(57)【要約】本発明は、抗菌性（例えば抗細菌性または抗真菌性）組成物の製造及び開発での使用に適当なある種のテトラミン酸誘導体に関する。本発明はまた、そのような化合物の抗菌剤（例えば抗細菌剤または抗真菌剤）としての、具体的には局所用抗細菌剤または抗真菌剤としての使用方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の式IまたはIIで表される化合物：
【化１】
2015526404.tif 000046
式I
または
【化２】
2015526404.tif 000047
式II
式中、
xは0または1、
YはOHまたは炭素数1〜15のアルキル基、
R4はHまたは炭素数1〜6のアルキル基であり、
R1は、ヘテロ環基またはエーテル基で置換されてもよい炭素数1〜15の炭化水素基であり、かつR2はH、エーテル基、チオエーテル基若しくは炭素数1〜8のアルキル基であるか、または
R1及びR2は、互いに結合して構造式中のピロリジン環／ピペリジン環に縮合する5員環若しくは6員環の一部を形成し、さらに
R3及びR5はそれぞれ独立して式L1-L2-R6またはL2-L1-R6で表される基から選択され、
L1は式-[CR8R9]n-で表される結合基であり、nは0〜12の整数、並びにR8及びR9は各場合においてそれぞれ独立してHまたは炭素数1〜2のアルキル基から選択され、
L2は存在しないか、またはO、S、SO、SO2、N(R’)、C(O)、C(O)O、[O(CH2)r]s、[(CH2)rO]s、OC(O)、CH(OR’)、C(O)N(R')、N(R')C(O)、N(R')C(O)N(R')、SO2N(R')若しくはN(R')SO2から選択される結合基であり、R’及びR”はそれぞれ独立して水素及び炭素数1〜2のアルキル基から選択され、rは1または2であり、かつsは1〜4であり、
R6はOR11、ヘテロ環基、及び炭素数1〜25の炭化水素基から選択され、R11は炭素数1〜6のアルキル基であり、該ヘテロ環基、及び炭化水素基は、アルキル基、アルケニル基、アリール基、ハロ基、トリハロアルキル基、アルコール基、チオアルコール基、ケト基、S(O)R11、エステル基、チオエステル基、=O、=S、アルカノイル基、エーテル基、チオエーテル基、アミド基、チオアミド基、尿素基、チオ尿素基、アミン基及びヘテロ環基から選択される少なくとも1個の官能基で置換されてもよく、
ただし、該化合物は下記の式IIIまたはIVで表される化合物ではない：
【化３】
2015526404.tif 000048
式III
【化４】
2015526404.tif 000049
式IV
式中、pは2または4である。
【請求項２】
式Iで表される、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
R1がアルキル基、アルケニル基またはアリール基である、請求項1または2に記載の化合物。
【請求項４】
R1が炭素数1〜10の直鎖若しくは分枝アルキル基若しくはアルケニル基、または炭素数1〜6のアルキル基で置換されてもよいフェニル基から選択される、請求項3に記載の化合物。
【請求項５】
R2が、水素、炭素数1〜6のアルキル基、または式(CH2)qSR’で表され、qが1〜4であり、かつR’が炭素数1〜4のアルキル基であるチオエーテル基から選択される、請求項1〜4のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
R6が、アルキル基、アルケニル基、またはアリール基から選択される炭化水素基である、請求項1〜5のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
R6が、直鎖、分枝、若しくは環式アルキル基またはアルケニル基である、請求項6に記載の化合物。
【請求項８】
R6が、炭素数1〜10の直鎖若しくは分枝鎖アルキル基またはアルケニル基；炭素数4〜6の単環式アルキル基；ノルボルナン基；アダマンチル基、並びにアシル基、=O、アルケニル基、アルキル基及びチオエーテル基から選択される少なくとも1個の官能基で置換されてもよいフェニル基から選択される、請求項6に記載の化合物。
【請求項９】
R6が、CH2CH(CH3)CH2C(CH3)3、シクロヘキシル基、アダマンチル基、ノルボルナン基並びにアセチル基、=O、炭素数2〜6のアルケニル基、炭素数1〜4のアルキル基及びチオエーテル基から選択される少なくとも1個の官能基で置換されてもよいフェニル基から選択される、請求項6に記載の化合物。
【請求項１０】
R6がヘテロ環である、請求項1〜5のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
前記ヘテロ環が、OR12、=O及び炭素数1〜6のアルキル基から選択される少なくとも1個の官能基で置換されてもよい
【化５】
2015526404.tif 000050
から選択され、R12が炭素数1〜4のアルキル基である、請求項10に記載の化合物。
【請求項１２】
L1が存在しないか、またはL1が、nが1〜5であるような(CH2)n若しくはCH2C(CH3)2CH2から選択される、請求項1〜11のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
L2がC(O)O, O(O)C, C(O)NH, HNC(O), NH, O及びO(C2H4)2から選択される、請求項1〜12のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４】
n = 0である、請求項1〜13のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５】
請求項1〜14のいずれかに記載の化合物であり、ただし該化合物が式Iで表されx = 0である場合、以下の条件：
a) R3はメチル基であり、かつ
b) R2は炭素数1〜5のアルキル基である
が満たされない化合物。
【請求項１６】
請求項1〜15のいずれかに記載の化合物であり、ただし該化合物が式Iで表されx = 0である場合、以下の条件：
a) R3はメチル基である
が満たされない化合物。
【請求項１７】
請求項1〜16のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む抗菌性組成物。
【請求項１８】
局所用抗菌性組成物である、請求項17に記載の化合物。
【請求項１９】
請求項1〜16のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の、抗菌剤としての使用方法。
【請求項２０】
前記化合物を防腐剤として使用する、請求項19に記載の使用方法。
【請求項２１】
前記化合物を非食用組成物において使用する、請求項19または20に記載の使用方法。
【請求項２２】
前記化合物を紙、布地、建築材料、包装材料、塗料組成物、消毒剤、洗剤、家庭用品、化粧品、及び日焼け止めクリームにおいて使用する、請求項21に記載の使用方法。
【請求項２３】
局所細菌感染の治療用薬剤として使用される、請求項1〜16のいずれかに記載の化合物。
【請求項２４】
以下の工程を含む、式Iで表される化合物の合成方法：
下記式Vで表される化合物を、式R3CO2Hで表されるカルボン酸と反応させる工程；または
【化６】
2015526404.tif 000051
V
式Vで表される化合物をi) 式R3CO2Hで表されるカルボン酸と反応させるか、若しくはii) 式R3COClで表される酸クロリドと反応させ、下記式VIで表される化合物を形成し、
【化７】
2015526404.tif 000052
VI
式VIで表される化合物を塩基（好適には4-ジメチルアミノピリジンまたはトリエチルアミン）と反応させ、該O-アシル誘導体をその対応するC-アシル誘導体に変換する工程。
【請求項２５】
以下の工程を含む、式IIで表される化合物の合成方法：
式Vで表される化合物を式R5NCOで表される化合物と反応させる工程、または
式VIで表される化合物を式R4R5NHで表されるアミンと反応させる工程、
ただし、化合物VがR5NCOと反応する場合、R4はHである。
【請求項２６】
式Iで表される化合物を、式R4R5NHで表されるアミンと反応させる工程を含む、YがOHでない式IIで表される化合物の合成方法。
【請求項２７】
請求項1〜16のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量に細胞を接触させる工程を含む、細菌のRNAポリメラーゼ及び／またはウンデカプレニルピロリン酸シンテターゼの阻害方法。
【請求項２８】
前記接触工程がex-vivoまたはヒト若しくは動物の皮膚表面で行われる、請求項27に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗菌性（例えば抗細菌性または抗真菌性）組成物の製造及び開発での使用に適当なある種のテトラミン酸誘導体に関する。本発明はまた、そのような化合物の抗菌剤（例えば抗細菌剤または抗真菌剤）としての、具体的には局所用抗細菌剤または抗真菌剤としての使用方法に関する。
【０００２】
抗生物質の使用がますます広まるにつれて、抗生物質耐性細菌株が進化してきた。結果として、そのような耐性菌株の絶え間ない出現に対抗するための新しい抗生物質への需要が増加している。
【０００３】
テトラミン酸骨格を有する天然物、及びこれらの化合物の中には抗菌作用を示すものがあることが知られている。例えば、ストレプトリジギン及びチランダマイシンはグラム陽性菌及びグラム陰性菌に対して抗菌作用を持つことが知られている一方、ロイテリサイクリン（下記式III）はグラム陽性菌に対して静菌作用または殺菌作用を持つ。
【化１】
2015526404.tif 000002
【０００４】
マグネシジンA（下記式IV）も抗菌作用を持つことが知られている。
【化２】
2015526404.tif 000003
【０００５】
そのような天然物を、抗菌剤の合成化合物ライブラリーを識別するための出発点（starting points）として使用する試みがなされてきた。抗菌作用を持つ化合物をデザインするスキャフォールドとしてテトラミン酸骨格を使用する試みもなされてきた。テトラミン酸骨格をベースとする抗菌化合物の例は、国際公開第2008/014311号及び欧州特許第1116715号明細書に記載されている。具体的には、欧州特許第1116715号明細書はラセミ体及びR体の両方のロイテリサイクリンについて記載している。
【０００６】
抗菌性組成物及び、具体的には、局所使用のための抗菌性組成物の製造及び／または開発に使用可能な代替化合物を提供することは、本発明の実施形態の目的の1個である。
【発明の概要】
【０００７】
本発明の一態様では、本明細書で定義される化合物が提供される。
【０００８】
他の一態様では、本発明は、本明細書で定義される化合物を含む抗菌性組成物を提供する。好適には、本発明の組成物は局所用組成物である。
【０００９】
他の一態様では、本発明は本明細書で定義される化合物の、防腐剤などの抗菌剤としての使用方法を提供する。
【００１０】
本発明の他の一態様では、細菌または真菌感染などの局所微生物感染の治療用薬剤として使用するための、本明細書で定義される化合物が提供される。
【００１１】
本発明はさらに、本明細書で定義される化合物の合成方法を提供する。
【００１２】
本発明はまた、本明細書で定義される化合物の有効量に細胞を接触させることを含む、細菌のRNAポリメラーゼ及び／またはウンデカプレニルピロリン酸シンテターゼの阻害方法を提供する。
【００１３】
他の一態様では、本発明は、本明細書で定義される合成方法により得ることができる（obtainable）、得られる（obtained）、または直接得られる（directly obtained）化合物を提供する。
【００１４】
いずれかの具体的な本発明の態様の好適で、適当で、かつ任意の特徴は、その他のいずれの態様の好適で、適当で、かつ任意の特徴でもある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１５】
【特許文献１】国際公開第2008/014311号
【特許文献２】欧州特許第1116715号明細書
【非特許文献】
【００１６】
【非特許文献１】Jerry March著、「Advanced Organic Chemistry」、第4版、Wiley Interscience、1992年、p. 131-133
【非特許文献２】J. March著、「Advanced Organic Chemistry」、第4版、John Wiley and Sons、ニューヨーク、2001年、第4章
【非特許文献３】好気性菌の抗菌薬感受性測定のための希釈検査法；承認標準、第7版、2006、M7-A7、CLSI、Wayne PA
【非特許文献４】酵母菌の抗真菌感受性測定のための液体希釈検査法；承認標準、第3版、2006、M27-A2、CLSI、Wayne PA
【非特許文献５】Theodora Green著、「Protective Groups in Organic Synthesis」（John Wiley & Sons社出版）
【発明を実施するための形態】
【００１７】
（定義）
特に明記しない限り、本明細書及び特許請求の範囲で使用される以下の用語は、以下で述べられる意味を持つ。
【００１８】
本明細書において、「炭化水素」とは炭素原子と水素原子からなる任意の置換基を意味する。炭化水素基は飽和若しくは不飽和であってもよく、または芳香族若しくは脂肪族であってもよい。炭化水素基はまた、環式、直鎖、または分岐であってもよい。環式炭化水素基は単環式基及び多環式基を含む。多環式基は縮合環系及び架橋環系を含む。
【００１９】
本明細書において、「アルキル」は環式並びに直鎖及び分岐鎖アルキル基などの非環式を含む。
【００２０】
「アルケニル」とは、少なくとも1個のC=C結合を含む炭化水素基を意味する。アルケニル基は、環式、直鎖、または分岐アルケニル基を含む。
【００２１】
「アリール」とは、少なくとも5個の炭素原子を持つ単環式または多環式などの環式芳香環を含む置換基を意味する。アリール基は、好適にはアリール炭化水素基である。アリール基の例としては、フェニル基、ビフェニル基、ナフチル基などが含まれるが、これらに限定されるものではない。一実施形態において、アリール基は環式または多環式芳香環に結合した結合基を含んでもよい。結合基は式-[CR14R15]t-で表すことができ、tは0〜12の整数であり、R14及びR15はそれぞれ独立してHまたは炭素数1〜2のアルキル基から選択される。例えば、アリール基は-C6H5または-CH2C6H5であってもよい。したがって、炭化水素基などの特定の置換基がアリール基で置換される場合、その結合基を介して置換が起こり得る。
【００２２】
「ハロ」とは、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードを意味する。
【００２３】
「ハロアルキル」という用語は、本明細書では、1個以上の水素原子がハロゲン原子で置換されたアルキル基を意味するために使用される。「トリハロアルキル」は、3個の水素原子がフッ素原子などのハロゲン原子で置換されたアルキル基を意味する。トリハロアルキルの一例としては、トリフルオロアルキル（-CF3）がある。
【００２４】
「ヘテロシクリル（heterocyclyl）」、「ヘテロ環式（heterocyclic）」、または「ヘテロ環（heterocycle）」という用語は、芳香族、非芳香族、飽和若しくは不飽和単環式、縮合、架橋、若しくはスピロ二環式のヘテロ環系を包含する。単環式ヘテロ環は約3〜12（好適には3〜7）個の環原子を含み、その環の中で1〜5（好適には1、2または3）個はヘテロ原子であり、少なくとも1個は窒素、酸素または硫黄から選択される。二環式ヘテロ環は約7〜17個の環原子、好適には7〜12個の環原子を含む。二環式ヘテロ環は、縮合、スピロ、または架橋環系であってもよい。ヘテロ環が2つ以上の環構造を有する場合、ヘテロ原子は1個以上の環中に存在してもよい。一実施形態において、ヘテロ環基はそれに結合した結合基を含んでもよい。結合基は式-[CR14R15]t-で表すことができ、tは0〜12の整数であり、R14及びR15はそれぞれ独立してHまたは炭素数1〜2のアルキル基から選択される。したがって、炭化水素基またはヘテロ環基などの特定の置換基が他のヘテロ環基で置換される場合、その結合基を介して置換が起こり得る。
【００２５】
当業者には理解されるように、どのヘテロ環でも炭素原子または窒素原子などの適当な原子を介して他の基に結合してもよい。
【００２６】
「架橋環系」とは、2つの環が3個以上の原子を共有している環系を意味し、Jerry March著、「Advanced Organic Chemistry」、第4版、Wiley Interscience、1992年、p. 131-133などが例として参照される。
【００２７】
上述の通り、ヘテロ環基は芳香族ヘテロ環基（以下、「ヘテロアリール」基）であってもよい。そのようなヘテロアリール基の例としては、窒素、酸素または硫黄から選択される、1個以上（例えば1〜4個、特には1、2または3個）のヘテロ原子を組み込んでいる芳香族の単環式環、二環式環、または多環式環が含まれる。ヘテロアリール基の例としては、5〜12個の環員、より一般的には5〜10個の環員を含む単環式基及び二環式基がある。ヘテロアリール基は、例えば、5若しくは6員単環式環または9若しくは10員二環式環であってもよく、例えば5員環及び6員環の縮合によって、または2つの6員環の縮合によって形成される二環構造であることができる。
【００２８】
「架橋環系」とは、2つの環が3個以上の原子を共有している環系を意味し、Jerry March著、「Advanced Organic Chemistry」、第4版、Wiley Interscience、1992年、p. 131-133などを例として参照。
【００２９】
上述の通り、ヘテロ環基は芳香族ヘテロ環基（以下、「ヘテロアリール」基）であってもよい。そのようなヘテロアリール基の例としては、窒素、酸素または硫黄から選択される、1個以上（例えば1〜4個、特には1、2または3個）のヘテロ原子を組み込んでいる芳香族の単環式環、二環式環、または多環式環が含まれる。ヘテロアリール基の例としては、5〜12個の環員、より一般的には5〜10個の環員を含む単環式基及び二環式基である。ヘテロアリール基は、例えば、5員若しくは6員単環式環または9員若しくは10員二環式環であることができ、例えば5員環及び6員環の縮合によって、または2つの6員環の縮合によって形成される二環構造であることができる。
【００３０】
「置換されてもよい」とは、置換された基、構造または分子、及び置換されていないそれらのどちらも意味する。
【００３１】
任意の置換基が「1個以上」の基から選択される場合、この定義は指定された基のうちの1個から選択される少なくとも1個の置換基、または指定された2個以上の基から選択される2個以上の置換基を含むということは理解されるべきである。全ての置換基が指定された1個の基から選択される必要はないが、好適ではあり得る。
【００３２】
「本発明の化合物」とは、本明細書で包括的に及び具体的に開示された化合物どちらも意味する。誤解を避けるために記すと、「化合物」という用語は、その化合物自体も、その塩（薬学的に許容される塩を含む）及び溶媒和物も包含する。
【００３３】
「治療（treating）」または「療法（treatment）」とは、既存の（established）病状の緩和だけでなく、予防も含むことが理解されるべきである。したがって、病態、障害または病状（a state, disorder or condition）の「治療（treating）」または「療法（treatment）」には、以下が含まれる：
（1）病態、障害若しくは病状に苦しんでいる、若しくはかかりやすいが、その病態、障害若しくは病状の臨床若しくは亜臨床症状をまだ経験していない若しくは示していないヒトで発症する病態、障害若しくは病状の臨床症状の発現を予防若しくは遅らせる、
（2）病態、障害若しくは病状を抑制する、すなわち病気の発症若しくは再発（維持療法の場合）、若しくは病気の臨床若しくは亜臨床症状の少なくとも1つを止める、軽減する、若しくは遅らせる、または
（3）病気を和らげる若しくは軽くする、すなわち病態、障害若しくは病状、または少なくとも1つの臨床若しくは亜臨床症状の軽減をもたらす。
【００３４】
「治療有効量」とは、病気の治療のために哺乳動物に投与した場合、病気の治療を達成するのに十分な化合物の量を意味する。「治療有効量」は、化合物、病気及び病気の重症度、並びに治療を受ける哺乳動物の年齢、体重などによって異なる。
（テトラミン酸誘導体）
【００３５】
第一の態様では、本発明は下記の式Iまたは式IIで表される化合物を提供する：
【化３】
2015526404.tif 000004
式I
または
【化４】
2015526404.tif 000005
式II
式中、
xは0または1、
YはOHまたは炭素数1〜15のアルキル基、
R4はHまたは炭素数1〜6のアルキル基であり、
R1は、ヘテロ環基またはエーテル基で置換されてもよい炭素数1〜15の炭化水素基であり、かつR2はH、エーテル基、チオエーテル基若しくは炭素数1〜8のアルキル基であるか、または
R1及びR2は、互いに結合してピロリジン環／ピペリジン環に縮合する5員環若しくは6員環の一部を形成し、
R3及びR5はそれぞれ独立して式L1-L2-R6またはL2-L1-R6で表される基から選択され、
L1は式-[CR8R9]n-で表される結合基であり、
nは0〜12の整数、並びにR8及びR9は各場合においてそれぞれ独立してHまたは炭素数1〜2のアルキル基から選択され、さらに
L2は存在しないか、またはO、S、SO、SO2、N(R’)、C(O)、C(O)O、[O(CH2)r]s、[(CH2)rO]s、OC(O)、CH(OR’)、C(O)N(R')、N(R')C(O)、N(R')C(O)N(R')、SO2N(R')若しくはN(R')SO2から選択される結合基であり、
R’及びR”はそれぞれ独立して水素及び炭素数1〜2のアルキル基から選択され、rは1または2であり、かつsは1〜4であり、
R6はOR11、ヘテロ環基、及び炭素数1〜25の炭化水素基から選択され、
R11は炭素数1〜6のアルキル基であり、
該ヘテロ環基、及び炭化水素基は、アルキル基、アルケニル基、アリール基、ハロ基、トリハロアルキル基、アルコール基、チオアルコール基、ケト基、S(O)R11、エステル基、チオエステル基、=O、=S、アルカノイル基、エーテル基、チオエーテル基、アミド基、チオアミド基、尿素基、チオ尿素基、アミン基及びヘテロ環基から選択される少なくとも1個の官能基で置換されてもよく、
ただし、該化合物は下記の式IIIまたはIVで表される化合物ではない：
【化５】
2015526404.tif 000006
式III
【化６】
2015526404.tif 000007
式IV
式中、pは2または4である。
【００３６】
化合物が式Iで表され、かつx = 0の場合、R2が炭素数1〜5のアルキル基であるならば、R3は好適にはメチルではない。化合物が式Iで表され、かつn = 0の場合、R3は好適にはメチルではない。化合物が式Iで表され、かつn = 0の場合、R2は炭素数1〜5のアルキル基であってもなくてもよい。一実施形態において、R1はCH=CHC7H15ではない。
【００３７】
化合物が式Iで表され、x = 0の場合、R3はC3H7またはC5H11などの炭素数3〜7のアルキル基であってもよい。本実施形態において、R2はCH2CH(CH3)3であってもよく、R1はCH=CHC7H15であってもよい。
【００３８】
本発明の化合物は、抗細菌性または抗真菌性組成物などの抗菌性組成物の開発及び／または製造に有用である。理論に縛られるものではないが、抗菌作用は少なくとも部分的にテトラミン酸骨格及びテトラミン酸骨格の3位の置換基に起因すると考えられている。抗菌作用は、R2、R3、R4及びR5位のうちの少なくとも1個の置換基の性質にも左右される場合もある。これら置換基のうち少なくとも1個を変えることで、化合物の抗菌作用が最適化される場合もある。結果的に、本発明は抗菌（例えば抗細菌または抗真菌）活性物質の合成のためのリード化合物を開発または最適化する方法を提供する。他の一実施形態において、本発明は抗菌活性物質として、具体的には、局所使用のための抗菌活性物質として使用するための化合物を提供する。
【００３９】
一実施形態において、R4はHである。
【００４０】
他の一実施形態において、R2は、水素、炭素数1〜6のアルキル基、または式(CH2)qSR’で表され、qが1〜4であり、かつR’が炭素数1〜4のアルキル基であるチオエーテル基から選択される。適当なアルキル基には、環式、直鎖または分岐アルキル基が含まれる。例としては、メチル、エチル、プロピル（i-プロピル若しくはn-プロピル）、またはブチル（n-ブチル、t-ブチル、s-ブチル及びi-ブチル、好適にはt-ブチル）が含まれる。CH2CH(CH3)2などの分岐アルキル基が好適である。R2が式(CH2)qSR'で表されるチオエーテル基である場合、R'は好適にはメチル基である。適当なチオエーテルの例としてはCH2CH2SCH3がある。
【００４１】
上記の通り、R1は炭素数1〜15の炭化水素基であってもよい。これは飽和若しくは不飽和であってもよく、または芳香族若しくは脂肪族であってもよい。炭化水素基はまた、環式、直鎖、または分岐であってもよい。一実施形態において、R1はアルキル基である。適当なアルキル基には、式CiH2i+1で表されるような直鎖アルキル基が含まれ、式中iは1〜10、好適には3〜6である。環式または分岐アルキル基が使用されてもよい。そのような基には、式-[CR14R15]t-で表されるような炭化水素結合基が含まれてもよく、式中tは0〜12の整数であり、R14とR15はそれぞれ独立してHまたは炭素数1〜2のアルキル基から選択される。好適には、tは0〜6の整数であり、例えば1〜3である。一実施形態において、R1はC3H7、C6H13及びCH2CH(CH3)CH2C(CH3)3から選択されるアルキル基である。
【００４２】
他の一実施形態において、炭化水素基はアリール基であってもよく、またはアリール基を含んでいてもよい。適当なアリール基は、6〜12個の炭素原子を含んでいてもよい。好適な例の1つはフェニル基である。これらの基は、式-[CR14R15]t-で表されるような炭化水素結合基を含んでもよく、式中tは0〜12の整数であり、R14とR15はそれぞれ独立してHまたは炭素数1〜2のアルキル基から選択される。好適には、tは0〜6の整数であり、例えば1〜3である。アリール基（例えばフェニル基）はアルキル基などの炭化水素基で置換されてもよい。適当なアルキル基には、メチル基が含まれる。一実施形態において、C1はフェニル基またはメチル置換フェニル基である。
【００４３】
他の一実施形態において、炭化水素基はアルケニル基であってもよく、またはアルケニル基を含んでいてもよい。そのような基は、2〜10個の炭素原子を含んでいてもよい。そのようなアルケニル基には、式-[CR14R15]t-で表されるような炭化水素結合基を含んでもよく、式中tは0〜12の整数であり、R14とR15はそれぞれ独立してHまたは炭素数1〜2のアルキル基から選択される。好適には、tは0〜6の整数であり、例えば1〜3である。アルケニル基が使用される場合、C=O基のβ位にC=C結合を有していてもよい。好適には、アルケニル基は式CH=CHCiH2i+1で表され、式中iは1〜13より選択される整数である。そのような基の具体例としては、CH=CHC3H7及びCH=CHC7H15が含まれる。アルケニル基はcis-またはtrans-アルケニルであってもよく、好適にはtrans-アルケニル基である。
【００４４】
R1が炭化水素基である、または炭化水素基を含む場合、炭化水素基はヘテロ環基で置換されてもよい。そのような基の例としては，チオフェニル基がある。例えば、R1はCH2C4H3Sであってもよい。R1が炭化水素基である、または炭化水素基を含む場合、炭化水素基はエーテル基で置換されてもよい。適当なエーテル基の例には、式ORqで表されるようなエーテル基が含まれ、式中qは炭素数1〜6のアルキル（例えばメチル若しくはエチル）などのアルキル、またはフェニル基などのアリール基である。一実施形態において、R1はOCH3基などのエーテル基で置換されてもよいフェニル基であり、
【００４５】
他の一実施形態において、R1及びR2は5または6員環構造を形成し、例えば、以下の通りである：
【化７】
2015526404.tif 000008
式中xは0または1であり、好適には0である。5または6員環構造は、好適には非置換である。
【００４６】
R3及びR5はそれぞれL1-L2-R6またはL2-L1-R6で表される基であり、好適にはL1-L2-R6である。上記の通り、L1は式-[CR8R9]n-で表される結合基であり、nは0〜12の整数、並びにR8及びR9はそれぞれ独立してHまたは炭素数1〜2のアルキル基から選択される。好適には、nは0〜11であり、さらに好適には0〜6であり、さらにより好適には0〜4であり、例えば、0または1である。好適には、R8及びR9はそれぞれ独立してHまたはメチルから選択される。2個以上の-[CR8R9]-リンク（すなわち、nが1より大きい）が存在する場合、R8はそれぞれの場合の-[CR8R9]-において同一または異なっていてもよい。同様に、R9はそれぞれの場合の-[CR8R9]-において同一または異なっていてもよい。
【００４７】
上記の通り、L2は存在しないか、またはO、S、SO、SO2、N(R’)、C(O)、C(O)O、OC(O)、[O(CR’2)r]s、[(CR’2)rO]s、CH(OR’)、C(O)N(R')、N(R')C(O)、N(R')C(O)N(R')、SO2N(R')若しくはN(R')SO2から選択される結合基であり、R’及びR”はそれぞれ独立して水素及び炭素数1〜2のアルキル基から選択され、rは1または2であり、かつsは1〜4である。一実施形態において、L2は存在しない。他の一実施形態において、L2はO, C(O)O, OC(O), C(O)N(R')及びN(R')C(O)から選択される。
【００４８】
上述の通り、R6はOR11、ヘテロ環基、及び炭素数1〜25の炭化水素基から選択される。R6がOR11である場合、R11は炭素数1〜6のアルキル基であり、好適にはメチル、エチル、プロピル（i-プロピル若しくはn-プロピル）、またはブチル（n-ブチル、t-ブチル、s-ブチル及びi-ブチル、好適にはt-ブチル）などの炭素数1〜4のアルキル基である。
【００４９】
R6はヘテロ環基であってもよい。適当なヘテロ環基には、芳香族及び非芳香族、飽和及び不飽和、並びに単環式及び多環式のヘテロ環が含まれる。そのような基は、O、N及びSなどのヘテロ原子を1個以上含んでいてもよい。2個以上のヘテロ原子が存在する場合、これらは同一または異なっていてもよい。多環式ヘテロ環が使用される場合、ヘテロ原子は1個以上（例えば全て）の環式基中に存在してもよい。ヘテロ環基は、好適には5〜12個の環員、例えば5、6、7、8または9個の環員を含む。適当なヘテロ環基には、O、N及びS、好適にはO及びNから選択される1または2個のヘテロ原子を含む飽和ヘテロ環基が含まれる。そのような飽和ヘテロ環の例には、テトラヒドロフラニル、オキサニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、モルホリニル、ジオキサニル及びピペラジニルが含まれる。適当なヘテロ環基には、O、N及びSから選択されるヘテロ原子を1または2個含む飽和ヘテロ環基も含まれる。そのような不飽和ヘテロ環の例には，フラニル、ピロール、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ジアジニルが含まれる。ヘテロ環は、シクロヘキシル環またはベンゼン環などの他の環に縮合していてもよい。そのような縮合ヘテロ環の例には、インドール、イソインドール及びベンゾチアゾールが含まれる。ヘテロ環基は、アシル基、エナミン基の窒素、L1、またはヘテロ原子を介してL2に結合していてもよい。あるいは、C原子を介して結合していてもよい。一実施形態において、ヘテロ環はt-BOC（t-ブトキシカルボニル）などの保護基で保護されてもよい環N原子を含む。
【００５０】
R6は炭素数1〜25の炭化水素基であってもよい。これは飽和若しくは不飽和であってもよく、または芳香族若しくは脂肪族であってもよい。炭化水素基は、環式、直鎖、または分岐であってもよい。一実施形態において、R6はアルキル基である。適当なアルキル基には、式CiH2i+1で表されるような直鎖アルキル基が含まれ、式中iは1〜22、好適には6〜19である。単環式、多環式及び架橋シクロアルキル基を含む環式アルキル基が使用されてもよい。適当な単環式シクロアルキル基には、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンチル及びシクロヘキシルなどの炭素数3〜6のシクロアルキル基が含まれてもよい。そのような基には、式-[CR14R15]t-で表されるような炭化水素結合基が含まれてもよく、式中tは0〜12の整数であり、R14とR15はそれぞれ独立してHまたは炭素数1〜2のアルキル基から選択される。好適には、tは0〜6の整数であり、例えば1〜3である。
【００５１】
適当な架橋シクロアルキルには、アダマンチル（例えば1-アダマンチル）、ミルタニル、ノルボルナン及び6,6-ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2-イル)メチルが含まれる。架橋シクロアルキル置換基は、例えば、メチル基若しくはエチル基などのアルキル基で、またはアセチルなどのアルカノイル基で置換されてもよい。そのような架橋シクロアルキル置換基には、式-[CR14R15]t-で表されるような炭化水素結合基が含まれてもよく、式中tは0〜12の整数であり、R14とR15はそれぞれ独立してHまたは炭素数1〜2のアルキル基から選択される。好適には、tは0〜6の整数であり、例えば1〜3である。一実施形態において、R6は例えばアセチル基などで置換されてもよいノルボナン基（具体例としては2-ノルボルナンアセチル）であるか、またはそのようなノルボラン基を含む。
【００５２】
他の一実施形態において、炭化水素基はアリール基であってもよく、またはアリール基を含んでいてもよい。適当なアリール基は、6〜12個の炭素原子を含んでいてもよい。好適な例の1つはフェニル基である。これらの基は、式-[CR14R15]t-で表されるような炭化水素結合基を含んでもよく、式中tは0〜12の整数であり、R14とR15はそれぞれ独立してHまたは炭素数1〜2のアルキル基から選択される。好適には、tは0〜6の整数であり、例えば1〜3である。
【００５３】
他の一実施形態において、炭化水素基はアルケニル基であってもよく、またはアルケニル基を含んでいてもよい。そのような基は、上記で定義したアルキル基の少なくとも1つのC-C結合をC=C結合に置き換えることで誘導され得る。具体例は1-シクロヘキセンである。そのようなアルケニル基は、式-[CR14R15]t-で表されるような炭化水素結合基を含んでいてもよく、式中tは0〜12の整数であり、R14とR15はそれぞれ独立してHまたは炭素数1〜2のアルキル基から選択される。好適には、tは0〜6の整数であり、例えば1〜3である。
【００５４】
上述の通り、ヘテロ環基または炭化水素基は、アルケニル基、アルキル基、アリール基、ハロ基、トリハロアルキル基、アルコール基、ケト基、チオケト基、スルホニル基、チオアルコール基、エステル基、チオエステル基、エーテル基、チオエーテル基、アミド基、チオアミド基、尿素基、チオ尿素基、=O、=S、スルホニル基及びヘテロ環基から選択される少なくとも1個の官能基で置換されてもよい。これら置換基は、特にアリール基及びヘテロ環基は、それ自体がさらにアルケニル基、アルキル基、アリール基、ハロ基、トリハロアルキル基、アルコール基、ケト基、チオケト基、スルホニル基、チオアルコール基、エステル基、チオエステル基、エーテル基、チオエーテル基、アミド基、チオアミド基、尿素基、チオ尿素基、=O、=S、スルホニル基及びヘテロ環基などの本明細書に記載されるような官能基で置換されてもよい。ヘテロ環基または炭化水素基が置換される場合、少なくとも1個の置換基はアルケニル基、アルキル基、アリール基、ハロ基、トリハロアルキル基、アルコール基、ケト基、S(O)R13、スルホニル基、チオアルコール基、エステル基、チオエステル基、エーテル基、チオエーテル基、アミド基、チオアミド基、尿素基、チオ尿素基、=O、=S、アミン基及びヘテロ環基から選択されなければならない。2個以上の置換基がヘテロ環基または炭化水素基に存在する場合、2個目以降の置換基もアルケニル基、アルキル基、アリール基、ハロ基、トリハロアルキル基、アルコール基、ケト基、S(O)R13、スルホニル基、チオアルコール基、エステル基、チオエステル基、エーテル基、チオエーテル基、アミド基、チオアミド基、尿素基、チオ尿素基、=O、=S、アルカノイル基、アミン基及びヘテロ環基から選択されてもよい。
【００５５】
ヘテロ環基または炭化水素基は、いかなるアルケニル基で置換されてもよい。適当なアルケニル基は、少なくとも1個のC=C結合を含む。C=C結合はヘテロ環基若しくは炭化水素基に直接結合していてもよく、または式-[CR14R15]t-で表される結合基を介して結合していてもよく、式中tは0〜12の整数であり、R14とR15はそれぞれ独立してHまたは炭素数1〜2のアルキル基から選択される。好適には、tは0〜6の整数であり、例えば1〜3である。アルケニル基は2〜20個の炭素原子、例えば2〜6個の炭素原子を有してもよい。アルケニル基は、環式、直鎖、または分岐であってもよい。
【００５６】
置換基がアルキル基である場合、環式、直鎖、及び分岐アルキル基が使用されてもよい。適当なアルキル基は1〜20個の炭素原子、例えば1〜6個の炭素原子を有してもよい。好適なアルキル基にはメチル、エチル、プロピル（i-プロピル若しくはn-プロピル）、またはブチル（n-ブチル、t-ブチル、s-ブチル及びi-ブチル）が含まれる。
【００５７】
置換基がアリール基である場合、アリール基は炭化水素アリールであってもよく、または炭化水素アリールを含んでいてもよい。アリール基の例としては、フェニル基、ビフェニル基、ナフチル基などが含まれるが、これらに限定されるものではない。フェニル基が好適である。一実施形態において、アリール基は、環式または多環式芳香環に結合した結合基を含んでもよい。結合基は式-[CR14R15]t-で表すことができ、tは0〜12の整数であり、R14及びR15はそれぞれ独立してHまたは炭素数1〜2のアルキル基から選択される。好適には、tは0〜6の整数であり、例えば1〜3である。例えば、アリール基は-C6H5または-CH2C6H5であってもよい。アリール基はそれ自体が、本明細書に記載されるようなアルキル基、アリール基、ハロ基、トリハロアルキル基、アルコール基、ケト基、チオケト基、スルホニル基、チオアルコール基、エステル基、チオエステル基、エーテル基、チオエーテル基、アミド基、チオアミド基、尿素基、チオ尿素基、=O、=S、スルホニル基及びヘテロ環基で置換されてもよい。適当な置換基の例には、CH3,、C2H5及びt-ブチル基のようなアルキル基が含まれる。その他の例としては、OCH3、OC2H5及びOPh、フェニル、-OH、gが1〜3である(CH2)gOH、OCH3、OC2H5、OPh、SCH3、SC2H5、SPh、NH2N(CH3)2、F、CI、Br、CF3、C(O)CH3及びS(O)CH3が含まれる。一実施形態において、R6はヘテロ環基であるか、またはヘテロ環基を含み、例えばフェニル基で置換されてもよいフラニル基などであり、該フェニル基も同じくCF3基で置換されてもよい。
【００５８】
置換基がハロ基である場合、ハロ基はF、CI、BrまたはI基であってもよい。1個以上のハロ置換基が存在してもよい。2個以上のハロ置換基が存在する場合、ハロ基は同一または異なっていてもよい。一実施形態において、R6はC6F13基などのCiF2i+1基である。
【００５９】
置換基がトリハロアルキル基である場合、トリハロアルキルは炭素数1〜6のトリハロアルキルであってよい。ハロ置換基はF、CI、BrまたはI基であってもよい。3個のハロ置換基は同一または異なっていてもよい。好適には、トリハロアルキルはトリハロメチルであり、さらに好適にはトリフルオロメチルである。
【００６０】
置換基がアルコールまたはチオアルコールである場合、OHまたはSH置換基はヘテロ環基または炭化水素基に直接結合していてもよい。あるいは、OH置換基は、例えば-[CR14R15]t-を介してヘテロ環基若しくは炭化水素基に結合していてもよく、式中tは0〜12の整数であり、R14とR15はそれぞれ独立してHまたは炭素数1〜2のアルキル基から選択される。好適には、tは0〜6の整数であり、例えば1〜3である。
【００６１】
置換基がエステルである場合、置換基は式C(O)OR16またはOC(O)R16で表すことができ、式中R16は炭素数1〜6のアルキル基（好適にはメチル若しくはエチル）、ベンジル基またはフェニル基である。置換基がチオエステルである場合、置換基は式C(O)SR16またはSC(O)R16で表すことができる。C(O)OR16、OC(O)R16またはC(O)SR16若しくはSC(O)R16チオエステルは、ヘテロ環基若しくは炭化水素基に直接結合していてもよく、または、例えば式-[CR14R15]t-で表される結合基を介してヘテロ環基若しくは炭化水素基に結合していてもよく、式中tは0〜12の整数であり、R14とR15はそれぞれ独立してHまたは炭素数1〜2のアルキル基から選択される。好適には、tは0〜6の整数であり、例えば1〜3である。
【００６２】
置換基がエーテルである場合、エーテル置換基は式OR17で表されるか、または該式で表される基を含んでいてもよく、式中R17は炭素数1〜6のアルキル、フェニル、またはベンジルである。好適には、R17はメチル、エチル、プロピル（i-プロピル若しくはn-プロピル）、またはブチル（n-ブチル、t-ブチル、s-ブチル及びi-ブチル）である。好適なエーテル置換基には、OCH3、OC4H9、OCH(CH3)2及びOPhが含まれる。OR17基は、ヘテロ環基若しくは炭化水素基に直接結合していてもよく、または、例えば式-[CR14R15]t-で表される結合基を介してヘテロ環基若しくは炭化水素基に結合していてもよく、式中tは0〜12の整数であり、R14とR15はそれぞれ独立してHまたは炭素数1〜2のアルキル基から選択される。好適には、tは0〜6の整数であり、例えば1〜3である。
【００６３】
置換基がチオエーテルである場合、チオエーテル置換基は式SR17で表されるか、または該式で表される基を含んでいてもよく、式中R17は炭素数1〜6のアルキル、フェニル、またはベンジルである。好適なチオエーテル置換基はSMeである。SR17基は、ヘテロ環基若しくは炭化水素基に直接結合していてもよく、または、例えば式-[CR14R15]t-で表される結合基を介してヘテロ環基若しくは炭化水素基に結合していてもよく、式中tは0〜12の整数であり、R14とR15はそれぞれ独立してHまたは炭素数1〜2のアルキル基から選択される。好適には、tは0〜6の整数であり、例えば1〜3である。
【００６４】
置換基がアミドである場合、アミドは式N(R18)C(O)R19またはC(O)NR18R19で表されるか、または該式で表される基を含んでいてもよい。R18はHまたは炭素数1〜10のアルキルから選択できる一方、R19は炭素数1〜15のアルキル、トリハロアルキル（例えば炭素数1〜15のトリハロアルキル）またはOR20であってもよく、式中R20は炭素数1〜6のアルキルである。一実施形態において、R18はHまたは炭素数1〜6のアルキルである。適当なアミド基の例には、HNC(O)C9H19、HNC(O)OC(CH3)3、HNC(O)C6F13、C(O)N(C6H13)(C6H13)、HNC(O)Ph、N(CH3)C(O)C11H23及びHNC(O)1-アダマンチルが含まれる。N(R18)C(O)R19またはC(O)NR18R19基は、ヘテロ環基若しくは炭化水素基に直接結合していてもよく、または、例えば式-[CR14R15]t-で表される結合基を介してヘテロ環基若しくは炭化水素基に結合していてもよく、式中tは0〜12の整数であり、R14とR15はそれぞれ独立してHまたは炭素数1〜2のアルキル基から選択される。好適には、tは0〜6の整数であり、例えば1〜3である。
【００６５】
置換基がチオアミドである場合、チオアミドは式N(R18)C(S)R19またはC(S)NR18R19で表されるか、または該式で表される基を含んでいてもよい。N(R18)C(S)R19またはC(S)NR18R19基は、ヘテロ環基若しくは炭化水素基に直接結合していてもよく、または、例えば式-[CR14R15]t-で表される結合基を介してヘテロ環基若しくは炭化水素基に結合していてもよく、式中tは0〜12の整数であり、R14とR15はそれぞれ独立してHまたは炭素数1〜2のアルキル基から選択される。好適には、tは0〜6の整数であり、例えば1〜3である。
【００６６】
置換基が尿素である場合、尿素は式R30C(O)R31R32で表すことができ、R30、R31及びR32は独立してH及びメチルまたはエチルなどの炭素数1〜6のアルキルから選択される。
【００６７】
置換基がチオ尿素である場合、チオ尿素は式R30C(S)R31R32で表すことができ、R30、R31及びR32は独立してH及びメチルまたはエチルなどの炭素数1〜6のアルキルから選択される。
【００６８】
置換基がケト基である場合、ケト基はC(O)R20で表されるか、または該式で表される基を含んでいてもよく、R20はメチル、エチル、プロピル（i-プロピル若しくはn-プロピル）、またはブチル（n-ブチル、t-ブチル、s-ブチル及びi-ブチル）などの炭素数1〜6のアルキルである。好適なケト基の例は、C(O)CH3基である。一実施形態において、ケト基はオキソ置換シクロアルキル基を含む。シクロアルキル基は4〜8個の炭素原子を有していてもよく、例えば、5または6個の炭素原子を有していてもよい。C(O)R20基は、炭化水素基若しくはヘテロ環基に直接結合していてもよく、または、例えば式-[CR14R15]t-で表される結合基を介して炭化水素基若しくはヘテロ環基に結合していてもよく、式中tは0〜12の整数であり、R14とR15はそれぞれ独立してHまたは炭素数1〜2のアルキル基から選択される。好適には、tは0〜6の整数であり、例えば1〜3である。
【００６９】
置換基が式S(O)R13で表される場合、R13は炭素数1〜6のアルキルであってもよく、好適にはメチルである。S(O)R13は、炭化水素基若しくはヘテロ環基に直接結合していてもよく、または、例えば式-[CR14R15]t-で表される結合基を介して炭化水素基若しくはヘテロ環基に結合していてもよく、式中tは0〜12の整数であり、R14とR15はそれぞれ独立してHまたは炭素数1〜2のアルキル基から選択される。好適には、tは0〜6の整数であり、例えば1〜3である。
【００７０】
置換基がスルホニルである場合、スルホニルは式SO2R21で表される置換基を含んでいてもよく、R21は炭素数1〜6のアルキルまたはトリフルオロアルキルなどの炭素数1〜6のトリハロアルキルである。これらの基は、炭化水素基若しくはヘテロ環基に直接結合していてもよく、または式-[CR14R15]t-で表されるような結合基を介して炭化水素基若しくはヘテロ環基に結合していてもよく、式中tは0〜12の整数であり、R14とR15はそれぞれ独立してHまたは炭素数1〜2のアルキル基から選択される。好適には、tは0〜6の整数であり、例えば1〜3である。
【００７１】
置換基が=O基または=S基である場合、これらは一般的に、ヘテロ環基、アリール基、または環式炭化水素基（例えばアルキルまたはアルケニル）などの環原子に結合する。一実施形態において、=O置換基はシクロペンチル環上に形成される。
【００７２】
置換基がアミンである場合、アミンは式NR22R23で表されるか、または該式で表される基を含んでいてもよく、R22及びR23は独立してH及び炭素数1〜6のアルキルから選択される。一実施形態において、R22及びR23は共にHである。一実施形態において、R22及びR23は独立してH、メチル及びエチルから選択される。好適なアミン置換基の例は、NH2、N(CH3)2及びN(C2H5)2である。アミンは、塩酸塩などの塩の形態で提供されてもよい。NR22R23基は、ヘテロ環基若しくは炭化水素基に直接結合していてもよく、または式-[CR14R15]t-で表されるような結合基を介してヘテロ環基若しくは炭化水素基に結合していてもよく、式中tは0〜12の整数であり、R14とR15はそれぞれ独立してHまたは炭素数1〜2のアルキル基から選択される。好適には、tは0〜6の整数であり、例えば1〜3である。一実施形態において、R6はアミン基で置換された炭化水素基であり、アミン基はt-BOC（t-ブトキシカルボニル）などの保護基で保護される。
【００７３】
置換基がヘテロ環基である場合、ヘテロ環基は芳香族及び非芳香族、飽和及び不飽和、並びに単環式及び多環式のヘテロ環であるか、またはそのようなヘテロ環を含んでいてもよい。そのような基は、O、N及びSなどの1個以上のヘテロ原子を含んでいてもよい。2個以上のヘテロ原子が存在する場合、これらは同一または異なっていてもよい。多環式ヘテロ環が使用される場合、ヘテロ原子は1個以上（例えば全て）の環式基中に存在してもよい。ヘテロ環基は、好適には5〜12個の環員、例えば5、6、7、8または9個の環員を含む。適当なヘテロ環基には、O、N及びS、好適にはO及びNから選択される1または2個のヘテロ原子を含む飽和ヘテロ環基が含まれる。そのような飽和ヘテロ環の例には、テトラヒドロフラニル、オキサニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、モルホリニル、ジオキサニル及びピペラジニルが含まれる。適当なヘテロ環基には、O、N及びSから選択されるヘテロ原子を1または2個含む飽和ヘテロ環基も含まれる。そのような不飽和ヘテロ環の例としては，フラニル、ピロール、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ジアジニルが含まれる。ヘテロ環は、シクロヘキシル環またはベンゼン環などの他の環に縮合していてもよい。そのような縮合ヘテロ環の例には、インドール、イソインドール及びベンゾチアゾールが含まれる。ヘテロ環基は、エナミン基の窒素に結合している炭化水素基またはヘテロ環基に直接結合していてもよい。あるいは、ヘテロ環基は式-[CR14R15]t-で表されるような結合基を介して間接的に結合していてもよく、式中tは0〜12の整数であり、R14とR15はそれぞれ独立してHまたは炭素数1〜2のアルキル基から選択される。好適には、tは0〜6の整数であり、例えば1〜3である。一実施形態において、ヘテロ環は、t-BOC（t-ブトキシカルボニル）などの保護基で保護されてもよい環N原子を含む。
【００７４】
ヘテロ環基は、それ自体が置換されてもよい。適当な置換基は、アルキル基、アリール基、アルコール基、エーテル基、チオエーテル基、アミン基、ハロ基、トリハロアルキル基、トリハロアルキルエーテル基、ケト基、S(O)R25であり、R25は炭素数1〜6のアルキルである。これら置換基は、上記で定義した通りである。しかしながら、そのような置換基の具体例には、メチル、エチル、フェニル、-OH、gが1〜3である(CH2)gOH、OCH3、OC2H5、OPh、SCH3、SC2H5、SPh、NH2N(CH3)2、F、CI、Br、CF3、C(O)CH3及びS(O)CH3が含まれる。
【００７５】
好適な一実施形態において、R6は、アルキル基、アリール基、ハロ基、トリハロアルキル基、アルコール基、チオアルコール基、エステル基、チオエステル基、エーテル基、チオエーテル基、アミド基、チオアミド基、尿素基、チオ尿素基、及びヘテロ環基から選択される少なくとも1個の官能基で置換されてもよいフェニル基である。
【００７６】
フェニル基は、シクロヘキシル基、炭素数1〜3のアルキル基、ハロ基、炭素数1〜3のハロアルキル基、OH基、SH基、ヘテロ環基及びOR10またはSR10基から選択される基で置換されてもよく、R10は炭素数1〜4のアルキル基またはフェニル基である。しかしながら、好適にはフェニル基は、ピペリジン基及びモルホリン基、または、フェニル基が芳香族ヘテロ環に縮合している場合好適に、ピロール環から選択されるヘテロ環基で置換される。
【００７７】
一実施形態において、R6はCH2CH(CH3)CH2C(CH3)3、シクロヘキシル基、アダマンチル基、並びにアセチル基、=O、炭素数2〜6のアルケニル基、炭素数1〜4のアルキル基及びチオエーテル基から選択される少なくとも1個の官能基で置換されてもよいフェニル基から選択される
【００７８】
一実施形態において、R6はOR12、=O及び炭素数1〜6のアルキル基から選択される少なくとも1個の官能基で置換されてもよい
【化８】
2015526404.tif 000009
から選択され、R12は炭素数1〜4のアルキル基である。
【００７９】
適当な化合物には以下が含まれる：
【化９】
2015526404.tif 000010
【化１０】
2015526404.tif 000011
【化１１】
2015526404.tif 000012
【化１２】
2015526404.tif 000013
【化１３】
2015526404.tif 000014
【化１４】
2015526404.tif 000015
【化１５】
2015526404.tif 000016
【００８０】
以下は好適な化合物である：
【化１６】
2015526404.tif 000017
【化１７】
2015526404.tif 000018
【化１８】
2015526404.tif 000019
【００８１】
以下はさらに好適な化合物である：
【化１９】
2015526404.tif 000020
【化２０】
2015526404.tif 000021
【化２１】
2015526404.tif 000022
【化２２】
2015526404.tif 000023
【化２３】
2015526404.tif 000024
【化２４】
2015526404.tif 000025
【００８２】
以下の化合物は特に好適である：
【化２５】
2015526404.tif 000026
【００８３】
本発明のいかなる化合物の適当なまたは好適な特徴は、その他のいずれの態様の適当な特徴でもあり得る。
【００８４】
適当で薬学的に許容される本発明の化合物の塩は、例えばマグネシウム塩などである。
【００８５】
同じ分子式を有するが、性質または原子の結合の順序若しくは原子の空間配置が異なる化合物は「異性体」と呼ばれる。原子の空間配置が異なる異性体は「立体異性体」と呼ばれる。互いが鏡像でない立体異性体は「ジアステレオマー」と呼ばれ、互いが重ね合わせることができない鏡像である立体異性体は「エナンチオマー」と呼ばれる。例えば化合物が不斉中心を有する場合、不斉中心は4つの異なる基と結合して、エナンチオマー対ができる。エナンチオマーはその不斉中心の絶対配置によって同定され、Cahn・PrelogのRS順位則によって表記されるか、または分子が偏光面をどのように回転させるかにより、右旋性若しくは左旋性（すなわち、それぞれ(+)または(-)異性体）と表される。キラル化合物は個々のエナンチオマーとして、またはそれらの混合物として存在できる。等量のエナンチオマーを含有する混合物は「ラセミ混合物」と呼ばれる。
【００８６】
本発明の化合物は1個以上の不斉中心を持つ場合もあり；よってそのような化合物は個々の（R）若しくは（S）立体異性体として、またはそれらの混合物として生成され得る。他に指定のない限り、本明細書または特許請求の範囲における特定の化合物の表記または命名は、個々の両方のエナンチオマー、及びその混合物、ラセミ体またはその他を含むこととする。立体化学の決定方法及び立体異性体の分割方法は、当該技術分野において周知であり（J. March著、「Advanced Organic Chemistry」、第4版、John Wiley and Sons、ニューヨーク、2001年、第4章の議論を参照）、例えば光学活性の出発物質から合成するか、またはラセミ体の分割などがある。本発明の化合物のいくつかは幾何異性中心（geometric isomeric centres）（E及びZ異性体）を持つ場合もある。本発明は全ての光学ジアステレオマー及び幾何異性体並びにそれらの混合物を包含することは理解されるべきである。
【００８７】
本発明のある化合物は、非溶媒和だけでなく水和などの溶媒和の形態で存在する場合もあることは理解されるべきである。本発明はそのような溶媒和の形態の全てを包含することは理解されるべきである。
【００８８】
本発明の化合物は、複数の異なる互変異性型で存在する場合もあり、本発明の化合物への言及はそのような型の全てを包含する。誤解を避けるために記すと、化合物がいくつかの互変異性型のうちの1つの型で存在でき、そのうちの1つの型のみが具体的に表示されている場合、それでもその他全ての互変異性型が本発明の化合物に含有される。互変異性型の例には、ケト型、エノール型、及びエノラート型が含まれ、例えば次の互変異性対が含まれる：ケト／エノール（以下に例示）
【化２６】
2015526404.tif 000027
【００８９】
本発明の化合物は、可溶化部位（solubilising moieties）（例えば、PEGポリマー）、本発明の化合物の固体支持体（例えばビオチン含有部位）への結合を可能にする部位、及び標的リガンド（抗体または抗体フラグメントなど）などの他の基と（適当な位置にて）共有結合していてもよいことは理解されるべきである。
【００９０】
本発明の化合物は、抗菌剤（例えば抗細菌剤または抗真菌剤）として有用である。その結果、本発明のさらなる態様は、本明細書で定義される化合物を含む抗菌性組成物、好ましくは、局所用抗細菌性または抗真菌性組成物を提供する。上述の通り、「化合物」への言及は、その化合物の全ての異性体並びにそれらの塩及び溶媒和を包含する。
【００９１】
本発明の化合物は、抗菌性化合物として紙、布地、建築材料、包装材料、塗料組成物、消毒剤、洗剤、家庭用品、化粧品、及び日焼け止めクリームにおいて使用されてもよい。
【００９２】
本発明の化合物は、細菌のRNAポリメラーゼ及び／またはウンデカプレニルピロリン酸シンテターゼを阻害することが可能である。その結果、本発明のさらなる態様は、本明細書で定義される化合物（またはその薬学的に許容される塩）の有効量に細胞を接触させることを含む、細菌のRNAポリメラーゼ及び／またはウンデカプレニルピロリン酸シンテターゼの阻害方法を提供する。この接触工程は、ex-vivoまたはヒト若しくは動物の皮膚表面で行われてもよい。
【００９３】
本発明の化合物は、グラム陽性菌及び／またはグラム陰性菌に対して有効であり得る。例えば化合物は、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌；ペニシリン及びエリスロマイシン耐性肺炎球菌；バンコマイシン耐性エンテロコッカス・フェシウム（E. Faecium）；及びバンコマイシン感受性エンテロコッカス・フェカリス（E. Faecalis）から少なくとも1つ選択されるグラム陽性菌に対して有効であり得る。あるいは、または追加的に、化合物はインフルエンザ菌などのグラム陰性菌に対して有効であり得る。本発明のいくつかの実施形態は、グラム陽性菌に対して活性を持つが、グラム陰性菌に対しては弱い活性しか持たない。本発明の好適な実施形態は特に、MRSA（メチシリン耐性黄色ブドウ球菌）、MDR（多剤耐性菌）、PRSP（ペニシリン耐性肺炎球菌）及びVRE（バンコマイシン耐性腸球菌）などの細菌に対して活性を持つ。
【００９４】
好適な実施形態において、本発明の化合物は16 μg/ml以下、好適には12 μg/ml以下、さらに好適には10 μg/ml以下、さらに好適には8 μg/ml以下、さらに好適には6 μg/ml以下の最小発育阻止濃度（MIC）を示す。一実施形態において、MICは4 μg/ml以下であり、好適には2 μg/ml以下など4 μg/ml以下である。化合物は、グラム陽性菌及びグラム陰性菌から選択される少なくとも1種類の細菌に対して、上記のMICの値を示し得る。細菌の例は本明細書で論じられる。具体例は本明細書で論じられる。
【００９５】
MICを測定する方法は、当該技術分野において周知である。例えば細菌の場合、MICは臨床・検査標準協会（CLSI）の方法（好気性菌の抗菌薬感受性測定のための希釈検査法；承認標準、第7版、2006、M7-A7、CLSI、Wayne PA）を基に、ミューラーヒントン培地（pH7.4、Biorad社）での液体培地2倍希釈法によって測定され得る。一晩培養液を希釈し、最終菌量105 cfu/wellとした。外気中、37℃で一晩培養した。MICは、目視でわかる全増殖を阻害する最低濃度として定義され、μg/mlで表される。直接比較するために、それぞれの細菌種に対し、全ての分子を同じ実験で試験した。
【００９６】
真菌類では、CLSIの方法に記載の通り（M27-A法）（酵母菌の抗真菌感受性測定のための液体希釈検査参照法；承認標準、第3版、2006、M27-A2、CLSI、Wayne PA.）、モルホリノプロパンスルホン酸（MOPS）で緩衝し、L-グルタミンを添加したRPMI 1640培地を使用した微量希釈法によってMICが測定され得る。35℃で24〜48時間培養した後、対照と比較して、目視でわかる増殖を80%低下させた最低薬物濃度がMICと考えられる。
（合成）
【００９７】
下記合成方法の説明及び出発物質の製造に使用される参考合成方法において、溶媒、反応雰囲気、反応温度、実験の継続時間及び検査手順の選択を含む全ての提案されている反応条件は、当業者によって選択され得るということは理解されるべきである。
【００９８】
有機合成の当業者に理解されるように、分子のさまざまな部位にある官能性は、使用される試薬及び反応条件と親和性がなければならない。
【００９９】
必須出発物質は、有機化学の標準的な方法によって得られる。そのような出発物質の製造は、以下の代表的な方法の変形例と共に、及び付随の実施例中に記載されている。あるいは、必須出発物質は記載の方法に類似であり、有機化学者の技能の範囲内である方法によって得られる。
【０１００】
本発明の化合物を以下に定義する方法で合成する間、またはある出発物質を合成する間、望ましくない反応を防ぐために、ある置換基を保護することが望ましい場合もあるということを理解されたい。そのような保護がいつ必要であるか、そのような保護基をどのように導入しその後除去するかは、当業の化学者なら理解するであろう。
【０１０１】
保護基の例としては、例えばTheodora Green著、「Protective Groups in Organic Synthesis」（John Wiley & Sons社出版）などの保護基についての多くの一般的な教科書のうちの１つを参照。文献に記載されているか、当業の化学者に知られている便利な方法のうち、当の保護基を除去するのに適当な方法によって保護基を除去することができ、分子内の他の基へは最小限の影響で保護基の除去ができるようにそのような方法が選択される。
【０１０２】
一態様では、以下の工程を含む、式Iで表される化合物の合成方法が提供される：
下記式Vで表される化合物を、式R3CO2Hで表されるカルボン酸と反応させる工程；または
【化２７】
2015526404.tif 000028
V
式Vで表される化合物をi) 式R3CO2Hで表されるカルボン酸と反応させるか、若しくはii) 式R3COClで表される酸クロリドと反応させ、下記式VIで表される化合物を形成し、
【化２８】
2015526404.tif 000029
VI、及び
式VIで表される化合物を塩基（好適には4-ジメチルアミノピリジンまたはトリエチルアミン）と反応させ、該O-アシル誘導体をその対応するC-アシル誘導体に変換する工程。
【０１０３】
他の一態様では、本発明は、式Iで表される化合物を式R4R5NHで表されるアミンと反応させる工程を含む、YがOHでない式IIで表される化合物の合成方法も提供する。
【０１０４】
さらに他の一態様では、本発明は以下の工程を含む、式IIで表される化合物の合成方法を提供する：
式Vで表される化合物を式R5NCOで表される化合物と反応させる工程、または
式VI’で表され、Rが炭化水素基若しくはR3、または好適には炭素数1〜6のアルキル基である化合物を、式R4R5NHで表されるアミンと反応させる工程、
ただし、化合物VがR5NCOと反応する場合、R4はHである。
【化２９】
2015526404.tif 000030
VI’
【０１０５】
式VI’で表される化合物は、式Vで表される化合物を、好適にはR3OC(O)Clでアシル化することにより形成される。
【０１０６】
式Vで表される化合物は、下記式VIIまたは式VIIIで表される化合物を、N,N’-ジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）存在下でメルドラム酸及び4-ジメチルアミノピリジン（DMAP）と反応させることにより製造される。その後、還流させながら生成物を酢酸エチルと反応させる。
【化３０】
2015526404.tif 000031
【０１０７】
好適な合成ルートを以下のスキームに示す：
【化３１】
2015526404.tif 000032
反応条件；（a）R3CO2H（1.1当量）、DCC（1.1当量）、DMAP（0.1当量）、CH2Cl2、室温；（b）R3COCl（1.1当量）、トリエチルアミン（1.2当量）、CH2Cl2、室温；（c）(CH3)2C(OH)CN（0.5当量）、トリエチルアミン（2.0当量）、CH3CN、室温；（d）DMAP（1.3当量）、CH2Cl2、室温；（e）R3CO2H（1.1当量）、DCC（1.1当量）、DMAP（1.3当量）、CH2Cl2、室温；（f）トリフルオロ酢酸、CH2Cl2、室温；（g）メルドラム酸（1.1当量）、DCC（1.1当量）、DMAP（1.1当量）、CH2Cl2、室温；（h）酢酸エチル、還流；
（実施例）
【０１０８】
次の化合物が実施例において試験された：
【化３２】
2015526404.tif 000033
【化３３】
2015526404.tif 000034
【化３４】
2015526404.tif 000035
【化３５】
2015526404.tif 000036
【化３６】
2015526404.tif 000037
【化３７】
2015526404.tif 000038
【化３８】
2015526404.tif 000039
【化３９】
2015526404.tif 000040
【０１０９】
MIC測定（細菌）；臨床・検査標準協会（CLSI）の方法（好気性菌の抗菌薬感受性測定のための希釈検査法；承認標準、第7版、2006、M7-A7、CLSI、Wayne PA）を基に、ミューラーヒントン培地（pH7.4、Biorad社）での液体培地2倍希釈法によってMICを測定した。肺炎レンサ球菌の場合では、培地に2.5%ウマ溶血血液を添加した。インフルエンザ菌の場合では、培地はヘモフィルス試験培地（H.T.M.）であった。一晩培養液を希釈し、最終菌量105 cfu/wellとした。外気中、37℃で一晩培養した。MICは、目視でわかる全増殖を阻害する最低濃度として定義され、μg/mlで表される。直接比較するために、それぞれの細菌種に対し、全ての分子を同じ実験で試験した。以下の表1及び2に結果を示す。
【０１１０】
MIC測定（真菌）；真菌類では、CLSIの方法に記載の通り（M27-A法）（酵母菌の抗真菌感受性測定のための液体希釈検査参照法；承認標準、第3版、2006、M27-A2、CLSI、Wayne PA.）、モルホリノプロパンスルホン酸（MOPS）で緩衝し、L-グルタミンを添加したRPMI 1640培地を使用した微量希釈法によってMICを測定した。35℃で24〜48時間培養した後、対照と比較して、目視でわかる増殖を80%低下させた最低薬物濃度がMICとみなした。以下の表1及び2に結果を示す。
【０１１１】
これら誘導体の薬理学的特性も測定し、以下の表3に結果を示す。これら特性は、当該技術分野において周知の技術に従って測定することができる。
【０１１２】
【化４０】
2015526404.tif 000041
【表１】
2015526404.tif 000042
【０１１３】
【表２】
2015526404.tif 000043
【０１１４】
【表３−１】
2015526404.tif 000044
【表３−２】
2015526404.tif 000045
【国際調査報告】
2015526404.tif 000053
2015526404.tif 000054
2015526404.tif 000055
2015526404.tif 000056