は、薬物相互作用のより少なさ、ユニークな作用メカニズム、そして広い活性スペクトルという将来的な利点を提供している。しかし、選択肢が増えるとともに、重要な副作用及び増加する処方薬の相互作用を理解することに加え、治療を最適化する上で、抗てんかん薬がどのような役割を担っていくのかという課題がうまれる。
【０００７】
急性病理学の管理する際には、しばしばその病気の根本的な病理学および徴候を記述することが必要である。てんかんの治療について新しく構成するための技術の必要性が現在ある。
【発明の概要】
【０００８】
現在の発明は化合物、そのような化合物を含んでいる組成物、及びてんかんのような状態の効果を治療し、防ぎ、および／または、改善するために同様のものを使用する方法を提供する
【０００９】
本発明は、本明細書中、式１または薬学的に許容されるその塩を含む組成物を提供する。本発明はまた、式１またはその中間体および１つ以上の薬学的に受容可能なキャリアー、媒介または希釈剤のそれ以上の１種以上の化合物を含む医薬組成物を提供する。これらの組成物は、てんかんの治療およびその関連合併症に使用することができる。
【００１０】
ある実施例では、現在の発明は化学式１の化合物および組成物に関し、あるいはその薬学的に許容可能な塩類に関する。
2015526385.tif 000002
そこでは、
Ｒ１は独立してＨとＤを表し、
【化１】
2015526385.tif 000003
【化２】
2015526385.tif 000004
【化３】
2015526385.tif 000005
【化４】
2015526385.tif 000006
【化５】
2015526385.tif 000007
【化６】
2015526385.tif 000008
【化７】
2015526385.tif 000009
【化８】
2015526385.tif 000010
【化９】
2015526385.tif 000011
【化１０】
2015526385.tif 000012
【化１１】
2015526385.tif 000013
【化１２】
2015526385.tif 000014
【化１３】
2015526385.tif 000015
【化１４】
2015526385.tif 000016
【化１５】
2015526385.tif 000017
【化１６】
2015526385.tif 000018
【化１７】
2015526385.tif 000019
【化１８】
2015526385.tif 000020
【化１９】
2015526385.tif 000021
【化２０】
2015526385.tif 000022
【化２１】
2015526385.tif 000023
または、
【化２２】
2015526385.tif 000024
Ｒ２    ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔｌｙ  ｒｅｐｒｅｓｅｎｔｓ  ａｃｅｔｙｌ  （ＣＨ３ＣＯ−），
Ｒ２独立して、  （  ＣＨ  ３  ＣＯ−  ）アセチルを表し、
【化２３】
2015526385.tif 000025
【化２４】
2015526385.tif 000026
【化２５】
2015526385.tif 000027
【化２６】
2015526385.tif 000028
【化２７】
2015526385.tif 000029
【化２８】
2015526385.tif 000030
【化２９】
2015526385.tif 000031
【化３０】
2015526385.tif 000032
【化３１】
2015526385.tif 000033
【化３２】
2015526385.tif 000034
【化３３】
2015526385.tif 000035
【化３４】
2015526385.tif 000036
【化３５】
2015526385.tif 000037
【化３６】
2015526385.tif 000038
【化３７】
2015526385.tif 000039
【化３８】
2015526385.tif 000040
【化３９】
2015526385.tif 000041
【化４０】
2015526385.tif 000042
【化４１】
2015526385.tif 000043
【化４２】
2015526385.tif 000044
【化４３】
2015526385.tif 000045
【化４４】
2015526385.tif 000046
【化４５】
2015526385.tif 000047
【化４６】
2015526385.tif 000048
【化４７】
2015526385.tif 000049
または
【化４８】
2015526385.tif 000050
ａは独立して２，３または７である。
各ｂは独立して３，５、または６である。
ｅは、独立して、１，２または６であり；
ｃ及びｄはそれぞれ独立して、Ｈ  、  Ｄ  、  −ＯＨ  、  −ＯＤ  、  Ｃ１−  Ｃ６アルキル、  −ＮＨ  ２または−ＣＯＣＨ  ３である。    
【００１１】
例示的な実施形態では、以下に示される式１の化合物の例：
【化４９】
2015526385.tif 000051
（１−１）
【００１２】
従って、発明は、さらに定式２またはその中間体の１つ以上の化合物を含む製薬の組成物及び薬学的に可能な一つ以上のキャリアー、媒介または希釈剤を提供する。これらの構成はてんかんおよびその関連する複雑の治療の中で使用されてもよい。
2015526385.tif 000052
そこでは、
Ｒ１は独立して水素、Ｄ、を表し、
【化５０】
2015526385.tif 000053
【化５１】
2015526385.tif 000054
【化５２】
2015526385.tif 000055
【化５３】
2015526385.tif 000056
【化５４】
2015526385.tif 000057
【化５５】
2015526385.tif 000058
【化５６】
2015526385.tif 000059
【化５７】
2015526385.tif 000060
【化５８】
2015526385.tif 000061
【化５９】
2015526385.tif 000062
【化６０】
2015526385.tif 000063
【化６１】
2015526385.tif 000064
【化６２】
2015526385.tif 000065
【化６３】
2015526385.tif 000066
【化６４】
2015526385.tif 000067
【化６５】
2015526385.tif 000068
【化６６】
2015526385.tif 000069
【化６７】
2015526385.tif 000070
【化６８】
2015526385.tif 000071
【化６９】
2015526385.tif 000072
【化７０】
2015526385.tif 000073
または
【化７１】
2015526385.tif 000074
Ｒ２は独立してアセチル（ＣＨ３ＣＯ  −）を表し、
【化７２】
2015526385.tif 000075
【化７３】
2015526385.tif 000076
【化７４】
2015526385.tif 000077
【化７５】
2015526385.tif 000078
【化７６】
2015526385.tif 000079
【化７７】
2015526385.tif 000080
【化７８】
2015526385.tif 000081
【化７９】
2015526385.tif 000082
【化８０】
2015526385.tif 000083
【化８１】
2015526385.tif 000084
【化８３】
2015526385.tif 000085
【化８４】
2015526385.tif 000086
【化８５】
2015526385.tif 000087
【化８６】
2015526385.tif 000088
【化８７】
2015526385.tif 000089
【化８８】
2015526385.tif 000090
【化８９】
2015526385.tif 000091
【化９０】
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【化９１】
2015526385.tif 000093
【化９２】
2015526385.tif 000094
【化９３】
2015526385.tif 000095
【化９４】
2015526385.tif 000096
【化９５】
2015526385.tif 000097
【化９６】
2015526385.tif 000098
または
【化９７】
2015526385.tif 000099
ａは独立して２，３または７である。
各ｂは独立して３，５、または６である。
ｅは、独立して、１，２または６である。
ｃ及びｄはそれぞれ独立して、Ｈ  、  Ｄ  、  −ＯＨ  、  −ＯＤ  、  Ｃ１−  Ｃ６アルキル、  −ＮＨ  ２または−ＣＯＣＨ  ３である。
【００１３】
例示的な実施形態では、以下に示される式１の化合物の例：
【化９８】
2015526385.tif 000100
（２−１）
【化９９】
2015526385.tif 000101
【００１４】
ここでは、本出願はまた、本明細書に開示される医薬組成物のいずれかを含むキットを提供する。キットは、てんかん又は関連する合併症の治療に使用するための指示を含みうる。
【００１５】
本出願はまた、薬学的に許容されるキャリアーおよび本明細書記載の組成物のいずれかを含む医薬組成物を開示している。いくつかの観点において、医薬組成物は、全身投与、経口投与、徐放性、経口投与、注射、皮下投与、または経皮投与のために定式化される。
【００１６】
ここで、本出願はさらに、本明細書に記載の医薬組成物を含むキットを提供する。キットはさらに、てんかんまたはその関連する合併症の治療に使用するための指示を含みうる。
【００１７】
本明細書に記載の組成物は、いくつかの用途を有する。本出願は、例えば、てんかんまたは代謝状態、慢性疾患あるいは不全（肝臓学、がん、神経、血液、整形外科、循環器、腎、皮膚、血管または眼合併症）から明白になる関連合併症を患っている患者を治療する方法を提供する。
【００１８】
実施例は、例示のために説明されるのであって付属する図の番号において制限されるためではない。そこでは、類似のリファレンスは、類似の要素を示す。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】定式１のための１３Ｃ−ＮＭＲ結果を示す。
【図２】定式２のための１Ｈ−ＮＭＲ結果を示す。
【００２０】
ここに使用される上で、次の用語および句は意味を下に述べるものとする。特に定義しない限り、本明細書で用いるすべての技術用語および科学用語は、当業者に一般に理解されるものと同じ意味を有する。
【００２１】
本発明の化合物は、薬学的に許容される塩の形態で存在することができる。本発明の化合物はまた、薬学的に許容されるエステルの形態で存在することができる（すなわち、式１および式２の酸のメチルおよびエチルエステルがプロドラッグとして使用される）。本発明の化合物はまた、例えば水和され、溶媒和され得る。溶媒和は、製造プロセスの過程で影響を受けることができ、または式１および式２（水和）の最初は無水化合物の吸湿性の結果として、すなわち、起こり得る。
【００２２】
同じ分子式を持っているが、スペースで原子の結合あるいは原子の配列の性質やシーケンスが異なる化合物は、「異性核」と名付けられます。スペースでそれらの原子の配置において異なる異性核は「立体異性体」と名付けられる。ジアステレオマーは、エナンチオマーでない一つ以上のキラル中心において反対の立体配置を有する立体異性体である。１つ以上の不斉中心を運んでおり、互いにスーパーインポーズできない鏡像である立体異性体は、「対掌体」と名付けられる。化合物に不斉中心がある場合、例えば、炭素原子が４個の異なる基に結合されている場合、一対の鏡像異性体が可能である。エナンチオマーは、その不斉中心または中心の絶対配置により特徴付けることができ、そして、カーン、インゴルドあるいはプレローグのＲ−およびＳ−配列規則、または、分子が偏光面を回転する様式によって説明される。そして右旋性または左旋性（すなわち、として、（  ＋  ）または（  −  ）  −  異性体のそれぞれ）  として示される。キラル化合物は、個々のエナンチオマーとして、又はその混合物として存在することができる。均等な割合のエナンチオマーを含有する混合物は「ラセミ混合物」と呼ばれる。
【００２３】
ここに使用されるように、用語「代謝条件」は先天性代謝異常を指します。（または遺伝的代謝状態）１つ以上の代謝経路における欠陥に起因する遺伝性疾患である；  具体的には、酵素の機能は影響され、不十分か、完全に不在である。
【００２４】
いくつかの実施形態では、分子複合体は、  Ｒ−  α−リポ酸（ＣＡＳ番号１２００−２２−２  ）サルサレート（ＣＡＳ番号５５２−９４−３  ）  、アセチルシステイン（ＣＡＳ番号６１６−９１−１  ）  、エイコサペンタエン酸（ＣＡＳ番号１０４１７−９４−４  ）  、ドコサヘキサエン酸（ＣＡＳ番号６２１７−５４−５  ）からなる群から選択される化合物を含む  。
【００２５】
ここで使用される用語「多形」は当該分野で認識されており、所定の化合物の一つの結晶構造を指す。
【００２６】
ここに使用される「非経口的投与」「そして非経口的に投与された」という語句は、例えば注射のような、腸および局所性投与以外に管理のモードも指し、制限なしで、静脈内、筋肉内、胸腔内、血管内、心膜内、動脈内、髄腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、脊髄内および胸骨内を含む注射および注入を含む。
【００２７】
本発明の方法によって治療される、「患者」、「被験体」または「宿主」は、霊長類、哺乳類および脊椎動物などのヒトまたは非ヒト動物のいずれかを意味する。
【００２８】
語句「薬学的に許容される」は当該分野で認識されている。特定の実施形態において、この用語は、組成物、ポリマーおよび他の材料および／またはある剤形を含む。それらは、健全な医学的判断の範囲内で、哺乳動物の組織と接触させて使用するのに適しており、ヒト動物に過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症を与えず、妥当な利益／リスク比に見合ったものである。
【００２９】
語句「薬学的に許容されるキャリアー」は、技術的に認識され、かつ以下のものを含む。例えば、薬学的に許容な物質、組成物または媒体であり、例えば、一つの器官、または身体の一部から、任意の対象物を別の器官、身体の別の部分に任意の対象物を輸送することに関与する、液体または固体の充填剤、希釈剤溶媒またはカプセル化材料である。各キャリアーは、他の対象組成物の成分と適合し、患者に有害ではない、という意味で「許容可能」でなければならない。特定の実施形態では、薬学的に許容されるキャリアーは非発熱性である。薬学的に許容される担体として役立ち得る材料のいくつかの例は、（１）ラクトーゼ、グルコースおよびショ糖のような砂糖、（２）コーンスターチとじゃが芋澱粉のようなでんぷん、（３）セルローズ、およびカルボキシルメチル・セルロース・ナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースのようなその誘導体、（４）  粉砕したトラガカントゴム、（５）麦芽、  （６）ゼラチン、（７）滑石、  （８）カカオバターおよび坐薬ろう、  （９）落花生油、綿実油、ヒマワリ油、セサミ油、オリーブオイル、大豆油のような油、（１０）プロピレングリコールのようなエチレングリコール、  （１１）グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコールのような多価アルコール、（１２）オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルのようなエステル、（  １３  ）寒天、（１４）水酸化マグネシウムと水酸化アルミニウムのような緩衝剤、（１５）  アルギン酸、（  １６  ）発熱物質を含まない水；  （  １７  ）等張食塩水、（  １８  ）リンゲル溶液、（  １９  ）エチルアルコール、（  ２０  ）リン酸緩衝溶液、（２１  ）他の医薬製剤に用いられる非毒性の互換性の物質である。
【００３０】
用語「プロドラッグ」は、生理的条件下で、本発明の治療的に活性な薬剤に変換される化合物を包含することを意図している。プロドラッグを製造するための一般的な方法は、所望の分子を明らかにするために、生理的条件下で加水分解され、選択した部分を含む。他の実施形態において、プロドラッグは宿主動物の酵素活性によって変換される。
【００３１】
用語「予防的または治療的」処置は、技術的に認識されており、対象組成物のうちの１つまたは複数のホストへの投与が含まれる。望ましくない状態の臨床症状（例えば、宿主動物の疾患または他の望ましくない状態）以前に処置されるならば、処置は予防的であり、望ましくない状態に発展することから宿主を保護することである。一方、望ましくない状態の臨床状態以後につまり投与される場合、処置は治療的である。すなわち、それは、既存の望ましくない状態または副作用の減少、改善、または安定させることを意図する。
【００３２】
本明細書で使用される「予測する」という用語は、将来、一定の時間窓（予測窓）で、異常や合併症および／または末端血小板凝集または障害および／または死（すなわち、死亡率）を被る病気の患者に関連する確率を評価することを示す。死亡率は、中枢神経系または合併症によって引き起こされ得る。予測窓は、被験体が予測された確率に従って前記合併症の一つまたは複数を開発している区間である。予測窓は、本発明の方法による分析時の被験体の全体の余寿命とすることができる。
【００３３】
「治療する」という用語は、技術的に認識されており、疾患、障害および／または症状の素因を持ちうるが、まだそれを有すると診断されていない動物で発生する疾患、障害または状態の予防を含む。つまり、疾患、障害または状態を阻害するなど、その進行を妨げ、および疾患、障害および／または状態の退行を引き起こすこと、例えば、疾患、障害、または状態を軽減する。疾患または状態の治療は、例え基礎となる病態に影響を与えないとしても、特定の疾患や疾患の少なくとも一つの症状を緩和させることを含む。例えば、薬剤が状態の原因を治療しないとしても、てんかん、双極性障害、三叉神経痛、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、統合失調症、神経因性疼痛、発作、双極性障害、躁病、幻肢症候群、複合性局所疼痛症候群、発作性極端な疼痛性障害、神経ミオトニー、間欠性爆発性障害、境界性人格障害、先天性ミオトニー、被験者の心的外傷後ストレス障害のような神経学的状態を、薬剤の投与によって治療することが含まれる。用語「治療している」「治療する」または本明細書で使用される「治療」とは、治癒、予防的（例えば、予防薬）や付属する緩和治療が含まれる。
【００３４】
語句「治療有効量」は当該分野で認識される用語である。特定の実施形態において、この用語は、任意の医学的治療に適用可能な妥当な利益／リスク比で所望の効果を生じる本明細書に開示される塩または組成物の量を指す。特定の実施形態において、この用語は、一定期間医学的症状を排除または軽減することに必要または十分な量を意味する。有効量は、処置される疾患または状態、投与される特定の標的構成物、対象の大きさ、または疾患もしくは状態の重症度等の要因に応じて変化し得る。当業者は、経験的に、過度の実験を必要とすることなく、特定の組成物の有効量を決定することができる。
【００３５】
特定の実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物は、組成物は、予防的または治療的処置の一部として、治療有効量で患者に送達されるように処方される。患者に投与される組成物の所望の量は、薬物の吸収、不活化および排泄率ならびに対象組成物からの塩および組成物の送達比率に依存する。投薬量の値はまた、軽減する状態の重症度に基づき変化し得ることに留意すべきである。さらに、任意の特定の対象について、特定の投薬レジメンは、個体の必要性および組成物の投与を管理または監督する人の専門的判断に従って経時的に調整すべきであることを理解されたい。典型的には、投薬は、当業者に公知の技術を用いて決定される。
【００３６】
また、最適な濃度および／または量、または任意の特定の塩または組成物の量は、治療パラメータの変動に適応するように調整することができる。このような治療パラメータは、例えば、治療場所、ヒトまたは非ヒト、大人または子供のような患者のタイプ、および疾患または状態の性質のような調剤に用いられる臨床利用も含まれる。
【００３７】
特定の態様において、本明細書で提供される本発明の組成物の用量は、治療組成物または他のカプセル化物質の血漿中濃度を参照することによって決定することができる。例えば、最大血漿濃度（  Ｃｍａｘ）および０時間から無限時間までの血漿中濃度時間曲線下面積を用いてもよい。
【００３８】
医薬組成物または他の物質に関して使用される場合には、用語「徐放」は当該分野で認識されている。例えば、物質の全量が一度に生物学的に利用可能にされたボーラス型投与とは対照的に、時間をかけて物質を放出する対象組成物は持続放出特性を示す。例えば、特定の実施形態では、時の同時放出を伴う（加水分解によるなど）、身体の血液、髄液、粘液分泌物、リンパ液等の流体との接触によって、一つまたは許容される賦形剤が緩やかまたは遅延して分解（例えば加水分解によって）される。その際には、（ボーラスからの放出と比較して）持続的で長時間、治療的および／または生物学的に活性な塩および／または組成物のような任意の組み込まれた物質の放出を伴う。この放出によって、本明細書に開示される治療薬のいずれかの治療的有効量の持続的送達が可能となる。
【００３９】
「全身投与」、「全身に投与される」、「末梢性投与」、「末梢血管から投与される」という語句は、当技術分野で認識されており、処置される疾患から離れた箇所における対象組成物、治療薬または他の物質の投与を含む。処置される疾患のための薬剤の投与は、たとえその薬剤が結果的位に全身に広がるようなものでも、皮下投与によるような中枢神経系に直接的なもの以外にも、「ローカル」または「局部的」、「局所」投与と呼ばれることがある。なぜなら、薬剤は患者の器官系に侵入し、そして代謝および他の同様のプロセスの対象となるからである。
【００４０】
語句「治療有効量」は当該分野で認識される用語である。特定の実施形態において、この用語は、任意の医学的治療に適用可能な妥当な利益／リスク比で所望の効果を生じる本明細書に開示される塩または組成物の量を指す。特定の実施形態において、この用語は、一定期間医学的症状を排除または軽減することに必要または十分な量を意味する。有効量は、処置される疾患または状態、投与される特定の標的構成物、対象の大きさ、または疾患もしくは状態の重症度等の要因に応じて変化し得る。当業者は、経験的に、過度の実験を必要とすることなく、特定の組成物の有効量を決定することができる。
【００４１】
本開示はまた、本明細書に開示された組成物のプロドラッグ、ならびに薬学的に許容されるプロドラッグの塩を考慮している。
【００４２】
本出願はまた、薬学的に許容されるキャリアーおよび式１および式２の化合物の組成物を含む医薬組成物が、全身投与、局部投与または経口投与のために処方されうることを開示する。医薬組成物は経口投与、経口液剤、注射剤、皮下投与、または経皮投与用に処方することができる。医薬組成物は、さらに、薬学的に許容される安定剤、希釈剤、界面活性剤、充填剤、結合剤、及び潤滑剤のうちの少なくとも１つを含むことができる。
【００４３】
多くの実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、患者に式１および式２の化合物の治療有効量を送達するために十分な量で送達される開示された化合物および組成物（式１および式２  ）あるいは予防的または治療的処置の一部としての組成物を組み込む。またはその薬学的に許容される塩の所望の濃度は、薬物の吸収、不活化および排泄率ならびに対象組成物からの塩および組成物の送達率に依存するであろう。投薬量の値はまた、軽減する状態の重症度によって変化し得ることに留意すべきである。さらに、任意の特定の対象について、特定の投薬レジメンは、個体の必要性および組成物の投与を管理または監督する人の専門的判断に従って経時的に調整すべきであることを理解されたい。典型的には、投薬は、当業者に公知の技術を用いて決定される。
【００４４】
また、最適な濃度および／または量、または任意の特定の塩または組成物の量は、治療パラメータの変動に適応するように調整することができる。このような治療パラメータは、例えば、治療場所、ヒトまたは非ヒト、大人または子供のような患者のタイプ、および疾患または状態の性質のような調剤に用いられる臨床利用も含まれる。
【００４５】
式１および式２の任意の化合物の濃度および／または量は、動物を対象としたルーチンのスクリーニング、例えばネズミを適切なアッセイを用いて問題の物質の濃度および／または量の範囲を観察することによって、容易に特定できる。公知の方法もまた、前に本明細書に開示される治療用製剤の投与前後の局所組織濃度、塩または組成物の拡散速度、および局所血流をアッセイする上で利用可能である。Ｔ．Ｅ．ロビンソン他（１９９１）「Ｍｉｃｒｏｄｉａｌｙｓｉｓ  ｉｎ  ｈｔｅ  ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅｓ」第７巻第１章にて見直されたように  、そのような方法の一つはマイクロダイアリシスである。ロビンソンによって見直された方法は、簡潔に述べて次のように適用しうる。ロビンソンによって検討方法は、次に述べるように、簡単に適用することができる。微小透析ループは、試験動物の本来の場所に配置されている。透析液は、ループを通して圧送される。例えば、本明細書に開示されるものなどの式１および式２を有する化合物がループに隣接して注入されると、放出された薬物は、それらの局所組織濃度に比例して透析液中に回収される。塩または組成物の拡散の進行は、塩または組成物の既知の濃度を用いて、適切な較正手順により決定することができる。
【００４６】
特定の実施形態において、本明細書で提供される本発明の組成物の用量は、治療組成物または他のカプセル化物質の血漿中濃度を参照することによって決定することができる。例えば、最大血漿濃度（  Ｃｍａｘ）および０時間から無限時間までの血漿中濃度時間曲線下面積を用いてもよい。
【００４７】
一般に、本出願で詳述した方法を実施する際に、式１の化合物の有効投与量は単回投与または分割投与で約１００ｍｇ  ／  ｋｇ  ／日〜約０．０１ｍｇ  ／  ｋｇ  ／日の範囲であり、例えば、単回投与または分割投与で、０．０１ｍｇ  ／  ｋｇ  ／日から約５０ｍｇ  ／  ｋｇ  ／日の間である。式１の化合物は、例えば、０．２ｍｇ／  ｋｇ  ／日、  ０．５  ｍｇ  ／  ｋｇ  ／  日、  １．０  ｍｇ  ／  ｋｇ  ／日、  ５ｍｇ／  ｋｇ  ／日、  １０ｍｇ／  ｋｇ／日、  ２０ｍｇ／ｋｇ／日、  ３０  ｍｇ／  ｋｇ  ／日、または４０／  ｋｇ  ／日、未満を投薬することができる。また、式１および式２の化合物は、  例えば、５以上８０ｍｇ未満、または一日あたり１．０  、  ９．０  、  １２．０  、  ２０．０  、  ５０．０、１００  、  ３００  、  ４００  、  ５００  、  ８００  、  １０００  、  ２０００  、５０００ミリグラム未満で患者に投薬することができる。  ０．１と１０００ｍｇの間、例えば、の用量でヒト患者に投与することができる７５．０  、  １００  、  ３００  、  ４００  、  ５００  、  ８００  、  １０００  、  ２０００  、５０００ミリグラム。特定の実施形態において、本明細書の組成物は９５％、９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％または１０％未満である量で投与される式１および式２は、同じ治療上の利益のために必要である。
【００４８】
本明細書に記載の式１および式２の化合物の有効量は、疾患を阻害または予防することができる前記塩または組成物の一方の量を意味する。
【００４９】
有効量は、合併症のリスクがある患者において、進行の禁止、治療、軽減、改善、停止、抑制あるいは逆転し、または神経損傷または脱髄および／または高温反応性酸化−ニトロソ化種および／または神経伝達物質のホメオスタシス以上から生じた合併症の重症度を軽減するために十分であるかもしれない。このように、これらの方法は、必要に応じて、両方の医学的治療（急性）、および／または予防（防止）投与が含まれる。もちろん、被験者に投与される組成物の量及びタイミングは、治療される対象、苦痛の程度、投与方式そして処方する医師の判断によって決まる。したがって、患者間の変動性により、上記の投与量は指針であり、医師が患者のために適切と考える治療を達成するための薬剤の投与量を医師が決定することができる。治療の所望の程度を考慮して、医師は、患者の年齢、既存の疾患の存在、ならびに他の疾患の存在等様々な要因のバランスをとらなければならない。
【００５０】
この応用によって提供される組成物は、経口、局所、非経口、例えば、静脈内、皮下または髄内投与を含む、従来の種々の経路によって処置を必要とする対象に投与することができる。さらに、組成物は、薬物が水の使用を必要とせずに口の中で溶解させる、すなわち、直腸坐剤、または「フラッシュ」製剤を使用するように、鼻腔内に投与してもよい。さらに、組成物は、制御放出剤形、部位特異的薬物送達、経皮薬物送達パッチ（アクティブ／パッシブ）媒介薬物送達、定位注射によって、またはナノ粒子による治療を必要とする対象に投与することができる。組成物は、単一用量または複数用量のいずれかで、単独で、または薬学的に許容されるキャリアー、媒介または希釈剤と組み合わせて投与することができる。適切な医薬キャリアー、媒介および希釈剤は、不活性な固体希釈剤または充填剤、滅菌水溶液および種々の有機溶媒が挙げられる。組成物およびキャリアー、媒介または希釈剤、薬学的に許容さを組み合わせることにより形成される医薬組成物は、その後、容易に、例えば錠剤、散剤、トローチ剤、シロップ剤、注射用溶液などの様々な剤形で投与される。所望であれば、これらの医薬組成物は、例えば、香料、結合剤、賦形剤などの追加成分を含むことができる。従って、経口投与のために、例えば、Ｌ−アルギニン、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及びリン酸カルシウムのような種々の賦形剤を含む錠剤は、例えば、デンプン、アルギン酸およびある種の複合ケイ酸塩などの様々な崩壊剤と一緒に使用することができ、ポリビニルピロリドン、スクロース、ゼラチンおよびアカシア等結合剤と共に使用することができる。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクのような滑沢剤が錠剤化の目的にしばしば有用である。同様のタイプの固体組成物はまた、軟および硬充填ゼラチンカプセルにおける充填剤として用いることもできる。このための適切な材料には、ラクトースまたは乳糖および高分子量ポリエチレングリコールが挙げられる。水性懸濁液またはエリキシルが経口投与に望ましい場合剤、乳化剤又は懸濁、必要に応じて、その中の必須の活性成分は、水、エタノール、プロピレンなどの希釈剤と共に、種々の甘味剤または香味剤、着色物質または色素と組み合わせてもよく、グリコール、グリセリンおよびそれらの組み合わせが挙げられる。医薬分野でよく知られているように、式１および式２の化合物は、腸溶性の種々の賦形剤を含んでもよい。
【００５１】
非経口投与の場合、組成物の溶液を用いることができ、例えば、ゴマもしくはピーナッツ油、水性プロピレングリコール、または滅菌水溶液中で調製することができる。このような水溶液は必要な場合に適当に緩衝されるべきであり、液体希釈剤は最初に十分な生理食塩水またはグルコースで等張にされる。これらの特定の水溶液は、静脈内、筋肉内、皮下および腹腔内投与に特に適している。これに関連して、使用される無菌水性媒体は全て、当業者に公知の標準技術によって容易に入手可能である。
【００５２】
製剤は、例えば、錠剤は、例えば１０ｍｇから１００ｍｇまで、  ５０ｍｇから２５０ｍｇまで、１５０ｍｇから５００ｍｇまで  、または３５０から８００  ｍｇまで、本明細書に開示される式１と式２の化合物の１０、５０  、  １００  、  ３００  、  ５００  、  ７００、８００ｍｇ、例えば、本明細書に開示される、式Ｉおよび式ＩＩの化合物または薬学的化合物に許容される塩を含んでもよい。
【００５３】
一般的に、本明細書に記載される組成物は、経口投与または非経口的（例えば、静脈内、筋肉内、皮下または髄内）することができる。局部的投与は、患者が経口投与を拒むような胃腸障害を患っている場合、または主治医によって決定されるように局部的投与が組織または臓器の表面に塗布するのが最適であるときに必要とされる。局所投与はまた、例えば、高用量はが標的組織または器官に所望される場合、必要である。口腔投与のために活性な組成物は、従来の様式で処方された錠剤またはトローチの形態を取ることができる。
【００５４】
投与量は、ホストのタイプは、その年齢、健康および体重同時治療の種類、もしあれば、治療および治療比の頻度を含め、神経疾患のアイデンティティに依存する。
【００５５】
例示的には、投与される活性成分の投与量レベルは次のとおりである。  静脈内、０．１  〜約２００ｍｇ  ／  ｋｇ。筋肉内、１〜約５００ｍｇ  ／  ｋｇ。経口、５〜約１０００ｍｇ  ／  ｋｇ。鼻腔内点滴注入、  ５  〜約１０００ｍｇ  ／  ｋｇ。エアロゾル、  ５  〜約１０００ｍｇ  ／宿主体重ｋｇである。
【００５６】
集中の観点から表現すれば、活性成分は、組成物の約０．０１〜約５０％のｗ／ｗの集中で、真皮周辺、鼻腔内、咽喉頭内、気管支、膣内、直腸であるいは視覚的に局所的な使用のため現在の発明の構成の中に存在しえます。  できれば構成物の約１〜約２０％のｗ／ｗ；  そして腸管外の使用のために、構成物の約０．０５〜約５０％のｗ／ｖの集中で、および約５〜約２０％ｗ／ｖが好ましい。
【００５７】
現在の発明の構成は、適切な多量の活性成分を含んでいる、タブレット、カプセル、錠剤、パウダー、小粒、坐薬、無菌の非経口液あるいは懸濁液、懸濁液．の無菌の非非経口液および経口液剤または懸濁液のようなユニット剤形を共有するヒトと動物への投与に与されるのが望ましい。経口投与については、固体性あるいは流動性のいずれかでも用いることができる。
【００５８】
上述したように、錠剤コアは、１つまたはそれ以上の親水性ポリマーを含む。適切な親水性ポリマーとしては、限定はしないが、水膨潤性セルロース誘導体、ポリアルキレングリコール、熱可塑性ポリアルキレンオキシド、アクリルポリマー、親水コロイド、粘土、デンプンをゲル化架橋ポリマーの膨潤、およびそれらの混合物が含まれる。適当な水膨潤性セルロース誘導体の例としては、カルボキシメチルセルロースナトリウム、架橋ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（  ＨＰＣ）  、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（  ＨＰＭＣ）  、  ｈｙｄｒｏｘｙｉｓｏｐｒｏｐｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ  、ヒドロキシブチルセルロース、  ｈｙｄｒｏｘｙｐｈｅｎｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ｈｙｄｒｏｘｙｐｅｎｔｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、  ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌｂｕｔｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ  、およびヒドロキシプロピルエチルセルロース、及びこれらの混合物が挙げられる。適切なポリアルキレングリコールの例としては、ポリエチレングリコールが挙げられるが、これらに限定されない。適当な熱可塑性ポリアルキレンオキシドの例としては、ポリ（エチレンオキシド）があるが、限定されない。適切なアクリルポリマーの例としては、カリウムｍｅｔｈａｃｒｙｌａｔｅｄｉｖｉｎｙｌｂｅｎｚｅｎｅ共重合体、ポリメチルメタクリレート、高分子量の架橋アクリル酸ホモポリマーおよびＣＡＲＢＯＰＯＬＴＭ商標の下ノベオン・ケミカルズから市販されているもののようなコポリマーが挙げられるが、これらに限定されない。適切な親水コロイドの例としては、アルギン酸塩、寒天、グアーガム、ローカストビーンガム、カッパカラギーナン、イオタカラギーナン、タラ、アラビアゴム、トラガカント、ペクチン、キサンタンガム、ジェランガム、マルトデキストリン、ガラクトマンナン、  ｐｕｓｓｔｕｌａｎ、ラミナリン、スクレログルカン、アラビアゴム、イヌリン、ペクチン、ゼラチン、ウィーラン、ラムサン、  ｚｏｏｇｌａｎ  、  ｍｅｔｈｙｌａｎ  、キチン、シクロデキストリン、キトサン、およびそれらの混合物が挙げられるが、限定されるものではない。適切な粘土の例としては、限定されないが、例えば、ベントナイト、カオリン、およびラポナイトのようなスメクタイト、三ケイ酸マグネシウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、およびそれらの混合物が含まれるがこれに限定されない。適当なゲル化デンプンの例としては、例えば、ナトリウムデンプングリコレートおよびその誘導体などのデンプン、及びこれらの混合物が腫れ、限定酸加水分解デンプンが挙げられるが、これらに限定されない。適切な膨潤性架橋ポリマーの例としては、これらに架橋ポリビニルピロリドン、架橋寒天と架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、およびそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５９】
キャリアーは、錠剤の製剤のための１つ以上の適切な賦形剤を含有していてもよい。好適な賦形剤の例としては、充填剤、吸着剤、結合剤、崩壊剤、潤滑剤、流動促進剤には、放出調節これらの賦形剤、超崩壊剤、酸化防止剤、及びこれらの混合物が含まれるが、これに限定されない。
【００６０】
適切な結合剤には、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの乾燥結合が含まれるが、これらに限定されない。例えばアカシア、アルギン酸塩、寒天、グアーガム、ローカストビーン、カラギーナン、カルボキシメチルセルロース、タラ、アラビアゴム、トラガカント、ペクチン、キサンタン、ジェラン、ゼラチン、マルトデキストリン、ガラクトマンナン、  ｐｕｓｓｔｕｌａｎなどの親水コロイド、ラミナリン、スクレログルカン、イヌリン、ウィーラン、ラムサン、  ｚｏｏｇｌａｎ  、  ｍｅｔｈｙｌａｎ  、キチン、シクロデキストリン、キトサン、ポリビニルピロリドン、セルロース、ショ糖、およびデンプン、およびそれらの混合物のようなヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む水溶性ポリマーのような湿式結合剤である。適切な崩壊剤としては、デンプングリコール酸ナトリウム、架橋ポリビニルピロリドン、架橋カルボキシメチルセルロース、デンプン、微結晶セルロース、およびそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６１】
好適な潤滑剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、グリセリドワックスそれらの塩、およびそれらの混合物のような長鎖脂肪酸及びその塩が挙げられるが、それらに限定されるものではない。適切な流動促進剤としては、コロイド状二酸化ケイ素が挙げられるが、限定されない。適当な放出調節賦形剤としては、その不溶性食用物質、ｐＨ依存性ポリマー、およびそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６２】
放出調節賦形剤として使用するために適切な不溶性食用材料としては、水不溶性ポリマーと、低融点疎水性材料、それらのコポリマー、およびそれらの混合物が含まれるが、それらに限定されるものではない。適当な水不溶性ポリマーの例としては、エチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルアセテート、ポリカプロラクトン、酢酸セルロース及びその誘導体、アクリレート、メタクリレート、アクリル酸共重合体、それらのコポリマー、およびそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。適当な低融点疎水性材料としては、その脂肪、脂肪酸エステル、リン脂質、ワックス、及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。適切な脂肪の例としては、これらに限定されないが、例えばココアバター、水素化パーム核油、水素化綿実油、水素化ヒマワリ油、水素添加大豆油、遊離脂肪酸及びそれらの塩、およびそれらの混合物のような水素化植物油が含まれる。好適な脂肪酸エステルの例としては、限定されないが、ショ糖脂肪酸エステル、モノ  −  、ジ  −  、およびトリグリセリド、ベヘン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、トリステアリン酸グリセリル、グリセリｔｒｉｌａｕｒｙｌａｔｅ  、グリセリルミリステート、グリコ−  ９３２  、ラウロイルマクロゴール−３２グリセリド、ステアロイルマクロゴール−３２グリセリド、及びこれらの混合物が挙げられる。適切なリン脂質の例としては、ホスファチジルコリン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルｅｎｏｓｉｔｏｌ、  ｐｈｏｓｐｈｏｔｉｄｉｃ酸、及びこれらの混合物が挙げられる。好適なワックスの例としては、カルナバワックス、鯨ロウ、ミツロウ、キャンデリラワックス、セラックワックス、マイクロクリスタリンワックス、パラフィンワックス、つまり、チョコレートのような脂肪含有混合物、およびそれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。スーパー崩壊剤の例としては、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウムおよびクロスポビドン（クロスポビドン）が含まれるが、これらに限定されない。一実施形態において、錠剤コアは、超崩壊剤の重量の約５％まで含んでいる。
【００６３】
酸化防止剤の例は、トコフェロール、アスコルビン酸、ピロ亜硫酸ナトリウム、ブチルヒドロキシトルエン、ブチル基が導入されたｈｙｄｒｏｘｙａｎｉｓｏｌｅ、エデト酸、そしてｅｄｅｔａｔｅ塩類、またその混合を含むが、それらに限定されない。防腐剤の例は、クエン酸、酒石酸、乳酸、リンゴ酸、酢酸、安息香酸、そしてソルビン酸、そしてそれらの混合を含むが、限定されない。
【００６４】
一実施形態では、即時放出コーティングは、約２５００ミクロン、例えば約５０ミクロンから少なくとも５０ミクロンの平均厚さを有する。例えば、約２５０ミクロンから約１０００ミクロンである。重量およびその特定の層の体積によって測定されるように、ある実施形態では、即時放出コーティングは、典型的には、約０．９グラム／  ｃｃ以上の密度に圧縮される。
【００６５】
一実施形態では、即時放免コーティングは第１の部分および第２の部分を含む。そこではその部分の少なくとも１つは第２の薬学的作用剤を含む。一実施形態では、部分は、タブレットの重心軸で互いに接触します。一実施形態では、第１の部分は第１の薬学的作用剤を含んでおり、また、第２の部分は第２の薬学的作用剤を含む。
【００６６】
一実施形態では、第１の部分は第１の薬学的活性剤を含み、また、第２の部分は第２の薬学的活性剤を含む。一実施形態では、その部分のうちの１つは第３の薬学的活性剤を含む。一実施形態では、その部分のうちの１つは、タブレット核心に含まれていたそれと同じ薬学的活性剤の第２の即時放免部分を含んでいます。
【００６７】
一実施形態では、外塗部分はコーティング錠核心への追加に先立って材料のドライブレンドとして準備される。別の実施形態では、外塗部分は薬学的活性剤を含む乾いた肉芽形成に含む。
【００６８】
単一のユニットあるいは多数のユニットを含んでいる最終剤形の中で上に記述された異なる薬解放機序を備えた公式化を組み合わせることができる。多数のユニットの例は多層錠、固体にタブレット、玉あるいは小粒を含んでいるカプセルあるいは液体の形式を含んでいる。典型的な即時放免公式化は、圧縮錠、ゲル、フィルム、コーティング、液体および例えばゼラチンカプセルにいれることができる粒子を例えば含んでいる。コーティングを施す、カバーする、あるいは薬を組込む多くの方法が、当技術の中で知られている。
【００６９】
即時放免投薬、剤形のユニット、つまり、タブレット、多くの薬含んでいる玉、小粒あるいは粒子、あるいは上塗りを施した中核剤形の外層は、従来の医薬品賦形剤を持った治療上有効な量の作用剤を含む。即時放免投薬ユニットは覆われても覆われなくともよく、遅延解除性投薬ユニットあるいはユニット（即時放免薬含んでいる小粒、粒子あるいは玉及び遅延解除性薬含んでいる小粒あるいは玉のカプセルに入れられた混合物にあるように）、遅延解除性薬と混合されてもされなくてもよい。
【００７０】
例えば、エド、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔウィリアムズ＆ウィルキンズ（２０００年）「薬学のレミングトン−科学および実行」第２０版に述べられているように、拡張リリース公式化は拡散あるいは浸透のシステムとして一般に準備されている。拡散システムは、２つのタイプの装置、貯蔵所およびマトリックスのうちの１つから典型的には成ります。それは当技術において既知であり記載されている。マトリックス装置は、ゆっくり溶解するポリマー・キャリアーを備えた薬を圧縮してタブレット形式に詰め込むことにより一般に準備されています。
【００７１】
即時放免部分は、どちらかによる拡張リリース・システムに加えることができる。その方法は、拡張リリース核心の上に即時放免層を塗布すること、つまりコーティングまたは圧縮プロセスの使用、あるいはカプセルを含んでおり拡張され、即時放免玉のような複合のユニット・システムの中で行われる。
【００７２】
遅延解除性投薬公式化は、胃の酸性環境において不溶解であるが、小腸の中性環境において可溶のポリマーのフィルムで固体製剤形式を覆うことにより作成される。遅延解除性投薬ユニットは、例えば選択されたコーティング材で薬あるいは薬含んでいる構成を覆うことにより準備することができる。薬物含有構成は、タブレットかカプセルのいずれかの中への編入のために、カプセルの中への編入のためのタブレット、「上塗りを施した中核」剤形の内核として使用されるタブレット、多くの薬含んでいる玉、粒子あるいは小粒でありえる。
【００７３】
パルス・リリース剤形は、繰り返し投与のない複合の薬を飲むプロフィールを模倣し、典型的には少なくとも従来の剤形（例えば解決あるいは迅速な薬をリリースし従来の固体製剤形式としてのもの）として示された薬と比較して投薬の頻度を２倍縮小することを可能とする。パルス放出特性は、迅速な薬リリースが後続するリリース（遅延時間）あるいは縮小されたリリースのない期間が特徴である。
【００７４】
剤形はそれぞれ治療上有効な量の作用剤を含む。２度毎日の薬を飲むプロフィールを模倣する投薬形式の１つの実施形態では、およそ３０重量％から７０重量％、できれば４０重量％から６０重量％は、投薬形式の作用剤の総量に送信パルスの中でリリースされる。また、相応して、およそ７０重量％から３．０重量％、できれば６０重量％から４０重量％は、投薬形式の活動的な代理人の総量に第２のパルスの中でリリースされる。  ２度毎日の薬を飲むプロフィールを模倣する投薬形式については、第２のパルスは、投与の後、３時間から１４時間、より好ましくはおよそ５時間から１２時間リリースされる。
【００７５】
別の剤形は、薬含んでいる即時放免投薬ユニット、遅延解除性投薬ユニットおよびオプションの別の遅延解除性投薬ユニットを持っている圧縮錠またはカプセルを含んでいる。この剤形では、即時放免投薬ユニットは多くの玉、小粒粒子を含んでおり、それらは、最初の薬を提供する経口投与の後すぐに薬をリリースする。遅延解除性投薬ユニットは多くの上塗りを施した玉あるいは小粒を含んでおり、それらは第２の薬を提供するために経口投与後およそ３時間〜１４時間薬をリリースする。
【００７６】
経皮的な（例えば、局所的）投与の目的のために、無菌で、薄くなる、水あるいは、部分的に、水溶液（通常約０．１％から５％までの濃度）、そうでなければ上記の非経口液に似ているものは準備されているかもしれない。
【００７７】
化学式１、化学式２あるいは他の作用剤のある量の１つ以上の化合物を備えた様々な製薬の構成を準備する方法はあるいは当業者に、知られているか、あるいはこの開示に照らして明白になる。製薬の構成を準備する方法の例については、レミングトンの薬学、マック出版社、イーストン、ペンシルバニア州、１９番目のエディション（１９９５）を参照願う。
【００７８】
さらに、ある実施形態では、当発明の対象構成物は、凍結乾燥されまたは噴霧乾燥のような適切な乾燥技術にさらされる。対象構成物は一度処理されるかもしれないし、あるいは、部分的に構成物の放出速度や所望の投薬によって時間の間隔を変えて投薬するためんひ多くのより低用量に分割されうる。
【００７９】
ここに提供される方法に役立つ公式化は以下のようなものを含む。口頭、鼻、話題（バッカルと舌下腺を含む）、直腸、膣、エアゾールおよび（または）非経口的投与である。その公式化は、ユニット剤形の中で便利なように示されるかもしれないし、薬学の技術において有名などんな方法によっても準備されているかもしれない。単回投与を生産するためにキャリアー材料と結合する対象構成物の量は扱われている治療される対象および投薬の特的の方式に依存して変わるかもしれません。
【００８０】
これらの公式化または構成を準備する方法は、キャリアーおよび任意に１つ以上の副成分を備えた協会対象構成物へもたらすステップを含んでいる。一般に、公式化は、液体のキャリアーを備えた主題構成、素晴らしく分割された固体キャリアー、あるいは両方を協会へ一様に詳細にもたらすことにより準備されており、次に、必要な場合、製品を形作る
【００８１】
ここに記述された化学式１および化学式２の化合物は吸入用の公式化あるいはエアゾール公式化で処理されうる。吸入用の公式化あるいはエアゾール公式化は、吸入療法に役立つ補助薬、診断用薬、造影剤あるいは治療薬のような１つ以上の薬を含みうる。最終のエアゾール公式化だろう。例えば公式化の全重量に比例して、０．００５−９０％のｗ／ｗ（例えば０．００５−５０％、０．００５−５％のｗ／ｗ、０．０１−１．０％のｗ／ｗ）の薬剤を含んでいます。
【００８２】
経口投与（カプセル、タブレット、錠剤、ドラジェ、パウダー、小粒など）のための固体製剤形式では、対象構成物は、１つ以上の薬学的に受理可能なキャリアーおよび／または下記のうちのどれと混じり合う；  （１）でんぷん、ラクトーゼ、ショ糖、グルコース、マンニトールおよび／またはケイ酸のような、混ぜ物あるいは希釈剤；  （２）カルボキシメチルセルロース、アルギン、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖および／またはアカシア等結合剤、  （３）グリセリンのような湿潤剤；（４）寒天、炭酸カルシウム、じゃがいもあるいはタピオカ糊、アルギン酸、あるケイ酸塩および炭酸ナトリウムのような崩壊剤；（５）パラフィンのような解決緩染剤；  （６）第四アンモニウム化合物のような吸収加速器；（７）湿潤剤、例えばアセチル・アルコールとしてのそのようなものおよびグリセロール・モノステアレート；（８）カオリンとベントナイト粘土のような吸収性物質；（９）滑石、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、充実ポリエチレン・エチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムおよびその混合をなどの潤滑剤、；  そして（１０）着色剤である。カプセル、タブレットおよび錠剤の場合には、製薬の構成がさらに緩衝剤を含みうる。同様のタイプの固体組成も、高い分子量ポリエチレングリコールおよびその他同種のものと同様にラクトーゼまたは乳糖を使用する、柔軟で、困難な満たされたゼラチンカプセル中の混ぜ物として使用されうる。
【００８３】
経口投与用の液体の剤形は薬学的に受理可能な乳剤、マイクロエマルジョン、解決策、懸濁液、シロップおよび秘薬を含んでいる。対象構成物に加えて、液体の剤形は、例えば水あるいは他の溶剤のように、当技術で一般に使用される不活発な希釈剤、可溶化剤、およびエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１、３つのブチレン・グリコール、油（特に綿の実、トウモロコシ、ピーナッツ、ヒマワリ、大豆等の油）、オリーブ、キャスターおよび胡麻油、グリセリン、テトラヒドロフラニル・アルコール、ｓｏｒｂｉｔａｎおよびその混合のポリエチレングリコールおよび脂肪酸エステのような乳化剤を含みうる。
【００８４】
懸濁液は、対象構成物に加えて、懸濁化剤を含みうる。その例としては、イソｅｔｈｏｘｙｌａｔｅｄしたステアリル・アルコール、ポリオキシエチレン、ソルビトール、またｓｏｒｂｉｔａｎエステル、微結晶性セルロース、アルミニウム・メタ水酸化物、ベントナイト、寒天およびトラガカントゴム、およびその混合が挙げられる。
【００８５】
直腸か膣内投与のための公式化は坐薬として示すことができる。例えば、カカオバター、ポリエチレングリコール、坐薬ろうあるいはサリチル酸塩を含む、１つ以上の適切な刺激しないキャリアーと混合することにより準備することができる。室温で固体であるが体温では液体となり、したがって、適切な体腔の中で溶けるだろうものであり、カプセルに入れられた化合物および組成物をリリースする。膣内投与に適している公式化はさらにペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル（ペースト）、泡、スプレーを含み、また当技術の中で適切であると知られているようなキャリアー等を含む公式化を含む。
【００８６】
経皮的な管理用剤形はパウダー、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、解決策、パッチおよび吸入剤を含む。対象構成物は、滅菌状態の下で薬学的に許容されるキャリアー、必要かもしれないあらゆる防腐剤、バッファーあるいは推進薬と混じり合いうる。経皮的な投薬については、複合体は、希望の水可溶性および輸送量を達成するために脂肪親和性の強いおよび親水基を含みうる。
【００８７】
軟膏、ペースト、クリームおよびゲルは、対象構成物に加えて、動物と植物性油脂のような他のキャリアー、油、ろう、灯油、糊、トラガカントゴム、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、滑石および酸化亜鉛、あるいはその混合を含みうる。パウダーとスプレーは、対象構成物に加えて、ラクトーゼ、滑石、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド・パウダーのような補形薬、あるいはそのような物質の混合を含みうる。スプレーは、さらにクロロフルオロカーボン、およびブタンとプロパンのような揮発性非置換型炭化水素のような慣習的な推進薬を含みうる。
【００８８】
経皮貼布によって構成物を伝達メソッドは、当技術の中で知られている。パッチ配達の典型的なパッチおよび方法は、米国の特許の番号６，９７４，５８８、６，５６４，０９３、６，３１２，７１６、６，４４０，４５４、６，２６７，９８３、および６，１０３，２７５に述べられている。
【００８９】
別の実施形態では、経皮貼布は次のものを含みうる。：ポリ塩化ビニル・ポリウレタン化合物１００重量部および２−１０重量部のスチレン−エチレン−ブチレン−スチレン共重合体を含む基板シート、コンポジットフィルムの一面にある第一の接着層、コンポジットフィルムの一面に接着層によりコンポジットフィルムの一つに接着したポリアルキルエン・テレフタル酸塩フィルム、飽和ポリエステル樹脂を含み、ポリアルキルエン・テレフタル酸塩フィルムの表面上で形成された下塗層、下塗層の上に層になった薬剤を含むスチレン−ジエン−スチレンブロック共重合体である。前述の基板シートの製造のための方法は、カレンダー・プロセスによってコンポジットフィルムに樹脂構成を成型し、次に、基板シートを形成し、ポリアルキルエン・テレフタル酸塩フィルムの外面上の飽和ポリエステル樹脂を含むより几帳面な層を形成して、接着剤層によるコンポジットフィルムの１つの横のポリアルキルエン・テレフタル酸塩フィルムにそのために付着させる上記の樹脂構成を準備することを含む。
【００９０】
別のタイプのパッチは、薬学的に許容される接着剤に薬を直接組み入れて適切な後退するメンバー（例えば薄膜を支持するポリエステル）上に薬含接着剤を薄層に裂くことを含む。薬は、付着性に影響せず、同時に、必要な臨床用量を伝えない濃度で存在するべきである。
【００９１】
経皮的なパッチは受動かもしれないしあるいは活発かもしれない。現在利用可能なニコチン、エストロゲンおよびニトログリセリン・パッチのような受動の経皮的なドラッグ・デリバリー・システムは、小分子薬を届ける。新しく高度に発展したタンパク質およびペプチド薬の多くは大きすぎるので、受動の経皮的なパッチを通って伝えることができず、電気的なアシスト（イオン導入）のような技術を巨大分子薬に使用して伝えられる。
【００９２】
イオン導入は、電流の適用によって薄膜によってイオン化された物質の流出を増強するのに使用された技術である。イオン導入の薄膜の１つの例はＴｈｅｅｕｗｅｓに米国の特許番号５，０８０，６４６にあります。イオン導入が皮膚を横切って分子輸送を増強する主要なメカニズムは、同じチャージの電極から（ａ）強烈なイオンを撃退すること、（ｂ）電気浸透、つまり電場が適用される場合の対イオンの反応としてチャージされた穴から生じる溶剤の伝達力のある移動あるいは、（ｃ）  電流の適用による皮膚浸透性の増加である。
【００９３】
ある場合には、キットの形で処理することがおそらく望ましい。それは、分割されたボトルあるいは分割された箔パケットのような分離構成の牽制のためにコンテナーを含みうる。典型的に、キットは、個別のコンポーネントの管理用の指示を含む。個別のコンポーネントが異なる投薬形式（例えば、口頭で・腸管外の）でむしろ処理される場合、キット形式は特に有利である。異なる投薬間隔、あるいはコンビネーションの個々のコンポーネントの滴定はいつ処方する内科医にとって望ましいもので処理される。
【００９４】
そのようなキットの一例はいわゆるブリスターパックである。ブリスターパックは包装産業において有名で、製薬のユニット剤形（タブレット、カプセルなど）のパッケージングに広く使用される。ブリスターパックは、一般に透明でありうるプラスチック材料の箔で覆われた、１枚の比較的堅い材料から成る。
【００９５】
てんかんの治療のためのメソッドおよび構成。他のものの中に、てんかんを治療する方法、必要のある患者に処理する方法をここに記載する。それについて化学式１の治療上有効な量の化合物：
そこでは、
Ｒ１    はそれぞれ水素を表す。
【化１００】
2015526385.tif 000102
【化１０１】
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【化１０２】
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【化１０３】
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【化１０４】
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【化１０５】
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【化１０６】
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【化１０７】
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【化１０８】
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【化１０９】
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【化１１０】
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【化１１１】
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【化１１２】
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【化１１３】
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【化１１４】
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【化１１５】
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【化１１６】
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【化１１７】
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【化１１８】
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【化１１９】
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【化１２０】
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または
【化１２１】
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Ｒ２はそれぞれアセチル（ＣＨ３ＣＯ  −）を表わす。
【化１２２】
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【化１２３】
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【化１２４】
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【化１２５】
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【化１２６】
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【化１２７】
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【化１２８】
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【化１２９】
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【化１３０】
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【化１３１】
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【化１３２】
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【化１３３】
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【化１３４】
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【化１３５】
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【化１３６】
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【化１３７】
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【化１３８】
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【化１３９】
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【化１４０】
2015526385.tif 000142
【化１４１】
2015526385.tif 000143
【化１４２】
2015526385.tif 000144
【化１４３】
2015526385.tif 000145
【化１４４】
2015526385.tif 000146
【化１４５】
2015526385.tif 000147
【化１４６】
2015526385.tif 000148
または
【化１４７】
2015526385.tif 000149
ａはそれぞれ２，３または７である。            
各ｂはそれぞれ３，５、または６である。
ｅはそれぞれ１，２または６であり；
ｃおよびｄは、それぞれ、  Ｈ  、  Ｄ  、  −ＯＨ  、  −ＯＤ  、  Ｃ１−  Ｃ６アルキル、  −ＮＨ  ２または−ＣＯＣＨ  ３  である。
【００９６】
従って、てんかんの治療のためのメソッドおよび構成。他のものの中に、てんかんを治療する方法、必要のある患者に処理する方法がここに示される。そのため定式２の治療上有効な量の化合物：
そこでは、
Ｒ１はそれぞれ水素、Ｄを表す。
【化１４８】
2015526385.tif 000150
【化１４９】
2015526385.tif 000151
【化１５０】
2015526385.tif 000152
【化１５１】
2015526385.tif 000153
【化１５２】
2015526385.tif 000154
【化１５３】
2015526385.tif 000155
【化１５４】
2015526385.tif 000156
【化１５５】
2015526385.tif 000157
【化１５６】
2015526385.tif 000158
【化１５７】
2015526385.tif 000159
【化１５８】
2015526385.tif 000160
【化１５９】
2015526385.tif 000161
【化１６０】
2015526385.tif 000162
【化１６１】
2015526385.tif 000163
【化１６２】
2015526385.tif 000164
【化１６３】
2015526385.tif 000165
【化１６４】
2015526385.tif 000166
【化１６５】
2015526385.tif 000167
【化１６６】
2015526385.tif 000168
【化１６７】
2015526385.tif 000169
【化１６８】
2015526385.tif 000170
または
【化１６９】
2015526385.tif 000171
Ｒ２            アセチル（ＣＨ３ＣＯは独立して表す−）、
【化１７０】
2015526385.tif 000172
【化１７１】
2015526385.tif 000173
【化１７２】
2015526385.tif 000174
【化１７３】
2015526385.tif 000175
【化１７４】
2015526385.tif 000176
【化１７５】
2015526385.tif 000177
【化１７６】
2015526385.tif 000178
【化１７７】
2015526385.tif 000179
【化１７８】
2015526385.tif 000180
【化１７９】
2015526385.tif 000181
【化１８０】
2015526385.tif 000182
【化１８１】
2015526385.tif 000183
【化１８２】
2015526385.tif 000184
【化１８３】
2015526385.tif 000185
【化１８４】
2015526385.tif 000186
【化１８５】
2015526385.tif 000187
【化１８６】
2015526385.tif 000188
【化１８７】
2015526385.tif 000189
【化１８８】
2015526385.tif 000190
【化１８９】
2015526385.tif 000191
【化１９０】
2015526385.tif 000192
【化１９１】
2015526385.tif 000193
【化１９２】
2015526385.tif 000194
【化１９３】
2015526385.tif 000195
【化１９４】
2015526385.tif 000196
または
【化１９５】
2015526385.tif 000197
ａはそれぞれ２，３または７である。
各ｂそれぞれ３，５、または６である。
ｅは、それぞれ１，２または６であり；
ｃおよびｄは、それぞれＨ  、  Ｄ  、  −ＯＨ  、  −ＯＤ  、  Ｃ１−  Ｃ６アルキル、  −ＮＨ  ２または−ＣＯＣＨ  ３  である。
【発明を実施するための形態】
【００９７】
当発明は、さらにてんかん、および痙攣のような神経疾患を治療する方法を含む。またムード安定剤双極性障害、トゥーレットシンドローム、アルツハイマー病、自閉症、双極性障害および心配性障害（三叉神経痛）のような部分発作、あるいは部分的で、かつ間代性筋痙攣症の強直・間代癲癇用の補助療法としての方法も含む。さらに、それは、注意欠陥多動性障害、統合失調症、ニューロパシーの苦痛、発作、双極性障害、狂気、幻影肢症候群、複合性局所疼痛症候群、発作的な極端な苦痛障害、ｎｅｕｒｏｍｙｏｔｏｎｉａ、間欠性爆発性障害、境界性人格障害、先天性筋硬直症および外傷後ストレス障害を含む様々な適応症に使用される。
【００９８】
定式１及び定式２の化合物を作成する上で有益な合成経路の例を以下に示し、スキーム１、スキーム２、スキーム３、スキーム４において概括的に論じる。
【００９９】
スキーム−１：  
【化１９６】
2015526385.tif 000198
【０１００】
ステップ−１：  化合物２の合成：
【０１０１】
ｎ−ブチルリチウム（４４  ｍＬ、０．１１ｍｏｌ、２．５Ｍ）および無水のＥｔ２Ｏ（６０  ｍＬ）の混合物は、氷浴に置かれた。温度が５−１０のＯＣで維持された一方、無水のＥｔ２Ｏ（２５  ｍＬ）の中の２−ブロモ−３−メチルチオフェン（１７．７ｇ、０．１０ｍｏｌ）の解決策は、３０ｍｉｎ以内に加えられた。混合物が−７０のＯＣに冷やされる前に、かき混ぜはもう１５ｍｉｎの間１０度で継続されました。無水のＥｔ２Ｏ（２５  ｍＬ）の中のエチル４−ブロモ酪酸エチル（７．８ｇ、０．０４０ｍｏｌ）の解決策は、そのような割合で−６５  ℃以下に温度が維持された２−ｌｉｔｈｉｏ−３−メチルチオフェン  ２に加えられた。追加が完了した時、混合は２．５ｈ間−７０  ℃で撹拌された。温度が０℃以下に維持された一方、冷水（３０  ｍＬ）および寒い水の１ＮのＨＣｌ（１５  ｍＬ）は、連続的に導入された。温度が０を超えることを可能にするために、反応混合物は１５ｍｉｎで撹拌された。また、過程が分離された。水相はＥｔ２Ｏ（５０  ｍＬ）で抽出された。また、結合した有機相は、冷水（２５  ｍＬ）および塩水（２５  ｍＬ）で洗われた。解決が無水のＮａ¬２ＳＯ４の上に乾かされた後、溶剤は２つのプロパノール（１００  ｍＬ）に溶かされた油に減圧下で蒸発した。  ２０％の水のＨ２ＳＯ４溶液（１０  ｍＬ）は加えられた。また、混合は３ｈ間室温で撹拌された。溶剤はＣＨ２Ｃｌ２（２００  ｍＬ）と飽和しているＮａＨＣＯ３解決（５０  ｍＬ）の間で分割された残留物を与えるために減圧下で蒸発した。過程は分離された。また、水相（ｐＨ  ８−９を備えた）はＣＨ２Ｃｌ２（５０  ｍＬ）でさらに抽出された。結合した有機相は、水（５０  ｍＬ）（塩水（５０  ｍＬ））で洗われ、乾いた（Ｎａ２ＳＯ４）。溶剤は３（７７％はエチル４−ｂｒｏｍｏｂｕｔｙｒａｔｅから産出します）を提供するために油としてシリカゲル・カラム上で浄化された油を与えるために減圧下で蒸発した。
【０１０２】
ステップ−２：  化合物５の合成：
【０１０３】
化合物３（０．０２ｍｏｌ）はアセトン（５０  ｍＬ）に溶かされた。また、エチル３つのピペリジン・カルボン酸塩４（０．０２ｍｏｌ）、ＫＩ（０．００２ｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．０２ｍｏｌ）は、４４ｈ間常温で撹拌されたスラリーを与えるために付け加えられた。反応混合物はろ過された。また、濾液はアセトンで洗われた。結合した濾液はゴムとして望まれたエステル５に与えるために減圧下で集中された。
【０１０４】
ステップ−３：化合物６の合成：
化合物６（１ｍｍｏｌ）はＲＢの中で得られ、室温でＴＨＦ、水（１：１、４＋４ｍｌ）および水酸化リチウム一水化物２  ｍｍｏｌを加えて、４ｈ間ｒｔで反応混合物を撹拌した。反応の完成の後に、ＴＬＣによって示されるように、混合は１０％の水のクエン酸で酸性化され、酢酸エチルを加えた。層は分離された。また、有機質層はＮａ２ＳＯ４の上に乾かされ、製品６を得るために溶剤を取り除いた。
【０１０５】
ステップ−４：化合物８の合成：
【０１０６】
酸７（１０  ｍｍｏｌ）はベンゼンを加えたＲＢの中で得られ、０  ℃に冷えて、塩化チオニル（１３  ｍｍｏｌ）を滴加した。また４ｈ間同じ温度で反応混合物を撹拌した。反応の完成の後に、ＴＬＣによって示されるように、ベンゼンは蒸留された。また、天然のままの酸塩化物８は次のステップに使用された。
【０１０７】
ステップ−５：  化合物９の合成：
【０１０８】
ＲＢでは、酸６（１．０  ｍｍｏｌ）＆無水のＫ２ＣＯ３（３．０  ｍｍｏｌ）は乾燥したＤＭＦ（１０巻）の中で保留された。３０ｍｉｎの室温で動き、次に、−１０  ｏＣに冷えた、酸塩化物８（１．０  ｍｍｏｌ）がゆっくり加えた。その後、１２ｈ間室温で動くことが許可された。反応はＴＬＣによってモニターされた。反応の完成においては、反応混合物が水（１０  ｍＬ）へつがれ、ジエチルエーテル（２×５ｍｌ）で抽出された。結合した有機質層は、塩水解決（１０  ｍＬ）が後続する水（２×５  ｍＬ）で洗われ、無水のＮａ２ＳＯ４の上に乾かされ、換算圧力の下で蒸発した。天然のままのものは化合物９を得るために１００−２００のメッシュ・シリカゲル上のカラム・クロマトグラフィによって浄化された。
【０１０９】
スキーム−２：
【化１９７】
2015526385.tif 000199
【０１１０】
ステップ−１：化合物３の合成：
【０１１１】
化合物の寒い０℃溶液に、トルエン（８０ｍｌ）のうちの１（０．１２２ｍｏｌ）は、追加の無水硫酸ナトリウム（０．１２９ｍｏｌ）、および１ｈ間この温度で撹拌された混合を加えた。粉末の水酸化カリウム（０．３３５ｍｏｌ）は、活発に動くことで４つのクロロブチリル塩化物２（０．１２２ｍｏｌ）の滴下を後に続けて、徐々に加えられた。反応の完成の後、反応混合物はシーライトによってろ過される。有機抽出液はＮａ２ＳＯ４の上に乾かされ、化合物３を与えるために減圧下で集中された。
【０１１２】
ステップ−２：  化合物４の合成：
【０１１３】
水の水酸化カリウム（１０ｍｌの水の中の０．０１７ｍｏｌ）、  テトラｎ−ブチル臭化アンモニウム（０．００６２ｍｏｌ）またＤＣＭ（１０ｍｌ）の中で３（０．００６３ｍｏｌ）を合成する。室温で３０分間撹拌され、次に過マンガン酸カリウム（０．０９４ｍｏｌ）  が加えられたまたな撹拌を継続した。後、反応の完成がセライトベッドに広がり、水（１０ｍｌ）で洗った。水の後のＰＨは、ＨＣｌ（２ｍｌ）、追加リン酸ナトリウム（０．０１５２ｍｏｌ）およびトルエン（２５ｍｌ）を使用して、３に調節された。反応混合物はＤＣＭ（２Ｘ２５  ｍｌ）で抽出された。有機質層はＮａ２ＳＯ４で乾かされ、油として４を合成するために換算圧力の下で蒸留された。このトルエン（１０ｍｌ）に、約３０分間０  ℃で加えられ撹拌された。固体はろ過され、純粋化合物４の余裕のあるためにトルエン（５ｍｌ）で洗われた。
【０１１４】
ステップ−３：  化合物の合成
【０１１５】
無水のＴＨＦ（２０ｍｌ）の中の酸４（０．２９２ｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．３０７ｍｏｌ）の寒い０℃溶液に、追加エチル・クロロホルメート（０．３０４ｍｏｌ）、および３０分間℃で撹拌された混合があった。水酸化アンモニウム（２５％ｗ／ｖ水溶液、１９ｍｌ、１３６．０ｍｏｌ）は加えられた。また、反応混合物は１２ｈ間室温で撹拌された。  Ｋ２ＣＯ３（３０．０ｍｏｌ）の追加の後、混合はろ過された。また、揮発性材料（溶剤とＥｔ３Ｎ）は減圧下で蒸留された。固体の残留物はＤＣＭ（３ｘ５０  ｍｌ）で抽出された。また、結合した抜粋は、Ｎａ２ＳＯ４の上に乾かされ、減圧下で集中された。アセトンからの再結晶は白い固体として化合物５を与えた。
【０１１６】
ステップ−４：  化合物７の合成：
【０１１７】
２．５ｍｌのＤＣＭおよび２．５ｍｌのＣＨ３ＣＮの中の化合物５（１  ｍｍｏｌ）は、０  ℃に冷やされる。リチウムｔ−ブトキシド（ヘキサン、１．１  ｍｍｏｌ中の１．０Ｍ）は加えられた。また、混合は、１０分間０  ℃で１５分間撹拌され、その後室温で１０分間撹拌された。反応混合物はｒｅであり、０  ℃に冷えて、１滴の１−クロロエチル・クロロ６（１．２  ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物は０  ℃で１５分間撹拌され、次に、室温で夜通し動くことを許される。反応の完成の後、混合物はＤＣＭで薄められ水を加えた。また、層が分離された。有機質層は水と塩水で洗われ、Ｎａ２ＳＯ¬４の上に乾かされ、減圧下で集中される。シリカゲル・クロマトグラフィーによる浄化は化合物７の余裕があった。
【０１１８】
ステップ−５：  合成物９の合成
【０１１９】
ＲＢフラスコでは、酸８（１．２  ｍｍｏｌ）＆無水のＫ２ＣＯ３（３．０  ｍｍｏｌ）は乾燥したＤＭＦ（１０巻）の中で得られ、３０分間室温で撹拌され、その後−１０  ℃に冷えやされ、（ＤＭＦの中の）化合物７を１０分以上滴下漏斗を用いて加える。その後、１２時間室温で拡販することが許された。反応はＴＬＣによってモニターされた。反応の完成においては、反応混合物が水（１０  ｍＬ）へつがれ、ジエチルエーテル（１０ｍｌ）で抽出された。結合した有機質層は、塩水解決（１０  ｍＬ）が後続する水（２のｘ  ５ｍＬ）で洗われ、無水のＮａ２ＳＯ４の上に乾かされ、換算圧力の下で蒸発した。天然のままのものは製品９を産出するために１００−２００のメッシュ・シリカゲル上のカラム・クロマトグラフィによって浄化された。
【０１２０】
スキーム−３：
【０１２１】
【化１９８】
2015526385.tif 000200
ステップ−１：  化合物３の合成：
【０１２２】
（Ｓ）−２−（２−ｏｘｏｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ−１−イル）ブタンアミド１の拡散された溶液（５０ｇ、０．２９３ｍｏｌ）に  クロロ塩化アセチル（３５．１  ｍＬ、０．４４４ｍｏｌ、１．５の同等物）を加え、トルエン（５００  ｍＬ）の中に３０分間Ｎ２大気の下のＲＴでゆっくり滴下した。  その後、８０℃まで熱くなり、同じ温度で３時間維持しました。反応の後、それは室温に冷やされた。粘着性の材料として３０ｇの化合物−３（４１％の産出）を得るために換算圧力の下で集中された（シリカゲル・カラム・クロマトグラフィ（質量分析によって確認された天然のままの化合物）によって純粋な素材を得なかった）。それ以上の浄化のない次のステップで使用される。  多量：  ２４７．４（Ｍ＋＋Ｈ）。ＴＬＣシステム：  ＭｅＯＨ：  ＤＣＭ（１０：９０）；  Ｒｆ価値：  ０．５。
【０１２３】
ステップ−２：  化合物５の合成：
【０１２４】
アセトン（２００  ｍＬ）の中の  （５Ｚ、８Ｚ、１１Ｚ、１４Ｚ、１７Ｚ）−イコサ−５、８、１１、１４、１７−イコサペンタエン酸４（１０ｇ、０．０３３ｍｏｌ、１  ｅｑ）および（Ｓ）−Ｎ−（２−クロロアセチル）−２−（２−ｏｘｏｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ−１−ｙｌ）ブタンアミド（３（１２．２ｇ、０．０４９ｍｏｌ）  に撹拌された溶液に、沃化ナトリウム（９９１ｍｇ  ０．００６６ｍｏｌ、０．２  ｅｑ）および炭酸カリウム（６．８ｇ）を追加し、また室温で夜通し撹拌した。反応の完成後、ろ過され、換算圧力の下で集中された、また酢酸エチルおよびヘキサン（５０：５０）の使用しシリカゲル・カラム・クロマトグラフィによって浄化された。最終化合物５への１０．５ｇ（４１．５％の産出）を得るためである。  ［（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−２−オキソ−２−（（Ｓ）−２−（２−ｏｘｏｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ−１−イル）ブタンアミド）エチル（イコサ−５，８，１１，１４，１７−ｐｅｎｔａｅｎｏａｔｅ）（］無色の液体として、  多量：  ５１３．５の［Ｍ＋Ｈ］；  １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：  ９．３５（ｓ、１Ｈ）、５．３６（ｍ、１０Ｈ）、５．０（ｑ、２Ｈ）、４．５８（ｍ、１Ｈ）、３．４０（ｍ、２Ｈ）、２．８２（ｍ、８Ｈ）、２．４２（ｍ、４Ｈ）、２．２０−２．００（ｍ、６Ｈ）、１．８０−１．６５（ｍ、４Ｈ）、１．００−０．９０（ｍ、６Ｈ）；  １３ＣのＮＭＲ（４００ＭＨｚ；  ＣＤＣｌ３）：  １７６．６９、１７２．８１、１７０．００、１６９．０７、１３１．９３、１２８．８３、１２８．７８、１２８．４６、１２８．１５、１２８．０３、１２７．８０、１２６．９３、１１６．９２、６３．９７、５６．８５、４４．０６、４３．８４、４３．３３、３３．０９、３０．６６、３０．２５、２９．６０、２６．３、２５．５、２５．４、２４．７、２４．５、２０．８、２０．４、１８．０、１７．６、１４．１、１０．４、１０．０．
【０１２５】
スキーム−４：
【化１９９】
2015526385.tif 000201
【０１２６】
ステップ−１：  化合物３の合成：
【０１２７】
（Ｓ）−２−（２−ｏｘｏｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ−１−イル）ブタンアミドの起こされた溶液に（トルエン（５００  ｍＬ）の中で１（５０ｇ、０．２９３ｍｏｌ）を合成する。追加クロロ塩化アセチル（３５．１  ｍＬ、０．４４４ｍｏｌ、１．５の同等物）だった。３０分間Ｎ２大気の下のＲＴでゆっくり賢明に落ちる。その後、８００℃まで熱くなり、同じ温度で３時間維持した。反応の後、それは室温に冷やされた、粘着性の材料として３０ｇの化合物−３（４１％の産出）を得るために換算圧力の下で集中された［シリカゲル・カラム・クロマトグラフィ（質量分析によって確認された天然のままの化合物）によって純粋な資料を得なかったことそれ以上の浄化のない次のステップで使用されます；  多量：  ２４７．４（Ｍ＋＋Ｈ）．
【０１２８】
ステップ−２：  化合物５の合成：
【０１２９】
（Ｓ）−Ｎ−（２−クロロアセチル）−２−（２−ｏｘｏｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ−１−イル）ブタンアミドの起こされた溶液に（３、そして（４Ｚ、７Ｚ、１０Ｚ、１３Ｚ、１６Ｚ、１９Ｚ）−ドコサ−４、７、１０、１３、１６、アセトン（３００  ｍＬ）中の１９−ｈｅｘａｅｎｏｉｃな酸５（１７．６ｇ、０．０７１ｍｏｌ）は、追加の沃化ナトリウム（１．４３ｇ）でした。（１５ｇ、０．０４７７ｍｏｌ、１  ｅｑ））  ０．００９５ｍｏｌ、０．２の同等物、炭酸カリウム（９．８８ｇ、０．０７１６ｍｏｌ）また室温で夜通し動かれました。［（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−２−オキソ−２−（（Ｓ）−２−（２−ｏｘｏｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ−１−イル）ブタンアミド）エチルろ過され、換算圧力の下で集中され、酢酸エチルを使用して、シリカゲル・カラム・クロマトグラフィによって浄化されて、反応の完成の後に、そして最終の化合物５を得るヘキサン（５０：５０）ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ｈｅｘａｅｎｏａｔｅ］無色の液体としての１０．３ｇの量（３１．４％の産出）の中で。多量：  ５３９．５の［Ｍ＋Ｈ］；  １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：  ９．２２（ｓ、１Ｈ）、５．４２−５．３０（ｍ、１２Ｈ）、５．０−４．９０（ｑ、２Ｈ）、４．５０（ｍ、１Ｈ）、３．４０（ｍ、２Ｈ）、２．８２（ｍ、１０Ｈ）、２．５０−２．４０（ｍ、６Ｈ）、２．１８−２．００（ｍ、４Ｈ）、１．７０（ｍ、４Ｈ）、１．００−０．９０（ｍ、６Ｈ）；  １３ＣのＮＭＲ（４００ＭＨｚ；  ＣＤＣｌ３）：１７６．７３、１７２．３５、１６９．８６、１６８．９６、１３１．９７、１２９．３１、１２８．４９、１２８．１８、１２８．０４、１２７．８２、１２７．７１、１２６．９５、６４．０４、５６．９８、４３．８８、３３．８８、３０．６９、２５．５７、２２．５４、２０．７４、２０．５、１８．１０、１４．２３、１０．４３。）
【０１３０】
ネズミ中のｌｅｖｅｔｉｒａｃｅｔａｍおよびフォーミュラ２（２−１）の比較での血液および脳脊髄液薬物動態学
【０１３１】
血液および脳脊髄液（ＣＳＦ）中のｌｅｖｅｔｉｒａｃｅｔａｍおよびフォーミュラ２（２−１）の一時的な薬物動態学の相互関係は、ｌｅｖｅｔｉｒａｃｅｔａｍおよびフォーミュラ１（２−１）（２０、４０および８０ｍｇ／ｋｇ）の鋭い腹腔内の投与の後に研究されました。自由にネズミを移動させる際に同時血液およびＣＳＦサンプリングを許す動物モデルの使用。脳血液関門の即座の浸透を示唆して、管理、ｌｅｖｅｔｉｒａｃｅｔａｍおよびフォーミュラＩＩが血清（最高血中濃度（Ｔｍａｘ）平均射程０．２５−０．５０ｈおよび０．４７−０．８９に対して時間、それぞれ）およびＣＳＦ（Ｔｍａｘ平均射程１．３３−１．９２ｈおよび２．１４−２．８３ｈ、それぞれ）の両方に急速に現われた後。血清およびＣＳＦ  ｌｅｖｅｔｉｒａｃｅｔａｍおよびフォーミュラＩＩ（２−１）濃度の両方は脳血液関門を横切った輸送が割合制限ではないことを示唆して、本質的に直線的に服用量従属的に上昇しました。
【表１】
2015526385.tif 000202
【０１３２】
用語「サンプル」は、体液の、分離されたセルのサンプル、あるいは組織または器官からのサンプルへのサンプルを指します。より好ましくは、体液のサンプルは有名な技術によって得て、むしろ、血液、プラズマ、血清あるいは尿のサンプルを含んでいるかもしれません、血液、プラズマあるいは血清のサンプル。組織または器官のサンプルは、任意の組織あるいは器官からそばに得られるかもしれません、例えば生検。分離された細胞は、遠心分離または細胞分類のような分離する技術によって体液あるいは組織か、器官から得られるかもしれません。できれば細胞、組織−あるいは、器官サンプルは、ペプチドを発現するか生産する細胞、組織あるいは器官から得られます、参照した、に、ここに。
【０１３３】
現在の開示は他の事態構成および方法中にてんかんとそれらの複雑の治療に備えます。主題開示の特定の具体化は議論されていますが、上記の明細は実例となり限定的ではありません。システムと方法の多くの変化が、ここにこの明細の調査上の当業者に明白になるでしょう。要求されたシステムおよび方法の十分な範囲はそのような変化に加えて等価物のそれらの十分な範囲および明細に加えてクレームへの言及によって決定されるべきです。
【０１３４】
出版物および特許はすべてここに言及した、それらのアイテムを含んでいること、リストされた、の上に、これによってそれらの全体中の参照によって組込まれる、あたかも、個々の出版あるいは特許がそれぞれ参照によって組込まれるために特に個々に示されたかのように。矛盾の場合には、どんな定義もここに含む本願がコントロールするでしょう。
【誤訳訂正書】
【提出日】平成27年5月29日(2015.5.29)
【誤訳訂正１】
【訂正対象書類名】特許請求の範囲
【訂正対象項目名】全文
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化１】
2015526385.tif 000302
又は薬学上許容される塩、水和物、多形体、溶媒和物、プロドラッグ、鏡像異性体もしくは立体異性体であり、
Ｒ１はＨ、Ｄを表し、
【化２】
2015526385.tif 000303
【化３】
2015526385.tif 000304
【化４】
2015526385.tif 000305
【化５】
2015526385.tif 000306
【化６】
2015526385.tif 000307
【化７】
2015526385.tif 000308
【化８】
2015526385.tif 000309
【化９】
2015526385.tif 000310
【化１０】
2015526385.tif 000311
【化１１】
2015526385.tif 000312
【化１２】
2015526385.tif 000313
【化１３】
2015526385.tif 000314
【化１４】
2015526385.tif 000315
【化１５】
2015526385.tif 000316
【化１６】
2015526385.tif 000317
【化１７】
2015526385.tif 000318
【化１８】
2015526385.tif 000319
【化１９】
2015526385.tif 000320
【化２０】
2015526385.tif 000321
【化２１】
2015526385.tif 000322
【化２２】
2015526385.tif 000323
又は
【化２３】
2015526385.tif 000324
Ｒ２はアセチル（ＣＨ３ＣＯ−）を表し、
【化２４】
2015526385.tif 000325
【化２５】
2015526385.tif 000326
【化２６】
2015526385.tif 000327
【化２７】
2015526385.tif 000328
【化２８】
2015526385.tif 000329
【化２９】
2015526385.tif 000330
【化３０】
2015526385.tif 000331
【化３１】
2015526385.tif 000332
【化３２】
2015526385.tif 000333
【化３３】
2015526385.tif 000334
【化３４】
2015526385.tif 000335
【化３５】
2015526385.tif 000336
【化３６】
2015526385.tif 000337
【化３７】
2015526385.tif 000338
【化３８】
2015526385.tif 000339
【化３９】
2015526385.tif 000340
【化４０】
2015526385.tif 000341
【化４１】
2015526385.tif 000342
【化４２】
2015526385.tif 000343
【化４３】
2015526385.tif 000344
【化４４】
2015526385.tif 000345
【化４５】
2015526385.tif 000346
【化４６】
2015526385.tif 000347
【化４７】
2015526385.tif 000348
【化４８】
2015526385.tif 000349
又は
【化４９】
2015526385.tif 000350
ａは２、３又は７；
各ｂはそれぞれ３、５、又は６；
ｅは１、２又は６；
ｃ及びｄは、それぞれＨ、Ｄ、−ＯＨ、−ＯＤ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、又は−ＣＯＣＨ３である。
【請求項２】
式ＩＩの化合物は：
【化５０】
2015526385.tif 000351
又は薬学上許容される塩、水和物、多形体、溶媒和物、プロドラッグ、鏡像異性体もしくは立体異性体であり、
Ｒ１は水素、Ｄを表し、
【化５１】
2015526385.tif 000352
【化５２】
2015526385.tif 000353
【化５３】
2015526385.tif 000354
【化５４】
2015526385.tif 000355
【化５５】
2015526385.tif 000356
【化５６】
2015526385.tif 000357
【化５７】
2015526385.tif 000358
【化５８】
2015526385.tif 000359
【化５９】
2015526385.tif 000360
【化６０】
2015526385.tif 000361
【化６１】
2015526385.tif 000362
【化６２】
2015526385.tif 000363
【化６３】
2015526385.tif 000364
【化６４】
2015526385.tif 000365
【化６５】
2015526385.tif 000366
【化６６】
2015526385.tif 000367
【化６７】
2015526385.tif 000368
【化６８】
2015526385.tif 000369
【化６９】
2015526385.tif 000370
【化７０】
2015526385.tif 000371
【化７１】
2015526385.tif 000372
又は
【化７２】
2015526385.tif 000373
Ｒ２はａｃｅｔｙｌ（ＣＨ３ＣＯ−）を表し、
【化７３】
2015526385.tif 000374
【化７４】
2015526385.tif 000375
【化７５】
2015526385.tif 000376
【化７６】
2015526385.tif 000377
【化７７】
2015526385.tif 000378
【化７８】
2015526385.tif 000379
【化７９】
2015526385.tif 000380
【化８０】
2015526385.tif 000381
【化８１】
2015526385.tif 000382
【化８２】
2015526385.tif 000383
【化８３】
2015526385.tif 000384
【化８４】
2015526385.tif 000385
【化８５】
2015526385.tif 000386
【化８６】
2015526385.tif 000387
【化８７】
2015526385.tif 000388
【化８８】
2015526385.tif 000389
【化８９】
2015526385.tif 000390
【化９０】
2015526385.tif 000391
【化９１】
2015526385.tif 000392
【化９２】
2015526385.tif 000393
【化９３】
2015526385.tif 000394
【化９４】
2015526385.tif 000395
【化９５】
2015526385.tif 000396
【化９６】
2015526385.tif 000397
【化９７】
2015526385.tif 000398
あるいは
【化９８】
2015526385.tif 000399
ａは２、３又は７；
各ｂはそれぞれ３、５又は６；
ｅは１、２又は６；
ｃ及びｄは、それぞれＨ、Ｄ、−ＯＨ、−ＯＤ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、又は−ＣＯＣＨ３である。
【請求項３】
請求項１に記載の化合物及び薬学上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項４】
請求項２に記載の化合物及び薬学上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項５】
前記医薬組成物は、必要とする患者に経口投与、遅延放出又は持続放出、経粘膜、シロップ、局所、非経口投与、注射、皮下、経口溶液、直腸投与、口腔投与又は経皮投与により投与する有効量を用いて、根本的な病因を治療するために処方されることを特徴とする請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記医薬組成物は、必要とする患者に経口投与、遅延放出又は持続放出、経粘膜、シロップ、局所、非経口投与、注射、皮下、経口溶液、直腸投与、口腔投与又は経皮投与により投与する有効量を用いて、基礎となる病因を治療するために処方されることを特徴とする請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記化合物及び組成物は、てんかん、双極性障害、三叉神経痛、注意欠陥多動性障害、部分発作の治療及び、ミオクローヌス、強直間代発作、統合失調症、神経因性疼痛、発作、トゥーレット症候群、アルツハイマー病、自閉症、双極性障害、不安障害、双極性障害、躁病、幻肢症候群、複合性局所疼痛症候群、発作性極端な疼痛性障害、神経ミオトニー、間欠性爆発性障害、境界性人格障害、先天性ミオトニー及び心的外傷後ストレス障害のための補助治療に処方されることを特徴とする請求項５に記載の化合物及び組成物。
【請求項８】
前記化合物及び組成物は、てんかん、双極性障害、三叉神経痛、注意欠陥多動性障害、部分発作の治療及び、ミオクローヌス、強直間代発作、統合失調症、神経因性疼痛、発作、トゥーレット症候群、アルツハイマー病、自閉症、双極性障害、不安障害、双極性障害、躁病、幻肢症候群、複合性局所疼痛症候群、発作性極端な疼痛性障害、神経ミオトニー、間欠性爆発性障害、境界性人格障害、先天性ミオトニー及び心的外傷後ストレス障害のための補助治療に処方されることを特徴とする請求項６に記載の化合物及び組成物。
【請求項９】
（Ｒ）−１−［４、４−ビス（３−メチルチオフェン−２−イル）ブト−３−エニル］ピペリジン−３−カルボン酸とＲ−α−リポ酸の分子複合体。
【請求項１０】
（Ｒ）−１−［４、４−ビス（３−メチルチオフェン−２−イル）ブト−３−エニル］ピペリジン−３−カルボン酸とエイコサペンタエン酸の分子複合体。
【請求項１１】
（Ｒ）−１−［４、４−ビス（３−メチルチオフェン−２−イル）ブト−３−エニル］ピペリジン−３−カルボン酸とドコサヘキサエン酸の分子複合体。
【請求項１２】
（Ｓ）−２−（２−オキソピロリジン−１−イル）ブタンアミドとＲ−α−リポ酸の分子複合体。
【請求項１３】
（Ｓ）−２−（２−オキソピロリジン−１−イル）ブタンアミドとエイコサペンタエン酸の分子複合体。
【請求項１４】
（Ｓ）−２−（２−オキソピロリジン−１−イル）ブタンアミドとドコサヘキサエン酸の分子複合体。
【誤訳訂正２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】全文
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
この出願は、２０１３年１月２９日に出願された特許協力条約（ＰＣＴ）出願ＰＣＴ／ＩＢ２０１３／０５０７４０  「てんかんの治療のための組成物及び方法」の国内段階の申請である。ＷＩＰＯパブリケーションＷＯ／２０１３／１６７９８６で公表され、それは２０１２年５月８日にインドで申請された特許出願１９７１／ＣＨＥ／２０１への優先権を主張する。優先権適用の全開示は、すべての目的のために基づき、また参照によってこの出願に組み込まれる。
【０００２】
この開示は、一般にてんかんの治療のための化合物及び組成物に関する。より具体的には、本発明は、化合物、結晶、立体異性体、鏡像異性体、エステル、塩、水和物、プロドラッグ、又はそれらの混合物の医薬的に許容される用量で対象を治療することに関する。
【背景技術】
【０００３】
てんかんは、再発性非誘発けいれんを特徴とする慢性神経学的状態と定義されている。米国で最も一般的で重篤な神経疾患の一つであり、多くの場合、長期的な処置を必要とする。米国では毎年１５０、０００人が新たにてんかんを有すると診断されており、累積生涯発生率は３％に近づく。発生率は生後１年の間及び高齢者において最も高い。適切な治療法によって、てんかんを持つほとんどの人は発作を抑えることができるが、３０％から４０％の患者は、抗てんかん薬の単独又は組み合わせの使用にもかかわらず、発作を持ち続ける。
【０００４】
抑制できない発作を持った患者は重大な病的状態及び死を経験し、また社会的不名誉及び差別に直面する。アメリカでは、新たに発症したてんかんの患者のうち１７％だけが、初期に神経学者に初期に診察される。更に、かかりつけ医は、専門家の初期診断のあるなしにかかわらず、てんかん患者の長期の処置のうち約４０％を提供する。
【０００５】
残念ながら、一般開業医の調査では、回答者のわずか４０％がてんかんの知識に自信を感じ、三分の二は、新しい抗てんかん薬に慣れていないことが明らかになった。一般開業医のみに治療されているてんかん患者７１人の最近の調査では、４５％の患者が、過去一年以内に発作を経験し、６８％が彼らの現在の投薬に関して眠気や集中することの困難さを訴え、２８％が多剤療法を処方された。
【０００６】
１９９３年以前は、抗けいれん薬の選択は、フェノバルビタール、プリミドン、フェニトイン、カルバマゼピン、バルプロ酸に限定された。これらの“伝統的な”抗痙攣薬は、熟知しているという利点だけでなく、実績のある効果という利点を持っているが、多くの患者は、難治性の発作だけでなく、耐え難い副作用も負うことになっている。１９９３年以降、新しい薬は、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）によって承認され、その結果、治療の選択肢は拡大した。新しい抗てんかん薬は、より少ない薬物相互作用、特有の作用メカニズム、そして広い活性スペクトルという将来的な利点を提供している。しかし、選択肢が増えるとともに、重要な副作用及び増加する処方薬の相互作用を理解することに加え、治療を最適化する上で、抗てんかん薬がどのような役割を担っていくのかという課題が生まれる。
【０００７】
急性病理学に対応することは、しばしばその病気の根本的な病理学及び徴候に対処することに依存する。てんかんの治療のための新規組成物が当該分野において現在必要とされている。
【発明の概要】
【０００８】
本発明は化合物、それら化合物を含む組成物、及びそれらをてんかんのような状態の効果を治療、予防、及び／又は、改善するために用いる方法を提供する。
【０００９】
本発明は、本明細書中、式Ｉ又は薬学上許容されるその塩を含む組成物を提供する。本発明はまた、１つ以上の式Ｉの化合物、又はその中間体を含む医薬組成物、及び１つ以上の薬学上許容可能な担体、ビヒクル又は希釈剤を提供する。これらの組成物は、てんかんの治療及びその関連合併症に使用することができる。
【００１０】
ある実施例では、本発明は式Ｉの化合物及び組成物に関し、あるいはその薬学上許容可能な塩に関する。
【化１】
2015526385.tif 000400
ここで、
Ｒ１はそれぞれＨ、Ｄを表し、
【化２】
2015526385.tif 000401
【化３】
2015526385.tif 000402
【化４】
2015526385.tif 000403
【化５】
2015526385.tif 000404
【化６】
2015526385.tif 000405
【化７】
2015526385.tif 000406
【化８】
2015526385.tif 000407
【化９】
2015526385.tif 000408
【化１０】
2015526385.tif 000409
【化１１】
2015526385.tif 000410
【化１２】
2015526385.tif 000411
【化１３】
2015526385.tif 000412
【化１４】
2015526385.tif 000413
【化１５】
2015526385.tif 000414
【化１６】
2015526385.tif 000415
【化１７】
2015526385.tif 000416
【化１８】
2015526385.tif 000417
【化１９】
2015526385.tif 000418
【化２０】
2015526385.tif 000419
【化２１】
2015526385.tif 000420
【化２２】
2015526385.tif 000421
又は、
【化２３】
2015526385.tif 000422
Ｒ２はそれぞれ、（ＣＨ３ＣＯ−）アセチルを表し、
【化２４】
2015526385.tif 000423
【化２５】
2015526385.tif 000424
【化２６】
2015526385.tif 000425
【化２７】
2015526385.tif 000426
【化２８】
2015526385.tif 000427
【化２９】
2015526385.tif 000428
【化３０】
2015526385.tif 000429
【化３１】
2015526385.tif 000430
【化３２】
2015526385.tif 000431
【化３３】
2015526385.tif 000432
【化３４】
2015526385.tif 000433
【化３５】
2015526385.tif 000434
【化３６】
2015526385.tif 000435
【化３７】
2015526385.tif 000436
【化３８】
2015526385.tif 000437
【化３９】
2015526385.tif 000438
【化４０】
2015526385.tif 000439
【化４１】
2015526385.tif 000440
【化４２】
2015526385.tif 000441
【化４３】
2015526385.tif 000442
【化４４】
2015526385.tif 000443
【化４５】
2015526385.tif 000444
【化４６】
2015526385.tif 000445
【化４７】
2015526385.tif 000446
【化４８】
2015526385.tif 000447
又は
【化４９】
2015526385.tif 000448
ａはそれぞれ２、３又は７；
各ｂはそれぞれ３、５、又は６；
ｅはそれぞれ１、２又は６；
ｃ及びｄはそれぞれ独立してＨ、Ｄ、−ＯＨ、−ＯＤ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＮＨ２又はＣＯＣＨ３である。    
【００１１】
例示的な実施形態では、式Ｉの化合物の例は以下である。：
【化５０】
2015526385.tif 000449
（１−１）
【００１２】
従って、本発明は、さらに式ＩＩ又はその中間体の１つ以上の化合物を含む医薬組成物及び薬学上許容可能な一つ以上の担体、ビヒクル又は希釈剤を提供する。これらの組成物はてんかん及びその関連合併症の治療の中で使用されてもよい。
【化５１】
2015526385.tif 000450
ここで、
Ｒ１はそれぞれ水素、Ｄを表し、
【化５２】
2015526385.tif 000451
【化５３】
2015526385.tif 000452
【化５４】
2015526385.tif 000453
【化５５】
2015526385.tif 000454
【化５６】
2015526385.tif 000455
【化５７】
2015526385.tif 000456
【化５８】
2015526385.tif 000457
【化５９】
2015526385.tif 000458
【化６０】
2015526385.tif 000459
【化６１】
2015526385.tif 000460
【化６２】
2015526385.tif 000461
【化６３】
2015526385.tif 000462
【化６４】
2015526385.tif 000463
【化６５】
2015526385.tif 000464
【化６６】
2015526385.tif 000465
【化６７】
2015526385.tif 000466
【化６８】
2015526385.tif 000467
【化６９】
2015526385.tif 000468
【化７０】
2015526385.tif 000469
【化７１】
2015526385.tif 000470
【化７２】
2015526385.tif 000471
又は
【化７３】
2015526385.tif 000472
Ｒ２はそれぞれアセチル（ＣＨ３ＣＯ−）を表し、
【化７４】
2015526385.tif 000473
【化７５】
2015526385.tif 000474
【化７６】
2015526385.tif 000475
【化７７】
2015526385.tif 000476
【化７８】
2015526385.tif 000477
【化７９】
2015526385.tif 000478
【化８０】
2015526385.tif 000479
【化８１】
2015526385.tif 000480
2015526385.tif 000481
【化８３】
2015526385.tif 000482
【化８４】
2015526385.tif 000483
【化８５】
2015526385.tif 000484
【化８６】
2015526385.tif 000485
【化８７】
2015526385.tif 000486
【化８８】
2015526385.tif 000487
【化８９】
2015526385.tif 000488
【化９０】
2015526385.tif 000489
【化９１】
2015526385.tif 000490
【化９２】
2015526385.tif 000491
【化９３】
2015526385.tif 000492
【化９４】
2015526385.tif 000493
【化９５】
2015526385.tif 000494
【化９６】
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【化９７】
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【化９８】
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又は
【化９９】
2015526385.tif 000498
ａはそれぞれ２、３又は７；
各ｂはそれぞれ３、５、又は６；
ｅはそれぞれ１、２又は６；
ｃ及びｄはそれぞれ独立してＨ、Ｄ、−ＯＨ、−ＯＤ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＮＨ２又はＣＯＣＨ３である。
【００１３】
例示的な実施形態では、式Ｉの化合物の例は以下である。：
【化１００】
2015526385.tif 000499
（２−１）
【化１０１】
2015526385.tif 000500
【００１４】
ここで、本願は、ここに開示された医薬組成物のいずれかを含むキットを提供する。キットは、てんかんあるいはその関連合併症の治療で使用される指示を含み得る。
【００１５】
本願は、さらに本明細書中の薬学上許容可能な担体及び組成物のいずれかを含む医薬組成物を開示する。いくつかの様態では、医薬組成物は、全身投与、経口投与、徐放、非経口投与、注射、皮下投与、又は経皮投与用に処方される。
【００１６】
ここで、本願はさらに、本明細書に記載の医薬組成物を含むキットを提供する。キットはさらにてんかん又はそれらの関連合併症の治療における使用のための指示を含み得る。
【００１７】
本明細書に記載の組成物は、いくつかの用途を有する。本出願は、例えば、てんかん又は代謝状態、慢性疾患あるいは不全（肝臓、がん、神経、血液、整形外科、循環器、腎、皮膚、血管又は眼合併症）により顕在化する関連合併症を患っている患者を治療する方法を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
定義
本明細書で使用する場合、以下の用語及び語句は以下に示す意味を有するものとする。別段の定義がない限り、本明細書で用いるすべての技術用語及び科学用語は、当業者に一般に理解されるものと同じ意味を有する。
【００１９】
本発明の化合物は、薬学上許容される塩の形態で存在することができる。本発明の化合物はまた、薬学上許容可能なエステルの形態（すなわち、プロドラッグとして使用される式Ｉ及び式ＩＩの酸のメチルおよびエチルエステル）中に存在することができる。本発明の化合物はまた、可溶性、例えば水溶性、であり得る。可溶性は、製造プロセスの過程で影響を受けることができ、または、例えば初期において無水化合物であった式Ｉ及び式ＩＩ（水和）の吸湿性の結果として、起こり得る。
【００２０】
同じ分子式を有していながらも、性質や原子の結合の過程、空間配置が異なる化合物を「異性体」と呼ぶ。原子の空間配置が異なる異性体を「立体異性体」と呼ぶ。ジアステレオマーは１つ以上の鏡像異性体ではないキラル中心において逆の構成をもつ立体異性体である。１つ以上の互いに重複不可能な鏡像である不斉中心をもつ立体異性体を「光学異性体」と呼ぶ。例えば、化合物が１つの不斉中心をもつとき、もし炭素原子が４つの異なる基と結合したとすると、１組の光学異性体ができる。光学異性体は、その不斉中心（複数の場合もある）の絶対的な構成により特徴づけられ、またＣａｈｎ、Ｉｎｇｏｌｄ、及びＰｒｅｌｏｇのＲ−及びＳ−配列規則により、あるいは分子が偏光面を回転させ、右旋性または左旋性を選定する方法（（＋）または（−）−異性体のそれぞれ）により記述される。キラル化合物は、単体の光学異性体として、又はその混合物として存在することができる。均等な割合の光学異性体を含有する混合物は「ラセミ混合物」と呼ばれる。
【００２１】
ここで使用される代謝の先天性異常を指す用語「代謝状態」（または遺伝的代謝状態）は１つ以上の代謝経路の欠陥に起因する遺伝性疾患であり；具体的には、酵素の機能が影響を受け、欠損しているか、または完全に機能性を欠いている。
【００２２】
いくつかの実施形態では、分子結合体は、Ｒ−α−リポ酸（ＣＡＳ番号１２００−２２−２）、サルサレート（ＣＡＳ番号５５２−９４−３）、アセチルシステイン（ＣＡＳ番号６１６−９１−１）、エイコサペンタエン酸（ＣＡＳ番号１０４１７−９４−４）、ドコサヘキサエン酸（ＣＡＳ番号６２１７−５４−５）からなる群から選択される化合物を含む。
【００２３】
ここで使用される用語「多形」は当該分野で認識されており、所定の化合物の一つの結晶構造を指す。
【００２４】
ここで用いられるフレーズ「非経口的管理」と「非経口的に投与される」は腸内および注射のような局所投与以外の投与様式を指しており、非限定的に、静脈内、筋肉内、胸腔内、血管内、心膜内、動脈内、髄腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、脊髄内および胸骨内の注射及び注入を含む。
【００２５】
本発明の方法により治療される「患者」、「被験体」または「宿主」はヒトまたは非ヒト動物のいずれかを意味し、例えば霊長類、哺乳動物、脊椎動物などである。
【００２６】
語句「薬学上許容される」は当該分野で認識されているものである。特定の実施形態において、この用語は、適切な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、またはその他の問題または合併症などがなく、哺乳動物、ヒトおよび動物の組織と接触する使用に適し、または妥当な利益／リスク比に見合う組成物、ポリマーおよび他の材料および／または投薬形態を含む。
【００２７】
語句「薬学上許容される担体」は、当該技術分野で認識されたものであり、例えば、身体の一つの器官または部分から、身体の別の器官または部分へと、任意の対象物を運搬及び輸送することに関与する液体または固体充填剤、希釈剤、溶媒またはカプセル化材料として、薬学上許容される物質、組成物または媒体を含む。各担体は、患者に無害で、他の主題組成物の成分と適合するという意味で「許容可能」でなければならない。特定の実施形態では、薬学上許容される担体は非発熱性である。薬学上許容される担体として提供され得る物質のいくつかの例は、：（１）例えばラクトース、グルコースおよびスクロースなどの糖類；（２）トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプンなどのデンプン；（３）カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなどのセルロースおよびその誘導体；（４）トラガント粉末；（５）モルト；（６）ゼラチン；（７）タルク；（８）カカオバターおよび坐剤ワックス；（９）落花生油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油および大豆油などの油；（１０）プロピレングリコールなどのグリコール類；（１１）グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコールなどのポリオール；（１２）オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル；（１３）寒天；（１４）水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウムのような緩衝剤；（１５）アルギン酸；（１６）  発熱物質を含まない水；（１７）等張生理食塩水；（１８）リンゲル溶液；（１９）エチルアルコール；（２０）リン酸緩衝液；と（２１）その他の非毒性の親和性の物質は、医薬製剤に用いられる。
【００２８】
用語「プロドラッグ」は、生理学的条件下で、本発明の治療的活性剤に変換される化合物を抱合することを意図されている。プロドラッグを製造するための一般的な方法は、所望の分子を明らかにするために、生理的条件下で加水分解され、選択した部分を含むことである。他の実施形態では、プロドラッグは、宿主動物の酵素活性によって変換される。
【００２９】
用語「予防的又は治療的」処置は、当該技術分野で認識されており、対象組成物のうちの１つ又は複数の宿主への投与が含まれる。望ましくない状態の臨床症状（例えば、宿主動物の疾患又は他の望ましくない状態）以前に処置されるならば、処置は予防的であり、望ましくない状態に発展することから宿主を保護することである。一方、望ましくない状態の臨床状態以後に投与される場合、処置は治療的である。すなわち、それは、既存の望ましくない状態又は副作用を減少、改善、又は安定させることを意図する。
【００３０】
本明細書で使用される「予測する」という用語は、将来の定義された時間ウィンドウ（予測ウィンドウ）内で異常や合併症及び／又は末端血小板凝集又は障害及び／又は死（すなわち、死亡率）に罹るであろう患者の疾患に関連する確率を評価することをいう。死亡率は、中枢神経系又は合併症によって引き起こされ得る。予測窓は、被験体が予測された確率に従って前記合併症の一つ又は複数を進行させている区間である。予測窓は、本発明の方法による分析時の被験体の全体の余寿命とすることができる。
【００３１】
「治療する」という用語は、当該技術分野で認識されており、疾患、障害及び／又は症状の素因を持ちうるが、まだそれを有すると診断されていない動物で発生する疾患、障害又は状態の予防；疾患、障害又は状態を阻害する、すなわちその進行を妨げる、及び疾患、障害、又は状態を軽減する、すなわち疾患、障害及び／又は状態の退行を引き起こすことを含む。疾患又は状態を治療することには、対象のてんかん、双極性障害、三叉神経痛、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、統合失調症、神経因性疼痛、発作、双極性障害、躁病、幻肢症候群、複合性局所疼痛症候群、発作性極端な疼痛性障害、神経ミオトニー、間欠性爆発性障害、境界性人格障害、先天性ミオトニー、被験者の心的外傷後ストレス障害のような神経学的状態を、たとえ投与する薬剤が状態の原因に対処しなくとも、薬剤を投与することによる治療をするように、基礎となる病態生理が影響を受けていない場合でも、特定の疾患又は状態の少なくとも１つの症状を寛解させることを含む。本明細書で使用される用語「治療すること」、「治療する」又は「治療」とは、治癒、予防（例えば、予防）、予防の補助や緩和治療が含まれる。
【００３２】
語句「治療有効量」は当該分野で認識される用語である。特定の実施形態において、この用語は、任意の医学的治療に適用可能な妥当な利益／リスク比でいくらかの所望の効果を生じる本明細書に開示される塩または組成物の量を指す。特定の実施形態において、この用語は、一定期間医学的症状を排除または軽減するのに必要または十分な量を意味する。有効量は、処置される疾患または状態、投与される特定の標的化構築物、対象の大きさ、または疾患もしくは状態の重症度などの要因に応じて変化し得る。当業者は、過度の実験を必要とすることなく、特定の組成物の有効量を経験的に決定することができる。
【００３３】
特定の実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物は、予防的または治療的処置の一部として、治療有効量で当該医薬組成物が患者に送達されるように処方される。被験体へと投与される組成物の所望の量は、対象組成物からの塩及び組成物の送達速度並びに薬剤の吸収、不活化および排泄率に依存する。投薬量の値はまた、状態の重症度を軽減するために変化し得ることに留意すべきである。さらに、任意の特定の対象について、特定の投薬レジメンは、個体の要求および投与するまたは組成物の投与を監督する人の専門的判断に従って経時的に調整すべきであることを理解されたい。典型的には、投薬は当業者に公知の技術を用いて決定される。
【００３４】
また、最適な濃度および／または量、または任意の特定の塩または組成物の量は、治療パラメータの変動に適応するように調整することができる。このような治療パラメータは、例えば、治療部位、患者のタイプ、ヒトまたは非ヒト、大人または子供、および疾患または状態の性質、等の製剤が配置される臨床的使用状況を含む。
【００３５】
特定の実施態様において、本明細書において提供される本発明の組成物の用量は、治療組成物または他のカプセル化物質の血漿中濃度を参照することによって決定することができる。例えば、最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）および時間０から無限までの血漿濃度−時間曲線下面積を用いてもよい。
【００３６】
医薬組成物または他の物質に関して使用される場合、用語「徐放」は当該分野で認識されている。例えば、物質の全量が一度に生物学的に利用可能にされるボーラス型投与とは対照的に、時間をかけて物質を放出する対象組成物は持続放出特性を示し得る。例えば、特定の実施形態では、身体の血液、髄液、粘液分泌物、リンパ液などを含む体液との接触の際、持続または延長した期間にわたって（ボーラスからの放出と比較して）、一つまたは複数の許容される賦形剤が、その中で組み合わせた任意の材料、例えば、治療的および／または生物学的に活性な塩および／または組成物の同時放出を伴う、緩やかなまたは遅延分解（加水分解など）を受ける。この放出は、本明細書に開示される治療薬のいずれかの治療的有効量の持続的送達をもたらし得る。
【００３７】
語句「全身投与」、「全身に投与」、「末梢投与」、「末梢に投与」は当技術分野で認識されており、疾患が治療される場所から離れた場所での対象組成物、治療薬または他の物質の投与を含む。疾患のための薬剤の投与は、例えば、皮下投与によるような、患者の組織内に入り代謝などの過程に従うような中枢神経系に直接投与するものでなければ、薬剤が次第に全身的に分布していくような場合でも、「局所（ｌｏｃａｌ）」または「局所（ｔｏｐｉｃａｌ）」または「局所（ｒｅｇｉｏｎ）」投与と呼ばれることがある。
【００３８】
語句「治療有効量」は当該分野で認識される用語である。特定の実施形態において、この用語は、任意の医学的治療に適用可能な妥当な利益／リスク比でいくらかの所望の効果を生じる本明細書に開示される塩または組成物の量を指す。特定の実施形態において、この用語は、排除または一定期間医学的症状を軽減することに必要または十分な量を意味する。有効量は、疾患または状態は、処置される特定の標的化構築物は、対象の大きさ、または疾患もしくは状態の重症度を投与さなどの要因に応じて変化し得る。当業者は、経験的に、過度の実験を必要とすることなく、特定の組成物の有効量を決定することができる。
【００３９】
本開示はまた、本明細書に開示される組成物のプロドラッグ、ならびに薬学上許容される当該プロドラッグの塩を考慮する。
【００４０】
本出願はまた、全身、局所または経口投与用に処方することができる薬学上許容される担体および式Ｉ及び式ＩＩの化合物の組成物を含む医薬組成物を開示する。医薬組成物は経口投与、経口液剤、注射剤、皮下投与、または経皮投与用に処方することができる。医薬組成物は、薬学上許容される安定剤、希釈剤、界面活性剤、充填剤、結合剤、及び潤滑剤のうちの少なくとも１つをさらに含むことができる。
【００４１】
多くの実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、患者に式Ｉ及び式ＩＩもしくは予防的又は治療的処置の一部としての組成物の化合物の治療有効量を送達するのに十分な量で送達されるように開示された化合物及び組成物（式Ｉ及び式ＩＩ）を組み込む。式Ｉ及び式ＩＩ、又はその薬学上許容される塩の所望の濃度は、吸収、不活化及び排泄率、薬物ならびに本発明の組成物からの塩及び組成物の送達速度に依存するであろう。投薬量の値はまた、状態の重症度を軽減するために変化し得ることに留意すべきである。さらに、任意の特定の対象について、特定の投薬レジメンは、個体の必要性および投与するまたは組成物の投与を監督する人の専門的判断に従って経時的に調整すべきであることを理解されたい。典型的には、投薬は当業者に公知の技術を用いて決定される。
【００４２】
また、最適な濃度及び／又は量又は式Ｉ及び式ＩＩのいずれかの特定の化合物の量は、治療パラメータの変動に適応するように調整することができる。このような治療パラメータは、例えば、製剤が配置された、臨床的使用は、治療部位は、患者のタイプ、例えば、ヒト又は非ヒト、大人又は子供、及び疾患又は状態の性質が含まれる。
【００４３】
式Ｉ及び式ＩＩの任意の化合物の濃度及び／又は量は、適切な検査を用いて該当する材料の濃度及び／又は量の範囲をスクリーニングすることによる、ラット等の動物におけるルーチンスクリーニングにより容易に識別することが出来る。公知の方法はまた、本明細書に開示される治療用製剤の投与の前後に、局所組織濃度、塩または組成物の拡散速度、および局所血流を検定するために利用可能である。Ｔ．Ｅ．ロビンソンら、１９９１、神経科学の微小透析、技術、７号、第１章で参照されるように、そのような方法の１つはマイクロダイアリシスである。ロビンソンによって検討された方法は次のように簡単に適用することができる。微小透析ループは、試験動物内の本来の場所に置かれる。透透析液は、ループを通して圧送される。例えば、本明細書に開示されるもののような式Ｉ及び式ＩＩの化合物は、ループに隣接して注入されると、放出された薬物は、当該箇所の局所組織濃度に比例して透析液中に回収される。塩又は組成物の拡散の進行は、塩又は組成物の既知の濃度を用いて、適切な較正手順により決定することができる。
【００４４】
特定の実施形態において、本明細書において提供される式Ｉ及び式ＩＩの本発明の化合物の用量は、治療組成物又は他のカプセル化物質の血漿中濃度を参照することによって決定することができる。例えば、最大血漿濃度（Ｃｍａｘに）及び時間０から無限までの血漿濃度−時間曲線下面積を用いてもよい。
【００４５】
一般に、本出願で詳述した方法を実施する際に、式Ｉの化合物の有効投与量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日から１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であり、例えば、単回投与または分割投与で約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日から５０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。式Ｉの化合物は、単回投与において、例えば、０．２／ｋｇ／日、０．５ｍｇ／ｋｇ／日、１．０ｍｇ／ｋｇ／日、５ｍｇ／ｋｇ／日、１０ｍｇ／ｋｇ／日、２０  ｍｇ／ｋｇ／日、３０ｍｇ／ｋｇ／日、または４０ｍｇ／ｋｇ／日未満で投与され得る。式Ｉの化合物はまた、０．１から１０００ｍｇの間、５ｍｇから８０ｍｇの間、または、一日あたり１．０、９．０、１２．０、２０．０、５０．０、７５．０、１００、３００、４００、５００、８００、１０００、２０００、５０００ｍｇ未満でヒト患者に投与され得る。特定の実施形態において、本明細書の組成物は、同じ治療上の利益のために必要な式Ｉの化合物の９５％、９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、または１０％未満である量で投与される。
【００４６】
本明細書に記載の式Ｉ及び式ＩＩの化合物の有効量は、疾患を阻害又は予防することができる該塩又は組成物の一つの量を意味する。
【００４７】
有効量は、神経損傷、または脱髄および／または反応性酸化―ニトロソ化種の上昇、および／または生理学上のホメオスタシスの異常の結果生じる合併症の重症度を、そのような合併症のリスクがある患者において、禁止、治療、緩和、改善、停止、抑制、遅延、または逆向、あるいは軽減するのに十分な量であり得る。このようにこれらの方法は、必要に応じて、医学的治療（急性）、及び／又は予防（防止）投与の両方が含まれる。投与される組成物の量およびタイミングは、もちろん、治療される対象、苦痛の重症度、投与様式、および処方する医師の判断に依存する。したがって、患者間の変動性により、上記の投与量は指針であり、医師が患者のために適切と考える治療を達成するために薬剤の投与量を滴定し得る。治療の所望の程度を考慮して、医師は、患者の年齢、既存の疾患の存在、ならびに他の疾患の存在などの様々な要因のバランスをとらなければならない。
【００４８】
本願によって提供される組成物は、経口、局所、非経口、例えば、静脈内、皮下または髄内投与を含む、従来の種々の投与経路によって処置を必要とする対象に投与することができる。さらに、組成物は、薬物が水の使用を必要とせずに口の中で溶解できる、すなわち、直腸坐剤、または「フラッシュ」製剤を使用するように、鼻腔内に投与してもよい。さらに、組成物は、制御放出剤形、部位特異的薬物送達、経皮薬物送達パッチ（アクティブ／パッシブ）媒介薬物送達、定位注射によって、またはナノ粒子で治療を必要とする対象に投与することができる。
【００４９】
組成物は、単一用量または複数用量のいずれかで、単独で、または薬学上許容される担体、媒体または希釈剤と組み合わせて投与することができる。適切な医薬担体、媒体および希釈剤は、不活性な固体希釈剤または充填剤、滅菌水溶液および種々の有機溶媒が挙げられる。所望であれば、これらの医薬組成物は、例えば、香料、結合剤、賦形剤などの追加成分を含むことができる。従って、経口投与のために、例えば、Ｌ−アルギニン、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及びリン酸カルシウムのような種々の賦形剤を含む錠剤は、デンプン、アルギン酸、およびある種の複合ケイ酸塩などの様々な崩壊剤と、ポリビニルピロリドン、スクロース、ゼラチンおよびアカシアのような結合剤と共に使用することが出来る。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクのような滑沢剤が錠剤化の目的にしばしば有用である。同様のタイプの固体組成物はまた、軟および硬充填ゼラチンカプセルにおける充填剤として用いることもできる。このための適切な材料には、ラクトースまたは乳糖および高分子量ポリエチレングリコールが挙げられる。水性懸濁液またはエリキシルが経口投与に望ましい場合、その中の必須の活性成分は、種々の甘味剤または香味剤、着色物質または色素、必要に応じて、乳化剤又は懸濁化剤を、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリンおよびそれらの組み合わせなどの希釈剤と共に組み合わせてもよい。医薬分野でよく知られているように、式Ｉ及び式ＩＩの化合物はまた種々の賦形剤の腸溶性コーティングを含んでもよい。
【００５０】
非経口投与の場合、組成物の溶液の調製は、（例えば）ゴマ油中もしくはピーナッツ油中、水性プロピレングリコール中、または滅菌水溶液中で行うことができる。このような水溶液は必要な場合に適当に緩衝されるべきであり、液体希釈剤は最初に十分な生理食塩水またはグルコースで等張にされる。これらの特定の水溶液は、静脈内、筋肉内、皮下および腹腔内投与に特に適している。これに関連して、使用される無菌水性媒体は全て当業者に公知の標準技術によって容易に入手可能である。
【００５１】
製剤（例えばタブレット）は、例えば、１０〜１００、５０〜２５０、１５０〜５００ｍｇ、あるいは３５０〜８００ｍｇ、例えば、１０、５０、１００、３００、５００、７００、８００ｍｇの本明細書で開示の式Ｉ及び式ＩＩの化合物、例えば式Ｉ及び式ＩＩの化合物、又は式Ｉ及び式ＩＩの化合物の薬学上許容される塩を含み得る。
【００５２】
一般に、本明細書に記載される組成物は経口的に投与してもよいし、非経口的（例えば、静脈内、筋肉内、皮下または髄内）に投与してもよい。局所（ｔｏｐｉｃａｌ）投与は、患者が経口投与を妨げる胃腸障害を患っている場合、または薬剤が細胞や臓器の表面に塗布されるのが最適であると主治医により決定される場合を指すこともある。例えば、局所（ｌｏｃａｌ）投与は、高用量が標的組織または器官に所望される場合を示しうる。口腔投与のための活性組成物は、従来の様式で処方された錠剤またはトローチの形態を取ることができる。
【００５３】
投与量は、炎症及び脂質障害の特性、年齢、健康および体重を含めた患者の種類、同時治療の種類、もしあれば、処置と治療の比の頻度に依存する。
【００５４】
例示的には、投与される活性成分の用量レベルは次のとおりである（宿主体重に対して）。  筋肉内、０．１  から約２００ｍｇ／ｋｇ；静脈内、１から約５００ｍｇ／ｋｇ；経口的、５から約１０００ｍｇ／ｋｇ；鼻腔内点滴注入、５から約１０００ｍｇ／ｋｇ；エアロゾル、５から約１０００ｍｇ／ｋｇ。
【００５５】
濃度の点から表現すると、真皮、鼻腔内、咽喉頭内、気管支、膣、直腸、または眼に対する局所的使用のために、組成物の約０．０１から約５０重量％の濃度で、；好ましくは、組成物の約１から約２０重量％、；非経口用途には組成物の約０．０５から約５０重量％の濃度で、；好ましくは、約５から約２０重量％の濃度で存在できる。
【００５６】
本発明の組成物は、好ましくは、適切な量の活性成分を含有し、例えば錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、顆粒剤、坐剤、滅菌非経口溶液または懸濁液、懸濁液の無菌非経口溶液、および経口のような単位容量形態でヒトおよび動物への投与のために存在する。経口投与のために、固体または液体の単位容量形態を調製することができる。
【００５７】
上述のように、錠剤の核は一つ又は複数の親水性ポリマーを含む。適切な親水性ポリマーとしては、限定はしないが、水膨潤性セルロース誘導体、ポリアルキレングリコール、熱可塑性ポリアルキレンオキシド、アクリルポリマー、親水コロイド、粘土、ゲル化デンプン、膨潤型架橋ポリマー、及びそれらの混合物が含まれる。適当な水膨潤性セルロース誘導体の例としては、限定はしないが、カルボキシメチルセルロースナトリウム、架橋ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシイソプロピルセルロース、ヒドロキシブチルセルロース、ヒドロキシフェニルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシペンチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルブチルセルロース、及びヒドロキシプロピルエチルセルロース、及びこれらの混合物が挙げられる。適切なポリアルキレングリコールの例としては、ポリエチレングリコールが挙げられるが、これらに限定されない。適当な熱可塑性ポリアルキレンオキシドの例としては、ポリ（エチレンオキシド）が挙げられるが、これらに限定されない。適切なアクリルポリマーの例としては、ノベオン・ケミカルズから市販されているＣＡＲＢＯＰＯＬＴＭ、メタクリレートジビニルベンゼンカリウム共重合体、ポリメチルメタクリレート、高分子量の架橋アクリル酸単一重合体及び共重合体が挙げられるが、これらに限定されない。適切な親水コロイドの例としては、アルギン酸塩、寒天、グアーガム、ローカストビーンガム、カッパカラギーナン、イオタカラギーナン、タラ、アラビアゴム、トラガカント、ペクチン、キサンタンガム、ジェランガム、マルトデキストリン、ガラクトマンナン、プッスツラン、ラミナリン、スクレログルカン、アラビアゴム、イヌリン、ペクチン、ゼラチン、ウィーラン、ラムサン、ズーグラン、メチラン、キチン、シクロデキストリン、キトサン、及びそれらの混合物が挙げられるが、それらに限定されない。適切な粘土の例としては、限定されないが、例えば、ベントナイト、カオリン、及びラポナイトなどのスメクタイト；三ケイ酸マグネシウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム；及びそれらの混合物が挙げられる。適当なゲル化デンプンの例としては、例えば、酸加水分解デンプン、ナトリウムデンプングリコレート及びその誘導体などの膨潤性デンプン、及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。適切な膨潤性架橋ポリマーの例としては、これらに架橋ポリビニルピロリドン、架橋寒天と架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５８】
担体は、錠剤の製剤のために一つ以上の適切な賦形剤を含むことができる。好適な賦形剤の例としては、充填剤、吸着剤、結合剤、崩壊剤、潤滑剤、流動促進剤、放出調節剤、超崩壊剤、酸化防止剤、及びこれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。
【００５９】
適切な結合剤としては、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの乾燥結合剤；アカシア、アルギン酸塩、寒天、グアーガム、ローカストビーン、カラギーナン、カルボキシメチルセルロース、タラ、アラビアゴム、トラガカント、ペクチン、キサンタン、ジェラン、ゼラチン、マルトデキストリン、ガラクトマンナン、  プッスツラン、ミナリン、スクレログルカン、イヌリン、ウィーラン、ラムサン、ズーグラン、メチラン、キチン、シクロデキストリン、キトサン、ポリビニルピロリドン、セルロース、ショ糖、およびデンプンなどの親水コロイドを含む水溶性ポリマーなどの湿式結合剤；およびそれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。適切な崩壊剤としては、制限されないが、ナトリウム糊グリコレート、交差結合ポリビニルピロリドン、交差結合カルボキシメチルセルロース、デンプン、微結晶性セルロース、およびそれらの混合物が含まれる。
【００６０】
適切な潤滑剤としては、ステアリン酸マグネシウム及びステアリン酸、タルク、グリセリドワックスおよびそれらの混合物などの、長鎖脂肪酸とそれらの塩が含まれるが、これらに限定されるものではない。適切な流動促進剤としては、コロイド状二酸化ケイ素が挙げられるが、これらに限定されない。適切な放出調節賦形剤としては、不溶性食用物質、ｐＨ依存性ポリマー、およびそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６１】
放出調節賦形剤として使用するのに適した不溶性食用物質としては、水不溶性ポリマーと低融点疎水性材料、それらのコポリマー、及びそれらの混合物が挙げられるが、それらに限定されるものではない。適当な水不溶性ポリマーの例としては、エチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルアセテート、ポリカプロラクトン、酢酸セルロース及びその誘導体、アクリレート、メタクリレート、アクリル酸共重合体、それらのコポリマー、及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。適当な低融点疎水性材料としては、その脂肪、脂肪酸エステル、リン脂質、ワックス、及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。適切な脂肪の例としては、これらに限定されないが、例えばココアバター、水素化パーム核油、水素化綿実油、水素化ヒマワリ油、水素添加大豆油、遊離脂肪酸及びそれらの塩、及びそれらの混合物のような水素化植物油。好適な脂肪酸エステルの例としては、限定されないが、ショ糖脂肪酸エステル、モノ−、ジ−、及びトリグリセリド、ベヘン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、トリステアリン酸グリセリル、グリセリｔｒｉｌａｕｒｙｌａｔｅ、グリセリルミリステート、グリコ−９３２、ラウロイルマクロゴール−３２グリセリド、ステアロイルマクロゴール−３２グリセリド、及びこれらの混合物が挙げられる。適切なリン脂質の例としては、ホスファチジルコリン、ホスファチジルセレン、ホスファチジルｅｎｏｓｉｔｏｌ、ｐｈｏｓｐｈｏｔｉｄｉｃ酸、及びこれらの混合物が挙げられる。好適なワックスの例としては、カルナバワックス、鯨ロウ、ミツロウ、キャンデリラワックス、セラックワックス、マイクロクリスタリンワックス、パラフィンワックスが挙げられるが、これらに限定されない。；チョコレートのような脂肪含有混合物及びそれらの混合物。超崩壊剤の例としては、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム及びクロスポビドン（クロスポビドン）が挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態において、錠剤コアは、超崩壊剤の約５重量％まで含んでいる。
【００６２】
酸化防止剤の例としては、トコフェロール、アスコルビン酸、ピロ亜硫酸ナトリウム、ブチルヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソール、エデト酸、及びエデト酸塩、及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。防腐剤の例としては、クエン酸、酒石酸、乳酸、リンゴ酸、酢酸、安息香酸、ソルビン酸、及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６３】
一実施形態では、即時放出コーティングは、少なくとも５０ミクロンの平均厚さ、例えば、約５０ミクロンから約２５００ミクロン；約２５０ミクロンから約１０００ミクロンを有する。実施形態において、即時放出コーティングは、典型的には、特定の層の重量と体積により測定して、約０．９ｇ／ｃｃ以上の密度に圧縮される。
【００６４】
一実施形態では、即時放出コーティングは、第１の部分および第２部分を含み、それらの少なくとも一方は、第２の薬学上活性な薬剤を含有する。一実施形態では、各部分は錠剤の中心軸で互いに接触する。一実施形態では、第１の部分は第１の薬学上活性な薬剤を含み、第２の部分は第２の薬学上活性な薬剤を含む。
【００６５】
実施形態では、第１の部分は第１の薬学上活性な薬剤を含み、第２の部分は第２の薬学上活性な薬剤を含有する。一実施形態では、部分の一方は第３の薬学上活性な薬剤を含有する。一実施形態では、部分の一方は、錠剤の核中に含まれるものと同じ薬学上活性な薬剤の第２の即時放出部分を含む。
【００６６】
一実施形態では、外側コーティング部分は、コーティングされた錠剤核への添加前に材料の乾燥ブレンドとして調製される。別の実施形態において、外側コーティング部分は、医薬活性剤を含む乾燥した顆粒に含まれている。
【００６７】
上述の異なる薬物放出機構を有する製剤は、単一または複数の単位を含む最終剤形に組み合わせることができる。複数のユニットの例は、固体または液体形態で、錠剤、ビーズ、または顆粒を含む多層錠剤、カプセル剤などが挙げられる。典型的に、即時放出製剤は、例えばゼラチンカプセル中のような、カプセル化することができる圧縮錠剤、ゲル、フィルム、コーティング、液体および粒子を含む。コーティングやカバーまたは組み合わされた薬剤を調製するための多くの方法は、当技術分野で知られている。
【００６８】
即時放出剤は、単位容量形態、すなわち、タブレット、複数の薬剤含有ビーズ、顆粒または粒子、またはコーティングされたコア容量形態の外層には、従来の医薬賦形剤とともに、活性剤の治療有効量が含まれている。即時放出用量単位は、コーティングされていてもいなくてもよく、または遅延放出容量単位（複数の場合もあり）とともに混合されていてもいなくてもよい（即時放出薬物含有顆粒、粒子またはビーズのカプセル化された混合物中、および遅延放出薬含有顆粒またはビーズ中）。
【００６９】
例えば、「レミントン−薬学の科学と実践」、第２０回、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  ＷｉｌｌｉａｍｓとＷｉｌｋｉｎｓ、ボルチモア、メリーランド州、２０００年で説明したように延長放出製剤は一般に、拡散又は浸透圧システムとして調製される。拡散システムは、典型的には、染色技術分野においてよく知られるリザーバとマトリックスの二種類のいずれかの機器で構成されている。マトリックスデバイスは、一般に、錠剤の形にゆっくり溶解するポリマー担体と薬物を圧縮することにより調製される。
【００７０】
即時放出部分は、持続放出コア上に即時放出層を導入するか、コーティングまたは圧縮処理または拡張および即時放出ビーズを含有するカプセルのような複数の単位系を用いるかのいずれかの方法により、持続放出システムに追加することができる。
【００７１】
遅延放出投薬処方物は、胃の酸性環境で不溶性であるが小腸の中性環境に可溶性であるポリマーのフィルムで固体剤形をコーティングすることによって作成する。遅延放出用量単位は選択された被覆材料で薬剤または薬剤含有組成物をコーティングすることによって、調製することができる。薬物含有組成物は、カプセルに組み込むための錠剤、「被覆コア」剤形中の内部コアとして使用するための錠剤、または錠剤またはカプセルのいずれかに組み込むために複数の薬物含有ビーズ、粒子または顆粒であってもよい。
【００７２】
パルス放出剤形は反復投与せずに複数の投薬プロファイルを模倣するものであり、典型的には、例えば、従来の剤形として提示される薬物（溶液または即時薬物放出、または従来の固体剤形として）に比べて投与頻度が少なくとも半分以下になる。パルス放出プロファイルは、放出のない期間遅延時間）、または迅速な薬物放出に続く減少放出によって特徴付けられる。
【００７３】
各剤形は、活性剤の治療有効量を含む。一日二回投与特性を模倣する剤形の一実施形態では、剤形中の活性剤の合計量の約３０重量％から７０重量％、好ましくは４０重量％から６０重量％初期パルスにおいて放出される。次いで、剤形中の活性剤の合計量の約７０重量％から３．０重量％、好ましくは６０重量％から４０重量％が第二パルスにおいて放出される。一日二回の投薬特性を模倣する剤形については、第二のパルスは、投与後、好ましくは、約３時間から１４時間未満、より好ましくは約５時間から１２時間放出している。
【００７４】
他の投与形態は、圧縮錠剤または薬剤含有即時放出用量単位、遅延放出用量単位および任意の第２の遅延放出用量単位を有するカプセルを含んでいる。この剤形で、即時放出用量単位は、期用量を提供するために経口投与直後、実質的に薬物を放出する複数のビーズ、顆粒、粒子を含む。遅延放出投薬単位は、第二の用量を提供するために、経口投与後約３時間から１４時間まで薬物を放出する、複数のコーティングされたビーズ又は顆粒を含む。
【００７５】
経皮（例えば、局所）投与の目的のために、無菌の水性または部分的水性希釈溶液（通常、約０．１％から５％濃度で）を調製することができるが、それ以外では上記の非経口溶液に類似したものを調製することができる。
【００７６】
式Ｉ及び式ＩＩ、又は他の活性剤の１種以上の化合物の一定量を含む様々な医薬組成物を調製する方法は公知であるか、または当業者には、本開示に照らして明らかであろう。医薬組成物を調製する方法の例については、レミントンの製薬科学、マック出版社、イーストン、ペンシルバニア、第１９版（１９９５）を参照。
【００７７】
さらに、特定の実施形態では、本出願の主題の組成物は、おそらく凍結乾燥、又は噴霧乾燥のような別の適切な乾燥技術が使用される。主題の組成物は、一回投与してもよいし、または組成物の放出速度および所望の投薬量に部分的に依存して、時間間隔を変化させることで投与される容量を多数の少用量に分割してもよい。
【００７８】
本明細書で提供される方法において有用な製剤は、経口、経鼻、局所（口腔および舌下を含む）、直腸、膣、エアロゾルおよび／または非経口投与に好適な方法を含む。製剤は、好都合には単位剤形で提供してもよく、薬学の分野で周知の任意の方法によって調製することができる。対象に応じて変えることができる単一用量を製造するために担体材料と組み合わせることができる本発明の組成物の量は、治療の対象、および特定の投与様式に依存する。
【００７９】
これらの製剤または組成物を調製する方法は、担体と共に本発明の組成物に結合させる工程と、任意に、１種以上の補助成分を含む。一般に、製剤は、対象の組成物を、均一かつ密接に、液体担体、または微粉固体担体、またはその両方とともに合成し、必要であれば対製品を成形することによって、調製される。
【００８０】
本明細書に記載の式Ｉ及び式ＩＩの化合物は、吸入またはエアロゾル製剤で投与することができる。吸入剤またはエアロゾル製剤は、そのような補助剤、診断薬、造影剤、または吸入治療に有用な治療薬として１つ以上の薬剤を含んでもよい。最後のエアロゾル製剤は、製剤の総重量と比較して薬剤の、例えば０．００５から９０％ｗ／ｗ、例えば０．００５から５０％ｗ／ｗ、０．００５から５％ｗ／ｗ、または０．０１から１．０％ｗ／ｗを含有し得る。
【００８１】
経口投与のための固体剤形（カプセル剤、錠剤、丸剤、糖衣錠、散剤、顆粒剤等）において、対象の組成物は、１つ以上の薬学上許容される担体及び／又は以下のいずれかと混合される。：（１）例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール及び／又はケイ酸などの充填剤又は増量剤；（２）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース及び／又はアカシアなどの結合剤；（３）グリセロールなどの保湿剤；（４）例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモ又はタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩、及び炭酸ナトリウムなどの崩壊剤；（５）パラフィンなどの難溶化剤；（６）第四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤；（７）アセチルアルコール及びグリセロールモノステアレートなどの湿潤剤；（８）カオリン及びベントナイト粘土などの吸収剤；（９）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、及びそれらの混合物などの吸収剤；（１０）着色剤。カプセル、錠剤及び丸薬の場合、医薬組成物はまた、緩衝剤を含んでもよい。同様のタイプの固体組成物はまた、軟質及び硬質充填ゼラチンカプセル中の充填剤として、高分子量ポリエチレングリコール等と同様に、ラクトース又は乳糖を用いることができる。
【００８２】
経口投与用の液体剤形は、薬学上許容されるエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤が含まれる。本発明の組成物に加えて、液体剤形は、当該技術分野において一般的に使用される不活性希釈剤、例えば水または他の溶媒、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１、３−ブチレングリコール、油（特に、綿実油、トウモロコシ油、ピーナッツ油、ヒマワリ油、大豆油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、およびそれらの混合物などの可溶化剤および乳化剤を含むことができる。
【００８３】
懸濁液は、本発明の組成物に加えて、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール、及びソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天及びトラガカント、ならびにそれらの混合物のような懸濁剤を含有してもよい。
【００８４】
直腸または膣投与のための製剤は、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール、座薬ワックス、またはサリチル酸塩を含む１つ以上の適切な非刺激性の担体と本発明の組成物を混合することによって調製され得る坐剤として提供することができる。そして、それらは室温で固体であるが、体温で液体となり、したがって、適切な体腔で融解してカプセル化された化合物（複数の場合もある）および組成物（複数の場合もある）を放出する。経膣投与に適した処方物はまた、適切であることが当技術分野で知られているような担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム、またはスプレー製剤が含まれる。
【００８５】
経皮投与用の剤形としては、粉末、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液、パッチ、および吸入剤が含まれる。本発明の組成物は、薬学上受容可能な担体と、または必要とされ得る任意の防腐剤、緩衝剤、または噴射剤とともに無菌条件下で混合してもよい。経皮投与のためには、複合体は、所望の水溶性および輸送特性を達成するために、親油性及び親水性基を含んでもよい。
【００８６】
軟膏、ペースト、クリームおよびゲルは、対象の組成物に加えて、例えば動物性および植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛、またはそれらの混合物などの他の担体を含み得る。粉末およびスプレーは、対象の組成物に加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末、またはそれらの混合物などの賦形剤を含み得る。スプレーは、さらに、例えばブタンおよびプロパンなどのクロロフルオロ炭化水素および揮発性非置換炭化水素などの通常の噴射剤を含有してもよい。
【００８７】
経皮パッチを介して、単一の組成物又は複数の組成物を送達する方法は当技術分野で知られている。典型的なパッチおよびパッチ配達の方法は、米国特許番号６９７４５８８、６５６４０９３、６３１２７１６、６４４０４５４、６２６７９８３、６２３９１８０、及び６１０３２７５に述べられている。
【００８８】
別の実施形態では、経皮パッチは次のものを含み得る：ポリ塩化ビニル−ポリウレタン複合材料を１００重量部、及びスチレン−エチレン−ブチレン−スチレン共重合体を２から１０重量部含む樹脂組成物で形成された複合膜を含む複合フィルム、その複合フィルムの一方の側に第一の接着剤層、および第一の接着剤層を介して複合フィルムの一方の面に付着したポリアルキレンテレフタレートフィルム、飽和ポリエステル樹脂を含み、ポリアルキレンテレフタレートフィルムの表面に形成されたプライマー層、プライマー層上に積層された医薬品を含むスチレン−ジエン−スチレンブロック共重合体を含む第二の接着剤層。上記基材シートの製造方法は、カレンダー処理により、複合フィルムに樹脂組成物を成形して前記樹脂組成物を調製し、その後接着剤を用いて複合フィルムの一方の面にポリアルキレンテレフタレートフィルムを接着することを含む。これにより、基材シートを形成し、ポリアルキレンテレフタレートフィルムレフタル酸塩フィルムにそのために付着させる上記の樹脂構成を準備することを含む。
【００８９】
パッチの別のタイプは、例えば、薬学上許容される接着剤に直接薬物を組み込み、ポリエステル下地膜などの適切な裏打ち部材上に薬物含有接着剤を積層するものを含む。薬物は接着性に影響を及ぼさない濃度で存在し、同時に必要な臨床用量を送達するようにする。
【００９０】
経皮パッチは、受動的または能動的であってもよい。ニコチン、エストロゲンおよびニトログリセリンパッチのような現在利用可能な受動的経皮薬物送達システムは、小分子薬物を送達する。新しく開発されたタンパク質およびペプチド薬剤の多くは、受動的経皮パッチを介して送達されるには余りにも大きく、大分子薬物のために、電気アシスト（イオントフォレーシス）などの技術を用いて送達することができる。
【００９１】
イオントフォレーシスは、電流の印加によって膜を通ってイオン化された物質のフラックスを向上させるために使用される技術である。イオントフォレーシス膜の一例は、Ｔｈｅｅｕｗｅｓへの米国特許第５０８０６４６に記載されている。皮膚を横切って分子輸送を強化したことによる、イオントフォレーシスの主要なメカニズムは、（ａ）同じ電荷の電極から荷電イオンをはじき、（ｂ）電界が印加されたときに応答して荷電細孔を通して対イオンの優先的な通過を発生する電気浸透溶剤の対流運動をさせ、（ｃ）電流の印加による皮膚透過性を増加させることである。
【００９２】
いくつかの形態では、キットの形で投与することが望ましい場合があり、分割されたボトル又は分割ホイルパケットのような別々の組成物を含有するための容器を含み得る。典型的には、キットは別々の成分の投与のための指示を含む。別個の組成物が異なる剤形（例えば、経口及び非経口）及び異なる期間により投与されるほうが好適な場合、又は処方する医師により組み合わせの中の個々の組成物を滴定することが望まれる場合にキット形態は特に有利である。
【００９３】
このようなキットの例は、いわゆるブリスターパックである。ブリスターパックは、包装産業で周知であり、広く医薬単位剤形（錠剤、カプセル等）の包装に使用される。ブリスターパックは、典型的には、透過性のプラスチック材料のホイルで覆われた比較的剛性の高いシートにより構成されている。
【００９４】
てんかんの治療のための方法及び組成物。とりわけ、本明細書中で、式Ｉの化合物の有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、てんかんを治療するための方法を提供する。：
【化１０２】
2015526385.tif 000501
ここで、
Ｒ１はそれぞれ水素、Ｄを表し、
【化１０３】
2015526385.tif 000502
【化１０４】
2015526385.tif 000503
【化１０５】
2015526385.tif 000504
【化１０６】
2015526385.tif 000505
【化１０７】
2015526385.tif 000506
【化１０８】
2015526385.tif 000507
【化１０９】
2015526385.tif 000508
【化１１０】
2015526385.tif 000509
【化１１１】
2015526385.tif 000510
【化１１２】
2015526385.tif 000511
【化１１３】
2015526385.tif 000512
【化１１４】
2015526385.tif 000513
【化１１５】
2015526385.tif 000514
【化１１６】
2015526385.tif 000515
【化１１７】
2015526385.tif 000516
【化１１８】
2015526385.tif 000517
【化１１９】
2015526385.tif 000518
【化１２０】
2015526385.tif 000519
【化１２１】
2015526385.tif 000520
【化１２２】
2015526385.tif 000521
【化１２３】
2015526385.tif 000522
又は
【化１２４】
2015526385.tif 000523
Ｒ２はそれぞれアセチル（ＣＨ３ＣＯ−）を表わし、
【化１２５】
2015526385.tif 000524
【化１２６】
2015526385.tif 000525
【化１２７】
2015526385.tif 000526
【化１２８】
2015526385.tif 000527
【化１２９】
2015526385.tif 000528
【化１３０】
2015526385.tif 000529
【化１３１】
2015526385.tif 000530
【化１３２】
2015526385.tif 000531
【化１３３】
2015526385.tif 000532
【化１３４】
2015526385.tif 000533
【化１３５】
2015526385.tif 000534
【化１３６】
2015526385.tif 000535
【化１３７】
2015526385.tif 000536
【化１３８】
2015526385.tif 000537
【化１３９】
2015526385.tif 000538
【化１４０】
2015526385.tif 000539
【化１４１】
2015526385.tif 000540
【化１４２】
2015526385.tif 000541
【化１４３】
2015526385.tif 000542
【化１４４】
2015526385.tif 000543
【化１４５】
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【化１４６】
2015526385.tif 000545
【化１４７】
2015526385.tif 000546
【化１４８】
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【化１４９】
2015526385.tif 000548
又は
【化１５０】
2015526385.tif 000549
ａはそれぞれ２、３又は７；
各ｂはそれぞれ３、５、又は６；
ｅはそれぞれ１、２又は６；
ｃ及びｄは、それぞれＨ、Ｄ、−ＯＨ、−ＯＤ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＮＨ２又はＣＯＣＨ３である。
【００９５】
従って、てんかんの治療のための方法及び組成物。とりわけ、ここでは式ＩＩの化合物の治療上有効な量を、それを必要とする患者に投与することを含む、炎症及び脂質障害を治療する方法を提供する。：
ここで、
Ｒ１はそれぞれ水素、Ｄを表し、
【化１５１】
2015526385.tif 000550
【化１５２】
2015526385.tif 000551
【化１５３】
2015526385.tif 000552
【化１５４】
2015526385.tif 000553
【化１５５】
2015526385.tif 000554
【化１５６】
2015526385.tif 000555
【化１５７】
2015526385.tif 000556
【化１５８】
2015526385.tif 000557
【化１５９】
2015526385.tif 000558
【化１６０】
2015526385.tif 000559
【化１６１】
2015526385.tif 000560
【化１６２】
2015526385.tif 000561
【化１６３】
2015526385.tif 000562
【化１６４】
2015526385.tif 000563
【化１６５】
2015526385.tif 000564
【化１６６】
2015526385.tif 000565
【化１６７】
2015526385.tif 000566
【化１６８】
2015526385.tif 000567
【化１６９】
2015526385.tif 000568
【化１７０】
2015526385.tif 000569
【化１７１】
2015526385.tif 000570
又は
【化１７２】
2015526385.tif 000571
Ｒ２はそれぞれアセチル（ＣＨ３ＣＯ−）を表し、
【化１７３】
2015526385.tif 000572
【化１７４】
2015526385.tif 000573
【化１７５】
2015526385.tif 000574
【化１７６】
2015526385.tif 000575
【化１７７】
2015526385.tif 000576
【化１７８】
2015526385.tif 000577
【化１７９】
2015526385.tif 000578
【化１８０】
2015526385.tif 000579
【化１８１】
2015526385.tif 000580
【化１８２】
2015526385.tif 000581
【化１８３】
2015526385.tif 000582
【化１８４】
2015526385.tif 000583
【化１８５】
2015526385.tif 000584
【化１８６】
2015526385.tif 000585
【化１８７】
2015526385.tif 000586
【化１８８】
2015526385.tif 000587
【化１８９】
2015526385.tif 000588
【化１９０】
2015526385.tif 000589
【化１９１】
2015526385.tif 000590
【化１９２】
2015526385.tif 000591
【化１９３】
2015526385.tif 000592
【化１９４】
2015526385.tif 000593
【化１９５】
2015526385.tif 000594
【化１９６】
2015526385.tif 000595
【化１９７】
2015526385.tif 000596
又は
【化１９８】
2015526385.tif 000597
ａはそれぞれ２、３又は７；
各ｂそれぞれ３、５、又は６；
ｅは、それぞれ１、２又は６；
ｃ及びｄは、それぞれＨ、Ｄ、−ＯＨ、−ＯＤ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＮＨ２又はＣＯＣＨ３である。
式Ｉ及び式ＩＩの化合物の使用方法：
【００９６】
当発明はまた、痙攣、部分発作、（又は部分的で、かつ間代性筋痙攣症、ムード安定剤、双極性障害、トゥーレットシンドローム、アルツハイマー病、自閉症、双極性障害及び心配性障害、三叉神経痛のための補助治療として）、のようなてんかん及び神経性障害を治療するための方法を含む。さらに、注意欠陥多動性障害、統合失調症、ニューロパシーの苦痛、発作、双極性障害、狂気、幻影肢症候群、複合性局所疼痛症候群、発作的な極端な苦痛障害、神経ミオトニー、間欠性爆発性障害、境界性人格障害、先天性筋硬直症及び外傷後ストレス障害を含む様々な適応症に使用される。
作成方法
【００９７】
式Ｉ及び式ＩＩの化合物を作成する上で有用な合成経路の例を以下に示し、スキーム１、スキーム２において概括的に論じる。
スキーム−１：  
【化１９９】
2015526385.tif 000598
【００９８】
ステップ−１：化合物２の合成：
【００９９】
ｎ−ブチルリチウム（４４ｍＬ、０．１１ｍｏｌ、２．５Ｍ）及び無水Ｅｔ２Ｏ（６０ｍＬ）の混合物を、氷浴に置いた。温度を５−１０℃で維持しながら、無水Ｅｔ２Ｏ（２５ｍＬ）中の２−ブロモ−３−メチルチオフェン（１７．７ｇ、０．１０ｍｏｌ）の溶液を、３０分以内に加えた。混合物を−７０℃に冷却する前に、１０℃でさらに１５分間撹拌を継続した。無水Ｅｔ２Ｏ（２５ｍＬ）中のエチル４−ブロモ酪酸エチル（７．８ｇ、０．０４０ｍｏｌ）の溶液を、そのような割合で、温度を−６５℃以下に保たれた２−リチオ−３−メチルチオフェン２に加えた。加え終わったら、混合物を２．５時間−７０℃で撹拌した。温度を０℃以下に維持しながら、冷水（３０ｍＬ）及び冷１ＮＨＣｌ水溶液（１５ｍＬ）を、連続的に導入した。温度が０℃を超えるように、反応混合物を１５分で撹拌し、層が分離された。水相はＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）で抽出された。また、結合した有機相は、冷水（２５ｍＬ）及びブライン（２５ｍＬ）で洗浄した。溶液が無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥された後、溶媒を２-プロパノール（１００ｍＬ）に溶かされた油に減圧下に蒸発させた。２０％Ｈ２ＳＯ４水溶液（１０ｍＬ）を加え、混合物を３時間室温で撹拌した。溶剤を、ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）の間で分割された残留物を与えるために、減圧下で蒸発させた。層は分離され、水相（ｐＨ８−９）はＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）でさらに抽出された。結合した有機相は、水（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄され、乾燥された（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒は、真空中で蒸発され、油として３（エチル４−ブロモブチレートから７７％産出）を産出するために、シリカゲル・カラム上で精製された。
【０１００】
ステップ−２：化合物５の合成：
【化２００】
2015526385.tif 000599
【０１０１】
化合物３（０．０２ｍｏｌ）をアセトン（５０ｍＬ）中に溶解させ、エチル３−ピペリジン・カルボン酸塩４（０．０２ｍｏｌ）、ＫＩ（０．００２ｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（０．０２ｍｏｌ）を加え、スラリーを得て、常温で４４時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液をアセトンで洗浄し、合わせた濾液を真空中で濃縮し、ガムとして所望のエステル５を得た。
【０１０２】
ステップ−３：化合物６の合成：
【化２０１】
2015526385.tif 000600
【０１０３】
化合物６（１ｍｍｏｌ）をＲＢ中に取り入れ、ＴＨＦ、水（１：１、４＋４ｍｌ）及び水酸化リチウム一水化物２ｍｍｏｌを加えて、４時間室温で反応混合物を撹拌した。ＴＬＣによって示される反応完了後に、混合物を１０％クエン酸水溶液で酸性化し、酢酸エチルを加えた。層は分離され、有機質層はＮａ２ＳＯ４上で乾燥され、生成物６を得るために溶剤を取り除いた。
【０１０４】
ステップ−４：化合物８の合成：
【化２０２】
2015526385.tif 000601
【０１０５】
酸７（１０ｍｍｏｌ）をＲＢ中に取り入れ、ベンゼンを加えて、０℃に冷却し、塩化チオニル（１３ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を同温度で４時間撹拌した。ＴＬＣによって示された反応完了後に、ベンゼンを蒸留し、粗製酸塩化物８を次のステップに使用した。
【０１０６】
ステップ−５：化合物９の合成：
【化２０３】
2015526385.tif 000602
【０１０７】
ＲＢ中、酸６（１．０ｍｍｏｌ）及び無水Ｋ２ＣＯ３（３．０ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（１０ｖｏｌ）中に浮遊させ、３０分間室温で撹拌し、次いで−１０℃に冷却し、酸塩化物８（１．０ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下し、１２時間室温で撹拌した。反応はＴＬＣによってモニターされた。反応完了後、反応混合物を水（１０ｍＬ）へ注ぎ、ジエチルエーテル（２×５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を、水（２×５ｍＬ）、次いでブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。化合物９を得るために、１００−２００のメッシュ・シリカゲル上のカラム・クロマトグラフィによって粗製生成物を精製した。
スキーム−２：
【化２０４】
2015526385.tif 000603
【０１０８】
ステップ−１：化合物３の合成：
【化２０５】
2015526385.tif 000604
【０１０９】
トルエン（８０ｍｌ）中の化合物１（０．１２２ｍｏｌ）の冷溶液（０℃）に、無水硫酸ナトリウム（０．１２９ｍｏｌ）を加え、この温度で１時間撹拌した。粉末の水酸化カリウム（０．３３５ｍｏｌ）を徐々に加え、次いで４−クロロブチリル塩化物２（０．１２２ｍｏｌ）を激しく撹拌しながら加えた。反応完了後、反応混合物をセライトにより濾過した。有機抽出液はＮａ２ＳＯ４上で乾燥され、化合物３を得るために真空中で濃縮した。
【０１１０】
ステップ−２：化合物４の合成：
【化２０６】
2015526385.tif 000605
【０１１１】
水酸化カリウム水溶液（１０ｍｌの水の中の０．０１７ｍｏｌ）、テトラ−ｎ−ブチル臭化アンモニウム（０．００６２ｍｏｌ）、及びＤＣＭ（１０ｍｌ）中の化合物３（０．００６３ｍｏｌ）室温で３０分間撹拌し、次に過マンガン酸カリウム（０．０９４ｍｏｌ）を加え、撹拌を継続した。反応完了後、セライトベッドを通して濾過し、水（１０ｍｌ）で洗浄した。後に、水溶液のｐＨは、ＨＣｌ（２ｍｌ）で３に調節され、リン酸ナトリウム（０．０１５２ｍｏｌ）及びトルエン（２５ｍｌ）を加えた。反応混合物はＤＣＭ（２×２５ｍｌ）で抽出された。有機層はＮａ２ＳＯ４で乾燥され、油として化合物４を得るために減圧下で蒸留された。トルエン（１０ｍｌ）に加え、約３０分間０℃で撹拌した。固形物は濾過され、純化合物４を得るために、トルエン（５ｍｌ）で洗浄した。
【０１１２】
ステップ−３：化合物の合成
【化２０７】
2015526385.tif 000606
【０１１３】
酸４（０．２９２ｍｏｌ）の冷溶液（０℃）及び無水ＴＨＦ（２０ｍｌ）中のＥｔ３Ｎ（０．３０７ｍｏｌ）に、エチルクロロホルメート（０．３０４ｍｏｌ）を加え、３０分間０℃で撹拌した。水酸化アンモニウム（２５％ｗ／ｖ水溶液、１９ｍｌ、１３６．０ｍｏｌ）を加え、反応混合物を１２時間室温で撹拌した。Ｋ２ＣＯ３（３０．０ｍｏｌ）を加えた後、混合物を濾過し、揮発性物質（溶剤とＥｔ３Ｎ）を真空中で蒸留した。固形残留物をＤＣＭ（３×５０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮し、アセトンからの再結晶で白色固形物として化合物５を生成した。
【０１１４】
ステップ−４：化合物７の合成：
【化２０８】
2015526385.tif 000607
【０１１５】
２．５ｍｌのＤＣＭ中の化合物５（１ｍｍｏｌ）及び２．５ｍｌのＣＨ３ＣＮを０℃に冷却した。リチウム−ｔ−ブトキシド（ヘキサン中１．０Ｍ、１．１  ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１０分間０℃で１５分間撹拌し、その後室温で１０分間撹拌した。反応混合物を０℃で再度冷却し、１−クロロエチルクロロホルメート６（１．２ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を０℃で１５分間撹拌し、次いで室温で一晩中撹拌させた。反応完了後、混合物をＤＣＭで希釈し、水を加え、層を分離させた。有機層を水とブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。シリカゲル・クロマトグラフィーによる精製で化合物７を産出した。
【０１１６】
ステップ−５：合成物９の合成
【化２０９】
2015526385.tif 000608
【０１１７】
ＲＢフラスコ中、酸８（１．２ｍｍｏｌ）及び無水Ｋ２ＣＯ３（３．０ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（１０ｖｏｌ）中に取り入れ、３０分間室温で撹拌し、その後−１０℃に冷却し、（ＤＭＦ中で）化合物７を１０分間にわたって滴下した。その後、１２時間室温で撹拌させた。反応はＴＬＣによってモニターされた。反応完了後、反応混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ、ジエチルエーテル（１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層は、水（２×５ｍＬ）、次いでブライン（１０ｍＬ）で洗浄され、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥され、減圧下で蒸発させた。生成物９を産出するために１００−２００のメッシュ・シリカゲル上のカラム・クロマトグラフィによって粗製生成物を精製した。
例
【０１１８】
ネズミのレベチラセタム及び式ＩＩ（２−１）と比較した血液及び脳脊髄液薬物動態    
血液及び脳脊髄液（ＣＳＦ）中のレベチラセタム及び式ＩＩ（２−１）の一時的な薬物動態の相互関係が、自由に行動できるネズミにおいて血液及びＣＳＦを同時にサンプリングできるようにした動物モデルを用いて、レベチラセタム及び式ＩＩ（２−１）の急性腹腔内投与（２０、４０及び８０ｍｇ／ｋｇ）後に調査された。投与後、レベチラセタム及び式ＩＩ（２−１）が、血清（時間に対する最高血中濃度（Ｔｍａｘ）平均範囲、それぞれ０．２５−０．５０ｈ及び０．４７−０．８９）及びＣＳＦ（Ｔｍａｘ平均範囲、それぞれ１．３３−１．９２ｈ及び２．１４−２．８３ｈ）の両方に急速に現れ  脳血液関門が即座に突き破られたことを示唆している。血清及びＣＳＦ中でレベチラセタム及び式ＩＩの濃度が本質的には線形に上昇し、脳血液関門を横断することは律速ではないことが示される。
【表１】
2015526385.tif 000609
【０１１９】
用語「試料」は、体液の試料、分離された細胞の試料、あるいは組織又は器官からの試料を指す。体液の試料は既知の技術により得られ、好ましくは、体液の試料は、血液、血漿、血清あるいは尿の試料を含み、より好ましくは、血液、血漿又は血清の試料を含む。組織又は器官の試料は、任意の組織あるいは器官から、例えば、生検により得ることができる。分離された細胞は、遠心分離又は細胞分類のような分離技術によって体液又は組織又は器官から得ることができる。好ましくは、細胞、組織又は、器官試料は、本明細書で述べたペプチドを発現又は生産する細胞、組織又は器官から得ることができる。
同等物
【０１２０】
本開示は、とりわけ、てんかん及びその関連症の治療のための化合物及び方法を提供する。本開示の特定の実施形態が議論されてきたが、上記明細書は例示的であり、制限的ではない。本明細書中の構成及び方法の多くの変形が、この明細書を参照することにより、当業者には明らかとなるだろう。請求の構成及び方法の全ての範囲は請求項に加え、同等物、及び明細書、その変形とともに参照され、決定されるべきである。
引用による補充
【０１２１】
上記に列挙した事柄も含む、本明細書中で言及した出版物及び特許すべては、あたかも、個々の出版あるいは特許が明確に及びそれぞれ参照によって組込まれるために示されたかのように、参照によってそれらの全体中に組込まれる。対立があった場合、本明細書中のあらゆる定義を含む、本願が支配する。
【手続補正書】
【提出日】平成27年6月1日(2015.6.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化１】
2015526385.tif 000610
又は薬学上許容される塩、水和物、多形体、溶媒和物、プロドラッグ、鏡像異性体もしくは立体異性体であり、
Ｒ１はＨ、Ｄを表し、
【化２】
2015526385.tif 000611
【化３】
2015526385.tif 000612
【化４】
2015526385.tif 000613
【化５】
2015526385.tif 000614
【化６】
2015526385.tif 000615
【化７】
2015526385.tif 000616
【化８】
2015526385.tif 000617
【化９】
2015526385.tif 000618
【化１０】
2015526385.tif 000619
【化１１】
2015526385.tif 000620
【化１２】
2015526385.tif 000621
【化１３】
2015526385.tif 000622
【化１４】
2015526385.tif 000623
【化１５】
2015526385.tif 000624
【化１６】
2015526385.tif 000625
【化１７】
2015526385.tif 000626
【化１８】
2015526385.tif 000627
【化１９】
2015526385.tif 000628
【化２０】
2015526385.tif 000629
【化２１】
2015526385.tif 000630
【化２２】
2015526385.tif 000631
又は
【化２３】
2015526385.tif 000632
Ｒ２はアセチル（ＣＨ３ＣＯ−）を表し、
【化２４】
2015526385.tif 000633
【化２５】
2015526385.tif 000634
【化２６】
2015526385.tif 000635
【化２７】
2015526385.tif 000636
【化２８】
2015526385.tif 000637
【化２９】
2015526385.tif 000638
【化３０】
2015526385.tif 000639
【化３１】
2015526385.tif 000640
【化３２】
2015526385.tif 000641
【化３３】
2015526385.tif 000642
【化３４】
2015526385.tif 000643
【化３５】
2015526385.tif 000644
【化３６】
2015526385.tif 000645
【化３７】
2015526385.tif 000646
【化３８】
2015526385.tif 000647
【化３９】
2015526385.tif 000648
【化４０】
2015526385.tif 000649
【化４１】
2015526385.tif 000650
【化４２】
2015526385.tif 000651
【化４３】
2015526385.tif 000652
【化４４】
2015526385.tif 000653
【化４５】
2015526385.tif 000654
【化４６】
2015526385.tif 000655
【化４７】
2015526385.tif 000656
【化４８】
2015526385.tif 000657
又は
【化４９】
2015526385.tif 000658
ａは２、３又は７；
各ｂはそれぞれ３、５、又は６；
ｅは１、２又は６；
ｃ及びｄは、それぞれＨ、Ｄ、−ＯＨ、−ＯＤ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、又は−ＣＯＣＨ３である。
【請求項２】
式ＩＩの化合物は：
【化５０】
2015526385.tif 000659
又は薬学上許容される塩、水和物、多形体、溶媒和物、プロドラッグ、鏡像異性体もしくは立体異性体であり、
Ｒ１は水素、Ｄを表し、
【化５１】
2015526385.tif 000660
【化５２】
2015526385.tif 000661
【化５３】
2015526385.tif 000662
【化５４】
2015526385.tif 000663
【化５５】
2015526385.tif 000664
【化５６】
2015526385.tif 000665
【化５７】
2015526385.tif 000666
【化５８】
2015526385.tif 000667
【化５９】
2015526385.tif 000668
【化６０】
2015526385.tif 000669
【化６１】
2015526385.tif 000670
【化６２】
2015526385.tif 000671
【化６３】
2015526385.tif 000672
【化６４】
2015526385.tif 000673
【化６５】
2015526385.tif 000674
【化６６】
2015526385.tif 000675
【化６７】
2015526385.tif 000676
【化６８】
2015526385.tif 000677
【化６９】
2015526385.tif 000678
【化７０】
2015526385.tif 000679
【化７１】
2015526385.tif 000680
又は
【化７２】
2015526385.tif 000681
Ｒ２はａｃｅｔｙｌ（ＣＨ３ＣＯ−）を表し、
【化７３】
2015526385.tif 000682
【化７４】
2015526385.tif 000683
【化７５】
2015526385.tif 000684
【化７６】
2015526385.tif 000685
【化７７】
2015526385.tif 000686
【化７８】
2015526385.tif 000687
【化７９】
2015526385.tif 000688
【化８０】
2015526385.tif 000689
【化８１】
2015526385.tif 000690
【化８２】
2015526385.tif 000691
【化８３】
2015526385.tif 000692
【化８４】
2015526385.tif 000693
【化８５】
2015526385.tif 000694
【化８６】
2015526385.tif 000695
【化８７】
2015526385.tif 000696
【化８８】
2015526385.tif 000697
【化８９】
2015526385.tif 000698
【化９０】
2015526385.tif 000699
【化９１】
2015526385.tif 000700
【化９２】
2015526385.tif 000701
【化９３】
2015526385.tif 000702
【化９４】
2015526385.tif 000703
【化９５】
2015526385.tif 000704
【化９６】
2015526385.tif 000705
【化９７】
2015526385.tif 000706
あるいは
【化９８】
2015526385.tif 000707
ａは２、３又は７；
各ｂはそれぞれ３、５又は６；
ｅは１、２又は６；
ｃ及びｄは、それぞれＨ、Ｄ、−ＯＨ、−ＯＤ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、又は−ＣＯＣＨ３である。
【請求項３】
請求項１に記載の化合物及び薬学上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項４】
請求項２に記載の化合物及び薬学上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項５】
前記医薬組成物は、必要とする患者に経口投与、遅延放出又は持続放出、経粘膜、シロップ、局所、非経口投与、注射、皮下、経口溶液、直腸投与、口腔投与又は経皮投与により投与する有効量を用いて、根本的な病因を治療するために処方されることを特徴とする請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記医薬組成物は、必要とする患者に経口投与、遅延放出又は持続放出、経粘膜、シロップ、局所、非経口投与、注射、皮下、経口溶液、直腸投与、口腔投与又は経皮投与により投与する有効量を用いて、基礎となる病因を治療するために処方されることを特徴とする請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記化合物及び組成物は、てんかん、双極性障害、三叉神経痛、注意欠陥多動性障害、部分発作の治療及び、ミオクローヌス、強直間代発作、統合失調症、神経因性疼痛、発作、トゥーレット症候群、アルツハイマー病、自閉症、双極性障害、不安障害、双極性障害、躁病、幻肢症候群、複合性局所疼痛症候群、発作性極端な疼痛性障害、神経ミオトニー、間欠性爆発性障害、境界性人格障害、先天性ミオトニー及び心的外傷後ストレス障害のための補助治療に処方されることを特徴とする請求項５に記載の化合物及び組成物。
【請求項８】
前記化合物及び組成物は、てんかん、双極性障害、三叉神経痛、注意欠陥多動性障害、部分発作の治療及び、ミオクローヌス、強直間代発作、統合失調症、神経因性疼痛、発作、トゥーレット症候群、アルツハイマー病、自閉症、双極性障害、不安障害、双極性障害、躁病、幻肢症候群、複合性局所疼痛症候群、発作性極端な疼痛性障害、神経ミオトニー、間欠性爆発性障害、境界性人格障害、先天性ミオトニー及び心的外傷後ストレス障害のための補助治療に処方されることを特徴とする請求項６に記載の化合物及び組成物。
【請求項９】
以下の構造の１つを有する請求項２に記載の化合物。
【化９９】
2015526385.tif 000708
（１）
【化１００】
2015526385.tif 000709
（２）
【請求項１０】
（Ｒ）−１−［４、４−ビス（３−メチルチオフェン−２−イル）ブト−３−エニル］ピペリジン−３−カルボン酸を含む群から選択される化合物及び、Ｒ−α−リポ酸、エイコサペンタエン酸及びドコサヘキサエン酸からなる群から選択されるカルボン酸化合物の分子複合体をさらに含む請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記カルボン酸化合物がＲ−α−リポ酸である、請求項１０に記載の分子複合体。
【請求項１２】
前記カルボン酸化合物がエイコサペンタエン酸である、請求項１０に記載の分子複合体。
【請求項１３】
前記カルボン酸化合物がドコサヘキサエン酸である、請求項１０に記載の分子複合体。
【請求項１４】
（Ｓ）−２−（２−オキソピロリジン−１−イル）ブタンアミド及びＲリポ酸、エイコサペンタエン酸及びドコサヘキサエン酸からなる群から選択される化合物の分子複合体をさらに含む請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記カルボン酸化合物がＲ−α−リポ酸である、請求項１４に記載の分子複合体。
【請求項１６】
前記カルボン酸化合物がエイコサペンタエン酸である、請求項１４に記載の分子複合体。
【請求項１７】
前記カルボン酸化合物がドコサヘキサエン酸である、請求項１４に記載の分子複合体。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
この出願は、２０１３年１月２９日に出願された特許協力条約（ＰＣＴ）出願ＰＣＴ／ＩＢ２０１３／０５０７４０「てんかんの治療のための組成物及び方法」の国内段階の申請である。ＷＩＰＯパブリケーションＷＯ／２０１３／１６７９８６で公表され、それは２０１２年５月８日にインドで申請された特許出願１９７１／ＣＨＥ／２０１への優先権を主張する。優先権適用の全開示は、すべての目的のために基づき、また参照によってこの出願に組み込まれる。
【０００２】
この開示は、一般にてんかんの治療のための化合物及び組成物に関する。より具体的には、本発明は、化合物、結晶、立体異性体、鏡像異性体、エステル、塩、水和物、プロドラッグ、又はそれらの混合物の医薬的に許容される用量で対象を治療することに関する。
【背景技術】
【０００３】
てんかんは、再発性非誘発けいれんを特徴とする慢性神経学的状態と定義されている。米国で最も一般的で重篤な神経疾患の一つであり、多くの場合、長期的な処置を必要とする。米国では毎年１５０、０００人が新たにてんかんを有すると診断されており、累積生涯発生率は３％に近づく。発生率は生後１年の間及び高齢者において最も高い。適切な治療法によって、てんかんを持つほとんどの人は発作を抑えることができるが、３０％から４０％の患者は、抗てんかん薬の単独又は組み合わせの使用にもかかわらず、発作を持ち続ける。
【０００４】
抑制できない発作を持った患者は重大な病的状態及び死を経験し、また社会的不名誉及び差別に直面する。アメリカでは、新たに発症したてんかんの患者のうち１７％だけが、初期に神経学者に初期に診察される。更に、かかりつけ医は、専門家の初期診断のあるなしにかかわらず、てんかん患者の長期の処置のうち約４０％を提供する。
【０００５】
残念ながら、一般開業医の調査では、回答者のわずか４０％がてんかんの知識に自信を感じ、三分の二は、新しい抗てんかん薬に慣れていないことが明らかになった。一般開業医のみに治療されているてんかん患者７１人の最近の調査では、４５％の患者が、過去一年以内に発作を経験し、６８％が彼らの現在の投薬に関して眠気や集中することの困難さを訴え、２８％が多剤療法を処方された。
【０００６】
１９９３年以前は、抗けいれん薬の選択は、フェノバルビタール、プリミドン、フェニトイン、カルバマゼピン、バルプロ酸に限定された。これらの“伝統的な”抗痙攣薬は、熟知しているという利点だけでなく、実績のある効果という利点を持っているが、多くの患者は、難治性の発作だけでなく、耐え難い副作用も負うことになっている。１９９３年以降、新しい薬は、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）によって承認され、その結果、治療の選択肢は拡大した。新しい抗てんかん薬は、より少ない薬物相互作用、特有の作用メカニズム、そして広い活性スペクトルという将来的な利点を提供している。しかし、選択肢が増えるとともに、重要な副作用及び増加する処方薬の相互作用を理解することに加え、治療を最適化する上で、抗てんかん薬がどのような役割を担っていくのかという課題が生まれる。
【０００７】
急性病理学に対応することは、しばしばその病気の根本的な病理学及び徴候に対処することに依存する。てんかんの治療のための新規組成物が当該技術分野において現在必要とされている。
【発明の概要】
【０００８】
本発明は化合物、それら化合物を含む組成物、及びそれらをてんかんのような状態の効果を治療、予防、及び／又は、改善するために用いる方法を提供する。
【０００９】
本発明は、本明細書中、式Ｉ又は薬学上許容されるその塩を含む組成物を提供する。本発明はまた、１つ以上の式Ｉの化合物、又はその中間体を含む医薬組成物、及び１つ以上の薬学上許容可能な担体、ビヒクル又は希釈剤を提供する。これらの組成物は、てんかんの治療及びその関連合併症に使用することができる。
【００１０】
ある実施例では、本発明は式Ｉの化合物及び組成物に関し、あるいはその薬学上許容可能な塩に関する。
【化１】
2015526385.tif 000710
ここで、
Ｒ１はそれぞれＨ、Ｄを表し、
【化２】
2015526385.tif 000711
【化３】
2015526385.tif 000712
【化４】
2015526385.tif 000713
【化５】
2015526385.tif 000714
【化６】
2015526385.tif 000715
【化７】
2015526385.tif 000716
【化８】
2015526385.tif 000717
【化９】
2015526385.tif 000718
【化１０】
2015526385.tif 000719
【化１１】
2015526385.tif 000720
【化１２】
2015526385.tif 000721
【化１３】
2015526385.tif 000722
【化１４】
2015526385.tif 000723
【化１５】
2015526385.tif 000724
【化１６】
2015526385.tif 000725
【化１７】
2015526385.tif 000726
【化１８】
2015526385.tif 000727
【化１９】
2015526385.tif 000728
【化２０】
2015526385.tif 000729
【化２１】
2015526385.tif 000730
【化２２】
2015526385.tif 000731
又は、
【化２３】
2015526385.tif 000732
Ｒ２はそれぞれ、（ＣＨ３ＣＯ−）アセチルを表し、
【化２４】
2015526385.tif 000733
【化２５】
2015526385.tif 000734
【化２６】
2015526385.tif 000735
【化２７】
2015526385.tif 000736
【化２８】
2015526385.tif 000737
【化２９】
2015526385.tif 000738
【化３０】
2015526385.tif 000739
【化３１】
2015526385.tif 000740
【化３２】
2015526385.tif 000741
【化３３】
2015526385.tif 000742
【化３４】
2015526385.tif 000743
【化３５】
2015526385.tif 000744
【化３６】
2015526385.tif 000745
【化３７】
2015526385.tif 000746
【化３８】
2015526385.tif 000747
【化３９】
2015526385.tif 000748
【化４０】
2015526385.tif 000749
【化４１】
2015526385.tif 000750
【化４２】
2015526385.tif 000751
【化４３】
2015526385.tif 000752
【化４４】
2015526385.tif 000753
【化４５】
2015526385.tif 000754
【化４６】
2015526385.tif 000755
【化４７】
2015526385.tif 000756
【化４８】
2015526385.tif 000757
又は
【化４９】
2015526385.tif 000758
ａはそれぞれ２、３又は７；
各ｂはそれぞれ３、５、又は６；
ｅはそれぞれ１、２又は６；
ｃ及びｄはそれぞれ独立してＨ、Ｄ、−ＯＨ、−ＯＤ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＮＨ２又はＣＯＣＨ３である。    
【００１１】
例示的な実施形態では、式Ｉの化合物の例は以下である。：
【化５０】
2015526385.tif 000759
（１−１）
【００１２】
従って、本発明は、さらに式ＩＩ又はその中間体の１つ以上の化合物を含む医薬組成物及び薬学上許容可能な一つ以上の担体、ビヒクル又は希釈剤を提供する。これらの組成物はてんかん及びその関連合併症の治療の中で使用されてもよい。
【化５１】
2015526385.tif 000760
ここで、
Ｒ１はそれぞれ水素、Ｄを表し、
【化５２】
2015526385.tif 000761
【化５３】
2015526385.tif 000762
【化５４】
2015526385.tif 000763
【化５５】
2015526385.tif 000764
【化５６】
2015526385.tif 000765
【化５７】
2015526385.tif 000766
【化５８】
2015526385.tif 000767
【化５９】
2015526385.tif 000768
【化６０】
2015526385.tif 000769
【化６１】
2015526385.tif 000770
【化６２】
2015526385.tif 000771
【化６３】
2015526385.tif 000772
【化６４】
2015526385.tif 000773
【化６５】
2015526385.tif 000774
【化６６】
2015526385.tif 000775
【化６７】
2015526385.tif 000776
【化６８】
2015526385.tif 000777
【化６９】
2015526385.tif 000778
【化７０】
2015526385.tif 000779
【化７１】
2015526385.tif 000780
【化７２】
2015526385.tif 000781
又は
【化７３】
2015526385.tif 000782
Ｒ２はそれぞれアセチル（ＣＨ３ＣＯ−）を表し、
【化７４】
2015526385.tif 000783
【化７５】
2015526385.tif 000784
【化７６】
2015526385.tif 000785
【化７７】
2015526385.tif 000786
【化７８】
2015526385.tif 000787
【化７９】
2015526385.tif 000788
【化８０】
2015526385.tif 000789
【化８１】
2015526385.tif 000790
2015526385.tif 000791
【化８３】
2015526385.tif 000792
【化８４】
2015526385.tif 000793
【化８５】
2015526385.tif 000794
【化８６】
2015526385.tif 000795
【化８７】
2015526385.tif 000796
【化８８】
2015526385.tif 000797
【化８９】
2015526385.tif 000798
【化９０】
2015526385.tif 000799
【化９１】
2015526385.tif 000800
【化９２】
2015526385.tif 000801
【化９３】
2015526385.tif 000802
【化９４】
2015526385.tif 000803
【化９５】
2015526385.tif 000804
【化９６】
2015526385.tif 000805
【化９７】
2015526385.tif 000806
【化９８】
2015526385.tif 000807
又は
【化９９】
2015526385.tif 000808
ａはそれぞれ２、３又は７；
各ｂはそれぞれ３、５、又は６；
ｅはそれぞれ１、２又は６；
ｃ及びｄはそれぞれ独立してＨ、Ｄ、−ＯＨ、−ＯＤ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＮＨ２又はＣＯＣＨ３である。
【００１３】
例示的な実施形態では、式Ｉの化合物の例は以下である。：
【化１００】
2015526385.tif 000809
（２−１）
【化１０１】
2015526385.tif 000810
【００１４】
ここで、本願は、ここに開示された医薬組成物のいずれかを含むキットを提供する。キットは、てんかんあるいはその関連合併症の治療で使用される指示を含み得る。
【００１５】
本願は、さらに本明細書中の薬学上許容可能な担体及び組成物のいずれかを含む医薬組成物を開示する。いくつかの様態では、医薬組成物は、全身投与、経口投与、徐放、非経口投与、注射、皮下投与、又は経皮投与用に処方される。
【００１６】
ここで、本願はさらに、本明細書に記載の医薬組成物を含むキットを提供する。キットはさらにてんかん又はそれらの関連合併症の治療における使用のための指示を含み得る。
【００１７】
本明細書に記載の組成物は、いくつかの用途を有する。本出願は、例えば、てんかん又は代謝状態、慢性疾患あるいは不全（肝臓、がん、神経、血液、整形外科、循環器、腎、皮膚、血管又は眼合併症）により顕在化する関連合併症を患っている患者を治療する方法を提供する。
【００１８】
例示的な実施形態が、例として、非限定的に添付の図面中に描かれる。その中で、同様の参照番号は同様の要素を示す。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】定式Ｉのための１３Ｃ−ＮＭＲ結果を示す。
【図２】定式ＩＩのための１Ｈ−ＮＭＲ結果を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
定義
本明細書で使用する場合、以下の用語及び語句は以下に示す意味を有するものとする。別段の定義がない限り、本明細書で用いるすべての技術用語及び科学用語は、当業者に一般に理解されるものと同じ意味を有する。
【００２１】
本発明の化合物は、薬学上許容される塩の形態で存在することができる。本発明の化合物はまた、薬学上許容可能なエステルの形態（すなわち、プロドラッグとして使用される式Ｉ及び式ＩＩの酸のメチル及びエチルエステル）中に存在することができる。本発明の化合物はまた、可溶性、例えば水溶性、であり得る。可溶性は、製造プロセスの過程で影響を受けることができ、又は、例えば初期において無水化合物であった式Ｉ及び式ＩＩ（水和）の吸湿性の結果として、起こり得る。
【００２２】
同じ分子式を有していながらも、性質や原子の結合の過程、空間配置が異なる化合物を「異性体」と呼ぶ。原子の空間配置が異なる異性体を「立体異性体」と呼ぶ。ジアステレオマーは１つ以上の鏡像異性体ではないキラル中心において逆の構成をもつ立体異性体である。１つ以上の互いに重複不可能な鏡像である不斉中心をもつ立体異性体を「光学異性体」と呼ぶ。例えば、化合物が１つの不斉中心をもつとき、もし炭素原子が４つの異なる基と結合したとすると、１組の光学異性体ができる。
光学異性体は、その不斉中心（複数の場合もある）の絶対的な構成により特徴づけられ、またＣａｈｎ、Ｉｎｇｏｌｄ、及びＰｒｅｌｏｇのＲ−及びＳ−配列規則により、あるいは分子が偏光面を回転させ、右旋性又は左旋性を選定する方法（（＋）又は（−）−異性体のそれぞれ）により記述される。キラル化合物は、単体の光学異性体として、又はその混合物として存在することができる。均等な割合の光学異性体を含有する混合物は「ラセミ混合物」と呼ばれる。
【００２３】
ここで使用される代謝の先天性異常を指す用語「代謝状態」（又は遺伝的代謝状態）は１つ以上の代謝経路の欠陥に起因する遺伝性疾患であり；具体的には、酵素の機能が影響を受け、欠損しているか、又は完全に機能性を欠いている。
【００２４】
いくつかの実施形態では、分子結合体は、Ｒ−α−リポ酸（ＣＡＳ番号１２００−２２−２）、サルサレート（ＣＡＳ番号５５２−９４−３）、アセチルシステイン（ＣＡＳ番号６１６−９１−１）、エイコサペンタエン酸（ＣＡＳ番号１０４１７−９４−４）、ドコサヘキサエン酸（ＣＡＳ番号６２１７−５４−５）からなる群から選択される化合物を含む。
【００２５】
ここで使用される用語「多形」は当該分野で認識されており、所定の化合物の一つの結晶構造を指す。
【００２６】
ここで用いられるフレーズ「非経口的管理」と「非経口的に投与される」は腸内及び注射のような局所投与以外の投与様式を指しており、非限定的に、静脈内、筋肉内、胸腔内、血管内、心膜内、動脈内、髄腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、脊髄内及び胸骨内の注射及び注入を含む。
【００２７】
本発明の方法により治療される「患者」、「被験体」又は「宿主」はヒト又は非ヒト動物のいずれかを意味し、例えば霊長類、哺乳動物、脊椎動物などである。
【００２８】
語句「薬学上許容される」は当該分野で認識されているものである。特定の実施形態において、この用語は、適切な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、又はその他の問題又は合併症などがなく、哺乳動物、ヒト及び動物の組織と接触する使用に適し、又は妥当な利益／リスク比に見合う組成物、ポリマー及び他の材料及び／又は投薬形態を含む。
【００２９】
語句「薬学上許容される担体」は、当該技術分野で認識されたものであり、例えば、身体の一つの器官又は部分から、身体の別の器官又は部分へと、任意の対象物を運搬及び輸送することに関与する液体又は固体充填剤、希釈剤、溶媒又はカプセル化材料として、薬学上許容される物質、組成物又は媒体を含む。各担体は、患者に無害で、他の主題組成物の成分と適合するという意味で「許容可能」でなければならない。特定の実施形態では、薬学上許容される担体は非発熱性である。薬学上許容される担体として提供され得る物質のいくつかの例は、：（１）例えばラクトース、グルコース及びスクロースなどの糖類；（２）トウモロコシデンプン及びジャガイモデンプンなどのデンプン；（３）カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及び酢酸セルロースなどのセルロース及びその誘導体；（４）トラガント粉末；（５）モルト；（６）ゼラチン；（７）タルク；（８）カカオバター及び坐剤ワックス；（９）落花生油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油及び大豆油などの油；（１０）プロピレングリコールなどのグリコール類；（１１）グリセリン、ソルビトール、マンニトール及びポリエチレングリコールなどのポリオール；（１２）オレイン酸エチル及びラウリン酸エチルなどのエステル；（１３）寒天；（１４）水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウムのような緩衝剤；（１５）アルギン酸；（１６）  発熱物質を含まない水；（１７）等張生理食塩水；（１８）リンゲル溶液；（１９）エチルアルコール；（２０）リン酸緩衝液；と（２１）その他の非毒性の親和性の物質は、医薬製剤に用いられる。
【００３０】
用語「プロドラッグ」は、生理学的条件下で、本発明の治療的活性剤に変換される化合物を抱合することを意図されている。プロドラッグを製造するための一般的な方法は、所望の分子を明らかにするために、生理的条件下で加水分解され、選択した部分を含むことである。他の実施形態では、プロドラッグは、宿主動物の酵素活性によって変換される。
【００３１】
用語「予防的又は治療的」処置は、当該技術分野で認識されており、対象組成物のうちの１つ又は複数の宿主への投与が含まれる。望ましくない状態の臨床症状（例えば、宿主動物の疾患又は他の望ましくない状態）以前に処置されるならば、処置は予防的であり、望ましくない状態に発展することから宿主を保護することである。一方、望ましくない状態の臨床状態以後に投与される場合、処置は治療的である。すなわち、それは、既存の望ましくない状態又は副作用を減少、改善、又は安定させることを意図する。
【００３２】
本明細書で使用される「予測する」という用語は、将来の定義された時間ウィンドウ（予測ウィンドウ）内で異常や合併症及び／又は末端血小板凝集又は障害及び／又は死（すなわち、死亡率）に罹るであろう患者の疾患に関連する確率を評価することをいう。死亡率は、中枢神経系又は合併症によって引き起こされ得る。予測窓は、被験体が予測された確率に従って前記合併症の一つ又は複数を進行させている区間である。予測窓は、本発明の方法による分析時の被験体の全体の余寿命とすることができる。
【００３３】
「治療する」という用語は、当該技術分野で認識されており、疾患、障害及び／又は症状の素因を持ちうるが、まだそれを有すると診断されていない動物で発生する疾患、障害又は状態の予防；疾患、障害又は状態を阻害する、すなわちその進行を妨げる、及び疾患、障害、又は状態を軽減する、すなわち疾患、障害及び／又は状態の退行を引き起こすことを含む。疾患又は状態を治療することには、対象のてんかん、双極性障害、三叉神経痛、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、統合失調症、神経因性疼痛、発作、双極性障害、躁病、幻肢症候群、複合性局所疼痛症候群、発作性極端な疼痛性障害、神経ミオトニー、間欠性爆発性障害、境界性人格障害、先天性ミオトニー、被験者の心的外傷後ストレス障害のような神経学的状態を、たとえ投与する薬剤が状態の原因に対処しなくとも、薬剤を投与することによる治療をするように、基礎となる病態生理が影響を受けていない場合でも、特定の疾患又は状態の少なくとも１つの症状を寛解させることを含む。本明細書で使用される用語「治療すること」、「治療する」又は「治療」とは、治癒、予防（例えば、予防）、予防の補助や緩和治療が含まれる。
【００３４】
語句「治療有効量」は当該分野で認識される用語である。特定の実施形態において、この用語は、任意の医学的治療に適用可能な妥当な利益／リスク比でいくらかの所望の効果を生じる本明細書に開示される塩又は組成物の量を指す。特定の実施形態において、この用語は、一定期間医学的症状を排除又は軽減するのに必要又は十分な量を意味する。有効量は、処置される疾患又は状態、投与される特定の標的化構築物、対象の大きさ、又は疾患もしくは状態の重症度などの要因に応じて変化し得る。当業者は、過度の実験を必要とすることなく、特定の組成物の有効量を経験的に決定することができる。
【００３５】
特定の実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物は、予防的又は治療的処置の一部として、治療有効量で当該医薬組成物が患者に送達されるように処方される。被験体へと投与される組成物の所望の量は、対象組成物からの塩及び組成物の送達速度並びに薬剤の吸収、不活化及び排泄率に依存する。投薬量の値はまた、状態の重症度を軽減するために変化し得ることに留意すべきである。さらに、任意の特定の対象について、特定の投薬レジメンは、個体の要求及び投与する又は組成物の投与を監督する人の専門的判断に従って経時的に調整すべきであることを理解されたい。典型的には、投薬は当業者に公知の技術を用いて決定される。
【００３６】
また、最適な濃度及び／又は量、又は任意の特定の塩又は組成物の量は、治療パラメータの変動に適応するように調整することができる。このような治療パラメータは、例えば、治療部位、患者のタイプ、ヒト又は非ヒト、大人又は子供、及び疾患又は状態の性質、等の製剤が配置される臨床的使用状況を含む。
【００３７】
特定の実施態様において、本明細書において提供される本発明の組成物の用量は、治療組成物又は他のカプセル化物質の血漿中濃度を参照することによって決定することができる。例えば、最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）及び時間０から無限までの血漿濃度−時間曲線下面積を用いてもよい。
【００３８】
医薬組成物又は他の物質に関して使用される場合、用語「徐放」は当該分野で認識されている。例えば、物質の全量が一度に生物学的に利用可能にされるボーラス型投与とは対照的に、時間をかけて物質を放出する対象組成物は持続放出特性を示し得る。例えば、特定の実施形態では、身体の血液、髄液、粘液分泌物、リンパ液などを含む体液との接触の際、持続又は延長した期間にわたって（ボーラスからの放出と比較して）、一つ又は複数の許容される賦形剤が、その中で組み合わせた任意の材料、例えば、治療的及び／又は生物学的に活性な塩及び／又は組成物の同時放出を伴う、緩やかな又は遅延分解（加水分解など）を受ける。この放出は、本明細書に開示される治療薬のいずれかの治療的有効量の持続的送達をもたらし得る。
【００３９】
語句「全身投与」、「全身に投与」、「末梢投与」、「末梢に投与」は当技術分野で認識されており、疾患が治療される場所から離れた場所での対象組成物、治療薬又は他の物質の投与を含む。疾患のための薬剤の投与は、例えば、皮下投与によるような、患者の組織内に入り代謝などの過程に従うような中枢神経系に直接投与するものでなければ、薬剤が次第に全身的に分布していくような場合でも、「局所（ｌｏｃａｌ）」又は「局所（ｔｏｐｉｃａｌ）」又は「局所（ｒｅｇｉｏｎ）」投与と呼ばれることがある。
【００４０】
語句「治療有効量」は当該分野で認識される用語である。特定の実施形態において、この用語は、任意の医学的治療に適用可能な妥当な利益／リスク比でいくらかの所望の効果を生じる本明細書に開示される塩又は組成物の量を指す。特定の実施形態において、この用語は、排除又は一定期間医学的症状を軽減することに必要又は十分な量を意味する。有効量は、疾患又は状態は、処置される特定の標的化構築物は、対象の大きさ、又は疾患もしくは状態の重症度を投与さなどの要因に応じて変化し得る。当業者は、経験的に、過度の実験を必要とすることなく、特定の組成物の有効量を決定することができる。
【００４１】
本開示はまた、本明細書に開示される組成物のプロドラッグ、ならびに薬学上許容される当該プロドラッグの塩を考慮する。
【００４２】
本出願はまた、全身、局所又は経口投与用に処方することができる薬学上許容される担体及び式Ｉ及び式ＩＩの化合物の組成物を含む医薬組成物を開示する。医薬組成物は経口投与、経口液剤、注射剤、皮下投与、又は経皮投与用に処方することができる。医薬組成物は、薬学上許容される安定剤、希釈剤、界面活性剤、充填剤、結合剤、及び潤滑剤のうちの少なくとも１つをさらに含むことができる。
【００４３】
多くの実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、患者に式Ｉ及び式ＩＩもしくは予防的又は治療的処置の一部としての組成物の化合物の治療有効量を送達するのに十分な量で送達されるように開示された化合物及び組成物（式Ｉ及び式ＩＩ）を組み込む。式Ｉ及び式ＩＩ、又はその薬学上許容される塩の所望の濃度は、吸収、不活化及び排泄率、薬物ならびに本発明の組成物からの塩及び組成物の送達速度に依存するであろう。投薬量の値はまた、状態の重症度を軽減するために変化し得ることに留意すべきである。さらに、任意の特定の対象について、特定の投薬レジメンは、個体の必要性及び投与する又は組成物の投与を監督する人の専門的判断に従って経時的に調整すべきであることを理解されたい。典型的には、投薬は当業者に公知の技術を用いて決定される。
【００４４】
また、最適な濃度及び／又は量又は式Ｉ及び式ＩＩのいずれかの特定の化合物の量は、治療パラメータの変動に適応するように調整することができる。このような治療パラメータは、例えば、製剤が配置された、臨床的使用は、治療部位は、患者のタイプ、例えば、ヒト又は非ヒト、大人又は子供、及び疾患又は状態の性質が含まれる。
【００４５】
式Ｉ及び式ＩＩの任意の化合物の濃度及び／又は量は、適切な検査を用いて該当する材料の濃度及び／又は量の範囲をスクリーニングすることによる、ラット等の動物におけるルーチンスクリーニングにより容易に識別することが出来る。公知の方法はまた、本明細書に開示される治療用製剤の投与の前後に、局所組織濃度、塩又は組成物の拡散速度、及び局所血流を検定するために利用可能である。Ｔ．Ｅ．ロビンソンら、１９９１、神経科学の微小透析、技術、７号、第１章で参照されるように、そのような方法の１つはマイクロダイアリシスである。ロビンソンによって検討された方法は次のように簡単に適用することができる。微小透析ループは、試験動物内の本来の場所に置かれる。透透析液は、ループを通して圧送される。例えば、本明細書に開示されるもののような式Ｉ及び式ＩＩの化合物は、ループに隣接して注入されると、放出された薬物は、当該箇所の局所組織濃度に比例して透析液中に回収される。塩又は組成物の拡散の進行は、塩又は組成物の既知の濃度を用いて、適切な較正手順により決定することができる。
【００４６】
特定の実施形態において、本明細書において提供される式Ｉ及び式ＩＩの本発明の化合物の用量は、治療組成物又は他のカプセル化物質の血漿中濃度を参照することによって決定することができる。例えば、最大血漿濃度（Ｃｍａｘに）及び時間０から無限までの血漿濃度−時間曲線下面積を用いてもよい。
【００４７】
一般に、本出願で詳述した方法を実施する際に、式Ｉの化合物の有効投与量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日から１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であり、例えば、単回投与又は分割投与で約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日から５０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。式Ｉの化合物は、単回投与において、例えば、０．２／ｋｇ／日、０．５ｍｇ／ｋｇ／日、１．０ｍｇ／ｋｇ／日、５ｍｇ／ｋｇ／日、１０ｍｇ／ｋｇ／日、２０  ｍｇ／ｋｇ／日、３０ｍｇ／ｋｇ／日、又は４０ｍｇ／ｋｇ／日未満で投与され得る。式Ｉの化合物はまた、０．１から１０００ｍｇの間、５ｍｇから８０ｍｇの間、又は、一日あたり１．０、９．０、１２．０、２０．０、５０．０、７５．０、１００、３００、４００、５００、８００、１０００、２０００、５０００ｍｇ未満でヒト患者に投与され得る。特定の実施形態において、本明細書の組成物は、同じ治療上の利益のために必要な式Ｉの化合物の９５％、９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、又は１０％未満である量で投与される。
【００４８】
本明細書に記載の式Ｉ及び式ＩＩの化合物の有効量は、疾患を阻害又は予防することができる該塩又は組成物の一つの量を意味する。
【００４９】
有効量は、神経損傷、又は脱髄及び／又は反応性酸化―ニトロソ化種の上昇、及び／又は生理学上のホメオスタシスの異常の結果生じる合併症の重症度を、そのような合併症のリスクがある患者において、禁止、治療、緩和、改善、停止、抑制、遅延、又は逆向、あるいは軽減するのに十分な量であり得る。このようにこれらの方法は、必要に応じて、医学的治療（急性）、及び／又は予防（防止）投与の両方が含まれる。投与される組成物の量及びタイミングは、もちろん、治療される対象、苦痛の重症度、投与様式、及び処方する医師の判断に依存する。したがって、患者間の変動性により、上記の投与量は指針であり、医師が患者のために適切と考える治療を達成するために薬剤の投与量を滴定し得る。治療の所望の程度を考慮して、医師は、患者の年齢、既存の疾患の存在、ならびに他の疾患の存在などの様々な要因のバランスをとらなければならない。
【００５０】
本願によって提供される組成物は、経口、局所、非経口、例えば、静脈内、皮下又は髄内投与を含む、従来の種々の投与経路によって処置を必要とする対象に投与することができる。さらに、組成物は、薬物が水の使用を必要とせずに口の中で溶解できる、すなわち、直腸坐剤、又は「フラッシュ」製剤を使用するように、鼻腔内に投与してもよい。さらに、組成物は、制御放出剤形、部位特異的薬物送達、経皮薬物送達パッチ（アクティブ／パッシブ）媒介薬物送達、定位注射によって、又はナノ粒子で治療を必要とする対象に投与することができる。組成物は、単一用量又は複数用量のいずれかで、単独で、又は薬学上許容される担体、媒体又は希釈剤と組み合わせて投与することができる。適切な医薬担体、媒体及び希釈剤は、不活性な固体希釈剤又は充填剤、滅菌水溶液及び種々の有機溶媒が挙げられる。所望であれば、これらの医薬組成物は、例えば、香料、結合剤、賦形剤などの追加成分を含むことができる。従って、経口投与のために、例えば、Ｌ−アルギニン、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及びリン酸カルシウムのような種々の賦形剤を含む錠剤は、デンプン、アルギン酸、及びある種の複合ケイ酸塩などの様々な崩壊剤と、ポリビニルピロリドン、スクロース、ゼラチン及びアカシアのような結合剤と共に使用することが出来る。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクのような滑沢剤が錠剤化の目的にしばしば有用である。同様のタイプの固体組成物はまた、軟及び硬充填ゼラチンカプセルにおける充填剤として用いることもできる。このための適切な材料には、ラクトース又は乳糖及び高分子量ポリエチレングリコールが挙げられる。水性懸濁液又はエリキシルが経口投与に望ましい場合、その中の必須の活性成分は、種々の甘味剤又は香味剤、着色物質又は色素、必要に応じて、乳化剤又は懸濁化剤を、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン及びそれらの組み合わせなどの希釈剤と共に組み合わせてもよい。医薬分野でよく知られているように、式Ｉ及び式ＩＩの化合物はまた種々の賦形剤の腸溶性コーティングを含んでもよい。
【００５１】
非経口投与の場合、組成物の溶液の調製は、（例えば）ゴマ油中もしくはピーナッツ油中、水性プロピレングリコール中、又は滅菌水溶液中で行うことができる。このような水溶液は必要な場合に適当に緩衝されるべきであり、液体希釈剤は最初に十分な生理食塩水又はグルコースで等張にされる。これらの特定の水溶液は、静脈内、筋肉内、皮下及び腹腔内投与に特に適している。これに関連して、使用される無菌水性媒体は全て当業者に公知の標準技術によって容易に入手可能である。
【００５２】
製剤（例えばタブレット）は、例えば、１０〜１００、５０〜２５０、１５０〜５００ｍｇ、あるいは３５０〜８００ｍｇ、例えば、１０、５０、１００、３００、５００、７００、８００ｍｇの本明細書で開示の式Ｉ及び式ＩＩの化合物、例えば式Ｉ及び式ＩＩの化合物、又は式Ｉ及び式ＩＩの化合物の薬学上許容される塩を含み得る。
【００５３】
一般に、本明細書に記載される組成物は経口的に投与してもよいし、非経口的（例えば、静脈内、筋肉内、皮下又は髄内）に投与してもよい。局所（ｔｏｐｉｃａｌ）投与は、患者が経口投与を妨げる胃腸障害を患っている場合、又は薬剤が細胞や臓器の表面に塗布されるのが最適であると主治医により決定される場合を指すこともある。例えば、局所（ｌｏｃａｌ）投与は、高用量が標的組織又は器官に所望される場合を示しうる。口腔投与のための活性組成物は、従来の様式で処方された錠剤又はトローチの形態を取ることができる。
【００５４】
投与量は、炎症及び脂質障害の特性、年齢、健康及び体重を含めた患者の種類、同時治療の種類、もしあれば、処置と治療の比の頻度に依存する。
【００５５】
例示的には、投与される活性成分の用量レベルは次のとおりである（宿主体重に対して）。  筋肉内、０．１  から約２００ｍｇ／ｋｇ；静脈内、１から約５００ｍｇ／ｋｇ；経口的、５から約１０００ｍｇ／ｋｇ；鼻腔内点滴注入、５から約１０００ｍｇ／ｋｇ；エアロゾル、５から約１０００ｍｇ／ｋｇ。
【００５６】
濃度の点から表現すると、真皮、鼻腔内、咽喉頭内、気管支、膣、直腸、又は眼に対する局所的使用のために、組成物の約０．０１から約５０重量％の濃度で、；好ましくは、組成物の約１から約２０重量％、；非経口用途には組成物の約０．０５から約５０重量％の濃度で、；好ましくは、約５から約２０重量％の濃度で存在できる。
【００５７】
本発明の組成物は、好ましくは、適切な量の活性成分を含有し、例えば錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、顆粒剤、坐剤、滅菌非経口溶液又は懸濁液、懸濁液の無菌非経口溶液、及び経口のような単位容量形態でヒト及び動物への投与のために存在する。経口投与のために、固体又は液体の単位容量形態を調製することができる。
【００５８】
上述のように、錠剤の核は一つ又は複数の親水性ポリマーを含む。適切な親水性ポリマーとしては、限定はしないが、水膨潤性セルロース誘導体、ポリアルキレングリコール、熱可塑性ポリアルキレンオキシド、アクリルポリマー、親水コロイド、粘土、ゲル化デンプン、膨潤型架橋ポリマー、及びそれらの混合物が含まれる。適当な水膨潤性セルロース誘導体の例としては、限定はしないが、カルボキシメチルセルロースナトリウム、架橋ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシイソプロピルセルロース、ヒドロキシブチルセルロース、ヒドロキシフェニルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシペンチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルブチルセルロース、及びヒドロキシプロピルエチルセルロース、及びこれらの混合物が挙げられる。適切なポリアルキレングリコールの例としては、ポリエチレングリコールが挙げられるが、これらに限定されない。適当な熱可塑性ポリアルキレンオキシドの例としては、ポリ（エチレンオキシド）が挙げられるが、これらに限定されない。適切なアクリルポリマーの例としては、ノベオン・ケミカルズから市販されているＣＡＲＢＯＰＯＬＴＭ、メタクリレートジビニルベンゼンカリウム共重合体、ポリメチルメタクリレート、高分子量の架橋アクリル酸単一重合体及び共重合体が挙げられるが、これらに限定されない。適切な親水コロイドの例としては、アルギン酸塩、寒天、グアーガム、ローカストビーンガム、カッパカラギーナン、イオタカラギーナン、タラ、アラビアゴム、トラガカント、ペクチン、キサンタンガム、ジェランガム、マルトデキストリン、ガラクトマンナン、プッスツラン、ラミナリン、スクレログルカン、アラビアゴム、イヌリン、ペクチン、ゼラチン、ウィーラン、ラムサン、ズーグラン、メチラン、キチン、シクロデキストリン、キトサン、及びそれらの混合物が挙げられるが、それらに限定されない。適切な粘土の例としては、限定されないが、例えば、ベントナイト、カオリン、及びラポナイトなどのスメクタイト；三ケイ酸マグネシウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム；及びそれらの混合物が挙げられる。適当なゲル化デンプンの例としては、例えば、酸加水分解デンプン、ナトリウムデンプングリコレート及びその誘導体などの膨潤性デンプン、及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。適切な膨潤性架橋ポリマーの例としては、これらに架橋ポリビニルピロリドン、架橋寒天と架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５９】
担体は、錠剤の製剤のために一つ以上の適切な賦形剤を含むことができる。好適な賦形剤の例としては、充填剤、吸着剤、結合剤、崩壊剤、潤滑剤、流動促進剤、放出調節剤、超崩壊剤、酸化防止剤、及びこれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。
【００６０】
適切な結合剤としては、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの乾燥結合剤；アカシア、アルギン酸塩、寒天、グアーガム、ローカストビーン、カラギーナン、カルボキシメチルセルロース、タラ、アラビアゴム、トラガカント、ペクチン、キサンタン、ジェラン、ゼラチン、マルトデキストリン、ガラクトマンナン、  プッスツラン、ミナリン、スクレログルカン、イヌリン、ウィーラン、ラムサン、ズーグラン、メチラン、キチン、シクロデキストリン、キトサン、ポリビニルピロリドン、セルロース、ショ糖、及びデンプンなどの親水コロイドを含む水溶性ポリマーなどの湿式結合剤；及びそれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。適切な崩壊剤としては、制限されないが、ナトリウム糊グリコレート、交差結合ポリビニルピロリドン、交差結合カルボキシメチルセルロース、デンプン、微結晶性セルロース、及びそれらの混合物が含まれる。
【００６１】
適切な潤滑剤としては、ステアリン酸マグネシウム及びステアリン酸、タルク、グリセリドワックス及びそれらの混合物などの、長鎖脂肪酸とそれらの塩が含まれるが、これらに限定されるものではない。適切な流動促進剤としては、コロイド状二酸化ケイ素が挙げられるが、これらに限定されない。適切な放出調節賦形剤としては、不溶性食用物質、ｐＨ依存性ポリマー、及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６２】
放出調節賦形剤として使用するのに適した不溶性食用物質としては、水不溶性ポリマーと低融点疎水性材料、それらのコポリマー、及びそれらの混合物が挙げられるが、それらに限定されるものではない。適当な水不溶性ポリマーの例としては、エチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルアセテート、ポリカプロラクトン、酢酸セルロース及びその誘導体、アクリレート、メタクリレート、アクリル酸共重合体、それらのコポリマー、及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。適当な低融点疎水性材料としては、その脂肪、脂肪酸エステル、リン脂質、ワックス、及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。適切な脂肪の例としては、これらに限定されないが、例えばココアバター、水素化パーム核油、水素化綿実油、水素化ヒマワリ油、水素添加大豆油、遊離脂肪酸及びそれらの塩、及びそれらの混合物のような水素化植物油。好適な脂肪酸エステルの例としては、限定されないが、ショ糖脂肪酸エステル、モノ−、ジ−、及びトリグリセリド、ベヘン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、トリステアリン酸グリセリル、グリセリｔｒｉｌａｕｒｙｌａｔｅ、グリセリルミリステート、グリコ−９３２、ラウロイルマクロゴール−３２グリセリド、ステアロイルマクロゴール−３２グリセリド、及びこれらの混合物が挙げられる。適切なリン脂質の例としては、ホスファチジルコリン、ホスファチジルセレン、ホスファチジルｅｎｏｓｉｔｏｌ、ｐｈｏｓｐｈｏｔｉｄｉｃ酸、及びこれらの混合物が挙げられる。好適なワックスの例としては、カルナバワックス、鯨ロウ、ミツロウ、キャンデリラワックス、セラックワックス、マイクロクリスタリンワックス、パラフィンワックスが挙げられるが、これらに限定されない。；チョコレートのような脂肪含有混合物及びそれらの混合物。超崩壊剤の例としては、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム及びクロスポビドン（クロスポビドン）が挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態において、錠剤コアは、超崩壊剤の約５重量％まで含んでいる。
【００６３】
酸化防止剤の例としては、トコフェロール、アスコルビン酸、ピロ亜硫酸ナトリウム、ブチルヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソール、エデト酸、及びエデト酸塩、及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。防腐剤の例としては、クエン酸、酒石酸、乳酸、リンゴ酸、酢酸、安息香酸、ソルビン酸、及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６４】
一実施形態では、即時放出コーティングは、少なくとも５０ミクロンの平均厚さ、例えば、約５０ミクロンから約２５００ミクロン；約２５０ミクロンから約１０００ミクロンを有する。実施形態において、即時放出コーティングは、典型的には、特定の層の重量と体積により測定して、約０．９ｇ／ｃｃ以上の密度に圧縮される。
【００６５】
一実施形態では、即時放出コーティングは、第１の部分及び第２部分を含み、それらの少なくとも一方は、第２の薬学上活性な薬剤を含有する。一実施形態では、各部分は錠剤の中心軸で互いに接触する。一実施形態では、第１の部分は第１の薬学上活性な薬剤を含み、第２の部分は第２の薬学上活性な薬剤を含む。
【００６６】
一実施形態では、第１の部分は第１の薬学上活性な薬剤を含み、第２の部分は第２の薬学上活性な薬剤を含有する。一実施形態では、部分の一方は第３の薬学上活性な薬剤を含有する。一実施形態では、部分の一方は、錠剤の核中に含まれるものと同じ薬学上活性な薬剤の第２の即時放出部分を含む。
【００６７】
一実施形態では、外側コーティング部分は、コーティングされた錠剤核への添加前に材料の乾燥ブレンドとして調製される。別の実施形態において、外側コーティング部分は、医薬活性剤を含む乾燥した顆粒に含まれている。
【００６８】
上述の異なる薬物放出機構を有する製剤は、単一又は複数の単位を含む最終剤形に組み合わせることができる。複数のユニットの例は、固体又は液体形態で、錠剤、ビーズ、又は顆粒を含む多層錠剤、カプセル剤などが挙げられる。典型的に、即時放出製剤は、例えばゼラチンカプセル中のような、カプセル化することができる圧縮錠剤、ゲル、フィルム、コーティング、液体及び粒子を含む。コーティングやカバー又は組み合わされた薬剤を調製するための多くの方法は、当技術分野で知られている。
【００６９】
即時放出剤は、単位容量形態、すなわち、タブレット、複数の薬剤含有ビーズ、顆粒又は粒子、又はコーティングされたコア容量形態の外層には、従来の医薬賦形剤とともに、活性剤の治療有効量が含まれている。即時放出用量単位は、コーティングされていてもいなくてもよく、又は遅延放出容量単位（複数の場合もあり）とともに混合されていてもいなくてもよい（即時放出薬物含有顆粒、粒子又はビーズのカプセル化された混合物中、及び遅延放出薬含有顆粒又はビーズ中）。
【００７０】
例えば、「レミントン−薬学の科学と実践」、第２０回、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  ＷｉｌｌｉａｍｓとＷｉｌｋｉｎｓ、ボルチモア、メリーランド州、２０００年で説明したように延長放出製剤は一般に、拡散又は浸透圧システムとして調製される。拡散システムは、典型的には、染色技術分野においてよく知られるリザーバとマトリックスの二種類のいずれかの機器で構成されている。マトリックスデバイスは、一般に、錠剤の形にゆっくり溶解するポリマー担体と薬物を圧縮することにより調製される。
【００７１】
即時放出部分は、持続放出コア上に即時放出層を導入するか、コーティング又は圧縮処理又は拡張及び即時放出ビーズを含有するカプセルのような複数の単位系を用いるかのいずれかの方法により、持続放出システムに追加することができる。
【００７２】
遅延放出投薬処方物は、胃の酸性環境で不溶性であるが小腸の中性環境に可溶性であるポリマーのフィルムで固体剤形をコーティングすることによって作成する。遅延放出用量単位は選択された被覆材料で薬剤又は薬剤含有組成物をコーティングすることによって、調製することができる。薬物含有組成物は、カプセルに組み込むための錠剤、「被覆コア」剤形中の内部コアとして使用するための錠剤、又は錠剤又はカプセルのいずれかに組み込むために複数の薬物含有ビーズ、粒子又は顆粒であってもよい。
【００７３】
パルス放出剤形は反復投与せずに複数の投薬プロファイルを模倣するものであり、典型的には、例えば、従来の剤形として提示される薬物（溶液又は即時薬物放出、又は従来の固体剤形として）に比べて投与頻度が少なくとも半分以下になる。パルス放出プロファイルは、放出のない期間遅延時間）、又は迅速な薬物放出に続く減少放出によって特徴付けられる。
【００７４】
各剤形は、活性剤の治療有効量を含む。一日二回投与特性を模倣する剤形の一実施形態では、剤形中の活性剤の合計量の約３０重量％から７０重量％、好ましくは４０重量％から６０重量％初期パルスにおいて放出される。次いで、剤形中の活性剤の合計量の約７０重量％から３．０重量％、好ましくは６０重量％から４０重量％が第二パルスにおいて放出される。一日二回の投薬特性を模倣する剤形については、第二のパルスは、投与後、好ましくは、約３時間から１４時間未満、より好ましくは約５時間から１２時間放出している。
【００７５】
他の投与形態は、圧縮錠剤又は薬剤含有即時放出用量単位、遅延放出用量単位及び任意の第２の遅延放出用量単位を有するカプセルを含んでいる。この剤形で、即時放出用量単位は、期用量を提供するために経口投与直後、実質的に薬物を放出する複数のビーズ、顆粒、粒子を含む。遅延放出投薬単位は、第二の用量を提供するために、経口投与後約３時間から１４時間まで薬物を放出する、複数のコーティングされたビーズ又は顆粒を含む。
【００７６】
経皮（例えば、局所）投与の目的のために、無菌の水性又は部分的水性希釈溶液（通常、約０．１％から５％濃度で）を調製することができるが、それ以外では上記の非経口溶液に類似したものを調製することができる。
【００７７】
式Ｉ及び式ＩＩ、又は他の活性剤の１種以上の化合物の一定量を含む様々な医薬組成物を調製する方法は公知であるか、又は当業者には、本開示に照らして明らかであろう。医薬組成物を調製する方法の例については、レミントンの製薬科学、マック出版社、イーストン、ペンシルバニア、第１９版（１９９５）を参照。
【００７８】
さらに、特定の実施形態では、本出願の主題の組成物は、おそらく凍結乾燥、又は噴霧乾燥のような別の適切な乾燥技術が使用される。主題の組成物は、一回投与してもよいし、又は組成物の放出速度及び所望の投薬量に部分的に依存して、時間間隔を変化させることで投与される容量を多数の少用量に分割してもよい。
【００７９】
本明細書で提供される方法において有用な製剤は、経口、経鼻、局所（口腔及び舌下を含む）、直腸、膣、エアロゾル及び／又は非経口投与に好適な方法を含む。製剤は、好都合には単位剤形で提供してもよく、薬学の分野で周知の任意の方法によって調製することができる。対象に応じて変えることができる単一用量を製造するために担体材料と組み合わせることができる本発明の組成物の量は、治療の対象、及び特定の投与様式に依存する。
【００８０】
これらの製剤又は組成物を調製する方法は、担体と共に本発明の組成物に結合させる工程と、任意に、１種以上の補助成分を含む。一般に、製剤は、対象の組成物を、均一かつ密接に、液体担体、又は微粉固体担体、又はその両方とともに合成し、必要であれば対製品を成形することによって、調製される。
【００８１】
本明細書に記載の式Ｉ及び式ＩＩの化合物は、吸入又はエアロゾル製剤で投与することができる。吸入剤又はエアロゾル製剤は、そのような補助剤、診断薬、造影剤、又は吸入治療に有用な治療薬として１つ以上の薬剤を含んでもよい。最後のエアロゾル製剤は、製剤の総重量と比較して薬剤の、例えば０．００５から９０％ｗ／ｗ、例えば０．００５から５０％ｗ／ｗ、０．００５から５％ｗ／ｗ、又は０．０１から１．０％ｗ／ｗを含有し得る。
【００８２】
経口投与のための固体剤形（カプセル剤、錠剤、丸剤、糖衣錠、散剤、顆粒剤等）において、対象の組成物は、１つ以上の薬学上許容される担体及び／又は以下のいずれかと混合される。：（１）例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール及び／又はケイ酸などの充填剤又は増量剤；（２）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース及び／又はアカシアなどの結合剤；（３）グリセロールなどの保湿剤；（４）例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモ又はタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩、及び炭酸ナトリウムなどの崩壊剤；（５）パラフィンなどの難溶化剤；（６）第四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤；（７）アセチルアルコール及びグリセロールモノステアレートなどの湿潤剤；（８）カオリン及びベントナイト粘土などの吸収剤；（９）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、及びそれらの混合物などの吸収剤；（１０）着色剤。カプセル、錠剤及び丸薬の場合、医薬組成物はまた、緩衝剤を含んでもよい。同様のタイプの固体組成物はまた、軟質及び硬質充填ゼラチンカプセル中の充填剤として、高分子量ポリエチレングリコール等と同様に、ラクトース又は乳糖を用いることができる。
【００８３】
経口投与用の液体剤形は、薬学上許容されるエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ及びエリキシル剤が含まれる。本発明の組成物に加えて、液体剤形は、当該技術分野において一般的に使用される不活性希釈剤、例えば水又は他の溶媒、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１、３−ブチレングリコール、油（特に、綿実油、トウモロコシ油、ピーナッツ油、ヒマワリ油、大豆油、オリーブ油、ヒマシ油、及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタンの脂肪酸エステル、及びそれらの混合物などの可溶化剤及び乳化剤を含むことができる。
【００８４】
懸濁液は、本発明の組成物に加えて、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール、及びソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天及びトラガカント、ならびにそれらの混合物のような懸濁剤を含有してもよい。
【００８５】
直腸又は膣投与のための製剤は、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール、座薬ワックス、又はサリチル酸塩を含む１つ以上の適切な非刺激性の担体と本発明の組成物を混合することによって調製され得る坐剤として提供することができる。そして、それらは室温で固体であるが、体温で液体となり、したがって、適切な体腔で融解してカプセル化された化合物（複数の場合もある）及び組成物（複数の場合もある）を放出する。経膣投与に適した処方物はまた、適切であることが当技術分野で知られているような担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム、又はスプレー製剤が含まれる。
【００８６】
経皮投与用の剤形としては、粉末、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液、パッチ、及び吸入剤が含まれる。本発明の組成物は、薬学上受容可能な担体と、又は必要とされ得る任意の防腐剤、緩衝剤、又は噴射剤とともに無菌条件下で混合してもよい。経皮投与のためには、複合体は、所望の水溶性及び輸送特性を達成するために、親油性及び親水性基を含んでもよい。
【００８７】
軟膏、ペースト、クリーム及びゲルは、対象の組成物に加えて、例えば動物性及び植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルク及び酸化亜鉛、又はそれらの混合物などの他の担体を含み得る。粉末及びスプレーは、対象の組成物に加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム及びポリアミド粉末、又はそれらの混合物などの賦形剤を含み得る。スプレーは、さらに、例えばブタン及びプロパンなどのクロロフルオロ炭化水素及び揮発性非置換炭化水素などの通常の噴射剤を含有してもよい。
【００８８】
経皮パッチを介して、単一の組成物又は複数の組成物を送達する方法は当技術分野で知られている。典型的なパッチ及びパッチ配達の方法は、米国特許番号６９７４５８８、６５６４０９３、６３１２７１６、６４４０４５４、６２６７９８３、６２３９１８０、及び６１０３２７５に述べられている。
【００８９】
別の実施形態では、経皮パッチは次のものを含み得る：ポリ塩化ビニル−ポリウレタン複合材料を１００重量部、及びスチレン−エチレン−ブチレン−スチレン共重合体を２から１０重量部含む樹脂組成物で形成された複合膜を含む複合フィルム、その複合フィルムの一方の側に第一の接着剤層、及び第一の接着剤層を介して複合フィルムの一方の面に付着したポリアルキレンテレフタレートフィルム、飽和ポリエステル樹脂を含み、ポリアルキレンテレフタレートフィルムの表面に形成されたプライマー層、プライマー層上に積層された医薬品を含むスチレン−ジエン−スチレンブロック共重合体を含む第二の接着剤層。上記基材シートの製造方法は、カレンダー処理により、複合フィルムに樹脂組成物を成形して前記樹脂組成物を調製し、その後接着剤を用いて複合フィルムの一方の面にポリアルキレンテレフタレートフィルムを接着することを含む。これにより、基材シートを形成し、ポリアルキレンテレフタレートフィルムレフタル酸塩フィルムにそのために付着させる上記の樹脂構成を準備することを含む。
【００９０】
パッチの別のタイプは、例えば、薬学上許容される接着剤に直接薬物を組み込み、ポリエステル下地膜などの適切な裏打ち部材上に薬物含有接着剤を積層するものを含む。薬物は接着性に影響を及ぼさない濃度で存在し、同時に必要な臨床用量を送達するようにする。
【００９１】
経皮パッチは、受動的又は能動的であってもよい。ニコチン、エストロゲン及びニトログリセリンパッチのような現在利用可能な受動的経皮薬物送達システムは、小分子薬物を送達する。新しく開発されたタンパク質及びペプチド薬剤の多くは、受動的経皮パッチを介して送達されるには余りにも大きく、大分子薬物のために、電気アシスト（イオントフォレーシス）などの技術を用いて送達することができる。
【００９２】
イオントフォレーシスは、電流の印加によって膜を通ってイオン化された物質のフラックスを向上させるために使用される技術である。イオントフォレーシス膜の一例は、Ｔｈｅｅｕｗｅｓへの米国特許第５０８０６４６に記載されている。皮膚を横切って分子輸送を強化したことによる、イオントフォレーシスの主要なメカニズムは、（ａ）同じ電荷の電極から荷電イオンをはじき、（ｂ）電界が印加されたときに応答して荷電細孔を通して対イオンの優先的な通過を発生する電気浸透溶剤の対流運動をさせ、（ｃ）電流の印加による皮膚透過性を増加させることである。
【００９３】
いくつかの形態では、キットの形で投与することが望ましい場合があり、分割されたボトル又は分割ホイルパケットのような別々の組成物を含有するための容器を含み得る。典型的には、キットは別々の成分の投与のための指示を含む。別個の組成物が異なる剤形（例えば、経口及び非経口）及び異なる期間により投与されるほうが好適な場合、又は処方する医師により組み合わせの中の個々の組成物を滴定することが望まれる場合にキット形態は特に有利である。
【００９４】
このようなキットの例は、いわゆるブリスターパックである。ブリスターパックは、包装産業で周知であり、広く医薬単位剤形（錠剤、カプセル等）の包装に使用される。ブリスターパックは、典型的には、透過性のプラスチック材料のホイルで覆われた比較的剛性の高いシートにより構成されている。
【００９５】
てんかんの治療のための方法及び組成物。とりわけ、本明細書中で、式Ｉの化合物の有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、てんかんを治療するための方法を提供する。：
【化１０２】
2015526385.tif 000811
ここで、
Ｒ１はそれぞれ水素、Ｄを表し、
【化１０３】
2015526385.tif 000812
【化１０４】
2015526385.tif 000813
【化１０５】
2015526385.tif 000814
【化１０６】
2015526385.tif 000815
【化１０７】
2015526385.tif 000816
【化１０８】
2015526385.tif 000817
【化１０９】
2015526385.tif 000818
【化１１０】
2015526385.tif 000819
【化１１１】
2015526385.tif 000820
【化１１２】
2015526385.tif 000821
【化１１３】
2015526385.tif 000822
【化１１４】
2015526385.tif 000823
【化１１５】
2015526385.tif 000824
【化１１６】
2015526385.tif 000825
【化１１７】
2015526385.tif 000826
【化１１８】
2015526385.tif 000827
【化１１９】
2015526385.tif 000828
【化１２０】
2015526385.tif 000829
【化１２１】
2015526385.tif 000830
【化１２２】
2015526385.tif 000831
【化１２３】
2015526385.tif 000832
又は
【化１２４】
2015526385.tif 000833
Ｒ２はそれぞれアセチル（ＣＨ３ＣＯ−）を表わし、
【化１２５】
2015526385.tif 000834
【化１２６】
2015526385.tif 000835
【化１２７】
2015526385.tif 000836
【化１２８】
2015526385.tif 000837
【化１２９】
2015526385.tif 000838
【化１３０】
2015526385.tif 000839
【化１３１】
2015526385.tif 000840
【化１３２】
2015526385.tif 000841
【化１３３】
2015526385.tif 000842
【化１３４】
2015526385.tif 000843
【化１３５】
2015526385.tif 000844
【化１３６】
2015526385.tif 000845
【化１３７】
2015526385.tif 000846
【化１３８】
2015526385.tif 000847
【化１３９】
2015526385.tif 000848
【化１４０】
2015526385.tif 000849
【化１４１】
2015526385.tif 000850
【化１４２】
2015526385.tif 000851
【化１４３】
2015526385.tif 000852
【化１４４】
2015526385.tif 000853
【化１４５】
2015526385.tif 000854
【化１４６】
2015526385.tif 000855
【化１４７】
2015526385.tif 000856
【化１４８】
2015526385.tif 000857
【化１４９】
2015526385.tif 000858
又は
【化１５０】
2015526385.tif 000859
ａはそれぞれ２、３又は７；
各ｂはそれぞれ３、５、又は６；
ｅはそれぞれ１、２又は６；
ｃ及びｄは、それぞれＨ、Ｄ、−ＯＨ、−ＯＤ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＮＨ２又はＣＯＣＨ３である。
【００９６】
従って、てんかんの治療のための方法及び組成物。とりわけ、ここでは式ＩＩの化合物の治療上有効な量を、それを必要とする患者に投与することを含む、炎症及び脂質障害を治療する方法を提供する。：
ここで、
Ｒ１はそれぞれ水素、Ｄを表し、
【化１５１】
2015526385.tif 000860
【化１５２】
2015526385.tif 000861
【化１５３】
2015526385.tif 000862
【化１５４】
2015526385.tif 000863
【化１５５】
2015526385.tif 000864
【化１５６】
2015526385.tif 000865
【化１５７】
2015526385.tif 000866
【化１５８】
2015526385.tif 000867
【化１５９】
2015526385.tif 000868
【化１６０】
2015526385.tif 000869
【化１６１】
2015526385.tif 000870
【化１６２】
2015526385.tif 000871
【化１６３】
2015526385.tif 000872
【化１６４】
2015526385.tif 000873
【化１６５】
2015526385.tif 000874
【化１６６】
2015526385.tif 000875
【化１６７】
2015526385.tif 000876
【化１６８】
2015526385.tif 000877
【化１６９】
2015526385.tif 000878
【化１７０】
2015526385.tif 000879
【化１７１】
2015526385.tif 000880
又は
【化１７２】
2015526385.tif 000881
Ｒ２はそれぞれアセチル（ＣＨ３ＣＯ−）を表し、
【化１７３】
2015526385.tif 000882
【化１７４】
2015526385.tif 000883
【化１７５】
2015526385.tif 000884
【化１７６】
2015526385.tif 000885
【化１７７】
2015526385.tif 000886
【化１７８】
2015526385.tif 000887
【化１７９】
2015526385.tif 000888
【化１８０】
2015526385.tif 000889
【化１８１】
2015526385.tif 000890
【化１８２】
2015526385.tif 000891
【化１８３】
2015526385.tif 000892
【化１８４】
2015526385.tif 000893
【化１８５】
2015526385.tif 000894
【化１８６】
2015526385.tif 000895
【化１８７】
2015526385.tif 000896
【化１８８】
2015526385.tif 000897
【化１８９】
2015526385.tif 000898
【化１９０】
2015526385.tif 000899
【化１９１】
2015526385.tif 000900
【化１９２】
2015526385.tif 000901
【化１９３】
2015526385.tif 000902
【化１９４】
2015526385.tif 000903
【化１９５】
2015526385.tif 000904
【化１９６】
2015526385.tif 000905
【化１９７】
2015526385.tif 000906
又は
【化１９８】
2015526385.tif 000907
ａはそれぞれ２、３又は７；
各ｂそれぞれ３、５、又は６；
ｅは、それぞれ１、２又は６；
ｃ及びｄは、それぞれＨ、Ｄ、−ＯＨ、−ＯＤ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＮＨ２又はＣＯＣＨ３である。
式Ｉ及び式ＩＩの化合物の使用方法：
【００９７】
当発明はまた、痙攣、部分発作、（又は部分的で、かつ間代性筋痙攣症、ムード安定剤、双極性障害、トゥーレットシンドローム、アルツハイマー病、自閉症、双極性障害及び心配性障害、三叉神経痛のための補助治療として）、のようなてんかん及び神経性障害を治療するための方法を含む。さらに、注意欠陥多動性障害、統合失調症、ニューロパシーの苦痛、発作、双極性障害、狂気、幻影肢症候群、複合性局所疼痛症候群、発作的な極端な苦痛障害、神経ミオトニー、間欠性爆発性障害、境界性人格障害、先天性筋硬直症及び外傷後ストレス障害を含む様々な適応症に使用される。
作成方法
【００９８】
式Ｉ及び式ＩＩの化合物を作成する上で有用な合成経路の例を以下に示し、スキーム１、スキーム２、スキーム３、スキーム４において概括的に論じる。
【００９９】
スキーム−１：  
【化１９９】
2015526385.tif 000908
【０１００】
ステップ−１：化合物２の合成：
【０１０１】
ｎ−ブチルリチウム（４４ｍＬ、０．１１ｍｏｌ、２．５Ｍ）及び無水Ｅｔ２Ｏ（６０ｍＬ）の混合物を、氷浴に置いた。温度を５−１０℃で維持しながら、無水Ｅｔ２Ｏ（２５ｍＬ）中の２−ブロモ−３−メチルチオフェン（１７．７ｇ、０．１０ｍｏｌ）の溶液を、３０分以内に加えた。混合物を−７０℃に冷却する前に、１０℃でさらに１５分間撹拌を継続した。無水Ｅｔ２Ｏ（２５ｍＬ）中のエチル４−ブロモ酪酸エチル（７．８ｇ、０．０４０ｍｏｌ）の溶液を、そのような割合で、温度を−６５℃以下に保たれた２−リチオ−３−メチルチオフェン２に加えた。加え終わったら、混合物を２．５時間−７０℃で撹拌した。温度を０℃以下に維持しながら、冷水（３０ｍＬ）及び冷１ＮＨＣｌ水溶液（１５ｍＬ）を、連続的に導入した。温度が０℃を超えるように、反応混合物を１５分で撹拌し、層が分離された。水相はＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）で抽出された。また、結合した有機相は、冷水（２５ｍＬ）及びブライン（２５ｍＬ）で洗浄した。溶液が無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥された後、溶媒を２-プロパノール（１００ｍＬ）に溶かされた油に減圧下に蒸発させた。２０％Ｈ２ＳＯ４水溶液（１０ｍＬ）を加え、混合物を３時間室温で撹拌した。溶剤を、ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）の間で分割された残留物を与えるために、減圧下で蒸発させた。層は分離され、水相（ｐＨ８−９）はＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）でさらに抽出された。結合した有機相は、水（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄され、乾燥された（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒は、真空中で蒸発され、油として３（エチル４−ブロモブチレートから７７％産出）を産出するために、シリカゲル・カラム上で精製された。
【０１０２】
ステップ−２：化合物５の合成：
【化２００】
2015526385.tif 000909
【０１０３】
化合物３（０．０２ｍｏｌ）をアセトン（５０ｍＬ）中に溶解させ、エチル３−ピペリジン・カルボン酸塩４（０．０２ｍｏｌ）、ＫＩ（０．００２ｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（０．０２ｍｏｌ）を加え、スラリーを得て、常温で４４時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液をアセトンで洗浄し、合わせた濾液を真空中で濃縮し、ガムとして所望のエステル５を得た。
【０１０４】
ステップ−３：化合物６の合成：
【化２０１】
2015526385.tif 000910
【０１０５】
化合物６（１ｍｍｏｌ）をＲＢ中に取り入れ、ＴＨＦ、水（１：１、４＋４ｍｌ）及び水酸化リチウム一水化物２ｍｍｏｌを加えて、４時間室温で反応混合物を撹拌した。ＴＬＣによって示される反応完了後に、混合物を１０％クエン酸水溶液で酸性化し、酢酸エチルを加えた。層は分離され、有機質層はＮａ２ＳＯ４上で乾燥され、生成物６を得るために溶剤を取り除いた。
【０１０６】
ステップ−４：化合物８の合成：
【化２０２】
2015526385.tif 000911
【０１０７】
酸７（１０ｍｍｏｌ）をＲＢ中に取り入れ、ベンゼンを加えて、０℃に冷却し、塩化チオニル（１３ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を同温度で４時間撹拌した。ＴＬＣによって示された反応完了後に、ベンゼンを蒸留し、粗製酸塩化物８を次のステップに使用した。
【０１０８】
ステップ−５：化合物９の合成：
【化２０３】
2015526385.tif 000912
【０１０９】
ＲＢ中、酸６（１．０ｍｍｏｌ）及び無水Ｋ２ＣＯ３（３．０ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（１０ｖｏｌ）中に浮遊させ、３０分間室温で撹拌し、次いで−１０℃に冷却し、酸塩化物８（１．０ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下し、１２時間室温で撹拌した。反応はＴＬＣによってモニターされた。反応完了後、反応混合物を水（１０ｍＬ）へ注ぎ、ジエチルエーテル（２×５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を、水（２×５ｍＬ）、次いでブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。化合物９を得るために、１００−２００のメッシュ・シリカゲル上のカラム・クロマトグラフィによって粗製生成物を精製した。
【０１１０】
スキーム−２：
【化２０４】
2015526385.tif 000913
【０１１１】
ステップ−１：化合物３の合成：
【化２０５】
2015526385.tif 000914
【０１１２】
トルエン（８０ｍｌ）中の化合物１（０．１２２ｍｏｌ）の冷溶液（０℃）に、無水硫酸ナトリウム（０．１２９ｍｏｌ）を加え、この温度で１時間撹拌した。粉末の水酸化カリウム（０．３３５ｍｏｌ）を徐々に加え、次いで４−クロロブチリル塩化物２（０．１２２ｍｏｌ）を激しく撹拌しながら加えた。反応完了後、反応混合物をセライトにより濾過した。有機抽出液はＮａ２ＳＯ４上で乾燥され、化合物３を得るために真空中で濃縮した。
【０１１３】
ステップ−２：化合物４の合成：
【化２０６】
2015526385.tif 000915
【０１１４】
水酸化カリウム水溶液（１０ｍｌの水の中の０．０１７ｍｏｌ）、テトラ−ｎ−ブチル臭化アンモニウム（０．００６２ｍｏｌ）、及びＤＣＭ（１０ｍｌ）中の化合物３（０．００６３ｍｏｌ）室温で３０分間撹拌し、次に過マンガン酸カリウム（０．０９４ｍｏｌ）を加え、撹拌を継続した。反応完了後、セライトベッドを通して濾過し、水（１０ｍｌ）で洗浄した。後に、水溶液のｐＨは、ＨＣｌ（２ｍｌ）で３に調節され、リン酸ナトリウム（０．０１５２ｍｏｌ）及びトルエン（２５ｍｌ）を加えた。反応混合物はＤＣＭ（２×２５ｍｌ）で抽出された。有機層はＮａ２ＳＯ４で乾燥され、油として化合物４を得るために減圧下で蒸留された。トルエン（１０ｍｌ）に加え、約３０分間０℃で撹拌した。固形物は濾過され、純化合物４を得るために、トルエン（５ｍｌ）で洗浄した。
【０１１５】
ステップ−３：化合物の合成
【化２０７】
2015526385.tif 000916
【０１１６】
酸４（０．２９２ｍｏｌ）の冷溶液（０℃）及び無水ＴＨＦ（２０ｍｌ）中のＥｔ３Ｎ（０．３０７ｍｏｌ）に、エチルクロロホルメート（０．３０４ｍｏｌ）を加え、３０分間０℃で撹拌した。水酸化アンモニウム（２５％ｗ／ｖ水溶液、１９ｍｌ、１３６．０ｍｏｌ）を加え、反応混合物を１２時間室温で撹拌した。Ｋ２ＣＯ３（３０．０ｍｏｌ）を加えた後、混合物を濾過し、揮発性物質（溶剤とＥｔ３Ｎ）を真空中で蒸留した。固形残留物をＤＣＭ（３×５０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮し、アセトンからの再結晶で白色固形物として化合物５を生成した。
【０１１７】
ステップ−４：化合物７の合成：
【化２０８】
2015526385.tif 000917
【０１１８】
２．５ｍｌのＤＣＭ中の化合物５（１ｍｍｏｌ）及び２．５ｍｌのＣＨ３ＣＮを０℃に冷却した。リチウム−ｔ−ブトキシド（ヘキサン中１．０Ｍ、１．１  ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１０分間０℃で１５分間撹拌し、その後室温で１０分間撹拌した。反応混合物を０℃で再度冷却し、１−クロロエチルクロロホルメート６（１．２ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を０℃で１５分間撹拌し、次いで室温で一晩中撹拌させた。反応完了後、混合物をＤＣＭで希釈し、水を加え、層を分離させた。有機層を水とブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。シリカゲル・クロマトグラフィーによる精製で化合物７を産出した。
【０１１９】
ステップ−５：合成物９の合成
【化２０９】
2015526385.tif 000918
【０１２０】
ＲＢフラスコ中、酸８（１．２ｍｍｏｌ）及び無水Ｋ２ＣＯ３（３．０ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（１０ｖｏｌ）中に取り入れ、３０分間室温で撹拌し、その後−１０℃に冷却し、（ＤＭＦ中で）化合物７を１０分間にわたって滴下した。その後、１２時間室温で撹拌させた。反応はＴＬＣによってモニターされた。反応完了後、反応混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ、ジエチルエーテル（１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層は、水（２×５ｍＬ）、次いでブライン（１０ｍＬ）で洗浄され、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥され、減圧下で蒸発させた。生成物９を産出するために１００−２００のメッシュ・シリカゲル上のカラム・クロマトグラフィによって粗製生成物を精製した。
【０１２１】
スキーム−３：
【化２１０】
2015526385.tif 000919
【０１２２】
ステップ−１：化合物３の合成：
【化２１１】
2015526385.tif 000920
【０１２３】
トルエン（５００ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（２−オキソピロリジン−１−イル）ブタンアミド１の撹拌溶液（５０ｇ、０．２９３ｍｏｌ）に、クロロ塩化アセチル（３５．１  ｍＬ、０．４４４ｍｏｌ、１．５ｅｑ）を窒素大気下室温でゆっくりと３０分間滴下した。その後、８０℃まで加熱し、同温度で３時間保持した。反応後、室温に冷却し、粘着性物質として３０ｇの化合物３（４１％の産出）を得るために、減圧下で濃縮した。（シリカゲル・カラム・クロマトグラフィによって純粋な物質を得ることができなかった。）（質量分析によって粗製化合物が確認された。）更なる精製を必要とせず次の工程で使用した。；質量：２４７．４（Ｍ＋＋Ｈ）。ＴＬＣシステム：ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（１０：９０）；Ｒｆ値：０．５。
【０１２４】
ステップ−２：化合物５の合成：
【化２１２】
2015526385.tif 000921
【０１２５】
（５Ｚ、８Ｚ、１１Ｚ、１４Ｚ、１７Ｚ）−イコサ−５、８、１１、１４、１７−ペンタエン酸４（１０ｇ、０．０３３ｍｏｌ、１ｅｑ）及びアセトン（２００ｍＬ）中の（Ｓ）−Ｎ−（２−クロロアセチル）−２−（２−オキソピロリジン−１−イル）ブタンアミド３（１２．２ｇ、０．０４９ｍｏｌ）の撹拌溶液に、ヨウ化ナトリウム（９９１ｍｇ、０．００６６ｍｏｌ、０．２ｅｑ）及び炭酸カリウム（６．８ｇ）を加え、室温で夜通し撹拌した。反応完了後、濾過し、減圧下で濃縮し、最終化合物５への１０．５ｇ（４１．５％の産出）を得るために、酢酸エチル及びヘキサン（５０：５０を使用したシリカゲル・カラム・クロマトグラフィによって精製された。；無色の液体として［（５Ｚ、８Ｚ、１１Ｚ、１４Ｚ、１７Ｚ）−２−オキソ−２−（（Ｓ）−２−（２−オキソピロリジン−１−イル）ブタンアミド）エチル  イコサ−５、８、１１、１４、１７−ｐｅｎｔａｅｎｏａｔｅ］；質量：５１３．５［Ｍ＋Ｈ；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：９．３５（ｓ、１Ｈ）、５．３６（ｍ、１０Ｈ）、５．０（ｑ、２Ｈ）、４．５８（ｍ、１Ｈ）、３．４０（ｍ、２Ｈ）、２．８２（ｍ、８Ｈ）、２．４２（ｍ、４Ｈ）、２．２０−２．００（ｍ、６Ｈ）、１．８０−１．６５（ｍ、４Ｈ）、１．００−０．９０（ｍ、６Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：１７６．６９、１７２．８１、１７０．００、１６９．０７、１３１．９３、１２８．８３、１２８．７８、１２８．４６、１２８．１５、１２８．０３、１２７．８０、１２６．９３、１１６．９２、６３．９７、５６．８５、４４．０６、４３．８４、４３．３３、３３．０９、３０．６６、３０．２５、２９．６０、２６．３、２５．５、２５．４、２４．７、２４．５、２０．８、２０．４、１８．０、１７．６、１４．１、１０．４、１０．０．
【０１２６】
スキーム−４：
【化２１３】
2015526385.tif 000922
【０１２７】
ステップ−１：化合物３の合成：
【化２１４】
2015526385.tif 000923
【０１２８】
（Ｓ）−２−（２−オキソピロリジン−１−イル）ブタンアミド、トルエン（５００  ｍＬ）中の化合物１（５０ｇ、０．２９３ｍｏｌ）の撹拌溶液に、クロロ塩化アセチル（３５．１  ｍＬ、０．４４４ｍｏｌ、１．５ｅｑ）を窒素大気下室温でゆっくりと３０分間滴下した。そして、８０℃まで加熱し、同温度で３時間保持した。反応後、室温に冷却し、粘着性物質として３０ｇの化合物３（４１％の産出）を得るために、減圧下で濃縮した。（シリカゲル・カラム・クロマトグラフィによっては純粋な物質は得られなかった。）（質量分析によって粗製化合物は確認された。）更なる精製を必要とせず次の工程で使用した。；質量：２４７．４（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０１２９】
ステップ−２：化合物５の合成：
【化２１５】
2015526385.tif 000924
【０１３０】
（Ｓ）−Ｎ−（２−クロロアセチル）−２−（２−オキソピロリジン−１−イル）ブタンアミド３（１５ｇ、０．０４７７ｍｏｌ、１ｅｑ）、及びアセトン（３００ｍＬ）中の（４Ｚ、７Ｚ、１０Ｚ、１３Ｚ、１６Ｚ、１９Ｚ）−ドコサ−４、７、１０、１３、１６、１９−ヘキサンエン酸５（１７．６ｇ、０．０７１ｍｏｌ）の撹拌溶液に、ヨウ化ナトリウム（１．４３ｇ、０．００９５ｍｏｌ、０．２ｅｑ）、炭酸カリウム（９．８８ｇ、０．０７１６ｍｏｌ）を加え、室温で夜通し撹拌させた。反応完了後、濾過し、減圧下で濃縮し、無色の液体として１０．３ｇ（３１．４％の産出）の最終化合物５［（４Ｚ、７Ｚ、１０Ｚ、１３Ｚ、１６Ｚ、１９Ｚ）−２−オキソ−２−（（Ｓ）−２−（２−オキソピロリジン−１−イル）ブタンアミド）エチルドコサ−４、７、１０、１３、１６、１９−ｈｅｘａｅｎｏａｔｅ］を得るために、酢酸エチル及びヘキサン（５０：５０）を使用するシリカゲル・カラム・クロマトグラフィによって精製した。質量：５３９．５［Ｍ＋Ｈ］；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：９．２２（ｓ、１Ｈ）、５．４２−５．３０（ｍ、１２Ｈ）、５．０−４．９０（ｑ、２Ｈ）、４．５０（ｍ、１Ｈ）、３．４０（ｍ、２Ｈ）、２．８２（ｍ、１０Ｈ）、２．５０−２．４０（ｍ、６Ｈ）、２．１８−２．００（ｍ、４Ｈ）、１．７０（ｍ、４Ｈ）、１．００−０．９０（ｍ、６Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（４００ＭＨｚ；  ＣＤＣｌ３）：１７６．７３、１７２．３５、１６９．８６、１６８．９６、１３１．９７、１２９．３１、１２８．４９、１２８．１８、１２８．０４、１２７．８２、１２７．７１、１２６．９５、６４．０４、５６．９８、４３．８８、３３．８８、３０．６９、２５．５７、２２．５４、２０．７４、２０．５、１８．１０、１４．２３、１０．４３。
例
【０１３１】
ネズミのレベチラセタム及び式ＩＩ（２−１）と比較した血液及び脳脊髄液薬物動態    
【０１３２】
血液及び脳脊髄液（ＣＳＦ）中のレベチラセタム及び式ＩＩ（２−１）の一時的な薬物動態の相互関係が、自由に行動できるネズミにおいて血液及びＣＳＦを同時にサンプリングできるようにした動物モデルを用いて、レベチラセタム及び式ＩＩ（２−１）の急性腹腔内投与（２０、４０及び８０ｍｇ／ｋｇ）後に調査された。投与後、レベチラセタム及び式ＩＩ（２−１）が、血清（時間に対する最高血中濃度（Ｔｍａｘ）平均範囲、それぞれ０．２５−０．５０ｈ及び０．４７−０．８９）及びＣＳＦ（Ｔｍａｘ平均範囲、それぞれ１．３３−１．９２ｈ及び２．１４−２．８３ｈ）の両方に急速に現れ  脳血液関門が即座に突き破られたことを示唆している。血清及びＣＳＦ中でレベチラセタム及び式ＩＩの濃度が本質的には線形に上昇し、脳血液関門を横断することは律速ではないことが示される。
【表１】
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【０１３３】
用語「試料」は、体液の試料、分離された細胞の試料、あるいは組織又は器官からの試料を指す。体液の試料は既知の技術により得られ、好ましくは、体液の試料は、血液、血漿、血清あるいは尿の試料を含み、より好ましくは、血液、血漿又は血清の試料を含む。組織又は器官の試料は、任意の組織あるいは器官から、例えば、生検により得ることができる。分離された細胞は、遠心分離又は細胞分類のような分離技術によって体液又は組織又は器官から得ることができる。好ましくは、細胞、組織又は、器官試料は、本明細書で述べたペプチドを発現又は生産する細胞、組織又は器官から得ることができる。
同等物
【０１３４】
本開示は、とりわけ、てんかん及びその関連症の治療のための化合物及び方法を提供する。本開示の特定の実施形態が議論されてきたが、上記明細書は例示的であり、制限的ではない。本明細書中の構成及び方法の多くの変形が、この明細書を参照することにより、当業者には明らかとなるだろう。請求の構成及び方法の全ての範囲は請求項に加え、同等物、及び明細書、その変形とともに参照され、決定されるべきである。
引用による補充
【０１３５】
上記に列挙した事柄も含む、本明細書中で言及した出版物及び特許すべては、あたかも、個々の出版あるいは特許が明確に及びそれぞれ参照によって組込まれるために示されたかのように、参照によってそれらの全体中に組込まれる。対立があった場合、本明細書中のあらゆる定義を含む、本願が支配する。
【国際調査報告】
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