(57)【要約】  本発明は、腫瘍疾患の治療において同時に、別々に又は連続して使用するために（ａ）式（Ｉ）の化合物若しくは式（ＩＩ）の化合物からなる群から選択されるホスファチジルイノシトール３−キナーゼインヒビター又は薬学的に許容されるその塩と、（ｂ）１７α−ヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０−リアーゼインヒビター（ＣＹＰ１７インヒビター）、具体的にはアビラテロン酢酸エステル及び１−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３−（４−メチル−ピリジン−３−イル）−イミダゾリジン−２−オン又は薬学的に許容されるその塩とを含む組み合わせ；そのような組み合わせを含む医薬組成物；腫瘍疾患の治療のためのそのような組み合わせの使用；そのような組み合わせを含む商業的包装又は製品；及び必要性のある患者に前記組み合わせを投与することを含む、腫瘍疾患を有する患者を治療する方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）式（Ｉ）：
【化６】
2015518888.tif 000022
［式中、
Ｒ１は、ナフチル又はフェニルであり、ここで前記フェニルは、ハロゲン；非置換又はハロゲン、シアノ、イミダゾリル若しくはトリアゾリルで置換されている低級アルキル；シクロアルキル；低級アルキル、低級アルキルスルホニル、低級アルコキシ及び低級アルコキシ低級アルキルアミノからなる群から独立して選択される１又は２つの置換基で置換されているアミノ；非置換又は低級アルキル及び低級アルキルスルホニルからなる群から独立して選択される１若しくは２つの置換基で置換されているピペラジニル；２−オキソ−ピロリジニル；低級アルコキシ低級アルキル；イミダゾリル；ピラゾリル；及びトリアゾリルからなる群から独立して選択される１又は２つの置換基により置換されており；
Ｒ２は、Ｏ又はＳであり；
Ｒ３は、低級アルキルであり；
Ｒ４は、非置換、又はハロゲン、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシ、若しくは非置換若しくは低級アルキルで置換されているピペラジニルで置換されているピリジル；非置換又は低級アルコキシで置換されているピリミジニル；非置換又はハロゲンで置換されているキノリニル；キノキサリニル；又はアルコキシで置換されているフェニルであり；
Ｒ５は、水素又はハロゲンであり；
ｎは、０又は１であり；
Ｒ６は、オキシドであり；
但し、ｎ＝１である場合、Ｎ原子を担持しているラジカルＲ６は、陽電荷を有し；
Ｒ７は、水素又はアミノである］の化合物、若しくは
式（ＩＩ）：
【化７】
2015518888.tif 000023
［式中、Ｗは、ＣＲｗ又はＮであり、ここで、
Ｒｗは、
（１）水素、
（２）シアノ、
（３）ハロゲン、
（４）メチル、
５）トリフルオロメチル、
（６）スルホンアミド
からなる群から選択され；
Ｒ１は、
（１）水素、
（２）シアノ、
（３）ニトロ、
（４）ハロゲン、
（５）置換及び非置換アルキル、
（６）置換及び非置換アルケニル、
（７）置換及び非置換アルキニル、
（８）置換及び非置換アリール、
（９）置換及び非置換ヘテロアリール、 
（１０）置換及び非置換ヘテロシクリル、
（１１）置換及び非置換シクロアルキル、
（１２）−ＣＯＲ１ａ、
（１３）−ＣＯ２Ｒ１ａ、
（１４）−ＣＯＮＲ１ａＲ１ｂ、
（１５）−ＮＲ１ａＲ１ｂ、
（１６）−ＮＲ１ａＣＯＲ１ｂ、
（１７）−ＮＲ１ａＳＯ２Ｒ１ｂ、
（１８）−ＯＣＯＲ１ａ、
（１９）−ＯＲ１ａ、
（２０）−ＳＲ１ａ、
（２１）−ＳＯＲ１ａ、
（２３）−ＳＯ２ＮＲ１ａＲ１ｂ
からなる群から選択され、ここで、
Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、
（ａ）水素、
（ｂ）置換又は非置換アルキル、
（ｃ）置換及び非置換アリール、
（ｄ）置換及び非置換ヘテロアリール、
（ｅ）置換及び非置換ヘテロシクリル、並びに
（ｆ）置換及び非置換シクロアルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ2は、
（１）水素、
（２）シアノ、
（３）ニトロ、
（４）ハロゲン、
（５）ヒドロキシ、
（６）アミノ、
（7）置換及び非置換アルキル、
（８）−ＣＯＲ２ａ、並びに
（９）−ＮＲ２ａＣＯＲ２ｂからなる群から選択され、ここで、
Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、
（ａ）水素及び
（ｂ）置換又は非置換アルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ3は、
（１）水素、
（２）シアノ、
（３）ニトロ、
（４）ハロゲン、
（５）置換及び非置換アルキル、
（６）置換及び非置換アルケニル、
（７）置換及び非置換アルキニル、
（８）置換及び非置換アリール、
（９）置換及び非置換ヘテロアリール、
（１０）置換及び非置換ヘテロシクリル、
（１１）置換及び非置換シクロアルキル、
（１２）−ＣＯＲ３ａ、
（１４）−ＮＲ３ａＲ３ｂ、
（１３）−ＮＲ３ａＣＯＲ３ｂ、
（１５）−ＮＲ３ａＳＯ２Ｒ３ｂ、
（１６）−ＯＲ３ａ、
（１７）−ＳＲ３ａ、
（１８）−ＳＯＲ３ａ、
（１９）−ＳＯ２Ｒ３ａ
からなる群から選択され、ここで、
Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、
（ａ）水素、
（ｂ）置換又は非置換アルキル、
（ｃ）置換及び非置換アリール、
（ｄ）置換及び非置換ヘテロアリール、
（ｅ）置換及び非置換ヘテロシクリル、並びに
（ｆ）置換及び非置換シクロアルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ４は、
（１）水素及び
（２）ハロゲンからなる群から選択される］の化合物からなる群から選択されるホスファチジルイノシトール３−キナーゼインヒビター又は薬学的に許容されるその塩と、（ｂ）１７α−ヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０−リアーゼインヒビター又は薬学的に許容されるその塩とを含む、腫瘍疾患の治療における同時、別々又は連続使用のための組み合わせ。
【請求項２】
ホスファチジルイノシトール３−キナーゼインヒビターが、２−メチル−２−［４−（３−メチル−２−オキソ−８−キノリン−３−イル−２，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−フェニル］−プロピオニトリル（化合物Ａ）、８−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３−メチル−１−（４−ピペラジン−１−イル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン（化合物Ｂ）又は薬学的に許容されるその塩である、請求項１に記載の組み合わせ。
【請求項３】
ホスファチジルイノシトール３−キナーゼインヒビターが、５−（２，６−ジ−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル）−４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミン（化合物Ｃ）又は薬学的に許容されるその塩である、請求項１に記載の組み合わせ。
【請求項４】
１７α−ヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０−リアーゼインヒビターが、ケトコナゾール、アビラテロン酢酸エステル、アビラテロン、１−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３−（４−メチル−ピリジン−３−イル）−イミダゾリジン−２−オン又は薬学的に許容されるその塩からなる群から選択される、請求項１に記載の組み合わせ。
【請求項５】
腫瘍疾患が、良性若しくは悪性腫瘍、脳、腎臓、肝臓、膀胱、乳房、胃、卵巣、結腸、直腸、前立腺、膵臓、肺、膣若しくは甲状腺の癌腫又は胃腸癌からなる群から選択される、請求項１から４のいずれか一項に記載の組み合わせ。
【請求項６】
腫瘍疾患が前立腺である、請求項１から４のいずれか一項に記載の組み合わせ。
【請求項７】
少なくとも１つの追加の治療剤を更に含む、請求項１に記載の組み合わせ。
【請求項８】
少なくとも１つの追加の治療剤が、ヒドロコルチゾン、デキサメタゾン、プレドニゾロン、プレドニゾン及びこれらの組み合わせ、並びに任意の薬学的に許容されるその塩からなる群から選択されるステロイドである、請求項７に記載の組み合わせ。
【請求項９】
請求項１から４のいずれか一項に記載の組み合わせと、少なくとも１つの薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
【請求項１０】
腫瘍疾患を有する患者を治療する方法であって、請求項１に記載の組み合わせを、前記腫瘍疾患に対して共同で治療上有効である分量で、それを必要とする対象に投与することを含む方法。
【請求項１１】
腫瘍疾患を有する対象において転移の形成を阻害する方法であって、治療有効量の請求項１に記載の組み合わせを、それを必要とする対象に投与することを含む方法。
【請求項１２】
腫瘍疾患が前立腺である、請求項１０又は１１に記載の方法。
【請求項１３】
治療が、（ａ）の量及び（ｂ）の量を同時投与することを含む、請求項１０又は１１に記載の方法。
【請求項１４】
（ａ）の量及び（ｂ）の量が単一製剤又は単位剤形のものである、請求項１０又は１１に記載の方法。
【請求項１５】
（ａ）の量及び（ｂ）の量が別々の製剤又は単位剤形のものである、請求項１０又は１１に記載の方法。
【請求項１６】
腫瘍疾患を有する患者を治療する方法であって、請求項１に記載の組み合わせを少なくとも１つの追加の治療剤と組み合わせて、それを必要とする患者に投与することを含む方法。
【請求項１７】
腫瘍疾患を有する対象において転移の形成を阻害する方法であって、請求項１に記載の組み合わせを少なくとも１つの追加の治療剤と組み合わせて、それを必要とする患者に投与することを含む方法。
【請求項１８】
追加の治療剤が、ヒドロコルチゾン、デキサメタゾン、プレドニゾロン、プレドニゾン及びこれらの組み合わせ、並びに任意の薬学的に許容されるその塩からなる群から選択されるステロイドである、請求項１６又は１７に記載の方法。
【請求項１９】
腫瘍疾患の治療のための請求項１に記載の組み合わせの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、腫瘍疾患の治療において同時に、別々に又は連続して使用するための（ａ）式（Ｉ）の化合物若しくは式（ＩＩ）の化合物からなる群から選択されるホスファチジルイノシトール３−キナーゼインヒビター、又は薬学的に許容されるその塩と、（ｂ）１７α−ヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０−リアーゼインヒビター（ＣＹＰ１７インヒビター）又は薬学的に許容されるその塩とを含む組み合わせ；そのような組み合わせを含む医薬組成物；腫瘍疾患の治療のためのそのような組み合わせの使用；そのような組み合わせを含む商業的包装又は製品；及びそれを必要とする患者に前記組み合わせを投与することを含む、腫瘍疾患を有する患者を治療する方法に関する。
【０００２】
背景
疫学的及び実験的な研究は、ヒト癌の生物学におけるホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）の重要な役割について支持している。ＰＩ３Ｋ及びその下流のエフェクターの活性化は、腫瘍形成表現型の開始及び維持にとって必須の工程であることが明確に検証されている。前立腺癌は、ＰＩ３Ｋ及び／又はアンドロゲンレセプター経路の頻繁な遺伝子改変と関連する。異常なＰＩ３Ｋシグナル伝達は、前立腺癌において一般的であり、およそ４０％の原発性及び７０％の転移性の腫瘍には、大部分がＰＴＥＮの欠失を介したＰＩ３Ｋシグナル伝達経路のゲノム改変がある。（Sarker et al, Clinical Cancer Research, August 1, 2009, 15:4799-4805）。前臨床研究において、ＰＴＥＮの欠失は去勢に対する抵抗性を促進し、前立腺癌におけるＰＩ３Ｋ経路の活性化は、有害な病理的及び臨床的な特徴、並びに放射線及び化学療法に対する抵抗性と関連する。最近の研究は、アンドロゲンレセプター及びＰＩ３Ｋシグナル伝達経路の相互の負のフィードバック調節（reciprocal negative feedback regulation）を開示している。（Carver et al., Cancer Cell., May 17, 2011, 19(5): 575-586）。
【０００３】
前立腺癌は、男性の最も一般的な非皮膚癌であり、２００，０００件を超す新たな症例が２０１０年に米国において診断されており、男性の癌の新たな症例の２８％を占める（Jamal et al, 2010）。前立腺癌は、いったん転移すると治癒不能であり、米国における癌死亡の２番目に多い原因である。前立腺癌を有する有意な数の患者は、去勢抵抗性疾患を発症し、不十分な予後を有し、治療上の難題をもたらす。多くの去勢抵抗性腫瘍は、アンドロゲンレセプターシグナル伝達に依存した状態を維持している。
【０００４】
最近、アビラテロン酢酸エステルが、去勢抵抗性前立腺癌の治療に承認されている。臨床研究においてアビラテロン酢酸エステルの生存利益が実証されているにもかかわらず、無進行生存は、比較的短期間（例えば、５．６か月間）であり、応答を有する患者の割合（前立腺特異的抗原（ＰＳＡ）では２９％又は放射線では１４％）は最適以下であり、一次及び／又は獲得抵抗性が存在することを示唆している。治療の選択肢は、アビラテロン酢酸エステルによる治療に抵抗性がある腫瘍を有する患者では著しく限定されている。したがって、他の１７α−ヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０−リアーゼインヒビター（ＣＹＰ１７インヒビター）への及び／又は新規な作用機構に基づいたより有効な療法への実質的な必要性が存在する。
【０００５】
（ａ）式（Ｉ）の化合物若しくは式（ＩＩ）の化合物からなる群から選択されるホスファチジルイノシトール３−キナーゼインヒビター、又は薬学的に許容されるその塩、（ｂ）１７α−ヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０−リアーゼインヒビター（ＣＹＰ１７インヒビター）又は薬学的に許容されるその塩、特にアビラテロン酢酸エステル又は薬学的に許容されるその塩及び場合により（ｃ）少なくとも１つの追加の治療剤、特にステロイド又は薬学的に許容されるその塩を含む組み合わせは、腫瘍疾患、特に前立腺癌の治療に有効であることが、現在見い出されている。この組み合わせの抗繁殖効果は、いずれかの種類の成分が単独で達成しうる最大効果を超えることが予測される。
【０００６】
化合物１−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３−（４−メチル−ピリジン−３−イル）−イミダゾリジン−２−オン又は薬学的に許容されるその塩は、ＣＹＰ１７及びＣＹＰ１１Ｂ２の新規の非ステロイド性であり可逆的で強力な二重インヒビターである。ＣＹＰ１７は、コルチゾール及び性ステロイドの前駆体の生成における主要な酵素である。ＣＹＰ１１Ｂ２（アルドステロンシンターゼ）は、アルドステロンの生成に関与するステロイドヒドロキシラーゼＣＹＰＰ４５０オキシダーゼ酵素である。（ａ）式（Ｉ）の化合物若しくは式（ＩＩ）の化合物からなる群から選択されるホスファチジルイノシトール３−キナーゼインヒビター又は薬学的に許容されるその塩、（ｂ）１７α−ヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０−リアーゼインヒビター（ＣＹＰ１７インヒビター）又は薬学的に許容されるその塩、特に１−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３−（４−メチル−ピリジン−３−イル）−イミダゾリジン−２−オン又は薬学的に許容されるその塩及び場合により（ｃ）少なくとも１つの追加の治療剤、特にステロイド又は薬学的に許容されるその塩を含む組み合わせは、腫瘍疾患、特に前立腺癌の治療に有効であることも、現在見い出されている。この組み合わせの抗繁殖効果は、いずれかの種類の成分が単独で達成しうる最大効果を超えることが予測される。
【０００７】
発明の概要
本発明は、腫瘍疾患、特に前立腺癌の治療において同時に、別々に又は連続して使用するために、（ａ）式（Ｉ）の化合物若しくは式（ＩＩ）の化合物からなる群から選択されるホスファチジルイノシトール３−キナーゼインヒビター、又は薬学的に許容されるその塩及び（ｂ）１７α−ヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０−リアーゼインヒビター（ＣＹＰ１７インヒビター）又は薬学的に許容されるその塩を含む、組み合わせに関する。
【０００８】
好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、２−メチル−２−［４−（３−メチル−２−オキソ−８−キノリン−３−イル−２，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−フェニル］−プロピオニトリル（「化合物Ａ」）又はそのモノトシレート塩及び８−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３−メチル−１−（４−ピペラジン−１−イル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン（「化合物Ｂ」）である。
【０００９】
好ましい実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、５−（２，６−ジ−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル）−４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミン（「化合物Ｃ」）又はその塩酸塩である。
【００１０】
別の好ましい実施形態において、１７α−ヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０−リアーゼインヒビターは、１−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３−（４−メチル−ピリジン−３−イル）−イミダゾリジン−２−オン（「化合物Ｄ」）又は薬学的に許容されるその塩である。
【００１１】
好ましい実施形態において、ステロイドはプレドニゾン又は薬学的に許容されるその塩である。
【００１２】
１つの態様において、本発明は、腫瘍疾患に対して共同で治療上有効である、本発明の組み合わせを含む分量を含む医薬組成物を提供する。この組成物において、組み合わせのパートナー（ａ）及び（ｂ）は、任意に適切な経路により単一製剤又は単位剤形で投与される。単位剤形は、また、固定された組み合わせでありうる。
【００１３】
更なる態様において、本発明は、同時発生的であるが、別々に投与される又は連続して投与される組み合わせパートナー（ａ）又は組み合わせパートナー（ｂ）の、腫瘍疾患に対して共同で治療上有効である分量を別々に含む医薬組成物を提供する。
【００１４】
１つの態様において、本発明は、抵抗性の腫瘍疾患を治療する方法であって、本発明の組み合わせを、前記腫瘍疾患に対して共同で治療上有効である分量で、それを必要とする患者に投与することを含む方法に関する。
【００１５】
１つの態様では、本発明は、腫瘍疾患、特に前立腺癌を有する対象において転移の形成を阻害する方法であって、本発明の組み合わせの量を、前記腫瘍疾患に対して共同で治療上有効である分量で、それを必要とする対象に投与することを含む方法を提供する。
【００１６】
１つの態様では、本発明は、腫瘍疾患、特に前立腺癌の治療における及び腫瘍疾患の治療のための医薬品の調製における本発明の組み合わせの使用に関する。
【００１７】
１つの態様では、本発明は、腫瘍疾患、特に前立腺癌の治療のための医薬品の調製における、式（Ｉ）の化合物、例えば化合物Ａ若しくはＢ又は式（ＩＩ）の化合物、例えば化合物Ｃからなる群から選択されるホスファチジルイノシトール３−キナーゼインヒビター、又は薬学的に許容されるその塩と、１７α−ヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０−リアーゼインヒビター又は薬学的に許容されるその塩との組み合わせの使用に関する。
【００１８】
１つの態様において、本発明は、（ａ）式（Ｉ）の化合物若しくは式（ＩＩ）の化合物からなる群から選択されるホスファチジルイノシトール３−キナーゼインヒビター又は薬学的に許容されるその塩、（ｂ）１７α−ヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０−リアーゼインヒビター又は薬学的に許容されるその塩及び（ｃ）少なくとも１つの追加の治療剤を含む、組み合わせを提供する。好ましくは、１７α−ヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０−リアーゼインヒビターはステロイドである。より好ましくは、１７α−ヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０−リアーゼインヒビターは、アビラテロン酢酸エステル又は薬学的に許容されるその塩である。
【００１９】
１つの態様において、本発明は、（ａ）式（Ｉ）の化合物若しくは式（ＩＩ）の化合物からなる群から選択されるホスファチジルイノシトール３−キナーゼインヒビター又は薬学的に許容されるその塩、（ｂ）１７α−ヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０−リアーゼインヒビター、特にアビラテロン酢酸エステル又は薬学的に許容されるその塩及び（ｃ）少なくとも１つの追加の治療剤を含み、腫瘍疾患の治療に有用である、組み合わせを提供する。
【００２０】
１つの態様において、本発明は、腫瘍疾患を有する患者を治療する方法であって、（ａ）式（Ｉ）の化合物若しくは式（ＩＩ）の化合物からなる群から選択されるホスファチジルイノシトール３−キナーゼインヒビター又は薬学的に許容されるその塩、（ｂ）１７α−ヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０−リアーゼインヒビター、特にアビラテロン酢酸エステル又は薬学的に許容されるその塩及び（ｃ）少なくとも１つの追加の治療剤を含む組み合わせを、前記腫瘍疾患に対して共同で治療上有効である分量で、それを必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
【００２１】
１つの態様では、本発明は、腫瘍疾患を有する対象において転移の形成を阻害する方法であって、（ａ）式（Ｉ）の化合物若しくは式（ＩＩ）の化合物からなる群から選択されるホスファチジルイノシトール３−キナーゼインヒビター又は薬学的に許容されるその塩、（ｂ）１７α−ヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０−リアーゼインヒビター、特にアビラテロン酢酸エステル又は薬学的に許容されるその塩及び（ｃ）少なくとも１つの追加の治療剤を含む組み合わせを、前記腫瘍疾患に対して共同で治療上有効である分量で、それを必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
【００２２】
１つの態様において、本発明は、（ａ）式（Ｉ）の化合物若しくは式（ＩＩ）の化合物からなる群から選択されるホスファチジルイノシトール３−キナーゼインヒビター又は薬学的に許容されるその塩、（ｂ）１７α−ヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０−リアーゼインヒビター又は薬学的に許容されるその塩及び（ｃ）少なくとも１つの追加の治療剤を含む、組み合わせを提供する。好ましくは、１７α−ヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０−リアーゼインヒビターはステロイドである。より好ましくは、１７α−ヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０−リアーゼインヒビターは、１−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３−（４−メチル−ピリジン−３−イル）−イミダゾリジン−２−オン又は薬学的に許容されるその塩である。
【００２３】
１つの態様において、本発明は、（ａ）式（Ｉ）の化合物若しくは式（ＩＩ）の化合物からなる群から選択されるホスファチジルイノシトール３−キナーゼインヒビター又は薬学的に許容されるその塩、（ｂ）１７α−ヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０−リアーゼインヒビター、特に１−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３−（４−メチル−ピリジン−３−イル）−イミダゾリジン−２−オン又は薬学的に許容されるその塩及び（ｃ）少なくとも１つの追加の治療剤を含み、腫瘍疾患の治療に有用である、組み合わせを提供する。
【００２４】
１つの態様において、本発明は、腫瘍疾患を有する患者を治療する方法であって、（ａ）式（Ｉ）の化合物若しくは式（ＩＩ）の化合物からなる群から選択されるホスファチジルイノシトール３−キナーゼインヒビター又は薬学的に許容されるその塩、（ｂ）１７α−ヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０−リアーゼインヒビター、特に１−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３−（４−メチル−ピリジン−３−イル）−イミダゾリジン−２−オン又は薬学的に許容されるその塩及び（ｃ）少なくとも１つの追加の治療剤を含む組み合わせを、前記腫瘍疾患に対して共同で治療上有効である分量で、それを必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
【００２５】
１つの態様では、本発明は、腫瘍疾患を有する対象において転移の形成を阻害する方法であって、（ａ）式（Ｉ）の化合物若しくは式（ＩＩ）の化合物からなる群から選択されるホスファチジルイノシトール３−キナーゼインヒビター又は薬学的に許容されるその塩、（ｂ）１７α−ヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０−リアーゼインヒビター、特に１−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３−（４−メチル−ピリジン−３−イル）−イミダゾリジン−２−オン又は薬学的に許容されるその塩及び（ｃ）少なくとも１つの追加の治療剤を含む組み合わせを、前記腫瘍疾患に対して共同で治療上有効である分量で、それを必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
【００２６】
１つの態様において、本発明は、活性成分としての本発明の組み合わせを、腫瘍疾患、特に前立腺癌の治療におけるその同時の、別々の又は連続した使用のための使用説明書と一緒に含む、商業的な包装を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００２７】
【図１ａ】ＳＣＩＤマウスのヒト前立腺ＶＣａｐ異種移植モデルにおいてホスファチジルイノシトール３−キナーゼインヒビター（３０ｍｇ）／ＣＹＰ１７インヒビター（３００ｍｇ）の組み合わせを使用した、治療後日数の関数としての腫瘍体積をまとめている。
【図１ｂ】ホスファチジルイノシトール３−キナーゼインヒビター（３０ｍｇ）／ＣＹＰ１７インヒビター（３００ｍｇ）の組み合わせを使用した、治療後日数の関数としてのＳＣＩＤマウスにおける対応する体重減少をまとめている。
【図２ａ】ＳＣＩＤマウスのヒト前立腺ＶＣａｐ異種移植モデルにおいてホスファチジルイノシトール３−キナーゼインヒビター（２０ｍｇ）／ＣＹＰ１７インヒビター（３００ｍｇ）の組み合わせを使用した、治療後日数の関数としての腫瘍体積をまとめている。
【図２ｂ】ホスファチジルイノシトール３−キナーゼインヒビター（２０ｍｇ）／ＣＹＰ１７インヒビター（３００ｍｇ）の組み合わせを使用した、治療後日数の関数としてのＳＣＩＤマウスにおける対応する体重減少をまとめている。
【図３ａ】ＳＣＩＤマウスのヒト前立腺ＬＮＣａｐ異種移植モデルにおいてホスファチジルイノシトール３−キナーゼインヒビター（３０ｍｇ）／ＣＹＰ１７インヒビター（３００ｍｇ）の組み合わせを使用した、治療後日数の関数としての腫瘍体積をまとめている。
【図３ｂ】ホスファチジルイノシトール３−キナーゼインヒビター（３０ｍｇ）／ＣＹＰ１７インヒビター（３００ｍｇ）の組み合わせを使用した、治療後日数の関数としてのＳＣＩＤマウスにおける対応する体重減少をまとめている。
【００２８】
詳細な説明
本発明は、腫瘍疾患、特に前立腺癌の治療において同時に、別々に又は連続して使用するために、（ａ）式（Ｉ）の化合物若しくは式（ＩＩ）の化合物からなる群から選択されるホスファチジルイノシトール３−キナーゼインヒビター又は薬学的に許容されるその塩、及び（ｂ）１７α−ヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０−リアーゼインヒビター（ＣＹＰ１７インヒビター）又は薬学的に許容されるその塩を含む、薬学的な組み合わせに関する。
【００２９】
本明細書において使用される一般的な用語は、特に明確な記述のない限り、以下の意味によって定義される。
【００３０】
用語「含む（comprising）」及び「含む（including）」は、特に示されない限り、開放型の非限定的な意味で本明細書において使用される。
【００３１】
本発明を記載する文脈（特に以下の特許請求の範囲の文脈）における用語「ａ」及び「ａｎ」及び「ｔｈｅ」、並びに同様の参照は、本明細書において特に指示のない限り又は文脈により明確に否定されない限り、単数形及び複数形の両方を網羅すると解釈されるべきである。複数形態が化合物、塩などに使用される場合、これは、単一の化合物、塩なども意味する。
【００３２】
用語「組み合わせ」又は「薬学的な組み合わせ」は、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼインヒビター及び１７α−ヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０−リアーゼインヒビター（ＣＹＰ１７インヒビター）又は薬学的に許容されるその塩が、独立して、同時に又は組み合わせパートナーが共同的、例えば相乗的な効果を示すことを可能にする時間間隔内で別々に投与されうる併用投与のための、１つの単位剤形に固定された組み合わせ、固定されない組み合わせ又はキットの部分のいずれかを指すことが、本明細書において定義される。
【００３３】
用語「固定された組み合わせ」は、活性成分、例えばホスファチジルイノシトール３−キナーゼインヒビター及び１７α−ヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０−リアーゼインヒビター（ＣＹＰ１７インヒビター）が、単一の実在物又は剤形の形態で同時に患者に投与されることを意味する。
【００３４】
用語「固定されない組み合わせ」は、活性成分、例えばホスファチジルイノシトール３−キナーゼインヒビター及び１７α−ヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０−リアーゼインヒビター（ＣＹＰ１７インヒビター）又は薬学的に許容されるその塩が、両方とも、別々の実在物又は剤形として、特定の時間制限なしで同時に、同時発生的に又は連続して患者に投与され、そのような投与が、それを必要とする対象、例えば哺乳動物又はヒトの体内に３つの化合物の治療有効レベルを提供することを意味する。
【００３５】
用語「ホスファチジルイノシトール３−キナーゼインヒビター」又は「ＰＩ３Ｋインヒビター」は、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼを標的にする、減少する又は阻害する化合物を指すことが本明細書において定義される。ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ活性は、インスリン、血小板由来増殖因子、インスリン様増殖因子、上皮増殖因子、コロニー刺激因子及び肝細胞増殖因子を含む幾つかのホルモン及び増殖因子の刺激に応答して増加することが示されており、細胞増殖及び形質転換に関するプロセスに関与してきた。
【００３６】
用語「医薬組成物」は、対象が罹患している特定の疾患又は状態を治療するために対象、例えば哺乳動物又はヒトに投与される、少なくとも１つの治療剤を含有する混合物又は溶液を指すことが本明細書において定義される。
【００３７】
用語「薬学的に許容される」は、健全な医療判断の範囲内で、妥当な利益／危険比に相応する過剰な毒性、刺激  アレルギー反応及び他の問題のある合併症がなく、対象、例えば哺乳動物又はヒト組織との接触に適した化合物、材料、組成物及び／又は剤形を指すことが本明細書において定義される。
【００３８】
用語「同時投与」及び「併用投与」は、本明細書で使用されるとき、選択された治療剤の単一の対象、例えば哺乳動物又はヒトへの投与を包含することが定義され、作用物質が必ずしも同じ投与経路により又は同時に投与されるとは限らない治療レジメンを含むことが意図される。
【００３９】
用語「治療する」又は「治療」は、本明細書で使用されるとき、対象において少なくとも１つの症状を軽減、低減若しくは緩和する又は疾患の進行を遅延させる治療を含む。例えば、治療は、障害の１つ若しくは幾つかの症状の減少又は癌などの障害の完全な消滅でありうる。本発明の意味の範囲内において、用語「治療する」は、発症を阻止すること、遅延すること（すなわち、疾患の臨床症状前の期間）及び／又は疾患が進展若しくは悪化する危険性を低減することも意味する。
【００４０】
用語「共同治療活性」又は「共同治療効果」は、本明細書で使用されるとき、温血動物、特にヒトにおいて、治療が望まれる時間間隔で（経時的にずれた方法で、とりわけ特定の順番で）治療剤を別々に与えることができ、依然として（好ましくは、相乗的に）相互作用（共同治療効果）を示すことを意味する。このことが当て嵌まるかは、とりわけ、両方の治療剤が治療されるヒトの血液中に少なくとも特定の時間間隔にわたって存在することを示す血中レベルを追跡することによって、決定することができる。
【００４１】
用語、治療剤の組み合わせの「薬学的に有効な量」又は「臨床的に有効な量」は、組み合わせにより治療される腫瘍疾患の臨床的に観察されうる兆候及び症状のベースラインを超える、観察されうる改善をもたらすのに十分な量である。
【００４２】
用語「相乗効果」は、本明細書で使用されるとき、投与されるそれぞれの薬物の効果の単純な加算を超えて、繁殖性疾患、特に癌の症候性の進行又はその症状を例えば遅くさせる効果を生じる、例えば、（ａ）式（Ｉ）の化合物、例えば化合物Ａ若しくは薬学的に許容されるその塩及び１７α−ヒドロキシラーゼＣ１７，２０−リアーゼインヒビター若しくは薬学的に許容されるその塩、例えばアビラテロン酢酸エステル若しくは薬学的に許容されるその塩又は（ｂ）又は例えば、式（ＩＩ）の化合物、例えば化合物Ｃ若しくは薬学的に許容されるその塩及び１７α−ヒドロキシラーゼＣ１７，２０−リアーゼインヒビター若しくは薬学的に許容されるその塩、例えばアビラテロン酢酸エステル若しくは薬学的に許容されるその塩、若しくは１−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３−（４−メチル−ピリジン−３−イル）−イミダゾリジン−２−オン若しくは薬学的に許容されるその塩などの２つの作用物質の作用を指す。相乗効果は、例えば、Ｓｉｇｍｏｉｄ−Ｅｍａｘ方程式（Holford, N. H. G. and Scheiner, L. B., Clin. Pharmacokinet. 6: 429-453 (1981))、Ｌｏｅｗｅ加算方程式 (Loewe, S. and Muischnek, H., Arch. Exp. Pathol Pharmacol. 114: 313-326 (1926)）及び半有効方程式（Chou, T. C. and Talalay, P., Adv. Enzyme Regul. 22: 27-55 (1984)）などの適切な方法を使用して計算することができる。上記に参照されたそれぞれの方程式を実験データに適用して、薬物の組み合わせの効果を評価するのに役立つ対応するグラフを生成することができる。上記に参照された方程式に関連した対応するグラフは、それぞれ濃度効果曲線、アイソボログラム曲線及び組み合わせ指数曲線（combination index curve）である。
【００４３】
用語「対象」又は「患者」には、本明細書で使用されるとき、腫瘍疾患又は腫瘍に直接的若しくは間接的に関与する任意の障害に罹患する又は悩まされる可能性がある動物が含まれる。対象の例には、哺乳動物、例えばヒト、イヌ、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ネコ、マウス、ウサギ、ラット及び遺伝子導入非ヒト動物が含まれる。好ましい実施形態において、対象は、ヒト、例えば腫瘍疾患に罹患している、罹患する危険性のある又は罹患する潜在的な可能性があるヒトである。
【００４４】
用語  約」又は「およそ」は、所定の値又は範囲の１０％以内、より好ましくは５％以内を意味するべきである。
【００４５】
本発明の組み合わせは、式（Ｉ）の化合物若しくは式（ＩＩ）の化合物からなる群から選択されるホスファチジルイノシトール３−キナーゼインヒビター（ＰＩ３Ｋ）化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む。
【００４６】
ＷＯ２００６／１２２８０６及びＷＯ２００８／１０３６３６は、イミダゾキノリン誘導体を記載し、これはホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）及び哺乳類標的のラパマイシン（ｍＴＯＲ）の活性を阻害することが見い出されている。本発明に適している特定のイミダゾキノリン誘導体、これらの調製及びそれを含有する適切な医薬製剤は、ＷＯ２００６／１２２８０６及びＷＯ２００８／１０３６３６に記載されており、式（Ｉ）：
【００４７】
【化１】
2015518888.tif 000002
［式中、
Ｒ１は、ナフチル又はフェニルであり、ここで前記フェニルは、ハロゲン；非置換又はハロゲン、シアノ、イミダゾリル若しくはトリアゾリルで置換されている低級アルキル；シクロアルキル；低級アルキル、低級アルキルスルホニル、低級アルコキシ及び低級アルコキシ低級アルキルアミノからなる群から独立して選択される１又は２つの置換基で置換されているアミノ；非置換又は低級アルキル及び低級アルキルスルホニルからなる群から独立して選択される１若しくは２つの置換基で置換されているピペラジニル；２−オキソ−ピロリジニル；低級アルコキシ低級アルキル；イミダゾリル；ピラゾリル；及びトリアゾリルからなる群から独立して選択される１又は２つの置換基により置換されており；
Ｒ２は、Ｏ又はＳであり；
Ｒ３は、低級アルキルであり；
Ｒ４は、非置換、又はハロゲン、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシ、若しくは非置換若しくは低級アルキルで置換されているピペラジニルで置換されているピリジル；非置換又は低級アルコキシで置換されているピリミジニル；非置換又はハロゲンで置換されているキノリニル；キノキサリニル；又はアルコキシで置換されているフェニルであり；
Ｒ５は、水素又はハロゲンであり；
ｎは、０又は１であり；
Ｒ６は、オキシドであり；
但し、ｎ＝１である場合、Ｎ原子を担持しているラジカルＲ６は、陽電荷を有し；
Ｒ７は、水素又はアミノである］
の化合物が含まれる。
【００４８】
式（Ｉ）の化合物の定義に使用されているラジカル及び符号は、ＷＯ２００６／１２２８０６に開示されている意味を有し、この刊行物はその全体が参照により本出願に組み込まれる。
【００４９】
式（Ｉ）のホスファチジルイノシトール３−キナーゼインヒビター化合物は、遊離塩基又は薬学的に許容されるその塩の形態で組み合わせ中に存在してもよい。式（Ｉ）の化合物の適切な塩には、例えば、好ましくは有機又は無機酸との酸付加塩として形成されるものが含まれる。適切な無機酸は、例えば、塩酸、硫酸又はリン酸などのハロゲン酸である。適切な有機酸は、例えば、カルボン酸、ホスホン酸、スルホン酸又はスルファミン酸、例えば酢酸、プロピオン酸、オクタン酸、デカン酸、ドデカン酸、グリコール酸、乳酸、フマル酸、コハク酸、マロン酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、アゼライン酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、グルタミン酸若しくはアスパラギン酸などのアミノ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、メチルマレイン酸、シクロヘキサンカルボン酸、アダマンタンカルボン酸、安息香酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、フタル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、ケイ皮酸、メタン−若しくはエタン−スルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、１，５−ナフタレン−ジスルホン酸、２−若しくは３−メチルベンゼンスルホン酸、メチル硫酸、エチル硫酸、ドデシル硫酸、Ｎ−シクロヘキシルスルファミン酸、Ｎ−メチル−、Ｎ−エチル−若しくはＮ−プロピル−スルファミン酸又はアスコルビン酸などの他の有機プロトン酸である。
【００５０】
本発明の組み合わせに使用される式（Ｉ）の好ましい化合物は、２−メチル−２−［４−（３−メチル−２−オキソ−８−キノリン−３−イル−２，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−フェニル］−プロピオニトリル（「化合物Ａ」）又はそのモノトシレート塩及び８−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３−メチル−１−（４−ピペラジン−１−イル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン（「化合物Ｂ」）である。２−メチル−２−［４−（３−メチル−２−オキソ−８−キノリン−３−イル−２，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−フェニル］−プロピオニトリル及びそのモノトシレートの合成は、例えば、ＷＯ２００６／１２２８０６の実施例７及び１５２〜３にそれぞれ記載されている。８−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３−メチル−１−（４−ピペラジン−１−イル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オンの合成は、例えばＷＯ２００６／１２２８０６の実施例８６に記載されている。１つの好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、２−メチル−２−［４−（３−メチル−２−オキソ−８−キノリン−３−イル−２，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−フェニル］−プロピオニトリル（「化合物Ａ」）又はそのモノトシレート塩である。
【００５１】
ＷＯ０７／０８４７８６は、ピリミジン誘導体を記載し、これはホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）の活性を阻害することが見い出されている。本発明に適している特定のホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）インヒビター、これらの調製及びそれを含有する適切な医薬製剤は、ＷＯ０７／０８４７８６に記載されており、式（ＩＩ）：
【００５２】
【化２】
2015518888.tif 000003
［式中、Ｗは、ＣＲｗ又はＮであり、ここで、
Ｒｗは、
（１）水素、
（２）シアノ、
（３）ハロゲン、
（４）メチル、
５）トリフルオロメチル、
（６）スルホンアミド
からなる群から選択され；
Ｒ１は、
（１）水素、
（２）シアノ、
（３）ニトロ、
（４）ハロゲン、
（５）置換及び非置換アルキル、
（６）置換及び非置換アルケニル、
（７）置換及び非置換アルキニル、
（８）置換及び非置換アリール、
（９）置換及び非置換ヘテロアリール、
（１０）置換及び非置換ヘテロシクリル、
（１１）置換及び非置換シクロアルキル、
（１２）−ＣＯＲ１ａ、
（１３）−ＣＯ２Ｒ１ａ、
（１４）−ＣＯＮＲ１ａＲ１ｂ、
（１５）−ＮＲ１ａＲ１ｂ、
（１６）−ＮＲ１ａＣＯＲ１ｂ、
（１７）−ＮＲ１ａＳＯ２Ｒ１ｂ、
（１８）−ＯＣＯＲ１ａ、
（１９）−ＯＲ１ａ、
（２０）−ＳＲ１ａ、
（２１）−ＳＯＲ１ａ、 
（２３）−ＳＯ２ＮＲ１ａＲ１ｂ
からなる群から選択され、ここで、
Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、
（ａ）水素、
（ｂ）置換又は非置換アルキル、
（ｃ）置換及び非置換アリール、
（ｄ）置換及び非置換ヘテロアリール、
（ｅ）置換及び非置換ヘテロシクリル、並びに
（ｆ）置換及び非置換シクロアルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ２は、
（１）水素、
（２）シアノ、
（３）ニトロ、
（４）ハロゲン、
（５）ヒドロキシ、
（６）アミノ、
（７）置換及び非置換アルキル、
（８）−ＣＯＲ２ａ、並びに
（９）−ＮＲ２ａＣＯＲ２ｂからなる群から選択され、ここで、
Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、
（ａ）水素及び
（ｂ）置換又は非置換アルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ３は、
（１）水素、
（２）シアノ、
（３）ニトロ、
（４）ハロゲン、
（５）置換及び非置換アルキル、
（６）置換及び非置換アルケニル、
（７）置換及び非置換アルキニル、
（８）置換及び非置換アリール、
（９）置換及び非置換ヘテロアリール、
（１０）置換及び非置換ヘテロシクリル、
（１１）置換及び非置換シクロアルキル、
（１２）−ＣＯＲ３ａ、
（１４）−ＮＲ３ａＲ３ｂ、
（１３）−ＮＲ３ａＣＯＲ３ｂ、
（１５）−ＮＲ３ａＳＯ２Ｒ３ｂ、
（１６）−ＯＲ３ａ、
（１７）−ＳＲ３ａ、
（１８）−ＳＯＲ３ａ、
（１９）−ＳＯ２Ｒ３ａ
からなる群から選択され、ここで、
Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、
（ａ）水素、
（ｂ）置換又は非置換アルキル、
（ｃ）置換及び非置換アリール、
（ｄ）置換及び非置換ヘテロアリール、
（ｅ）置換及び非置換ヘテロシクリル、並びに
（ｆ）置換及び非置換シクロアルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ４は、
（１）水素及び
（２）ハロゲンからなる群から選択される］
化合物が含まれる。
【００５３】
式（ＩＩ）の化合物の定義に使用されているラジカル及び符号は、ＷＯ０７／０８４７８６に開示されている意味を有し、この刊行物はその全体が参照により本出願に組み込まれる。
【００５４】
式（ＩＩ）のホスファチジルイノシトール３−キナーゼインヒビター化合物は、遊離塩基又は薬学的に許容されるその塩の形態で組み合わせ中に存在してもよい。そのような塩は、化合物の最終の単離及び精製の際にｉｎ  ｓｉｔｕで調製することができ、又は塩基若しくは酸官能基を適切な有機若しくは無機の酸若しくは塩基とそれぞれ別々に反応させることによって調製することができる。式（ＩＩ）の化合物の適切な塩には、以下が含まれるが、これらに限定されない。酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、ジグルコン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、半硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモン酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロイオネート（3 phenylproionate）、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩及びウンデカン酸塩。また、塩基性の窒素含有基は、塩化、臭化及びヨウ化メチル、エチル、プロピル及びブチルなどのハロゲン化アルキル、硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチル及びジアミルのような硫酸ジアルキル、塩化、臭化及びヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチル及びステアリルなどの長鎖ハロゲン化物、臭化ベンジル及びフェネチルのようなハロゲン化アラルキル他などの作用物質によって四級化されうる。
【００５５】
薬学的に許容される酸付加塩を形成するために用いることができる酸の例には、塩酸、ヒドロホウ酸、硝酸、硫酸及びリン酸などの無機酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、酒石酸、シュウ酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸及びｐ−トルエンスルホン酸、クエン酸などの有機酸、並びにアスパラギン酸及びグルタミン酸などの酸性アミノ酸が含まれる。
【００５６】
薬学的に許容される塩には、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム塩などのアルカリ及びアルカリ土類金属に基づいたカチオン、並びにアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンなどが含まれるが、これらに限定されない非毒性アンモニウム、第四級アンモニウム及びアミンカチオンが含まれるが、これらに限定されない。塩基付加塩の形成に有用な他の代表的な有機アミンには、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン、ピリジン、ピコリン、トリエタノールアミンなど、並びにアルギニン、リシン及びオルニチンなどの塩基性アミノ酸が含まれる。
【００５７】
本発明の組み合わせにおける使用に好ましい式（ＩＩ）の化合物は、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）インヒビターの５−（２，６−ジ−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル）−４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミン（以下、「化合物Ｃ」）又はその塩酸塩である。化合物Ｃの合成は、ＷＯ２００７／０８４７８６の実施例１０に記載されており、その内容は参照により本明細書に組み込まれる。
【００５８】
本発明の組み合わせは、１７α−ヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０−リアーゼインヒビター又は薬学的に許容されるその塩を含む。適切な１７α−ヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０−リアーゼインヒビターには、１−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３−（４−メチル−ピリジン−３−イル）−イミダゾリジン−２−オン、ケトコナゾール、アビラテロン酢酸エステル、アビラテロン及びＴＯＫ−００１（ガレテロン）又は薬学的に許容されるその塩が含まれるが、これらに限定されない。
【００５９】
好ましくは、１７α−ヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０−リアーゼインヒビター又は薬学的に許容されるその塩は、アビラテロン酢酸エステル又は薬学的に許容されるその塩である。アビラテロン酢酸エステル（ＣＡＳ登録番号１５４２２９−１８−２）は、化学名（３Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ）−１０，１３−ジメチル−１７−ピリジン−３−イル−２，３，４，７，８，９，１１，１２，１４，１５−デカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル］アセテート）及び式（ＩＩＩ）
【００６０】
【化３】
2015518888.tif 000004
によって知られている化合物である。
アビラテロン酢酸エステルは、Ｊａｎｓｓｅｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．からＺＹＴＩＧＡ（登録商標）として市販されており、ＰＣＴ国際出願ＷＯ９３／２００９７に開示されており、その内容は、参照により本明細書に組み込まれる。アビラテロン酢酸エステルはインビボで変換されて、ＣＹＰ１７（１７α−ヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０−リアーゼ）を阻害するアンドロゲン生合成インヒビターであるアビラテロンになる。
【００６１】
アビラテロン酢酸エステルの好ましい塩には、酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、アルカンスルホン酸塩（メタンスルホン酸塩又はメシル酸塩が含まれる）及び酒石酸塩が含まれるが、これらに限定されない。そのような塩は、化合物の最終の単離及び精製の際にｉｎ  ｓｉｔｕで調製することができ、又は塩基若しくは酸官能基を適切な有機若しくは無機の酸若しくは塩基とそれぞれ別々に反応させることによって調製することができることが、当業者には理解される。
【００６２】
好ましくは、１７α−ヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０−リアーゼインヒビター又は薬学的に許容されるその塩は、１−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３−（４−メチル−ピリジン−３−イル）−イミダゾリジン−２−オン又は薬学的に許容されるその塩である。化合物１−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３−（４−メチル−ピリジン−３−イル）−イミダゾリジン−２−オン又は薬学的に許容されるその塩は、ＣＹＰ１７及びＣＹＰ１１Ｂ２の新規で非ステロイド性の可逆的である強力な下記式の二重インヒビターであり、
【００６３】
【化４】
2015518888.tif 000005
米国特許第８，２６３，６３５号に開示されている。ＣＹＰ１７は、コルチゾール及び性ステロイドの前駆体の生成における主要な酵素である。ＣＹＰ１１Ｂ２（アルドステロンシンターゼ）は、アルドステロンの生成に関与するステロイドヒドロキシラーゼＣＹＰＰ４５０オキシダーゼ酵素である。化合物は、酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、アルカンスルホン酸塩（メタンスルホン酸塩又はメシル酸塩が含まれる）及び酒石酸塩が含まれるが、これらに限定されない遊離塩基又はそれらの従来の薬学的に許容されるいずれかの塩の形態で有用に用いられる。そのような塩は、化合物の最終の単離及び精製の際にｉｎ  ｓｉｔｕで調製することができ、又は塩基官能基を適切な有機若しくは無機の酸とそれぞれ別々に反応させることによって調製することができることが、当業者には理解される。
【００６４】
（ａ）式（Ｉ）の化合物若しくは式（ＩＩ）の化合物からなる群から選択されるホスファチジルイノシトール３−キナーゼインヒビター又は薬学的に許容されるその塩及び（ｂ）１７α−ヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０−リアーゼインヒビター又は薬学的に許容されるその塩を含む組み合わせは、以下、本発明の組み合わせと呼ばれる。 
【００６５】
本発明の１つの好ましい実施形態において、組み合わせは、（ａ）化合物Ａ、化合物Ｂ若しくは化合物Ｃからなる群から選択されるホスファチジルイノシトール３−キナーゼインヒビター又は薬学的に許容されるその塩と、（ｂ）アビラテロン酢酸エステル又は薬学的に許容されるその塩とを含む。
【００６６】
本発明の別の好ましい実施形態において、組み合わせは、（ａ）ホスファチジルイノシトール３−キナーゼインヒビターの化合物Ａ又は薬学的に許容されるその塩及び（ｂ）アビラテロン酢酸エステル又は薬学的に許容されるその塩を含む。
【００６７】
本発明の別の好ましい実施形態において、組み合わせは、（ａ）ホスファチジルイノシトール３−キナーゼインヒビターの化合物Ｃ又は薬学的に許容されるその塩と、（ｂ）アビラテロン酢酸エステル又は薬学的に許容されるその塩とを含む。
【００６８】
本発明の１つの好ましい実施形態において、組み合わせは、（ａ）化合物Ａ、化合物Ｂ若しくは化合物Ｃからなる群から選択されるホスファチジルイノシトール３−キナーゼインヒビター又は薬学的に許容されるその塩と、（ｂ）１−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３−（４−メチル−ピリジン−３−イル）−イミダゾリジン−２−オン（化合物Ｄ）又は薬学的に許容されるその塩とを含む。
【００６９】
本発明の別の好ましい実施形態において、組み合わせは、（ａ）ホスファチジルイノシトール３−キナーゼインヒビターの化合物Ａ又は薬学的に許容されるその塩と、（ｂ）１−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３−（４−メチル−ピリジン−３−イル）−イミダゾリジン−２−オン又は薬学的に許容されるその塩とを含む。
【００７０】
本発明の別の好ましい実施形態において、組み合わせは、（ａ）ホスファチジルイノシトール３−キナーゼインヒビターの化合物Ｃ又は薬学的に許容されるその塩と、（ｂ）１−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３−（４−メチル−ピリジン−３−イル）−イミダゾリジン−２−オン又は薬学的に許容されるその塩とを含む。
【００７１】
腫瘍疾患のような腫瘍疾患の性質は、多因子性である。特定の状況下では、異なる作用機構を有する薬物を組み合わせることができる。しかし、異なる作用様式を有する薬物の任意の組み合わせを考慮するだけでは、有利な効果を有する組み合わせをもたらすとは限らない。
【００７２】
本発明の組み合わせの投与を使用して、腫瘍疾患、特に前立腺癌を有する対象を治療できることが見い出されている。本発明において、本発明の組み合わせの投与は、例えば、いずれかの単剤療法と比較して、腫瘍疾患の進行の遅延に関して又は腫瘍体積の変化に関してより有益な治療、例えば相乗的な又は改善された抗繁殖性効果をもたらす。
【００７３】
好ましい実施形態において、本発明の組み合わせは、前立腺癌（去勢抵抗性前立腺癌が含まれるが、これに限定されない）を有する患者の治療に特に適している。
【００７４】
本発明によると、腫瘍疾患、特に前立腺癌を有する患者には、前記腫瘍を治療するために、（ａ）式（Ｉ）の化合物若しくは式（ＩＩ）の化合物からなる群から選択されるホスファチジルイノシトール３−キナーゼインヒビター又は薬学的に許容されるその塩及び（ｂ）１７α−ヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０−リアーゼインヒビター又は薬学的に許容されるその塩を別々に、同時に又は連続して投与してもよい。
【００７５】
本発明の組み合わせによる治療に適した腫瘍疾患の例には、良性若しくは悪性腫瘍、脳、腎臓、肝臓、膀胱、乳房、胃、卵巣、結腸、直腸、前立腺、膵臓、肺、膣若しくは甲状腺の癌腫又は胃腸癌が含まれるが、これらに限定されない。
【００７６】
好ましい実施形態において、治療される腫瘍は前立腺癌である。
【００７７】
別の好ましい実施形態において、治療される腫瘍は、１７α−ヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０−リアーゼインヒビター、特アビラテロン酢酸エステル又は薬学的に許容されるその塩による治療に抵抗性がある前立腺癌である。別の好ましい実施形態において、治療される腫瘍は、アビラテロン酢酸エステル又は薬学的に許容されるその塩による治療に抵抗性がある去勢抵抗性前立腺癌である。
【００７８】
別の好ましい実施形態において、治療される腫瘍は、１７α−ヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０−リアーゼインヒビター、特に１−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３−（４−メチル−ピリジン−３−イル）−イミダゾリジン−２−オン又は薬学的に許容されるその塩による治療に抵抗性がある前立腺癌である。別の好ましい実施形態において、治療される腫瘍は、１−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３−（４−メチル−ピリジン−３−イル）−イミダゾリジン−２−オン又は薬学的に許容されるその塩による治療に抵抗性がある去勢抵抗性前立腺癌である。
【００７９】
本発明の組み合わせの投与は、式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物及び／若しくは１７α−ヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０−リアーゼインヒビター又は薬学的に許容されるその塩の単剤療法と比較して有益な効果、例えば治療効果、例えば症状の緩和、症状の進行の遅延又は症状の抑制に関する例えば相乗的な治療効果のみならず、本発明の組み合わせに使用される薬学的に活性な成分の１つのみを適用する単剤療法と比較して更に驚くべき有益な効果、例えばより少ない副作用、改善された生活の質又は罹患率の減少をもたらすこともできる。
【００８０】
更なる利益は、低い用量の活性成分の本発明の組み合わせを使用できること、例えば、用量が多くの場合に少量しか必要でないばかりでなく、少ない頻度で適用されること又は組み合わせパートナーの１つのみで観察される副作用の発生を減らすために使用できることである。このことは、治療される患者の希望及び要求に合致している。
【００８１】
本発明の組み合わせは、本明細書前記に記載された有益な効果をもたらすことが、確立された試験モデルによって示すことができる。当業者は、そのような有益な効果を立証するために、関連した試験モデルを選択することが十分に可能である。本発明の組み合わせの薬学的活性は、例えば、臨床研究又は以下に本質的に記載されている試験手順によって実証することができる。
【００８２】
適切な臨床研究は、特に、アビラテロン酢酸エステル又は薬学的に許容されるその塩による治療に抵抗性がある腫瘍疾患、特に前立腺癌（去勢抵抗性前立腺癌が含まれるが、これに限定されない）を有する患者における、例えばオープンラベル用量漸増研究である。そのような研究は、特に、本発明の組み合わせにおける治療剤の相乗効果を立証する。腫瘍疾患に対する有益な効果は、当業者にそれ自体知られているこれらの研究の結果を介して直接的に決定することができる。そのような研究は、特に、いずれかの治療剤を使用する単剤療法と本発明の組み合わせの効果を比較するのに適切でありうる。１つの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、例えば化合物Ａ若しくはＢ又は式（ＩＩ）の化合物、例えば化合物Ｃからなる群から選択されるホスファチジルイノシトール３−キナーゼインヒビターの用量は、最大許容投与量が達成されるまで漸増され、１７α−ヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０−リアーゼインヒビター、例えばアビラテロン酢酸エステルは、固定用量で投与される。あるいは、式（Ｉ）の化合物、例えば化合物Ａ若しくはＢ又は式（ＩＩ）の化合物、例えば化合物Ｃからなる群から選択されるホスファチジルイノシトール３−キナーゼインヒビターは、固定用量で投与することができ、１７α−ヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０−リアーゼインヒビター、例えばアビラテロン酢酸エステルの用量は、漸増させることができる。各患者は、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼインヒビターの用量を毎日又は断続的に摂取してもよい。治療の効力は、そのような研究において、例えば、６週間毎に症状のスコアを評価することによって１２、１８又は２４週間後に決定することができる。
【００８３】
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、例えば化合物Ａ若しくはＢ又は式（ＩＩ）の化合物、例えば化合物Ｃからなる群から選択されるホスファチジルイノシトール３−キナーゼインヒビターの用量は、最大許容投与量が達成されるまで漸増され、１７α−ヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０−リアーゼインヒビター、例えば１−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３−（４−メチル−ピリジン−３−イル）−イミダゾリジン−２−オンは、固定用量で投与される。あるいは、式（Ｉ）の化合物、例えば化合物Ａ若しくはＢ又は式（ＩＩ）の化合物、例えば化合物Ｃからなる群から選択されるホスファチジルイノシトール３−キナーゼインヒビターは、固定用量で投与することができ、１７α−ヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０−リアーゼインヒビター、例えば１−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３−（４−メチル−ピリジン−３−イル）−イミダゾリジン−２−オンの用量は、漸増させることができる。各患者は、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼインヒビターの用量を毎日又は断続的に摂取してもよい。治療の効力は、そのような研究において、例えば、６週間毎に症状のスコアを評価することによって１２、１８又は２４週間後に決定することができる。
【００８４】
１つの態様において、本発明は、本発明の組み合わせを含む、腫瘍疾患に対して共同で治療上有効である分量を含む医薬組成物を提供する。この組成物において、組み合わせのパートナー（ａ）及び（ｂ）は、任意に適切な経路により単一製剤又は単位剤形で投与される。単位剤形は、また、固定された組み合わせでありうる。
【００８５】
更なる態様において、本発明は、同時発生的であるが、別々に投与される又は連続して投与される組み合わせパートナー（ａ）及び組み合わせパートナー（ｂ）の、腫瘍疾患に対して共同で治療上有効である分量を別々に含む医薬組成物を提供する。
【００８６】
組み合わせパートナーの別々の投与のため又は固定された組み合わせ、すなわち本発明の組み合わせを含む単一ガレノス組成物による投与のための医薬組成物は、それ自体既知の方法で調製することができ、治療有効量の少なくとも１つの薬理学的に活性な組み合わせパートナーを単独で、例えば上記に示されたように含む又は経腸若しくは非経口適用にとりわけ適している１つ以上の薬学的に許容される担体と組み合わせて含む、ヒトを含む対象（温血動物）への経口又は直腸などの経腸投与及び非経口投与に適したものである。
【００８７】
新規医薬組成物は、約０．１％〜約９９．９％、好ましくは約１％〜約６０％の活性成分を含有し、含有してもよい。
【００８８】
経腸又は非経口投与用の固定された組み合わせ又は固定されない組み合わせを含む、併用療法のための医薬調製物又は組成物は、例えば、糖衣錠、錠剤、カプセル剤若しくは坐剤又はアンプル剤などの単位剤形のものである。特に指示のない限り、これらはそれ自体既知の方法により、例えば、多様な従来の混合、微粉砕、粉砕、糖衣、溶解、凍結乾燥法又は当業者に容易に理解される製作技術によって調製される。それぞれの剤形の個別の用量に含有される組み合わせパートナーの単位含有量は、必要な有効量が複数の投与単位の投与により達成されうるので、それ自体有効量を構成する必要がないことが理解される。
【００８９】
作用物質の組み合わせを含有する単位剤形又は作用物質の組み合わせにおける個別の作用物質は、カプセル、例えばゼラチンカプセル内に封入されたマイクロ錠剤の形態でありうる。これには、Ｐｆｉｚｅｒから入手可能なＣＡＰＳＵＧＥＬ（商標）として知られている硬質ゼラチンカプセルなどの、医薬製剤に用いられるゼラチンカプセルを使用してもよい。
【００９０】
本発明の単位剤形は、場合により、医薬に使用される追加の従来の担体又は賦形剤を更に含むことができる。そのような担体の例には、崩壊剤、結合剤、潤滑剤、滑剤、安定剤及び充填剤、希釈剤、着色剤、風味剤、並びに防腐剤が含まれるが、これらに限定されない。当業者は、日常的な実験により、必要以上の負担を負うことなく、剤形の特定の所望の特性に関して１つ以上の上述の担体を選択することができる。使用される各担体の量は、当該技術分野において慣用の範囲内で変わりうる。参照により全て本明細書に組み込まれる以下の参考文献は、経口剤形の製剤化に使用される技術及び賦形剤を開示する。The Handbook of Pharmaceutical Excipients, 4th edition, Rowe et al., Eds., American Pharmaceuticals Association (2003)及びRemington: the Science and Practice of Pharmacy, 20thedition, Gennaro, Ed., Lippincott Williams & Wilkins (2003)を参照すること。
【００９１】
これらの任意の追加の従来の担体は、１つ以上の従来の担体を、溶解造粒の前若しくは間に最初の混合物に組み込むこと又は１つ以上の従来の担体を顆粒と組み合わせることにより経口剤形にすることによって、経口剤形に組み込むことができる。後者の実施形態では、組み合わせた混合物を、例えばＶブレンダーにより更にブレンドし、続いて錠剤、例えば一体化錠剤に圧縮若しくは成形する、カプセルによりカプセル化する又はサッシュに充填することができる。
【００９２】
薬学的に許容される崩壊剤の例には、デンプン；粘土；セルロース；アルギン酸塩；ゴム；架橋ポリマー、例えば架橋ポリビニルピロリドン又はクロスポビドン、例えばＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ（Ｗａｙｎｅ、ＮＪ）からのＰＯＬＹＰＬＡＳＤＯＮＥ  ＸＬ（商標）；架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム又はクロスカルメロースナトリウム、例えばＦＭＣからのＡＣ−ＤＩ−ＳＯＬ（商標）；架橋カルボキシメチルセルロースカルシウム；ダイズ多糖；及びグアーゴムが含まれるが、これらに限定されない。崩壊剤は、組成物の約０重量％〜約１０重量％の量で存在してもよい。１つの実施形態において、崩壊剤は、組成物の約０．１重量％〜約５重量％の量で存在する。
【００９３】
薬学的に許容される結合剤の例には、デンプン；セルロース及びその誘導体、例えば微晶質セルロース、例えばＦＭＣ（Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、ＰＡ）からのＡＶＩＣＥＬ  ＰＨ（商標）、ヒドロキシプロピルセルロース  ヒドロキシエチルセルロース及びＤｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｒｐ．（Ｍｉｄｌａｎｄ、ＭＩ）からのヒドロキシプロプルメチルセルロースのＭＥＴＨＯＣＥＬ（商標）；スクロース；デキストロース；トウモロコシシロップ；多糖；並びにゼラチンが含まれるが、これらに限定されない。結合剤は、組成物の約０重量％〜約５０重量％、例えば２〜２０重量％の量で存在してもよい。
【００９４】
薬学的に許容される潤滑剤及び薬学的に許容される滑剤の例には、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、デンプン、タルク、第三リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸カルシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、ポリエチレングリコール、粉末セルロース及び微晶質セルロースが含まれるが、これらに限定されない。潤滑剤は、組成物の約０重量％〜約１０重量％の量で存在してもよい。１つの実施形態において、潤滑剤は、組成物の約０．１重量％〜約１．５重量％の量で存在してもよい。滑剤は、約０．１重量％〜約１０重量％の量で存在してもよい。
【００９５】
薬学的に許容される充填剤及び薬学的に許容される希釈剤の例には、粉砂糖、圧縮糖、デキストラン、デキストリン、デキストロース、ラクトース、マンニトール、微晶質セルロース、粉末セルロース、ソルビトール、スクロース及びタルクが含まれるが、これらに限定されない。充填剤及び／又は希釈剤は、例えば、組成物の約０重量％〜約８０重量％の量で存在してもよい。
【００９６】
本発明の組み合わせパートナーの（ａ）及び（ｂ）（例えば、式（Ｉ）の化合物、例えば化合物Ａ若しくはＢ又は式（ＩＩ）の化合物、例えば化合物Ｃからなる群から選択されるホスファチジルイノシトール３−キナーゼインヒビター、並びに１７α−ヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０−リアーゼインヒビター、例えばアビラテロン酢酸エステル）は、１：１〜１：１００の範囲、より好ましくは１：２０の比で本明細書に開示されている組み合わせ、医薬組成物及び剤形に存在してもよい。
【００９７】
好ましい実施形態において、組み合わせパートナーの化合物Ａ又は薬学的に許容されるその塩及びアビラテロン酢酸エステル又は薬学的に許容されるその塩は、１日に１：１〜１：３の範囲、より好ましくは１日に１：１．２５、１：１．５又は１：１．２５の投与量比で存在する。
【００９８】
好ましい実施形態において、組み合わせパートナーの化合物Ｃ又は薬学的に許容されるその塩及びアビラテロン酢酸エステル又は薬学的に許容されるその塩は、１日に１：５〜１：２０の範囲、より好ましくは１日に１：１０、１：１２．５又は１：１６．６の投与量比で存在する。
【００９９】
本発明の組み合わせパートナー（ａ）及び（ｂ）（例えば、式（Ｉ）の化合物、例えば化合物Ａ若しくはＢ又は式（ＩＩ）の化合物、例えば化合物Ｃからなる群から選択されるホスファチジルイノシトール３−キナーゼインヒビター、並びに１７α−ヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０−リアーゼインヒビター、例えば１−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３−（４−メチル−ピリジン−３−イル）−イミダゾリジン−２−オン）は、１：１〜１：１００の範囲、より好ましくは１：２０の比で本明細書に開示されている組み合わせ、医薬組成物及び剤形に存在してもよい。
【０１００】
好ましい実施形態において、組み合わせパートナーの化合物Ａ又は薬学的に許容されるその塩及び１−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３−（４−メチル−ピリジン−３−イル）−イミダゾリジン−２−オン又は薬学的に許容されるその塩は、１日に１：１〜１：３の範囲、より好ましくは１日に１：１．２５、１：１．５又は１：１．２５の投与量比で存在する。
【０１０１】
好ましい実施形態において、組み合わせパートナーの化合物Ｃ又は薬学的に許容されるその塩及び１−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３−（４−メチル−ピリジン−３−イル）−イミダゾリジン−２−オン又は薬学的に許容されるその塩は、１日に１：５〜１：２０の範囲、より好ましくは１日に１：１０、１：１２．５又は１：１６．６の投与量比で存在する。
【０１０２】
毒性を有することなく効力を生じる薬物化合物の最適比、個別の及び組み合わせた投与量、並びに濃度は、標的部位へ活性成分利用能の動態学に基づいており、当業者に既知の方法を使用して決定される。
【０１０３】
本発明によると、本発明の組み合わせにおけるそれぞれの組み合わせパートナーの治療有効量を、同時に又は連続して任意の順番で投与することができ、要素を、別々に又は固定された組み合わせとして投与することができる。例えば、本発明により腫瘍疾患を治療する方法は、共同で治療上有効である量、好ましくは相乗的に有効である量、例えば本明細書に記載されている量に対応する１日又は断続投与量により、同時に又は任意の順番で連続して、（ｉ）遊離又は薬学的に許容される塩形態の第１の作用物質（ａ）を投与すること及び（ｉｉ）遊離又は薬学的に許容される塩形態の作用物質（ｂ）を投与することを含むことができる。本発明の組み合わせの個別の組み合わせパートナーを、分割した又は単一の組み合わせ形態により、一連の治療の間に異なる時間で別々に又は同時発生的に投与することができる。更に、用語「投与する」は、組み合わせパートナーそれ自体にインビボで変換する組み合わせパートナーのプロドラッグの使用も包含する。したがって本発明は、そのようなレジメンの同時又は交互治療を全て包含すると理解されるべきであり、用語「投与する」は、そのように解釈されるべきである。
【０１０４】
本発明の組み合わせに用いられるそれぞれの組み合わせパートナーの有効投与量は、用いられる特定の化合物又は医薬組成物、投与様式、治療される状態及び治療される状態の重症度に応じて変わりうる。したがって、本発明の組み合わせの投与量レジメンは、投与経路、並びに患者の腎臓及び肝臓機能を含む多様な要因によって選択される。通常の技能を有する臨床医又は医師は、状態の緩和、対抗又は進行の阻止に必要な単一活性成分の有効量を容易に決定及び処方することができる。
【０１０５】
それぞれの組み合わせパートナーの有効投与量は、組み合わせにおける他の化合物と比較して、１つの化合物のより頻繁な投与を必要とする場合がある。したがって、適切な投与を可能にするため、包装された医薬製品は、化合物の組み合わせを含有する１つ以上の剤形及び組み合わせにおける化合物の１つを含有するが、組み合わせの他の化合物を含有しない１つ以上の剤形を含有してもよい。
【０１０６】
本発明の組み合わせに用いられる組み合わせパートナーが、単一薬物として市販されている形態に適用されるとき、これらの投与量及び投与様式は、本明細書に記述されていない場合は、それぞれの市販薬の添付文書に提供されている情報に従うことができる。
【０１０７】
温血動物、例えば体重がおよそ７０ｋｇのヒトに投与される式Ｉの化合物、とりわけ化合物Ａ又は薬学的に許容されるその塩の用量は、例えば同じサイズでありうる好ましくは１〜３つの単一用量に分割された、１人あたり１日に好ましくはおよそ３ｍｇ〜およそ５ｇ、より好ましくはおよそ１０ｍｇ〜およそ１．５ｇ、より好ましくはおよそ１００ｍｇ〜約１２００ｍｇ、最も好ましくは約１００ｍｇ〜約１０００ｍｇである。
【０１０８】
式ＩＩの化合物、とりわけ化合物Ｃは、好ましくは１日に約０．００１〜１０００ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは１．０〜３０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の用量で毎日投与される。１つの好ましい実施形態において、式Ｉの化合物、とりわけ化合物Ｃの投与量は、とりわけ温血動物が成人である場合、約１０ｍｇ〜約２０００ｍｇ／日の範囲である。
【０１０９】
１７α−ヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０−リアーゼインヒビター又は薬学的に許容されるその塩、特にアビラテロン酢酸エステルは、好ましくは１日に約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重〜１日に約１００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の用量で投与される。１つの好ましい実施形態において、アビラテロン酢酸エステルの投与量は、体重がおよそ７０ｋｇの成人では、例えば同じサイズでありうる好ましくは１〜４つの単一用量に分割された約７５０〜１０００ｍｇ／日の範囲である。
【０１１０】
１７α−ヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０−リアーゼインヒビター又は薬学的に許容されるその塩、特に１−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３−（４−メチル−ピリジン−３−イル）−イミダゾリジン−２−オンは、好ましくは１日に約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重〜１日に約３００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の用量で投与される。１つの好ましい実施形態において、１−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３−（４−メチル−ピリジン−３−イル）−イミダゾリジン−２−オンの投与量は、体重がおよそ７０ｋｇの成人では、例えば同じサイズでありうる好ましくは１〜４つの単一用量に分割された約１０〜１０００ｍｇ／日の範囲である。
【０１１１】
腫瘍疾患を治療するためのそれぞれの組み合わせパートナーの最適投与量は、既知の方法を使用してそれぞれの個体のために経験的に決定することができ、疾患の進展の程度；個体の年齢、体重、身体全体の健康、性別及び食事；投与の時間及び経路；並びに個体が服用している他の薬剤が含まれるが、これらに限定されない多様な要因によって左右される。最適投与量は、当該技術分野において良く知られている日常的な試験及び手順を使用して確立することができる。
【０１１２】
担体材料と組み合わせて単一剤形を生成することができるそれぞれの組み合わせパートナーの量は、治療される個体及び特定の投与様式に応じて変わる。幾つかの実施形態において、本明細書に記載されている作用物質の組み合わせを含有する単位剤形は、作用物質が単独で投与される場合に典型的に投与される、組み合わせにおけるそれぞれの作用物質の量を含有する。
【０１１３】
投与の頻度は、使用される化合物及び治療される特定の状態に応じて変わりうる。一般に、有効な療法を提供するのに十分な最小投与量の使用が好ましい。患者では、一般に、治療される状態に適したアッセイを使用して治療有効性をモニターすることができ、このことは当業者に周知である。
【０１１４】
本発明の組み合わせは、腫瘍の増殖の阻害に有用である。１つの好ましい実施形態において、本発明の組み合わせにより治療される疾患は、前立腺癌である。
【０１１５】
本発明は、腫瘍疾患を治療する方法であって、本発明の組み合わせを、前記腫瘍疾患に対して共同で治療上有効である分量で、それを必要とする対象に投与することを含む方法に関する。特に、本発明の組み合わせにより治療される腫瘍疾患は、前立腺癌、好ましくは去勢抵抗性前立腺癌である。
【０１１６】
更に、本発明は、腫瘍疾患、特に前立腺癌を有する対象において転移の形成を阻害する方法であって、本発明の組み合わせの量を、前記腫瘍疾患に対して共同で治療上有効である分量で、それを必要とする対象に投与することを含む方法も提供する。
【０１１７】
更に、本発明は、腫瘍疾患、特に前立腺癌の治療における及び腫瘍疾患の治療のための薬剤の調製における本発明の組み合わせの使用にも関する。
【０１１８】
本発明は、腫瘍疾患、特に前立腺癌の治療のための薬剤の調製における、式（Ｉ）の化合物、例えば化合物Ａ若しくはＢ又は式（ＩＩ）の化合物、例えば化合物Ｃからなる群から選択されるホスファチジルイノシトール３−キナーゼインヒビター又は薬学的に許容されるその塩と、１７α−ヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０−リアーゼインヒビター又は薬学的に許容されるその塩との組み合わせの使用に更に関する。
【０１１９】
本発明の更なる態様において、本発明の組み合わせは、腫瘍疾患の治療に使用される又は腫瘍疾患を有する対象において転移の形成を阻害するために使用される、少なくとも１つの追加の治療剤と共に更に投与される。本発明の組み合わせと共に投与することができる適切な追加の治療剤には、コルチコステロイド又はグルココルチコイドなどのステロイドが含まれるが、これらに限定されない。適切なステロイドの例には、ヒドロコルチゾン、デキサメタゾン、プレドニゾロン、プレドニゾン及びこれらの組み合わせ、並びに任意の薬学的に許容されるその塩が含まれるが、これらに限定されない。
【０１２０】
好ましくは、ステロイドはプレドニゾン又は薬学的に許容されるその塩である。プレドニゾン（ＣＡＳ登録番号５３−０３−２）は、市販されており、式（ＩＶ）：
【０１２１】
【化５】
2015518888.tif 000006
を有する。
【０１２２】
１つの実施形態において、本発明は、（ａ）式（Ｉ）の化合物若しくは式（ＩＩ）の化合物からなる群から選択されるホスファチジルイノシトール３−キナーゼインヒビター又は薬学的に許容されるその塩、（ｂ）１７α−ヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０−リアーゼインヒビター又は薬学的に許容されるその塩及び（ｃ）少なくとも１つの追加の治療剤を含む、同時、別々又は連続の使用のための組み合わせを提供する。好ましくは、１７α−ヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０−リアーゼインヒビターはステロイドである。より好ましくは、１７α−ヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０−リアーゼインヒビターは、アビラテロン酢酸エステル又は薬学的に許容されるその塩である。
【０１２３】
更なる実施形態において、本発明は、（ａ）化合物Ａ又は薬学的に許容されるその塩、（ｂ）アビラテロン酢酸エステル又は薬学的に許容されるその塩及び（ｃ）プレドニゾン又は薬学的に許容されるその塩を含む、組み合わせを含む。
【０１２４】
更なる実施形態において、本発明は、（ａ）化合物Ｃ又は薬学的に許容されるその塩、（ｂ）アビラテロン酢酸エステル又は薬学的に許容されるその塩及び（ｃ）プレドニゾン又は薬学的に許容されるその塩を含む、組み合わせを含む。
【０１２５】
１つの実施形態において、本発明は、（ａ）式（Ｉ）の化合物若しくは式（ＩＩ）の化合物からなる群から選択されるホスファチジルイノシトール３−キナーゼインヒビター又は薬学的に許容されるその塩、（ｂ）１７α−ヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０−リアーゼインヒビター又は薬学的に許容されるその塩及び（ｃ）少なくとも１つの追加の治療剤を含む、同時、別々又は連続の使用のための組み合わせを提供する。好ましくは、１７α−ヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０−リアーゼインヒビターはステロイドである。より好ましくは、１７α−ヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０−リアーゼインヒビターは、１−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３−（４−メチル−ピリジン−３−イル）−イミダゾリジン−２−オン又は薬学的に許容されるその塩である。
【０１２６】
更なる実施形態において、本発明は、（ａ）化合物Ａ又は薬学的に許容されるその塩、（ｂ）１−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３−（４−メチル−ピリジン−３−イル）−イミダゾリジン−２−オン又は薬学的に許容されるその塩及び（ｃ）プレドニゾン又は薬学的に許容されるその塩を含む、組み合わせを含む。
【０１２７】
更なる実施形態において、本発明は、（ａ）化合物Ｃ又は薬学的に許容されるその塩、（ｂ）１−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３−（４−メチル−ピリジン−３−イル）−イミダゾリジン−２−オン又は薬学的に許容されるその塩及び（ｃ）プレドニゾン又は薬学的に許容されるその塩を含む、組み合わせを含む。
【０１２８】
ステロイド、特にプレドニゾンは、１〜３つの単一用量に分割された、約０．５ｍｇ〜約２０ｍｇ／日の投与量範囲で投与される。好ましい実施形態において、プレドニゾンは、２つの単一用量に分割された１０ｍｇ／日の投与量で投与される。好ましい実施形態において、プレドニゾンは、５ｍｇ／日の投与量で１日あたり２回（５ｍｇ、ＢＩＤ）投与される。
【０１２９】
本発明の組み合わせパートナーの（ａ）式（Ｉ）の化合物若しくは式（ＩＩ）の化合物からなる群から選択されるホスファチジルイノシトール３−キナーゼインヒビター又は薬学的に許容されるその塩、（ｂ）１７α−ヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０−リアーゼインヒビター、特にアビラテロン酢酸エステル又は薬学的に許容されるその塩及び（ｃ）少なくとも１つの追加の治療剤は、１：１００：１〜１００：１００：１、より好ましくは６：１００：１〜８０：１００：１の範囲の比で本明細書に開示されている組み合わせ、医薬組成物及び剤形に存在してもよい。好ましい実施形態において、追加の治療剤はプレドニゾンである。
【０１３０】
好ましい実施形態において、組み合わせパートナーの化合物Ａ又は薬学的に許容されるその塩、アビラテロン酢酸エステル又は薬学的に許容されるその塩及びプレドニゾン又は薬学的に許容されるその塩は、１日に４０：１００：１〜８０：１００：１の範囲、４０：１００：１、６０：１００：１又は８０：１００：１の投与量比で存在する。
【０１３１】
好ましい実施形態において、組み合わせパートナーの化合物Ｃ又は薬学的に許容されるその塩、アビラテロン酢酸エステル又は薬学的に許容されるその塩及びプレドニゾン又は薬学的に許容されるその塩は、１日に６：１００：１〜１０：１００：１の範囲、６：１００：１、８：１００：１又は１０：１００：１の投与量比で存在する。
【０１３２】
本発明は、腫瘍疾患の治療における使用のための、（ａ）式（Ｉ）の化合物若しくは式（ＩＩ）の化合物からなる群から選択されるホスファチジルイノシトール３−キナーゼインヒビター又は薬学的に許容されるその塩、（ｂ）１７α−ヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０−リアーゼインヒビター、特にアビラテロン酢酸エステル又は薬学的に許容されるその塩及び（ｃ）少なくとも１つの追加の治療剤を含む医薬組成物を、更に含む。
【０１３３】
本発明の組み合わせパートナーの（ａ）式（Ｉ）の化合物若しくは式（ＩＩ）の化合物からなる群から選択されるホスファチジルイノシトール３−キナーゼインヒビター又は薬学的に許容されるその塩、（ｂ）１７α−ヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０−リアーゼインヒビター、特に１−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３−（４−メチル−ピリジン−３−イル）−イミダゾリジン−２−オン又は薬学的に許容されるその塩及び（ｃ）少なくとも１つの追加の治療剤は、１：１００：１〜１００：１００：１、より好ましくは６：１００：１〜８０：１００：１の範囲の比で本明細書に開示されている組み合わせ、医薬組成物及び剤形に存在してもよい。好ましい実施形態において、追加の治療剤はプレドニゾンである。
【０１３４】
好ましい実施形態において、組み合わせパートナーの化合物Ａ又は薬学的に許容されるその塩、１−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３−（４−メチル−ピリジン−３−イル）−イミダゾリジン−２−オン又は薬学的に許容されるその塩及びプレドニゾン又は薬学的に許容されるその塩は、１日に４０：１００：１〜８０：１００：１の範囲、４０：１００：１、６０：１００：１又は８０：１００：１の投与量比で存在する。
【０１３５】
好ましい実施形態において、組み合わせパートナーの化合物Ｃ又は薬学的に許容されるその塩、１−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３−（４−メチル−ピリジン−３−イル）−イミダゾリジン−２−オン又は薬学的に許容されるその塩及びプレドニゾン又は薬学的に許容されるその塩は、１日に６：１００：１〜１０：１００：１の範囲、６：１００：１、８：１００：１又は１０：１００：１の投与量比で存在する。
【０１３６】
本発明は、腫瘍疾患の治療における使用のための、（ａ）式（Ｉ）の化合物若しくは式（ＩＩ）の化合物からなる群から選択されるホスファチジルイノシトール３−キナーゼインヒビター又は薬学的に許容されるその塩、（ｂ）１７α−ヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０−リアーゼインヒビター、特に１−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３−（４−メチル−ピリジン−３−イル）−イミダゾリジン−２−オン又は薬学的に許容されるその塩及び（ｃ）少なくとも１つの追加の治療剤を含む医薬組成物を、更に含む。
【０１３７】
本発明の１つの態様によると、（ａ）式（Ｉ）の化合物若しくは式（ＩＩ）の化合物からなる群から選択されるホスファチジルイノシトール３−キナーゼインヒビター又は薬学的に許容されるその塩、（ｂ）１７α−ヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０−リアーゼインヒビター、特にアビラテロン酢酸エステル又は薬学的に許容されるその塩及び（ｃ）少なくとも１つの追加の治療剤を含む組み合わせは、腫瘍疾患の治療に有用である。この組み合わせにより治療することができる腫瘍疾患の例には、良性若しくは悪性腫瘍、脳、腎臓、肝臓、膀胱、乳房、胃、卵巣、結腸、直腸、前立腺、膵臓、肺、膣若しくは甲状腺の癌腫又は胃腸癌が含まれるが、これらに限定されない。
【０１３８】
本発明の１つの態様によると、（ａ）式（Ｉ）の化合物若しくは式（ＩＩ）の化合物からなる群から選択されるホスファチジルイノシトール３−キナーゼインヒビター又は薬学的に許容されるその塩、（ｂ）１７α−ヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０−リアーゼインヒビター、特に１−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３−（４−メチル−ピリジン−３−イル）−イミダゾリジン−２−オン又は薬学的に許容されるその塩及び（ｃ）少なくとも１つの追加の治療剤を含む組み合わせは、腫瘍疾患の治療に有用である。この組み合わせにより治療することができる腫瘍疾患の例には、良性若しくは悪性腫瘍、脳、腎臓、肝臓、膀胱、乳房、胃、卵巣、結腸、直腸、前立腺、膵臓、肺、膣若しくは甲状腺の癌腫又は胃腸癌が含まれるが、これらに限定されない。
【０１３９】
好ましい実施形態において、治療される腫瘍疾患は前立腺癌である。
【０１４０】
別の好ましい実施形態において、治療される腫瘍疾患は、アビラテロン酢酸エステル又は薬学的に許容されるその塩による治療に抵抗性がある前立腺癌である。別の好ましい実施形態において、治療される腫瘍は、アビラテロン酢酸エステル又は薬学的に許容されるその塩による治療に抵抗性がある去勢抵抗性前立腺癌である。
【０１４１】
本発明は、腫瘍疾患を有する患者を治療する方法であって、（ａ）式（Ｉ）の化合物若しくは式（ＩＩ）の化合物からなる群から選択されるホスファチジルイノシトール３−キナーゼインヒビター又は薬学的に許容されるその塩、（ｂ）１７α−ヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０−リアーゼインヒビター、特にアビラテロン酢酸エステル又は薬学的に許容されるその塩及び（ｃ）少なくとも１つの追加の治療剤を含む組み合わせを、前記腫瘍疾患に対して共同で治療上有効である分量で、それを必要とする患者に投与することを含む方法に更に関する。
【０１４２】
１つの実施形態において、追加の治療剤は、コルチコステロイド又はグルココルチコイドなどのステロイドである。更なる例において、追加の治療剤は、ヒドロコルチゾン、デキサメタゾン、プレドニゾロン、プレドニゾン及びこれらの組み合わせ、並びに任意の薬学的に許容されるその塩からなる群から選択されるステロイドである。
【０１４３】
更なる実施形態において、本発明は、腫瘍疾患を有する患者を治療する方法であって、（ａ）化合物Ａ又は薬学的に許容されるその塩、（ｂ）アビラテロン酢酸エステル又は薬学的に許容されるその塩及び（ｃ）プレドニゾン又は薬学的に許容されるその塩を含む組み合わせを、前記腫瘍疾患に対して共同で治療上有効である分量で、それを必要とする患者に投与することを含む方法に関する。
【０１４４】
更なる実施形態において、本発明は、腫瘍疾患を有する患者を治療する方法であって、（ａ）化合物Ｃ又は薬学的に許容されるその塩、（ｂ）アビラテロン酢酸エステル又は薬学的に許容されるその塩及び（ｃ）プレドニゾン又は薬学的に許容されるその塩を含む組み合わせを、前記腫瘍疾患に対して共同で治療上有効である分量で、それを必要とする患者に投与することを含む方法に関する。
【０１４５】
本発明は、腫瘍疾患を有する対象における転移の形成を阻害する方法であって、（ａ）式（Ｉ）の化合物若しくは式（ＩＩ）の化合物からなる群から選択されるホスファチジルイノシトール３−キナーゼインヒビター又は薬学的に許容されるその塩、（ｂ）１７α−ヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０−リアーゼインヒビター、特にアビラテロン酢酸エステル又は薬学的に許容されるその塩及び（ｃ）少なくとも１つの追加の治療剤を含む組み合わせを、前記腫瘍疾患に対して共同で治療上有効である分量で、それを必要とする患者に投与することを含む方法に更に関する。
【０１４６】
別の好ましい実施形態において、治療される腫瘍疾患は、アビラテロン酢酸エステル又は薬学的に許容されるその塩による治療に抵抗性がある前立腺癌である。別の好ましい実施形態において、治療される腫瘍は、アビラテロン酢酸エステル又は薬学的に許容されるその塩による治療に抵抗性がある去勢抵抗性前立腺癌である。
【０１４７】
本発明は、腫瘍疾患を有する患者を治療する方法であって、（ａ）式（Ｉ）の化合物若しくは式（ＩＩ）の化合物からなる群から選択されるホスファチジルイノシトール３−キナーゼインヒビター又は薬学的に許容されるその塩、（ｂ）１７α−ヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０−リアーゼインヒビター、特に１−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３−（４−メチル−ピリジン−３−イル）−イミダゾリジン−２−オン又は薬学的に許容されるその塩及び（ｃ）少なくとも１つの追加の治療剤を含む組み合わせを、前記腫瘍疾患に対して共同で治療上有効である分量で、それを必要とする患者に投与することを含む方法に更に関する。
【０１４８】
１つの実施形態において、追加の治療剤は、コルチコステロイド又はグルココルチコイドなどのステロイドである。更なる例において、追加の治療剤は、ヒドロコルチゾン、デキサメタゾン、プレドニゾロン、プレドニゾン及びこれらの組み合わせ、並びに任意の薬学的に許容されるその塩からなる群から選択されるステロイドである。
【０１４９】
更なる実施形態において、本発明は、腫瘍疾患を有する患者を治療する方法であって、（ａ）化合物Ａ又は薬学的に許容されるその塩、（ｂ）１−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３−（４−メチル−ピリジン−３−イル）−イミダゾリジン−２−オン又は薬学的に許容されるその塩及び（ｃ）プレドニゾン又は薬学的に許容されるその塩を含む組み合わせを、前記腫瘍疾患に対して共同で治療上有効である分量で、それを必要とする患者に投与することを含む方法に関する。
【０１５０】
更なる実施形態において、本発明は、腫瘍疾患を有する患者を治療する方法であって、（ａ）化合物Ｃ又は薬学的に許容されるその塩、（ｂ）１−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３−（４−メチル−ピリジン−３−イル）−イミダゾリジン−２−オン又は薬学的に許容されるその塩及び（ｃ）プレドニゾン又は薬学的に許容されるその塩を含む組み合わせを、前記腫瘍疾患に対して共同で治療上有効である分量で、それを必要とする患者に投与することを含む方法に関する。
【０１５１】
本発明は、腫瘍疾患を有する対象における転移の形成を阻害する方法であって、（ａ）式（Ｉ）の化合物若しくは式（ＩＩ）の化合物からなる群から選択されるホスファチジルイノシトール３−キナーゼインヒビター又は薬学的に許容されるその塩、（ｂ）１７α−ヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０−リアーゼインヒビター、特に１−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３−（４−メチル−ピリジン−３−イル）−イミダゾリジン−２−オン又は薬学的に許容されるその塩及び（ｃ）少なくとも１つの追加の治療剤を含む組み合わせを、前記腫瘍疾患に対して共同で治療上有効である分量で、それを必要とする患者に投与することを含む方法に更に関する。
【０１５２】
１つの実施形態において、追加の治療剤は、コルチコステロイド又はグルココルチコイドなどのステロイドである。更なる例において、追加の治療剤は、ヒドロコルチゾン、デキサメタゾン、プレドニゾロン、プレドニゾン及びこれらの組み合わせ、並びに任意の薬学的に許容されるその塩からなる群から選択されるステロイドステロイドである。
【０１５３】
更に、本発明は、活性成分としての本発明の組み合わせを、腫瘍疾患、特に前立腺癌の治療におけるその同時の、別々の又は連続した使用のための使用説明書と一緒に含む、商業的な包装を提供する。
【０１５４】
コード番号、一般又は商標名により確認される活性成分の構造は、標準的大要である最新版の「Ｔｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ」又はデータベース、例えばＰａｔｅｎｔｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（例えば、ＩＭＳ  Ｗｏｒｌｄ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ）から選び取ることができる。その対応する内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
【０１５５】
以下の実施例は、上記に記載された本発明を例示しているが、本発明の範囲をいかようにも制限することを意図しない。本発明の薬学的な組み合わせの有益な効果は、それ自体当業者に既知の他の試験モデルによって決定することもできる。
【０１５６】
本明細書に記載されている本発明の組み合わせの有用性は、インビトロ、動物試験の方法、並びに臨床研究によって実証することができる。例えば、本発明の式（Ｉ）の化合物の有用性において、以下に記載されている方法によって実証することができる。
【実施例１】
【０１５７】
臨床試験
アビラテロン酢酸エステル療法が失敗した後、去勢抵抗性前立腺癌を有する患者を治療するために、（ａ）化合物Ａ若しくはそのモノトシレート塩又は化合物Ｃ若しくはその塩酸塩のいずれかであるホスファチジルイノシトール３−キナーゼインヒビターを、（ｂ）アビラテロン酢酸エステル又は薬学的に許容されるその塩及び（ｃ）プレドニゾンと組み合わせて使用する臨床研究を、調査する。
【０１５８】
（ａ）化合物Ａ若しくはそのモノトシレート塩又は化合物Ｃ若しくはその塩酸塩のいずれか、（ｂ）アビラテロン酢酸エステル又は薬学的に許容されるその塩及び（ｃ）プレドニゾンを含む組み合わせのオープンラベル非盲検研究を、去勢抵抗性前立腺癌を有すると診断された患者において、アビラテロン酢酸エステル療法が失敗した後で実施する。第１相において、用量漸増研究は、アビラテロン酢酸エステル療法が失敗した後に去勢抵抗性前立腺癌を有すると診断された患者において、（ａ）化合物Ａ又はそのモノトシレート塩とアビラテロン酢酸エステル及びプレドニゾンとの組み合わせ（以下、「化合物Ａ第１アーム」と呼ぶ）、（ｂ）化合物Ｃ又はその一塩酸塩とアビラテロン酢酸エステル及びプレドニゾンとの組み合わせ（以下、「化合物Ｃ第１アーム」と呼ぶ）の両方の最大許容用量（ＭＴＤ）及び／又は拡大推奨用量（ＲＤＥ）を決定するために実施される。第１相では、およそ１５〜２５人の患者が化合物Ａ第１アームに登録し、およそ１０〜２０人の患者が化合物Ｃ第１アームに登録する。第２相において、用量拡大相は、アビラテロン酢酸エステル療法による治療が失敗した後に去勢抵抗性前立腺癌を有すると診断された患者において、（ａ）化合物Ａ又はそのモノトシレート塩とアビラテロン酢酸エステル及びプレドニゾンとの組み合わせ（以下、「化合物Ａ第２アーム」と呼ぶ）、（ｂ）化合物Ｃ又はその一塩酸塩とアビラテロン酢酸エステル及びプレドニゾンとの組み合わせ（以下、「化合物Ｃ第２アーム」と呼ぶ）の両方の抗腫瘍活性を調査するために実施される。第２相では、およそ３５〜４５人の患者が化合物Ａ第２アームに登録し、およそ３５〜４５人の患者が化合物Ｃ第２アームに登録する。患者は、疾患の進行、許容されない毒性、死亡又は他の任意の理由に起因する研究治療の中止まで治療される。
【０１５９】
臨床研究では、「アビラテロン酢酸エステル療法の失敗」は、局所適用、吸入、点眼又は局部注射により投与されるアビラテロン酢酸エステル療法単独又はアビラテロン酢酸エステル療法とプレドニゾン若しくはコルチコステロイドとの組み合わせを用いる治療後の、去勢抵抗性前立腺癌の進行と定義される。第１相では、患者は、事前のアビラテロン酢酸エステル療法に対して、以下の基準の少なくとも１つに従って、前立腺癌作業グループ２（Prostate Cancer Working Group 2）（ＰＣＷＧ２）基準により考証された進行性疾患を有する。（ａ）一連の上昇値が少なくとも１週間間隔で３回連続して生じ、研究の参加時に５．０ｎｇ／ｍＬの最小レベルを有する、血清マーカーの前立腺特異的抗原（ＰＳＡ）の上昇レベルのみに基づいて進行した患者、（ｂ）ＰＳＡレベルと無関係に、固形腫瘍応答評価基準（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors）（「ＲＥＣＩＳＴ」）による疾患進行を発現している患者及び／又は（ｃ）ＰＣＷＧ２による骨の進行のみを有する患者。第２相において、患者は、アビラテロン酢酸エステル単剤療法に対して、考証された前立腺特異的抗原（「ＰＳＡ」）の進行による前立腺特異的抗原応答を予め有していなければならなかった。「ＰＳＡの進行」は、少なくとも１週間間隔で３回連続して生じる一連のＰＳＡのレベルの上昇及び研究の参加時に５．０ｎｇ／ｍＬの最小レベルを有すること、と定義される。
【０１６０】
潜在的な患者は、治療が開始される前の７〜２８日以内に選別される。以下の参加及び除外基準は、研究に適格である患者を定義する。
参加基準：この研究に適格である患者は、以下の基準を全て満たすものである。
−  成人男性≧１８歳。
−  東部共同腫瘍学グループのパフォーマンスステイタス（Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status）≦２。
−  去勢レベル（≦５０ｎｇ／ｄＬ又は１．７ｎｍｏｌ／Ｌ）のテストステロンを有する患者。（去勢状態は、患者が外科的な精巣摘除術を受けていない限り、連続したゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）類似体により維持されなければならない）。
−  進行性又は転移性の去勢抵抗性前立腺癌の、組織学的又は細胞学的に確認された診断。
−  アビラテロン酢酸エステルが失敗した後の進行性又は転移性の去勢抵抗性前立腺癌の進行。
−  細胞毒性剤（すなわち、ドセタキセル）を含む、２系統以下の事前の化学療法を有する患者。
−  全ての抗アンドロゲン、抗新生物又は治験治療の≧４週間（ビカルタミドでは６週間）の中止。患者は、以下の検査値により定義される適切な骨髄及び臓器機能を有する。
第１相（用量漸増部分）のみ）の追加的な参加基準：
−  以前の系統の療法に対して、ＰＣＷＧ２基準により考証された進行性疾患を有する患者。
−  前立腺特異的抗原（ＰＳＡ）の上昇レベルのみに基づいて進行した患者は、少なくとも１週間間隔で３回連続して生じる一連の上昇値を有するべきであり、研究の参加時に５．０ｎｇ／ｍＬの最小レベルを有するべきである。
−  ＲＥＣＩＳＴによる疾患進行を発現する患者は、ＰＳＡと無関係に適格である。
−  ＰＣＷＧ２による骨の進行のみを有する患者。
第２相（用量拡大部分）のみの追加的な参加基準：
−  事前の前立腺特異的抗体（ＰＳＡ）応答を有し、続いて考証されたＰＳＡ進行をアビラテロン酢酸エステル療法に対して有する患者。
−  「ＰＳＡの進行」は、少なくとも１週間間隔で３回連続して生じる一連の上昇値と定義され、研究の参加時に５．０ｎｇ／ｍＬの最小レベルを有するべきである。
−  アビラテロン酢酸エステルが、研究の用量拡大部分への登録前の最後の治療であり、アビラテロン酢酸エステルと研究参加の間に他の抗癌療法は許可されない。
除外基準：この研究に適格である患者は、以下の基準のいずれかを満たさないものである。
−  ＰＩ３Ｋ経路インヒビター（例えば、ＰＩ３Ｋ、ＡＫＴ、ｍＴＯＲインヒビター）、ケトコナゾール若しくは他のＣＹＰ１７インヒビター（ＡＡを除く）又はＭＤＶ３１００による事前の治療。
−  活性で非制御性又は症候性の中枢神経系（ＣＮＳ）転移を有する患者。制御された無症候性のＣＮＳ転移を有する患者は、この試験に参加することができる。このように、患者は、この研究による治療を開始する前の＞２８日間にＣＮＳ転移についてあらゆる事前の治療（放射線療法及び／又は外科手術を含む）を完了していなければならず、ＣＮＳ転移について慢性コルチコステロイド療法を受けているべきではない。
−  不適切に制御された高血圧（例えば、収縮期血圧≧１６０ｍｍＨｇ又は拡張期血圧≧９５ｍｍＨｇ）。
−  心電図スクリーニング（Ｆｒｉｄｅｒｉｃｉａの方程式を使用して心拍数が修正されたＱＴ間隔を使用する）において、Ｆｒｉｄｅｒｉｃｉａの方程式（ＱｔｃＦ）を使用して心拍数が修正されたＱＴ間隔の＞４８０ｍｓｅｃを有する患者は、ＱＴ短縮／延長症候群又はＱＴ延長／トルサードドポアンの病歴を有する。
−  患者は、ＱＴ間隔を延長する又はトルサードドポアンを誘発する既知の危険性を有する投薬による治療を現在受けており、治療を、治療開始前に中止することができない又は異なる投薬に換えることができない。 
−  患者は、コルチコステロイド又は別の免疫抑制剤による増量又は慢性治療（＞５日間）を現在受けており、コルチコステロイドの慢性投与（＞５日間）はＣＹＰ３Ａ４を誘発しうる。以下のコルチコステロイドは、許可される。
ａ．研究治療の一部として５ｍｇで１日２回のプレドニゾン、
ｂ．局所適用剤（例えば、発疹）、吸入噴霧剤（例えば、閉塞性気道疾患）、点眼剤又は局部注射（例えば、関節内）。
−  研究薬物の吸収を有意に変化させうる胃腸（ＧＩ）機能の減損又はＧＩ疾患（例えば、潰瘍性疾患、制御不能な嘔気、嘔吐、下痢、吸収不良症候群又は小腸切除）を有する患者。 
−  医学的に考証された病歴又は活性な大抑鬱病の発症、双極性障害（Ｉ若しくはＩＩ）、強迫性障害、統合失調症、自殺未遂若しくは念慮又は殺人念慮の病歴（例えば、自身又は他人に害を及ぼす危険性）を有する患者、及び／又は（ａ）患者は、ＣＴＣＡＥ等級≧３の不安を有する、（ｂ）患者は、全般性不安障害の７項目尺度（ＧＡＤ−７）の気分尺度スコア≧１５を有する又は（ｃ）患者は、患者の健康調査票の９項目（ＰＨＱ−９）の調査事項においてスコア≧１２を有する。
−  アビラテロン酢酸エステル関連の毒性（すなわち、アビラテロン酢酸エステル治療の際の重篤な有害事象、有害な事象、肝毒性に起因する用量の低減及び／又は治療の中断を経験した患者。
第２相（用量拡大部分）のみの追加的な除外基準：
−  アビラテロン酢酸エステルと研究参加の間に任意の抗癌全身治療を受けた患者。
スクリーニングの際には、患者の診断及び癌の程度（病期、研究参加時の疾患の組織学／細胞学及び部位、ＰＳＡ履歴及びＰＳＡレベルを含む）、人口統計学、病歴、事前の抗新生物療法、最初の用量の前の２８日以内に摂取した全ての投薬及び有意な非薬物療法、並びに他の身体的特徴（例えば、生命兆候、身長、体重、身体検査、ＥＣＯＧ、血液の検査室評価、ＥＣＧ、心臓画像化、腫瘍のＣＴ／ＭＲＩ及び骨スキャン評価、臨床的に示される場合は追加的な放射線評価及び気分）が評価される。
【０１６１】
臨床試験の第１相（用量漸増）において、第一の目的は、（ａ）化合物Ａ又はそのモノトシレート塩とアビラテロン酢酸エステルとの組み合わせのＭＴＤ及び／又はＲＤＥ、並びに（ｂ）化合物Ｃ又はその一塩酸塩とアビラテロン酢酸エステルとの組み合わせのＭＴＤ及び／又はＲＤＥを決定することである。第二の目的は、ウォーターフォールプロット（water fall plot）を使用して計算される、１２週目のＰＳＡのベースラインからのパーセント変化、並びに任意の時点のベースラインからの最適なパーセント変化を決定することである。１２週目以降にベースラインから少なくとも３０％減少したＰＳＡを有する患者の割合は、第１相の患者から計算される。
【０１６２】
化合物Ａ第１アーム群において、患者には以下がそれぞれ暫定的に投与される。（ａ）２００ｍｇの化合物Ａを経口により１日２回（ＢＩＤ）で合計１日用量の４００ｍｇ、（ｂ）１０００ｍｇのアビラテロン酢酸エステルを経口により１日１回（ＱＤ）及び（ｃ）５ｍｇのプレドニゾンを経口により１日２回（ＢＩＤ）で合計１日用量の１０ｍｇ。化合物Ｃ第１アーム群において、患者には以下がそれぞれ暫定的に投与される。（ａ）６０ｍｇの化合物Ｃを経口により１日１回（ＱＤ）、（ｂ）１０００ｍｇのアビラテロン酢酸エステルを経口により１日１回（ＱＤ）及び（ｃ）５ｍｇのプレドニゾンを経口により１日２回（ＢＩＤ）で合計１日用量の１０ｍｇ。化合物Ａを、その遊離塩基の形態又はそのモノトシレート塩の形態で投与してもよい。完全な治療サイクルは、（ａ）アビラテロン酢酸エステル又は薬学的に許容されるその塩が１日に１回与えられ、プレドニゾンが１日に２回与えられる７日間の導入期間、並びに（ｂ）化合物Ａ又はそのモノトシレート塩及びプレドニゾンが１日に２回与えられ、アビラテロン酢酸エステル又は薬学的に許容されるその塩が１日に１回与えられる２８日間の併用治療期間から構成される３５暦日間と定義される。化合物Ａ又はそのモノトシレート塩による併用治療は、サイクル１の８日目から始まる。最初の治療サイクルの最終日は、３５日目である。化合物Ａ第１アームの後の治療サイクルは、全て、化合物Ａ又はそのモノトシレート塩及びプレドニゾンが１日に２回与えられ、アビラテロン酢酸エステルが１日に１回与えられる２８暦日間から構成される。
【０１６３】
化合物Ｃ第１アーム群において、患者には以下がそれぞれ暫定的に投与される。（ａ）６０ｍｇの化合物Ｃを経口により１日１回（ＱＤ）、（ｂ）１０００ｍｇのアビラテロン酢酸エステルを経口により１日１回（ＱＤ）及び（ｃ）５ｍｇのプレドニゾンを経口により１日２回（ＢＩＤ）で合計１日用量の１０ｍｇ。化合物Ｃを、その遊離塩基の形態又はその一塩酸塩の形態で投与してもよい。完全な治療サイクルは、化合物Ｃ又はその一塩酸塩及びアビラテロン酢酸エステルが１日に１回与えられ、プレドニゾンが１日に２回与えられる２８暦日間から構成される。完全な治療サイクルの最終日は、２８日目である。
【０１６４】
およそ３〜６人の患者のコホートが、次の用量レベルで治療される。各コホートは、新たに登録された患者から構成される。最初の治療サイクルにおける潜在的な離脱者を考慮すると（例えば、早期疾患進行に起因する）、２人までまでの追加の患者を、これらの追加の患者が第３の患者に化合物Ａ又はそのモノトシレート塩を最初に投与した後の１４日以内に治療されうる場合には、登録することができる。臨床研究の用量漸増相の用量レベルは、化合物Ａ第１アーム群では以下のように定義される。
【０１６５】
【表１】
2015518888.tif 000007
【０１６６】
更に、臨床研究の用量漸増相の用量レベルは、化合物Ｃ第１アーム群では以下のように定義される。
【０１６７】
【表２】
2015518888.tif 000008
【０１６８】
第１相において、個別の用量は、患者が研究に参加したときの現行用量レベルによって左右される。過剰投与制御を伴う漸増（escalation with overdose control）（ＥＷＯＣ）原理により導き出される５パラメーター適応ベイズロジスティクス回帰モデルが、用量レベル選択のため、並びに化合物Ａ併用治療及び化合物Ｃ併用治療のＭＴＤ及び／又はＲＤＥの決定のために使用される。患者がサイクル１で用量制限毒性（ＤＬＴ）を経験する場合又は以下の基準により定義されているように要求される最小治療曝露及び安全性評価を満たす場合、患者は、用量決定セットのために評価可能であると考慮される。
（ａ）化合物Ａ第１アーム群の患者：最小曝露基準は、サイクル１の８日目から３５日目まで間のアビラテロン酢酸エステル及び化合物Ａ又はそのモノトシレート塩の２８回の完全な１日計画用量のうちの少なくとも２１回である。
（ｂ）化合物Ｃ第１アーム群の患者：最小曝露基準は、サイクル１の１日目から２８日目まで間のアビラテロン酢酸エステル及び化合物Ｃ又はその一塩酸塩の２８回の完全な１日計画用量のうちの少なくとも２１回である。
（ｃ）患者は、この投与コホートにおいて許容されない毒性がサイクル１で生じないことを研究者又は医師が決定できる程度に、サイクル１に要求される安全性評価を完了するべきである。
【０１６９】
用量漸増における次のコホートの用量レベルを決定するため、５パラメーター適応ベイズロジスティクス回帰モデル（ＢＬＲＭ）からの利用可能な毒性情報（用量制限毒性及び用量制限毒性ではない有害事象を含む）、薬物動態学、薬力学、効力情報及び推奨が評価される。それぞれの併用治療における５パラメーターＢＬＲＭを、用量漸増の全体にわたって蓄積されたサイクル１用量制限毒性データ（すなわち、ＤＬＴの不在又は存在）に当て嵌めて、組み合わせで与えられた場合のアビラテロン酢酸エステルと、化合物Ａ又は化合物Ｃのいずれかとの用量毒性関係についてモデル形成する。次のコホートの用量は、５パラメーター適応ベイズロジスティクス回帰モデルにより容認される最大用量を超えない。それぞれのコホートのサイクル１が完了した後、ＢＬＲＭを使用して、次の用量レベルについての推奨を作製するが、以下の例外を有する。
−  コホートの最初の３人の患者のうち２人が用量制限毒性（ＤＬＴ）を経験する場合、そのコホートへの更なる登録は延期される。ＢＬＲＭは、追加の患者が研究に登録される前に、この新たな情報により更新される。
−  サイクル１において、より高い用量レベルに漸増する決定がなされるが、１人以上の追加の患者が用量制限毒性（ＤＬＴ）を経験する直前の用量レベルで治療される場合、ＢＲＬＭは、任意の追加の患者がより高い用量レベルに登録される前に更新される。
用量漸増は、ＭＴＤ及び／又はＲＤＥが確認されるまで続けられる。
【０１７０】
用量制限毒性（ＤＬＴ）は、最初のサイクルの期間内に生じ、かつ下記を含む基準のいずれかを満たす、疾患、疾患進行、併発性の病気又は併用投薬に無関係として評価される有害事象又は異常な検査値と定義される。その全体が参照により本明細書に組み込まれる、国立癌研究所の有害事象共通用語基準（National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse events）（ＮＣＩ  ＣＴＣＡＥ）バージョン４．０３が、全ての等級付けに使用される。用量漸増決定の目的のため、以下のＤＬＴがこれらの薬物の組み合わせにおいて考慮される。
【０１７１】
【表３】
2015518888.tif 000009
【０１７２】
更なるＤＬＴには、（ａ）化合物Ａ第１アームにおける治療関連有害事象に起因してサイクル１の８〜３５日目に計画１日用量の７５％以上の摂取が不可能であること（すなわち、８〜３５日目に化合物Ａ若しくはそのモノトシレート塩又はアビラテロン酢酸エステルの＞７日間の部分的な用量又は用量なし）、又は（ｂ）化合物Ｃ第１アームにおける治療関連ＡＥに起因してサイクル１の８〜３５日目に計画１日用量の７５％以上の摂取が不可能であること（すなわち、８〜３５日目に化合物Ｃ若しくはその一塩酸塩又はアビラテロン酢酸エステルの＞７日間の部分的な用量又は用量なし）が含まれる。
【０１７３】
「ＭＴＤ」は、治療の最初のサイクルにおいて治療される患者の３５％超に医学的に許容されない用量制限毒性を引き起こさない最高薬物投与量と定義される。典型的には、ＭＴＤは、標的毒性の最大の可能性（ＤＬＴ率１６％〜３５％）を有する試験用量である。「ＲＤＥ」は、この臨床研究の拡大部分に更に使用されることが推奨される用量である。ＲＤＥは、ＭＴＤと同じように決定することができる。公表されたＲＤＥは、導き出される安全プロフィール（長期又は全体的）が、ＰＫなどの他の評価と共に、曝露／活性における利益を有意に失うことなくより良好な安全プロフィールを示唆する場合、ＭＴＤより低いこともある。
【０１７４】
臨床試験の第２相（用量拡大）において、第一の目的は、去勢抵抗性前立腺癌患者を有すると診断され、アビラテロン酢酸エステル単剤療法が失敗した後の患者において、組み合わせ（すなわち、アビラテロン酢酸エステル＋化合物Ａ又はそのモノトシレート塩及びアビラテロン酢酸エステル＋化合物Ｃ又はその一塩酸塩）の抗腫瘍活性を評価することである。更なる他の目的は、また、１２週目以降にベースラインから少なくとも３０％のＰＳＡ減少を有するＦＡＳの患者の割合である。患者は、第１相において決定されたＭＴＤ又はＲＤＥで化合物Ａの組み合わせ（化合物Ａ第２アーム群）又は化合物Ｃの組み合わせ（化合物Ｃ第２アーム群）により治療される。第２相が開始される時点において、前のコホートの患者には、以下の全ての基準が満たされる場合、ＭＴＤまで用量漸増が可能である。
（ａ）患者は、少なくとも４か月間（４サイクル）治療されている。
（ｂ）前の２つのサイクルにおいて治療の縮小又は中断若しくは中止をもたらす治療関連毒性が、現在の用量レベルにより生じていない。
これらの患者には、サイクル１において実施された（１日目から開始された）安全性評価のスケジュールを１サイクル繰り返す。用量漸増は、患者が継続中のサイクルを完了した後で初めて実施される。
【０１７５】
化合物Ａ第２アーム群の全ての治療サイクルは、化合物Ａ又はそのモノトシレート塩及びプレドニゾンがそれぞれの患者に１日に２回与えられ、アビラテロン酢酸エステルが１日に１回与えられる２８暦日間から構成される。化合物Ｃ第２アーム群の全ての治療サイクルは、化合物Ｃ又はその一塩酸塩及びアビラテロン酢酸エステルが１日に１回与えられ、プレドニゾンが１日に２回与えられる２８暦日間から構成される。完全な治療サイクルの最終日は、２８日目である。
【０１７６】
患者は、疾患の進行、許容されない毒性、死亡又は他の任意の理由に起因する研究治療の中止まで治療される。第２相において交代させられた患者はいない。
【０１７７】
効力
第１及び第２相において、効力は、ＰＳＡレベルの低下変化、ＰＳＡ進行の時間、放射線無進行生存、放射線応答及び／又は全生存により評価することができる。
【０１７８】
ＰＳＡを定期的に測定して、ＰＳＡの低下及びＰＳＡ進行の時間を計算する。ＰＳＡの進行は、ＰＣＷＧ２により、以下のように定義される。
（ａ）ＰＳＡレベルがベースラインから低下している患者：治療の開始から最初のＰＳＡ増加まで、すなわち、最下点を≧２５％超え、かつ最下点を≧２ｎｇ／ｍＬ超え、そして３週間以上後に第２の値により連続して確認される（すなわち、確認された上昇傾向）までの時間。
（ｂ）ＰＳＡレベルがベースラインから低下していない患者：治療の開始から最初のＰＳＡ増加まで、すなわち、１２週間後の、ベースラインを≧２５％超え、かつベースラインを≧２ｎｇ／ｍＬ超えるまでの時間。
【０１７９】
ＰＳＡ進行の時間（ＴＴｐＰ）は、ＰＣＷＧ２に従って以下のように計算及び定義される。
（ａ）ＰＳＡが最初に減少した患者では、ＴＴｐＰは、治療の開始から最初のＰＳＡ増加まで、すなわち、最下点を≧２５％超え、かつ最下点を≧２ｎｇ／ｍＬ超え、そして３週間以上後に第２の値により連続して確認されるまでの時間と定義される。
（ｂ）ＰＳＡが減少しなかった患者では、ＴＴｐＰは、治療の開始から最初のＰＳＡ増加まで、すなわち、最下点を≧２５％超え、かつベースラインを≧２ｎｇ／ｍＬ超えるまでの時間と定義される。
治療の最初の１２週間以内のＰＳＡの増加は、進行と考慮されない（進行の明確な兆候がない限り）。
【０１８０】
放射線無進行生存は、ＰＣＷＧ２によると、治療の開始から、進行（局部評価に基づく）又は任意の原因による死亡までの時間と定義される。進行は、ＲＥＣＩＳＴ１．１による軟組織の腫瘍進行又は骨における進行のいずれかの発生と定義される。骨スキャンによる進行は、以前のスキャンと比較して少なくとも２つの新たな病変の出現と定義される。骨スキャンでは、最初の評価（１２週目）による進行は、ＰＣＷＧ２によると、少なくとも２つの新たな病変が、６週間以上後の後スキャンにより、最初の評価スキャンと比較して少なくとも２つの追加の新たな骨の病変を示すことによって確認されること、と定義される。続く評価では、ＰＣＷＧ２によると、骨における進行は、以前のスキャンと比較して少なくとも２つの新たな病変が、６週間以上後の後スキャンにより確認されるべきである、と定義される。最初の評価でのＣＴスキャンによる進行は、ＰＣＷＧ２によると、６週間以上後の後スキャンにより確認される。ＣＴスキャンによる進行（軟組織）及び骨スキャンによる進行は、別々に分析される。
【０１８１】
放射線応答は、ＲＥＣＩＳＴ１．１によると、最適な全体応答を指す。
【０１８２】
全生存は、治療の開始から任意の原因に起因する死亡日までの時間と定義される。
【０１８３】
効力は、当業者に既知の中間研究データに基づいて予備的に評価することができる。
【０１８４】
追跡
全ての患者には、研究治療の最後の用量の後、３０日間の安全性評価を行う。
【０１８５】
患者が、疾患の進行、死亡、新たな抗新生物療法の開始、追跡不能又は効力追跡の同意の撤回に起因して研究治療を中止しなかった場合、腫瘍評価は、新たな抗癌療法、疾患の進行、死亡、追跡不能又は効力追跡の同意の撤回まで、１２週間毎に実施することが続けられる。
【０１８６】
全ての患者は、治療中止の理由にかかわらず、死亡、追跡不能又は効力追跡の同意の撤回まで生存状態について３か月毎に追跡される。追加の生存評価は、生存更新が中間評価に必要な場合、実施することができる。
【実施例２】
【０１８７】
臨床研究
アビラテロン酢酸エステル療法が失敗した後、去勢抵抗性前立腺癌を有する患者を治療するために、（ａ）化合物Ａ若しくはそのモノトシレート塩又は化合物Ｃ若しくはその塩酸塩のいずれかであるホスファチジルイノシトール３−キナーゼインヒビターを、（ｂ）アビラテロン酢酸エステル又は薬学的に許容されるその塩及び（ｃ）プレドニゾンと組み合わせて使用する臨床研究を、調査する。
【０１８８】
（ａ）化合物Ａ若しくはそのモノトシレート塩又は化合物Ｃ若しくはその塩酸塩のいずれか、（ｂ）アビラテロン酢酸エステル又は薬学的に許容されるその塩及び（ｃ）プレドニゾンを含む組み合わせのオープンラベル非盲検研究を、去勢抵抗性前立腺癌を有すると診断された患者において、アビラテロン酢酸エステル療法が失敗した後で実施する。第１相において、用量漸増研究は、アビラテロン酢酸エステル療法が失敗した後に去勢抵抗性前立腺癌を有すると診断された患者において、（ａ）化合物Ａ又はそのモノトシレート塩とアビラテロン酢酸エステル及びプレドニゾンとの組み合わせ（以下、「化合物Ａ第１アーム」と呼ぶ）、（ｂ）化合物Ｃ又はその一塩酸塩とアビラテロン酢酸エステル及びプレドニゾンとの組み合わせ（以下、「化合物Ｃ第１アーム」と呼ぶ）の両方の最大許容用量（ＭＴＤ）及び／又は拡大推奨用量（ＲＤＥ）を決定するために実施される。第１相では、およそ１５〜２５人の患者が化合物Ａ第１アームに登録し、およそ１０〜２０人の患者が化合物Ｃ第１アームに登録する。第２相において、用量拡大相は、アビラテロン酢酸エステル療法による治療が失敗した後に去勢抵抗性前立腺癌を有すると診断された患者において、（ａ）化合物Ａ又はそのモノトシレート塩とアビラテロン酢酸エステル及びプレドニゾンとの組み合わせ（以下、「化合物Ａ第２アームと呼ぶ」、（ｂ）化合物Ｃ又はその一塩酸塩とアビラテロン酢酸エステル及びプレドニゾンとの組み合わせ（以下、「化合物Ｃ第２アーム」と呼ぶ）の両方の抗腫瘍活性を調査するために実施される。第２相では、およそ３５〜４５人の患者が化合物Ａ第２アームに登録し、およそ３５〜４５人の患者が化合物Ｃ第２アームに登録する。患者は、疾患の進行、許容されない毒性、死亡又は他の任意の理由に起因する研究治療の中止まで治療される。
【０１８９】
臨床研究では、「アビラテロン酢酸エステル療法の失敗」は、局所適用、吸入、点眼又は局部注射により投与されるアビラテロン酢酸エステル療法単独又はアビラテロン酢酸エステル療法とプレドニゾン若しくはコルチコステロイドとの組み合わせを用いる治療後の、去勢抵抗性前立腺癌の進行と定義される。第１相では、患者は、事前のアビラテロン酢酸エステル療法に対して、以下の基準の少なくとも１つに従って、前立腺癌作業グループ２（ＰＣＷＧ２）基準により考証された進行性疾患を有する。（ａ）一連の上昇値が少なくとも１週間間隔で３回連続して生じ、研究の参加時に５．０ｎｇ／ｍＬの最小レベルを有する、血清マーカーの前立腺特異的抗原（ＰＳＡ）の上昇レベルのみに基づいて進行している患者、（ｂ）ＰＳＡレベルと無関係に、固形腫瘍応答評価基準（「ＲＥＣＩＳＴ」）による疾患進行を発現している患者及び／又は（ｃ）ＰＣＷＧ２による骨の進行のみを有する患者。第２相において、患者は、アビラテロン酢酸エステル単剤療法に対して、考証された前立腺特異的抗原（「ＰＳＡ」）の進行による前立腺特異的抗原応答を事前に有していなければならなかった。「ＰＳＡの進行」は、少なくとも１週間間隔で３回連続して生じる一連のＰＳＡのレベルの上昇及び研究の参加時に５．０ｎｇ／ｍＬの最小レベルを有すること、と定義される。
【０１９０】
潜在的な患者は、治療が開始される前の７〜２８日以内に選別される。以下の参加及び除外基準は、研究に適格である患者を定義する。
参加基準：この研究に適格である患者は、以下の基準を全て満たすものである。
−  成人男性≧１８歳。
−  東部共同腫瘍学グループのパフォーマンスステイタス≦２。
−  去勢レベル（≦５０ｎｇ／ｄＬ又は１．７ｎｍｏｌ／Ｌ）のテストステロンを有する患者。（去勢状態は、患者が外科的な精巣摘除術を受けていない限り、連続したゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）類似体により維持されなければならない）。
−  進行性又は転移性前立腺癌の、組織学的又は細胞学的に確認された診断。
−  アビラテロン酢酸エステルが失敗した後の進行性又は転移性の去勢抵抗性前立腺癌の進行。
−  細胞毒性剤を含む、２系統以下の事前の化学療法を有する患者。
−  全ての抗アンドロゲン、抗新生物又は治験治療の≧４週間（ビカルタミドでは６週間）の中止。アビラテロン酢酸エステルを中止する必要はない。
−  患者は、以下の検査値により定義される適切な骨髄及び臓器機能を有する。
−  絶対好中球数（ＡＮＣ）≧１．０×１０９／Ｌ。
−  血小板≧１００×１０９／Ｌ（輸血の場合、治療開始前の≧１４日間安定している）。
−  ヘモグロビン≧９．０ｇ／ｋＬ（輸血の場合、治療開始前の≧１４日間安定している）。
−  ＩＮＲ≦２。
−  血清クレアチニン≦１．５×ＵＬＮ及びクレアチニンクリアランス＞４５ｍＬ／分。
−  正常限度内（ＷＮＬ）のカリウム、カルシウム（血清アルブミンに補正）及びマグネシウム。
−  正常範囲の上限以下（肝転移の場合は、＜３．０×ＵＬＮ）のアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）及びアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）。
−  正常範囲の上限以下の総血清ビリルビン（若しくは肝転移が存在する場合、≦１．５×ＵＬＮ又はＣＢＣ数による正常な結果（正常な網状赤血球数及び血液塗抹標本を含む）、正常な肝機能試験結果を有する非抱合型高ビリルビン血症の幾つかの発症の存在及び診断時に他の寄与疾患過程の不在により定義される、十分に考証されたジルベール症候群を有する患者における正常範囲内の直接型ビリルビンを伴って、総ビリルビン≦３．０×ＵＬＮ。
−  空腹時血漿グルコース（ＦＰＧ）≦１２０ｍｇ／ｄＬ又は≦６．７ｍｍｏｌ／Ｌ。
−  ＨｂＡ１ｃ≦８％。
−  脱毛症、上記に記載された臓器機能及び骨髄を除外した治療開始前の４週間以内に、全治療関連毒性の等級≦１への回復。
−  研究の間及び中止後の少なくとも１６週間にわたって有効な避妊法を使用することに同意すること。
−  患者は経口投薬を嚥下及び保持することができる。
第１相（用量漸増部分）のみ）の追加的な参加基準：
−  以前の系統の療法に対して、ＰＣＷＧ２基準により考証された進行性疾患を有する患者。
−  前立腺特異的抗原（ＰＳＡ）の上昇レベルのみに基づいて進行した患者は、少なくとも１週間間隔で３回連続して生じる一連の上昇値を有するべきであり、研究の参加時に５．０ｎｇ／ｍＬの最小レベルを有するべきである。
−  ＲＥＣＩＳＴによる疾患進行を発現する患者は、ＰＳＡと無関係に適格である。
−  ＰＣＷＧ２による骨の進行のみを有する患者。
第２相（用量拡大部分）のみの追加的な参加基準：
−  事前の前立腺特異的抗体（ＰＳＡ）応答を有し、続いて考証されたＰＳＡ進行をアビラテロン酢酸エステル療法に対して有する患者。
−  「ＰＳＡの進行」は、少なくとも１週間間隔で３回連続して生じる一連の上昇値と定義され、研究の参加時に５．０ｎｇ／ｍＬの最小レベルを有するべきである。
−  アビラテロン酢酸エステルが、研究の用量拡大部分への登録前の最後の治療であり、アビラテロン酢酸エステルと研究参加の間に他の抗癌療法は容認されない。
除外基準：この研究に適格である患者は、以下の基準のいずれかを満たさないものである。
−  ＰＩ３Ｋ経路インヒビター（例えば、ＰＩ３Ｋ、ＡＫＴ、ｍＴＯＲインヒビター）、ケトコナゾール、ＣＹＰ１７インヒビター（ＡＡを除く）又はＭＤＶ３１００による事前の治療。
−  研究投薬又はこれらの賦形剤のいずれかに対する既知の過敏症及び／又は禁忌症。
−  同時発生的な悪性腫瘍又は研究登録の３年以内に悪性腫瘍（適切に治療された基底若しくは扁平上皮細胞癌、非黒色腫性（non-melanomatous）皮膚癌又は治癒切除子宮頸癌を除く）を有する患者。
−  活性な非制御性又は症候性の中枢神経系（ＣＮＳ）転移を有する患者。制御された無症候性のＣＮＳ転移を有する患者は、この試験に参加することができる。このように、患者は、この研究による治療を開始する前の＞２８日間にＣＮＳ転移についてあらゆる事前の治療（放射線療法及び／又は外科手術を含む）を完了していなければならず、ＣＮＳ転移について慢性コルチコステロイド療法を受けているべきではない。
−  患者は、研究薬物を開始する前、広範囲放射線療法（ストロンチウム８９などの治療放射線同位体を含む）を≦２８日間若しくは寛解のため限定領域放射線を≦１４日間受けた又はそのような療法の副作用から回復しなかった。
−  患者は、研究薬物を開始する前、１４日以内に大きな手術を受けた又は主な副作用から回復していなかった。
−  患者は、任意の事前の抗新生物療法に関連する副作用から（脱毛症、上記に列記された骨髄及び臓器機能を除いて）等級１以上に回復しなかった。
−  不適切に制御された高血圧（例えば、収縮期血圧≧１６０ｍｍＨｇ又は拡張期血圧≧９５ｍｍＨｇ）。
−  患者は、以下のいずれかを含む、活性な心臓疾患又は心機能不全の病歴を有する。
−  研究登録前の６か月以内の重篤又は不安定な狭心症。
−  症候性心膜炎。
−  研究登録前の６か月以内の考証された心筋梗塞又は動脈血栓性事象。
−  考証されたうっ血性心不全（ニューヨーク心臓協会機能分類ＩＩＩ〜ＩＶ）の病歴。
−  考証された心筋症。
−  患者は、多関門集積（ＭＵＧＡ）スキャン又は心エコー図（ＥＣＨＯ）により決定された左心室駆出率（ＬＶＥＦ）＜５０％を有する。
−  患者は、以下の心伝導異常のいずれかを有する。
−  良性の心室性期外収縮を除いた心室性不整脈。
−  ペースメーカーを必要とする又は投薬により制御されない、上室性及び房室結節性不整脈。
−  ペースメーカーを必要とする伝導異常。
−  投薬により制御されない他の心不整脈。
−  患者は、ＥＣＧスクリーニング（ＱＴｃＦ方程式を使用する）によりＱＴｃＦ＞４８０ｍｓｅｃを有し、短縮／延長ＱＴ症候群又はＱＴ延長／トルサードドポアンの病歴を有する。
−  心電図スクリーニング（Ｆｒｉｄｅｒｉｃｉａの方程式を使用して心拍数が修正されたＱＴ間隔を使用する）において、Ｆｒｉｄｅｒｉｃｉａの方程式（ＱｔｃＦ）を使用して心拍数が修正されたＱＴ間隔の＞４８０ｍｓｅｃを有する患者は、ＱＴ短縮／延長症候群又はＱＴ延長／トルサードドポアンの病歴を有する。
−  患者は、ＱＴ間隔を延長する又はトルサードドポアンを誘発する既知の危険性を有する投薬による治療を現在受けており、治療を、治療開始前に中止することができない又は異なる投薬に換えることができない。 
−  患者は、コルチコステロイド又は別の免疫抑制剤による増量又は慢性治療（＞５日間）を現在受けており、コルチコステロイドの慢性投与（＞５日間）はＣＹＰ３Ａ４を誘発しうる。以下のコルチコステロイドは、許可される。
ｃ．研究治療の一部として５ｍｇで１日２回のプレドニゾン、
ｄ．局所適用剤（例えば、発疹）、吸入噴霧剤（例えば、閉塞性気道疾患）、点眼剤又は局部注射（例えば、関節内）。
−  患者は、現在、治療、予防又は別のことでワルファリン又は他のクマリン由来抗凝固剤を受けている。ヘパリン、低分子量ヘパリン（ＬＭＷＨ）又はフォンダパリヌクスによる治療が容認される。
−  患者は、現在、イソ酵素ＣＹＰ３Ａの中程度若しくは強力なインヒビター又はインデューサーであることが知られている薬物による治療を受けている。患者は、強力なインデューサーを少なくとも１週間中止していなければならず、強力なインヒビターを治療が開始される前に中止していなければならない。
−  研究薬物の吸収を有意に変化させうる胃腸（ＧＩ）機能の減損又はＧＩ疾患（例えば、潰瘍性疾患、制御不能な嘔気、嘔吐、下痢、吸収不良症候群又は小腸切除）を有する患者。
−  患者は、研究者の判断において臨床研究への患者の参加に禁忌となる、任意の他の同時発生的な重篤及び／又は制御不能な医学的状態（例えば、活性又は制御不能な重症感染、慢性膵炎、活性又は症候性肝炎、安静時呼吸困難を含む慢性閉塞性又は拘束性肺疾患、間質性肺疾患、制御不能高血圧、副腎不全など）を有する。
−  患者は、医療レジメンに対する服薬非遵守の病歴がある又は同意を与えることができない。
−  患者は、ＨＩＶ感染（検査は義務ではない）感染の既知の病歴を有する。
−  患者は、他の承認済み又は治験の抗新生物剤を同時発生的に使用している。
−  患者は、自殺の思考又は念慮の可能性に関するＰＨＱ−９の調査事項の質問番号９に「１、２又は３」の回答を選択する（ＰＨＱ−９の総スコアとは無関係）。
−  医学的に考証された病歴又は活性な大抑鬱病の発症、双極性障害（Ｉ若しくはＩＩ）、強迫性障害、統合失調症、自殺未遂若しくは念慮又は殺人念慮の病歴（例えば、自身又は他人に害を及ぼす危険性）を有する患者、及び／又は（ａ）患者は、ＣＴＣＡＥ等級≧３の不安を有する、（ｂ）患者は、全般性不安障害の７項目尺度（ＧＡＤ−７）の気分尺度スコア≧１５を有する又は（ｃ）患者は、患者の健康調査票の９項目（ＰＨＱ−９）の調査事項においてスコア≧１２を有する。
−  患者は、治療開始前の最後の７日間にダイダイ、グレープフルーツ、グレープフルーツ雑種、ザボン及び外来柑橘類（並びにこれらの果汁）を消費している。通常のオレンジ果汁は許可される。
−  研究の全過程及び治療停止後の１６週間にわたりコンドームを使用する意図がない性的に活発な男性。
−  アビラテロン酢酸エステル関連の毒性（すなわち、アビラテロン酢酸エステル治療の際の重篤な有害事象、有害な事象、肝毒性に起因する用量の低減及び／又は治療の中断を経験した患者。
第２相（用量拡大部分）のみの追加的な除外基準：
−  アビラテロン酢酸エステルと研究参加の間に任意の抗癌全身治療を受けた患者。
スクリーニングの際には、患者の診断及び癌の程度（病期、研究参加時の疾患の組織学／細胞学及び部位、ＰＳＡ履歴及びＰＳＡレベルを含む）、人口統計学、病歴、事前の抗新生物療法、最初の用量の前の２８日以内に摂取した全ての投薬及び有意な非薬物療法、並びに他の身体的特徴（例えば、生命兆候、身長、体重、身体検査、ＥＣＯＧ、血液の検査室評価、ＥＣＧ、心臓画像化、腫瘍のＣＴ／ＭＲＩ及び骨スキャン評価、臨床的に示される場合は追加的な放射線評価及び気分）が評価される。
【０１９１】
臨床試験の第１相（用量漸増）において、第一の目的は、（ａ）化合物Ａ又はそのモノトシレート塩とアビラテロン酢酸エステルとの組み合わせのＭＴＤ及び／又はＲＤＥ、並びに（ｂ）化合物Ｃ又はその一塩酸塩とアビラテロン酢酸エステルとの組み合わせのＭＴＤ及び／又はＲＤＥを決定することである。第二の目的は、ウォーターフォールプロットを使用して計算される、任意の時点における、１２週目のＰＳＡのベースラインからのパーセント変化、並びに任意の時点のベースラインからの最適なパーセント変化を決定することである。１２週目又は以降にベースラインから少なくとも３０％減少したＰＳＡを有する患者の割合は、第１相の患者から計算される。
【０１９２】
化合物Ａ第１アーム群において、患者には以下がそれぞれ暫定的に投与される。（ａ）２００ｍｇの化合物Ａを経口により１日２回（ＢＩＤ）で合計１日用量の４００ｍｇ、（ｂ）１０００ｍｇのアビラテロン酢酸エステルを経口により１日１回（ＱＤ）及び（ｃ）５ｍｇのプレドニゾンを経口により１日２回（ＢＩＤ）で合計１日用量の１０ｍｇ。化合物Ｃ第１アーム群において、患者には以下がそれぞれ暫定的に投与される。（ａ）６０ｍｇの化合物Ｃを経口により１日１回（ＱＤ）、（ｂ）１０００ｍｇのアビラテロン酢酸エステルを経口により１日１回（ＱＤ）及び（ｃ）５ｍｇのプレドニゾンを経口により１日２回（ＢＩＤ）で合計１日用量の１０ｍｇ。化合物Ａを、その遊離塩基の形態又はそのモノトシレート塩の形態で投与してもよい。完全な治療サイクルは、（ａ）アビラテロン酢酸エステル又は薬学的に許容されるその塩が１日に１回与えられ、プレドニゾンが１日に２回与えられる７日間の導入期間、並びに（ｂ）化合物Ａ又はそのモノトシレート塩及びプレドニゾンが１日に２回与えられ、アビラテロン酢酸エステル又は薬学的に許容されるその塩が１日に１回与えられる２８日間の併用治療期間から構成される３５暦日間と定義される。化合物Ａ又はそのモノトシレート塩による併用治療は、サイクル１の８日目から始まる。最初の治療サイクルの最終日は、３５日目である。化合物Ａ第１アームの後の治療サイクルは、全て、化合物Ａ又はそのモノトシレート塩及びプレドニゾンが１日に２回与えられ、アビラテロン酢酸エステルが１日に１回与えられる２８暦日間から構成される。
【０１９３】
化合物Ｃ第１アーム群において、患者には以下がそれぞれ暫定的に投与される。（ａ）６０ｍｇの化合物Ｃを経口により１日１回（ＱＤ）、（ｂ）１０００ｍｇのアビラテロン酢酸エステルを経口により１日１回（ＱＤ）及び（ｃ）５ｍｇのプレドニゾンを経口により１日２回（ＢＩＤ）で合計１日用量の１０ｍｇ。化合物Ｃを、その遊離塩基の形態又はその一塩酸塩の形態で投与してもよい。完全な治療サイクルは、化合物Ｃ又はその一塩酸塩及びアビラテロン酢酸エステルが１日に１回与えられ、プレドニゾンが１日に２回与えられる２８暦日間から構成される。完全な治療サイクルの最終日は、２８日目である。
【０１９４】
およそ３〜６人の患者のコホートが、次の用量レベルで治療される。各コホートは、新たに登録された患者から構成される。最初の治療サイクルにおける潜在的な離脱者を考慮すると（例えば、早期疾患進行に起因する）、２人までまでの追加の患者を、これらの追加の患者が第３の患者に化合物Ａ又はそのモノトシレート塩を最初に投与した後の１４日以内に治療されうる場合には、登録することができる。臨床研究の用量漸増相の用量レベルは、化合物Ａ第１アーム群では以下のように定義される。
【０１９５】
【表４】
2015518888.tif 000010
【０１９６】
更に、臨床研究の用量漸増相の用量レベルは、化合物Ｃ第１アーム群では以下のように定義される。
【０１９７】
【表５】
2015518888.tif 000011
【０１９８】
第１相において、個別の用量は、患者が研究に参加したときの現行用量レベルによって左右される。過剰投与制御を伴う漸増（ＥＷＯＣ）原理により導き出される５パラメーター適応ベイズロジスティクス回帰モデルが、用量レベル選択のため、並びに化合物Ａ併用治療及び化合物Ｃ併用治療のＭＴＤ及び／又はＲＤＥの決定のために使用される。患者がサイクル１で用量制限毒性（ＤＬＴ）を経験する場合又は以下の基準により定義されているように要求される最小治療曝露及び安全性評価を満たす場合、患者は、用量決定セットのために評価可能であると考慮される。
（ａ）化合物Ａ第１アーム群の患者：最小曝露基準は、サイクル１の８日目から３５日目まで間のアビラテロン酢酸エステル及び化合物Ａ又はそのモノトシレート塩の２８回の完全な１日計画用量のうちの少なくとも２１回である。
（ｂ）化合物Ｃ第１アーム群の患者：最小曝露基準は、サイクル１の１日目から２８日目まで間のアビラテロン酢酸エステル及び化合物Ｃ又はその一塩酸塩の２８回の完全な１日計画用量のうちの少なくとも２１回である。
（ｃ）患者は、この投与コホートにおいて許容されない毒性がサイクル１で生じないことを研究者又は医師が決定できる程度に、サイクル１に要求される安全性評価を完了するべきである。
【０１９９】
用量漸増における次のコホートの用量レベルを決定するため、５パラメーター適応ベイズロジスティクス回帰モデル（ＢＬＲＭ）からの利用可能な毒性情報（用量制限毒性及び用量制限毒性ではない有害事象を含む）、薬物動態学、薬力学、効力情報及び推奨が評価される。それぞれの併用治療における５パラメーターＢＬＲＭを、用量漸増の全体にわたって蓄積されたサイクル１用量制限毒性データ（すなわち、ＤＬＴの不在又は存在）に当て嵌めて、組み合わせで与えられた場合のアビラテロン酢酸エステルと、化合物Ａ又は化合物Ｃのいずれかとの用量毒性関係についてモデル形成する。次のコホートの用量は、５パラメーター適応ベイズロジスティクス回帰モデルにより容認される最大用量を超えない。それぞれのコホートのサイクル１が完了した後、ＢＬＲＭを使用して、次の用量レベルについての推奨を作製するが、以下の例外を有する。
−  コホートの最初の３人の患者のうち２人が用量制限毒性（ＤＬＴ）を経験する場合、そのコホートへの更なる登録は延期される。ＢＬＲＭは、追加の患者が研究に登録される前に、この新たな情報により更新される。
−  サイクル１において、より高い用量レベルに漸増する決定がなされるが、１人以上の追加の患者が用量制限毒性（ＤＬＴ）を経験する直前の用量レベルで治療される場合、ＢＲＬＭは、任意の追加の患者がより高い用量レベルに登録される前に更新される。
用量漸増は、ＭＴＤ及び／又はＲＤＥが確認されるまで続けられる。
【０２００】
用量制限毒性（ＤＬＴ）は、最初のサイクルの期間内に生じ、かつ下記を含む基準のいずれかを満たす、疾患、疾患進行、併発性の病気又は併用投薬に無関係として評価される有害事象又は異常な検査値と定義される。その全体が参照により本明細書に組み込まれる、国立癌研究所の有害事象共通用語基準（ＮＣＩ  ＣＴＣＡＥ）バージョン４．０３が、全ての等級付けに使用される。用量漸増決定の目的のため、以下のＤＬＴがこれらの薬物組み合わせにおいて考慮される。
【０２０１】
【表６】
2015518888.tif 000012
【０２０２】
更なるＤＬＴには、（ａ）化合物Ａ第１アームにおける治療関連有害事象に起因してサイクル１の８〜３５日目に計画１日用量の７５％以上の摂取が不可能であること（すなわち、８〜３５日目に化合物Ａ若しくはそのモノトシレート塩又はアビラテロン酢酸エステルの＞７日間の部分的な用量又は用量なし）、又は（ｂ）化合物Ｃ第１アームにおける治療関連ＡＥに起因してサイクル１の８〜３５日目に計画１日用量の７５％以上の摂取が不可能であること（すなわち、８〜３５日目に化合物Ｃ若しくはその一塩酸塩又はアビラテロン酢酸エステルの＞７日間の部分的な用量又は用量なし）が含まれる。
【０２０３】
確定された投与スケジュールに耐容性がない患者では、用量調整は、ＤＬＴが決定されると許可される。ＤＬＴ又は耐えがたい毒性を経験する対象では、ＤＬＴを引き起こす治療は、毒性が等級１以上に回復するまで差し控えるべきである。それぞれの薬物において最大２用量の低減が容認され、いったん低減されると、再漸増することができない。用量の中断が連続して２８日間を超えて続くと、患者には研究が中止される。化合物Ａ又はそのモノトシレート塩の用量変更は、以下のように許可される。
【０２０４】
【表７】
2015518888.tif 000013
【０２０５】
「ＭＴＤ」は、治療の最初のサイクルにおいて治療される患者の３５％超に医学的に許容されない用量制限毒性を引き起こさない最高薬物投与量と定義される。典型的には、ＭＴＤは、標的毒性の最大の可能性（ＤＬＴ率１６％〜３５％）を有する試験用量である。「ＲＤＥ」は、この臨床研究の拡大部分に更に使用されることが推奨される用量である。ＲＤＥは、ＭＴＤと同じように決定することができる。公表されたＲＤＥは、導き出される安全プロフィール（長期又は全体的）が、ＰＫなどの他の評価と共に、曝露／活性における利益を有意に失うことなくより良好な安全プロフィールを示唆する場合、ＭＴＤより低いこともある。
【０２０６】
臨床試験の第２相（用量拡大）において、第一の目的は、去勢抵抗性前立腺癌患者を有すると診断され、アビラテロン酢酸エステル単剤療法が失敗した後の患者において、組み合わせ（すなわち、アビラテロン酢酸エステル＋化合物Ａ又はそのモノトシレート塩及びアビラテロン酢酸エステル＋化合物Ｃ又はその一塩酸塩）の抗腫瘍活性を評価することである。更なる他の目的は、また、１２週目以降にベースラインから少なくとも３０％のＰＳＡ減少を有するＦＡＳの患者の割合である。患者は、第１相において決定されたＭＴＤ又はＲＤＥで化合物Ａの組み合わせ（化合物Ａ第２アーム群）又は化合物Ｃの組み合わせ（化合物Ｃ第２アーム群）により治療される。第２相が開始される時点において、前のコホートの患者には、以下の全ての基準が満たされる場合、ＭＴＤまで用量漸増が可能である。
（ａ）患者は、少なくとも４か月間（４サイクル）治療されている。
（ｂ）前の２つのサイクルにおいて治療の縮小又は中断若しくは中止をもたらす治療関連毒性が、現在の用量レベルにより生じていない。
これらの患者には、サイクル１において実施された（１日目から開始された）安全性評価のスケジュールを１サイクル繰り返す。用量漸増は、患者が継続中のサイクルを完了した後で初めて実施される。
【０２０７】
化合物Ａ第２アーム群の全ての治療サイクルは、化合物Ａ又はそのモノトシレート塩及びプレドニゾンがそれぞれの患者に１日に２回与えられ、アビラテロン酢酸エステルが１日に１回与えられる２８暦日間から構成される。化合物Ｃ第２アーム群の全ての治療サイクルは、化合物Ｃ又はその一塩酸塩及びアビラテロン酢酸エステルが１日に１回与えられ、プレドニゾンが１日に２回与えられる２８暦日間から構成される。完全な治療サイクルの最終日は、２８日目である。
【０２０８】
患者は、疾患の進行、許容されない毒性、死亡又は他の任意の理由に起因する研究治療の中止まで治療される。第２相において交代させられた患者はいない。
【０２０９】
効力
第１及び第２相において、効力は、ＰＳＡレベルの低下変化、放射線無進行生存、放射線応答及び／又は全生存により評価することができる。
【０２１０】
ＰＳＡを定期的に測定して、ＰＳＡの低下及びＰＳＡ進行の時間を計算する。ＰＳＡの進行は、ＰＣＷＧ２により、以下のように定義される。
（ａ）ＰＳＡレベルがベースラインから低下している患者：治療の開始から最初のＰＳＡ増加まで、すなわち、最下点を≧２５％超え、かつ最下点を≧２ｎｇ／ｍＬ超え、そして３週間以上後に第２の値により連続して確認される（すなわち、確認された上昇傾向）までの時間。
（ｂ）ＰＳＡレベルがベースラインから低下していない患者：治療の開始から最初のＰＳＡ増加まで、すなわち、１２週間後の、ベースラインを≧２５％超え、かつベースラインを≧２ｎｇ／ｍＬ超えるまでの時間。
【０２１１】
放射線無進行生存は、用量拡大の患者により計算され、ＰＣＷＧ２によると、治療の開始から、進行（局部評価に基づく）又は任意の原因による死亡までの時間と定義される。進行は、ＲＥＣＩＳＴ１．１による軟組織の腫瘍進行又は骨における進行のいずれかの発生と定義される。骨スキャンによる進行は、以前のスキャンと比較して少なくとも２つの新たな病変の出現と定義される。骨における進行も、軟組織の進行と同様に、用量漸増の患者及び用量拡大の患者において別々に計算される。骨スキャンでは、最初の評価（１２週目）による進行は、ＰＣＷＧ２によると、少なくとも２つの新たな病変が、６週間以上後の後スキャンにより、最初の評価スキャンと比較して少なくとも２つの追加の新たな骨の病変を示すことによって確認されること、と定義される。続く評価では、ＰＣＷＧ２によると、骨における進行は、以前のスキャンと比較して少なくとも２つの新たな病変が、６週間以上後の後スキャンにより確認されるべきである、と定義される。最初の評価でのＣＴスキャンによる進行は、ＰＣＷＧ２によると、６週間以上後の後スキャンにより確認される。ＣＴスキャンによる進行（軟組織）及び骨スキャンによる進行は、別々に分析される。
【０２１２】
放射線応答は、ＲＥＣＩＳＴ１．１によると、最適な全体応答を指す。
【０２１３】
全生存は、治療の開始から任意の原因に起因する死亡日までの時間と定義される。
【０２１４】
効力は、当業者に既知の中間研究データに基づいて予備的に評価することができる。
【０２１５】
追跡
全ての患者には、研究治療の最後の用量の後、３０日間の安全性評価を行う。
【０２１６】
患者が、疾患の進行、死亡、新たな抗新生物療法の開始、追跡不能又は効力追跡の同意の撤回に起因して研究治療を中止しなかった場合、腫瘍評価は、新たな抗癌療法、疾患の進行、死亡、追跡不能又は効力追跡の同意の撤回まで、１２週間毎に実施することが続けられる。
【０２１７】
全ての患者は、治療中止の理由にかかわらず、死亡、追跡不能又は効力追跡の同意の撤回まで生存状態について３か月毎に追跡される。追加の生存評価は、生存更新が中間評価に必要な場合、実施することができる。
【実施例３】
【０２１８】
１−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３−（４−メチル−ピリジン−３−イル）−イミダゾリジン−２−オン（化合物Ｄ）及び化合物Ｃ又はその塩酸塩の組み合わせの前臨床研究
最近、１−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３−（４−メチル−ピリジン−３−イル）−イミダゾリジン−２−オンのインビボ抗腫瘍効力が、ＳＣＩＤマウスに確立された２つのヒト前立腺癌異種移植モデルのＶＣａｐ及びＬｎＣａｐにおいて、単独又は化合物Ｃ若しくはその塩酸塩（パンＰＩ３Ｋインヒビター）との組み合わせにより評価された。ＰＴＥＮを発現し、かつ野生型ＡＲを過剰発現するＶＣａｐ腫瘍を、化学的に去勢されたマウスにおいて確立した。突然変異ＡＲ（Ｔ８７７Ａ）及びＰＴＥＮヌルを発現するＬｎＣａｐ腫瘍を、最初に非去勢動物に確立し、治療時には化学的に去勢した。ＶＣａｐモデルにおける２つの別々の実験では、１−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３−（４−メチル−ピリジン−３−イル）−イミダゾリジン−２−オン治療（３００ｍｇ／ｋｇ、１日２回）は、図１〜２及び表３〜６に示されているように、僅かな腫瘍退縮又は最初に腫瘍静止、続いて腫瘍増殖の遅延をもたらした。応答は、１００ｍｇ／ｋｇ、１日２回で投与されたＡＡにより観察されたものに匹敵した。２０ｍｇ／ｋｇ、１日１回で投与された化合物Ｃ又はその塩酸塩は、腫瘍増殖の遅延を引き起こし、３０ｍｇ／ｋｇ、１日１回では、腫瘍退縮を引き起こした。１−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３−（４−メチル−ピリジン−３−イル）−イミダゾリジン−２−オン（３００ｍｇ／ｋｇ、１日２回）と化合物Ｃ又はその塩酸塩（２０又は３０ｍｇ／ｋｇ、１日１回のいずれか）との併用治療は、いずれかの薬物単独よりも僅かに大きな抗腫瘍応答をもたらした。ＬｎＣａｐ異種移植モデルでは、１−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３−（４−メチル−ピリジン−３−イル）−イミダゾリジン−２−オン（３００ｍｇ／ｋｇ、１日２回）、ＡＡ（１００ｍｇ／ｋｇ、１日２回）及び化合物Ｃ又はその塩酸塩（３０ｍｇ／ｋｇ、１日１回）による単一剤治療は、ごく僅かな腫瘍増殖の遅延を引き起こした。１−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３−（４−メチル−ピリジン−３−イル）−イミダゾリジン−２−オン（３００ｍｇ／ｋｇ、１日２回）＋化合物Ｃ又はその塩酸塩（３０ｍｇ／ｋｇ、１日１回）の併用治療は、図３及び表７に示されているように、単一剤治療よりも大きな抗腫瘍応答をもたらした。このように、３つ全ての研究において、組み合わせは単一剤応答よりも効力を有意に増加しなかったが、改善の傾向があった。Ｃｌａｒｋｅ（１９９７）の非統計的な方法に基づくと、併用治療応答は相乗作用への付加物であった。加えて、全ての治療スケジュールは、体重変化により測定すると、十分に耐容性があった。これらのデータは、１−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３−（４−メチル−ピリジン−３−イル）−イミダゾリジン−２−オン（化合物Ｄ）と化合物Ｃ又はその塩酸塩との併用治療が去勢抵抗性前立腺癌の応答を改善することを示している。
【０２１９】
【表８】
2015518888.tif 000014
【０２２０】
【表９】
2015518888.tif 000015
【０２２１】
【表１０】
2015518888.tif 000016
【０２２２】
【表１１】
2015518888.tif 000017
【０２２３】
【表１２】
2015518888.tif 000018
【実施例４】
【０２２４】
臨床試験
アビラテロン酢酸エステル療法が失敗した後、去勢抵抗性前立腺癌を有する患者を治療するために、（ａ）化合物Ａ若しくはそのモノトシレート塩又は化合物Ｃ若しくはその塩酸塩のいずれかであるホスファチジルイノシトール３−キナーゼインヒビターを、（ｂ）１−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３−（４−メチル−ピリジン−３−イル）−イミダゾリジン−２−オン又は薬学的に許容されるその塩及び（ｃ）プレドニゾンと組み合わせて使用する臨床研究を、調査する。
【０２２５】
（ａ）化合物Ａ若しくはそのモノトシレート塩又は化合物Ｃ若しくはその塩酸塩のいずれか、（ｂ）１−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３−（４−メチル−ピリジン−３−イル）−イミダゾリジン−２−オン又は薬学的に許容されるその塩及び（ｃ）プレドニゾンを含む組み合わせのオープンラベル非盲検研究を、去勢抵抗性前立腺癌を有すると診断された患者において、アビラテロン酢酸エステル療法が失敗した後で実施する。第１相において、用量漸増研究は、アビラテロン酢酸エステル療法が失敗した後に去勢抵抗性前立腺癌を有すると診断された患者において、（ａ）化合物Ａ又はそのモノトシレート塩と１−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３−（４−メチル−ピリジン−３−イル）−イミダゾリジン−２−オン及びプレドニゾンとの組み合わせ（以下、「化合物Ａ第１アーム」と呼ぶ）、（ｂ）化合物Ｃ又はその一塩酸塩と１−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３−（４−メチル−ピリジン−３−イル）−イミダゾリジン−２−オン及びプレドニゾンとの組み合わせ（以下、「化合物Ｃ第１アーム」と呼ぶ）の両方の最大許容用量（ＭＴＤ）及び／又は拡大推奨用量（ＲＤＥ）を決定するために実施される。第１相では、およそ１５〜２５人の患者が化合物Ａ第１アームに登録し、およそ１０〜２０人の患者が化合物Ｃ第１アームに登録する。第２相において、用量拡大相は、アビラテロン酢酸エステル療法が失敗した後に去勢抵抗性前立腺癌を有すると診断された患者において、（ａ）化合物Ａ又はそのモノトシレート塩と１−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３−（４−メチル−ピリジン−３−イル）−イミダゾリジン−２−オン及びプレドニゾンとの組み合わせ（以下、「化合物Ａ第２アーム」と呼ぶ）、（ｂ）化合物Ｃ又はその一塩酸塩と１−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３−（４−メチル−ピリジン−３−イル）−イミダゾリジン−２−オン及びプレドニゾンとの組み合わせ（以下、「化合物Ｃ第２アーム」と呼ぶ）の両方の抗腫瘍活性を調査するために実施される。第２相では、およそ３５〜４５人の患者が化合物Ａ第２アームに登録し、およそ３５〜４５人の患者が化合物Ｃ第２アームに登録する。患者は、疾患の進行、許容されない毒性、死亡又は他の任意の理由に起因する研究治療の中止まで治療される。
【０２２６】
臨床研究では、「アビラテロン酢酸エステル療法の失敗」は、局所適用、吸入、点眼又は局部注射により投与されるアビラテロン酢酸エステル療法単独又はアビラテロン酢酸エステル療法とプレドニゾン若しくはコルチコステロイドとの組み合わせを用いる治療後の、去勢抵抗性前立腺癌の進行と定義される。第１相では、患者は、事前のアビラテロン酢酸エステル療法に対して、以下の基準の少なくとも１つに従って、前立腺癌作業グループ２（ＰＣＷＧ２）基準により考証された進行性疾患を有する。（ａ）一連の上昇値が少なくとも１週間間隔で３回連続して生じ、研究の参加時に５．０ｎｇ／ｍＬの最小レベルを有する、血清マーカーの前立腺特異的抗原（ＰＳＡ）の上昇レベルのみに基づいて進行している患者、（ｂ）ＰＳＡレベルと無関係に、固形腫瘍応答評価基準（「ＲＥＣＩＳＴ」）による疾患進行を発現している患者及び／又は（ｃ）ＰＣＷＧ２による骨の進行のみを有する患者。第２相において、患者は、アビラテロン酢酸エステル単剤療法に対して、考証された前立腺特異的抗原（「ＰＳＡ」）の進行による前立腺特異的抗原応答を事前に有していなければならなかった。「ＰＳＡの進行」は、少なくとも１週間間隔で３回連続して生じる一連のＰＳＡのレベルの上昇及び研究の参加時に５．０ｎｇ／ｍＬの最小レベルを有すること、と定義される。
【０２２７】
潜在的な患者は、治療が開始される前の７〜２８日以内に選別される。以下の参加及び除外基準は、研究に適格である患者を定義する。
参加基準：この研究に適格である患者は、以下の基準を全て満たすものである。
−  成人男性≧１８歳。
−  東部共同腫瘍学グループのパフォーマンスステイタス≦２。
−  去勢レベル（≦５０ｎｇ／ｄＬ又は１．７ｎｍｏｌ／Ｌ）のテストステロンを有する患者。（去勢状態は、患者が外科的な精巣摘除術を受けていない限り、連続したゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）類似体により維持されなければならない）。
−  進行性又は転移性の去勢抵抗性前立腺癌の、組織学的又は細胞学的に確認された診断。
−  アビラテロン酢酸エステルが失敗した後の進行性又は転移性の去勢抵抗性前立腺癌の進行。
−  細胞毒性剤（すなわち、ドセタキセル）を含む、２系統以下の事前の化学療法を有する患者。
−  全ての抗アンドロゲン、抗新生物又は治験治療の≧４週間（ビカルタミドでは６週間）の中止。患者は、以下の検査値により定義される適切な骨髄及び臓器機能を有する。
第１相（用量漸増部分）のみ）の追加的な参加基準：
−  以前の系統の療法に対して、ＰＣＷＧ２基準により考証された進行性疾患を有する患者。
−  前立腺特異的抗原（ＰＳＡ）の上昇レベルのみに基づいて進行した患者は、少なくとも１週間間隔で３回連続して生じる一連の上昇値を有するべきであり、研究の参加時に５．０ｎｇ／ｍＬの最小レベルを有するべきである。
−  ＲＥＣＩＳＴによる疾患進行を発現する患者は、ＰＳＡと無関係に適格である。
−  ＰＣＷＧ２による骨の進行のみを有する患者。
第２相（用量拡大部分）のみの追加的な参加基準：
−  事前の前立腺特異的抗体（ＰＳＡ）応答を有し、続いて考証されたＰＳＡ進行をアビラテロン酢酸エステル療法に対して有する患者。
−  「ＰＳＡの進行」は、少なくとも１週間間隔で３回連続して生じる一連の上昇値と定義され、研究の参加時に５．０ｎｇ／ｍＬの最小レベルを有するべきである。
−  アビラテロン酢酸エステルが、研究の用量拡大部分への登録前の最後の治療であり、アビラテロン酢酸エステルと研究参加の間に他の抗癌療法は容認されない。
除外基準：この研究に適格である患者は、以下の基準のいずれかを満たさないものである。
−  ＰＩ３Ｋ経路インヒビター（例えば、ＰＩ３Ｋ、ＡＫＴ、ｍＴＯＲインヒビター）、ケトコナゾール若しくは他のＣＹＰ１７インヒビター（ＡＡを除く）又はＭＤＶ３１００による事前の治療。
−  活性で非制御性又は症候性の中枢神経系（ＣＮＳ）転移を有する患者。制御された無症候性のＣＮＳ転移を有する患者は、この試験に参加することができる。このように、患者は、この研究による治療を開始する前の＞２８日間にＣＮＳ転移についてあらゆる事前の治療（放射線療法及び／又は外科手術を含む）を完了していなければならず、ＣＮＳ転移について慢性コルチコステロイド療法を受けているべきではない。
−  不適切に制御された高血圧（例えば、収縮期血圧≧１６０ｍｍＨｇ又は拡張期血圧≧９５ｍｍＨｇ）。
−  心電図スクリーニング（Ｆｒｉｄｅｒｉｃｉａの方程式を使用して心拍数が修正されたＱＴ間隔を使用する）において、Ｆｒｉｄｅｒｉｃｉａの方程式（ＱｔｃＦ）を使用して心拍数が修正されたＱＴ間隔の＞４８０ｍｓｅｃを有する患者は、ＱＴ短縮／延長症候群又はＱＴ延長／トルサードドポアンの病歴を有する。
−  患者は、ＱＴ間隔を延長する又はトルサードドポアンを誘発する既知の危険性を有する投薬による治療を現在受けており、治療を、治療開始前に中止することができない又は異なる投薬に換えることができない。
−  患者は、コルチコステロイド又は別の免疫抑制剤による増量又は慢性治療（＞５日間）を現在受けており、コルチコステロイドの慢性投与（＞５日間）はＣＹＰ３Ａ４を誘発しうる。以下のコルチコステロイドは、許可される。
ｅ．研究治療の一部として５ｍｇで１日２回のプレドニゾン、
ｆ．局所適用剤（例えば、発疹）、吸入噴霧剤（例えば、閉塞性気道疾患）、点眼剤又は局部注射（例えば、関節内）。
−  研究薬物の吸収を有意に変化させうる胃腸（ＧＩ）機能の減損又はＧＩ疾患（例えば、潰瘍性疾患、制御不能な嘔気、嘔吐、下痢、吸収不良症候群又は小腸切除）を有する患者。
−  医学的に考証された病歴又は活性な大抑鬱病の発症、双極性障害（Ｉ若しくはＩＩ）、強迫性障害、統合失調症、自殺未遂若しくは念慮又は殺人念慮の病歴（例えば、自身又は他人に害を及ぼす危険性）を有する患者、及び／又は（ａ）患者は、ＣＴＣＡＥ等級≧３の不安を有する、（ｂ）患者は、全般性不安障害の７項目尺度（ＧＡＤ−７）の気分尺度スコア≧１５を有する又は（ｃ）患者は、患者の健康調査票の９項目（ＰＨＱ−９）の調査事項においてスコア≧１２を有する。
−  １−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３−（４−メチル−ピリジン−３−イル）−イミダゾリジン−２−オン関連の毒性（すなわち、１−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３−（４−メチル−ピリジン−３−イル）−イミダゾリジン−２−オン治療の際の重篤な有害事象、有害な事象、肝毒性に起因する用量の低減及び／又は治療の中断を経験した患者。
第２相（用量拡大部分）のみの追加的な除外基準：
−  アビラテロン酢酸エステルと研究参加の間に任意の抗癌全身治療を受けた患者。
スクリーニングの際には、患者の診断及び癌の程度（病期、研究参加時の疾患の組織学／細胞学及び部位、ＰＳＡ履歴及びＰＳＡレベルを含む）、人口統計学、病歴、事前の抗新生物療法、最初の用量の前の２８日以内に摂取した全ての投薬及び有意な非薬物療法、並びに他の身体的特徴（例えば、生命兆候、身長、体重、身体検査、ＥＣＯＧ、血液の検査室評価、ＥＣＧ、心臓画像化、腫瘍のＣＴ／ＭＲＩ及び骨スキャン評価、臨床的に示される場合は追加的な放射線評価及び気分）が評価される。
【０２２８】
臨床試験の第１相（用量漸増）において、第一の目的は、（ａ）化合物Ａ又はそのモノトシレート塩と１−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３−（４−メチル−ピリジン−３−イル）−イミダゾリジン−２−オンとの組み合わせのＭＴＤ及び／又はＲＤＥ、並びに（ｂ）化合物Ｃ又はその一塩酸塩と１−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３−（４−メチル−ピリジン−３−イル）−イミダゾリジン−２−オンとの組み合わせのＭＴＤ及び／又はＲＤＥを決定することである。第二の目的は、ウォーターフォールプロットを使用して計算される、任意の時点における、１２週目のＰＳＡのベースラインからのパーセント変化、並びに任意の時点のベースラインからの最適なパーセント変化を決定することである。１２週目以降にベースラインから少なくとも３０％減少したＰＳＡを有する患者の割合は、第１相の患者から計算される。
【０２２９】
化合物Ａ第１アーム群において、患者には以下がそれぞれ暫定的に投与される。（ａ）２００ｍｇの化合物Ａを経口により１日２回（ＢＩＤ）で合計１日用量の４００ｍｇ、（ｂ）１００〜１０００ｍｇの１−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３−（４−メチル−ピリジン−３−イル）−イミダゾリジン−２−オンを経口により１日１回（ＱＤ）及び（ｃ）５ｍｇのプレドニゾンを経口により１日２回（ＢＩＤ）で合計１日用量の１０ｍｇ。化合物Ｃ第１アーム群において、患者には以下がそれぞれ暫定的に投与される。（ａ）６０ｍｇの化合物Ｃを経口により１日１回（ＱＤ）、（ｂ）１００〜１０００ｍｇの１−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３−（４−メチル−ピリジン−３−イル）−イミダゾリジン−２−オンを経口により１日１回（ＱＤ）及び（ｃ）５ｍｇのプレドニゾンを経口により１日２回（ＢＩＤ）で合計１日用量の１０ｍｇ。化合物Ａを、その遊離塩基の形態又はそのモノトシレート塩の形態で投与してもよい。完全な治療サイクルは、（ａ）１−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３−（４−メチル−ピリジン−３−イル）−イミダゾリジン−２−オン又は薬学的に許容されるその塩が１日に１回与えられ、プレドニゾンが１日に２回与えられる７日間の導入期間、並びに（ｂ）化合物Ａ又はそのモノトシレート塩及びプレドニゾンが１日に２回与えられ、１−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３−（４−メチル−ピリジン−３−イル）−イミダゾリジン−２−オン又は薬学的に許容されるその塩が１日に１回与えられる２８日間の併用治療期間から構成される３５暦日間と定義される。化合物Ａ又はそのモノトシレート塩による併用治療は、サイクル１の８日目から始まる。最初の治療サイクルの最終日は、３５日目である。化合物Ａ第１アームの後の治療サイクルは、全て、化合物Ａ又はそのモノトシレート塩及びプレドニゾンが１日に２回与えられ、１−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３−（４−メチル−ピリジン−３−イル）−イミダゾリジン−２−オンが１日に１回与えられる２８暦日間から構成される。
【０２３０】
化合物Ｃ第１アーム群において、患者には以下がそれぞれ暫定的に投与される。（ａ）６０ｍｇの化合物Ｃを経口により１日１回（ＱＤ）、（ｂ）１００〜１０００ｍｇの１−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３−（４−メチル−ピリジン−３−イル）−イミダゾリジン−２−オンを経口により１日１回（ＱＤ）及び（ｃ）５ｍｇのプレドニゾンを経口により１日２回（ＢＩＤ）で合計１日用量の１０ｍｇ。化合物Ｃを、その遊離塩基の形態又はその一塩酸塩の形態で投与してもよい。完全な治療サイクルは、化合物Ｃ又はその一塩酸塩及び１−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３−（４−メチル−ピリジン−３−イル）−イミダゾリジン−２−オンが１日に１回与えられ、プレドニゾンが１日に２回与えられる２８暦日間から構成される。完全な治療サイクルの最終日は、２８日目である。
【０２３１】
およそ３〜６人の患者のコホートが、次の用量レベルで治療される。各コホートは、新たに登録された患者から構成される。最初の治療サイクルにおける潜在的な離脱者を考慮すると（例えば、早期疾患進行に起因する）、２人までまでの追加の患者を、これらの追加の患者が第３の患者に化合物Ａ又はそのモノトシレート塩を最初に投与した後の１４日以内に治療されうる場合には、登録することができる。臨床研究の用量漸増相の用量レベルは、化合物Ａ第１アーム群では以下のように定義される。
【０２３２】
【表１３】
2015518888.tif 000019
【０２３３】
更に、臨床研究の用量漸増相の用量レベルは、化合物Ｃ第１アーム群では以下のように定義される。
【０２３４】
【表１４】
2015518888.tif 000020
【０２３５】
第１相において、個別の用量は、患者が研究に参加したときの現行用量レベルによって左右される。過剰投与制御を伴う漸増（ＥＷＯＣ）原理により導き出される５パラメーター適応ベイズロジスティクス回帰モデルが、用量レベル選択のため、並びに化合物Ａ併用治療及び化合物Ｃ併用治療のＭＴＤ及び／又はＲＤＥの決定のために使用される。患者がサイクル１で用量制限毒性（ＤＬＴ）を経験する場合又は以下の基準により定義されているように要求される最小治療曝露及び安全性評価を満たす場合、患者は、用量決定セットのために評価可能であると考慮される。
（ａ）化合物Ａ第１アーム群の患者：最小曝露基準は、サイクル１の８日目から３５日目まで間の１−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３−（４−メチル−ピリジン−３−イル）−イミダゾリジン−２−オン及び化合物Ａ又はそのモノトシレート塩の２８回の完全な１日計画用量のうちの少なくとも２１回である。
（ｂ）化合物Ｃ第１アーム群の患者：最小曝露基準は、サイクル１の１日目から２８日目まで間の１−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３−（４−メチル−ピリジン−３−イル）−イミダゾリジン−２−オン及び化合物Ｃ又はその一塩酸塩２８回の完全な１日計画用量のうちの少なくとも２１回である。
（ｃ）患者は、この投与コホートにおいて許容されない毒性がサイクル１で生じないことを研究者又は医師が決定できる程度に、サイクル１に要求される安全性評価を完了するべきである。
【０２３６】
用量漸増における次のコホートの用量レベルを決定するため、５パラメーター適応ベイズロジスティクス回帰モデル（ＢＬＲＭ）からの利用可能な毒性情報（用量制限毒性及び用量制限毒性ではない有害事象を含む）、薬物動態学、薬力学、効力情報及び推奨が評価される。それぞれの併用治療における５パラメーターＢＬＲＭを、用量漸増の全体にわたって蓄積されたサイクル１用量制限毒性データ（すなわち、ＤＬＴの不在又は存在）に当て嵌めて、組み合わせで与えられた場合の１−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３−（４−メチル−ピリジン−３−イル）−イミダゾリジン−２−オンと、化合物Ａ又は化合物Ｃのいずれかとの用量毒性関係についてモデル形成する。次のコホートの用量は、５パラメーター適応ベイズロジスティクス回帰モデルにより容認される最大用量を超えない。それぞれのコホートのサイクル１が完了した後、ＢＬＲＭを使用して、次の用量レベルについての推奨を作製するが、以下の例外を有する。
−  コホートの最初の３人の患者のうち２人が用量制限毒性（ＤＬＴ）を経験する場合、そのコホートへの更なる登録は延期される。ＢＬＲＭは、追加の患者が研究に登録される前に、この新たな情報により更新される。
−  サイクル１において、より高い用量レベルに漸増する決定がなされるが、１人以上の追加の患者が用量制限毒性（ＤＬＴ）を経験する直前の用量レベルで治療される場合、ＢＲＬＭは、任意の追加の患者がより高い用量レベルに登録される前に更新される。
用量漸増は、ＭＴＤ及び／又はＲＤＥが確認されるまで続けられる。
【０２３７】
用量制限毒性（ＤＬＴ）は、最初のサイクルの期間内に生じ、かつ下記を含む基準のいずれかを満たす、疾患、疾患進行、併発性の病気又は併用投薬に無関係として評価される有害事象又は異常な検査値と定義される。その全体が参照により本明細書に組み込まれる、国立癌研究所の有害事象共通用語基準（ＮＣＩ  ＣＴＣＡＥ）バージョン４．０３が、全ての等級付けに使用される。用量漸増決定の目的のため、以下のＤＬＴがこれらの薬物組み合わせにおいて考慮される。
【０２３８】
【表１５】
2015518888.tif 000021
【０２３９】
更なるＤＬＴには、（ａ）化合物Ａ第１アームにおける治療関連有害事象に起因してサイクル１の８〜３５日目に計画１日用量の７５％以上の摂取が不可能であること（すなわち、８〜３５日目に化合物Ａ若しくはそのモノトシレート塩又は１−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３−（４−メチル−ピリジン−３−イル）−イミダゾリジン−２−オンの＞７日間の部分的な用量又は用量なし）、又は（ｂ）化合物Ｃ第１アームにおける治療関連ＡＥに起因してサイクル１の８〜３５日目に計画１日用量の７５％以上の摂取が不可能であること（すなわち、８〜３５日目に化合物Ｃ若しくはその一塩酸塩又は１−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３−（４−メチル−ピリジン−３−イル）−イミダゾリジン−２−オンの＞７日間の部分的な用量又は用量なし）が含まれる。
【０２４０】
「ＭＴＤ」は、治療の最初のサイクルにおいて治療される患者の３５％超に医学的に許容されない用量制限毒性を引き起こさない最高薬物投与量と定義される。典型的には、ＭＴＤは、標的毒性の最大の可能性（ＤＬＴ率１６％〜３５％）を有する試験用量である。「ＲＤＥ」は、この臨床研究の拡大部分に更に使用されることが推奨される用量である。ＲＤＥは、ＭＴＤと同じように決定することができる。公表されたＲＤＥは、導き出される安全プロフィール（長期又は全体的）が、ＰＫなどの他の評価と共に、曝露／活性における利益を有意に失うことなくより良好な安全プロフィールを示唆する場合、ＭＴＤより低いこともある。
【０２４１】
臨床試験の第２相（用量拡大）において、第一の目的は、去勢抵抗性前立腺癌患者を有すると診断され、１−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３−（４−メチル−ピリジン−３−イル）−イミダゾリジン−２−オン単剤療法が失敗した後の患者において、組み合わせ（すなわち、１−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３−（４−メチル−ピリジン−３−イル）−イミダゾリジン−２−オン＋化合物Ａ又はそのモノトシレート塩及びアビラテロン酢酸エステル＋化合物Ｃ又はその一塩酸塩）の抗腫瘍活性を評価することである。更なる他の目的は、また、１２週目以降にベースラインから少なくとも３０％のＰＳＡ減少を有するＦＡＳの患者の割合である。患者は、第１相において決定されたＭＴＤ又はＲＤＥで化合物Ａの組み合わせ（化合物Ａ第２アーム群）又は化合物Ｃの組み合わせ（化合物Ｃ第２アーム群）により治療される。第２相が開始される時点において、前のコホートの患者には、以下の全ての基準が満たされる場合、ＭＴＤまで用量漸増が可能である。
（ａ）患者は、少なくとも４か月間（４サイクル）治療されている。
（ｂ）前の２つのサイクルにおいて治療の縮小又は中断若しくは中止をもたらす治療関連毒性が、現在の用量レベルにより生じていない。
これらの患者には、サイクル１において実施された（１日目から開始された）安全性評価のスケジュールを１サイクル繰り返す。用量漸増は、患者が継続中のサイクルを完了した後で初めて実施される。
【０２４２】
化合物Ａ第２アーム群の全ての治療サイクルは、化合物Ａ又はそのモノトシレート塩及びプレドニゾンがそれぞれの患者に１日に２回与えられ、１−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３−（４−メチル−ピリジン−３−イル）−イミダゾリジン−２−オンが１日に１回与えられる２８暦日間から構成される。化合物Ｃ第２アーム群の全ての治療サイクルは、化合物Ｃ又はその一塩酸塩及び１−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３−（４−メチル−ピリジン−３−イル）−イミダゾリジン−２−オンが１日に１回与えられ、プレドニゾンが１日に２回与えられる２８暦日間から構成される。完全な治療サイクルの最終日は、２８日目である。
【０２４３】
患者は、疾患の進行、許容されない毒性、死亡又は他の任意の理由に起因する研究治療の中止まで治療される。第２相において交代させられた患者はいない。
【０２４４】
効力
第１及び第２相において、効力は、ＰＳＡレベルの低下変化、ＰＳＡ進行の時間、放射線無進行生存、放射線応答及び／又は全生存により評価することができる。
【０２４５】
ＰＳＡを定期的に測定して、ＰＳＡの低下及びＰＳＡ進行の時間を計算する。ＰＳＡの進行は、ＰＣＷＧ２により、以下のように定義される。
（ａ）ＰＳＡレベルがベースラインから低下している患者：治療の開始から最初のＰＳＡ増加まで、すなわち、最下点を≧２５％超え、かつ最下点を≧２ｎｇ／ｍＬ超え、そして３週間以上後に第２の値により連続して確認される（すなわち、確認された上昇傾向）までの時間。
（ｂ）ＰＳＡレベルがベースラインから低下していない患者：治療の開始から最初のＰＳＡ増加まで、すなわち、１２週間後の、ベースラインを≧２５％超え、かつベースラインを≧２ｎｇ／ｍＬ超えるまでの時間。
【０２４６】
ＰＳＡ進行の時間（ＴＴｐＰ）は、ＰＣＷＧ２に従って以下のように計算及び定義される。
（ａ）ＰＳＡが最初に減少した患者では、ＴＴｐＰは、治療の開始から最初のＰＳＡ増加まで、すなわち、最下点を≧２５％超え、かつ最下点を≧２ｎｇ／ｍＬ超え、そして３週間以上後に第２の値により連続して確認されるまでの時間と定義される。 
（ｂ）ＰＳＡが減少しなかった患者では、ＴＴｐＰは、治療の開始から最初のＰＳＡ増加まで、すなわち、最下点を≧２５％超え、かつベースラインを≧２ｎｇ／ｍＬ超えるまでの時間と定義される。
治療の最初の１２週間以内のＰＳＡの増加は、進行と考慮されない（進行の明確な兆候がない限り）。
【０２４７】
放射線無進行生存は、ＰＣＷＧ２によると、治療の開始から、進行（局部評価に基づく）又は任意の原因による死亡までの時間と定義される。進行は、ＲＥＣＩＳＴ１．１による軟組織の腫瘍進行又は骨における進行のいずれかの発生と定義される。骨スキャンによる進行は、以前のスキャンと比較して少なくとも２つの新たな病変の出現と定義される。骨スキャンでは、最初の評価（１２週目）による進行は、ＰＣＷＧ２によると、少なくとも２つの新たな病変が、６週間以上後の後スキャンにより、最初の評価スキャンと比較して少なくとも２つの追加の新たな骨の病変を示すことによって確認されること、と定義される。続く評価では、ＰＣＷＧ２によると、骨における進行は、以前のスキャンと比較して少なくとも２つの新たな病変が、６週間以上後の後スキャンにより確認されるべきである、と定義される。最初の評価でのＣＴスキャンによる進行は、ＰＣＷＧ２によると、６週間以上後の後スキャンにより確認される。ＣＴスキャンによる進行（軟組織）及び骨スキャンによる進行は、別々に分析される。
【０２４８】
放射線応答は、ＲＥＣＩＳＴ１．１によると、最適な全体応答を指す。
【０２４９】
全生存は、治療の開始から任意の原因に起因する死亡日までの時間と定義される。
【０２５０】
効力は、当業者に既知の中間研究データに基づいて予備的に評価することができる。
【０２５１】
追跡
全ての患者には、研究治療の最後の用量の後、３０日間の安全性評価を行う。
【０２５２】
患者が、疾患の進行、死亡、新たな抗新生物療法の開始、追跡不能又は効力追跡の同意の撤回に起因して研究治療を中止しなかった場合、腫瘍評価は、新たな抗癌療法、疾患の進行、死亡、追跡不能又は効力追跡の同意の撤回まで、１２週間毎に実施することが続けられる。
【０２５３】
全ての患者は、治療中止の理由にかかわらず、死亡、追跡不能又は効力追跡の同意の撤回まで生存状態について３か月毎に追跡される。追加の生存評価は、生存更新が中間評価に必要な場合、実施することができる。
【図１ａ】
2015518888.tif 000024
【図１ｂ】
2015518888.tif 000025
【図２ａ】
2015518888.tif 000026
【図２ｂ】
2015518888.tif 000027
【図３ａ】
2015518888.tif 000028
【図３ｂ】
2015518888.tif 000029
【国際調査報告】
2015518888.tif 000030
2015518888.tif 000031
2015518888.tif 000032
2015518888.tif 000033