(57)【要約】  本発明は、式Ｉの化合物［式中、残基Ａ、Ｒ１からＲ５、Ｚ１およびＺ２は、請求項の範囲に示された意味を有する］に関する。式Ｉの化合物は、多様な障害、例えば、血栓塞栓性疾患または再狭窄のような心血管障害の治療に使用するための、有益な薬理学的に活性な化合物である。本発明の化合物は、血小板ＬＰＡ受容体ＬＰＡＲ５（ＧＰＲ９２）の有効なアンタゴニストであり、一般に、血小板ＬＰＡ受容体ＬＰＡＲ５、マスト細胞ＬＰＡ受容体ＬＰＡＲ５もしくはミクログリア細胞ＬＰＡ受容体ＬＰＡＲ５の望ましくない活性化が存在する状態に、または血小板、マスト細胞もしくはミクログリア細胞ＬＰＡ受容体ＬＰＡＲ５の阻害が意図される治癒もしくは予防に適用され得る。本発明はさらに、式Ｉの化合物の製造方法、特に、医薬品における活性成分としてのこれらの使用、およびこれらを含む医薬組成物に関する。  【化１】2015517515.tif 000087
2015517515.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
任意の立体異性体形態の式Ｉの化合物
【化１】
2015517515.tif 000084
［式中、
Ａは、Ｒ１１−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１２−Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ（Ｏ）−およびＨｅｔ１からなる系列から選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、水素、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、Ａｒ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−、Ａｒ、Ｈｅｔ２、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ａｒ−Ｃ（Ｏ）−、シアノ、Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１５）−Ｃ（Ｏ）−、Ｈｅｔ３−Ｃ（Ｏ）−、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−Ｏ−、Ａｒ−Ｏ−、Ａｒ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−、Ａｒ−Ｓ（Ｏ）ｎ−、Ｒ１１−Ｎ（Ｒ１２）−Ｓ（Ｏ）２−、Ｈｅｔ３−Ｓ（Ｏ）２−、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−ＮＨ−、ジ（（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル）Ｎ−、Ａｒ−ＮＨ−およびＡｒ−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル）−からなる系列から互いに独立に選択され、
ならびに、Ｒ１およびＲ２、またはＲ２およびＲ３、またはＲ３およびＲ４のいずれかは、これらを保持する炭素原子と一緒になって、ベンゼンおよび５員から７員のシクロアルカンからなる系列から選択される炭素環を形成することができ、ここで、ベンゼン環は、非置換であるか、またはハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−Ｏ−および（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−からなる系列から選択される、１個もしくはそれ以上の同じもしくは異なる置換基によって置換されており、シクロアルカン環は、非置換であるか、またはフッ素および（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルからなる系列から選択される、１個もしくはそれ以上の同じもしくは異なる置換基によって置換されており；
Ｒ５は、水素および（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルからなる系列から選択され；
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は、水素および（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルからなる系列から互いに独立に選択され；
Ｚ１およびＺ２基の一方は、（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキルであり、他方は、水素、（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキルおよびフェニルからなる系列から選択され、ここで、すべてのシクロアルキル基は、互いに独立に、非置換であるか、またはフッ素、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−Ｏ−からなる系列から選択される、１個もしくはそれ以上の同じもしくは異なる置換基によって置換されており、フェニル基は、非置換であるか、またはハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−Ｏ−および（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−からなる系列から選択される、１個もしくはそれ以上の同じもしくは異なる置換基によって置換されており、
Ａｒは、フェニル、またはＮ、ＯおよびＳからなる系列から選択される１個もしくは２個の同じもしくは異なる環ヘテロ原子を含む、芳香族で５員もしくは６員の単環式複素環であり、これらはすべて、非置換であるか、またはハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−Ｏ−および（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−からなる系列から選択される１個もしくはそれ以上の同じもしくは異なる置換基によって置換されており；
Ｈｅｔ１は、Ｎ、ＯおよびＳからなる系列から選択される、１から４個の同じまたは異なる環ヘテロ原子を含む、部分的に不飽和または芳香族で５員または６員の単環式複素環であり、これは、環炭素原子を介して結合されており、ならびにこれは、非置換であるか、または（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、ヒドロキシおよびオキソからなる系列から選択される、１個もしくはそれ以上の同じもしくは異なる置換基によって置換されており；
Ｈｅｔ２は、Ｎ、ＯおよびＳからなる系列から選択される、１個または２個の同じまたは異なる環ヘテロ原子を含む、飽和で４員から７員の単環式複素環であり、これは環炭素原子または環窒素原子を介して結合されており、ならびにこれは、非置換であるか、またはフッ素および（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルからなる系列から選択される、１個もしくはそれ以上の同じもしくは異なる置換基によって置換されており；
Ｈｅｔ３は、Ｈｅｔ３がそれを介して結合されている環窒素原子を含み、およびＮ、ＯおよびＳからなる系列から選択される、０個または１個のさらなる環ヘテロ原子を含む、飽和で４員から７員の単環式複素環であり、これは、非置換であるか、またはフッ素および（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルからなる系列から選択される、１個もしくはそれ以上の同じもしくは異なる置換基によって置換されており；
ｎは、数、０、１および２から選択され；
ここで、すべてのアルキル基は、非置換であるか、または１個もしくはそれ以上のフッ素置換基によって置換されている］であって、
ただし、該式Ｉの化合物は、６−クロロ−４−シクロヘキシル−４−フェニル−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−２−カルボン酸、６−クロロ−４−シクロヘキシル−４−フェニル−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−２−カルボン酸メチルエステルまたは６−クロロ−４，４−ジシクロヘキシル−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−２−カルボン酸ではない、前記任意の立体異性体形態の式Ｉの化合物もしくは立体異性体形態の任意の比率の混合物、または薬学的に許容されるこれらの塩。
【請求項２】
Ａは、Ｒ１１−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１２−Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ（Ｏ）−およびＨｅｔ１からなる系列から選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、水素、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、Ａｒ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−、Ａｒ、Ｈｅｔ２、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ａｒ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１５）−Ｃ（Ｏ）−、Ｈｅｔ３−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−Ｏ−、Ａｒ−Ｏ−、Ａｒ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−、Ａｒ−Ｓ（Ｏ）ｎ−、Ｒ１１−Ｎ（Ｒ１２）−Ｓ（Ｏ）２−、Ｈｅｔ３−Ｓ（Ｏ）２−、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−ＮＨ−およびジ（（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル）Ｎ−からなる系列から互いに独立に選択され、
ならびに、Ｒ１およびＲ２、またはＲ２およびＲ３、またはＲ３およびＲ４のいずれかは、これらを保持する炭素原子と一緒になって、ベンゼンおよび５員または６員のシクロアルカンからなる系列から選択される炭素環を形成することができ、ここで、ベンゼン環は、非置換であるか、またはハロゲンおよび（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルからなる系列から選択される、１個もしくはそれ以上の同じもしくは異なる置換基によって置換されており、シクロアルカン環は、非置換であるか、またはフッ素および（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルからなる系列から選択される、１個もしくはそれ以上の同じもしくは異なる置換基によって置換されており；
Ｒ５は、水素および（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルからなる系列から選択され；
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は、水素および（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルからなる系列から互いに独立に選択され；
Ｚ１およびＺ２基の一方は、（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキルであり、他方は、水素、（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキルおよびフェニルからなる系列から選択され、ここで、すべてのシクロアルキル基は、互いに独立に、非置換であるか、またはフッ素、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−Ｏ−からなる系列から選択される、１個もしくはそれ以上の同じもしくは異なる置換基によって置
換されており、フェニル基は、非置換であるか、またはハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−Ｏ−および（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−からなる系列から選択される、１個もしくはそれ以上の同じもしくは異なる置換基によって置換されており、
Ａｒは、フェニル、またはＮ、ＯおよびＳからなる系列から選択される１個もしくは２個の同じもしくは異なる環ヘテロ原子を含む、芳香族で５員もしくは６員の単環式複素環であり、これらはすべて、非置換であるか、またはハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−Ｏ−および（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−からなる系列から選択される１個もしくはそれ以上の同じもしくは異なる置換基によって置換されており；
Ｈｅｔ１は、Ｎ、ＯおよびＳからなる系列から選択される、１から４個の同じまたは異なる環ヘテロ原子を含む、部分的に不飽和または芳香族で５員の単環式複素環であり、これは、環炭素原子を介して結合されており、ならびにこれは、非置換であるか、または（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、ヒドロキシおよびオキソからなる系列から選択される、１個もしくはそれ以上の同じもしくは異なる置換基によって置換されており；
Ｈｅｔ２は、Ｎ、ＯおよびＳからなる系列から選択される、１個または２個の同じまたは異なる環ヘテロ原子を含む、飽和で４員から７員の単環式複素環であり、これは環炭素原子または環窒素原子を介して結合されており、ならびにこれは、非置換であるか、またはフッ素および（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルからなる系列から選択される、１個もしくはそれ以上の同じもしくは異なる置換基によって置換されており；
Ｈｅｔ３は、Ｈｅｔ３がそれを介して結合されている環窒素原子を含み、およびＮ、ＯおよびＳからなる系列から選択される、０個または１個のさらなる環ヘテロ原子を含む、飽和で４員から７員の単環式複素環であり、これは、非置換であるか、またはフッ素および（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルからなる系列から選択される、１個もしくはそれ以上の同じもしくは異なる置換基によって置換されており；
ｎは、数、０、１および２から選択され；
ここで、すべてのアルキル基は、非置換であるか、または１個もしくはそれ以上のフッ素置換基によって置換されている、
請求項１に記載の、任意の立体異性体形態の式Ｉの化合物もしくは立体異性体形態の任意の比率の混合物、または薬学的に許容されるこれらの塩。
【請求項３】
Ａは、Ｒ１１−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−またはＨｅｔ１から選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、水素、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、Ａｒ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−、Ａｒ、Ｈｅｔ２、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ａｒ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１５）−Ｃ（Ｏ）−、Ｈｅｔ３−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−Ｏ−、Ａｒ−Ｏ−、Ａｒ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−Ｏ−、（Ｒ１１−Ｎ（Ｒ１２）−Ｓ（Ｏ）２−、Ｈｅｔ３−Ｓ（Ｏ）２−、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−ＮＨ−およびジ（（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル）Ｎ−からなる系列から互いに独立に選択され、
ならびに、Ｒ１およびＲ２、またはＲ２およびＲ３、またはＲ３およびＲ４のいずれかは、これらを保持する炭素原子と一緒になって、ベンゼンおよび５員または６員のシクロアルカンからなる系列から選択される炭素環を形成することができ、ここで、ベンゼン環は、非置換であるか、またはハロゲンおよび（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルからなる系列から選択される、１個もしくはそれ以上の同じもしくは異なる置換基によって置換されており、シクロアルカン環は、非置換であるか、またはフッ素および（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルからなる系列から選択される、１個もしくはそれ以上の同じもしくは異なる置換基によって置換されており；
Ｒ５は、水素および（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルからなる系列から選択され；
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４およびＲ１５は、水素および（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルからなる系列から互いに独立に選択され；
Ｚ１およびＺ２基の一方は、（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキルであり、他方は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキルおよびフェニルからなる系列から選択され、ここで、すべてのシクロアルキル基は、互いに独立に、非置換であるか、またはフッ素および（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルからなる系列から選択される、１個もしくはそれ以上の同じもしくは異なる置換基によって置換されており、フェニル基は、非置換であるか、またはハロゲンおよび（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルからなる系列から選択される、１個もしくはそれ以上の同じもしくは異なる置換基によって置換されており、
Ａｒは、フェニル、またはＮ、ＯおよびＳからなる系列から選択される１個もしくは２個の同じもしくは異なる環ヘテロ原子を含む、芳香族で５員もしくは６員の単環式複素環であり、これらはすべて、非置換であるか、またはハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−Ｏ−からなる系列から選択される１個もしくはそれ以上の同じもしくは異なる置換基によって置換されており；
Ｈｅｔ１は、
【化２】
2015517515.tif 000085
からなる系列から選択され、ここで、Ｒ１０は、水素および（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルからなる系列から選択され；
Ｈｅｔ２は、Ｎ、ＯおよびＳからなる系列から選択される、１個または２個の同じまたは異なる環ヘテロ原子を含む、飽和で５員または６員の単環式複素環であり、これは環炭素原子または環窒素原子を介して結合されており、ならびにこれは、非置換であるか、またはフッ素および（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルからなる系列から選択される、１個もしくはそれ以上の同じもしくは異なる置換基によって置換されており；
Ｈｅｔ３は、Ｈｅｔ３がそれを介して結合されている環窒素原子を含み、およびＮ、ＯおよびＳからなる系列から選択される、０個または１個のさらなる環ヘテロ原子を含む、飽和で５員または６員の単環式複素環であり、これは、非置換であるか、またはフッ素および（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルからなる系列から選択される、１個もしくはそれ以上の同じもしくは異なる置換基によって置換されており；
ここで、すべてのアルキル基は、非置換であるか、または１個もしくはそれ以上のフッ素置換基によって置換されている、
請求項１または２に記載の、任意の立体異性体形態の式Ｉの化合物、もしくは立体異性体形態の任意の比率の混合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項４】
Ａは、Ｒ１１−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−からなる系列から選択され；
【化３】
2015517515.tif 000086
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、水素、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）−ペルフルオロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ１〜Ｃ４）−ペルフルオロアルキル−Ｏ−、フェニル、ピロリル、ピリジニル、ピリジニル−Ｏ−、ピロリジニル−Ｓ（Ｏ）２−、モルホリニル、Ａｒ−Ｃ（Ｏ）−、Ａｒ−Ｏ−、ジ（（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル）Ｎ−、Ａｒ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−およびＡｒ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−Ｏ−からなる系列から互いに独立に選択され、
ならびに、Ｒ１およびＲ２基、またはＲ２およびＲ３基、またはＲ３およびＲ４基のいずれかは、これらを保持する炭素原子と一緒になって、ベンゼン環またはシクロヘキサン環を形成することができ、ここで、ベンゼン環は、非置換であるか、またはハロゲンおよび（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルからなる系列から選択される、１個もしくはそれ以上の同じもしくは異なる置換基によって置換されており、シクロヘキサン環は、非置換であるか、またはフッ素および（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルからなる系列から選択される、１個もしくはそれ以上の同じもしくは異なる置換基によって置換されており；
Ｒ５は、水素またはメチルであり；
Ｚ１およびＺ２は、同じであって（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキルであり、またはＺ１およびＺ２残基の一方は、（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキルであり、他方は、水素またはフェニルであり；
Ａｒは、非置換であるか、またはハロゲンおよび（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−Ｏ−からなる系列から選択される、１個もしくは２個の同じもしくは異なる置換基によって置換されているフェニルである、
請求項１〜３のいずれか１項に記載の、任意の立体異性体形態の式Ｉの化合物もしくは立体異性体形態の任意の比率の混合物、または薬学的に許容されるこれらの塩。
【請求項５】
４，４−ジシクロヘキシル−７−ピロール−１−イル−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−２−カルボン酸、
４，４−ジシクロヘキシル−６−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−２−カルボン酸、
４，４−ジシクロヘキシル−７−メトキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−２−カルボン酸、
４，４−ジシクロヘキシル−６−フルオロ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−２−カルボン酸、
４，４−ジシクロヘキシル−７−ジメチルアミノ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−２−カルボン酸、
４，４−ジシクロヘキシル−５，７−ジメトキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−２−カルボン酸、
４，４−ジシクロヘキシル−４Ｈ−ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキシン−２−カルボン酸、
４，４−ジシクロヘキシル−７−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−２−カルボン酸、
４，４−ジシクロヘキシル−５−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−２−カルボン酸、
７−クロロ−４，４−ジシクロヘキシル−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−２−カルボン酸、
４，４−ジシクロヘキシル−８−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−２−カルボン酸、
４，４−ジシクロヘキシル−８−フルオロ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−２−カルボン酸、
６−ｔｅｒｔ−ブチル−４，４−ジシクロヘキシル−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−２−カルボン酸、
４，４−ジシクロヘキシル−６−ヨード−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−２−カルボン酸、
４，４−ジシクロヘキシル−６−トリフルオロメチル−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−２−カルボン酸、
６−クロロ−４，４−ジシクロヘキシル−２−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−２−カルボン酸、
４，４−ジシクロヘキシル−６−トリフルオロメトキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−２−カルボン酸、
６−クロロ−４，４−ジシクロヘキシル−７−フルオロ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−２−カルボン酸、
６−クロロ−４，４−ジシクロヘキシル−８−フルオロ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−２−カルボン酸、
６−クロロ−４，４−ジシクロヘキシル−５−フルオロ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−２−カルボン酸、
６−（４−クロロ−フェノキシ）−４，４−ジシクロヘキシル−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−２−カルボン酸、
４，４−ジシクロヘキシル−６−ピリジン−４−イル−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−２−カルボン酸、
４，４−ジシクロヘキシル−６−（３−メトキシ−フェノキシ）−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−２−カルボン酸、
６−（３−クロロ−フェノキシ）−４，４−ジシクロヘキシル−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−２−カルボン酸、
６−（４−クロロ−ベンゾイル）−４，４−ジシクロヘキシル−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−２−カルボン酸、
４，４−ジシクロヘキシル−６−（ピリジン−３−イルオキシ）−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−２−カルボン酸、
４，４−ジシクロヘキシル−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−２−カルボン酸、
４，４−ジシクロヘキシル−８−メトキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−２−カルボン酸、
４，４−ジシクロヘキシル−５−エトキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−２−カルボン酸、
７−ブトキシ−４，４−ジシクロヘキシル−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−２−カルボン酸、
６，８−ジクロロ−４，４−ジシクロヘキシル−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−２−カルボン酸、
１，１−ジシクロヘキシル−１Ｈ−ナフト［２，１−ｄ］［１，３］ジオキシン−３−カルボン酸、
４，４−ジシクロヘキシル−６−メトキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−２−カルボン酸、
４，４−ジシクロヘキシル−６−フェニル−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−２−カルボン酸、
４，４−ジシクロヘキシル−７−メトキシ−５−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−２−カルボン酸、
７−ベンジルオキシ−４，４−ジシクロヘキシル−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−２−カルボン酸、
６−クロロ−４，４−ジシクロヘキシル−７−メトキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−２−カルボン酸、
４，４−ジシクロヘキシル−６−（ピロリジン−１−スルホニル）−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−２−カルボン酸、
４，４−ジシクロヘキシル−７−モルホリン−４−イル−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−２−カルボン酸、
４，４−ジシクロヘキシル−４Ｈ−ナフト［１，２−ｄ］［１，３］ジオキシン−２−カルボン酸、
６−クロロ−４，４−ジシクロヘキシル−８−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−２−カルボン酸、
６−クロロ−４，４−ジシクロヘキシル−７−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−２−カルボン酸、
４，４−ジシクロヘキシル−５，７−ジフルオロ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−２−カルボン酸、
１，１−ジシクロヘキシル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−１Ｈ−ナフト［２，１−ｄ］［１，３］ジオキシン−３−カルボン酸、
４，４−ジシクロヘキシル−８−トリフルオロメトキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−２−カルボン酸、
８−ｔｅｒｔ−ブチル−４，４−ジシクロヘキシル−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−２−カルボン酸、
１０−ベンジル−４，４−ジシクロヘキシル−４Ｈ−ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキシン−２−カルボン酸、
４，４−ジシクロヘキシル−７−ジエチルアミノ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−２−カルボン酸、
６−ブロモ−４，４−ジシクロヘキシル−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−２−カルボン酸、
６−クロロ−４，４−ジシクロペンチル−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−２−カルボン酸、
６−クロロ−４−シクロヘプチル−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−２−カルボン酸、
６−ブロモ−４，４−ジシクロヘキシル−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−２−カルボン酸、
６−クロロ−４，４−ジシクロヘプチル−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−２−カルボン酸、
６−クロロ−４，４−ジシクロオクチル−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−２−カルボン酸、
６−クロロ−４，４−ジシクロヘプチル−７−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−２−カルボン酸、
４，４−ジシクロヘプチル−６−トリフルオロメトキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−２−カルボン酸、
６−ブロモ−４，４−ジシクロヘプチル−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−２−カルボン酸、
５−（６−クロロ−４，４−ジシクロヘキシル−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−２−イル）−１Ｈ−テトラゾール、
３−（６−クロロ−４，４−ジシクロヘキシル−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−２−イル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン、
６−クロロ−４，４−ジシクロヘキシル−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−２−カルボン酸メチルエステル、および
５−（６−クロロ−４，４−ジシクロヘキシル−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−２−イル）−３Ｈ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−オン
からなる系列から選択される、
請求項１〜４のいずれか１項に記載の、任意の立体異性体形態の式Ｉの化合物もしくは立体異性体形態の任意の比率の混合物、または薬学的に許容されるこれらの塩。
【請求項６】
医薬品として使用するための、請求項１〜５のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるこれらの塩。
【請求項７】
ＬＰＡ受容体ＬＰＡＲ５の阻害、または血小板凝集もしくは血栓形成の低減もしくは阻害、またはマスト細胞の活性化の低減もしくは阻害、またはミクログリア細胞の活性化の低減もしくは阻害に応答する疾患の治療に使用するための、請求項１〜５のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるこれらの塩。
【請求項８】
血栓塞栓性疾患、深部静脈血栓症、静脈もしくは動脈血栓塞栓症、血栓性静脈炎、冠動脈もしくは大脳動脈血栓症、脳塞栓症、腎塞栓症、肺塞栓症、播種性血管内凝固、心血管障害、一過性脳虚血発作、脳卒中、急性心筋梗塞、末梢血管疾患、妊娠高血圧腎症／子癇、血栓性血球減少紫斑症、炎症性障害、痛覚過敏、喘息、多発性硬化症、炎症性疼痛、血管新生、アレルギー応答、または再狭窄の治療に使用するための、請求項１〜５のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるこれらの塩。
【請求項９】
異常血栓形成、急性心筋梗塞、血栓塞栓症、血栓溶解療法もしくは経皮経管冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）に関連する急性血管閉鎖、一過性脳虚血発作、脳卒中、間欠的跛行、冠動脈もしくは末梢動脈のバイパス移殖、血管狭窄、冠動脈もしくは静脈血管形成術後の再狭窄、長期の血液透析患者のバスキュラーアクセス開通性のメンテナンス、腹部、膝もしくは股関節手術に続いて下肢の静脈に出現する病理的血栓形成、肺血栓塞栓症のリスク、または敗血症性ショック、ウイルス感染症もしくは癌の間に血管系に出現する播種性全身性血管内凝固障害の治療に使用するための、請求項１〜５のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるこれらの塩。
【請求項１０】
炎症性疼痛、喘息、血管新生、中枢神経系もしくは末梢神経系の脱髄性疾患、多発性硬化症、横断性脊髄炎、視神経炎、デビック病、ギラン・バレー症候群または慢性炎症性脱髄性多発性神経障害の治療に使用するための、請求項１〜５のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるこれらの塩。
【請求項１１】
請求項１〜５のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるこれらの塩、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式Ｉの化合物
【化１】
2015517515.tif 000003
［式中、残基Ａ、Ｒ１からＲ５、Ｚ１およびＺ２は、以下に示された意味を有する］に関する。式Ｉの化合物は、多様な障害の治療への使用のための有益な薬理学的に活性な化合物である。式Ｉの化合物は、血小板について強い抗凝集作用、およびその結果、抗血栓性効果を示し、例えば、血栓塞栓性疾患または再狭窄のような心血管障害の治療および予防に適している。さらに、式Ｉの化合物は、マスト細胞およびミクログリア細胞のＬＰＡ媒介性の活性化を阻害する。本発明の化合物は、血小板ＬＰＡ受容体ＬＰＡＲ５（ＧＰＲ９２）のアンタゴニストであり、一般に、血小板ＬＰＡ受容体ＬＰＡＲ５、マスト細胞ＬＰＡ受容体ＬＰＡＲ５もしくはミクログリア細胞ＬＰＡ受容体ＬＰＡＲ５の望ましくない活性化が存在する状態に、または血小板、マスト細胞もしくはミクログリア細胞ＬＰＡ受容体ＬＰＡＲ５の阻害が意図される治癒もしくは予防に適用することができる。本発明はさらに、式Ｉの化合物の製造方法、特に、活性成分として医薬品へのその使用、およびそれらを含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
先進国において、血栓性合併症は、死亡の主な原因の１つである。病理学的血栓形成に関連する状態の例には、深部静脈血栓症、静脈および動脈血栓塞栓症、血栓性静脈炎、冠動脈および大脳動脈血栓症、脳塞栓症、腎塞栓症、肺塞栓症、播種性血管内凝固、一過性脳虚血発作、脳卒中、急性心筋梗塞、末梢血管疾患、妊娠高血圧腎症／子癇、ならびに血栓性血球減少紫斑症（ｔｈｒｏｍｂｏｔｉｃ  ｃｙｔｏｐｅｎｉｃ  ｐｕｒｐｕｒａ）が含まれる。また、血管内のデバイスおよび補綴物の挿入、頸動脈内膜切除術、血管形成術、ＣＡＢＧ（冠動脈バイパス移殖）手術、血管移殖手術、ならびにステント留置を含めた侵襲的手順の間または後に、血栓性および再狭窄合併症が起こり得る。
【０００３】
これらの血管内の血栓性事象には、血小板凝集が重要な役割を果たす。血小板は、循環細胞および血管の内側を覆う損傷された内皮細胞から放出されるメディエーターによって、またはコラーゲン、リゾホスファチジン酸のような露出された内皮下マトリックス分子によって、もしくは凝固カスケード中で形成されるトロンビンによって活性化され得る。活性化に続いて、脈管構造中を自由に正常に循環する血小板、および他の細胞は、血管損傷の部位で蓄積して、血栓を形成し、より多くの血小板を発生中の血栓に集める。このプロセスの間、血栓は、動脈血管を部分的にまたは完全にブロックするのに十分なサイズまで成長し得る。静脈においても、血栓は、うっ血または緩徐な血流の領域を形成し得る。これらの静脈血栓は、それ自体の部分を容易に脱離するので、循環系中を移動する塞栓を生じさせ得る。これらの移動する塞栓は、肺動脈または冠動脈のような他の血管をブロックすることがあり、これは、肺動脈または冠動脈塞栓症のような上記の病理学的結果をもたらし得る。要約すると、静脈血栓に対しては、病的状態および死亡は、主として、塞栓形成または血管の遠隔閉塞後に起こり、一方、動脈血栓は、局所的閉塞によって重篤な病理学的状態を引き起こす。
【０００４】
リゾホスファチジン酸（ＬＰＡ）は、広範な細胞の機能を有する重要な生理活性リン脂質である。ＬＰＡの濃度は、２つの異なる経路によって制御されるその合成を介して厳密に調節される。ホスホリパーゼＤ（ＰＬＤ）およびホスホリパーゼＡ２（ＰＬＡ２）活性からなる第１のもの、ＰＬＡ２およびリソホスホリパーゼＤ（リゾＰＬＤ）活性からなる第２のもの。研究室の実践で最も一般的に使用されるＬＰＡは、１８：１ＬＰＡ（１−アシル−２−ヒドロキシ−ｓｎ−グリセロ−３−ホスファート）である。しかし、生物体中にはＬＰＡの多くの他の形態が、脂肪酸鎖の長さ、異なる飽和度および脂肪酸鎖のグリセリン骨格への連結、即ち、エステル結合またはエーテル結合を介した連結を変化させて存在する（非特許文献１）。ＬＰＡ合成のための重要な酵素は、オートタキシン（ＡＴＸ）、マウスのＥｎｐｐ２である。ＡＴＸはリゾＰＬＤ活性を有すること、およびＥｎｐｐ２−／−マウスは、子宮内において９．５日で死亡することが示されている。Ｅｎｐｐ２＋／−マウスは、ＬＰＡ血漿濃度の低下を示す（非特許文献２）。ＬＰＡは、Ｇタンパク質共役受容体への結合を介して、その細胞外の生物学的作用を及ぼす。これまでに、５種の異なるＬＰＡ受容体、ＬＰＡＲ１（ＥＤＧ２）、ＬＰＡＲ２（ＥＤＧ４）、ＬＰＡＲ３（ＥＤＧ７）、ＬＰＡＲ４（ＧＰＲ２３およびＬＰＡＲ５（ＧＰＲ９２）が同定されている。すべての記載されたＬＰＡ受容体は、Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）のクラスＡ（ロドプシン様クラス）に属する。
【０００５】
ＬＰＡＲ５は、マウスおよびヒト後根神経節で同定されており、ＬＰＡＲ５−／−マウスにおいて疼痛の知覚低下が見られた（非特許文献３；非特許文献４）。異なる細胞タイプ中での、ＬＰＡＲと異なるＧタンパク質サブユニットとの連結は、同じ細胞上の様々なＬＰＡ受容体の異なる発現と合わせて、ＬＰＡの非常に多様な生物学的作用に対する主たる理由である。ヒト血小板の活性化に関するＬＰＡの作用は、１９８０年代初期に記載されている。１−Ｏ−アルキル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスファート（アルキル−ＬＰＡ）は、オレオイル−ＬＰＡに比較して、血小板中のより強力な活性化因子であることが同定されている（非特許文献５）。他の研究は、いわゆるアルキル−ＬＰＡ受容体は、ＥＤＧ−タイプＬＰＡ受容体でも、ＧＰＲ２３でもないことを指摘した（非特許文献６；非特許文献７；非特許文献８）。ＬＰＡＲ５は、ラット肝がん細胞系ＲＨ７７７７中で一時的に発現された場合、アルキル−ＬＰＡによりアシル−ＬＰＡより強く活性化され得る（非特許文献９）。これらのデータは、ヒト血小板に対して観察されるＬＰＡ媒介活性化と一致しており、この場合、アルキル−ＬＰＡの機能的作用は、血小板凝集を誘発するという点においてアシル−ＬＰＡの作用より明白である。さらに、ＬＰＡ−受容体のＬＰＡＲ４およびＬＰＡＲ５は、ヒト血小板によって高度に発現される（非特許文献１０）。Ｇｑに連結するＬＰＡＲ５とは対照的に、ＬＰＡＲ４はＧｓと連結し、したがってヒト血小板のＬＰＡ媒介性活性化に関与することが除外される。この結果、ＬＰＡＲ５は、ヒト血小板におけるＬＰＡ媒介性活性化の原因である中心的なＬＰＡ−受容体であると考察された（非特許文献１１）。ヒトマスト細胞系におけるＬＰＡＲ５の高度な発現が例えば、Ｌｕｎｄｅｑｕｉｓｔ（非特許文献１２）および他の分析によって実証されている。
【０００６】
マスト細胞は、免疫系の一部であり、骨髄中で前駆体細胞として産生され、分化してホーミング組織中でマスト細胞を成熟する。マスト細胞は、抗菌性防御からアナフィラキシーまでに及ぶ多様な病態生理学的プロセスおよび炎症性関節炎に関与し、その結果、アレルギー応答に関連されるものと考察されている。活性化された場合、マスト細胞は、脱顆粒し、多量のメディエーター（ＴＮＦａ、ＭＣＰ−１、Ｒａｎｔｅｓのようなサイトカイン）を間質中に放出する。これは、マスト細胞の、脱顆粒後、発痛メディエーターを放出することによる神経因性疼痛への直接的な寄与を示す。
【０００７】
上記で考察したマスト細胞の役割は別として、マスト細胞の機能の広範なスペクトルは、マスト細胞が、炎症性成分による病態に関連するアレルギー応答の他に多様な病態に関与する理由を説明している。これらの疾患は、ほんの数例を挙げれば、痛覚過敏、喘息、多発性硬化症および血管新生を含む（非特許文献１３；非特許文献１４；非特許文献１５）。ＬＰＡＲ５を標的にする、低分子ヘアピン型ＲＮＡによるヒトマスト細胞系ＬＡＤ２の治療は、ＬＰＡＲ５発現を下方制御し、ＬＰＡ活性化に続いてＭＩＰ−１βを減弱させる（非特許文献１２）。
【０００８】
マウスのミクログリア細胞系ＢＶ−２のＬＰＡ受容体プロファイルの分析から、ミクログリア細胞中にＬＰＡＲ５の大量の発現が確認され、これは、炎症系のマスト細胞の細胞個体数と類似している。ＬＰＡＲ５が、マスト細胞中だけでなくミクログリア細胞中でも大量に発現されるという知見は、痛覚過敏、喘息、多発性硬化症、血管新生およびその他のもののような炎症性障害発生および進行におけるＬＰＡＲ５の中心的役割を明示する。
【０００９】
他の実験は、ヒト血小板およびヒトマスト細胞およびミクログリア細胞中のＬＰＡＲ５が、ＬＰＡ媒介性活性化の原因である重要なＬＰＡ−受容体であることを確認した。様々な疾病状態に対するＬＰＡＲ５の関連性を考慮すると、ＬＰＡＲ５を有効に阻害する、例えば、その結果、マスト細胞活性化、または病理学的環境における血小板活性化を阻害し、障害を治療するための新規の療法の選択肢を可能にする化合物が必要である。したがって、そのＬＰＡＲ５受容体上の内在性ＬＰＡの作用に拮抗し、他の有利な特性、例えば、血漿および肝臓中での安定性、ならびにそのアゴニズムまたはアンタゴニズムが意図されていない他の受容体に対する選択性を有する、ＬＰＡＲ５アンタゴニストを提供することが本発明の目的である。この目的は、式Ｉのベンゾ［１，３］ジオキシン誘導体を提供することによって本発明により達成され、ピラゾール誘導体は、良好なＬＰＡＲ５アンタゴニスト活性を示し、高度なバイオアベイラビリティを有する有利な薬品であり、例えば、血小板凝集を阻害し、血栓塞栓性疾患を治療するために使用することができる。
【００１０】
特許文献１および非特許文献１６に、特定の４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−２−カルボン酸およびこれらのアルキルエステルが記載されており、その中で、式Ｉの化合物のＺ１およびＺ２基に対応する基の一方は、とりわけ、水素、最大６個の炭素原子を含むアルキルまたはシクロヘキシルであり得、前記基の他方は、とりわけ、水素，最大６個炭素原子を含むアルキル、シクロヘキシルまたはフェニルであり得、ここで、フェニル基およびベンゾ［１，３］ジオキシン環系のベンゼン部分は、互いに独立に、非置換であるか、またはハロゲン、トリフロオロメチル、シクロヘキシル、（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキルおよびパラ−クロロフェノキシからなる系列から選択される１個の置換基によって置換されている。Ｚ１およびＺ２に対応する基の１つがシクロヘキシルである具体的に開示された化合物は、６−クロロ−４−シクロヘキシル−４−フェニル−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−２−カルボン酸およびそのメチルエステルならびに６−クロロ−４，４−ジシクロヘキシル−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−２−カルボン酸である。Ｚ１およびＺ２に対応する基がシクロヘキシルでない、ＧＢ２０２２５７９およびＤ．Ｈｕｍｂｅｒｔらに記載されている化合物のいくつかに対して、これらの低トリグリセリド血症活性および低コレステロール血症活性を示すデータが得られており、この点を考慮して、該化合物は高脂血症の治療に有用であると見なされる。該化合物の血小板凝集についての活性は、特許文献１およびＤ．Ｈｕｍｂｅｒｔらにおいて開示されておらず、示唆もされていない。他の４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−２−カルボン酸およびこれらの誘導体は、例えば、除草性アセチル補酵素Ａカルボキシラーゼ阻害剤に関する、非特許文献１７に、または抗痙攣活性および抗不整脈活性を有する化合物に関する、特許文献２に記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】ＧＢ２０２２５７９
【特許文献２】ＵＳ４０５６５４０
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】Ｃｈｏｉら、Ａｎｎ  Ｒｅｖ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｔｏｘｉｃｏｌ（２０１０年）、５０巻、１５７〜１８６頁
【非特許文献２】ｖａｎ  Ｍｅｅｔｅｒｅｎら、Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ（２００６年）、２６巻、５０１５〜５０２２頁
【非特許文献３】Ｏｈら、Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ（２００８年）、２８３巻、２１０５４〜２１０６４頁
【非特許文献４】Ｋｉｎｌｏｃｈら、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ  Ｔｈｅｒ  Ｔａｒｇｅｔｓ（２００５年）、９巻、６８５〜６９８頁
【非特許文献５】Ｓｉｍｏｎら、Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｒｅｓ  Ｃｏｍｍｕｎ（１９８２年）、１０８巻、１７４３〜１７５０頁
【非特許文献６】Ｔｏｋｕｍｕｒａら、Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｊ（２００２年）、３６５巻、６１７〜６２８頁
【非特許文献７】Ｎｏｇｕｃｈｉら、Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ（２００３年）、２７８巻、２５６００〜２５６０６頁
【非特許文献８】Ｋｈａｎｄｏｇａら、Ｊ  Ｔｈｒｏｍｂ  Ｈａｅｍｏｓｔ（２００７年）、５  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ２：Ｐ−Ｍ−２４６（ＩＳＴＨ  ２００７年）
【非特許文献９】Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ら、Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ（２００９年）、２８４巻、１４５５８〜１４５７１頁
【非特許文献１０】Ａｍｉｓｔｅｎら、Ｔｈｒｏｍｂ  Ｒｅｓ（２００８年）、１２２巻、４７〜５７頁
【非特許文献１１】Ｋｈａｎｄｏｇａら、Ｐｌａｔｅｌｅｔｓ  （２００８年）、１９巻、４１５〜４２７頁
【非特許文献１２】Ｌｕｎｄｅｑｕｉｓｔ、Ｊ  Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌ（２００８年、１２１巻、Ｓｕｐｐｌ１、要約５１８頁
【非特許文献１３】Ｚｕｏら、Ｐａｉｎ（２００３年）、１０５巻、４６７〜４７９頁
【非特許文献１４】Ｔｏｅｗｓら、Ｂｉｏｃｈｉｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ａｃｔａ（２００２年）、１５８２巻、２４０〜２５０頁
【非特許文献１５】Ｎｏｒｂｙ、ＡＰＭＩＳ（２００２年、１１０巻、３５５〜３７１頁
【非特許文献１６】Ｄ．Ｈｕｍｂｅｒｔら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９８３年）、１８巻、６７〜７８頁
【非特許文献１７】Ｊ．Ａ．Ｔｕｒｎｅｒら、Ｊ．Ａｇｒｉｃ．Ｆｏｏｄ  Ｃｈｅｍ．（２００２年）、５０巻、４５５４〜４５６６頁
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明の主題は、任意の立体異性体形態の式Ｉの化合物
【化２】
2015517515.tif 000004
［式中、
Ａは、Ｒ１１−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１２−Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ（Ｏ）−およびＨｅｔ１からなる系列から選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、水素、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、Ａｒ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−、Ａｒ、Ｈｅｔ２、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ａｒ−Ｃ（Ｏ）−、シアノ、Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１５）−Ｃ（Ｏ）−、Ｈｅｔ３−Ｃ（Ｏ）−、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−Ｏ−、Ａｒ−Ｏ−、Ａｒ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−、Ａｒ−Ｓ（Ｏ）ｎ−、Ｒ１１−Ｎ（Ｒ１２）−Ｓ（Ｏ）２−、Ｈｅｔ３−Ｓ（Ｏ）２−、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−ＮＨ−、ジ（（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル）Ｎ−、Ａｒ−ＮＨ−およびＡｒ−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル）−からなる系列から互いに独立に選択され、
ならびに、Ｒ１およびＲ２基、またはＲ２およびＲ３基、またはＲ３およびＲ４基のいずれかは、これらを保持する炭素原子と一緒になって、ベンゼンおよび５員から７員のシクロアルカンからなる系列から選択される炭素環を形成することができ、ここで、ベンゼン環は、非置換であるか、またはハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−Ｏ−および（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−からなる系列から選択される、１個もしくはそれ以上の同じもしくは異なる置換基によって置換されており、シクロアルカン環は、非置換であるか、またはフッ素および（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルからなる系列から選択される、１個もしくはそれ以上の同じもしくは異なる置換基によって置換されており；
【００１４】
Ｒ５は、水素および（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルからなる系列から選択され；
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は、水素および（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルからなる系列から互いに独立に選択され；
Ｚ１およびＺ２基の一方は、（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキルであり、他方は、水素、（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキルおよびフェニルからなる系列から選択され、ここで、すべてのシクロアルキル基は、互いに独立に、非置換であるか、またはフッ素、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−Ｏ−からなる系列から選択される、１個もしくはそれ以上の同じもしくは異なる置換基によって置換されており、フェニル基は、非置換であるか、またはハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−Ｏ−および（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−からなる系列から選択される、１個もしくはそれ以上の同じもしくは異なる置換基によって置換されており、
Ａｒは、フェニル、またはＮ、ＯおよびＳからなる系列から選択される１個もしくは２個の同じもしくは異なる環ヘテロ原子を含む、芳香族で５員もしくは６員の単環式複素環であり、これらはすべて、非置換であるか、またはハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−Ｏ−および（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−からなる系列から選択される１個もしくはそれ以上の同じもしくは異なる置換基によって置換されており；
Ｈｅｔ１は、Ｎ、ＯおよびＳからなる系列から選択される、１から４個の同じまたは異なる環ヘテロ原子を含む、部分的に不飽和または芳香族で５員または６員の単環式複素環であり、これは、環炭素原子を介して結合されており、ならびにこれは、非置換であるか、または（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、ヒドロキシおよびオキソからなる系列から選択される、１個もしくはそれ以上の同じもしくは異なる置換基によって置換されており；
Ｈｅｔ２は、Ｎ、ＯおよびＳからなる系列から選択される、１個または２個の同じまたは異なる環ヘテロ原子を含む、飽和で４員から７員の単環式複素環であり、これは環炭素原子または環窒素原子を介して結合されており、ならびにこれは、非置換であるか、またはフッ素および（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルからなる系列から選択される、１個もしくはそれ以上の同じもしくは異なる置換基によって置換されており；
Ｈｅｔ３は、Ｈｅｔ３がそれを介して結合されている環窒素原子、およびＮ、ＯおよびＳからなる系列から選択される、０個または１個のさらなる環ヘテロ原子を含む、飽和で４員から７員の単環式複素環であり、これは、非置換であるか、またはフッ素および（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルからなる系列から選択される、１個もしくはそれ以上の同じもしくは異なる置換基によって置換されており；
ｎは、数、０、１および２から選択され；
ここで、すべてのアルキル基は、非置換であるか、または１個もしくはそれ以上のフッ素置換基によって置換されている］であって、
ただし、該式Ｉの化合物は、６−クロロ−４−シクロヘキシル−４−フェニル−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−２−カルボン酸、６−クロロ−４−シクロヘキシル−４−フェニル−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−２−カルボン酸メチルエステルまたは６−クロロ−４，４−ジシクロヘキシル−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−２−カルボン酸ではない
【発明を実施するための形態】
【００１５】
一実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物
［式中、
Ａは、Ｒ１１−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１２−Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ（Ｏ）−およびＨｅｔ１からなる系列から選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、水素、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、Ａｒ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−、Ａｒ、Ｈｅｔ２、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ａｒ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１５）−Ｃ（Ｏ）−、Ｈｅｔ３−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−Ｏ−、Ａｒ−Ｏ−、Ａｒ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−、Ａｒ−Ｓ（Ｏ）ｎ−、Ｒ１１−Ｎ（Ｒ１２）−Ｓ（Ｏ）２−、Ｈｅｔ３−Ｓ（Ｏ）２−、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−ＮＨ−およびジ（（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル）Ｎ−からなる系列から互いに独立に選択され、
ならびに、Ｒ１およびＲ２、またはＲ２およびＲ３、またはＲ３およびＲ４のいずれかは、これらを保持する炭素原子と一緒になって、ベンゼンおよび５員または６員のシクロアルカンからなる系列から選択される炭素環を形成することができ、ここで、ベンゼン環は、非置換であるか、またはハロゲン、および（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルからなる系列から選択される、１個もしくはそれ以上の同じもしくは異なる置換基によって置換されており、シクロアルカン環は、非置換であるか、またはフッ素および（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルからなる系列から選択される、１個もしくはそれ以上の同じもしくは異なる置換基によって置換されており；
Ｒ５は、水素および（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルからなる系列から選択され；
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は、水素および（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルからなる系列から互いに独立に選択され；
Ｚ１およびＺ２基の一方は、（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキルであり、他方は、水素、（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキルおよびフェニルからなる系列から選択され、ここで、すべてのシクロアルキル基は、互いに独立に、非置換であるか、またはフッ素、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−Ｏ−からなる系列から選択される、１個もしくはそれ以上の同じもしくは異なる置換基によって置
換されており、フェニル基は、非置換であるか、またはハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−Ｏ−および（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−からなる系列から選択される、１個もしくはそれ以上の同じもしくは異なる置換基によって置換されており、
Ａｒは、フェニル、またはＮ、ＯおよびＳからなる系列から選択される１個もしくは２個の同じもしくは異なる環ヘテロ原子を含む、芳香族で５員もしくは６員の単環式複素環であり、これらはすべて、非置換であるか、またはハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−Ｏ−および（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−からなる系列から選択される１個もしくはそれ以上の同じもしくは異なる置換基によって置換されており；
Ｈｅｔ１は、Ｎ、ＯおよびＳからなる系列から選択される、１から４個の同じまたは異なる環ヘテロ原子を含む、部分的に不飽和または芳香族で５員の単環式複素環であり、これは、環炭素原子を介して結合されており、ならびにこれは、非置換であるか、または（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、ヒドロキシおよびオキソからなる系列から選択される、１個もしくはそれ以上の同じもしくは異なる置換基によって置換されており；
Ｈｅｔ２は、Ｎ、ＯおよびＳからなる系列から選択される、１個または２個の同じまたは異なる環ヘテロ原子を含む、飽和で４員から７員の単環式複素環であり、これは環炭素原子または環窒素原子を介して結合されており、ならびにこれは、非置換であるか、またはフッ素および（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルからなる系列から選択される、１個もしくはそれ以上の同じもしくは異なる置換基によって置換されており；
Ｈｅｔ３は、Ｈｅｔ３がそれを介して結合されている環窒素原子を含み、およびＮ、ＯおよびＳからなる系列から選択される、０個または１個のさらなる環ヘテロ原子を含む、飽和で４員から７員の単環式複素環であり、これは、非置換であるか、またはフッ素および（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルからなる系列から選択される、１個もしくはそれ以上の同じもしくは異なる置換基によって置換されており；
ｎは、数、０、１および２から選択され；
ここで、すべてのアルキル基は、非置換であるか、または１個もしくはそれ以上のフッ素置換基によって置換されている］ならびにすべてのこれらの立体異性体形態および立体異性体形態の任意の比率の混合物、ならびに薬学的に許容されるこれらの塩に関する。
【００１６】
別の実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物
［式中、
Ａは、Ｒ１１−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−またはＨｅｔ１から選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、水素、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、Ａｒ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−、Ａｒ、Ｈｅｔ２、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ａｒ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１５）−Ｃ（Ｏ）−、Ｈｅｔ３−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−Ｏ−、Ａｒ−Ｏ−、Ａｒ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−Ｏ−、Ｒ１１−Ｎ（Ｒ１２）−Ｓ（Ｏ）２−、Ｈｅｔ３−Ｓ（Ｏ）２−、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−ＮＨ−およびジ（（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル）Ｎ−からなる系列から互いに独立に選択され、
ならびに、Ｒ１およびＲ２基、またはＲ２およびＲ３基、またはＲ３およびＲ４基のいずれかは、これらを保持する炭素原子と一緒になって、ベンゼンおよび５員または６員のシクロアルカンからなる系列から選択される炭素環を形成することができ、ここで、ベンゼン環は、非置換であるか、またはハロゲン、および（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルからなる系列から選択される、１個もしくはそれ以上の同じもしくは異なる置換基によって置換されており、シクロアルカン環は、非置換であるか、またはフッ素および（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルからなる系列から選択される、１個もしくはそれ以上の同じもしくは異なる置換基によって置換されており；
Ｒ５は、水素および（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルからなる系列から選択され；
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４およびＲ１５は、水素および（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルからな
る系列から互いに独立に選択され；
Ｚ１およびＺ２基の一方は、（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキルであり、他方は、水素、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキルおよびフェニルからなる系列から選択され、ここで、すべてのシクロアルキル基は、互いに独立に、非置換であるか、またはフッ素および（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルからなる系列から選択される、１個もしくはそれ以上の同じもしくは異なる置換基によって置換されており、フェニル基は、非置換であるか、またはハロゲンおよび（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルからなる系列から選択される、１個もしくはそれ以上の同じもしくは異なる置換基によって置換されており、
Ａｒは、フェニル、またはＮ、ＯおよびＳからなる系列から選択される１個もしくは２個の同じもしくは異なる環ヘテロ原子を含む、芳香族で５員もしくは６員の単環式複素環であり、これらはすべて、非置換であるか、またはハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−Ｏ−からなる系列から選択される１個もしくはそれ以上の同じもしくは異なる置換基によって置換されており；
【００１７】
Ｈｅｔ１は、
【化３】
2015517515.tif 000005
からなる系列から選択され、ここで、Ｒ１０は、水素および（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルからなる系列から選択され；
Ｈｅｔ２は、Ｎ、ＯおよびＳからなる系列から選択される、１個または２個の同じまたは異なる環ヘテロ原子を含む、飽和で５員または６員の単環式複素環であり、これは環炭素原子または環窒素原子を介して結合されており、ならびにこれは、非置換であるか、またはフッ素および（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルからなる系列から選択される、１個もしくはそれ以上の同じもしくは異なる置換基によって置換されており；
Ｈｅｔ３は、Ｈｅｔ３がそれを介して結合されている環窒素原子を含み、およびＮ、ＯおよびＳからなる系列から選択される、０個または１個のさらなる環ヘテロ原子を含む、飽和で５員または６員の単環式複素環であり、これは、非置換であるか、またはフッ素および（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルからなる系列から選択される、１個もしくはそれ以上の同じもしくは異なる置換基によって置換されており；
ここで、すべてのアルキル基は、非置換であるか、または１個もしくはそれ以上のフッ置換基によって置換されている］ならびにすべてのこれらの立体異性体形態および立体異性体形態の任意の比率の混合物、ならびに薬学的に許容されるこれらの塩に関する。
【００１８】
別の実施形態において、本発明は式Ｉの化合物
［式中、
Ａは、Ｒ１１−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−
【化４】
2015517515.tif 000006
からなる系列から選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、水素、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）−ペルフルオロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ１〜Ｃ４）−ペルフルオロアルキル−Ｏ−、フェニル、ピロリル、ピリジニル、ピリジニル−Ｏ−、ピロリジニル−Ｓ（Ｏ）２−、モルホリニル、Ａｒ−Ｃ（Ｏ）−、Ａｒ−Ｏ−、ジ（（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル）Ｎ−、Ａｒ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−およびＡｒ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−Ｏ−からなる系列から互いに独立に選択され、
ならびに、Ｒ１およびＲ２基、またはＲ２およびＲ３基、またはＲ３およびＲ４基のいずれかは、これらを保持する炭素原子と一緒になって、ベンゼン環またはシクロヘキサン環を形成することができ、ここで、ベンゼン環は、非置換であるか、またはハロゲンおよび（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルからなる系列から選択される、１個もしくはそれ以上の同じもしくは異なる置換基によって置換されており、シクロヘキサン環は、非置換であるか、またはフッ素および（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルからなる系列から選択される、１個もしくはそれ以上の同じもしくは異なる置換基によって置換されており；
Ｒ５は、水素またはメチルであり；
Ｚ１およびＺ２は、同じであり、（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキルであり、またはＺ１およびＺ２残基の一方は、（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキルであり、他方は、水素またはフェニルであり；
Ａｒは、非置換であるか、またはハロゲンおよび（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−Ｏ−からなる系列から選択される、１個もしくはそれ以上の同じもしくは異なる置換基によって置換されているフェニルである］ならびに、すべてのこれらの立体異性体形態および立体異性体形態の任意の比率の混合物、ならびに薬学的に許容されるこれらの塩に関する。
【００１９】
一実施形態において、式Ｉの化合物は、上記のように定義され、Ａは、Ｒ１１−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−およびＨｅｔ１からなる系列から選択される残基であり、別の実施形態において、ＡはＲ１１−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−であり、別の実施形態において、ＡはＨＯ−Ｃ（Ｏ）−である。一実施形態において、Ａを表しているＨｅｔ１基は、任意の１個またはそれ以上の基
【化５】
2015517515.tif 000007
であり、
ここで、これらの基の式において、およびＡを表している他の特定のＨｅｔ１基の式において、アスタリスクの付けられた線は、該基が、Ａ基を保持する環炭素原子にそれを介して結合されている遊離原子価（ｆｒｅｅ  ｂｏｎｄ）を表す。
【００２０】
一実施形態において、式Ｉの化合物は上記のように定義され、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、同じかまたは異なり、任意の１個またはそれ以上の基、
水素；
ハロゲン；
（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、ここで、一実施形態において、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルは、任意の１個またはそれ以上の、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔ−ブチル基から選択される；
（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−Ｏ−、ここで、一実施形態において、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−Ｏ−は、任意の１個もしくはそれ以上の、メチル−Ｏ−、エチル−Ｏ−、プロピル−Ｏ−およびブチル−Ｏ−基から選択される；
Ａｒ、ここで、一実施形態において、Ａｒは、任意の１個もしくはそれ以上の、フェニル、ピロリルおよびピリジニル基から選択される；
Ａｒ−Ｃ（Ｏ）−、ここで、一実施形態において、Ａｒ−Ｃ（Ｏ）−はフェニル−Ｃ（Ｏ）−であり、一実施形態において、非置換であるか、または置換されており、別の実施形態において、例えば、１個もしくは２個のハロゲン置換基、例えば塩素置換基によって置換されており、別の実施形態において、Ａｒ−Ｃ（Ｏ）−は、クロロで置換されているベンゾイル基、例えばＣｌ−フェニル−Ｃ（Ｏ）−である；
Ａｒ−Ｏ−、ここで、一実施形態において、Ａｒ−Ｏ−は、任意の１個もしくはそれ以上のピリジニル−Ｏ−およびフェニル−Ｏ−基から選択され、一実施形態において、非置換であるか、または置換されており、別の実施形態において、例えば、１個もしくは２個のハロゲン置換基、例えば塩素置換基によって置換されており、別の実施形態において、Ａｒ−Ｏ−は、任意の１個またはそれ以上のピリジニル−Ｏ−およびＣｌ−フェニル−Ｏ−基から選択される；
ジ（（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル）Ｎ−、ここで、一実施形態において、ジ（（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル）Ｎ−は、任意の１個またはそれ以上の（メチル）２Ｎ−および（エチル）２Ｎ−基から選択される；
Ａｒ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−、ここで、一実施形態において、Ａｒ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−中のＡｒ基は、フェニルであり、別の実施形態において、Ａｒ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−はベンジルであり、一実施形態において、Ａｒは、非置換であるか、または置換されており、別の実施形態では、例えば、１個もしくは２個のハロゲン置換基、例えば塩素置換基によって置換されている、
Ｈｅｔ３−Ｓ（Ｏ）２−、ここで、一実施形態において、Ｈｅｔ３−Ｓ（Ｏ）２−は、ピロリジニル−ＳＯ２−である；
Ｈｅｔ２、ここで、一実施形態において、Ｈｅｔ２は、モルホリニルである；
１個またはそれ以上のフッ素置換基によって置換されている（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、ここで、一実施形態において、そのフッ素で置換されている（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルは、（Ｃ１〜Ｃ４）−ペルフルオロアルキルであり、別の実施形態においてトリフロオロメチル、即ちＦ３Ｃ−である；
１個またはそれ以上のフッ素置換基によって置換されている（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−Ｏ−、ここで、一実施形態において、そのフッ素で置換されている（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−Ｏ−は、（Ｃ１〜Ｃ４）−ペルフルオロアルキル−Ｏ−であり、別の実施形態において、トリフルオロメトキシ、即ちＦ３Ｃ−Ｏ−である
からなる系列から互いに独立に選択され；
ならびに、Ｒ１およびＲ２基、またはＲ２およびＲ３基、またはＲ３およびＲ４基のいずれかは、これらを保持する炭素原子と一緒になって、ベンゼン環または５員から７員のシクロアルカン環を形成することができ、ここで、一実施形態において、その環は、ベンゼン環またはシクロペンタンまたはシクロヘキサン環、別の実施形態において、ベンゼン環またはシクロヘキサン環であり、ここで、一実施形態において、２個のＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４基によって形成されたベンゼン環は、非置換であるか、または１個もしくはそれ以上の、例えば、ハロゲンおよび（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルからなる系列から選択される、１個もしくは２個の、同じもしくは異なる置換基によって置換されており、２個のＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４基によって形成されたシクロアルカン環は、非置換であるか、または１個もしくはそれ以上の、例えば、フッ素および（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルからなる系列から選択される、１個もしくは２個の、同じもしくは異なる置換基によって置換されており、別の実施形態において、２個のＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４基によって形成された環は、非置換である。
【００２１】
一般に、Ｒ１およびＲ２基、またはＲ２およびＲ３基、またはＲ３またはＲ４基のいずれかによって、これらを保持する炭素原子と一緒になって形成され得る炭素環は、一実施形態において、ベンゼン、シクロペンタンおよびシクロヘキサンからなる系列から、別の実施形態において、ベンゼンおよびシクロヘキサンからなる系列から選択される。２個のＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４基によって形成されたシクロアルカン環の場合、両方の縮合環に共通の２個の炭素原子の間の二重結合は、両方の環に含有されるものとみなされ得るので、そのシクロアルカン環は、シクロアルケン環ともみなされ得る。一実施形態において、２個のＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４基よって形成された炭素環は、非置換であるか、または１個もしくは２個の同じもしくは異なる置換基によって置換されており、別の実施形態において、該炭素環は非置換である。一実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それらのいずれかの意味を有し、ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の２つの基が、これらを保持する炭素原子と一緒になって炭素環を形成しない場合を除く。
【００２２】
一実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４基の１つは、水素であり、他のものは、任意のこれらの特定の意味を有し、別の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４基の２つは、水素であり、他のものは、任意のこれらの特定の意味を有する。
【００２３】
一実施形態において、式Ｉの化合物は、上記のように定義され、Ｒ５は、水素およびメチルからなる系列から選択され、別の実施形態において、Ｒ５は水素である。
【００２４】
一実施形態において、式Ｉの化合物は、上記のように定義され、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は、水素、メチルおよびエチルからなる系列から、別の実施形態において、水素およびメチルからなる系列から互いに独立に選択され、別の実施形態において、これらは水素である。
【００２５】
一実施形態において、Ｚ１またはＺ２を表している（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキル基は、（Ｃ４〜Ｃ８）−シクロアルキル基、別の実施形態において、（Ｃ５〜Ｃ８）−シクロアルキル基、別の実施形態において、（Ｃ５〜Ｃ７）−シクロアルキル基、別の実施形態において、（Ｃ６〜Ｃ７）−シクロアルキル基であり、別の実施形態において、すべてが非置換であるか、または規定されたように置換されているシクロヘキシル基である。一実施形態において、Ｚ１またはＺ２を表している置換シクロヘキシル基中の、および置換フェニル基中の置換基の数は、互いに独立に１、２、３または４個であり、別の実施形態は、１個、２個または３個であり、別の実施形態において、１個または２個であり、別の実施形態において、１個であり、別の実施形態において、０個である。一実施形態において、Ｚ１またはＺ２を表しているシクロアルキル基は、非置換である。一実施形態において、Ｚ１またはＺ２を表している置換シクロアルキル基中の置換基は、フッ素および（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルからなる系列から、別の実施形態において、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−Ｏ−からなる系列から選択され、別の実施形態において、これらは（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル置換基である。一実施形態において、Ｚ１ま
たはＺ２を表している置換フェニル基中の置換基は、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−Ｏ−からなる系列から、別の実施形態において、ハロゲンおよび（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルからなる系列から選択される。
【００２６】
一実施形態において、式Ｉの化合物は、上記のように定義され、Ｚ１およびＺ２基の一方は、（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキルであり、他方は、水素、（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキルおよび（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキルからなる系列から選択され、別の実施形態において、Ｚ１およびＺ２基の一方は、（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキルであり、他方は、水素、（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキルおよびフェニルからなる系列から選択され、別の実施形態において、Ｚ１およびＺ２基の一方は、（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキルであり、他方は、水素および（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキルからなる系列から選択され、別の実施形態において、Ｚ１およびＺ２基の一方は、（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキルであり、他方は、（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキルおよびフェニルからなる系列から選択され、別の実施形態において、Ｚ１およびＺ２基は、同じかまたは異なる（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキル基であり、別の実施形態において、Ｚ１およびＺ２基は、同じ（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキル基であり、ここで、すべての基は、非置換であるか、または規定されたように置換されている。
【００２７】
一実施形態において、置換Ａｒ基中、または置換Ｈｅｔ１基もしくは置換Ｈｅｔ２基もしくは置換Ｈｅｔ３基中の置換基の数は、互いに独立に、１個、２個または３個であり、別の実施形態において、１個または２個であり、別の実施形態において、１個であり、別の実施形態において０個である。一実施形態において、Ａｒは、フェニル、またはＮ、ＯおよびＳからなる系列から選択される１個の環ヘテロ原子を含む芳香族で５員もしくは６員の単環式複素環であり、別の実施形態において、Ａｒは、フェニル、ピリジニルおよびチエニルからなる系列から、別の実施形態において、フェニルおよびピリジニルからなる系列から選択され、別の実施形態において、Ａｒはフェニルであり、ここですべての基は、非置換であるか、または規定されたように置換されている。一実施形態において、置換Ａｒ基中の置換基は、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−Ｏ−からなる系列から、別の実施形態において、ハロゲンおよび（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルからなる系列から選択される。
【００２８】
一実施形態において、Ｈｅｔ２は、Ｎ、ＯおよびＳからなる系列から、別の実施形態においてＮおよびＯからなる系列から選択される１個または２個の同じまたは異なる環ヘテロ原子を含む、飽和で５員または６員の単環式複素環であり、別の実施形態において、Ｈｅｔ２は、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニルおよびモルホリニルからなる系列から選択され、別の実施形態において、Ｈｅｔ２はモルホリニルである。一実施形態において、Ｈｅｔ２は、環炭素原子を介して、別の実施形態において、環窒素原子を介して結合されている。
【００２９】
一実施形態において、Ｈｅｔ３は、Ｈｅｔ３がそれを介して結合されている環窒素原子に加えて、Ｎ、ＯおよびＳからなる系列から、別の実施形態において、ＮおよびＯからなる系列から選択される、０個または１個の、別の実施形態において０個のさらなる環ヘテロ原子を含む、飽和で５員または６員の単環式複素環であり、別の実施形態において、Ｈｅｔ３は、ピロリジニル、ピペリジニルおよびモルホリニルからなる系列から選択され、別の実施形態において、Ｈｅｔ３は、ピロリジニルである。
【００３０】
一実施形態において、ｎは、数０および２から選択され、別の実施形態において、ｎは２である。
【００３１】
本発明の一実施形態において、式Ｉの化合物は、
４，４−ジシクロヘキシル−７−ピロール−１−イル−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−２−カルボン酸、
４，４−ジシクロヘキシル−６−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−２−カルボン酸、
４，４−ジシクロヘキシル−７−メトキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−２−カルボン酸、
４，４−ジシクロヘキシル−６−フルオロ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−２−カルボン酸、
４，４−ジシクロヘキシル−７−ジメチルアミノ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−２−カルボン酸、
４，４−ジシクロヘキシル−５，７−ジメトキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−２−カルボン酸、
４，４−ジシクロヘキシル−４Ｈ−ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキシン−２−カルボン酸、
４，４−ジシクロヘキシル−７−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−２−カルボン酸、
４，４−ジシクロヘキシル−５−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−２−カルボン酸、
７−クロロ−４，４−ジシクロヘキシル−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−２−カルボン酸、
４，４−ジシクロヘキシル−８−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−２−カルボン酸、
４，４−ジシクロヘキシル−８−フルオロ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−２−カルボン酸、
６−ｔｅｒｔ−ブチル−４，４−ジシクロヘキシル−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−２−カルボン酸、
４，４−ジシクロヘキシル−６−ヨード−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−２−カルボン酸、
４，４−ジシクロヘキシル−６−トリフルオロメチル−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−２−カルボン酸、
６−クロロ−４，４−ジシクロヘキシル−２−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−２−カルボン酸、
４，４−ジシクロヘキシル−６−トリフルオロメトキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−２−カルボン酸、
６−クロロ−４，４−ジシクロヘキシル−７−フルオロ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−２−カルボン酸、
６−クロロ−４，４−ジシクロヘキシル−８−フルオロ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−２−カルボン酸、
６−クロロ−４，４−ジシクロヘキシル−５−フルオロ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−２−カルボン酸、
６−（４−クロロ−フェノキシ）−４，４−ジシクロヘキシル−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−２−カルボン酸、
【００３２】
４，４−ジシクロヘキシル−６−ピリジン−４−イル−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−２−カルボン酸、
４，４−ジシクロヘキシル−６−（３−メトキシ−フェノキシ）−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−２−カルボン酸、
６−（３−クロロ−フェノキシ）−４，４−ジシクロヘキシル−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−２−カルボン酸、
６−（４−クロロ−ベンゾイル）−４，４−ジシクロヘキシル−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−２−カルボン酸、
４，４−ジシクロヘキシル−６−（ピリジン−３−イルオキシ）−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−２−カルボン酸、
４，４−ジシクロヘキシル−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−２−カルボン酸、
４，４−ジシクロヘキシル−８−メトキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−２−カルボン酸、
４，４−ジシクロヘキシル−５−エトキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−２−カルボン酸、
７−ブトキシ−４，４−ジシクロヘキシル−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−２−カルボン酸、
６，８−ジクロロ−４，４−ジシクロヘキシル−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−２−カルボン酸、
１，１−ジシクロヘキシル−１Ｈ−ナフト［２，１−ｄ］［１，３］ジオキシン−３−カルボン酸、
４，４−ジシクロヘキシル−６−メトキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−２−カルボン酸、
４，４−ジシクロヘキシル−６−フェニル−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−２−カルボン酸、
４，４−ジシクロヘキシル−７−メトキシ−５−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−２−カルボン酸、
７−ベンジルオキシ−４，４−ジシクロヘキシル−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−２−カルボン酸、
６−クロロ−４，４−ジシクロヘキシル−７−メトキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−２−カルボン酸、
４，４−ジシクロヘキシル−６−（ピロリジン−１−スルホニル）−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−２−カルボン酸、
４，４−ジシクロヘキシル−７−モルホリン−４−イル−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−２−カルボン酸、
４，４−ジシクロヘキシル−４Ｈ−ナフト［１，２−ｄ］［１，３］ジオキシン−２−カルボン酸、
６−クロロ−４，４−ジシクロヘキシル−８−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−２−カルボン酸、
６−クロロ−４，４−ジシクロヘキシル−７−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−２−カルボン酸、
【００３３】
４，４−ジシクロヘキシル−５，７−ジフルオロ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−２−カルボン酸、
１，１−ジシクロヘキシル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−１Ｈ−ナフト［２，１−ｄ］［１，３］ジオキシン−３−カルボン酸、
４，４−ジシクロヘキシル−８−トリフルオロメトキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−２−カルボン酸、
８−ｔｅｒｔ−ブチル−４，４−ジシクロヘキシル−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−２−カルボン酸、
１０−ベンジル−４，４−ジシクロヘキシル−４Ｈ−ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキシン−２−カルボン酸、
４，４−ジシクロヘキシル−７−ジエチルアミノ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−２−カルボン酸、
６−ブロモ−４，４−ジシクロヘキシル−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−２−カルボン酸、
６−クロロ−４，４−ジシクロペンチル−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−２−カルボン酸、
６−クロロ−４−シクロヘプチル−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−２−カルボン酸、
６−ブロモ−４，４−ジシクロヘキシル−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−２−カルボン酸、
６−クロロ−４，４−ジシクロヘプチル−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−２−カルボン酸、
６−クロロ−４，４−ジシクロオクチル−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−２−カルボン酸、
６−クロロ−４，４−ジシクロヘプチル−７−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−２−カルボン酸、
４，４−ジシクロヘプチル−６−トリフルオロメトキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−２−カルボン酸、
６−ブロモ−４，４−ジシクロヘプチル−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−２−カルボン酸、
５−（６−クロロ−４，４−ジシクロヘキシル−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−２−イル）−１Ｈ−テトラゾール、
３−（６−クロロ−４，４−ジシクロヘキシル−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−２−イル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン、
６−クロロ−４，４−ジシクロヘキシル−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−２−カルボン酸メチルエステル、および
５−（６−クロロ−４，４−ジシクロヘキシル−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−２−イル）−３Ｈ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−オン
からなる系列ならびにすべてのこれらの立体異性体形態および立体異性体形態の任意の比率の混合物、ならびに薬学的に許容されるこれらの塩から選択される。
【００３４】
式Ｉの化合物（これは、例えば、４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシンまたはベンゾ［１，３］ジオキサンと命名され得、本明細書ではベンゾジオキサンとも呼ばれる）の置換様式は、ＩＵＰＡＣ規則に従って番号が付けられ、以下の式で示される。
【化６】
2015517515.tif 000008
【００３５】
基または置換基または数のような構成要素、例えば、アルキル、シクロアルキル、Ａｒ基または数ｎが、式Ｉの化合物中に数回出現し得る場合、これらは、すべて互いに独立であり、それぞれの場合任意の示された意味を有し得て、これらは、それぞれの場合、任意のその他のこうした要素と同じであるかまたは異なる。
【００３６】
アルキルという用語は、直鎖状（ｌｉｎｅａｒ）であり得る、即ち直鎖（ｓｔｒａｉｇｈｔ−ｃｈａｉｎ）、または分枝鎖の、飽和非環式炭化水素の残基を意味するものと理解するべきである。別に定義されない場合、アルキルは、１から４個の炭素原子を有する。（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルの例は、１、２、３もしくは４個の炭素原子を含有するアルキル残基であり、メチル、エチル、プロピル、ブチル、これらの残基のｎ−異性体、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルが含まれる。すべてのこれらの記述は、アルキル基が置換されている、または別の残基上の置換基、例えば、アルキル−Ｏ−残基（アルキルオキシ残基、アルコキシ残基）、アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−残基（アルキルオキシカルボニル残基）またはアリール−アルキル−残基として出現する場合にも当てはまる。
【００３７】
（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキルという用語は、単環中に３から８個の環炭素原子を含有する、飽和環状炭化水素環の残基を意味するものと理解するべきである。（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルのような、３、４、５、６、７または８個の環炭素原子を含有するシクロアルキル残基である。
【００３８】
５員から７員のシクロアルカンという用語は、シクロペンタン、シクロヘキサンまたはシクロペンタンを意味するものと理解される。
【００３９】
Ａｒという用語は、フェニルまたはフラニル、ピリジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリルおよびチエニル残基のような、芳香族で５員または６員の単環式炭化水素環の残基であって、前記炭化水素環において、１個または２個の環炭素原子が、Ｎ、ＯおよびＳからなる系列から選択される同じまたは異なる環ヘテロ原子によって置換されており、これらはすべて非置換であるか、またはハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−Ｏ−および（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−からなる系列から選択される、１個もしくはそれ以上の、例えば、１個、２個もしくは３個の、または１個もしくは２個の、または１個の、同じもしくは異なる置換基によって置換されている残基を意味するものと理解するべきである。
【００４０】
Ｈｅｔ１という用語は、フラニル、ピリジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリルおよびチエニル、１，２，４，５−テトラジニル、１，２，３，４−テトラジニル、１，２，３−トリアジニル、１，２，４−トリアジニル、１，３，５−トリアジニル、テトラゾリル、チアジアゾリル、１，２，３−トリアゾリルおよび１，２，４−トリアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、ピラニル、１，２−オキサジニル、１，３−オキサジニル、１，４−オキサジニル、１，２−チアジン、１，３−チアジン、１，４−チアジン、ピロリニル、チアジアジニルおよびチアゾリニルのような部分的に不飽和または芳香族で５員または６員の単環式炭化水素環の残基であって、１個から４個の環炭素原子は、Ｎ、ＯおよびＳからなる系列から選択される、同じまたは異なる環ヘテロ原子によって置換されており、これらは、非置換であるか、または（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、ヒドロキシおよびオキソからなる系列から選択される、１個もしくはそれ以上の、例えば、１個、２個もしくは３個の、もしくは１個もしくは２個の、もしくは１個の同じもしくは異なる置換基によって置換され得、環炭素原子を介して結合されている残基を意味するものと理解される。
【００４１】
Ｈｅｔ２という用語は、オキセタニル、アゼチジニル、チエタニル、ジオキセタニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、１，２−オキサチオラニル、１，３−オキサチオラニル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニルのような飽和で４員、５員、６員または７員の単環式炭化水素環の残基であって、１個または２個の環炭素原子は、Ｎ、ＯおよびＳからなる系列から選択される、同じまたは異なる環ヘテロ原子によって置換されており、これらは、環炭素原子または環窒素原子を介して結合され得、これらは非置換であるか、またはフッ素および（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルからなる系列から選択される、１個もしくはそれ以上の、例えば、１個、２個もしくは３個の、もしくは１個もしくは２個の、もしくは１個の同じもしくは異なる置換基によって置換されている残基を意味するものと理解される。
【００４２】
Ｈｅｔ３という用語は、アゼチジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、チアゾリジニルおよびオキサゾリジニルのような飽和で４員、５員、６員または７員の単環式炭化水素環の残基であって、Ｈｅｔ３がそれを介して結合されている環窒素原子を含み、ここで、０個または１個のさらなる環炭素原子が、Ｎ、ＯおよびＳからなる系列から選択されるヘテロ原子によって置換されており、非置換であるか、またはフッ素および（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルからなる系列から選択される、１個もしくはそれ以上の、例えば、１個、２個もしくは３個、もしくは１個もしくは２個、もしくは１個の同じもしくは異なる置換基によって置換されている残基を意味するものと理解される。
【００４３】
アルキル基は、一般に、アルキル基が保持する任意の他の置換基とは独立に、非置換であるか、または１個もしくはそれ以上のフッ素置換基、例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個のフッ素置換基によって、もしくは１個、２個もしくは３個のフッ素置換基によって置換され得る。このようなフッ素置換アルキル基は、ペルフルオロアルキル基、即ち、すべての水素原子がフッ素原子によって置換されているアルキル基でもあり得る。フッ素置換アルキル基の例は、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆおよび−ＣＦ２−ＣＦ３であり、−ＣＦ３および−ＣＦ２−ＣＦ３は、ペルフルオロアルキル基の例である。一実施形態において、任意に出現するアルキル基は、他の出現とは独立に、およびアルキル基が保持する任意の他の置換基とは独立に、フッ素によって置換されていない。
【００４４】
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素である。一実施形態において、ハロゲンは、任意のその出現において、他の出現とは独立に、フッ素、塩素および臭素からなる系列から、別の実施形態において、フッ素および塩素からなる系列から選択される。
【００４５】
式Ｉの化合物中に存在する光学的活性炭素原子は、互いに独立にＲ立体配置またはＳ立体配置を有する。式Ｉの化合物は、純粋なエナンチオマーもしくは純粋なジアステレオマーの形態で、またはエナンチオマーおよび／もしくはジアステレオマーの任意の比率の混合物の形態で、例えば、ラセミ体の形態で存在し得る。したがって、本発明は、純粋なエナンチオマーおよびエナンチオマーの混合物、ならびに純粋なジアステレオマーおよびジアステレオマーの混合物に関する。本発明は、２種または２種以上の式Ｉの立体異性体の混合物を含み、混合物におけるすべての比率の立体異性体を含む。式Ｉの化合物が、Ｅ異性体またはＺ異性体（または、ｃｉｓ異性体もしくはｔｒａｎｓ異性体）として存在し得る場合、本発明は、純粋なＥ異性体および純粋なＺ異性体の両方ならびにすべての比率のＥ／Ｚ（または、ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ）混合物に関する。本発明は、式Ｉの化合物のすべての互変異性体形態を含む。
【００４６】
Ｅ／Ｚ異性体を含めた、ジアステレオマーは、例えばクロマトグラフィーによって、個々の異性体に分離され得る。ラセミ体は、通例の方法、例えば、キラル相に基づくクロマトグラフィーによってまたは分割、例えば、光学的に活性な酸もしくは塩基で得られたジアステレオマー塩の結晶化によって２種のエナンチオマーに分離され得る。立体化学的に均一な式Ｉの化合物は、立体化学的に均一な出発物質を使用することによって、または立体選択的反応を用いることによって得ることができる。
【００４７】
式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩は、生理学的に許容され、特に薬学的に利用可能な塩である非毒性塩と理解される。酸性基、例えばカルボン酸基ＣＯＯＨを含有する式Ｉの化合物のこのような塩は、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩およびカルシウム塩のようなアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩、ならびにテトラメチルアンモニウムまたはテトラエチルアンモニウムのような薬学的に許容される第四級アンモニウムイオンを有する塩、ならびにメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、トリエチルアミン、エタノールアミンまたはトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミンのような、アンモニアおよび薬学的に許容される有機アミンとの酸付加塩である。式Ｉの化合物中に含有される塩基性基、例えばアミノ基は、例えば、塩酸、臭素酸、硫酸、硝酸もしくはリン酸のような無機酸との、またはギ酸、酢酸、シュウ酸、クエン酸、乳酸、リンゴ酸、コハク酸、マロン酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、メタンスルホン酸もしくはｐ−トルエンスルホン酸のような有機カルボン酸およびスルホン酸との酸付加塩を形成する。塩基性基および酸性基を同時に含有する式Ｉの化合物、例えばアミノ基およびカルボキシル基は、双生イオン（ベタイン）としても存在し得、同様に本発明に含まれる。
【００４８】
式Ｉの化合物の塩は、当業者には知られている通例の方法、例えば、式Ｉの化合物を溶媒または分散剤中で、無機酸もしくは有機酸または塩基と組み合わせることによって、またはカチオン交換もしくはアニオン交換による他の塩から得ることができる。本発明には、生理学的に許容性が低いために、直接医薬に使用するのには適してないが、例えば、式Ｉの化合物のさらなる化学修飾を実行するための中間体として、または薬学的に許容される塩の製造のための出発材料として適している、式Ｉの化合物のすべての塩も含まれる。
【００４９】
本発明には、式Ｉの化合物の溶媒和物、誘導体および修飾物、例えば、プロドラッグ、保護された形態およびその他の薬学的に許容される誘導体も含まれる。特に本発明は、式Ｉの化合物のプロドラッグおよび保護された形態に関し、生理学的な条件下で式Ｉの化合物に変換することができる。式Ｉの化合物のための適したプロドラッグ、即ち、例えば、溶解度、バイオアベイラビリティまたは作用の期間に関して、所望の形に改良された特性を有する式Ｉの化合物の化学的に修飾された誘導体は、当業者には知られている。プロドラッグに関するより詳細な情報は、例えば、Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ（編集）、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５年；Ｆｌｅｉｓｈｅｒら、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｒｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  １９巻（１９９６年）１１５〜１３０頁；Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ、Ｄｒｕｇ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｆｕｔｕｒｅ  １６巻（１９９１年）４４３頁；Ｈｙｄｒｏｌｙｓｉｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  ａｎｄ  Ｐｒｏｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ、Ｂ．Ｔｅｓｔａ、Ｊ．Ｍ．Ｍａｙｅｒ、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、２００３年のような標準的な文献に見いだされる。
【００５０】
式Ｉの化合物の適したプロドラッグは、特に、アミノ基のようなアシル化可能な窒素含有基のアシルプロドラッグおよびカルバマートプロドラッグ、ならびに式Ｉの化合物中に存在し得るカルボン酸基のエステルプロドラッグおよびアミドプロドラッグである。アシルプロドラッグおよびカルバマートプロドラッグにおいて、このような基中の窒素原子上の水素原子は、アシル基またはエステル基、例えば（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基で置換されている。アシルプロドラッグおよびカルバマートプロドラッグのための適したアシル基およびエステル基は、例えば、Ｒｐ１−ＣＯ−およびＲｐ２Ｏ−ＣＯ−基であり、ここで、Ｒｐ１は、例えば、水素、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−、Ａｒ、（Ｃ６〜Ｃ１４）−アリール、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、（Ｃ６〜Ｃ１４）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−、Ａｒ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−、Ｈｅｔ１−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−、Ｈｅｔ２−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−またはＨｅｔ３−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−であり得、Ｒｐ２は、水素を例外として、Ｒｐ１に対して示された意味を有する。（Ｃ６〜Ｃ１４）−アリールという用語は、６から１４個の環炭素原子、例えば６、７、８、９、１０、１１、１２、１３または１４個の環炭素原子を含有する、単環式、二環式または三環式芳香族炭化水素の残基を意味するものと理解される。例は、フェニル、ナフチル、例えば１−ナフチルおよび２−ナフチル、またはビフェニリルである。
【００５１】
また、本明細書に明示された本発明のすべての実施形態に関して、すべての立体異性体形態および立体異性体形態の任意の比率の混合物、ならびに薬学的に許容される塩の形態、ならびにそのプロドラッグの形態で含まれる式Ｉの化合物は、本発明の主題であることが当てはまる。
【００５２】
本発明は、式Ｉの化合物の製造方法にも関し、これにより化合物は入手可能であり、これは、本発明の別の主題である。
【００５３】
式Ｉの化合物は、それ自体よく知られており、当業者によって理解されている手順および技術を使用することによって製造することができる。式Ｉの化合物の製造に適用することができる、一般的な合成手順に使用するための出発材料または構成単位は、当業者に容易に利用可能である。多くの場合、これらは市販されているかまたは文献に記載されている。さもなければ、文献に記載された手順と同じように、容易に入手可能な前駆体化合物から、または本明細書記載された手順によって、もしくは手順と同じように製造することができる。
【００５４】
一般に、式Ｉの化合物は、例えば、収束的合成の過程で、式Ｉからレトロ合成的に誘導され得る２個以上の部分を結合することによって製造することができる。より具体的には、適切に置換されている出発２−ヒドロキシメチル−フェノール誘導体が、式Ｉのベンゾジオキサン化合物の製造における前駆体構成単位として使用され、適切に置換されているアルカン酸またはアルカン酸誘導体と反応される。例えば、式ＩＩの２−ヒドロキシメチル−フェノール誘導体が、式ＩＩＩのアルカン酸またはアルカン酸誘導体（これは、２位に２個の一価の脱離基または二価のオキソ基を保持する、例えば、Ａ’基が水素の場合は２，２−ジクロロ−酢酸のような、２，２−ジクロロ−アルカン酸またはその誘導体）と反応されて、式Ｉ’の化合物を得ることができ、これは、すでに式Ｉの最終化合物であり得、またはさらなる修飾により、式Ｉの最終化合物を得ることができる。
【００５５】
【化７】
2015517515.tif 000009
【００５６】
式ＩＩ、ＩＩＩおよびＩ’の化合物のＡ’、Ｒ１’からＲ５’、Ｚ１’およびＺ２’基は、式Ｉの化合物の通りに定義され、後に式Ｉの化合物に存在する最終の基に変換される官能基が、保護の形態または前駆体基の形態でさらに存在することがある。式ＩＩＩの化合物中のＸ基は、適した一価の脱離基、例えば、塩素のようなハロゲンであり、または一緒になって酸素原子、即ち、例えば二価のオキソ基を形成する。
【００５７】
市販で入手が不可能な場合、式Ｉの化合物の合成に使用されるこのような２−ヒドロキシメチル−フェノール誘導体は、２−ヒドロキシメチル−フェノール系の形成のための既知の標準的な手順に従って製造することができる。適切な前駆体分子を選択することによって、これらの２−ヒドロキシメチル−フェノールの合成は、２−ヒドロキシメチル−フェノール系の様々な位置に多様な置換基の導入を可能にし、これは、所望の置換様式を有する式Ｉの化合物に最終的に到達するために化学的に修飾され得る。
【００５８】
出発２−ヒドロキシメチル−フェノール誘導体が、市販で入手が不可能であり、合成する必要がある場合、多様な既知の方法を介して実行することができる。以下に、本発明の化合物の合成のための注目されるいくつかの手順を手短に列挙し、例示的に参照事項を付ける。これらは、適した２−ヒドロキシメチル−フェノール誘導体を入手するためのいくつかの可能な方法を例示する。
【００５９】
１．Ｈｕｍｂｅｒｔら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８３年、１８巻、６７〜７８頁。
【化８】
2015517515.tif 000010
【００６０】
２．Ｂｌｅｃｈｅｒｔら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ１９９５年、５１巻、１１６７〜１１７６頁。
【化９】
2015517515.tif 000011
【００６１】
３．Ｊ．Ｔａｌｌｅｙら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８４年、４９巻、５２６７〜５２６９頁。
【化１０】
2015517515.tif 000012
【００６２】
４．Ｈｏｐｐｅら、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ２００６年、１５７８〜１５８９頁。
【化１１】
2015517515.tif 000013
【００６３】
以下に、適した２−ヒドロキシメチル−フェノール誘導体から、ベンゾジオキサン誘導体への次の閉環工程によって、式Ｉのベンゾジオキサン誘導体を入手するためのいくつかの手順（これは、本発明の化合物の製造のために注目される）を手短に列挙し、例示的に参照事項を付ける。
【００６４】
５．Ｗａｎｇら、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００７年、９巻、１５３３〜１５３５頁。
【化１２】
2015517515.tif 000014
【００６５】
６．Ｈｕｍｂｅｒｔら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８３年、１８巻、６７〜７８頁。
【化１３】
2015517515.tif 000015
【００６６】
７．Ｙｕｓら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９９７年、５３巻、１７３７３〜１７３８２頁。
【化１４】
2015517515.tif 000016
【００６７】
８．Ｎｊａｒｄｄａｒｓｏｎら、Ｓｙｎｌｅｔｔ  ２００９年、２３〜２７頁。
【化１５】
2015517515.tif 000017
【００６８】
これらの方法は、文献に包括的に論じられており、当業者には既知の標準的な手順である。スキーム中に示された例示的な化合物および試薬を適切な代替の化合物もしくは試薬によって置換すること、または必要に応じて合成工程を省略するもしくは追加することは当業者の能力の範囲に入る。必ずしも明確に示されているとは限らないが、ある場合には、言及された反応によって合成の間に位置異性体が生じる。このような位置異性体の混合物は、例えば分取ＨＰＬＣのような最新の分離技術によって分離することができる。上記に示した式中の残基は、すでに所望の最終の基を含有している可能性があり、即ち、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’、Ｒ５’、Ｚ１’、Ｚ２’およびＡ’基は、式Ｉで定義された通りの基であり得、または場合により、これらの残基は、最終基に変換されて、式Ｉの所望の化合物をもたらし得る。上記に示した式の残基はまた、後で最終基に変換され得る基の形態で存在し得、例えば、官能基は、前駆体基もしくは誘導体の形態で、または保護形態で存在してもよい。
【００６９】
さらに、式Ｉのベンゾジオキサン環系における所望の置換基を得るために、ベンゾジオキサンの合成の間に環系に導入された官能基は、化学的に修飾され得る。特に、ベンゾジオキサン環系上に存在する置換基は、多様な反応によって修飾され得て、その結果所望の残基を得ることができる。例えば、水素原子を、ある位置に有するベンゾジオキサンは、その位置にエステル基を有するベンゾジオキサンのケン化およびそれに続く脱炭酸によって得ることができる。ハロゲン原子は、例えば、文献に記載されたよく知られた手順に従って導入され得る。式Ｉの化合物の芳香族部分構造のフッ素化は、例えば、Ｎ−フルオロ−２，４，６−トリメチルピリジニウムトリフラートを含めた多様な試薬を用いて実行することができる。塩素化、臭素化、またはヨウ素化は、ハロゲン元素との反応によって、またはＮＣＳ，ＮＢＳもしくはＮＩＳのようなＮ−ハロ−スクシンイミドおよび当業者には既知の多くの他の試薬の使用によって達成される。反応条件、試薬、化学量論および置換パターンに応じて、ハロゲンは、特定の位置に導入される。得られた化合物における、選択的水素／金属交換によるメタル化のような、選択的ハロゲン／金属交換、およびそれに続く広範な求電子剤との反応によって、当業者には既知の手順を用いて、様々な置換基を環式核に導入することができる。
【００７０】
ベンゾジオキサン構造中に存在するハロゲン、ヒドロキシ基（トリフラートもしくはノナフラートを介して）または第一級アミン（ジアゾニウム塩を介して）は、または対応するスタンナンおよびボロン酸に相互変換後、パラジウムもしくはニッケル触媒または銅塩のような遷移金属、および例えば以下に示す試薬の使用によってもたらされる、例えば、ＣＮ、−ＣＦ３、−Ｃ２Ｆ５、エーテル、酸、アミド、アミン、アルキルまたはアリール基のような多様な他の官能基に変換され得る（Ｆ．Ｄｉｅｄｅｒｉｃｈ，Ｐ．Ｓｔａｎｇ、Ｍｅｔａｌ−ｃａｔａｌｙｚｅｄ  Ｃｒｏｓｓ−ｃｏｕｐｌｉｎｇ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、１９９８年；Ｍ．Ｂｅｌｌｅｒ、Ｃ．Ｂｏｌｍ、Ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ  Ｍｅｔａｌｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、１９９８年；Ｊ．Ｔｓｕｊｉ、Ｐａｌｌａｄｉｕｍ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｃａｔａｌｙｓｔｓ、Ｗｉｌｅｙ、１９９６年；Ｊ．Ｈａｒｔｗｉｇ、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．１９９８年、１１０巻、２１５４頁；Ｂ．Ｙａｎｇ、Ｓ．Ｂｕｃｈｗａｌｄ、Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ．Ｃｈｅｍ．１９９９年、５７６巻、１２５頁；Ｔ．Ｓａｋａｍｏｔｏ、Ｋ．Ｏｈｓａｗａ、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ  Ｉ、１９９９年、２３２３頁；Ｄ．Ｎｉｃｈｏｌｓ、Ｓ．Ｆｒｅｓｃａｓ、Ｄ．Ｍａｒｏｎａ−Ｌｅｗｉｃｋａ、Ｘ．Ｈｕａｎｇ、Ｂ．Ｒｏｔｈ、Ｇ．Ｇｕｄｅｌｓｋｙ、Ｊ．Ｎａｓｈ、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ、１９９４年、３７巻、４３４７頁；Ｐ．Ｌａｍ、Ｃ．Ｃｌａｒｋ、Ｓ．Ｓａｕｂｅｒｎ、Ｊ．Ａｄａｍｓ、Ｍ．Ｗｉｎｔｅｒｓ、Ｄ．Ｃｈａｎ、Ａ．Ｃｏｍｂｓ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．、１９９８年、３９巻、２９４１頁；Ｄ．Ｃｈａｎ、Ｋ．Ｍｏｎａｃｏ、Ｒ．Ｗａｎｇ、Ｍ．Ｗｉｎｔｅｒｓ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９９８年、３９巻、２９３３頁；Ｖ．Ｆａｒｉｎａ、Ｖ．Ｋｒｉｓｈｎａｍｕｒｔｈｙ、Ｗ．Ｓｃｏｔｔ、Ｔｈｅ  Ｓｔｉｌｌｅ  Ｒｅａｃｔｉｏｎ、Ｗｉｌｅｙ、１９９４年；Ｆ．Ｑｉｎｇら、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．Ｉ  １９９７年、３０５３頁；Ｓ．Ｂｕｃｈｗａｌｄら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００１年，１２３巻、７７２７頁；Ｓ．Ｋａｎｇら、Ｓｙｎｌｅｔｔ  ２００２年、３巻、４２７頁；Ｓ．Ｂｕｃｈｗａｌｄら、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔ．２００２年、４巻、５８１頁；Ｔ．Ｆｕｃｈｉｋａｍｉら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ、１９９１年、３２巻、９１頁；Ｑ．Ｃｈｅｎら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９９１年、３２巻、７６８９頁；Ｍ．Ｒ．Ｎｅｔｈｅｒｔｏｎ、Ｇ．Ｃ．Ｆｕ、Ｔｏｐｉｃｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｏｓｔｒｙ  ２００５年、１４巻、８５〜１０８頁；Ａ．Ｆ．Ｌｉｔｔｋｅ、Ｇ．Ｆ．Ｆｕ、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．編集２００２年、４１巻、４１７６〜４２１１頁；Ａ．Ｒ．Ｍｕｃｉ、Ｓ．Ｌ．Ｂｕｃｈｗａｌｄ、Ｔｏｐｉｃｓ  ｉｎ  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２００２年、２１９巻、１３１〜２０９頁）。
【００７１】
例えば、ニトロ基は、スルフィド、亜二チオン酸塩、複合水素化物のような様々な還元剤で、または接触水素化によってアミノ基に還元され得る。ニトロ基の還元は、式Ｉの化合物の合成の様々な段階で実行してもよく、アミノ基へのニトロ基の還元はまた、別の官能基に関して実行される反応、例えば、シアノ基のような基を硫化水素と反応させる場合、または基を水素化する場合と同時に行われてもよい。これらの残基を導入するために、アミノ基は、次いで、アルキル化のための標準的な手順に従って、例えば、（置換）アルキルハロゲニドとの反応によって、もしくはカルボニル化合物の還元的アミノ化によって、アシル化のための標準的な手順に従って、例えば、酸クロリド、無水物、活性化エステルもしくはその他のもののような活性化カルボン酸誘導体との反応によって、もしくは活性化剤の存在下、カルボン酸との反応によって、またはスルホニル化のための標準的な手順に従って、例えば、スルホニルクロリドとの反応によって修飾することができる。
【００７２】
ベンゾジオキサン核中に存在するエステル基は、対応するカルボン酸に加水分解され得て、これは、活性化後、次いで標準的な条件下でアミンまたはアルコールと反応され得る。さらに、これらのエステルまたは酸基は、多くの標準的な手順によって対応するアルコールまで還元され得る。エーテル基、例えば、ベンジルオキシ基または他の容易に切断され得るエーテル基は、切断されて、ヒドロキシ基を得ることができ、これは次いで多様な薬品、例えば、エーテル化剤または活性化剤と反応されて、他の基によってヒドロキシ基の置換を可能にすることができる。硫黄含有基は、同じように反応され得る。
【００７３】
先行する工程の間に、例えば、ベンゾジオキサン核の合成の間にすでに導入されていない、式Ｉのベンゾジオキサン中の基は、これはまた保護形態または前駆体基の形態で存在してもよく、例えばベンゾジオキサン系の７位に、例えば、当業者には既知の標準的なアルキル化手順によって導入することができる。このような反応に使用される出発ベンゾジオキサン誘導体は、例えば、酸素または窒素または硫黄原子を７位に保持する。前述の原子のアルキル化は、例えば、標準的な条件下で、好ましくはＫ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、ＮａＨまたはＫＯｔＢｕのような塩基の存在下、脱離基、例えば、塩素、臭素もしくはヨウ素のようなハロゲン、またはトシルオキシ、メシルオキシもしくはトリフルオロメチルスルホニルオキシのようなスルホニルオキシ基を含有するアルキル化試薬を用いて実行することができる。これらの標準的な手順は、例えば、Ｍ．Ｓｍｉｔｈ、Ｊ．Ｍａｒｃｈ、Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、２００１年；Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ、Ｍｅｔｈｏｄｅｎ  ｄｅｒ  Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ（Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ、Ｇｅｒｍａｎｙ；Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、第２版編集１９９９年；Ｂ．Ｔｒｏｓｔ、Ｉ．Ｆｌｅｍｉｎｇ（編集）、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｐｅｒｇａｍｏｎ、１９９１年のような覚書に記載されている。脱離基は、例えば、ヒドロキシ基であってもよく、アルキル化反応を達成するために、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ手順の既知の条件下（Ｏ．Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １９８１年、１巻）、またはさらに改良された手順（Ａ．Ｔｕｎｏｏｒｉ、Ｄ．Ｄｕｔｔａ、Ｇ．Ｇｕｎｄａ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．３９巻（１９９８年）８７５１頁；Ｊ．Ｐｅｌｌｅｔｉｅｒ、Ｓ．Ｋｉｎｃａｉｄ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．４１巻（２０００年）７９７頁；Ｄ．Ｌ．Ｈｕｇｈｅｓ、Ｒ．Ａ．Ｒｅａｍｅｒ、Ｊ．Ｊ．Ｂｅｒｇａｎ、Ｅ．Ｊ．Ｊ．Ｇｒａｂｏｗｓｋｉ、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１１０巻（１９９８年）６４８７頁；Ｄ．Ｊ．Ｃａｍｐ、Ｉ．Ｄ．Ｊｅｎｋｉｎｓ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５４巻（１９８９年）３０４５頁；Ｄ．Ｃｒｉｃｈ、Ｈ．Ｄｙｋｅｒ、Ｒ．Ｊ．Ｈａｒｒｉｓ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５４巻（１９８９年）２５７頁）によって活性化される。
【００７４】
官能基の変換のための前述の反応は、さらに、Ｍ．Ｓｍｉｔｈ、Ｊ．Ｍａｒｃｈ、Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、２００１年のような有機化学の教科書およびＨｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ、Ｍｅｔｈｏｄｅｎ  ｄｅｒ  Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ（Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ、Ｇｅｒｍａｎｙ；またはＯｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ第２版、１９９９年；Ｂ．Ｔｒｏｓｔ、Ｉ．Ｆｌｅｍｉｎｇ（編集）、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｐｅｒｇａｍｏｎ、１９９１年；Ａ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ、Ｃ．Ｒｅｅｓ、Ｅ．Ｓｃｒｉｖｅｎ、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＩＩ、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ、１９９６年のような専門書に、一般に広範に記載されており、反応の詳細および主要な出典文献を見いだすことができる。この場合、官能基がベンゾジオキサン環に結合されているという事実のために、特定の場合では、特異的に反応条件を適合させること、または変換反応に原理的には使用することが可能な多様な試薬から、特定の試薬を選択すること、またはさもなければ、所望の変換を達成するための特定の処置、例えば保護基技術を使用することが必要になり得る。しかし、このような場合、適した反応変数および反応条件を見いだすことは、当業者にとってなにも問題は生じない。
【００７５】
式Ｉの化合物中のベンゾジオキサン環の４位、５位、６位、７位および８位における残基中に存在する構成要素はまた、それ自体当業者には既知の手順を用いて、パラレル合成の方法論を用いた連続的反応工程によって、本明細書に概説された方法を用いて、例えば、２−ヒドロキシメチル−フェノール前駆体またはベンゾジオキサン中に導入することもできる。
【００７６】
式Ｉの化合物の製造の過程において、それぞれの合成工程での望ましくない反応または副反応を減少させるかまたは防止する官能基を、後で所望の官能基に変換される前駆体基の形態で導入すること、または合成の問題に適している保護基方策によって官能基を一時的にブロックすることが、一般に、有利でありまたは必要であり得る。このような方策は、当業者にはよく知られている（例えば、ＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｗｉｌｅｙ、１９９１年；またはＰ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ、Ｔｈｉｅｍｅ、１９９４年を参照されたい）。前駆体基の例は、シアノ基およびニトロ基である。シアノ基は、後の工程で、カルボン酸誘導体に、または還元によってアミノメチル基に変換され得る。ニトロ基は、接触水素化のような還元によってアミノ基に変換されてもよい。保護基はまた、固体相の意味を有し得て、固体相からの切断は、保護基の除去を表す。このような技術の使用は、当業者には知られている（Ｂｕｒｇｅｓｓ  Ｋ（編集）Ｓｏｌｉｄ  Ｐｈａｓｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｗｉｌｅｙ、２０００年）。例えば、フェノール性ヒドロキシ基は、トリチル−ポリスチレン樹脂に結合され得て、保護基としての機能を果たし、該分子は、合成の後期でトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）または他の酸による処理によって、この樹脂から切断される。
【００７７】
式Ｉの化合物は、内在性ＬＰＡのそのＬＰＡＲ５受容体への作用に拮抗する、有効なＬＰＡＲ５アンタゴニストである。特に、式Ｉの化合物は、有効な血小板、マスト細胞およびミクログリア細胞ＬＰＡ受容体ＬＰＡＲ５アンタゴニストである。本発明の化合物は、血小板ＬＰＡ受容体ＬＰＡＲ５の活性化の血小板凝集作用、ヒトマスト細胞のＬＰＡ媒介性活性化およびミクログリア細胞のＬＰＡ媒介性活性化に拮抗する。さらに、本発明の式Ｉの化合物は他の有利な特性、例えば、血漿および肝臓中の安定性、ならびにそのアゴニズムまたはアンタゴニズムが意図されていない他の受容体に対する選択性も有する。この優れた選択性は、例えば、不十分な選択性を有する分子について存在する潜在的な副作用を減少することを可能にする。
【００７８】
本発明の主題はまた、医薬品または医薬として使用するための、式Ｉの化合物および／または薬学的に許容されるこれらの塩および／またはこれらのプロドラッグ、ならびに有効量の少なくとも１種の式Ｉの化合物および／または薬学的に許容されるこれらの塩および／またはこれらのプロドラッグ、ならびに薬学的に許容される担体、即ち、１種またはそれ以上の薬学的に許容される担体物質または添加剤および／または補助物質または添加物を含み、ヒト、畜または植物保護用途に使用し得る医薬組成物である。
【００７９】
式Ｉの化合物の活性は、例えば、以下に記載されたアッセイ、または当業者には知られている他のｉｎ  ｖｉｔｒｏもしくはｅｘ  ｖｉｖｏアッセイで決定され得る。ＬＰＡ誘発性の血小板の凝集を阻害する化合物の能力は、文献に記載されたものと類似の方法によって（例えば、ＨｏｌｕｂおよびＷａｓｔｏｎのＰｌａｔｅｌｅｔｓ：Ａ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈ、２３６〜２３９頁、Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ  １９９６年）、ならびに以下に記載された方法によって測定され得る。これらのアッセイの結果は、本発明の化合物が、血小板ＬＰＡ受容体ＬＰＡＲ５の機能的アンタゴニストであり、したがって、血小板凝集および血栓形成を阻害するために有用であることを明らかに実証している。マスト細胞またはミクログリア細胞のＬＰＡ誘発性活性化を阻害する該化合物の能力はまた、ＦＬＩＰＲシステムを用いることによって測定され得る。
【００８０】
ＬＰＡ受容体ＬＰＡＲ５アンタゴニストとして、式Ｉの化合物および／または薬学的に許容されるその塩および／またはそのプロドラッグは、一般に、ＬＰＡＲ５受容体の活性が役割を果たし、もしくは望ましくない限度を有するか、またはＬＰＡＲ５受容体を阻害するもしくは活性を低下させることによって有利に影響を受ける状態の、療法および予防を含めた治療のために、またはＬＰＡ受容体ＬＰＡＲ５の阻害もしくは活性の低下が医師によって望まれている予防、軽減もしくは治癒のために適している。
【００８１】
したがって、本発明の主題はまた、ＬＰＡ受容体ＬＰＡＲ５の阻害、および／または血小板凝集もしくは血栓形成の低減もしくは阻害、および／またはマスト細胞の活性化の低減もしくは阻害、および／またはミクログリア細胞の活性化の低減もしくは阻害に応答する疾患もしくは疾病状態の、療法および予防を含めた治療に使用するための、式Ｉの化合物および／または薬学的に許容されるこれらの塩および／またはこれらのプロドラッグである。
【００８２】
本発明の主題はまた、ＬＰＡ受容体ＬＰＡＲ５の阻害、および／または血小板凝集もしくは血栓形成の低減もしくは阻害、および／またはマスト細胞の活性化の低減もしくは阻害、および／またはミクログリア細胞の活性化の低減もしくは阻害に応答する疾患もしくは疾病状態の、療法および予防を含めた治療に使用する医薬品の製造のための、式Ｉの化合物および／または薬学的に許容されるこれらの塩および／またはこれらのプロドラッグの使用である。
【００８３】
本発明の主題はまた、ＬＰＡ受容体ＬＰＡＲ５の阻害、および／または血小板凝集もしくは血栓形成の低減もしくは阻害、および／またはマスト細胞の活性化の低減もしくは阻害、および／またはミクログリア細胞の活性化の低減もしくは阻害、および本明細書の上記もしくは以下のすべての他の疾患に応答する疾患もしくは疾患状態の、療法および予防を含めた治療に使用するための、それ自体化合物として本発明の主題である化合物、即ち、６−クロロ−４−シクロヘキシル−４−フェニル−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−２−カルボン酸、６−クロロ−４−シクロヘキシル−４−フェニル−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−２−カルボン酸メチルエステルおよび６−クロロ−４，４−ジシクロヘキシル−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−２−カルボン酸、ならびに薬学的に許容されるこれらの塩およびこれらのプロドラッグから除外される特定の式Ｉの化合物である。本発明の主題はまた、ＬＰＡ受容体ＬＰＡＲ５の阻害、および／または血小板凝集もしくは血栓形成の低減もしくは阻害、および／またはマスト細胞の活性化の低減もしくは阻害、および／またはミクログリア細胞の活性化の低減もしくは阻害、および本明細書の上記もしくは以下のすべての他の疾患に応答する疾患もしくは疾患状態の、療法および予防を含めた治療用の薬物の製造のための、それ自体化合物として本発明の主題である化合物、即ち、６−クロロ−４−シクロヘキシル−４−フェニル−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−２−カルボン酸、６−クロロ−４−シクロヘキシル−４−フェニル−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−２−カルボン酸メチルエステルおよび６−クロロ−４，４−ジシクロヘキシル−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−２−カルボン酸、ならびに薬学的に許容されるこれらの塩およびこれらのプロドラッグから除外される式Ｉの化合物の使用である。
【００８４】
ＬＰＡ受容体ＬＰＡＲ５の阻害は、血小板活性化および血小板凝集に影響を及ぼすので、式Ｉの化合物および／または薬学的に許容されるその塩および／またはそのプロドラッグは、一般に、血栓形成を低減するために、または血小板凝集の活性が、役割を果たし、もしくは望ましくない限度を有するか、もしくは血栓形成を低減することによって有利に影響を受け得る、状態および疾患の療法および予防を含めた治療のために、または血小板凝集系の活性の低下が医師によって望まれている予防、軽減もしくは治癒のために適している。したがって、本発明の特定の主題は、特に、各人において、有効量の式Ｉの化合物および／または薬学的に許容される塩および／またはこれらのプロドラッグならびにそれらの医薬組成物を投与することによる望ましくない血栓形成の低減または阻害である。
【００８５】
ＬＰＡ受容体ＬＰＡＲ５の阻害は、マスト細胞活性化に影響を及ぼすので、式Ｉの化合物および／または薬学的に許容されるその塩および／またはそのプロドラッグは、一般に、マスト細胞活性化を低減するために、またはマスト細胞の活性が、役割を果たし、もしくは望ましくない限度を有するか、もしくはマスト細胞活性化を低減することによって有利に影響を受ける、状態の療法および予防を含めた治療のために、またはマスト細胞系の活性の低下が医師によって望まれている予防、軽減もしくは治癒のために適している。したがって、本発明の特定の主題は、特に各人において、有効量の式Ｉの化合物および／または薬学的に許容される塩および／またはこれらのプロドラッグ、ならびにそのための医薬組成物を投与することによる、マスト細胞の望ましくない活性化の低減また阻害である。
【００８６】
ＬＰＡ受容体ＬＰＡＲ５の阻害は、ミクログリア細胞活性化に影響を及ぼすので、式Ｉの化合物および／または薬学的に許容されるその塩および／またはそのプロドラッグは、一般に、ミクログリア細胞活性化を低減させるために、またはミクログリア細胞の活性が役割を果たし、もしくは望ましくない限度を有するか、もしくはミクログリア細胞活性化を低減させることによって有利に影響を受け得る状態の、療法および予防を含めた治療のために、またはミクログリア細胞系の活性の低下が医師によって望まれている予防、軽減もしくは治癒のために適している。したがって、本発明の特定の主題は、特に各人において、有効量の式Ｉの化合物および／または薬学的に許容される塩および／またはこれらのプロドラッグ、ならびにそのための医薬組成物を投与することによる、ミクログリア細胞の望ましくない活性化の低減または阻害である。
【００８７】
本発明はまた、深部静脈血栓症、静脈および動脈血栓塞栓症、血栓性静脈炎、冠動脈および大脳動脈血栓症、脳塞栓症、腎塞栓症、肺塞栓症、播種性血管内凝固のような血栓塞栓性疾患、一過性脳虚血発作、脳卒中、急性心筋梗塞、のような心血管障害、末梢血管疾患、妊娠高血圧腎症／子癇、および血栓性血球減少紫斑症、ならびに痛覚過敏、喘息、多発性硬化症、炎症性疼痛のような炎症性障害の発生および進行、血管新生、またはアレルギー応答、または再狭窄の療法および予防を含めた治療への使用のための式Ｉの化合物および／または薬学的に許容されるその塩および／またはそのプロドラッグに関する。
【００８８】
本発明はまた、ＬＰＡ受容体ＬＰＡＲ５の阻害のための、または血小板活性化、血小板凝集および血小板脱顆粒に影響を及ぼし、血小板脱凝集、炎症反応を促進するための、および／または上述のもしくは以下の疾患の療法および予防のための、例えば、心血管障害、血栓塞栓性疾患もしくは再狭窄の療法および予防を含めた医薬品の製造のための、深部静脈血栓症、静脈および動脈血栓塞栓症、血栓性静脈炎、冠動脈および大脳動脈血栓症、脳塞栓症、腎塞栓症、肺塞栓症、播種性血管内凝固、一過性脳虚血発作、脳卒中、急性心筋梗塞、末梢血管疾患、妊娠高血圧腎症／子癇、および血栓性血球減少紫斑症、ならびに痛覚過敏、喘息、多発性硬化症、血管新生、アレルギー応答およびその他のもののような炎症性障害の発生および進行の治療のための、医薬組成物もしくは医薬品の製造のための式Ｉの化合物および／または薬学的に許容されるその塩および／またはそのプロドラッグの使用に関する。
【００８９】
本発明はまた、上述のもしくは以下の疾患の療法および予防を含めた治療に使用するための、例えば、心血管障害、血栓塞栓性疾患、または再狭窄の治療および予防に使用するための、式Ｉの化合物および／または薬学的に許容されるその塩および／またはそのプロドラッグ、ならびに前記療法および予防のための方法を含めた、このような目的を目指す治療の方法に関する。
【００９０】
血小板のＬＰＡ媒介性活性化における、血小板ＬＰＡ受容体ＬＰＡＲ５の中心的役割のために、本発明はまた、異常血栓形成、急性心筋梗塞、血栓塞栓症、血栓溶解療法もしくは経皮経管冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）に関連する急性血管閉鎖、一過性脳虚血発作、脳卒中、間欠的跛行もしくは冠動脈もしくは末梢動脈のバイパス移殖、血管狭窄、冠動脈もしくは静脈血管形成術後の再狭窄、長期の血液透析患者のバスキュラーアクセス開通性のメンテナンス、腹部、膝もしくは股関節手術に続いて下肢の静脈に出現する病理的血栓形成、肺血栓塞栓症のリスク、または敗血症性ショック、ある種のウイルス感染症もしくは癌の間に血管系に出現する播種性全身性血管内凝固障害のような疾病状態の、療法および予防を含めた治療において使用するための式Ｉの化合物および／または薬学的に許容されるこれらの塩に関する。本発明はまた、前記疾病状態の、療法および予防を含めた治療用の医薬品の製造のための、式Ｉの化合物および／または薬学的に許容されるこれらの塩の使用に関する。
【００９１】
マスト細胞および／またはミクログリア細胞のＬＰＡ媒介性活性化における、ＬＰＡ受容体ＬＰＡＲ５の中心的役割のために、本発明はまた、炎症性疼痛、喘息、血管新生、（ａ）多発性硬化症、横断性脊髄炎、視神経炎、デビック病のような中枢神経系、および（ｂ）ギラン・バレー症候群のような末梢神経系の脱髄性疾患または慢性炎症性脱髄性多発性神経障害のような疾病状態の、療法および予防を含めた治療に使用するための、式Ｉの化合物および／または薬学的に許容されるこれらの塩、ならびに前記疾病状態の療法および予防を含めた治療用の医薬品の製造のための、式Ｉの化合物および／または薬学的に許容されるこれらの塩の使用に関する。
【００９２】
式Ｉの化合物および薬学的に許容されるその塩ならびにそのプロドラッグは、療法もしくは予防のための医薬として、動物に、好ましくは哺乳類に、および特にヒトに投与され得る。これらは、単独で、または１種の別のものとの混合物で、または医薬組成物の形態で投与され得て、これらは、経腸的または非経口的な投与を可能にする。
【００９３】
本発明による医薬組成物は、経口的に、例えば、丸剤、錠剤、ラッカー被覆した錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、硬質および軟質ゼラチンカプセル、液剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤またはエアロゾール混合物の形態で投与され得る。投与はまた、例えば、坐薬の形態で直腸内に、または注射液もしくは輸注液、マイクロカプセル、インプラントもしくはロッドの形態で非経口的に、例えば、静脈内に、筋肉内にもしくは皮下に、または例えば、軟膏剤、液剤もしくはチンキ剤の形態で経皮的にもしくは局所的に、または、例えば、エアロゾールもしくは点鼻薬の形態で他の方法で実行され得る。
【００９４】
本発明医による薬組成物は、１種またはそれ以上の、式Ｉの化合物および／または薬学的に許容されるその塩および／またはそのプロドラッグに加えて、薬学的に許容される不活性な無機および／または有機担体物質および／または補助物質を使用して、当業者にはそれ自体知られており、精通されている方法で製造される。丸剤、錠剤、被覆錠剤および硬質ゼラチンカプセルの製造のために、例えば、ラクトース、トウモロコシデンプンまたはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩等を使用ことが可能である。軟質ゼラチンカプセルおよび坐薬のための担体物質は、例えば、脂肪、ワックス、半固体および液体のポリオール、天然油または硬化油等である。液剤の製造に適した担体物質、例えば、注射液、または乳剤もしくはシロップ剤は、例えば、水、生理食塩水、アルコール、グリセリン、ポリオール、スクロース、転化糖、グルコース、植物油等である。マイクロカプセル、インプラントまたはロッドのための適した担体物質は、例えば、グリコール酸と乳酸のコポリマーである。医薬組成物は、通常、約０．５重量％から約９０重量％の式Ｉの化合物および／または薬学的に許容されるその塩および／またはそのプロドラッグを含有する。医薬組成物中の式Ｉおよび／または薬学的に許容されるその塩および／またはそのプロドラッグの活性成分の量は、通常約０．５ｍｇから約１０００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇから約５００ｍｇである。
【００９５】
式Ｉおよび／または薬学的に許容されるその塩および／またはプロドラッグの活性成分ならびに担体物質または添加剤に加えて、医薬組成物は、例えば、充填剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、湿潤剤、安定剤、乳化剤、保存剤、甘味料、着色剤、香味料、芳香剤、増粘剤、希釈剤、緩衝剤物質、溶媒、可溶化剤、デポ作用を達成する薬品、浸透圧を変化させる塩、被覆剤または抗酸化剤のような補助物質または添加物を含有することができる。医薬組成物はまた、２種またはそれ以上の式Ｉの化合物、および／または薬学的に許容されるその塩および／またはそのプロドラッグを含有することができる。医薬組成物が２種またはそれ以上の式Ｉの化合物を含有する場合、個々の化合物の選択は、医薬組成物の特定の全体的な薬理学的プロファイルを目的とすることができる。例えば、より短い作用期間を有する極めて強力な化合物は、長期間作用するより低い効力の化合物と組み合わせてもよい。式Ｉの化合物における置換基の選択に関して容認される柔軟性は、化合物の生物学的および物理化学的特性に関してかなりの制御を可能にし、その結果、このような所望の化合物の選択を可能にする。さらに、少なくとも１種の式Ｉの化合物および／または薬学的に許容される塩および／またはそのプロドラッグに加えて、医薬組成物はまた、１個またはそれ以上の他の薬学的に、治療的におよび／または予防的に活性な成分を含有することができる。
【００９６】
式Ｉの化合物を用いる場合、用量は、広い範囲内で変化することができ、通例であり、医師には知られている通りであり、それぞれ個々の病状における個々の状態に適しているものである。容量は、例えば、使用される特定の化合物に、治療予定の疾患の性質および重症度に、投与の方法およびスケジュールに、または急性か、もしくは慢性の状態が治療されるかどうか、または予防が実行されるかどうかにより決まる。適切な用量は、医学の技術分野では既知の臨床的アプローチを用いて確立される。一般に、約７５ｋｇの体重の成人において所望の結果を達成するための１日量は、０．０１ｍｇ／ｋｇから１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．１ｍｇ／ｋｇから５０ｍｇ／ｋｇ、特に０．１ｍｇ／ｋｇから１０ｍｇ／ｋｇ（それぞれの場合、単位は体重１ｋｇ当たりのｍｇ）である。１日量は、特に、比較的多量の投与の場合、数回に、例えば、２、３または４つの部分の投与に分割することができる。通常通り、個体の挙動に応じて、１日量は、示されたものから上方または下方に逸脱する必要があってもよい。
【００９７】
本発明の化合物はまた、標準または基準化合物として、例えば、ＬＰＡ受容体ＬＰＡＲ５の阻害が関与する試験またはアッセイにおける特性標準または対照として有用である。このような化合物は、商業的なキット中で、例えば、ＬＰＡ受容体ＬＰＡＲ５が関与する医薬の研究に使用するために提供され得る。例えば、本発明の化合物は、その既知の活性を未知の活性を有する化合物と比較するアッセイにおける基準として使用することができる。これは、アッセイが、適切に実行されたことを実験者に保証し、特に試験化合物が基準化合物の誘導体である場合、比較の根拠を提供することになる。新規のアッセイまたはプロトコールを開発する場合、本発明による化合物は、その有効性を試験するために使用し得る。
【００９８】
式Ｉの化合物はまた、有利には、個体の範囲を超える凝集の抑制剤として使用することができる。例えば、有効量の本発明の化合物は、血液サンプルの凝集を防止するために、新たに採血されたサンプルと接触され得る。さらに、式Ｉの化合物またはその塩は、診断の目的のために、例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ診断、および生化学研究の補助的なものとして使用され得る。例えば、式Ｉの化合物は、ＬＰＡ受容体ＬＰＡＲ５の存在を同定するアッセイに、または組織を含有するＬＰＡ受容体ＬＰＡＲ５を実質的に純粋な形態に単離するために使用され得る。本発明の化合物は、例えば、ラジオアイソトープで標識され、次いで、ＬＰＡ受容体ＬＰＡＲ５に結合された標識化合物は、特定の標識を検出するのに有用な通例の方法を用いて検出され得る。したがって、式Ｉの化合物またはこれらの塩は、ＬＰＡＲ５活性の位置または量をｉｎ  ｖｉｖｏ、ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｅｘ  ｖｉｖｏで検出するためのプローブとして使用され得る。
【００９９】
さらに、式Ｉの化合物は、他の化合物、特に他の医薬活性成分の製造のための合成中間体として使用され得て、これらは、式Ｉの化合物から、例えば、置換基の導入または官能基の修飾によって入手可能である。
【０１００】
本発明において有用な化合物を製造する一般的な合成シーケンスを、以下に示した実施例で詳細に概説されるが、これらは、単に本発明を例示するものであり、範囲または精神のいずれも限定するものではない。当業者であれば、実施例に記載された条件および方法の既知の変形が、本発明の化合物を合成するのに使用され得ることが容易に理解されよう。
【０１０１】
実施例
化合物の合成の最終の工程において、トリフルオロ酢酸または酢酸のような酸が使用される場合、例えば、トリフルオロ酢酸が酸不安定性保護基（例えば、ｔＢｕ基）に使用される場合、または化合物が、後処理手順、例えば、冷凍乾燥法の詳細に応じて、場合によりこのような酸を含有する溶離液を用いたクロマトグラフィーによって精製された場合、化合物は、部分的にまたは完全に使用された酸の塩の形態、例えば、酢酸塩、ギ酸塩またはトリフルオロ酢酸塩または塩酸塩の形態で得られた。同様に、例えば、塩基性窒素のような塩基性中心を保持する出発材料または中間体は、遊離の塩基としてまたは、例えば、トリフルオロ酢酸塩、臭素酸塩、硫酸塩、もしくは塩酸塩のような塩の形態で得られ、使用された。室温は、約２０℃から２５℃の温度を意味する。
【０１０２】
略語
アセトニトリル  ＭｅＣＮ
ｔｅｒｔ−ブチル  ｔＢｕ
酢酸エチル  ＥｔＯＡｃ
テトラヒドロフラン  ＴＨＦ
トリフルオロ酢酸  ＴＦＡ
【０１０３】
〔実施例１〕
６−クロロ−４，４−ジシクロヘキシル−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−２−カルボン酸（例示的実施例）
【化１６】
2015517515.tif 000018
【０１０４】
（ｉ）４−クロロ−２−（ジシクロヘキシル−ヒドロキシ−メチル）−フェノール
５−クロロ−２−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル７．０ｇのＴＨＦ（３８ｍｌ）溶液に、シクロヘキシルマグネシウムクロリドのＴＨＦ（２Ｍ）溶液１１５．５ｍｌを室温で徐々に添加した。次いで、反応混合物を５時間還流加熱した。室温まで冷却後、これを氷で加水分解した。白色沈澱が溶解するまで飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加した。水性相をエーテルで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をｎ−ヘプタンから再結晶化させて、明るい黄色生成物を得た。収量：５．２ｇ。
【０１０５】
（ｉｉ）６−クロロ−４，４−ジシクロヘキシル−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−２−カルボン酸
ＮａＨ（６０％鉱油中の分散液）１．６ｇおよび１８−クラウン−６エーテル１３１ｍｇの無水ジオキサン（６０ｍｌ）懸濁液に、ジクロロ酢酸（１Ｍ）の無水ジオキサン溶液１６．４ｍｌを室温で徐々に添加した。反応混合物を６０℃まで加熱し、４−クロロ−２−（ジシクロヘキシル−ヒドロキシ−メチル）−フェノール３．２ｇの無水ジオキサン（４２ｍｌ）溶液を添加し、９０℃で６時間撹拌した。０℃まで冷却した後、反応混合物をイソプロパノール８ｍｌでクエンチし、氷上に注いだ。水性相をエーテルで抽出し、次いで、ＨＣｌで（２Ｍ、ｐＨ１まで）酸性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をｎ−ヘプタンから再結晶化させて、明るい黄色生成物を得た。収量：２．５ｇ。
ＭＳ（ＥＳ−）：ｍ／ｅ＝３７７。
【０１０６】
〔実施例２〕
４，４−ジシクロヘキシル−７−ピロール−１−イル−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−２−カルボン酸
【化１７】
2015517515.tif 000019
【０１０７】
（ｉ）２−（ジシクロヘキシル−ヒドロキシ−メチル）−５−ピロール−１−イル−フェノール
２−ヒドロキシ−４−ピロール−１−イル−安息香酸メチルエステル２１７ｍｇのＴＨＦ（４ｍｌ）溶液に、シクロヘキシルマグネシウムクロリドのＴＨＦ（２Ｍ）溶液２ｍｌを室温で徐々に添加した。次いで、反応混合物を４時間還流加熱した。室温まで冷却後、これを氷で加水分解した。白色沈澱が溶解するまで飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加した。水相をエーテルで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を次の反応工程に使用した。収量：５０４ｍｇ。
【０１０８】
（ｉｉ）４，４−ジシクロヘキシル−７−ピロール−１−イル−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−２−カルボン酸
ＮａＨ（鉱油中の６０％分散液）２２８ｍｇおよび１８−クラウン−６エーテル１８ｍｇの無水ジオキサン（８ｍｌ）懸濁液に、ジクロロ酢酸（１Ｍ）の無水ジオキサン溶液２．３ｍｌを室温で徐々に添加した。反応混合物を６０℃まで加熱し、２−（ジシクロヘキシル−ヒドロキシ−メチル）−５−ピロール−１−イル−フェノール５０４ｍｇの無水ジオキサン（６ｍＬ）溶液を添加し、９５℃で６時間撹拌した。０℃まで冷却した後、反応混合物をイソプロパノール２ｍｌでクエンチし、氷上に注いだ。水相をエーテルで抽出し、次いで、ＨＣｌで（２Ｍ、ｐＨ１まで）酸性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム、０．１％ＴＦＡを含む水／ＭｅＣＮ勾配で溶離）によって精製した。生成物を含む画分を蒸発させ、凍結乾燥して、白色固体を得た。収量：１１８ｍｇ。
ＭＳ（ＥＳ−）：ｍ／ｅ＝４０８。
【０１０９】
〔実施例３〕
４，４−ジシクロヘキシル−６−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−２−カルボン酸
【化１８】
2015517515.tif 000020
表題化合物は、実施例１に記載されているのと同様に製造された。
ＭＳ（ＥＳ−）：ｍ／ｅ＝３５７。
【０１１０】
〔実施例４〕
４，４−ジシクロヘキシル−７−メトキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−２−カルボン酸
【化１９】
2015517515.tif 000021
表題化合物は、実施例１に記載されているのと同様に製造された。
ＭＳ（ＥＳ−）：ｍ／ｅ＝３７３。
【０１１１】
〔実施例５〕
４，４−ジシクロヘキシル−６−フルオロ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−２−カルボン酸
【化２０】
2015517515.tif 000022
表題化合物は、実施例１に記載されているのと同様に製造された。
ＭＳ（ＥＳ−）：ｍ／ｅ＝３６２。
【０１１２】
〔実施例６〕
４，４−ジシクロヘキシル−７−ジメチルアミノ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−２−カルボン酸
【化２１】
2015517515.tif 000023
表題化合物は、実施例１に記載されているのと同様に製造された。
ＭＳ  （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝３８８．
【０１１３】
〔実施例７〕
４，４−ジシクロヘキシル−５，７−ジメトキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−２−カルボン酸
【化２２】
2015517515.tif 000024
表題化合物は、実施例１に記載されているのと同様に製造された。
ＭＳ（ＥＳ−）：ｍ／ｅ＝４０３。
【０１１４】
〔実施例８〕
４，４−ジシクロヘキシル−４Ｈ−ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキシン−２−カルボン酸
【化２３】
2015517515.tif 000025
表題化合物は、実施例１に記載されているのと同様に製造された。
ＭＳ（ＥＳ−）：ｍ／ｅ＝３９３。
【０１１５】
〔実施例９〕
４，４−ジシクロヘキシル−７−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−２−カルボン酸
【化２４】
2015517515.tif 000026
表題化合物は、実施例１に記載されているのと同様に製造された。
ＭＳ（ＥＳ−）：ｍ／ｅ＝３５７。
【０１１６】
〔実施例１０〕
４，４−ジシクロヘキシル−５−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−２−カルボン酸
【化２５】
2015517515.tif 000027
表題化合物は、実施例１に記載されているのと同様に製造された。
ＭＳ（ＥＳ−）：ｍ／ｅ＝３５７。
【０１１７】
〔実施例１１〕
７−クロロ−４，４−ジシクロヘキシル−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−２−カルボン酸
【化２６】
2015517515.tif 000028
表題化合物は、実施例１に記載されているのと同様に製造された。
ＭＳ（ＥＳ−）：ｍ／ｅ＝３７７。
【０１１８】
〔実施例１２〕
４，４−ジシクロヘキシル−８−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−２−カルボン酸
【化２７】
2015517515.tif 000029
表題化合物は、実施例１に記載されているのと同様に製造された。
ＭＳ（ＥＳ−）：ｍ／ｅ＝３５７。
【０１１９】
〔実施例１３〕
４，４−ジシクロヘキシル−８−フルオロ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−２−カルボン酸
【化２８】
2015517515.tif 000030
表題化合物は、実施例１に記載されているのと同様に製造された。
ＭＳ（ＥＳ−）：ｍ／ｅ＝３６１。
【０１２０】
〔実施例１４〕
６−ｔｅｒｔ−ブチル−４，４−ジシクロヘキシル−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−２−カルボン酸
【化２９】
2015517515.tif 000031
表題化合物は、実施例１に記載されているのと同様に製造された。
ＭＳ（ＥＳ−）：ｍ／ｅ＝３９９。
【０１２１】
〔実施例１５〕
４，４−ジシクロヘキシル−６−ヨード−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−２−カルボン酸
【化３０】
2015517515.tif 000032
表題化合物は、実施例１に記載されているのと同様に製造された。
ＭＳ（ＥＳ−）：ｍ／ｅ＝４６９。
【０１２２】
〔実施例１６〕
４，４−ジシクロヘキシル−６−トリフルオロメチル−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−２−カルボン酸
【化３１】
2015517515.tif 000033
表題化合物は、実施例１に記載されているのと同様に製造された。
ＭＳ（ＥＳ−）：ｍ／ｅ＝４１１。
【０１２３】
〔実施例１７〕
６−クロロ−４，４−ジシクロヘキシル−２−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−２−カルボン酸
【化３２】
2015517515.tif 000034
表題化合物は、実施例１に記載されているのと同様に製造された。
ＭＳ（ＥＳ−）：ｍ／ｅ＝３９１。
【０１２４】
〔実施例１８〕
４，４−ジシクロヘキシル−６−トリフルオロメトキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−２−カルボン酸
【化３３】
2015517515.tif 000035
表題化合物は、実施例１に記載されているのと同様に製造された。
ＭＳ（ＥＳ−）：ｍ／ｅ＝４２７。
【０１２５】
〔実施例１９〕
６−クロロ−４，４−ジシクロヘキシル−７−フルオロ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−２−カルボン酸
【化３４】
2015517515.tif 000036
表題化合物は、実施例１に記載されているのと同様に製造された。
ＭＳ（ＥＳ−）：ｍ／ｅ＝３９５。
【０１２６】
〔実施例２０〕
６−クロロ−４，４−ジシクロヘキシル−８−フルオロ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−２−カルボン酸
【化３５】
2015517515.tif 000037
表題化合物は、実施例１に記載されているのと同様に製造された。
ＭＳ（ＥＳ−）：ｍ／ｅ＝３９５。
【０１２７】
〔実施例２１〕
６−クロロ−４，４−ジシクロヘキシル−５−フルオロ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−２−カルボン酸
【化３６】
2015517515.tif 000038
表題化合物は、実施例１に記載されているのと同様に製造された。
ＭＳ（ＥＳ−）：ｍ／ｅ＝３９５。
【０１２８】
〔実施例２２〕
６−（４−クロロ−フェノキシ）−４，４−ジシクロヘキシル−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−２−カルボン酸
【化３７】
2015517515.tif 000039
表題化合物は、実施例１に記載されているのと同様に製造された。
ＭＳ（ＥＳ−）：ｍ／ｅ＝４６９。
【０１２９】
〔実施例２３〕
４，４−ジシクロヘキシル−６−ピリジン−４−イル−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−２−カルボン酸
【化３８】
2015517515.tif 000040
表題化合物は、実施例１に記載されているのと同様に製造された。
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝４２２。
【０１３０】
〔実施例２４〕
４，４−ジシクロヘキシル−６−（３−メトキシ−フェノキシ）−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−２−カルボン酸
【化３９】
2015517515.tif 000041
表題化合物は、実施例１に記載されているのと同様に製造された。
ＭＳ（ＥＳ−）：ｍ／ｅ＝４６５。
【０１３１】
〔実施例２５〕
６−（３−クロロ−フェノキシ）−４，４−ジシクロヘキシル−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−２−カルボン酸
【化４０】
2015517515.tif 000042
表題化合物は、実施例１に記載されているのと同様に製造された。
ＭＳ（ＥＳ−）：ｍ／ｅ＝４６９。
【０１３２】
〔実施例２６〕
６−（４−クロロ−ベンゾイル）−４，４−ジシクロヘキシル−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−２−カルボン酸
【化４１】
2015517515.tif 000043
表題化合物は、実施例１に記載されているのと同様に製造された。
ＭＳ（ＥＳ−）：ｍ／ｅ＝４８３。
【０１３３】
〔実施例２７〕
４，４−ジシクロヘキシル−６−（ピリジン−３−イルオキシ）−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−２−カルボン酸
【化４２】
2015517515.tif 000044
表題化合物は、実施例１に記載されているのと同様に製造された。
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝４３８。
【０１３４】
〔実施例２８〕
４，４−ジシクロヘキシル−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−２−カルボン酸
【化４３】
2015517515.tif 000045
表題化合物は、実施例１に記載されているのと同様に製造された。
ＭＳ（ＥＳ−）：ｍ／ｅ＝３４８。
【０１３５】
〔実施例２９〕
４，４−ジシクロヘキシル−８−メトキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−２−カルボン酸
【化４４】
2015517515.tif 000046
表題化合物は、実施例１に記載されているのと同様に製造された。
ＭＳ（ＥＳ−）：ｍ／ｅ＝３７３。
【０１３６】
〔実施例３０〕
４，４−ジシクロヘキシル−５−エトキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−２−カルボン酸
【化４５】
2015517515.tif 000047
表題化合物は、実施例１に記載されているのと同様に製造された。
ＭＳ（ＥＳ−）：ｍ／ｅ＝３８７。
【０１３７】
〔実施例３１〕
７−ブトキシ−４，４−ジシクロヘキシル−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−２−カルボン酸
【化４６】
2015517515.tif 000048
表題化合物は、実施例１に記載されているのと同様に製造された。
ＭＳ（ＥＳ−）：ｍ／ｅ＝４１５。
【０１３８】
〔実施例３２〕
６，８−ジクロロ−４，４−ジシクロヘキシル−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−２−カルボン酸
【化４７】
2015517515.tif 000049
表題化合物は、実施例１に記載されているのと同様に製造された。
ＭＳ（ＥＳ−）：ｍ／ｅ＝４１１。
【０１３９】
〔実施例３３〕
１，１−ジシクロヘキシル−１Ｈ−ナフト［２，１−ｄ］［１，３］ジオキシン−３−カルボン酸
【化４８】
2015517515.tif 000050
表題化合物は、実施例１に記載されているのと同様に製造された。
ＭＳ（ＥＳ−）：ｍ／ｅ＝３９３。
【０１４０】
〔実施例３４〕
４，４−ジシクロヘキシル−６−メトキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−２−カルボン酸
【化４９】
2015517515.tif 000051
表題化合物は、実施例１に記載されているのと同様に製造された。
ＭＳ（ＥＳ−）：ｍ／ｅ＝３７３。
【０１４１】
〔実施例３５〕
４，４−ジシクロヘキシル−６−フェニル−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−２−カルボン酸
【化５０】
2015517515.tif 000052
表題化合物は、実施例１に記載されているのと同様に製造された。
ＭＳ（ＥＳ−）：ｍ／ｅ＝４１９。
【０１４２】
〔実施例３６〕
４，４−ジシクロヘキシル−７−メトキシ−５−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−２−カルボン酸
【化５１】
2015517515.tif 000053
表題化合物は、実施例１に記載されているのと同様に製造された。
ＭＳ（ＥＳ−）：ｍ／ｅ＝３８７。
【０１４３】
〔実施例３７〕
７−ベンジルオキシ−４，４−ジシクロヘキシル−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−２−カルボン酸
【化５２】
2015517515.tif 000054
表題化合物は、実施例１に記載されているのと同様に製造された。
ＭＳ（ＥＳ−）：ｍ／ｅ＝４４９。
【０１４４】
〔実施例３８〕
６−クロロ−４，４−ジシクロヘキシル−７−メトキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−２−カルボン酸
【化５３】
2015517515.tif 000055
表題化合物は、実施例１に記載されているのと同様に製造された。
ＭＳ（ＥＳ−）：ｍ／ｅ＝４０７。
【０１４５】
〔実施例３９〕
４，４−ジシクロヘキシル−６−（ピロリジン−１−スルホニル）−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−２−カルボン酸
【化５４】
2015517515.tif 000056
表題化合物は、実施例１に記載されているのと同様に製造された。
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝４７８。
【０１４６】
〔実施例４０〕
４，４−ジシクロヘキシル−７−モルホリン−４−イル−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−２−カルボン酸
【化５５】
2015517515.tif 000057
表題化合物は、実施例１に記載されているのと同様に製造された。
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝４３０。
【０１４７】
〔実施例４１〕
４，４−ジシクロヘキシル−４Ｈ−ナフト［１，２−ｄ］［１，３］ジオキシン−２−カルボン酸
【化５６】
2015517515.tif 000058
表題化合物は、実施例１に記載されているのと同様に製造された。
ＭＳ（ＥＳ−）：ｍ／ｅ＝３９３。
【０１４８】
〔実施例４２〕
６−クロロ−４，４−ジシクロヘキシル−８−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−２−カルボン酸
【化５７】
2015517515.tif 000059
表題化合物は、実施例１に記載されているのと同様に製造された。
ＭＳ（ＥＳ−）：ｍ／ｅ＝３９１。
【０１４９】
〔実施例４３〕
６−クロロ−４，４−ジシクロヘキシル−７−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−２−カルボン酸
【化５８】
2015517515.tif 000060
表題化合物は、実施例１に記載されているのと同様に製造された。
ＭＳ（ＥＳ−）：ｍ／ｅ＝３９１。
【０１５０】
〔実施例４４〕
４，４−ジシクロヘキシル−５，７−ジフルオロ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−２−カルボン酸
【化５９】
2015517515.tif 000061
表題化合物は、実施例１に記載されているのと同様に製造された。
ＭＳ（ＥＳ−）：ｍ／ｅ＝３７９。
【０１５１】
〔実施例４５〕
１，１−ジシクロヘキシル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−１Ｈ−ナフト［２，１−ｄ］［１，３］ジオキシン−３−カルボン酸
【化６０】
2015517515.tif 000062
表題化合物は、実施例１に記載されているのと同様に製造された。
ＭＳ（ＥＳ−）：ｍ／ｅ＝３９７。
【０１５２】
〔実施例４６〕
４，４−ジシクロヘキシル−８−トリフルオロメトキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−２−カルボン酸
【化６１】
2015517515.tif 000063
表題化合物は、実施例１に記載されているのと同様に製造された。
ＭＳ（ＥＳ−）：ｍ／ｅ＝４２７。
【０１５３】
〔実施例４７〕
８−ｔｅｒｔ−ブチル−４，４−ジシクロヘキシル−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−２−カルボン酸
【化６２】
2015517515.tif 000064
表題化合物は、実施例１に記載されているのと同様に製造された。
ＭＳ（ＥＳ−）：ｍ／ｅ＝３９９。
【０１５４】
〔実施例４８〕
１０−ベンジル−４，４−ジシクロヘキシル−４Ｈ−ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキシン−２−カルボン酸
【化６３】
2015517515.tif 000065
表題化合物は、実施例１に記載されているのと同様に製造された。
ＭＳ（ＥＳ−）：ｍ／ｅ＝４８３。
【０１５５】
〔実施例４９〕
４，４−ジシクロヘキシル−７−ジエチルアミノ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−２−カルボン酸
【化６４】
2015517515.tif 000066
表題化合物は、実施例１に記載されているのと同様に製造された。
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝４１６。
【０１５６】
〔実施例５０〕
６−ブロモ−４，４−ジシクロヘキシル−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−２−カルボン酸
【化６５】
2015517515.tif 000067
表題化合物は、実施例１に記載されているのと同様に製造された。
ＭＳ（ＥＳ−）：ｍ／ｅ＝４２１。
【０１５７】
〔実施例５１〕
６−クロロ−４，４−ジシクロペンチル−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−２−カルボン酸
【化６６】
2015517515.tif 000068
表題化合物は、実施例１に記載されているのと同様に製造された。
ＭＳ（ＥＳ−）：ｍ／ｅ＝３４９。
【０１５８】
〔実施例５２〕
６−クロロ−４−シクロヘプチル−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−２−カルボン酸
【化６７】
2015517515.tif 000069
表題化合物は、工程（ｉ）において、５−クロロ−２−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステルおよびシクロヘキシルマグネシウムクロリドの代わりに、５−クロロ−２−ヒドロキシ−ベンズアルデヒドおよびシクロヘプチルマグネシウムクロリドを用いることによって、実施例１に記載されているのと同様に製造された。
ＭＳ（ＥＳ−）：ｍ／ｅ＝３０９。
【０１５９】
〔実施例５３〕
６−クロロ−４−シクロヘキシル−４−フェニル−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−２−カルボン酸（例示的実施例）
【化６８】
2015517515.tif 000070
表題化合物は、実施例１に記載されているのと同様に製造された。
ＭＳ（ＥＳ−）：ｍ／ｅ＝３７１。
【０１６０】
〔実施例５４〕
６−ブロモ−４，４−ジシクロヘキシル−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−２−カルボン酸
【化６９】
2015517515.tif 000071
表題化合物は、実施例１に記載されているのと同様に製造された。
ＭＳ（ＥＳ−）：ｍ／ｅ＝４２１。
【０１６１】
〔実施例５５〕
６−クロロ−４，４−ジシクロヘプチル−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−２−カルボン酸
【化７０】
2015517515.tif 000072
表題化合物は、実施例１に記載されているのと同様に製造された。
ＭＳ（ＥＳ−）：ｍ／ｅ＝４０５。
【０１６２】
〔実施例５６〕
６−クロロ−４，４−ジシクロオクチル−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−２−カルボン酸
【化７１】
2015517515.tif 000073
表題化合物は、実施例１に記載されているのと同様に製造された。
ＭＳ（ＥＳ−）：ｍ／ｅ＝４３３。
【０１６３】
〔実施例５７〕
６−クロロ−４，４−ジシクロヘプチル−７−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−２−カルボン酸
【化７２】
2015517515.tif 000074
表題化合物は、実施例１に記載されているのと同様に製造された。
ＭＳ（ＥＳ−）：ｍ／ｅ＝４１９。
【０１６４】
〔実施例５８〕
４，４−ジシクロヘプチル−６−トリフルオロメトキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−２−カルボン酸
【化７３】
2015517515.tif 000075
表題化合物は、実施例１に記載されているのと同様に製造された。
ＭＳ（ＥＳ−）：ｍ／ｅ＝４５５。
【０１６５】
〔実施例５９〕
６−ブロモ−４，４−ジシクロヘプチル−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−２−カルボン酸
【化７４】
2015517515.tif 000076
表題化合物は、実施例１に記載されているのと同様に製造された。
ＭＳ（ＥＳ−）：ｍ／ｅ＝４４９。
【０１６６】
〔実施例６０〕
５−（６−クロロ−４，４−ジシクロヘキシル−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−２−イル）−１Ｈ−テトラゾール
【化７５】
2015517515.tif 000077
【０１６７】
（ｉ）６−クロロ−４，４−ジシクロヘキシル−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−２−カルボン酸アミド
６−クロロ−４，４−ジシクロヘキシル−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−２−カルボン酸４．８ｇおよび１，１’−カルボニルジイミダゾール２．４４ｇのＴＨＦ（１２２ｍｌ）溶液を室温で２時間撹拌した。次いで、２５％ＮＨ４ＯＨ水溶液１２２ｍｌを添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。沈澱をろ過し、冷水で洗浄し、Ｐ２Ｏ５で乾燥した。ＥｔＯＡｃからの再結晶化により、所望の生成物を得た。収量：３．５５ｇ。
【０１６８】
（ｉｉ）６−クロロ−４，４−ジシクロヘキシル−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−２−カルボニトリル
６−クロロ−４，４−ジシクロヘキシル−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−２−カルボン酸アミド３．２５ｇおよびピリジン１．７ｍｌのジオキサン（２９ｍｌ）溶液に、トリフルオロ酢酸無水物４．１９ｍｌを０℃において滴下で添加した。反応を０℃で３０分間、および室温で４時間撹拌した。次いで、反応混合物を氷水上に注ぎ、３０分間撹拌した。沈澱をろ過し、水で洗浄し、真空下Ｐ２Ｏ５で乾燥した。収量：２．９５ｇ。
【０１６９】
（ｉｉｉ）５−（６−クロロ−４，４−ジシクロヘキシル−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−２−イル）−１Ｈ−テトラゾール
６−クロロ−４，４−ジシクロヘキシル−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−２−カルボニトリル５００ｍｇおよびトリメチルスズアジド５７２ｍｇをキシレン２３ｍｌに溶解した。反応混合物を４時間還流した。次いで、溶媒を真空中で除去し、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム、０．１％ＴＦＡを含む水／ＭｅＣＮ勾配による溶離）によって精製した。生成物を含む画分を蒸発させ、凍結乾燥して、固体を得て、微量のスズ副生成物を除去するためにヘプタンで３回洗浄した。収量：２３８ｍｇ。
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝４４４（Ｍ＋Ｈ＋＋ＭｅＣＮ）。
【０１７０】
〔実施例６１〕
３−（６−クロロ−４，４−ジシクロヘキシル−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−２−イル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン
【化７６】
2015517515.tif 000078
【０１７１】
（ｉ）Ｎ−ヒドロキシ−６−クロロ−４，４−ジシクロヘキシル−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−２−カルボキサミジン
６−クロロ−４，４−ジシクロヘキシル−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−２−カルボニトリル５００ｍｇ、ヒドロキシルアミン塩酸塩２０４ｍｇおよびトリエチルアミン０．４１ｍｌのメタノール（７ｍｌ）溶液を８時間還流した。溶媒を真空中で除去し、残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、水で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を除去後、粗生成物を直接次の工程に使用した。収量：５４０ｍｇ。
【０１７２】
（ｉｉ）３−（６−クロロ−４，４−ジシクロヘキシル−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−２−イル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン
Ｎ−ヒドロキシ−６−クロロ−４，４−ジシクロヘキシル−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−２−カルボキサミジン５００ｍｇのエタノール（３．７ｍｌ）溶液に、ナトリウムメトキシド溶液（メタノール中３０％）０．７ｍｌ、次いで、ジエチルカルボナート０．６１７ｍｌを添加した。混合物を２時間還流した。室温まで冷却後、溶媒を真空中で除去した。残留物を水３．４ｍｌに溶解し、ｐＨ７に達するまで１Ｍ  ＨＣｌ水溶液を添加した。得られた沈澱をろ過し、水で洗浄し、ＥｔＯＡｃに溶解し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。次いで、溶媒を真空中で除去し、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム、０．１％ＴＦＡを含む水／ＭｅＣＮ勾配による溶離）によって精製した。生成物を含む画分を蒸発させ、凍結乾燥して、固体を得た。収量：２５７ｍｇ。
ＭＳ（ＥＳＩ−）：ｍ／ｅ＝４１７。
【０１７３】
〔実施例６２〕
６−クロロ−４，４−ジシクロヘキシル−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−２−カルボン酸メチルエステル
【化７７】
2015517515.tif 000079
６−クロロ−４，４−ジシクロヘキシル−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−２−カルボン酸２ｇおよびパラ−トルエンスルホン酸７３ｍｇのメタノール（４ｍｌ）溶液を４時間還流した。室温まで冷却後、重炭酸ナトリウム５０ｍｇを添加し、溶媒を真空中で除去した。残留物を１０ｍｌＥｔＯＡｃに溶解し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を真空中で除去した。収量１．３ｇ。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｄ６−ジメチルスルホキシド）：δ（ｐｐｍ）＝７．３０（１Ｈ，ｄｘｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２．５Ｈｚ）、７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）、７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、５．２６（１Ｈ，ｓ）、３．８０（３Ｈ，ｓ）、２．２２〜２．１４（１Ｈ，ｍ）、１．８７〜１．６１（８Ｈ，ｍ）、１．５８〜１．４８（２Ｈ，ｍ）、１．４５〜１．３９（１Ｈ，ｍ）、１．３７〜１．０４（７Ｈ，ｍ）、０．８７〜０．７１（２Ｈ，ｍ）、０．０３〜０．０７ｐｐｍ（１Ｈ，ｍ）。
【０１７４】
〔実施例６３〕
５−（６−クロロ−４，４−ジシクロヘキシル−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−２−イル）−３Ｈ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−オン
【化７８】
2015517515.tif 000080
【０１７５】
（ｉ）６−クロロ−４，４−ジシクロヘキシル−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−２−カルボン酸ヒドラジド
６−クロロ−４，４−ジシクロヘキシル−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−２−カルボン酸メチルエステル２．４７ｇのエタノール（９ｍｌ）溶液を、ヒドラジン一水和物０．６１ｍｌのエタノール（９ｍｌ）溶液に添加した。反応混合物を１時間還流した。室温まで冷却後、溶媒を真空中で除去した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム、０．１％ＴＦＡを含む水／ＴＦＡ勾配による溶離）によって精製した。生成物を含む画分を蒸発させ、凍結乾燥して、固体を得た。収量：１．１ｇ。
【０１７６】
（ｉｉ）５−（６−クロロ−４，４−ジシクロヘキシル−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−２−イル）−３Ｈ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−オン
６−クロロ−４，４−ジシクロヘキシル−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−２−カルボン酸ヒドラジド３００ｍｇのトルエン（４．３ｍｌ）溶液に、ホスゲンのトルエン中の１．９Ｍ溶液４ｍｌを添加した。反応混合物を４時間還流加熱した。室温まで冷却後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。次いで、溶媒を真空中で除去し、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム、０．１％ＴＦＡを含む水／ＭｅＣＮ勾配による溶離）によって精製した。生成物を含む画分を蒸発させ、凍結乾燥して、固体を得た。収量：１８０ｍｇ。
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝４１９。
【０１７７】
薬理学的試験
式Ｉの化合物のＬＰＡ受容体ＬＰＡＲ５を阻害するまたはそれに結合する能力は、細胞の機能への影響を決定することによって評価することができる。このような化合物のこの能力は、シングルキュベットを用いるＢｏｒｎ法のような血小板凝集アッセイ、ならびにマスト細胞およびミクログリア細胞のためには、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｉｎｃ．によるＦｌｕｏｒｏｍｅｔｒｉｃ  Ｉｍａｇｉｎｇ  Ｐｌａｔｅ  Ｒｅａｄｅｒ（ＦＬＩＰＲ）アッセイで評価される。
【０１７８】
Ａ）洗浄ヒト血小板（血小板）に対する凝集アッセイ
それぞれが１／１０の体積の緩衝クエン酸塩を含有する３×２０ｍｌの注射器を用いて、健康なボランティアから全血を収集した。抗凝固剤処置された全血を５０ｍｌポリプロピレンコニカルチューブ（チューブ当たり３０ｍｌ）に移した。チューブを遠心ブレーキを用いずに、１５０×ｇにおいて室温で１０分間遠心分離した。この手順により、細胞成分の下相および血小板に富む血漿（ＰＲＰ）の上清（上相）が生じた。ＰＲＰ相を各チューブから回収し、各提供者に対してプールした。第１の遠心分離の後に細胞成分の持越しを回避するために、約５ｍｌのＰＲＰをチューブ中に残した。血小板濃度をＡＢＸ  Ｍｉｃｒｏｓ  ６０カウンターを用いて決定した。ＰＲＰ相を５０ｍｌチューブに移した。室温に１０分放置させた後、ＰＲＰ  １ｍｌ当たり、１μｌ  ＰＧＩ２（トリス−ＨＣｌ中１ｍＭ／ｐＨ８．８）および１８０μｌ  ＡＣＤ／Ａを添加した。次いで、ＰＲＰを新規の１０ｍｌチューブに移し、５００×ｇで１０分間遠心分離した。遠心分離後、細胞の沈渣がチューブの底に見える。上清を注意深く廃棄し、次いでヒト血小板からなる細胞の沈渣を１０ｍｌ緩衝液Ｔ（緩衝液Ｔ組成：１４５ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＫＣｌ、０．１ｍＭ  ＭｇＣｌ２×６Ｈ２Ｏ、１５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、５．５ｍＭグルコース、ｐＨ７．４）に溶解した。この溶液中の血小板濃度を決定し、緩衝液Ｔを添加して、１ｍｌ当たり３．５×１０５個の血小板の最終濃度を得た。
【０１７９】
室温で１０分後、血小板溶液１ｍｌ当たりＰＧＩ２１μｌを添加し、新規の１０ｍｌチューブ中に移した。遠心分離工程、５００×ｇで１０分の後、上清を廃棄し、血小板を緩衝液Ｔ１ｍｌ当たり３．５×１０５個の血小板の最終濃度まで緩衝液Ｔに再懸濁させた。使用の前に、血小板を含有する緩衝液を室温で３０分間平衡にさせた。ヒト血小板凝集アッセイをＰｌａｔｅｌｅｔ  Ａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎ  Ｐｒｏｆｉｌｅｒ（登録商標）（ＰＡＰ−４または−８Ｅ、ＢＩＯ／Ｄａｔａ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を用いて、シングルユースキュベット中で実行した。単回の実験に対して、３２０μｌの血小板溶液をアッセイキュベット中に移し、２０μｌのクエン酸カルシウム溶液（Ｈ２Ｏ中１０ｍＭ）および２０μｌのフィブリノーゲン溶液（２０ｍｇ／ｍｌＨ２Ｏ）を添加した。凝集アッセイを３７℃のアッセイキュベット中で、１．２００ｒｐｍの撹拌をしながら実行した。ＥＣ５０を決定するために、８個のアッセイキュベットに上記のように、異なる濃度のＬＰＡを加えた。凝集を６分にわたり３７℃において１２００ｒｐｍ（１分当たりの回転数）の撹拌で測定した。アッセイの結果を活性化％として表し、６分にわたる吸収の最大凝集（Ｔｍａｘ）または曲線下面積（ＡＵＣ）を用いて計算した。試験化合物の阻害作用（ＩＣ５０）を最大凝集の低下として決定した。１２００ｒｐｍの撹拌で３７℃において５分の試験化合物のインキュベーション時間による実験を開始する前に、試験化合物を添加した。本発明の例示的な化合物に対する、ヒト洗浄血小板を用いた上記の血小板凝集アッセイのＩＣ５０データを表１に示す。
【０１８０】
【表１】
2015517515.tif 000081
【０１８１】
Ｂ）ヒトマスト細胞系ＨＭＣ−１およびマウスのミクログリア細胞系ＢＶ−２における、細胞内Ｃａ２＋放出の決定のためのＦｌｕｏｒｏｍｅｔｒｉｃ  Ｉｍａｇｉｎｇ  Ｐｌａｔｅ  Ｒｅａｄｅｒ  （ＦＬＩＰＲ）アッセイの使用
ＬＰＡ受容体ＬＰＡＲ５を阻害するまたはそれに結合する式Ｉの化合物の能力を、ヒトまたは動物の細胞における、細胞内Ｃａ２＋放出を決定することによって評価することができる。式Ｉの化合物のＬＰＡの活性化ポテンシャルおよび抑制性作用の解析のために、高いＬＰＡＲ５発現を有する２種の細胞系、ヒトマスト細胞系ＨＭＣ−１およびマウスのミクログリア細胞系ＢＶ−２（図１および２）を使用した。９６ウェルフォーマットにおいて、ヒトマスト細胞を用いるＦＬＩＰＲアッセイのために、フラスコ培養からのＨＭＣ−１懸濁細胞を回収し、再懸濁させ、カウントした。１４×１０６個のＨＭＣ−１細胞を新規の５０ｍｌチューブに移し、５４０×ｇで３分間遠心分離した。チューブの底で得られた細胞沈渣を１５ｍｌの添加液（添加液は、ＨＢＳＳ緩衝液（ｐＨ７．４）、０．１％ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）、２μＭ  ＦＬＵＯ−４ｄｙｅを含有していた；ＨＢＳＳ緩衝液（ｐＨ７．４）は、１×ＨＢＳＳ、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、０．０１％  Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ−１２７、２．５ｍＭプロベニシドを含有していた）で再懸濁させた。
【０１８２】
添加液中の細胞を３７℃で４５〜６０分間インキュベートした。インキュベーション後、細胞を５４０×ｇで３分間遠心分離し、２１ｍｌのＨＢＳＳ緩衝液（ｐＨ７．４）で再懸濁させた。ポリ−Ｄ−リシン被覆９６ウェルプレートの各ウェルを１５０μｌの細胞溶液で充填し、１０００００細胞／ウェルに相当する。９６ウェルプレートを１００×ｇ（ブレーキなしで）２分間遠心分離し、その後３７℃で３０分の回収時間がくる。この手順の後、細胞をＬＰＡ（ＨＢＳＳ  ｐＨ７．４および０．１％ＢＳＡ中）で刺激して、ＨＭＣ−１細胞中のＬＰＡのＥＣ５０を決定した。式Ｉの化合物の抑制作用を決定するために、ＬＰＡの添加の１０分前に、試験化合物を９６ウェルプレート中の細胞に添加した。アッセイの結果を活性化％として表し、活性化の最大ピーク（Ａｍａｘ）を用いて計算した。本発明の例示的な化合物に対する、ヒトマスト細胞系ＨＭＣ−１を用いた上記のＦＬＩＰＲアッセイのＩＣ５０データを表２に示す。接着ＢＶ−２細胞をポリ−Ｄ−リシン被覆９６ウェルプレート（１０００００細胞／ウェル）上に、ＦＬＩＰＲアッセイを実行する前日に播種した。９６ウェルプレート中の細胞の密度は、ＦＬＩＰＲアッセイ当日では９０％であるべきである。培養液の吸引後、ＢＶ−２細胞を添加液と共に３７℃で３０分間インキュベートし、１５０μｌのＨＢＳＳ緩衝液中に３７℃で３０分間回収した。この手順の後、細胞をＬＰＡ（ＨＢＳＳ  ｐＨ７．４および０．１％  ＢＳＡ中）で刺激して、ＢＶ−２細胞におけるＬＰＡのＥＣ５０を決定した。式Ｉの化合物の抑制作用の決定のために、ＬＰＡの添加の１０分前に、試験化合物を９６ウェルプレート中の細胞に添加した。本発明の例示的な化合物に対する、マウスのミクログリア細胞系ＢＶ−２を用いた上記のＦＬＩＰＲアッセイのＩＣ５０データを表３に示す。
【０１８３】
【表２】
2015517515.tif 000082
【０１８４】
【表３】
2015517515.tif 000083
【国際調査報告】
2015517515.tif 000088
2015517515.tif 000089
2015517515.tif 000090