(57)【要約】  式(I)：2015529251.tif 000181(I)［式中、Xは、Oまたは−NR3であり；R1は、−CH2CH2CH3、−CH2CF3、−CH2CH2CF3、−CH2CF2CH3、−CH2CH2CH2CF3、−CH2CH2CF2CH3、−CH2CH(CH3)CF3、−CH2CH2CH2F、または−CH2(シクロプロピル)；R2は、−CH2CH2CH3、−CH2CF3、−CH2CH2CF3、−CH2CF2CH3、−CH2CH2CH2CF3、−CH2CH2CH2F、−CH2CH(CH3)CF3、−CH2CH2CF2CH3、−CH2(シクロプロピル)、−CH(CH3)(シクロプロピル)、フェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、トリフルオロフェニル、メチルイソオキサゾリル、ピリジニル、2015529251.tif 000182であり；環Aは、フェニルまたはピリジニルであり；および、R3、Ra、Rb、Rc、y、およびzは、本明細書に規定されている］の化合物を開示する。Notch 受容体を阻害するためにかかる化合物を使用する方法、かかる化合物を含む医薬組成物も開示される。これらの化合物は、様々な治療領域(例えば、癌)における疾患または障害の治療、予防または進行遅延に有用である。
2015529251.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)：
2015529251.tif 000178
(I)
［式中、
Xは、Oまたは−NR3であり；
R1は、−CH2CH2CH3、−CH2CF3、−CH2CH2CF3、−CH2CF2CH3、−CH2CH2CH2CF3、−CH2CH2CF2CH3、−CH2CH(CH3)CF3、−CH2CH2CH2F、または−CH2(シクロプロピル)であり；
R2は、−CH2CH2CH3、−CH2CF3、−CH2CH2CF3、−CH2CF2CH3、−CH2CH2CH2CF3、−CH2CH2CH2F、−CH2CH(CH3)CF3、−CH2CH2CF2CH3、−CH2(シクロプロピル)、−CH(CH3)(シクロプロピル)、フェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、トリフルオロフェニル、メチルイソオキサゾリル、ピリジニル、
【化１】
2015529251.tif 000179
であり；
R3は、H、C1−3アルキル、−CH2CH2OH、または−CH2CH2OCH3であり；
環Aは、フェニルまたはピリジニルであり；
各Raは、独立して、F、Cl、Br、C1−3アルキル、−CH2OH、−CF3、−CN、シクロプロピル、−OCH3、−O(シクロプロピル)、−OCH2CH2OCH3、および／または
【化２】
2015529251.tif 000180
であるか；または
2つの隣接するRaは、それらが結合している炭素原子と共に、ジオキソール環を形成し；
各Rbは、独立して、F、Cl、−CH3、−CH2OH、−CH2F、−CF3、シクロプロピル、および／または−OCH3であり；
各Rcは、独立してH、F、Cl、および／または−CH3であり；
nは、1または2であり；
yは、0、1、または2であり；および
zは、0、1、または2である］
の化合物。
【請求項２】
XがOである、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
XがNR3である、請求項1に記載の化合物。
【請求項４】
R1が、−CH2CH2CH3、−CH2CH2CF3、または−CH2(シクロプロピル)であり；および
R2が、−CH2CH2CH3、−CH2CH2CF3、−CH2CH2CH2F、−CH2(シクロプロピル)、フェニルまたはメチルイソオキサゾリルである、請求項1に記載の化合物。
【請求項５】
環Aがフェニルである、請求項1に記載の化合物。
【請求項６】
R1が、−CH2CH2CH3、−CH2CH2CF3、または−CH2(シクロプロピル)であり；
R2が、−CH2CH2CH3、−CH2CH2CF3、−CH2CH2CH2F、−CH2(シクロプロピル)、フェニルまたはメチルイソオキサゾリルであり；
R3が、Hまたは−CH2CH2OCH3であり；
環Aが、フェニルであり；
Rbが、Clまたは−CH3であり；
各Rcが、独立して、Hおよび／またはFであり；
yが、0であり；および
zが、0または1である、
請求項1に記載の化合物。
【請求項７】
(2R,3R)-N-((7S)-3,3-ジフルオロ-6−オキソ−9-フェニル-3,4,6,7-テトラヒドロ-2H-[1,4]ジアゼピノ[1,7,6-ef][1,5]ベンゾオキサゼピン-7−イル)-3-(3-メチル-4-イソオキサゾリル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(1)；(2R,3S)-3-(シクロプロピルメチル)-N-((7S)-3,3-ジフルオロ-6−オキソ−9-フェニル-3,4,6,7-テトラヒドロ-2H-[1,4]ジアゼピノ[1,7,6-ef][1,5]ベンゾオキサゼピン-7−イル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(2)；(2R,3S)-N-((7S)-3,3-ジフルオロ-6−オキソ−9-フェニル-3,4,6,7-テトラヒドロ-2H-[1,4]ジアゼピノ[1,7,6-ef][1,5]ベンゾオキサゼピン-7−イル)-3-プロピル-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(3)；(2R,3R)-3-(3-メチル-4-イソオキサゾリル)-N-((6S)-5−オキソ−8-フェニル-2,3,5,6-テトラヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3,4-jk][1,4]ベンゾジアゼピン-6−イル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(4)；(2R,3R)-N-((6S)-5−オキソ−8-フェニル-2,3,5,6-テトラヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3,4-jk][1,4]ベンゾジアゼピン-6−イル)-3-フェニル-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(5)；(2R,3S)-3-(シクロプロピルメチル)-N-((6S)-5−オキソ−8-フェニル-2,3,5,6-テトラヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3,4-jk][1,4]ベンゾジアゼピン-6−イル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(6)；(2R,3S)-N-((6S)-5−オキソ−8-フェニル-2,3,5,6-テトラヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3,4-jk][1,4]ベンゾジアゼピン-6−イル)-3-プロピル-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(7)；(2R,3S)-3-(3-フルオロプロピル)-N-((6S)-5−オキソ−8-フェニル-2,3,5,6-テトラヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3,4-jk][1,4]ベンゾジアゼピン-6−イル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(8)；(2R,3R)-3-(4-メチル-3-イソオキサゾリル)-N-((6S)-5−オキソ−8-フェニル-2,3,5,6-テトラヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3,4-jk][1,4]ベンゾジアゼピン-6−イル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(9)；(2R,3S)-N-((6S)-5−オキソ−8-フェニル-2,3,5,6-テトラヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3,4-jk][1,4]ベンゾジアゼピン-6−イル)-2,3-ビス(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(10)；(2R,3S)-N-((6S)-8-(3-メチルフェニル)-5−オキソ−2,3,5,6-テトラヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3,4-jk][1,4]ベンゾジアゼピン-6−イル)-2,3-ビス(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(11)；(2R,3S)-N-((6S)-8-(3-メチルフェニル)-5−オキソ−2,3,5,6-テトラヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3,4-jk][1,4]ベンゾジアゼピン-6−イル)-3-プロピル-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(12)；(2R,3R)-N-((6S)-8-(3-メチルフェニル)-5−オキソ−2,3,5,6-テトラヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3,4-jk][1,4]ベンゾジアゼピン-6−イル)-3-フェニル-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(13)；(2R,3S)-N-((6S)-8-(3-クロロフェニル)-5−オキソ−2,3,5,6-テトラヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3,4-jk][1,4]ベンゾジアゼピン-6−イル)-2,3-ビス(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(14)；(2R,3S)-N-((6S)-8-(3-クロロフェニル)-5−オキソ−2,3,5,6-テトラヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3,4-jk][1,4]ベンゾジアゼピン-6−イル)-3-プロピル-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(15)；(2R,3R)-N-((6S)-8-(3-クロロフェニル)-5−オキソ−2,3,5,6-テトラヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3,4-jk][1,4]ベンゾジアゼピン-6−イル)-3-(3-メチル-4-イソオキサゾリル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(16)；(2R,3S)-N-((6S)-5−オキソ−8-フェニル-2,3,5,6-テトラヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3,4-jk][1,4]ベンゾジアゼピン-6−イル)-2-プロピル-3-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(17)；(2R,3S)-2,3-ビス(シクロプロピルメチル)-N-((6S)-5−オキソ−8-フェニル-2,3,5,6-テトラヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3,4-jk][1,4]ベンゾジアゼピン-6−イル)スクシンアミド(18)；(2R,3S)-N-((7S)-6−オキソ−9-フェニル-3,4,6,7-テトラヒドロ-2H-[1,4]ジアゼピノ[1,7,6-ef][1,5]ベンゾオキサゼピン-7−イル)-2,3-ビス(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(19)；(2R,3R)-3-(3-メチル-4-イソオキサゾリル)-N-((7S)-6−オキソ−9-フェニル-3,4,6,7-テトラヒドロ-2H-[1,4]ジアゼピノ[1,7,6-ef][1,5]ベンゾオキサゼピン-7−イル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(20)；(2R,3R)-N-((7S)-6−オキソ−9-フェニル-3,4,6,7-テトラヒドロ-2H-[1,4]ジアゼピノ[1,7,6-ef][1,5]ベンゾオキサゼピン-7−イル)-3-フェニル-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(21)；(2R,3S)-N-((7S)-6−オキソ−9-フェニル-3,4,6,7-テトラヒドロ-2H-[1,4]ジアゼピノ[1,7,6-ef][1,5]ベンゾオキサゼピン-7−イル)-3-プロピル-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(22)；(2R,3S)-3-(シクロプロピルメチル)-N-((7S)-6−オキソ−9-フェニル-3,4,6,7-テトラヒドロ-2H-[1,4]ジアゼピノ[1,7,6-ef][1,5]ベンゾオキサゼピン-7−イル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(23)；(2R,3R)-3-(3-メチル-4-イソオキサゾリル)-N-((6S)-5−オキソ−8-フェニル-2,3,5,6-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,7,6-de]キノキサリン-6−イル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(24)；(2R,3S)-N-((6S)-5−オキソ−8-フェニル-2,3,5,6-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,7,6-de]キノキサリン-6−イル)-3-プロピル-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(25)；(2R,3S)-3-(シクロプロピルメチル)-N-((6S)-5−オキソ−8-フェニル-2,3,5,6-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,7,6-de]キノキサリン-6−イル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(26)；(2R,3R)-N-((6S)-5−オキソ−8-フェニル-2,3,5,6-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,7,6-de]キノキサリン-6−イル)-3-フェニル-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(27)；(2R,3S)-N-((6S)-5−オキソ−8-フェニル-2,3,5,6-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,7,6-de]キノキサリン-6−イル)-2,3-ビス(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(28)；(2R,3S)-N-((6S)-8-(3-クロロフェニル)-5−オキソ−2,3,5,6-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,7,6-de]キノキサリン-6−イル)-2,3-ビス(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(29)；(2R,3S)-N-((6S)-8-(3-メチルフェニル)-5−オキソ−2,3,5,6-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,7,6-de]キノキサリン-6−イル)-2,3-ビス(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(30)；および
(2R,3S)-N-((6S)-1-(2-メトキシエチル)-5−オキソ−8-フェニル-2,3,5,6-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,7,6-de]キノキサリン-6−イル)-2,3-ビス(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(31)、
から選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項８】
請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物；および医薬的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項９】
癌の治療における療法に使用するための、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１０】
癌の治療のために、前記治療が、更にダサチニブ、パクリタキセル、タモキシフェン、デキサメタゾンおよびカルボプラチンから選択される1つ以上の別の薬剤を含み、それらが連続してまたは同時に投与される、請求項9に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１１】
癌の治療のための医薬の製造において用いるための、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、概して、Notch阻害剤として有用なベンゾジアゼピノン化合物に関する。本発明は、さらに、Notch経路に関連する症状、例えば、癌および他の増殖性疾患の治療に有用である、少なくとも1つの本発明の化合物を含有する医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
Notchシグナル伝達は、様々な細胞プロセス(例えば、細胞運命決定、分化、増殖、アポトーシス、および血管形成)に関与している(非特許文献１；非特許文献２)。Notchタンパク質は、1回貫通型ヘテロ二量体膜貫通分子である。Notchファミリーには、4つの受容体、NOTCH1〜4が含まれ、それらは、DSLファミリーに属するリガンド(Delta-like 1、3、4、ならびにJagged 1および2)に結合することによって活性化される。
【０００３】
NOTCHの活性化および成熟には、γセクレターゼ(プレセニリン1もしくはプレセニリン2、ニカストリン、APH1、およびPEN2を含む多タンパク質複合体)により仲介されるタンパク質分解性の切断工程を含む一連のプロセシング工程が必要とされる。NOTCHが切断されると、NOTCH細胞内ドメイン(NICD)が膜から遊離される。遊離されたNICDは核へ移行し、そこでCSLファミリーメンバー(RBPSUH, ”suppressor of hairless”、およびLAG1)と協力して、転写活性化因子として機能する。NOTCH標的遺伝子には、HESファミリーメンバー(例えばHES-1)が含まれる。HES-1は、遺伝子の転写抑制因子(例えば、HERP1(HEY2としても知られる)、HERP2(HEY1としても知られる)、およびHATH1(ATOH1としても知られる))として機能する。
【０００４】
Notch経路の異常な活性化は腫瘍形成の一因である。Notchシグナル伝達の活性化は、様々な固形腫瘍(卵巣癌、膵癌、および乳癌を含む)、ならびに血液腫瘍(例えば、白血病、リンパ腫、および多発性骨髄腫)の病因に関与している。様々な固形腫瘍および血液腫瘍の治療におけるNotch阻害の役割およびその有用性が、非特許文献３；非特許文献４；非特許文献５；非特許文献６；非特許文献７；非特許文献８；非特許文献９；非特許文献１０；および非特許文献１１に記載されている。
【０００５】
Notch阻害剤として有用であって、かつ効果的な濃度の薬物曝露をもたらす十分な代謝安定性を有する化合物が、依然として必要とされている。さらに、患者に経口投与または静脈内投与することができる、Notch阻害剤として有用な化合物が依然として必要とされている。
【０００６】
出願人らは、Notch阻害剤として活性を有する、有望な化合物を見いだした。薬物としての性能にとって重要である、望ましい安定性、生物学的利用能、治療指数、および毒性値を有する医薬品として有用である、これらの化合物を提供する。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Bray, Nature Reviews Molecular Cell Biology, 7:678-689 (2006).
【非特許文献２】Fortini, Developmental Cell 16:633-647 (2009).
【非特許文献３】Miele, L. et al., Current Cancer Drug Targets, 6:313-323 (2006).
【非特許文献４】Bolos, V. et al., Endocrine Reviews, 28:339-363 (2007).
【非特許文献５】Shih, I.-M. et al., Cancer Research, 67:1879-1882 (2007).
【非特許文献６】Yamaguchi, N. et al., Cancer Research, 68:1881-1888 (2008).
【非特許文献７】Miele, L., Expert Review Anti-cancer Therapy, 8:1197-1201 (2008).
【非特許文献８】Purow, B., Current Pharmaceutical Biotechnology, 10:154-160 (2009).
【非特許文献９】Nefedova, Y. et al., Drug Resistance Updates, 11:210-218 (2008).
【非特許文献１０】Dufraine, J. et al., Oncogene, 27:5132-5137 (2008).
【非特許文献１１】Jun, H.T. et al., Drug Development Research, 69:319-328 (2008).
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
(発明の概要)
本発明は、Notchシグナル伝達経路の選択的阻害剤として有用な三環系複素環化合物を提供することにより、前述の要求を満たす。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、医薬的に許容される担体；および少なくとも１つの式(I)の化合物を含有する医薬組成物も提供する。
【００１０】
本発明は、少なくとも１つの式(I)の化合物を哺乳動物患者に投与することを含む、Notch受容体の活性に関連する疾患または障害の治療方法も提供する。
【００１１】
本発明は、式(I)の化合物および/またはそのプロドラッグを製造するための方法および中間体も提供する。
【００１２】
本発明は、療法に用いるための式(I)の化合物も提供する。
【００１３】
本発明は、癌の治療のための医薬の製造における式(I)の化合物の使用もまた提供する。
【００１４】
式(I)の化合物および該化合物を含有する組成物は、様々なNotch受容体-関連症状の治療、予防または治癒において使用できるNotch阻害剤である。これらの化合物を含有する医薬組成物は、様々な治療領域(例えば癌)における、疾患もしくは障害の治療、予防、または進行の遅延において有用である。
【００１５】
本発明のこれらおよび他の特徴を、以下に続けて開示するように、拡充して記載する。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
(発明の詳細な説明)
本発明の第一態様は、少なくとも1つの式(I)：
【化１】
2015529251.tif 000003
(I)
［式中、
Xは、Oまたは−NR3であり；
R1は、−CH2CH2CH3、−CH2CF3、−CH2CH2CF3、−CH2CF2CH3、−CH2CH2CH2CF3、−CH2CH2CF2CH3、−CH2CH(CH3)CF3、−CH2CH2CH2F、または−CH2(シクロプロピル)であり；
R2は、−CH2CH2CH3、−CH2CF3、−CH2CH2CF3、−CH2CF2CH3、−CH2CH2CH2CF3、−CH2CH2CH2F、−CH2CH(CH3)CF3、−CH2CH2CF2CH3、−CH2(シクロプロピル)、−CH(CH3)(シクロプロピル)、フェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、トリフルオロフェニル、メチルイソオキサゾリル、ピリジニル、
【化２】
2015529251.tif 000004
であり；
R3は、H、C1−3アルキル、−CH2CH2OH、または−CH2CH2OCH3であり；
環Aは、フェニルまたはピリジニルであり；
各Raは、独立して、F、Cl、Br、C1−3アルキル、−CH2OH、−CF3、−CN、シクロプロピル、−OCH3、−O(シクロプロピル)、−OCH2CH2OCH3、および／または
【化３】
2015529251.tif 000005
であるか；または
2つの隣接するRaは、それらが結合している炭素原子と共に、ジオキソール環を形成し；
各Rbは、独立して、F、Cl、−CH3、−CH2OH、−CH2F、−CF3、シクロプロピル、および／または−OCH3であり；
各Rcは、独立してH、F、Cl、および／または−CH3であり；
nは、1または2であり；
yは、0、1、または2であり；および
zは、0、1、または2である］
の化合物および／またはその少なくとも1つのプロドラッグを提供する。
【００１７】
一実施態様は、式(II)：
【化４】
2015529251.tif 000006
(II)
(式中、R1、R2、環A、Ra、Rb、Rc、n、y、およびzは、第一態様において規定される)
の構造を有する、少なくとも1つの式(I)の化合物(式中、XはOである)を提供する。
この実施態様には、式(IIa)：
【化５】
2015529251.tif 000007
(IIa)
の化合物および式(IIb)：
【化６】
2015529251.tif 000008
(IIb)
の化合物が含まれる。
【００１８】
一実施態様は、式(III)：
【化７】
2015529251.tif 000009
(III)
(式中、R1、R2、R3、環A、Ra、Rb、Rc、n、y、およびzは、第一態様において規定される)の構造を有する、少なくとも1つの式(I)の化合物(式中、XはNR3である)を提供する。
この実施態様には、式(IIIa)：
【化８】
2015529251.tif 000010
(IIIa)
の化合物および式(IIIb)：
【化９】
2015529251.tif 000011
(IIIb)
の化合物が含まれる。
【００１９】
一実施態様は、少なくとも1つの式(I)(式中、環Aはフェニルであり；X、R1、R2、R3、Ra、Rb、Rc、n、yおよびzは、第一態様において規定される)の化合物を提供する。この実施態様には、R1が−CH2CH2CF3または−CH2(シクロプロピル)である化合物が含まれる。この実施態様には、各Rcが独立してHおよび／またはFである化合物も含まれる。
【００２０】
一実施態様は、少なくとも1つの式(I)(式中、環Aはピリジニルであり；X、R1、R2、R3、Ra、Rb、Rc、n、y、およびzは、第一態様において規定される)の化合物を提供する。この実施態様には、R1が−CH2CH2CF3または−CH2(シクロプロピル)である化合物が含まれる。この実施態様には、各Rcが独立してHおよび／またはFである化合物も含まれる。
【００２１】
一実施態様は、少なくとも1つの式(I)(式中、R1は、-CH2CH2CH3であり；X、環A、R2、R3、Ra、Rb、Rc、n、y、およびzは、第一態様において規定される)の化合物を提供する。この実施態様には、R2が−CH2CH2CH3、−CH2CH2CF3、−CH2CH2CH2F、−CH2(シクロプロピル)、フェニル、またはメチルイソオキサゾリルである化合物が含まれる。この実施態様には、環Aがフェニルであり、R2が−CH2CH2CF3、−CH2CH2CH2F、−CH2(シクロプロピル)、フェニル、またはメチルイソオキサゾリルである化合物も含まれる。
【００２２】
一実施態様は、少なくとも1つの式(I)(式中、R1は−CH2CH2CF3であり；X、環A、R2、R3、Ra、Rb、Rc、n、y、およびzは、第一態様において規定される)の化合物を提供する。この実施態様には、R2が、−CH2CH2CH3、−CH2CH2CF3、−CH2CH2CH2F、−CH2(シクロプロピル)、フェニル、またはメチルイソオキサゾリルである化合物が含まれる。この実施態様には、環Aがフェニルであり、R2が−CH2CH2CH3、−CH2CH2CF3、−CH2CH2CH2F、−CH2(シクロプロピル)、フェニル、またはメチルイソオキサゾリルである化合物も含まれる。
【００２３】
一実施態様は、少なくとも1つの式(I)(式中、R1は、−CH2(シクロプロピル)であり；かつ、X、環A、R2、R3、Ra、Rb、Rc、n、y、およびzは、第一態様において規定される)の化合物を提供する。この実施態様には、R2が、−CH2CH2CH3、−CH2CH2CF3、−CH2CH2CH2F、−CH2(シクロプロピル)、フェニル、またはメチルイソオキサゾリルである化合物が含まれる。この実施態様には、環Aがフェニルであり、R2が−CH2CH2CH3、−CH2CH2CF3、−CH2CH2CH2F、−CH2(シクロプロピル)、フェニル、またはメチルイソオキサゾリルである化合物も含まれる。
【００２４】
一実施態様は、少なくとも1つの式(I)(式中、R2は、−CH2CH2CH3であり；X、環A、R1、R3、Ra、Rb、Rc、n、y、およびzは、第一態様において規定される)の化合物を提供する。この実施態様には、R1が−CH2CH2CH3、−CH2CH2CF3、または−CH2(シクロプロピル)である化合物も含まれる。この実施態様には、環Aがフェニルであり、R1が−CH2CH2CF3または−CH2(シクロプロピル)である化合物も含まれる。
【００２５】
一実施態様は、少なくとも1つの式(I)(式中、R2は、−CH2CH2CF3であり；X、環A、R1、R3、Ra、Rb、Rc、n、y、およびzは、第一態様において規定される)の化合物を提供する。この実施態様には、R1が−CH2CH2CH3、−CH2CH2CF3、または−CH2(シクロプロピル)である化合物が含まれる。この実施態様には、環Aがフェニルであり、R1が−CH2CH2CH3、−CH2CH2CF3、または−CH2(シクロプロピル)である化合物も含まれる。
【００２６】
一実施態様は、少なくとも1つの式(I)(式中、R2は、−CH2CH2CH2Fであり；X、環A、R1、R3、Ra、Rb、Rc、n、y、およびzは、第一態様において規定される)の化合物を提供する。この実施態様には、R1が−CH2CH2CH3、−CH2CH2CF3、または−CH2(シクロプロピル)である化合物が含まれる。この実施態様には、環Aがフェニルであり、R1が−CH2CH2CH3、−CH2CH2CF3、または−CH2(シクロプロピル)である化合物も含まれる。
【００２７】
一実施態様は、少なくとも1つの式(I)(式中、R2は、−CH2(シクロプロピル)であり；X、環A、R1、R3、Ra、Rb、Rc、n、y、およびzは、第一態様において規定される)の化合物を提供する。この実施態様には、R1が−CH2CH2CH3、−CH2CH2CF3、または−CH2(シクロプロピル)である化合物が含まれる。この実施態様には、環Aがフェニルであり、R1が−CH2CH2CH3、−CH2CH2CF3、または−CH2(シクロプロピル)である化合物も含まれる。
【００２８】
一実施態様は、少なくとも1つの式(I)(式中、R2は、フェニルであり；X、環A、R1、R3、Ra、Rb、Rc、n、y、およびzは、第一態様において規定される)の化合物を提供する。この実施態様には、R1が、−CH2CH2CH3、−CH2CH2CF3、または−CH2(シクロプロピル)である化合物が含まれる。この実施態様には、環Aがフェニルであり、R1が−CH2CH2CH3、−CH2CH2CF3、または−CH2(シクロプロピル)である化合物も含まれる。
【００２９】
一実施態様は、少なくとも1つの式(I)(式中、R2は、メチルイソオキサゾリルであり；X、環A、R1、R3、Ra、Rb、Rc、n、y、およびzは、第一態様において規定される)の化合物を提供する。この実施態様には、R1が、−CH2CH2CH3、−CH2CH2CF3、または−CH2(シクロプロピル)である化合物が含まれる。この実施態様には、環Aがフェニルであり、R1が−CH2CH2CH3、−CH2CH2CF3、または−CH2(シクロプロピル)である化合物も含まれる。
【００３０】
一実施態様は、
下記構造：
【化１０】
2015529251.tif 000012
(式中、X、R1、R2、環A、Ra、Rb、Rc、y、およびzは、第一態様において規定される)
を有する少なくとも1つの式(I)の化合物を提供する。この態様には、各Rcが独立してHおよび／またはFであり；環Aがフェニルである化合物が含まれる。この態様には、各RcがHであり；環Aがフェニルであり；R1が−CH2CH2CH3、−CH2CH2CF3、または−CH2(シクロプロピル)であり；および、R2が−CH2CH2CH3、−CH2CH2CF3、−CH2CH2CH2F、−CH2(シクロプロピル)、フェニル、またはメチルイソオキサゾリルである化合物も含まれる。
【００３１】
一実施態様は、
下記構造：
【化１１】
2015529251.tif 000013
(式中、R1、R2、環A、Ra、Rb、y、およびzは、第一態様において規定される)を有する少なくとも1つの式(I)の化合物を提供する。この態様には、環Aがフェニルである化合物が含まれる。この態様には、環Aがフェニルであり；R1が−CH2CH2CH3、−CH2CH2CF3、または−CH2(シクロプロピル)であり；R2が−CH2CH2CH3、−CH2CH2CF3、−CH2CH2CH2F、−CH2(シクロプロピル)、フェニル、またはメチルイソオキサゾリルである化合物も含まれる。この実施態様は、環Aがフェニルであり、R1が−CH2CH2CH3、−CH2CH2CF3、または−CH2(シクロプロピル)であり；R2が−CH2CH2CH3、−CH2CH2CF3、−CH2CH2CH2F、−CH2(シクロプロピル)、フェニル、またはメチルイソオキサゾリルであり；yが0であり；および、zが0または1である化合物もさらに含まれる。
【００３２】
一実施態様は、
下記構造：
【化１２】
2015529251.tif 000014
(式中、R1、R2、R3、環A、Ra、Rb、y、およびzは、第一態様において規定される)
を有する少なくとも1つの式(I)の化合物を提供する。この態様には、環Aがフェニルであり、R3がH、−CH3、−CH2CH2OH、または−CH2CH2OCH3である化合物が含まれる。この態様には、環Aがフェニルであり；R1が−CH2CH2CH3、−CH2CH2CF3、または−CH2(シクロプロピル)であり；R2が、−CH2CH2CH3、−CH2CH2CF3、−CH2CH2CH2F、−CH2(シクロプロピル)、フェニル、またはメチルイソオキサゾリルであり；R3がHまたは−CH2CH2OCH3である化合物も含まれる。この実施態様には、環Aがフェニルであり、R1が−CH2CH2CH3、−CH2CH2CF3、または−CH2(シクロプロピル)であり；R2が、−CH2CH2CH3、−CH2CH2CF3、−CH2CH2CH2F、−CH2(シクロプロピル)、フェニル、またはメチルイソオキサゾリルであり；R3がHまたは−CH2CH2OCH3であり；yが0であり；および、zが0または1である化合物もさらに含まれる。
【００３３】
一実施態様は、
下記構造：
【化１３】
2015529251.tif 000015
(式中、R1、R2、環A、Ra、Rb、Rc、y、およびzは、第一態様において規定される)を有する少なくとも1つの式(IIb)を提供する。この実施態様には、各Rcが、独立して、Hおよび／またはFであり；環Aがフェニルである化合物が含まれる。この実施態様には、各Rcが、独立して、Hおよび／またはFであり；環Aがフェニルであり；R1が−CH2CH2CH3、−CH2CH2CF3、または−CH2(シクロプロピル)であり；および、R2が−CH2CH2CH3、−CH2CH2CF3、−CH2CH2CH2F、−CH2(シクロプロピル)、フェニル、またはメチルイソオキサゾリルである化合物も含まれる。
【００３４】
一実施態様は、少なくとも1つの式(I)(式中、yは、0または1であり；R1、R2、R3、環A、Ra、Rb、Rc、およびzは、第一態様において規定される)の化合物を提供する。この実施態様には、RaがF、Cl、−CH3、−CH2OH、−OCH3、シクロプロピル、または−CH2(シクロプロピル)である化合物が含まれる。この実施態様には、Raが、F、Cl、−CH3、または−CH2OHであり；および、zが0または1である化合物も含まれる。
【００３５】
一実施態様は、少なくとも1つの式(I)(式中、R1は、−CH2CH2CH3、−CH2CH2CF3、または−CH2(シクロプロピル)であり；R2は、−CH2CH2CH3、−CH2CH2CF3、−CH2CH2CH2F、−CH2(シクロプロピル)、フェニル、またはメチルイソオキサゾリルであり；R3は、Hまたは−CH2CH2OCH3であり；環Aはフェニルであり；Rbは、Clまたは−CH3であり；各Rcは、独立して、Hおよび／またはFであり；yは、0であり；zは、0または1であり；および、Xおよびnは、第一態様において規定される)の化合物を提供する。
【００３６】
一実施態様は、
下記構造：
【化１４】
2015529251.tif 000016
(式中、R1、R2、Ra、Rb、y、およびzは、第一態様において規定される)
を有する少なくとも1つの式(I)の化合物を提供する。この態様には、R1が、−CH2CH2CH3、−CH2CH2CF3、または−CH2(シクロプロピル)であり；R2が、−CH2CH2CH3、−CH2CH2CF3、−CH2CH2CH2F、−CH2(シクロプロピル)、フェニル、またはメチルイソオキサゾリルである化合物が含まれる。この実施態様には、
【化１５】
2015529251.tif 000017
【化１６】
2015529251.tif 000018
から選択される化合物も含まれる。
【００３７】
一実施態様は、下記構造：
【化１７】
2015529251.tif 000019
(式中、R1、R2、R3、Ra、Rb、y、およびzは、第一態様において規定される)
を有する少なくとも1つの式(I)の化合物を提供する。この態様には、R1が−CH2CH2CH3、−CH2CH2CF3、または−CH2(シクロプロピル)であり；R2が、−CH2CH2CH3、−CH2CH2CF3、−CH2CH2CH2F、−CH2(シクロプロピル)、フェニル、またはメチルイソオキサゾリルである化合物が含まれる。この実施態様には、
【化１８】
2015529251.tif 000020
から選択される化合物も含まれる。
【００３８】
一実施態様は、下記構造：
【化１９】
2015529251.tif 000021
(式中、R1、R2、R3、Ra、Rb、Rc、y、およびzは、第一態様において規定される)
を有する少なくとも1つの式(I)の化合物を提供する。この態様には、R1が−CH2CH2CH3、−CH2CH2CF3、または−CH2(シクロプロピル)であり；R2が、−CH2CH2CH3、−CH2CH2CF3、−CH2CH2CH2F、−CH2(シクロプロピル)、フェニル、またはメチルイソオキサゾリルであり；各Rcが、独立してHおよび／またはFである化合物が含まれる。この実施態様には、
【化２０】
2015529251.tif 000022
から選択される化合物も含まれる。
【００３９】
一実施態様は、後記から選択される式(I)の化合物を提供する：(2R,3R)-N-((7S)-3,3-ジフルオロ-6−オキソ−9-フェニル-3,4,6,7-テトラヒドロ-2H-[1,4]ジアゼピノ[1,7,6-ef][1,5]ベンゾオキサゼピン-7−イル)-3-(3-メチル-4-イソオキサゾリル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(1)；(2R,3S)-3-(シクロプロピルメチル)-N-((7S)-3,3-ジフルオロ-6−オキソ−9-フェニル-3,4,6,7-テトラヒドロ-2H-[1,4]ジアゼピノ[1,7,6-ef][1,5]ベンゾオキサゼピン-7−イル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(2)；(2R,3S)-N-((7S)-3,3-ジフルオロ-6−オキソ−9-フェニル-3,4,6,7-テトラヒドロ-2H-[1,4]ジアゼピノ[1,7,6-ef][1,5]ベンゾオキサゼピン-7−イル)-3-プロピル-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(3)；(2R,3R)-3-(3-メチル-4-イソオキサゾリル)-N-((6S)-5−オキソ−8-フェニル-2,3,5,6-テトラヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3,4-jk][1,4]ベンゾジアゼピン-6−イル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(4)；(2R,3R)-N-((6S)-5−オキソ−8-フェニル-2,3,5,6-テトラヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3,4-jk][1,4]ベンゾジアゼピン-6−イル)-3-フェニル-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(5)；(2R,3S)-3-(シクロプロピルメチル)-N-((6S)-5−オキソ−8-フェニル-2,3,5,6-テトラヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3,4-jk][1,4]ベンゾジアゼピン-6−イル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(6)；(2R,3S)-N-((6S)-5−オキソ−8-フェニル-2,3,5,6-テトラヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3,4-jk][1,4]ベンゾジアゼピン-6−イル)-3-プロピル-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(7)；(2R,3S)-3-(3-フルオロプロピル)-N-((6S)-5−オキソ−8-フェニル-2,3,5,6-テトラヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3,4-jk][1,4]ベンゾジアゼピン-6−イル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(8)；(2R,3R)-3-(4-メチル-3-イソオキサゾリル)-N-((6S)-5−オキソ−8-フェニル-2,3,5,6-テトラヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3,4-jk][1,4]ベンゾジアゼピン-6−イル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(9)；(2R,3S)-N-((6S)-5−オキソ−8-フェニル-2,3,5,6-テトラヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3,4-jk][1,4]ベンゾジアゼピン-6−イル)-2,3-ビス(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(10)；(2R,3S)-N-((6S)-8-(3-メチルフェニル)-5−オキソ−2,3,5,6-テトラヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3,4-jk][1,4]ベンゾジアゼピン-6−イル)-2,3-ビス(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(11)；(2R,3S)-N-((6S)-8-(3-メチルフェニル)-5−オキソ−2,3,5,6-テトラヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3,4-jk][1,4]ベンゾジアゼピン-6−イル)-3-プロピル-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(12)；(2R,3R)-N-((6S)-8-(3-メチルフェニル)-5−オキソ−2,3,5,6-テトラヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3,4-jk][1,4]ベンゾジアゼピン-6−イル)-3-フェニル-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(13)；(2R,3S)-N-((6S)-8-(3-クロロフェニル)-5−オキソ−2,3,5,6-テトラヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3,4-jk][1,4]ベンゾジアゼピン-6−イル)-2,3-ビス(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(14)；(2R,3S)-N-((6S)-8-(3-クロロフェニル)-5−オキソ−2,3,5,6-テトラヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3,4-jk][1,4]ベンゾジアゼピン-6−イル)-3-プロピル-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(15)；(2R,3R)-N-((6S)-8-(3-クロロフェニル)-5−オキソ−2,3,5,6-テトラヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3,4-jk][1,4]ベンゾジアゼピン-6−イル)-3-(3-メチル-4-イソオキサゾリル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(16)；(2R,3S)-N-((6S)-5−オキソ−8-フェニル-2,3,5,6-テトラ��ドロ[1,4]オキサジノ[2,3,4-jk][1,4]ベンゾジアゼピン-6−イル)-2-プロピル-3-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(17)；(2R,3S)-2,3-ビス(シクロプロピルメチル)-N-((6S)-5−オキソ−8-フェニル-2,3,5,6-テトラヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3,4-jk][1,4]ベンゾジアゼピン-6−イル)スクシンアミド(18)；(2R,3S)-N-((7S)-6−オキソ−9-フェニル-3,4,6,7-テトラヒドロ-2H-[1,4]ジアゼピノ[1,7,6-ef][1,5]ベンゾオキサゼピン-7−イル)-2,3-ビス(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(19)；(2R,3R)-3-(3-メチル-4-イソオキサゾリル)-N-((7S)-6−オキソ−9-フェニル-3,4,6,7-テトラヒドロ-2H-[1,4]ジアゼピノ[1,7,6-ef][1,5]ベンゾオキサゼピン-7−イル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(20)；(2R,3R)-N-((7S)-6−オキソ−9-フェニル-3,4,6,7-テトラヒドロ-2H-[1,4]ジアゼピノ[1,7,6-ef][1,5]ベンゾオキサゼピン-7−イル)-3-フェニル-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(21)；(2R,3S)-N-((7S)-6−オキソ−9-フェニル-3,4,6,7-テトラヒドロ-2H-[1,4]ジアゼピノ[1,7,6-ef][1,5]ベンゾオキサゼピン-7−イル)-3-プロピル-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(22)；(2R,3S)-3-(シクロプロピルメチル)-N-((7S)-6−オキソ−9-フェニル-3,4,6,7-テトラヒドロ-2H-[1,4]ジアゼピノ[1,7,6-ef][1,5]ベンゾオキサゼピン-7−イル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(23)；(2R,3R)-3-(3-メチル-4-イソオキサゾリル)-N-((6S)-5−オキソ−8-フェニル-2,3,5,6-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,7,6-de]キノキサリン-6−イル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(24)；(2R,3S)-N-((6S)-5−オキソ−8-フェニル-2,3,5,6-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,7,6-de]キノキサリン-6−イル)-3-プロピル-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(25)；(2R,3S)-3-(シクロプロピルメチル)-N-((6S)-5−オキソ−8-フェニル-2,3,5,6-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,7,6-de]キノキサリン-6−イル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(26)；(2R,3R)-N-((6S)-5−オキソ−8-フェニル-2,3,5,6-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,7,6-de]キノキサリン-6−イル)-3-フェニル-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(27)；(2R,3S)-N-((6S)-5−オキソ−8-フェニル-2,3,5,6-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,7,6-de]キノキサリン-6−イル)-2,3-ビス(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(28)；(2R,3S)-N-((6S)-8-(3-クロロフェニル)-5−オキソ−2,3,5,6-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,7,6-de]キノキサリン-6−イル)-2,3-ビス(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(29)；(2R,3S)-N-((6S)-8-(3-メチルフェニル)-5−オキソ−2,3,5,6-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,7,6-de]キノキサリン-6−イル)-2,3-ビス(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(30)；および(2R,3S)-N-((6S)-1-(2-メトキシエチル)-5−オキソ−8-フェニル-2,3,5,6-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,7,6-de]キノキサリン-6−イル)-2,3-ビス(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(31)。
【００４０】
一実施態様は、本明細書に記載したヒト代謝安定性半減期アッセイにおいて測定されたとおり、少なくとも45分という代謝半減期値を有する少なくとも1つの式(I)の化合物を提供する。
【００４１】
一実施態様は、本明細書に記載したヒト代謝安定性半減期アッセイにおいて測定されたとおり、少なくとも60分という代謝半減期値を有する少なくとも1つの式(I)の化合物を提供する。
【００４２】
本発明は、その精神または本質的特性から逸脱することなく、他の具体的な形態で具現化されうる。本発明は、本明細書に記載された本発明の態様および/または実施態様の全ての組み合わせを包含する。本発明のあらゆる実施態様はいずれの他の実施態様と組み合わされて、さらなる実施態様を説明しうると理解される。また、実施態様のそれぞれ個々の要素は、いずれかの実施態様からのいずれかおよび全ての他の要素を組み合わせてさらなる実施態様を記載するものであることも理解される。
【００４３】
(定義)
本発明の特徴および利点は、以下の詳細な説明を読むことで、当業者によってさらに容易に理解されうる。当然のことながら、上部および下部の別個の実施態様中に明確な根拠として記載された本発明のある特定の特徴を組み合わせて、単独の実施態様を形成してもよい。反対に、単独の実施態様中に簡潔な根拠として記載された本発明の様々な特徴を組み合わせて、それらのサブコンビネーションを形成してもよい。本明細書において、例として特定された実施態様かまたは好ましい実施態様は、例示目的であって限定するものではないことが意図される。
【００４４】
本明細書において他に特に記載のない限り、単数形の言及には複数の言及もまた含まれうる。例えば、「a」および「an」は、１か、または１以上のいずれかを示しうる。
【００４５】
別段の記載がない限り、原子価が満たされていないいずれのヘテロ原子は、その原子価を満たすのに十分な水素原子を有すると考える。
【００４６】
本明細書に記載の定義は、引用により本明細書に援用されるいずれの特許、特許出願、および/または特許出願公開に記載された定義よりも優先される。
【００４７】
本発明を説明するために用いられる様々な用語の定義を以下に記載する。これらの定義は、本明細書の全体を通して(それらが他に特定の場合に限定されない限り)、個別に、またはより大きな基の一部としてのいずれかで用いられる用語に適用される。
【００４８】
本明細書の全体を通して、基およびそれらの置換基は、安定な部分および化合物をもたらすように、当業者により選択されうる。
【００４９】
当分野で用いられる慣習に従って、
【化２１】
2015529251.tif 000023
は本明細書において、コアまたは骨格構造への部分または置換基の結合点である結合を表すために、構造式中で用いられる。
【００５０】
本明細書で用いる用語「ハロ」および「ハロゲン」は、F、Cl、Br、またはIを言う。
【００５１】
本明細書で用いる用語「アルキル」は、例えば、1〜12個の炭素原子、1〜6個の炭素原子、または1〜4個の炭素原子を含む、分枝鎖および直鎖両方の飽和脂肪族炭化水素基を言う。アルキル基の例としては、限定はされないが、メチル(Me)、エチル(Et)、プロピル(例えば、n-プロピルおよびi-プロピル)、ブチル(例えば、n-ブチル、i-ブチル、sec-ブチル、およびt-ブチル)、およびペンチル(例えば、n-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル)、n-ヘキシル、2-メチルペンチル、2-エチルブチル、3-メチルペンチル、ならびに4-メチルペンチルが挙げられる。シンボル「C」の後に下付き文字で数字が記載されている場合、該下付き文字は特定の基が有しうる炭素原子の数をより具体的に規定する。例えば、「C1-C6アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖および分枝鎖アルキル基を意味する。
【００５２】
該語句「医薬的に許容される」は本明細書において、適切な医学的判断の範囲内で、妥当な利益/リスク比に見合って、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症を伴わずにヒトおよび動物の組織と接触して用いるのに適した、化合物、物質、組成物、および/または剤形を意味するように用いられる。
【００５３】
式(I)の化合物は、非晶質の固形物または結晶性の固形物として提供され得る。凍結乾燥を用いて、固形物として式(I)の化合物を提供することができる。
【００５４】
式(I)の化合物の溶媒和物(例えば、水和物)は、本発明の範囲内であることもまた理解されるべきである。用語「溶媒和物」とは、式(I)の化合物と、１つ以上の溶媒分子(有機または無機であってもよい)との物理的会合を意味する。この物理的会合には、水素結合が含まれる。特定の例において、例えば、１つ以上の溶媒分子が結晶性固形物の結晶格子内に組み込まれている場合には、溶媒和物を単離することができる。「溶媒和物」には、溶液相および単離可能な溶媒和物の両方が含まれる。溶媒和物の例示には、水和物、エタノレート、メタノレート、イソプロパノレート、アセトニトリル溶媒和物、酢酸エチル溶媒和物が挙げられる。溶媒和物化に関する方法は、当分野では既知である。
【００５５】
式(I)の化合物は、式(I)の化合物の溶媒和物を包含することを意図される。
【００５６】
in vivoで変換されて生理活性剤(すなわち、式(I)の化合物)を提供することができるいずれの化合物も、本発明の範囲および精神内におけるプロドラッグである。
【００５７】
様々な形態のプロドラッグが当分野において周知であり、以下:
a)Wermuth, C.G. et al., The Practice of Medicinal Chemistry, Chapter 31, Academic Press (1996)；
b)Bundgaard, H. ed., Design of Prodrugs, Elsevier (1985)； 
c)Bundgaard, H., Chapter 5, “Design and Application of Prodrugs,” Krogsgaard-Larsen, P. et al., eds., A Textbook of Drug Design and Development, pp. 113-191, Harwood Academic Publishers (1991)；および、
d)Testa, B. et al., Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism, Wiley-VCH (2003).
に記載されている。
【００５８】
加えて、式(I)の化合物は、製造後に単離および精製して、重量で99％以上の式(I)の化合物(「実質的に純粋な」)を含む組成物を得て、次いでそれを本明細書に記載のとおり用いるか、または製剤化するのが好ましい。そのような「実質的に純粋な」式(I)の化合物も、本発明の一部として本明細書において意図される。
【００５９】
「安定な化合物」および「安定な構造」とは、反応混合物から有用な純度への単離、および有効な治療薬への製剤化に耐えるのに十分強い化合物を示すことを意図する。本発明は安定な化合物を具体化するものと意図される。
【００６０】
「治療上有効な量」は、NOTCH受容体の阻害剤として作用するか、または増殖性疾患(例えば癌)を治療もしくは予防するのに有効である、本発明の化合物単独の量か、特許請求された化合物の組み合わせの量か、または他の活性成分と組み合わされた本発明の化合物の量を包含することを意図する。
【００６１】
本明細書で用いる「処置すること」または「治療」には、哺乳動物、とりわけヒトにおける疾患状態の治療が含まれ、ならびに:(a)とりわけ、哺乳動物が疾患状態に罹りやすいが、まだ罹患していると診断されていない場合において、哺乳動物での疾患状態が生じるのを予防すること；(b)疾患状態の抑制、すなわち、その進行を抑止すること；および/または(c)疾患状態を軽減すること、すなわち、疾患状態の退行をもたらすこと、が含まれる。
【００６２】
本発明の化合物は、本発明の化合物に出現する原子の全ての同位体を含むことを意図する。同位体には、原子番号が同一であるが質量数が異なる原子が含まれる。一般的な例として、水素の同位体にはジュウテリウム(D)およびトリチウム(T)が含まれるが、これらに限定するものではない。炭素の同位体としては13Cおよび14Cが挙げられる。同位体で標識された本発明の化合物は一般に、当業者に公知の通常の技法によるか、または本明細書に記載されたものと類似した方法によって、他で用いられる非標識試薬の代わりに適切な同位体-標識試薬を用いて、製造することができる。
【００６３】
式(I)で示される化合物は、治療する症状に適切ないずれの方法(部位特異的治療の必要性、または送達される式(I)の化合物の量に依存し得る)によっても投与されることができる。
【００６４】
また、本発明には、少なくとも1つの式(I)の化合物；ならびに1以上の無毒の医薬的に許容される担体および/または希釈剤および/またはアジュバント(本明細書においてまとめて「担体」物質と称される)、さらに、必要に応じて、他の活性成分を含有する医薬組成物の類が包含される。該式(I)の化合物は、いずれの適切な経路によって、好ましくはそのような経路に適応した医薬組成物の形態で、目的の治療に対して有効な量で、投与されうる。本発明の化合物および組成物は、例えば、通常の医薬的に許容される担体、アジュバント、およびビヒクルを含む用量単位剤形で、経口、粘膜、または非経口(parentally)(血管内、静脈内、腹腔内、皮下、筋肉内、および胸骨内を含む)で投与されてもよい。例えば、該医薬担体は、マンニトールもしくはラクトースおよび微結晶セルロースの混合物を含んでよい。該混合物は、別の成分、例えば、滑沢剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム)および崩壊剤(例えばクロスポビドン)を含んでもよい。該担体混合物は、ゼラチンカプセルに詰められるか、または錠剤として圧縮されてもよい。該医薬組成物は、例えば、経口剤形または注入液として投与されてもよい。
【００６５】
経口投与の場合、該医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、液体カプセル剤、懸濁剤、または液剤の形態であってもよい。該医薬組成物は、好ましくは、特定の量の活性成分を含む用量単位の形態で製造される。例えば、該医薬組成物は、約1〜2000 mg、好ましくは約1〜500 mg、およびさらに好ましくは約5〜150 mgの範囲の量の活性成分を含有する錠剤またはカプセル剤として提供されてもよい。ヒトまたは他の哺乳動物に対する適切な1日用量は、患者の症状および他の因子に応じて幅広く変化させてもよいが、ルーチンな方法を用いて決定することができる。
【００６６】
本明細書において意図されるいずれの医薬組成物も、例えば、いずれの許容可能で適切な経口製剤によって経口で送達され得る。経口製剤の例としては、限定はされないが、例えば、錠剤、トローチ剤、ドロップ剤(lozenge)、水性もしくは油性懸濁剤、分散性粉末剤もしくは顆粒剤、エマルジョン剤、硬もしくは軟カプセル剤、シロップ剤、およびエリキシル剤が挙げられる。経口投与用の医薬組成物は、経口投与用の医薬組成物の製造において当業者には公知のいずれかの方法に従って、製造され得る。医薬的に服用しやすい(palatable)製剤を提供するために、本発明による医薬組成物は、甘味剤、香味剤、着色剤、粘滑剤、抗酸化剤、または保存剤から選択される少なくとも1つの剤を含み得る。
【００６７】
錠剤は、例えば、少なくとも1つの式(I)の化合物と錠剤の製造に適した少なくとも1つの無毒の医薬的に許容される賦形剤を混合することによって製造され得る。賦形剤の例としては、限定はされないが、例えば、不活性希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、およびリン酸ナトリウムなど；造粒および崩壊剤、例えば、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、コーンスターチ、およびアルギン酸など；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチン、ポリビニル-ピロリドン、およびアラビアガム(acacia)など；ならびに、滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、およびタルクなどが挙げられる。加えて、錠剤は、コーティングされないか、あるいは不快な味の薬剤の嫌な味をマスクするかまたは消化管での活性成分の崩壊および吸収を遅延させることによって活性成分の効果を長時間持続させるために公知の技法によってコーティングされ得る。水溶性矯味物質の例としては、限定はされないが、ヒドロキシプロピル-メチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースが挙げられる。時間遅延物質(time delay material)の例としては、限定はされないが、エチルセルロースおよび酢酸酪酸セルロースが挙げられる。
【００６８】
硬ゼラチンカプセル剤は、例えば、少なくとも1つの式(I)の化合物と少なくとも1つの不活性固形物希釈剤(例えば、炭酸カルシウム；リン酸カルシウム；およびカオリンなど)を混合することによって製造され得る。
【００６９】
軟ゼラチンカプセル剤は、例えば、少なくとも1つの式(I)の化合物を、少なくとも1つの水溶性担体(例えば、ポリエチレングリコールなど)；および少なくとも1つの油媒体(例えば、ラッカセイ油、流動パラフィン、およびオリーブ油など)と混合することによって製造され得る。
【００７０】
水性懸濁剤は、例えば、少なくとも1つの式(I)の化合物を水性懸濁剤の製造に適した少なくとも1つの賦形剤と混合することによって製造され得る。水性懸濁剤の製造に適した賦形剤の例としては、限定はされないが、例えば、懸濁化剤(例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム(gum tragacanth)、およびアカシアガムなど)；崩壊剤または湿潤剤(例えば、天然のリン脂質(例えばレシチン)など)；アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物(例えば、ポリオキシエチレンステアレートなど)；エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物(例えば、ヘプタデカエチレン-オキシセタノール(oxycetanol)など)；エチレンオキシドと部分エステル(脂肪酸およびヘキシトールに由来)との縮合生成物(例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートなど)；および、エチレンオキシドと部分エステル(脂肪酸およびヘキシトール無水物に由来)との縮合生成物(例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレエートなど)が挙げられる。水性懸濁剤はまた、少なくとも1つの保存剤(例えば、p-ヒドロキシ安息香酸エチルおよびp-ヒドロキシ安息香酸n-プロピルなど)；少なくとも1つの着色剤；少なくとも1つの香味剤；および/または、少なくとも1つの甘味剤(限定はされないが、例えば、スクロース、サッカリン、およびアスパルテームを含む)を含むことができる。
【００７１】
油性懸濁剤は、例えば、少なくとも1つの式(I)の化合物を、植物油(例えば、ラッカセイ油；オリーブ油；ゴマ油；およびヤシ油など)；または鉱物油(例えば、流動パラフィンなど)のいずれかの中に懸濁させることによって製造することができる。油性懸濁剤はまた、少なくとも1つの増粘剤、例えば、蜜ロウ；固形パラフィン；およびセチルアルコールなどを含むことができる。風味のよい(palatable)油性懸濁剤を提供するために、すでに上述した甘味剤のうちの少なくとも1つ、および/または少なくとも1つの香味剤を、該油性懸濁剤に加えることができる。油性懸濁剤は、限定はされないが、例えば、抗酸化剤(例えば、ブチルヒドロキシアニソール、およびα-トコフェロールなど)を含めた少なくとも1つの保存剤をさらに含むことができる。
【００７２】
分散性散剤および顆粒剤を、例えば、少なくとも1つの式(I)の化合物と、少なくとも1つの分散剤および/または湿潤剤；少なくとも1つの懸濁化剤；ならびに/あるいは少なくとも1つの保存剤とを混合させることによって製造することができる。適切な分散剤、湿潤剤、および懸濁化剤は、すでに上述したものである。保存剤の例としては、限定はされないが、例えば、抗酸化剤(例えば、アスコルビン酸)が挙げられる。加えて、分散性散剤および顆粒剤はまた、少なくとも1つの賦形剤(限定はされないが、例えば、甘味剤；香味剤；および着色剤を含む)を含むことができる。
【００７３】
少なくとも1つの式(I)の化合物の乳剤は、例えば、水中油型乳剤として製造され得る。式(I)の化合物を含有する乳剤の油性相は、公知の方法で公知の成分から構成されうる。該油相は、限定はされないが、例えば、植物油(例えば、オリーブ油およびラッカセイ油など)；鉱物油(例えば、流動パラフィンなど)；およびそれらの混合物によって製造され得る。該相は、単に乳化剤のみを含有してもよいが、少なくとも1つの乳化剤と脂肪もしくは油または脂肪と油の両者との混合物を含有してもよい。適切な乳化剤としては、限定はされないが、例えば、天然のリン脂質(例えば、大豆レシチン)；脂肪酸およびヘキシトール無水物由来のエステルまたは部分エステル(例えば、ソルビタンモノオレエートなど)；および部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物(例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートなど)が挙げられる。好ましくは、親水性乳化剤は、安定剤として作用する親油性乳化剤を一緒に含まれる。また、油および脂肪の両方が含まれることが好ましい。安定剤の有無にかかわらず乳化剤はいわゆる乳化ワックスを形成し、該ワックスは油および脂肪と一緒に、クリーム製剤の油性分散相を形成するいわゆる乳化軟膏基剤を形成する。乳剤はまた、甘味剤、香味剤、保存剤、および/または抗酸化剤を含むこともできる。本発明の製剤における使用に適切な乳化剤および乳化安定剤には、Tween 60、Span 80、セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、グリセリルモノステアレート、ラウリル硫酸ナトリウム、グリセリルジステアレートが、単独かまたはワックスもしくは当分野で周知の他の物質と共に含まれる。
【００７４】
式(I)の化合物はまた、例えば、静脈内、皮下、および/または筋肉内に、いずれの医薬的に許容される適切な注射可能な形態によって、投与され得る。注射可能な形態の例としては、限定はされないが、例えば、許容可能なビヒクルおよび溶媒(例えば、水、リンガー液、および生理食塩水など)を含有する無菌の水溶液；無菌の水中油型マイクロエマルション；および水性もしくは油性の懸濁液が挙げられる。
【００７５】
非経口投与用の製剤は、水性または非水性の等張で無菌の注射液剤または懸濁剤の形態であってもよい。これらの液剤および懸濁剤は、無菌の粉末または顆粒から、経口投与用の製剤での使用において言及した担体または希釈剤のうちの1つ以上を用いるか、または他の適切な分散剤もしくは湿潤剤および懸濁化剤を用いることによって、製造されうる。該化合物は、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、トウモロコシ油、綿実油、ラッカセイ油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、トラガカントガム(tragacanth gum)、および/または様々な緩衝剤中に溶解されうる。他のアジュバントおよび投与様式は、製薬分野において広く周知である。また、該活性成分を、適切な担体(生理食塩水、ブドウ糖(dextrose)、または水を含む)との組成物、あるいはシクロデキストリン(すなわち、CAPTISOL(登録商標))、共溶媒可溶化剤(すなわち、プロピレングリコール)またはミセル可溶化剤(すなわち、Tween 80)との組成物として、注射により投与してもよい。
【００７６】
無菌の注射製剤はまた、無毒の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の無菌の注射可能な溶液または懸濁液(例えば、1,3-ブタンジオール中の溶液)であってよい。許容されるビヒクルおよび溶媒の中で用いてもよいものは、水、リンガー液、および生理食塩水である。加えて、無菌の固定油が、溶媒または懸濁化媒質として通常用いられる。この目的のために、いずれの刺激の少ない固定油(合成モノ-またはジグリセリドが含まれる)を用いてもよい。さらに、脂肪酸(例えばオレイン酸など)が注射剤の製造において用いられる。
【００７７】
無菌の注射可能な水中油型マイクロエマルションは、例えば、1)少なくとも1つの式(I)の化合物を油性相(例えば、大豆油およびレシチンの混合物など)中に溶解させること；2)油相を含む式(I)を水とグリセロールの混合物と合わせること；そして、3)この合わせた混合物を処理してマイクロエマルションを形成させることによって、製造され得る。
【００７８】
無菌の水性もしくは油性の懸濁剤は、当分野で既に公知の方法に従って製造され得る。例えば、無菌の水性の液剤または懸濁剤は、無毒の非経口的に許容される希釈剤または溶媒(例えば、1,3-ブタンジオールなど)を用いて製造され得て；無菌の油性の懸濁剤は、無菌で無毒の許容される溶媒または懸濁化媒質(例えば、無菌の固定油(例えば、合成モノ-またはジグリセリド)；および脂肪酸(例えばオレイン酸など)など)を用いて製造され得る。
【００７９】
本発明の医薬組成物で使用してもよい医薬的に許容される担体、アジュバント、およびビヒクルとしては、限定はされないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、自己乳化型ドラッグデリバリーシステム(SEDDS)(例えば、d-α-トコフェロールポリエチレングリコール 1000 コハク酸塩)、医薬剤形で用いる界面活性剤(例えば、Tween、CREMOPHOR(登録商標)界面活性剤(BASF)を含むポリエトキシ(polyethoxylated)ヒマシ油、または他の同様のポリマーデリバリーマトリックス)、血清タンパク質(例えばヒト血清アルブミン)、緩衝物質(例えば、リン酸塩、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム)、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質(例えば、プロタミン硫酸塩、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリル酸塩、ワックス、ポリエチレン-ポリオキシプロピレン-ブロック重合体、ポリエチレングリコール)および羊毛脂が挙げられる。シクロデキストリン(例えば、α-、β-、およびγ-シクロデキストリン)または化学修飾誘導体(例えば、2-および3-ヒドロキシプロピル-シクロデキストリンを含むヒドロキシアルキルシクロデキストリン)、あるいは他の可溶化誘導体もまた、本明細書に記載した式の化合物の送達を高めるために有利に用いられうる。
【００８０】
本発明の医薬的に活性な化合物は、ヒトおよび他の哺乳動物を含む患者に投与するための薬剤を製造する薬学の通常の方法に従って加工され得る。該医薬組成物は、通常の製薬工程(例えば、滅菌)で処理されてよく、ならびに/あるいは通常のアジュバント(例えば、保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝剤など)を含んでもよい。加えて、錠剤および丸薬は、腸溶コーティングを用いて製造され得る。そのような組成物はまた、アジュバント(例えば、湿潤剤、甘味剤、香味剤、および芳香剤)を含有してもよい。
【００８１】
投与する化合物の量、ならびに本発明の化合物および/または組成物を用いた疾患状態の治療のための投与レジメンは、対象の年齢、体重、性別および病状、疾患の種類、疾患の重篤性、投与経路および投与頻度、ならびに用いる特定の化合物を含む様々な因子に依存する。従って、該投与レジメンは大きく変化させてもよいが、標準的な方法を用いてルーチン的に決定することができる。1日用量は、約0.001〜100 mg/kg体重、好ましくは約0.005〜約50 mg/kg体重、最も好ましくは約0.01〜10 mg/kg体重が適切でありうる。1日用量を、1日あたり1〜4回で投与することができる。
【００８２】
治療目的で、本発明の活性化合物は、通常、指定された投与経路に適する1つ以上のアジュバントと組み合わされる。経口投与の場合、該化合物を、ラクトース、スクロース、デンプン粉末、アルカン酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウム塩およびカルシウム塩、ゼラチン、アカシアガム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、および/またはポリビニルアルコールと混合した後、投与しやすいように錠剤化するかまたはカプセルに包んでもよい。そのようなカプセルまたは錠剤には、ヒドロキシプロピルメチルセルロース中に活性化合物が分散した状態で提供することができるような、徐放性製剤が含まれうる。
【００８３】
本発明の医薬組成物は、式(I)の化合物またはそのプロドラッグ、ならびに、適宜、いずれかの医薬的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルから選択される別の物質(agent)を含有する。本発明の別の組成物は、本明細書に記載の式(I)の化合物またはそのプロドラッグ、ならびに医薬的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルを含有する。
【００８４】
(有用性)
式(I)の化合物は、癌、例えば、Notch活性化に依存した癌の治療に有用である。Notch活性化は、様々な固形腫瘍(卵巣、膵臓、ならびに乳癌を含む)および血液腫瘍(例えば、白血病、リンパ腫、および多発性骨髄腫)の病因と関係している。
【００８５】
一実施態様において、癌の治療のための方法であって、それを必要としている哺乳動物に式(I)の化合物を投与することを含む、該方法を提供する。本実施態様の方法は、限定はされないが、膀胱癌、乳癌、結腸直腸癌、胃癌、頭頚部癌、腎癌、肝癌、肺癌(非小細胞肺癌(NSCLC)を含む)、卵巣癌、膵臓癌、胆嚢癌、前立腺癌、甲状腺癌、骨肉腫、横紋筋肉腫、悪性線維性組織球腫(MFH)、線維肉腫、膠芽腫/星状細胞腫、神経芽腫、メラノーマ、T細胞急性リンパ性白血病(T-ALL)、および中皮腫を含む、様々な癌を治療するために用いることができる。例えば、実施態様の方法は、乳癌、大腸癌、または膵臓癌の治療に用いられる。好ましくは、該哺乳動物はヒトである。例えば、癌を治療するために治療上有効な量が、本実施態様の方法において投与されうる。本実施態様における投与経路には、非経口投与および経口投与が含まれる。
【００８６】
一実施態様において、癌を治療するための方法であって、それを必要としている哺乳動物に少なくとも1つの式(I)の化合物を投与することを含み、該癌が結腸直腸癌である、該方法を提供する。好ましくは、該哺乳動物はヒトである。例えば、癌を治療するために治療上有効な量が、本実施態様の方法において投与されうる。本実施態様における投与経路には、非経口投与および経口投与が含まれる。
【００８７】
一実施態様において、癌を治療するための方法であって、それを必要としている哺乳動物に少なくとも1つの式(I)の化合物を投与することを含み、該癌がトリプルネガティブの乳癌である該方法を提供する。好ましくは、該哺乳動物はヒトである。例えば、癌を治療するために治療上有効な量が、本実施態様の方法において投与されうる。本実施態様における投与経路には、非経口投与および経口投与が含まれる。
【００８８】
一実施態様において、癌を治療するための方法であって、それを必要としている哺乳動物に少なくとも1つの式(I)の化合物を投与することを含み、該癌が非小細胞肺癌である該方法を提供する。好ましくは、該哺乳動物はヒトである。例えば、癌を治療するために治療上有効な量が、本実施態様の方法において投与されうる。本実施態様における投与経路には、非経口投与および経口投与が含まれる。
【００８９】
一実施態様において、癌を治療するための方法であって、それを必要としている哺乳動物に少なくとも1つの式(I)の化合物を投与することを含み、該癌が膵臓癌である該方法を提供する。好ましくは、該哺乳動物はヒトである。例えば、癌を治療するために治療上有効な量が、本実施態様の方法において投与されうる。本実施態様における投与経路には、非経口投与および経口投与が含まれる。
【００９０】
一実施態様において、癌を治療するための方法であって、それを必要としている哺乳動物に少なくとも1つの式(I)の化合物を投与することを含み、該癌が卵巣癌である該方法を提供する。好ましくは、該哺乳動物はヒトである。例えば、癌を治療するために治療上有効な量が、本実施態様の方法において投与されうる。本実施態様における投与経路には、非経口投与および経口投与が含まれる。
【００９１】
一実施態様において、癌を治療するための方法であって、それを必要としている哺乳動物に少なくとも1つの式(I)の化合物を投与することを含み、該癌がメラノーマである該方法を提供する。好ましくは、該哺乳動物はヒトである。例えば、癌を治療するために治療上有効な量が、本実施態様の方法において投与されうる。本実施態様における投与経路には、非経口投与および経口投与が含まれる。
【００９２】
一実施態様において、癌の治療のための医薬の製造における少なくとも1つの式(I)の化合物の使用を提供する。好ましくは、本実施態様において、治療される癌には、膀胱癌、乳癌、結腸直腸癌、胃癌、頭頚部癌、腎癌、肝癌、肺癌(非小細胞肺癌(NSCLC)を含む)、卵巣癌、膵臓癌、胆嚢癌、前立腺癌、甲状腺癌、骨肉腫、横紋筋肉腫、悪性線維性組織球腫(MFH)、線維肉腫、膠芽腫/星状細胞腫、神経芽腫、メラノーマ、T細胞急性リンパ性白血病(T-ALL)、および中皮腫のうちの1つ以上が含まれる。本実施態様の適切な医薬には、非経口投与用の医薬(例えば、液剤および懸濁剤など)および経口投与用の医薬(例えば、錠剤、カプセル剤、液剤、および懸濁剤など)が含まれる。
【００９３】
一実施態様は、癌の治療における療法で使用するための少なくとも1つの式(I)の化合物を提供する。本実施態様において、治療対象の癌には、膀胱癌、乳癌、結腸直腸癌、胃癌、頭頚部癌、腎癌、肝癌、肺癌(非小細胞肺癌(NSCLC)を含む)、卵巣癌、膵臓癌、胆嚢癌、前立腺癌、甲状腺癌、骨肉腫、横紋筋肉腫、悪性線維性組織球腫(MFH)、線維肉腫、膠芽腫/星状細胞腫、神経芽腫、メラノーマ、T細胞急性リンパ性白血病(T-ALL)、および中皮腫のうちの1つ以上が含まれる。
【００９４】
一実施態様において、哺乳動物におけるNotch活性化に依存している癌の治療のための方法であって、少なくとも1つの式(I)の化合物を患者に投与することを含む、該方法を提供する。この実施態様の方法はまた、限定はされないが、膀胱癌、乳癌、結腸直腸癌、胃癌、頭頚部癌、腎癌、肝癌、肺癌(非小細胞肺癌(NSCLC)を含む)、卵巣癌、膵臓癌、胆嚢癌、前立腺癌、甲状腺癌、骨肉腫、横紋筋肉腫、悪性線維性組織球腫(MFH)、線維肉腫、膠芽腫/星状細胞腫、神経芽腫、メラノーマ、T細胞急性リンパ性白血病(T-ALL)、および中皮腫を含む、様々な癌を治療するために用いられ得る。好ましくは、この実施態様の方法は、乳癌、大腸癌、または膵臓癌を治療するために用いられる。好ましくは、該哺乳動物はヒトである。例えば、癌を治療するために治療上有効な量が、本実施態様の方法において投与されうる。適切な投与経路には、非経口投与および経口投与が含まれる。
【００９５】
癌の治療において、化学療法薬および/または他の治療(例えば、放射線療法)の組み合わせが、多くの場合に有利である。第2(または第3)の薬剤は、第1の治療薬と同じかまたは異なる作用メカニズムを有していてよい。例えば、投与される2つ以上の薬剤が異なる様式または細胞周期の異なる段階で作用し、ならびに/あるいは、該2つ以上の薬剤が重複しない毒性または副作用を有し、ならびに/あるいは、組み合わされた該薬剤が各々、患者が呈する特定の病態の治療において実証済みの効果を有している、薬剤の組み合わせを用いてもよい。
【００９６】
一実施態様において、癌の治療のための方法であって、それを必要としている哺乳動物に少なくとも1つの式(I)の化合物を投与すること；ならびに、１つ以上の別の抗癌剤を投与することを含む、該方法を提供する。
【００９７】
該句「別の抗癌剤」とは、以下のうちのいずれか1つ以上から選択される薬剤を言う:アルキル化剤(ナイトロジェンマスタード、アルキルスルホネート、ニトロソウレア、エチレンイミン誘導体、およびトリアゼンを含む)；抗血管新生剤(マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤を含む)；代謝拮抗剤(アデノシンデアミナーゼ阻害剤、葉酸拮抗剤、プリン類似体、およびピリミジン類似体を含む)；抗生物質または抗体(モノクローナル抗体、CTLA-4抗体、アントラサイクリンを含む)；アロマターゼ阻害剤；細胞周期応答調節剤；酵素；ファルネシル-タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤；ホルモン性および抗ホルモン性の薬剤およびステロイド(合成アナログ、グルココルチコイド、エストロゲン/抗エストロゲン[例えば、SERM]、アンドロゲン/抗アンドロゲン、プロゲスチン、プロゲステロン受容体アゴニスト、ならびに黄体形成ホルモン放出ホルモン[LHRH]アゴニストおよびアンタゴニストを含む)；インスリン様増殖因子(IGF)/インスリン様増殖因子受容体(IGFR)系調節剤(system modulator)(IGFR1阻害剤を含む)；インテグリン-シグナル伝達阻害剤；キナーゼ阻害剤(マルチキナーゼ阻害剤、および/または、SrcキナーゼまたはSrc/ablの阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ[CDK]阻害剤、pan-Her、Her-1およびHer-2抗体、VEGF阻害剤(抗-VEGF抗体を含む)、EGFR阻害剤、マイトジェン活性化タンパク質[MAP]阻害剤、MET阻害剤、MEK阻害剤、オーロラキナーゼ阻害剤、PDGF阻害剤、ならびに他のチロシンキナーゼ阻害剤またはセリン/スレオニンキナーゼ阻害剤を含む)；微小管撹乱物質(例えば、エクチナサイジンまたはそれらのアラログおよび誘導体)；微小管安定化剤(例えば、タキサン、ならびに天然のエポチロンおよびそれらの合成および半合成アナログ)；微小管結合の不安定化剤(ビンカアルカロイドを含む)；トポイソメラーゼ阻害剤；プレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤；白金配位錯体(platinum coordination complex)；シグナル伝達阻害剤；ならびに、抗癌および細胞傷害性薬物として用いられる他の薬剤(例えば、生物学的応答調節剤、増殖因子、および免疫調節剤)。
【００９８】
従って、本発明の化合物を、癌または他の増殖性疾患の治療において有用な他の抗癌治療と組み合わせて投与してもよい。本発明は、癌の治療のための医薬の製造における少なくとも1つの式(I)の化合物の使用を包含し、ならびに/あるいは、該式(I)の化合物は他の抗癌剤もしくは細胞傷害性薬物および癌の治療のための治療法と組み合わせて用いられるとの説明書を付した、式(I)の化合物のパッケージをさらに包含する。本発明は、キット形態(例えば、一緒にパッケージされるか、別個のパッケージに入れられてキットとして共に販売されるか、または共に処方されるようにパッケージされる)での少なくとも1つの式(I)の化合物と1つ以上の別の薬剤の組み合わせをさらに包含する。
【００９９】
一実施態様において、癌を治療するための方法であって、それを必要としている哺乳動物に、少なくとも1つの式(I)の化合物；ダサチニブ；および適宜、1つ以上の別の抗癌剤を投与することを含む、該方法を提供する。
【０１００】
一実施態様において、癌を治療するための方法であって、それを必要としている哺乳動物に、少なくとも1つの式(I)の化合物；パクリタキセル；および適宜、1つ以上の別の抗癌剤を投与することを含む、該方法を提供する。
【０１０１】
一実施態様において、癌を治療するための方法であって、それを必要としている哺乳動物に、少なくとも1つの式(I)の化合物；タモキシフェン；および適宜、1つ以上の別の抗癌剤を投与することを含む、該方法を提供する。
【０１０２】
一実施態様において、癌を治療するための方法であって、それを必要としている哺乳動物に、少なくとも1つの式(I)の化合物；グルココルチコイド；および適宜、1つ以上の別の抗癌剤を投与することを含む、該方法を提供する。適切なグルココルチコイドの例はデキサメタゾンである。
【０１０３】
一実施態様において、癌を治療するための方法であって、それを必要としている哺乳動物に、少なくとも1つの式(I)の化合物；カルボプラチン；および適宜、1つ以上の別の抗癌剤を投与することを含む、該方法を提供する。
【０１０４】
本発明の化合物は、前述の症状に関連した副作用への対処におけるそれらの特定の有用性について選択された他の治療薬と共に、製剤化されるかまたは同時投与され得る。例えば、本発明の化合物は、悪心、過敏症および胃刺激を防ぐための薬剤(例えば、制吐薬ならびにH1およびH2抗ヒスタミン薬)と共に製剤化されうる。
【０１０５】
一実施態様において、少なくとも1つの式(I)の化合物；キナーゼ阻害剤(小分子、ポリペプチド、抗体など)、免疫抑制剤、抗癌剤、抗ウイルス剤、抗炎症剤、抗真菌剤、抗生物質、または抗血管過剰増殖化合物から選択される1つ以上の別の薬剤；ならびに、いずれかの医薬的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルを含有する医薬組成物を提供する。
【０１０６】
上記の他の治療薬は、本発明の化合物と組み合わせて用いられる場合、例えば、Physicians' Desk Reference (PDR)に示されている量か、または他に当業者により決定される量で用いられてもよい。本発明の方法において、そのような他の治療薬は、本発明の化合物の投与よりも前、同時、または後で投与されうる。
【０１０７】
しかしながら、いずれかの特定の対象に対する具体的な用量レベルおよび投与頻度は変化させてもよく、一般的には、限定はされないが、例えば、投与形態での特定の式(I)の化合物の生物学的利用能、該特定の式(I)の化合物の代謝安定性および作用期間、対象の種、体重、全般的な健康状態、性別、および食餌、投与の様式および時間、排出速度、薬剤の組み合わせ、ならびに特定の症状の重篤度を含む様々な因子に依存しうる。例えば、1日用量は、約0.001〜100 mg/kg体重、好ましくは約0.005〜約50 mg/kg体重、そして最も好ましくは約0.01〜10 mg/kg体重が適切でありうる。該1日用量を、1日当たり1〜4回で投与することができる。
【０１０８】
該投与は継続的であることができる(すなわち、毎日、または間欠的)。本明細書で用いる用語「間欠的な」または「間欠的に」は、規則的または不規則な間隔のいずれかで休止および開始することを意味する。例えば、間欠的な投与には、1〜6日／週の投与；周期的な投与(例えば、連続2〜8週間の連日投与、その後、最大1週間の投与しない休止期間)；または隔日投与が含まれる。
【０１０９】
一実施態様において、少なくとも1つの式(I)の化合物を、それを必要としている患者に毎日1回以上、継続的に投与する。例えば、治療上有効な量の式(I)の化合物を、それを必要としている患者に、連日、毎日1回以上投与する。
【０１１０】
一実施態様において、少なくとも1つの式(I)の化合物を、それを必要としている患者に、毎日1回以上、間欠的に投与する。例えば、治療上有効な量の式(I)の化合物を、それを必要としている患者に、間欠的スケジュールに従って毎日1回以上投与する。
【０１１１】
一実施態様において、少なくとも1つの式(I)の化合物を、それを必要としている患者に、連日、毎日1回以上投与し、その後、1日以上投与を休止する。好ましくは、治療上有効な量の式(I)の化合物を投与する。休薬期間を伴う連続投与の例は、7日間の治療の後、7日の治療休止；14日間の治療の後、7日間の治療休止；および、7日間の治療の後、14日間の治療休止の周期である。治療/治療休止の周期を、患者を治療するために必要な複数回繰り返すことができる。
【０１１２】
一実施態様において、少なくとも1つの式(I)の化合物を、それを必要としている患者に、間欠的な投与スケジュールに従って投与する。間欠的な投与スケジュールは、患者に式(I)の化合物を投与する日および患者に式(I)の化合物を投与しない日を含めた反復スケジュールである。間欠的な投与スケジュールの例は、次のようなものである:週に4日で連続3週間投与した後、1週投与休止し、4週間間隔で繰り返す；週に5日で連続2週間投与した後、1週投与休止し、3週間間隔で繰り返す；ならびに、週に4日で1週間投与した後、2週投与休止し、3週間間隔で繰り返す。好ましくは、治療上有効な量の式(I)の化合物を投与する。
【０１１３】
一実施態様において、少なくとも1つの式(I)の化合物を、1日投与した後、6日休止し、1週間スケジュールで繰り返す。
【０１１４】
一実施態様において、少なくとも1つの式(I)の化合物を、1日投与した後、6日休止し、1〜4週間スケジュールで繰り返して、その後1週間休止した。例えば、式(I)の化合物を、1日投与した後、6日間投与休止するスケジュールを3週間行ない、その後1週間投与を休止した。この4週サイクルを、１回以上繰り返すことができる。
【０１１５】
一実施態様において、少なくとも1つの式(I)の化合物を、連続2日投与した後、5日休止し、1週間スケジュールで繰り返す。
【０１１６】
一実施態様において、少なくとも1つの式(I)の化合物を、連続3日投与した後、4日休止し、1週間スケジュールで繰り返す。
【０１１７】
一実施態様において、少なくとも1つの式(I)の化合物を、1日投与した後、10〜13日休止する。
【０１１８】
一実施態様において、少なくとも1つの式(I)の化合物は、各々1日に1回投与される(QD)。この実施態様には、1日に１回の経口投与が含まれる。
【０１１９】
一実施態様において、少なくとも1つの式(I)の化合物は、各々1日に2回投与される(BID)。この実施態様には、1日に２回の経口投与が含まれる。
【０１２０】
一実施態様において、少なくとも1つの式(I)の化合物は、隔日にて投与される：1日投与した後に、1日休止する。この2日サイクルを、１回以上繰り返すことができる。
【０１２１】
(製造方法)
本発明の化合物は、有機合成の分野の当業者に周知の多くの方法で製造することができる。本発明の化合物は、以下に記載される方法、および有機合成化学の分野で公知の合成方法、あるいは当業者により認められているその改変方法を用いて合成することができる。好ましい方法としては、限定はされないが、以下に記載のものが挙げられる。本明細書中の全ての参照は、引用によりその全てが本明細書に援用される。
【０１２２】
本発明の化合物は、この項に記載の反応および技法を用いて製造されうる。該反応は、用いる試薬および物質に適した溶媒中で実施され、もたらされる変換に対して適切なものである。また、以下に記載の合成方法の説明において、提示した反応条件(溶媒の選択、反応雰囲気、反応温度、実験時間およびワークアップ方法を含む)は全て、該反応の標準である条件となるように選択され、それは当業者によって容易に認識されるべきであると解される。分子の様々な部分に存在する官能基が、提示された試薬および反応に適合しなければならないことは、有機合成の分野の当業者により理解される。反応条件に適合する置換基に対するそのような制限は、当業者に容易に認識され得て、またその結果代替方法を用いる必要があろう。これにより、本発明の目的の化合物を得るために、合成工程の順序を改変する判断か、またはさらに別の1つの特定のプロセススキームを選択する判断が、しばしば必要とされうる。また、この分野のいずれの合成経路の計画においても別の主流の判断が、本願に記載の化合物に存在する反応性官能基の保護のために用いられる保護基の賢明な選択であることが認識されるであろう。Greeneら(Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition, Wiley and Sons (1999))により、熟練した実践者のための多くの別法についての信頼できる説明が記載されている。
【０１２３】
式(I)の化合物を、以下のスキームで説明される方法を参照して製造してもよい。そこに示される通り、最終生成物は式(I)と同一の構造式を示す化合物である。いずれの式(I)の化合物も、適切な置換基を用いて、試薬の適切な選択により、該スキームによって、製造されうることが理解されよう。溶媒、温度、圧力、および他の反応条件は、当業者によって容易に選択されうる。出発物質は、市販されているか、あるいは、当業者によって容易に製造される。化合物の構成要素は、本明細書のこの部分もしくは他の場所で定義される。
【０１２４】
スキーム1〜8に要約される方法を用いて、式(I)の化合物を合成することができる。
アミノベンゾフェノン中間体ivの合成は、当業者によりスキーム1〜2に要約したいくつかの方法により達成され得る。
スキーム1
【化２２】
2015529251.tif 000024
【０１２５】
スキーム1の工程1は、適切な温度(例えば180℃)で、当業者が入手し易く適切に官能化されたアントラニル酸iを、無水酢酸で処理して、中間体iiを得ることにより達成される。
【０１２６】
工程2：中間体iiを、官能化された有機金属試薬iiiで処理して、アミノベンゾフェノンivに変換し得る。例えば、中間体iiを、溶媒(例えばジエチルエーテル)中において、グリニャール試薬iii(M=MgBr)で処理して、アセチル化アミノベンゾフェノンiv(R3 =Ac)を得ることができる。その後、当業者には公知の多くの方法により、例えば適切な温度(例えば100℃)で、溶媒(例えばエタノール)中においてHClを用いる処理により、該アセチル基を除去して、アミノベンゾフェノンivを得ることができる。
スキーム2
【化２３】
2015529251.tif 000025
【０１２７】
スキーム2の工程1は、当業者には公知の多くの方法により達成され得る。例えば、当業者に利用し易く適切に官能化されたアニリンvを、適切なルイス酸(例えば三塩化ボロン)で処理して、その後、適切な温度(例えば60℃)にて、適切な溶媒(例えばトルエン)中において、他のルイス酸(例えば三塩化アルミニウム)および適切に官能化されたニトリルviで処理して、イミン中間体を得て、適切な加水分解条件下での処理(例えば塩酸を用いる処理)により、アミノベンゾフェノンivを形成させる。
スキーム3
【化２４】
2015529251.tif 000026
【０１２８】
ベンゾジアゼピノン(vii)は、当業者に公知の多くの方法で製造されうる。例えば、スキーム3に示したとおり、文献に概説された方法(例えば、Sherrill, R.G. et al., J. Org. Chem., 60:730 (1995)；または当業者に公知の他の経路)に従って、適切に置換された2-アミノベンゾフェノン(iv)(例えば、Walsh, D.A., Synthesis, 677 (1980)；あるいは本明細書に記載の参考文献または当業者に公知の他の方法から)を、保護グリシン誘導体(v)(PG = 保護基, 例えば PG=CBz, Katritzky, A.R., J. Org. Chem., 55:2206-2214 (1990)参照)に結合させ、試薬(例えば、アンモニア)で処理して環化させて、ベンゾジアゼピノン(vi)を得てもよい。得られたラセミ混合物を、分割して(当業者に公知の方法を用いて)、個々のエナンチオマーを得るか、あるいはラセミ体として用いてもよい。
【０１２９】
工程2：(vi)の脱保護は、当業者には公知のいくつかの方法により達成され得る。例えば、PG=CBzを有する化合物(vi)を、溶媒(例えばAcOH)中で、試薬(例えばHBr)を用いて処理してもよい。化合物(vii)をラセミ化合物として使用してもよい。別法として、化合物(vii)を、標準的な方法(例えば、キラル分取クロマトグラフィー)を用いてエナンチオマー分割を行なってもよい。
スキーム4
【化２５】
2015529251.tif 000027
【０１３０】
三環式ベンゾジアゼピノン(x)を、当業者には公知の多くの方法に従って製造できる。例えば、スキーム4に示したとおりである。
【０１３１】
工程1：適切に置換されたベンゾジアゼピノン(vi)を、2つの適切な脱離基を有する(viii)とカップリングさせることができる。例えば、LG=Brにて、溶媒(例えばDMF)中の塩基(例えばCs2CO3)の存在下において、室温で、不活性雰囲気下(例えばN2)において、(ix)を得た。
【０１３２】
工程2：(ix)の脱保護は、当業者には公知の幾つかの方法により達成され得る。例えば、PG=Bocを有する化合物(ix)を、溶媒(例えば、CH2Cl2)中において、試薬(例えば、TFA)で処理して、xを得た。化合物(x)をラセミ化合物として使用してもよい。別法として、化合物(x)を、標準的な方法(例えば、キラル分取クロマトグラフィー)を用いてエナンチオマー分割を行なってもよい。
スキーム5
【化２６】
2015529251.tif 000028
【０１３３】
工程1：スキーム5の第1工程は、当業者には公知の複数の方法の1つを用いて、例えば、溶媒(例えばTHF)中において、適切な温度で、試薬(例えば三フッ化ホウ素エーテラート)の存在下にて、置換アセトイミデート(例えば化合物(xii))で処理することにより、化合物(xi)をそのエステル(xiii)に変換することによって達成される。
【０１３４】
工程2：当業者に公知の複数の方法で、酸(xiv)を化合物(xv)に変換することができる。例えば、酸(xiv)を、溶媒(例えばDCM)中において、試薬(例えば塩化オキサリル)で処理して、酸塩化物(xv, X=Cl)を得る。化合物(xv)を、標準的な条件下においてオキサゾリジノン(xvi)で処理して、化合物(xvii)を得ることができる(Evans, D.A. et al., J. Am. Chem Soc., 112：4011(1990))。
【０１３５】
工程3：化合物(xvii)を、複数の方法(Baran, P. et al., J. Am. Chem. Soc., 130(34):11546 (2008))で、化合物(xviii)に変換することができる。例えば、化合物(xiii)を、不活性雰囲気下(例えばN2)において、低温(例えば−78℃)で溶媒(例えばトルエン)中にて、塩基(例えばLDA)で処理する。得られる混合物を、化合物(xvii)の溶液に加えて、溶媒(例えばトルエン)中において、不活性雰囲気下(例えばN2)に、塩化リチウムおよび塩基(例えばLDA)で処理した。得られた化合物(xiii)および(xvii)のエノラートの混合液に、不活性雰囲気(例えばN2)下において、低温(例えば-78℃)で、ビス(2-エチルヘキサノイルオキシ)銅を加えて、室温まで昇温させて、化合物(xviii)を得る。
【０１３６】
工程4：化合物(xviii)を、適切な温度で、溶媒の混合液(例えばTHF/水)を用いて、過酸化水素および水酸化リチウムで処理することにより、化合物(xix)へ変換させてもよい。必要であれば、該ジアステレオマーを、この時点でシリカゲルクロマトグラフィーまたは分取HPLCにより分割してもよい。別法として、該混合物を、エピマー化条件で処理した後(例えば、LDAおよび塩化ジエチルアルミニウムで処理することによって)、メタノールまたは酢酸でクエンチして、目的のジアステレオマーリッチにしてもよい。
【０１３７】
工程5：必要であれば、目的の(R,S)-ジアステレオマーを、カルボン酸の保護、ジアステレオマーの分離および脱保護を含めた一連の工程、すなわち当業者には公知の一般的方法により、純粋な形態で得てもよい。例えば、ジアステレオマー混合物(xix)を、溶媒(例えばDMF)中において、塩基(例えば炭酸カリウム)の存在下に、試薬(例えば臭化ベンジル)で処理することにより、ベンジルエステルとして保護できる。次いで、このジアステレオマー混合物を、精製方法(例えば、分取HPLCまたはシリカゲルクロマトグラフィー)を行なうことができる。こうして得られたジアステレオマー純粋な物質を、脱保護条件(工程5b)にて処理できる。例えば、R=Bnである場合、該物質を、水素雰囲気下にて、溶媒(例えば、MeOH)中で、触媒(例えばパラジウム炭素)を用いる水素化条件下で処理できる。
スキーム6
【化２７】
2015529251.tif 000029
【０１３８】
スキーム5において化合物(xix)を、スキーム6に概説した合成手順により化合物(xvii)からも製造できる。
【０１３９】
工程1：スキーム6の第1工程は、化合物(xvii)を、不活性雰囲気下において、溶媒(例えばTHF)中で、低い温度(例えば−78℃)で、塩基(例えばナトリウムビス(トリメチルシリル)-アミド)で処理することにより達成される。得られる(xvii)のエノラートに、試薬(例えばtert-ブチルブロモアセテート)を用いて処理して、化合物(xxiii)を得る。
【０１４０】
工程2：化合物(xxiii)の(xxiv)への変換は、適切な温度で、溶媒の混合液(例えばTHF/水)を用いて、過酸化水素および水酸化リチウムと共に化合物(xxiii)を処理することにより達成され得る。
【０１４１】
工程3：不活性雰囲気下において、溶媒(例えば、THF)中において、低温(例えば、−78℃)にて、塩基(例えばLDA)を用いて(xxiv)のエノラートを生成させて、また適切な脱離基(例えば、LG = トリフレート)を有する試薬(R2-LG)でさらに処理することにより、化合物(xxiv)を化合物(xix)に変換できる。化合物(xix)は、後に、例えばスキーム8の工程1において利用できる。別法として、該混合物を、エピマー化条件で処理した後(例えば、LDAおよび塩化ジエチルアルミニウムで処理して)、メタノールまたは酢酸によりクエンチして、目的のジアステレオマーリッチとしてもよい。さらに、好ましい実施態様には、他の置換基へと、後に変換できる部分の導入が必要とされる。例えば、様々な反応体(R2-LG)(例えば臭化アリル)を用いて、さらなる修飾のための適切な基を導入する。上記したとおりに、エピマー化条件を、必要に応じてこの化合物に対して用いてもよい。
【０１４２】
工程4：スキーム6の第4工程は、スキーム5における工程5のものと同様であって、また化合物(xix)が直接使用される場合には(例えば、スキーム8の工程1においては)省略されてもよい。しかし、さらなる操作が必要であれば(例えば、化合物(xix)のR2が必要であれば)、化合物(xix)のカルボン酸部分を、適切な保護基(例えばベンジル基)により保護してもよい。そのため、化合物(xix)を、適切な溶媒(例えばDMF)中で、塩基(例えば炭酸カリウム)の存在下で、反応体(例えば臭化ベンジル)で処理してもよい。得られるジアステレオアイソマー混合物を、必要に応じて、適切な条件(例えば、分取HPLC、分取キラルHPLCまたはシリカゲルクロマトグラフィー)を用いて分離して、得られる純粋な目的するジアステレオマー化合物(xxii)をその後の工程で使用してもよい。
スキーム7
【化２８】
2015529251.tif 000030
【０１４３】
工程1：スキーム7の第1工程は、化合物(xxv)を、酸(例えばH2SO4)および溶媒(例えば水)中において、試薬(例えば硝酸ナトリウム)で処理して、化合物(xxvi)を得ることにより達成される。
【０１４４】
工程2：化合物(xxvi)の酸基を、保護基により保護して化合物(xxvii)を得た。これは当業者には公知の方法である。例えば、該反応は、溶媒(例えばトルエン)および酸(例えばH2SO4)中において、アルコール(例えばベンジルアルコール)を用いて実施して、化合物(xxvii)を得ることができる。
【０１４５】
工程3：化合物(xxvii)を、適切な温度にて、溶媒(例えばDCM)中において、塩基(例えば2,6-ルチジン)および試薬(例えばトリフルオロメタンスルホン酸無水物)で処理することにより、適切な脱離基を有する化合物(xxviii)を製造できる。
【０１４６】
工程4：適切な温度(例えば−78℃)で、溶媒(例えばTHF)中において、化合物(xxix)を塩基(例えばLiHMDS)で処理して、溶媒(例えばTHF)中の化合物(xxviii)の溶液を加えることにより、化合物(xxx)の製造を行い得る。
【０１４７】
工程5：化合物(xxx)の保護基を、当業者には公知の多くの方法により除去することができる。例えば、ベンジル基を、溶媒(例えばメタノール)中において、パラジウム触媒(例えばパールマン触媒)を用いる水素化条件下に供して、ベンジル基を除去し、化合物(xxii)を得てもよい。
スキーム8
【化２９】
2015529251.tif 000031
【０１４８】
工程1：ベンゾジアゼピノン(x)を、溶媒(例えばDMF)中において、カップリング試薬(例えばTBTU)および塩基(例えばTEA)の存在下に、純粋なジアステレオマー化合物(xxii)またはジアステレオマー混合化合物(xix)のいずれかとカップリングさせて、適宜、ジアステレオマー純粋化合物またはジアステレオアイソマー混合物のいずれかとして化合物(xxxi)を得る。この混合物を、そのまま次の工程で使用するか、または必要に応じて、適切な分離技術、例えばキラル分取クロマトグラフィーを用いて精製して、ジアステレオマー純粋化合物を得てもよい。
【０１４９】
工程2：化合物(xxxi)を、溶媒中(例えばDCM)において、適切な温度(例えば25℃)にて、酸(例えばTFA)で処理することにより、ジアステレオマー純粋化合物またはジアステレオアイソマー混合物のいずれかとして、化合物(xxxii)を得る。この混合物を、そのまま次の工程で使用するか、または必要に応じて、適切な分離技術、例えばキラル分取クロマトグラフィーを用いて精製して、ジアステレオマー純粋化合物を得てもよい。
【０１５０】
工程3：化合物(xxxii)の化合物(xxxiii)への変換は、溶媒(例えばDMF)中において、化合物(xxxii)と、適切なアミン源(例えば塩化アンモニウム)、カルボジイミド(例えばEDC)、HOBTおよび塩基(例えばTEA)とのカップリングにより達成され得る。必要であれば、ジアステレオマー混合物を、適切な分離技術を用いて、例えばキラル分取クロマトグラフィーを用いて分離できる。
【実施例】
【０１５１】
(実施例)
本発明は以下の実施例においてさらに明確にされる。該実施例は例示のみを目的として提供されることが理解されるべきである。上記の考察および例から、当業者であれば、本発明の本質的特徴を確認することができ、そして、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、変更および改変を行って本発明を様々な使用および条件に適応させることができる。結果として本発明は、本明細書に記載の実例によって制限されるのではなく、むしろ添付の特許請求の範囲によって定義される。
(略語)
AcOH         酢酸
AlMe3        トリメチルアルミニウム
Bn            ベンジル
Boc           tert-ブトキシカルボニル
Boc2O        二炭酸ジ-tert-ブチル
CBz          ベンジルオキシカルボニル
DCC          1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミド
DCM          ジクロロメタン
DMAP        ジメチルアミノピリジン
DME          ジメチルエーテル
DMF          ジメチルホルムアミド
DMSO         ジメチルスルホキシド
EDC          1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩
Et3N          トリエチルアミン
Et2O          ジエチルエーテル
EtOH          エタノール
EtOAc         酢酸エチル
equiv.          当量
g              グラム
h              時間(複数を含む)
HOBt          ヒドロキシベンゾトリアゾール
HPLC          高速液体クロマトグラフィー
KOtBu          カリウム tert-ブトキシド
LCMS          液体クロマトグラフィー質量分析
LDA           リチウムジイソプロピルアミド
LiHMDS        リチウム ビス(トリメチルシリル)アミド
MeI            ヨウ化メチル
MeOH          メタノール
min            分(複数を含む)
mL            ミリリットル
mmol          ミリモル
NaHMDS       ナトリウム ビス(トリメチルシリル)アミド
n-BuLi         n-ブチルリチウム
NH4Oac        酢酸アンモニウム
Pd(OAc)2       酢酸パラジウム
RT            保持時間
t-Bu          三級ブチル
tBuOH        三級ブチルアルコール
tBuOMe       tert-ブチルメチルエーテル
TBTU         O-(1H-ベンゾトリアゾール−1−イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウ
ムテトラフルオロボーレート
TEA          トリエチルアミン
TFA          トリフルオロ酢酸
THF          テトラヒドロフラン
【０１５２】
中間体S-1：(2R,3S)-3-(tert-ブトキシカルボニル)-6,6,6-トリフルオロ-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ヘキサン酸
【化３０】
2015529251.tif 000032
(S-1)
中間体S-1A：3,3,3-トリフルオロプロピルトリフルオロメタンスルホネート
【化３１】
2015529251.tif 000033
(S-1A)
DCM(120 mL)中の2,6-ルチジン(18.38 mL, 158 mmol)の冷たい攪拌溶液(−25℃)に、Tf2O(24.88 mL, 147 mmol)を3分間かけて加え、該混合液を5分間攪拌した。該反応混合液に、3,3,3-トリフルオロプロパン-1-オール(12 g, 105 mmol)を3分間隔で加えた。2時間後に、該反応混合液を、室温まで昇温させて、1時間攪拌した。該反応混合液を、半分の体積まで濃縮して、次いでシリカゲルカラム(330g ISCO)に直接流して精製し、該製造物をDCMにより溶出して、中間体S-1A(13.74 g, 53%)を無色の油状物として得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ ppm 4.71(2 H, t, J=6.15 Hz), 2.49-2.86(2 H, m).
【０１５３】
中間体S-1B：(4S)-4-ベンジル-3-(5,5,5-トリフルオロペンタノイル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン
【化３２】
2015529251.tif 000034
(S-1B)
DCM(50 mL)中の5,5,5-トリフルオロペンタン酸(14.76 g, 95 mmol)およびDMF(0.146 mL)の攪拌溶液に、ゆっくりと塩化オキサリル(8.27 mL, 95 mmol)を加えた。2時間後に、該混合液を、濃縮して乾固させた。別のフラスコに、THF(100 mL)中の(S)-4-ベンジルオキサゾリジン-2-オン(16.75 g, 95 mmol)を入れて、次いで−78℃に冷却した。該溶液に、n-BuLi(2.5M, 37.8 mL, 95 mmol)を10分間かけてゆっくりと加え、10分間攪拌し、次いでTHF(50 mL)中の上記酸塩化物の溶液を、ゆっくりと5分間かけて加えた。該混合液を、30分間攪拌して、次いで室温まで昇温させた。該反応を、飽和NH4Cl水溶液でクエンチした。該混合液に、10%LiCl水溶液を加えて、次いで該混合液をEt2Oで抽出した。該有機層を、飽和NaHCO3水溶液、次いで食塩水で洗浄して、乾燥させて(MgSO4)、濾過し、濃縮して、乾固させた。残留物を、SiO2クロマトグラフィー(ISCO, 330 g カラム, 100%ヘキサン〜100%EtOAcのグラジエントにより溶出する)により精製して、生成物である中間体S-1B(25.25 g, 85%)を得た：1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ ppm 7.32-7.39(2 H, m), 7.30(1 H, d, J=7.05 Hz), 7.18-7.25(2 H, m), 4.64-4.74(1 H, m), 4.17-4.27(2 H, m), 3.31(1 H, dd, J=13.35, 3.27 Hz), 3.00-3.11(2 H, m), 2.79(1 H, dd, J=13.35, 9.57 Hz), 2.16-2.28(2 H, m), 1.93-2.04(2 H, m).
【０１５４】
中間体S-1C：tert-ブチル(3R)-3-(((4S)-4-ベンジル-2−オキソ−1,3-オキサゾリジン-3−イル)カルボニル)-6,6,6-トリフルオロヘキサノエート
【化３３】
2015529251.tif 000035
(S-1C)
THF(20 mL)中の中間体S-1B(3.03 g, 9.61 mmol)の冷たい攪拌溶液(−78℃)に、窒素雰囲気下でNaHMDS(THF中で1.0M)(10.6 mL, 10.60 mmol)を加えた。2時間後に、tert-ブチル 2-ブロモアセテート(5.62 g, 28.8 mmol)を、−78℃でシリンジにより希釈せずに加えて、同じ温度で攪拌を維持した。6時間後に、該反応混合液を、室温に昇温させた。該反応混合液を、飽和NH4ClとEtOAcとの間に分配した。該有機相を分離して、該水相を、EtOAc(3x)で抽出した。有機相を合わせて、食塩水で洗浄して、乾燥させて(Na2SO4)、濾過して、減圧下で濃縮した。該残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(Teledyne ISCO CombiFlash Rf, 5%〜100% 溶媒A/B=ヘキサン/EtOAc, REDISEP(登録商標)SiO2 120g)により精製した。適切な画分の濃縮により、中間体S-1C(2.79 g, 67.6%)を無色粘性の油状物として得た：1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ ppm 7.34(2 H, d, J=7.30 Hz), 7.24-7.32(3 H, m), 4.62-4.75(1 H, m, J=10.17, 6.89, 3.43, 3.43 Hz), 4.15-4.25(3 H, m), 3.35(1 H, dd, J=13.60, 3.27 Hz), 2.84(1 H, dd, J=16.62, 9.57 Hz), 2.75(1 H, dd, J=13.35, 10.07 Hz), 2.47(1 H, dd, J=16.62, 4.78 Hz), 2.11-2.23(2 H, m), 1.90-2.02(1 H, m), 1.72-1.84(1 H, m), 1.44(9 H, s).
【０１５５】
中間体S-1D：(2R)-2-(2-tert-ブトキシ-2-オキソエチル)-5,5,5-トリフルオロペンタン酸
【化３４】
2015529251.tif 000036
(S-1D)
THF(50 mL)および水(15 mL)中の中間体S-1C(2.17 g, 5.05 mmol)の冷たい攪拌溶液(0℃)に、H2O(2 mL)中のLiOH(0.242 g, 10.11 mmol)およびH2O2(2.065 mL, 20.21 mmol)の溶液を加えた。10分後に、該反応混合液を、氷浴から取り出して、1時間攪拌し、次いで0℃まで再冷却した。飽和NaHCO3水溶液(25mL)および飽和Na2SO3水溶液(25mL)を加えて、該反応混合液を、10分間攪拌して、次いで部分濃縮した。得られる混合液を、DCM(2x)で抽出して、氷冷し、濃HClを用いてpH3の酸性とした。該混合液を、固体NaClにより飽和させて、EtOAc(3x)で抽出して、次いでMgSO4上で乾燥させて、濾過し、無色の油状物に濃縮して、中間体S-1D(1.2514g, 92%)を得た：1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ ppm 2.83-2.95(1 H, m), 2.62-2.74(1 H, m), 2.45(1 H, dd, J=16.62, 5.79 Hz), 2.15-2.27(2 H, m), 1.88-2.00(1 H, m), 1.75-1.88(1 H, m), 1.45(9 H, s).
【０１５６】
中間体S-1：(2R,3S)-3-(tert-ブトキシカルボニル)-6,6,6-トリフルオロ-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ヘキサン酸および中間体S-1E：(2R,3R)-3-(tert-ブトキシカルボニル)-6,6,6-トリフルオロ-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ヘキサン酸
【化３５】
2015529251.tif 000037
THF(60 mL)中の中間体S-1D(5 g, 18.50 mmol)の冷たい攪拌溶液(−78℃)に、LDA(22.2 mL, 44.4 mmol, 2.0M)を7分間かけてゆっくりと加えた。2時間攪拌後、中間体S-1A(6.38 g, 25.9 mmol)を、該反応混合液に3分間かけて加えた。60分後、該反応混合液を、−25℃に昇温させて(氷/MeOH/ドライアイス)、さらに60分間攪拌して、この時点で飽和NH4Cl水溶液を加えた。分離した水相を、1N HCl水溶液を用いてpH3に酸性化し、次いでEt2Oで抽出して、有機層を合わせて、食塩水(x2)で洗浄して、MgSO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、1：4(S1：S1E)の中間体S-1および中間体S-1E(6.00 g, 89%)の混合物(1H NMRにより決定されたとおり)を淡黄色の固形物として得た。1H NMR(500 MHz, CDCl3)δ ppm 2.81(1 H, ddd, J=10.17, 6.32, 3.85 Hz), 2.63-2.76(1 H, m), 2.02-2.33(4 H, m), 1.86-1.99(2 H, m), 1.68-1.85(2 H, m), 1.47(9 H, s).
【０１５７】
中間体S-1：(2R,3S)-3-(tert-ブトキシカルボニル)-6,6,6-トリフルオロ-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ヘキサン酸および中間体S-1E：(2R,3R)-3-(tert-ブトキシカルボニル)-6,6,6-トリフルオロ-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ヘキサン酸
【化３６】
2015529251.tif 000038
THF(91 mL)中の中間体S-1および中間体S-1E(5.97 g, 16.30 mmol)の混合物の冷たい攪拌溶液(−78℃)に、LDA(19 mL, 38.0 mmol, THF/ヘキサン/エチルベンゼン中で2.0M)を、シリンジにより10分かけて滴加して(反応溶液中において内部温度は−65℃を決して超えない、J-KEM(登録商標)probe)、15分間攪拌して、室温(24℃)に昇温させて、15分間攪拌して、15分間−78℃に冷却した。該反応混合液に、Et2AlCl(41 mL, 41.0 mmol, ヘキサン中で1M)を、シリンジにより加えて(内部温度は決して−55℃を超えない)、10分間攪拌して、15分間室温まで昇温させて(24℃浴)、次いで15分間−78℃に戻した。一方、1000mLの丸底フラスコにMeOH(145 mL)を入れて、−78℃に予め冷却した。しっかりと攪拌しながら、該反応混合液を、カニューレから5分間かけてMeOHに移した。フラスコを浴から外して、氷を加え、その後1N HCl(147 mL, 147 mmol)をゆっくりと加えた。HClの添加に従いガスの発生を観察した。該反応混合液を、ガスの発生が止んでいる間に、室温まで昇温させた。該反応混合液を、EtOAc (750mL)で希釈して、NaClで飽和させて、該有機相を分離して、水(291 mL)中のフッ化カリウム(8.52 g, 147 mmol)および1N HCl(41 mL, 41.0 mmol)溶液、食塩水(100 mL)で洗浄して、乾燥させて(Na2SO4)、濾過して、濃縮して、次いで真空乾燥させた。1H NMRから、生成物が、9：1の中間体S-1および中間体S-1Eの混合物であったことが示された。得られる中間体S-1および中間体S-1E(6.12 g, >99%収率)を多く含む混合物を暗琥珀色の固形物として得た：1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ ppm 2.64-2.76(2 H, m), 2.04-2.35(4 H, m), 1.88-2.00(2 H, m), 1.71-1.83(2 H, m), 1.48(9 H, s).
【０１５８】
中間体S-1を製造するための別法：
中間体S-1F：(2R,3S)-1-ベンジル 4-tert-ブチル 2,3-ビス(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシネート
【化３７】
2015529251.tif 000039
(S-1F)
DMF(63 ml)中の9：1の中間体S-1および中間体S-1E(5.98 g, 16.33 mmol)の混合物を多く含む攪拌溶液に、炭酸カリウム(4.06 g, 29.4 mmol)および臭化ベンジル(2.9 ml, 24.38 mmol)を加えた。該反応混合液を終夜攪拌した。該反応混合液を、EtOAcで希釈して(1000 mL)、10% LiCl(3x200 mL)、食塩水(200 mL)で洗浄した後に乾燥させて(Na2SO4)、濾過して、濃縮し、次いで真空下で乾燥させた。該残留物を、トルエン：ヘキサンのグラジエントを用いるSiO2クロマトグラフィーにより精製した。ジアステレオマー純粋中間体S-1F(4.81g, 65%)を無色の固形物として得た：1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d)δ 7.32-7.43(m, 5H), 5.19(d, J=12.10 Hz, 1H), 5.15(d, J=12.10 Hz, 1H), 2.71(dt, J=3.52, 9.20 Hz, 1H), 2.61(dt, J=3.63, 9.63 Hz, 1H), 1.96-2.21(m, 4H), 1.69-1.96(m, 3H), 1.56-1.67(m, 1H), 1.45(s, 9H).
【０１５９】
中間体S-1：(2R,3S)-3-(tert-ブトキシカルボニル)-6,6,6-トリフルオロ-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ヘキサン酸
【化３８】
2015529251.tif 000040
(S-1)
MeOH(100 mL)中の中間体S-1F(4.81 g, 10.54 mmol)の溶液に、H2圧フラスコ内において10%パラジウム炭素(wet, Degussa type, 568.0 mg, 0.534 mmol)を加えた。この容器を、N2(4x)に続いて、H2(2x)でパージして、次いで50 psiまで加圧して、終夜振とうした。該反応混合液を脱気して、パージし、該混合液を、CELITE(登録商標)を通して濾過して、MeOHで洗浄して、次いで濃縮して、真空下で乾燥させた。中間体S-1(3.81 g, 99%収率)を、無色の固形物として得た：1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d)δ 2.62-2.79(m, 2H), 2.02-2.40(m, 4H), 1.87-2.00(m, 2H), 1.67-1.84(m, 2H), 1.48(s, 9H).
【０１６０】
中間体S-1を製造するための別法：
中間体S-1：(2R,3S)-3-(tert-ブトキシカルボニル)-6,6,6-トリフルオロ-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ヘキサン酸
【化３９】
2015529251.tif 000041
(S-1)
中間体S-1と中間体S-1Eとの混合物として、中間体S-1Dの上記した同じ方法にて製造して、1：2.2の中間体S-1および中間体S-1E(8.60 g, 23.48 mmol)混合物を得て、これをTHF(91mL)中のLDA(THF、エチルベンゼンおよびヘプタン中で2.0 Mの溶液, 28.2 mL, 56.4 mmol)およびジエチル塩化アルミニウム(ヘキサン中で1.0M 溶液, 59 mL, 59.0 mmol)を用いて富化させた。上記に説明したような後処理の後に、得られる残留物が、13.2：1(1H NMRにより)の中間体S-1および中間体S-1Eの混合物であることが判った。これを次の通りに処理した：該粗生成物を、MTBE(43 mL)に溶解させた。ヘキサン(26 mL)を、30℃以下の温度に維持しながら、該反応混合液にゆっくりと入れた。該反応混合液を、10分間攪拌した。次に、tert-ブチルアミン(2.7 mL, 1.1eq)を、30℃以下の温度に維持しながら、20分間かけてゆっくりと入れた。この添加により発熱が見られた。該反応混合液を、2時間、30℃以下で攪拌して、濾過した。該固形物質を、5：3のMTBE：ヘキサン(80mL)で洗浄して、濾液を濃縮して、静置した。濾過した固形物を、ジクロロメタン(300mL)に溶解して、1N HCl(100mL)で洗浄して、有機層を、食塩水(100mL x 2)で洗浄し、次いで45℃以下で減圧下にて濃縮した。中間体S-1(5.46 g, 64%)を得た。
【０１６１】
中間体S-1を製造するための第2の別法：
中間体S-1G：tert-ブチル 5,5,5-トリフルオロペンタノエート
【化４０】
2015529251.tif 000042
(S-1G)
THF(30 mL)およびヘキサン(30 mL)中の5,5,5-トリフルオロペンタン酸(5 g, 32.0 mmol)の攪拌溶液に、0℃で、tert-ブチル 2,2,2-トリクロロアセトイミデート(11.46 mL, 64.1 mmol)を加えた。該混合液を、0℃で15分間攪拌した。三フッ化ホウ素エーテラート(0.406 mL, 3.20 mmol)を加えて、該反応混合液を、室温まで終夜昇温させた。澄明な反応混合液に、固体NaHCO3(5 g)を加えて、30分間攪拌した。該混合液を、MgSO4に通して濾過し、ヘキサン(200 mL)で洗浄した。該溶液を、45分間静置させて、得られる固形物質を同じMgSO4フィルター上で再度濾過することにより除去して、ヘキサン(100 mL)で洗浄し、加熱せずに減圧下で濃縮した。該体積を、約30 mLに減らして、清潔なフリット漏斗により濾過して、ヘキサン(5 mL)で洗浄して、次いで加熱せずに減圧下で濃縮した。得られたニート油状物を、0.45μm ナイロン膜フィルターディスクを通して濾過して、中間体S-1G(6.6 g, 31.4 mmol 98%収率)を無色の油状物として得た：1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ ppm 1.38(s, 9 H)1.74-1.83(m, 2 H)2.00-2.13(m, 2 H)2.24(t, J=7.28 Hz, 2 H).
【０１６２】
中間体S-1H：(4S)-4-(プロパン-2−イル)-3-(5,5,5-トリフルオロペンタノイル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン
【化４１】
2015529251.tif 000043
(S-1H)
DCM(50 mL)およびDMF(3滴)中の5,5,5-トリフルオロペンタン酸(5.04 g, 32.3 mmol)の攪拌溶液に、塩化オキサリル(3.4 mL, 38.8 mmol)を5分間かけて滴加して、該溶液を、全ての起泡が止むまで攪拌した。該反応混合液を、減圧下で濃縮して、淡黄色の油状物を得た。THF(100 mL)中の(4S)-4-(プロパン-2−イル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン(4.18 g, 32.4 mmol)の溶液を別のフラスコに入れて、シリンジにより−78℃で5分間かけて、n-BuLi(ヘキサン中で2.5M)(13.0 mL, 32.5 mmol)を滴加した。10分間攪拌した後、THF(20 mL)に溶解した上記酸塩化物を、カニューレにより15分間かけて加えた。該反応混合液を、0℃まで昇温させ、浴温が上がるにつれて室温まで昇温させて、終夜攪拌した。該反応混合液に、飽和NH4Clを加えた、次いでEtOAc(2x)で抽出した。有機相を合わせて、食塩水で洗浄して、乾燥させ(Na2SO4)、濾過して、減圧下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した(Teledyne ISCO CombiFlash Rf, 5%〜60% 溶媒A/B=ヘキサン/EtOAc, REDISEP(登録商標)SiO2 120g)。適切な画分を濃縮して、中間体S-1H(7.39 g, 86%)を無色の油状物として得た：1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ ppm 4.44(1 H, dt, J=8.31, 3.53 Hz), 4.30(1 H, t, J=8.69 Hz), 4.23(1 H, dd, J=9.06, 3.02 Hz), 2.98-3.08(2 H, m), 2.32-2.44(1 H, m, J=13.91, 7.02, 7.02, 4.03 Hz), 2.13-2.25(2 H, m), 1.88-2.00(2 H, m), 0.93(3 H, d, J=7.05 Hz), 0.88(3 H, d, J=6.80 Hz).
【０１６３】
中間体S-1I：(2S,3R)-tert-ブチル 6,6,6-トリフルオロ-3-((S)-4-イソプロピル-2-オキソオキサゾリジン-3-カルボニル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ヘキサノエートおよび中間体S-1J：(2R,3R)-tert-ブチル 6,6,6-トリフルオロ-3-((S)-4-イソプロピル-2-オキソオキサゾリジン-3-カルボニル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ヘキサノエート
【化４２】
2015529251.tif 000044
窒素雰囲気下でTHF(59 mL)中のジイソプロピルアミン(5.3 mL, 37.2 mmol)の冷たい攪拌溶液(−78℃)に、n-BuLi(ヘキサン中で2.5M)(14.7 mL, 36.8 mmol)を加えて、次いで0℃まで昇温させて、LDAの0.5 M 溶液を得た。別の容器に、中間体S-1H(2.45 g, 9.17 mmol)を入れて、該物質を、ベンゼンを用いて2回共沸混合させて(RotoVapの空気吸入口に窒素吸入口を装着して湿気を完全に排除した)、次いでトルエン(15.3 mL)を加えた。乾燥塩化リチウム(1.96 g, 46.2 mmol)を含むフラスコにこの溶液を加えた。−78℃に冷却した得られた混合液に、LDA溶液(21.0 mL, 10.5 mmol)を加えて、−78℃で10分間攪拌して、0℃で10分間昇温させ、次いで−78℃に再冷却した。中間体S-1G(3.41 g, 16.07 mmol) (これもまたベンゼンを用いて2回共沸混合させた)を含む別の反応容器に、トルエン(15.3 mL)を加えて、−78℃まで冷却して、LDA(37.0 mL, 18.5 mmol)を加えた。得られた溶液を、−78℃で25分間攪拌した。この時点で、エステル由来のエノラートを、カニューレにより、オキサゾリジノンエノラートの溶液に移して、−78℃でさらに5分間攪拌した後、セプタムを取り外して、固体粉末状のビス(2-エチルヘキサノイルオキシ)銅(9.02 g, 25.8 mmol)を、直ぐに反応容器に加えて、該セプタムを元に戻した。該容器を、冷却浴から直ちに取り出して、急速に回しながら温水浴(40℃)に入れると、同時に最初の青緑色から茶色へと色が変化した。該反応混合液を、20分間攪拌して、5％NH4OH水溶液(360 mL)に注ぎ入れ、EtOAc(2x)で抽出した。有機相を合わせて、食塩水で洗浄して、乾燥させ(Na2SO4)、濾過して、減圧下で濃縮した。該残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(Teledyne ISCO CombiFlash Rf, 0%〜60% 溶媒A/B=ヘキサン/EtOAc, REDISEP(登録商標)SiO2 120g)により精製した。適切な画分を濃縮して、S-1IおよびS-1Jの混合物(2.87 g, 66%)を淡黄色の粘性油状物として得た。1H NMRにより、該製造物は1.6：1のS-1I：S-1Jのジアステレオマー混合物(2.74および2.84 ppmでの多重線の積分による測定として)であることが示された：1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ ppm 4.43-4.54(2 H, m), 4.23-4.35(5 H, m), 4.01(1 H, ddd, J=9.54, 6.27, 3.51 Hz), 2.84(1 H, ddd, J=9.41, 7.28, 3.64 Hz), 2.74(1 H, ddd, J=10.29, 6.27, 4.02 Hz), 2.37-2.48(2 H, m, J=10.38, 6.98, 6.98, 3.51, 3.51 Hz), 2.20-2.37(3 H, m), 1.92-2.20(8 H, m), 1.64-1.91(5 H, m), 1.47(18 H, s), 0.88-0.98(12 H, m).
【０１６４】
中間体S-1：(2R,3S)-3-(tert-ブトキシカルボニル)-6,6,6-トリフルオロ-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ヘキサン酸および中間体S-1E：(2R,3R)-3-(tert-ブトキシカルボニル)-6,6,6-トリフルオロ-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ヘキサン酸
【化４３】
2015529251.tif 000045
THF(140 mL)および水(42 mL)中の中間体S-1Iおよび中間体S-1J(4.54 g, 9.51 mmol)の冷たい攪拌溶液(0℃)に、過酸化水素(水中で30%)(10.3 g, 91 mmol)およびLiOH(685.3 mg, 28.6 mmol)を連続的に加えて、混合液を1時間攪拌した。この時点で、反応容器を、冷却浴から取り出して、次いで1.5時間攪拌した。該反応の完了は、HPLCにより判定された。該反応混合液に、飽和NaHCO3(45 mL)および飽和Na2SO3(15 mL)を加えて、次いで減圧下で部分濃縮した。得られる粗製溶液を、DCM(3x)で抽出した。該水相を、1N HClを用いてpH1〜2まで酸性として、DCM(3x)およびEtOAc(1x)で抽出した。有機相を合わせて、食塩水で洗浄して、乾燥させ(Na2SO4)、濾過して、減圧下で濃縮して、中間体S-1およびS-1Eの混合物(3.00 g, 86%)を無色の油状物として得た：1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ ppm 2.76-2.84(1 H, m, ジアステレオマー2), 2.64-2.76(3 H, m), 2.04-2.35(8 H, m), 1.88-2.00(4 H, m), 1.71-1.83(4 H, m), 1.48(9 H, s, ジアステレオマー1), 1.46(9 H, s, ジアステレオマー2)；1H NMRにより、t-ブチル基のピークの積分により1.7：1のS-1E：S-1Fの混合物が示された。
【０１６５】
中間体S-1：(2R,3S)-3-(tert-ブトキシカルボニル)-6,6,6-トリフルオロ-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ヘキサン酸および中間体S-1F：(2R,3R)-3-(tert-ブトキシカルボニル)-6,6,6-トリフルオロ-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ヘキサン酸
【化４４】
2015529251.tif 000046
THF(19 mL)中のジイソプロピルアミン(1.7 mL, 11.93 mmol)の冷たい攪拌溶液(−78℃)に、窒素雰囲気下で、n-BuLi(ヘキサン中で2.5M)(4.8 mL, 12.00 mmol)を加えた。該混合液を、5分間攪拌して、次いで0℃に昇温させた。別の容器中で、THF(18 mL)中の中間体S-1およびS-1Eの混合物(1.99 g, 5.43 mmol)の冷たい攪拌溶液(−78℃)に、上記の調製したLDA溶液を、カニューレから25分間かけてゆっくりと加えた。該混合液を、15分間攪拌して、次いで15分間、室温まで昇温させて(24℃の水浴中に置く)、次いで15分間、−78℃に再冷却した。該反応混合液に、シリンジによりEt2AlCl(ヘキサン中で1M)(11.4 mL, 11.40 mmol)を加えて、10分間攪拌して、室温まで15分間昇温させて、次いで15分間−78℃に再冷却した。メタノール(25 mL)を、迅速に加えて、室温まで昇温させながら激しく回して、次いで元の体積の〜1/4まで濃縮した。該混合液を、EtOAcに溶解して、1N HCl(50 mL)および氷(75 g)を用いて洗浄した。該水相を分離して、EtOAc(2x)で抽出した。有機相を合わせて、KF(75 mLの水中で2.85g)および1N HCl(13 mL)の混合液[得られる溶液はpH3〜4]で洗浄して、次いで食塩水で洗浄して、乾燥させ(Na2SO4)、濾過して、減圧下で濃縮して、9：1(S-1：S-1E)の中間体S-1および中間体S-1E(2.13 g, >99%)のジアステレオマーリッチな混合物(1H NMRにより決定されたとおり)を淡黄色の粘性油状物として得た：1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ ppm 2.64-2.76(2 H, m), 2.04-2.35(4 H, m), 1.88-2.00(2 H, m), 1.71-1.83(2 H, m), 1.48(9 H, s).
【０１６６】
中間体S2：(R)-2-((S)-1-tert-ブトキシ-3-シクロプロピル-1-オキソプロパン-2−イル)-5,5,5-トリフルオロペンタン酸
【化４５】
2015529251.tif 000047
(S2)
中間体S2A：(4S)-4-(プロパン-2−イル)-3-(5,5,5-トリフルオロペンタノイル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン
【化４６】
2015529251.tif 000048
(S2A)
DCM(50 mL)およびDMF(3滴)中の5,5,5-トリフルオロペンタン酸(5.04 g, 32.3 mmol)の攪拌溶液に、塩化オキサリル(3.4 mL, 38.8 mmol)を5分間かけて滴加した。該溶液を、全ての起泡が止むまで攪拌した。該反応混合液を、減圧下で濃縮して、淡黄色の油状物を得た。−78℃でTHF(100 mL)中の(4S)-4-(プロパン-2−イル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン(4.18 g, 32.4 mmol)の溶液を入れた別のフラスコに、n-BuLi(13.0 mL, 32.5 mmol, ヘキサン中で2.5M)を、シリンジから5分間かけて滴加した。10分間攪拌した後、THF(20 mL)に溶解した上記酸塩化物を、カニューレから15分間かけて加えた。該反応混合液を、0℃に昇温させ、浴温が上がるにつれて室温まで昇温させて、終夜攪拌した。該反応混合液に、飽和NH4Clを加えて、次いでEtOAc(2x)で抽出した。有機相を合わせて、食塩水で洗浄して、乾燥させ(Na2SO4)、濾過して、減圧下で濃縮した。該粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)により精製して、製造物1B(7.39 g, 86%)を無色の油状物として得た：1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 4.44(1 H, dt, J=8.31, 3.53 Hz), 4.30(1 H, t, J=8.69 Hz), 4.23(1 H, dd, J=9.06, 3.02 Hz), 2.98-3.08(2 H, m), 2.32-2.44(1 H, m, J=13.91, 7.02, 7.02, 4.03 Hz), 2.13-2.25(2 H, m), 1.88-2.00(2 H, m), 0.93(3 H, d, J=7.05 Hz), 0.88(3 H, d, J=6.80 Hz).
【０１６７】
中間体S2B：tert-ブチル 3-シクロプロピルプロパノエート
【化４７】
2015529251.tif 000049
(S2B)
N2下でヘキサン(30.0 mL)およびTHF(30 mL)中の3-シクロプロピルプロパン酸(5 g, 43.8 mmol)の冷たい攪拌溶液(0℃で少なくとも15分間事前冷却した)に、tert-ブチル 2,2,2-トリクロロアセトイミデート(15.7 mL, 88 mmol)を、5分間かけて、数回に分けて加えた。該反応混合液を、15分間攪拌した。三フッ化ホウ素エーテル錯体(0.555 mL, 4.38 mmol)を加えて、終夜、浴を温めて該反応混合液を室温まで昇温させた。該澄明な反応混合液に、NaHCO3(5g)を加えて、60分間攪拌した。該懸濁液を、MgSO4に通して濾過して、ヘキサン(300 mL)で洗浄した。濾液を、静置して、次いで形成した固形物を、同じMgSO4フィルターを通して濾過して、ヘキサン(100 mL)で洗浄した。該濾液を、水浴につけずに真空濃縮した。該残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)により精製して、中間体I1B(6.05g, 81%)を透明な油状物として得た：1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 2.29(2 H, t, J=7.48 Hz), 1.35-1.54(11 H, m), 0.60-0.75(1 H, m), 0.29-0.46(2 H, m), -0.06-0.10(2 H, m).
【０１６８】
中間体S2C：(2S,3R)-tert-ブチル 2-(シクロプロピルメチル)-6,6,6-トリフルオロ-3-((S)-4-イソプロピル-2-オキソオキサゾリジン-3-カルボニル)ヘキサノエートおよび中間体S1D：(2R,3R)-tert-ブチル 2-(シクロプロピルメチル)-6,6,6-トリフルオロ-3-((S)-4-イソプロピル-2-オキソオキサゾリジン-3-カルボニル)ヘキサノエート
【化４８】
2015529251.tif 000050
ジイソプロピルアミン(6.64 ml, 46.6 mmol)を、THF(71.7 mL)に溶解して、−78℃まで冷却し、次いでn-BuLi(18.0 mL, 44.9 mmol, ヘキサン中で2.5M)を、5分間にわたり滴加した。5分後に、得られる0.5 M LDA溶液を0℃で維持した。
【０１６９】
別のフラスコ内で、塩化リチウム(2.62 g, 61.7 mmol)を、高真空下で加熱しながら乾燥させて、窒素下で冷却した。トルエンと共に1回共沸させた中間体S1A(3.0 g, 11.23 mmol)を、トルエン(15.0 mL)と共にLiClを含むフラスコに移して、−78℃に冷却した。この攪拌懸濁液に、LDA(25.83 mL, 12.91 mmol, 1.15 equiv., 0.5M LDA)を、シリンジにより5分間かけて滴加した。該反応混合液を、−78℃で15分間、次いで0℃で10分間攪拌して、−78℃まで冷却した。
【０１７０】
別のフラスコ内で、中間体S2B(3.44 g, 20.21 mmol)を、N2下でトルエン(15.0 mL)に溶解して、−78℃に冷却した。この溶液に、LDA(46.48 mL, 23.24 mmol, 1.15 equiv., 0.5M LDA)を滴加して、−78℃で30分間攪拌して、この時点で該溶液を、−78℃にて、カニューレからLiCl/オキサゾリドン溶液に加えた(一定陰圧, 30秒内で全て加えた)。移行1分後に、固形物のビス(2-エチルヘキサノイルオキシ)銅(10.80 g, 30.9 mmol)を、−78℃で加えて、該フラスコを、40℃の水浴に移して、15分間激しく回して、5% NH4OH溶液(20 mLの飽和NH4OHおよび100 mLの水)でクエンチして、酢酸エチル(2x100 mL)で抽出した。この収集した有機相を、食塩水で洗浄して、乾燥させて(Na2SO4)、濾過して、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)により精製して、中間体S1Cおよび中間体S1Dの混合物(1.58g, 32%収率)を油状物として得た：1H NMRにより、この物質は、1.5：1のS1C：S1D混合物であることが(t-Buピークの積分により)示された：ジアステレオマー混合物の1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 4.53-4.41(m, 2H), 4.39-4.19(m, 5H), 4.10-4.01(m, 1H), 2.89-2.77(m, 2H), 2.47-2.26(m, 2H), 2.16-1.72(m, 8H), 1.47(s, 9H, I1Cのt-Bu, 1.5の相対強度についての積分値), 1.46(s, 9H, I1Dのt-Bu, 1の相対強度についての積分値), 0.98-0.86(m, 16H), 0.78-0.64(m, 2H), 0.56-0.37(m, 4H), 0.14-0.01(m, 4H).
【０１７１】
中間体S2：(R)-2-((S)-1-tert-ブトキシ-3-シクロプロピル-1-オキソプロパン-2−イル)-5,5,5-トリフルオロペンタン酸および中間体S1E：(R)-2-((R)-1-tert-ブトキシ-3-シクロプロピル-1-オキソプロパン-2−イル)-5,5,5-トリフルオロペンタン酸
【化４９】
2015529251.tif 000051
THF(60 mL)および水(20 mL)中の中間体S1C：S1D混合物(3.4g, 7.81 mmol)の冷たい攪拌溶液(0℃)に、30% H2O2(4.82 mL, 79 mmol)に続いてLiOH(0.567g, 23.66 mmol)を加えた。該反応混合液を、徐々に室温へと昇温させて、室温にて3時間攪拌した。該反応混合液に、飽和Na2SO3(20 mL)および飽和NaHCO3(40 mL)を加えて、次いで5分間攪拌した。該反応混合液を、部分濃縮して、DCM(80mL)で抽出した。該水相を、pH〜2まで酸性化し、NaClで飽和させて、EtOAc(2x)で抽出した。この抽出物を合わせて、乾燥させて(MgSO4)、濾過して、濃縮して、中間体S2および中間体S2Eの混合物(2.01g, 79%)を得る：1H NMRにより、この物質は1.4：1のS1：S1Eの混合物であることが(t-Buピークの積分により)示された：ジアステレオマーの混合物の1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 2.82-2.59(m, 4H), 2.31-2.03(m, 4H), 1.95-1.52(m, 7H), 1.44(s, 9H, I1のt-Bu, 1.4の相対強度についての積分値), 1.42(s, 9H, I1Eのt-Bu, 1の相対強度についての積分値), 0.93(d, J=6.6 Hz, 1H), 0.88(d, J=6.8 Hz, 1H), 0.74-0.57(m, 2H), 0.43(t, J=6.8 Hz, 3H), 0.11- -0.04(m, 3H).
【０１７２】
中間体S2：(R)-2-((S)-1-tert-ブトキシ-3-シクロプロピル-1-オキソプロパン-2−イル)-5,5,5-トリフルオロペンタン酸および中間体S1E：(R)-2-((R)-1-tert-ブトキシ-3-シクロプロピル-1-オキソプロパン-2−イル)-5,5,5-トリフルオロペンタン酸を多く含む混合物
【化５０】
2015529251.tif 000052
N2下において、THF(30 mL)中の1.4：1の中間体S1およびS1E混合物(2.00 g, 6.17 mmol)の冷たい攪拌溶液(−78℃)に、シリンジから5分間かけてLDA(7.54 mL, 13.57 mmol, 1.8M)を加えて、15分間攪拌し、室温まで昇温させ(24℃の水浴)、15分間攪拌して、15分間−78℃に冷却した。該反応混合液に、塩化ジエチルアルミニウム(12.95 mL, 12.95 mmol, ヘキサン中で1M)を、シリンジにより加えて、10分間攪拌して、15分間室温(24℃浴)まで昇温させて、次いで25分間−78℃に戻した。MeOH(38.9 mL, 962 mmol)を、迅速に加えて、浴を外して、次いで氷で冷やして、1N HCl(55.5 mL, 55.5 mmol)を、徐々にゆっくりと加えた。ガスの発生が止んでから、該混合液を、EtOAc(2x)で抽出して、有機相を合わせて、水(106 mL, 5895 mmol)および1N HCl(15.72 mL, 15.72 mmol)中のフッ化カリウム(3.26 g, 56.2 mmol)の溶液、食塩水で洗浄して、次いで乾燥させた(Na2SO4)。該混合液を、その後濾過して、濃縮して、〜2：1(S1：S1E, 1H NMRにおいてt-Buピークの積分により決定したとおり)の中間体S1および中間体S1Eを多く含む混合物(1.79 g, 90%)を得た：ジアステレオマーの混合物の1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 2.87-2.57(m, 2H), 2.36-2.06(m, 2H), 1.97-1.81(m, 2H), 1.81-1.70(m, 1H), 1.70-1.56(m, 1H), 1.47(s, 9H, t-Bu of I1, 2.0の相対強度についての積分値), 1.45(s, 9H, I1Eのt-Bu, 1の相対強度についての積分値), 0.99-0.87(m, 1H), 0.77-0.61(m, 1H), 0.54-0.38(m, 2H), 0.16- -0.01(m, 2H).
【０１７３】
中間体S2F：(2R,3S)-1-ベンジル 4-tert-ブチル 3-(シクロプロピルメチル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシネートおよび中間体S1G：(2R,3R)-1-ベンジル 4-tert-ブチル 3-(シクロプロピルメチル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシネート
【化５１】
2015529251.tif 000053
DMF(25 ml)中の2.15：1の中間体S2およびS2E(2.22 g, 6.84 mmol)混合物および臭化ベンジル(0.98 ml, 8.24 mmol)の攪拌溶液に、炭酸カリウム(1.41 g, 10.20 mmol)を加えた。該反応混合液を、次いで5.5時間攪拌した。該反応混合液を、EtOAc(300 mL)で希釈して、10% LiCl(3x100 mL)、飽和NaClで洗浄して、次いで乾燥させて(Na2SO4)、濾過して、濃縮した。該残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：トルエン)により精製して、中間体S2F(1.5 g, 53%)および中間体S1G(0.778g, 27%)を得た：中間体S2F：1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 7.43-7.31(m, 29H), 5.17(d, J=11.9 Hz, 6H), 5.13(d, J=11.9 Hz, 6H), 2.75-2.64(m, 11H), 2.19-1.94(m, 12H), 1.93-1.81(m, 6H), 1.79-1.69(m, 6H), 1.63-1.56(m, 4H), 1.46(s, 47H), 1.14(ddd, J=13.8, 7.2, 3.5 Hz, 6H), 0.68-0.55(m, 6H), 0.45-0.37(m, 11H), -0.02- -0.11(m, 6H). 中間体I1G：1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 7.40-7.32(m, 5H), 5.16(d, J=12.3 Hz, 1H), 5.13(d, J=12.1 Hz, 1H), 2.88-2.79(m, 1H), 2.74(ddd, J=8.8, 7.3, 4.4 Hz, 1H), 2.18-1.93(m, 2H), 1.90-1.79(m, 2H), 1.70-1.59(m, 1H), 1.44(s, 9H), 1.31(ddd, J=14.1, 7.3, 4.5 Hz, 1H), 0.73-0.61(m, 1H), 0.49-0.38(m, 2H), 0.10-0.03(m, 1H), -0.01- -0.07(m, 1H).
【０１７４】
中間体S2
【化５２】
2015529251.tif 000054
(S1)
中間体S2F(2.80 g, 6.76 mmol)を、酢酸エチル(26.0 mL)およびメタノール(26.0 mL)に溶解した。パラジウム炭素(10% wet Degussa, 0.539 g, 0.507 mmol)を加えて、次いで空気をH2に3回交換した。該反応混合液を、約2時間攪拌して、次いでMeOH洗浄と同時に濾過した。該濾液を濃縮して、中間体S1(2.19 g, 100%収率)を得た：1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 2.79-2.67(m, 2H), 2.36-2.21(m, 1H), 2.18-2.03(m, 1H), 1.94(dtd, J=14.6, 9.8, 4.8 Hz, 1H), 1.78(ddd, J=11.1, 5.3, 3.0 Hz, 1H), 1.63(ddd, J=13.9, 9.2, 7.0 Hz, 1H), 1.49(s, 9H), 1.35(ddd, J=13.8, 7.0, 3.9 Hz, 1H), 0.77-0.63(m, 1H), 0.48(dq, J=8.1, 1.7 Hz, 2H), 0.15-0.02(m, 2H).
【０１７５】
中間体S1Fならびに中間体S2を製造するための別法：
中間体S2H：(S)-4-ベンジル-3-(5,5,5-トリフルオロペンタノイル)オキサゾリジン-2-オン
【化５３】
2015529251.tif 000055
(S2H)
DCM(315 mL)およびDMF(5滴)中の5,5,5-トリフルオロペンタン酸(71.4 g, 457 mmol)の攪拌溶液に、塩化オキサリル(229 mL, 457 mmol)を加えた。次いで、該反応混合液を、ガスの発生が止むまで攪拌した。該反応混合液を濃縮し、この物質を後に使用した。
【０１７６】
別のフラスコに、(S)-4-ベンジルオキサゾリジン-2-オン(60 g, 339 mmol)およびTHF(315 mL)を入れて、−78℃まで冷却し、続いてn-ブチルリチウム(183 mL, 2.5M, 457 mmol)を滴加した。濃い(heavy)懸濁液を滴加中に得て、追加のTHF(315 mL)を加えた。BuLiの添加が完了してから、該反応混合液に、THF(150 mL)中の上記酸塩化物の溶液を滴加して、−78℃で10分間攪拌して、次いで室温まで昇温させた。該反応を、0〜5℃で飽和NH4Cl水溶液を用いてクエンチした。該反応混合液を、EtOAcで抽出して、水、食塩水で洗浄して、乾燥させ(Na2SO4)、濾過して、濃縮した。該残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)により精製して、中間体S2H(87 g, 81%)を得た：1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.32-7.39(2 H, m), 7.30(1 H, d, J=7.05 Hz), 7.18-7.25(2 H, m), 4.64-4.74(1 H, m), 4.17-4.27(2 H, m), 3.31(1 H, dd, J=13.35, 3.27 Hz), 3.00-3.11(2 H, m), 2.79(1 H, dd, J=13.35, 9.57 Hz), 2.16-2.28(2 H, m), 1.93-2.04(2 H, m).
【０１７７】
中間体S2I：tert-ブチル(3R)-3-(((4S)-4-ベンジル-2−オキソ−1,3-オキサゾリジン-3−イル)カルボニル)-6,6,6-トリフルオロヘキサノエート
【化５４】
2015529251.tif 000056
(S2I)
THF(150 mL)中の中間体S1H(43 g, 136 mmol)の冷たい攪拌溶液(−78℃)に、窒素雰囲気下でNaHMDS(150 mL, THF中で1.0M, 150 mmol)を加えた。2時間後に、THF(100 mL)中のtert-ブチル 2-ブロモアセテート(53.2 g, 273 mmol)を、−78℃で加えて、攪拌を同じ温度で維持した。6時間後に、該反応混合液を、室温まで昇温させた。該反応混合液を、飽和NH4ClとEtOAcとの間に分配した。該有機相を、分離して、該水層を、EtOAc(3x)で抽出した。有機相を合わせて、食塩水で洗浄して、乾燥させて(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。該残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)により精製して、中間体S2I(37 g, 63%)を得た：1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.34(2 H, d, J=7.30 Hz), 7.24-7.32(3 H, m), 4.62-4.75(1 H, m, J=10.17, 6.89, 3.43, 3.43 Hz), 4.15-4.25(3 H, m), 3.35(1 H, dd, J=13.60, 3.27 Hz), 2.84(1 H, dd, J=16.62, 9.57 Hz), 2.75(1 H, dd, J=13.35, 10.07 Hz), 2.47(1 H, dd, J=16.62, 4.78 Hz), 2.11-2.23(2 H, m), 1.90-2.02(1 H, m), 1.72-1.84(1 H, m), 1.44(9 H, s).
【０１７８】
中間体S2J：(2R)-2-(2-tert-ブトキシ-2-オキソエチル)-5,5,5-トリフルオロペンタン酸
【化５５】
2015529251.tif 000057
(S1J)
THF(390 mL)および水(104 mL)中の中間体S2I(26g, 60.5mmol)の冷たい攪拌溶液(0℃)に、水(28 mL)中の溶液としてH2O2(24.1 mL, 236 mmol)に後続してLiOH(2.75g, 115 mmol)の溶液を加えた。該反応混合液を、徐々に室温へ昇温させて、室温にて3時間攪拌した。該反応混合液を、0℃に冷却して、次いで飽和Na2SO3および飽和NaHCO3を加えた。該反応混合液を、5分間攪拌して、次いで部分濃縮して、DCM(20ml)で抽出した。該水相をpH〜3まで酸性化して、EtOAcで抽出した。該抽出液を、乾燥させて(Na2SO4)、濾過して、濃縮し、中間体S1J(15g, 92%)を得た：1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 2.83-2.95(1 H, m), 2.62-2.74(1 H, m), 2.45(1 H, dd, J=16.62, 5.79 Hz), 2.15-2.27(2 H, m), 1.88-2.00(1 H, m), 1.75-1.88(1 H, m), 1.45(9 H, s).
【０１７９】
中間体S2K：(2R,3S)-3-(tert-ブトキシカルボニル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ヘキサ-5-エン酸および中間体S2L：(2R,3R)-3-(tert-ブトキシカルボニル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ヘキサ-5-エン酸
【化５６】
2015529251.tif 000058
フラスコにTHF(150 ml)を入れて、次いで−20℃に冷却して、次いで攪拌しながら-ブチルリチウム(53.9 ml, ヘキサン中2.5 M, 135 mmol)を加えて、その後内部温度を−8.5℃以下に維持しながらジイソプロピルアミン(19.4 ml, 137 mmol)を55分かけて加えた。添加が完了した後に、該溶液を、0℃で45分間攪拌して、次いで−78℃に冷却した。これに、内部温度を−72℃以下に維持しながらTHF(15.0 ml)中の中間体S1J(14.56 g, 53.9 mmol)の溶液を20分間かけて加えた。添加が完了した後に、該混合液を、−78℃で100分間攪拌した。これに、10分間かけて3-ブロモプロパ-1-エン(6.38 ml, 75 mmol)を加えた。該反応混合液を攪拌して、浴温が上がるにつれてゆっくりと室温へと昇温させて、終夜攪拌した。該溶液に、氷を加えて、約pH1まで1N HCl (215 mL)を用いてクエンチして、NaClで飽和させた。該層を分離した。該水層を、EtOAc(1x250 mL, 1x150 mL)で抽出した。有機相を合わせて、食塩水(1 x 300 mL)で洗浄して、乾燥させ(MgSO4)、濾過して、蒸発させた。該残留物を、ベンゼン(50 mL)で処理して、2回蒸発させて、真空で乾燥させて、中間体S2Kおよび中間体S2Lの混合物(16.8g, 100%)を得た：1H NMRから、S1K：S1Lに対して1：2の比が示された：ジアステレオマー混合物の1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 5.81-5.66(m, 1H), 5.17-5.04(m, 2H), 2.81-2.62(m, 2H), 2.45-2.38(m, 2H), 2.33-2.03(m, 3H), 1.96-1.83(m, 2H), 1.45(s, 9H, S2Kのt-Bu, 1の相対強度についての積分値), 1.44(s, 9H, S1Lのt-Bu, 2の相対強度についての積分値).
【０１８０】
中間体S2K：(2R,3S)-3-(tert-ブトキシカルボニル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ヘキサ-5-エン酸および中間体S2L：(2R,3R)-3-(tert-ブトキシカルボニル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ヘキサ-5-エン酸を多く含む混合物
【化５７】
2015529251.tif 000059
THF(150 mL)中の中間体S2Kおよび中間体S2L(10g, 32.2 mmol)の混合物の冷たい攪拌溶液(−78℃)に、LDA(39.4 mL, 70.9 mmol, ヘプタン/THF/エチルベンゼン中で1.8M)をゆっくりと加えた。15分間攪拌した後、該反応混合液を、室温で水浴において、15分間後に、該反応混合液を、−78℃で浴中に戻して、15分間攪拌して、次いで塩化ジエチルアルミニウム(81 mL, 81 mmol, ヘキサン中で1M)を滴下漏斗により加えた。該反応混合液を、-78℃で攪拌した。10分間後、該反応混合液を、15分間室温の水浴中に置いて、次いで浴を15分間−78℃まで再冷却した。一方で、別のフラスコに、MeOH(300 mL)を入れて、−78℃まで冷却した。反応混合液を冷却液に移して、次いで窒素圧によりカニューレを介してMeOHをすばやく攪拌した。この移行が完了した後に、氷(86g)を該反応混合液に加えて、その後ゆっくりと1N HCl(300 mL)を加えた。該反応混合液を、全てのガスの発生が止むまで攪拌した。EtOAc(400 mL)を加えて、該相を分離して、該水相をEtOAc(300 mL)で抽出した。合わせたEtOAc層を、H2O(600 mL)および1N HCl(86 mL)中のフッ化カリウム(17g)の混合液、その後食塩水で洗浄した。該有機相を乾燥させて(Na2SO4)、濾過して、減圧下で濃縮して、7：1(S1K：S1L)の中間体S2Kおよび中間体S2Lを多く含む混合物(10.0g, 100%)を得た：ジアステレオマー混合物の1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 5.81-5.66(m, 1H), 5.17-5.04(m, 2H), 2.81-2.62(m, 2H), 2.45-2.38(m, 2H), 2.33-2.03(m, 3H), 1.96-1.83(m, 2H), 1.45(s, 9H, I2Kのt-Bu, 7の相対強度についての積分値), 1.44(s, 9H, I2Lのt-Bu, 1の相対強度についての積分値).
【０１８１】
中間体S2M：(2S,3R)-4-ベンジル 1-tert-ブチル 2-アリル-3-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシネート
【化５８】
2015529251.tif 000060
(S2M)
DMF(100 ml)中に7：1の中間体S1Kおよび中間体S1L(10 g, 32.2 mmol)を多く含む混合物の攪拌溶液に、臭化ベンジル(4.6 ml, 38.7 mmol)および炭酸カリウム(6.68 g, 48.3 mmol)を加えた。該反応混合液を、2時間室温にて攪拌した。該反応混合液に、Et3N(9.0mL. 64.5 mmol)を加えて、その後60分間攪拌した。該反応混合液を、Et2Oで希釈して、10% LiCl(3x100 mL)、食塩水(100 mL)で洗浄して、次いで乾燥させて(Na2SO4)、濾過して、濃縮した。該残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/トルエン)により精製して、中間体S2M(8.7 g, 67%)を得た：1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 7.40-7.31(m, 5H), 5.70(ddt, J=16.9, 10.2, 7.1 Hz, 1H), 5.19-5.11(m, 2H), 5.09-5.02(m, 2H), 2.83-2.68(m, 2H), 2.43-2.32(m, 2H), 2.19-1.94(m, 2H), 1.91-1.81(m, 2H), 1.42(s, 9H).
【０１８２】
中間体S2F：(2R,3S)-1-ベンジル 4-tert-ブチル 3-(シクロプロピルメチル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシネート
【化５９】
2015529251.tif 000061
(S2F)
0℃に冷却した40% KOH[KOH(6 g, 107 mmol)/水(9 mL)]およびEt2O(60 mL)の混合液に、1-メチル-3-ニトロ-1-ニトロソグアニジン(1.5 g, 10.20 mmol)を数回に分けて加えた。得られる溶液を数回まわした。エーテル層(黄色の溶液)を、0℃で、Et2O(18 mL)中の中間体I1M(450 mg, 1.124 mmol)およびPd(OAc)2(25 mg, 0.11 mmol)の混合液にピペットで移した。この混合液を、0℃で3時間攪拌して、次いでこの反応を、酢酸を数滴用いてクエンチした。得られる混合物を、飽和NaHCO3および食塩水で洗浄して、MgSO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。上記油を、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)により精製して、中間体S2F(377 mg, 81%)を無色の油状物として得た：HPLC：RT= 3.790 min(TFAを含むH2O/MeOH, CHROMOLITH(登録商標)SpeedROD, 4.6x50mm, グラジエント= 4 min, 波長 = 220 nm)；MS(ES)：m/z = 415 [M+H+]；1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 7.43-7.31(m, 5H), 5.21-5.07(m, 2H), 2.76-2.62(m, 2H), 2.18-1.66(m, 4H), 1.58-1.54(m, 1H),1.46(s, 9H), 1.14(ddd, J=13.8, 7.1, 3.5 Hz, 1H), 0.71-0.53(m, 1H), 0.47-0.34(m, 2H), 0.05- -0.10(m, 2H).
【０１８３】
中間体S3：(2R,3S)-3-(tert-ブトキシカルボニル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ヘキサン酸
【化６０】
2015529251.tif 000062
(S3)
中間体S3M(0.8 g, 1.998 mmol)を、MeOH(15.37 ml)に溶解した。パラジウム炭素(Degussa, 10%)(0.053 g, 0.050 mmol)を加えて、次いで大気をH2で3回置換した。該反応混合液を、約6時間攪拌して、次いでEtOAc洗液と共に濾過した。濾液を濃縮して、中間体S3(627 mg, 100%)を得た：1H NMR(400MHz, クロロホルム-d)δ 2.72-2.65(m, 1H), 2.64-2.56(m, 1H), 2.34-2.04(m, 2H), 1.98-1.86(m, 1H), 1.82-1.59(m, 2H), 1.47(s, 9H), 1.44-1.23(m, 3H), 0.99-0.86(m, 3H).
【０１８４】
中間体S-4：(2R,3S)-3-(tert-ブトキシカルボニル)-6,6,6-トリフルオロ-2-(3-フルオロプロピル)ヘキサン酸
【化６１】
2015529251.tif 000063
(S-4)
中間体S-4A：3-フルオロプロピルトリフルオロメタンスルホネート
【化６２】
2015529251.tif 000064
(S-4A)
DCM(30 mL)中の2,6-ルチジン(4.60 mL, 39.5 mmoL)の冷たい攪拌溶液(−25℃)に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(6.00 mL, 35.5 mmoL)を、3分間かけて加えた。次いで、3-フルオロプロパン-1-オール(1.61 g, 20.6 mmoL)を加えた。該反応混合液を、2.5時間、室温まで昇温させた。該反応混合液を、次いでその体積の半量まで濃縮して、フラッシュクロマトグラフィー(Teledyne ISCO CombiFlash, isocratic DCM, REDISEP(登録商標)SiO2 120 g, 254 nMでの検出、220 nmでモニタリング)により精製した。適切な画分の濃縮により、中間体S-4A(2.92 g, 67.4%)を得た。1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d)δ ppm 4.69(2 H, t, J=6.16 Hz), 4.65(1 H, t, J=5.50 Hz), 4.54(1 H, t, J=5.61 Hz), 2.25(1 H, dt, J=11.39, 5.86 Hz), 2.19(1 H, dt, J=11.44, 5.94 Hz)
【０１８５】
中間体S-4：(2R,3S)-3-(tert-ブトキシカルボニル)-6-フルオロ-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ヘキサン酸および中間体S-4B：(2R,3R)-3-(tert-ブトキシカルボニル)-6-フルオロ-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ヘキサン酸
【化６３】
2015529251.tif 000065
THF(15 mL)中の中間体S-1D(1.01 g, 3.73 mmol)の冷たい攪拌溶液(−78℃)に、LDA(4.56 mL, 8.21 mmol)を5分間かけてゆっくりと加えた。1.5時間攪拌後に、中間体S-3A(1.02 g, 4.85 mmol)を、該反応混合液に3分間かけて加えた。17分間後に、該反応混合液を、1.5時間−25℃の浴温(氷/MeOH/ドライアイス)まで昇温させた。該反応を、水(15 mL)でクエンチした。該混合液を、次いでCH2Cl2(3x 20 mL)で抽出した。該有機層を、1N NaOH(3x 20 mL)を用いて再抽出して、該水層を合わせた。該水層を、氷/水浴中で冷却して、次いで6 N HClを用いてpH1まで酸性化した。次に、該水層を、固体NaClを用いて飽和させて、EtOAc(2x 85 mL)で抽出した。有機相を合わせて、食塩水で洗浄して、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させて、減圧下で濃縮して、中間体S-4および中間体S-4B(0.96 g, 78%)の混合物を、油状物として得る。1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d)δ ppm 4.48-4.56(1 H, m), 4.36-4.44(1 H, m), 2.75-2.83(1 H, m), 2.61-2.72(1 H, m), 2.08-2.34(2 H, m), 1.83-1.98(3 H, m), 1.66-1.82(4 H, m), 1.44-1.51(9 H, m). 1H NMRにより、1：6.4のジアステレオマー混合物(中間体S-3：中間体S-3B)であることが(t-Bu基に対するピークの積分により)示された。
【０１８６】
中間体S-4：(2R,3S)-3-(tert-ブトキシカルボニル)-6,6,6-トリフルオロ-2-(3-フルオロプロピル)ヘキサン酸および中間体S-4B：(2R,3R)-3-(tert-ブトキシカルボニル)-6-フルオロ-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ヘキサン酸
【化６４】
2015529251.tif 000066
中間体S-4および中間体S-4B(0.30 g, 0.91 mmol)の混合物をTHF(5 mL)にとり、−78℃に冷却した無色の溶液を得た。次いで、LDA(1.11 mL, 2.00 mmol)(ヘプタン/THF/エチルベンゼン中で1.8M)を、該反応混合液に3分間かけてゆっくりと加えた。15分間攪拌後、該反応混合液を、室温の水浴においた。15分後に、該反応混合液を、−78℃の浴に置いて、次いで塩化ジエチルアルミニウム(1.91 mL, 1.91 mmol)(ヘキサン中で1M)を5分間かけてゆっくりと加えた。該反応混合液を-78℃で攪拌した。15分間後に、該反応混合液を、室温で10分間水浴中に置いて、次いで−78℃の浴に再冷却した。15分間後に、該反応を、MeOHでクエンチして(5.51 mL, 136 mmol)、−78℃の浴から取り出して、濃縮した。該反応混合液に、氷およびHCl(8.17 mL, 8.17 mmol)を加えて、次いでEtOAc(2x)で抽出した。該有機層を、H2O(16 mL)および1N HCl(10.0 mL)中のフッ化カリウム(0.48g, 8.26 mmol)で洗浄した。該有機層を、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、中間体S-4および中間体S-4Bの混合物(0.20g, 65%収率)を明黄色の油状物として得た。1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d)δ ppm 4.47-4.56(1 H, m), 4.33-4.43(1 H, m), 2.59-2.76(2 H, m), 2.21-2.35(1 H, m), 2.06-2.19(1 H, m), 1.88-2.00(1 H, m), 1.59-1.85(6 H, m), 1.47(9 H, s). 1H NMRにより、目的のジアステレオマー中間体S-4が多い9：1の割合が示された。
【０１８７】
中間体S-5：(R)-2-((R)-2-(tert-ブトキシ)-2−オキソ−1-フェニルエチル)-5,5,5-トリフルオロペンタン酸
【化６５】
2015529251.tif 000067
(S5)
中間体S5A：tert-ブチル 2-フェニルアセテート
【化６６】
2015529251.tif 000068
(S5A)
1L 丸底フラスコ内のtBuOAc(250 mL)中の2-フェニル酢酸(12 g, 88 mmol)の溶液を、70% 再蒸留した過塩素酸(0.212 mL, 3.53 mmol)で処理して、室温で20時間攪拌した。該溶液を、飽和NaHCO3水溶液およびEt2Oの攪拌混合液に、非常にゆっくりと移行させた。激しい泡沸を観察した。得られる層を分離して、該有機層を、飽和NaHCO3水溶液で洗浄して、MgSO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、tert-ブチル 2-フェニルアセテートである中間体S5A(11.6 g, 68%収率)を得た。1H NMR(500MHz, クロロホルム-d)δ 7.34-7.29(m, 2H), 7.28-7.22(m, 3H), 3.52(s, 2H), 1.44(s, 9H).
【０１８８】
中間体S5B：(2R)-5,5,5-トリフルオロ-2-ヒドロキシペンタン酸
【化６７】
2015529251.tif 000069
(S5B)
水(95 mL)中の(2R)-2-アミノ-5,5,5-トリフルオロペンタン酸(4.09 g, 23.90 mmol)(US 2009/0111858 A1)およびH2SO4(2.8 mL, 52.5 mmol)の冷たい攪拌溶液(0℃)に、水(30 mL)中の硝酸ナトリウム(9.89 g, 143 mmol)溶液を60分間かけて滴下漏斗により滴加した。該反応混合液を、室温へとゆっくり昇温させて、終夜攪拌した。該反応混合液を、Et2Oで希釈して、該水相を分離して、Et2O(3x)で抽出した。有機相を合わせて、乾燥させて(Na2SO4)、濾過して、減圧下で濃縮して、中間体S5B(4.1551 g, >99%)を琥珀色の油状物として得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 4.33(1 H, dd, J=8.03, 4.27 Hz), 2.09-2.42(3 H, m), 1.88-2.02(1 H, m).
【０１８９】
中間体S5C：ベンジル(2R)-5,5,5-トリフルオロ-2-ヒドロキシペンタノエート
【化６８】
2015529251.tif 000070
(S5C)
ベンゼン(40 mL)中の中間体S5B(4.1551 g, 24.14 mmol)、ベンジルアルコール(3.2 mL, 30.8 mmol)の攪拌溶液に、H2SO4(0.28 mL, 5.25 mmol)を加えた。該反応混合液を、50℃で10時間加熱した。該反応混合液を、室温に冷却して、氷/水浴中に冷却して、次いで0.5M NaOH(32 mL, 16.00 mmol)を加えた。該混合物を、数分間攪拌して、Et2Oで抽出して、食塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過して、減圧下で濃縮した。該残留物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した(Teledyne ISCO CombiFlash Rf, 0%〜100% 溶媒 CH2Cl2/EtOAc, REDISEP(登録商標)SiO2 120 g)。適切な画分を濃縮して、中間体S5C(3.88 g, 61%)を無色の油状物として得た：1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.33-7.44(5 H, m), 5.25(2 H, s), 4.28(1 H, dt, J=8.09, 4.11 Hz), 2.85(1 H, d, J=4.77 Hz), 2.07-2.34(3 H, m), 1.84-1.96(1 H, m).
【０１９０】
中間体S5D：ベンジル(2R)-5,5,5-トリフルオロ-2-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}ペンタノエート
【化６９】
2015529251.tif 000071
(S5D)
CH2Cl2(30 mL)中の2,6-ルチジン(2.352 mL, 20.19 mmol)の冷たい攪拌溶液(−25℃)に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(3.18 mL, 18.85 mmol)を2分間かけてゆっくりと加えた。該反応混合物を−25℃で攪拌して、淡黄色/橙色となった。10分後に、S5C(3.53 g, 13.46 mmol)を、5分間かけて滴加して、−25℃で30分間攪拌した。該反応混合液を、室温まで昇温させて、少量に濃縮した。該残留物をヘプタンで希釈して、直接的にシリカゲルカラム(220 g)に重層して、20% CH2Cl2/ヘプタン〜50% CH2Cl2/ヘプタンのグラジエントで溶出した。適切な画分を濃縮して、S5D(3.476g, 66%)を得た：1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.33-7.45(5 H, m), 5.29(2 H, d, J=5.50 Hz), 5.21(1 H, t, J=5.50 Hz), 2.04-2.37(4 H, m).
【０１９１】
中間体S5E：(2R,3R)-1-ベンジル 4-tert-ブチル 3-フェニル-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシネート
【化７０】
2015529251.tif 000072
(S5E)
1L丸底フラスコ内にてTHF(400 mL)中のtert-ブチル 2-フェニルアセテートの中間体S5A(8.5 g, 44.2 mmol)の溶液を、−78℃の浴中で冷却して、10分かけてカニューレからトルエン(97 mL, 48.6 mmol)中の0.5M KHMDSの溶液で処理した。10分後に、該混合液を、−78℃の浴から取り出して、室温の水浴中において、15分間攪拌し、次いで−78℃の浴中で再冷却した。15分後に、100 mL丸底フラスコ内のTHF(50 mL)中の中間体S5D,(R)-ベンジル 5,5,5-トリフルオロ-2-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ペンタノエート(19.18 g, 48.6 mmol)の溶液を、10分かけて、カニューレにより、THF濯ぎ水(20mL)と共に加えた。該反応混合液が濁った。該反応混合液を、−78℃で1時間攪拌して、次いで飽和NH4Cl水溶液でクエンチした。該混合液を、−78℃の浴から取り出して、10%LiCl水溶液で希釈して、Et2Oで抽出した。該有機層を、MgSO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。得られる薄茶色の残留物を、CH2Cl2(100mL)に溶解して、炭およびMgSO4で処理した。該混合液を、濾過して、ほぼ無色の溶液を得た。CH2Cl2溶液を、濃縮して、ヘキサンで希釈して、−20℃のフリーザーで冷却した。得られる固形物を、濾過して、冷ヘキサン(5%MTBEを含有する)を用いて濯ぎ、窒素ストリーム下においてフリットフィルター漏斗で乾燥させて、8.16gを得た。該固形物を、ヘキサン(40mL)およびMTBE(4mL)で磨砕した。白色懸濁液を、室温にて1時間攪拌して、冷却して、−20℃で3時間攪拌して、白色の固形物を濾過した。該固形物を、冷溶媒(10：1のヘキサン：MTBE)で洗浄して、(2R,3R)-1-ベンジル 4-tert-ブチル 3-フェニル-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシネート S5E(7.16g, 37%収率)を白色の固形物として得た。1H NMR(500MHz, クロロホルム-d)δ 7.32-7.23(m, 8H), 7.05-6.97(m, 2H), 4.89-4.76(m, 2H), 3.69(d, J=11.4 Hz, 1H), 3.23(ddd, J=11.2, 9.9, 3.9 Hz, 1H), 2.19-2.04(m, 2H), 2.03-1.88(m, 2H), 1.40(s, 9H).
【０１９２】
中間体S5F：(R)-2-((R)-2-(tert-ブトキシ)-2−オキソ−1-フェニルエチル)-5,5,5-トリフルオロペンタン酸
【化７１】
2015529251.tif 000073
(S5)
250 mLの丸底フラスコ内で、酢酸エチル(35 mL)およびMeOH(35 mL)中の(2R,3R)-1-ベンジル 4-tert-ブチル 3-フェニル-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシネートの中間体S5E(7.16 g, 16.40 mmol)およびPd/C［10%(1.746 g, 1.640 mmol)］懸濁液を、室温にて攪拌しながら水素充填したバルーンを用いて水素化した。該反応を完了させた(HPLCによりモニターした)場合に、該懸濁液を0.45 μm 膜を通して濾過して、MeOHおよびEtOAcで濯ぎ洗った。濾液を濃縮して、真空下で乾燥させて、中間体S5(5.65 g, 99%収率)を得た。MS(m-1)= 345. 1H NMR(500MHz, DMSO-d6)δ 7.37-7.26(m, 5H), 3.67(d, J=10.5 Hz, 1H), 3.04(td, J=10.3, 3.7 Hz, 1H), 2.38-2.20(m, 2H), 1.88-1.70(m, 2H), 1.37(s, 9H).
【０１９３】
中間体S6：(R)-2-((R)-2-tert-ブトキシ-1-(3-メチルイソオキサゾール-4−イル)-2-オキソエチル)-5,5,5-トリフルオロペンタン酸
(S6)
【化７２】
2015529251.tif 000074
中間体S6A：(2R,3R)-1-ベンジル 4-tert-ブチル 3-(3-メチルイソオキサゾール-4−イル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシネート
【化７３】
2015529251.tif 000075
(S6A)
250 mL 丸底フラスコにおいて、THF(56 mL)およびトルエン(27 mL)中のtert-ブチル 2-(3-メチルイソオキサゾール-4−イル)アセテート(1.75 g, 8.87 mmol)の溶液を、−78℃浴中で冷却して、THF中の1M KHMDS(11.09 mL, 11.09 mmol)の溶液で処理して、2分かけてシリンジにより滴加した。15分間−78℃で攪拌後、該反応混合液を、室温で水浴中に15分間置いて、次いで−78℃で、さらに15分間、浴に入れた後に、THF(6 mL)およびトルエン(3 mL)中の中間体S5Dである(R)-ベンジル 5,5,5-トリフルオロ-2-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)ペンタノエート(4.55 g, 11.53 mmol)の溶液を2分間かけて加えた。該反応混合液を、−78℃で、2時間浴中で攪拌して、飽和NH4Cl水溶液でクエンチした。次いで室温へと昇温させた。該混合液を、食塩水で希釈して、EtOAcで抽出した。該有機層を、MgSO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。該残留物を、0〜30%のEtOAc/CH2Cl2のグラジエントで溶出するシリカゲルカラム上で精製して(330g ISCO)、生成物を含む管を収集し、これらを濃縮して、約30%の(2R, 3S)アイソマーを含む中間体S6A(2.394 g, 61%収率)を得た。
【０１９４】
中間体S6：(R)-2-((R)-2-tert-ブトキシ-1-(3-メチルイソオキサゾール-4−イル)-2-オキソエチル)-5,5,5-トリフルオロペンタン酸
200 mL 丸底フラスコ内において、MeOH(体積：50 mL)中の(2R,3R)-1-ベンジル 4-tert-ブチル 3-(3-メチルイソオキサゾール-4−イル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシネート(2.4 g, 5.44 mmol)の無色の溶液を、パールマン触媒(0.076 g, 0.544 mmol)で処理して、該反応が完了するまで(HPLCによりモニターした)水素充填したバルーン下において、室温で1時間水素化した。該混合液を、0.45 μm 膜を通して濾過して、MeOHで濯いだ。濾液を濃縮して、粗製固形物(2.03 g)を得た。該固形物を、分取HPLC[C18 Luna 30x100, 10%B〜100%B(15分間)のグラジエントで溶出する]で精製して、99%純粋な中間体(896 mg, 46%収率)を白色の固形物として得た。MS(ES)：m/z = 352 [M+H+], m/z = 350[M-H-].  1H NMR(500MHz, クロロホルム-d)δ 8.40(s, 1H), 3.62(d, J=10.0 Hz, 1H), 3.08(td, J=10.0, 3.6 Hz, 1H), 2.34(s, 3H), 2.33-2.14(m, 2H), 2.03-1.89(m, 2H), 1.46(s, 9H).
【０１９５】
中間体S7：(R)-2-((R)-2-tert-ブトキシ-1-(4-メチルイソオキサゾール-3−イル)-2-オキソエチル)-5,5,5-トリフルオロペンタン酸
【化７４】
2015529251.tif 000076
(S7)
中間体S7A：2-(4-メチルイソオキサゾール-3−イル)エタノール
【化７５】
2015529251.tif 000077
(S7A)
室温で、ClCH2CH2Cl(体積：2 mL)中の(Z)-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-N-ヒドロキシプロパンイミドイルクロリド(90mg, 0.378 mmol)の溶液を、2分間N2でパージした。プロパ-1-イン(0.022 mL, 0.378 mmol)[−78℃で濃縮]を、液体として加えて、その後クロロ(1,5-シクロオクタジエン)(ペンタメチルシクロペンタジエニル)ルテニウム(II)(7.17 mg, 0.019 mmol)およびトリエチルアミン(0.066 mL, 0.473 mmol)を加えた。該反応混合液を、室温にて16時間攪拌した。暗褐色であった。該混合液を、0.45μmの膜を通して濾過した。該濾液を濃縮して、MeOHで希釈し、分取HPLCにより精製した［(Waters Xbridge C18 19 x 100 mm), 20 mL/分の流速, 2分間100%Bで維持して、10分間で30% B〜100% Bのグラジエントを用いる(A：水/MeOH(90：10)中で0.1% TFA, B：水/MeOH(10：90)中で0.1% TFA), 220 nmでモニタリング］。濃縮後に、2-(4-メチルイソオキサゾール-3−イル)エタノール(35 mg, 0.270 mmol, 71.3%収率)を、薄茶色の液体として得た。1H NMR(400MHz, クロロホルム-d)δ 8.13(s, 1H), 4.03(t, J=5.9 Hz, 2H), 2.89(t, J=5.9 Hz, 2H), 2.02(d, J=0.9 Hz, 3H).
【０１９６】
中間体S7B：2-(4-メチルイソオキサゾール-3−イル)酢酸
【化７６】
2015529251.tif 000078
(S7B)
室温でアセトン(体積：0.5 mL)中の2-(4-メチルイソオキサゾール-3−イル)エタノールである中間体S7A(7 mg, 0.055 mmol)の溶液に、1.35M ジョーンズ試薬(0.082 mL, 0.110 mmol)を加えた。該反応混合液を、室温にて5時間攪拌した。該混合液を、2% NaHSO3およびEtOAcで希釈した。該有機層を分離して、該水層をEtOAc(2x)で抽出した。該有機層を合わせて、食塩水で洗浄して、MgSO4上で乾燥させて、濾過し、濃縮して、2-(4-メチルイソオキサゾール-3−イル)酢酸である中間体S7B(6 mg, 0.043 mmol, 77%収率)を得た。1H NMR(400MHz, クロロホルム-d)δ 8.18(s, 1H), 3.80(s, 2H), 2.04(s, 3H).
【０１９７】
中間体S7C：tert-ブチル 2-(4-メチルイソオキサゾール-3−イル)アセテート
【化７７】
2015529251.tif 000079
(S7C)
0℃でTHF(体積：2 mL)中の2-(4-メチルイソオキサゾール-3−イル)酢酸である中間体S7B(130 mg, 0.921 mmol)の溶液に、tert-ブチル 2,2,2-トリクロロアセトイミデート(403 mg, 1.842 mmol)を加えて、その後三フッ化ホウ素エーテル錯体(0.091 mL, 0.737 mmol)を加えた。該反応混合液を、次いで室温まで昇温させて、室温で16時間攪拌した。該反応混合液を、シリカゲルパッドを通して、CH2Cl2で溶出した。濾液を濃縮して、ヘキサンを加えた。該固形物を濾去した。該濾液を、濃縮して、ISCO 24g カラム；30 mL/分、220 nmでモニター；20分で0〜30% EtOAc/ヘキサンを用いて精製した。目的の生成物を、15% EtOAc/ヘキサンで溶出した。濃縮後に、tert-ブチル 2-(4-メチルイソオキサゾール-3−イル)アセテートである中間体S7C(68 mg, 0.345 mmol, 37.4%収率)を、無色の液体として得た。1H NMR(400MHz, クロロホルム-d)δ 8.14(s, 1H), 3.65(s, 2H), 2.02(s, 3H), 1.47(s, 9H).
【０１９８】
中間体S7D：(2R,3R)-1-ベンジル 4-tert-ブチル 3-(4-メチルイソオキサゾール-3−イル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシネート
【化７８】
2015529251.tif 000080
(S7D)
室温で10 mLの丸底フラスコ内のtert-ブチル 2-(4-メチルイソオキサゾール-3−イル)アセテート(25 mg, 0.127 mmol)(S7C)に、THF(比率：4.00, 体積：0.8 mL)を加えた。該溶液は、無色であった。該溶液を、-78℃で10分間攪拌した。次に、トルエン中の0.5 M KHMDS(0.317 mL, 0.158 mmol)を、ゆっくりと加えた。溶液の色は淡い橙色に変わった。該混合液を、−78℃で10分間攪拌して、次いで室温の水浴に置いた。10分後に、該反応混合液を、20分間−78℃の浴に入れた。THF(比率：1.000, 体積：0.2 mL)中の(R)-ベンジル 5,5,5-トリフルオロ-2-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)ペンタノエートである中間体S5D(65.0 mg, 0.165 mmol)を、滴加した。該反応混合液を、−78℃で4時間攪拌した。該反応を、−78℃で飽和NH4Cl水溶液を用いてクエンチした。該混合液を、室温の水浴に入れて、食塩水で希釈した。5分後に、該混合液をEtOAcで抽出した。該有機層を分離して、食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させて、濾過し、濃縮して、粗生成物を、中間体S7Dとして得た。
【０１９９】
中間体S7
室温でMeOH(1 mL)中の中間体S7Dに、10% Pd／C(20 mg)を加えた。該反応混合液を、H2で3回パージして、1時間H2バルーン下に攪拌した。該反応混合液を、0.45μM膜を通して濾過した。濾液を濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物を、MeOHで希釈して、分取HPLC(Waters Xbridge C18 19 x 100 mm)[20 mL/分の流速、10分で20%B〜100%Bのグラジエントを用いる, 5分間100%Bで保持(A：水/MeOH(90：10)中の0.1% TFA, B：水/MeOH(10：90)中の0.1% TFA), 220でモニタリング]により精製した。濃縮後、(R)-2-((R)-2-tert-ブトキシ-1-(4-メチルイソオキサゾール-3−イル)-2-オキソエチル)-5,5,5-トリフルオロペンタン酸の中間体S7(3 mg, 8.45 μmol, 6.67%収率)を、白色の固形物として得た。1H NMR(500MHz, メタノール-d4)δ 8.36(s, 1H), 4.03(d, J=10.0 Hz, 1H), 3.35(d, J=10.0 Hz, 1H), 2.43-2.19(m, 2H), 2.10-2.05(m, 2H), 2.05(s, 3H), 1.44(s, 9H).
【０２００】
中間体S8：(2R,3S)-4-tert-ブトキシ-2,3-ビス(シクロプロピルメチル)-4-オキソブタン酸
【化７９】
2015529251.tif 000081
(S8)
中間体S8A
【化８０】
2015529251.tif 000082
(S8A)
250 mL 丸底フラスコ内において、(S)-4-ベンジルオキサゾリジン-2-オン(5 g, 28.2 mmol)およびTHF(30 mL)を無色の溶液として得た。−78℃の浴で冷却した。ヘキサン(11.29 mL, 28.2 mmol)中の2.5M BuLiを、オキサゾリジノンにゆっくりと加えた。初めに、粘性の白色沈殿物が形成され、追加のTHF(10mL)を加えた。添加完了時に、該反応混合液は、淡橙色となり、白色の固形物質を含んでいた。該反応混合液を、−78℃で1時間攪拌して、次いでペンタ-4-エノイルクロリド(3.11 mL, 28.2 mmol)を、オキサゾリジノンアニオンに−78℃で滴加した。橙色は、直ちに脱色して、該反応混合液は淡黄色となった。幾つかの大きな白色塊が反応中に依然として残る。30分後に、該反応混合液を、−78℃の浴から外して、室温まで昇温させた。全ての白色塊を溶解させた。該反応混合液を、次いで室温で4時間攪拌した。該反応を、飽和NH4Clを用いてクエンチした。該反応混合液を、10%LiCl水溶液およびEt2Oで希釈した。該有機層を、分離して、飽和NaHCO3水溶液で洗浄して、次いで食塩水で洗浄し、該有機層を、MgSO4上で乾燥させて、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物を、100%ヘキサン/EtOAc〜50%ヘキサン/EtOAcへのグラジエントで溶出するシリカゲルカラム上(120g ISCO)で精製した。該生成物を、〜20% EtOAc/ヘキサンで溶出した。該生成物を、チューブ内に収集して、濃縮し、(S)-4-ベンジル-3-(ペンタ-4-エノイル)オキサゾリジン-2-オンである中間体S8A(4.35 g, 16.78 mmol, 59.5%収率)を粘性の無色油状物として得た。1H NMR(400MHz, クロロホルム-d)δ 7.43-7.22(m, 5H), 6.01-5.81(m, 1H), 5.20-5.02(m, 2H), 4.78-4.62(m, 1H), 4.29-4.16(m, 2H), 3.34(dd, J=13.4, 3.3 Hz, 1H), 3.19-3.02(m, 2H), 2.80(dd, J=13.3, 9.6 Hz, 1H), 2.50(d, J=7.3 Hz, 2H).
【０２０１】
中間体S8B
【化８１】
2015529251.tif 000083
(S8B)
250 mL 丸底フラスコ内において、(S)-4-ベンジル-3-(ペンタ-4-エノイル)オキサゾリジン-2-オンである中間体S8A(3.35 g, 12.92 mmol)を、THF(40 mL)に加えて、無色の溶液を得た。該混合液を、-78℃の浴中で10分間冷却した。ナトリウム ビス(トリメチルシリル)アミド(14.21 mL, 14.21 mmol)を、該反応混合液にゆっくりと加えた。該反応混合液は淡橙色に変わった。該反応混合液を、−78℃で2時間攪拌した。次いで、tert-ブチル 2-ブロモアセテート(5.04 g, 25.8 mmol)をゆっくりと加えた。該反応混合液を、−78℃で3時間攪拌した。該反応を、飽和NH4Clを用いてクエンチした。該混合液を、食塩水で希釈して、Et2Oで抽出した。該有機層を、MgSO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、粗生成物を得て、これを0〜50% EtOAc/ヘキサンのグラジエントを用いて溶出するシリカゲルカラム(120g ISCO)で精製した[該生成物は254 nmにて弱いUV吸収を示した]。生成物を含む複数のチューブを収集して、濃縮し、(R)-tert-ブチル 3-((S)-4-ベンジル-2-オキソオキサゾリジン-3-カルボニル)ヘキサ-5-エノエートである中間体S8B(3.2 g, 8.40 mmol, 65.0%収率)を白色の固形物として得た。1H NMR(400MHz, クロロホルム-d)δ 7.40-7.21(m, 5H), 5.89-5.66(m, 1H), 5.15-5.03(m, 2H), 4.73-4.61(m, 1H), 4.34-4.23(m, 1H), 4.16(d, J=5.1 Hz, 2H), 3.35(dd, J=13.4, 3.1 Hz, 1H), 2.88-2.67(m, 2H), 2.52-2.38(m, 2H), 2.28-2.13(m, 1H), 1.44(s, 9H).
【０２０２】
中間体S8C
【化８２】
2015529251.tif 000084
(S8C)
250 mL 丸底フラスコ内において、(R)-tert-ブチル 3-((S)-4-ベンジル-2-オキソオキサゾリジン-3-カルボニル)ヘキサ-5-エノエートである中間体S8B(3.2 g, 8.57 mmol)を、THF(30 mL)に加えて、無色の溶液を得た。該混合液を氷/水浴で冷却した。100 mL フラスコ内において、LiOH(0.616 g, 25.7 mmol)を、水(22 mL)に加えて、無色の溶液を得た。LiOH混合液を、氷/水浴中で冷却した。次に、水(2.183 mL, 21.38 mmol)中の30% H2O2をLiOH混合液に加えた。該混合液を、氷/水浴でさらに10分間攪拌した。LiOH/H2O2溶液を、出発物質のTHF溶液に加えた。得られる反応混合液を、氷/水浴中で攪拌した。該反応をHPLCによりモニターして、30分後に反応が完了していたことが判った。該混合液を、さらに1.5時間攪拌した。次に、飽和NaHCO3(15mL)、次いで氷、飽和Na2SO3水溶液(20mL)をゆっくりと該混合液に加えた。該混合液を、氷を加えて15℃未満の温度に維持した。該混合液を、氷/水浴内で攪拌して、過酸化物に対して陰性となるまで、過酸化物試験ストリップを用いて定期的に試験した。水を加えて、該混合液を、CH2Cl2(3x)で抽出した。該水層を氷冷して、濃HClを用いてpH4までゆっくりと酸性化した。EtOAcを加え、そして激しい泡沸状態のために固形NaClを非常にゆっくりと加えた。該有機層を分離して、水層をEtOAcで2回抽出した。該有機層を合わせて、食塩水で2回洗浄して、次いでMgSO4上で乾燥させた。該層を濾過して、濃縮し、(R)-2-(2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエチル)ペンタ-4-エン酸である中間体S8C(0.44 g, 2.054 mmol, 86%収率)を透明な無色の油状物として得た。1H NMR(400MHz, クロロホルム-d)δ 5.84-5.63(m, 1H), 5.16-5.03(m, 2H), 2.98-2.84(m, 1H), 2.66-2.54(m, 1H), 2.52-2.39(m, 2H), 2.36-2.24(m, 1H), 1.44(s, 9H).
【０２０３】
中間体S8D
【化８３】
2015529251.tif 000085
(S8D)
THF(10 mL)中のLDA(9.86 mL, 19.72 mmol)溶液を、−78℃に冷却した。THF(10 mL)中の(R)-2-(2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエチル)ペンタ-4-エノイン酸である中間体S8C(1.69 g, 7.89 mmol)の溶液を、−73℃以下の温度に維持しながら30分間加えた)。添加完了の後に、該混合液を、−78℃で2時間攪拌した。これに、3-ブロモプロパ-1-エン(1.431 g, 11.83 mmol)を、15分間かけて加えた。琥珀色の混合液を、冷浴にて攪拌して、ゆっくりと周囲温度まで昇温させて、N2下で16時間攪拌した。16時間後に、LC/MSを用いるモニタリングにより、該反応混合液が、推定〜6%のアリルエステル(M+Na=317.3)を有する目的の生成物(M+Na 277.3)を含有することが示された。開始物質は検出されなかった。該反応混合液に、氷を加え、pHを、1N HClを用いて〜1に調整した。飽和NaClを加えて、混合液をEtOAcで抽出した。この抽出物を合わせて、食塩水(3 x 80 mL)で洗浄して、MgSO4上で乾燥させて、蒸発させて、真空で乾燥させて、(2R,3R)-2-アリル-3-(tert-ブトキシカルボニル)ヘキサ-5-エン酸である中間体S8D(2.0 g, 7.86 mmol, 100%収率)を得た。
1H NMR(400MHz, クロロホルム-d)δ 5.74(ddd, J=17.1, 10.1, 7.2 Hz, 2H), 5.20-4.99(m, 4H), 2.78(dd, J=7.8, 5.6 Hz, 1H), 2.73-2.65(m, 1H), 2.50-2.30(m, 4H), 1.50-1.39(m, 9H).
【０２０４】
中間体S8E
【化８４】
2015529251.tif 000086
(S8E)
−78℃で窒素下においてTHF(30 mL)中の(2R,3R)-2-アリル-3-(tert-ブトキシカルボニル)ヘキサ-5-エノイック酸である中間体S8D(2 g, 7.86 mmol)の溶液に、シリンジから2 M LDA(8.65 mL, 17.30 mmol)を滴加した。この温度を−70℃以下に維持した。添加完了の後に、該反応混合液を、水浴中で室温まで昇温させた。該反応混合液を、室温にて15分間維持した。次いで、該反応混合液を−78℃に冷却した。該反応混合液に、ヘキサン(19.66 mL, 19.66 mmol)中の1M 塩化ジエチルアルミニウムをシリンジから滴加した。この温度を-70℃以下に維持した。添加完了の後に、該反応混合液を、水浴中で室温まで昇温させた。室温で15分間維持した。次に、該反応混合液を、−78℃に冷却した。メタノール(60 mL)の溶液を、調製して、−78℃に冷却した。該反応混合液を、窒素圧によりカニューレからメタノール溶液に移した。移行完了の後に、該反応混合液に氷(20 g)を加えて、その後1N HCl(60 mL)をゆっくりと加えた。2/3の酸を加えた後に、激しい泡の形成を観察した。温度が−10〜−20℃まで上昇した。該反応混合液を、ガスが消失するまで攪拌した。次に、EtOAc(100 mL)を加えて、該反応混合液を、5分間攪拌した。該有機層を分離して、KF溶液(100 mLの水中で4.13 g)および1N HCl(20 mL)、食塩水で洗浄して、Na2SO4上で乾燥させた。該混合液を、濾過して、rotovap上で濃縮して、中間体S8E［2.0g(100%収率)］を褐色の液体として得た。1H NMR(400MHz, クロロホルム-d)δ 5.84-5.65(m, 2H), 5.15-4.95(m, 4H), 2.72(ddd, J=13.0, 8.9, 4.5 Hz, 2H), 2.48-2.34(m, 2H), 2.34-2.19(m, 2H), 1.45(s, 9H).
【０２０５】
中間体S8F
【化８５】
2015529251.tif 000087
(S8F)
室温で、DMF(20 mL)中の(2R)-2-アリル-3-(tert-ブトキシカルボニル)ヘキサ-5-エン酸である中間体S8E(1.8 g, 7.08 mmol)(アンチ型：シン型 4：1)の溶液に、炭酸カリウム(1.956 g, 14.16 mmol)、続いて(ブロモメチル)ベンゼン(1.010 mL, 8.49 mmol)を加えた。該反応混合液を、室温にて3時間攪拌して、固形物質を濾去した。該濾液を、EtOAcおよび水で希釈した。該有機層を分離して、水、食塩水で洗浄して、MgSO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物を、精製して(ISCO 80g カラム, 60 mL/分、25分で0〜20% EtOAc/ヘキサン)、(2R,3S)-1-ベンジル 4-tert-ブチル 2,3-ジアリルスクシネートである中間体S8F(1.5 g, 4.35 mmol, 61.5%収率)を無色の液体として得た。1H NMR(400MHz, クロロホルム-d)δ 7.43-7.31(m, 5H), 5.81-5.62(m, 2H), 5.17-5.08(m, 2H), 5.08-4.96(m, 4H), 2.84-2.63(m, 2H), 2.45-2.23(m, 3H), 2.18(d, J=1.5 Hz, 1H), 1.43(s, 9H).
【０２０６】
中間体S8G
【化８６】
2015529251.tif 000088
(S8G)
ジアゾメタンを、下記のとおりに製造した：0℃に冷却した40% KOH [水(30mL)中のKOH(12 g, 53.5 mmol)]およびEt2O(30 mL)の混合液に、N-メチル-N'-ニトロ-N-ニトロソグアニジン(4.27 g, 29.0 mmol)を数回に分けて加えた。得られる溶液を、数回まわした。エーテル層(黄色の溶液)を、0℃で、Et2O(20 mL)中の(2R,3S)-1-ベンジル 4-tert-ブチル 2,3-ジアリルスクシネートである中間体S8F(0.500 g, 1.452 mmol)およびPd(OAc)2(0.033 g, 0.145 mmol)の混合液にピペットで移した。溶液の色は、薄い茶色から暗褐色に変化した。該混合液を、0℃で1時間攪拌した。該混合液を、CELITE(登録商標)を通して濾過して、濾液を濃縮して、(2R,3S)-1-ベンジル 4-tert-ブチル 2,3-ビス(シクロプロピルメチル)スクシネートである中間体S8G(0.530 g, 1.423 mmol, 98%収率)を淡黄色の液体として得た。1H NMR(400MHz, クロロホルム-d)δ 7.42-7.31(m, 5H), 5.23-5.01(m, 2H), 2.79-2.71(m, 1H), 2.66(dd, J=10.2, 3.9 Hz, 1H), 1.71-1.54(m, 2H), 1.45(s, 9H), 1.38-1.22(m, 2H), 0.80-0.62(m, 2H), 0.51-0.36(m, 4H), 0.16-0.05(m, 2H), 0.05--0.02(m, 2H).
【０２０７】
中間体S8
MeOH(10 mL)中の(2R,3S)-1-ベンジル 4-tert-ブチル 2,3-ビス(シクロプロピルメチル)スクシネートである中間体S8G(0.530 g, 1.423 mmol)の溶液に、10% Pd/C(Degussa)(0.300 g, 1.423 mmol)を加えた。該反応混合液を、真空で脱気して、H2を入れた(これを3x繰り返す)。次に、該反応混合液を、H2バルーン下で1.5時間攪拌して、N2を入れた。次いで、該混合液を、CELITE(登録商標)を通して濾過した。該濾液を濃縮し、(2R,3S)-4-(tert-ブトキシ)-2,3-ビス(シクロプロピルメチル)-4-オキソブタン酸である中間体S8(0.400 g, 1.417 mmol, 100%収率)を無色の液体として得た。1H NMR(400MHz, クロロホルム-d)δ 2.69(td, J=9.9, 3.7 Hz, 2H), 1.71-1.54(m, 2H), 1.47(s, 9H), 1.38-1.22(m, 2H), 0.80-0.62(m, 2H), 0.51-0.36(m, 4H), 0.16-0.05(m, 2H), 0.05--0.02(m, 2H).
【０２０８】
中間体S9：(2R,3S)-3-(tert-ブトキシカルボニル)-6,6,6-トリフルオロ-2-プロピルヘキサン酸
【化８７】
2015529251.tif 000089
(S9)
中間体S9A
【化８８】
2015529251.tif 000090
(S9A)
CH2Cl2(100 mL)およびDMF(10滴)中のペンタン酸(5.98 g, 58.6 mmol)の攪拌溶液に、塩化オキサリル(5.64 mL, 64.4 mmol)を5分間かけて滴加して、該溶液を、2.75時間攪拌して、この時点で全ての起泡が止んだ。該溶液を真空濃縮した。別のフラスコ内で、THF(280 mL)中の(S)-4-イソプロピルオキサゾリジン-2-オン(7.56 g, 58.6 mmol)の冷たい攪拌溶液(−78℃)に、n-BuLi(ヘキサン中で2.5M, 23.42 mL, 58.6 mmol)を、20分間かけて滴下漏斗から滴加した(温度は−68℃を決して超えない)。10分の攪拌後に、THF(50 mL)に溶解した上記酸塩化物を25分間かけて滴下漏斗から加えた。添加完了の後に、該反応混合液を、室温まで昇温させて、終夜攪拌した。水を反応混合液に加えた。該混合液を、分液漏斗に移して、EtOAc(2x)で抽出した。該有機層を合わせて、食塩水で洗浄して、乾燥させ(Na2SO4)、濾過して、琥珀色の油状物に濃縮した。該残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(Teledyne ISCO CombiFlash Rf, 0%〜60% 溶媒 A/B=hex/EtOAc, REDISEP(登録商標)SiO2 120g, DCM溶液として用いた)により精製して、((S)-4-イソプロピル-3-ペンタノイルオキサゾリジン-2-オン(6.51 g, 52%)を無色の油状物として得た。1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d)δ ppm 4.44(1 H, ddd, J=8.16, 3.51, 3.39 Hz), 4.27(1 H, t, J=9.00 Hz), 4.21(1 H, dd, J=9.00, 3.01 Hz), 2.99(1 H, ddd, J=16.60, 8.50, 6.50 Hz), 2.86(1 H, ddd, J=16.60, 8.50, 6.78 Hz), 2.31-2.44(1 H, m), 1.56-1.72(2 H, m), 1.39(2 H, sxt, J=7.43 Hz), 0.94(3 H, t, J=7.28 Hz), 0.92(3 H, d, J=7.03 Hz), 0.88(3 H, d, J=6.78 Hz)；HPLC：RT=2.497 min(CHROMOLITH(登録商標)SpeedROD 4.6 x 50 mm(4 min grad)、MeOH/H2O/0.1% TFAを用いて溶出、4 mL/分、220 nmでモニタリング)；純度 = 100%.
【０２０９】
中間体S9B
【化８９】
2015529251.tif 000091
(S9B)
THF(60 mL)中のジイソプロピルアミン(5.4 mL, 37.9 mmol)の冷たい攪拌溶液(−78℃)に、窒素雰囲気下で、n-BuLi(ヘキサン中で2.5M, 15 mL, 37.5 mmol)を加えた。該混合液を、0℃に昇温させて、0.5MのLDA溶液を得た。オキサゾリジノンSM(1.99g, 9.33mmol)を入れた別の容器に、次いでトルエン(15.3 mL)を加えた。この溶液を、乾燥させた塩化リチウム(2.05 g, 48.4 mmol)を入れたフラスコに加えた。−78℃に冷却した得られる混合液に、LDA溶液(21.5 mL, 10.75 mmol)を加えて、-78℃で10分間攪拌して、10分間0℃まで昇温させて、次いで−78℃に再冷却した。tert-ブチル 5,5,5-トリフルオロペンタノエート(3.46 g, 16.30 mmol)を入れた別の反応容器に、トルエン(15.3 mL)を加えて、−78℃まで冷却して、LDA(37.5 mL, 18.75 mmol)を加えて、得られる溶液を、-78℃で25分間に攪拌した。この時点で、エステルから得られたエノラートを、カニューレにより、オキサゾリジノンエノラートの溶液に移して、−78℃でさらに5分間攪拌して、この時点でセプタムを取り外して、固体粉末状のビス(2-エチルヘキサノイルオキシ)銅(9.04 g, 25.8 mmol)を、直ぐに反応容器に加えて、該セプタムを戻した。容器を、冷却浴から直ちに外して、急速に回しながら温浴(40℃)に入れると、同時に最初の青緑色から茶色へと色が変化した。該反応混合液を、25分間攪拌して、5%NH4OH水溶液(360 mL)に注ぎ入れて、EtOAc(2x)で抽出した。有機相を合わせて、食塩水で洗浄して、乾燥させて(Na2SO4)、濾過して、減圧濃縮した。該残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(Teledyne ISCO CombiFlash Rf, 0%〜60%溶媒 A/B=ヘキサン/EtOAc, REDISEP(登録商標)SiO2 120g)により精製した。適切な画分を濃縮して、中間体S9B(1.92 g, 49%)の混合液を淡黄色の粘性油状物として得た。1H NMRにより、生成物は、1.45：1のI1C：I1Dのジアステレオマー混合物であったこと(1.47および1.44 ppmでt-Buの一重項の積分により決定されたとおり)が示された：1H NMR(400MHz, クロロホルム-d)δ 4.48(dt, J=7.8, 3.5 Hz, 1H), 4.44(dt, J=7.7, 3.4 Hz, 1H), 4.33-4.19(m, 3H), 4.06(ddd, J=10.3, 7.0, 3.5 Hz, 1H), 2.83(td, J=8.3, 4.4 Hz, 1H), 2.67(ddd, J=10.5, 7.0, 3.9 Hz, 1H), 2.49-1.93(m, 8H), 1.91-1.80(m, 2H), 1.79-1.55(m, 5H), 1.47(s, 9H, 主要ジアステレオマー), 1.44(s, 9H, 副ジアステレオマー), 0.98-0.85(m, 18H).
【０２１０】
中間体S9C
【化９０】
2015529251.tif 000092
(S9C)
THF(67 mL)および水(20 mL)中の(3R)-tert-ブチル 3-((S)-4-イソプロピル-2-オキソオキサゾリジン-3-カルボニル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ヘキサノエート(1.92 g, 4.53 mmol)の冷たい攪拌溶液(0℃)に、H2O2(水中で30%, 4.93 g, 43.5 mmol)、続いてLiOH(329.0 mg, 13.74 mmol)を加えた。60分後、該反応混合液を、室温まで昇温させて、次いでさらに60分後に、該反応混合液に、氷(試験コントロール)、飽和NaHCO3(15 mL)および飽和Na2SO3(15 mL)を加えた。該混合液を、真空で部分濃縮して、DCM(100 mL)で2回抽出した。該水相を、1N HClを用いて酸性として(pH〜1-2に)、NaClで飽和させて、DCM(3x100)およびEtOAc(1x100)で抽出して、抽出物を合わせて、乾燥させて(MgSO4)、濾過して、濃縮して、中間体S9C(666.3 mg, 47%)を無色の油状物として得た。1H NMRにより、1.83：1のジアステレオマー混合液(t-Buピークの積分)であったことが示された：1H NMR(400MHz, クロロホルム-d)δ 2.78-2.54(m, 4H), 2.29-1.99(m, 4H), 1.97-1.79(m, 3H), 1.78-1.49(m, 5H), 1.47(s, 9H, 副ジアステレオマー), 1.45(s, 9H, 主要ジアステレオマー), 1.44-1.17(m, 4H), 0.98-0.85(m, 6H).
【０２１１】
中間体S9D
【化９１】
2015529251.tif 000093
(S9D)
THF(84 mL)中の(2R,3S)-3-(tert-ブトキシカルボニル)-6,6,6-トリフルオロ-2-プロピルヘキサン酸(4.75 g, 15.21 mmol)の冷たい攪拌溶液(−78℃)に、N2下において、10分かけてLDA(1.8M, 20.3 mL, 36.5 mmol)を滴加して(内部温度は決して−68℃を超えない)、15分間攪拌して、室温まで昇温させ(24℃水浴)、15分間攪拌して、15分間−78℃に冷却した。該反応混合液に、シリンジによりEt2AlCl(ヘキサン中で1M, 32.0 mL, 32.0 mmol)を加えて、10分間攪拌した。15分間室温まで昇温させて(24℃浴)、次いで25分間−78℃に戻した。一方で、MeOH(140 mL)を入れたフラスコを−78℃に冷却した。該反応溶液を、直ぐにカニューレによりMeOHに移して、浴から取り出して、次いで氷および1N HCl(137 mL, 137 mmol)をゆっくりと加えた。泡沸および気泡と共にガスが発生した。該混合液を、EtOAc(2x300 mL)で抽出して、有機相を合わせて、水(300 mL)および1N HCl(38 mL, 38.0 mmol)中のフッ化カリウム(7.95 g, 137 mmol)の溶液、食塩水で洗浄して、次いで乾燥させて(Na2SO4)、濾過して、金黄色の油状物に濃縮した。1H NMRにより、生成物が、7.58：1の目的のジアステレオマーの混合物であったことが示された。中間体S9D(4.70 g, 99%)を、暗琥珀色の粘性油として得た：1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d)δ 1.47(s, 9H, 主要ジアステレオマー), 1.45(s, 9H, 副ジアステレオマー).
【０２１２】
中間体S9E
【化９２】
2015529251.tif 000094
(S9E)
DMF(55 mL)中の(2R,3S)-3-(tert-ブトキシカルボニル)-6,6,6-トリフルオロ-2-プロピルヘキサン酸(4.70 g, 15.05 mmol)および臭化ベンジル(2.2 mL, 18.50 mmol)の攪拌溶液に、炭酸カリウム(3.16 g, 22.86 mmol)を加えた。8.5時間の後に、該反応混合液を、EtOAc(300 mL)で希釈して、10%LiCl(3x100 mL)、飽和NaClで洗浄して、乾燥させて(Na2SO4)、濾過して濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(Teledyne ISCO CombiFlash Rf, 50%〜80% 溶媒 A/B=ヘキサン/トルエン, REDISEP(登録商標)SiO2 330g Gold)により精製して、中間体S9D(4.9g, 81%)を得た。1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d)δ 7.30-7.42(m, 5H), 5.17(d, J=12.10 Hz, 1H), 5.13(d, J=12.10 Hz, 1H), 2.65-2.73(m, 1H), 2.57(dt, J=3.52, 9.79 Hz, 1H), 1.93-2.17(m, 2H), 1.80(dtd, J=5.17, 10.51, 13.64 Hz, 1H), 1.58-1.73(m, 2H), 1.45(s, 9H), 1.16-1.43(m, 3H), 0.85-0.91(m, 3H).
【０２１３】
中間体S9
MeOH(60 ml)中の(2R,3S)-1-ベンジル 4-tert-ブチル 2-プロピル-3-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシネート(4.9 g, 12.18 mmol)溶液を、活性炭で処理して、CELITE(登録商標)を通して濾過して、MeOH(60 ml)で洗浄した。この溶液を、真空/N2(3x)でパージして、10% パラジウム炭素(wet, Degussa type, 328.1 mg, 0.308 mmol)を加えて、N2で3xパージし、次いでH2(バルーン, 3x)でパージして攪拌した。4.5時間後、該反応混合液を、N2(3x)でパージして、CELITE(登録商標)を通して濾過し、MeOHで洗浄して濃縮し、真空下で終夜乾燥させた。中間体S9(3.45 g, 91%)を、無色の油状物として得た。1H NMR(400MHz, クロロホルム-d)δ 2.71-2.64(m, 1H), 2.63-2.56(m, 1H), 2.26-2.00(m, 2H), 1.90(dtd, J=13.7, 10.3, 5.3 Hz, 1H), 1.78-1.61(m, 2H), 1.48(s, 9H), 1.46-1.38(m, 2H), 1.37-1.23(m, 1H), 0.93(t, J=7.0 Hz, 3H).
【０２１４】
中間体A-1：(S)-9-アミノ-6,6-ジフルオロ-11-フェニル-6,7-ジヒドロ-5H-4-オキサ-7a,10-ジアザベンゾ[ef]ヘプタレン-8(9H)-オン
【化９３】
2015529251.tif 000095
(A-1)
中間体A-1A：8-メトキシ-2-メチル-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-4-オン
【化９４】
2015529251.tif 000096
(A-1A)
100 mL 丸底フラスコに、2-アミノ-3-メトキシ安息香酸(10.1 g, 60.4 mmol)および無水酢酸(50 ml, 530 mmol)を加えて懸濁液を得た。該混合液を、180分間攪拌しながら140℃に加熱した。該反応混合液を、室温に冷却して、濃縮して、8-メトキシ-2-メチル-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-4-オン(11.51g, 100%)を得た：1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 7.59(dd, J=6.9, 2.3 Hz, 1H), 7.52-7.42(m, 2H), 3.89(s, 3H), 2.39(s, 3H)；HPLC：RT = 0.795 min(H2O/MeOH(TFAを含める), Sunfire C18 2.5μm, 2.1x30mm, グラジエント= 2 min, 波長 = 220 nm)；MS(ES)：m/z= 292 [M+H]+.
【０２１５】
中間体A-1B：(2-アミノ-3-メトキシフェニル)(フェニル)メタノン
【化９５】
2015529251.tif 000097
(A-1B)
ジエチルエーテル(20 mL)、トルエン(10 mL)およびTHF(10 mL)中の8-メトキシ-2-メチル-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-4-オンである中間体A-1A(1 g, 5.23 mmol)を入れた100mLの丸底フラスコを、0℃に冷却した。臭化フェニルマグネシウム(1.9 mL, 5.75 mmol, Et2O中で3M)を一度に加えた。該反応混合液を、室温まで昇温させて、終夜攪拌した。該反応混合液を、0℃に冷却して、クラッシュアイス(30g)および6N HCl(25ml)を加えた。該反応混合液を、室温へとゆっくり昇温させた。該反応混合液を、酢酸エチル(100 mL)と食塩水(50 mL)とを分割した。該水相を、分離して、酢酸エチル(1x100 mL)で抽出した。該有機層を合わせて、乾燥させて(MgSO4)、濾過して濃縮した。該残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、無色の固形物(882 mg)を得た。この物質を、AcOH(10 mL)に溶解して、濃HClで(6 mL, 72.0 mmol)処理して、次いで終夜攪拌しながら100℃に加熱した。該混合液を、室温に冷却して、濃縮し、真空下で乾燥させた。該残留物を、酢酸エチルで希釈して(100 mL)、pHを、飽和NaHCO3を用いてpH10に調整して、次いで該相を分離した。該水相を、酢酸エチル(2x50 mL)で抽出して、該有機相を合わせて、乾燥させて(MgSO4)、濾過して濃縮した。該残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)により精製して、(2-アミノ-3-メトキシフェニル)(フェニル)メタノンである中間体A-1B(370mg, 31%)を得た：1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 9.43(br. s., 2H), 7.70-7.63(m, 1H), 7.33-7.22(m, 5H), 7.10-7.03(m, 1H), 6.91(dd, J=6.7, 2.1 Hz, 1H), 3.87(s, 3H)：HPLC：RT = 1.888 min(H2O/MeOH(TFAを含む), Sunfire C18 2.5μm, 2.1x30mm, グラジエント= 2 min, 波長 = 220)；MS(ES)：m/z= 228[M+H]+.
【０２１６】
中間体A-1C：ベンジル 9-メトキシ-2−オキソ−5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イルカルバメート
【化９６】
2015529251.tif 000098
(A-1C)
CH2Cl2(比率：4.00, 体積：20 mL)およびDMF(5滴)中の2-(1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−イル)-2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)酢酸(1.08 g, 3.31 mmol)の攪拌懸濁液に、室温で、塩化オキサリル(0.31 mL, 3.54 mmol)を加えた。該反応混合液を、0℃で20分間攪拌した。上記溶液を、滴下漏斗に移した後に、25分間かけて、CH2Cl2(5 mL)中の(2-アミノ-3-メトキシフェニル)(フェニル)メタノンである中間体A-1B(379.3 mg, 1.669 mmol)およびトリエチルアミン(0.52 mL, 3.73 mmol)の冷たい攪拌溶液(0℃)に滴加した。該反応混合液を、30分後に氷浴から外して、室温にて1時間攪拌した。該混合液を、飽和NaHCO3および食塩水で洗浄して、次いで乾燥させて(MgSO4)、濾過して、〜10mLまで部分濃縮した。これに、MeOH(40 mL)を加えて、該混合液を、20mLまで部分濃縮した。アンモニア(MeOH中で2.0M)(5.0 mL, 10.00 mmol)を、攪拌しているメタノール溶液に加えた。該混合液を、16時間攪拌した。AcOH(20 mL)を加えて、該混合液を、室温にて5時間攪拌した。該反応混合液を、次いで濃縮して、該残留物を、CH2Cl2および水に溶解して、1M NaOHを用いてpH〜9-10とした。該有機相を、分離して、食塩水で洗浄し、乾燥させて(MgSO4)、濾過して濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(Teledyne ISCO CombiFlash Rf, 0%〜100% 溶媒 A/B=1：1 ヘプタン：DCM/EtOAc, REDISEP(登録商標)SiO2 80g, DCM溶液としてロードした)により精製した。生成物を含有する画分を収集して、濃縮して、淡黄色の固形物として、ベンジル 9-メトキシ-2−オキソ−5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イルカルバメートである中間体A-1C(529.6 mg, 1.275 mmol, 76%収率)を得た：1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d)δ ppm 7.98(1 H, s), 7.55(2 H, d, J=7.0 Hz), 7.29-7.50(8 H, m), 7.10-7.19(1 H, m), 7.03-7.09(1 H, m), 6.94(1 H, dd, J=7.9, 1.1 Hz), 6.60(1 H, d, J=8.4 Hz), 5.34(1 H, d, J=8.4 Hz), 5.18(2 H, s), 3.97(3 H, s).
【０２１７】
中間体A-1D：3-アミノ-9-ヒドロキシ-5-フェニル-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-2(3H)オン
【化９７】
2015529251.tif 000099
(A-1D)
CH2Cl2(体積：100 mL)中のベンジル 9-メトキシ-2−オキソ−5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イルカルバメート A-1C(9 g, 21.66 mmol)の溶液に、室温で、1 M BBr3(76 ml, 76 mmol)をゆっくりと加えた。該混合液は、黄色の懸濁液となった。該反応混合液を、室温にて16時間攪拌した。MeOHを添加すると、混合液は透明な溶液となった。該混合液を、室温にて1時間攪拌した。次いで、溶媒を除去した。これを、3回繰り返して、明るい褐色残留物を得た。この残留物に、Et2Oを加えて、混合液を30分間静置した。沈殿物が形成され、固形物を濾取した。該固形物を、MeOHに溶解して、再度濃縮した。Et2Oを加えて、沈殿物を濾過により回収し、真空に16時間静置した。3-アミノ-9-ヒドロキシ-5-フェニル-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-2(3H)オン,HBr塩である中間体A-1D(9.2 g, 19.78 mmol, 91%収率)を、黄色の固形物として得た。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 10.34(1 H, s), 8.95(3 H, d, J=3.3 Hz), 7.47-7.65(5 H, m), 7.03-7.25(2 H, m), 6.72(1 H, dd, J=7.7, 1.3 Hz), 5.04(1 H, d, J=4.8 Hz)LC-MS：M+H=268.2.
【０２１８】
中間体A-1E：tert-ブチル 9-ヒドロキシ-2−オキソ−5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イルカルバメート
【化９８】
2015529251.tif 000100
(A-1E)
室温にて、ジオキサン(体積：10mL)中で3-アミノ-9-ヒドロキシ-5-フェニル-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-2(3H)オンである中間体A-1D(8.3 g, 19.39 mmol)の懸濁液に、ジ-t-ブチルジカルボネート(5.80 mL, 25.2 mmol)、続いてトリエチルアミン(7.03 mL, 50.5 mmol)を加えた。該混合液は、透明な溶液となり、次いで沈殿が形成した。該懸濁液を、室温にて4時間攪拌して、次いで濾過し、該固形物質を回収した。該濾液は、大部分が低収率の目的とする生成物を含む2生成物(bis product)であった。該固形物質を、水、MeOH、EtOAcに加えた。該固形物を、部分的に溶解させた。この溶解しなかった固形物を、真空下で48時間乾燥させて、白色の固形物(4.5g)を得た。濾液を、分液漏斗に移して、該有機層を分離して、水および食塩水で洗浄して、濃縮し、粗製固形物を得た。この固形物を、MeOHに加えて、濾過により集めて、tert-ブチル 9-ヒドロキシ-2−オキソ−5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イルカルバメートである中間体A-1E[5.2g(0.75 g)]を白色の固形物として得た。全体. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 6.76-6.65(m, 3H), 6.65-6.54(m, 2H), 6.34-6.19(m, 2H), 5.96(dd, J=6.9, 1.9 Hz, 1H), 4.38-4.27(m, 1H), 2.90-2.77(m, 3H), 0.69(s, 9H).
【０２１９】
中間体A-1F：tert-ブチル(6,8-ジオキソ-11-フェニル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4-オキサ-7a,10-ジアザベンゾ[ef]ヘプタレン-9−イル)カルバメート
【化９９】
2015529251.tif 000101
(A-1F)
DMF(体積：100 mL)中のtert-ブチル 9-ヒドロキシ-2−オキソ−5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イルカルバメートである中間体A1-E(7.6 g, 19.65 mmol)の溶液に、室温にて、炭酸セシウム(16.01 g, 49.1 mmol)、続いて1,3-ジブロモプロパン-2-オン(16.97 g, 59.0 mmol)を加えた。該反応混合液を、室温にて、4時間攪拌して、次いで濾過して、該固形物質を除去した。該固形物質を、DMFにより濯ぎ洗い、廃棄した。該濾液を、水で希釈して、沈殿物を形成させた。EtOAcを加えて、該有機層を分離して、該水層を、EtOAc(6x)で抽出した。該有機層を合わせて、食塩水で洗浄して、MgSO4上で乾燥させて、濾過し、濃縮して、褐色の液体を得た。この物質を2つに分けて、ISCO(220g カラム, 150 mL/分, 30分間で0〜100% EtOAC/ヘキサン)により別々に精製した。所望の生成物を、約45%のEtOAc/ヘキサンで溶出して、tert-ブチル(6,8-ジオキソ-11-フェニル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4-オキサ-7a,10-ジアザベンゾ[ef]ヘプタレン-9−イル)カルバメートである中間体A-1F(6.0g, 71%)をオフホワイトの固形物として得た。1H NMR(400MHz, クロロホルム-d)δ 7.72-7.58(m, 2H), 7.48(d, J=7.5 Hz, 1H), 7.45-7.35(m, 2H), 7.27-7.23(m, 1H), 7.10(dd, J=6.7, 2.3 Hz, 1H), 6.34(d, J=8.6 Hz, 1H), 5.51(d, J=8.6 Hz, 1H), 5.01-4.83(m, 2H), 4.48(d, J=15.4 Hz, 1H), 4.32(d, J=15.8 Hz, 1H), 1.54-1.44(m, 9H).
【０２２０】
中間体A-1G：tert-ブチル(6,6-ジフルオロ-8−オキソ−11-フェニル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4-オキサ-7a,10-ジアザベンゾ[ef]ヘプタレン-9−イル)カルバメート
【化１００】
2015529251.tif 000102
(A-1G)
tert-ブチル(6,8-ジオキソ-11-フェニル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4-オキサ-7a,10-ジアザベンゾ[ef]ヘプタレン-9−イル)カルバメートである中間体A-1F(6.0g, 14.24 mmol)の溶液に、0℃で、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド(13.77 g, 85 mmol)を加えた。該反応混合液を、室温にて16時間攪拌した。該反応混合液を、CH2Cl2で希釈して、泡の形成を伴うため飽和NaHCO3水溶液にゆっくりと注ぎ入れた。該混合液を10分間攪拌した。該有機層を分離して、食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させて、濾過して濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をISCO(220g, 150 mL/分, 30分間で0〜50% EtOAc/ヘキサン)により精製して、tert-ブチル(6,6-ジフルオロ-8−オキソ−11-フェニル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4-オキサ-7a,10-ジアザベンゾ[ef]ヘプタレン-9−イル)カルバメートである中間体A-1G(3.8g, 48%)を黄色の固形物として得た。1H NMR(400MHz, クロロホルム-d)δ 7.67-7.58(m, 2H), 7.54-7.39(m, 3H), 7.28-7.20(m, 1H), 7.11(dd, J=7.5, 1.8 Hz, 1H), 6.47(d, J=8.8 Hz, 1H), 5.57-5.47(m, 1H), 5.09(dd, J=14.5, 11.9 Hz, 1H), 4.66-4.44(m, 1H), 4.43-4.26(m, 1H), 3.77-3.52(m, 1H), 1.54-1.46(m, 9H).
【０２２１】
中間体A-1H：(S)-tert-ブチル(6,6-ジフルオロ-8−オキソ−11-フェニル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4-オキサ-7a,10-ジアザベンゾ[ef]ヘプタレン-9−イル)カルバメート
【化１０１】
2015529251.tif 000103
(A-1H)
中間体A-1G(3.8g, 6.86 mmol)を、キラルSFCにより分割して(機器：Berger SFC MGII, カラム：CHIRALPAK(登録商標)OJ-H 25 x 5 cm, 5 μm；カラム温度：40℃；移動相：CO2/MeOH(90/10)；流速：280 mL/分；220 nmで検出)、(S)-tert-ブチル(6,6-ジフルオロ-8−オキソ−11-フェニル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4-オキサ-7a,10-ジアザベンゾ[ef]ヘプタレン-9−イル)カルバメートである中間体A-1H(0.87 g, 28%)を得た。
1H NMR(400MHz, クロロホルム-d)δ 7.67-7.56(m, 2H), 7.48(t, J=7.4 Hz, 1H), 7.40(t, J=7.5 Hz, 2H), 7.26-7.18(m, 2H), 7.08(dd, J=7.5, 1.8 Hz, 1H), 6.44(d, J=8.6 Hz, 1H), 5.49(d, J=8.8 Hz, 1H), 5.07(dd, J=14.5, 11.9 Hz, 1H), 4.63-4.43(m, 1H), 4.35-4.23(m, 1H), 3.76-3.58(m, 1H), 1.50(s, 9H).
【０２２２】
中間体A-1：(S)-9-アミノ-6,6-ジフルオロ-11-フェニル-6,7-ジヒドロ-5H-4-オキサ-7a,10-ジアザベンゾ[ef]ヘプタレン-8(9H)-オン
【化１０２】
2015529251.tif 000104
(A-1)
CH2Cl2(6 mL)中の中間体A-1H(0.87 g, 1.96 mmol)の溶液に、4N HCl/ジオキサン(2.94 mL, 11.77 mmol)を加えた。該反応混合液は、最初は透明であったがその後、懸濁液を形成した。5時間後、HPLCから、生成物が形成して、出発物質は検出されなかったことが示された。該混合液を、濃縮して、真空下で16時間乾燥させて、(S)-9-アミノ-6,6-ジフルオロ-11-フェニル-6,7-ジヒドロ-5H-4-オキサ-7a,10-ジアザベンゾ[ef]ヘプタレン-8(9H)-オンである中間体A-1(745 mg, 1.962 mmol, 100%収率)を、オフホワイトの固形物であるHCl塩として得た。HPLC：RT= 2.115 min(H2O/MeOH(H3PO4を含む), YMC S5 ODS, 4.6 x 50mm, グラジエント= 4 min, 流速 = 4 mL/分., 波長 = 220 nm)；MS(ES)：m/z = 344.3 [M+H+].
【０２２３】
中間体B-1：(S)-9-アミノ-7-フェニル-1,2-ジヒドロ-3-オキサ-8,10a-ジアザシクロヘプタ[de]ナフタレン-10(9H)-オン
【化１０３】
2015529251.tif 000105
(B-1)
中間体B-1A：tert-ブチル(10−オキソ−7-フェニル-1,2,9,10-テトラヒドロ-3-オキサ-8,10a-ジアザシクロヘプタ[de]ナフタレン-9−イル)カルバメート
【化１０４】
2015529251.tif 000106
(B-1A)
DMF(10 mL)中の中間体A-1E(200 mg, 0.544 mmol)の溶液に、炭酸セシウム(390 mg, 1.198 mmol)を加えて、その後エチレンジブロミド(0.141 mL, 1.633 mmol)を加えた。該反応混合液を、室温にて、24時間攪拌して、次いで濾過して、固形物を除去した。該濾液を、EtOAcおよび水で希釈して、該有機相を分離した。該有機相を、水、食塩水で洗浄して、無水MgSO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。MeOHを加えて、沈殿物を濾取して、中間体1C(110 mg)を白色の固形物として得た。該濾液を、フラッシュクロマトグラフィー(Teledyne ISCO CombiFlash Rf, 0〜50% 溶媒 ヘキサン中のEtOAc, REDISEP(登録商標)SiO2 12g)により精製した。目的の生成物を、約25% EtOAc/ヘキサンで溶出して、生成物(80mg)を白色の固形物として得た。該固形物を合わせて、tert-ブチル(10−オキソ−7-フェニル-1,2,9,10-テトラヒドロ-3-オキサ-8,10a-ジアザシクロヘプタ[de]ナフタレン-9−イル)カルバメートである中間体B-1A(190 mg, 0.478 mmol, 88%)を白色の固形物として得た。
1H NMR(400MHz, クロロホルム-d)δ 7.62-7.55(m, 2H), 7.49-7.36(m, 3H), 7.11(d, J=4.2 Hz, 2H), 6.98-6.85(m, 1H), 6.40(d, J=8.6 Hz, 1H), 5.47(d, J=8.8 Hz, 1H), 5.00-4.89(m, 1H), 4.58-4.49(m, 1H), 4.26(td, J=11.2, 2.9 Hz, 1H), 3.18(ddd, J=13.6, 11.1, 2.9 Hz, 1H), 1.50(s, 9H).
【０２２４】
中間体B-1：(S)-9-アミノ-7-フェニル-1,2-ジヒドロ-3-オキサ-8,10a-ジアザシクロヘプタ[de]ナフタレン-10(9H)-オン
【化１０５】
2015529251.tif 000107
(B-1)
CH2Cl2(8 mL)中の中間体B-1A(190mg, 0.478 mmol)の溶液に、室温にてTFA(2 mL, 26.0 mmol)をゆっくりと加えた。該反応混合液を、室温にて2時間攪拌した。該液体を、減圧下で除去して、得られる残留物を、EtOAcおよび飽和NaHCO3水溶液で希釈した。該層を分離して、水層のpHを7に調整した。該水層を、EtOAc(2x)で抽出して、該有機層を合わせて、無水MgSO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。該濃縮物を、フラッシュクロマトグラフィー(Teledyne ISCO CombiFlash Rf, CH2Cl2中で0〜10% MeOH, REDISEP(登録商標)SiO2 12g)により精製して、ラセミ物質を白色の固形物(0.072g, 0.245 mmol, 45%)として得た。この物質を、キラルSFCにより分割して(機器：Berger SFC MGII, カラム：キラルLux 25 x 3 cm, 5 μm；カラム温度：40℃；移動相：CO2/MeOH(75/25)；流速：85 mL/分；220 nmで検出)、(S)-9-アミノ-7-フェニル-1,2-ジヒドロ-3-オキサ-8,10a-ジアザシクロヘプタ[de]ナフタレン-10(9H)-オンである中間体B-1(0.024g, 0.082 mmol, 34%)を得た。
1H NMR(400MHz, クロロホルム-d)δ 7.68-7.58(m, 2H), 7.52-7.38(m, 3H), 7.19-7.07(m, 2H), 6.95(dd, J=6.2, 2.9 Hz, 1H), 5.08-4.92(m, 1H), 4.68(s, 1H), 4.60-4.51(m, 1H), 4.26(td, J=11.2, 3.0 Hz, 1H), 3.26-3.14(m, 1H), 2.55(br. s., 2H).
【０２２５】
中間体C-1：9-アミノ-7-(m-トリル)-1,2-ジヒドロ-3-オキサ-8,10a-ジアザシクロヘプタ[de]ナフタレン-10(9H)-オン
【化１０６】
2015529251.tif 000108
(C-1)
中間体C-1A：(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-5−イル)(m-トリル)メタノン
【化１０７】
2015529251.tif 000109
(C-1A)
乾燥させた200 mL丸底フラスコに、三塩化ボロン(1.0 M PhMe)(4.67 mL, 4.67 mmol)を入れて、0℃まで15分間冷却した。次いで、トルエン(体積：9.4 mL)中の3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン(574 mg, 4.25 mmol)を、約5分間かけて滴加して、次いで該溶液を10分間攪拌した。塩化アルミニウム(623 mg, 4.67 mmol)を加えて、該溶液を、5分間攪拌した。次いで、3-メチルベンゾニトリル(0.605 mL, 5.10 mmol)を加えた。該反応混合液を、0℃で約1時間攪拌して、次いで室温まで昇温させて、8時間加熱還流した。HCl(1.5 M)(28.3 mL, 42.5 mmol)を加えて、該反応混合液を、2時間加熱還流した。該反応混合液を、室温まで冷却して、1M NaOHを用いてpH9まで塩基性として、3回CH2Cl2で抽出した。該有機層を、MgSO4で乾燥させ、蒸発させた。該残留物を、ISCOにより精製して(40g カラム；hex/EtOAc；2 min, 0%, 27 min, 40%, 30 min 40%；)、(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-5−イル)(m-トリル)メタノンである中間体C-1A(0.73g, 2.9 mmol, 68%)を得た。
1H NMR(400MHz, クロロホルム-d)δ 8.31(br. s., 1H), 7.47-7.39(m, 2H), 7.37-7.33(m, 2H), 7.12(dd, J=8.1, 1.5 Hz, 1H), 6.99-6.88(m, 1H), 6.48(t, J=7.9 Hz, 1H), 4.29(t, J=4.5 Hz, 2H), 3.63(td, J=4.6, 2.8 Hz, 2H), 2.43(s, 3H).
【０２２６】
中間体C-1B：7-(m-トリル)-1,2-ジヒドロ-3-オキサ-8,10a-ジアザシクロヘプタ[de]ナフタレン-10(9H)-オン
【化１０８】
2015529251.tif 000110
(C-1B)
(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-5−イル)(m-トリル)メタノン(0.514 g, 2.029 mmol)を、DCM(体積：20.29 ml)に溶解して、0℃に冷却した。ピリジン(0.410 ml, 5.07 mmol)を加えて、続いて臭化ブロムアセチル(0.353 ml, 4.06 mmol)を加えた。1時間後に、さらにピリジン(0.410 ml, 5.07 mmol)および臭化ブロムアセチル(0.353 ml, 4.06 mmol)を加えた。該反応混合液を、室温にて2.5時間攪拌した。次いで、アンモニア(MeOH中で2 M)(22.32 ml, 44.6 mmol)を加えた。該反応混合液を、室温にて1.5時間攪拌した。酢酸(44 ml, 769 mmol)を加えて、室温にて20分間攪拌した。該反応混合液を、蒸発させた。黒色の油状物を、DCMで2回、そしてPhMeで1回共沸混合した。粗製タールであるDCM可溶性部分を、ISCO(40g カラム；hex/EtOAc；0 min, 5%, 2 min, 5%；26 min, 40%, 33 min, 40%；)により精製した。幾つかの混合画分を、同じ方法を用いて再度精製して、7-(m-トリル)-1,2-ジヒドロ-3-オキサ-8,10a-ジアザシクロヘプタ[de]ナフタレン-10(9H)-オンである中間体C-1B(0.27g, 0.93 mmol, 46%)を得た。
1H NMR(400MHz, クロロホルム-d)δ 7.49-7.43(m, 1H), 7.35-7.25(m, 3H), 7.13-7.03(m, 2H), 6.92(dd, J=6.2, 3.1 Hz, 1H), 5.00-4.84(m, 2H), 4.52(d, J=9.7 Hz, 1H), 4.20(br. s., 1H), 3.96(d, J=10.8 Hz, 1H), 3.12(br. s., 1H), 2.39(s, 3H).
【０２２７】
中間体C-1C：9-アジド-7-(m-トリル)-1,2-ジヒドロ-3-オキサ-8,10a-ジアザシクロヘプタ[de]ナフタレン-10(9H)-オン
【化１０９】
2015529251.tif 000111
(C-1C)
THF(比率：1.000, 体積：4.65 ml)中の7-(m-トリル)-1,2-ジヒドロ-3-オキサ-8,10a-ジアザシクロヘプタ[de]ナフタレン-10(9H)-オンである中間体C-1B(0.27g, 0.93 mmol)の溶液に、−78℃で、約5分間かけてKHMDS(THF中で1.0 M)(1.396 ml, 1.396 mmol)を加えた。該反応混合液を、−78℃で40分間攪拌した。次に、THF(比率：1.000, 体積：4.65 ml)中の2,4,6-トリイソプロピルベンゼンスルホニルアジド(0.720 g, 2.326 mmol)を、約5分間かけて滴加した。得られる混合液を、1時間−78℃で攪拌した。酢酸(0.799 ml, 13.96 mmol)を加えて、該反応混合液を、室温まで温めて、室温にて16時間攪拌した。該反応混合液を、飽和NaHCO3を用いてクエンチして、3回DCMで抽出した。EtOHを用いて、該乳濁液を分離した。該有機層を、H2Oで洗浄し、MgSO4で乾燥させて、蒸発させた。該残留物を、ISCO(24 g カラム；DCM/DCM中で10% MeOH；1分間, 0%、15分間, 20%、18分間, 20%)により精製して、9-アジド-7-(m-トリル)-1,2-ジヒドロ-3-オキサ-8,10a-ジアザシクロヘプタ[de]ナフタレン-10(9H)-オンである中間体C-1C(0.27g, 0.82 mmol, 35%)を得た。
1H NMR(400MHz, クロロホルム-d)δ 7.52(s, 1H), 7.45-7.37(m, 1H), 7.35-7.24(m, 2H), 7.19-7.09(m, 2H), 6.98(dd, J=4.8, 4.2 Hz, 1H), 5.01-4.91(m, 1H), 4.77(s, 1H), 4.60-4.49(m, 1H), 4.26(td, J=11.2, 3.0 Hz, 1H), 3.19(ddd, J=13.6, 11.1, 3.1 Hz, 1H), 2.45-2.38(s, 3H).
【０２２８】
中間体C-1：9-アミノ-7-(m-トリル)-1,2-ジヒドロ-3-オキサ-8,10a-ジアザシクロヘプタ[de]ナフタレン-10(9H)-オン
【化１１０】
2015529251.tif 000112
(C-1)
THF(体積：0.975 ml)中の9-アジド-7-(m-トリル)-1,2-ジヒドロ-3-オキサ-8,10a-ジアザシクロヘプタ[de]ナフタレン-10(9H)-オンである中間体C-1C(0.065 g, 0.195 mmol)の溶液に、室温で、トリフェニルホスフィン(0.153 g, 0.585 mmol)およびH2O(0.035 ml, 1.950 mmol)を加えた。該反応混合液を、16時間攪拌した。該混合液を蒸発させて、該残留物を、ISCO(12gカラム；DCM/ DCM中で10%MeOH；1分間, 0%；17分間, 100%；19分間 100%)により精製して、9-アミノ-7-(m-トリル)-1,2-ジヒドロ-3-オキサ-8,10a-ジアザシクロヘプタ[de]ナフタレン-10(9H)-オンである中間体C-1(0.031g, 0.10 mmol, 52%)を得た。
1H NMR(400MHz, クロロホルム-d)δ 7.48(s, 1H), 7.33-7.22(m, 3H), 7.13-7.05(m, 2H), 6.91(dd, J=6.5, 2.8 Hz, 1H), 5.00-4.84(m, 1H), 4.63(s, 1H), 4.56-4.45(m, 1H), 4.21(td, J=11.2, 3.0 Hz, 1H), 3.16(ddd, J=13.7, 11.1, 3.0 Hz, 1H), 2.49(br. s., 2H), 2.37(s, 3H).
【０２２９】
中間体D-1：9-アミノ-7-(3-クロロフェニル)-1,2-ジヒドロ-3-オキサ-8,10a-ジアザシクロヘプタ[de]ナフタレン-10(9H)-オン
【化１１１】
2015529251.tif 000113
(D-1)
中間体D-1を、中間体C-1について示した方法に従って、3-クロロベンゾニトリルおよび3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジンから製造した。NMR：1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 7.56(2 H, m), 7.45(2 H, m), 7.20(2 H, m), 6.85(1 H, m), 4.75(1 H, d, J=4.8 Hz), 4.5(2 H, m), 4.20(1 H, m), 3.20(1 H, m), 2.70(2 H, bs).
【０２３０】
中間体E-1：(S)-6-アミノ-8-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,7,6-de]キノキサリン-5(6H)オン
【化１１２】
2015529251.tif 000114
(E-1)
中間体E-1A：3,4-ジヒドロキノキサリン-2(1H)-オン
【化１１３】
2015529251.tif 000115
(E-1A)
DMF(比率：20倍, 体積：3000 mL)中のベンゼン-1,2-ジアミン(150 g, 1387 mmol)およびトリエチルアミン(193 mL, 1387 mmol)の溶液に、エチルブロモアセテート(232 g, 1387 mmol)を加えた。該反応混合液を、120℃で36時間加熱した。該反応混合液を、室温に冷却して、EtOAcおよび水で希釈した。該有機層を分離して、食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して濃縮し、粗生成物を得た。該粗生成物を、50% EtOAC/ヘキサンで溶出するISCOにより精製して、3,4-ジヒドロキノキサリン-2(1H)-オンである中間体E-1A(140 g, 945 mmol, 68.1%)を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ ppm 7.7(1 H, bs), 6.9(1 H, m), 6.75(1 H, m), 6.70(2 H, m), 4.0(1 H, s), 3.85(1 H, bs). 
【０２３１】
中間体E-1B：1,2,3,4-テトラヒドロキノキサリン
【化１１４】
2015529251.tif 000116
(E-1B)
THF(1500 mL)中の水素化アルミニウムリチウム(28.2 g, 742 mmol)の溶液に、0℃で、3,4-ジヒドロキノキサリン-2(1H)-オン(50 g, 337 mmol)を数回に分けて加えた。該反応混合液を、室温まで昇温させて、80℃で4時間加熱した。該反応混合液を、0℃に冷却して、水(20 mL)を滴加してクエンチした。不溶性無機物を、CELITE(登録商標)を通して濾過した。該濾液を、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して濃縮し、1,2,3,4-テトラヒドロキノキサリン(36 g, 268 mmol, 80%収率)を得た。
NMR：1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ ppm 6.6(2 H, m), 6.5(2 H, m), 3.65(2 H, bs), 3.40(4 H, s).
【０２３２】
中間体E-1C：(3-クロロフェニル)(1,2,3,4-テトラヒドロキノキサリン-5−イル)メタノン
【化１１５】
2015529251.tif 000117
(E-1C)
トルエン(比率：20倍, 体積：20 mL)中の1,2,3,4-テトラヒドロキノキサリン(50 g, 373 mmol)の溶液に、0℃で、BCl3(DCM中で1M 溶液, 9.0 mL, 447 mmol)を加えた。次いで、塩化アルミニウム(59.6 g, 447 mmol)および3-クロロベンゾニトリル(61.5 g, 447 mmol)を加えた。該反応混合液を、室温まで昇温させて、110℃で8時間加熱した。該反応混合液を、室温まで冷却した。HCl(15.0 mL, 1.5 N)を加えて、該混合液を、110℃で3時間加熱した。該反応混合液を、室温まで冷却して、10% NaHCO3を用いて塩基性とした。該水層を、EtOAcで抽出した。該有機層を合わせて、食塩水で洗浄して、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を、BIOTAGE(登録商標)により精製して、20% EtOAC/ヘキサンで溶出して、(3-クロロフェニル)(1,2,3,4-テトラヒドロキノキサリン-5−イル)メタノンである中間体E-1C(50 g, 183 mmol, 49.2%収率)を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ ppm 8.6(1 H, bs), 7.6(1 H, s), 7.5(2 H, m), 7.4(1 H, m), 6.8(1 H, m), 6.6(1 H, m), 6.4(1 H, m), 3.8(1 H, bs), 3.6(2 H, m), 3.4(2 H, m).
【０２３３】
中間体E-1D：ベンジル 5-(3-クロロベンゾイル)-3,4-ジヒドロキノキサリン-1(2H)-カルボキシレート
【化１１６】
2015529251.tif 000118
(E-1D)
DCM(200 mL)中の(3-クロロフェニル)(1,2,3,4-テトラヒドロキノキサリン-5−イル)メタノン(50g, 183 mmol)の溶液に、0℃でピリジン(17.79 mL, 220 mmol)を加えた。次いで、DCM(1.0 mL)中のCBZ-Cl(26.2 mL, 183 mmol)を滴加した。該反応混合液を、室温まで昇温させて、室温にて3時間攪拌した。該反応混合液を、H2O、飽和NaHCO3、食塩水で洗浄して、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して濃縮し、粗生成物を得た。該粗生成物を、10% EtOAC/ヘキサンで溶出するBIOTAGE(登録商標)により精製して、ベンジル 5-(3-クロロベンゾイル)-3,4-ジヒドロキノキサリン-1(2H)-カルボキシレートである中間体E-1D(60g, 147 mmol, 80%収率)を得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ ppm 8.5(1 H, bs), 7.6(1 H, s), 7.45(2 H, m), 7.4(7 H, m), 7.25(1 H, m), 6.5(1 H, m), 5.2(2 H, m), 3.9(2 H, m), 3.6(2 H, m).
【０２３４】
中間体E-1E：ベンジル 5-(3-クロロベンゾイル)-3,4-ジヒドロキノキサリン-1(2H)-カルボキシレート
【化１１７】
2015529251.tif 000119
(E-1E)
DCM(500 mL)中のベンジル 5-(3-クロロベンゾイル)-3,4-ジヒドロキノキサリン-1(2H)-カルボキシレートである中間体E-1D(50g, 123 mmol)の溶液に、0℃で、ピリジン(14.91 ml, 184 mmol)を加えた。DCM(1.0 mL)中の臭化ブロムアセチル(26.7 ml, 307 mmol)を滴加した。該反応混合液を、0℃で3時間攪拌した。該反応混合液を、H2O、飽和NaHCO3、食塩水で洗浄して、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して濃縮し、ベンジル 4-(2-ブロモアセチル)-5-(3-クロロベンゾイル)-3,4-ジヒドロキノキサリン-1(2H)-カルボキシレートである中間体E-1E(55g, 104 mmol, 85%収率)を得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ ppm 8.0(1 H, bs), 7.85(1 H, s), 7.75(1 H, m), 7.6(2 H, m)7.4(7 H, m), 7.10(1 H, m), 5.3(2 H, s), 4.15(2 H, m), 4.0(2 H, m), 3.8(2 H, m).
【０２３５】
中間体E-1F：ベンジル 8-(3-クロロフェニル)-5−オキソ−2,3,5,6-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,7,6-de]キノキサリン-1-カルボキシレート
【化１１８】
2015529251.tif 000120
(E-1F)
250 丸底フラスコフラスコ内でベンジル 4-(2-ブロモアセチル)-5-(3-クロロベンゾイル)-3,4-ジヒドロキノキサリン-1(2H)-カルボキシレートである中間体E-1E(14g, 26.5 mmol)に、2M メタノール性アンモニア(70ml, 26.5 mmol)を加えた。該混合液を、室温で16時間攪拌した。該反応混合液を濃縮して、20% EtOAC/ヘキサンで溶出するBIOTAGE(登録商標)により精製して、ベンジル 8-(3-クロロフェニル)-5−オキソ−2,3,5,6-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,7,6-de]キノキサリン-1-カルボキシレートである中間体E-1F(8 g, 17.94 mmol, 67%収率)を得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ ppm 8.1(1 H, bs), 7.6(1 H, s), 7.5-7.3(9 H, m), 7.2(1 H, m)7.05(1 H, m), 5.3(2 H, m), 4.9(1H, m), 4.6(1 H, m), 4.25(1 H, m), 3.9(1 H, m), 3.8(1 H, m), 3.35(1 H, m).
【０２３６】
中間体E-1G：ベンジル 6-アジド-8-(3-クロロフェニル)-5−オキソ−2,3,5,6-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,7,6-de]キノキサリン-1-カルボキシレート
【化１１９】
2015529251.tif 000121
(E-1G)
テトラヒドロフラン(10 mL)中のベンジル 8-(3-クロロフェニル)-5−オキソ−2,3,5,6-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,7,6-de]キノキサリン-1-カルボキシレートである中間体E-1F(7.0 g, 15.7 mmol)の溶液に、−78℃で、カリウムヘキサメチルジシラジド(18.84 mL, 18.84 mmol, THF中で1M)を加えた。該反応混合液を、−78℃で1時間攪拌した。次いで、THF(1.0 mL)中の2,4,6-トリイソプロピルベンゼンスルホニルアジド(5.83 g, 18.84 mmol)を加えた。該反応混合液を、−78℃で1時間攪拌した。酢酸(21 mL, 367 mmol)を加えて、該反応混合液を、室温まで昇温させて、室温にて16時間攪拌した。該反応を、10% NaHCO3溶液でクエンチした。該水層を、酢酸エチル(3 x 50ml)で抽出した。該有機層を合わせて、食塩水で洗浄して、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して濃縮し、粗生成物を得た。該粗生成物を、20% EtOAC/ヘキサンで溶出されるBIOTAGE(登録商標)により精製して、ベンジル 6-アジド-8-(3-クロロフェニル)-5−オキソ−2,3,5,6-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,7,6-de]キノキサリン-1-カルボキシレートである中間体E-1G(4.2g, 8.63 mmol, 54.9%収率)を得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ ppm 8.1(1H, s), 7.6(1 H, s), 7.55(1 H, m), 7.45(1H, m), 7.35(7H, m), 7.25(1 H, m), 7.15(1 H, m), 5.3(2 H, m), 4.65(2H, m), 4.3(1 H, m), 3.8(1 H, m), 3.4(1 H, m).
【０２３７】
中間体E-1：6-アミノ-8-(3-クロロフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,7,6-de]キノキサリン-5(6H)オン
【化１２０】
2015529251.tif 000122
(E-1)
酢酸エチル(150 mL)中のベンジル6-アジド-8-(3-クロロフェニル)-5−オキソ−2,3,5,6-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,7,6-de]キノキサリン-1-カルボキシレートである中間体E-1G(4.2g, 8.63 mmol)の溶液に、室温で、10%水酸化パラジウム/炭素(1.2g, 8.54 mmol)を加えた。該反応混合液を、H2バルーン下で4時間攪拌した。該反応混合液を、CELITE(登録商標)を通して濾過した。該濾液を濃縮して、中間体E-1(0.9 g, 2.75 mmol, 31.9%収率)を得た。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 7.60-7.49(m, 2H), 7.48-7.34(m, 2H), 6.98(t, J=7.9 Hz, 1H), 6.82(dd, J=8.0, 1.2 Hz, 1H), 6.66(d, J=4.4 Hz, 1H), 6.40(dd, J=7.7, 1.3 Hz, 1H), 4.68(dd, J=12.5, 3.3 Hz, 1H), 4.41(s, 1H), 3.57-3.45(m, 1H), 3.20(td, J=11.8, 4.0 Hz, 1H), 2.82(td, J=12.0, 3.3 Hz, 1H), 2.63(br. s., 2H).
【０２３８】
中間体F-1：9-アミノ-7-(m-トリル)-1,2-ジヒドロ-3-オキサ-8,10a-ジアザシクロヘプタ[de]ナフタレン-10(9H)-オン
【化１２１】
2015529251.tif 000123
(F-1)
中間体F-1を、中間体E-1について示される方法に従って、3-クロロベンゾニトリルおよび中間体E-1Bから製造した。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 7.36(s, 1H), 7.32-7.20(m, 3H), 6.96(t, J=7.8 Hz, 1H), 6.80(dd, J=8.1, 1.3 Hz, 1H), 6.64(d, J=4.4 Hz, 1H), 6.38(dd, J=7.7, 1.3 Hz, 1H), 4.69(dd, J=12.4, 3.4 Hz, 1H), 4.44(s, 1H), 3.57-3.44(m, 1H), 3.20(td, J=11.7, 3.9 Hz, 1H), 2.81(td, J=12.0, 3.3 Hz, 1H), 2.31(s, 3H).
【０２３９】
中間体G-1：(S)-6-アミノ-8-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,7,6-de]キノキサリン-5(6H)-オン
【化１２２】
2015529251.tif 000124
(G-1)
中間体G-1を、中間体E-1について示される方法に従ってベンゾニトリルおよび中間体E-1Bから製造した。ラセミ混合物(4.5g)を、キラルSFCにより分割して(機器：Berger SFC MGII, カラム：AS-H 25 x 5 cm, 5 μm；カラム温度：40℃；移動相：CO2/0.1% DEA(70/30)(MeOHを含有)；流速：85 mL/分；220 nmで検出)、中間体G-1(1.98 g, 44%)を得た。
【０２４０】
中間体H-1：9-アミノ-11-フェニル-6,7-ジヒドロ-5H-4-オキサ-7a,10-ジアザベンゾ[ef]ヘプタレン-8(9H)-オン
【化１２３】
2015529251.tif 000125
(H-1)
中間体H-1A：tert-ブチル(8−オキソ−11-フェニル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4-オキサ-7a,10-ジアザベンゾ[ef]ヘプタレン-9−イル)カルバメート
【化１２４】
2015529251.tif 000126
(H-1A)
DMF(10 mL)中のtert-ブチル 9-ヒドロキシ-2−オキソ−5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イルカルバメートである中間体A-1E(0.5 g, 1.36 mmol)の溶液に、室温で、炭酸セシウム(887 mg, 2.72 mmol)、続いて1,3-ジブロモプロパン(0.417 mL, 4.08 mmol)を加えた。該反応混合液を、室温にて3時間攪拌して、次いで濾過して、該固形物質を除去した。該濾液を、EtOAcおよび水で希釈した。該有機層を分離して、水(2x)、食塩水で洗浄して、MgSO4上で乾燥させて、濾過して濃縮し、粗生成物を得た。該粗生成物を、MeOHで磨砕して、該固形物質を濾取して、中間体F-1A(0.36 g, 0.88 mmol, 64%)を得た。1H NMR(400MHz, クロロホルム-d)δ 7.69-7.63(m, 2H), 7.49(t, J=7.3 Hz, 1H), 7.41(t, J=7.5 Hz, 2H), 7.20-7.12(m, 2H), 7.06-6.89(m, 1H), 6.48(d, J=8.6 Hz, 1H), 5.46(d, J=8.8 Hz, 1H), 4.55(dd, J=13.6, 4.2 Hz, 1H), 4.41-4.20(m, 2H), 3.45(td, J=12.4, 4.8 Hz, 1H), 2.42-2.27(m, 1H), 2.21(d, J=9.7 Hz, 1H), 1.52(s, 9H).
【０２４１】
中間体H-1：9-アミノ-11-フェニル-6,7-ジヒドロ-5H-4-オキサ-7a,10-ジアザベンゾ[ef]ヘプタレン-8(9H)-オン
【化１２５】
2015529251.tif 000127
(H-1)
tert-ブチル(8−オキソ−11-フェニル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4-オキサ-7a,10-ジアザベンゾ[ef]ヘプタレン-9−イル)カルバメートである中間体F-1A(0.36 g, 0.88 mmol)に、ゆっくりと4N HCl/ジオキサン(6 mL)を加えた。該混合液は黄色の溶液となった。該反応混合液を、室温で3時間攪拌した。溶媒を、Rotovapを用いて除去して、9-アミノ-11-フェニル-6,7-ジヒドロ-5H-4-オキサ-7a,10-ジアザベンゾ[ef]ヘプタレン-8(9H)-オン, HCl塩(0.3g, 0.82 mmol, 60.3%収率)をオフホワイトの固形物として得た。1H NMR(400MHz, クロロホルム-d)δ 7.71-7.62(m, 2H), 7.52-7.36(m, 3H), 7.22-7.10(m, 2H), 7.00(dd, J=7.3, 2.0 Hz, 1H), 4.66(s, 1H), 4.64-4.51(m, 1H), 4.41-4.18(m, 2H), 3.41(ddd, J=13.6, 11.7, 4.8 Hz, 1H), 2.45(br. s., 2H), 2.41-2.28(m, 1H), 2.26-2.12(m, 1H).
【０２４２】
実施例1
(2R,3R)-N-((7S)-3,3-ジフルオロ-6−オキソ−9-フェニル-3,4,6,7-テトラヒドロ-2H-[1,4]ジアゼピノ[1,7,6-ef][1,5]ベンゾオキサゼピン-7−イル)-3-(3-メチル-4-イソオキサゾリル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド
【化１２６】
2015529251.tif 000128
製造物1A
【化１２７】
2015529251.tif 000129
(1A)
100 mL 丸底フラスコにおいて、DMF(10 mL)中の中間体A-1(0.475 g, 1.25 mmol)、Et3N(0.44 mL, 3.13 mmol)、中間体S-6(0.527 g, 1.50 mmol)の溶液を、o-ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボーレート(0.602g, 1.876 mmol)で処理した。該反応混合液を、室温で1時間攪拌した。該反応混合液を、水および飽和NaHCO3水溶液で希釈した。オフホワイトの沈殿物が形成して、これをを濾過して、次いで水で洗浄した。得られる固形物を、窒素流下においてフィルター上で乾燥させた。次いで、該固形物を、CH2Cl2(1.5 mL)に溶解して、ISCOで精製した(120g カラム, 85 mL/分 0〜50% EtOAc/ヘキサン)。該製造物を、40%EtOAc/ヘキサンで溶出した。濃縮後に、製造物1A(0.73 g, 1.08 mmol, 78%)を白色の固形物として得た。MS(ES)：m/z =  677.3[M+H+]；HPLC：RT =  3.773 min, 純度 = 99% (TFAを含むH2O/MeOH, CHROMOLITH(登録商標)ODS S5 4.6 x 50 mm, グラジエント= 4 min, 波長 = 220 nm). 1H NMR(400MHz, クロロホルム-d)δ 8.53(s, 1H), 7.55-7.47(m, 3H), 7.47-7.38(m, 2H), 7.32-7.20(m, 2H), 7.10(dd, J=7.5, 1.8 Hz, 1H), 5.49(d, J=7.9 Hz, 1H), 5.02(dd, J=14.7, 11.4 Hz, 1H), 4.61-4.46(m, 1H), 4.38-4.21(m, 1H), 3.71-3.46(m, 2H), 3.04(td, J=10.2, 3.6 Hz, 1H), 2.37-2.26(m, 5H), 2.07-1.97(m, 1H), 1.91(dd, J=6.5, 3.4 Hz, 1H), 1.47(s, 9H).
【０２４３】
製造物1B：(2R,3R)-3-(((S)-6,6-ジフルオロ-8−オキソ−11-フェニル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4-オキサ-7a,10-ジアザベンゾ[ef]ヘプタレン-9−イル)カルバモイル)-6,6,6-トリフルオロ-2-(3-メチルイソオキサゾール-4−イル)ヘキサン酸
【化１２８】
2015529251.tif 000130
(1B)
CH2Cl2(8 mL)中の製造物1A(0.730 g, 1.08 mmol)の溶液に、室温でTFA(8 mL)をゆっくりと加えた。溶液の色が黄色に変化した。該反応混合液を、室温で、5時間攪拌した。溶媒を、Rotovapを用いて除去した。該残留物を、次いでCH3CNおよび水に溶解した。該混合液を、真空下で16時間凍結乾燥させて、製造物1Bをオフホワイトの固形物として得た。HPLC：RT = 3.29 min(H2O/MeOH(TFAを含む), CHROMOLITH(登録商標)ODS S5 4.6 x 50 mm, グラジエント= 4 min, 波長 = 220 nm).  MS(ES)：m/z= 621.3(M+H)+.  1H NMR(400MHz, クロロホルム-d)δ 8.55(s, 1H), 8.05(d, J=7.9 Hz, 1H), 7.57-7.37(m, 5H), 7.34-7.17(m, 2H), 7.06(dd, J=7.6, 1.7 Hz, 1H), 5.54(d, J=7.7 Hz, 1H), 5.02(dd, J=14.5, 11.4 Hz, 1H), 4.61-4.43(m, 1H), 4.32(dd, J=10.3, 4.6 Hz, 1H), 3.97(d, J=7.3 Hz, 1H), 3.72(d, J=9.9 Hz, 2H), 3.24-3.08(m, 1H), 2.41-2.26(m, 5H), 2.10-1.91(m, 2H).
【０２４４】
実施例1
THF(4 mL)中の製造物1Bの溶液に、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(0.383g, 2.50 mmol)を加えた。該混合液を20分間攪拌した。均質な溶液が見られた。次いで、EDC(480 mg, 2.501 mmol)を加えた。該混合液を、室温で15分間攪拌した。スラリーが見られた。該混合液を、氷水浴で8℃に冷却した。次に、IPA(3.75 mL, 7.50 mmol)中の2N NH3を加えて、該反応混合液を0℃で20分間攪拌して、次いで室温で攪拌した。HPLCから、生成物として90％の変換率が示された。該混合液を、室温で16時間攪拌した。水をゆっくりと加えて、混合液は均質溶液となり、その後沈殿物が形成した。該固形物質を、濾取して、水で3回濯ぎ、真空下で3時間乾燥させた。該固形物を、250 mL フラスコに移した。IPA(〜40 ml)を加えて、得られる混合液を、全ての固形物が溶解して透明な溶液となるまで75℃で加熱した。該溶液が僅かに濁るまで、75℃で水をゆっくりと加えた。該フラスコを、室温まで冷却して、室温で静置した。沈殿物が形成し始めた。該混合液を、1時間攪拌して、次いで濾過した。収集した固形物質を、IPAで濯ぎ洗い、2時間真空乾燥させた。固形物質を、20 mLのバイアルに移して、4日間真空ポンプで凍結乾燥させて、白色の固形物質(410 mg)を得た。該濾液を濃縮して、ISCO(40g カラム, 40 mL/分. 0〜100% EtOAc/ヘキサン)で精製した。目的の生成物を、80% EtOAc/ヘキサンで溶出して、白色の固形物(90 mg)を得た。結晶化(410 mg)およびISCO精製(90 mg)から得た全て収量は、白色の固形物として実施例1(0.500 g, 0.799 mmol, 63.9%収率)が500 mgであった。HPLC：RT= 9.369 min(H2O/CH3CN(TFAを含む), Sunfire C18 3.5μm, 3.0x150mm, グラジエント= 15 min, 波長 = 220および254 nm)；MS(ES)：m/z = 620.4 [M+H+]；1H NMR(400MHz, メタノール-d4)δ 8.65(s, 1H), 7.61-7.53(m, 2H), 7.51(t, J=7.4 Hz, 1H), 7.43(t, J=7.4 Hz, 2H), 7.37-7.20(m, 2H), 7.04(dd, J=7.6, 1.7 Hz, 1H), 5.37(s, 1H), 4.94(dd, J=14.6, 11.6 Hz, 1H), 4.79-4.67(m, 1H), 4.32(ddd, J=13.4, 10.0, 6.2 Hz, 1H), 3.88-3.72(m, 1H), 3.62(d, J=11.2 Hz, 1H), 3.24(dt, J=11.1, 7.1 Hz, 1H), 2.53(d, J=10.6 Hz, 1H), 2.44-2.29(m, 1H), 2.25(s, 3H), 1.98-1.78(m, 2H).
【０２４５】
実施例2
(2R,3S)-3-(シクロプロピルメチル)-N-((7S)-3,3-ジフルオロ-6−オキソ−9-フェニル-3,4,6,7-テトラヒドロ-2H-[1,4]ジアゼピノ[1,7,6-ef][1,5]ベンゾオキサゼピン-7−イル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド
【化１２９】
2015529251.tif 000131
(2)
実施例2を、実施例1について示した一般的な方法に従って、中間体A-1および中間体S-2から製造した。該固形物を、分取SFCクロマトグラフィー(Berger SFC MGII, CHIRALPAK(登録商標)IC 25 x3 cm ID, 5 μm, 90/10 CO2/MeOH, 85 mL/分)により精製して、実施例2を得た。HPLC：RT= 9.788 min(H2O/CH3CN(TFAを含む), Sunfire C18 3.5μm, 3.0x150mm, グラジエント= 15 min, 波長 = 220および254 nm)；MS(ES)：m/z = 593.4 [M+H+]；1H NMR(400MHz, メタノール-d4)δ 7.67-7.61(m, 2H), 7.56-7.50(m, 1H), 7.47-7.41(m, 2H), 7.41-7.26(m, 2H), 7.09(dd, J=7.5, 1.8 Hz, 1H), 5.57(s, 1H), 5.05-4.87(m, 1H), 4.79-4.71(m, 1H), 4.35(ddd, J=13.2, 10.3, 5.5 Hz, 1H), 3.91-3.76(m, 1H), 2.73(td, J=10.4, 3.9 Hz, 1H), 2.63(td, J=10.7, 3.4 Hz, 1H), 2.53-2.37(m, 1H), 2.31-2.15(m, 1H), 1.88-1.65(m, 3H), 1.25(ddd, J=13.6, 7.5, 3.5 Hz, 1H), 0.69(d, J=6.6 Hz, 1H), 0.50-0.39(m, 2H), 0.17-0.09(m, 1H), 0.07-0.02(m, 1H).
【０２４６】
実施例3
(2R,3S)-N-((7S)-3,3-ジフルオロ-6−オキソ−9-フェニル-3,4,6,7-テトラヒドロ-2H-[1,4]ジアゼピノ[1,7,6-ef][1,5]ベンゾオキサゼピン-7−イル)-3-プロピル-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド
【化１３０】
2015529251.tif 000132
(3)
実施例3を、実施例1について示した一般的な方法に従って、中間体A-1および中間体S-3から製造した。該固形物を、分取SFCクロマトグラフィー(Berger SFC MGII, キラルOD-H 25 x3 cm ID, 5 μm, 90/10 CO2/MeOH, 85 mL/分)により精製して、実施例3を得た。HPLC：RT= 9.729 min(H2O/CH3CN(TFAを含む), Sunfire C18 3.5μm, 3.0x150mm, グラジエント= 15 min, 波長 = 220および254 nm)；MS(ES)：m/z = 581.4 [M+H+]；1H NMR(400MHz, メタノール-d4)δ 7.71-7.62(m, 2H), 7.58-7.50(m, 1H), 7.48-7.40(m, 2H), 7.39-7.27(m, 2H), 7.10(dd, J=7.5, 1.8 Hz, 1H), 5.60(s, 1H), 5.10-4.70(m, 1H), 4.42-4.24(m, 1H), 3.91-3.74(m, 1H), 2.74(td, J=10.5, 4.1 Hz, 1H), 2.57-2.42(m, 2H), 2.32-2.14(m, 1H), 1.88-1.72(m, 2H), 1.69-1.57(m, 1H), 1.52-1.36(m, 2H), 1.34-1.21(m, 2H), 0.98-0.86(m, 3H).
【０２４７】
実施例4
(2R,3R)-3-(3-メチル-4-イソオキサゾリル)-N-((6S)-5−オキソ−8-フェニル-2,3,5,6-テトラヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3,4-jk][1,4]ベンゾジアゼピン-6−イル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド
【化１３１】
2015529251.tif 000133
(4)
実施例4を、実施例1について示した一般的な方法に従って、中間体A-1および中間体S-6から製造した。HPLC：RT= 8.884 min(H2O/CH3CN(TFAを含む), Sunfire C18 3.5μm, 3.0x150mm, グラジエント= 15 min, 波長 = 220および254 nm)；MS(ES)：m/z = 570.2 [M+H+]；1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 9.40(d, J=7.9 Hz, 1H), 8.71(s, 1H), 7.81(s, 1H), 7.56-7.47(m, 1H), 7.47-7.37(m, 4H), 7.26-7.12(m, 3H), 6.84(dd, J=6.2, 3.1 Hz, 1H), 5.30(d, J=7.7 Hz, 1H), 4.70(d, J=13.2 Hz, 1H), 4.49(d, J=10.6 Hz, 1H), 4.20(td, J=11.1, 2.9 Hz, 1H), 3.55(d, J=11.4 Hz, 1H), 3.28-3.12(m, 2H), 2.56-2.40(m, 1H), 2.39-2.23(m, 1H), 2.18(s, 3H), 1.81-1.63(m, 2H).
【０２４８】
実施例5
(2R,3R)-N-((6S)-5−オキソ−8-フェニル-2,3,5,6-テトラヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3,4-jk][1,4]ベンゾジアゼピン-6−イル)-3-フェニル-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド
【化１３２】
2015529251.tif 000134
(5)
実施例5を、実施例1について示した一般的な方法に従って、中間体A-1および中間体S-5から製造した。HPLC：RT= 9.439 min(H2O/CH3CN(TFAを含む), Sunfire C18 3.5μm, 3.0x150mm, グラジエント= 15 min, 波長 = 220および254 nm)；MS(ES)：m/z = 565.5 [M+H+]；1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 9.25(d, J=7.8 Hz, 1H), 7.68(br. s., 1H), 7.53-7.47(m, 1H), 7.47-7.37(m, 4H), 7.35-7.22(m, 5H), 7.20-7.11(m, 2H), 6.91(br. s., 1H), 6.77(dd, J=6.8, 2.3 Hz, 1H), 5.13(d, J=7.8 Hz, 1H), 4.68(d, J=13.6 Hz, 1H), 4.49(d, J=10.5 Hz, 1H), 4.16(td, J=11.0, 2.8 Hz, 1H), 3.69(d, J=11.3 Hz, 1H), 3.46(td, J=10.7, 3.4 Hz, 1H), 3.21-3.09(m, 1H), 2.65-2.52(m, 1H), 2.39-2.28(m, 1H), 1.86-1.59(m, 2H).
【０２４９】
実施例6
(2R,3S)-3-(シクロプロピルメチル)-N-((6S)-5−オキソ−8-フェニル-2,3,5,6-テトラヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3,4-jk][1,4]ベンゾジアゼピン-6−イル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド
【化１３３】
2015529251.tif 000135
(6)
実施例6を、実施例1について示した一般的な方法に従って、中間体A-1および中間体S-2から製造した。HPLC：RT= 9.578 min(H2O/CH3CN(TFAを含む), Sunfire C18 3.5μm, 3.0x150mm, グラジエント= 15 min, 波長 = 220および254 nm)；MS(ES)：m/z = 543.3 [M+H+]；1H NMR(400MHz, クロロホルム-d)δ 7.59-7.54(m, 2H), 7.53-7.47(m, 2H), 7.44-7.38(m, 2H), 7.21-7.10(m, 2H), 7.03-6.85(m, 1H), 5.93(br. s., 1H), 5.67(d, J=7.9 Hz, 1H), 5.61(br. s., 1H), 5.03-4.89(m, 1H), 4.63-4.46(m, 1H), 4.30(td, J=11.2, 3.0 Hz, 1H), 3.20(ddd, J=13.6, 11.1, 3.1 Hz, 1H), 2.79-2.54(m, 2H), 2.42-2.12(m, 2H), 2.02-1.77(m, 3H), 1.48(ddd, J=13.7, 7.9, 3.7 Hz, 1H), 0.85-0.74(m, 1H), 0.60-0.43(m, 2H), 0.32-0.21(m, 1H), 0.18-0.08(m, 1H).
【０２５０】
実施例7
(2R,3S)-N-((6S)-5−オキソ−8-フェニル-2,3,5,6-テトラヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3,4-jk][1,4]ベンゾジアゼピン-6−イル)-3-プロピル-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド
【化１３４】
2015529251.tif 000136
(7)
実施例7を、実施例1について示した一般的な方法に従って、中間体A-1および中間体S-3から製造した。HPLC：RT= 9.388 min(H2O/CH3CN(TFAを含む), Sunfire C18 3.5μm, 3.0x150mm, グラジエント= 15 min, 波長 = 220および254 nm)；MS(ES)：m/z = 531.2 [M+H+]；1H NMR(400MHz, クロロホルム-d)δ 7.65-7.54(m, 2H), 7.54-7.36(m, 5H), 7.21-7.12(m, 2H), 6.99(dd, J=5.3, 3.7 Hz, 1H), 5.84(br. s., 1H), 5.71(d, J=7.7 Hz, 1H), 5.52(br. s., 1H), 5.04-4.81(m, 1H), 4.64-4.49(m, 1H), 4.39-4.18(m, 1H), 3.21(ddd, J=13.6, 11.0, 3.1 Hz, 1H), 2.65(dd, J=10.3, 3.5 Hz, 1H), 2.55(dd, J=10.0, 3.2 Hz, 1H), 2.41-2.14(m, 2H), 2.04-1.76(m, 3H), 1.74-1.63(m, 1H), 1.55-1.45(m, 1H), 1.36(dd, J=11.6, 6.5 Hz, 1H), 1.01(t, J=7.3 Hz, 3H).
【０２５１】
実施例8
(2R,3S)-3-(3-フルオロプロピル)-N-((6S)-5−オキソ−8-フェニル-2,3,5,6-テトラヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3,4-jk][1,4]ベンゾジアゼピン-6−イル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド
【化１３５】
2015529251.tif 000137
(8)
実施例8を、実施例1について示した一般的な方法に従って、中間体A-1および中間体S-4から製造した。該固形物を、分取SFCクロマトグラフィー(Berger SFC MGII, キラルLux セルロース-2 25 x3 cm ID, 5 μm, 83/17 CO2/MeOH, 85 mL/分)により精製して、実施例8を得た。HPLC：RT= 9.019 min(H2O/CH3CN(TFAを含む), Sunfire C18 3.5μm, 3.0x150mm, グラジエント= 15 min, 波長 = 220および254 nm)；MS(ES)：m/z = 549.3 [M+H+]；1H NMR(400MHz, メタノール-d4)δ 7.62-7.55(m, 2H), 7.54-7.46(m, 1H), 7.46-7.35(m, 2H), 7.23-7.15(m, 2H), 6.98-6.85(m, 1H), 5.54(s, 1H), 4.94-4.86(m, 1H), 4.57-4.45(m, 2H), 4.40-4.23(m, 2H), 3.22(ddd, J=13.6, 11.1, 3.1 Hz, 1H), 2.77(td, J=10.5, 4.1 Hz, 1H), 2.63-2.50(m, 2H), 2.31-2.11(m, 1H), 1.88-1.59(m, 6H).
【０２５２】
実施例9
(2R,3R)-3-(4-メチル-3-イソオキサゾリル)-N-((6S)-5−オキソ−8-フェニル-2,3,5,6-テトラヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3,4-jk][1,4]ベンゾジアゼピン-6−イル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド
【化１３６】
2015529251.tif 000138
(9)
実施例9を、実施例1について示した一般的な方法に従って、中間体A-1および中間体S-7から製造した。該固形物を、分取SFCクロマトグラフィー(Berger SFC MGII, キラルOD-H 25 x3 cm ID, 5 μm, 80/20 CO2/MeOH, 85 mL/分)により精製して、実施例9を得た。HPLC：RT= 3.106 min(H2O/MeOH(0.2% H3PO4を含む), YMC S5 ODS 5 μm, 4.6 x 50mm, グラジエント= 4 min, 波長 = 220 nm)；MS(ES)：m/z = 570.1 [M+H+]；1H NMR(400MHz, クロロホルム-d)δ 7.53-7.44(m, 3H), 7.43-7.35(m, 3H), 7.15-7.08(m, 2H), 6.94-6.84(m, 1H), 6.52(br. s., 1H), 5.47(d, J=7.5 Hz, 2H), 4.94-4.81(m, 1H), 4.56-4.44(m, 1H), 4.26(td, J=11.2, 2.9 Hz, 1H), 4.03(d, J=9.9 Hz, 1H), 3.40(td, J=9.2, 5.3 Hz, 1H), 3.14(ddd, J=13.6, 11.0, 3.1 Hz, 1H), 2.58-2.29(m, 2H), 2.19-2.10(m, 2H), 2.09-1.99(m, 3H).
【０２５３】
実施例10
(2R,3S)-N-((6S)-5−オキソ−8-フェニル-2,3,5,6-テトラヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3,4-jk][1,4]ベンゾジアゼピン-6−イル)-2,3-ビス(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド
【化１３７】
2015529251.tif 000139
(10)
実施例10を、実施例1について示した一般的な方法に従って、中間体B-1および中間体S-1から製造した。HPLC：RT= 9.814 min(H2O/CH3CN(TFAを含む), Sunfire C18 3.5μm, 3.0x150mm, グラジエント= 15 min, 波長 = 220および254 nm)；MS(ES)：m/z = 585.2 [M+H+]；1H NMR(400MHz, クロロホルム-d)δ 7.58-7.44(m, 5H), 7.42-7.36(m, 2H), 7.20-7.09(m, 2H), 7.02-6.85(m, 1H), 6.02(br. s., 1H), 5.67(d, J=7.7 Hz, 1H), 5.58(br. s., 1H), 4.98-4.85(m, 1H), 4.59-4.47(m, 1H), 4.28(td, J=11.2, 2.9 Hz, 1H), 3.19(ddd, J=13.7, 11.1, 3.2 Hz, 1H), 2.71-2.58(m, 2H), 2.33-2.03(m, 6H), 2.00-1.83(m, 2H).
【０２５４】
実施例11
(2R,3S)-N-((6S)-8-(3-メチルフェニル)-5−オキソ−2,3,5,6-テトラヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3,4-jk][1,4]ベンゾジアゼピン-6−イル)-2,3-ビス(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド
【化１３８】
2015529251.tif 000140
(11)
実施例11を、実施例1について示した一般的な方法に従って、中間体C-1および中間体S-1から製造した。該固形物を、分取SFCクロマトグラフィー(Berger SFC MGII, キラルWhelk-O 25 x3 cm ID, 5 μm, 85/15 CO2/IPA, 85 mL/分)により精製して、実施例11を得た。HPLC：RT= 9.696 min(H2O/CH3CN(TFAを含む), Sunfire C18 3.5μm, 3.0x150mm, グラジエント= 15 min, 波長 = 220および254 nm)；MS(ES)：m/z = 599.3 [M+H+]；1H NMR(400MHz, メタノール-d4)δ 9.58(d, J=7.3 Hz, 1H), 7.45(s, 1H), 7.37-7.27(m, 3H), 7.24-7.15(m, 2H), 6.97-6.91(m, 1H), 5.57(t, J=3.5 Hz, 1H), 4.94-4.87(m, 1H), 4.62-4.49(m, 1H), 4.33(td, J=11.1, 3.1 Hz, 1H), 3.23(ddd, J=13.7, 11.1, 3.0 Hz, 1H), 2.83(td, J=10.3, 4.0 Hz, 1H), 2.68-2.46(m, 2H), 2.37(s, 3H), 2.31-2.06(m, 3H), 1.98-1.72(m, 4H).
【０２５５】
実施例12
(2R,3S)-N-((6S)-8-(3-メチルフェニル)-5−オキソ−2,3,5,6-テトラヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3,4-jk][1,4]ベンゾジアゼピン-6−イル)-3-プロピル-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド
【化１３９】
2015529251.tif 000141
(12)
実施例12を、実施例1について示した一般的な方法に従って、中間体C-1および中間体S-3から製造した。該固形物を、分取SFCクロマトグラフィー(Berger SFC MGII, CHIRALPAK(登録商標)IC 25 x 3 cm ID, 5 μm, 87/13 CO2/MeOH, 85 mL/分)により精製して、実施例12を得た。HPLC：RT= 9.388 min(H2O/CH3CN(TFAを含む), Sunfire C18 3.5μm, 3.0x150mm, グラジエント= 15 min, 波長 = 220および254 nm)；MS(ES)：m/z = 545.1 [M+H+]；1H NMR(400MHz, メタノール-d4)δ 7.46(s, 1H), 7.37-7.30(m, 3H), 7.22-7.14(m, 2H), 6.98-6.82(m, 1H), 5.54(s, 1H), 4.96-4.88(m, 1H), 4.61-4.51(m, 1H), 4.34(td, J=11.1, 3.1 Hz, 1H), 3.23(ddd, J=13.7, 10.9, 3.1 Hz, 1H), 2.75(td, J=10.5, 4.0 Hz, 1H), 2.55(td, J=10.7, 3.4 Hz, 2H), 2.38(s, 3H), 2.24(dd, J=15.5, 4.7 Hz, 1H), 1.88-1.72(m, 2H), 1.72-1.61(m, 1H), 1.52-1.36(m, 2H), 1.00-0.92(m, 3H).
【０２５６】
実施例13
(2R,3R)-N-((6S)-8-(3-メチルフェニル)-5−オキソ−2,3,5,6-テトラヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3,4-jk][1,4]ベンゾジアゼピン-6−イル)-3-フェニル-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド
【化１４０】
2015529251.tif 000142
(13)
実施例13を、実施例1について示した一般的な方法に従って、中間体C-1および中間体S-5から製造した。該固形物を、分取SFCクロマトグラフィー(Berger SFC MGII, Whelk-O RR 25 x 3 cm ID, 5 μm, 80/20 CO2/EtOH, 85 mL/分)により精製して、実施例13を得た。HPLC：RT= 9.551 min(H2O/CH3CN(TFAを含む), Sunfire C18 3.5μm, 3.0x150mm, グラジエント= 15 min, 波長 = 220および254 nm)；MS(ES)：m/z = 579.5 [M+H+]；1H NMR(400MHz, メタノール-d4)δ 7.52-7.40(m, 2H), 7.36-7.23(m, 7H), 7.22-7.07(m, 3H), 6.82(dd, J=5.8, 3.4 Hz, 1H), 5.08(s, 1H), 4.95-4.89(m, 1H), 4.61-4.47(m, 1H), 4.29(td, J=11.1, 3.0 Hz, 1H), 3.73(d, J=11.2 Hz, 1H), 3.47-3.36(m, 1H), 3.23-3.09(m, 1H), 2.71-2.53(m, 1H), 2.43-2.37(m, 4H), 2.37-2.25(m, 1H), 2.01-1.78(m, 2H).
【０２５７】
実施例14
(2R,3S)-N-((6S)-8-(3-クロロフェニル)-5−オキソ−2,3,5,6-テトラヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3,4-jk][1,4]ベンゾジアゼピン-6−イル)-2,3-ビス(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド
【化１４１】
2015529251.tif 000143
(14)
実施例14を、実施例1について示した一般的な方法に従って、中間体D-1および中間体S-1から製造した。該固形物を、分取SFCクロマトグラフィー(Berger SFC MGII, キラルAD-H 25 x3 cm ID, 5 μm, 90/10 CO2/MeOH, 180 mL/分)により精製して、実施例14を得た。HPLC：RT= 9.886 min(H2O/CH3CN(TFAを含む), Sunfire C18 3.5μm, 3.0x150mm, グラジエント=15 min, 波長 = 220および254 nm)；MS(ES)：m/z = 619.0 [M+H+]；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 9.53(1 H, d, J=7.5 Hz), 7.64(1 H, s), 7.56-7.62(2 H, m), 7.42-7.50(1 H, m), 7.37-7.42(1 H, m), 7.20-7.30(2 H, m), 7.13(1 H, s), 6.93(1 H, tdd, J=4.5, 4.5, 4.4, 4.2 Hz), 5.52(1 H, d, J=7.7 Hz), 4.72(1 H, d, J=13.0 Hz), 4.49-4.56(1 H, m), 4.24(1 H, td, J=11.1, 3.0 Hz), 3.17-3.26(1 H, m), 2.83(1 H, td, J=10.1, 4.5 Hz), 2.47(1 H, d, J=3.7 Hz), 2.34-2.44(1 H, m), 2.05-2.29(3 H, m), 1.69-1.82(1 H, m), 1.53-1.68(3 H, m).
【０２５８】
実施例15
(2R,3S)-N-((6S)-8-(3-クロロフェニル)-5−オキソ−2,3,5,6-テトラヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3,4-jk][1,4]ベンゾジアゼピン-6−イル)-3-プロピル-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド
【化１４２】
2015529251.tif 000144
(15)
実施例15を、実施例1について示した一般的な方法に従って、中間体D-1および中間体S-3から製造した。該固形物を、分取SFCクロマトグラフィー(Berger SFC MGII, キラルIC 25 x 3 cm ID, 5 μm, 90/10 CO2/MeOH, 85 mL/分)により精製して、実施例15を得た。HPLC：RT= 9.556 min(H2O/CH3CN(TFAを含む), Sunfire C18 3.5μm, 3.0x150mm, グラジエント= 15 min, 波長 = 220および254 nm)；MS(ES)：m/z = 565.2 [M+H+]；1H NMR(400 MHz, MeOD)δ ppm 7.68(1 H, t, J=1.9 Hz), 7.49-7.53(1 H, m), 7.42-7.47(1 H, m), 7.36-7.42(1 H, m), 7.18-7.28(2 H, m), 6.90-6.98(1 H, m), 5.54(1 H, s), 4.86-4.92(1 H, m), 4.51-4.58(1 H, m), 4.32(1 H, td, J=11.2, 3.0 Hz), 3.21(1 H, ddd, J=13.6, 11.0, 3.1 Hz), 2.73(1 H, td, J=10.5, 4.1 Hz), 2.42-2.61(2 H, m), 2.12-2.32(1 H, m), 1.70-1.87(2 H, m), 1.58-1.69(1 H, m), 1.33-1.54(2 H, m), 1.22-1.33(1 H, m), 0.93(3 H, t, J=7.3 Hz).
【０２５９】
実施例16
(2R,3R)-N-((6S)-8-(3-クロロフェニル)-5−オキソ−2,3,5,6-テトラヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3,4-jk][1,4]ベンゾジアゼピン-6−イル)-3-(3-メチル-4-イソオキサゾリル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド
【化１４３】
2015529251.tif 000145
(16)
実施例1を、実施例1について示した一般的な方法に従って、中間体D-1および中間体S-6から製造した。HPLC：RT= 9.624 min(H2O/CH3CN(TFAを含む), Sunfire C18 3.5μm, 3.0x150mm, グラジエント= 15 min, 波長 = 220および254 nm)；MS(ES)：m/z = 604.4 [M+H+]；1H NMR(400MHz, メタノール-d4)δ 8.66(s, 1H), 7.56(d, J=1.1 Hz, 1H), 7.50(td, J=4.5, 2.2 Hz, 1H), 7.45-7.37(m, 2H), 7.23-7.08(m, 2H), 6.91-6.77(m, 1H), 5.30(s, 1H), 4.91-4.86(m, 1H), 4.59-4.48(m, 1H), 4.30(td, J=11.1, 2.9 Hz, 1H), 3.63(d, J=11.2 Hz, 1H), 3.26-3.12(m, 2H), 2.61(dt, J=10.8, 5.5 Hz, 1H), 2.40-2.29(m, 1H), 2.25(s, 3H), 1.96-1.81(m, 2H).
【０２６０】
実施例17
(2R,3S)-N-((6S)-5−オキソ−8-フェニル-2,3,5,6-テトラヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3,4-jk][1,4]ベンゾジアゼピン-6−イル)-2-プロピル-3-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド
【化１４４】
2015529251.tif 000146
(17)
実施例17を、実施例1について示した一般的な方法に従って、中間体B-1および中間体S-9から製造した。HPLC：RT= 9.24 min(H2O/CH3CN(TFAを含む), Sunfire C18 3.5μm, 3.0x150mm, グラジエント= 15 min, 波長 = 220および254 nm)；MS(ES)：m/z = 531.3 [M+H+]；1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 9.36(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.58-7.47(m, 4H), 7.46-7.34(m, 2H), 7.27-7.14(m, 2H), 7.00(br. s., 1H), 6.92-6.77(m, 1H), 5.54(d, J=8.1 Hz, 1H), 4.73(d, J=13.2 Hz, 1H), 4.51(d, J=10.3 Hz, 1H), 4.24(td, J=11.1, 2.9 Hz, 1H), 3.25-3.11(m, 1H), 2.74(t, J=10.8 Hz, 1H), 2.41(td, J=10.2, 3.3 Hz, 1H), 2.25-2.08(m, 2H), 1.82-1.71(m, 1H), 1.64(d, J=11.0 Hz, 1H), 1.47-1.17(m, 4H), 0.82(t, J=6.9 Hz, 3H).
【０２６１】
実施例18
(2R,3S)-2,3-ビス(シクロプロピルメチル)-N-((6S)-5−オキソ−8-フェニル-2,3,5,6-テトラヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3,4-jk][1,4]ベンゾジアゼピン-6−イル)スクシンアミド
【化１４５】
2015529251.tif 000147
(18)
実施例18を、実施例1について示した一般的な方法に従って、中間体B-1および中間体S-8から製造した。HPLC：RT= 8.88 min(H2O/CH3CN(TFAを含む), Sunfire C18 3.5μm, 3.0x150mm, グラジエント= 15 min, 波長 = 220および254 nm)；MS(ES)：m/z = 501.2 [M+H+]；1H NMR(400MHz, クロロホルム-d)δ 7.61-7.53(m, 2H), 7.47(ddd, J=7.5, 5.1, 1.9 Hz, 2H), 7.43-7.33(m, 2H), 7.14(d, J=4.6 Hz, 2H), 6.97(t, J=4.6 Hz, 1H), 6.00(br. s., 1H), 5.69(d, J=7.9 Hz, 1H), 5.47(br. s., 1H), 5.00-4.83(m, 1H), 4.62-4.46(m, 1H), 4.24(td, J=11.2, 2.9 Hz, 1H), 3.27-3.13(m, 1H), 2.67(ddd, J=13.0, 9.8, 3.5 Hz, 2H), 1.91-1.70(m, 2H), 1.43(ddd, J=13.7, 7.8, 3.6 Hz, 1H), 1.28-1.10(m, 1H), 0.95-0.82(m, 1H), 0.82-0.69(m, 1H), 0.58-0.40(m, 4H), 0.21(dd, J=8.6, 4.2 Hz, 1H), 0.17-0.04(m, 3H).
【０２６２】
実施例19
(2R,3S)-N-((7S)-6−オキソ−9-フェニル-3,4,6,7-テトラヒドロ-2H-[1,4]ジアゼピノ[1,7,6-ef][1,5]ベンゾオキサゼピン-7−イル)-2,3-ビス(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド
【化１４６】
2015529251.tif 000148
(19)
実施例19を、実施例1について示した一般的な方法に従って、中間体F-1および中間体S-1から製造した。該固形物を、分取SFCクロマトグラフィー(Berger SFC MGII, CHIRALPAK(登録商標)IC 25 x3 cm ID, 5 μm, 90/10 CO2/MeOH, 50 mL/分)により精製して、実施例19を得た。HPLC：RT= 9.989 min(H2O/CH3CN(TFAを含む), Sunfire C18 3.5μm, 3.0x150mm, グラジエント= 15 min, 波長 = 220および254 nm)；MS(ES)：m/z = 599.0 [M+H+]；1H NMR(400MHz, メタノール-d4)δ 7.69-7.61(m, 2H), 7.54-7.47(m, 1H), 7.47-7.37(m, 2H), 7.30-7.22(m, 2H), 7.01(dd, J=5.5, 3.7 Hz, 1H), 5.52(s, 1H), 4.53-4.37(m, 2H), 4.29(ddd, J=9.2, 5.9, 2.8 Hz, 1H), 3.46(ddd, J=13.5, 11.4, 5.0 Hz, 1H), 2.80(td, J=10.4, 4.1 Hz, 1H), 2.66-2.49(m, 2H), 2.33-2.10(m, 5H), 1.96-1.72(m, 4H).
【０２６３】
実施例20
(2R,3R)-3-(3-メチル-4-イソオキサゾリル)-N-((7S)-6−オキソ−9-フェニル-3,4,6,7-テトラヒドロ-2H-[1,4]ジアゼピノ[1,7,6-ef][1,5]ベンゾオキサゼピン-7−イル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド
【化１４７】
2015529251.tif 000149
(20)
実施例20を、実施例1について示した一般的な方法に従って、中間体F-1および中間体S-6から製造した。HPLC：RT= 9.028 min(H2O/CH3CN(TFAを含む), Sunfire C18 3.5μm, 3.0x150mm, グラジエント= 15 min, 波長 = 220および254 nm)；MS(ES)：m/z = 584.3 [M+H+]；1H NMR(400MHz, クロロホルム-d)δ 8.75(s, 1H), 7.75(bs, 1H), 7.54(d, J=7.0 Hz, 2H), 7.50-7.36(m, 3H), 7.22-7.10(m, 2H), 6.99(dd, J=6.8, 2.4 Hz, 1H), 5.85(br. s., 1H), 5.76(br. s., 1H), 5.46(d, J=7.5 Hz, 1H), 4.48(dd, J=13.9, 4.0 Hz, 1H), 4.37-4.19(m, 2H), 3.59(d, J=8.1 Hz, 1H), 3.46-3.34(m, 1H), 3.25(t, J=7.4 Hz, 1H), 2.47-2.21(m, 6H), 2.17(d, J=13.9 Hz, 1H), 2.01-1.92(m, 1H), 1.92-1.80(m, 1H).
【０２６４】
実施例21
(2R,3R)-N-((7S)-6−オキソ−9-フェニル-3,4,6,7-テトラヒドロ-2H-[1,4]ジアゼピノ[1,7,6-ef][1,5]ベンゾオキサゼピン-7−イル)-3-フェニル-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド
【化１４８】
2015529251.tif 000150
(21)
実施例21を、実施例1について示した一般的な方法に従って、中間体F-1および中間体S-5から製造した。該固形物を、分取SFCクロマトグラフィー(Berger SFC MGII, Lux セルロース-2 25 x3 cm ID, 5 μm, 80/20 CO2/MeOH, 85 mL/分)により精製して、実施例21を得た。HPLC：RT= 9.661 min(H2O/CH3CN(TFAを含む), Sunfire C18 3.5μm, 3.0x150mm, グラジエント= 15 min, 波長 = 220および254 nm)；MS(ES)：m/z = 579.2 [M+H+]；1H NMR(400MHz, クロロホルム-d)δ 7.53-7.31(m, 11H), 7.20-7.06(m, 2H), 6.93(dd, J=7.2, 2.1 Hz, 1H), 5.61(br. s., 1H), 5.50(br. s., 1H), 5.37(d, J=7.7 Hz, 1H), 4.50-4.40(m, 1H), 4.36-4.20(m, 2H), 3.70(d, J=9.2 Hz, 1H), 3.42-3.19(m, 2H), 2.39-2.20(m, 3H), 2.18-2.08(m, 1H), 2.05-1.90(m, 2H).
【０２６５】
実施例22
(2R,3S)-N-((7S)-6−オキソ−9-フェニル-3,4,6,7-テトラヒドロ-2H-[1,4]ジアゼピノ[1,7,6-ef][1,5]ベンゾオキサゼピン-7−イル)-3-プロピル-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド
【化１４９】
2015529251.tif 000151
(22)
実施例22を、実施例1について示した一般的な方法に従って、中間体F-1および中間体S-3から製造した。該固形物を、分取SFCクロマトグラフィー(Berger SFC MGII, CHIRALPAK(登録商標)IC 25 x 2.1 cm ID, 5 μm, 85/15 CO2/MeOH, 40 mL/分)により精製して、実施例22を得た。HPLC：RT= 9.566 min(H2O/CH3CN(TFAを含む), Sunfire C18 3.5μm, 3.0x150mm, グラジエント= 15 min, 波長 = 220および254 nm)；MS(ES)：m/z = 545.3 [M+H+]；1H NMR(400MHz, クロロホルム-d)δ 7.68-7.58(m, 2H), 7.57-7.45(m, 2H), 7.43-7.34(m, 2H), 7.22-7.11(m, 2H), 7.02(dd, J=7.0, 2.2 Hz, 1H), 5.89(br. s., 1H), 5.62(d, J=7.7 Hz, 1H), 5.50(br. s., 1H), 4.58-4.48(m, 1H), 4.43-4.22(m, 2H), 3.47-3.32(m, 1H), 2.64(td, J=9.8, 3.7 Hz, 1H), 2.52(td, J=9.9, 3.7 Hz, 1H), 2.39-2.10(m, 4H), 2.01-1.73(m, 3H), 1.73-1.62(m, 1H), 1.52-1.41(m, 1H), 1.40-1.23(m, 1H), 0.98(t, J=7.3 Hz, 3H).
【０２６６】
実施例23
(2R,3S)-3-(シクロプロピルメチル)-N-((7S)-6−オキソ−9-フェニル-3,4,6,7-テトラヒドロ-2H-[1,4]ジアゼピノ[1,7,6-ef][1,5]ベンゾオキサゼピン-7−イル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド
【化１５０】
2015529251.tif 000152
(23)
実施例23を、実施例1について示した一般的な方法に従って、中間体F-1および中間体S-2から製造した。該固形物を、分取SFCクロマトグラフィー(Berger SFC MGII, CHIRALPAK(登録商標)IC 25 x 3.0 cm ID, 5 μm, 85/15 CO2/MeOH, 85 mL/分)により精製して、実施例23を得た。HPLC：RT= 9.589 min(H2O/CH3CN(TFAを含む), Sunfire C18 3.5μm, 3.0x150mm, グラジエント= 15 min, 波長 = 220および254 nm)；MS(ES)：m/z = 557.1 [M+H+]；1H NMR(400MHz, クロロホルム-d)δ 7.67-7.56(m, 2H), 7.54-7.45(m, 2H), 7.45-7.34(m, 2H), 7.23-7.10(m, 2H), 7.01(dd, J=7.0, 2.2 Hz, 1H), 5.90(br. s., 1H), 5.69-5.51(m, 2H), 4.58-4.45(m, 1H), 4.40-4.22(m, 2H), 3.41(ddd, J=13.5, 11.6, 4.8 Hz, 1H), 2.75-2.54(m, 2H), 2.40-2.11(m, 4H), 2.00-1.78(m, 3H), 1.48(ddd, J=13.8, 7.7, 3.6 Hz, 1H), 0.82-0.68(m, 1H), 0.50(ddt, J=16.4, 8.1, 4.2 Hz, 2H), 0.28-0.18(m, 1H), 0.16-0.04(m, 1H).
【０２６７】
実施例24
(2R,3R)-3-(3-メチル-4-イソオキサゾリル)-N-((6S)-5−オキソ−8-フェニル-2,3,5,6-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,7,6-de]キノキサリン-6−イル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド
【化１５１】
2015529251.tif 000153
(24)
実施例24を、実施例1について示した一般的な方法に従って、中間体G-1および中間体S-6から製造した。HPLC：RT= 8.133 min(H2O/CH3CN(TFAを含む), Sunfire C18 3.5μm, 3.0x150mm, グラジエント= 15 min, 波長 = 220および254 nm)；MS(ES)：m/z = 569.0 [M+H+]；1H NMR(400MHz, メタノール-d4)δ 8.69(s, 1H), 7.60-7.53(m, 2H), 7.53-7.46(m, 1H), 7.46-7.36(m, 2H), 7.01(t, J=7.9 Hz, 1H), 6.87(dd, J=8.1, 1.3 Hz, 1H), 6.49(dd, J=7.6, 1.2 Hz, 1H), 5.33(s, 1H), 4.85-4.76(m, 1H), 3.65(d, J=11.2 Hz, 1H), 3.61-3.53(m, 1H), 3.48-3.37(m, 1H), 3.25(dt, J=11.0, 7.2 Hz, 1H), 2.97-2.85(m, 1H), 2.70-2.51(m, 1H), 2.43-2.32(m, 1H), 2.31-2.20(m, 3H), 1.99-1.77(m, 2H).
【０２６８】
実施例25
(2R,3S)-N-((6S)-5−オキソ−8-フェニル-2,3,5,6-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,7,6-de]キノキサリン-6−イル)-3-プロピル-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド
【化１５２】
2015529251.tif 000154
(25)
実施例25を、実施例1について示した一般的な方法に従って、中間体G-1および中間体S-3から製造した。該固形物を、分取SFCクロマトグラフィー(Berger SFC MGII, キラルIC 25 x 3.0 cm ID, 5 μm, 85/15 CO2/MeOH, 85 mL/分)により精製して、実施例25を得た。HPLC：RT= 8.356 min(H2O/CH3CN(TFAを含む), Sunfire C18 3.5μm, 3.0x150mm, グラジエント= 15 min, 波長 = 220および254 nm)；MS(ES)：m/z = 530.09 [M+H+]；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 9.33(1 H, d, J=7.3 Hz), 7.55-7.59(2 H, m), 7.47-7.54(2 H, m), 7.40-7.46(2 H, m), 6.99-7.06(1 H, m), 6.94(1 H, br. s.), 6.87(1 H, dd, J=8.0, 1.2 Hz), 6.74(1 H, d, J=4.4 Hz), 6.44(1 H, dd, J=7.7, 1.1 Hz), 5.40(1 H, d, J=7.3 Hz), 4.68(1 H, d, J=9.7 Hz), 3.53(1 H, d, J=11.7 Hz), 3.15-3.25(1 H, m), 2.83(1 H, td, J=11.9, 3.2 Hz), 2.64-2.76(1 H, m), 2.52-2.59(1 H, m), 2.35-2.43(1 H, m), 2.17-2.31(1 H, m), 1.54-1.64(2 H, m), 1.42-1.53(1 H, m), 1.06-1.32(3 H, m), 0.83(3 H, t, J=6.9 Hz).
【０２６９】
実施例26
(2R,3S)-3-(シクロプロピルメチル)-N-((6S)-5−オキソ−8-フェニル-2,3,5,6-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,7,6-de]キノキサリン-6−イル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド
【化１５３】
2015529251.tif 000155
(26)
実施例26を、実施例1について示した一般的な方法に従って、中間体G-1および中間体S-2から製造した。HPLC：RT= 8.423 min(H2O/CH3CN(TFAを含む), Sunfire C18 3.5μm, 3.0x150mm, グラジエント= 15 min, 波長 = 220および254 nm)；MS(ES)：m/z = 542.5 [M+H+]；NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 9.30(1 H, d, J=7.26 Hz), 7.28-7.73(6 H, m), 7.02(1 H, t, J=7.81 Hz), 6.96(1 H, br. s.), 6.87(1 H, d, J=7.92 Hz), 6.74(1 H, d, J=3.74 Hz), 6.43(1 H, d, J=7.48 Hz), 5.37(1 H, d, J=7.04 Hz), 4.68(1 H, d, J=11.44 Hz), 3.53(1 H, d, J=11.22 Hz), 3.20(1 H, td, J=11.50, 3.19 Hz), 2.83(1 H, t, J=11.55 Hz), 2.64-2.76(1 H, m), 2.14-2.36(1 H, m), 1.43-1.69(3 H, m), 1.08(1 H, dd, J=12.65, 7.37 Hz), 0.58(1 H, br. s.), 0.34(2 H, d, J=6.82 Hz), 0.03(1 H, d, J=8.36 Hz), -0.16--0.03(1 H, m).
【０２７０】
実施例27
(2R,3R)-N-((6S)-5−オキソ−8-フェニル-2,3,5,6-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,7,6-de]キノキサリン-6−イル)-3-フェニル-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド
【化１５４】
2015529251.tif 000156
(27)
実施例27を、実施例1について示した一般的な方法に従って、中間体G-1および中間体S-5から製造した。HPLC：RT= 8.744min(H2O/CH3CN(TFAを含む), Sunfire C18 3.5μm, 3.0x150mm, グラジエント= 15 min, 波長 = 220および254 nm)；MS(ES)：m/z = 564.4 [M+H+]；1H NMR(400MHz, メタノール-d4)δ 7.51-7.34(m, 7H), 7.34-7.17(m, 3H), 6.96(t, J=7.9 Hz, 1H), 6.82(dd, J=8.1, 1.1 Hz, 1H), 6.41(dd, J=7.7, 1.1 Hz, 1H), 5.08(s, 1H), 4.78(d, J=1.8 Hz, 1H), 3.70(d, J=11.2 Hz, 1H), 3.53(d, J=10.6 Hz, 1H), 3.45-3.36(m, 2H), 2.85(td, J=12.0, 3.3 Hz, 1H), 2.67-2.49(m, 1H), 2.33(td, J=10.3, 6.3 Hz, 1H), 1.98-1.69(m, 2H).
【０２７１】
実施例28
(2R,3S)-N-((6S)-5−オキソ−8-フェニル-2,3,5,6-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,7,6-de]キノキサリン-6−イル)-2,3-ビス(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド
【化１５５】
2015529251.tif 000157
(28)
実施例28を、実施例1について示した一般的な方法に従って、中間体G-1および中間体S-1から製造した。HPLC：RT= 8.751min(H2O/CH3CN(TFAを含む), Sunfire C18 3.5μm, 3.0x150mm, グラジエント= 15 min, 波長 = 220および254 nm)；MS(ES)：m/z = 584.2 [M+H+]；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 9.47(1 H, d, J=7.7 Hz), 7.65(1 H, d, J=1.5 Hz), 7.46-7.58(3 H, m), 7.37-7.45(2 H, m), 7.13(1 H, s), 6.98-7.06(1 H, m), 6.87(1 H, dd, J=8.1, 1.3 Hz), 6.74(1 H, d, J=4.4 Hz), 6.44(1 H, dd, J=7.7, 1.3 Hz), 5.44(1 H, d, J=7.5 Hz), 4.69(1 H, d, J=9.5 Hz), 3.47-3.59(1 H, m), 3.22(1 H, td, J=11.7, 3.9 Hz), 2.75-2.91(2 H, m), 2.38-2.47(1 H, m), 2.05-2.33(3 H, m), 1.50-1.83(4 H, m).
【０２７２】
実施例29
(2R,3S)-N-((6S)-8-(3-クロロフェニル)-5−オキソ−2,3,5,6-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,7,6-de]キノキサリン-6−イル)-2,3-ビス(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド
【化１５６】
2015529251.tif 000158
(29)
実施例29を、実施例1について示した一般的な方法に従って、中間体E-1および中間体S-1から製造した。該固形物を、分取SFCクロマトグラフィー(Berger SFC MGII, Chiral IA 25 x 2.1 cm ID, 5 μm, 88/12 CO2/MeOH, 60 mL/分)により精製して、実施例29を得た。HPLC：RT= 9.409min(H2O/CH3CN(TFAを含む), Sunfire C18 3.5μm, 3.0x150mm, グラジエント= 15 min, 波長 = 220および254 nm)；MS(ES)：m/z = 618.2 [M+H+]；1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 9.49(d, J=7.5 Hz, 1H), 7.70-7.56(m, 3H), 7.51-7.41(m, 2H), 7.13(s, 1H), 7.05(t, J=7.8 Hz, 1H), 6.89(dd, J=8.0, 1.2 Hz, 1H), 6.78(d, J=4.4 Hz, 1H), 6.47(dd, J=7.6, 1.2 Hz, 1H), 5.45(d, J=7.5 Hz, 1H), 4.68(d, J=9.7 Hz, 1H), 3.53(d, J=11.9 Hz, 1H), 3.27-3.12(m, 1H), 2.94-2.77(m, 2H), 2.47-2.38(m, 2H), 2.32-2.08(m, 3H), 1.80-1.51(m, 4H).
【０２７３】
実施例30
(2R,3S)-N-((6S)-8-(3-メチルフェニル)-5−オキソ−2,3,5,6-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,7,6-de]キノキサリン-6−イル)-2,3-ビス(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド
【化１５７】
2015529251.tif 000159
(30)
実施例30を、実施例1について示した一般的な方法に従って、中間体F-1および中間体S-1から製造した。該固形物を、分取SFCクロマトグラフィー(Berger SFC MGII, Chiral IA 25 x 2.1 cm ID, 5 μm, 88/12 CO2/MeOH, 60 mL/分)により精製して、実施例30を得た。HPLC：RT= 9.126min(H2O/CH3CN(TFAを含む), Sunfire C18 3.5μm, 3.0x150mm, グラジエント= 15 min, 波長 = 220および254 nm)；MS(ES)：m/z = 598.2 [M+H+]；1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 9.47(d, J=7.5 Hz, 1H), 7.65(br. s., 1H), 7.41(s, 1H), 7.36-7.23(m, 3H), 7.13(s, 1H), 7.03(t, J=7.8 Hz, 1H), 6.87(dd, J=8.1, 1.3 Hz, 1H), 6.74(d, J=4.4 Hz, 1H), 6.44(dd, J=7.6, 1.2 Hz, 1H), 5.44(d, J=7.5 Hz, 1H), 4.69(d, J=10.1 Hz, 1H), 3.53(d, J=11.9 Hz, 1H), 3.27-3.09(m, 2H), 2.92-2.75(m, 2H), 2.47(d, J=4.0 Hz, 2H), 2.32(s, 3H), 2.27-2.07(m, 3H), 1.80-1.51(m, 4H).
【０２７４】
実施例31
(2R,3S)-N-((6S)-1-(2-メトキシエチル)-5−オキソ−8-フェニル-2,3,5,6-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,7,6-de]キノキサリン-6−イル)-2,3-ビス(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド
【化１５８】
2015529251.tif 000160
(31)
製造物31A：(3-((4-メトキシベンジル)(2-メトキシエチル)アミノ)-2-ニトロフェニル)(フェニル)メタノン
【化１５９】
2015529251.tif 000161
(31A)
(3-クロロ-2-ニトロフェニル)(フェニル)メタノン(0.85g, 3.25mmol)および2-メトキシ-N-(4-メトキシベンジル)エタンアミン(3.17 g, 16.24 mmol)を、100℃で16時間加熱した。該反応混合液を、水(50 mL)とDCM(50 mL)との間を分割して、DCM(3 x 50 mL)で抽出して、Na2SO4上で乾燥させて、シリカゲルクロマトグラフィー(30〜50% 酢酸エチル/ヘキサン)を用いて精製して、製造物31A(0.78 g, 1.855 mmol, 57.1%収率)を褐色の油状物として得た。
1H NMR(500MHz, クロロホルム-d)δ 7.89-7.75(m, 2H), 7.69-7.59(m, 1H), 7.56-7.42(m, 4H), 7.28-7.19(m, 2H), 7.12(dd, J=5.0, 3.9 Hz, 1H), 6.90-6.77(m, 2H), 4.30(s, 2H), 3.86-3.76(m, 4H), 3.49-3.40(m, 2H), 3.29-3.18(m, 4H).
【０２７５】
製造物31B：(2-アミノ-3-((4-メトキシベンジル)(2-メトキシエチル)アミノ)フェニル)(フェニル)メタノン
【化１６０】
2015529251.tif 000162
(31B)
EtOH(40 mL)および水(20 mL)中の(3-((4-メトキシベンジル)(2-メトキシエチル)アミノ)-2-ニトロフェニル)(フェニル)メタノン(0.70 g, 1.665 mmol)、亜鉛(1.09 g, 16.65 mmol)、塩化アンモニウム(0.89 g, 16.65 mmol)を、5分間90℃に加熱した。該反応混合液を、CELITE(登録商標)を通して濾過し、水とDCMとの間を分割して、DCM(3x10 mL)で抽出して、Na2SO4上で乾燥させて、濃縮して、製造物31B(0.58 g, 1.485 mmol, 89%収率)を得た。LC/MS(PHENOMENEX(登録商標)Luna 5 micron C18 4.6 x 30 mm, 4 分間で30〜100 B(1分間の保持時間を含む), 流速 = 5 mL/分, 254 nmでの検出, 溶媒A：10%メタノール/90% 水/0.1% TFA；溶媒B：10% 水/90% メタノール/0.1% TFA)Rt = 2.47. MS(ES)：m/z = 391.16 [M+H+].
【０２７６】
製造物31C：ベンジル 9-((4-メトキシベンジル)(2-メトキシエチル)アミノ)-2−オキソ−5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イルカルバメート
【化１６１】
2015529251.tif 000163
(31C)
塩化オキサリル(0.288 mL, 3.33 mmol)を、THF(30 mL)中の2-(1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−イル)-2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)酢酸(0.109 g, 3.33 mmol)の溶液に加えて、0℃で冷却して、その後DMF(0.1 mL, 1.665 mmol)を加えた。2時間後に、THF (10 mL)に溶解した(2-アミノ-3-((4-メトキシベンジル)(2-メトキシエチル)アミノ)フェニル)(フェニル)メタノン31B(0.65 g, 1.665 mmol)およびN-メチルモルホリン(0.549 mL, 4.99 mmol)を、0℃で酸塩化物溶液に加えた。該反応混合液を、氷浴から取り出して、室温にて攪拌した。2時間後に、該反応混合液を、CELITE(登録商標)を通して濾過して、THF(5 mL)で洗浄して、メタノール(30 mL, 210 mmol, 7N)中のNH3で処理した。
【０２７７】
16時間後に、該反応混合液を濃縮して、酢酸エチルおよび1N NaOH(100 mL)中に移して、酢酸エチル(3 x 100 mL)で抽出して、乾燥させて濃縮した。該反応粗生成物を、酢酸アンモニウム(0.642 g, 8.32 mmol)を含む酢酸(25 mL)に溶解させて、室温で4時間攪拌した。次いで、該反応混合液を濃縮して、飽和NaHCO3(200 mL)中に移した。1N NaOHを用いてpHを10に調整して、DCM(3x100 mL)で抽出し、Na2SO4上で乾燥させて濃縮し、ジエチルエーテルで磨砕して、製造物31C(0.372 g, 0.643 mmol, 38.6%収率)を黄褐色の固形物として得た。1H NMR(500MHz, クロロホルム-d)δ 9.28(s, 1H), 7.54-7.32(m, 12H), 7.19-7.09(m, 2H), 7.08-7.02(m, 2H), 6.82-6.72(m, J=8.6 Hz, 2H), 6.67(d, J=7.8 Hz, 1H), 5.20(s, 2H), 4.73(d, J=7.8 Hz, 1H), 4.18(d, J=12.5 Hz, 1H), 4.06(d, J=12.8 Hz, 1H), 3.70(s, 3H), 3.48-3.36(m, 2H), 3.36-3.27(m, 5H), 3.18-3.08(m, 1H).
【０２７８】
製造物31D：(2S,3R)-tert-ブチル 6,6,6-トリフルオロ-3-(9-(2-メトキシエチルアミノ)-2−オキソ−5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イルカルバモイル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ヘキサノエート
【化１６２】
2015529251.tif 000164
(31D)
ベンジル-9-((4-メトキシベンジル)(2-メトキシエチル)アミノ)-2−オキソ−5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イルカルバメート 31C(0.25 g, 0.432 mmol)を、酢酸(4 mL)中の33% HBrで処理して、室温にて30分間攪拌した。次に、ジエチル(20 mL)を加えて、得られる固形物質を、ブフナー型濾過により回収して、メタノールに再溶解させて、トルエン(5 mL)と共に1回共沸混合した。該混合液を、DMF(4 mL)に溶解させて、TBTU(0.166 g, 0.518 mmol)、TEA(0.599 mL, 4.32 mmol)で処理して、室温にて2時間攪拌した。該反応混合液を、水(50 mL)に加えて、得られる固形物質をブフナー濾過により回収して、製造物31D(0.260 g, 0.387 mmol, 89%収率)を黄褐色の固形物として得た。
【０２７９】
製造物31E：(2R,3S)-N1-((S)-9-(2-メトキシエチルアミノ)-2−オキソ−5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3−イル)-2,3-ビス(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド
【化１６３】
2015529251.tif 000165
(31E)
DCM(6 mL)中の製造物31D(0.260 g, 0.387 mmol)の溶液に、室温で、TFA(6 mL)を加えた。該反応混合液を、室温にて2時間攪拌した。該反応混合液を濃縮して、トルエンと共に共沸混合した。該反応混合液を、DMF(6.00 mL)に溶解して、TEA(0.804 mL, 5.80 mmol)、HOBT水和物(0.178 g, 1.160 mmol)およびEDAC(0.222 g, 1.160 mmol)を加えた。該混合液を、室温で16時間攪拌した。次に、水(20 mL)を加えて、得られる固形物質を、ブフナー型濾過により回収して、黄褐色の固形物(164 mg)を得て、これを分取SFCクロマトグラフィー(Berger SFC MGII, CHIRALPAK(登録商標)IB 25 x 2 cm ID, 5 μm, 90/10 CO2/MeOH, 50 mL/分)により精製して、製造物31Eを得た。1H NMR(500MHz, メタノール-d4)δ 7.67-7.59(m, 2H), 7.53-7.46(m, 1H), 7.44-7.34(m, 2H), 7.16(t, J=7.9 Hz, 1H), 6.99(dd, J=8.2, 1.0 Hz, 1H), 6.66(dd, J=7.8, 1.1 Hz, 1H), 5.44(s, 1H), 3.79-3.65(m, 2H), 3.49-3.40(m, 5H), 2.82(td, J=10.5, 3.9 Hz, 1H), 2.60(td, J=10.5, 3.7 Hz, 1H), 2.52-2.40(m, 1H), 2.32-2.12(m, 3H), 1.97-1.74(m, 4H).
【０２８０】
実施例31
DMF(0.5 mL)中の製造物31E(0.020 g, 0.032 mmol)の溶液に、室温で、炭酸セシウム(0.032 g, 0.097 mmol)を加えて、その後1,2-ジブロモエタン(0.014 mL, 0.162 mmol)を加えた。該反応混合液を、室温で3時間攪拌して、次いで濾過して、該固形物質を除去した。該濾液を、EtOAcおよび水で希釈した。該有機層を分離して、水(2x)、食塩水で洗浄して、MgSO4上で乾燥させて、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。該粗生成物を、ISCO(12g カラム, 30 mL/分, 15分で0〜100% EtOAc/ヘキサン, 100%EtOAcで5分間保持)により精製した。該生成物を、80% EtOAc/ヘキサンで溶出して、オフホワイトの固形物として実施例31(0.013 g, 0.020 mmol, 61.1%収率)を得た。HPLC：RT= 10.028 min(H2O/CH3CN(TFAを含む), Sunfire C18 3.5μm, 3.0x150mm, グラジエント= 15 min, 波長 = 220および254 nm)；MS(ES)：m/z = 642.3 [M+H+]；1H NMR(400MHz, クロロホルム-d)δ 7.67-7.54(m, 3H), 7.49-7.40(m, 1H), 7.39-7.32(m, 2H), 7.07(t, J=8.0 Hz, 1H), 6.89(dd, J=8.5, 1.0 Hz, 1H), 6.64(dd, J=7.7, 1.1 Hz, 1H), 6.24(br. s., 1H), 5.69-5.53(m, 2H), 4.95-4.77(m, 1H), 3.75-3.50(m, 6H), 3.45-3.32(m, 3H), 3.02(ddd, J=12.8, 10.5, 4.7 Hz, 1H), 2.77-2.56(m, 2H), 2.33-2.06(m, 5H), 2.01-1.72(m, 3H).
【０２８１】
(生物学的アッセイ)
本発明の化合物の薬理学的特性は、多くの生物学的アッセイによって確認されうる。以下に例示される生物学的アッセイを本発明の化合物で実施した。
【０２８２】
Notch-CBF1 トランス活性化アッセイ
Notch-CBF1(C-プロモーター結合因子I)細胞ベースのトランス活性化アッセイは、放出されたNotch細胞内ドメインフラグメント(NICD)の、CBF1および他の核因子との結合における転写因子として機能する能力に基づいている。ルシフェラーゼアッセイを用いてNotch-CBF1転写活性の拮抗作用を測定した。HeLa子宮頚癌細胞に、切断されたNotch 1、Notch 2、Notch 3、もしくはNotch 4受容体を含むpCDNA3.1/Hygroプラスミド、および4コピーのCBF1結合部位を含むPGL3ルシフェラーゼ受容体ベクターを一時的に同時トランスフェクトする。次いで該細胞を、試験化合物の非存在下または存在下でのNotch-CBF1活性について試験した。DMEM(高グルコース、HEPES含有)、1X グルタミン/ペニシリン/ストレプトマイシンおよび10％ウシ胎仔血清中で維持されているHeLa細胞を、製造元の仕様書に従って、Monster Transfection Kit(Mirus #MIR2906)を用いてT175フラスコ(4.5 x106 細胞/フラスコ)中において、一時的にトランスフェクトした。
表1は、トランスフェクションについての各DNA量を示す。
【表１】
2015529251.tif 000166
【０２８３】
トランスフェクションの6時間後、細胞をトリプシン処理し、384-ウェルの黒色のPoly-D-リジンコート組織培養プレートに、95 μL アッセイ培地(DMEM(高グルコース、HEPES含有)、1X グルタミン/ペニシリン/ストレプトマイシン、0.0125％BSA、1X 非必須アミノ酸)中、5x103細胞/ウェルの密度で播種した。5 μM〜8.4x10-5 μM(3倍連続希釈)の最終濃度範囲で試験化合物を含むアッセイ培地(5 μL)を、該細胞に加えた後、該細胞プレートを、37℃および5％CO2で18時間インキュベートした。コントロールウェルには、DMSOビヒクル(総数)か、または0.5 μMの自製(in-house)小分子阻害剤を含めた(バックグラウンド数値)。各サンプルについて複製物を用いた。ルシフェラーゼ活性を、製造者の仕様書(Promega, Cat. #: E2550)に従って、50 μl STEADY-GLO(登録商標)ルシフェラーゼ試薬を用いて20分間インキュベートした後に測定し、Envisionプレートリーダー(PerkinElmer, Boston, MA)により分析した。
【０２８４】
化合物のアンタゴニスト効力を、100 x [1-(サンプルの平均-バックグラウンドの平均)/(全体の平均-バックグラウンドの平均)]として表し、ここで、サンプルとは試験化合物の存在下におけるルシフェラーゼ活性であり、バックグラウンドとは小分子阻害剤コントロールの存在下でのルシフェラーゼ活性に等しく、全体とはDMSOウェルで誘導されたシグナルである。データを、4つのパラメータロジスティック適合方程式(fit equation)を用いてプロットし、IC50値を、ルシフェラーゼ活性の50％を阻害する化合物の濃度として定義した。
【０２８５】
以下の表2は、上述のNotch-CBF1トランス活性化アッセイで測定した、本発明の実施例1〜31についてのNotch 1およびNotch 3のIC50値を挙げたものである。幾つかの例において、この値は、複数回の実験(Nは実施した実験の数である)の平均である。実施例1〜31により例示される本発明の化合物は、Notch 1のIC50値について21.9 nM以下、Notch 3のIC50値について28.3 nM以下を示した。
【表２】
2015529251.tif 000167
【０２８６】
ハイスループット(HT)代謝安定性パネル
非経口投与された化合物は、血流に入り、肝臓を通過する1以上の経路を経る。肝臓によって容易に代謝されない化合物を、治療上有効な血漿中濃度で、治療上有効な期間、投与することができる。
【０２８７】
経口投与された化合物は、典型的には、腸壁を通して血流中に吸収され、肝臓を通過する第1の経路を経る。肝臓を通過するこの第1の経路において容易に代謝されない化合物は、身体の他の部域に治療上有効な量で分配され得る。
【０２８８】
代謝安定性アッセイによって、10分間インキュベートした後のヒト、ラット、マウス、イヌ、および/またはサルのミクロソームを用いた、in vitroでのCYP-媒介性代謝安定性を評価した。各化合物を2連で試験した。
【０２８９】
これらのアッセイの結果を、10分間インキュベートした後の反応混合液中に残存する親化合物の割合として表した(残存率)。概して、これらの結果を用いて、試験化合物のCYP-媒介またはNADPH-依存性の代謝の程度のみを評価した。該化合物が著しく代謝(＜40-50％残存)された場合、このことにより、in vivoでの化合物の高いクリアランスはCYP-媒介代謝に起因することが示唆された。しかしながら、これらのin vitroアッセイにおいて化合物が中程度(50〜80％)または低い(＞85％)代謝を示した場合、高いクリアランスは依然として、in vivoでの他の代謝および排出経路を介している可能性があった。
【０２９０】
これらのアッセイの残存率の結果はin vivoでの化合物のクリアランスを予測するものであって、これらの結果からCYP-媒介代謝が優位な排出経路であると仮定された。異なるミクロソーム種における、結果の範囲は、おおよそ表3に示される通りである。
【表３】
2015529251.tif 000168
【０２９１】
方法および材料
肝臓ミクロソームとのインキュベーション
試験化合物を、100％DMSO中の3.5 mMのストック溶液として得た。試験化合物を希釈して1.4％DMSOを含む50 μMアセトニトリル(ACN)溶液を作り、次いでそれをミクロソームとのインキュベーションのための100x ストックとして用いた。各化合物を、代謝安定性-ヒト、ラット、およびマウスアッセイ一式の3種をそれぞれ別々に、または代謝安定性-イヌ一式もしくは代謝安定性-サル一式を個々の種として、二連で試験した。化合物、NADPH、および肝臓ミクロソーム溶液を、インキュベーションのために、3つの工程で合わせた:
1.  100 mM NaPi, pH 7.4, 5 mM MgCl2の緩衝液中の、肝臓ミクロソーム懸濁液(タンパク質濃度 1.1 mg/ml)(152 μl)を、37℃にて予め温めた。
2.   50 μM 化合物(98.6％ACN, 1.4％DMSO)(1.7 μl)を同じチューブに加え、37℃にて5分間、予めインキュベートした。
3.  予め温めた100 mM NaPi(pH 7.4)中の10 mM NADPH溶液を17 μl加えることによって、反応を開始させた。
【０２９２】
反応成分をよく混合し、該反応混合液の75 μlをすぐに150 μlクエンチ/停止溶液に移し入れた(0-時点, T0)。反応液を、37℃で10分間インキュベートした後、別の75 μlのアリコートを150 μlのクエンチ溶液に移し入れた。100 μM DMN(注射剤品質管理のためのUV標準)を含むアセトニトリルを、クエンチ溶液として用いて、代謝反応を終了させた。
【０２９３】
クエンチした混合液を、ALLEGRA(登録商標)X-12遠心機、SX4750ローター(Beckman Coulter Inc., Fullerton, CA)において、1500 rpm(〜500 X g)で15分間遠心分離して、変性したミクロソームのペレットを得た。次いで、親化合物とその代謝物の混合物を含む90 μlの体積の上清抽出物を、UV-LC/MS-MS分析のために別の96-ウェルプレートに移し、該混合物中に残存する親化合物の割合を決定した。
【表４】
2015529251.tif 000169
【０２９４】
サンプル分析-機器
HPLC：Pump−Thermo Surveyor；オートサンプラー - CTC/LEAP HTS；UV検出器−Thermo Surveyor PDA plus；カラム−0.5 μm インラインフィルターを備えたVARIAN(登録商標)C18, 3 μm, 2 x 20 mm；構造的完全性事前分析のための移動相：(A)98% 水, 2％アセトニトリル(10 mM 酢酸アンモニウム含有)；(B)10% 水, 90% アセトニトリル(10 mM 酢酸アンモニウム含有)；反応サンプル分析のための移動相：(A)98% 水, 2% アセトニトリル(0.1％ギ酸含有)；(B)2% 水, 98% アセトニトリル(0.1％ギ酸含有)；(C)0.1％水酸化アンモニウム／水；(D)0.1% 水酸化アンモニウム／アセトニトリル.
【０２９５】
質量分析計：Thermo TSQ QUANTUM(登録商標)Ultraトリプル四重極質量分析計
サンプル分析：構造的完全性事前分析
【０２９６】
サンプル分析 - 構造的完全性事前分析
代謝安定性構造的完全性事前分析を用いて、アッセイした化合物の純度を評価した。化合物を、57 μlの3.5 mM DMSO溶液として96-ウェルプレート中に得た。該3.5 mM化合物DMSOストック溶液を、同じ体積のアセトニトリル、イソプロパノール、およびMilliQ-H2Oを含む溶液を用いて、18倍希釈した。得られた溶液(200 μM)を、Thermo LCQ Deca XP Plus イオントラップ質量分析計でのLC-UV/MS(Waters Sentry 2.1 mm ガードカラムを備えたWaters XBridge C18, 5 μm, 2 x 50 mm カラムおよび以下の表に記載のLC条件を用いて、5 μl注入量および1 ml/分の流速で)により、構造的完全性について分析した。得られたデータは、220 nmでのUV吸光度による純度を反映していた。50％以上の純度を有する化合物の結果のみを報告した。
【０２９７】
【表５】
2015529251.tif 000170
【０２９８】
サンプル分析 − インキュベートしたサンプル
MS/MS条件の最適化を、加熱エレクトロスプレー(H-ESI)源を備えたThermo TSQ QUANTUM(登録商標)トリプル四重極質量分析計において自動注入により実施し、SRMトランジションおよびそれらの対応する衝突エネルギー値を得た。1:1 メタノール:水中の20 μM濃度の化合物溶液を、流速90 μL/分で注入した後、流速50 μL/分で移動相を合わせ、その後、供給源に導入した。全ての化合物を、まず移動相AおよびB(50％Aおよび50％B)を用い、必要であれば、移動相CおよびD(これもまた50:50の組成物である)を用いて最適化した。最適化されたパラメータ(極性、SRMトランジションおよび衝突エネルギーを含む)を、Microsoft Access(登録商標)データベースに保存した。
【０２９９】
自動注入から得られた質量分析条件を用いて、代謝安定性アッセイからのインキュベーションサンプルを分析した。注入量は5 μlであって、流速は0.8 ml/分であった。用いたグラジエントを、以下の表に示した。全てのサンプルを、まず移動相AおよびBを用いたグラジエントにて注入した。必要であれば(例えば、クロマトグラフ的理由のために)、サンプルを同一のグラジエントで再注入した(ただし、移動相CおよびDを用いる)。全てのLC-MS/MS分析パラメータを、コンピューターを用いて生データファイルに保存した。
【０３００】
【表６】
2015529251.tif 000171
【０３０１】
データ解析
ピーク積分を、XCALIBUR(登録商標)ソフトウェアを用いて行った。残存率の算出を、各化合物についてのT10分サンプルからのLC-MS/MSピーク領域とT0分サンプルからのLC-MS/MSピーク領域を比較することによって実施した。
【０３０２】
品質の管理
一連のこれらの化合物を、各アッセイプレートにおいて、試験化合物と一緒に試験した。これらコントロール化合物についての結果が以下に示す期待される範囲に該当した場合のみ、データを承認してアップロードした。
【表７】
2015529251.tif 000172
【０３０３】
代謝安定性半減期パネル
ヒトまたは動物の肝臓ミクロソームにおいて、in vitroで決定された代謝速度および半減期を用いて、化合物の固有クリアランス(CLint)および肝クリアランス(CLh,b)を決定した。これらのパラメータは、in vivoヒトクリアランス(in vivoでの薬物曝露のレベルを定義する)を予測するために有用であった(Obach et al., 1997, 1999)。
【０３０４】
代謝安定性半減期アッセイパネルは、ヒト、ラット、マウス、イヌおよびサルミクロソームにおける、in vitroでのCYP-媒介性(NADPH-依存性)代謝のタイムコースおよび速度を評価する。該タイムコースは45分のインキュベーションに及び、0、5、10、15、30、および45分の時点が含まれ、その各々にて、混合物中の試験化合物残存量を測定した。
【０３０５】
結果解釈ガイドライン
代謝安定性半減期アッセイの結果を半減期(T1/2, 分)として表した。一般に、これらの結果は、試験化合物のCYP-媒介性またはNADPH-依存性の代謝の程度のみを評価するために用いられるべきである。該化合物が著しく代謝された場合(T1/2 ＜14分)、これにより、in vivoでの高いクリアランスはCYP-媒介性代謝に起因することが示唆された。しかしながら、これらのin vitroアッセイにおいて該化合物が中程度(50〜80％)または低い(＞85％)代謝を示した場合には、高いクリアランスは依然としてin vivoでの他の代謝および排出経路を介している可能性があった。
【０３０６】
これらのアッセイの結果はin vivoでの化合物のクリアランスを予測するものであって、これら結果からCYP-媒介性代謝が優位な排出経路であると仮定された。ヒトミクロソーム種において、結果の範囲は、おおよそ以下の表に示される通りであった。
【表８】
2015529251.tif 000173
【０３０７】
方法および材料
肝臓ミクロソームはBD-Biosciences(Woburn, MA)から購入し、NADPHはAppliChem Incから購入した；全ての他の試薬はSigmaから入手した。
【０３０８】
肝臓ミクロソームとのインキュベーション
試験化合物を100％DMSO中の3.5 mMストック溶液として得た。該試験化合物を希釈して50 μM アセトニトリル(ACN)溶液(1.4％DMSO含有)を作り、その後、それをミクロソームとのインキュベーション用の100-倍ストックとして用いた。各化合物を、ヒト、ラット、マウス、イヌおよびサルの肝臓ミクロソームにおいて試験した。化合物、NADPHおよび肝臓ミクロソーム溶液を、インキュベーションのために3つの工程で合わせた:
1.  100 mM NaPi, pH 7.4, 5 mM MgCl2の緩衝液中の、肝臓ミクロソーム懸濁液(タンパク質濃度 1.1 mg/ml)(450 μl)を、37℃にて予め温めた。
2.  50 μM 化合物(98.6％ACN, 1.4％DMSO)(5 μl)を同じチューブに加え、37℃で5分間、プレインキュベートした。
3.  予め温めた100 mM NaPi(pH 7.4)中の10 mM NADPH溶液(50 μl)を加えることによって、反応を開始させた。
【０３０９】
反応液の成分をよく混合し、すぐに65 μlを130 μlクエンチ/停止溶液に移し入れた(0-時点, T0)。反応液を37℃で5、10、15、30および45分間インキュベートし、各時点で65 μlのアリコートを130 μlのクエンチ溶液に移し入れた。内部標準(100 ng/ml)を含むアセトニトリルをクエンチ溶液として用いて、代謝反応を終了させた。
【０３１０】
クエンチした混合液を、ALLEGRA(登録商標)X-12遠心機, SX4750ローター(Beckman Coulter Inc., Fullerton, CA)において、1500 rpm(〜500 X g)にて15分間、遠心分離を行い、変性したミクロソームのペレットを得た。その後、親化合物とその代謝物の混合物を含む90 μlの体積の上清抽出物を、LC/MS-MS分析のための別の96-ウェルプレートに移し、該混合物中に残存している親化合物の割合を決定した。
【表９】
2015529251.tif 000174
【０３１１】
サンプル分析−機器
HPLC：ポンプ - 島津LC-20 ADシリーズ バイナリポンプ；オートサンプラー−CTC/LEAP HTS.
【０３１２】
マウスにおけるヒト腫瘍異種移植モデル
全ての齧歯動物をHarlan Sprague Dawley Co.(Indianapolis, Indiana)から入手し、区別された(defined)病原体フリーのコロニー中のアンモニア-フリーの環境で維持した。全てのマウスを約1週間検疫した後で、それらを腫瘍増殖および薬効試験のために用いた。食物および水を自由裁量でマウスに摂食させた。Bristol-Myers Squibb 薬学研究所の動物管理プログラムは、米国実験動物管理公認協会(AAALAC)により公認されている。全ての実験を、Bristol-Myers Squibb (BMS)動物試験法およびガイドラインに従って、実施した。
【０３１３】
免疫不全のbalb/c nu/nuヌードマウスまたはNOD-SCIDマウス(Harlan Sprague Dawley)において、腫瘍異種移植片を皮下(SC)で増殖させて維持した。ドナーマウスから得られた腫瘍断片を用いて、適切なマウス系統(表10)において皮下移植片として腫瘍を増殖させた。
【表１０】
2015529251.tif 000175
【０３１４】
前臨床化学療法試験
有意義な反応を検出するに必要な数の動物を、実験開始時にプールし、各々に、13-内径トロカールを用いて腫瘍断片(〜20 mg)を皮下移植した。腫瘍を、予め定められたサイズ(size window)(該範囲外の腫瘍は除いた)まで増殖させ、動物を、様々な治療群およびコントロール群に均等に分配した。SAL-IGF(表10には含まれない)腫瘍モデルで実施した実験(典型的には各治療群およびコントロール群当たり5個体のマウスであった)を除いて、典型的には、各治療群およびコントロール群当たり8個体のマウスであった。個々の体重に基づいて各動物を処置した。処置された動物を、治療に関連する毒性/死亡数について毎日調べた。処置を開始する前に各群の動物の体重を測定し(Wt1)、その後、最後の処置用量の後に再度測定した(Wt2)。体重の差(Wt2-Wt1)は処置関連毒性の指標を提供する。
【０３１５】
腫瘍反応は、腫瘍が予め定められた「標的」サイズである0.5 gmまたは1 gm(腫瘍のタイプに依存する)に到達するまで、キャリパーを用いて週に2回腫瘍を測定することによって決定された。腫瘍重量(mg)を、式:
腫瘍重量 = (長さ x 幅2)÷ 2
から推定した。
【０３１６】
腫瘍反応判断基準は、腫瘍増殖阻害(％TGI)の観点から表わされる。腫瘍増殖遅延は、コントロール群(C)が予め定められた標的サイズに達するのに必要とされる時間(日)に対する、処置された腫瘍(T)が予め定められた標的サイズに達するのに必要とされる時間(日)の差として定義される。この目的のために、群の腫瘍重量は中間腫瘍重量(medium tumor weight)(MTW)として表わされる。
【０３１７】
腫瘍増殖阻害は、以下のとおり算出される：
【数１】
2015529251.tif 000176
(式中、
Ct = 処置の終了時におけるコントロールの腫瘍サイズの中央値
C0 = 処置開始時におけるコントロールの腫瘍サイズの中央値
Tt = 処置の終了時における処置群の腫瘍サイズの中央値
T0 = 処置開始時における処置群の腫瘍サイズの中央値)。
【０３１８】
活性は、少なくとも1腫瘍の体積倍加時間に等しい期間に50％以上の耐用性腫瘍増殖阻害(すなわち、TGI ≧ 50％)の達成または0.5以上のlog細胞死(LCK＞0.5)として定義され、薬剤処置は、少なくとも2腫瘍の体積倍加時間に等しい期間でなくてはならない。
【０３１９】
腫瘍反応はまた、コントロール群(C)が予め定められた標的サイズに到達するのに要する時間(日)に対する、処置群(T)が予め定められた標的サイズに到達するのに要する時間(日)の差として定義される、腫瘍増殖遅延(TGD値)の観点から表される。
【０３２０】
可能な限り、抗腫瘍活性は、過剰な毒性(すなわち、1個体以上の死亡)が出現する直前の用量レベルとして定義される最大耐用量(MTD)までの用量レベルの範囲で決定された。死亡が発生した場合、死亡の日を記録した。腫瘍が標的サイズに達する前に死亡した処置マウスは、薬物毒性で死亡したと見なした。標的サイズ未満の腫瘍を有するコントロールマウスで死亡したマウスはいなかった。薬物毒性により1個体以上が死亡した処置群は、過剰な毒性処置(toxic treatment)を有していたと見なし、それらのデータは化合物の抗腫瘍効果評価には含まない。
【０３２１】
処置耐容性に影響を及ぼす潜在的な薬物毒性相互作用は、化学療法試験の組み合わせにおいて、重要な考慮すべき事項である。組み合わせ治療の結果についての解釈は、同程度の耐性用量の組み合わせの抗腫瘍活性に対する、最良の反応の単剤の抗腫瘍活性の比較に基づかなくてはならない。従って、治療の相乗作用を、単独療法のいずれの耐性用量で達成された最適効果を超えた組み合わせ剤の許容的レジメンで達成された治療効果として定義した。データの統計的評価を、Gehanの一般化ウィルコクソン検定を用いて実施した。統計的有意性を、P＜0.05にて判断した。
【０３２２】
薬物投与
in vitroでの研究において、全ての剤を、100％DMSOに溶解させ、培地/10％ウシ胎仔血清中に連続希釈した。Notch阻害剤の齧歯動物への投与において、下記の賦形剤を用いた: ETOH/TPGS/PEG300(10:10:80)。Notch阻害剤を、典型的には、QDx15, 10日投与-2日投与休止のスケジュールで経口投与した(その他のスケジュールも評価して、有効であることが示されたけれども)。例えば、QDx12, 4日投与-3日投与休止を含む投与レジメンは、QDx15, 10日投与-2日投与休止と同等の有効性であることが示された。
【０３２３】
In vivo 抗腫瘍活性
静脈内経路(IV)によって投与された実施例1の抗腫瘍活性を、マウスに移植されたヒト腫瘍異種移植片において評価した。図6に示す通り、実施例1は抗腫瘍活性を示した。
【０３２４】
以下の表11は、マウスにおけるヒト腫瘍異種移植モデルで測定された本発明の実施例の抗腫瘍活性を挙げたものである。実施例1および2により例示される本発明の化合物は、経口投与(PO)での抗腫瘍活性を示した。
【表１１】
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【国際調査報告】
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