(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）【化１】2015519387.tif 000057（式中、Ｒ４、Ｒ５、ＺおよびＨｅｔは、請求の範囲において定義される意味を有する）を有する、複素環によって置換された新規４−置換１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−オン誘導体、それらの互変異性体および立体異性型、ならびにそれらの薬学的に容認できる付加塩および溶媒和物に関する。本発明による化合物は、ＲＳウイルス（ＲＳＶ）の複製の阻害剤として有用である。本発明は、さらに、そのような新規化合物の調製、これらの化合物を含んでなる組成物、およびＲＳウイルス感染症の治療における使用のための化合物に関する。
2015519387.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2015519387.tif 000050
（式中、
Ｈｅｔは、式（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）または（ｅ）
【化２】
2015519387.tif 000051
を有する複素環であり、
各Ｘは、独立して、ＣまたはＮであるが、ただし、少なくとも１個のＸはＮであり、
Ｒ１ｂは、Ｈｅｔが式（ｂ）を有し、かつＸがＣである場合は存在し、各Ｒ１ｂは、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ、Ｎ（Ｒ６）２、ＣＯ（Ｒ７）、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＮ、Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＯＣＨ３）ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｂ（ＯＨ）２およびＢ（Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２からなる群から独立して選択され；Ｒ１ｂは、結合しているＸがＮである場合は存在せず、
Ｒ２ｂは−（ＣＲ８Ｒ９）ｍ−Ｒ１０ｂであり、
各Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯＯＣＨ３およびＣＯＮＨＳＯ２ＣＨ３からなる群から独立して選択され、
各Ｒ７は、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ、ＮＨ２、ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、ＮＨＳＯ２ＮＨＣＨ３、ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＮＨＳＯ２（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）およびＮ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２からなる群から独立して選択され、
各Ｒ８およびＲ９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルおよびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルからなる群から独立して選択されるか、またはＲ８およびＲ９は、一緒になって、Ｎ、ＳおよびＯからなる群から選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を任意選択で含有する４〜６員脂肪族環を形成し、
Ｒ１０ｂは、Ｈ、Ｒ１１、ＯＨ、ＣＮ、Ｆ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＣＯＯＲ８、ＣＯＮ（Ｒ８）ＳＯ２Ｒ９、ＣＯＮ（Ｒ８）ＳＯ２Ｎ（Ｒ８Ｒ９）、ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８ＣＯＯＲ９、ＯＣＯＲ８、Ｏ−ベンジル、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＳＯ２Ｒ８、ＯＣＯＮＲ８Ｒ９、ＯＣＯＮＲ８Ｒ１２、Ｎ（Ｒ８）ＣＯＮ（Ｒ８Ｒ９）、Ｎ（Ｒ８）ＣＯＯＲ１２および１個の酸素原子を含有する４〜６員飽和環からなる群から選択され、
Ｒ１１は、ＣＦ３、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３およびハロゲンからなる群から各々独立して選択される１個またはそれ以上の置換基によって各々任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、フェニル、ピリジニルおよびピラゾリルからなる群から選択され、
Ｒ１２は、ＣＦ３、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３およびハロゲンからなる群から各々独立して選択される１個またはそれ以上の置換基によって各々任意選択で置換されたフェニル、ピリジニルおよびピラゾリルからなる群から選択されるか、あるいはＲ１２は、ＣＦ３、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３およびハロゲンからなる群から各々独立して選択される１個またはそれ以上の置換基によって各々任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルであり、
ｍは２〜６の整数であり、
Ｒ１ｃは、Ｈｅｔが式（ｃ）を有する場合は存在し、
各Ｒ１ｃは、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ、Ｎ（Ｒ６）２、ＣＯ（Ｒ７ｃ）、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＮ、Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＯＣＨ３）ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｂ（ＯＨ）２およびＢ（Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２からなる群から独立して選択され、
Ｒ３ｃは、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシおよびＣＯ（Ｒ７ｃ）からなる群から選択され、
Ｒ２ｃは−（ＣＲ８Ｒ９）ｍ−Ｒ１０ｃであり、
Ｒ７ｃは、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＮＨ２、ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、ＮＨＳＯ２ＮＨＣＨ３、ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＮＨＳＯ２（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、ＮＲ８Ｒ９およびＮＲ９Ｒ１０ｃからなる群から選択され、
Ｒ１０ｃは、Ｈ、Ｒ１１、ＯＨ、ＣＮ、Ｆ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ２、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＣＯＯＲ８、ＣＯＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、ＣＯＮ（Ｒ８）ＳＯ２Ｎ（Ｒ８Ｒ９）、ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８ＣＯＯＲ９、ＯＣＯＲ８、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＳＯ２Ｒ８および１個の酸素原子を含有する４〜６員飽和環からなる群から選択され、
Ｒ１ｄは、Ｈｅｔが式（ｄ）を有し、かつＸがＣである場合は存在し、各Ｒ１ｄは、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ、Ｎ（Ｒ６）２、ＣＯ（Ｒ７）、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＮ、Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＯＣＨ３）ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｂ（ＯＨ）２およびＢ（Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２からなる群から独立して選択され；Ｒ１ｄは、結合しているＸがＮである場合は存在せず、
Ｒ３ｄは、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシおよびＣＯ（Ｒ７）からなる群から選択され、
Ｒ２ｄは−（ＣＲ８Ｒ９）ｍ−Ｒ１０ｄであり、
Ｒ１０ｄは、Ｈ、Ｒ１１、ＯＨ、ＣＮ、Ｆ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＣＯＯＲ８、ＣＯＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、ＣＯＮ（Ｒ８）ＳＯ２Ｎ（Ｒ８Ｒ９）、ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８ＣＯＯＲ９、ＯＣＯＲ８、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＳＯ２Ｒ８および１個の酸素原子を含有する４〜６員飽和環からなる群から選択され、
各Ｙは、独立してＣまたはＮであり、
Ｒ１ｅは、Ｈｅｔが式（ｅ）を有し、かつＹがＣである場合は存在し、各Ｒ１ｅは、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ、Ｎ（Ｒ６）２、ＣＯ（Ｒ７）、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＮ、Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＯＣＨ３）ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｂ（ＯＨ）２およびＢ（Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２からなる群から独立して選択され；Ｒ１ｅは、結合しているＹがＮである場合は存在せず、
Ｒ３ｅは、Ｈ、ハロゲン、−（ＣＲ８Ｒ９）ｍ−Ｒ１０ｅ、Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−Ｒ１０ｅ、Ｃ≡Ｃ−Ｒ１０ｅおよびＣ＝Ｃ−Ｒ１０ｅからなる群から選択され、
Ｒ１０ｅは、Ｈ、Ｒ１１、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ、ＯＨ、ＣＮ、Ｆ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＣＯＯＲ８、ＣＯＮ（Ｒ８）ＳＯ２Ｒ９、ＣＯＮ（Ｒ８）ＳＯ２Ｎ（Ｒ８Ｒ９）、ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８ＣＯＯＲ９、ＯＣＯＲ８、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＳＯ２Ｒ８および１個の酸素原子を含有する４〜６員飽和環からなる群から選択され、
Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ、ＣＮ、ＣＦ３およびハロゲンからなる群から選択され、
Ｒ４は、水素、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＦ３）、ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２−ｐ−フルオロフェニル、アリール、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、ならびにハロおよびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基によって置換されたＣ３〜Ｃ７シクロアルキルからなる群から選択され、
アリールは、フェニルまたはナフタレニルを表し、上記アリールは、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＣＯＯＲ８、ＣＯＮ（Ｒ８）ＳＯ２Ｒ９、ＣＯＮ（Ｒ８）ＳＯ２Ｎ（Ｒ８Ｒ９）、ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８ＣＯＯＲ９、ＯＣＯＲ８、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＳＯ２Ｒ８、ＯＣＯＮＲ８Ｒ９、ＯＣＯＮＲ８Ｒ１２、Ｎ（Ｒ８）ＣＯＮ（Ｒ８Ｒ９）およびＮ（Ｒ８）ＣＯＯＲ１２からなる群から各々独立して選択される１個またはそれ以上の置換基によって任意選択で置換され、
Ｈｅｔ１は、Ｏ、ＳおよびＮからなる群から各々独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を含有する単環式４〜６員非芳香族複素環、あるいはＯ、ＳおよびＮからなる群から各々独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を含有する二環式７〜１１員非芳香族複素環を表し、上記Ｈｅｔ１は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、ＳＯ２Ｒ８、Ｃ１〜Ｃ４アルキルカルボニル、ＣＯ（アリール）、ＣＯＨｅｔ２、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシカルボニル、ピリジニル、ＣＦ３、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、（Ｃ＝Ｓ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）およびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から各々独立して選択される１個またはそれ以上の置換基によって任意選択で置換され、
Ｈｅｔ２は、Ｏ、ＳおよびＮからなる群から各々独立して選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有する単環式５〜６員芳香族複素環、あるいはＯ、ＳおよびＮからなる群から各々独立して選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有する二環式８〜１２員芳香族複素環を表し、上記Ｈｅｔ２は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＣＯＯＲ８、ＣＯＮ（Ｒ８）ＳＯ２Ｒ９、ＣＯＮ（Ｒ８）ＳＯ２Ｎ（Ｒ８Ｒ９）、ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８ＣＯＯＲ９、ＯＣＯＲ８、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＳＯ２Ｒ８、ＯＣＯＮＲ８Ｒ９、ＯＣＯＮＲ８Ｒ１２、Ｎ（Ｒ８）ＣＯＮ（Ｒ８Ｒ９）およびＮ（Ｒ８）ＣＯＯＲ１２からなる群から各々独立して選択される１個またはそれ以上の置換基によって任意選択で置換され、
ＺはＣＨまたはＮである）の化合物、それらの互変異性体または立体異性型、あるいはそれらの薬学的に容認できる付加塩または溶媒和物。
【請求項２】
Ｈｅｔが式（ｂ）または（ｃ）を有する複素環である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＺがＮである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ＺがＣＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ５がＣ１〜Ｃ６アルキルおよびハロゲンからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ５がＣ１〜Ｃ６アルキルおよびハロゲン、特にＣ１〜Ｃ４アルキルおよびハロゲンからなる群から選択され、Ｒ４がＣ３〜Ｃ７シクロアルキルおよびＣＨ２ＣＦ３からなる群から選択され、ＺがＣＨまたはＮである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｈｅｔが、式（ｂ）または（ｃ）を有する複素環であり、
各Ｘが、独立して、ＣまたはＮであるが、ただし、少なくとも１個のＸがＮであり、
Ｒ１ｂが、Ｈｅｔが式（ｂ）を有し、かつＸがＣである場合は存在し、各Ｒ１ｂが、Ｈおよびハロゲンからなる群から独立して選択され、
Ｒ２ｂが−（ＣＲ８Ｒ９）ｍ−Ｒ１０ｂであり、
各Ｒ８およびＲ９が、ＨおよびＣ１〜Ｃ１０アルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ１０ｂが、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
ｍが２または３であり、
Ｒ１ｃが、Ｈｅｔが式（ｃ）を有する場合は存在し、
各Ｒ１ｃが、Ｈおよびハロゲンからなる群から独立して選択され、
Ｒ３ｃがＨであり、
Ｒ２ｃが−（ＣＲ８Ｒ９）ｍ−Ｒ１０ｃであり、
Ｒ１０ｃが、ＣＦ３およびＳＯ２Ｒ８からなる群から選択され、
Ｒ５が、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびハロゲンからなる群から選択され、
Ｒ４が、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルおよびＣＨ２ＣＦ３からなる群から選択され、
ＺがＣＨまたはＮである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｈｅｔが、式（ｂ−１ａ）または（ｃ−１ａ）
【化３】
2015519387.tif 000052
を有する複素環であり、
Ｒ２ｂが−（ＣＲ８Ｒ９）ｍ−Ｒ１０ｂであり、
各Ｒ８およびＲ９が、Ｈおよびメチルからなる群から独立して選択され、
Ｒ１０ｂが、Ｈまたはイソプロピルであり、
ｍが２または３であり、
Ｒ３ｃがＨであり、
Ｒ２ｃが−（ＣＲ８Ｒ９）ｍ−Ｒ１０ｃであり、
Ｒ１０ｃが、ＣＦ３およびＳＯ２ＣＨ３からなる群から選択され、
Ｒ５が、メチルおよびクロロからなる群から選択され、
Ｒ４が、シクロプロピルおよびＣＨ２ＣＦ３からなる群から選択され、
ＺがＣＨまたはＮである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｈｅｔが、式（ｂ−１）または（ｃ−１）
【化４】
2015519387.tif 000053
を有する複素環であり、
Ｒ１ｂおよびＲ１ｃがクロロまたはブロモである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
【表１】
2015519387.tif 000054
【表２】
2015519387.tif 000055
【表３】
2015519387.tif 000056
ならびにそれらの互変異性体および立体異性型、ならびにそれらの薬学的に容認できる付加塩および溶媒和物からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
医薬品として使用するための請求項１〜１０のいずれか一項に定義される化合物。
【請求項１２】
薬学的に容認できるキャリアと、活性成分として、治療上有効量の請求項１〜１０のいずれか一項に定義される化合物とを含んでなる医薬品組成物。
【請求項１３】
ＲＳウイルス感染症の治療において使用するための請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗ウイルス活性を有し、特に、ＲＳウイルス（ＲＳＶ）の複製に対して阻害活性を有する、複素環によって置換された新規４−置換１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−オン誘導体に関する。さらに本発明は、そのような新規化合物の調製、これらの化合物を含んでなる組成物およびＲＳウイルス感染症の治療に用いられる化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒトＲＳＶまたはＲＳウイルスは、巨大ＲＮＡウイルスであって、パラミクソウイルス（Ｐａｒａｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅ）科の一種であり、ウシＲＳＶウイルスとともにニューモウイルス（Ｐｎｅｕｍｏｖｉｒｉｄａｅ）亜科の一種である。ヒトＲＳＶは、世界中至る所で、あらゆる年齢の人々の気道疾患の原因となる。これは乳幼児および小児の下気道疾患の主要原因である。半数以上の乳児は１歳になるまでにＲＳＶに感染し、ほぼ全てが２歳までに感染する。幼児の感染は慢性の肺障害を生じるおそれがあり、これはその後、慢性肺疾患（慢性喘鳴、喘息）の原因となり得る。小児および大人は、ＲＳＶ感染と同時に（悪性の）風邪を患うことが多い。高齢者では感染は再び増加し、ＲＳＶは、有意な死亡率をもたらす高齢者の肺炎の多数の発生に関与する。
【０００３】
所与のサブグループからのウイルスによる感染は、次年の冬季における同一サブグループからのＲＳＶ分離株によるその後の感染に対する保護を生じない。したがって、２種の亜類型、ＡおよびＢのみが存在するにもかかわらず、ＲＳＶによる再感染は一般的である。
【０００４】
現在、ＲＳＶ感染に対する使用に関して、３種類の薬剤のみが承認されている。第１の種類はリバビリンであり、入院児童の重症ＲＳＶ感染のためのエアゾール療法を提供するヌクレオシド類似体である。エアゾール投与経路、毒性（催奇形性のリスク）、費用および非常に変動する有効性のため、その使用は制限される。その他の２種の薬剤、ＲｅｓｐｉＧａｍ（登録商標）（ＲＳＶ−ＩＧ）およびＳｙｎａｇｉｓ（登録商標）（パリビズマブ）、ポリクローナルおよびモノクローナル抗体免疫賦活薬は、予防的に使用されることが意図される。両方とも非常に高価で、非経口投与を必要とする。
【０００５】
安全かつ有効なＲＳＶワクチンを開発する他の試みは、これまで全て失敗に終わっている。弱毒ワクチンは疾患に対する保護に失敗し、実際に、場合によっては、その後の感染の間に疾患を増強した。弱毒生ワクチンは、ある程度の成果によって試された。明確に、有効な非毒性で投与が容易なＲＳＶ複製に対する薬剤が必要とされている。特に、経口投与が可能なＲＳＶ複製に対する薬剤を提供することが好ましい。
【０００６】
ベンゾイミダゾール抗ウイルス薬の参照文献は、国際公開第０１／９５９１０号パンフレットである。この化合物は、０．００１μｍ〜５０μＭ程度の高さまでの広範囲に及ぶＥＣ５０値さえも有する抗ウイルス活性を有することが示される（それは所望の生物学的活性に通常相当しない）。別の参照文献は、同活性範囲の置換２−メチル−ベンゾイミダゾールＲＳＶ抗ウイルス薬に関する国際公開第０３／０５３３４４号パンフレットである。同活性範囲における化合物の別の関連する背景参照文献は、ベンゾイミダゾロン抗ウイルス薬に関する国際公開第０２／２６２２８号パンフレットである。ＲＳＶ阻害に関しての５−置換ベンゾイミダゾール化合物の構造−活性関係についての参照文献は、Ｘ．Ａ．Ｗａｎｇら、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  １７（２００７）４５９２−４５９８である。
【０００７】
国際公開第２００８／１４７６９７号パンフレットには、キマーゼ阻害剤としてのベンゾイミダゾール誘導体が開示されている。
【０００８】
全て２０１１年１２月１６日出願および２０１２年６月２１日公開の国際公開第２０１２／０８０４４６号パンフレット、国際公開第２０１２／０８０４４７号パンフレット、国際公開第２０１２／０８０４４９号パンフレット、国際公開第２０１２／０８０４５０号パンフレットおよび国際公開第２０１２／０８０４８１号パンフレットは、ＲＳウイルスに対して抗ウイルス活性を有するベンゾイミダゾール誘導体を開示する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
抗ウイルス活性を有する新規薬剤を提供することが望ましい。特に、ＲＳＶ複製阻害活性を有する新規薬剤を提供することが望ましい。さらに、従来技術のより強い領域における規模の（すなわち、５０μＭまでの上記範囲の底部で）、そして好ましくは、当該技術分野において開示される化合物のほぼ最大活性、より好ましくはより強い活性のレベルで、抗ウイルス生物学的活性を得ることを可能にする化合物構造を検索することが望ましい。経口抗ウイルス活性を有する化合物を発見することは、さらに望ましい。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
上記の希望の１つまたはそれ以上により良好に取り組むために、本発明は、一態様において、式（Ｉ）
【化１】
2015519387.tif 000003
（式中、
Ｈｅｔは、式（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）または（ｅ）
【化２】
2015519387.tif 000004
を有する複素環であり、
各Ｘは、独立して、ＣまたはＮであるが、ただし、少なくとも１個のＸはＮであり、
Ｒ１ｂは、Ｈｅｔが式（ｂ）を有し、かつＸがＣである場合は存在し、各Ｒ１ｂは、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ、Ｎ（Ｒ６）２、ＣＯ（Ｒ７）、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＮ、Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＯＣＨ３）ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｂ（ＯＨ）２およびＢ（Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２からなる群から独立して選択され；Ｒ１ｂは、結合しているＸがＮである場合は存在せず、
Ｒ２ｂは−（ＣＲ８Ｒ９）ｍ−Ｒ１０ｂであり、
各Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯＯＣＨ３およびＣＯＮＨＳＯ２ＣＨ３からなる群から独立して選択され、
各Ｒ７は、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ、ＮＨ２、ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、ＮＨＳＯ２ＮＨＣＨ３、ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＮＨＳＯ２（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）およびＮ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２からなる群から独立して選択され、
各Ｒ８およびＲ９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルおよびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルからなる群から独立して選択されるか、またはＲ８およびＲ９は、一緒になって、Ｎ、ＳおよびＯからなる群から選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を任意選択で含有する４〜６員脂肪族環を形成し、
Ｒ１０ｂは、Ｈ、Ｒ１１、ＯＨ、ＣＮ、Ｆ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＣＯＯＲ８、ＣＯＮ（Ｒ８）ＳＯ２Ｒ９、ＣＯＮ（Ｒ８）ＳＯ２Ｎ（Ｒ８Ｒ９）、ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８ＣＯＯＲ９、ＯＣＯＲ８、Ｏ−ベンジル、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＳＯ２Ｒ８、ＯＣＯＮＲ８Ｒ９、ＯＣＯＮＲ８Ｒ１２、Ｎ（Ｒ８）ＣＯＮ（Ｒ８Ｒ９）、Ｎ（Ｒ８）ＣＯＯＲ１２および１個の酸素原子を含有する４〜６員飽和環からなる群から選択され、
Ｒ１１は、ＣＦ３、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３およびハロゲンからなる群から各々独立して選択される１個またはそれ以上の置換基によって各々任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、フェニル、ピリジニルおよびピラゾリルからなる群から選択され、
Ｒ１２は、ＣＦ３、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３およびハロゲンからなる群から各々独立して選択される１個またはそれ以上の置換基によって各々任意選択で置換されたフェニル、ピリジニルおよびピラゾリルからなる群から選択されるか、あるいはＲ１２は、ＣＦ３、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３およびハロゲンからなる群から各々独立して選択される１個またはそれ以上の置換基によって各々任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルであり、
ｍは２〜６の整数であり、
Ｒ１ｃは、Ｈｅｔが式（ｃ）を有する場合は存在し、
各Ｒ１ｃは、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ、Ｎ（Ｒ６）２、ＣＯ（Ｒ７ｃ）、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＮ、Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＯＣＨ３）ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｂ（ＯＨ）２およびＢ（Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２からなる群から独立して選択され、
Ｒ３ｃは、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシおよびＣＯ（Ｒ７ｃ）からなる群から選択され、
Ｒ２ｃは−（ＣＲ８Ｒ９）ｍ−Ｒ１０ｃであり、
Ｒ７ｃは、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＮＨ２、ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、ＮＨＳＯ２ＮＨＣＨ３、ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＮＨＳＯ２（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、ＮＲ８Ｒ９およびＮＲ９Ｒ１０ｃからなる群から選択され、
Ｒ１０ｃは、Ｈ、Ｒ１１、ＯＨ、ＣＮ、Ｆ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ２、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＣＯＯＲ８、ＣＯＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、ＣＯＮ（Ｒ８）ＳＯ２Ｎ（Ｒ８Ｒ９）、ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８ＣＯＯＲ９、ＯＣＯＲ８、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＳＯ２Ｒ８および１個の酸素原子を含有する４〜６員飽和環からなる群から選択され、
Ｒ１ｄは、Ｈｅｔが式（ｄ）を有し、かつＸがＣである場合は存在し、各Ｒ１ｄは、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ、Ｎ（Ｒ６）２、ＣＯ（Ｒ７）、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＮ、Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＯＣＨ３）ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｂ（ＯＨ）２およびＢ（Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２からなる群から独立して選択され；Ｒ１ｄは、結合しているＸがＮである場合は存在せず、
Ｒ３ｄは、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシおよびＣＯ（Ｒ７）からなる群から選択され、
Ｒ２ｄは−（ＣＲ８Ｒ９）ｍ−Ｒ１０ｄであり、
Ｒ１０ｄは、Ｈ、Ｒ１１、ＯＨ、ＣＮ、Ｆ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＣＯＯＲ８、ＣＯＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、ＣＯＮ（Ｒ８）ＳＯ２Ｎ（Ｒ８Ｒ９）、ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８ＣＯＯＲ９、ＯＣＯＲ８、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＳＯ２Ｒ８および１個の酸素原子を含有する４〜６員飽和環からなる群から選択され、
各Ｙは、独立してＣまたはＮであり、
Ｒ１ｅは、Ｈｅｔが式（ｅ）を有し、かつＹがＣである場合は存在し、各Ｒ１ｅは、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ、Ｎ（Ｒ６）２、ＣＯ（Ｒ７）、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＮ、Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＯＣＨ３）ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｂ（ＯＨ）２およびＢ（Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２からなる群から独立して選択され；Ｒ１ｅは、結合しているＹがＮである場合は存在せず、
Ｒ３ｅは、Ｈ、ハロゲン、−（ＣＲ８Ｒ９）ｍ−Ｒ１０ｅ、Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−Ｒ１０ｅ、Ｃ≡Ｃ−Ｒ１０ｅおよびＣ＝Ｃ−Ｒ１０ｅからなる群から選択され、
Ｒ１０ｅは、Ｈ、Ｒ１１、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ、ＯＨ、ＣＮ、Ｆ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＣＯＯＲ８、ＣＯＮ（Ｒ８）ＳＯ２Ｒ９、ＣＯＮ（Ｒ８）ＳＯ２Ｎ（Ｒ８Ｒ９）、ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８ＣＯＯＲ９、ＯＣＯＲ８、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＳＯ２Ｒ８および１個の酸素原子を含有する４〜６員飽和環からなる群から選択され、
Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ、ＣＮ、ＣＦ３およびハロゲンからなる群から選択され、
Ｒ４は、水素、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＦ３）、ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２−ｐ−フルオロフェニル、アリール、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、ならびにハロおよびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基によって置換されたＣ３〜Ｃ７シクロアルキルからなる群から選択され、
アリールは、フェニルまたはナフタレニルを表し、上記アリールは、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＣＯＯＲ８、ＣＯＮ（Ｒ８）ＳＯ２Ｒ９、ＣＯＮ（Ｒ８）ＳＯ２Ｎ（Ｒ８Ｒ９）、ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８ＣＯＯＲ９、ＯＣＯＲ８、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＳＯ２Ｒ８、ＯＣＯＮＲ８Ｒ９、ＯＣＯＮＲ８Ｒ１２、Ｎ（Ｒ８）ＣＯＮ（Ｒ８Ｒ９）およびＮ（Ｒ８）ＣＯＯＲ１２からなる群から各々独立して選択される１個またはそれ以上の置換基によって任意選択で置換され、
Ｈｅｔ１は、Ｏ、ＳおよびＮからなる群から各々独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を含有する単環式４〜６員非芳香族複素環、あるいはＯ、ＳおよびＮからなる群から各々独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を含有する二環式７〜１１員非芳香族複素環を表し、上記Ｈｅｔ１は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、ＳＯ２Ｒ８、Ｃ１〜Ｃ４アルキルカルボニル、ＣＯ（アリール）、ＣＯＨｅｔ２、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシカルボニル、ピリジニル、ＣＦ３、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、（Ｃ＝Ｓ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）およびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から各々独立して選択される１個またはそれ以上の置換基によって任意選択で置換され、
Ｈｅｔ２は、Ｏ、ＳおよびＮからなる群から各々独立して選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有する単環式５〜６員芳香族複素環、あるいはＯ、ＳおよびＮからなる群から各々独立して選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有する二環式８〜１２員芳香族複素環を表し、上記Ｈｅｔ２は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＣＯＯＲ８、ＣＯＮ（Ｒ８）ＳＯ２Ｒ９、ＣＯＮ（Ｒ８）ＳＯ２Ｎ（Ｒ８Ｒ９）、ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８ＣＯＯＲ９、ＯＣＯＲ８、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＳＯ２Ｒ８、ＯＣＯＮＲ８Ｒ９、ＯＣＯＮＲ８Ｒ１２、Ｎ（Ｒ８）ＣＯＮ（Ｒ８Ｒ９）およびＮ（Ｒ８）ＣＯＯＲ１２からなる群から各々独立して選択される１個またはそれ以上の置換基によって任意選択で置換され、
ＺはＣＨまたはＮである）によって表される抗ウイルス化合物、それらの互変異性体および立体異性型、ならびにそれらの薬学的に容認できる付加塩および溶媒和物を提供する。
【００１１】
別の態様において、本発明は、温血動物、好ましくはヒトにおけるＲＳＶ感染症の治療で使用するための上記化合物に関する。さらに別の態様において、本発明は、それらを必要性とする被験者におけるウイルス性ＲＳＶ感染症の治療方法であって、上記被験者に上記で定義される化合物の有効量を投与する工程を含んでなる方法を提供する。なお別の態様において、本発明は、ＲＳＶ感染症の治療における薬剤の製造のための、上記で定義される化合物の使用に関する。
【００１２】
さらなる態様において、本発明は、上記で定義される化合物および薬学的に容認できる賦形剤を含んでなる組成物に関する。
【００１３】
なおさらなる態様において、本発明は、上記で定義される化合物の調製方法を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本発明は、広義に、式（Ｉ）の化合物が、興味深いＲＳＶ阻害活性を一般に有するという賢明な認識に基づく。さらにこれらの化合物は、上記の参照において利用可能な範囲のより高い領域（ＥＣ５０値の下方端）における抗ＲＳＶ活性の利用を可能にする。特に、これらの化合物に基づいて、生物学的活性に関して参照化合物より優る分子構造も発見することができる。
【００１５】
本発明は、特定の実施形態に関して、そしてある種の実施例に関して、さらに記載されるが、本発明はそれらに限定されず、請求の範囲によってのみ限定される。「含んでなる」という用語が本明細書および請求の範囲で使用される場合、それは他の要素または工程を除外しない。単数名詞を参照する時に不定冠詞または定冠詞、例えば、「ａ」、「ａｎ」または「ｔｈｅ」が使用される場合、他に特記されない限り、これらにはその名詞の複数形が含まれる。
【００１６】
本発明において、「置換」という用語が使用される場合は常に、他に特記されない限り、または文脈から明らかでない限り、「置換」を使用する表現において示される原子または基の上の１個以上の水素、特に１〜４個の水素、好ましくは１〜３個の水素、より好ましくは１個の水素が、示された基からの選択によって置き換えられることを示すように意味されるが、ただし、通常の原子価は越えず、かつ置換は化学的に安定性のある化合物、すなわち、反応混合物から有用な純度まで単離および治療剤への調合を存続するために十分に豊富な化合物をもたらすことを条件とする。
【００１７】
本明細書で使用される場合、基または基の一部としての「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」は、メチル、エチル、プロピル、１−メチルエチル、ブチルなどの１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖飽和炭化水素基を定義する。
【００１８】
本明細書で使用される場合、基または基の一部としての「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」は、メチル、エチル、プロピル、１−メチルエチル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、２−メチルブチルなどの１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖飽和炭化水素基を定義する。基または基の一部としての「Ｃ１〜Ｃ１０アルキル」は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびヘプチル、オクチル、ノニル、２−メチルヘキシル、２−メチルヘプチル、デシル、２−メチルノニルなどの１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖飽和炭化水素基を定義する。
【００１９】
「Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル」という用語は、基または基の一部として、本明細書で使用される場合、エテニル、プロペニル、ブテン−１−イル、ブテン−２−イル、ペンテン−１−イル、ペンテン−２−イル、ヘキセン−１−イル、ヘキセン−２−イル、ヘキセン−３−イル、２−メチルブテン−１−イル、ヘプテン−１−イル、ヘプテン−２−イル、ヘプテン−３−イル、ヘプテン−４−イル、２−メチルヘキセン−１−イル、オクテン−１−イル、オクテン−２−イル、オクテン−３−イル、オクテン−４−イル、２−メチルヘプテン−１−イル、ノネン−１−イル、ノネン−２−イル、ノネン−３−イル、ノネン−４−イル、ノネン−５−イル、２−メチルオクテン−１−イル、デセン−１−イル、デセン−２−イル、デセン−３−イル、デセン−４−イル、デセン−５−イル、２−メチルノネン−１−イルなどの少なくとも１個の二重結合を有し、そして好ましくは１個の二重結合を有し、かつ２〜１０個の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖不飽和炭化水素基を含んでなることを意味する。
【００２０】
「Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル」基がヘテロ原子に結合する場合は常に、好ましくは飽和炭素原子を介して結合する。
【００２１】
基または基の一部としての「Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ」または「Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ」は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルが独立して上記で与えられる意味を有するＯ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル基を定義する。
【００２２】
基または基の一部としての「Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ」または「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ」は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルが独立して上記で与えられる意味を有するＯ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル基を定義する。
【００２３】
「Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル」という用語は、単独で、または組み合わせて、３〜７個の炭素原子を有する環式飽和炭化水素基を指す。適切なＣ３〜Ｃ７シクロアルキルの非限定的な例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが含まれる。
【００２４】
本明細書に使用される場合、「−（ＣＲ８Ｒ９）ｍ−」という用語は、各サブグループが独立して定義されるＣＲ８Ｒ９サブグループのｍ回の繰り返しを定義する。
【００２５】
基または基の一部としての「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、他に特記されない限り、または文脈から明らかでない限り、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードの総称である。
【００２６】
ＮＲＣＯＯＲという用語は、Ｎ（Ｒ）ＣＯＯＲと同一である。
【００２７】
Ｒ８、Ｒ９の定義において使用される、Ｎ、ＳおよびＯからなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を任意選択的に含有する４〜６員脂肪族環の例は（限定されないが）、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジニル、オクセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、アゼチジニル、チオラニル、ピペラジニル、ピロリジニルである。
【００２８】
定義において使用されるいずれの分子部分上の基の位置も、それが化学的に安定である限り、そのような部分上のいずれであってもよいことに留意すべきである。
【００２９】
変異性の定義において使用される基は、特記されない限り、全ての可能な異性体を含む。例えば、ペンチルは、１−ペンチル、２−ペンチルおよび３−ペンチルを含む。
【００３０】
いずれかの変異性が、いずれかの構成要素において２回以上生じる場合、各定義は独立している。
【００３１】
以上および以下、「式（Ｉ）の化合物（単数または複数）」という用語は、それらの互変異性体および立体異性型、ならびにそれらの薬学的に容認できる付加塩および溶媒和物を含むように意味する。
【００３２】
「立体異性体」、「立体異性型」または「立体化学的異性型」という用語は、以上および以下、交換可能に使用される。
【００３３】
以上で使用される「立体化学的異性型」という用語は、同一結合配列によって結合された同一原子から構成されるが、式（Ｉ）の化合物が所有し得る交換可能ではない異なる三次元構造を有する全ての可能な化合物を定義する。
【００３４】
式（Ｉ）の化合物のいくつかが、１つ以上のキラル中心を含有し得、立体化学的異性型として存在し得ることはいうまでもない。
【００３５】
本発明は、純粋な立体異性体として、または２種以上の立体異性体の混合物としてのいずれかの式（Ｉ）の化合物の全ての立体異性体およびとそれらの互変異性体を含む。エナンチオマーは、互いに重ね合わせることができない鏡像である立体異性体である。一対のエナンチオマーの１：１混合物は、ラセミ化合物またはラセミ混合物である。ジアステレオマー（またはジアステレオ異性体）は、エナンチオマーではない立体異性体であり、すなわち、それらは鏡像として関連しない。化合物が二重結合を含有する場合、置換基はＥまたはＺ配置でもよい。二価環式（部分的）飽和基上の置換基は、ｃｉｓ−またはｔｒａｎｓ−配置のいずれかを有してもよく、例えば、化合物が二置換シクロアルキル基を含有する場合、置換基はｃｉｓまたはｔｒａｎｓ配置でもよい。したがって、本発明は、化学的に可能な限り、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、Ｅ異性体、Ｚ異性体、ｃｉｓ異性体、ｔｒａｎｓ異性体およびそれらの混合物を含む。
【００３６】
絶対配置は、Ｃａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇシステムによって特定化される。非対称の原子の配置は、ＲまたはＳのいずれかによっても特定化される。絶対配置が既知ではない分析された化合物は、それらが平面偏光を回転させる方向次第で、（＋）または（−）によって示されることができる。
【００３７】
特定の立体異性体が特定される場合、上記立体異性体は実質的に他の異性体を含まず、すなわち、５０％未満、好ましくは２０％未満、より好ましくは１０％未満、さらにより好ましくは５％未満、特に２％未満、そして最も好ましくは１％未満の他の異性体と関連する。したがって、式（Ｉ）の化合物が例えば（Ｒ）として特定化される場合、これは、化合物が（Ｓ）異性体を実質的に含まないことを意味し、式（Ｉ）の化合物が例えばＥとして特定化される場合、これは、化合物がＺ異性体を実質的に含まないことを意味し、式（Ｉ）の化合物が例えばｃｉｓとして特定化される場合、これは、化合物がｔｒａｎｓ異性体を実質的に含まないことを意味する。
【００３８】
式（Ｉ）による化合物のいくつかは、それらの互変異性型で存在してもよい。そのような型は、上記式に明白に示されないが、本発明の範囲内に含まれるように意図されることが示される。
【００３９】
他に特記されない限り、化合物の化学名は、上記化合物が所有し得る全ての可能な立体化学的異性型の混合物を包含する。上記混合物は、上記化合物の基本分子構造の全てのジアステレオマーおよび／またはエナンチオマーを含有してもよい。本発明の化合物の全ての立体化学的異性型は、純粋な形態または互いとの混合物のいずれであっても、本発明の範囲内に包含されるように意図される。
【００４０】
本発明の化合物および中間体の純粋な立体異性型は、当該技術分野で既知の手順の適用によって得られてもよい。例えば、エナンチオマーは、光学活性酸または塩基によるそれらのジアステレオマー塩の選択的結晶化によって互いから分離されてもよい。それらの例は、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸およびカンファースルホン酸である。あるいは、エナンチオマーは、キラル固定相を使用するクロマトグラフィー技術によって分離されてもよい。上記純粋な立体化学的異性型は、適切な出発材料の相当する純粋な立体化学的異性型から誘導されてもよいが、ただし、反応が立体特異的に生じることを条件とする。好ましくは、特定の立体異性体が所望である場合、上記化合物は立体特異的な調製方法によって合成される。これらの方法は、エナンチオマー的に純粋な出発材料を有利に使用する。
【００４１】
式（Ｉ）のジアステレオマーラセミ化合物は、従来の方法によって別々に得ることができる。有利に使用されてよい適切な物理的分離方法は、例えば、選択的結晶化およびクロマトグラフィー、例えば、カラムクロマトグラフィーである。
【００４２】
式（Ｉ）の化合物、それらの互変異性体および立体異性型、ならびにそれらの薬学的に容認できる付加塩および溶媒和物、ならびにそれらの調製で使用される中間体のいくつかに関して、絶対立体化学的配置は実験的に決定されなかった。当業者は、当該技術分野で既知の方法、例えば、Ｘ線回折などを使用することによって、そのような化合物の絶対配置を決定することが可能である。
【００４３】
本発明は、本化合物の上で生じる原子の全ての同位元素を含むように意図される。同位元素は、同一原子番号を有するが、質量数が異なるそれらの原子を含む。一般的な例として、限定されないが、水素の同位元素は、トリチウムおよび重水素を含む。炭素の同位元素は、Ｃ−１３およびＣ−１４を含む。
【００４４】
治療的な使用のために、式（Ｉ）の化合物の塩は、対イオンが薬学的に容認できるものである。しかしながら、薬学的に容認できない酸および塩基の塩の使用も、例えば、薬学的に容認できる化合物の調製または精製において見られてもよい。薬学的に容認できるか、またはできないかにかかわらず、全ての塩が本発明の範囲内に含まれる。
【００４５】
上記薬学的に容認できる酸および塩基付加塩は、式（Ｉ）の化合物が形成可能である治療上活性な非毒性の酸および塩基付加塩型の形態を含んでなることを意味する。薬学的に容認できる酸付加塩は、塩基型をそのような適切な酸で処理することによって都合よく得ることができる。適切な酸は、例えば、ハロゲン化水素酸、例えば、塩化水素または臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸、あるいは例えば、酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸（すなわち、エタンジオン酸）、マロン酸、コハク酸（すなわち、ブタンジオン酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸（すなわち、ヒドロキシブタンジオン酸）、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモン酸などの有機酸を含んでなる。
【００４６】
逆に、上記塩型は、遊離塩基型への適切な塩基による処理によって変換されることができる。
【００４７】
酸性プロトンを含有する式（Ｉ）の化合物は、適切な有機および無機塩基による処理によって、それらの非毒性の金属またはアミン付加塩型に変換されてもよい。適切な塩基塩型は、例えば、アンモニウム塩、アルカリおよびアルカリ土類金属塩、例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム塩など、有機塩基による塩、例えば、ベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ヒドラバミン塩、ならびにアミノ酸による塩、例えば、アルギニン、リジンなどを含んでなる。
【００４８】
溶媒和物という用語は、式（Ｉ）の化合物が形成することが可能である水和物および溶媒付加型、ならびにそれらの塩を含んでなる。そのような形態の例は、例えば水和物、アルコラートなどである。
【００４９】
本発明の化合物は、式Ｉの上記の左側および右側部分に関して、広範囲の種々の変性を提示することはいうまでもない。
【００５０】
本発明の全体的な範囲を損なうことなく、ある種の実施形態は、下記により詳細に検討される。
【００５１】
本発明による化合物は、したがって、１種以上の非放射性原子が１種のその放射性同位元素によって置換された、放射性同位元素で識別された化合物とも呼ばれる放射性化合物を含む、１種以上の元素の１種以上の同位元素を有する化合物、ならびにそれらの混合物を本来的に含んでなる。「放射性同位元素で識別された化合物」という用語は、少なくとも１種の放射性原子を含有する式（Ｉ）によるいずれかの化合物を意味する。例えば、化合物は、陽電子によって、または、放射性同位元素を放射するガンマによってラベル付けすることができる。放射性リガンド−結合技術に関して、３Ｈ原子または１２５Ｉ原子は、置き換えられる選択肢の原子である。イメージングのために、最も一般に使用される陽電子放射（ＰＥＴ）放射性同位元素は、１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎであり、全て、加速器によって製造され、それぞれ、２０、１００、２および１０分の半減期を有する。これらの放射性同位元素の半減期は短いので、それらの製造のために現場に加速器を有する機関でのみ、それらを使用することが実行可能であり、したがってそれら使用は限定される。これらの中で最も広範囲に使用されるものは、１８Ｆ、９９ｍＴｃ、２０１Ｔｌおよび１２３Ｉである。これらの放射性同位元素の取り扱い、それらの製造、単離および分子の組み込みは当業者に既知である。
【００５２】
特に、放射性原子は、水素、炭素、窒素、硫黄、酸素およびハロゲンの群から選択される。特に、放射性同位元素は、３Ｈ、１１Ｃ、１８Ｆ、１２２Ｉ、１２３Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒおよび８２Ｂｒの群から選択される。
【００５３】
本明細書で使用される上記の用語および他は、当業者に十分理解される。
【００５４】
本発明の化合物の好ましい特徴を以下に明かにする。
【００５５】
一実施形態において、本発明は、
Ｈｅｔが、式（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）または（ｅ）を有する複素環であり、
各Ｘが、独立して、ＣまたはＮであるが、ただし、少なくとも１個のＸがＮであり、
Ｒ１ｂが、Ｈｅｔが式（ｂ）を有し、かつＸがＣである場合は存在し、各Ｒ１ｂが、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ、Ｎ（Ｒ６）２、ＣＯ（Ｒ７）、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＮ、Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＯＣＨ３）ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｂ（ＯＨ）２およびＢ（Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２からなる群から独立して選択され；Ｒ１ｂが、結合しているＸがＮである場合は存在せず、
Ｒ２ｂが−（ＣＲ８Ｒ９）ｍ−Ｒ１０ｂであり、
各Ｒ６が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯＯＣＨ３およびＣＯＮＨＳＯ２ＣＨ３からなる群から独立して選択され、
各Ｒ７が、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ、ＮＨ２、ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、ＮＨＳＯ２ＮＨＣＨ３、ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＮＨＳＯ２（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）およびＮ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２からなる群から独立して選択され、
各Ｒ８およびＲ９が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルおよびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルからなる群から独立して選択されるか、またはＲ８およびＲ９が、一緒になって、Ｎ、ＳおよびＯからなる群から選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を任意選択で含有する４〜６員脂肪族環を形成し、
Ｒ１０ｂが、Ｈ、Ｒ１１、ＯＨ、ＣＮ、Ｆ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＣＯＯＲ８、ＣＯＮ（Ｒ８）ＳＯ２Ｒ９、ＣＯＮ（Ｒ８）ＳＯ２Ｎ（Ｒ８Ｒ９）、ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８ＣＯＯＲ９、ＯＣＯＲ８、Ｏ−ベンジル、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＳＯ２Ｒ８、ＯＣＯＮＲ８Ｒ９、ＯＣＯＮＲ８Ｒ１２、Ｎ（Ｒ８）ＣＯＮ（Ｒ８Ｒ９）、Ｎ（Ｒ８）ＣＯＯＲ１２および１個の酸素原子を含有する４〜６員飽和環からなる群から選択され、
Ｒ１１が、ＣＦ３、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３およびハロゲンからなる群から各々独立して選択される１個またはそれ以上の置換基によって各々任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、フェニル、ピリジニルおよびピラゾリルからなる群から選択され、
Ｒ１２が、ＣＦ３、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３およびハロゲンからなる群から各々独立して選択される１個またはそれ以上の置換基によって各々任意選択で置換されたフェニル、ピリジニルおよびピラゾリルからなる群から選択されるか、あるいはＲ１２が、ＣＦ３、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３およびハロゲンからなる群から各々独立して選択される１個またはそれ以上の置換基によって各々任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルであり、
ｍが２〜６の整数であり、
Ｒ１ｃが、Ｈｅｔが式（ｃ）を有する場合は存在し、
各Ｒ１ｃが、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ、Ｎ（Ｒ６）２、ＣＯ（Ｒ７ｃ）、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＮ、Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＯＣＨ３）ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｂ（ＯＨ）２およびＢ（Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２からなる群から独立して選択され、
Ｒ３ｃが、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシおよびＣＯ（Ｒ７ｃ）からなる群から選択され、
Ｒ２ｃが−（ＣＲ８Ｒ９）ｍ−Ｒ１０ｃであり、
Ｒ７ｃが、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＮＨ２、ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、ＮＨＳＯ２ＮＨＣＨ３、ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＮＨＳＯ２（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、ＮＲ８Ｒ９およびＮＲ９Ｒ１０ｃからなる群から選択され、
Ｒ１０ｃが、Ｈ、Ｒ１１、ＯＨ、ＣＮ、Ｆ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ２、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＣＯＯＲ８、ＣＯＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、ＣＯＮ（Ｒ８）ＳＯ２Ｎ（Ｒ８Ｒ９）、ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８ＣＯＯＲ９、ＯＣＯＲ８、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＳＯ２Ｒ８および１個の酸素原子を含有する４〜６員飽和環からなる群から選択され、
Ｒ１ｄが、Ｈｅｔが式（ｄ）を有し、かつＸがＣである場合は存在し、各Ｒ１ｄが、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ、Ｎ（Ｒ６）２、ＣＯ（Ｒ７）、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＮ、Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＯＣＨ３）ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｂ（ＯＨ）２およびＢ（Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２からなる群から独立して選択され；Ｒ１ｄが、結合しているＸがＮである場合は存在せず、
Ｒ３ｄが、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシおよびＣＯ（Ｒ７）からなる群から選択され、
Ｒ２ｄが−（ＣＲ８Ｒ９）ｍ−Ｒ１０ｄであり、
Ｒ１０ｄが、Ｈ、Ｒ１１、ＯＨ、ＣＮ、Ｆ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＣＯＯＲ８、ＣＯＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、ＣＯＮ（Ｒ８）ＳＯ２Ｎ（Ｒ８Ｒ９）、ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８ＣＯＯＲ９、ＯＣＯＲ８、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＳＯ２Ｒ８および１個の酸素原子を含有する４〜６員飽和環からなる群から選択され、
各Ｙが、独立してＣまたはＮであり、
Ｒ１ｅが、Ｈｅｔが式（ｅ）を有し、かつＹがＣである場合は存在し、各Ｒ１ｅが、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ、Ｎ（Ｒ６）２、ＣＯ（Ｒ７）、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＮ、Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＯＣＨ３）ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｂ（ＯＨ）２およびＢ（Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２からなる群から独立して選択され；Ｒ１ｅが、結合しているＹがＮである場合は存在せず、
Ｒ３ｅが、Ｈ、ハロゲン、−（ＣＲ８Ｒ９）ｍ−Ｒ１０ｅ、Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−Ｒ１０ｅ、Ｃ≡Ｃ−Ｒ１０ｅおよびＣ＝Ｃ−Ｒ１０ｅからなる群から選択され、
Ｒ１０ｅが、Ｈ、Ｒ１１、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ、ＯＨ、ＣＮ、Ｆ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＣＯＯＲ８、ＣＯＮ（Ｒ８）ＳＯ２Ｒ９、ＣＯＮ（Ｒ８）ＳＯ２Ｎ（Ｒ８Ｒ９）、ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８ＣＯＯＲ９、ＯＣＯＲ８、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＳＯ２Ｒ８および１個の酸素原子を含有する４〜６員飽和環からなる群から選択され、
Ｒ５が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ、ＣＮ、ＣＦ３およびハロゲンからなる群から選択され、
Ｒ４が、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＦ３）、ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２−ｐ−フルオロフェニル、アリール、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、ならびにハロおよびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基によって置換されたＣ３〜Ｃ７シクロアルキルからなる群から選択され、
アリールが、フェニルまたはナフタレニルを表し、上記アリールが、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＣＯＯＲ８、ＣＯＮ（Ｒ８）ＳＯ２Ｒ９、ＣＯＮ（Ｒ８）ＳＯ２Ｎ（Ｒ８Ｒ９）、ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８ＣＯＯＲ９、ＯＣＯＲ８、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＳＯ２Ｒ８、ＯＣＯＮＲ８Ｒ９、ＯＣＯＮＲ８Ｒ１２、Ｎ（Ｒ８）ＣＯＮ（Ｒ８Ｒ９）およびＮ（Ｒ８）ＣＯＯＲ１２からなる群から各々独立して選択される１個またはそれ以上の置換基によって任意選択で置換され、
Ｈｅｔ１が、Ｏ、ＳおよびＮからなる群から各々独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を含有する単環式４〜６員非芳香族複素環、あるいはＯ、ＳおよびＮからなる群から各々独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を含有する二環式７〜１１員非芳香族複素環を表し、上記Ｈｅｔ１が、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、ＳＯ２Ｒ８、Ｃ１〜Ｃ４アルキルカルボニル、ＣＯ（アリール）、ＣＯＨｅｔ２、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシカルボニル、ピリジニル、ＣＦ３、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、（Ｃ＝Ｓ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）およびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から各々独立して選択される１個またはそれ以上の置換基によって任意選択で置換され、
Ｈｅｔ２が、Ｏ、ＳおよびＮからなる群から各々独立して選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有する単環式５〜６員芳香族複素環、あるいはＯ、ＳおよびＮからなる群から各々独立して選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有する二環式８〜１２員芳香族複素環を表し、上記Ｈｅｔ２が、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＣＯＯＲ８、ＣＯＮ（Ｒ８）ＳＯ２Ｒ９、ＣＯＮ（Ｒ８）ＳＯ２Ｎ（Ｒ８Ｒ９）、ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８ＣＯＯＲ９、ＯＣＯＲ８、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＳＯ２Ｒ８、ＯＣＯＮＲ８Ｒ９、ＯＣＯＮＲ８Ｒ１２、Ｎ（Ｒ８）ＣＯＮ（Ｒ８Ｒ９）およびＮ（Ｒ８）ＣＯＯＲ１２からなる群から各々独立して選択される１個またはそれ以上の置換基によって任意選択で置換され、
ＺがＣＨまたはＮである、式（Ｉ）の新規化合物、それらの互変異性体および立体異性型、ならびにそれらの薬学的に容認できる付加塩および溶媒和物に関する。
【００５６】
一実施形態において、本発明は、
Ｈｅｔが、式（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）または（ｅ）を有する複素環であり、
各Ｘが、独立して、ＣまたはＮであるが、ただし、少なくとも１個のＸがＮであり、
Ｒ１ｂが、Ｈｅｔが式（ｂ）を有し、かつＸがＣである場合は存在し、各Ｒ１ｂが、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ、Ｎ（Ｒ６）２、ＣＯ（Ｒ７）、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＮ、Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＯＣＨ３）ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｂ（ＯＨ）２およびＢ（Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２からなる群から独立して選択され；Ｒ１ｂが、結合しているＸがＮである場合は存在せず、
Ｒ２ｂが−（ＣＲ８Ｒ９）ｍ−Ｒ１０ｂであり、
各Ｒ６が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯＯＣＨ３およびＣＯＮＨＳＯ２ＣＨ３からなる群から独立して選択され、
各Ｒ７が、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ、ＮＨ２、ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、ＮＨＳＯ２ＮＨＣＨ３、ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＮＨＳＯ２（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）およびＮ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２からなる群から独立して選択され、
各Ｒ８およびＲ９が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルおよびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルからなる群から独立して選択されるか、またはＲ８およびＲ９が、一緒になって、Ｎ、ＳおよびＯからなる群から選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を任意選択で含有する４〜６員脂肪族環を形成し、
Ｒ１０ｂが、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＯＨ、ＣＮ、Ｆ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＣＯＯＲ８、ＣＯＮ（Ｒ８）ＳＯ２Ｒ９、ＣＯＮ（Ｒ８）ＳＯ２Ｎ（Ｒ８Ｒ９）、ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８ＣＯＯＲ９、ＯＣＯＲ８、Ｏ−ベンジル、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＳＯ２Ｒ８、ＯＣＯＮＲ８Ｒ９、ＯＣＯＮＲ８Ｒ１２、Ｎ（Ｒ８）ＣＯＮ（Ｒ８Ｒ９）、Ｎ（Ｒ８）ＣＯＯＲ１２および１個の酸素原子を含有する４〜６員飽和環からなる群から選択され、
Ｒ１２が、ＣＦ３、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３およびハロゲンからなる群から各々独立して選択される１個またはそれ以上の置換基によって各々任意選択で置換されたフェニル、ピリジニルおよびピラゾリルからなる群から選択されるか、あるいはＲ１２が、ＣＦ３、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３およびハロゲンからなる群から各々独立して選択される１個またはそれ以上の置換基によって各々任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルであり、
ｍが２〜６の整数であり、
Ｒ１ｃが、Ｈｅｔが式（ｃ）を有する場合は存在し、
各Ｒ１ｃが、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ、Ｎ（Ｒ６）２、ＣＯ（Ｒ７ｃ）、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＮ、Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＯＣＨ３）ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｂ（ＯＨ）２およびＢ（Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２からなる群から独立して選択され、
Ｒ３ｃが、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシおよびＣＯ（Ｒ７ｃ）からなる群から選択され、
Ｒ２ｃが−（ＣＲ８Ｒ９）ｍ−Ｒ１０ｃであり、
Ｒ７ｃが、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＮＨ２、ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、ＮＨＳＯ２ＮＨＣＨ３、ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＮＨＳＯ２（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、ＮＲ８Ｒ９およびＮＲ９Ｒ１０ｃからなる群から選択され、
Ｒ１０ｃが、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＮ、Ｆ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ２、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＣＯＯＲ８、ＣＯＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、ＣＯＮ（Ｒ８）ＳＯ２Ｎ（Ｒ８Ｒ９）、ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８ＣＯＯＲ９、ＯＣＯＲ８、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＳＯ２Ｒ８および１個の酸素原子を含有する４〜６員飽和環からなる群から選択され、
Ｒ１ｄが、Ｈｅｔが式（ｄ）を有し、かつＸがＣである場合は存在し、各Ｒ１ｄが、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ、Ｎ（Ｒ６）２、ＣＯ（Ｒ７）、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＮ、Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＯＣＨ３）ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｂ（ＯＨ）２およびＢ（Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２からなる群から独立して選択され；Ｒ１ｄが、結合しているＸがＮである場合は存在せず、
Ｒ３ｄが、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシおよびＣＯ（Ｒ７）からなる群から選択され、
Ｒ２ｄが−（ＣＲ８Ｒ９）ｍ−Ｒ１０ｄであり、
Ｒ１０ｄが、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＮ、Ｆ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＣＯＯＲ８、ＣＯＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、ＣＯＮ（Ｒ８）ＳＯ２Ｎ（Ｒ８Ｒ９）、ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８ＣＯＯＲ９、ＯＣＯＲ８、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＳＯ２Ｒ８および１個の酸素原子を含有する４〜６員飽和環からなる群から選択され、
各Ｙが、独立してＣまたはＮであり、
Ｒ１ｅが、Ｈｅｔが式（ｅ）を有し、かつＹがＣである場合は存在し、各Ｒ１ｅが、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ、Ｎ（Ｒ６）２、ＣＯ（Ｒ７）、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＮ、Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＯＣＨ３）ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｂ（ＯＨ）２およびＢ（Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２からなる群から独立して選択され；Ｒ１ｅが、結合しているＹがＮである場合は存在せず、
Ｒ３ｅが、Ｈ、ハロゲン、−（ＣＲ８Ｒ９）ｍ−Ｒ１０ｅ、Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−Ｒ１０ｅ、Ｃ≡Ｃ−Ｒ１０ｅおよびＣ＝Ｃ−Ｒ１０ｅからなる群から選択され、
Ｒ１０ｅが、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ、ＯＨ、ＣＮ、Ｆ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＣＯＯＲ８、ＣＯＮ（Ｒ８）ＳＯ２Ｒ９、ＣＯＮ（Ｒ８）ＳＯ２Ｎ（Ｒ８Ｒ９）、ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８ＣＯＯＲ９、ＯＣＯＲ８、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＳＯ２Ｒ８および１個の酸素原子を含有する４〜６員飽和環からなる群から選択され、
Ｒ５が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ、ＣＮ、ＣＦ３およびハロゲンからなる群から選択され、
Ｒ４が、水素、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＦ３）、ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２−ｐ−フルオロフェニル、アリール、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、ならびにハロおよびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基によって置換されたＣ３〜Ｃ７シクロアルキルからなる群から選択され、
アリールが、フェニルまたはナフタレニルを表し、上記アリールが、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＣＯＯＲ８、ＣＯＮ（Ｒ８）ＳＯ２Ｒ９、ＣＯＮ（Ｒ８）ＳＯ２Ｎ（Ｒ８Ｒ９）、ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８ＣＯＯＲ９、ＯＣＯＲ８、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＳＯ２Ｒ８、ＯＣＯＮＲ８Ｒ９、ＯＣＯＮＲ８Ｒ１２、Ｎ（Ｒ８）ＣＯＮ（Ｒ８Ｒ９）およびＮ（Ｒ８）ＣＯＯＲ１２からなる群から各々独立して選択される１個またはそれ以上の置換基によって任意選択で置換され、
Ｈｅｔ１が、Ｏ、ＳおよびＮからなる群から各々独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を含有する単環式４〜６員非芳香族複素環、あるいはＯ、ＳおよびＮからなる群から各々独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を含有する二環式７〜１１員非芳香族複素環を表し、上記Ｈｅｔ１が、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、ＳＯ２Ｒ８、Ｃ１〜Ｃ４アルキルカルボニル、ＣＯ（アリール）、ＣＯＨｅｔ２、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシカルボニル、ピリジニル、ＣＦ３、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、（Ｃ＝Ｓ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）およびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から各々独立して選択される１個またはそれ以上の置換基によって任意選択で置換され、
Ｈｅｔ２が、Ｏ、ＳおよびＮからなる群から各々独立して選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有する単環式５〜６員芳香族複素環、あるいはＯ、ＳおよびＮからなる群から各々独立して選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有する二環式８〜１２員芳香族複素環を表し、上記Ｈｅｔ２が、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＣＯＯＲ８、ＣＯＮ（Ｒ８）ＳＯ２Ｒ９、ＣＯＮ（Ｒ８）ＳＯ２Ｎ（Ｒ８Ｒ９）、ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８ＣＯＯＲ９、ＯＣＯＲ８、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＳＯ２Ｒ８、ＯＣＯＮＲ８Ｒ９、ＯＣＯＮＲ８Ｒ１２、Ｎ（Ｒ８）ＣＯＮ（Ｒ８Ｒ９）およびＮ（Ｒ８）ＣＯＯＲ１２からなる群から各々独立して選択される１個またはそれ以上の置換基によって任意選択で置換され、
ＺがＣＨまたはＮである、式（Ｉ）の新規化合物、それらの互変異性体および立体異性型、ならびにそれらの薬学的に容認できる付加塩および溶媒和物に関する。
【００５７】
一実施形態において、本発明は、
Ｈｅｔが、式（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）または（ｅ）を有する複素環であり、
各Ｘが、独立して、ＣまたはＮであるが、ただし、少なくとも１個のＸがＮであり、
Ｒ１ｂが、Ｈｅｔが式（ｂ）を有し、かつＸがＣである場合は存在し、各Ｒ１ｂが、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ、Ｎ（Ｒ６）２、ＣＯ（Ｒ７）、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＮ、Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＯＣＨ３）ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｂ（ＯＨ）２およびＢ（Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２からなる群から独立して選択され；Ｒ１ｂが、結合しているＸがＮである場合は存在せず、
Ｒ２ｂが−（ＣＲ８Ｒ９）ｍ−Ｒ１０ｂであり、
各Ｒ６が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯＯＣＨ３およびＣＯＮＨＳＯ２ＣＨ３からなる群から独立して選択され、
各Ｒ７が、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ、ＮＨ２、ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、ＮＨＳＯ２ＮＨＣＨ３、ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＮＨＳＯ２（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）およびＮ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２からなる群から独立して選択され、
各Ｒ８およびＲ９が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルおよびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルからなる群から独立して選択されるか、またはＲ８およびＲ９が、一緒になって、Ｎ、ＳおよびＯからなる群から選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を任意選択で含有する４〜６員脂肪族環を形成し、
Ｒ１０ｂが、Ｈ、Ｒ１１、ＯＨ、ＣＮ、Ｆ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＣＯＯＲ８、ＣＯＮ（Ｒ８）ＳＯ２Ｒ９、ＣＯＮ（Ｒ８）ＳＯ２Ｎ（Ｒ８Ｒ９）、ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８ＣＯＯＲ９、ＯＣＯＲ８、Ｏ−ベンジル、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＳＯ２Ｒ８、ＯＣＯＮＲ８Ｒ９、ＯＣＯＮＲ８Ｒ１２、Ｎ（Ｒ８）ＣＯＮ（Ｒ８Ｒ９）、Ｎ（Ｒ８）ＣＯＯＲ１２および１個の酸素原子を含有する４〜６員飽和環からなる群から選択され、
Ｒ１１が、ＣＦ３、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３およびハロゲンからなる群から各々独立して選択される１個またはそれ以上の置換基によって各々任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、フェニル、ピリジニルおよびピラゾリルからなる群から選択され、
ｍが２〜６の整数であり、
Ｒ１ｃが、Ｈｅｔが式（ｃ）を有する場合は存在し、
各Ｒ１ｃが、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ、Ｎ（Ｒ６）２、ＣＯ（Ｒ７ｃ）、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＮ、Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＯＣＨ３）ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｂ（ＯＨ）２およびＢ（Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２からなる群から独立して選択され、
Ｒ３ｃが、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシおよびＣＯ（Ｒ７ｃ）からなる群から選択され、
Ｒ２ｃが−（ＣＲ８Ｒ９）ｍ−Ｒ１０ｃであり、
Ｒ７ｃが、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＮＨ２、ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、ＮＨＳＯ２ＮＨＣＨ３、ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＮＨＳＯ２（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、ＮＲ８Ｒ９およびＮＲ９Ｒ１０ｃからなる群から選択され、
Ｒ１０ｃが、Ｈ、Ｒ１１、ＯＨ、ＣＮ、Ｆ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ２、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＣＯＯＲ８、ＣＯＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、ＣＯＮ（Ｒ８）ＳＯ２Ｎ（Ｒ８Ｒ９）、ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８ＣＯＯＲ９、ＯＣＯＲ８、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＳＯ２Ｒ８および１個の酸素原子を含有する４〜６員飽和環からなる群から選択され、
Ｒ１ｄが、Ｈｅｔが式（ｄ）を有し、かつＸがＣである場合は存在し、各Ｒ１ｄが、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ、Ｎ（Ｒ６）２、ＣＯ（Ｒ７）、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＮ、Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＯＣＨ３）ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｂ（ＯＨ）２およびＢ（Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２からなる群から独立して選択され；Ｒ１ｄが、結合しているＸがＮである場合は存在せず、
Ｒ３ｄが、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシおよびＣＯ（Ｒ７）からなる群から選択され、
Ｒ２ｄが−（ＣＲ８Ｒ９）ｍ−Ｒ１０ｄであり、
Ｒ１０ｄが、Ｈ、Ｒ１１、ＯＨ、ＣＮ、Ｆ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＣＯＯＲ８、ＣＯＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、ＣＯＮ（Ｒ８）ＳＯ２Ｎ（Ｒ８Ｒ９）、ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８ＣＯＯＲ９、ＯＣＯＲ８、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＳＯ２Ｒ８および１個の酸素原子を含有する４〜６員飽和環からなる群から選択され、
各Ｙが、独立してＣまたはＮであり、
Ｒ１ｅが、Ｈｅｔが式（ｅ）を有し、かつＹがＣである場合は存在し、各Ｒ１ｅが、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ、Ｎ（Ｒ６）２、ＣＯ（Ｒ７）、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＮ、Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＯＣＨ３）ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｂ（ＯＨ）２およびＢ（Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２からなる群から独立して選択され；Ｒ１ｅが、結合しているＹがＮである場合は存在せず、
Ｒ３ｅが、Ｈ、ハロゲン、−（ＣＲ８Ｒ９）ｍ−Ｒ１０ｅ、Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−Ｒ１０ｅ、Ｃ≡Ｃ−Ｒ１０ｅおよびＣ＝Ｃ−Ｒ１０ｅからなる群から選択され、
Ｒ１０ｅが、Ｈ、Ｒ１１、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ、ＯＨ、ＣＮ、Ｆ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＣＯＯＲ８、ＣＯＮ（Ｒ８）ＳＯ２Ｒ９、ＣＯＮ（Ｒ８）ＳＯ２Ｎ（Ｒ８Ｒ９）、ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８ＣＯＯＲ９、ＯＣＯＲ８、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＳＯ２Ｒ８および１個の酸素原子を含有する４〜６員飽和環からなる群から選択され、
Ｒ５が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ、ＣＮ、ＣＦ３およびハロゲンからなる群から選択され、
Ｒ４が、水素、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＦ３）、ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２−ｐ−フルオロフェニル、アリール、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、ならびにハロおよびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基によって置換されたＣ３〜Ｃ７シクロアルキルからなる群から選択され、
アリールが、フェニルまたはナフタレニルを表し、上記アリールが、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、ＳＯ２ＣＨ３、ＣＦ３、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ＣＮ、（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２およびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から各々独立して選択される１個またはそれ以上の置換基によって任意選択で置換され、
Ｈｅｔ１が、Ｏ、ＳおよびＮからなる群から各々独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を含有する単環式４〜６員非芳香族複素環、あるいはＯ、ＳおよびＮからなる群から各々独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を含有する二環式７〜１１員非芳香族複素環を表し、上記Ｈｅｔ１が、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、ＳＯ２Ｒ８、Ｃ１〜Ｃ４アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシカルボニル、ＣＯ（アリール）、ＣＯＨｅｔ２、ピリジニル、ＣＦ３、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、（Ｃ＝Ｓ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよび１個のヒドロキシによって置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から各々独立して選択される１個またはそれ以上の置換基によって任意選択で置換され、
Ｈｅｔ２が、Ｏ、ＳおよびＮからなる群から各々独立して選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有する単環式５〜６員芳香族複素環、あるいはＯ、ＳおよびＮからなる群から各々独立して選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有する二環式８〜１２員芳香族複素環を表し、上記Ｈｅｔ２が、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、ＳＯ２ＣＨ３、ＣＦ３、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ＣＮ、（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２およびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から各々独立して選択される１個またはそれ以上の置換基によって任意選択で置換され、
ＺがＣＨまたはＮである、式（Ｉ）の新規化合物、それらの互変異性体および立体異性型、ならびにそれらの薬学的に容認できる付加塩および溶媒和物に関する。
【００５８】
一実施形態において、本発明は、
Ｈｅｔが、式（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）または（ｅ）を有する複素環であり、
各Ｘが、独立して、ＣまたはＮであるが、ただし、少なくとも１個のＸがＮであり、
Ｒ１ｂが、Ｈｅｔが式（ｂ）を有し、かつＸがＣである場合は存在し、各Ｒ１ｂが、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ、Ｎ（Ｒ６）２、ＣＯ（Ｒ７）、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＮ、Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＯＣＨ３）ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｂ（ＯＨ）２およびＢ（Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２からなる群から独立して選択され；Ｒ１ｂが、結合しているＸがＮである場合は存在せず、
Ｒ２ｂが−（ＣＲ８Ｒ９）ｍ−Ｒ１０ｂであり、
各Ｒ６が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯＯＣＨ３およびＣＯＮＨＳＯ２ＣＨ３からなる群から独立して選択され、
各Ｒ７が、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ、ＮＨ２、ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、ＮＨＳＯ２ＮＨＣＨ３、ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＮＨＳＯ２（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）およびＮ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２からなる群から独立して選択され、
各Ｒ８およびＲ９が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルおよびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ１０ｂが、Ｈ、Ｒ１１、ＯＨ、ＣＮ、Ｆ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＣＯＯＲ８、ＣＯＮ（Ｒ８）ＳＯ２Ｒ９、ＣＯＮ（Ｒ８）ＳＯ２Ｎ（Ｒ８Ｒ９）、ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８ＣＯＯＲ９、ＯＣＯＲ８、Ｏ−ベンジル、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＳＯ２Ｒ８、ＯＣＯＮＲ８Ｒ９、ＯＣＯＮＲ８Ｒ１２、Ｎ（Ｒ８）ＣＯＮ（Ｒ８Ｒ９）、Ｎ（Ｒ８）ＣＯＯＲ１２および１個の酸素原子を含有する４〜６員飽和環からなる群から選択され、
Ｒ１１が、ＣＦ３、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３およびハロゲンからなる群から各々独立して選択される１個またはそれ以上の置換基によって各々任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、フェニル、ピリジニルおよびピラゾリルからなる群から選択され、
Ｒ１２が、ＣＦ３、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３およびハロゲンからなる群から各々独立して選択される１個またはそれ以上の置換基によって各々任意選択で置換されたフェニル、ピリジニルおよびピラゾリルからなる群から選択されるか、あるいはＲ１２が、ＣＦ３、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３およびハロゲンからなる群から各々独立して選択される１個またはそれ以上の置換基によって各々任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルであり、
ｍが２〜６の整数であり、
Ｒ１ｃが、Ｈｅｔが式（ｃ）を有する場合は存在し、
各Ｒ１ｃが、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ、Ｎ（Ｒ６）２、ＣＯ（Ｒ７ｃ）、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＮ、Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＯＣＨ３）ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｂ（ＯＨ）２およびＢ（Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２からなる群から独立して選択され、
Ｒ３ｃが、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシおよびＣＯ（Ｒ７ｃ）からなる群から選択され、
Ｒ２ｃが−（ＣＲ８Ｒ９）ｍ−Ｒ１０ｃであり、
Ｒ７ｃが、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＮＨ２、ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、ＮＨＳＯ２ＮＨＣＨ３、ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＮＨＳＯ２（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、ＮＲ８Ｒ９およびＮＲ９Ｒ１０ｃからなる群から選択され、
Ｒ１０ｃが、Ｈ、Ｒ１１、ＯＨ、ＣＮ、Ｆ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ２、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＣＯＯＲ８、ＣＯＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、ＣＯＮ（Ｒ８）ＳＯ２Ｎ（Ｒ８Ｒ９）、ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８ＣＯＯＲ９、ＯＣＯＲ８、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＳＯ２Ｒ８および１個の酸素原子を含有する４〜６員飽和環からなる群から選択され、
Ｒ１ｄが、Ｈｅｔが式（ｄ）を有し、かつＸがＣである場合は存在し、各Ｒ１ｄが、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ、Ｎ（Ｒ６）２、ＣＯ（Ｒ７）、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＮ、Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＯＣＨ３）ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｂ（ＯＨ）２およびＢ（Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２からなる群から独立して選択され；Ｒ１ｄが、結合しているＸがＮである場合は存在せず、
Ｒ３ｄが、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシおよびＣＯ（Ｒ７）からなる群から選択され、
Ｒ２ｄが−（ＣＲ８Ｒ９）ｍ−Ｒ１０ｄであり、
Ｒ１０ｄが、Ｈ、Ｒ１１、ＯＨ、ＣＮ、Ｆ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＣＯＯＲ８、ＣＯＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、ＣＯＮ（Ｒ８）ＳＯ２Ｎ（Ｒ８Ｒ９）、ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８ＣＯＯＲ９、ＯＣＯＲ８、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＳＯ２Ｒ８および１個の酸素原子を含有する４〜６員飽和環からなる群から選択され、
各Ｙが、独立してＣまたはＮであり、
Ｒ１ｅが、Ｈｅｔが式（ｅ）を有し、かつＹがＣである場合は存在し、各Ｒ１ｅが、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ、Ｎ（Ｒ６）２、ＣＯ（Ｒ７）、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＮ、Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＯＣＨ３）ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｂ（ＯＨ）２およびＢ（Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２からなる群から独立して選択され；Ｒ１ｅが、結合しているＹがＮである場合は存在せず、
Ｒ３ｅが、Ｈ、ハロゲン、−（ＣＲ８Ｒ９）ｍ−Ｒ１０ｅ、Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−Ｒ１０ｅ、Ｃ≡Ｃ−Ｒ１０ｅおよびＣ＝Ｃ−Ｒ１０ｅからなる群から選択され、
Ｒ１０ｅが、Ｈ、Ｒ１１、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ、ＯＨ、ＣＮ、Ｆ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＣＯＯＲ８、ＣＯＮ（Ｒ８）ＳＯ２Ｒ９、ＣＯＮ（Ｒ８）ＳＯ２Ｎ（Ｒ８Ｒ９）、ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８ＣＯＯＲ９、ＯＣＯＲ８、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＳＯ２Ｒ８および１個の酸素原子を含有する４〜６員飽和環からなる群から選択され、
Ｒ５が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ、ＣＮ、ＣＦ３およびハロゲンからなる群から選択され、
Ｒ４が、水素、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＦ３）、ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２−ｐ−フルオロフェニル、アリール、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、ならびにハロおよびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基によって置換されたＣ３〜Ｃ７シクロアルキルからなる群から選択され、
アリールが、フェニルまたはナフタレニルを表し、上記アリールが、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＣＯＯＲ８、ＣＯＮ（Ｒ８）ＳＯ２Ｒ９、ＣＯＮ（Ｒ８）ＳＯ２Ｎ（Ｒ８Ｒ９）、ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８ＣＯＯＲ９、ＯＣＯＲ８、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＳＯ２Ｒ８、ＯＣＯＮＲ８Ｒ９、ＯＣＯＮＲ８Ｒ１２、Ｎ（Ｒ８）ＣＯＮ（Ｒ８Ｒ９）およびＮ（Ｒ８）ＣＯＯＲ１２からなる群から各々独立して選択される１個またはそれ以上の置換基によって任意選択で置換され、
Ｈｅｔ１が、Ｏ、ＳおよびＮからなる群から各々独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を含有する単環式４〜６員非芳香族複素環、あるいはＯ、ＳおよびＮからなる群から各々独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を含有する二環式７〜１１員非芳香族複素環を表し、上記Ｈｅｔ１が、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、ＳＯ２Ｒ８、Ｃ１〜Ｃ４アルキルカルボニル、ＣＯ（アリール）、ＣＯＨｅｔ２、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシカルボニル、ピリジニル、ＣＦ３、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、（Ｃ＝Ｓ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）およびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から各々独立して選択される１個またはそれ以上の置換基によって任意選択で置換され、
Ｈｅｔ２が、Ｏ、ＳおよびＮからなる群から各々独立して選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有する単環式５〜６員芳香族複素環、あるいはＯ、ＳおよびＮからなる群から各々独立して選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有する二環式８〜１２員芳香族複素環を表し、上記Ｈｅｔ２が、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＣＯＯＲ８、ＣＯＮ（Ｒ８）ＳＯ２Ｒ９、ＣＯＮ（Ｒ８）ＳＯ２Ｎ（Ｒ８Ｒ９）、ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８ＣＯＯＲ９、ＯＣＯＲ８、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＳＯ２Ｒ８、ＯＣＯＮＲ８Ｒ９、ＯＣＯＮＲ８Ｒ１２、Ｎ（Ｒ８）ＣＯＮ（Ｒ８Ｒ９）およびＮ（Ｒ８）ＣＯＯＲ１２からなる群から各々独立して選択される１個またはそれ以上の置換基によって任意選択で置換され、
ＺがＣＨまたはＮである、式（Ｉ）の新規化合物、それらの互変異性体および立体異性型、ならびにそれらの薬学的に容認できる付加塩および溶媒和物に関する。
【００５９】
一実施形態において、本発明は、
Ｈｅｔが、式（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）または（ｅ）を有する複素環であり、
各Ｘが、独立して、ＣまたはＮであるが、ただし、少なくとも１個のＸがＮであり、
Ｒ１ｂが、Ｈｅｔが式（ｂ）を有し、かつＸがＣである場合は存在し、各Ｒ１ｂが、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ、Ｎ（Ｒ６）２、ＣＯ（Ｒ７）、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＮ、Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＯＣＨ３）ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｂ（ＯＨ）２およびＢ（Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２からなる群から独立して選択され；Ｒ１ｂが、結合しているＸがＮである場合は存在せず、
Ｒ２ｂが−（ＣＲ８Ｒ９）ｍ−Ｒ１０ｂであり、
各Ｒ６が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯＯＣＨ３およびＣＯＮＨＳＯ２ＣＨ３からなる群から独立して選択され、
各Ｒ７が、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ、ＮＨ２、ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、ＮＨＳＯ２ＮＨＣＨ３、ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＮＨＳＯ２（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）およびＮ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２からなる群から独立して選択され、
各Ｒ８およびＲ９が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルおよびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルからなる群から独立して選択されるか、またはＲ８およびＲ９が、一緒になって、Ｎ、ＳおよびＯからなる群から選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を任意選択で含有する４〜６員脂肪族環を形成し、
Ｒ１０ｂが、Ｈ、Ｒ１１、ＯＨ、ＣＮ、Ｆ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＣＯＯＲ８、ＣＯＮ（Ｒ８）ＳＯ２Ｒ９、ＣＯＮ（Ｒ８）ＳＯ２Ｎ（Ｒ８Ｒ９）、ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８ＣＯＯＲ９、ＯＣＯＲ８、Ｏ−ベンジル、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＳＯ２Ｒ８、ＯＣＯＮＲ８Ｒ９、ＯＣＯＮＲ８Ｒ１２、Ｎ（Ｒ８）ＣＯＮ（Ｒ８Ｒ９）、Ｎ（Ｒ８）ＣＯＯＲ１２および１個の酸素原子を含有する４〜６員飽和環からなる群から選択され、
Ｒ１１が、ＣＦ３、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３およびハロゲンからなる群から各々独立して選択される１個またはそれ以上の置換基によって各々任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、フェニル、ピリジニルおよびピラゾリルからなる群から選択され、
Ｒ１２が、ＣＦ３、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３およびハロゲンからなる群から各々独立して選択される１個またはそれ以上の置換基によって各々任意選択で置換されたフェニル、ピリジニルおよびピラゾリルからなる群から選択されるか、あるいはＲ１２が、ＣＦ３、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３およびハロゲンからなる群から各々独立して選択される１個またはそれ以上の置換基によって各々任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルであり、
ｍが２〜６の整数であり、
Ｒ１ｃが、Ｈｅｔが式（ｃ）を有する場合は存在し、
各Ｒ１ｃが、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ、Ｎ（Ｒ６）２、ＣＯ（Ｒ７ｃ）、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＮ、Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＯＣＨ３）ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｂ（ＯＨ）２およびＢ（Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２からなる群から独立して選択され、
Ｒ３ｃが、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシおよびＣＯ（Ｒ７ｃ）からなる群から選択され、
Ｒ２ｃが−（ＣＲ８Ｒ９）ｍ−Ｒ１０ｃであり、
Ｒ７ｃが、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＮＨ２、ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、ＮＨＳＯ２ＮＨＣＨ３、ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＮＨＳＯ２（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、ＮＲ８Ｒ９およびＮＲ９Ｒ１０ｃからなる群から選択され、
Ｒ１０ｃが、Ｈ、Ｒ１１、ＯＨ、ＣＮ、Ｆ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ２、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＣＯＯＲ８、ＣＯＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、ＣＯＮ（Ｒ８）ＳＯ２Ｎ（Ｒ８Ｒ９）、ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８ＣＯＯＲ９、ＯＣＯＲ８、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＳＯ２Ｒ８および１個の酸素原子を含有する４〜６員飽和環からなる群から選択され、
Ｒ１ｄが、Ｈｅｔが式（ｄ）を有し、かつＸがＣである場合は存在し、各Ｒ１ｄが、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ、Ｎ（Ｒ６）２、ＣＯ（Ｒ７）、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＮ、Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＯＣＨ３）ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｂ（ＯＨ）２およびＢ（Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２からなる群から独立して選択され；Ｒ１ｄが、結合しているＸがＮである場合は存在せず、
Ｒ３ｄが、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシおよびＣＯ（Ｒ７）からなる群から選択され、
Ｒ２ｄが−（ＣＲ８Ｒ９）ｍ−Ｒ１０ｄであり、
Ｒ１０ｄが、Ｈ、Ｒ１１、ＯＨ、ＣＮ、Ｆ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＣＯＯＲ８、ＣＯＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、ＣＯＮ（Ｒ８）ＳＯ２Ｎ（Ｒ８Ｒ９）、ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８ＣＯＯＲ９、ＯＣＯＲ８、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＳＯ２Ｒ８および１個の酸素原子を含有する４〜６員飽和環からなる群から選択され、
各Ｙが、独立してＣまたはＮであり、
Ｒ１ｅが、Ｈｅｔが式（ｅ）を有し、かつＹがＣである場合は存在し、各Ｒ１ｅが、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ、Ｎ（Ｒ６）２、ＣＯ（Ｒ７）、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＮ、Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＯＣＨ３）ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｂ（ＯＨ）２およびＢ（Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２からなる群から独立して選択され；Ｒ１ｅが、結合しているＹがＮである場合は存在せず、
Ｒ３ｅが、Ｈ、ハロゲン、−（ＣＲ８Ｒ９）ｍ−Ｒ１０ｅ、Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−Ｒ１０ｅ、Ｃ≡Ｃ−Ｒ１０ｅおよびＣ＝Ｃ−Ｒ１０ｅからなる群から選択され、
Ｒ１０ｅが、Ｈ、Ｒ１１、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ、ＯＨ、ＣＮ、Ｆ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＣＯＯＲ８、ＣＯＮ（Ｒ８）ＳＯ２Ｒ９、ＣＯＮ（Ｒ８）ＳＯ２Ｎ（Ｒ８Ｒ９）、ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８ＣＯＯＲ９、ＯＣＯＲ８、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＳＯ２Ｒ８および１個の酸素原子を含有する４〜６員飽和環からなる群から選択され、
Ｒ５が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ、ＣＮ、ＣＦ３およびハロゲンからなる群から選択され、
Ｒ４が、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｈｅｔ１、ならびにハロおよびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基によって置換されたＣ３〜Ｃ７シクロアルキルからなる群から選択され、特にＲ４はＨｅｔ１であり、
アリールが、フェニルまたはナフタレニルを表し、上記アリールが、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＣＯＯＲ８、ＣＯＮ（Ｒ８）ＳＯ２Ｒ９、ＣＯＮ（Ｒ８）ＳＯ２Ｎ（Ｒ８Ｒ９）、ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８ＣＯＯＲ９、ＯＣＯＲ８、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＳＯ２Ｒ８、ＯＣＯＮＲ８Ｒ９、ＯＣＯＮＲ８Ｒ１２、Ｎ（Ｒ８）ＣＯＮ（Ｒ８Ｒ９）およびＮ（Ｒ８）ＣＯＯＲ１２からなる群から各々独立して選択される１個またはそれ以上の置換基によって任意選択で置換され、
Ｈｅｔ１が、Ｏ、ＳおよびＮからなる群から各々独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を含有する単環式４〜６員非芳香族複素環、あるいはＯ、ＳおよびＮからなる群から各々独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を含有する二環式７〜１１員非芳香族複素環を表し、上記Ｈｅｔ１が、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、ＳＯ２Ｒ８、Ｃ１〜Ｃ４アルキルカルボニル、ＣＯ（アリール）、ＣＯＨｅｔ２、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシカルボニル、ピリジニル、ＣＦ３、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、（Ｃ＝Ｓ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）およびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から各々独立して選択される１個またはそれ以上の置換基によって任意選択で置換され、
Ｈｅｔ２が、Ｏ、ＳおよびＮからなる群から各々独立して選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有する単環式５〜６員芳香族複素環、あるいはＯ、ＳおよびＮからなる群から各々独立して選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有する二環式８〜１２員芳香族複素環を表し、上記Ｈｅｔ２が、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＣＯＯＲ８、ＣＯＮ（Ｒ８）ＳＯ２Ｒ９、ＣＯＮ（Ｒ８）ＳＯ２Ｎ（Ｒ８Ｒ９）、ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８ＣＯＯＲ９、ＯＣＯＲ８、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＳＯ２Ｒ８、ＯＣＯＮＲ８Ｒ９、ＯＣＯＮＲ８Ｒ１２、Ｎ（Ｒ８）ＣＯＮ（Ｒ８Ｒ９）およびＮ（Ｒ８）ＣＯＯＲ１２からなる群から各々独立して選択される１個またはそれ以上の置換基によって任意選択で置換され、
ＺがＣＨまたはＮである、式（Ｉ）の新規化合物、それらの互変異性体および立体異性型、ならびにそれらの薬学的に容認できる付加塩および溶媒和物に関する。
【００６０】
一実施形態において、本発明は、
Ｈｅｔが、式（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）または（ｅ）を有する複素環であり、
各Ｘが、独立して、ＣまたはＮであるが、ただし、少なくとも１個のＸがＮであり、
Ｒ１ｂが、Ｈｅｔが式（ｂ）を有し、かつＸがＣである場合は存在し、各Ｒ１ｂが、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ、Ｎ（Ｒ６）２、ＣＯ（Ｒ７）、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＮ、Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＯＣＨ３）ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｂ（ＯＨ）２およびＢ（Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２からなる群から独立して選択され；Ｒ１ｂが、結合しているＸがＮである場合は存在せず、
Ｒ２ｂが−（ＣＲ８Ｒ９）ｍ−Ｒ１０ｂであり、
各Ｒ６が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯＯＣＨ３およびＣＯＮＨＳＯ２ＣＨ３からなる群から独立して選択され、
各Ｒ７が、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ、ＮＨ２、ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、ＮＨＳＯ２ＮＨＣＨ３、ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＮＨＳＯ２（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）およびＮ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２からなる群から独立して選択され、
各Ｒ８およびＲ９が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルおよびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルからなる群から独立して選択されるか、またはＲ８およびＲ９が、一緒になって、Ｎ、ＳおよびＯからなる群から選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を任意選択で含有する４〜６員脂肪族環を形成し、
Ｒ１０ｂが、Ｈ、Ｒ１１、ＯＨ、ＣＮ、Ｆ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＣＯＯＲ８、ＣＯＮ（Ｒ８）ＳＯ２Ｒ９、ＣＯＮ（Ｒ８）ＳＯ２Ｎ（Ｒ８Ｒ９）、ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８ＣＯＯＲ９、ＯＣＯＲ８、Ｏ−ベンジル、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＳＯ２Ｒ８、ＯＣＯＮＲ８Ｒ９、ＯＣＯＮＲ８Ｒ１２、Ｎ（Ｒ８）ＣＯＮ（Ｒ８Ｒ９）、Ｎ（Ｒ８）ＣＯＯＲ１２および１個の酸素原子を含有する４〜６員飽和環からなる群から選択され、
Ｒ１１が、ＣＦ３、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３およびハロゲンからなる群から各々独立して選択される１個またはそれ以上の置換基によって各々任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、フェニル、ピリジニルおよびピラゾリルからなる群から選択され、
Ｒ１２が、ＣＦ３、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３およびハロゲンからなる群から各々独立して選択される１個またはそれ以上の置換基によって各々任意選択で置換されたフェニル、ピリジニルおよびピラゾリルからなる群から選択されるか、あるいはＲ１２が、ＣＦ３、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３およびハロゲンからなる群から各々独立して選択される１個またはそれ以上の置換基によって各々任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルであり、
ｍが２〜６の整数であり、
Ｒ１ｃが、Ｈｅｔが式（ｃ）を有する場合は存在し、
各Ｒ１ｃが、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ、Ｎ（Ｒ６）２、ＣＯ（Ｒ７ｃ）、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＮ、Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＯＣＨ３）ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｂ（ＯＨ）２およびＢ（Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２からなる群から独立して選択され、
Ｒ３ｃが、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシおよびＣＯ（Ｒ７ｃ）からなる群から選択され、
Ｒ２ｃが−（ＣＲ８Ｒ９）ｍ−Ｒ１０ｃであり、
Ｒ７ｃが、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＮＨ２、ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、ＮＨＳＯ２ＮＨＣＨ３、ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＮＨＳＯ２（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、ＮＲ８Ｒ９およびＮＲ９Ｒ１０ｃからなる群から選択され、
Ｒ１０ｃが、Ｈ、Ｒ１１、ＯＨ、ＣＮ、Ｆ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ２、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＣＯＯＲ８、ＣＯＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、ＣＯＮ（Ｒ８）ＳＯ２Ｎ（Ｒ８Ｒ９）、ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８ＣＯＯＲ９、ＯＣＯＲ８、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＳＯ２Ｒ８および１個の酸素原子を含有する４〜６員飽和環からなる群から選択され、
Ｒ１ｄが、Ｈｅｔが式（ｄ）を有し、かつＸがＣである場合は存在し、各Ｒ１ｄが、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ、Ｎ（Ｒ６）２、ＣＯ（Ｒ７）、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＮ、Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＯＣＨ３）ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｂ（ＯＨ）２およびＢ（Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２からなる群から独立して選択され；Ｒ１ｄが、結合しているＸがＮである場合は存在せず、
Ｒ３ｄが、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシおよびＣＯ（Ｒ７）からなる群から選択され、
Ｒ２ｄが−（ＣＲ８Ｒ９）ｍ−Ｒ１０ｄであり、
Ｒ１０ｄが、Ｈ、Ｒ１１、ＯＨ、ＣＮ、Ｆ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＣＯＯＲ８、ＣＯＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、ＣＯＮ（Ｒ８）ＳＯ２Ｎ（Ｒ８Ｒ９）、ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８ＣＯＯＲ９、ＯＣＯＲ８、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＳＯ２Ｒ８および１個の酸素原子を含有する４〜６員飽和環からなる群から選択され、
各Ｙが、独立してＣまたはＮであり、
Ｒ１ｅが、Ｈｅｔが式（ｅ）を有し、かつＹがＣである場合は存在し、各Ｒ１ｅが、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ、Ｎ（Ｒ６）２、ＣＯ（Ｒ７）、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＮ、Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＯＣＨ３）ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｂ（ＯＨ）２およびＢ（Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２からなる群から独立して選択され；Ｒ１ｅが、結合しているＹがＮである場合は存在せず、
Ｒ３ｅが、Ｈ、ハロゲン、−（ＣＲ８Ｒ９）ｍ−Ｒ１０ｅ、Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−Ｒ１０ｅ、Ｃ≡Ｃ−Ｒ１０ｅおよびＣ＝Ｃ−Ｒ１０ｅからなる群から選択され、
Ｒ１０ｅが、Ｈ、Ｒ１１、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ、ＯＨ、ＣＮ、Ｆ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＣＯＯＲ８、ＣＯＮ（Ｒ８）ＳＯ２Ｒ９、ＣＯＮ（Ｒ８）ＳＯ２Ｎ（Ｒ８Ｒ９）、ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８ＣＯＯＲ９、ＯＣＯＲ８、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＳＯ２Ｒ８および１個の酸素原子を含有する４〜６員飽和環からなる群から選択され、
Ｒ５が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ、ＣＮ、ＣＦ３およびハロゲンからなる群から選択され、
Ｒ４が、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｈｅｔ１、ならびにハロおよびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基によって置換されたＣ３〜Ｃ７シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｈｅｔ１が、Ｏ、ＳおよびＮからなる群から各々独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を含有する単環式４〜６員非芳香族複素環、あるいはＯ、ＳおよびＮからなる群から各々独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を含有する二環式７〜１１員非芳香族複素環を表し、上記Ｈｅｔ１が、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、ＳＯ２Ｒ８、Ｃ１〜Ｃ４アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシカルボニル、ピリジニル、ＣＦ３、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、（Ｃ＝Ｓ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）およびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から各々独立して選択される１個またはそれ以上の置換基によって任意選択で置換され、
ＺがＣＨまたはＮである、式（Ｉ）の新規化合物、それらの互変異性体および立体異性型、ならびにそれらの薬学的に容認できる付加塩および溶媒和物に関する。
【００６１】
一実施形態において、本発明は、
Ｈｅｔが、式（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）または（ｅ）を有する複素環であり、
各Ｘが、独立して、ＣまたはＮであるが、ただし、少なくとも１個のＸがＮであり、
Ｒ１ｂが、Ｈｅｔが式（ｂ）を有し、かつＸがＣである場合は存在し、各Ｒ１ｂが、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ、Ｎ（Ｒ６）２、ＣＯ（Ｒ７）、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＮ、Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＯＣＨ３）ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｂ（ＯＨ）２およびＢ（Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２からなる群から独立して選択され；Ｒ１ｂが、結合しているＸがＮである場合は存在せず、
Ｒ２ｂが−（ＣＲ８Ｒ９）ｍ−Ｒ１０ｂであり、
各Ｒ６が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯＯＣＨ３およびＣＯＮＨＳＯ２ＣＨ３からなる群から独立して選択され、
各Ｒ７が、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ、ＮＨ２、ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、ＮＨＳＯ２ＮＨＣＨ３、ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＮＨＳＯ２（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）およびＮ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２からなる群から独立して選択され、
各Ｒ８およびＲ９が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルおよびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルからなる群から独立して選択されるか、またはＲ８およびＲ９が、一緒になって、Ｎ、ＳおよびＯからなる群から選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を任意選択で含有する４〜６員脂肪族環を形成し、
Ｒ１０ｂが、Ｈ、Ｒ１１、ＯＨ、ＣＮ、Ｆ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＣＯＯＲ８、ＣＯＮ（Ｒ８）ＳＯ２Ｒ９、ＣＯＮ（Ｒ８）ＳＯ２Ｎ（Ｒ８Ｒ９）、ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８ＣＯＯＲ９、ＯＣＯＲ８、Ｏ−ベンジル、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＳＯ２Ｒ８、ＯＣＯＮＲ８Ｒ９、ＯＣＯＮＲ８Ｒ１２、Ｎ（Ｒ８）ＣＯＮ（Ｒ８Ｒ９）、Ｎ（Ｒ８）ＣＯＯＲ１２および１個の酸素原子を含有する４〜６員飽和環からなる群から選択され、
Ｒ１１が、ＣＦ３、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３およびハロゲンからなる群から各々独立して選択される１個またはそれ以上の置換基によって各々任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、フェニル、ピリジニルおよびピラゾリルからなる群から選択され、
Ｒ１２が、ＣＦ３、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３およびハロゲンからなる群から各々独立して選択される１個またはそれ以上の置換基によって各々任意選択で置換されたフェニル、ピリジニルおよびピラゾリルからなる群から選択されるか、あるいはＲ１２が、ＣＦ３、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３およびハロゲンからなる群から各々独立して選択される１個またはそれ以上の置換基によって各々任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルであり、
ｍが２〜６の整数であり、
Ｒ１ｃが、Ｈｅｔが式（ｃ）を有する場合は存在し、
各Ｒ１ｃが、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ、Ｎ（Ｒ６）２、ＣＯ（Ｒ７ｃ）、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＮ、Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＯＣＨ３）ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｂ（ＯＨ）２およびＢ（Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２からなる群から独立して選択され、
Ｒ３ｃが、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシおよびＣＯ（Ｒ７ｃ）からなる群から選択され、
Ｒ２ｃが−（ＣＲ８Ｒ９）ｍ−Ｒ１０ｃであり、
Ｒ７ｃが、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＮＨ２、ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、ＮＨＳＯ２ＮＨＣＨ３、ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＮＨＳＯ２（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、ＮＲ８Ｒ９およびＮＲ９Ｒ１０ｃからなる群から選択され、
Ｒ１０ｃが、Ｈ、Ｒ１１、ＯＨ、ＣＮ、Ｆ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ２、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＣＯＯＲ８、ＣＯＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、ＣＯＮ（Ｒ８）ＳＯ２Ｎ（Ｒ８Ｒ９）、ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８ＣＯＯＲ９、ＯＣＯＲ８、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＳＯ２Ｒ８および１個の酸素原子を含有する４〜６員飽和環からなる群から選択され、
Ｒ１ｄが、Ｈｅｔが式（ｄ）を有し、かつＸがＣである場合は存在し、各Ｒ１ｄが、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ、Ｎ（Ｒ６）２、ＣＯ（Ｒ７）、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＮ、Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＯＣＨ３）ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｂ（ＯＨ）２およびＢ（Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２からなる群から独立して選択され；Ｒ１ｄが、結合しているＸがＮである場合は存在せず、
Ｒ３ｄが、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシおよびＣＯ（Ｒ７）からなる群から選択され、
Ｒ２ｄが−（ＣＲ８Ｒ９）ｍ−Ｒ１０ｄであり、
Ｒ１０ｄが、Ｈ、Ｒ１１、ＯＨ、ＣＮ、Ｆ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＣＯＯＲ８、ＣＯＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、ＣＯＮ（Ｒ８）ＳＯ２Ｎ（Ｒ８Ｒ９）、ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８ＣＯＯＲ９、ＯＣＯＲ８、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＳＯ２Ｒ８および１個の酸素原子を含有する４〜６員飽和環からなる群から選択され、
各Ｙが、独立してＣまたはＮであり、
Ｒ１ｅが、Ｈｅｔが式（ｅ）を有し、かつＹがＣである場合は存在し、各Ｒ１ｅが、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ、Ｎ（Ｒ６）２、ＣＯ（Ｒ７）、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＮ、Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＯＣＨ３）ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｂ（ＯＨ）２およびＢ（Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２からなる群から独立して選択され；Ｒ１ｅが、結合しているＹがＮである場合は存在せず、
Ｒ３ｅが、Ｈ、ハロゲン、−（ＣＲ８Ｒ９）ｍ−Ｒ１０ｅ、Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−Ｒ１０ｅ、Ｃ≡Ｃ−Ｒ１０ｅおよびＣ＝Ｃ−Ｒ１０ｅからなる群から選択され、
Ｒ１０ｅが、Ｈ、Ｒ１１、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ、ＯＨ、ＣＮ、Ｆ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＣＯＯＲ８、ＣＯＮ（Ｒ８）ＳＯ２Ｒ９、ＣＯＮ（Ｒ８）ＳＯ２Ｎ（Ｒ８Ｒ９）、ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８ＣＯＯＲ９、ＯＣＯＲ８、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＳＯ２Ｒ８および１個の酸素原子を含有する４〜６員飽和環からなる群から選択され、
Ｒ５が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ、ＣＮ、ＣＦ３およびハロゲンからなる群から選択され、
Ｒ４が、アリールおよびＨｅｔ２、特にＨｅｔ２からなる群から選択され、
アリールが、フェニルまたはナフタレニルを表し、上記アリールが、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＣＯＯＲ８、ＣＯＮ（Ｒ８）ＳＯ２Ｒ９、ＣＯＮ（Ｒ８）ＳＯ２Ｎ（Ｒ８Ｒ９）、ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８ＣＯＯＲ９、ＯＣＯＲ８、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＳＯ２Ｒ８、ＯＣＯＮＲ８Ｒ９、ＯＣＯＮＲ８Ｒ１２、Ｎ（Ｒ８）ＣＯＮ（Ｒ８Ｒ９）およびＮ（Ｒ８）ＣＯＯＲ１２からなる群から各々独立して選択される１個またはそれ以上の置換基によって任意選択で置換され、
Ｈｅｔ２が、Ｏ、ＳおよびＮからなる群から各々独立して選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有する単環式５〜６員芳香族複素環、あるいはＯ、ＳおよびＮからなる群から各々独立して選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有する二環式８〜１２員芳香族複素環を表し、上記Ｈｅｔ２が、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＣＯＯＲ８、ＣＯＮ（Ｒ８）ＳＯ２Ｒ９、ＣＯＮ（Ｒ８）ＳＯ２Ｎ（Ｒ８Ｒ９）、ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８ＣＯＯＲ９、ＯＣＯＲ８、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＳＯ２Ｒ８、ＯＣＯＮＲ８Ｒ９、ＯＣＯＮＲ８Ｒ１２、Ｎ（Ｒ８）ＣＯＮ（Ｒ８Ｒ９）およびＮ（Ｒ８）ＣＯＯＲ１２からなる群から各々独立して選択される１個またはそれ以上の置換基によって任意選択で置換され、
ＺがＣＨまたはＮである、式（Ｉ）の新規化合物、それらの互変異性体および立体異性型、ならびにそれらの薬学的に容認できる付加塩および溶媒和物に関する。
【００６２】
一実施形態において、本発明は、
Ｈｅｔが、式（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）または（ｅ）、特に（ｂ）または（ｃ）を有する複素環であり、
各Ｘが、独立して、ＣまたはＮであるが、ただし、少なくとも１個のＸがＮであり、
Ｒ１ｂが、Ｈｅｔが式（ｂ）を有し、かつＸがＣである場合は存在し、各Ｒ１ｂが、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３からなる群から独立して選択され；Ｒ１ｂが、結合しているＸがＮである場合は存在せず、
Ｒ２ｂが−（ＣＲ８Ｒ９）ｍ−Ｒ１０ｂであり、
各Ｒ８およびＲ９が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルおよびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ１０ｂが、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＳＯ２ＣＨ３、ＯＨ、ＣＮ、Ｆ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルおよび１個の酸素原子を含有する４〜６員飽和環からなる群から選択され、
ｍが２〜６、特に２〜４の整数であり、
Ｒ１ｃが、Ｈｅｔが式（ｃ）を有する場合は存在し、
各Ｒ１ｃが、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ、ＣＮ、ＣＦ３からなる群から独立して選択され、
Ｒ３ｃが水素であり、
Ｒ２ｃが−（ＣＲ８Ｒ９）ｍ−Ｒ１０ｃであり、
Ｒ１０ｃが、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＳＯ２ＣＨ３、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ＯＨ、ＣＮ、Ｆ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３および１個の酸素原子を含有する４〜６員飽和環からなる群から選択され、
Ｒ１ｄが、Ｈｅｔが式（ｄ）を有し、かつＸがＣである場合は存在し、各Ｒ１ｄが、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ、ＣＮ、ＣＦ３からなる群から独立して選択され；Ｒ１ｄが、結合しているＸがＮである場合は存在せず、
Ｒ３ｄがＨからなる群から選択され、
Ｒ２ｄが−（ＣＲ８Ｒ９）ｍ−Ｒ１０ｄであり、
Ｒ１０ｄが、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＳＯ２ＣＨ３、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ＯＨ、ＣＮ、Ｆ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３および１個の酸素原子を含有する４〜６員飽和環からなる群から選択され、
各Ｙが、独立してＣまたはＮであり、
Ｒ１ｅが、Ｈｅｔが式（ｅ）を有し、かつＹがＣである場合は存在し、各Ｒ１ｅが、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３からなる群から独立して選択され；Ｒ１ｅが、結合しているＹがＮである場合は存在せず、
Ｒ３ｅが−（ＣＲ８Ｒ９）ｍ−Ｒ１０ｅであり、
Ｒ１０ｅが、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＳＯ２ＣＨ３、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ＯＨ、ＣＮ、Ｆ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３および１個の酸素原子を含有する４〜６員飽和環からなる群から選択され、
Ｒ５が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ、ＣＮ、ＣＦ３およびハロゲンからなる群から選択され、
Ｒ４が、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ｔｅｒｔ−ブチル、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＦ３）、ＳＯ２ＣＨ３、アリール、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、ならびにハロおよびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基によって置換されたＣ３〜Ｃ７シクロアルキル、特に、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＦ３）、アリール、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、ならびにハロおよびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基によって置換されたＣ３〜Ｃ７シクロアルキルからなる群から選択され、
アリールが、フェニルまたはナフタレニルを表し、上記アリールが、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３からなる群から各々独立して選択される１個またはそれ以上の置換基によって任意選択で置換され、
Ｈｅｔ１が、Ｏ、ＳおよびＮからなる群から各々独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を含有する単環式４〜６員非芳香族複素環、あるいはＯ、ＳおよびＮからなる群から各々独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を含有する二環式７〜１１員非芳香族複素環を表し、上記Ｈｅｔ１が、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、ＳＯ２Ｒ８、Ｃ１〜Ｃ４アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシカルボニル、ＣＦ３、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、（Ｃ＝Ｓ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）およびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から各々独立して選択される１個またはそれ以上の置換基によって任意選択で置換され、
Ｈｅｔ２が、Ｏ、ＳおよびＮからなる群から各々独立して選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有する単環式５〜６員芳香族複素環、あるいはＯ、ＳおよびＮからなる群から各々独立して選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有する二環式８〜１２員芳香族複素環を表し、上記Ｈｅｔ２が、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３からなる群から各々独立して選択される１個またはそれ以上の置換基によって任意選択で置換され、
ＺがＣＨまたはＮである、式（Ｉ）の新規化合物、それらの互変異性体および立体異性型、ならびにそれらの薬学的に容認できる付加塩および溶媒和物に関する。
【００６３】
一実施形態において、本発明は、
Ｈｅｔが、式（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）または（ｅ）、特に（ｂ）または（ｃ）を有する複素環であり、
各Ｘが、独立して、ＣまたはＮであるが、ただし、少なくとも１個のＸがＮであり、
Ｒ１ｂが、Ｈｅｔが式（ｂ）を有し、かつＸがＣである場合は存在し、各Ｒ１ｂが、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３からなる群から独立して選択され；Ｒ１ｂが、結合しているＸがＮである場合は存在せず、
Ｒ２ｂが−（ＣＲ８Ｒ９）ｍ−Ｒ１０ｂであり、
各Ｒ８およびＲ９が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルおよびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ１０ｂが、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＳＯ２ＣＨ３、ＯＨ、ＣＮ、Ｆ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルおよび１個の酸素原子を含有する４〜６員飽和環からなる群から選択され、
ｍが２〜６、特に２〜４の整数であり、
Ｒ１ｃが、Ｈｅｔが式（ｃ）を有する場合は存在し、
各Ｒ１ｃが、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３からなる群から独立して選択され、
Ｒ３ｃが水素であり、
Ｒ２ｃが−（ＣＲ８Ｒ９）ｍ−Ｒ１０ｃであり、
Ｒ１０ｃが、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＳＯ２ＣＨ３、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ＯＨ、ＣＮ、Ｆ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３および１個の酸素原子を含有する４〜６員飽和環からなる群から選択され、
Ｒ１ｄが、Ｈｅｔが式（ｄ）を有し、かつＸがＣである場合は存在し、各Ｒ１ｄが、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ、ＣＮ、ＣＦ３からなる群から独立して選択され；Ｒ１ｄが、結合しているＸがＮである場合は存在せず、
Ｒ３ｄがＨからなる群から選択され、
Ｒ２ｄが−（ＣＲ８Ｒ９）ｍ−Ｒ１０ｄであり、
Ｒ１０ｄが、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＳＯ２ＣＨ３、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ＯＨ、ＣＮ、Ｆ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３および１個の酸素原子を含有する４〜６員飽和環からなる群から選択され、
各Ｙが、独立してＣまたはＮであり、
Ｒ１ｅが、Ｈｅｔが式（ｅ）を有し、かつＹがＣである場合は存在し、各Ｒ１ｅが、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３からなる群から独立して選択され；Ｒ１ｅが、結合しているＹがＮである場合は存在せず、
Ｒ３ｅが−（ＣＲ８Ｒ９）ｍ−Ｒ１０ｅであり、
Ｒ１０ｅが、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＳＯ２ＣＨ３、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ＯＨ、ＣＮ、Ｆ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３および１個の酸素原子を含有する４〜６員飽和環からなる群から選択され、
Ｒ５が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ、ＣＮ、ＣＦ３およびハロゲンからなる群から選択され、
Ｒ４が、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＦ３）、ならびにハロおよびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基によって置換されたＣ３〜Ｃ７シクロアルキル、特に、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ＣＨ２ＣＦ３からなる群から選択され、
ＺがＣＨまたはＮである、式（Ｉ）の新規化合物、それらの互変異性体および立体異性型、ならびにそれらの薬学的に容認できる付加塩および溶媒和物に関する。
【００６４】
一実施形態において、本発明は、
Ｈｅｔが、式（ｂ）または（ｃ）を有する複素環であり、
各Ｘが、独立して、ＣまたはＮであるが、ただし、少なくとも１個のＸがＮであり、
Ｒ１ｂが、Ｈｅｔが式（ｂ）を有し、かつＸがＣである場合は存在し、各Ｒ１ｂが、Ｈおよびハロゲンからなる群から独立して選択され、
Ｒ２ｂが−（ＣＲ８Ｒ９）ｍ−Ｒ１０ｂであり、
各Ｒ８およびＲ９が、ＨおよびＣ１〜Ｃ１０アルキル、特にＨおよびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ１０ｂが、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
ｍが２または３であり、
Ｒ１ｃが、Ｈｅｔが式（ｃ）を有する場合は存在し、
各Ｒ１ｃが、Ｈおよびハロゲンからなる群から独立して選択され、
Ｒ３ｃがＨであり、
Ｒ２ｃが−（ＣＲ８Ｒ９）ｍ−Ｒ１０ｃであり、
Ｒ１０ｃが、ＣＦ３およびＳＯ２Ｒ８からなる群から選択され、
Ｒ５が、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびハロゲン、特にＣ１〜Ｃ４アルキルおよびハロゲンからなる群から選択され、
Ｒ４が、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルおよびＣＨ２ＣＦ３からなる群から選択され、
ＺがＣＨまたはＮである、式（Ｉ）の新規化合物、それらの互変異性体および立体異性型、ならびにそれらの薬学的に容認できる付加塩および溶媒和物に関する。
【００６５】
一実施形態において、本発明は、
Ｈｅｔが、式（ｂ）または（ｃ）を有する複素環であり、
各Ｘが、独立して、ＣまたはＮであるが、ただし、少なくとも１個のＸがＮであり、
Ｒ１ｂが、Ｈｅｔが式（ｂ）を有し、かつＸがＣである場合は存在し、各Ｒ１ｂが、Ｈおよびクロロからなる群から独立して選択され、
Ｒ２ｂが−（ＣＲ８Ｒ９）ｍ−Ｒ１０ｂであり、
各Ｒ８およびＲ９が、Ｈおよびメチルからなる群から独立して選択され、
Ｒ１０ｂが、Ｈまたはイソプロピルであり、
ｍが２または３であり、
Ｒ１ｃが、Ｈｅｔが式（ｃ）を有する場合は存在し、
各Ｒ１ｃが、Ｈおよびクロロからなる群から独立して選択され、
Ｒ３ｃがＨであり、
Ｒ２ｃが−（ＣＲ８Ｒ９）ｍ−Ｒ１０ｃであり、
Ｒ１０ｃが、ＣＦ３およびＳＯ２ＣＨ３からなる群から選択され、
Ｒ５が、メチルおよびクロロからなる群から選択され、
Ｒ４が、シクロプロピルおよびＣＨ２ＣＦ３からなる群から選択され、
ＺがＣＨまたはＮである、式（Ｉ）の新規化合物、それらの互変異性体および立体異性型、ならびにそれらの薬学的に容認できる付加塩および溶媒和物に関する。
【００６６】
一実施形態において、本発明は、
Ｈｅｔが、式（ｂ−１ａ）または（ｃ−１ａ）
【化３】
2015519387.tif 000005
を有する複素環であり、
Ｒ２ｂが−（ＣＲ８Ｒ９）ｍ−Ｒ１０ｂであり、
各Ｒ８およびＲ９が、Ｈおよびメチルからなる群から独立して選択され、
Ｒ１０ｂが、Ｈまたはイソプロピルであり、
ｍが２または３であり、
Ｒ３ｃがＨであり、
Ｒ２ｃが−（ＣＲ８Ｒ９）ｍ−Ｒ１０ｃであり、
Ｒ１０ｃが、ＣＦ３およびＳＯ２ＣＨ３からなる群から選択され、
Ｒ５が、メチルおよびクロロからなる群から選択され、
Ｒ４が、シクロプロピルおよびＣＨ２ＣＦ３からなる群から選択され、
ＺがＣＨまたはＮである、式（Ｉ）の新規化合物、それらの互変異性体および立体異性型、ならびにそれらの薬学的に容認できる付加塩および溶媒和物に関する。
【００６７】
一実施形態において、本発明は、
Ｈｅｔが、式（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）または（ｅ）を有する複素環であり、
各Ｘが、独立して、ＣまたはＮであるが、ただし、少なくとも１個のＸがＮであり、
Ｒ１ｂが、Ｈｅｔが式（ｂ）を有し、かつＸがＣである場合は存在し、各Ｒ１ｂが、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ、Ｎ（Ｒ６）２、ＣＯ（Ｒ７）、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＮ、Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＯＣＨ３）ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｂ（ＯＨ）２およびＢ（Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２からなる群から独立して選択され；Ｒ１ｂが、結合しているＸがＮである場合は存在せず、
Ｒ２ｂが−（ＣＲ８Ｒ９）ｍ−Ｒ１０ｂであり、
各Ｒ６が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯＯＣＨ３およびＣＯＮＨＳＯ２ＣＨ３からなる群から独立して選択され、
各Ｒ７が、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ、ＮＨ２、ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、ＮＨＳＯ２ＮＨＣＨ３、ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＮＨＳＯ２（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）およびＮ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２からなる群から独立して選択され、
各Ｒ８およびＲ９が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルおよびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルからなる群から独立して選択されるか、またはＲ８およびＲ９が、一緒になって、Ｎ、ＳおよびＯからなる群から選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を任意選択で含有する４〜６員脂肪族環を形成し、
Ｒ１０ｂが、Ｈ、Ｒ１１、ＯＨ、ＣＮ、Ｆ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＣＯＯＲ８、ＣＯＮ（Ｒ８）ＳＯ２Ｒ９、ＣＯＮ（Ｒ８）ＳＯ２Ｎ（Ｒ８Ｒ９）、ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８ＣＯＯＲ９、ＯＣＯＲ８、Ｏ−ベンジル、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＳＯ２Ｒ８、ＯＣＯＮＲ８Ｒ９、ＯＣＯＮＲ８Ｒ１２、Ｎ（Ｒ８）ＣＯＮ（Ｒ８Ｒ９）、Ｎ（Ｒ８）ＣＯＯＲ１２および１個の酸素原子を含有する４〜６員飽和環からなる群から選択され、
Ｒ１１が、ＣＦ３、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３およびハロゲンからなる群から各々独立して選択される１個またはそれ以上の置換基によって各々任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、フェニル、ピリジニルおよびピラゾリルからなる群から選択され、
Ｒ１２が、ＣＦ３、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３およびハロゲンからなる群から各々独立して選択される１個またはそれ以上の置換基によって各々任意選択で置換されたフェニル、ピリジニルおよびピラゾリルからなる群から選択されるか、あるいはＲ１２が、ＣＦ３、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３およびハロゲンからなる群から各々独立して選択される１個またはそれ以上の置換基によって各々任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルであり、
ｍが２〜６の整数であり、
Ｒ１ｃが、Ｈｅｔが式（ｃ）を有する場合は存在し、
各Ｒ１ｃが、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ、Ｎ（Ｒ６）２、ＣＯ（Ｒ７ｃ）、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＮ、Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＯＣＨ３）ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｂ（ＯＨ）２およびＢ（Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２からなる群から独立して選択され、
Ｒ３ｃが、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシおよびＣＯ（Ｒ７ｃ）からなる群から選択され、
Ｒ２ｃが−（ＣＲ８Ｒ９）ｍ−Ｒ１０ｃであり、
Ｒ７ｃが、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＮＨ２、ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、ＮＨＳＯ２ＮＨＣＨ３、ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＮＨＳＯ２（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、ＮＲ８Ｒ９およびＮＲ９Ｒ１０ｃからなる群から選択され、
Ｒ１０ｃが、Ｈ、Ｒ１１、ＯＨ、ＣＮ、Ｆ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ２、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＣＯＯＲ８、ＣＯＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、ＣＯＮ（Ｒ８）ＳＯ２Ｎ（Ｒ８Ｒ９）、ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８ＣＯＯＲ９、ＯＣＯＲ８、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＳＯ２Ｒ８および１個の酸素原子を含有する４〜６員飽和環からなる群から選択され、
Ｒ１ｄが、Ｈｅｔが式（ｄ）を有し、かつＸがＣである場合は存在し、各Ｒ１ｄが、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ、Ｎ（Ｒ６）２、ＣＯ（Ｒ７）、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＮ、Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＯＣＨ３）ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｂ（ＯＨ）２およびＢ（Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２からなる群から独立して選択され；Ｒ１ｄが、結合しているＸがＮである場合は存在せず、
Ｒ３ｄが、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシおよびＣＯ（Ｒ７）からなる群から選択され、
Ｒ２ｄが−（ＣＲ８Ｒ９）ｍ−Ｒ１０ｄであり、
Ｒ１０ｄが、Ｈ、Ｒ１１、ＯＨ、ＣＮ、Ｆ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＣＯＯＲ８、ＣＯＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、ＣＯＮ（Ｒ８）ＳＯ２Ｎ（Ｒ８Ｒ９）、ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８ＣＯＯＲ９、ＯＣＯＲ８、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＳＯ２Ｒ８および１個の酸素原子を含有する４〜６員飽和環からなる群から選択され、
各Ｙが、独立してＣまたはＮであり、
Ｒ１ｅが、Ｈｅｔが式（ｅ）を有し、かつＹがＣである場合は存在し、各Ｒ１ｅが、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ、Ｎ（Ｒ６）２、ＣＯ（Ｒ７）、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＮ、Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＯＣＨ３）ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｂ（ＯＨ）２およびＢ（Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２からなる群から独立して選択され；Ｒ１ｅが、結合しているＹがＮである場合は存在せず、
Ｒ３ｅが、Ｈ、ハロゲン、−（ＣＲ８Ｒ９）ｍ−Ｒ１０ｅ、Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−Ｒ１０ｅ、Ｃ≡Ｃ−Ｒ１０ｅおよびＣ＝Ｃ−Ｒ１０ｅからなる群から選択され、
Ｒ１０ｅが、Ｈ、Ｒ１１、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ、ＯＨ、ＣＮ、Ｆ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＣＯＯＲ８、ＣＯＮ（Ｒ８）ＳＯ２Ｒ９、ＣＯＮ（Ｒ８）ＳＯ２Ｎ（Ｒ８Ｒ９）、ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８ＣＯＯＲ９、ＯＣＯＲ８、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＳＯ２Ｒ８および１個の酸素原子を含有する４〜６員飽和環からなる群から選択され、
Ｒ５が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ、ＣＮ、ＣＦ３およびハロゲンからなる群から選択され、
Ｒ４が、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｈｅｔ１、アリール、Ｈｅｔ２、ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＦ３）、ならびにハロおよびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基によって置換されたＣ３〜Ｃ７シクロアルキルからなる群から選択され、
アリールが、フェニルまたはナフタレニルを表し、上記アリールが、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＣＯＯＲ８、ＣＯＮ（Ｒ８）ＳＯ２Ｒ９、ＣＯＮ（Ｒ８）ＳＯ２Ｎ（Ｒ８Ｒ９）、ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８ＣＯＯＲ９、ＯＣＯＲ８、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＳＯ２Ｒ８、ＯＣＯＮＲ８Ｒ９、ＯＣＯＮＲ８Ｒ１２、Ｎ（Ｒ８）ＣＯＮ（Ｒ８Ｒ９）およびＮ（Ｒ８）ＣＯＯＲ１２からなる群から各々独立して選択される１個またはそれ以上の置換基によって任意選択で置換され、
Ｈｅｔ１が、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、ＳＯ２Ｒ８、Ｃ１〜Ｃ４アルキルカルボニル、ＣＯ（アリール）、ＣＯＨｅｔ２、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシカルボニル、ピリジニル、ＣＦ３、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、（Ｃ＝Ｓ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、および１個のヒドロキシによって置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から各々独立して選択される１個またはそれ以上の置換基によって任意選択で置換された、１個のＮ原子を含有する４〜６員飽和環を表すか、あるいはＨｅｔ１が、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、ＣＦ３、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）およびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から各々独立して選択される１個またはそれ以上の置換基によって置換された、１個のＯ原子を含有する４〜６員飽和環を表し、
Ｈｅｔ２が、Ｏ、ＳおよびＮからなる群から各々独立して選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有する単環式５〜６員芳香族複素環、あるいはＯ、ＳおよびＮからなる群から各々独立して選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有する二環式８〜１２員芳香族複素環を表し、上記Ｈｅｔ２が、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＣＯＯＲ８、ＣＯＮ（Ｒ８）ＳＯ２Ｒ９、ＣＯＮ（Ｒ８）ＳＯ２Ｎ（Ｒ８Ｒ９）、ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８ＣＯＯＲ９、ＯＣＯＲ８、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＳＯ２Ｒ８、ＯＣＯＮＲ８Ｒ９、ＯＣＯＮＲ８Ｒ１２、Ｎ（Ｒ８）ＣＯＮ（Ｒ８Ｒ９）およびＮ（Ｒ８）ＣＯＯＲ１２からなる群から各々独立して選択される１個またはそれ以上の置換基によって任意選択で置換され、
ＺがＣＨまたはＮである、式（Ｉ）の新規化合物、それらの互変異性体および立体異性型、ならびにそれらの薬学的に容認できる付加塩および溶媒和物に関する。
【００６８】
一実施形態において、本発明は、
Ｒ１０ｂが、Ｈ、Ｒ１１、ＯＨ、ＣＮ、Ｆ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＣＯＯＲ８、ＣＯＮ（Ｒ８）ＳＯ２Ｒ９、ＣＯＮ（Ｒ８）ＳＯ２Ｎ（Ｒ８Ｒ９）、ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８ＣＯＯＲ９、ＯＣＯＲ８、Ｏ−ベンジル、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＳＯ２ＣＨ３、ＯＣＯＮＲ８Ｒ９、ＯＣＯＮＲ８Ｒ１２、Ｎ（Ｒ８）ＣＯＮ（Ｒ８Ｒ９）、Ｎ（Ｒ８）ＣＯＯＲ１２および１個の酸素原子を含有する４〜６員飽和環からなる群から選択され、
Ｒ１０ｃが、Ｈ、Ｒ１１、ＯＨ、ＣＮ、Ｆ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ２、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＣＯＯＲ８、ＣＯＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、ＣＯＮ（Ｒ８）ＳＯ２Ｎ（Ｒ８Ｒ９）、ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８ＣＯＯＲ９、ＯＣＯＲ８、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＳＯ２ＣＨ３および１個の酸素原子を含有する４〜６員飽和環からなる群から選択され、
Ｒ１０ｄが、Ｈ、Ｒ１１、ＯＨ、ＣＮ、Ｆ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＣＯＯＲ８、ＣＯＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、ＣＯＮ（Ｒ８）ＳＯ２Ｎ（Ｒ８Ｒ９）、ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８ＣＯＯＲ９、ＯＣＯＲ８、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＳＯ２ＣＨ３および１個の酸素原子を含有する４〜６員飽和環からなる群から選択され、
Ｒ１０ｅが、Ｈ、Ｒ１１、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ、ＯＨ、ＣＮ、Ｆ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＣＯＯＲ８、ＣＯＮ（Ｒ８）ＳＯ２Ｒ９、ＣＯＮ（Ｒ８）ＳＯ２Ｎ（Ｒ８Ｒ９）、ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８ＣＯＯＲ９、ＯＣＯＲ８、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＳＯ２ＣＨ３および１個の酸素原子を含有する４〜６員飽和環からなる群から選択される、
式（Ｉ）の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。
【００６９】
一実施形態において、本発明は、Ｒ１１が、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ７シクロアルキル、特にＣ１〜Ｃ６アルキルである、式（Ｉ）の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。
【００７０】
一実施形態において、本発明は、Ｒ５が、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびハロゲンからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。
【００７１】
一実施形態において、本発明は、ＳＯ２Ｒ８が、ＳＯ２ＣＨ３またはＳＯ２Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、特にＳＯ２ＣＨ３に限定される、式（Ｉ）の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。
【００７２】
一実施形態において、本発明は、ｍが３である、式（Ｉ）の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。
【００７３】
一実施形態において、本発明は、Ｒ３ｃがＨであり、かつＲ３ｄがＨであり、特にＲ３ｃがＨである、式（Ｉ）の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。
【００７４】
一実施形態において、本発明は、Ｒ４が、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ＣＨ２ＣＦ３、ならびにハロおよびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基によって置換されたＣ３〜Ｃ７シクロアルキルからなる群から選択され、特にＲ４が、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルおよびＣＨ２ＣＦ３からなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。
【００７５】
一実施形態において、本発明は、全てのＲ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄおよびＲ１ｅが、各々独立して、水素およびハロゲン、特に水素およびクロロからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。
【００７６】
一実施形態において、本発明は、Ｒ４がＨｅｔ１であり、かつ
Ｈｅｔ１が、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、ＳＯ２Ｒ８、Ｃ１〜Ｃ４アルキルカルボニル、ＣＯ（アリール）、ＣＯＨｅｔ２、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシカルボニル、ピリジニル、ＣＦ３、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、（Ｃ＝Ｓ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、および１個のヒドロキシによって置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から選択される１個の置換基によって窒素原子上で任意選択で置換された、１個のＮ原子を含有する４〜６員飽和環を表すか、あるいは
Ｈｅｔ１が、分子の残基に結合した炭素原子が、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、ＣＦ３、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）およびＣ１〜Ｃ４アルキル、特にＣ１〜Ｃ４アルキル、より特にメチルからなる群から選択される１個の置換基によって置換された、１個のＯ原子を含有する４〜６員飽和環を表す、
式（Ｉ）の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。
【００７７】
一実施形態において、本発明は、Ｒ４が、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＦ３）、ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２−ｐ−フルオロフェニル、アリール、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、ならびにハロおよびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基によって置換されたＣ３〜Ｃ７シクロアルキルからなる群から選択され、特にＲ４が、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、ＣＨ２ＣＦ３、ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２−ｐ−フルオロフェニル、アリール、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、ならびにハロおよびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基によって置換されたＣ３〜Ｃ７シクロアルキルからなる群から選択され、より特にＲ４が、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ＣＨ２ＣＦ３、アリール、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、ならびにハロおよびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基によって置換されたＣ３〜Ｃ７シクロアルキルからなる群から選択され、さらにより特にＲ４が、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ＣＨ２ＣＦ３、Ｈｅｔ１、ならびにハロおよびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基によって置換されたＣ３〜Ｃ７シクロアルキルからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。
【００７８】
一実施形態において、本発明は、Ｒ４が、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｈｅｔ１、ならびにハロおよびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基によって置換されたＣ３〜Ｃ７シクロアルキルからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。
【００７９】
一実施形態において、本発明は、Ｒ４が、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｈｅｔ１、ならびにハロおよびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基によって置換されたＣ３〜Ｃ７シクロアルキルからなる群から選択され、Ｈｅｔ１が、Ｏ、ＳおよびＮからなる群から各々独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を含有する単環式４〜６員非芳香族複素環、あるいはＯ、ＳおよびＮからなる群から各々独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を含有する二環式７〜１１員非芳香族複素環を表し、上記Ｈｅｔ１が、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、ＳＯ２Ｒ８、Ｃ１〜Ｃ４アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシカルボニル、ピリジニル、ＣＦ３、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、（Ｃ＝Ｓ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）およびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から各々独立して選択される１個またはそれ以上の置換基によって任意選択で置換される、式（Ｉ）の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。
【００８０】
一実施形態において、本発明は、Ｒ４が、Ｈｅｔ１からなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。
【００８１】
一実施形態において、本発明は、Ｒ４が、アリールおよびＨｅｔ２、特にＨｅｔ２からなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。
【００８２】
一実施形態において、本発明は、Ｒ４が、アリールからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。
【００８３】
一実施形態において、本発明は、Ｒ４がＣＨ２ＣＦ３である、式（Ｉ）の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。
【００８４】
一実施形態において、本発明は、
Ｒ５が、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびハロゲン、特にＣ１〜Ｃ４アルキルおよびハロゲンからなる群から選択され、
Ｒ４が、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルおよびＣＨ２ＣＦ３からなる群から選択され、
ＺがＣＨまたはＮである、
式（Ｉ）の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。
【００８５】
一実施形態において、本発明は、Ｒ４が、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ｔｅｒｔ−ブチル、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＦ３）、アリール、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、ならびにハロおよびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基によって置換されたＣ３〜Ｃ７シクロアルキルからなる群から選択され、特にＲ４が、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＦ３）、アリール、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、ならびにハロおよびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基によって置換されたＣ３〜Ｃ７シクロアルキルからなる群から選択され、より特にＲ４が、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＦ３）、Ｈｅｔ１、ならびにハロおよびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基によって置換されたＣ３〜Ｃ７シクロアルキルからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。
【００８６】
一実施形態において、本発明は、
アリールが、フェニルまたはナフタレニルを表し、上記アリールが、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、ＳＯ２ＣＨ３、ＣＦ３、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ＣＮ、（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２およびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から各々独立して選択される１個またはそれ以上の置換基によって任意選択で置換され、
Ｈｅｔ１が、Ｏ、ＳおよびＮからなる群から各々独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を含有する単環式４〜６員非芳香族複素環、あるいはＯ、ＳおよびＮからなる群から各々独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を含有する二環式７〜１１員非芳香族複素環を表し、上記Ｈｅｔ１が、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、ＳＯ２Ｒ８、Ｃ１〜Ｃ４アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシカルボニル、ＣＯ（アリール）、ＣＯＨｅｔ２、ピリジニル、ＣＦ３、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、（Ｃ＝Ｓ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、および１個のヒドロキシによって置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から各々独立して選択される１個またはそれ以上の置換基によって任意選択で置換され、
Ｈｅｔ２が、Ｏ、ＳおよびＮからなる群から各々独立して選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有する単環式５〜６員芳香族複素環、あるいはＯ、ＳおよびＮからなる群から各々独立して選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有する二環式８〜１２員芳香族複素環を表し、上記Ｈｅｔ２が、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、ＳＯ２ＣＨ３、ＣＦ３、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ＣＮ、（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２およびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から各々独立して選択される１個またはそれ以上の置換基によって任意選択で置換される、
式（Ｉ）の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。
【００８７】
一実施形態において、本発明は、
アリールが、フェニルまたはナフタレニルを表し、上記アリールが、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＳＯ２ＣＨ３、ＣＦ３、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ＣＮ、（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）およびＯ（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２からなる群から各々独立して選択される１個またはそれ以上の置換基によって任意選択で置換され、
Ｈｅｔ１が、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、ＳＯ２ＣＨ３、Ｃ１〜Ｃ４アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシカルボニル、ピリジニル、ＣＦ３、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、および１個のヒドロキシによって置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から各々独立して選択される１個またはそれ以上の置換基によって任意選択で置換された１個のＮ原子を含有する４〜６員飽和環を表すか、あるいは
Ｈｅｔ１が、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、ＣＦ３、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）およびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から各々独立して選択される１個またはそれ以上の置換基によって置換された、１個のＯ原子を含有する４〜６員飽和環を表し、
Ｈｅｔ２が、Ｏ、ＳおよびＮからなる群から各々独立して選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有する単環式５〜６員芳香族複素環、あるいはＯ、ＳおよびＮからなる群から各々独立して選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有する二環式８〜１２員芳香族複素環を表し、上記Ｈｅｔ２が、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＳＯ２ＣＨ３、ＣＦ３、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ＣＮ、（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）およびＯ（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２からなる群から各々独立して選択される１個またはそれ以上の置換基によって任意選択で置換される、
式（Ｉ）の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。
【００８８】
一実施形態において、本発明は、
Ｒ４が、ｔｅｒｔ−ブチル、ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＦ３）、アリール、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、ならびにハロおよびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基によって置換されたＣ３〜Ｃ７シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｈｅｔ１が、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、ＳＯ２Ｒ８、Ｃ１〜Ｃ４アルキルカルボニル、ＣＯ（アリール）、ＣＯＨｅｔ２、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシカルボニル、ピリジニル、ＣＦ３、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、（Ｃ＝Ｓ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、および１個のヒドロキシによって置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から各々独立して選択される１個またはそれ以上の置換基によって任意選択で置換された、１個のＮ原子を含有する４〜６員飽和環を表すか、あるいは
Ｈｅｔ１が、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、ＣＦ３、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）およびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から各々独立して選択される１個またはそれ以上の置換基によって置換された、１個のＯ原子を含有する４〜６員飽和環を表し、
式（Ｉ）の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。
【００８９】
一実施形態において、本発明は、Ｒ４が、ｔｅｒｔ−ブチル、ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＦ３）、アリール、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、ならびにハロおよびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基によって置換されたＣ３〜Ｃ７シクロアルキルからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。
【００９０】
一実施形態において、本発明は、Ｒ４が、Ｈｅｔ１、ならびにハロおよびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基によって置換されたＣ３〜Ｃ７シクロアルキルからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。
【００９１】
一実施形態において、本発明は、Ｒ４が、Ｈｅｔ１、アリール、Ｈｅｔ２、ならびにハロおよびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基によって置換されたＣ３〜Ｃ７シクロアルキル、特にＨｅｔ１、Ｈｅｔ２、ならびにハロおよびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基によって置換されたＣ３〜Ｃ７シクロアルキルからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。
【００９２】
一実施形態において、本発明は、各Ｒ８およびＲ９が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルおよびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルからなる群から独立して選択される、式（Ｉ）の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。
【００９３】
一実施形態において、本発明は、Ｈｅｔが式（ｂ）または（ｃ）を有する、式（Ｉ）の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。
【００９４】
一実施形態において、本発明は、Ｈｅｔが式（ｂ）を有する、式（Ｉ）の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。
【００９５】
一実施形態において、本発明は、Ｈｅｔが式（ｃ）を有する、式（Ｉ）の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。
【００９６】
一実施形態において、本発明は、Ｈｅｔが式（ｄ）を有する、式（Ｉ）の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。
【００９７】
一実施形態において、本発明は、Ｈｅｔが式（ｅ）を有する、式（Ｉ）の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。
【００９８】
一実施形態において、本発明は、Ｒ４が、Ｈｅｔ１、アリール、Ｈｅｔ２以外である、式（Ｉ）の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。
【００９９】
一実施形態において、本発明は、Ｈｅが、式（ｂｂ）、（ｃｃ）、（ｄｄ）または（ｅｅ）、特に（ｂｂ）または（ｃｃ）、より特に（ｂｂ）、より特に（ｃｃ）、より特に（ｄｄ）、より特に（ｃｃ）
【化４】
2015519387.tif 000006
（式中、Ｒ１ｂｂ、Ｒ１ｃｃ、Ｒ１ｄｄまたはＲ１ｅｅは、クロロまたはブロモ、特にクロロであり、
Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅおよび他の置換基は、他の実施形態のいずれかに従って定義され、
特定の実施形態において、Ｒ１ｂｂ、Ｒ１ｃｃ、Ｒ１ｄｄまたはＲ１ｅｅはクロロであり、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅは、存在する場合、Ｈであり、ならびに他の置換基は他の実施形態のいずれかに従って定義される）を有する複素環である、
式（Ｉ）の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。
【０１００】
一実施形態において、本発明は、Ｈｅｔ１が、Ｏ、ＳおよびＮからなる群から各々独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を含有する単環式４〜６員非芳香族複素環を表し、上記Ｈｅｔ１が、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、ＳＯ２Ｒ８、Ｃ１〜Ｃ４アルキルカルボニル、ＣＯ（アリール）、ＣＯＨｅｔ２、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシカルボニル、ピリジニル、ＣＦ３、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、（Ｃ＝Ｓ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）およびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から各々独立して選択される１個またはそれ以上の置換基によって任意選択で置換され、特に上記Ｈｅｔ１が、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、ＳＯ２Ｒ８、Ｃ１〜Ｃ４アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシカルボニル、ピリジニル、ＣＦ３、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、（Ｃ＝Ｓ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）およびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から各々独立して選択される１個またはそれ以上の置換基によって任意選択で置換される、
式（Ｉ）の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。
【０１０１】
一実施形態において、本発明は、Ｈｅｔが、式（ｂ−１）または（ｃ−１）、特に（ｂ−１）、また特に（ｃ−１）
【化５】
2015519387.tif 000007
（式中、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃはクロロまたはブロモである）を有する複素環である、
式（Ｉ）の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。
【０１０２】
一実施形態において、本発明は、Ｈｅｔが、式（ｂ−１ａ）または（ｃ−１ａ）、特に（ｂ−１ａ）、また特に（ｃ−１ａ）
【化６】
2015519387.tif 000008
を有する複素環である、
式（Ｉ）の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。
【０１０３】
一実施形態において、本発明は、Ｒ４が、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルカルボニルおよびＣ１〜Ｃ４アルキルオキシカルボニルからなる群から選択される１個の置換基によってＮ原子上で置換されたアゼチジニル、
ＦおよびＣ１〜Ｃ４アルキルオキシからなる群から選択される１個の置換基によって置換されたフェニル、ならびに
Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびＦからなる群から選択される１個の置換基によって置換されたシクロプロピルからなる群から選択され、
ＺがＣまたはＮであり、Ｒ５が、ＺがＣである場合に存在し、Ｒ５がハロゲンであり、Ｒ５が、ＺがＮである場合は存在しない、
式（Ｉ）の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。
【０１０４】
一実施形態において、本発明は、Ｒ４が、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｈｅｔ１、アリール、Ｈｅｔ２、ならびにハロおよびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基によって置換されたＣ３〜Ｃ７シクロアルキルからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。
【０１０５】
一実施形態において、本発明は、Ｒ４が、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｈｅｔ１、ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＦ３）、ならびにハロおよびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基によって置換されたＣ３〜Ｃ７シクロアルキルからなる群から選択され、特にＲ４が、Ｈｅｔ１、ならびにハロおよびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基によって置換されたＣ３〜Ｃ７シクロアルキルからなる群から選択され、より特にＲ４がＨｅｔ１である、式（Ｉ）の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。
【０１０６】
一実施形態において、本発明は、Ｒ４が、ｔｅｒｔ−ブチル、アリール、Ｈｅｔ２およびＣＨ（ＣＨ３）（ＣＦ３）からなる群から選択され、特にＲ４がアリールまたはＨｅｔ２であり、より特にＲ４がＨｅｔ２である、式（Ｉ）の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。
【０１０７】
一実施形態において、本発明は、Ｒ４が、水素、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＦ３）、ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２−ｐ−フルオロフェニル、Ｈｅｔ１、ならびにハロおよびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基によって置換されたＣ３〜Ｃ７シクロアルキルであり、
特にＲ４が、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＦ３）、ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２−ｐ−フルオロフェニル、Ｈｅｔ１、ならびにハロおよびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基によって置換されたＣ３〜Ｃ７シクロアルキルであり、
より特にＲ４が、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｈｅｔ１、ならびにハロおよびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基によって置換されたＣ３〜Ｃ７シクロアルキルからなる群から選択され、
さらにより特にＲ４がＨｅｔ１である、
式（Ｉ）の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。
【０１０８】
一実施形態において、本発明は、Ｒ４が、水素、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＦ３）、ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２−ｐ−フルオロフェニル、アリールおよびＨｅｔ２からなる群から選択され、
特にＲ４が、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＦ３）、ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２−ｐ−フルオロフェニル、アリールおよびＨｅｔ２からなる群から選択され、
より特にＲ４が、アリールおよびＨｅｔ２からなる群から選択され、
さらにより特にＲ４がＨｅｔ２である、
式（Ｉ）の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。
【０１０９】
一実施形態において、本発明は、Ｒ４がアリールである、式（Ｉ）の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。
【０１１０】
一実施形態において、本発明は、Ｒ４が、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ならびにハロおよびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基によって置換されたＣ３〜Ｃ７シクロアルキルからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。
【０１１１】
一実施形態において、本発明は、Ｒ３ｅが−（ＣＲ８Ｒ９）ｍ−Ｒ１０ｅである、式（Ｉ）の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。
【０１１２】
一実施形態において、本発明は、各Ｒ１ｃが、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ、ＣＦ３およびＯＣＦ３からなる群から独立して選択される、式（Ｉ）の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。
【０１１３】
一実施形態において、本発明は、Ｈｅｔが式（ｃ）を有し、各Ｒ１ｃが、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ、ＣＦ３およびＯＣＦ３からなる群から独立して選択される、式（Ｉ）の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。
【０１１４】
一実施形態において、本発明は、Ｎ−Ｒ２ｃに対してパラ位にあるＲ１ｃが、Ｈ、ハロゲンからなる群から選択され、かつ全ての他のＲ１ｃがＨである、式（Ｉ）の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。好ましい実施形態において、ハロゲンはブロモまたはクロロである。
【０１１５】
一実施形態において、本発明は、Ｈｅｔが式（ｃ）を有し、Ｎ−Ｒ２ｃに対してパラ位にあるＲ１ｃが、Ｈ、ハロゲンからなる群から選択され、かつ全ての他のＲ１ｃがＨである、式（Ｉ）の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。好ましい実施形態において、ハロゲンはブロモまたはクロロである。
【０１１６】
一実施形態において、本発明は、Ｈｅｔが式（ｃ）を有し、Ｒ２ｃが−（ＣＲ８Ｒ９）ｍ鎖を含んでなり、Ｒ８およびＲ９がＨであり、かつｍが２〜４である、式（Ｉ）の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。好ましくは、Ｒ１０ｃが、ＯＨ、Ｆ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＳＯ２Ｒ８およびＣＮからなる群から選択される。Ｒ８は、好ましくはメチルである。
【０１１７】
一実施形態において、本発明は、Ｒ２ｃが−（ＣＲ８Ｒ９）ｍ鎖を含んでなり、Ｒ８およびＲ９がＨであり、かつｍが２〜４である、式（Ｉ）の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。好ましくは、Ｒ１０ｃが、ＯＨ、Ｆ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＳＯ２Ｒ８およびＣＮからなる群から選択される。Ｒ８は、好ましくはメチルである。
【０１１８】
一実施形態において、本発明は、Ｒ４が、ハロおよびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基によって置換されたＣ３〜Ｃ７シクロアルキル、より好ましくは、ハロまたはＣ１〜Ｃ４アルキルによって置換されたシクロプロピルである、式（Ｉ）の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。
【０１１９】
一実施形態において、本発明は、ＺがＮである、式（Ｉ）の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。
【０１２０】
一実施形態において、本発明は、ＺがＣＨである、式（Ｉ）の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。
【０１２１】
一実施形態において、本発明は、Ｒ４が、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｈｅｔ１、アリール、Ｈｅｔ２、ならびにハロおよびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基によって置換されたＣ３〜Ｃ７シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ１０ｂが、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＯＨ、ＣＮ、Ｆ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＣＯＯＲ８、ＣＯＮ（Ｒ８）ＳＯ２Ｒ９、ＣＯＮ（Ｒ８）ＳＯ２Ｎ（Ｒ８Ｒ９）、ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８ＣＯＯＲ９、ＯＣＯＲ８、Ｏ−ベンジル、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＳＯ２Ｒ８および１個の酸素原子を含有する４〜６員飽和環からなる群から選択され、かつ
ｍが２〜６の整数である、
式（Ｉ）の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。
【０１２２】
一実施形態において、本発明は、Ｒ１０ｂが、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＯＨ、ＣＮ、Ｆ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＣＯＯＲ８、ＣＯＮ（Ｒ８）ＳＯ２Ｒ９、ＣＯＮ（Ｒ８）ＳＯ２Ｎ（Ｒ８Ｒ９）、ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８ＣＯＯＲ９、ＯＣＯＲ８、Ｏ−ベンジル、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＳＯ２Ｒ８および１個の酸素原子を含有する４〜６員飽和環からなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。
【０１２３】
一実施形態において、本発明は、Ｈｅｔが式（ｂ）を有し、Ｒ１０ｂが、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＯＨ、ＣＮ、Ｆ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＣＯＯＲ８、ＣＯＮ（Ｒ８）ＳＯ２Ｒ９、ＣＯＮ（Ｒ８）ＳＯ２Ｎ（Ｒ８Ｒ９）、ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８ＣＯＯＲ９、ＯＣＯＲ８、Ｏ−ベンジル、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＳＯ２Ｒ８および１個の酸素原子を含有する４〜６員飽和環からなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。
【０１２４】
一実施形態において、本発明は、Ｈｅｔが式（ｂ）を有し、多くても２個のＸがＮである、式（Ｉ）の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。好ましい実施形態において、１個のＸがＮである。より好ましい実施形態において、Ｎである１個のＸが、イミダゾール環のＮ−Ｒ２ｂ基に対してメタ位に位置する。
【０１２５】
一実施形態において、本発明は、式（ｂ）を有するＨｅｔが、多くても２個のＮであるＸを有する、式（Ｉ）の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。好ましい実施形態において、１個のＸがＮである。より好ましい実施形態において、Ｎである１個のＸが、イミダゾール環のＮ−Ｒ２ｂ基に対してメタ位に位置する。
【０１２６】
一実施形態において、本発明は、各Ｒ１ｂが、Ｈ、ハロゲンおよびＣＨ２−ＮＨ２からなる群から独立して選択される、式（Ｉ）の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。さらなる好ましい実施形態において、Ｃ−Ｎ−Ｒ２ｂに対してパラ位にあるＲ１ｂは、Ｈ、ハロゲンおよびＣＨ２−ＮＨ２からなる群から選択され、かつ全ての他のＲ１ｂはＨである。さらなる好ましい実施形態において、上記ハロゲンはブロモまたはクロロである。最も好ましい実施形態において、多くても１個のＲ１ｂはクロロであり、かつ全ての他のＲ１ｂはＨである。なおさらに好ましい実施形態において、Ｃ−Ｎ−Ｒ２ｂに対してパラ位にあるＲ１ｂはクロロである。
【０１２７】
一実施形態において、本発明は、Ｈｅｔが式（ｂ）を有し、各Ｒ１ｂが、Ｈ、ハロゲンおよびＣＨ２−ＮＨ２からなる群から独立して選択される、式（Ｉ）の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。さらなる好ましい実施形態において、Ｃ−Ｎ−Ｒ２ｂに対してパラ位にあるＲ１ｂは、Ｈ、ハロゲンおよびＣＨ２−ＮＨ２からなる群から選択され、かつ全ての他のＲ１ｂはＨである。さらなる好ましい実施形態において、上記ハロゲンはブロモまたはクロロである。最も好ましい実施形態において、多くても１個のＲ１ｂはクロロであり、かつ全ての他のＲ１ｂはＨである。なおさらに好ましい実施形態において、Ｃ−Ｎ−Ｒ２ｂに対してパラ位にあるＲ１ｂはクロロである。
【０１２８】
一実施形態において、本発明は、Ｒ２ｂが−（ＣＲ８Ｒ９）ｍ−Ｒ１０ｂ鎖を含んでなり、Ｒ８およびＲ９がＨであり、かつｍが２〜４である、式（Ｉ）の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。好ましくは、Ｒ１０ｂが、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、より好ましくは２−プロピルからなる群から選択される。また好ましくは、Ｒ１０ｂが、メトキシ、ＳＯ２Ｒ８からなる群から選択され、Ｒ８は好ましくはメチルである。最も好ましくは、Ｒ１０ｂはフルオロまたはＣＦ３である。
【０１２９】
一実施形態において、本発明は、Ｈｅｔが式（ｂ）を有し、Ｒ２ｂが−（ＣＲ８Ｒ９）ｍ−Ｒ１０ｂ鎖を含んでなり、Ｒ８およびＲ９がＨであり、かつｍが２〜４である、式（Ｉ）の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。好ましくはＲ１０ｂが、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、より好ましくは２−プロピルからなる群から選択される。また好ましくは、Ｒ１０ｂが、メトキシ、ＳＯ２Ｒ８からなる群から選択され、Ｒ８は好ましくはメチルである。最も好ましくは、Ｒ１０ｂはフルオロまたはＣＦ３である。
【０１３０】
一実施形態において、本発明は、Ｒ４が、ハロおよびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基によって置換されたＣ３〜Ｃ７シクロアルキルから選択される、式（Ｉ）の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。
【０１３１】
一実施形態において、本発明は、Ｒ４が、Ｈｅｔ１、およびハロまたはＣ１〜Ｃ４アルキルによって置換されたシクロプロピルからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。
【０１３２】
一実施形態において、本発明は、各Ｒ１ｄが、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ、Ｎ（Ｒ６）２、ＣＯ（Ｒ６）、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＮ、Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＯＣＨ３）ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｂ（ＯＨ）２およびＢ（Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２の群から独立して選択される、式（Ｉ）の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。
【０１３３】
一実施形態において、本発明は、Ｈｅｔが式（ｄ）を有し、各Ｒ１ｄが、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ、Ｎ（Ｒ６）２、ＣＯ（Ｒ６）、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＮ、Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＯＣＨ３）ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｂ（ＯＨ）２およびＢ（Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２の群から独立して選択される、式（Ｉ）の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。
【０１３４】
一実施形態において、本発明は、Ｈｅｔが式（ｄ）を有し、多くても２個のＸがＮである、式（Ｉ）の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。好ましい実施形態において、１個のＸがＮである。より好ましい実施形態において、Ｎである１個のＸが、Ｎ−Ｒ２ｄに対してメタまたはパラ位に位置する。さらなる好ましい実施形態において、ＸがＮ−Ｒ２ｄに対してパラ位に位置する。
【０１３５】
一実施形態において、本発明は、Ｈｅｔが式（ｄ）を有し、多くても２個のＸがＮである、式（Ｉ）の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。好ましい実施形態において、１個のＸがＮである。より好ましい実施形態において、Ｎである１個のＸが、Ｎ−Ｒ２ｄに対してメタまたはパラ位に位置する。さらなる好ましい実施形態において、ＸがＮ−Ｒ２ｄに対してパラ位に位置する。
【０１３６】
一実施形態において、本発明は、各Ｒ１ｄが、Ｈまたはハロゲンからなる群から独立して選択される、式（Ｉ）の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。さらなる好ましい実施形態において、Ｎ−Ｒ２ｄに対してパラ位にあるＲ１ｄはハロゲンであり、かつ全ての他のＲ１ｄはＨである。さらなる好ましい実施形態において、上記ハロゲンがブロモまたはクロロである。最も好ましい実施形態において、上記ハロゲンがクロロである。
【０１３７】
一実施形態において、本発明は、Ｈｅｔが式（ｄ）を有し、各Ｒ１ｄがＨまたはハロゲンからなる群から独立して選択される、式（Ｉ）の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。さらなる好ましい実施形態において、Ｎ−Ｒ２ｄに対してパラ位にあるＲ１ｄはハロゲンであり、かつ全ての他のＲ１ｄはＨである。さらなる好ましい実施形態において、上記ハロゲンがブロモまたはクロロである。最も好ましい実施形態において、上記ハロゲンがクロロである。
【０１３８】
一実施形態において、本発明は、Ｒ２ｄが−（ＣＲ８Ｒ９）ｍ鎖を含んでなり、Ｒ８およびＲ９が好ましくはＨであり、かつｍが２〜４である、式（Ｉ）の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。好ましくは、Ｒ１０ｄが、ＯＨ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＦ２ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキル、特に２−プロピルからなる群から選択される。
【０１３９】
一実施形態において、本発明は、Ｈｅｔが式（ｄ）を有し、Ｒ２ｄが−（ＣＲ８Ｒ９）ｍ鎖を含んでなり、Ｒ８およびＲ９が好ましくはＨであり、かつｍが２〜４である、式（Ｉ）の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。好ましくはＲ１０ｄが、ＯＨ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＦ２ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキル；特に２−プロピルからなる群から選択される。
【０１４０】
一実施形態において、本発明は、Ｈｅｔが式（ｅ）を有し、Ｒ３ｅが、Ｈ、ハロゲン、−（ＣＲ８Ｒ９）ｍ−Ｒ１０ｅ、Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−Ｒ１０ｅおよびＣ≡Ｃ−Ｒ１０ｅからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。
【０１４１】
一実施形態において、本発明は、Ｒ３ｅが、Ｈ、ハロゲン、−（ＣＲ８Ｒ９）ｍ−Ｒ１０ｅ、Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−Ｒ１０ｅおよびＣ≡Ｃ−Ｒ１０ｅからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。
【０１４２】
一実施形態において、本発明は、Ｈｅｔが式（ｅ）を有し、ＹがＣである、式（Ｉ）の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。
【０１４３】
一実施形態において、本発明は、ＹがＣである、式（Ｉ）の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。
【０１４４】
一実施形態において、本発明は、式（ｅ）を有するＨｅｔが、式（ｅ１）
【化７】
2015519387.tif 000009
に限定される、式（Ｉ）の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。
【０１４５】
一実施形態において、本発明は、全ての置換基Ｒ１ｅがＨである、式（Ｉ）の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。
【０１４６】
一実施形態において、本発明は、Ｈｅｔが式（ｅ）を有し、全ての置換基Ｒ１ｅがＨである、式（Ｉ）の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。
【０１４７】
一実施形態において、本発明は、Ｒ１ｅの少なくとも１個がハロゲン、より好ましくはＣｌまたはＢｒである、式（Ｉ）の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。
【０１４８】
一実施形態において、本発明は、Ｈｅｔが式（ｅ）を有し、Ｒ１ｅの少なくとも１個がハロゲン、より好ましくはＣｌまたはＢｒである、式（Ｉ）の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。
【０１４９】
一実施形態において、本発明は、ｍが、２〜６個の原子、特に２〜４個の原子、より特に３〜５個の原子の炭素鎖を含んでなる、式（Ｉ）の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。
【０１５０】
一実施形態において、本発明は、Ｒ１０ｅが、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ、第２級Ｃ１〜Ｃ６アルキル、特にＯＨまたは２−プロピルからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。「第２級Ｃ１〜Ｃ６アルキル」は、非末端炭素原子を介して結合したアルキル部分、例えば、２−プロピル、３−ペンチルなどを指すように意図される。
【０１５１】
一実施形態において、本発明は、Ｈｅｔが式（ｅ）を有し、Ｒ１０ｅが、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ、第２級Ｃ１〜Ｃ６アルキル、特にＯＨまたは２−プロピルからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。「第２級Ｃ１〜Ｃ６アルキル」は、非末端炭素原子を介して結合したアルキル部分、例えば、２−プロピル、３−ペンチルなどを指すように意図される。
【０１５２】
一実施形態において、本発明は、Ｒ３ｅがＣ≡Ｃ−ＣＨ２−Ｒ１０ｅである、式（Ｉ）の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。Ｒ１０ｅは、好ましくはＣ１〜Ｃ６アルキルオキシ、好ましくはメトキシまたはＣ１〜Ｃ６アルキル、好ましくは分枝アルキルである。
【０１５３】
一実施形態において、本発明は、Ｈｅｔが式（ｅ）を有し、Ｒ３ｅがＣ≡Ｃ−ＣＨ２−Ｒ１０ｅである、式（Ｉ）の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。Ｒ１０ｅは、好ましくはＣ１〜Ｃ６アルキルオキシ、好ましくはメトキシまたはＣ１〜Ｃ６アルキル、好ましくは分枝アルキルである。
【０１５４】
好ましい化合物は、化合物Ｐ１〜Ｐ１１、それらの互変異性体および立体異性型、ならびにそれらの薬学的に容認できる付加塩および溶媒和物である。
【０１５５】
一般的合成スキーム
式Ｉの化合物は、以下に記載する方法によって、有機化学技術において既知の合成方法、または当業者に周知の変更および誘導を使用して調製されてもよい。本明細書に使用される出発材料は、商業的に入手可能であるか、または標準的な参照文献に開示される方法などの当該技術分野において既知の通常の方法によって調製されてもよい。好ましい方法には、限定されないが、以下に記載するものが含まれる。
【０１５６】
以下の合成順序のいずれの間も、関連する分子のいずれにおいても、感応性または反応性の基を保護することが必要となり得、そして／または望ましい。これは、本明細書に参照によって組み込まれるＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９９に記載されるものなどの従来の保護基によって達成することができる。
【０１５７】
式Ｉの化合物、またはそれらの薬学的に容認できる塩は、本明細書に検討される反応スキームによって調製することができる。特記されない限り、スキームの置換基は、上記の通り定義される。生産物の単離および精製は、当該技術の化学者に既知である標準手順によって完了する。
【０１５８】
スキーム１（アザベンゾイミダゾール）は、Ｒ１ｂ、Ｒ２ｂ、Ｒ４、Ｒ５およびＺが上記の通り定義される式Ｉ−ｂの化合物の調製方法を例示する。
【０１５９】
スキーム１を参照すると、ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）またはＴＨＦ（テトラヒドロフラン）などの適切な溶媒中で、アザジイソプロピルジカルボキシレートおよびトリフェニルホスフィンを使用するＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応などの当該技術分野において既知の方法で、式ＩＩ−ａの２−ヒドロキシメチレンイミダゾピリジンと、式ＩＩＩのＮ３−置換２−オキソ−イミダゾピリジン誘導体、またはＮ３−置換２−オキソ−イミダゾベンゼン誘導体とをカップリングさせることによって、式Ｉ−ｂの化合物を合成することができる。あるいは、ＤＭＦまたはＴＨＦなどの適切な溶媒中、水素化ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムなどの塩基の存在下、ハロゲン化物、好ましくは塩素（ＩＩ−ｂ）、またはメシレートなどのスルホネート（ＩＩ−ｃ）であるＹの置換によって、式Ｉ−ｂの化合物が調製されてもよい。
【化８】
2015519387.tif 000010
【０１６０】
化合物ＩＩ−ｂおよびＩＩ−ｃの調製
塩化チオニルによるアルコールＩＩ−ａの処理によって、２−クロロメチルイミダゾピリジンＩＩ−ｂが提供される。あるいは、ジクロロメタンなどの適切な溶媒中、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基の存在下、メタンスルフォニルクロリドまたはトシルクロリドとの反応によって、アルコールＩＩ−ａが中間体ＩＩ−ｃに変換されてもよい（スキーム２）。
【化９】
2015519387.tif 000011
【０１６１】
中間体ＩＩ−ａの調製
式ＩＩ−ａの中間体は、商業的に入手可能であるか、または限定されないが、Ｒ１ｂ、Ｒ２ｂ、Ｘが上記の通り定義されるスキーム３によって例示される一般的な手順によって調製することができる。下記のスキーム３を参照して、Ｗがハロゲン化物、好ましくはフッ素であるハロヘテロアリールＩＶ−ｂを、炭酸カリウムなどの適切な塩基の存在下、エタノールまたはジクロロメタンなどの適切な溶媒中、室温〜１００℃の範囲の反応温度で、式Ｖ−ｂの第１級アミンによって処理して、式の中間体にＶＩ−ｂを得ることができる。水素またはＦｅ／ＥｔＯＨ／ＣａＣｌ２下でのＰｄ／Ｃまたは他の触媒などの先例のある条件を使用する、ニトロ基の水素化処理によって、式ＶＩＩ−ｂのジアミンを得ることができる。あるいは、水素またはＦｅ／ＥｔＯＨ／ＣａＣｌ２下でのＰｄ／Ｃまたは他の触媒などの先例のある条件を使用する、中間体ＶＩＩＩ−ｂのニトロ基の水素化処理によって、式ＩＸ−ｂのジアミンが得られ、これを、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド）またはＮａ（ＣＮ）ＢＨ３などの適切な還元剤の存在下、塩化メチレン、ＤＭＦまたはＴＨＦなどの溶媒中、室温頃で、式Ｘ−ｂのアルデヒドによって処理することによって、式ＶＩＩ−ｂの化合物を得ることができる。イミダゾール環は、還流などの高温での塩酸水などの強酸性条件下、ジアミンＶＩＩ−ｂをＸＩＩＩ−ｂなどのグリコール酸またはエステルで処理し、式ＩＩ−ａのアルコールを得ることによって形成することができる。あるいは、酢酸の存在下、メタノールなどの適切な溶媒中で、ジアミンＶＩＩ−ｂは、式ＸＩＩ−ｂのジアルコキシアセテートと縮合して、アセタールＩＩ−ｅを得ることができる。化合物ＩＩ−ｅのアセタールは、塩酸などの酸によって除去されて、式ＩＩ−ｆのアルデヒドを得ることができる。エタノールまたはＴＨＦなどの適切な溶媒中、ＮａＢＨ４またはＬｉＡｌＨ４などの適切な還元剤を使用して、式ＩＩ−ｆの得られたアルデヒドをアルコールに還元し、式ＩＩ−ａの所望のアルコールを得ることができる。加えて、エタノールなどの適切な溶媒中、マイクロウェーブ加熱の有無にかかわらず高温で、ＶＩＩ−ｂなどのジアミンは、式ＸＩ−ｂのシュウ酸ジアルキルと環化して、式ＩＩ−ｄのイミダゾールを生成することができる。あるいは、式ＩＩ−ｄの中間体は、ジアミンＶＩＩ−ｂから開始する２工程合成において調製されてもよい。第１に、酸性媒体中、好ましくは酢酸中、２５〜５０℃の範囲の温度で、ジアミンＶＩＩ−ｂを、アルキルトリハロアセトイミデート、好ましくはメチル２，２，２−トリクロロアセトイミデートと反応させて、式ＩＩ−ｇの化合物が得られてよい。第２に、メタノールなどの適切な溶媒中での式ＩＩ−ｇの化合物と、炭酸金属、好ましくは炭酸ナトリウムとの反応によって、式ＩＩ−ｄの中間体が導かれる。エタノールまたはＴＨＦなどの適切な溶媒中、ＮａＢＨ４またはＬｉＡｌＨ４などの適切な還元剤を使用して、式ＩＩ−ｄの中間体は、その後、式ＩＩ−ａの所望のアルコールに還元されてよい。
【化１０】
2015519387.tif 000012
【０１６２】
ＩＩ−ａ型の中間体の調製の別のルートをスキーム４に示す。ジアミンＩＸ−ｂは、最初に、還流などの高温での塩酸水などの強酸性条件下で、ＸＩＩＩ−ｂなどのアルキルグリコール酸またはエステルとカップリングして、式ＸＩＶ−ｂのアルコールが得られてよい。このアルコールは、限定されないが、トリチルなどの保護基であるＰＧによって保護されていてもよく、これはその後、式ＸＶ−ｂの中間体をもたらす。この種類の反応のための適切な溶媒は、限定されないが、ジクロロメタンであることができる。ＤＭＦまたはＴＨＦなどの適切な溶媒中、水素化ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムなどの塩基の存在下での、ＬＧがハロゲン化物、好ましくは臭素またはスルホネートなどの脱離基である中間体ＸＶＩ−ｂによる中間体ＸＶ−ｂの処理によって、中間体ＩＩ−ｈが得られる。中間体ＩＩ−ｈのＰＧの除去は、限定されないがジオキサンなどの溶媒の存在下での塩酸などの酸の存在下で実行されてよく、式ＩＩ−ａの中間体が得られる。
【化１１】
2015519387.tif 000013
【０１６３】
２−オキソ−イミダゾピリジン誘導体と２−オキソ−イミダゾベンゼン誘導体の合成は、スキーム５で示される。式ＩＩＩの中間体は、スキーム５で示される手順を使用して合成することができる。ＴＨＦまたはＤＭＦなどの適切な溶媒中、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基の存在下での、式ＸＶＩＩのニトロピリジンまたはニトロアリールのハロゲン化物、好ましくはフッ素またはアルコキシ基、好ましくはメトキシであるＷの、アミンによる置換によって、式ＸＶＩＩＩの中間体が得られる。アミンＸＩＸへのニトロ基の還元は、水素を使用して、パラジウムまたは白金などの触媒の存在下、メタノールなどの適切な溶媒中での触媒方法、あるいは濃塩酸の存在下、塩化アンモニウムまたは塩化スズの存在下、鉄を使用する化学量論的方法で実行することができる。ＣＤＩ、ホスゲンまたはトリホスゲンを使用して、アセトニトリルまたはＴＨＦなどの溶媒中での得られたジアミンＸＩＸの環化によって、式ＩＩＩのＮ３−置換２−オキソ−イミダゾピリジン誘導体またはＮ３−置換２−オキソ−イミダゾベンゼン誘導体が得られる。あるいは式ＩＩＩの中間体は、ＣＤＩ（１，１’−カルボニルジイミダゾール）、ホスゲンまたはトリホスゲンによる閉環によって型ＸＸＩの中間体へと環化可能な、商業的に入手可能なジアニリンＸＸから開始して調製されてもよい。式ＸＸＩの中間体上のＲ４置換基（Ｈ以外）の導入は、商業的に入手可能なアルコールとのＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応によって、または式ＸＸＩＩの中間体の、ハロゲン化物、好ましくは臭素またはスルホネートなどの脱離基であるＬＧの置換によって、ナトリウム水素化物、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムなどの塩基の存在下、ＤＭＦまたはＴＨＦなどの適切な溶媒中で完了することができる。これによって、式ＩＩＩの中間体が最終的に生じる。
【化１２】
2015519387.tif 000014
【０１６４】
スキーム６は、Ｒ１ｃ、Ｒ２ｃ、Ｒ４、Ｒ５およびＺが上記の通り定義される式Ｉ−ｃの化合物の調製のための方法を例示する。
【０１６５】
スキーム６を参照して、ＤＭＦまたはＴＨＦなどの適切な溶媒中で、アザジイソプロピルジカルボキシレートおよびトリフェニルホスフィンを使用するＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応などの当該技術分野において既知の方法で、式ＩＩ−ｉの２−ヒドロキシメチレンインドールと、式ＩＩＩのＮ３−置換２−オキソ−イミダゾピリジン誘導体、またはＮ３−置換２−オキソ−イミダゾベンゼン誘導体とをカップリングさせることによって、式Ｉ−ｃの化合物を合成することができる。あるいは、ＤＭＦまたはＴＨＦなどの適切な溶媒中、水素化ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムなどの塩基の存在下、ハロゲン化物、好ましくは塩素（ＩＩ−ｊ）、またはメシレートなどのスルホネート（ＩＩ−ｋ）であるＱの置換によって、式Ｉ−ｃの化合物が調製されてもよい。
【化１３】
2015519387.tif 000015
【０１６６】
化合物ＩＩ−ｉの調製
本発明で使用される出発材料ＩＶ−ｃは、商業的に入手可能であるか、あるいは限定されないが、Ｒｅｉｓｓｅｒｔ合成またはＦｉｓｃｈｅｒ合成などの当該技術分野において既知の方法によって合成することができる。ＤＭＦまたはＴＨＦなどの適切な溶媒中、水素化ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムなどの塩基の存在下での、ＬＧがハロゲン化物、好ましくは臭素またはスルホネートなどの脱離基であるＲ２ｃ−ＬＧとのそのようなインドールの反応によって、中間体Ｖ−ｃが得られる。式Ｖ−ｃの中間体のアルキルエステルからアルコールＩＩ−ｉへの変換は、ＴＨＦ、メタノールまたはエタノールなどの適切な溶媒中、水素化アルミニウムリチウムまたは水素化ホウ素ナトリウムなどの金属水素化物によって実行されてよい。
【０１６７】
あるいは、出発材料ＶＩ−ｃは、限定されないが、Ｒｅｉｓｓｅｒｔ合成またはＦｉｓｃｈｅｒ合成などの当該技術分野において既知の方法によって合成することができる。ＤＭＦまたはＴＨＦなどの適切な溶媒中、水素化ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムなどの塩基の存在下での、ＬＧがハロゲン化物、好ましくは臭素またはスルホネートなどの脱離基であるＲ２ｃ−ＬＧとのそのようなインドールの反応によって、中間体ＶＩＩ−ｃが得られる。ジクロロメタンまたはヘプタンなどの適切な溶媒中での酸化セレンまたは二酸化マンガンによるメチルの酸化によって、アルデヒドＶＩＩＩ−ｃが導かれる。式ＶＩＩＩ−ｃのアルキルエステルからアルコールＩＩ−ｉへの変換は、ＴＨＦ、メタノールまたはエタノールなどの適切な溶媒中、水素化アルミニウムリチウムまたは水素化ホウ素ナトリウムなどの金属水素化物によって実行されてよい。
【化１４】
2015519387.tif 000016
【０１６８】
塩化チオニルによるアルコールＩＩ−ｉの処理によって、２−クロロメチルインドールＩＩ−ｊが提供される。あるいは、ジクロロメタンなどの適切な溶媒中、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基の存在下でのメタンスルフォニルクロリドによる反応によって、アルコールＩＩ−ｉが中間体ＩＩ−ｋに変換されてもよい（スキーム８）。
【化１５】
2015519387.tif 000017
【０１６９】
【化１６】
2015519387.tif 000018
スキーム９は、Ｒ１ｄ、Ｒ２ｄ、Ｒ４、Ｒ５およびＺが上記の通り定義される式Ｉ−ｄの化合物の調製のための方法を例示する。
【０１７０】
ＤＭＦまたはＴＨＦなどの適切な溶媒中で、アザジイソプロピルジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）およびトリフェニルホスフィンを使用するＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応などの当該技術分野において既知の方法で、２−ヒドロキシメチレンインドールＩＩ−ｌと、ベンゾイミダゾロンＩＩＩとをカップリングさせることによって、式Ｉ−ｄの化合物を合成することができる。あるいは、ＤＭＦまたはＴＨＦなどの適切な溶媒中、限定されないが、水素化ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムなどの塩基の存在下、ハロゲン化物、好ましくは塩素（ＩＩ−ｍ）、またはメシレートなどのスルホネート（ＩＩ−ｎ）であるＱの置換によって、式Ｉ−ｂの化合物が調製されてもよい。
【０１７１】
【化１７】
2015519387.tif 000019
【化１８】
2015519387.tif 000020
式ＩＩ−ｌの中間体は、スキーム１０に示される方法によって調製される。
【０１７２】
方法１に従って本発明で使用される出発材料ＩＶ−ｄは、商業的に入手可能であるか、あるいは限定されないが、Ｒｅｉｓｓｅｒｔ合成またはＦｉｓｃｈｅｒ合成などの当該技術分野において既知の方法によって合成することができる。ＤＭＦまたはＴＨＦなどの適切な溶媒中、水素化ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムなどの塩基の存在下での、ＬＧがハロゲン化物、好ましくは臭素またはスルホネートなどの脱離基であるＲ２ｄ−ＬＧとのそのような中間体の反応によって、式Ｖ−ｄの中間体が得られる。中間体Ｖ−ｄのアルキルエステルからアルコールＩＩ−ｌへの変換は、ＴＨＦ、メタノールまたはエタノールなどの適切な溶媒中、水素化アルミニウムリチウムまたは水素化ホウ素ナトリウムなどの金属水素化物によって実行されてよい。
【０１７３】
あるいは、ＩＩ−ｌ型中間体は、スキーム１０、方法２で示すように合成されることもできる。商業的に入手可能な出発材料ＶＩ−ｄは、限定されないが、トシルなどの保護基であるＰＧによって保護されており、これはその後、式ＶＩＩ−ｄの中間体をもたらす。この種類の反応のための適切な溶媒は、限定されないが、トルエンであることができる。中間体ＶＩＩ−ｄの金属化、それに続いて、限定されないが、ＴＨＦなどの適切な溶媒中、二酸化炭素による処理によって、中間体ＩＸ−ｄが得られる。中間体ＩＸ−ｄの酸のエステル化は、酸性条件下でのメタノールまたはエタノールなどのアルコールによって実行することができ、中間体Ｘ−ｄが得られる。中間体Ｘ−ｄのＰＧの除去は、ＴＨＦおよびメタノールなどの適切な溶媒中での炭酸カリウムまたは炭酸セシウムなどの塩基の存在下で実行されてよく、インドールＸＩ−ｄが得られる。ＤＭＦまたはＴＨＦなどの適切な溶媒中、水素化ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムなどの塩基の存在下での、ＬＧがハロゲン化物、好ましくは臭素またはスルホネートなどの脱離基であるＲ２ｄ−ＬＧとのインドールＸＩ−ｄの反応によって、中間体ＸＩＩ−ｄが得られる。中間体ＸＩＩ−ｄのアルキルエステルからアルコールＩＩ−ｌへの変換は、ＴＨＦまたはエタノールなどの適切な溶媒中、水素化アルミニウムリチウムまたは水素化ホウ素ナトリウムなどの金属水素化物によって実行することができる。
【０１７４】
【化１９】
2015519387.tif 000021
限定されないが、ＳＯＣｌ２、ＰＢｒ３、ｐ−ＴｓＣｌ（４−トルエンスルフォニルクロリド）またはＭｓＣｌ（メタンスルフォニルクロリド）などの試薬によるアルコールＩＩ−ｌの処理によって、２−クロロメチルインドール誘導体ＩＩ−ｍまたは中間体ＩＩ−ｎなどが得られる。
【０１７５】
【化２０】
2015519387.tif 000022
スキーム１２は、Ｒ１ｅ、Ｒ３ｅ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１０ｅ、Ｑ、ＹおよびＺが上記の通り定義される式Ｉ−ｅの化合物の調製のための方法を例示する。
【０１７６】
ＤＭＦまたはＴＨＦなどの適切な溶媒中で、アザジイソプロピルジカルボキシレートおよびトリフェニルホスフィンを使用するＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応などの当該技術分野において既知の方法で、２−ヒドロキシメチレンイミダゾピリジンＩＩ−ｏと、Ｎ３−置換ベンゾイミダゾロンＩＩＩとをカップリングさせることによって、ＩＶ−ｅ型化合物を合成することができる。あるいは、ＤＭＦまたはＴＨＦなどの適切な溶媒中、限定されないが、水素化ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムなどの塩基の存在下、ハロゲン化物、好ましくは塩素（ＩＩ−ｐ）、またはメシレートもしくはトシレートなどのスルホネート（ＩＩ−ｑ）であるＱの置換によって、式Ｉ−ｅの化合物が調製されてもよい。限定されないが、Ｎ−ヨードスクシンイミドなどのハロゲン化試薬を使用して、ＩＶ−ｅ型中間体をＶ−ｅ型中間体に変換することができ、そしてＣＨ３ＣＮは、この反応のための適切な溶媒であることができる。Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａ型カップリング反応などの当該技術分野で既知の方法で、Ｖ−ｅ型中間体にアルキンをカップリングさせることによって、ＶＩ−ｅ型中間体を生じることができる。三重結合の還元を、水素を使用して、パラジウムまたは白金などの触媒の存在下、メタノールなどの適切な溶媒中での触媒方法、あるいは濃塩酸の存在下、塩化アンモニウムまたは塩化スズの存在下、鉄を使用する化学量論的方法で実行して、式Ｉ−ｅの化合物を得ることができる。
【０１７７】
【化２１】
2015519387.tif 000023
ＩＩ−ｏ型中間体の合成は一般に、スキーム１３で示されるように調製することができる。ＩＸ−ｅ型中間体は、塩基媒介カップリング反応を通して、商業的に入手可能なＶＩＩ−ｅ型中間体を、ハロゲンが好ましくは臭素である商業的に入手可能なＶＩＩＩ−ｅ型中間体とカップリングさせることによって合成することができる。限定されないが、この反応を実行可能である塩基は、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、トリエチルアミンおよび水素化ナトリウムである。この種類の塩基に媒介されるカップリングの適切な溶媒は、ＤＭＥ（１，２−ジメトキシエタン）である。熱加熱による分子内閉環後、式Ｘ−ｅの中間体が生じることができる。中間体Ｘ−ｅのアルキルエステルからアルコールＩＩ−ｏへの変換は、ＴＨＦまたはメタノールなどの適切な溶媒中、水素化アルミニウムリチウムまたは水素化ホウ素ナトリウムなどの金属水素化物によって実行した。
【０１７８】
【化２２】
2015519387.tif 000024
【化２３】
2015519387.tif 000025
スキーム１４は、ＩＩ−ｐおよびＩＩ−ｑ型中間体を合成することの可能性を示す。ジクロロメタンなどの適切な溶媒中、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基の存在下、限定されないが、ＳＯＣｌ２、ＰＢｒ３、ｐ−ＴｓＣｌ（４−トルエンスルフォニルクロリド）またはＭｓＣｌ（メタンスルフォニルクロリド）などの試薬によるアルコールＩＩ−ｏの処理によって、２−クロロメチルインドールＩＩ−ｐおよび中間体ＩＩ−ｑが得られる。これは、方法１によって例示される。
【０１７９】
あるいは、商業的に入手可能なＸＩ−ｅ型化合物と、商業的に入手可能なＸＩＩ−ｅ型化合物との分子内閉環によって、ＩＩ−ｐ型化合物を生じることができる。この反応のための適切な溶媒は、エタノールであることができる。これは、方法２によって例示される。
【０１８０】
全ての出発材料は商業的に得ることができるか、または当業者が調製することができる。
【０１８１】
式（Ｉ）の化合物の純粋な立体化学的異性型は、当該技術分野で既知の手順の適用によって得られてもよい。ジアステレオマーは、選択的結晶化、および向流分配、液体クロマトグラフィーなどのクロマトグラフィー技術などの物理的方法によって分離されてもよい。
【０１８２】
上記されたプロセスで調製される式（Ｉ）の化合物は、一般にエナンチオマーのラセミ混合物であり、当該技術分野で既知の分解手順に従って、互いに分離することができる。十分に塩基性または酸性である式（Ｉ）のラセミ化合物は、それぞれ、適切なキラル酸、キラル塩基との反応によって、相当するジアステレオマー塩型に変換されてもよい。上記ジアステレオマー塩型は、例えば、選択的または部分的結晶化によってその後分離され、そしてエナンチオマーはアルカリまたは酸によってそれから遊離する。式（Ｉ）の化合物のエナンチオマー型を分離する別の方法には、液体クロマトグラフィー、特に、キラル固定相を使用する液体クロマトグラフィーが含まれる。上記純粋な立体化学的異性型は、適切な出発材料の相当する純粋な立体化学的異性型から誘導されてもよいが、ただし、反応が立体特異的に生じることを条件とする。好ましくは、特定の立体異性体が所望であるならば、上記化合物は立体特異的な調製方法によって合成される。これらの方法は、エナンチオマー的に純粋な出発材料を有利に使用する。
【０１８３】
さらなる態様において、本発明は、本明細書に特定化される式（Ｉ）の化合物、または本明細書に特定化される式（Ｉ）の化合物のいずれかの実施形態の化合物の治療上有効な量と、薬学的に容認できるキャリアとを含んでなる医薬品組成物に関する。治療上有効な量とは、本文脈上、感染した被験者または感染の危険にさらされている被験者において、ウイルス感染症、特にＲＳＶウイルス感染症に対して予防的に作用するか、ウイルス感染症を安定させるか、または低下させる十分な量である。なおさらなる態様において、本発明は、薬学的に容認できるキャリアを、本明細書に特定化される式（Ｉ）の化合物または本明細書に特定化される式（Ｉ）の化合物のいずれかの実施形態の化合物の治療上有効な量と密接に混合する工程を含んでなる、本明細書に特定化される医薬品組成物の調製方法に関する。
【０１８４】
したがって、本発明の化合物またはそれらのいずれかの実施形態は、投与目的のために様々な医薬形態に調製されてもよい。適切な組成物として、薬剤を全身投与するために通常使用される全ての組成物が引用されてよい。本発明の医薬品組成物を調製するため、活性成分として、任意選択的に付加塩型の特定の化合物の有効な量は、投与のために所望の調製物の形態次第で広範囲の種々の形態をとってもよい薬学的に容認できるキャリアとの密接な混合物に組み合わせられる。特に、これらの医薬品組成物は、経口、直腸内、経皮または非経口的注射による投与のために適切な単一剤形で望ましい。例えば、経口剤形の組成物を調製する際に、例えば、懸濁液、シロップ、エリキシル、エマルジョンおよび溶液などの経口液体調製物の場合、水、グリコール、油、アルコールなど、または粉末、錠剤、カプセルおよびタブレットの場合、デンプン、糖、カオリン、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などの固体キャリアなどの通常の医薬媒体のいずれも使用されてよい。投与の容易さのため、固体医薬キャリアが明らかに使用されるタブレットおよびカプセルは、最も有利な経口剤形の代表である。非経口組成物に関して、キャリアは通常、少なくとも主に無菌水を含んでなるが、他の成分も、例えば溶解性を助けるために含まれてもよい。キャリアが、塩水溶液、グルコース溶液または塩水およびグルコース溶液の混合物を含んでなる注射可能な溶液は、例えば、調製されてもよい。適切な液体キャリア、懸濁剤などが使用され得る注射可能な溶液も調製されてよい。使用直前に液体状態の調製物に変換されることが意図される固体状態の調製物も含まれる。経皮的投与のために適切な組成物において、キャリアは、皮膜に対する有意な悪影響を導入しない、少量のいずれかの性質の適切な添加剤と任意選択的に組み合わせられた、浸透促進剤および／または適切な湿潤剤を任意選択的に含んでなる。
【０１８５】
本発明の化合物は、この方法による投与に関する技術において使用される方法および調合物によって、経口吸入または吹送によって投与されてもよい。したがって、一般に、本発明の化合物は、溶液、懸濁液または乾燥粉末の形態で肺に投与されてもよく、溶液が好ましい。経口吸入または吹送による溶液、懸濁液または乾燥粉末の供給のために開発されたいずれのシステムも、本化合物の投与のために適切である。
【０１８６】
したがって、本発明は、式（Ｉ）の化合物および薬学的に容認できるキャリアを含んでなる、経口による吸入または吹送による投与のために適応される医薬品組成物も提供する。好ましくは、本発明の化合物は、霧状化またはエアロゾル化された投与量の溶液の吸入によって投与される。
【０１８７】
投与の容易さおよび投与量の均一性のために、単一剤形で上記医薬品組成物を調製することは特に有利である。単一剤形とは、本明細書で使用される場合、単一投与量として適切な物理的に分離された単一体であって、各単一体が、必要とされる医薬キャリアと関連して所望の治療的な効果を生じるように算出された活性成分の所定の量を含有するものを指す。そのような単一剤形の例は、タブレット（スコアまたはコーティングタブレットを含む）、カプセル、錠剤、坐薬、粉末パケット、ウエハ、注射可能な溶液または懸濁液など、ならびにそれらの分離された複数のものである。
【０１８８】
式（Ｉ）の化合物は、抗ウイルス特性を示す。本発明の化合物および方法を使用して治療可能なウイルス感染症には、オルト−およびパラミクソウイルスによって、特にヒトおよびウシＲＳウイルス（ＲＳＶ）によってもたらされる感染症が含まれる。本発明の多数の化合物は、さらにＲＳＶの変異株に対して活性である。さらに本発明の化合物の多くは、好ましい薬物動態学的プロフィールを示し、そして容認できる半減期、ＡＵＣおよびピーク値などの生物学的利用能に関して魅力的な特性を有し、そして不十分な速やかな発現および組織保持などの好適でない現象が欠如している。
【０１８９】
本化合物のＲＳＶに対する試験管内の抗ウイルス活性は、本明細書の実験項に記載の試験において試験され、またウイルス収量低下アッセイで実証されてもよい。本化合物のＲＳＶに対する生体内抗ウイルス活性は、Ｗｙｄｅら（Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（１９９８），３８，３１−４２）によって記載されるように、コットンラットを使用する試験モデルで実証されてもよい。
【０１９０】
それらの抗ウイルス特性、特にそれらの抗ＲＳＶ特性のため、式（Ｉ）の化合物またはそれらのいずれかの実施形態、それらの互変異性体および立体異性型、ならびにそれらの薬学的に容認できる付加物塩および溶媒和物は、ウイルス感染症、特にＲＳＶ感染症を経験している個人の治療において、およびこれらの感染症の予防のために有用である。一般に、本発明の化合物は、ウイルス、特にＲＳウイルスに感染している温血動物の治療において有用であり得る。
【０１９１】
本発明の化合物またはそれらのいずれかの実施形態は、したがって、医薬品として使用されてもよい。医薬品としての上記使用または治療方法は、ウイルス感染症、特にＲＳＶ感染症と関連した条件と闘うために有効な量での、ウイルス感染した被験者またはウイルス感染症の感染可能性のある被験者への全身投与を含んでなる。
【０１９２】
また本発明は、ウイルス感染症、特にＲＳＶ感染症の治療または予防のための医薬品製造における、本化合物またはそれらのいずれかの実施形態の使用に関する。
【０１９３】
本発明はさらに、ウイルス、特にＲＳＶに感染したか、またはウイルス、特にＲＳＶによる感染症の危険にさらされている温血動物を治療する方法であって、本明細書に特定化される式（Ｉ）の化合物、または本明細書に特定化される式（Ｉ）の化合物のいずれかの実施形態の化合物の抗ウイルス的有効量の投与を含んでなる方法に関する。
【０１９４】
一般に、１日あたりの抗ウイルス的有効量は、体重１ｋｇあたり０．０１ｍｇ〜５００ｍｇ、より好ましくは体重ｋｇあたり０．１ｍｇ〜５０ｍｇであると考えられる。１日を通して適切な間隔で、必要とされる投与量を２、３、４回以上の小分けした用量として投与することが適切であり得る。上記小分けの用量は、例えば単一剤形あたり１〜１０００ｍｇ、特に５〜２００ｍｇの活性成分を含有する単一剤形として調製されてもよい。
【０１９５】
正確な投与量および投与の回数は、使用される式（Ｉ）の特定の化合物、治療される特定の条件、治療される条件の重症度、年齢、重量、性別、特定の患者の疾患の範囲および一般的な物理的条件、ならびに個人が摂取し得る他の医薬品次第であり、当業者にとって周知である。さらに上記有効な１日の量は、治療される被験者の応答次第で、そして／または本発明の化合物を処方する医者の評価次第で、低下または増加されてもよいことは明白である。上記の有効な１日の量の範囲は、したがって、ガイドラインのみである。
【０１９６】
また別の抗ウイルス薬と式（Ｉ）の化合物との組み合わせを医薬品として使用することができる。したがって、本発明は、抗ウイルス治療において同時、別々または連続して使用するために組み合わせられた調製物としての、（ａ）式（Ｉ）の化合物と（ｂ）別の抗ウイルス化合物とを含有する製品にも関する。種々の薬剤は、薬学的に容認できるキャリアと共に単一調製物に組み合わせられてもよい。例えば、本発明の化合物は、ＲＳＶ感染症を治療または予防するために、インターフェロンβまたは腫瘍壊死因子αと組み合わせられてもよい。
【０１９７】
以下、本発明を、以下の非限定的な実施例を参照して説明する。
【実施例】
【０１９８】
実験項
以下、「ｅｑ．」という用語は当量を意味し、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを意味し、「Ｐｓｉ」は平方インチあたりの重量ポンドを意味し、「ＤＭＦ」はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味し、「ＤＭＳＯ」はジメチルスルホキシドを意味し、「ＤＩＥＡ」はジイソプロピルエチルアミンを意味し、「ＤＩＡＤ」はジイソプロピルアゾジカルボキシレートを意味し、「ＨＯＡｃ」または「ＡｃＯＨ」は酢酸を意味し、「ＲＰ」は逆相を意味し、「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルを意味し、「Ｐｄ」（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ＣＨ２Ｃｌ２」は、ジクロロメタンによる［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムクロリド複合体を意味し、「ＴＰＰ」はトリフェニルホスフィンを意味し、「ｍ−ｃＰＢＡ」は３−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸を意味し、「Ｃｕ（ＯＡｃ）２」は酢酸銅（ＩＩ）を意味し、「ＥｔＯＨ」はエタノールを意味し、「ＭｅＯＨ」はメタノールを意味し、「ＭｅＣＮ」はシアン化メチルを意味し、「ＣＤＩ」は１，１’−カルボニルジイミダゾールを意味し、「ＫＯＥｔ」はカリウムエトキシドを意味し、そして「ＨＰＬＣ」は高速液体クロマトグラフィーを意味する。
【０１９９】
ＬＣＭＳ（液体クロマトグラフィー／質量分析）
ＬＣＭＳは、以下の方法のいずれかを使用した。
【０２００】
一般方法Ａ
ＬＣ測定は、バイナリポンプ、試料オーガナイザー、カラムヒーター（５５℃に設定）、ダイオードアレー検出器（ＤＡＤ）および下記のそれぞれの方法で特定化されるカラムを備えたＡｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ）（「ＵＰＬＣ」は超高速液体クロマトグラフィーを意味する）システムを使用して実行された。カラムからの流れはＭＳ分光計に分離された。ＭＳ検出器は、エレクトロスプレーイオン化供給源とともに構成された。質量スペクトルは、０．０２秒の滞留時間を使用して、０．１８秒で１００〜１０００のスキャンによって得られた。キャピラリーニードル電圧は３．５ｋＶであり、供給源温度は１４０℃に維持された。窒素をネブライザーガスとして使用した。データ回収は、Ｗａｔｅｒｓ−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＭａｓｓＬｙｎｘ−Ｏｐｅｎｌｙｎｘデータシステムで行った。
【０２０１】
一般方法Ｂ
ＬＣ測定は、バイナリポンプ、試料オーガナイザー、カラムヒーター（５５℃に設定）、ダイオードアレー検出器（ＤＡＤ）および下記のそれぞれの方法で特定化されるカラムを備えたＡｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ）システムを使用して実行された。カラムからの流れは全てＭＳ分光計に流れた。ＭＳ検出器は、エレクトロスプレーイオン化供給源とともに構成された。質量スペクトルは、０．１秒で１２０〜１０００のスキャンによって得られた。キャピラリーニードル電圧は３．０ｋＶであり、供給源温度は１５０℃に維持された。窒素をネブライザーガスとして使用した。データ回収は、Ｗａｔｅｒｓ−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＭａｓｓＬｙｎｘ−Ｏｐｅｎｌｙｎｘデータシステムで行った。
【０２０２】
方法１
一般方法Ａに加えて、逆相ＵＰＬＣを、架橋エチルシロキサン／シリカハイブリッド（ＢＥＨ）Ｃ１８カラム（１．７μｍ、２．１×５０ｍｍ；Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ）で、流速０．８ｍｌ／分で行った。２つの移動相（Ｈ２Ｏ／アセトニトリル９５／５中１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：アセトニトリル）を使用して、９５％Ａおよび５％Ｂから、１．３分で５％Ａおよび９５％Ｂに変化させ、０．３分間保持する勾配条件を実施した。注入量０．５μｌを使用した。コーン電圧は、正イオン化モードで１０Ｖおよび負イオン化モードで２０Ｖであった。
【０２０３】
方法２
一般方法Ｂに加えて、逆相ＵＰＬＣ（超高速液体クロマトグラフィー）を、Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＨＳＳ  Ｔ３カラム（１．８μｍ、２．１×１００ｍｍ；Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ）で、流速０．８ｍｌ／分で行った。２つの移動相（Ａ：Ｈ２Ｏ／アセトニトリル９５／５中１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：アセトニトリル）を使用して、９５％Ａおよび５％Ｂから、２．５分で０％Ａおよび１００％Ｂ、その後、０．５分で５％Ａおよび９５％Ｂに変化させ、勾配条件を実施した。注入量１μｌを使用した。コーン電圧は、正イオン化モードで３０Ｖおよび負イオン化モードで３０Ｖであった。
【０２０４】
ＮＭＲ
多くの化合物に関して、４００ＭＨｚで動作するＢｒｕｋｅｒ  ＤＰＸ−４００分光計または３６０ＭＨｚで動作するＢｒｕｋｅｒ  ＤＰＸ−３６０で、溶媒としてＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ（重水素化クロロホルム、ＣＤＣｌ３）またはＤＭＳＯ−ｄ６（重水素化ＤＭＳＯ、ジメチル−ｄ６スルフォキシド）を使用して、１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを記録した。化学シフト（δ）は、内部標準として使用されるテトラメチルシラン（ＴＭ）と比較して、パートパーミリオン（ｐｐｍ）で報告される。
【０２０５】
融点
多くの化合物に関して、融点（ｍ．ｐ．）はＤＳＣ８２３ｅ（Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ）を用いて決定した。融点は３０℃／分の気温傾度で測定された。最大温度は４００℃であった。値はピーク値である。
【０２０６】
中間体の合成
式（Ｉ）の目標化合物の合成のために必要とされる全ての中間体は、以下のスキーム１５〜２２に記載されるように合成される。
【０２０７】
以下、本発明を、以下の非限定的な実施例を参照することによって説明する。
【０２０８】
スキーム１５：１−シクロプロピル−７−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−２（３Ｈ）−オン１５−ｄの合成
【化２４】
2015519387.tif 000026
工程１：Ｎ−シクロプロピル−２−メチル−６ニトロアニリン１５−ｂの合成
２−クロロ−１−メチル−３−ニトロベンゼン１５−ａ（３０ｇ、１７４．８ｍｍｏｌ、５ｅｑ．）およびシクロプロピルアミン（５０ｇ、８７４ｍｍｏｌ、５ｅｑ．）の混合物を２日間、１２０℃で密封された管で撹拌した。混合物を室温まで冷却した。次いで、水（１００ｍＬ）を添加した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を塩水で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取高速液体クロマトグラフィー（カラムＣ１８、溶離剤：５５／４５〜７１．４／２８．６のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＣＦ３ＣＯＯＨ）によって精製した。所望のフラクションを回収し、そして有機溶媒を真空下で除去した。水溶液をＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ＝７〜８まで中和し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、濃縮して、所望の生産物を得た。１３ｇの中間体１５−ｂが得られた（収率３７．９％）。
【０２０９】
工程２：Ｎ１−シクロプロピル−６−メチルベンゼン−１，２−ジアミン１５−ｃの合成
メタノール（５０ｍＬ）、ＴＨＦ（５０ｍＬ）および酢酸エチル（５０ｍＬ）中の中間体１５−ｂ（１３ｇ、６７．６ｍｍｏｌ）を、触媒としてＰｔ／Ｃ（１．３ｇ）を用いて、２５℃で３時間、水素化した（５０ｐｓｉ）。Ｈ２（３ｅｑ．）の吸収後、触媒を濾去し、そして濾液をエバポレーションした。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（溶離剤：１００／１〜５０／１のＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ）によって精製した。６．２ｇの中間体１５−ｃが得られた（収率５６％）。
【０２１０】
工程３：１−シクロプロピル−７−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−２（３Ｈ）−オン１５−ｄの合成
カルボニルジイミダゾール（６．５ｇ、４０．１ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑ．）を、０℃で、ＣＨ３ＣＮ（６０ｍＬ）中の中間体１５−ｃ（６．２ｇ、３８．２ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）の溶液に添加した。反応混合物を２５℃まで加温し、１時間撹拌した。固体を濾過によって回収し、そしてＣＨ３ＣＮ（１５ｍＬ）で洗浄し、白色粉末として中間体１５−ｄを得た（２．６ｇ、３５％）。
【０２１１】
スキーム１６：７−クロロ−１−シクロプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−２（３Ｈ）−オン１６−ｄの合成
【化２５】
2015519387.tif 000027
工程１：２−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−６ニトロアニリン１６−ｂの合成
シクロプロピルアミン（１１．９ｇ、２０８ｍｍｏｌ、２ｅｑ．）を、０℃で、エタノール（３００ｍＬ）中の１，２−ジクロロ−３−ニトロベンゼン１６−ａ（２０ｇ、１０４ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）およびジイソプロピルエチルアミン（２６．９ｇ、２０８ｍｍｏｌ、２ｅｑ．）の溶液に滴下により添加した。得られた混合物を３日間還流した。混合物を室温まで冷却し、濾過した。固体を冷エタノールで洗浄し、真空下で乾燥させた。固体として中間体１６−ｂを単離した（１０ｇ、４５％）。
【０２１２】
工程２：６−クロロ−Ｎ１−シクロプロピルベンゼン−１，２−ジアミン１６−ｃの合成
メタノール（３５ｍＬ）、ＴＨＦ（３５ｍＬ）および酢酸エチル（３５ｍＬ）中の中間体１６−ｂ（１０ｇ、４７ｍｍｏｌ）を、触媒としてＰｔ／Ｃ（１ｇ）を用いて、２５℃で１２時間、水素化した（５０ｐｓｉ）。Ｈ２（３ｅｑ．）の吸収後、触媒を濾去し、そして濾液をエバポレーションした。中間体１６−ｃが得られた（８ｇ、収率５６％）。
【０２１３】
工程３：７−クロロ−１−シクロプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−２（３Ｈ）−オン１６−ｄの合成
カルボニルジイミダゾール（８ｇ、４２ｍｍｏｌ、１．０２ｅｑ．）を、０℃で、ＣＨ３ＣＮ（８０ｍＬ）中の中間体１６−ｃ（７．５ｇ、４１ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）の溶液に添加した。反応混合物を２５℃まで加温し、１時間撹拌した。固体を濾過によって回収し、そしてＣＨ３ＣＮ（１５ｍＬ）で洗浄し、白色粉末として中間体１６−ｄを得た（２．５ｇ、２５％）。
【０２１４】
スキーム１７：１−シクロプロピル−７−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン１７−ｇの合成
【化２６】
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工程１：３−ブロモ−５−ニトロピリジン−４−オール１７−ｂの合成
５０％酢酸水（２５０ｍＬ）中の３−ニトロピリジン−４−オール１７−ａ（２０ｇ、１４２．７６ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）の溶液に、臭素（１１３ｇ、７１３ｍｍｏｌ、５ｅｑ．）を滴下して添加した。得られた混合物を室温で２０時間撹拌した。得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄した。２５ｇの中間体１７−ｂが得られた。
【０２１５】
工程２：３−ブロモ−４−クロロ−５−ニトロピリジン１７−ｃの合成
トルエン（５０ｍＬ）中の１７−ｂ（２５ｇ、１１４．１６ｍｏｌ）の懸濁液に、室温でＰＯＣｌ３（５０ｍＬ）を添加した。混合物を１００℃までゆっくり加熱し、その温度で一晩撹拌した。混合物を室温まで冷却し、濃縮した。得られた残渣に氷水を慎重に添加し、次いで、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水および塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、エバポレーションした。２５ｇの中間体１７−ｃが得られた。
【０２１６】
工程３：３−ブロモ−Ｎ−シクロプロピル−５−ニトロピリジン−４−アミン１７−ｄの合成
エタノール（２５０ｍＬ）中の中間体１７−ｃ（２５ｇ、１０５．２９ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）の溶液に、シクロプロピルアミン（９．０２ｇ、１５７．９３ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）を添加した。溶液を４時間８０℃まで加温した。溶媒をエバポレーションし、水を添加した。得られた混合物をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。２６ｇの中間体１７−ｄが得られた。
【０２１７】
工程４：５−ブロモ−Ｎ４−シクロプロピルピリジン−３，４−ジアミン１７−ｅの合成
ＣＨ３ＯＨ（２００ｍＬ）中の中間体１７−ｄ（１７ｇ、６５．８７ｍｍｏｌ）の溶液を、触媒として湿潤Ｐｔ／Ｃ（１．７ｇ）を用いて、２５℃で１５時間、水素化した（３０ｐｓｉ）。Ｈ２（３ｅｑ．）の吸収後、触媒を濾去した。組み合わせた濾液を乾燥するまでエバポレーションした。１２ｇの中間体１７−ｅが得られた。
【０２１８】
工程５：７−ブロモ−１−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン１７−ｆの合成
カルボニルジイミダゾール（８．９６ｇ、５５．２４ｍｍｏｌ）を、０℃で、ＣＨ３ＣＮ（２００ｍＬ）中の中間体１７−ｅ（１２ｇ、５２．６１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を２５℃まで加温し、１時間撹拌した。固体を濾過によって回収し、そしてＣＨ３ＣＮ（１５ｍＬ）で洗浄し、白色粉末として中間体１７−ｆを得た（８．５ｇ）。
【０２１９】
工程６：１−シクロプロピル−７−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン１７−ｇの合成
１，４−ジオキサン（２００ｍＬ）中の中間体１７−ｆ（７．５ｇ、２９．５２ｍｍｏｌ）、トリメチルボロキシン（７．４１ｇ、５９．０４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１２．２４ｇ、８８．５５ｍｍｏｌ）および［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−塩化パラジウム、ジクロロメタン（２．４１ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）の混合物を、１１５℃で一晩、Ｎ２雰囲気中撹拌した。残渣を高速液体クロマトグラフィーによって精製した。所望のフラクションを回収し、真空下でエバポレーションしてＣＨ３ＣＮを除去し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で中和した。水溶液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を乾燥し、濾過し、そして溶媒をエバポレーションした。５０１ｍｇの中間体１７−ｇが得られた。
【０２２０】
スキーム１８：７−クロロ−１−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン１８−ｅの合成
【化２７】
2015519387.tif 000029
工程１：３−クロロ−５−ニトロピリジン−４−オール１８−ａの合成
５０％酢酸水（２５０ｍＬ）中の３−ニトロピリジン−４−オール１７−ａ（２０ｇ、１４２．７６ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）の溶液に、室温で塩素を２０時間バブリングした。得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄した。中間体１８−ａが得られた（２４ｇ、９７％）。
【０２２１】
工程２：３，４−ジクロロ−５−ニトロピリジン１８−ｂの合成
トルエン（５０ｍＬ）中の１８−ａ（３５ｇ、１４７．５２ｍｏｌ）の懸濁液に、室温でＰＯＣｌ３（５０ｍＬ）を添加した。混合物を１００℃までゆっくり加熱し、その温度で一晩撹拌した。混合物を室温まで冷却し、濃縮した。得られた残渣に氷水を慎重に添加し、次いで、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水および塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、エバポレーションした。中間体１８−ｂが得られた（２５ｇ、９０％）。
【０２２２】
工程３：３−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−５−ニトロピリジン−４−アミン１８−ｃの合成
エタノール（２５０ｍＬ）中の中間体１８−ｂ（２５ｇ、１２５．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、シクロプロピルアミン（１１．１０ｇ、１９４．３１ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を１時間８０℃まで加温した。溶媒をエバポレーションし、水を添加した。得られた混合物をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。中間体１８−ｃが得られた（２６ｇ、９４％）。
【０２２３】
工程４：５−クロロ−Ｎ４−シクロプロピルピリジン−３，４−ジアミン１８−ｄの合成
ＣＨ３ＯＨ（２００ｍＬ）中の中間体１８−ｃ（２５ｇ、１１７．０３ｍｍｏｌ）の溶液を、触媒として湿潤Ｐｔ／Ｃ（１．７ｇ）を用いて、２５℃で１５時間、水素化した（４０ｐｓｉ）。Ｈ２（３ｅｑ．）の吸収後、触媒を濾去した。組み合わせた濾液を乾燥するまでエバポレーションした。中間体１８−ｄが得られた（２１ｇ、８８％）。
【０２２４】
工程５：７−クロロ−１−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン１８−ｅの合成
カルボニルジイミダゾール（１９．４７ｇ、１２０．０７ｍｍｏｌ）を、０℃で、ＣＨ３ＣＮ（２００ｍＬ）中の中間体１８−ｄ（２１ｇ、１１４．３６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を２５℃まで加温し、１時間撹拌した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ２０／１）によって精製し、白色固体として表題の中間体１８−ｅが得られた（１１ｇ、４５％）。
【０２２５】
スキーム１９：７−クロロ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン１９−ｃの合成
【化２８】
2015519387.tif 000030
中間体１９−ｃは、出発材料として２，２，２−トリフルオロエチルアミンおよび３，４−ジクロロ−５−ニトロピリジン１８−ｂを使用し、中間体１８−ｅと類似の反応プロトコルによって調製した。
【０２２６】
スキーム２０：７−クロロ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−２（３Ｈ）−オン２０−ｄの合成
【化２９】
2015519387.tif 000031
中間体２０−ｄは、出発材料として２，２，２−トリフルオロエチルアミンおよび１−クロロ−２−フルオロ−３−ニトロベンゼン２０−ａを使用し、中間体１９−ｃと類似の反応プロトコルによって調製した。
【０２２７】
スキーム２１：７−メチル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン２１−ｄの合成
【化３０】
2015519387.tif 000032
中間体２１−ｄは、出発材料として２，２，２−トリフルオロエチルアミンおよび３−ブロモ−４−クロロ−５−ニトロピリジン１７−ｃを使用し、中間体１７−ｇと類似の反応プロトコルによって調製した。
【０２２８】
スキーム２２：７−クロロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン２２−ｃの合成
【化３１】
2015519387.tif 000033
中間体２２−ｃは、出発材料としてアンモニアおよび３−３，４−ジクロロ−５−ニトロピリジン１８−ｂを使用し、中間体１８−ｅと類似の反応プロトコルによって調製した。
【０２２９】
スキーム２３：１−ブロモ−３−（メチルスルホニル）プロパン２３−ｃの合成
【化３２】
2015519387.tif 000034
工程１：３−（メチルスルホニル）プロパン−１−オール２３−ｂの合成
アルコール２３−ａ（２００ｇ、１９００ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２０００ｍｌ）に溶解した。混合物を０℃まで冷却した。水中８５％のｍ−ＣＰＢＡ（９７０ｇ、５７００ｍｍｏｌ）を、温度を０〜５℃に保持しながら、滴下により添加した。添加後、混合物を２５℃まで加温し、１５時間撹拌した。混合物をｃｅｌｉｔｅパッドに通して濾過した。濾液をフラッシュカラムによって精製し（溶離剤：石油エーテル：酢酸エチル＝３：１、次いで、酢酸エチル：メタノール＝１０：１）、中間体２３−ｂ（７５ｇ、２９％）を得た。
【０２３０】
工程２：１−ブロモ−３−（メチルスルホニル）プロパン２３−ｃの合成
中間体２３−ｂ（７５ｇ、５４３ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（７５０ｍｌ）に溶解した。混合物を０℃まで冷却した。三臭化リン（５３．６ｍｌ、５７０ｍｍｏｌ）を、温度を０〜５℃に保持しながら、滴下により添加した。添加後、混合物を２５℃まで加温し、１５時間撹拌した。混合物を氷水に注ぎ入れた。分離した有機層を塩水（２×１５００ｍＬ）で洗浄し、ＮａＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下でエバポレーションし、表題の化合物２３−ｃを得た（７７ｇ、７１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ２．２５−２．４０（ｍ，２Ｈ）２．９１（ｓ，３Ｈ）３．１−３．２（ｍ，２Ｈ）３．５−３．６（ｍ，２Ｈ）
【０２３１】
スキーム２４：（５−クロロ−１−（３−（メチルスルホニル）プロピル）−１Ｈ−インドル−２−イル）メタノール２４−ｃの合成
【化３３】
2015519387.tif 000035
工程１：エチル５−クロロ−１−（３−（メチルスルホニル）プロピル）−１Ｈ−インドル−２−カルボキシレート２４−ｂの合成
エチル５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート２４−ａ（２．３ｇ、８．６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶解した。混合物を室温で撹拌し、次いで、鉱油中の水素化ナトリウム６０％懸濁液（０．５２ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、１−ブロモ−３−（メチルスルホニル）プロパン２３−ｃ（２．６ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を氷／水溶液へ注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥して、濃縮し、茶色の粗製油状物を得た。ジクロロメタン／メタノールを使用して、カラムクロマトグラフィーによって粗製物を精製し、白色固体として表題の化合物２４−ｂを得た（３．２ｇ、９６％）。
【０２３２】
工程２：（５−クロロ−１−（３−（メチルスルホニル）プロピル）−１Ｈ−インドル−２−イル）メタノール２４−ｃの合成
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の中間体２４−ｂ（３．２ｇ、８．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、水素化アルミニウムリチウム（ＴＨＦ中２Ｍ溶液、５．２ｍＬ、１０．４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。酢酸エチルおよびエタノールの添加によって、反応混合物をクエンチした。得られた混合物を氷／水溶液へ注ぎ入れ、次いで、ｃｅｌｉｔｅ上で濾過した。水層を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。溶離剤としてジクロロメタン／メタノールを使用して、カラムクロマトグラフィーによって残渣を精製した。白色固体として中間体２４−ｃが回収された（２．５ｇ、８８％）。
【０２３３】
化合物の合成
実施例１
本発明の代表的な実施例である、４−クロロ−１−（（５−クロロ−１−（３−（メチルスルホニル）プロピル）−１Ｈ−インドル−２−イル）メチル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−２（３Ｈ）−オン（Ｐ１）の合成の詳細説明は、スキーム２５で与えられる。
【化３４】
2015519387.tif 000036
１００ｍＬの乾燥フラスコ中、中間体２４−ｃ（５００ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（５２１ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）および中間体２０−ｄ（５１２ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（６０ｍＬ）中で溶解した。溶液をＮ２雰囲気下に置き、そしてジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）（４８４μＬ、２．５ｍｍｏｌ）をシリンジによって添加した。反応混合物を一晩、窒素下で室温で撹拌した。混合物を乾燥するまでエバポレーションし、そして溶離剤として水／ＣＨ３ＣＮ溶液中０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３を使用し、ＲＰ  Ｖｙｄａｃ  Ｄｅｎａｌｉ  Ｃ１８カラム（１０μｍ、２５０ｇ、５ｃｍ）上で分取ＨＰＬＣによって精製した。真空下でのエバポレーションおよび乾燥後、２２０ｍｇ（２５％）の白色固体が得られた。
ｍ／ｚ＝５３４（Ｍ＋Ｈ）＋（ＬＣＭＳ方法２）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．９１−２．０２（ｍ，２Ｈ）２．９９（ｓ，３Ｈ）３．１２−３．２０（ｍ，２Ｈ）４．３９（ｔ，Ｊ＝７．５９Ｈｚ，２Ｈ）５．０５（ｑ，Ｊ＝８．７３Ｈｚ，２Ｈ）５．３９（ｓ，２Ｈ）６．３６（ｓ，１Ｈ）７．０８−７．１９（ｍ，３Ｈ）７．３０（ｄｄ，Ｊ＝７．５９，１．２１Ｈｚ，１Ｈ）７．５２−７．５７（ｍ，２Ｈ）
【０２３４】
実施例２
７−クロロ−３−（（５−クロロ−１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−１Ｈ−インドル−２−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（Ｐ２）の合成  スキーム２６
【化３５】
2015519387.tif 000037
中間体２６−ａは、出発材料として５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート２４−ａおよび４−ブロモ−１，１，１−トリフルオロブタンを使用して、中間体２４−ｃと類似の反応プロトコルによって調製した。化合物Ｐ２は、出発材料として中間体２６−ａおよび７−クロロ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン１９−ｃを使用して、化合物Ｐ２と類似の反応プロトコルによって調製した。
ｍ／ｚ＝５２５（Ｍ＋Ｈ）＋（ＬＣＭＳ方法１）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．７０−１．８８（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｍ，Ｊ＝１６．３，１１．２Ｈｚ，２Ｈ），４．３３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），５．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），５．４３（ｓ，２Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５１−７．５９（ｍ，２Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ）
【０２３５】
実施例３
７−クロロ−３−（（５−クロロ−１−（３−メチルスルホニル）プロピル）−１Ｈ−インドル−２−イル）メチル）−１−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（Ｐ３）の合成
【化３６】
2015519387.tif 000038
化合物Ｐ３は、出発材料として中間体２４−ｃおよび７−クロロ−１−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン１８−ｅを使用して、化合物Ｐ２と類似の反応プロトコルによって調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．９４−１．２３（ｍ，４Ｈ）１．９６（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．７０Ｈｚ，２Ｈ）２．９８（ｓ，３Ｈ）３．０８−３．２２（ｍ，３Ｈ）４．３７（ｔ，Ｊ＝７．５９Ｈｚ，２Ｈ）５．３１（ｓ，２Ｈ）６．５０（ｓ，１Ｈ）７．１１−７．２０（ｍ，１Ｈ）７．４８−７．５９（ｍ，２Ｈ）８．２２（ｓ，１Ｈ）８．３６（ｓ，１Ｈ）
【０２３６】
実施例４
３−（（５−クロロ−１−（３−メチルスルホニル）プロピル）−１Ｈ−インドル−２−イル）メチル）−１−シクロ−プロピル−７−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（Ｐ４）の合成
【化３７】
2015519387.tif 000039
化合物Ｐ４は、出発材料として中間体２４−ｃおよび１−シクロプロピル−７−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン１７−ｇを使用して、化合物Ｐ２と類似の反応プロトコルによって調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．０４−１．１６（ｍ，４Ｈ）１．９１（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．７０Ｈｚ，２Ｈ）２．６１−２．６７（ｍ，３Ｈ）２．９７（ｓ，３Ｈ）３．０６−３．１７（ｍ，２Ｈ）３．１７−３．２４（ｍ，１Ｈ）４．３７（ｔ，Ｊ＝７．５９Ｈｚ，２Ｈ）５．２８（ｓ，２Ｈ）６．４７（ｓ，１Ｈ）７．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．８０，２．２０Ｈｚ，１Ｈ）７．５３（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）７．５６（ｄ，Ｊ＝１．９８Ｈｚ，１Ｈ）８．０２（ｓ，１Ｈ）８．２５（ｓ，１Ｈ）
【０２３７】
実施例５
７−クロロ−３−（（５−クロロ−１−（３−（メチルスルホニル）プロピル）−１Ｈ−インドル−２−イル）−メチル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（Ｐ５）の合成
【化３８】
2015519387.tif 000040
化合物Ｐ５は、出発材料として中間体２４−ｃおよび７−クロロ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン１９−ｃを使用して、化合物Ｐ２と類似の反応プロトコルによって調製した。
ｍ／ｚ＝５３５（Ｍ＋Ｈ）＋（ＬＣＭＳ方法１）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．８７−２．０６（ｍ，２Ｈ）２．９９（ｓ，３Ｈ）３．１６（ｔ，Ｊ＝７．７０Ｈｚ，２Ｈ）４．３８（ｔ，Ｊ＝７．５９Ｈｚ，２Ｈ）５．０３（ｑ，Ｊ＝８．７３Ｈｚ，２Ｈ）５．４４（ｓ，２Ｈ）６．４８（ｓ，１Ｈ）７．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．８０，１．９８Ｈｚ，１Ｈ）７．５３−７．５９（ｍ，２Ｈ）８．３２（ｓ，１Ｈ）８．５０（ｓ，１Ｈ）
【０２３８】
実施例６
４−クロロ−１−（（５−クロロ−１−（３−メチルスルホニル）プロピル）−１Ｈ−インドル−２−イル）メチル）−１−シクロプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−２（３Ｈ）−オン（Ｐ６）の合成
【化３９】
2015519387.tif 000041
化合物Ｐ６は、出発材料として中間体２４−ｃおよび７−クロロ−１−シクロプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−２（３Ｈ）−オン１６−ｄを使用して、化合物Ｐ２と類似の反応プロトコルによって調製した。
ｍ／ｚ＝４９２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＬＣＭＳ方法１）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．９６−１．２３（ｍ，４Ｈ）１．９６（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．６５Ｈｚ，２Ｈ）２．９７（ｓ，３Ｈ）３．０８−３．２０（ｍ，３Ｈ）４．３８（ｔ，Ｊ＝７．５９Ｈｚ，２Ｈ）５．２６（ｓ，２Ｈ）６．３７（ｓ，１Ｈ）６．９６−７．０５（ｍ，１Ｈ）７．０６−７．１１（ｍ，１Ｈ）７．１２−７．２１（ｍ，２Ｈ）７．５３（ｍ，Ｊ＝５．３０Ｈｚ，２Ｈ）
【０２３９】
実施例７
４−クロロ−１−（（５−クロロ−１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−１Ｈ−インドール−２ｙｌ）メチル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−２（３Ｈ）−オン（Ｐ７）の合成
【化４０】
2015519387.tif 000042
化合物Ｐ７は、出発材料として中間体２６−ｃおよび７−クロロ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−２（３Ｈ）−オン２０−ｄを使用して、化合物Ｐ２と類似の反応プロトコルによって調製した。
ｍ／ｚ＝５２４（Ｍ＋Ｈ）＋（ＬＣＭＳ方法１）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．７４（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．８７Ｈｚ，２Ｈ）２．１２−２．３８（ｍ，２Ｈ）４．３３（ｔ，Ｊ＝７．５９Ｈｚ，２Ｈ）５．０４（ｑ，Ｊ＝８．７３Ｈｚ，２Ｈ）５．３８（ｓ，２Ｈ）６．４０（ｓ，１Ｈ）７．０５−７．２０（ｍ，３Ｈ）７．３１（ｄｄ，Ｊ＝７．７０，１．３２Ｈｚ，１Ｈ）７．４２−７．６２（ｍ，２Ｈ）
【０２４０】
実施例８
３−（（５−クロロ−１−（３−（メチルスルホニル）プロピル）−１Ｈ−インドル−２−イル）メチル）−７−メチル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（Ｐ８）の合成
【化４１】
2015519387.tif 000043
化合物Ｐ８は、出発材料として中間体２４−ｃおよび７−メチル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン２１−ｄを使用して、化合物Ｐ２と類似の反応プロトコルによって調製した。
ｍ／ｚ＝５１５（Ｍ＋Ｈ）＋（ＬＣＭＳ方法２）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．８６−２．０２（ｍ，２Ｈ）２．５１（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）２．９９（ｓ，３Ｈ）３．１１−３．２０（ｍ，２Ｈ）４．３８（ｔ，Ｊ＝７．５９Ｈｚ，２Ｈ）４．９６（ｑ，Ｊ＝８．７３Ｈｚ，２Ｈ）５．４１（ｓ，２Ｈ）６．４３（ｓ，１Ｈ）７．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．８０，１．９８Ｈｚ，１Ｈ）７．５０−７．６０（ｍ，２Ｈ）８．０９（ｓ，１Ｈ）８．３８（ｓ，１Ｈ）
【０２４１】
実施例９
４−クロロ−１−（（５−クロロ−１−イソペンチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−メチル）−３−シクロプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−２（３Ｈ）−オン（Ｐ９）の合成  スキーム２７
【化４２】
2015519387.tif 000044
工程１：６−クロロピリジン−２，３−ジアミン２７−ｂの合成
酢酸エチル（４５０ｍＬ）およびｔｅｒｔ−ブタノール（５０ｍＬ）の混合物に、６−クロロ−３−ニトロピリジン−２−アミン（１５ｇ、８６．４２ｍｍｏｌ）、無水塩化スズ（９７．５ｇ、４３２．１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を６０℃で１時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（１．６３ｇ、４３．２１ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物をさらに３時間、６０℃で撹拌した。混合物を冷却し、ローターベーパー上でＥｔＯＡｃから分離した。得られた残渣を水（３５０ｍＬ）で希釈し、炭酸カリウム水溶液の添加によってｐＨ＝９〜１０まで中和した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×２５０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、エバポレーションした。残渣をＥｔＯＡｃ／ヘプタン１／１の混合物中で７２時間撹拌した。沈殿物を濾過し、２時間、真空下で乾燥させた。中間体２７−ｂは、緑がかった粉末（９．３２ｇ、７５％）として回収された。
【０２４２】
工程２：６−クロロ−Ｎ３−イソペンチルピリジン−２，３−ジアミン２７−ｃの合成
中間体２７−ｂ（５ｇ、３４．８２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２００ｍＬ）に溶解し、酢酸（２０滴）および４−メチルペンタナール（３ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を３０分間撹拌し、次いで、ナトリウムトリアセトキシヒドロボレート（２２．１４ｇ、１０４．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、そしてガスの発生が止まるまで５０％Ｎａ２ＣＯ３の溶液を滴下により添加した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して、乾燥するまでエバポレーションした。ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ７／３から純粋なＥｔＯＡｃまでを使用するカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製した。白色固体として中間体２７−ｃが回収され、一晩真空中で乾燥させた（４．８ｇ、６５％）。
【０２４３】
工程３：（５−クロロ−１−イソペンチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）メタノール２７−ｄの合成
中間体２７−ｃ（４．８ｇ、２２．４６ｍｍｏｌ）および２−ヒドロキシ酢酸（４．２７ｇ、５６．２ｍｍｏｌ）の混合物を、４時間、１５０℃で撹拌した。混合物を室温まで冷却し、３Ｎ塩酸で慎重に処理した。得られた混合物をアンモニア水で塩基性にして、ＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させて、乾燥するまでエバポレーションした。ＣＨ２Ｃｌ２からＥｔＯＡｃまでを使用するシリカ上でのカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製した。生成物２７−ｄは茶色固体として単離された（３．５ｇ、６１％）。
【０２４４】
工程４：４−クロロ−１−（（５−クロロ−１−イソペンチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２イル）−メチル）−３−シクロプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−２（３Ｈ）−オン（Ｐ９）の合成
化合物Ｐ９は、出発材料として中間体２７−ｄおよび７−クロロ−１−シクロプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−２（３Ｈ）−オン１６−ｄを使用して、化合物Ｐ２と類似の反応プロトコルによって調製した。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４４４（Ｍ＋Ｈ）＋（ＬＣＭＳ方法１）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．９３（ｄ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ，６Ｈ）１．０４−１．１６（ｍ，４Ｈ）１．４０−１．５５（ｍ，２Ｈ）１．６４（ｄｔ，Ｊ＝１３．２６，６．６８Ｈｚ，１Ｈ）２．９８−３．２２（ｍ，１Ｈ）４．１８−４．４５（ｍ，２Ｈ）５．４０（ｓ，２Ｈ）７．０５（ｔ，Ｊ＝７．７０Ｈｚ，１Ｈ）７．０９（ｄｄ，Ｊ＝８．３６，０．８８Ｈｚ，１Ｈ）７．１９（ｄｄ，Ｊ＝７．７０，１．１０Ｈｚ，１Ｈ）７．３４（ｄ，Ｊ＝８．５８Ｈｚ，１Ｈ）８．１１（ｄ，Ｊ＝８．５８Ｈｚ，１Ｈ）
【０２４５】
実施例１０
１−（（５−クロロ−１−イソペンチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル）−３−シクロプロピル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−２（３Ｈ）−オン（Ｐ１０）の合成
【化４３】
2015519387.tif 000045
化合物Ｐ１０は、出発材料として中間体２７−ｄおよび１−シクロプロピル−７−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−２（３Ｈ）−オン１５−ｄを使用して、化合物Ｐ２と類似の反応プロトコルによって調製した。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４２４（Ｍ＋Ｈ）＋（ＬＣＭＳ方法２）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．９２（ｄ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ，６Ｈ）１．０２−１．１３（ｍ，４Ｈ）１．３４−１．５１（ｍ，２Ｈ）１．６２（ｄｔ，Ｊ＝１３．２０，６．６０Ｈｚ，１Ｈ）２．６８（ｓ，３Ｈ）３．０９−３．２１（ｍ，１Ｈ）４．１９−４．４１（ｍ，２Ｈ）５．３５（ｓ，２Ｈ）６．８４（ｄ，Ｊ＝８．１４Ｈｚ，１Ｈ）６．９１（ｔ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，１Ｈ）７．０３（ｄ，Ｊ＝７．２６Ｈｚ，１Ｈ）７．３４（ｄ，Ｊ＝８．３６Ｈｚ，１Ｈ）８．１０（ｄ，Ｊ＝８．５８Ｈｚ，１Ｈ）
【０２４６】
実施例１１
１−（（５−クロロ−１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−メチル）−３−シクロプロピル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−２（３Ｈ）−オン（Ｐ１１）の合成  スキーム２８
【化４４】
2015519387.tif 000046
工程１：２−ブロモ−６−クロロピリジン−３−アミン２８−ｂの合成
臭素（２４．８６ｇ、１５５．５７ｍｍｏｌ）を、酢酸（３８３ｍｌ）中の、６−クロロピリジン−３−アミン２８−ａ（２０．００ｇ、１５５．５７ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（２５．５２ｇ、３１１．１４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、酢酸をエバポレーションした。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水、水および塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濾過し、エバポレーションして、３２．２０ｇの所望の中間体２８−ｂを得た（９９．８％）。
【０２４７】
工程２：５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２カルボン酸２８−ｃの合成
２−オキソプロパン酸（３６．２２ｇ、４１１．３１ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（７．７４ｇ、３４．１５ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（６９．１１ｇ、６８２．９４ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＭＦ（３００ｍｌ）中の２−ブロモ−６−クロロピリジン−３−アミン２８−ｂ（３２．２０ｇ、１５５．２１ｍｍｏｌ）およびＴＰＰ（３５．８３ｇ、１３６．５９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を１００℃で一晩撹拌した。次いで、溶媒をエバポレーションし、水を添加し、水層をＥｔＯＡｃで洗浄した。水層を濃塩酸で酸性化した。沈殿物を濾去し、乾燥して、２５．２１ｇの中間体２８−ｃを得た（８２．６％）。
【０２４８】
工程３：メチル５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート２８−ｄの合成
５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸２８−ｃ（２５．２０ｇ、１２８．１８ｍｍｏｌ）を、硫酸（２０ｍｌ）およびメタノール（４００ｍｌ）の還流混合物に添加した。混合物を一晩還流させた。次いで、混合物をエバポレーションして、塩基ｐＨになるまで冷ＮａＨＣＯ３溶液を添加した。沈殿物を濾去し、乾燥させ、１６．１５ｇの所望の中間体２８−ｄ（５９．８％）を得た。
【０２４９】
工程４：メチル５−クロロ−１−（４−フルオロブチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート２８−ｅの合成
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中のメチル５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート２８−ｄ（２．９ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）の溶液に、連続的に炭酸セシウム（４ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−４−フルオロブタン（１．３ｍＬ、１２．２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を一晩６０℃で加熱した。得られた混合物を室温まで冷却し、次いで、氷水に注ぎ入れ、そして生成物をＤＣＭで３回抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、エバポレーションして、黄色がかった固体として標的の中間体２８−ｅを得た。生成物は、次の工程でそのまま使用した。
【０２５０】
工程５：（５−クロロ−１−（４−フルオロブチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）メタノール２８−ｆの合成
乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のメチル５−クロロ−１−（４−フルオロブチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート２８−ｅ（３．８２ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）の溶液に、−７５℃で水素化アルミニウムリチウム（１１．９６ｍＬ、１１．９６ｍｍｏｌ）の１Ｍ溶液を添加した。次いで、冷却浴を取り外し、反応混合物を３時間室温に保持した。ＥｔＯＡｃを添加し、続いて、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を添加した。混合物を３０分間撹拌した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、エバポレーションすると、黄色油状物が得られ、これをカラムクロマトグラフィーによって精製し、標的の中間体（５−クロロ−１−（４−フルオロブチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）メタノール２８−ｆ（２．８ｇ、９８％）を得た。
【０２５１】
工程６：１−（（５−クロロ−１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２イル）メチル）−３−シクロプロピル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−２（３Ｈ）−オン（Ｐ１１）の合成
化合物Ｐ１１は、出発材料として中間体２８−ｆおよび１−シクロプロピル−７−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−２（３Ｈ）−オン１５−ｄを使用して、化合物Ｐ２と類似の反応プロトコルによって調製した。
ｍ／ｚ＝４６３（Ｍ＋Ｈ）＋（ＬＣＭＳ方法２）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．０５−１．１２（ｍ，４Ｈ）１．６１−１．７３（ｍ，２Ｈ）２．１７−２．３５（ｍ，２Ｈ）２．６８（ｓ，３Ｈ）３．１１−３．１９（ｍ，１Ｈ）４．３６（ｔ，Ｊ＝７．７０Ｈｚ，２Ｈ）５．２７（ｓ，２Ｈ）６．５５（ｓ，１Ｈ）６．７９−６．８７（ｍ，１Ｈ）６．８７−６．９６（ｍ，１Ｈ）７．００−７．０８（ｍ，１Ｈ）７．１９（ｄ，Ｊ＝８．５８Ｈｚ，１Ｈ）８．０３（ｄ，Ｊ＝８．５８Ｈｚ，１Ｈ）
【０２５２】
抗ウイルス活性
カスタマイズロボットシステムを使用して、４倍段階希釈の化合物を５０μｌ培養基［フェノールレッドを含まないＲＰＭＩ培養基、１０％ＦＢ、０．０４％ゲンタマイシン（５０ｍｇ／ｍｌ）および０．５％ＤＭＳＯ］の最終的な体積で黒色９６穴クリアボトムマイクロタイタープレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，Ｔｈｅ  Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）に複製して充填した。次いで、マルチドロップディスペンサー（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｅｒｅｍｂｏｄｅｇｅｍ，Ｂｅｌｇｉｕｍ）を使用して、１００μｌの培養基中ＨｅＬａ細胞懸濁液（５×１０４細胞／ｍｌ）のを各穴に添加し、続いて、５０μｌの培養基中ｒｇＲＳＶ２２４（ＭＯＩ＝０．０２）ウイルスを添加した。ｒｇＲＳＶ２２４ウイルスは、追加的なＧＦＰ遺伝子（Ｈａｌｌａｋら、２０００）を含む遺伝子操作ウイルスであり、かつＮＩＨ（Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ，ＵＳＡ）から実施された。培養基、ウイルスおよびモック感染対照は、各試験に含まれた。細胞は、５％ＣＯ２雰囲気中、３７℃で培養された。ウイルス曝露から３日後、ウイルス複製は、ＭＳＭレーザー顕微鏡（Ｔｉｂｏｔｅｃ，Ｂｅｅｒｓｅ，Ｂｅｌｇｉｕｍ）によって細胞のＧＦＰ発現を測定することによって定量化した。ＥＣ５０は、ＧＦＰ発現に関する５０％阻害濃度として定義された。同時に、化合物を一組の白色９６穴マイクロタイタープレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ）で３日間培養し、そしてＡＴＰｌｉｔｅ  ｋｉｔ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，Ｚａｖｅｎｔｅｍ，Ｂｅｌｇｉｕｍ）を使用し、製造業者の指示に従って、細胞のＡＴＰ含有量を測定することによって、ＨｅＬａ細胞の化合物の細胞毒性を決定した。ＣＣ５０は細胞毒性に関する５０％濃度として定義された。
【０２５３】
参照：Ｈａｌｌａｋ  ＬＫ，Ｓｐｉｌｌｍａｎｎ  Ｄ，Ｃｏｌｌｉｎｓ  ＰＬ，Ｐｅｅｐｌｅｓ  ＭＥ．Ｇｌｙｃｏｓａｍｉｎｏｇｌｙｃａｎ  ｓｕｌｆａｔｉｏｎ  ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓ  ｆｏｒ  ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  ｓｙｎｃｙｔｉａｌ  ｖｉｒｕｓ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ．Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．７４０，１０５０８−１０５１３（２０００）
【０２５４】
【表１】
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【０２５５】
【表２】
2015519387.tif 000048
【０２５６】
【表３】
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【０２５７】
組成物実施例
これらの実施例全体に使用される「活性成分」（ａ．ｉ．）は、それらのいずれかの互変異性体または立体異性型、あるいはそれらの薬学的に容認できる付加塩または溶媒和物を含む式（Ｉ）の化合物、特に例証された化合物のいずれか１つに関する。
【０２５８】
本発明の調合物の製法の典型的な実施例は、以下の通りである。
【０２５９】
１．タブレット
活性成分      ５〜５０ｍｇ
リン酸二カルシウム    ２０ｍｇ
ラクトース    ３０ｍｇ
滑石    １０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム    ５ｍｇ
ジャガイモデンプン    ２００ｍｇまで
【０２６０】
２．懸濁液
水性懸濁液は、各ミリリットルが、１〜５ｍｇの活性成分、５０ｍｇのナトリウムカルボキシメチルセルロース、１ｍｇの安息香酸ナトリウム、５００ｍｇのソルビトールおよび１ｍｌまでの水を含有するように、経口投与用に調製される。
【０２６１】
３．注射可能薬物
非経口投与薬組成物は、０．９％ＮａＣｌ溶液中、または水中１０体積％プロピレングリコール中で１．５％（重量／体積）の活性成分を撹拌することによって調製する。
【０２６２】
４．軟膏
活性成分    ５〜１０００ｍｇ
ステアリルアルコール    ３ｇ
ラノリン    ５ｇ
白色石油    １５ｇ
水    １００ｇまで
【０２６３】
本実施例中、活性成分を、同量の本発明によるいずれかの化合物とも、特に同量の例証されたいずれかの化合物によって置き換えることができる。
【０２６４】
適切な変形は、本発明の範囲からの逸脱とは考えられない。したがって、記載された本発明が様々な点で異なってもよいことは、当業者に明らかである。
【国際調査報告】
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