(57)【要約】  シクロヘキサン−１，２’−ナフタレン−１’，２’’−イミダゾール化合物、治療上許容されるその塩、それを製造するためのプロセス、ダウン症候群、β−アミロイド血管障害、アルツハイマー病、物忘れ、アルツハイマー病に関連する注意欠陥症状、アルツハイマー病などの疾患に関連する神経変性、または、混合血管および変性起源の認知症、初老期認知症、老年認知症、およびパーキンソン病に関連する認知症を含めた認知症、進行性核上性麻痺、または皮質基底変性症などのＡβ関連の病態を処置するためのこれらの化合物の治療的使用、このような化合物を使用した治療の方法、ならびにこのような化合物を含有する医薬組成物。【特許請求の範囲】
【請求項１】
遊離塩基または薬学的に許容されるその塩としての式（Ｉ）による化合物
【化１】
2015520219.tif 000049
［式中、
Ａは、−Ｏ−または−ＣＨ２−であり；
Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜６ハロアルキルであり；
Ｒ２は、水素、Ｃ０〜６アルキルアリール、Ｃ０〜６アルキルヘテロアリール、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ９、またはＯＲ８であり、前記Ｃ０〜６アルキルアリール、Ｃ０〜６アルキルヘテロアリール、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ１〜６ハロアルキルは、１個から３個のＲ７で場合により置換されており；
Ｒ５およびＲ６は、独立に、水素、ヘテロシクリル、Ｃ３〜６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、もしくはＣ１〜６アルキルであり、前記ヘテロシクリル、Ｃ３〜６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、もしくはＣ１〜６アルキルは、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、シアノ、もしくはＯＲ８から独立に選択される１個もしくは２個の置換基で場合により置換されており；またはＲ５およびＲ６は、これらが結合している炭素と一緒になって３〜１４員シクロアルキルもしくはヘテロシクリル単環式環、もしくは９〜１４員二環式シクロアルキルもしくはヘテロシクリル環である環Ｂを形成し；環Ｂは、オキソ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、シアノ、またはＯＲ８から独立に選択される１個または２個の置換基により場合により置換されており；環Ｂは、アリールまたはヘテロアリールと場合により縮合して二環式または多環式系を形成し；
Ｒ７は、独立に、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、シアノ、Ｃ０〜６アルキルＣ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＯＣ１〜６アルキル、ＯＣ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルキニル、またはＣ２〜６アルケニルであり、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ０〜６アルキルＣ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＯＣ１〜６アルキル、ＯＣ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルキニル、またはＣ２〜６アルケニルは、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６ハロシクロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＯＣ１〜６アルキル、およびＯＣ１〜６ハロアルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で場合により置換されており；
Ｒ８は、独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６ハロシクロアルキル、ＯＣ１〜６アルキル、およびＣ１〜６アルキルから選択される基で場合により置換されており；
Ｒ９は、ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、ＯＲ８、Ｃ１〜６ハロアルキル、またはＣ１〜６アルキルで場合により置換されており；
Ｒ１０は、水素、ハロゲンまたはメチルである］。
【請求項２】
Ｒ１はＣ１〜３アルキルである、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項３】
Ｒ１はメチルまたはエチルである、請求項２に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項４】
Ｒ２は、アリール、ヘテロアリール、Ｃ２〜６アルキニル、ハロゲン、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ９、またはＯＲ８であり、前記アリール、ヘテロアリール、またはＣ２〜６アルキニルは、１個から３個のＲ７で場合により置換されている、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項５】
Ｒ５およびＲ６は、独立に、水素、Ｃ３〜６シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり、前記Ｃ３〜６シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、Ｃ１〜６アルキル、またはＯＲ８から独立に選択される１個または２個の置換基で場合により置換されている、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項６】
Ｒ５およびＲ６はこれらが結合している炭素と一緒になって環Ｂを形成し、環Ｂは、３〜１４員シクロアルキル、またはヘテロシクリル単環式環であり；環Ｂは、オキソ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、またはＯＲ８から独立に選択される１個または２個の置換基により場合により置換されている、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項７】
Ｒ５およびＲ６は、これらが結合している炭素と一緒になってシクロヘキシル環を形成し、シクロヘキシル環はＯＲ８で置換されている、請求項１〜４または６のいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項８】
Ｒ７は、独立に、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、シアノ、Ｃ０〜６アルキルＣ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＯＣ１〜６アルキル、ＯＣ１〜６ハロアルキル、またはＣ２〜６アルキニルであり、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ０〜６アルキルＣ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＯＣ１〜６アルキル、またはＣ２〜６アルキニルは、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６ハロシクロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＯＣ１〜６アルキルおよびＯＣ１〜６ハロアルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で場合により置換されている、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項９】
Ｒ７は、独立に、ハロゲン、シアノ、ＯＣ１〜６アルキル、またはＣ２〜６アルキニルであり、前記Ｃ２〜６アルキニルまたはＯＣ１〜６アルキルは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６ハロシクロアルキル、またはＣ１〜６ハロアルキルから独立に選択される１個〜３個の置換基で場合により置換されている、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１０】
Ｒ８は、独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ１〜６ハロアルキルである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１１】
Ｒ９はヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、ＯＲ８、Ｃ１〜６ハロアルキル、またはＣ１〜６アルキルで場合により置換されている、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１２】
Ａは、−Ｏ−または−ＣＨ２−であり；
Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキルであり；
Ｒ２は、Ｃ０〜６アルキルアリール、Ｃ０〜６アルキルヘテロアリール、Ｃ２〜６アルキニル、ハロゲン、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ９、またはＯＲ８であり；前記Ｃ０〜６アルキルアリール、Ｃ０〜６アルキルヘテロアリール、またはＣ２〜６アルキニルは、１個から３個のＲ７で場合により置換されており；
Ｒ５およびＲ６は、独立に、水素、Ｃ３〜６シクロアルキル、もしくはヘテロシクリルであり、前記Ｃ３〜６シクロアルキル、もしくはヘテロシクリルは、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、シアノ、もしくはＯＲ８から独立に選択される１個もしくは２個の置換基で場合により置換されており；
またはＲ５およびＲ６は、これらが結合している炭素と一緒になって環Ｂを形成し、環Ｂは、３〜１４員シクロアルキル、もしくはヘテロシクリル単環式環であり；環Ｂは、オキソ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、もしくはＯＲ８から独立に選択される１個もしくは２個の置換基により場合により置換されており；
Ｒ７は、独立に、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、シアノ、Ｃ０〜６アルキルＣ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＯＣ１〜６アルキル、ＯＣ１〜６ハロアルキル、またはＣ２〜６アルキニルであり、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ０〜６アルキルＣ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＯＣ１〜６アルキル、またはＣ２〜６アルキニルは、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６ハロシクロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＯＣ１〜６アルキル、およびＯＣ１〜６ハロアルキルから独立に選択される１個〜３個の置換基で場合により置換されており；
Ｒ８は、独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ１〜６ハロアルキルであり、前記Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜６ハロアルキルは、ハロゲン、シアノ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６ハロシクロアルキル、ＯＣ１〜６アルキル、またはＣ１〜６アルキルから選択される基で場合により置換されており；
Ｒ９は、ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、ＯＲ８、Ｃ１〜６ハロアルキル、またはＣ１〜６アルキルで場合により置換されており；
Ｒ１０は、水素である、
請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１３】
Ａは、−Ｏ−または−ＣＨ２−であり；
Ｒ１は、Ｃ１〜３アルキルであり；
Ｒ２は、アリール、ヘテロアリール、Ｃ２〜６アルキニル、ハロゲン、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ９、またはＯＲ８であり、前記アリール、ヘテロアリール、またはＣ２〜６アルキニルは、１個から３個のＲ７で場合により置換されており；
Ｒ５およびＲ６は、独立に、水素、Ｃ３〜６シクロアルキル、もしくはヘテロシクリルであり、前記Ｃ３〜６シクロアルキルもしくはヘテロシクリルは、Ｃ１〜６アルキルもしくはＯＲ８から独立に選択される、１個もしくは２個の置換基で場合により置換されており；
またはＲ５およびＲ６は、これらが結合している炭素と一緒になって環Ｂを形成し、環Ｂは、３〜１４員シクロアルキルもしくはヘテロシクリル単環式環であり；環Ｂは、オキソ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、もしくはＯＲ８から独立に選択される１個もしくは２個の置換基により場合により置換されており；
Ｒ７は、独立に、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、シアノ、Ｃ０〜６アルキルＣ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＯＣ１〜６アルキル、ＯＣ１〜６ハロアルキル、またはＣ２〜６アルキニルであり、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ０〜６アルキルＣ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＯＣ１〜６アルキル、ＯＣ１〜６ハロアルキル、またはＣ２〜６アルキニルは、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６ハロシクロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＯＣ１〜６アルキル、およびＯＣ１〜６ハロアルキルから独立に選択される１個〜３個の置換基で場合により置換されており；
Ｒ８は、独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ１〜６ハロアルキルであり、前記
Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜６ハロアルキルは、ハロゲン、シアノ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６ハロシクロアルキル、ＯＣ１〜６アルキル、またはＣ１〜６アルキルから選択される基で場合により置換されており；
Ｒ９は、ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、ＯＲ８、Ｃ１〜６ハロアルキル、またはＣ１〜６アルキルで場合により置換されており；
Ｒ１０は、水素である、
請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１４】
７’−ブロモ−５’’−メチル−３’，４’−ジヒドロジスピロ［シクロプロパン−１，２’−ナフタレン−１’，２’’−イミダゾール］−４’’−アミン；
３−（４’’−アミノ−５’’−メチル−３’，４’−ジヒドロジスピロ［シクロプロパン−１，２’−ナフタレン−１’，２’’−イミダゾール］−７’−イル）−５−フルオロベンゾニトリル；
７’−（３，５−ジフルオロフェニル）−５’’−メチル−３’，４’−ジヒドロジスピロ［シクロプロパン−１，２’−ナフタレン−１’，２’’−イミダゾール］−４’’−アミン；
７’−（５−クロロピリジン−３−イル）−５’’−メチル−３’，４’−ジヒドロジスピロ［シクロプロパン−１，２’−ナフタレン−１’，２’’−イミダゾール］−４’’−アミン；
（１ｒ，４ｓ）−７’−ブロモ−４−メトキシ−５’’−メチル−３’，４’−ジヒドロジスピロ［シクロヘキサン−１，２’−ナフタレン−１’，２’’−イミダゾール］−４’’−アミン；
（１ｓ，４ｒ）−７’−ブロモ−４−メトキシ−５’’−メチル−３’，４’−ジヒドロジスピロ［シクロヘキサン−１，２’−ナフタレン−１’，２’’−イミダゾール］−４’’−アミン；
３−［（１ｒ，４ｓ）−４’’−アミノ−４−メトキシ−５’’−メチル−３’，４’−ジヒドロジスピロ［シクロヘキサン−１，２’−ナフタレン−１’，２’’−イミダゾール］−７’−イル］−５−メトキシベンゾニトリル；
３−［（１ｓ，４ｒ）−４’’−アミノ−４−メトキシ−５’’−メチル−３’，４’−ジヒドロジスピロ［シクロヘキサン−１，２’−ナフタレン−１’，２’’−イミダゾール］−７’−イル］−５−メトキシベンゾニトリル；
（１ｒ，４ｓ）−７’−（５−クロロピリジン−３−イル）−４−メトキシ−５’’−メチル−３’，４’−ジヒドロジスピロ［シクロヘキサン−１，２’−ナフタレン−１’，２’’−イミダゾール］−４’’−アミン；
（１ｓ，４ｒ）−７’−（５−クロロピリジン−３−イル）−４−メトキシ−５’’−メチル−３’，４’−ジヒドロジスピロ［シクロヘキサン−１，２’−ナフタレン−１’，２’’−イミダゾール］−４’’−アミン；
（１ｓ，４ｒ）−４−メトキシ−５’’−メチル−７’−［５−（プロパ−１−イン−１−イル）ピリジン−３−イル］−３’，４’−ジヒドロジスピロ［シクロヘキサン−１，２’−ナフタレン−１’，２’’−イミダゾール］−４’’−アミン；
（１ｒ，４ｓ）−４−メトキシ−５’’−メチル−７’−［５−（プロパ−１−イン−１−イル）ピリジン−３−イル］−３’，４’−ジヒドロジスピロ［シクロヘキサン−１，２’−ナフタレン−１’，２’’−イミダゾール］−４’’−アミン；
３−（４’’−アミノ−５’’−メチル−３’，４’−ジヒドロジスピロ［シクロプロパン−１，２’−ナフタレン−１’，２’’−イミダゾール］−７’−イル）−５−クロロベンゾニトリル；
３−［（１ｒ，４ｓ）−４’’−アミノ−４−メトキシ−５’’−メチル−３’，４’−ジヒドロジスピロ［シクロヘキサン−１，２’−ナフタレン−１’，２’’−イミダゾール］−７’−イル］−５−クロロベンゾニトリル；
３−［（１ｓ，４ｒ）−４’’−アミノ−４−メトキシ−５’’−メチル−３’，４’−ジヒドロジスピロ［シクロヘキサン−１，２’−ナフタレン−１’，２’’−イミダゾール］−７’−イル］−５−クロロベンゾニトリル；
３−［（１ｒ，４ｓ）−４’’−アミノ−４−メトキシ−５’’−メチル−３’，４’−ジヒドロジスピロ［シクロヘキサン−１，２’−ナフタレン−１’，２’’−イミダゾール］−７’−イル］−５−クロロベンゾニトリル；および
３−［（１ｒ，４ｓ）−４’’−アミノ−４−メトキシ−５’’−メチル−３’，４’−ジヒドロジスピロ［シクロヘキサン−１，２’−ナフタレン−１’，２’’−イミダゾール］−７’−イル］−５−クロロベンゾニトリル
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、または任意の前述の化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
有効成分として治療有効量の請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩を、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤、担体、または希釈剤と共に含む医薬組成物。
【請求項１６】
医薬として用いるための、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１７】
Ａβ関連の病態を処置または防止するための、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１８】
前記Ａβ関連の病態は、ダウン症候群、β−アミロイド血管障害、脳アミロイド血管障害、遺伝性脳出血、認知障害に関連する障害、ＭＣＩ（「軽度認知障害」）、アルツハイマー病、物忘れ、アルツハイマー病に関連する注意欠陥症状、アルツハイマー病に関連する神経変性、混合血管起源の認知症、変性起源の認知症、初老期認知症、老年認知症、パーキンソン病に関連する認知症、進行性核上性麻痺、または皮質基底変性症である、Ａβ関連の病態を処置または防止するための、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１９】
アルツハイマー病を処置または防止するための、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２０】
それを必要とする患者においてＡβ関連の病態を処置または防止する方法であって、前記患者に治療有効量の請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む前記方法。
【請求項２１】
前記Ａβ関連の病態は、ダウン症候群、β−アミロイド血管障害、脳アミロイド血管障害、遺伝性脳出血、認知障害に関連する障害、ＭＣＩ（「軽度認知障害」）、アルツハイマー病、物忘れ、アルツハイマー病に関連する注意欠陥症状、アルツハイマー病に関連する神経変性、混合血管起源の認知症、変性起源の認知症、初老期認知症、老年認知症、パーキンソン病に関連する認知症、進行性核上性麻痺、または皮質基底変性症である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
それを必要とする患者においてアルツハイマー病を処置または防止する方法であって、前記患者に治療有効量の請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む前記方法。
【請求項２３】
それを必要とする患者においてＡβ関連の病態を処置または防止する方法であって、前記患者に治療有効量の請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、および認知増強剤、記憶増強剤、またはコリンエステラーゼ阻害剤の少なくとも１つを投与することを含む前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、シクロヘキサン−１，２’−ナフタレン−１’，２’’−イミダゾール化合物および治療上許容されるその塩、これらの医薬組成物、これらを作成するためのプロセス、ならびに様々な疾患を処置および／または防止するための医薬としてのこれらの使用に関する。特に、本発明は、β−セクレターゼの阻害物質であり、それゆえアミロイドβ（Ａβ）ペプチドの形成を阻害し、アルツハイマー病、ダウン症候群、およびβ−アミロイド血管障害などのＡβ関連の病態、例えば、それだけには限定されないが、脳アミロイド血管障害、遺伝性脳出血、認知障害に関連する障害、例えば、それだけには限定されないが、ＭＣＩ（「軽度認知障害」）、アルツハイマー病、物忘れ（ｍｅｍｏｒｙ  ｌｏｓｓ）、アルツハイマー病に関連する注意欠陥症状、アルツハイマー病などの疾患に関連する神経変性、または混合血管起源および変性起源の認知症、初老期認知症、老年認知症（ｓｅｎｉｌｅ  ｄｅｍｅｎｔｉａ）、およびパーキンソン病に関連する認知症を含めた認知症、進行性核上性麻痺、または皮質基底変性症の処置および／または防止に用いられる化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
アルツハイマー病（ＡＤ）を鑑別する主な神経病理学的事象は、脳実質および脳血管における４０〜４２残基のアミロイドβ−ペプチド（Ａβ）の沈着である。多くの遺伝的、生化学的、およびｉｎ  ｖｉｖｏのデータが、最終的にＡＤをまねく病理学的カスケードにおいて、Ａβに対する中心的な役割を支持している。患者は通常、６０代または７０代で早期症状（通常は物忘れ）を表す。疾患は、認知症の増大およびＡβの沈着の上昇とともに進行する。並行して、過剰リン酸化型の微小管結合タウタンパク質がニューロン内に蓄積し、ニューロンの機能に対して有害作用のある多血症をもたらす。Ａβとタウとの病態間の時間的関係に関して主流となっている作業仮説には、疾患のヒトおよび動物モデルではＡβが沈着した後にタウが凝集すると述べられている。この文脈内では、この病態学的機能を媒介するＡβの正確な分子上の性質が、現在、熱烈に研究にされている問題であることに注目する価値がある。低次元のＡβオリゴマーからＡβ原線維などの超分子アセンブリーの範囲の、毒性種の連続体が存在する可能性が濃厚である。
【０００３】
Ａβペプチドは、ヒト組織において遍在性に発現されるタンパク質である、Ｉ型タンパク質ＡＰＰ（Ａβアミロイド前駆体タンパク質）の不可欠なフラグメントである。可溶性のＡβは血漿および脳脊髄液（ＣＳＦ）の両方において、ならびに培養細胞からの培地において見出すことができることから、ＡＰＰはタンパク質分解を受けなければならない。ＡＤの病態に関連するＡＰＰには、いわゆるα−、β−、およびγ−切断の、主な切断が３つ存在する。α−切断は、ＡＰＰのＡβドメインのほぼ中央で生じ、メタロプロテアーゼＡＤＡＭ１０またはＡＤＡＭ１７（後者はＴＡＣＥとしても知られている）により実行される。β−切断は、ＡβのＮ末端で生じ、膜貫通型アスパルチルプロテアーゼβ部位ＡＰＰ切断酵素１（ＢＡＣＥ１）により産生される。γ−切断は、ＡβのＣ末端を産生し、引き続きペプチドを放出し、γ−セクレターゼと命名されるマルチサブユニットのアスパルチルプロテアーゼによって行われる。ＡＤＡＭ１０／１７切断とその後のγ−セクレターゼ切断により、ヒトにおいてアミロイド沈着を形成することができないＮ末端が切断されたＡβフラグメントである、可溶性ｐ３ペプチドの放出が引き起こされる。このタンパク分解性の経路は、非アミロイド産生性経路と通常呼ばれる。ＢＡＣＥ１およびγ−セクレターゼによる連続的な切断によりインタクトなＡβペプチドが産生され、それゆえこのプロセシングスキームはアミロイド産生性経路と呼ばれている。この知識があれば、Ａβ生成を低下させる２つの可能な手段：非アミロイド産生性プロセシングの刺激、またはアミロイド産生性プロセシングの阻害もしくは変調を想像するのが可能である。本出願は、後者の戦略である、アミロイド産生性プロセシングの阻害または変調に注目するものである。
【０００４】
アミロイド産生性プラークおよび血管のアミロイド血管障害も、トリソミー２１（ダウン症候群）、ダッチ型のアミロイドーシスを有する遺伝性脳出血（Ｈｅｒｅｄｉｔａｒｙ  Ｃｅｒｅｂｒａｌ  Ｈｅｍｏｒｒｈａｇｅ  ｗｉｔｈ  Ａｍｙｌｏｉｄｏｓｉｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｄｕｔｃｈ−ｔｙｐｅ）（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、および他の神経変性障害を有する患者の脳を特徴付けるものである。認知症誘発性障害を含めた他の神経変性障害では、神経原線維変化も生じる（非特許文献１）。β−アミロイド沈着物は、優勢的にＡβペプチドの凝集であり、次にこのＡβペプチドはアミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）のタンパク質分解の生成物である。より具体的には、Ａβペプチドは、１つまたはそれ以上のγ−セクレターゼによるＣ末端の、およびβ−セクレターゼ酵素（ＢＡＣＥ）によるＮ末端のＡＰＰの切断に起因し、ＢＡＣＥは、β−アミロイド産生性経路の一部としてアスパルチルプロテアーゼすなわちＡｓｐ２またはベータ部位ＡＰＰ切断酵素（ＢＡＣＥ）としても知られている。
【０００５】
ＢＡＣＥ活性は、ＡＰＰからのＡβペプチドの産生に直接相関し（非特許文献２）、試験により、ＢＡＣＥの阻害によりＡβペプチドの生成が阻害されることがますます指摘される（非特許文献３）。ＢＡＣＥは、部分的に活性なプロ酵素として合成され、脳組織において豊富に発現される膜結合性１型タンパク質（ｍｅｍｂｒａｎｅ  ｂｏｕｎｄ  ｔｙｐｅ  １  ｐｒｏｔｅｉｎ）である。これは主なβ−セクレターゼ活性を表すと考えられており、アミロイドβ−ペプチド（Ａβ）の生成における律速段階と考えられている。
【０００６】
したがって、ＢＡＣＥ活性を低減または遮断する薬物は、脳における、またはＡβもしくはそのフラグメントが沈着する他所の、ＡβレベルおよびＡβのフラグメントのレベルを低減しなければならず、ゆえにアミロイドプラークの形成、およびＡβまたはそのフラグメントの沈着を伴うＡＤまたは他の病弊の進行を遅らせなければならない。ＢＡＣＥはしたがって、ダウン症候群、β−アミロイド血管障害などのＡβ関連の病態、例えば、それだけには限定されないが、脳アミロイド血管障害、または遺伝性脳出血、認知障害に関連する障害、例えば、それだけには限定されないが、ＭＣＩ（「軽度認知障害」）、アルツハイマー病、物忘れ、アルツハイマー病に関連する注意欠陥症状、アルツハイマー病などの疾患に関連する神経変性、または混合血管および変性起源の認知症、初老期認知症、老年認知症、およびパーキンソン病に関連する認知症を含めた認知症、進行性核上性麻痺、または皮質基底変性症の処置および／または予防としての薬物を開発するための重要な候補である。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｖａｒｇｈｅｓｅ，Ｊ．ら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００３年、４６巻、４６２５〜４６３０頁
【非特許文献２】Ｓｉｎｈａら、Ｎａｔｕｒｅ、１９９９年、４０２巻、５３７〜５４０頁
【非特許文献３】Ｒｏｂｅｒｄｓ，Ｓ．Ｌ．ら、Ｈｕｍａｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ、２００１年、１０巻、１３１７〜１３２４頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
したがって、本明細書に提供する化合物などの阻害物質によりＢＡＣＥを阻害することにより、Ａβおよびその部分の沈着を阻害することは有用である。
【０００９】
Ａβの沈着を阻害する治療上の可能性は、セクレターゼ酵素を単離および特徴づけし、これらの潜在的な阻害物質を同定するように多くのグループを動機付けているものである。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、遊離塩基または薬学的に許容されるその塩としての式（Ｉ）による化合物を対象とする：
【化１】
2015520219.tif 000002
［式中、
Ａは、−Ｏ−または−ＣＨ２−であり；
Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜６ハロアルキルであり；
Ｒ２は、水素、Ｃ０〜６アルキルアリール、Ｃ０〜６アルキルヘテロアリール、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ９、またはＯＲ８であり、前記Ｃ０〜６アルキルアリール、Ｃ０〜６アルキルヘテロアリール、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ１〜６ハロアルキルは、１個から３個のＲ７で場合により置換されており；
Ｒ５およびＲ６は、独立に、水素、ヘテロシクリル、Ｃ３〜６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはＣ１〜６アルキルであり、前記ヘテロシクリル、Ｃ３〜６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはＣ１〜６アルキルは、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、シアノ、もしくはＯＲ８から独立に選択される１個もしくは２個の置換基で場合により置換されており；
またはＲ５およびＲ６は、これらが結合している炭素と一緒になって３〜１４員シクロアルキルもしくはヘテロシクリル単環式環、もしくは９〜１４員二環式シクロアルキル、もしくはヘテロシクリル環である環Ｂを形成し；環Ｂは、オキソ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、シアノ、またはＯＲ８から独立に選択される１個または２個の置換基により場合により置換されており；環Ｂは、アリールまたはヘテロアリールと場合により縮合して二環式または多環式系を形成し；
Ｒ７は、独立に、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、シアノ、Ｃ０〜６アルキルＣ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＯＣ１〜６アルキル、ＯＣ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルキニル、またはＣ２〜６アルケニルであり、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ０〜６アルキルＣ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＯＣ１〜６アルキル、ＯＣ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルキニル、またはＣ２〜６アルケニルは、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６ハロシクロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＯＣ１〜６アルキル、およびＯＣ１〜６ハロアルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で場合により置換されており；
Ｒ８は、独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６ハロシクロアルキル、ＯＣ１〜６アルキルおよびＣ１〜６アルキルから選択さ
れる基で場合により置換されており；
Ｒ９は、ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、ＯＲ８、Ｃ１〜６ハロアルキル、またはＣ１〜６アルキルで場合により置換されており；
Ｒ１０は、水素、ハロゲンまたはメチルである］。
【００１１】
本発明の一実施形態において、Ａは−ＣＨ２−である。
【００１２】
本発明の一実施形態において、Ｒ１はＣ１〜３アルキルである。本発明の別の一実施形態において、Ｒ１はメチルまたはエチルである。さらに別の一実施形態において、Ｒ１はメチルである。
【００１３】
本発明の一実施形態において、Ｒ２は、アリール、ヘテロアリール、Ｃ２〜６アルキニル、ハロゲン、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ９、またはＯＲ８であり、前記アリール、ヘテロアリール、またはＣ２〜６アルキニルは、１個から３個のＲ７で場合により置換されている。本発明の別の一実施形態において、Ｒ２は、アリール、ヘテロアリール、Ｃ２〜６アルキニル、またはＯＲ８であり、前記アリール、ヘテロアリール、またはＣ２〜６アルキニルは、１個から３個のＲ７で場合により置換されている。
【００１４】
本発明の一実施形態において、Ｒ５およびＲ６は、独立に、水素、Ｃ３〜６シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり、前記Ｃ３〜６シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、Ｃ１〜６アルキルまたはＯＲ８から独立に選択される１個または２個の置換基で場合により置換されている。
【００１５】
本発明の一実施形態において、Ｒ５およびＲ６はこれらが結合している炭素と一緒になって環Ｂを形成し、環Ｂは、３〜１４員シクロアルキルもしくはヘテロシクリル単環式環、または９〜１４員二環式シクロアルキルまたはヘテロシクリル環であり；環Ｂは、オキソ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、またはＯＲ８から独立に選択される１個または２個の置換基により場合により置換されており；環Ｂはアリールまたはヘテロアリールと場合により縮合して二環式または多環式系を形成する。
【００１６】
本発明の別の一実施形態において、Ｒ５およびＲ６はこれらが結合している炭素と一緒になって環Ｂを形成し、環Ｂは３〜１４員シクロアルキル単環式環であり；環Ｂは、オキソ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、またはＯＲ８から独立に選択される１個または２個の置換基により場合により置換されている。さらに別の一実施形態において、Ｒ５およびＲ６はこれらが結合している炭素と一緒になってシクロヘキシル環を形成し、シクロヘキシル環はＯＲ８で置換されている。
【００１７】
本発明の一実施形態において、Ｒ７は、独立に、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、シアノ、Ｃ０〜６アルキルＣ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＯＣ１〜６アルキル、ＯＣ１〜６ハロアルキル、またはＣ２〜６アルキニルであり、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ０〜６アルキルＣ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＯＣ１〜６アルキル、またはＣ２〜６アルキニルは、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６ハロシクロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＯＣ１〜６アルキル、およびＯＣ１〜６ハロアルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で場合により置換されている。本発明の別の一実施形態において、Ｒ７は、ハロゲン、シアノ、Ｃ０〜６アルキルＣ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＯＣ１〜６アルキル、またはＣ２〜６アルキニルであり、前記Ｃ０〜６アルキルＣ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＯＣ１〜６アルキル、またはＣ２〜６アルキニルは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６ハロシクロアルキル、およびＣ１〜６ハロアルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で場合により置換されている。
【００１８】
本発明の一実施形態において、Ｒ８は、独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ１〜６ハロアルキルである。本発明の別の一実施形態において、Ｒ８は、独立に、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜６ハロアルキルである。
【００１９】
本発明の一実施形態において、Ｒ９はヘテロアリールであり；前記ヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、ＯＲ８、Ｃ１〜６ハロアルキル、またはＣ１〜６アルキルで場合により置換されている。
【００２０】
本発明の一実施形態において、Ｒ１０は水素である。本発明の一実施形態において、Ｒ１０はハロゲンである。本発明の一実施形態において、Ｒ１０はメチルである。
【００２１】
本発明の一実施形態において、
Ａは、−Ｏ−または−ＣＨ２−であり；
Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキルであり；
Ｒ２は、アリール、ヘテロアリール、Ｃ２〜６アルキニル、ハロゲン、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ９、またはＯＲ８であり；前記アリール、ヘテロアリール、またはＣ２〜６アルキニルは、１個から３個のＲ７で場合により置換されており；
Ｒ５およびＲ６は、独立に、水素、Ｃ３〜６シクロアルキル、もしくはヘテロシクリルであり、前記Ｃ３〜６シクロアルキルもしくはヘテロシクリルは、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、シアノ、もしくはＯＲ８から独立に選択される１個もしくは２個の置換基で場合により置換されており；
またはＲ５およびＲ６は、これらが結合している炭素と一緒になって環Ｂを形成し、環Ｂは、３〜１４員シクロアルキルもしくはヘテロシクリル単環式環であり；環Ｂは、オキソ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、もしくはＯＲ８から独立に選択される１個もしくは２個の置換基により場合により置換されており；
Ｒ７は、独立に、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、シアノ、Ｃ０〜６アルキルＣ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＯＣ１〜６アルキル、ＯＣ１〜６ハロアルキル、またはＣ２〜６アルキニルであり、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ０〜６アルキルＣ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＯＣ１〜６アルキル、またはＣ２〜６アルキニルは、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６ハロシクロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＯＣ１〜６アルキル、およびＯＣ１〜６ハロアルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で場合により置換されており；
Ｒ８は、独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ１〜６ハロアルキルであり；前記Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜６ハロアルキルは、ハロゲン、シアノ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６ハロシクロアルキル、ＯＣ１〜６アルキル、またはＣ１〜６アルキルから選択される基で場合により置換されており；
Ｒ９は、ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、ＯＲ８、Ｃ１〜６ハロアルキル、またはＣ１〜６アルキルで場合により置換されており；
Ｒ１０は、水素である。
【００２２】
本発明の一実施形態において、
Ａは、−Ｏ−または−ＣＨ２−であり；
Ｒ１は、Ｃ１〜３アルキルであり；
Ｒ２は、アリール、ヘテロアリール、Ｃ２〜６アルキニル、ハロゲン、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ９、またはＯＲ８であり、前記アリール、ヘテロアリール、またはＣ２〜６アルキニルは、１個から３個のＲ７で場合により置換されており；
Ｒ５およびＲ６は、独立に、水素、Ｃ３〜６シクロアルキル、もしくはヘテロシクリルであり、前記Ｃ３〜６シクロアルキルもしくはヘテロシクリルは、Ｃ１〜６アルキルもしくはＯＲ８から独立に選択される、１個または２個の置換基で場合により置換されており；
またはＲ５およびＲ６は、これらが結合している炭素と一緒になって環Ｂを形成し、環Ｂは、３〜１４員シクロアルキルもしくはヘテロシクリル単環式環であり；環Ｂは、オキソ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、もしくはＯＲ８から独立に選択される１個もしくは２個の置換基で場合により置換されており；
Ｒ７は、独立に、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、シアノ、Ｃ０〜６アルキルＣ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＯＣ１〜６アルキル、ＯＣ１〜６ハロアルキル、またはＣ２〜６アルキニルであり、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ０〜６アルキルＣ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＯＣ１〜６アルキル、またはＣ２〜６アルキニルは、ハロゲン、シアノ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６ハロシクロアルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＯＣ１〜６アルキル、およびＯＣ１〜６ハロアルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で場合により置換されており；
Ｒ８は、独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ１〜６ハロアルキルであり；前記Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜６ハロアルキルは、ハロゲン、シアノ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６ハロシクロアルキル、ＯＣ１〜６アルキル、またはＣ１〜６アルキルから選択される基で場合により置換されており；
Ｒ９は、ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、ＯＲ８、Ｃ１〜６ハロアルキル、またはＣ１〜６アルキルで場合により置換されており；
Ｒ１０は、水素である。
【００２３】
本発明の一実施形態において、
Ａは、−ＣＨ２−であり；
Ｒ１は、メチルまたはエチルであり；
Ｒ２は、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、またはＣ２〜６アルキニルであり、前記アリール、ヘテロアリール、またはＣ２〜６アルキニルは、１個から３個のＲ７で場合により置換されており；
Ｒ５およびＲ６は、これらが結合している炭素と一緒になってシクロヘキシル環を形成し、シクロヘキシル環はＯＲ８で置換されており；
Ｒ７は、独立に、ハロゲン、シアノ、ＯＣ１〜６アルキル、またはＣ２〜６アルキニルであり；
Ｒ８は、Ｃ１〜３アルキルである。
【００２４】
本発明の一実施形態において、
Ａは、−ＣＨ２−であり；
Ｒ１は、メチルまたはエチルであり；
Ｒ２は、フェニルまたはピリジニルであり、前記フェニルまたはピリジニルは、１個または２個のＲ７で場合により置換されており；
Ｒ５およびＲ６は、これらが結合している炭素と一緒になってシクロヘキシル環を形成し、シクロヘキシル環はメトキシで置換されており；
Ｒ７は、独立に、クロロ、フルオロ、メトキシ、シアノ、またはプロパ−１−イン−１−イルである。
【００２５】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は以下の配置を有する：
【化２】
2015520219.tif 000003
【００２６】
別の一実施形態において、本発明は、
７’−ブロモ−５’’−メチル−３’，４’−ジヒドロジスピロ［シクロプロパン−１，２’−ナフタレン−１’，２’’−イミダゾール］−４’’−アミン；
３−（４’’−アミノ−５’’−メチル−３’，４’−ジヒドロジスピロ［シクロプロパン−１，２’−ナフタレン−１’，２’’−イミダゾール］−７’−イル）−５−フオロベンゾニトリル；
７’−（３，５−ジフルオロフェニル）−５’’−メチル−３’，４’−ジヒドロジスピロ［シクロプロパン−１，２’−ナフタレン−１’，２’’−イミダゾール］−４’’−アミン；
７’−（５−クロロピリジン−３−イル）−５’’−メチル−３’，４’−ジヒドロジスピロ［シクロプロパン−１，２’−ナフタレン−１’，２’’−イミダゾール］−４’’−アミン；
（１ｒ，４ｓ）−７’−ブロモ−４−メトキシ−５’’−メチル−３’，４’−ジヒドロジスピロ［シクロヘキサン−１，２’−ナフタレン−１’，２’’−イミダゾール］−４’’−アミン；
（１ｓ，４ｒ）−７’−ブロモ−４−メトキシ−５’’−メチル−３’，４’−ジヒドロジスピロ［シクロヘキサン−１，２’−ナフタレン−１’，２’’−イミダゾール］−４’’−アミン；
３−［（１ｒ，４ｓ）−４’’−アミノ−４−メトキシ−５’’−メチル−３’，４’−ジヒドロジスピロ［シクロヘキサン−１，２’−ナフタレン−１’，２’’−イミダゾール］−７’−イル］−５−メトキシベンゾニトリル；
３−［（１ｓ，４ｒ）−４’’−アミノ−４−メトキシ−５’’−メチル−３’，４’−ジヒドロジスピロ［シクロヘキサン−１，２’−ナフタレン−１’，２’’−イミダゾール］−７’−イル］−５−メトキシベンゾニトリル；
（１ｒ，４ｓ）−７’−（５−クロロピリジン−３−イル）−４−メトキシ−５’’−メチル−３’，４’−ジヒドロジスピロ［シクロヘキサン−１，２’−ナフタレン−１’，２’’−イミダゾール］−４’’−アミン；
（１ｓ，４ｒ）−７’−（５−クロロピリジン−３−イル）−４−メトキシ−５’’−メチル−３’，４’−ジヒドロジスピロ［シクロヘキサン−１，２’−ナフタレン−１’，２’’−イミダゾール］−４’’−アミン；
（１ｓ，４ｒ）−４−メトキシ−５’’−メチル−７’−［５−（プロパ−１−イン−１−イル）ピリジン−３−イル］−３’，４’−ジヒドロジスピロ［シクロヘキサン−１，２’−ナフタレン−１’，２’’−イミダゾール］−４’’−アミン；
（１ｒ，４ｓ）−４−メトキシ−５’’−メチル−７’−［５−（プロパ−１−イン−１−イル）ピリジン−３−イル］−３’，４’−ジヒドロジスピロ［シクロヘキサン−１，２’−ナフタレン−１’，２’’−イミダゾール］−４’’−アミン；
３−（４’’−アミノ−５’’−メチル−３’，４’−ジヒドロジスピロ［シクロプロパン−１，２’−ナフタレン−１’，２’’−イミダゾール］−７’−イル）−５−クロロベンゾニトリル；
３−［（１ｒ，４ｓ）−４’’−アミノ−４−メトキシ−５’’−メチル−３’，４’−ジヒドロジスピロ［シクロヘキサン−１，２’−ナフタレン−１’，２’’−イミダゾール］−７’−イル］−５−クロロベンゾニトリル；
３−［（１ｓ，４ｒ）−４’’−アミノ−４−メトキシ−５’’−メチル−３’，４’−ジヒドロジスピロ［シクロヘキサン−１，２’−ナフタレン−１’，２’’−イミダゾール］−７’−イル］−５−クロロベンゾニトリル；
３−［（１ｒ，４ｓ）−４’’−アミノ−４−メトキシ−５’’−メチル−３’，４’−ジヒドロジスピロ［シクロヘキサン−１，２’−ナフタレン−１’，２’’−イミダゾール］−７’−イル］−５−クロロベンゾニトリル；および
３−［（１ｒ，４ｓ）−４’’−アミノ−４−メトキシ−５’’−メチル−３’，４’−ジヒドロジスピロ［シクロヘキサン−１，２’−ナフタレン−１’，２’’−イミダゾール］−７’−イル］−５−クロロベンゾニトリル
からなる群から選択される式（Ｉ）の化合物、または任意の前述の化合物の薬学的に許容される塩に関する。
【００２７】
本発明は、上記に規定した通りである式（Ｉ）の化合物、およびその塩の使用に関する。医薬組成物において用いるための塩は薬学的に許容される塩であるが、他の塩も、式（Ｉ）の化合物の生成において有用であり得る。
【００２８】
式（Ｉ）の化合物は、ヒトまたは動物の身体中で分解されて式（Ｉ）の化合物を生じるプロドラッグの形態において投与することができる。プロドラッグの例には、ｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解性の、式（Ｉ）の化合物のエステルが含まれる。カルボキシ基またはヒドロキシ基を含有している、ｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解性の（または切断性の）式（Ｉ）の化合物のエステルは、例えば、ヒトまたは動物の身体において加水分解されて親の酸またはアルコールを生成する薬学的に許容されるエステルである。様々な形態のプロドラッグが当技術分野において知られている。
【００２９】
本出願において述べる定義は、本出願を通して用いる用語を明確にしようとするものである。「本明細書」という用語は本出願全体を意味する。
【００３０】
本発明における様々な化合物は、特定の幾何学的形態または立体異性体において存在し得る。本発明は、互変異性体、シス−およびトランス異性体、Ｒ−およびＳ−鏡像体、ジアステレオマー、（Ｄ）−異性体、（Ｌ）−異性体、これらのラセミ混合物、ならびにこれらの他の混合物を含めたこのような化合物を全て、本発明の範囲内に網羅されるものとして考慮に入れるものである。さらなる不斉炭素原子が、アルキル基などの置換基に存在してもよい。このような異性体、およびこれらの混合物が全て、本発明に含まれるものとされる。本明細書に記載する化合物は不斉中心を有することができる。非対称的に置換されている原子を含有している本発明の化合物は、光学活性型またはラセミ型において単離されてもよい。ラセミ体の分割による、光学活性の出発材料からの合成による、または光学活性試薬を用いた合成によるなど、光学活性型を製造する方法は、当技術分野においてよく知られている。必要に応じて、ラセミ材料の分離は、当技術分野において知られている方法により実現することができる。オレフィンの多くの幾何異性体、Ｃ＝Ｎ二重結合なども、本発明に記載する化合物に存在することができ、このような安定な異性体が全て、本発明に企図される。本発明の化合物のシスおよびトランス幾何異性体を記載し、異性体の混合物として、または分離された異性体型として単離することができる。特定の立体異性体型または異性体型が具体的に指摘されなければ、全てのキラル型の、ジアステレオマー型の、ラセミ型の、および全ての幾何異性体型の構造が意図される。
【００３１】
本明細書で用いられる「薬学的に許容される」は本明細書において用いられて、健全な医学上の判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症なしに、理にかなった損／益比に見合った、ヒトおよび動物の組織と接触させて用いるのに適する、化合物、材料、組成物、および／または剤形を指す。
【００３２】
本明細書で用いられる「薬学的に許容される塩」は、親化合物がその酸または塩基の塩を作成することにより修飾される、開示する化合物の誘導体を指す。薬学的に許容される塩の例には、それだけには限定されないが、アミンなどの塩基性残基の無機または有機酸塩；カルボキシル酸などの酸性残基のアルカリまたは有機塩などが含まれる。薬学的に許容される塩には、形成される親化合物の、例えば、非毒性の無機酸または有機酸からの、非毒性の塩または第四級アンモニウム塩が含まれる。例えば、このような非毒性の塩には、塩酸などの無機酸に由来するものが含まれる。
【００３３】
本発明の薬学的に許容される塩は、塩基性または酸性の部分を含有している親化合物から、従来的な化学方法により合成することができる。一般的に、このような塩は、遊離の酸または塩基の形態のこれらの化合物を、水中もしくは有機溶媒中で、または２つの混合物中で理論量の好適な塩基または酸と反応させることにより調製することができ；一般的に、ジエチルエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルなどの非水性媒体が用いられる。
【００３４】
本発明は、本発明の化合物の全ての互変異性型をさらに含む。本明細書で用いられる「互変異性体」は、水素原子の遊走に起因する平衡状態において存在する他の構造異性体を意味する。例えば、得られる化合物がケトンおよび不飽和アルコールの両方の性質を有する、ケト−エノール互変異性。互変異性の他の例には、２Ｈ−イミダゾール−４−アミンおよびその互変異性体、１，２−ジヒドロイミダゾール−５−イミン、ならびに２Ｈ−イミダゾール−４−チオールおよびその互変異性体、１，２−ジヒドロイミダゾール−５−チオンが含まれる。化合物の表記において、本明細書を通して、化合物の可能な互変異性体のうち１つだけが描かれ、または命名されていることが理解される。
【００３５】
本明細書で用いられる「安定な化合物」および「安定な構造」は、反応混合物から有用な純度への単離、および効果的な治療剤への調合を残存するほど十分に頑強である化合物を指摘することを意味する。
【００３６】
本発明の化合物は、水和物および溶媒和物をさらに含む。
【００３７】
本発明は、同位体標識した本発明の化合物をさらに含む。「同位体的に」または「放射標識した」化合物は、１つまたはそれ以上の原子が、典型的に天然に見出される（すなわち、天然に存在する）原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられ、または置換されている、本発明の化合物である。本発明の化合物に組み入れることができる適切な同位体には、それだけには限定されないが、２Ｈ（重水素に対してＤとも書かれる）、３Ｈ（トリチウムに対してＴとも書かれる）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、１８Ｆ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、８２Ｂｒ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、および１３１Ｉが含まれる。本発明の放射標識した化合物に組み入れられる放射性核種は、放射標識した化合物の特定の適用に依存する。例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏの受容体標識化および競合アッセイに対して、３Ｈ、１４Ｃ、８２Ｂｒ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、または３５Ｓを組み入れる化合物が一般的に最も有用である。放射性イメージングの適用には、１１Ｃ、１８Ｆ、１２５Ｉ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１３１Ｉ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、または７７Ｂｒが一般的に最も有用である。
【００３８】
「放射標識した化合物」は、少なくとも１つの放射性核種を組み入れている化合物であることが理解される。いくつかの実施形態において、放射性核種は、３Ｈ、１４Ｃ、１２５Ｉ、３５Ｓ、および８２Ｂｒからなる群から選択される。
【００３９】
本発明の化合物は、経口的に、非経口的により、頬側に、膣内に、直腸内に、吸入、またはガス注入投与、舌下に、筋肉内に、皮下に、局所に、鼻腔内に、腹腔内に、胸郭内に、静脈内に、硬膜外に、くも膜下腔内に、脳室内に、および関節中への注射により投与することができる。
【００４０】
投与量は、特定の患者に最も好適であるとして個々のレジメンおよび投与量レベルを決定する場合、投与経路、疾患の重症度、患者の年齢および体重、ならびに担当医により通常考慮される他の因子に依存する。
【００４１】
投与しようとする化合物の量は、処置される患者に対して変化し、１日あたり約１００ｎｇ／ｋｇ体重から１００ｍｇ／ｋｇ体重まで変化する。例えば、投与量は、本開示および当技術分野における知識から、当業者により容易に増大することができる。したがって、当業者は、組成物中の、および本発明の方法において投与しようとする、化合物、ならびに任意選択の添加剤、ビヒクル、および／または担体の量を容易に決定することができる。
【００４２】
別の一態様において、本発明は、医薬として使用するための、例えば、Ａβ関連の病態を処置または防止するための、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩に関する。
【００４３】
別の一態様において、本発明は、Ａβ関連の病態を処置または防止するための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用に関する。
【００４４】
別の一態様において、本発明は、ヒトなどの哺乳動物におけるＡβ関連の病態を処置または防止する方法であって、それを必要とする哺乳動物に治療有効量の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法に関する。
【００４５】
本発明の化合物、およびその薬学的に許容される塩は、それにより、それだけには限定されないが、アルツハイマー病、ダウン症候群、β−アミロイド血管障害、脳アミロイド血管障害、遺伝性脳出血、認知障害に関連する障害、ＭＣＩ（「軽度認知障害」）、物忘れ、アルツハイマー病に関連する注意欠陥症状、アルツハイマー病に関連する神経変性、混合血管起源の認知症、変性起源の認知症、初老期認知症、老年認知症、パーキンソン病に関連する認知症、進行性核上性麻痺、外傷性脳損傷、または皮質基底変性症などのＡβ関連の病態の処置の方法を提供するものである。
【００４６】
別の一態様において、本発明は、有効成分として治療有効量の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩を、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤、担体、または希釈剤と共に含む医薬組成物に関する。
【００４７】
別の一態様において、本発明は、ＢＡＣＥの活性を式（Ｉ）の化合物で阻害する方法に関する。
【００４８】
別の一態様において、本発明は、ヒトなどの哺乳動物におけるＡβ関連の病態を処置または防止する方法であって、治療有効量の、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、および認知増強剤、記憶増強剤、またはコリンエステラーゼ阻害剤の少なくとも１つを前記患者に投与することを含み、前記Ａβ関連の病態はアルツハイマー病である、方法に関する。
【００４９】
別の一態様において、本発明は、（ｉ）式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、（ｉｉ）さらなる治療剤、または薬学的に許容されるその塩、および（ｉｉｉ）薬学的に許容される賦形剤、担体、または希釈剤を含む医薬組成物に関する。
【００５０】
別の一態様において、本発明は、（ｉ）式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、（ｉｉ）認知増強剤、記憶増強剤、およびコリンエステラーゼ阻害剤からなる群から選択される少なくとも１つの薬剤、および（ｉｉｉ）薬学的に許容される賦形剤、担体、または希釈剤を含む医薬組成物に関する。
【００５１】
本明細書に規定するＡβ関連の病態の処置は、単独療法として適用してもよく、または、本発明の化合物に加えて、本明細書に言及する１つまたはそれ以上の疾患状態を処置するのに価値ある従来の治療法との共同処置（ｃｏｎｊｏｉｎｔ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）を伴ってもよい。このような従来の治療法は、１つまたはそれ以上の以下の範疇の薬剤：アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、抗炎症剤、認知および／もしくは記憶増強剤、または非定型抗精神病剤を含むことができる。認知増強剤、記憶増強剤、およびアセチルコリンエステラーゼ阻害剤には、それだけには限定されないが、ドネペジル（ＡＲＩＣＥＰＴ）、ガランタミン（ＲＥＭＩＮＹＬまたはＲＡＺＡＤＹＮＥ）、リバスチグミン（ＥＸＥＬＯＮ）、タクリン（ＣＯＧＮＥＸ）、およびメマンチン（ＮＡＭＥＮＤＡ、ＡＸＵＲＡ、またはＥＢＩＸＡ）が含まれる。非定型抗精神病剤には、それだけには限定されないが、オランザピン（販売名ＺＹＰＲＥＸＡ）、アリピプラゾール（販売名ＡＢＩＬＩＦＹ）、リスペリドン（販売名ＲＩＳＰＥＲＤＡＬ）、クエチアピン（販売名ＳＥＲＯＱＵＥＬ）、クロザピン（販売名ＣＬＯＺＡＲＩＬ）、ジプラシドン（販売名ＧＥＯＤＯＮ）、およびオランザピン／フルオキセチン（販売名ＳＹＭＢＹＡＸ）が含まれる。
【００５２】
このような共同処置は、処置の個々の構成成分を同時に、逐次に、または別々に投与することにより実現され得る。このような組合せ生成物は本発明の化合物を使用する。
【００５３】
さらなる従来の化学療法は、１つまたはそれ以上の以下の範疇の薬剤：（ｉ）抗うつ薬、（ｉｉ）非定型抗精神病薬、（ｉｉｉ）向精神病薬、（ｉｖ）抗不安薬、（ｖ）抗痙攣薬、（ｖｉ）現在用いられているアルツハイマーの治療法、（ｖｉｉ）パーキンソンの治療法、（ｖｉｉｉ）偏頭痛治療法、（ｉｘ）脳卒中治療法、（ｘ）尿失禁治療法、（ｘｉ）神経因性疼痛治療法、（ｘｉｉ）侵害受容性疼痛治療法、（ｘｉｉｉ）不眠症治療法、および（ｘｉｖ）気分安定剤を含むことができる。前述の治療法に対して知られている処置を、本明細書に記載する本発明と組み合わせて用いてもよい。
【００５４】
このような組合せ生成物は、本明細書に記載する投与量範囲内の本発明の化合物、ならびに認可されている投与量範囲および／または出版されている参考文献に記載されている投与量の範囲内の他の薬学上の有効化合物または（複数の）化合物を使用する。
【発明を実施するための形態】
【００５５】
化合物の製造
本発明の化合物は、以下に記載するプロセスによって、遊離塩基または薬学的に許容されるその塩として製造することができる。このようなプロセスの以下の記載を通して、適宜、適切な保護基が加えられ、引き続き、有機合成の技術分野の技術者により容易に理解されるやり方で、様々な反応物および中間体から除去されることが理解される。このような保護基を用いるための従来の手順、および適切な保護基の例は、例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐ．Ｇ．Ｍ  Ｗｕｔｚ著、第３版、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９９年に記載されている。マイクロ波（ＭＷ）を、反応混合物を加熱するのに代替的に用いることができることが理解される。
【００５６】
本発明の別の一態様は、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩を製造するためのプロセスを提供し、別段の特定がなければ、Ｒ１〜Ｒ１０、およびＡは、上記の式（Ｉ）に対して規定した通りであり、または後続の変換においてＲ１〜Ｒ１０、またはＡに変換することができる基である。式（ＸＩ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物に等価であってもよい。ＬＧは、ハロゲン（例えば、塩素、臭素、もしくはヨウ素）、またはアルキル−、アリール−、もしくはハロアルキル−スルホネート（例えば、トリフレート）などの脱離基を表し、ＰＧは保護基を表す。前記プロセスは以下からなる：
【００５７】
方法（ｉ）：式（ＩＩＩａ）に相当する化合物の形成：
【化３】
2015520219.tif 000004
【００５８】
式（ＩＩ）のケトンを、メチルアクリレート、ヨウ化（２−クロロエチル）ジメチルスルホニウム、（二置換されている）ハロゲン化アルキル、トリフレート、またはメシレートなどの適切な求電子試薬の存在下、水素化ナトリウム、ＫＯｔＢｕ、またはＬＤＡなどの適切な塩基で処理して、式（ＩＩＩａ）の化合物を得る（スキーム１）。前記反応は、テトラヒドロフラン、２−Ｍｅ  ＴＨＦ、またはジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒中、０℃から＋９０℃の間の温度範囲で行ってもよい。アルキル化を、単離および精製された中間体と逐次的な方法において、またはワンポットの段階的な様式で行ってもよい。反応により、エステル、オレフィン、シアノ、スルホン、スルホニウムイオンなどで置換されている生成物が得られる場合、これを場合により、ディークマン環化（Ｄｉｅｃｋｍａｎ  ｃｙｃｌｉｚａｔｉｏｎ）、ＲＣＭ、求核置換、または環状付加によりさらに反応させて、高度に置換されているスピロ環状の中間体を得てもよい。得られたスピロ環状環は１つまたはそれ以上の置換基を場合により含有することができ、この置換基を、例えば、脱炭酸反応、ケトンのアルコールへの還元、およびアルコールのアルキルエーテルへの変換などの知られている官能基の変換により、さらに変換してもよい。
【００５９】
方法（ｉｉ）：式（ＩＩＩａ）に相当する化合物の形成：
【化４】
2015520219.tif 000005
【００６０】
式（ＩＩ）のケトンを、室温から＋１００℃の間の温度範囲で、ベンゼンまたはトルエンなどの適切な溶媒中、ボロン酸（例えば、ＰｈＢ（ＯＨ）２）などのプロトン酸の存在下、またはＮ−メチルアニリニウムトリフルオロアセテートの存在下で、ホルムアルデヒドなどのアルデヒドまたはケトンと反応させる（スキーム２）。中間体（ＩＶ）（ＺおよびＹは、水素またはアルキルなどと規定される）を、場合により密封した試験管中、室温から＋２２０℃の間の温度範囲におけるＤｉｅｌｓ−Ａｌｄｅｒ反応を利用して、様々なジエンと反応させてもよい。反応は、ニートで、またはベンゼン、トルエン、もしくはＴＨＦなどの適切な溶媒中で行ってもよい。ルイス酸、または反応を助け得る任意の他の薬剤を加えて、濃縮された鏡像体またはジアステレオマーを得てもよい。得られたスピロ環状環は、場合により１つまたはそれ以上の置換基を含有し得、この置換基を、例えば、脱炭酸反応、ケトンのアルコールへの還元、およびアルコールのアルキルエーテルへの変換など、知られている官能基の変換によりさらに変換してもよい。
【００６１】
方法（ｉｉｉ）：式（ＸＶ）に相当する化合物の形成：
【化５】
2015520219.tif 000006
【００６２】
式（ＸＶ）の化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物を式（ＸＶＩ）の化合物と反応させることにより得てもよく（スキーム３）、式中、Ｒ１１はアルキル（例えば、ｔｅｒｔ−ブチルなど）である。反応は、式（ＸＶＩＩ）の化合物などの適切なルイス酸の存在下で行われ、Ｒ１２はアルキル（例えば、エチルまたはイソプロピル）である。反応は、室温から還流温度の間の温度で、適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン、２−メチル−テトラヒドロフラン、またはテトラヒドロフラン）中で、場合により反応中に形成したアルコールを除去するための共沸蒸留とともに行われる。
【００６３】
方法（ｉｖ）  式（ＸＩａ）に相当する化合物の形成：
【化６】
2015520219.tif 000007
【００６４】
式（ＶＩＩＩ）の化合物は、化合物（ＸＸＩＩＩ）（式中、ＰＧは、例えばＳ（Ｏ）Ｒ１１などの保護基である（方法（ｉｉｉ）、式ＸＶ））を、保護基ＰＧを除去してイミン（ＶＩＩＩ）を形成する適切な方法を用いて、反応させることにより得てもよい（スキーム４）。適切な方法は、それだけには限定されないが、前記化合物（ＸＸＩＩＩ）を塩酸などの酸で、適切な溶媒（例えば、ジオキサンまたはテトラヒドロフラン）中無水（ｄｒｙ）条件下で処理することであってもよい。化合物（ＶＩＩＩ）を、単離してもよく、または単離せずにさらに反応させてもよい。式（ＶＩＩＩ）の化合物を２−オキソプロパンチオアミド（Ａｓｉｎｇｅｒら、Ｊｕｓｔｕｓ  Ｌｉｅｂｉｇｓ  Ａｎｎａｌｅｎ  ｄｅｒ  Ｃｈｅｍｉｅ、１９７１年、７４４巻、５１〜６４頁に記載されている）と、場合によりトリエチルオルトホルメートの存在下、メタノールなどの溶媒中、室温から還流温度の間の温度で、場合によりＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ条件下でさらに反応させて、式（Ｘａ）の化合物を得る。式（ＸＩａ）の化合物の変換は、式（Ｘａ）の中間体をアンモニアと、場合によりｔｅｒｔ−ブチルヒドロキシペルオキシドなどの酸化剤の存在下で反応させることにより行ってもよい。スキーム４によって記載するプロセスにおいて、２−オキソプロパンチオアミドを２−オキソブタンチオアミドに交換すると、式（Ｘｂ）および（ＸＩｂ）の化合物が、（Ｘａ）および（ＸＩａ）の代わりに得られる。
【００６５】
【化７】
2015520219.tif 000008
【００６６】
方法（ｖ）  式（ＸＩａ）に相当する化合物の形成：
【化８】
2015520219.tif 000009
【００６７】
式（Ｘａ）の化合物は、式（ＶＩＩＩ）の化合物から得てもよい（スキーム５）。式（ＶＩＩＩ）のイミンを、２−オキソプロパンチオアミド（Ａｓｉｎｇｅｒら、Ｊｕｓｔｕｓ  Ｌｉｅｂｉｇｓ  Ａｎｎａｌｅｎ  ｄｅｒ  Ｃｈｅｍｉｅ、１９７１年、７４４巻、５１〜６４頁に記載されている）と、メタノールなどの溶媒中、室温から還流温度の間の温度で反応させて、式（Ｘａ）の化合物を得る。化合物（ＶＩＩＩ）は、式（ＩＩＩ）のケトンから得ても（スキーム４）、または当業者に知られている方法により製造してもよい。式（Ｘａ）の化合物を引き続きアンモニアで処理して式（ＸＩａ）の化合物を得る。スキーム５によって記載するプロセスにおいて、２−オキソプロパンチオアミドを２−オキソブタンチオアミドに交換すると、式（Ｘｂ）および（ＸＩｂ）の化合物が、（Ｘａ）および（ＸＩａ）の代わりに得られる（上記を参照されたい）。
【００６８】
方法（ｖｉ）  式（ＸＩａ）に相当する化合物の形成：
【化９】
2015520219.tif 000010
【００６９】
式（ＸＸＩＩＩ）の化合物（ＰＧは、例えばＳ（Ｏ）Ｒ１１などの保護基である（方法（ｖｉｉ）、式ＸＶ）を、２−オキソプロパンチオアミド（Ａｓｉｎｇｅｒら、Ｊｕｓｔｕｓ  Ｌｉｅｂｉｇｓ  Ａｎｎａｌｅｎ  ｄｅｒ  Ｃｈｅｍｉｅ、１９７１年、７４４巻、５１〜６４頁に記載されている）と、アセトニトリルなどの溶媒中、＋１００℃から＋１６０℃の間の温度で反応させて、式（Ｘａ）の化合物を得る（スキーム６）。式（Ｘａ）の化合物を引き続き、メタノール、ＴＨＦ、または２−メチル−テトラヒドロフランなどの適切な溶媒中、場合により、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシドなどの酸化剤の存在下、室温から１５０℃の間の温度で、場合により閉鎖系で、アンモニアで処理して式（ＸＩａ）の化合物を得る。スキーム６によって記載するプロセスにおいて、２−オキソプロパンチオアミドを２−オキソブタンチオアミドに交換すると、式（Ｘｂ）および（ＸＩｂ）（上記を参照されたい）の化合物が、（Ｘａ）および（ＸＩａ）の代わりに得られる。
【００７０】
方法（ｖｉｉ）  式（Ｉ）に相当する化合物の形成：
【化１０】
2015520219.tif 000011
【００７１】
Ｒ２が場合により置換されているアリールまたはヘテロアリールである式（Ｉ）の化合物は、例えば、式（ＸＸＩＶ）の化合物から出発し、前記式（ＸＸＩＶ）の化合物をボロン酸またはボロン酸エステルまたは式Ｔ−Ｒ２のスタナン（式中、Ｔは、例えば、Ｂ（ＯＨ）２、Ｂ（Ｏアルキル）２、もしくはＳｎＲ３であり、Ｒ２は場合により置換されているアリールもしくはヘテロアリールである）と、遷移金属触媒（例えば、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）クロリド、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）、パラジウムジフェニルホスフィンフェロセンジクロリド、酢酸パラジウム（ＩＩ）、またはビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）、またはテトラクロロパラジウム（ＩＩ）酸ナトリウムなどのパラジウム触媒）の存在下で反応させることにより得てもよい（スキーム７）。場合により、トリフェニルホスフィン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、または２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル、３−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウム）プロパンスルホネート、または亜鉛およびナトリウムトリフェニルホスフィントリメタスルホネートなどの適切なリガンドを用いる。適切な塩基、例えばフッ化セシウム、アルキルアミン、例えば、トリエチルアミン、またはアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の炭酸塩もしくは水酸化物、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、もしくは水酸化ナトリウムを、反応において用いてもよい。前記反応を、トルエン、テトラヒドロフラン、２−メチル−テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、水、エタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、もしくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、またはこれらの混合物などの適切な溶媒中で行ってもよい。
【００７２】
あるいは、Ｒ２が場合により置換されているアリールまたはヘテロアリールである式（Ｉ）の化合物は、化合物（ＸＸＩＶ）から、Ｔが上記に記載されている通りである（Ｂ（ＯＨ）２またはＢ（Ｏアルキル）２）化合物（Ｉａ）への変換により製造することができる（スキーム８）。次いで、化合物（Ｉａ）を化合物Ｒ２−ＬＧ（式中、Ｒ２は、場合により置換されているアリールまたはヘテロアリールであり、ＬＧはハロゲンなどの脱離基である）と反応させて、化合物（Ｉ）を得る。
【００７３】
【化１１】
2015520219.tif 000012
【００７４】
方法（ｖｉｉｉ）  式（Ｉ）に相当する化合物の形成：
Ｒ２がシアノである式（Ｉ）の化合物は、例えば、ＬＧが、ハロゲン（例えば、ヨウ化物、臭化物、または塩素）などの脱離基である式（ＸＸＩＶ）の化合物から出発し、前記式（ＸＸＩＶ）の化合物をシアン化銅（Ｉ）などの金属シアノ試薬と反応させることにより得てもよい（スキーム７）。
【００７５】
方法（ｉｘ）  式（Ｉ）に相当する化合物の形成：
Ｒ２がメチルなどのアルキル基である式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＸＩＶ）の化合物（ＬＧは、ハロゲン（例えば、ヨウ化物、臭化物、または塩素）などの脱離基を表す）から、例えばビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリドなどの遷移金属触媒の影響下で、ヨウ化亜鉛および臭化メチルマグネシウムから産生された有機金属試薬との反応により産生してもよい（スキーム７）。
【００７６】
方法（ｘ）  式（Ｉ）に相当する化合物の形成：
Ｒ２がアルキンである式（Ｉ）の化合物は、ＬＧが、ハロゲン（例えば、ヨウ化物または臭化物）などの脱離基を表す式（ＸＸＩＶ）の化合物から、トリエチルアミンおよびヨウ化銅（Ｉ）などの塩基の存在下、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などの遷移金属触媒の影響下で、アルキルエチンまたはシクロアルキルエチンなどのアルキンとの反応により産生してもよい（スキーム７）。アルキンは、場合によりシリル化されている。前記反応は、室温から還流温度の間の温度範囲で、ＴＨＦまたはトルエンなどの適切な溶媒中で行ってもよい。
【００７７】
方法（ｘｉ）  式（Ｉ）に相当する化合物の形成：
Ｒ２がＮＨＣ（Ｏ）Ｒ９である式（Ｉ）の化合物は、スキーム７にしたがって、式（ＸＸＩＶ）の化合物を化合物Ｒ９Ｃ（Ｏ）ＮＨ２と、酢酸パラジウム（ＩＩ）などの適切なパラジウム触媒の存在下、場合によりキサントホス（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）などの適切なリガンドの存在下で反応させることにより製造してもよい。反応は、ＴＨＦまたは２−メチル−テトラヒドロフランなどの適切な溶媒中の炭酸セシウムなどの適切な塩基の存在下、還流温度から１６０℃の間の温度で行われる。
【００７８】
方法（ｘｉｉ）  式（Ｉ）に相当する化合物の形成：
Ｒ２がＮＨＣ（Ｏ）Ｒ９である式（Ｉ）の化合物は、スキーム９に示す通り、式（ＸＸＩＶ）の化合物から得てもよい。
【化１２】
2015520219.tif 000013
【００７９】
式（ＸＸＩＶ）の化合物を、ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン、炭酸カリウム、およびヨウ化銅（Ｉ）の存在下で、ＤＭＳＯなどの溶媒中、室温から１５０℃の間の温度でアンモニアと反応させて、式（ＸＸＶ）の化合物を得る。前記式（ＸＸＶ）の化合物を、Ｒ９が上記に規定した通りである式（ＸＸＶＩ）のカルボン酸とさらに反応させる。反応を、ＤＭＦなどの溶媒中の１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミドなどの適切なアミドカップリング剤の存在下、場合により塩酸の存在下で行う。
【００８０】
方法（ｘｉｉｉ）  式（Ｉ）の化合物の形成
【化１３】
2015520219.tif 000014
【００８１】
Ｒ２がＯＲ８である式（ＸＸＩＸ）の化合物は、最初に式（ＸＸＩＶ）の化合物（式中、ＬＧは、ハロゲン（例えば、ヨウ化物または臭化物）などの脱離基を表す）を、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートなどの適切な試薬と、ジクロロメタンなどの適切な溶媒中のＤＭＡＰの存在下、０℃から還流の間の温度で反応させて、式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物（ＰＧ１および／またはＰＧ２は水素および／または適切な保護基、例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルを表す）を得ることにより製造してもよい（スキーム１０）。引き続き化合物（ＸＸＶＩＩＩ）を式（ＸＸＶＩＩ）のアルコールと、酢酸パラジウム（ＩＩ）などの適切なパラジウム触媒の存在下、場合により、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２’，４’，６’−トリイソプロピル−３−メトキシ−６−メチルビフェニル−２−イル）ホスフィンまたは２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルなどの適切なリガンドの存在下で反応させる（スキーム１０）。反応は、ＴＨＦ、２−メチル−テトラヒドロフラン、またはトルエンなどの適切な溶媒中の炭酸セシウムなどの適切な塩基の存在下、２０℃から１６０℃の間の温度で行われる。式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物から、メタノール溶液などのＮＨ３の溶液と、水の存在下、６０℃から１００℃の間の温度で反応させることにより得てもよい。
【００８２】
式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩ）、（ＸＸＶＩ）、および（ＸＸＶＩＩ）の化合物は市販されている化合物であり、または文献において知られており、または当技術分野において知られている標準的なプロセスにより製造される。
【００８３】
一般的方法
用いた溶媒は全て分析用のグレードのものであり、市販の無水溶媒を反応にルーチン的に用いた。用いた出発材料は市販されていたものであり、または文献の手順にしたがって製造した。室温は２０〜２５℃を指す。溶媒混合物の組成を、体積パーセント値または体積比として示す。
【００８４】
マイクロ波加熱は、２４５０ＭＨｚの持続的照射を生成するＢｉｏｔａｇｅ  Ｃｒｅａｔｏｒ、ＩｎｉｔｉａｔｏｒまたはＳｍｉｔｈ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒ  Ｓｉｎｇｌｅ−ｍｏｄｅ  ｍｉｃｒｏｗａｖｅ  ｃａｖｉｔｙにおいて行った。反応混合物を加熱するのにマイクロ波を用いることができることが理解される。
【００８５】
薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）はＭｅｒｃｋ  ＴＬＣ−プレート（シリカゲル６０  Ｆ２５４）上で行い、スポットをＵＶ可視化した。ストレート相（Ｓｔｒａｉｇｈｔ  ｐｈａｓｅ）フラッシュカラムクロマトグラフィー（「フラッシュクロマトグラフィー」）は、Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０（０．０４０〜０．０６３ｍｍ）上、手操作で行い、または指摘する溶媒系を用いたＲｅｄｉＳｅｐ（商標）順相フラッシュカラムを用いてＩＳＣＯ  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（商標）システムを用いて自動的に行った。相分離は、場合によりＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）相分離器上で行った。
【００８６】
ＮＭＲ
ＮＭＲスペクトルを、適切な配置のプローブに適合させた４００〜６００ＭＨｚのＮＭＲ分析計上で記録した。別段の記載がなければ、スペクトルは周囲温度で記録した。化学シフトはＴＭＳ（０．００ｐｐｍ）からの低磁場および高磁場のｐｐｍで示す。以下の基準シグナルを１Ｈ−ＮＭＲ：ＴＭＳ  δ０．００において用い、または残留溶媒のシグナルＤＭＳＯ−ｄ６  δ２．４９、ＣＤ３ＯＤ  δ３．３０、アセトン−ｄ６  ２．０４、もしくはＣＤＣｌ３  δ７．２５（別段の指摘がなければ）を用いた。共鳴の多重度を、一重線、二重線、三重線、四重線、多重線、ブロード（ｂｒｏａｄ）、および見かけ（ａｐｐａｒｅｎｔ）に対してそれぞれｓ、ｄ、ｔ、ｑ、ｍ、ｂｒ、およびａｐｐと示す。場合により、診断シグナルだけを報告する。
【００８７】
ＨＰＬＣ、ＨＰＬＣＭＳ、およびＬＣＭＳ分析：
高速液体クロマトグラフィー（Ｈｉｇｈ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ  ｌｉｑｕｉｄ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）（ＨＰＬＣ）を、逆相（ＲＰ）カラム上で行った。移動相Ａ（５％ＣＨ３ＯＨもしくは５％ＣＨ３ＣＮ（ａｑ．）中１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ、または０．１％ＮＨ３（ａｑ．）または０．１％ギ酸（ａｑ．））およびＢ（ＣＨ３ＯＨまたはＣＨ３ＣＮ）などを用いて、直線勾配を適用した。エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ＋／−）および／または大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ＋／−）を用いてポジティブおよび／またはネガティブイオンモードにおいて、質量分析法（ＭＳ）分析を行った。
【００８８】
ＧＣＦＩＤおよびＧＣＭＳ分析：
ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）を、質量分析計（ＭＳ）または炎イオン化検出器（ＦＩＤ）を装着したＧＣ上で行った。ＭＳイオン源は、電子衝撃（ＥＩ）または化学イオン化（ＣＩ、反応ガス  メタン）のいずれかであった。分離には、ＤＢ−５ＭＳ、（Ｊ＆Ｗ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）などのキャピラリーカラムを用いた。直線温度勾配を適用した。
【００８９】
分取クロマトグラフィー：
分取クロマトグラフィーを、オートサンプラー一体型自動フラクションコレクター（Ａｕｔｏｓａｍｐｌｅｒ  ｃｏｍｂｉｎｅｄ  Ａｕｔｏｍａｔｅｄ  Ｆｒａｃｔｉｏｎ  Ｃｏｌｌｅｃｔｏｒ）（Ｗａｔｅｒｓ２７６７）、勾配ポンプ（Ｇｒａｄｉｅｎｔ  Ｐｕｍｐ）（Ｗａｔｅｒｓ  ２５２５）、カラムスイッチ（Ｃｏｌｕｍｎ  Ｓｗｉｔｃｈ）（Ｗａｔｅｒｓ  ＣＦＯ）、およびＰＤＡ（Ｗａｔｅｒｓ  ２９９６）を有するＷａｔｅｒｓ  ＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘシステム上で行った。カラム；ＸＢｒｉｄｇｅ（登録商標）Ｐｒｅｐ  Ｃ８  １０μｍ  ＯＢＤ（商標）１９×３００ｍｍ、およびガードカラム；ＸＴｅｒｒａ（登録商標）ＰｒｅｐＭＳ  Ｃ８  １０μｍ  １９×１０ｍｍカートリッジ（Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ）。Ｂ（１００％ＭｅＣＮ）中Ａ（ＭｉｌｌｉＱ水および５％ＭｅＣＮ中９５％０．１Ｍ  ＮＨ４ＯＡｃ）の勾配、またはＢ（１００％ＭｅＯＨ）中Ａ（ＭｉｌｌｉＱ水および５％ＭｅＯＨ中９５％０．１Ｍ  ＮＨ４ＯＡｃ）、Ａ（ＭｉｌｌｉＱ水中０．２％ＮＨ３）、またはＡ（ＭｉｌｌｉＱ水中０．２％ギ酸）の勾配を、流速２０ｍｌ／分のＬＣ−分離に適用した。異性体を分離するための分取キラルクロマトグラフィーを、特定されたカラムおよび移動相系を用いて、ＬａＰｒｅｐ（登録商標）システムなどの上を流した。
【００９０】
ＳＦＣ分析：
超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）を、ストレート相カラム上で行った。移動相Ａ（ＣＯ２）、および移動相Ｂ（ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、またはＩＰＡ）などを用いて、イソクラティック流（ｉｓｏｃｒａｔｉｃ  ｆｌｏｗ）を適用した。
【００９１】
ストレート相ＨＰＬＣ分析：
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）をストレート相カラム上で行った。移動相Ａ（ヘプタン）およびＢ（ＥｔＯＨまたはＩＰＡ）などを用いて、直線勾配またはイソクラティック流を適用した。
【００９２】
正確に質量を測定するために、高分解能質量分析法（ＨＲＭＳ）は、ＬｏｃｋＳｐｒａｙ源を装着し、ＰＤＡ検出器およびＡｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８カラムを有するＡｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣシステムに接続したＷａｔｅｒｓ  Ｓｙｎａｐｔ−Ｇ２質量分析計上で行った。測定質量により、元素組成が３ｐｐｍ以内であったことが確証された。
【００９３】
略語
ＡＣＮ                    アセトニトリル
ａｑ                      水性の
Ａｔｍ                    大気圧
Ｂｏｃ                    ｔ−ブトキシカルボニル
Ｂｏｒａｘ                四ホウ酸二ナトリウム、またはホウ酸ナトリウム、または四ホウ酸ナトリウム
Ｃｂｚ                    ベンジルオキシカルボニル
ＣＤＩ                    １，１’−カルボニルジイミダゾール
ｄｂａ                    ジベンジリデンアセトン
ＤＣＭ                    ジクロロメタン
ＤＥＡ                    ジエチルアミン
ＤＩＢＡＬ−Ｈ            水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＩＰＥＡ                ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ                  ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＥ                    １，２−ジメトキシエタン
ＤＭＦ                    Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ                  ジメチルスルホキシド
ｄｐｐｆ                  １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
Ｅｔ２Ｏ                  ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ                酢酸エチル
ＥｔＯＨ                  エタノール
ｅｑ．またはｅｑｕｉｖ．  当量
ｈ                        時間（複数可）
ＨＰＬＣ                  高速液体クロマトグラフィー（ｈｉｇｈ  ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  ｌｉｑｕｉｄ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）
ＩＰＡ                    イソプロパノール
ＬＣＭＳ                  液体クロマトグラフィー質量分析計
ＬｉＨＭＤＳ              リチウムビス（トリメチルシリル）アミド
ＭｅＯＨ                  メタノール
ｍｉｎ                    分
ＭＳ                      質量分析法
ＭＷ                      マイクロ波（複数可）
ＮＨ４ＯＡｃ              酢酸アンモニウム
ＮＭＲ                    核磁気共鳴分析法
ｏｘ                      酸化
Ｐｓｉ                    ポンド毎平方インチ
ｑｕａｎｔ．              定量的
ＲＣＭ                    閉環メタセシス
ｒ．ｔ．                  室温
ｓａｔ．                  飽和
ＳＦＣ                    超臨界流体クロマトグラフィー
ＴＦＡ                    トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ                    テトラヒドロフラン
ＴＬＣ                    薄層クロマトグラフィー
ＴＭＥＤＡ                テトラメチルエチレンジアミン
ＵＰＬＣ                  超高性能液体クロマトグラフィー（ｕｌｔｒａ  ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  ｌｉｑｕｉｄ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）
２−Ｍｅ  ＴＨＦ          ２−メチルテトラヒドロフラン
【００９４】
化合物は、ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔＭｅｄＣｈｅｍ  ＥＬＮ  ｖ２．２、またはＡｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ、Ｉｎｃ．（ＡＣＤ／Ｌａｂｓ）、トロント  オンタリオ州、カナダ、ｗｗｗ．ａｃｄｌａｂｓ．ｃｏｍからのＡＣＤ／Ｎａｍｅ、バージョン１０．０、もしくは１０．０６、もしくはバージョン１２．０１ソフトウエア、またはＯｐｅｎＥｙｅからのＬｅｘｉｃｈｅｍ、バージョン１．９ソフトウエアを用いて命名した。
【００９５】
中間体
中間体１
２−オキソプロパンチオアミド
【化１４】
2015520219.tif 000015
ＴＨＦ（１７００ｍＬ）およびシアン化アセチル（２５０ｍＬ、３．１５ｍｏｌ）の−１０℃の溶液に、Ｈ２Ｓをおよそ４５分間泡立たせた。泡立ちを止め、温度が−１０℃になるまで溶液を撹拌した。−１０℃で温度が安定するまで、さらなるＨ２Ｓを泡立てた。ＴＨＦ（２０ｍＬ）中トリエチルアミン（２．２ｍＬ、１５．８ｍｍｏｌ）を、温度が０℃から−３℃の間で維持される速度で、滴下添加した（非常に発熱性の反応）。添加が完了したら、温度を＋４℃に設定し、混合物を終夜撹拌した。窒素を３０分間、反応を通して流し、混合物を濃縮して表題生成物（３１９ｇ、収率９８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ２．６７（ｓ，３Ｈ）、７．３０〜７．８１（ｍ，１Ｈ）、７．９７〜８．５２（ｍ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ２５．１、１９０．８、１９２．５；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  １０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９６】
中間体２
３−ブロモ−５−（プロパ−１−イニル）ピリジン
【化１５】
2015520219.tif 000016
３，５−ジブロモピリジン（３０ｇ、１２７ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（７．２４ｇ、３８．０ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４．３９ｇ、３．８０ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、トルエン（１２０ｍＬ）中で混合した。１−（トリメチルシリル）−１−プロピン（２６．３６ｍＬ、１６４．５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５３．０ｍＬ、３８０ｍｍｏｌ）、およびフッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（１２．６６ｍＬ、１２．６６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を加熱還流し、窒素下で終夜撹拌した。水（１００ｍＬ）を反応混合物に加え、ろ過し、相を分離した。有機相を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を濃縮し、ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）に溶解し、ろ過し、濃縮した。混合物をＤＣＭに溶解し、シリカゲルで蒸発させて乾燥させ、次いでシリカゲルカラム（３００ｇ）に移した。生成物を、ヘプタン中ＥｔＯＡｃ（０〜５％）の勾配で溶出した。純粋な生成物を含有する画分を合わせ、蒸発させて表題化合物（１６．３９ｇ、収率６６％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ２．０８（ｓ，３Ｈ）、７．８２（ｔ，１Ｈ）、８．５２（ｄ，１Ｈ）、８．５５（ｄ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ  １９７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９７】
中間体３
５−（プロパ−１−イニル）ピリジン−３−イルボロン酸
【化１６】
2015520219.tif 000017
３−ブロモ−５−（プロパ−１−イニル）ピリジン（中間体２．２５ｇ、１１７ｍｍｏｌ）、２−メチル−テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）、トルエン（２００ｍＬ）、およびホウ酸トリイソプロピル（３３．２ｍＬ、１４０．７８ｍｍｏｌ）を混合した。混合物を−５０℃に冷却した。冷混合物にｎ−ＢｕＬｉ（５９．８ｍＬ、１４９．５ｍｍｏｌ）を、３０分の間、滴下添加した。混合物を、−５０℃で６０分間撹拌した。２Ｍ  ＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）を加えた。次いで、混合物を放置してｒ．ｔ．に到達させ、２０分間撹拌した。有機相と水相とを分離した。有機相をＮａＯＨ（２Ｍ水溶液）で抽出した（２×１００ｍＬ）。水相を合わせ、ｐＨをｐＨ５に調整した。生成物を２−メチル−ＴＨＦで抽出した（２×１００ｍＬ）。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮して表題化合物（１６．４７ｇ、収率８７％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ２．１１（ｓ，３Ｈ）８．２１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．５３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ  １６２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９８】
中間体４
３−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル
【化１７】
2015520219.tif 000018
４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（６６５ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）、３−クロロ−５−ヨードベンゾニトリル（３４５ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）、および酢酸カリウム（３８６ｍｇ、３．９３ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）中の懸濁液を数分間、アルゴン流で脱気した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ＣＨ２Ｃｌ２（５３．５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４時間、Ｎ２下で加熱還流した。混合物を放冷し、次いでろ過した。ろ過ケークをＥｔＯＡｃで洗浄した。ろ液を真空中で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ勾配）により精製し、表題化合物（６９ｍｇ、収率２０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３０（ｓ，１２Ｈ）、７．８８（ｄｄ，１Ｈ）、７．９０〜７．９４（ｍ，１Ｈ）、８．１９（ｄｄ，１Ｈ）；ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ  ２６４［Ｍ＋Ｈ］＋。生成物にはＵＶ−応答がなかったが、リンモリブデン酸およびＣｅ（ＳＯ４）２を含有する可視化剤によりＴＬＣ上で可視化した。
【００９９】
中間体５
ヨウ化（２−クロロエチル）ジメチルスルホニウム
【化１８】
2015520219.tif 000019
２−クロロエチル硫化メチル（２．００ｍＬ、２２．１ｍｍｏｌ）のヨードメタン（８．６０ｍＬ、１３９ｍｍｏｌ）溶液をｒ．ｔ．で６５時間撹拌した。得られた固体をろ過し、アセトンで洗浄し、ＭｅＯＨ中で再結晶化して表題化合物（１．１０ｇ、収率２０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ２．９８（ｓ，６Ｈ）、３．７９（ｔ，２Ｈ）、４．１４（ｔ，２Ｈ）。
【０１００】
中間体６
７’−ブロモ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，２’−ナフタレン］−１’−オン
【化１９】
2015520219.tif 000020
７−ブロモ−１−テトラロン（１．０３ｇ、４．５８ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブタノール（１０ｍＬ）溶液に、ヨウ化ナトリウム（０．１３１ｇ、０．８７２ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（０．３４９ｇ、鉱物油中６０％懸濁液、８．７２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をｒ．ｔ．で２０分間撹拌した。次いで、ヨウ化（２−クロロエチル）ジメチルスルホニウム（中間体５、１．１０ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）を、１時間かけて少量ずつ加えた。反応が完了に到達した後、水（１５ｍＬ）を加え、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×１５ｍＬ）。合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。生成物を、ヘプタン中５％ＥｔＯＡｃを溶離液として用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して表題化合物（０．７８９ｇ、７８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ０．８４（ｄｄ，２Ｈ）、１．４０（ｄｄ，２Ｈ）、１．９５（ｔ，２Ｈ）、２．９３（ｔ，２Ｈ）、７．１４（ｄ，１Ｈ）、７．５５（ｄｄ，１Ｈ）、８．１１（ｄ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２５０．９８，２５３．０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０１】
中間体７
７’−ブロモ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，２’−ナフタレン］−１’，４−ジオン
【化２０】
2015520219.tif 000021
７−ブロモ−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン（１０．３ｇ、４５．８ｍｍｏｌ）およびメチルアクリレート（９．０８ｍＬ、１０１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５５ｍＬ）に溶解し、氷浴中で冷却した。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（６．１６ｇ、５４．９ｍｍｏｌ）を部分ごとに加えた。混合物をｒ．ｔ．で１．５時間撹拌した。水（８０ｍＬ）および水酸化カリウム（２．５７ｇ、４５．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を開放系で終夜、７５℃に加熱した。混合物をｒ．ｔ．に冷却し、ろ過した。得られた固体を真空中で乾燥させ、表題化合物（１１．５ｇ、収率８２％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  １．７４〜１．８７（ｍ，２Ｈ）、２．１５（ｔ，２Ｈ）、２．２４〜２．４３（ｍ，４Ｈ）、２．６２〜２．７２（ｍ，２Ｈ）、３．００（ｔ，２Ｈ）、７．１６（ｄ，１Ｈ）、７．６１（ｄｄ，１Ｈ）、８．１６（ｄ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３０７，３０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０２】
中間体８
７’−ブロモ−４−ヒドロキシ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，２’−ナフタレン］−１’−オン
【化２１】
2015520219.tif 000022
７’−ブロモ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，２’−ナフタレン］−１’，４−ジオン（中間体７、１．０ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解した。混合物を−７８℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（０．０５２ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を−７８℃で１５分間撹拌した。水（１０ｍＬ）を加え、反応を放置してゆっくりとｒ．ｔ．を達成させた。ＥｔＯＡｃを加え、有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して表題化合物（０．９０ｇ、収率８９％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３０９、３１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０３】
中間体９
７’−ブロモ−４−メトキシ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，２’−ナフタレン］−１’−オン
【化２２】
2015520219.tif 000023
７’−ブロモ−４−ヒドロキシ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，２’−ナフタレン］−１’−オン（中間体８、１．７８ｇ、５．７６ｍｍｏｌ）を、不活性な雰囲気下で２−メチル  ＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解し、溶液を０℃に冷却した。ヨウ化メチル（０．７２０ｍＬ、１１．５ｍｍｏｌ）を加え、引き続きカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．２９ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。得られた混合物を終夜、ｒ．ｔ．で撹拌した。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．３２３ｇ、２．８８ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（０．７１７ｍＬ、１１．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１．５時間撹拌した。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．１９４ｇ、１．７３ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらなる２時間撹拌した。ブラインを加え、相を分離した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相に活性炭を加えた。混合物を、珪藻土のパッドを通してろ過し、ＥｔＯＡｃですすいだ。有機相を真空中で濃縮して表題化合物（１．４１ｇ、収率７６％）を得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０４】
中間体１０
Ｎ−（７’−ブロモ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，２’−ナフタレン］−１’−イリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィナミド
【化２３】
2015520219.tif 000024
無水２−Ｍｅ  ＴＨＦ（８０ｍＬ）中の、チタンエトキシド（５．９ｍＬ、２８．７ｍｍｏｌ）、２−メチル−２−プロパンスルフィナミド（２．６１ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）、および７’−ブロモ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，２’−ナフタレン］−１’−オン（中間体６、３．６ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）を１００℃に加熱して共沸混合物を得た。合計１００ｍＬの２−Ｍｅ  ＴＨＦを除去し、新たな５０ｍＬ部分中２−Ｍｅ  ＴＨＦによって４時間の期間をかけて置き換えた。混合物を終夜還流した。共沸蒸留を９時間継続し、次いで、さらなる２−メチル−２−プロパンスルフィナミド（２．６１ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）およびチタンエトキシド（５．９ｍＬ、２８．７ｍｍｏｌ）を加えた。合計９０ｍＬの２−Ｍｅ  ＴＨＦを除去し、新たな５０ｍＬ部分中２−Ｍｅ  ＴＨＦによって置き換えた。混合物を終夜還流し、共沸蒸留を６時間継続した。冷却した反応混合物を、ＭｅＯＨ（１０５ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（４１ｍＬ）、およびＥｔＯＡｃ（４３０ｍＬ）の混合物に加えた。得られたスラリーを２時間撹拌し、次いで珪藻土とＮａ２ＳＯ４との混合物を通してろ過し、濃縮した。混合物からいくらかの材料が結晶化した。固体をＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタンと粉砕し、ろ過により回収した。母液を、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ５０：１を溶離液として用いたフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、得られた生成物をＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタンから再結晶化した。得られた固体を合わせ、表題化合物２．０２ｇ（収率４０％）を得た。１Ｈ
ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．０６（ｄ，２Ｈ）、１．１４（ｓ，９Ｈ）、１．４０（ｄ，２Ｈ）、１．６４〜１．８４（ｍ，２Ｈ）、２．８３（ｍ，２Ｈ）、７．３６（ｄ，１Ｈ）、７．６９（ｄｄ，１Ｈ）、８．１６（ｄ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３５４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０５】
中間体１１
７’−ブロモ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，２’−ナフタレン］−１’−イミン
【化２４】
2015520219.tif 000025
ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４Ｍ）（８．３８ｍＬ、３３．５ｍｍｏｌ）を、Ａｒ（ｇ）下で、Ｎ−（７’−ブロモ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，２’−ナフタレン］−１’−イリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィナミド（中間体１０、１．１９ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）の無水ジオキサン（１２ｍＬ）温溶液に加えた。混合物をｒ．ｔ．で４０分間撹拌し、その後ジエチルエーテルを加えた。沈殿物をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄し、次いでＣＨ２Ｃｌ２に吸収させ、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で２回洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮して表題化合物（０．７１７ｇ、収率８５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２５０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０６】
中間体１２
７’−ブロモ−５’’−メチル−３’，４’−ジヒドロジスピロ［シクロプロパン−１，２’−ナフタレン−１’，２’’−イミダゾール］−４’’（３’’Ｈ）−チオン
【化２５】
2015520219.tif 000026
７’−ブロモ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，２’−ナフタレン］−１’−イミン（中間体１１、７１７ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）、および２−オキソプロパンチオアミド（９７０ｍｇ、９．４０ｍｍｏｌ）を無水ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）に溶解し、アルゴン下６０℃で２４時間加熱した。終夜、ｒ．ｔ．で静置した後、形成した沈殿物をろ過し、ＭｅＯＨで洗浄した。真空中で乾燥させて表題化合物（６８８ｍｇ、収率６５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ
０．２７〜０．３５（ｍ，１Ｈ）、０．３５〜０．４５（ｍ，２Ｈ）、０．４７〜０．５３（ｍ，１Ｈ）、１．６９〜１．７９（ｍ，１Ｈ）、２．０３〜２．１２（ｍ，１Ｈ）、２．２７（ｓ，３Ｈ）、２．９０（ｔ，２Ｈ）、６．７３（ｄ，１Ｈ）、７．２４（ｄ，１Ｈ）、７．４７（ｄｄ，１Ｈ）、１２．２８（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３３５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０７】
中間体１３
Ｎ−（７’−ブロモ−４−メトキシ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，２’−ナフタレン］−１’−イリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィナミド
【化２６】
2015520219.tif 000027
７’−ブロモ−４−メトキシ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，２’−ナフタレン］−１’−オン（中間体９、２．２６ｇ、６．９９ｍｍｏｌ）、２−メチルプロパン−２−スルフィナミド（１．２７ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）、およびチタンエトキシド（２．８８ｍＬ、１４．０ｍｍｏｌ）を２−Ｍｅ  ＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解し、週末にわたって加熱還流した。反応を停止させ、ｒ．ｔ．に冷却した。撹拌しながら、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）および水（１５ｍＬ）を加えた。次いで、混合物を１時間、撹拌せずに静置した。有機相をろ過により回収し、相分離器を用いて乾燥させ、真空中で濃縮した。生成物を、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（０．６１ｇ、収率２０％）を得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４２６．１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０８】
中間体１４
７’−ブロモ−４−メトキシ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，２’−ナフタレン］−１’−イミン
【化２７】
2015520219.tif 000028
Ｎ−（７’−ブロモ−４−メトキシ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，２’−ナフタレン］−１’−イリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィナミド（中間体１３、０．６１０ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）に、Ｎ２（ｇ）下、ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４Ｍ、３．５８ｍＬ、１４．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をｒ．ｔ．で４５分間撹拌し、次いで濃縮した。ＤＣＭ（およそ２ｍＬ）を加え、引き続きＥｔ２Ｏを加えた。固体が形成し、これをろ去し、Ｅｔ２Ｏで洗浄した。固体をＤＣＭに溶解した。ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）を加え、混合物を相分離機中に注いだ。有機相を回収し、濃縮して表題化合物（０．３５ｇ、収率７６％）を得た：ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ３２１Ｍ＋．。
【０１０９】
中間体１５
７’−ブロモ−４−メトキシ−５’’−メチル−３’，４’−ジヒドロジスピロ［シクロヘキサン−１，２’−ナフタレン−１’，２’’−イミダゾール］−４’’（３’’Ｈ）−チオン
【化２８】
2015520219.tif 000029
７’−ブロモ−４−メトキシ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，２’−ナフタレン］−１’−イミン（中間体１４、０．３５０ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、および２−オキソプロパンチオアミド（中間体１、０．３３６ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）を無水ＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、得られた橙色溶液を、Ｎ２（ｇ）下６０℃で終夜加熱した。混合物を濃縮し、ヘプタン中０〜１０％ＥｔＯＡｃの勾配を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物（０．１９２ｇ、収率４３％）を得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４０７．１２［Ｍ＋Ｈ］−。
【実施例】
【０１１０】
（実施例１）
７’−ブロモ−５’’−メチル−３’，４’−ジヒドロジスピロ［シクロプロパン−１，２’−ナフタレン−１’，２’’−イミダゾール］−４’’−アミン
【化２９】
2015520219.tif 000030
アンモニア（メタノール中７Ｍ、１８ｍＬ、１２６ｍｍｏｌ）中の７’−ブロモ−５’’−メチル−３’，４’−ジヒドロジスピロ［シクロプロパン−１，２’−ナフタレン−１’，２’’−イミダゾール］−４’’（３’’Ｈ）−チオン（中間体１２、０．６８８ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）を、マイクロ波反応器中１００℃で６０分間加熱した。混合物を５倍濃縮し、アンモニア（メタノール中７Ｍ、１８ｍＬ、１２６ｍｍｏｌ）に再溶解し、再び４０分から６０分間、１００℃のマイクロ波にかけた（ｍｉｃｒｏｗａｖｅｄ）。ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（３０：１〜２０：１〜１０：１）の段階的な勾配を用いたフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物（０．５３２ｇ、収率８１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ０．００〜０．０８（ｍ，１Ｈ）、０．１１（ｄｄｄ，１Ｈ）、０．２２（ｄｄｄ，１Ｈ）、０．５１（ｄｔ，１Ｈ）、１．４６（ｄｔ，１Ｈ）、２．１７（ｓ，３Ｈ）、２．２８〜２．３９（ｍ，１Ｈ）、２．８２〜２．９８（ｍ，２Ｈ）、６．５６（ｄ，１Ｈ）、６．５８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、７．１２（ｄ，１Ｈ）、７．３０（ｄｄ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３１８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１１】
（実施例２）
３−（４’’−アミノ−５’’−メチル−３’，４’−ジヒドロジスピロ［シクロプロパン−１，２’−ナフタレン−１’，２’’−イミダゾール］−７’−イル）−５−フルオロベンゾニトリル
【化３０】
2015520219.tif 000031
３−シアノ−５−フルオロフェニルボロン酸（８３ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を、無水２−Ｍｅ  ＴＨＦ（２．８５ｍＬ）中の７’−ブロモ−５’’−メチル−３’，４’−ジヒドロジスピロ［シクロプロパン−１，２’−ナフタレン−１’，２’’−イミダゾール］−４’’−アミン（実施例１、１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）に加え、引き続き炭酸カリウム水溶液（２．０Ｍ、０．４７１ｍＬ、０．９４ｍｍｏｌ）を加えた。アルゴンを１分間、混合物を通して泡立て、次いでテトラクロロパラジウム（ＩＩ）酸ナトリウム（９．３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）および３−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウム）プロパンスルホネート（１６．９ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０分間、マイクロ波反応器中１００℃で加熱した。水、ブライン、２−Ｍｅ  ＴＨＦ、およびＥｔＯＡｃを混合物に加え、相を分離した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を、ブラインおよび水で洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。ＭｅＯＨおよびＣＨＣｌ３から再結晶化し、分取ＨＰＬＣにより精製して表題化合物（９６ｍｇ、収率８５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ０．０３〜０．１７（ｍ，２Ｈ）、０．１９〜０．２８（ｍ，１Ｈ）、０．４９〜０．５９（ｍ，１Ｈ）、１．５１（ｄｔ，１Ｈ）、２．１８（ｓ，３Ｈ）、２．３３〜２．４４（ｍ，１Ｈ）、２．９３〜３．０８（ｍ，２Ｈ）、６．５２（ｓ，２Ｈ）、６．７４（ｄ，１Ｈ）、７．２９（ｄ，１Ｈ）、７．５３（ｄｄ，１Ｈ）、７．６６（ｄ，１Ｈ）、７．７４〜７．８４（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３５９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１２】
（実施例３）
７’−（３，５−ジフルオロフェニル）−５’’−メチル−３’，４’−ジヒドロジスピロ［シクロプロパン−１，２’−ナフタレン−１’，２’’−イミダゾール］−４’’−アミン
【化３１】
2015520219.tif 000032
（３，５−ジフルオロフェニル）ボロン酸ピナコールエステル（１１３ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）および７’−ブロモ−５’’−メチル−３’，４’−ジヒドロジスピロ［シクロプロパン−１，２’−ナフタレン−１’，２’’−イミダゾール］−４’’−アミン（実施例１、１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）から出発して、実施例２に対して記載した手順にしたがって表題化合物を製造した。段階的な勾配のＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（４０：１〜３０：１〜２０：１）を用いたフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーおよび分取ＨＰＬＣによる精製により、表題化合物（６７ｍｇ、収率６１％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ０．０１〜０．１７（ｍ，２Ｈ）、０．２４（ｄｄｄ，１Ｈ）、０．５５（ｄｔ，１Ｈ）、１．５０（ｄｔ，１Ｈ）、２．１８（ｓ，３Ｈ）、２．３３〜２．４４（ｍ，１Ｈ）、２．９０〜３．０７（ｍ，２Ｈ）、６．５２（ｓ，２Ｈ）、６．７０（ｄ，１Ｈ）、７．１０〜７．２２（ｍ，３Ｈ）、７．２６（ｄ，１Ｈ）、７．４８（ｄｄ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３５２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１３】
（実施例４）
７’−（５−クロロピリジン−３−イル）−５’’−メチル−３’，４’−ジヒドロジスピロ［シクロプロパン−１，２’−ナフタレン−１’，２’’−イミダゾール］−４’’−アミン
【化３２】
2015520219.tif 000033
７’−ブロモ−５’’−メチル−３’，４’−ジヒドロジスピロ［シクロプロパン−１，２’−ナフタレン−１’，２’’−イミダゾール］−４’’−アミン（実施例１、１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、５−クロロピリジン−３−イルボロン酸（７４ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］塩化パラジウム（ＩＩ）（２３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム水溶液（２Ｍ、０．３１ｍＬ、０．６３ｍｍｏｌ）、および１，４−ジオキサン（１ｍＬ）の混合物をバイアル中で混合し、３０分間、マイクロ波反応器中１３０℃で加熱した。ｒ．ｔ．に冷却したら、混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。ろ液を濃縮し、生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して表題化合物（４１ｍｇ、収率３７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ０．１０（ｍ，２Ｈ）、０．２４（ｍ，１Ｈ）、０．５５（ｍ，１Ｈ）、１．５１（ｄｔ，１Ｈ）、２．１８（ｓ，３Ｈ）、２．３９（ｍ，１Ｈ）、３．０１（ｍ，２Ｈ）、６．５２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、６．７４（ｄ，１Ｈ）、７．３０（ｄ，１Ｈ）、７．５２（ｄｄ，１Ｈ）、７．９７（ｓ，１Ｈ）、８．５７（ｄ，１Ｈ）、８．６１（ｄ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１４】
（実施例５）
７’−ブロモ−４−メトキシ−５’’−メチル−３’，４’−ジヒドロジスピロ［シクロヘキサン−１，２’−ナフタレン−１’，２’’−イミダゾール］−４’’−アミン
（７’−ブロモ−４−メトキシ−５’’−メチル−３’，４’−ジヒドロジスピロ［シクロヘキサン−１，２’−ナフタレン−１’，２’’−イミダゾール］−４’’（３’’Ｈ）−チオン（中間体１５、０．１９１ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）およびアンモニア（ＭｅＯＨ中７Ｍ、２．５ｍＬ、１７．５ｍｍｏｌ）をマイクロ波バイアル中で混合した。バイアルを密封し、反応をマイクロ波反応器中１２０℃で３０分間加熱した。混合物を濃縮し、残留物をアンモニア（ＭｅＯＨ中７Ｍ、２．５ｍＬ、１７．５ｍｍｏｌ）に溶解し、マイクロ波反応器中１２０℃で３０分間加熱した。これをさらに６回繰り返した（合計８回）。溶媒を蒸発させた後、残留物をＤＣＭと２Ｍクエン酸との間で分配した。相を分離し、有機層を２Ｍクエン酸で抽出した。有機層を廃棄し、一方で合わせた水相を、５０％ＮａＯＨ水溶液を加えることによりおよそｐＨ１２に塩基性化した。次いで、水相をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を、相分離器を用いて乾燥させ、濃縮した。生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、以下の２つの異性体を得た：
【０１１５】
保持時間１５．８１分の異性体１  （１ｒ，４ｓ）−７’−ブロモ−４−メトキシ−５’’−メチル−３’，４’−ジヒドロジスピロ［シクロヘキサン−１，２’−ナフタレン−１’，２’’−イミダゾール］−４’’−アミン：（０．０３２ｇ、収率１７％）：
【化３３】
2015520219.tif 000034
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．０２〜１．０８（ｍ，１Ｈ）１．０９〜１．２６（ｍ，３Ｈ）１．３５（ｄ，２Ｈ）１．７０〜１．７８（ｍ，２Ｈ）２．０６〜２．１１（ｍ，２Ｈ）２．１８（ｓ，３Ｈ）２．７６〜２．８６（ｍ，２Ｈ）２．８６〜２．９３（ｍ，１Ｈ）３．１８（ｓ，３Ｈ）６．５７（ｓ，２Ｈ）６．６３（ｄ，１Ｈ）７．０９（ｄ，１Ｈ）７．２７（ｄｄ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３９０．１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１６】
保持時間１７．６５分の異性体２  （１ｓ，４ｒ）−７’−ブロモ−４−メトキシ−５’’−メチル−３’，４’−ジヒドロジスピロ［シクロヘキサン−１，２’−ナフタレン−１’，２’’−イミダゾール］−４’’−アミン（０．０１６ｇ、収率８％）：
【化３４】
2015520219.tif 000035
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ０．７１（ｄ，１Ｈ）１．０５（ｄ，１Ｈ）１．３４（ｔｄ，１Ｈ）１．４１〜１．５１（ｍ，２Ｈ）１．５５〜１．６７（ｍ，３Ｈ）２．０９（ｔ，２Ｈ）２．１７（ｓ，３Ｈ）２．７６〜２．９０（ｍ，２Ｈ）３．１１（ｓ，３Ｈ）３．２６〜３．３０（ｍ，１Ｈ）６．５８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）６．６４（ｄ，１Ｈ）７．０９（ｄ，１Ｈ）７．２７（ｄｄ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３９０．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１７】
（実施例６）
３−［４’’−アミノ−４−メトキシ−５’’−メチル−３’，４’−ジヒドロジスピロ［シクロヘキサン−１，２’−ナフタレン−１’，２’’−イミダゾール］−７’−イル］−５−メトキシベンゾニトリル
７’−ブロモ−４−メトキシ−５’’−メチル−３’，４’−ジヒドロジスピロ［シクロヘキサン−１，２’−ナフタレン−１’，２’’−イミダゾール］−４’’−アミン（実施例５、０．１８４ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、３−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（０．１２２ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、３−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウム）プロパンスルホネート（０．０１３ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、テトラクロロパラジウム（ＩＩ）酸ナトリウム（６．９５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、２−メチルテトラヒドロフラン（３ｍＬ）、および炭酸カリウム（２．０Ｍ、０．７０８ｍＬ、１．４２ｍｍｏｌ）をマイクロ波バイアルに加えた。バイアルを密封し、ＭＷで３０分間、１３０℃で加熱した。同じ量のリガンドおよびＰｄ−触媒を再び加え、反応をＭＷ中１３０℃で１５分間加熱した。水および２−Ｍｅ  ＴＨＦを加え、水相を除去した。有機相を、ブラインで１回、水で１回洗浄した。有機相を真空中で濃縮した。生成物を、分取ＨＰＬＣを用いて精製した。異性体生成物を含有する画分を別々に回収し、ＭｅＯＨを蒸発させた。ＤＣＭを加え、混合物を相分離器中に注いだ。有機相を真空中で濃縮して以下を得た：
【０１１８】
異性体１  ３−［（１ｒ，４ｓ）−４’’−アミノ−４−メトキシ−５’’−メチル−３’，４’−ジヒドロジスピロ［シクロヘキサン−１，２’−ナフタレン−１’，２’’−イミダゾール］−７’−イル］−５−メトキシベンゾニトリル（０．０３８ｇ、収率１８％）（第１に溶出される）：
【化３５】
2015520219.tif 000036
（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．０９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１．００−１．３２（ｍ，４Ｈ），１．４２（ｄ，２Ｈ），１．７６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．０７−２．２１（ｍ，５Ｈ），２．８４−２．９９（ｍ，３Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），６．５３（ｓ，２Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），７．２２−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．３８−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．４５−７．４９（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＭＭ−ＥＳ＋ＡＰＣＩ）＋ｍ／ｚ４４３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１９】
異性体２  ３−［（１ｓ，４ｒ）−４’’−アミノ−４−メトキシ−５’’−メチル−３’，４’−ジヒドロジスピロ［シクロヘキサン−１，２’−ナフタレン−１’，２’’−イミダゾール］−７’−イル］−５−メトキシベンゾニトリル（０．０３４ｇ、収率１６％）（第２に溶出される）：
【化３６】
2015520219.tif 000037
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ０．７４（ｄ，１Ｈ）、１．１２（ｄ，１Ｈ）、１．３１〜１．４３（ｍ，１Ｈ）、１．４３〜１．５５（ｍ，２Ｈ）、１．５９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１．６１〜１．７４（ｍ，２Ｈ）、２．１０〜２．２０（ｍ，５Ｈ）、２．８４〜３．０１（ｍ，２Ｈ）、３．１２（ｓ，３Ｈ）、３．３０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、６．５３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、６．７８（ｓ，１Ｈ）、７．２１〜７．２５（ｍ，２Ｈ）、７．３９（ｓ，１Ｈ）、７．４３（ｓ，１Ｈ）、７．４６（ｄｄ，１Ｈ）；ＭＳ（ＭＭ−ＥＳ＋ＡＰＣＩ）＋ｍ／ｚ４４３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２０】
（実施例７）
７’−（５−クロロピリジン−３−イル）−４−メトキシ−５’’−メチル−３’，４’−ジヒドロジスピロ［シクロヘキサン−１，２’−ナフタレン−１’，２’’−イミダゾール］−４’’−アミン
７’−ブロモ−４−メトキシ−５’’−メチル−３’，４’−ジヒドロジスピロ［シクロヘキサン−１，２’−ナフタレン−１’，２’’−イミダゾール］−４’’−アミン（実施例５、０．２ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、３−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（１２３ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、３−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウム）プロパンスルホネート（０．０１４ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、テトラクロロパラジウム（ＩＩ）酸ナトリウム（７．５４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、２−メチルテトラヒドロフラン（３ｍＬ）、および炭酸カリウム水溶液（２．０Ｍ、０．７６９ｍＬ、１．５４ｍｍｏｌ）を、マイクロ波バイアルに加えた。バイアルを密封し、ＭＷ中１３０℃で３０分間加熱した。同じ量のリガンドおよびＰｄ−触媒を再び加え、反応を、ＭＷ中１３０℃で１５分間加熱した。この手順をさらに２回繰り返した。水および２−Ｍｅ  ＴＨＦを加えた。水相を除去し、有機相をブラインおよび水で１回洗浄した。有機相を真空中で濃縮した。生成物を、分取ＨＰＬＣを用いて精製して以下を得た：
【０１２１】
異性体１
分取ＨＰＬＣによるさらなる１回の精製後、（１ｒ，４ｓ）−７’−（５−クロロピリジン−３−イル）−４−メトキシ−５’’−メチル−３’，４’−ジヒドロジスピロ［シクロヘキサン−１，２’−ナフタレン−１’，２’’−イミダゾール］−４’’−アミン（第１に溶出される、１０．５ｍｇ、収率５％）。
【化３７】
2015520219.tif 000038
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ｐｐｍ  １．２５〜１．４７（ｍ，５Ｈ）、１．６３（ｄ，１Ｈ）、１．８８（ｔ，２Ｈ）、２．１６〜２．２９（ｍ，２Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）、２．９６〜３．１４（ｍ，３Ｈ）、３．３３（ｓ，３Ｈ）、６．９０（ｓ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，１Ｈ）、７．４９（ｄ，１Ｈ）、７．９８（ｓ，１Ｈ）、８．４８（ｓ，１Ｈ）、８．５８（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＭＭ−ＥＳ＋ＡＰＣＩ）＋ｍ／ｚ４２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２２】
異性体２  （１ｓ，４ｒ）−７’−（５−クロロピリジン−３−イル）−４−メトキシ−５’’−メチル−３’，４’−ジヒドロジスピロ［シクロヘキサン−１，２’−ナフタレン−１’，２’’−イミダゾール］−４’’−アミン（第２に溶出される、１０ｍｇ、５％収率）。
【化３８】
2015520219.tif 000039
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ０．７５（ｄ，１Ｈ）、１．１１（ｄ，１Ｈ）、１．３３〜１．５６（ｍ，３Ｈ）、１．５６〜１．７４（ｍ，３Ｈ）、２．０７〜２．２１（ｍ，５Ｈ）、２．８２〜３．０３（ｍ，２Ｈ）、３．１２（ｓ，３Ｈ）、３．３０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、６．５２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、６．８１（ｓ，１Ｈ）、７．２６（ｄ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，１Ｈ）、７．９６（ｓ，１Ｈ）、８．６０（ｓ，１Ｈ）、８．５７（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＭＭ−ＥＳ＋ＡＰＣＩ）＋ｍ／ｚ４２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２３】
（実施例８）
４−メトキシ−５’’−メチル−７’−［５−（プロパ−１−イン−１−イル）ピリジン−３−イル］−３’，４’−ジヒドロジスピロ［シクロヘキサン−１，２’−ナフタレン−１’，２’’−イミダゾール］−４’’−アミン
７’−ブロモ−４−メトキシ−５’’−メチル−３’，４’−ジヒドロジスピロ［シクロヘキサン−１，２’−ナフタレン−１’，２’’−イミダゾール］−４’’−アミン（実施例５、１１０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）および５−（プロパ−１−イニル）ピリジン−３−イルボロン酸（中間体３、５０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を２−Ｍｅ  ＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解した。この溶液に、脱気した炭酸カリウム水溶液（２Ｍ、０．４２３ｍＬ、０．８５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を、Ａｒ（ｇ）により脱気し、次いで、テトラクロロパラジウム（ＩＩ）酸ナトリウム（４．２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）および３−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウム）プロパンスルホネート（７．６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルにキャップをし、出発材料が全て消費されるまで、ＭＷ中１００℃で加熱した。混合物をｒ．ｔ．に冷却した。水およびＥｔＯＡｃを加えた。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで２回再抽出した。合わせた有機相を、ブラインで洗浄し、相分離器を用いて乾燥させ、濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー（ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｐｒｅｐ  Ｃ８  １０μｍ  ＯＢＤ（商標）１９×２５０ｍｍカラム、流速２０ｍＬ／分のＡ（ＭｉｌｌｉＱ水中０．２％ＮＨ３）中４５〜８０％Ｂ（１００％ＭｅＯＨ）の勾配）により精製して以下を得た。
【０１２４】
異性体１  （１ｓ，４ｒ）−４−メトキシ−５’’−メチル−７’−［５−（プロパ−１−イン−１−イル）ピリジン−３−イル］−３’，４’−ジヒドロジスピロ［シクロヘキサン−１，２’−ナフタレン−１’，２’’−イミダゾール］−４’’−アミン（第１に溶出される、５．１ｍｇ、収率４％）。
【化３９】
2015520219.tif 000040
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ０．７４（ｄ，１Ｈ）１．１２（ｄ，１Ｈ）１．３４〜１．４１（ｍ，１Ｈ）１．４３〜１．５４（ｍ，２Ｈ）１．５７〜１．７４（ｍ，３Ｈ）２．１０（ｓ，３Ｈ）２．１４（ｔ，２Ｈ）２．１７（ｓ，３Ｈ）２．８６〜２．９９（ｍ，２Ｈ）３．１２（ｓ，３Ｈ）３．３０（ｄ，１Ｈ）６．５３（ｓ，２Ｈ）６．７９（ｄ，１Ｈ）７．２５（ｄ，１Ｈ）７．４６（ｄｄ，１Ｈ）７．７９（ｔ，１Ｈ）８．５２（ｄ，１Ｈ）８．５７（ｄ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４２７．２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２５】
異性体２  （１ｒ，４ｓ）−４−メトキシ−５’’−メチル−７’−［５−（プロパ−１−イン−１−イル）ピリジン−３−イル］−３’，４’−ジヒドロジスピロ［シクロヘキサン−１，２’−ナフタレン−１’，２’’−イミダゾール］−４’’−アミン（第２に溶出される、６．５ｍｇ、収率５％）。
【化４０】
2015520219.tif 000041
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．０５〜１．１１（ｍ，１Ｈ）１．１１〜１．２８（ｍ，３Ｈ）１．４３（ｄ，２Ｈ）１．７２〜１．８０（ｍ，２Ｈ）２．１０（ｓ，３Ｈ）２．１１〜２．１７（ｍ，２Ｈ）２．１８（ｓ，３Ｈ）２．８５〜３．００（ｍ，３Ｈ）３．１９（ｓ，３Ｈ）６．５３（ｓ，２Ｈ）６．７８（ｄ，１Ｈ）７．２５（ｄ，１Ｈ）７．４７（ｄｄ，１Ｈ）７．８０（ｔ，１Ｈ）８．５１（ｄ，１Ｈ）８．５７（ｄ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４２７．２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２６】
（実施例９）
３−（４’’−アミノ−５’’−メチル−３’，４’−ジヒドロジスピロ［シクロプロパン−１，２’−ナフタレン−１’，２’’−イミダゾール］−７’−イル）−５−クロロベンゾニトリル
【化４１】
2015520219.tif 000042
３−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（中間体４、７１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）および７’−ブロモ−５’’−メチル−３’，４’−ジヒドロジスピロ［シクロプロパン−１，２’−ナフタレン−１’，２’’−イミダゾール］−４’’−アミン（実施例１、８６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）から出発し、実施例２に対して記載した手順にしたがって、表題化合物を製造した。生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して表題化合物（２４ｍｇ、収率２４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ０．０８（ｔｄ，１Ｈ）、０．１０〜０．１６（ｍ，１Ｈ）、０．２４（ｄｄｄ，１Ｈ）、０．４９〜０．６２（ｍ，１Ｈ）、１．４９（ｄｔ，１Ｈ）、２．１８（ｓ，３Ｈ）、２．３２〜２．４４（ｍ，１Ｈ）、２．９４〜３．０７（ｍ，２Ｈ）、６．５３（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、６．７３（ｄ，１Ｈ）、７．２９（ｄ，１Ｈ）、７．５２（ｄｄ，１Ｈ）、７．７９（ｔ，１Ｈ）、７．８８（ｓ，１Ｈ）、７．９８（ｔ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２７】
（実施例１０）
３−（４’’−アミノ−４−メトキシ−５’’−メチル−３’，４’−ジヒドロジスピロ［シクロヘキサン−１，２’−ナフタレン−１’，２’’−イミダゾール］−７’−イル）−５−クロロベンゾニトリル
【化４２】
2015520219.tif 000043
７’−ブロモ−４−メトキシ−５’’−メチル−３’，４’−ジヒドロジスピロ［シクロヘキサン−１，２’−ナフタレン−１’，２’’−イミダゾール］−４’’−アミン（実施例５、１２５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）および３−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（中間体４、９３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）から出発して、実施例２に対して記載した手順にしたがって、表題化合物を製造した。生成物を、分取クロマトグラフィーを用いて精製し、引き続き画分を濃縮し、残りの水相をＤＣＭで抽出し、有機層を水で洗浄し、濃縮し、５０℃の真空中で２日間乾燥させて以下を得た：
【０１２８】
保持時間１１．９分の異性体１：３−［（１ｒ，４ｓ）−４’’−アミノ−４−メトキシ−５’’−メチル−３’，４’−ジヒドロジスピロ［シクロヘキサン−１，２’−ナフタレン−１’，２’’−イミダゾール］−７’−イル］−５−クロロベンゾニトリル（３８ｍｇ、収率２７％）。
【化４３】
2015520219.tif 000044
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １．０１〜１．２９（ｍ，４Ｈ）、１．４１（ｄ，２Ｈ）、１．７６（ｄｄ，２Ｈ）、２．０７〜２．１７（ｍ，２Ｈ）、２．１９（ｓ，３Ｈ）、２．８６〜３．０１（ｍ，３Ｈ）、３．１９（ｓ，３Ｈ）、６．５５（ｓ，２Ｈ）、６．８１（ｄ，１Ｈ）、７．２６（ｄ，１Ｈ）、７．５１（ｄｄ，１Ｈ）、７．８０（ｔ，１Ｈ）、７．８５〜７．９０（ｍ，１Ｈ）、７．９７（ｔ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２９】
保持時間１３．５分の異性体２：３−［（１ｓ，４ｒ）−４’’−アミノ−４−メトキシ−５’’−メチル−３’，４’−ジヒドロジスピロ［シクロヘキサン−１，２’−ナフタレン−１’，２’’−イミダゾール］−７’−イル］−５−クロロベンゾニトリル（３１ｍｇ、収率２２％）。
【化４４】
2015520219.tif 000045
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ０．６８〜０．７７（ｍ，１Ｈ）、１．０６〜１．１３（ｍ，１Ｈ）、１．３２〜１．５４（ｍ，４Ｈ）、１．５７〜１．７４（ｍ，３Ｈ）、２．１４（ｔ，２Ｈ）、２．１７（ｓ，３Ｈ）、２．８６〜３．０１（ｍ，２Ｈ）、３．１２（ｓ，３Ｈ）、３．３０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、６．５４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、６．８１（ｄ，１Ｈ）、７．２６（ｄ，１Ｈ）、７．５０（ｄｄ，１Ｈ）、７．７９（ｔ，１Ｈ）、７．８７（ｓ，１Ｈ）、７．９８（ｄ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３０】
（実施例１１）
３−［（１ｒ，４ｓ）−４’’−アミノ−４−メトキシ−５’’−メチル−３’，４’−ジヒドロジスピロ［シクロヘキサン−１，２’−ナフタレン−１’，２’’−イミダゾール］−７’−イル］−５−クロロベンゾニトリルの鏡像体の分離
３−［（１ｒ，４ｓ）−４’’−アミノ−４−メトキシ−５’’−メチル−３’，４’−ジヒドロジスピロ［シクロヘキサン−１，２’−ナフタレン−１’，２’’−イミダゾール］−７’−イル］−５−クロロベンゾニトリル（実施例１１、異性体１、２７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の鏡像体を、Ｃｈｉｒａｃｅｌ  ＯＤ−Ｈ（２０＊２５０ｍｍ；５μｍ）カラムを装着し、移動相が２５％ＭｅＯＨ（０．１％ＤＥＡを含有する）、および流速５０ｍＬ／分の７５％ＣＯ２からなるＳＦＣ  ＢｅｒｇｅｒＭｕｌｔｉｇｒａｍ  ＩＩシステムを用いて分離して以下を得た：
【０１３１】
保持時間３．４分の異性体１：３−［（１ｒ，４ｓ）−４’’−アミノ−４−メトキシ−５’’−メチル−３’，４’−ジヒドロジスピロ［シクロヘキサン−１，２’−ナフタレン−１’，２’’−イミダゾール］−７’−イル］−５−クロロベンゾニトリル（１２ｍｇ、収率４３％）。
【化４５】
2015520219.tif 000046
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．２０（ｍ，４Ｈ）１．４１（ｄ，２Ｈ）１．７６（ｍ，２Ｈ）２．１３（ｍ，２Ｈ）２．１９（ｓ，３Ｈ）２．９３（ｍ，３Ｈ）３．１９（ｓ，３Ｈ）６．５４（ｓ，２Ｈ）６．８１（ｄ，１Ｈ）７．２６（ｄ，１Ｈ）７．５１（ｄｄ，１Ｈ）７．８０（ｔ，１Ｈ）７．８８（ｔ，１Ｈ）７．９７（ｔ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３２】
保持時間７．８分の異性体２：３−［（１ｒ，４ｓ）−４’’−アミノ−４−メトキシ−５’’−メチル−３’，４’−ジヒドロジスピロ［シクロヘキサン−１，２’−ナフタレン−１’，２’’−イミダゾール］−７’−イル］−５−クロロベンゾニトリル（１２ｍｇ、収率４４％）。
【化４６】
2015520219.tif 000047
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．２３（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）１．４１（ｄ，２Ｈ）１．７６（ｍ，２Ｈ）２．１３（ｄ，２Ｈ）２．１８（ｓ，３Ｈ）２．９３（ｍ，３Ｈ）３．１９（ｓ，３Ｈ）６．５４（ｓ，２Ｈ）６．８１（ｄ，１Ｈ）７．２６（ｄ，１Ｈ）７．５１（ｄｄ，１Ｈ）７．８０（ｔ，１Ｈ）７．８８（ｔ，１Ｈ）７．９７（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３３】
生物学的アッセイ
化合物の活性のレベルを、以下の方法を用いて試験した：
【０１３４】
ＴＲ−ＦＲＥＴアッセイ
ＴＲ−ＦＲＥＴにおいて用いるβ−セクレターゼ酵素を、以下の通りに製造した：
ヒトβ−セクレターゼの可溶性部分（アミノ酸１〜アミノ酸４６０）に対するｃＤＮＡを、哺乳動物発現ベクターＡＳＰ２−Ｆｃ１０−１−ＩＲＥＳ−ＧＦＰ−ｎｅｏＫを用いてクローニングした。遺伝子をＩｇＧ１（アフィニティタグ）のＦｃドメインに融合させ、ＨＥＫ２９３細胞中に安定にクローニングした。精製したｓＢＡＣＥ−Ｆｃを、５０ｍＭグリシンｐＨ２．５中、−８０℃で貯蔵し、１Ｍ  ＴｒｉｓでｐＨ７．４に調整し、純度は４０％であった。
【０１３５】
酵素（切断型）を６μｇ／ｍＬ（保存液１．３ｍｇ／ｍＬ）に希釈し、ＴｒｕＰｏｉｎｔ  ＢＡＣＥ１基質を反応バッファー（酢酸ナトリウム、ｃｈａｐｓ、トリトンｘ−１００、ＥＤＴＡ  ｐＨ４．５）中２００ｎＭ（保存液１２０μＭ）に希釈した。ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ最終濃度５％）中の酵素および化合物を混合し、ＲＴで１０分間プレインキュベートした。次いで、基質を加え、反応をＲＴで１５分間インキュベートした。０．３５倍容の停止溶液（酢酸ナトリウム、ｐＨ９）を加えて反応を停止させた。生成物の蛍光を、励起波長３４０〜４８５ｎｍおよび発光波長５９０〜６１５ｎｍのＶｉｃｔｏｒ  ＩＩプレートリーダー上で測定した。酵素の最終濃度は２．７μｇ／ｍｌであり；基質の最終濃度は１００ｎＭであった（Ｋｍはおよそ２５０ｎＭ）。ジメチルスルホキシド対照は、試験化合物の代わりに、１００％の活性レベルを規定し、０％の活性は酵素を欠くウエルにより（反応バッファーで置き換えたもの）、または飽和投与量の既知の阻害物質である、２−アミノ−６−［３−（３−メトキシフェニル）フェニル］−３，６−ジメチル−５Ｈ−ピリミジン−４−オンにより規定された。対照の阻害物質をやはり投与量反応アッセイにおいて用い、ＩＣ５０はおよそ１５０ｎＭであった。
【０１３６】
希釈ＴＲ−ＦＲＥＴアッセイ
高親和性を有する化合物を、希釈ＴＲ−ＦＲＥＴアッセイにおいてさらに試験し、条件は上記ＴＲ−ＦＲＥＴアッセイに対して記載した通りであったが、酵素は５０倍少なく、ｒ．ｔ．で暗所の、６．５時間の長い反応時間であった。
【０１３７】
ｓＡＰＰβ放出アッセイ
ＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞を、Ｇｌｕｔａｍａｘ、１０％ＦＣＳ、および１％非必須アミノ酸を含む、ＤＭＥＭ／Ｆ−１２中で培養し、冷凍保存し、１バイアルあたり７．５〜９．５×１０６細胞の濃度で、−１４０℃で貯蔵した。細胞を解凍し、３８４ウエルの組織培養物処理したプレートに、Ｇｌｕｔａｍａｘ、１０％ＦＣＳ、および１％非必須アミノ酸を含むＤＭＥＭ／Ｆ−１２中１００００細胞／ウエル付近の濃度で、細胞懸濁液１００μＬ／ウエルを播種した。次いで、細胞プレートを３７℃、５％ＣＯ２で７〜２４時間インキュベートした。細胞培地を除去し、引き続き、Ｇｌｕｔａｍａｘ、１０％ＦＣＳ、１％非必須アミノ酸、および１％ＰｅＳｔを含むＤＭＥＭ／Ｆ−１２中で希釈した化合物３０μＬを、ＤＭＳＯの最終濃度が１％になるまで加えた。化合物を細胞と一緒に１７時間（終夜）、３７℃、５％ＣＯ２でインキュベートした。メソスケールディスカバリー（Ｍｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）（ＭＳＤ）プレートを、ｓＡＰＰβ放出の検出に用いた。ＭＳＤ  ｓＡＰＰβプレートを、Ｔｒｉｓ洗浄バッファー（４０μＬ／ウエル）中１％ＢＳＡ中で、ｒ．ｔ．の振盪機上１時間、ブロックし、Ｔｒｉｓ洗浄バッファー（４０μＬ／ウエル）中で１回洗浄した。予めブロックし、洗浄したＭＳＤ  ｓＡＰＰβマイクロプレートに培地２０μＬを移し、細胞プレートをＡＴＰアッセイにおいてさらに用いて、細胞毒性を測定した。ＭＳＤプレートを、ｒ．ｔ．で２時間振盪しながらインキュベートし、培地を廃棄した。検出抗体１０μＬを１ウエルあたり（１ｎＭ）加え、引き続きｒ．ｔ．で２時間、振盪しながらインキュベートし、次いで廃棄した。１ウエルあたり４０μＬのリードバッファー（Ｒｅａｄ  Ｂｕｆｆｅｒ）を加え、プレートをＳＥＣＴＯＲ  Ｉｍａｇｅｒにおいて読み取った。
【０１３８】
ＡＴＰアッセイ
ｓＡＰＰβ放出アッセイにおいて指摘した通り、培地２０μＬをｓＡＰＰβ検出用細胞プレートから移した後、プレートを用いて、全細胞のＡＴＰを測定するＣａｍｂｒｅｘ  ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅからのＶｉａＬｉｇｈｔＴＭ  Ｐｌｕｓ細胞増殖／細胞毒性キットを用いて、細胞毒性を分析した。アッセイを、製造元のプロトコールにしたがって行った。簡潔に述べると、１ウエルあたり細胞溶解試薬１０μＬを加えた。プレートをｒ．ｔ．で１０分間インキュベートした。再構成したＶｉａＬｉｇｈｔＴＭ  ＰｌｕｓＡＴＰ試薬２５μＬを加えた２分後に発光を測定した。毒性閾値（Ｔｏｘ  ｔｈｒｅｓｈｏｌｄ）は、対照の７５％未満のシグナルである。
【０１３９】
結果
本発明の化合物に対する典型的なＩＣ５０値は、約０．１ｎＭから約１００，０００ｎＭの範囲にある。特定の例の化合物に対する生物学的データを、以下の表１に示す。
【０１４０】
【表１】
2015520219.tif 000048
【国際調査報告】
2015520219.tif 000050
2015520219.tif 000051