(57)【要約】【課題】ＨＣＶ感染症を治療するための治療剤の組み合わせの提供。【解決手段】本願に開示された実施形態は、Ｃ型肝炎ウイルスヌクレオシドポリメラーゼ阻害剤又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグと、Ｃ型肝炎ウイルスプロテアーゼ阻害剤又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグと、Ｃ型肝炎ウイルス非ヌクレオシドポリメラーゼ阻害剤又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグとを含有し得る組成物に関する。開示する別の実施形態は、Ｃ型肝炎ウイルスヌクレオシドポリメラーゼ阻害剤又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグ、Ｃ型肝炎ウイルスプロテアーゼ阻害剤又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグ、及び、Ｃ型肝炎ウイルス非ヌクレオシドポリメラーゼ阻害剤又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを用いて、Ｃ型肝炎ウイルス感染症、肝線維症及び／又は肝機能障害などの病状を治療する方法に関する。【選択図】図１
2015519400.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
第１の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグと、
第２の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグと、
第３の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグと
を含有する組成物であって、
前記第１の化合物は
【化１】
2015519400.tif 000011
（化合物１）
であり、前記第２の化合物は
【化２】
2015519400.tif 000012
（化合物２）
であり、前記第３の化合物は
【化３】
2015519400.tif 000013
（化合物３）
である、組成物。
【請求項２】
さらに１種以上の追加の治療剤を含有する請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記１種以上の追加の治療剤は、ヌクレオシド類似体、ピルフェニドン、ピルフェニドン類似体、腫瘍壊死因子アンタゴニスト、チモシン−α、インターフェロン−γ（ＩＦＮ−γ）、インターフェロン−α（ＩＦＮ−α）、３’−アジドチミジン、２’，３’−ジデオキシイノシン、２’，３’−ジデオキシシチジン、２−，３−ジデヒドロ−２’，３’−ジデオキシチミジン、コンビビル、アバカビル、アデフォビルジピボキシル、シドフォビル、リトナビル、イノシンモノホスフェートデヒドロゲナーゼ阻害剤、インターフェロン、追加のＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、ＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤、ＮＳ５Ａタンパク質阻害剤、Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）モジュレーター及びＮＳ３ヘリカーゼ阻害剤からなる群から選択される、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
前記ヌクレオシド類似体は、リバビリン、レボビリン、ビラミジン、Ｌ−ヌクレオシド及びイサトリビンからなる群から選択される、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
前記ヌクレオシド類似体はリバビリンである、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
前記１種以上の追加の治療剤はリトナビルである、請求項３に記載の組成物。
【請求項７】
前記１種以上の追加の治療剤はリバビリン及びリトナビルである、請求項２に記載の組成物。
【請求項８】
前記組成物はインターフェロンを含有していない、請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
前記第１の化合物のプロドラッグは下記構造：
【化４】
2015519400.tif 000014
（化合物１ａ）
を有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項１０】
前記第２の化合物の塩はナトリウム塩（化合物２ａ）である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１１】
前記第１の化合物のプロドラッグは化合物１ａであり、前記第２の化合物の塩は化合物２ａである、請求項７に記載の組成物。
【請求項１２】
さらに薬学的に許容される賦形剤、希釈剤又は担体を含有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項１３】
（ｉ）治療上有効な量の第１の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを含有する組成物であって、前記第１の化合物は
【化５】
2015519400.tif 000015
（化合物１）
である組成物と、
（ｉｉ）治療上有効な量の第２の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを含有する組成物であって、前記第２の化合物は
【化６】
2015519400.tif 000016
（化合物２）
である組成物と、
（ｉｉｉ）治療上有効な量の第３の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを含有する組成物であって、前記第３の化合物は
【化７】
2015519400.tif 000017
（化合物３）
である組成物との組合せであって、
前記組合せは病状を患う投与対象を治療するのに使用され、
前記病状は、Ｃ型肝炎ウイルス感染症、肝線維症及び肝機能障害からなる群から選択される、組合せ。
【請求項１４】
遺伝子型１ｂＣ型肝炎ウイルス感染症を患う投与対象を治療するのに使用される請求項１３に記載の組合せ。
【請求項１５】
前記各組成物は１種以上の投薬単位剤形で個別に投与される、請求項１３に記載の組合せ。
【請求項１６】
化合物１及び化合物２、化合物１及び化合物３、又は、化合物２及び化合物３、又は、それらの薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを含有する前記各組成物は、１種以上の投薬単位剤形で一緒に投与される、請求項１３に記載の組合せ。
【請求項１７】
化合物１及び化合物３又はそれらの薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグは一緒に投与される、請求項１６に記載の組合せ。
【請求項１８】
前記各組成物はパック又はディスペンサデバイスにより投与される、請求項１７に記載の組合せ。
【請求項１９】
前記パック又はディスペンサデバイスはブリスターパックである、請求項１８に記載の組合せ。
【請求項２０】
患者集団の病状を改善又は治療するために、
（ｉ）治療上有効な量の第１の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグと、
（ｉｉ）治療上有効な量の第２の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグと、
（ｉｉｉ）治療上有効な量の第３の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグと
を投与することを含む使用であって、前記第１の化合物は
【化８】
2015519400.tif 000018
（化合物１）
であり、前記第２の化合物は
【化９】
2015519400.tif 000019
（化合物２）
であり、前記第３の化合物は
【化１０】
2015519400.tif 000020
（化合物３）
であり、前記病状は、Ｃ型肝炎ウイルス感染症、肝線維症及び肝機能障害からなる群から選択される、使用。
【請求項２１】
さらに１種以上の追加の治療剤を含む請求項２０に記載の使用。
【請求項２２】
前記１種以上の追加の治療剤は、ヌクレオシド類似体、ピルフェニドン、ピルフェニドン類似体、腫瘍壊死因子アンタゴニスト、チモシン−α、インターフェロン−γ（ＩＦＮ−γ）、インターフェロン−α（ＩＦＮ−α）、３’−アジドチミジン、２’，３’−ジデオキシイノシン、２’，３’−ジデオキシシチジン、２−，３−ジデヒドロ−２’，３’−ジデオキシチミジン、コンビビル、アバカビル、アデフォビルジピボキシル、シドフォビル、リトナビル、イノシンモノホスフェートデヒドロゲナーゼ阻害剤、インターフェロン、追加のＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、ＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤、ＮＳ５Ａタンパク質阻害剤、Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）モジュレーター及びＮＳ３ヘリカーゼ阻害剤からなる群から選択される、請求項２１に記載の使用。
【請求項２３】
前記ヌクレオシド類似体は、リバビリン、レボビリン、ビラミジン、Ｌ−ヌクレオシド及びイサトリビンからなる群から選択される、請求項２２に記載の使用。
【請求項２４】
前記ヌクレオシド類似体はリバビリンである、請求項２３に記載の使用。
【請求項２５】
前記１種以上の追加の治療剤はリトナビルである、請求項２２に記載の使用。
【請求項２６】
前記１種以上の追加の治療剤はリバビリン及びリトナビルである、請求項２１に記載の使用。
【請求項２７】
前記使用はインターフェロンの使用を含まない、請求項２０に記載の使用。
【請求項２８】
前記使用は追加の薬剤を投与することを含まない、請求項２０に記載の使用。
【請求項２９】
前記第１の化合物のプロドラッグは下記構造：
【化１１】
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（化合物１ａ）
を有する、請求項２０に記載の使用。
【請求項３０】
前記第２の化合物の塩はナトリウム塩（化合物２ａ）である、請求項２０に記載の使用。
【請求項３１】
前記第１の化合物のプロドラッグは化合物１ａであり、前記第２の化合物の塩は化合物２ａである、請求項２６に記載の使用。
【請求項３２】
化合物１、２及び３又はそれらの薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグは同時に投与される、請求項２０に記載の使用。
【請求項３３】
化合物１、２及び３又はそれらの薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグは１つの投薬剤形中に一緒に存在する、請求項２０に記載の使用。
【請求項３４】
化合物１、２及び３又はそれらの薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグは別々の投薬剤形中に存在する、請求項２０に記載の使用。
【請求項３５】
化合物１及び化合物２、化合物１及び化合物３、又は、化合物２及び化合物３、又は、それらの薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグは、治療剤として同一投薬剤形で一緒に投与される、請求項２０に記載の使用。
【請求項３６】
化合物１及び化合物３又はそれらの薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグは、治療剤として同一投薬剤形で一緒に投与される、請求項２０に記載の使用。
【請求項３７】
遺伝子型１ｂＣ型肝炎ウイルス感染症を患う投与対象を治療するための請求項２０に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、Ｃ型肝炎ウイルス感染症、肝線維症及び肝機能障害などの病状を治療するための組成物及び方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染症は、米国において慢性の血液媒介感染症の中で最もよく見られるものである。新規感染数は減少しているものの、慢性感染の負担はかなりのものであり、米国疾病管理予防センターは米国内で３９０万人（１．８％）の感染者がいると見積もっている。慢性肝疾患は米国の成人の死因の中で１０番目に多い死因であり、年間約２５，０００人が死亡していることとなり、これは死因全体の約１％にあたる。調査によると、慢性肝疾患の４０％がＨＣＶに関連するものであり、結果として毎年８，０００〜１０，０００人が亡くなっていると推定される。末期のＨＣＶ関連肝疾患は、成人間の肝移植の最も多い適応症である。
【０００３】
慢性Ｃ型肝炎の抗ウイルス治療はここ１０年で急速に発展し、治療の有効性の面で著しい改善が見られる。にもかかわらず、ペグ化ＩＦＮ−αにリバビリンを組み合わせた併用治療による標準治療（ＳＯＣ）を行ったとしても４０％〜５０％の患者の治療が奏功しない、すなわち４０％〜５０％の患者がノンレスポンダー又は再燃例（ｒｅｌａｐｓｅｒ）である。これらの患者に対して現時点では有効な代替治療法が存在しない。特に、肝生検において進行した肝線維症や肝硬変が認められた患者は、腹水、黄疸、静脈瘤出血、脳症及び進行性肝不全などの進行した肝疾患の合併症を発症するリスクが著しく高く、また肝細胞癌にかかるリスクが顕著に高まる。
【０００４】
慢性ＨＣＶ感染症の有病率の高さは、米国における慢性肝疾患による将来の負担を考えると公衆衛生面で重要な意味を有する。米国国民健康栄養調査（ＮＨＡＮＥＳ  ＩＩＩ）のデータによると、１９６０年代後半から１９８０年代前半にかけて新規ＨＣＶ感染の発生率は大きく増加しており、特に２０〜４０歳の年齢の人々の間で増加している。２０年以上といった長期にわたりＨＣＶ感染症を患う人の数は、１９９０年から２０１５年にかけて４倍超、すなわち７５万人から３００万人超になるであろうと推定される。３０年や４０年といった期間感染している人の割合はさらに増加するであろう。ＨＣＶ関連慢性肝疾患のリスクは感染の持続時間に関係しており、２０年を超える長期にわたって感染している人では肝硬変のリスクが次第に高くなることから、１９６５年〜１９８５年の間に感染した患者の間で、肝硬変に関連する罹患率及び死亡率がかなり増加することとなる可能性がある。
【０００５】
ＨＣＶは、フラビウイルス科に属するエンベロープを有するプラス鎖ＲＮＡウイルスである。１本鎖のＨＣＶ  ＲＮＡゲノムは、その長さが約９５００個のヌクレオシドからなり、約３０００のアミノ酸からなる１つの大きなポリタンパク質をコードする１つのオープンリーディングフレーム（ＯＲＦ）を有する。感染した細胞では、このポリタンパク質が細胞及びウイルスのプロテアーゼにより複数の部位で切断され、ウイルスの構造及び非構造（ＮＳ）タンパク質（ＮＳ２、ＮＳ３、ＮＳ４、ＮＳ４Ａ、ＮＳ４Ｂ、ＮＳ５Ａ及びＮＳ５Ｂ）が産生される。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明の１つの態様は、第１の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグと、第２の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグと、第３の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグとを含有する組成物であって、上記第１の化合物は
【０００７】
【化１】
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（化合物１）
であり、上記第２の化合物は
【０００８】
【化２】
2015519400.tif 000004
（化合物２）
であり、上記第３の化合物は
【０００９】
【化３】
2015519400.tif 000005
（化合物３）
である、組成物に関する。
【００１０】
別の態様において、本発明は、化合物１、化合物２及び化合物３又はそれらの薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを含有する組成物であって、さらに１種以上の治療剤を含有する組成物に関する。実施形態の１つにおいて、上記１種以上の治療剤はリバビリン及びリトナビルである。
【００１１】
本発明の実施形態の１つにおいて、上記第１の化合物のプロドラッグは、β−Ｄ−２’−デオキシ−２’−フルオロ−２’−Ｃ−メチルシチジンのジイソブチルエステルプロドラッグであってもよい。
【００１２】
【化４】
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（化合物１ａ）
【００１３】
他の実施形態において、上記第２の化合物の塩は、（１Ｓ，４Ｒ，６Ｓ，１４Ｓ，１８Ｒ）−４−フルオロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸１４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−シクロプロパンスルホニルアミノカルボニル−２，１５−ジオキソ−３，１６−ジアザ−トリシクロ［１４．３．０．０４，６］ノナデカ−７−エン−１８−イルエステルのナトリウム塩（化合物２ａ）であってもよい。
【００１４】
別の態様において、本発明は、化合物１ａ、化合物２ａ及び化合物３又は化合物３の薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを含有する組成物であって、さらに１種以上の治療剤としてリバビリン及びリトナビルを含有する組成物に関する。
【００１５】
別の態様において、本発明は、患者集団の病状を改善又は治療するための上記組成物の使用、及び／又は、上記病状を改善又は治療するための医薬品の製造のための上記組成物の使用に関する。例えば、上記病状は、Ｃ型肝炎ウイルス感染症、肝線維症及び肝機能障害から選択できる。実施形態の１つにおいて、本発明は、Ｃ型肝炎ウイルス感染症、肝線維症及び肝機能障害を改善又は治療するための、化合物１、化合物２及び化合物３又はそれらの薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを含有する組成物の使用に関する。
【００１６】
他の態様において、本発明は、患者集団の病状を改善又は治療する方法であって、上記病状を患う投与対象に、治療上有効な量の第１の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグと、治療上有効な量の第２の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグと、治療上有効な量の第３の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグとを投与することを含み、上記第１の化合物は化合物１であり、上記第２の化合物は化合物２であり、上記第３の化合物は化合物３である方法に関する。実施形態の１つにおいて、上記病状は、Ｃ型肝炎ウイルス感染症、肝線維症及び肝機能障害から選択できる。
【００１７】
他の態様において、本発明は、化合物１又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグの、患者集団の病状を改善又は治療するための使用、及び／又は、上記病状を改善又は治療するための医薬品の製造のための使用であって、化合物１又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグは、化合物２又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグと併用するために製造され、化合物１及び化合物２又はそれらの薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグは、化合物３又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグと併用するために製造され、上記病状は、Ｃ型肝炎ウイルス感染症、肝線維症及び肝機能障害から選択される、使用に関する。
【００１８】
本発明の実施形態の１つにおいて、上記患者集団の病状を改善又は治療する方法又は使用は、１種以上の追加の治療剤を投与することを含む。他の実施形態において、上記１種以上の追加の治療剤はリバビリン及びリトナビルである。
【００１９】
他の態様において、本発明は、患者集団の病状を改善又は治療する方法であって、上記病状を患う投与対象に、治療上有効な量の化合物１ａと、化合物２ａと、化合物３又は化合物３の薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグと、追加の治療剤としてリバビリン及びリトナビルとを投与することを含む方法に関する。ある実施形態においては、上記病状は、Ｃ型肝炎ウイルス感染症、肝線維症及び肝機能障害から選択できる。
【００２０】
これらの実施形態及び他の実施形態を下記においてより詳しく説明する。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１】図１は、開示した化合物を用いた５種類の投与計画を図示したものである。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
特に限定されないが、実施形態には、治療用組成物並びに病状の治療及び／又は改善におけるその使用が含まれる。ある実施形態においては、上記病状は、Ｃ型肝炎ウイルス感染症、肝線維症及び／又は肝機能障害から選択できる。
【００２３】
特に断りのない限り、本明細書で使用される技術的及び科学的用語は全て、その実施形態が属する分野において通常の知識を有する者によって一般的に理解される意味と同じ意味を有する。本明細書で言及した文献は全て、関連するものとして該文献が引用される方法及び／又は材料を開示し、説明するために本願に参照により援用される。
【００２４】
本明細書及び添付の特許請求の範囲においては、他の意味であることが特に明示されていない限り、単数形（“ａ”、“ａｎ”及び“ｔｈｅ”）で書かれた名詞は複数の場合も含む。したがって、例えば、単数形で「方法」（ａ  ｍｅｔｈｏｄ）という場合には、その方法の複数形（ｍｅｔｈｏｄｓ）も含み、単数形で「服用量」（ａ  ｄｏｓｅ）という場合には、当業者に知られている１回分以上の服用量及びその等価物も含む。
【００２５】
ある範囲の値が提供された場合、その範囲の上限と下限の間にある各値は、他の意味であることが特に明示されていない限り、その下限の単位の小数第１位まで本実施形態に包含され、さらに、その記載された範囲内の他の記載された値又は間にある値も本実施形態に包含される。それらのより小さい範囲の上限と下限（上限と下限はそれぞれ独立に上記より小さい範囲に含まれていてもよい）もまた本発明に包含されるが、記載範囲内で具体的に任意の値が排除された場合にはその制限を受ける。記載範囲が上限と下限の一方又は両方を含む場合、その含まれる一方又は両方の限界値が排除された範囲もまた本願の本実施形態に含まれる。
【００２６】
「薬学的に許容される塩」という語は、化合物の塩であって、投与される生物体に著しい刺激を与えず、上記化合物の生物学的活性や物性を損なわない塩をいう。ある実施形態においては、上記塩は上記化合物の酸付加塩である。薬学的塩は、ハロゲン化水素酸（塩酸や臭化水素酸など）、硫酸、硝酸、燐酸などの無機酸と化合物を反応させることによって得ることができる。また、薬学的塩は、脂肪族又は芳香族のカルボン酸又はスルホン酸などの有機酸、例えば、酢酸、コハク酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸又はナフタレンスルホン酸などと化合物を反応させることによって得ることもできる。また、薬学的塩は、アンモニウム塩、ナトリウム塩やカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩やマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、Ｃ１−Ｃ７アルキルアミン、シクロヘキシルアミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミンなどの有機塩基の塩、及び、アルギニンやリシンなどのアミノ酸との塩などの塩を形成できる塩基と化合物を反応させることによって得ることもできる。特に限定されないが、化合物２のナトリウム塩は薬学的に許容される塩の一例である。
【００２７】
「プロドラッグ」とは、インビボで親薬物に変換される薬剤のことをいう。プロドラッグは、状況によっては親薬物よりも投与しやすい場合があることから有用な場合が多い。例えば、プロドラッグは親薬物が経口投与により生体利用可能でない場合でも生体利用可能な場合がある。またプロドラッグは親薬物よりも医薬組成物中の溶解度が向上している場合がある。特に限定されないが、プロドラッグの一例としては、水溶性であることが移動の妨げとなる細胞膜において透過しやすくするためにエステル（「プロドラッグ」）として投与されるが、その後、水溶性であることが有利な細胞内に一旦入ると、代謝的に加水分解されて活性体であるカルボン酸となる化合物が挙げられる。プロドラッグのさらに別の例としては、酸基に結合した短鎖ペプチド（ポリアミノ酸）が挙げられ、このペプチドは代謝されることによって活性部分が現れる。特に限定されないが、化合物１ａはプロドラッグの一例である（この場合は化合物１のプロドラッグ）。好適なプロドラッグ誘導体の従来の選択及び調製の手順は、例えばＤｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，（Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５）に説明されている。この文献は、好適なプロドラッグ誘導体の手順や調製方法を説明する目的で本願に参照により援用される。
【００２８】
「有効な量（有効量）」という語は、活性化合物又は薬剤が、指定の生物学的応答又は薬物応答を誘出するのに必要な量を示すために用いられる。例えば、化合物の有効な量とは、疾患の症状を予防したり、緩和したり、改善したり、あるいは治療対象の生存率を伸ばしたりするのに必要な量であってもよい。上記応答は、組織内、器官内、動物体内又はヒト体内で起こるものであってもよく、治療される疾患の症状の緩和も含まれる。有効な量の決定は、当業者の能力の範囲内で、特に本明細書の詳細な開示を考慮して充分に行うことができる。服用量として必要とされる本明細書に開示の化合物の有効な量は、投与経路、治療される動物（ヒトなど）の種類、及び、検討対象の具体的な動物の身体的特性によって異なる。服用量は、所望の効果が達成されるよう調整することができるが、体重、食事、同時に行っている薬物療法などの医療分野の当業者が認識する要因によって異なる。通常、抗ウイルス剤を１種以上含んでいてもよい本明細書に記載の組成物の有効な量は、ウイルス負荷を軽減したり、治療による持続性ウイルス陰性化を達成したりできる量である。
【００２９】
本明細書において、「治療」（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）又は「治療する」（ｔｒｅａｔｉｎｇ）などの語は、所望の薬理学的及び／又は生理学的効果を得ることをいう。その効果は、疾患又はその症状を完全に又は部分的に予防するという意味で予防的なものであってもよく、及び／又は、疾患及び／又はその疾患に起因する有害な影響を部分的に又は完全に治癒するという意味で治療的なものであってもよい。本明細書における「治療」には、哺乳動物、特にヒトの疾患に対するあらゆる治療が含まれ、（ａ）疾患にかかりやすいと考えられるが、未だ発症しているとは診断されていない対象において、その疾患の発生を予防すること、（ｂ）疾患を抑制する、すなわちその発症を抑止すること、及び、（ｃ）疾患を緩和する、すなわち疾患を退縮させることなどが挙げられる。
【００３０】
「個体」、「ホスト」、「投与対象」及び「患者」という語は、本明細書においては交換可能に使用され、哺乳動物、特に限定されないが、例えばマウス、サル、ヒト、哺乳動物の家畜、哺乳動物の競技用動物及び哺乳動物のペットなどのことをいう。
【００３１】
本明細書において、「肝線維症（ｈｅｐａｔｉｃ  ｆｉｂｒｏｓｉｓ：本明細書においては“ｌｉｖｅｒ  ｆｉｂｒｏｓｉｓ”と交換可能に使用される）」とは、慢性肝炎感染の状況において起こりうる肝臓での瘢痕組織の増殖をいう。
【００３２】
本明細書において、「肝機能」という語は肝臓の正常な機能をいい、例えば、特に限定されないが、タンパク質、例えば血清タンパク質（アルブミン、凝固因子、アルカリホスファターゼ、アミノトランスフェラーゼ（アラニントランスアミナーゼ、アスパラギン酸トランスアミナーゼなど）、５’−ヌクレオシダーゼ、γ−グルタミニルトランスペプチダーゼなど）の合成、ビリルビンの合成、コレステロールの合成及び胆汁酸の合成などの合成機能；特に限定されないが、炭水化物の代謝、アミノ酸とアンモニアの代謝、ホルモンの代謝及び脂質の代謝などの肝臓の代謝機能；外因性薬物の解毒作用；内臓及び門脈の血行動態などの血行動態機能などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３３】
「持続性ウイルス陰性化」（ＳＶＲ；「持続性陰性化」又は「持続的奏効」（ｄｕｒａｂｌｅ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ）とも呼ぶ）という語は、本明細書においては、ＨＣＶ感染を治療するための投与計画に対する個体の応答のことをいい、血清ＨＣＶ力価で表される。例えば、「持続性ウイルス陰性化」とは、治療中止後、約１ヶ月以上（“ＳＶＲ４”）、約２ヶ月以上（“ＳＶＲ８”）、約３ヶ月以上（“ＳＶＲ１２”）、約４ヶ月以上（“ＳＶＲ１６”）、約５ヶ月以上（“ＳＶＲ２０”）及び／又は約６ヶ月以上（“ＳＶＲ２４”）の期間、患者の血清中に検出可能なＨＣＶ  ＲＮＡがみられないこと（例えば、血清１ｍｌ当たりのゲノムコピー数が約５００未満、約２００未満又は約１００未満）をいう。
【００３４】
β−Ｄ−２’−デオキシ−２’−フルオロ−２’−Ｃ−メチルシチジン（化合物１）という化合物は、ＨＣＶ複製を阻害するのに有効であることが実証されている。本発明は特定の理論によって制限されるものではないが、化合物１は、Ｃ型肝炎ウイルスの複製に関与する酵素であるＨＣＶ  ＲＮＡポリメラーゼを阻害することによってＨＣＶ複製を阻害すると考えられている。化合物１は当業者に公知の方法、例えば米国特許第７，４１９，５７２号明細書（その全体を本願に参照により援用する）に記載の方法を用いて得ることができる。化合物１の薬学的に許容される塩及びプロドラッグを本明細書に記載の組成物において使用することができる。例えば、β−Ｄ−２’−デオキシ−２’−フルオロ−２’−Ｃ−メチルシチジンのジイソブチルエステルプロドラッグ：
【００３５】
【化５】
2015519400.tif 000007
（化合物１ａ）
は浸透性が向上していることが示されており、それにより血漿曝露量が増え、結果的に抗ウイルス作用が向上する。
【００３６】
（１Ｓ，４Ｒ，６Ｓ，１４Ｓ，１８Ｒ）−４−フルオロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸１４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−シクロプロパンスルホニルアミノカルボニル−２，１５−ジオキソ−３，１６−ジアザ−トリシクロ［１４．３．０．０４，６］ノナデカ−７−エン−１８−イルエステル（化合物２）という化合物は、ＨＣＶ複製を阻害するのに有効であることが示されている。上記化合物は当業者に公知の方法、例えば米国特許第７，４１９，７９４号明細書（その全体を本願に参照により援用する）に記載の方法を用いて得ることができる。本発明は特定の理論によって制限されるものではないが、化合物２はＨＣＶプロテアーゼ、特にＮＳ３／４Ａプロテアーゼを阻害すると考えられている。化合物２の薬学的に許容される塩及びプロドラッグを本明細書に記載の組成物において使用することができる。例えば、化合物２のナトリウム塩が本明細書に記載の組成物に含有されていてもよく、本明細書では化合物２ａとして示されている。化合物２ａの構造及びその製造方法は、２００６年７月２１日に出願された米国特許出願公開第２００７／００５４８４２号明細書（その全体を本願に参照により援用する）に記載されている。
【００３７】
Ｎ−｛３−［（１Ｒ，２Ｓ，７Ｒ，８Ｓ）−３−（４−フルオロ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド（化合物３）という化合物は、ＨＣＶ複製を阻害するのに有効であることが実証されている。化合物３は当業者に公知の方法、例えば米国特許第７，９３９，５２４号明細書（その全体を本願に参照により援用する）に記載の方法を用いて得ることができる。本発明は特定の理論によって制限されるものではないが、化合物３は、Ｃ型肝炎ウイルスの複製に関与する酵素であるＨＣＶ  ＲＮＡポリメラーゼの非ヌクレオシド阻害剤であると考えられている。
【００３８】
本発明に記載の化合物について、各不斉炭素はＲ配置でもＳ配置でもよい。本願において例示した特定の化合物は、ある特定の配置で描かれている場合があるが、特に断りのない限り、いずれかのキラル中心において正反対の立体化学を有する化合物であってもよいし、それらの混合物であってもよい。上記化合物の塩又はプロドラッグにキラル中心が存在する場合、特に断りのない限り、上記化合物は、全ての考えられ得る立体異性体を包含すると理解されるべきである。さらに、Ｅ体又はＺ体と定義できる幾何異性体を生じさせる二重結合を１つ以上有している本明細書に記載の化合物においては、二重結合はそれぞれ独立にＥ体又はＺ体又はそれらの混合物であってもよい。同様に、互変異性体についても全ての互変異性体が含まれると意図している。
【００３９】
本明細書に記載の実施形態の幾つかは、化合物１又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグと、化合物２又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグと、化合物３又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグとを含有し得る組成物に関する。ある実施形態においては、化合物１のプロドラッグは化合物１ａであってもよい。またある実施形態においては、化合物２の塩は化合物２ａであってもよい。
【００４０】
本明細書に記載の実施形態の１つは、化合物１又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグと、化合物２又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグと、化合物３又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグとを含有する組成物に関する。ある実施形態においては、化合物１のプロドラッグは化合物１ａであってもよい。またある実施形態においては、化合物２の塩は化合物２ａであってもよい。
【００４１】
ある実施形態においては、上記組成物は、さらに薬学的に許容される賦形剤、希釈剤及び／又は担体を含有してもよく、例えば本明細書に記載のものが挙げられる。
【００４２】
化合物１又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグは、様々な量で本明細書に記載の組成物に含有されていてもよい。ある実施形態においては、上記組成物は化合物１又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを約９０００ｍｇ〜約５０ｍｇの範囲の量で含有していてもよい。他の実施形態においては、上記組成物は化合物１又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを約５０００ｍｇ〜約１５０ｍｇの範囲の量で含有していてもよい。さらに別の実施形態においては、上記組成物は化合物１又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを約２０００ｍｇ〜約３００ｍｇの範囲の量で含有していてもよい。またさらに別の実施形態においては、上記組成物は化合物１又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを約１０００ｍｇ〜約４５０ｍｇの範囲の量で含有していてもよい。ある実施形態においては、上記組成物は化合物１又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを約１０００ｍｇ〜約５００ｍｇの範囲の量で含有していてもよい。
【００４３】
同様に、化合物２又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグは、様々な量で上記組成物に含有されていてもよい。ある実施形態においては、上記組成物は化合物２又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを約２０００ｍｇ〜約２ｍｇの範囲の量で含有していてもよい。他の実施形態においては、上記組成物は化合物２又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを約１６００ｍｇ〜約２５ｍｇの範囲の量で含有していてもよい。さらに別の実施形態においては、上記組成物は化合物２又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを約５００ｍｇ〜約５０ｍｇの範囲の量で含有していてもよい。ある実施形態においては、上記組成物は化合物２又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを約２００ｍｇ〜約１００ｍｇの範囲の量で含有していてもよい。
【００４４】
同様に、化合物３又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグは、様々な量で上記組成物に含有されていてもよい。ある実施形態においては、上記組成物は化合物３又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを約５０００ｍｇ〜約５０ｍｇの範囲の量で含有していてもよい。他の実施形態においては、上記組成物は化合物３又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを約２０００ｍｇ〜約１５０ｍｇの範囲の量で含有していてもよい。さらに別の実施形態においては、上記組成物は化合物３又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを約１５００ｍｇ〜約２００ｍｇの範囲の量で含有していてもよい。またさらに別の実施形態においては、上記組成物は化合物３又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを約１０００ｍｇ〜約３００ｍｇの範囲の量で含有していてもよい。ある実施形態においては、上記組成物は化合物３又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを約８００ｍｇ〜約４００ｍｇの範囲の量で含有していてもよい。
【００４５】
化合物１、２及び３又はそれらの薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグの組合せを用いることによる潜在的な利点は、化合物１、２若しくは３又はそれらの薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグのいずれかを単独で使用して別の比較できる患者集団を単剤療法で治療した場合と比較して、本明細書に開示される病状（例えば、ＨＣＶ）を治療するのに有効な１種以上の化合物の必要量を減らせる可能性がある点である。ある実施形態においては、上記組成物中の化合物１又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグの量は、単剤療法で投与される場合にウイルス負荷が同じ減少量に達するのに必要な化合物１又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグの量と比較して少なくすることができる。ある実施形態においては、上記組成物中の化合物２又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグの量は、単剤療法で投与される場合にウイルス負荷が同じ減少量に達するのに必要な化合物２又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグの量と比較して少なくすることができる。ある実施形態においては、上記組成物中の化合物３又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグの量は、単剤療法で投与される場合にウイルス負荷が同じ減少量に達するのに必要な化合物３又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグの量と比較して少なくすることができる。
【００４６】
ある実施形態においては、化合物１又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグの量と、化合物２又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグの量と、化合物３又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグの量との合計は、ＨＣＶなどの病状を治療するための、化合物１又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグ単独、化合物２又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグ単独、及び、化合物３又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグ単独を相加的に組み合わせることにより期待又は予測される量よりも少ない。
【００４７】
化合物１、２及び３又はそれらの薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグの組合せを用いることによる別の利点としては、化合物１、２及び３又はそれらの薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグの間で交差耐性がない〜ほとんどないこと；化合物１、２及び３又はそれらの薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグが異なる経路で排出されること；化合物１、２及び３又はそれらの薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグの間で重複毒性がない〜ほとんどないこと；シトクロムＰ４５０に対して有意な作用がない〜ほとんどないこと；及び／又は、化合物１、２及び３又はそれらの薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグの間で薬物動態学的相互作用がない〜ほとんどないことなどが挙げられる。
【００４８】
また、上記組成物中に存在する化合物１、２及び３又はそれらの薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグの割合は変動してもよい。例えば、ある実施形態においては、上記組成物は、化合物１又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを、上記組成物中の化合物１又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグの量と化合物２及び３又はそれらの薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグの量の合計に対して約１％〜約９８％（重量／重量）の範囲の量で含有していてもよい。別の実施形態として、特に限定されないが、化合物１又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを、上記組成物中の化合物１又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグの量と化合物２及び３又はそれらの薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグの量の合計に対して約５％〜約８０％、約１０％〜約７０％、約１５％〜約６０％、約２０％〜約５０％、及び、約３０％〜約４０％（重量／重量）の範囲の量で含有するものが挙げられる。
【００４９】
化合物２について、ある実施形態においては、上記組成物は、化合物２又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを、上記組成物中の化合物２又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグの量と化合物１及び３又はそれらの薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグの量の合計に対して約１％〜約９８％（重量／重量）の範囲の量で含有していてもよい。別の実施形態の例としては、特に限定されないが、化合物２又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを、上記組成物中の化合物２又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグの量と化合物１及び３又はそれらの薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグの量の合計を基準に対して約５％〜約８０％、約１０％〜約７０％、約１５％〜約６０％、約２０％〜約５０％、及び、約３０％〜約４０％（重量／重量）の範囲の量で含有するものが挙げられる。
【００５０】
化合物３について、ある実施形態においては、上記組成物は、化合物３又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを、上記組成物中の化合物３又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグの量と化合物１及び２又はそれらの薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグの量の合計に対して約１％〜約９８％（重量／重量）の範囲の量で含有していてもよい。別の実施形態の例としては、特に限定されないが、化合物３又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを、上記組成物中の化合物３又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグの量と化合物１及び２又はそれらの薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグの量の合計に対して約５％〜約８０％、約１０％〜約７０％、約１５％〜約６０％、約２０％〜約５０％、及び、約３０％〜約４０％（重量／重量）の範囲の量で含有するものが挙げられる。
【００５１】
化合物１、２及び３又はそれらの薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを含有する組成物にはさらに追加の治療剤が含有されていてもよい。ある実施形態においては、上記追加の治療剤は抗ウイルス剤であってもよい。ある実施形態においては、上記抗ウイルス剤は抗ＨＣＶウイルス剤であってもよい。特に限定されないが、好適な治療剤の例としては、ヌクレオチド及びヌクレオシド類似体（アジドチミジン（ＡＺＴ）（ジドブジン）及びその類似体及び誘導体；２’，３’−ジデオキシイノシン（ＤＤＩ）（ジダノシン）及びその類似体及び誘導体；２’，３’−ジデオキシシチジン（ＤＤＣ）（ジデオキシシチジン）及びその類似体及び誘導体；２’，３’−ジデヒドロ−２’，３’−ジデオキシチミジン（Ｄ４Ｔ）（スタブジン）及びその類似体及び誘導体；コンビビル；アバカビル；アデフォビルジピボキシル；シドフォビル；リバビリン；リバビリン類似体；レボビリン；ビラミジン；イサトリビンなど）、ピルフェニドン又はピルフェニドン類似体、腫瘍壊死因子アンタゴニスト（エタネルセプト、インフリキシマブ、アダリムマブなど）、チモシン−α（ＺａｄａｘｉｎＴＭ））、インターフェロン受容体アゴニスト、α−グルコシダーゼ阻害剤、ＴＮＦ−αアンタゴニスト、ＮＳ３ヘリカーゼ阻害剤、ＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤（ＧＳ−９１９０、ＭＫ−３２８１、ＶＣＨ−７５９（ＶＸ−７５９）、ＶＣＨ−９１６、ＡＢＴ−３３３、ＢＭＳ−７９１３２５、ＰＦ−００８６８５５４、ＩＤＸ−１８４、Ｒ１６２６、ＰＳＩ−７８５１、ＶＣＨ−２２２（ＶＸ−２２２）、ＡＢＴ−０７２、ＢＩ２０７１２７など）及びＮＳ５Ａタンパク質阻害剤（ＢＭＳ−７９００５２、Ａ−８３１、ＡＺＤ２８３６など）、ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤（例えば（ＶＸ−９５０）及び（ＳＣＨ５０３０３４））、Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）モジュレーター（ＡＮＡ７７３、ＩＭＯ−２１２５、ＰＦ−０４８７８６９１など）、シトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼ阻害剤、並びに、ＨＣＶタンパク質配列と相補的であり、ウイルスコアタンパク質の発現を阻害するＨｅｐｔａｚｙｍｅＴＭなどのリボザイム及びホスホロチオエートオリゴヌクレオチドが挙げられる。
【００５２】
ある実施形態においては、上記ヌクレオシド類似体は、リバビリン（ｒｉｂａｖｉｒｉｎ）、レボビリン（ｌｅｖｏｖｉｒｉｎ）、ビラミジン（ｖｉｒａｍｉｄｉｎｅ）、Ｌ−ヌクレオシド及びイサトリビン（ｉｓａｔｏｒｉｂｉｎｅ）からなる群から選択される。好ましいヌクレオシド類似体はリバビリンである。
【００５３】
シトクロムＰ４５０（ＣＹＰ  Ｐ４５０）は、多種多能なものからなるヘモタンパク質の非常に大きなスーパーファミリーである。外来性化合物と内在性化合物の両方がシトクロムＰ４５０アイソフォームの基質である。シトクロムＰ４５０  ３Ａ４（ＣＹＰ３Ａ４；ＥＣ  １．１４．１３．９７）は、体内の生体異物の代謝に関与する最も重要な酵素の１つである。ＣＹＰ３Ａ４は、ＣＹＰ全ての中で最も広範な基質の酸化に関与する。ＣＹＰ３Ａ４は主に肝臓内に見られるが、体内の他の臓器や組織にも存在する。
【００５４】
早期前臨床試験において、化学阻害剤を用いたシトクロムＰ４５０の表現型解析によって、３Ａ４、２Ｃ１９、１Ａ２、２Ｄ６及び２Ｃ９などの複数のＣＹＰアイソザイムが化合物２の代謝に関与していることが示唆される。組み換えＣＹＰを用いてさらに実験した結果、ＣＹＰ３Ａ４のみが薬物動態に影響を与え得る程度まで化合物２を代謝することが示された。したがって、プロテアーゼ阻害剤の代謝を阻害するのに有効な量のシトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼ阻害剤によって、化合物２の生物学的利用能がＣＹＰ阻害剤無しで投与した場合と比べて増加し得る。
【００５５】
関連するＮＳ３プロテアーゼ（化合物２など）の薬物動態を改善するＣＹＰ阻害剤であればどのようなものでも本発明の組成物又は方法における追加の治療剤として使用することができる。このようなＣＹＰ阻害剤としては、特に限定されないが、リトナビル（国際公開第９４／１４４３６号）、ケトコナゾール、トロレアンドマイシン、４−メチルピラゾール、シクロスポリン、クロメチアゾール、シメチジン、イトラコナゾール、フルコナゾール、ミコナゾール、フルボキサミン、フルオキセチン、ネファゾドン、セルトラリン、インジナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、ホスアンプレナビル、サキナビル、ロピナビル、デラビルジン及びエリスロマイシンが挙げられる。好ましいＣＹＰ阻害剤はリトナビルである。
【００５６】
リトナビルはＣＹＰ３Ａ４活性を阻害する強力な阻害剤であり、現在は非治療的な低用量（例えば約１００ｍｇ〜２００ｍｇを１日２回）で、化合物２や化合物２ａなどのＨＩＶプロテアーゼ阻害剤（ＰＩ）のＰＫを高める又はブーストするために用いられている。
【００５７】
インターフェロン（ＩＦＮ）による早期治療の限界の一つは、血液由来タンパク質の迅速な排除である。ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を用いてＩＦＮを化学的に誘導体化すると、薬物動態的特性が実質的に改善されたタンパク質が得られる。ＰＥＧＡＳＹＳ（Ｒ）はα−２ａと４０ｋＤの分岐モノメトキシＰＥＧの複合体であり、ＰＥＧ−ＩＮＴＲＯＮ（Ｒ）はα−２ｂと１２ｋＤのモノメトキシＰＥＧの複合体である。Ｂ．Ａ．Ｌｕｘｏｎら，Ｃｌｉｎ．Ｔｈｅｒａｐｙ．２００２，２４（９）：１３６３１−１３８３、及び、Ａ．Ｋｏｚｌｏｗｓｋｉ  ａｎｄ  Ｊ．Ｍ  Ｈａｒｒｉｓ，Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌ．Ｒｅｌｅａｓｅ，２００１，７２：２１７−２２４を参照。しかしながら、１つ以上の理由、例えば、自己注射をしなければいけないこと及び／又はインターフェロン療法に関わる１つ又は複数の副作用があることからインターフェロン療法が受けられない患者や、受けたがらない患者もいる。
【００５８】
化合物１、２及び３又はそれらの薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグは、追加の治療剤として、Ｉ型インターフェロンアゴニスト及び／又はＩＩ型インターフェロンアゴニストなどのインターフェロン受容体アゴニストをさらに含有してもよい。ある実施形態においては、上記ＩＩ型インターフェロンアゴニストはインターフェロン−γ（ＩＦＮ−γ）であってもよい。ある実施形態においては、上記Ｉ型インターフェロンアゴニストはインターフェロン−α（ＩＦＮ−α）、例えば、モノＰＥＧ（３０ｋＤ、直鎖状）化コンセンサス、ＩＮＦＥＲＧＥＮコンセンサスＩＦＮ−α、インターフェロンα−２ａの４０ｋＤの分岐モノトキシＰＥＧ複合体、及び／又は、インターフェロンα−２ｂの１２ｋＤのモノメトキシＰＥＧ複合体であってもよい。ある実施形態においては、上記Ｉ型インターフェロンアゴニストは、インターフェロンα−２ａの４０ｋＤの分岐モノメトキシＰＥＧ複合体である。
【００５９】
本明細書においては、「インターフェロン受容体アゴニスト」という語は、Ｉ型インターフェロン受容体アゴニスト、ＩＩ型インターフェロン受容体アゴニスト又はＩＩＩ型インターフェロン受容体アゴニストのいずれかをいう。本明細書においては、「Ｉ型インターフェロン受容体アゴニスト」という語は、ヒトＩ型インターフェロン受容体の天然又は非天然のリガンドであって、受容体に結合し、その受容体を介してシグナル伝達を起こすものをいう。Ｉ型インターフェロン受容体アゴニストとしては、天然のインターフェロン、修飾インターフェロン、合成インターフェロン、ペグ化インターフェロン、インターフェロンと異種タンパク質を含む融合タンパク質、シャッフルインターフェロン（ｓｈｕｆｆｌｅｄ  ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ）などのインターフェロン；インターフェロン受容体に特異的な抗体；非ペプチド化学アゴニストなどが挙げられる。本明細書においては、「ＩＩ型インターフェロン受容体アゴニスト」という語は、ヒトＩＩ型インターフェロン受容体の天然又は非天然のリガンドであって、受容体に結合し、その受容体を介してシグナル伝達を起こすものをいう。ＩＩ型インターフェロン受容体アゴニストとしては、天然型ヒトインターフェロン−γ、組み換えＩＦＮ−γ種、グリコシル化ＩＦＮ−γ種、ペグ化ＩＦＮ−γ種、修飾又は変異ＩＦＮ−γ種、ＩＦＮ−γ融合タンパク質、上記受容体に特異的な抗体アゴニスト、非ペプチドアゴニストなどが挙げられる。本明細書においては、「ＩＩＩ型インターフェロン受容体アゴニスト」とは、ヒトＩＬ−２８受容体α（“ＩＬ−２８Ｒ”）（そのアミノ酸配列は、Ｓｈｅｐｐａｒｄら，以下により開示されている）の天然又は非天然のリガンドであって、受容体に結合し、その受容体を介してシグナル伝達を起こすものをいう。
【００６０】
ある実施形態においては、化合物１、２及び３又はそれらの薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを含有する組成物は、インターフェロン受容体アゴニストを含有していない。
【００６１】
好適なα−グルコシダーゼ阻害剤としては、米国特許出願公開第２００４／０１１０７９５号明細書に開示されているイミノ糖の長鎖アルキル誘導体などの上述のあらゆるイミノ糖類；小胞体関連α−グルコシダーゼの阻害剤；膜結合型α−グルコシダーゼの阻害剤；ミグリトール（Ｇｌｙｓｅｔ（Ｒ））並びにその活性誘導体及び類似体；並びに、アカルボース（Ｐｒｅｃｏｓｅ（Ｒ））並びにその活性誘導体及び類似体が挙げられる。
【００６２】
本明細書に記載の組成物は、ヒトの患者にそのまま投与することができ、あるいは、併用療法のように他の活性成分と混合する場合又は担体、希釈剤、賦形剤若しくはそれらの組合せと混合する場合には組成物として投与することもできる。また、上記組成物は、錠剤、カプセル、粉末、顆粒、軟膏、液剤、坐剤、注射剤、吸入剤及びエアロゾルなどの固体、半固体、液体又は気体の状態の製剤へと処方することができる。好適な処方は選択する投与経路に依存する。本明細書に記載の組成物を処方及び投与するための方法は当業者に公知である。薬学的に許容される賦形剤は当業者に公知であり、種々の文献に記載されている。そのような文献としては、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ（２０００）“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，”２０ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ，＆Ｗｉｌｋｉｎｓ；Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９９９）Ｈ．Ｃ．Ａｎｓｅｌら，ｅｄｓ．，７ｔｈ  ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ，＆Ｗｉｌｋｉｎｓ；及び、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（２０００）Ａ．Ｈ．Ｋｉｂｂｅら，ｅｄｓ．，３ｒｄ  ｅｄ．Ａｍｅｒ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃ．などが挙げられる。
【００６３】
本明細書で開示される組成物は、それ自体公知である方法、例えば従来の混合、溶解、造粒、糖衣錠作製、水簸、乳化、カプセル化、封入又は錠剤化の工程によって製造することができる。さらに、活性成分は、その意図する目的を達成するのに有効な量で含有される。本明細書で開示される組成物において使用される化合物の多くは、薬学的に適合する対イオンとの塩として提供することができる。
【００６４】
ある実施形態においては、上記化合物又はそれらの薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグ（化合物１、１ａ、２、２ａ及び３など）は水性緩衝液中に処方される。好適な水性緩衝液としては、特に限定されないが、強度が約５ｍＭ〜約１００ｍＭの酢酸緩衝液、コハク酸緩衝液、クエン酸緩衝液及びリン酸緩衝液が挙げられる。ある実施形態においては、水性緩衝液は等張溶液を提供できる試薬を含有する。そのような試薬としては、特に限定されないが、塩化ナトリウム；マンニトール、ブドウ糖、スクロースなどの糖類が挙げられる。ある実施形態においては、水性緩衝液はさらにポリソルベート２０又は８０などの非イオン性界面活性剤を含有する。必要に応じて、上記製剤はさらに防腐剤を含有していてもよい。好適な防腐剤としては、特に限定されないが、ベンジルアルコール、フェノール、クロロブタノール、塩化ベンザルコニウムなどが挙げられる。多くの場合において、上記製剤は約４℃で保管される。また製剤は凍結乾燥されてもよく、その場合、その製剤は通常スクロース、トレハロース、ラクトース、マルトース、マンニトールなどの抗凍結剤を含有する。凍結乾燥した製剤は、環境温度下であっても長期間保管することができる。
【００６５】
好適な投与経路としては、経口投与、直腸投与、局所経粘膜投与又は腸内投与；筋肉注射、皮下注射、静脈内注射、髄内注射や、髄膜注射、直接脳室内注射、腹腔内注射、鼻腔内注射、眼内注射又はエアロゾルによる吸入などの非経口送達が挙げられる。上記組成物は、通常、特定の意図された投与経路に合わせて調製される。ある実施形態においては、本明細書に記載の組成物を経口投与してもよい。
【００６６】
皮下投与は、標準的な方法及びデバイス、例えば注射針と注射器、皮下注射ポート送達システムなどを用いて行うことができる。例えば米国特許第３，５４７，１１９号明細書、米国特許第４，７５５，１７３号明細書、米国特許第４，５３１，９３７号明細書、米国特許第４，３１１，１３７号明細書及び米国特許第６，０１７，３２８号明細書を参照。上記実施形態の医薬組成物を皮下注射ポートを通して患者に投与するためのその皮下注射ポートとデバイスの組合せを、本明細書において「皮下注射ポート送達システム」と呼ぶ。多くの実施形態において、皮下投与は、注射針と注射器によってボーラス送達されることにより行われる。
【００６７】
経口投与用製剤においては、上記化合物は単独で使用してもよく、錠剤、粉末、顆粒又はカプセルを調製するのに適した添加剤と組み合わせて、例えばラクトース、マンニトール、トウモロコシデンプン又はジャガイモデンプンなどの従来の添加剤；結晶性セルロース、セルロース誘導体、アラビアゴム、トウモロコシデンプン又はゼラチンなどの結合剤；トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン又はカルボキシメチルセルロースナトリウムなどの崩壊剤；タルク又はステアリン酸マグネシウムなどの滑剤；及び、必要であれば希釈剤、緩衝剤、湿潤剤、防腐剤及びフレーバー剤などと組み合わせて使用してもよい。
【００６８】
上記化合物は、植物油や他の類似の油、合成脂肪酸グリセリド、高級脂肪酸エステル又はプロピレングリコールなどの水性又は非水性溶媒中に、必要であれば可溶化剤、等張剤、懸濁化剤、乳化剤、安定剤及び防腐剤などの従来の添加剤を加えて、溶解、懸濁又は乳化させることによって注射用製剤へと処方することができる。
【００６９】
さらに、上記化合物は、乳化基剤又は水溶性基剤などの種々の基剤と混合することにより坐剤にすることができる。上記実施形態の化合物は坐剤により直腸投与することができる。上記坐剤は、カカオ脂、カーボワックス及びポリエチレングリコールなど、体温では溶解するが、室温では固体のままであるビヒクルを含有していてもよい。
【００７０】
シロップ、エリキシル剤及び懸濁液などの経口投与用又は直腸投与用の投薬単位剤形であって、ティースプーン１杯、テーブルスプーン１杯、錠剤１個又は坐剤１個などの投薬単位がそれぞれ、１種以上の阻害剤を含有する組成物を所定量含むものを提供してもよい。同様に、注射用又は静脈内投与用の投薬単位剤形は、滅菌水、生理食塩水又は他の薬学的に許容される担体の溶液として組成物中に阻害剤を含有していてもよい。
【００７１】
「投薬単位剤形」という語は、本明細書においては、ヒト及び動物の投与対象への単位投薬量として好適な物理的に分離した単位をいい、各単位は、薬学的に許容される希釈剤、担体又はビヒクルと共に所望の効果を充分に発揮する量であると算出された所定の量の上記実施形態の化合物を含有する。上記実施形態の新規投薬単位剤形の仕様は、使用する化合物の種類及び達成される効果や、ホストにおける各化合物に関する薬力学に応じて異なる。
【００７２】
本明細書に記載の組成物は、経口投与又は非経口投与してもよく、埋め込み式リザーバーを介して投与してもよい。ある実施形態においては、上記組成物は経口投与することも、あるいは注射により投与することもできる。
【００７３】
上記組成物を全身的に投与するのではなく局所的に、例えば感染領域に上記組成物を、多くの場合はデポ剤又は徐放性製剤として、直接注射するなどして投与することもできる。さらに、上記組成物は、目的の薬剤送達システム、例えば組織特異的な抗体で被覆されたリポソームなどによって投与することもできる。上記リポソームは、臓器を標的とし、臓器によって選択的に吸収されることとなる。
【００７４】
上記組成物は、必要であれば、活性成分を含有する１種以上の投薬単位剤形を含んでいてもよいパック又はディスペンサデバイスに入れられていてもよい。上記パックは、例えば、金属ホイル又はプラスチックホイルを含むもの、例えばブリスターパックなどであってもよい。上記パック又はディスペンサデバイスは、投与する際の使用説明書が添付されていてもよい。また、上記パック又はディスペンサは、医薬品の製造、使用又は販売を規制する政府機関によって規定された形態の容器に、ヒト又は動物へ投与するための薬剤形態について当局により承認されていることを反映する通知書が貼付されていてもよい。そのような通知書は、例えば、処方薬について米国食品医薬品局によって承認されたラベル又は承認された添付文書であってもよい。また、適合する薬学的担体中に処方された本明細書に開示の化合物を含有する組成物は、調製し、適切な容器に入れ、適応症状の治療用のラベルを付すことができる。
【００７５】
本明細書に記載の実施形態の幾つかは、ある量の化合物１又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグと、ある量の化合物２又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグと、ある量の化合物３又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグとを投与することを含み得る、病状を改善又は治療する方法であって、上記病状が、Ｃ型肝炎ウイルス感染症、肝線維症及び／又は肝機能障害であってもよい方法に関する。ある実施形態においては、化合物１のプロドラッグは化合物１ａであってもよい。他の実施形態においては、化合物２の塩は化合物２ａであってもよい。
【００７６】
化合物１又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグ、及び／又は、化合物２又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグ、及び／又は、化合物３又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグの種々の投薬剤形を、病状を改善及び／又は治療するのに用いることができる。ある例においては、化合物１、２及び３又はそれらの薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグは、本明細書に記載の組成物などの同一の投薬剤形中に存在していてもよい。他の例においては、化合物１、２及び３又はそれらの薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグは、別々の投薬剤形として投与してもよい。例えば、化合物１又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグをある錠剤として投与し、化合物２又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを第２の錠剤として投与し、化合物３又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを第３の錠剤として投与してもよい。化合物１、２及び３又はそれらの薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグが別々の投薬剤形に含有される場合、その投薬剤形は同じであっても（例えばいずれも丸薬として）、異なっていてもよい（例えば２つの化合物が丸薬として処方され、残りの化合物が注射剤として処方される）。
【００７７】
化合物１又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグ、化合物２又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグ、及び、化合物３又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグの投与方法は異なっていてもよい。化合物１、２及び３又はそれらの薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグが別々の投薬剤形中に存在する場合、それらの投薬剤形は同時に投与されても、順次投与されてもよい。ある実施形態においては、化合物１又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを含有する投薬剤形を、化合物２及び３又はそれらの薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグの前、後、中間に投与してもよく、それらと同時に又は順次投与してもよい。ある実施形態においては、化合物２又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを含有する投薬剤形を、化合物１及び３又はそれらの薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグの前、後、中間に投与してもよく、それらと同時に又は順次投与してもよい。ある実施形態においては、化合物３又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを含有する投薬剤形を、化合物１及び２又はそれらの薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグの前、後、中間に投与してもよく、それらと同時に又は順次投与してもよい。
【００７８】
ある実施形態においては、化合物１、２及び３又はそれらの薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを同時に投与してもよい。本明細書においては、「同時に」という語は、有効な濃度の３つの化合物が全て投与対象に存在することを意味する。同時に投与される場合、化合物１、２及び３又はそれらの薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグは同一投薬剤形で投与されてもよく、別々の投薬剤形で投与されてもよい。他の実施形態においては、化合物１、２及び３又はそれらの薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグは順次投与されてもよい。本明細書においては、「順次」という語は、ある化合物を第１の期間の間投与し、次に第２の化合物を第２の期間の間に投与し、次に第３の化合物を第３の期間の間に投与することを意味するが、但し上記第１、第２及び第３の期間は重複していないものとする。
【００７９】
また、追加の治療剤を上記病状を有する投与対象に投与することもできる。追加の治療剤としては、特に限定されないが、本明細書で既に記載したものが挙げられる。１種以上の追加の治療剤を用いる場合、該追加の治療剤は、化合物１又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグ、及び／又は、化合物２又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグ、及び／又は、化合物３又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグと同一投薬剤形で投与されてもよい。例えば、追加の治療剤は、化合物１又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグは含有するが、化合物２若しくは３又はそれらの薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグは含有しない組成物に含有されていてもよく、化合物２又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグは含有するが、化合物１若しくは３又はそれらの薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグは含有しない組成物に含有されていてもよく、化合物３又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグは含有するが、化合物１若しくは２又はそれらの薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグは含有しない組成物に含有されていてもよい。ある実施形態においては、追加の治療剤は、化合物１、２又は３の３つの化合物のうちいずれか２つを含有する組成物に含有されていてもよく、追加の治療剤は、化合物１、２及び３又はそれらの薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを含有する本明細書に記載の組成物に含有されていてもよい。
【００８０】
あるいは、追加の治療剤は１種以上の別々の投薬剤形で投与されてもよい。１種以上の別々の投薬剤形として投与される場合、１種以上の追加の治療剤を含有する各投薬剤形は、化合物１又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを含有する剤形、化合物２又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを含有する剤形、及び／又は、化合物３又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを含有する剤形と同一であってもよく、化合物１又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを含有する剤形、化合物２又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを含有する剤形、及び／又は、化合物３又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを含有する剤形とは異なっていてもよい。
【００８１】
１種以上の追加の治療剤が１種以上の別々の投薬剤形に存在する場合、その１種以上の追加の治療剤を含有する投薬剤形は、化合物１又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグ、化合物２又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグ、及び／又は、化合物３又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグの前、後、中間に投与してもよく、それらと同時に又は順次投与してもよい。ある実施形態においては、追加の治療剤はリバビリンであってもよい。別の実施形態においては、追加の治療剤はリトナビルであってもよい。ある実施形態においては、化合物１、２及び３は、追加の治療剤としてリバビリン及びリトナビルと共に投与することができる。
【００８２】
ある実施形態においては、追加の治療剤は、インターフェロン受容体アゴニスト、例えばＩ型インターフェロン受容体アゴニスト及び／又はＩＩ型インターフェロン受容体アゴニストであってもよい。ある実施形態においては、上記ＩＩ型インターフェロンアゴニストはインターフェロン−γ（ＩＦＮ−γ）であってもよい。ある実施形態においては、上記Ｉ型インターフェロンアゴニストはインターフェロン−α（ＩＦＮ−α）であってもよい。ある実施形態においては、上記Ｉ型インターフェロンアゴニストは、モノＰＥＧ（３０ｋＤ、直鎖状）化コンセンサス、ＩＮＦＥＲＧＥＮコンセンサスＩＦＮ−α、インターフェロンα−２ａの４０ｋＤの分岐モノトキシＰＥＧ複合体、及び、インターフェロンα−２ｂの１２ｋＤのモノメトキシＰＥＧ複合体から選択することができる。ある実施形態においては、上記インターフェロン受容体アゴニストは、ペグ化Ｉ型インターフェロン受容体アゴニストなどのＩ型インターフェロン受容体アゴニストであってもよい。別の実施形態においては、化合物１、２及び３は、インターフェロン受容体アゴニスト及び／又はリバビリンなどの１種以上の追加の治療剤無しで投与してもよい。
【００８３】
１種以上の追加の治療剤は、化合物１又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグ、化合物２又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグ、又は、化合物３又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグの投与の前に投与してもよい。ある実施形態においては、１種以上の追加の治療剤は、化合物１、２及び３又はそれらの薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを用いた治療投与計画の前に投与することができる。別の実施形態においては、治療投与計画へのリードイン期間は１４日間である。別の実施形態においては、リードイン期間に使用される追加の治療剤はリバビリンであってもよい。
【００８４】
主題の方法がＨＣＶ感染症を治療するのに有効かどうかは、種々の方法、例えば、ウイルス負荷の減少、セロコンバージョン（患者血清中にウイルスが検出されないこと）までの時間の減少、治療による持続性ウイルス陰性化率の上昇、臨床成績における罹患率若しくは死亡率の減少、又は、疾患応答を示す他の指標によって判断することができる。このように、主題の方法がＨＣＶ感染症を治療するのに有効かどうかは、ウイルス負荷を測定したり、ＨＣＶ感染症に関連するパラメータ、例えば、特に限定されないが、肝線維症、血清トランスアミナーゼ量の上昇、肝臓での壊死性炎症性活性などを測定したりすることによって判断できる。
【００８５】
ある実施形態においては、化合物１、２及び３又はそれらの薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを組み合わせて投与及び／又は使用すると、化合物１、２及び３又はそれらの薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグの３つの化合物のうちいずれか２つを実質的に同量投与した際に達成されるウイルス負荷の減少量よりも多くウイルス負荷を低減することができる。例えば、化合物１、２及び３又はそれらの薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを組み合わせると、併用療法として化合物１、２及び３又はそれらの薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグの３つの化合物のうちいずれか２つを実質的に同量投与した際に達成されるＨＣＶウイルス負荷の減少量と比べて約１０％以上、約１５％以上、約２０％以上、約２５％以上、約３０％以上、約４０％以上、約５０％以上、約６０％以上、約７０％以上、約８０％以上又は約９０％以上又はそれ以上ウイルス負荷を低減することができる。
【００８６】
ある実施形態においては、化合物１、２及び３又はそれらの薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを１種以上の追加の治療剤と組み合わせて投与及び／又は使用すると、化合物１、２及び３又はそれらの薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグの３つの化合物のうちいずれか２つと１種以上の追加の治療剤を実質的に同量投与した際に達成されるウイルス負荷の減少量よりも多くウイルス負荷を低減することができる。例えば、１種以上の追加の治療剤とともに化合物１、２及び３又はそれらの薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを組み合わせると、併用療法として化合物１、２及び３又はそれらの薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグの３つの化合物うちいずれか２つを実質的に同量、１種以上の追加の治療剤とともに投与した際に達成されるＨＣＶウイルス負荷の減少量と比べて約１０％以上、約１５％以上、約２０％以上、約２５％以上、約３０％以上、約４０％以上、約５０％以上、約６０％以上、約７０％以上、約８０％以上又は約９０％以上又はそれ以上ウイルス負荷を低減することができる。
【００８７】
ある実施形態においては、化合物１又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグの量、化合物２又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグの量、及び、化合物３又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラックの量は、相乗効果を示す量である。本明細書においては、「相乗効果を示す組合せ」又は「相乗効果を示す量」とは、併用療法として同じ投与量を投与した場合の（ｉ）化合物１又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグの治療上又は予防上の利点と、（ｉｉ）化合物２又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグの治療上又は予防上の利点と、（ｉｉｉ）化合物３又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグの治療上又は予防上の利点とを単に相加的に組み合わせることにより予測又は期待される治療成績の向上分と比べて、ＨＣＶ感染症の治療的又は予防的な治療に対してより有効である併用投与量である。
【００８８】
また、「相乗効果を示す組合せ」又は「相乗効果を示す量」という語は、複合則に基づいて、（ｉ）化合物１又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグの治療上又は予防上の利点と、（ｉｉ）化合物２又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグの治療上又は予防上の利点と、（ｉｉｉ）化合物３又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグの治療上又は予防上の利点とを組み合わせることにより予測又は期待される効果よりも、ＨＣＶ感染症の治療的又は予防的な治療に対してより有効である併用投与量をいうのにも用いられる。したがって、ある実施形態においては、化合物１、２及び３又はそれらの薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグの組合せは、複合則から、あるいは化合物１又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグ、化合物２又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグ、及び、化合物３又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグの投与によるウイルス負荷の減少量を相加的に組み合わせることにより予測又は期待されるＨＣＶウイルス負荷の減少量と比較して約１０％以上、約１５％以上、約２０％以上、約２５％以上、約３０％以上、約４０％以上、約５０％以上、約６０％以上、約７０％以上、約８０％以上又は約９０％以上又はそれ以上ウイルス負荷を低減することができる。ある実施形態においては、上述のウイルス負荷の減少量は、投与対象の母集団に基づいた平均値である。ＨＣＶウイルス負荷及びウイルス負荷の減少量は、当該技術分野で公知の方法によって決定できる。例えば、ＨＣＶウイルス負荷は、逆転写酵素ＰＣＲアッセイなどの好適なアッセイを用いてＨＣＶ  ＲＮＡ量を測定することにより決定することができる。ある実施形態においては、上記アッセイは、ＣＯＢＡＳ（Ｒ）ＡｍｐｉｌＰｒｅｐ／ＣＯＢＡＳ（Ｒ）Ｔａｑｍａｎ（Ｒ）ＨＣＶ  Ｔｅｓｔ  ＲＵＯ（「研究用」）である。
【００８９】
化合物１、２及び３又はそれらの薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグの組合せは、投与対象が治療による持続性ウイルス陰性化に達するまでにかかる期間を短縮することができる。例えば、化合物１、２及び３又はそれらの薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグの組合せによって、投与対象が治療による持続性ウイルス陰性化に達するまでにかかる期間が、化合物１、２及び３又はそれらの薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグの３つの化合物のうちいずれか２つを実質的に同量投与した投与対象が持続性ウイルス陰性化に達するまでにかかる期間に比べて短縮され得る。
【００９０】
ある実施形態においては、化合物１、２及び３又はそれらの薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグの組合せによって、投与対象が治療による持続性ウイルス陰性化に達するまでにかかる期間が、複合則に基づいて期待される期間、あるいは化合物１、２及び３又はそれらの薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを実質的に同量投与した投与対象が治療による持続性ウイルス陰性化に達するまでにかかる期間から期待又は予測される相加的な組合せと比較して約１０％以上、約１５％以上、約２０％以上、約２５％以上、約３０％以上、約４０％以上、約５０％以上、約６０％以上、約７０％以上、約８０％以上又は約９０％以上又はそれ以上短縮され得る。ある実施形態においては、持続性ウイルス陰性化に達するまでの期間は、投与対象の母集団に基づいた平均値である。
【００９１】
上述したように、主題の方法がＨＣＶ感染症を治療するのに有効かどうかは、肝線維症などのＨＣＶ感染症に関連するパラメータを測定することによって判断することができる。肝線維症の程度を決定する方法は当業者に公知である。ある実施形態においては、肝線維症の血清マーカーの量によって肝線維症の程度が示される。
【００９２】
特に限定されないが、ある実施例では、標準的なアッセイを用いて血清中のアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）量を測定する。一般的に、ＡＬＴ量が約４５国際単位未満であれば正常であるとされる。ある実施形態においては、化合物１、２及び３又はそれらの薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグの組合せによって、血清中の肝線維症のマーカーの量が、化合物１、２及び３又はそれらの薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグの３つの化合物のうちいずれか２つを実質的に同量投与した投与対象におけるマーカー量と比較して約１０％以上、約２０％以上、約２５％以上、約３０％以上、約３５％以上、約４０％以上、約４５％以上、約５０％以上、約５５％以上、約６０％以上、約６５％以上、約７０％以上、約７５％以上又は約８０％以上又はそれ以上減少する。
【００９３】
他の実施形態においては、化合物１、２及び３又はそれらの薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグの組合せによって、血清中の肝線維症のマーカーの量が、複合則に基づいて期待される量、あるいは化合物１、２及び３又はそれらの薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを実質的に同量用いた場合の血清中の肝線維症のマーカーの減少量を相加的に組み合わせることにより期待される量と比較して約１０％以上、約２０％以上、約２５％以上、約３０％以上、約３５％以上、約４０％以上、約４５％以上、約５０％以上、約５５％以上、約６０％以上、約６５％以上、約７０％以上、約７５％以上又は約８０％以上又はそれ以上減少する。ある実施形態においては、血清中の肝線維症のマーカーの減少量は、投与対象の母集団に基づいた平均値である。
【００９４】
病状を治療する投与対象は、上記治療剤の１種以上（例えば、化合物１又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグ、及び／又は、化合物２又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグ、及び／又は、化合物３又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグ）に対して耐性を示したことがあるものであってもよい。本明細書においては、「耐性」という語は、上記治療剤に対する応答が遅い、小さい及び／又は生じない投与対象のことをいう。例えば、抗ウイルス物質又はその組合せに対して耐性を示すようになったＨＣＶに罹患した投与対象のウイルス負荷の減少量は、上記抗ウイルス物質又はその組合せに対して耐性を示すようになるまでに上記投与対象が示したウイルス負荷の減少量、及び／又は、通常のウイルス負荷の減少量の測定値の平均と比較してより低くなり得る。ある実施形態においては、病状の治療抵抗性（耐性）は、化合物１、２及び３又はそれらの薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグの３つの化合物のうちいずれか２つを実質的に同量投与した投与対象において測定される抵抗性と比べて低下させることができる。他の実施形態においては、化合物１、２及び３又はそれらの薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグの組合せによって、病状の治療抵抗性が、複合則に基づいて、あるいは化合物１、２及び３又はそれらの薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを実質的に同量用いた場合の抵抗性を相加的に組み合わせることにより期待される抵抗性と比較して約１０％以上、約２０％以上、約２５％以上、約３０％以上、約３５％以上、約４０％以上、約４５％以上、約５０％以上、約５５％以上、約６０％以上、約６５％以上、約７０％以上、約７５％以上又は約８０％以上又はそれ以上低下する。ある実施形態においては、抵抗性（耐性）は投与対象の母集団に基づいた平均値である。
【００９５】
１以上の治療に対して抵抗性を生じる又は抵抗性を示す、ＨＣＶを治療される投与対象の中にはウイルス負荷のリバウンドを経験する対象もいる。本明細書においては、「ウイルス負荷のリバウンド」という語は、ウイルス負荷が治療終了前の最下点から持続的に≧０．５ｌｏｇＩＵ／ｍｌ増加することをいい、最下点とは基線から≧０．５ｌｏｇＩＵ／ｍｌ減少した値である。ある実施形態においては、化合物１又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグと、化合物２又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグと、化合物３又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグとを投与すると、化合物１、２若しくは３又はそれらの薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグのうち１つを用いる単剤療法の場合、あるいは化合物１、２及び３又はそれらの薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグの３つの化合物のうちいずれか２つを投与する場合と比較して、ウイルス負荷のリバウンドを経験する投与対象が少なくなる。ある実施形態においては、化合物１、２及び３又はそれらの薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを投与すると、ウイルス負荷のリバウンドを経験する投与対象の数が、化合物１、２若しくは３又はそれらの薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグのうち１つを用いる単剤療法の場合、あるいは化合物１、２及び３又はそれらの薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグの３つの化合物のうちいずれか２つを投与する場合と比較して約１０％以上、約２０％以上、約２５％以上、約３０％以上、約３５％以上、約４０％以上、約４５％以上、約５０％以上、約５５％以上、約６０％以上、約６５％以上、約７０％以上、約７５％以上又は約８０％以上又はそれ以上減少する。ある実施形態においては、化合物１、２及び３又はそれらの薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを投与すると、ウイルス負荷のリバウンドを経験するのは患者集団の約７５％未満、約５０％未満、約４０％未満、約３０％未満、約２０％未満、約１０％未満又は約５％未満となる。他の実施形態においては、化合物１、２及び３又はそれらの薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグの組合せによって、患者集団のうちウイルス負荷のリバウンドを経験する患者の割合が、複合則に基づいて期待される割合と比較して約１０％以上、約２０％以上、約２５％以上、約３０％以上、約３５％以上、約４０％以上、約４５％以上、約５０％以上、約５５％以上、約６０％以上、約６５％以上、約７０％以上、約７５％以上又は約８０％以上又はそれ以上減少する。
【００９６】
１以上の治療に対して抵抗性を生じる又は抵抗性を示す、ＨＣＶを治療される投与対象の中にはノンレスポンダーである又はノンレスポンダーになる対象もいる。本明細書においては、「ノンレスポンダー」という語は、治療中のウイルス負荷の減少量が≦０．５ｌｏｇＩＵ／ｍｌであることをいう。ある実施形態においては、化合物１又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグと、化合物２又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグと、化合物３又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグとを投与すると、化合物１、２若しくは３又はそれらの薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグのうち１つを用いる単剤療法の場合、あるいは化合物１、２及び３又はそれらの薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグの３つの化合物のうちいずれか２つを投与する場合と比較して、ノンレスポンダーである投与対象が少なくなる。ある実施形態においては、化合物１、２及び３又はそれらの薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを投与すると、ノンレスポンダーである患者の数が、化合物１、２若しくは３又はそれらの薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグのうち１つを用いる単剤療法の場合、あるいは化合物１、２及び３又はそれらの薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグの３つの化合物のうちいずれか２つを投与する場合と比較して約１０％以上、約２０％以上、約２５％以上、約３０％以上、約３５％以上、約４０％以上、約４５％以上、約５０％以上、約５５％以上、約６０％以上、約６５％以上、約７０％以上、約７５％以上又は約８０％以上又はそれ以上減少する。ある実施形態においては、化合物１、２及び３又はそれらの薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを投与すると、ノンレスポンダーであるのは患者集団の約７５％未満、約５０％未満、約４０％未満、約３０％未満、約２０％未満、約１０％未満又は約５％未満となる。他の実施形態においては、化合物１、２及び３又はそれらの薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグの組合せによって、患者集団のうちノンレスポンダーである患者の割合が、複合則に基づいて期待される割合と比較して約１０％以上、約２０％以上、約２５％以上、約３０％以上、約３５％以上、約４０％以上、約４５％以上、約５０％以上、約５５％以上、約６０％以上、約６５％以上、約７０％以上、約７５％以上又は約８０％以上又はそれ以上減少する。
【００９７】
さらに又は別の実施形態としてある実施形態においては、病状の治療に対する抵抗性の発生を、化合物１、２及び３又はそれらの薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグの３つの化合物のうちいずれか２つを実質的に同量投与した投与対象に抵抗性が発生する場合と比べて遅らせることができる。ある実施形態においては、病状の治療に対する抵抗性の発生を、化合物１、２及び３又はそれらの薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグの３つの化合物のうち２つを実質的に同量投与した投与対象に抵抗性が発生する場合と比べて遅らせることができる。本明細書においては、「抵抗性の発生」とは、投与対象が１種以上の治療用化合物に対して耐性を示す時点である。ある実施形態においては、疾患はＨＣＶであってもよい。ある実施形態においては、化合物１、２及び３又はそれらの薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグの組合せは、複合則に基づいて、あるいは実質的に同量の化合物１、２及び３又はそれらの薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグの相加的な組合せから予測又は期待される抵抗性の発生と比較して約１０％以上、約１５％以上、約２０％以上、約２５％以上、約３０％以上、約４０％以上、約５０％以上、約６０％以上、約７０％以上、約８０％以上又は約９０％以上又はそれ以上抵抗性の発生を遅らせ得るという点で相乗効果を示す組合せであってもよい。ある実施形態においては、抵抗性の発生時点は、投与対象の母集団に基づいた平均値である。
【００９８】
抗ウイルス化合物などの治療剤を用いて治療した投与対象が１以上の副作用を経験することはよくある。薬剤による治療を行うことができなかったり、投与対象によっては治療を選択肢から外すことが推奨されたり、治療を止めなければならなかったりする程度まで副作用が酷くなる場合がある。副作用の数及び／又は重症度を軽減したり低減したりすることによって、治療に対する投与対象のコンプライアンスが増加し得る。ある実施形態においては、化合物１又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグと；化合物２又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグと；化合物３又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグとの投与に伴う副作用の数は、化合物１、２若しくは３又はそれらの薬学的に許容される塩若しくはプロドラックを単独の活性剤として実質的に同量投与した投与対象が示す副作用の数よりも少なくすることができる。ある実施形態においては、化合物１又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグと、化合物２又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグと、化合物３又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグとの投与に伴う副作用の数は、化合物１、２及び３又はそれらの薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグの３つの化合物のうちいずれか２つを実質的に同量投与した投与対象が示す副作用の数よりも少なくすることができる。他の実施形態においては、化合物１、２及び３又はそれらの薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグの組合せを投与した投与対象は、複合則に基づいて、あるいは化合物１、２及び３又はそれらの薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを実質的に同量投与した投与対象が経験する副作用を相加的に組み合わせることにより予測又は期待されるよりも約１０％以上、約２０％以上、約２５％以上、約３０％以上、約３５％以上、約４０％以上、約４５％以上、約５０％以上、約５５％以上、約６０％以上、約６５％以上、約７０％以上、約７５％以上又は約８０％以上少ない副作用を示し得る。ある実施形態においては、副作用の数は投与対象の母集団に基づいた平均値である。
【００９９】
既に述べたように、活性化合物を用いた単剤療法に伴う１以上の副作用の重症度を低減することによって、抗ウイルス治療に対する投与対象のコンプライアンスも増加し得る。ある実施形態においては、化合物１又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグと、化合物２又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグと、化合物３又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグとの組合せに伴う副作用の重症度は、化合物１、２若しくは３又はそれらの薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを単剤療法として投与した投与対象が経験する副作用の重症度と比べて低くなる。ある実施形態においては、化合物１又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグと、化合物２又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグと、化合物３又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグとの組合せに伴う副作用の重症度は、複合則に基づいて、あるいは実質的に同量の化合物１又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグ、実質的に同量の化合物２又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグ、及び、実質的に同量の化合物３又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグに伴う副作用の重症度を相加的に組み合わせることにより予測又は期待される副作用の重症度と比較して約１０％以上、約２０％以上、約２５％以上、約３０％以上、約３５％以上、約４０％以上、約４５％以上、約５０％以上、約５５％以上、約６０％以上、約６５％以上、約７０％以上、約７５％以上又は約８０％以上低下し得る。ある実施形態においては、副作用の重症度は投与対象の母集団に基づいた平均値である。
【０１００】
当業者であれば容易に分かるように、投与される有用なインビボでの投与量及び具体的な投与方式は、年齢、体重、重病度及び治療される哺乳動物の種類、用いられる化合物の種類及び該化合物が用いられる特定の用途に応じて異なる（例えば、Ｆｉｎｇｌら、１９７５，“Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ”を参照。この文献はその全体が本願に参照により援用される。特に１章の１頁を参照。）。有効な投与量、すなわち所望の結果を達成するために必要な投与量は、当業者であれば、日常的に行われる薬理学的な方法を用いて決定することができる。典型的には、低めの投与量の物質をヒトに臨床的に応用することから始め、所望の効果が達成されるまで投与量を増やす。別の方法としては、許容されるインビトロでの検討を行って、本方法により特定される組成物の有用な投与量及び投与経路を確立された薬理学的な方法を用いて確立することもできる。
【０１０１】
正確な投与量は薬剤毎に決定する必要があるが、ほとんどの場合において、投与量はある程度一般化することができる。投与対象の必要性に応じて、投薬は一度に行ってもよいし、１日以上の間に２回以上行ってもよい。ある実施形態においては、化合物は持続的治療の期間の間、例えば１週間若しくはそれ以上又は数ヶ月間又は数年間投与される。
【０１０２】
少なくとも特定の症状に対して化合物のヒトへの投与量が確立されている場合には、確立されたヒトへの投与量と同じ投与量、又は、その投与量の約０．１％〜５００％、より好ましくは約２５％〜２５０％の投与量が使用される。新しく発見された医薬組成物の場合など、ヒトへの投与量が確立されていない場合には、好適なヒトへの投与量は、動物における毒性の検討や有効性の検討によって認定される、ＥＤ５０若しくはＩＤ５０の値又はインビトロ若しくはインビボでの検討に基づく他の適切な値から推測することができる。
【０１０３】
薬学的に許容される塩を投与する場合、投与量は遊離塩基として算出してもよい。当業者によって理解されるように、状況によっては、特に侵襲性の高い疾患又は感染を効果的かつ積極的に治療するために上述の好ましい投与量範囲を超える量、さらにはかなり超える量で本明細書に開示の化合物を投与することが必要な場合もある。
【０１０４】
投与量及び投与間隔は、調節作用を維持するのに充分な血漿中濃度又は最小有効濃度（ＭＥＣ）の活性部分が提供されるように個別に調整することができる。ＭＥＣは化合物ごとに異なるが、インビトロデータから見積もることができる。ＭＥＣを達成するのに必要な投与量は個体の特徴や投与経路に依存する。しかしながら、ＨＰＬＣアッセイやバイオアッセイを使用して血漿中濃度を測定することができる。
【０１０５】
また、投与間隔もＭＥＣ値を用いて決定することができる。組成物は治療期間の１０〜９０％、好ましくは３０〜９０％、最も好ましくは５０〜９０％の間、血漿中濃度がＭＥＣを超えたまま維持される投与計画を用いて投与するのがよい。局所投与又は選択的取り込みの場合、薬剤の有効局所濃度は血漿中濃度とは関係がない。
【０１０６】
なお、毒性又は臓器不全による投与の終了、中断又は調整をいつ、どのように行うかについては主治医の知るところであろう。逆に、臨床反応が充分でない場合（毒性を除く）に治療をより高い濃度に調整することも主治医の知るところであろう。目的の障害の管理における投与用量の大きさは、治療すべき症状の重症度及び投与経路に応じて異なる。症状の重症度は、例えば、標準的な予後評価法によってある程度評価することもできる。さらに、服用量及びおそらく投薬頻度もまた、年齢、体重及び個々の患者の応答に応じて異なる。上述のものに匹敵するプログラムを動物用医薬品において使用してもよい。
【０１０７】
ヒト以外の動物での検討において、有望な物質の適用は高めの投与濃度で始め、所望の効果が達成されなくなるか又は有害な副作用が消失するまで投与量を減らす。投与量は、所望の効果及び治療適応症に応じて広範囲にわたってもよい。また、投与量は、当業者には理解されるように、患者の体表面積に基づいて算出してもよい。
【０１０８】
本明細書に開示される化合物の有効性及び毒性は、公知の方法を用いて評価することができる。例えば、特定の化合物の毒性学又は特定の化学的部分を共有する化合物のサブセットの毒性学は、培養細胞株、例えば哺乳動物、好ましくはヒトの培養細胞株などに対する毒性をインビトロで測定することにより確立することができる。そのような検討の結果から、多くの場合、動物、例えば哺乳動物、より具体的にはヒトなどにおける毒性が予測できる。別の方法としては、ネズミ、ラット、ウサギ又はサルなどの動物モデルにおける特定の化合物の毒性を公知の方法を用いて測定することができる。特定の化合物の有効性は、認識されている幾つかの方法、例えばインビトロでの方法、動物モデル又はヒトの臨床試験などを用いて確立することもできる。同様に、許容されている動物モデルを使用して、上記症状を治療するための化学物質の有効性を確立してもよい。有効性を決定するためにモデルを選択する際には、当業者は最新の技術を参考にして適切な投与モデル、投与量、投与経路及び投与計画を選択することができる。当然ながら、ヒトにおける化合物又は組成物の有効性を決定するためにヒトの臨床試験を行うこともできる。
【０１０９】
本明細書に記載の組成物及び方法はいずれも、ＨＣＶ感染症と診断された個体に投与又は適用することができる。本明細書に記載の組成物及び方法はいずれも、ＨＣＶ感染症に対する治療を過去に受けたが成功しなかった個体（ノンレスポンダー及び再燃例などの「治療不成功患者」）に対して投与又は適用することができる。
【０１１０】
ＨＣＶに感染していると臨床的に診断された個体は、多くの実施形態において特に対象とされる。ＨＣＶに感染している個体は、その血液中にＨＣＶ  ＲＮＡを有しているか、及び／又は、その血清中に抗ＨＣＶ抗体を有していることにより同定される。そのような個体としては、抗ＨＣＶ  ＥＬＩＳＡ陽性個体や、組換えイムノブロットアッセイ（ＲＩＢＡ）陽性個体が挙げられる。また、そのような個体は、必須ではないものの血清中ＡＬＴ濃度が上昇している場合もある。
【０１１１】
ＨＣＶに感染していると臨床的に診断された個体には、ナイーブ個体（例えば、過去にＨＣＶに対する治療を受けたことがない個体、特にＩＦＮ−α及び／又はリバビリンを用いた治療を過去に受けたことがない個体）や、以前にＨＣＶ感染に対する治療を受けたが成功しなかった個体（「治療不成功」患者）が含まれる。治療不成功患者としては、ノンレスポンダー（すなわち、ＨＣＶ力価が、過去に行ったＨＣＶ治療、例えば、過去に行ったＩＦＮ−α単剤療法、過去に行ったＩＦＮ−αとリバビリンの併用療法、又は、過去に行ったペグ化ＩＦＮ−αとリバビリンの併用療法などでは有意に又は充分に減少しなかった個体）；及び、再燃例（すなわち、過去にＨＣＶに対する治療、例えば、ＩＦＮ−α単剤療法、ＩＦＮ−αとリバビリンの併用療法、又は、ペグ化ＩＦＮ−αとリバビリンの併用療法などを受けた個体であって、そのＨＣＶ力価が減少したものの、その後増加した個体）が挙げられる。
【０１１２】
ある実施形態においては、ＨＣＶ陽性個体のＨＣＶ力価は、血清１ｍｌ当たりのＨＣＶのゲノムコピー数が約１０５以上、約５×１０５以上、又は、約１０６以上、又は、約２×１０６以上である。患者はどの遺伝子型のＨＣＶ（遺伝子型１（１ａ及び１ｂなど）、２、３、４、６及び亜型（例えば２ａ、２ｂ、３ａなど））に感染していてもよく、特に、ＨＣＶ遺伝子型１や特定の亜型及び準種などの治療が難しい遺伝子型に感染していてもよい。ある実施形態においては、患者は遺伝子型１ｂのＨＣＶに感染している。
【０１１３】
ある実施形態においては、ＨＣＶ陽性個体（上述のような個体）は、慢性ＨＣＶ感染症による重度肝線維症又は早期肝硬変（非代償性ではない、Ｃｈｉｌｄ’ｓ−ＰｕｇｈクラスＡ又はそれ以下）又はより進行した肝硬変（非代償性、Ｃｈｉｌｄ’ｓ−ＰｕｇｈクラスＢ又はＣ）を示す個体であって、事前にＩＦＮ−αを用いた抗ウイルス治療を行ったにも関わらずウイルス血症を起こしているか、又は、ＩＦＮ−αを用いた治療に対して忍容性がないか、又は、上記治療が禁忌である個体である。ある実施形態においては、ＭＥＴＡＶＩＲスコアリングシステムによればステージ３又は４の肝線維症を有するＨＣＶ陽性個体は、本明細書に記載の組成物及び方法を用いた治療に適している。他の実施形態においては、本明細書に記載の組成物及び方法を用いた治療に適した個体は、例えば肝臓移植を待っているなど、かなり進行した肝硬変の患者などの臨床症状を伴った非代償性肝硬変の患者である。さらに他の実施形態において、本明細書に記載の組成物及び方法を用いた治療に適した個体には、早期線維症（ＭＥＴＡＶＩＲ、Ｌｕｄｗｉｇ及びＳｃｈｅｕｅｒのスコアリングシステムにおいてステージ１及び２、又は、Ｉｓｈａｋスコアリングシステムにおいてステージ１、２若しくは３）の患者などの比較的軽度の線維症の患者が含まれる。
【実施例】
【０１１４】
以下の実施例において実施形態をより詳細に開示する。しかしながら、以下の実施例は特許請求の範囲の制限を決して意図するものではない。
【０１１５】
（実施例１）
治療プロトコル
化合物１ａ、２ａ及び３に加えてリバビリン（ＲＢＶ又はＲ）及びリトナビル（ＲＴＶ又はｒ）を用い、これらの用量を各種変更した検討を慢性Ｃ型肝炎遺伝子型を有する成人患者に対して行った。約１１０人の未処置の１８歳以上の男性及び女性の遺伝子型１ＨＣＶ感染患者であって、過去にインターフェロン又は治験薬のＨＣＶ治療剤を用いた治療を受けていない患者を登録した。
【０１１６】
５つのグループＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ及びＥの投与対象について検討した。血液試料（５ｍｌ）を採取して各時点における化合物の血漿中濃度を測定して、Ｔｍａｘ、Ｃｍａｘ、Ｔ１／２及びＡＵＣなどの薬物動態パラメータを求めた。ＳＶＲ４を有効性パラメータとして測定した。
【０１１７】
各グループの詳細を下記表１に示し、図１に図示した。いずれのグループも約２２人の投与対象を含む。グループＡ、Ｂ及びＣは、未処置のＨＣＶ遺伝子型１ａ投与対象からなる。グループＤ及びＥは、未処置のＨＣＶ遺伝子型１ｂ投与対象からなる。グループＡ、Ｂ及びＤにはリードイン期間を設け、その間、化合物１ａとリバビリンを表１に従って１週目から２週目まで投与する。
【０１１８】
【表１−１】
2015519400.tif 000008
【表１−２】
2015519400.tif 000009
【０１１９】
化合物の血漿中濃度は、妥当性確認済みの液体クロマトグラフィ／タンデム質量分析（ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）法によって測定した。各化合物の薬物動態パラメータは、標準的な方法を用いてＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（バージョン５．２、Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ社製）を使用して標準的なノンコンパートメント法により見積もった。
【０１２０】
ＨＣＶ  ＲＮＡウイルス負荷の測定及びウイルス耐性の評価
ＨＣＶ  ＲＮＡ評価（抗ウイルス活性±耐性）用の血液試料を治療期間及び追跡調査期間にわたって採取した。
【０１２１】
約１０ｍＬの血液をＨＣＶ  ＲＮＡウイルス負荷測定及びウイルス耐性評価の両方に使用した。ＨＣＶ  ＲＮＡ量はＣＯＢＡＳ（Ｒ）ＡｍｐｉｌＰｒｅｐ／ＣＯＢＡＳ（Ｒ）Ｔａｑｍａｎ（Ｒ）ＨＣＶ  Ｔｅｓｔ  ＲＵＯ（「研究用」）により測定した。これはリアルタイムＰＣＲ法である。ＨＣＶ及びＲＮＡの測定は指定の時点で行った。ウイルス負荷データの平均及び個々のデータプロット（絶対値及びベースラインからの変化量）を各グループから得た。ベースラインからの個々の変化量の一覧を決定した。各名目時点におけるＨＣＶ  ＲＮＡ測定の概要を治療グループから得た。
【０１２２】
選択された血液試料をウイルス負荷測定用に採取し、表現型及び配列の解析に用いて、投与対象における化合物１ａ、２ａ及び３に対する耐性の発生を監視した。なお、上記投与対象は、化合物１ａ、２ａ及び３を用いた治療中にウイルス負荷のリバウンドを経験する可能性も、無応答である可能性もあるものである。
【０１２３】
標準的な配列決定法を用いて、全てのベースライン試料のＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼ及び／又はＮＳ３／４Ａの完全なコード配列について集団規模の配列決定を行った。ウイルス量のリバウンドを経験した投与対象の場合は、（ａ）ベースライン及び（ｂ）ウイルス負荷のリバウンド後の最初の試料に対して集団規模のＮＳ５Ｂコード配列を決定しようと試みた。選択した各投与対象について、ウイルス負荷のリバウンド後の各試料のアミノ酸置換をそれぞれのベースライン配列と比較して決定した。二次解析には、ＨＣＶゲノム全体の配列決定、ウイルス学的応答を有する投与対象に由来する試料の配列決定、及び、少数の準種の配列の決定が含まれる。（ａ）及び（ｂ）において概略が示された試料の化合物１ａ、２ａ及び３に対する耐性を監視するために表現型の検討を行った。その検討には、ウイルス学的応答を有する投与対象に由来する試料の解析が含まれる。他のＨＣＶ阻害剤に対する交差耐性の評価及び配列解析を選択試料に対して行ったが、この場合、ＨＣＶゲノムの配列の増幅及びサブクローニングが必要となる場合がある。
【０１２４】
下記表２に示されるように、化合物１ａ、２ａ及び３の組合せに加えてリバビリン及びリトナビルを用いて治療したＧＴ１ｂ患者は、化合物２ａ及び３のみに加えてリバビリン及びリトナビルで治療した患者と比較して、ウイルス負荷、すなわちＳＶＲ４が減少した（９６％対７７％）。ＧＴ１ａ患者の場合、全ＳＶＲ４率は、２６週間治療を受けた患者では７４％であった。これに対し、１４週間治療を受けた患者では４３％であった。２つのグループ（Ａ及びＣ）は、無益であることを示す予め定めた規定（ｆｕｔｉｌｉｔｙ  ｒｕｌｅｓ）を満たしたことから継続を中止した。
【０１２５】
【表２】
2015519400.tif 000010
【０１２６】
全ての投与計画及び試験した患者集団において、ペグ化インターフェロンを用いずに化合物１ａ、２ａ及び３の組合せにより治療した投与対象のウイルス量の中央値は減少を示した。
【０１２７】
安全性及び忍容性
化合物１ａ、２ａ及び３に加えてリバビリン及びリトナビルを用いたが、ペグ化インターフェロンは用いなかった併用治療に対する安全性及び忍容性の結果によれば、この併用は充分に許容され、大きな安全上の懸念事項は確認できなかった。ほとんどの有害事象は軽度又は中程度のものであった。
【０１２８】
当業者であれば、本願の趣旨から逸脱しない範囲で多数の様々な改変が可能であることを理解するであろう。したがって、本願の形態は単に例示的なものであって、本願の範囲を制限するものではないことが明確に理解されるべきである。
【図１】
2015519400.tif 000022
【国際調査報告】
2015519400.tif 000023
2015519400.tif 000024
2015519400.tif 000025