(57)【要約】  本発明は、ＢＣＲ−ＡＢＬ１およびその変異体の活性を阻害する能力のある、式Ｉの化合物（式中、Ｙ、Ｙ１、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、発明の概要において定義されている）に関する。本発明はさらに、本発明の化合物の調製方法、そのような化合物を含む医薬調製物、および癌の治療におけるそのような化合物の使用方法を提供する。【化１０１】2015520157.tif 000121 【選択図】  なし
2015520157.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩：
【化９９】
2015520157.tif 000114
［式中、
Ｙは、出現毎に、ＮおよびＣＨから独立して選択され、
Ｙ１は、ＮおよびＣＲ５から選択され（ここで、Ｒ５は、水素、メトキシおよびイミダゾリルから選択され；前記イミダゾリルは、無置換であるか、またはメチルにより置換されている）、
Ｒ１は、１〜４個の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を取り込んでいる５〜９員のヘテロアリール環であり（ここで、原子の１個以下が、酸素または硫黄から選択され；Ｒ１の前記ヘテロアリールは、無置換であるか、または１〜３つのＲ６基により置換されている）、
Ｒ２は、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、メトキシ−カルボニル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル−オキシおよびシクロブチルから選択され（ここで、Ｒ２の前記Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、シクロブチルまたはテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルは、無置換であるか、またはハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜４アルコキシ、モルホリノ、ピペラジニルおよびＮＲ５ａＲ５ｂから独立して選択される１〜３つの基により置換されていてよく；Ｒ５ａは、水素およびＣ１〜４アルキルから選択され；Ｒ５ｂは、ヒドロキシ−エチルから選択され；Ｒ２の前記ピペラジニル置換基は、無置換であるか、またはＣ１〜４アルキルによってさらに置換されていてよい）、
Ｒ３は、水素およびハロから選択され、
Ｒ４は、−ＳＦ５および−Ｙ２−ＣＦ２−Ｙ３から選択され、
Ｒ６は、出現毎に、水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ハロ、アミノ、メチル−カルボニル、メトキシ−カルボニル、シクロプロピルおよびピロリジニル−メチルから独立して選択され（ここで、Ｒ６の前記Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜４アルコキシは、無置換であるか、またはハロおよびヒドロキシから独立して選択される１〜３つの基により置換されている）、
Ｙ２は、ＣＦ２、ＯおよびＳ（Ｏ）０〜２から選択され、
Ｙ３は、水素、ハロ、メチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルから選択され、
Ｙ４は、ＮおよびＣＲ２から選択され、
Ｙ５およびＹ６は、Ｎ、ＣＲ５またはＣＦから独立して選択される（ここで、Ｒ５は、水素およびハロから選択され；但し、Ｙ４がＮである場合、Ｙ５、Ｙ６およびＹ１はそれぞれ、ＣＲ５である）］
但し、前記式Ｉの化合物は、３−（２−アミノキナゾリン−６−イル）−４−メチル−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−ベンズアミドおよび３−（２−アミノキナゾリン−６−イル）−５−ブロモ−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−ベンズアミドを含まない。
【請求項２】
式（Ｉａ）の請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩：
【化１００】
2015520157.tif 000115
［式中、
Ｙは、出現毎に、ＮおよびＣＨから独立して選択され、
Ｙ１は、ＮおよびＣＲ５から選択され（ここで、Ｒ５は、水素、メトキシおよびイミダゾリルから選択され；前記イミダゾリルは、無置換であるか、またはメチルにより置換されている）、
Ｒ１は、ピリミジニル、ピリジニル、ピラジニル、チエニル、ピロリジニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリルおよびベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルから選択され（ここで、Ｒ１の前記ピリミジニル、ピリジニル、ピラジニル、チエニルおよびピラゾリルは無置換であるか、またはシアノ、メチル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−エチル、メチル−カルボニル、メトキシ、ヒドロキシ−エトキシ、アミノ、メトキシ−カルボニルおよびピロリジニル−メチルから選択される基により置換されている）、
Ｒ２は、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、メトキシ−カルボニル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル−オキシおよびシクロブチルから選択され（ここで、Ｒ２の前記Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、シクロブチルまたはテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルは、無置換であるか、またはハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜４アルコキシ、モルホリノ、ピペラジニルおよびＮＲ５ａＲ５ｂから独立して選択される１〜３つの基により置換されていてよく；Ｒ５ａは、水素およびＣ１〜４アルキルから選択され；Ｒ５ｂは、ヒドロキシ−エチルから選択され；Ｒ２の前記ピペラジニル置換基は、無置換であるか、またはＣ１〜４アルキルによりさらに置換されていてよい）、
Ｒ４は、−ＳＦ５および−Ｙ２−ＣＦ２−Ｙ３から選択され、
Ｒ６は、出現毎に、水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ハロ、アミノ、メチル−カルボニル、メトキシ−カルボニル、シクロプロピルおよびピロリジニル−メチルから独立して選択され（ここで、Ｒ６の前記Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜４アルコキシは、無置換であるか、またはハロおよびヒドロキシから独立して選択される１〜３つの基により置換されている）、
Ｙ２は、ＣＦ２、ＯおよびＳ（Ｏ）０〜２から選択され、
Ｙ３は、水素、ハロ、メチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルから選択され、
Ｙ４は、ＮおよびＣＲ２から選択され、
Ｙ５およびＹ６は、Ｎ、ＣＲ５またはＣＦから独立して選択される（ここで、Ｒ５は、水素およびハロから選択され；但し、Ｙ４がＮである場合、Ｙ５、Ｙ６およびＹ１はそれぞれ、ＣＲ５である）］。
【請求項３】
ＹがＣＨであり、Ｒ２が水素、ハロおよびメチルから選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３が水素であり、Ｒ４が、トリフルオロ−メトキシ、トリフルオロ−メチル−チオおよびクロロ−ジフルオロ−メトキシから選択される、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
【表９−１】
2015520157.tif 000116
【表９−２】
2015520157.tif 000117
【表９−３】
2015520157.tif 000118
から選択される、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
ＹがＣＨであり；Ｒ２が、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、メトキシ−カルボニル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル−オキシおよびシクロブチルから選択される（ここで、Ｒ２の前記Ｃ１〜４アルコキシ、シクロブチルまたはテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルが、無置換であるか、またはハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜４アルコキシ、モルホリノ、ピペラジニルおよびＮＲ５ａＲ５ｂから独立して選択される１〜３つの基により置換されていてよく；Ｒ５ａが、水素およびＣ１〜４アルキルから選択され；Ｒ５ｂが、ヒドロキシ−エチルから選択され；Ｒ２の前記ピペラジニル置換基が、無置換であるか、またはＣ１〜４アルキルによりさらに置換されていてよい）、
請求項２に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２が、メトキシ、エトキシ、モルホリノ−エトキシ、ヒドロキシ−エトキシ、ピロリジニル−エトキシ、ヒドロキシ、メトキシ−エトキシ、（ヒドロキシ−エチル）アミノ−エトキシ、（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシおよびピペラジニル−エトキシから選択される（ここで、前記ピペラジニル−エトキシが、無置換であるか、またはイソブチルにより置換されている）、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３が水素であり、Ｒ４がトリフルオロ−メトキシおよびクロロ−ジフルオロ−メトキシから選択される、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
【表１０−１】
2015520157.tif 000119
【表１０−２】
2015520157.tif 000120
から選択される、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤と混合されている、請求項１に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１１】
前記賦形剤が、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、タピオカデンプン、デンプンペースト、アルファ化デンプン、糖、ゼラチン、天然ガム、合成ガム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、トラガカント、グアーガム、セルロース、エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶性セルロース、ケイ酸アルミウニムマグネシウム、ポリビニルピロリドン、タルク、炭酸カルシウム、粉末セルロース、デキシトレート、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、寒天、炭酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、クレイ、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、鉱物油、軽質鉱物油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、他のグリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、水素化植物油、ピーナッツ油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、ダイズ油、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸ナトリウム、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル、シリカ、およびそれらの組合せからなる群から選択される請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
付加的な治療剤をさらに含む、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記付加的な治療剤が、抗癌性化合物、鎮痛剤、鎮吐剤、抗うつ剤および抗炎症剤から選択される、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
癌を治療する方法であって、有効量の請求項１に記載の化合物または請求項１０に記載の医薬組成物を、そのような治療を必要としている対象に投与することを含む、方法。
【請求項１５】
前記癌が、肺癌、膵臓癌、膀胱癌、結腸癌、骨髄性障害、前立腺癌、甲状腺癌、黒色腫、腺腫、ならびに卵巣、眼、肝臓、胆管および神経系の癌から選択される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
付加的な治療剤を対象に投与することをさらに含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記付加的な治療剤が、抗癌剤、鎮痛剤、鎮吐剤、抗うつ剤、または抗炎症剤を含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記付加的な治療剤が、異なるＢＣＲ−ＡＢＬ１阻害剤である、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記ＢＣＲ−ＡＢＬ１阻害剤が、イマチニブ、ニロチニブ、ダサチニブ、ボスチニブ、ポナチニブおよびバフェチニブから選択される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記ＢＣＲ−ＡＢＬ１阻害剤が、ニロチニブおよびダサチニブから選択される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
ＢＣＲ−ＡＢＬ１により媒介される状態を治療する方法であって、有効量の請求項１に記載の化合物または請求項１０に記載の医薬組成物を、そのような治療を必要としている対象に投与することを含む、方法。
【請求項２２】
前記ＢＣＲ−ＡＢＬ１が、Ｖ２９９Ｌ、Ｔ３１５Ｉ、Ｆ３１７Ｉ／Ｌ、Ｙ２５３Ｆ／Ｈ、Ｅ２５５Ｋ／ＶおよびＦ３５９Ｃ／Ｖから選択される変異体ＢＣＲ−ＡＢＬ１である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
有効量の請求項１に記載の化合物または請求項１０に記載の医薬組成物を、治療を必要としている対象に投与することによる、転移性浸潤癌の治療方法。
【請求項２４】
有効量の請求項１に記載の化合物または請求項１０に記載の医薬組成物を、治療を必要としている対象に投与することによる、ウイルス性疾患の治療方法。
【請求項２５】
前記ウイルスが、ポックスウイルスおよびエボラウイルスから選択される、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
請求項１に記載の化合物または請求項１０に記載の医薬組成物を、治療を必要としている対象に投与することによる、アルツハイマー病およびピック病から選択されるｃ−ＡＢＬ媒介性ＣＮＳ障害を治療する方法。
【発明の詳細な説明】
【関連出願の相互参照】
【０００１】
本出願は、それぞれの全体が参照により本明細書に組み込まれている２０１２年５月１５日出願の米国仮特許出願第６１／６４７，１９７号、および２０１３年３月１５日出願の米国仮特許出願第６１／７８７，５１３号の利益を主張する。
【技術分野】
【０００２】
本発明は、アベルソン（Abelson）タンパク質（ＡＢＬ１）、アベルソン関連タンパク質（ＡＢＬ２）、およびアベルソン関連キメラタンパク質、特にＢＣＲ−ＡＢＬ１のチロシンキナーゼ酵素活性を阻害する能力がある化合物に関する。本発明はさらに、本発明の化合物の調製方法、そのような化合物を含む医薬調製物、および癌の治療におけるそのような化合物の使用方法を提供する。
【背景技術】
【０００３】
ＡＢＬ１タンパク質のチロシンキナーゼ活性は、通常、厳密に調節され、ＳＨ３ドメインのＮ末端キャップ領域が重要な役割を果たす。調節メカニズムの１つには、Ｎ末端キャップグリシン−２残基がミリストイル化され、次にＳＨ１触媒ドメイン内のミリステート結合部位と相互作用することが含まれる。慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）の顕著な特徴は、造血幹細胞におけるｔ（９，２２）染色体相互転座によって形成されるフィラデルフィア染色体（Ｐｈ）である。この染色体は、Ｎ末端キャップを欠損しているキメラＢＣＲ−ＡＢＬ１タンパク質をコードする、ＢＣＲ−ＡＢＬ１癌遺伝子を保持しており、構成的に活性なチロシンキナーゼドメインを有している。
【０００４】
ＡＴＰ競合的メカニズムを経るＢＣＲ−ＡＢＬ１のチロシンキナーゼ活性を阻害する薬物（Ｇｌｅｅｅｖｅｃ（登録商標）／Ｇｌｉｖｅｃ（登録商標）（イマチニブ）、Ｔａｓｉｇｎａ（登録商標）（ニロチニブ）、およびＳｐｒｙｃｅｌ（登録商標））（ダサチニブ）など）は、ＣＭＬの治療に有効であるが、一部の患者は、薬物耐性クローンが出現するために再発し、この場合、ＳＨ１ドメインにおける変異により、阻害剤の結合が損なわれる。Ｔａｓｉｇｎａ（登録商標）およびＳｐｒｙｃｅｌ（登録商標）は、Ｇｌｅｅｖｅｃ耐性を示すＢＣＲ−ＡＢＬ１変異体形態の多くに有効性を維持しているものの、スレオニン−３１５残基がイソロイシン（Ｔ３１５Ｉ）により置きかえられている変異体は、３種の薬物すべてに対して非感受性のままであり、ＣＭＬ患者は治療耐性を発症する恐れがある。したがって、Ｔ３１５ＩなどのＢＣＲ−ＡＢＬ１変異体の阻害は、依然として医学的ニーズを満たしてはいないままである。ＣＭＬに加えて、ＢＣＲ−ＡＢＬ１融合タンパク質は、ある一定の割合の急性リンパ性白血病の原因であり、ＡＢＬキナーゼ活性を標的とする薬物はやはり、本適応症において有用性がある。
【０００５】
ミリストイル結合部位（いわゆる、アロステリック阻害剤）を標的とする薬剤は、ＢＣＲ−ＡＢＬ１障害を治療する可能性を有している（J. Zhang、F. J. Adrian、W. Jahnke、S. W. Cowan-Jacob、A. G. Li、R. E. Iacob4、T. Sim、J. Powers、C. Dierks、F. Sun、G.-R. Guo、Q. Ding、B. Okram、Y. Choi、A. Wojciechowski、X. Deng、G. Liu、G. Fendrich、A. Strauss、N. Vajpai、S. Grzesiek、T. Tuntland、Y. Liu、B. Bursulaya、M. Azam、P. W. Manley、J. R. Engen、G. Q. Daley、M. Warmuth.、N. S. Gray、Targeting Bcr-Abl by combining allosteric with ATP-binding-site inhibitors、Nature 2010年、463巻、501〜6頁）。ＡＴＰ阻害剤および／またはアロステリック阻害剤の使用に起因する薬物耐性の出現を防止するため、ＢＣＲ−ＡＢＬ１関連障害の治療用に、両方のタイプの阻害剤を使用する併用治療を開発することができる。特に、ＡＴＰ結合部位、ミリストイル結合部位、または両部位の組合せによる、ＢＣＲ−ＡＢＬ１およびＢＣＲ−ＡＢＬ１変異体の活性を阻害する、低分子またはその組合せ物の必要性が存在する。
【０００６】
さらに、ＡＢＬ１キナーゼ活性の阻害剤としての本発明の化合物は、転移性浸潤癌、ならびにポックスウイルスおよびエボラウイルスなどウイルス感染症を治療するための療法として使用される可能性を有する。
【０００７】
本発明に由来する化合物はまた、非悪性疾患または障害（ＣＮＳ疾患、特に神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病）、運動ニューロン疾患（筋萎縮性側索硬化症）、筋ジストロフィー、自己免疫性および炎症性疾患（糖尿病および肺線維症）、ウイルス感染症、プリオン疾患など）を含む、野生型Ａｂｌの異常活性化キナーゼ活性に伴う疾患もしくは障害を治療または予防できる可能性も有する。
【発明の概要】
【０００８】
一態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物を提供する：
【０００９】
【化１】
2015520157.tif 000003
［式中、
Ｙは、出現毎に、ＮおよびＣＨから独立して選択され、
Ｙ１は、ＮおよびＣＲ５から選択され（ここで、Ｒ５は、水素、メトキシおよびイミダゾリルから選択され；前記イミダゾリルは、無置換であるか、またはメチルにより置換されている）、
Ｒ１は、１〜４個の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を取り込んでいる５〜９員のヘテロアリール環であり（ここで、原子の１個以下が、酸素または硫黄から選択され；Ｒ１の前記ヘテロアリールは、無置換であるか、または１〜３つのＲ６基により置換されている）、
Ｒ２は、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、メトキシ−カルボニル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル−オキシおよびシクロブチルから選択され（ここで、Ｒ２の前記Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、シクロブチルまたはテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルは、無置換であるか、またはハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜４アルコキシ、モルホリノ、ピペラジニルおよびＮＲ５ａＲ５ｂから独立して選択される１〜３つの基により置換されていてよく；Ｒ５ａは、水素およびＣ１〜４アルキルから選択され；Ｒ５ｂは、ヒドロキシ−エチルから選択され；Ｒ２の前記ピペラジニル置換基は、無置換であるか、またはＣ１〜４アルキルによりさらに置換されていてよい）、
Ｒ３は、水素およびハロから選択され、
Ｒ４は、−ＳＦ５および−Ｙ２−ＣＦ２−Ｙ３から選択され、
Ｒ６は、出現毎に、水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ハロ、アミノ、メチル−カルボニル、メトキシ−カルボニル、シクロプロピルおよびピロリジニル−メチルから独立して選択され（ここで、Ｒ６の前記Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜４アルコキシは、無置換であるか、またはハロおよびヒドロキシから独立して選択される１〜３つの基により置換されている）、
Ｙ２は、ＣＦ２、ＯおよびＳ（Ｏ）０〜２から選択され、
Ｙ３は、水素、ハロ、メチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルから選択され、
Ｙ４は、ＮおよびＣＲ２から選択され、
Ｙ５およびＹ６は、Ｎ、ＣＲ５またはＣＦから独立して選択される（ここで、Ｒ５は、水素およびハロから選択され；但し、Ｙ４がＮである場合、Ｙ５、Ｙ６およびＹ１はそれぞれＣＲ５である）］
但し、前記式Ｉの化合物は、３−（２−アミノキナゾリン−６−イル）−４−メチル−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−ベンズアミドおよび３−（２−アミノキナゾリン−６−イル）−５−ブロモ−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−ベンズアミドを含まない。
【００１０】
第２の態様では、本発明は、１種以上の適切な賦形剤との混合物中に、式（Ｉ）の化合物もしくはそのＮ−オキシド誘導体、個々の異性体、および異性体混合物、または薬学的に許容されるその塩を含有している医薬組成物を提供する。
【００１１】
第３の態様では、本発明は、ＢＣＲ−ＡＢＬ１活性をモジュレートすることにより、疾患の病変および／または症候を予防する、阻害する、または改善することができる、動物における疾患を治療する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物もしくはそのＮ−オキシド誘導体、個々の異性体、および異性体混合物、または薬学的に許容されるその塩を、該動物に投与することを含む、方法を提供する。
【００１２】
第４の態様では、本発明は、動物における疾患を治療するための医薬製造における、式（Ｉ）の化合物の使用であって、ＢＣＲ−ＡＢＬ１活性が、該疾患の病変および／または症候に寄与する、使用を提供する。
【００１３】
第５の態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびにそのＮ−オキシド誘導体、プロドラッグ誘導体、保護誘導体、個々の異性体、および異性体混合物、ならびに薬学的に許容されるその塩を調製する方法を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
定義
上記および下記において使用される一般用語は、特に示さない限り、本開示の文脈の範囲内では、好ましくは以下の意味を有しており、使用されるどのような場合でも、より一般的な用語が、互いに独立して、より具体的な定義により置きかえられてもよく、またはこうして定義するより詳細な本発明の実施形態のままであってもよい。
【００１５】
「アルキル」とは、最大２０個の炭素原子を有する、完全に飽和している分岐または非分岐の炭化水素部分を指す。特に提示されない限り、アルキルは、１〜７個の炭素原子（Ｃ１〜７アルキル）、または１〜４個の炭素原子（Ｃ１〜４アルキル）を有する炭化水素部分を指す。アルキルの代表的な例には、以下に限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシルなどが含まれる。置換アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ基またはアルコキシ基から選択される、１つ以上（１つ、２つまたは３つ）の置換基を含有しているアルキル基である。ハロ置換アルキルおよびハロ置換アルコキシは、直鎖または分岐のいずれかとすることができ、これには、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシなどが含まれる。
【００１６】
「アリール」とは、６〜１０個の環炭素原子を含有している、単環式または二環式縮合芳香族環構造体（assembly）を意味する。例えば、アリールは、フェニルまたはナフチル、好ましくはフェニルとすることができる。「アリーレン」とは、アリール基に由来する二価ラジカルを意味する。
【００１７】
「ＢＣＲ−ＡＢＬ１」とは、易切断領域（ＢＣＲ）遺伝子のＮ末端エクソンとアベルソン（ＡＢＬ１）遺伝子の主要Ｃ末端部分（エクソン２−１１）から産生した融合タンパク質を指す。最も一般的な融合転写物は、２１０−ｋＤａタンパク質（ｐ２１０  ＢＣＲ−ＡＢＬ１）をコードするが、より希な転写物は、１９０−ｋＤａタンパク質（ｐ１９０  ＢＣＲ−ＡＢＬ１）および２３０−ｋＤａタンパク質（ｐ２３０  ＢＣＲ−ＡＢＬ１）をコードする。これらのタンパク質のＡＢＬ１配列は、野生型タンパク質において厳密に調節されるが、ＢＣＲ−ＡＢＬ１融合タンパク質において構成的に活性化されている、ＡＢＬ１チロシンキナーゼドメインを含有している。この調節解除されたチロシンキナーゼは、複数の細胞シグナル伝達経路と相互作用し、これらの細胞の形質転換および調節解除された増殖をもたらす。
【００１８】
「ＢＣＲ−ＡＢＬ１変異体」とは、Ｇｌｕ２５５→リシン、Ｇｌｕ２５５→バリン、Ｔｈｒ３１５→イソロイシン、Ｍｅｔ２４４→Ｖａｌ、Ｐｈｅ３１７→Ｌｅｕ、Ｌｅｕ２４８→Ｖａｌ、Ｍｅｔ３４３→Ｔｈｒ、Ｇｌｙ２５０→Ａｌａ、Ｍｅｔ３５１→Ｔｈｒ、Ｇｌｙ２５０→Ｇｌｕ、Ｇｌｕ３５５→Ｇｌｙ、Ｇｌｎ２５２→Ｈｉｓ、Ｐｈｅ３５８→Ａｌａ、Ｇｌｎ２５２→Ａｒｇ、Ｐｈｅ３５９→Ｖａｌ、Ｔｙｒ２５３→Ｈｉｓ、Ｖａｌ３７９→Ｉｌｅ、Ｔｙｒ２５３→Ｐｈｅ、Ｐｈｅ３８２→Ｌｅｕ、Ｇｌｕ２５５→Ｌｙｓ、Ｌｅｕ３８７→Ｍｅｔ、Ｇｌｕ２５５→Ｖａｌ、Ｈｉｓ３９６→Ｐｒｏ、Ｐｈｅ３１１→Ｉｌｅ、Ｈｉｓ３９６→Ａｒｇ、Ｐｈｅ３１１→Ｌｅｕ、Ｓｅｒ４１７→Ｔｙｒ、Ｔｈｒ３１５→Ｉｌｅ、Ｇｌｕ４５９→ＬｙｓおよびＰｈｅ４８６→Ｓｅｒを含む、ＢＣＲ−ＡＢＬ１における、多数の単一部位変異体を指す。
【００１９】
「ｃ−ＡＢＬ」とは、変異していない野生型ＡＢＬ１の完全長遺伝子産物を指す。
【００２０】
「ヘテロアリール」は、１個以上の環員がヘテロ原子である、上記アリールについて定義されているとおりである。例えば、Ｃ５〜１０ヘテロアリールは、炭素原子により示されるとおり、最小で５員であるが、これらの炭素原子はヘテロ原子により置きかえることができる。したがって、Ｃ５〜１０ヘテロアリールには、ピリジル、インドリル、インダゾリル、キノキサリニル、キノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾ［１，３］ジオキソール、イミダゾリル、ベンゾ−イミダゾリル、ピリミジニル、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、チエニルなどが含まれる。
【００２１】
「シクロアルキル」とは、示されている環原子数を含有する、飽和または部分不飽和の、単環式、二環式縮合または架橋多環式環構造体を意味する。例えば、Ｃ３〜１０シクロアルキルには、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが含まれる。
【００２２】
「ヘテロシクロアルキル」とは、本出願において定義されるシクロアルキルを意味するが、但し、示されている１個以上の環炭素は、−Ｏ−、−Ｎ＝、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−から選択される部分により置きかえられており、Ｒが水素、Ｃ１〜４アルキル、または窒素保護基である。例えば、本発明の化合物を記載するために本出願において使用されるＣ３〜８ヘテロシクロアルキルには、モルホリノ、ピロリジニル、ピロリジニル−２−オン、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリジニロン、１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル、チオモルホリノ、スルファノモルホリノ、スルホノモルホリノなどが含まれる。
【００２３】
「ハロゲン」（またはハロ）は、好ましくはクロロまたはフルオロを表すが、ブロモまたはヨードであってもよい。
【００２４】
式Ｉの化合物は、様々な異性体を有することができる。例えば、いかなる不斉炭素原子も、（Ｒ）−、（Ｓ）−、または（Ｒ，Ｓ）−立体配置、好ましくは（Ｒ）−または（Ｓ）−立体配置で存在することができる。二重結合における置換基、またはとりわけ環は、シス（＝Ｚ−）もしくはトランス（＝Ｅ−）体で存在することができる。すなわち、本化合物は異性体混合物として、もしくは好ましくは純粋な異性体として、好ましくは純粋なジアステレオマーとして、または純粋な鏡像異性体として存在することができる。
【００２５】
複数形（例えば化合物、塩）が使用される場合、これには単数（例えば、単一化合物、単一塩）が含まれる。「化合物（a compound）」は、（例えば、医薬製剤中に）２つ以上の式Ｉの化合物（または、その塩）が存在することを排除するものではなく、「１つ（a）」とは、単に不定冠詞を表すに過ぎない。したがって、「１つ（a）」とは、好ましくは「１つ以上の」として、それほど好ましくはないが、あるいは「１つ（one）」として読解することができる。
【００２６】
式Ｉの化合物（複数可）に言及する場合いつでも、これはさらにそのような化合物のＮ−オキシド、および／またはその互変異性体を含むことも意図される。
【００２７】
用語「および／またはそのＮ−オキシド、その互変異性体、および／または（好ましくは、薬学的に許容される）その塩」とは、式Ｉの化合物が、そのまま、またはそのＮ−オキシドとの混合物中に、互変異性体（例えば、ケト−エノール、ラクタム−ラクチム、アミド−イミド酸、またはエナミン−イミン互変異性による）として、あるいはその互変異性体との（例えば、等価な反応が引き起こされる）混合物中に、あるいは式Ｉの化合物の塩、および／またはこれらの任意の形態、または２種以上のそのような形態の混合物として存在することができることをとりわけ意味している。
【００２８】
本発明はまた、本発明の化合物の適切なすべての同位体、またはその薬学的に許容される塩も含んでいる。本発明の化合物の同位体、または薬学的に許容されるその塩は、少なくとも１個の原子が、同じ原子番号を有しているが、通常天然で発見される原子質量とは異なる原子質量を有する原子により置きかえられているものとして定義される。本発明の化合物、および薬学的に許容されるその塩に取り込ませることができる同位元素の例には、以下に限定されないが、２Ｈ（Ｄまたは重水素）、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、および１２３Ｉなどの、水素、炭素、窒素、および酸素の同位元素が含まれる。本発明の化合物、および薬学的に許容されるその塩のある種の同位体（例えば、３Ｈまたは１４Ｃなどの放射性同位元素が取り込まれているもの）は、薬物および／または基質組織分布研究において有用である。特定の例において、３Ｈおよび１４Ｃ同位元素の調製および検出感度が容易であるので、それらの同位元素を使用してもよい。他の例では、２Ｈなどの同位元素による置換は、インビボ半減期の増加、または要求投与量の低減などの、より大きな代謝安定性に起因する、ある種の治療上の利点をもたらすことがある。本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩の同位体は、一般に、適切な試薬の適切な同位体を使用する従来的な手順により調製することができる。
【００２９】
本発明は、アロステリックなミリストイル結合部位により、ＢＣＲ−ＡＢＬ１、またはＢＣＲ−ＡＢＬ１変異体の活性を阻害する能力がある化合物に関する。
【００３０】
一実施形態では、本発明の化合物に関すると、式（Ｉａ）の化合物または薬学的に許容されるその塩である：
【００３１】
【化２】
2015520157.tif 000004
［式中、Ｙは、出現毎に、ＮおよびＣＨから独立して選択され；Ｙ１は、ＮおよびＣＲ５から選択され（ここで、Ｒ５は、水素、メトキシおよびイミダゾリルから選択され；前記イミダゾリルは、無置換であるか、またはメチルにより置換されている）；Ｒ１は、ピリミジニル、ピリジニル、ピラジニル、チエニル、ピロリジニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリルおよびベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルから選択され（ここで、Ｒ１の前記ピリミジニル、ピリジニル、ピラジニル、チエニルおよびピラゾリルは無置換であるか、またはシアノ、メチル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−エチル、メチル−カルボニル、メトキシ、ヒドロキシ−エトキシ、アミノ、メトキシ−カルボニルおよびピロリジニル−メチルから選択される基により置換されている）；Ｒ２は、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、メトキシ−カルボニル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル−オキシおよびシクロブチルから選択され（ここで、Ｒ２の前記Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、シクロブチルまたはテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルは、無置換であるか、またはハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜４アルコキシ、モルホリノ、ピペラジニルおよびＮＲ５ａＲ５ｂから独立して選択される１〜３つの基により置換されていてよく；Ｒ５ａは、水素およびＣ１〜４アルキルから選択され；Ｒ５ｂは、ヒドロキシ−エチルから選択され；Ｒ２の前記ピペラジニル置換基は、無置換であるか、またはＣ１〜４アルキルによりさらに置換されていてよい）；Ｒ４は、−ＳＦ５および−Ｙ２−ＣＦ２−Ｙ３から選択され；Ｒ６は、出現毎に、水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ハロ、アミノ、メチル−カルボニル、メトキシ−カルボニル、シクロプロピルおよびピロリジニル−メチルから独立して選択され（ここで、Ｒ６の前記Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜４アルコキシは、無置換であるか、またはハロおよびヒドロキシから独立して選択される１〜３つの基により置換されている）；Ｙ２は、ＣＦ２、ＯおよびＳ（Ｏ）０〜２から選択され；Ｙ３は、水素、ハロ、メチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルから選択され；Ｙ４は、ＮおよびＣＲ２から選択され；Ｙ５およびＹ６は、Ｎ、ＣＲ５またはＣＦから独立して選択される（ここで、Ｒ５は、水素およびハロから選択され；但し、Ｙ４がＮである場合、Ｙ５、Ｙ６およびＹ１はそれぞれＣＲ５である））。
【００３２】
別の実施形態では、ＹがＣＨであり、Ｒ２が水素、ハロおよびメチルから選択される化合物である。
【００３３】
さらなる実施形態では、Ｒ３が水素であり、Ｒ４が、トリフルオロ−メトキシ、トリフルオロ−メチル−チオおよびクロロ−ジフルオロ−メトキシから選択される化合物である。
【００３４】
さらなる実施形態では、
【００３５】
【表１−１】
2015520157.tif 000005
【表１−２】
2015520157.tif 000006
【表１−３】
2015520157.tif 000007
から選択される化合物である。
【００３６】
別の実施形態では、ＹがＣＨであり；Ｒ２が、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、メトキシ−カルボニル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル−オキシおよびシクロブチルから選択される（ここで、Ｒ２の前記Ｃ１〜４アルコキシ、シクロブチルまたはテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルが、無置換であるか、またはハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜４アルコキシ、モルホリノ、ピペラジニルおよびＮＲ５ａＲ５ｂから独立して選択される１〜３つの基により置換されていてよく；Ｒ５ａが、水素およびＣ１〜４アルキルから選択され；Ｒ５ｂが、ヒドロキシ−エチルから選択され；Ｒ２の前記ピペラジニル置換基が、無置換であるか、またはＣ１〜４アルキルによりさらに置換されていてよい）、化合物である。
【００３７】
さらなる実施形態では、Ｒ２が、メトキシ、エトキシ、モルホリノ−エトキシ、ヒドロキシ−エトキシ、ピロリジニル−エトキシ、ヒドロキシ、メトキシ−エトキシ、（ヒドロキシ−エチル）アミノ−エトキシ、（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシおよびピペラジニル−エトキシから選択される（ここで、前記ピペラジニル−エトキシが、無置換であるか、またはイソブチルにより置換されている）、化合物である。
【００３８】
さらなる実施形態では、Ｒ３が水素であり、Ｒ４がトリフルオロ−メトキシおよびクロロ−ジフルオロ−メトキシから選択される、化合物である。
【００３９】
さらなる実施形態では、
【００４０】
【表２−１】
2015520157.tif 000008
【表２−２】
2015520157.tif 000009
から選択される、化合物である。
【００４１】
薬理学および利用性
以下の「アッセイ」の項目において記載されている阻害検討に基づき、本発明による式（Ｉ）の化合物は、とりわけ、ＢＣＲ−ＡＢＬ１活性に依存する障害に対する治療有効性を示す。特に、本発明の化合物は、ＢＣＲ−ＡＢＬ１（その野生型ＢＣＲ−ＡＢＬ１および／または変異体を含む）のアロステリックまたはミリストイル結合部位を阻害する。
【００４２】
ＢＣＲ−ＡＢＬ１のＡＴＰ競合性阻害剤とＢＣＲ−ＡＢＬ１のアロステリック阻害剤とを組み合わせることにより、ＢＣＲ−ＡＢＬ１＋ＫＣＬ−２２細胞における獲得耐性がインビトロで遅延する。驚くべきことに、本発明の化合物により３〜４日間毎に処理されたＢＣＲ−ＡＢＬ１＋ＫＣＬ−２２細胞は、約２８日後に獲得耐性を示す一方、ニロチニブまたはダサチニブにより３〜４日間毎に処理されたこれらの同じ細胞は、たった１８〜２１日後に獲得耐性を示す。さらに一層驚くべきことに、本発明の化合物とニロチニブまたはダサチニブのどちらか一方とを組み合わせて、ＢＣＲ−ＡＢＬ１＋ＫＣＬ−２２細胞を３〜４日毎に処理しても、少なくとも最初の６０日に、獲得耐性が観察されなかった。したがって、ＣＭＬにおけるＢＣＲ−ＡＢＬ１融合タンパク質、ならびにＡＬＬおよびＡＭＬなどの他の造血性悪性腫瘍のサブセットの場合と同様に、ＡＴＰ結合部位に結合するＢＣＲ−ＡＢＬ１阻害剤と組み合わせた本発明のミリストイル結合部位化合物は、ＡＢＬ１キナーゼ活性の上方調節を伴う増殖性疾患の治療にとってとりわけ重要である。
【００４３】
癌細胞は、浸潤突起（invapodia）を利用して、腫瘍の浸潤および転移の間に、細胞外マトリックスを分解する。ＡＢＬキナーゼ活性は、Ｓｒｃ誘発性浸潤突起形成に必要であり、浸潤突起構造体および機能の個別の段階を調節する。したがって、本発明の化合物は、ＡＢＬの阻害剤として、転移性浸潤癌の治療のための治療法として使用される可能性を有している。
【００４４】
ｃ−ＡＢＬキナーゼのアロステリック阻害剤は、最も一般的かつ最も進行性の原発性悪性脳腫瘍である神経膠芽腫を含む、脳癌を治療するために使用することができ、この場合、患者のサブセットにおいて、ｃ−ＡＢＬ発現が免疫組織化学に検知されている（Haberler C、Gelpi E、Marosi C、Rossler K、Birner P、Budka H、Hainfellner JA.、Immunohistochemical analysis of platelet-derived growth factor receptor-alpha、-beta、c-kit、c-ABL、and arg proteins in glioblastoma: possible implications for patient selection for imatinib mesylate therapy.、J Neurooncol. 2006年、1月、76巻（2号）、105〜9頁）。しかし、Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標）を用いる臨床試験は、恐らく薬物の脳の腫瘍内暴露が不十分であること、および血液脳関門障害がないこと(Holdhoffら、J Neurooncol. 2010;97(2):241-5)から、神経膠芽腫の患者では成功しなかった（Reardon DA、Dresemann G、Taillibert S、Campone M、van den Bent M、Clement P、Blomquist E、Gordower L、Schultz H、Raizer J、Hau P、Easaw J、Gil M、Tonn J、Gijtenbeek A、Schlegel U、Bergstrom P、Green S、Weir A、Nikolova Z. Multicentre phase II studies evaluating imatinib plus hydroxyurea in patients with progressive glioblastoma.、Br J Cancer.、2009年、12月15日、101巻（12号）、1995〜2004頁; Razis E、Selviaridis P、Labropoulos S、Norris JL、Zhu MJ、Song DD、Kalebic T、Torrens M、Kalogera-Fountzila A、Karkavelas G、Karanastasi S、Fletcher JA、Fountzilas G.、Phase II study of neoadjuvant imatinib in glioblastoma: evaluation of clinical and molecular effects of the treatment.、Clin Cancer Res.、2009年10月1日、15巻（19号）、6258〜66頁; Dresemann G. Imatinib and hydroxyurea in pretreated progressive glioblastoma multiforme: a patient series.、Ann Oncol.、2005年10月、16巻（10号）、1702〜8頁）。血液脳関門を通過するＧｌｅｅｖｅｃ（登録商標）の輸送は、実際には、前臨床試験において、Ｐ−糖タンパク質などの活性な排出トランスポーターにより制限されることが示されている。これは、ダサチニブの場合も同様である（Chen Y、Agarwal S、Shaik NM、Chen C、Yang Z、Elmquist WF.、P-glycoprotein and breast cancer resistance protein influence brain distribution of dasatinib.、J Pharmacol Exp Ther. 2009年9月、330巻（3号）、956〜63頁）。放射線照射により、血液脳関門の開口が増強されることが知られている。マウスモデルでは、Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標）に対する多形膠芽細胞腫の応答は、毎日の放射線照射と組み合わせてＧｌｅｅｖｅｃ（登録商標）を投与した場合、腫瘍成長の遅延および生存の向上と相関があった（Geng L、Shinohara ET、Kim D、Tan J、Osusky K、Shyr Y、Hallahan DE.、STI571（Gleevec）improves tumor growth delay and survival in irradiated mouse models of glioblastoma.、Int J Radiat Oncol Biol Phys.、2006年1月1日、64巻（1号）、263〜71頁）。したがって、脳への高い暴露を有する新規ｃ−ＡＢＬ阻害剤は、神経膠芽腫および他の脳癌に対する確固たる治療手法となる。
【００４５】
ＣＮＳ−ＣＭＬ：Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標）により治療された一部のＣＭＬ患者では、ＣＮＳ急性転化および不成功となることが報告されており、Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標）の乏しい脳暴露により説明することができる（Kim HJ、Jung CW、Kim K、Ahn JS、Kim WS、Park K、Ko YH、Kang WK、Park K. Isolated blast crisis in CNS in a patient with chronic myelogenous leukemia maintaining major cytogenetic response after imatinib.、J Clin Oncol.、2006年8月20日、24巻（24号）、4028〜9頁; Radhika N、Minakshi M、Rajesh M、Manas BR、Deepak Kumar M.、Central nervous system blast crisis in chronic myeloid leukemia on imatinib mesylate therapy: report of two cases.、Indian J Hematol Blood Transfus.、2011年3月、27巻（1号）、51〜4頁）。実際、ＣＭＬ患者では、Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標）濃度は、血漿中よりもＣＮＳの方が、実際のところかなり低い（約１００分の１）（Leis JF、Stepan DE、Curtin PT、Ford JM、Peng B、Schubach S、Druker BJ、Maziarz RT. Central nervous system failure in patients with chronic myelogenous leukemia lymphoid blast crisis and Philadelphia chromosome positive acute lymphoblastic leukemia treated with imatinib（STI-571）.、Leuk Lymphoma.、2004年4月、45巻（4号）、695〜8頁）。したがって、高い脳暴露を示す本発明に由来するｃ−ＡＢＬ阻害剤は、ＣＮＳ−ＣＭＬを含むＣＭＬに対する治療開発にとって有効な手法となる。
【００４６】
本発明の化合物は、ウイルス性疾患の治療において有用となり得る。例えば、ウイルス感染症は、ポックスウイルスおよびエボラウイルスの場合と同様に、ＡＢＬ１キナーゼ活性により媒介され得る。Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標）およびＴａｓｉｇｎａ（登録商標）は、インビトロで、感染した細胞からエボラウイルス粒子が放出するのを阻止することが示されている（Kalman, Daniel; Bornmann、William Gerard、Methods of use of non-ATP competitive tyrosine kinase inhibitors to treat pathogenic infection、PCT国際特許出願 2007年、ＷＯ２００７００２４４１、Garcia Mayra; Cooper Arik; Shi Wei; Bornmann William; Carrion Ricardo; Kalman Daniel; Nabel Gary J. Productive Replication of Ebola Virus Is Regulated by the c-ABL1 Tyrosine Kinase.、Science translational medicine、2012年、4巻、123ra24頁）。したがって、ｃ−ＡＢＬキナーゼを阻害する本発明の化合物は、病原体の複製能力の低下を期待することができる。
【００４７】
本発明の化合物は、ニューロン（neural）変性の治療にも有用となり得る。天然のｃ−ＡＢＬチロシンキナーゼは、健常な成人脳では比較的静止状態のままでいるが、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病（ＡＤ）、前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）、ピック病、ニーマン−ピック病Ｃ型（ＮＰＣ）、および他の変性疾患などの神経変性疾患、炎症性疾患、および自己免疫疾患、ならびに老化を含む、ＣＮＳ疾患の患者の脳中では活性化される恐れがある。
【００４８】
パーキンソン病は、２番目に流行している慢性神経変性疾患であり、最も一般的な家族性常染色体劣性型が、Ｅ３ユビキチンリガーゼであるパーキンにおける変異によって引き起こされている。最近の研究により、散発性パーキンソン病の患者の線条体において、活性化ｃ−ＡＢＬが発見されることが示された。同時に、パーキンはチロシンがリン酸化され、これにより、パーキン基質の蓄積により示されるとおり、そのユビキチンリガーゼおよび細胞防御活性の喪失を引き起こした（Ko HS、Lee Y、Shin JH、Karuppagounder SS、Gadad BS、Koleske AJ、Pletnikova O、Troncoso JC、Dawson VL、Dawson TM. Phosphorylation by the c-ABL protein tyrosine kinase inhibits parkin’s ubiquitination and protective function.、Proc Natl Acad Sci U S A.、2010年9月21日、107巻（38号）、16691〜6頁; Imam SZ、Zhou Q、Yamamoto A、Valente AJ、Ali SF、Bains M、Roberts JL、Kahle PJ、Clark RA、Li S. Novel regulation of parkin function through c-ABL-mediated tyrosine phosphorylation: implications for Parkinson’s disease.、J Neurosci.、2011年1月5日、31巻（1号）、157〜63頁）。これらの２つの研究はまた、パーキンソン病の細胞中、または動物モデルにおいて、ｃ−ＡＢＬキナーゼの薬理学的阻害または遺伝子ＡＢＬノックダウンにより、パーキンのチロシンリン酸化が防止され、インビボとインビトロの両方において、Ｅ３リガーゼ活性および細胞防御機能が回復されることも示した。これらの結果は、パーキンのｃ−ＡＢＬ依存性チロシンリン酸化は、パーキン機能の喪失、および散発性ＰＤの疾患進行をもたらす、主要な翻訳後修飾であることを示している。したがって、本発明の化合物が、ＡＢＬ１のミリステート結合部位を阻害する能力は、パーキンソン病の進行を阻止するための新規な治療機会の提供を期待することができる。
【００４９】
アルツハイマー病は、以下の２つの主要な顕著な特徴を特徴としている。すなわち、アミロイドプラークの発生をもたらす神経毒性アミロイド−βの細胞外沈着、および神経原線維変化（ＮＦＴ）の発生に寄与する、過リン酸化タウの細胞内蓄積である。
【００５０】
アミロイド−βのレベルは、野生型モルモットの脳および細胞モデルでは、Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標）による髄膜下治療後に低下する（Netzer WJ、Dou F、Cai D、Veach D、Jean S、Li Y、Bornmann WG、Clarkson B、Xu H、Greengard P.、Gleevec inhibits beta-amyloid production but not Notch cleavage.、Proc Natl Acad Sci U S A.、2003年10月14日、100巻（21号）、12444〜9頁）。上記の同じグループは、Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標）は、ガンマ−セクレターゼ基質であるＡＰＰ−ＣＴＦとのＧＳＡＰ相互作用を防止する新規なメカニズムによりアミロイド−βの低下作用を実現することを提唱している（He G、Luo W、Li P、Remmers C、Netzer WJ、Hendrick J、Bettayeb K、Flajolet M、Gorelick F、Wennogle LP、Greengard P.、Gamma-secretase activating protein is a therapeutic target for Alzheimer’s disease.、Nature.、2010年9月2日、467巻、（7311号）、95〜8頁）。この研究において、ＧＳＡＰ／ＡＰＰ−ＣＴＦを阻害するＧｌｅｅｖｅｃ（登録商標）の作用は、マイクロモル濃度でしか観察されなかった。別のグループは、ＡＰＰ（すなわち、Ｔｙｒ６８２）の細胞内ドメインのチロシンリン酸化により、インビボでアミロイド−β形成を促進するアミロイド形成ＡＰＰプロセシングが調節されることを示した（Barbagallo AP、Weldon R、Tamayev R、Zhou D、Giliberto L、Foreman O、D’Adamio L.、Tyr（682）in the intracellular domain of APP regulates amyloidogenic APP processing in vivo.、PLoS One.、2010年11月16日、5巻（11号）、e15503頁）。他の研究により、ＡＢＬ癌遺伝子の構成的活性型を発現する細胞において、ＡＰＰがチロシンリン酸化されることを示した（Zambrano N、Bruni P、Minopoli G、Mosca R、Molino D、Russo C、Schettini G、Sudol M、Russo T.、The beta-amyloid precursor protein APP is tyrosine-phosphorylated in cells expressing a constitutively active form of the ABL protoncogene.、J Biol Chem. 2001年6月8日、276巻（23号）、19787〜92頁）。これらのデータはともに、毒性アミロイド−βペプチドおよびその後のアミロイドプラークの形成のための、ｃ−ＡＢＬ依存性アミロイド形成ＡＰＰプロセシングを示唆している。したがって、ｃ−ＡＢＬ阻害剤は、アルツハイマー患者において、アミロイドプラーク形成を低下させることが予期される。
【００５１】
タウは、細胞モデルにおいて、チロシン１８、１９７、３１０、および３９４においてｃ−ＡＢＬキナーゼによりリン酸化されていることが示されており、タウｐＹ３９４は、ＡＤ患者の脳中の損傷ＮＦＴにおいて存在していることが示されている。
【００５２】
ｃ−ＡＢＬは、顆粒空胞変性と共局在するＹ４１２（活性化の指標）か、またはＧＶＤの他に、典型的な損傷であるアミロイドプラークと共局在するＴ７３５のどちらかのリン酸化（神経原線維変化（ＮＦＴ））により示される、散発性アルツハイマー病患者の脳において活性化されている。アミロイド−βおよび酸化ストレスが、ニューロン培養におけるｃ−ＡＢＬキナーゼを活性化し、大脳内に線維性アミロイドペプチドを注射すると、ｃ−ＡＢＬの発現および下流エフェクターｐ７３の向上がもたらされる。トランスジェニックマウス（ＡＤのＡＰＰ／Ｓｗｅマウスモデル）は、脳内のｃ−ＡＢＬレベルがより高いことを示しており、これらのマウスをｃ−ＡＢＬ阻害剤であるＧｌｅｅｖｅｃ（登録商標）により治療すると、タウのリン酸化がマウスの脳内で低下した。前脳ニューロンにおける構成的に活性なｃ−ＡＢＬを発現するトランスジェニックマウスモデルは、脳において、ニューロンの喪失、重症なニューロン炎症、およびタウのチロシンリン酸化を示した（総説は、Schlatterer SD、Acker CM、Davies P.、c-ABL in neurodegenerative disease.、J Mol Neurosci.、2011年11月、45巻（3号）、445〜52頁を参照されたい）。
【００５３】
これらのすべての結果に基づくと、アミロイドプラークと神経原線維変化の両方の病変の発症について、アルツハイマー病因におけるｃ−ＡＢＬキナーゼの役割に関する証拠が存在している。
【００５４】
さらに、活性化ｃ−ＡＢＬは、散発性アルツハイマー病の他に、Ｎ２７９ＫおよびＰ３０１Ｌ変異体による前頭側頭型認知症、ピック病、およびグアムパーキンソン−認知症の患者の脳における場合を含む、他のタウオパシーにも存在している（Schlatterer SD、Acker CM、Davies P.、c-ABL in neurodegenerative disease.、J Mol Neurosci.、2011年11月、45巻（3号）、445〜52頁）。
【００５５】
したがって、ＣＮＳにおいてｃ−ＡＢＬを阻害することによる本発明の化合物は、アルツハイマー病、ならびに他のβ−アミロイドーシス（血管性認知症など）および他のタウオパシー（前頭側頭型認知症およびピック病など）に対する治療法を開発するための有効な手法となる。
【００５６】
ニーマン−ピック病Ｃ型（ＮＰＣ）は、エンドソーム−リソソーム系における遊離コレステロールおよび糖スフィンゴ脂質の蓄積、ならびに特に小脳のプルキンエニューロンの進行性ニューロン死を特徴とする、致死性常染色体劣性障害である。ＮＰＣのマウスモデルにおいて、下流標的であるアポトーシス促進性ｃ−ＡＢＬ、およびｐ７３標的遺伝子が、小脳中で発現する。プルキンエニューロンの喪失を予防する、Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標）によるｃ−ＡＢＬの阻害により、神経症状が改善され、生存率が向上した。Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標）のそのような生存促進効果は、ｐ７３アポトーシス促進性標的遺伝子のｍＲＮＡレベルの低下と相関した（Alvarez AR、Klein A、Castro J、Cancino GI、Amigo J、Mosqueira M、Vargas LM、Yevenes LF、Bronfman FC、Zanlungo S.、Imatinib therapy blocks cerebellar apoptosis and improves neurological symptoms in a mouse model of Niemann-Pick type C disease.、FASEB J.、2008年10月、22巻（10号）、3617〜27頁）。したがって、ｃ−ＡＢＬキナーゼの阻害による本発明の化合物は、ＮＰＣなどのアポトーシス促進性ｃ−ＡＢＬ／ｐ７３経路により引き起こされる疾患に対する治療法開発の有効な手法となる。
【００５７】
プリオン疾患モデルでは、Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標）は有益な効果を示した。Ｇｌｅｅｖｅｃは、末梢からＣＮＳへのプリオンの伝播を阻害することにより、プリオンの神経侵襲を遅延させる（Yun SW、Ertmer A、Flechsig E、Gilch S、Riederer P、Gerlach M、Schatzl HM、Klein MA.、The tyrosine kinase inhibitor imatinib mesylate delays prion neuroinvasion by inhibiting prion propagation in the periphery.、J Neurovirol.、2007年8月、13巻（4号）、328〜37頁）。Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標）およびＡＢＬ欠損は、プリオン感染細胞中のＰｒＰＳｃの細胞クリアランスを誘発した（Ertmer A、Gilch S、Yun SW、Flechsig E、Klebl B、Stein-Gerlach M、Klein MA、Schatzl HM.、The tyrosine kinase inhibitor STI571 induces cellular clearance of PrPSc in prion-infected cells.、J Biol Chem.、2004年10月1日、279巻（40号）、41918〜27頁）。したがって、本発明からの新規ｃ−ＡＢＬ阻害剤は、クロイツフェルト−ヤコブ病などのプリオン病の治療に対する有効な治療手法ともなる。
【００５８】
Ｘ連鎖劣性エメリ−ドレフュス型筋ジストロフィーは、核アーキテクチャにおける役割、すなわち遺伝子調節およびシグナル伝達を有する核膜タンパク質である、エメリンの変異により引き起こされる。最近の研究により、エメリンは、細胞モデルにおいてｃ−ＡＢＬにより直接チロシンリン酸化されること、およびエメリンのリン酸化状態により、ＢＡＦなどの他のタンパク質に結合しているエメリンに変化させることが示されている。ひいては、これにより、核から細胞質基質区画への変異エメリンの局在異常、およびその結果となる、核エンベロープにおけるシグナル伝達経路（複数可）のための下流エフェクターおよびシグナルインテグレーターの変化を説明することができる（Tifft KE、Bradbury KA、Wilson KL.、Tyrosine phosphorylation of nuclear-membrane protein emerin by Src, ABL and other kinases.、J Cell Sci.、2009年10月15日、122巻（Pt 20）、3780〜90頁）。有糸分裂と中間期の両方の間のエメリン−ラミン相互作用の変化は、筋ジストロフィーの病理学と関連がある。さらに、別の研究からの結果により、Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標）は、ｍｄｘマウスにおける骨格筋ジストロフィーを減衰させることが実証されている（Huang P、Zhao XS、Fields M、Ransohoff RM、Zhou L.、Imatinib attenuates skeletal muscle dystrophy in mdx mice.、FASEB J.、2009年8月、23巻（8号）、2539〜48頁）。
【００５９】
したがって、本発明からの新規ｃ−ＡＢＬ阻害剤は、骨格および筋ジストロフィーの治療のための治療手法にもなる。
【００６０】
さらに、ｃ−ＡＢＬキナーゼは、急性ＣＮＳ疾患（脳卒中、および外傷性脳障害または脊髄損傷、慢性ＣＮＳ疾患（アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、および運動ニューロン疾患など））から、非ＣＮＳ炎症性疾患、および自己免疫疾患（糖尿病、肺線維症など）までの範囲に及ぶ、様々なヒト疾患に関与する炎症および酸化ストレスという２つのメカニズムにおいて、役割を果たしている。
【００６１】
例えば、Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標）は、様々な全身性硬化症の前臨床モデルにおいて線維症を予防して、定着した線維症の回帰を引き起こし（Akhmetshina A、Venalis P、Dees C、Busch N、Zwerina J、Schett G、Distler O、Distler JH.、Treatment with imatinib prevents fibrosis in different preclinical models of systemic sclerosis and induces regression of established fibrosis.、Arthritis Rheum. 2009年1月、60巻（1号）、219〜24頁）、マウスにおいて、ブレオマイシン誘発性肺線維症における抗線維化作用を示す（Aono Y、Nishioka Y、Inayama M、Ugai M、Kishi J、Uehara H、Izumi K、Sone S.、Imatinib as a novel antifibrotic agent in bleomycin-induced pulmonary fibrosis in mice.、Am J Respir Crit Care Med.、2005年、6月1日、171巻（11号）、1279〜85頁）。別の研究により、イマチニブとニロチニブの両方が、マウスにおいて、ブレオマイシン誘発性急性肺損傷および肺線維症を減衰させることが示された（Rhee CK、Lee SH、Yoon HK、Kim SC、Lee SY、Kwon SS、Kim YK、Kim KH、Kim TJ、Kim JW.、Effect of nilotinib on bleomycin-induced acute lung injury and pulmonary fibrosis in mice.、Respiration.、2011年、82巻（3号）、273〜87頁）。これらの研究では、著者らは、Ｒｈｅｅらによる研究において対象となった、ＰＤＧＦＲに関連するメカニズムの関わりに着目していたが（Respiration.、2011年、82巻（3号）、273〜87頁）、イマチニブよりも強力なｃ−ＡＢＬ阻害剤であるニロチニブが、優れた治療的抗線維化作用を示し、こうして、肺炎症を含むヒト疾患の治療のためのｃ−ＡＢＬ阻害剤の治療適応可能性を裏付けている。別の研究では、マウスを高酸素状態に暴露すると、ダイナミン２リン酸化、および反応性酸素種の生成、ならびに肺漏出に必要なｃ−ＡＢＬ活性化が向上した（Singleton PA、Pendyala S、Gorshkova IA、Mambetsariev N、Moitra J、Garcia JG、Natarajan V.、Dynamin 2 and c-ABL are novel regulators of hyperoxia-mediated NADPH oxidase activation and reactive oxygen species production in caveolin-enriched microdomains of the endothelium.、J Biol Chem.、2009年12月11日、284巻（50号）、34964〜75頁）。
【００６２】
したがって、これらのデータにより、本発明からの新規ｃ−ＡＢＬ阻害剤は、肺炎症を含むヒト疾患の治療のための治療的適用可能性を有することが示される。
【００６３】
ＦＡＫ応答の修飾を経たインスリンによるｃ−ＡＢＬ活性化は、分裂促進性対代謝性インスリン受容体シグナル伝達に向かわせる際に重要な役割を果たし得る（Genua M、Pandini G、Cassarino MF、Messina RL、Frasca F.、c-ABL and insulin receptor signalling.、Vitam Horm. 2009年、80巻、77〜105頁）。Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標）などのｃ−ＡＢＬ阻害剤は、非肥満性糖尿病マウスにおける１型糖尿病を反転させることが示されている（Louvet C、Szot GL、Lang J、Lee MR、Martinier N、Bollag G、Zhu S、Weiss A、Bluestone JA.、Tyrosine kinase inhibitors reverse type 1 diabetes in nonobese diabetic mice.、Proc Natl Acad Sci U S A.、2008年12月2日、105巻（48号）、18895〜900頁）。Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標）による糖尿病の改善は、ｃ−ＡＢＬのｍＲＮＡのｓｉＲＮＡ媒介性ノックダウンに似ていた（Hagerkvist R、Sandler S、Mokhtari D、Welsh N. Amelioration of diabetes by imatinib mesylate（Gleevec）: role of beta-cell NF-kappaB activation and anti-apoptotic preconditioning.、FASEB J.、2007年2月、21巻（2号）、618〜28頁）。
【００６４】
したがって、本発明からの新規ｃ−ＡＢＬ阻害剤は、ヒト糖尿病の治療のための治療的適用可能性を有する。
【００６５】
本発明からのｃ−ＡＢＬ阻害剤は、上記の疾患のための１つ以上の既存治療と併用することができる。例えば、本発明からのｃ−ＡＢＬ阻害剤は、パーキンソン病の治療のために、レボドパもしくは他のＬ−ドーパ含有医薬、またはドーパミンアゴニストと併用することができ、あるいはアルツハイマー病の治療のために、エクセロンカプセル剤もしくは経皮用パッチ剤などのコリンエステラーゼ阻害剤と併用することができる。
【００６６】
慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）では、造血幹細胞（ＨＳＣ）における、染色体均衡相互転座により、ＢＣＲ−ＡＢＬ１のハイブリッド遺伝子が生じる。後者の遺伝子は、発癌性ＢＣＲ−ＡＢＬ１融合タンパク質をコードする。ＡＢＬは、細胞増殖、接着およびアポトーシスを調節する際に基本的な役割を果たす、厳密に調節されているタンパク質チロシンキナーゼをコードする一方、ＢＣＲ−ＡＢＬ１融合遺伝子は構成的に活性化されているキナーゼをコードする。この活性化キナーゼはＨＢＣを形質転換して、クローナル増殖の調節解除、骨髄間質に接着する能力の低下、および変異誘発性刺激に対するアポトーシス応答の低下を示す表現型を産生し、徐々により悪性の形質転換物となる。生成した顆粒球は成熟したリンパ球には発達せず、循環血液中に放出されて、成熟細胞の不足および感染に対する感受性の向上をもたらす。ＢＣＲ−ＡＢＬ１のＡＴＰ競合性阻害剤により、キナーゼが分裂促進性経路および抗アポトーシス経路を活性化するのが防止され（例えば、P-3キナーゼおよびSTAT5）て、ＢＣＲ−ＡＢＬ１表現型細胞の死亡に至り、これによりＣＭＬに対する有効な治療法が実現することが実証された。こうして、ＢＣＲ−ＡＢＬ１（その変異体を含む）阻害剤としての本発明の化合物は、ＡＬＬまたはＣＭＬ白血病などの、ＢＣＲ−ＡＢＬ１の過剰発現に関連する疾患の治療法にとってとりわけ好適なものとなる。
【００６７】
本発明の化合物は、インビボ抗腫瘍活性を有することも実証されている。インビボ抗腫瘍活性は、例えば、Ｂａ／Ｆ３−ＢＣＲ−ＡＢＬ１、ＫＣＬ−２２、Ｋ−５６２、ＭＥＧ−０１、ＫＹＯ−１、ＬＡＭＡ−８４、ＫＵ８１２、ＥＭ−２、ＣＭＬ−Ｔ１、ＢＶ−１７３、またはＡＬＬ−ＳＩＬなどの白血病細胞系を使用して試験される。
【００６８】
本発明には、癌を治療する方法であって、有効量の本発明の化合物または医薬組成物を、そのような治療を必要としている対象に投与することを含む、方法が含まれる。
【００６９】
さらなる実施形態は、対象に不可的な治療剤を投与することを含む。
【００７０】
さらなる実施形態では、この不可的な治療剤は、イマチニブ、ニロチニブ、ダサチニブ、ドスチニブ（dosutinib）、ポナチニブおよびバフェチニブから選択される、異なるＢＣＲ−ＡＢＬ１阻害剤である。
【００７１】
別の実施形態では、ＢＣＲ−ＡＢＬ１により媒介される状態を治療する方法であって、有効量の本発明の化合物または医薬組成物を、その治療を必要としている対象に投与することを含む、方法である。
【００７２】
さらなる実施形態では、ＢＣＲ−ＡＢＬ１は、１種以上の変異体を含有している（UJane F. Apperley. Part 1: Mechanism of resistance to imatinib in chronic myeloid leukaemia.、Lancet Oncology 2007年、8巻、1018頁）。そうした変異体の例には、Ｖ２９９Ｌ、Ｔ３１５Ｉ、Ｆ３１７Ｉ、Ｆ３１７Ｌ、Ｙ２５３Ｆ、Ｙ２５３Ｈ、Ｅ２５５Ｋ、Ｅ２５５Ｖ、Ｆ３５９Ｃ、およびＦ３５９Ｖが含まれる。
【００７３】
ある種の実施形態では、本発明は、前記化合物が非経口的に投与される、前記の方法に関する。
【００７４】
ある種の実施形態では、本発明は、前記化合物が筋肉内、静脈内、皮下、経口、肺、鞘内、局所、または鼻腔内に投与される、前記の方法に関する。
【００７５】
ある種の実施形態では、本発明は、前記化合物が全身的に投与される、前記の方法に関する。
【００７６】
ある種の実施形態では、本発明は、前記患者が哺乳動物である、前記の方法に関する。
【００７７】
ある種の実施形態では、本発明は、前記患者が霊長類である、前記の方法に関する。
【００７８】
ある種の実施形態では、本発明は、前記患者がヒトである、前記の方法に関する。
【００７９】
別の態様では、本発明は、治療有効量の化学療法剤を、治療有効量の発明の概要において定義した式（Ｉ）の化合物と組み合わせて、それを必要としている患者に投与することを含む、ＡＢＬ１／ＢＣＲ−ＡＢＬ１媒介性障害を治療する方法に関する。
【００８０】
別の態様では、本発明は、治療有効量の化学療法剤を、治療有効量の式（Ｉ）の化合物と組み合わせて、それを必要としている患者に投与することを含む、ＡＢＬ１／ＢＣＲ−ＡＢＬ１媒介性障害を治療する方法に関する。
【００８１】
医薬組成物
別の態様では、本発明は、１種以上の薬学的に許容される担体（添加物）および／または希釈剤と一緒に製剤化されている、治療有効量の１つ以上の上記化合物を含む、薬学的に許容される組成物を提供する。以下に詳細に説明するように、本発明の医薬組成物は、以下に適合したものを含めた、固体または液体形態で投与するために、特に製剤化することができる。（１）経口投与、例えば、ドレンチ剤（水溶液剤もしくは非水溶液剤、または懸濁剤）、錠剤、例えば、口腔、舌下、および全身性吸収を目的とするもの、ボーラス剤、散剤、顆粒剤、舌に施用するためのペースト剤、（２）例えば、皮下、筋肉内、静脈内もしくは硬膜外注射（例えば、滅菌溶液剤または懸濁剤として）、または徐放性製剤による非経口投与、（３）局所施用（例えば、クリーム剤、軟膏剤、または徐放性パッチ剤として）、または皮膚に施用するスプレー剤、（４）膣内、または直腸内（例えば、ペッサリー剤、クリーム剤または発泡剤として）、（５）舌下、（６）眼内、（７）経皮的、（８）鼻内、（９）肺内、または（１０）鞘内である。
【００８２】
本明細書で使用される「治療有効量」という表現は、妥当な利益／リスク比で、任意の医学的治療を施用される動物における少なくとも細胞の部分集団において、ある所望の治療効果を生じるのに有効な化合物、物質、または本発明の化合物を含む組成物の量を意味する。
【００８３】
「薬学的に許容される」という表現は、本明細書では、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症なしに、妥当な医学的判断の範囲内でヒトおよび動物の組織に接触して使用するのに適しており、妥当な利益／リスク比で釣り合いのとれている、化合物、物質、組成物、および／または剤形を指す。
【００８４】
本明細書で使用される「薬学的に許容される担体」という表現は、薬学的に許容される物質、組成物もしくはビヒクル（液体または固体充填剤、希釈剤、賦形剤、製造助剤（例えば、滑沢剤、マグネシウムタルク、ステアリン酸カルシウムもしくはステアリン酸亜鉛、またはステアリン酸）など）、または１つの器官もしくは身体の一部から別の器官もしくは身体の別の部分に対象化合物を運ぶかまたは輸送する際に関与する、溶媒封入物質を意味する。各担体は、製剤の他の成分と適合し、かつ患者にとって有害ではないという意味において、「許容される」ものでなければならない。薬学的に許容される担体として働くことができる物質の一部の例には、（１）糖（ラクトース、グルコース、およびスクロースなど）、（２）デンプン（トウモロコシデンプンおよびバレイショデンプンなど）、（３）セルロースおよびその誘導体（カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、および酢酸セルロースなど）、（４）トラガカント末、（５）麦芽、（６）ゼラチン、（７）タルク、（８）賦形剤（カカオ脂および坐剤用ワックス（suppository wax）など）、（９）オイル（ピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、およびダイズ油など）、（１０）グリコール（プロピレングリコールなど）、（１１）ポリオール（グリセリン、ソルビトール、マンニトール、およびポリエチレングリコールなど）、（１２）エステル（オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなど）、（１３）寒天、（１４）緩衝剤（水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなど）、（１５）アルギン酸、（１６）発熱物質不含水、（１７）等張生理食塩水、（１８）リンゲル液、（１９）エチルアルコール、（２０）ｐＨ緩衝液、（２１）ポリエステル、ポリカーボネート、および／またはポリ無水物、ならびに（２２）医薬製剤中に使用される他の非毒性適合物質、が含まれる。
【００８５】
上で説明したとおり、本発明の化合物のある種の実施形態は、アミノまたはアルキルアミノなどの塩基性官能基を含有していることがあり、したがって、薬学的に許容される酸との薬学的に許容される塩を形成することができる。この点において、用語「薬学的に許容される塩」とは、本発明の化合物の比較的非毒性の、無機および有機酸付加塩を指す。これらの塩は、投与用ビヒクルまたは剤形の製造工程においてインシチューで、または遊離塩基形態の本発明の精製済み化合物と適切な有機酸もしくは無機酸との反応と、その後の精製中に、こうして形成した塩の単離とを別々に行うことにより調製することができる。代表的な塩には、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリル酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩、メシル酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩、およびラウリル硫酸塩などが含まれる（例えば、Bergeら（1977年）「Pharmaceutical Salts」、J. Pharm. Sci.66巻、1〜19頁を参照されたい）。
【００８６】
対象化合物の薬学的に許容される塩には、例えば、非毒性の有機酸または無機酸からの、本化合物の従来的な非毒性塩または四級アンモニウム塩が含まれる。例えば、そのような従来的な非毒性塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などの無機酸から誘導されるもの、および酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パルミチン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタン二スルホン酸、シュウ酸、イソチオン酸などの有機酸から調製される塩が含まれる。
【００８７】
他の場合では、本発明の化合物は、１つ以上の酸性官能基を含有していることがあり、したがって、薬学的に許容される塩基との薬学的に許容される塩を形成することができる。これらの例では、用語「薬学的に許容される塩」とは、本発明の化合物の比較的非毒性の、無機および有機塩基付加塩を指す。これらの塩は、同様に、投与用ビヒクルまたは剤形の製造工程においてインシチューで、または遊離酸形態の精製済み化合物と適切な塩基（薬学的に許容可能な金属陽イオンの水酸化物、炭酸塩または炭酸水素塩など）、アンモニア、または薬学的に許容される有機一級アミン、二級アミンもしくは三級アミンとの反応を別々に行うことにより、調製することができる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類塩には、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、およびアルミニウム塩などが含まれる。塩基付加塩の形成に有用な代表的な有機アミンには、エチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジンなどが含まれる（例えば、上記のBergeらのものを参照されたい）。
【００８８】
湿潤剤、乳化剤、および滑沢剤（ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムなど）、ならびに着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤および芳香剤、保存剤、ならびに抗酸化剤も、本組成物中に存在することができる。
【００８９】
薬学的に許容される抗酸化剤の例には、（１）水溶性抗酸化剤（アスコルビン酸、システイン塩酸塩、硫化水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなど）、（２）油溶性抗酸化剤（アスコルビルパルミテート、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、没食子酸プロピル、アルファ−トコフェロールなど）および、（３）金属キレート剤（クエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、リン酸など）などが含まれる。
【００９０】
本発明の製剤には、経口、鼻、局所（口腔および舌下を含む）、直腸、膣、および／または非経口投与に適しているものが含まれる。本製剤は、単位剤形で提供するのが好都合であることがあり、また製剤分野で周知のいかなる方法によって調製してもよい。担体物質と混合して単一剤形を製造することができる活性成分の量は、治療されるホスト、特定の投与形式に応じて変わることになろう。担体物質と混合して単一剤形を製造することができる活性成分の量は、一般に、治療効果を生じる化合物の量となろう。一般に、１００パーセントから、この量は、約０．１パーセント〜約９９パーセントの活性成分、好ましくは約５パーセント〜約７０パーセント、最も好ましくは約１０パーセント〜約３０パーセントの範囲となろう。
【００９１】
ある種の実施形態では、本発明の製剤は、シクロデキストリン、セルロース、リポソーム、ミセル形成剤（例えば、胆汁酸）、およびポリマー担体（例えば、ポリエステルおよびポリ無水物）からなる群から選択される賦形剤、および本発明の化合物を含む。ある種の実施形態では、前述の製剤は、本発明の化合物を経口的に生体利用可能なものにする。
【００９２】
これらの製剤または組成物を調製する方法には、本発明の化合物と、担体および、任意に、１種以上の補助成分とを混合することが含まれる。一般に、本製剤は、本発明の化合物を、液体担体または微粉砕状固体担体、またはそれらの両方と均質に、かつしっかりと混合し、次に、必要に応じて、製品に成形することにより調製される。
【００９３】
経口投与に適した本発明の製剤は、カプセル剤、カシェ剤、丸剤、錠剤、ロゼンジ剤（風味付けした基剤、通常、スクロースおよびアカシアまたはトラガカントを使用する）、散剤、顆粒剤の形態、あるいは水性もしくは非水性液体中の溶液剤、懸濁剤または固体分散剤として、あるいは水中油もしくは油中水型液状エマルション剤として、あるいはエリキシル剤もしくはシロップ剤として、パステル剤（ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアカシアなどの不活性基剤を使用する）として、および／または口腔洗浄剤などとしての形態とすることができ、各々は、活性成分として所定量の本発明の化合物を含有している。本発明の化合物は、ボーラス剤、舐剤またはペースト剤として投与することもできる。
【００９４】
経口投与のための本発明の固形剤形（カプセル剤、錠剤、丸剤、糖衣錠、散剤、顆粒剤、トローチ剤など）では、活性成分は、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムなどの１種以上の薬学的に許容される担体、および／または以下、すなわち（１）充填剤または増量剤（デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、および／またはケイ酸など）（２）結合剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよび／またはアカシアなど）、（３）保湿剤（グリセロールなど）、（４）崩壊剤（寒天、炭酸カルシウム、バレイショまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のシリケート、および炭酸ナトリウムなど）、（５）溶解遅延剤（solution retarding agent）（パラフィンなど）、（６）吸収促進剤（四級アンモニウム化合物など）および界面活性剤（ポロキサマーおよびラウリル硫酸ナトリウムなど）、（７）湿潤剤（例えば、セチルアルコール、モノステアリン酸グリセロール、および非イオン性界面活性剤など）、（８）吸収剤（カオリンおよびベントナイトクレイなど）、（９）滑沢剤（タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸、およびこれらの混合物など）、（１０）着色剤、ならびに（１１）放出制御剤（クロスポビドンまたはエチルセルロースなど）のいずれかと混合される。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、本医薬組成物は、緩衝剤も含んでもよい。同様のタイプの固体組成物も、ラクトースまたは乳糖としてのそのような賦形剤、および高分子量ポリエチレングリコールなどを使用する、軟質シェルおよび硬質シェルゼラチンカプセル中の充填剤として使用してもよい。
【００９５】
錠剤は、任意に１種以上の補助成分と共に、圧縮または成形により製造することができる。圧縮錠剤は、結合剤（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、滑沢剤、不活性希釈剤、保存剤、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウムまたは架橋化カルボキシルメチルセルロースナトリウム）、界面活性剤または分散剤を使用して調製することができる。成形錠剤は、適切な機械で、不活性液体希釈剤により湿らせた粉末化合物の混合物を成形することにより製造することができる。
【００９６】
本発明の医薬組成物の錠剤、および他の固形剤形（糖衣錠、カプセル剤、丸剤および顆粒剤など）は、任意に刻み目を付けられるか、または医薬製剤化技術において周知の腸溶性コーティングおよび他のコーティングなどの、コーティングならびにシェルと共に調製することができる。上記の固形剤形は、それらの中に、例えば、所望の放出プロファイルをもたらすよう、様々な割合のヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、リポソーム、および／またはミクロスフィアを使用して、活性成分をゆっくりまたは制御して放出するのを実現するよう、製剤化することもできる。上記の固形剤形は、急速放出用に、例えば凍結乾燥して製剤化してもよい。上記の固形剤形は、例えば、細菌保持フィルターによるろ過により、または滅菌水もしくはある他の注射用滅菌媒体中に使用直前に溶解することができる滅菌固形組成物の形態の滅菌剤を取り込ませることにより滅菌することができる。これらの組成物はまた、不透明化剤を任意に含有していてもよく、それらが活性成分（複数可）だけ、または消化管のある種の部分で優先的に、任意に遅延的に活性剤を放出する組成物からなっていてもよい。使用することができる埋込み用組成物の例には、ポリマー物質およびワックスが含まれる。活性成分はまた、適宜、１種以上の上記の賦形剤と共に、マイクロ封入形態にすることもできる。
【００９７】
本発明の化合物の経口投与用の液体剤形には、薬学的に許容されるエマルション剤、マイクロエマルション剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤が含まれる。活性成分に加えて、液体剤形は、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤、および乳化剤（エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、はい芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物など）などの、当技術分野で一般に使用される不活性希釈剤を含有してもよい。
【００９８】
不活性希釈剤の他に、本経口用組成物は、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、香味剤、着色剤、芳香剤、および保存剤などのアジュバントも含むことができる。
【００９９】
活性化合物に加えて、懸濁剤は、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、アルミニウムメタヒドロオキシド、ベントナイト、寒天、およびトラガカント、ならびにそれらの混合物などの懸濁化剤を包含してもよい。
【０１００】
直腸または膣投与用の本発明の医薬組成物の製剤は、坐剤として提供されてもよく、この坐剤は、１つ以上の本発明の化合物と１種以上の適切な非刺激性賦形剤または担体（例えば、カカオ脂、ポリエチレングリコール、坐剤用ワックスまたはサリチレートを含む）とを混合することにより調製することができ、かつ室温で固体であるが、体温で液体であり、したがって直腸内または膣腔内で融解して活性化合物を放出することになろう。
【０１０１】
膣投与に適した本発明の製剤はまた、当技術分野において適切であることが知られているような担体を含有している、ペッサリー剤、タンポン剤、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、発泡剤またはスプレー製剤も含む。
【０１０２】
本発明の化合物の局所または経皮投与のための剤形には、散剤、スプレー剤、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、溶液剤、パッチ剤および吸入剤が含まれる。活性化合物は、薬学的に許容される担体と、必要となり得る任意の保存剤、緩衝剤または噴射剤とを滅菌条件下で混合してもよい。
【０１０３】
軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤およびゲル剤は、本発明の活性化合物に加えて、動物性および植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛、またはそれらの混合物などの賦形剤を含有してもよい。
【０１０４】
散剤およびスプレー剤は、本発明の化合物に加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉、またはこれらの物質の混合物などの賦形剤を含有することができる。スプレー剤は付加的に、クロロフルオロ炭化水素、および揮発性の無置換炭化水素（ブタンおよびプロパンなど）などの慣用的な噴射剤を含むことができる。
【０１０５】
経皮パッチ剤は、身体への本発明の化合物の制御送達を実現するという追加の利点を有する。このような剤形は、本化合物を適当な媒体に溶解または分散させることによって製造することができる。吸収向上剤も、皮膚を透過する化合物の流動を増加させるために使用することができる。このような流動速度は、速度制御膜を設けることによるか、またはポリマーマトリックスもしくはゲル中に化合物を分散させることのどちらかにより制御することができる。
【０１０６】
眼用製剤、眼軟膏剤、散剤、溶液剤なども、本発明の範囲内にあるものとして考えられる。
【０１０７】
非経口投与に適した本発明の医薬組成物は、１つ以上の本発明の化合物と、１種以上の薬学的に許容される滅菌等張水溶液剤もしくは非水溶液剤、分散剤、懸濁剤もしくはエマルション剤、または滅菌散剤（これは、使用直前に滅菌の注射可能な溶液または分散液中で再構成することができ、糖、アルコール、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、溶質（これは、製剤を所期のレシピエントの血液と等張性にする）を含有していてもよい）、あるいは懸濁化剤、あるいは増粘剤とを組み合わせて含む。
【０１０８】
本発明の医薬組成物において使用することができる適切な水性および非水性担体の例には、水、エタノール、ポリオール（グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、およびそれらの適切な混合物、植物油（オリーブオイルなど）、ならびに注射可能な有機エステル（オレイン酸エチルなど）が含まれる。適切な流動性は、例えばレシチンなどのコーティング材料の使用により、分散剤の場合、要求される粒子サイズの維持により、および界面活性剤の使用により、維持することができる。
【０１０９】
これらの組成物は、保存剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤などのアジュバントも含んでもよい。対象化合物に対する微生物作用の予防は、様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸などを含ませることにより確実にすることができる。糖、塩化ナトリウムなどの等張剤も組成物中に含ませることが望ましいことがある。さらに、注射可能な医薬形態の吸収の延長は、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなどの吸収を遅らせる作用剤の含有によりもたらすことが可能である。
【０１１０】
一部の場合、薬物の効果を延長するため、皮下または筋肉内注射からの薬物吸収を遅延させることが望ましい。これは、水溶性に乏しい結晶性またはアモルファス性物質の液体懸濁剤を使用することにより、達成することができる。次に、該薬物の吸収速度は、溶出速度に依存し、ひいては結晶サイズおよび結晶形態に依存することがある。あるいは、非経口投与された薬物形態の遅延吸収は、油性ビヒクル中に該薬物を溶解するかまたは懸濁させることにより達成される。
【０１１１】
注射可能なデポ剤形態は、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中に対象化合物のマイクロカプセルマトリックスを形成させることにより製造される。ポリマーに対する薬物の比、および使用される特定のポリマーの性質に依存して、薬物放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例には、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が含まれる。注射可能なデポ製剤はまた、身体組織と適合可能なリポソームまたはマイクロエマルション中に薬物を取り込ませることによっても調製される。
【０１１２】
本発明の化合物が、ヒトおよび動物に製薬として投与される場合、その製薬は、それ自体で、または例えば０．１〜９９％（より好ましくは、１０〜３０％）の活性成分を含有している医薬組成物として、薬学的に許容される担体と一緒に与えることができる。
【０１１３】
本発明の調製物は、経口、非経口、局所、または直腸に与えられてもよい。それらは、当然ながら、各投与経路に適した形態で与えられる。例えば、それらは、注射、吸入、眼用ローション剤、軟膏剤、坐剤などにより、錠剤またはカプセル剤の形態で投与され、注射、注入または吸入による投与、ローション剤または軟膏剤による局所、および坐剤による直腸がある。経口投与が好ましい。
【０１１４】
本明細書で使用される「非経口投与」および「非経口的に投与される」という表現は、経腸および局所投与以外の投与形式、通常注射によるものを意味しており、非限定的に、静脈内、筋肉内、動脈内、髄膜下、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経器官、皮下、表皮下、関節内、被膜下、蜘蛛膜下、髄腔内および胸骨内注射ならびに注入を含む。
【０１１５】
「全身投与」、「全身的に投与される」「末梢投与」、および「末梢に投与される」という表現は、本明細書で使用する場合、患者の全身に入り込み、こうして代謝過程および他の類似過程にさらされるよう、中枢神経系に直接以外に、化合物、薬物または他の物質を投与することを意味する（例えば、皮下投与）。
【０１１６】
これらの化合物は、経口、経鼻（例えば、スプレーによるものとして）、直腸、経膣、非経口的、大槽内、および局所（散剤、軟膏剤または点眼剤によるものとして）（口腔および舌下を含む）を含めた任意の適切な投与経路により治療するために、ヒトおよび他の動物に投与することができる。
【０１１７】
選択された投与経路にかかわらず、適切な水和形態で使用することができる本発明の化合物、および／または本発明の医薬組成物が、当業者に公知の従来の方法により、薬学的に許容される剤形に製剤化される。
【０１１８】
本発明の医薬組成物中の活性成分の実際の投与量レベルは、患者に毒性を示さないで、具体的な患者、組成物、および投与形式に対して所望の治療応答を実現するのに有効な活性成分の量が得られるよう、変動することができる。
【０１１９】
選択される投与量レベルは、使用される本発明の具体的な化合物、またはそのエステル、塩もしくはアミドの活性、投与経路、投与時間、使用される具体的な化合物の排出もしくは代謝速度、吸収速度およびその程度、治療期間、使用される具体的な化合物と組み合わせて使用される他の薬物、化合物および／または物質、治療される患者の年齢、性別、体重、状態、一般的健康および過去の病歴、ならびに医学技術において周知の同様の要因を含む、様々な要因に依存することになろう。
【０１２０】
当技術分野の通常の技量を有する医師または獣医師は、医薬組成物の要求される有効量を容易に決定し、かつ処方することができる。例えば、医師または獣医師であれば、所望の治療効果を実現するため、医薬組成物中に使用される本発明の化合物の用量を必要とされるよりも低いレベルから開始し、所望の効果が実現するまで投与量を徐々に増加することができる。
【０１２１】
一般に、本発明の化合物の適切な１日用量は、治療効果が生じるのに有効な最低用量となる化合物の量になろう。そのような有効用量は、上に記載されている要因に、一般に依存することになろう。一般に、患者のための本発明の化合物の経口、静脈内、脳室内、および皮下用量は、示されている鎮痛効果を得るために使用する場合、１日あたり、体重１キログラムあたり約０．０００１〜約１００ｍｇの範囲となろう。
【０１２２】
所望の場合、活性化合物の有効な１日全体の用量は、終日適切な間隔で個別に投与される、２回、３回、４回、５回、６回以上の分割用量として、任意に単位剤形で投与することができる。好ましい投与は、１日あたり１回投与である。
【０１２３】
本発明の化合物は、単独で投与することができるが、医薬製剤（組成物）として化合物を投与することが望ましい。
【０１２４】
本発明による化合物は、他の製薬と同様に、ヒトまたは獣医学医薬品において使用するのに便利な任意の方法で投与するために製剤化することができる。
【０１２５】
別の態様では、本発明は、１種以上の薬学的に許容される担体（添加物）および／または希釈剤と一緒に製剤化されている、治療有効量の１つ以上の上記の対象化合物を含む、薬学的に許容される組成物を提供する。以下に詳細に説明するように、本発明の医薬組成物は、以下に適合するようになされたものを含めた、固体または液体形態で投与するために特に製剤化することができる。（１）経口投与、例えば、ドレンチ剤（水性もしくは非水性溶液剤または懸濁剤）、錠剤、ボーラス剤、散剤、顆粒剤、舌へ施用するためのペースト剤、（２）例えば、皮下、筋肉内もしくは静脈内注射（例えば、滅菌溶液剤または懸濁剤）による非経口投与、（３）局所施用（例えば、クリーム剤、軟膏剤、または皮膚、肺、もしくは粘膜に施用するスプレー剤として）、（４）膣内または直腸内（例えば、ペッサリー剤、クリーム剤または発泡剤として）、（５）舌下または口腔、（６）眼内、（７）経皮的、または（８）鼻によるものである。
【０１２６】
用語「治療」は、やはり予防、治療、および治癒を包含するよう意図されている。
【０１２７】
この治療を受ける患者は、霊長類、特にヒト、およびウマ、ウシ、ブタ、およびヒツジ；ならびに一般に家禽およびペットなどの他の哺乳動物を含む、必要としている任意の動物である。
【０１２８】
マイクロエマルション化技術は、一部の親油性（水不溶性）製薬剤の生体利用率を改善することができる。例には、トリメトリン（Dordunoo, S. K.ら、Drug Development and Industrial Pharmacy、17巻（12号）、1685〜1713頁、1991年）、およびREV 5901（Sheen, P. C.ら、J Pharm Sci 80巻（7号）、712〜714頁1991年）が含まれる。とりわけ、マイクロエマルション化は、循環系の代わりに、リンパ系に優先的に吸収するよう向かわせることにより生体利用率が高まり、これにより肝臓を迂回することになり、肝胆循環中で該化合物の破壊が防止される。
【０１２９】
適切な両親媒性担体はすべて意図されているが、現在のところ好ましい担体は、一般に、一般に安全だと認識されている（Generally-Recognized-as-Safe）（ＧＲＡＳ）地位を有しているものであって、かつ溶液が複雑な水相（ヒトの胃腸管で見られるものなど）に接触するようになると、後期段階で本発明の化合物を溶解すること、およびその化合物をマイクロエマルション化することのどちらも行うことができるものである。通常、これらの要件を満足する両親媒性成分は、ＨＬＢ（親水性と親油性のバランス）値が２〜２０を有しており、かつその構造が、Ｃ−６〜Ｃ−２０の範囲の脂肪族直鎖ラジカルを含有しているものである。例は、ポリエチレン−グリコール化脂肪グリセリドおよびポリエチレングリコールである。
【０１３０】
Ｇｅｌｕｃｉｒｅ−ｓｅｒｉｅｓ、Ｌａｂｒａｆｉｌ、Ｌａｂｒａｓｏｌ、またはＬａｕｒｏｇｌｙｃｏｌ（すべて、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（Ｓａｉｎｔ  Ｐｒｉｅｓｔ、フランス）により製造されて流通されている）、ＰＥＧ−モノオレート、ＰＥＧ−ジオレート、ＰＥＧ−モノラウレートおよびジラウレート、レシチン、ポリソルベート８０など（米国および世界中のいくつかの会社により製造されて流通されている）を含む、市販の両親媒性担体が特に意図されている。
【０１３１】
本発明で使用するに適した親水性ポリマーは、容易に水に溶解するものであって、ベシクル形成性脂質に共有結合することができ、かつ毒性作用なしにインビボで許容される（すなわち、生体適合性である）ものである。適切なポリマーには、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリ乳酸（ポリラクチドとも呼ばれる）、ポリグリコール酸（ポリグリコリドとも呼ばれる）、ポリ乳酸−ポリグリコール酸コポリマー、およびポリビニルアルコールが含まれる。好ましいポリマーは、分子量が、約１００または１２０ダルトンから、最大約５，０００または１０，０００ダルトン、より好ましくは約３００ダルトンから約５，０００ダルトンを有するものである。特に好ましい一実施形態では、ポリマーは、分子量が約１００〜約５，０００ダルトン、より好ましくは分子量が約３００〜約５，０００ダルトンを有するポリエチレングリコールである。特に好ましい一実施形態では、このポリマーは、７５０ダルトンのポリエチレングリコール（ＰＥＧ（７５０））である。ポリマーはまた、その中のモノマー数によっても定義することができる。本発明の好ましい実施形態は、少なくともおよそ３種のモノマーからなるポリマーを利用するものであり、そのようなＰＥＧポリマーは、３種のモノマーからなる（約１５０ダルトン）。
【０１３２】
本発明で使用するに適し得る他の親水性ポリマーには、ポリビニルピロリドン、ポリメトキサゾリン、ポリエチルオキサゾリン、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド、ポリメタクリルアミド、ポリジメチルアクリルアミド、およびヒドロキシメチルセルロースまたはヒドロキシエチルセルロースなどの誘導体化セルロースが含まれる。
【０１３３】
ある種の実施形態では、本発明の製剤は、ポリアミド、ポリカーボネート、ポリアルキレン、アクリルエステルおよびメタクリルエステルのポリマー、ポリビニルポリマー、ポリグリコリド、ポリシロキサン、ポリウレタン、およびそのコポリマー、セルロース、ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリスチレン、乳酸およびグリコール酸のポリマー、ポリ無水物、ポリ（オルト）エステル、ポリ（ブチック酸（butic acid））、ポリ（吉草酸）、ポリ（ラクチド−ｃｏ−カプロラクトン）、多糖、タンパク質、ポリヒアルロン酸、ポリシアノアクリレート、およびそれらのブレンド、混合物、またはコポリマーからなる群から選択される生体適合性ポリマーを含む。
【０１３４】
シクロデキストリンは、ギリシャ文字である、アルファ、ベータまたはガンマによりそれぞれ呼ばれる、６、７または８グルコース単位からなる環状オリゴ糖である。６個未満のグルコース単位を有するシクロデキストリンが存在するとは知られていない。グルコース単位は、アルファ−１，４−グルコシド結合により連結されている。糖単位のいす形配座の結果として、二級ヒドロキシル基（Ｃ−２、Ｃ−３位）はすべて、環の一方側に位置している一方、Ｃ−６位の一級ヒドロキシル基はすべて、もう一方の側に位置している。その結果、外部の面は親水性であり、シクロデキストリンを水溶性にしている。対照的に、シクロデキストリンの穴は、Ｃ−３およびＣ−５原子の水素、およびエーテル様酸素により覆われているので、疎水性である。これらのマトリックスにより、例えば、１７−ベータ−エストラジオールなどのステロイド化合物を含む、様々な比較的疎水性の化合物との錯体形成が可能になる（例えば、van Udenら、Plant Cell Tiss. Org. Cult. 38巻、1-3-113頁（1994年）を参照されたい）。錯体形成は、ファンデルワールス相互作用、および水素結合形成により起こる。シクロデキストリンの化学的性質の一般的な総説に関しては、Wenz, Agnew.、Chem. Int. Ed. Engl.、33巻、803〜822頁（1994年）を参照されたい。
【０１３５】
シクロデキストリン誘導体の物理化学性質は、置換の種類およびその程度に強く依存する。例えば、水中におけるそれらの溶解度は、不溶性（例えば、トリアセチル−ベータ−シクロデキストリン）から１４７％可溶性（ｗ／ｖ）（Ｇ−２−ベータ−シクロデキストリン）までの範囲にある。さらに、それらは多くの有機溶媒に可溶である。シクロデキストリンの特性により、それらの溶解度を増加、または減少させることにより、様々な製剤成分の溶解度を制御することができる。
【０１３６】
それらの調製のための多数のシクロデキストリンおよび方法が記載されている。例えば、Ｐａｒｍｅｔｅｒ（Ｉ）ら（米国特許第３，４５３，２５９号）およびＧｒａｍｅｒａら（米国特許第３，４５９，７３１号）は、電気的に中性なシクロデキストリンを記載している。他の誘導体には、陽イオン性性質を有するシクロデキストリン［Ｐａｒｍｅｔｅｒ（ＩＩ）、米国特許第３，４５３，２５７号］、不溶性架橋化シクロデキストリン（Ｓｏｌｍｓ、米国特許第３，４２０，７８８号）、および陰イオン性性質を有するシクロデキストリン［Ｐａｒｍｅｔｅｒ（ＩＩＩ）、米国特許第３，４２６，０１１号］が含まれる。陰イオン性性質を有するシクロデキストリン誘導体の中で、カルボン酸、亜リン酸、亜ホスフィン酸、ホスホン酸、リン酸、チオホスホン酸、チオスルフィン酸、およびスルホン酸が、親シクロデキストリンに付加されている［上記のＰａｒｍｅｔｅｒ（ＩＩＩ）を参照されたい］。さらに、スルホアルキルエーテルシクロデキストリン誘導体が、Ｓｔｅｌｌａらにより記載されている（米国特許第５，１３４，１２７号）。
【０１３７】
リポソームは、水性内部区画を取り囲む少なくとも１つの脂質二層膜からなる。リポソームは、膜のタイプ、およびサイズにより特徴づけることができる。小単一ラメラベシクル（ＳＵＶ）は、単一膜を有しており、通常、０．０２〜０．０５μｍの間の直径を有している。大単一ラメラベシクル（ＬＵＶＳ）は、通常、０．０５μｍより大きい。オリゴラメラ大ベシクルおよび多重層ラメラベシクルは、複数の、通常、同心円膜層を有しており、通常０．１μｍより大きい。いくつかの非同心円膜を有するリポソーム、すなわちより大きなベシクル内部に含有されているいくつかのより小さなベシクルは、多重小胞性ベシクル（multivesicular vesicle）と呼ばれる。
【０１３８】
本発明の一態様は、本発明の化合物を含有しているリポソームを含む製剤であって、このリポソーム膜が、リポソームの収容力の増加をもたらすよう製剤化されている、製剤である。あるいは、または、さらに、本発明の化合物は、リポソームのリポソーム二層内部に含有され得るか、またはその上に吸着され得る。本発明の化合物は、脂質界面活性剤により凝集して、リポソームの内部空間内に収容され得る。これらの場合、リポソーム膜は、活性剤−界面活性剤の凝集体の崩壊作用に耐えるよう、製剤化される。
【０１３９】
本発明の一実施形態によれば、リポソームの二層脂質は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）鎖が、この二層脂質の内部表面からリポソームにより封入されている内部空間まで延びるよう、およびこの二層脂質の外部から周囲環境にまで延びるよう、上記ＰＥＧにより誘導体化されている脂質を含有している。
【０１４０】
本発明のリポソーム内部に含有されている活性剤は、可溶化形態にある。界面活性剤と活性剤の凝集体（対象となる活性剤を含有しているエマルションまたはミセルなど）は、本発明によるリポソームの内部空間内に取り込まれ得る。界面活性剤は、活性剤を分散および可溶化するよう作用し、以下に限定されないが、様々な鎖長（例えば、約Ｃ１４〜約Ｃ２０）の生体適合性リソホスファチジルコリン（ＬＰＣ）を含む、任意の適切な脂肪族、脂環式または芳香族界面活性剤から選択することができる。ＰＥＧ脂質などのポリマー誘導体化脂質は、ミセル／膜融合を阻害する働きをすることになり、かつ界面活性剤分子にポリマーが付加すると、界面活性剤のＣＭＣを低下させて、ミセル形成の手助けをするので、ポリマー誘導体化脂質をミセル形成のために利用することもできる。好ましいのは、マイクロモル濃度の範囲のＣＭＣを有する界面活性剤である。より高いＣＭＣ界面活性剤を利用して、本発明のリポソーム内部に取り込まれたミセルを調製することができるが、ミセル界面活性剤のモノマーは、二層リポソームの安定性に影響を及ぼす恐れがあり、所望の安定性のあるリポソームを設計する際の一要因となろう。
【０１４１】
本発明によるリポソームは、当技術分野で公知の様々な技法のいずれかにより調製することができる。例えば、米国特許第４，２３５，８７１号、公開ＰＣＴ出願ＷＯ９６／１４０５７；New RRC, Liposomes: A practical approach, IRL Press, Oxford（1990年）、33〜104頁、Lasic DD, Liposomes from physics to applications、Elsevier Science Publishers BV、Amsterdam、1993年を参照されたい。
【０１４２】
例えば、本発明のリポソームは、親水性ポリマーにより誘導体化された脂質を事前形成させたリポソームに拡散させることにより（誘導体化脂質の該リポソーム中での望ましい最終モルパーセントに相当する脂質濃度で、脂質グラフトポリマーからなるミセルに、事前形成させたリポソームを暴露することによるなど）調製することができる。親水性ポリマーを含有しているリポソームはまた、当技術分野で公知のとおり、均質化、脂質場水和（lipid-field hydration）、または押出技法によって形成することもできる。
【０１４３】
本発明の一態様では、リポソームは、選択されたサイズ範囲の実質的に均一なサイズを有するよう調製される。有効なサイズ調整方法の１つは、選択された均質な孔径を有する一連のポリカーボネート膜によりリポソームの水性懸濁液を押し出すことが含まれる。この膜の孔径は、該膜により押し出されることにより生成するリポソームの最大サイズにほぼ相当することになろう。例えば、米国特許第４，７３７，３２３号を参照されたい（１９８８年４月１２日）。
【０１４４】
本発明の製剤の放出特性は、封入物質、被封入薬物濃度、および放出調節剤の存在に依存する。例えば、放出は、例えば、胃における場合のように低いｐＨでしか放出しない、または腸における場合のように高いｐＨでしか放出しないｐＨ感受性コーティングを使用して、ｐＨ依存性を示すよう操作することができる。腸溶コーティングを使用して、胃を通過した後まで、放出が起こらないようにすることができる。異なる物質中に封入されているシアナミドの多重コーティングまたは混合物を使用して、胃において最初の放出が得られ、続いて腸でその後の放出を得ることができる。放出はまた、水の吸収を向上させるか、またはカプセルからの拡散により薬物を放出することができる、塩または細孔形成剤を含ませることにより操作することもできる。薬物の溶解度を改変する賦形剤も使用して、放出速度を制御することもできる。マトリックスの分解、またはこのマトリックスからの放出を増強する作用剤も取り込ませることができる。それらは、薬物に添加する、個々の相（すなわち、微粒子として）として加えることができ、または化合物に応じてポリマー相中に共溶解することができる。すべての場合において、その量は０．１〜３０パーセント（ｗ／ｗポリマー）の間とすべきである。分解増強剤のタイプには、硫酸アンモニウムおよび塩化アンモニウムなどの無機塩、クエン酸、安息香酸、およびアスコルビン酸などの有機酸、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸亜鉛、および水酸化亜鉛などの無機塩基、硫酸プロタミン、スペルミン、コリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、およびトリエタノールアミンなどの有機塩基、ならびにＴｗｅｅｎ（登録商標）およびＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）などの界面活性剤が含まれる。微細構造をマトリックスに付与する細孔形成剤（すなわち、無機塩および糖などの水溶性化合物）を微粒子として加える。その範囲は、１〜３０パーセント（ｗ／ｗポリマー）の間とすべきである。
【０１４５】
吸収は、消化管中の粒子の滞留時間を変えることにより操作することもできる。これは、例えば、封入物質として粘膜粘着性ポリマーにより粒子をコーティングすることにより、または封入物質として粘膜粘着性ポリマーを選択することにより実現することができる。例には、キトサン、セルロース、とりわけポリアクリレート（本明細書で使用する場合、ポリアクリレートとは、アクリレート基、およびシアノアクリレートおよびメタクリレートなどの修飾アクリレート基を含むポリマーのことを指す）などの、遊離カルボキシル基を有するほとんどのポリマーが含まれる。
【０１４６】
製薬組合せ
本発明はとりわけ、本明細書に言及されている１つ以上の疾患の治療における、式（Ｉ）の化合物、（または式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物の使用であって、例えば疾患の１つ以上の症状を部分的もしくは完全に除き、最大で完全治癒または寛解に至ることにより実証されるとおり、治療に対する応答が有益である、使用に関する。
【０１４７】
フィラデルフィア染色体陽性（Ｐｈ＋）ＡＬＬは、成人ＡＬＬの１５〜３０％、および小児ＡＬＬの最大５％を占める（Faderl S、Garcia-MAnero G, Thomas Dら、Philadelphia Chromosome Positive Acute Lymphoblastic Leukemia- Current Concepts and Future Perspectives.、Rev Clin Exp Hematol 2002年、6巻、142〜160頁）。小児Ｐｈ＋ＡＬＬは、より年齢が高い（すべてのＡＬＬ患者について、約４歳に対して平均で９〜１０歳である）こと、および診断時にＷＢＣ数がより高いことを特徴としている。成人と小児との両方において、Ｐｈ＋ＡＬＬは、染色体２２上のＢＣＲ遺伝子と染色体９から転座したＡＢＬ遺伝子配列との融合をもたらす、染色体９と染色体２２（ｔ（９；２２）（ｑ３４；ｑ１１））との間の相互転座を特徴としており、ＢＣＲ−ＡＢＬ１タンパク質が発現する。２つの主要なＢＣＲ−ＡＢＬ１バリアント、すなわち、Ｐｈ＋ＡＬＬ患者のおよそ８５％において検出されるｐ１９０ＢＣＲ−ＡＢＬ１、およびＰｈ＋ＡＬＬ患者のおよそ１５％において特定されている、ＣＭＬに典型的なｐ２１０ＢＣＲ−ＡＢＬ１が存在している（Dombret H、Galbert J、Boiron Jら、Outcome of Treatment in Adults with Philadelphia chromosome-posititve acute lymphoblastic leukemia- Results of the prospective multicenter LALA-94 trial.、Blood 2002年、100巻、2357〜2366頁; Faderl S、Garcia-MAnero G、Thomas Dら、Philadelphia Chromosome Positive Acute Lymphoblastic Leukemia-Current Concepts and Future Perspectives.、Rev Clin Exp Hematol 2002年、6巻、142〜160頁）。
【０１４８】
ＡＬＬの治療は、各患者のリスク分類に基づいており、再発リスクがより高い患者に関してますます集中的な治療を伴う。この戦略は不必要な毒性を制限しながら、寛解率を最大化するものである。再発リスクが高い患者に関しては、発症前の中枢神経系白血病に対する組合せ化学療法および治療の導入から、より新しい集中的な治療レジメンへという進歩が徐々に高まっている（C. H. Pui、およびW. E. Evans.、Acute Lymphoblastic Leukemia New Engl J Med、1998年、339巻、605〜615頁）。イマチニブの開発前には、Ｐｈ＋ＡＬＬ患者は集中的な化学療法、次いで理想的には適合した血縁ドナーによる造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）により治療されており、なぜなら、これにより、他人のドナーによるＨＳＣＴまたは化学療法単独のどちらかに対して、ＥＦＳが改善されることが示されたからである。総合的、かつＡＬＬの大多数の小児患者とは対照的に、Ｐｈ＋ＡＬＬ患者は、無事象生存率（ＥＦＳ）が低い不幸な予後を有した（Arico M、Valsecchi M G、Camitta B、Schrappe M、Chessells J、Baruchel A、Gaynon P、Silverman L、Janka-Schaub G, Kamps Wら、New Engl J Med、2000年、342巻、998〜1006頁）。
【０１４９】
式（Ｉ）の化合物はまた、他の抗新生物性化合物と組み合わせて使用することもできる。そのような化合物には、以下に限定されないが、リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤；トポイソメラーゼＩＩ阻害剤；微小管活性化合物；アルキル化化合物；ヒストンデアセチラーゼ阻害剤；ＲＡＤ００１などのｍＴＯＲ阻害剤；抗新生物抗代謝拮抗物質；プラチン化合物；タンパク質または脂質キナーゼ活性メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤を標的とする／低下させる化合物；生物学的応答調節剤；Ｒａｓ発癌性アイソフォーム阻害剤；テロメラーゼ阻害剤；プロテアソーム阻害剤；フルダラビンなどの血液悪性腫瘍の治療において使用される化合物；ミドスタウリンなどのＰＫＣ活性を標的とする、低下させる、または阻害する化合物；１７−ＡＡＧ（１７−アリルアミノゲルダナマイシン、ＮＳＣ３３０５０７）、１７−ＤＭＡＧ（１７−ジメチルアミノエチルアミノ−１７−デメトキシ−ゲルダナマイシン、ＮＳＣ７０７５４５）、ＩＰＩ−５０４、Ｃｏｎｆｏｒｍａ  ＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓからのＣＮＦ１０１０、ＣＮＦ２０２４、ＣＮＦ１０１０、ＨＳＰ９９０、およびＡＵＹ９２２などのＨＳＰ９０阻害剤；テモゾロミド（ＴＥＭＯＤＡＬ（登録商標））；ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅからのＳＢ７１５９９２またはＳＢ７４３９２１、またはＣｏｍｂｉｎａｔｏＲｘからのペンタミジン／クロルプロマジンなどのキネシンスピンドルタンパク質阻害剤；ＢＥＺ２３５、ＢＫＭ１２０もしくはＢＹＬ７１９などのＰＩ３Ｋ阻害剤；Ａｒｒａｙ  ＰｉｏＰｈａｒｍａからのＡＲＲＹ１４２８８６、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａからのＡＺＤ６２４４、ＰｆｉｚｅｒからのＰＤ１８１４６１などのＭＥＫ阻害剤、ロイコボリン、ＥＤＧ結合剤、抗白血病化合物、Ｓ−アデノシルメチオニン脱炭酸酵素阻害剤、抗増殖性抗体または他の化学治療用化合物が含まれる。さらに、あるいはまたは追加で、それらは、電離放射線と組み合わせて使用することができる。
【０１５０】
用語「リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤」とは、以下に限定されないが、フルダラビンおよび／またはサイトシンアラビノシド（ａｒａ−Ｃ）、６−チオグアニン、５−フルオロウラシル、クラドリビン、６−メルカプトプリン（とりわけ、ＡＬＬに対しては、ａｒａ−Ｃと組み合わせる）、クロファラビン、ネララビン（９−β−アラビノフラノシルグアニンのプロドラッグ、ａｒａ−Ｇ）、ペントスタチン、ヒドロキシ尿素または２−ヒドロキシ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン誘導体を含む、ピリミジンまたはプリンヌクレオシド同族体を指す（Nandyら、Acta Oncologica、1994年、33巻、953〜961頁）。
【０１５１】
本明細書で使用される「トポイソメラーゼＩ阻害剤」という用語には、以下に限定されないが、トポテカン、ギマテカン、イリノテカン、カンプトテシアンおよびその同族体、９−ニトロカンプトテシンおよびその巨大分子カンプトテシンコンジュゲート、ＰＮＵ−１６６１４８（ＷＯ９９／１７８０４中の化合物Ａ１）が含まれる。イリノテカンは、例えば、ＣＡＭＰＴＯＳＡＲという商標下で、例えば上市されている形態で投与することができる。トポテカンは、例えば、ＨＹＣＡＭＴＩＮという商標下で、例えば上市されているままの形態で投与することができる。
【０１５２】
本明細書で使用される「トポイソメラーゼＩＩ阻害剤」という用語には、以下に限定されないが、ドキソルビシン（リポソマール製剤、例えば、ＣＡＥＬＹＸを含む）、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシンおよびネモルビシン、アントラキノンであるミトキサントロンおよびロソキサントロン、ならびにポドフィロトキシン（podophillotoxines）であるエトポシドおよびテニポシドなどのアントラサイクリンが含まれる。エトポシドは、例えば、ＥＴＯＰＯＰＨＯＳの商標下で、例えば上市されている形態で投与することができる。テニポシドは、例えば、ＶＭ２６−ＢＲＩＳＴＯＬの商標下で、例えば上市されている形態で投与することができる。ドキソルビシンは、例えば、ＡＤＲＩＢＬＡＳＴＩＮまたはＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮという商標下で、例えば上市されている形態で投与することができる。エピルビシンは、例えば、ＦＡＲＭＯＲＵＢＩＣＩＮという商標下で、例えば上市されている形態で投与することができる。イダルビシンは、例えば、ＺＡＶＥＤＯＳという商標下で、例えば上市されている形態で投与することができる。ミトキサントロンは、例えば、ＮＯＶＡＮＴＲＯＮという商標下で、例えば上市されている形態で投与することができる。
【０１５３】
「微小管活性化合物」という用語は、以下に限定されないが、タキサン、例えばパクリタキセルおよびドセタキセル、ビンカアルカロイド、例えばビンブラスチン、とりわけビンブラスチン硫酸塩、ビンクリスチン、とりわけビンクリスチン硫酸塩、およびビノレルビン、ディスコデルモリド、コチシン、およびエポチロン、ならびにそれらの誘導体、例えば、エポチロンＢもしくはＤまたはそれらの誘導体を含む、微小管安定化化合物、微小管不安定化化合物、およびマイクロチューブリン重合阻害剤に関する。パクリタキセルは、例えば、ＴＡＸＯＬで、例えば上市されている形態で投与することができる。ドセタキセルは、例えば、ＴＡＸＯＴＥＲＥの商標下で、例えば上市されている形態で投与することができる。ビンブラスチン硫酸塩は、例えば、ＶＩＮＢＬＡＳＴＩＮ  Ｒ．Ｐ．という商標下で、例えば上市されている形態で投与することができる。ビンクリスチン硫酸塩は、ＦＡＲＭＩＳＴＩＮという商標下で、例えば上市されている形態で投与することができる。ディスコデルモリドは、例えば、ＵＳ５，０１０，０９９に開示されているとおり、得ることができる。ＷＯ９８／１０１２１、ＵＳ６，１９４，１８１、ＷＯ９８／２５９２９、ＷＯ９８／０８８４９、ＷＯ９９／４３６５３、ＷＯ９８／２２４６１、およびＷＯ００／３１２４７に開示されている、エポチロン誘導体も含まれる。とりわけ、エポチロンＡおよび／またはＢが好ましい。
【０１５４】
本明細書で使用される「アルキル化化合物」という用語には、以下に限定されないが、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファランまたはニトロソ尿素（ＢＣＮＵまたはＧｌｉａｄｅｌ）が含まれる。シクロホスファミドは、例えば、ＣＹＣＬＯＳＴＩＮの商標下で、例えば上市されている形態で投与することができる。イホスファミドは、例えば、ＨＯＬＯＸＡＮの商標下で、例えば上市されている形態で投与することができる。
【０１５５】
用語「ヒストンデアセチラーゼ阻害剤」または「ＨＤＡＣ阻害剤」は、抗増殖活性を有するヒストンデアセチラーゼを阻害する化合物に関する。これには、ＷＯ０２／２２５７７に開示されているＬＤＨ５８９などの化合物、とりわけ、Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−［［（２−ヒドロキシエチル）［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミド、Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドおよび薬学的に許容されるその塩が含まれる。それにはさらに、ヒドロキサム酸スベロイルアニリド（ＳＡＨＡ）がとりわけ含まれる。
【０１５６】
用語「抗新生物抗代謝拮抗物質」には、以下に限定されないが、５−フルオロウラシルすなわち５−ＦＵ、カペシタビン、ゲムシタビン、ＤＮＡ脱メチル化化合物（５−アザシチジンおよびデシタビンなど）、メトトレキサートおよびエダトレキサート、ならびにペメトレキセドなどの葉酸アンタゴニストが含まれる。カペシタビンは、例えば、ＸＥＬＯＤＡの商標下で、例えば上市されている形態で投与することができる。ゲムシタビンは、例えば、ＧＥＭＺＡＲの商標下で、例えば上市されている形態で投与することができる。
【０１５７】
本明細書で使用される「プラチン化合物」という用語は、以下に限定されないが、カルボプラチン、シス−プラチン、シスプラチナムおよびオキサリプラチンが含まれる。カルボプラチンは、例えば、ＣＡＲＢＯＰＬＡＴという商標下で、例えば上市されている形態で投与することができる。オキサリプラチンは、例えば、ＥＬＯＸＡＴＩＮという商標下で、例えば上市されている形態で投与することができる。
【０１５８】
「タンパク質または脂質キナーゼ活性を標的とする／低下させる化合物」または「タンパク質または脂質ホスファターゼ活性」という用語には、本明細書で使用される場合、限定はされないが、タンパク質チロシンキナーゼ、および／またはセリン、および／またはスレオニンキナーゼ阻害剤、あるいは脂質キナーゼ阻害剤が含まれ、例えば、
ａ）ＡＢＬ１ファミリーメンバー、それらの遺伝子融合産物（例えば、ＢＣＲ−ＡＢＬ１キナーゼ）、および変異体を標的とする、それらの活性を低下させる、または阻害する化合物（ＡＢＬ１ファミリーメンバーおよびそれらの遺伝子融合産物を標的とする、それらの活性を低下させる、または阻害する化合物など）、例えばイマチニブ、ニロチニブ、ダサチニブ、ボスチニブ、ポナチニブ、バフェチニブ、ＰＤ１８０９７０、ＡＧ９５７、ＮＳＣ６８０４１０およびＰＤ１７３９５５、
ｂ）タンパク質キナーゼＣ（ＰＫＣ）のメンバーおよびセリン／スレオニンキナーゼのＲａｆファミリー、ＭＥＫ、ＳＲＣ、ＪＡＫ、ＦＡＫ、ＰＤＫ１、ＰＫＢ／Ａｋｔのメンバー、ならびにＲａｓ／ＭＡＰＫファミリーメンバー、および／またはサイクリン依存性キナーゼファミリー（ＣＤＫ）メンバーを標的とする、それらの活性を低下させる、または阻害する化合物であり、とりわけ、ＵＳ５，０９３，３３０に開示されているそのようなスタウロスポリン誘導体、例えばミドスタウリンであり；さらなる化合物の例には、例えば、ＵＣＮ−０１、サフィンゴール、ＢＡＹ４３−９００６、ブリオスタチン１、ペリホシン、イルモホシン；ＲＯ３１８２２０およびＲＯ３２０４３２；ＧＯ６９７６；Ｉｓｉｓ３５２１；ＬＹ３３３５３１／ＬＹ３７９１９６；ＷＯ００／０９４９５に開示されているものなどのイソチノリン化合物；ＦＴＩ；ＢＥＺ２３５（Ｐ１３Ｋ阻害剤）またはＡＴ７５１９（ＣＤＫ阻害剤）が含まれる。
【０１５９】
「ｍＴＯＲ阻害剤」という用語は、哺乳類ラパマイシン標的（ｍＴＯＲ）を阻害し、かつ抗増殖活性を有する化合物（シロリムス（Ｒａｐａｍｕｎｅ（登録商標））、エベロリムス（Ｃｅｒｔｉｃａｎ（商標））、ＣＣＩ−７７９およびＡＢＴ５７８など）に関する。
【０１６０】
本明細書で使用される「生物学的応答調節剤」という用語は、リンホカインまたはインターフェロン、例えば、インターフェロンγを指す。
【０１６１】
本明細書で使用される場合、「Ｒａｓ発癌アイソフォーム」、例えばＨ−Ｒａｓ、Ｋ−Ｒａｓ、またはＮ−Ｒａｓの阻害剤という用語は、Ｒａｓを標的とする、その発癌活性を低下させる、または阻害する化合物、例えば、「ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤」、例えばＬ−７４４８３２、ＤＫ８Ｇ５５７またはＲ１１５７７７（Ｚａｒｎｅｓｔｒａ）を指す。
【０１６２】
本明細書で使用される「テロメラーゼ阻害剤」という用語は、テロメラーゼを標的とする、その活性を低下させる、または阻害する化合物を指す。テロメラーゼを標的とする、その活性を低下させる、または阻害する化合物は、とりわけ、テロメラーゼ受容体を阻害する化合物、例えばテロメスタチンである。
【０１６３】
本明細書で使用される「メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤」という用語は、メチオニンアミノペプチダーゼを標的とする、その活性を低下させる、または阻害する化合物を指す。メチオニンアミノペプチダーゼを標的とする、その活性を低下させる、または阻害する化合物は、例えば、ベンガミドまたはその誘導体である。
【０１６４】
本明細書で使用される「プロテアソーム阻害剤」という用語は、プロテアソームを標的とする、その活性を低下させる、または阻害する化合物を指す。プロテアソームを標的とする、その活性を低下させる、または阻害する化合物には、例えば、ボルテゾミド（Ｖｅｌｃａｄｅ（商標））およびＭＬＮ３４１が含まれる。
【０１６５】
本明細書で使用される「ＨＳＰ９０阻害剤」という用語は、以下に限定されないが、ＨＳＰ９０の内因性ＡＴＰアーゼを標的とする、その活性を低下させる、または阻害する化合物；ユビキチンプロテオソーム経路を介してＨＳＰ９０クライアントタンパク質を分解する、標的とする、低下させる、または阻害する化合物を含む。ＨＳＰ９０の内因性ＡＴＰアーゼを標的とする、その活性を低下させる、または阻害する化合物は、とりわけ、ＨＳＰ９０のＡＴＰアーゼ活性を阻害する化合物、タンパク質または抗体、例えば、１７−アリルアミノゲルダナマイシン、１７−デメトキシゲルダナマイシン（１７ＡＡＧ）、ゲルダナマイシン誘導体；他のゲルダナマイシン関連化合物；ラジシコールおよびＨＤＡＣ阻害剤である。例ＨＳＰ９０阻害剤は、ＨＳＰ９９０およびＡＵＹ９２２である。
【０１６６】
急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の治療のために、式（Ｉ）の化合物は、標準的な白血病治療法と組み合わせて、とりわけ、ＡＭＬ治療のために使用される治療法と組み合わせて使用することができる。特に、式（Ｉ）の化合物は、例えば、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤および／またはＡＭＬの治療に有用な他の薬物（ダウノルビシン、アドリアマイシン、Ａｒａ−Ｃ、ＶＰ−１６、テニポシド、ミトキサントロン、イダルビシン、カルボ白金およびＰＫＣ４１２など）と組み合わせて投与することができる。
【０１６７】
ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤（酪酸ナトリウムおよびヒドロキム酸スベロイルアニリド（ＳＡＨＡ）など）を標的とする、その活性を低下させる、または阻害する化合物は、ヒストンデアセチラーゼとして知られている酵素の活性を阻害する。具体的なＨＤＡＣ阻害剤には、ＭＳ２７５、ＳＡＨＡ、ＦＫ２２８（以前は、ＦＲ９０１２２８）、トリコスタチンＡ、およびＵＳ６，５５２，０６５に開示されている化合物、特にＮ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−アミノ］−メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドまたは薬学的に許容されるその塩、およびＮ−ヒドロキシ−３−［４−［（２−ヒドロキシエチル）｛２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドまたは薬学的に許容されるその塩、とりわけ乳酸塩が含まれる。
【０１６８】
腫瘍細胞損傷手法は、電離放射線などの手法を指す。「電離放射線」という用語は、上記および下記で、電磁波（Ｘ線およびガンマ線など）または粒子（例えば、アルファおよびベータ粒子）のどちらかとして生じる電離放射線を指す。電離放射線は、放射線療法で提供されるが、これに限定されず、当技術分野で公知である。Hellman、Principles of Radiation Therapy, Cancer, in Principles and Practice of Oncology、Devitaら（編）、第4版、第1巻、248〜275頁（1993年）を参照されたい。
【０１６９】
本明細書で使用される「Ｓ−アデノシルメチオニンデカルボキシラーゼ阻害剤」という用語には、以下に限定されないが、ＵＳ５，４６１，０７６に開示されている化合物が含まれる。
【０１７０】
「他の化学療法化合物」には、以下に限定されないが、植物性アルカロイド、ホルモン化合物およびアンタゴニスト；生物学的応答調節剤、好ましくはリンホカインまたはインターフェロン；アンチセンスオリゴヌクレオチドまたはオリゴヌクレオチド誘導体；ｓｈＲＮＡまたはｓｉＲＮＡ；または様々な化合物、あるいは他の作用機序もしくは作用機序が不明の化合物が含まれる。
【０１７１】
コード番号、一般名または商品名により特定される活性化合物の構造は、標準概論「The Merck Index」の実際版から、またはデータベース、例えば、Ｐａｔｅｎｔｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（例えば、ＩＭＳ  Ｗｏｒｌｄ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ）から取り出すことができる。
【０１７２】
本開示内でなされる参考文献の引用はいずれも、引用された参考文献が本発明の特許性に負の影響を与える従来技術であるとの是認と理解されるべきでない。
【０１７３】
本発明の化合物を製造する方法
本発明はまた、本発明の化合物を調製する方法も含まれる。記載されている反応において、反応に望ましくない反応性官能基の関与を回避するため、これらの官能基が最終生成物中に望ましい場合、これらの基、例えば、ヒドロキシ基、アミノ基、イミノ基、チオ基またはカルボキシ基を保護することが必要となり得る。従来的な保護基は、標準的実施に従い使用することができ、例えば、T.W. GreeneおよびP. G. M. Wutsの「Protective Groups in Organic Chemistry」、John Wiley and Sons、1991年を参照されたい。
【０１７４】
温度が上記または下記で与えられている場合、「約」は与えられている数値から小さな偏差として加えられていなければならず、例えば、±１０％の変動が許容される。反応はすべて、１種以上の希釈剤および／または溶媒の存在下で行うことができる。出発原料は、等モル量で使用されてもよい；あるいは、化合物は、例えば溶媒として機能させるため、または平衡をシフトさせるため、または一般に反応速度を加速するために、過剰に使用してもよい。反応は、反応によって必要とされており、かつ一般に公知の手順に沿って、本分野で公知のとおり、酸、塩基または触媒などの反応助剤を適切な量で加えてもよい。
【０１７５】
式（Ｉ）の化合物は、以下の反応スキームＩ
【０１７６】
【化３】
2015520157.tif 000010
（式中、Ｙ、Ｙ１、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、Ｒ３およびＲ４は、発明の概要において式（Ｉ）について定義されているとおりであり、Ｘ１はハロゲン、特にクロロ、ブロモまたはヨードである）
と同様に進行させることにより調製することができる。
【０１７７】
工程ａ：式（３）の化合物は、適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフランなど）および有機塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミンなど）の存在下、式（１）の化合物由来の酸塩化物と、式（２）の化合物とを反応させることによる。反応は、約０℃〜およそ室温で行われ、完結まで最大約２時間かかり得る。
【０１７８】
式（１）の化合物の酸塩化物は、触媒（例えば、ジメチルホルムアミドなど）および適切な溶媒（例えば、トルエンなど）の存在下、塩素化剤（例えば、塩化チオニルまたは塩化オキサリルなど）により調製することができる。反応はおよそ室温で、または約８５℃に加熱することにより行われ、完結まで最大約２時間かかり得る。
【０１７９】
または、代替として、式（３）の化合物は、カップリング試薬（１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩およびヒドロキシベンゾトリアゾール、または２−（６−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルアミニウムヘキサフルオロホスフェートなど）、適切な塩基（Ｎ−メチルモルホリン、ジイソプロピルエチルアミンなど）、および適切な溶媒（ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランなど）の存在下、式（１）の化合物と式（２）の化合物とを反応させることにより調製することができる。反応は、室温で行われ、完結まで最大約１２時間かかり得る。
【０１８０】
工程ｂ：式（Ｉ）の化合物は、適切な溶媒（例えば、ジメトキシエタン、またはジメトキシエタンと水の混合物など）、適切な無機塩基（例えば、炭酸ナトリウムなど）、およびパラジウム触媒（例えば、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）二塩化物、または１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）二塩化物ジクロロメタン錯体、またはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）など）、ならびに任意に共溶媒（例えば、エタノールなど）の存在下で、式（３）の化合物（Ｘ１はハロゲン、好ましくはクロロ、ブロモまたはヨードである）と、Ｒ１−Ｚ１（Ｒ１は本明細書において定義されているとおりであり、Ｚ１は、好ましくはボロン酸またはエステル（Ｓｕｚｕｋｉ反応）である）とを反応させることにより調製することができる。反応は、約８０℃〜約１３０℃で行われ、完結まで約２０分〜約１８時間かかり得る
【０１８１】
または、代替として、適切な溶媒（例えば、ジメチルスルホキシドなど）、適切な無機塩基（例えば、炭酸カリウムなど）、および触媒（例えば、ヨウ化銅およびＬ−プロリンの組合せなど）の存在下、式（３）の化合物（Ｘ１はハロゲン、好ましくはヨードである）とイミダゾールとを反応させることによる。反応は、約９０℃で行われ、完結まで約２〜３日間かかり得る。
【０１８２】
または、代替として、適切な溶媒（例えば、ジメチルアセトアミドなど）、適切な無機塩基（例えば、酢酸カリウムなど）、およびパラジウム触媒（例えば、酢酸パラジウムなど）の存在下、式（３）の化合物（Ｘ１はプロトンである）とチアゾールとを反応させることによる。反応は、約１３０℃で行われ、完結まで約２〜３日間かかり得る。
【０１８３】
式（Ｉ）の化合物（Ｙ４は、ＣＲ２である）は、以下の反応スキームＩＩ
【０１８４】
【化４】
2015520157.tif 000011
（式中、Ｙ、Ｙ１、Ｙ５、Ｙ６、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、発明の概要において式（Ｉ）について定義されている通りであり、Ｘ１およびＸ２はハロゲン原子を表し、Ｘ１は、クロロ、ブロモまたはヨードから選択することができ、Ｘ２は、クロロまたはフルオロから選択することができる）
と同様に進行させることにより調製することができる。
【０１８５】
工程ｃ：式（５）の化合物は、工程ａと同様に、式（４）の化合物の酸塩化物を使用し、式（４）の化合物と式（２）の化合物とを反応させることにより調製することができる。
【０１８６】
工程ｄ：式（６）の化合物は、適切な溶媒（例えば、ジオキサン、トルエン−エタノールなど）、無機塩基（例えば、炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウムなど）、およびパラジウム触媒（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）など）の存在下、式（５）の化合物（Ｘ２は、好ましくはクロロである）と、ボラン試薬（２−（３，６−ジヒドロ−２ｈ−ピラン−４−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン、トリメチルボロキシンなど）とを反応させることにより調製することができる。反応は、約８０℃で行われ、完結まで最大２時間かかり得る。
【０１８７】
または、代替として、適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフランなど）および塩基（例えば、カリウムビス（トリメチルシリル）アミドなど）の存在下、式（５）の化合物とＲ２−ＣＮ（Ｒ２は、発明の概要において定義されている通りである）（例えば、イソブチロニトリル、テトラヒドロ−２ｈ−ピラン−４−カルボニトリル、シクロブタンカルボニトリルなど）とを反応させることによる。反応は、約−７０℃から室温で行われ、完結まで最大１８時間かかり得る。
【０１８８】
または、代替として、適切な溶媒（例えば、メタノール、エタノールなど）の存在下、式（５）の化合物とＲ７−ＯＨ（Ｒ７−Ｏは発明の概要において定義されているＲ２を表し、Ｒ２は酸素原子を介して環炭素に連結している）とアルコキシド（例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドなど）との反応による。反応は、約８０℃で行われ、完結まで最大２時間かかり得る。
【０１８９】
または、代替として、無機塩基（炭酸カリウムなど）、および適切な溶媒（例えば、ジメチルホルムアミドなど）の存在下、式（５）の化合物とＲ７−ＯＨ（Ｒ７−Ｏは発明の概要において定義されているＲ２を表し、Ｒ２は酸素原子を介して環炭素に連結している）とアルコール（例えば、２−メトキシエタノール、エタン−１，２−ジオールなど）との反応による。反応は、約５０〜１１０℃で行われ、完結まで最大４〜１８時間かかり得る。
【０１９０】
工程ｅ：式（Ｉｂ）の化合物は、工程ｂと同様に、式（７）の化合物（Ｘ１は、ハロゲン、好ましくはクロロ、ブロモまたはヨードである）とＲ１−Ｚ１（Ｒ１は、本明細書で定義されている通りであり、Ｚ１は、好ましくはボロン酸またはボロン酸エステル（Ｓｕｚｕｋｉ反応）である）とを反応させることにより調製することができる。
【０１９１】
式（Ｉ）の化合物（Ｙ４は、ＣＲ２である）は、以下の反応スキームＩＩＩ
【０１９２】
【化５】
2015520157.tif 000012
（式中、Ｙ、Ｙ１、Ｙ５、Ｙ６、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、発明の概要において式（Ｉ）について定義されている通りであり、Ｘ１およびＸ２はハロゲン原子を表し、Ｘ１は、クロロ、ブロモまたはヨードから選択することができ、Ｘ２は、クロロまたはフルオロから選択することができる）
と同様に進行させることにより調製することができる。
【０１９３】
工程ｆ：式（８）の化合物は、適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフランなど）の存在下、式（７）の化合物（Ｘ１は、好ましくはヨードである）と塩化アルキルマグネシウム−塩化リチウム錯体（例えば、テトラヒドロフラン中の１Ｍ塩化イソプロピルマグネシウム−塩化リチウム錯体）の溶液と、続いてアルキルボレート（例えば、トリメチルボレートなど）と反応させることにより調製することができる。反応は、約−１５℃から室温で行われ、完結まで最大１時間かかり得る。
【０１９４】
工程ｇ：式（Ｉｂ）の化合物は、工程ｂと同様に、適切な溶媒（例えば、ジメトキシエタンなど）の存在下、式（８）の化合物とＲ１−Ｘ３（Ｘ３は、好ましくはブロモであり、Ｒ１は、本明細書で定義されている通りである）とを反応させることにより（Ｓｕｚｕｋｉ反応）調製することができる。
【０１９５】
式（Ｉ）の化合物（Ｙ、Ｙ１、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６はＣＨであり、Ｒ３はプロトンであり、Ｒ１はピリミジン−５−イルである）は、以下の反応スキームＩＶ
【０１９６】
【化６】
2015520157.tif 000013
（式中、Ｒ４は、発明の概要において式（Ｉ）について定義されている）
と同様に進行させることにより調製することができる。
【０１９７】
工程ｈ：式（Ｉｃ）の化合物は、工程ａと同様に、式（９）の化合物の酸塩化物と式（１０）の化合物とを反応させることにより調製することができる。
【０１９８】
式（Ｉ）の化合物（Ｙ、Ｙ１、Ｙ５、Ｙ６はＣＨであり、Ｒ３はプロトンであり、Ｙ４はＣＯＲ７である）は、以下の反応スキームＶ
【０１９９】
【化７】
2015520157.tif 000014
（式中、Ｒ４は、発明の概要において定義されている通りであり、ＯＲ７は、発明の概要において定義されているＲ２を表し、Ｒ２は酸素原子を介して環炭素に連結しており、Ｘ１はハロゲン、特にブロモである）
と同様に進行させることにより調製することができる。
【０２００】
工程ｉ：式（１２）の化合物は、適切な溶媒（例えば、アセトンなど）および無機塩基（例えば、炭酸カリウムなど）の存在下、式（１１）の化合物とＸ３−Ｒ７（Ｒ７は本明細書で定義されている通りであり、Ｘ３は好ましくはクロロまたはブロモである）とを反応させることにより調製することができる。反応は、約７０℃〜約８０℃で行われ、完結まで最大約１６時間かかり得る。
【０２０１】
工程ｊ：式（Ｉｄ）の化合物は、工程ｂと同様に、式（１２）の化合物（Ｘ１は、ブロモである）とＲ１−Ｚ１（Ｒ１は、本明細書で定義されている通りであり、Ｚ１は、好ましくはボロン酸またはボロン酸エステル（Ｓｕｚｕｋｉ反応）である）とを反応させることにより調製することができる。
【０２０２】
【化８】
2015520157.tif 000015
（式中、Ｙ、Ｙ１、Ｙ５、Ｙ６、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、発明の概要において式（Ｉ）について定義されている通りであり、Ｘ１およびＸ２はハロゲン原子を表し、Ｘ１は、クロロ、ブロモまたはヨードから選択することができ、Ｘ２は、クロロまたはフルオロから選択することができる）
【０２０３】
工程ｋ：式（１３）の化合物は、適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフランなど）の存在下、式（５）の化合物とグリニャール試薬（例えば、塩化イソプロピルマグネシウムなど）とを反応させて、次にジメチルホルムアミドを添加することにより調製することができる。反応は、約−８５°〜−４０℃〜およそ室温までで行われ、完結まで最大約３時間かかり得る。
【０２０４】
工程ｌ：式（Ｉｅ）の化合物は、適切な溶媒（例えば、水／メタノールなど）の存在下、式（１６）の化合物とグリオキサールおよびアンモニアゴム（ａｍｍｏｎｉａｃ）とを反応させることにより調製することができる。反応は、約８０℃で行われ、完結まで最大約２時間かかり得る。
【０２０５】
【化９】
2015520157.tif 000016
（式中、Ｙ、Ｙ１、Ｙ５、Ｙ６、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、発明の概要において式（Ｉ）について定義されている通りであり、Ｘ１およびＸ２はハロゲン原子を表し、Ｘ１は、ブロモまたはヨードから選択することができ、Ｘ２は、クロロまたはフルオロから選択することができる）
【０２０６】
工程ｍ：式（１４）の化合物は、工程ｂと同様に、式（５）の化合物とＲ１−Ｚ１（Ｒ１は、本明細書で定義されている通りであり、Ｚ１は、好ましくはボロン酸またはボロン酸エステル（Ｓｕｚｕｋｉ反応）である）とを反応させることにより調製することができる。
【０２０７】
工程ｎ：式（Ｉｂ）の化合物は、無機塩基（炭酸カリウムなど）、および適切な溶媒（例えば、アセトニトリルなど）の存在下、式（１４）の化合物とＲ７−ＯＨ（Ｒ７−Ｏは発明の概要において定義されているＲ２を表し、Ｒ２は酸素原子を介して環炭素に連結している）とアルコール（例えば、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オールなど）とを反応させることにより調製することができる。反応は、約１１０〜１３０℃で行われ、完結まで最大２６時間かかり得る。
【０２０８】
式（Ｉ）の化合物の合成の詳細な例は、以下の実施例において見いだすことができる。
【０２０９】
本発明の化合物を製造する付加的方法
本発明の化合物は、本化合物の遊離塩基形態と薬学的に許容される無機酸または有機酸とを反応させることにより、薬学的に許容される酸付加塩として調製することができる。あるいは、本発明の化合物の薬学的に許容される塩基付加塩は、本化合物の遊離酸形態と薬学的に許容される無機塩基または有機塩基とを反応させることにより調製することができる。
【０２１０】
式（Ｉ）の化合物はまた、適切な官能基を結合させることにより修飾して、選択的な生物的特性を増強することもできる。この種の修飾は当技術分野で公知であり、所与の生物系（例えば、血液、リンパ系、中枢神経系、精巣）への浸透を向上するもの、生体利用率を向上するもの、溶解度を高めて非経口投与（例えば、注射、注入）を可能にするもの、代謝を変えるもの、および／または排泄速度を変えるものを含む。この種の修飾の例には、以下に限定されないが、例えばポリエチレングリコールによるエステル化、ピバロイルオキシまたは脂肪酸置換基による誘導体化、カーバメートへの転換、芳香族環のヒドロキシル化、および芳香族環中のヘテロ原子置換が含まれる。式（Ｉ）の化合物、および／またはそのＮ−オキシド、互変異性体および／または（好ましくは薬学的に許容される）塩が言及されるいかなる場合も、これは、そのような修飾されている式を含むが、好ましくは式（Ｉ）の分子、そのＮ−オキシド、その互変異性体、および／またはその塩が意図される。
【０２１１】
あるいは、本発明の化合物の塩形態は、出発原料または中間体の塩を使用して調製することができる。遊離形態の式（Ｉ）の新規化合物とその塩形態の化合物（中間体として使用することができるそれらの塩を含む）との間の密接な関係を考慮すると、例えば、新規化合物の精製または同定において、これらの化合物、または上記および下記の式（Ｉ）の化合物に対するいかなる言及も、遊離形態の化合物、および／またはやはり１種または複数のその塩、適宜および得策な場合、１種以上の溶媒和物（例えば、水和物）を指すものとして理解すべきである。
【０２１２】
塩は、例えば、塩基性窒素原子を有する式（Ｉ）の化合物から、好ましくは有機酸または無機酸との酸付加塩、とりわけ薬学的に許容される塩として形成される。適切な無機酸は、例えば塩酸などのハロゲン酸、硫酸またはリン酸である。適切な有機酸は、例えば、カルボン酸、ホスホン酸、スルホン酸またはスルファミン酸、例えば酢酸、プロピオン酸、オクタン酸、デカン酸、ドデカン酸、グリコール酸、乳酸、フマル酸、コハク酸、マロン酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、アゼライン酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、グルタミン酸またはアスパラギン酸などのアミノ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、メチルマレイン酸、シクロヘキサンカルボン酸、アダマンタンカルボン酸、安息香酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、フタル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、桂皮酸、メタンまたはエタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、エタン−１，２−二スルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、１，５−ナフタレン二スルホン酸、２−または３−メチルベンゼンスルホン酸、メチル硫酸、エチル硫酸、ドデシル硫酸、Ｎ−シクロヘキシルスルファミン酸、Ｎ−メチル−、Ｎ−エチル−またはＮ−プロピル−スルファミン酸、またはアスコルビン酸などの他の有機プロトン酸である。塩は、適切な塩基性化合物により、例えばアルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩、またはアルカリ金属水酸化物、通常、炭酸カリウムまたは水酸化ナトリウムにより処理することによって、遊離化合物に一般に変換することができる。
【０２１３】
単離または精製目的で、薬学的に許容されない塩、例えばピクリン酸塩または過塩素酸塩を使用することも可能である。治療用途に関すると、薬学的に許容される塩または遊離化合物だけが使用され（必要に応じて、医薬調製物の形態で）、したがって、これらが好ましい。
【０２１４】
本発明の化合物の遊離酸または遊離塩基形態は、対応する塩基付加塩または酸付加塩形態から、それぞれ調製することができる。例えば、酸付加塩形態の本発明の化合物は、適切な塩基（例えば、水酸化アンモニウム溶液、水酸化ナトリウムなど）で処理することにより、対応する遊離塩基に変換することができる。塩基付加塩形態の本発明の化合物は、適切な酸（例えば、塩酸など）で処理することにより、対応する遊離酸に変換することができる。
【０２１５】
未酸化形態の本発明の化合物は、０〜８０℃で、適切な不活性有機溶媒（例えば、アセトニトリル、エタノール、水性ジオキサンなど）中、還元剤（例えば、硫黄、二酸化硫黄、トリフェニルホスフィン、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、三塩化リン、三臭化リンなど）で処理することにより、本発明の化合物のＮ−オキシドから調製することができる。
【０２１６】
本発明の化合物のプロドラッグ誘導体は、当業者に公知の方法により調製することができる（例えば、さらなる詳細に関しては、Saulnier MGら（1994年）Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 4巻、1985頁を参照されたい）。
【０２１７】
本発明の化合物の保護誘導体は、当業者に公知の手段により製造することができる。１つ以上の他の官能基、例えばカルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、スルフィドリルなどが存在するか、または本明細書において記載されている出発原料または任意の他の前駆体において保護する必要がある場合、それらの官能基は、反応に関与すべきではないか、または反応を妨害すべきではないので、これらの基は、ペプチド化合物、ならびにやはりセファロスポリンおよびペニシリン、ならびに核酸誘導体および糖の合成において通常使用されているような基である。保護基は、一旦除去されると、最終化合物中にもはや存在しないような基である一方、置換基として残っている基は、ここで使用される意味では、出発原料または中間体の段階において与えられ、かつ最終化合物を得るために除去される基となる保護基ではない。また、式（Ｉ）の化合物を異なる式（Ｉ）の化合物に変換する場合、有用または必要な場合、保護基を導入して除去してもよい。保護基は前駆体に既に存在していてもよく、アシル化、エーテル化、エステル化、酸化、加溶媒分解、および類似の反応などの、望ましくない二次反応に関わる官能基を保護すべきである。保護基が、通常、アセトリシス、プロトノリシス、加溶媒分解、還元、光分解により、またはさらに、例えば生理的条件に類似した条件下、酵素活性により、容易に除去するのに役立つ（すなち、望ましくない二次反応なしに）こと、および保護基は最終生成物中に存在しないことが保護基の特徴である。専門家は、どの保護基が上記および下記の反応に適しているかを承知しているか、または容易に確定することができる。
【０２１８】
そのような保護基によるそのような官能基の保護、保護基それ自体、およびそれらの除去反応は、例えば、J. F. W. McOmie、「Protective Groups in Organic Chemistry」、Plenum Press、London and New York 1973年、T. W. greene、「Protective Groups in Organic Synthesis」、第3版、Wiley, New York 1999年、「The Peptides」、第3巻（編者E. GrossおよびJ. Meienhofer）、Academic Press, London and New York 1981年、「Methoden der organischen Chemie」（Methods of organic chemistry）、Houben Weyl、第4版、第15巻/I、Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974年、H.-D. JakubkeおよびH. Jescheit、「Aminosauren, Peptide, Proteine」（Amino acids, peptides, proteins）, Verlag Chemie、Weinheim、Deerfield BeachおよびBasel 1982年、およびJochen Lehmann、「Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate」（Chemistry of carbohydrates: monosaccharides and derivatives）、Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974年などの標準的な参照研究に記載されている。
【０２１９】
本発明の化合物は、本発明の工程中、溶媒和物（例えば、水和物）として、都合よく調製するか、または形成することができる。本発明の化合物の水和物は、ジオキシン（dioxin）、テトラヒドロフランまたはメタノールなどの有機溶媒を使用して、水性／有機溶媒混合物から再結晶することにより、都合よく調製することができる。
【０２２０】
本発明の化合物は、本化合物のラセミ混合物と光学活性な分割剤とを反応させて一対のジアステレオ異性体化合物を形成させ、このジアステレオマーを分離し、光学的に純粋な鏡像異性体を回収することにより、本化合物の個々の立体異性体として調製することができる。本発明の化合物の共有結合性ジアステレオ異性体誘導体を使用して、鏡像異性体の分割を実施することができるが、解離性錯体が好ましい（例えば、結晶性ジアステレオ異性体塩）。ジアステレオマーは、異なる物理特性（例えば、融点、沸点、溶解度、反応性など）を有しており、かつこれらの相違点を利用することにより容易に分離することができる。ジアステレオ異性体混合物は、例えば、分別結晶化、クロマトグラフィー、溶媒分布、および類似の手順により、それらの個々のジアステレオマーに分離することができる。この分離は、出発化合物のレベル、または式（Ｉ）の化合物自体でのいずれかで行うことができる。鏡像異性体は、ジアステレオ異性体塩の形成により、例えば、鏡像異性体の純粋なキラル酸との塩形成により、またはキラル配位子によるクロマトグラフィー用基質を使用する、クロマトグラフィーにより、例えばＨＰＬＣにより、分離することができる。次に、この光学的に純粋な鏡像異性体を、ラセミ化を起こさない任意の実践的手段により、分割剤と一緒に回収する。ラセミ混合物由来の化合物の立体異性体の分離に適用することができる技法のより詳細な説明は、Jean Jacques、Andre Collet、Samuel H. Wilen、「Enantiomers, Racemates and Resolutions」、John Wiley And Sons, Inc.、1981年に見いだすことができる。
【０２２１】
要約すると、式（Ｉ）の化合物は、
（ａ）反応スキームＩ〜Ｖのもの、および
（ｂ）任意に、本発明の化合物を薬学的に許容される塩に変換すること、
（ｃ）任意に、本発明の化合物の塩形態を非塩形態に変換すること、
（ｄ）任意に、本発明の化合物の非酸化形態を薬学的に許容されるＮ−オキシドに変換すること、
（ｅ）任意に、本発明の化合物のＮ−オキシド形態をその非酸化形態に変換すること、
（ｆ）任意に、異性体混合物から本発明の化合物の個々の異性体を分割すること、
（ｇ）任意に、本発明の非誘導体化化合物を薬学的に許容されるプロドラッグ誘導体に変換すること、および
（ｈ）任意に、本発明の化合物のプロドラッグ誘導体をその非誘導体化形態に変換すること、
を含む方法により製造することができる。
【０２２２】
出発原料の製造が特に記載されていない限り、それらの化合物は公知であるか、または当技術分野で公知の類似の方法により、もしくは以下の実施例中に記載されているとおり、調製することができる。
【０２２３】
当業者であれば、上記の変換は、単に本発明の化合物の代表的な調製法に過ぎないこと、および他の周知の方法を同様に使用することができることを理解されよう。
【実施例】
【０２２４】
以下の実施例は、その範囲を限定することなく、本発明を例示している。提供されている実施例において、温度は摂氏度で与えられている。特に示さない限り、反応は室温で行われる。さらに、特に示されていない場合、分析用ＨＰＬＣ条件は、以下のとおりである。
【０２２５】
条件１：ＵＰＬＣ−ＭＳ、カラムＡｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍ、４０℃のオーブン、溶離液：Ａ＝水＋０．１％ギ酸およびＢ＝ＭｅＣＮ＋０．１％ギ酸、４．３分でＢ２０％から１００％までのグラジエント、流速０．７ｍＬ／分、検出ＵＶ／ＶＩＳ（ＤＡＤ）、ＥＳＩ（＋／−）。
【０２２６】
条件２：ＵＰＬＣ−ＭＳ、カラムＡｃｑｕｉｔｙ  ＨＳＳ  Ｔ３、１．８μｍ、２．１×５０ｍｍ、５０℃のオーブン、溶離液：Ａ＝水＋０．０５％ギ酸＋３．７５ｍＭ酢酸アンモニウムおよびＢ＝ＭｅＣＮ＋０．０４％ギ酸、１．４０分でＢ２％から９８％まで、次に０．７５分間Ｂ９８％のグラジエント、流速１．２ｍＬ／分、検出ＵＶ／ＶＩＳ（ＤＡＤ）、ＥＳＩ（＋／−）。
【０２２７】
条件３：ＨＰＬＣ、カラムＣｈｒｏｍｏｌｉｔｈ（登録商標）Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ、ＲＰ−１８ｅ、１００×４．６ｍｍ＋プレカラム５×４．６ｍｍ、室温、溶離液：Ａ＝水＋０．１％ギ酸およびＢ＝ＭｅＣＮ＋０．１％ギ酸、８分でＢ２％から１００％まで、次に２分間Ｂ１００％のグラジエント、流速２．０ｍＬ／分、検出ＵＶ／ＶＩＳ（ＤＡＤ）。
【０２２８】
条件４：ＬＣ−ＭＳ、カラムＡｓｃｅｎｔｉｓ（登録商標）Ｅｘｐｒｅｓｓ  Ｃ１８、２．７μｍ、２．１×３０ｍｍ、５０℃のオーブン、溶離液：Ａ＝水＋０．０５％ＴＦＡおよびＢ＝ＭｅＣＮ＋０．０４％ＴＦＡ、１．４０分でＢ２％から９８％まで、次に０．７５分間Ｂ９８％のグラジエント、流速、１．２ｍＬ／分、検出ＵＶ／ＶＩＳ（ＤＡＤ）、ＥＳＩ（＋）。
【０２２９】
条件５：ＬＣ−ＭＳ、カラムＡｓｃｅｎｔｉｓ（登録商標）Ｅｘｐｒｅｓｓ  Ｃ１８、２．７μｍ、２．１×３０ｍｍ、５０℃のオーブン、溶離液：Ａ＝水＋０．０５％ギ酸＋３．７５ｍＭ酢酸アンモニウムおよびＢ＝ＭｅＣＮ＋０．０４％ギ酸、１．４０分でＢ２％から９８％まで、次に０．７５分間Ｂ９８％のグラジエント、流速、１．０ｍＬ／分、検出ＵＶ／ＶＩＳ（ＤＡＤ）、ＥＳＩ（＋）。
【０２３０】
条件６：ＵＰＬＣ−ＭＳ、カラムＡｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  フェニル、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍ、４５℃のオーブン、溶離液：Ａ＝水＋０．１％ＴＦＡおよびＢ＝ＭｅＣＮ、２．８０分でＢ２％から９５％まで、次に０．５０分間Ｂ９５％のグラジエント、流速０．８ｍＬ／分、検出ＵＶ／ＶＩＳ（ＤＡＤ）、ＥＳＩ（＋）。
【０２３１】
条件７：条件２と類似条件、５０℃の代わりに６０℃のオーブン。
【０２３２】
さらに、特に示されていない場合、分取ＨＰＬＣ条件は、以下のとおりである。
【０２３３】
条件８：分取ＨＰＬＣ、ＳｕｎＦｉｒｅ（商標）ｄｃ１８、３０×１００ｍｍ、５μｍ；流速３０ｍＬ／分；移動相：Ａ＝水＋０．１％ギ酸；Ｂ＝ＭｅＣＮ；様々なグラジエント、実施例において指定されているＢ初期％から最終Ｂ％まで、および実施時間。
【０２３４】
分取アキラルＳＦＣは、以下のシステムを使用して行う。Ｗａｔｅｒｓ、ＳＦＣ  ＴＨＡＲ１００；流速１００ｍＬ／分；移動相：Ａ＝超臨界ＣＯ２；Ｂ＝ＭｅＯＨ；様々なグラジエント、実施例において指定されている初期Ｂ％から最終Ｂ％まで、実施時間、およびカラム。カラムの詳細は以下のとおりである。
【０２３５】
カラム２−ＥＰ：カラム  ２−エチルピリジン（２５０×３０ｍｍ、５μｍ、６０Å）、Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ
【０２３６】
カラム４−ＥＰ：カラム  ４−エチルピリジン（２５０×３０ｍｍ、５μｍ、６０Å）、Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ
【０２３７】
カラムＤＥＡＰ：カラム  ジエチルアミノ（２５０×３０ｍｍ、５μｍ、６０Å）、Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ
【０２３８】
カラムＮＨ２：カラム  Ａｍｉｎｏ  Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  ７０  ＮＨ２、（２５０×３０ｍｍ、５μｍ）、Ｄｒ  Ｍａｉｓｃｈ
【０２３９】
カラムＤｉｏｌ：カラム  ジオール（２５０×３０ｍｍ、５μｍ、６０Å）、Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ
【０２４０】
１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、示されるとおり、４００ＭＨｚ、または６００ＭＨｚのＮＭＲ分光計で記録した。顕著なピークを順に表にまとめている。多重度（ｓ、シングレット；ｄ、ダブレット；ｔ、トリプレット；ｑ、カルテット；ｍ、マルチプレット；ｂｒ．ｓ、幅広いシングレット）、およびプロトン数。
【０２４１】
以下の実施例では、以下に与えられている略語を使用する：ａｑ．（水性）；ＤＡＤ（ダイオードアレー検出器）；ＤＣＭ（ジクロロメタン）；ＤＩＰＥＡ（ジイソプロピル−エチルアミン）；ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）；ＤＣＥ（１，２−ジクロロエタン）；ＤＭＥ（ジメトキシエタン）；ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）；ｄｐｐｆ（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）；ｅｑ．（当量）；ＥＳＩ（エレクトロスプレーイオン化）；ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）；ＥｔＯＨ（エタノール）；Ｅｔ２Ｏ（ジエチルエーテル）；ｈ（時間）；ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）；ＨＶ（高真空）；ｉＰｒＯＨ（イソプロパノール）；ｉＰｒ２Ｏ（ジイソプロピルエーテル）；ＬＣ（液体クロマトグラフィー）；Ｍ（モル濃度）；ＭｅＣＮ（アセトニトリル）；ＭｅＯＨ（メタノール）；ｍｉｎ（分）；ｍＬ（ミリリットル）；ＭＰ（マクロ多孔質）；ＭＰＬＣ（中圧液体クロマトグラフィー）；ＭＳ（質量分析法）；ＭＷ（マイクロ波）；ｎ−ＢｕＬｉ（ｎ−ブチルリチウム）；ＮＭＰ（Ｎ−メチルピロリジノン）；ＮＭＲ（核磁気共鳴）；ＰＬ（ポリスチレン）；ＰＰｈ３（トリフェニルホスフィン）；ＲＭ（反応混合物）；ＲＴ（室温）；ｓａｔ．（飽和した）；ｓｅｃ（秒）；ＳＦＣ（超臨界流体クロマトグラフィー）；Ｓｉ−Ｔｈｉｏｌ（３−メルカプトプロピル修飾シリカゲル）；ＳＰＥ（固相抽出）；ＴＢＭＥ（メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル）；ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）；ＴＥＡ（トリエチルアミン）；ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）；ｔR（保持時間）；ＵＰＬＣ（超高速液体クロマトグラフィー）およびＵＶ（紫外線）。
【０２４２】
実施例１
３−（ピリミジン−５−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンズアミド
【０２４３】
【化１０】
2015520157.tif 000017
３−ヨード−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンズアミド（ステージ１．１、５５０ｍｇ、１．３５１ｍｍｏｌ）、ピリミジン−５−イルボロン酸（４１８ｍｇ、３．３８ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（７１６ｍｇ、６．７５ｍｍｏｌ）、ＤＭＥ（６３０４μＬ）、水（１８０１μＬ）およびＥｔＯＨ（９０１μＬ）の混合物を、８０℃で１時間撹拌した。ＴＨＦ（５ｍＬ）を加え、混合物をＳｉ−チオール（９３８ｍｇ、１．３５１ｍｍｏｌ）で処理し、２時間撹拌し、Ｆｌｏｒｉｓｉｌ（登録商標）を通して濾過した。濾液を減圧下に蒸発させて乾燥させ、その残留物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅシリカゲルカラム、２５ｇ、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、２０％〜７５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物を白色固体として得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件１）ｔＲ＝３６０．０［Ｍ＋Ｈ］＋、ｍ／ｚ＝３５８．１［Ｍ−Ｈ］−；1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.40 (m, J=8.3Hz, 2H) 7.72 (t, 1H) 7.91 (m, J=8.6Hz, 2H) 7.98-8.11 (m, 2H) 8.36 (br. s,br. s, 1H) 9.19-9.31 (m, 3H) 10.52 (br. s,br. s, 1H).
【０２４４】
ステージ１．１  ３−ヨード−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンズアミド
【０２４５】
【化１１】
2015520157.tif 000018
ＤＩＰＥＡ（６．３４ｍＬ、３６．３ｍｍｏｌ）を、３−ヨード安息香酸（３ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）および２−（６−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルアミニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＣＴＵ、５．５０ｇ、１３．３１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）およびＭｅＣＮ（５ｍＬ）溶液に加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。次いで４−（トリフルオロメトキシ）アニリン（２．４３５ｍＬ、１８．１４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、残留物をＨＣｌ水溶液（１Ｍ、５０ｍＬ）で処理し、ＴＢＭＥ／ＥｔＯＡｃ（９：１）で抽出した。合わせた抽出物を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、溶媒を減圧下に留去した。残留物を水中で懸濁させ、濾過し、乾燥して、標題化合物を紫色固体として得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件１）ｔＲ＝３．２３分、ｍ／ｚ＝４０７．８〜４０９．８［Ｍ＋Ｈ］＋、ｍ／ｚ＝４０５．９〜４０６．９［Ｍ−Ｈ］−；1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.33-7.41 (m, 3H) 7.88 (d, J=9.3Hz, 2H) 7.94-8.00 (m, 2H) 8.30 (t, J=1.7Hz, 1H) 10.50 (s, 1H).
【０２４６】
実施例２
３−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリミジン−５−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンズアミド
【０２４７】
【化１２】
2015520157.tif 000019
油中６０％ＮａＨ（１２．１９ｍｇ、０．５０８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００μＬ）中懸濁液に、エチレングリコール（２１．２４μＬ、０．３８１ｍｍｏｌ）を加えた。次いで３−（２−クロロピリミジン−５−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンズアミド（ステージ２．１、５０ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．５ｍＬ）溶液を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。更にエチレングリコール（２００μＬ、３．５９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で４時間撹拌した。反応物をＨＣＯＯＨでクエンチし、溶媒を減圧下に留去した。残留物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）で処理し、ＴＢＭＥ／ＥｔＯＡｃ（１：１）で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、溶媒を減圧下に留去して粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲルカラム、４ｇ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＋１％ＮＨ４ＯＨ、１％〜１２％ＭｅＯＨ＋１％ＮＨ４ＯＨ）により精製して、標題化合物を白色固体として得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件１）ｔＲ＝２．４４分、ｍ／ｚ＝４２０．１［Ｍ＋Ｈ］＋、ｍ／ｚ＝４１８．１［Ｍ−Ｈ］−；1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.76 (dd, 2H) 4.40 (t, 2H) 4.92 (t, J=5.5Hz, 1H) 7.39 (d, J=8.6Hz, 2H) 7.64-7.70 (m, 1H) 7.91 (d, J=9.0Hz, 2H) 7.97 (d, J=8.1Hz, 2H) 8.28 (s, 1H) 9.04 (s, 2H) 10.48 (s, 1H).
【０２４８】
ステージ２．１  ３−（２−クロロピリミジン−５−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンズアミド
【０２４９】
【化１３】
2015520157.tif 000020
３−ヨード−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンズアミド（ステージ１．１）および２−クロロピリミジン−５−イルボロン酸を用い、実施例１３に記載した方法と同様の方法で標題化合物を調製して、標題化合物を白色粉体として得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件１）ｔＲ＝２．９３分、ｍ／ｚ＝３９４．０［Ｍ＋Ｈ］＋、ｍ／ｚ＝３９２．０［Ｍ−Ｈ］−；1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.40 (d, J=8.6Hz, 2H) 7.72 (t, J=7.7Hz, 1H) 7.90 (d, J=9.0Hz, 2H) 8.00-8.09 (m, 2H) 8.36 (s, 1H) 9.24 (s, 2H) 10.52 (s, 1H)
【０２５０】
実施例３
３−（５−シアノピリジン−３−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンズアミド
【０２５１】
【化１４】
2015520157.tif 000021
３−ブロモ−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンズアミド（ステージ３．１、５０ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ニコチノニトリル（０．１８０ｍｍｏｌ）、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（０．１０４ｍＬ、０．２０８ｍｍｏｌ）、（Ｐｈ３Ｐ）４Ｐｄ（８ｍｇ、６．９４μｍｏｌ）、水（０．８ｍＬ）およびＤＭＥ（２．４ｍＬ）をバイアルに加え、これを密封し、１５０℃で１０分間ＭＷ照射に供した。反応混合物をＰＬ−チオールＭＰ  ＳＰＥカートリッジ（ＳｔｒａｔｏＳｐｈｅｒｅｓ（商標）、６ｍＬ）を通して濾過し、カートリッジをＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を減圧下に蒸発乾固し、粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ（条件５）ｔＲ＝１．２４分、ｍ／ｚ＝３８４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５２】
ステージ３．１  ３−ブロモ−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンズアミド
【０２５３】
【化１５】
2015520157.tif 000022
３−ブロモ安息香酸（１０ｇ、４９．７ｍｍｏｌ）、塩化チオニル（４．７２ｍＬ、６４．７ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１．５ｍＬ）のトルエン（８０ｍＬ）中混合物を、８０℃で２時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、ＤＩＰＥＡ（１９．１１ＭＬ、１０９ｍｍｏｌ）で、続いて４−トリフルオロメトキシアニリン（６．７３ｍＬ、４９．７ｍｍｏｌ）で滴下処理し、反応混合物を室温に加温し、終夜撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、０．５Ｍ  ＨＣｌ（２×１００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（２×１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、溶媒を減圧下に留去し、生成物をｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃから結晶化して、標題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ（条件５）ｔＲ＝１．３７分、ｍ／ｚ＝３６０．１、３６２．１［Ｍ＋Ｈ］＋；1H-NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 7.30 (d, J=8.80Hz, 2H) 7.47 (t, J=7.95Hz, 1H) 7.74-7.86 (m, 3H) 7.93 (d, J=7.82Hz, 1H) 8.13 (s, 1H).
【０２５４】
実施例４
３−（５−アミノピラジン−２−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンズアミド
【０２５５】
【化１６】
2015520157.tif 000023
３−ブロモ−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンズアミド（ステージ３．１、５０ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラジン−２−アミン（０．１８０ｍｍｏｌ）、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（０．１０４ｍＬ、０．２０８ｍｍｏｌ）、（Ｐｈ３Ｐ）４Ｐｄ（８ｍｇ、６．９４μｍｏｌ）、水（０．８ｍＬ）およびＤＭＥ（２．４ｍＬ）をバイアルに加え、これを密封し、１５０℃で１０分間ＭＷ照射に供した。反応混合物をＰＬ−チオールＭＰ  ＳＰＥカートリッジ（ＳｔｒａｔｏＳｐｈｅｒｅｓ（商標）、６ｍＬ）を通して濾過し、カートリッジをＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を減圧下に蒸発乾固し、粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物を得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件６）ｔＲ＝１．８４分、ｍ／ｚ＝３７５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５６】
実施例５
３−（ピラジン−２−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンズアミド
【０２５７】
【化１７】
2015520157.tif 000024
３，３’，３’’−（１，３，５，２，４，６−トリオキサトリボリナン−２，４，６−トリイル）トリス（Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンズアミド）（ステージ５．１、６５ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）、２−ブロモピラジン（６３．６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（８．４２ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（６３．６ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ）、ＤＭＥ（２９９μＬ）、水（８６μＬ）およびＥｔＯＨ（４２．８μＬ）の混合物を、８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を冷却し、ＴＨＦ（４ｍＬ）で希釈し、Ｓｉ−チオール（Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ、１１８ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）と共に２時間撹拌し、濾過し、濾液を減圧下に留去して粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（Ｒｅｄｉｓｅｐ（登録商標）シリカゲルカラム、１２ｇ、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、２０％〜７５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物を白色針状物として得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件１）ｔＲ＝２．６６分、ｍ／ｚ＝３６０．０［Ｍ＋Ｈ］＋、ｍ／ｚ＝３５８．０［Ｍ−Ｈ］−；1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.40 (d, J=8.6Hz, 2H) 7.67-7.77 (m, 1H) 7.92 (d, J=9.0Hz, 2H) 8.08 (d, J=7.8Hz, 1H) 8.37 (d, J=7.8Hz, 1H) 8.67-8.71 (m, 2H) 8.77-8.80 (m, 1H) 9.38 (d, J=1.5Hz, 1H) 10.59 (s, 1H).
【０２５８】
ステージ５．１  ３，３’，３’’−（１，３，５，２，４，６−トリオキサトリボリナン−２，４，６−トリイル）トリス（Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンズアミド）
【０２５９】
【化１８】
2015520157.tif 000025
−１５℃で冷却したビス（２−ジメチルアミノエチル）エーテル（１７４μＬ、０．９２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に、ｉＰｒＭｇＣｌ、１Ｍ  ＬｉＣｌ錯体のＴＨＦ溶液（９２１μＬ、０．９２１ｍｍｏｌ）を、続いて３０分後にＴＨＦ（１ｍＬ）中３−ヨード−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンズアミド（ステージ１．１、２５０ｍｇ、０．６１４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３０分間撹拌した後、トリメチルボレート（５４８μＬ、４．９１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。温度を室温にした。混合物を０．１Ｍ  ＨＣｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、溶媒を減圧下に留去して粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲルカラム、１２ｇ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１％〜１０％ＭｅＯＨ）により精製して、標題化合物を非晶性白色固体として得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件１）ｔＲ＝２．２７分、ｍ／ｚ＝３２６．０［Ｍ＋Ｈ］＋、ｍ／ｚ＝３２４．０［Ｍ−Ｈ］−；1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.34 (d, 2H) 7.47 (m, 1H) 7.85 (d, 2H) 7.94 (m, 2H) 8.19 (s, 2H) 8.31 (s, 1H) 10.39 (s, 1H).
【０２６０】
実施例６
メチル４−（３−（（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）カルバモイル）フェニル）チオフェン−２−カルボキシレート
【０２６１】
【化１９】
2015520157.tif 000026
３−ブロモ−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンズアミド（ステージ３．１、５０ｍｇ、ＤＭＥ（２．４ｍＬ）中０．１３９ｍｍｏｌ）、メチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）チオフェン−２−カルボキシレート（０．１８０ｍｍｏｌ）、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（０．１０４ｍＬ、０．２０８ｍｍｏｌ）、水（０．８ｍＬ）および（Ｐｈ３Ｐ）４Ｐｄ（８ｍｇ、６．９４μｍｏｌ）の混合物を、密封したバイアル中１５０℃で１０分間ＭＷ照射に供した。反応混合物をＰＬ−チオールＭＰ  ＳＰＥカートリッジ（ＳｔｒａｔｏＳｐｈｅｒｅｓ（商標）、６ｍＬ）を通して濾過し、カートリッジをＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄し、合わせた濾液を減圧下に蒸発乾固して粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物を得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件６）ｔＲ＝２．３７分、ｍ／ｚ＝４２２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６２】
実施例７
３−（５−（ピロリジン−１−イルメチル）チオフェン−２−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンズアミド
【０２６３】
【化２０】
2015520157.tif 000027
３−ブロモ−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンズアミド（ステージ３．１、５０ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）、１−（（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）チオフェン−２−イル）メチル）ピロリジン（０．１８０ｍｍｏｌ）、（Ｐｈ３Ｐ）４Ｐｄ（８ｍｇ、６．９４μｍｏｌ）、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（０．１０４ｍＬ、０．２０８ｍｍｏｌ）、水（０．８ｍＬ）およびＤＭＥ（２．４ｍＬ）をバイアルに加え、これを密封し、１５０℃で６００秒間（極めて高い吸光度）ＭＷ照射に供した。反応混合物をＰＬ−チオールＭＰ  ＳＰＥカートリッジ（ＳｔｒａｔｏＳｐｈｅｒｅｓ（商標）、６ｍＬ）を通して濾過し、カートリッジをＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄し、合わせた濾液を減圧下に蒸発させて粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物を得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件６）ｔＲ＝１．９２分、ｍ／ｚ＝４４７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６４】
実施例８
３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンズアミド
【０２６５】
【化２１】
2015520157.tif 000028
３−ヨード−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンズアミド（ステージ１．１、２０４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、１Ｈ−イミダゾール（６８．１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（９．５２ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）、Ｌ−プロリン（１１．５１ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１３８ｍｇ、１．０００ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（５００μＬ）をバイアルに加え、これを密封し、排気し／アルゴンでパージし、反応混合物を９０℃で７０時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ／ＥｔＯＡｃで希釈し、濾過し、Ｃｈｅｌｅｘ（登録商標）１００（９５０ｍｇ）と共に撹拌した。混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、溶媒を減圧下に留去して粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲルカラム、１２ｇ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＋１％ＮＨ４ＯＨ  ２％Ｂ〜１０％ＭｅＯＨ＋１％ＮＨ４ＯＨ）により精製して、標題化合物を灰白色粉体として得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件１）ｔＲ＝１．５５分、ｍ／ｚ＝３４８［Ｍ＋Ｈ］＋、ｍ／ｚ＝３４６．１［Ｍ−Ｈ］−；1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.16 (s, 1H) 7.40 (d, J=8.8Hz, 2H) 7.69 (t, J=7.9Hz, 1H) 7.85-7.93 (m, 2H) 7.90 (d, J=9.0Hz, 3H) 8.18 (s, 1H) 8.37 (s, 1H) 10.52 (s, 1H).
【０２６６】
実施例９
Ｎ−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３−（ピリミジン−５−イル）ベンズアミド
【０２６７】
【化２２】
2015520157.tif 000029
Ｎ−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３−ヨードベンズアミド（ステージ９．１）およびピリミジン−５−イルボロン酸を用い、実施例１に記載した方法と同様の方法で標題化合物を調製して、標題化合物を白色固体として得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件１）ｔＲ＝２．６３分、ｍ／ｚ＝３７８．０［Ｍ＋Ｈ］＋、ｍ／ｚ＝３７６．１［Ｍ−Ｈ］−；1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.56-7.64 (m, 1H) 7.66 (dd, J=9.0, 1.2Hz, 1H) 7.70-7.76 (m, 1H) 7.97-8.11 (m, 3H) 8.36 (s, 1H) 9.25 (s, 1H) 9.26 (s, 2H) 10.67 (s, 1H).
【０２６８】
ステージ９．１  Ｎ−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３−ヨードベンズアミド
【０２６９】
【化２３】
2015520157.tif 000030
３−ヨード安息香酸および３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）アニリンを用い、ステージ３０．１に記載した方法と同様の方法で標題化合物を調製して、標題化合物を白色固体として得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件１）ｔＲ＝３．３９分、ｍ／ｚ＝４２５．９［Ｍ＋Ｈ］＋、ｍ／ｚ＝４２３．９［Ｍ−Ｈ］−；1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.32-7.40 (m, 1H) 7.54-7.62 (m, 1H) 7.64 (dd, 1H) 7.93-8.01 (m, 3H) 8.29 (s, 1H) 10.64 (s, 1H).
【０２７０】
実施例１０
Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−３−（ピリミジン−５−イル）ベンズアミド
【０２７１】
【化２４】
2015520157.tif 000031
３−ピリミジン−５−イル−安息香酸（１００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）およびＳＯＣｌ２（７３μＬ、１．０ｍｍｏｌ）の混合物を、４時間加熱還流した。溶媒を減圧下に留去し、残留物をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、４−（クロロジフルオロメトキシ）アニリン（１０６ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１４０μＬ、１．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中混合物にゆっくり加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、残留物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中で懸濁させ、１０μｍ  Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ガラス製カートリッジを通して濾過し、濾液を減圧下に蒸発乾固して粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ（条件４）ｔＲ＝１．１５分、ｍ／ｚ＝３７５．８［Ｍ＋Ｈ］＋；1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.40 (d, J=9.05Hz, 2H) 7.73 (t, J=7.82Hz, 1H) 7.92 (m, 2H) 8.06 (t, J=6.97Hz, 2H) 8.37 (t, J=1.96Hz, 1H) 9.24-9.29 (m, 3H) 10.52 (s, 1H).
【０２７２】
実施例１１
３−（ピリミジン−５−イル）−Ｎ−（４−（（トリフルオロメチル）チオ）フェニル）ベンズアミド
【０２７３】
【化２５】
2015520157.tif 000032
３−ピリミジン−５−イル−安息香酸（１００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）およびＳＯＣｌ２（７３μＬ、１．０ｍｍｏｌ）の混合物を、４時間加熱還流した。溶媒を減圧下に留去し、残留物をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、４−（（トリフルオロメチル）チオ）アニリン（１０６ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１４０μＬ、１．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中混合物にゆっくり加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、残留物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中で懸濁させ、１０μｍ  Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ガラス製カートリッジを通して濾過し、濾液を減圧下に蒸発乾固して粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ（条件４）ｔＲ＝１．１９分、ｍ／ｚ＝３７５．９［Ｍ＋Ｈ］＋；1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.67-7.78 (m, 3H) 7.93-8.02 (m, 2H) 8.04-8.10 (m, 2H) 8.38 (t, J=1.83Hz, 1H) 9.21-9.29 (m, 3H) 10.63 (s, 1H).
【０２７４】
実施例１２
３−（ピリミジン−５−イル）−Ｎ−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル）ベンズアミド
【０２７５】
【化２６】
2015520157.tif 000033
３−ピリミジン−５−イル−安息香酸（１００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、ＳＯＣｌ２（７３μＬ、１．０ｍｍｏｌ）の混合物を、４時間加熱還流した。溶媒を減圧下に留去し、残留物をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、４−（２，２，２−トリフルオロエチル）アニリン（１０５ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１４０μＬ、１．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中混合物にゆっくり加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、残留物を水（２０ｍＬ）中で懸濁させ、濾過し、真空乾固して、標題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ（条件４）ｔＲ＝１．０５分、ｍ／ｚ＝３７５．８［Ｍ＋Ｈ］＋；1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 3.40 (q, J=10.76Hz, 2H) 7.35 (d, J=8.56Hz, 2H) 7.65-7.71 (m, 3H) 7.80 (d, J=7.82Hz, 1H) 7.87-7.98 (m, 2H) 8.15 (s, 1H) 9.03 (s, 2H) 9.28 (s, 1H).
【０２７６】
実施例１３
３−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−４−メチル−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンズアミド
【０２７７】
【化２７】
2015520157.tif 000034
３−ヨード−４−メチル−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンズアミド（ステージ１３．１、８４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、２−メトキシピリミジン−５−イルボロン酸（６１．６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（６３．６ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（７．０２ｍｇ、１０．００μｍｏｌ）、水（２００μＬ）、ＥｔＯＨ（１３３μＬ）およびＤＭＥ（１ｍＬ）をバイアルに加え、これを密封し、排気し／アルゴンでパージし、１２５℃で２０分間ＭＷ照射に供した。反応混合物をＴＨＦ（１ｍＬ）で希釈し、Ｓｉ−チオール（６９．４ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）と共に２時間撹拌した。濾液を減圧下に蒸発乾固して粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲルカラム、４ｇ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＋１％ＮＨ４ＯＨ、濃度勾配１％〜１５％ＭｅＯＨ＋１％ＮＨ４ＯＨ）により精製して、標題化合物をベージュ色固体として得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件１）ｔＲ＝２．８９分、ｍ／ｚ＝４０４．１［Ｍ＋Ｈ］＋、ｍ／ｚ＝４０２．２［Ｍ−Ｈ］−；1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.35 (s, 3H) 3.99 (s, 3H) 7.37 (d, J=8.6Hz, 2H) 7.52 (d, J=8.1Hz, 1H) 7.88 (d, J=9.3Hz, 2H).7.90 (br. s,br. s, 1H) 7.93 (dd, 1H) 8.74 (s, 2H) 10.36 (s, 1H).
【０２７８】
ステージ１３．１  ３−ヨード−４−メチル−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンズアミド
【０２７９】
【化２８】
2015520157.tif 000035
ＤＩＰＥＡ（４．００ｍＬ、２２．９０ｍｍｏｌ）を、３−ヨード−４−メチル安息香酸（２ｇ、７．６３ｍｍｏｌ）および２−（６−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルアミニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＣＴＵ、３．４７ｇ、８．４０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１８ｍＬ）およびＮＭＰ（２ｍＬ）溶液に加え、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで４−（トリフルオロメトキシ）アニリン（１．５３６ｍＬ、１１．４５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１４時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、残留物を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ）で処理し、ＴＢＭＥで抽出した。合わせた抽出物を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ）、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、溶媒を減圧下に留去して残留物を得、これをｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃから結晶化して、標題化合物を白色針状物として得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件１）ｔＲ＝３．４２分、ｍ／ｚ＝４２１．９〜４２２．９［Ｍ＋Ｈ］＋、ｍ／ｚ＝４１９．９〜４２０．９［Ｍ−Ｈ］−；1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.44 (s, 3H) 7.36 (d, J=8.3Hz, 2H) 7.49 (d, J=8.3Hz, 1H) 7.83-7.93 (m, 3H) 8.39 (d, J=2.0Hz, 1H) 10.42 (s, 1H).
【０２８０】
実施例１４
４−メチル−３−（ピリミジン−５−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンズアミド
【０２８１】
【化２９】
2015520157.tif 000036
３−ヨード−４−メチル−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンズアミド（ステージ１３．１）およびピリミジン−５−イルボロン酸を用い、実施例１に記載した方法と同様の方法で標題化合物を調製して、黄色油状物を得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件１）ｔＲ＝２．６２分、ｍ／ｚ＝３７４．０［Ｍ＋Ｈ］＋、ｍ／ｚ＝３７２．０［Ｍ−Ｈ］−；1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.36 (s, 3H) 7.37 (d, J=8.6Hz, 2H) 7.55 (d, J=8.1Hz, 1H) 7.88 (d, J=9.0Hz, 2H) 7.95 (s, 1H) 7.98 (d, J=8.1Hz, 1H) 8.97 (s, 2H) 9.26 (s, 1H) 10.40 (s, 1H).
【０２８２】
実施例１５
４−メチル−３−（ピリジン−３−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンズアミド
【０２８３】
【化３０】
2015520157.tif 000037
３−ヨード−４−メチル−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンズアミド（ステージ１３．１）およびピリジン−３−イルボロン酸を用い、実施例１３に記載した方法と同様の方法で標題化合物を調製して、黄色油状物を得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件１）ｔＲ＝２．２７分、ｍ／ｚ＝３７３．０［Ｍ＋Ｈ］＋、ｍ／ｚ＝３７１．１［Ｍ−Ｈ］−；1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.32 (s, 3H) 7.36 (d, J=8.6Hz, 2H) 7.49-7.55 (m, 2H) 7.83-7.92 (m, 2H) 7.83-7.92 (m, 2H) 7.94 (dd, J=7.8, 1.7Hz, 1H) 8.63 (dd, J=4.8, 1.3Hz, 1H) 8.67 (d, J=1.7Hz, 1H) 10.37 (s, 1H).
【０２８４】
実施例１６
３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−４−メチル−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンズアミド
【０２８５】
【化３１】
2015520157.tif 000038
３−ヨード−４−メチル−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンズアミド（１００ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）、イミダゾール（６４．６ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（９．０４ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）、Ｌ−プロリン（１０．９４ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１３１．２ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（２５０μＬ）の混合物を、アルゴン下９０℃で６６時間撹拌した。反応混合物をに冷却し、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃで希釈し、濾過し、１０％ＮａＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、溶媒を減圧下に留去して残留物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）４ｇシリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＋１％ＮＨ３  ０％Ｂ〜１０％ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＋１％ＮＨ３）により精製して、標題化合物を得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件２）ｔＲ＝０．９分、ｍ／ｚ＝３６２．２［Ｍ＋Ｈ］＋；1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.23 (s, 3H) 7.12 (d, J=0.78Hz, 1H) 7.36 (d, J=8.99Hz, 2H) 7.49 (d, J=0.78Hz, 1H) 7.58 (d, J=7.82Hz, 1H) 7.84-7.90 (m, 2H) 7.90-7.93 (m, 1H) 7.93-7.95 (m, 1H) 7.98 (dd, J=7.82, 1.56Hz, 1H) 10.41 (s, 1H).
【０２８６】
実施例１７
４−メチル−３−（チアゾール−５−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンズアミド
【０２８７】
【化３２】
2015520157.tif 000039
３−ヨード−４−メチル−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンズアミド（ステージ１３．１、１００ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）、チアゾール（６０ｍｇ、０．７１２ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（６９．９ｍｇ、０．７１２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（０．２６７ｍｇ、１．１８７μｍｏｌ）をバイアルに加え、これを密封し、排気し／アルゴンでパージした。ＤＭＡ（７２０μＬ）を加え、反応混合物を１３０℃で２．５日間撹拌した。反応混合物をＴＨＦ（３ｍＬ）で希釈し、Ｓｉ−チオール（１．４４ｍｍｏｌ／ｇ、１６．４９ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）と共に終夜撹拌し、濾過した。濾液を２Ｍ  ＨＣｌ（４０ｍＬ）で処理し、ＴＢＭＥで抽出した。合わせた抽出物を１Ｍ  ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒を減圧下に留去して残留物を得、これを分取ＳＦＣ（カラムＮＨ２、２．４分で１０％から１５％）により精製して、標題化合物を無色固体として得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件２）ｔＲ＝１．１８分、ｍ／ｚ＝３７９．２［Ｍ＋Ｈ］＋、ｍ／ｚ＝３７７．２［Ｍ−Ｈ］−；1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.44 (s, 3H) 7.37 (d, J=8.31Hz, 2H) 7.54 (d, J=8.07Hz, 1H) 7.86-7.91 (m, 2H) 7.93 (dd, J=7.82, 1.96Hz, 1H) 8.02 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.10 (d, J=0.73Hz, 1H) 9.23 (d, J=0.73Hz, 1H) 10.43 (s, 1H).
【０２８８】
実施例１８〜３４
示した通りのステージを用い、実施例１３に記載した方法と同様の方法で以下の実施例を調製した。
【０２８９】
【表３−１】
2015520157.tif 000040
【表３−２】
2015520157.tif 000041
【表３−３】
2015520157.tif 000042
【０２９０】
ステージ１８．１  ３−ブロモ−４−フルオロ−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンズアミド
【０２９１】
【化３３】
2015520157.tif 000043
ＳＯＣｌ２（２．９２ｍＬ、４０．０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（０．５ｍＬ）を、３−ブロモ−４−フルオロ安息香酸（１．７５２ｇ、８ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）中懸濁液に滴下添加し、反応混合物を８０℃で１時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、残留物をＴＨＦ（１５ｍＬ）で希釈した。ＤＩＰＥＡ（２．７９ｍＬ、１６．００ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃に冷却し、４−トリフルオロメトキシアニリン（１．１８１ｍＬ、８．８０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液で処理し、１時間撹拌した。反応混合物を飽和した１ＭのＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ）で処理し、ＴＢＭＥで抽出した。合わせた抽出物を１ＭのＨＣｌ水溶液、１ＭのＮａＯＨ水溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、溶媒を減圧下に留去して残留物を得、これをｎ−ヘプタン／ＤＣＭから結晶化して、標題化合物を白色固体として得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件１）ｔＲ＝３．１８分、ｍ／ｚ＝３７７．９、３７９．９［Ｍ＋Ｈ］＋、ｍ／ｚ＝３７５．９、３７７．９［Ｍ−Ｈ］−；1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.38 (d, J = 8.6 Hz, 2 H) 7.56 (t, J = 8.7 Hz, 1 H) 7.87 (d, J = 9.0 Hz, 2 H) 8.00 - 8.06 (m, 1 H) 8.32 (dd, J = 6.6, 2.2 Hz, 1 H) 10.50 (s, 1 H).
【０２９２】
ステージ２４．１  ３−ブロモ−４−クロロ−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンズアミド
【０２９３】
【化３４】
2015520157.tif 000044
３−ブロモ−４−クロロ安息香酸および４−（トリフルオロメトキシ）アニリンを用い、ステージ１８．１に記載した方法と同様の方法で標題化合物を調製して、灰白色固体を得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件１）ｔＲ＝３．３８分、ｍ／ｚ＝３９３．９〜３９５．８［Ｍ＋Ｈ］＋、ｍ／ｚ＝３９１．９〜３９３．９［Ｍ−Ｈ］−；1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.38 (d, J=8.3Hz, 2H) 7.82 (d, J=8.3Hz, 1H) 7.87 (d, J=9.0Hz, 2H) 7.97 (dd, J=8.4, 2.1Hz, 1H) 8.34 (d, J=2.2Hz, 1H) 10.55 (s, 1H).
【０２９４】
ステージ３０．１  ３−ブロモ−４−メトキシ−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンズアミド
【０２９５】
【化３５】
2015520157.tif 000045
３−ブロモ−４−メトキシ安息香酸を用い、ステージ１８．１に記載した方法と同様の方法で標題化合物を調製して、標題化合物を白色固体として得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件１）ｔＲ＝３．０８分、ｍ／ｚ＝３８９．９〜３９１．９［Ｍ＋Ｈ］＋、ｍ／ｚ＝３８８．０〜３９０．０［Ｍ−Ｈ］−；1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.94 (s, 3H) 7.26 (d, J=8.8Hz, 1H) 7.36 (d, J=8.6Hz, 2H) 7.87 (d, J=9.0Hz, 2H) 8.02 (dd, J=8.6, 2.2Hz, 1H) 8.23 (d, J=2.2Hz, 1H) 10.35 (s, 1H).
【０２９６】
実施例３５
３−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−４−メトキシ−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンズアミド
【０２９７】
【化３６】
2015520157.tif 000046
３−ブロモ−４−メトキシ−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンズアミド（ステージ３０．１、６０ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルボロン酸（３３．２ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）、（Ｐｈ３Ｐ）４Ｐｄ（９ｍｇ、６．９４μｍｏｌ）、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（０．１１５ｍＬ、０．２３１ｍｍｏｌ）、ＤＭＥ（２．４ｍＬ）および水（０．８ｍＬ）を、１５０℃で１０分間ＭＷ照射に供した。反応混合物をＰＬ−チオールＭＰ  ＳＰＥカートリッジ（ＳｔｒａｔｏＳｐｈｅｒｅｓ（商標）、６ｍＬ）を通して濾過し、カートリッジをＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄し、合わせた濾液を減圧下に蒸発させて粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物を得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件６）ｔＲ＝２．３７分、ｍ／ｚ＝４３２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９８】
実施例３６
３−（５−アセチルチオフェン−２−イル）−４−メトキシ−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンズアミド
【０２９９】
【化３７】
2015520157.tif 000047
（５−アセチルチオフェン−２−イル）ボロン酸を用い、実施例３５に記載した方法と同様の方法で標題化合物を調製して、標題化合物を得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件６）ｔＲ＝２．２９分、ｍ／ｚ＝４３６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３００】
実施例３７
４−（２−モルホリノエトキシ）−３−（ピリミジン−５−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンズアミド
【０３０１】
【化３８】
2015520157.tif 000048
３−ブロモ−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンズアミド（ステージ３７．１、６０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、４−（２−クロロエチル）モルホリン（２８．６ｍｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）、ＫＩ（２．６５ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）および粉体化したＫ２ＣＯ３（１３２ｍｇ、０．９５７ｍｍｏｌ）のアセトン（２５０μＬ）中懸濁液を、８０℃で１６時間撹拌し、溶媒を減圧下に留去した。残留物をピリミジン−５−イルボロン酸（５９．３ｍｇ、０．４７９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１１．２０ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）、水（１６０μＬ）、ＥｔＯＨ（８０μＬ）およびＤＭＥ（６００μＬ）と共にバイアルに加え、これを密封し、排気し／アルゴンでパージし、反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＴＨＦ（３ｍＬ）で希釈し、次いでＳｉ−チオール（Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ、６２．８ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）と共に２時間撹拌し、濾過し、濾液を減圧下に留去して粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣ（条件８、０．２分間４０％、次いで１４分で４０％から７０％）により精製して、標題化合物を白色固体として得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件１）ｔＲ＝１．７０分、ｍ／ｚ＝４８９．０［Ｍ＋Ｈ］＋、ｍ／ｚ＝４８７．１［Ｍ−Ｈ］−；1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.94-4.21 (m, 10H) 4.45-4.59 (m, 2H) 7.33-7.44 (m, 3H) 7.89 (d, J=9.3Hz, 2H) 8.10-8.17 (m, 2H) 9.08 (s, 2H) 9.23 (s, 1H) 10.16 (br. s,br. s, 1H) 10.37 (s, 1H).
【０３０２】
ステージ３７．１  ３−ブロモ−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンズアミド
【０３０３】
【化３９】
2015520157.tif 000049
ＳＯＣｌ２（８．４１ｍＬ、１１５ｍｍｏｌ）を、３−ブロモ−４−ヒドロキシ安息香酸（５ｇ、２３．０４ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍＬ）中懸濁液に加え、反応混合物を８０℃で２．５時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、残留物をＴＨＦ（２５ｍＬ）に溶解した。ＤＩＰＥＡ（８．０５ｍＬ、４６．１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃に冷却し、４−トリフルオロメトキシアニリン（３．４０ｍＬ、２５．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液で処理し、１時間撹拌した。反応混合物を４Ｍ  ＮａＯＨ（２３．０４ｍＬ、９２ｍｍｏｌ）で処理し、１００℃で３時間加熱し、溶媒を減圧下に留去した。残留物をＨＣｌ水溶液（１Ｍ、５０ｍＬ）で処理し、ＴＢＭＥ／ＥｔＯＡｃ（１：１）で抽出した。合わせた抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、溶媒を減圧下に留去して粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲルカラム、１００ｇ、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ  ０％〜２０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、シクロヘキサン／ＤＣＭから結晶化して、標題化合物をベージュ色固体として得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件１）ｔＲ＝２．７０分、ｍ／ｚ＝３７５．９／３７７．８［Ｍ＋Ｈ］＋、ｍ／ｚ＝３７４．０／３７５．９［Ｍ−Ｈ］−；1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.05 (d, J=8.6Hz, 1H) 7.35 (d, J=8.6Hz, 2H) 7.80-7.90 (m, 3H) 8.17 (d, J=2.2Hz, 1H) 10.26 (s, 1H) 11.03 (s, 1H).
【０３０４】
実施例３８
４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−（ピリミジン−５−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンズアミド
【０３０５】
【化４０】
2015520157.tif 000050
３−ブロモ−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンズアミド（５０ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）、２−ブロモエチルアセテート（２１．９４μＬ、０．１９９ｍｍｏｌ）および粉体化したＫ２ＣＯ３（９２ｍｇ、０．６６５ｍｍｏｌ）のアセトン（５００μＬ）中懸濁液を、７５℃で１６時間撹拌し、溶媒を減圧下に留去した。残留物をピリミジン−５−イルボロン酸（５７．６１ｍｇ、０．４６５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１８．６６ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）、水（１２５μＬ）、ＥｔＯＨ（６２μＬ）およびＤＭＥ（５５０μＬ）と共にバイアルに加え、これを密封し、排気し／アルゴンでパージし、反応混合物を８０℃で２０時間撹拌した。反応混合物をＴＨＦ（３ｍＬ）で希釈し、次いでＳｉ−チオール（Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ、１０５ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）と共に２時間撹拌し、濾過し、濾液を減圧下に留去して粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲルカラム、１２ｇ、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ３０％から９５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、アシル化生成物を得、これを４Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（１３８μＬ、０．５５２ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（２５０μＬ）で処理し、室温で４時間撹拌した。反応混合物をＴＦＡで酸性化し、分取ＨＰＬＣ（条件８、０．２分間５０％、次いで１４分で５０％から８０％）により精製して、標題化合物をベージュ色固体として得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件１）ｔＲ＝２．２４分、ｍ／ｚ＝４２０．０［Ｍ＋Ｈ］＋、ｍ／ｚ＝４１８［Ｍ−Ｈ］−；1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.64-3.82 (m, 2H) 4.21 (t, J=4.6Hz, 2H) 4.91 (t, J=5.4Hz, 1H) 7.32-7.41 (m, 3H) 7.88 (d, J=9.0Hz, 2H) 8.07 (dd, J=8.8, 2.2Hz, 1H) 8.12 (d, J=2.2Hz, 1H) 9.13 (s, 2H) 9.18 (s, 1H) 10.32 (s, 1H).
【０３０６】
実施例３９
４−（２−（４−イソブチルピペラジン−１−イル）エトキシ）−３−（ピリミジン−５−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンズアミド
【０３０７】
【化４１】
2015520157.tif 000051
３−ブロモ−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンズアミド（ステージ３７．１）および１−（２−クロロエチル）−４−イソブチルピペラジンを用い、実施例３７に記載した方法と同様の方法で標題化合物を調製して、ベージュ色固体を得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件１）ｔＲ＝１．９８分、ｍ／ｚ＝５４４．１［Ｍ＋Ｈ］＋、ｍ／ｚ＝５４２．１［Ｍ−Ｈ］−；1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.83 (d, J=6.6Hz, 6H) 1.69-1.78 (m, 1H) 1.94-2.07 (m, 2H) 2.26-2.38 (m, 4H) 2.38-2.48 (m, 4H) 2.67 (t, J=4.6Hz, 2H) 4.25 (t, J=5.4Hz, 2H) 7.34-7.41 (m, 3H) 7.88 (d, J=9.0Hz, 2H) 8.07 (dd, J=8.6, 2.2Hz, 1H) 8.12 (d, J=2.2Hz, 1H) 9.14 (s, 2H) 9.18 (s, 1H) 10.33 (s, 1H).
【０３０８】
実施例４０
３−（ピリミジン−５−イル）−４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンズアミド
【０３０９】
【化４２】
2015520157.tif 000052
３−ブロモ−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンズアミド（ステージ３７．１）および１−（２−クロロエチル）ピロリジンを用い、実施例３７に記載した方法と同様の方法で標題化合物を調製して、固体を得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件１）ｔＲ＝１．８２分、ｍ／ｚ＝４７３．１［Ｍ＋Ｈ］＋、ｍ／ｚ＝４７１．１［Ｍ−Ｈ］−；1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.62-1.73 (m, 4H) 2.51-2.60 (m, 4H) 2.77-3.00 (m, 2H) 4.21-4.35 (m, 2H) 7.33-7.41 (m, 3H) 7.88 (d, J=9.0Hz, 2H) 8.08 (dd, J=8.8, 2.2Hz, 1H) 8.11 (d, J=2.0Hz, 1H) 9.10 (s, 2H) 9.18 (s, 1H) 10.33 (s, 1H).
【０３１０】
実施例４１
４−ヒドロキシ−３−（ピリミジン−５−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンズアミド
【０３１１】
【化４３】
2015520157.tif 000053
ＤＣＭ中１Ｍ  ＢＢｒ３（３．８５ｍＬ、３．８５ｍｍｏｌ）を、４−メトキシ−３−（ピリミジン−５−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンズアミド（１００ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．０２７ｍＬ）中撹拌溶液に−７０℃で滴下添加し、次いで室温で２．５日間、還流下に２日間撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨで処理し、溶媒を減圧下に留去して粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣ（条件８、０．２分間５０％、次いで１５分で５０％から１００％）により精製して、標題化合物を白色固体として得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件１）ｔＲ＝２．２９分、ｍ／ｚ＝３７６．０［Ｍ＋Ｈ］＋、ｍ／ｚ＝３７４．０［Ｍ−Ｈ］−；1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.13 (d, J=8.6Hz, 1H) 7.36 (d, J=8.6Hz, 2H) 7.87 (d, J=9.0Hz, 2H) 7.93 (dd, J=8.6, 2.2Hz, 1H) 8.09 (d, J=2.0Hz, 1H) 9.09 (s, 2H) 9.17 (s, 1H) 10.24 (s, 1H) 10.82 (br. s,br. s, 1H).
【０３１２】
実施例４２
５−（ピリミジン−５−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド
【０３１３】
【化４４】
2015520157.tif 000054
５−ブロモ−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド（ステージ４２．１）およびピリミジン−５−イルボロン酸を用い、実施例１に記載した方法と同様の方法で標題化合物を調製して、灰白色固体を得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件１）ｔＲ＝２．０９分、ｍ／ｚ＝３６１．０［Ｍ＋Ｈ］＋、ｍ／ｚ＝３５９．０［Ｍ−Ｈ］−；1H-NMR: (400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.41 (d, J=8.56Hz, 1H) 7.90 (d, 1H) 8.72 (t, J=2.20Hz, 1H) 9.16 (dd, 1H) 9.23 (dd, 1H) 9.29 (s, 1H) 9.32 (s, 2H) 10.67 (s, 1H).
【０３１４】
ステージ４２．１  ５−ブロモ−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド
【０３１５】
【化４５】
2015520157.tif 000055
ＳＯＣｌ２（１０．８４ｍＬ、１４８．５ｍｍｏｌ）を、５−ブロモニコチン酸（５ｇ、２４．７５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６０ｍＬ）中懸濁液に加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、残留物をＤＣＭ（４０ｍＬ）に溶解し、混合物を窒素雰囲気下０℃に冷却し、ＤＩＰＥＡ（８．６５ｍＬ、４９．５ｍｍｏｌ）を、続いて４−トリフルオロメトキシアニリン（３．６５ｍＬ、２７．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液を滴下添加した。反応混合物を２時間撹拌し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物をＫＨ２ＰＯ４の飽和溶液（ｐＨ＝４）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、溶媒を減圧下に留去して残留物を得、これをｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃから再結晶化して、標題化合物をベージュ色針状物として得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件１）ｔＲ＝２．７１分、ｍ／ｚ＝３６０．９〜３６２．９［Ｍ＋Ｈ］＋、ｍ／ｚ＝３５８．９〜３６１．０［Ｍ−Ｈ］−；1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.40 (d, J=8.3Hz, 2H) 7.87 (d, 2H) 8.55 (t, J=2.1Hz, 1H) 8.93 (d, J=2.2Hz, 1H) 9.07 (d, J=1.7Hz, 1H) 10.67 (s, 1H).
【０３１６】
実施例４３
６−メチル−５−（ピリミジン−５−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド
【０３１７】
【化４６】
2015520157.tif 000056
５−クロロ−６−メチル−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド（ステージ４３．１）およびピリミジン−５−イルボロン酸を用い、実施例４０に記載した方法と同様の方法で標題化合物を調製した。ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件１）ｔＲ＝２．１０分、ｍ／ｚ＝３７５．０［Ｍ＋Ｈ］＋、ｍ／ｚ＝３７３．０［Ｍ−Ｈ］−；1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.57 (s, 3H) 7.40 (d, J=8.80Hz, 2H) 7.88 (d, J=9.29Hz, 2H) 8.30 (d, J=2.20Hz, 1H) 9.03 (s, 2H) 9.08 (d, J=2.20Hz, 1H) 9.29 (s, 1H) 10.55 (s, 1H).
【０３１８】
ステージ４３．１  ５−クロロ−６−メチル−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド
【０３１９】
【化４７】
2015520157.tif 000057
５，６−ジクロロ−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド（ステージ４３．２、５００ｍｇ、１．４２４ｍｍｏｌ）、トリメチルボロキシム（１７９ｍｇ、１．４２４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、（１６５ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２９５ｍｇ、２．１３６ｍｍｏｌ）およびジオキサン（４０６９μＬ）をバイアルに加え、これを密封し、排気し／アルゴンでパージし、反応混合物を１１０℃で７２時間撹拌した。反応混合物をセライト（登録商標）のパッドを通して濾過し、これをＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた濾液を減圧下に蒸発乾固し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲルカラム、２４ｇ、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ（９：１）＋０．１％ＮＨ４ＯＨ、濃度勾配５％〜２５％ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ（９：１）＋０．１％ＮＨ４ＯＨ）により精製し、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃから再結晶化して、標題化合物を薄黄色固体として得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件１）ｔＲ＝２．７６分、ｍ／ｚ＝３３１．０［Ｍ＋Ｈ］＋、ｍ／ｚ＝３２９．０［Ｍ−Ｈ］−；1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.64 (s, 3H) 7.39 (d, J=9.05Hz, 2H) 7.87 (d, J=9.05Hz, 2H) 8.38 (d, J=1.71Hz, 1H) 8.94 (d, J=1.96Hz, 1H) 10.60 (s, 1H).
【０３２０】
ステージ４３．２  ５，６−ジクロロ−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド
【０３２１】
【化４８】
2015520157.tif 000058
５，６−ジクロロニコチン酸および４−（トリフルオロメトキシ）アニリンを用い、ステージ３０．１に記載した方法と同様の方法で標題化合物を調製して、灰白色固体を得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件１）ｔＲ＝３．０５分、ｍ／ｚ＝３５０．９／３５２．９［Ｍ＋Ｈ］＋、ｍ／ｚ＝３４８．９／３５１．０［Ｍ−Ｈ］−；1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.40 (d, J=8.6Hz, 2H) 7.86 (d, J=9.3Hz, 2H) 8.63 (d, J=2.0Hz, 1H) 8.90 (d, J=2.2Hz, 1H) 10.70 (s, 1H).
【０３２２】
実施例４４
６−（３，６−ジヒドロ−２ｈ−ピラン−４−イル）−５−（ピリミジン−５−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド
【０３２３】
【化４９】
2015520157.tif 000059
５−ブロモ−６−（３，６−ジヒドロ−２ｈ−ピラン−４−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド（ステージ４４．１、１６０ｍｇ、０．３６１ｍｍｏｌ）、ピリミジン−５−イルボロン酸（８９ｍｇ、０．７２２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２５ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）、２Ｍ  ＮａＨＣＯ３水溶液（０．５４１ｍＬ、１ｍｍｏｌ）およびＤＭＥ（１．５ｍＬ）をバイアルに加え、これを密封し、排気し／アルゴンでパージし、反応混合物を９０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒を減圧下に留去して粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）シリカゲルカラム、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ２〜５％ＭｅＯＨ）により精製し、ＭｅＯＨ中Ｓｉ−チオール（９０ｍｇ）で処理して、標題生成物を固体として得た。ＨＰＬＣ（条件３）ｔＲ＝４．９９分、ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件２）ｍ／ｚ＝４４３．２［Ｍ＋Ｈ］＋；1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.39-2.60 (m, 2H) 3.74 (t, J=5.47Hz, 2H) 3.90-4.00 (m, 2H) 5.58 (s, 1H) 7.39 (d, J=8.99Hz, 2H) 7.77-7.92 (m, 2H) 8.40 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.94 (s, 2H) 9.12 (d, J=1.00Hz, 1H) 9.21 (s, 1H) 10.60 (s, 1H).
【０３２４】
ステージ４４．１  ５−ブロモ−６−（３，６−ジヒドロ−２ｈ−ピラン−４−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド
【０３２５】
【化５０】
2015520157.tif 000060
５−ブロモ−６−クロロ−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド（ステージ４４．２、４６２ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、２−（３，６−ジヒドロ−２ｈ−ピラン−４−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（２６２ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（６４．１ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（２Ｍ、３ｍＬ、５．９９ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（１ｍＬ）およびトルエン（３ｍＬ）をバイアルに加え、これを密封し、排気し／アルゴンでパージし、反応混合物を７０℃で１８時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒を減圧下に留去して粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）シリカゲルカラム、１２ｇ、ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、１０％Ｂ〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物を得た。ＨＰＬＣ（条件３）ｔＲ＝６．０４分、ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件２）ｍ／ｚ＝４４３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２６】
ステージ４４．２  ５−ブロモ−６−クロロ−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド
【０３２７】
【化５１】
2015520157.tif 000061
ＳＯＣｌ２（１．０８９ｍＬ、１４．９２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（０．０１ｍＬ）を５−ブロモ−６−クロロニコチン酸（１．１７６ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）中懸濁液に滴下添加し、反応混合物を８５℃で２時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、残留物をＴＨＦ（１０ｍＬ）で希釈した。ＤＩＰＥＡ（１．７４ｍＬ、９．９５ｍｍｏｌ）を加え、混合物をアルゴン雰囲気下−１５℃に冷却し、４−トリフルオロメトキシアニリン（０．７０１ｍＬ、５．２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液で処理し、室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、残留物を１ＭのＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ）で処理し、ＴＢＭＥ／ＥｔＯＡｃ（４：１）で抽出した。合わせた抽出物を１ＭのＨＣｌ水溶液、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、溶媒を減圧下に留去して粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅシリカゲルカラム、５０ｇ、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ５％〜２５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物を灰白色固体として得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件１）ｔＲ＝３．０９分、ｍ／ｚ＝３９４．９／３９６．８［Ｍ＋Ｈ］＋、ｍ／ｚ＝３９３．０／３９４．９［Ｍ−Ｈ］−；1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.40 (d, J = 8.6 Hz, 2 H) 7.86 (d, J = 9.0 Hz, 2 H) 8.73 (d, J = 2.2 Hz, 1 H) 8.92 (d, J = 2.0 Hz, 1 H) 10.69 (s, 1 H).
【０３２８】
実施例４５
５−（ピリミジン−５−イル）−６−（テトラヒドロ−２ｈ−ピラン−４−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド
【０３２９】
【化５２】
2015520157.tif 000062
６−（３，６−ジヒドロ−２ｈ−ピラン−４−イル）−５−（ピリミジン−５−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド（実施例４４、８０ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）の酢酸（５ｍＬ）溶液を、ＰｔＯ２（１６ｍｇ）の存在下室温でおよび大気圧下６７時間水素化した。反応混合物をセライト（登録商標）を通して濾過し、溶媒を減圧下に留去して粗生成物を得、これを逆相クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、Ｌｉｃｈｒｏｐｒｅｐ（登録商標）１５〜２５μｍカラム、水＋０．１％ギ酸／ＭｅＣＮ＋０．１％ギ酸、濃度勾配５％〜３９％ＭｅＣＮ＋０．１％ギ酸）により精製した。純粋な生成物を含むフラクションを合わせ、ＮａＨＣＯ３で塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒を減圧下に留去して残留物を得、これを分取ＴＬＣ（シリカゲル６０  Ｆ  ２５４、０．５ｍｍ、溶出液はＤＣＭ／ＭｅＯＨ１９：１であった）により精製した。生成物をＭｅＣＮで溶解し、濾過し、濾液を減圧下に留去して、標題化合物を白色結晶性固体として得た。ＨＰＬＣ（条件３）ｔＲ＝５．０９分、ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件２）ｍ／ｚ＝４４４．４［Ｍ＋Ｈ］＋；1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.54-1.65 (m, 2H) 1.85-2.02 (m, 2H) 2.88-3.03 (m, 1H) 3.19-3.28 (m, 2H) 3.80-3.93 (m, 2H) 7.37 (d, J=8.99Hz, 2H) 7.86 (m, J=9.00Hz, 2H) 8.23 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.96 (s, 2H) 9.15 (d, J=1.95Hz, 1H) 9.30 (s, 1H) 10.56 (s, 1H).
【０３３０】
実施例４６
６−（４−シアノテトラヒドロ−２ｈ−ピラン−４−イル）−５−（ピリミジン−５−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド
【０３３１】
【化５３】
2015520157.tif 000063
ＴＨＦ中１Ｍ  ＫＨＭＤＳ（０．７５８ｍＬ）を、窒素雰囲気下５−ブロモ−６−クロロ−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド（ステージ４４．２、１００ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロ−２ｈ−ピラン−４−カルボニトリル（４２．１ｍｇ、０．３７９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．５ｍＬ）中混合物に滴下添加した。反応混合物を−７０℃で１時間撹拌し、室温に終夜加温した。反応混合物を水でクエンチし、溶媒を減圧下に留去して、５−ブロモ−６−（４−シアノテトラヒドロ−２ｈ−ピラン−４−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミドを得、この一部（５０ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（１８ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）、ピリミジン−５−イルボロン酸（２０ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（６８ｍｇ、０．３１９ｍｍｏｌ）およびトルエン（１．３ｍＬ）をバイアルに加え、これを密封し、排気し／アルゴンでパージした。反応混合物を１１０℃で３時間撹拌し、ＭｅＯＨで希釈し、カートリッジＰＬ−チオールＭＰ−樹脂を通して濾過し、濃縮し、合わせた濾液を減圧下に蒸発乾固した。粗生成物を分取ＳＦＣ（カラム２−ＥＰ、濃度勾配：６分で６％から１１％）により精製し、凍結乾燥して、灰白色粉体を得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件２）ｔＲ＝１．２分、ｍ／ｚ＝４６９．９［Ｍ＋Ｈ］＋；1H-NMR (600MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.00 (d, J=13.55Hz, 2H) 2.40 (td, J=13.08, 3.95Hz, 2H) 3.52 (t, J=12.14Hz, 2H) 3.94 (d, J=8.66Hz, 2H) 7.39 (d, J=8.66Hz, 2H) 7.86 (d, J=8.85Hz, 2H) 8.30 (s, 1H) 8.96 (s, 2H) 9.23 (d, J=1.13Hz, 1H) 9.32 (s, 1H) 10.67 (s, 1H).
【０３３２】
実施例４７
６−（２−シアノプロパン−２−イル）−５−（ピリミジン−５−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド
【０３３３】
【化５４】
2015520157.tif 000064
ＴＨＦ中１Ｍ  ＫＨＭＤＳ（１．５１７ｍＬ）を、窒素雰囲気下５−ブロモ−６−クロロ−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド（ステージ４４．２、２００ｍｇ、０．５０６ｍｍｏｌ）およびイソブチロニトリル（５２ｍｇ、０．７５８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中混合物に−７８℃で滴下添加した。反応混合物を−７０℃で１時間撹拌し、室温に終夜加温した。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濾液を減圧下に留去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）シリカゲルカラム、２４ｇ、ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン、定組成１：３）により精製して、５−ブロモ−６−（２−シアノプロパン−２−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミドを得、この一部（１２２ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）をピリミジン−５−ボロン酸（５３ｍｇ、０．４２７ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（０．４２７ｍＬ、０．８５５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１１ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）およびジオキサン（１．６ｍＬ）と共にバイアルに加え、これを密封し、排気し／アルゴンでパージした。反応混合物を９０℃で３時間撹拌し、室温に冷却し、水で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒を減圧下に留去して粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）シリカゲルカラム、２４ｇ、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、定組成５：９５）により精製して、標題生成物を黄色固体として得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件２）ｔＲ＝１．０５分、ｍ／ｚ＝４２８．０［Ｍ＋Ｈ］＋；1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.72 (s, 6H) 7.38 (d, J=8.99Hz, 2H) 7.80-7.91 (m, 2H) 8.26 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.96 (d, J=0.78Hz, 2H) 9.18 (d, J=1.95Hz, 1H) 9.30 (s, 1H) 10.64 (s, 1H).
【０３３４】
実施例４８
６−（１−シアノシクロブチル）−５−（ピリミジン−５−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド
【０３３５】
【化５５】
2015520157.tif 000065
シクロブタンカルボニトリルを用い、実施例４７に記載した方法と同様の方法で標題化合物を調製して、標題化合物を灰白色粉体として得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件２）ｔＲ＝１．０７分、ｍ／ｚ＝４４０．０［Ｍ＋Ｈ］＋；1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.77-1.87 (m, 1H) 2.11-2.23 (m, 1H) 2.23-2.32 (m, 2H) 2.68-2.81 (m, 2H) 7.34-7.44 (m, 2H) 7.86 (d, J=9.38Hz, 2H) 8.33-8.41 (m, 1H) 8.91 (s, 2H) 9.16-9.23 (m, 1H) 9.32 (s, 1H) 10.63-10.70 (m, 1H).
【０３３６】
実施例４９
６−メトキシ−５−（ピリミジン−５−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド
【０３３７】
【化５６】
2015520157.tif 000066
５−ブロモ−６−クロロ−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド（ステージ４４．２、６０ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）およびＮａＯＭｅ（２４．５８ｍｇ、０．４５５ｍｍｏｌ）の無水ＭｅＯＨ（２５０μＬ）溶液を、密封したＭＷバイアル中８０℃で２時間撹拌した。ピリミジン−５−イルボロン酸（５６．４ｍｇ、０．４５５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１０．６５ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（８０ｍｇ、０．７５８ｍｍｏｌ）、水（１６０μＬ）およびＥｔＯＨ（８０μＬ）ならびにＤＭＥ（６００μＬ）を加え、バイアルを再度密封し、反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＴＨＦ（３ｍＬ）で希釈し、Ｓｉ−チオール（５９．７ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）と共に２時間撹拌し、合わせた濾液を減圧下に蒸発乾固した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）シリカゲルカラム、４ｇ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＋１％ＮＨ４ＯＨ  １％から１０％ＭｅＯＨ＋１％ＮＨ４ＯＨ）および分取ＨＰＬＣ（条件８、０．２分間３０％、次いで１２分で３０％から６０％）により精製して、標題化合物を白色固体として得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件１）ｔＲ＝２．４７分、ｍ／ｚ＝３９１．０［Ｍ＋Ｈ］＋、ｍ／ｚ＝３８９．０［Ｍ−Ｈ］−；1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.02 (s, 3H) 7.40 (d, J=8.3Hz, 2H) 7.88 (d, J=9.3Hz, 2H) 8.48 (d, J=2.4Hz, 1H) 8.86 (d, J=2.4Hz, 1H) 9.13 (s, 2H) 9.23 (s, 1H) 10.47 (s, 1H).
【０３３８】
実施例５０
６−（２−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）エトキシ）−５−（ピリミジン−５−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド
【０３３９】
【化５７】
2015520157.tif 000067
５−ブロモ−６−クロロ−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド（ステージ４４．２、６０ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）、ジエタノールアミン（１９．１４ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（５３．０μｌ、０．３０３ｍｍｏｌ）およびｉＰｒＯＨ（１５０μｌ）をバイアルに加え、これを密封し、１１０℃で６０分間、次いで１５０℃で１０分間ＭＷ照射に供した。次いでジエタノールアミン（１５．９５ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１６０℃で１時間ＭＷ照射に供した。次いでピリミジン−５−イルボロン酸（５６．４ｍｇ、０．４５５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１０．６５ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（８０ｍｇ、０．７５８ｍｍｏｌ）、水（２００μＬ）およびＤＭＥ（６００μＬ）を加え、バイアルを再度密封し、８０℃で２．５時間撹拌した。反応混合物をＴＨＦ（１．５ｍＬ）で希釈し、Ｓｉ−チオール（Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ、５９．７ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）と共に１時間撹拌し、濾過し、濾液を減圧下に蒸発乾固して残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（条件８、０．２分間２０％、次いで１２分で２０％から５０％）により精製して、標題化合物を白色固体として得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件１）ｔＲ＝１．５９分、ｍ／ｚ＝４６４．０［Ｍ＋Ｈ］＋、ｍ／ｚ＝４６２．１［Ｍ−Ｈ］−；1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.83 (t, J=5.4Hz, 2H) 3.18 (t, 2H) 3.53 (t, J=5.4Hz, 2H) 4.61 (t, J=5.4Hz, 2H) 4.90 (br. s, 1H) 7.40 (d, J=8.6Hz, 2H) 7.88 (d, J=4.6Hz, 2H) 8.52 (d, J=2.4Hz, 1H) 8.84 (d, J=2.4Hz, 1H) 9.20 (s, 2H) 9.23 (s, 1H) 10.49 (s, 1H).
【０３４０】
実施例５１
６−（２−メトキシエトキシ）−５−（ピリミジン−５−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド
【０３４１】
【化５８】
2015520157.tif 000068
５−ブロモ−６−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド（ステージ５１．１、５０ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（１３ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）および５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン（３６ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）およびトルエン（０．５ｍＬ）の混合物を、室温で１５分間撹拌した。Ｋ３ＰＯ４（７３ｍｇ、０．３４５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１１０℃で６時間撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨで希釈し、ＰＬ−チオールＭＰ−樹脂のカートリッジを通して濾過し、濾液を減圧下に蒸発乾固した。残留物を分取ＳＦＣ（カラムＤＥＡＰ、６分で７％から１２％）により精製して標題化合物を得、これを凍結乾燥して、灰白色粉体を得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件２）ｔＲ＝１．０４分、ｍ／ｚ＝４３５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４２】
ステージ５１．１  ５−ブロモ−６−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド
【０３４３】
【化５９】
2015520157.tif 000069
５−ブロモ−６−クロロ−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド（ステージ４４．２、２５０ｍｇ、０．６３２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１３１ｍｇ、０．９４８ｍｍｏｌ）の２−メトキシエタノール（９９７μｌ、１２．６４ｍｍｏｌ）中混合物を、１１０℃で４時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去して標題化合物を得、これを直接使用した。ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件２）ｔＲ＝１．１８分、ｍ／ｚ＝４３５．２／４３７．２［Ｍ＋Ｈ］＋；1H-NMR (600MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.32 (s, 3H) 3.64-3.76 (m, 2H) 4.48-4.59 (m, 2H) 7.38 (d, J=8.66Hz, 2H) 7.85 (d, J=9.03Hz, 2H) 8.55 (d, J=2.07Hz, 1H) 8.72 (d, J=2.07Hz, 1H) 10.47 (s, 1H).
【０３４４】
実施例５２
６−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−（ピリミジン−５−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド
【０３４５】
【化６０】
2015520157.tif 000070
５−ブロモ−６−（２−ヒドロキシエトキシ）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド（ステージ５２．１、５０ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（１４ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）および５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン（３７ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）のトルエン（０．５ｍＬ）中混合物を、室温で１５分間撹拌した。Ｋ３ＰＯ４（７６ｍｇ、０．３５６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１１０℃で６時間撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨで希釈し、ＰＬ−チオールＭＰ−樹脂のカートリッジを通して濾過し、濾液を減圧下に蒸発乾固した。残留物を分取ＳＦＣ（カラムＤＥＡＰ、６分で１２％から１７％）により精製して、標題化合物を灰白色粉体として得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件２）ｔＲ＝０．９３分、ｍ／ｚ＝４１９．１［Ｍ＋Ｈ］＋；1H-NMR (600MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.74 (q, J=4.83Hz, 2H) 4.48 (t, J=4.71Hz, 2H) 4.90 (t, J=5.27Hz, 1H) 7.39 (d, J=8.66Hz, 2H) 7.87 (d, J=8.85Hz, 2H) 8.50 (d, J=1.51Hz, 1H) 8.81 (s, 1H) 9.19 (s, 2H) 9.21 (s, 1H) 10.46 (s, 1H).
【０３４６】
ステージ５２．１  ５−ブロモ−６−（２−ヒドロキシエトキシ）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド
【０３４７】
【化６１】
2015520157.tif 000071
５−ブロモ−６−クロロ−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド（ステージ４４．２、４００ｍｇ、１．０１１ｍｍｏｌ）、エタン−１，２−ジオール（１ｍＬ、１７．８８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２１０ｍｇ、１．５１７ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２ｍＬ）の混合物を、５０℃で終夜撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、残留物を水で処理し、ＤＣＭで抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒を減圧下に留去して標題化合物を得、これを直接使用した。ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件２）ｔＲ＝１．０４分、ｍ／ｚ＝４２１．３／４２３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４８】
実施例５３
５−（ピリミジン−５−イル）−６−（（テトラヒドロ−２ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド
【０３４９】
【化６２】
2015520157.tif 000072
テトラヒドロ−２ｈ−ピラン−４−オール（０．３６１ｍＬ、３．７９ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３１４ｍｇ、２．２７５ｍｍｏｌ）を、５−ブロモ−６−クロロ−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド（ステージ４４．２、３００ｍｇ、０．７５８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中懸濁液に加え、反応混合物を１２０℃で３．５時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）シリカゲルカラム、４０ｇ、ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン、定組成２：８）により精製して、５−ブロモ−６−（テトラヒドロ−２ｈ−ピラン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミドを得、この一部（２５ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）をピリミジン−５−イルボロン酸（３０ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（１０ｍｇ、８．１３μｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（３５ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）およびトルエン（０．４ｍＬ）と共に、アルゴン雰囲気下１１０℃で１０時間撹拌した。冷却した反応混合物をＭｅＯＨで希釈し、ＰＬ−チオールＭＰ−樹脂のカートリッジを通して濾過し、濾液を減圧下に蒸発乾固した。残留物を分取ＳＦＣ（カラム４−ＥＰ；濃度勾配６分で７％から１２％）により精製し、凍結乾燥して、灰白色粉体を得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件２）ｔＲ＝１．０６分、ｍ／ｚ＝４６１．１［Ｍ＋Ｈ］＋；1H-NMR (600MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.61-1.75 (m, 2H) 2.04 (m, J=10.00Hz, 2H) 3.54 (m, J=8.80, 8.80Hz, 2H) 3.70-3.80 (m, 2H) 5.37-5.47 (m, 1H) 7.39 (d, J=8.47Hz, 2H) 7.87 (d, J=9.03Hz, 2H) 8.50 (s, 1H) 8.82 (s, 1H) 9.15 (s, 2H) 9.22 (s, 1H) 10.45 (s, 1H).
【０３５０】
実施例５４
６−（２−メトキシエトキシ）−５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド
【０３５１】
【化６３】
2015520157.tif 000073
５−ブロモ−６−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド（ステージ５１．１、５０ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）、１−（テトラヒドロ−２ｈ−ピラン−２−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（４９ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（１３ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）およびトルエン（０．５ｍＬ）の混合物を、アルゴン雰囲気下１５分間撹拌した。Ｋ３ＰＯ４（７３ｍｇ、０．３４５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１１０℃で６時間撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨで希釈し、ＰＬ−チオールＭＰ−樹脂のカートリッジを通して濾過し、濾液を減圧下に蒸発乾固して、６−（２−メトキシエトキシ）−５−（１−（テトラヒドロ−２ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミドを得、この一部（５０ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（０．２５ｍＬ、３．２４ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（０．４ｍＬ）を室温で２時間撹拌した。混合物をＮａ２ＣＯ３の溶液（２Ｍ）で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒を減圧下に留去して粗生成物を得、これを分取ＳＦＣ（カラムＤｉｏｌ；濃度勾配６分で１３％から１８％）により精製し、凍結乾燥して、灰白色粉体を得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件２）ｔＲ＝１．０４分、ｍ／ｚ＝４２３．３［Ｍ＋Ｈ］＋；1H-NMR (600MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.34 (s, 3H) 3.73-3.82 (m, 2H) 4.58 (br. s, 2H) 6.90 (d, J=1.88Hz, 1H) 7.37 (d, J=8.47Hz, 2H) 7.83-7.87 (m, 1H) 7.89 (d, J=9.03Hz, 2H) 8.70 (d, J=2.26Hz, 1H) 8.77-8.90 (m, 1H) 10.55 (br. s, 1H) 13.06-13.22 (m, 1H).
【０３５２】
実施例５５
６−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド
【０３５３】
【化６４】
2015520157.tif 000074
５−ブロモ−６−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド（ステージ５２．１、１００ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）、１−（テトラヒドロ−２ｈ−ピラン−２−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（６６ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（２７ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１５１ｍｇ、０．７１２ｍｍｏｌ）およびトルエン（１．５ｍＬ）の混合物を、アルゴン雰囲気下１１０℃で５時間撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨで希釈し、ＰＬ−チオールＭＰ−樹脂のカートリッジを通して濾過し、濾液を減圧下に蒸発乾固して、６−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−（１−（テトラヒドロ−２ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミドを得、これをＤＣＭ（０．４ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（０．２５ｍＬ、３．２４ｍｍｏｌ）で処理し、室温で終夜撹拌した。混合物をＮａ２ＣＯ３の溶液（２Ｍ）で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒を減圧下に留去して粗生成物を得、これを分取ＳＦＣ（カラムＤＥＡＰ；濃度勾配６分で２５％から３０％）により精製し、凍結乾燥して、標題化合物を白色粉体として得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件２）ｔＲ＝０．９２分、ｍ／ｚ＝４０９．１［Ｍ＋Ｈ］＋；1H-NMR (600MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.82 (t, J=4.90Hz, 2H) 4.48 (t, J=4.89Hz, 2H) 6.98 (d, J=1.69Hz, 1H) 7.37 (d, J=8.66Hz, 2H) 7.75-7.83 (m, 1H) 7.88 (s, 2H) 8.70 (d, J=2.26Hz, 2H) 8.79 (br. s, 1H) 10.54 (s, 1H) 12.86-13.40 (m, 1H).
【０３５４】
実施例５６
ステージ２２３．１  ６−クロロ−５−（ピリミジン−５−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド
【０３５５】
【化６５】
2015520157.tif 000075
６−クロロ−５−ヨード−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド（ステージ５６．１、５．７ｇ、１２．７５ｍｍｏｌ）、ピリミジン−５−ボロン酸（２．５ｇ、１９．７７ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−（ＣＨ２Ｃｌ２）（０．６２５ｇ、０．７６５ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１９．１３ｍＬ、３８．３ｍｍｏｌ）およびＤＭＥ（１００ｍＬ）の混合物を、アルゴン雰囲気下８０℃で２．５時間撹拌した。反応混合物をＨｙｆｌｏ（登録商標）を通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒を減圧下に留去して粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅシリカゲルカラム、１２０ｇ、溶離液：ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ２０％〜６０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物生成物をピンク色結晶性固体として得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件２）ｔＲ＝１．０１分、３９３．２［Ｍ−Ｈ］−；1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.42 (d, J=8.99 Hz, 2 H) 7.88 (d, J=9.38 Hz, 2 H) 8.56 (d, J=2.35 Hz, 1 H) 9.03 (d, J=2.35 Hz, 1 H) 9.10 (s, 2 H) 9.32 (s, 1 H) 10.69 (s, 1 H).
【０３５６】
ステージ５６．１  ６−クロロ−５−ヨード−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド
【０３５７】
【化６６】
2015520157.tif 000076
ＤＭＦ（０．０１４ｍＬ、０．１７６ｍｍｏｌ）および塩化オキサリル（２．３１６ｍＬ、２６．５ｍｍｏｌ）を、６−クロロ−５−ヨードニコチン酸（５ｇ、１７．６４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８０ｍＬ）溶液に加え、反応混合物を窒素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、残留物をＴＨＦ（６０ｍＬ）に溶解した。ＤＩＰＥＡ（９．２４ｍＬ、５２．９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５℃に冷却し、４−（トリフルオロメトキシ）アニリン（２．６２ｍＬ、１９．４０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液で滴下処理し、５℃で３０分、室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、残留物を１０％クエン酸水溶液（７０ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒を減圧下に留去して粗生成物を得、これをｎ−ヘキサンに懸濁し、濾過して、標題化合物をベージュ色固体として得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件２）ｔＲ＝１．２２分、４４０．９／４４２．９［Ｍ−Ｈ］−。
【０３５８】
実施例５７
５−（ピリミジン−５−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド
【０３５９】
【化６７】
2015520157.tif 000077
５−ブロモ−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（ステージ５７．１、１２５．７ｍｇ、０．２９３ｍｍｏｌ）、ピリミジン−５−イルボロン酸（４３．６ｍｇ、０．３５２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１９１ｍｇ、０．５８６ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−（ＣＨ２Ｃｌ２）（２３．９２ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）、水（２ｍＬ）およびジオキサン（８ｍＬ）をバイアルに加え、これを密封し、排気し／アルゴンでパージし、反応混合物を７０℃で２．５時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去して残留物を得、これを水で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒を減圧下に留去して粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲルカラム、２５ｇ、ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製し、ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃから再結晶化して、標題化合物をピンク色粉体として得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件２）ｔＲ＝１．０７分、ｍ／ｚ＝４２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６０】
ステージ５７．１  ５−ブロモ−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド
【０３６１】
【化６８】
2015520157.tif 000078
ＴＭＳＩ（０．８２１ｍＬ、５．００ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（２．２４８ｇ、１５．００ｍｍｏｌ）を、５−ブロモ−６−クロロ−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド（ステージ４４．２、１．９７８ｇ、５ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（４０ｍＬ）溶液に加え、反応混合物をアルゴン雰囲気下室温で２．２時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、２Ｍ  ＮａＯＨ水溶液、水、５％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒を減圧下に留去して残留物を得、この一部（４８７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）をＣｕＩ（１９．０５ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）、メチル２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）アセテート（０．１５９ｍＬ、１．２５ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２．５ｍＬ）と共にバイアルに加え、これを密封し、排気し／アルゴンでパージし、９０℃で２時間撹拌した。冷却した反応混合物をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液に加え、終夜撹拌した。生成物を濾過し、水で洗浄し、次いでＥｔＯＡｃに溶解し、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、溶媒を減圧下に留去して粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲルカラム、１００ｇ、ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ４：１）により精製して、標題化合物をベージュ色粉体として得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件２）ｔＲ＝１．２５分、ｍ／ｚ＝４２６．９／４２８．９［Ｍ−Ｈ］−。
【０３６２】
実施例５８
６−エトキシ−５−（ピリミジン−５−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド
【０３６３】
【化６９】
2015520157.tif 000079
５−ブロモ−６−クロロ−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド（ステージ４４．２）およびエタノールを用い、実施例４９に記載した方法と同様の方法で標題化合物を調製して、標題化合物を白色粉体として得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件２）ｔＲ＝１．１１分、ｍ／ｚ＝４０５．３［Ｍ＋Ｈ］＋；1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.35 (t, J=7.04Hz, 3H) 4.49 (q, J=7.04Hz, 2H) 7.39 (d, J=8.60Hz, 2H) 7.88 (m, J=9.00Hz, 2H) 8.48 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.84 (d, J=2.35Hz, 1H) 9.14 (s, 2H) 9.22 (s, 1H) 10.45 (s, 1H).
【０３６４】
実施例５９
２−フルオロ−５−（ピリミジン−５−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンズアミド
【０３６５】
【化７０】
2015520157.tif 000080
５−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンズアミド（ステージ５９．１）およびピリミジン−５−イルボロン酸を用い、実施例５７に記載した方法と同様の方法で標題化合物を調製して、標題化合物を白色粉体として得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件２）ｔＲ＝１．０４分、ｍ／ｚ＝３７８．１［Ｍ＋Ｈ］＋；1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.39 (d, J=8.99Hz, 2H) 7.56 (t, J=9.19Hz, 1H) 7.85 (d, J=8.99Hz, 2H) 8.01-8.09 (m, 1H) 8.15 (dd, J=6.65, 2.35Hz, 1H) 9.22 (s, 3H) 10.72 (s, 1H).
【０３６６】
ステージ５９．１  ５−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンズアミド
【０３６７】
【化７１】
2015520157.tif 000081
カルボニルジイミダゾール（１．０５４ｇ、６．５０ｍｍｏｌ）を、５−ブロモ−２−フルオロ安息香酸（１．１２９ｇ、５．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に加え、反応混合物を０℃で２時間撹拌した。４−（トリフルオロメトキシ）アニリン（１．１２９ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温にまで加温し、２日間撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、残留物をＮａＨＣＯ３水溶液で処理し、撹拌し、濾過した。濾過した物質を水で洗浄し、ＥｔＯＡｃに溶解し、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒を減圧下に留去して粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲルカラム、１００ｇ、ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ２：１）により精製して、標題化合物を白色結晶性固体として得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件２）ｔＲ＝１．２７分、ｍ／ｚ＝３７８．０／３８０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６８】
実施例６０
２−フルオロ−３−（ピリミジン−５−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンズアミド
【０３６９】
【化７２】
2015520157.tif 000082
３−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンズアミド（ステージ６０．１）およびピリミジン−５−イルボロン酸を用い、実施例５７に記載した方法と同様の方法で標題化合物を調製して、標題化合物を白色粉体として得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件２）ｔＲ＝１．０４分、ｍ／ｚ＝３７８．２［Ｍ＋Ｈ］＋；1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.39 (d, J=8.99Hz, 2H) 7.51 (t, J=7.62Hz, 1H) 7.74-7.91 (m, 4H) 9.09 (s, 2H) 9.27 (d, J=1.17Hz, 1H) 10.72 (s, 1H).
【０３７０】
ステージ６０．１  ３−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンズアミド
【０３７１】
【化７３】
2015520157.tif 000083
塩化オキサリル（０．６５７ｍＬ、７．５０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）およびＤＭＦ（０．０１ｍＬ）溶液を、３−ブロモ−２−フルオロ安息香酸（１．０９５ｇ、５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中懸濁液に加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去した。残留物をＤＣＥ（１０ｍＬ）に溶解し、４−（トリフルオロメトキシ）アニリン（０．７４４ｍＬ、５．５０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．７４７ｍＬ、１０．００ｍｍｏｌ）の溶液で滴下処理し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３水溶液で処理し、ＤＣＭで抽出した。合わせた抽出物を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒を減圧下に留去して粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲルカラム、１００ｇ、ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ２：１）により精製して、標題化合物をベージュ色結晶として得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件２）ｔＲ＝１．２２分、ｍ／ｚ＝３７５．９／３７８．０［Ｍ−Ｈ−］−。
【０３７２】
実施例６１
５−（２−アミノピリミジン−５−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド
【０３７３】
【化７４】
2015520157.tif 000084
５−ブロモ−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド（ステージ６１．１、１８１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（１３３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−（ＣＨ２Ｃｌ２）（２０．４２ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１３８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、水（２ｍＬ）およびジオキサン（１０ｍＬ）をバイアルに加え、これを密封し、排気し／アルゴンでパージし、反応混合物を９０℃で２４時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、残留物を水で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒を減圧下に留去して生成物を得、これを加熱ＥｔＯＡｃから再結晶化して、標題化合物をベージュ色粉体として得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件２）ｔＲ０．８９分、ｍ／ｚ＝３７６．２［Ｍ＋Ｈ］＋；1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.98 (s, 2H) 7.41 (d, J=8.99Hz, 2H) 7.90 (d, J=8.99Hz, 2H) 8.50-8.55 (m, 1H) 8.76 (s, 2H) 9.00 (d, J=1.95Hz, 1H) 9.06 (d, J=1.96Hz, 1H) 10.62 (s, 1H).
【０３７４】
ステージ６１．１  ５−ブロモ−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド
【０３７５】
【化７５】
2015520157.tif 000085
５−ブロモニコチン酸および４−（トリフルオロメトキシ）アニリンを用い、ステージ５９．１に記載した方法と同様の方法で標題化合物を調製して、白色結晶を得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件２）ｔＲ＝１．１１分、３６１．１／３６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７６】
実施例６２
２’−メトキシ−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−［３，３’−ビピリジン］−５−カルボキサミド
【０３７７】
【化７６】
2015520157.tif 000086
５−ブロモ−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド（ステージ６１．１、９０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、２−メトキシピリジン−３−イルボロン酸（４５．９ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（６９．１ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−（ＣＨ２Ｃｌ２）（２０．４２ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、水（０．６ｍＬ）およびジオキサン（３ｍＬ）をバイアルに加え、これを密封し、排気し／アルゴンでパージし、反応混合物を６０℃で１時間撹拌した。反応混合物を水で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒を減圧下に留去して粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲルカラム、１５ｇ、ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物を白色粉体として得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件２）ｔＲ＝１．１分、ｍ／ｚ＝３９０．２［Ｍ＋Ｈ］＋；1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.93 (s, 3H) 7.19 (dd, J=7.23, 4.89Hz, 1H) 7.40 (d, J=8.99Hz, 2H) 7.89 (m, J=9.00Hz, 2H) 7.97 (dd, J=7.43, 1.96Hz, 1H) 8.28 (dd, J=5.08, 1.96Hz, 1H) 8.46 (t, J=2.15Hz, 1H) 8.97 (d, J=1.95Hz, 1H) 9.08 (d, J=2.35Hz, 1H) 10.64 (s, 1H).
【０３７８】
実施例６３
２’−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−［３，３’−ビピリジン］−５−カルボキサミド
【０３７９】
【化７７】
2015520157.tif 000087
ＴＭＳＩ（１００μＬ、０．７３４ｍｍｏｌ）を、２’−メトキシ−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−［３，３’−ビピリジン］−５−カルボキサミド（実施例６２、７９ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（４ｍＬ）溶液に加え、反応混合物を６０℃で終夜撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＭｅＯＨ中に注ぎ入れ、溶媒を減圧下に留去した。残留物を５％ＮＨ３水溶液で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒を減圧下に留去して生成物を得、これを加熱ＥｔＯＡｃから再結晶化して、標題化合物をベージュ色結晶として得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件２）ｔＲ０．８７分、ｍ／ｚ＝３７６．１［Ｍ＋Ｈ］＋；1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.38 (t, J=6.65Hz, 1H) 7.40 (d, J=8.99Hz, 2H) 7.51 (d, J=6.26Hz, 1H) 7.86-7.96 (m, 3H) 8.61-8.66 (m, 1H) 9.00-9.04 (m, 1H) 9.09-9.13 (m, 1H) 10.63 (s, 1H) 12.03 (br. s, 1H).
【０３８０】
実施例６４
５−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド
【０３８１】
【化７８】
2015520157.tif 000088
５−ブロモ−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド（ステージ６１．１、１８１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１９３ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−（ＣＨ２Ｃｌ２）（２０．４２ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１３８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、水（２ｍＬ）およびジオキサン（１０ｍＬ）をバイアルに加え、これを密封し、排気し／アルゴンでパージし、反応混合物を９５℃で７時間撹拌した。反応混合物を水で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒を減圧下に留去して残留物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲルカラム、２５ｇ、ＥｔＯＡｃ）により精製した。精製した中間体をＭｅＯＨ中５Ｍ  ＨＣｌ（５ｍＬ）で処理し、室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、残留物をＮａＨＣＯ３水溶液で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒を減圧下に留去して生成物を得、これをＥｔ２Ｏ／ＥｔＯＡｃから再結晶化して、標題化合物をベージュ色粉体として得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件２）ｔＲ０．９２分、ｍ／ｚ＝３９３．２［Ｍ＋Ｈ］＋；1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.78 (q, J=5.47Hz, 2H) 4.19 (t, J=5.47Hz, 2H) 4.96 (t, J=5.08Hz, 1H) 7.40 (d, J=8.60Hz, 2H) 7.90 (d, J=8.99Hz, 2H) 8.09 (s, 1H) 8.38 (s, 1H) 8.43 (d, J=1.17Hz, 1H) 8.88 (s, 1H) 9.03 (s, 1H) 10.63 (s, 1H).
【０３８２】
実施例６５
６−クロロ−５−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド
【０３８３】
【化７９】
2015520157.tif 000089
２ＭイソプロピルマグネシウムクロリドのＴＨＦ溶液（２．５ｍＬ、５ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下６−クロロ−５−ヨード−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド（ステージ６５．１、８８５ｍｇ、２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に−７０から−８５℃の間の温度で滴下添加した。次いで反応混合物を−４５から−４０℃の間で３０分間撹拌し、次いで−７５℃に冷却し、ＤＭＦ（０．４６５ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）で滴下処理した。反応混合物を室温にゆっくり加温し、次いでＮＨ４Ｃｌ水溶液（１５ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、溶媒を減圧下に留去した。残留物をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、水中４０％グリオキザール（０．１７８ｍＬ、３．８９ｍｍｏｌ）および２５％ＮＨ３水溶液（１．４６２ｍＬ、１９．４４ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を室温で２４時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、残留物を水で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒を減圧下に留去して粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５０ｇ、ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ２：１および１：１）により精製し、ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡＣから再結晶化して、標題生成物を白色結晶として得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件２）ｔＲ０．８８分、ｍ／ｚ＝３８３．１［Ｍ＋Ｈ］＋；1H-NMR (600MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.19 (s, 1H) 7.41 (d, J=7.72Hz, 3H) 7.89 (d, J=8.85Hz, 2H) 8.76 (d, J=2.07Hz, 1H) 8.94 (d, J=2.07Hz, 1H) 10.77 (s, 1H) 12.60 (br. s, 1H).
【０３８４】
ステージ６５．１  ６−クロロ−５−ヨード−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド
【０３８５】
【化８０】
2015520157.tif 000090
ＤＭＦ（１．９２７ｍＬ、２４．８９ｍｍｏｌ）およびＳＯＣｌ２（１８．１７ｍＬ、２４９ｍｍｏｌ）を、６−クロロ−５−ヨード−３−ピリジンカルボン酸（２４ｇ、８３ｍｍｏｌ）のトルエン（１６５ｍＬ）中懸濁液に加え、反応混合物を８０℃で１時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、残留物をＴＨＦ（１６５ｍＬ）に溶解した。ＤＩＰＥＡ（２９．０ｍＬ、１６６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を−１５℃に冷却し、４−（トリフルオロメトキシ）アニリン（１５．４３ｇ、８７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１６５ｍＬ）溶液で滴下処理し、室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、残留物をＴＢＭＥ（５００ｍＬ）に溶解し、１Ｎ  ＨＣｌ、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒を減圧下に留去し、生成物をＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタンから再結晶化して、標題化合物を白色固体として得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件２）ｔＲ＝１．２３分、ｍ／ｚ＝４４０．８［Ｍ−Ｈ］−。
【０３８６】
実施例６６
６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５−（ピリミジン−５−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド
【０３８７】
【化８１】
2015520157.tif 000091
６−クロロ−５−（ピリミジン−５−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド（実施例５６、１００ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）、トリブチル（１−エトキシビニル）スタンナン（０．１０３ｍＬ、０．３０４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（２９．３ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）およびジオキサン（１ｍＬ）をバイアルに加え、これを密封し、排気し／アルゴンでパージし、反応混合物を１１０℃で２時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、粗製の６−（１−エトキシビニル）−５−（ピリミジン−５−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド（１００ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）をジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（２ｍＬ、８．００ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２時間撹拌し、次いで過剰のＮａ２ＣＯ３水溶液で処理し、溶媒を減圧下に留去して残留物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）シリカゲルカラム、２４ｇ、ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン  ５０％〜７０％ＥｔＯＡｃ）により精製した。６−アセチル−５−（ピリミジン−５−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド（２５ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解し、−６０℃に冷却し、１．４Ｍ  ＭｅＭｇＢｒのＴＨＦ／トルエン（１：３）溶液（０．０８９ｍＬ、０．１２４ｍｍｏｌ）で滴下処理した。反応混合物を−６０℃で１．５時間撹拌し、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で処理し、ＤＣＭで抽出した。合わせた抽出物をＭｇＳＯ４で脱水し、溶媒を減圧下に留去して粗生成物を得、これを分取ＳＦＣ（カラムＮＨ２；濃度勾配６分で１２％から１７％）により精製し、水／ＭｅＣＮ中で凍結乾燥して、標題化合物を得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件２）ｔＲ０．７９〜０．９４分、ｍ／ｚ＝４１９．１［Ｍ＋Ｈ］＋；1H-NMR (600MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.49 (s, 6H) 5.02 (br. s, 1H) 7.39 (d, J=8.40Hz, 2H) 7.87 (d, J=9.10Hz, 2H) 8.11 (d, J=2.19Hz, 1H) 8.77 (s, 2H) 9.09 (d, J=2.20Hz, 1H) 9.13 (s, 1H) 10.55 (s, 1H).
【０３８８】
実施例６７
Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−５−（ピリミジン−５−イル）−６−（（テトラヒドロ−２ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ニコチンアミド
【０３８９】
【化８２】
2015520157.tif 000092
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（０．１０５ｍＬ、１．０９５ｍｍｏｌ）を、６−クロロ−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−５−（ピリミジン−５−イル）ニコチンアミド（実施例７６、１００ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２０１．６ｍｇ、１．４５８ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１ｍＬ）中撹拌混合物に加え、反応混合物を１１０〜１３０℃で２６時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、粗生成物をＳＦＣ（カラム２−ＥＰ；濃度勾配６分で９％から１９％）により精製し、水／ＭｅＣＮ（最少量）中で凍結乾燥して、標題化合物を得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件２）ｔＲ＝１．０９分、ｍ／ｚ＝４７７．０／４７９．１［Ｍ＋Ｈ］＋；1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.62-1.76 (m, 2H) 1.98-2.11 (m, 2H) 3.48-3.60 (m, 2H) 3.70-3.82 (m, 2H) 5.37-5.49 (m, 1H) 7.38 (d, J=9.16Hz, 2H) 7.88 (d, J=9.00Hz, 2H) 8.50 (d, J=2.38Hz, 1H) 8.83 (d, J=2.51Hz, 1H) 9.16 (s, 2H) 9.23 (s, 1H) 10.45 (s, 1H).
【０３９０】
実施例６８
メチル２−（ピリミジン−５−イル）−４−（（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）カルバモイル）ベンゾエート
【０３９１】
【化８３】
2015520157.tif 000093
ＳＯＣｌ２（１．２１８ｍＬ、１６．６８ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２０８．２４μＬ）を、３−ヨード−４−（メトキシカルボニル）安息香酸（１．０２１２ｇ、３．３４ｍｍｏｌ）のトルエン（８．３７ｍＬ）中懸濁液に滴下添加し、反応混合物を８０℃で１時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、残留物をＴＨＦ（６．２７ｍＬ）に溶解した。ＤＩＰＥＡ（１．１６６ｍＬ、６．６７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃に冷却し、４−（トリフルオロメトキシ）アニリン（０．４９６ｍＬ、３．６７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を滴下添加処理し、反応混合物を室温で２．５時間撹拌した。反応混合物を１Ｍ  ＨＣｌで処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を１Ｍ  ＨＣｌ、１０％ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、溶媒を減圧下に留去して残留物を得、この一部（５００ｍｇ、１．０７５ｍｍｏｌ）をピリミジン−５−イルボロン酸（２６６ｍｇ、２．１５０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（７５ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（３４２ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ）、水（１．３０ｍＬ）、ＥｔＯＨ（６５６μＬ）およびＤＭＥ（４．５８ｍＬ）と共にバイアルに加え、これを密封し、排気し／アルゴンでパージし、１２０℃で１０分間ＭＷ照射に供した。反応混合物をＤＭＥ（３ｍＬ）で希釈し、Ｓｉ−チオール（１．３ｍｍｏｌ／ｇ、４１３ｍｇ、０．５３７ｍｍｏｌ）と共に終夜撹拌した。混合物を遠心分離し、濾過し、濾液を減圧下に留去して粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、２％〜５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物を黄色固体として得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件２）ｔＲ＝１．０８分、ｍ／ｚ＝４１８．２［Ｍ＋Ｈ］＋；1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.72 (s, 3H) 7.40 (d, J=8.21Hz, 2H) 7.88 (m, J=9.00Hz, 2H) 8.08 (s, 1H) 8.16 (s, 2H) 8.88 (s, 2H) 9.24 (s, 1H) 10.62 (s, 1H).
【０３９２】
実施例６９
２−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソニコチンアミド
【０３９３】
【化８４】
2015520157.tif 000094
２−ブロモ−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソニコチンアミド（ステージ６９．１、７０ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）、２−メトキシピリミジンボロン酸（４５ｍｇ、０．２９１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（５．４４ｍｇ、７．７５μｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（７１．９ｍｇ、０．６７８ｍｍｏｌ）、水（１９４μＬ）、ＥｔＯＨ（１２９μＬ）およびＤＭＥ（９６９μＬ）をバイアルに加え、これを密封し、排気し／アルゴンでパージし、１２５℃で２０分間ＭＷ照射に供した。反応混合物をＳｉ−チオール（５３．８ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）と共に３０分間撹拌した。樹脂を濾別し、溶媒を減圧下に留去して残留物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅシリカゲルカラム、４ｇ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＋１％ＮＨ４ＯＨ  １．５％〜２０％ＭｅＯＨ＋１％ＮＨ４ＯＨ）により精製して、標題化合物を灰白色固体として得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件１）ｔＲ２．５８分、ｍ／ｚ＝３９１［Ｍ＋Ｈ］＋；1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.01 (s, 3H) 7.42 (d, J=8.56Hz, 2H) 7.84 (dd, J=5.01, 1.35Hz, 1H) 7.90 (m, J=9.30Hz, 2H) 8.46 (s, 1H) 8.89 (d, J=5.14Hz, 1H) 9.34 (s, 2H) 10.71 (s, 1H).
【０３９４】
ステージ６９．１  ２−ブロモ−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソニコチンアミド
【０３９５】
【化８５】
2015520157.tif 000095
カルボニルジイミダゾール（２．３６７ｇ、１４．６０ｍｍｏｌ）を、２−ブロモイソニコチン酸（２．４５７２ｇ、１２．１６ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（３０ｍＬ）中撹拌溶液に加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。４−（トリフルオロメトキシ）アニリン（２．４６７ｍＬ、１８．２５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌し、混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）で処理し、ＴＢＭＥで抽出した。合わせた抽出物をＨＣｌ水溶液（ｐＨ＝３）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、溶媒を減圧下に留去して残留物を得、これをｎ−ヘプタンで摩砕し、濾過して、標題化合物を白色固体として得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件１）ｔＲ＝１．５５分、ｍ／ｚ＝３６０．９〜３６２．９［Ｍ＋Ｈ］＋、ｍ／ｚ＝３５８．９〜３６０．９［Ｍ−Ｈ］−；1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.40 (d, J=8.56Hz, 2H) 7.77-7.97 (m, 3H) 8.12 (s, 1H) 8.61 (d, J=5.14Hz, 1H) 10.72 (s, 1H).
【０３９６】
実施例７０
２−（ピリミジン−５−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソニコチンアミド
【０３９７】
【化８６】
2015520157.tif 000096
２−ブロモ−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソニコチンアミドおよび５−ピリミジンボロン酸を用い、実施例６９に記載した方法と同様の方法で標題化合物を調製して、灰色固体を得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件１）ｔＲ２．３１分、ｍ／ｚ＝３６１．０［Ｍ＋Ｈ］＋；1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.43 (d, J=8.56Hz, 2H) 7.92 (d, J=9.29Hz, 3H) 8.58 (s, 1H) 8.96 (d, J=5.14Hz, 1H) 9.31 (s, 1H) 9.53 (s, 2H) 10.74 (s, 1H).
【０３９８】
実施例７１
６−（ピリミジン−５−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピラジン−２−カルボキサミド
【０３９９】
【化８７】
2015520157.tif 000097
ＳＯＣｌ２（０．７１ｍＬ、２．８４ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（０．０２５ｍＬ）を、６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸（０．４５０ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）のトルエン（１ｍＬ）中懸濁液に滴下添加し、反応混合物を８０〜９０℃で２時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、残留物をＴＨＦ（１０ｍＬ）およびアセトン（２０ｍＬ）に溶解し、アルゴン雰囲気下０℃に冷却し、ピリジン（０．６８９ｍＬ、８．５２ｍｍｏｌ）、４−（トリフルオロメトキシ）アニリン（０．５９３ｍＬ、４．４２ｍｍｏｌ）のアセトン（５ｍＬ）溶液およびＤＭＦ（１ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（４０ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ／ＴＢＭＥ（１：４）で抽出した。合わせた抽出物を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、溶媒を減圧下に留去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲルカラム、２５ｇ、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ５％〜３０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、６−クロロ−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピラジン−２−カルボキサミドを黄色油状物として得、この一部（５０ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）、ピリミジン−５−イルボロン酸（３９．０ｍｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（６．６３ｍｇ、０．００９４ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（６６．７ｍｇ、０．６３０ｍｍｏｌ）、ＤＭＥ（６６８μＬ）、水（１９１μＬ）およびＥｔＯＨ（９５μＬ）を８０〜８５℃で１時間撹拌した。反応混合物をＴＨＦ（２ｍＬ）で希釈し、Ｓｉ−チオール（Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ、１２４ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）と共に終夜撹拌し、濾過し、濾液を減圧下に留去して粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲルカラム、４ｇ、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ＋０．１％ＮＨ４ＯＨ  ２０％〜８０％ＥｔＯＡｃ＋０．１％ＮＨ４ＯＨ）により精製した。ＭｅＯＨから結晶化して、標題生成物を白色針状物として得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件１）ｔＲ＝２．６８分、ｍ／ｚ＝３６２．０［Ｍ＋Ｈ］＋、ｍ／ｚ＝３６０．０［Ｍ−Ｈ］−；1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) d ppm 7.45 (d, J=8.6Hz, 2H) 8.01 (d, J=9.0Hz, 2H) 9.35 (s, 1H) 9.38 (s, 1H) 9.69 (s, 1H) 9.88 (s, 2H) 10.85 (s, 1H).
【０４００】
実施例７２
４−（ピリミジン−５−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピコリンアミド
【０４０１】
【化８８】
2015520157.tif 000098
ＳＯＣｌ２（２．９３ｍｌ、４０．２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（０．０１ｍＬ）を、トルエン（１０ｍｌ）中４−ヨードピコリン酸（１ｇ、４．０２ｍｍｏｌ）に滴下添加し、反応混合物を８０℃で４時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、残留物をＴＨＦ（８ｍＬ）に溶解し、アルゴン雰囲気下０℃に冷却し、ＤＩＰＥＡ（２．１０４ｍＬ、１２．０５ｍｍｏｌ）および４−（トリフルオロメトキシ）アニリン（０．５９３ｍＬ、４．４２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ／ＴＢＭＥ（１：１）で抽出した。合わせた抽出物を水（５０ｍＬ）、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（５０ｍＬ）、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、溶媒を減圧下に留去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲルカラム、４０ｇ、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ−０．１％ＮＨ４ＯＨ  ５％〜３０％ＥｔＯＡｃ−０．１％ＮＨ４ＯＨ）により精製して、クロロおよびヨード中間体の混合物を得、この一部（１００ｍｇ）をピリミジン−５−イルボロン酸（８７．３ｍｇ、０．７０５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２３．７４ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（９０ｍｇ、０．８４６ｍｍｏｌ）、水（３４２μＬ）およびＥｔＯＨ（１７１μＬ）ならびにＤＭＥ（１１９６μＬ）と共に１００℃で１６時間、１５０℃で１時間撹拌した。反応混合物をＴＨＦ（３ｍＬ）で希釈し、Ｓｉ−チオール（Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ、１１１ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）と共に２時間撹拌し、濾過し、濾液を減圧下に留去して粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲルカラム、１２ｇ、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ＋０．１％ＮＨ４ＯＨ  ２５％〜１００％ＥｔＯＡｃ＋０．１％ＮＨ４ＯＨ）および分取ＨＰＬＣ（カラム：２つのＳｕｎＦｉｒｅ（商標）ｄｃ１８  ３０×１００ｍｍ、５μｍ、キャピラリーチューブを用いることにより合わせた、水＋０．１％ＴＦＡ／ＭｅＯＨ−ＭｅＣＮ（３：１）２０分で４０％〜８３％ＭｅＯＨ−ＭｅＣＮ（３：１）の濃度勾配溶出）により精製して、標題生成物を白色固体として得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件１）ｔＲ＝２．５４分、ｍ／ｚ＝３６１．０［Ｍ＋Ｈ］＋、ｍ／ｚ＝３５９．０［Ｍ−Ｈ］−；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄｐｐｍ−５６．９４（ｓ、３Ｆ）；1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) d ppm 7.40 (d, J=8.6Hz, 2H) 8.07 (d, J=9.0Hz, 2H) 8.17 (dd, J=5.1, 2.0Hz, 1H) 8.56 (d, J=1.2Hz, 1H) 8.90 (d, J=5.1Hz, 1H) 9.33 (s, 1H) 9.36 (s, 2H) 10.97 (s, 1H).
【０４０２】
実施例７３
６−（ピリミジン−５−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピコリンアミド
【０４０３】
【化８９】
2015520157.tif 000099
６−ブロモ−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピコリンアミド（ステージ７３．１）および５−ピリミジンボロン酸を用い、実施例５７に記載した方法と同様の方法で標題化合物を調製して、標題化合物を白色粉体として得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件２）ｔＲ＝１．０８分、ｍ／ｚ＝３６１．１［Ｍ＋Ｈ］＋；1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.43 (d, J=9.38Hz, 2H) 8.02 (m, J=9.00Hz, 2H) 8.20-8.28 (m, 2H) 8.42-8.47 (m, 1H) 9.33 (s, 1H) 9.81 (s, 2H) 10.76 (s, 1H).
【０４０４】
ステージ７３．１  ６−ブロモ−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピコリンアミド
【０４０５】
【化９０】
2015520157.tif 000100
６−ブロモピコリン酸および４−（トリフルオロメトキシ）アニリンを用い、ステージ５９．１に記載した方法と同様の方法で標題化合物を調製して、標題化合物を白色粉体として得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件２）ｔＲ＝１．２７分、ｍ／ｚ＝３６１．０／３６３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０６】
実施例７４
Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−［３，３’−ビピリジン］−５−カルボキサミド
【０４０７】
【化９１】
2015520157.tif 000101
５−ブロモ−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド（ステージ４２．１、５ｇ、１３．８５ｍｍｏｌ）、３−ピリジルボロン酸（１．８７２ｇ、１５．２３ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．５０７ｇ、０．６９２ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（８．８２ｇ、４１．５ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（９．３３ｍＬ）、水（１４ｍＬ）およびトルエン（７０ｍＬ）の混合物を、１００℃で２時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、残留物を水で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒を減圧下に留去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲルカラム、５００ｇ、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ  ０から２％ＭｅＯＨ）により精製した。純粋な生成物を含むフラクションを合わせ、溶媒を減圧下に留去して残留物を得、これをＴＨＦに溶解し、Ｓｉ−チオール（１ｇ）と共に終夜撹拌し、濾過し、濾液を減圧下に留去して、標題化合物を白色固体として得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件７）ｔＲ０．９５分、ｍ／ｚ＝３５８［Ｍ−Ｈ］−；1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.41 (d, J=8.56Hz, 2H) 7.59 (dd, J=7.95, 4.77Hz, 1H) 7.91 (m, J=9.00Hz, 2H) 8.29 (dt, J=7.83, 1.96Hz, 1H) 8.65 (t, J=2.20Hz, 1H) 8.68 (dd, J=4.77, 1.59Hz, 1H) 9.08 (d, J=1.96Hz, 1H) 9.13 (d, J=1.96Hz, 1H) 9.16 (d, J=2.20Hz, 1H) 10.69 (s, 1H).
【０４０８】
実施例７５
５’−フルオロ−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−［３，３’−ビピリジン］−５−カルボキサミド
【０４０９】
【化９２】
2015520157.tif 000102
５−ブロモ−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド（ステージ４２．１、５ｇ、１３．８５ｍｍｏｌ）、３−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（３．５ｇ、１５．２３ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．５０７ｇ、０．６９２ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（８．８２ｇ、４１．５ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（９．３３ｍＬ）、水（１４ｍＬ）およびトルエン（７０ｍＬ）の混合物を、１００℃で１時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、残留物を水で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒を減圧下に留去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲルカラム、５００ｇ、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ  ０〜２％ＭｅＯＨ）により精製した。純粋な生成物を含むフラクションを合わせ、溶媒を減圧下に留去して残留物を得、これをＴＨＦに溶解し、Ｓｉ−チオール（１ｇ）と共に終夜撹拌し、濾過し、濾液を減圧下に留去して、標題化合物を白色固体として得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件７）ｔＲ＝１．０３分、ｍ／ｚ＝３７６［Ｍ−Ｈ］−；1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.43 (d, J=8.93Hz, 2H) 7.91 (d, J=9.0Hz, 2H) 8.32 (dd, J=2.20Hz, 1H) 8.71 (d, J=2.32Hz, 1H) 9.0 (d, J=5.1Hz, 1H) 9.15 (s, 1H) 9.22 (s, 1H) 10.69 (s, 1H).
【０４１０】
実施例７６
ステージ２４７．１  ６−クロロ−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−５−（ピリミジン−５−イル）ニコチンアミド
【０４１１】
【化９３】
2015520157.tif 000103
６−クロロ−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−５−ヨードニコチンアミド（ステージ７６．１、８ｇ、１７．４３ｍｍｏｌ）、ピリミジン−５−ボロン酸（４．５５ｇ、３４．９ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．６３８ｇ、０．８７１ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（２Ｍ、２６．１ｍＬ、５２．３ｍｍｏｌ）およびＤＭＥ（１１０ｍＬ）をバイアルに加え、これを密封し、排気し／アルゴンでパージし、反応混合物を９０℃で２０時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に溶解し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒を減圧下に留去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲルカラム、７５０ｇ、ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン１：１）により精製し、ＥｔＯＡｃ／ｉＰｒ２Ｏから再結晶化して、標題生成物をピンク色固体として得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件２）ｔＲ＝１．０５分、ｍ／ｚ＝４０９．０／４１１．０［Ｍ−Ｈ］−；1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.38 (d, J=8.60 Hz, 2 H) 7.86 (d, J=8.99 Hz, 2 H) 8.54 (d, J=1.95 Hz, 1 H) 9.01 (br.s., 1 H) 9.08 (s, 2 H) 9.30 (s, 1 H) 10.67 (s, 1 H).
【０４１２】
ステージ７６．１  ６−クロロ−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−５−ヨードニコチンアミド
【０４１３】
【化９４】
2015520157.tif 000104
６−クロロ−５−ヨード−３−ピリジンカルボン酸および４−（クロロジフルオロメトキシ）アニリンを用い、ステージ６５．１に記載した方法と同様の方法で標題化合物を調製して、ベージュ色固体を得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件２）ｔＲ＝１．２５分、ｍ／ｚ＝４５９．０／４６０．７／４６２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１４】
実施例７７
２−クロロ−５’−フルオロ−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−［３，３’−ビピリジン］−５−カルボキサミド
【０４１５】
【化９５】
2015520157.tif 000105
６−クロロ−５−ヨード−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミドおよび３−フルオロピリジン−５−ボロン酸ピナコールエステルを用い、実施例５６に記載した方法と同様の方法で標題化合物を調製して、標題生成物をベージュ色固体として得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件２）ｔＲ＝１．１３分、ｍ／ｚ＝４１２［Ｍ＋Ｈ］＋；1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.39 (d, J=8.99Hz, 2H) 7.85 (d, J=8.99Hz, 2H) 8.02-8.12 (m, 1H) 8.49 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.64-8.76 (m, 2H) 8.99 (dd, J=2.35, 0.78Hz, 1H) 10.65 (s, 1H).
【０４１６】
実施例７８
ステージ２６６．１  ２−クロロ−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−５’−フルオロ−［３，３’−ビピリジン］−５−カルボキサミド
【０４１７】
【化９６】
2015520157.tif 000106
６−クロロ−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−５−ヨードニコチンアミド（ステージ７６．１）および３−フルオロピリジン−５−ボロン酸ピナコールエステル（９０℃の代わりに８０℃）を用い、実施例７６に記載した方法と同様の方法で標題化合物を調製して、標題化合物を白色固体として得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件２）ｔＲ＝１．１７分、ｍ／ｚ＝４２５．９／４２７．９［Ｍ−Ｈ］−；1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.42 (d, J=8.68Hz, 2H) 7.60 (dd, J=7.89, 4.83Hz, 1H) 7.88 (d, J=9.05Hz, 2H) 8.07 (dt, J=7.82, 1.90Hz, 1H) 8.49 (d, J=2.32Hz, 1H) 8.71 (dd, J=4.83, 1.41Hz, 1H) 8.81 (d, J=2.08Hz, 1H) 9.00 (d, J=2.20Hz, 1H) 10.68 (s, 1H).
【０４１８】
実施例７９
２−クロロ−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−［３，３’−ビピリジン］−５−カルボキサミド
【０４１９】
【化９７】
2015520157.tif 000107
６−クロロ−５−ヨード−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド（ステージ５６．１、１５ｇ、３３．９ｍｍｏｌ）（１５ｇ、３３．９ｍｍｏｌ）、ピリジン−３−イルボロン酸（４．７３ｇ、３７．３ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１．２４０ｇ、１．６９５ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２１．５８ｇ、１０２ｍｍｏｌ）、水（４ｍＬ）およびトルエン（１６０ｍＬ）の混合物を、１００℃で終夜撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、残留物を水で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒を減圧下に留去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲルカラム、５００ｇ、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ  ０〜２％ＭｅＯＨ）により精製した。純粋な生成物を含むフラクションを合わせ、溶媒を減圧下に留去して残留物を得、これをＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶解し、Ｓｉ−チオール（１ｇ）と共に終夜撹拌し、濾過し、濾液を減圧下に留去して、標題化合物をベージュ色固体として得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件７）ｔＲ＝１．１分、ｍ／ｚ＝３９２［Ｍ−Ｈ］−；1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.42 (d, J=8.68Hz, 2H) 7.60 (dd, J=7.89, 4.83Hz, 1H) 7.88 (d, J=9.05Hz, 2H) 8.07 (dt, J=7.82, 1.90Hz, 1H) 8.49 (d, J=2.32Hz, 1H) 8.71 (dd, J=4.83, 1.41Hz, 1H) 8.81 (d, J=2.08Hz, 1H) 9.00 (d, J=2.20Hz, 1H) 10.68 (s, 1H).
【０４２０】
実施例８０
６−クロロ−５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド
【０４２１】
【化９８】
2015520157.tif 000108
６−クロロ−５−ヨード−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド（ステージ５６．１、４．０ｇ、８．９５ｍｍｏｌ）、１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（３．７３ｇ、１３．４２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．５１７ｇ、０．４４７ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（５．７０ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）およびトルエン（４５ｍＬ）の混合物を、アルゴン雰囲気下８０℃で５時間撹拌した。反応混合物をＨｙｆｌｏ（登録商標）を通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄し、合わせた濾液を減圧下に蒸発乾固した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲルカラム、８０ｇ、ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ９：１〜１：１）により精製して、保護化した中間体を得、この一部１．５ｇ（３．０２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（２．３２ｍＬ、３０．２ｍｍｏｌ）で処理し、室温で７６時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、残留物を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（８０ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒を減圧下に留去して粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲルカラム、４０ｇ、ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ９：１〜１：１）により精製して、標題化合物をベージュ色結晶として得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件２）ｔＲ＝１．０２分、ｍ／ｚ＝３８２．９［Ｍ＋Ｈ］＋；1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.91 (s, 1H) 7.38 (d, J=8.99Hz, 2H) 7.80-8.00 (m, 3H) 8.73 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.88 (d, J=2.74Hz, 1H) 10.73 (s, 1H) 13.29-13.42 (m, 1H).
【０４２２】
アッセイ
本明細書に記載されている本発明の化合物の利用性は、以下のアッセイにおいて試験することにより証明することができる。本発明の化合物は、生化学アッセイにおけるＡＢＬ１活性、および以下に記載されている細胞アッセイにおけるＢＣＲ−ＡＢＬ１を阻害する、これらの化合物の能力について評価した。
【０４２３】
生化学アッセイ
タンパク質キナーゼの発現および精製−ヒトＡＢＬの発現および精製は、標準的な発現精製手順を使用して実施した。ＡＢＬ６４−５１５タンパク質を生成し、インビトロでのキナーゼアッセイに使用した。タンパク質は、デュアル発現ベクターｐＣＤＦ  Ｄｕｅｔ−１（Ｎｏｖａｇｅｎ）を使用し、ＡＢＬ１に対するＤＮＡ断片（Ｎ−末端Ｈｉｓ６−ｔａｇ、次いでＰｒｅＳｃｉｓｓｉｏｎプロテアーゼ切断部位を有する１ａアイソフォーム）、およびヒトタンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（残基１〜２８３、非標識）を保持する共発現ベクターにより生成した。Ｈｉｓ−ＡＢＬは、大腸菌（E.coli）ＢＬ２１（ＤＥ３）において発現し、ＡＢＬタンパク質は、Ｎｉ−ＮＴＡカラム（Ｑｉａｇｅｎ）上へのＮｉ親和性により単離した。Ｈｉｓ−ｔａｇは、ＰｒｅＳｃｉｓｓｉｏｎプロテアーゼ（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）により除去し、非リン酸化ＡＢＬは、Ｍｏｎｏ  Ｑ  ＨＲ  １０／１０（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、モノリン酸化ＡＢＬは、全ＡＢＬタンパク質の約１０〜２０％である）およびＨｉＬｏａｄ１６／６０  Ｓｕｐｅｒｄｅｘ  ２００サイズ排除カラム（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）で精製した。非リン酸化ＡＢＬ６４−５１５タンパク質は、質量分光分析により分析し、一定量で急速凍結して−８０℃で保管した。ＳＲＣ（アミノ酸８３−５３５またはＳｒｃ８３−５３５）を発現し、記載されているとおり精製した（S.W. Cowan-Jacob、G. Fendrich、P.W. Manley、W. Jahnke、D. Fabbro、J. Liebetanz、T. Meyer、c-Src crystal structure provides insights into c-Src activation. Structure 13巻（2005年）861〜871頁）。
【０４２４】
放射線ＡＢＬ１（６４−５１５）アッセイ
ＡＢＬキナーゼ活性の決定については、放射分析フィルター結合アッセイを使用した。このアッセイは、ＡＴＰ（０．１μＣｉ［γ−３３Ｐ］−ＡＴＰを含むＡＴＰ２０μＭ）１０μＬにより予め希釈した本化合物１０μＬを、ホスホ受容体ペプチドポリ［Ａｌａ６Ｇｌｕ２ＬｙｓＨＢｒ５Ｔｙｒ１］＝ポリＡＥＫＹ）と、２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、１ｍＭ  ＤＴＴ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．０１ｍＭ  Ｎａ３ＶＯ４、５０ｍＭ  ＮａＣｌ中で混合することにより行った。酵素（５ｎＭ〜２０ｎＭの間の範囲）１０μＬを加え、反応を開始した。酵素と化合物との予備インキュベーション（明記した場合）は、基質混合物（ＡＴＰおよび／またはペプチド基質）を添加する前に、酵素を化合物に暴露することにより行った。室温で１５分後、１２５ｍＭ  ＥＤＴＡ５０μＬを添加することによりこの反応を停止し、ペプチド結合３３Ｐを、製造元の指示書に従い調製したフィルタープレート（ＰＶＤＦまたはＭＡＩＰ；Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、Ｖｏｌｋｅｔｓｗｉｌ、スイス）上で分離した。フィルタープレートは、０．５％Ｈ３ＰＯ４により洗浄（３×）し、次いでウェルあたりシンチレーションカクテル（Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）３０μＬを加え、次にＴｏｐＣｏｕｎｔ  ＮＸＴシンチレーション計測器（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）で分析した。結果は、ＩＣ５０値として表した。ＡＴＰに関するＫｍ値は、ＡＴＰ濃度を向上しながら、かつ外因性受容体タンパク質基質（ポリ−ＡＥＫＹ）を一定濃度（そのＫｍの約２倍）に保ちながら、およびそれらを反対にして、ＡＢＬキナーゼをアッセイすることにより決定した。ＫｍおよびＶｍａｘは、記載されているとおり、Ｅａｄｉｅ−Ｈｏｆｓｔｅｅに従い算出した（D. Fabbro、G. Fendrich、V. Guez、T. Meyer、P. Furet、J. Mestan、J.D. Griffin、P.W. Manley、S.W. Cowan-Jacob、Targeted therapy with imatinib: An exception or a rule? Handbook of Experimental Pharmacology 167, Inhibitors of Protein Kinases and Protein Phosphates、（2005年）361〜389頁）。データをＶ対Ｖ／Ｓとしてプロット（Ｖは所与の基質（Ｓ）濃度における反応速度である）し、線形回帰分析を使用して直線に適合させた（直線の傾きは−Ｋｍに相当し、Ｙ切片はＶｍａｘを表す）。
【０４２５】
Ｃａｌｉｐｅｒ  ＡＢＬ１（６４−５１５）アッセイ
アッセイはすべて、３８４−ウェルマイクロタイタープレートで行った。各アッセイプレートは、４０個の試験化合物について、８点段階希釈液、および参照化合物としてスタウロスポリンの４種の８点段階希釈液、ならびに１６種の高濃度対照および１６種の低濃度対照を含んだ。液体の取り扱いおよびインキュベート工程は、Ｉｎｎｏｖａｄｙｎｅ  Ｎａｎｏｄｒｏｐ  Ｅｘｐｒｅｓｓを装備したＴｈｅｒｍｏ  ＣａｔＸワークステーションで行った。ピペット操作の工程の間、チップは洗浄用緩衝液を使用する、洗浄サイクルにおいて清浄した。
【０４２６】
このアッセイプレートは、ウェルあたり９０％ＤＭＳＯ中の化合物溶液５０ｎＬを添加することにより調製した。キナーゼ反応は、ウェルあたりペプチド／ＡＴＰ−溶液（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、１ｍＭ  ＤＴＴ、０．０２％ＢＳＡ、０．６％ＤＭＳＯ、１０ｍＭベータ−グリセロリン酸塩、および１０μＭオルトバナジン酸ナトリウム、２０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２ｍＭ  ＭｎＣｌ２、４μＭ  ＡＴＰ、４μＭペプチド（ＦＩＴＣ−Ａｈｘ−ＥＡＩＹＡＡＰＦＡＫＫＫ−ＮＨ２））、およびウェルあたり酵素溶液（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、１ｍＭ  ＤＴＴ、０．０２％ＢＳＡ、０．６％ＤＭＳＯ、１０ｍＭベータ−グリセロリン酸塩、および１０μＭオルトバナジン酸ナトリウム、２０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２ｍＭ  ＭｎＣｌ２、３．５ｎＭ  ＡＢＬ（大腸菌（E.coli）から内製したＡＢＬ（６４−５１５））４．５μＬを段階的に加えることにより開始した。キナーゼ反応は、３０℃で６０分間インキュベートし、続いてウェルあたりストップ溶液（１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、５％ＤＭＳＯ、０．１％Ｃａｌｉｐｅｒコーティング試薬、１０ｍＭ  ＥＤＴＡ、および０．０１５％Ｂｒｉｊ３５）１６μＬを添加することにより終了させた。終了したキナーゼ反応を含むプレートを読み取るために、Ｃａｌｉｐｅｒ  ＬＣ３０００ワークステーションに移した。リン酸化および非リン酸化ペプチドは、Ｃａｌｉｐｅｒマイクロ流体モビリティシフト技法を使用して分離した。手短に言えば、終了したキナーゼ反応由来の試料をチップに吸わせた。チップを介して、分析物を一定流速の緩衝液により移送し、基質ペプチドの移動を、その標識の蛍光シグナルによりモニターする。リン酸化ペプチド（生成物）および非リン酸化ペプチド（基質）を、それらの電荷／質量比により電場中で分離する。キナーゼ活性は、形成したホスホ−ペプチドの量から算出した。ＩＣ５０値は、非線形回帰分析により、様々な化合物濃度における阻害率値から決定した。
【０４２７】
化合物希釈液の調製：試験化合物は、ＤＭＳＯ（１０ｍＭ）に溶解し、１．４ｍＬ水平底または独特な２Ｄマトリックスを保持しているＶ字形マトリックスチューブに移送した。ストック溶液は、直ちに使用しない場合、＋２℃で保管した。試験手順については、バイアルを解凍してスキャナによって同定し、これにより、後の作業工程を案内する作業用シートを作成した。
【０４２８】
化合物希釈液は、９６−ウェルプレート中で製造した。このフォーマットにより、４種の参照化合物を含む、８種の濃度（単一点）において、最大４０種の個々の試験化合物のアッセイが可能になった。希釈プロトコルには、「希釈前プレート」、「マスタープレート」および「アッセイプレート」の製造が含まれた。
【０４２９】
希釈前プレート：ポリプロピレン製９６−ウェルプレートを希釈前プレートとして使用した。プレート位置Ａ１〜Ａ１０の各々に１０種の試験化合物、Ａ１１に１種の標準化合物、およびＡ１２に１種のＤＭＳＯ対照を含めて、合計４枚の希釈前プレートを調製した。希釈ステップはすべて、ＨａｍｉｌｔｏｎＳＴＡＲロボットで行った。
【０４３０】
マスタープレート：以下の濃度、すなわちＤＭＳＯ９０％中にそれぞれ１’８１０、３６２、７２．５、５４．６、１４．５、２．９、０．５８および０．１２μＭを含む、３８４「マスタープレート」に、上記４枚の「希釈前プレート」の標準化合物および対照を含む個々の化合物の希釈液３０μＬを移注した。
【０４３１】
アッセイプレート：次に、ＨｕｍｍｉｎｇＢｉｒｄ  ３８４−チャネル分注器により、「マスタープレート」の化合物希釈液の各々の５０ｎＬを３８４−ウェル「アッセイプレート」にピペット操作することにより、同一「アッセイプレート」を調製した。これらのプレートをアッセイに直接使用し、このアッセイは全体積９．０５μＬで行った。これにより、このアッセイでは、最終化合物濃度は１０、２．０、０．４、０．０８、０．０１６、０．００３２、０．０００６４および０．０００１２８μＭ、ならびに最終ＤＭＳＯ濃度は０．５％になった。
【０４３２】
細胞アッセイ
細胞アッセイにおけるＢＣＲ−ＡＢＬ１活性を阻害する本発明の化合物の能力を評価するため、化合物は、ＢＣＲ−ＡＢＬ１発現に依存しない細胞に対する、ＢＣＲ−ＡＢＬ１発現依存性細胞の増殖を選択的に阻害する能力について評価した。
【０４３３】
マウス骨髄由来の細胞系Ｂａ／Ｆ３を使用して、適切な細胞系モデルを製造した。Ｂａ／Ｆ３細胞は、Ｇｅｒｍａｎ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｍｉｃｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｓ  ａｎｄ  Ｃｅｌｌ  Ｃｕｌｔｕｒｅｓ  （ＤＳＭＺ，Ｂｒａｕｎｓｃｈｗｅｉｇ  ａｎｄ  ＤＳＭＺ  Ｎｏ．ＡＣＣ３００）から取得した。Ｂａ／Ｆ３親細胞は、成長および生存についてＩＬ３に依存しており、成長および生存に対するＢＣＲ−ＡＢＬ１活性に依存しない参照細胞系として使用した。これらの細胞をＢａ／Ｆ３−ＷＴと呼ぶ。
【０４３４】
増殖および生存についてＢＣＲ−ＡＢＬ１発現に依存するＢａ／Ｆ３細胞を製造するため、ｐ２１０ＢＣＲ−ＡＢＬ１発現カセットを含有している、ＭＳＣＶをベースとするレトロウイルスベクターによるレトロウイルスの形質導入を使用してＢＣＲ−ＡＢＬ１を発現するよう、Ｂａ／Ｆ３細胞を操作した。ＩＬ−３の非存在下で成長した場合、細胞増殖はＢＣＲ−ＡＢＬ１の発現に依存する（Daley, G. Q.および Baltimore, D. Transformation of an interleukin 3-dependent hematopoietic cell line by the chronic myeloid leukemia-specific p210 BCR-ABL1 protein.、PNAS 1988年、85巻、9312〜9316頁）。これらの細胞をＢａ／Ｆ３−ＢＣＲ−ＡＢＬ１−ＷＴと呼ぶ。同様の手法を使用して、スレオニン３１５がイソロイシンにより置きかえられているＢＣＲ−ＡＢＬ１バリアントに依存するＢａ／Ｆ３細胞を製造した。これらの細胞をＢａ／Ｆ３−ＢＣＲ−ＡＢＬ１−Ｔ３１５Ｉと呼ぶ。
【０４３５】
Ｂａ／Ｆ３−ＷＴ細胞は、Ｌ−グルタミン、ＨＥＰＥＳ（Ｌｏｎｚａ）、１０％ＦＢＳ（Ｇｉｂｃｏ）およびＩＬ−３（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ）５ｎｇ／ｍｌを含むＲＰＭＩ１６４０培地中に維持した。Ｂａ／Ｆ３−ＢＣＲ−ＡＢＬ１−ＷＴ細胞およびＢａ／Ｆ３−ＢＣＲ−ＡＢＬ１−Ｔ３１５Ｉ細胞は、Ｌ−グルタミン、ＨＥＰＥＳ（Ｌｏｎｚａ）および１０％ＦＢＳ（Ｇｉｂｃｏ）を含むＲＰＭＩ１６４０培地中で維持した。
【０４３６】
増殖アッセイ
各細胞系について、細胞密度は５０，０００個細胞／ｍＬに調節し、３８４−ウェルアッセイプレートのウェルあたり、５０μＬ（２５００個細胞）を加えた。
【０４３７】
試験化合物を濃度１０ｍＭで、ＤＭＳＯ中で再懸濁した。ＤＭＳＯを含む各化合物の一連の３倍稀釈液は、Ｊａｎｕｓ  Ｌｉｑｕｉｄ  Ｄｉｓｐｅｎｓｅｒ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を使用して、３８４−ウェルプレートで行った。化合物は、ＡＴＳ−１００（ＥＤＣ）からの音響送液により、５０μＬ体積中に２５００個の細胞を含有しているアッセイプレートに送液した。Ｂａ／Ｆ３−ＢＣＲ−ＡＢＬ１−ＷＴ細胞アッセイについては、各化合物の希釈液２ｎＬを、最終アッセイ濃度０．４μＭ、０．１３μＭ、０．０４４μＭ、０．０１５μＭ、０．００５μＭ、０．００１μＭ、０．０００３３μＭ、０．０００１１μＭ、０．００００３７μＭ、０．００００１２μＭについてアッセイプレートに移送した。Ｂａ／Ｆ３−ＷＴおよびＢａ／Ｆ３−ＢＣＲ−ＡＢＬ１−Ｔ３１５Ｉ細胞アッセイについては、各化合物の希釈液５０ｎＬを、最終アッセイ濃度１０μＭ、３．３３μＭ、１．１１μＭ、０．３７μＭ、０．１２μＭ、０．０４１μＭ、０．０１４μＭ、０．００４６μＭ、０．００１５μＭ、０．０００５１μＭについてアッセイプレートに移送した。
【０４３８】
細胞は、５％二酸化炭素を含む加湿環境中、３７℃で４８時間インキュベートした。Ｂｒｉｔｅｌｉｔｅ  ｐｌｕｓ溶液（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）は、製造元の指示書に従い調製し、２５μＬをアッセイプレートの各ウェルに加えた。プレートを３〜５分間インキュベートし、発光をＥｎＶｉｓｉｏｎ  Ｍｕｌｔｉｍｏｄｅプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）で検出した。発光度は、各ウェルにおける細胞数に相関する。したがって、各阻害剤濃度の効果を算出して、ＩＣ５０値を生成することができる。
【０４３９】
マウスの脳における化合物濃度の決定
脳のホモジナイズ：ＭｅＯＨ／水（２／８ｖ／ｖ）のおよそ２体積部を事前に秤量した脳の試料（約２５０ｍｇ）に加え、続いてＣｏｖａｒｉｓ（商標）機器を使用してホモジナイズした。以下の通り、５０μＬの一定分量にタンパク質沈殿および分析を施した。
【０４４０】
試料の処理：まず、ｃ−ＡＢＬ阻害剤により治療した動物由来の血液、または脳のホモジネート５０μＬの一定量に、内部標準（それぞれ、ポジティブイオンモード用にＮ−（４−メチル−３−（（４−（６−メチルピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）−４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド、ネガティブイオンモード用に５−クロロ−Ｎ−（４−（Ｎ−（シクロヘキシルカルバモイル）スルファモイル）−フェネチル）−２−メトキシベンズアミド）５μＬを混ぜ、次に、ＭｅＣＮ（２００μＬ）を加えることにより除タンパクを行い、遠心分離にかけて上澄み液を蒸発させて乾燥し、ＭｅＯＨ／水（１／１ｖ／ｖ）１００μＬ中に再溶解した。５μＬをＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析にかけた。妨げとなる内因性および外因性汚染物のクロマトグラフィー分離を、１％ギ酸を含む１００％水（Ａ）および１％ギ酸を補給したＭｅＯＨ（Ｂ）の直線グラジエント（６．０分間かけてＢ５％から９０％まで操作し、次に１．０分間Ｂ１００％を維持し、次いで１．５分間の後操作によるカラムの再平衡化）を使用して、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（商標）Ｐｏｌａｒ  ＲＰ逆相ＨＰＬＣカラム（粒子サイズ：２．５μｍ；カラム寸法：２×５０ｍｍ）で行った。カラムは５０℃に維持した。ＨＰＬＣシステム（Ｆｌｕｘ  Ｒｈｅｏｓ  Ａｌｌｅｇｒｏ  ＬＣポンプおよびＣＴＣ  Ｐａｌオートサンプラー）からの３５０μＬ／分の流液をＦｉｎｎｉｇａｎ（商標）Ｑｕａｎｔｕｍ  ＵｌＴＲａ  ＭＳ−検出器（三連四重極型質量分析装置）のイオン源に直接導入し、加熱エレクトロスプレーイオン化（ＨＥＳＩ）を施した。
【０４４１】
ｃ−ＡＢＬ阻害剤は、以下の表中に示されている通り、その擬分子親イオン（［Ｍ＋Ｈ］＋または［Ｍ−Ｈ］−）から特異的な娘イオンまでの多重反応モニタリングを使用して、特に検出した。血液および脳のｃ−ＡＢＬ阻害剤化合物のレベルの定量は、三連で製造した６レベルの較正曲線に基づいた。
【０４４２】
【表４】
2015520157.tif 000109
【０４４３】
本発明の化合物は、放射分析フィルター結合（Ｒａｄｉｏ）におけるＡｂｌキナーゼ活性の阻害について、１ｎＭ〜７５０ｎＭの範囲のＩＣ５０値を示している。マイクロ流体モビリティシフトアッセイ（Ｃａｌｉｐｅｒ）については、ＩＣ５０値は、１ｎＭ〜１μＭの範囲で見いだすことができる。Ｂａ／Ｆ３−ＢＣＲ−ＡＢＬ１−ＷＴ細胞増殖アッセイについては、ＧＩ５０値は、１ｎＭ〜２μＭの範囲で、見いだすことができる。一部の化合物は、Ｂａ／Ｆ３−ＢＣＲ−ＡＢＬ１−Ｔ３１５Ｉ増殖アッセイ（１００〜９００ｎＭ）に関して準マイクロモル濃度での活性を示している。さらに、本発明の一部の化合物は、マウスにおける１ｍｇ／ｋｇの単回投与後では、血漿中（［ｐｍｏｌ・ｍＬ−１］）よりも脳中（［ｐｍｏｌ・ｇ−１］）で高い濃度を有している。静脈内への１ｍｇ／ｋｇ投与の５分後に採取した試料において測定した薬物濃度に関する結果の例を、以下の表に詳述している。一部の化合物に関すると、その濃度は、脳中では４０００ｐｍｏｌ・ｇ−１〜８５００ｐｍｏｌ・ｇ−１の範囲、および血漿中では１０００ｐｍｏｌ・ｍＬ−１〜５０００ｐｍｏｌ・ｍＬ−１の範囲で見いだすことができ、脳における濃度と血漿における濃度の比は１〜５である。同じ実験条件下では、本発明由来の化合物のそのような比は、Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標）の脳における濃度と血漿における濃度の比よりも最大１００倍高い。
【０４４４】
【表５】
2015520157.tif 000110
【０４４５】
【表６】
2015520157.tif 000111
【０４４６】
【表７】
2015520157.tif 000112
【０４４７】
【表８】
2015520157.tif 000113
【０４４８】
本明細書に記載されている実施例および実施形態は、例示目的に過ぎないこと、ならびにそれらを踏まえて様々な修正または変更が当業者に示唆され、本出願の趣旨および範囲内、および添付の特許請求の範囲内に包含されるべきことが理解される。
【国際調査報告】
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