(57)【要約】  本発明は、テルミサルタンとしても知られている、４’−［（１，４’−ジメチル−２’−プロピル［２，６’−ビ−１Ｈ−ベンズイミダゾル］−１’−イル）メチル］−［１，１’−５ビフェニル］−２−カルボン酸、および、チアジド系利尿剤である、ヒドロクロロチアジド（ＨＣＴＺまたはＨＣＴ）から構成され、投薬量均一性をも提供する、安定な固体の即時放出性薬学的組成物、その製法、並びに高血圧症および本態性高血圧症の治療におけるその使用に関する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の構成を含む、固体の即時放出性薬学的組成物：
（ｉ）テルミサルタンまたはその塩を含んでいる核；
（ｉｉ）フィルム形成剤を含んでおり、上記核（ｉ）上にて適用される、隔離フィルム・コーティング；
（ｉｉｉ）上記隔離フィルム・コーティング（ｉｉ）上にて適用される、ＨＴＺＣ含有フィルム・コーティング；
ここで、上記ＨＴＺＣ含有フィルム・コーティングは、以下の構成を含んでいる:
（１）ＨＴＺＣまたはその塩、ここで、当該ＨＴＺＣまたはその塩は、３５μｍ以下の粒径分布（ｄ９０）を有する；
（２）希釈剤
（３）セルロース誘導体のフィルム形成剤。
【請求項２】
上記ヒドロクロロチアジドまたはその塩の粒径分布（ｄ９０）が、３０μｍ以下である、請求項１に記載の固体の薬学的組成物。
【請求項３】
上記核が、錠剤の核である、請求項１または２に記載の固体の薬学的組成物。
【請求項４】
上記核（ｉ）が、上記核（ｉ）の重量に対して、５重量％〜３０重量％、好ましくは１０重量％〜２０重量％のテルミサルタンまたはその塩を含んでいる、請求項１〜３の何れか１項に記載の固体の薬学的組成物。
【請求項５】
上記核（ｉ）が、糖、糖アルコールおよびそれらの混合物から選択される、希釈剤を含んでいる、請求項１〜４の何れか１項に記載の固体の薬学的組成物。
【請求項６】
上記核（ｉ）が、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、グルコース、スクロース、マルトース、ラクトースおよびそれらの混合物から選択される希釈剤を含んでおり、好ましくは、上記希釈剤がマルトース、マンニトールおよびそれらの混合物から選択される、請求項１〜５の何れか１項に記載の固体の薬学的組成物。
【請求項７】
上記核（ｉ）における上記希釈剤の全体量が、上記核（ｉ）の重量に対して、５０重量％〜９０重量％の間、好ましくは、６０重量％〜８０重量％の間である、請求項１〜６の何れか１項に記載の固体の薬学的組成物。
【請求項８】
上記核（ｉ）が、ポリビニルピロリドン（ポビドン）、アルファ化でんぷん、メチルセルロース、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースおよびそれらの混合物から好ましく選択される結合剤を含んでいる、請求項１〜７の何れか１項に記載の固体の薬学的組成物。
【請求項９】
上記結合剤の割合が、上記核（ｉ）の重量に対して、２重量％〜１０重量％の間、好ましくは、３重量％〜７重量％の間である、請求項１〜８の何れか１項に記載の固体の薬学的組成物。
【請求項１０】
上記核（ｉ）が、ステアリン酸マグネシウム、滑石、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸カルシウム、安息香酸ナトリウムおよびそれらの混合物から好ましく選択される潤滑剤を含んでいる、請求項１〜９の何れか１項に記載の固体の薬学的組成物。
【請求項１１】
上記潤滑剤の割合が、上記核（ｉ）の重量に対して、０．２重量％〜５重量％の間、好ましくは、０．５重量％〜３重量％の間である、請求項１〜１０の何れか１項に記載の固体の薬学的組成物。
【請求項１２】
上記隔離フィルム・コーティング（ｉｉ）が、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよびそれらの混合物から好ましく選択されるフィルム形成剤を含んでいる、請求項１〜１１の何れか１項に記載の固体の薬学的組成物。
【請求項１３】
上記隔離フィルム・コーティング（ｉｉ）に含まれている上記フィルム形成剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである、請求項１２に記載の固体の薬学的組成物。
【請求項１４】
上記隔離フィルム・コーティング（ｉｉ）が、ラクトース、フルクトース、ポリデキストロース、スクロースおよびそれらの混合物から好ましく選択される希釈剤をさらに含んでいる、請求項１〜１３の何れか１項に記載の固体の薬学的組成物。
【請求項１５】
上記隔離フィルム・コーティング（ｉｉ）が、クエン酸トリエチルおよびトリアセチンから選択されるクエン酸エステル；ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールおよびポリエチレン／プロピレングリコールから選択される低分子量のポリアルキレンオキシド；グリセロール、ペンタエリスリトール、グリセロールモノアセテート、グリセロールジアセテートまたはグリセロールトリアセテート、プロピレングリコール、並びに、ナトリウムジエチルスルホサクシネートから選択される可塑剤をさらに含んでおり、より好ましくは、上記可塑剤が、ポリエチレングリコールである、請求項１〜１４の何れか１項に記載の固体の薬学的組成物。
【請求項１６】
上記ＨＣＴＺ含有フィルム・コーティング（ｉｉｉ）が、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよびそれらの混合物から好ましく選択されるセルロース誘導体を含んでおり、より好ましくは、上記フィルム形成剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである、請求項１〜１５の何れか１項に記載の固体の薬学的組成物。
【請求項１７】
上記ＨＣＴＺ含有フィルム・コーティング（ｉｉｉ）における上記ヒドロクロロチアジドの割合が、上記ＨＣＴＺ含有フィルム・コーティング（ｉｉｉ）の重量に対して、３５重量％〜７０重量％の間、好ましくは、４０重量％〜６０重量％の間である、請求項１〜１６の何れか１項に記載の固体の薬学的組成物。
【請求項１８】
上記ヒドロクロロチアジドフィルム・コーティング（ｉｉｉ）における上記のセルロース誘導体のフィルム形成剤の割合が、上記ＨＣＴＺ含有フィルム・コーティング（ｉｉｉ）の重量に対して、１５重量％〜３５重量％の間、好ましくは、１８重量％〜３０重量％の間である、請求項１〜１７の何れか１項に記載の固体の薬学的組成物。
【請求項１９】
上記核（ｉ）が、上記固体薬学的組成物の重量に対して、８５重量％〜９８重量％、好ましくは、８８重量％〜９６重量％を構成している、請求項１〜１８の何れか１項に記載の固体の薬学的組成物。
【請求項２０】
上記隔離フィルム・コーティング（ｉｉ）が、上記固体の薬学的組成物の重量に対して、０．５重量％〜２．５重量％、好ましくは、０．７重量％〜１．５重量％を構成している、請求項１〜１９の何れか１項に記載の固体の薬学的組成物。
【請求項２１】
上記ＨＣＴＺ含有フィルム・コーティング（ｉｉｉ）が、上記固体の薬学的組成物の重量に対して、１．５重量％〜１３重量％、好ましくは、３重量％〜１０重量％を構成している、請求項１〜２０の何れか１項に記載の固体の薬学的組成物。
【請求項２２】
４−アミノ−６−クロロベンゼン−１，３−ジスルホンアミドを含んでいる、分解不純物全体のレベルが、ＨＰＬＣを用いて測定された場合に、４０℃／７５％ＨＲにて１か月後まで、２重量％以下に維持される、請求項１〜２１の何れか１項に記載の経口の固体の薬学的組成物。
【請求項２３】
４−アミノ−６−クロロベンゼン−１，３−ジスルホンアミドを含んでいる、分解不純物全体のレベルが、ＨＰＬＣを用いて測定された場合に、４０℃／７５％ＨＲにて１か月後まで、１重量％以下に維持される、請求項１〜２２の何れか１項に記載の経口の固体の薬学的組成物。
【請求項２４】
以下の工程を含む、固体の薬学的組成物の調製方法：
（１）核（ｉ）を提供する工程であって、以下の工程を含む工程：
（ａ）水にアルカリ化剤を溶解させ、その後、テルミサルタンおよび結合剤を添加することによって、粒状化流体を調製する工程、
（ｂ）工程（ａ）にて得られた粒状化流体を希釈剤に対して噴霧し、顆粒を得る工程、ここで、上記希釈剤は、随意的に粒状化される、
（ｃ）工程（ｂ）にて得られた顆粒を乾燥させ、ふるいにかける工程、
（ｄ）工程（ｃ）にて得られた乾燥した顆粒を、希釈剤と混合する工程、ここで、上記希釈剤は、随意的に粒状化される、
（ｅ）潤滑剤と、工程（ｄ）にて得られた混合物を混合する工程、
（ｆ）工程（ｅ）にて得られた混合物を圧縮し、核を形成する工程；
（２）工程（１）にて得られた核を、フィルム形成剤を含んでいる隔離フィルム・コーティングを用いてコーティングする工程；
（３）工程（２）にて得られたコーティングされた核を、ヒドロクロロチアジドまたはその塩、希釈剤およびフィルム形成剤の混合物を含んでいるフィルム・コーティングを用いてコーティングする工程；
（４）随意的に、工程（３）にて得られたコーティングされた核を、外部フィルム・コーティングを用いてさらにコーティングする工程。
【請求項２５】
工程（２）における上記フィルム形成剤が、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよびそれらの混合物から好ましく選択されるフィルム形成剤を含んでおり、より好ましくは、上記フィルム形成剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
工程（２）、（３）および（４）における上記のコーティングが、噴霧乾燥を用いて実施される、請求項２４または２５に記載の方法。
【請求項２７】
工程（３）における上記ヒドロクロロチアジドまたはその塩が、微粒子化される、請求項２４〜２６の何れか１項に記載の方法。
【請求項２８】
工程（３）における上記ヒドロクロロチアジドまたはその塩が、ｄ９０が３５μｍ以下であることによって特徴付けられる粒径分布を有することを特徴とする、請求項２４〜２７の何れか１項に記載の方法。
【請求項２９】
高血圧症および本態性高血圧症の治療に用いるための、請求項１〜２３の何れか１項に記載の固体の薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
［技術分野］
本発明はテルミサルタンとしても知られている、４’−［（１，４’−ジメチル−２’−プロピル［２，６’−ビ−１Ｈ−ベンズイミダゾル］−１’−イル）メチル］−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸、および、チアジド系利尿剤である、ヒドロクロロチアジド（ＨＣＴＺまたはＨＣＴ）から構成される安定な固体の即時放出性薬学的組成物に関する。
【０００２】
［背景技術］
テルミサルタンは、欧州特許第５０２３１４号明細書にて初めて開示され、高血圧の治療および他の医療適用のために開発された、アンジオテンシンＩＩの受容体拮抗薬である。その化学名は、４’−［（１，４’−ジメチル−２’−プロピル［２，６’−ビ−１Ｈ−ベンズイミダゾル］−１’−イル）メチル］−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸であり、以下の構造を有する。
【０００３】
【化１】
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【０００４】
テルミサルタンは、一般的に、遊離酸の形態にて提供される。テルミサルタンは、ｐＨが１〜７の、胃腸管の領域における生理的なｐＨの範囲の水系にて、その溶解性が非常に低いことを特徴とする。テルミサルタンにおいて、２つの多形相（結晶性形状Ａおよび結晶性形状Ｂと称される）が、知られている。結晶性形状Ａは、製品特許の欧州特許第５０２３１４号明細書に開示された通りの方法にて、テルミサルタンを調製した場合に得られる結晶性の形状である。結晶性形状Ｂは、欧州特許第１１４４３８６号明細書に記載されている。
【０００５】
ヒドロクロロチアジド（ＨＣＴＺまたはＨＣＴ）は、浮腫および高血圧症の治療にて、経口投与されるチアジド系利尿剤である。その化学名は、６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−７−スルホンアミド−１，１−ジオキシドであり、以下の構造を有する。
【０００６】
【化２】
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【０００７】
経口投与のためのテルミサルタンおよびヒドロクロロチアジドの組み合わせは、テルミサルタン／ＨＣＴＺが４０ｍｇ／１２．５ｍｇ、８０ｍｇ／１２．５ｍｇおよび８０ｍｇ／２５ｍｇとの３つの強度にて、ミカルディスプラスという商品名の下にて市販されている。
【０００８】
ＨＣＴＺは、従来のテルミサルタン／ＨＣＴＺ製剤の成分である、例えばメグルミンおよび水酸化ナトリウムといったアルカリ性成分に不適合であることが、当業者に知られている。かなりの数の特許（例えば、国際特許出願公報２００３／０５９３２７号、国際特許出願公報２００４／０２８５０５号および国際特許出願公報２００９／１１５３０１号）が、基礎培地におけるＨＣＴＺの不適合性および分解生成物の発生に取り組んでいる。ＨＣＴＺの主たる分解生成物は、４−アミノ−６−クロロベンゼン−１，３−ジスルホンアミド（ＤＳＡまたは不純物Ｂ）である。テルミサルタン／ＨＣＴＺを含んでおり、各々の構成層の直接的な圧縮によって２層型の錠剤として調製された製剤は、前述の不適合性の問題を解決するための潜在的な解決法として提案される。しかしながら、上記ＨＴＣＺと上記基礎培地との間の相互作用は、減少し、これらの２層型の錠剤は、上記２つの層の固有の結合の欠如のために、上記の２つの層が分離しやすい傾向がある、という欠点を有する。加えて、これらの２層型の錠剤の調製には、最終的な製剤にかかるコストが増大する特別な機構を必要とする。
【０００９】
国際特許出願公報２００７／１４４１７５号において、テルミサルタンである第１のＡＰＩを含んでいる第１の単位、および、ＨＣＴＺである第２のＡＰＩを含んでいる第２の単位を含んでいる薬学的組成物が開示されている。これらの単位は、顆粒、ペレット、または錠剤の核になり得る。テルミサルタンを含んでいる顆粒、およびＨＣＴＺを含んでいる分離した顆粒を含んでいる製剤は、混合後に、その混合物を錠剤に圧縮することによって、調製された。上記のテルミサルタン含有単位上にて適用される分離コーティング、および／または組成物中のＨＣＴＺ含有部分内に組み込まれるアシドーシス性の物質を含む製剤もまた、開示されていた。これら２つの実施形態の重要な側面は、その安定性に起因する、組成物中のＨＣＴＺ含有部分内への結合剤（ポリビニルピロリドン）の組み込み、および／または分離コーティングにおいて存在する。その不純物プロファイルは、従来技術に対して改善されたものの、薬局方の要望に基づく０．８０％を超える高濃度の分解生成物（ＤＳＡ）が、第１の単位においてテルミサルタンを含み、かつ、コーティングにおいてヒドロクロロチアジドを含んでいる薬学的組成物について報告された。分離コーティングにおいて、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースを含んでいる薬学的組成物もまた、６０℃にて１４日間のストレス安定性試験を受けた場合に、分離コーティングにおいて、ポリビニルピロリドンを含む薬学的組成物と比較して、ＤＳＡの濃度が１０倍に増大することが示された。
【００１０】
国際特許出願公報２００９／０５８９５０号には、２つのあらかじめ調製された層を直接圧縮することによって調製された２層型の医薬製剤が記載されていた。その不純物プロファイルは改善されたものの、２つの層の直接圧縮によって調製されたこれらの２層型の医薬製剤は、いまだに上述した欠点を示す。多粒子型の錠剤、これは、テルミサルタンおよびＨＣＴＺがその粒子に組み込まれ、その粒子が混合され、共に圧縮されたものである。その上、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポリエチレングリコールをも含んでいるアルコール性コーティングに含まれるＨＣＴＺに直接コーティングされた、テルミサルタンを含んでいる核が、調製された。しかしながら、多粒子または核がコーティングされた錠剤の安定性または効能に関する実験結果は報告されていなかった。
【００１１】
上述した通り、テルミサルタン／ＨＣＴＺの製剤は、基礎の培地におけるＨＴＣＺの安定性の問題から、不安定性が報告されており、長年にわたってこの課題を克服するための種々の製剤のシステムの開発がなされてきた。従って、一般的で、工業的に実行可能な、賦形剤および工程を用いて、投与量均一性を提供する、テルミサルタン／ＨＣＴＺを含んでいる安定な薬学的組成物は、いまだに、開発されることが必要とされている。
【００１２】
［図面の簡単な説明］
図１は、本発明における薬学的組成物の好ましい実施形態である、錠剤の非比例型の断面図を示す。
【００１３】
［定義］
本明細書において用いられる「核」という語句は、テルミサルタンまたはその塩と許容可能な賦形剤との混合物を含んでいる任意の圧縮された固体材料である。核との語句は、単一の、または複合的な、錠剤、錠剤の核、非常に小さな錠剤、カプセル、顆粒、粒子、ペレット、ビーズまたはビーズレット、若しくはそれらの組み合わせを含み得る。好ましくは、核は、錠剤または錠剤の核である。核は、コーティングを用いて、完全に、または部分的にコーティングされ得る。本発明において用いられ得る核の形状および大きさは、基本的に限定されない。
【００１４】
本明細書において用いられる「コーティング」という語句は、いくらかの範囲に対する、好ましくは均一な、少なくとも１種の溶液、分散液または懸濁液であるコーティング材料の基質上および／または基質内への付着、吸着、装填および／または組み込みを意味する。好ましくは、上記コーティング材料は、水性の分散液または懸濁液である。基質上の上記コーティング材料は、任意の厚さであり得る。好ましくは、コーティング材料は、基質上にて適用される薄く、均一なフィルムである。薄く、均一なフィルムは、「フィルム・コーティング」または／および「隔離フィルム・コーティング」または／および「外部フィルム・コーティング」または／およびＨＣＴＺ含有フィルム・コーティングであり得る。
【００１５】
本明細書において用いられる「フィルム・コーティング」という語句は、基質上にて適用される、薄く、均一なフィルムを意味する。フィルム・コーティングは、活性な薬学的成分および／または賦形剤を含み得る。本発明における任意のフィルム・コーティングは、フィルム形成剤を少なくとも含み、フィルム形成剤は、フィルム・コーティングに適切な任意のポリマーとして定義される。適切なポリマー、すなわちフィルム形成剤の例は、メチルセルロース（ＭＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシメチルセルロース（ＨＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）またはヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ、ヒプロメロース）等のセルロース誘導体；メタクリレートまたはメチルメタクリレートの共重合体等のアクリル；およびポリビニルアルコール等のビニルを含み得るが、それに限定されない。フィルム・コーティングのために用いられ得る手段は、コーティングパン、スプレーまたは流動成膜装置を用いる、噴霧または噴霧乾燥である。好ましくは、フィルム・コーティングは、コーティングパンを用いた噴霧乾燥によって実施される。
【００１６】
本明細書において用いられる「隔離フィルム・コーティング」という語句は、上記の核をその投薬形態に添加される他の成分から隔離し、薬学的に活性な成分と賦形剤との間の接触、薬学的に活性な成分間の接触、または賦形剤間の接触を防ぐ、フィルム・コーティングを意味する。本発明における薬学的組成物の上記隔離フィルム・コーティングは、社内で調製され得るか、または市販の前もって処方されたコーティング材料であり得る。上記隔離フィルム・コーティングにて用いられるフィルム形成剤は、セルロース誘導体、セルロース誘導体を含んでいる前もって処方されたコーティング材料、およびそれらの混合物を含み得るが、それに限定されない。好ましくは、その隔離フィルム形成剤に含まれている上記フィルム形成剤は、ＨＰＭＣおよび／またはＨＰＭＣを含んでいる前もって処方されたコーティング材料から選択される。
【００１７】
本明細書において用いられる「ＨＣＴＺ含有フィルム・コーティング」という語句は、活性成分として、ヒドロクロロチアジドまたはその塩を含むフィルム・コーティングを意味する。ＨＣＴＺ含有フィルム・コーティングにて用いられるフィルム形成剤は、セルロース誘導体、セルロース誘導体を含んでいる前もって処方されたコーティング材料、およびそれらの混合物を含み得るが、それに限定されない。好ましくは、そのＨＣＴＺ含有フィルム・コーティングに含まれている上記フィルム形成剤は、ＨＰＭＣおよび／またはＨＰＭＣを含んでいる前もって処方されたコーティング材料から選択される。
【００１８】
本明細書において用いられる「外部フィルム・コーティング」という語句は、すでに機能的に完全な投薬形態における任意の成分を損なうことを防ぎ、薬学的組成物の外見を改善するフィルム・コーティングを意味する。本発明における薬学的組成物の上記外部フィルム・コーティングは、社内で調製され得るか、または市販の前もって処方されたコーティング材料であり得る。外部フィルム・コーティングにて用いられるフィルム形成剤は、フィルム・コーティングに適切な任意のポリマーであり得る。適切なポリマー、すなわちフィルム形成剤の例は、メチルセルロース（ＭＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシメチルセルロース（ＨＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）またはヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ、ヒプロメロース）等のセルロース誘導体；メタクリレートまたはメチルメタクリレートの共重合体等のアクリル；およびポリビニルアルコール等のビニルを含み得るが、それに限定されない。好ましくは、外部フィルム・コーティングに含まれている上記フィルム形成剤は、セルロース誘導体またはビニルである。
【００１９】
本明細書中にて用いられる場合、「即時放出」との語句は、薬学的組成物に含まれている薬用の化合物の大部分の急速な放出を意味し、即時放出は、上記薬用の化合物の溶解または吸着の遅延または延長を意図することなく、上記薬用の化合物が胃腸管の内部にて溶解することを可能にする。即時放出のための好ましい条件は、ヨーロッパ薬局方（５．１７．１のモノグラフ）に記載の通り、典型的には経口摂取後４５分間またはそれ未満である特定の時間内に薬用の化合物の少なくとも８０％が放出されることである。
【００２０】
本明細書中にて用いられる場合、「糖」との語句は、単糖類、二糖類およびオリゴ糖類を含む任意の糖を意味する。糖は、薬学的組成物において、単一の化合物の形態または化合物の混合物の形態にて存在し得る。本明細書にて開示される製剤に用いられるのに適した糖は、グルコース、デキストロース、フルクトース、マンノース、ガラクトース、アラビノース、キシロースおよびリボース、等の単糖類を含み、また、二糖類（マルトース、ラクトース、スクロース、トレハロース、等）および三糖類（例えば、ラフィノース、マルトトリオース、等）のようなオリゴ糖類をも含む。好ましい糖は、マルトース、ラクトースおよび／またはデキストロースである。
【００２１】
本明細書中にて用いられる場合、「糖アルコール」との語句は、ヒドロキシル基の部分を備える、単糖類、二糖類およびオリゴ糖類を含む任意の糖を意味する。糖アルコールは、薬学的組成物において、単一の化合物の形態または化合物の混合物の形態にて存在し得る。本明細書にて開示される製剤に用いられるのに適した糖アルコールは、マンニトール、ソルビトール、グリセロール、キシリトール、アラビトール等を含み、本明細書中の上の記載にて名前を挙げられた、それらの糖のアルコールを含んでいる。好ましい糖アルコールは、マンニトールおよび／またはソルビトールである。
【００２２】
「アルカリ化剤」という語句は、テルミサルタンの溶解度を増大させるため、ｐＨを７まで上昇させるために、核（ｉ）に加えられる化合物を意味する。アルカリ化剤は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、水酸化アンモニウム等の、１種またはそれ以上のアルカリ金属の水酸化物；アルギニン、リジン、メグルミン等の、１種またはそれ以上の塩基性アミノ酸およびそれらの混合物から選択され得る。好ましいアルカリ化剤は、水酸化ナトリウム、メグルミンおよび／またはそれらの混合物である。
【００２３】
本明細書中にて用いられる「結晶化阻害剤」という語句は、非晶質のテルミサルタンまたはその塩が結晶性のテルミサルタンまたはその塩へ変換することを、測定できる程度まで、阻害し、妨害し、遅くし、遅延させ、低下させ、または制限する薬剤を意味する。結晶化阻害剤は、薬学的組成物において、単一の化合物の形態または化合物の混合物の形態にて存在し得る。結晶化阻害剤の例は、単独または組み合わせのどちらも含み、メグルミン、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、等を含んでいるが、それに限定されない。好ましい結晶化阻害剤は、メグルミンおよび／またはポリビニルピロリドンである。
【００２４】
本明細書中にて用いられる「結合剤」という語句は、圧縮力を用いるだけでは、結合され得ない粒子を結びつけることを可能とする薬剤を意味する。結合剤は、薬学的組成物において、単一の化合物の形態または化合物の混合物の形態にて存在し得る。結合剤の例は、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース）、マクロゴール、スクロース、デンプン、アルファ化でんぷんまたはポリビニルピロリドン（ポビドン）であるが、それに限定されない。好ましい結合剤は、ポビドンである。
【００２５】
本明細書中にて用いられる「潤滑剤」という語句は、穴開け機に対する粉末の付着力および粒子間の摩擦力を低下させることができる薬剤として定義される。潤滑剤は、薬学的組成物において、単一の化合物の形態または化合物の混合物の形態にて存在し得る。潤滑剤の例は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、安息香酸ナトリウムまたは滑石であるが、それに限定されない。好ましい潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウムである。
【００２６】
セルロースは、互いに結合しているβ−Ｄ−グルコピラノースの単位から構成される直線型のポリマーである。「セルロース誘導体」という語句は、この天然の形態から化学的に修飾されたセルロースを意味する。本発明の特定の実施形態において、多糖類は、そのＯＨ基の１つまたはそれ以上がＯＲ基によって置換された、メチルセルロース（ＭＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシメチルセルロース（ＨＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）またはヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ、ヒプロメロース）等のセルロース誘導体であり、ここで、Ｒは、種々の部分のうち任意のものを表す。好ましいセルロース誘導体は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである。
【００２７】
本明細書中にて用いられる「希釈剤」という語句は、固体の薬学的組成物の嵩を増大させることができる薬剤として定義され、上記組成物を含む医薬品の投与形態の取扱いを患者および／または介護者のために容易にし得る。希釈剤は、薬学的組成物において、単一の化合物の形態または化合物の混合物の形態にて存在し得る。希釈剤の例は、セルロース、リン酸カルシウム、ラクトース、マルトース、デキストロース、ポリデキストロース、ソルビトール、マンニトール、グリセロールまたはキシリトールであるが、それに限定されない。好ましい希釈剤は、マルトース、ラクトース、ポリデキストロースおよびマンニトールである。
【００２８】
本明細書中にて用いられる場合、「可塑剤」という語句は、ポリマー鎖間の空隙率を増大させることによって、そのポリマーのガラス転位温度および融解粘度を低下させるために、薬学的組成物内に組み込まれ得る物質を表す。可塑剤としては、クエン酸エステル（例えば、クエン酸トリエチル、トリアセチン）、低分子量のポリアルキレンオキシド（例えば、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリエチレン／プロピレングリコール）、グリセロール、ペンタエリスリトール、グリセロールモノアセテート、グリセロールジアセテートまたはグリセロールトリアセテート、プロピレングリコールおよびナトリウムジエチルスルホサクシネートが挙げられるが、それに限定されない。可塑剤のさらなる例は、M. & I. Ash, THE HANDBOOK OF PHARMACEUTICAL ADDITIVES (3.sup.rd ed., Synapse Information Resources, Inc., 2007)にて見出され得る。
【００２９】
本明細書中にて用いられる「粒状の」という語句は、顆粒を形成する製剤において存在する活性な薬学的成分および／または賦形剤を表す。顆粒は、元の粒子がまだ識別され得る程度の、より大きく、永続的な集合体へ集合する、小さな粒子として定義される。
【００３０】
本明細書中にて用いられる「粒径分布」という語句は、粒子状物質の異なる大きさの粒子群についてのそれぞれの体積による、相対的な割合を表す。本出願における粒径分布は、レーザー光回折装置（例えば、Malvern Mastersizer 2000（登録商標））を用いて測定され得る。粒径は、粒子の均一な懸濁液によって散乱されたレーザー光の角度分布を測定することによって、決定される。そのサイズの分布は、Gustav Mieによって展開された光散乱の理論を用いる光散乱データから決定される。他の種類の装置もまた、粒径分布を測定するために適している。
【００３１】
本明細書中にて用いられる「ｄｘ」という語句は、組成物中におけるｘ％の粒子（体積に基づく）が、特定のｄの値以下の大きさの直径を有していることを意味する。従って、ｄ９０が２５μｍであるとは、粒子群の中の９０体積％の粒子が、２５μｍ以下の直径を有することを意味する。ｄ９０が、粒径を決定するための測定基準として用いられるのに加えて、ｄ５０もまた同じ目的のために用いられる。同様に、ｄ５０が１０μｍであるとは、粒子群の中の５０体積％の粒子が、１０μｍ以下の直径を有することを意味する。
【００３２】
本発明におけるヒドロクロロチアジドまたはその塩を参照する場合、本明細書中にて用いられる「微粒子化」という語句は、ｄ９０が、３５μｍ以下、好ましくは３０μｍ、より好ましくは３０μｍ〜１０μｍの間であることによって特徴付けられる粒径分布を備える、ヒドロクロロチアジドまたはその塩の形態を表す。加えて、微粒子化されたヒドロクロロチアジドまたはその塩は、ｄ５０が、２０μｍ以下、好ましくは１５μｍ以下、より好ましくは１２μｍ以下であることによって特徴付けられる粒径分布を備える、ヒドロクロロチアジドまたはその塩の形態を表す。
【００３３】
本明細書中にて用いられる「投薬量均一性」という語句は、投薬単位のうち活性成分の量における均一性の程度を表す。投薬単位は、各々の投薬単位における１種またはそれ以上の活性成分の単回投与または部分投与を含む投薬形態として定義される。投薬量均一性を確保するために、各々の投薬単位は、そのラベル表記における狭い範囲を満たす活性成分を有するだろう。本発明に係る薬学的組成物の投薬量均一性は、ヨーロッパ薬局方（２．９．４０のモノグラフ）に記載された通り、含量均一性試験法を実施することによって示され得る。そこに記載されている通り、投薬量均一性の要件は、投薬単位の合格判定値が１５以下である場合に満たされる。上記合格判定値は、投薬量均一性を特徴付ける数値である。上記合格判定値は、ヨーロッパ薬局方（２．９．４０のモノグラフ）に記載された通りに算出される。
【００３４】
［発明の簡単な説明］
本発明の第１の局面は、テルミサルタンまたはその塩およびヒドロクロロチアジド（ＨＣＴＺ）またはその塩から構成され、また、投薬量均一性を提供する、安定な固体の即時放出性薬学的組成物に関する。上記薬学的組成物は以下の構成を含んでいる：（ｉ）テルミサルタンまたはその塩を含んでいる核；（ｉｉ）フィルム形成剤を含んでいる、核（ｉ）上にて適用される隔離フィルム・コーティング；（ｉｉｉ）隔離フィルム・コーティング（ｉｉ）上にて適用されるＨＴＺＣ含有フィルム・コーティング。ここで、ＨＴＺＣ含有フィルム・コーティングは以下の構成を含んでいる：（１）ＨＴＺＣまたはその塩、ここで上記のＨＴＺＣまたはその塩は、３５μｍ以下の粒径分布（ｄ９０）を備える；（２）希釈剤；（３）セルロース誘導体のフィルム形成剤。
【００３５】
本発明の第２の局面は、テルミサルタンまたはその塩およびヒドロクロロチアジド（ＨＣＴＺ）またはその塩から構成され、（活性な薬学的成分の全体の重量に対する）（ＨＰＬＣを用いて測定される）初期の分解不純物の量が２重量％未満、好ましくは１重量％未満である、安定な固体の即時放出性薬学的組成物に関する。分解不純物（４−アミノ−６−クロロベンゼン−１，３−ジスルホンアミド（ＤＳＡまたは不純物Ｂとしても知られる））のレベルもまた、（ＨＰＬＣを用いて測定され、）活性な薬学的成分の全体の重量に対して、１重量％未満、好ましくは０．５重量％未満に維持される。
【００３６】
本発明の第３の局面は、テルミサルタンまたはその塩、およびヒドロクロロチアジド（ＨＣＴＺ）またはその塩から構成され、活性成分に関して非常に良好な含量均一性を提供する、安定な固体の即時放出性薬学的組成物の調製方法を提供することである。好ましくは、その内容物において行われた、種々のサンプルの分析評価は、９５％〜１０５％の間の理論的な含有量および／または１５以下の良好な合格判定値を特徴とする投薬量均一性である。
【００３７】
本発明の第４の局面は、本発明の第１の局面である、テルミサルタンまたはその塩、およびヒドロクロロチアジド（ＨＣＴＺ）またはその塩から構成される安定な固体の即時放出性薬学的組成物の、高血圧症および本態的高血圧症の治療または予防における使用に関する。
【００３８】
［発明の詳細な説明］
本発明は、テルミサルタンまたはその塩、およびヒドロクロロチアジド（ＨＣＴＺ）またはその塩から構成され、また、投薬量均一性を提供する、安定な固体の即時放出性薬学的組成物を提供する。
【００３９】
本発明の第１の局面は、以下の構成を含む、安定な固体の即時放出性薬学的組成物に関する：（ｉ）テルミサルタンまたはその塩を含んでいる核；（ｉｉ）フィルム形成剤を含んでいる、核（ｉ）上にて適用される隔離フィルム・コーティング；（ｉｉｉ）隔離フィルム・コーティング（ｉｉ）上にて適用されるＨＴＺＣ含有フィルム・コーティング。ここで、ＨＴＺＣ含有フィルム・コーティングは以下の構成を含んでいる：（１）ＨＴＺＣまたはその塩、ここで上記のＨＴＺＣまたはその塩は、３５μｍ以下の粒径分布（ｄ９０）を備える；（２）希釈剤；（３）セルロース誘導体のフィルム形成剤。
【００４０】
好ましい実施形態において、本発明の第１の局面に係る薬学的組成物は、錠剤の形態である。別の好ましい実施形態において、本発明の第１の局面に係る薬学的組成物の核は、錠剤の核である。
【００４１】
驚いたことに、安定で、投薬量均一性を備える、テルミサルタンおよびヒドロクロロチアジドから構成される固体の即時放出性薬学的組成物において、上記組成物が、３５μｍ以下の粒径分布（ｄ９０）を備える、微粒子化されたヒドロクロロチアジドまたはその塩、および、ＨＣＴＺ含有フィルム・コーティング（ｉｉｉ）におけるセルロース誘導体のフィルム形成剤を含んでいる場合、分解生成物およびＨＣＴＺの分解生成物の全体の量が非常に低いレベルにて調製され得ることが見出された。本発明の第１の局面における好ましい実施形態において、ヒドロクロロチアジドまたはその塩の粒径分布を表すｄ９０は、３０μｍ以下である。より好ましい実施形態において、ヒドロクロロチアジドまたはその塩の粒径分布を表すｄ９０は、１０μｍ〜３０μｍの間である。
【００４２】
本発明の第１の局面に係る核は、テルミサルタンまたはその塩を、核（ｉ）の重量に対して、５重量％〜３０重量％、好ましくは１０重量％〜２０重量％含んでいる。加えて、上記核は、１種またはそれ以上の種類の、以下に記載の薬学的に許容可能な（上記核の重量に対する重量パーセントで表示される）賦形剤を含み得る：希釈剤、アルカリ化剤、結晶化阻害剤、結合剤および潤滑剤。上記希釈剤は、糖および／または糖アルコールおよび／またはそれらの混合物から選択され得る。ここで、上記希釈剤の全体の量は、核（ｉ）の重量に対して、５０重量％〜９０重量％の間、好ましくは６０重量％〜８０重量％の間であり得る。好ましくは、上記希釈剤は、核（ｉ）に含まれ、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、グルコース、スクロース、マルトース、ラクトースおよびそれらの混合物から選択され得る。より好ましい実施形態において、上記希釈剤は、上記核に含まれ、マルトース、マンニトールまたはそれらの混合物である。上記アルカリ化剤は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、水酸化アンモニウム、アルギニン、リジン、メグルミンおよびそれらの混合物から選択され得る。好ましい実施形態において、上記アルカリ化剤は、核（ｉ）に含まれ、水酸化ナトリウム、メグルミンおよび／またはそれらの混合物である。上記アルカリ化剤は、核（ｉ）の重量に対して、２重量％〜１０重量％、好ましくは４重量％〜８重量％存在し得る。上記結晶化阻害剤は、メグルミン、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびそれらの混合物から選択され得る。好ましい実施形態において、上記結晶化阻害剤は、核（ｉ）に含まれ、メグルミンおよび／またはポリビニルピロリドンである。上記結晶化阻害剤は、核（ｉ）の重量に対して、２重量％〜８重量％、好ましくは３重量％〜７重量％存在し得る。上記結合剤は、核（ｉ）に含まれ、ポリビニルピロリドン（ポビドン）、アルファ化でんぷん、メチルセルロース、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースおよびそれらの混合物から選択され得る。好ましい実施形態において、上記結合剤は、核（ｉ）に含まれ、ポビドンである。上記結合剤は、核（ｉ）の重量に対して、２重量％〜１０重量％、好ましくは３重量％〜７重量％存在し得る。上記潤滑剤は、核（ｉ）に含まれ、ステアリン酸マグネシウム、滑石、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸カルシウム、安息香酸ナトリウムおよびそれらの混合物から選択され得る。好ましい実施形態において、上記潤滑剤は、核（ｉ）に含まれ、ステアリン酸マグネシウムである。上記潤滑剤は、核（ｉ）の重量に対して、０．２重量％〜５重量％、好ましくは０．５重量％〜３重量％存在し得る。
【００４３】
フィルム形成剤を含んでいる隔離フィルム・コーティングの使用によって、上記核に含まれる活性な薬剤の安定した放出を減少させることなく、従って、その生体利用効率に影響を与えることなく、薬学的組成物の安定性が改善される。
【００４４】
本発明の第１の局面に係る薬学的組成物における隔離フィルム・コーティングは、社内で調製され得るか、または市販の前もって処方されたコーティング材料であり得る。隔離フィルム・コーティングにて用いられるフィルム形成剤は、メチルセルロース（ＭＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシメチルセルロース（ＨＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）またはヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ、ヒプロメロース）等のセルロース誘導体；セルロース誘導体をベースとしたＯｐａｄｒｙ製品といったセルロース誘導体を含む前もって処方されたコーティング材料；およびそれらの混合物を含み得るが、それに限定されない。好ましくは、上記フィルム形成剤は、上記隔離フィルム形成剤に含まれており、ＨＰＭＣおよび／またはＨＰＭＣを含んでいる前もって処方されたコーティング材料から選択される。
【００４５】
本発明の第１の局面に係る薬学的組成物における隔離フィルム・コーティング（ｉｉ）は、希釈剤および可塑剤をさらに含んでいる。上記希釈剤は、好ましくは、ラクトース、フルクトース、ポリデキストロース、スクロース、マルトースおよびそれらの混合物から選択され、より好ましくは、上記希釈剤は、ポリデキストロース、ラクトースまたはそれらの混合物であり、最も好ましくは、上記希釈剤は、ラクトースである。上記可塑剤は、好ましくは、クエン酸エステル（例えば、クエン酸トリエチル、トリアセチン）、低分子量のポリアルキレンオキシド（例えば、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリエチレン／プロピレングリコール）、グリセロール、ペンタエリスリトール、グリセロールモノアセテート、グリセロールジアセテートまたはグリセロールトリアセテート、プロピレングリコールおよびナトリウムジエチルスルホサクシネートから選択される。より好ましくは、上記可塑剤は、ポリエチレングリコールである。好ましい実施形態において、上記ポリエチレングリコールは、隔離フィルム・コーティングの重量に対して、１５重量％未満の量であり、好ましくは１２重量％未満の量である。上記隔離フィルム・コーティングは、二酸化チタン、炭酸カルシウム、酸化鉄、アルミニウムレーキまたはそれらの混合物から選択される、乳白剤および着色剤をさらに含み得る。
【００４６】
本発明の第１の局面に係る薬学的組成物は、ＨＣＴＺ含有フィルム・コーティング（ｉｉｉ）と称される、ヒドロクロロチアジドまたはその塩、希釈剤およびセルロース誘導体のフィルム形成剤を含んでいる、フィルム・コーティングをさらに含んでいる。ＨＣＴＺ含有フィルム・コーティング（ｉｉｉ）中に存在する上記希釈剤は、糖および／または糖アルコールから選択される。好ましい希釈剤は、ラクトース、フルクトース、ポリデキストロース、スクロース、マルトース、マンニトール、ソルビトール、キシリトールおよびそれらの混合物から選択される。より好ましくは、上記希釈剤は、ラクトース、ポリデキストロースまたはそれらの混合物である。最も好ましくは、上記希釈剤は、ラクトースである。ＨＣＴＺ含有フィルム・コーティング（ｉｉｉ）における上記希釈剤の割合は、ＨＣＴＺ含有フィルム・コーティング（ｉｉｉ）の重量に対して、８重量％〜４０重量％の間、好ましくは、１０重量％〜３５重量％の間である。
【００４７】
本発明の第１の局面におけるＨＣＴＺ含有フィルム・コーティング（ｉｉｉ）に含まれるヒドロクロロチアジドまたはその塩は、上記のヒドロクロロチアジドまたはその塩の３５μｍ以下の粒径分布（ｄ９０）を特徴とする。好ましい実施形態において、上記のヒドロクロロチアジドまたはその塩のｄ９０は、３０μｍ以下である。より好ましい実施形態において、上記のヒドロクロロチアジドまたはその塩のｄ９０は、１０μｍ〜３０μｍの間である。驚くべきことに、微粒子化されたヒドロクロロチアジドの使用によって、ＨＣＴＺ分解の関連物質を非常に低いレベルにて有している、テルミサルタンおよびヒドロクロロチアジドから構成される、安定な、投薬量均一性を有する固体の即時放出性薬学的組成物を調製できることが見出された。好ましくは、本発明における、上記の安定な、投薬量均一性を有する固体の即時放出性薬学的組成物は、均一な錠剤であり、従来の錠剤製造装置を用いて作製され得る錠剤であり、上記の均一性とは、活性物質が、錠剤全体にわたって、実質的に、一様に、かつ均一に分配されている点にて特徴付けられる。加えて、上記の微粒子化されたＨＣＴＺの使用によって、良好な投薬量均一性を備える錠剤（種々の投薬単位に共通して、ＨＣＴＺの量に関して良好な均一性の度合いを備える錠剤を意味する）を得ることができる。好ましくは、本発明における錠剤は、１５以下の良好な合格判定値を示す。
【００４８】
本発明の第１の局面におけるヒドロクロロチアジドまたはその塩はまた、ｄ５０が、２０μｍ以下であることを特徴とする粒径分布を備えることを特徴とする。好ましい実施形態において、上記ヒドロクロロチアジドまたはその塩のｄ５０は、１５μｍ以下である。より好ましい実施形態において、上記ヒドロクロロチアジドまたはその塩のｄ５０は、１２μｍ以下である。
【００４９】
その上、本発明の第１の局面に係る、ヒドロクロロチアジドまたはその塩は、微粒子化されており、従って、必ずしも粒状ではない。ＨＣＴＺ含有フィルム・コーティング（ｉｉｉ）において、ヒドロクロロチアジドまたはその塩の割合は、ＨＣＴＺ含有フィルム・コーティング（ｉｉｉ）の重量に対して、３５重量％〜７０重量％の間、好ましくは、４０重量％〜６０重量％の間である。
【００５０】
ＨＣＴＺ含有フィルム・コーティング（ｉｉｉ）において用いられるフィルム形成剤は、メチルセルロース（ＭＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシメチルセルロース（ＨＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ、ヒプロメロース）等のセルロース誘導体；または、セルロース誘導体をベースとしたＯｐａｄｒｙ製品等のセルロース誘導体を含んでいる前もって処方されたコーティング材料；およびそれらの混合物を含み得るが、それに限定されない。好ましくは、上記フィルム形成剤は、上記ＨＣＴＺ含有フィルム・コーティングに含まれており、ＨＰＭＣおよび／またはＨＰＭＣを含んでいる前もって処方されたコーティング材料から選択される。上記ＨＣＴＺ含有フィルム・コーティングにおける、セルロース誘導体のフィルム形成剤の割合は、ＨＣＴＺ含有フィルム・コーティング（ｉｉｉ）の重量に対して、１５重量％〜３５重量％の間、好ましくは、１８重量％〜３０重量％の間である。
【００５１】
驚くべきことに、隔離フィルム・コーティング（ｉｉ）およびＨＣＴＺ含有フィルム・コーティング（ｉｉｉ）の双方の調製のために水媒体を使用することによっては、分解関連物質が増大せず、または、ヒドロクロロチアジドの投薬量均一性が変化しないこと、本発明に係る薬学的組成物の安定性または投薬量均一性のどちらにも影響を与えないことが観測された。そうは言うものの、本発明において、隔離フィルム・コーティング（ｉｉ）およびＨＣＴＺ含有フィルム・コーティング（ｉｉｉ）の双方の調製のための媒体として、水と共に、例えば、メタノールといった短鎖状のアルコール、メチレンクロリドといった塩素誘導体、アセトン、またはそれらの混合物等の有機溶媒が存在することができ、ここで、上記媒体中の有機溶媒の濃度は、３０％以下である。好ましい溶媒は、水である。本発明の発明者らはまた、驚くべきことに、微粒子化されたＨＣＴＺまたはその塩を使用することによって、分散液または懸濁液、好ましくは、良好な均一性を示し、および／または、ＨＣＴＺまたはその塩が均一に分布した、水分散液または水懸濁液が調製できることを見出した。上記分散液または上記懸濁液における、上記ＨＣＴＺまたはその塩の均一性および／または均一な分布によって、上記隔離フィルム・コーティング上における上記分散液または上記懸濁液の均一な適用が可能となり、コーティング装置上におけるＨＣＴＺまたはその塩の堆積を回避させることができ、正確なコーティングの工程の実施を可能とすることができる。好ましい実施形態において、隔離フィルム・コーティング（ｉｉ）は、核上において適用される、水分散液または水懸濁液として調製され、上記水分散液または上記水懸濁液における固体成分は、上記水分散液または上記水懸濁液全体の重量に対して、８重量％〜１５重量％の間、好ましくは、９重量％〜１３重量％の間の量である。別の好ましい実施形態において、ＨＣＴＺ含有フィルム・コーティング（ｉｉｉ）は、隔離フィルム・コーティング（ｉｉ）上において適用される、水分散液または水懸濁液として調製され、上記水分散液または上記水懸濁液における固体成分は、上記水分散液または上記水懸濁液全体の重量に対して、８重量％〜２０重量％の間、好ましくは、１０重量％〜１７重量％の間の量である。
【００５２】
本発明の第１の局面に係る薬学的組成物は、即時放出性薬学的組成物であり、少なくとも８０％の治療成分が、経口摂取後４５分間またはそれより少ない時間内に放出される。好ましい実施形態において、上記ＨＣＴＺ含有フィルム・コーティングは、非常に高速の溶解プロファイルを示し、少なくとも７０％、好ましくは少なくとも７５％、より好ましくは少なくとも８０％のＨＣＴＺが、１０分間以内に放出される。核に含まれているテルミサルタンの放出は、通常、ＨＣＴＺ含有フィルム・コーティングの溶解後にのみ進行することから、上述のＨＣＴＺ含有フィルム・コーティングの高速の溶解プロファイルは有利な特性である。好ましい実施形態において、核は、急速な溶解プロファイルを示し、少なくとも８０％、好ましくは少なくとも８５％、より好ましくは少なくとも９０％のテルミサルタンが、４５分間以内に放出される。上記溶解プロファイルは、３７℃にて、９００ｍＬのＨＣｌ／ＮａＣｌの緩衝液（ｐＨ＝１．２）を含んでいるピーク管内に本発明に係る薬学的組成物を設置した、ＵＳＰ基材ＩＩを用いて測定された。その後、上記混合物は、パドルを用いて、７５ｒｐｍにて撹拌される。
【００５３】
特定の実施形態において、本発明の第１の局面に係る薬学的組成物は、８５重量％〜９８重量％、好ましくは８８重量％〜９６重量％の核（ｉ）、０．５重量％〜２．５重量％、好ましくは０．７重量％〜１．５重量％の隔離フィルム・コーティング（ｉｉ）、および１．５重量％〜１３重量％、好ましくは３重量％〜１０重量％のＨＣＴＺ含有フィルム・コーティング（ｉｉｉ）を含んでいる。上記重量％は、上記薬学的組成物全体の重量に対する。全ての成分を加算すると合計は、１００％となる。
【００５４】
本発明の第１の局面のより好ましい実施形態において、固体の薬学的組成物は、以下の構成を含む：（ｉ）テルミサルタンまたはその塩を含んでいる核；（ｉｉ）セルロース誘導体から選択されるフィルム形成剤を含んでおり、核（ｉ）上にて適用される隔離フィルム・コーティング；（ｉｉｉ）隔離フィルム・コーティング（ｉｉ）上にて適用されるＨＣＴＺ含有フィルム・コーティング。ここで、ＨＴＺＣ含有フィルム・コーティングは以下の構成を含んでいる：（１）ＨＴＺＣまたはその塩、ここで上記のＨＴＺＣまたはその塩は、３５μｍ以下の粒径分布（ｄ９０）を備える；（２）希釈剤；（３）セルロース誘導体のフィルム形成剤。
【００５５】
本発明の第１の局面のより好ましい実施形態において、固体の薬学的組成物は、以下の構成を含む：（ｉ）テルミサルタンまたはその塩を含んでいる核；（ｉｉ）フィルム形成剤を含んでおり、核（ｉ）上にて適用される隔離フィルム・コーティング；（ｉｉｉ）隔離フィルム・コーティング（ｉｉ）上にて適用されるＨＣＴＺ含有フィルム・コーティング。ここで、ＨＴＺＣ含有フィルム・コーティングは以下の構成を含んでいる。（１）ＨＴＺＣまたはその塩、ここで上記のＨＴＺＣまたはその塩は、３５μｍ以下の粒径分布（ｄ９０）を備える；（２）糖、糖アルコールまたはそれらの混合物から選択される希釈剤；（３）セルロース誘導体のフィルム形成剤。
【００５６】
本発明の第１の局面のより好ましい実施形態において、固体の薬学的組成物は、以下の構成を含む：（ｉ）テルミサルタンまたはその塩、および希釈剤としてのマルトースを含んでいる核；（ｉｉ）フィルム形成剤を含んでおり、核（ｉ）上にて適用される隔離フィルム・コーティング；（ｉｉｉ）隔離フィルム・コーティング（ｉｉ）上にて適用されるＨＣＴＺ含有フィルム・コーティング。ここで、ＨＴＺＣ含有フィルム・コーティングは以下の構成を含んでいる：（１）ＨＴＺＣまたはその塩、ここで上記のＨＴＺＣまたはその塩は、３５μｍ以下の粒径分布（ｄ９０）を備える；（２）希釈剤；（３）セルロース誘導体のフィルム形成剤。
【００５７】
本発明の第１の局面のより好ましい実施形態において、固体の薬学的組成物は、以下の構成を含む：（ｉ）テルミサルタンまたはその塩、および希釈剤としてのマルトースを含んでいる核；（ｉｉ）セルロース誘導体から選択されるフィルム形成剤を含んでおり、核（ｉ）上にて適用される隔離フィルム・コーティング；（ｉｉｉ）隔離フィルム・コーティング（ｉｉ）上にて適用されるＨＣＴＺ含有フィルム・コーティング。ここで、ＨＴＺＣ含有フィルム・コーティングは以下の構成を含んでいる：（１）ＨＴＺＣまたはその塩、ここで上記のＨＴＺＣまたはその塩は、３５μｍ以下の粒径分布（ｄ９０）を備える；（２）糖、糖アルコールおよびそれらの混合物から選択される希釈剤；（３）セルロース誘導体のフィルム形成剤。
【００５８】
本発明の第１の局面のより好ましい実施形態において、固体の薬学的組成物は、以下の構成を含む：（ｉ）テルミサルタンまたはその塩を含んでいる核；（ｉｉ）フィルム形成剤を含んでおり、核（ｉ）上にて適用される隔離フィルム・コーティング；（ｉｉｉ）隔離フィルム・コーティング（ｉｉ）上にて適用されるＨＣＴＺ含有フィルム・コーティング。ここで、ＨＴＺＣ含有フィルム・コーティングは以下の構成を含んでいる：（１）ＨＴＺＣまたはその塩、ここで上記のＨＴＺＣまたはその塩は、２０μｍ以下の粒径分布（ｄ５０）を備える；（２）希釈剤；（３）セルロース誘導体のフィルム形成剤。
【００５９】
本発明の第１の局面のより好ましい実施形態において、固体の薬学的組成物は、以下の構成を含む：（ｉ）テルミサルタンまたはその塩、および希釈剤としてのマルトースを含んでいる核；（ｉｉ）セルロース誘導体から選択されるフィルム形成剤を含んでおり、核（ｉ）上にて適用される隔離フィルム・コーティング；（ｉｉｉ）隔離フィルム・コーティング（ｉｉ）上にて適用されるＨＣＴＺ含有フィルム・コーティング。ここで、ＨＴＺＣ含有フィルム・コーティングは以下の構成を含んでいる：（１）ＨＴＺＣまたはその塩、ここで上記のＨＴＺＣまたはその塩は、２０μｍ以下の粒径分布（ｄ５０）を備える；（２）糖、糖アルコールおよびそれらの混合物から選択される希釈剤；（３）セルロース誘導体のフィルム形成剤。
【００６０】
本発明の第１の局面のより好ましい実施形態において、固体の薬学的組成物は、以下の構成を含む：（ｉ）テルミサルタンまたはその塩を含んでいる核；（ｉｉ）フィルム形成剤を含んでおり、核（ｉ）上にて適用される隔離フィルム・コーティング；（ｉｉｉ）隔離フィルム・コーティング（ｉｉ）上にて適用されるＨＣＴＺ含有フィルム・コーティング；（ｉｖ）随意的に、ＨＣＴＺ含有フィルム・コーティング（ｉｉｉ）上にて適用される外部フィルム・コーティングをさらに含む。ここで、ＨＴＺＣ含有フィルム・コーティングは以下の構成を含んでいる：（１）ＨＴＺＣまたはその塩、ここで上記のＨＴＺＣまたはその塩は、３５μｍ以下の粒径分布（ｄ９０）を備える；（２）希釈剤；（３）セルロース誘導体のフィルム形成剤。
【００６１】
上記外部フィルム・コーティングは、すでに機能的に完全な投薬形態における任意の成分の損失をさらに防ぎ、固体の薬学的組成物の外形をさらに改善するために使用され得る。この実施形態に係る薬学的組成物における外部フィルム・コーティングは、社内で調製され得るか、または市販の前もって処方されたコーティング材料であり得る。上記外部フィルム・コーティングは、フィルム・コーティングに適した任意のポリマーであり得る、フィルム形成剤を含んでいる。適切なポリマー／フィルム形成剤の例は、メチルセルロース（ＭＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシメチルセルロース（ＨＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ、ヒプロメロース）等のセルロース誘導体；メタクリレート、またはメチルメタクリレートの共重合体等のアクリル；および、ポリビニルアルコールのようなビニルを含み得るが、それに限定されない。好ましくは、上記フィルム形成剤は、外部フィルム・コーティングに含まれており、セルロース誘導体またはビニルである。本発明の第１の局面に係る薬学的組成物における外部フィルム・コーティングは、希釈剤および可塑剤をさらに含んでいる。上記希釈剤は、ラクトース、フルクトース、ポリデキストロース、スクロース、マルトースおよびそれらの混合物から好ましく選択され、より好ましくは、上記希釈剤は、ポリデキストロース、ラクトースまたはそれらの混合物であり、最も好ましくは、上記希釈剤は、ラクトースである。上記可塑剤は、クエン酸エステル（例えば、クエン酸トリエチル、トリアセチン）、低分子量のポリアルキレンオキシド（例えば、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリエチレン／プロピレングリコール）、グリセロール、ペンタエリスリトール、グリセロールモノアセテート、グリセロールジアセテートまたはグリセロールトリアセテート、プロピレングリコールおよびナトリウムジエチルスルホサクシネートから好ましく選択される。より好ましくは、上記可塑剤は、ポリエチレングリコールである。上記外部フィルム・コーティングは、二酸化チタン、炭酸カルシウム、酸化鉄、アルミニウムレーキまたはそれらの混合物から選択される、乳白剤および着色剤をさらに含み得る。この実施形態に係る薬学的組成物における外部フィルム・コーティングは、上記薬学的組成物全体の重量に対して、追加で、１重量％〜１０重量％に相当する濃度にて、上記ＨＣＴＺ含有フィルム・コーティング上にて適用され得る。
【００６２】
本発明の第２の局面は、本発明の第１の局面において記載された通りに、テルミサルタンまたはその塩、および、ヒドロクロロチアジド（ＨＣＴＺ）またはその塩から構成され、（活性な薬学的成分の全体の重量に対する）（ＨＰＬＣを用いて測定される）初期の分解不純物の量が２重量％未満、好ましくは１重量％未満である、安定な固体の即時放出性薬学的組成物に関する。上記分解不純物（４−アミノ−６−クロロベンゼン−１，３−ジスルホンアミド（ＤＳＡまたは不純物Ｂとしても知られる））のレベルもまた、（ＨＰＬＣを用いて測定され、）活性な薬学的成分の全体の重量に対する重量にて、１重量％未満、好ましくは０．５重量％未満に維持される。
【００６３】
本発明の第１の局面において記載された通りの、テルミサルタンまたはその塩、およびヒドロクロロチアジドまたはその塩から構成される薬学的組成物の安定性は、２００３年２月の医薬品ガイドラインＩＣＨＱ１Ａ（Ｒ２）「Stability Testing of New Drug Substances and Products」に従って、評価され、算出された。温度および貯蔵条件の影響がテストされ得る。上記安定性テストは、初期（本発明に係る薬学的組成物が製造されてすぐ）、および、本発明に係る薬学的組成物が貯蔵されて１か月、３か月および／または６か月後に、実施されることが好ましい。本発明に係る薬学的組成物は、（両面共に）アルミニウム箔のブリスターにて包装された。テストされた貯蔵条件は、４０℃±２℃の温度および７５％±５％ＲＨ、３０℃±２℃の温度および７５％±５％ＲＨ、および／または、２５℃±２℃の温度および６０％±５％ＲＨであった。
【００６４】
本発明の発明者らは、（活性な薬学的成分の全体の重量に対する）（ＨＰＬＣを用いて測定される）分解不純物が全体で２重量％未満、好ましくは１重量％未満、初期に含まれている、本発明における薬学的組成物が、安定であり、分解不純物（４−アミノ−６−クロロベンゼン−１，３−ジスルホンアミドを含む）全体のレベルが、４０℃／７５％ＨＲにて１か月後において、活性な薬学的成分の全体の重量に対して、１重量％未満、好ましくは０．５重量％未満に保たれることを見出した。分解不純物（４−アミノ−６−クロロベンゼン−１，３−ジスルホンアミド）のレベルもまた、４０℃／７５％ＨＲにて１か月後において、活性な薬学的成分の全体の重量に対して、０．３重量％未満、好ましくは０．２重量％未満に維持される。類似した結果が、同一のテスト／環境の条件にて、少なくとも３か月後にて得られた。本発明の発明者らは、（活性な薬学的成分の全体の重量に対する）（ＨＰＬＣを用いて測定される）分解不純物全体のレベル、および分解不純物（４−アミノ−６−クロロベンゼン−１，３−ジスルホンアミド）のレベルの双方が、２５℃／６０％ＨＲまたは３０℃／７５％ＨＲにて３か月後において、活性な薬学的成分の全体の重量に対して、０．２重量％未満、好ましくは０．１重量％以下に維持されることを見出した。
【００６５】
本発明の発明者らは、驚くべきことに、フィルム形成剤、好ましくはセルロース誘導体を含んでいる隔離フィルム・コーティング（ｉｉ）を、アルカリ化剤を含んでいる核（ｉ）と、ＨＣＴＺ含有フィルム・コーティング（ｉｉｉ）との間にて用いることによって、上記安定性テストを実施することによって確認された、ヒドロクロロチアジドの分解を回避する、安定な薬学的組成物が提供されることを見出した。
【００６６】
本発明の第３の局面は、本発明の第１の局面であるテルミサルタンまたはその塩、およびヒドロクロロチアジド（ＨＣＴＺ）またはその塩から構成され、テルミサルタン／ＨＣＴＺが、例えば４０ｍｇ／１２．５ｍｇ、８０ｍｇ／１２．５ｍｇおよび／または８０ｍｇ／２５ｍｇである、種々の投薬量についての活性成分に関して非常に良好な含量均一性を与える、安定な固体の即時放出性薬学的組成物の調製方法を提供することである。含量均一性について実施された種々のサンプルの分析評価が、平均含有量が９０％〜１００％の間に収まることが好ましい。第１の実施形態にて記載された、テルミサルタンまたはその塩、およびヒドロクロロチアジド（ＨＣＴＺ）またはその塩から構成される、安定な、かつ、投薬量均一性を備える、固体の薬学的組成物の調製方法は、以下の工程を含む。
【００６７】
（１）核を提供する工程であり、以下の工程を含む工程：（ａ）水にアルカリ化剤を溶解させ、その後テルミサルタンおよび結合剤を添加することによって、粒状化流体を調製する工程、（ｂ）工程（ａ）にて得られた粒状化流体を希釈剤に対して噴霧し、顆粒を得る工程、ここで、上記希釈剤は、随意的に粒状化される、（ｃ）工程（ｂ）にて得られた顆粒を乾燥させ、ふるいにかける工程、（ｄ）工程（ｃ）にて得られた乾燥した顆粒を、希釈剤と混合する工程、ここで、上記希釈剤は、随意的に粒状化される、（ｅ）潤滑剤と、工程（ｄ）にて得られた混合物を混合する工程、（ｆ）工程（ｅ）にて得られた混合物を圧縮し、核を形成する工程。
【００６８】
（２）工程（１）にて得られた核を、フィルム形成剤を含んでいる隔離フィルム・コーティングを用いてコーティングする工程。
【００６９】
（３）工程（２）にて得られたコーティングされた核を、ヒドロクロロチアジドまたはその塩、希釈剤およびフィルム形成剤の混合物を含んでいるフィルム・コーティングを用いてコーティングする工程。
【００７０】
（４）随意的に、工程（３）にて得られたコーティングされた核を、外部フィルム・コーティングを用いてさらにコーティングする工程。
【００７１】
本発明の第３の局面に係る、工程（３）におけるヒドロクロロチアジドまたはその塩は、微粒子化されており、従って、必ずしも粒状化されない。
【００７２】
本発明の第３の局面に係る、工程（２）、（３）、および／または（４）のコーティングの工程は、例えば、コーティングパン、スプレー、または流動成膜装置を用いる、噴霧または噴霧乾燥といった、従来のコーティングの手順およびコーティング装置を用いることによって実施され得る。好ましくは、上記コーティングの工程は、コーティングパンを用いた噴霧乾燥によって実施される。
【００７３】
本発明の第４の局面は、本発明の第１の局面であるテルミサルタンまたはその塩、およびヒドロクロロチアジド（ＨＣＴＺ）またはその塩から構成される安定な固体の即時放出性薬学的組成物の、高血圧症および本態的高血圧症の治療または予防における使用に関する。
【００７４】
様々な置換体および組成物が、本発明の範囲および精神から逸脱することなく、本明細書にて開示された発明となり得ることは、当業者にとって容易に理解できる。それゆえ、本発明は、好ましい実施形態および任意の特徴によって特に開示されているが、本明細書にて開示された概念の修正および変化は、当業者にとって実施され得ること、および、上記の修正および変化は、本発明の範囲内に収まると考えられることが理解されるだろう。
【００７５】
本発明のさらなる局面／実施形態は、以下の条項にて見出され得る。
【００７６】
１．以下の構成を含む固体の即時放出性薬学的組成物：（ｉ）テルミサルタンまたはその塩を含んでいる核；（ｉｉ）フィルム形成剤を含んでおり、核（ｉ）上にて適用される隔離フィルム・コーティング；（ｉｉｉ）隔離フィルム・コーティング（ｉｉ）上にて適用されるＨＴＺＣ含有フィルム・コーティング。ここで、ＨＴＺＣ含有フィルム・コーティングは以下の構成を含んでいる。（１）ＨＴＺＣまたはその塩、ここで上記のＨＴＺＣまたはその塩は、３５μｍ以下の粒径分布（ｄ９０）を備える；（２）希釈剤；（３）セルロース誘導体のフィルム形成剤。
【００７７】
２．ヒドロクロロチアジドまたはその塩の粒径分布（ｄ９０）が３０μｍ以下である、条項１に記載の固体の薬学的組成物。
【００７８】
３．ヒドロクロロチアジドまたはその塩の粒径分布（ｄ９０）が１０μｍ〜３０μｍの間である、条項１に記載の固体の薬学的組成物。
【００７９】
４．上記薬学的組成物が、錠剤の形態である、前の任意の条項に記載の固体の薬学的組成物。
【００８０】
５．上記核が、錠剤の核である、前の任意の条項に記載の固体の薬学的組成物。
【００８１】
６．核（ｉ）が、核（ｉ）の重量に対して、５重量％〜３０重量％、好ましくは１０重量％〜２０重量％のテルミサルタンまたはその塩を含んでいる、前の任意の条項に記載の固体の薬学的組成物。
【００８２】
７．核（ｉ）における上記希釈剤が、糖、糖アルコールおよびそれらの混合物から選択される、条項６に記載の固体の薬学的組成物。
【００８３】
８．核（ｉ）における上記希釈剤が、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、グルコース、デキストロース、スクロース、マルトース、ラクトースおよびそれらの混合物から選択される、条項６に記載の固体の薬学的組成物。
【００８４】
９．核（ｉ）における上記希釈剤が、好ましくは、マルトース、マンニトールまたはそれらの混合物である、前の条項に記載の固体の薬学的組成物。
【００８５】
１０．核（ｉ）における上記希釈剤の全体量が、核（ｉ）の重量に対して、５０重量％〜９０重量％の間、好ましくは、６０重量％〜８０重量％の間である、前の条項のうちの何れか１つに記載の固体の薬学的組成物。
【００８６】
１１．核（ｉ）は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、水酸化アンモニウム、アルギニン、リジン、メグルミンおよびそれらの混合物から好ましく選択されるアルカリ化剤を含んでいる、前の条項のうちの何れか１つに記載の固体の薬学的組成物。
【００８７】
１２．核（ｉ）における上記アルカリ化剤が、好ましくは、水酸化ナトリウム、メグルミンまたはそれらの混合物である、前の条項に記載の固体の薬学的組成物。
【００８８】
１３．上記アルカリ化剤の割合が、核（ｉ）の重量に対して、２重量％〜１０重量％の間、好ましくは、４重量％〜８重量％の間である、前の任意の条項に記載の固体の薬学的組成物。
【００８９】
１４．核（ｉ）が、メグルミン、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロキルメチルセルロースおよびそれらの混合物から選択される結晶化阻害剤を含んでいる、前の任意の条項に記載の固体の薬学的組成物。
【００９０】
１５．核（ｉ）における上記結晶化阻害剤が、好ましくは、メグルミンおよび／またはポリビニルピロリドンである、前の条項に記載の固体の薬学的組成物。
【００９１】
１６．上記結晶化阻害剤の割合が、核（ｉ）の重量に対して、２重量％〜８重量％の間、好ましくは、３重量％〜７重量％の間である、前の任意の条項に記載の固体の薬学的組成物。
【００９２】
１７．核（ｉ）は、ポリビニルピロリドン（ポビドン）、アルファ化でんぷん、メチルセルロース、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースおよびそれらの混合物から好ましく選択される結合剤を含んでいる、前の任意の条項に記載の固体の薬学的組成物。
【００９３】
１８．核（ｉ）における上記結合剤が、好ましくは、ポビドンである、前述の条項に記載の固体の薬学的組成物。
【００９４】
１９．上記結合剤の割合が、核（ｉ）の重量に対して、２重量％〜１０重量％の間、好ましくは、３重量％〜７重量％の間である、前の任意の条項に記載の固体の薬学的組成物。
【００９５】
２０．核（ｉ）は、ステアリン酸マグネシウム、滑石、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸カルシウム、安息香酸ナトリウムおよびそれらの混合物から選択される潤滑剤を含んでいる、前の任意の条項に記載の固体の薬学的組成物。
【００９６】
２１．核（ｉ）における上記潤滑剤が、好ましくは、ステアリン酸マグネシウムである、前の条項に記載の固体の薬学的組成物。
【００９７】
２２．上記潤滑剤の割合が、核（ｉ）の重量に対して、０．２重量％〜５重量％の間、好ましくは、０．５重量％〜３重量％の間である、前の任意の条項に記載の固体の薬学的組成物。
【００９８】
２３．隔離フィルム・コーティング（ｉｉ）は、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよびそれらの混合物から好ましく選択されるフィルム形成剤を含んでいる、前の任意の条項に記載の固体の薬学的組成物。
【００９９】
２４．隔離フィルム・コーティング（ｉｉ）内に含まれる上記フィルム形成剤が、より好ましくは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである、前の条項に記載の固体の薬学的組成物。
【０１００】
２５．隔離フィルム・コーティング（ｉｉ）は、ラクトース、フルクトース、ポリデキストロース、スクロース、マルトースおよびそれらの混合物から選択される希釈剤をさらに含んでいる、前の任意の条項に記載の固体の薬学的組成物。
【０１０１】
２６．隔離フィルム・コーティング（ｉｉ）における上記希釈剤が、好ましくは、ラクトースまたはポリデキストロース、より好ましくは、ラクトースである、前の条項に記載の固体の薬学的組成物。
【０１０２】
２７．隔離フィルム・コーティング（ｉｉ）は、クエン酸トリエチル、およびトリアセチンから選択されるクエン酸エステル；ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールおよびポリエチレン／プロピレングリコールから選択される低分子量のポリアルキレンオキシド；グリセロール、ペンタエリスリトール、グリセロールモノアセテート、グリセロールジアセテートまたはグリセロールトリアセテート、プロピレングリコール、並びに、ナトリウムジエチルスルホサクシネートから選択される可塑剤をさらに含んでいる、前の任意の条項に記載の固体の薬学的組成物。
【０１０３】
２８．隔離フィルム・コーティング（ｉｉ）における上記可塑剤が、好ましくは、ポリエチレングリコールである、前の条項に記載の固体の薬学的組成物。
【０１０４】
２９．隔離フィルム・コーティング（ｉｉ）における上記ポリエチレングリコールの割合が、隔離フィルム・コーティング（ｉｉ）の重量に対して、１５重量％未満、好ましくは１２重量％未満である、前の２つの条項に記載の固体の薬学的組成物。
【０１０５】
３０．ＨＣＴＺ含有フィルム・コーティング（ｉｉｉ）は、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよびそれらの混合物から選択されるセルロース誘導体を含んでいる、前の任意の条項に記載の固体の薬学的組成物。
【０１０６】
３１．ＨＣＴＺ含有フィルム・コーティング（ｉｉｉ）に含まれている上記セルロース誘導体のフィルム形成剤が、好ましくは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである、前の条項に記載の固体の薬学的組成物。
【０１０７】
３２．ＨＣＴＺ含有フィルム・コーティング（ｉｉｉ）における上記希釈剤が、糖、糖アルコール、またはそれらの混合物から選択される、前の任意の条項に記載の固体の薬学的組成物。
【０１０８】
３３．ＨＣＴＺ含有フィルム・コーティング（ｉｉｉ）における上記希釈剤が、ラクトース、フルクトース、ポリデキストロース、スクロース、マルトース、マンニトール、ソルビトール、キシリトールおよびそれらの混合物から好ましく選択される、前の任意の条項に記載の固体の薬学的組成物。
【０１０９】
３４．ＨＣＴＺ含有フィルム・コーティング（ｉｉｉ）における上記希釈剤が、好ましくは、ラクトースまたはポリデキストロースであり、より好ましくは、ラクトースである、前の条項に記載の固体の薬学的組成物。
【０１１０】
３５．ＨＣＴＺ含有フィルム・コーティング（ｉｉｉ）における、ヒドロクロロチアジドの割合が、ヒドロクロロチアジドフィルム・コーティング（ｉｉｉ）の重量に対して、３５重量％〜７０重量％の間、好ましくは、４０重量％〜６０重量％との間である、前の任意の条項に記載の固体の薬学的組成物。
【０１１１】
３６．上記ヒドロクロロチアジドが、必ずしも粒状化されていない、前の任意の条項に記載の固体の薬学的組成物。
【０１１２】
３７．上記ヒドロクロロチアジドが、微粒子化されている、前の任意の条項に記載の固体の薬学的組成物。
【０１１３】
３８．ＨＣＴＺ含有フィルム・コーティング（ｉｉｉ）における、上記希釈剤の割合が、ＨＣＴＺ含有フィルム・コーティング（ｉｉｉ）の重量に対して、８重量％〜４０重量％の間、好ましくは、１０重量％〜３５重量％との間である、前の任意の条項に記載の固体の薬学的組成物。
【０１１４】
３９．ＨＣＴＺ含有フィルム・コーティング（ｉｉｉ）における、上記セルロース誘導体のフィルム形成剤の割合が、ＨＣＴＺ含有フィルム・コーティング（ｉｉｉ）の重量に対して、１５重量％〜３５重量％の間、好ましくは、１８重量％〜３０重量％との間である、前の任意の条項に記載の固体の薬学的組成物。
【０１１５】
４０．核（ｉ）が、上記固体の薬学的組成物の重量に対して、８５重量％〜９８重量％、好ましくは、８８重量％〜９６重量％を構成している、前の任意の条項に記載の固体の薬学的組成物。
【０１１６】
４１．隔離フィルム・コーティング（ｉｉ）が、上記固体の薬学的組成物の重量に対して、０．５重量％〜２．５重量％、好ましくは、０．７重量％〜１．５重量％を構成している、前の任意の条項に記載の固体の薬学的組成物。
【０１１７】
４２．ＨＣＴＺ含有フィルム・コーティング（ｉｉｉ）が、上記固体の薬学的組成物の重量に対して、１．５重量％〜１３重量％、好ましくは、３重量％〜１０重量％を構成している、前の任意の条項に記載の固体の薬学的組成物。
【０１１８】
４３．外部フィルム・コーティングが、ＨＣＴＺ含有フィルム・コーティング（ｉｉｉ）上にて適用される、前の任意の条項に記載の固体の薬学的組成物。
【０１１９】
４４．初期において、ＨＰＬＣを用いて測定した場合に、分解不純物全体として２重量％以下の量が含まれている、前の任意の条項に記載の固体の薬学的組成物。
【０１２０】
４５．初期において、ＨＰＬＣを用いて測定した場合に、分解不純物全体として１重量％以下の量が含まれている、前の任意の条項に記載の固体の薬学的組成物。
【０１２１】
４６．４−アミノ−６−クロロベンゼン−１，３−ジスルホンアミドを含む分解不純物全体のレベルが、４０℃／７５％ＨＲにて１か月経過した後に、ＨＰＬＣを用いて測定した場合に、２重量％以下に維持されている、前の任意の条項に記載の固体の薬学的組成物。
【０１２２】
４７．４−アミノ−６−クロロベンゼン−１，３−ジスルホンアミドを含む分解不純物全体のレベルが、４０℃／７５％ＨＲにて１か月経過した後に、ＨＰＬＣを用いて測定した場合に、１重量％以下に維持されている、前の任意の条項に記載の固体の薬学的組成物。
【０１２３】
４８．不純物、４−アミノ−６−クロロベンゼン−１，３−ジスルホンアミドのレベルが、４０℃／７５％ＨＲにて１か月経過した後に、ＨＰＬＣを用いて測定した場合に、１重量％以下に維持されている、前の任意の条項に記載の固体の薬学的組成物。
【０１２４】
４９．不純物、４−アミノ−６−クロロベンゼン−１，３−ジスルホンアミドのレベルが、４０℃／７５％ＨＲにて１か月経過した後に、ＨＰＬＣを用いて測定した場合に、０．５重量％以下に維持されている、前の任意の条項に記載の固体の薬学的組成物。
【０１２５】
５０．以下の工程を含む、固体の即時放出性薬学的組成物の調製方法：（１）核を与える工程であり、以下の工程を含む工程：（ａ）水にアルカリ化剤を溶解させ、その後テルミサルタンおよび結合剤を添加することによって、粒状化流体を調製する工程、（ｂ）工程（ａ）にて得られた粒状化流体を希釈剤に対して噴霧し、顆粒を得る工程、ここで、上記希釈剤は、随意的に粒状化される、（ｃ）工程（ｂ）にて得られた顆粒を乾燥させ、ふるいにかける工程、（ｄ）工程（ｃ）にて得られた乾燥した顆粒を、希釈剤と混合する工程、ここで、上記希釈剤は、随意的に粒状化される、（ｅ）潤滑剤と、工程（ｄ）にて得られた混合物を混合する工程、（ｆ）工程（ｅ）にて得られた混合物を圧縮し、核を形成する工程；（２）工程（１）にて得られた核を、フィルム形成剤を含んでいる隔離フィルム・コーティングを用いてコーティングする工程；（３）工程（２）にて得られたコーティングされた核を、ヒドロクロロチアジドまたはその塩、希釈剤およびフィルム形成剤の混合物を含んでいるフィルム・コーティングを用いてコーティングする工程；（４）随意的に、工程（３）にて得られたコーティングされた核を、外部フィルム・コーティングを用いてさらにコーティングする工程。
【０１２６】
５１．工程（１）における上記希釈剤が、糖、糖アルコールおよびそれらの混合物から選択される、前の条項に記載の方法。
【０１２７】
５２．工程（１）における上記希釈剤が、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、グルコース、スクロース、マルトース、ラクトースおよびそれらの混合物から好ましく選択される、前の２つの条項に記載の方法。
【０１２８】
５３．工程（１）における上記希釈剤が、より好ましくは、マルトース、マンニトールまたはそれらの混合物である、前の３つの条項に記載の方法。
【０１２９】
５４．工程（１）における上記結合剤が、ポリビニルピロリドン（ポビドン）、アルファ化でんぷん、メチルセルロース、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースおよびそれらの混合物から選択される、条項５０〜５３に記載の方法。
【０１３０】
５５．工程（１）における上記結合剤が、好ましくは、ポビドンである、前の条項に記載の方法。
【０１３１】
５６．工程（２）における上記フィルム形成剤が、セルロース誘導体から選択される、条項５０〜５５に記載の方法。
【０１３２】
５７．工程（２）における上記フィルム形成剤が、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよびそれらの混合物から好ましく選択される、前の条項に記載の方法。
【０１３３】
５８．工程（２）における上記フィルム形成剤が、より好ましくは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである、前の２つの条項に記載の方法。
【０１３４】
５９．工程（３）における上記希釈剤が、ラクトース、フルクトース、ポリデキストロース、スクロース、マルトース、マンニトール、ソルビトール、キシリトールおよびそれらの混合物から好ましく選択される、条項５０〜５８に記載の方法。
【０１３５】
６０．工程（３）における上記希釈剤が、好ましくは、ラクトース、ポリデキストロースまたはそれらの混合物である、前の条項に記載の方法。最も好ましい上記希釈剤は、ラクトースである。
【０１３６】
６１．工程（３）における上記フィルム形成剤が、セルロース誘導体から選択される、条項５０〜６０に記載の方法。
【０１３７】
６２．工程（３）における上記フィルム形成剤が、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよびそれらの混合物から好ましく選択される、前の条項に記載の方法。
【０１３８】
６３．工程（３）における上記フィルム形成剤が、好ましくは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである、前の２つの条項に記載の方法。
【０１３９】
６４．工程（２）、（３）および（４）における上記コーティングが、噴霧、または噴霧乾燥を用いて実施される、条項５０〜６３に記載の方法。好ましくは、上記コーティングは、噴霧乾燥を用いて実施される。
【０１４０】
６５．工程（２）、（３）および（４）における上記コーティングが、コーティングパン、あるいは、スプレーまたは流動成膜装置を用いることによって実施される、条項５０〜６３に記載の方法。好ましくは、上記コーティングは、コーティングパンを用いることによって実施される。
【０１４１】
６６．工程（３）における上記ヒドロクロロチアジドまたはその塩が、微粒子化されている、条項５０〜６５に記載の方法。
【０１４２】
６７．工程（３）における上記ヒドロクロロチアジドまたはその塩のｄ９０が、３５μｍ以下であることを特徴とする粒径分布を備えることを特徴とする、条項５０〜６６に記載の方法。
【０１４３】
６８．工程（３）における上記ヒドロクロロチアジドまたはその塩のｄ９０が、３０μｍ以下であることを特徴とする粒径分布を備えることを特徴とする、条項５０〜６６に記載の方法。
【０１４４】
６９．工程（３）における上記ヒドロクロロチアジドまたはその塩の粒径分布が、最も好ましくは、３０μｍ〜１０μｍの間のｄ９０であることを特徴とする、条項５０〜６６に記載の方法。
【０１４５】
７０．治療において使用するための、条項１〜４９に記載の固体の薬学的組成物。
【０１４６】
７１．高血圧症および本態性高血圧症の治療において使用するための、条項１〜４９に記載の固体の薬学的組成物。
【０１４７】
７２．高血圧症および本態性高血圧症の治療のための、条項１〜４９に記載の固体の薬学的組成物の使用。
【０１４８】
７３．上記の治療または予防を必要とする対象に対する、条項１〜４９に記載の固体の薬学的組成物の投与を含む、高血圧症および本態性高血圧症の治療方法。
【０１４９】
以下において、本発明は、実施例を用いてさらに説明される。その実施例は、請求項において規定される発明の範囲を限定するものであるとは解釈されないだろう。別の表記がされない限り、全ての記載において、パーセントは、重量％であり、温度は、摂氏の温度である。
【０１５０】
［実施例］
［実施例１］
【０１５１】
【表１】
2015503574.tif 000005
【０１５２】
＜製造工程＞
（Ａ）テルミサルタンの核の生成
１．水酸化ナトリウムおよびメグルミンを精製水に溶解させ、その後、テルミサルタンおよびポビドンを加えることによって、粒状化流体が調製された。
２．３０９．２８ｍｇの粒状化されたマンニトールが、ふるいにかけられ（メッシュサイズ０．５ｍｍ〜０．６ｍｍ）、流動床造粒機に設置された。
３．工程１における粒状化流体が、工程２にて得られた粒状化されたマンニトール上へと噴霧された。
４．工程３にて得られた顆粒が、乾燥され、ふるいにかけられ、メッシュサイズ１．２ｍｍ〜１．５ｍｍを与えられた。
５．２８．０ｍｇの粒子化されたマンニトールおよびマルトースは、ふるいにかけられ、メッシュサイズ０．５ｍｍ〜０．６ｍｍを与えられた後、工程４にて得られた顆粒へと加えられた。
６．ステアリン酸マグネシウムはふるいを通され、メッシュサイズ０．３２ｍｍを与えられた後、工程５にて得られた混合物と混合された。
７．工程６にて得られた混合物は圧縮され、錠剤の核が得られた。
【０１５３】
（Ｂ）隔離フィルム・コーティング
８．Ｏｐａｄｒｙ社製ＯＹ−Ｌ−２８９００  Ｗｈｉｔｅの水分散液を調製して用いることによって、工程Ａにて得られたテルミサルタンの核がコーティングされた。上記のコーティングの工程は、コーティングパンを用いた噴霧乾燥によって実施された。
【０１５４】
（ｃ）ＨＣＴＺ含有フィルム・コーティング
９．ヒドロクロロチアジド（ｄ９０＝２５μｍ、ｄ５０＝１０μｍ）、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ｅ５（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）およびラクトースの混合物が調製された。
１０．工程９にて得られた混合物の水分散液を調製して用いることによって、工程Ｂにて生成されたコーティングされたテルミサルタンの核がさらにコーティングされた。上記のコーティングの工程は、コーティングパンを用いた噴霧乾燥によって実施された。
【０１５５】
＜安定性評価＞
上述した製造方法を用いて得られた、コーティングされた錠剤が、その両面において、アルミニウム箔で形成されたブリスター包装にて包まれ、４０℃、７５％の相対湿度（ＲＨ）にて１か月間のストレス安定性試験を受けた。上述の安定性調査の結果を以下に示す。
【０１５６】
【表２】
2015503574.tif 000006
【０１５７】
［実施例２］
【０１５８】
【表３】
2015503574.tif 000007
【０１５９】
＜製造工程＞
（Ａ）テルミサルタンの核の生成
１．水酸化ナトリウムおよびメグルミンを精製水に溶解させ、その後、テルミサルタンおよびポビドンを加えることによって、粒状化流体が調製された。
２．３０９．２８ｍｇの粒状化されたマンニトールが、ふるいにかけられ（メッシュサイズ０．５ｍｍ〜０．６ｍｍ）、流動床造粒機に設置された。
３．工程１における粒状化流体が、工程２にて得られた粒状化されたマンニトール上へと噴霧された。
４．工程３にて得られた顆粒が、乾燥され、ふるいにかけられ、メッシュサイズ１．２ｍｍ〜１．５ｍｍを与えられた。
５．２８．０ｍｇの粒子化されたマンニトールおよびマルトースは、ふるいにかけられ、メッシュサイズ０．５ｍｍ〜０．６ｍｍを与えられた後、混合され、工程４にて得られた顆粒へと加えられた。
６．ステアリン酸マグネシウムはふるいを通され、メッシュサイズ０．３２ｍｍを与えられた後、工程５にて得られた混合物と混合された。
７．工程６にて得られた混合物は圧縮され、錠剤の核が得られた。
【０１６０】
（Ｂ）隔離フィルム・コーティング
８．Ｏｐａｄｒｙ社製ＯＹ−Ｌ−２８９００  Ｗｈｉｔｅの水分散液を調製して用いることによって、工程Ａにて得られたテルミサルタンの核がコーティングされた。上記のコーティングの工程は、コーティングパンを用いた噴霧乾燥によって実施された。
【０１６１】
（ｃ）ＨＣＴＺ含有フィルム・コーティング
９．ヒドロクロロチアジド（ｄ９０＝１９μｍ、ｄ５０＝９μｍ）、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ｅ５（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、ラクトース、及び精製水を混合することによって、水分散液が得られた。
１０．工程９にて得られた混合物の水分散液を用いることによって、工程Ｂにて生成されたコーティングされたテルミサルタンの核がさらにコーティングされた。上記のコーティングの工程は、コーティングパンを用いた噴霧乾燥によって実施された。
【０１６２】
＜安定性評価＞
上述した製造方法を用いて得られた、コーティングされた錠剤が、その両面において、アルミニウム箔で形成されたブリスター包装にて包まれ、長期間、２５℃、６５％の相対湿度（ＲＨ）の条件下にて３か月間および６か月間のストレス安定性試験、または、４０℃、７５％の相対湿度（ＲＨ）の促進的な条件下にてストレス安定性試験を受けた。上述の安定性調査の結果を以下に示す。
【０１６３】
【表４】
2015503574.tif 000008
【０１６４】
［実施例３］
【０１６５】
【表５】
2015503574.tif 000009
【０１６６】
＜製造工程＞
（Ａ）テルミサルタンの核の生成
１．水酸化ナトリウムおよびメグルミンを精製水に溶解させ、その後、テルミサルタンおよびポビドンを加えることによって、粒状化流体が調製された。
２．１３１．４５ｍｇの粒状化されたマンニトールおよび２３．２０ｍｇのマルトースが混合され、ふるいにかけられ（メッシュサイズ０．５ｍｍ〜０．６ｍｍ）、流動床造粒機に設置された。
３．工程１における粒状化流体が、工程２にて得られた混合物上へと噴霧された。
４．工程３にて得られた顆粒が、乾燥され、ふるいにかけられ、メッシュサイズ１．２ｍｍ〜１．５ｍｍを与えられた。
５．他の粒子化されたマンニトール（３７．２０ｍｇ）および他のマルトース（１．８０ｍｇ）は、ふるいにかけられ、メッシュサイズ０．５ｍｍ〜０．６ｍｍを与えられた後、混合され、工程４にて得られた顆粒へと加えられた。
６．ステアリン酸マグネシウムはふるいを通され、メッシュサイズ０．３２ｍｍを与えられた後、工程５にて得られた混合物と混合された。
７．工程６にて得られた混合物は圧縮され、錠剤の核が得られた。
【０１６７】
（Ｂ）隔離フィルム・コーティング
８．Ｏｐａｄｒｙ社製ＯＹ−Ｌ−２８９００  Ｗｈｉｔｅの水分散液を調製して用いることによって、工程Ａにて得られたテルミサルタンの核がコーティングされた。上記のコーティングの工程は、コーティングパンを用いた噴霧乾燥によって実施された。
【０１６８】
（ｃ）ＨＣＴＺ含有フィルム・コーティング
９．ヒドロクロロチアジド（ｄ９０＝１５μｍ、ｄ５０＝８μｍ）、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ｅ５（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、ラクトース、及び精製水を混合することによって、水分散液が得られた。
１０．工程９にて得られた混合物の水分散液が用いることによって、工程Ｂにて生成されたコーティングされたテルミサルタンの核がさらにコーティングされた。上記のコーティングの工程は、コーティングパンを用いた噴霧乾燥によって実施された。
【０１６９】
＜安定性評価＞
上述した製造方法を用いて得られた、コーティングされた錠剤が、その両面において、アルミニウム箔で形成されたブリスター包装にて包まれ、種々の温度および相対湿度（ＲＨ）における条件下にて３か月間貯蔵された。上述の安定性調査の結果を以下に示す。
【０１７０】
【表６】
2015503574.tif 000010
【図面の簡単な説明】
【０１７１】
【図１】図１は、本発明における薬学的組成物の好ましい実施形態である、錠剤の非比例型の断面図を示す。
【図１】
2015503574.tif 000011
【国際調査報告】
2015503574.tif 000012
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