(57)【要約】  概して、特に、式Ｉの化合物が提供され、式中、Ｒ１１はベンジルアミノ、Ｎ−メチルベンジルアミノ、モルホリノ、チオモルホリノ、ピロリジノ等からなる群から選択され；Ｒ１３は３−（１−エタノール−２−イル）フェニル、３−（１−オール−２，２，２−トリフルオロエタン−２−イル）フェニル、２−（１−オール−２，２，２−トリフルオロエタン−２−イル）フェニル等からなる群から選択され；Ｒ１２およびＲ１４はそれぞれ独立して水素またはアルキルである。また、治療法も提供される。2015526475.tif 000135
2015526475.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物またはその薬剤的に許容できる塩であって、
【化１】
2015526475.tif 000134
式中、
Ｒ１１は、ベンジルアミノ、Ｎ−メチルベンジルアミノ、Ｎ−メチル（４−フルオロベンジル）アミノ、Ｎ−メチル（４−メトキシベンジル）アミノ、Ｎ−メチル（３，５−ジメトキシベンジル）アミノ、Ｎ−メチル（ピリジン−２−イル）アミノ、Ｎ−メチル（ピリジン−３−イル）アミノ、ピペリジノ、４−メチルピペラジン−１−イル、モルホリノ、チオモルホリノ、ピロリジノ、３−メチルピロリジン−１−イル、３−メトキシピロリジン−１−イル、ピロリジン−３−オール−１−イル、２−（２−メタノール−１−イル）ピロリド−１−イル、２−（ピロリジン−１−イルメチル）ピロリジン−１−イル、２−（２−プロパノール−２−イル）ピロリジン−１−イル、イソインドリン−２−イル、４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−シクロプロピルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチニルアミノ、Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−（チアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−メチルアミノ、アゼチジン−１−イル、３−メチル−３−オール−アゼチジン−１−イル、３−（エタノール−２−イル）アゼチジン−１−イル、３−メトキシアゼチジン−１−イル、３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル、３−エトキシアゼチジン−１−イル、３−イソプロポキシアゼチジン−１−イル、３−（２−プロパノール−２−イル）アゼチジン−１−イル、３−（モルホリノメチル）アゼチジン−１−イル、３−モルホリノアゼチジン−１−イル、３−（ピロリジン−１−イル）アゼチジン−１−イル、３−（ピロリジン−１−イルメチル）アゼチジン−１−イル、３−（１−メトキシエチル）アゼチジン−１−イル、Ｎ−（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルアミノ、および４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イルからなる群から選択され；
Ｒ１３は、３−（１−エタノール−２−イル）フェニル、３−（１−オール−２，２，２−トリフルオロエタン−２−イル）フェニル、２−（１−オール−２，２，２−トリフルオロエタン−２−イル）フェニル、４−（１−オール−２，２，２−トリフルオロエタン−２−イル）フェニル、３−（３−オール−オキセタン−３−イル）フェニル、３−メタノニルフェニル、３−（（ピペラジン−１−イル）メタノン−２−イル）フェニル、３−（（モルフォリン−１−イル）メタノン−２−イル）フェニル、３−（（ピロリジン−１−イル）メタノン−２−イル）フェニル、３−（（Ｎ−シクロプロピル）アミド−２−イル）フェニル，メタノニル、トリフルオロメタノニル、１−オール−２，２，２−トリフルオロエタン−２−イル、３−オール−オキセタン−３−イル、（１−オール−２，２，２−トリフルオロエタン−２−イル）チオフェン−２−イル、１−オール−プロパ−２−エン−３−イル、２−オール−ブタ−３−エン−４−イル、および２−オール−２−トリフルオロメチル−（１，１，１−トリフルオロ）ブタ−３−エン−４−イルからなる群から選択され；
Ｒ１２およびＲ１４はそれぞれ、独立して水素またはアルキルである、
上記化合物またはその薬剤的に許容できる塩。
【請求項２】
式Ｉの化合物であって、
式中、Ｒ１１はベンジルアミノ、Ｎ−メチルベンジルアミノ、Ｎ−メチル（４−フルオロベンジル）アミノ、ピロリジノ、イソインドリン−２−イル、４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル、３−メチル−３−オール−アゼチジン−１−イル、３−（エタノール−２−イル）アゼチジン−１−イル、３−メトキシアゼチジン−１−イル、３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル、および３−エトキシアゼチジン−１−イルからなる群から選択され；
Ｒ１３は３−（１−エタノール−２−イル）フェニルおよび３−（１−オール−２，２，２−トリフルオロエタン−２−イル）フェニルからなる群から選択される、
式Ｉの化合物。
【請求項３】
式Ｉの化合物であって、
式中、Ｒ１１はベンジルアミノ、Ｎ−メチルベンジルアミノ、Ｎ−メチル（４−フルオロベンジル）アミノ、ピロリジノ、イソインドリン−２−イル、４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル、３−メチル−３−オール−アゼチジン−１−イル、３−（エタノール−２−イル）アゼチジン−１−イル、３−メトキシアゼチジン−１−イル、３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル、および３−エトキシアゼチジン−１−イルからなる群から選択される、
式Ｉの化合物。
【請求項４】
６５％以上のΑβ４０（２０μｍ）の阻害率を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
請求項１〜２のいずれか一項に記載の治療有効量の化合物を対象に投与することを含む、対象におけるアミロイド疾患を治療する方法。
【請求項６】
アミロイド疾患がアルツハイマー病である、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
アミロイド疾患が進行性核上性麻痺である、請求項５に記載の方法。
【請求項８】
請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物および薬剤的に許容できる担体を含む、医薬組成物。
【請求項９】
記憶喪失、認知喪失およびそれらの組み合わせから選択される構成要素である状態を治療するための方法であって、治療を必要とする対象に、請求項１〜３のいずれか一項に記載の治療有効量の化合物を投与することを含む、上記方法。
【請求項１０】
前記状態がアルツハイマー病と関連する、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
約０．０００３〜約５０ｍｇ／体重ｋｇの合計一日量が投与される、請求項９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１２年８月２４日に出願された米国仮出願第６１／６９３，０１１号の利益を主張するものであり、該仮出願は参照によってその全体が本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
生体組織内のアミロイドタンパク質の蓄積は、アミロイドーシスとして知られる状態であり、これは、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、およびプリオン病等の多くの、いわゆるアミロイド疾患の病理における原因または主要因子となる。歴史的に、タンパク質の凝集は、コンゴーレッド色素またはチオフラビンＴ（ＴｈＴ）色素で染色されたときに偏光下で青リンゴ色の複屈折を示す場合に、アミロイドに分類された（Ｓｉｐｅ  ａｎｄ  Ｃｏｈｅｎ，２０００，Ｊ．Ｓｔｒｕｃｔ．Ｂｉｏｌ．１３０：８８−９８）。アミロイドのその定義は、近年に至って、配列にかかわらずインビトロまたはインビボにおいてクロスβシート高次構造に重合し得るあらゆるポリペプチドに適用されるまで拡大した（Ｘｕ，２００７，Ａｍｙｌｏｉｄ  １４：１１９−３１）。あるタイプのアミロイドーシスは、アルツハイマー病におけるβアミロイドタンパク質の凝集、進行性核上性麻痺におけるタウタンパク質の凝集、パーキンソン病におけるαシヌクレインの凝集、ハンチントン病におけるハンチンチンタンパク質の凝集、並びにクロイツフェルトヤコブ病および他のプリオン病におけるプリオンタンパク質の凝集のように、主に中枢神経系において発生し得る。他のタイプのアミロイドーシスは、老人性全身性アミロイドーシスにおけるトランスサイレチンの凝集のように、本来、全身性である。
【０００３】
上記疾患は全て、現在の医療行為を用いても、常に致命的なものである。これら疾患のいずれにも、アミロイド沈着物の凝集を止めるおよび／または逆行させることができる、広く許容される治療または処置は知られていない。従って、治療法が差し迫って必要とされたままである。
【発明の概要】
【０００４】
概して、ある態様において、式Ｉの化合物またはその薬剤的に許容できる塩が提供され、
2015526475.tif 000003
式中、Ｒ１１は、ベンジルアミノ、Ｎ−メチルベンジルアミノ、Ｎ−メチル（４−フルオロベンジル）アミノ、Ｎ−メチル（４−メトキシベンジル）アミノ、Ｎ−メチル（３，５−ジメトキシベンジル）アミノ、Ｎ−メチル（ピリジン−２−イル）アミノ、Ｎ−メチル（ピリジン−３−イル）アミノ、ピペリジノ、４−メチルピペラジン−１−イル、モルホリノ、チオモルホリノ、ピロリジノ、３−メチルピロリジン−１−イル、３−メトキシピロリジン−１−イル、ピロリジン−３−オール−１−イル、２−（２−メタノール−１−イル）ピロリド−１−イル、２−（ピロリジン−１−イルメチル）ピロリジン−１−イル、２−（２−プロパノール−２−イル）ピロリジン−１−イル、イソインドリン−２−イル、４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル、Ν，Ν−ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−シクロプロピルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチニルアミノ、Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−（チアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−メチルアミノ、アゼチジン−１−イル、３−メチル−３−オール−アゼチジン−１−イル、３−（エタノール−２−イル）アゼチジン−１−イル、３−メトキシアゼチジン−１−イル、３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル、３−エトキシアゼチジン−１−イル、３−イソプロポキシアゼチジン−１−イル、３−（２−プロパノール−２−イル）アゼチジン−１−イル、３−（モルホリノメチル）アゼチジン−１−イル、３−モルホリノアゼチジン−１−イル、３−（ピロリジン−１−イル）アゼチジン−１−イル、３−（ピロリジン−１−イルメチル）アゼチジン−１−イル、または３−（１−メトキシエチル）アゼチジン−１−イルであり；
Ｒ１３は、３−（１−エタノール−２−イル）フェニル、３−（１−オール−２，２，２−トリフルオロエタン−２−イル）フェニル、２−（１−オール−２，２，２−トリフルオロエタン−２−イル）フェニル、４−（１−オール−２，２，２−トリフルオロエタン−２−イル）フェニル、３−（３−オール−オキセタン−３−イル）フェニル、３−メタノニルフェニル、３−（（ピペラジン−１−イル）メタノン−２−イル）フェニル、３−（（モルフォリン−１−イル）メタノン−２−イル）フェニル、３−（（ピロリジン−１−イル）メタノン−２−イル）フェニル、３−（（Ｎ−シクロプロピル）アミド−２−イル）フェニル、メタノニル、トリフルオロメタノニル、１−オール−２，２，２−トリフルオロエタン−２−イル、３−オール−オキセタン−３−イル、（１−オール−２，２，２−トリフルオロエタン−２−イル）チオフェン−２−イル、１−オール−プロパ−２−エン−３−イル、２−オール−ブタ−３−エン−４−イル、または２−オール−２−トリフルオロメチル−（１，１，１−トリフルオロ）ブタ−３−エン−４−イルであり；
Ｒ１２およびＲ１４はそれぞれ独立して水素またはアルキルである。
【０００５】
概して、ある態様において、アミロイドーシスの治療に有用な方法が提供される。前記方法は、対象に、アミロイド凝集を阻害する本発明の治療化合物を投与することを含む。アミロイドーシスは、アルツハイマー病、進行性核上性麻痺、パーキンソン病、ハンチントン病、プリオン病、老人性全身性アミロイドーシス、またはいくつかの他の全身性または中枢神経系アミロイドーシスであり得る。
【０００６】
概して、ある態様において、アミロイドーシスを治療するための医薬組成物が提供される。前記医薬組成物は、アミロイド凝集を阻害するのに有効な量の本発明の治療化合物、および薬剤的に許容できる賦形剤またはビヒクルを含む。
【０００７】
上記に従って、本発明は、前記化合物の薬剤的に許容できる塩、立体異性体、多形、代謝産物、類似体、およびプロドラッグ、並びにそれらのあらゆる組み合わせにも関する。
【０００８】
以下で明らかとなる本発明の上記および他の利点および特徴を以て、本発明の性質は、以下の発明を実施するための形態および添付の請求項を参照することにより、より明白に理解され得る。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】図１は、本発明の化合物に対するβアミロイド凝集アッセイを示している。
【図２】図２は、本発明の化合物に対するβアミロイド凝集アッセイを示している。
【図３】図３は、本発明の化合物に対するタウ凝集アッセイを示している。
【図４】図４は、本発明の化合物に対するタウ凝集アッセイを示している。
【図５】図５は、本発明の化合物に対するタウ凝集アッセイを示している。
【図６】図６は、本発明の化合物に対するタウ凝集アッセイを示している。
【図７】図７は、本発明の化合物に対するタウ凝集アッセイを示している。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
本明細書において参照される全ての特許、特許出願、および他の刊行物は、それらの全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
【００１１】
一実施形態において、式Ｉの化合物またはその薬剤的に許容できる塩が提供され、
2015526475.tif 000004
式中、Ｒ１１は、ベンジルアミノ、Ｎ−メチルベンジルアミノ、Ｎ−メチル（４−フルオロベンジル）アミノ、Ｎ−メチル（４−メトキシベンジル）アミノ、Ｎ−メチル（３，５−ジメトキシベンジル）アミノ、Ｎ−メチル（ピリジン−２−イル）アミノ、Ｎ−メチル（ピリジン−３−イル）アミノ、ピペリジノ、４−メチルピペラジン−１−イル、モルホリノ、チオモルホリノ、ピロリジノ、３−メチルピロリジン−１−イル、３−メトキシピロリジン−１−イル、ピロリジン−３−オール−１−イル、２−（２−メタノール−１−イル）ピロリド−１−イル、２−（ピロリジン−１−イルメチル）ピロリジン−１−イル、２−（２−プロパノール−２−イル）ピロリジン−１−イル、イソインドリン−２−イル、４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル、Ν，Ν−ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−シクロプロピルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチニルアミノ、Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−（チアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−メチルアミノ、アゼチジン−１−イル、３−メチル−３−オール−アゼチジン−１−イル、３−（エタノール−２−イル）アゼチジン−１−イル、３−メトキシアゼチジン−１−イル、３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル、３−エトキシアゼチジン−１−イル、３−イソプロポキシアゼチジン−１−イル、３−（２−プロパノール−２−イル）アゼチジン−１−イル、３−（モルホリノメチル）アゼチジン−１−イル、３−モルホリノアゼチジン−１−イル、３−（ピロリジン−１−イル）アゼチジン−１−イル、３−（ピロリジン−１−イルメチル）アゼチジン−１−イル、および３−（１−メトキシエチル）アゼチジン−１−イルからなる群から選択され；
Ｒ１３は、３−（１−エタノール−２−イル）フェニル、３−（１−オール−２，２，２−トリフルオロエタン−２−イル）フェニル、２−（１−オール−２，２，２−トリフルオロエタン−２−イル）フェニル、４−（１−オール−２，２，２−トリフルオロエタン−２−イル）フェニル、３−（３−オール−オキセタン−３−イル）フェニル、３−メタノニルフェニル、３−（（ピペラジン−１−イル）メタノン−２−イル）フェニル、３−（（モルフォリン−１−イル）メタノン−２−イル）フェニル、３−（（ピロリジン−１−イル）メタノン−２−イル）フェニル、３−（（Ｎ−シクロプロピル）アミド−２−イル）フェニル、メタノニル、トリフルオロメタノニル、１−オール−２，２，２−トリフルオロエタン−２−イル、３−オール−オキセタン−３−イル、（１−オール−２，２，２−トリフルオロエタン−２−イル）チオフェン−２−イル、１−オール−プロパ−２−エン−３−イル、２−オール−ブタ−３−エン−４−イル、および２−オール−２−トリフルオロメチル−（１，１，１−トリフルオロ）ブタ−３−エン−４−イルからなる群から選択され；
Ｒ１２およびＲ１４はそれぞれ独立して水素またはアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１１は、ベンジルアミノ、Ｎ−メチルベンジルアミノ、Ｎ−メチル（４−フルオロベンジル）アミノ、ピロリジノ、イソインドリン−２−イル、および４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イルからなる群から選択され；Ｒ１３は、３−（１−エタノール−２−イル）フェニルおよび３−（１−オール−２，２，２−トリフルオロエタン−２−イル）フェニルからなる群から選択される。
【００１２】
一実施形態において、治療有効量の本発明の化合物を対象に投与することを含む、対象におけるアミロイド疾患を治療する方法が提供される。いくつかの実施形態において、前記アミロイド疾患はアルツハイマー病である。いくつかの実施形態において、前記アミロイド疾患はパーキンソン病である。いくつかの実施形態において、前記アミロイド疾患はハンチントン病である。
【００１３】
一実施形態において、本発明の化合物および薬剤的に許容できる賦形剤を含む医薬組成物が提供される。
【００１４】
本発明の化合物はアミロイドタンパク質の凝集を阻害すると考えられる。この結論を裏付けるデータは下記の実施例に見出すことができる。
【００１５】
定義
別途定義がない限り、本明細書で用いられる用語は、以下で詳細に記述される以下の定義を差す。
【００１６】
用語「投与」または化合物を「投与すること」は、適宜、予防、治療、または診断に有効な量で個体の身体に導入可能な形態で、本発明の化合物を個体に与えることを意味すると理解されるべきである。そのような形態には、例えば、経口剤形、注射用剤形、経皮剤形、吸入剤形、および経直腸剤形が含まれ得る。
【００１７】
本明細書で使用される用語「アルコキシ」は、酸素原子を介して親分子部分に付加する、本明細書で定義されるアルキル基を意味する。アルコキシの代表例としては、限定はされないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、およびヘキシルオキシが挙げられる。
【００１８】
本明細書で使用される用語「アルキル」は、１〜２０個の炭素原子、好ましくは１〜１０個の炭素原子、より好ましくは１、２、３、４、５、または６個の炭素を含有する、直鎖状または分岐鎖状の炭化水素を意味する。アルキルの代表例としては、限定はされないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、およびｎ−デシルが挙げられる。
【００１９】
本明細書で使用される用語「カルボニル」は、−Ｃ（＝Ｏ）−基を意味する。
【００２０】
本明細書で使用される用語「カルボキシ」は、−ＣＯＯＨ基を意味し、カルボキシはエステル基−ＣＯＯ−アルキルとして保護されていてもよい。
【００２１】
本明細書で使用される用語「フルオロ」は−Ｆを意味する。
【００２２】
本明細書で使用される用語「ハロ」または「ハロゲン」は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、またはＦを意味する。
【００２３】
本明細書で使用される用語「ヘテロアリール」は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される一つもしくは複数のヘテロ原子を含有する芳香環、またはその互変異性体を指す。そのような環は、本明細書でさらに記載される、単環式または二環式であり得る。ヘテロアリール環は炭素または窒素原子を介して親分子部分に連結される。
【００２４】
本明細書で使用される用語「ヘテロアリール」または「５員または６員のヘテロアリール環」は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１、２、３、もしくは４個のヘテロ原子を含有する５員もしくは６員の芳香環、またはその互変異性体を指す。そのような環の例としては、限定はされないが、１個の炭素がＯもしくは原子で置換されている環；１、２、もしくは３個のＮ原子が芳香環を与えるのに適した様式で配置されている環；または環内の２個の炭素原子が１個のＯ原子もしくはＳ原子および１個のＮ原子で置換されている環が挙げられる。そのような環には、限定はされないが、環炭素原子の１〜４個が窒素原子で置換されている６員芳香環、環内に硫黄、酸素、または窒素を含有する５員環；１〜４個の窒素原子を含有する５員環；並びに酸素または硫黄および１〜３個の窒素原子を含有する５員環が含まれ得る。５〜６員のヘテロアリール環の代表例としては、限定はされないが、フリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、［１，２，３］チアジアゾリル、［１，２，３］オキサジアゾリル、チアゾリル、チエニル、［１，２，３］トリアジニル、［１，２，４］トリアジニル、［１，３，５］トリアジニル、［１，２，３］トリアゾリル、および［１，２，４］トリアゾリルが挙げられる。
【００２５】
本発明のヘテロアリール基は、水素またはアルキルで置換され得る。単環式ヘテロアリールまたは５員もしくは６員のヘテロアリール環は、０、１、２、３、４、または５個の置換基で置換されている。本発明のヘテロアリール基は、互変異性体として存在していてもよい。
【００２６】
本明細書で使用される用語「ヒドロキシ」は、−ＯＨ基を意味する。
【００２７】
特に記載がない限り、用語「プロドラッグ」は、本明細書で開示される化合物の、薬剤的に許容できるエステル、炭酸塩、チオ炭酸塩、Ｎ−アシル誘導体、Ｎ−アシルオキシアルキル誘導体、三級アミンの四級誘導体、Ｎ−マンニッヒ塩基、シッフ塩基、アミノ酸複合体、リン酸エステル、金属塩およびスルホン酸エステルを包含する。プロドラッグの例としては、生物加水分解性部分（例えば、生物加水分解性アミド、生物加水分解性カルバメート、生物加水分解性炭酸塩、生物加水分解性エステル、生物加水分解性リン酸塩、または生物加水分解性ウレイド類似体）を含む化合物が挙げられる。本明細書で開示される化合物のプロドラッグは、当業者によって容易に想定され、調製される。例えば、Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ａ．Ｅｄ．，Ｅｌｓｅｖｉｅｗ，１９８５；Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，ｈｏｕｒｓ．，“Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，”Ａ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｋｒｏｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ  ａｎｄ  ｈｏｕｒｓ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｄ．，１９９１，Ｃｈａｐｔｅｒ  ５，ｐ．１１３−１９１；およびＢｕｎｄｇａａｒｄ，ｈｏｕｒｓ．，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗ，１９９２，８，１−３８を参照されたい。
【００２８】
特に記載がない限り、用語「保護基」または「保護基」は、化学反応を受ける分子の一部を指して用いられる場合、その化学反応の条件下では反応性でなく、且つ、除去されることでそれらの条件下で反応性である部分を与え得る化学的部分を意味する。保護基は当該技術分野において周知である。例えば、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（３ｒｄ  ｅｄ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ：１９９９）；Ｌａｒｏｃｋ，Ｒ．Ｃ．，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（２ｎｄ  ｅｄ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ：１９９９）を参照されたい。いくつかの例としては、ベンジル、ジフェニルメチル、トリチル、Ｃｂｚ、Ｂｏｃ、Ｆｍｏｃ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、およびフタルイミドが挙げられる。保護基には、例えば、窒素保護基およびヒドロキシ保護基が含まれる。
【００２９】
本明細書で使用される用語「スルホニル」は、−Ｓ（Ｏ）２−基を意味する。
【００３０】
本明細書で使用される用語「チオアルコキシ」は、硫黄原子を介して親分子部分に付加された、本明細書で定義されるアルキル基を意味する。チオアルコキシの代表例としては、限定はされないが、メチルチオ、エチルチオ、およびプロピルチオが挙げられる。
【００３１】
本発明の化合物は、無機酸または有機酸から得られる薬剤的に許容できる塩の形態で用いることができる。薬剤的に許容できる塩は当該技術分野において周知である。明確にするために、本明細書で使用される用語「薬剤的に許容できる塩」は、一般的に、無機酸および無機塩基並びに有機酸および有機塩基を含む薬剤的に許容できる無毒の酸または塩基から調製される塩を指す。適切な薬剤的に許容できる塩基付加塩には、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛からつくられる金属塩、またはリジン、Ν，Ν’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）およびプロカインからつくられる有機酸塩が含まれる。適切な無毒の酸には、酢酸、アルギン酸、アントラニル酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エテンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、フロ酸、ガラクツロン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グリコール酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモン酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、硫酸、酒石酸、およびｐ−トルエンスルホン酸等の無機酸および有機酸が含まれる。特定の無毒の酸には、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、およびメタンスルホン酸が含まれる。従って、特定の塩の例には塩酸塩およびメシル酸塩が含まれる。他のものも当該技術分野において周知である。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ  ｅｄ．（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｅａｓｔｏｎ  Ｐａ．：１９９０）およびＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，１９ｔｈ  ｅｄ．（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｅａｓｔｏｎ  Ｐａ．：１９９５）を参照されたい。また、本発明の化合物の酸付加塩、カルボン酸塩、アミノ酸付加塩、および双性イオン塩の調製および使用は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激作用、アレルギー反応等無しにヒトおよび下等動物の組織と接触させる用途に適しており、且つ合理的なリスク・ベネフィット比に見合い、且つそれらの用途に有効である場合に、薬剤的に許容できると見なされ得る。そのような塩には、本発明の化合物の種々の溶媒和化合物および水和物も含まれ得る。
【００３２】
ある特定の本発明の化合物は、該化合物が少なくとも１つの下記の原子を含有する場合は適宜、例えば、炭素、フッ素、またはヨウ素の種々の同位元素で同位体標識されていてもよい。好ましい実施形態では、本発明の診断法は、そのような同位体標識された化合物の投与を含む。
【００３３】
ある特定の本発明の化合物は、不斉中心またはキラル中心が存在する立体異性体として存在していてもよい。これらの立体異性体は、不斉炭素原子を囲む置換基の立体配置に応じて、「Ｒ」または「Ｓ」である。本明細書で使用される用語「Ｒ」および「Ｓ」は、Ｐｕｒｅ  Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．，１９７６，４５：１３−３０のＩＵＰＡＣ  １９７４  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  Ｓｅｃｔｉｏｎ  Ｅ，Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ  Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙにおいて定義される立体配置である。
本発明は種々の立体異性体およびそれらの混合物を企図しており、それらは本発明の範囲内に明確に含まれる。立体異性体には、鏡像異性体およびジアステレオマー、並びに鏡像異性体またはジアステレオマーの混合物が含まれる。本発明の化合物の個々の立体異性体は、不斉中心もしくはキラル中心を含有する市販の出発物質から合成によって、または当業者に周知のラセミ混合物を調製した後の分割によって、調製されてもよい。これらの分割方法は、（１）Ｆｕｒｎｉｓｓ，Ｈａｎｎａｆｏｒｄ，Ｓｍｉｔｈ，ａｎｄ  Ｔａｔｃｈｅｌｌ，“Ｖｏｇｅｌ’ｓ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，５ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ（１９８９），Ｌｏｎｇｍａｎ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ＆  Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ，Ｅｓｓｅｘ  ＣＭ２０  ２ＪＥ，Ｅｎｇｌａｎｄに記載される、鏡像異性体の混合物のキラル補助基への付着、得られたジアステレオマー混合物の再結晶もしくはクロマトグラフィーによる分離、および光学的に純粋な産物の該補助基からの任意の遊離、または（２）キラルクロマトグラフィーカラム上での光学対掌体混合物の直接分離、または（３）分別再結晶法によって例証される。
【００３４】
ある特定の本発明の化合物は、環上の置換基が互いに環の同じ側に存在し得る（シス）、または環の反対側に存在し得る（トランス）ように結合している、シス異性体またはトランス異性体として存在し得る。そのような方法は当業者に周知であり、再結晶またはクロマトグラフィーによる異性体の分離が含まれ得る。本発明の化合物が互変異性型および幾何異性体を有し得ること、並びにこれらも本発明の態様を構成することは理解されよう。
【００３５】
より巨大な化合物の一部を形成する化学的部分は、それが単一分子として存在する場合にそれに一般的にふさわしい名称またはそのラジカルに一般的にふさわしい名称を用いて、本明細書に記載され得ることに留意する必要がある。例えば、用語「ピリジン」および「ピリジル」は、他の化学的部分に結合した部分を記載するために用いられる場合、同じ意味を成す。従って、例えば、２つの句「ＸがピリジルであるＸＯＨ」および「ＸがピリジンであるＸＯＨ」は、同じ意味を成し、化合物ピリジン−２−オール、ピリジン−３−オールおよびピリジン−４−オールを包含する。
【００３６】
本明細書で使用される用語「薬剤的に許容できる賦形剤」は、あらゆる種類の、無毒の、不活性な、固体、半固体または液体の、充填剤、希釈剤、封入材料または製剤助剤を意味する。薬剤的に許容できる担体として機能し得る材料のいくつかの例は、ラクトース、グルコースおよびスクロース等の糖類；コーンスターチおよびジャガイモデンプン等のデンプン；カルボキシルメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよびセルロースアセテート等のセルロースおよびその誘導体；トラガント末；麦芽；ゼラチン；滑石；カカオ脂および座薬ワックス；落花生油、綿実油、紅花油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油およびダイズ油等の油；グリコール；プロピレングリコール等；オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル等のエステル；寒天；水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム等の緩衝剤；アルギン酸；発熱物質を含有しない水；等張食塩水；リンゲル液；エチルアルコール、およびリン酸緩衝液、並びにラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム等の他の無毒の適合性の滑沢剤であり、製剤当業者の判断に応じて、着色料、放出剤（ｒｅｌｅａｓｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、コーティング剤、甘味剤、香味剤および芳香剤、保存剤並びに抗酸化剤も組成物中に存在し得る。
【００３７】
特に記載がない限り、用語「予防する」、「予防すること」および「予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）」は、患者が特定の疾患または障害を患い始める前に起こる、疾患もしくは障害の重症度またはその症状の一つもしくは複数の重症度を阻害または低減させる、行為を意図している。前記用語は予防（ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ）を包含する。
【００３８】
特に記載がない限り、化合物の「予防有効量」は、疾患もしくは状態、もしくは該疾患もしくは該状態に関連する一つもしくは複数の症状を予防、またはその再発を予防するのに充分な量である。化合物の予防有効量は、疾患の予防において予防効果を与える、単独でのまたは他の作用剤と組み合わせての、治療薬の量である。用語「予防有効量」は、全体的な予防を向上させる、または別の予防薬の予防的有効性を増強させる、量を包含し得る。
【００３９】
特に記載がない限り、化合物の「診断有効量」は、疾患または状態を診断するのに充分な量である。一般的に、診断を目的とする化合物の投与は、化合物の治療的使用ほど長くは継続せず、診断を目的とする化合物が診断を下すのに充分である場合、１回のみ投与され得る。
【００４０】
特に記載がない限り、化合物の「治療有効量」は、疾患もしくは状態、または該疾患もしくは該状態と関連する一つもしくは複数の症状を治療するのに充分な量である。
【００４１】
用語「対象」は、疾患が生じ得る生体を含むことが意図される。対象の例としては、ヒト、サル、雌ウシ、ヒツジ、ヤギ、イヌ、ネコ、マウス、ラット、およびその遺伝子導入種が挙げられる。
【００４２】
用語「実質的に純粋な」は、当該技術分野において公知の分析技術によってアッセイされた際に、単離された物質が、少なくとも９０％純粋、好ましくは９５％純粋、さらにより好ましくは９９％純粋であることを意味する。
【００４３】
本医薬組成物は、固体もしくは液体形態で経口投与用に、非経口的な、静脈内注射、皮下注射、筋肉内注射、腹腔内注射、動脈内注射、もしくは皮内注射用に、または膣内投与、経鼻投与、局所投与、もしくは直腸内投与用に、製剤化され得る。経口投与に適した本発明の医薬組成物は、別々の剤形（例えば、錠剤、咀嚼錠、カプレット、カプセル剤、液体、および風味付きシロップ剤）として提供され得る。そのような剤形は所定量の活性成分を含有し、当業者に周知の調剤法によって調製され得る。一般的には、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ  ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｅａｓｔｏｎ  Ｐａ．（１９９０）を参照されたい。
【００４４】
非経口剤形は、皮下、静脈内（例えば、ボーラス投与）、筋肉内、および動脈内を含む種々の経路を介して患者に投与することができる。それらの投与は典型的には混入物に対する患者の自然免疫能を回避するため、非経口剤形は、特に無菌であるか、または患者への投与の前に無菌化可能である。非経口剤形の例としては、注射可能な溶液、注射用の薬剤的に許容できるビヒクルに溶解または懸濁可能な乾燥産物、注射可能な懸濁液、および乳濁液が挙げられる。非経口注射用の医薬組成物は、薬剤的に許容できる無菌の、水溶液または非水溶液、分散液、懸濁液または乳濁液、および無菌の注射液または分散液へ再構成するための無菌散剤を含む。適切な水溶性および非水溶性の担体、希釈剤、溶媒またはビヒクルの例としては、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロール等、およびその適切な混合物）、植物油（オリーブ油等）およびオレイン酸エチル等の注射用有機酸エステル、またはその適切な混合物が挙げられる。組成物の適切な流動性は、例えば、レシチン等の剤皮の使用によって、分散系の場合に必要とされる粒径の維持によって、および界面活性剤の使用によって、維持され得る。これらの組成物は、保存剤、湿潤剤、乳化剤、および分散剤等のアジュバントも含有し得る。微生物作用の予防は、種々の抗細菌剤および抗真菌剤（例えば、パラベン類、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸等）によって保証され得る。また、等張剤（例えば、糖類、塩化ナトリウム等）を含むことが望ましい場合がある。注射用医薬品形態の持続的吸収は、吸収を遅延させる作用剤（例えば、ステアリン酸アルミニウムおよびゼラチン）の使用によってもたらされ得る。
【００４５】
場合によっては、薬剤の効果を延長させるために、しばしば、皮下注射または筋肉内注射からの薬剤の吸収を遅延させることが望ましい。これは、水溶性が乏しい結晶性物質または非結晶質物の液状懸濁液の使用によって達成され得る。それから、薬剤の吸収速度はその溶解速度に依存し、次いで、溶解速度は結晶サイズおよび結晶形に依存し得る。あるいは、非経口的に投与された薬剤形態の吸収遅延は、薬剤を油性ビヒクル中に溶解または懸濁することによって達成される。
【００４６】
懸濁液は、活性化合物に加えて、懸濁化剤、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天、トラガント、並びにそれらの混合物を含有し得る。所望であれば、そしてより効率的な分散のために、本発明の化合物は、ポリマーマトリックス、リポソーム、およびミクロスフェア等の徐放性の、または標的化された送達系の中に組み入れることができる。それらは、例えば、細菌保持フィルタを通じた濾過によって、または使用の直前に滅菌水もしくはいくつかの他の無菌の注射用媒体中に溶解され得る、無菌固体組成物の形態の滅菌剤の組み入れによって、滅菌することができる。
【００４７】
注射用デポー形態は、ポリ乳酸−ポリグリコール酸等の生分解性重合体中に薬剤のマイクロカプセル化マトリックスを形成することによって作製される。重合体に対する薬剤の比および使用される特定の重合体の性質に依存して、薬剤放出の速度は制御され得る。他の生分解性重合体の例としては、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が挙げられる。デポー注射用製剤は、薬剤を体組織適合性のリポソームまたはマイクロエマルション中に封入することによっても調製される。前記注射用製剤は、例えば、細菌保持フィルタを通じた濾過によって、または使用の直前に滅菌水もしくは他の無菌注射用媒体中に溶解または分散され得る、無菌固体組成物の形態の滅菌剤を組み入れることよって、滅菌することができる。
【００４８】
注射用製剤、例えば、無菌の、注射用の、水性または油性の懸濁剤は、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて、公知の技術に基づいて製剤化され得る。また、無菌注射用製剤は、１，３−ブタンジオール中の溶液等の、無毒の、非経口的に許容できる希釈液または溶媒中の、無菌の注射用の溶液、懸濁液または乳濁液であり得る。使用され得る許容できるビヒクルおよび溶媒としては、水、リンゲル液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．および等張食塩水が挙げられる。さらに、無菌の固定油が溶媒または懸濁媒として慣習的に用いられる。この目的のために、合成モノグリセリドまたは合成ジグリセリドを含む、あらゆる無刺激性の固定油が用いられ得る。さらに、オレイン酸等の脂肪酸が注射剤の調製で用いられる。
【００４９】
経口投与用の固体剤形には、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、および粒剤が含まれる。そのような固体剤形において、一つまたは複数の本発明の化合物は、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウム等の少なくとも１つの不活性な薬剤的に許容できる担体、並びに／またはａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびサリチル酸等の充填剤もしくは増量剤；ｂ）カルボキシメチルセルロース、アルギン酸、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、およびアカシア等の結合剤；ｃ）グリセロール等の保湿剤；ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のケイ酸塩、および炭酸ナトリウム等の崩壊剤；ｅ）パラフィン等の溶解遅延剤；ｆ）第４級アンモニウム化合物等の吸収促進剤；ｇ）セチルアルコールおよびグリセロールモノステアレート等の湿潤剤；ｈ）カオリンおよびベントナイト粘土等の吸収剤；並びにｉ）滑石、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびその混合物等の滑沢剤と混合される。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、剤形は緩衝剤も含み得る。
【００５０】
同じような種類の固体組成物も、ラクトースまたは乳糖および高分子量ポリエチレングリコールを用いる、軟ゼラチンカプセルおよび硬ゼラチンカプセル中の充填剤として用いられ得る。錠剤、糖剤、カプセル剤、丸剤、および粒剤の固体剤形は、腸溶コーティングおよび製剤分野において周知の他のコーティング等のコーティングおよびシェルを用いて調製され得る。前記固体剤形は、所望により不透明剤を含有し得、また、徐放的に、腸管のある特定の部分でのみ、または優先的にそこで、活性成分を放出する組成物であり得る。活性薬剤の徐放に有用であり得る物質の例には、重合物質およびろうが含まれ得る。
【００５１】
経直腸投与または膣内投与用の組成物は、好ましくは、周囲温度で固体であるが体温において液体であることから直腸または腟腔において融解して活性化合物を放出する、カカオ脂、ポリエチレングリコールまたは座薬ワックス等の適切な非刺激性担体と、本発明の化合物を混合することによって調製され得る坐剤である。
【００５２】
経口投与用の液体剤形には、薬剤的に許容できる乳濁液、マイクロエマルション、溶液、懸濁液、シロップ剤およびエリキシル剤が含まれる。活性化合物に加え、液体剤形は、当該技術分野において一般的に用いられる不活性希釈剤、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（具体的には、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚種油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ソルビタン脂肪酸エステルポリエチレングリコールエーテル、およびそれらの混合物を含有し得る。
【００５３】
不活性希釈剤に加え、経口組成物は、湿潤剤、乳濁化剤および懸濁化剤、甘味剤、香味剤、および芳香剤等のアジュバントも含み得る。本発明の化合物の局所投与用または経皮投与用の剤形には、軟膏剤、パスタ剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、散剤、溶液、噴霧剤、吸入剤または貼付剤が含まれる。所望の本発明の化合物は、無菌条件下で、薬剤的に許容できる担体、および必要である場合は、あらゆる必要な保存剤または緩衝液と混合される。眼用製剤、点耳剤、眼軟膏、散剤および溶液も本発明の範囲内であることが意図される。軟膏剤、パスタ剤、クリーム剤およびゲル剤は、本発明の活性化合物に加えて、動物性脂肪および植物性脂肪、油、ろう、パラフィン、デンプン、トラガント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコン、ベントナイト、ケイ酸、滑石および酸化亜鉛、またはそれらの混合物を含有し得る。
【００５４】
散剤および噴霧剤は、本発明の化合物に加えて、ラクトース、滑石、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物を含有し得る。噴霧剤はさらに、クロロフルオロ炭化水素等の従来の噴射剤を含有し得る。
【００５５】
本発明の化合物は、リポソームの形態でも投与され得る。当該技術分野で知られているように、リポソームは一般的には、リン脂質または他の脂質物質から得られる。水性媒体中に分散した単層状または多層状の水和液晶によってリポソームは形成される。リポソームを形成することが可能な、あらゆる無毒の、生理学的に許容される、代謝可能な脂質が用いられ得る。リポソーム形態の本組成物は、本発明の化合物に加えて、安定剤、保存剤等を含有し得る。好ましい脂質は、別々にまたは一緒に用いられる、天然および合成のリン脂質およびホスファチジルコリン（レシチン）である。リポソームを形成する方法は当該技術分野において公知である。例えば、Ｐｒｅｓｃｏｔｔ，Ｅｄ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌｕｍｅ  ＸＩＶ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，（１９７６），ｐ３３およびその次を参照されたい。
【００５６】
本発明の医薬組成物中の活性成分の実際の投与量レベルは、特定の患者、組成および投与様式において所望の治療反応を達成するのに有効な活性化合物の量を得るために、変動し得る。選択された投与量レベルは、特定の化合物の活性、投与経路、治療中の状態の重症度並びに治療中の患者の状態および病歴に依存する。しかし、所望の治療効果を達成するのに必要とするよりも低いレベルで化合物の投与を開始し、所望の効果が達成されるまで投与量を徐々に増加させることは、当業者の技能の範囲内である。
【００５７】
有効量の本発明の化合物の１つは、純粋形態で、または、そのような形態が存在する場合は、薬剤的に許容できる塩形態で、用いられ得る。あるいは、前記化合物は、一つまたは複数の薬剤的に許容できる担体と共に目的の化合物を含有する医薬組成物として、投与され得る。しかし、本発明の化合物および組成物の総一日使用量が健全な医学的判断の範囲内で主治医によって決定されることは、理解されべきである。いかなる特定の患者の特定の有効量レベルも、種々の要因、例えば、治療中の障害および障害の重症度；使用される特定の化合物の活性；使用される特定の組成物；患者の年齢、体重、全体的な健康、性別および食事；使用される特定の化合物の投与時期、投与経路、および排泄速度；治療の期間；リスク便益比；使用される特定の化合物と組み合わせて、または同時に用いられる薬剤；並びに医学分野において周知の同様の要因に依存する。例えば、所望の治療効果を達成するのに必要とするよりも低いレベルで化合物の投与を開始し、所望の効果が達成されるまで投与量を徐々に増加させることは、充分に当業者の技能の範囲内である。
【００５８】
ヒトまたは下等動物に投与される場合の本発明の化合物の総一日量は、約０．０００３〜約５０ｍｇ／体重ｋｇの範囲であり得る。経口投与を目的とした場合、より好ましい投与量は、約０．０００３〜約５ｍｇ／体重ｋｇの範囲内であり得る。所望であれば、有効一日量は、投与のために複数の投与量に分割され得；結果的に、単回の投与組成物は、そのような量、または一日量を成すその分割量（ｓｕｂｍｕｌｔｉｐｌｅ）を含有し得る。経口投与のために、本発明の組成物は、約１．０、約５．０、約１０．０、約１５．０、約２５．０、約５０．０、約１００、約２５０、または約５００ミリグラムの活性成分を含有する錠剤の形態で提供されることが好ましい。
【実施例】
【００５９】
合成法
特に記載がない限り、
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基内に存在するキラル中心を含有する「ＴＲＶ−」で示される化合物ＩＤは、そのそれぞれのキラル中心に関するラセミ混合物として合成および試験された。以下の合成スキームおよび記載された手順を用いて、本発明の化合物は合成された。
【００６０】
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【００６１】
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【００６２】
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【００６３】
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【００６４】
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【００６５】
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【００６６】
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【００６７】
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【００６８】
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【００６９】
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【００７０】
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【００７１】
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【００７２】
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【００７３】
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【００７４】
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【００７５】
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【００７６】
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【００７７】
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４，６−ジブロモベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール４（０．９６７８ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）およびベンジルアミン（１．９ｍＬ、１７．４ｍｍｏｌ）をアルゴン下でＤＭＳＯ（１０．５ｍＬ）に溶かし、密封したチューブ中で３日間撹拌し、その後チューブを６０℃で１２時間加熱した。室温に冷やし、反応を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、Ｈ２Ｏ（５×）、１Ｎ  ＨＣｌ（水溶液）、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）、およびブラインで洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥、濾過、および濃縮した。暗色固体をＥｔＯＨから再結晶化し、暗色結晶を濾過によって回収して乾燥し、０．４５１６ｇ（収率４３％）のＮ−ベンジル−６−ブロモベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール−４−アミンを得た。この材料（０．１９８０ｇ、０．６５１ｍｍｏｌ）、ベンゾイルピペラジン二塩酸塩（０．１７７１ｇ、０．７８１ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（０．６３５３ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）をチューブに加えた。チューブを排気して、アルゴンでパージした（３×）。次に、トルエン（２ｍＬ）およびＮＭＰ（１．２ｍＬ）をチューブに加え、その内容物を１５分間脱気し、その時点でＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０１１９ｇ、０．０１３０ｍｍｏｌ）およびＢＩＮＡＰ（０．０１６２ｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）を素早く加え、チューブを密封し、１００℃で一晩加熱した。室温に冷やし、反応を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、Ｈ２Ｏ（５×）、１Ｎ  ＨＣｌ（水溶液）、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）、およびブラインで洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥、濾過、および濃縮した。粗材料をクロマトグラフィー（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、０．１８８ｇ（収率７０％）のＴＲＶ−１２５６を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．４６−７．４３（ｍ，５Ｈ），７．３９−７．３６（ｍ，４Ｈ），７．３４−７．３１（ｍ，１Ｈ），６．１３（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），５．８８（ｓ，１Ｈ），５．３２（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．９０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．５８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．２９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．１５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）．
【００７８】
2015526475.tif 000024
Ｎ−ベンジル−６−ブロモベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール−４−アミン（０．２２３５ｇ、０．７３５ｍｍｏｌ）および３−アセチルベンゼンボロン酸（０．１５６６ｇ、０．９５５ｍｍｏｌ）をチューブに加えた。チューブを排気して、アルゴンでパージした（３×）。２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（１．１ｍＬ、２．２１ｍｍｏｌ）およびＤＭＥ（１．６ｍＬ）を加え、溶液を１５分間脱気した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０４２５ｇ、０．０３６８ｍｍｏｌ）を素早く加え、チューブを１００℃で一晩加熱した。室温に冷やし、反応を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、Ｈ２Ｏ（５×）、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）、およびブラインで洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥、濾過、および濃縮した。粗材料をメタノール（１５ｍＬ）に溶かし、０℃に冷やした。ＮａＢＨ４（０．０５５６ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で３時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチした。この粘度のある混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した（５×）。次に、抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過、濃縮した。粗材料を、クロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、０．１４１２ｇ（収率５６％）のＴＲＶ−１２５９を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．４７（ｓ，１Ｈ），７．４６−７．３８（ｍ，７Ｈ），７．３６−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），６．３６（ｓ，１Ｈ），５．４４（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９９−４．９５（ｍ，１Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ−５．５Ｈｚ，２Ｈ），１．８８（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），１．５４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）
【００７９】
2015526475.tif 000025
４，６−ジブロモベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール（０．３１２２ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、ピロリジン（０．１０ｍＬ、１．１２ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．２０ｍＬ、１．１２ｍｍｏｌ）を、アルゴン下でＮＭＰ（２ｍＬ）に溶かし、密封したチューブ中で１００℃で一晩撹拌した。室温に冷やし、反応を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、Ｈ２Ｏ（５×）、１Ｎ  ＨＣｌ（水溶液）、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）、およびブラインで洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥、濾過、および濃縮して、６−ブロモ−４−（ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール（０．２２４７ｇ、収率７５％）を得た。粗材料（０．１９６４ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）および３−アセチルベンゼンボロン酸（０．１５５８ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）をチューブに加えた。チューブを排気して、アルゴンでパージした（３×）。２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（１．１ｍＬ、２．２１ｍｍｏｌ）およびＤＭＥ（１．６ｍＬ）を加え、溶液を１５分間脱気した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０４２２ｇ、０．０３６５ｍｍｏｌ）を素早く加え、チューブを１００℃で一晩加熱した。室温に冷やし、反応を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、Ｈ２Ｏ（５×）、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）、およびブラインで洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥、濾過、および濃縮した。粗材料をメタノール（１２ｍＬ）に溶かし、０℃に冷やした。ＮａＢＨ４（０．０５５２ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で３時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチした。この粘度のある混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した（５×）。次に、抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過、濃縮した。粗材料をクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、０．２０２９ｇ（収率９０％、２段階にわたる）のＴＲＶ−１３１０を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝７．６５（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４７−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），６．１１（ｓ，１Ｈ），５．００−４．９９（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｓ，４Ｈ），２．１２−２．０９（ｍ，４Ｈ），１．９２（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）．
【００８０】
2015526475.tif 000026
４，６−ジブロモベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール（０．５６０７ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチル−１−フェニルメタンアミン（０．２８ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．５２ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（３ｍＬ）にアルゴン下で溶かし、密封したチューブ中で１００℃で一晩撹拌した。室温に冷やし、反応を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、Ｈ２Ｏ（５×）、１Ｎ  ＨＣｌ（水溶液）、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）、およびブラインで洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥、濾過、および濃縮して、粗材料（Ｎ−ベンジル−６−ブロモ−Ｎ−メチルベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール−４−アミン）を油として得た。この粗材料および３−アセチルベンゼンボロン酸（０．４２６３ｇ、２．６ｍｍｏｌ）をチューブに加えた。チューブを排気して、アルゴンでパージした（３×）。２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（３．０ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）およびＤＭＥ（４．５ｍＬ）を加え、溶液を１５分間脱気した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１１５６ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を素早く加え、チューブを１００℃で一晩加熱した。室温に冷やし、反応を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、Ｈ２Ｏ（５×）、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）、およびブラインで洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥、濾過、および濃縮した。粗材料をメタノール（３３ｍＬ）に溶かし、０℃に冷やした。ＮａＢＨ４（０．１５１３ｇ、４．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で３時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチした。この粘度のある混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した（５×）。次に、抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過、濃縮した。粗材料をクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、０．４８４３ｇ（収率６７％、３段階にわたる）のＴＲＶ−１３５８を黄色油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ＝７．６０（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄｔ，Ｊ＝６．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４７−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２９−７．２８（ｍ，３Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），６．３７（ｓ，１Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），５．０１−４．９６（ｍ，１Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），１．８５（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），１．５５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）．
【００８１】
2015526475.tif 000027
４，６−ジブロモベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール（０．３７６５ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、ピロリジン−２−カルボン酸エチル塩酸塩（０．２６７７ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．５９ｍＬ、３．３８ｍｍｏｌ）を、アルゴン下でＮＭＰ（１．８ｍＬ）に溶かし、密封したチューブ中で１００℃で一晩撹拌した。室温に冷やし、反応を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、Ｈ２Ｏ（５×）、１Ｎ  ＨＣｌ（水溶液）、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）、およびブラインで洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥、濾過、および濃縮して、０．１７５６ｇ（収率３８％）の粗材料を得た。この粗材料および３−アセチルベンゼンボロン酸（０．１０９９ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）をチューブに加えた。チューブを排気して、アルゴンでパージした（３×）。２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（０．８ｍＬ、１．５５ｍｍｏｌ）およびＤＭＥ（１．２ｍＬ）を加え、溶液を１５分間脱気した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０２９８ｇ、０．０２５８ｍｍｏｌ）を素早く加え、チューブを１００℃で一晩加熱した。室温に冷やし、反応を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、Ｈ２Ｏ（５×）、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）、およびブラインで洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥、濾過、および濃縮した。次に、粗材料をＤＣＭ（０．３ｍＬ）およびトルエン（１．６ｍＬ）に溶かし、この溶液を０℃に冷やした。ＤＩＢＡＬ（１．７ｍＬのヘキサン中の１．０Ｍ溶液）を滴下し、反応を一晩撹拌した。別の１．５当量のＤＩＢＡＬ（０．８ｍＬ）を０℃で加え、反応をさらに２４時間撹拌した。混合物を酒石酸カリウムナトリウムの飽和溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥、濾過、および濃縮した。粗材料を６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンカラムによって精製して、０．１２２４（収率７０％、２段階）のＴＲＶ−１３５９をオレンジ色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ＝７．６４（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄｔ，Ｊ＝６．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４７−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），６．２６（ｓ，１Ｈ），５．００−４．９９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．７４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．８７−３．８３（ｍ，１Ｈ），３．８０−３．７７（ｍ，１Ｈ），３．６９−３．６４（ｍ，１Ｈ），３．５４−３．５０（ｍ，１Ｈ），２．２１−２．１１（ｍ，４Ｈ），１．９２−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）．
【００８２】
2015526475.tif 000028
４，６−ジブロモベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール（０．５３８５ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）、モルホリン（０．１７ｍＬ、１．９４ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．３４ｍＬ、１．９４ｍｍｏｌ）をアルゴン下でＮＭＰ（２．５ｍＬ）に溶かし、密封したチューブ中で１００℃で一晩撹拌した。室温に冷やし、反応を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、Ｈ２Ｏ（５×）、１Ｎ  ＨＣｌ（水溶液）、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）、およびブラインで洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥、濾過、および濃縮して、０．５３６０ｇ（収率９７％）の茶色固体を得た。この粗材料（０．５００２ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）および３−ホルミルフェニルボロン酸（０．３４３４ｇ、２．２９ｍｍｏｌ）をチューブに加えた。チューブを排気して、アルゴンでパージした（３×）。２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（２．６ｍＬ、５．３ｍｍｏｌ）およびＤＭＥ（３．９ｍＬ）を加え、溶液を１５分間脱気した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１０４０ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を素早く加え、チューブを１００℃で一晩加熱した。室温に冷やして、反応を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を、Ｈ２Ｏ（５×）、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）、およびブラインで洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥、濾過、および濃縮した。次に、この粗材料をＴＨＦ（１．８ｍＬ）に溶かし、０℃に冷やした。ＣＦ３ＴＭＳ（０．３００３ｇ、２．１１ｍｍｏｌ）を加え、それに続いて０℃でＴＢＡＦ（０．１８ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。添加完了後、氷浴を取り除き、反応を室温で数時間撹拌し、その時点で、さらなる２当量のＣＦ３ＴＭＳ（０．５２ｍＬ）を、０．１当量のＴＢＡＦ（０．１８ｍＬ）とともに、０℃で加えた。再び室温に温め、２時間撹拌した。次に、この混合物に、ＴＢＡＦ（７．６ｍＬ、７．６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応を一晩撹拌した。反応をブラインでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物をＨ２Ｏ（４×）、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、０．２３０３ｇ（収率３４％、３段階にわたる）のＴＲＶ−１３６０を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ＝７．７４（ｓ，１Ｈ），７．６７−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．５７−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），５．１７−５．１２（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，４Ｈ），３．６５（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，４Ｈ），２．７５（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）．
【００８３】
2015526475.tif 000029
６−ブロモ−４−（ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール（０．４２４４ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）および３−ホルミルフェニルボロン酸（０．３１４９ｇ、２．１ｍｍｏｌ）をチューブに加えた。チューブを排気して、アルゴンでパージした（３×）。２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（２．４ｍＬ、４．７ｍｍｏｌ）およびＤＭＥ（３．６ｍＬ）を加え、溶液を１５分間脱気した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０９２４ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を素早く加え、チューブを１００℃で一晩加熱した。室温に冷やして、反応を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、Ｈ２Ｏ（５×）、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）、およびブラインで洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥、濾過、および濃縮した。次に、この粗材料をＴＨＦ（１．６ｍＬ）に溶かし、０℃に冷やした。ＣＦ３ＴＭＳ（０．２７０２ｇ、１．９ｍｍｏｌ）を加え、それに続いて０℃でＴＢＡＦ（０．１６ｍＬ、０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。添加完了後、氷浴を取り除き、反応を室温で数時間撹拌し、その時点で、さらなる２当量のＣＦ３ＴＭＳ（０．４７ｍＬ）を、０．１当量のＴＢＡＦ（０．１６ｍＬ）とともに、０℃で加えた。再び室温に温め、２時間撹拌した。次に、この混合物に、ＴＢＡＦ（７．０ｍＬ、７．０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応を一晩撹拌した。反応をブラインでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物をＨ２Ｏ（４×）、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、０．２７４９ｇ（収率４８％、３段階にわたる）のＴＲＶ−１３６１をオレンジ色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ＝７．７４（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄｔ，Ｊ＝７．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５５−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），６．０９（ｓ，１Ｈ），５．１３（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８３−３．８０（ｍ，４Ｈ），２．６７（ｂｒｓ，１Ｈ），２．１４−２．０９（ｍ，４Ｈ）．
【００８４】
2015526475.tif 000030
６−ブロモ−４−（ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール（０．１２３９ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）および３−アセチルベンゼンボロン酸（０．０９８４ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）をチューブに加えた。チューブを排気して、アルゴンでパージした（３×）。２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（０．７０ｍＬ、１．３８ｍｍｏｌ）およびＤＭＥ（１．０ｍＬ）を加え、溶液を１５分間脱気した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０２６６ｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）を素早く加え、チューブを１００℃で一晩加熱した。室温に冷やし、反応を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、Ｈ２Ｏ（５×）、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）、およびブラインで洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥、濾過、および濃縮した。粗材料をフラッシュクロマトグラフィー（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、０．０３９１ｇ（収率２８％）のＴＲＶ−１３６２をオレンジ色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ＝８．２２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），６．１０（ｓ，１Ｈ），３．８２（ｓ，４Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），２．１３−２．１１（ｍ，４Ｈ）．
【００８５】
2015526475.tif 000031
４，６−ジブロモベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール（１．００ｇ、３．６ｍｍｏｌ）およびイソプロパノール（０．３１ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）をアルゴン下でＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶かし、−７８℃に冷やした。ＮａＨＭＤＳ（４．０ｍＬのＴＨＦ中の１．０Ｍ溶液）を滴下し、反応を３０分間、−７８℃で撹拌した。次に、冷浴を取り除き、反応を室温で数時間撹拌した。次に、反応を０℃に冷やし、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）溶液でクエンチした。この懸濁剤をＤＣＭで抽出した（３×）。合わせた抽出物をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過、濃縮して、０．９４０７ｇの粗黒色油を得た。この粗材料（０．６７０２ｇ、２．６ｍｍｏｌ）および３−ホルミルフェニルボロン酸（０．５０９８ｇ、３．４ｍｍｏｌ）をチューブに加えた。チューブを排気して、アルゴンでパージした（３×）。２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（３．９ｍＬ、７．８ｍｍｏｌ）およびＤＭＥ（５．８ｍＬ）を加え、溶液を１５分間脱気した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１５０２ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を素早く加え、チューブを１００℃で一晩加熱した。室温に冷やして、反応を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、Ｈ２Ｏ（５×）、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）、およびブラインで洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥、濾過、および濃縮した。この粗材料をフラッシュクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、０．４８３６ｇ（収率６６％）のアルデヒドを得た。このアルデヒド（０．６７０２ｇ、２．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２．０ｍＬ）に溶かし、０℃に冷やした。ＣＦ３ＴＭＳ（０．２３ｍＬ、１．５６ｍｍｏｌ）を加え、それに続いて０℃でＴＢＡＦ（０．１ｍＬ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。添加完了後、氷浴を取り除き、反応を室温で数時間撹拌した。次に、混合物を再び０℃に冷やし、反応にＴＢＡＦ（２．８ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）を加え、それを一晩撹拌した。反応をブラインでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を、Ｈ２Ｏ（４×）、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過、濃縮した。粗材料をフラッシュクロマトグラフィー（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、０．１４６８ｇ（収率５３％、２段階にわたる）のＴＲＶ−１３６３を黄色油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ＝７．７４（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄｔ，Ｊ＝７．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５８−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），５．１７−５．１３（ｍ，１Ｈ），４．９９（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７６（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）．
【００８６】
2015526475.tif 000032
６−ブロモ−４−（ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール（０．３８９８ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）および５−ホルミル−２−チエニルボロン酸（０．２９４８ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）をチューブに加えた。チューブを排気して、アルゴンで３時間パージした。次に、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（水溶液）（２．２ｍＬ）およびＤＭＥ（３．３ｍＬ）を加え、溶液を１５分間脱気した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０８４４ｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）を素早く加え、チューブを密封し、１００℃に一晩熱した。室温に冷やした際、反応が完了していないと判断された。もう１当量の５−ホルミル−２−チエニルボロン酸を、さらなる５ｍｏｌ％のＰｄ（ＰＰｈ３）４とともに加え、再び混合物を一晩熱した。より多くのボロン酸および触媒をもう１度加え、さらに２４時間熱する必要があった。室温に冷やして、混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、次に水層をＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機抽出物を水（３×）、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過、濃縮した。粗材料をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解し、ＣＦ３ＴＭＳ（０．４３ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を０℃に冷やした後、ＴＢＡＦ（０．１５ｍＬ、０．１４５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を一晩撹拌し、次に、さらなる２当量のＣＦ３ＴＭＳおよび０．１当量のＴＢＡＦを加えた。さらに２時間撹拌した後、反応を０℃に冷やし、ＴＢＡＦ（８ｍＬ、８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を一晩撹拌した後、水で希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３×）。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過、濃縮した。粗材料をカラム（１５〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、０．１０４３ｇ（収率１９％、３段階）のＴＲＶ−１３６４をオレンジ色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７００ＭＨｚ）δ＝７．３５（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），６．１０（ｓ，１Ｈ），５．３１（ｑ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．９０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．１１（ｓ，４Ｈ）．
【００８７】
2015526475.tif 000033
６−ブロモ−４−（ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール（０．３９４８ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）および４−ホルミルベンゼンボロン酸（０．２８６４ｇ、１．９１ｍｍｏｌ）をチューブに加えた。チューブを排気して、アルゴンで３時間パージした。次に、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（水溶液）（２．２ｍＬ）およびＤＭＥ（３．３ｍＬ）を加え、溶液を１５分間脱気した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０８５５ｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）を素早く加え、チューブを密封し、１００℃に一晩熱した。室温に冷やして、混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、次に水層をＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機抽出物を水（３×）、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過、濃縮した。粗材料をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解し、ＣＦ３ＴＭＳ（０．４３ｍＬ、２．９４ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を０℃に冷やした後、ＴＢＡＦ（０．１５ｍＬ、０．１４７ｍｍｏｌ）を加えた。２時間撹拌した後、反応を０℃に冷やし、ＴＢＡＦ（５．１ｍＬ、５．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を一晩撹拌した後、水で希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３×）。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過、濃縮した。粗材料をカラム（１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、０．３７９５ｇ（収率７１％、３段階）のＴＲＶ−１３６５をオレンジ色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７００ＭＨｚ）δ＝７．６８（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），６．１０（ｓ，１Ｈ），５．１１（ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．７２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．１３−２．０９（ｍ，４Ｈ）．
【００８８】
2015526475.tif 000034
６−ブロモ−４−（ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール（０．３８５６ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）および２−ホルミルベンゼンボロン酸（０．２８０４ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）をチューブに加えた。チューブを排気して、アルゴンで３回パージした。次に、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（水溶液）（２．２ｍＬ）およびＤＭＥ（３．３ｍＬ）を加え、溶液を１５分間脱気した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０８３２ｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）を素早く加え、チューブを密封し、１００℃に一晩熱した。室温に冷やして、混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、次に水層をＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機抽出物を水（３×）、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過、濃縮した。粗材料をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解し、ＣＦ３ＴＭＳ（０．４３ｍＬ、２．９４ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を０℃に冷やした後、ＴＢＡＦ（０．１４ｍＬ、０．１４４ｍｍｏｌ）を加えた。２時間撹拌した後、反応を０℃に冷やし、ＴＢＡＦ（５．０ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を一晩撹拌した後、水で希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３×）。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過、濃縮した。粗材料をカラム（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、０．１７９ｇ（収率３４％、３段階）のＴＲＶ−１３６６をオレンジ色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００  ＭＨｚ）δ＝７．７８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），５．７９（ｓ，１Ｈ），５．２６（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．５５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．１１−２．０８（ｍ，４Ｈ）．
【００８９】
2015526475.tif 000035
６−ブロモ−４−（ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール（０．７７５４ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）をＴＨＦに溶かし、−７８℃に冷やした。ｎＢｕＬｉ（１．６ｍＬのシクロヘキサン中の２．０Ｍ溶液）を滴下し、混合物を３０分間撹拌した。この時点で、−７８℃で撹拌した溶液にＤＭＦ（０．２５ｍＬ、３．１８ｍｍｏｌ）を一度に−７８℃で加えた。反応を３０分間撹拌し、次に室温に温めた。次に、反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過、濃縮して、０．４７７９ｇの粗アルデヒドを得た。このアルデヒド（０．１３５２ｇ、０．６２２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶かし、ＣＦ３ＴＭＳ（０．１８ｍＬ、１．２４ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を０℃に冷やし、次にＴＢＡＦ（０．１ｍＬ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。２時間撹拌した後、混合物を再び０℃に冷やし、ＴＢＡＦ（２．２ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）を加え、反応を一晩撹拌した。次に、混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を、水、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過、濃縮した。粗材料を、カラム（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、０．０２０１ｇ（収率１１％）のＴＲＶ−１３６８を赤色油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７００ＭＨｚ）δ＝７．０６（ｓ，１Ｈ），５．９７（ｓ，１Ｈ），５．０１（ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．７４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．１２−２．０８（ｍ，４Ｈ）．
【００９０】
2015526475.tif 000036
６−ブロモ−４−（ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール（０．５７８５ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）およびピリジン−３−ボロン酸（０．３４４２ｇ、２．８ｍｍｏｌ）をチューブに加えた。チューブを排気して、アルゴンで３時間パージした。次に、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（水溶液）（３．２ｍＬ）およびＤＭＥ（４．８ｍＬ）を加え、溶液を１５分間脱気した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１２４８ｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）を素早く加え、チューブを密封し、１００℃に一晩熱した。室温に冷やして、混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、次に水層をＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機抽出物を水（３×）、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過、濃縮した。この粗材料をカラム（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、０．１９０２ｇの混入材料および０．２６２４ｇの純粋材料を合わせた収率７９％のＴＲＶ−１３６９をオレンジ色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７００ＭＨｚ）δ＝８．９０（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．６５（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝７．７，４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），６．０５（ｓ，１Ｈ），３．８２（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．１４−２．１０（ｍ，４Ｈ）．
【００９１】
2015526475.tif 000037
６−ブロモ−４−（ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール１（０．７７５４ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）をＴＨＦに溶かし、−７８℃に冷やした。ｎＢｕＬｉ（１．６ｍＬのシクロヘキサン中の２．０Ｍ溶液）を滴下し、混合物を３０分間撹拌した。この時点で、２．９ｍＬの分注量を取り、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）の氷冷溶液に滴下して加えた。室温に温めた後、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を、水、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過、濃縮した。この粗材料をカラム（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、０．０６５４ｇ（収率４６％）のＴＲＶ−１３７０をオレンジ色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ＝７．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．８７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７６−３．７３（ｍ，４Ｈ），２．１０−２．０５（ｍ，４Ｈ）．
【００９２】
2015526475.tif 000038
４，６−ジブロモベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール（１．０１７３ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）、４−メチルイミダゾール（０．３００５ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）、ＮＭＰ（５ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（０．６４ｍＬ、３．６６ｍｍｏｌ）をチューブに密閉し、１５０℃に３日間熱した。室温に冷やして、混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、次に水層を逆抽出した。次に、合わせた有機抽出物を、Ｈ２Ｏ、１Ｎ  ＨＣｌ（水溶液）、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）、Ｈ２Ｏ（３×）、ブラインで洗浄し、次に乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過、濃縮した。粗材料を３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンカラムによって精製して、０．５２９５ｇ（収率５２％）のアニリンを得た。アニリン（０．２９８８ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）および３−ホルミルベンゼンボロン酸（０．２０８４ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を、チューブに密閉した。チューブを排気して、アルゴンでパージした（３サイクル）。２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（１．６ｍＬ、水溶液）を、ＤＭＥ（２．４ｍＬ）とともに加えた。溶液を１０分間脱気し、次にＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０６１８ｇ、０．０５３５ｍｍｏｌ）を一度に加えた。チューブを再び密閉し、１００℃に一晩熱した。室温に冷やした後、混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、次に水層を逆抽出した。次に、合わせた有機抽出物をＨ２Ｏ（３×）、ブラインで洗浄し、次に乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過、濃縮した。次に、この粗材料をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶かし、氷浴で冷やした。この溶液に、ＣＦ３ＴＭＳ（０．２４ｍＬ、１．６１ｍｍｏｌ）を加え、次にＴＢＡＦ（０．１ｍＬ、ＴＨＦ中の１．０Ｍ溶液）を加えた。５分後、氷浴を取り除き、混合物をさらに２時間撹拌した。次に、溶液を再び０℃に冷やし、ＴＢＡＦ（３．２ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温に一晩温めた。混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、次に水層を逆抽出した。次に、合わせた有機抽出物をＨ２Ｏ（３×）、ブラインで洗浄し、次に乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過、濃縮した。粗材料をクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、０．０６１６ｇ（収率１５％、３段階）のＴＲＶ−１３７５を位置異性体の１：１混合物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．３５３（ｓ，１Ｈ），８．３５０（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，２Ｈ），７．７１−７．６９（ｍ，２Ｈ），７．６５−７．６３（ｍ，２Ｈ），７．６１−７．５６（ｍ，４Ｈ），７．４８（ｓ，２Ｈ），５．２０（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），５．０７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．３３２（ｓ，３Ｈ），２．３３１（ｓ，３Ｈ）．
【００９３】
2015526475.tif 000039
４，６−ジブロモベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール（０．３３２７ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、１−メチルピペラジン（０．１３ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）、ＮＭＰ（２ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（０．２１ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）をチューブに密閉し、１００℃に一晩熱した。室温に冷やして、混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、次に水層を逆抽出した。次に、合わせた有機抽出物を、Ｈ２Ｏ、１Ｎ  ＨＣｌ（水溶液）、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）、Ｈ２Ｏ（３×）、ブラインで洗浄し、次に乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過、濃縮した。粗アニリンおよび３−ホルミルベンゼンボロン酸（０．２３３８ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を、チューブに密閉した。チューブを排気して、アルゴンでパージした（３サイクル）。２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（１．８ｍＬ、水溶液）を、ＤＭＥ（２．７ｍＬ）とともに加えた。溶液を１０分間脱気し、次にＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０６９３ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を一度に加えた。チューブを再び密閉し、１００℃に一晩熱した。室温に冷やした後、混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、次に水層を逆抽出した。次に、合わせた有機抽出物をＨ２Ｏ（３×）、ブラインで洗浄し、次に乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過、濃縮した。次に、この粗材料をＴＨＦ（２．５ｍＬ）に溶かし、氷浴で冷やした。この溶液に、ＣＦ３ＴＭＳ（０．３５ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）を加え、次にＴＢＡＦ（０．１ｍＬ、ＴＨＦ中の１．０Ｍ溶液）を加えた。５分後、氷浴を取り除き、混合物をさらに２時間撹拌した。次に、溶液を再び０℃に冷やし、ＴＢＡＦ（４．２ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温に一晩温めた。混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、次に水層を逆抽出した。次に、合わせた有機抽出物を、Ｈ２Ｏ（３×）、ブラインで洗浄し、次に乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過、濃縮した。粗材料をクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、０．１６９５ｇ（収率３６％、４段階）のＴＲＶ−１３７６を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ＝７．９１（ｓ，１Ｈ），７．８５−７．８３（ｍ，１Ｈ），７．６０−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），５．３１−５．２８（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，４Ｈ），２．５５（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，４Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ）．
【００９４】
2015526475.tif 000040
４，６−ジブロモベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール（０．３１１３ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、Ｎ−イソプロピルメチルアミン（０．１２ｍＬ、１．１２ｍｍｏｌ）、ΝΜΡ（２ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（０．２０ｍＬ、１．１２ｍｍｏｌ）をチューブに密閉し、１００℃に一晩熱した。室温に冷やして、混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、次に水層を逆抽出した。次に、合わせた有機抽出物を、Ｈ２Ｏ、１Ｎ  ＨＣｌ（水溶液）、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）、Ｈ２Ｏ（３×）、ブラインで洗浄し、次に乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過、濃縮した。粗アニリンおよび３−ホルミルベンゼンボロン酸（０．２１８９ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を、チューブに密閉した。チューブを排気して、アルゴンでパージした（３サイクル）。２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（１．７ｍＬ、水溶液）を、ＤＭＥ（２．５ｍＬ）とともに加えた。溶液を１０分間脱気し、次にＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０６４７ｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）を一度に加えた。チューブを再び密閉し、１００℃に一晩熱した。室温に冷やした後、混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、次に水層を逆抽出した。次に、合わせた有機抽出物をＨ２Ｏ（３×）、ブラインで洗浄し、次に乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過、濃縮した。次に、この粗材料をＴＨＦ（２．５ｍＬ）に溶かし、氷浴で冷やした。この溶液に、ＣＦ３ＴＭＳ（０．３３ｍＬ、２．２４ｍｍｏｌ）を加え、次にＴＢＡＦ（０．１ｍＬ、ＴＨＦ中の１．０Ｍ溶液）を加えた。５分後、氷浴を取り除き、混合物をさらに２時間撹拌した。次に、溶液を再び０℃に冷やし、ＴＢＡＦ（４．０ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温に一晩温めた。混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、次に水層を逆抽出した。次に、合わせた有機抽出物を、Ｈ２Ｏ（３×）、ブラインで洗浄し、次に乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過、濃縮した。粗材料をクロマトグラフィー（１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、０．１２８３ｇ（収率３１％、４段階）のＴＲＶ−１３７７を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．７４（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄｔ，Ｊ＝５．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５５−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３０（ｓ，１Ｈ），５．２４（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１３（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ），２．７１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）．
【００９５】
2015526475.tif 000041
Ｎ−ベンジル−６−ブロモ−Ｎ−メチルベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール−４−アミンおよび３−ホルミルベンゼンボロン酸（０．２２９３ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を、チューブに密閉した。チューブを排気して、アルゴンでパージした（３サイクル）。２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（１．８ｍＬ、水溶液）を、ＤＭＥ（２．６ｍＬ）とともに加えた。溶液を１０分間脱気し、次にＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０６８２ｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）を一度に加えた。チューブを再び密閉し、１００℃に一晩熱した。室温に冷やした後、混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、次に水層を逆抽出した。次に、合わせた有機抽出物を、Ｈ２Ｏ（３×）、ブラインで洗浄し、次に乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過、濃縮した。次に、この粗材料をＴＨＦ（２．５ｍＬ）に溶かし、氷浴で冷やした。この溶液に、ＣＦ３ＴＭＳ（０．３５ｍＬ、２．３６ｍｍｏｌ）を加え、次にＴＢＡＦ（０．１ｍＬ、ＴＨＦ中の１．０Ｍ溶液）を加えた。５分後、氷浴を取り除き、混合物をさらに２時間撹拌した。次に、溶液を再び０℃に冷やし、ＴＢＡＦ（４．２ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温に一晩温めた。混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、次に水層を逆抽出した。次に、合わせた有機抽出物を、Ｈ２Ｏ（３×）、ブラインで洗浄し、次に乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過、濃縮した。粗材料を、クロマトグラフィー（１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、０．２６８３ｇ（収率５５％、４段階）のＴＲＶ−１３７８を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．６９（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄｔ，Ｊ＝７．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５４−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２９−７．２６（ｍ，３Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３３（ｓ，１Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），５．１１（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），２．６８（ｓ，１Ｈ）．
【００９６】
2015526475.tif 000042
４，６−ジブロモベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール（０．３４１４ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、２−メチルピロリジン（０．１３ｍＬ、１．２３ｍｍｏｌ）、ＮＭＰ（２ｍＬ）、およびＤＩＰＥＡ（０．２１ｍＬ、１．２３ｍｍｏｌ）をチューブに密閉し、１００℃に一晩熱した。室温に冷やして、混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、次に水層を逆抽出した。次に、合わせた有機抽出物を、Ｈ２Ｏ、１Ｎ  ＨＣｌ（水溶液）、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）、Ｈ２Ｏ（３×）、ブラインで洗浄し、次に乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過、濃縮した。粗アニリンおよび３−ホルミルベンゼンボロン酸（０．２３９８ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を、チューブに密閉した。チューブを排気して、アルゴンでパージした（３サイクル）。２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（１．９ｍＬ、水溶液）を、ＤＭＥ（２．８ｍＬ）とともに加えた。溶液を１０分間脱気し、次にＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０７１６ｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）を一度に加えた。チューブを再び密閉し、１００℃に一晩熱した。室温に冷やした後、混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、次に水層を逆抽出した。次に、合わせた有機抽出物を、Ｈ２Ｏ（３×）、ブラインで洗浄し、次に乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過、濃縮した。次に、この粗材料をＴＨＦ（２．５ｍＬ）に溶かし、氷浴で冷やした。この溶液に、ＣＦ３ＴＭＳ（０．３６ｍＬ、２．４６ｍｍｏｌ）を加え、次にＴＢＡＦ（０．１ｍＬ、ＴＨＦ中の１．０Ｍ溶液）を加えた。５分後、氷浴を取り除き、混合物をさらに２時間撹拌した。次に、溶液を再び０℃に冷やし、ＴＢＡＦ（４．３ｍＬ、４．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温に一晩温めた。混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、次に水層を逆抽出した。次に、合わせた有機抽出物をＨ２Ｏ（３×）、ブラインで洗浄し、次に乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過、濃縮した。粗材料をクロマトグラフィー（１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、０．１３１９ｇ（収率２８％、４段階）のＴＲＶ−１３７９を、２つのキラル中心に起因するジアステレオマーの１：１：１：１混合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．７４（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄｔ，Ｊ＝７．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５５−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），６．１２（ｓ，１Ｈ），５．１３（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７５−４．７１（ｍ，１Ｈ），３．８７−３．８３（ｍ，１Ｈ），３．６５−３．６０（ｍ，１Ｈ），２．７１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．２４−２．０８（ｍ，３Ｈ），１．８５−１．８１（ｍ，１Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）．
【００９７】
2015526475.tif 000043
Ｎ−ベンジル−６−ブロモベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール−４−アミンおよび３−ホルミルベンゼンボロン酸（０．２４８８ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）をチューブに密閉した。チューブを排気して、アルゴンでパージした（３サイクル）。２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（１．９ｍＬ、水溶液）を、ＤＭＥ（２．９ｍＬ）とともに加えた。溶液を１０分間脱気し、次にＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０７４ｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）を一度に加えた。チューブを再び密閉し、１００℃に一晩熱した。室温に冷やした後、混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、次に水層を逆抽出した。次に、合わせた有機抽出物をＨ２Ｏ（３×）、ブラインで洗浄し、次に乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過、濃縮した。次に、この粗材料をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶かし、氷浴で冷やした。この溶液に、ＣＦ３ＴＭＳ（０．２８ｍＬ、１．９２ｍｍｏｌ）を加え、次にＴＢＡＦ（０．１ｍＬ、ＴＨＦ中の１．０Ｍ溶液）を加えた。５分後、氷浴を取り除き、混合物をさらに２時間撹拌した。次に、溶液を再び０℃に冷やし、ＴＢＡＦ（３．９ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温に一晩温めた。混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、次に水層を逆抽出した。次に、合わせた有機抽出物をＨ２Ｏ（３×）、ブラインで洗浄し、次に乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過、濃縮した。粗材料を、クロマトグラフィー（１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、０．０６５５ｇ（収率１３％、４段階）のＴＲＶ−１３８０を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．６７（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄｔ，Ｊ＝７．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５７−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．４９−７．４２（ｍ，４Ｈ），７．４０−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｓ，１Ｈ），５．５１（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），２．７２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）．
【００９８】
2015526475.tif 000044
４，６−ジブロモベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール（０．３０９５ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、ピペリジン（０．１１ｍＬ、１．１１ｍｍｏｌ）、ＮＭＰ（２ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（０．１９ｍＬ、１．１１ｍｍｏｌ）をチューブに密閉し、１００℃に一晩熱した。室温に冷やして、混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、次に水層を逆抽出した。次に、合わせた有機抽出物を、Ｈ２Ｏ、１Ｎ  ＨＣｌ（水溶液）、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）、Ｈ２Ｏ（３×）、ブラインで洗浄し、次に乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過、濃縮した。粗アニリンおよび３−ホルミルベンゼンボロン酸（０．２１５９ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を、チューブに密閉した。チューブを排気して、アルゴンでパージした（３サイクル）。２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（１．７ｍＬ、水溶液）を、ＤＭＥ（２．５ｍＬ）とともに加えた。溶液を１０分間脱気し、次にＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０６４７ｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）を一度に加えた。チューブを再び密閉し、１００℃に一晩熱した。室温に冷やした後、混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、次に水層を逆抽出した。次に、合わせた有機抽出物をＨ２Ｏ（３×）、ブラインで洗浄し、次に乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過、濃縮した。次に、この粗材料をＴＨＦ（２．５ｍＬ）に溶かし、氷浴で冷やした。この溶液に、ＣＦ３ＴＭＳ（０．３３ｍＬ、２．２２ｍｍｏｌ）を加え、次にＴＢＡＦ（０．１ｍＬ、ＴＨＦ中の１．０Ｍ溶液）を加えた。５分後、氷浴を取り除き、混合物をさらに２時間撹拌した。次に、溶液を再び０℃に冷やし、ＴＢＡＦ（３．９ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温に一晩温めた。混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、次に水層を逆抽出した。次に、合わせた有機抽出物をＨ２Ｏ（３×）、ブラインで洗浄し、次に乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過、濃縮した。粗材料をクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、０．３０９７ｇ（収率７４％、４段階）のＴＲＶ−１３８１を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．７３（ｓ，１Ｈ），７．６７−７．６６（ｍ，１Ｈ），７．５７−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），５．１４（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，４Ｈ），２．７０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１．８４−１．７７（ｍ，４Ｈ），１．７４−１．６９（ｍ，２Ｈ）．
【００９９】
2015526475.tif 000045
４，６−ジブロモベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール（０．３３４０ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、ジエタノールアミン（０．１３ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）、ＮＭＰ（２ｍＬ）、およびＤＩＰＥＡ（０．２１ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）をチューブに密閉し、１００℃に一晩熱した。室温に冷やして、混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、次に水層を逆抽出した。次に、合わせた有機抽出物を、Ｈ２Ｏ、１Ｎ  ＨＣｌ（水溶液）、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）、Ｈ２Ｏ（３×）、ブラインで洗浄し、次に乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過、濃縮した。粗アニリンおよび３−ホルミルベンゼンボロン酸（０．２３３８ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を、チューブに密閉した。チューブを排気して、アルゴンでパージした（３サイクル）。２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（１．８ｍＬ、水溶液）を、ＤＭＥ（２．７ｍＬ）とともに加えた。溶液を１０分間脱気し、次にＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０６９３ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を一度に加えた。チューブを再び密閉し、１００℃に一晩熱した。室温に冷やした後、混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、次に水層を逆抽出した。次に、合わせた有機抽出物をＨ２Ｏ（３×）、ブラインで洗浄し、次に乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過、濃縮した。次に、この粗材料をＴＨＦ（２．５ｍＬ）に溶かし、氷浴で冷やした。この溶液に、ＣＦ３ＴＭＳ（０．３５ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）を加え、次にＴＢＡＦ（０．１ｍＬ、ＴＨＦ中の１．０Ｍ溶液）を加えた。５分後、氷浴を取り除き、混合物をさらに２時間撹拌した。次に、溶液を再び０℃に冷やし、ＴＢＡＦ（４．２ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温に一晩温めた。混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、次に水層を逆抽出した。次に、合わせた有機抽出物をＨ２Ｏ（３×）、ブラインで洗浄し、次に乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過、濃縮した。粗材料を、クロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、０．２１８４ｇ（収率５０％、４段階）のＴＲＶ−１３８２を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．７３（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄｔ，Ｊ＝７．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５５−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ，１Ｈ），６．２５（ｓ，１Ｈ），５．１３（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，４Ｈ），２．７６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）．
【０１００】
2015526475.tif 000046
４，６−ジブロモベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール（０．３３２２ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、（２−メトキシエチル）メチルアミン（０．１３ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）、ＮＭＰ（２ｍＬ）、およびＤＩＰＥＡ（０．２１ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）をチューブに密閉し、１００℃に一晩熱した。室温に冷やして、混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、次に水層を逆抽出した。次に、合わせた有機抽出物を、Ｈ２Ｏ、１Ｎ  ＨＣｌ（水溶液）、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）、Ｈ２Ｏ（３×）、ブラインで洗浄し、次に乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過、濃縮した。粗アニリンおよび３−ホルミルベンゼンボロン酸（０．２３３８ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を、チューブに密閉した。チューブを排気して、アルゴンでパージした（３サイクル）。２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（１．８ｍＬ、水溶液）を、ＤＭＥ（２．７ｍＬ）とともに加えた。溶液を１０分間脱気し、次にＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０６９３ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を一度に加えた。チューブを再び密閉し、１００℃に一晩熱した。室温に冷やした後、混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、次に水層を逆抽出した。次に、合わせた有機抽出物をＨ２Ｏ（３×）、ブラインで洗浄し、次に乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過、濃縮した。次に、この粗材料をＴＨＦ（２．５ｍＬ）に溶かし、氷浴で冷やした。この溶液に、ＣＦ３ＴＭＳ（０．３５ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）を加え、次にＴＢＡＦ（０．１ｍＬ、ＴＨＦ中の１．０Ｍ溶液）を加えた。５分後、氷浴を取り除き、混合物をさらに２時間撹拌した。次に、溶液を再び０℃に冷やし、ＴＢＡＦ（４．２ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温に一晩温めた。混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、次に水層を逆抽出した。次に、合わせた有機抽出物をＨ２Ｏ（３×）、ブラインで洗浄し、次に乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過、濃縮した。粗材料をクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、０．２５１４ｇ（収率５５％、４段階）のＴＲＶ−１３８３を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．７５（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄｔ，Ｊ＝７．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５５−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２８（ｓ，１Ｈ），５．１３（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．６８（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），２．７８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）．
【０１０１】
2015526475.tif 000047
４，６−ジブロモベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール（０．３３２７ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルエタンアミン（０．１０ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）、ΝΜΡ（２ｍＬ）、およびＤＩＰＥＡ（０．２１ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）をチューブに密閉し、１００℃に一晩熱した。室温に冷やして、混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、次に水層を逆抽出した。次に、合わせた有機抽出物を、Ｈ２Ｏ、１Ｎ  ＨＣｌ（水溶液）、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）、Ｈ２Ｏ（３×）、ブラインで洗浄し、次に乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過、濃縮した。粗アニリンおよび３−ホルミルベンゼンボロン酸（０．２３３８ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を、チューブに密閉した。チューブを排気して、アルゴンでパージした（３サイクル）。２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（１．８ｍＬ、水溶液）を、ＤＭＥ（２．７ｍＬ）とともに加えた。溶液を１０分間脱気し、次にＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０６９３ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を一度に加えた。チューブを再び密閉し、１００℃に一晩熱した。室温に冷やした後、混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、次に水層を逆抽出した。次に、合わせた有機抽出物を、Ｈ２Ｏ（３×）、ブラインで洗浄し、次に乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過、濃縮した。次に、この粗材料をＴＨＦ（２．５ｍＬ）に溶かし、氷浴で冷やした。この溶液に、ＣＦ３ＴＭＳ（０．３５ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）を加え、次にＴＢＡＦ（０．１ｍＬ、ＴＨＦ中の１．０Ｍ溶液）を加えた。５分後、氷浴を取り除き、混合物をさらに２時間撹拌した。次に、溶液を再び０℃に冷やし、ＴＢＡＦ（４．２ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温に一晩温めた。混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、次に水層を逆抽出した。次に、合わせた有機抽出物を、Ｈ２Ｏ（３×）、ブラインで洗浄し、次に乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過、濃縮した。粗材料をクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、０．２５２８ｇ（収率６０％、４段階）のＴＲＶ−１３８４を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．７４（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄｔ，Ｊ＝７．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５５−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２３（ｓ，１Ｈ），５．１３（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），２．７８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１０２】
2015526475.tif 000048
４，６−ジブロモベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール（０．３３７３ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、チオモルホリン（０．１２ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）、ＮＭＰ（２ｍＬ）、およびＤＩＰＥＡ（０．２１ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）をチューブに密閉し、１００℃に一晩熱した。室温に冷やして、混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、次に水層を逆抽出した。次に、合わせた有機抽出物を、Ｈ２Ｏ、１Ｎ  ＨＣｌ（水溶液）、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）、Ｈ２Ｏ（３×）、ブラインで洗浄し、次に乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過、濃縮した。粗アニリンおよび３−ホルミルベンゼンボロン酸（０．２３３８ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を、チューブに密閉した。チューブを排気して、アルゴンでパージした（３サイクル）。２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（１．８ｍＬ、水溶液）を、ＤＭＥ（２．７ｍＬ）とともに加えた。溶液を１０分間脱気し、次にＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０６９３ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を一度に加えた。チューブを再び密閉し、１００℃に一晩熱した。室温に冷やした後、混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、次に水層を逆抽出した。次に、合わせた有機抽出物をＨ２Ｏ（３×）、ブラインで洗浄し、次に乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過、濃縮した。次に、この粗材料をＴＨＦ（２．５ｍＬ）に溶かし、氷浴で冷やした。この溶液に、ＣＦ３ＴＭＳ（０．３５ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）を加え、次にＴＢＡＦ（０．１ｍＬ、ＴＨＦ中の１．０Ｍ溶液）を加えた。５分後、氷浴を取り除き、混合物をさらに２時間撹拌した。次に、溶液を再び０℃に冷やし、ＴＢＡＦ（４．２ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温に一晩温めた。混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、次に水層を逆抽出した。次に、合わせた有機抽出物をＨ２Ｏ（３×）、ブラインで洗浄し、次に乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過、濃縮した。粗材料を、クロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、０．１８６３ｇ（収率３９％、４段階）のＴＲＶ−１３８５を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．７３（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄｔ，Ｊ＝７．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５７−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），５．１４（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｍ，４Ｈ），２．８６（ｍ，４Ｈ），２．７６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）．
【０１０３】
2015526475.tif 000049
４，６−ジブロモベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール（８．９ｇ、３２．０ｍｍｏｌ）および３−ホルミルベンゼンボロン酸（５．０３７ｇ、３３．６ｍｍｏｌ）を、フラスコに詰めた。フラスコを排気し、アルゴンでパージした（３サイクル）。２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（４８ｍＬ、水溶液）を、ＤＭＥ（７２ｍＬ）とともに加えた。溶液を１５分間脱気し、次にＰｄ（ＰＰｈ３）４（１．８５ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を一度に加えた。フラスコを１００℃に４時間加熱した。室温に冷やした後、混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、次に水層を逆抽出した。次に、合わせた有機抽出物を、Ｈ２Ｏ（３×）、ブラインで洗浄し、次に乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過、濃縮して、所望の生成物、未反応出発物質、不適当な位置異性体、およびビス結合生成物の混合物である黄色固体を１３．３ｇ得た。粗材料を、クロマトグラフィー（０、５、１０、１５、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配溶出）によって精製して、１．９４１２ｇ（収率２０％）の３−（７−ブロモベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール−５−イル）ベンズアルデヒドを得た。次に、この材料（１．７９０３ｇ、５．９１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１２ｍＬ）に溶かし、氷浴で冷やした。この溶液に、ＣＦ３ＴＭＳ（１．７５ｍＬ、１１．８ｍｍｏｌ）を加え、次にＴＢＡＦ（０．６ｍＬ、ＴＨＦ中の１．０Ｍ溶液）を加えた。５分後、氷浴を取り除き、混合物をさらに２時間撹拌した。次に、溶液を再び０℃に冷やし、ＴＢＡＦ（２２ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温に一晩温めた。混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、次に水層を逆抽出した。次に、合わせた有機抽出物をＨ２Ｏ（３×）、ブラインで洗浄し、次に乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過、濃縮した。この粗材料をＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶かし、０℃に冷やした。ＮａＨ（０．２８３６ｇ、７．０９ｍｍｏｌ）を小分けにして加え、反応を１０分間、０℃で撹拌した後、室温に温め、さらに３０分間撹拌した。次に、溶液を再び冷やし、ＴＢＳＣｌ（１．３３６ｇ、８．８７ｍｍｏｌ）を加えた。反応をアルゴン下で一晩撹拌した。０℃に冷やし、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）でクエンチし、次にＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、次に水層を逆抽出した。次に、合わせた有機抽出物をＨ２Ｏ（３×）、ブラインで洗浄し、次に乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過、濃縮した。粗材料を、クロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、１．２７４４ｇ（収率４４％、３段階）の対応するシリルエーテルを茶色固体として得た。この材料（０．２７３２ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶かし、−７８℃に冷やした。ｎＢｕＬｉ（０．３１ｍＬ、シクロヘキサン中の２．０Ｍ溶液、０．６２ｍｍｏｌ）を滴下し、溶液を３０分間撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）でクエンチし、室温に温めた。混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、次に水層を逆抽出した。次に、合わせた有機抽出物をＨ２Ｏ（３×）、ブラインで洗浄し、次に乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過、濃縮した。この粗材料をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶かし、０℃に冷やした。ＴＢＡＦ（１．２ｍＬ、ＴＨＦ中の１．０Ｍ溶液）を加え、反応を室温��一晩温めた。反応をブラインでクエンチした。次に、混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、次に水層を逆抽出した。次に、合わせた有機抽出物を、Ｈ２Ｏ（３×）、ブラインで洗浄し、次に乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過、濃縮した。粗材料を、クロマトグラフィーによって精製した。
【０１０４】
2015526475.tif 000050
４，６−ジブロモベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール（０．３８３２ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）、４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン（０．２１２７ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）、ＮＭＰ（２ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（０．２４ｍＬ、１．３８ｍｍｏｌ）をチューブに密閉し、１００℃に一晩熱した。室温に冷やして、混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、次に水層を逆抽出した。次に、合わせた有機抽出物を、Ｈ２Ｏ（３×）、ブラインで洗浄し、次に乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過、濃縮した。粗アニリンおよび３−ホルミルベンゼンボロン酸（０．２６９８ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を、チューブに密閉した。チューブを排気して、アルゴンでパージした（３サイクル）。２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（２．１ｍＬ、水溶液）を、ＤＭＥ（３．１ｍＬ）とともに加えた。溶液を１０分間脱気し、次にＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０７９７ｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）を一度に加えた。チューブを再び密閉し、１００℃に一晩熱した。室温に冷やした後、混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、次に水層を逆抽出した。次に、合わせた有機抽出物を、Ｈ２Ｏ（３×）、ブラインで洗浄し、次に乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過、濃縮した。次に、この粗材料をＴＨＦ（２．８ｍＬ）に溶かし、氷浴で冷やした。この溶液に、ＣＦ３ＴＭＳ（０．４１ｍＬ、２．７６ｍｍｏｌ）を加え、次にＴＢＡＦ（０．１ｍＬ、ＴＨＦ中の１．０Ｍ溶液）を加えた。５分後、氷浴を取り除き、混合物をさらに２時間撹拌した。次に、溶液を再び０℃に冷やし、ＴＢＡＦ（４．８ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温に一晩温めた。混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、次に水層を逆抽出した。次に、合わせた有機抽出物を、Ｈ２Ｏ（３×）、ブラインで洗浄し、次に乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過、濃縮した。粗材料を、クロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、０．１３４９ｇ（収率２２％、４段階）のＴＲＶ−１３８７を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ＝  ７．７３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５３−７．４６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２５  （ｓ，  １Ｈ），  ６．４８  （ｓ，  １Ｈ），  ５．０８  （ｑ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３４−４．２８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．０５−３．００  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６５  （ｂｒ  ｓ，  ４Ｈ），  ２．３０−２．２７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０６−２．０３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８４  （ｂｒ  ｓ，  ４Ｈ），  １．７７−１．６６  （ｍ，  ３Ｈ）；
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ，  ５００  ＭＨｚ）  δ  ＝  ７．９１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５５  （ｔ，  Ｊ  ＝  １０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５０  （ｓ，  １Ｈ），  ６．９７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７３  （ｓ，  １Ｈ），  ５．３１−５．２６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．１６  （ｔ，  Ｊ  ＝  １０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．５２  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．２６−２．２２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．００  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．６７  （ｓ，  ４Ｈ），  １．６３−１．５６  （ｍ，  ２Ｈ）．
【０１０５】
2015526475.tif 000051
ＴＨＦ中の４，６−ジブロモベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール（０．３１０６ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）およびピラゾール（０．０８３７ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃で、ＮａＨＭＤＳ（１．２ｍＬ、ＴＨＦ中の１．０Ｍ溶液）を滴下して加えた。溶液を３０分間撹拌し、次に室温に温めた。次に、溶液を５分間脱気した後、５０℃に一晩熱した。室温に冷やして、反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、次に水層を逆抽出した。次に、合わせた有機抽出物をＨ２Ｏ（３×）、ブラインで洗浄し、次に乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過、濃縮した。粗アニリンおよび３−ホルミルベンゼンボロン酸（０．２１８９ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を、チューブに密閉した。チューブを排気して、アルゴンでパージした（３サイクル）。２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（１．７ｍＬ、水溶液）を、ＤＭＥ（２．５ｍＬ）とともに加えた。溶液を１０分間脱気し、次にＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０６４７ｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）を一度に加えた。チューブを再び密閉し、１００℃に一晩熱した。室温に冷やした後、混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、次に水層を逆抽出した。次に、合わせた有機抽出物をＨ２Ｏ（３×）、ブラインで洗浄し、次に乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過、濃縮した。次に、この粗材料をＴＨＦ（２．５ｍＬ）に溶かし、氷浴で冷やした。この溶液に、ＣＦ３ＴＭＳ（０．３３ｍＬ、２．２４ｍｍｏｌ）を加え、次にＴＢＡＦ（０．１ｍＬ、ＴＨＦ中の１．０Ｍ溶液）を加えた。５分後、氷浴を取り除き、混合物をさらに２時間撹拌した。次に、溶液を再び０℃に冷やし、ＴＢＡＦ（３．９ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温に一晩温めた。混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、次に水層を逆抽出した。次に、合わせた有機抽出物をＨ２Ｏ（３×）、ブラインで洗浄し、次に乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過、濃縮した。粗材料をクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、０．０３４２ｇ（収率８．５％、４段階）のＴＲＶ−１３８８を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ＝  ８．９１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８４−７．８３  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．７６  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ７．５，  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５９−７．５２  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．６２−６．６１  （ｍ，  １Ｈ），  ５．１５−５．１２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．０  Ｈｚ，  １Ｈ）．
【０１０６】
2015526475.tif 000052
ＴＨＦ中の４，６−ジブロモベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール（０．３４５７ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）および４−メチルピラゾール（０．１１ｍＬ、１．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃で、ＮａＨＭＤＳ（１．３ｍＬ、ＴＨＦ中の１．０Ｍ溶液）を滴下して加えた。溶液を３０分間撹拌し、次に室温に温めた。次に、溶液を５分間脱気した後、５０℃に一晩熱した。室温に冷やして、反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、次に水層を逆抽出した。次に、合わせた有機抽出物を、Ｈ２Ｏ（３×）、ブラインで洗浄し、次に乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過、濃縮した。粗アニリンおよび３−ホルミルベンゼンボロン酸（０．２４１３ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）を、チューブに密閉した。チューブを排気して、アルゴンでパージした（３サイクル）。２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（１．９ｍＬ、水溶液）を、ＤＭＥ（２．８ｍＬ）とともに加えた。溶液を１０分間脱気し、次にＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０７１６ｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）を一度に加えた。チューブを再び密閉し、１００℃に一晩熱した。室温に冷やした後、混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、次に水層を逆抽出した。次に、合わせた有機抽出物を、Ｈ２Ｏ（３×）、ブラインで洗浄し、次に乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過、濃縮した。次に、この粗材料をＴＨＦ（２．５ｍＬ）に溶かし、氷浴で冷やした。この溶液に、ＣＦ３ＴＭＳ（０．３７ｍＬ、２．４８ｍｍｏｌ）を加え、次にＴＢＡＦ（０．１ｍＬ、ＴＨＦ中の１．０Ｍ溶液）を加えた。５分後、氷浴を取り除き、混合物をさらに２時間撹拌した。次に、溶液を再び０℃に冷やし、ＴＢＡＦ（４．３ｍＬ、４．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温に一晩温めた。混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、次に水層を逆抽出した。次に、合わせた有機抽出物を、Ｈ２Ｏ（３×）、ブラインで洗浄し、次に乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過、濃縮した。粗材料を、クロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、０．０３６５ｇ（収率７．９％、４段階）のＴＲＶ−１３８９を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ＝  ８．６８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６０−７．５４  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．１６−５．１４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２３  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０１０７】
2015526475.tif 000053
４，６−ジブロモベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール（０．３６８８ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）、４−フルオロ−Ｎ−メチルベンジルアミン（０．１８ｍＬ、１．３９ｍｍｏｌ）、ΝΜΡ（３ｍＬ）、およびＤＩＰＥＡ（０．２６ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）をチューブに密閉し、１００℃に一晩熱した。室温に冷やして、混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、次に水層を逆抽出した。次に、合わせた有機抽出物を、Ｈ２Ｏ、１Ｎ  ＨＣｌ（水溶液）、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）、Ｈ２Ｏ（３×）、ブラインで洗浄し、次に乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過、濃縮して、６−ブロモ−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−メチルベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール−４−アミンを得た。粗アニリンおよび３−ホルミルベンゼンボロン酸（０．２５９３ｇ、１．７３ｍｍｏｌ）を、チューブに密閉した。チューブを排気して、アルゴンでパージした（３サイクル）。２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（２．０ｍＬ、水溶液）を、ＤＭＥ（３．０ｍＬ）とともに加えた。溶液を１０分間脱気し、次にＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０７６８ｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）を一度に加えた。チューブを再び密閉し、１００℃に一晩熱した。室温に冷やした後、混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、次に水層を逆抽出した。次に、合わせた有機抽出物を、Ｈ２Ｏ（３×）、ブラインで洗浄し、次に乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過、濃縮した。次に、この粗材料をＴＨＦ（４．０ｍＬ）に溶かし、氷浴で冷やした。この溶液に、ＣＦ３ＴＭＳ（０．３９ｍＬ、２．６６ｍｍｏｌ）を加え、次にＴＢＡＦ（０．１ｍＬ、ＴＨＦ中の１．０Ｍ溶液）を加えた。５分後、氷浴を取り除き、混合物をさらに２時間撹拌した。次に、溶液を再び０℃に冷やし、ＴＢＡＦ（４．７ｍＬ、４．７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温に一晩温めた。混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、次に水層を逆抽出した。次に、合わせた有機抽出物を、Ｈ２Ｏ（３×）、ブラインで洗浄し、次に乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過、濃縮した。粗材料を、クロマトグラフィー（１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、０．２６７５ｇ（収率４７％、４段階）のＴＲＶ−１３９０を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ＝  ７．７０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６４  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ７．０，  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５５−７．５０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２７−７．２４  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．０４−７．００  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．３４  （ｓ，  １Ｈ），  ５．１２−５．１０  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．１９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．７１  （ｓ，  １Ｈ）．
【０１０８】
2015526475.tif 000054
４，６−ジブロモベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール（８．９ｇ、３２．０ｍｍｏｌ）および３−ホルミルベンゼンボロン酸（５．０３７ｇ、３３．６ｍｍｏｌ）を、フラスコに詰めた。フラスコを排気し、アルゴンでパージした（３サイクル）。２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（４８ｍＬ、水溶液）を、ＤＭＥ（７２ｍＬ）とともに加えた。溶液を１５分間脱気し、次にＰｄ（ＰＰｈ３）４（１．８５ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を一度に加えた。フラスコを１００℃に４時間加熱した。室温に冷やした後、混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、次に水層を逆抽出した。次に、合わせた有機抽出物を、Ｈ２Ｏ（３×）、ブラインで洗浄し、次に乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過、濃縮して、所望の生成物、未反応出発物質、不適当な位置異性体、およびビス結合生成物の混合物である黄色固体を１３．３ｇ得た。粗材料をクロマトグラフィー（０、５、１０、１５、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配溶出）によって精製して、１．９４１２ｇ（収率２０％）の３−（７−ブロモベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール−５−イル）ベンズアルデヒドを得た。次に、この材料（１．７９０３ｇ、５．９１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１２ｍＬ）に溶かし、氷浴で冷やした。この溶液に、ＣＦ３ＴＭＳ（１．７５ｍＬ、１１．８ｍｍｏｌ）を加え、次にＴＢＡＦ（０．６ｍＬ、ＴＨＦ中の１．０Ｍ溶液）を加えた。５分後、氷浴を取り除き、混合物をさらに２時間撹拌した。次に、溶液を再び０℃に冷やし、ＴＢＡＦ（２２ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温に一晩温めた。混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、次に水層を逆抽出した。次に、合わせた有機抽出物をＨ２Ｏ（３×）、ブラインで洗浄し、次に乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過、濃縮した。この粗材料をＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶かし、０℃に冷やした。ＮａＨ（０．２８３６ｇ、７．０９ｍｍｏｌ）を小分けにして加え、反応を１０分間、０℃で撹拌した後、室温に温め、さらに３０分間撹拌した。次に、溶液を再び冷やし、ＴＢＳＣｌ（１．３３６ｇ、８．８７ｍｍｏｌ）を加えた。反応をアルゴン下で一晩撹拌した。０℃に冷やし、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）でクエンチし、次にＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、次に水層を逆抽出した。次に、合わせた有機抽出物をＨ２Ｏ（３×）、ブラインで洗浄し、次に乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過、濃縮した。粗材料をクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、１．２７４４ｇ（収率４４％、３段階）の茶色固体を得た。この固体（０．２６４７ｇ、０．５４３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶かし、−７８℃に冷やした。ｎＢｕＬｉ（０．３０ｍＬ、シクロヘキサン中の２．０Ｍ溶液、０．６０ｍｍｏｌ）を滴下し、溶液を３０分間撹拌した後、ＤＭＦ（０．０５０ｍＬ、０．６５２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をゆっくりと室温に温めた。次に、溶液を再び０℃に冷やし、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）でクエンチした。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を、水、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過、濃縮して、粗アルデヒドを得た。アルデヒドをフラッシュクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、���．０９１３ｇ（収率３９％）を得た。次に、このアルデヒドをＤＣＭ（１ｍＬ）に溶かし、ピロリジン（０．０２６ｍＬ、０．３１３ｍｍｏｌ）を加えた。次に、この混合物に、ＮａＨＢ（ＯＡｃ）３（０．０８８６ｇ、０．４１８ｍｍｏｌ）を激しく撹拌しながら加え、反応を一晩撹拌した。反応を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。合わせた抽出物を、水、ブラインで洗浄し、次に乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過、濃縮した。次に、この材料をＴＨＦ（２ｍＬ）に再び溶かし、０℃に冷やした。ＴＢＡＦ（０．４２ｍＬ、ＴＨＦ中の１．０Ｍ溶液）を加え、混合物をアルゴン下で一晩撹拌した。反応をブラインでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を、水、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過、濃縮した。粗材料をフラッシュクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、０．０１８１ｇ（収率２３％）のＴＲＶ−１３９１を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ５００  ＭＨｚ）  δ  ＝  ７．８４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ０．５  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．７８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７２−７．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５８−７．５４  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．１５  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１２  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．６９  （ｓ，  ４Ｈ），  １．８６−１．８４  （ｍ，  ４Ｈ）．
【０１０９】
2015526475.tif 000055
Ｎ−ベンジル−６−ブロモ−Ｎ−メチルベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール−４−アミン（０．３７２０ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６ｍＬ）にアルゴン下で溶かし、−７８℃に冷やした。ｎＢｕＬｉ（０．６５ｍＬ、シクロヘキサン中の２．０Ｍ溶液）を滴下して、深赤色の溶液を形成した。この混合物を３０分間、−７８℃で撹拌し、次にＤＭＦ（０．１１ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を素早く加えた。混合物をゆっくりと室温に温めた。次に、それを再び０℃に冷やし、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）でクエンチした。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を、水、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過、濃縮して、粗アルデヒドを得た。アルデヒドをフラッシュクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、０．１７３７ｇ（収率５６％）のアルデヒド４を得た。次に、この材料（０．１７３７ｇ、０．５４６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２．０ｍＬ）に溶かし、氷浴で冷やした。この溶液に、ＣＦ３ＴＭＳ（０．１６ｍＬ、１．０９ｍｍｏｌ）を加え、次にＴＢＡＦ（０．０６ｍＬ、ＴＨＦ中の１．０Ｍ溶液）を加えた。５分後、氷浴を取り除き、混合物をさらに２時間撹拌した。次に、溶液を再び０℃に冷やし、ＴＢＡＦ（２．０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温に一晩温めた。混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、次に水層を逆抽出した。次に、合わせた有機抽出物を、Ｈ２Ｏ（３×）、ブラインで洗浄し、次に乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過、濃縮した。粗材料をクロマトグラフィー（１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、０．１０９４ｇ（収率６０％）のＴＲＶ−１３９２を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ＝  ７．３８−７．３５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３３−７．２８  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．２６  （ｓ，  １Ｈ），  ５．１７  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．０５  （ｑ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．２３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．７９  （ｂｒ  ｓ，  １  Ｈ）．
【０１１０】
2015526475.tif 000056
６−ブロモ−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−メチルベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール−４−アミン（０．３７５３ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６ｍＬ）に溶かし、−７８℃に冷やした。ｎＢｕＬｉ（０．６２ｍＬ、シクロヘキサン中の２．０Ｍ溶液、１．２３ｍｍｏｌ）を滴下し、溶液を３０分間撹拌した後、ＤＭＦ（０．１０ｍＬ、１．３４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をアルゴン下で−７８℃にて撹拌した。３時間後、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）を加え、次に混合物を室温に温めた。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を、水、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過、濃縮して、粗アルデヒドを得た。アルデヒドをフラッシュクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、０．１８４６ｇ（収率５８％）を得た。次に、この材料（０．１８４６ｇ、０．６４７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶かし、氷浴で冷やした。この溶液に、ＣＦ３ＴＭＳ（０．１９ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を加え、次にＴＢＡＦ（０．０６ｍＬ、ＴＨＦ中の１．０Ｍ溶液）を加えた。５分後、氷浴を取り除き、混合物をさらに２時間撹拌した。次に、溶液を再び０℃に冷やし、ＴＢＡＦ（２．３ｍＬ、２．２６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温に一晩温めた。混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、次に水層を逆抽出した。次に、合わせた有機抽出物をＨ２Ｏ（３×）、ブラインで洗浄し、次に乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過、濃縮した。この材料をクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、０．０７９４ｇ（収率３４％）ＴＲＶ−１３９７を赤色油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ＝  ７．２６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２４−７．２２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０３−６．９９  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．２３  （ｓ，  １Ｈ），  ５．０９  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．０２  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．６７  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）．
【０１１１】
2015526475.tif 000057
ＴＲＶ−１３７８（８３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶かし、０℃にてＴＨＦ（１ｍＬ）中で撹拌しながらＮａＨ（５０ｍｇ）の懸濁液に滴下して加えた。添加が完了した時点で冷浴を取り除き、室温水浴に換える。５分後、反応を冷やして０℃に戻し、ＭｅＩ（１００μＬ、０．８ｍｍｏｌ）を加えた。冷浴を留置して、反応を一晩室温にした。標準的なワークアップおよびフラッシュクロマトグラフィー（９：１Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ）に従って、生成物をオレンジ色の固体として単離した（５４ｍｇ、収率６３％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ＝  ７．６８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３２  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．３８  （ｓ，  １Ｈ），  ５．２０  （ｓ，  ２Ｈ０，  ４．６１  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２９  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０１１２】
2015526475.tif 000058
４，６−ジブロモベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール（０．９８３７ｇ、３．５３ｍｍｏｌ）、エチルアミン（０．２９ｍＬ、３．５３ｍｍｏｌ）、ＮＭＰ（５ｍＬ）、およびＤＩＰＥＡ（０．６１ｍＬ、３．５３ｍｍｏｌ）をチューブに密閉し、６０℃に一晩熱した。室温に冷やして、混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、次に水層を逆抽出した。次に、合わせた有機抽出物を、Ｈ２Ｏ、１Ｎ  ＨＣｌ（水溶液）、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）、Ｈ２Ｏ（３×）、ブラインで洗浄し、次に乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過、濃縮した。粗材料を、クロマトグラフィー（３％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、０．３９５２ｇ（収率４６％）を得た。この材料（０．１２９８ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）をＡｃ２Ｏ（５ｍＬ）に溶かし、１４０℃に４８時間熱した。室温に冷やした後、材料を濃縮して、収率９８％で４を得た。この材料（０．１４９９ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を、３−ホルミルベンゼンボロン酸（０．１０１３ｇ、０．６７６ｍｍｏｌ）とともにチューブに加え、チューブをアルゴンでパージおよび排気した（３回）。Ｎａ２ＣＯ３（１．６ｍＬ、３．１２ｍｍｏｌ、２Ｍ水溶液）およびＤＭＥ（２．３ｍＬ）を加え、溶液を１０分間脱気した。そして最後に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０３０ｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）を加え、チューブを密封し、１００℃に一晩熱した。室温に冷やして、混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで逆抽出した（３×）。合わせた有機層を、Ｈ２Ｏ（４×）、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過、濃縮して、粗アルデヒド６を得た。次に、このアルデヒドをＴＨＦ（３ｍＬ）に溶かし、氷浴で冷やした。この溶液に、ＣＦ３ＴＭＳ（０．０８ｍＬ、０．５２ｍｍｏｌ）を加え、次にＴＢＡＦ（０．０５ｍＬ、ＴＨＦ中の１．０Ｍ溶液）を加えた。５分後、氷浴を取り除き、混合物をさらに２時間撹拌した。次に、溶液を再び０℃に冷やし、ＴＢＡＦ（１．３ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温に一晩温めた。混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、次に水層を逆抽出した。次に、合わせた有機抽出物をＨ２Ｏ（３×）、ブラインで洗浄し、次に乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過、濃縮した。この材料をクロマトグラフィー（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、０．０３２７ｇ（収率１７％、３段階にわたる）のＴＲＶ−１３９９を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ＝  ７．９８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６８−７．６７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６１−７．５７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５２  （ｓ，  １Ｈ），  ５．１９−５．１４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９７  （ｑ，  Ｊ  ＝  １０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．３３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．０２  （ｂｒ  ｓ，  ３Ｈ），  １．２１  （ｔ，  Ｊ  ＝  １０  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【０１１３】
2015526475.tif 000059
ＣｓＦ（０．００５２ｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３ｍＬ）中のＴＲＶ−１４０２（０．１１６２ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）およびＣＦ３ＴＭＳ（０．１０ｍＬ、０．６８ｍｍｏｌ）の混合物に室温で加えた。この溶液を、出発物質の１００％転化が得られるまで撹拌し、次にＴＢＡＦ（１．２ｍＬ、ＴＨＦ中の１．０Ｍ溶液）を加え、これをさらに１６時間撹拌した。反応をブラインでクエンチし、ＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機層を、Ｈ２Ｏ（３×）、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過、濃縮した。粗材料を１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンカラムによって精製し、次に５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンカラムで再び精製して、０．０２０ｇ（収率１３％）のＴＲＶ−１４００をオレンジ色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ＝  ７．２４−７．２１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０３−６．９９  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．２３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．１８  （ｓ，  １Ｈ），  ５．１１  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．３０  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ３．１７  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０１１４】
2015526475.tif 000060
４ｄｒａｍバイアルのＮＭＰ（３ｍＬ）中の６−ブロモ−４−クロロベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール（３７２ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）溶液に、イソインドリン（２３８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４００μＬ、２．９ｍｍｏｌ）を加えた。キャップをしっかり締め、反応を８５℃で一晩熱した。反応を、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ（３×２０ｍＬ）、およびブライン（１×２０ｍＬ）で洗浄することによってワークアップした。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥、濾過し、真空下で濃縮した。粗材料をフラッシュカラムクロマトグラフィー（９：１Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ）精製して、２０８ｍｇ（収率４１％）の６−ブロモ−４−（イソインドリン−２−イル）ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾールを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ＝  ７．３８  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．２６  （ｓ，  １Ｈ），  ６．１４  （ｓ，  １Ｈ），  ５．１４  （ｓ，  ４Ｈ）．ＤＭＥ（４ｍＬ）／Ｎａ２ＣＯ３（０．９ｍＬ）中の前述の材料（２００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の溶液に、３−ホルミル−フェニルボロン酸（１３４ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（Ｐ（Ｐｈ）３）４（３５ｍｇ）を加えた。次に、フラスコを還流凝縮器に取り付け、アルゴンでパージし、一晩１１５℃に熱した。反応を、１Ｍ  ＮａＯＨ（４０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する（３×２０ｍＬ）ことによってワークアップした。有機相をブラインで洗浄、ＭｇＳＯ４で乾燥、真空下で濃縮した。粗材料をＳｉＯ２（２ｇ）に融合し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（２：１ＤＣＭ／Ｈｅｘ）によって精製して、１９０ｍｇ（収率９２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ＝  １０．１８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．９９  （ｄｍ，  Ｊ  ＝  ８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４４  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．２６  （ｓ，  １Ｈ），  ６．３０  （ｓ，  １Ｈ），  ５．２５  （ｓ，  ４  Ｈ）．
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の前述の材料（１９０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）およびルパート試薬（１５０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃でＴＢＡＦ（０．１ｍＬ、１Ｍ  ＴＨＦ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。低温で３０分後、冷浴を取り除き、反応を室温にした。３時間後、過剰のＴＢＡＦを加え、反応をＤＣＭで希釈した。有機相を飽和ＮＨ４Ｃｌ、ブラインで洗浄し、次にＭｇＳＯ４で乾燥、真空下で濃縮した。粗材料をＳｉＯ２（ＤＣＭ）のプラグに通し、次にフラッシュカラムクロマトグラフィー（２：１ＤＣＭ／Ｈｅｘ）によって精製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ＝  ７．８４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７７  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ７  Ｈｚ，  ２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４３  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．２３  （ｓ，  １Ｈ），  ６．２５  （ｓ，  １Ｈ），  ５．３１  （ｓ，  ４Ｈ），  ５．２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６８  （ｓ，  １Ｈ）．
【０１１５】
2015526475.tif 000061
６−ブロモ−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−メチルベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール−４−アミン（１．５６１５ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４５ｍＬ）に溶かし、−７８℃に冷やした。ｎＢｕＬｉ（２．６ｍＬ、シクロヘキサン中の２．０Ｍ溶液）を滴下し、溶液を３０分間、−７８℃で撹拌した。ＤＭＦ（０．５４ｍＬ、７．０ｍｍｏｌ）を加え、反応を−７８℃で３時間撹拌した。次に、この反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）でクエンチし、ゆっくりと室温に温めた。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を、Ｈ２Ｏ（３×）、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過、濃縮して、粗アルデヒドを得た。この材料を１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンカラムによって精製して、０．７２４８ｇ（収率５５％）のアルデヒドを得た。ＴＨＦ（５ｍＬ）中のこのアルデヒド（０．５６１５ｇ、１．９７ｍｍｏｌ）を、０℃で、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＮａＨ（０．１０４ｇ、２．６ｍｍｏｌ）およびトリメチルホスホノ酢酸（０．３１ｍＬ、２．１７ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に加えた。添加完了後、混合物を室温に温めながら一晩撹拌した。０℃に再び冷やした後、反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）でクエンチした。次に、この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（３×）、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過、濃縮した。粗材料を、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンによって精製して、０．５９４５ｇ（収率８８％）のＴＲＶ−１４０２をトランス異性体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ＝  ７．６４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２３−７．２１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０３−７．００  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．４６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １５  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ６．２５  （ｓ，  １  Ｈ），  ５．１０  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．８３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１５  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０１１６】
2015526475.tif 000062
４ｄｒａｍバイアルのＮＭＰ（３ｍＬ）中の６−ブロモ−４−クロロベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール（３５３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）溶液に、３−ヒドロキシアゼチジン塩酸塩（１８０ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６３５μＬ、４．５ｍｍｏｌ）を加えた。キャップをしっかり締め、反応を８５℃で一晩熱した。反応を、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ（３×２０ｍＬ）、およびブライン（１×２０ｍＬ）で洗浄することによってワークアップした。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥、濾過し、真空下で濃縮した。粗材料を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ）精製して、２６４ｍｇ（収率６５％）の１−（６−ブロモベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール−４−イル）アゼチジン−３−オールを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ＝  ７．２３（ｓ，  １Ｈ），  ５．９５  （ｓ，  １  Ｈ），  ４．９２  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．５９  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６  Ｈｚ，  １  Ｈ）．ＮＭＰ（１２ｍＬ）中の１−（６−ブロモベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール−４−イル）アゼチジン−３−オール（４８０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の０℃の撹拌溶液に、ＭｅＩ（１．４ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加え、続いてＮａＨ（２００ｍｇ、８．５ｍｍｏｌ）を加えた。冷浴に設置して、反応を室温にした。１６時間後、反応を水で注意深くクエンチし、飽和ＮＨ４Ｃｌで処理し、ＥｔＯＡｃに抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機物を、ＨＣｌ（２Ｍ）で洗浄、続いてブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥、真空下で濃縮した。材料を乾燥吸引クロマトグラフィー（１：１ＤＣＭ／Ｈｅｘ）精製して、４６ｍｇ（収率７１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ＝  ７．２２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．９２  （ｓ，  ｂｒ，  １Ｈ），  ４．４４  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．１６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３７  （ｓ，  ３Ｈ）．ＤＭＥ（７ｍＬ）／Ｎａ２ＣＯ３（２．１ｍＬ）中のＴＫＷ−Ｉ−９２（４０６ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、３−ホルミル−フェニルボロン酸（３２２ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）およびＰｄ（Ｐ（Ｐｈ）３）４（８０ｍｇ）を加えた。次に、フラスコを還流凝縮器に取り付け、アルゴンでパージし、一晩１１５℃に熱した。反応を、１Ｍ  ＮａＯＨ（４０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する（３×２０ｍＬ）ことによってワークアップした。有機相をブラインで洗浄、ＭｇＳＯ４で乾燥、真空下で濃縮した。粗材料を乾燥吸引濾過（ＤＣＭ）によって精製して、４１１ｍｇの材料を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ＝  １０．  １１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．９３  （ｄｍ，  Ｊ  ＝  ８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８８  （ｄｍ，  Ｊ  ＝  ８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２１  （ｍ，  １Ｈ），  ６．０８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０  Ｈｚ  ／  ５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．４６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０  Ｈｚ  ／  ４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．３９  （ｓ，  ３Ｈ）．ＤＣＭ（１３ｍＬ）中のＴＫＷ−Ｉ−９３（４１１ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）およびルパート試薬（３７８ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃でＴＢＡＦ（０．２ｍＬ、１Ｍ  ＴＨＦ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。低温で３０分後、冷浴を取り除き、反応を室温にした。３時間後、過剰のＴＢＡＦを加え、反応をＤＣＭで希釈した。有機相を飽和ＮＨ４Ｃｌ、ブラインで洗浄し、次にＭｇＳＯ４で乾燥、真空下で濃縮した。粗材料をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ）精製して、４７７ｍｇ（収率９４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ＝  ７．７２  （ｓ，  ブロード，  １Ｈ），  ７．６５  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ７  Ｈｚ  ／  ２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．０６  （ｓ，  １Ｈ），  ５．１２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５３  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．４５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１８  （ｄｍ，  Ｊ  ＝  １０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．３８  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０１１７】
2015526475.tif 000063
４ｄｒａｍバイアルのＮＭＰ（３ｍＬ）中の６−ブロモ−４−クロロベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール（３５５ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）溶液に、Ｎ−メチルプロパルギルアミン（９２ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６３５μＬ、４．５ｍｍｏｌ）を加えた。キャップをしっかり締め、反応を８５℃で一晩熱した。反応を、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ（３×２０ｍＬ）、およびブライン（１×２０ｍＬ）で洗浄することによってワークアップした。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥、濾過し、真空下で濃縮した。ＳＭの揮発性のため、粗材料は５０％のみ転化した。混合物をさらに精製することなく使用した。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ＝  ８．０３  （ｓ，  １Ｈ，  ＳＭ），  ７．５５  （ｓ，  １Ｈ，  ＳＭ），  ７．４１  （ｓ，  １Ｈ），  ６．３５  （ｓ，  １Ｈ），  ４．６６  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．２４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２７  （ｓ，  １Ｈ）．ＤＭＥ（３ｍＬ）／Ｎａ２ＣＯ３（１．０ｍＬ）中のＴＫＷ−Ｉ−８１（１８０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）の溶液に、３−ホルミル−フェニルボロン酸（１５２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（Ｐ（Ｐｈ）３）４（４０ｍｇ）を加えた。次に、フラスコを還流凝縮器に取り付け、アルゴンでパージし、一晩１１５℃に熱した。反応を、１Ｍ  ＮａＯＨ（４０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する（３×２０ｍＬ）ことによってワークアップした。有機相をブラインで洗浄、ＭｇＳＯ４で乾燥、真空下で濃縮した。粗材料をフラッシュカラムクロマトグラフィー（９：１Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ）精製して、５８ｍｇの材料を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ＝  １０．１２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．９９  （ｄｍ，  Ｊ  ＝  ８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９６  （ｄｍ，  Ｊ  ＝  ８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３９  （ｓ，  １Ｈ），  ６．５４  （ｓ，  １Ｈ），  ４．７１  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．３１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２８  （ｓ，  １Ｈ）．ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＴＫＷ−Ｉ−８７（２７７ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）およびルパート試薬（４００ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃でＴＢＡＦ（０．１ｍＬ、１Ｍ  ＴＨＦ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。低温で３０分後、冷浴を取り除き、反応を室温にした。３時間後、過剰のＴＢＡＦを加え、反応をＤＣＭで希釈した。有機相を飽和ＮＨ４Ｃｌ、ブラインで洗浄し、次にＭｇＳＯ４で乾燥、真空下で濃縮した。粗材料をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ中５０〜８０％ＤＣＭ）によって精製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ＝  ７．７６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１４  （ｍ，  １Ｈ），  ４．６８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．３０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．６９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ２  Ｈｚ，  １Ｈ）．
【０１１８】
2015526475.tif 000064
４ｄｒａｍバイアルのＮＭＰ（３ｍＬ）中の６−ブロモ−４−クロロベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール（３８８ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、シクロプロピルアミン（１０４ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６９４μＬ、４．９ｍｍｏｌ）を加えた。キャップをしっかり締め、反応を８５℃で一晩熱した。反応を、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ（３×２０ｍＬ）、およびブライン（１×２０ｍＬ）で洗浄することによってワークアップした。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥、濾過し、真空下で濃縮した。粗材料をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ）によって精製して、２６４ｍｇ（収率６５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ＝  ７．３２  （ｍ，  １Ｈ），  ６．６０  （ｍ，  １Ｈ），  ５．４６  （ｓ，  ブロード，  １Ｈ），  ２．６５  （ｍ，  １Ｈ），  ０．９４  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．７４  （ｍ，  ２Ｈ）．ＤＭＥ（３ｍＬ）／Ｎａ２ＣＯ３（１．０ｍＬ）中のＴＫＷ−Ｉ−８８（２１４ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）の溶液に、３−ホルミル−フェニルボロン酸（２４０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（Ｐ（Ｐｈ）３）４（４０ｍｇ）を加えた。次に、フラスコを還流凝縮器に取り付け、アルゴンでパージし、一晩１１５℃に熱した。反応を、１Ｍ  ＮａＯＨ（４０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する（３×２０ｍＬ）ことによってワークアップした。有機相をブラインで洗浄、ＭｇＳＯ４で乾燥、真空下で濃縮した。粗材料をＳｉＯ２（３ｇ）に融合し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（９：１Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、１００ｍｇ（収率４２％）の材料を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ＝  １０．１３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．９４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３２  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．７７  （ｍ，  １Ｈ），  １．０１  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．７６  （ｍ，  ２Ｈ）．ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＴＫＷ−Ｉ−９１（２７７ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）およびルパート試薬（４００ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃でＴＢＡＦ（０．１ｍＬ、１Ｍ  ＴＨＦ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。低温で３０分後、冷浴を取り除き、反応を室温にした。３時間後、過剰のＴＢＡＦを加え、反応をＤＣＭで希釈した。有機相を飽和ＮＨ４Ｃｌ、ブラインで洗浄し、次にＭｇＳＯ４で乾燥、真空下で濃縮した。粗材料をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ中１０〜１５％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、１００ｍｇ（収率８０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ＝  ７．７７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２８  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．６７  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９６  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．７５  （ｍ，  ２Ｈ）．
【０１１９】
2015526475.tif 000065
ＤＭＥ（６ｍＬ）／Ｎａ２ＣＯ３（１．５ｍＬ）中の１−（６−ブロモベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール−４−イル）アゼチジン−３−オール（２６０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）の溶液に、３−ホルミル−フェニルボロン酸（２２５ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（Ｐ（Ｐｈ）３）４（４５ｍｇ）を加えた。次に、フラスコを還流凝縮器に取り付け、アルゴンでパージし、一晩１１５℃に熱した。反応を、１Ｍ  ＮａＯＨ（４０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する（３×２０ｍＬ）ことによってワークアップした。有機相をブラインで洗浄、ＭｇＳＯ４で乾燥、真空下で濃縮して、２７７ｍｇを得た。粗材料はＴＬＣで単一スポットであり、さらに精製することなく使用した。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ＝  １０．１２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９８  （ｄｍ，  Ｊ  ＝  ７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９３  （ｄｍ，  Ｊ  ＝  ８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２４  （ｓ，  １Ｈ），  ６．１１  （ｓ，  １Ｈ），  ４．９５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．６３  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１９  （２Ｈ），  ２．２８  （ｍ，  １Ｈ）．ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のアルデヒド（２７７ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）およびルパート試薬（４００ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃でＴＢＡＦ（０．１ｍＬ、１Ｍ  ＴＨＦ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。低温で３０分後、冷浴を取り除き、反応を室温にした。３時間後、過剰のＴＢＡＦを加え、反応をＤＣＭで希釈した。有機相を飽和ＮＨ４Ｃｌ、ブラインで洗浄し、次にＭｇＳＯ４で乾燥、真空下で濃縮した。粗材料をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ中４０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、１４７ｍｇ（収率４２％）のＴＲＶ−１４０６を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ＝  ７．７６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６９  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ７  Ｈｚ，  ２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２３  （ｓ，  １Ｈ），  ６．１２  （ｓ，  １Ｈ），  ５．１６  （ｑ，  Ｊ  ＝  ６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．６５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０  Ｈｚ  ／  ６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．２０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０  Ｈｚ  ／  ６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．７１  （ｓ，  ブロード，  １Ｈ），  ２．２２  （ｓ，  ブロード，  １Ｈ）．
【０１２０】
2015526475.tif 000066
６−ブロモ−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−メチルベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール−４−アミン（０．２９５９ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶かし、−７８℃に冷やした。ｎＢｕＬｉ（０．５１ｍＬ、１．０１ｍｍｏｌ、シクロヘキサン中の２．０Ｍ溶液）を滴下して加え、溶液を２０分間、−７８℃で撹拌した。Ｉ２（１．３ｍＬ、ＴＨＦ中の１．０Ｍ溶液）を加え、溶液をゆっくりと０℃に一晩温めた。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（３×）、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過、濃縮した。粗材料を３％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンカラムによって精製して、０．１３８１ｇ（収率４１％、８９％粗タンパク質）のヨウ化アリール８を得た。ヨウ化アリール（０．１３３２ｇ、０．３４８ｍｍｏｌ）およびプロピオル酸メチル（０．１２ｍＬ、１．３９ｍｍｏｌ）をチューブに加えた。チューブを排気して、アルゴンでパージした（３×）。Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．０１２２ｇ、０．０１７４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．００６６ｇ、０．０３４８ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（０．０９６２ｇ、０．６９６ｍｍｏｌ）を加えた。チューブを密閉し、６５℃に一晩熱した。室温に冷やして、混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水層を、Ｈ２Ｏ（３×）、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過、濃縮した。粗材料を１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンカラムによって精製して、０．０１５４ｇ（収率１３％）のＴＲＶ−１４０８を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ＝  ７．４２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２１  −７．１８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０３−７．００  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．１７  （ｓ，  １Ｈ），  ５．１１  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．８６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１３  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０１２１】
2015526475.tif 000067
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＴＲＶ−１４０２（０．５２８３ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、−７８℃でＤＩＢＡＬ（３．６ｍＬ、ヘキサン中の１．０Ｍ溶液）を滴下して加えた。添加が完了した時点で反応を−４０℃に温め、出発物質が完全に消費されるまでアルゴン下で撹拌した。ロッシェル塩の飽和溶液でクエンチし、３０分間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（３×）、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過、濃縮した。粗油を５０％ＥｔＯＡｃヘキサンカラムによって精製して、０．３７４０ｇ（収率７７％）のＴＲＶ−１４０９をオレンジ色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ＝  ７．２３−７．２１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０２−６．９８  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．６４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １５  Ｈｚ  １Ｈ），  ６．４４  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １５，  ５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２６  （ｓ，  １Ｈ），  ５．０６  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．３８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．１１  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０１２２】
2015526475.tif 000068
６−ブロモ−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−メチルベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール−４−アミン（０．１４４４ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶かし、−７８℃に冷やした。ｎＢｕＬｉ（０．２３ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ、シクロヘキサン中の２．０Ｍ溶液）を滴下し、混合物を３０分間撹拌した。次に、クロロギ酸メチル（０．０５０ｍＬ、０．６５ｍｍｏｌ）を加え、反応をゆっくりと室温に温めた。０℃に再び冷やした後、反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）でクエンチした。次に、この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（３×）、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過、濃縮した。粗材料を１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンによって精製して、０．０２３４ｇ（収率１７％）のＴＲＶ−１４１０を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ＝  ７．８８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２２−７．１９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０３−６．９８  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．７５  （ｓ，  １Ｈ），  ５．１２  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．９５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１７  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０１２３】
2015526475.tif 000069
４ｄｒａｍバイアルのＮＭＰ（３ｍＬ）中の６−ブロモ−４−クロロベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール（３９６ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）の溶液に、３−ヒドロキシピロリジン塩酸塩（２３０ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７１０μＬ、５．１ｍｍｏｌ）を加えた。キャップをしっかり締め、反応を８５℃で一晩熱した。反応を、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ（３×２０ｍＬ）、およびブライン（１×２０ｍＬ）で洗浄することによってワークアップした。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥、濾過し、真空下で濃縮した。粗アニリンをさらに精製することなく使用した。ＮＭＰ（１０ｍＬ）中のアニリン（４８０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）の０℃の撹拌溶液に、ＭｅＩ（１．０６ｍＬ  ｍｇ、１７ｍｍｏｌ）を加え、続いてＮａＨ（２００ｍｇ、８．５ｍｍｏｌ）を加えた。冷浴に設置して、反応を室温にした。１６時間後、反応を水で注意深くクエンチした、飽和ＮＨ４Ｃｌで処理し、ＥｔＯＡｃに抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機物を、ＨＣｌ（２Ｍ）で洗浄、続いてブラインで洗浄し、次にＭｇＳＯ４で乾燥、真空下で濃縮した。得られた材料をさらに精製することなく使用した。ＤＭＥ（８ｍＬ）／Ｎａ２ＣＯ３（２．５ｍＬ）中の前述のエーテル（１．７ｍｍｏｌ）溶液に、３−ホルミル−フェニルボロン酸（３８２ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（Ｐ（Ｐｈ）３）４（８０ｍｇ）を加えた。次に、フラスコを還流凝縮器に取り付け、アルゴンでパージし、一晩１１５℃に熱した。反応を、１Ｍ  ＮａＯＨ（４０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する（３×２０ｍＬ）ことによってワークアップした。有機相をブラインで洗浄、ＭｇＳＯ４で乾燥、真空下で濃縮した。粗材料をフラッシュクロマトグラフィー（４：１Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、４１５ｍｇの材料を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ＝  １０．１１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８  Ｈｚ，  ｌＨ），  ７．１４  （ｓ，  １Ｈ），  ６．１４  （ｓ，  １Ｈ），  ４．９４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９５  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．４１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１７  （ｍ，  ２Ｈ）．ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のアルデヒド（４１５ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）およびルパート試薬（３６５μＬ、２．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃でＴＢＡＦ（０．２ｍＬ、１Ｍ  ＴＨＦ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。低温で３０分後、冷浴を取り除き、反応を室温にした。３時間後、過剰のＴＢＡＦを加え、反応をＤＣＭで希釈した。有機相を、飽和ＮＨ４Ｃｌ、ブラインで洗浄し、次にＭｇＳＯ４で乾燥、真空下で濃縮した。粗材料をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ中１０〜３０％ＥｔＯＡｃ）精製して、２４０ｍｇ（収率４８％）のＴＲＶ−１４１１、２つのキラル中心に起因するジアステレオマーの１：１：１：１混合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−Ｄ６）  δ  ＝  ７．９０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８２  （ｄｍ，  Ｊ  ＝  ７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２９  （ｓ，  １Ｈ），  ６．９３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２９  （ｓ，  １Ｈ），  ５．２８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１８  （ｓ，  １Ｈ），  ３．８７  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．７７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１５  （ｍ，  ２Ｈ）．
【０１２４】
2015526475.tif 000070
４ｄｒａｍバイアルのＮＭＰ（３ｍＬ）中の６−ブロモ−４−クロロベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール（３５５ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）アミン（２０４ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４００μＬ、２．９ｍｍｏｌ）を加えた。キャップをしっかり締め、反応を８５℃で一晩熱した。反応を、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ（３×２０ｍＬ）およびブライン（１×２０ｍＬ）で洗浄することによってワークアップした。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥、濾過し、真空下で濃縮した。粗材料をフラッシュカラムクロマトグラフィー（４：１Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ）精製して、２９３ｍｇ（収率６０％）のアニリンを得た。ＤＭＥ（５ｍＬ）／Ｎａ２ＣＯ３（１．４ｍＬ）中のこのアニリン（２９３ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）の溶液に、３−ホルミル−フェニルボロン酸（２０２ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（Ｐ（Ｐｈ）３）４（５０ｍｇ）を加えた。次に、フラスコを還流凝縮器に取り付け、アルゴンでパージし、一晩１１５℃に熱した。反応を、１Ｍ  ＮａＯＨ（４０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する（３×２０ｍＬ）ことによってワークアップした。有機相をブラインで洗浄、ＭｇＳＯ４で乾燥、真空下で濃縮した。粗材料をＳｉＯ２（３ｇ）に融合し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（４：１Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ）によって精製して２８０ｍｇのアルデヒドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ＝  １０．０１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６０  （ｄｍ，  Ｊ  ＝  ４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ２Ｈ，  １Ｈ），  ７．９３  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ７  Ｈｚ  ／  ２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８７  （ｄｍ，  Ｊ  ＝  ８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ６．３９  （ｓ，  １Ｈ），  ５．２８  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．３７  （ｓ，  ３Ｈ）．ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のアルデヒド（２８０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）およびルパート試薬（２３０ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃でＴＢＡＦ（０．１ｍＬ、１Ｍ  ＴＨＦ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。低温で３０分後、冷浴を取り除き、反応を室温にした。３時間後、過剰のＴＢＡＦを加え、反応をＤＣＭで希釈した。有機相を飽和ＮＨ４Ｃｌ、ブラインで洗浄し、次にＭｇＳＯ４で乾燥、真空下で濃縮した。粗材料をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ中１０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、１２０ｍｇ（収率３５％）のＴＲＶ−１４１２を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−Ｄ６）  δ  ＝  ８．５１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８０  （ｄｍ，  Ｊ  ＝  ８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７４  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ８  Ｈｚ  ／  ２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２６  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．２７  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．３６  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０１２５】
2015526475.tif 000071
４ｄｒａｍバイアルのＮＭＰ（３ｍＬ）中の６−ブロモ−４−クロロベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール（３６０ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ピリジニルメチル）アミン（２０７ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４００μＬ、２．９ｍｍｏｌ）を加えた。キャップをしっかり締め、反応を８５℃で一晩熱した。反応を、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ（３×２０ｍＬ）、およびブライン（１×２０ｍＬ）で洗浄することによってワークアップした。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥、濾過し、真空下で濃縮した。粗材料をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中５％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、２４７ｍｇ（収率５０％）のアニリンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−Ｄ６）  δ  ＝  ８．５０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５  Ｈｚ  ／  １  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６４  （ｄｍ，  Ｊ  ＝  ８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８  Ｈｚ  ／  ５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３５  （ｍ，  １Ｈ），  ５．１７  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．２１  （ｓ，  ３Ｈ）．ＤＭＥ（４ｍＬ）／Ｎａ２ＣＯ３（１．１ｍＬ）中のアニリン（２４７ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、３−ホルミル−フェニルボロン酸（１７３ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（Ｐ（Ｐｈ）３）４（４０ｍｇ）を加えた。次に、フラスコを還流凝縮器に取り付け、アルゴンでパージし、一晩１１５℃に熱した。反応を、１Ｍ  ＮａＯＨ（４０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する（３×２０ｍＬ）ことによってワークアップした。有機相をブラインで洗浄、ＭｇＳＯ４で乾燥、真空下で濃縮して、３１２ｍｇの粗アルデヒドを得た。ＤＣＭ（８ｍＬ）中のアルデヒド（０．７７ｍｍｏｌ）およびルパート試薬（４００ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃でＴＢＡＦ（０．１ｍＬ、１Ｍ  ＴＨＦ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。低温で３０分後、冷浴を取り除き、反応を室温にした。３時間後、過剰のＴＢＡＦを加え、反応をＤＣＭで希釈した。有機相を飽和ＮＨ４Ｃｌ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥、真空下で濃縮した。粗材料をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中２％ＭｅＯＨ）によって精製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ＝  ８．５１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．７０−７．５５  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．５０−７．４５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ６．３５  （ｓ，  １Ｈ），  ５．１４  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．２４  （ｓ，  ブロード，  １Ｈ），  ３．１９  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０１２６】
2015526475.tif 000072
４ｄｒａｍバイアルのＮＭＰ（３ｍＬ）中の６−ブロモ−４−クロロベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール（３５７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液に、４−メトキシベンジルアミン（２３０ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４００μＬ、２．９ｍｍｏｌ）を加えた。キャップをしっかり締め、反応を８５℃で一晩熱した。反応を、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ（３×２０ｍＬ）、およびブライン（１×２０ｍＬ）で洗浄することによってワークアップした。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥、濾過し、真空下で濃縮した。粗アニリンをさらに精製することなく使用した。ＮＭＰ（５ｍＬ）中のアニリン（２２０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の０℃の撹拌溶液に、ＮａＨ（１５１ｍｇ、６．３ｍｍｏｌ）を加えた。気体の発生が鎮まった後、ＭｅＩ（４４６ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）を滴下した。冷浴に設置して、反応を室温にした。１６時間後、反応を水で注意深くクエンチし、飽和ＮＨ４Ｃｌで処理し、ＥｔＯＡｃに抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥、真空下で濃縮した。得られたアニリンをさらに精製することなく使用した。ＤＭＥ（４ｍＬ）／Ｎａ２ＣＯ３（１．０ｍＬ）中のアニリン（０．６ｍｍｏｌ）の溶液に、３−ホルミル−フェニルボロン酸（１４２ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（Ｐ（Ｐｈ）３）４（４５ｍｇ）を加えた。次に、フラスコを還流凝縮器に取り付け、アルゴンでパージし、一晩１１５℃に熱した。反応を、１Ｍ  ＮａＯＨ（４０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する（３×２０ｍＬ）ことによってワークアップした。有機相をブラインで洗浄、ＭｇＳＯ４で乾燥、真空下で濃縮して、２２０ｍｇの粗材料を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ＝  １０．１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．４  （ｍ，  １Ｈ），  ５．１  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２  （ｓ，  ３Ｈ）．ＤＣＭ（６ｍＬ）中のアルデヒド（２２０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）およびルパート試薬（１６８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃でＴＢＡＦ（０．１ｍＬ、１Ｍ  ＴＨＦ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。低温で３０分後、冷浴を取り除き、反応を室温にした。３時間後、過剰のＴＢＡＦを加え、反応をＤＣＭで希釈した。有機相を飽和ＮＨ４Ｃｌ、ブラインで洗浄し、次にＭｇＳＯ４で乾燥、真空下で濃縮した。粗材料をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ中２０％ＥｔＯＡｃ）によって精製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ＝  ７．７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ７  Ｈｚ，  １  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１９  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．８  （ｄ，  Ｊ＝  ８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．３  （ｓ，  １Ｈ），  ５．１  （ｍ，  １Ｈ），  ５．０  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０１２７】
2015526475.tif 000073
４ｄｒａｍバイアルのＮＭＰ（３ｍＬ）中の６−ブロモ−４−クロロベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール（３４５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液に、３，５−ジメトキシベンジルアミン（２７２ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６００μＬ、４．３ｍｍｏｌ）を加えた。キャップをしっかり締め、反応を８５℃で一晩熱した。反応を、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ（３×２０ｍＬ）、およびブライン（１×２０ｍＬ）で洗浄することによってワークアップした。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥、濾過し、真空下で濃縮した。粗材料をさらに精製することなく使用した。ＮＭＰ（５ｍＬ）中のアニリン（１．５ｍｍｏｌ）の０℃の撹拌溶液に、ＮａＨ（２１１ｍｇ、８．８ｍｍｏｌ）を加えた。気体の発生が鎮まった後、ＭｅＩ（５７０ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を滴下した。冷浴に設置して、反応を室温にした。１６時間後、反応を水で注意深くクエンチし、飽和ＮＨ４Ｃｌで処理し、ＥｔＯＡｃに抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥、真空下で濃縮した。粗材料をＳｉＯ２に融合し、フラッシュカラムクロマトグラフィーをして（Ｈｅｘ中１０％ＥｔＯＡｃ）、１６３ｍｇの材料を得た。ＤＭＥ（４ｍＬ）／Ｎａ２ＣＯ３（０．７ｍＬ）中のアニリン（１６５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、３−ホルミル−フェニルボロン酸（９８ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（Ｐ（Ｐｈ）３）４（４０ｍｇ）を加えた。次に、フラスコを還流凝縮器に取り付け、アルゴンでパージし、一晩１１５℃に熱した。反応を、１Ｍ  ＮａＯＨ（４０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する（３×２０ｍＬ）ことによってワークアップした。有機相をブラインで洗浄、ＭｇＳＯ４で乾燥、真空下で濃縮して、２７７ｍｇを得た。粗材料をさらに精製することなく使用した。ＤＣＭ（４ｍＬ）中のアルデヒド（２７７ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）およびルパート試薬（１２５ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃でＴＢＡＦ（０．１ｍＬ、１Ｍ  ＴＨＦ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。低温で３０分後、冷浴を取り除き、反応を室温にした。３時間後、過剰のＴＢＡＦを加え、反応をＤＣＭで希釈した。有機相を飽和ＮＨ４Ｃｌ、ブラインで洗浄し、次にＭｇＳＯ４で乾燥、真空下で濃縮した。粗材料をＳｉＯ２（３ｇ）に融合して、フラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ中１０〜２０％ＥｔＯＡｃ）によって精製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ＝  ７．７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６  （ｄｔ，  ７  Ｈｚ，  １  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２  （ｓ，  １Ｈ），  ６．４  （ｍ，  １Ｈ），  ６．３  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．１  （ｍ，  １Ｈ），  ５．０  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．７  （ｓ，  ブロード，  １Ｈ）．
【０１２８】
2015526475.tif 000074
ＴＲＶ−１３９７（０．０７６８ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶かし、０℃に冷やした。ＮａＨ（０．０１３２ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を加え、懸濁剤を３０分間撹拌した。次に、ヨードメタン（０．０３ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）を加え、反応を室温に温めながら一晩撹拌した。次に、混合物を再び０℃に冷やし、飽和塩化アンモニウムでクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を、水、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過、濃縮した。次に、粗材料を１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンカラムによって精製して、０．０２５９ｇ（収率３２％）のＴＲＶ−１４１６をオレンジ色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ＝  ７．３０−７．２７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０７−７．０４  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．２２  （ｓ，  １Ｈ），  ５．１１  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．５２  （ｑ，  Ｊ  ＝  ５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２０  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０１２９】
2015526475.tif 000075
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の塩化オキサリル（０．０３２ｍＬ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃で、ＤＣＭ（１．１ｍＬ）中のＤＭＳＯ（０．０２４ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。溶液を５分間撹拌し、次にＤＣＭ（１．０ｍＬ）中のＴＲＶ−１３９７（０．１０９７ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液を加え、混合物をさらに１５分撹拌した。ＴＥＡ（０．２２ｍＬ、１．５５ｍｍｏｌ）を一度に加え、反応を１０分間、−７８℃で撹拌し、次に室温に温めた。次に、混合物を水および酢酸エチルで希釈した。層を分離し、水層を逆抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過、濃縮して、粗トリフルオロケトンを得た。次に、この材料をフラッシュクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、０．０３５６ｇ（収率３２％）のＴＲＶ−１４１７をオレンジ色の油を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０４−７．００  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．６７  （ｓ，  １Ｈ），  ５．１６  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．２３  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０１３０】
2015526475.tif 000076
ＴＲＶ−１４２１（０．３５１１ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶かし、デス・マーチン試薬（１．４８４５ｇ、３．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応を４０分間撹拌し、次に飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）および過剰のＮａ２Ｓ２Ｏ３でクエンチした。混合物を固体がすべて溶けるまで撹拌し、次にＤＣＭで数回抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥（ＮＡ２ＳＯ４）、濾過、濃縮した。粗材料を１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンカラムによって精製して、０．２３２２ｇ（収率６６％）のＴＲＶ−１４１８をオレンジ色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ＝  ７．７４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２２−７．１９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０２−６．９７  （ｍ，  ２Ｈ），    ６．７４  （ｓ，  １Ｈ），  ３．１７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．６５  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０１３１】
2015526475.tif 000077
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の６−ブロモ−４−（イソインドリン−２−イル）ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール（１５８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ（０．２５ｍＬ、２Ｍ）を加えた。低温で３０分間撹拌した後、オキサテナノン（ｏｘａｔｅｎａｎｏｎｅ）（７２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍＬ）に溶かした。冷浴を取り除き、反応を室温にし、ＴＬＣでモニターした。反応を希ＨＣｌでワークアップし、ＥｔＯＡｃに抽出した（３×２０ｍＬ）。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥、真空下で濃縮した。粗材料をＳｉＯ２（３ｇ）に融合し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨで改変したＤＣＭ）によって精製して４０ｍｇの材料を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−Ｄ６）  δ  ＝  ７．５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２  （ｓ，  １Ｈ），  ６．６  （ｓ，  １Ｈ）  ６．５  （ｓ，  ６．５  （ｓ，  １Ｈ），  ５．１  （ｓ，  ４Ｈ），  ４．８  （ｍ，  ４Ｈ）．
【０１３２】
2015526475.tif 000078
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の６−ブロモ−４−（イソインドリン−２−イル）ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール（９８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ（０．１５ｍＬ、２Ｍ）を加えた。低温で３０分間撹拌した後、乾燥ＤＭＦ（０．５ｍＬ）を加え、反応をさらなる時間撹拌した後、それをＭｅＯＨでクエンチし、続いてＨＣｌ（４Ｍ）でクエンチした。反応を室温にし、水で希釈し、ＤＣＭに抽出した（３×２０ｍＬ）。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥、真空下で濃縮した。粗材料をＳｉＯ２（３ｇ）に融合し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（１：１ＤＣＭ／Ｈｅｘ）によって精製して７１ｍｇの材料を得た。ＤＣＭ（３ｍＬ）中のアルデヒド（７１ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびルパート試薬（７４ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃でＴＢＡＦ（０．１ｍＬ、１Ｍ  ＴＨＦ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。低温で３０分後、冷浴を取り除き、反応を室温にした。３時間後、過剰のＴＢＡＦを加え、反応をＤＣＭで希釈した。有機相を、飽和ＮＨ４Ｃｌ、ブラインで洗浄し、次にＭｇＳＯ４で乾燥、真空下で濃縮した。粗材料をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ）によって精製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−Ｄ６）  δ  ＝  ７．５０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２７  （ｓ，  １Ｈ），７．１１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３２  （ｓ，  １Ｈ），  ５．２９  （ｍ，  １Ｈ），  ５．０９  （ｓ．  ４Ｈ）．
【０１３３】
2015526475.tif 000079
６−ブロモ−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−メチルベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール−４−アミン（０．８５１４ｇ、２．５３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２５ｍＬ）に溶かし、−７８℃に冷やした。ｎＢｕＬｉ（１．３ｍＬ、シクロヘキサン中の２．０Ｍ溶液）を−７８℃で滴下し、次に反応を１５〜２０分間撹拌した。次に、アセトアルデヒド（０．２１ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ）を加え、反応をゆっくりと室温に温めた。溶液を再び０℃に冷やし、飽和塩化アンモニウムでクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を、水、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過、濃縮した。次に、粗材料を４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンカラムによって精製して、０．５３４０ｇ（収率７０％）のＴＲＶ−１４２１をオレンジ色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ＝  ７．２４−７．２１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０２−６．９８  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．１６  （ｓ，  １Ｈ），  ５．０６  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．８７  （ｑ，  Ｊ  ＝  ５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１１  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９０  （ｓ，  １Ｈ），  １．５１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【０１３４】
2015526475.tif 000080
ＴＲＶ−１４２１（０．１３８１ｇ、０．４５８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶かし、０℃に冷やした。ＮａＨ（０．０２７５ｇ、０．６８７ｍｍｏｌ）を加え、懸濁液を３０分間撹拌した。次に、ヨードメタン（０．０６ｍＬ、０．９１６ｍｍｏｌ）を加え、反応を室温に温めた。溶液を再び０℃に冷やし、飽和塩化アンモニウムでクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を、水、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過、濃縮した。次に、粗材料を１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンカラムによって精製して、０．１２４３ｇ（収率８６％）のＴＲＶ−１４２２を黄色油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ＝  ７．２５−７．２３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０２−６．９８  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．１４  （ｓ，  １Ｈ），  ５．０７  （ｄ，  Ｊ  −  １５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．０３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２７  （ｑ，  Ｊ  ＝  ５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．２６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１２  （ｓ，  ３Ｈ），  １．４４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【０１３５】
2015526475.tif 000081
ＤＭＥ（１０ｍＬ）／Ｎａ２ＣＯ３（３ｍＬ）中の６−ブロモ−４−（イソインドリン−２−イル）ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール（６４７ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、３−アセチル−フェニルボロン酸（５００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（Ｐ（Ｐｈ）３）４（９０ｍｇ）を加えた。次に、フラスコを還流凝縮器に取り付け、アルゴンでパージし、一晩１１５℃に熱した。反応を、１Ｍ  ＮａＯＨ（４０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する（３×２０ｍＬ）ことによってワークアップした。有機相をブラインで洗浄、ＭｇＳＯ４で乾燥、真空下で濃縮した。粗材料をＤＣＭに溶かし、短いＳｉＯ２プラグに通して溶出して、４５６ｍｇのさらなる反応に適した材料を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ＝  ８．３  （ｍ，  １Ｈ），  ８．０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．２  （ｓ，  １Ｈ），  ６．２  （ｓ，  １Ｈ），  ５．１  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．７  （ｓ，  ３Ｈ）．ＴＨＦ（４ｍＬ）に溶かしたケトン（２２２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃でＭｅＭｇＢｒ（０．９ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ）を加えた。低温で３０分後、反応をＲＴにワークアップし、希ＨＣｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃに抽出した（３×２０ｍＬ）。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥、真空下で濃縮した。粗材料をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ）によって精製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ＝  ７．８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５  （ｍ，  ２Ｈ０，  ７．４−７．３  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．２  （ｓ，  １Ｈ），  ５．１  （ｓ，  ４Ｈ），  １．０  （ｓ，  １Ｈ），  １．６  （ｓ，  ６Ｈ）．
【０１３６】
2015526475.tif 000082
ＤＭＥ（１０ｍＬ）／Ｎａ２ＣＯ３（３ｍＬ）中の６−ブロモ−４−（イソインドリン−２−イル）ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール（６４７ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、３−アセチル−フェニルボロン酸（５００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（Ｐ（Ｐｈ）３）４（９０ｍｇ）を加えた。次に、フラスコを還流凝縮器に取り付け、アルゴンでパージし、一晩１１５℃に熱した。反応を、１Ｍ  ＮａＯＨ（４０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する（３×２０ｍＬ）ことによってワークアップした。有機相をブラインで洗浄、ＭｇＳＯ４で乾燥、真空下で濃縮した。粗材料をＤＣＭに溶かし、短いＳｉＯ２プラグに通して溶出して、４５６ｍｇのさらなる反応に適した材料を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ＝  ８．３  （ｍ，  １Ｈ），  ８．０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．２  （ｓ，  １Ｈ），  ６．２  （ｓ，  １Ｈ），  ５．１  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．７  （ｓ，  ３Ｈ）．ＭｅＯＨ／ＴＨＦに溶かしたケトン（２３０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃で、ＮａＢＨ４（８０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を加えた。初期発熱反応が鎮まった時点で、冷浴を取り除き、反応を室温にした。反応を室温で１時間撹拌し、次に水に注ぎ、３０分後、反応を酸性化し、ＥｔＯＡｃに抽出した（３×２０ｍＬ）。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥、真空下で濃縮した。粗材料をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ）によって精製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ＝  ７．７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １０  Ｈｚ，  １  Ｈｚ），  ７．５−７．３  （ｍ，  ６Ｈ），  ７．１  （ｓ，  １Ｈ），  ６．２  （ｓ，  １Ｈ），  ５．２  （ｓ，  ４Ｈ），  ５．０  （ｍ，  １Ｈ），  １．９  （ｍ，  ｌｈ），  １．５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【０１３７】
2015526475.tif 000083
ＴＲＶ−１４１８（０．１１９５ｇ、０．３９９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶かし、０℃に冷やした。ＭｅＭｇＢｒ（０．５２ｍＬ、Ｂｕ２Ｏ中の１．０Ｍ溶液）を滴下し、反応をＴＬＣに基づいて完了するまで撹拌した。溶液を再び０℃に冷やし、飽和塩化アンモニウムでクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を、水、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過、濃縮した。次に、粗材料を２つの連続した３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンカラムによって精製して、０．０６２６ｇ（収率５０％）のＴＲＶ−１４２５をオレンジ色の油として約９０％粗タンパク質で得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ＝  ７．２３−７．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０２−６．９５  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．３３  （ｓ，  １Ｈ），  ５．０４  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．１２  （ｓ，  ３Ｈ），  １．５９  （ｓ，  ６Ｈ）．
【０１３８】
2015526475.tif 000084
４ｄｒａｍバイアルのＮＭＰ（３ｍＬ）中の６−ブロモ−４−クロロベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール（３４７ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、ベンゼンチオール（１０４ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４００μＬ、２．８ｍｍｏｌ）を加えた。キャップをしっかり締め、反応を８５℃で一晩熱した。反応を、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ（３×２０ｍＬ）、およびブライン（１×２０ｍＬ）で洗浄することによってワークアップした。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥、濾過し、真空下で濃縮した。粗材料をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ）精製して、２６４ｍｇ（収率６５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ＝  ７．８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．７  （ｍ，  １Ｈ）．ＤＭＥ（６ｍＬ）／Ｎａ２ＣＯ３（１．５ｍＬ）中のチオエーテル（２２０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）の溶液に、３−アセチル−フェニルボロン酸（１８５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびＰｄ（Ｐ（Ｐｈ）３）４（７５ｍｇ）を加えた。次に、フラスコを還流凝縮器に取り付け、アルゴンでパージし、一晩１１５℃に熱した。反応を、１Ｍ  ＮａＯＨ（４０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する（３×２０ｍＬ）ことによってワークアップした。有機相をブラインで洗浄、ＭｇＳＯ４で乾燥、真空下で濃縮した。粗材料をＤＣＭでＳｉＯ２プラグに押し通すことによって精製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ＝  ８．０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６  （ｓ，  ３Ｈ）．ＭｅＯＨ／ＴＨＦに溶かしたケトンの撹拌溶液に、０℃で、ＮａＢＨ４（８０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を加えた。初期発熱反応が鎮まった時点で、冷浴を取り除き、反応を室温にした。反応を室温で１時間撹拌し、次に水に注ぎ、３０分後、反応を酸性化し、ＥｔＯＡｃに抽出した（３×２０ｍＬ）。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥、真空下で濃縮した。粗材料をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ）によって精製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ＝  ７．７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５−７．３  （ｍ，  ７Ｈ），  ７．１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９  （ｍ，  １Ｈ），  １．８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．５  （ｄ，  Ｊ＝  ６  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【０１３９】
2015526475.tif 000085
ＴＲＶ−１４０９（０．２０７７ｇ、０．６６３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３７ｍＬ）に溶かし、次にＤＭＰ（０．８４３６ｇ、１．９９ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応を３時間撹拌し、次に飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）および過剰のＮａ２Ｓ２Ｏ３でクエンチした。この混合物を固体がすべて溶けるまで撹拌し、次にＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過、濃縮して、粗アルデヒドを得た。フラッシュクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、０．０５５６ｇ（収率２７％）のアルデヒド４を得た。このアルデヒド（０．０５３２ｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶かし、０℃に冷やした。ＭｅＭｇＢｒ（０．１９ｍＬ、Ｅｔ２Ｏ中の１．０Ｍ溶液）を滴下し、反応をＴＬＣに基づいて完了するまで撹拌した。次に、反応をＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を、水、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過、濃縮した。次に、粗材料をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、０．０２６２ｇ（収率４７％）のＴＲＶ−１４２７をオレンジ色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ＝  ７．２３−７．２１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０３−６．９９  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．５９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １５，  ５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２６  （ｓ，  １Ｈ），  ４．５４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１０  （ｓ，  ３Ｈ），  １．６２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．４０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【０１４０】
2015526475.tif 000086
密封したバイアル中で、４，６−ジブロモベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール（２．２ｇ、８ｍｍｏｌ）を、（８８８ｍｇ、８．８ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（３．３ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）、およびＮＭＰ（１３ｍＬ）と混ぜ合わせた。混合物を８５℃で２日間に加熱した。この時点で反応を１Ｍ  ＮａＯＨ（１５０ｍＬ）で希釈し、不溶性材料を濾過によって取り除いた。所望の化合物を水層に（濃）ＨＣｌを加えることによって沈殿させ、真空濾過によって単離して、１−（６−ブロモベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール−４−イル）アゼチジン−３−カルボン酸（１．７ｇ）を得て、それをさらに精製することなく使用した。酸（１．５ｇ、５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶かし、０℃に冷やした。これにＢＨ３−ＴＨＦ（１０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応を一晩室温にした。翌日、反応をＡｃＯＨでクエンチし、ＥｔＯＡｃに抽出した。洗浄液がリトマス紙で青にとどまるまで有機層を１Ｍ  ＮａＯＨで洗浄し、次に真空下で濃縮した。粗材料をＳｉＯ２に融合し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（３：２Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）によって精製して、８００ｍｇの（１−（６−ブロモベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール−４−イル）アゼチジン−３−イル）メタノール（収率５６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ＝  ７．０５  （ｓ，  １Ｈ），  ６．１１  （ｓ，  １Ｈ），  ５．３０  （ｓ，  １Ｈ），  ４．１１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８５  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．００  （ｍ，  １Ｈ）．ＤＭＥ（７ｍＬ）／Ｎａ２ＣＯ３（２．１ｍＬ）中の前述のアルコール（４００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）の溶液に、３−ホルミル−フェニルボロン酸（３１５ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）およびＰｄ（Ｐ（Ｐｈ）３）４（５０ｍｇ）を加えた。次に、フラスコを還流凝縮器に取り付け、アルゴンでパージし、一晩１１５℃に熱した。反応を、１Ｍ  ＮａＯＨ（１５０ｍＬ）に注ぐことによってワークアップし、結果として得られた固体を真空濾過によって単離した。粗材料をＳｉＯ２（Ｈｅｘ中５０％ＥｔＯＡｃ）に通して押し出すことによって精製して、３５０ｍｇの材料を得て、それをそのまま使用した。ＤＣＭ（１３ｍＬ）中のアルデヒド（４００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）およびルパート試薬（４８３ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃でＴＢＡＦ（０．１ｍＬ、１Ｍ  ＴＨＦ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。低温で３０分後、冷浴を取り除き、反応を室温にした。一晩撹拌した後、過剰のＴＢＡＦを加え、反応をＤＣＭで希釈した。有機相を飽和ＮＨ４Ｃｌ、ブラインで洗浄し、次にＭｇＳＯ４で乾燥、真空下で濃縮した。粗材料をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ中３０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、１５０ｍｇ（収率３４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ＝  ７．７２−７．６６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１４  （ｓ，  １Ｈ０，  ６．０４  （ｓ，  １Ｈ），  ５．１１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．１５  （ｄｄ，  ２Ｈ），  ３．９３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．０６  １Ｈ），  ２．８２  （ｓ���  ブロード），  １．６３  （ｓ，  ブロード）．
【０１４１】
2015526475.tif 000087
１−（６−ブロモベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール−４−イル）アゼチジン−３−オール（５７４ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２５ｍＬ）に溶かし、−７８℃に冷やし、ＤＡＳＴ（４２１ｕＬ、３．２ｍｍｏｌ）を滴下し、冷浴を取り除いた。室温で２時間後、反応を０℃に冷やし、ＭｅＯＨでクエンチした。次に、反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ中５０％ＤＣＭ）によって精製して、生成物を黄色固体（１６０ｍｇ、収率２７％）とした。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ＝  ７．２７  （ｓ，  １Ｈ），  ５．９６  （ｓ，  １Ｈ），  ５．５１  （ｄｍ，  ２ＪＨＦ  ＝  ５７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５６  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．４２  （ｄｍ，  ３ＪＨＦ  ＝  ２３  Ｈｚ，  ２Ｈ）．ＤＭＥ（７ｍＬ）／Ｎａ２ＣＯ３（１．８ｍＬ）中のアニリン（３３０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、３−ホルミル−フェニルボロン酸（２７０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（Ｐ（Ｐｈ）３）４（５０ｍｇ）を加えた。次に、フラスコを還流凝縮器に取り付け、アルゴンでパージし、一晩１１５℃に熱した。反応を、１Ｍ  ＮａＯＨ（１５０ｍＬ）に注ぎ、結果として得られた固体を真空単離することによってワークアップした。粗材料をＳｉＯ２（Ｈｅｘ中２０％ＥｔＯＡｃ）に通して押し出すことによって精製して、さらに精製することなく使用した。ＤＣＭ（１３ｍＬ）中のアルデヒド（約１．０ｍｍｏｌ）およびルパート試薬（３４８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃でＴＢＡＦ（０．１ｍＬ、１Ｍ  ＴＨＦ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。低温で３０分後、冷浴を取り除き、反応を室温にした。一晩撹拌した後、過剰のＴＢＡＦを加え、反応をＤＣＭで希釈した。有機相を、飽和ＮＨ４Ｃｌ、ブラインで洗浄し、次にＭｇＳＯ４で乾燥、真空下で濃縮した。粗材料をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ中２５％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、３００ｍｇ（収率８０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ＝  ７．７２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６６  （ｄｍ，  Ｊ  ＝  １０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２３  （ｓ，  １Ｈ），  ６．１２  （ｓ，  １Ｈ），  ５．５３  （ｄｍ，  ２ＪＨＦ  ＝  ５６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１４  （ｍ，  １Ｈ），  ４．６４  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．４２  （ｄｄｍ，  Ｊ  ＝  ２３  Ｈｚ  ／  １０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．７３  （ｓ，  １Ｈ）．
【０１４２】
2015526475.tif 000088
ＴＲＶ−１４０２（０．１９９２ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶かし、−７８℃に冷やした。ＭｅＬｉ（０．８０ｍＬ、Ｅｔ２Ｏ中の１．６Ｍ溶液）を滴下し、反応を室温に一晩温めた。次に、混合物を再び０℃に冷やし、飽和塩化アンモニウムでクエンチした。この混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機抽出物を、水、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過、濃縮して、粗アルコールを得た。次に、この材料をクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、０．０８４３ｇ（収率４３％）をオレンジ色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ＝  ７．２３−７．２１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０２−６．９８  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．６１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２５  （ｓ，  １Ｈ），  ５．０８  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．１０  （ｓ，  ３Ｈ），  １．４５  （ｓ，  ６Ｈ）．
【０１４３】
2015526475.tif 000089
６−ブロモ−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−メチルベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール−４−アミン（０．２７７１ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶かし、−７８℃に冷やした。ｎＢｕＬｉ（０．４３ｍＬ、シクロヘキサン中の２．０Ｍ溶液）を滴下し、混合物を３０分間撹拌した後、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルクロリド（０．１０ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。次に、混合物を室温に一晩温めた。次に、混合物を再び０℃に冷やし、飽和塩化アンモニウムでクエンチした。この混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機抽出物を、水、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過、濃縮して、粗アミドを得た。この材料を５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンカラムで最終精製して、１６．６ｍｇ（収率６．２％）をオレンジ色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ＝  ７．２３−７．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０３−６．９９  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．１２  （ｓ，  １Ｈ），  ５．１１  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．１４  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．０１  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０１４４】
2015526475.tif 000090
密封したバイアル中で４，６−ジブロモベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール（８３４ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を、アゼチジン塩酸塩（３０９ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１．２５ｍＬ、９ｍｍｏｌ）、およびＮＭＰ（６ｍＬ）と混ぜ合わせた。混合物を８５℃で２日間熱した。粗材料を反応混合物を水（１５０ｍＬ）に注ぐことによって沈殿させた。粗材料をＳｉＯ２（Ｈｅｘ中１０％ＥｔＯＡｃ）に通して押し出すことによって精製して、オレンジ色の固体（５４０ｍｇ）を得た。ＮＭＲにより、出発物質および４−（アゼチジン−１−イル）−６−ブロモベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾールの２：１混合物であることが示された。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ＝  ７．０５  （ｓ，  １Ｈ），  ５．８５  （ｓ，  １Ｈ），  ４．３３  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．５３  （ｍ，  ２Ｈ）．ＤＭＥ（７ｍＬ）／Ｎａ２ＣＯ３（２．０ｍＬ）中の４−（アゼチジン−１−イル）−６−ブロモベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール（３２２ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、３−ホルミル−フェニルボロン酸（２８６ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（Ｐ（Ｐｈ）３）４（５０ｍｇ）を加えた。次に、フラスコを還流凝縮器に取り付け、アルゴンでパージし、一晩１１５℃に熱した。反応を、１Ｍ  ＮａＯＨ（１５０ｍＬ）に注ぎ、結果として得られた固体を真空単離することによってワークアップした。粗材料をＳｉＯ２（ＤＣＭ）に通して押し出すことによって精製して、２８０ｍｇの材料を得て、それをそのまま使用した。ＤＣＭ（１３ｍＬ）中のアルデヒド（４１１ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）およびルパート試薬（３７８ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃でＴＢＡＦ（０．２ｍＬ、１Ｍ  ＴＨＦ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。低温で３０分後、冷浴を取り除き、反応を室温にした。３時間後、過剰のＴＢＡＦを加え、反応をＤＣＭで希釈した。有機相を、飽和ＮＨ４Ｃｌ、ブラインで洗浄し、次にＭｇＳＯ４で乾燥、真空下で濃縮した。粗材料をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ）によって精製して、４７７ｍｇ（収率９４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ＝  ７．７２  （ｓ，  ｌｈ），  ７．６６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１３  （ｓ，  １Ｈ），  ６．０１  （ｓ，  １Ｈ），  ５．１２  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ２．７４  （ｓ，  ｂｒ，  １Ｈ），  ２．５３  （ｐ，  Ｊ  ＝  ７  Ｈｚ，  ２Ｈ）．
【０１４５】
2015526475.tif 000091
１−（６−ブロモベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール−４−イル）アゼチジン−３−カルボン酸（−６００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）に溶かし、Ｈ２ＳＯ４（２滴）を加えた。還流凝縮器を取り付け、反応を穏やかに２４時間還流した。この時点で反応をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、水で抽出した（３×１００ｍＬ）。粗材料をＳｉＯ２に融合し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ）によって精製して、定量的収率（２．０８ｍｍｏｌ）を本質的に得た。エステル（６５０ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶かし、０℃に冷やした。これにＭｅＭｇＢｒ（６ｍＬ、６ｍｍｏｌ）を加えた。低温で３０分後、反応を室温に至らせ、続いてＴＬＣをした。反応が完了したと思われた時点で、混合物を冷やして０℃に戻し、注意深くＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。次に、混合物をＥｔＯＡｃに抽出し（３×１００ｍＬ）、ＭｇＳＯ４で乾燥、真空下で濃縮した。粗材料をＳｉＯ２に融合し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ中２０％アセトン）によって精製して、４７４ｍｇの２−（１−（６−ブロモベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール−４−イル）アゼチジン−３−イル）プロパン‐２‐オル（収率７３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ＝  ７．２０  （ｓ，  １Ｈ），  ５．８９  （ｓ，  １Ｈ），  ４．２６  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．８７（ｍ，  １Ｈ），  １．３８  （ｓ，ｌＨ），  １．２６  （ｓ，  ６Ｈ）．ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶かし、０℃に冷やした第三級アルコール（２２３ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＨ（６００ｍｇ、２０ｍｍｏｌ）を加えた。初期の発泡が鎮まった時点で、ＭｅＩ（１．１４ｇ、８ｍｍｏｌ）を滴下して加え、反応混合物を放置して室温にした。１８時間後、反応を冷やして０℃に戻し、ＮＨ４Ｃｌを注意深く加えた。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×５０ｍＬ）、ブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄し、真空下で濃縮した。次に、粗材料をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ中１０％アセトン）によって精製した。ＤＭＥ（４ｍＬ）／Ｎａ２ＣＯ３（２Ｍ、０．９ｍＬ）中のエーテル（１９３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の溶液に、３−ホルミル−フェニルボロン酸（１３３ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（Ｐ（Ｐｈ）３）４（４０ｍｇ）を加えた。次に、フラスコを還流凝縮器に取り付け、アルゴンでパージし、１１０℃に一晩熱した。反応を、１Ｍ  ＮａＯＨ（１５０ｍＬ）に注ぎ、結果として得られた固体を真空単離することによってワークアップした。粗アルデヒドをＳｉＯ２（Ｈｅｘ中２０％ＥｔＯＡｃ）に通して押し出すことによって精製して、１８４ｍｇの材料を得て、それをそのまま使用した。ＤＣＭ（１３ｍＬ）中のアルデヒド（４００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）およびルパート試薬（４８３ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃でＴＢＡＦ（０．１ｍＬ、１Ｍ  ＴＨＦ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。低温で３０分後、冷浴を取り除き、反応を室温にした。一晩撹拌した後、過剰のＴＢＡＦを加え、反応をＤＣＭで希釈した。有機相を飽和ＮＨ４Ｃｌ、ブラインで洗浄し、次にＭｇＳＯ４で乾燥、真空下で濃縮した。粗��料をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ中３０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、９０ｍｇ（収率４１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ＝  ７．７２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１１  （ｓ，  １Ｈ），  ６．０１  （ｓ，  １Ｈ），  ５．１１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２５  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．２４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．９６  （ｍ，  １Ｈ）．
【０１４６】
2015526475.tif 000092
ＮＭＰ（１０ｍＬ）に溶かし、０℃に冷やした（１−（６−ブロモベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール−４−イル）アゼチジン−３−イル）メタノール（４２７ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＨ（７５８ｍｇ、２０ｍｍｏｌ）を加えた。初期の発泡が鎮まった時点で、ＭｅＩ（２．２４ｇ、１０ｍｍｏｌ）を滴下して加え、反応混合物を放置して室温にした。１８時間後、反応を冷やして０℃に戻し、ＮＨ４Ｃｌを注意深く加えた。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×５０ｍＬ）、ブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄し、真空下で濃縮した。次に、粗材料をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ中１０％ＥｔＯＡｃ）によって精製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ＝  ７．１６  （ｓ，  １Ｈ），  ５．８６  （ｓ，  １Ｈ），  ４．３  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．０９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６  Ｈｚ  ２Ｈ），  ３．４０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．０８  （ｍ，  １Ｈ）．ＤＭＥ（５ｍＬ）／Ｎａ２ＣＯ３（２Ｍ、１．２．０ｍＬ）中のメチルエーテル（２４５ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）の溶液に、３−ホルミル−フェニルボロン酸（１８４ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（Ｐ（Ｐｈ）３）４（４０ｍｇ）を加えた。次に、フラスコを還流凝縮器に取り付け、アルゴンでパージし、１１０℃に一晩熱した。反応を、１Ｍ  ＮａＯＨ（１５０ｍＬ）に注ぎ、結果として得られた固体を真空単離することによってワークアップした。粗材料をＳｉＯ２（ＤＣＭ）に通して押し出すことによって精製して、２１４ｍｇのアルデヒドを得て、それをそのまま使用した。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ＝  １０．１１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１７  （ｓ，  １Ｈ），  ６．０３  （ｓ，  １Ｈ），  ４．４２  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．４１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１１  （ｍ，  １Ｈ）．ＤＣＭ（１３ｍＬ）中のアルデヒド（２１４ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）およびルパート試薬（２９８ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃でＴＢＡＦ（０．２ｍＬ、１Ｍ  ＴＨＦ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。低温で３０分後、冷浴を取り除き、反応を室温にした。３時間後、過剰のＴＢＡＦを加え、反応をＤＣＭで希釈した。有機相を、飽和ＮＨ４Ｃｌ、ブラインで洗浄し、次にＭｇＳＯ４で乾燥、真空下で濃縮した。粗材料をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ中３０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、１５０ｍｇ（収率９４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ＝  ７．７１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１３  （ｓ，  １Ｈ），  ６．０２  （ｓ，  １Ｈ），  ５．１１  （ｍ  １Ｈ），  ４．３８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．１１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．４１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．０９  （ｍ，  １Ｈ）．
【０１４７】
2015526475.tif 000093
ＤＭＥ（５ｍＬ）／Ｎａ２ＣＯ３（２Ｍ、１．２ｍＬ）中の１−（６−ブロモベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール−４−イル）アゼチジン−３−カルボン酸（２５０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）の溶液に、３−ホルミル−フェニルボロン酸（１８１ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（Ｐ（Ｐｈ）３）４（５０ｍｇ）を加えた。次に、フラスコを還流凝縮器に取り付け、アルゴンでパージし、１１０℃に一晩熱した。反応を、１Ｍ  ＮａＯＨ（１５０ｍＬ）に注ぎ、結果として得られた固体を真空単離することによってワークアップした。粗アルデヒドをＳｉＯ２（Ｈｅｘ中３０％ＥｔＯＡｃ）に通して押し出すことによって精製して、２１１ｍｇの材料を得て、それをそのまま使用した。ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のアルデヒド（２１１ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）およびルパート試薬（２６６ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃でＴＢＡＦ（０．２ｍＬ、１Ｍ  ＴＨＦ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。低温で３０分後、冷浴を取り除き、反応を室温にした。３時間後、過剰のＴＢＡＦを加え、反応をＤＣＭで希釈した。有機相を飽和ＮＨ４Ｃｌ、ブラインで洗浄し、次にＭｇＳＯ４で乾燥、真空下で濃縮した。粗材料をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ中２０〜４０％ＥｔＯＡｃ勾配）によって精製して、７０ｍｇ（収率２７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ＝  ７．７１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１３  （ｓ，  １Ｈ），  ６．０４  （ｓ，  １Ｈ），  ５．１２  （ｓ，  ｂｒ，  １Ｈ），  ４．３３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．２５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．４３  （ｓ，  １Ｈ），  １．２７  （ｓ，  ６Ｈ）．
【０１４８】
2015526475.tif 000094
ＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶かした１−（６−ブロモベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール−４−イル）アゼチジン−３−オール（２８０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＣＭ（４ｍＬ）に溶かしたデス・マーチン試薬（５７１ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、反応が濁り、沈殿物が形成される。材料を１Ｍ  ＮａＯＨに注ぎ、ＴＢＭＥで抽出し、結果として得られたケトンをそのまま使用した。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ＝  ７．４０  （ｓ，  １Ｈ），  ６．１３  （ｓ，  １Ｈ），  ５．１０  （ｓ，  ４Ｈ）．ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶かしたケトン（２７５ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）の冷やした０℃撹拌溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（１Ｍ  ＴＨＦ、３ｍＬ）を加えた。冷浴を留置し、反応を８時間かけて室温にした。この時点で混合物を再び冷やし、ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出（３×２０ｍＬ）、ＭｇＳＯ４で乾燥、真空下で濃縮した。粗第三級アルコールをＳｉＯ２（ＤＣＭ）のプラグに通して、黄色固体を得た。ＤＭＥ（６ｍＬ）／Ｎａ２ＣＯ３（２Ｍ、１．５ｍＬ）中の第三級アルコール（２８４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に、３−ホルミル−フェニルボロン酸（２２５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（Ｐ（Ｐｈ）３）４（４０ｍｇ）を加えた。次に、フラスコを還流凝縮器に取り付け、アルゴンでパージし、１１０℃に一晩熱した。反応を、１Ｍ  ＮａＯＨ（１５０ｍＬ）に注ぎ、結果として得られた固体を真空単離することによってワークアップした。粗材料をＳｉＯ２（Ｈｅｘ中１０〜３０％勾配ＥｔＯＡｃ）に通して押し出すことによって精製して、２５０ｍｇのアルデヒドを得て、それをそのまま使用した。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ＝  １０．１１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２１  （ｓ，  １Ｈ），  ６．０９  （ｓ，  １Ｈ），  ４．３０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．２４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．１９  （ｓ，  Ｂｒ，  １Ｈ），  １．７１  （ｓ，  ３Ｈ）．ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のアルデヒド（２５０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）およびルパート試薬（３４４ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃でＴＢＡＦ（０．２ｍＬ、１Ｍ  ＴＨＦ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。低温で３０分後、冷浴を取り除き、反応を室温にした。３時間後、過剰のＴＢＡＦを加え、反応をＤＣＭで希釈した。有機相を、飽和ＮＨ４Ｃｌ、ブラインで洗浄し、次にＭｇＳＯ４で乾燥、真空下で濃縮した。粗材料をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ中２０〜４０％ＥｔＯＡｃ勾配）精製して、１８５ｍｇ（収率６０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ＝  ７．７１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１８  （ｓ，  １Ｈ），  ６．０８  （ｓ，  １Ｈ），  ５．１２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．２２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．７１  （ｓ，  ｂｒ，  １Ｈ）．  ２���１０  （ｓ，  ｂｒ，  １Ｈ），  １．７０  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０１４９】
2015526475.tif 000095
１−（６−ブロモベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール−４−イル）アゼチジン−３−オール（０．５００ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（２ｍＬ）に溶かし、０℃に冷やした。次に、ＮａＨ（０．０９６ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を小分けにして加え、発泡がすべて終わるまで撹拌を続け、その時点でヨウ化エチル（０．１６ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応を室温に一晩温めた。次に、混合物を再び０℃に冷やし、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）でクエンチした。次に、この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、水（２×）、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過、濃縮して、粗エチルエーテルを得た。このエーテルおよび３−ホルミルフェニルボロン酸（０．２９０８ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）をチューブに集めた。チューブを排気して、アルゴンでパージした（３×）。次に、ＤＭＥ（４．１ｍＬ）および２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（２．８ｍＬ、５．６ｍｍｏｌ）を加え、続いてＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．１０７５ｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）を加えた。次に、チューブを密閉して、１００℃に一晩熱した。室温に冷やして、混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで逆抽出した。次に、合わせた有機層を、水（５×）、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過、濃縮して、油を得た。次に、この粗油をＴＨＦ（５．６ｍＬ）に溶かし、０℃に冷やした。ＣＦ３ＴＭＳ（０．４１ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）を加え、続いてＴＢＡＦ（０．１ｍＬ、ＴＨＦ中の１．０Ｍ溶液）を加えた。次に、反応を６０分間撹拌した後、０℃に再び冷やした。ＴＢＡＦ（５．６ｍＬ、ＴＨＦ中の１．０Ｍ溶液）を加え、反応を室温に一晩温めた。混合物をブラインでクエンチし、次にＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、水（２×）、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過、濃縮して、粗油を得た。この材料をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、０．３７５５ｇ（収率５１％、３段階にわたる）のＴＲＶ−１４３７を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ５００  ＭＨｚ）  δ  ＝  ７．７２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６６−７．６４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５５−７．５０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１７  （ｓ，  １Ｈ），  ６．０６  （ｓ，  １Ｈ），  ５．１４−５．１１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５６−４．５４  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．１８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．５４  （ｑ，  Ｊ  ＝  ５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．６７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．２６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【０１５０】
2015526475.tif 000096
６−ブロモ−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−メチルベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール−４−アミン（２．０８５ｇ、６．２０ｍｍｏｌ）をチューブに加え、次にそれをチューブを排気し、アルゴンでパージした（３サイクル）。次に、このバイアルに、マロン酸ジエチル（１．９ｍＬ、１２．４ｍｍｏｌ）、Ｐ（ｔＢｕ）３（４ｍＬ、１．９８ｍｍｏｌ）、およびトルエン（１８ｍＬ）を加えた後、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．４５４２ｇ、０．４９６ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（４．６０６３ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）を加えた。次に、チューブを密閉し、１００℃に１６時間熱した。次に、反応を冷やし、セライトのプラグに通して濾過し、次に濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、１．２５７ｇ（収率４９％）の置換マロン酸塩を得た。この材料（１．２５７２ｇ、３．０３ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（３０ｍＬ）に溶かし、次にＮａＣｌ（０．３５３６ｇ、６．０５ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ（１．８ｍＬ、９７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１５０℃に８時間加熱した。室温に冷やして、混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。次に、有機層をＨ２Ｏ（６×）、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過、濃縮して、粗エチルエステルを得た。この材料をフラッシュクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、０．７６４１ｇ（収率７３％）のオレンジ色の固体を得た。次に、エチルエステル（０．５８７３ｇ、１．７１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶かし、−７８℃に冷やした。ＤＩＢＡＬ（４．０ｍＬ、ヘキサン中の１．０Ｍ溶液）を滴下した。反応を−７８℃で５分間撹拌し、次に−３０℃に温めた。この温度で３時間撹拌した後、メタノールでクエンチし、室温に温めた。水（５ｍＬ）およびＮａ２ＳＯ４を加え、混合物を３０分間撹拌し、次に濾過して、アルデヒドおよびアルコールの混合物を得た。この混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解し、次にＤＭＰ（０．７２５３ｇ、１．７１ｍｍｏｌ）を激しく撹拌しながら加えた。６０分後、反応を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および過剰のＮａ２Ｓ２Ｏ３でクエンチし、固体がすべて溶けるまで撹拌を続けた。次に、混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層Ｎａ２ＳＯ４で乾燥、濾過、および濃縮した。次に、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、０．０７２６ｇ（収率１４％、２段階）のアルデヒド９を得た。このアルデヒド（０．０７２６ｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶かし、０℃に冷やした。ＣＦ３ＴＭＳ（０．０５ｍＬ）を加え、続いてＴＢＡＦ（０．０３ｍＬ、ＴＨＦ中の１．０Ｍ溶液）を加えた。混合物を６０分間撹拌し、次にＴＢＡＦ（０．４６ｍＬ、ＴＨＦ中の１．０Ｍ溶液）を加え、反応を一晩撹拌した。次に、反応をブラインでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、水（２×）、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過、濃縮して、粗油を得た。この材料をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、０．０３４９ｇ（収率３９％）のＴＲＶ−１４３８を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ５００  ＭＨｚ）  δ  ＝  ７．２３−７．２１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０３−６．９９  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．０１  （ｓ，  １Ｈ），  ５．０８  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．２３  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ３．１１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．０３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １４，  ２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １４，  １０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２１  （ｓ，  １Ｈ）．
【０１５１】
2015526475.tif 000097
６−ブロモ−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−メチルベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール−４−アミン（２．０８５ｇ、６．２０ｍｍｏｌ）をチューブに加え、次にそれをチューブを排気し、アルゴンでパージした（３サイクル）。次に、このバイアルに、マロン酸ジエチル（１．９ｍＬ、１２．４ｍｍｏｌ）、Ｐ（ｔＢｕ）３（４ｍＬ、１．９８ｍｍｏｌ）、およびトルエン（１８ｍＬ）を加えた後、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．４５４２ｇ、０．４９６ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（４．６０６３ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）を加えた。次に、チューブを密閉し、１００℃に１６時間熱した。次に、反応を冷やし、セライトのプラグに通して濾過し、次に濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、１．２５７ｇ（収率４９％）の化合物２を得た。この材料（１．２５７２ｇ、３．０３ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（３０ｍＬ）に溶かし、次にＮａＣｌ（０．３５３６ｇ、６．０５ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ（１．８ｍＬ、９７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１５０℃に８時間加熱した。室温に冷やして、混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。次に、有機層をＨ２Ｏ（６×）、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過、濃縮して、粗エチルエステルを得た。この材料をフラッシュクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、０．７６４１ｇ（収率７３％）のオレンジ色の固体を得た。この材料（０．１７３６ｇ、０．５０６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶かし、−７８℃に冷やした。ＭｅＬｉ（０．７０ｍＬ、Ｅｔ２Ｏ中の１．６Ｍ溶液）を滴下して、反応をゆっくりと室温に温めた。次に、それを再び０℃に冷やし、塩化アンモニウムでクエンチした。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物を、Ｈ２Ｏ（３×）、ブライン、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）で洗浄し、濾過、濃縮して、粗残渣を得た。粗材料をフラッシュクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、０．０２８８ｇ（収率１７％）の第三級アルコールＴＲＶ−１４３９を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ５００  ＭＨｚ）  δ  ＝  ７．２４−７．２１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０５−６．９９  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９４  （ｓ，  １Ｈ），  ６．０８  （ｓ，  １Ｈ），  ５．０２  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．１１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．７６  （ｓ，  ２Ｈ），  １．４０  （ｓ，  １Ｈ），  １．２７  （ｓ，  ６Ｈ）．
【０１５２】
2015526475.tif 000098
ＤＭＥ（１１ｍＬ）／Ｎａ２ＣＯ３（２Ｍ、２．８ｍＬ）中の４−（アゼチジン−１−イル）−６−ブロモベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール（４８０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の溶液に、３−カルボキシ−フェニルボロン酸（４７０ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（Ｐ（Ｐｈ）３）４（９３ｍｇ）を加えた。次に、フラスコを還流凝縮器に取り付け、アルゴンでパージし、１００℃に一晩熱した。反応を、１Ｍ  ＨＣｌ（１５０ｍＬ）に注ぎ、結果として得られた固体を真空単離することによってワークアップした。粗酸をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ  １％  ＡｃＯＨ）によって精製して、３３０ｍｇの材料を得て、それをそのまま使用した。ＮＭＰ（２ｍＬ）に溶かしたこの酸（１１０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（１３０μＬ、０．７４ｍｍｏｌ）およびピペラジン（２３０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物が均質になった後、ＨＡＴＵ（１４０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を加え、反応を撹拌したままにした。室温で１時間後、反応をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水で希釈した。粗材料をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ中５０〜１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、（２０ｍｇ）収率１４％を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ＝  ７．６６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１２  （ｓ，  １Ｈ），  ６．０１  （ｓ，  １Ｈ），  ４．３４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ３．７９  （ｓ，  ブロード，  ２Ｈ），  ３．４３  （ｓ，  ブロード，  ２Ｈ），  ２．９７  （ｓ，  ブロード，  ２Ｈ），  ２．８２  （ｓ，  ブロード，  ２Ｈ），  ２．６１  （ｓ，  １Ｈ），  ２．５３  （ｐ，  Ｊ  ＝  ７  Ｈｚ，  ２Ｈ）．
【０１５３】
2015526475.tif 000099
ＤＭＥ（１１ｍＬ）／Ｎａ２ＣＯ３（２Ｍ、２．８ｍＬ）中の４−（アゼチジン−１−イル）−６−ブロモベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール（４８０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の溶液に、３−カルボキシ−フェニルボロン酸（４７０ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（Ｐ（Ｐｈ）３）４（９３ｍｇ）を加えた。次に、フラスコを還流凝縮器に取り付け、アルゴンでパージし、１００℃に一晩熱した。反応を、１Ｍ  ＨＣｌ（１５０ｍＬ）に注ぎ、結果として得られた固体を真空単離することによってワークアップした。粗材料をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ  １％  ＡｃＯＨ）によって精製して、３３０ｍｇの材料を得て、それをそのまま使用した。ＮＭＰ（２ｍＬ）に溶かしたこの酸（１６５ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（３００μＬ、１．７ｍｍｏｌ）およびシクロプロピルアミン（５５ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物が均質になった後、ＨＡＴＵ（２１３ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を加え、反応を撹拌したままにした。室温で１時間後、反応をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水で希釈した。有機相を、酸（１Ｍ  ＨＣｌ、１×１００ｍＬ）、塩基（１Ｍ  ＮａＯＨ、１×１００ｍＬ）で洗浄し、真空下で濃縮した。粗材料をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）によって精製して、（１２０ｍｇ）収率６４％を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−Ｄ６）  δ  ＝  ７．９１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３５  （ｓ，  １Ｈ），  ６．２３  （ｓ，  １Ｈ），  ４．３３  （ｍ，  ６Ｈ），  ４．０７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．４５  （ｐ，  Ｊ  ＝  ７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．２７  （ｐ，  Ｊ  ＝  ７  Ｈｚ，  ２Ｈ）．
【０１５４】
2015526475.tif 000100
ＤＭＥ（１１ｍＬ）／Ｎａ２ＣＯ３（２Ｍ、２．８ｍＬ）中の４−（アゼチジン−１−イル）−６−ブロモベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール（４８０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の溶液に、３−カルボキシ−フェニルボロン酸（４７０ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（Ｐ（Ｐｈ）３）４（９３ｍｇ）を加えた。次に、フラスコを還流凝縮器に取り付け、アルゴンでパージし、１００℃に一晩熱した。反応を、１Ｍ  ＨＣｌ（１５０ｍＬ）に注ぎ、結果として得られた固体を真空単離することによってワークアップした。粗材料をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ  １％  ＡｃＯＨ）によって精製して、３３０ｍｇの材料を得て、それをそのまま使用した。ＮＭＰ（２ｍＬ）に溶かしたこの酸（１１０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（１３０μＬ、０．７４ｍｍｏｌ）およびモルホリン（３２μＬ、０．３７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物が均質になった後、ＨＡＴＵ（１４０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を加え、反応を撹拌したままにした。室温で１時間後、反応をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水で希釈した。有機相を、酸（１Ｍ  ＨＣｌ、１×１００ｍＬ）、塩基（１Ｍ  ＮａＯＨ、１×１００ｍＬ）で洗浄し、真空下で濃縮した。粗材料をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ中５０〜１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、（４０ｍｇ）収率２９％を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ＝  ７．６７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１２  （ｓ，  １Ｈ），  ６．００  （ｓ，  １Ｈ），  ４．３５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ３．８１  （ｍ，  ｂｒ，  ４Ｈ），  ３．６５  （ｍ，  ｂｒ，  ２Ｈ），  ３．４９  （ｍ，  ｂｒ，  ２Ｈ），  ２．５４  （ｐ，  Ｊ  ＝  ７  Ｈｚ，  ２Ｈ）．
【０１５５】
2015526475.tif 000101
ＤＭＥ（１１ｍＬ）／Ｎａ２ＣＯ３（２Ｍ、２．８ｍＬ）中の４−（アゼチジン−１−イル）−６−ブロモベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール（４８０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の溶液に、３−カルボキシ−フェニルボロン酸（４７０ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（Ｐ（Ｐｈ）３）４（９３ｍｇ）を加えた。次に、フラスコを還流凝縮器に取り付け、アルゴンでパージし、１００℃に一晩熱した。反応を、１Ｍ  ＨＣｌ（１５０ｍＬ）に注ぎ、結果として得られた固体を真空単離することによってワークアップした。粗材料をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ  １％  ＡｃＯＨ）によって精製して、３３０ｍｇの材料を得て、それをそのまま使用した。ＮＭＰ（２ｍＬ）に溶かしたこの酸（１６５ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（３００μＬ、１．７ｍｍｏｌ）およびアゼチジン塩酸塩（５５ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物が均質になった後、ＨＡＴＵ（２１３ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を加え、反応を撹拌したままにした。室温で１時間後、反応をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水で希釈した。有機相を、酸（１Ｍ  ＨＣｌ、１×１００ｍＬ）、塩基（１Ｍ  ＮａＯＨ、１×１００ｍＬ）で洗浄し、真空下で濃縮した。粗材料をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）によって精製して、（１２０ｍｇ）収率６４％を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−Ｄ６）  δ  ＝  ７．９１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３５  （ｓ，  １Ｈ），  ６．２３  （ｓ，  １Ｈ），  ４．３３  （ｍ，  ６Ｈ），  ４．０７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．４５  （ｐ，  Ｊ  ＝  ７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．２７  （ｐ，  Ｊ  ＝  ７  Ｈｚ，  ２Ｈ）．
【０１５６】
2015526475.tif 000102
ＤＭＥ（１１ｍＬ）／Ｎａ２ＣＯ３（２Ｍ、２．８ｍＬ）中の４−（アゼチジン−１−イル）−６−ブロモベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール（４８０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の溶液に、３−カルボキシ−フェニルボロン酸（４７０ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（Ｐ（Ｐｈ）３）４（９３ｍｇ）を加えた。次に、フラスコを還流凝縮器に取り付け、アルゴンでパージし、１００℃に一晩熱した。反応を、１Ｍ  ＨＣｌ（１５０ｍＬ）に注ぎ、結果として得られた固体を真空単離することによってワークアップした。粗材料をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ  １％  ＡｃＯＨ）によって精製して、３３０ｍｇの材料を得て、それをそのまま使用した。ＮＭＰ（２ｍＬ）に溶かしたこの酸（１６５ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（３００μＬ、１．７ｍｍｏｌ）および３−ヒドロキシアゼチジン塩酸塩（６４ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物が均質になった後、ＨＡＴＵ（２１２ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を加え、反応を撹拌したままにした。室温で１時間後、反応をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水で希釈した。有機相を、酸（１Ｍ  ＨＣｌ、１×１００ｍＬ）、塩基（１Ｍ  ＮａＯＨ、１×１００ｍＬ）で洗浄し、真空下で濃縮した。粗材料をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）によって精製して、（６０ｍｇ）収率３０％を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ，  ＤＭＳＯ−Ｄ６）  δ  ＝  ７．８９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３５  （ｓ，  １Ｈ），  ６．２２  （ｓ，  １Ｈ），  ４．５０  （ｍ  ２Ｈ），  ４．２９  （ｍ，  ５Ｈ），  ４．０８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０  Ｈｚ，  ２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．４５  （ｐ，  Ｊ  ＝  ７  Ｈｚ，  ２Ｈ）．
【０１５７】
2015526475.tif 000103
６−ブロモ−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−メチルベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール−４−アミン（０．３０１０ｇ、０．８９５ｍｍｏｌ）および３−アセチルフェニルボロン酸（０．１５４２ｇ、０．９４０ｍｍｏｌ）をチューブに集めた。チューブを排気して、アルゴンでパージした（３×）。次に、ＤＭＥ（２．１ｍＬ）および２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（１．４ｍＬ、２．６９ｍｍｏｌ）を加え、続いてＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０５１８ｇ、０．０４４８ｍｍｏｌ）を加えた。次に、チューブを密閉して、１００℃に一晩熱した。室温に冷やして、混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで逆抽出した。次に、合わせた有機層を、水（５×）、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過、濃縮して、油を得た。次に、この粗油をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶かし、０℃に冷やした。ＭｅＭｇＢｒ（１．２ｍＬ、Ｂｕ２Ｏ中の１．０Ｍ溶液）を滴下し、次に反応をゆっくりと室温に一晩温めた。反応を０℃に冷やし、飽和塩化アンモニウムでクエンチした。次に、この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、水（３×）、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過、濃縮した。油をフラッシュクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、０．０８４１ｇ（収率２４％、２段階）のＴＲＶ−１４４５を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ５００  ＭＨｚ）  δ  ＝  ７．７５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４９−７．４３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２５−７．２４  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．０２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．３８  （ｓ，  １Ｈ），  ５．１１  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．１８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．７８  （ｓ，  １Ｈ），  １．６４  （ｓ，  ６Ｈ）．
【０１５８】
2015526475.tif 000104
６−ブロモ−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−メチルベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール−４−アミン（０．３２０７ｇ、０．９５４ｍｍｏｌ）および３−ブロモフェニルボロン酸（０．１６４ｇ、１．００ｍｍｏｌ）をチューブに集めた。チューブを排気して、アルゴンでパージした（３×）。次に、ＤＭＥ（２．１ｍＬ）および２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（１．４ｍＬ、２．８６ｍｍｏｌ）を加え、続いてＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０５５１ｇ、０．０４７７ｍｍｏｌ）を加えた。次に、チューブを密閉して、１００℃に一晩熱した。室温に冷やして、混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで逆抽出した。次に、合わせた有機層を、水（５×）、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過、濃縮して、油を得た。粗油をフラッシュクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、０．３０３７ｇ（収率７７％）の対応する臭化アリールを得た。この臭化アリール（０．３０３７ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（７．５ｍＬ）に溶かし、−７８℃に冷やした。ｎＢｕＬｉ（０．３９ｍＬ、シクロヘキサン中の２．０Ｍ溶液）を滴下して加えた。溶液をこの温度で３０分間撹拌し、次にＴＨＦ（１ｍＬ）中のオキセタン−３−オン（０．０６９２ｇ、０．９６２ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。次に、溶液を撹拌し、室温に一晩温めた。反応を０℃に冷やし、飽和塩化アンモニウムでクエンチした。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水（３×）、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過、濃縮して、粗油を得た。次に、油をフラッシュクロマトグラフィー（４５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、０．０５８７ｇ（収率１９％）のＴＲＶ−１４４６を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ５００  ＭＨｚ）  δ  ＝  ７．８３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５３  （ｔ，  Ｊ  ＝  １０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２５−７．２４  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．０２  （ｔ，  Ｊ  ＝  １０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．３６  （ｓ，  １Ｈ），  ５．１２  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．９６  （ｓ，  ４Ｈ），  ３．１８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．６２  （ｓ，  １Ｈ）．
【０１５９】
2015526475.tif 000105
１−（６−ブロモベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール−４−イル）アゼチジン−３−オール（０．５００ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（２ｍＬ）に溶かし、を０℃に冷やした。次に、ＮａＨ（０．０９６ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を小分けにして加え、発泡がすべて終わるまで撹拌を続け、その時点で２−ブロモプロパン（０．１９ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応を室温に一晩温めた。次に、混合物を再び０℃に冷やし、ＮａＨ（０．１９２ｇ、４．８ｍｍｏｌ）、２−ブロモプロパン（１．８ｍＬ、１９ｍｍｏｌ）、およびＮａＩ（１当量）を加えた。反応を５０℃に一晩加熱した。次に、混合物を再び０℃に冷やし、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）でクエンチした。次に、この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、水（２×）、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過、濃縮して、イソプロピルエーテルを得た。このエーテル（０．１９４２ｇ、０．６２２ｍｍｏｌ）および３−ホルミルフェニルボロン酸（０．０９７９ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）をチューブに集めた。チューブを排気して、アルゴンでパージした（３×）。次に、ＤＭＥ（１．４ｍＬ）および２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（０．９３ｍＬ、１．８７ｍｍｏｌ）を加え、続いてＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０３５９ｇ、０．０３１１ｍｍｏｌ）を加えた。次に、チューブを密閉して、１００℃に一晩熱した。室温に冷やして、混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで逆抽出した。次に、合わせた有機層を、水（５×）、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過、濃縮して、油を得た。次に、この粗油（０．１０４７ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．０ｍＬ）に溶かし、０℃に冷やした。ＣＦ３ＴＭＳ（０．０９２ｍＬ、０．６２ｍｍｏｌ）を加え、続いてＴＢＡＦ（０．０３ｍＬ、ＴＨＦ中の１．０Ｍ溶液）を加えた。次に、反応を６０分間撹拌した後、０℃に再び冷やした。ＴＢＡＦ（１．０ｍＬ、ＴＨＦ中の１．０Ｍ溶液）を加え、反応を室温に一晩温めた。混合物をブラインでクエンチし、次にＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、水（２×）、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過、濃縮して、粗油を得た。この材料をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、０．０７３ｇ（収率５８％、３段階にわたる）のＴＲＶ−１４４７を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ５００  ＭＨｚ）  δ  ＝  ７．７１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５４−７．５０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１６  （ｓ，  １Ｈ），  ６．０６  （ｓ，  １Ｈ），  ５．１３−５．１２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．６０−４．５５  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．１６−４．１４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７０  （ｓｅｐｔ，  Ｊ  ＝  ５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７１  （ｓ，  １Ｈ），  １．２１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５  Ｈｚ，  ６Ｈ）．
【０１６０】
2015526475.tif 000106
４ｄｒａｍバイアルのＮＭＰ（３ｍＬ）中の６−ブロモ−４−クロロベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール（３９６ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）の溶液に、３−ヒドロキシピロリジン塩酸塩（２３０ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７１０μＬ、５．１ｍｍｏｌ）を加えた。キャップをしっかり締め、反応を８５℃で一晩熱した。反応を、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ（３×２０ｍＬ）およびブライン（１×２０ｍＬ）で洗浄することによってワークアップした。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥、濾過し、真空下で濃縮した。粗アニリンをさらに精製することなく使用した。ＤＭＥ（１２ｍＬ）／Ｎａ２ＣＯ３（２Ｍ、４．４ｍＬ）中のアニリン（８２０ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）の溶液に、３−ホルミル−フェニルボロン酸（６４５ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（Ｐ（Ｐｈ）３）４（１１０ｍｇ）を加えた。次に、フラスコを還流凝縮器に取り付け、アルゴンでパージし、一晩１１０℃に熱した。反応を、１Ｍ  ＮａＯＨ（１５０ｍＬ）で希釈し、結果として得られた固体を真空単離することによってワークアップした。粗材料をＳｉＯ２（ＥｔＯＡｃ）に通して押し出すことによって精製して、６８０ｍｇの材料を得て、それをそのまま使用した。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ＝  １０．１１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１７  （ｓ，  １Ｈ），  ６．０３  （ｓ，  １Ｈ），  ４．４２  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．４１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１１  （ｍ，  １Ｈ）．ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のアルデヒド（６８０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）およびルパート試薬（９３７ｍｇ、６．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃でＴＢＡＦ（０．２ｍＬ、１Ｍ  ＴＨＦ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。低温で３０分後、冷浴を取り除き、反応を室温にした。３時間後、反応を真空下で濃縮し、フラスコをＴＨＦ（２０ｍＬ）で詰めた。これに過剰のＴＢＡＦを加え、反応を撹拌したままにした。脱保護が完了した時点で、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加え、反応を、飽和ＮＨ４Ｃｌ、ブラインで洗浄し、次にＭｇＳＯ４で乾燥、真空下で濃縮した。粗材料をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ中５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、３８０ｍｇ（収率３８％）のＴＲＶ−１４４８、２つのキラル中心に起因するジアステレオマーの１：１：１：１混合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．７３（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄｔＪ＝７Ｈｚ，２Ｈｚ，２Ｈ），７．５１（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），６．１２（ｓ，１Ｈ），５．１（ｍ，１Ｈ），４．７（ｓ  ｂｒ，１Ｈ），３．９６（ｍ，４Ｈ），２．８１（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ），２．２０（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１６１】
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４，６−ジブロモベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール（０．３７６５ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、ピロリジン−２−カルボン酸エチル塩酸塩（０．２６７７ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．５９ｍＬ、３．３８ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（１．８ｍＬ）にアルゴン下で溶かし、密封したチューブ中で１００℃で一晩撹拌した。室温に冷やし、反応を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、Ｈ２Ｏ（５×）、１Ｎ  ＨＣｌ（水溶液）、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）、およびブラインで洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥、濾過、および濃縮して、０．１７５６ｇ（収率３８％）の粗材料を得た。次に、アニリン（０．４３４６ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１２ｍＬ）に溶かし、０℃に冷やした。ＭｅＭｇＢｒ（３．２ｍＬ、Ｂｕ２Ｏ中の１．０Ｍ溶液）を滴下し、反応をゆっくりと室温に一晩温めた。反応をＮＨ４Ｃｌ（水溶液）でクエンチし、次にＥｔＯＡｃで抽出した。次に、合わせた有機層を水（３×）、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過、濃縮して、油を得た。次に、油をフラッシュクロマトグラフィー（１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、０．１２９３ｇ（収率３１％）の第三級アルコールを得た。第三級アルコール（０．１２９３ｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）および３−ホルミルフェニルボロン酸（０．０６２４ｇ、０．４１６ｍｍｏｌ）をチューブに集めた。チューブを排気して、アルゴンでパージした（３×）。次に、ＤＭＥ（１．０ｍＬ）および２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（０．６ｍＬ、１．１９ｍｍｏｌ）を加え、続いてＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０２２９ｇ、０．０１９８ｍｍｏｌ）を加えた。次に、チューブを密閉して、１００℃に一晩熱した。室温に冷やして、混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで逆抽出した。次に、合わせた有機層を水（５×）、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過、濃縮して、油を得た。次に、この粗油をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶かし、０℃に冷やした。ＣＦ３ＴＭＳ（０．１２ｍＬ、０．７９２ｍｍｏｌ）を加え、続いてＴＢＡＦ（０．０５ｍＬ、ＴＨＦ中の１．０Ｍ溶液）を加えた。次に、反応を６０分間撹拌した後、０℃に再び冷やした。ＴＢＡＦ（１．４ｍＬ、ＴＨＦ中の１．０Ｍ溶液）を加え、反応を室温に一晩温めた。混合物をブラインでクエンチし、次にＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、水（２×）、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過、濃縮して、粗油を得た。この材料をフラッシュカラムクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、０．０７４８ｇ（収率４５％、２段階にわたる）のＴＲＶ−１４４９を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ＝７．７３（ｓ，１Ｈ），７．６７−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．５４−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），５．１２−５．１０（ｍ，１Ｈ），４．９２（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），３．９９−３．９５（ｍ，１Ｈ），３．７３−３．６８（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｓ，１Ｈ），２．７７−２．２１（ｍ，１Ｈ），２．１１−２．０２（ｍ，３Ｈ），１．８２（ｓ，１Ｈ），１．３１（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｓ，３Ｈ）．
【０１６２】
2015526475.tif 000108
４，６−ジブロモベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール（２．０１３ｇ、７．２４ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸エチル塩酸塩（１．４３ｇ、７．９６ｍｍｏｌ）をチューブに集めた。チューブの排気、アルゴンでのフラッシュを３サイクル行った。次に、ＮＭＰ（１０ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（３．５ｍＬ、１９．９ｍｍｏｌ）を加え、チューブを密封し、５０℃に一晩熱した。室温に冷やして、混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで逆抽出した。次に、合わせた有機層を水（５×）、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過、濃縮して、油を得た。次に、粗油をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、０．６１０５ｇ（収率２５％）のアニリンを得た。アニリン（１．６９６ｇ、４．９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶かし、−７８℃に冷やした。ＤＩＢＡＬ（１２．５ｍＬ、ヘキサン中の１．０Ｍ溶液）を滴下し、次に反応を室温に一晩温めた。反応をＭｅＯＨでクエンチし、次にＮａ２ＳＯ４を加え、混合物を３０分間撹拌した後、セライトに通して濾過した。有機相をＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。層を分離し、有機層をＨ２Ｏ（３×）、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過、濃縮した。粗材料をクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、１．２９４ｇ（収率８７％）の第一級アルコールを得た。このアルコール（０．２９２６ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）および３−ホルミルフェニルボロン酸（０．１５４４ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）をチューブに集めた。チューブを排気して、アルゴンでパージした（３×）。次に、ＤＭＥ（２．２ｍＬ）および２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（１．５ｍＬ、２．９４ｍｍｏｌ）を加え、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０５６６ｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）を加えた。次に、チューブを密閉して、１００℃に一晩熱した。室温に冷やして、混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで逆抽出した。次に、合わせた有機層を水（５×）、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過、濃縮して、油を得た。次に、この粗油をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶かし、０℃に冷やした。ＣＦ３ＴＭＳ（０．２９ｍＬ、１．９６ｍｍｏｌ）を加え、ＴＢＡＦ（０．１ｍＬ、ＴＨＦ中の１．０Ｍ溶液）を加えた。次に、反応を６０分間撹拌した後、０℃に再び冷やし、４Ｎ  ＨＣｌ（水溶液）を加え、６０分間撹拌した。混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水層を塩基性にした。次に、水層をＥｔＯＡｃで再抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過、濃縮して、粗油を得た。この材料をフラッシュカラムクロマトグラフィー（３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、０．２１５８ｇ（収率５６％、２段階）のＴＲＶ−１４５０を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，５００ＭＨｚ）δ＝７．８７（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），７．５７−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），５．２９−５．２５（ｍ，１Ｈ），４．９１−４．８９（ｍ，��Ｈ），４．５５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．８２−３．８１（ｍ，１Ｈ），３．５８−３．５７（ｍ，３Ｈ），２．１２−２．１１（ｍ，２Ｈ），２．０２−１．９７（ｍ，２Ｈ）．
【０１６３】
2015526475.tif 000109
１−（６−ブロモベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール−４−イル）アゼチジン−３−カルボン酸（１．５ｇ、５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶かし、０℃に冷やした。これにＢＨ３−ＴＨＦ（１０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応を一晩室温にした。翌日、反応をＡｃＯＨでクエンチし、ＥｔＯＡｃに抽出した。洗浄液がリトマス紙で青にとどまるまで有機層を１Ｍ  ＮａＯＨで洗浄し、次に真空下で濃縮した。粗材料をＳｉＯ２に融合し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（３：２Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）によって精製して、８００ｍｇの第一級アルコール（収率５６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．０５（ｓ，１Ｈ），６．１１（ｓ，１Ｈ），５．３０（ｓ，１Ｈ），４．１１（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），３．８５（ｍ，４Ｈ），３．００（ｍ，１Ｈ）．ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のアルコール（５００ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、デス・マーチン・ペルヨージナン（１．１ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）を加え、溶液を１時間撹拌したままにした。この時点で反応をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、炭酸ナトリウム（飽和）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。粗材料をＳｉＯ２（ＤＣＭ）に通して押し出すことによって精製して、４２０ｍｇ（１．４９ｍｍｏｌ、収率８４％）のアルデヒドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝９．９６（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），５．９６（ｓ，１Ｈ），４．４７（ｍ，４Ｈ），３．７（ｍ，１Ｈ）．ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のこのアルデヒド（４２０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）のＯ℃の撹拌溶液に、臭化メチルマグネシウム（１Ｍ、１．８ｍＬ）を加えた。温度を下げて１０分後、冷浴を取り除き、反応を室温にした。１時間後、反応を冷やして０℃に戻し、飽和ＮＨ４Ｃｌを注意深く加えた。次に、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、相を分離した。有機相をブラインで洗浄、ＭｇＳＯ４で乾燥、真空下で濃縮した。粗材料をＳｉＯ２（４ｇ）に融合し、勾配フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜２％ＭｅＯＨ）をして、３８０ｍｇ（１．２７ｍｍｏｌ、収率８５％）の第二級アルコールを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．１８（ｓ，１Ｈ），５．８９８（ｓ，１Ｈ），４．３６−４．０８（ｍ，５Ｈ），２．８５（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｄ，３Ｈ）．ＤＭＥ（８ｍＬ）／Ｎａ２ＣＯ３（２Ｍ、１．９ｍＬ）中のこの第二級アルコール（３８０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、３−ホルミル−フェニルボロン酸（２８６ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（Ｐ（Ｐｈ）３）４（７０ｍｇ）を加えた。次に、フラスコを還流凝縮器に取り付け、アルゴンでパージし、一晩８５℃に熱した。反応を、１Ｍ  ＮａＯＨ（１５０ｍＬ）に注ぎ、結果として得られた固体を真空単離することによってワークアップした。粗材料をＳｉＯ２（Ｈｅｘ中５０％ＥｔＯＡｃ）に通して押し出すことによって精製して、３５６ｍｇの材料を得て、それをそのまま使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝１０．１（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ  Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．８８��ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．６５  ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），６．０５（ｓ，１Ｈ），４．４０（ｍ，２Ｈ），４．２７（ｍ，１Ｈ），４．１５−４．０５（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ）．ＴＨＦ（３ｍＬ）中のこのアルデヒド（３５６ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびルパート試薬（４８８μＬ、３．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃でＴＢＡＦ（０．２ｍＬ、１Ｍ  ＴＨＦ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。低温で３０分後、冷浴を取り除き、反応を室温にした。３時間後、反応を真空下で濃縮し、フラスコをＴＨＦ（２０ｍＬ）で詰めた。これに過剰のＴＢＡＦを加え、反応を撹拌したままにした。脱保護が完了した時点で、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加え、反応を、飽和ＮＨ４Ｃｌ、ブラインで洗浄し、次にＭｇＳＯ４で乾燥、真空下で濃縮した。粗材料をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ中２０〜４０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、１００ｍｇ（収率２３％）のＴＲＶ−１４５１、２つのキラル中心に起因するジアステレオマーの１：１：１：１混合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．７１（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），６．０４（ｓ，１Ｈ），５．１１（ｍ，１Ｈ），４．３９（ｍ，２Ｈ），４．２４（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｍ，１Ｈ），２．７４（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１６４】
2015526475.tif 000110
４，６−ジブロモベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール（２．０１３ｇ、７．２４ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸エチル塩酸塩（１．４３ｇ、７．９６ｍｍｏｌ）をチューブに集めた。チューブの排気、アルゴンでのフラッシュを３サイクル行った。次に、ＮＭＰ（１０ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（３．５ｍＬ、１９．９ｍｍｏｌ）を加え、チューブを密封し、５０℃に一晩熱した。室温に冷やして、混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで逆抽出した。次に、合わせた有機層を水（５×）、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過、濃縮して、油を得た。次に、粗油をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、０．６１０５ｇ（収率２５％）のアニリンを得た。アニリン（１．６９６ｇ、４．９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶かし、−７８℃に冷やした。ＤＩＢＡＬ（１２．５ｍＬ、ヘキサン中の１．０Ｍ溶液）を滴下し、次に反応を室温に一晩温めた。反応をＭｅＯＨでクエンチし、次にＮａ２ＳＯ４を加え、混合物を３０分間撹拌した後、セライトに通して濾過した。有機相をＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。層を分離し、有機層をＨ２Ｏ（３×）、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過、濃縮した。粗材料をクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、１．２９４ｇ（収率８７％）の第一級アルコールを得た。第一級アルコール（０．９９５６ｇ、３．３４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶かし、ＤＭＰ（２．１２４９ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応を２時間撹拌し、次にそれを飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）でクエンチし、過剰のＮａ２ＳＯ４（８．０ｇ）を加え、固体がすべて溶けるまで混合物を撹拌した。次に、この混合物をＤＣＭで抽出し、合わせた有機層を、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過、濃縮した。精製（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンカラム）により、０．６４７１ｇ（収率６５％）のアルデヒドを得た。このアルデヒド（０．２００ｇ、０．６７５ｍｍｏｌ）およびピロリジン（０．０６ｍＬ、０．７４３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３．１ｍＬ）に溶かし、次にＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．２００３ｇ、０．９４５ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を２時間撹拌した。溶液を０℃に冷やし、１Ｎ  ＮａＯＨでクエンチした。次に、この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（３×）、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過、濃縮して、粗アミンを得た。このアミンおよび３−ホルミルフェニルボロン酸（０．１０６３ｇ、０．７０９ｍｍｏｌ）をチューブに集めた。チューブを排気して、アルゴンでパージした（３×）。次に、ＤＭＥ（１．５ｍＬ）および２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（１．０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を加え、続いてＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０３８９ｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）を加えた。次に、チューブを密閉して、１００℃に一晩熱した。室温に冷やして、混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで逆抽出した。次に、合わせた有機層を、水（５×）、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過、濃縮して、油を得た。次に、この粗油をＴＨＦ（３ｍＬ）に���かし、０℃に冷やした。ＣＦ３ＴＭＳ（０．２０ｍＬ、１．３５ｍｍｏｌ）を加え、続いてＴＢＡＦ（０．１ｍＬ、ＴＨＦ中の１．０Ｍ溶液）を加えた。次に、反応を６０分間撹拌した後、０℃に再び冷やし、４Ｎ  ＨＣｌ（水溶液）を加え、６０分間撹拌した。混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水層を塩基性にした。次に、水層をＥｔＯＡｃで再抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過、濃縮して、粗油を得た。この材料をフラッシュカラムクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、０．１５３７ｇ（収率５１％）のＴＲＶ−１４５２を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ＝７．７６−７．７４（ｍ，２Ｈ），７．６８−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．５１−７．４７（ｍ，４Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），６．２２（ｓ，１Ｈ），６．２１（ｓ，１Ｈ），５．１１−５．０５（ｍ，２Ｈ），６４．６５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．５２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．９４−３．８９（ｍ，２Ｈ），３．６５−３．５９（ｍ，２Ｈ），２．７０−２．５２（ｍ，１２Ｈ），２．２８−２．２５（ｍ，２Ｈ），２．１４−２．０５（ｍ，６Ｈ），１．８１（ｂｒ  ｓ，８Ｈ）．
【０１６５】
2015526475.tif 000111
６−ブロモ−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−メチルベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール−４−アミン（１．００ｇ、２．９７ｍｍｏｌ）および３−カルボキシフェニルボロン酸（０．５１７６ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）をチューブに集めた。チューブを排気して、アルゴンでパージした（３×）。次に、ＤＭＥ（８．９ｍＬ）および２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（６．０ｍＬ、１１．９ｍｍｏｌ）を加え、続いてたＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．１７３３ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。次に、チューブを密閉して、１００℃に一晩熱した。室温に冷やして、混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで逆抽出した。次に、合わせた有機層を水（５×）、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過、濃縮して、粗材料を得た。これを５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭカラムによって精製して、１．０８７３ｇ（収率９７％、化学純度９０％）の酸を得た。酸（０．２００ｇ、０．５２９ｍｍｏｌ）、シクロプロピルアミン（０．０４ｍＬ、０．５２９ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（０．１８ｍＬ、１．３２ｍｍｏｌ）の混合物を、ＥｔＯＡｃ（６ｍＬ）中で撹拌し、氷浴で冷やした。Ｔ３Ｐ溶液（０．４０４０ｇ、ＥｔＯＡｃ中５０％重量／重量）を滴下した。添加が完了した時点で反応を室温に温めた。次に、反応を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水（３×）、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過、濃縮した。次に、粗材料をクロマトグラフィー（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、０．１１０９ｇ（収率５０％）のＴＲＶ−１４５３を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ＝８．０１（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝８，１．６Ｈｚ，２Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．２３（ｍ，３Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），６．３５（ｓ，１Ｈ），６．３２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ），２．９４−２．９２（ｍ，１Ｈ），０．９２−０．８５（ｍ，２Ｈ），０．６７−０．６４（ｍ，２Ｈ）．
【０１６６】
2015526475.tif 000112
６−ブロモ−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−メチルベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール−４−アミン（１．００ｇ、２．９７ｍｍｏｌ）および３−カルボキシフェニルボロン酸（０．５１７６ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）をチューブに集めた。チューブを排気して、アルゴンでパージした（３×）。次に、ＤＭＥ（８．９ｍＬ）および２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（６．０ｍＬ、１１．９ｍｍｏｌ）を加え、続いてＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．１７３３ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。次に、チューブを密閉して、１００℃に一晩熱した。室温に冷やして、混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで逆抽出した。次に、合わせた有機層を、水（５×）、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過、濃縮して、粗材料を得た。これを５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭカラムによって精製して、１．０８７３ｇ（収率９７％、化学純度９０％）の酸を得た。酸（０．２００ｇ、０．５２９ｍｍｏｌ）、モルホリン（０．０５ｍＬ、０．５２９ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（０．１８ｍＬ、１．３２ｍｍｏｌ）の混合物を、ＥｔＯＡｃ（６ｍＬ）中で撹拌し、氷浴で冷やした。Ｔ３Ｐ溶液（０．４０４０ｇ、ＥｔＯＡｃ中５０％重量／重量）を滴下した。添加が完了した時点で反応を室温に温めた。次に、反応を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、水（３×）、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過、濃縮した。次に、粗材料をクロマトグラフィー（６５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、０．１３３１ｇ（収率５６％）のＴＲＶ−１４５４を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ＝７．６７（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），７．４４−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ，２Ｈ），６．３３（ｓ，１Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），３．６３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．４８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ）．
【０１６７】
2015526475.tif 000113
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の（１−（６−ブロモベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール−４−イル）アゼチジン−３−イル）メタノール（５００ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、デス・マーチン・ペルヨージナン（１．１ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）を加え、溶液を１時間撹拌したままにした。この時点で反応をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、炭酸ナトリウム（飽和）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。粗材料をＳｉＯ２（ＤＣＭ）に通して押し出すことによって精製して、４２０ｍｇ（１．４９ｍｍｏｌ、収率８４％）のアルデヒドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝９．９６（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），５．９６（ｓ，１Ｈ），４．４７（ｍ，４Ｈ），３．７（ｍ，１Ｈ）．ＤＣＭ（５ｍＬ）中のこのアルデヒド（３１６ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、モルホリン（１０５μＬ、１．２１ｍｍｏｌ）を加え、続いてナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３２６ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を加えた。反応が完了したと思われた時点で（ＴＬＣによってモニターした）、それをＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）、水酸化ナトリウム（１Ｍ、５０ｍＬ）で洗浄し、次にＭｇＳＯ４で乾燥、真空下で濃縮して、４０６ｍｇのアミンを得た。材料をさらに精製することなく使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．１６（ｓ，１Ｈ），５．８５（ｓ，１Ｈ），４．３９（ｍ  ２Ｈ），３．９７（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｍ，４Ｈ），３．０５（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），２．４５（ｍ，４Ｈ）．ＤＭＥ（７ｍＬ）／Ｎａ２ＣＯ３（２Ｍ、１．７ｍＬ）中のこのアミン（４０６ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、３−ホルミル−フェニルボロン酸（２５９ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（Ｐ（Ｐｈ）３）４（６０ｍｇ）を加えた。次に、フラスコを還流凝縮器に取り付け、アルゴンでパージし、８５℃に一晩熱した。反応を、１Ｍ  ＮａＯＨ（１５０ｍＬ）に注ぎ、結果として得られた固体を真空単離することによってワークアップした。粗材料をＳｉＯ２（ＥｔＯＡｃ中５０％アセトン）に通して押し出すことによって精製して、３８０ｍｇ（１ｍｍｏｌ、収率８５％）のアルデヒドを得て、それをそのまま使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝１０．１（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），６．０５（ｓ，１Ｈ），４．４６（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），４．０４（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ，４Ｈ），３．１０（ｍ，１Ｈ），２．７２（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），２．４７（ｍ，４Ｈ）．ＴＨＦ（３ｍＬ）中のこのアルデヒド（３８０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびルパート試薬（２２０μＬ、１．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃でＴＢＡＦ（０．２ｍＬ、１Ｍ  ＴＨＦ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。低温で３０分後、冷浴を取り除き、反応を室温にした。３時間後、反応を真空下で濃縮し、フラスコをＴＨＦ（２０ｍＬ）で詰めた。これに過剰のＴＢＡＦを加え、反応を撹拌したままにした。��保護が完了した時点で、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加え、反応を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥、真空下で濃縮した。粗材料をフラッシュカラムクロマトグラフィー（８０％ＥｔＯＡｃ、２％ＴＥＡ、バランスＨｅｘ）で精製して、１００ｍｇ（収率２２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．７２（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄｍ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），６．０３（ｓ，１Ｈ），５．１３（ｑ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），４．０１（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，４Ｈ），３．０９（ｍ，１Ｈ），２．９２（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），２．７１（ｄ，ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），２．４７（ｍ，４Ｈ）．
【０１６８】
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ＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶かした１−（６−ブロモベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール−４−イル）アゼチジン−３−オール（２８０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＣＭ（４ｍＬ）に溶かしたデス・マーチン試薬（オークウッド）（５７１ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、反応が濁り、沈殿物が形成される。材料を１Ｍ  ＮａＯＨに注ぎ、ＴＢＭＥで抽出し、対応するケトンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．４０（ｓ，１Ｈ），６．１３（ｓ，１Ｈ），５．１０（ｓ，４Ｈ）．ＤＣＭ（４ｍＬ）中のケトン（２２６ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ピロリジン（７５μＬ、０．９ｍｍｏｌ）、氷酢酸（４５μＬ、０．９ｍｍｏｌ）、およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２５０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応が完了したと思われた時点で（ＴＬＣ）、それをＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水酸化ナトリウム（１Ｍ水溶液）で洗浄した。次に、有機相を、ブラインで洗浄、ＭｇＳＯ４で乾燥、真空下で濃縮した。粗アミンをフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）によって精製して、２１６ｍｇ（０．７ｍｍｏｌ、収率７９％）の材料を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．１８（ｓ，１Ｈ），５．８９（ｓ，１Ｈ），４．２８（ｍ，２Ｈ），４．２１（ｍ，２Ｈ），３．５３（ｍ，１Ｈ），２．５７（ｍ，４Ｈ），１．５８（ｍ，４Ｈ）．ＤＭＥ（４ｍＬ）／Ｎａ２ＣＯ３（２Ｍ、１．０５ｍＬ）中のこのアミン（２１６ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）の溶液に、３−ホルミル−フェニルボロン酸（１５８ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（Ｐ（Ｐｈ）３）４（６０ｍｇ）を加えた。次に、フラスコを還流凝縮器に取り付け、アルゴンでパージし、８５℃に一晩熱した。反応を、１Ｍ  ＮａＯＨ（１５０ｍＬ）に注ぎ、結果として得られた固体を真空単離することによってワークアップした。粗材料をＳｉＯ２（ＥｔＯＡｃ  １％  ＭｅＯＨ）に通して押し出すことによって精製して、２１２ｍｇのアルデヒドを得て、それをそのまま使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝１０．１（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｍ  １Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），６．０５（ｓ，１Ｈ），４．４３（ｍ，２Ｈ），４．２４（ｍ，２Ｈ），３．５３（ｍ，１Ｈ），２．５８（ｍ，４Ｈ），１．８５（ｍ，４Ｈ）．ＴＨＦ（３ｍＬ）中のこのアルデヒド（２１２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびルパート試薬（２６６μＬ、１．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃でＴＢＡＦ（０．２ｍＬ、１Ｍ  ＴＨＦ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。低温で３０分後、冷浴を取り除き、反応を室温にした。３時間後、反応を真空下で濃縮し、フラスコをＴＨＦ（２０ｍＬ）で詰めた。これに過剰のＴＢＡＦを加え、反応を撹拌したままにした。脱保護が完了した時点で、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加え、反応を、飽和ＮＨ４Ｃｌ、ブラインで洗浄し、次にＭｇＳＯ４で乾燥、真空下で濃縮した。粗材料をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中２％ＭｅＯＨ）によって精製して、１６ｍｇ（収率６．２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ���５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ＝７．８９（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄｍ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），６．２５（ｓ，１Ｈ），５．２８（ｍ，１Ｈ），４．３８（ｍ，２Ｈ），４．１６（ｍ，２Ｈ），３．５２（ｍ，１Ｈ），２．５１（ｍ，４Ｈ），１．７３（ｍ，４Ｈ）．
【０１６９】
2015526475.tif 000115
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の（１−（６−ブロモベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール−４−イル）アゼチジン−３−イル）メタノール（５００ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、デス・マーチン・ペルヨージナン（１．１ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）を加え、溶液を１時間撹拌したままにした。この時点で反応をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、炭酸ナトリウム（飽和）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。粗材料をＳｉＯ２（ＤＣＭ）に通して押し出すことによって精製して、４２０ｍｇ（１．４９ｍｍｏｌ、収率８４％）のアルデヒドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝９．９６（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），５．９６（ｓ，１Ｈ），４．４７（ｍ，４Ｈ），３．７（ｍ，１Ｈ）．ＤＣＭ（５ｍＬ）中のこのアルデヒド（３１６ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ピロリジン（１１８μＬ、１．４５ｍｍｏｌ）を加え、続いてナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３８５ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）を加えた。反応が完了したと思われた時点で（ＴＬＣによってモニターした）、それをＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）、水酸化ナトリウム（１Ｍ、５０ｍＬ）で洗浄し、次にＭｇＳＯ４で乾燥、真空下で濃縮して、４２５ｍｇを得た。材料をさらに精製することなく使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．１４（ｓ，１Ｈ），５．８３（ｓ，１Ｈ），４．４０（ｍ，２Ｈ），３．９８（ｍ，２Ｈ），３．０４（ｍ，１Ｈ），２．７６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），２．５１（ｍ，４Ｈ），１．７９（ｍ，４Ｈ）．ＤＭＥ（８ｍＬ）／Ｎａ２ＣＯ３（２Ｍ、１．９ｍＬ）中のアミン（４２５ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、３−ホルミル−フェニルボロン酸（２８３ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（Ｐ（Ｐｈ）３）４（６６ｍｇ）を加えた。次に、フラスコを還流凝縮器に取り付け、アルゴンでパージし、８５℃に一晩熱した。反応を、１Ｍ  ＮａＯＨ（１５０ｍＬ）に注ぎ、結果として得られた固体を真空単離することによってワークアップした。粗材料をＳｉＯ２（ＥｔｏＡｃ中５０％アセトン）に通して押し出すことによって精製して、２７４ｍｇ（０．７５ｍｍｏｌ、収率７５％）のアルデヒドを得て、それをそのまま使用した。１Ｈ  ＮＭＲ  ５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝１０．１０（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７１７（ｓ，１Ｈ），６．０３（ｓ，１Ｈ），４．４８（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），４．０５（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｍ，１Ｈ），２．８ｌ（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），２．５４（ｍ，４Ｈ），１．８０（ｍ，４Ｈ）．ＴＨＦ（３ｍＬ）中のこのアルデヒド（２７４ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）およびルパート試薬（１６６μＬ、１．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃でＴＢＡＦ（０．１ｍＬ、１Ｍ  ＴＨＦ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。低温で３０分後、冷浴を取り除き、反応を室温にした。３時間後、反応を真空下で濃縮し、フラスコをＴＨＦ（２０ｍＬ）で詰めた。これに過剰のＴＢＡＦを加え、反応を撹拌したままにした。脱保護が完了した��点で、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加え、反応を、飽和ＮＨ４Ｃｌ、ブラインで洗浄し、次にＭｇＳＯ４で乾燥、真空下で濃縮した。粗材料をフラッシュカラムクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ、４９％Ｈｅｘ、１％ＴＥＡ）によって精製して、７０ｍｇ（収率２２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ＝７．８８（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄｍ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），６．２４（ｓ，１Ｈ），５．２８（ｍ，１Ｈ），４．３８（ｍ，２Ｈ），３．９７（ｍ，２Ｈ），３．００（ｍ，１Ｈ），２．７４（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），２．４５（ｍ，４Ｈ），１．６８（ｍ，４Ｈ）．
【０１７０】
2015526475.tif 000116
４，６−ジブロモベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール（２．０１３ｇ、７．２４ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸エチル塩酸塩（１．４３ｇ、７．９６ｍｍｏｌ）をチューブに集めた。チューブの排気、アルゴンでのフラッシュを３サイクル行った。次に、ＮＭＰ（１０ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（３．５ｍＬ、１９．９ｍｍｏｌ）を加え、チューブを密封し、５０℃に一晩熱した。室温に冷やして、混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで逆抽出した。次に、合わせた有機層を水（５×）、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過、濃縮して、油を得た。次に、粗油をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、０．６１０５ｇ（収率２５％）のアニリンを得た。アニリン（１．６９６ｇ、４．９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶かし、−７８℃に冷やした。ＤＩＢＡＬ（１２．５ｍＬ、ヘキサン中の１．０Ｍ溶液）を滴下し、次に反応を室温に一晩温めた。反応をＭｅＯＨでクエンチし、次にＮａ２ＳＯ４を加え、混合物を３０分間撹拌した後、セライトに通して濾過した。有機相をＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。層を分離し、有機層をＨ２Ｏ（３×）、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過、濃縮した。粗材料をクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、１．２９４ｇ（収率８７％）の第一級アルコールを得た。第一級アルコール（０．９９５６ｇ、３．３４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶かし、ＤＭＰ（２．１２４９ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応を２時間撹拌し、次にそれを飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）でクエンチし、過剰のＮａ２ＳＯ４（８．０ｇ）を加え、固体がすべて溶けるまで混合物を撹拌した。次に、この混合物をＤＣＭで抽出し、合わせた有機層を、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過、濃縮した。精製（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンカラム）により、０．６４７１ｇ（収率６５％）のアルデヒドを得た。このアルデヒド（０．２０６ｇ、０．６９６ｍｍｏｌ）およびシクロブチルアミン塩酸塩（０．０７９４ｇ、０．７３８ｍｍｏｌ）をメタノール（３ｍＬ）に溶かし、ＴＥＡ（０．１９ｍＬ、１．３９ｍｍｏｌ）を加えた。この材料を２４時間撹拌し、次に０℃に冷やした。次に、この混合物にＮａＢＨ４（０．０６８５ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）を小分けにして加えた。混合物を６０分間撹拌し、次に１Ｎ  ＮａＯＨ（水溶液）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、合わせた有機物を、Ｈ２Ｏ（３×）、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過、濃縮して、粗アミンを得た。ＴＨＦ（５ｍＬ）中のこのアミンの溶液に、０℃でＴＥＡ（０．１９ｍＬ、１．３９ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（結晶）を加え、次にＢＯＣ２Ｏ（０．１８２２ｇ、．８３５ｍｍｏｌ）を加えた。反応をＴＬＣによってモニターしながら０℃で撹拌した。次に、それをＨ２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を、Ｈ２Ｏ（３×）、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過、濃縮して、粗カルバミン酸塩を得た。このカルバミン酸塩および３−ホルミルフェニルボロン酸（０．１０９４ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）をチューブに集めた。チューブを排気して、アルゴンでパージした（３×）。次に、ＤＭＥ（１．６ｍＬ）および２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（１．１ｍＬ、２．０９ｍｍｏｌ）を加え、続いてＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０４０２ｇ、０．０３４８ｍｍｏｌ）を加えた。次に、チューブを密閉して、８０℃に一晩熱した。室温に冷やして、混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで逆抽出した。次に、合わせた有機層を、水（５×）、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過、濃縮して、油を得た。次に、この粗油をＴＨＦ（４ｍＬ）に溶かし、０℃に冷やした。ＣＦ３ＴＭＳ（０．２１ｍＬ、１．３９ｍｍｏｌ）を加え、続いてＴＢＡＦ（０．０７ｍＬ、ＴＨＦ中の１．０Ｍ溶液）を加えた。次に、反応を６０分間撹拌した後、０℃に再び冷やし、４Ｎ  ＨＣｌ（水溶液）を加え、６０分間撹拌した。混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水層を塩基性にした。次に、水層をＥｔＯＡｃで再抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過、濃縮して、トリフルオロカルビノールをジアステレオマーの混合物として得た。次に、この粗材料をＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶かし、０℃に冷やした。ＴＦＡ（０．５３ｍＬ）を加え、混合物を３６時間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）でクエンチした。この混合物をＤＣＭ（５×）で抽出し、合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥、濾過し、次に濃縮した。この粗材料を５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭカラムによって精製して、０．１３０ｇの遊離アミンを得た。次に、この材料を０℃でＭｅＯＨに溶かし、大過剰のメタノール性ＨＣｌで処理した。反応混合物を３０分間撹拌し、次に濃縮して、０．０８１ｇ（収率２４％、８段階）のＴＲＶ−１４５８を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，７００ＭＨｚ）δ＝７．８３（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），５．１６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｍ，１Ｈ），３．７８−３．７７（ｍ，１Ｈ），３．５２−３．５０（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｓ，２Ｈ），３．２５（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．０５（ｔ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），２．３６−２．２０（ｍ，９Ｈ），１．９９−１．９０（ｍ，２Ｈ）．
【０１７１】
2015526475.tif 000117
４，６−ジブロモベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール（１．１５０９ｇ、４．１４ｍｍｏｌ）およびＮ−メチル−１−（チアゾール−２−イル）メタンアミン（４．９７ｍｍｏｌ）をチューブに集めた。チューブの排気、アルゴンでのフラッシュを３サイクル行った。次に、ＮＭＰ（６ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（０．９４ｍＬ、５．３８ｍｍｏｌ）を加え、チューブを密封し、１００℃に一晩熱した。室温に冷やして、混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで逆抽出した。次に、合わせた有機層を、水（５×）、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過、濃縮して、油を得た。次に、粗油をフラッシュカラムクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、０．１８７２ｇ（収率１４％）のアニリンを得た。このアニリン（０．１８７２ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）および３−ホルミルフェニルボロン酸（０．０８９９ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）をチューブに集めた。チューブを排気して、アルゴンでパージした（３×）。次に、ＤＭＥ（１．５ｍＬ）および２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（０．９ｍＬ、１．７４ｍｍｏｌ）を加え、続いてＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０３３５ｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）を加えた。次に、チューブを密閉して、８５℃に一晩熱した。室温に冷やして、混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで逆抽出した。次に、合わせた有機層を、水（５×）、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過、濃縮して、油を得た。次に、この粗油をＴＨＦ（４ｍＬ）に溶かし、０℃に冷やした。ＣＦ３ＴＭＳ（０．１７ｍＬ、１．１６ｍｍｏｌ）を加え、続いてＴＢＡＦ（０．０６ｍＬ、ＴＨＦ中の１．０Ｍ溶液）を加えた。次に、反応を６０分間撹拌した後、０℃に再び冷やし、４Ｎ  ＨＣｌ（水溶液）を加え、６０分間撹拌した。混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水層を塩基性にした。次に、水層をＥｔＯＡｃで再抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過、濃縮して、粗油を得た。この材料をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって段階的勾配（１００％ＤＣＭ〜０．５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、０．０３３９ｇ（収率１４％、３段階）のＴＲＶ−１４５９を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７００ＭＨｚ）δ＝７．７７（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄｔ，Ｊ＝７．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５５−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），５．４６（ｓ，２Ｈ），５．１３（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ）．
【０１７２】
2015526475.tif 000118
６−ブロモ−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−メチルベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール−４−アミン（１．００ｇ、２．９７ｍｍｏｌ）および３−カルボキシフェニルボロン酸（０．５１７６ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）をチューブに集めた。チューブを排気して、アルゴンでパージした（３×）。次に、ＤＭＥ（８．９ｍＬ）および２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（６．０ｍＬ、１１．９ｍｍｏｌ）を加え、続いてＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．１７３３ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。次に、チューブを密閉して、１００℃に一晩熱した。室温に冷やして、混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで逆抽出した。次に、合わせた有機層を、水（５×）、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過、濃縮して、粗材料を得た。これを５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭカラムによって精製して、１．０８７３ｇ（収率９７％、化学純度９０％）の酸を得た。酸（０．３７７４ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ピロリジン（０．０８３ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（０．３５ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）の混合物を、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中で撹拌し、氷浴で冷やした。Ｔ３Ｐ溶液（０．７６３６ｇ、ＥｔＯＡｃ中５０％重量／重量）を滴下した。添加が完了した時点で反応を室温に温めた。次に、反応を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水（３×）、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過、濃縮した。次に、粗材料を２つの連続したカラム（７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次に７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、０．１４３６ｇ（収率３３％、９６％粗タンパク質）のＴＲＶ−１４６０を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ＝７．７５（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．２３（ｍ，３Ｈ），７．０１（ｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ，２Ｈ），６．３５（ｓ，１Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），３．６８（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ），３．４５（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ），２．０２−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．９２−１．８６（ｍ，２Ｈ）．
【０１７３】
2015526475.tif 000119
１−（６−ブロモベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール−４−イル）アゼチジン−３−カルボン酸（１．５ｇ、５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶かし、０℃に冷やした。これにＢＨ３−ＴＨＦ（１０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応を一晩室温にした。翌日、反応をＡｃＯＨでクエンチし、ＥｔＯＡｃに抽出した。洗浄液がリトマス紙で青にとどまるまで有機層を１Ｍ  ＮａＯＨで洗浄し、次に真空下で濃縮した。粗材料をＳｉＯ２に融合し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（３：２Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）によって精製して、８００ｍｇの第一級アルコール（収率５６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．０５（ｓ，１Ｈ），６．１１（ｓ，１Ｈ），５．３０（ｓ，１Ｈ），４．１１（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），３．８５（ｍ，４Ｈ），３．００（ｍ，ｌＨ）．ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のアルコール（５００ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、デス・マーチン・ペルヨージナン（１．１ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）を加え、溶液を１時間撹拌したままにした。この時点で反応をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、炭酸ナトリウム（飽和）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。粗材料をＳｉＯ２（ＤＣＭ）に通して押し出すことによって精製して、４２０ｍｇ（１．４９ｍｍｏｌ、収率８４％）のアルデヒドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝９．９６（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），５．９６（ｓ，１Ｈ），４．４７（ｍ，４Ｈ），３．７（ｍ，１Ｈ）．ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のこのアルデヒド（４２０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の０℃の撹拌溶液に、臭化メチルマグネシウム（１Ｍ、１．８ｍＬ）を加えた。温度を下げて１０分後、冷浴を取り除き、反応を室温にした。１時間後、反応を冷やして０℃に戻し、飽和ＮＨ４Ｃｌを注意深く加えた。次に、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、相を分離した。有機相をブラインで洗浄、ＭｇＳＯ４で乾燥、真空下で濃縮した。粗材料をＳｉＯ２（４ｇ）に融合し、勾配フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜２％ＭｅＯＨ）をして、３８０ｍｇ（１．２７ｍｍｏｌ、収率８５％）の第二級アルコールを得た。ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶かし、０℃に冷やした第二級アルコール（約１９０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、油（１００ｍｇ、３ｍｍｏｌ）中のＮａＨ６０％を加えた。初期の発泡が鎮まった時点で、ＭｅＩ（２００μＬ、３ｍｍｏｌ）を滴下して加え、反応混合物を放置して室温にした。１８時間後、反応を冷やして０℃に戻し、ＮＨ４Ｃｌを注意深く加えた。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×５０ｍＬ）、ブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄し、真空下で濃縮した。粗材料をＳｉＯ２（Ｈｅｘ中８０％ＤＣＭ）に通して押し出すことによって精製して、１６０ｍｇ（収率７８％）のメチルエーテルを得て、それをそのまま使用した。ＤＭＥ（４ｍＬ）／Ｎａ２ＣＯ３（２Ｍ、０．７５ｍＬ）中のメチルエーテル（１６０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、３−ホルミル−フェニルボロン酸（１１３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（Ｐ（Ｐｈ）３）４（４０ｍｇ）を加えた。次に、フラスコを還流凝縮器に取り付け、ア��ゴンでパージし、８５℃に一晩熱した。反応を、１Ｍ  ＮａＯＨ（１５０ｍＬ）に注ぎ、結果として得られた固体を真空単離することによってワークアップした。粗材料をＳｉＯ２（ＤＣＭ／５％ＥｔＯＡｃ）に通して押し出すことによって精製して、１５０ｍｇのアルデヒドを得て、それをそのまま使用した。ＴＨＦ（２ｍＬ）中のアルデヒド（１５０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）およびルパート試薬（９８μＬ、０．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃でＴＢＡＦ（０．２ｍＬ、１Ｍ  ＴＨＦ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。低温で３０分後、冷浴を取り除き、反応を室温にした。３時間後、反応を真空下で濃縮し、フラスコをＴＨＦ（２０ｍＬ）で詰めた。これに過剰のＴＢＡＦを加え、反応を撹拌したままにした。脱保護が完了した時点で、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加え、反応を、飽和ＮＨ４Ｃｌ、ブラインで洗浄し、次にＭｇＳＯ４で乾燥、真空下で濃縮した。粗材料をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、３７ｍｇ（収率２３％）のＴＲＶ−１４６１、２つのキラル中心に起因するジアステレオマーの１：１：１：１混合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ＝７．７２（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），６．０２（ｓ，１Ｈ），５．１３（ｍ，１Ｈ），４．３８（ｍ，２Ｈ），４．１９（ｍ，１Ｈ），４．０９（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｐ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），２．８８（ｍ，１Ｈ），２．７１（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），１．７８（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１７４】
2015526475.tif 000120
ＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶かした１−（６−ブロモベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール−４−イル）アゼチジン−３−オール（７３０ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶かしたデス・マーチン試薬（オークウッド）（１．２６ｇ、２．９７ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、反応が濁り、沈殿物が形成される。材料を１Ｍ  ＮａＯＨに注ぎ、ＴＢＭＥで抽出して、対応するケトンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．４０（ｓ，１Ｈ），６．１３（ｓ，１Ｈ），５．１０（ｓ，４Ｈ）．ＤＣＭ（４ｍＬ）中のケトン（３００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、モルホリン（１６０μＬ、１．２３ｍｍｏｌ）、氷酢酸（６５μＬ、１．１ｍｍｏｌ）、およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３６０ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を加えた。反応が完了したと思われた時点で（ＴＬＣ）、それをＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水酸化ナトリウム（１Ｍ水溶液）で洗浄した。次に、有機相を、ブラインで洗浄、ＭｇＳＯ４で乾燥、真空下で濃縮した。粗アミンをフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）によって精製して、４７０ｍｇ（１．４ｍｍｏｌ、収率５２％）の材料を得た。ＤＭＥ（５ｍＬ）／Ｎａ２ＣＯ３（２Ｍ、２ｍＬ）中のこのアミン（４７０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）の溶液に、３−ホルミル−フェニルボロン酸（１８０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（Ｐ（Ｐｈ）３）４（８０ｍｇ）を加えた。次に、フラスコを還流凝縮器に取り付け、アルゴンでパージし、８５℃に一晩熱した。反応を、１Ｍ  ＮａＯＨ（１５０ｍＬ）に注ぎ、結果として得られた固体を真空単離することによってワークアップした。粗材料をＳｉＯ２（ＥｔＯＡｃ  １％  ＭｅＯＨ）に通して押し出すことによって精製して、３００ｍｇのアルデヒドを得て、それをそのまま使用した。ＴＨＦ（３ｍＬ）中のこのアルデヒド（３００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）およびルパート試薬（２４０μＬ、１．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃でＴＢＡＦ（０．２ｍＬ、１Ｍ  ＴＨＦ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。低温で３０分後、冷浴を取り除き、反応を室温にした。３時間後、反応を真空下で濃縮し、フラスコをＴＨＦ（２０ｍＬ）で詰めた。これに過剰のＴＢＡＦを加え、反応を撹拌したままにした。脱保護が完了した時点で、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加え、反応を、飽和ＮＨ４Ｃｌ、ブラインで洗浄し、次にＭｇＳＯ４で乾燥、真空下で濃縮した。粗材料をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中２％ＭｅＯＨ）によって精製して、４０ｍｇ（収率９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ＝７．７１（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），６．０６（ｓ，１Ｈ），５．１３（ｍ，１Ｈ），４．４１（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），４．１８（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｍ，４Ｈ），３．４２（ｐ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），２．８７（ｓ，ブロード，１Ｈ），２．４８（ｍ，４Ｈ）．
【０１７５】
2015526475.tif 000121
ＮＭＰ（２ｍＬ）中のジブロモベンゾフラザン（０．５００ｇ、１．８ｍｍｏｌ）、Ｎ１，Ｎ１，Ｎ３−トリメチルプロパン−１，３−ジアミン（０．２８ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．３１ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃に一晩熱した。室温に冷やした後、混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。層を分離した後、水層を塩基性にし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×）。合わせた有機層を、水、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）、濾過、および濃縮して、粗アニリンを得た。この材料を１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭカラムによって精製して、０．３９８８ｇのアニリンを得た。このアニリン（０．３９８８ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）および３−ホルミルフェニルボロン酸（０．２４８８ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）をチューブに集めた。チューブを排気して、アルゴンでパージした（３×）。次に、ＤＭＥ（２．８ｍＬ）および２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（１．９ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ）を加え、続いてＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０７４ｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）を加えた。次に、チューブを密閉して、１００℃に一晩熱した。室温に冷やして、混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで逆抽出した。次に、合わせた有機層を、水（５×）、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過、濃縮して、油を得た。次に、この粗油をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶かし、０℃に冷やした。ＣＦ３ＴＭＳ（０．３８ｍＬ、２．５４ｍｍｏｌ）を加え、続いてＴＢＡＦ（０．１３ｍＬ、ＴＨＦ中の１．０Ｍ溶液）を加えた。次に、反応を６０分間撹拌した後、０℃に再び冷やし、４Ｎ  ＨＣｌ（水溶液）を加え、６０分間撹拌した。混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水層を塩基性にした。次に、水層をＥｔＯＡｃで再抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過、濃縮して、粗油を得た。この材料をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、０．０６１ｇ（収率１２％、２段階）のＴＲＶ−１４６５を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，５００ＭＨｚ）δ＝７．８９（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），７．５９−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），５．３１−５．２５（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ，２Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ，２Ｈ），２．０８（ｓ，６Ｈ），１．７７−１．７１（ｍ，２Ｈ）．
【０１７６】
2015526475.tif 000122
ＮＭＰ（３ｍＬ）中のジブロモベンゾフラザン（０．４６６９ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミン（０．２２６３ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２９ｍＬ、１．６８ｍｍｏｌ）の混合物を、９５℃に一晩熱した。室温に冷やした後、混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。層を分離した後、水層を塩基性にして、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×）。合わせた有機層を、水、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）、濾過、および濃縮して、粗アニリンを得た。この材料を５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭカラムによって精製して、０．２２２１ｇのアニリンを得た。このアニリン（０．２２２１ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）および３−ホルミルフェニルボロン酸（０．１３３４ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）をチューブに集めた。チューブを排気して、アルゴンでパージした（３×）。次に、ＤＭＥ（３．０ｍＬ）および２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（２．０ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を加え、続いてＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０３９ｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）を加えた。次に、チューブを密閉して、１００℃に一晩熱した。室温に冷やして、混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで逆抽出した。次に、合わせた有機層を、水（５×）、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過、濃縮して、油を得た。次に、この粗油をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶かし、０℃に冷やした。ＣＦ３ＴＭＳ（０．２０ｍＬ、１．３６ｍｍｏｌ）を加え、続いてＴＢＡＦ（０．０７ｍＬ、ＴＨＦ中の１．０Ｍ溶液）を加えた。次に、反応を６０分間撹拌した後、０℃に再び冷やし、４Ｎ  ＨＣｌ（水溶液）を加え、６０分間撹拌した。混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水層を塩基性にした。次に、水層をＥｔＯＡｃで再抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過、濃縮して、粗油を得た。この材料をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、０．０６１ｇ（収率２４％、２段階）のＴＲＶ−１４６６を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，７００ＭＨｚ）δ＝７．９０（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），５．３０−５．２７（ｍ，１Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．０５（ｔ，Ｊ＝１４Ｈｚ，２Ｈ），２．４１−２．３９（ｍ，１Ｈ），２．２３（ｓ，６Ｈ），１．９３（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，２Ｈ），１．６１−１．５４（ｍ，２Ｈ）．
【０１７７】
生物学的データ
以下の方法論を用いた：
【０１７８】
Αβ４０原液の調製
Αβ４０（１．０ｍｇ）を１．５ｍＬミクロチューブ内でＨＦＩＰ（１ｍＬ）で前処理し、２０分間超音波処理して、事前に形成されたあらゆるΑβ凝集物を分解した。ＨＦＩＰをアルゴン流で除去し、Αβをトリス塩基（５．８ｍＬ、２０ｍＭ、ｐＨ〜１０）に溶解させた。ｐＨを濃ＨＣ１（〜１０μｌ）で７．４に調整し、その溶液を、使用前にシリンジフィルター（０．２μｍ）を用いて濾過した。
【０１７９】
Αβ４２およびタウタンパク質を上記手順に類似した方法で調製した。
【０１８０】
ＴｈＴΑβ凝集アッセイ
Αβ凝集に対する動態学的ＴｈＴアッセイは、Ｃｈａｌｉｆｏｕｒ  ｅｔ  ａｌ（Ｃｈａｌｉｆｏｕｒ  ｅｔ  ａｌ，  ２００３，  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  ２７８  ：３４８７４−８１）のそれと同様である。簡潔に説明すると、事前処理したΑβ４０またはΑβ４２（２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ中４０μΜ、ｐＨ７．４）を、等量の、Ｔｒｉｓ中８μΜチオフラビンＴ（ＴｈＴ）（２０ｍＭ、ｐＨ７．４、３００ｍＭ  ＮａＣｌ）で希釈した。Αβ／ＴｈＴ（２００μｌ）の一定分量を黒色ポリスチレン９６ウェルプレートのウェルに加え、その後、２μＬのＤＭＳＯ中化合物（種々の濃度）、またはＤＭＳＯ単独（対照）を加えた。インキュベーションを３連で行い、２０μΜ  Αβ、２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ（ｐＨ７．４）中の種々の濃度の化合物、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１％ＤＭＳＯを含有させた。プレートを透明なポリスチレン製の蓋で覆い、Ｔｅｃａｎ  Ｇｅｎｉｏｓマイクロプレートリーダーにおいて３７℃でインキュベートした。
【０１８１】
ＴｈＳタウ凝集アッセイ
タウ凝集に対する動態学的ＴｈＳアッセイは、ＴｈＴの代わりにＴｈｉｏｆｌａｖｉｎＳ（ＴｈＳ）が使用され、タウタンパク質がΑβの代わりに使用される以外は、概ね上記の手順に従う。
ＴｈＴおよびＴｈＳ凝集アッセイの解析
各読み取りの前にまず１５秒間激しく振盪し、１０秒間静置させた後に、蛍光読み取り（λｅｘ＝４５０ｎｍ、λｅｍ＝４８０ｎｍ）を１５分毎に行った。活性化合物は、対照において起こった経時的な蛍光の増加を減弱させた。図１〜図７において、この手順が実行された期間は８０時間（Ｘ軸の右端部）にまで及び、その時点で、蛍光の増加は漸近線に概ね達した。８０時間におけるＤＭＳＯ対照を１００％凝集（０％阻害）として、および０時間におけるＤＭＳＯ対照を０％凝集（１００％阻害）として定義することで、所与の濃度の化合物について、高い程良い％阻害スコアを算出することができる。いくつかの濃度にわたってこの手順を繰り返すことで、いくつかの化合物についての以下の表に記載される、平均阻害濃度（ＩＣ５０）を測定することができる。
【０１８２】
データは下記の表に要約され；括弧内に記載される数字は、比較のためにこの表中に第一エントリとして記載される、化合物ＩＤ１０２７に対するその特定の実験における値である。
【０１８３】
2015526475.tif 000123
【０１８４】
2015526475.tif 000124
【０１８５】
2015526475.tif 000125
【０１８６】
2015526475.tif 000126
【０１８７】
2015526475.tif 000127
【０１８８】
2015526475.tif 000128
【０１８９】
2015526475.tif 000129
【０１９０】
2015526475.tif 000130
【０１９１】
2015526475.tif 000131
【０１９２】
ビオチンΑβ（１−４２）オリゴマーアッセイ
下記のアッセイはＨ．  ＬｅＶｉｎｅ  ＩＩＩ．  Ｂｉｏｔｉｎ−ａｖｉｄｉｎ  ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ−ｂａｓｅｄ  ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  ａｓｓａｙ  ｆｏｒ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  β−ｐｅｐｔｉｄｅ  ｏｌｉｇｏｍｅｒ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，  Ａｎａｌ．  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  ３５６  （２００６）  ２６５−２７２およびＡ．  Ｆｒｅｙ，  Ｂ．  Ｍｅｃｋｅｌｅｉｎ，  Ｄ．  Ｅｘｔｅｒｎｅｓｔ，  Ｍ．Ａ．  Ｓｃｈｍｉｄｔ.  Ａ  ｓｔａｂｌｅ  ａｎｄ  ｈｉｇｈｌｙ  ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ  ３，３’，５，５’−ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｉｄｉｎｅ−ｂａｓｅｄ  ｓｕｂｓｔｒａｔｅ  ｒｅａｇｅｎｔ  ｆｏｒ  ｅｎｚｙｍｅ−ｌｉｎｋｅｄ  ｉｍｍｕｎｏｓｏｒｂｅｎｔ  ａｓｓａｙｓ，  Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ２３３  （２０００）  ４７−５６からの出典であった。
【０１９３】
ヘキサフルオロイソプロパノール（ＨＦＩＰ）中０．２ｍｇ／ｍｌのビオチンΑβ（１−４２）（ＡｎａＳｐｅｃ社）を、２０倍量のＨＦＩＰでさらに希釈し、次にそれをアルゴン流下で蒸発させた。２０倍量のトリフルオロ酢酸を添加し、１０分間静置し、次いでアルゴン流下で蒸発させた。さらに、２０倍量のＨＦＩＰを添加し、アルゴン流下で蒸発させた。ビオチンΑβ（１−４２）をＤＭＳＯ中２．３ｍｇ／ｍｌの最終濃度にした。９６ウェル丸底ポリプロピレンプレートにおいて、調製したビオチン−Ａβ（１−４２）を、ビヒクルまたは化合物の存在下で、２０ｍＭリン酸ナトリウム（ｐＨ７．５、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ）で５０倍希釈することで、オリゴマー形成を開始した。５０μｌ／ウェルの０．３％Ｔｗｅｅｎ−２０を添加することで、３０分後にオリゴマー形成を停止させた。
【０１９４】
９６ウェルＣｏｓｔａｒ高結合マイクロプレートを、５０μｌ／ウェルの、１０ｍＭリン酸ナトリウム（ｐＨ７．５）中１μｇ／ｍｌ  ＮｅｕｔｒＡｖｉｄｉｎ（サーモサイエンティフィック社）で、＋４℃で一晩被膜した。プレートを、２００μｌ／ウェルの２０ｍＭリン酸ナトリウム（ｐＨ７．５、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、０．１％Ｔｗｅｅｎ−２０）を用いて、室温で２時間ブロッキングした。オリゴマー調製物を５０μｌ／ウェルでブロッキングしたプレートに移し、１５０ｒｐｍで振盪しながら室温で２時間インキュベートした。次に、プレートを、２００μｌ／ウェルの２０ｍＭトリス塩酸（ｐＨ７．５、３４ｍＭ  ＮａＣｌ、０．１％Ｔｗｅｅｎ−２０）（ＴＢＳ−Ｔ）で３回洗浄した。２０ｍＭリン酸ナトリウム（ｐＨ７．５、３４ｍＭ  ＮａＣｌ、０．１％Ｔｗｅｅｎ−２０）中のストレプトアビジン−ＨＲＰ（ロックランドイムノケミカルズ社（Ｒｏｃｋｌａｎｄ  Ｉｍｍｕｎｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ））［１：２０，０００］を５０μｌ／ウェルで添加し、１５０ｒｐｍで振盪しながら暗所、室温で１時間インキュベートした。プレートを２００μｌ／ウェルのＴＢＳ−Ｔで３回洗浄した。２５０μｌの、ジメチルアセトアミド中４１ｍＭ  ３，３’，５，５’−テトラメチルベンジジン、８．２ｍＭテトラブチルアンモニウムボロヒドリドを、１０ｍｌの２０５ｍＭ  Ｋ３クエン酸（ｐＨ４．０）、３．０７５ｍＭ  Ｈ２Ｏ２と混合し、室温で１５分間インキュベートすることで、テトラメチルベンジジン／Ｈ２０２基質を調製した。調製した基質溶液を１００μｌ／ウェルで添加し、反応を１５分間進め、その後、１００μｌ／ウェルの１％Ｈ２ＳＯ４の添加により停止させた。Ｔｅｃａｎ  Ｉｎｆｉｎｉｔｅ  Ｆ２００プレートリーダーを用いてＯＤ４５０ｎｍを測定した。
【０１９５】
選択された化合物による２５μＭでのオリゴマー形成阻害が下記の表に記録され、より大きな数字である程、より活性な化合物（すなわち、より多くのオリゴマー阻害）を表す。
【０１９６】
2015526475.tif 000132
【０１９７】
2015526475.tif 000133
【図１】
2015526475.tif 000136
【図２】
2015526475.tif 000137
【図３】
2015526475.tif 000138
【図４】
2015526475.tif 000139
【図５】
2015526475.tif 000140
【図６】
2015526475.tif 000141
【図７】
2015526475.tif 000142
【国際調査報告】
2015526475.tif 000143