(57)【要約】  低濃度の、超選択的サブクラスの選択的α−２アドレナリン作動性受容体アゴニストを含む、鼻閉または片頭痛の治療のための医薬組成物。【特許請求の範囲】
【請求項１】
α−２アドレナリン作動性受容体の結合親和性が、α−１の９００倍以上である選択的α−２アドレナリン作動性受容体アゴニスト、または医薬として許容されるその塩を含む点鼻スプレー組成物であって、前記α−２アドレナリン作動性受容体アゴニストが、約０．００１重量／容量％から約０．０７５重量／容量％の間の濃度で存在する、点鼻スプレー組成物。
【請求項２】
前記選択的α−２アドレナリン作動性受容体アゴニストが、デキスメデトミジンである、請求項１に記載の点鼻スプレー組成物。
【請求項３】
前記デキスメデトミジンが、約０．００１％から約０．０５％の間の濃度である、請求項２に記載の点鼻スプレー組成物。
【請求項４】
粘膜付着性添加剤をさらに含む、請求項１に記載の点鼻スプレー組成物。
【請求項５】
前記粘膜付着性添加剤が、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、他のセルロース誘導体、グアーガム、キサンタンガム、カルボマー、ポロキサマー、硫酸コンドロイチン、およびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項４に記載の点鼻スプレー組成物。
【請求項６】
前記粘膜付着性添加剤が、ポロキサマー４０７である、請求項５に記載の点鼻スプレー組成物。
【請求項７】
デキスメデトミジンを含む、片頭痛の治療および／または予防のための経口組成物。
【請求項８】
前記組成物が、延長性放出層を含む、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
請求項１に記載の組成物を、これを必要としている患者へ投与することを含む、片頭痛の治療方法。
【請求項１０】
請求項７に記載の組成物を、これを必要としている患者へ投与することを含む、片頭痛の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、選択的α−２アゴニスト処方薬を提供し、ならびに片頭痛、鼻閉、脳血管の疾患、または全身の症状の治療のためのこれらの使用、および全身のもしくは脳血管の疾患もしくは症状を治療するために他の活性剤を送達する送達媒体としてのこれらの使用を提供する。
【背景技術】
【０００２】
アドレナリン作動性受容体は、カテコールアミン、ノルエピネフリンおよびエピネフリンに対する生理応答を媒介し、７つの膜貫通領域を有するＧタンパク質共役受容体のスーパーファミリーに属する。これらの受容体は、薬理学的に、アルファ−１（α−１）、アルファ−２（α−２）およびβ−アドレナリン作動性受容体のタイプに分かれ、心血管系および中枢神経系の機能を含む多様な生理的機能に関与している。α−アドレナリン作動性受容体は、興奮性機能および阻害性機能を媒介し、すなわちα−１アドレナリン作動性受容体は、典型的に、効果器において応答を一般に媒介する興奮性シナプス後部受容体であり、一方、α−２アドレナリン作動性受容体は、シナプス後部ならびにシナプス前部に位置し、そこでこれらは神経伝達物質の放出を阻害する。α−アドレナリン作動性受容体はまた、血管収縮も媒介する。α−２アドレナリン作動性受容体のアゴニストは、現在、高血圧症、緑内障、痙縮および注意欠陥障害の治療のために、オピエート禁断症状の抑制において、全身麻酔の補助剤として、ならびに癌性疼痛の治療において用いられている。
【０００３】
α−２アドレナリン作動性受容体は、目および鼻を含む様々な身体器官中に存在する。これらは、鼻閉において役目を果たし、他の多くの疾患でも役目を果たすと考えられている。
【０００４】
α−２アドレナリン作動性受容体は、現在、これらの薬理学的、および分子による特性に基づいて、３つのサブタイプに分類される：α−２Ａ／Ｄ（α−２Ａはヒトで、α−２Ｄはラットで）；α−２Ｂ；およびα−２Ｃ（Ｂｙｌｕｎｄら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．第４６巻、１２１−１３６頁（１９９４年）；ならびにＨｅｉｎおよびＫｏｂｉｌｋａ、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ、第３４巻、３５７−３６６頁（１９９５年））。α−２Ａ、α−２Ｂおよびα−２Ｃのサブタイプは、いくつかの血管床において、動脈のおよび／または細静脈の収縮を調整していると思われ、α−２Ａおよびα−２Ｃのサブタイプは、交感神経末端からノルエピネフリン放出のフィードバック抑制を媒介していると思われる。
【０００５】
選択的α−２アゴニスト活性を有する多くの化合物が既知であり、ブリモニジン（開放隅角緑内障または高眼圧の患者において眼圧を下げるのに用いられてきた）、グアンファシン（高血圧を制御するのに用いられてきた）、デキスメデトミジン（鎮静剤、鎮痛薬、交感神経遮断薬および抗不安薬として用いられてきた）ならびにメチルドーパ（中枢作用性アドレナリン作動性抗高血圧薬として用いられてきた）が挙げられる。
【０００６】
鼻の症状、例えば鼻閉は、多くの患者に、不都合および苦痛を引き起こす。従来技術のうっ血除去薬の点鼻スプレーの使用は、２４時間以上続くことが多い反跳性うっ血を引き起こし、これは、典型的に、こうしたスプレーの連続３日超の使用後に、さらに、多くの場合１日の使用後にもたらされる。加えて、従来技術の鼻うっ血除去薬（例えばＭｅｒｃｋ  ＆  ＣｏのＡｆｒｉｎ（登録商標）、ＰｆｉｚｅｒのＤｒｉｓｔａｎ（登録商標）および他の多数）の継続的使用は、慢性的で長期にわたる炎症性病態をもたらすことがある。これらは、従来技術の鼻うっ血除去薬をますます頻繁に用いて反跳性うっ血を逆転させようとする患者の試みに帰結することが多い。強いα−１アゴニストであるフェニルエフリン、およびいくらかのα−２アゴニスト活性を有する強いα−１アゴニストであるオキシメタゾリンは、強力な鼻うっ血除去薬である。しかしながら、これらは、繰り返しの使用から、数多くの副作用を伴う。薬物性鼻炎は、こうした使用パターンからの炎症性虚血性変化の１つの結果であり、最終的に、単に薬物を止めても楽にならないことがある完全な鼻閉塞に帰結する。薬物性鼻炎を治療するには、数日、数週間、数か月かかり、またはさらに医療的または外科的な介入が必要になる。米国だけで１０００万もの人が、薬物性鼻炎を患っていると現在推定される。
【０００７】
経鼻的に用いられた時にすべての局所用α−アゴニストが血管収縮を誘発し、その結果、虚血を引き起こすというのが、長く保持された先行技術の定説である。そのため、すべての局所用α−アゴニストが、粘膜の表面に繰り返し局所適用されたとき、反跳性の充血および／またはうっ血、タキフィラキシー、ならびに薬物性鼻炎などの慢性虚血性炎症性変化に帰結すると考えられている。
【０００８】
特にアレルギー性鼻炎が、一般に鼻閉が、一般的な障害であり、米国だけで４０００万を超える人に、長期のおよび／または慢性的な治療の必要性を有する影響を与えていることがよく理解されている。鼻閉塞を楽にするために、年間５０億ドル以上が薬物に費やされ、これに加えて外科治療に６０００万ドルが、さらに別にこれに伴う障害の治療に１００億ドルが費やされているという推定もある（Ｋｉｍｍｅｌｍａｎ  ＣＰ、Ｔｈｅ  ｐｒｏｂｌｅｍ  ｏｆ  ｎａｓａｌ  ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｏｎ、Ｏｔｏｌａｒｙｎｇｏｌ  Ｃｌｉｎ  Ｎｏｒｔｈ  Ａｍ  １９８９年、第２２巻、２５３−６４頁）。多くの症状は、鼻閉、および喘息を含むがこれらに限定されないアレルギー性鼻炎、他の、気管支炎、副鼻腔炎、胃食道逆流、睡眠時無呼吸、耳感染症および片頭痛を含む上気道症状を伴う。
【０００９】
多くの症状が、特に片頭痛が、アレルギーの季節に頻度が増加することが知られている。専門家は、アレルギー性鼻炎の積極的な治療が、片頭痛に対してアレルギーのトリガーを有していると思える人々において、頭痛を治療するおよび予防するのに役立ち得ることを示唆した（Ｋｕ  Ｍ、Ｓｉｌｖｅｒｍａｎ  Ｂ、Ｐｆｉｆｔｉ  Ｎら、Ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ  ｏｆ  Ｍｉｇｒａｉｎｅ  Ｈｅａｄａｃｈｅｓ  ｉｎ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  Ａｌｌｅｒｇｉｃ  Ｒｈｉｎｉｔｉｓ、Ａｎｎ  Ａｌｌｅｒｇｙ  Ａｓｔｈｍａ  Ｉｍｍｕｎｏｌ、２００６年、第９７巻、２２６−３０頁）。
【００１０】
多くの知覚された副鼻腔炎性頭痛は、より的確には片頭痛と診断され、アレルギー性鼻炎はこれに伴う症状であると考えられている。アレルギー検査で陽性が高発生率である患者は、片頭痛に罹りやすいことが見出されており、アレルギー性鼻炎を有する患者の３４％は片頭痛を有し、これに対してアレルギー性鼻炎をもたない患者では４％である。このように、アレルギー性鼻炎は、片頭痛発作の頻度を増加させ得る。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Ｂｙｌｕｎｄら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．第４６巻、１２１−１３６頁（１９９４年）
【非特許文献２】ＨｅｉｎおよびＫｏｂｉｌｋａ、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ、第３４巻、３５７−３６６頁（１９９５年）
【非特許文献３】Ｋｉｍｍｅｌｍａｎ  ＣＰ、Ｔｈｅ  ｐｒｏｂｌｅｍ  ｏｆ  ｎａｓａｌ  ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｏｎ、Ｏｔｏｌａｒｙｎｇｏｌ  Ｃｌｉｎ  Ｎｏｒｔｈ  Ａｍ  １９８９年、第２２巻、２５３−６４頁
【非特許文献４】Ｋｕ  Ｍ、Ｓｉｌｖｅｒｍａｎ  Ｂ、Ｐｆｉｆｔｉ  Ｎら、Ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ  ｏｆ  Ｍｉｇｒａｉｎｅ  Ｈｅａｄａｃｈｅｓ  ｉｎ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  Ａｌｌｅｒｇｉｃ  Ｒｈｉｎｉｔｉｓ、Ａｎｎ  Ａｌｌｅｒｇｙ  Ａｓｔｈｍａ  Ｉｍｍｕｎｏｌ、２００６年、第９７巻、２２６−３０頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
片頭痛の治療は、数種の効果的な治療薬の注射が必要なことから難しいとされてきており、これらとして、麻薬注射（ケトロラクトロメタミン）、Ｂｏｔｏｘ（登録商標）（Ａｌｌｅｒｇａｎ，Ｉｎｃ．）、スマトリプタン、エルゴタミン（ジヒドロエルゴタミン）、抗ヒスタミン剤および他の免疫療法薬が挙げられる。したがって、鼻閉を含むがこれに限定されない鼻の症状の治療、ならびに全身症状の治療に有用である新しい組成物および方法が必要である。とりわけ望まれるのが、鼻についての直接の利益、中枢神経系（ＣＮＳ）についての直接の利益、他の、全身についての利益のための連日投与を可能にする、および／または第２の薬剤の投与を可能にする、反跳が全くないまたは一過性でしかない（すなわち２時間未満）、長時間、楽になる、組成物および方法に到達することである。
【００１３】
さらに、様々な疾患の治療に有用な薬物のための新しい送達媒体への必要性もあり、これにより、前記薬物は鼻の経路を通じて投与され得、これは、著しい反跳性うっ血および／または薬物性鼻炎を起こさずに、慢性ベースの鼻閉を楽にすることと、連日または頻繁なベースでの鼻の経路による薬剤投与を可能にすることとの双方のためである。これらの送達媒体は、ベースラインのうっ血とは無関係に、より均一な薬剤の経鼻送達、より広い中枢神経系拡散が起こり得る向上された上鼻甲介への分布、使用１回当たりのおよび患者間の送達用量の一貫性の向上を可能にする。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明は、繰り返し使用しても反跳性うっ血が一過性でしかない（すなわち続くのが１時間もしくは２時間未満）または全くない、薬物性鼻炎を誘発しない、低濃度の、あるサブグループの選択的α−２アドレナリン作動性受容体アゴニストを送達することによって鼻閉を治療するのに使用され得る医薬組成物を提供する。本発明は、ある部分で、驚くべき発見に基づいており、これは、α−２アゴニストが、α−１アゴニストよりも強力ではない血管収縮剤およびうっ血除去薬であるように保持されているにもかかわらず、提供された、低濃度の、超選択的サブクラスのα−２アゴニストが、α−１および一般のα−アゴニストに匹敵する、またはこれらよりも優れた鼻うっ血除去薬を生成するという発見である。提供された組成物は、点鼻スプレーまたは局所滴剤（すなわち液状の滴剤）の形態とすることができる。
【００１５】
他の実施形態において、提供された組成物および方法は、片頭痛の治療および／または予防に使用され得る。片頭痛の治療および／または予防に好ましいα−２アドレナリン作動性受容体アゴニストは、デキスメデトミジンである。デキスメデトミジンの、点鼻処方薬（例えばスプレー）ならびに経口処方薬（徐放性および速放性）の双方が、本発明において提供される。
【００１６】
他の実施形態において、提供された組成物は、現在、注射または他の投与経路を必要としている、薬物を送達する送達媒体として使用され得る。
【００１７】
一実施形態において、本発明は、α−２アドレナリン作動性受容体の結合親和性がα−１の９００倍以上、好ましくは９５０倍以上である高度に選択的なα−２アドレナリン作動性受容体アゴニスト、または医薬として許容されるその塩を含む医薬組成物を提供し、そこで前記α−２アドレナリン作動性受容体アゴニストは、約０．００１重量／容量％から約０．０７５重量／容量％の間、好ましくは０．００５重量／容量％から０．０５重量／容量％の間の濃度で存在する。
【００１８】
好ましい一実施形態において、本発明の組成物は、粘膜付着性添加剤を含む。
【００１９】
別の実施形態において、本発明は、全身のまたは脳血管の疾患または症状を治療するための活性剤を送達する方法を提供し、該方法は、本発明の医薬組成物を、これを必要としている患者へ投与することを含み、そこで前記点鼻スプレー組成物は、活性剤をさらに含む。
【００２０】
本発明の組成物および方法で治療され得る疾患および症状には、アレルギー；アレルギー性鼻炎、播種性血管内凝固；アレルギー性ショック；敗血症性ショック；胃食道逆流；耳感染症；副鼻腔炎；鼻閉；片頭痛；頭痛；頸部ジストニア；眼瞼けいれん；痙縮；アルツハイマー病、注意欠陥障害（ＡＤＤ）；うつ病、記憶喪失；睡眠時無呼吸；糖尿病；喘息；一過性虚血性脳血管虚血性発作（ＴＩＡのもの）；脳血管の事故；変性脳障害；肺炎；急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）；急性肺損傷（ＡＬＩ）；および小児細気管支炎が挙げられるがこれらに限定されない。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
定義
本発明の目的で、以下の用語は、次のように定義される。
【００２２】
用語「ブリモニジン」は、ブリモニジン塩および他の誘導体を限定することなしに包括し、具体的には、酒石酸ブリモニジン、Ｄ−酒石酸５−ブロモ−６−（２−イミダゾリン−２−イルアミノ）キノキサリン、Ａｌｐｈａｇａｎ（商標）（Ａｌｌｅｒｇａｎ，Ｉｎｃ．）およびＵＫ１４３０４が挙げられるがこれらに限定されない。
【００２３】
用語「デキスメデトミジン」は、５−［（１Ｓ）−１−（２，３−ジメトイルフェニル）エチル］−１Ｈ−イミダゾールを指し、デキスメデトミジン塩および他の誘導体を限定することなしに包括する。
【００２４】
用語「治療する」および「治療」は、こうした用語が当てはまる疾患、障害もしくは症状の進行を、またはこうした疾患、障害または症状のうちの１種以上の徴候を、逆転する、緩和する、阻害する、または遅らせることを指す。
【００２５】
用語「予防する」および「予防」は、こうした用語が当てはまる疾患、障害もしくは症状の見込みを、またはこうした疾患、障害または症状のうちの１種以上の徴候を、減少させるための予防的使用を指す。予防の見込み１００％を実現する必要はなく、少なくとも、こうした疾患、障害または症状をもたらすリスクを減少させる部分的効果を実現すれば十分である。
【００２６】
用語「鼻の症状」は、鼻に影響するおよび／または関連する、任意の疾患、障害または症状を指す。この用語は、鼻閉、膨張した鼻甲介に伴う疾患および／または症状、血管運動性鼻炎およびアレルギー性鼻炎を含むがこれらに限定されないすべてのタイプの鼻炎、睡眠時無呼吸、急性または慢性の副鼻腔炎、鼻ポリポーシス、ならびに鼻汁を伴う任意の疾患および／または症状、などの症状を含むがこれらに限定されない。
【００２７】
用語「鼻甲介の実質的な拡大」は、鼻甲介の著しい拡大を指し、例えば、患者の呼吸に悪影響を与えることになる、患者のベースラインレベルと比べて約５０％以上の拡大を指す。
【００２８】
本発明の実施形態
本発明は、１）鼻閉の治療、２）片頭痛の治療、３）選択的α−２アゴニストの中枢神経系または全身送達系、および４）様々な疾患および症状を治療するための他の有効成分のための経鼻送達系、を少なくとも含む、多様な用途のための、低濃度の、超選択的サブクラスの選択的α−２アドレナリン作動性受容体アゴニストを利用した組成物および方法を提供する。本発明の様々な用途は、以下で、より詳細に記載する。
【００２９】
鼻うっ血および他の症状を治療するための組成物および方法
一実施形態において、本発明は、０．０７５％以下、より好ましくは０．０５％以下、さらにより好ましくは０．０３５％以下という低濃度である、α−２の選択度がα−１の９００倍以上、さらにより好ましくは９５０倍以上である、超選択的サブクラスの高度に選択的なα−２アドレナリン作動性受容体アゴニストを送達することによって鼻閉を治療するために用いられ得る医薬組成物を提供し、これらは、フェニレフリンおよび／またはオキシメタゾリン（２種の、市販の、局所鼻うっ血除去に用いられるα−アゴニスト）の選択度と等しいまたはこれらより大きい高度に効果的なうっ血除去活性を有し、反跳性うっ血がある場合は一過性（すなわち続くのが典型的に１時間または２時間未満）でしかなく、薬物性鼻炎はない。
【００３０】
本発明の予想外の発見は、すべてのα−アゴニストが血管収縮性虚血に起因して反跳性うっ血（または反跳）を引き起こすという長く保持された考えとは対照的に、反跳性うっ血の原因が、α−１アゴニストの補充度であるという発見である。このように、超選択的サブクラスのα−２アゴニストは、この反跳を減少するまたは取り除くことができる。また、驚くことに見出されたのが、発見されたこのサブクラスの高度に選択的なα−２アゴニストが、選択的α−２アゴニストについて従来考えられていた濃度範囲よりも低い濃度で、１回の使用で、α−１アゴニストについての効力と等しいまたはこれより大きい効力を伴って鼻うっ血除去効力のピークを呈することである。本発明の好ましい実施形態において、α−２アゴニストの濃度は、０．０７５％以下であり、より好ましい実施形態において、０．０３５％以下であり、そこですべての濃度単位は、別段の指定がない限り重量／容量である。提供された組成物は、１％の高濃度での選択的α−２アゴニストのうっ血除去活性よりも（例えば、ＢＨＴ  ９２０（６−アリル−２−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チアゾロ−［４，５−ｄ］アゼピン）の活性よりも）低いこうした濃度で、より効果的な鼻うっ血除去活性を生成すると考えられている（Ｃｏｒｂｏｚら、Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ＆  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ２１（２００８年）、４４９−４５４頁；Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｏｆ  ｄｅｃｏｎｇｅｓｔａｎｔ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  α−２−ａｄｒｅｎｏｃｅｐｔｏｒ  ａｇｏｎｉｓｔｓ）。
【００３１】
さらに、提供された組成物は、繰り返し使用されたときでさえ、これらの効力を維持し、さらに、これらがもたらす反跳は一過性でしかなく（２時間未満）、または全くなく、薬物性鼻炎のリスクが非常に低減されている、または取り除かれている。これは、とりわけ驚くべき予想外のことであり、その理由は、本発明の組成物の強いうっ血除去活性は、繰り返し使用すると、反跳性うっ血の増大をもたらすと予想されていたからである。したがって、本発明を繰り返し使用しても反跳および薬物性鼻炎が最小限から不在であるという知見は、先行技術の、何十年もの間ゆるぎないものであった教示とは対照的である。
【００３２】
これにより、本発明は、繰り返し用いても驚くほど鼻うっ血除去効能があって虚血を欠く、９００：１以上という「超」と定義された選択度の、特定のサブクラスのα−２アゴニストにおけるα−２鼻うっ血除去効力を最適化する手段を提供する。これらの発見に基づく好ましい実施形態のために考慮され得る類似のプロファイルを有する他のα−２アゴニストには、ファドルミジン、デキスメデトミジン、グアンファシンおよびグアナベンズが挙げられる。他の選択的α−２アゴニストは、類似のまたはより高いα−２選択度を明示するように直ちに合成され得る。アルファ−２ａ、−２ｂまたは−２ｃ受容体の選択度は、本発明の目的に対して十分である。
【００３３】
したがって、本発明は、最小限のおよび一過性の（繰り返しの使用であっても典型的に最大数時間に限定される）反跳性鼻閉しか起こさない、または全く起こさない、局所送達（スプレーまたは滴剤を介する）のための鼻うっ血除去組成物を提供し、例えば以下のような治療上の様々な利点がある：
１）１日１回の適用を介して１日中楽な状態が続く
２）従来技術の鼻うっ血除去薬に対する安全な代替品を提供する
３）季節性または慢性のアレルギー性鼻炎に罹っている推定４０００万人に治療薬を提供する
４）粘膜肥厚を減少させ、鼻の流入耐性のピークを減少させ、および鼻の空気流れ耐性を下げることによって、睡眠時無呼吸の治療薬を提供する
５）薬物性鼻炎に罹っていると考えられる１０００万近い人のための装着型治療薬および／または将来の代替品を提供する
６）経口の、静脈内投与（ＩＭ）の、筋肉内投与（ＩＭ）の、または目の経路に対して、連日のまたは高頻度の中枢神経系分布のための、新規の経鼻送達剤を提供する
７）いくつかの実施形態において、提供された処方薬の頻繁な使用（例えば連日、またはさらに１日２回もしくは時々１日３回）を可能にし、特に鼻閉と睡眠時無呼吸との双方に罹っている患者について、ほとんど２４時間のうっ血除去の実現を可能にする。
【００３４】
加えて、全般性頭痛が、鼻アレルギーおよび／または片頭痛の構成要素、例えば血管拡張を可変的に含む、およびこれらのまたは他の理由から中枢神経系のα−２受容体のきっかけとなるように応答し得る、様々な病理的トリガーおよび症状発現を含むことがある。このように、全般性頭痛、群発性頭痛、副鼻腔炎性頭痛は、α−２アゴニストの経鼻送達を介した直接投与によって、有用な程度にまで治療可能であり得る。
【００３５】
したがって、一実施形態において、本発明は、α−２アドレナリン作動性受容体の結合親和性がα−１の９００倍以上である選択的α−２アドレナリン作動性受容体アゴニスト、または医薬として許容されるその塩を含む鼻うっ血除去のための組成物を提供し、そこで前記α−２アドレナリン作動性受容体アゴニストは、約０．００１重量／容量％から約０．０７５重量／容量％の間、より好ましくは０．００５重量／容量％から０．０５重量／容量％の間の濃度で存在する。
【００３６】
一実施形態において、本発明の組成物は、点鼻スプレーの形態にある。別の実施形態において、本発明の組成物は、局所滴剤、すなわち液体の形態にある。
【００３７】
好ましい一実施形態において、選択的α−２アドレナリン作動性受容体アゴニストは、ブリモニジン、アルファメチルドーパ、グアンファシン、ファドルミジン、デキスメデトミジン、（＋）−（Ｓ）−４−［１−（２，３−ジメチル−フェニル）−エチル］−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−チオン、１−［（イミダゾリジン−２−イル）イミノ］インダゾール、およびこれらの化合物の混合物からなる群から選択される。
【００３８】
最も好ましい一実施形態において、選択的α−２アドレナリン作動性受容体アゴニストは、デキスメデトミジンまたはブリモニジンである。
【００３９】
本発明はまた、片頭痛の痛みを、Ｕ字形の用量応答曲線で効果的に減少させるデキスメデトミジンの濃度範囲（そこで該範囲を超えるまたは下回る濃度は効果減少を生む）および送達手段、ならびに片頭痛の予防のための、類似であるがより低い濃度範囲の用量応答曲線を発見した。
【００４０】
この範囲の最上端で、心拍数および血圧の緩やかな低下を伴うＩＶ鎮静レベルの分率（約０．３０ｎｇ／ｍｌ、約０．５３ｎｇ／ｋｇ、または体重９４．３ｋｇの人について総用量約５０ｕｇ）において、鎮静作用が起きる。
【００４１】
具体的には、デキスメデトミジンは、片頭痛の治療のために、点鼻（例えばスプレー）処方薬、または経口（延長性／徐放性の放出、および速放性／速効性の放出）処方薬のいずれかで提供され得る。
【００４２】
延長性および速放性の製剤を調製することは、当業者であれば可能である。
【００４３】
片頭痛の治療のために、デキスメデトミジンの好ましい濃度は、約０．０１％から約０．０４％の間であり、最も好ましくは約０．０２％から約０．０２５％の間である。
【００４４】
片頭痛の予防のために、デキスメデトミジンの好ましい濃度は、約０．００３％から約０．０２％で間であり、最も好ましくは約０．０１％から約０．０１５％の間である。
【００４５】
好ましくは、選択的α−２アドレナリン作動性受容体アゴニストの濃度は、約０．０１重量／容量％から約０．０７５重量／容量％の間、より好ましくは約０．０１５重量／容量％から約０．０５重量／容量％の間、さらにより好ましくは約０．０２０重量／容量％から０．０３５重量／容量％の間である。
【００４６】
好ましい一実施形態において、本発明の組成物は、１種以上の粘膜付着性添加剤を包含する。好ましい一実施形態において、粘膜付着性添加剤、または粘膜付着性添加剤の組合せは、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＭＣ）または他のセルロース誘導体、カルボマーおよびポロキサマーからなる群から選択される。好ましくは、粘膜付着性添加剤は、カルボマーおよびポロキサマー、またはＣＭＣもしくはＨＰＭＣのようなセルロース誘導体との組合せのいずれかからなる群から選択される。好ましくは、ポロキサマーの濃度は、約０．５％から約２０％の間、より好ましくは、約５％から約１５％の間、さらにより好ましくは約８％から約１２％の間である。好ましくは、カルボマーの濃度は、０．０５％から０．５％の間、より好ましくは０．１％から０．４％の間である。好ましくは、セルロース誘導体の濃度は、０．１％から０．５％の間、より好ましくは約０．３％である。いくつかの好ましい実施形態において、追加の非有効成分が添加されてもよく、例えば、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、キトサン、硫酸コンドロイチン、キサンタンまたは他のガム、他の粘膜付着性強化剤および／または粘性強化剤、またはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）である。
【００４７】
好ましいポロキソマーには、緩衝剤の有無にかかわらず使用され得るポロキソマー４０７（またはこの商品名Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ１２７（ＢＡＳＦ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ））が挙げられるがこれに限定されない。
【００４８】
好ましいカルボマーには、緩衝剤の有無にかかわらず使用され得るＣａｒｂｏｐｏｌ  ９５４（Ｌｕｂｒｉｚｏｌ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）が挙げられる。
【００４９】
効果的な鼻うっ血除去薬の目標は、有効持続時間が、数時間、好ましくは４時間以上、より好ましくは６時間以上であることである。
【００５０】
ポロキサマー濃度が２％から２０％であり、ブリモニジン濃度が０．０３５％以下である処方薬は、迅速な作用発現と、最小から全くない乾燥と、鎮静作用の不在と、一層長い効果の持続時間との最適な組合せを有する好ましい実施形態を付与する。
【００５１】
別の好ましい実施形態において、本発明の組成物は、２種以上の粘膜付着剤を組み入れ、好ましくは、ポロキサマー、カルボマー、メチルセルロースおよびこれらの誘導体、特に濃度が約８％から１６％のポロキサマー、濃度が約０．１％から約０．５％のヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、濃度が約０．０１０％から０．０２０％のブリモニジン、およびあってもなくてもよい約０．１％から約０．５％のポリビニルアルコールからなる群からの任意の２種の組合せを組み入れる。
【００５２】
本発明の処方薬は、この出願における「本発明の好ましい処方薬」と題した章において、可能な追加の成分、有効成分および非有効成分の好ましい濃度などと共に、より詳細に説明される。
【００５３】
本発明はまた、鼻閉を治療する方法も提供し、該方法は、本発明の医薬組成物を、これを必要としている患者へ投与することを含む。
【００５４】
好ましい一実施形態において、本発明は、鼻閉を治療する方法を提供し、α−２アドレナリン作動性受容体の結合親和性がα−１の９５０倍以上である選択的α−２アドレナリン作動性受容体アゴニスト、または医薬として許容されるその塩を含む点鼻スプレー組成物を、これを必要としている患者へ投与することを含み、そこで前記α−２アドレナリン作動性受容体アゴニストは、約０．００１重量／容量％から０．０７５重量／容量％の間の濃度で存在する。
【００５５】
加えて、本発明の組成物の、鼻の経路と局所的な口の経路とを通じた共投与が、経鼻投与される本発明の組成物の鼻うっ血除去効果の持続時間を大きく延ばすことが、驚くことに予想外に見出された。
【００５６】
したがって、一実施形態において、本発明は、本発明の組成物をこれを必要としている患者に経鼻投与することを含み、本発明の組成物を前記患者に点眼薬として局所投与することをさらに含む、鼻閉を治療する方法を提供する。
【００５７】
薬物の経鼻送達のための組成物および方法
他の実施形態において、本発明は、現在、様々な疾患および症状を治療するために注射もしくは他の投与経路を必要としている、当該有効成分および／または他の有効成分を送達する経鼻送達系として使用するための、組成物および方法を提供する。したがって、提供された点鼻スプレー組成物は、制限された領域にまたはこれを超えた領域に、より一貫したこれらの送達をもたらし、また、他の薬物を送達するための送達媒体としても使用され得る。
【００５８】
α−２アゴニスト、特にブリモニジンおよびデキスメデトミジンは、全身の、血管の、神経の直接保護的な、および神経の間接保護的な、治療の利益を含む細胞機序において、多重変力効果（すなわち筋収縮の力またはエネルギー）を有する。適度に上げた濃度で、鎮静作用が、主に脳幹の青斑核でのα−２受容体に起因して起こり得る。特定の理論にとらわれたくないが、特異的α−２アゴニストのいくつかが媒介する、変力効果には、
ｉ）細胞外信号で調整されたキナーゼ（ＥＲＫ）のリン酸化を増加させる
ｉｉ）血管梗塞に続発する神経虚血および細胞死を減少させる
ｉｉｉ）炎症、および多形核（ＰＭＮ）が少ない細胞の補充を伴う血管漏出、およびサイトカインが誘発する後毛細管の細静脈漏出を減少させる
ｉｖ）サイトカインＴＮＦ−ａ、ＩＬ−６およびその他を抗炎症的に抑制する
ｖｉ）全身のノルエピネフリンおよびカテコールアミンレベル、ならびに誘発された虚血を抑制する
ｖｉｉ）不安緩解および鎮静作用、ならびに／または脳血液関門の迂回、
ｖｉｉｉ）興奮毒性グルタミン酸塩のブレークダウンを伴うグルタミン酸塩シンテターゼレベルの増加；興奮性アミノ酸−ＮＭＤＡ経路の神経アポプトーシスの抑制；アポトーシス性タンパク質合成の減少、および抗アポトーシス性タンパク質神経合成の増加；ミトコンドリアのリーシスの低減、およびミトコンドリアのチトクロムＰ４５０の減少；大脳、視神経および網膜神経節の細胞モデルにおける梗塞虚血の減少；緑内障における、長期使用および視野損失の抑制を伴う神経保護的な利益を含む、複数の神経保護の機序
が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５９】
しかしながら、本発明の前に、全身のまたは中枢神経系の疾患または症状を治療するためのα−２アゴニストの送達は、経口の、筋肉内の、腹腔内の、または静脈内の投与を必要とし、典型的に、高レベルの、鎮静作用または他の副作用および不都合をもたらしていた。経鼻投与を通じたα−２アゴニストの送達は、一般の集団における鼻閉の高い発生率および変動性に起因して問題が多く、投薬の一貫性および予測性を制限していた。
【００６０】
本発明は、鼻うっ血除去の手段を、反跳性うっ血なしで提供し、経鼻送達を通じたα−２アゴニストの連日投与（場合によって、追加の活性剤と共に）を可能にし、そのため、薬剤は、全身に吸収され、または中枢神経系の中（特に鼻の多孔プレートを介して上鼻甲介の近くで）へ放散され、したがって、脳血液関門を迂回する。本発明は、α−２アゴニストまたは追加の薬剤の、さらにより頻繁なまたは連日の経鼻投与を可能にし、一方、従来技術の鼻うっ血除去薬は、繰り返しの使用で反跳性うっ血および／または薬物性鼻炎を引き起こすことがあり、したがって、典型的に１日１回、約３日間のみしか使用され得ない。
【００６１】
経鼻投与のために提供されたα−２アゴニスト処方薬に他の薬剤を加えること（例えばＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸塩（ＮＭＤＡ）受容体の興奮毒性を減少させるためのケタミンを含むがこれに限定されない）は、喘息を、またはより具体的にはショック（過敏症の、敗血症の、煙吸入などの）を、より効果的に治療することができ、これらの症状および他の症状の良好な治療を、より安全なおよび／またはより好都合な送達によって、さらに向上させることができる。
【００６２】
薬物性鼻炎および反跳性鼻閉が、α−１由来の受容体がきっかけとなる事象であることが、本発明のさらなる発見である。本発明の処方薬は、α−１アゴニストを含まないため、また、非常に低濃度の高度に選択的なα−２アゴニストで配合されているため、本発明の処方薬のα−１活性は無視できるほどである。
【００６３】
本発明で発見したのは、反跳が、α−１受容体の補充にきわめて感応性のある事象であること、および選択的α−２アゴニストでさえ、本発明のα−２サブクラスよりも選択性が低いとき、選択度が不十分、および／または相対的に高すぎる濃度であり得、反跳性うっ血を引き起こすのに十分多い数において、十分なα−１受容体を補充できることである。いかなる特定の理論にもとらわれたくないが、このことは、これらのα−２／α−１の相対的選択度を介してこれらが誘導するα−１受容体の刺激の虚血性結果への粘膜のおよび血管の深い感応性、ならびにα−１受容体の補充の増加に駆られた共依存濃度に起因し得る。
【００６４】
提供された組成物は、アレルギー性鼻炎、および鼻閉の他の原因を治療するために、および／または実際にα−１効果のない点鼻スプレー投与または局所滴剤適用のいずれかを通じて他の活性薬剤を送達するために、使用され得る。
【００６５】
他の症状、例えば片頭痛が、本発明で、より効果的に治療され得、その理由は、片頭痛に伴うことが多い鼻閉が減少され得および／または取り除かれ得、快適さを向上させるためである。
【００６６】
デキスメデトミジンが、特に、片頭痛を治療しおよび／または予防するための好ましいα−２アゴニストである。
【００６７】
さらに、アレルギー性鼻炎の治療は、片頭痛のトリガー、ならびに片頭痛発作の頻度および／または重症度を低下させることができる。さらに、有効成分の超選択的α−２アゴニストを中枢神経系へ直接送達すると、中枢神経系の所望の血管拡張の減少を起こすことができ、および／またはα−２が誘導する血管収縮を引き起こし、また、いくつかのまたはすべての形態の片頭痛およびこれらの続発症を、中枢神経系のα−２受容体のきっかけとなることを介して、予防、減少または逆転させることができる。中枢神経系の、薬剤の直接的吸収の向上は、１鼻孔当たり１回のスプレーを介して実現され得、または１鼻孔当たり１回以上の追加のスプレーの投与を介してうっ血除去効果の作用発現後に向上され得、これは、特に上鼻甲介の最大限の分散を実現させるためのスプレー後吸入と共に行われる。
【００６８】
片頭痛の治療のためのボトックス注射は、典型的に、Ｂｏｔｏｘ（登録商標）（Ａｌｌｅｒｇａｎ）約１５５単位を３１箇所へ注射することを含む。本発明での、スプレーまたは滴剤を介した鼻内投与は、超選択的α−２アゴニストの吸収の、反跳のない局所的うっ血除去を伴う直接の全身のおよび／または中枢神経系の利益と、片頭痛の治療のためのいくつかの現在注射されている薬物のうちの１種の潜在的な吸収とを組み合わせる。任意の第２の薬物（鼻内送達のための片頭痛治療薬物を含むがこれに限らない）の添加は、当業者に周知の吸収促進剤の添加によって一層効果的になり得、これらには以下が挙げられるがこれらに限定されない：ベータ−シクロデキストリン、ジメチル−ベータ−シクロデキストリン、および／またはその誘導体；ラウレス−２５を含むがこれに限定されない界面活性剤；Ｎ−アセチル−ｌ−システイン（ＮＡＣ）を含むがこれに限定されない粘液溶解剤；微結晶セルロースおよびエチルセルロースなどのセルロース誘導体を含むがこれらに限定されない粉末処方薬、グリコール酸ナトリウムおよび誘導体である。
【００６９】
さらに、本発明の組成物および方法は、血管内容積の損失による微小血管漏出から生じるショックを治療するのに使用され得る。現在の、血管収縮剤によるショックの治療は、誘発された虚血性結果、炎症反応、および拡張症および漏出の全身性反跳を引き起こすことが多い。ショックは、本発明のα−２アゴニストの経鼻投与を介した全身的な吸収を介して治療され得ると考えられる。本発明の超選択的サブクラスのα−２アゴニストの、所望の全身的なレベルを生み出すために、１回または複数回のスプレーが用いられ得る。これらのα−２アゴニストの投与は、通常用いられる血管収縮薬、例えばドーパミン、エピネフリン、ノルエピネフリンおよびその他の投与の前に、同時に、後に、またはこれらの代わりに、実施してもよい。したがって、播種性血管内凝固（ＤＩＧ）、アナフィラキシーショック、敗血症性ショック、急性肺損傷（ＡＬＩ）および急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）ならびに他の類似の病態を含むがこれらに限定されない多くの形態のショックが、本発明の組成物および方法によってより効果的に治療され得、また、超選択的α−２アゴニストとしてデキスメデトミジンを選択することによって、および／またはケタミンなどの第２の薬剤を添加することによって、より効果的に治療され得る。
【００７０】
加えて、本発明は、アレルギーの治療のために使用され得る。一実施形態において、該治療は、アレルゲンの減感作を通じて行われ、これは、本発明の前には、低用量のアレルゲンの繰り返しの注入を必要としていた。従来、アレルゲンの経鼻送達がきっかけとなる反跳性鼻閉のために、アレルゲンの経鼻送達は難しく、または不可能でさえあった。しかしながら、本発明の処方薬が、実際に反跳効果がない鼻うっ血除去薬を提供しているため、本発明は、１種またはいくつかのアレルゲンの注射を、これらの連日繰り返し得る経鼻送達に置き換えることを可能にし、アレルゲンの自己投与を容易にしている。
【００７１】
さらに、本発明は、脳の非脳血液関門送達と、全身送達との双方を容易にする。先行技術において、薬物の経鼻送達は、粘膜の厚み（通常、２〜４ｍｍの間）、薬剤の分布の根拠となる鼻甲介の開存性、および薬剤の、毛様体および血管漏出によって制限されていた。本発明は、少なくとも以下の方法で、薬剤の経鼻送達を容易にする：
１）より薄い粘膜をもたらすことによって、薬剤が、粘膜の下の豊かな血管叢の中へ、より少ない漏出で、より急速に浸透することを可能にする；
２）粘膜を縮めることによって、これを通じて鼻の神経（およびこれらの微小循環）が脳から出て鼻の中へ入る多孔プレートへアクセスしやすくなる；
３）血管漏出を減少させることによって、薬剤が血管叢の中へ入ることの向上を可能にする；
４）毛様体クリアランスを減少させることによって、より長い薬剤の滞留を促進する；
５）粘膜付着性を向上させることによって、より長い薬剤の滞留をもたらす；および
６）薬剤作用の迅速な（数秒から数分）作用発現を可能にすることによって、場合による第２のスプレーが、鼻甲介全体にわたる一層広い分布、および上鼻甲介の中への一層深い浸透を実現でき、全身のおよび脳の脳血液関門の迂回と、吸収との双方を容易にする。
【００７２】
送達媒体として用いられるとき、提供された点鼻スプレー組成物は、鼻の上面および脳の下面への機械的関門を減少させ、および／または鼻粘膜うっ血除去薬を提供することによって全身吸収を減少させ、このことが、適用されることになる薬物の、より正確で効果的な低濃度のボーラスを可能にする。さらに、点鼻スプレー組成物は、反跳性うっ血が、あるとしてもわずか（見出されるとき、典型的に２時間以内に後退し、これに対して従来技術では後退に多くの日がかかる）なため、これらは、反跳を経ることなく連日適用され得、またはさらに１日１回以上、長期にわたって適用され得、そのため、鼻うっ血除去の持続効果をもたらす。提供された組成物を使用する別の利点は、これらが、鼻の粘膜への注射の前に投与されたとき、出血を制限できることである。さらに、いくつかの実施形態において、提供された鼻用組成物は、アレルギーの治療のための減感作効果をもたらすために、アレルゲンと組み合わされ得る。
【００７３】
さらに、本発明は、脳血液関門を通過する必要なしに、上鼻甲介（特に、直接、脳の中へ入っている多孔プレートの領域）における鼻感覚神経および／または動脈／細動脈を通じた拡散を経たブリモニジンの送達を可能にし、全身投与を介しているのと同様である。多くの既知の中枢神経系の利益が、α−２アゴニストの、全身の、経口の、静脈内の、および／または腹腔内の投与の結果として見出された。
【００７４】
提供された組成物を用いて経鼻投与を介して送達され得る薬物のうちのいくつかには、アレルギー薬物、オナボツリヌムトキシンＡ（Ｂｏｔｏｘ（登録商標）、Ａｌｌｅｒｇａｎ，Ｉｎｃ．）を含むがこれに限定されないボツリヌス毒素、ケトロラクトロメタミン（Ｔｏｒａｄｏｌ（登録商標）、Ｒｏｃｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；スマトリプタン（Ｉｍｉｔｒｅｘ（登録商標）、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；ジヒドロエルゴタミン（Ｍｉｇｒａｎａｌ（登録商標）、Ｖａｌｅａｎｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）を含むがこれに限定されないエルゴタミン；スルホニル尿素（経口血糖降下薬）；免疫療法剤；抗ヒスタミン剤を含むがこれに限定されないＩｇＥ抑制剤；インドメタシン、イブプロフェン、スリンダク硫化物、メクロフェナム酸、およびフルルビプロフェンを含むがこれに限定されない非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）；ヒドロキシクロロキン、選択的ＣＯＸ−１またはＣＯＸ−２阻害剤；インスリンおよび／または他の経口糖尿病薬物；デキスメデトミジン；ケタミン；ならびにプレドニゾンおよび／またはこの誘導体ならびに合成類似体を含むがこれに限定されないコルチコステロイドが挙げられる。
【００７５】
例えば、オナボツリヌムトキシンＡ（Ｂｏｔｏｘ（登録商標））が、現在、注射を通じて、片頭痛、頸部ジストニア、眼瞼けいれんおよび痙縮を治療するために用いられている。Ｂｏｔｏｘ（登録商標）は、ボツリヌス毒素の一形態である。
【００７６】
筋骨格神経接合部で薬剤が分解するために、注射された薬剤のごく少ないパーセンテージしか、実際に中枢神経系（ＣＮＳ）組織に届かないと考えられている。しかしながら、過多でないＢｏｔｏｘ（登録商標）が送達されることが重要であり、それは、Ｂｏｔｏｘ（登録商標）の過剰注射が致死的であり得るためである。
【００７７】
本発明の経鼻送達系を用いたＢｏｔｏｘ（登録商標）の送達（混合済み包装物が十分に安定でない場合、好ましくは、有資格医師により、本発明を用いて家庭での使用の数週間分までが混合される）は、一貫した薬剤送達を確実にし、また、中枢神経系組織中への薬剤の適当な拡散の実現を可能にし、複数回の皮下注射への必要性に置き換わる。加えて、Ｂｏｔｏｘ（登録商標）の経鼻投与は、複数回の注射を投与する間の偶発的な血管貫通のリスクを取り除く。内科医による溶解、および本発明の点鼻スプレー処方薬との混合は、Ｂｏｔｏｘ（登録商標）の中枢神経系送達の向上を可能にし、片頭痛の発生率および／または重症度を低下させることができる。
【００７８】
Ｂｏｔｏｘ（登録商標）に加えて、ボツリヌス毒素の他の市販の形態が、本発明の処方薬において使用され得る。
【００７９】
要約すると、本発明は、薬剤と、非反跳の性質を有する粘膜うっ血除去薬（例えば高度に選択的なα−２アゴニスト）とを組み合わせることによって、薬剤の経鼻投与を可能にし、薬剤の粘膜付着性および滞留性の向上をもたらす。この独特な適用系は、鼻粘膜のうっ血の有無にかかわらず、薬剤の送達の一貫性が向上した連日の適用を可能にし、大脳および／または全身の薬剤吸収を向上させる。
【００８０】
このように、一実施形態において、本発明は、全身のまたは脳血管の疾患または症状を治療するための活性剤を送達する方法を提供し、該方法は、本発明の点鼻スプレー組成物を、これを必要としている患者へ投与することを含み、そこで前記点鼻スプレー組成物は、活性剤をさらに含む。
【００８１】
本発明は、アレルギー；アレルギー性鼻炎；胃食道逆流；耳感染症、播種性血管内凝固；アレルギー性ショック；敗血症性ショック；副鼻腔炎；鼻閉；片頭痛；頭痛；頸部ジストニア；眼瞼けいれん；痙縮；アルツハイマー病、注意欠陥障害（ＡＤＤ）；うつ病、記憶喪失；睡眠時無呼吸；糖尿病；喘息；一過性虚血性脳血管虚血性発作（ＴＩＡのもの）
；脳血管の事故；変性脳障害；肺炎；急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）；急性肺損傷（ＡＬＩ）；および小児細気管支炎からなる群から選択される疾患または症状を治療する方法をさらに提供する。
【００８２】
好ましい一実施形態において、点鼻スプレー組成物は、これを必要としている患者へ、例えば、８時間おきに、数日、数週間または数か月にわたって、反跳性うっ血または薬物性鼻炎をもたらすことなく、繰り返し投与され得る。
【００８３】
本発明の好ましい処方薬
本出願のこの章では、鼻閉、片頭痛および／または他の障害の治療および／または予防と、追加の活性剤を送達する送達系との双方に好適な、本発明の処方薬について記載する。
【００８４】
一実施形態において、本発明は、α−２アドレナリン作動性受容体の結合親和性がα−１の９５０倍以上である選択的α−２アドレナリン作動性受容体アゴニスト、または医薬として許容されるその塩を含む鼻うっ血除去用組成物を提供し、そこで前記α−２アドレナリン作動性受容体アゴニストは、約０．００１重量／容量％から約０．０７５重量／容量％の間の濃度で存在する。
【００８５】
一実施形態において、本発明の組成物は、点鼻スプレーの形態にある。
【００８６】
別の実施形態において、本発明の組成物は、局所滴剤、すなわち液体の形態にある。
【００８７】
別の実施形態において、本発明の組成物は、経口組成物の形態にあり、これは、速効性／速放性、または延長性／徐放性の組成物のいずれかとすることができる。
【００８８】
いくつかの実施形態において、本発明の組成物は、経口摂取に好適な、医薬として好適な媒体中に包含され得る。好適な、医薬として許容される担体には、固体充填剤または希釈剤、および滅菌水性溶液または有機溶液が挙げられる。活性化合物は、こうした医薬組成物中に、所望の効果をもたらすのに十分な量で存在する。こうした経口処方薬はまた、不安緩解の治療にも効果的であることが予想される。
【００８９】
本発明の実践における使用が熟慮される医薬組成物は、固体、溶液、エマルション、ディスパーション、ミセル、リポソームなどの形態において使用され得、そこで、生成した組成物は、１種以上の有効成分を、有機もしくは無機の担体、または経鼻の、経腸のもしくは非経口の適用に好適な賦形剤との混合において含有する。
【００９０】
有効成分は、例えば、錠剤、ペレット、カプセル、トローチ、ロゼンジ、水性または油性のサスペンション、分散性の粉末または顆粒、坐薬、溶液、エマルション、サスペンション、硬質のまたは軟質のカプセル、カプレットまたはシロップまたはエリキシル剤、および使用に好適な任意の他の形態である、通常の非毒性の、医薬としておよび生理的に許容される担体と組み合わされ得る。可能な担体には、グルコース、ラクトース、アカシアガム、ゼラチン、マンニトール、デンプンペースト、三珪酸マグネシウム、タルク、コーンスターチ、ケラチン、コロイドシリカ、じゃがいもデンプン、尿素、中鎖長のトリグリセリド、デキストラン、および製品の製造で使用するのに好適な、固体、半固体および液体の形態にある他の担体が挙げられる。さらに、助剤、安定剤、増粘剤および着色剤が使用され得る。
【００９１】
好ましい一実施形態において、選択的α−２アドレナリン作動性受容体アゴニストは、ブリモニジン、アルファメチルドーパ、グアンファシン、ファドルミジン、デキスメデトミジン、（＋）−（Ｓ）−４−［１−（２，３−ジメチル−フェニル）エチル］−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−チオン、１−［（イミダゾリジン−２−イル）イミノ］インダゾール、およびこれらの化合物の混合物からなる群から選択される。
【００９２】
最も好ましい実施形態において、選択的α−２アドレナリン作動性受容体アゴニストは、デキスメデトミジンまたはブリモニジンである。
【００９３】
好ましくは、選択的α−２アドレナリン作動性受容体アゴニストの濃度は、約０．０１重量／容量％から約０．０７５重量／容量％の間、さらにより好ましくは約０．０１０重量／容量％から約０．０３５重量／容量％の間である。
【００９４】
好ましい実施形態において、本発明の組成物は、１種以上の粘膜付着性添加剤を包含する。好ましい一実施形態において、粘膜付着性添加剤は、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボマーおよびポロキサマーからなる群から選択される。好ましくは、粘膜付着性添加剤は、カルボマーおよびポロキサマー、またはセルロース誘導体およびポロキサマーからなる群から選択される。好ましくは、ポロキサマー粘膜付着性添加剤の濃度は、約０．５％から約２０％の間であり、より好ましくは約５％から約１６％の間であり、さらにより好ましくは約８％から約１４％の間である。好ましくは、カルボマー粘膜付着性添加剤の濃度は、約０．０５％から約０．５％の間である。好ましくは、メチルセルロース誘導体、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）の濃度は、約０．０５％から約５％の間、より好ましくは約０．１％から約０．３％の間である。
【００９５】
好ましいポロキサマーには、ポロキサマー４０７（またはこれの商品名Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ１２７）が挙げられるがこれに限定されない。
【００９６】
好ましくは、カルボマーには、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９５４が挙げられるがこれに限定されない。
【００９７】
好ましい一実施形態において、ポロキサマーの濃度は、約１２％であり、ブリモニジンの濃度は、約０．０３％である。別の好ましい実施形態において、ポロキサマーの濃度は、約１６％であり、ブリモニジンの濃度は、約０．０２５％である。別の好ましい実施形態において、ポロキサマーの濃度は、約８％であり、ブリモニジンの濃度は、約０．０３５％である。別の好ましい実施形態において、ポロキサマーなしのカルボマーの濃度は、約０．２％であり、ｐＨは、６．０から７．５の間であり、ブリモニジンの濃度は、約０．０３５％である。
【００９８】
別の好ましい実施形態において、本発明の組成物は、徐放性のゲルとして投与され得、ポロキサマー、カルボマーおよびメチルセルロースのうちの任意の２種または全３種を組み合わせる。好ましい一実施形態において、０．０３３％のブリモニジンが、０．１％のＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９５４（Ｌｕｂｒｉｚｏｌ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎが製造）、および０．３％のＨＰＭＣもしくは１％から２０％（より好ましくは約１０％）のポロキサマーのいずれかまたは双方と組み合わされる。さらに、０．１％から１％、より好ましくは０．２％から０．５％、さらにより好ましくは０．２５％から０．３５％のポリビニルアルコール（ＰＶＡ）が加えられ得る。いくつかの好ましい実施形態において、特にカルボマーが単一の粘膜付着性添加剤として選択されるとき、α−２アゴニストの溶解度を向上させるための界面活性剤を選択することが望ましいことがある。グリセリン、またはＰＥＧおよびこの誘導体は、この目的のために使用され得る界面活性剤の例である。
【００９９】
好ましい一実施形態において、本発明は、デキスメデトミジンを含む点鼻スプレー組成物を提供し、そこで前記デキスメデトミジンは、約０．００１％から約０．０５％の間の濃度にある。
【０１００】
好ましくは、点鼻スプレー組成物のｐＨは、約４．０から約７．５の間、より好ましくは約４．０から約６．０の間、最も好ましくは４．５から５．０の間である。
【０１０１】
いくつかの好ましい実施形態において、本発明の組成物は、１種以上の、以下の成分またはこれらの混合物を、場合によって含むことができる：Ｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）Ｋ−２９／３２、クエン酸、ポリソルベート  ８０、ベンジルアルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、微結晶セルロース、樟脳、ユーカリプトール、ソルビン酸カリウム、塩化ナトリウムおよび／または滅菌水。当業者であれば、鼻用処方薬のために、列挙された非有効成分、または当業者に周知の他の非有効成分を組み合わせるまたは改変することができ、これは、好ましい主観的基準、例えば、快適さ、および滴下注入時に「メントール様」の鋭い感覚が全くないまたはわずかしかない（刺痛感未満）こと、ならびに客観的基準、例えば作用発現、持続時間、規模、全くないまたは一過性でしかない反跳を最適化する本発明の好ましい超選択的α−２アゴニストの実施形態のための濃度範囲内で行う。
【０１０２】
様々な成分の好ましい濃度は、以下のとおりである：Ｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）Ｋ−２９／３２が２％、クエン酸が０．１５％、ポリソルベート８０が０．７５％、ベンジルアルコールが０．５％、プロピレングリコールが０．２−２％、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）が２％、微結晶セルロースが２％、樟脳および／またはユーカリプトールが０．０１％、ソルビン酸カリウムが０．１５％、および塩化ナトリウムが０．９％。
【０１０３】
本発明の目標は、うっ血除去効果の十分な持続時間を提供して、患者の実質的な利益を可能にすることである。最小でも４時間の効果が望ましく、より好ましくは６時間、さらにより好ましくは８時間以上の、反跳なしの効果が望ましい。実際に、本発明のすべての処方薬は、４時間以上の有効作用を提供し、いくつかの処方薬は、６時間以上提供している。さらに他の好ましい実施形態は、８時間に近づいている。
【０１０４】
表２は、鼻うっ血除去薬としておよび／または送達系としての使用において最も好ましい、本発明の処方薬を列挙する：
【０１０５】
【表１】
2015517980.tif 000002
2015517980.tif 000003
2015517980.tif 000004
【０１０６】
別の好ましい実施形態（ＮＸ０３５Ｐ８）において、様々な成分の濃度は、以下のとおりである：
酒石酸ブリモニジン０．１５％                            ３．５ｍｌ
Ｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）Ｋ−２９／３２、ＵＳＰ      ０．３ｇ
クエン酸、ＵＳＰ無水微細粒子                            ０．０２２５ｇ
ポリソルベート  ８０、ＮＦ                              ０．１１２５ｍｌ
ベンジルアルコール、ＮＦ                                ０．０７５ｍｌ
プロピレングリコール、ＵＳＰ                            ０．２２５ｍｌ
微結晶セルロース（ＰＨ−１０５）                        ０．３ｇ
樟脳／ユーカリプトールのミックス                        ０．１ｍｌ
ソルビン酸カリウム、ＮＦ                                ０．０２２５ｇ
ポロキサマー４０７  ２０％                              ６ｍｌ
防腐済み塩化ナトリウム灌注水                            適量１５ｍｌ
ｐＨ＜５．０、約４．５
【０１０７】
ブリモニジンの最終濃度は、０．０３５％であり、ポロキサマーの最終濃度は、８％である。
【０１０８】
別の好ましい実施形態（ＮＸ０１Ｐ１６）において、様々な成分の濃度は、以下のとおりである：
酒石酸ブリモニジン  ０．０１２％（０．００５％〜０．０１５％が好ましい範囲）
ＰＥＧ  １４５０  ２％
ＰＧ  ２％
ソルビン酸カリウム  ０．１０％
ポロキサマー４０７  １６％
滅菌水
樟脳／ユーカリプトールのミックス  ０．６６％
ｐＨ  約４．５−６．０
【０１０９】
別の好ましい実施形態（ＮＸ０３０ＷＰ１２）において、本発明は以下を提供する：
点鼻スプレー  １〜１５ｍｌ
酒石酸ブリモニジン  ０．１５％点眼液                    ３．０ｍｌ
ＰＥＧ  １４５０                                        ０．３７５ｇ
プロピレングリコール、ＵＳＰ                            ０．３ｍｌ
ポロキサマー４０７  ２５％                              ７．２ｍｌ
樟脳／ユーカリプトールのミックス                        ０．１ｍｌ
ソルビン酸カリウム、ＮＦ                                ０．０１５ｇ
滅菌水                                                  適量１５ｍｌ
【０１１０】
別の好ましい実施形態（ＮＸ０１０ＷＰ１６）において、本発明は以下を提供する：
点鼻スプレー  １〜１５ｍｌ
酒石酸ブリモニジン  ０．１５％点眼液                    ０．７５ｍｌ
ＰＥＧ  １４５０                                        ０．３７５ｇ
プロピレングリコール、ＵＳＰ                            ０．３ｍｌ
ポロキサマー４０７  ２５％                              ９．６ｍｌ
樟脳／ユーカリプトールのミックス                        ０．１ｍｌ
ソルビン酸カリウム、ＮＦ                                ０．０１５ｇ
滅菌水                                                  適量１５ｍｌ
【０１１１】
別の好ましい実施形態（ＮＸ０２５ＷＣ１ＰＶＡ３ＨＰＭＣ３）において、本発明は以下を提供する：
酒石酸ブリモニジン  ０．０２５％
Ｃａｒｂｏｐｏｌ  ９５４  ０．１％
ポロキサマー４０７  １６％
ＰＶＡ  ０．３％
ＨＰＭＣ  ０．３％
滅菌水
ソルビン酸カリウム、ＮＦ  ０．１０％
ｐＨ  ５．６
【０１１２】
別の好ましい実施形態（ＮＸ０３３Ｐ１１ＷＣ１ＰＶＡ３ＨＰＭＣ３）において、本発明は以下のものを提供する：
酒石酸ブリモニジン  ０．０３３％
Ｃａｒｂｏｐｏｌ  ９５４  ０．１％
ポロキサマー４０７  １１．２％（８から１１％）
ＰＶＡ  ０．３％  
ＨＰＭＣ  ０．３％  
滅菌水
ソルビン酸カリウム、ＮＦ  ０．１０％
ｐＨ  ４．６
【０１１３】
他の好ましい実施形態は、以下のものを含む：
ＮＸ０２０ＷＰ１５ＰＶＡ２ＨＰＭＣ２ＭＣ２
ブリモニジン  ０．０２２％
ＰＥＧ  １４５０  ２．５％
プロピレングリコール  ２％
ポロキサマー  １５％
樟脳−ユーカリプトール  ０．０１％
ソルビン酸カリウム  ０．１％
ＰＶＡ  ０．３％  
ＨＰＭＣ  ０．３％  
滅菌水
微結晶セルロース  ０．２ｇ
【０１１４】
これが、スプレーするには濃すぎる場合：
１）最初に、ＨＰＭＣを０．２％もしくは０．１％に減らす、またはすべてを取り除く。
２）これで十分でない場合、次いで、微結晶セルロースを必要に応じて減らす。
【０１１５】
ＮＸ０２０ＷＰ１５ＰＶＡ２．８ＨＰＭＣ２．８
ブリモニジン  ０．０２０％
ＰＥＧ  １４５０  ２．５％
プロピレングリコール  ２％
ポロキサマー  １５％
樟脳−ユーカリプトール  ０．０１％
ソルビン酸カリウム  ０．１％
ＰＶＡ  ０．２８％
ＨＰＭＣ  ０．２８％
滅菌水
【０１１６】
ＮＸ０２２Ｐ１６ＰＶＡ３ＨＰＭＣ３  Ｃ１
ブロモニジン  ０．０２０％
ＰＥＧ  １４５０  ２．５％
プロピレングリコール  ２％
ポロキサマー  １６％
樟脳−ユーカリプトール  ０．０１％
ソルビン酸カリウム  ０．１％
ＰＶＡ  ０．３％
ＨＰＭＣ  ０．３％
Ｃａｒｂｏｐｏｌ  ０．１％
滅菌水
【０１１７】
ＮＸ０２２Ｐ１５ＰＶＡ３ＨＰＭＣ３Ｃ０５
ブリモニジン  ０．０２０％
ＰＥＧ  １４５０  ２．５％
プロピレングリコール  ２％
ポロキサマー  １５％
樟脳−ユーカリプトール  ０．０１％
ソルビン酸カリウム  ０．１％
ＰＶＡ  ０．３％
ＨＰＭＣ  ０．３％
Ｃａｒｂｏｐｏｌ  ０．０５％
滅菌水
【０１１８】
ＮＸ０３５Ｐ８Ｃ１
酒石酸ブリモニジン  ０．１５％                          ３．５ｍｌ
Ｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）Ｋ−２９／３２、ＵＳＰ      ０．３ｇ
クエン酸、ＵＳＰ無水微細粒子                            ０．０２２５ｇ
ポリソルベート８０、ＮＦ                                ０．１１２５ｍｌ
ベンジルアルコール、ＮＦ                                ０．０７５ｍｌ
プロピレングリコール、ＵＳＰ                            ０．２２５ｍｌ
微結晶セルロース（ＰＨ−１０５）                        ０．３ｇ
樟脳／ユーカリプトールのミックス                        ０．１ｍｌ
ソルビン酸カリウム、ＮＦ                                ０．０２２５ｇ
ポロキサマー４０７  ２０％                              ６ｍｌ
Ｃａｒｂｏｐｏｌ  ９３４Ｐ                              ０．１％
防腐済み塩化ナトリウム灌注水                            適量１５ｍｌ
【０１１９】
ＮＸ０３０Ｐ８Ｃ１
酒石酸ブリモニジン                                      ３．０ｍｌ
Ｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）Ｋ−２９／３２、ＵＳＰ      ０．３ｇ
クエン酸、ＵＳＰ無水微細粒子                            ０．０２２５ｇ
ポリソルベート８０、ＮＦ                                ０．１１２５ｍｌ
ベンジルアルコール、ＮＦ                                ０．０７５ｍｌ
プロピレングリコール、ＵＳＰ                            ０．２２５ｍｌ
微結晶セルロース（ＰＨ−１０５）                        ０．３ｇ
樟脳／ユーカリプトールのミックス                        ０．１ｍｌ
ソルビン酸カリウム、ＮＦ                                ０．０２２５ｇ
ポロキサマー４０７  ２０％                              ６ｍｌ
Ｃａｒｂｏｐｏｌ  ９３４Ｐ                              ０．１％
防腐済み塩化ナトリウム灌注水                            適量１５ｍｌ
【０１２０】
ＮＸ０３５Ｐ８ＰＶＡ０５ＨＰＭＣ０５
酒石酸ブリモニジン                                      ３．５ｍｌ
Ｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）Ｋ−２９／３２、ＵＳＰ      ０．３ｇ
クエン酸、ＵＳＰ無水微細粒子                            ０．０２２５ｇ
ポリソルベート８０、ＮＦ                                ０．１１２５ｍｌ
ベンジルアルコール、ＮＦ                                ０．０７５ｍｌ
プロピレングリコール、ＵＳＰ                            ０．２２５ｍｌ
微結晶セルロース（ＰＨ−１０５）                        ０．３ｇ
樟脳／ユーカリプトールのミックス                        ０．１ｍｌ
ソルビン酸カリウム、ＮＦ                                ０．０２２５ｇ
ポロキサマー４０７  ２０％                              ６ｍｌ
ＰＶＡ                                                  ０．０５％
ＨＰＭＣ                                                ０．０５％
防腐済み塩化ナトリウム灌注水                            適量１５ｍｌ
【０１２１】
ＮＸ０３５Ｐ１０ＰＶＡ０５ＨＰＭＣ０５
酒石酸ブリモニジン                                      ３．５ｍｌ
Ｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）Ｋ−２９／３２、ＵＳＰ      ０．３ｇ
クエン酸、ＵＳＰ無水微細粒子                            ０．０２２５ｇ
ポリソルベート８０、ＮＦ                                ０．１１２５ｍｌ
ベンジルアルコール、ＮＦ                                ０．０７５ｍｌ
プロピレングリコール、ＵＳＰ                            ０．２２５ｍｌ
微結晶セルロース（ＰＨ−１０５）                        ０．３ｇ
樟脳／ユーカリプトールのミックス                        ０．１ｍｌ
ソルビン酸カリウム、ＮＦ                                ０．０１５ｇ
ポロキサマー４０７  ２０％                              ７．５ｍｌ
ＰＶＡ                                                  ０．０５％
ＨＰＭＣ                                                ０．０５％
防腐済み塩化ナトリウム灌注水  ０．４５％                適量１５ｍｌ
【０１２２】
ＮＸ０３０Ｐ１０ＰＶＡ０５ＨＰＭＣ０５Ｃ１
酒石酸ブリモニジン  ０．１５％                          ３．０ｍｌ
Ｐｌａｓｄｏｎｅ  Ｋ−２９／３２、ＵＳＰ                ０．３ｇ
クエン酸、ＵＳＰ無水微細粒子                            ０．０２２５ｇ
ポリソルベート８０、ＮＦ                                ０．１１２５ｍｌ
ベンジルアルコール、ＮＦ                                ０．０７５ｍｌ
プロピレングリコール、ＵＳＰ                            ０．２２５ｍｌ
微結晶セルロース（ＰＨ−１０５）                        ０．１ｇ
樟脳／ユーカリプトールのミックス                        ０．１ｍｌ
ソルビン酸カリウム、ＮＦ                                ０．０１５ｇ
ポロキサマー４０７  ２０％希釈液                        １０％
ＰＶＡ                                                  ０．０５％
ＰＭＣ                                                  ０．０５％
防腐済み塩化ナトリウム灌注水  ０．４５％                適量１５ｍｌ
【０１２３】
ＭＸ０３５Ｐ１０
酒石酸ブリモニジン  ０．１５％                          ３．５ｍｌ
Ｐｌａｓｄｏｎｅ  Ｋ−２９／３２、ＵＳＰ                ０．３ｇ
クエン酸、ＵＳＰ無水微細粒子                            ０．０２２５ｇ
ポリソルベート８０、ＮＦ                                ０．１１２５ｍｌ
ベンジルアルコール、ＮＦ                                ０．０７５ｍｌ
プロピレングリコール、ＵＳＰ                            ０．２２５ｍｌ
微結晶セルロース（ＰＨ−１０５）                        ０．３ｇ
樟脳／ユーカリプトールのミックス                        ０．１ｍｌ
ソルビン酸カリウム、ＮＦ                                ０．１０％
ポロキサマー４０７  ２０％希釈液                        １０％
防腐済み塩化ナトリウム灌注水  ０．４５％                適量１５ｍｌ
【０１２４】
一実施形態において、提供された処方薬を調製するのに用いられるポロキサマー４０７  ２５％ゲルは、以下のとおりである：
ポロキサマー４０７、ＮＦ                                ２５ｇ
滅菌水                                                  適量１００ｍｌ
【０１２５】
一実施形態において、樟脳／ユーカリプトールのミックスは、以下のとおりである：
樟脳、ＵＳＰ合成物                                      ０．１５ｇ
ユーカリプトール、ＵＳＰ                                ０．１６２５ｍｌ
防腐済み塩化ナトリウム灌注水                            適量１０ｍｌ
【０１２６】
本発明の組成物はまた、陰イオン性成分、例えばペルオキシドクラスの保存料を好ましくは含有している溶解度安定剤を含んでもよい。溶解安定剤は、親油性膜、例えば血管の内皮の表面に存在しているものの、より深い貫通の実現を可能にする。好ましい実施形態において、溶解度安定剤は、安定したオキシクロロ錯体、亜塩素酸塩、および過ホウ酸ナトリウムを含む。他の添加剤、例えばエチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）またはクエン酸が、粘膜の貫通を増大させたいと所望された時に使用され得る。ソルビン酸カリウムが、保存料として、反跳を誘発する毒性を有することが既知であるベンズアルコニウムクロリド（ＢＡＫ）に置き換えて使用されてもよく、または処方薬が、使い捨て単位の用量の点鼻スプレー送達装置で送達されてもよい。
【０１２７】
さらに別の実施形態において、本発明の組成物は、窒素酸化物阻害剤を含んでもよい。好ましい一実施形態において、窒素酸化物阻害剤は、Ｌ−ＮＡＭＥ（Ｌ−ＮＧ−ニトロアルギニンメチルエステル）、Ｌ−ＮＩＬ（Ｎ６−（１−イミノエチル）−Ｌ−リジンジヒドロクロリド）、Ｌ−ＮＩＯ（Ｎ５−（１−イミノエチル）−Ｌ−オルニチンジヒドロクロリド）およびＬ−カナビン、またはこれらの組合せからなる群から選択される。好ましくは、窒素酸化物阻害剤の濃度は、約０．００５重量／容量％から約０．５重量／容量％の間である。
【０１２８】
本発明の組成物はまた、追加の成分を含んでもよく、これらには、保存料、送達媒体、等張化剤、緩衝剤、ｐＨ調節剤、抗酸化剤および水が挙げられるがこれらに限定されない。
【０１２９】
保存料として、ソルビン酸カリウム、ペルオキシドおよびペルオキシド誘導体、ベンズアルコニウムクロリド、クロロブタノール、チメロサール、酢酸フェニル水銀または硝酸フェニル水銀が挙げられるがこれらに限定されない。これらのうち、ソルビン酸カリウムが、好ましい実施形態において使用される。局所用組成物で有用な媒体として、ポリビニルアルコール、グリセリン、ポビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポロキサマー、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースおよび精製水が挙げられるがこれらに限定されない。主な媒体として滅菌水または生理食塩水を用いることもまた可能である。
【０１３０】
等張化剤もまた、所望である場合、本発明の局所用組成物中に包含され得る。こうした等張化剤は、塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニトールもしくはグリセリンなどの塩、または別の医薬としてもしくは目への使用に許容される等張化剤であり得るがこれらに限定されない。
【０１３１】
様々な緩衝剤およびｐＨを調節するための手段が、本発明の局所用組成物を調製するのに使用され得る。こうした緩衝剤としては、酢酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤、リン酸緩衝剤およびホウ酸緩衝剤が挙げられるがこれらに限定されない。酸または塩基が、組成物のｐＨを調節するために、必要に応じて使用され得ることが理解される。局所用組成物を調製するのに有用な、局所的に許容される抗酸化剤として、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、アセチルシステイン、ブチル化ヒドロキシアニソールおよびブチル化ヒドロキシトルエンが挙げられるがこれらに限定されない。
【０１３２】
一実施形態において、提供された組成物は、エアロゾル化組成物である。当業者であれば、本発明のエアロゾル化組成物を調製することができる。本発明のエアロゾル化組成物は、一般に、サイズが約１μｍから１０μｍの間であるエアロゾル粒子を生成することが可能な、吸入器、ジェットネブライザーまたは超音波ネブライザーを介して送達される。
【０１３３】
本発明の局所用組成物を調製するには、当業者に既知の方法を用いて、選択的α−２アゴニストの、より濃縮された溶液を希釈すればよい。希釈を実行する精密な方法は、重要ではない。局所用溶液に好適な、本出願において上に記載した保存料を包含している通常用いられる任意の希釈剤が使用され得る。ポロキサマーの添加は、当業者に周知のように、最初にコールド技術を用いて溶解し、一晩冷蔵することによって行われ得る。
【０１３４】
本発明の組成物の適切な用量は、濃度依存的である。特定の患者のための具体的な用量を決めるために、当業者は、特定の高度に選択的なαアドレナリン作動性受容体アゴニストの動態特性および吸収特性を考慮に入れなければならない。
【０１３５】
以下の実施例は、例示する目的でのみ提供され、本発明を限定することをなんら意味しない。
【実施例】
【０１３６】
［実施例１］
ＥＬＤＢ２Ｐ３処方薬の製造
本発明の処方薬を製造する方法について具体的な制限があるわけではないが、ＥＬＤＢ２Ｐ３処方薬は、以下のように調製した：
Ｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）（ＰＶＰ  Ｋ２９−３２）、クエン酸、微結晶セルロース、ソルビン酸カリウムを、防腐済みＮａＣｌ灌注水４５ｍｌに溶解した。この混合物へ、ポリソルベート８０、ベンジルアルコール、プロピレングリコール、および樟脳−ユーカリプトールのミックスを加えた。ポロキサマー４０７を、少なくとも１時間撹拌し、一晩冷蔵し、完全に溶解した。次いで、有効成分（ブリモニジン０．０５％）を加えた。
【０１３７】
その結果生じた処方薬は、望ましくない後味がなく、刺痛感もなかった。これは、１０秒未満という、ほとんど速効性の作用発現をもたらした。これは、咽頭の乾燥なしに、長時間の高規模のうっ血除去効果を呈した。保存料がないため、また、ｐＨ（約４．５）がきわめて酸性であるため、該処方薬は、反跳性うっ血なしに定期的に使用され得ると考えられる。
【０１３８】
［実施例２］
本発明の処方薬の比較
実験計画
本発明のどの組成物が最も最適であるかを決めるために、代表的な２種の処方薬を試験した。第１の処方薬ＮＸ０４０Ｐ２には、ブリモニジンを０．０４０％で、ポロキサマーを２％で包含させ、一方、第２の処方薬ＮＸ０５０Ｐ４には、ブリモニジンを０．０５％で、ポロキサマーを４％で包含させた。
【０１３９】
双方の処方薬を、１日３回適用した（各投与の間をあけて、違う日に）。該処方薬を、以下のように適用した。最初に、ボトルを、約１０秒間、よく振った。次いで、この、スプレー１回当たり約０．１０−０．１５ｃｃが入った同じ点鼻スプレーのボトルを、チャンバの充満を確認するために２回空気中へ噴出させ、次いで、各鼻孔にスプレー１回ずつを投与した。これを８時間の間をあけてさらに２回繰り返し、結果を、各投与後に記録した。
【０１４０】
結果
この実験の結果を、表３に記載する。
【０１４１】
【表２】
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【０１４２】
ＮＸ０５０Ｐ４では、約８時間の効果の後、約２時間の滴下注入後の鼻閉が生じたが、ＮＸ０４０Ｐ２では起きなかった。ＮＸ０５０Ｐ４はまた、咽頭の乾燥が知覚可能となり、一方、ＮＸ０４０Ｐ２の使用では、咽頭の乾燥はほとんど検知されなかった。ＮＸ０４０Ｐ２は、ＮＸ０５０Ｐ４よりも、作用発現がやや遅かったが、作用の持続時間は、５時間を少し超えて、類似していた。
【０１４３】
［実施例３］
ブリモニジンと様々な粘膜付着剤とを組み合わせた場合の範囲、および非有効成分と組み合わせた場合の範囲を、以下について調べた：
１）鼻うっ血除去の作用発現を、１（最も遅い）から４（最も速い）のスケールで；
２）鼻甲介のうっ血除去の規模（１−４）
３）うっ血除去の持続時間（時間）
４）咽頭の乾燥
５）鎮静作用
６）鼻孔の中の刺痛感
７）滴下注入後のうっ血＜２時間（２時間を超えて起きた事例はなかった）（はい  または  いいえ）
【０１４４】
実験計画
各処方薬を、部分的な鼻閉塞を有する（空気開存性であるが鼻孔を通じて空気を得るのに必要な努力性呼吸をしている）試験対象者へ投与した。効果の損失に続いて第２の滴下注入を繰り返し、結果を記録した。休薬期間には、観察しなかった。ほとんどの処方薬を、１回以上試験し、結果を対照した。常に、翌日に、通常のベースラインへ戻ることが観察され、但し１日１回の使用または２回の、昼間の使用の場合であった。表４には、該処方薬の成分、およびこれらの使用で実現した結果を記載している。
【０１４５】
【表３】
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【０１４６】
［実施例４］
α−２アゴニストの、経眼投与と経鼻投与との間の相乗作用
この実験の主な目的は、ブリモニジン０．０２５％の経眼共投与が、本発明の好ましい組成物の経鼻投与効果の持続時間を延ばすかどうかを求めることであった。加えて、この実験で求めたのは、本発明の組成物の、約４８時間にわたる、複数回の連続した滴下注入（１〜３時間離した）が、任意の反跳性うっ血を引き起こすかどうかであった。
【０１４７】
実験計画
本発明の好ましい組成物ＮＸ０２０Ｐ１５ＰＶＡ３ＨＰＭＣ３を、ベースラインへ戻ってから１−３時間後に、連続して５回繰り返して経鼻投与した。３回目および５回目の滴下注入時に、経眼投薬を加えた。
【０１４８】
【表４】
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【０１４９】
本発明の有効成分を経眼送達と経鼻送達とを介して共投与した場合（３回目および５回目の滴下注入）と、これに対して経鼻送達のみの場合（１回目、２回目および４回目の滴下注入）とでは、作用の持続時間が、平均して、共投与では約１１．３７時間であり、これに対して経鼻投薬のみでは約７．３９時間であり、実質的に延びた。
【０１５０】
５回連続の経鼻適用（３回目および５回目の滴下注入で、投薬と経眼投与との間に置いたのはわずかな間隔のみであった）では、５４時間のタイムフレームのうちの約８３％に反跳がなく、最後の２回の滴下注入後に一過性のうっ血（６０分未満のうちに解決した）があるのみで、うっ血除去作用は効果的であった。一過性のうっ血以外に、患者に悪影響は起きなかった。
【０１５１】
偶然であるが、３回目の滴下注入時に、対象者におけるベースラインの目の赤みを除去するために局所用経眼ブリモニジン０．０２５％を投与したところ、予想外に、持続時間１１．５時間を見出した。この驚くべき、完全に予想外の時間延長が、経眼送達と偽性でも無関係でもないことを確認するために、４回目の滴下注入（経眼ブリモニジンなし）、続いて５回目の滴下注入（経眼ブリモニジンあり）を投与した。４回目の滴下注入では持続時間延長効果はなかったが、一方、５回目の滴下注入では、類似の、持続時間延長効果があった。
【０１５２】
［実施例５］
片頭痛の治療および予防（予告に関する）
これは、本発明の組成物を、片頭痛の治療および／または予防にどのように使用することができるかを明示するために設計した、予告に関する実験である。
【０１５３】
片頭痛のある人には、発作の前兆がある人とない人とがいるが、いずれも片頭痛の治療を望んでいる。発作の前兆は、頭痛に先行する身体的徴候を指し、視覚に関する、内臓に関する、または症状発現に駆られた他の感覚を含む。発作の前兆が存在する時に、本発明の好ましい投薬を発作の前兆の局面においてできるだけ早く投与すれば、最も効果的治療ができたことになる。
【０１５４】
体重１７６ポンドの人で、以下のデキスメデトミジンの用量および濃度が効果的であることが考えられる：
【０１５５】
【表５】
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【国際調査報告】
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