(57)【要約】本発明は、式Ｉまたはその薬学的に許容される塩の化合物、ならびに多形体、溶媒和物、鏡像異性体、立体異性体および水和物に関する。式Ｉ  、および粘膜炎を治療するための方法の化合物の有効量を含む医薬組成物は、経口、頬側、直腸、局所、経皮、経粘膜、静脈内、非経口投与、シロップ剤、または注射用に製剤化することができる。このような組成物は、消化管ライニングの痛みを伴う炎症および潰瘍および口の中で関連する粘液疾患の治療に使用することができる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化１】
2015518855.tif 000130
式Ｉ
またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形体、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー、またはその立体異性体、特徴
Ｒ１及びＲ３各独立して表すＤ，  −ＣＨ３，  −ＯＣＨ３，  Ｈ，  −ＯＣＤ３，
【化２】
2015518855.tif 000131
【化３】
2015518855.tif 000132
【化４】
2015518855.tif 000133
【化５】
2015518855.tif 000134
【化６】
2015518855.tif 000135
【化７】
2015518855.tif 000136
【化８】
2015518855.tif 000137
【化９】
2015518855.tif 000138
【化１０】
2015518855.tif 000139
【化１１】
2015518855.tif 000140
【化１２】
2015518855.tif 000141
【化１３】
2015518855.tif 000142
【化１４】
2015518855.tif 000143
【化１５】
2015518855.tif 000144
【化１６】
2015518855.tif 000145
【化１７】
2015518855.tif 000146
【化１８】
2015518855.tif 000147
【化１９】
2015518855.tif 000148
【化２０】
2015518855.tif 000149
または
【化２１】
2015518855.tif 000150
Ｒ２およびＲ４各独立して表す
【化２２】
2015518855.tif 000151
【化２３】
2015518855.tif 000152
【化２４】
2015518855.tif 000153
【化２５】
2015518855.tif 000154
【化２６】
2015518855.tif 000155
【化２７】
2015518855.tif 000156
【化２８】
2015518855.tif 000157
【化２９】
2015518855.tif 000158
【化３０】
2015518855.tif 000159
【化３１】
2015518855.tif 000160
【化３２】
2015518855.tif 000161
【化３３】
2015518855.tif 000162
【化３４】
2015518855.tif 000163
【化３５】
2015518855.tif 000164
【化３６】
2015518855.tif 000165
【化３７】
2015518855.tif 000166
【化３８】
2015518855.tif 000167
【化３９】
2015518855.tif 000168
【化４０】
2015518855.tif 000169
【化４１】
2015518855.tif 000170
【化４２】
2015518855.tif 000171
【化４３】
2015518855.tif 000172
【化４４】
2015518855.tif 000173
【化４５】
2015518855.tif 000174
【化４６】
2015518855.tif 000175
【化４７】
2015518855.tif 000176
【化４８】
2015518855.tif 000177
【化４９】
2015518855.tif 000178
【化５０】
2015518855.tif 000179
【化５１】
2015518855.tif 000180
【化５２】
2015518855.tif 000181
【化５３】
2015518855.tif 000182
【化５４】
2015518855.tif 000183
【化５５】
2015518855.tif 000184
【化５６】
2015518855.tif 000185
【化５７】
2015518855.tif 000186
【化５８】
2015518855.tif 000187
各ａは独立して２，３または７；
各ｂは独立して３，５、または６；
各ｅは独立して１，２、または６；
各ｃおよびｄはそれぞれ独立してそれぞれＨ  、  Ｄ  、  −ＯＨ  、  −ＯＤ  、  Ｃ１−  Ｃ６アルキル、  −ＮＨ  ２または−ＣＯＣＨ  ３  。
と
各ｎは独立して１  、  ２  、  ３  、  ４または５である。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項３】
医薬組成物は、経口投与、遅延放出または持続放出、経粘膜、シロップ、局所、非経口投与、注射、皮下によって、必要とする患者に投与する有効量の基礎となる病因を治療するために処方されることを特徴とする請求項２に記載の医薬組成物経口溶液、直腸投与、口腔投与または経皮投与。
【請求項４】
基礎となる病因としての粘膜炎を治療する方法であって、請求項３に記載の有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む方法。
【請求項５】
基礎となる病因としての粘膜炎は、消化管ライニングの痛みを伴う炎症および潰瘍および口の中で関連する粘液疾患から選択される、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
さらに２−（  ２，６−ジクロロフェニル）グアニジンおよびシステイン、カプリル酸、サルサレート、アセチル、  Ｒリポ酸からなる群から選択されるカルボン酸化合物の分子複合体を含む、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項７】
カルボン酸化合物は、  Ｒ−  α−リポ酸である、請求項６に記載の分子複合体。
【請求項８】
カルボン酸化合物は、アセチルシステインである、請求項６に記載の分子複合体。
【請求項９】
カルボン酸化合物が、カプリル酸である、請求項６に記載の分子複合体。
【請求項１０】
カルボン酸化合物が、サルサレートである、請求項６に記載の分子複合体。
【請求項１１】
さらに、システアミン、  Ｎ−（  ２，６−ジメチルフェニル）アセトアミド、メサラジンおよびペントキシフィリンからなる群から選択される２−（  ２，６−ジクロフェニル）グアニジン化合物の分子複合体を含む、請求項２に記載の医薬組成物
【請求項１２】
請求項２に記載の医薬組成物は、さらに、２−（  ２，６−ジクロロフェニル）グアニジンおよびシステアミンの分子コンジュゲートを含む。
【請求項１３】
請求項２に記載の医薬組成物は、さらに、２−（  ２，６−ジクロロフェニル）グアニジンおよびＮ−（  ２，６−ジメチルフェニル）アセトアミドの分子コンジュゲートを含む。
【請求項１４】
請求項２に記載の医薬組成物は、さらに、２−（  ２，６−ジクロロフェニル）グアニジンおよびメサラジンの分子コンジュゲートを含む。
【請求項１５】
さらに２−（  ２，６−ジクロロフェニル）グアニジンおよびペントキシフィリンの分子複合体を含む、請求項２に記載の医薬組成物
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、平成２５年５月１９日に出願された国際出願番号ＰＣＴ／ＩＢ２０１３／０５４０９８（発明の名称「粘膜炎の治療のための組成物および方法」、国際公開番号ＷＯ／２０１３／１７５３７７）の国内移行出願である。本国際出願はさらに、平成２４年５月２３日に出願されたインド国特許出願番号２０５７／ＣＨＥ／２０１２の優先権を主張する。優先権出願の全開示は、あらゆる目的のために依拠され、参照により本出願に組み込まれる。
【０００２】
本開示は、一般に、粘膜炎の治療のための化合物および組成物に関する。特に、本発明は、化合物、結晶、多形体、エステル、塩、立体異性体、鏡像異性体、水和物、プロドラッグ、またはそれらの混合物の医薬的に許容される用量で対象を治療することに関する。
【背景技術】
【０００３】
口腔衛生は、口腔粘膜炎の予防における非常に重要な考慮すべきである。少なくとも３週間、粘膜毒性療法の開始前に行われ、必要に応じて修復歯科処置は、全ての粘膜炎の発生率と持続時間を減少させることが示されてきた歯周、歯科およびＸ線評価と、と細心の前処理アセスメント。
【０００４】
癌治療中の予防および口腔粘膜炎の治療は未解決の問題のまま。口腔衛生の正確な前処理評価、および伝統的なうがい薬を使用して機械的なクリーニングは、口腔粘膜炎の発症を予防するのに有効であると思われる。このようベンジダミン、イミダゾール抗生物質、抗真菌ｔｒｙａｚｏｌｉｃとポビドンヨードのようないくつかの治療薬は、口腔粘膜炎を低減することにおけるそれらの有効性のいくつかの臨床的証拠を示している。
【０００５】
口腔粘膜炎は、非外科的癌治療における主な合併症の１つである。これは、頭頸部領域の放射線治療のために、いくつかの放射性化学療法組み合わせ治療のため、いくつかの化学療法剤の主な用量制限毒性を表す。多くのレビューおよび臨床研究は、予防または粘膜炎の治療のための最良の臨床プロトコルを定義するために、公開されているが、コンセンサスが得られていない。
【０００６】
分析した薬剤の予防的または治療的使用は、登録した患者数と、（ランダム化の有無）研究デザインは、ほとんどの研究のために指定されている。口腔衛生の正確な治療前評価、治療中の症状の頻繁な見直しは、伝統的なうがい薬の使用は、ベンジダミン、イミダゾール抗生物質、  ｔｒｙａｚｏｌｉｃ抗真菌剤、ポビドンヨード、ケラチノサイト増殖因子などいくつかの薬剤の口腔および投与の機械的なクリーニングを取得するビタミンＥは、粘膜炎の強度を減少させるように見える。寒冷療法、低エネルギーヘリウムネオンレーザーまたは放射線場から口腔を排除して近代的な放射線治療技術の使用のような物理的なアプローチは、粘膜炎の発症を予防するのに有効であることが示されている。それにもかかわらず、予防および口腔粘膜炎の治療の共通プロトコルがまだ得られていない。
【０００７】
多くの場合、急性の病態を管理することは、アドレッシング基礎病理及び疾患の症状に依存しています。粘膜炎の治療への新規組成物が当技術分野において必要で現在がある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、化合物、治療、予防および／または粘膜炎などの状態の影響を改善するためにそれを使用するためのこれらの化合物および方法を含む組成物を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、本明細書において、式Ｉまたは薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマーもしくは立体異性体を含む組成物を提供する。本発明はまた、式Ｉまたはその中間体および１つ以上の薬学的に受容可能なキャリア、ビヒクルまたは希釈剤のそれ以上の１種以上の化合物を含む医薬組成物を提供する。これらの組成物は、粘膜炎およびその関連合併症の治療に用いることができる。
【化１】
2015518855.tif 000002
式Ｉ
【００１０】
特定の実施形態において、本発明は、  Ｉ  、または薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマーまたは立体異性体式Ｉの化合物および組成物に関する
またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形体、溶媒和物、プロドラッグ、鏡像異性体もしくは立体異性体。
【化２】
2015518855.tif 000003
式Ｉ
【００１１】
ここで、
Ｒ１  ，  Ｒ３  ｅａｃｈ  ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔｌｙ  ｒｅｐｒｅｓｅｎｔｓ  Ｄ，  −ＣＨ３，  −ＯＣＨ３，  Ｈ，  −ＯＣＤ３，
Ｒ１  ，  Ｒ３各独立して表しＤ，  −ＣＨ３，  −ＯＣＨ３，  Ｈ，  −ＯＣＤ３，
【化３】
2015518855.tif 000004
【化４】
2015518855.tif 000005
【化５】
2015518855.tif 000006
【化６】
2015518855.tif 000007
【化７】
2015518855.tif 000008
【化８】
2015518855.tif 000009
【化９】
2015518855.tif 000010
【化１０】
2015518855.tif 000011
【化１１】
2015518855.tif 000012
【化１２】
2015518855.tif 000013
【化１３】
2015518855.tif 000014
【化１４】
2015518855.tif 000015
【化１５】
2015518855.tif 000016
【化１６】
2015518855.tif 000017
【化１７】
2015518855.tif 000018
【化１８】
2015518855.tif 000019
【化１９】
2015518855.tif 000020
【化２０】
2015518855.tif 000021
【化２１】
2015518855.tif 000022
または
【化２２】
2015518855.tif 000023
Ｒ２  ，  Ｒ４  ｅａｃｈ  ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔｌｙ  ｒｅｐｒｅｓｅｎｔｓ  
Ｒ２  ，  Ｒ４各独立して表し
【化２３】
2015518855.tif 000024
【化２４】
2015518855.tif 000025
【化２５】
2015518855.tif 000026
【化２６】
2015518855.tif 000027
【化２７】
2015518855.tif 000028
【化２８】
2015518855.tif 000029
【化２９】
2015518855.tif 000030
【化３０】
2015518855.tif 000031
【化３１】
2015518855.tif 000032
【化３２】
2015518855.tif 000033
【化３３】
2015518855.tif 000034
【化３４】
2015518855.tif 000035
【化３５】
2015518855.tif 000036
【化３６】
2015518855.tif 000037
【化３７】
2015518855.tif 000038
【化３８】
2015518855.tif 000039
【化３９】
2015518855.tif 000040
【化４０】
2015518855.tif 000041
【化４１】
2015518855.tif 000042
【化４２】
2015518855.tif 000043
【化４３】
2015518855.tif 000044
【化４４】
2015518855.tif 000045
【化４５】
2015518855.tif 000046
【化４６】
2015518855.tif 000047
【化４７】
2015518855.tif 000048
【化４８】
2015518855.tif 000049
【化４９】
2015518855.tif 000050
【化５０】
2015518855.tif 000051
【化５１】
2015518855.tif 000052
【化５２】
2015518855.tif 000053
【化５３】
2015518855.tif 000054
【化５４】
2015518855.tif 000055
【化５５】
2015518855.tif 000056
【化５６】
2015518855.tif 000057
【化５７】
2015518855.tif 000058
【化５８】
2015518855.tif 000059
または
【化５９】
2015518855.tif 000060
ａは独立して２，３または７；
各ｂは独立して３，  ５または６；
ｅは独立して１，  ２または６；
ｃ及びｄは、それぞれ独立してＨ，  Ｄ，  −ＯＨ，  −ＯＤ，  Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−ＮＨ２または−ＣＯＣＨ３；  
ｎは独立して１，  ２，  ３，  ４または５；
【００１２】
例示的な実施形態では、  Ｉとして以下に示される式Ｉの化合物の例：
【化６０】
2015518855.tif 000061
（１−１）
【化６１】
2015518855.tif 000062
（１−２）
【００１３】
本明細書で出願は、本明細書で開示される医薬組成物のいずれかを含むキットを提供する。キットは、粘膜炎又は関連する合併症の治療に使用するための指示書を含み得る。
【００１４】
本願はまた、薬学的に許容される担体および本明細書の組成物のいずれかを含む医薬組成物を開示している。いくつかの態様では、医薬組成物は、全身投与、経口投与、徐放性、経口投与、注射、皮下投与、または経皮投与のために処方される。
【００１５】
ここで、本願は、さらに、本明細書に記載の医薬組成物を含むキットを提供する。キットはさらに、粘膜炎またはそれに関連する合併症の治療に使用するための指示書を含み得る。
【００１６】
本明細書に記載の組成物のいくつかの用途を有する。本出願は、例えば、提供し、代謝状態、重度の疾患または障害から明らか粘膜炎又は関連する合併症を患っている患者を治療する方法。肝臓学、がん、血液、整形外科、循環器、腎、皮膚、神経学的または眼合併症。
例示的な実施形態が、例として、同様の要素を示す参照などする添付の図面の図中の限定ではなく例示される。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】式Ｉのための１３Ｃ  −ＮＭＲ結果を示している
【発明を実施するための形態】
【００１８】
定義
本明細書で使用する場合、以下の用語および語句は以下に示す意味を有するものとする。別段の定義がない限り、本明細書で用いるすべての技術用語および科学用語は、当業者に一般に理解されるものと同じ意味を有する。
【００１９】
本発明の化合物は、薬学的に許容される塩の形態で存在することができる。本発明の化合物はまた、薬学的に許容されるエステル（すなわち、式Ｉの酸のメチルおよびエチルエステルがプロドラッグとして使用される）の形態で存在することができる。本発明の化合物はまた、例えば水和され、溶媒和され得る。溶媒和は、製造プロセスの過程で影響を受ける可能性があり、または式Ｉ（水和）の最初は無水化合物の吸湿性の結果として、場所、すなわちを取ることができる。
【００２０】
同じ分子式を有するがそれらの原子の結合またはと呼ばれるそれらの原子の空間配置の性質または配列が異なる化合物を「異性体」。それらの原子の空間配置が異なる異性体は、「立体異性体」と呼ばれる。それらの原子の空間配置が異なる異性体は、「立体異性体」と呼ばれる。ジアステレオマーは、エナンチオマーでない一つまたは複数のキラル中心において反対の立体配置を有する立体異性体である。お互いが呼ばれると重ね合わせることができない鏡像である１つ以上の不斉中心を有する立体異性体を「エナンチオマー」を化合物が不斉中心を有する場合、炭素原子が４個の異なる基に結合している場合、例えば、一対の鏡像異性体が可能である。エナンチオマーは、その不斉中心または中心の絶対配置により特徴付けることができ、または分子が偏光面を回転させ、指定される様式によりカーン、インゴルド及びプレローグのＲ−およびＳ−配列規則によって記載されている右旋性または左旋性（すなわち、  （  ＋  ）または（  −  ）  −  異性体のそれぞれ）  。キラル化合物は、個々のエナンチオマーとして、又はその混合物として存在することができる。均等な割合のエナンチオマーを含有する混合物は「ラセミ混合物」と呼ばれる。
【００２１】
本明細書で使用する用語「代謝状態」は、一つ以上の代謝経路における欠陥に起因する先天性代謝異常（遺伝的または代謝状態）である遺伝的障害を指す。具体的には、酵素の機能が影響を受け、欠損、または完全に存在のどちらかです。
【００２２】
ここで使用される用語「多形」は当該分野で認識されており、所定の化合物の一つの結晶構造を指す。
【００２３】
語句「非経口投与」および限定静脈なく、このような注射剤、経腸および局所投与以外の投与形態を指し、そして本明細書に使用される「非経口投与」  、筋肉内、胸腔内、血管内、心膜内、動脈内、髄腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、脊髄内および胸骨内注射および注入を含む。
【００２４】
「患者」、「被験体」または「宿主」は、ヒトまたは霊長類、哺乳類および脊椎動物などの非ヒト動物のいずれかを意味することが本発明の方法により治療される。
【００２５】
語句「薬学的に許容される」は当該分野で認識されている。特定の実施形態において、この用語は、過度の毒性、刺激せずに、哺乳動物、ヒトおよび動物の組織との接触における使用に適した組成物、ポリマーおよび他の材料および／または適切な医学的判断の範囲内で、投薬形態を含む妥当な利益／リスク比に相応アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症。
【００２６】
語句「薬学的に許容される担体」は当業で公知であり、そして、例えば、液体または固体充填剤、希釈剤、運搬または任意の対象物を輸送することに関与する、溶媒またはカプセル化材料からの薬学的に許容される物質、組成物またはビヒクルを、例えば一つの器官、または他の器官への本体の一部、または体の部分。各キャリアは、患者に有害で、他の主題組成物の成分としないと適合するという意味で「許容可能」でなければなりません。特定の実施形態では、薬学的に許容される担体は非発熱性である。役立ち得る材料のいくつかの例は、薬学的に許容される担体としては：（１）ラクトーゼ、グルコースおよびショ糖のような砂糖；  （２）コーンスターチとじゃが芋澱粉のようなでんぷん；  （３）セルローズ、およびカルボキシルメチル・セルロース・ナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースのようなその誘導体；  （４）トラガカントゴムを粉砕しました；  （５）麦芽；  （６）ゼラチン；  （７）滑石；  （８）カカオバターおよび坐薬ろう；  （９）落花生油、綿実油、ヒマワリ油、胡麻油、オリーブオイル、トウモロコシ油および大豆油のような油；  （１０）プロピレングリコールのようなエチレングリコール；  （１１）グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコールのような多価アルコール；  （１２）オレイン酸エチルおよびエチルｌａｕｒａｔｅのようなエステル；  （１３）天草；  （１４）水酸化マグネシウムと水酸化アルミニウムのような緩衝剤；  （１５）アルギン酸；  （１６）ピロゲン自然水；  （１７）等張食塩水；  （１８）  リンゲル液；  （１９）エチルアルコール；  （２０）リン酸緩衝液；  そして（２１）医薬製剤の中で使用された他の無毒な互換性をもつ物質。
【００２７】
用語「プロドラッグ」は、生理的条件下で、本発明の治療的に活性な薬剤に変換される化合物を包含することを意図している。プロドラッグを製造するための一般的な方法は、所望の分子を明らかにするために、生理的条件下で加水分解され、選択した部分を含むことである。他の実施形態において、プロドラッグは宿主動物の酵素活性によって変換される。
【００２８】
用語「予防的または治療的」処置は、当該分野で認識されており、対象組成物の１つまたは複数のホストに投与することを含む。それは前臨床望ましくない状態の症状（例えば、宿主動物の疾患または他の望ましくない状態）を処置、すなわち、予防的に投与されるならば、それが発現後に投与される場合、一方、それは、望ましくない状態を発症から宿主を保護する望ましくない状態の、処置は治療的である（すなわち、それは、減少、改善、またはその既存の望ましくない状態または副作用を安定させることを意図している）  。
【００２９】
本明細書中で用いる「予測する」という用語は、将来の異常もしくは合併症および／または末端血小板凝集または定義された時間ウィンドウ内の障害および／または死（すなわち、死亡率）  （予測窓）を患う患者確率関連疾患を評価することをいう。死亡率は、中枢神経系または合併症によって引き起こされ得る。予測窓は、被験体が予測された確率に従って前記合併症の一つまたは複数を開発している区間である。予測窓は、本発明の方法による分析時の被験体の全体の余寿命とすることができる。
【００３０】
「治療する」という用語は、当該技術分野で  −  認識されており、疾患、障害および／または症状の素因を持ちうるが、まだそれを有すると診断されていない動物で発生する疾患、障害または状態の予防を含む。疾患、障害または状態を阻害するなど、その進行を妨げる。および疾患、障害および／または状態の退行を引き起こすこと、例えば、疾患、障害、または状態を軽減する。例えば消化管ライニングとで痛みを伴う炎症および潰瘍などの粘膜または粘膜の疾患を治療するように、基礎となる病態生理が影響を受けていない場合でも、疾患を処置または状態は、特定の疾患または状態の少なくとも一つの症状を改善することを含むそのような薬剤が状態の原因を治療しないにもかかわらず、薬剤の投与によって被験体の口。用語「治療する」  、  「治療する」または本明細書で使用される「治療」とは、治癒、  （例えば、予防）予防の補助や緩和治療が含まれています。
【００３１】
語句「治療有効量」は当該分野で認識される用語である。特定の実施形態において、この用語は、任意の医学的治療に適用可能な妥当な利益／リスク比でいくらかの所望の効果を生じる本明細書に開示される塩または組成物の量を指す。特定の実施形態において、この用語は、排除または一定期間医学的症状を軽減することに必要または十分な量を意味する。有効量は、疾患または状態は、処置される特定の標的化構築物は、対象の大きさ、または疾患もしくは状態の重症度を投与さなどの要因に応じて変化し得る。当業者は、経験的に、過度の実験を必要とすることなく、特定の組成物の有効量を決定することができる。
【００３２】
特定の実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物は、組成物は、予防的または治療的処置の一部として、治療有効量で患者に送達されるであろうように処方される。組成物の所望の量は、吸収、不活化および排泄率、薬物のならびに被験体の組成物からの塩および組成物の送達速度に依存する患者に投与することができる。投薬量の値はまた、状態の重症度を軽減するために変化し得ることに留意すべきである。さらに、任意の特定の対象について、特定の投薬レジメンは、個体の必要性および投与するまたは組成物の投与を監督する人の専門的判断に従って経時的に調整すべきであることを理解されたい。典型的には、投薬は、当業者に公知の技術を用いて決定される。
【００３３】
また、最適な濃度および／または量、または任意の特定の塩または組成物の量は、治療パラメータの変動に適応するように調整することができる。このような治療パラメータは、例えば、製剤が配置された、臨床的使用は、治療部位は、患者のタイプ、例えば、ヒトまたは非ヒト、大人または子供、および疾患または状態の性質が含まれる。
【００３４】
特定の実施態様において、本明細書において提供される本発明の組成物の用量は、治療組成物または他のカプセル化物質の血漿中濃度を参照することによって決定することができる。例えば、最大血漿濃度（  Ｃｍａｘに）および時間０から無限までの血漿濃度  −  時間曲線下面積を用いてもよい。
【００３５】
医薬組成物または他の物質に関して使用される場合、用語「徐放」は当該分野で認識されている。例えば、物質の全量が一度に生物学的に利用可能にされたボーラス型投与とは対照的に、持続放出特性を示すことができる時間をかけて物質を放出する対象組成物。例えば、特定の実施形態では、時の同時放出を伴う（加水分解によるなど）、身体の血液などの流体、髄液、粘液分泌物、リンパ液などの、一つまたは許容される賦形剤が緩やかまたは遅延分解を受けることができる製薬学的にとの接触（ボーラスからの放出と比較して）任意の材料は、持続または長時間にわたって、その中に、例えば、治療的および／または生物学的に活性な塩および／または組成物を組み込んだ。このリリースでは、本明細書に開示される治療薬のいずれかの治療的有効量の持続的送達をもたらし得る。
【００３６】
「末梢投与」という語句「全身投与」、「全身に投与」、「末梢投与」とは、当技術分野で認識されており、疾患が治療されるからリモートサイトの対象組成物、治療薬または他の物質の投与を含む。疾患のための薬剤の投与は、皮下投与により、例えば、中枢神経系に直接ではなく、  「ローカル」または「局所」または「局所」投与と呼ばれることがある、薬剤はその後全身的に分布している場合でも、他の治療を受けているそれは、このように、患者の系に入り、なるように、代謝および他の同様のプロセスが対象となります。
【００３７】
語句「治療有効量」は当該分野で認識される用語である。特定の実施形態において、この用語は、任意の医学的治療に適用可能な妥当な利益／リスク比でいくらかの所望の効果を生じる本明細書に開示される塩または組成物の量を指す。特定の実施形態において、この用語は、排除または一定期間医学的症状を軽減することに必要または十分な量を意味する。有効量は、疾患または状態は、処置される特定の標的化構築物は、対象の大きさ、または疾患もしくは状態の重症度を投与さなどの要因に応じて変化し得る。当業者は、経験的に、過度の実験を必要とすることなく、特定の組成物の有効量を決定することができる。
【００３８】
本開示はまた、本明細書に開示される組成物のプロドラッグ、ならびに薬学的に許容される塩、プロドラッグ述べを企図する。
【００３９】
本出願はまた、薬学的に許容される担体およびＩは、全身または局所投与または経口投与用に製剤化することができる式Ｉの化合物の組成物を含む医薬組成物を開示している。医薬組成物は経口投与、経口液剤、注射剤、皮下投与、または経皮投与用に処方することができる。医薬組成物は、薬学的に許容される安定剤、希釈剤、界面活性剤、充填剤、結合剤、及び潤滑剤のうちの少なくとも１つを含むことができる。
【００４０】
多くの実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、開示された化合物および組成物（式Ｉ  ）はＩまたは組成物の予防薬の一部として、または、患者に式Ｉの化合物の治療有効量を送達するのに十分な量で送達されるように組み込む。治療的処置。Ｉまたはその薬学的に許容される塩は、薬物の吸収、不活性化、および排泄率に依存する式の所望の濃度、ならびに本発明の組成物からの塩および組成物の送達速度。投薬量の値はまた、状態の重症度を軽減するために変化し得ることに留意すべきである。さらに、任意の特定の対象について、特定の投薬レジメンは、個体の必要性および投与するまたは組成物の投与を監督する人の専門的判断に従って経時的に調整すべきであることを理解されたい。典型的には、投薬は、当業者に公知の技術を用いて決定される。
【００４１】
また、最適な濃度および／または量または式Ｉのいずれかの特定の化合物の量Ｉは、治療パラメータの変動に適応するように調整することができる。このような治療パラメータは、例えば、製剤が配置された、臨床的使用は、治療部位は、患者のタイプ、例えば、ヒトまたは非ヒト、大人または子供、および疾患または状態の性質が含まれる。
【００４２】
濃度および／またはＩが容易に動物に日常的なスクリーニングによって同定することができる式Ｉの任意の化合物の量は、例えば、ラット、濃度および／または適切なアッセイを使用して、問題の物質の量の範囲をスクリーニングすることができる。公知の方法はまた、前に本明細書に開示される治療用製剤の投与後の局所組織濃度、塩または組成物の拡散速度、および局所血流をアッセイするために利用可能である。ＴＥロビンソンら、１９９１  、神経科学、テクニックで微小透析、ボリューム７  、第１章によって見直さようような方法の１つは、マイクロダイアリシスである。次のようにロビンソンによって検討方法は、簡単に適用することができる。微小透析ループは、試験動物において原位置でで配置されている。透析液は、ループを通して圧送される。例えば、本明細書に開示されるもののような式Ｉを有する化合物がループに隣接して注入されると、放出された薬物は、それらの局所組織濃度に比例して透析液中に回収される。塩または組成物の拡散の進行は、塩または組成物の既知の濃度を用いて、適切な較正手順をそれにより決定することができる。
【００４３】
特定の実施形態では、  Ｉは、本明細書に提供される式Ｉの本化合物の投与量は、治療組成物または他のカプセル化物質の血漿中濃度を参照することによって決定することができる。例えば、最大血漿濃度（  Ｃｍａｘに）および時間０から無限までの血漿濃度  −  時間曲線下面積を用いてもよい。
【００４４】
一般に、本出願で詳述した方法を実施する際に、式Ｉの化合物の有効投与量は、例えば０．０１のために、約１００ｍｇ  ／  ｋｇ  ／回または分割用量で、一日に約０．０１ｍｇ  ／  ｋｇ  ／日の範囲であるｍｇの単回投与または分割投与で約５０ｍｇ  ／  ｋｇ  ／日／  ｋｇ  ／日。たとえば、  Ｉがの用量で投与することができる式の化合物は、  ０．２未満／  ｋｇ  ／日、  ０．５  ｍｇ  ／  ｋｇ  ／  ｄａｙを、  １．０  ｍｇ  ／  ｋｇ  ／  ｄａｙを、  ５  ／  ｋｇ  ／日、  １０ｍｇ  ／  ｋｇの／日、  ２０  ｍｇ  ／  ｋｇ  ／  ｄａｙを、  ３０  ／  ｋｇ  ／日、または４０ミリグラム／  ｋｇ  ／日。式Ｉの化合物はまた、  １００は５ｍｇ及び８０ｍｇ未満、または１．０  、  ９．０  、  １２．０  、  ２０．０  、  ５０．０  、  ７５．０の間、  ０．１と１０００ｍｇの間、例えば、の用量でヒト患者に投与することができる、  ３００  、  ４００  、  ５００  、  ８００  、  １０００，２０００  、一日あたり５０００ミリグラム。特定の実施形態において、本明細書の組成物は９５％未満、  ９０％、８０％、７０  ％、６０  ％、５０  ％、４０％  、  ３０％、２０％  、または化合物の１０％である量で投与される式Ｉは、同じ治療上の利益のために必要。
【００４５】
Ｉは、本明細書に記載の式Ｉの化合物の有効量は、阻害するか、または疾患を予防することが可能であることを特徴とする塩または組成物のいずれかの量を意味する。
【００４６】
有効量は、禁止する、治療、緩和、改善、停止を、ゆっくり抑制または進行を逆転、または神経の損傷またはｄｅｍｙｅｌｉｚａｔｉｏｎおよび／または高められた反応性酸化的ニトロソ化種および／または起因する合併症の重症度を軽減するために十分であるかもしれないそのような合併症のリスクがある患者では、生理的恒常性の異常。このように、これらの方法は、必要に応じて、両方の医学的治療（急性）、及び／又は予防（防止）投与が含まれる。量は、もちろん、被験者に投与される組成物のタイミング、投与様式および処方する医師の判断に、苦痛の重症度、治療されている。したがって、なぜなら患者間の変動性、上記の投与量は、指針や医師が患者のために適切と考える治療を達成するための薬剤の投与量を滴定も医師です。治療の所望の程度を考慮して、医師は、患者の年齢、既存の疾患の存在、ならびに他の疾患の存在は、様々な要因のバランスをとらなければならない。
【００４７】
本願によって提供される組成物は、経口、局所、非経口、例えば、静脈内、皮下または髄内投与を含む、従来の種々の経路によって処置を必要とする対象に投与することができる。さらに、組成物は、薬物が水の使用を必要とせずに口の中で溶解させる、すなわち、直腸坐剤、または「フラッシュ」製剤を使用するように、鼻腔内に投与してもよい。さらに、組成物は、制御放出剤形、部位特異的薬物送達、経皮薬物送達パッチ（アクティブ／パッシブ）媒介薬物送達、定位注射によって、またはナノ粒子による治療を必要とする対象に投与することができる。
【００４８】
組成物は、単一用量または複数用量のいずれかで、単独で、または薬学的に許容される担体、ビヒクルまたは希釈剤と組み合わせて投与することができる。適切な医薬担体、ビヒクルおよび希釈剤は、不活性な固体希釈剤または充填剤、滅菌水溶液および種々の有機溶媒が挙げられる。組成物および担体、ビヒクルまたは希釈剤、薬学的に許容さを組み合わせることにより形成される医薬組成物は、その後、容易に、例えば錠剤、散剤、トローチ剤、シロップ剤、注射用溶液などの様々な剤形で投与される。所望であれば、これらの医薬組成物は、例えば、香料、結合剤、賦形剤などの追加成分を含むことができる。従って、経口投与のために、例えば、Ｌ−アルギニン、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及びリン酸カルシウムのような種々の賦形剤を含む錠剤は、以下のような結合剤と共に、例えば、デンプン、アルギン酸およびある種の複合ケイ酸塩などの様々な崩壊剤と一緒に使用することができるポリビニルピロリドン、スクロース、ゼラチンおよびアカシア。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクのような滑沢剤が錠剤化の目的にしばしば有用である。同様のタイプの固体組成物はまた、軟および硬充填ゼラチンカプセルにおける充填剤として用いることもできる。このための適切な材料には、ラクトースまたは乳糖および高分子量ポリエチレングリコールが挙げられる。水性懸濁液またはエリキシルが経口投与に望ましい場合剤、乳化剤又は懸濁、必要に応じて、その中の必須の活性成分は、水、エタノール、プロピレンなどの希釈剤と共に、種々の甘味剤または香味剤、着色物質または色素と組み合わせてもよく、グリコール、グリセリンおよびそれらの組み合わせが挙げられる。医薬分野でよく知られているように、式Ｉの化合物はまた、種々の賦形剤の腸溶性コーティングされた請求項を含むことができる。
【００４９】
非経口投与の場合、組成物の溶液は、ゴマ油もしくはピーナッツ油、水性プロピレングリコール（例えば）  、または滅菌水溶液中で使用することができるで調製することができる。このような水溶液は適当に必要な場合に緩衝されるべきであり、液体希釈剤は最初に十分な生理食塩水またはグルコースで等張にされる。これらの特定の水溶液は、静脈内、筋肉内、皮下および腹腔内投与に特に適している。これに関連して、使用される無菌水性媒体は全て、当業者に公知の標準技術によって容易に入手可能である。
【００５０】
製剤は、例えば、錠剤、例えば、含有することができる１０から１００まで、  ５０〜  １５０ｍｇの５００  、  ２５０  、または３５０から８００  ｍｇの例式Ｉの化合物の１０  、  ５０  、  １００  、  ３００  、  ５００  、  ７００は、式Ｉの化合物の８００ｍｇを、私は、例えば、本明細書に開示される、式Ｉの化合物または薬学的に許容される塩
【００５１】
一般に、本明細書に記載される組成物は、経口的に投与してもよいし、非経口（例えば、静脈内、筋肉内、皮下または髄内）  。局所投与は、患者が経口投与を防止する、または薬剤が最良の組織または臓器の表面に塗布されたときに、主治医によって決定されるような胃腸障害を患っている、例えば、のために、示されてもよい。高用量は、標的組織または器官に所望される場合、ローカライズ投与はまた、例えば、示されてもよい。口腔投与のために活性な組成物は、従来の様式で処方された錠剤またはトローチの形態を取ることができる。
【００５２】
代謝性疾患のアイデンティティに依存する投与量は、ホストのタイプは、その年齢、健康および体重を含め、関与。同時治療の種類、もしあれば、治療および治療比の頻度。
【００５３】
例示的には、投与される活性成分の用量レベルは次のとおりです。  ０．１  〜約２００ｍｇ  ／  ｋｇの静脈内。約５００ｍｇ  ／  ｋｇの筋肉内、  １  。経口的に、約１０００ｍｇ  ／  ｋｇで５  。鼻腔内点滴注入、  ５  〜約１０００ｍｇ  ／  ｋｇのへ。エアロゾル、  ５  〜約１０００ｍｇ  ／宿主体重ｋｇである。
【００５４】
濃度で表し、活性成分は、真皮約ローカライズ使用するための本発明の組成物中に存在することができ、鼻腔内、  ｐｈａｒｙｎｇｏｌａｒｙｎｇｅａｌｌｙ  、気管支、膣、直腸、または眼、約０．０１から約５０％  ｗの濃度で／組成のｗ  。好ましくは、約１〜約２０重量％  、組成物の重量／  。約５０  ％まで、約０．０５からの濃度の非経口用組成物のｗ  ｖの、好ましくは約５〜約２０重量％から／重量／容量。
【００５５】
本発明の組成物は、好ましくは、例えば錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、顆粒剤、坐剤、滅菌非経口溶液または懸濁液、懸濁液の無菌の非経口溶液、および経口のような単位剤形でヒトおよび動物への投与のために表示されている活性成分の適切な量を含有する溶液又は懸濁液等が含まれる。経口投与の固体または液体の単位投薬形態のために調製することができる。
【００５６】
上述のように、錠剤コアは、一つ以上の親水性ポリマーを含んでいる。適切な親水性ポリマーとしては、限定はしないが、水膨潤性セルロース誘導体、ポリアルキレングリコール、熱可塑性ポリアルキレンオキシド、アクリルポリマー、親水コロイド、粘土、デンプンをゲル化架橋ポリマーの膨潤、およびそれらの混合物。適当な水膨潤性セルロース誘導体の例としては、カルボキシメチルセルロースナトリウム、架橋ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（  ＨＰＣ）  、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（  ＨＰＭＣ）  、  ｈｙｄｒｏｘｙｉｓｏｐｒｏｐｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ  、ヒドロキシブチルセルロース、  ｈｙｄｒｏｘｙｐｈｅｎｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ  、ヒドロキシエチルセルロース（  ＨＥＣ）  、これらに限定されない、  ｈｙｄｒｏｘｙｐｅｎｔｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ  、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、  ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌｂｕｔｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ  、およびヒドロキシプロピルエチルセルロース、及びこれらの混合物が挙げられる。適切なポリアルキレングリコールの例としては、ポリエチレングリコールが挙げられるが、これらに限定されない。適当な熱可塑性ポリアルキレンオキシドの例としては、ポリ（エチレンオキシド）が、これらに限定されない。適切なアクリルポリマーの例としては、そのような商品名の下ＣＡＲＢＯＰＯＬＴＭノベオン・ケミカルズから市販されているもののようなカリウムｍｅｔｈａｃｒｙｌａｔｅｄｉｖｉｎｙｌｂｅｎｚｅｎｅ共重合体、ポリメチルメタクリレート、高分子量の架橋アクリル酸ホモポリマーおよびコポリマーが挙げられるが、これらに限定されない。適切な親水コロイドの例としては、アルギン酸塩、寒天、グアーガム、ローカストビーンガム、カッパカラギーナン、イオタカラギーナン、タラ、アラビアゴム、トラガカント、ペクチン、キサンタンガム、ジェランガム、マルトデキストリン、ガラクトマンナン、  ｐｕｓｓｔｕｌａｎに限定されるものではないラミナリン、スクレログルカン、アラビアゴム、イヌリン、ペクチン、ゼラチン、ウィーラン、ラムサン、  ｚｏｏｇｌａｎ  、  ｍｅｔｈｙｌａｎ  、キチン、シクロデキストリン、キトサン、およびそれらの混合物が挙げられる。適切な粘土の例としては、限定されないが、例えば、ベントナイト、カオリン、およびラポナイトとしてスメクタイト。三ケイ酸マグネシウム。ケイ酸アルミニウムマグネシウム；およびそれらの混合物。適当なゲル化デンプンの例としては、例えば、ナトリウムデンプングリコレートおよびその誘導体などのデンプン、及びこれらの混合物が腫れ、限定酸加水分解デンプンが挙げられるが、これらに限定されない。適切な膨潤性架橋ポリマーの例としては、これらに架橋ポリビニルピロリドン、架橋寒天と架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、およびそれらの混合物が、これらに限定されない。
【００５７】
キャリアは、錠剤の製剤のための一つ以上の適切な賦形剤を含むことができる。好適な賦形剤の例としては、充填剤、吸着剤、結合剤、崩壊剤、潤滑剤、流動促進剤には限定されないが、放出調節これらの賦形剤、超崩壊剤、酸化防止剤、及びこれらの混合物。
【００５８】
適切な結合剤としては、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの乾燥結合剤が、これらに限定されない。例えばアカシア、アルギン酸塩、寒天、グアーガム、ローカストビーン、カラギーナン、カルボキシメチルセルロース、タラ、アラビアゴム、トラガカント、ペクチン、キサンタン、ジェラン、ゼラチン、マルトデキストリン、ガラクトマンナン、  ｐｕｓｓｔｕｌａｎなどの親水コロイドを含む水溶性ポリマー、湿式結合剤、ラミナリン、スクレログルカン、イヌリン、ウィーラン、ラムサン、  ｚｏｏｇｌａｎ  、  ｍｅｔｈｙｌａｎ  、キチン、シクロデキストリン、キトサン、ポリビニルピロリドン、セルロース、ショ糖、およびデンプン；およびそれらの混合物。。適切な崩壊剤としては、それらのデンプングリコール酸ナトリウム、架橋ポリビニルピロリドン、架橋カルボキシメチルセルロース、デンプン、微結晶セルロース、およびそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５９】
適切な潤滑剤としては、それらの長鎖脂肪酸と、例えばステアリン酸マグネシウム及びステアリン酸、タルク、グリセリドワックスなどのそれらの塩、およびそれらの混合物に限定されるものではない。適切な流動促進剤としては、コロイド状二酸化ケイ素が、これらに限定されない。適当な放出調節賦形剤としては、その不溶性食用物質、  ｐＨ依存性ポリマー、およびそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６０】
放出調節賦形剤として使用するのに適した不溶性食用材料としては、それらの水不溶性ポリマーと低融点疎水性材料、それらのコポリマー、およびそれらの混合物に限定されるものではない。適当な水不溶性ポリマーの例としては、エチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルアセテート、ポリカプロラクトン、酢酸セルロース及びその誘導体、アクリレート、メタクリレート、アクリル酸共重合体、それらのコポリマー、およびそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。適当な低融点疎水性材料としては、その脂肪、脂肪酸エステル、リン脂質、ワックス、及びこれらの混合物が、これらに限定されない。適切な脂肪の例としては、これらに限定されないが、例えばココアバター、水素化パーム核油、水素化綿実油、水素化ヒマワリ油、水素添加大豆油、遊離脂肪酸及びそれらの塩、およびそれらの混合物のような水素化植物油。好適な脂肪酸エステルの例としては、限定されないが、ショ糖脂肪酸エステル、モノ  −  、ジ  −  、およびトリグリセリド、ベヘン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、トリステアリン酸グリセリル、グリセリｔｒｉｌａｕｒｙｌａｔｅ  、グリセリルミリステート、グリコ−  ９３２  、ラウロイルマクロゴール−３２グリセリド、ステアロイルマクロゴール−３２グリセリド、及びこれらの混合物が挙げられる。適切なリン脂質の例としては、ホスファチジルコリン、ホスファチジル穏やかな、ホスファチジルｅｎｏｓｉｔｏｌ  、  ｐｈｏｓｐｈｏｔｉｄｉｃ酸、及びこれらの混合物が挙げられる。好適なワックスの例としては、カルナバワックス、鯨ロウ、ミツロウ、キャンデリラワックス、セラックワックス、マイクロクリスタリンワックス、パラフィンワックスが、これらに限定されない。その脂肪含有チョコレートのような混合物、およびそれらの混合物。スーパー崩壊剤の例としては、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウムおよびクロスポビドン（クロスポビドン）  、これらに限定されない。一実施形態において、錠剤コアは、超崩壊剤の約５重量％まで含んでいる。
【００６１】
酸化防止剤の例としては、それらのトコフェロール、アスコルビン酸、ピロ亜硫酸ナトリウム、ブチルヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソール、エデト酸、およびエデト酸塩、及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。防腐剤の例としては、クエン酸、酒石酸、乳酸、リンゴ酸、酢酸、安息香酸、ソルビン酸、及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６２】
一実施形態では、即時放出コーティングは、約２５００ミクロン、例えば約５０ミクロン、少なくとも５０ミクロンの平均厚さを有する。例えば、約１０００ミクロン、約２５０ミクロンから。重量およびその特定の層の体積によって測定される実施形態では、即時放出コーティングは、典型的には、より多く約０．９グラム／  ｃｃの密度に圧縮される。
【００６３】
一実施形態では、即時放出コーティングは、部分の少なくとも一方は、第２の薬学的に活性な薬剤を含有することを特徴とする第１の部分および第２部分を含んでいる。一実施形態では、部分は、錠剤の中心軸で互いに接触する。一実施形態では、第１の部分は第１の薬学的に活性な薬剤を含む第２の部分は第２の薬学的に活性な薬剤を含む。
【００６４】
一実施形態では、第１の部分は第１の医薬活性剤を含み、第２の部分は、第２の薬学的活性剤を含有する。一実施形態では、部分の一方は、第３の薬学的に活性な剤を含有する。一実施形態では、部分の一方は、錠剤コア中に含まれるものと同じ薬学的に活性な薬剤の第二の即時放出部分を含む。
【００６５】
一実施形態では、外側コーティング部分は、コーティングされた錠剤コアへの添加前に材料の乾燥ブレンドとして調製される。別の実施形態において、外側コーティング部分は、医薬活性剤を含む乾燥した顆粒に含まれている。
【００６６】
上述の異なる薬物放出機構を有する製剤は、単一または複数の単位を含む最終剤形に組み合わせることができる。複数のユニットの例は、固体または液体形態で、錠剤、ビーズ、または顆粒を含む多層錠剤、カプセル剤などが挙げられる。典型的な、即時放出製剤は、ゼラチンカプセル中に、例えば、カプセル化することができる圧縮錠剤、ゲル、フィルム、コーティング、液体および粒子を含む。薬剤を、コーティングを調製カバーまたは組み込むための多くの方法は、当技術分野で知られている。
【００６７】
即時放出剤は、剤形の単位、すなわち、タブレット、薬剤含有ビーズ、顆粒または粒子、またはコーティングされたコア剤形の外側の層には、複数の従来の活性剤の治療有効量を含んでいる医薬賦形剤。即時放出用量単位はよいか、コーティングされてなくてもよく、よいまたは即時放出薬物含有顆粒、粒子またはビーズのカプセル化された混合物中でのように、（遅延放出用量単位または単位と混合し、放出薬物含有遅れることがないかもしれない顆粒またはビーズ）  。
【００６８】
延長放出製剤は、一般に、拡散又は浸透圧システムとして調製される例えば、としては、  「レミントン・ザ・薬学の科学と実践」  、第２０回で説明した。エド。  、リッピンコット・ウィリアムズ＆ウィルキンス、ボルチモア、メリーランド州、  ２０００年）  。拡散システムは、典型的には、よく知らダイ技術分野において記載されているデバイスは、リザーバと、マトリックスの二種類のいずれかで構成されている。マトリックスデバイスは、一般に、錠剤の形にゆっくり溶解するポリマー担体と薬物を圧縮することにより調製される。
【００６９】
即時放出部分は、持続放出コアの上に即時放出層を適用することのいずれかによって、持続放出システムに追加することができる。このような拡張および即時放出ビーズを含有するカプセルのようなコーティングまたは圧縮処理または複数の単位系でを使用して。
【００７０】
遅延放出投薬処方物は、胃の酸性環境で不溶性であるポリマーのフィルムで固体剤形をコーティングすることによって作成したが、小腸の中性環境に可溶性である。遅延放出用量単位は選択された被覆材料で薬剤または薬剤含有組成物をコーティングすることによって、調製することができる。薬物含有組成物は、ａに組み込むためのカプセルに組み込むための錠剤、  「被覆コア」剤形中の内部コアとして使用するための錠剤、または薬物含有ビーズ、粒子または顆粒の複数であってもよい錠剤またはカプセル。
【００７１】
パルス放出剤形は反復投与せずに複数の投薬プロファイルを模倣するものであり、典型的には、例えば、従来の剤形として提示薬物に比べて投与頻度で、少なくとも倍の減少が（溶液または迅速な薬物放出のように、可能にする、従来の固体剤形）  。パルス放出プロファイルは、時間のない放出（遅延時間）の期間、または迅速な薬物放出が続く減少放出によって特徴付けられる。
【００７２】
各剤形は、活性剤の治療有効量を含む。一日二回投与プロフィール、約３０重量％を模倣する剤形の一実施形態では。  ７０重量％である。  ％  、好ましくは４０重量。  ６０重量％である。  ％は、剤形中の活性剤の合計量が、それに対応して約７０重量％の初期パルスにリリースされる。  ３．０重量％である。  ％  、好ましくは６０重量。  ４０重量％である。  ％は、剤形中の活性剤の全量の第二のパルスで放出される。一日二回の投薬プロファイルを模倣する剤形については、第二のパルスは、好ましくは、投与後、より好ましくは約５時間〜１２時間を１４時間未満、約３時間をリリースしている。
【００７３】
他の投与形態は、圧縮錠剤または薬剤含有即時放出用量単位、遅延放出用量単位および任意の第２の遅延放出用量単位を有するカプセルを含んでいる。この剤形で、即時放出用量単位は、複数のビーズを含み、直ちに最初の用量を提供するための経口投与後、実質的に薬物を放出する粒子を顆粒。遅延放出投薬単位はおよそ第二の用量を提供するために、経口投与後１４時間まで３時間薬物を放出コーティングされたビーズ又は顆粒を複数含む
【００７４】
経皮（例えば、局所）投与の目的のために、調製することができる（通常、約０．１％〜５％濃度で）上記の非経口溶液に類似したそれ以外の場合、無菌の水性または部分的水性溶液を希釈する。
【００７５】
式Ｉまたは他の活性剤の１種以上の化合物の一定量を含む様々な医薬組成物を調製する方法は公知であるか、または当業者には、本開示に照らして明らかであろう。医薬組成物を調製する方法の例については、レミントンの製薬科学、マック出版社、イーストンを参照ペンシルバニア、第１９版（１９９５  ）  。
【００７６】
さらに、特定の実施形態では、本出願の主題の組成物は、おそらく凍結乾燥し、又は噴霧乾燥のような別の適切な乾燥技術に供した。主題の組成物は、一回投与してもよいし、または組成物の放出速度および所望の投薬量に部分的に依存して、時間間隔を変化させることで投与される多数のより少ない用量に分割してもよい。
【００７７】
本明細書で提供される方法において有用な製剤は、経口、経鼻を含む、直腸、膣、エアロゾルおよび／または非経口投与（口腔および舌下を含む）局所。製剤は、好都合には単位剤形で提供してもよく、薬学の分野で周知の任意の方法によって調製することができる。対象に応じて変えることができる単一用量を製造するために担体材料と組み合わせることができる本発明の組成物の量は、治療、および特定の投与様式にされている。
【００７８】
これらの製剤または組成物を調製する方法は、担体と共に本発明の組成物に結合させる工程と、任意に、  １種以上の補助成分を含む。一般に、製剤は、均一かつ密接に、会合さ液体担体、または微粉固体担体、またはその両方と、必要であれば、対象組成物をもたらす製品を成形することによって調製される。
【００７９】
Ｉは、本明細書に記載の式Ｉの化合物は、吸入またはエアロゾル製剤で投与することができる。吸入剤またはエアロゾル製剤は、そのような補助剤、診断薬、造影剤、または吸入治療に有用な治療薬として１つ以上の薬剤を含んでもよい。最後のエアロゾル製剤は、製剤の総重量に薬剤と比較のため、  ｗ  ／  ｗの、たとえばｗ  ／  ｗの０．００５から５までパーセント、例えば、  ０．００５から５０パーセントを０．００５から９０パーセントを含有し、またはｗ  ／  ｗの０．０１から１．０パーセントできる。
【００８０】
経口投与（カプセル、錠剤、丸薬、糖衣錠、粉末、顆粒など）のための固体剤形では、本組成物は、１つまたは複数の薬学的に許容される担体および／または以下のいずれかと混合される。（１）でんぷん、ラクトーゼ、ショ糖、グルコース、マンニトールおよび（または）ケイ酸のような、混ぜ物あるいは希釈剤；  （２）バインダー、  例えばカルボキシメチルセルロースのように（アルギン、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖および（または）アカシア）  （３）グリセリンのような湿潤剤；  （４）寒天、炭酸カルシウム、じゃがいもあるいはタピオカ糊のような崩壊剤、アルギン酸、あるケイ酸塩および炭酸ナトリウム；  （５）パラフィンのような解決緩染剤；  （６）第四アンモニウム化合物のような吸収加速器；  （７）  湿潤剤、例えばアセチル・アルコールとしてのそのようなものおよびグリセロール・モノステアレート；  （８）カオリンおよびベントナイト粘土のような吸収性物質；  （９）潤滑剤、そのような滑石、ステアリン酸カルシウム、マグネシウム・ステアリン酸塩、固体のポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムおよびその混合；  そして（１０）着色剤。カプセル、タブレットおよび錠剤の場合には、製薬の構成がさらに代理人をバッファーすることを含むかもしれない。同様のタイプの固体組成物はまた、ラクトースまたは乳糖を使用して、軟質および硬質充填ゼラチンカプセル中の充填剤、ならびに高分子量ポリエチレングリコール等を用いることができる。
【００８１】
経口投与用の液体剤形は、薬学的に許容されるエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤が含まれる。本発明の組成物に加えて、液体剤形は、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチルのような、例えば、水または他の溶媒のような、当該技術分野において一般的に使用される不活性希釈剤、可溶化剤および乳化剤を含有することができる、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、  １，３−ブチレングリコール、油（特に、綿実油、トウモロコシ油、ピーナッツ油、ヒマワリ油、大豆油、オリーブ油、ヒマシ油中、およびゴマ油）  、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよび脂肪酸酸ソルビタンのエステル、およびそれらの混合物である。
【００８２】
懸濁液は、本発明の組成物に加えて、例えば、ステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール、およびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天およびトラガカント、ならびにそれらの混合物をエトキシル化のような懸濁剤を含有してもよい。
【００８３】
直腸または膣投与のための製剤は、一つ以上の適切な非刺激性の担体であって本発明の組成物を混合することによって調製され得る坐剤として提供することができる例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール、座薬ワックス、またはサリチル酸塩、および室温で固体であるが体温で液体であり、従って、適切な体腔で融解してカプセル化された化合物を解放します組成物（複数可）  。経膣投与に適した処方物はまた、適切であることが当技術分野で知られているような担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム、またはスプレー製剤が含まれる。
【００８４】
経皮投与用の剤形としては、粉末、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液、パッチ、および吸入剤が含まれる。本発明の組成物は、薬学的に受容可能なキャリアと、無菌条件下で混合してもよく、必要とされ得る任意の防腐剤、緩衝剤、または噴射剤と。経皮投与のためには、複合体は、所望の水溶性および輸送特性を達成するために、親油性及び親水性基を含んでもよい。
【００８５】
軟膏、ペースト、クリームおよびゲルは、例えば、動物性および植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸などの組成物、他のキャリアを供することに加えて、賦形剤タルクおよび酸化亜鉛、またはそれらの混合物が挙げられる。粉末およびスプレーは、主題の組成物に加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末、またはそのような物質の混合物などの賦形剤。スプレーは、さらに、例えばブタンおよびプロパンなどのクロロフルオロ炭化水素および揮発性非置換炭化水素などの通常の噴射剤を含有してもよい。
【００８６】
経皮パッチを介して、組成物又は組成物を送達する方法は当技術分野で知られている。典型的なパッチおよびパッチ送達の方法は、米国特許に記述されている番号６９７４５８８  、  ６５６４０９３  、  ６３１２７１６  、  ６４４０４５４  、  ６２６７９８３  、  ６２３９１８０  、および６１０３２７５  。
【００８７】
別の実施形態では、経皮パッチは、含んでいてもよい：基材シートは、スチレン  −  エチレン  −  ブチレン  −  スチレンの重量に対してポリ塩化ビニル、ポリウレタン複合体１００重量部及び２〜１０重量部を含む樹脂組成物で形成された複合フィルムを含む共重合体、複合フィルムの一方の側に第一の接着剤層、および第一の接着剤層、飽和ポリエステル樹脂を含み、表面に形成されたプライマー層によって、複合フィルムの一方の面に付着したポリアルキレンテレフタレートフィルムポリアルキレンテレフタレートフィルム。および医薬品を含むスチレン  −  ジエン  −  スチレンブロック共重合体を含む第二の接着剤層は、プライマー層上に積層。上記基材シートの製造方法は、カレンダー処理により、複合フィルムに樹脂組成物を成形して前記樹脂組成物を調製し、その後接着剤を用いて複合フィルムの一方の面にポリアルキレンテレフタレートフィルムを接着することを含むこれにより、基材シートを形成し、ポリアルキレンテレフタレートフィルムの外側表面上の飽和ポリエステル樹脂を含有するプライマー層を形成する層。
【００８８】
パッチの別のタイプは、例えば、薬学的に許容される接着剤に直接薬物を組み込み、適切な裏打ち部材上に薬物含有接着剤を積層含むポリエステルバッキング膜。薬物は接着性に影響を及ぼさないであろう濃度で存在し、同時に必要な臨床用量を送達すべきである。薬物は接着性に影響を及ぼさないであろう濃度で存在し、同時に必要な臨床用量を送達すべきである。
【００８９】
経皮パッチは、受動的または能動的であってもよい。ニコチン、エストロゲンおよびニトログリセリンパッチのような現在利用可能な受動的経皮薬物送達システムは、小分子薬物を送達する。新しく開発されたタンパク質およびペプチド薬剤の多くは、受動的経皮パッチを介して送達されるには余りにも大きく、大分子薬物のために、電気アシスト（イオントフォレシス）などの技術を用いて送達することができる。
【００９０】
イオントフォレーシスは、電流の印加によって膜を通ってイオン化された物質のフラックスを向上させるために使用される技術である。イオントフォレーシス、膜の一例は、米国特許に記載されている。  Ｔｈｅｅｕｗｅｓに対する米国特許第５０８０６４６  。イオントフォレーシスは皮膚を横切って分子輸送を強化したことにより、主要なメカニズムです（ａ）は、同じ電荷の電極から荷電イオンをはじく、（ｂ）の電気浸透は、対流電場が印加されたときに応答して荷電細孔を通して対イオンの優先的な通過を発生し、溶媒の移動、または（ｃ  ）に起因する電流の印加に皮膚透過性を増加させる。
【００９１】
いくつかの場合において、キットの形で投与することが望ましい場合がある、このような分割されたボトルまたは分割ホイルパケットのような別々の組成物を含有するための容器を含み得る。典型的には、キットは、別々の成分の投与のための指示書を含む。組み合わせの個々の成分の滴定が処方する医師によって望まれる場合に、別個の成分が好ましくは異なる剤形（例えば、経口および非経口）で投与される場合、キット形態は特に有利であり、異なる投与間隔で投与される場合、または。
【００９２】
このようなキットの例は、いわゆるブリスターパックである。ブリスターパックは、包装産業で周知であり、広く医薬単位剤形（錠剤、カプセル等）の包装に使用される。ブリスターパックは、一般的に透明であってもよいプラスチック材料のホイルで覆われた比較的硬い材料のシートからなる。
【００９３】
粘膜炎の治療のための方法および組成物。とりわけ、本明細書中の式Ｉの化合物の治療有効量を、それを必要とする患者に投与する、粘膜炎を治療する方法が提供される。
【化６２】
2015518855.tif 000063
式Ｉ
【００９４】
Ｒ１  ，  Ｒ３  ｅａｃｈ  ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔｌｙ  ｒｅｐｒｅｓｅｎｔｓ  Ｄ，  −ＣＨ３，  −ＯＣＨ３，  Ｈ，  −ＯＣＤ３，
Ｒ１  ，  Ｒ３各独立して  表しＤ，  −ＣＨ３，  −ＯＣＨ３，  Ｈ，  −ＯＣＤ３，
【化６３】
2015518855.tif 000064
【化６４】
2015518855.tif 000065
【化６５】
2015518855.tif 000066
【化６６】
2015518855.tif 000067
【化６７】
2015518855.tif 000068
【化６８】
2015518855.tif 000069
【化６９】
2015518855.tif 000070
【化７０】
2015518855.tif 000071
【化７１】
2015518855.tif 000072
【化７２】
2015518855.tif 000073
【化７３】
2015518855.tif 000074
【化７４】
2015518855.tif 000075
【化７５】
2015518855.tif 000076
【化７６】
2015518855.tif 000077
【化７７】
2015518855.tif 000078
【化７８】
2015518855.tif 000079
【化７９】
2015518855.tif 000080
【化８０】
2015518855.tif 000081
【化８１】
2015518855.tif 000082
【化８２】
2015518855.tif 000083
Ｒ２  ，  Ｒ４  ｅａｃｈ  ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔｌｙ  ｒｅｐｒｅｓｅｎｔｓ  
Ｒ２  ，  Ｒ４各独立して  表し
【化８３】
2015518855.tif 000084
【化８４】
2015518855.tif 000085
【化８５】
2015518855.tif 000086
【化８６】
2015518855.tif 000087
【化８７】
2015518855.tif 000088
【化８８】
2015518855.tif 000089
【化８９】
2015518855.tif 000090
【化９０】
2015518855.tif 000091
【化９１】
2015518855.tif 000092
【化９２】
2015518855.tif 000093
【化９３】
2015518855.tif 000094
【化９４】
2015518855.tif 000095
【化９５】
2015518855.tif 000096
【化９６】
2015518855.tif 000097
【化９７】
2015518855.tif 000098
【化９８】
2015518855.tif 000099
【化９９】
2015518855.tif 000100
【化１００】
2015518855.tif 000101
【化１０１】
2015518855.tif 000102
【化１０２】
2015518855.tif 000103
【化１０３】
2015518855.tif 000104
【化１０４】
2015518855.tif 000105
【化１０５】
2015518855.tif 000106
【化１０６】
2015518855.tif 000107
【化１０７】
2015518855.tif 000108
【化１０８】
2015518855.tif 000109
【化１０９】
2015518855.tif 000110
【化１１０】
2015518855.tif 000111
【化１１１】
2015518855.tif 000112
【化１１２】
2015518855.tif 000113
【化１１３】
2015518855.tif 000114
【化１１４】
2015518855.tif 000115
【化１１５】
2015518855.tif 000116
【化１１６】
2015518855.tif 000117
【化１１７】
2015518855.tif 000118
【化１１８】
2015518855.tif 000119
または
【化１１９】
2015518855.tif 000120
ａは独立して２，３または７；
各ｂは独立して３，  ５または６；
ｅは独立して１，  ２または６；
ｃ及びｄは、それぞれ独立してＨ，  Ｄ，  −ＯＨ，  −ＯＤ，  Ｃ１−Ｃ６−アルキル，  −ＮＨ２または−ＣＯＣＨ３；  
ｎは独立して１，  ２，  ３，  ４または５．
式Ｉの化合物を使用する方法。
本発明はまた、そのような消化管ライニングの痛みを伴う炎症および潰瘍等の口の中に粘膜炎、粘液性疾患の治療のための方法を包含する。高血圧症、神経因性疼痛、オピオイド解毒、睡眠多汗症、獣医麻酔薬、持続放出形態で、不安、パニック障害、下肢静止不能症候群、  ＡＤＨＤの治療処置。不眠症の治療だけでなく、ための更年期症状の緩和。注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ  ）の治療、  （特にチック用）トゥレット症候群の治療。麻薬、アルコール、およびニコチン（喫煙）の長期使用に伴う禁断症状の治療。そのような頻脈および高血圧のような交感神経系の応答を減少させるだけでなく、発汗、ホットとコールド紅潮、およ片頭痛の治療および閉経に伴うほてり。心的外傷後ストレス障害、境界性人格障害、および他の不安障害によって引き起こされるストレス、睡眠障害、および過覚醒を含む精神障害の治療。び一般的な落ち着きのなさを低減することにより、オピオイド離脱症状の治療。穏やかな鎮静剤としての治療、および手術または手順の前に前投薬として使用することができる。心臓発作、術後および難治性疼痛時の疼痛の治療のために。
作る方法
【実施例１】
【００９５】
式Ｉは、以下の例に記載し、スキーム１及びスキーム２に一般化される化合物を製造するのに有用な合成経路の例：
スキーム１  ：
【化１２０】
2015518855.tif 000121
【００９６】
ステップ−１  ：化合物３の合成：
【化１２１】
2015518855.tif 000122
【００９７】
Ｅｔ  ２  Ｏ中の臭化シアン２  （  ３．３１グラム、  ３１．２６ミリモル）  （  ２５ｍｌ）中の溶液をＥｔ  ２  Ｏ中の化合物１  （  ５０ミリモル）  （  ５０ｍｌ）中の攪拌溶液にゆっくりと加え、室温で６時間攪拌し続けた。反応混合物を水に添加し、２層を分離した。有機層を、  Ｎａ  ２  ＳＯ  ４で乾燥させ、濾過し、化合物３を得るために蒸発させた。
【００９８】
ステップ−２：化合物５の合成：
【化１２２】
2015518855.tif 000123
【００９９】
化合物３（  ２．８６ミリモル）および化合物４  （  ５２０ミリグラム、  ２．８６ミリモル）の混合物を室温に１６０で予熱した油浴中で加熱した。得られた固体をジクロロメタンに取り、  １０  ％ＮａＯＨ溶液で洗浄した。有機層を濃縮し、得られた残渣をフラッシュ化合物５を得、シリカゲルクロマトグラフィーにかけた。
【０１００】
ステップ−３  ：化合物６の合成：
【化１２３】
2015518855.tif 000124
【０１０１】
化合物５  （  １ｍｍｏｌ）をＲＢに取り、  ＴＨＦ、水を加えた。室温で（１，１  、  ４  ＋  ４  ）に溶解し、水酸化リチウム一水和物２ミリモルと室温で４時間、反応混合物を撹拌した。  ＴＬＣによって示されるように反応が完了した後、混合物を１０  ％クエン酸水溶液で酸性化し、酢酸エチルを加えた。層を分離し、有機層を化合物６を得た溶媒をＮａ  ２  ＳＯ  ４で乾燥させて除去した。
【０１０２】
ステップ−４：化合物８の合成：
【化１２４】
2015518855.tif 000125
【０１０３】
５０ｍＬのバイアルに、磁気スピンバー、化合物７  （  ０．１２５グラム、  ０．３８ミリモル）  、酸６  （  ０．１０９グラム、  ０．５７ミリモル）を、  ＤＭＦ（  １．９１２ミリリットル）  、及びジイソプロピルエチルアミン（  ０．３３４ミリリットル、  １．９１ミリモル）を装入した。攪拌しながら、  ＨＡＴＵ（  ０．２９１グラム、  ０．７６ミリモル）を添加し、反応物を３時間５０  ℃に加温した。次いで、反応物を水で希釈し、酢酸エチル（  ３Ｘ５０  ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を最終化合物８．  ＭＦを生成するシリカゲルで精製して生成物を真空中でセライトのベッド、コーンを通して濾過し、  ＭｇＳＯ  ４で乾燥させた：  Ｃ１６Ｈ１６Ｃｌ２Ｎ４Ｏと、モル。重量：  ３５０．０７  。元素分析：Ｃ  、  ５４．７１  ；  Ｈ  、  ４．５９  ；はＣｌ、  ２０．１９  。  Ｎ  、  １５．９５  。  Ｏ  、  ４．５６  。
【実施例２】
【０１０４】
スキーム２  ：
【化１２５】
2015518855.tif 000126
Ｎ−の合成（２，６−ジクロロ  −  フェニル）−グアニジン（化合物９  ）  。
【化１２６】
2015518855.tif 000127
【０１０５】
メタノール中の２，６−ジクロロ  −  フェニルアミン１  （  １０グラム、  ０．０６１モル）  （  ４０ｍＬ）中の撹拌溶液に、Ｎ  ２下、シアナミド（  ３．８９グラム、  ０．０９１モル）  、続いて室温でゆっくりと、３５％のＨＣｌ  （６．５ｍＬ  ）を添加した雰囲気。得られた混合物を５０  ℃に加熱し、同温度で１６時間維持した。完了揮発物を真空下で除去した後に蒸発乾固した。ガム状残渣をＨ  ２  Ｏ（  ２００ｍＬ）に溶解し、溶液を１０％  ＮａＯＨ水溶液（  ５０ｍＬ）でｐＨを１４に調整した。得られた沈殿物をヘキサン（  ３  ×５０ｍＬ）で、続いてＨ  ２  Ｏ（  １００ｍＬ）で洗浄し、濾過により回収した。粗残留物をジイソプロピルエーテル（３  ×５０ｍＬ）でトルエン（  ２  ×５０ｍＬ）で共蒸留し、洗浄し、  ３．５  、白色固体として化合物９  （２８  ％収率）を得た。質量：  ２０３．９  （  Ｍ  ＋  Ｈ）  。
【０１０６】
ステップ２  ：  ３の合成−  ［Ｎ  ’−  （２，６−ジクロロフェニル）カルバムイミドイル］  −−  （  ２，６−ジメチルフェニル）ウレア（化合物６  ）  。
【化１２７】
2015518855.tif 000128
【０１０７】
０  ℃で、  ＤＣＭ中の化合物９（１  ｇであり、  ０．００４９モル）の攪拌溶液（１０ｍＬ  ）を添加し、化合物１０  （  ０．７２グラム、  ０．００４９モル）を、さらに１０分間同じ温度で撹拌し、次いで室温で２０分。反応をＴＬＣによってモニターした。白色固体として化合物６を１．３ｇ  （  ７５．５３パーセント、収率）を得た後、反応物を濾過し、ヘキサン（  ２×  １０ｍＬ）で、続いてＤＣＭ（２  ×５ｍＬ）で洗浄した。質量：  ３５０．８  （  Ｍ  ＋  Ｈ）  。
【０１０８】
ステップ３：の合成Ｎ−｛［（２，６−ｄｉｃｈｌｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｉｍｉｎｏ］（｛［（２，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌ）ｃａｒｂａｍｏｙｌ］ａｍｉｎｏ｝）ｍｅｔｈｙｌ｝ｉｃｏｓａ−５，８，１１，１４，１７−ｐｅｎｔａｅｎａｍｉｄｅ  （  ＣＬＸ−  ＳＹＮ−  Ｇ１７  −Ｃ０１  ）  ：
【化１２８】
2015518855.tif 000129
【０１０９】
乾燥をＣＨＣｌ  ３  （  １５ｍＬ）中のＥＰＡ  ７の撹拌溶液（  ０．５ｇ以下、  ０．００１６５モル）を０℃でＯｘｙｌｙｌクロリド（  ０．２１  ｍＬの、  ０．００２４８モル）を加えた。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニターした。完了揮発物を真空下で除去した後に蒸発乾固した。粗酸塩化物を乾燥ＤＣＭ（  ２５ｍＬ）中に溶解し、  ０  ℃に冷却し、次いで、化合物６  （  ０．６９グラム、  ０．００１９８モル）を滴下トリエチルアミン続く部分（  ０．４６  ｍＬの、  ０．００３３１モル）を加えた。得られた混合物を０．５時間室温で攪拌した。完了揮発物を真空下で除去した後に蒸発乾固した。粗製の油状化合物をヘキサン中１５％酢酸エチルで溶出し、コンビフラッシュによって精製し、淡黄色の液体としてＣＬＸ−  ＳＹＮ−  Ｇ１７  −Ｃ０１  ０．４８ｇの（  ４５．６１パーセントの収率）を得た。質量：  ６３５．３  （  Ｍ  ＋  Ｈ）  。
同等物
【０１１０】
出版物および特許はすべてここに言及した、それらのアイテムを含んでいること、リストされた、の上に、これによってそれらの全体中の参照によって組込まれる、あたかも、個々の出版あるいは特許がそれぞれ参照によって組込まれるために特に個々に示されたかのように。
参照による編入
【０１１１】
各個々の刊行物または特許が具体的かつ個別に参照により組み入れられることが示されたかのように、上記のものの項目を含む、本明細書に言及するすべての刊行物および特許は、その全体が本明細書中に参考として援用される。矛盾する場合、本明細書中の任意の定義を含む本出願が支配する。
【国際調査報告】
2015518855.tif 000188
2015518855.tif 000189
2015518855.tif 000190
2015518855.tif 000191