(57)【要約】  本発明は、皺の重症度を評価するためのデバイス、方法、及び評価スケールを提供する。本発明のデバイス、方法、及び評価スケールを使用する皺の評価は、単に皺を特徴づけるために臨床現場で、又は皺の重症度に応じて変化する処置計画の一環として実施可能である。したがって、本発明は、皺の外観を低減する方法、並びに皺を評価する及び処置するために構成されているキットも提供する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
各レベルが異なる皺重症度に対応する複数のレベルを含み、且つ
各皺重症度が、少なくとも２つの測定される皺の物理特性の組み合わせに基づき規定される、
皺重症度を評価するための評価スケール。
【請求項２】
各皺重症度が、２つの測定される皺の物理特性の組み合わせに基づき規定される、請求項１に記載の評価スケール。
【請求項３】
２つの測定される物理特性が、皺の長さ及び皺の深さである、請求項２に記載の評価スケール。
【請求項４】
少なくとも２つの測定される皺の物理特性のうちの１つが、皺の長さである、請求項１に記載の評価スケール。
【請求項５】
少なくとも２つの測定される皺の物理特性のうちの１つが、皺の深さである、請求項１に記載の評価スケール。
【請求項６】
評価スケールの各レベルが、少なくとも２つの測定される物理特性のそれぞれの大きさを記載するテキスト、画像、又はその組み合わせにより表される、請求項１に記載の評価スケール。
【請求項７】
評価スケールが、表形式である、請求項１に記載の評価スケール。
【請求項８】
評価スケールが、電子的に保管される、請求項１に記載の評価スケール。
【請求項９】
皺が、外眼角のライン、眉間のライン、前額部のライン、広頚筋のライン、鼻唇のライン、及び口周囲のラインからなる群から選択される、請求項１に記載の評価スケール。
【請求項１０】
皺が、外眼角のラインである、請求項９に記載の評価スケール。
【請求項１１】
皺の長さを測定するステップと、
評価スケールに従って皺重症度を評価するステップであって、前記評価スケールが、各レベルが異なる皺重症度に対応する複数のレベルを含み、且つ各皺重症度が、皺の長さ及びその他の測定される少なくとも１つの皺の物理特性の組み合わせに基づき規定されるステップと、
前記皺の外観を低減するように、前記皺重症度レベルに対応する処置に従って前記皺を処置するステップとを含む、
対象の皺の外観を低減する方法。
【請求項１２】
皺が、外眼角のライン、眉間のライン、前額部のライン、広頚筋のライン、鼻唇のライン、及び口周囲のラインからなる群から選択される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
皺が、外眼角のラインである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
皺を処置するステップが、有効量の抗皺組成物を投与するステップを含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１５】
抗皺組成物が、注射により投与される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
抗皺組成物が、局所塗布により投与される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
抗皺組成物が、ボツリヌス毒素、サキシトキシン、破傷風毒素、テトロドトキシン、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される化学的神経麻痺薬を含む、請求項１４〜１６のいずれかに記載の方法。
【請求項１８】
化学的神経麻痺薬が、ボツリヌス毒素を含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
ボツリヌス毒素が、ボツリヌス神経毒素である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
測定セクションを備える皺の長さ測定デバイスであって、
前記測定セクションが、前記測定セクションの内側部分から始まり前記測定セクションの端部に向かって遠位側に伸長して測定スケールを形成する測定ユニットを備える、
皺の長さ測定デバイス。
【請求項２１】
測定セクションに連結したハンドルをさらに備える、請求項２０に記載の皺の長さ測定デバイス。
【請求項２２】
ハンドルと測定セクションとが一体である、請求項２１に記載の皺の長さ測定デバイス。
【請求項２３】
ハンドルと測定セクションとが、単一部品材料から形成される、請求項２２に記載の皺の長さ測定デバイス。
【請求項２４】
ハンドルと測定セクションとが枢動可能に連結する、請求項２１に記載の皺の長さ測定デバイス。
【請求項２５】
ハンドルが、測定スケールの遠位側端部よりも前記測定スケールの起点に近い測定セクションの領域と連結される、請求項２１に記載の皺の長さ測定デバイス。
【請求項２６】
測定セクションが、透明な材料を含む、請求項２０又は２１に記載の皺の長さ測定デバイス。
【請求項２７】
各測定ユニットが、対応するグラデーションにより表示され、各グラデーションが、測定スケールの起点に対して規定される曲率半径を有する、請求項２６に記載の皺の長さ測定デバイス。
【請求項２８】
測定セクションが、顔面のラインを測定するために調整される、請求項２０に記載の皺の長さ測定デバイス。
【請求項２９】
顔面のラインが、外眼角のラインである、請求項２８に記載の皺の長さ測定デバイス。
【請求項３０】
測定セクションが、少なくとも２つの測定ユニットを備える、請求項２０に記載の皺の長さ測定デバイス。
【請求項３１】
測定セクションが、長さの英単位（English unit）又は長さのメートリック単位（metric unit）で表される測定ユニットを備える、請求項２０に記載の皺の長さ測定デバイス。
【請求項３２】
デバイスが、単回使用デバイスとして構成される、請求項２０に記載の皺の長さ測定デバイス。
【請求項３３】
デバイスが、滅菌処理され、滅菌容器内に収納される、請求項２０に記載の皺の長さ測定デバイス。
【請求項３４】
請求項２０又は２１に記載の皺の長さ測定デバイスを用いて皺の長さを測定するステップと、
任意で皺を広げて皺を取り巻く皮膚の弾性を評価するステップと、
任意で手で皺に触れることにより皺の深さを評価するステップとを含む、
皺を評価する方法。
【請求項３５】
請求項２０又は２１に記載の皺の長さ測定デバイスと、
評価スケールとを備え、前記評価スケールが複数のレベルを含み、各レベルが異なる皺重症度に対応し、且つ各皺重症度が、皺の長さと少なくとも１つのその他の測定される皺の物理特性との組み合わせに基づき規定される、
キット。
【請求項３６】
少なくとも１つのその他の測定される皺の物理特性が皺の深さである、請求項３５に記載のキット。
【請求項３７】
抗皺組成物をさらに含む、請求項３６に記載のキット。
【請求項３８】
抗皺組成物が、ボツリヌス毒素、サキシトキシン、破傷風毒素、テトロドトキシン、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される化学的神経麻痺薬を含む、請求項３７に記載のキット。
【請求項３９】
化学的神経麻痺薬が、ボツリヌス毒素を含む、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
ボツリヌス毒素が、ボツリヌス神経毒素である、請求項３９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、皺重症度のレベルを評価するための方法及び評価スケールに関する。
【背景技術】
【０００２】
皺は、老化のよく知られた結果である。種々の特徴の皺を軽減する処置は、皺重症度のレベルに応じて様々な結果を有する。
【０００３】
年齢に関連した皺の進行について、Glogauにより“Aesthetic and anatomic analysis of the aging skin.” Semin. Cutan. Med. Surg. 1996; 15(3): 134-138において、連続した進行段階としてこれまでに説明され分類されている。例えば、１０代半ばの対象の場合、眼の遠位側コーナーから始まり、カラスの足跡として知られている外眼角のライン（ＬＣＬ，lateral canthal line）は、微笑時に自然に生ずるが、安静状態では認められない。かかる外眼角のラインは、老化の徴候とはみなされない前向きな感情面の結び付きを反映する。患者は一般的に、患者の顔面の筋肉が安静状態である時に外眼角のラインを有するようになって初めて、かかるラインは一般的に老化に起因するので、処置を希望する。安静状態における外眼角のラインは、顔面年齢を認識する際の重大な因子として認められている。
【０００４】
皺を処置する一般的な美容法は、ボツリヌス毒素の投与を伴う。代表的な投与方法は、参照により本明細書に援用する米国特許出願第１１／０７２０２６号に記載されているように、毒素を患者に単回又は複数回注射、又は局所塗布することによる。Ａ型ボツリヌス毒素（ＢｏＮＴＡ，Botulinum toxin type A）は、末梢神経筋接合部におけるアセチルコリンの放出を妨げることにより、コリン作動性神経伝達をブロックする。ＢｏＮＴＡの局所注射は、顔面ラインを一時的に改善するのに有効である。かかる顔面のラインとして、まゆ毛間鼻上部にできる眉間のライン、及び外眼角のライン（ＬＣＬ）が挙げられる。
【０００５】
これまでの皺の処置では、皺重症度を評価するための信頼性のある皺測定デバイスを欠いている。さらに、皺の処置は、皺重症度に見合った標準的処置プロトコルではなく、処置担当医師の主観的判断に一般に基づいている。したがって、皺を評価する方法及び対応する皺を処置する方法を改善することが必要とされている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】米国特許出願第１１／０７２０２６号
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Glogau, “Aesthetic and anatomic analysis of the aging skin.” Semin. Cutan. Med. Surg. 1996; 15(3): 134-138
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、皺重症度を評価するためのデバイス、方法及び評価スケールを提供する。本発明のデバイス、方法及び評価スケールを使用する皺の評価は、単に皺を特徴づけるために、又は皺重症度に応じて変化する処置計画の一環として実施可能である。したがって、本発明は、皺の外観を低減する方法、並びに皺を評価する及び処置するために構成されているキットも提供する。
【０００９】
一態様では、本発明は、皺の長さ測定デバイスを提供する。かかるデバイスには、ハンドル及びハンドルと連結した測定セクションが含まれる。測定セクションには、測定セクションの内側部分から始まり測定セクションの端部に向かって遠位側に伸長する（extend）測定ユニットが含まれる。測定ユニットは、共に測定スケールを構成する。
【００１０】
別の態様では、本発明は、皺重症度を評価するための評価スケールも提供する。評価スケールは、２又は３以上のレベルを有し、各レベルは異なる皺重症度に対応する。各皺重症度は、少なくとも２つの測定される皺の物理特性の組み合わせに基づき規定され、この組み合わせは、例えば皺の長さ及び皺の深さであってよい。
【００１１】
別の態様では、本発明は、皺重症度を評価するための評価システムを提供する。評価システムには、皺の長さを評価する測定デバイスが含まれる。測定デバイスは、ハンドル及びハンドルと結合した測定セクションを含み得る。測定セクションには、測定セクションの内側部分から始まり、測定セクションの端部に向かって遠位側に伸長して調整済のデバイスを構成する測定ユニットが含まれる。評価システムには、皺重症度を評価するための評価スケールも含まれる。評価スケールは複数のレベルを有し、各レベルは異なる皺重症度に対応する。各皺重症度は、少なくとも２つの測定される皺の物理特性の組み合わせに基づき規定される。
【００１２】
なおも別の態様では、本発明は皺重症度を評価する方法を提供する。この方法には、皺の長さを測定するステップ、及び評価スケールに従って皺重症度を評価するステップが含まれる。皺の長さは、皺の長さを測定するのに適する任意の調整済のデバイスで測定可能である。本明細書に記載する皺の長さ測定デバイスを、皺の長さを測定するのに用いてもよい。例えば、皺の長さ測定デバイスは、ハンドル及びハンドルと連結した測定セクションを含むデバイスであり得る。かかるデバイスでは、測定セクションは、測定セクションの内側部分から始まり、測定セクションの端部に向かって遠位側に伸長する測定ユニットを含めることにより調整可能である。測定ユニットは、共に調整済の測定スケールを構成する。測定スケールのユニットは、評価スケールの重症度レベルに対応するように調整されてもよい。本明細書に記載するように、評価スケールは複数のレベルを含むことができ、各レベルは異なる皺重症度に対応する。
【００１３】
本発明は、対象の皺の外観を低減する方法も提供する。この方法には、皺の長さを求めるステップ、評価スケールに従って皺重症度を評価するステップ、及び皺の外観が低減するように、皺重症度レベルに対応する処置に従って皺を処置するステップが含まれる。皺の長さは、本明細書に記載する皺の長さ測定デバイスを用いて測定することができる。本明細書に記載するように、評価スケールには複数のレベルが含まれ、各レベルは異なる皺重症度に対応する。各皺重症度は、皺の長さ及び少なくとも１つのその他の測定される皺の物理特性、例えば皺の深さ等の組み合わせに基づき規定される。
【００１４】
一態様では、本発明は、皺の長さ測定デバイスと、評価スケールを含む媒体とが含まれるキットを提供する。本明細書に記載するように、皺の長さ測定デバイスには、ハンドルと、測定ユニットを備える測定セクションとが含まれる。本明細書に記載するように、キットには評価スケールがさらに含まれる。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】外眼角のライン（ＬＣＬ）の長さを評価するための測定デバイスを示す図である。図１Ａは、デバイスの一方の側面を示す図であり、この図においては、測定セクション上の測定ユニットが明確に目視可能である。図１Ｂは、デバイスの他方の側面を示す図であり、その上には使用説明書が印刷されてもよい。
【図２】外眼角のライン（ＬＣＬ）の長さを評価するための測定デバイスを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
用語「皺」は、本明細書で用いる場合、皮膚の褶曲又は襞を意味する。皺は、微細なラインから深い溝まで、サイズ及び強度において変化し得る。皮膚の皺は、動的な皺、静的な皺、及び皺の褶曲（Wrinkle fold）の異なる３種類に分類可能である。動的な皺は、皮膚下部にある筋肉の収縮が反復することにより引き起こされる。例えば、顔をしかめる行為（frowning）又は皺寄せ行為（furrowing）は、まゆ毛の間の皺の原因となり（すなわち、眉間のライン）、一方、微笑及び／又は睇視は、眼の遠位コーナーの皺（すなわち、外眼角のライン）の原因となる。静的な皺又は安静状態における皺は、顔面がニュートラルな又は自然な位置にあるとき、皮膚が弾性を喪失することに起因するが、そのような喪失は、日焼け障害、栄養不足、喫煙及び遺伝因子を含む様々な因子、又は筋肉の痙攣若しくは緊張により引き起こされ得る。皺の褶曲は、例えば鼻と口の間の深い溝として現れる場合があり、これは下部顔面構造のたるみにより引き起こされる。
【００１７】
ある種の一般に認められる皺パターンは、静的及び動的な皺の複合に起因する可能性がある。例えば、いかなる理論にも拘束されることを望まないが、微笑時の外眼角のライン（ＬＣＬ）は、いくつかの筋肉、例えば大頬骨筋、眼輪筋、大口角挙筋、小口角挙筋等の収縮により生じると考えられている。しかし、安静状態における外眼角のラインは、眼輪筋の痙攣又は緊張にのみ起因して生じると考えられている。
【００１８】
一般に、本発明の方法は、すべての種類の皺について、その皺重症度を測定及び評価するのに適する。下部筋肉が安静状態にあるときに皺を評価してもよい。本発明は、本発明に従い求められた皺重症度に基づく処置の判断も提供する。概して言えば、本発明は、処置を必要としている対象の皮膚の任意の部位に存在する皺を評価及び処置するのに適する。処置の対象となり得る部位の非限定的な例として、顔面、頭部、頸部、手、足、肩、胸部、胴及び背部が挙げられる。さらに、評価される部位が顔面のとき、皺は、顔面の特定の小領域、例えば前額部、眼、こめかみ、頬、又は下あごの輪郭部に位置し得る。
【００１９】
一態様では、本発明は皺の長さを測定するデバイスを提供する。本発明は、日常対象物の長さ測定が一般に単純であっても、特に顔面上の皺を測定する場合、それはある種の技術的試練を提起するものと認識する。例えば、ほとんどの人々は、異物、例えば定規が自身の顔面に押し付けられるのを好まず、また測定中に自身の頭部を無意識に動かす可能性がある。外眼角のライン（すなわち、カラスの足跡）の測定は、特に難しい。外眼角のラインは、眼の外側コーナーから始まり、こめかみを横切り外に向かって扇状に広がる。従来型の定規でかかるラインを測定するには、２つの代替的方法に直面するが、いずれも望ましくない。１つの方法では、定規の起点（すなわち「ゼロ」）を目じりに配置し、そして定規を各外眼角のラインに合わせて測定する。定規の起点は、通常鋭利なコーナーに一般的に位置するので、この方法は危険である。定規の鋭利なコーナーを対象の眼近傍に配置すると、臨床医又は対象が突然予期せずに動いた場合、眼を損傷するおそれがある。あるいは、定規の起点を目じりに対して遠位側の外眼角のライン端部に合わせることも可能である。しかし、この配置では、定規本体が対象の目蓋を押し付ける。定規が目蓋に及ぼす圧力は、対象にとって不快である。
【００２０】
したがって、本発明は、皺の長さを測定するためのデバイスを提供する。一般に、本発明で検討されるデバイスは、対象の顔面上の皺を測定するために従来型の定規を用いた場合に、これと関連した危険及び不快感を回避するように設計される。例えば、特定の好ましい実施形態では、皺の長さ測定デバイスは鋭利なコーナーを有していない。逆に、たとえ存在したとしても、いずれのコーナーも、デバイスが誤って眼に接触した場合に眼に損傷をもたらすおそれが最低限に抑えられるように、丸められている。さらに、特定の実施形態では、測定スケールの起点は、デバイスの一方の端部でなくデバイスの内側部分に位置する。このように、臨床医又は対象が突然予期せず動いても、デバイスの一方の端部により眼の傷害を引き起こす可能性は低下する。
【００２１】
図１は、本発明の原理に合致する皺の長さ測定デバイスの一実施態様を示す。図１Ａに示す通り、皺の長さ測定デバイス１００は、ハンドル１１０及び測定セクション１０５を備え、デバイスは、本明細書で検討するような理由から、透明な材料、例えばプラスチックから作製されてもよい。ハンドル１１０は、ハンドル１１０を固定したときに、測定セクション１０５が接合部１２０の周囲を回転できるように接合部１２０において測定セクション１０５と枢動可能に連結される。接合部１２０は、測定セクション１０５上の測定スケールの起点としても機能する。測定スケールには、この実施形態に示す通り、湾曲状であり得、また測定ユニット１３０及び１３５のそれぞれに対応するマーク１４０及び１４５がさらに含まれる。この実施形態では、測定ユニット１３０及び１３５には、マーク１４０及び１４５が、接合部１２０の中心から１．５ｃｍ及び２．５ｃｍの曲率半径をそれぞれ有することを示す、「１．５ｃｍ」及び「２．５ｃｍ」の表示により注釈が付けられている。湾曲したグラデーションは、本質的に単一の点（目じり）から始まり異なる角度で外側へ放散する複数の外眼角のラインの測定を容易にする。接合部１２０は、測定セクション１０５上の測定スケールの起点として機能する。
【００２２】
図１Ｂは、図１Ａに示す皺の長さ測定デバイスの裏面を示す。この実施形態では、皺の長さ測定デバイス１００の使用についての使用説明書を提供するために、説明文がハンドル１１０上に直接印刷される。
【００２３】
特定の好ましい実施形態では、皺の長さ測定デバイス１００は、対象の外眼角のラインの長さを測定するのに用いられる。一般的に、ユーザーは、ハンドル１１０を保持し、対象の目じり上に接合部１２０を配置するのにこれを用いる。次に、対象の外眼角のラインと重なるまで、測定セクション１０５を回転させる。この実施形態では、測定セクション１０５は透明な材料から作製されるので、ユーザーは測定セクション１０５を通してすべての外眼角のラインを見ることができ、また、それらの長さをグラデーション１４０及び１４５と比較して当該ラインを測定することができる。透明な材料は、ユーザーが測定セクション１０５の下にあるすべての外眼角のラインの長さを、測定セクション１０５の再配置を行わないで測定することができるようにする。さらに、ハンドル１１０及び測定セクション１０５は枢動可能に連結しているので、測定中に測定セクション１０５を対象の外眼角のライン上に配置しているときでも、ハンドル１１０を対象の眼から離して配置することができる。このように、デバイス１００は、対象により安全でより快適な測定プロセスを提供する。測定部分は、眼の端部周辺の頭部側面に近似した曲率を有するように成形してもよい。かかる湾曲した測定構成部材は、基点から伸長して曲面が継続するので、ライン長さ測定を容易にする。さらに、測定部分は、測定プロセス中に頭部側面の形状に適合可能なように可撓性であってもよい。
【００２４】
所望の場合には、皺の長さ測定デバイス１００は、ハンドル１１０無しでも作製可能である。図２は、この実施形態の非限定的な例を示す。図２では、皺の長さ測定デバイス２０５は、マーク２４０及び２４５を含む測定スケールのための起点として機能する起点２２０を含み、湾曲していてもよく、測定ユニット２３０及び２３５にそれぞれ対応する。測定ユニット２３０及び２３５は、マーク２４０及び２４５が、起点２２０の中心から１．５ｃｍ及び２．５ｃｍの曲率半径をそれぞれ有することを示す、「１．５ｃｍ」及び「２．５ｃｍ」の表示により注釈が付けられている。これらの湾曲したグラデーションは、本質的に単一の点（目じり）から始まり、異なる角度で外側へ放散する複数の外眼角のラインの測定を容易にする。皺の長さ測定デバイス２０５が外眼角のラインの測定に用いられるとき、起点２２０は、目じりに一般的に配置され、外眼角のラインの長さは、マーク２４０及び２４５と比較して評価される。ユーザーが、皺の長さ測定デバイス２０５を通してすべての外眼角のラインを見ることができ、またライン長さをグラデーション２４０及び２４５と比較して当該ラインを測定できるように、皺の長さ測定デバイス２０５は、透明な材料から作製してもよい。透明な材料は、ユーザーが皺の長さ測定デバイス２０５の下にあるすべての外眼角のラインの長さを、再配置しないで測定することができるようにする。
【００２５】
特定の実施形態では、皺の長さ測定デバイスは滅菌処理される。例えば、皺の長さ測定デバイスが眼の周囲の皺を測定するのに用いられるとき、当該デバイスは、製造中に滅菌され、そして滅菌処理された包装に入れて流通される単回使用デバイスであってもよい。こうして、伝染性の眼疾患、例えば細菌性結膜炎又はウイルス性結膜炎等の蔓延を、最低限に抑えることができる。別の実施形態では、デバイスは、滅菌可能な材料から作製することができ、その非限定的な例として、プラスチック、金属、又はこれらを組み合わせたものが挙げられる。かかる実施形態では、臨床医等のエンドユーザーは、使用前にデバイスを滅菌することができる。
【００２６】
別の態様では、本発明は、皺重症度を評価するための評価スケールを提供する。特定の実施形態では、本発明は、内容的に妥当であり、信頼性があり、構成的に妥当であり、臨床的変化を検出可能であり、また処置の効用（benefit）に関する閾値を確立することができる皺評価スケールを提供する。この文脈において、下記の２つの活動に基づき評価スケールが開発される場合には、評価スケールは「内容的に妥当」とみなされる：（ｉ）例えば文献のレビュー、臨床医からのインプット、及び患者からの直接的なインプット（例えば、「概念の誘発（concept elicitation）」としても知られているインタビューによる）による関連する測定対象観測量の識別；及び（ii）意図したユーザーが、評価スケール及び同スケールが測定しようと計画しているものを理解可能であることの実証（例えば、臨床諮問委員会の評価、又は対象に関する「認知デブリーフィング」と命名された構造的インタビューによる）。評価スケールが準拠する各観測量が再現的に測定可能である場合に、評価スケールは「信頼性がある」とみなされる。評価スケールの信頼性は、観察者内及び観察者間の相関値が高いことにより確立可能である。当技術分野において公知なように、カッパ統計量は、呼応性を評価するのに利用可能である。カッパ値は、０（不一致）〜１（絶対的一致）の範囲である。当技術分野において公知なように、カッパ値の範囲が＜０．２０のとき乏しい一致を示し、カッパ値の範囲が０．２１〜０．４０のとき概ね一致を示し、カッパ値の範囲が０．４１〜０．６０のとき中等度の一致を示し、カッパ値の範囲が０．６１〜０．８０のとき良好な一致を示し、カッパ値の範囲が０．８１〜１．００のとき非常に良好な（ほぼ完全な）一致を示す。評価スケールが測定しようと計画しているものを実際に及び再現的に測定すると示すことが可能である場合には、評価スケールは「構成的に妥当」とみなされる。当業者であれば理解するように、構成の妥当性を確立することは、多くの場合、測定スケールの妥当性確認の重要な構成要素である。特定の実施形態では、評価スケールの構成の妥当性は、類似した概念を測定するその他のスケールとの高い相関性を明らかにすることにより確立可能である。評価スケールと関連する選択された測定対象観察量により、ユーザーが、処置による変化を有意且つ一様に識別することができる場合には、評価スケールは「変化を検出可能」とみなされる。ユーザーが、閾値に適合するか否かを判断するために、処置の結果としての変化を事前決定された閾値と比較することができる場合には、評価スケールは「処置の効用に関する閾値を確立することができる」とみなされる。
【００２７】
一般に、本発明の評価スケールは、複数のレベルを含み、各レベルは異なる皺重症度に対応する。特定の実施形態では、評価スケールのレベルは、皺の１又は２以上の物理特性を参照することにより規定され、その非限定的な例として、長さ、幅、深さ、面積、形態、位置、皮膚硬直度、容積、下部筋肉の形状、皺の量、及び皺間距離が挙げられる。評価スケールの各レベルは、測定される物理特性に関するデスクリプターに基づき、他と区別され得る。デスクリプターの形態は特に限定されず、テキスト、画像、又はその組み合わせを含み得る。評価スケールの各レベルを一義的に識別するのに、評定システムを利用してもよい。例えば、評定システムは、数値であり得、評定システムの最低値は、重度が最低レベルの皺に対応し、また評定システムの最高値は、重度が最高レベルの皺に対応する。評価スケールを組み合わせて使用することも本発明で検討される。例えば、患者が安静状態にあるときの皺重症度を特徴づける評価スケールは、皮膚が筋肉緊張下にある（例えば、微笑、顔をしかめる行為、睇視等に起因して）ときの皺重症度を特徴づける評価スケールと関連して利用可能である。２又は３以上の評価スケールも、全体的な評価を実現するのに利用可能であり、この全体的な評価は、本明細書で開示するように、さらなる評価又は処置の基準としてその後に利用可能である。
【００２８】
特定の実施態様では、本発明は、外眼角のラインの重症度を評価するために特別に構築された評価スケールを提供する。本発明の一態様は、少なくとも２つの物理特性評価が、内容的に妥当であり、信頼性があり、構成的に妥当であり、臨床的変化を検出可能であり、また処置の効用に関する閾値を確立することができる、外眼角のラインの重症度を測定するための評価スケールを構築するのに必要であるという認識である。本発明の別の態様は、例えば外眼角のラインの皺重症度を測定するための評価スケールは、２つのみの物理特性、すなわち皺の長さ及び皺の深さを用いて構築可能であるという認識である。驚くべきことに、２つのみの物理特性しか関係しない評価スケールでも、内容的に妥当であり、信頼性があり、構成的に妥当であり、臨床的変化を検出可能であり、また処置の効用に関する閾値を確立することができる。一般に、皺の長さ及び皺の深さは、当技術分野において公知の任意の方法により測定可能である。皺の長さを測定するには、測定値はインチやセンチメーターの端数で、又はその他の任意のいずれの調整済のスケールを用いても作製可能である。ミリメーター又は１／８インチ若しくは１／１６インチで調整すれば、皺重症度における変化を検出するより高い感知能力が得られる。しかし、特定の好ましい実施形態では、皺の長さは、本明細書で開示する皺の長さ測定デバイスを用いて測定される。皺の深さは様々な技法により測定可能であり、その非限定的な例として、多光子顕微鏡検査法、シリコーン鋳造／ビジオメトリ法（visiometry）、レーザー形状測定法等が挙げられる。皺の深さは、臨床医による心理的測定評価から求めてもよい。かかる心理的測定評価法は、当技術分野において周知であり、また、非限定的に質問票、試験法、評価法及びインタビューを用いて実施可能である。特別な一実施形態では、皺の深さは、臨床医が、皺を「無し」、「浅い」又は「深い」として分類することを必要とする質問票を用いて、臨床医により測定可能である。もちろん、本発明の精神及び範囲から逸脱せずに、その他の用語又は異なる数の用語も利用可能である。さらに、定性的皺の深さ評価を行うために、皺を触診により評価してもよい。例えば、臨床医は、皺を直接押し付けたり、又は自身の指を皺ラインに対して垂直になぞったりすることができる。皺及び周辺の皮膚が、固く硬質に感じられる畝を形成する場合、皺は一般的には深い皺として特徴づけられる。他方、皺及び周辺の皮膚が柔軟で、臨床医の直接の触診に容易にくずれる場合、皺は一般的に浅い皺として特徴づけられる。本明細書に記載する皺の深さの物理的測定法又は心理的測定法と併用して、又はその代わりに、触診による皺の深さの定性的評価も利用可能である。
【００２９】
さらに、臨床医は、皺の周囲を取り巻く皮膚の弾性を特徴づけるために、皺を「開いて広げる（spread open）」ように試すことができる。この評価法は、手で、例えば皺のいずれかの側の皮膚に評価者の指を押し付け、次に皮膚が引き伸ばされるように、指を互いに隔たるように移動させることにより実施可能である。かかる評価では、皮膚が引き伸ばされる程度は、患者が疼痛を感じず、また皮膚組織が損傷を受けない程度であると理解される。このような展開力を加えた結果、皺がより幅広く見える程度に応じて、臨床医は、皺の周囲を取り巻く皮膚は、ボツリヌス毒素等の麻痺薬による処置に対して皺が有利に反応するのに十分に弾性があると結論付けることができる。例えば、皺の幅が最大となる点において、展開力を加えた結果、当該皺の幅が少なくとも２０％、３０％、４０％又は５０％増加した場合に、ボツリヌス毒素等の麻痺薬が投与され得る。他方、皺の幅が最大となる点において、展開力を加えた結果、当該皺の幅が２０％、１５％又は１０％未満しか増加しない場合には、周辺の皮膚は、麻痺薬投与に対して皺が有利に反応するのに十分な弾性を有さないと考えられ、また麻痺剤の投与とは関係しないその他の処置が好ましいことがある。かかるその他の処置として、当技術分野において公知なように、例えば手術又は充填剤の使用が挙げられる。
【００３０】
評価スケールの形態は特に限定されず、情報を保管及び組織化するのに適する任意の形態であり得る。例えば、特定の実施形態では、評価スケールは、例えばコンピュータ読み取り可能媒体上又はデータベース（例えば、リレーショナルデータベース）内に電子的に保管され、必要に応じてアクセスの対象となる。特定の実施形態では、評価スケールは表として表され、表の各列は異なるレベルの重症度に対応する。表１及び２は、本発明の原理に則った評価スケールの例を示す。特に、表１は対象の顔面筋肉が安静状態にあるときの外眼角のラインの重症度を測定するための評価スケールを示す。
【００３１】
【表１】
2015506247.tif 000003
【００３２】
表１には、数値評定システム（０〜４）の他、評価スケール内の各レベルを説明するテキストが記載されている。この場合、各レベルは、本明細書に記載する方法を用いて求められた皺の長さ及び皺の深さの両方を参照することにより規定される。
【００３３】
表２は、対象が微笑しているときに、外眼角のラインの重症度を測定するための評価スケールを示す。表２の評価スケールにも、数値評定システム（０〜４）、及び評価スケールの各レベルを説明するテキストが記載されている。しかし、この代表的な実施形態では、１つの物理特性（すなわち、下部横方向眼輪筋の形状）しか、評価スケール内の各レベルを特徴づけるのに用いられない。また、表２では、外眼角のラインの心理的測定評価について、代表的な５段階スケール、この場合用語「無し」、「最低」、「軽度」、「中等度」及び「重度」を用いて示している。
【００３４】
【表２】
2015506247.tif 000004
【００３５】
なおも別の態様では、本発明は、皺重症度を評価する方法を提供する。当該方法には、皺の少なくとも１つの物理特性を測定し、評価スケールに従って皺重症度を評価するステップが含まれる。当該方法には、皺の２つの物理特性が含まれてもよく、又は皺の３つ以上の物理特性を測定するステップが含まれてもよい。１又は２以上の測定される物理特性には、本明細書で開示する任意の物理特性が含まれ得る。好ましくは、物理特性のうちの１つは、皺の長さ又は下部筋肉の形状である。皺の長さは、本明細書で開示する皺の長さ測定デバイスの使用を含む任意の適する方法により測定可能である。当該方法には、本明細書で開示するように、複数のレベルを含む評価スケールに従って皺重症度を評価するステップがさらに含まれる。特定の実施形態では、評価スケールのレベルは、皺の長さ及び皺の少なくとも１つのその他の測定される物理特性、例えば皺の深さを参照することにより規定される。また、皺は、本明細書に記載するように、皺を広げて展開することにより評価してもよい。例えば、皺を広げて展開することによる皺の物理的評価は、皺が、上記表１及び２に記載するスケールにおいて「３」（中等度）又は「４」（重度）と評定される場合に、実施可能である。
【００３６】
本発明は、対象における皺の外観を低減する方法も提供する。当該方法は、本明細書に記載する方法を用いて皺重症度のレベル、例えば外眼角のラインを評価するステップと、求められた重症度レベルに対応する処置で皺を処置するステップとを含む。特定の実施形態では、皺重症度は初期評価の一環として評価される。初期評価の後、皺の重症度レベルに従って、処置のプロトコルが選択可能である。皺重症度を評価するための本明細書に記載する方法は、ある期間にわたり処置の進展及び／又は成果を評価するために、連続測定用としても利用可能である。期間は、非限定的に皺の長さ又は皺の深さの変化等の皺の物理特性における変化を検出するのに十分な任意の時間であり得る。特定の実施形態では、期間は、１日、３日間、１週間、２週間、３週間、４週間、６週間若しくは８週間、６ヶ月、１年であり得、又は例えば処置を受ける個人、医師、若しくはその他のヘルスケア専門家を含む誰でも、処置の進展を評価する者により確立されたスケジュールに従う場合もある。
【００３７】
特定の実施形態では、皺重症度レベルが求められたら、求められた重症度レベルに対応する処置が施される。一般に、処置は、有効量の抗皺組成物を投与するステップを伴う。本明細書で用いる用語「有効量」は、所望の効果を生み出すのに十分な組成物の量、但し暗黙的に安全な量（すなわち、重篤な副作用を回避するのに十分低い量）を意味する。所望の効果には、皺の物理特性の減弱、例えば皺の長さ又は皺の深さの低減等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３８】
本発明で検討する抗皺組成物は特に限定されない。例えば、抗皺処置には、化学的神経麻痺薬が含有されてもよく、その非限定的な例として、ボツリヌス毒素、サキシトキシン、破傷風毒素、テトロドトキシン、及びこれらを組み合わせたものが挙げられる。特定の実施形態では、化学的神経麻痺薬は、ボツリヌス毒素（すなわち、Ａ、Ｂ、Ｃ１、Ｄ、Ｅ、Ｆ又はＧ型ボツリヌス毒素）の血清型のうち１つを含むが、これは単離された神経毒として存在してもよい。本発明で検討する抗皺組成物は、当技術分野において公知のその他の抗皺薬も含む場合があり、その非限定的な例として、レチノール、α−ヒドロキシ酸、コラーゲン、エラスチン、及びヒアルロン酸が挙げられる。
【００３９】
抗皺組成物は、注射可能又は局所的に投与可能である。抗皺組成物を注射により投与するとき、当該注射は、皮内、筋肉内又は皮下であり得る。例えば、特定の実施形態では、ボツリヌス毒素を含む注射式抗皺組成物は、本明細書で開示する方法及びデバイスと共に用いられる。あるいは、抗皺組成物は、例えば、国際公開第２００８／０４５１０７号、米国特許付与前公開第２００６０１８２７６６号、又は米国特許付与前公開第２００７０１１６７２４号で開示されている組成物を用いて、局所的に投与され得る。特定の実施形態では、抗皺組成物には、米国特許第７，８０７，７８０号、又は米国特許付与前公開第２００５０１９６４１４号に開示されているものが含まれる。上記参考文献は、本明細書において引用されたすべての参考文献と同様に、参照によりその全体が援用されるものと理解される。
【００４０】
一態様では、本発明は皺を評価するキットも提供する。キットは、皺の少なくとも１つの物理特性を測定するためのデバイスを含み得るが、その非限定的な例が、本明細書で開示する皺の長さ測定デバイスである。キットには、評価スケールが含まれてもよく、これは非限定的に、表、チャートとして、又はコンピュータ読み取り可能媒体上のデータファイルとしてキット中に存在し得る。本明細書に記載するように、評価スケールは複数のレベルを含み、各レベルは異なる皺重症度に対応する。キットは、抗皺組成物又は一連の抗皺組成物を含んでもよく、同組成物は、評価スケールを用いて求められた皺重症度レベルに従って投与され得る。特定の実施形態では、キットは、単回投与処置として投与される１又は２以上の抗皺組成物を含有する。あるいは、特定の実施形態では、キットは、例えば複数回の投与で使用するために、エンドユーザーにより希釈される高度に濃縮された抗皺組成物を含み得る。
【実施例１】
【００４１】
外眼角のライン評価スケール
本実施例は、「治験責任医師用の外眼角のライン重症度に関する全体的評価スケール」（「ＩＧＡ−ＬＣＬ  ｓｃａｌｅ，Investigator's Global Assessment of Lateral Canthal Line Severity Scale」）と呼ばれる臨床的スケールについて記載するが、これは、安静状態のニュートラルな顔面位置における外眼角のラインを評価するために開発された。ＩＧＡ−ＬＣＬスケールは、関連する標的筋肉である眼輪筋に対する化学的神経麻痺薬の作用を直接評価可能にし、したがって薬物を評価する適切且つ特別な手段を提供する。
【００４２】
ＩＧＡ−ＬＣＬスケールは、内容的に妥当であり、信頼性があり、構成的に妥当であり、臨床的変化を検出可能であり、また処置の効用に関する閾値を確立することができるように開発された。ＩＧＡ−ＬＣＬスケールは、いくつかのステップを経た後、洗練化及び妥当性確認された。第１に、概念の誘発を実施し、内容の妥当性を確立した。外眼角のラインを評価するための、皺の重要で関連する物理特性の識別は、文献レビュー、臨床医からのインプット、及び患者からのインプットに基づいた。驚くべきことに、たった２つの物理特性、すなわち外眼角のラインの深さ及び長さが、外眼角のラインの重症度を考慮した際に、医師及び患者の中心的関心事として一貫して浮かび上がった。したがって、これらの物理特性は、定量的スケール開発の試みの基準となった。外眼角評価器（ＬＣＥ，lateral canthus evaluator）を、図１に示すように、長さ決定を標準化するために採用した。心理的測定による深さ評価を、目視検査を用いて、経験を有する臨床医により行った。用いた深さ分類は、「浅い」及び「深い」であった。長さ及び深さの両方を、臨床医評価の一環として別々に評価した。２つの属性を組み合わせることにより、表１の評価スケールに示すように、一義的、非重複的な評定スコアが得られた。対象のベースラインスコアが中等度又は重度のとき、そこから２ポイントの改善を実現するには、対象の外眼角のラインは、長さ及び深さの両方において改善しなければならないことを裏付けるように、属性を体系化した。
【００４３】
評価方法の妥当性を確認するために、従来方式の妥当性確認試験を実施して、観察者内及び観察者間の相関によるスケールの信頼性評価を実施した。一貫性の統計的推定値は、異なる個人の間（評定者間）の一致度、及び同一個人（評定者内）による反応の再現性を評価する。評定者内信頼性評価（同一の評定者について２回の異なる機会）は、２週間の間隔を置いた２回の異なる試験来院時に、実際の対象について訓練を受けた治験責任医師により記録された処置前ＩＧＡ−ＬＣＬスコアの比較に基づいた。写真は、この評価の基準として用いなかった。カッパ推定値は、評定者１７名及び対象４５１名の評定に基づき、０．８９及び０．８８であったが、これらは非常に良好な評定者内信頼性を示唆した。評定者間信頼性を評価するために、追加試験を実施した。第１の試験では、対象３１名を評価するのに２組の評定者を採用した。この試験のカッパ推定値は０．８１であった。第２の試験では、美容上の成果について経験を有する医師８名が、すべての評定にわたる実際のモデル１０名を個別に評価した。すべての評定を実際の対象について実施した。この試験に関する全体的な重み付きカッパ推定値は、０．７７であり、表１の評定スコアを用いた評定者間において、良好から非常に良好な一致を確認した。
【００４４】
測定対象として提案された皺の物理特性を識別及び正当化した後、臨床医及び患者の反応に基づき、ＩＧＡ−ＬＣＬスケールを開発した。さらに、ＩＧＡ−ＬＣＬスケールの内容の妥当性は、臨床医のレビューにより確立され、同レビューにより、深さ及び長さは外眼角のライン重症度の臨床的評価の中心をなすことが確認された。内容の妥当性を確認した後、観察者内及び観察者間の相関によりスケールの信頼性を評価するために、従来方式の妥当性確認試験を実施した。ＩＧＡ−ＬＣＬスケールの呼応性を評価するために、カッパ統計量を用いた。表３に要約するように、評定者内信頼性評価（同一の評定者について２回の異なる機会）は、スクリーニング時重症度評価及びベースライン重症度評価の比較に基づいた。
【００４５】
【表３】
2015506247.tif 000005
【００４６】
カッパ推定値０．８９及び０．８８に基づき、非常に良好な評定者内信頼性が評定者合計１７名及び対象同４５１名について実証された。これらの試験に参加した対象は、試験開始時のベースライン時には中等度又は重度の皺を有した。結果は、ＩＧＡ−ＩＣＬスケールを導入したすべての試験において、評定者内で非常に良好な一致を示した。２件のさらなる試験を、評定者間信頼性を評価するために実施した。第１の試験では、対象３１名を評価するのに２組の評定者が採用された。カッパ推定値０．８１に基づき、第２の試験はより多数の治験責任医師が参加して実施された。本試験では、美容上の成果に経験を有する医師８名が、ＩＧＡ−ＬＣＬスケールのすべての評定にわたる実際のモデル１０名を個別に評価することができた。すべての評定が、実際の対象について実施された。この試験に関する全体的な重み付きカッパ推定値は、０．７７であり、ＩＧＡ−ＬＣＬを用いた評定者間において良好から非常に良好な一致を確認した（表４を参照）。
【００４７】
【表４】
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【００４８】
しかるべき信頼性が確立されたら、その他の必要とされる測定特性、例えば構成の妥当性を評価した。ＩＧＡ−ＬＣＬスケールは、改善及び重症度に関する患者の自己認識を含め、患者に基づく外眼角のライン指標と直接関連する、ということを確認し、その確認により構成の妥当性及び臨床的関連性を実証した。患者は唯一処置の推進主体であり、したがってこの適応における臨床的意義及び結果の重要性を規定した。この文脈において、「臨床的に意義を有する」は、検討対象となる状態、この場合、患者が改善したいと願うベースライン時の外眼角のライン（ニュートラルな顔面位置における）の重症度により規定された。美容上の適応で用いられる治験責任医師用のスケールは、患者自身の成果について客観性と臨床的妥当性が確保された。ＩＧＡ−ＬＣＬスケールは、その種のスケールのうち最も経験的に設計された客観的スケールであるので、増加量及び結果は、患者の反応に基づき臨床的に意義を有した。したがって、評価結果は患者に基づく成果であった。
【００４９】
患者に基づく成果指標の重要性を踏まえ、治験責任医師により評定されたＩＧＡ−ＬＣＬスケールと、「変化に関する患者の全体的な印象」（ＰＧＩＣ，Patient Global Impression of Change）と呼ばれる、患者により報告された心理的測定成果スケールに基づく反応との間の相関関係を、２つの臨床試験において構成の妥当性を評価するのに用いた。ＰＧＩＣは、７ポイントスケール（非常に改善した、改善した、若干改善した、変化無し、若干悪化、悪化、非常に悪化）に基づく心理的測定評価であった。ＩＧＡ−ＬＣＬスケールと、「患者重症度評価」（ＰＳＡ，Patient Severity Assessment）として知られている、患者自己評定による重症度の静的スコアとの間における重症度スコアの相関関係も調査した。ＰＳＡも心理的測定評価であり、５ポイントスケール（無し、最低、軽度、中等度、及び重度）としてＩＧＡ−ＬＣＬに相似する。患者により報告された成果であるＰＧＩＣ及びＰＳＡは、いずれもボツリヌス毒素でこれまで処置を受けたことのない患者３１名について行った詳細なインタビューを通じて開発及び試験された。両心理的測定スケールは、ＩＧＡ−ＬＣＬと類似した概念を包含し、したがって臨床的関連性及び構成の妥当性に対するしかるべきベンチマークの役割を果たした。
【００５０】
ＩＧＡ−ＬＣＬスケール及びＰＳＡに関するスコア間の相関関係は、２つの試験で調査した。両試験共に、２手法間で正の関係が認められた。ＩＧＡ−ＬＣＬスケールは、ＰＳＡスコアとの実質的な一致を示した（右側：カッパ＝０．８０、及び左側：カッパ＝０．７６）。さらに、ＩＧＡ−ＬＣＬスケールの結果が、ＬＣＬ重症度におけるＰＧＩＣ改善に関する患者により報告された評価と相関関係を有した場合、スピアマン及びピアソン相関係数のいずれについても、ＩＧＡ−ＬＣＬスケールとＰＧＩＣスケールとの間で統計的に有意な一致を示した（ピアソン相関の場合、ｒ＝０．３３１７〜ｒ＝０．３９７２、ｐ＝０．０４８〜ｐ＝０．０００６；スピアマン相関の場合、ｒ＝０．３６９７〜ｒ＝０．４６７３；ｐ＝０．０２７〜ｐ＜０．０００１）。
【００５１】
本発明の評価スケール及び方法を使用することにより、例えば米国特許付与前公開第２００５０１９６４１４号で開示された、試験の対象となったＡ型ボツリヌス毒素局所用ゲルは、外眼角のラインの処置の有効性に関する事前決定基準を満たすことが実証された。対象は、重症度スケールに基づき、安静状態において中等度（３）又は重度（４）のいずれかに等級化された両側（両眼）外眼角のラインを有することを必要とした（表１に詳記する評定０〜４）。患者は、外眼角部位（ＬＣＡ，lateral canthal area）それぞれに３０分間塗布された、Ａ型ボツリヌス毒素局所用ゲル０．５ｍＬ又は対照の投与を受けた；患者がその間、不注意に薬物を移動しないよう保証するために、非粘着性密封包帯を利用した。残留するＡ型ボツリヌス毒素局所用ゲルを除去及び不活性化するために、塗布時間後に、クレンジングステップを利用した。
【００５２】
一般に、結果は、臨床医が外眼角のラインについて改善的変化と評価すれば、患者も自身の外眼角のラインについて改善を認めたことを示唆した。同様に、医師が変化無しと報告すれば、患者により報告された改善レベルも低めであった。ＩＧＡ−ＬＣＬスケールに基づく改善の臨床的関連性は、ＩＧＡ−ＬＣＬスケールを、美容上の成果に関する基準としての患者により報告された全体的な指標のアンカーと関連付ける、従来方式のアンカーに基づくアプローチにより確認した。ＩＧＡ−ＬＣＬ変化とＰＧＩＣ変化との間の相関関係は極めて高く、スピアマン相関は、右眼のＩＧＡ変化の場合、ＰＧＩＣに対してｒ＝０．７０（Ｐ＜０．０００１）、及び左眼のＩＧＡ変化の場合、ＰＧＩＣに対してｒ＝０．７３（Ｐ＜０．０００１）であった。ＰＧＩＣに基づき「改善した又は非常に改善した」応答者は、選択されたＲＴ００１用量において、対象の８０％で、両側ＩＧＡについて２ポイント以上の改善を有した。したがって、妥当性確認済のＰＧＩＣに基づく改善により明らかとなった臨床的関連性は、ＩＧＡ−ＬＣＬに基づく改善を実現した大部分の対象に対応した。ＩＧＡ−ＬＣＬ及び類似した概念（ＰＳＡ）を測定する対象の重症度評定に関するスコア間のスピアマン相関のパターン及び大きさについても試験した。２手法間に期待されたような正の関連性が認められた。
【００５３】
同様に、ＩＧＡ−ＬＣＬスケール、及び変化に関する患者の全体的印象（ＰＧＩＣ）スケールにより評価した改善は、やはり両試験で緊密に関連した。したがって、ＩＧＡ−ＬＣＬスケールは、類似した概念を測定する患者に基づく手法のいずれとも正の相関を示し、したがって構成の妥当性及び臨床的関連性を裏付けた。
【００５４】
ＩＧＡ−ＬＣＬスケールをＰＧＩＣ及びＰＳＡスケールと比較することにより、構成の妥当性を確立した後、ＩＧＡ−ＬＣＬスケールを、変化を検出する能力について評価した。変化を検出する能力は、処置前／後の変化を観察することにより評価可能である。ＩＧＡ−ＬＣＬの変化検出能力を、２つの第II相試験において前方視的に調査した。特に、処置前から第４週目フォローアップ来院までの変化について、ＩＧＡ−ＬＣＬ重症度スケールでスピアマン相関を計算した。すべての比較は統計的に有意であり（Ｐ＜０．０００１）、その大きさもｒ＞０．６０と強かった。
【００５５】
まとめとして、処置を行う上で、ＩＧＡ−ＩＣＬスケールは、変化を明らかにし、また各患者の皺重症度と関連付けられた。表５に要約するように、ＩＧＡ−ＬＣＬスケールは、処置の効果を確実に識別し、またプラセボの評定は極めて低かった。
【００５６】
【表５】
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【００５７】
ＩＧＡ−ＬＣＬスケールにおける変化（処置への反応）に対する感度は、外眼角のライン重症度に生じた実際の変化を反映するスコアを生成するその能力により特徴づけられた。有意な１ポイント以上の改善、及びこれとは別に有意な２ポイント以上の改善が、ＲＴ００１と対照に関して両試験において、ＩＧＡ−ＬＣＬスケールに基づき認められた。ＩＧＡ−ＬＣＬスケールに基づく改善は、エンドポイントとして信頼性があり、臨床的に意義を有し、感度を有し、及び統計的に頑強であることが、様々な用量及び時点におけるＲＴ００１と対照とを比較して明らかとなった。
【００５８】
結果は、ＩＧＡ−ＬＣＬに基づく重症度スコアを評価するために、アンカーに基づくアプローチを用いることにより、患者は自身の皺の物理特性を「改善した」又は「非常に改善した」と報告することも実証する。ＰＧＩＣに基づき「改善した」と報告する患者の場合、その平均評定スコアの変化から、同患者の評定スコアでは−２変化したことが裏付けられる。
【００５９】
このようなスコアは、臨床的に意義のある効用閾値を表す変化レベルを確立した。患者がともかく改善した（「若干改善した」又はそれ以上）と報告したその時のＩＧＡ−ＬＣＬに基づく評定スコアの変化について評価した。下記の表６は、ＰＧＩＣに基づき「若干改善した」と報告した患者について、左側ＩＧＡ−ＬＣＬ（−１．００）及び右側ＩＧＡ−ＬＣＬ（−１．００）それぞれに関する平均スコア変化を示す。表７は、ＰＧＩＣに基づく各変化レベルにおける患者の割合及び各ＬＧＡ−ＬＣＬスケールを要約し、臨床的に重要な改善レベルを示すものとして−１の変化を支持する。
【００６０】
【表６】
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【００６１】
【表７】
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【００６２】
個々の公表文献又は特許又は特許出願それぞれが詳細に且つ別個に示されてあらゆる目的のために参照によりその全体が援用されているのと同じ程度にまで、本明細書に引用した特許出願及び公表文献を含めたすべての参考文献は、あらゆる目的のために、参照によりその全体が援用される。当業者にとって明らかなように、本発明の精神及び範囲から逸脱せずに、本発明について多くの改変及び変更もなし得る。本明細書に記載する特定の実施形態は、例示目的に限定して提供されているものであり、また、本発明は、特許請求の範囲の権利が及ぶ均等物の全範囲も含めた添付の特許請求の範囲の用語によってのみ限定される。
【図１】
2015506247.tif 000010
【図２】
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【国際調査報告】
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