(57)【要約】  本発明は、有益な薬理学的特性を有し、特にＧＰＲ４０受容体に結合し、その活性を調節する、基Ｒ1、Ｒ2およびｍが請求項１に記載の通りである一般式（Ｉ）の化合物に関する。この化合物は、この受容体によって影響を受け得る疾患、例えば代謝性疾患、特に２型糖尿病の治療および防止に適している。2015511613.tif 000661                            I
2015511613.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物またはその塩。
【化１】
2015511613.tif 000658
I
（式中、
Ｒ1は、フェニル環、テトラゾリル環、ならびに＝Ｎ−、−ＮＨ−、−Ｏ−および−Ｓ−から互いに独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有している５員または６員の芳香族複素環からなる群Ｒ1−Ｇ１から選択され、
第２の環は、前記フェニルまたは芳香族複素環に縮合環化されていてもよく、
前記第２の環は、５員または６員の不飽和または芳香族であり、＝Ｎ−、−ＮＨ−、−Ｏ−および−Ｓ−から互いに独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有していてもよく、ただしヘテロ原子の２つまでのみが、ＯおよびＳであり、Ｏ−Ｏ、Ｓ−ＳおよびＳ−Ｏ結合は形成されず、前記第２の環において、ヘテロ原子の存在とは独立に、１つまたは２つのＣＨ2基は、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−または−Ｓ（＝Ｏ）2−によって置き換えられていてもよく、
前記フェニル環、テトラゾリル環、芳香族複素環、縮合環化したフェニル環、および縮合環化した芳香族複素環は、１つの基Ｒ3で置換されており、
フェニル環、テトラゾリル環、芳香族複素環、縮合環化したフェニル環、および縮合環化した芳香族複素環のそれぞれは、Ｒ4から独立に選択される１〜４個の基でさらに置換されていてもよく、
前記芳香族複素環および／または前記第２の環において、１つまたは複数のＮＨ基中のＨ原子は、存在する場合には、ＲNまたはＲ3によって置き換えられており、
Ｒ2は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ3-6−シクロアルキル、ＮＣ−、Ｈ2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−ＮＲN−Ｃ（＝Ｏ）−、ＨＯ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキルオキシ、およびＣ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−からなる群Ｒ2−Ｇ１から選択され、
列挙されている基に含まれる任意のアルキルおよびシクロアルキル基またはサブ基は、１つまたは複数のＦ原子で置換されていてもよく、複数のＲ2は、ｍが２または３である場合には同じでも異なっていてもよく、
Ｒ3は、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ2-6−アルケニル、Ｃ2-6−アルキニル、Ｃ3-6−シクロアルキル−、Ｃ1-4−アルキル−ＮＨ−、（Ｃ1-4−アルキル）2Ｎ−、Ｃ1-6−アルキル−Ｏ−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｏ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、およびＣ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2からなる群Ｒ3−Ｇ１から選択され、
列挙されている基に含まれる各アルキルおよびシクロアルキル基ならびに各アルキルおよびシクロアルキルサブ基は、Ｒ5から独立に選択される１〜３個の基で置換されており、１つまたは複数のＦ原子で置換されていてもよく、
あるいは、Ｒ3は、Ｃ1-4−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロシクリル−Ｃ（＝Ｏ）−、ＨＮＲN−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−ＮＲN−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ3-6−シクロアルキル−ＮＲN−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロシクリル−ＮＲN−Ｃ（＝Ｏ）−、フェニル−ＮＲN−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロアリール−ＮＲN−Ｃ（＝Ｏ）−、ＨＯ2Ｃ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロシクリル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨＲN、Ｃ1-4−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲN−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲN−、ヘテロシクリル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲN−、フェニル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲN−、ヘテロアリール−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲN−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲN−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲN−、ヘテロシクリル−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲN−、フェニル−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲN−、ヘテロアリール−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲN−、ヘテロシクリル−Ｏ−、フェニル−Ｏ−、ヘテロアリール−Ｏ−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｓ−、ヘテロシクリル−Ｓ−、フェニル−Ｓ−、ヘテロアリール−Ｓ−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、ヘテロシクリル−Ｓ（＝Ｏ）−、フェニル−Ｓ（＝Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−、ヘテロシクリル−Ｓ（＝Ｏ）2−、フェニル−Ｓ（＝Ｏ）2−、ヘテロアリール−Ｓ（＝Ｏ）2−、ＨＮＲN−Ｓ（＝Ｏ）2−、Ｃ1-4−アルキル−ＮＲN−Ｓ（＝Ｏ）2−、ヘテロシクリル、フェニル、およびヘテロアリールから選択され、
列挙されている基に含まれる各アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリル基またはサブ基は、Ｒ5から独立に選択される１〜３個の基で置換されていてもよく、１つまたは複数のＦ原子で置換されていてもよく、
各フェニルおよびヘテロアリール基は、Ｒ6から独立に選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく、
ヘテロシクリルは、
１つのＣＨ2基が−ＮＨ−または−Ｏ−によって置き換えられている、シクロブチル基、
１つのＣＨ2基が−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ（＝Ｏ）−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）2−によって置き換えられており、かつ／または１つのＣＨ基がＮによって置き換えられている、飽和または部分的に不飽和のＣ5-7−シクロアルキル基、
１つのＣＨ2基が−ＮＨ−もしくは−Ｏ−によって置き換えられており、第２のＣＨ2基が−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）2−によって置き換えられており、かつ／または１つのＣＨ基がＮによって置き換えられている、飽和または部分的に不飽和のＣ5-7−シクロアルキル基、ならびに
２つのＣＨ2基が−ＮＨ−によって置き換えられているか、または一方のＣＨ2基が−ＮＨ−によって置き換えられており、他方のＣＨ2基が−Ｏ−によって置き換えられており、第３のＣＨ2基が−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）2−によって置き換えられており、かつ／または１つのＣＨ基がＮによって置き換えられている、飽和または部分的に不飽和のＣ5-7−シクロアルキル基
から選択され、
ヘテロアリールは、
テトラゾリル環、ならびに＝Ｎ−、−ＮＨ−、−Ｏ−および−Ｓ−から互いに独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有している５員または６員の芳香族複素環から選択され、−ＨＣ＝Ｎ−単位を含有している複素芳香族基において、この基は、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−によって置き換えられていてもよく、
１つまたは複数のＮＨ基を有するヘテロアリールおよびヘテロシクリル環において、ＮＨ基のそれぞれは、ＮＲNまたはＮＲ5によって置き換えられており、
ただし、Ｒ3は全体で、Ｃ1-4−アルキル−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ1-4アルキル、ＨＯ−Ｃ1-4−アルキル、Ｃ3-4−アルケニル、Ｃ3-4−アルキニル、Ｈ2Ｎ−、Ｃ1-4−アルキル−ＮＨ−、（Ｃ1-4−アルキル）2Ｎ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、およびＣ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2になることはできず、
Ｒ4は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ3-6−シクロアルキル−、ＨＯ−Ｃ1-4−アルキル、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ1-4−アルキル、−ＮＲNＨ、Ｃ1-4−アルキル−ＮＲN−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｏ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、およびＣ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−からなる群Ｒ4−Ｇ１から選択され、
列挙されている基に含まれる任意のアルキルおよびシクロアルキル基またはサブ基は、１つまたは複数のＦ原子で置換されていてもよく、
Ｒ5は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ1-4−アルキル−、ＣＮ、Ｃ3-6−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｈ2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−ＮＲN−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ3-6−シクロアルキル−ＮＲN−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロシクリル−ＮＲN−Ｃ（＝Ｏ）−、フェニル−ＮＲN−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロアリール−ＮＲN−Ｃ（＝Ｏ）−、ＨＯ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨＲN、Ｃ1-4−アルキル−ＮＲN−、Ｃ1-4−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲN−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲN−、ヘテロシクリル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲN−、フェニル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲN−、ヘテロアリール−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲN−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲN−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲN−、ヘテロシクリル−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲN−、フェニル−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲN−、ヘテロアリール−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲN−、−ＯＨ、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｏ−、ヘテロシクリル−Ｏ−、フェニル−Ｏ−、ヘテロアリール−Ｏ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｓ−、ヘテロシクリル−Ｓ−、フェニル−Ｓ−、ヘテロアリール−Ｓ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、ヘテロシクリル−Ｓ（＝Ｏ）−、フェニル−Ｓ（＝Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−、ヘテロシクリル−Ｓ（＝Ｏ）2−、フェニル−Ｓ（＝Ｏ）2−、ヘテロアリール−Ｓ（＝Ｏ）2−、Ｈ2Ｎ−Ｓ（＝Ｏ）2−、Ｃ1-4−アルキル−ＮＲN−Ｓ（＝Ｏ）2−、ヘテロシクリル、フェニル、およびヘテロアリールからなる群Ｒ5−Ｇ１から選択され、
列挙されている基に含まれる任意のアルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリル基またはサブ基は、１つまたは複数のＦ原子で置換されていてもよく、Ｈ3Ｃ−、ＨＯ−、Ｈ3Ｃ−Ｏ−および−ＣＮから独立に選択される１つまたは２つの基で置換されていてもよく、
ヘテロシクリルは、
１つのＣＨ2基が−ＮＲN−または−Ｏ−によって置き換えられている、シクロブチル基、
１つのＣＨ2基が−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲN−、−Ｏ−、−Ｓ（＝Ｏ）−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）2−によって置き換えられており、かつ／または１つのＣＨ基がＮによって置き換えられている、飽和または部分的に不飽和のＣ5-7−シクロアルキル基、
１つのＣＨ2基が−ＮＲN−もしくは−Ｏ−によって置き換えられており、第２のＣＨ2基が−ＮＲN−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）2−によって置き換えられており、かつ／または１つのＣＨ基がＮによって置き換えられている、飽和または部分的に不飽和のＣ5-7−シクロアルキル基、ならびに
２つのＣＨ2基が−ＮＲN−によって置き換えられているか、または一方のＣＨ2基が−ＮＲN−によって置き換えられており、他方のＣＨ2基が−Ｏ−によって置き換えられており、第３のＣＨ2基が−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）2−によって置き換えられており、かつ／または１つのＣＨ基がＮによって置き換えられている、飽和または部分的に不飽和のＣ5-7−シクロアルキル基
から選択され、
ヘテロアリールは、
テトラゾリル環、ならびに＝Ｎ−、−ＮＨ−、−Ｏ−および−Ｓ−から互いに独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有している５員または６員の芳香族複素環から選択され、−ＨＣ＝Ｎ−単位を含有している複素芳香族基において、この基は、−ＮＲN−Ｃ（＝Ｏ）−によって置き換えられていてもよく、１つまたは複数のＮＨ基を有する芳香族複素環において、ＮＨ基のそれぞれは、ＮＲNによって置き換えられており、
各ヘテロアリール基は、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ3、−ＣＮおよび−Ｏ−ＣＨ3から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ6は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ3-6−シクロアルキル−、ＨＯ−Ｃ1-4−アルキル−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ1-4−アルキル−、ＲNＨＮ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ1-4−アルキル、およびＳ（＝Ｏ）2−Ｃ1-4−アルキルからなる群Ｒ6−Ｇ１から選択され、
列挙されている基に含まれる任意のアルキルおよびシクロアルキル基またはサブ基は、１つまたは複数のＦ原子で置換されていてもよく、
ＲNは、互いに独立に、Ｈ、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ1-4−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｎ（Ｃ1-4−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、およびＣ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−からなる群ＲN−Ｇ１から選択され、
ｍは、０、１、２または３であり、
先に言及した任意の定義において、別段指定されない限り、任意のアルキル基またはサブ基は、直鎖または分岐であってよい）
【請求項２】
Ｒ1が、フェニル環、テトラゾリル環、＝Ｎ−、−ＮＨ−、−Ｏ−および−Ｓ−から互いに独立に選択される２つまたは３つのヘテロ原子を含有している５員の芳香族複素環（ただし、ヘテロ原子の１つまでは、−Ｏ−または−Ｓ−である）、ならびに１つまたは２つの＝Ｎ−原子を含有している６員の芳香族複素環からなる群Ｒ1−Ｇ２から選択され、
第２の環は、前記フェニル環ならびに５員および６員の芳香族複素環に縮合環化されていてもよく、前記第２の環は、５員または６員の不飽和または芳香族であり、＝Ｎ−、−ＮＨ−、−Ｏ−および−Ｓ−から互いに独立に選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含有していてもよく、ただし、Ｏ−Ｏ、Ｓ−ＳおよびＳ−Ｏ結合は形成されず、前記第２の環において、ヘテロ原子の存在とは独立に、１つまたは２つの−ＣＨ2−基は、−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｓ（＝Ｏ）2−によって置き換えられていてもよく、
前記芳香族複素環および／または前記第２の環中、１つまたは複数のＮＨ基におけるＨ原子は、存在する場合には、ＲNまたはＲ3によって置き換えられており、
前記フェニル環、テトラゾリル環、芳香族複素環、縮合環化したフェニル環、および縮合環化した芳香族複素環のそれぞれは、１つの基Ｒ3で置換されており、Ｒ4から独立に選択される１つまたは２つの置換基でさらに置換されていてもよく、
Ｒ2が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｈ3Ｃ−、Ｈ2ＦＣ−、Ｆ3Ｃ−、シクロプロピル、ＮＣ−、Ｆ2ＨＣ−Ｏ−、Ｆ3Ｃ−Ｏ−およびＨ3Ｃ−Ｓ（＝Ｏ）2−からなる群Ｒ2−Ｇ２から選択され、
Ｒ3が、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ3-6−シクロアルキル−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｏ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、およびＣ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−からなる群Ｒ3−Ｇ２から選択され、
列挙されている基に含まれる各アルキルおよびシクロアルキル基ならびに各アルキルおよびシクロアルキルサブ基は、Ｒ5から独立に選択される１〜３個の基で置換されており、１つまたは複数のＦ原子で置換されていてもよく、
あるいは、Ｒ3が、Ｃ1-4−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロシクリル−Ｃ（＝Ｏ）−、ＨＮＲN−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−ＮＲN−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ3-6−シクロアルキル−ＮＲN−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロシクリル−ＮＲN−Ｃ（＝Ｏ）−、フェニル−ＮＲN−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロアリール−ＮＲN−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲN−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲN−、ヘテロシクリル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲN−、フェニル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲN−、ヘテロアリール−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲN−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲN−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲN−、ヘテロシクリル−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲN−、フェニル−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲN−、ヘテロアリール−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲN−、ヘテロシクリル−Ｏ−、フェニル−Ｏ−、ヘテロアリール−Ｏ−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、ヘテロシクリル−Ｓ（＝Ｏ）−、フェニル−Ｓ（＝Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−、ヘテロシクリル−Ｓ（＝Ｏ）2−、フェニル−Ｓ（＝Ｏ）2−、ヘテロアリール−Ｓ（＝Ｏ）2−、ＨＮＲN−Ｓ（＝Ｏ）2−、Ｃ1-4−アルキル−ＮＲN−Ｓ（＝Ｏ）2−、ヘテロシクリル、フェニル、およびヘテロアリールから選択され、
列挙されている基に含まれる各アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリル基またはサブ基は、Ｒ5から独立に選択される１〜３個の基で置換されていてもよく、１つまたは複数のＦ原子で置換されていてもよく、
各フェニルおよびヘテロアリール基は、Ｒ6から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
ヘテロシクリルは、
１つのＣＨ2基が−ＮＨ−または−Ｏ−によって置き換えられている、シクロブチル基、
１つのＣＨ2基が−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ（＝Ｏ）−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）2−によって置き換えられており、かつ／または１つのＣＨ基がＮによって置き換えられている、飽和または一不飽和のＣ5-6−シクロアルキル基、
１つのＣＨ2基が−ＮＨ−もしくは−Ｏ−によって置き換えられており、第２のＣＨ2基が−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）2−によって置き換えられており、かつ／または１つのＣＨ基がＮによって置き換えられている、飽和または一不飽和のＣ5-6−シクロアルキル基、ならびに
２つのＣＨ2基が−ＮＨ−によって置き換えられているか、または一方のＣＨ2基が−ＮＨ−によって置き換えられており、他方のＣＨ2基が−Ｏ−によって置き換えられており、第３のＣＨ2基が−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）2−によって置き換えられており、かつ／または１つのＣＨ基がＮによって置き換えられている、飽和または一不飽和のＣ5-6−シクロアルキル基
から選択され、
ヘテロアリールは、
テトラゾリル環、ピリジン−２−オニル環、＝Ｎ−、−ＮＨ−、ＯおよびＳから互いに独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有している５員の芳香族複素環、ならびに１つまたは２つの＝Ｎ−原子を含有している６員の芳香族複素環から選択され、
１つまたは複数のＮＨ基を有するヘテロアリールおよびヘテロシクリル環において、ＮＨ基のそれぞれは、ＮＲNまたはＮＲ5によって置き換えられており、
ただし、Ｒ3が全体で、Ｃ1-4−アルキル−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ1-4−アルキル、ＨＯ−Ｃ1-4−アルキル、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、およびＣ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2になることはできず、
Ｒ4が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｃ1-3−アルキル、Ｃ3-4−シクロアルキル−、ＨＯ−Ｃ1-3−アルキル、Ｃ1-3−アルキル−Ｏ−Ｃ1-3−アルキル、−ＮＲNＨ、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−、Ｃ3-5−シクロアルキル−Ｏ−、Ｈ3Ｃ−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｈ3Ｃ−Ｓ（＝Ｏ）2−からなる群Ｒ4−Ｇ２から選択され、任意のアルキルおよびシクロアルキル基は、１つまたは複数のＦ原子で置換されていてもよく、
Ｒ5が、Ｃｌ、Ｃ1-4−アルキル−、−ＣＮ、Ｃ3-6−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｈ2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−ＮＲN−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ3-6−シクロアルキル−ＮＲN−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロシクリル−ＮＲN−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロアリール−ＮＲN−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨ2、Ｃ1-4−アルキル−ＮＲN−、Ｃ1-4−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲN−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲN−、ヘテロシクリル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲN−、ヘテロアリール−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲN−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲN−、−ＯＨ、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｏ−、ヘテロシクリル−Ｏ−、フェニル−Ｏ−、ヘテロアリール−Ｏ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールからなる群Ｒ5−Ｇ２から選択され、
列挙されている基に含まれる任意のアルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリル基またはサブ基は、１つまたは複数のＦ原子で置換されていてもよく、Ｈ3Ｃ−、ＨＯ−、Ｈ3Ｃ−Ｏ−および−ＣＮから独立に選択される１つまたは２つの基で置換されていてもよく、
ヘテロシクリルは、
１つのＣＨ2基が−ＮＲN−または−Ｏ−によって置き換えられている、シクロブチル基、
１つのＣＨ2基が−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲN−、−Ｏ−、−Ｓ（＝Ｏ）−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）2−によって置き換えられており、かつ／または１つのＣＨ基がＮによって置き換えられている、飽和または部分的に不飽和のＣ5-6−シクロアルキル基、
１つのＣＨ2基が−ＮＲN−もしくは−Ｏ−によって置き換えられており、第２のＣＨ2基が−ＮＲN−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）2−によって置き換えられており、かつ／または１つのＣＨ基がＮによって置き換えられている、飽和または部分的に不飽和のＣ5-6−シクロアルキル基、ならびに
２つのＣＨ2基が−ＮＲN−によって置き換えられているか、または一方のＣＨ2基が−ＮＲN−によって置き換えられており、他方のＣＨ2基が−Ｏ−によって置き換えられており、第３のＣＨ2基が−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）2−によって置き換えられており、かつ／または１つのＣＨ基がＮによって置き換えられている、飽和または部分的に不飽和のＣ5-6−シクロアルキル基
から選択され、
ヘテロアリールは、テトラゾリル環、ピリジン−２−オニル環、＝Ｎ−、−ＮＨ−、−Ｏ−および−Ｓ−から互いに独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有している５員の芳香族複素環、ならびに１つまたは２つの＝Ｎ−原子を含有している６員の芳香族複素環から選択され、１つまたは複数のＮＨ基を有する芳香族複素環において、ＮＨ基のそれぞれは、ＮＲNによって置き換えられており、各ヘテロアリール基は、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ3、−ＣＮおよび−Ｏ−ＣＨ3から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ6が、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、Ｃ1-3−アルキル、シクロプロピル、ＨＯ−Ｃ1-3−アルキル−、Ｈ3Ｃ−Ｏ−Ｃ1-3−アルキル−、Ｈ3Ｃ−Ｏ−、−Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ3、および−Ｓ（＝Ｏ）2−ＣＨ3からなる群Ｒ6−Ｇ２から選択され、列挙されている基に含まれる任意のアルキルおよびシクロアルキル基またはサブ基は、１つまたは複数のＦ原子で置換されていてもよく、
ＲNが、Ｈ、Ｃ1-3−アルキル、Ｈ3Ｃ−Ｃ（＝Ｏ）−およびＣ1-3−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−からなる群ＲN−Ｇ２から選択され、
ｍが、０、１または２である、
請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項３】
Ｒ1が、フェニル環、テトラゾリル環、＝Ｎ−、−ＮＨ−、−Ｏ−および−Ｓ−から互いに独立に選択される２つまたは３つのヘテロ原子を含有している５員の芳香族複素環、ならびに１つまたは２つの＝Ｎ−原子を含有している６員の芳香族複素環からなる群Ｒ1−Ｇ２ａから選択され、
前記５員の芳香族複素環中、１つまたは複数のＮＨ基におけるＨ原子は、ＲNまたはＲ3で置き換えられており、
前記フェニル環、テトラゾリル環および芳香族複素環のそれぞれは、１つの基Ｒ3で置換されており、Ｒ4から独立に選択される１つまたは２つの置換基でさらに置換されていてもよく、
ｍが、１または２である、
請求項２に記載の化合物またはその塩。
【請求項４】
Ｒ1が、フェニル環、＝Ｎ−、−ＮＨ−、−Ｏ−および−Ｓ−から互いに独立に選択される２つまたは３つのヘテロ原子を含有している５員の芳香族複素環、ならびに１つまたは２つの＝Ｎ−原子を含有している６員の芳香族複素環からなる群Ｒ1−Ｇ２ｂから選択され、第２の５員または６員の不飽和または芳香環は、前記フェニル環、ならびに＝Ｎ−、−ＮＨ−、−Ｏ−および−Ｓ−から互いに独立に選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含有していてもよい５員および６員の芳香族複素環に縮合環化しており、ただし、Ｏ−Ｏ、Ｓ−ＳおよびＳ−Ｏ結合は形成されず、前記第２の環中、１つまたは２つの−ＣＨ2−基は、−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｓ（＝Ｏ）2−によって置き換えられていてもよく、
前記芳香族複素環および前記第２の環中、１つまたは複数のＮＨ基におけるＨ原子は、存在する場合には、ＲNまたはＲ3によって置き換えられており、
各縮合環化したフェニル環および縮合環化した芳香族複素環は、１つの基Ｒ3で置換されており、Ｒ4から独立に選択される１つまたは２つの置換基でさらに置換されていてもよく、
ｍが、１または２である、
請求項２に記載の化合物またはその塩。
【請求項５】
Ｒ1が、
【化２】
2015511613.tif 000659
からなる群から選択され、
各基は、１つの基Ｒ3で置換されており、Ｒ4から独立に選択される１つまたは２つの基でさらに置換されていてもよく、
Ｒ2が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｈ2ＦＣ−、Ｆ3Ｃ−、ＮＣ−およびＦ3Ｃ−Ｏ−からなる群から選択され、
Ｒ3が、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ3-6−シクロアルキル−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−、およびＣ3-6−シクロアルキル−Ｏ−からなる群から選択され、
列挙されている基に含まれる各アルキルおよびシクロアルキル基ならびに各アルキルおよびシクロアルキルサブ基は、Ｒ5から独立に選択される１〜３個の基で置換されており、１つまたは複数のＦ原子で置換されていてもよく、
あるいは、Ｒ3が、Ｈ3Ｃ−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロシクリル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｈ2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-3−アルキル−ＮＲN−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲN−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲN−、ヘテロシクリル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲN−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲN−、ヘテロシクリル−Ｏ−、フェニル−Ｏ−、ヘテロアリール−Ｏ−、ヘテロシクリル−Ｓ（＝Ｏ）2−、Ｈ2Ｎ−Ｓ（＝Ｏ）2−、ヘテロシクリル、フェニル、およびヘテロアリールから選択され、
列挙されている基に含まれる各アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリル基またはサブ基は、Ｒ5から独立に選択される１つまたは２つの基で置換されていてもよく、１つまたは複数のＦ原子で置換されていてもよく、
各フェニルおよびヘテロアリール基は、Ｒ6から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
ヘテロシクリルは、
１つのＣＨ2基が−ＮＨ−または−Ｏ−によって置き換えられている、シクロブチル基、
１つのＣＨ2基が−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨ−、−Ｏ−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）2−によって置き換えられており、かつ／または１つのＣＨ基がＮによって置き換えられている、飽和または一不飽和のＣ5-6−シクロアルキル基、
１つのＣＨ2基が−ＮＨ−もしくは−Ｏ−によって置き換えられており、第２のＣＨ2基が−Ｃ（＝Ｏ）−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）2−によって置き換えられており、かつ／または１つのＣＨ基がＮによって置き換えられている、飽和または一不飽和のＣ5-6−シクロアルキル基
から選択され、
ヘテロアリールは、ピリジン−２−オニル環、＝Ｎ−、−ＮＨ−、ＯおよびＳから互いに独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有している５員の芳香族複素環、ならびに１つまたは２つの＝Ｎ−原子を含有している６員の芳香族複素環から選択され、
１つまたは複数のＮＨ基を有するヘテロアリールおよびヘテロシクリル環において、ＮＨ基のそれぞれは、ＮＲNまたはＮＲ5によって置き換えられており、
ただし、Ｒ3が全体で、Ｃ1-4−アルキル−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ1-4−アルキル、ＨＯ−Ｃ1-4−アルキル、およびＣ1-4−アルキル−Ｏ−になることはできず、
Ｒ4が、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、−ＣＨ3、−ＣＦ3、イソプロピル、シクロプロピル、Ｈ3Ｃ−Ｏ−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−Ｏ−およびＦ3Ｃ−Ｏ−からなる群から選択され、
Ｒ5が、Ｃ1-4−アルキル−、−ＣＮ、Ｃ3-6−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｈ2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−ＮＲN−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−ＮＲN−、Ｃ1-4−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲN−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲN−、−ＯＨ、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｏ−、ヘテロシクリル−Ｏ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールからなる群から選択され、
列挙されている基に含まれる任意のアルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリル基またはサブ基は、１つまたは複数のＦ原子で置換されていてもよく、Ｈ3Ｃ−、Ｈ3Ｃ−Ｏ−および−ＣＮから独立に選択される１つまたは２つの基で置換されていてもよく、
ヘテロシクリルは、
１つのＣＨ2基が−ＮＲN−または−Ｏ−によって置き換えられている、シクロブチル基、
１つのＣＨ2基が−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲN−、−Ｏ−、−Ｓ（＝Ｏ）−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）2−によって置き換えられており、かつ／または１つのＣＨ基がＮによって置き換えられている、飽和または部分的に不飽和のＣ5-6−シクロアルキル基、
１つのＣＨ2基が−ＮＲN−もしくは−Ｏ−によって置き換えられており、第２のＣＨ2基が−ＮＲN−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）2−によって置き換えられており、かつ／または１つのＣＨ基がＮによって置き換えられている、飽和または部分的に不飽和のＣ5-6−シクロアルキル基、ならびに
２つのＣＨ2基が−ＮＲN−によって置き換えられているか、または一方のＣＨ2基が−ＮＲN−によって置き換えられており、他方のＣＨ2基が−Ｏ−によって置き換えられており、第３のＣＨ2基が−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）2−によって置き換えられており、かつ／または１つのＣＨ基がＮによって置き換えられている、飽和または部分的に不飽和のＣ5-6−シクロアルキル基
から選択され、
ヘテロアリールは、ピリジン−２−オニル環、＝Ｎ−、−ＮＨ−、−Ｏ−および−Ｓ−から互いに独立に選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含有している５員の芳香族複素環、ならびに１つまたは２つの＝Ｎ−原子を含有している６員の芳香族複素環から選択され、１つまたは複数のＮＨ基を有する芳香族複素環において、ＮＨ基のそれぞれは、ＮＲNによって置き換えられており、各ヘテロアリール基は、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ3、−ＣＮおよび−Ｏ−ＣＨ3から独立に選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよく、
Ｒ6が、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＨ3、−ＣＦ3、−ＯＣＨ3、−ＯＣＦ3、−Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ3、および−Ｓ（＝Ｏ）2−ＣＨ3からなる群から選択され、
ＲNが、Ｈ、Ｈ3Ｃ−、Ｈ3Ｃ−Ｃ（＝Ｏ）−およびＣ1-3−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−からなる群から選択され、
ｍが、１または２である、
請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項６】
Ｒ1が、
【化３】
2015511613.tif 000660
であり、
Ｒ2が、Ｆ、ＣｌおよびＮＣ−からなる群から選択され、
Ｒ3が、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ3-6−シクロアルキル−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−、およびＣ3-6−シクロアルキル−Ｏ−からなる群から選択され、
列挙されている基に含まれる各アルキルおよびシクロアルキル基ならびに各アルキルおよびシクロアルキルサブ基は、Ｒ5から選択される１つの基で置換されており、１つまたは２つのＨ3Ｃ−基で置換されていてもよく、
あるいは、Ｒ3が、Ｈ3Ｃ−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロシクリル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｈ2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｈ3Ｃ−ＮＲN−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロシクリル−Ｏ−、ヘテロアリール−Ｏ−、Ｈ2Ｎ−Ｓ（＝Ｏ）2−、ヘテロシクリル、フェニルおよびヘテロアリールから選択され、
列挙されている基に含まれる各ヘテロシクリル基またはサブ基は、Ｒ5から独立に選択される１つまたは２つの基で置換されていてもよく、１つまたは複数のＦ原子で置換されていてもよく、
各フェニルおよびヘテロアリール基は、Ｒ6から独立に選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよく、
ヘテロシクリルは、
１つのＣＨ2基が−ＮＨ−または−Ｏ−によって置き換えられている、シクロブチル基、
１つのＣＨ2基が−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨ−、−Ｏ−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）2−によって置き換えられており、かつ／または１つのＣＨ基がＮによって置き換えられている、飽和または一不飽和のＣ5-6−シクロアルキル基、
１つのＣＨ2基が−ＮＨ−もしくは−Ｏ−によって置き換えられており、第２のＣＨ2基が−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）2−によって置き換えられており、かつ／または１つのＣＨ基がＮによって置き換えられている、飽和または一不飽和のＣ5-6−シクロアルキル基
から選択され、
ヘテロアリールは、＝Ｎ−、−ＮＨ−、−Ｏ−および−Ｓ−から互いに独立に選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含有している５員の芳香族複素環、ならびに１つまたは２つの＝Ｎ−原子を含有している６員の芳香族複素環から選択され、１つまたは複数のＮＨ基を有するヘテロアリールおよびヘテロシクリル環において、ＮＨ基のそれぞれは、ＮＲNまたはＮＲ5で置き換えられており、
ただし、Ｒ3が全体で、Ｃ1-4−アルキル−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ1-4−アルキル、ＨＯ−Ｃ1-4−アルキル、およびＣ1-4−アルキル−Ｏ−になることはできず、
Ｒ5が、Ｃ1-4−アルキル−、−ＣＮ、Ｃ3-6−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｈ2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−ＮＲN−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−ＮＲN−、Ｃ1-4−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲN−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲN−、−ＯＨ、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｏ−、ヘテロシクリル−Ｏ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールからなる群から選択され、
列挙されている基に含まれる任意のアルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリル基またはサブ基は、１つまたは複数のＦ原子で置換されていてもよく、Ｈ3Ｃ−、Ｈ3Ｃ−Ｏ−および−ＣＮから独立に選択される１つまたは２つの基で置換されていてもよく、
ヘテロシクリルは、
１つのＣＨ2基が−ＮＲN−または−Ｏ−によって置き換えられている、シクロブチル基、
１つのＣＨ2基が−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲN−、−Ｏ−、−Ｓ（＝Ｏ）−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）2−によって置き換えられており、かつ／または１つのＣＨ基がＮによって置き換えられている、飽和または部分的に不飽和のＣ5-6−シクロアルキル基、
１つのＣＨ2基が−ＮＲN−もしくは−Ｏ−によって置き換えられており、第２のＣＨ2基が−ＮＲN−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）2−によって置き換えられており、かつ／または１つのＣＨ基がＮによって置き換えられている、飽和または部分的に不飽和のＣ5-6−シクロアルキル基、ならびに
２つのＣＨ2基が−ＮＲN−によって置き換えられているか、または一方のＣＨ2基が−ＮＲN−によって置き換えられており、他方のＣＨ2基が−Ｏ−によって置き換えられており、第３のＣＨ2基が−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）2−によって置き換えられており、かつ／または１つのＣＨ基がＮによって置き換えられている、飽和または部分的に不飽和のＣ5-6−シクロアルキル基
から選択され、
ヘテロアリールは、ピリジン−２−オニル環、＝Ｎ−、−ＮＨ−、−Ｏ−および−Ｓ−から互いに独立に選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含有している５員の芳香族複素環、ならびに１つまたは２つの＝Ｎ−原子を含有している６員の芳香族複素環から選択され、１つまたは複数のＮＨ基を有する芳香族複素環において、ＮＨ基のそれぞれは、ＮＲNによって置き換えられており、各ヘテロアリール基は、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ3、−ＣＮおよび−Ｏ−ＣＨ3から独立に選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよく、
Ｒ6が、Ｆ、−ＣＨ3、ＣＮおよび−ＯＣＨ3からなる群から選択され、
ＲNが、Ｈ、Ｈ3Ｃ−、Ｈ3Ｃ−Ｃ（＝Ｏ）−およびＣ1-3−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−からなる群から選択され、
ｍが、１または２である、
請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項７】
請求項１から６までのいずれか１項に記載の化合物の、薬学的に許容される塩。
【請求項８】
請求項１から６までのいずれか１項に記載の１つもしくは複数の化合物、または１つもしくは複数の薬学的に許容されるその塩を含み、１つまたは複数の不活性な担体および／または希釈剤を一緒に含んでいてもよい、医薬組成物。
【請求項９】
請求項１から６までのいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を患者に投与することを特徴とする、治療を必要としている患者のＧＰＲ４０の機能を調節することによって影響を受け得る疾患または状態を治療するための、特に代謝性疾患、例えば糖尿病、より具体的には２型真性糖尿病、ならびにその疾患に関連する、インスリン抵抗性、肥満、心血管疾患および脂質異常症を含めた状態を予防し、かつ／または治療するための、方法。
【請求項１０】
医薬として使用するための、請求項１から６までのいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１１】
ＧＰＲ４０の機能を調節することによって影響を受け得る疾患または状態の治療に使用するための、特に代謝性疾患、例えば糖尿病、より具体的には２型真性糖尿病、ならびにその疾患に関連する、インスリン抵抗性、肥満、心血管疾患および脂質異常症を含めた状態の予防および／または治療に使用するための、請求項１から６までのいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１２】
請求項１から６までのいずれか１項に記載の１つもしくは複数の化合物、または１つもしくは複数の薬学的に許容されるその塩、および１つまたは複数の追加の治療剤を含み、１つまたは複数の不活性な担体および／または希釈剤を一緒に含んでいてもよい、医薬組成物。
【請求項１３】
追加の治療剤が、抗糖尿病剤、体重過多および／または肥満を治療するための薬剤、ならびに高血圧、心不全および／またはアテローム性動脈硬化症を治療するための薬剤からなる群から選択される、請求項１２に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｇタンパク質共役受容体４０（ＧＰＲ４０、遊離脂肪酸受容体ＦＦＡＲ１としても公知）の作動薬である新規なインダニルオキシジヒドロベンゾフラニル酢酸、これらの調製方法、これらの化合物を含有している医薬組成物、およびＧＰＲ４０の機能を調節することによって影響を受け得る疾患を予防し、かつ／または治療するためのそれらの医療用途に関する。特に、本発明の医薬組成物は、代謝性疾患、例えば糖尿病、より具体的には２型真性糖尿病、ならびにその疾患に関連する、インスリン抵抗性、肥満、心血管疾患および脂質異常症を含めた状態の予防および／または治療に適している。
【背景技術】
【０００２】
代謝性疾患は、異常代謝過程によって引き起こされる疾患であり、遺伝的酵素異常に起因して先天性の場合があり、あるいは内分泌臓器の疾患または肝臓もしくは膵臓などの代謝的に重要な臓器の不全に起因して後天性の場合もある。
真性糖尿病は、複数の原因因子に由来する病態または過程であり、臓器が受けた損傷および代謝過程の機能障害に関連する慢性高血糖症と定義される。糖尿病は、その病因に応じて、絶対的な事象（インスリン分泌の欠乏または低下）に起因するか、またはインスリンの相対的な欠乏に起因する、いくつかの形態の糖尿病に区別される。Ｉ型真性糖尿病（ＩＤＤＭ、インスリン依存性真性糖尿病）は、一般に２０歳未満の青年に生じる。Ｉ型真性糖尿病は、自己免疫的病因を有し、それによって膵島炎が生じると共に、後に、インスリン合成に関与するランゲルハンス島のベータ細胞が破壊されると想定されている。さらに、成人における潜在性自己免疫性糖尿病（ＬＡＤＡ；Diabetes Care. 8: 1460-1467, 2001）では、ベータ細胞は、自己免疫攻撃に起因して破壊される。残りの膵島細胞によって産生されるインスリンの量が非常に少なくなり、その結果、血糖レベルが上昇する（高血糖症）。ＩＩ型真性糖尿病は、一般に高齢で生じる。ＩＩ型真性糖尿病は、とりわけ、肝臓および骨格筋におけるインスリン抵抗性だけでなく、ランゲルハンス島の欠陥にも関連している。同じく、高血糖レベル（および高血中脂質レベル）によって、ベータ細胞機能の機能障害が生じ、ベータ細胞のアポトーシスが増大する。
持続的な高血糖症または不適切に制御された高血糖症は、広範な病理に関連する。現在の一般的な抗糖尿病薬物は、血糖レベルの上昇および低下の発生を完全に防止するのに十分には血糖レベルを制御しないので、糖尿病は、身体に大きな障害をもたらす疾患である。血糖レベルが範囲外になると、毒性が生じ、長期間の合併症、例えば網膜症、腎症、神経障害および末梢血管疾患が引き起こされる。糖尿病を有するヒトが実質的に危険に曝される、肥満、高血圧、脳卒中、心疾患および高脂血症などの多くの関連状態も存在する。
【０００３】
肥満は、心血管疾患、高血圧、糖尿病、高脂血症などのその後の疾患に罹患する危険性の増大、および死亡率の増大に関連する。糖尿病（インスリン抵抗性）および肥満は、「メタボリック症候群」の一部であり、これはいくつかの疾患に関連すると定義されている（シンドロームＸ、インスリン抵抗性症候群、または死の四重奏とも呼ばれる）。これらは、しばしば同じ患者に生じ、ＩＩ型糖尿病および心血管疾患の発症の主な危険因子である。ＩＩ型糖尿病、心疾患、およびメタボリック症候群の他の発症を治療するには、脂質レベルおよびグルコースレベルの制御が必要であることが示唆されている（例えば、Diabetes 48: 1836-1841, 1999; JAMA 288: 2209-2716, 2002参照）。
遊離脂肪酸受容体ＧＰＲ４０（ＦＦＡＲ、ＦＦＡＲ１、またはＦＦＡ１とも呼ばれる）は、細胞表面受容体であり、Ｇタンパク質共役受容体の遺伝子スーパーファミリーの一員であり、当初は、対応するタンパク質における７つの推定上の膜貫通領域が存在すると推定されたことに基づいて、いわゆるオーファン受容体、すなわち公知の配位子が見つからない受容体と識別された（Sawzdargo et al. (1997) Biochem. Biophys. Res. Commun. 239: 543-547）。ＧＰＲ４０は、いくつかの特定の細胞型、すなわち膵臓β細胞およびインスリン分泌細胞株、ならびに腸内分泌細胞、味覚細胞に高度に発現することが見出されており、免疫細胞、脾細胞、ならびにヒトおよびサルの脳内に発現することが報告されている。一方、Ｇｓタンパク質およびＧｉタンパク質の活性化は、ｃＡＭＰの細胞内レベルを調節することも報告されているが、様々な鎖長の脂肪酸がＧＰＲ４０の内因性リガンドになると考えられ、その脂肪酸の活性化は、主に、細胞内シグナル伝達Ｇタンパク質のＧｑファミリーの調節、およびそれに付随する高カルシウムレベルの誘発に関連する。ＧＰＲ４０は、特に長鎖ＦＦＡ、特にオレイン酸、ならびにＰＰＡＲガンマ作動薬であるロシグリタゾンによって活性化される。
【０００４】
ＧＰＲ４０の活性化因子として働く脂肪酸は、インスリン分泌細胞に発現するＧＰＲ４０受容体を介して、インスリンの血漿グルコース誘発性分泌の上昇を増大すると認識されている（Itoh et al. (2003) Nature 422: 173-176；Briscoe et al. (2003) J. Biol. Chem. 278: 11303-11311；Kotarsky et al. (2003) Biochem. Biophys. Res. Commun. 301: 406-410）。当初の議論にかかわらず、ＧＰＲ４０作動薬の使用は、糖尿病の治療のためにインスリン放出を増大するのに適していると思われる（例えばDiabetes 2008, 57, 2211; J. Med. Chem. 2007, 50, 2807参照）。典型的に、長期の糖尿病治療によって、島活性が次第に低下するので、２型糖尿病患者は、長期間の治療が終了した後も、その代わりに毎日のインスリン注射による治療を必要とする。ＧＰＲ４０作動薬は、島機能を修復または保存する潜在的な可能性を有することができ、したがって、ＧＰＲ４０作動薬は、２型糖尿病患者の島機能の低下および喪失を遅延または防止できるという点でも有益となり得る。
【０００５】
インクレチンＧＬＰ−１（グルカゴン様ペプチド−１）およびＧＩＰ（グルコース依存性インスリン分泌性ペプチド；胃抑制ペプチドとしても公知）は、インスリン分泌を刺激し、ＤＰＰ−４によってインビボで急速に不活化されることが十分に確立されている。これらのペプチジルホルモンは、小腸上皮に位置する内分泌細胞によって分泌される。これらの内分泌細胞は、消化管腔内のグルコース濃度の増大を感知すると、インクレチン放出の誘発因子として作用する。インクレチンは、膵臓のベータ細胞への循環を介して運ばれ、食事の消化から生じる血糖の増大に関与して、より多量のインスリンをベータ細胞に分泌させる。さらに、ＣＣＫ、ＧＬＰ−１、ＧＩＰ、ＰＹＹおよび可能な他のペプチドを含めた、腸内分泌細胞からのインクレチンの放出に対するＧＰＲ４０調節因子の役割を示す研究によって、ＧＰＲ４０調節因子は、例えばインスリン放出に対するＧＬＰ−１と可能なＧＩＰの相乗効果によって、間接的に膵ベータ細胞からのインスリンの放出が増強されることに寄与することもでき、他のインクレチン放出は、代謝性疾患に対するＧＰＲ４０の調節の全体的に有益な貢献にも寄与し得ることが示唆されている。インクレチン血漿レベルの上昇を介する、インスリン放出に対するＧＰＲ４０の調節の間接的な貢献は、ＤＰＰ−４の阻害剤などのインクレチン分解に関与する酵素の阻害剤を併用投与することによって、さらに増強することができる。
インスリン不均衡は、重篤な代謝性疾患であるＩＩ型真性糖尿病などの状態をもたらす。インスリン分泌を調節するＧＰＲ４０機能の調節は、ＧＰＲ４０機能を調節することができる治療剤が、糖尿病、ならびにその疾患に関連する、インスリン抵抗性、肥満、心血管疾患および脂質異常症を含めた状態などの障害を治療するのに有用となり得ることを示している。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の目的は、Ｇタンパク質共役受容体ＧＰＲ４０に関して活性な、特にＧタンパク質共役受容体ＧＰＲ４０の作動薬である、式（Ｉ）の化合物と以下に記載される新しい化合物、特に新しい２，３−インダニルオキシジヒドロベンゾフラニル酢酸を提供することである。
本発明のさらなる一目的は、Ｇタンパク質共役受容体ＧＰＲ４０に対してインビトロおよび／またはインビボで活性化効果を有し、医薬として使用するのに適した薬理学的特性および薬物動態特性を有する新しい化合物、特に新しいインダニルオキシジヒドロベンゾフラニル酢酸を提供することである。
本発明のさらなる一目的は、特に、代謝性障害、例えば糖尿病、脂質異常症および／または肥満を治療するのに有効なＧＰＲ４０作動薬を提供することである。
【０００７】
本発明のさらなる一目的は、患者のＧタンパク質共役受容体ＧＰＲ４０を活性化することによって媒介される疾患または状態を治療する方法を提供することである。
本発明のさらなる一目的は、本発明による少なくとも１つの化合物を含む医薬組成物を提供することである。
本発明のさらなる一目的は、本発明による少なくとも１つの化合物と、１つまたは複数の追加の治療剤の組合せを提供することである。
本発明のさらなる目的は、本明細書で先および以下に記載する説明、ならびに例によって当業者に明らかになる。
【０００８】
ＧＰＲ４０調節因子、例えば国際公開第２００４０４１２６６号（欧州特許第１５５９４２２号）、国際公開第２００７０３３００２号および国際公開第２００９１５７４１８号に開示の化合物が、当技術分野で公知である。本発明のインダニルオキシジヒドロベンゾフラニル酢酸は、増強された効力、高い代謝的および／または化学的安定性、高い選択性および耐用性、増強された可溶性、ならびに安定な塩を形成する可能性などのいくつかの利点を提供することができる。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
第１の態様では、本発明は、式Ｉの化合物
【化１】
2015511613.tif 000003
I
（式中、
Ｒ1は、フェニル環、テトラゾリル環、ならびに＝Ｎ−、−ＮＨ−、−Ｏ−および−Ｓ−から互いに独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有している５員または６員の芳香族複素環からなる群Ｒ1−Ｇ１から選択され、
第２の環は、前記フェニルまたは芳香族複素環に縮合環化されていてもよく、
前記第２の環は、５員または６員の不飽和または芳香族であり、＝Ｎ−、−ＮＨ−、−Ｏ−および−Ｓ−から互いに独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有していてもよく、ただしヘテロ原子の２つまでのみが、ＯおよびＳであり、Ｏ−Ｏ、Ｓ−ＳおよびＳ−Ｏ結合は形成されず、前記第２の環において、ヘテロ原子の存在とは独立に、１つまたは２つのＣＨ2基は、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−または−Ｓ（＝Ｏ）2−によって置き換えられていてもよく、
前記フェニル環、テトラゾリル環、芳香族複素環、縮合環化したフェニル環、および縮合環化した芳香族複素環は、１つの基Ｒ3で置換されており、
フェニル環、テトラゾリル環、芳香族複素環、縮合環化したフェニル環、および縮合環化した芳香族複素環のそれぞれは、Ｒ4から独立に選択される１〜４個の基でさらに置換されていてもよく、
前記芳香族複素環および／または前記第２の環において、１つまたは複数のＮＨ基中のＨ原子は、存在する場合には、ＲNまたはＲ3によって置き換えられており、
【００１０】
Ｒ2は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ3-6−シクロアルキル、ＮＣ−、Ｈ2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−ＮＲN−Ｃ（＝Ｏ）−、ＨＯ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキルオキシ、およびＣ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−からなる群Ｒ2−Ｇ１から選択され、
列挙されている基に含まれる任意のアルキルおよびシクロアルキル基またはサブ基は、１つまたは複数のＦ原子で置換されていてもよく、複数のＲ2は、ｍが２または３である場合には同じでも異なっていてもよく、
【００１１】
Ｒ3は、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ2-6−アルケニル、Ｃ2-6−アルキニル、Ｃ3-6−シクロアルキル−、Ｃ1-4−アルキル−ＮＨ−、（Ｃ1-4−アルキル）2Ｎ−、Ｃ1-6−アルキル−Ｏ−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｏ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、およびＣ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2からなる群Ｒ3−Ｇ１から選択され、
列挙されている基に含まれる各アルキルおよびシクロアルキル基ならびに各アルキルおよびシクロアルキルサブ基は、Ｒ5から独立に選択される１〜３個の基で置換されており、１つまたは複数のＦ原子で置換されていてもよく、
あるいは、Ｒ3は、Ｃ1-4−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロシクリル−Ｃ（＝Ｏ）−、ＨＮＲN−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−ＮＲN−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ3-6−シクロアルキル−ＮＲN−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロシクリル−ＮＲN−Ｃ（＝Ｏ）−、フェニル−ＮＲN−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロアリール−ＮＲN−Ｃ（＝Ｏ）−、ＨＯ2Ｃ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロシクリル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨＲN、Ｃ1-4−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲN−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲN−、ヘテロシクリル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲN−、フェニル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲN−、ヘテロアリール−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲN−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲN−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲN−、ヘテロシクリル−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲN−、フェニル−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲN−、ヘテロアリール−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲN−、ヘテロシクリル−Ｏ−、フェニル−Ｏ−、ヘテロアリール−Ｏ−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｓ−、ヘテロシクリル−Ｓ−、フェニル−Ｓ−、ヘテロアリール−Ｓ−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、ヘテロシクリル−Ｓ（＝Ｏ）−、フェニル−Ｓ（＝Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−、ヘテロシクリル−Ｓ（＝Ｏ）2−、フェニル−Ｓ（＝Ｏ）2−、ヘテロアリール−Ｓ（＝Ｏ）2−、ＨＮＲN−Ｓ（＝Ｏ）2−、Ｃ1-4−アルキル−ＮＲN−Ｓ（＝Ｏ）2−、ヘテロシクリル、フェニル、およびヘテロアリールから選択され、
【００１２】
列挙されている基に含まれる各アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリル基またはサブ基は、Ｒ5から独立に選択される１〜３個の基で置換されていてもよく、１つまたは複数のＦ原子で置換されていてもよく、
各フェニルおよびヘテロアリール基は、Ｒ6から独立に選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく、
ヘテロシクリルは、
１つのＣＨ2基が−ＮＨ−または−Ｏ−によって置き換えられている、シクロブチル基、
１つのＣＨ2基が−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ（＝Ｏ）−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）2−によって置き換えられており、かつ／または１つのＣＨ基がＮによって置き換えられている、飽和または部分的に不飽和のＣ5-7−シクロアルキル基、
１つのＣＨ2基が−ＮＨ−もしくは−Ｏ−によって置き換えられており、第２のＣＨ2基が−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）2−によって置き換えられており、かつ／または１つのＣＨ基がＮによって置き換えられている、飽和または部分的に不飽和のＣ5-7−シクロアルキル基、ならびに
２つのＣＨ2基が−ＮＨ−によって置き換えられているか、または一方のＣＨ2基が−ＮＨ−によって置き換えられており、他方のＣＨ2基が−Ｏ−によって置き換えられており、第３のＣＨ2基が−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）2−によって置き換えられており、かつ／または１つのＣＨ基がＮによって置き換えられている、飽和または部分的に不飽和のＣ5-7−シクロアルキル基
から選択され、
【００１３】
ヘテロアリールは、
テトラゾリル環、ならびに＝Ｎ−、−ＮＨ−、−Ｏ−および−Ｓ−から互いに独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有している５員または６員の芳香族複素環から選択され、−ＨＣ＝Ｎ−単位を含有している複素芳香族基において、この基は、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−によって置き換えられていてもよく、
１つまたは複数のＮＨ基を有するヘテロアリールおよびヘテロシクリル環において、ＮＨ基のそれぞれは、ＮＲNまたはＮＲ5によって置き換えられており、
ただし、Ｒ3は全体で、Ｃ1-4−アルキル−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ1-4−アルキル、ＨＯ−Ｃ1-4−アルキル、Ｃ3-4−アルケニル、Ｃ3-4−アルキニル、Ｈ2Ｎ−、Ｃ1-4−アルキル−ＮＨ−、（Ｃ1-4−アルキル）2Ｎ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、およびＣ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2になることはできず、
【００１４】
Ｒ4は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ3-6−シクロアルキル−、ＨＯ−Ｃ1-4−アルキル、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ1-4−アルキル、−ＮＲNＨ、Ｃ1-4−アルキル−ＮＲN−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｏ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、およびＣ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−からなる群Ｒ4−Ｇ１から選択され、
列挙されている基に含まれる任意のアルキルおよびシクロアルキル基またはサブ基は、１つまたは複数のＦ原子で置換されていてもよく、
【００１５】
Ｒ5は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ1-4−アルキル−、ＣＮ、Ｃ3-6−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｈ2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−ＮＲN−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ3-6−シクロアルキル−ＮＲN−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロシクリル−ＮＲN−Ｃ（＝Ｏ）−、フェニル−ＮＲN−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロアリール−ＮＲN−Ｃ（＝Ｏ）−、ＨＯ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨＲN、Ｃ1-4−アルキル−ＮＲN−、Ｃ1-4−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲN−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲN−、ヘテロシクリル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲN−、フェニル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲN−、ヘテロアリール−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲN−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲN−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲN−、ヘテロシクリル−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲN−、フェニル−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲN−、ヘテロアリール−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲN−、−ＯＨ、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｏ−、ヘテロシクリル−Ｏ−、フェニル−Ｏ−、ヘテロアリール−Ｏ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｓ−、ヘテロシクリル−Ｓ−、フェニル−Ｓ−、ヘテロアリール−Ｓ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、ヘテロシクリル−Ｓ（＝Ｏ）−、フェニル−Ｓ（＝Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−、ヘテロシクリル−Ｓ（＝Ｏ）2−、フェニル−Ｓ（＝Ｏ）2−、ヘテロアリール−Ｓ（＝Ｏ）2−、Ｈ2Ｎ−Ｓ（＝Ｏ）2−、Ｃ1-4−アルキル−ＮＲN−Ｓ（＝Ｏ）2−、ヘテロシクリル、フェニル、およびヘテロアリールからなる群Ｒ5−Ｇ１から選択され、
列挙されている基に含まれる任意のアルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリル基またはサブ基は、１つまたは複数のＦ原子で置換されていてもよく、Ｈ3Ｃ−、ＨＯ−、Ｈ3Ｃ−Ｏ−および−ＣＮから独立に選択される１つまたは２つの基で置換されていてもよく、
【００１６】
ヘテロシクリルは、
１つのＣＨ2基が−ＮＲN−または−Ｏ−によって置き換えられている、シクロブチル基、
１つのＣＨ2基が−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲN−、−Ｏ−、−Ｓ（＝Ｏ）−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）2−によって置き換えられており、かつ／または１つのＣＨ基がＮによって置き換えられている、飽和または部分的に不飽和のＣ5-7−シクロアルキル基、
１つのＣＨ2基が−ＮＲN−もしくは−Ｏ−によって置き換えられており、第２のＣＨ2基が−ＮＲN−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）2−によって置き換えられており、かつ／または１つのＣＨ基がＮによって置き換えられている、飽和または部分的に不飽和のＣ5-7−シクロアルキル基、ならびに
２つのＣＨ2基が−ＮＲN−によって置き換えられているか、または一方のＣＨ2基が−ＮＲN−によって置き換えられており、他方のＣＨ2基が−Ｏ−によって置き換えられており、第３のＣＨ2基が−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）2−によって置き換えられており、かつ／または１つのＣＨ基がＮによって置き換えられている、飽和または部分的に不飽和のＣ5-7−シクロアルキル基
から選択され、
【００１７】
ヘテロアリールは、
テトラゾリル環、ならびに＝Ｎ−、−ＮＨ−、−Ｏ−および−Ｓ−から互いに独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有している５員または６員の芳香族複素環から選択され、−ＨＣ＝Ｎ−単位を含有している複素芳香族基において、この基は、−ＮＲN−Ｃ（＝Ｏ）−によって置き換えられていてもよく、１つまたは複数のＮＨ基を有する芳香族複素環において、ＮＨ基のそれぞれは、ＮＲNによって置き換えられており、
各ヘテロアリール基は、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ3、−ＣＮおよび−Ｏ−ＣＨ3から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
【００１８】
Ｒ6は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ3-6−シクロアルキル−、ＨＯ−Ｃ1-4−アルキル−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ1-4−アルキル−、ＲNＨＮ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ1-4−アルキル、およびＳ（＝Ｏ）2−Ｃ1-4−アルキルからなる群Ｒ6−Ｇ１から選択され、
列挙されている基に含まれる任意のアルキルおよびシクロアルキル基またはサブ基は、１つまたは複数のＦ原子で置換されていてもよく、
ＲNは、互いに独立に、Ｈ、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ1-4−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｎ（Ｃ1-4−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、およびＣ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−からなる群ＲN−Ｇ１から選択され、
ｍは、０、１、２および３から選択される整数であり、
本明細書で先に言及した任意の定義において、別段指定されない限り、任意のアルキル基またはサブ基は、直鎖または分岐であってよい）、
そのイソ型、互変異性体、立体異性体、代謝産物、プロドラッグ、溶媒和物、水和物および塩、特に無機もしくは有機酸もしくは塩基との生理的に許容されるその塩、またはそれらの組合せに関する。
「１つまたは複数のＦ原子で置換されていてもよい」という表現は、それぞれの基またはサブ部分の炭素原子に結合した１つから逐次的にすべてのＨ原子が、Ｆ原子によって置き換えられていてもよく、または置き換えられていなくてもよいことを意味し、好ましくは１〜５個のＨ原子、またはより好ましくは１〜３個のＨ原子が、Ｆ原子によって置き換えられていてもよい。
定義内で使用される拡張文字−Ｇｎは、それぞれの置換基の種数ｎを識別することを意味する。例えば、Ｒ1−Ｇ１は、置換基Ｒ1の種数１を定義する。
【００１９】
さらなる一態様では、本発明は、一般式Ｉの１つもしくは複数の化合物、または本発明による１つもしくは複数の薬学的に許容されるその塩を含み、１つまたは複数の不活性な担体および／または希釈剤を一緒に含んでいてもよい医薬組成物に関する。
さらなる一態様では、本発明は、一般式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を患者に投与することを特徴とする、治療を必要としている患者のＧタンパク質共役受容体ＧＰＲ４０を活性化することによって媒介される疾患または状態を治療する方法に関する。
本発明の別の態様によれば、治療有効量の一般式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を患者に投与することを特徴とする、治療を必要としている患者の糖尿病、脂質異常症および／または肥満などの代謝性疾患または障害を治療する方法を提供する。
本発明の別の態様によれば、本明細書で先および以下に記載する治療方法のための医薬を製造するための、一般式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。
本発明の別の態様によれば、本明細書で先および以下に記載する治療方法で使用するための、一般式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００２０】
さらなる一態様では、本発明は、治療を必要としている患者に、治療有効量の一般式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を、治療有効量の１つまたは複数の追加の治療剤と組み合わせて投与するステップを含む、患者のＧタンパク質共役受容体ＧＰＲ４０の活性化によって媒介される疾患または状態を治療する方法に関する。
さらなる一態様では、本発明は、Ｇタンパク質共役受容体ＧＰＲ４０の活性化によって媒介される疾患または状態を治療するために、一般式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を、１つまたは複数の追加の治療剤と組み合わせて使用することに関する。
さらなる一態様では、本発明は、一般式Ｉによる化合物または薬学的に許容されるその塩および１つまたは複数の追加の治療剤を含み、１つまたは複数の不活性な担体および／または希釈剤を一緒に含んでいてもよい、医薬組成物に関する。
本発明の他の態様は、本明細書で先および以下に記載の明細書および実験部分から、当業者に明らかになる。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
別段指定されない限り、基、残基および置換基、特にＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、ＲNおよびｍは、先および以下に定義の通りである。残基、置換基または基が、例えばＲNとして化合物中に数回生じる場合、それらは同じまたは異なる意味を有することができる。本発明による化合物の個々の基および置換基のいくつかの好ましい意味を、以下に記載する。これらの定義は、どれもそれぞれ互いに組み合わせることができる。
【００２２】
Ｒ1：
Ｒ1−Ｇ１：
基Ｒ1は、好ましくは本明細書で先に定義の通り、群Ｒ1−Ｇ１から選択される。
Ｒ1−Ｇ２：
一実施形態によれば、基Ｒ1は、フェニル環、テトラゾリル環、＝Ｎ−、−ＮＨ−、−Ｏ−および−Ｓ−から互いに独立に選択される２つまたは３つのヘテロ原子を含有している５員の芳香族複素環（ただし、ヘテロ原子の１つまでは、−Ｏ−または−Ｓ−である）、ならびに１つまたは２つの＝Ｎ−原子を含有している６員の芳香族複素環からなる群Ｒ1−Ｇ２から選択され、
第２の環は、前記フェニル環ならびに５員および６員の芳香族複素環に縮合環化されていてもよく、前記第２の環は、５員または６員の不飽和または芳香族であり、＝Ｎ−、−ＮＨ−、−Ｏ−および−Ｓ−から互いに独立に選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含有していてもよく、ただし、Ｏ−Ｏ、Ｓ−ＳおよびＳ−Ｏ結合は形成されず、前記第２の環において、ヘテロ原子の存在とは独立に、１つまたは２つの−ＣＨ2−基は、−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｓ（＝Ｏ）2−によって置き換えられていてもよく、
前記芳香族複素環および／または前記第２の環中、１つまたは複数のＮＨ基におけるＨ原子は、存在する場合には、ＲNまたはＲ3によって置き換えられており、
前記フェニル環、テトラゾリル環、芳香族複素環、縮合環化したフェニル環、および縮合環化した芳香族複素環のそれぞれは、１つの基Ｒ3で置換されており、Ｒ4から独立に選択される１つまたは２つの置換基でさらに置換されていてもよい。
【００２３】
Ｒ1−Ｇ２ａ：
一実施形態によれば、基Ｒ1は、フェニル環、テトラゾリル環、＝Ｎ−、−ＮＨ−、−Ｏ−および−Ｓ−から互いに独立に選択される２つまたは３つのヘテロ原子を含有している５員の芳香族複素環、ならびに１つまたは２つの＝Ｎ−原子を含有している６員の芳香族複素環からなる群Ｒ1−Ｇ２ａから選択され、
前記５員の芳香族複素環中、１つまたは複数のＮＨ基におけるＨ原子は、ＲNまたはＲ3で置き換えられており、
前記フェニル環、テトラゾリル環および芳香族複素環のそれぞれは、１つの基Ｒ3で置換されており、Ｒ4から独立に選択される１つまたは２つの置換基でさらに置換されていてもよい。
【００２４】
Ｒ1−Ｇ２ｂ：
一実施形態によれば、基Ｒ1は、フェニル環、＝Ｎ−、−ＮＨ−、−Ｏ−および−Ｓ−から互いに独立に選択される２つまたは３つのヘテロ原子を含有している５員の芳香族複素環、ならびに１つまたは２つの＝Ｎ−原子を含有している６員の芳香族複素環からなる群Ｒ1−Ｇ２ｂから選択され、第２の５員または６員の不飽和または芳香環は、前記フェニル環、ならびに＝Ｎ−、−ＮＨ−、−Ｏ−および−Ｓ−から互いに独立に選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含有していてもよい５員および６員の芳香族複素環に縮合環化しており、ただし、Ｏ−Ｏ、Ｓ−ＳおよびＳ−Ｏ結合は形成されず、前記第２の環中、１つまたは２つの−ＣＨ2−基は、−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｓ（＝Ｏ）2−によって置き換えられていてもよく、
前記芳香族複素環および前記第２の環中、１つまたは複数のＮＨ基におけるＨ原子は、存在する場合には、ＲNまたはＲ3によって置き換えられており、
各縮合環化したフェニル環および縮合環化した芳香族複素環は、１つの基Ｒ3で置換されており、Ｒ4から独立に選択される１つまたは２つの置換基でさらに置換されていてもよい。
【００２５】
Ｒ1−Ｇ３：
一実施形態によれば、基Ｒ1は、
【化２】
2015511613.tif 000004
からなる群Ｒ1−Ｇ３から選択され、
各基は、１つの基Ｒ3で置換されており、Ｒ4および
【化３】
2015511613.tif 000005
から独立に選択される１つまたは２つの基でさらに置換されていてもよい。
Ｒ1−Ｇ３ａ：
一実施形態によれば、基Ｒ1は、
【化４】
2015511613.tif 000006
からなる群Ｒ1−Ｇ３ａから選択され、
各基は、１つの基Ｒ3で置換されており、Ｒ4から独立に選択される１つまたは２つの基でさらに置換されていてもよい。
【００２６】
Ｒ1−Ｇ３ｂ：
一実施形態によれば、基Ｒ1は、
【化５】
2015511613.tif 000007
からなる群Ｒ1−Ｇ３ｂから選択される。
【００２７】
Ｒ1−Ｇ３ｃ：
別の実施形態では、基Ｒ1は、
【化６】
2015511613.tif 000008
からなる群Ｒ1−Ｇ４から選択され、これは、１つの基Ｒ3で置換されており、Ｒ4から独立に選択される１つまたは２つの基でさらに置換されていてもよい。
【００２８】
Ｒ1−Ｇ４：
別の実施形態によれば、基Ｒ1は、
【化７】
2015511613.tif 000009
からなる群Ｒ1−Ｇ４から選択され、
各基は、１つの基Ｒ3で置換されており、Ｒ4から独立に選択される１つまたは２つの基でさらに置換されていてもよい。
Ｒ1−Ｇ４ａ：
別の実施形態では、基Ｒ1は、
【化８】
2015511613.tif 000010
からなる群Ｒ1−Ｇ４ａから選択され、これは、１つの基Ｒ3で置換されており、Ｒ4から独立に選択される１つまたは２つの基でさらに置換されていてもよい。
【００２９】
Ｒ1−Ｇ４ｂ：
別の実施形態では、基Ｒ1は、
【化９】
2015511613.tif 000011
からなる群Ｒ1−Ｇ４ｂから選択され、これは、１つの基Ｒ3で置換されており、Ｒ4から独立に選択される１つまたは２つの基でさらに置換されていてもよい。
【００３０】
Ｒ1−Ｇ５：
別の実施形態では、基Ｒ1は、
【化１０】
2015511613.tif 000012
からなる群Ｒ1−Ｇ５から選択される。
Ｒ1−Ｇ５ａ：
別の実施形態では、基Ｒ1は、
【化１１】
2015511613.tif 000013
からなる群Ｒ1−Ｇ５ａから選択される。
【００３１】
Ｒ2：
Ｒ2−Ｇ１：
基Ｒ2は、好ましくは、本明細書で先に定義の群Ｒ2−Ｇ１から選択される。
Ｒ2−Ｇ２：
別の実施形態では、基Ｒ2は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｈ3Ｃ−、Ｈ2ＦＣ−、Ｆ3Ｃ−、シクロプロピル、ＮＣ−、Ｆ2ＨＣ−Ｏ−、Ｆ3Ｃ−Ｏ−およびＨ3Ｃ−Ｓ（＝Ｏ）2−からなる群Ｒ2−Ｇ２から選択される。
Ｒ2−Ｇ３：
別の実施形態では、基Ｒ2は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｈ2ＦＣ−、Ｆ3Ｃ−、ＮＣ−およびＦ3Ｃ−Ｏ−からなる群Ｒ2−Ｇ３から選択される。
【００３２】
Ｒ2−Ｇ４：
別の実施形態では、基Ｒ2は、Ｆ、ＣｌおよびＮＣ−からなる群Ｒ2−Ｇ４から選択される。
Ｒ2−Ｇ４ａ：
別の実施形態では、基Ｒ2は、Ｆ、Ｃｌ、Ｆ3Ｃ−およびＮＣ−からなる群Ｒ2−Ｇ４ａから選択される。
Ｒ2−Ｇ４ｂ：
別の実施形態では、基Ｒ2は、Ｆからなる群Ｒ2−Ｇ４ｂから選択される。
Ｒ2−Ｇ４ｃ：
別の実施形態では、基Ｒ2は、Ｆ3Ｃ−からなる群Ｒ2−Ｇ４ｃから選択される。
【００３３】
Ｒ3：
Ｒ3−Ｇ１：
基Ｒ3は、好ましくは、本明細書で先に定義の群Ｒ3−Ｇ１から選択される。
Ｒ3−Ｇ２ａ：
別の実施形態では、基Ｒ3は、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ3-6−シクロアルキル−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｏ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−およびＣ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−からなる群Ｒ3−Ｇ２から選択され、
列挙されている基に含まれる各アルキルおよびシクロアルキル基ならびに各アルキルおよびシクロアルキルサブ基は、Ｒ5から独立に選択される１〜３個の基で置換されており、１つまたは複数のＦ原子で置換されていてもよく、
あるいは、基Ｒ3は、
Ｃ1-4−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロシクリル−Ｃ（＝Ｏ）−、ＨＮＲN−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−ＮＲN−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ3-6−シクロアルキル−ＮＲN−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロシクリル−ＮＲN−Ｃ（＝Ｏ）−、フェニル−ＮＲN−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロアリール−ＮＲN−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲN−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲN−、ヘテロシクリル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲN−、フェニル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲN−、ヘテロアリール−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲN−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲN−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲN−、ヘテロシクリル−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲN−、フェニル−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲN−、ヘテロアリール−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲN−、ヘテロシクリル−Ｏ−、フェニル−Ｏ−、ヘテロアリール−Ｏ−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、ヘテロシクリル−Ｓ（＝Ｏ）−、フェニル−Ｓ（＝Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−、ヘテロシクリル−Ｓ（＝Ｏ）2−、フェニル−Ｓ（＝Ｏ）2−、ヘテロアリール−Ｓ（＝Ｏ）2−、ＨＮＲN−Ｓ（＝Ｏ）2−、Ｃ1-4−アルキル−ＮＲN−Ｓ（＝Ｏ）2−、ヘテロシクリル、フェニル、およびヘテロアリール、
から選択され、
列挙されている基に含まれる各アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリル基またはサブ基は、Ｒ5から独立に選択される１〜３個の基で置換されていてもよく、１つまたは複数のＦ原子で置換されていてもよく、
各フェニルおよびヘテロアリール基は、Ｒ6から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
【００３４】
ヘテロシクリルは、
１つのＣＨ2基が−ＮＨ−または−Ｏ−によって置き換えられている、シクロブチル基、
１つのＣＨ2基が−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ（＝Ｏ）−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）2−によって置き換えられており、かつ／または１つのＣＨ基がＮによって置き換えられている、飽和または一不飽和のＣ5-6−シクロアルキル基、
１つのＣＨ2基が−ＮＨ−もしくは−Ｏ−によって置き換えられており、第２のＣＨ2基が−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）2−によって置き換えられており、かつ／または１つのＣＨ基がＮによって置き換えられている、飽和または一不飽和のＣ5-6−シクロアルキル基、ならびに
２つのＣＨ2基が−ＮＨ−によって置き換えられているか、または一方のＣＨ2基が−ＮＨ−によって置き換えられており、他方のＣＨ2基が−Ｏ−によって置き換えられており、第３のＣＨ2基が−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）2−によって置き換えられており、かつ／または１つのＣＨ基がＮによって置き換えられている、飽和または一不飽和のＣ5-6−シクロアルキル基
から選択され、
【００３５】
ヘテロアリールは、
テトラゾリル環、ピリジン−２−オニル環、＝Ｎ−、−ＮＨ−、ＯおよびＳから互いに独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有している５員の芳香族複素環、ならびに１つまたは２つの＝Ｎ−原子を含有している６員の芳香族複素環から選択され、
１つまたは複数のＮＨ基を有するヘテロアリールおよびヘテロシクリル環において、ＮＨ基のそれぞれは、ＮＲNまたはＮＲ5によって置き換えられており、
ただし、Ｒ3は全体で、Ｃ1-4−アルキル−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ1-4−アルキル、ＨＯ−Ｃ1-4−アルキル、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、およびＣ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2になることはできない。
【００３６】
Ｒ3−Ｇ２ａ：
別の実施形態では、基Ｒ3は、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ3-6−シクロアルキル−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｏ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、およびＣ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−からなる群Ｒ3−Ｇ２ａから選択され、
列挙されている基に含まれる各アルキルおよびシクロアルキル基ならびに各アルキルおよびシクロアルキルサブ基は、Ｒ5から独立に選択される１〜３個の基で置換されており、１つまたは複数のＦ原子で置換されていてもよく、
あるいは、基Ｒ3は、Ｃ1-4−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロシクリル−Ｃ（＝Ｏ）−、ＨＮＲN−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−ＮＲN−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ3-6−シクロアルキル−ＮＲN−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロシクリル−ＮＲN−Ｃ（＝Ｏ）−、フェニル−ＮＲN−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロアリール−ＮＲN−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲN−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲN−、ヘテロシクリル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲN−、フェニル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲN−、ヘテロアリール−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲN−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲN−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲN−、ヘテロシクリル−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲN−、フェニル−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲN−、ヘテロアリール−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲN−、ヘテロシクリル−Ｏ−、フェニル−Ｏ−、ヘテロアリール−Ｏ−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、ヘテロシクリル−Ｓ（＝Ｏ）−、フェニル−Ｓ（＝Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−、ヘテロシクリル−Ｓ（＝Ｏ）2−、フェニル−Ｓ（＝Ｏ）2−、ヘテロアリール−Ｓ（＝Ｏ）2−、ＨＮＲN−Ｓ（＝Ｏ）2−、Ｃ1-4−アルキル−ＮＲN−Ｓ（＝Ｏ）2−、ヘテロシクリル、フェニル、およびヘテロアリールから選択され、
列挙されている基に含まれる各アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリル基またはサブ基は、Ｒ5から独立に選択される１〜３個の基で置換されていてもよく、１つまたは複数のＦ原子で置換されていてもよく、
各フェニルおよびヘテロアリール基は、Ｒ6から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
【００３７】
ヘテロシクリルは、
１つのＣＨ2基が−ＮＨ−または−Ｏ−によって置き換えられている、シクロブチル基、
１つのＣＨ2基が−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ（＝Ｏ）−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）2−によって置き換えられており、かつ／または１つのＣＨ基がＮによって置き換えられている、飽和または一不飽和のＣ5-7−シクロアルキル基、
１つのＣＨ2基が−ＮＨ−もしくは−Ｏ−によって置き換えられており、第２のＣＨ2基が−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）2−によって置き換えられており、かつ／または１つのＣＨ基がＮによって置き換えられている、飽和または一不飽和のＣ5-6−シクロアルキル基、ならびに
２つのＣＨ2基が−ＮＨ−によって置き換えられているか、または一方のＣＨ2基が−ＮＨ−によって置き換えられており、他方のＣＨ2基が−Ｏ−によって置き換えられており、第３のＣＨ2基が−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）2−によって置き換えられており、かつ／または１つのＣＨ基がＮによって置き換えられている、飽和または一不飽和のＣ5-6−シクロアルキル基
から選択され、
【００３８】
ヘテロアリールは、
テトラゾリル環、＝Ｎ−、−ＮＨ−、ＯおよびＳから互いに独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有している５員の芳香族複素環、ならびに１つまたは２つの＝Ｎ−原子を含有している６員の芳香族複素環から選択され、−ＨＣ＝Ｎ−単位は、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−によって置き換えられていてもよく、
１つまたは複数のＮＨ基を有するヘテロアリールおよびヘテロシクリル環において、ＮＨ基のそれぞれは、ＮＲNまたはＮＲ5によって置き換えられており、
ただし、Ｒ3は全体で、Ｃ1-4−アルキル−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ1-4−アルキル、ＨＯ−Ｃ1-4−アルキル、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、およびＣ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2になることはできない。
【００３９】
Ｒ3−Ｇ３：
別の実施形態では、基Ｒ3は、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ3-6−シクロアルキル−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−、およびＣ3-6−シクロアルキル−Ｏ−からなる群Ｒ3−Ｇ３から選択され、
列挙されている基に含まれる各アルキルおよびシクロアルキル基ならびに各アルキルおよびシクロアルキルサブ基は、Ｒ5から独立に選択される１〜３個の基で置換されており、１つまたは複数のＦ原子で置換されていてもよく、
あるいは、基Ｒ3は、Ｈ3Ｃ−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロシクリル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｈ2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-3−アルキル−ＮＲN−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲN−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲN−、ヘテロシクリル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲN−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲN−、ヘテロシクリル−Ｏ−、フェニル−Ｏ−、ヘテロアリール−Ｏ−、ヘテロシクリル−Ｓ（＝Ｏ）2−、Ｈ2Ｎ−Ｓ（＝Ｏ）2−、ヘテロシクリル、フェニル、およびヘテロアリールから選択され、
列挙されている基に含まれる各アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリル基またはサブ基は、Ｒ5から独立に選択される１つまたは２つの基で置換されていてもよく、１つまたは複数のＦ原子で置換されていてもよく、
各フェニルおよびヘテロアリール基は、Ｒ6から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
【００４０】
ヘテロシクリルは、
１つのＣＨ2基が−ＮＨ−または−Ｏ−によって置き換えられている、シクロブチル基、
１つのＣＨ2基が−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨ−、−Ｏ−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）2−によって置き換えられており、かつ／または１つのＣＨ基がＮによって置き換えられている、飽和または一不飽和のＣ5-6−シクロアルキル基、
１つのＣＨ2基が−ＮＨ−もしくは−Ｏ−によって置き換えられており、第２のＣＨ2基が、−Ｃ（＝Ｏ）−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）2−によって置き換えられており、かつ／または１つのＣＨ基がＮによって置き換えられている、飽和または一不飽和のＣ5-6−シクロアルキル基
から選択され、
【００４１】
ヘテロアリールは、
ピリジン−２−オニル環、＝Ｎ−、−ＮＨ−、ＯおよびＳから互いに独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有している５員の芳香族複素環、ならびに１つまたは２つの＝Ｎ−原子を含有している６員の芳香族複素環から選択され、
１つまたは複数のＮＨ基を有するヘテロアリールおよびヘテロシクリル環において、ＮＨ基のそれぞれは、ＮＲNまたはＮＲ5によって置き換えられており、
ただし、Ｒ3は全体で、Ｃ1-4−アルキル−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ1-4−アルキル、ＨＯ−Ｃ1-4−アルキル、およびＣ1-4−アルキル−Ｏ−になることはできない。
【００４２】
Ｒ3−Ｇ３ａ：
別の実施形態では、基Ｒ3は、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ3-6−シクロアルキル−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−、およびＣ3-6−シクロアルキル−Ｏ−からなる群Ｒ3−Ｇ３ａから選択され、
列挙されている基に含まれる各アルキルおよびシクロアルキル基ならびに各アルキルおよびシクロアルキルサブ基は、Ｒ5から独立に選択される１〜３個の基で置換されており、１〜３個のＦ原子で置換されていてもよく、
あるいは、基Ｒ3は、
１つのＨＯ−またはＨ3Ｃ−Ｏ−基で置換されているＣ3−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−；
Ｈ3Ｃ−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロシクリル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｈ2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、テトラヒドロピラン−４−イル−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-3−アルキル−ＮＲN−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲN−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲN−、ヘテロシクリル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲN−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲN−、ヘテロシクリル−Ｏ−、フェニル−Ｏ−、ヘテロアリール−Ｏ−、ヘテロシクリル−Ｓ（＝Ｏ）2−、Ｈ2Ｎ−Ｓ（＝Ｏ）2−、ヘテロシクリル、フェニルおよびヘテロアリール
から選択され、
列挙されている基に含まれる各アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリル基またはサブ基は、Ｒ5から独立に選択される１つまたは２つの基で置換されていてもよく、１〜３個のＦ原子で置換されていてもよく、
各フェニルおよびヘテロアリール基は、Ｒ6から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
ヘテロシクリルは、
１つのＣＨ2基が−ＮＨ−または−Ｏ−によって置き換えられている、シクロブチル基、
１つのＣＨ2基が−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨ−、−Ｏ−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）2−によって置き換えられており、かつ／または１つのＣＨ基がＮによって置き換えられている、飽和または一不飽和のＣ5-7−シクロアルキル基、
１つのＣＨ2基が−ＮＨ−もしくは−Ｏ−によって置き換えられており、第２のＣＨ2基が、−Ｃ（＝Ｏ）−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）2−によって置き換えられており、かつ／または１つのＣＨ基がＮによって置き換えられている、飽和または一不飽和のＣ5-6−シクロアルキル基
から選択され、
【００４３】
ヘテロアリールは、
テトラゾリル、＝Ｎ−、−ＮＨ−、ＯおよびＳから互いに独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有している５員の芳香族複素環、ならびに１つまたは２つの＝Ｎ−原子を含有している６員の芳香族複素環から選択され、−ＨＣ＝Ｎ−単位は、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−によって置き換えられていてもよく、
１つまたは複数のＮＨ基を有するヘテロアリールおよびヘテロシクリル環において、ＮＨ基のそれぞれは、ＮＲNまたはＮＲ5によって置き換えられており、
ただし、Ｒ3は全体で、Ｃ1-4−アルキル−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ1-4−アルキル、ＨＯ−Ｃ1-4−アルキル、およびＣ1-4−アルキル−Ｏ−になることはできない。
【００４４】
Ｒ3−Ｇ４：
別の実施形態では、基Ｒ3は、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ3-6−シクロアルキル−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−、およびＣ3-6−シクロアルキル−Ｏ−からなる群Ｒ3−Ｇ４から選択され、
列挙されている基に含まれる各アルキルおよびシクロアルキル基ならびに各アルキルおよびシクロアルキルサブ基は、Ｒ5から選択される１つの基で置換されており、１つまたは２つのＨ3Ｃ−基で置換されていてもよく、
あるいは、基Ｒ3は、Ｈ3Ｃ−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロシクリル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｈ2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｈ3Ｃ−ＮＲN−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロシクリル−Ｏ−、ヘテロアリール−Ｏ−、Ｈ2Ｎ−Ｓ（＝Ｏ）2−、ヘテロシクリル、フェニルおよびヘテロアリールから選択され、
列挙されている基に含まれる各ヘテロシクリル基またはサブ基は、Ｒ5から独立に選択される１つまたは２つの基で置換されていてもよく、１つまたは複数のＦ原子で置換されていてもよく、
各フェニルおよびヘテロアリール基は、Ｒ6から独立に選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよく、
【００４５】
ヘテロシクリルは、
１つのＣＨ2基が−ＮＨ−または−Ｏ−によって置き換えられている、シクロブチル基、
１つのＣＨ2基が−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨ−、−Ｏ−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）2−によって置き換えられており、かつ／または１つのＣＨ基がＮによって置き換えられている、飽和または一不飽和のＣ5-6−シクロアルキル基、
１つのＣＨ2基が−ＮＨ−もしくは−Ｏ−によって置き換えられており、第２のＣＨ2基が−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）2−によって置き換えられており、かつ／または１つのＣＨ基がＮによって置き換えられている、飽和または一不飽和のＣ5-6−シクロアルキル基
から選択され、
ヘテロアリールは、
＝Ｎ−、−ＮＨ−、−Ｏ−および−Ｓ−から互いに独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を含有している５員の芳香族複素環、ならびに１つまたは２つの＝Ｎ−原子を含有している６員の芳香族複素環から選択され、１つまたは複数のＮＨ基を有するヘテロアリールおよびヘテロシクリル環において、ＮＨ基のそれぞれは、ＮＲNまたはＮＲ5によって置き換えられており、
ただし、Ｒ3は全体で、Ｃ1-4−アルキル−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ1-4−アルキル、ＨＯ−Ｃ1-4−アルキル、およびＣ1-4−アルキル−Ｏ−になることはできない。
【００４６】
Ｒ3−Ｇ４ａ：
別の実施形態では、基Ｒ3は、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ3-6−シクロアルキル−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−、およびＣ3-6−シクロアルキル−Ｏ−からなる群Ｒ3−Ｇ４ａから選択され、
列挙されている基に含まれる各アルキルおよびシクロアルキル基ならびに各アルキルおよびシクロアルキルサブ基は、Ｒ5から選択される１つの基で置換されており、１つまたは２つのＨ3Ｃ−基で置換されていてもよく、
あるいは、基Ｒ3は、
２つのＨＯ−基で置換されているＣ5−アルキル−Ｏ−；
１つのＨＯ−またはＨ3Ｃ−Ｏ−基で置換されているＣ3−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−；ならびに
Ｈ3Ｃ−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロシクリル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｈ2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、ＨＯ−（Ｈ3Ｃ）2Ｃ−ＣＨ2−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、テトラヒドロピラン−４−イル−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｈ3Ｃ−ＮＲN−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｈ3Ｃ−Ｓ（＝Ｏ）2−ＮＨ−、ヘテロシクリル−Ｏ−、フェニル−Ｏ−、ヘテロアリール−Ｏ−、Ｈ2Ｎ−Ｓ（＝Ｏ）2−、ヘテロシクリル、フェニルおよびヘテロアリール
から選択され、
列挙されている基に含まれる各ヘテロシクリル基またはサブ基は、Ｒ5から独立に選択される１つまたは２つの基で置換されていてもよく、１つまたは複数のＦ原子で置換されていてもよく、
各フェニルおよびヘテロアリール基は、Ｒ6から独立に選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよく、
【００４７】
ヘテロシクリルは、
１つのＣＨ2基が−ＮＨ−または−Ｏ−によって置き換えられている、シクロブチル基、
１つのＣＨ2基が−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨ−、−Ｏ−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）2−によって置き換えられており、かつ／または１つのＣＨ基がＮによって置き換えられている、飽和または一不飽和のＣ5-7−シクロアルキル基、
１つのＣＨ2基が−ＮＨ−もしくは−Ｏ−によって置き換えられており、第２のＣＨ2基が−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）2−によって置き換えられており、かつ／または１つのＣＨ基がＮによって置き換えられている、飽和または一不飽和のＣ5-6−シクロアルキル基
から選択され、
【００４８】
ヘテロアリールは、
テトラゾリル、＝Ｎ−、−ＮＨ−、−Ｏ−および−Ｓ−から互いに独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を含有している５員の芳香族複素環、ならびに１つまたは２つの＝Ｎ−原子を含有している６員の芳香族複素環から選択され、−ＨＣ＝Ｎ−単位は、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−によって置き換えられていてもよく、
１つまたは複数のＮＨ基を有するヘテロアリールおよびヘテロシクリル環において、ＮＨ基のそれぞれは、ＮＲNまたはＮＲ5によって置き換えられており、
ただし、Ｒ3は全体で、Ｃ1-4−アルキル−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ1-4−アルキル、ＨＯ−Ｃ1-4−アルキル、およびＣ1-4−アルキル−Ｏ−になることはできない。
【００４９】
Ｒ3−Ｇ５：
別の実施形態によれば、基Ｒ3は、
１つのＮＣ−基で置換されているシクロプロピル；
１つまたは２つのＨ3Ｃ−基で置換されていてもよいが、必然的に、シクロプロピル、ＮＣ−、ヘテロシクリル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｈ2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｈ3ＣＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｈ3Ｃ）2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｈ3Ｃ）2Ｎ−、ＨＯ−、Ｃ1-2−アルキル−Ｏ−、Ｃ1-2−アルキル−Ｏ−Ｃ2−アルキル−Ｏ−、Ｈ3Ｃ−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｈ3Ｃ−Ｓ（＝Ｏ）2−、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールから選択される１つの基で置換されているＣ1-4−アルキル−Ｏ−
［各ヘテロシクリル基およびサブ基は、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、ピロリジン−２−オニル、テトラヒドロフラニル、スルホラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、１，１−ジオキソ−テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、およびオキサゾリジン−２−オニルからなる群から選択され、これらのそれぞれは、１つのＨ3Ｃ−基で置換されていてもよく、ＮＨ基は、存在する場合には、Ｃ1-3−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−Ｎによって置き換えられていてもよく、
ヘテロアリールは、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、およびピリジン−２−オニルからなる群から選択され、これらのそれぞれは、１つのＨ3Ｃ−基で置換されていてもよく、ＮＨ基は、存在する場合には、Ｎ−ＣＨ3によって置き換えられていてもよい］；
【００５０】
−Ｎ（ＣＨ3）Ｓ（＝Ｏ）2ＣＨ3または−ＯＨで置換されているＣ4-5−シクロアルキル−Ｏ−；
Ｈ3Ｃ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｈ2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｈ3Ｃ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｈ3Ｃ）2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、モルホリン−４−イル−Ｃ（＝Ｏ）−、３，６−ジヒドロピラニル、１−メタンスルホニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピロリジン−２−オニル；
アゼチジニルオキシおよびピロリジニルオキシ［これら両方のそれぞれにおいて、ＮＨ基は、ＮＲNによって置き換えられている］；
テトラヒドロフラニルオキシ、テトラヒドロピラニルオキシ、１，１−ジオキソ−テトラヒドロチオピラニルオキシ、Ｈ2Ｎ−Ｓ（＝Ｏ）2−；ならびに
フェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリルおよびピリミジニル［ＮＨ基は、存在する場合には、Ｎ−ＣＨ3によって置き換えられていてもよい］
からなる群Ｒ3−Ｇ５から選択される。
【００５１】
Ｒ3−Ｇ５ａ：
別の実施形態によれば、基Ｒ3は、
１つのＨＯ−基で置換されているＣ5−アルキル；
Ｈ3Ｃ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、Ｈ3Ｃ−Ｓ（＝Ｏ）2−ＮＨ−およびＨ3Ｃ−Ｓ（＝Ｏ）2−から選択される１つの基で置換されているＣ2-3−アルキル；
１つのＮＣ−基で置換されているシクロプロピル；
（Ｈ3Ｃ）3Ｃ−ＣＨ2−Ｏ−；２つのＨＯ−基で置換されているＣ5−アルキル−Ｏ−；
シクロプロピル−ＣＨ2−Ｏ−およびシクロヘキシル−ＣＨ2−Ｏ−［両方のシクロアルキル基のそれぞれは、１つのＨＯ−基で置換されており、１つまたは２つのＦ原子で置換されていてもよい］；
１つまたは２つのＨ3Ｃ−基で置換されていてもよいが、必然的に、シクロプロピル、ＮＣ−、ヘテロシクリル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｈ2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｈ3ＣＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｈ3Ｃ）2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｈ3Ｃ）2Ｎ−、Ｈ3Ｃ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、（Ｈ3Ｃ）3Ｃ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、Ｈ3Ｃ−Ｓ（＝Ｏ）2−ＮＨ−、ＨＯ−、Ｃ1-2−アルキル−Ｏ−、Ｃ1-2−アルキル−Ｏ−Ｃ2−アルキル−Ｏ−、Ｈ3Ｃ−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｈ3Ｃ−Ｓ（＝Ｏ）2−、ヘテロシクリル、フェニルおよびヘテロアリールから選択される１つの基で置換されているＣ1-4−アルキル−Ｏ−
［各ヘテロシクリル基およびサブ基は、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、ピロリジン−２−オニル、テトラヒドロフラニル、スルホラニル、１，１−ジオキソ−イソチアゾリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、１，１−ジオキソ−テトラヒドロチオピラニル、モルホリン−４−イル、およびオキサゾリジン−２−オン−３−イルからなる群から選択され、これらのそれぞれは、Ｈ3Ｃ−およびＨＯ−基から選択される１つの基で置換されていてもよく、ＮＨ基は、存在する場合には、Ｃ1-3−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−Ｎによって置き換えられていてもよく、
ヘテロアリールは、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、ピリジニルおよびピリジン−２−オニルからなる群から選択され、ＮＨ基は、存在する場合には、Ｎ−ＣＨ3によって置き換えられていてもよく、各ヘテロアリールは、１つのＨ3Ｃ−または１つのＨ3Ｃ−Ｏ−基で置換されていてもよい］；
【００５２】
１つのＨ3Ｃ−Ｓ（＝Ｏ）2−Ｎ（ＣＨ3）−または１つのＨＯ−基で置換されており、１つのＨ3Ｃ−基で置換されていてもよい、Ｃ4-5−シクロアルキル−Ｏ−；
アゼチジニルオキシ、ピロリジニルオキシ、ピロリジン−２−オニルオキシ、ピペリジニルオキシおよび１，１−ジオキソ−［１，２］チアジナニルオキシ［これらのそれぞれにおいて、ＮＨ基は、Ｎ−ＣＨ3またはＮ−Ｓ（＝Ｏ）2−ＣＨ3によって置き換えられていてもよい］；
テトラヒドロフラニルオキシ、テトラヒドロピラニルオキシ、１，１−ジオキソ−テトラヒドロチオピラニルオキシおよびフェニルオキシ；
Ｈ3Ｃ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｈ2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｈ3Ｃ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、ＨＯ−（Ｈ3Ｃ）2Ｃ−ＣＨ2−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｈ3Ｃ）2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、テトラヒドロピラン−４−イル−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、モルホリン−４−イル−Ｃ（＝Ｏ）−、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、モルホリン−４−イル、［１，４］オキサゼパン−４−イル、テトラヒドロピラニル、３，６−ジヒドロピラニル、１−メタンスルホニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピロリジン−２−オニル、６−オキソ−３，６−ジヒドロ−ピラン−４−イル；
Ｈ3Ｃ−Ｓ（＝Ｏ）2−ＮＨ−、Ｈ2Ｎ−Ｓ（＝Ｏ）2−；
【００５３】
１つのＨＯ−またはＨ3Ｃ−Ｏ−基で置換されているＣ3−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−；ならびに
フェニル、フラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリジン−２−オニル、ピリミジン−２−オニル、ピリミジン−４−オニル、およびピリダジン−３−オニル［これらは、１つのＨ3Ｃ−基で置換されていてもよく、−ＣＨ3、−ＣＨ2−ＣＨ3、−ＣＨ（ＣＨ3）2、シクロプロピル、−ＣＦ3、−Ｃ（ＣＨ3）2−ＯＨ、−Ｏ−ＣＨ3および−ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）2−ＯＨから選択される１つの基で置換されていてもよく、ＮＨ基は、存在する場合には、Ｎ−ＣＨ3、Ｎ−ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）2−ＯＨまたはＮ−Ｃ（ＣＨ3）2−ＣＨ2−ＯＨによって置き換えられていてもよい］
からなる群Ｒ3−Ｇ５ａから選択される。
【００５４】
Ｒ3−Ｇ６：
別の実施形態によれば、基Ｒ3は、
【化１２】
2015511613.tif 000014
【化１３】
2015511613.tif 000015
からなる群Ｒ3−Ｇ６から選択される。
【００５５】
Ｒ3−Ｇ６ａ：
別の実施形態によれば、基Ｒ3は、
【化１４】
2015511613.tif 000016
【化１５】
2015511613.tif 000017
【化１６】
2015511613.tif 000018
【化１７】
2015511613.tif 000019
【化１８】
2015511613.tif 000020
からなる群Ｒ3−Ｇ６ａから選択される。
【００５６】
Ｒ4
Ｒ4−Ｇ１：
基Ｒ4は、好ましくは、本明細書で先に定義の群Ｒ4−Ｇ１から選択される。
【００５７】
Ｒ4−Ｇ２：
別の実施形態では、基Ｒ4は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｃ1-3−アルキル、Ｃ3-4−シクロアルキル−、ＨＯ−Ｃ1-3−アルキル、Ｃ1-3−アルキル−Ｏ−Ｃ1-3−アルキル、−ＮＲNＨ、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−、Ｃ3-5−シクロアルキル−Ｏ−、Ｈ3Ｃ−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｈ3Ｃ−Ｓ（＝Ｏ）2−からなる群Ｒ4−Ｇ２から選択され、任意のアルキルおよびシクロアルキル基は、１つまたは複数のＦ原子で置換されていてもよい。
Ｒ4−Ｇ３：
別の実施形態では、基Ｒ4は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、−ＣＨ3、−ＣＦ3、イソプロピル、シクロプロピル、Ｈ3Ｃ−Ｏ−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−Ｏ−およびＦ3Ｃ−Ｏ−からなる群Ｒ4−Ｇ３から選択される。
【００５８】
Ｒ4−Ｇ４：
別の実施形態では、基Ｒ4は、ＣＨ3からなる群Ｒ4−Ｇ４から選択される。
Ｒ4−Ｇ４ａ：
別の実施形態では、基Ｒ4は、ＦおよびＣＦ3からなる群Ｒ4−Ｇ４ａから選択される。
【００５９】
Ｒ5
Ｒ5−Ｇ１：
基Ｒ5は、好ましくは、本明細書で先に定義の群Ｒ5−Ｇ１から選択される。
【００６０】
Ｒ5−Ｇ２：
一実施形態では、基Ｒ5は、Ｃｌ、Ｃ1-4−アルキル−、−ＣＮ、Ｃ3-6−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｈ2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−ＮＲN−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ3-6−シクロアルキル−ＮＲN−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロシクリル−ＮＲN−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロアリール−ＮＲN−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨ2、Ｃ1-4−アルキル−ＮＲN−、Ｃ1-4−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲN−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲN−、ヘテロシクリル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲN−、ヘテロアリール−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲN−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲN−、−ＯＨ、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｏ−、ヘテロシクリル−Ｏ−、フェニル−Ｏ−、ヘテロアリール−Ｏ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールからなる群Ｒ5−Ｇ２から選択され、
列挙されている基に含まれる任意のアルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリル基またはサブ基は、１つまたは複数のＦ原子で置換されていてもよく、Ｈ3Ｃ−、ＨＯ−、Ｈ3Ｃ−Ｏ−および−ＣＮから独立に選択される１つまたは２つの基で置換されていてもよく、
ヘテロシクリルは、
１つのＣＨ2基が−ＮＲN−または−Ｏ−によって置き換えられている、シクロブチル基、
１つのＣＨ2基が−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲN−、−Ｏ−、−Ｓ（＝Ｏ）−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）2−によって置き換えられており、かつ／または１つのＣＨ基がＮによって置き換えられている、飽和または部分的に不飽和のＣ5-6−シクロアルキル基、
１つのＣＨ2基が−ＮＲN−もしくは−Ｏ−によって置き換えられており、第２のＣＨ2基が−ＮＲN−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）2−によって置き換えられており、かつ／または１つのＣＨ基がＮによって置き換えられている、飽和または部分的に不飽和のＣ5-6−シクロアルキル基、ならびに
２つのＣＨ2基が−ＮＲN−によって置き換えられているか、または一方のＣＨ2基が−ＮＲN−によって置き換えられており、他方のＣＨ2基が−Ｏ−によって置き換えられており、第３のＣＨ2基が−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）2−によって置き換えられており、かつ／または１つのＣＨ基がＮによって置き換えられている、飽和または部分的に不飽和のＣ5-6−シクロアルキル基
から選択され、
ヘテロアリールは、テトラゾリル環、ピリジン−２−オニル環、＝Ｎ−、−ＮＨ−、−Ｏ−および−Ｓ−から互いに独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有している５員の芳香族複素環、ならびに１つまたは２つの＝Ｎ−原子を含有している６員の芳香族複素環から選択され、１つまたは複数のＮＨ基を有する芳香族複素環において、ＮＨ基のそれぞれは、ＮＲNによって置き換えられており、各ヘテロアリール基は、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ3、−ＣＮおよび−Ｏ−ＣＨ3から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい。
【００６１】
Ｒ5−Ｇ２ａ：
一実施形態では、基Ｒ5は、Ｃｌ、Ｃ1-4−アルキル−、−ＣＮ、Ｃ3-6−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｈ2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−ＮＲN−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ3-6−シクロアルキル−ＮＲN−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロシクリル−ＮＲN−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロアリール−ＮＲN−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨ2、Ｃ1-4−アルキル−ＮＲN−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ（ＣＨ3）3、Ｃ1-4−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲN−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲN−、ヘテロシクリル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲN−、ヘテロアリール−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲN−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲN−、−ＯＨ、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｏ−、ヘテロシクリル−Ｏ−、フェニル−Ｏ−、ヘテロアリール−Ｏ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−、ヘテロシクリル、フェニルおよびヘテロアリールからなる群Ｒ5−Ｇ２ａから選択され、
列挙されている基に含まれる任意のアルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリル基またはサブ基は、１つまたは複数のＦ原子で置換されていてもよく、Ｈ3Ｃ−、ＨＯ−、Ｈ3Ｃ−Ｏ−および−ＣＮから独立に選択される１つまたは２つの基で置換されていてもよく、
【００６２】
ヘテロシクリルは、
１つのＣＨ2基が−ＮＲN−または−Ｏ−によって置き換えられている、シクロブチル基、
１つのＣＨ2基が−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲN−、−Ｏ−、−Ｓ（＝Ｏ）−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）2−によって置き換えられており、かつ／または１つのＣＨ基がＮによって置き換えられている、飽和または部分的に不飽和のＣ5-6−シクロアルキル基、
１つのＣＨ2基が−ＮＲN−もしくは−Ｏ−によって置き換えられており、第２のＣＨ2基が−ＮＲN−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）2−によって置き換えられており、かつ／または１つのＣＨ基がＮによって置き換えられている、飽和または部分的に不飽和のＣ5-6−シクロアルキル基、ならびに
２つのＣＨ2基が−ＮＲN−によって置き換えられているか、または一方のＣＨ2基が−ＮＲN−によって置き換えられており、他方のＣＨ2基が−Ｏ−によって置き換えられており、第３のＣＨ2基が−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）2−によって置き換えられており、かつ／または１つのＣＨ基がＮによって置き換えられている、飽和または部分的に不飽和のＣ5-6−シクロアルキル基
から選択され、
【００６３】
ヘテロアリールは、テトラゾリル環、ピリジン−２−オニル環、＝Ｎ−、−ＮＨ−、−Ｏ−および−Ｓ−から互いに独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有している５員の芳香族複素環、ならびに１つまたは２つの＝Ｎ−原子を含有している６員の芳香族複素環から選択され、１つまたは複数のＮＨ基を有する芳香族複素環において、ＮＨ基のそれぞれは、ＮＲNによって置き換えられており、各ヘテロアリール基は、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ3、−ＣＮおよび−Ｏ−ＣＨ3から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい。
【００６４】
Ｒ5−Ｇ３：
一実施形態では、基Ｒ5は、Ｃ1-4−アルキル−、−ＣＮ、Ｃ3-6−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｈ2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−ＮＲN−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−ＮＲN−、Ｃ1-4−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲN−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲN−、−ＯＨ、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｏ−、ヘテロシクリル−Ｏ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールからなる群Ｒ5−Ｇ３から選択され、
列挙されている基に含まれる任意のアルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリル基またはサブ基は、１つまたは複数のＦ原子で置換されていてもよく、Ｈ3Ｃ−、Ｈ3Ｃ−Ｏ−および−ＣＮから独立に選択される１つまたは２つの基で置換されていてもよく、
【００６５】
ヘテロシクリルは、
１つのＣＨ2基が−ＮＲN−または−Ｏ−によって置き換えられている、シクロブチル基、
１つのＣＨ2基が−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲN−、−Ｏ−、−Ｓ（＝Ｏ）−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）2−によって置き換えられており、かつ／または１つのＣＨ基がＮによって置き換えられている、飽和または部分的に不飽和のＣ5-6−シクロアルキル基、
１つのＣＨ2基が−ＮＲN−もしくは−Ｏ−によって置き換えられており、第２のＣＨ2基が−ＮＲN−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）2−によって置き換えられており、かつ／または１つのＣＨ基がＮによって置き換えられている、飽和または部分的に不飽和のＣ5-6−シクロアルキル基、ならびに
２つのＣＨ2基が−ＮＲN−によって置き換えられているか、または一方のＣＨ2基が−ＮＲN−によって置き換えられており、他方のＣＨ2基が−Ｏ−によって置き換えられており、第３のＣＨ2基が−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）2−によって置き換えられており、かつ／または１つのＣＨ基がＮによって置き換えられている、飽和または部分的に不飽和のＣ5-6−シクロアルキル基
から選択され、
ヘテロアリールは、ピリジン−２−オニル環、＝Ｎ−、−ＮＨ−、−Ｏ−および−Ｓ−から互いに独立に選択される１または２個のヘテロ原子を含有している５員の芳香族複素環、ならびに１つまたは２つの＝Ｎ−原子を含有している６員の芳香族複素環から選択され、１つまたは複数のＮＨ基を有する芳香族複素環において、ＮＨ基のそれぞれは、ＮＲNによって置き換えられており、各ヘテロアリール基は、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ3、−ＣＮおよび−Ｏ−ＣＨ3から独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい。
【００６６】
Ｒ5−Ｇ３ａ：
一実施形態では、基Ｒ5は、Ｃ1-4−アルキル−、−ＣＮ、Ｃ3-6−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｈ2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−ＮＲN−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ（ＣＨ3）3、Ｃ1-4−アルキル−ＮＲN−、Ｃ1-4−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲN−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲN−、−ＯＨ、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｏ−、ヘテロシクリル−Ｏ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−、ヘテロシクリル、フェニルおよびヘテロアリールからなる群Ｒ5−Ｇ３ａから選択され、
列挙されている基に含まれる任意のアルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリル基またはサブ基は、１つまたは複数のＦ原子で置換されていてもよく、Ｈ3Ｃ−、ＨＯ−、Ｈ3Ｃ−Ｏ−および−ＣＮから独立に選択される１つまたは２つの基で置換されていてもよく、
【００６７】
ヘテロシクリルは、
１つのＣＨ2基が−ＮＲN−または−Ｏ−によって置き換えられている、シクロブチル基、
１つのＣＨ2基が−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲN−、−Ｏ−、−Ｓ（＝Ｏ）−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）2−によって置き換えられており、かつ／または１つのＣＨ基がＮによって置き換えられている、飽和または部分的に不飽和のＣ5-6−シクロアルキル基、
１つのＣＨ2基が−ＮＲN−もしくは−Ｏ−によって置き換えられており、第２のＣＨ2基が−ＮＲN−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）2−によって置き換えられており、かつ／または１つのＣＨ基がＮによって置き換えられている、飽和または部分的に不飽和のＣ5-6−シクロアルキル基、ならびに
２つのＣＨ2基が−ＮＲN−によって置き換えられているか、または一方のＣＨ2基が−ＮＲN−によって置き換えられており、他方のＣＨ2基が−Ｏ−によって置き換えられており、第３のＣＨ2基が−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）2−によって置き換えられており、かつ／または１つのＣＨ基がＮによって置き換えられている、飽和または部分的に不飽和のＣ5-6−シクロアルキル基
から選択され、
ヘテロアリールは、ピリジン−２−オニル環、＝Ｎ−、−ＮＨ−、−Ｏ−および−Ｓ−から互いに独立に選択される１または２個のヘテロ原子を含有している５員の芳香族複素環、ならびに１つまたは２つの＝Ｎ−原子を含有している６員の芳香族複素環から選択され、１つまたは複数のＮＨ基を有する芳香族複素環において、ＮＨ基のそれぞれは、ＮＲNによって置き換えられており、各ヘテロアリール基は、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ3、−ＣＮおよび−Ｏ−ＣＨ3から独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい。
【００６８】
Ｒ5−Ｇ４：
別の実施形態では、基Ｒ5は、Ｃ1-2−アルキル−、−ＣＮ、Ｃ3-5−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｈ2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ3、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｎ（ＣＨ3）2、Ｈ3Ｃ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、Ｈ3Ｃ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＣＨ3−、Ｈ3Ｃ−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨ−、Ｈ3Ｃ−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＣＨ3−、−ＯＨ、Ｃ1-3−アルキル−Ｏ−、Ｃ1-2−アルキル−Ｏ−Ｃ2−アルキル−Ｏ−、Ｃ3-5−シクロアルキル−Ｏ−、ヘテロシクリル−Ｏ−、Ｈ3Ｃ−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｈ3Ｃ−Ｓ（＝Ｏ）2−、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールからなる群Ｒ5−Ｇ４から選択され、
ヘテロシクリルは、
アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、ピロリジン−２−オニル、テトラヒドロフラニル、スルホラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、１，１−ジオキソ−テトラヒドロチオピラニル、モルホリニルおよびオキサゾリジン−２−オニル環から選択され、これらの環のそれぞれは、１つのＣＨ3で置換されていてもよく、ＮＨ基は、存在する場合には、ＮＳ（＝Ｏ）2−Ｃ1-3−アルキルで置き換えられていてもよく、
ヘテロアリールは、
ピリジン−２−オニル、イミダゾリル、ピラゾリルおよびオキサゾリル環から選択され、ＮＨ基を有するヘテロアリール基において、この単位は、Ｎ−ＣＨ3基によって置き換えられていてもよい。
【００６９】
Ｒ5−Ｇ４ａ：
別の実施形態では、基Ｒ5は、Ｃ1-2−アルキル−、−ＣＮ、２−ヒドロキシ−イソブチル、Ｃ3-5−シクロアルキル、１−ヒドロキシ−シクロプロピル、４，４−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−シクロヘキサ−１−イル、ヘテロシクリル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｈ2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ3、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｎ（ＣＨ3）2、Ｈ3Ｃ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、Ｈ3Ｃ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＣＨ3−、Ｈ3Ｃ−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨ−、Ｈ3Ｃ−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＣＨ3−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ（ＣＨ3）3、−ＯＨ、Ｃ1-3−アルキル−Ｏ−、Ｃ1-2−アルキル−Ｏ−Ｃ2−アルキル−Ｏ−、Ｃ3-5−シクロアルキル−Ｏ−、ヘテロシクリル−Ｏ−、Ｈ3Ｃ−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｈ3Ｃ−Ｓ（＝Ｏ）2−、ヘテロシクリル、フェニル、およびヘテロアリールからなる群Ｒ5−Ｇ４ａから選択され、
【００７０】
ヘテロシクリルは、
アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、ピロリジン−２−オニル、テトラヒドロフラニル、スルホラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、１，１−ジオキソ−テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、１，１−ジオキソ−イソチアゾリジン−２−イルおよびオキサゾリジン−２−オニル環から選択され、これらの環のそれぞれは、１つのＣＨ3または１つのＯＨ基で置換されていてもよく、ＮＨ基は、存在する場合には、ＮＳ（＝Ｏ）2−Ｃ1-3−アルキルで置き換えられていてもよく、
ヘテロアリールは、
ピリジン−２−オニル、ピリジニル、イミダゾリル、ピラゾリルおよびオキサゾリル環から選択され、これらの環のそれぞれは、Ｈ3Ｃ−Ｏ−基で置換されていてもよく、ＮＨ基を有するヘテロアリール基において、この単位は、Ｎ−ＣＨ3基によって置き換えられていてもよい。
【００７１】
Ｒ5−Ｇ５：
別の実施形態によれば、基Ｒ5は、−ＣＨ3、シクロプロピル、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ3、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｎ（ＣＨ3）2、
−Ｎ（ＣＨ3）Ｓ（＝Ｏ）2ＣＨ3、−ＯＨ、−Ｏ−ＣＨ3、−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ3、−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ3、−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ3、−Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ3、−Ｓ（＝Ｏ）2ＣＨ3、
【化１９】
2015511613.tif 000021
からなる群Ｒ5−Ｇ５から選択される。
【００７２】
Ｒ5−Ｇ５ａ：
別の実施形態によれば、基Ｒ5は、−ＣＨ3、シクロプロピル、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ3、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｎ（ＣＨ3）2、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ3、−ＮＨＳ（＝Ｏ）2ＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）Ｓ（＝Ｏ）2ＣＨ3、ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ（ＣＨ3）3、−ＯＨ、−Ｏ−ＣＨ3、−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ3、−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ3、−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ3、−Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ3、
−Ｓ（＝Ｏ）2ＣＨ3、
【化２０】
2015511613.tif 000022
からなる群Ｒ5−Ｇ５ａから選択される。
【００７３】
Ｒ6
Ｒ6−Ｇ１：
基Ｒ6は、好ましくは、本明細書で先に定義の群Ｒ6−Ｇ１から選択される。
【００７４】
Ｒ6−Ｇ２：
別の実施形態では、基Ｒ6は、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、Ｃ1-3−アルキル、シクロプロピル、ＨＯ−Ｃ1-3−アルキル−、Ｈ3Ｃ−Ｏ−Ｃ1-3−アルキル−、Ｈ3Ｃ−Ｏ−、−Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ3および−Ｓ（＝Ｏ）2−ＣＨ3からなる群Ｒ6−Ｇ２から選択され、列挙されている基に含まれる任意のアルキルおよびシクロアルキル基またはサブ基は、１つまたは複数のＦ原子で置換されていてもよい。
Ｒ6−Ｇ２ａ：
一実施形態では、基Ｒ6は、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、Ｃ1-3−アルキル、シクロプロピル、ＨＯ−Ｃ1-4−アルキル−、Ｈ3Ｃ−Ｏ−Ｃ1-4−アルキル−、Ｈ3Ｃ−Ｏ−、−Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ3、および−Ｓ（＝Ｏ）2−ＣＨ3からなる群Ｒ6−Ｇ２ａから選択され、列挙されている基に含まれる任意のアルキルおよびシクロアルキル基またはサブ基は、１つまたは複数のＦ原子で置換されていてもよい。
【００７５】
Ｒ6−Ｇ３：
別の実施形態では、基Ｒ6は、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＨ3、−ＣＦ3、−ＯＣＨ3、−ＯＣＦ3、−Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ3および−Ｓ（＝Ｏ）2−ＣＨ3からなる群Ｒ6−Ｇ３から選択される。
Ｒ6−Ｇ３ａ：
別の実施形態では、基Ｒ6は、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ1-3アルキル、シクロプロピル、ＨＯ−Ｃ1-4アルキル−、−ＣＮ、−ＣＦ3、−ＯＣＨ3、−ＯＣＦ3、−Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ3および−Ｓ（＝Ｏ）2−ＣＨ3からなる群Ｒ6−Ｇ３ａから選択される。
Ｒ6−Ｇ４：
別の実施形態では、基Ｒ6は、Ｆ、−ＣＨ3、ＣＮおよび−ＯＣＨ3からなる群Ｒ6−Ｇ４から選択される。
Ｒ6−Ｇ４ａ：
別の実施形態では、基Ｒ6は、Ｆ、−ＣＨ3、−ＣＨ2−ＣＨ3、−ＣＨ（ＣＨ3）2、シクロプロピル、ＨＯ−ＣＨ（ＣＨ3）2−、ＨＯ−ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）2−、ＨＯ−Ｃ（ＣＨ3）2−ＣＨ2−、−ＣＦ3、ＣＮおよび−ＯＣＨ3からなる群Ｒ6−Ｇ４ａから選択される。
【００７６】
ＲN
ＲN−Ｇ１：
基ＲNは、好ましくは、本明細書で先に定義の群ＲN−Ｇ１から選択される。
ＲN−Ｇ２：
別の実施形態では、基ＲNは、Ｈ、Ｃ1-3アルキル、Ｈ3Ｃ−Ｃ（＝Ｏ）−およびＣ1-3アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−からなる群ＲN−Ｇ２から選択される。
ＲN−Ｇ３：
別の実施形態では、基ＲNは、Ｈ、Ｈ3Ｃ−、Ｈ3Ｃ−Ｃ（＝Ｏ）−およびＣ1-3アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−からなる群ＲN−Ｇ３から選択される。
【００７７】
ｍ：
添え字ｍは、０、１、２または３から選択される整数である。
一実施形態によれば、添え字ｍは、０、１または２である。
別の実施形態によれば、添え字ｍは、１または２である。
別の実施形態によれば、添え字ｍは、１である。
別の実施形態によれば、添え字ｍは、２である。
本発明による好ましい亜属実施形態（Ｅ）の例を、以下の表に示す。各実施形態の各置換基は、本明細書で先に記載した定義に従って定義され、式Ｉのすべての他の置換基は、本明細書で先に記載した定義に従って定義される。
【００７８】
【表１】
2015511613.tif 000023
【００７９】
以下の式Ｉの化合物の好ましい実施形態を、一般式（Ｉ．１）〜（Ｉ．３）を使用して説明する。その任意の互変異性体、溶媒和物、水和物および塩、特に薬学的に許容されるその塩も包含される。
【００８０】
【化２１】
2015511613.tif 000024
【００８１】
好ましいのは、
Ｒ1が、
【化２２】
2015511613.tif 000025
からなる群から選択され、
各基は、１つの基Ｒ3で置換されており、Ｒ4から独立に選択される１つまたは２つの基でさらに置換されていてもよく、
Ｒ2が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｈ2ＦＣ−、Ｆ3Ｃ−、ＮＣ−およびＦ3Ｃ−Ｏ−からなる群から選択され、
【００８２】
Ｒ3が、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ3-6−シクロアルキル−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−、およびＣ3-6−シクロアルキル−Ｏ−からなる群から選択され、
列挙されている基に含まれる各アルキルおよびシクロアルキル基ならびに各アルキルおよびシクロアルキルサブ基は、Ｒ5から独立に選択される１〜３個の基で置換されており、１つまたは複数のＦ原子で置換されていてもよく、
あるいは、Ｒ3が、Ｈ3Ｃ−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロシクリル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｈ2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-3−アルキル−ＮＲN−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲN−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲN−、ヘテロシクリル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲN−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲN−、ヘテロシクリル−Ｏ−、フェニル−Ｏ−、ヘテロアリール−Ｏ−、ヘテロシクリル−Ｓ（＝Ｏ）2−、Ｈ2Ｎ−Ｓ（＝Ｏ）2−、ヘテロシクリル、フェニルおよびヘテロアリールから選択され、
列挙されている基に含まれる各アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリル基またはサブ基は、Ｒ5から独立に選択される１つまたは２つの基で置換されていてもよく、１つまたは複数のＦ原子で置換されていてもよく、
各フェニルおよびヘテロアリール基は、Ｒ6から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
ヘテロシクリルは、
１つのＣＨ2基が−ＮＨ−または−Ｏ−によって置き換えられている、シクロブチル基、
１つのＣＨ2基が−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨ−、−Ｏ−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）2−によって置き換えられており、かつ／または１つのＣＨ基がＮによって置き換えられている、飽和または一不飽和のＣ5-6−シクロアルキル基、
１つのＣＨ2基が−ＮＨ−もしくは−Ｏ−によって置き換えられており、第２のＣＨ2基が−Ｃ（＝Ｏ）−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）2−によって置き換えられており、かつ／または１つのＣＨ基がＮによって置き換えられている、飽和または一不飽和のＣ5-6−シクロアルキル基
から選択され、
【００８３】
ヘテロアリールは、ピリジン−２−オニル環、＝Ｎ−、−ＮＨ−、ＯおよびＳから互いに独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有している５員の芳香族複素環、ならびに１つまたは２つの＝Ｎ−原子を含有している６員の芳香族複素環から選択され、
１つまたは複数のＮＨ基を有するヘテロアリールおよびヘテロシクリル環において、ＮＨ基のそれぞれは、ＮＲNまたはＮＲ5によって置き換えられており、
ただし、Ｒ3が全体で、Ｃ1-4−アルキル−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ1-4−アルキル、ＨＯ−Ｃ1-4−アルキル、およびＣ1-4−アルキル−Ｏ−になることはできず、
Ｒ4が、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、−ＣＨ3、−ＣＦ3、イソプロピル、シクロプロピル、Ｈ3Ｃ−Ｏ−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−Ｏ−およびＦ3Ｃ−Ｏ−からなる群から選択され、
Ｒ5が、Ｃ1-4−アルキル−、−ＣＮ、Ｃ3-6−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｈ2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−ＮＲN−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−ＮＲN−、Ｃ1-4−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲN−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲN−、−ＯＨ、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｏ−、ヘテロシクリル−Ｏ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールからなる群から選択され、
列挙されている基に含まれる任意のアルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリル基またはサブ基は、１つまたは複数のＦ原子で置換されていてもよく、Ｈ3Ｃ−、Ｈ3Ｃ−Ｏ−および−ＣＮから独立に選択される１つまたは２つの基で置換されていてもよく、
【００８４】
ヘテロシクリルは、
１つのＣＨ2基が−ＮＲN−または−Ｏ−によって置き換えられている、シクロブチル基、
１つのＣＨ2基が−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲN−、−Ｏ−、−Ｓ（＝Ｏ）−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）2−によって置き換えられており、かつ／または１つのＣＨ基がＮによって置き換えられている、飽和または部分的に不飽和のＣ5-6−シクロアルキル基、
１つのＣＨ2基が−ＮＲN−もしくは−Ｏ−によって置き換えられており、第２のＣＨ2基が−ＮＲN−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）2−によって置き換えられており、かつ／または１つのＣＨ基がＮによって置き換えられている、飽和または部分的に不飽和のＣ5-6−シクロアルキル基、ならびに
２つのＣＨ2基が−ＮＲN−によって置き換えられているか、または一方のＣＨ2基が−ＮＲN−によって置き換えられており、他方のＣＨ2基が−Ｏ−によって置き換えられており、第３のＣＨ2基が−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）2−によって置き換えられており、かつ／または１つのＣＨ基がＮによって置き換えられている、飽和または部分的に不飽和のＣ5-6−シクロアルキル基
から選択され、
【００８５】
ヘテロアリールは、ピリジン−２−オニル環、＝Ｎ−、−ＮＨ−、−Ｏ−および−Ｓ−から互いに独立に選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含有している５員の芳香族複素環、ならびに１つまたは２つの＝Ｎ−原子を含有している６員の芳香族複素環から選択され、１つまたは複数のＮＨ基を有する芳香族複素環において、ＮＨ基のそれぞれは、ＮＲNによって置き換えられており、各ヘテロアリール基は、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ3、−ＣＮおよび−Ｏ−ＣＨ3から独立に選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよく、
Ｒ6が、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＨ3、−ＣＦ3、−ＯＣＨ3、−ＯＣＦ3、−Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ3、および−Ｓ（＝Ｏ）2−ＣＨ3からなる群から選択され、
ＲNが、Ｈ、Ｈ3Ｃ−、Ｈ3Ｃ−Ｃ（＝Ｏ）−およびＣ1-3−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−からなる群から選択され、
ｍが、１または２である、
式Ｉの化合物および薬学的に許容されるその塩である。
【００８６】
より好ましいのは、
【化２３】
2015511613.tif 000026
であり、
Ｒ2が、Ｆ、ＣｌおよびＮＣ−からなる群から選択され、
【００８７】
Ｒ3が、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ3-6−シクロアルキル−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−、およびＣ3-6−シクロアルキル−Ｏ−からなる群から選択され、
列挙されている基に含まれる各アルキルおよびシクロアルキル基ならびに各アルキルおよびシクロアルキルサブ基は、Ｒ5から選択される１つの基で置換されており、１つまたは２つのＨ3Ｃ−基で置換されていてもよく、
あるいは、Ｒ3が、Ｈ3Ｃ−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロシクリル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｈ2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｈ3Ｃ−ＮＲN−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロシクリル−Ｏ−、ヘテロアリール−Ｏ−、Ｈ2Ｎ−Ｓ（＝Ｏ）2−、ヘテロシクリル、フェニルおよびヘテロアリールから選択され、
列挙されている基に含まれる各ヘテロシクリル基またはサブ基は、Ｒ5から独立に選択される１つまたは２つの基で置換されていてもよく、１つまたは複数のＦ原子で置換されていてもよく、
各フェニルおよびヘテロアリール基は、Ｒ6から独立に選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよく、
【００８８】
ヘテロシクリルは、
１つのＣＨ2基が−ＮＨ−または−Ｏ−によって置き換えられている、シクロブチル基、
１つのＣＨ2基が−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨ−、−Ｏ−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）2−によって置き換えられており、かつ／または１つのＣＨ基がＮによって置き換えられている、飽和または一不飽和のＣ5-6−シクロアルキル基、
１つのＣＨ2基が−ＮＨ−もしくは−Ｏ−によって置き換えられており、第２のＣＨ2基が−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）2−によって置き換えられており、かつ／または１つのＣＨ基がＮによって置き換えられている、飽和または一不飽和のＣ5-6−シクロアルキル基
から選択され、
【００８９】
ヘテロアリールは、＝Ｎ−、−ＮＨ−、−Ｏ−および−Ｓ−から互いに独立に選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含有している５員の芳香族複素環、ならびに１つまたは２つの＝Ｎ−原子を含有している６員の芳香族複素環から選択され、１つまたは複数のＮＨ基を有するヘテロアリールおよびヘテロシクリル環において、ＮＨ基のそれぞれは、ＮＲNまたはＮＲ5で置き換えられており、
ただし、Ｒ3が全体で、Ｃ1-4−アルキル−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ1-4−アルキル、ＨＯ−Ｃ1-4−アルキル、およびＣ1-4−アルキル−Ｏ−になることはできず、
Ｒ5が、Ｃ1-4−アルキル−、−ＣＮ、Ｃ3-6−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｈ2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−ＮＲN−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−ＮＲN−、Ｃ1-4−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲN−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲN−、−ＯＨ、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｏ−、ヘテロシクリル−Ｏ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールからなる群から選択され、
列挙されている基に含まれる任意のアルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリル基またはサブ基は、１つまたは複数のＦ原子で置換されていてもよく、Ｈ3Ｃ−、Ｈ3Ｃ−Ｏ−および−ＣＮから独立に選択される１つまたは２つの基で置換されていてもよく、
【００９０】
ヘテロシクリルは、
１つのＣＨ2基が−ＮＲN−または−Ｏ−によって置き換えられている、シクロブチル基、
１つのＣＨ2基が−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲN−、−Ｏ−、−Ｓ（＝Ｏ）−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）2−によって置き換えられており、かつ／または１つのＣＨ基がＮによって置き換えられている、飽和または部分的に不飽和のＣ5-6−シクロアルキル基、
１つのＣＨ2基が−ＮＲN−もしくは−Ｏ−によって置き換えられており、第２のＣＨ2基が−ＮＲN−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）2−によって置き換えられており、かつ／または１つのＣＨ基がＮによって置き換えられている、飽和または部分的に不飽和のＣ5-6−シクロアルキル基、ならびに
２つのＣＨ2基が−ＮＲN−によって置き換えられているか、または一方のＣＨ2基が−ＮＲN−によって置き換えられており、他方のＣＨ2基が−Ｏ−によって置き換えられており、第３のＣＨ2基が−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）2−によって置き換えられており、かつ／または１つのＣＨ基がＮによって置き換えられている、飽和または部分的に不飽和のＣ5-6−シクロアルキル基
から選択され、
【００９１】
ヘテロアリールは、ピリジン−２−オニル環、＝Ｎ−、−ＮＨ−、−Ｏ−および−Ｓ−から互いに独立に選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含有している５員の芳香族複素環、ならびに１つまたは２つの＝Ｎ−原子を含有している６員の芳香族複素環から選択され、１つまたは複数のＮＨ基を有する芳香族複素環において、ＮＨ基のそれぞれは、ＮＲNによって置き換えられており、各ヘテロアリール基は、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ3、−ＣＮおよび−Ｏ−ＣＨ3から独立に選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよく、
Ｒ6が、Ｆ、−ＣＨ3、ＣＮおよび−ＯＣＨ3からなる群から選択され、
ＲNが、Ｈ、Ｈ3Ｃ−、Ｈ3Ｃ−Ｃ（＝Ｏ）−およびＣ1-3−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−からなる群から選択され、
ｍが、１または２である、
式Ｉの化合物および薬学的に許容されるその塩である。
【００９２】
好ましいのは、
【化２４】
2015511613.tif 000027
であり、
Ｒ3が、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ3-6−シクロアルキル−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−、およびＣ3-6−シクロアルキル−Ｏ−からなる群から選択され、
列挙されている基に含まれる各アルキルおよびシクロアルキル基ならびに各アルキルおよびシクロアルキルサブ基は、Ｒ5から独立に選択される１〜３個の基で置換されており、１〜３個のＦ原子で置換されていてもよく、
あるいは、Ｒ3が、１つのＨＯ−またはＨ3Ｃ−Ｏ−基で置換されているＣ3−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−；
Ｈ3Ｃ−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロシクリル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｈ2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、テトラヒドロピラン−４−イル−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-3−アルキル−ＮＲN−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲN−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲN−、ヘテロシクリル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲN−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲN−、ヘテロシクリル−Ｏ−、フェニル−Ｏ−、ヘテロアリール−Ｏ−、ヘテロシクリル−Ｓ（＝Ｏ）2−、Ｈ2Ｎ−Ｓ（＝Ｏ）2−、ヘテロシクリル、フェニルおよびヘテロアリール
から選択され、
列挙されている基に含まれる各アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリル基またはサブ基は、Ｒ5から独立に選択される１つまたは２つの基で置換されており、１〜３個のＦ原子で置換されていてもよく、
各フェニルおよびヘテロアリール基は、Ｒ6から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
【００９３】
ヘテロシクリルは、
１つのＣＨ2基が−ＮＨ−または−Ｏ−によって置き換えられている、シクロブチル基、
１つのＣＨ2基が−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨ−、−Ｏ−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）2−によって置き換えられており、かつ／または１つのＣＨ基がＮによって置き換えられている、飽和または一不飽和のＣ5-7−シクロアルキル基、
１つのＣＨ2基が−ＮＨ−もしくは−Ｏ−によって置き換えられており、第２のＣＨ2基が、−Ｃ（＝Ｏ）−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）2−によって置き換えられており、かつ／または１つのＣＨ基がＮによって置き換えられている、飽和または一不飽和のＣ5-6−シクロアルキル基
から選択され、
【００９４】
ヘテロアリールは、
テトラゾリル、＝Ｎ−、−ＮＨ−、ＯおよびＳから互いに独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有している５員の芳香族複素環、ならびに１つまたは２つの＝Ｎ−原子を含有している６員の芳香族複素環から選択され、−ＨＣ＝Ｎ−単位は、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−によって置き換えられていてもよく、
１つまたは複数のＮＨ基を有するヘテロアリールおよびヘテロシクリル環において、ＮＨ基のそれぞれは、ＮＲNまたはＮＲ5によって置き換えられており
ただし、Ｒ3が全体で、Ｃ1-4−アルキル−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ1-4−アルキル、ＨＯ−Ｃ1-4−アルキル、およびＣ1-4−アルキル−Ｏ−になることはできず、
Ｒ5が、Ｃ1-4−アルキル−、−ＣＮ、Ｃ3-6−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｈ2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−ＮＲN−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ（ＣＨ3）3、Ｃ1-4−アルキル−ＮＲN−、Ｃ1-4−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲN−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲN−、−ＯＨ、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｏ−、ヘテロシクリル−Ｏ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−、ヘテロシクリル、フェニルおよびヘテロアリールからなる群から選択され、
列挙されている基に含まれる任意のアルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリル基またはサブ基は、１つまたは複数のＦ原子で置換されていてもよく、Ｈ3Ｃ−、ＨＯ−、Ｈ3Ｃ−Ｏ−および−ＣＮから独立に選択される１つまたは２つの基で置換されていてもよく、
【００９５】
ヘテロシクリルは、
１つのＣＨ2基が−ＮＲN−または−Ｏ−によって置き換えられている、シクロブチル基、
１つのＣＨ2基が−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲN−、−Ｏ−、−Ｓ（＝Ｏ）−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）2−によって置き換えられており、かつ／または１つのＣＨ基がＮによって置き換えられている、飽和または部分的に不飽和のＣ5-6−シクロアルキル基、
１つのＣＨ2基が−ＮＲN−もしくは−Ｏ−によって置き換えられており、第２のＣＨ2基が−ＮＲN−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）2−によって置き換えられており、かつ／または１つのＣＨ基がＮによって置き換えられている、飽和または部分的に不飽和のＣ5-6−シクロアルキル基、ならびに
２つのＣＨ2基が−ＮＲN−によって置き換えられているか、または一方のＣＨ2基が−ＮＲN−によって置き換えられており、他方のＣＨ2基が−Ｏ−によって置き換えられており、第３のＣＨ2基が−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）2−によって置き換えられており、かつ／または１つのＣＨ基がＮによって置き換えられている、飽和または部分的に不飽和のＣ5-6−シクロアルキル基
から選択され、
【００９６】
ヘテロアリールは、
ピリジン−２−オニル環、＝Ｎ−、−ＮＨ−、−Ｏ−および−Ｓ−から互いに独立に選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含有している５員の芳香族複素環、ならびに１つまたは２つの＝Ｎ−原子を含有している６員の芳香族複素環から選択され、１つまたは複数のＮＨ基を有する芳香族複素環において、ＮＨ基のそれぞれは、ＮＲNによって置き換えられており、各ヘテロアリール基は、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ3、−ＣＮおよび−Ｏ−ＣＨ3から独立に選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよく、
Ｒ6が、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ1-3−アルキル、シクロプロピル、ＨＯ−Ｃ1-4−アルキル−、−ＣＮ、−ＣＦ3、−ＯＣＨ3、−ＯＣＦ3、−Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ3、および−Ｓ（＝Ｏ）2−ＣＨ3からなる群から選択され、
ＲNが、Ｈ、Ｈ3Ｃ−、Ｈ3Ｃ−Ｃ（＝Ｏ）−およびＣ1-3−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−からなる群から選択される、
式（Ｉ．２）の化合物および薬学的に許容されるその塩である。
【００９７】
好ましいのは、
【化２５】
2015511613.tif 000028
であり、
【００９８】
Ｒ3が、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ3-6−シクロアルキル−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−、およびＣ3-6−シクロアルキル−Ｏ−からなる群から選択され、
列挙されている基に含まれる各アルキルおよびシクロアルキル基ならびに各アルキルおよびシクロアルキルサブ基は、Ｒ5から独立に選択される１〜３個の基で置換されており、１〜３個のＦ原子で置換されていてもよく、
あるいは、Ｒ3が、１つのＨＯ−またはＨ3Ｃ−Ｏ−基で置換されているＣ3−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−；
Ｈ3Ｃ−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロシクリル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｈ2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、テトラヒドロピラン−４−イル−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-3−アルキル−ＮＲN−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲN−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲN−、ヘテロシクリル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲN−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲN−、ヘテロシクリル−Ｏ−、フェニル−Ｏ−、ヘテロアリール−Ｏ−、ヘテロシクリル−Ｓ（＝Ｏ）2−、Ｈ2Ｎ−Ｓ（＝Ｏ）2−、ヘテロシクリル、フェニルおよびヘテロアリール
から選択され、
列挙されている基に含まれる各アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリル基またはサブ基は、Ｒ5から独立に選択される１つまたは２つの基で置換されていてもよく、１〜３個のＦ原子で置換されていてもよく、
各フェニルおよびヘテロアリール基は、Ｒ6から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
【００９９】
ヘテロシクリルは、
１つのＣＨ2基が−ＮＨ−または−Ｏ−によって置き換えられている、シクロブチル基、
１つのＣＨ2基が−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨ−、−Ｏ−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）2−によって置き換えられており、かつ／または１つのＣＨ基がＮによって置き換えられている、飽和または一不飽和のＣ5-7−シクロアルキル基、
１つのＣＨ2基が−ＮＨ−もしくは−Ｏ−によって置き換えられており、第２のＣＨ2基が、−Ｃ（＝Ｏ）−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）2−によって置き換えられており、かつ／または１つのＣＨ基がＮによって置き換えられている、飽和または一不飽和のＣ5-6−シクロアルキル基
から選択され、
【０１００】
ヘテロアリールは、
テトラゾリル、＝Ｎ−、−ＮＨ−、ＯおよびＳから互いに独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有している５員の芳香族複素環、ならびに１つまたは２つの＝Ｎ−原子を含有している６員の芳香族複素環から選択され、−ＨＣ＝Ｎ−単位は、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−によって置き換えられていてもよく、
１つまたは複数のＮＨ基を有するヘテロアリールおよびヘテロシクリル環において、ＮＨ基のそれぞれは、ＮＲNまたはＮＲ5によって置き換えられており
ただし、Ｒ3が全体で、Ｃ1-4−アルキル−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ1-4−アルキル、ＨＯ−Ｃ1-4−アルキル、およびＣ1-4−アルキル−Ｏ−になることはできず、
Ｒ5が、Ｃ1-4−アルキル−、−ＣＮ、Ｃ3-6−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｈ2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−ＮＲN−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ（ＣＨ3）3、Ｃ1-4−アルキル−ＮＲN−、Ｃ1-4−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲN−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲN−、−ＯＨ、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｏ−、ヘテロシクリル−Ｏ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−、ヘテロシクリル、フェニルおよびヘテロアリールからなる群から選択され、
列挙されている基に含まれる任意のアルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリル基またはサブ基は、１つまたは複数のＦ原子で置換されていてもよく、Ｈ3Ｃ−、ＨＯ−、Ｈ3Ｃ−Ｏ−および−ＣＮから独立に選択される１つまたは２つの基で置換されていてもよく、
【０１０１】
ヘテロシクリルは、
１つのＣＨ2基が−ＮＲN−または−Ｏ−によって置き換えられている、シクロブチル基、
１つのＣＨ2基が−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲN−、−Ｏ−、−Ｓ（＝Ｏ）−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）2−によって置き換えられており、かつ／または１つのＣＨ基がＮによって置き換えられている、飽和または部分的に不飽和のＣ5-6−シクロアルキル基、
１つのＣＨ2基が−ＮＲN−もしくは−Ｏ−によって置き換えられており、第２のＣＨ2基が−ＮＲN−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）2−によって置き換えられており、かつ／または１つのＣＨ基がＮによって置き換えられている、飽和または部分的に不飽和のＣ5-6−シクロアルキル基、ならびに
２つのＣＨ2基が−ＮＲN−によって置き換えられているか、または一方のＣＨ2基が−ＮＲN−によって置き換えられており、他方のＣＨ2基が−Ｏ−によって置き換えられており、第３のＣＨ2基が−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）2−によって置き換えられており、かつ／または１つのＣＨ基がＮによって置き換えられている、飽和または部分的に不飽和のＣ5-6−シクロアルキル基
から選択され、
ヘテロアリールは、
ピリジン−２−オニル環、＝Ｎ−、−ＮＨ−、−Ｏ−および−Ｓ−から互いに独立に選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含有している５員の芳香族複素環、ならびに１つまたは２つの＝Ｎ−原子を含有している６員の芳香族複素環から選択され、１つまたは複数のＮＨ基を有する芳香族複素環において、ＮＨ基のそれぞれは、ＮＲNによって置き換えられており、各ヘテロアリール基は、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ3、−ＣＮおよび−Ｏ−ＣＨ3から独立に選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよく、
Ｒ6が、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ1-3−アルキル、シクロプロピル、ＨＯ−Ｃ1-4−アルキル−、−ＣＮ、−ＣＦ3、−ＯＣＨ3、−ＯＣＦ3、−Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ3、および−Ｓ（＝Ｏ）2−ＣＨ3からなる群から選択され、
ＲNが、Ｈ、Ｈ3Ｃ−、Ｈ3Ｃ−Ｃ（＝Ｏ）−およびＣ1-3−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−からなる群から選択される、
式（Ｉ．３）の化合物および薬学的に許容されるその塩である。
【０１０２】
特に好ましい化合物、ならびにそれらの互変異性体および立体異性体、その塩、または任意のその溶媒和物もしくは水和物を、以下の実験部分に記載する。
【０１０３】
本発明による化合物およびそれらの中間体は、有機合成の文献に記載の、当業者に公知の合成方法を使用して得ることができる。好ましくは、化合物は、特に実験部分に記載の通り、以下により完全に説明される調製方法と同様にして得られる。ある場合には、反応スキームを実施するのに採用される順序は、変えることができる。当業者には公知であるが、ここでは詳説されていないこれらの反応の変形形態を使用することもできる。本発明による化合物を調製するための一般的な方法は、以下のスキームを研究することによって当業者には明らかになろう。出発化合物は市販されており、または文献もしくは本明細書に記載の方法によって調製することができ、または類似のもしくは同様の方式で調製することができる。反応を実施する前に、化合物における任意の対応する官能基を、通常の保護基を使用して保護することができる。これらの保護基は、当業者に周知の方法を使用して、反応順序における適切な段階で、再び切断することができる。
【０１０４】
本発明の化合物Ｉは、好ましくはスキーム１に概説した通り、保護形態または遮蔽形態のカルボン酸官能基を担持する前駆体１から得られる。Ｒ1、Ｒ2およびｍは、本明細書で先および以下に定義の意味を有する。カルボン酸に適した前駆体基は、例えば、カルボン酸エステル、カルボン酸アミド、シアノ、オレフィン、オキサゾールまたはチアゾールであり得る。これらすべての基は、有機化学文献に記載されている当業者に公知の異なる手段によって、カルボン酸官能基に変形されている。好ましい前駆体基は、Ｃ1-4−アルキルまたはベンジルカルボキシラートであり、これらのそれぞれは、フッ素、メチルおよび／またはメトキシでさらに一置換または多置換されていてもよい。これらのエステル基を、塩酸もしくは硫酸などの酸、または水酸化リチウム、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物を用いて加水分解すると、カルボン酸官能基を得ることができる。加水分解は、好ましくは、水性溶媒、例えば水およびテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、アルコール、例えばメタノール、エタノールおよびイソプロパノール、またはジメチルスルホキシド中で、０〜１２０℃において実施される。ｔｅｒｔ−ブチルエステルは、好ましくは、酸性条件下で、例えばトリフルオロ酢酸または塩酸の下で、ジクロロメタン、１，４−ジオキサン、イソプロパノールまたは酢酸エチルなどの溶媒中で切断される。ベンジルエステルは、有利には、遷移金属、好ましくはパラジウム炭素の存在下で水素を使用して切断される。芳香環上にメトキシ基などの電子供与基を担持しているベンジルエステルは、酸化条件下で除去することもできる。硝酸セリウムアンモニウム（ＣＡＮ）または２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノキノン（ＤＤＱ）は、共にこの手法で一般に使用される試薬である。
【０１０５】
スキーム1:本発明の化合物を得るためのカルボン酸官能基の遊離
【化２６】
2015511613.tif 000029
【０１０６】
同様に、化合物１は、脱離基を担持しているインダン２、およびカルボン酸前駆体基で修飾されているフェノール３から得ることができる（スキーム２）。スキーム２のＲ1、Ｒ2およびｍは、本明細書で先および以下に定義の意味を有する。２における脱離基ＬＧは、求核置換を介して３におけるＯで置き換えられる。適切なＬＧは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メチルスルホニルオキシ、フェニルスルホニルオキシ、ｐ−トリルスルホニルオキシ、およびトリフルオロメチルスルホニルオキシであり得る。反応は、通常、塩基の存在下で、例えばトリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン、炭酸塩、例えばＬｉ2ＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3、Ｋ2ＣＯ3およびＣｓ2ＣＯ3、水酸化物、例えばＬｉＯＨ、ＮａＯＨおよびＫＯＨ、アルコラート、例えばＮａＯＭｅ、ＮａＯＥｔおよびＫＯｔＢｕ、水素化物、例えばＮａＨおよびＫＨ、アミド、例えばＮａＮＨ2、ＫＮ（ＳｉＭｅ3）2およびＬｉＮ（ｉＰｒ）2、ならびに酸化物、例えばＣａＯおよびＡｇ2Ｏの存在下で実施される。添加剤、例えば銀塩、例えばＡｇＮＯ3、ＡｇＯＳＯ2ＣＦ3およびＡｇ2ＣＯ3、クラウンエーテル、例えば１２−クラウン−４、１５−クラウン−５および１８−クラウン−６、ヘキサメチルリン酸トリアミド（ＨＭＰＴ）、ならびに１，３−ジメチル−３，４，５，６−ジヒドロ−２−ピリミジノン（ＤＭＰＵ）は、反応が進行するのに有益な場合があり、または必須の場合もある。好ましい溶媒は、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、アセトニトリル、アセトン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、アルコール、例えばエタノールもしくはイソプロパノール、水、またはその混合物であるが、これらの溶媒のすべてを、先に列挙した各添加剤および塩基と組み合わせられるわけではない。適切な反応温度は、−２０〜１４０℃の範囲である。
【０１０７】
スキーム2:前駆体1の調製
【化２７】
2015511613.tif 000030
【０１０８】
構成成分２および３を組み合わせるための代替の反応が、光延反応またはその変形形態である（スキーム３）。スキーム３のＲ1、Ｒ2およびｍは、本明細書で先および以下に定義の意味を有する。反応は、通常、ホスフィンおよびアゾジカルボン酸エステルまたはアミドを用いて、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、トルエン、ベンゼン、ジクロロメタンまたはその混合物中、−３０〜１００℃で実施される。しばしば使用されるホスフィンは、トリフェニルホスフィンおよびトリブチルホスフィンであり、これらは一般に、アゾジカルボン酸ジメチル、アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、アゾジカルボン酸ジ−（４−クロロベンジル）、アゾジカルボン酸ジベンジル、アゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル、アゾジカルボン酸ビス−（ジメチルアミド）、アゾジカルボン酸ジピペリジド、またはアゾジカルボン酸ジモルホリドと組み合わされる。
【０１０９】
スキーム3:前駆体1を得るための光延反応
【化２８】
2015511613.tif 000031
【０１１０】
中間体２’は、好都合には、インダノン４から得られ、インダノン４は、フェニルプロピオン酸誘導体５から調製することができる（スキーム４）。スキーム４のＲ1、Ｒ2およびｍは、本明細書で先および以下に定義の意味を有する。分子内アシル化（Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓアシル化）、５→４については、相当多数の手法が報告されている。反応は、カルボン酸、カルボン酸エステル、カルボン酸無水物、カルボン酸塩化物もしくはカルボン酸フッ化物、またはニトリルで出発して、触媒としてルイス酸を使用して実施することができる。以下のルイス酸は、より頻繁に使用されるルイス酸のいくつかである。臭化水素酸、ヨウ化水素酸、塩酸、硫酸、リン酸、Ｐ4Ｏ10、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ＣｌＳＯ3Ｈ、Ｓｃ（ＯＳＯ2ＣＦ3）3、Ｔｂ（ＯＳＯ2ＣＦ3）3、ＳｎＣｌ4、ＦｅＣｌ3、ＡｌＢｒ3、ＡｌＣｌ3、ＳｂＣｌ5、ＢＣｌ3、ＢＦ3、ＺｎＣｌ2、モンモリロナイト、ＰＯＣｌ3、およびＰＣｌ5。反応は、例えばジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、ニトロベンゼン、クロロベンゼン、二硫化炭素、その混合物中で、または追加の溶媒なしに過剰のルイス酸中で、０〜１８０℃において実施することができる。カルボン酸は、好ましくはポリリン酸中で０〜１２０℃において反応するが、カルボン酸塩化物は、好ましくはジクロロメタンまたは１，２−ジクロロエタン中、０〜８０℃においてＡｌＣｌ3と反応する。
【０１１１】
スキーム４におけるケト基のその後の還元は、有機合成では標準的な変換であり、これは、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウム、または水素化ジイソブチルアルミニウムを用いて達成することができる。水素化ホウ素ナトリウムは、水溶液またはアルコール溶液中で０〜６０℃において用いられるが、列挙した他の還元剤は、好ましくは、不活性な溶媒、例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジクロロメタンおよびトルエン中で−８０〜６０℃において使用される。ケト基の還元を、立体選択的な方式で実施して、鏡像異性的に濃縮された形態または純粋な形態のアルコールを提供することもできる。適切な不斉還元剤は、鏡像異性的に純粋な遷移金属触媒の存在下で、鏡像異性的に純粋な［１，３，２］オキサザボロール（コーリー−バクシ−柴田反応またはコーリー−Ｉｔｓｕｎｏ反応）またはギ酸、ギ酸塩、水素もしくはシランと組み合わされたボランである。先の手法に典型的な反応条件は、例えば、ジクロロメタン、トルエン、メタノール、テトラヒドロフランまたはその混合物中、０〜６０℃における、ボラン（例えばジメチルスルフィドと錯体を形成する）および（Ｒ）−または（Ｓ）−３，３−ジフェニル−１−メチルテトラヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−ピローロ［１，２−ｃ］［１，３，２］オキサザボロールである。不斉遷移金属触媒、例えばルテニウム錯体、例えばクロロ｛［（１Ｓ，２Ｓ）−（−）−２−アミノ−１，２−ジフェニルエチル］（４−トルエンスルホニル）−アミド｝−（メシチレン）ルテニウム（ＩＩ）を使用すると、例えば、塩基、例えばトリエチルアミンの存在下で、ジクロロメタン中、−２０〜６０℃においてギ酸を使用して、高い鏡像異性体過剰率でヒドロキシ化合物を得ることができる。
【０１１２】
スキーム4:中間体2’の調製
【化２９】
2015511613.tif 000032
【０１１３】
あるいは、インダノン４は、スキーム５に記載の通り合成することができる。Ｒ1、Ｒ2およびｍは、本明細書で先および以下に定義の意味を有する。ベンゼン６および３−ハロ−プロピオン酸もしくはその誘導体またはアクリル酸もしくはその誘導体で出発すると、Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓアルキル化およびアシル化反応を組み合わせることによって、ワンポットまたは２つの別個の反応で、必要なインダノン４を得ることができる（式１）。これらの反応は、ルイス酸、例えばトリフル酸、硫酸、リン酸、ＡｌＣｌ3、ＺｎＣｌ2および五酸化リンによって触媒され、好ましくは追加の溶媒なしに、過剰のルイス酸、またはジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、シクロヘキサンもしくは二硫化炭素中で、０〜１４０℃において実施される。好ましい組合せは、ジクロロメタンまたは１，２−ジクロロエタン（ｄｉｃｈｌｏｒｅｔｈａｎｅ）中、２０〜８０℃で化合物６、３−クロロ−プロピオニルクロリドおよびＡｌＣｌ3を含む。
エチニルベンゼン７で出発すると、一酸化炭素との遷移金属触媒型反応によって、インダノン４を得ることができる（式２）。ロジウムが好ましい触媒ベースであり、これは、ホスフィン、例えばトリフェニルホスフィン、および塩基、例えばトリエチルアミンと組み合わされ、溶媒、好ましくはテトラヒドロフラン中、高い一酸化炭素圧力、好ましくは５０〜１５０バールで、１５０〜２００℃において使用される（例えばJ. Org. Chem. 1993, 58, 5386-92参照）。
【０１１４】
また、遷移金属の存在下で、２−ハロまたは擬ハロで置換されているスチレン８と一酸化炭素を組み合わせると、インダノン４を調製することができる（式３）。パラジウム触媒が好ましく、これは、一酸化炭素または一酸化炭素供給源としてのモリブデンヘキサカルボニルと併用される。好ましい溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、および１，４−ジオキサンであり、これらは好ましくは、通常の加熱またはマイクロ波照射によって２０〜１５０℃で用いられる。この変換では、ピリジンおよび塩化テトラブチルアンモニウムが好ましい添加剤である（例えばJ. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 4804-7およびJ. Org. Chem. 2005, 70, 346-9参照）。
【０１１５】
スキーム5:中間体4の調製
【化３０】
2015511613.tif 000033
【０１１６】
構成成分３の一般的な合成経路を、スキーム６に概説する。２−ヨードまたはブロモエーテル９は、その場で生成した炭素アニオンまたは炭素ラジカルを二重結合に付加し、その後、プロトンによって環式アニオンを捕捉し、水素化物供給源によって環式ラジカルを捕捉することによって、インダン３に変換することができる（式１）。ｎＢｕＬｉ、ｉＰｒＭｇＣｌ、ｉＰｒＭｇＣｌ＊ＬｉＣｌ、Ｍｇ、Ｍｇ＊ＬｉＣｌ、ＺｎおよびＺｎ＊ＬｉＣｌは、Ｃ−ＩまたはＣ−Ｂｒ結合をＣ−Ｍ結合（Ｍ＝Ｌｉ、ＭｇＩ、ＺｎＩ等）に変換するのに好ましい、二重結合に付加するのに十分な求核性を有する試薬である。リチウム試薬とマグネシウム試薬の反応は、好ましくは、ヘキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、トルエンまたはその混合物中で、−１００〜６０℃において実施される。Ｚｎは、好ましくは、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリジノンまたはその混合物中で、０〜１００℃において使用される。ラジカル経路にしばしば用いられる反応条件は、例えばベンゼン中、６０〜１００℃におけるトリブチルスズ水素化物、アゾビスイソブチロニトリル（例えばJ. Org. Chem. 1987, 52, 4072-8参照）、ならびにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、ＵＶ照射の下、２０〜１２０℃におけるＮａＨ3Ｂ（ＣＮ）である（例えばSynlett 2005, 2248-50参照）。
【０１１７】
アリルエーテル１０と一酸化炭素を組み合わせると、インダン３を得る別の可能性が得られる（式２）。反応は、好ましくは、パラジウム触媒を用いて、一酸化炭素または一酸化炭素供給源としてのモリブデンヘキサカルボニルの存在下で実施される（例えばTetrahedron Lett. 2010, 51, 2102-5参照）。
ベンゾフラン１１またはジヒドロベンゾフラン１２から出発すると、二重結合を還元した後にインダン３が得られる。水素が好ましい還元剤であり、これは主に、遷移金属触媒、例えばパラジウム炭素、ラネーニッケルおよびＰｔＯ2と組み合わせて用いられる。好ましくは、水素圧力１〜１００バールおよび温度２０〜１２０℃で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アルコール、例えばメタノールおよびエタノール、酢酸、水またはその混合物が、溶媒として使用される。この反応を、立体選択的に実施して、鏡像異性的に濃縮された形態または純粋な形態の化合物３を提供することもできる。
【０１１８】
スキーム6:構成成分3の調製
【化３１】
2015511613.tif 000034
【０１１９】
スキーム６における出発化合物の合成は、有機合成で使用される標準の手順を含む。例えば、中間体１１は、スキーム７に記載の通り調製することができる。したがって、化合物１１は化合物１３から得ることができ、化合物１３は、フェノール１４およびエステル１５から組み立てることができる。後者の変換は、ルイス酸、例えば硫酸、ＺｒＣｌ4、ＩｎＣｌ3、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ＨＩまたはａｍｂｅｒｌｙｓｔの存在下で、トルエン、ジクロロメタン、酢酸、エタノール、水中で、または溶媒なしに過剰のルイス酸中で、０〜１２０℃において実現することができる。化合物１３から中間体１１への変換は、好ましくは塩基条件で、水溶液中で水酸化ナトリウムを用いて０〜１００℃において達成される。
【０１２０】
スキーム7:出発化合物11の調製
【化３２】
2015511613.tif 000035
【０１２１】
提示の合成経路は、保護基を利用することができる。例えば、存在する潜在的な反応基、例えばヒドロキシ、カルボニル、カルボキシ、アミノ、アルキルアミノまたはイミノは、反応中は通常の保護基によって保護することができ、その保護基は、反応後に再び切断される。それぞれの官能基に適した保護基およびそれらの除去は、当業者に周知であり、有機合成の文献に記載されている。
【０１２２】
一般式Ｉの化合物は、先に言及した通り、それらのエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーに分割することができる。したがって、例えばシス／トランス混合物は、それらのシスおよびトランス異性体に分割することができ、ラセミ化合物は、それらのエナンチオマーに分離することができる。
シス／トランス混合物は、例えばクロマトグラフィーによって、それらのシスおよびトランス異性体に分割することができる。ラセミ体として生じる一般式Ｉの化合物は、それ自体公知の方法によってそれらの光学的対掌体に分離することができ、一般式Ｉの化合物のジアステレオマー混合物は、それらの異なる物理化学的特性を活用することによって、それ自体公知の方法を使用して、例えばクロマトグラフィーおよび／または分別結晶化を使用してそれらのジアステレオマーに分割することができる。その後得られた化合物がラセミ体である場合、それらは、前述の通りエナンチオマーに分割することができる。
【０１２３】
ラセミ体は、好ましくは、キラル相によるカラムクロマトグラフィーによって、または光学的に活性な溶媒からの結晶化によって、またはラセミ化合物と共に塩もしくは誘導体、例えばエステルもしくはアミドを形成する光学的に活性な物質と反応させることによって分割される。塩は、塩基性化合物については鏡像異性的に純粋な酸を用いて、酸性化合物については鏡像異性的に純粋な塩基を用いて形成することができる。ジアステレオマー誘導体は、鏡像異性的に純粋な補助化合物、例えば酸、それらの活性化誘導体またはアルコールを用いて形成される。こうして得られた塩または誘導体のジアステレオマー混合物の分離は、それらの異なる物理化学的特性、例えば可溶性の差異を利用することによって実現することができ、遊離対掌体は、適切な薬剤の作用によって、純粋なジアステレオマー塩または誘導体から放出させることができる。このような目的で一般に使用される光学的に活性な酸、ならびに補助残基として適用できる光学的に活性なアルコールは、当業者に公知である。
前述の通り、式Ｉの化合物は、特に製薬上の使用に合った塩、薬学的に許容される塩に変換することができる。本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」は、親化合物が、その酸塩または塩基塩を生成することによって修飾される、開示の化合物の誘導体を指す。
また本発明による化合物は、有利には、以下の例に記載の方法を使用して得ることができ、これらの方法は、この目的のために、文献から当業者に公知の方法と組み合わせることもできる。
【０１２４】
用語および定義
本明細書で特に定義されていない用語は、本開示および状況に照らして当業者によって与えられるはずの意味を与えられるべきである。しかし、本明細書で使用される場合、矛盾が特定されない限り、以下の用語は示されている意味を有し、以下の慣習が順守される。
用語「本発明による化合物」、「式（Ｉ）の化合物」、「本発明の化合物」等は、それらの互変異性体、立体異性体およびその混合物、ならびにその塩、特に薬学的に許容されるその塩、ならびにこのような互変異性体、立体異性体およびその塩の溶媒和物および水和物を含むこのような化合物の溶媒和物および水和物を含めた、本発明による式（Ｉ）の化合物を指す。
用語「治療」および「治療する」は、防止的、すなわち予防的または治療的、すなわち治癒的および／または緩和的治療の両方を網羅する。したがって、用語「治療」および「治療する」は、前記状態を、特に明白な形態で既に発症している患者の治療的な治療を含む。治療的な治療は、特定の徴候の症状を緩和するための対症療法であってよく、あるいは徴候の状態を逆転もしくは部分的に逆転させるか、または疾患の進行を停止もしくは緩徐するための原因療法であってもよい。したがって、本発明の組成物および方法は、例えば長期間の治療的な治療として、ならびに長期療法のために使用することができる。さらに、用語「治療」および「治療する」は、予防治療、すなわち本明細書で先に列挙した状態を発症する危険性がある患者の治療を含み、したがって前記危険性を低減することを含む。
【０１２５】
本発明は、治療を必要としている患者に言及する場合、主に哺乳動物、特にヒトの治療に関する。
用語「治療有効量」は、（ｉ）特定の疾患もしくは状態を治療もしくは防止し、（ｉｉ）特定の疾患もしくは状態の１つもしくは複数の症状を減弱、緩和もしくは排除し、または（ｉｉｉ）本明細書に記載の特定の疾患もしくは状態の１つもしくは複数の症状の発症を防止もしくは遅延させる、本発明の化合物の量を意味する。
用語「調節された」または「調節」または「調節する」は、本明細書で使用される場合、別段指定されない限り、本発明の１つまたは複数の化合物によるＧタンパク質共役受容体ＧＰＲ４０の活性化を指す。
用語「媒介された」または「媒介」または「媒介する」は、本明細書で使用される場合、別段指定されない限り、（ｉ）特定の疾患もしくは状態の防止を含む治療、（ｉｉ）特定の疾患もしくは状態の１つもしくは複数の症状の減衰、緩和もしくは排除、または（ｉｉｉ）本明細書に記載の特定の疾患もしくは状態の１つもしくは複数の症状の発症の防止もしくは遅延を指す。
用語「置換されている」は、本明細書で使用される場合、原子の通常の原子価を超えず、置換によって容認できるほど安定な化合物が得られる限り、指定の原子、ラジカルまたは部分上の任意の１つまたは複数の水素が、指示された群から選択されたもので置き換えられることを意味する。
【０１２６】
以下に定義の基、ラジカルまたは部分において、炭素原子の数は、しばしばその基に先行して特定されており、例えばＣ1-6−アルキルは、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基またはアルキルラジカルを意味する。一般に、２つ以上のサブ基を含む基では、最後に指名されたサブ基がラジカルの付着点であり、例えば置換基「アリール−Ｃ1-3−アルキル−」は、Ｃ1-3−アルキル基に結合しているアリール基を意味し、Ｃ1-3−アルキル基は、その置換基が付着しているコアまたは基に結合している。
本発明の化合物が、化学名の形態でも式としても図示されている場合に、任意の矛盾がある場合には、式が優先するものとする。
アスタリスクは、下位式において、定義されているコア分子に接続している結合を示すために使用することができる。
置換基の原子の記数は、置換基が付着しているコアまたは基の最も近くにある原子から出発する。
【０１２７】
例えば、用語「３−カルボキシプロピル−基」は、以下の置換基を表し、
【化３３】
2015511613.tif 000036
式中、カルボキシ基は、プロピル基の第３の炭素原子に付着している。用語「１−メチルプロピル−」、「２，２−ジメチルプロピル−」または「シクロプロピルメチル−」基は、以下の基を表す。
【化３４】
2015511613.tif 000037
アスタリスクは、下位式において、定義されているコア分子に接続している結合を示すために使用することができる。
【０１２８】
基の定義において、用語「式中、各Ｘ、ＹおよびＺ基は、置換されていてもよい」等は、各基Ｘ、各基Ｙおよび各基Ｚが、それぞれ別個の基として、または構成された基のそれぞれ一部として、定義されている通り置換されていてもよいことを示す。例えば、定義「Ｒexは、Ｈ、Ｃ1-3−アルキル、Ｃ3-6−シクロアルキル、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｃ1-3−アルキルまたはＣ1-3−アルキル−Ｏ−を示し、各アルキル基は、１つまたは複数のＬexで置換されていてもよい」等は、アルキルという用語を含む前述の基のそれぞれにおいて、すなわち基Ｃ1-3−アルキル、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｃ1-3−アルキルおよびＣ1-3−アルキル−Ｏ−のそれぞれにおいて、アルキル部分が、定義されている通りＬexで置換されていてもよいことを意味する。
具体的に示されない限り、本明細書および添付の特許請求の範囲を通して、所与の化学式または名称は、互変異性体、ならびにすべての立体異性体、光学異性体および幾何異性体（例えばエナンチオマー、ジアステレオマー、Ｅ／Ｚ異性体等）およびそのラセミ体、ならびに別個のエナンチオマーの異なる割合の混合物、ジアステレオマー混合物、または先の形態のいずれかの混合物を網羅するものとし、ここで、このような異性体およびエナンチオマー、ならびに薬学的に許容されるその塩を含めた塩およびその溶媒和物、例えば遊離化合物の溶媒和物または化合物の塩の溶媒和物を含めた水和物などが存在する。
【０１２９】
「薬学的に許容される」という句は、本明細書では、良好な医学的判断の中で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症なしにヒトおよび動物の組織と接触させて使用するのに適しており、妥当な損益比に見合う化合物、材料、組成物および／または剤形を指すために用いられる。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」は、親化合物が、薬学的に許容されるその酸塩または塩基塩を生成することによって修飾される、開示の化合物の誘導体を指す。
例えば、本発明の化合物を精製または単離するのに有用な、先に列挙されているもの以外の他の酸の塩（例えばトリフルオロ酢酸塩）も、本発明の一部を構成する。
ハロゲンという用語は、一般に、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を示す。
【０１３０】
ｎが整数１〜ｎである「Ｃ1-n−アルキル」という用語は、単独でまたは別のラジカルと組み合わさって、１〜ｎ個のＣ原子を有する非環式、飽和、分岐または直鎖炭化水素ラジカルを示す。例えばＣ1-5−アルキルという用語は、以下のラジカルＨ3Ｃ−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ（ＣＨ3）−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−Ｃ（ＣＨ3）2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）2−、Ｈ3Ｃ−Ｃ（ＣＨ3）2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ（ＣＨ3）−およびＨ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）−を包含する。
ｎが整数１〜ｎである「Ｃ1-n−アルキレン」という用語は、単独でまたは別のラジカルと組み合わさって、１〜ｎ個の炭素原子を含有する非環式、直鎖または分岐鎖の二価のアルキルラジカルを示す。例えばＣ1-4−アルキレンという用語には、−（ＣＨ2）−、−（ＣＨ2−ＣＨ2）−、−（ＣＨ（ＣＨ3））−、−（ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2）−、−（Ｃ（ＣＨ3）2）−、−（ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3））−、−（ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2）−、−（ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3））−、−（ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2）−、−（ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3））−、−（ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−ＣＨ2）−、−（ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2）−、−（ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）2）−、−（Ｃ  （ＣＨ3）2−ＣＨ2）−、−（ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ（ＣＨ3））−、−（ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3））−、−（ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）−ＣＨ2）−、−（ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3））−、−（ＣＨＣＨ（ＣＨ3）2）−および−Ｃ（ＣＨ3）（ＣＨ2ＣＨ3）−が含まれる。
【０１３１】
用語「Ｃ2-n−アルケニル」は、少なくとも２つの炭素原子を有する「Ｃ1-n−アルキル」に関する定義において定義されている基に対して、前記基の炭素原子の少なくとも２つが二重結合によって互いに結合している場合に使用される。例えば用語Ｃ2-3−アルケニルには、−ＣＨ＝ＣＨ2、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ3、−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ2が含まれる。
用語「Ｃ2-n−アルケニレン」は、少なくとも２つの炭素原子を有する「Ｃ1-n−アルキレン」に関する定義において定義されている基に対して、前記基の炭素原子の少なくとも２つが二重結合によって互いに結合している場合に使用される。例えば用語Ｃ2-3−アルケニレンには、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−が含まれる。
用語「Ｃ2-n−アルキニル」は、少なくとも２つの炭素原子を有する「Ｃ1-n−アルキル」に関する定義において定義されている基に対して、前記基の炭素原子の少なくとも２つが三重結合によって互いに結合している場合に使用される。例えば用語Ｃ2-3−アルキニルには、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ3、−ＣＨ2−Ｃ≡ＣＨが含まれる。
用語「Ｃ2-n−アルキニレン」は、少なくとも２つの炭素原子を有する「Ｃ1-n−アルキレン」に関する定義において定義されている基に対して、前記基の炭素原子の少なくとも２つが三重結合によって互いに結合している場合に使用される。例えば用語Ｃ2-3−アルキニレンには、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2−、−ＣＨ2−Ｃ≡Ｃ−が含まれる。
【０１３２】
用語「Ｃ3-n−カルボシクリル」は、単独でまたは別のラジカルと組み合わせて使用される場合、３〜ｎ個のＣ原子を有する単環式、二環式または三環式の飽和または不飽和の炭化水素ラジカルを示す。炭化水素ラジカルは、好ましくは非芳香族である。好ましくは３〜ｎ個のＣ原子は、１つまたは２つの環を形成する。二環式または三環式環系の場合、それらの環は、単結合を介して互いに付着していてもよく、または縮合していてもよく、またはスピロ環もしくは架橋環系を形成することができる。例えば用語Ｃ3-10−カルボシクリルには、Ｃ3-10−シクロアルキル（ｃｙｌｃｏａｌｋｙｌ）、Ｃ3-10−シクロアルケニル、オクタヒドロペンタレニル、オクタヒドロインデニル、デカヒドロナフチル、インダニル、テトラヒドロナフチルが含まれる。最も好ましくは、用語Ｃ3-n−カルボシクリルは、Ｃ3-n−シクロアルキル、特にＣ3-7−シクロアルキルを示す。
【０１３３】
ｎが整数４〜ｎである用語「Ｃ3-n−シクロアルキル」は、単独でまたは別のラジカルと組み合わさって、３〜ｎ個のＣ原子を有する環式、飽和、非分岐の炭化水素ラジカルを示す。環式基は、単環、二環、三環またはスピロ環式、最も好ましくは単環式であり得る。このようなシクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロドデシル、ビシクロ［３．２．１．］オクチル、スピロ［４．５］デシル、ノルピニル、ノルボニル、ノルカリル、アダマンチル等が含まれる。
ｎが整数３〜ｎである用語「Ｃ3-n−シクロアルケニル」は、単独でまたは別のラジカルと組み合わさって、少なくとも２つが二重結合によって互いに結合している３〜ｎ個のＣ原子を有する、環式の、不飽和であるが非芳香族、非分岐の炭化水素ラジカルを示す。例えば用語Ｃ3-7−シクロアルケニルには、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニルおよびシクロヘプタトリエニルが含まれる。
【０１３４】
用語「アリール」は、本明細書で使用される場合、単独でまたは別のラジカルと組み合わさって、別段特定されない限り、６個の炭素原子を含有している炭素環式芳香族の単環式基を示し、これは、芳香族、飽和または不飽和であってよい第２の５員または６員の炭素環式基にさらに縮合していてもよい。アリールには、フェニル、インダニル、インデニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、テトラヒドロナフチルおよびジヒドロナフチルが含まれるが、それらに限定されない。より好ましくは、用語「アリール」は、本明細書で使用される場合、単独でまたは別のラジカルと組み合わさって、フェニルまたはナフチル、最も好ましくはフェニルを示す。
【０１３５】
用語「ヘテロシクリル」は、別段特定されない限り、Ｎ、ＯまたはＳ（Ｏ）r（ｒ＝０、１または２）から選択される１つまたは複数のヘテロ原子を含有しており、カルボニル基をさらに有していてもよい、飽和または不飽和の単環、二環、三環またはスピロ環系、好ましくは単環、二環またはスピロ環系を意味する。より好ましくは、用語「ヘテロシクリル」は、本明細書で使用される場合、単独でまたは別のラジカルと組み合わさって、Ｎ、ＯまたはＳ（Ｏ）r（ｒ＝０、１または２）から選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有しており、カルボニル基をさらに有していてもよい、飽和または不飽和の、さらにより好ましくは飽和の単環、二環またはスピロ環系を意味する。用語「ヘテロシクリル」は、あらゆる可能な異性体形態を含むものとする。このような基の例には、アジリジニル、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、アゼパニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラノニル、テトラヒドロピラノニル、ピロリジノニル、ピペリジノニル、ピペラジノニル、モルホリノニルが含まれる。
【０１３６】
したがって、用語「ヘテロシクリル」には、適切な価数が維持される限り、各形態が共有結合を介して任意の原子に付着していてもよいので、ラジカルとして図示されていない以下の例示的な構造が含まれる。
【化３５】
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【化３６】
2015511613.tif 000039
【化３７】
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【０１３７】
用語「ヘテロアリール」は、別段特定されない限り、Ｎ、ＯまたはＳ（Ｏ）r（ｒ＝０、１または２）から選択される１つまたは複数のヘテロ原子を含有している、単環式または多環式、好ましくは単環式または二環式環系を意味し、ここで、ヘテロ原子の少なくとも１つは芳香環の一部であり、前記環系は、カルボニル基を有することができる。より好ましくは、用語「ヘテロアリール」は、本明細書で使用される場合、単独でまたは別のラジカルと組み合わさって、Ｎ、ＯまたはＳ（Ｏ）r（ｒ＝０、１または２）から選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有している、単環式または二環式環系を意味し、ここで、ヘテロ原子の少なくとも１つは芳香環の一部であり、前記環系は、カルボニル基を有することができる。用語「ヘテロアリール」は、あらゆる可能な異性体形態を含むものとする。
【０１３８】
したがって、用語「ヘテロアリール」には、適切な価数が維持される限り、各形態が共有結合を介して任意の原子に付着していてもよいので、ラジカルとして図示されていない以下の例示的な構造が含まれる。
【０１３９】
【化３８】
2015511613.tif 000041
【化３９】
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【０１４０】
前述の用語の多くは、式または基の定義において反復して使用することができ、各場合、前述の意味の１つを互いに独立に有することができる。
【０１４１】
薬理学的活性
本発明の化合物の活性は、以下のアッセイを使用して実証することができる。
【０１４２】
アッセイＩ：
ＩＰＯｎｅアッセイ系を使用するＩＰ1蓄積測定−ヒトＧＰＲ４０受容体を安定に発現する１３２１Ｎ１細胞（Ｅｕｒｏｓｃｒｅｅｎ、ベルギー）を、コラーゲンでコーティングした黒色クリアボトム３８４ウェルプレート中、１０％ＦＣＳ、１％ピルビン酸Ｎａおよび４００μｇ／ｍＬのＧ４１８を含有する培地に、アッセイを開始する２４時間前に播種する。ＩＰ1を、製造者の説明に従ってアッセイする（Ｃｉｓｂｉｏ  Ｂｉｏａｓｓａｙｓ、フランス）。手短には、アッセイを、ＬｉＣｌを含まない刺激緩衝液（１０ｍＭのＨｅｐｅｓ、１ｍＭのＣａＣｌ2、０．５ｍＭのＭｇＣｌ2、４．２ｍＭのＫＣｌ、１４６ｍＭのＮａＣｌおよび５．５ｍＭのグルコース、ｐＨ７．４）によって培地を置換することによって開始する。ＬｉＣｌを入れて最終的なＬｉＣｌ濃度を５０ｍＭにした刺激緩衝液で希釈した化合物を添加することによって、細胞を３７℃、１０％ＣＯ2で１時間刺激する。アッセイを、製造者によって提供されたＨＴＲＦ−コンジュゲート（ＩＰ１−ｄ２および抗ＩＰ１クリプタートＴｂ）および溶解緩衝液を添加することによって停止する。室温で１時間インキュベーションした後、プレートを、ＥｎＶｉｓｉｏｎ（商標）、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒを使用して測定する。次に、６６５／６１５ｎＭで得られた蛍光比を使用して、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ５（Ｇｒａｐｈｐａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ  Ｉｎｃ、ＵＳＡ）を使用し、ＩＰ1基準曲線を使用する補間およびその後のＳ字型曲線適合により可変ヒル勾配を得ることによってｐＥＣ50値を算出する。
【０１４３】
本発明による化合物は、典型的に、約１ｎＭ〜約１０μＭの範囲、好ましくは１μＭ未満、より好ましくは１００ｎＭ未満のＥＣ50値を有する。
アッセイＩで求めた本発明による化合物のＥＣ50値を、以下の表に示す。化合物の番号は、実験部分の例の番号に相当する。
【０１４４】
【表２】
2015511613.tif 000043
【０１４５】
アッセイＩＩ：
ＩＰＯｎｅアッセイ系を使用するＩＰ1蓄積測定−ヒトＧＰＲ４０受容体を安定に発現する１３２１Ｎ１細胞（Ｅｕｒｏｓｃｒｅｅｎ、ベルギー）を、白色３８４ウェルプレート中、１０％ＦＣＳ、１％ピルビン酸Ｎａおよび４００μｇ／ｍＬのＧ４１８を含有する培地に、アッセイを開始する２４時間前に播種する。ＩＰ1を、製造者の説明に従ってアッセイする（Ｃｉｓｂｉｏ  Ｂｉｏａｓｓａｙｓ、フランス）。手短には、アッセイを、刺激緩衝液（１０ｍＭのＨｅｐｅｓ、１ｍＭのＣａＣｌ2、０．５ｍＭのＭｇＣｌ2、４．２ｍＭのＫＣｌ、１４６ｍＭのＮａＣｌ、５．５ｍＭのグルコースおよび５０ｍＭのＬｉＣｌ、ｐＨ７．４）によって培地を置換することによって開始する。ＬｉＣｌを含有する刺激緩衝液で希釈した化合物を添加することによって、細胞を３７℃、５％ＣＯ2で１時間刺激する。アッセイを、製造者によって提供されたＨＴＲＦ−コンジュゲート（ＩＰ１−ｄ２および抗ＩＰ１クリプタートＴｂ）および溶解緩衝液を添加することによって停止する。室温で１時間インキュベーションした後、プレートを、ＥｎＶｉｓｉｏｎ（商標）、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒを使用して測定する。次に、６６５／６１５ｎＭで得られた蛍光比を使用して、Ａｓｓａｙ  Ｅｘｐｌｏｒｅｒ  ３．３ソフトウェア（Ａｃｃｅｌｒｙｓ，Ｉｎｃ．）を使用し、ＩＰ1基準曲線を使用する補間およびその後のＳ字型曲線適合により可変ヒル勾配を得ることによってｐＥＣ50値を算出する。
【０１４６】
本発明による化合物は、典型的に、約１ｎＭ〜約１０μＭの範囲、好ましくは１μＭ未満、より好ましくは１００ｎＭ未満のＥＣ50値を有する。
アッセイＩＩで求めた本発明による化合物のＥＣ50値を、以下の表に示す。化合物の番号は、実験部分の例の番号に相当する。
【０１４７】
【表３】
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2015511613.tif 000045
【０１４８】
対応する塩を含めた本発明による一般式Ｉの化合物は、Ｇタンパク質共役受容体ＧＰＲ４０の活性、特に作動活性を調節するそれらの能力を考慮すると、Ｇタンパク質共役受容体ＧＰＲ４０の活性化によって影響を受け得るか、または媒介されるあらゆる疾患または状態の治療に理論的に適している。
【０１４９】
したがって、本発明は、医薬としての一般式Ｉの化合物に関する。
さらに本発明は、本発明による一般式Ｉの化合物または医薬組成物を、患者、好ましくはヒトにおけるＧタンパク質共役受容体ＧＰＲ４０の活性化によって媒介される疾患または状態の治療および／または防止のために使用することに関する。
さらに別の態様では、本発明は、治療有効量の本発明の化合物または医薬組成物を、治療を必要としている患者、好ましくはヒトに投与するステップを含む、哺乳動物におけるＧタンパク質共役受容体ＧＰＲ４０の活性化によって媒介される疾患または状態を治療する方法に関する。
【０１５０】
Ｇタンパク質共役受容体ＧＰＲ４０の作動薬によって媒介される疾患および状態は、代謝性疾患または状態を包含する。一態様によれば、本発明の化合物および医薬組成物は、真性糖尿病、特に２型糖尿病、１型糖尿病、糖尿病の合併症（例えば網膜症、腎症または神経障害、糖尿病性足病変、潰瘍または大血管障害など）、代謝性アシドーシスまたはケトーシス、反応性低血糖、高インスリン血症、グルコース代謝障害、インスリン抵抗性、メタボリック症候群、異なる起源の脂質異常症、アテローム性動脈硬化症および関連疾患、肥満、高血圧、慢性心不全、浮腫、ならびに高尿酸血症を治療するのに特に適している。
また、本発明の化合物および医薬組成物は、例えば膵ベータ細胞のアポトーシスまたは壊死などのベータ細胞変性を防止するのに適している。また、本発明の化合物および医薬組成物は、膵臓細胞の機能を改善または修復するのに適しており、膵ベータ細胞の数および大きさを増大するのにも適している。
したがって、別の態様によれば、本発明は、患者の代謝性疾患の進行を防止、遅延、緩徐し、かつ／または代謝性疾患を治療し、特に糖血症制御および／またはベータ細胞機能を改善するのに使用するための、本発明の式Ｉの化合物および医薬組成物に関する。
別の態様では、本発明は、２型糖尿病、体重過多、肥満、糖尿病の合併症および関連する病理的状態の進行を防止、遅延、緩徐し、かつ／またはそれらを治療するのに使用するための、本発明による式Ｉの化合物および医薬組成物に関する。
【０１５１】
さらに、本発明による化合物および医薬組成物は、以下の治療方法の１つまたは複数において使用するのに適している。
−代謝性疾患、例えば１型糖尿病、２型糖尿病、不十分な耐糖能、インスリン抵抗性、高血糖症、高脂血症、高コレステロール血症、脂質異常症、シンドロームＸ、メタボリック症候群、肥満、高血圧、慢性全身性炎症、網膜症、神経障害、腎症、アテローム性動脈硬化症、内皮機能障害または骨関連疾患（例えば、骨粗鬆症、関節リウマチまたは変形性関節症）などの進行を防止、遅延、緩徐し、またはそれらを治療する方法、
−糖血症制御を改善し、かつ／または空腹時血漿グルコース、食後血漿グルコースおよび／もしくはグリコシル化ヘモグロビンＨｂＡ１ｃを低下する方法、
−耐糖能障害、インスリン抵抗性および／またはメタボリック症候群が、２型糖尿病に進行するのを防止、遅延、緩徐または逆転する方法、
−糖尿病の合併症の中でも、例えば網膜症、腎症または神経障害、糖尿病性足病変、潰瘍または大血管障害などから選択される状態または疾患の進行を防止、遅延、緩徐し、またはそれらを治療する方法、
−体重を低下し、または体重増加を防止し、または体重減少を補助する方法、
−膵ベータ細胞の分解を防止もしくは治療し、かつ／または膵ベータ細胞の機能を改善かつ／もしくは修復し、かつ／または膵臓インスリン分泌の機能を修復する方法、
−インスリン感受性を維持し、かつ／もしくは改善し、かつ／または高インスリン血症および／もしくはインスリン抵抗性を防止もしくは治療する方法。
【０１５２】
特に、本発明による化合物および医薬組成物は、肥満、糖尿病（１型および２型糖尿病を含む、好ましくは２型真性糖尿病）および／または糖尿病の合併症（例えば網膜症、腎症または神経障害、糖尿病性足病変、潰瘍または大血管障害など）の治療に適している。
本発明による化合物は、特に２型真性糖尿病を治療するのに最も適している。
【０１５３】
１日に適用できる一般式Ｉの化合物の用量範囲は、通常、患者の体重１ｋｇ当たり０．００１〜１０ｍｇ、例えば体重１ｋｇ当たり０．０１〜８ｍｇである。各投与量単位は、好都合には、０．１〜１０００ｍｇ、例えば０．５〜５００ｍｇを含有することができる。
実際の治療有効量または治療投与量は、当然のことながら、当業者に公知の因子、例えば患者の年齢および体重、投与経路、ならびに疾患の重症度によって変わることになる。いずれの場合も、化合物および組成物は、患者の独特の状態に基づいて治療有効量を送達できる投与量および方式で投与されることになる。
本発明による化合物、１つまたは複数の追加の治療剤との任意の組合せを含む本発明による組成物は、経口、経皮、吸入、非経口または舌下経路によって投与することができる。可能な投与方法の中でも、経口または静脈内投与が好ましい。
【０１５４】
医薬組成物
１つまたは複数のさらなる治療剤と組み合わせてもよい、式Ｉの化合物を投与するのに適した調製物は、当業者には明らかであり、それには、例えば錠剤、丸剤、カプセル剤、坐剤、ロゼンジ剤、トローチ剤、溶液剤、シロップ剤、エリキシル剤、サシェ剤、注射剤、吸入剤および散剤等が含まれる。経口製剤、特に固体形態、例えば錠剤またはカプセル剤などが好ましい。薬学的に活性な化合物の含量は、有利には、全体としての組成物の０．１〜９０重量％、例えば１〜７０重量％の範囲である。
適切な錠剤は、例えば、式Ｉによる１つまたは複数の化合物を、公知の賦形剤、例えば不活性希釈剤、担体、崩壊剤、アジュバント、界面活性剤、結合剤および／または滑沢剤と混合することによって得ることができる。錠剤は、いくつかの層からなっていてもよい。所望の調製物に適した特定の賦形剤、担体および／または希釈剤は、当業者の専門知識に基づいて当業者に明らかになろう。好ましいのは、所望の特定の製剤および投与方法に適したものである。本発明による調製物または製剤は、当業者によく知られているそれ自体公知の方法を使用して、例えば本発明による式Ｉの少なくとも１つの化合物、またはこのような化合物の薬学的に許容される塩を、１つまたは複数の賦形剤、担体および／または希釈剤と混合または組み合わせるなどによって、調製することができる。
【０１５５】
併用療法
本発明の化合物はさらに、１つまたは複数の、好ましくは１つの追加の治療剤と組み合わせることができる。一実施形態によれば、追加の治療剤は、特に、代謝性疾患または状態、例えば真性糖尿病、肥満、糖尿病性合併症、高血圧、高脂血症などに関連する、本明細書で先に記載した疾患または状態の治療に有用な治療剤の群から選択される。このような組合せに適した追加の治療剤には、特に、例えば列挙した徴候の１つに関する１つもしくは複数の活性物質の治療効果を増強するもの、および／または１つもしくは複数の活性物質の投与量を低減できるものが含まれる。
したがって、本発明の化合物は、抗糖尿病剤、体重過多および／または肥満を治療するための薬剤、ならびに高血圧、心不全および／またはアテローム性動脈硬化症を治療するための薬剤からなる群から選択される１つまたは複数の追加の治療剤と組み合わせることができる。
【０１５６】
抗糖尿病剤は、例えばメトホルミン、スルホニル尿素、ナテグリニド、レパグリニド、チアゾリジンジオン、ＰＰＡＲ−（アルファ、ガンマまたはアルファ／ガンマ）作動薬もしくは調節因子、アルファ−グルコシダーゼ阻害剤、ＤＰＰＩＶ阻害剤、ＳＧＬＴ２−阻害剤、インスリンおよびインスリン類似体、ＧＬＰ−１およびＧＬＰ−１類似体もしくはアミリンおよびアミリン類似体、シクロセット、１１β−ＨＳＤ阻害剤である。他の適切な組合せパートナーは、タンパク質チロシンホスファターゼ１の阻害剤、肝臓内グルコース産生の調節解除に影響を及ぼす物質、例えばグルコース−６−ホスファターゼ、またはフルクトース−１，６−ビスホスファターゼ、グリコーゲンホスホリラーゼの阻害剤など、グルカゴン受容体拮抗薬、およびホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ、グリコーゲン合成酵素キナーゼもしくはピルビン酸デヒドロキナーゼ（ｄｅｈｙｄｒｏｋｉｎａｓｅ）の阻害剤、アルファ２−拮抗薬、ＣＣＲ−２拮抗薬、またはグルコキナーゼ活性化因子である。１つまたは複数の脂質低下剤、例えばＨＭＧ−ＣｏＡ−還元酵素阻害剤、フィブラート、ニコチン酸およびその誘導体、ＰＰＡＲ−（アルファ、ガンマまたはアルファ／ガンマ）作動薬もしくは調節因子、ＰＰＡＲ−デルタ作動薬、ＡＣＡＴ阻害剤もしくはコレステロール吸収阻害剤、例えば胆汁酸結合物質、例えば回腸胆汁酸輸送の阻害剤、ＭＴＰ阻害剤、またはＨＤＬ上昇化合物、例えばＣＥＴＰ阻害剤もしくはＡＢＣ１制御因子なども、組合せパートナーとして適している。
【０１５７】
体重過多および／または肥満を治療するための治療剤は、例えば、カンナビノイド１受容体の拮抗薬、ＭＣＨ−１受容体拮抗薬、ＭＣ４受容体作動薬、ＮＰＹ５またはＮＰＹ２拮抗薬、β３−作動薬、レプチンまたはレプチン模倣薬、５ＨＴ２ｃ受容体の作動薬である。
高血圧、慢性心不全および／またはアテローム性動脈硬化症を治療するための治療剤は、例えばＡ−ＩＩ拮抗薬またはＡＣＥ阻害剤、ＥＣＥ阻害剤、利尿剤、β遮断薬、Ｃａ拮抗薬、中枢性降圧薬、アルファ−２−アドレナリン受容体の拮抗薬、中性エンドペプチダーゼの阻害剤、血小板凝集阻害剤等であり、またはそれらの組合せが適している。好ましくは、高血圧および糖尿病の合併症の治療または防止のために、しばしばヒドロクロロチアジドなどの利尿剤と組み合わせて、アンギオテンシンＩＩ受容体拮抗薬が使用される。
前述の組合せパートナーの投与量は、通常は、普通に推奨される最低用量の１／５から、普通に推奨される用量の１／１までである。
【０１５８】
好ましくは、本発明の化合物、および／または１つもしくは複数の追加の治療剤と組み合わせてもよい、本発明の化合物を含む医薬組成物は、運動および／または食事とあわせて投与される。
したがって別の態様では、本発明は、Ｇタンパク質共役受容体ＧＰＲ４０の活性化によって影響を受け得るか、または媒介される疾患または状態、特に本明細書で先および以下に記載の疾患または状態を治療するために、本発明による化合物を、本明細書で先および以下に記載の１つまたは複数の追加の治療剤と組み合わせて使用することに関する。
さらに別の態様では、本発明は、治療有効量の本発明の化合物を、本明細書で先および以下に記載の治療有効量の１つまたは複数の追加の治療剤と組み合わせて、治療を必要としている患者、好ましくはヒトに投与するステップを含む、患者のＧタンパク質共役受容体ＧＰＲ４０の活性化によって媒介される疾患または状態を治療する方法に関する。
本発明による化合物と追加の治療剤の併用は、同時にまたは時間差を設けて行うことができる。
本発明による化合物と１つまたは複数の追加の治療剤は、両方が１つの製剤、例えば１つの錠剤もしくはカプセル剤として一緒に存在していてもよく、または２つの同一のもしくは異なる製剤で別個に、例えばいわゆるパーツキットとして存在していてもよい。
結果的に、別の態様では、本発明は、本発明による化合物、ならびに本明細書で先および以下に記載の１つまたは複数の追加の治療剤を含み、１つまたは複数の不活性な担体および／または希釈剤を一緒に含んでいてもよい医薬組成物に関する。
本発明の他の特徴および利点は、例えば本発明の原則を例示する、以下により詳細に記載する例から明らかになろう。
【実施例】
【０１５９】
用語「周囲温度」および「室温」は、交換可能に使用され、約２０℃の温度を示す。
序文
原則として、調製した化合物について1Ｈ−ＮＭＲおよび／または質量スペクトルを得た。Ｒf値は、Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０Ｆ254プレートおよび２５４ｎｍのＵＶ光を使用して求める。
【０１６０】
生成物の特徴を決定するために、分析的ＨＰＬＣパラメータを用いた（ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸を示す）。
【表４】
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【０１６１】
以下の例は、本発明をそれらに限定することなく例示するものとする。
【０１６２】
中間体１
メチル２−（（３Ｓ）−６−（（１Ｒ）−４−（２−メチル−５−（３−（メチルスルホニル）プロポキシ）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
【化４０】
2015511613.tif 000083
【０１６３】
ステップ１：（Ｓ）−４−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール
ギ酸（３．２ｍＬ）を、氷浴中で冷却したトリエチルアミン（１０．５ｍＬ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液に添加する。４−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（５ｇ）を添加し、フラスコをアルゴンで５分間パージする。クロロ｛［（１Ｓ，２Ｓ）−（−）−２−アミノ−１，２−ジフェニルエチル］（４−トルエンスルホニル）アミド｝−（メシチレン）ルテニウム（ＩＩ）（７００ｍｇ；あるいは、触媒をその場でＮ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−１，２−ジフェニルエチル］−４−メチルベンゼンスルホンアミドおよびジクロロ（ｐ−シメン）−ルテニウム（ＩＩ）ダイマーから形成する）を添加し、混合物を室温で１６時間撹拌する。水を添加し、得られた混合物をジクロロメタンで抽出する。混合抽出物を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄し、乾燥させる（ＭｇＳＯ4）。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル９９：１→５０：５０）、標題化合物を得る。収量：４．５ｇ；ＬＣ（方法１）：ｔR＝１．０４分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝１９５［Ｍ＋Ｈ−Ｈ2Ｏ］+。
ステップ２：メチル２−（６−ヒドロキシベンゾフラン−３−イル）アセタート
２−（６−ヒドロキシベンゾフラン−３−イル）酢酸（調製については、国際公開第２００８００１９３１号を参照；１４．０ｇ）、濃硫酸（５ｍＬ）およびメタノール（２５０ｍＬ）の混合物を、還流温度で４時間撹拌する。室温に冷却した後、混合物を濃縮する。酢酸エチルを残渣に添加し、得られた混合物を、水、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥させる（ＭｇＳＯ4）。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル２：１→１：２）、標題化合物を得る。収量：９．０ｇ；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２０７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１６４】
ステップ３：（Ｓ）−メチル２−（６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
メチル２−（６−ヒドロキシベンゾフラン−３−イル）アセタート（５．００ｇ）、１０％パラジウム炭素（０．５０ｇ）およびメタノール（５０ｍＬ）の混合物を、水素雰囲気（３バール）下で室温において３時間振とうする。触媒を濾過によって分離し、濾液を濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル４：１→１：１）、メチル２−（６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートを油として得る。それを静置すると固化した。収量：２．６０ｇ；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２０９［Ｍ＋Ｈ］+。
エナンチオマーを、キラル相でＳＦＣによって分離する（カラム：Ｄａｉｃｅｌ  ＡＤＨ、５μｍ、２５０ｍｍ×２０ｍｍ；溶出剤：ｓｃＣＯ2／（イソプロパノール＋０．２％ジエチルアミン）８０：２０、７０ｍＬ／分）：
（Ｓ）−メチル２−（６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート：ｔR＝２．３３分。
（Ｒ）−メチル２−（６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート：ｔR＝２．７５分。
あるいは、標題化合物は、国際公開第２００８００１９３１号に記載の通りにして得ることができる。
【０１６５】
ステップ４：３−（メチルスルホニル）プロピル４−メチルベンゼンスルホナート
３−（メチルスルホニル）プロパン−１−オール（１．０ｇ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）およびピリジン（１．５ｍＬ）溶液に、０℃でｐ−トルエン−スルホニルクロリド（１．３８ｇ）を数回に分けて添加する。混合物を室温で１２時間撹拌し、ジクロロメタンで希釈し、１ＭのＨＣｌ水溶液およびブラインで洗浄する。乾燥させた後（ＭｇＳＯ4）、溶媒を蒸発させて、標題化合物を得る。収量：１．６ｇ；ＬＣ（方法１）：ｔR＝０．８２分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２９３［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ５：２−ブロモ−１−メチル−４−（３−（メチルスルホニル）プロポキシ）ベンゼン
３−ブロモ−４−メチルフェノール（２００ｍｇ）およびＫ2ＣＯ3（１９３ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に、３−（メチルスルホニル）プロピル４−メチルベンゼンスルホナート（３７５ｍｇ）を添加する。混合物を９０℃で１２時間撹拌し、次に水と酢酸エチルに分ける。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させる（ＭｇＳＯ4）。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル８０：２０→２０：８０）、標題化合物を得る。収量：２６８ｍｇ；ＬＣ（方法１）：ｔR＝１．１２分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３０７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１６６】
ステップ６：メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシラート（７．５ｇ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液を、（Ｓ）−メチル２−（６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート（４．４ｇ）、（Ｓ）−４−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール（４．５ｇ）およびトリフェニルホスフィン（８．３ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液に５〜１０℃で滴加する。得られた溶液を１２時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、次に水、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液およびブラインで逐次的に洗浄する。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル９９：１→５０：５０）、標題化合物を得る。収量：５．５ｇ；ＬＣ（方法１）：ｔR＝１．４４分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４０３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１６７】
ステップ７：メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
マイクロ波バイアル中、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート（４．４ｇ）、ビス−（ピナコラート）−ジボロン（３．７ｇ）および酢酸カリウム（２．８ｇ）を１，４−ジオキサンに懸濁させ、アルゴンで１０分間パージする。［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）（４００ｍｇ）を添加し、バイアルを封止し、混合物を１００℃で２時間撹拌する。室温に冷却した後、混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液およびブラインで洗浄する。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル９９：１→６０：４０）、標題化合物を得る。収量：２．３ｇ；ＬＣ（方法１）：ｔR＝１．４８分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４５１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１６８】
ステップ８：メチル２−（（３Ｓ）−６−（（１Ｒ）−４−（２−メチル−５−（３−（メチルスルホニル）プロポキシ）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
マイクロ波バイアル中、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート（５０ｍｇ）、２−ブロモ−１−メチル−４−（３−（メチルスルホニル）プロポキシ）ベンゼン（３８ｍｇ）、Ｋ2ＣＯ3（４６ｍｇ）およびテトラブチル−アンモニウムブロミド（９ｍｇ）を、トルエン（１ｍＬ）および水（１ｍＬ）に懸濁させ、アルゴンで５分間パージする。テトラキス−トリフェニルホスフィン−パラジウム（０）（２６ｍｇ）を添加し、バイアルを封止し、混合物を１２０℃で２時間撹拌する。室温に冷却した後、混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄する。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル９９：１→５０：５０）、標題化合物を得る。収量：３４ｍｇ；ＬＣ（方法１）：ｔR＝１．３７分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５５１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１６９】
中間体２
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（３−（メチルスルホニル）プロポキシ）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
【化４１】
2015511613.tif 000084
【０１７０】
ステップ１：４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン
標題化合物を、中間体１のステップ７に記載の手順に類似の手順に従って、４−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンから調製する。ＬＣ（方法１）：ｔR＝１．２６分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２５９［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ２：４−（４−ヒドロキシ−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン
マイクロ波バイアル中、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（６１０ｍｇ）、４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノール（４７５ｍｇ）、Ｎａ2ＣＯ3（１Ｍ水溶液８ｍＬ）、トルエン（８ｍＬ）およびエタノール（２．５ｍＬ）の混合物をアルゴンで５分間パージする。テトラキス−トリフェニルホスフィン−パラジウム（０）（１４０ｍｇ）を添加し、バイアルを封止し、混合物を１１０℃で１２時間撹拌する。室温に冷却した後、混合物をジエチルエーテルで希釈し、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液およびブラインで洗浄する。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル９０：１０→６０：４０）、標題化合物を得る。収量：２１０ｍｇ；ＬＣ（方法１）：ｔR＝１．０７分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２５３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１７１】
ステップ３：４−（２，６−ジメチル−４−（３−（メチルスルホニル）プロポキシ）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン
標題化合物を、中間体１のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、４−（４−ヒドロキシ−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンから調製する。混合物を９０℃で６日間加熱する。ＬＣ（方法１）：ｔR＝１．１２分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３７３［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ４：（Ｓ）−４−（２，６−ジメチル−４−（３−（メチルスルホニル）プロポキシ）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール
標題化合物を、中間体１のステップ１に記載の手順に類似の手順に従って、４−（２，６−ジメチル−４−（３−（メチルスルホニル）プロポキシ）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンから調製する。ＬＣ（方法１）：ｔR＝１．０８分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３５７［Ｍ＋Ｈ−Ｈ2Ｏ］+。
【０１７２】
ステップ５：メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（３−（メチルスルホニル）プロポキシ）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
標題化合物を、中間体１のステップ６に記載の手順に類似の手順に従って、（Ｓ）−４−（２，６−ジメチル−４−（３−（メチルスルホニル）プロポキシ）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オールおよび（Ｓ）−メチル２−（６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートから調製する。混合物を１時間撹拌する。ＬＣ（方法１）：ｔR＝１．３８分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５８２［Ｍ＋ＮＨ4］+。
【０１７３】
中間体３
メチル２−（（３Ｓ）−６−（（１Ｒ）−４−（１−フェニル−１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
【化４２】
2015511613.tif 000085
マイクロ波バイアル中、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート（１５０ｍｇ）、５−クロロ−１−フェニル−１Ｈ−テトラゾール（６６ｍｇ）およびＢａ（ＯＨ）2（１７１ｍｇ）を、１，４−ジオキサン（１．３ｍＬ）に懸濁させ、アルゴンで５分間パージする。ビス−（ジベンジリデンアセトン）−パラジウム（０）（１９ｍｇ）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（２７ｍｇ）を添加し、バイアルを封止し、混合物を、１００℃で１時間、１２０℃で３０分間撹拌する。室温に冷却した後、混合物をテトラヒドロフランで希釈し、濾過し、次のステップで直接使用する（例３）。
【０１７４】
中間体４
メチル２−（（３Ｓ）−６−（（１Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−３−（３−（メチルスルホニル）プロポキシ）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
【化４３】
2015511613.tif 000086
【０１７５】
ステップ１：３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２，６−ジメチルフェノール
２，４−ジメチルベンゼン−１，３−ジオール（１．５ｇ）およびトリエチルアミン（２．３ｍＬ）をジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却し、ｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン（１．７ｇ）および４−ジメチルアミノピリジン（１３３ｍｇ）で処理する。混合物を室温で１２時間撹拌し、ジクロロメタンで希釈し、１Ｍ塩酸、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液およびブラインで洗浄する。乾燥させた後（ＭｇＳＯ4）、溶媒を真空中で蒸発させ、残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル９９：１→６０：４０）、標題化合物を得る。収量：２．１ｇ；ＬＣ（方法１）：ｔR＝１．４４分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２５３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１７６】
ステップ２：３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２，６−ジメチルフェニルトリフルオロメタン−スルホナート
３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２，６−ジメチルフェノール（２．１ｇ）および２，６−ジメチルピリジン（ルチジン）（２ｍＬ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．６ｍＬ）で処理する。混合物を室温で３時間撹拌し、ジクロロメタンで希釈し、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液およびブラインで洗浄する。乾燥させた後（ＭｇＳＯ4）、溶媒を真空中で蒸発させ、残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル９９：１→７０：３０）、標題化合物を得る。収量：２．６ｇ；ＬＣ（方法１）：ｔR＝１．６０分。
ステップ３：メチル２−（（３Ｓ）−６−（（１Ｒ）−４−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
標題化合物を、中間体１のステップ８に記載の手順に類似の手順に従って、３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２，６−ジメチルフェニルトリフルオロメタンスルホナートおよびメチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートから調製する。ＬＣ（方法１）：ｔR＝１．６６分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５５９［Ｍ＋Ｈ−Ｈ2Ｏ］+。
【０１７７】
ステップ４：メチル２−（（３Ｓ）−６−（（１Ｒ）−４−（３−ヒドロキシ−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
メチル２−（（３Ｓ）−６−（（１Ｒ）−４−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート（９５ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液に、０℃でフッ化テトラブチルアンモニウム（テトラヒドロフラン中１Ｍ溶液７００μＬ）を添加する。混合物を室温で３時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄する。乾燥させた後（ＭｇＳＯ4）、溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル９９：１→５０：５０）、標題化合物を得る。収量：３３ｍｇ；ＬＣ（方法１）：ｔR＝１．３７分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４４５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１７８】
ステップ５：メチル２−（（３Ｓ）−６−（（１Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−３−（３−（メチルスルホニル）プロポキシ）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
標題化合物を、中間体１のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（３Ｓ）−６−（（１Ｒ）−４−（３−ヒドロキシ−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートおよび３−（メチルスルホニル）プロピル４−メチルベンゼンスルホナートから調製する。ＬＣ（方法１）：ｔR＝１．３６分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５６５［Ｍ＋Ｈ−Ｈ2Ｏ］+。
【０１７９】
中間体５
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
【化４４】
2015511613.tif 000087
【０１８０】
ステップ１：（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル４−メチルベンゼンスルホナート
標題化合物を、中間体１のステップ４に記載の手順に類似の手順に従って、（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−オールから調製する。質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２４３［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ２：（Ｒ）−３−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）テトラヒドロフラン
標題化合物を、中間体１のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル４−メチルベンゼンスルホナートから調製する。ＬＣ（方法１）：ｔR＝１．４０分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２７１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１８１】
ステップ３：メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
マイクロ波バイアル中、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート（１００ｍｇ）および（Ｒ）−３−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）テトラヒドロフラン（６６ｍｇ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）およびＮａ2ＣＯ3（２Ｍ水溶液３９０μＬ）に懸濁させる。混合物をアルゴンで５分間パージする。［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］−ジクロロパラジウムジクロロメタン錯体（１０ｍｇ）を添加し、バイアルを封止し、混合物を９０℃で２時間撹拌する。室温に冷却した後、混合物をメタノールで希釈し、逆相ＨＰＬＣによって精製する。収量：３５ｍｇ；ＬＣ（方法２）：ｔR＝１．１２分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５１５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１８２】
中間体６
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
【化４５】
2015511613.tif 000088
【０１８３】
ステップ１：（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル４−メチルベンゼンスルホナート
標題化合物を、中間体１のステップ４に記載の手順に類似の手順に従って、（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−オールから調製する。反応を、触媒量の４−ジメチルアミノピリジンの存在下で進行させる。質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２４３［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ２：（Ｓ）−３−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）テトラヒドロフラン
標題化合物を、中間体１のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル４−メチルベンゼンスルホナートから調製する。ＬＣ（方法１）：ｔR＝１．３０分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２７１［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ３：メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
標題化合物を、中間体１のステップ８に記載の手順に類似の手順に従って、２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートおよび（Ｓ）−３−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）テトラヒドロフランから調製する。ＬＣ（方法１）：ｔR＝１．４６分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５１５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１８４】
中間体７
４−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）−２−メチルブタン−２−オール
【化４６】
2015511613.tif 000089
【０１８５】
ステップ１：３−ヒドロキシ−３−メチルブチル４−メチルベンゼンスルホナート
標題化合物を、中間体１のステップ４に記載の手順に類似の手順に従って、３−メチルブタン−１，３−ジオールおよび４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリドから調製する。粗製生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製する（シクロヘキサン／酢酸エチル９０：１０→７０：３０）。質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２７６［Ｍ＋ＮＨ4］+。
ステップ２：４−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）−２−メチルブタン−２−オール
標題化合物を、中間体１のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノールおよび３−ヒドロキシ−３−メチルブチル４−メチルベンゼンスルホナートから調製する。ＬＣ（方法１）：ｔR＝１．３５分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２６９［Ｍ＋Ｈ−Ｈ2Ｏ］+。
【０１８６】
中間体８
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（４−（２−メトキシエトキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
【化４７】
2015511613.tif 000090
【０１８７】
ステップ１：（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン
標題化合物を、中間体４のステップ１に記載の手順に類似の手順に従って、４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノールおよびｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシランから調製する。ＬＣ（方法１）：ｔR＝１．６２分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３１５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１８８】
ステップ２：メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
標題化合物を、中間体１のステップ８に記載の手順に類似の手順に従って、（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシランおよびメチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートから調製する。ＬＣ（方法１）：ｔR＝１．６５分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５５９［Ｍ＋Ｈ−Ｈ2Ｏ］+。
【０１８９】
ステップ３：メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（４−ヒドロキシ−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
標題化合物を、中間体４のステップ４に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートから調製する。ＬＣ（方法１）：ｔR＝１．３６分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４４５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１９０】
ステップ４：メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（４−（２−メトキシエトキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（４−ヒドロキシ−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート（３７ｍｇ）およびＫ2ＣＯ3（２４ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液に、１−ブロモ−２−メトキシエタン（１０μＬ）を添加する。混合物を室温で１２時間撹拌する。１−ブロモ−２−メトキシエタン（１０μＬ）を添加し、混合物を５０℃で４時間撹拌する。１−ブロモ−２−メトキシエタン（１０μＬ）を添加した後、混合物を５０℃で１２時間撹拌し、その後１−ブロモ−２−メトキシエタン（２０μＬ）およびＫ2ＣＯ3（１２ｍｇ）を添加する。混合物を５０℃でさらに５時間撹拌し、次に酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄する。乾燥させた後（ＭｇＳＯ4）、溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル９９：１→５０：５０）、標題化合物を得る。収量：２８ｍｇ；ＬＣ（方法１）：ｔR＝１．４７分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５０３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１９１】
中間体９
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
【化４８】
2015511613.tif 000091
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（４−ヒドロキシ−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート（３７ｍｇ）およびＫ2ＣＯ3（２４ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液に、３−（ブロモメチル）−３−メチルオキセタン（１７ｍｇ）を添加する。混合物を室温で１２時間撹拌する。１−ブロモ−２−メトキシエタン（１０ｍｇ）を添加し、混合物を５０℃で４時間撹拌する。混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄する。乾燥させた後（ＭｇＳＯ4）、溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル８０：２０→２０：８０）、標題化合物を得る。収量：３３ｍｇ；ＬＣ（方法１）：ｔR＝１．５０分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５２９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１９２】
中間体１０
メチル２−（（３Ｓ）−６−（（１Ｒ）−４−（３−（２−メトキシエトキシ）−２−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
【化４９】
2015511613.tif 000092
【０１９３】
ステップ１：３−ブロモ−２−メチルアニリン
１−ブロモ−２−メチル−３−ニトロベンゼン（４ｇ）をエタノール（３０ｍＬ）および酢酸（６ｍＬ）に溶解させ、穏やかに加熱還流させる。鉄粉末（４．１ｇ）を少量ずつ添加し、混合物を２時間加熱する。３Ｎ塩酸（０．５ｍＬ）を添加した後、鉄粉末（１ｇ）を注意しながら添加し、混合物を８時間加熱還流させる。室温に冷却した後、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を添加し、混合物をセライトで濾過し、濾過ケーキを酢酸エチルですすぐ。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させる（ＭｇＳＯ4）。溶媒を蒸発させることによって、標題化合物を得る。収量：３．１ｇ；ＴＬＣ：ｒf＝０．３４（シリカゲル、石油エーテル（ｐｅｔｒｏｌｅ  ｅｔｈｅｒ）／酢酸エチル５：１）。
ステップ２：３−ブロモ−２−メチルフェノール
−５℃で、３−ブロモ−２−メチルアニリンを１Ｍ硫酸（２０ｍＬ）に溶解させる。亜硝酸ナトリウム（１．４ｇ）の水（３ｍＬ）溶液を滴加し、混合物を１５分間撹拌する。次に、濃硫酸（６．８ｍＬ）を滴加し、混合物を１００℃にして１時間加熱する。混合物を０℃に冷却し、水で希釈し、ジエチルエーテルで２回抽出する。混合有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル８３：１７→５０：５０）、標題化合物を得る。収量：１．６ｇ；質量スペクトル（ＥＳＩ-）：ｍ／ｚ＝１８５［Ｍ−Ｈ］-。
【０１９４】
ステップ３：１−ブロモ−３−（２−メトキシエトキシ）−２−メチルベンゼン
アルゴン下で、ＮａＨ（鉱物油中約６０％；２６ｍｇ）を、冷却した（０℃）３−ブロモ−２−メチルフェノール（１００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液に添加する。混合物を１０分間撹拌し、次に１−ブロモ−２−メトキシエタン（６０μＬ）を添加する。次に混合物を、室温で１２時間、５０℃で６時間撹拌する。ＮａＨ（鉱物油中約６０％；２０ｍｇ）および１−ブロモ−２−メトキシエタン（５０μＬ）を逐次的に添加し、混合物を８時間加熱還流させる。室温に冷却した後、混合物を水と酢酸エチルに分ける。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル９５：５）、標題化合物を得る。収量：７４ｍｇ；ＬＣ（方法３）：ｔR＝１．０７分；ＴＬＣ：ｒf＝０．４０（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル９：１）。
【０１９５】
ステップ４：メチル２−（（３Ｓ）−６−（（１Ｒ）−４−（３−（２−メトキシエトキシ）−２−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
マイクロ波バイアル中、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート（５０ｍｇ）および１−ブロモ−３−（２−メトキシエトキシ）−２−メチルベンゼン（３３ｍｇ）およびＫ3ＰＯ4（１００ｍｇ）を、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）に懸濁させる。混合物をアルゴンで５分間パージする。［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］−ジクロロパラジウムジクロロメタン錯体（８ｍｇ）を添加し、バイアルを封止し、混合物を１００℃で１．５時間撹拌する。室温に冷却した後、混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄する。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル９０：１０→７０：３０）、標題化合物を得る。収量：３４ｍｇ；ＬＣ（方法３）：ｔR＝１．５９分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４８９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１９６】
中間体１１
メチル２−（（３Ｓ）−６−（（１Ｒ）−４−（３−（２−ヒドロキシエトキシ）−２−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
【化５０】
2015511613.tif 000093
【０１９７】
ステップ１：２−（３−ブロモ−２−メチルフェノキシ）エタノール
３−ブロモ−２−メチルフェノール（１４５ｍｇ）およびＫ2ＣＯ3（２００ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液に、２−ブロモエタノール（６０μＬ）を添加する。混合物を８０℃で２時間撹拌する。２−ブロモエタノール（３５０μＬ）を添加し、混合物を、８０℃で２時間、１２０℃で１８時間加熱する。室温に冷却した後、混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄する。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル９０：１０→７０：３０）、標題化合物を得る。収量：８７ｍｇ；ＴＬＣ：ｒf＝０．３０（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル２：１）。
ステップ２：メチル２−（（３Ｓ）−６−（（１Ｒ）−４−（３−（２−ヒドロキシエトキシ）−２−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
標題化合物を、中間体１０のステップ４に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートおよび２−（３−ブロモ−２−メチルフェノキシ）エタノールから調製する。ＬＣ（方法３）：ｔR＝１．４１分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４７５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１９８】
中間体１２
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
【化５１】
2015511613.tif 000094
【０１９９】
ステップ１：３−（（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）メチル）−３−メチルオキセタン
４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノール（３．０ｇ）およびＫ2ＣＯ3（５．５ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液に、３−（ブロモメチル）−３−メチルオキセタン（２．９５ｇ）を添加する。混合物を室温で１２時間撹拌し、次に飽和ＮａＨＣＯ3水溶液と酢酸エチルに分ける。水相を酢酸エチルで抽出し、混合有機相を乾燥させる（ＭｇＳＯ4）。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル１００：０→７０：３０）、標題化合物を得る。収量：３．５ｇ；ＬＣ（方法４）：ｔR＝１．８１分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２８５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２００】
ステップ２：（Ｓ）−４−ブロモ−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール
標題化合物を、中間体１のステップ１に記載の手順に類似の手順に従って、４−ブロモ−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンから調製する。ＬＣ（方法１）：ｔR＝１．０４分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２１３［Ｍ＋Ｈ−Ｈ2Ｏ］+。
【０２０１】
ステップ３：メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−ブロモ−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシラート（１８ｇ）のテトラヒドロフラン（８０ｍＬ）溶液を、４５分間かけて（Ｓ）−メチル２−（６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート（１１ｇ）、（Ｓ）−４−ブロモ−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール（１１．９５ｇ）およびトリブチルホスフィン（１９．３ｍＬ）のテトラヒドロフラン（３２０ｍＬ）溶液に−１０℃で滴加する。得られた溶液を３０分間撹拌し、次に飽和ＮａＨＣＯ3水溶液とジクロロメタンに分ける。水相をジクロロメタンで抽出する。混合有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル９０：１０→７０：３０）、標題化合物を得る。収量：１０．３５ｇ；ＬＣ（方法１）：ｔR＝１．４１分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４２１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２０２】
ステップ４：メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
マイクロ波バイアル中、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−ブロモ−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート（７．０ｇ）、ビス−（ピナコラート）−ジボロン（５．６ｇ）および酢酸カリウム（４．２ｇ）を、１，４−ジオキサンに懸濁させ、アルゴンで１０分間パージする。［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）（６００ｍｇ）を添加し、バイアルを封止し、混合物を１００℃で４時間撹拌する。室温に冷却した後、混合物をジエチルエーテルと飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液に分ける。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル９９：１→７０：３０）、標題化合物を得る。収量：５．８５ｇ；ＬＣ（方法１）：ｔR＝１．４８分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４６９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２０３】
ステップ５：メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
マイクロ波バイアル中、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート（５００ｍｇ）、３−（（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）メチル）−３−メチルオキセタン（４５０ｍｇ）、Ｋ3ＰＯ4（４５０ｍｇ）を、トルエン（２．５ｍＬ）および水（２５０μＬ）に懸濁させ、アルゴンで１０分間パージする。酢酸パラジウム（ＩＩ）（１２ｍｇ）およびジシクロヘキシル（２’，６’−ジメトキシビフェニル−２−イル）ホスフィン（Ｓ−Ｐｈｏｓ）（４４ｍｇ）を添加し、バイアルを封止し、混合物を１００℃で４時間撹拌する。室温に冷却した後、混合物をジエチルエーテルと飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液に分ける。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル９０：１０→６０：４０）、標題化合物を得る。収量：４２０ｍｇ；ＬＣ（方法４）：ｔR＝１．９３分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５６９［Ｍ＋Ｎａ］+。
【０２０４】
中間体１３
メチル２−（（３Ｓ）−６−（（１Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メトキシ）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
【化５２】
2015511613.tif 000095
【０２０５】
ステップ１：（テトラヒドロフラン−３−イル）メチルメタンスルホナート
冷却した（０℃）（テトラヒドロフラン−３−イル）メタノール（３．０ｍＬ）およびトリエチルアミン（５．７ｍＬ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液に、塩化メタンスルホニル（３．１ｍＬ）を添加する。混合物を室温で１２時間撹拌する。０℃に冷却した後、トリエチルアミン（１．３ｍＬ）および塩化メタンスルホニル（０．７ｍＬ）を添加し、混合物を室温で１２時間撹拌する。混合物をジクロロメタンと飽和ＮａＨＣＯ3水溶液に分け、３０分間激しく撹拌する。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させる（ＭｇＳＯ4）。溶媒を蒸発させて、標題化合物を得る。収量：５．６ｇ；ＴＬＣ：ｒf＝０．３５（シリカゲル、シクロヘキサン／酢酸エチル１：１）；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝１８１［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ２：３−（ブロモメチル）テトラヒドロフラン
（テトラヒドロフラン−３−イル）メチルメタンスルホナート（５．６ｇ）のアセトン（８０ｍＬ）溶液に、臭化リチウム（１３．６ｇ）を添加する。混合物を４時間加熱還流させる。次に、溶媒を真空中で蒸発させ、残渣をジクロロメタンと水に分ける。有機相を分離し、乾燥させる（ＭｇＳＯ4）。溶媒を蒸発させる。残渣をジクロロメタンに溶解させ、小型シリカゲルプラグで濾過する。濃縮して、標題化合物を得る。収量：３．９ｇ；ＴＬＣ：ｒf＝０．８０（シリカゲル、シクロヘキサン／酢酸エチル１：１）。
【０２０６】
ステップ３：３−（（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）メチル）テトラヒドロフラン
標題化合物を、中間体１のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノールおよび３−（ブロモメチル）テトラヒドロフランから調製する。ＬＣ（方法１）：ｔR＝１．３７分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２８５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２０７】
ステップ４：メチル２−（（３Ｓ）−６−（（１Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メトキシ）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
マイクロ波バイアル中、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート（１７０ｍｇ）および３−（（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）メチル）テトラヒドロフラン（１７０ｍｇ）およびＫ3ＰＯ4（２９０ｍｇ）を、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に懸濁させる。混合物をアルゴンで５分間パージする。［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］−ジクロロパラジウム（２７ｍｇ）を添加し、バイアルを封止し、混合物を１００℃で１２時間撹拌する。室温に冷却した後、混合物をジエチルエーテルで希釈し、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液で洗浄する。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル９０：１０→５０：５０）、標題化合物を得る。収量：４７ｍｇ；ＬＣ（方法１）：ｔR＝１．４８分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５６９［Ｍ＋Ｎａ］+。
【０２０８】
中間体１４
メチル２−（（３Ｓ）−６−（（１Ｒ）−４−（２−（１−シアノシクロプロピル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
【化５３】
2015511613.tif 000096
【０２０９】
ステップ１：１−（２−ブロモフェニル）シクロプロパンカルボニトリル
２−（２−ブロモフェニル）アセトニトリル（１．７ｍＬ）、１−ブロモ−２−クロロエタン（３．２ｍＬ）およびベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（６０ｍｇ）の混合物に、ＮａＯＨ（１０．６ｇ）の水（１１ｍＬ）溶液を０℃で滴加する。混合物を、０℃で１５分間、５５℃で３時間撹拌する。室温に冷却した後、混合物を酢酸エチルで希釈し、水、１Ｎ塩酸、水およびブラインで洗浄する。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮して標題化合物を得る。収量：２．９ｇ；ＬＣ（方法６）：ｔR＝１．４４分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２２２［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ２：メチル２−（（３Ｓ）−６−（（１Ｒ）−４−（２−（１−シアノシクロプロピル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
標題化合物を、中間体１３のステップ４に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートおよび１−（２−ブロモフェニル）シクロプロパンカルボニトリルから調製する。反応温度は１２０℃である。ＬＣ（方法４）：ｔR＝１．７８分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４６６［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２１０】
中間体１５
メチル２−（（３Ｓ）−６−（（１Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
【化５４】
2015511613.tif 000097
【０２１１】
ステップ１：２−（（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）メチル）テトラヒドロフラン
標題化合物を、中間体１のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノールおよび２−（ブロモメチル）テトラヒドロフランから調製する。ＬＣ（方法１）：ｔR＝１．３７分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２８５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２１２】
ステップ２：メチル２−（（３Ｓ）−６−（（１Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
標題化合物を、中間体１２のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートおよび２−（（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）メチル）−テトラヒドロフランから調製する。ＬＣ（方法１）：ｔR＝１．４８分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５６９［Ｍ＋Ｎａ］+。
【０２１３】
中間体１６
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
【化５５】
2015511613.tif 000098
標題化合物を、中間体１２のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートおよび４−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）−２−メチルブタン−２−オールから調製する。ＬＣ（方法４）：ｔR＝１．９０分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５７１［Ｍ＋Ｎａ］+。
【０２１４】
中間体１７
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−６−フルオロ−４−（４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
【化５６】
2015511613.tif 000099
【０２１５】
ステップ１：メチル３−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）プロパノアート
２−ブロモ−４−フルオロ−１−ヨードベンゼン（３．１ｇ）および３，３−ジメトキシプロパ−１−エン（１．８ｍＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）溶液に、塩化テトラブチルアンモニウム（２．９ｇ）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（３．５ｍＬ）を添加し、混合物をアルゴンで１０分間パージする。酢酸パラジウム（ＩＩ）（１１８ｍｇ）を添加し、混合物を９０℃にして２時間加熱する。室温に冷却した後、混合物をジエチルエーテルで希釈し、１Ｎ塩酸で洗浄する。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル９５：５→９０：１０）、標題化合物（１．４ｇ）を得、それを次のステップで直接使用する。
ステップ２：３−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）プロパン酸
メチル３−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）プロパノアート（１．４ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）およびメタノール（１０ｍＬ）溶液に、４ＭのＮａＯＨ水溶液（１０ｍＬ）を添加し、混合物を５０℃にして３時間加熱する。有機溶媒を真空中で蒸発させ、残渣を水で希釈し、ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−エーテルで洗浄する。水相を、４Ｍ塩酸（１０ｍＬ）を添加することによって中和し、混合物を１時間撹拌する。形成した沈殿物を濾別し、水で洗浄し、乾燥させて、標題化合物を得る。収量：１．２ｇ；ＬＣ（方法３）：ｔR＝０．７１分；質量スペクトル（ＥＳＩ-）：ｍ／ｚ＝２４５［Ｍ−Ｈ］-。
【０２１６】
ステップ３：４−ブロモ−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン
アルゴン下で、３−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）プロパン酸（１．２ｇ）を、トリフルオロメタンスルホン酸（１５ｍＬ）に室温で少量ずつ添加する。混合物を、６０℃で２時間、８０℃で１６時間撹拌する。室温に冷却した後、混合物を氷水にゆっくり注ぐ。水相を酢酸エチルで２回抽出する。混合有機相を、飽和Ｎａ2ＣＯ3水溶液およびブラインで洗浄する。乾燥させた後（ＭｇＳＯ4）、溶媒を蒸発させる。残渣をジクロロメタン（４０ｍＬ）と共に撹拌し、濾過し、ジクロロメタンで洗浄する。混合ジクロロメタン相を濃縮して、標題化合物を得る。収量：９７０ｍｇ；ＬＣ（方法３）：ｔR＝０．６０分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２２９［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ４：（Ｓ）−４−ブロモ−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール
標題化合物を、中間体１のステップ１に記載の手順に類似の手順に従って、４−ブロモ−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンから調製する。ＬＣ（方法３）：ｔR＝０．７２分；質量スペクトル（ＥＳＩ-）：ｍ／ｚ＝２２９［Ｍ−Ｈ］-。
【０２１７】
ステップ５：メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−ブロモ−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
標題化合物を、中間体１２のステップ３に記載の手順に類似の手順に従って、（Ｓ）−４−ブロモ−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オールおよび（Ｓ）−メチル２−（６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートから調製する。ＬＣ（方法３）：ｔR＝１．６０分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４２１［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ６：メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−６−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
標題化合物を、中間体１のステップ７に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−ブロモ−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートから調製する。ＬＣ（方法３）：ｔR＝１．７０分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４６９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２１８】
ステップ７：メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−６−フルオロ−４−（４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
標題化合物を、中間体１のステップ８に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−６−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートおよび４−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）−２−メチルブタン−２−オールから調製する。ＬＣ（方法３）：ｔR＝１．６８分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５４９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２１９】
中間体１８
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ）フェニル）−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
【化５７】
2015511613.tif 000100
標題化合物を、中間体１のステップ８に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−６−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートおよび３−（（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）メチル）−３−メチルオキセタンから調製する。ＬＣ（方法３）：ｔR＝１．６８分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５４７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２２０】
中間体１９
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−６−フルオロ−４−（２−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）−４，６−ジメチルピリミジン−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
【化５８】
2015511613.tif 000101
【０２２１】
ステップ１：４−（５−ブロモ−４，６−ジメチルピリミジン−２−イルオキシ）−２−メチルブタン−２−オール
アルゴン下で、３−メチルブタン−１，３−ジオール（６５０μＬ）を、ＮａＨ懸濁液（鉱物油中約６０％；４００ｍｇ）に０℃で添加する。混合物を１時間撹拌し、次に５−ブロモ−２−クロロ−４，６−ジメチルピリミジン（１．２ｇ）で処理する。室温で２時間撹拌した後、混合物を酢酸エチルで希釈し、氷水およびブラインで洗浄する。乾燥させた後（ＭｇＳＯ4）、溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル７０：３９→５０：５０）、標題化合物を得る。収量：１．１ｇ；ＬＣ（方法３）：ｔR＝０．７９分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２８９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２２２】
ステップ２：メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−６−フルオロ−４−（２−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）−４，６−ジメチルピリミジン−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
標題化合物を、中間体１のステップ８に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−６−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートおよび４−（５−ブロモ−４，６−ジメチルピリミジン−２−イルオキシ）−２−メチルブタン−２−オールから調製する。ＬＣ（方法３）：ｔR＝１．４３分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５５１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２２３】
中間体２０
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）−４，６−ジメチルピリミジン−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
【化５９】
2015511613.tif 000102
標題化合物を、中間体１０のステップ４に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートおよび４−（５−ブロモ−４，６−ジメチルピリミジン−２−イルオキシ）−２−メチルブタン−２−オールから調製する。混合物を１１０℃で６時間加熱する。ＬＣ（方法３）：ｔR＝１．３８分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５３３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２２４】
中間体２１
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（４，６−ジメチル−２−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ）ピリミジン−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
【化６０】
2015511613.tif 000103
【０２２５】
ステップ１：５−ブロモ−４，６−ジメチル−２−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ）ピリミジン
標題化合物を、中間体１９のステップ１に記載の手順に類似の手順に従って、（３−メチルオキセタン−３−イル）メタノールおよび５−ブロモ−２−クロロ−４，６−ジメチルピリミジンから調製する。ＬＣ（方法３）：ｔR＝０．７４分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２８７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２２６】
ステップ２：メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（４，６−ジメチル−２−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ）ピリミジン−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
標題化合物を、中間体１０のステップ４に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートおよび５−ブロモ−４，６−ジメチル−２−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ）ピリミジンから調製する。混合物を１１０℃で６時間加熱する。ＬＣ（方法３）：ｔR＝１．４１分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５３１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２２７】
中間体２２
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（４，６−ジメチル−２−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ）ピリミジン−５−イル）−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
【化６１】
2015511613.tif 000104
標題化合物を、中間体１０のステップ４に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−６−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートおよび５−ブロモ−４，６−ジメチル−２−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ）ピリミジンから調製する。混合物を１００℃で１２時間加熱する。ＬＣ（方法３）：ｔR＝１．４４分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５４９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２２８】
中間体２３
メチル２−（（３Ｓ）−６−（（１Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（２−（メチルスルフィニル）エトキシ）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
【化６２】
2015511613.tif 000105
【０２２９】
ステップ１：メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
標題化合物を、中間体１２のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾ−フラン−３−イル）アセタートおよび（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシランから調製する。ＬＣ（方法４）：ｔR＝２．０９分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５９９［Ｍ＋Ｎａ］+。
【０２３０】
ステップ２：メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４−ヒドロキシ−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
標題化合物を、中間体４のステップ４に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートから調製する。ＬＣ（方法４）：ｔR＝１．７９分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４８５［Ｍ＋Ｎａ］+。
【０２３１】
ステップ３：メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（２−（メチルチオ）エトキシ）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４−ヒドロキシ−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート（２８０ｍｇ）および２−（メチルチオ）−エタノール（５４μＬ）のトルエン（８ｍＬ）溶液に、１，１’−（アゾジカルボニル）−ジピペリジン（２４０ｍｇ）およびトリブチルホスフィン（２４０μＬ）を逐次的に添加する。混合物を室温で１２時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液とジクロロメタンに分け、３０分間撹拌する。各相を分離し、有機相を乾燥させる（ＭｇＳＯ4）。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル９０：１０→７０：３０）、標題化合物を得る。収量：２３５ｍｇ；ＬＣ（方法４）：ｔR＝１．９７分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５３７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２３２】
ステップ４：メチル２−（（３Ｓ）−６−（（１Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（２−（メチルスルフィニル）エトキシ）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（２−（メチルチオ）エトキシ）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート（２３０ｍｇ）のメタノール（４ｍＬ）および水（２ｍＬ）溶液に、ペルオキソ一硫酸（ｐｅｒｏｘｏｍｏｎｏｓｌｕｆａｔｅ）カリウム（オキソン（登録商標））（４９０ｍｇ）を添加する。混合物を室温で１時間撹拌し、次にジクロロメタンと水に分ける。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮して粗製生成物を得、それを次のステップで直接使用する。収量：２２０ｍｇ；ＬＣ（方法４）：ｔR＝１．７９分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５５３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２３３】
中間体２４
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
【化６３】
2015511613.tif 000106
【０２３４】
ステップ１：テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメタンスルホナート
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（２０ｇ）のテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）およびトリエチルアミン（２８．５ｍＬ）溶液に、塩化メタンスルホニル（１５．５ｍＬ）をゆっくり添加すると同時に、温度を３０℃未満に維持する。混合物を室温で１２時間撹拌する。沈殿物を濾別し、テトラヒドロフランで２回洗浄する。混合有機相を濃縮し、酢酸エチルと水に分ける。有機相を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮して標題化合物を得る。収量：２９．４ｇ；ＴＬＣ：ｒf＝０．３６（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル１：１）；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝１９８［Ｍ＋ＮＨ4］+。
【０２３５】
ステップ２：４−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン
４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノール（３ｇ）のＮ−メチル−ピロリドン（１０ｍＬ）溶液に、Ｃｓ2ＣＯ3（９．７ｇ）およびテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメタンスルホナート（５．４ｇ）をゆっくり添加する。混合物を１４０℃で３時間加熱する。室温に冷却した後、混合物を飽和Ｎａ2ＣＯ3水溶液と酢酸エチルに分ける。水相を酢酸エチルで抽出し、混合有機相を乾燥させる（ＭｇＳＯ4）。溶媒を蒸発させ、残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を得る。収量：１．２ｇ；ＬＣ（方法４）：ｔR＝１．８３分。
【０２３６】
ステップ３：メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
標題化合物を、中間体１２のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートおよび４−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピランから調製する。ＬＣ（方法４）：ｔR＝１．９２分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５６９［Ｍ＋Ｎａ］+。
【０２３７】
中間体２５
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−６−クロロ−４−（２，６−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
【化６４】
2015511613.tif 000107
【０２３８】
ステップ１：２−ブロモ−４−クロロ−１−ヨードベンゼン
２−ブロモ−４−クロロアニリン（１５ｇ）の濃塩酸（８５ｍＬ）溶液に、ＮａＮＯ2（５．５ｇ）の水（１０ｍＬ）溶液を−１５℃で添加し、混合物を３０分間撹拌する。次に、その混合物を、ＫＩ（１０９ｇ）の水（２００ｍＬ）溶液に室温で添加する。１８時間撹拌した後、混合物をジクロロメタンと１０％Ｎａ2Ｓ2Ｏ3水溶液に分ける。有機相を１０％Ｎａ2Ｓ2Ｏ3水溶液およびブラインで洗浄し、濃縮して標題化合物を得る。収量：１６．４ｇ；質量スペクトル（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝３１６［Ｍ］+。
ステップ２：メチル３−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）プロパノアート
標題化合物を、中間体１７のステップ１に記載の手順に類似の手順に従って、２−ブロモ−４−クロロ−１−ヨードベンゼンから調製する。ＬＣ（方法１）：ｔR＝１．３１分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２７７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２３９】
ステップ３：３−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）プロパン酸
メチル３−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）プロパノアート（５ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）およびメタノール（２０ｍＬ）溶液に、４ＭのＮａＯＨ水溶液（３５ｍＬ）を添加し、混合物を５０℃にして３時間加熱する。有機溶媒を真空中で蒸発させ、残渣を水で希釈し、酢酸エチルで３回洗浄する。水相を、４Ｍ塩酸（１０ｍＬ）を添加することによって中和し、酢酸エチルで３回抽出する。混合有機相をブラインで洗浄し、乾燥させる（Ｎａ2ＳＯ4）。溶媒を蒸発させて、標題化合物を得る。収量：４．７ｇ；ＬＣ（方法１）：ｔR＝１．２１分。
ステップ４：４−ブロモ−６−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン
塩化オキサリル（３．６ｍＬ）を３−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）プロパン酸（４．４ｇ）のジクロロメタン（４０ｍＬ）溶液に滴加する。混合物を４０℃で２時間撹拌し、次にＡｌＣｌ3（２．７ｇ）で処理する。混合物を１時間加熱還流させ、室温に冷却し、酢酸エチルと飽和ＮａＨＣＯ3水溶液に分ける。水相を酢酸エチルで２回抽出し、混合有機相をブラインで洗浄する。乾燥させた後（Ｎａ2ＳＯ4）、溶媒を蒸発させる。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル９５：５→９０：１０）、標題化合物を得る。収量：３．７ｇ；ＬＣ（方法１）：ｔR＝１．２０分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２４５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２４０】
ステップ５：（Ｓ）−４−ブロモ−６−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール
標題化合物を、中間体１のステップ１に記載の手順に類似の手順に従って、４−ブロモ−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンから調製する。ＬＣ（方法１）：ｔR＝１．２０分；質量スペクトル（ＥＳＩ-）：ｍ／ｚ＝２４５［Ｍ−Ｈ］-。
【０２４１】
ステップ６：メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−ブロモ−６−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
標題化合物を、中間体１２のステップ３に記載の手順に類似の手順に従って、（Ｓ）−４−ブロモ−６−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オールおよび（Ｓ）−メチル２−（６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートから調製する。ＬＣ（方法１）：ｔR＝１．５２分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４３７［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ７：メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−６−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
標題化合物を、中間体１のステップ７に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−ブロモ−６−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートから調製する。ＬＣ（方法７）：ｔR＝１．３１分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４８５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２４２】
ステップ８：メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−６−クロロ−４−（２，６−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
マイクロ波バイアル中、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−６−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート（３００ｍｇ）、４−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（１９４ｍｇ）、Ｋ3ＰＯ4（３９４ｍｇ）を、トルエン（３ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）に懸濁させ、アルゴンで１０分間パージする。ジシクロヘキシル（２’，６’−ジメトキシビフェニル−２−イル）ホスフィン（Ｓ−Ｐｈｏｓ）（４１ｍｇ）およびトリス−（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）（２６ｍｇ）を添加し、バイアルを封止し、混合物を１００℃で１２時間撹拌する。室温に冷却した後、混合物を酢酸エチルと飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液に分ける。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル９０：１０→７０：３０）、標題化合物を得る。収量：２３６ｍｇ；ＬＣ（方法８）：ｔR＝１．００分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５６３［Ｍ＋Ｎａ］+。
【０２４３】
中間体２６
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル）−６，７−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
【化６５】
2015511613.tif 000108
【０２４４】
ステップ１：メチル３−（２−ブロモ−４，５−ジフルオロフェニル）プロパノアート
標題化合物を、中間体１７のステップ１に記載の手順に類似の手順に従って、１，２−ジブロモ−４，５−ジフルオロベンゼンから調製する。混合物を１１０℃にして１２時間加熱する。ＬＣ（方法４）：ｔR＝１．６９分。
ステップ２：３−（２−ブロモ−４，５−ジフルオロフェニル）プロパン酸
標題化合物を、中間体１７のステップ２に記載の手順に類似の手順に従って、メチル３−（２−ブロモ−４，５−ジフルオロフェニル）プロパノアートから調製する。混合物を室温で２４時間撹拌する。ＬＣ（方法４）：ｔR＝１．５６分；質量スペクトル（ＥＳＩ-）：ｍ／ｚ＝２６３［Ｍ−Ｈ］-。
【０２４５】
ステップ３：４−ブロモ−６，７−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン
標題化合物を、中間体２５のステップ４に記載の手順に類似の手順に従って、３−（２−ブロモ−４，５−ジフルオロフェニル）プロパン酸から調製する。混合物を１時間加熱還流させ、室温で１２時間撹拌する。ＬＣ（方法４）：ｔR＝１．４４分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２４７［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ４：（Ｓ）−４−ブロモ−６，７−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール
標題化合物を、中間体１のステップ１に記載の手順に類似の手順に従って、４−ブロモ−６，７−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンから調製する。ＬＣ（方法４）：ｔR＝１．５１分。
【０２４６】
ステップ５：メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−ブロモ−６，７−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
標題化合物を、中間体１２のステップ３に記載の手順に類似の手順に従って、（Ｓ）−４−ブロモ−６，７−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オールおよび（Ｓ）−メチル２−（６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートから調製する。ＬＣ（方法４）：ｔR＝１．９８分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４３９［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ６：メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−６，７−ジフルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
標題化合物を、中間体１のステップ７に記載の手順に類似の手順に従ってメチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−ブロモ−６，７−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートから調製する。ＬＣ（方法４）：ｔR＝１．９６分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４８７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２４７】
ステップ７：メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル）−６，７−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
標題化合物を、中間体１２のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−６，７−ジフルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートおよび４−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピランから調製する。ＬＣ（方法４）：ｔR＝１．９４分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５８７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２４８】
中間体２７
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ）フェニル）−６，７−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
【化６６】
2015511613.tif 000109
標題化合物を、中間体１２のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−６，７−ジフルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートおよび３−（（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）メチル）−３−メチルオキセタンから調製する。ＬＣ（方法４）：ｔR＝１．９４分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５８７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２４９】
中間体２８
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−６−クロロ−４−（２，６−ジメチル−４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
【化６７】
2015511613.tif 000110
標題化合物を、中間体２５のステップ８に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−６−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートおよび３−（（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）メチル）−３−メチルオキセタンから調製する。混合物を１００℃にして４時間加熱する。ＬＣ（方法８）：ｔR＝１．００分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５６３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２５０】
中間体２９
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
【化６８】
2015511613.tif 000111
標題化合物を、中間体１２のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートおよび（Ｓ）−３−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）テトラヒドロフランから調製する。ＬＣ（方法４）：ｔR＝１．８９分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５５５［Ｍ＋Ｎａ］+。
【０２５１】
中間体３０
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
【化６９】
2015511613.tif 000112
標題化合物を、中間体１２のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートおよび（Ｒ）−３−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）テトラヒドロフランから調製する。ＬＣ（方法４）：ｔR＝１．８９分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５５５［Ｍ＋Ｎａ］+。
【０２５２】
中間体３１
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ）フェニル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
【化７０】
2015511613.tif 000113
【０２５３】
ステップ１：２−（２，６−ジメチル−４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
標題化合物を、中間体１のステップ７に記載の手順に類似の手順に従って、３−（（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）メチル）−３−メチルオキセタンから調製する。混合物を１００℃にして１２時間加熱する。質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３３３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２５４】
ステップ２：（Ｓ）−４−ブロモ−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール
標題化合物を、中間体１のステップ１に記載の手順に類似の手順に従って、４−ブロモ−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンから調製する。ＬＣ（方法４）：ｔR＝１．４８分。
【０２５５】
ステップ３：メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−ブロモ−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
標題化合物を、中間体１２のステップ３に記載の手順に類似の手順に従って、（Ｓ）−４−ブロモ−６，７−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オールおよび（Ｓ）−メチル２−（６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートから調製する。ＬＣ（方法４）：ｔR＝１．８９分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４２１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２５６】
ステップ４：メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ）フェニル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
標題化合物を、中間体１２のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−ブロモ−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートおよび２−（２，６−ジメチル−４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランから調製する。反応を、水がない状態で１００℃において１２時間かけて進行させる。ＬＣ（方法７）：ｔR＝１．２２分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５４７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２５７】
中間体３２
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−６−シアノ−４−（２，６−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
【化７１】
2015511613.tif 000114
マイクロ波バイアル中、ＮａＣＮ（１６ｍｇ）を、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−６−クロロ−４−（２，６−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート（９０ｍｇ）のＮ−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）（２ｍＬ）溶液に添加し、混合物をアルゴンで５分間パージする。ＮｉＢｒ2（３５ｍｇ）を添加し、バイアルを封止し、混合物を１８０℃にして３０分間加熱する。混合物を水と酢酸エチルに分離する。水相を酢酸エチルで２回抽出する。混合有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル９０：１０→７０：３０）、標題化合物を得る。収量：３４ｍｇ；ＬＣ（方法７）：ｔR＝０．７９分。
【０２５８】
中間体３３
メチル２−（（３Ｓ）−６−（（１Ｒ）−５−シアノ−４−（２，６−ジメチル−４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メトキシ）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
【化７２】
2015511613.tif 000115
【０２５９】
ステップ１：２−（２，６−ジメチル−４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メトキシ）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
標題化合物を、中間体１のステップ７に記載の手順に類似の手順に従って、３−（（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）メチル）テトラヒドロフランから調製する。混合物を１２０℃にして４８時間加熱する。ＬＣ（方法１）：ｔR＝１．４８分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３３３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２６０】
ステップ２：４−ブロモ−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン
マイクロ波バイアル中、ナトリウムメタンチオラート（ｍｅｔｈａｎｔｈｉｏｌａｔｅ）（２ｇ）を、４−ブロモ−５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液に添加する。バイアルを封止し、混合物を１３０℃にして２時間加熱する。混合物を酢酸エチルと１ＮのＨＣｌ水溶液に分ける。水相を酢酸エチルで抽出し、混合有機相をブラインで洗浄し、乾燥させる（ＭｇＳＯ4）。溶媒を蒸発させ、残渣をジエチルエーテルと研和する。沈殿物を濾別し、真空中で乾燥させて、標題化合物を得る。収量：１．１５ｇ；ＬＣ（方法１）：ｔR＝０．８４分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２２７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２６１】
ステップ３：４−ブロモ−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルトリフルオロメタンスルホナート
４−ブロモ−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（５ｇ）および２，６−ジメチルピリジン（５．１ｍＬ）を、ジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（４ｍＬ）で滴下処理する。混合物を室温で２時間撹拌し、次に飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液とジクロロメタンに分ける。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル９９：１→５０：５０）、標題化合物を得る。収量：５．９ｇ；ＬＣ（方法７）：ｔR＝１．０８分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３５９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２６２】
ステップ４：４−ブロモ−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボニトリル
Ｚｎ（ＣＮ）2（６００ｍｇ）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン（９２０ｍｇ）を、４−ブロモ−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルトリフルオロメタンスルホナート（５．９ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）溶液に添加し、混合物をアルゴンで５分間パージする。トリス−（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）（７６０ｍｇ）を添加し、混合物を７０℃にして１時間加熱する。混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄する。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル９９：１→５０：５０）、標題化合物を得る。収量：１．５ｇ；ＬＣ（方法７）：ｔR＝０．８８分；質量スペクトル（ＥＳＩ-）：ｍ／ｚ＝２３４［Ｍ−Ｈ］-。
【０２６３】
ステップ５：（Ｓ）−４−ブロモ−１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボニトリル
標題化合物を、中間体１のステップ１に記載の手順に類似の手順に従って、４−ブロモ−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボニトリルから調製する。ＬＣ（方法７）：ｔR＝０．８４分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２６０［Ｍ＋Ｎａ］+。
ステップ６：メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−ブロモ−５−シアノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
標題化合物を、中間体１２のステップ３に記載の手順に類似の手順に従って、（Ｓ）−４−ブロモ−１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボニトリルおよび（Ｓ）−メチル２−（６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートから調製する。ＬＣ（方法７）：ｔR＝１．１５分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４２８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２６４】
ステップ７：メチル２−（（３Ｓ）−６−（（１Ｒ）−５−シアノ−４−（２，６−ジメチル−４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メトキシ）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
標題化合物を、中間体２５のステップ８に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−ブロモ−５−シアノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートおよび２−（２，６−ジメチル−４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メトキシ）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランから調製する。反応を、１００℃で４８時間かけて進行させる。ＬＣ（方法８）：ｔR＝０．７３分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５５４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２６５】
中間体３３ａ
（（Ｓ）−６−｛（Ｒ）−５−シアノ−４−［４−（３−メタンスルホニル−プロポキシ）−２，６−ジメチル−フェニル］−インダン−１−イルオキシ｝−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸メチルエステル
【化７３】
2015511613.tif 000116
【０２６６】
ステップ１：｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−５−シアノ−４−（４−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステル
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−ブロモ−５−シアノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート（１．７ｇ）、（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２，６−ジメチルフェニル）ボロン酸（欧州特許第１７２６５８０号、２００６年）（２．２２ｇ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（８５ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３６ｍｇ）および炭酸ナトリウム（１２０ｍｇ）を、トルエン（４０ｍＬ）および水（５ｍＬ）中で１１０℃において１２時間撹拌する。反応混合物を真空下で濃縮し、得られた粗製生成物を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して（シクロヘキサン／酢酸エチル１００；０→５０：５０）、標題化合物を得る。収量：４５０ｍｇ。
【０２６７】
ステップ２：（（Ｓ）−６−｛（Ｒ）−５−シアノ−４−［４−（３−メタンスルホニル−プロポキシ）−２，６−ジメチル−フェニル］−インダン−１−イルオキシ｝−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸メチルエステル
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−５−シアノ−４−（４−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステル（１１２ｍｇ）、メタンスルホン酸３−メタンスルホニル−プロピルエステル（Moltzen, Ejner K et al. Journal of Medicinal Chemistry, 1995, vol.38, #11 p. 2009-2017）（７３．５ｍｇ）および炭酸セシウム（１５０ｍｇ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２ｍＬ中で３時間撹拌する。反応混合物を真空下で濃縮し、得られた残渣をジクロロメタンに溶解させ、有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（シクロヘキサン／酢酸エチル１００：０→７０．３０）、標題化合物を得る。収量：４５ｍｇ。
【０２６８】
中間体３３ｂ
（（Ｓ）−６−｛（Ｒ）−５−シアノ−４−［４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１−チオピラン−４−イルメトキシ）−２，６−ジメチル−フェニル］−インダン−１−イルオキシ｝−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸メチルエステル
【化７４】
2015511613.tif 000117
標題化合物を、中間体３３ａのステップ２と同様にして、中間体４９ｇａから出発して調製する。
【０２６９】
中間体３３ｃ
（（Ｓ）−６−｛（Ｒ）−５−シアノ−４−［４−（（Ｒ）−１−メタンスルホニル−ピロリジン−３−イルオキシ）−２，６−ジメチル−フェニル］−インダン−１−イルオキシ｝−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸メチルエステル
【化７５】
2015511613.tif 000118
標題化合物を、中間体３３ａのステップ２と同様にして、中間体４９ｅａから出発して調製する。
【０２７０】
中間体３４
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
【化７６】
2015511613.tif 000119
【０２７１】
ステップ１：１−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）−２−メチルプロパン−２−オール
マイクロ波バイアル中、２，２−ジメチルオキシラン（２．２ｇ）を、４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノールおよびＫ2ＣＯ3（１１ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）懸濁液に添加する。バイアルを封止し、混合物を１２０℃にして４８時間加熱する。室温に冷却した後、混合物を飽和Ｎａ2ＣＯ3水溶液と酢酸エチルに分ける。水相を酢酸エチルで２回抽出し、混合有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル１００：０→５０：５０）、標題化合物を得る。収量：２．９ｇ；ＬＣ（方法４）：ｔR＝１．７６分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２７３［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ２：メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
標題化合物を、中間体１２のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートおよび１−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）−２−メチルプロパン−２−オールから調製する。ＬＣ（方法８）：ｔR＝０．７７分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５３５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２７２】
中間体３５
メチル２−（（３Ｓ）−６−（（１Ｒ）−７−フルオロ−４−（４−（３−ヒドロキシシクロペンチルオキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
【化７７】
2015511613.tif 000120
【０２７３】
ステップ１：３−ヒドロキシシクロペンチル４−メチルベンゼンスルホナート
標題化合物を、中間体１のステップ４に記載の手順に類似の手順に従って、シクロペンタン−１，３−ジオールから調製する。生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル／酢酸エチル９０：１０→１０：９０）、標題化合物を得る。ＬＣ（方法７）：ｔR＝０．８６分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２５７［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ２：３−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）シクロペンタノール
標題化合物を、中間体１のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、３−ヒドロキシシクロペンチル４−メチルベンゼンスルホナートおよび４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノールから調製する。ＬＣ（方法７）：ｔR＝１．０７分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２８５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２７４】
ステップ３：メチル２−（（３Ｓ）−６−（（１Ｒ）−７−フルオロ−４−（４−（３−ヒドロキシシクロペンチルオキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
標題化合物を、中間体１２のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートおよび３−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）シクロペンタノールから調製する。質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５４７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２７５】
中間体３６
２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４−（２−メトキシ−２−オキソエトキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）酢酸
【化７８】
2015511613.tif 000121
【０２７６】
ステップ１：２−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）アセトニトリル
４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノール（５００ｍｇ）およびＣｓ2ＣＯ3（１．３ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に、２−ブロモアセトニトリル（２９０μＬ）を添加し、混合物を３５℃で２時間撹拌する。混合物を水に注ぎ、１５分間撹拌する。沈殿物を濾別し、乾燥させて、標題化合物を得る。収量：５３５ｍｇ；質量スペクトル（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝２３９［Ｍ］+。
【０２７７】
ステップ２：メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（４−（シアノメトキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
標題化合物を、中間体１２のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートおよび２−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）アセトニトリルから調製する。ＬＣ（方法８）：ｔR＝０．７１分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５０２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２７８】
ステップ３：２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４−（２−メトキシ−２−オキソエトキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）酢酸
１ＭのＮａＯＨ水溶液（４００μＬ）を、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（４−（シアノメトキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート（１２０ｍｇ）のメタノール（４ｍＬ）溶液に添加する。混合物を室温で１２時間撹拌する。メタノールを真空中で蒸発させ、残渣を水で希釈する。１Ｍ塩酸（４００μＬ）を添加し、水相をジクロロメタンで２回抽出する。混合有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理する（石油エーテル／酢酸エチル６０：４０→０：１００）。こうして得られた生成物を、ｎ−ヘキサンから結晶化して、標題化合物を得る。収量：７５ｍｇ；ＬＣ（方法７）：ｔR＝０．９９分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５２１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２７９】
中間体３７
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロポキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
【化７９】
2015511613.tif 000122
【０２８０】
ステップ１：５，５−ジメチル−［１，３，２］ジオキサチアン２−オキシド
塩化チオニル（７３５ｍＬ）を、氷浴中で冷却した２，２−ジメチルプロパン−１，３−ジオール（１ｇ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に添加する。混合物を４０℃にして３時間加熱し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液とジクロロメタンに分ける。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮して標題化合物を得る。収量：５３５ｍｇ；ＴＬＣ：ｒf＝０．６５（シリカゲル、シクロヘキサン／酢酸エチル３：１）。
【０２８１】
ステップ２：３−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）−２，２−ジメチルプロパン−１−オール
マイクロ波バイアル中、Ｃｓ2ＣＯ3（５．４ｇ）を、５，５−ジメチル−［１，３，２］ジオキサチアン２−オキシド（５００ｍｇ）および４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノール（６７０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に添加する。バイアルを封止し、混合物を１２０℃にして１２時間加熱する。混合物を酢酸エチルと水に分ける。有機相を２ＭのＮａＯＨ水溶液で３回洗浄し、ブラインで洗浄する。乾燥させた後（ＭｇＳＯ4）、濃縮し、残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル９９：１→５０：５０）、標題化合物を得る。収量：３７２ｍｇ；ＬＣ（方法７）：ｔR＝１．１７分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２８７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２８２】
ステップ３：メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロポキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
マイクロ波バイアル中、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート（２５０ｍｇ）、３−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）−２，２−ジメチルプロパン−１−オール（２２６ｍｇ）、Ｋ3ＰＯ4（２３０ｍｇ）を、トルエン（２ｍＬ）および水（２００μＬ）に懸濁させ、アルゴンで１０分間パージする。酢酸パラジウム（ＩＩ）（１２ｍｇ）およびジシクロヘキシル（２’，６’−ジメトキシビフェニル−２−イル）ホスフィン（Ｓ−Ｐｈｏｓ）（４４ｍｇ）を添加し、バイアルを封止し、混合物を１００℃で１２時間撹拌する。室温に冷却した後、混合物を酢酸エチルと水に分ける。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル９９：１→６０：４０）、標題化合物を得る。収量：９９ｍｇ；ＬＣ（方法８）：ｔR＝０．８７分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５４９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２８３】
さらに、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（４−（２，２−ジメチル−３−オキソプロポキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートを単離する。収量：８３ｍｇ；ＬＣ（方法８）：ｔR＝０．９５分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５４７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２８４】
中間体３８
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４−（３−メトキシ−２，２−ジメチルプロポキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
【化８０】
2015511613.tif 000123
【０２８５】
ステップ１：３−メトキシ−２，２−ジメチルプロピルメタンスルホナート
塩化メタンスルホニル（３３０ｍＬ）を、氷浴中で冷却した３−メトキシ−２，２−ジメチルプロパン−１−オール（２５０ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．１ｍＬ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に滴加する。混合物を室温で１２時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液とジクロロメタンに分ける。有機相を１Ｎ塩酸、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液およびブラインで２回洗浄する。次に、有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮して標題化合物を得る。収量：４０７ｍｇ；ＴＬＣ：ｒf＝０．７５（シリカゲル、シクロヘキサン／酢酸エチル３：１）。
【０２８６】
ステップ２：２−ブロモ−５−（３−メトキシ−２，２−ジメチルプロポキシ）−１，３−ジメチルベンゼン
マイクロ波バイアル中、Ｃｓ2ＣＯ3（３．３ｇ）およびＫＩ（５０ｍｇ）を、３−メトキシ−２，２−ジメチルプロピルメタンスルホナート（４０７ｍｇ）および４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノール（４１５ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に添加する。バイアルを封止し、混合物を１２０℃にして１２時間加熱する。混合物を酢酸エチルと水に分ける。有機相を水およびブラインで洗浄し、乾燥させる（ＭｇＳＯ4）。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理する（シクロヘキサン／酢酸エチル９９：１→８０：２０）。こうして得られた生成物を、逆相ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を得る。収量：１７１ｍｇ；ＬＣ（方法８）：ｔR＝１．０２分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３０１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２８７】
ステップ３：メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４−（３−メトキシ−２，２−ジメチルプロポキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
標題化合物を、中間体１２のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートおよび２−ブロモ−５−（３−メトキシ−２，２−ジメチルプロポキシ）−１，３−ジメチルベンゼンから調製する。ＬＣ（方法８）：ｔR＝１．１２分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５６３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２８８】
中間体３９
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−５−シアノ−４−（２，６−ジメチル−４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
【化８１】
2015511613.tif 000124
【０２８９】
ステップ１：５−（ベンジルオキシ）−２−ブロモ−１，３−ジメチルベンゼン
Ｋ2ＣＯ3（１．７５ｇ）を、４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノール（２ｇ）およびベンジルブロミド（１．４３ｍＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液に添加し、混合物を８０℃にして１２時間加熱する。混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、乾燥させる（ＭｇＳＯ4）。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（石油エーテル／酢酸エチル９８：２→８０：２０）、標題化合物を得る。収量：２．３８ｇ；ＴＬＣ：ｒf＝０．５０（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル９：１）；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２９１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２９０】
ステップ２：４−（ベンジルオキシ）−２，６−ジメチルフェニルボロン酸
アルゴン下で、５−（ベンジルオキシ）−２−ブロモ−１，３−ジメチルベンゼン（２．３８ｇ）をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶解させ、−７８℃に冷却する。ｎ−ブチルリチウム（テトラヒドロフラン中１．６Ｍ溶液６．２ｍＬ）を滴加し、混合物を４時間撹拌した後、ホウ酸トリイソプロピル（５．７ｍＬ）を滴加する。混合物を１２時間撹拌すると同時に、室温に温める。次に、混合物を２Ｎ塩酸上に注ぎ、３０分間激しく撹拌する。各相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出する。混合有機相をブラインで洗浄し、乾燥させる（ＭｇＳＯ4）。溶媒を蒸発させ、残渣をｎ−ヘキサンから結晶化する。沈殿物を濾別し、乾燥させて、標題化合物を得る。収量：１．３８ｇ；ＬＣ（方法７）：ｔR＝０．９４分；質量スペクトル（ＥＳＩ-）：ｍ／ｚ＝２５５［Ｍ−Ｈ］-。
【０２９１】
ステップ３：メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（４−（ベンジルオキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−５−シアノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
マイクロ波バイアル中、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−ブロモ−５−シアノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート（１３０ｍｇ）、４−（ベンジルオキシ）−２，６−ジメチルフェニルボロン酸（１２０ｍｇ）、ジシクロヘキシル（２’，６’−ジメトキシビフェニル−２−イル）ホスフィン（Ｓ−Ｐｈｏｓ）（１８ｍｇ）およびＫ3ＰＯ4（２００ｍｇ）を、トルエン（２ｍＬ）に懸濁させ、アルゴンで１０分間パージする。酢酸パラジウム（ＩＩ）（５ｍｇ）を添加し、バイアルを封止し、混合物を１００℃で１２時間撹拌する。室温に冷却した後、混合物をジエチルエーテルと飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液に分ける。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル９０：１０→４０：６０）、標題化合物を得る。収量：１２５ｍｇ；ＬＣ（方法１０）：ｔR＝１．１５分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５６０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２９２】
ステップ４：メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−５−シアノ−４−（４−ヒドロキシ−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（４−（ベンジルオキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−５−シアノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート（１２０ｍｇ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム活性炭（２０ｍｇ）を添加し、混合物を圧力２バールで２時間かけて水素化する。触媒を濾別し、メタノールで洗浄する。混合母液を濃縮して、標題化合物を得る。収量：８４ｍｇ；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４７０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２９３】
ステップ５：メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−５−シアノ−４−（２，６−ジメチル−４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−５−シアノ−４−（４−ヒドロキシ−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート（８０ｍｇ）およびＣｓ2ＣＯ3（１２０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液に、３−（ブロモメチル）−３−メチルオキセタン（３０μＬ）を添加する。混合物を室温で１２時間撹拌し、次に飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液とジエチルエーテルに分ける。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル９０：１０→１０：９０）、標題化合物を得る。収量：５０ｍｇ；ＬＣ（方法９）：ｔR＝１．２１分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５５４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２９４】
中間体４０
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（ピリミジン−５−イル）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
【化８２】
2015511613.tif 000125
【０２９５】
ステップ１：５−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェニル）ピリミジン
マイクロ波バイアル中、２−ブロモ−５−ヨード−１，３−ジメチルベンゼン（１ｇ）および５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン（６６５ｍｇ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）およびＮａ2ＣＯ3（２Ｍ水溶液４ｍＬ）に懸濁させる。混合物をアルゴンで５分間パージする。［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］−ジクロロパラジウムジクロロメタン錯体（８５ｍｇ）を添加し、バイアルを封止し、混合物を６０℃で３時間撹拌する。室温に冷却した後、混合物を水と酢酸エチルに分離する。水相を酢酸エチルで抽出し、混合有機相をブラインで洗浄する。次に、有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル８０：２０→５０：５０）、標題化合物を得る。収量：４４６ｍｇ；ＬＣ（方法９）：ｔR＝１．０５分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２６３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２９６】
ステップ２：メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（ピリミジン−５−イル）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
マイクロ波バイアル中、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート（１００ｍｇ）、５−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェニル）ピリミジン（８５ｍｇ）、Ｋ3ＰＯ4（９０ｍｇ）を、トルエン（１ｍＬ）および水（１００μＬ）に懸濁させ、アルゴンで１０分間パージする。酢酸パラジウム（ＩＩ）（２．４ｍｇ）およびジシクロヘキシル（２’，６’−ジメトキシビフェニル−２−イル）ホスフィン（Ｓ−Ｐｈｏｓ）（８．８ｍｇ）を添加し、バイアルを封止し、混合物を１００℃で１２時間撹拌する。混合物をテトラヒドロフランで希釈し、逆相ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を得る。収量：４０ｍｇ；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５２５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２９７】
中間体４１
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（オキサゾル−２−イル）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
【化８３】
2015511613.tif 000126
【０２９８】
ステップ１：２−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェニル）オキサゾール
マイクロ波バイアル中、４−ブロモ−３，５−ジメチルベンズアミド（２００ｍｇ）を２−ブロモ−１，１−ジエトキシエタン（１ｍＬ）と混合し、バイアルを封止し、混合物を１５０℃にして３０分間加熱する。混合物をアセトニトリル（２ｍＬ）で希釈し、逆相ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を得る。収量：１２５ｍｇ；ＬＣ（方法７）：ｔR＝１．１３分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２５２［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ２：メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（オキサゾル−２−イル）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
標題化合物を、中間体４０のステップ２に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートおよび２−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェニル）オキサゾールから調製する。ＬＣ（方法１１）：ｔR＝１．２７分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５１４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２９９】
中間体４２
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
【化８４】
2015511613.tif 000127
【０３００】
ステップ１：４−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール
標題化合物を、中間体４０のステップ１に記載の手順に類似の手順に従って、２−ブロモ−５−ヨード−１，３−ジメチルベンゼンおよび１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールから調製する。ＬＣ（方法９）：ｔR＝１．０９分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２６５［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ２：メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
標題化合物を、中間体４０のステップ２に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートおよび４−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールから調製する。質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５２７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３０１】
中間体４３
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
【化８５】
2015511613.tif 000128
【０３０２】
ステップ１：５−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール
標題化合物を、中間体４０のステップ１に記載の手順に類似の手順に従って、２−ブロモ−５−ヨード−１，３−ジメチルベンゼンおよび１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールから調製する。ＬＣ（方法９）：ｔR＝１．１１分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２６５［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ２：メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
標題化合物を、中間体４０のステップ２に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートおよび５−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールから調製する。質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５２７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３０３】
中間体４４
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（４−（２−シアノプロパン−２−イルオキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
【化８６】
2015511613.tif 000129
【０３０４】
ステップ１：２−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）−２−メチルプロパンニトリル
アルゴン下で、ジイソプロピルアミン（ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌａｍｉｎ）（６５０μＬ）をテトラヒドロフラン（６ｍＬ）に溶解させ、−３０℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（ｎ−ヘキサン中１．６Ｍ溶液２．７５ｍＬ）で滴下処理する。混合物を３０分間撹拌し、−７８℃に冷却し、次に２−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）アセトニトリル（３５０ｍｇ）およびヨウ化メチル（５４９μＬ）のテトラヒドロフラン（６ｍＬ）溶液で滴下処理する。混合物を２時間撹拌し、０℃に温め、１時間撹拌する。反応を、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液を添加することによってクエンチし、水相をジエチルエーテルで抽出し、有機相を乾燥させる（ＭｇＳＯ4）。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（石油エーテル／酢酸エチル９５：５→６０：４０）、標題化合物を得る。収量：１２０ｍｇ；質量スペクトル（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝２６７［Ｍ］+。
【０３０５】
ステップ２：メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（４−（２−シアノプロパン−２−イルオキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
標題化合物を、中間体１２のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートおよび２−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）−２−メチルプロパンニトリルから調製する。ＬＣ（方法７）：ｔR＝１．２５分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５３０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３０６】
中間体４５
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（４−（３−（ジメチルアミノ）−２，２−ジメチルプロポキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
【化８７】
2015511613.tif 000130
ジメチルアミン（テトラヒドロフラン中２Ｍ溶液９５μＬ）を、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（４−（２，２−ジメチル−３−オキソプロポキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート（８３ｍｇ）および酢酸（１３μＬ）の１，２−ジクロロエタン（２ｍＬ）溶液に添加する。混合物を２０分間撹拌し、次にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１３０ｍｇ）で処理する。１２時間撹拌した後、混合物をジクロロメタンで希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮する。残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を得る。収量：２０ｍｇ；ＬＣ（方法１３）：ｔR＝１．１８分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５７６［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３０７】
中間体４６
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
【化８８】
2015511613.tif 000131
【０３０８】
ステップ１：２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エチル４−メチルベンゼンスルホナート
ｐ−トルエンスルホニルクロリド（１ｇ）を、氷浴中で冷却した１−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン−２−オン（５００μＬ）およびピリジン（１．５ｍＬ）のジクロロメタン（８ｍＬ）溶液に少しずつ添加する。混合物を室温で１２時間撹拌し、１Ｍ塩酸とジエチルエーテルに分ける。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（酢酸エチル）、標題化合物を得る。収量：３９０ｍｇ；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２８４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３０９】
ステップ２：１−（２−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）エチル）ピロリジン−２−オン
Ｃｓ2ＣＯ3（８５０ｍｇ）を、２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エチル４−メチルベンゼンスルホナート（３９０ｍｇ）および４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノール（２００ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）溶液に添加する。混合物を５０℃にして１２時間加熱し、ジエチルエーテルと飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液に分ける。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（酢酸エチル）、標題化合物を得る。収量：２１０ｍｇ；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３１２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３１０】
ステップ３：メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
標題化合物を、中間体１２のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートおよび１−（２−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）エチル）ピロリジン−２−オンから調製する。生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製する。ＬＣ（方法８）：ｔR＝０．６８分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５７４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３１１】
中間体４７
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２，６−ジメチルフェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
【化８９】
2015511613.tif 000132
【０３１２】
ステップ１：（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェニル）トリメチルシラン
２，５−ジブロモ−１，３−ジメチルベンゼン（５００ｍｇ）のジエチルエーテル（３ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）溶液を、−７８℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（ｎ−ヘキサン中１０Ｍ溶液２００μＬ）で滴下処理する。混合物を１時間撹拌し、クロロ−トリメチル−シラン（２７５μＬ）で滴下処理する。２時間撹拌した後、反応を、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液を添加することによってクエンチする。混合物をジエチルエーテルで抽出する。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル９９：１→９０：１０）、標題化合物を得る。収量：２６０ｍｇ；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２７９［Ｍ＋Ｎａ］+。
【０３１３】
ステップ２：７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン
標題化合物を、中間体１２のステップ４に記載の手順に類似の手順に従って、４−ブロモ−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンから調製する。ＬＣ（方法８）：ｔR＝０．３６分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２７７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３１４】
ステップ３：４−（２，６−ジメチル−４−（トリメチルシリル）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン
標題化合物を、中間体１２のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンおよび（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェニル）トリメチルシランから調製する。ＬＣ（方法８）：ｔR＝０．８９分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３２７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３１５】
ステップ４：７−フルオロ−４−（４−ヨード−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン
４−（２，６−ジメチル−４−（トリメチルシリル）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（１１０ｍｇ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解させ、−３０℃に冷却し、ＩＣｌ（ジクロロメタン中１Ｍ溶液３５５μＬ）で滴下処理する。混合物を１時間撹拌し、次に飽和ＮａＨＣＯ3水溶液とジクロロメタンに分ける。有機相を、１０％Ｎａ2Ｓ2Ｏ3水溶液およびブラインで洗浄する。乾燥させた後（ＭｇＳＯ4）、溶媒を蒸発させて、標題化合物を得る。収量：１６０ｍｇ；ＬＣ（方法８）：ｔR＝０．６６分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３８１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３１６】
ステップ５：（Ｓ）−７−フルオロ−４−（４−ヨード−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール
標題化合物を、中間体１のステップ１に記載の手順に類似の手順に従って、７−フルオロ−４−（４−ヨード−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンから調製する。ＬＣ（方法８）：ｔR＝０．６５分；質量スペクトル（ＥＳＩ-）：ｍ／ｚ＝３８１［Ｍ−Ｈ］-。
ステップ６：メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４−ヨード−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
標題化合物を、中間体１２のステップ３に記載の手順に類似の手順に従って、（Ｓ）−７−フルオロ−４−（４−ヨード−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オールおよび（Ｓ）−メチル２−（６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートから調製する。ＬＣ（方法８）：ｔR＝１．０８分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５９５［Ｍ＋Ｎａ］+。
【０３１７】
ステップ７：メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２，６−ジメチルフェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
標題化合物を、中間体１３のステップ４に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４−ヨード−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートおよび２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランから調製する。ＬＣ（方法８）：ｔR＝０．９２分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５５１［Ｍ＋Ｎａ］+。
【０３１８】
中間体４８
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
【化９０】
2015511613.tif 000133
【０３１９】
ステップ１：４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジニウムクロリド
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（１０ｇ）を、ジクロロメタン（１００ｍＬ）およびイソプロパノール中５ＭのＨＣｌ（１２０ｍＬ）に溶解させ、１２時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、残渣をトルエンに再び溶解させ、溶媒を再び蒸発させて、標題化合物を得る。収量：８ｇ；ＬＣ（方法１１）：ｔR＝０．６８分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２１０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３２０】
ステップ２：１−（メチルスルホニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン
冷却した（０℃）４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジニウムクロリド（８ｇ）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（１２ｍＬ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液に、塩化メタンスルホニル（３ｍＬ）を滴加する。混合物を室温で１２時間撹拌する。混合物をジクロロメタンと０．１Ｍ塩酸に分ける。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させる（ＭｇＳＯ4）。溶媒を蒸発させ、残渣をジエチルエーテルから結晶化させて、標題化合物を得る。収量：７．４ｇ；ＬＣ（方法１５）：ｔR＝０．９８分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２８８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３２１】
ステップ３：メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
標題化合物を、中間体１３のステップ４に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４−ヨード−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートおよび１−（メチルスルホニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンから調製する。ＬＣ（方法８）：ｔR＝０．７９分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝６２８［Ｍ＋Ｎａ］+。
【０３２２】
中間体４９ａ
（１，１−ジオキソ−テトラヒドロチオフェン−３−イル）メタノール
【化９１】
2015511613.tif 000134
１，１−ジオキソ−テトラヒドロチオフェン−３−カルボン酸（３００ｍｇ）を、乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解させる。反応混合物を０℃に冷却し、ボランテトラヒドロフラン錯体（２ｍＬ）を滴加する。０℃で１時間撹拌した後、混合物を真空下で濃縮し、ジクロロメタンと水に分ける。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮して標題化合物を得る。収量：２５０ｍｇ。
【０３２３】
中間体４９ｂ
（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メタノール
【化９２】
2015511613.tif 000135
標題化合物を、中間体４９ａと同様にして、１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−カルボン酸から出発して調製する。
中間体４９ｃ
ｔｅｒｔ−ブチル３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−カルボキシラート
【０３２４】
【化９３】
2015511613.tif 000136
標題化合物を、中間体４９ａと同様にして、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−カルボン酸から出発して調製する。
【０３２５】
中間体４９ｄ
１−（メチルスルホニル）アゼチジン−３−イルメタンスルホナート
【化９４】
2015511613.tif 000137
アゼチジン−３−オール（３．３ｇ）およびＤＩＰＥＡ（２０ｍＬ）を、乾燥テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）に溶解させる。３０分後、反応混合物を０℃に冷却し、塩化メタンスルホニル（１０．９ｇ）を滴加する。周囲温度で２時間撹拌した後、混合物を真空下で濃縮し、酢酸エチルと水に分ける。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル７０：３０）、標題化合物を得る。収量：５ｇ。
【０３２６】
以下の表の中間体を、中間体４９ｄに記載の手順に類似の手順に従って調製する。
【表５】
2015511613.tif 000138
【０３２７】
中間体４９ｇ
１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イルメタンスルホナート
【化９５】
2015511613.tif 000139
塩化メタンスルホニル（０．１５ｍＬ）、（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メタノール（１５０ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．３ｍＬ）を、乾燥ジクロロメタン（２ｍＬ）中で０℃において撹拌する。３０分後、反応混合物を周囲温度に温める。３時間撹拌した後、混合物をジクロロメタンで希釈し、１０％ＫＨＳＯ4水溶液で洗浄し、次に１０％Ｋ2ＣＯ3水溶液で洗浄する。有機相を、相分離カートリッジに通過させることによって収集し、濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（ジクロロメタン／メタノール１００：０→９５：５）、標題化合物を得る。収量：１９７ｍｇ。
【０３２８】
以下の中間体を、中間体４９ｇと同様にして、対応するアルコールから出発して調製する。
【表６】
2015511613.tif 000140
【０３２９】
中間体４９ｈ
トランス−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロブチル４−メチルベンゼンスルホナート
【化９６】
2015511613.tif 000141
トランス−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ヒドロキシシクロブチルカルバマート（４４０ｍｇ）、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（４９８ｍｇ）およびピリジン（０．７４ｍＬ）を、ジクロロメタン（７ｍＬ）に溶解させ、触媒量の４−（ジメチルアミノ）ピリジンを添加する。反応混合物を周囲温度で終夜撹拌し、濃縮し、酢酸エチルと水に分ける。有機相を２０％クエン酸水溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮して標題化合物を得る。収量：８０６ｍｇ。
【０３３０】
以下の中間体を、中間体４９ｈと同様にして、対応するアルコールから出発して調製する。
【表７】
2015511613.tif 000142
【０３３１】
中間体４９ｉ
メタンスルホン酸１−メタンスルホニル−３−メチル−アゼチジン−３−イルメチルエステル
【化９７】
2015511613.tif 000143
【０３３２】
ステップ１：３−ヒドロキシメチル−３−メチル−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−メチル−アゼチジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステル（国際公開第２００６／７３３６１号、２００６年）（１．１ｇ）を、テトラヒドロフラン２０ｍＬに溶解させる。水素化ホウ素リチウム（テトラヒドロフラン中２Ｍ溶液１６．８ｍＬ）を滴加し、反応混合物を終夜室温で撹拌する。反応混合物を水で希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（ヘキサン／酢酸エチル１００：０→５０：５０）、標題化合物を得る。収量：９７０ｍｇ。
ステップ２：３−ヒドロキシメチル−３−メチル−アゼチジンヒドロクロリド
３−ヒドロキシメチル−３−メチル−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１ｇ）を、エチルエーテル５ｍＬに溶解させる。２Ｍ塩酸水溶液（４ｍＬ）を添加し、反応混合物を終夜撹拌し、次に真空下で濃縮して、標題化合物を得る。収量：６００ｍｇ。
ステップ３：メタンスルホン酸１−メタンスルホニル−３−メチル−アゼチジン−３−イルメチルエステル
標題化合物を、中間体４９ｄに記載の手順に類似の手順に従って調製する。
【０３３３】
中間体４９ｊ
メタンスルホン酸２−メタンスルホニル−２−メチル−プロピルエステル
【化９８】
2015511613.tif 000144
標題化合物を、中間体４９ｇに記載の手順に類似の手順に従って、２−メタンスルホニル−２−メチル−プロパン−１−オールから出発して調製する（Rouchard, Jean; Moons, Chantal; Meyer, Joseph Bulletin de la Societe Chimique de France, 1980, vol.2, #9-10 p.441-443）。
【０３３４】
中間体５０ａ
１，１−ジオキソ−３−（（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）メチル）テトラヒドロチオフェン
【化９９】
2015511613.tif 000145
中間体４９ａ（２３５ｍｇ）、４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノール（３１８ｍｇ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシラート（３９６ｍｇ）およびトリフェニルホスフィン（４５１ｍｇ）を、ジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解させる。混合物を周囲温度で２時間撹拌し、ジクロロメタンで希釈し、水およびブラインで洗浄する。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル１００：０→５０：５０）、標題化合物を得る。収量：２６０ｍｇ。
【０３３５】
中間体５０ａａ
（Ｓ）−３−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェノキシメチル）−テトラヒドロ−チオフェン１，１−ジオキシド
【化１００】
2015511613.tif 000146
標題化合物を、ラセミ体である１，１−ジオキソ−３−（（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）メチル）テトラヒドロチオフェンをキラルＨＰＬＣクロマトグラフィーによって分離して得る。キラルＨＰＬＣ（方法１ａ）：ｔR＝１８．８５分。絶対配置は未知である。
【０３３６】
中間体５０ａｂ
（Ｒ）−３−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェノキシメチル）−テトラヒドロ−チオフェン１，１−ジオキシド
【化１０１】
2015511613.tif 000147
さらに、キラルカラムから溶出させて、標題化合物を得る。キラルＨＰＬＣ（方法１ａ）：ｔR＝２３．５７分。絶対配置は未知である。
【０３３７】
中間体５０ｂ
１，１−ジオキソ−４−（（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン
【化１０２】
2015511613.tif 000148
標題化合物を、中間体５０ａと同様にして、中間体４９ｂから出発して調製する。
【０３３８】
中間体５０ｂａ
３−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェノキシメチル）−テトラヒドロ−チオピラン１，１−ジオキシド
【化１０３】
2015511613.tif 000149
３−（ブロモメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン１，１−ジオキシド（１ｇ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４０ｍＬに溶解させる。４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノール（８８５ｍｇ）および炭酸セシウム（２．８５ｇ）を添加し、反応混合物を１３０℃で終夜撹拌する。反応混合物を真空下で濃縮する。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出する。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル１００：０→８０：２０）、標題化合物を得る。収量：８００ｍｇ。
【０３３９】
中間体５０ｂｂ
４−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェノキシメチル）−テトラヒドロ−ピラン−４−オール
【化１０４】
2015511613.tif 000150
４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノール（１ｇ）および炭酸セシウム（５．７ｇ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド３０ｍＬに懸濁させ、１，６−ジオキサ−スピロ［２．５］オクタン（米国特許出願公開第２０１２／４６３０４号、２０１２年）（１．７８ｇ）を添加し、反応混合物を１１０℃で終夜撹拌する。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル９５：５）、標題化合物を得る。収量：４００ｍｇ。
【０３４０】
中間体５０ｂｃ
４−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェノキシメチル）−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１−チオピラン−４−オール
【化１０５】
2015511613.tif 000151
【０３４１】
ステップ１：４−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェノキシメチル）−テトラヒドロ−チオピラン−４−オール
標題化合物を、中間体５０ｂｂと同様にして、１−オキサ−６−チア−スピロ［２．５］オクタン（欧州特許第１７２６５８０号、２００６年）から出発して調製する。
ステップ２：４−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェノキシメチル）−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１−チオピラン−４−オール
４−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェノキシメチル）−テトラヒドロ−チオピラン−４−オール（８２０ｍｇ）を、テトラヒドロフラン２０ｍＬ中で撹拌する。ペルオキソ一硫酸カリウム（４．３３ｇ）の水５ｍＬ溶液を滴加し、反応混合物を室温で２時間撹拌する。水を添加し、反応混合物をジクロロメタンで抽出し、有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル８０：２０→０：１００）、標題化合物を得る。収量：８５０ｍｇ。
【０３４２】
中間体５０ｃ
３−（（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）メチル）アゼチジン
【化１０６】
2015511613.tif 000152
【０３４３】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）メチル）アゼチジン−１−カルボキシラート
標題化合物を、中間体５０ａの調製に記載した通り、中間体４９ｃおよび４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノールから出発して調製する。
ステップ２：３−（（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）メチル）アゼチジン
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）メチル）アゼチジン−１−カルボキシラート（９００ｍｇ）およびトリフルオロ酢酸（０．３ｍＬ）を、ジクロロメタン（４０ｍＬ）に溶解させる。反応混合物を０℃で６時間撹拌し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で希釈し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮して標題化合物を得る。収量：４００ｍｇ。
【０３４４】
中間体５０ｄ
３−（（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）メチル）−１−（メチルスルホニル）アゼチジン
【化１０７】
2015511613.tif 000153
中間体５０ｃ（４００ｍｇ）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（０．４８ｍＬ）を、乾燥ジクロロメタン（２６ｍＬ）に溶解させる。反応混合物を０℃に冷却し、塩化メタンスルホニル（０．１ｍＬ）を滴加する。周囲温度で０．５時間撹拌した後、混合物をジクロロメタンと水に分ける。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル１００：０→５０：５０）、標題化合物を得る。収量：３３０ｍｇ。
【０３４５】
以下の表のブロモ−アリール中間体を、中間体５０ｄに記載の手順に類似の手順に従って、中間体５０ｃおよび対応する塩化スルホニルから出発して調製する。
【表８】
2015511613.tif 000154
【０３４６】
中間体５０ｇ
３−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）−１−（メチルスルホニル）アゼチジン
【化１０８】
2015511613.tif 000155
マイクロ波バイアル中、４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノール（１ｇ）および水素化ナトリウム（１００ｍｇ）を、乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２５ｍＬ）中で３０分間撹拌する。中間体４９ｄ（１ｇ）を添加し、バイアルを封止し、混合物を１４０℃で１．５時間撹拌する（１００Ｗ）。周囲温度に冷却した後、混合物を濃縮し、酢酸エチルと水に分ける。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル１００：０→７０：３０）、標題化合物を得る。収量：５００ｍｇ。
【０３４７】
中間体５０ｇａ
４−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェノキシ）−１−メタンスルホニル−ピペリジン
【化１０９】
2015511613.tif 000156
標題化合物を、中間体５０ｇと同様にして、中間体４９ｆａから出発して調製する。
【０３４８】
中間体５０ｇｂ
３−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェノキシメチル）−１−メタンスルホニル−３−メチル−アゼチジン
【化１１０】
2015511613.tif 000157
標題化合物を、中間体５０ｇと同様にして、中間体４９ｉから出発して調製する。
【０３４９】
中間体５０ｇｃ
（Ｒ）−３−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェノキシ）−１−メタンスルホニル−ピロリジン
【化１１１】
2015511613.tif 000158
標題化合物を、中間体５０ｇと同様にして、中間体４９ｅａから出発して調製する。
【０３５０】
中間体５０ｇｄ
（Ｒ）−３−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェノキシ）−１−メタンスルホニル−ピペリジン
【化１１２】
2015511613.tif 000159
【０３５１】
ステップ１：（Ｒ）−３−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
標題化合物を、中間体５０ｇと同様にして、中間体４９ｆｂから出発して調製する。
ステップ２：（Ｒ）−３−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェノキシ）−ピペリジンヒドロクロリド
標題化合物を、中間体４９ｉの調製のステップ２と同様にして、（Ｒ）−３−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから出発して調製する。
ステップ３：（Ｒ）−３−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェノキシ）−１−メタンスルホニル−ピペリジン
標題化合物を、中間体５０ｄと同様にして、（Ｒ）−３−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェノキシ）−ピペリジンヒドロクロリドから出発して調製する。
【０３５２】
中間体５０ｇｅ
（Ｓ）−３−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェノキシ）−１−メタンスルホニル−ピペリジン
【化１１３】
2015511613.tif 000160
標題化合物を、中間体５０ｇｄと同様にして、中間体４９ｆｃから出発して調製する。
【０３５３】
中間体５０ｈ
１，１−ジオキソ−４−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン
【化１１４】
2015511613.tif 000161
標題化合物を、中間体５０ｇと同様にして、中間体４９ｇから出発して調製する。
中間体５０ｈａ
２−ブロモ−５−（２−メタンスルホニル−２−メチル−プロポキシ）−１，３−ジメチル−ベンゼン
【化１１５】
2015511613.tif 000162
標題化合物を、中間体５０ｇと同様にして、中間体４９ｊから出発して調製する。
【０３５４】
中間体５０ｉ
Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）シクロブチル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド
【化１１６】
2015511613.tif 000163
【０３５５】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチルｃｉｓ−３−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）シクロブチルカルバマート
４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノール（４５０ｍｇ）および水素化ナトリウム（６０ｍｇ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１５ｍＬ）中で３０分間撹拌する。中間体４９ｈ（３００ｍｇ）を添加し、混合物を８０℃で３時間撹拌する。周囲温度に冷却した後、混合物を濃縮し、酢酸エチルと水に分ける。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル９０：１０→４０：６０）、標題化合物を得る。収量：２００ｍｇ。
ステップ２：ｃｉｓ−３−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）シクロブタンアミン
ｔｅｒｔ−ブチルｃｉｓ−３−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）シクロブチルカルバマート（２００ｍｇ）およびトリフルオロ酢酸（０．１３ｍＬ）を、ジクロロメタン（６ｍＬ）に溶解させる。反応混合物を０℃で５時間撹拌し、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液で希釈し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮して標題化合物を得る。収量：４００ｍｇ。
【０３５６】
ステップ３：Ｎ−（ｃｉｓ−３−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）シクロブチル）メタンスルホンアミド
塩化メタンスルホニル（０．１６ｍＬ）、ｃｉｓ−３−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）シクロブタンアミン（３００ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．３ｍＬ）を、０℃において乾燥ジクロロメタン（２５ｍＬ）中で撹拌する。１０分後、反応混合物を周囲温度に温める。３時間撹拌した後、混合物をジクロロメタンで希釈し、１０％ＫＨＳＯ4水溶液で洗浄し、次に１０％Ｋ2ＣＯ3水溶液で洗浄する。有機相を相分離器に通過させ、濃縮した。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル９０：１０→５０：５０）、標題化合物を得る。収量：２００ｍｇ。
ステップ４：Ｎ−（ｃｉｓ−３−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）シクロブチル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド
Ｎ−（ｃｉｓ−３−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）シクロブチル）メタンスルホンアミド（１３０ｍｇ）および水素化ナトリウム（１６ｍｇ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２ｍＬ）中で１０分間撹拌する。ヨードメタン（０．１ｍＬ）を添加し、混合物を周囲温度で終夜撹拌する。周囲温度に冷却した後、混合物を濃縮し、酢酸エチルと水に分ける。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（極性を漸増させたシクロヘキサン／酢酸エチル勾配）、標題化合物を得る。収量：１１０ｍｇ。
【０３５７】
中間体５０ｊ
（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン
【化１１７】
2015511613.tif 000164
４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノール（３．５ｇ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（２１２ｍｇ）およびトリエチルアミン（２．７ｍＬ）を、ジクロロメタン（２５ｍＬ）中で０℃において撹拌し、次にｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（１９ｍＬ）を滴加する。反応混合物を周囲温度に温め、終夜撹拌する。反応混合物をジクロロメタン（ｄｉｃｌｏｒｏｍｅｔｈａｎｅ）で希釈し、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ、２５ｍＬ）で洗浄し、次に飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（２５ｍＬ）で洗浄する。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮して標題化合物を得る。収量：５．４ｇ。
【０３５８】
中間体５０ｋ
１−ブロモ−２−メチル−３−（３−（メチルスルホニル）プロポキシ）ベンゼン
【化１１８】
2015511613.tif 000165
【０３５９】
ステップ１：（３−（３−ブロモ−２−メチルフェノキシ）プロピル）（メチル）スルファン
３−ブロモ−２−メチルフェノール（０．１０ｇ）、３−（メチルチオ）プロパノール（０．０５５ｍＬ）、トリ−ｎ−ブチルホスフィン（０．１２ｇ）および１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（０．１５ｇ）を、テトラヒドロフラン（ｔｅｔｒａｈｙｄｏｆｕｒａｎｅ）中で１６時間撹拌する。水を添加し、混合物をジエチルエーテルで抽出する。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、揮発物を減圧下で除去する。カラムクロマトグラフィー処理した後（シリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル勾配１００：０〜５０：５０）、生成物（８０ｍｇ）を得る。
ステップ２：１−ブロモ−２−メチル−３−（３−（メチルスルホニル）プロポキシ）ベンゼン
（３−（３−ブロモ−２−メチルフェノキシ）プロピル）（メチル）スルファン（０．９０ｇ）および３−クロロ過安息香酸（１．７ｇ）を、ジクロロメタン（１５ｍＬ）中で１６時間かけて反応させる。Ｋ2ＣＯ3飽和溶液を激しく撹拌しながら添加し、有機層を収集し、洗浄し（ブライン）、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、揮発物を減圧下で除去する。カラムクロマトグラフィー処理した後（シリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル勾配１００：０〜７０：３０）、生成物（０．９１ｇ）を得る。
【０３６０】
中間体５０ｋａ
２−ブロモ−５−（４−メタンスルホニル−ブトキシ）−１，３−ジメチル−ベンゼン
【化１１９】
2015511613.tif 000166
標題化合物を、中間体５０ｋと同様にして、４−メチルスルファニル−ブタン−１−オールおよび４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェノールから調製する。
【０３６１】
中間体５０ｌ
４−（３−ブロモ−２−メチル−フェノキシ）−テトラヒドロ−チオピラン１，１−ジオキシド
【化１２０】
2015511613.tif 000167
標題化合物を、中間体５０ｇと同様にして、中間体４９ｇおよび３−ブロモ−２−メチル−フェノールから出発して調製する。
【０３６２】
中間体５０ｍ
２−ブロモ−５−（（Ｒ）−３−メタンスルホニル−２−メチル−プロポキシ）−１，３−ジメチル−ベンゼン
【化１２１】
2015511613.tif 000168
【０３６３】
ステップ１：（Ｓ）−３−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェノキシ）−２−メチル−プロパン−１−オール
（Ｓ）−３−ブロモ−２−メチル−１−プロパノール（１５０ｍｇ）、４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノール（９８．５ｍｇ）および炭酸カリウムを、アセトニトリル５ｍＬ中で８０℃において４時間撹拌する。反応混合物を室温に冷却し、水を添加し、反応混合物をジエチルエーテルで抽出する。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して固体を得、それを次のステップでさらなる精製なしに使用する。収量：１３０ｍｇ。
ステップ２：メタンスルホン酸（Ｒ）−３−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピルエステル
（Ｓ）−３−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェノキシ）−２−メチル−プロパン−１−オール（１３０ｍｇ）、塩化メタンスルホニル（０．０７３ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．２６４ｍＬ）を、ジクロロメタン５ｍＬ中で室温において終夜撹拌する。反応混合物を、クエン酸飽和水溶液およびブラインで洗浄する。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して標題化合物を得、それを次のステップでさらなる精製なしに使用する。収量：１４８ｍｇ。
【０３６４】
ステップ３：２−ブロモ−５−（（Ｒ）−３−メタンスルホニル−２−メチル−プロポキシ）−１，３−ジメチル−ベンゼン
メタンスルホン酸（Ｒ）−３−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピルエステル（１４８ｍｇ）およびメタンスルフィン酸ナトリウム（２１５ｍｇ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３ｍＬ中で８０℃において４時間撹拌する。反応混合物を室温に冷却し、水を添加し、反応混合物をジエチルエーテルで抽出する。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して標題化合物を得る。収量：１１８ｍｇ。
【０３６５】
中間体５０ｎ
２−ブロモ−５−（（Ｓ）−３−メタンスルホニル−２−メチル−プロポキシ）−１，３−ジメチル−ベンゼン
【化１２２】
2015511613.tif 000169
標題化合物を、中間体５０ｍと同様にして、（Ｒ）−３−ブロモ−２−メチル−１−プロパノールから出発して調製する。
【０３６６】
中間体５０ｏ
２−［２−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェノキシ）−エチル］−イソチアゾリジン１，１−ジオキシド
【化１２３】
2015511613.tif 000170
標題化合物を、中間体５０ｇと同様にして、メタンスルホン酸２−（１，１−ジオキソ−１−イソチアゾリジン−２−イル）−エチルエステル（欧州特許第１４７９６８４号、２００４年）から出発して調製する。
【０３６７】
中間体５０ｐ
４−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェノキシ）−［１，２］チアジナン１，１−ジオキシド
【化１２４】
2015511613.tif 000171
２−チア−１−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン２，２−ジオキシド（Liang, Jiang-Lin et al., Organic Letters, 2002, vol.4, #25 p.4507-4510）（３００ｍｇ）を、４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノール（１．１４ｇ）および水素化ナトリウム（６０％鉱物油懸濁液１４０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド２５ｍＬ懸濁液に添加する。反応混合物を１３０℃で５時間撹拌する。水を添加し、反応混合物を酢酸エチルで抽出する。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル１００：０→３０：７０）、標題化合物を得る。収量：２２０ｍｇ。
【０３６８】
中間体５０ｑ
４−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェノキシ）−２−メチル−［１，２］チアジナン１，１−ジオキシド
【化１２５】
2015511613.tif 000172
４−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェノキシ）−［１，２］チアジナン１，１−ジオキシド（１１０ｍｇ）および水素化ナトリウム（６０％鉱物油懸濁液１４．５ｍｇ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２ｍＬに懸濁させる。ヨードメタン（０．０２ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温で３時間撹拌する。溶媒を除去し、水を添加し、反応混合物を酢酸エチルで抽出する。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル９０：１０→６０：４０）、標題化合物を得る。収量：１１０ｍｇ。
【０３６９】
中間体５０ｒ
２−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェノキシ）−２−メチル−プロパン−１−オール
【化１２６】
2015511613.tif 000173
【０３７０】
ステップ１：２−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸
−３０℃で撹拌した４−３，５−ジメチルフェノール（５ｇ）のアセトン１００ｍＬ溶液に、水酸化ナトリウム（３１ｇ）を添加し、反応混合物を３０分間で室温にし、次に３時間かけて温めて還流させる。反応混合物を真空下で濃縮し、氷冷水を添加し、酸性ｐＨになるまで６ＭのＨＣｌ溶液を添加する。反応混合物を酢酸エチルで抽出する。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（ヘキサン／酢酸エチル：５０／５０）、標題化合物を得る。収量：８ｇ。
【０３７１】
ステップ２：２−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェノキシ）−２−メチル−プロパン−１−オール
２−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸（４．４５ｇ）を、テトラヒドロフラン５０ｍＬに溶解させ、ボランメチルスルフィド錯体（２．６ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温で５時間撹拌する。反応混合物を０℃に冷却し、１０％ＨＣｌ水溶液を滴加し、反応混合物をジクロロメタンで抽出する。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（ヘキサン／酢酸エチル１００：０→５０：５０）、標題化合物を得る。収量：２．６ｇ。
【０３７２】
中間体５０ｓ
２−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオンアミド
【化１２７】
2015511613.tif 000174
２−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸（５００ｍｇ）を、テトラヒドロフラン１０ｍＬに懸濁させ、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ｃａｒｂｏｎｙｌｄｉｍｉｄａｚｏｌｅ）（２１７ｍｇ）および３０％水酸化アンモニウム水溶液を添加し、反応混合物を室温で３時間撹拌する。反応混合物を真空下で濃縮し、酢酸エチルを添加し、有機溶液を１０％ＨＣｌ水溶液で洗浄する。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、標題化合物を得る。収量：３００ｍｇ。
【０３７３】
中間体５０ｔａ
４−（４−ブロモ−３−メチル−フェノキシメチル）−テトラヒドロ−ピラン−４−オール
【化１２８】
2015511613.tif 000175
標題化合物を、中間体５０ｂｂと同様にして、４−ブロモ−３−メチルフェノールから出発して調製する。
【０３７４】
中間体５０ｔｂ
４−（４−ブロモ−３−メチル−フェノキシメチル）−テトラヒドロ−チオピラン１，１−ジオキシド
【化１２９】
2015511613.tif 000176
中間体４９ｇａ（４００ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍＬに溶解させ、４−ブロモ−３−メチルフェノール（３０９ｍｇ）および炭酸セシウム（１．０８ｇ）を添加し、反応混合物を１３０℃で１２時間撹拌する。反応混合物を真空下で濃縮し、水を添加し、反応混合物をジクロロメタンで抽出する。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮する。残渣を酢酸エチルと研和して、標題化合物を得る。収量：２５０ｇ。
【０３７５】
中間体５０ｔｃ
４−（４−ブロモ−３−メチル−フェノキシ）−２−メチル−ブタン−２−オール
【化１３０】
2015511613.tif 000177
中間体７ステップ１（４４０ｍｇ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｍＬに溶解させ、４−ブロモ−３−メチルフェノール（３００ｍｇ）および炭酸セシウム（９５０ｇ）を添加し、反応混合物を８０℃で５時間撹拌する。反応混合物を真空下で濃縮し、水を添加し、反応混合物を酢酸エチルで抽出する。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル１００：０→５０：５０）、標題化合物を得る。収量：２５０ｍｇ。
【０３７６】
中間体５０ｔｄ
４−（４−ブロモ−３−メチル−フェノキシメチル）−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１−チオピラン−４−オール
【化１３１】
2015511613.tif 000178
標題化合物を、中間体５０ｂｃと同様にして、４−ブロモ−３−メチルフェノールから出発して調製する。
【０３７７】
中間体５０ｕａ
４−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロ−フェノキシメチル）−テトラヒドロ−ピラン−４−オール
【化１３２】
2015511613.tif 000179
標題化合物を、中間体５０ｂｂと同様にして、４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェノールから出発して調製する。
【０３７８】
中間体５０ｕｂ
１−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−２−メチル−プロパン−２−オール
【化１３３】
2015511613.tif 000180
標題化合物を、中間体５０ｕａと同様にして、２，２−ジメチル−オキシランから出発して調製する。
【０３７９】
中間体５０ｕｃ
４−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−２−メチル−ブタン−２−オール
【化１３４】
2015511613.tif 000181
中間体７ステップ１（１ｇ）をＮ，Ｎ’−ジメチルアセトアミド１０ｍＬに溶解させ、４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェノール（１ｇ）および炭酸セシウム（２．５ｇ）を添加し、反応混合物を８０℃で５時間撹拌する。反応混合物を真空下で濃縮し、水を添加し、反応混合物を酢酸エチルで抽出する。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル１００：０→８０：２０）、標題化合物を得る。収量：６４０ｍｇ。
【０３８０】
以下の中間体を、中間体５０ｕｃと同様にして、対応するトシラート中間体から出発して調製する。
【表９】
2015511613.tif 000182
【０３８１】
中間体５０ｕｆ
５−ブロモ−１，３−ジフルオロ−２−（３−メタンスルホニル−プロポキシ）−ベンゼン
【化１３５】
2015511613.tif 000183
標題化合物を、中間体５０ｕｃと同様にして、メタンスルホン酸３−メタンスルホニル−プロピルエステルから出発して調製する。
【０３８２】
中間体５０ｕｇ
２−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロ−フェニル）−５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール
【化１３６】
2015511613.tif 000184
酢酸ヒドラジド（３４０ｍｇ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（ベンゾトリアゾル−１−イル）ウロニウムテトラフルオロボラート（１．６３ｇ）およびジ−イソプロピル−エチルアミン（１．６４ｇ）を、アセトニトリル２０ｍＬ中で室温において５分間撹拌する。４−ブロモ−２，６−ジフルオロ−安息香酸（国際公開第２００５／１２２８３号、２００５年）（１ｇ）を添加し、反応混合物を室温で２４時間撹拌し、次に７０℃で３時間撹拌する。反応混合物を真空下で濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル１００：０→６０：４０）、標題化合物を得る。収量：３００ｍｇ。
【０３８３】
中間体５０ｕｈ
３−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロ−フェニル）−５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール
【化１３７】
2015511613.tif 000185
【０３８４】
ステップ１：４−アミノ−２，６−ジフルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミジン
マイクロ波バイアル中、４−アミノ−２，５−ジフルオロ−ベンゾニトリル（２ｇ）を、エタノール１０ｍＬに溶解させる。ヒドロキシルアミン（１．７１ｇ）を添加し、バイアルを封止し、混合物を１００℃で１時間撹拌する（１００Ｗ）。溶媒を除去し、残渣を水で洗浄する。沈殿した固体を真空下で乾燥させ、次のステップでさらなる精製なしに使用する。収量：２．４ｇ。
ステップ２：３，５−ジフルオロ−４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）−フェニルアミン
４−アミノ−２，６−ジフルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミジン（２．４ｇ）、塩化アセチル（２５．６４ｍＬ）およびトリエチルアミン（５．３５ｍＬ）を、１，４−ジオキサン１０ｍＬ中で室温において３０分間撹拌し、次に１２０℃で２時間撹拌する。溶媒を除去し、残渣を重炭酸塩飽和水溶液と酢酸エチルに分ける。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル１００：０→５０．５０）、標題化合物を得る。収量：６２０ｍｇ。
ステップ３：４−アミノ−２，６−ジフルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミジン
臭化銅（７９０ｍｇ）およびｔｅｒｔ−ブチルニトライト（８７０ｍＬ）を、アセトニトリル１５ｍＬ中で６５℃において２０分間撹拌し、３，５−ジフルオロ−４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）−フェニルアミン（６２０ｍｇ）を添加し、反応混合物を６５℃で４時間撹拌する。反応混合物を真空下で濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル１００：０→８０：２０）、標題化合物を得る。収量：７００ｍｇ。
【０３８５】
中間体５０ｗ
４−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−２−メチル−ブタン−２−オール
【化１３８】
2015511613.tif 000186
標題化合物を、中間体７と同様にして、４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェノールから出発して調製する。
【０３８６】
中間体５０ｘ
３−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−ベンゼンスルホニル）−プロパン−１−オール
【化１３９】
2015511613.tif 000187
【０３８７】
ステップ１：３−（３，５−ジメチル−４−ニトロ−ベンゼンスルホニル）−プロパン−１−オール
５−フルオロ−１，３−ジメチル−２−ニトロベンゼン（２ｇ）、３−メルカプト−１−プロパノール（１．５ｍＬ）および炭酸カリウム（２．４ｇ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２０ｍＬ中で６０℃において４時間撹拌する。反応混合物を０℃に冷却し、３−クロロ過安息香酸（１０ｇ）を添加する。反応混合物を室温で１時間撹拌し、水を添加し、反応混合物を酢酸エチルで抽出する。有機相を、重炭酸塩飽和水溶液、５％亜硫酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄する。溶媒を除去して標題化合物を得、次のステップでさらなる精製なしに使用する。収量：２．８ｇ。
ステップ２：３−（４−アミノ−３，５−ジメチル−ベンゼンスルホニル）−プロパン−１−オール
３−（３，５−ジメチル−４−ニトロ−ベンゼンスルホニル）−プロパン−１−オールをエタノール１５ｍＬに溶解させ、Ｐｄ／Ｃ（５％）（５５ｍｇ）を添加し、反応混合物を水素雰囲気（３バール）下で３時間撹拌する。反応混合物をセライトパッドで濾過し、溶媒を真空下で濃縮して、標題化合物を得る。収量：１ｇ。
ステップ３：３−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−ベンゼンスルホニル）−プロパン−１−オール
標題化合物を、中間体５０ｕｈの調製のステップ３と類似の手順に従って、２：３−（４−アミノ−３，５−ジメチル−ベンゼンスルホニル）−プロパン−１−オールから出発して調製する。収量：７４０ｍｇ。
【０３８８】
中間体５０ｙ
２−ブロモ−５−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−１，３−ジメチル−ベンゼン
【化１４０】
2015511613.tif 000188
【０３８９】
ステップ１：５−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−１，３−ジメチル−２−ニトロ−ベンゼン
３−（３，５−ジメチル−４−ニトロ−ベンゼンスルホニル）−プロパン−１−オール（１．４ｇ）をアセトニトリル２０ｍＬに溶解させ、炭酸セシウム（３．３４ｇ）およびヨードメタン（ｉｏｄｏｍｅｔａｎｅ）（６３８ｍＬ）を添加し、反応混合物を終夜室温で撹拌する。水を添加し、反応混合物をエチルエーテルで抽出する。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（ヘキサン／酢酸エチル１００：０→５０．５０）、標題化合物を得る。収量：１ｇ。
ステップ２：４−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−２，６−ジメチル−フェニルアミン
標題化合物を、中間体５０ｘの調製のステップ２と類似の手順に従って、５−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−１，３−ジメチル−２−ニトロ−ベンゼンから出発して調製する。
ステップ３：２−ブロモ−５−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−１，３−ジメチル−ベンゼン
標題化合物を、中間体５０ｕｈの調製のステップ３と類似の手順に従って、４−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−２，６−ジメチル−フェニルアミンから出発して調製する。
【０３９０】
中間体５０ｚ
４−（２−ブロモ−ピリミジン−５−イルオキシ）−２−メチル−ブタン−２−オール
【化１４１】
2015511613.tif 000189
３−メチル−１，３−ブタンジオール（１８０ｍｇを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｍＬ中で０℃において撹拌し、水素化ナトリウム（６０％鉱物油懸濁液６ｍｇ）を添加し、反応混合物を２時間撹拌し、次にそれを２−ブロモ−４−フルオロ−ピリミジン（３００ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｍＬ溶液に滴加し、反応混合物を０℃で再び２時間撹拌する。溶媒を除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（ヘキサン／酢酸エチル９０：１０→７０：３０）、標題化合物を得る。収量：２０ｍｇ。
【０３９１】
中間体５１ａ
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（１−（メチルスルホニル）アゼチジン−３−イルオキシ）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
【化１４２】
2015511613.tif 000190
マイクロ波バイアル中、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート（１３０ｍｇ）、中間体５０ｇ（１０４ｍｇ）、Ｋ3ＰＯ4（１３３ｍｇ）を、トルエン（２ｍＬ）および水（２００μＬ）に懸濁させ、窒素で１０分間パージする。酢酸パラジウム（ＩＩ）（５ｍｇ）およびジシクロヘキシル（２’，６’−ジメトキシビフェニル−２−イル）ホスフィン（Ｓ−Ｐｈｏｓ）（８．５ｍｇ）を添加し、バイアルを封止し、混合物を１２０℃で１時間撹拌する（１００Ｗ）。周囲温度に冷却した後、混合物を、ジエチルエーテルと飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液に分ける。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル１００：０→５０：５０）、標題化合物を得る。収量：５５ｍｇ。
【０３９２】
以下の表の中間体を、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートおよび対応する出発ブロモ−アリール中間体から、中間体５１ａに記載の手順に類似の手順に従って調製する。
【０３９３】
【表１０】
2015511613.tif 000191
2015511613.tif 000192
2015511613.tif 000193
2015511613.tif 000194
2015511613.tif 000195
2015511613.tif 000196
2015511613.tif 000197
2015511613.tif 000198
【０３９４】
中間体５１ｉ
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４−ヒドロキシ−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
【化１４３】
2015511613.tif 000199
【０３９５】
ステップ１：メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート（５００ｍｇ）、中間体５０ｊ（５００ｍｇ）、Ｋ3ＰＯ4（４５０ｍｇ）を、トルエン（２．５ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）に懸濁させ、アルゴンで１０分間パージする。酢酸パラジウム（ＩＩ）（１２ｍｇ）およびジシクロヘキシル（２’，６’−ジメトキシビフェニル−２−イル）ホスフィン（Ｓ−Ｐｈｏｓ）（４４ｍｇ）を添加し、混合物を１００℃で終夜撹拌する。周囲温度に冷却した後、混合物を、ジエチルエーテルと飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液に分ける。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル９９：１→７０：３０）、標題化合物を得る。収量：４４０ｍｇ。
【０３９６】
ステップ２：メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４−ヒドロキシ−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート（４４０ｍｇ）およびテトラヒドロフラン中フッ化テトラブチルアンモニウム（１Ｍ；３．１ｍＬ）を、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中で周囲温度において終夜撹拌する。反応混合物を、ジエチルエーテルと飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液に分ける。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル９０：１０→６０：４０）、標題化合物を得る。収量：２８０ｍｇ。
【０３９７】
中間体５１ｊ
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（（Ｓ）−１−（メチルスルホニル）ピロリジン−３−イルオキシ）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
【化１４４】
2015511613.tif 000200
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４−ヒドロキシ−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート（６０ｍｇ）、中間体４９ｅおよびＫ2ＣＯ3（３４ｍｇ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に懸濁させ、９５℃で７２時間撹拌する。反応混合物を真空下で濃縮し、酢酸エチルと水に分ける。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル１００：０→７５：２５）、標題化合物を得る。収量：２９ｍｇ。
【０３９８】
中間体５１ｋ
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
【化１４５】
2015511613.tif 000201
標題化合物を、中間体５１ｊと同様にして、中間体４９ｆおよび中間体５１ｉから出発して調製する。
【０３９９】
中間体５１ｌ
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イルオキシ）フェニル）−５，７−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
【化１４６】
2015511613.tif 000202
標題化合物を、中間体５１ａと同様にして、中間体５０ｈおよび中間体５２から出発して調製する。
【０４００】
中間体５１ｌａ
（（Ｓ）−６−｛（Ｒ）−５，７−ジフルオロ−４−［４−（１−メタンスルホニル−アゼチジン−３−イルメトキシ）−２，６−ジメチル−フェニル］−インダン−１−イルオキシ｝−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸メチルエステル
【化１４７】
2015511613.tif 000203
標題化合物を、中間体５１ａと同様にして、中間体５０ｄおよび中間体５２から出発して調製する。
【０４０１】
中間体５１ｍ
メチル２−（（３Ｓ）−６−（（１Ｒ）−７−フルオロ−４−（２−メチル−３−（３−（メチルスルホニル）プロポキシ）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
【化１４８】
2015511613.tif 000204
標題化合物を、中間体５１ａに記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートおよび中間体５０ｋから調製する。
ＬＣ（方法１７）：ｔR＝１．３８分。
【０４０２】
中間体５２
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−５，７−ジフルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
【化１４９】
2015511613.tif 000205
【０４０３】
ステップ１：メチル３−（２−ブロモ−３，５−ジフルオロフェニル）プロパノアート
１，２−ジブロモ−３，５−ジフルオロベンゼン（４．５ｇ）、３，３−ジメトキシプロパ−１−エン（５．１ｍＬ）、塩化テトラブチルアンモニウム（４．６ｇ）およびトリエチルアミン（３．５ｍＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中混合物を、窒素で２０分間パージする。酢酸パラジウム（ＩＩ）（１１１ｍｇ）を添加し、混合物を９０℃で１６時間加熱する。冷却した後、混合物を、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ）とジエチルエーテルに分け、有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、揮発物を減圧下で蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル；ｎ−ヘキサン／酢酸エチル９８：２→８０：２０）、標題化合物（３．６ｇ）を得る。
ＧＣ（方法１）：ｔR＝９．３６分。
ステップ２：３−（２−ブロモ−３，５−ジフルオロフェニル）プロパン酸
ＮａＯＨ水溶液（４Ｍ、１３．５ｍＬ）および２−プロパノール（３０ｍＬ）中、メチル３−（２−ブロモ−３，５−ジフルオロフェニル）プロパノアート（４．３ｇ）を、５０℃で２時間加熱する。水を添加し、混合物をジエチルエーテルで洗浄し、濃縮ＨＣｌ水溶液を添加することによってｐＨ約５の酸性にし、ジエチルエーテルで２回抽出する。酸性にした混合物の混合抽出物をブラインで洗浄し、揮発物を減圧下で蒸発させる。得られた材料（３．６ｇ）を、次のステップでさらなる精製なしに使用する。
ＬＣ（方法１６）：ｔR＝０．９９分。
【０４０４】
ステップ３：４−ブロモ−５，７−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン
３−（２−ブロモ−３，５−ジフルオロフェニル）プロパン酸（３．０ｇ）を、クロロスルホン酸（１０ｍＬ）と共に周囲温度で２時間撹拌する。次に混合物を、激しく撹拌した水および氷混合物（２００ｍＬ）に滴加し、さらに１５分間撹拌する。ジエチルエーテルで抽出し、その後、有機層を水、ＮａＯＨ（０．２Ｍ）およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、溶媒を減圧下で除去して、粗製生成物（２．７ｇ）を得、それを、次のステップでさらなる精製なしに使用する。
ＬＣ（方法１６）：ｔR＝１．１６分。
ステップ４：（Ｓ）−４−ブロモ−５，７−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール
ジクロロメタン中、トリエチルアミン（３．７ｍＬ）に、氷浴中で冷却しながらギ酸（１．３ｍＬ）を滴加する。４−ブロモ−５，７−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（２．９ｇ）を添加し、混合物をアルゴン流で脱気する。クロロ（［（１Ｓ，２Ｓ）−（−）−２−アミノ−１，２−ジフェニルエチル］（４−トルエンスルホニル）アミド）（メシチレン）ルテニウム（ＩＩ）を添加し、混合物を周囲温度で１６時間撹拌する。混合物を水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、溶媒を減圧下で除去する。カラムクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル；ｎ−ヘキサン／酢酸エチル９８：２→８０：２０）、標題化合物（２．５ｇ）を得る。
ＧＣ（方法１）：ｔR＝９．３３分。キラルＨＰＬＣ  ｔR＝９．３３分（Ｃｏｌｕｍｎ  Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ；２５０×４．６ｍｍ  ５μｍ；ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＨ９５：５；１ｍＬ／分；２５℃）。
【０４０５】
ステップ５：メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−ブロモ−５，７−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
（Ｓ）−４−ブロモ−５，７−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール（１．５ｇ）、（Ｓ）−メチル２−（６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート（１．４ｇ）、トリフェニルホスフィン（１．７ｇ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシラート（１．５ｇ）を、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中で１時間撹拌する。揮発物を減圧下で蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル；ｎ−ヘキサン／酢酸エチル９８：２→８０：２０）、標題化合物（１．５ｇ）を得る。
ＬＣ（方法１６）：ｔR＝２．８２分。
【０４０６】
ステップ６：メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−５，７−ジフルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−ブロモ−５，７−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート（２１０ｍｇ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（１８２ｍｇ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）（３５ｍｇ）および酢酸カリウム（１１７ｍｇ）を、マイクロ波バイアル中、乾燥１，４−ジオキサン（３ｍＬ）に懸濁させ、アルゴン流で５分間脱気する。混合物を、マイクロ波照射の下で１２０℃において１５０分間加熱し、次に酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、有機相を乾燥させ、溶媒を真空下で除去する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して（シクロヘキサン／酢酸エチル１００：０→８０：２０）、標題化合物（２２０ｍｇ）を得る。
ＬＣ（方法１８）：ｔR＝０．７５分；質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４８７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４０７】
中間体５２ａ
［（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−ブロモ−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル］−酢酸メチルエステル
【化１５０】
2015511613.tif 000206
【０４０８】
ステップ１：２−ブロモ−１−ヨード−３−トリフルオロメチル−ベンゼン
２−ブロモ−３−トリフルオロメチル−フェニルアミン（８ｇ）を、水９０ｍＬ中で０℃において撹拌し、硫酸（９６％）（２７ｍＬ）を添加し、反応混合物を３０分間撹拌する。亜硝酸ナトリウム（２．４０ｇ）の水５ｍＬ溶液を滴加し、０℃で３０分間が経過した後、ヨウ化カリウム（９．２４ｇ）およびヨウ素（９．３１ｇ）を添加する。窒素の発生が完了した後、反応混合物を４０℃にして３０分間温める。飽和亜硫酸ナトリウム水溶液を添加し、反応混合物を酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して（シクロヘキサン１００％）、標題化合物を得る。収量：１０ｇ。
ステップ２：３−（２−ブロモ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル
標題化合物を、中間体１７の調製のステップ１に類似の手順に従って、２−ブロモ−１−ヨード−３−トリフルオロメチル−ベンゼンから出発して調製する。
【０４０９】
ステップ３：３−（２−ブロモ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオン酸
標題化合物を、中間体１７の調製のステップ２と類似の手順に従って、３−（２−ブロモ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオン酸メチルエステルから出発して調製する。
ステップ４：４−ブロモ−５−トリフルオロメチル−インダン−１−オン
３−（２−ブロモ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオン酸（３ｇ）、塩化オキサリル（１．８ｍＬ）および数滴のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを、ジクロロメタン３０ｍＬ中、還流下で１時間撹拌する。溶媒を除去し、トリフルオロメタンスルホン酸（２０ｍＬ）を添加し、反応混合物を６０℃で３時間撹拌する。反応混合物を、氷冷水３００ｍＬにゆっくり滴加し、次に重炭酸塩飽和水溶液と酢酸エチルに分ける。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、標題化合物を得る。収量：２．５ｇ。
【０４１０】
ステップ５：（Ｓ）−４−ブロモ−５−トリフルオロメチル−インダン−１−オール
標題化合物を、中間体１の調製のステップ１に類似の手順に従って、４−ブロモ−５−トリフルオロメチル−インダン−１−オンから出発して得る。
ステップ６：［（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−ブロモ−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル］−酢酸メチルエステル
標題化合物を、中間体１の調製のステップ６に類似の手順に従って、（Ｓ）−４−ブロモ−５−トリフルオロメチル−インダン−１−オールから出発して得る。
【０４１１】
中間体５２ｂ
（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−ブロモ−７−フルオロ−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル］−酢酸メチルエステル
【化１５１】
2015511613.tif 000207
標題化合物を、中間体５２ａの調製で記載した手順と類似の手順に従って、ステップ２において２，３−ジブロモ−５−フルオロ−ベンゾトリフルオリドを出発材料として用いて出発して調製する。
【０４１２】
中間体５２ｃ
［（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−ブロモ−６−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル］−酢酸メチルエステル
【化１５２】
2015511613.tif 000208
【０４１３】
ステップ１：４−ブロモ−６−トリフルオロメチル−インダン−１−オン
３−（２−ブロモ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオン酸（米国特許出願公開第２００５／２６１３１０号、２００５年）（１．４５ｇ）を、トリフルオロメタンスルホン酸１５ｍＬに懸濁させる。反応混合物を８５℃で４時間撹拌する。氷水を添加し、次に重炭酸塩飽和水溶液を添加する。反応混合物を酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、標題化合物を得る。収量：６００ｍｇ。
ステップ２：（Ｓ）−４−ブロモ−６−トリフルオロメチル−インダン−１−オール
標題化合物を、中間体１の調製のステップ１に類似の手順に従って、４−ブロモ−６−トリフルオロメチル−インダン−１−オンから出発して得る。
ステップ３：［（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−ブロモ−６−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル］−酢酸メチルエステル
標題化合物を、中間体１の調製のステップ６に類似の手順に従って、（Ｓ）−４−ブロモ−６−トリフルオロメチル−インダン−１−オールから出発して得る。
【０４１４】
中間体５２ｄ
［（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−ブロモ−７−フルオロ−６−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル］−酢酸メチルエステル
【化１５３】
2015511613.tif 000209
【０４１５】
ステップ１：（Ｅ）−３−（２−アミノ−５−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリル酸エチルエステル
２−ブロモ−４−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）アニリン（１５ｇ）、エチルアクリラート（１７．４５ｇ）、トリ−ｏ−トリル−ホスフィン（ｐｈｏｓｐｈｙｎｅ）（１．７７ｇ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（６５０ｍｇ）およびＮ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（１５ｇ）を、プロピオニトリル１００ｍＬ中で１００℃において１２時間撹拌する。反応混合物を真空下で濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して（シクロヘキサン／酢酸エチル１００：０→８０：２０）、標題化合物を得る。収量：１０ｇ。
ステップ２：（Ｅ）−３−（２−ブロモ−５−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリル酸エチルエステル
標題化合物を、中間体５０ｕｈの調製のステップ３と類似の手順に従って、（Ｅ）−３−（２−アミノ−５−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリル酸エチルエステルから出発して調製する。
【０４１６】
ステップ３：３−（２−ブロモ−５−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル
（Ｅ）−３−（２−ブロモ−５−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリル酸エチルエステル（１０ｇ）およびヒドラジン水和物（５ｍＬ）を、エタノール１８０ｍＬに溶解させ、反応混合物を０℃に冷却し、過酸化水素（１２ｍＬ）を滴加する。１０分後、反応混合物を７０℃にして２時間温める。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣を水と酢酸エチルに分ける。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、標題化合物を得る。収量：１０ｇ。
ステップ４：３−（２−ブロモ−５−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオン酸
標題化合物を、中間体１７の調製のステップ２と類似の手順に従って、３−（２−ブロモ−５−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオン酸エチルエステルから出発して調製する。
【０４１７】
ステップ５：４−ブロモ−７−フルオロ−６−トリフルオロメチル−インダン−１−オン
標題化合物を、中間体５２ｃの調製のステップ１に類似の手順に従って、３−（２−ブロモ−５−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオン酸から出発して調製する。
ステップ６：（Ｓ）−４−ブロモ−７−フルオロ−６−トリフルオロメチル−インダン−１−オール
標題化合物を、中間体１の調製のステップ１に類似の手順に従って、４−ブロモ−７−フルオロ−６−トリフルオロメチル−インダン−１−オンから出発して得る。
ステップ７：［（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−ブロモ−７−フルオロ−６−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル］−酢酸メチルエステル
標題化合物を、中間体１の調製のステップ６に類似の手順に従って、（Ｓ）−４−ブロモ−７−フルオロ−６−トリフルオロメチル−インダン−１−オールから出発して得る。
【０４１８】
中間体５２ａａ
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（４−ヒドロキシ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステル
【化１５４】
2015511613.tif 000210
【０４１９】
ステップ１：（（Ｓ）−６−｛（Ｒ）−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−５−トリフルオロメチルインダン−１−イルオキシ｝−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸メチルエステル
中間体５２ａ（１ｇ）、４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリルオキシ）フェニルボロン酸（５００ｍｇ）、炭酸カリウム（８２２ｍｇ）、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノール（２１８ｍｇ）およびトリシクロヘキシル−ホスフィン（４４ｍｇ）を、１，４−ジオキサン１５ｍＬおよび水３ｍＬ中で撹拌し、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（７３ｍｇ）を添加し、反応混合物を１１０℃で２時間撹拌する。塩化アンモニウム飽和水溶液を添加し、反応混合物を酢酸エチルで抽出する。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して（シクロヘキサン／酢酸エチル１００：０→８０：２０）、標題化合物を得る。収量：１ｇ。
【０４２０】
ステップ２：｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（４−ヒドロキシ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステル
（（Ｓ）−６−｛（Ｒ）−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−５−トリフルオロメチルインダン−１−イルオキシ｝−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸メチルエステル（５７０ｍｇ）を、テトラヒドロフラン５０ｍＬに溶解させる。フッ化テトラブチルアンモニウム（１９ｍＬ）を添加し、反応混合物を終夜室温で撹拌する。反応混合物を、塩化アンモニウム飽和水溶液と酢酸エチルに分ける。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して（シクロヘキサン／酢酸エチル９０：１０→３０：７０）、標題化合物を得る。収量：８０ｍｇ。
【０４２１】
中間体５２ａａ’
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（４−ヒドロキシ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル｝−酢酸
【化１５５】
2015511613.tif 000211
標題化合物を、中間体５２ａａの調製においてジクロロメタン／メタノール８０：２０でカラムからさらに溶出することによって得る。
【０４２２】
中間体５２ａａ’’
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（２−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステル
【化１５６】
2015511613.tif 000212
【０４２３】
ステップ１：｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（４−ベンジルオキシ−２−フルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステル
標題化合物を、中間体５２ａａの調製のステップ１に類似の手順に従って、２−フルオロ−４−（ベンジルオキシ）フェニルボロン酸から出発して調製する。
【０４２４】
ステップ２：｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（２−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステル
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（４−ベンジルオキシ−２−フルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステル（５００ｍｇ）を、テトラヒドロフラン１０ｍＬおよびメタノール２０ｍＬに溶解させ、Ｐｄ／Ｃ（５％）（１０ｍｇ）を添加し、反応混合物を水素雰囲気下（５０ｐｓｉ）で２時間撹拌する。反応混合物をセライトパッドで濾過し、溶媒を真空下で濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して（シクロヘキサン／酢酸エチル１００：０→７５：２５）、標題化合物を得る。収量：３００ｍｇ。
【０４２５】
中間体５２ａａａ
（（Ｓ）−６−｛（Ｒ）−４−［４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１−チオピラン−４−イルメトキシ）−フェニル］−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ｝−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸メチルエステル
【化１５７】
2015511613.tif 000213
標題化合物を、中間体５０ｔｂの調製に類似の手順に従って、中間体５２ａａおよびメシラート中間体４９ｇａから出発して調製する。
【０４２６】
以下の中間体を、中間体５２ａａａと同様にして、中間体５２ａａおよび対応するメシラート中間体から出発して調製する。
【表１１】
2015511613.tif 000214
2015511613.tif 000215
【０４２７】
中間体５２ａａｉ
（（Ｓ）−６−｛（Ｒ）−４−［４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−５−トリフルオロメチル−インダニルオキシ｝−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸メチルエステル
【化１５８】
2015511613.tif 000216
標題化合物を、中間体５０ｔｃの調製に類似の手順に従って、中間体５２ａａおよびトシラート中間体４９ｈａから出発して調製する。
【０４２８】
以下の中間体を、中間体５２ａａｉと同様にして、中間体５２ａａおよび対応するトシラート中間体から出発して調製する。
【表１２】
2015511613.tif 000217
【０４２９】
中間体５２ａａｎ
（（Ｓ）−６−｛（Ｒ）−４−［４−（４−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−４−イルメトキシ）−フェニル］−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ｝−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸メチルエステル
【化１５９】
2015511613.tif 000218
標題化合物を、中間体５０ｂｂの調製に類似の手順に従って、中間体５２ａａおよびエポキシド中間体１，６−ジオキサ−スピロ［２．５］オクタン（米国特許出願公開第２０１２／４６３０４号、２０１２年）から出発して調製する。
【０４３０】
以下の中間体を、中間体５２ａａｎと同様にして、中間体５２ａａおよび対応するエポキシド中間体から出発して調製する。
【表１３】
2015511613.tif 000219
【０４３１】
中間体５２ａａｐ
（（Ｓ）−６−｛（Ｒ）−４−［４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１−チオピラン−４−イルメトキシ）−２−フルオロ−フェニル］−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ｝−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸メチルエステル
【化１６０】
2015511613.tif 000220
標題化合物を、中間体５２ａａａと同様にして、中間体５２ａａ’’から出発して調製する。
【０４３２】
中間体５２ｂａ
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４−ヒドロキシ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステル
【化１６１】
2015511613.tif 000221
標題化合物を、中間体５２ａａと同様にして、中間体５２ｂから出発して調製する。
【０４３３】
以下の中間体を、中間体５２ａａａまたは５２ａａｉと同様にして、中間体５２ｂａおよび対応するメシラート中間体またはトシラート中間体から出発して調製する。
【表１４】
2015511613.tif 000222
【０４３４】
以下の中間体を、中間体５２ａａｎと同様にして、中間体５２ｂａおよび対応するエポキシド中間体から出発して調製する。
【表１５】
2015511613.tif 000223
2015511613.tif 000224
【０４３５】
中間体５２ｃａ
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−６−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステル
【化１６２】
2015511613.tif 000225
標題化合物を、中間体５２の調製のステップ６と同様にして、中間体５２ｃから出発して調製する。
【０４３６】
中間体５２ｃａａ
（（Ｓ）−６−｛（Ｒ）−４−［４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブトキシ）−２，６−ジメチル−フェニル］−６−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ｝−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸メチルエステル
【化１６３】
2015511613.tif 000226
標題化合物を、中間体５２ｃａおよび中間体７から出発して、中間体５１ａに記載の手順に類似の手順に従って調製する。
【０４３７】
以下の表の中間体を、中間体５２ｃａおよび対応する出発ブロモ−アリール中間体から、中間体５２ｃａａに記載の手順に類似の手順に従って調製する。
【表１６】
2015511613.tif 000227
2015511613.tif 000228
2015511613.tif 000229
【０４３８】
中間体５２ｄａ
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−６−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステル
【化１６４】
2015511613.tif 000230
標題化合物を、中間体５２の調製のステップ６と同様にして、中間体５２ｄから出発して調製する。
【０４３９】
以下の表の中間体を、中間体５２ｄａおよび対応する出発ブロモ−アリール中間体から、中間体５２ｃａａに記載の手順に類似の手順に従って調製する。
【表１７】
2015511613.tif 000231
2015511613.tif 000232
【０４４０】
中間体５２ｅａ
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（４−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステル
【化１６５】
2015511613.tif 000233
【０４４１】
ステップ１：Ｎ−（４−ブロモ−１−オキソ−インダン−５−イル）−アセトアミド
Ｎ−（１−オキソ−インダン−５−イル）−アセトアミド（５．０ｇ）を、アセトニトリル（４０ｍＬ）、水（１ｍＬ）および酢酸（１ｍＬ）の混合物に懸濁させ、Ｎ−ブロモスクシンイミド（５．６４ｇ）を添加する。混合物を６時間加熱還流させ、次に室温に冷却する。標題化合物を濾過によって収集し、真空下で乾燥させる。収量３．１４ｇ。
【０４４２】
ステップ２：５−アミノ−４−ブロモ−インダン−１−オン
Ｎ−（４−ブロモ−１−オキソ−インダン−５−イル）−アセトアミド（１．８１ｇ）を２Ｍ塩酸水溶液に懸濁させ、１００℃で２時間加熱し、次に室温に冷却する。標題化合物を濾過によって収集し、真空下で乾燥させる。収量１．３７ｇ。
【０４４３】
ステップ３：５−アミノ−４−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−インダン−１−オン
トルエン（８０ｍＬ）および水（４０ｍＬ）を、窒素流で３０分間脱気し、次に、窒素でフラッシュしたフラスコに入れた５−アミノ−４−ブロモ−インダン−１−オン（７００ｍｇ）、４−ベンジルオキシ−２，６−ジメチル−フェニル−ボロン酸（例３９、ステップ２、３．３ｇ）および炭酸ナトリウム（１．１５ｇ）に添加する。混合物を窒素雰囲気下で終夜加熱還流させ、次に室温に冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、各相を分離する。有機相を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空下で除去する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（シクロヘキサン／酢酸エチル１００：０→７０：３０）、標題化合物を得る。収量９８５ｍｇ。
【０４４４】
ステップ４：４−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−５−ヨード−インダン−１−オン
５−アミノ−４−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−インダン−１−オン（９８５ｍｇ）をジヨードメタンに懸濁させ、１００℃に加熱する。硝酸イソアミル（１．４７ｍＬ）を添加し、混合物を１００℃で３０分間撹拌し、次に室温に冷却する。過剰の試薬を、真空下で蒸留することによって除去し（９０℃、８ミリバール）、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（シクロヘキサン／酢酸エチル１００：０→８０：２０）、標題化合物を得る。収量７７６ｍｇ。
【０４４５】
ステップ５：４−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−５−トリフルオロメチル−インダン−１−オン
４−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−５−ヨード−インダン−１−オン（７７０ｍｇ）を、オーバーヘッド機械撹拌装置を備えたフラスコに入れたＮ−メチルピロリドン（２０ｍＬ）に懸濁させ、ヨウ化銅（Ｉ）（９．３９ｇ）を添加し、その後メチル２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）アセタート（４ｍＬ）を添加する。混合物を１１０℃で３０分間撹拌し、次に２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）アセタート（４ｍＬ）をさらに添加し、その混合物を１００℃で９０分間撹拌する。２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）アセタートのさらなる一部（４ｍＬ）を添加し、混合物を１１０℃で３０分間撹拌し、次に室温に冷却する。混合物を水（１５０ｍＬ）および酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、十分に振とうし、各相を分離する。有機相をブラインで洗浄し、溶媒を真空下で除去する。残渣をジエチルエーテルに懸濁させ、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空下で除去する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（シクロヘキサン／酢酸エチル１００：０→８０：２０）、標題化合物を得る（収量４５２ｍｇ）。
【０４４６】
ステップ６：（Ｓ）−４−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−５−トリフルオロメチル−インダン−１−オール
トリエチルアミン０．４６ｍＬ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に懸濁させ、０℃に冷却する。ギ酸（０．１５ｍＬ）を添加し、混合物を５分間撹拌する。４−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−５−トリフルオロメチル−インダン−１−オン（４５２ｍｇ）を添加し、その後クロロ（［（１Ｓ，２Ｓ）−（−）−２−アミノ−１，２−ジフェニルエチル］（４トルエンスルホニル）アミド）（メシチレン）ルテニウム（ＩＩ）（１４ｍｇ）を添加し、混合物を室温で終夜撹拌する。溶液をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空下で除去する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（シクロヘキサン／酢酸エチル１００：０→８０：２０）、標題化合物を得る。収量４９４ｍｇ。
【０４４７】
ステップ７：｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステル
（Ｓ）−４−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−５−トリフルオロメチル−インダン−１−オール（４９４ｍｇ）、（Ｓ）−（６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸メチルエステル（２７５ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（３４５ｍｇ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシラート（３０３ｍｇ）を、乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中で０℃において組み合わせる。混合物を室温に温め、２時間撹拌する。溶媒を真空下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（シクロヘキサン／酢酸エチル１００：０→８０：２０）、標題化合物を得る。収量５７３ｍｇ。
【０４４８】
ステップ８：｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（４−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステル
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステル（３５０ｍｇ）を、メタノール（２０ｍＬ）に懸濁させ、１０％パラジウム炭素（３５ｍｇ）を添加する。混合物を水素雰囲気下で２バールにおいて１時間振とうし、次にセライトで濾過し、溶媒を除去する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（シクロヘキサン／酢酸エチル１００：０→９０：１０）、標題化合物を得る。収量２１３ｍｇ。
【０４４９】
中間体５２ｅａａ
（（Ｓ）−６−｛（Ｒ）−４−［４−（４−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−４−イルメトキシ）−２，６−ジメチル−フェニル］−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ｝−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸メチルエステル
【化１６６】
2015511613.tif 000234
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（４−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステル（中間体５２ｅａ、７９ｍｇ）、１，６−ジオキサ−スピロ［２．５］オクタン（３０ｍｇ）および炭酸セシウム（１３４ｍｇ）を、乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに懸濁させ、１００℃で３時間撹拌する。１，６−ジオキサ−スピロ［２．５］オクタンの追加の一部（３０ｍｇ）を添加し、混合物を１００℃でさらに２時間撹拌する。混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空下で除去する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（シクロヘキサン／酢酸エチル１００：０→６０：４０）、標題化合物を得る（収量３５ｍｇ）。
【０４５０】
中間体５２ｅａｂ
（（Ｓ）−６−｛（Ｒ）−４−［４−（４−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１−チオピラン−４−イルメトキシ）−２，６−ジメチル−フェニル］−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ｝−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸メチルエステル
【化１６７】
2015511613.tif 000235
標題化合物を、中間体５０ｂｃの調製に記載の手順に類似の手順に従って、中間体５２ｅａから出発して調製する。
【０４５１】
中間体５２ｅａｃ
（（Ｓ）−６−｛（Ｒ）−４−［４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブトキシ）−２，６−ジメチル−フェニル］−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ｝−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸メチルエステル
【化１６８】
2015511613.tif 000236
中間体５２ｅａ（７８ｍｇ）、中間体７（６７ｍｇ）および炭酸セシウム（１３３ｍｇ）を、乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに懸濁させ、１００℃で１時間撹拌する。混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空下で除去する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（シクロヘキサン／酢酸エチル１００：０→６０：４０）、標題化合物を得る。収量６４ｍｇ。
【０４５２】
中間体５２ｅａｄ
（（Ｓ）−６−｛（Ｒ）−４−［４−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロポキシ）−２，６−ジメチル−フェニル］−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ｝−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸メチルエステル
【化１６９】
2015511613.tif 000237
中間体５２ｅａ（７８ｍｇ）、酸化イソブチレン（１９ｍｇ）および炭酸セシウム（１３３ｍｇ）を、乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに懸濁させ、１００℃で１時間撹拌する。酸化イソブチレンのさらなる一部（４８ｍｇ）を添加し、混合物を１００℃で２時間撹拌する。混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空下で除去する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（シクロヘキサン／酢酸エチル１００：０→６０：４０）、標題化合物を得る。収量２８ｍｇ。
【０４５３】
中間体５２ｅａｅ
（（Ｓ）−６−｛（Ｒ）−４−［２，６−ジメチル−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ｝−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸メチルエステル
【化１７０】
2015511613.tif 000238
中間体５２ｅａ（７８ｍｇ）、中間体４９ｈａ（６６ｍｇ）および炭酸セシウム（１３３ｍｇ）を、乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに懸濁させ、１００℃で１時間撹拌する。トルエン−４−スルホン酸テトラヒドロ−ピラン−４−イルエステル（６６ｍｇ）を添加し、混合物を１００℃で２時間撹拌する。混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空下で除去する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（シクロヘキサン／酢酸エチル１００：０→７０：３０）、標題化合物を得る。収量５０ｍｇ。
【０４５４】
中間体５２ｅａｆ
（（Ｓ）−６−｛（Ｒ）−４−［２，６−ジメチル−４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）−フェニル］−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ｝−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸メチルエステル
【化１７１】
2015511613.tif 000239
【０４５５】
ステップ１：｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステル
中間体５２ｅａ（２１３ｍｇ）およびピリジン（７４μＬ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に懸濁させ、０℃に冷却する。塩化トリフルオロメタンスルホニル（０．１２７ｍＬ）を添加し、混合物を室温に温め、３０分間撹拌する。混合物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、１Ｍ塩酸水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空下で除去して、粗製標題化合物を得、それをさらなる精製なしに使用する。収量２９１ｍｇ。
【０４５６】
ステップ２：｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（４−シアノ−２，６−ジメチル−フェニル）−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステル
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステル（２９１ｍｇ）、シアン化亜鉛（８０ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２１ｍｇ）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（２５ｍｇ）を、乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に懸濁させ、アルゴン流で脱気し、７０℃で１時間撹拌する。混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空下で除去する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（シクロヘキサン／酢酸エチル１００：０→９０：１０）、標題化合物を得る。収量６６ｍｇ。
【０４５７】
ステップ３：（（Ｓ）−６−｛（Ｒ）−４−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−２，６−ジメチル−フェニル］−５−トリフルオロメチルインダン−１−イルオキシ｝−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸メチルエステル
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（４−シアノ−２，６−ジメチル−フェニル）−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステル（６１ｍｇ）を無水エタノール（７ｍＬ）に懸濁させ、塩酸ヒドロキシルアミン（１２ｍｇ）およびトリエチルアミン（２４μＬ）を添加する。混合物を２時間還流させ、次に冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空下で除去して、粗製標題化合物を得、それをさらなる精製なしに使用する。収量６４ｍｇ。
【０４５８】
ステップ４：（（Ｓ）−６−｛（Ｒ）−４−［２，６−ジメチル−４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）−フェニル］−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ｝−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸メチルエステル
（（Ｓ）−６−｛（Ｒ）−４−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−２，６−ジメチル−フェニル］−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ｝−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸メチルエステル（６４ｍｇ）を無水エタノール（７ｍＬ）に懸濁させ、無水酢酸（２０ｍｇ）およびトリエチルアミン（４６μＬ）を添加する。混合物を３時間還流させ、次に冷却し、溶媒を真空下で除去する。残渣をジクロロメタンと水に分け、有機相を収集し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空下で除去する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（シクロヘキサン／酢酸エチル１００：０→８０：２０）、標題化合物を得る。収量４１ｍｇ。
【０４５９】
中間体５２ｆａ
１−［４−（４−ブロモ−フェニル）−ピラゾル−１−イル］−２−メチル−プロパン−２−オール
【化１７２】
2015511613.tif 000240
１−ブロモ−４−ヨード−ブロモベンゼン（７８０ｍｇ）および２−メチル−１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピラゾル−１−イル］−プロパン−２−オール（米国特許出願公開第２０１１／７６２９１号、２０１１年）（８３２ｍｇ）を、１，４−ジオキサン６ｍＬおよび水２ｍＬ中で撹拌し、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（１００ｍｇ）および炭酸セシウム（１．８ｇ）を添加し、反応混合物を、窒素雰囲気下で１００℃において終夜撹拌する。水を添加し、反応混合物を酢酸エチルで抽出する。有機相を収集し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空下で除去する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（シクロヘキサン／酢酸エチル１００：０→５０：５０）、標題化合物を得る。収量：６７０ｍｇ。
【０４６０】
中間体５２ｆｂ
３−（４−ブロモ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール
【化１７３】
2015511613.tif 000241
４−ブロモベンズイミドエチルエーテルヒドロクロリド（国際公開第２０１０／６２５７１号、２０１０年）（３ｇ）、トリフルオロ酢酸ヒドラジド（２．５３ｇ）およびトリエチルアミン（２．５５ｇ）を、１，４−ジオキサン中で室温において終夜撹拌する。溶媒を真空下で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（シクロヘキサン／酢酸エチル１００：０→５０：５０）、標題化合物を得る。収量：２．８ｇ。
【０４６１】
中間体５２ｆｃ
３−（４−ブロモ−フェニル）−５−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール
【化１７４】
2015511613.tif 000242
標題化合物を、３−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−［１，２，４］−オキサジアゾール（国際公開第２００６／４０１９２号、２００６年）と同様にして、塩化シクロプロパンカルボニルから出発して調製する。
【０４６２】
中間体５２ｆｃａ
３−（４−ブロモ−フェニル）−５−エチル−［１，２，４］オキサジアゾール
【化１７５】
2015511613.tif 000243
標題化合物を、３−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−［１，２，４］−オキサジアゾール（国際公開第２００６／４０１９２号、２００６年）と同様にして、塩化プロピオニルから出発して調製する。
【０４６３】
中間体５２ｆｃｂ
３−（４−ブロモ−フェニル）−５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール
【化１７６】
2015511613.tif 000244
標題化合物を、３−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−［１，２，４］−オキサジアゾール（国際公開第２００６／４０１９２号、２００６年）と同様にして、塩化イソブチリルから出発して調製する。
【０４６４】
中間体５２ｆｄａ
５−（４−ブロモ−フェニル）−１−メチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール
【化１７７】
2015511613.tif 000245
中間体５２ｆｂ（２．８ｇ）および水酸化カリウム（１３２ｍｇ）を、アセトン３０ｍＬ中で撹拌し、ヨードメタン（０．２１１ｍＬ）を添加し、反応混合物を終夜室温で撹拌する。溶媒を真空下で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（シクロヘキサン／酢酸エチル１００：０→５０：５０）、標題化合物を得る。収量：２２０ｍｇ。
【０４６５】
中間体５２ｆｄｂ
３−（４−ブロモ−フェニル）−１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール
【化１７８】
2015511613.tif 000246
標題化合物を、中間体５２ｆｄａの調製で実施したフラッシュクロマトグラフィーによってさらに溶出することによって得る。
【０４６６】
中間体５２ｆｅ
２−［３−（４−ブロモ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾル−５−イル］−プロパン−２−オール
【化１７９】
2015511613.tif 000247
２−ヒドロキシイソ酪酸（９７０ｍｇ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（ベンゾトリアゾル−１−イル）ウロニウムテトラフルオロボラート（１．７９ｇ）およびトリエチルアミン（１．８ｇ）を、アセトニトリル２０ｍＬ中で室温において５分間撹拌し、４−ブロモ−Ｎ−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド（国際公開第２００４／１０１５４６号、２００４年）（１ｇ）を添加し、反応混合物を室温で２４時間撹拌する。混合物を真空下で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（シクロヘキサン／酢酸エチル１００：０→５０：５０）、標題化合物を得る。収量：５３０ｍｇ。
【０４６７】
中間体５２ｆｅａ
１−［３−（４−ブロモ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾル−５−イル］−２−メチル−プロパン−２−オール
【化１８０】
2015511613.tif 000248
標題化合物を、中間体５２ｆｅと同様にして、ベータ−ヒドロキシ−イソ吉草酸から出発して調製する。
中間体５２ｆｆ
４−（４−ブロモ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール
【化１８１】
2015511613.tif 000249
標題化合物を、中間体５２ｆａと同様にして、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル（ｔｅｔｒａｎｅｔｈｙｌ）−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールから出発して調製する。
【０４６８】
中間体５２ｆｇ
５−（４−ブロモ−フェニル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール
【化１８２】
2015511613.tif 000250
標題化合物を、中間体５２ｆａと同様にして、１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールから出発して調製する。
【０４６９】
中間体５２ｆｈａ
１−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール
【化１８３】
2015511613.tif 000251
１−ブロモ−４−ヨード−ブロモベンゼン（４ｇ）、３−メチル−ピラゾール（２．８５ｇ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（０．３８ｍＬ）、ヨウ化銅（Ｉ）（６７３ｍｇ）および炭酸セシウム（３．４５ｇ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２０ｍＬ中で１００℃において２４時間撹拌する。水を添加し、反応混合物を酢酸エチルで抽出する。有機相を収集し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空下で除去する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（シクロヘキサン／酢酸エチル１００：０→８０：２０）、標題化合物を得る。収量：６５０ｍｇ。
中間体５２ｆｈｂ
１−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール
【化１８４】
2015511613.tif 000252
標題化合物を、中間体５２ｆｈａの調製においてカラムからさらに溶出することによって得る。
【０４７０】
中間体５２ｆｉ
１−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール
【化１８５】
2015511613.tif 000253
標題化合物を、中間体５２ｆｈａと同様にして、３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールから出発して調製する。
【０４７１】
中間体５２ｆｊ
４−（４−ブロモ−フェニル）−ピリダジン
【化１８６】
2015511613.tif 000254
４−（トリブチルスタンニル）ピリダジン（ｐｙｒｉｄａｚｙｎｅ）（１．１ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１３６ｍｇ）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（２８０ｍｇ）、トリエチルアミン（１．２４ｇ）および１−ブロモ−４−ヨード−ベンゼン（９２７ｍｇ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４ｍＬ中で８０℃において３時間撹拌する。溶媒を除去し、残渣を塩化アンモニウム飽和水溶液とジクロロメタンに分ける。有機相を収集し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空下で除去する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（シクロヘキサン／酢酸エチル１００：０→７０：３０）、標題化合物を得る。収量：３５０ｍｇ。
【０４７２】
中間体５２ｆｋ
５−（４−ブロモ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【化１８７】
2015511613.tif 000255
標題化合物を、中間体５２ｆａと同様にして、１−メチル−５−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（国際公開第２０１０／４７９８２号、２０１０年）から出発して調製する。
【０４７３】
中間体５２ｆｌ
２−［１−（４−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル］−プロパン−２−オール
【化１８８】
2015511613.tif 000256
【０４７４】
ステップ１：１−（４−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボン酸メチルエステル
４−ブロモフェニルボロン酸（１．５８ｇ）、メチル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシラート（１ｇ）、酢酸銅（Ｉ）およびピリジン（１．９４ｍＬ）を、ジクロロメタン２０ｍＬ中で酸素雰囲気下において７２時間撹拌する。水酸化アンモニウム飽和水溶液を添加し、反応混合物をジクロロメタンで抽出する。有機相を収集し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空下で除去する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（シクロヘキサン／酢酸エチル１００：０→６０：４０）、標題化合物を得る。収量：１．６ｍｇ。
ステップ２：２−［１−（４−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル］−プロパン−２−オール
１−（４−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボン酸メチルエステル（４００ｍｇ）を、乾燥テトラヒドロフラン１０ｍＬに溶解させ、臭化メチルマグネシウム（テトラヒドロフラン中３Ｍ溶液１ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温で３時間撹拌する。水を添加し、反応混合物を酢酸エチルで抽出する。有機相を収集し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空下で除去する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（シクロヘキサン／酢酸エチル１００：０→５０．５０）、標題化合物を得る。収量：３９０ｍｇ。
【０４７５】
中間体５２ｆｍ
１−［４−（４−ブロモ−フェニル）−３，５−ジメチル−ピラゾル−１−イル］−２−メチル−プロパン−２−オール
【化１８９】
2015511613.tif 000257
【０４７６】
ステップ１：１−［３，５−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピラゾル−１−イル］−２−メチル−プロパン−２−オール
マイクロ波バイアル中、３，５−ジメチルピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステル（５００ｍｇ）を酸化イソブチレン（１ｍＬ）に溶解させ、炭酸セシウム（１４７ｍｇ）を添加し、反応混合物を、マイクロ波照射（１００Ｗ）の下で１２０℃において３０分間撹拌する。酢酸エチルを添加し、反応混合物を濾過する。有機相を真空下で濃縮して標題化合物を得、次のステップでさらなる精製なしに使用する。収量：６３０ｍｇ。
ステップ２：１−［４−（４−ブロモ−フェニル）−３，５−ジメチル−ピラゾル−１−イル］−２−メチル−プロパン−２−オール
標題化合物を、中間体５２ｆａと同様にして、１−［３，５−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピラゾル−１−イル］−２−メチル−プロパン−２−オールから出発して調製する。
【０４７７】
中間体５２ｆｎ
１−（４−ブロモ−フェニル）−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール
【化１９０】
2015511613.tif 000258
標題化合物を、中間体５２ｆｈａと同様にして、３−イソプロピルピラゾールから出発して調製する。
【０４７８】
中間体５２ｆｏ
２−［５−（４−ブロモ−フェニル）−２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル］−プロパン−２−オール
【化１９１】
2015511613.tif 000259
２−ヒドロキシイソ酪酸（１．１ｇ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（ベンゾトリアゾル−１−イル）ウロニウムテトラフルオロボラート（２．０４ｇ）およびトリエチルアミン（２ｇ）を、アセトニトリル２０ｍＬ中で室温において５分間撹拌し、４−ブロモ−Ｎ−（メチルアミノ）ベンゼンカルボキシイミドアミド（国際公開第２００９／１０５５００号、２００９年）（２ｇ）を添加し、反応混合物を室温で２４時間撹拌し、次に８０℃で２時間撹拌する。溶媒を真空下で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（シクロヘキサン／酢酸エチル１００：０→５０：５０）、標題化合物を得る。収量：２８０ｍｇ。
【０４７９】
中間体５２ｇａ
２−メチル−１−｛４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−ピラゾル−１−イル｝−プロパン−２−オール
【化１９２】
2015511613.tif 000260
中間体５２ｆａ（４５２ｍｇ）を１，４−ジオキサン２５ｍＬ中で撹拌し、ビス（ピナコラート）ジボロン（４０５ｍｇ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（１００ｍｇ）および酢酸カリウム（３２４ｍｇ）を添加し、反応混合物を、窒素雰囲気下で１００℃において６時間撹拌する。溶媒を除去する。水を添加し、反応混合物を酢酸エチルで抽出する。有機相を収集し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空下で除去する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（シクロヘキサン／酢酸エチル１００：０→５０：５０）、標題化合物を得る。収量：３１０ｍｇ。
【０４８０】
以下の表の中間体を、対応する出発ブロモ−アリール中間体から、中間体５２ｇａに記載の手順に類似の手順に従って調製する。
【表１８】
2015511613.tif 000261
2015511613.tif 000262
2015511613.tif 000263
2015511613.tif 000264
2015511613.tif 000265
【０４８１】
中間体５２ｇｚｄａ
４−（３−イソプロピル−ピラゾル−１−イル）−ボロン酸
【化１９３】
2015511613.tif 000266
中間体５２ｇｚｄ（３．６ｇ）、メタ過ヨウ素酸ナトリウム（２４．７ｇ）および酢酸アンモニウム（８．９ｇ）を、アセトン４０ｍＬおよび水４０ｍＬ中で室温において終夜撹拌する。反応混合物を濾過し、溶媒を濃縮する。残渣を０℃に冷却し、塩基性ｐＨになるまで１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を添加する。有機相をジクロロメタンで抽出し、分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、標題化合物を得る。収量：３９０ｍｇ。
【０４８２】
中間体５２ｇｚｇ
４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルカルバモイル）−ベンゼンボロン酸
【化１９４】
2015511613.tif 000267
４−カルボキシフェニルボロン酸（５００ｍｇ）および塩酸４−アミノテトラヒドロフラン（ａｍｉｎｏｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎｅ）（４１３ｍｇ）のテトラヒドロフラン２０ｍＬ中混合物に、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（１．５５ｇ）およびＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（ベンゾトリアゾル−１−イル）ウロニウムテトラフルオロボラート（９５３ｍｇ）を添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌する。溶媒を除去し、残渣を１Ｍ塩酸水溶液と酢酸エチルに分ける。沈殿した固体を濾過し、真空下で乾燥させて、標題化合物を得る。収量：５３７ｍｇ。
【０４８３】
以下の表の中間体を、対応する出発ブロモ−アリール中間体から、中間体５２ｇａに記載の手順に類似の手順に従って調製する。
【表１９】
2015511613.tif 000268
2015511613.tif 000269
【０４８４】
中間体５２ｇｚｕｉ
１−｛４−［２，６−ジフルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−ピラゾル−１−イル｝−２−メチル−プロパン−２−オール
【化１９５】
2015511613.tif 000270
【０４８５】
ステップ１：３，５−ジフルオロ−４−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］−フェノール
標題化合物を、中間体５２ａａの調製のステップ１に記載のものに従って、１−［３，５−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピラゾル−１−イル］−２−メチル−プロパン−２−オールおよび４−ブロモ−３，５−ジフルオロフェノールから調製する。
【０４８６】
ステップ２：トリフルオロ−メタンスルホン酸３，５−ジフルオロ−４−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］−フェニルエステル
３，５−ジフルオロ−４−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］−フェノール（９００ｍｇ）を、ジクロロメタン１０ｍＬ中で０℃において撹拌する。トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．４１ｍＬ）を滴加し、反応混合物を３０分間撹拌する。反応混合物を重炭酸塩飽和水溶液とジクロロメタンに分け、有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、標題化合物を得る。収量：９００ｍｇ。
【０４８７】
ステップ３：１−｛４−［２，６−ジフルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−ピラゾル−１−イル｝−２−メチル−プロパン−２−オール
標題化合物を、中間体５２ｇａと同様にして、トリフルオロ−メタンスルホン酸３，５−ジフルオロ−４−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］−フェニルエステルから出発して調製する。
【０４８８】
中間体５２ｈａ
［（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−｛４−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］−フェニル｝−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル］−酢酸メチルエステル
【化１９６】
2015511613.tif 000271
中間体５２ａ（８９ｍｇ）、中間体５２ｇａ（８６ｍｇ）、炭酸カリウム（７８ｍｇ）、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノール（２１ｍｇ）およびトリシクロヘキシル−ホスフィン（４ｍｇ）を、１，４−ジオキサン４ｍＬおよび水１ｍＬ中で撹拌し、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（７ｍｇ）を添加し、反応混合物を１１０℃で１時間撹拌する。水を添加し、反応混合物を酢酸エチルで抽出する。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して（シクロヘキサン／酢酸エチル１００：０→５０：５０）、標題化合物を得る。収量：３４ｍｇ。
【０４８９】
以下の表の中間体を、中間体５２ａおよび対応する出発ボロン酸エステル中間体から、中間体５２ｈａについて記載した手順と類似の手順に従って調製する。
【表２０】
2015511613.tif 000272
2015511613.tif 000273
2015511613.tif 000274
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2015511613.tif 000278
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2015511613.tif 000280
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2015511613.tif 000282
2015511613.tif 000283
【０４９０】
中間体５２ｈｚｐ
（（Ｓ）−６−｛（Ｒ）−４−［５−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブトキシ）−ピリミジン−２−イル］−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ｝−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸メチルエステル
【化１９７】
2015511613.tif 000284
【０４９１】
ステップ１：（（Ｓ）−４−ブロモ−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ）−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラン
（Ｓ）−４−ブロモ−５−トリフルオロメチル−インダン−１−オール（１ｇ）、ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルクロロシラン（８９５ｍｇ）、イミダゾール（８１０ｍｇ）および４−ジメチルアミノピリジン（４５ｍｇ）を、ジクロロメタン２０ｍＬ中で室温において１時間撹拌する。反応混合物を水で洗浄し、有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（シクロヘキサン／酢酸エチル１００：０→９０：１０）、標題化合物を得る。収量：１．３２ｇ。
【０４９２】
ステップ２：（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−５−トリフルオロメチル−インダン−４−ボロン酸
（（Ｓ）−４−ブロモ−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ）−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラン（１．２ｇ）を、テトラヒドロフラン２０ｍＬ中で−７８℃において撹拌し、２ＭのＮ−ブチルリチウムのシクロヘキサン溶液（１．８２ｍＬ）を添加し、反応混合物を２時間撹拌する。ホウ酸トリイソプロピル（８００ｍｇ）を添加し、反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次に室温に戻し、１時間撹拌する。飽和塩化アンモニウム水溶液を添加し、反応混合物を酢酸エチルで抽出する。有機相をブラインで洗浄し、分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して標題化合物を得る。収量：１．１４ｇ。
【０４９３】
ステップ３：（Ｓ）−４−［５−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブトキシ）−ピリミジン−２−イル］−５−トリフルオロメチル−インダン−１−オール
マイクロ波バイアル中、中間体５０ｚ（９９ｍｇ）、（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−５−トリフルオロメチル−インダン−４−ボロン酸（１０ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４６ｍｇ）および重炭酸塩飽和水溶液（４５０ｍＬ）を、１，２−ジメトキシエタン２ｍＬに懸濁させる。反応混合物を、ＭＷオーブンで１２０℃において１時間照射する（５０Ｗ）。溶媒を除去し、飽和塩化アンモニウム水溶液を添加し、反応混合物をジクロロメタンで抽出する。有機相をブラインで洗浄し、層を分離し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（シクロヘキサン／酢酸エチル９０：１０→４０：６０）、標題化合物を得る。収量：５５ｍｇ。
【０４９４】
ステップ４：（（Ｓ）−６−｛（Ｒ）−４−［５−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブトキシ）−ピリミジン−２−イル］−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ｝−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸メチルエステル
標題化合物を、中間体１の調製のステップ６に見られる通り、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートと同様にして調製する。
【０４９５】
中間体５２ｈｚｑ
（（Ｓ）−６−｛（Ｒ）−４−［４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルカルバモイル）−フェニル］−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ｝−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸メチルエステル
【化１９８】
2015511613.tif 000285
中間体５２ａ（７０ｍｇ）、中間体５２ｇｚｇ（１８６ｍｇ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ’−ジメチルアミノ）ビフェニル（６ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１４ｍｇ）および炭酸ナトリウム（５６ｍｇ）を、トルエン１０ｍＬおよび水５ｍＬ中で９０℃において４時間撹拌し、次に、室温で終夜撹拌する。反応混合物を水で洗浄し、有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（シクロヘキサン／酢酸エチル７０：３０→５０：５０）、標題化合物を得る。収量：３１ｍｇ。
【０４９６】
以下の表の中間体を、中間体５２ｂおよび対応する出発ボロン酸エステル中間体から、中間体５２ｈａに記載の手順に類似の手順に従って調製する。
【表２１】
2015511613.tif 000286
2015511613.tif 000287
2015511613.tif 000288
2015511613.tif 000289
2015511613.tif 000290
【０４９７】
中間体５３
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（３−（メチルスルホニル）プロポキシ）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
【化１９９】
2015511613.tif 000291
【０４９８】
ステップ１：２−ブロモ−１，３−ジメチル−５−（３−（メチルスルホニル）プロポキシ）ベンゼン
４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノール（０．５ｇ）、３−メチルチオプロパノール（０．２５ｍＬ）、トリフェニルホスフィン（７１０ｍｇ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシラート（６２４ｍｇ）を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、２時間撹拌する。３−クロロ過安息香酸（１．３ｇ）を添加し、混合物を終夜撹拌する。混合物を飽和炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、有機相を、相分離カートリッジを通過させることによって収集し、溶媒を真空下で除去する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して（シクロヘキサン／酢酸エチル１００：０→０：１００）、標題化合物（４８０ｍｇ）を得る。
【０４９９】
ステップ２：２−（２，６−ジメチル−４−（３−（メチルスルホニル）プロポキシ）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
２−ブロモ−１，３−ジメチル−５−（３−（メチルスルホニル）プロポキシ）ベンゼン（１００ｍｇ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（１５８ｍｇ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２３ｍｇ）および酢酸カリウム（９２ｍｇ）を、マイクロ波バイアルに入れた乾燥１，４−ジオキサン（３ｍＬ）に懸濁させ、窒素流で５分間脱気する。混合物を、マイクロ波照射の下で１１０℃において６０分間加熱する。混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、有機相を乾燥させ、溶媒を真空下で除去する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して（シクロヘキサン／酢酸エチル１００：０→０：１００）、標題化合物（１１０ｍｇ）を得る。
ＬＣ（方法１９）：ｔR＝１．２４分；質量スペクトル：ｍ／ｚ＝３８６［Ｍ＋ＮＨ4］+。
【０５００】
ステップ３：メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（３−（メチルスルホニル）プロポキシ）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−ブロモ−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート［中間体１３、ステップ３］（３２ｍｇ）、２−（２，６−ジメチル−４−（３−（メチルスルホニル）プロポキシ）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（４２ｍｇ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）（６ｍｇ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン（４ｍｇ）および炭酸セシウム（５０ｍｇ）を、トルエン（２ｍＬ）に懸濁させ、窒素流で５分間脱気する。混合物を、マイクロ波照射の下で１２０℃において９０分間加熱する。混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、有機相を乾燥させ、溶媒を真空下で除去する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して（シクロヘキサン／酢酸エチル１００：０→５０：５０）、標題化合物（９ｍｇ）を得る。ＬＣ（方法１９）：ｔR＝１．３８分；質量スペクトル：ｍ／ｚ＝５８３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５０１】
中間体５４
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（３−（メチルスルホニル）プロポキシ）フェニル）−５，７−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
【化２００】
2015511613.tif 000292
【０５０２】
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−５，７−ジフルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート（中間体５２、２２０ｍｇ）、２−ブロモ−１，３−ジメチル−５−（３−（メチルスルホニル）プロポキシ）ベンゼン（中間体５３、ステップ１；１５３ｍｇ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（７ｍｇ）、ジシクロヘキシル（２’，６’−ジメトキシビフェニル−２−イル）ホスフィン（Ｓ−Ｐｈｏｓ）（１３ｍｇ）およびＫ3ＰＯ4（２０２ｍｇ）を、トルエン（５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）に懸濁させ、アルゴン流で５分間脱気する。混合物を、マイクロ波照射の下で１２０℃において２．５時間加熱する。混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、有機相を乾燥させ、溶媒を真空下で除去する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して（シクロヘキサン／酢酸エチル１００：０→０：１００）、標題化合物（２９ｍｇ）を得る。
ＬＣ（方法１９）：ｔR＝１．３８分；質量スペクトル：ｍ／ｚ＝６０１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５０３】
中間体５５
メチル２−（（３Ｓ）−６−（（１Ｒ）−４−（２−（オキサゾル−４−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル））アセタート
【化２０１】
2015511613.tif 000293
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート（４５ｍｇ）および５−（２−ブロモフェニル）−１，３−オキサゾール（３３．６ｍｇ）を、ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶解させ、アルゴンでパージする。［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタンとの錯体（１：１）］（８．２ｍｇ）およびＣｓ2ＣＯ3水溶液（０．１ｍＬ、２Ｍｏｌ／Ｌ）を添加し、反応混合物を、封止バイアル中で８０℃において終夜振とうする。反応混合物をトリフルオロ酢酸水溶液で酸性にし、濾過し、逆相ＨＰＬＣによってクロマトグラフィー処理する。生成物画分を収集し、凍結乾燥させて、標題化合物を得る。収量：１５．７ｍｇ；ＬＣ（方法２２）：ｔR＝１．６７分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４９０［Ｍ＋Ｎａ］+。
【０５０４】
中間体５６
メチル２−（（３Ｓ）−６−（（１Ｒ）−４−（２−（オキサゾル−５−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
【化２０２】
2015511613.tif 000294
【０５０５】
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート（４５ｍｇ）および５−（２−ブロモフェニル）−１，３−オキサゾール（３３．６ｍｇ）を、ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶解させ、アルゴンでパージする。［１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔブチルホスフィノ）−フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）（６．５ｍｇ）およびＣｓ2ＣＯ3水溶液（０．１ｍＬ、２Ｍｏｌ／Ｌ）を添加し、反応混合物を、封止バイアル中で８０℃において終夜振とうする。反応混合物をトリフルオロ酢酸水溶液で酸性にし、濾過し、逆相ＨＰＬＣによってクロマトグラフィー処理する。生成物画分を収集し、凍結乾燥させて、標題化合物を得る。収量：２５ｍｇ；ＬＣ（方法２２）：ｔR＝１．６７分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４６８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５０６】
中間体５７
メチル２−（（３Ｓ）−６−（（１Ｒ）−４−（２−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
【化２０３】
2015511613.tif 000295
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート（４５ｍｇ）および１−（２−ブロモフェニル）ピロリジン−２−オン（３６．０ｍｇ）を、ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶解させ、アルゴンでパージする。［１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔブチルホスフィノ）−フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）（６．５ｍｇ）およびＣｓ2ＣＯ3水溶液（０．１ｍＬ、２Ｍｏｌ／Ｌ）を添加し、反応混合物を、封止バイアル中で８０℃において終夜振とうする。反応混合物をトリフルオロ酢酸水溶液で酸性にし、濾過し、逆相ＨＰＬＣによってクロマトグラフィー処理する。生成物画分を収集し、凍結乾燥させて、標題化合物を得る。収量：１６．４ｍｇ；ＬＣ（方法１１）：ｔR＝１．０４分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４８４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５０７】
中間体５８
メチル２−（（３Ｓ）−６−（（１Ｒ）−４−（２−（イソキサゾル−５−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
【化２０４】
2015511613.tif 000296
【０５０８】
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート（４５ｍｇ）および５−（２−ブロモフェニル）イソオキサゾール（３３．６ｍｇ）をジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶解させ、アルゴンでパージする。［１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔブチルホスフィノ）−フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）（６．５ｍｇ）およびＣｓ2ＣＯ3水溶液（０．１ｍＬ、２Ｍｏｌ／Ｌ）を添加し、反応混合物を、封止バイアル中で８０℃において５時間振とうする。反応混合物をトリフルオロ酢酸水溶液で酸性にし、濾過し、逆相ＨＰＬＣによってクロマトグラフィー処理する。生成物画分を収集し、凍結乾燥させて、標題化合物を得る。収量：３ｍｇ；ＬＣ（方法１１）：ｔR＝１．１４分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４９０［Ｍ＋Ｎａ］+。
【０５０９】
中間体５９
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（４−カルバモイル−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
【化２０５】
2015511613.tif 000297
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート（４５ｍｇ）および４−ブロモ−３，５−ジメチル−ベンズアミド（３４．２ｍｇ）を、ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶解させ、アルゴンでパージする。［１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔブチルホスフィノ）−フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）（６．５ｍｇ）およびＣｓ2ＣＯ3水溶液（０．１ｍＬ、２Ｍｏｌ／Ｌ）を添加し、反応混合物を、封止バイアル中で８０℃において５時間振とうする。反応混合物をトリフルオロ酢酸水溶液で酸性にし、濾過し、逆相ＨＰＬＣによってクロマトグラフィー処理する。生成物画分を収集し、凍結乾燥させて、標題化合物を得る。収量：２１．９ｍｇ；ＬＣ（方法２３）：ｔR＝１．８８分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４７２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５１０】
中間体６０
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（４−スルファモイルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
【化２０６】
2015511613.tif 000298
【０５１１】
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート（４０．３ｍｇ）および４−スルファモイルフェニルボロン酸（４０．２ｍｇ）をジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶解させ、アルゴンでパージする。［１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔブチルホスフィノ）−フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）（６．５ｍｇ）およびＣｓ2ＣＯ3水溶液（０．１ｍＬ、２Ｍｏｌ／Ｌ）を添加し、反応混合物を、封止バイアル中で８０℃において１２時間振とうする。反応混合物をトリフルオロ酢酸水溶液で酸性にし、濾過し、逆相ＨＰＬＣによってクロマトグラフィー処理する。生成物画分を収集し、凍結乾燥させて、標題化合物を得る。収量：４．８ｍｇ。
【０５１２】
中間体６１
メチル２−（（３Ｓ）−６−（（１Ｒ）−４−（２−アセチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
【化２０７】
2015511613.tif 000299
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート（４０．３ｍｇ）および２−アセチルフェニルボロン酸（３２．８ｍｇ）をジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶解させ、アルゴンでパージする。［１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔブチルホスフィノ）−フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）（６．５ｍｇ）およびＣｓ2ＣＯ3水溶液（０．１ｍＬ、２Ｍｏｌ／Ｌ）を添加し、反応混合物を、封止バイアル中で８０℃において１２時間振とうする。反応混合物をトリフルオロ酢酸水溶液で酸性にし、濾過し、逆相ＨＰＬＣによってクロマトグラフィー処理する。生成物画分を収集し、凍結乾燥させて、標題化合物を得る。収量：５．９ｍｇ；ＬＣ（方法２４）：ｔR＝１．３８分。
【０５１３】
中間体６２
２−（（３Ｓ）−６−（（１Ｒ）−４−（３−シアノ−２−メチルフェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）酢酸
【化２０８】
2015511613.tif 000300
【０５１４】
ステップ１：メチル２−（（３Ｓ）−６−（（１Ｒ）−４−（３−シアノ−２−メチルフェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
マイクロ波バイアル中、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート（２００ｍｇ）、３−ブロモ−２−メチルベンゾニトリル（１６９ｍｇ）、Ｋ3ＰＯ4（２７４ｍｇ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１０ｍｇ）およびジシクロヘキシル（２’，６’−ジメトキシビフェニル−２−イル）ホスフィン（Ｓ−Ｐｈｏｓ）（１８ｍｇ）を、トルエン（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ）に懸濁させ、アルゴンで１０分間パージする。バイアルを封止し、混合物を１００℃で４時間撹拌する。周囲温度に冷却した後、混合物を酢酸エチルと水に分ける。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル９０：１０）、標題化合物を得る。収量：１２４ｍｇ；ＬＣ（方法２０）：ｔR＝８．０９分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５５８［Ｍ＋−Ｈ］+。
【０５１５】
ステップ２：２−（（３Ｓ）−６−（（１Ｒ）−４−（３−シアノ−２−メチルフェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）酢酸
ＬｉＯＨｘＨ2Ｏ（１３１ｍｇ）を、メチル２−（（３Ｓ）−６−（（１Ｒ）−４−（３−シアノ−２−メチルフェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート（１１９ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）、水（１ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）溶液に室温で添加する。混合物を室温で１２時間撹拌する。混合物を濃縮し、０℃に冷却し、水で希釈し、４ＭのＨＣｌ水溶液で酸性にする。得られた混合物をジクロロメタンで抽出する。有機相を乾燥させる（ＭｇＳＯ4）。溶媒を蒸発させて、標題化合物を得る。収量：１０３ｍｇ；ＬＣ（方法２０）：ｔR＝６．３０分；質量スペクトル（ＥＳＩ-）：ｍ／ｚ＝４４２［Ｍ−Ｈ］-。
【０５１６】
中間体６３
２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（４−シアノ−２，６−ジメチルフェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）酢酸
【化２０９】
2015511613.tif 000301
【０５１７】
ステップ１：メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（４−シアノ−２，６−ジメチルフェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
マイクロ波バイアル中、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート（２００ｍｇ）、４−ブロモ−３，５−ジメチルベンゾニトリル（９０ｍｇ）、Ｋ3ＰＯ4（２７３ｍｇ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１０ｍｇ）およびジシクロヘキシル（２’，６’−ジメトキシビフェニル−２−イル）ホスフィン（Ｓ−Ｐｈｏｓ）（１７ｍｇ）を、トルエン（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ）に懸濁させ、アルゴンで１０分間パージする。バイアルを封止し、混合物を１００℃で４時間撹拌する。周囲温度に冷却した後、混合物を酢酸エチルと水に分ける。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル９０：１０）、標題化合物を得る。収量：８５ｍｇ；ＬＣ（方法１９）：ｔR＝１．５２分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４７１［Ｍ＋−Ｈ］+。
【０５１８】
ステップ２：２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（４−シアノ−２，６−ジメチルフェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）酢酸
ＬｉＯＨｘＨ2Ｏ（３８ｍｇ）を、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（４−シアノ−２，６−ジメチルフェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート（８５ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）、水（１ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）溶液に室温で添加する。混合物を室温で１２時間撹拌する。混合物を濃縮し、０℃に冷却し、水で希釈し、４ＭのＨＣｌ水溶液で酸性にする。得られた混合物をジクロロメタンで抽出する。有機相を乾燥させる（ＭｇＳＯ4）。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（ジクロロメタン（ｄｉｃｈｌｏｒｏｅｍｔｈａｎｅ）／メタノール／酢酸９：０．０５：０．０５）、標題化合物を得る。収量：４１ｍｇ；ＬＣ（方法２０）：ｔR＝６．９１分；質量スペクトル（ＥＳＩ-）：ｍ／ｚ＝４５６［Ｍ−Ｈ］-。
【０５１９】
中間体６４
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（４−（ジメチルカルバモイル）−２，６−ジメチルフェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
【化２１０】
2015511613.tif 000302
【０５２０】
ステップ１：Ｎ，Ｎ，３，５−テトラメチル−４−ニトロベンズアミド
１，１’−カルボニルジイミダゾール（９１４ｍｇ）を、３，５−ジメチル−４−ニトロ安息香酸（１ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に添加する。混合物を室温で３時間撹拌し、ジメチルアミン（７．７ｍＬ、テトラヒドロフラン中２Ｍ）を添加し、混合物をさらに３０分間撹拌する。濃縮した後、混合物を酢酸エチルで希釈し、塩酸（０．２Ｍ）、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液およびブラインで洗浄する。有機相を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮して標題化合物を得る。収量：１ｇ；ＬＣ（方法２０）：ｔR＝５．１１分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２２３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５２１】
ステップ２：４−アミノ−Ｎ，Ｎ，３，５−テトラメチルベンズアミド
１０％パラジウム炭素（１００ｍｇ）を、Ｎ，Ｎ，３，５−テトラメチル−４−ニトロベンズアミド（１ｇ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に添加し、混合物を２バールの水素圧の下で３時間かけて水素化する。次に触媒を濾別し、メタノールで洗浄する。混合母液を濃縮して、標題化合物を得る。収量：１ｇ；ＬＣ（方法２０）：ｔR＝２．７５分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝１９３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５２２】
ステップ３：４−ヨード−Ｎ，Ｎ，３，５−テトラメチルベンズアミド
４−アミノ−Ｎ，Ｎ，３，５−テトラメチルベンズアミド（５００ｍｇ）を濃塩酸（２ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却し、ＮａＮＯ2（２６９ｍｇ）の水（０．５ｍＬ）溶液で滴下処理する。混合物を１時間撹拌し、ＫＩ（１．３ｇ）の水（１．５ｍＬ）溶液を滴加する。混合物を１５分間撹拌し、室温に温め、次にジクロロメタンと水に分ける。有機相を、１０％Ｎａ2Ｓ2Ｏ3水溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル１００：０→５０：５０）、標題化合物を得る。収量：３００ｍｇ；ＬＣ（方法２０）：ｔR＝６．３２分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３０４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５２３】
ステップ４：メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（４−（ジメチルカルバモイル）−２，６−ジメチルフェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
マイクロ波バイアル中、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート（７５ｍｇ）、４−ヨード−Ｎ，Ｎ，３，５−テトラメチルベンズアミド（９７ｍｇ）、Ｋ3ＰＯ4（１０２ｍｇ）およびジシクロヘキシル（２’，６’−ジメトキシビフェニル−２−イル）ホスフィン（Ｓ−Ｐｈｏｓ）（７ｍｇ）を、トルエン（２ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）に懸濁し、アルゴンで１０分間パージする。酢酸パラジウム（ＩＩ）（４ｍｇ）を添加し、バイアルを封止し、混合物を１２０℃で５時間撹拌する。周囲温度に冷却した後、混合物を酢酸エチルと水に分ける。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル１００：０→８０：２０）、標題化合物を得る。収量：７０ｍｇ；ＬＣ（方法２５）：ｔR＝１．４１分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５１８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５２４】
中間体６５
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（メチルカルバモイル）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
【化２１１】
2015511613.tif 000303
【０５２５】
ステップ１：Ｎ，３，５−トリメチル−４−ニトロベンズアミド
１，１’−カルボニルジイミダゾール（９１４ｍｇ）を、３，５−ジメチル−４−ニトロ安息香酸（１ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）懸濁液に添加する。混合物を室温で３時間撹拌し、メチルアミン（７．７ｍＬ、テトラヒドロフラン中２Ｍ）を添加し、混合物をさらに３０分間撹拌する。濃縮した後、混合物を酢酸エチルで希釈し、塩酸（０．２Ｍ）、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液およびブラインで洗浄する。有機相を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮して標題化合物を得る。収量：１ｇ；ＬＣ（方法２０）：ｔR＝４．８２分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２０９［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ２：４−アミノ−Ｎ，３，５−トリメチルベンズアミド
１０％パラジウム炭素（１００ｍｇ）を、Ｎ，３，５−トリメチル−４−ニトロベンズアミド（１ｇ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に添加し、混合物を３バールの水素圧の下で３時間かけて水素化させる。次に触媒を濾別し、メタノールで洗浄する。混合母液を濃縮して、標題化合物を得る。収量：８５０ｍｇ；ＬＣ（方法２１）：ｔR＝６．０２；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝１７９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５２６】
ステップ３：４−ヨード−Ｎ，３，５−トリメチルベンズアミド
４−アミノ−Ｎ，３，５−トリメチルベンズアミド（８５０ｍｇ）を濃塩酸（２ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却し、ＮａＮＯ2（５８０ｍｇ）の水（０．５ｍＬ）溶液で滴下処理する。混合物を１時間撹拌し、ＫＩ（２．８ｇ）の水（１．５ｍＬ）溶液を滴加する。混合物を１５分間撹拌し、室温に温め、次にジクロロメタンと水に分ける。有機相を１０％Ｎａ2Ｓ2Ｏ3水溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル１００：０→５０：５０）、標題化合物を得る。収量：８５０ｍｇ；ＬＣ（方法２０）：ｔR＝５．８８分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２９０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５２７】
ステップ４：メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（メチルカルバモイル）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
マイクロ波バイアル中、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート（７５ｍｇ）、４−ヨード−Ｎ，３，５−トリメチルベンズアミド（９３ｍｇ）、Ｋ3ＰＯ4（１０２ｍｇ）およびジシクロヘキシル（２’，６’−ジメトキシビフェニル−２−イル）ホスフィン（Ｓ−Ｐｈｏｓ）（７ｍｇ）を、トルエン（１．８ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）に懸濁させ、アルゴンで１０分間パージする。酢酸パラジウム（ＩＩ）（４ｍｇ）を添加し、バイアルを封止し、混合物を１２０℃で５時間撹拌する。周囲温度に冷却した後、混合物を酢酸エチルと水に分ける。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル１００：０→８０：２０）、標題化合物を得る。収量：１６ｍｇ；ＬＣ（方法２５）：ｔR＝１．３２分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５０４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５２８】
中間体６６
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
【化２１２】
2015511613.tif 000304
【０５２９】
ステップ１：（３，５−ジメチル−４−ニトロフェニル）（モルホリノ）メタノン
１，１’−カルボニルジイミダゾール（１．６６ｇ）を、３，５−ジメチル−４−ニトロ安息香酸（１ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に添加する。混合物を室温で３時間撹拌し、モルホリン（０．９ｍＬ）を添加し、混合物をさらに３０分間撹拌する。濃縮した後、混合物を酢酸エチルで希釈し、塩酸（０．２Ｍ）、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液およびブラインで洗浄する。有機相を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮して標題化合物を得る。収量：１．３ｇ；ＬＣ（方法２０）：ｔR＝５．１０分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２６５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５３０】
ステップ２：（４−アミノ−３，５−ジメチルフェニル）（モルホリノ）メタノン
１０％パラジウム炭素（１００ｍｇ）を、（３，５−ジメチル−４−ニトロフェニル）（モルホリノ）メタノン（１．３ｇ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に添加し、混合物を、２バールの水素圧の下で３時間かけて水素化する。次に触媒を濾別し、メタノールで洗浄する。混合母液を濃縮して、標題化合物を得る。収量：１．１ｇ；ＬＣ（方法２０）：ｔR＝１．９４；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２３５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５３１】
ステップ３：（４−ヨード−３，５−ジメチルフェニル）（モルホリノ）メタノン
（４−アミノ−３，５−ジメチルフェニル）（モルホリノ）メタノン（１．２ｇ）を、濃塩酸（２ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却し、ＮａＮＯ2（５３０ｍｇ）の水（０．５ｍＬ）溶液で滴下処理する。混合物を１時間撹拌し、ＫＩ（２．６ｇ）の水（１．５ｍＬ）溶液を滴加する。混合物を、０℃で１５分間、室温で１２時間撹拌し、次にジクロロメタンと水に分ける。有機相を１０％Ｎａ2Ｓ2Ｏ3水溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル１００：０→５０：５０）、標題化合物を得る。収量：１．１ｇ；ＬＣ（方法２０）：ｔR＝６．１３分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３４６［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５３２】
ステップ４：メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
マイクロ波バイアル中、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート（７５ｍｇ）、（４−ヨード−３，５−ジメチルフェニル）（モルホリノ）メタノン（１１０ｍｇ）、Ｋ3ＰＯ4（１０２ｍｇ）およびジシクロヘキシル（２’，６’−ジメトキシビフェニル−２−イル）ホスフィン（Ｓ−Ｐｈｏｓ）（７ｍｇ）を、トルエン（２ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）に懸濁させ、アルゴンで１０分間パージする。酢酸パラジウム（ＩＩ）（４ｍｇ）を添加し、バイアルを封止し、混合物を１２０℃で５時間撹拌する。周囲温度に冷却した後、混合物を酢酸エチルと水に分ける。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル１００：０→８０：２０）、標題化合物を得る。収量：５５ｍｇ；ＬＣ（方法２５）：ｔR＝１．３８分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５６０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５３３】
中間体６６ａ
（（Ｓ）−６−｛（Ｒ）−７−フルオロ−４−［４−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピルカルバモイル）−２，６−ジメチル−フェニル］−インダン−１−イルオキシ｝−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸メチルエステル
【化２１３】
2015511613.tif 000305
【０５３４】
ステップ１：Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−３，５−ジメチル−４−ニトロ−ベンズアミド
標題化合物を、中間体６６の調製のステップ１に記載の手順に類似の手順に従って、１−アミノ−２−メチル−プロパン−２−オールから出発して調製する（Kasai, Shizuo et al. Journal of Medicinal Chemistry, 2012, vol.55, #9 p.4336-4351）。
ステップ２：４−アミノ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−３，５−ジメチル−ベンズアミド
標題化合物を、中間体５０ｘの調製のステップ２に記載の手順に類似の手順に従って、Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−３，５−ジメチル−４−ニトロ−ベンズアミドから出発して調製する。
【０５３５】
ステップ３：４−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−３，５−ジメチル−ベンズアミド
標題化合物を、中間体５０ｘの調製のステップ３に記載の手順に類似の手順に従って、４−アミノ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−３，５−ジメチル−ベンズアミドから出発して調製する。
ステップ４：（（Ｓ）−６−｛（Ｒ）−７−フルオロ−４−［４−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピルカルバモイル）−２，６−ジメチル−フェニル］−インダン−１−イルオキシ｝−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸メチルエステル
標題化合物を、中間体１の調製のステップ６に記載の手順に類似の手順に従って、４−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−３，５−ジメチル−ベンズアミドから出発して調製する。
【０５３６】
中間体６７
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（４−（２−シアノ−２−メチルプロポキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
【化２１４】
2015511613.tif 000306
【０５３７】
ステップ１：２−シアノ−２−メチルプロピル４−メチルベンゼンスルホナート
３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパンニトリル（０．５ｇ）のジクロロメタン（８ｍＬ）およびピリジン（１．５ｍＬ）溶液に、０℃でｐ−トルエン−スルホニルクロリド（１．０ｇ）を数回に分けて添加する。混合物を室温で１２時間撹拌し、ジエチルエーテルで希釈し、１ＭのＨＣｌ水溶液およびブラインで洗浄する。乾燥させた後（ＭｇＳＯ4）、溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（石油エーテル／酢酸エチル９０：１０→５０：５０）、標題化合物を得る。収量：７７０ｍｇ；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２５４［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ２：３−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）−２，２−ジメチルプロパンニトリル
２−シアノ−２−メチルプロピル４−メチルベンゼンスルホナート（７６０ｍｇ）および４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノール（５００ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）溶液に、Ｃｓ2ＣＯ3（２．０ｇ）を添加する。混合物を８０℃で１２時間撹拌し、ジエチルエーテルで希釈し、水およびブラインで洗浄する。乾燥させた後（ＭｇＳＯ4）、溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（石油エーテル／酢酸エチル９０：１０→６０：４０）、標題化合物を得る。収量：５７２ｍｇ；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２８２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５３８】
ステップ３：メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（４−（２−シアノ−２−メチルプロポキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
標題化合物を、中間体１２のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートおよび３−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）−２，２−ジメチルプロパンニトリルから調製する。ＬＣ（方法８）：ｔR＝０．８９分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５４４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５３９】
中間体６８
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−５−シアノ−４−（４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
【化２１５】
2015511613.tif 000307
標題化合物を、中間体３９のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−５−シアノ−４−（４−ヒドロキシ−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートおよび３−ヒドロキシ−３−メチルブチル４−メチルベンゼンスルホナートから調製する。ＬＣ（方法７）：ｔR＝１．１７分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５７８［Ｍ＋Ｎａ］+。
【０５４０】
中間体６９
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−５−シアノ−４−（２，６−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
【化２１６】
2015511613.tif 000308
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−５−シアノ−４−（４−ヒドロキシ−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート（１３６ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液に、４−ブロモテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（７２ｍｇ）およびＣｓ2ＣＯ3（２００ｍｇ）を添加する。混合物を、室温で１２時間、１００℃で１時間撹拌する。４−ブロモテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（７２ｍｇ）を添加し、混合物を１００℃にしてさらに３時間加熱する。次に混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで逐次的に洗浄する。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル９９：１→４０：６０）、標題化合物を得る。収量：３７ｍｇ；ＬＣ（方法７）：ｔR＝１．１９分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５５４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５４１】
中間体７０
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（４−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エトキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
【化２１７】
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【０５４２】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）エチルカルバマート
４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノール（２００ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモエチルカルバマート（２７０ｍｇ）およびＣｓ2ＣＯ3（８１０ｍｇ）を添加する。混合物を室温で２０時間撹拌する。ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモエチルカルバマート（１１０ｍｇ）およびＣｓ2ＣＯ3（３２５ｍｇ）を添加し、混合物を４時間撹拌する。再び、ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモエチルカルバマート（１１０ｍｇ）およびＣｓ2ＣＯ3（３２５ｍｇ）を添加し、混合物を１２時間撹拌する。混合物を水とジエチルエーテルに分ける。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させる（ＭｇＳＯ4）。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル９９：１→８０：２０）、標題化合物を得る。収量：３２０ｍｇ；ＬＣ（方法８）：ｔR＝０．６６分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３４４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５４３】
ステップ２：メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（４−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エトキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
標題化合物を、中間体１２のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートおよびｔｅｒｔ−ブチル２−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）エチルカルバマートから調製する。ＬＣ（方法８）：ｔR＝０．９２分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝６０６［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５４４】
中間体７１
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−５−シアノ−４−（４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
【化２１８】
2015511613.tif 000310
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−５−シアノ−４−（４−ヒドロキシ−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート（１２０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液に、２，２−ジメチルオキシラン（３０μＬ）およびＣｓ2ＣＯ3（１６７ｍｇ）を添加する。混合物を１００℃で１２時間撹拌する。２，２−ジメチルオキシラン（３０μＬ）およびＣｓ2ＣＯ3（１６７ｍｇ）を添加し、混合物を１００℃で５時間撹拌する。次に、混合物を飽和水と酢酸エチルに分ける。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル９９：１→５０：５０）、標題化合物を得る。収量：４８ｍｇ；ＬＣ（方法７）：ｔR＝１．１６分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５４２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５４５】
中間体７２
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４−（（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
【化２１９】
2015511613.tif 000311
【０５４６】
ステップ１：４−（（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール
標題化合物を、中間体１のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノールおよび１，６−ジオキサスピロ［２．５］オクタンから調製する。ＬＣ（方法７）：ｔR＝１．０４分；質量スペクトル（ＥＳＩ-）：ｍ／ｚ＝３１３［Ｍ−Ｈ］-。
ステップ２：メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４−（（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
標題化合物を、中間体１２のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、メチルメチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートおよび４−（（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オールから調製する。生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製する。ＬＣ（方法７）：ｔR＝１．１７分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５７７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５４７】
中間体７３
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
【化２２０】
2015511613.tif 000312
【０５４８】
ステップ１：５−アリル−２−ブロモ−１，３−ジメチルベンゼン
イソプロピルマグネシウムクロリド（テトラヒドロフラン中２Ｍ溶液６．１５ｍＬ）のテトラヒドロフラン（７５ｍＬ）溶液に、０℃でｎ−ブチルリチウム（ｎ−ヘキサン中１．６Ｍ溶液１５．４ｍＬ）を滴加する。混合物を１０分間撹拌し、２，５−ジブロモ−１，３−ジメチルベンゼン（５ｇ）のテトラヒドロフラン（７５ｍＬ）溶液を１０分以内に添加する。混合物を２時間撹拌し、−４０℃に冷却し、次にＣｕＣＮｘＬｉＣｌ（テトラヒドロフラン中１Ｍ溶液５．５ｍＬ）を滴加する。５分間撹拌した後、３−ブロモプロペン（６．６ｍＬ）を滴加し、混合物を１時間撹拌し、室温に温め、さらに１２時間撹拌する。次に反応を、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液を添加することによってクエンチする。混合物をジエチルエーテルで抽出し、有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（ジクロロメタン）、標題化合物を得る。収量：３．７６ｇ；ＬＣ（方法８）：ｔR＝０．８３分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２２５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５４９】
ステップ２：３−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェニル）プロパン−１−オール
５−アリル−２−ブロモ−１，３−ジメチルベンゼン（１．０ｇ）溶液を０℃に冷却し、９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（９−ＢＢＮ、テトラヒドロフラン中０．５Ｍ溶液２６ｍＬ）を滴加し、混合物を室温で２時間撹拌する。０℃に冷却した後、ＮａＯＨ（６．７ｍＬ、４Ｍ）およびＨ2Ｏ2（６．７ｍＬ、３５％）を滴加する。混合物を１２時間撹拌すると同時に、室温に温める。次に、混合物をブラインとジエチルエーテルに分ける。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル９５：５→７０：３０）、標題化合物を得る。収量：７５０ｍｇ；ＬＣ（方法８）：ｔR＝０．２８分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２６０［Ｍ＋ＮＨ4］+。
【０５５０】
ステップ３：３−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェニル）プロパナール
３−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェニル）プロパン−１−オール（２５０ｍｇ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、０℃で１，１−ジヒドロ−１，１，１−トリアセトキシ−１，２−ベンズヨードキソル−３（１Ｈ）−オン（デス−マーチンペルヨージナン（ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎ）、ジクロロメタン中１５％溶液２．７ｍＬ）を添加する。混合物を室温で１２時間撹拌し、０℃に冷却し、１，１−ジヒドロ−１，１，１−トリアセトキシ−１，２−ベンズヨードキソル−３（１Ｈ）−オン（デス−マーチンペルヨージナン、ジクロロメタン中１５％溶液１．６ｍＬ）を添加する。４時間撹拌した後、イソプロパノール（５ｍＬ）を添加し、混合物を１５分間撹拌し、溶媒を真空中で蒸発させる。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル９９：１→７０：３０）、標題化合物を得る。収量：１２０ｍｇ；ＬＣ（方法８）：ｔR＝０．３８分；質量スペクトル（ＥＳＩ-）：ｍ／ｚ＝２３９［Ｍ−Ｈ］-。
ステップ４：４−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェニル）ブタン−２−オール
３−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェニル）プロパナール（１２０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液に、０℃で臭化メチルマグネシウム（テトラヒドロフラン／トルエン１：３中１．４Ｍ溶液８００μＬ）を添加する。３０分間撹拌した後、混合物を飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液とジエチルエーテルに分ける。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル９９：１→７０：３０）、標題化合物を得る。収量：１３０ｍｇ；ＬＣ（方法８）：ｔR＝０．３７分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２７４［Ｍ＋ＮＨ4］+。
【０５５１】
ステップ５：４−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェニル）ブタン−２−オン
４−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェニル）ブタン−２−オール（１３０ｍｇ）のジクロロメタン（８ｍＬ）溶液に、０℃で１，１−ジヒドロ−１，１，１−トリアセトキシ−１，２−ベンズヨードキソル−３（１Ｈ）−オン（デス−マーチンペルヨージナン、ジクロロメタン中１５％溶液１．４ｍＬ）を添加する。混合物を室温で１２時間撹拌する。溶媒を真空中で蒸発させる。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル９９：１→７０：３０）、標題化合物を得る。収量：１００ｍｇ；ＬＣ（方法８）：ｔR＝０．４４分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２５５［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ６：４−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェニル）−２−メチルブタン−２−オール
４−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェニル）ブタン−２−オン（１００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液に、０℃で臭化メチルマグネシウム（テトラヒドロフラン／トルエン１：３中１．４Ｍ溶液８４０μＬ）を添加する。混合物を２時間撹拌すると同時に、室温に温め、次に飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液とジエチルエーテルに分ける。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮して標題化合物を得る。収量：１０５ｍｇ；ＬＣ（方法８）：ｔR＝０．４７分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２７１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５５２】
ステップ７：メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
標題化合物を、中間体１２のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートおよび４−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェニル）−２−メチルブタン−２−オールから調製する。ＬＣ（方法８）：ｔR＝０．８３分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５３３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５５３】
中間体７４
１−オキサ−６−チアスピロ［２．５］オクタン
【化２２１】
2015511613.tif 000313
トリメチルスルホキソニウムヨウ化物（２ｇ）のジメチルスルホキシド（１５ｍＬ）懸濁液に、ＮａＨ（鉱物油中６０％分散液８２０ｍｇ）を少しずつ添加する。混合物を１時間撹拌し、ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４（３Ｈ）−オン（２ｇ）のジメチルスルホキシド（２ｍＬ）溶液を滴加する。混合物を１２時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで２回洗浄する。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル９９：１→７０：３０）、標題化合物を得る。収量：７４２ｍｇ；ＬＣ（方法７）：ｔR＝０．６４分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝１３１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５５４】
中間体７５
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４−（（１，１−ジオキソ−４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メトキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
【化２２２】
2015511613.tif 000314
【０５５５】
ステップ１：４−（（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−オール
４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノール（７００ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７ｍＬ）溶液に、Ｃｓ2ＣＯ3（１．７ｇ）および１−オキサ−６−チアスピロ［２．５］オクタン（５８６ｍｇ）を添加する。混合物を１００℃で１２時間撹拌する。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出する。混合有機相を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル９９：１→６０：４０）、標題化合物を得る。収量：９８６ｍｇ；ＬＣ（方法７）：ｔR＝１．１４分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３４８［Ｍ＋ＮＨ4］+。
【０５５６】
ステップ２：１，１−ジオキソ−４−（（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−オール
４−（（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−オール（１７５ｍｇ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に、−１０℃でメタ−クロロ−過安息香酸（ＭＣＰＢＡ、２７０ｍｇ、７０％）を添加する。混合物を１２時間撹拌すると同時に、室温に温める。混合物をジクロロメタンで希釈し、１ＭのＮａＯＨ水溶液で洗浄する。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（石油エーテル／酢酸エチル７０：３０→０：１００）、標題化合物を得る。収量：１５２ｍｇ；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３８０［Ｍ＋ＮＨ4］+。
【０５５７】
ステップ３：メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４−（（１，１−ジオキソ−４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メトキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
マイクロ波バイアル中、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート（１９０ｍｇ）、１，１−ジオキソ−４−（（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−オール（１５０ｍｇ）、Ｋ3ＰＯ4（２５０ｍｇ）およびジシクロヘキシル（２’，６’−ジメトキシビフェニル−２−イル）ホスフィン（Ｓ−Ｐｈｏｓ）（２１ｍｇ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）および水（１００μＬ）に懸濁させる。混合物をアルゴンで１０分間パージする。酢酸パラジウム（ＩＩ）（６ｍｇ）を添加し、バイアルを封止し、混合物を１１０℃で３時間撹拌する。室温に冷却した後、混合物を、ジエチルエーテルと飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液に分ける。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（石油エーテル／酢酸エチル５０：５０→０：１００）、標題化合物を得る。収量：９０ｍｇ；ＬＣ（方法８）：ｔR＝０．５３分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝６２５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５５８】
中間体７６
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（３−（メチルスルホニル）プロピル）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
【化２２３】
2015511613.tif 000315
【０５５９】
ステップ１：３−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェニル）プロピルメタンスルホナート
冷却した（０℃）３−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェニル）プロパン−１−オール（２５０ｍｇ）およびトリエチルアミン（１６０μＬ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、塩化メタンスルホニル（８５０μＬ）を添加する。混合物を室温で１２時間撹拌する。混合物をジクロロメタンと飽和ＮａＨＣＯ3水溶液に分け、３０分間激しく撹拌する。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させる（ＭｇＳＯ4）。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル８０：２０→５０：５０）、標題化合物を得る。収量：２３５ｍｇ；ＬＣ（方法８）：ｔR＝０．４４分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３４３［Ｍ＋Ｎａ］+。
ステップ２：（３−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェニル）プロピル）（メチル）スルファン
ＮａＳＭｅ（６５ｍｇ）を、３−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェニル）プロピルメタンスルホナート（２３０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に添加する。混合物を１２時間撹拌する。ＮａＳＭｅ（２５ｍｇ）を添加し、混合物を１時間撹拌する。次に、混合物を水とジエチルエーテルに分ける。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル９９：１→８０：２０）、標題化合物を得る。収量：１４５ｍｇ；ＬＣ（方法８）：ｔR＝０．８８分。
【０５６０】
ステップ３：２−ブロモ−１，３−ジメチル−５−（３−（メチルスルホニル）プロピル）ベンゼン
標題化合物を、中間体７５のステップ２に記載の手順に類似の手順に従って、（３−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェニル）プロピル）（メチル）スルファンから調製する。ＬＣ（方法７）：ｔR＝１．０４分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３０５［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ４：メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（３−（メチルスルホニル）プロピル）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
標題化合物を、中間体１２のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートおよび２−ブロモ−１，３−ジメチル−５−（３−（メチルスルホニル）プロピル）ベンゼンから調製する。ＬＣ（方法８）：ｔR＝０．６６分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５６７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５６１】
中間体７７
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（２−（メチルスルホンアミド）エトキシ）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
【化２２４】
2015511613.tif 000316
【０５６２】
ステップ１：２−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）エタンアミン
ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）エチルカルバマート（３１０ｍｇ）のジクロロメタン（８ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（７００μＬ）を添加する。混合物を室温で１２時間撹拌する。次に、飽和Ｋ2ＣＯ3水溶液を添加し、混合物を３０分間撹拌し、各相を分離する。有機相を飽和Ｋ2ＣＯ3水溶液で洗浄し、乾燥させる（ＭｇＳＯ4）。溶媒を蒸発させて、標題化合物を得る。収量：２００ｍｇ；ＬＣ（方法７）：ｔR＝０．８３分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２４４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５６３】
ステップ２：Ｎ−（２−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）エチル）メタンスルホンアミド
冷却した（０℃）２−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）エタンアミン（１００ｍｇ）およびトリエチルアミン（６３μＬ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、塩化メタンスルホニル（３２μＬ）を添加する。混合物を０℃で２時間撹拌する。次に、混合物をジクロロメタンと水に分ける。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させる（ＭｇＳＯ4）。溶媒を蒸発させ、残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を得る。収量：９０ｍｇ；ＬＣ（方法７）：ｔR＝１．０１分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３２２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５６４】
ステップ３：メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（２−（メチルスルホンアミド）エトキシ）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
標題化合物を、中間体１２のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートおよびＮ−（２−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）エチル）メタンスルホンアミドから調製する。ＬＣ（方法８）：ｔR＝０．５９分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５８４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５６５】
中間体７８
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（４−（２−アセトアミドエチル）−２，６−ジメチルフェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
【化２２５】
2015511613.tif 000317
【０５６６】
ステップ１：２−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェニル）エタノール
薄青色が観測されるまで、Ｏ3を、冷却した（−７８℃）５−アリル−２−ブロモ−１，３−ジメチルベンゼン（２ｇ）のジクロロメタン（７０ｍＬ）溶液中に発泡させる。次に、色が消失するまで、Ｏ2を溶液中に発泡させる。その後、メタノール（７０ｍＬ）およびＮａＢＨ4（１．４５ｇ）を添加し、混合物を１２時間撹拌すると同時に、室温に温める。次に、混合物を１ＭのＨＣｌ水溶液とジエチルエーテルに分ける。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル９５：５→７０：３０）、標題化合物を得る。収量：３９０ｍｇ；ＬＣ（方法８）：ｔR＝０．２２分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２１１［Ｍ＋Ｈ−Ｈ2Ｏ］+。
ステップ２：Ｎ，Ｎ−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェニル）エタンアミン
ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシラート（２．８５ｇ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を、２−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェニル）エタノール（９５０ｍｇ）、ジ−ｔｅｒｔブチル−イミノジカルボキシラート（３．７５ｇ）およびトリブチルホスフィン（４．４ｍＬ）のジクロロメタン（４０ｍＬ）溶液に−１０℃で１５分間かけて滴加する。得られた溶液を２時間撹拌すると同時に、室温に温め、次に飽和ＮａＨＣＯ3水溶液とジクロロメタンに分ける。水相をジクロロメタンで抽出する。混合有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル９９：１→７０：３０）、標題化合物を得る。収量：１．１９ｇ；ＬＣ（方法８）：ｔR＝１．０６分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４５１［Ｍ＋Ｎａ］+。
【０５６７】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル４−ブロモ−３，５−ジメチルフェネチルカルバマート
Ｎ，Ｎ−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェニル）エタンアミン（１．１９ｇ）のジクロロメタン（２５ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（３２０μＬ）を添加する。混合物を室温で１２時間撹拌する。次に、混合物を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液とジクロロメタンに分ける。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル９９：１→７０：３０）、標題化合物を得る。収量：５５０ｍｇ；ＬＣ（方法８）：ｔR＝０．６８分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３２８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５６８】
ステップ４：２−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェニル）エタンアミン
標題化合物を、中間体７７のステップ１に記載の手順に類似の手順に従って、ｔｅｒｔ−ブチル４−ブロモ−３，５−ジメチルフェネチルカルバマートから調製する。ＬＣ（方法７）：ｔR＝０．８３分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２２８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５６９】
ステップ５：Ｎ−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェネチル）アセトアミド
冷却した（０℃）２−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェニル）エタンアミン（１００ｍｇ）およびトリエチルアミン（６８μＬ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に、塩化アセチル（３１μＬ）を添加する。混合物を０℃で２時間撹拌する。次に、混合物をジクロロメタンと水に分ける。有機相を分離し、乾燥させる（ＭｇＳＯ4）。溶媒を蒸発させ、残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を得る。収量：２５ｍｇ；ＬＣ（方法７）：ｔR＝０．９８分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２７０［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ６：メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（４−（２−アセトアミドエチル）−２，６−ジメチルフェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
標題化合物を、中間体１２のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートおよびＮ−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェネチル）アセトアミドから調製する。ＬＣ（方法８）：ｔR＝０．５３分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５３２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５７０】
中間体７９
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（４−（２−アセトアミドエトキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
【化２２６】
2015511613.tif 000318
【０５７１】
ステップ１：Ｎ−（２−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）エチル）アセトアミド
標題化合物を、中間体７８のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、２−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）エタンアミンから調製する。ＬＣ（方法７）：ｔR＝０．９７分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２８６［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ２：メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（４−（２−アセトアミドエトキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
標題化合物を、中間体１２のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートおよびＮ−（２−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）エチル）アセトアミドから調製する。ＬＣ（方法８）：ｔR＝０．５０分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５４８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５７２】
中間体８０
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（２−（メチルスルホンアミド）エチル）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
【化２２７】
2015511613.tif 000319
【０５７３】
ステップ１：Ｎ−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェネチル）メタンスルホンアミド
標題化合物を、中間体７７のステップ２に記載の手順に類似の手順に従って、２−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェニル）エタンアミンから調製する。ＬＣ（方法７）：ｔR＝１．０２分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３０６［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ２：メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（２−（メチルスルホンアミド）エチル）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
標題化合物を、中間体１２のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートおよびＮ−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェネチル）メタンスルホンアミドから調製する。ＬＣ（方法８）：ｔR＝０．５８分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５６８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５７４】
中間体８１
メチル２−（（３Ｓ）−６−（（１Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イルオキシ）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
【化２２８】
2015511613.tif 000320
【０５７５】
ステップ１：３−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）−１−メチルピロリジン−２−オン
４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノール（１００ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液に、３−ブロモ−１−メチルピロリジン−２−オン（１００ｍｇ）およびＫ2ＣＯ3（１０５ｍｇ）を添加する。混合物を室温で１２時間撹拌する。次に、混合物を水とジエチルエーテルに分ける。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル８０：２０→５０：５０）、標題化合物を得る。収量：６５ｍｇ；ＬＣ（方法７）：ｔR＝１．０分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２９８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５７６】
ステップ２：メチル２−（（３Ｓ）−６−（（１Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イルオキシ）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
標題化合物を、中間体１２のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートおよび３−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）−１−メチルピロリジン−２−オンから調製する。ＬＣ（方法８）：ｔR＝０．６０分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５６０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５７７】
中間体８２
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（４−（２，２−ジメチル−３−（メチルスルホニル）プロポキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
【化２２９】
2015511613.tif 000321
【０５７８】
ステップ１：５，５−ジメチル−［１，３，２］ジオキサチアン−２−オキシド
２，２−ジメチル−プロパン−１，３−ジオール（１ｇ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、０℃で塩化チオニル（７３５μＬ）を滴加する。混合物を４０℃で３時間撹拌し、次に飽和ＮａＨＣＯ3水溶液とジクロロメタンに分ける。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させる（ＭｇＳＯ4）。溶媒を蒸発させて、標題化合物を得る。収量：１ｇ；ＴＬＣ：ｒf＝０．６５（シリカゲル、シクロヘキサン／酢酸エチル３：１）。
ステップ２：３−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）−２，２−ジメチルプロパン−１−オール
４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノール（６２５ｍｇ）およびＣｓ2ＣＯ3（５ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中混合物に、５，５−ジメチル−［１，３，２］ジオキサチアン−２−オキシド（４６７ｍｇ）を添加する。混合物を１００℃で１２時間撹拌し、次に水と酢酸エチルに分ける。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させる（ＭｇＳＯ4）。溶媒を蒸発させ、残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を得る。収量：２５１ｍｇ；ＬＣ（方法７）：ｔR＝１．１６分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２８７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５７９】
ステップ３：３−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）−２，２−ジメチルプロピルメタンスルホナート
冷却した（０℃）３−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）−２，２−ジメチルプロパン−１−オール（２５１ｍｇ）およびトリエチルアミン（１６０μＬ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に、塩化メタンスルホニル（７５μＬ）を添加する。混合物を２日間撹拌すると同時に、室温に温める。次に、混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄し、乾燥させる（ＭｇＳＯ4）。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル９９：１→５０：５０）、標題化合物を得る。収量：２７１ｍｇ；ＬＣ（方法７）：ｔR＝１．１８分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３６５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５８０】
ステップ４：２−ブロモ−５−（２，２−ジメチル−３−（メチルスルホニル）プロポキシ）−１，３−ジメチルベンゼン
マイクロ波バイアル中、メタンスルフィン酸ナトリウム（７２０ｍｇ）を、３−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）−２，２−ジメチルプロピルメタンスルホナート（２７１ｍｇ）のＮ−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）（８ｍＬ）溶液に添加する。混合物を１８０℃で３０分間加熱する。次に、混合物をジエチルエーテルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥させる（ＭｇＳＯ4）。溶媒を蒸発させ、残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を得る。収量：３２ｍｇ；ＬＣ（方法８）：ｔR＝０．４７分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３４９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５８１】
ステップ５：メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（４−（２，２−ジメチル−３−（メチルスルホニル）プロポキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
標題化合物を、中間体１２のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートおよび２−ブロモ−５−（２，２−ジメチル−３−（メチルスルホニル）プロポキシ）−１，３−ジメチルベンゼンから調製する。ＬＣ（方法８）：ｔR＝０．８１分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝６１１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５８２】
中間体８３
３−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）−１−メチルシクロペンタノール（エナンチオマー１およびエナンチオマー２）
【化２３０】
2015511613.tif 000322
【０５８３】
ステップ１：３−（ベンジルオキシ）シクロペンタノール
アルゴン下で、ＮａＨ（鉱物油中６０％分散液；２．８５ｇ）を、冷却した（０℃）シクロペンタン−１，３−ジオール（３．６ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）溶液に添加する。混合物を１２時間撹拌し、その後（４．２ｍＬ）を滴加し、室温で１２時間撹拌する。その後、混合物を飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液とジエチルエーテルに分ける。有機相を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（石油エーテル／酢酸エチル５０：５０→２０：８０）、標題化合物を得る。収量：５４０ｍｇ；ＬＣ（方法７）：ｔR＝０．８５分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝１９３［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ２：３−（ベンジルオキシ）シクロペンタノン
３−（ベンジルオキシ）シクロペンタノール（５３０ｍｇ）のジクロロメタン（８ｍＬ）溶液に、０℃で１，１−ジヒドロ−１，１，１−トリアセトキシ−１，２−ベンズヨードキソル−３（１Ｈ）−オン（デス−マーチンペルヨージナン、ジクロロメタン中１５％溶液８ｍＬ）を添加する。混合物を３時間撹拌し、ジクロロメタンで希釈し、１ＭのＮａＯＨ水溶液で洗浄し、乾燥させる（ＭｇＳＯ4）。溶媒を真空中で蒸発させ、残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（石油エーテル／酢酸エチル９０：１０→４０：６０）、標題化合物を得る。収量：４３０ｍｇ；ＬＣ（方法７）：ｔR＝０．９０分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝１９１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５８４】
ステップ３：３−（ベンジルオキシ）−１−メチルシクロペンタノール
臭化メチルマグネシウム（４．８ｍＬ、トルエン／テトラヒドロフラン３：１中１．４Ｍ溶液）を、３−（ベンジルオキシ）シクロペンタノン（４２０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液にアルゴン下で−７８℃において滴加する。混合物を１２時間撹拌すると同時に、室温に温め、１ＭのＨＣｌ水溶液と酢酸エチルに分ける。水相を酢酸エチルで抽出する。混合有機相をブラインで洗浄し、乾燥させる（ＭｇＳＯ4）。溶媒を真空中で蒸発させて、標題化合物を得る。収量：４００ｍｇ；ＬＣ（方法７）：ｔR＝０．９３分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２２９［Ｍ＋Ｎａ］+。
【０５８５】
ステップ４：１−メチルシクロペンタン−１，３−ジオール
標題化合物を、中間体３９のステップ４に記載の手順に類似の手順に従って、３−（ベンジルオキシ）−１−メチルシクロペンタノールから調製する。混合物を１２時間かけて水素化する。ＴＬＣ：ｒf＝０．１８（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル１：１）。
ステップ５：３−ヒドロキシ−３−メチルシクロペンチル４−メチルベンゼンスルホナート
標題化合物を、中間体４６のステップ１に記載の手順に類似の手順に従って、１−メチルシクロペンタン−１，３−ジオールから調製する。ＴＬＣ：ｒf＝０．４８（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル１：１）。
【０５８６】
ステップ６：３−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）−１−メチルシクロペンタノール（エナンチオマー１およびエナンチオマー２）
４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノール（３００ｍｇ）およびＣｓ2ＣＯ3（６００ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中混合物に、３−ヒドロキシ−３−メチルシクロペンチル４−メチルベンゼンスルホナート（２７５ｍｇ）を添加する。混合物を５０℃で１２時間撹拌し、次に水とジエチルエーテルに分ける。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理する（石油エーテル／酢酸エチル９０：１０→３０：７０）。エナンチオマーを、キラル相でＳＦＣによって分離する（カラム：Ｄａｉｃｅｌ  ＩＡ、５μｍ、２５０ｍｍ×１０ｍｍ；溶出剤：ｓｃＣＯ2／（メタノール＋０．２％ジエチルアミン）８５：１５、１０ｍＬ／分）。
エナンチオマー１：ｔR＝４．７分；収量：３１ｍｇ；ＬＣ（方法８）：ｔR＝０．４７分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２９９［Ｍ＋Ｈ］+。
エナンチオマー２：ｔR＝５．７分；収量：４２ｍｇ；ＬＣ（方法８）：ｔR＝０．４７分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２９９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５８７】
中間体８４
メチル２−（（３Ｓ）−６−（（１Ｒ）−７−フルオロ−４−（４−（３−ヒドロキシ−３−メチルシクロペンチルオキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート（ジアステレオマー１）
【化２３１】
2015511613.tif 000323
標題化合物を、中間体１２のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートおよび３−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）−１−メチルシクロペンタノール（エナンチオマー１）から調製する。ＬＣ（方法８）：ｔR＝０．８１分。
【０５８８】
中間体８５
メチル２−（（３Ｓ）−６−（（１Ｒ）−７−フルオロ−４−（４−（３−ヒドロキシ−３−メチルシクロペンチルオキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート（ジアステレオマー２）
【化２３２】
2015511613.tif 000324
標題化合物を、中間体１２のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートおよび３−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）−１−メチルシクロペンタノール（エナンチオマー２）から調製する。ＬＣ（方法８）：ｔR＝０．８１分。
【０５８９】
中間体８６
メチル２−（（３Ｓ）−６−（７−フルオロ−４−（４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
【化２３３】
2015511613.tif 000325
【０５９０】
ステップ１：４−ブロモ−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール
ＮａＢＨ4（６０ｍｇ）を、４−ブロモ−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（５００ｍｇ）のメタノール（５ｍＬ）溶液にアルゴン下で０℃において少しずつ添加する。混合物を１２時間撹拌すると同時に、室温に温め、氷水と酢酸エチルに分ける。１ＭのＨＣｌ水溶液を、激しく撹拌しながらゆっくり添加する。各相を分離し、有機相をブラインで洗浄する。乾燥させた後（ＭｇＳＯ4）、溶媒を真空中で蒸発させ、残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（石油エーテル／酢酸エチル９５：５→７０：３０）、標題化合物を得る。収量：４２５ｍｇ。
ステップ２：メチル２−（（３Ｓ）−６−（４−ブロモ−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
標題化合物を、中間体１２のステップ３に記載の手順に類似の手順に従って、４−ブロモ−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オールおよび（Ｓ）−メチル２−（６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートから調製する。質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４２１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５９１】
ステップ３：メチル２−（（３Ｓ）−６−（７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
標題化合物を、中間体１２のステップ４に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（３Ｓ）−６−（４−ブロモ−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートから調製する。質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４６９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５９２】
ステップ４：メチル２−（（３Ｓ）−６−（７−フルオロ−４−（４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
標題化合物を、中間体１２のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（３Ｓ）−６−（７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートおよび４−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）−２−メチルブタン−２−オールから調製する。ＬＣ（方法８）：ｔR＝０．７４分／０．７８分（ジアステレオマー混合物）；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５７１［Ｍ＋Ｎａ］+。
【０５９３】
中間体８７
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−５−シアノ−４−（２，６−ジメチル−４−（（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メトキシ）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
【化２３４】
2015511613.tif 000326
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−５−シアノ−４−（４−ヒドロキシ−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート（４０ｍｇ）およびＫ2ＣＯ3（１５ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中混合物に、４−（クロロメチル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（１５ｍｇ）を添加する。混合物を８０℃で１２時間撹拌し、次に水とジエチルエーテルに分ける。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮する。残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を得る。収量：４４ｍｇ；ＬＣ（方法９）：ｔR＝１．１１分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５９１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５９４】
中間体８８
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−５−シアノ−４−（２，６−ジメチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
【化２３５】
2015511613.tif 000327
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−５−シアノ−４−（４−ヒドロキシ−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート（４０ｍｇ）およびＫ2ＣＯ3（１５ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中混合物に、４−（ブロモメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（１７ｍｇ）を添加する。混合物を８０℃で１２時間撹拌する。Ｋ2ＣＯ3（１５ｍｇ）および４−（ブロモメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（１７ｍｇ）を添加し、混合物を８０℃で６時間撹拌する。再び、Ｋ2ＣＯ3（１５ｍｇ）および４−（ブロモメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（１７ｍｇ）を添加し、混合物を８０℃で１２時間撹拌する。次に、混合物を水とジエチルエーテルに分ける。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮する。残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を得る。収量：３５ｍｇ；ＬＣ（方法９）：ｔR＝１．２３分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５６８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５９５】
中間体８９
４−（４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２，６−ジメチルフェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンおよび４−（４−（７−フルオロ−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−３，５−ジメチルフェニル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン
【化２３６】
2015511613.tif 000328
【０５９６】
ステップ１：４−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン
マイクロ波バイアル中、２，５−ジブロモ−１，３−ジメチルベンゼン（８００ｍｇ）、２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（６４０ｍｇ）およびＫ3ＰＯ4（１．３ｇ）を、トルエン（１２ｍＬ）および水（１．２ｍＬ）に懸濁させ、アルゴンで１０分間パージする。［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１００ｍｇ）を添加し、バイアルを封止し、混合物を６０℃で１２時間撹拌する。室温に冷却した後、混合物をジエチルエーテルで希釈し、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液で洗浄する。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル９９：１→６０：４０）、標題化合物を得る。収量：４０４ｍｇ。
【０５９７】
ステップ２：４−（４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２，６−ジメチルフェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンおよび４−（４−（７−フルオロ−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−３，５−ジメチルフェニル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン
マイクロ波バイアル中、７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（２００ｍｇ）、４−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（２００ｍｇ）、Ｋ3ＰＯ4（３１０ｍｇ）およびジシクロヘキシル（２’，６’−ジメトキシビフェニル−２−イル）ホスフィン（Ｓ−Ｐｈｏｓ）（２５ｍｇ）を、トルエン（２ｍＬ）、１，４−ジオキサン（２ｍＬ）および水（２５０μＬ）に懸濁させ、アルゴンで１０分間パージする。酢酸パラジウム（ＩＩ）（７ｍｇ）を添加し、バイアルを封止し、混合物を１１０℃で３時間撹拌する。室温に冷却した後、混合物をジエチルエーテルと飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液に分ける。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（石油エーテル／酢酸エチル９０：１０→５０：５０）、標題化合物を得る。
４−（４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２，６−ジメチルフェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン：収量：１００ｍｇ；ＬＣ（方法７）：ｔR＝１．１０分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３３７［Ｍ＋Ｈ］+。
４−（４−（７−フルオロ−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−３，５−ジメチルフェニル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン：収量：４８ｍｇ；ＬＣ（方法７）：ｔR＝０．９９分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３５１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５９８】
中間体９０
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
【化２３７】
2015511613.tif 000329
【０５９９】
ステップ１：７−フルオロ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン
４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（１００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム活性炭（３０ｍｇ）を添加し、混合物を、２バールの圧力で１２時間かけて水素化する。触媒を濾別し、メタノールで洗浄する。混合母液を濃縮し、残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（石油エーテル／酢酸エチル８０：２０→５０：５０）、標題化合物を得る。収量：５５ｍｇ；ＬＣ（方法８）：ｔR＝０．３６分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３３９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６００】
ステップ２：（Ｓ）−７−フルオロ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール
標題化合物を、中間体１のステップ１に記載の手順に類似の手順に従って、７−フルオロ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンから調製する。質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３６３［Ｍ＋Ｎａ］+。
【０６０１】
ステップ３：メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
標題化合物を、中間体１２のステップ３に記載の手順に類似の手順に従って、（Ｓ）−７−フルオロ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オールおよび（Ｓ）−メチル２−（６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートから調製する。ＬＣ（方法２６）：ｔR＝０．９５分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５３１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６０２】
中間体９１
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（６−オキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
【化２３８】
2015511613.tif 000330
【０６０３】
ステップ１：（Ｓ）−４−（７−フルオロ−１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン
標題化合物を、中間体１のステップ１に記載の手順に類似の手順に従って、４−（７−フルオロ−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オンから調製する。ＬＣ（方法７）：ｔR＝０．９７分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３５３［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ２：メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（６−オキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
標題化合物を、中間体１２のステップ３に記載の手順に類似の手順に従って、（Ｓ）−４−（７−フルオロ−１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オンおよび（Ｓ）−メチル２−（６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートから調製する。ＬＣ（方法７）：ｔR＝１．１８分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５４３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６０４】
中間体９２
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−５−シアノ−４−（２，６−ジメチル−４−（ピリミジン−５−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
【化２３９】
2015511613.tif 000331
【０６０５】
ステップ１：メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−５−シアノ−４−（２，６−ジメチル−４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−５−シアノ−４−（４−ヒドロキシ−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート（１７０ｍｇ）および２，６−ジメチルピリジン（ルチジン）（８５μＬ）を、ジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（８０μＬ）で滴下処理する。混合物を室温で４時間撹拌し、０℃に冷却し、２，６−ジメチルピリジン（ルチジン）（８５μＬ）およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物（８０μＬ）を添加し、混合物を１２時間撹拌すると同時に、室温に温める。０℃に冷却した後、２，６−ジメチルピリジン（ルチジン）（８５μＬ）およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物（８０μＬ）を添加し、混合物を４時間撹拌すると同時に、室温に温める。混合物をジエチルエーテルで希釈し、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液およびブラインで洗浄する。乾燥させた後（ＭｇＳＯ4）、溶媒を真空中で蒸発させ、残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル９０：１０→６０：４０）、標題化合物を得る。収量：２２５ｍｇ；ＬＣ（方法９）：ｔR＝１．２５分、質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝６０２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６０６】
ステップ２：メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−５−シアノ−４−（２，６−ジメチル−４−（ピリミジン−５−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
マイクロ波バイアル中、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−５−シアノ−４−（２，６−ジメチル−４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート（５０ｍｇ）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン（２３ｍｇ）およびＫ3ＰＯ4（４０ｍｇ）を、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）に懸濁させる。混合物をアルゴンで１０分間パージする。［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］−ジクロロパラジウムジクロロメタン錯体（３ｍｇ）を添加し、バイアルを封止し、混合物を７０℃で１２時間撹拌する。室温に冷却した後、混合物をジエチルエーテルで希釈し、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液で洗浄する。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮する。残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を得る。収量：２７ｍｇ；ＬＣ（方法９）：ｔR＝１．１３分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５３２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６０７】
中間体９３
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−５−シアノ−４−（２，６−ジメチル−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
【化２４０】
2015511613.tif 000332
【０６０８】
ステップ１：１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イルボロン酸
４−ブロモ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（８ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液を、冷却した（−１８℃）イソプロピルマグネシウムクロリドのテトラヒドロフラン溶液（２Ｍ溶液３２ｍＬ）に滴加する。混合物を−１０℃で１時間撹拌し、次にホウ酸トリメチル（８．１ｍＬ）を滴加する。その後、混合物を１２時間撹拌すると同時に、室温に温める。混合物を０℃に冷却し、塩酸（１９ｍＬ、４Ｎ）を添加し、混合物を酢酸エチルで希釈する。１２時間撹拌した後、有機相をデカントする。酢酸エチル（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）を残渣に添加し、その後ジクロロメタン（２５０ｍＬ）を添加する。混合物を５分間撹拌し、形成された沈殿物を濾過によって単離する。固体材料をジイソプロピルエーテルと研和し、濾過し、真空中で乾燥させる。収量：４．６ｇ；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝１５４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６０９】
ステップ２：メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−５−シアノ−４−（２，６−ジメチル−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン（ｄｉｈｙｄｒｏｙｒｉｄｉｎ）−４−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
マイクロ波バイアル中、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−５−シアノ−４−（２，６−ジメチル−４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート（５０ｍｇ）、１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イルボロン酸（１７ｍｇ）を、Ｎａ2ＣＯ3水溶液（１２５μＬ、２Ｍテトラヒドロフラン（２ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）と混合する。混合物をアルゴンで５分間パージする。［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］−ジクロロパラジウムジクロロメタン錯体（３ｍｇ）を添加し、バイアルを封止し、混合物を７０℃で２時間撹拌する。室温に冷却した後、混合物をジエチルエーテルで希釈し、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液で洗浄する。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮する。残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を得る。収量：３２ｍｇ；ＬＣ（方法９）：ｔR＝１．０９分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５６１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６１０】
中間体９４
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−５−クロロ−４−（２，６−ジメチル−４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３イル）アセタート
【化２４１】
2015511613.tif 000333
【０６１１】
ステップ１：（Ｓ）−４−ブロモ−５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール
標題化合物を、中間体１のステップ１に記載の手順に類似の手順に従って、４−ブロモ−５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンから調製する。ＬＣ（方法７）：ｔR＝０．９６分；質量スペクトル（ＥＳＩ-）：ｍ／ｚ＝２４４、２４６、２４８［Ｍ−Ｈ］-。
ステップ２：メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−ブロモ−５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
標題化合物を、中間体１２のステップ３に記載の手順に類似の手順に従って、（Ｓ）−４−ブロモ−５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オールおよび（Ｓ）−メチル２−（６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートから調製する。ＬＣ（方法８）：ｔR＝０．８４分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４３７、４３９、４４１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６１２】
ステップ３：メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（４−（ベンジルオキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
標題化合物を、中間体３９のステップ２に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−ブロモ−５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートおよび４−（ベンジルオキシ）−２，６−ジメチルフェニルボロン酸から調製する。ＬＣ（方法８）：ｔR＝１．０８分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５６９［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ４：メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−５−クロロ−４−（４−ヒドロキシ−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
標題化合物を、テトラヒドロフラン中ラネーニッケルの存在下で室温において水素化することによって、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（４−（ベンジルオキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートから調製する。ＬＣ（方法８）：ｔR＝０．６３分；質量スペクトル（ＥＳＩ-）：ｍ／ｚ＝４７７、４７９［Ｍ−Ｈ］-。
【０６１３】
ステップ５：メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−５−クロロ−４−（２，６−ジメチル−４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
標題化合物を、中間体３９のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−５−クロロ−４−（４−ヒドロキシ−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートおよび３−（ブロモメチル）−３−メチルオキセタンから調製する。ＬＣ（方法８）：ｔR＝０．９３分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５６３、５６５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６１４】
中間体９５
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ビス（メトキシメチル）−４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
【化２４２】
2015511613.tif 000334
【０６１５】
ステップ１：ジメチル５−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ）イソフタラート
ジメチル５−ヒドロキシイソフタラート（５００ｍｇ）、（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホナート（９１５ｍｇ）および炭酸（ｃａｒｂｏｎｔｅ）カリウム（８５０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中混合物を、５０℃で５時間撹拌する。反応混合物を水で希釈し、沈殿物を濾別し、水で洗浄し、乾燥させて、標題化合物を得る。ＬＣ（方法７）：ｔR＝０．９７分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２９５［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ２：（５−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ）−１，３−フェニレン）ジメタノール
標題化合物を、テトラヒドロフラン中水素化リチウムアルミニウムで還元することによって、ジメチル５−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ）イソフタラートから調製する。ＬＣ（方法７）：ｔR＝０．６９分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２３９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６１６】
ステップ３：（２−ブロモ−５−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ）−１，３−フェニレン）ジメタノール
ＮＢＳ（２１２ｍｇ）を、アセトニトリル（５ｍＬ）中（（５−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ）−１，３−フェニレン）ジメタノール（２７０ｍｇ）に添加し、得られた混合物を室温で３時間撹拌する。溶媒を真空中で蒸発させ、残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル５０：５０→０：１００）、標題化合物を得る。ＬＣ（方法７）：ｔR＝０．７６分；質量スペクトル（ＥＳＩ-）：ｍ／ｚ＝３１５［Ｍ−Ｈ］-。
【０６１７】
ステップ４：３−（（４−ブロモ−３，５−ビス（メトキシメチル）フェノキシ）メチル）−３−メチルオキセタン
水素化ナトリウム（鉱物油中５０％；１５０ｍｇ）を、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ中（２−ブロモ−５−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ）−１，３−フェニレン）ジメタノール（３７０ｍｇ）にアルゴン雰囲気下で添加する。得られた混合物を室温で２０分間撹拌した後、ヨウ化メチル（５４６ｍｇ）を添加する。反応混合物を室温で３時間撹拌する。さらなる水素化ナトリウム（鉱物油中５０％；１１０ｍｇ）およびヨウ化メチル（２００μＬ）を添加し、混合物を終夜室温で撹拌する。反応混合物を氷水でクエンチし、酢酸エチルで抽出する。混合抽出物を水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、真空中で濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル９０：１０→６０：４０）、標題化合物を得る。ＬＣ（方法７）：ｔR＝１．０５分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３６２［Ｍ＋ＮＨ4］+。
【０６１８】
ステップ５：メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ビス（メトキシメチル）−４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
標題化合物を、中間体１２のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル）アセタートおよび３−（（４−ブロモ−３，５−ビス（メトキシメチル）フェノキシ）メチル）−３−メチルオキセタンから調製する。ＬＣ（方法８）：ｔR＝０．７２分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝６０７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６１９】
中間体９６
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４−（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
【化２４３】
2015511613.tif 000335
ステップ１：１−（４−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール
２−ブロモ−５−ヨード−１，３−ジメチルベンゼン（１．００ｇ）、２−メチル−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）プロパン−２−オール（１．１１ｇ）、および２ＭのＮａ2ＣＯ3水溶液（４．０ｍＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中混合物を、アルゴンで３分間パージする。［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］−ジクロロパラジウムジクロロメタン錯体（８５ｍｇ）を添加し、混合物を６０℃で３時間撹拌する。室温に冷却した後、混合物を水および酢酸エチルで希釈する。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、真空中で濃縮する。残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を得る。ＬＣ（方法１１）：ｔR＝１．１２分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３２３、３２５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６２０】
ステップ２：メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４−（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
標題化合物を、中間体１２のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル）アセタートおよび１−（４−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オールから調製する。ＬＣ（方法１１）：ｔR＝１．２３分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５８５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６２１】
中間体９７
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
【化２４４】
2015511613.tif 000336
【０６２２】
ステップ１：４−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェニル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
標題化合物を、中間体９６のステップ１に記載の手順に類似の手順に従って、２−ブロモ−５−ヨード−１，３−ジメチルベンゼンおよび１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イルボロン酸から調製する。ＬＣ（方法１１）：ｔR＝１．０４分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２９２、２９４［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ２：メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
標題化合物を、中間体１２のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル）アセタートおよび４−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェニル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンから調製する。ＬＣ（方法１１）：ｔR＝１．１９分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５５４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６２３】
中間体９８
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
【化２４５】
2015511613.tif 000337
【０６２４】
ステップ１：５−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェニル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
標題化合物を、中間体９６のステップ１に記載の手順に類似の手順に従って、２−ブロモ−５−ヨード−１，３−ジメチルベンゼンおよび１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンから調製する。ＬＣ（方法１１）：ｔR＝１．０５分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２９２、２９４［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ２：メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
標題化合物を、中間体１２のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル）アセタートおよび５−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェニル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンから調製する。ＬＣ（方法１１）：ｔR＝１．１９分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５５４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６２５】
中間体９９
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
【化２４６】
2015511613.tif 000338
【０６２６】
ステップ１：１−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
２−ブロモ−５−ヨード−１，３−ジメチルベンゼン（５００ｍｇ）、１，２，４−トリアゾール（３４０ｍｇ）、炭酸カリウム（７７０ｍｇ）、およびヨウ化銅（Ｉ）（２３２ｍｇ）のＮ−メチル−２−ピロリジノン中混合物を、１３０℃で終夜撹拌する。さらなる炭酸カリウム（７７０ｍｇ）およびヨウ化銅（Ｉ）（２３２ｍｇ）を添加し、混合物を１５０℃にして４時間加熱する。室温に冷却した後、混合物をテトラヒドロフランで希釈し、濾過する。濾液を真空中で濃縮し、逆相ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を得る。ＬＣ（方法７）：ｔR＝０．９９分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２５２、２５４［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ２：メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
標題化合物を、中間体１２のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル）アセタートおよび１−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールから調製する。ＬＣ（方法７）：ｔR＝１．１６分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５１４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６２７】
中間体１００
２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（４−（２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，６−ジメチルフェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）酢酸
【化２４７】
2015511613.tif 000339
【０６２８】
ステップ１：３−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェニル）フラン
２，５−ジブロモ−１，３−ジメチルベンゼン（２．００ｇ）、１−フラン−３−イルボロン酸（８５６ｍｇ）、および２ＭのＮａ2ＣＯ3水溶液（１１ｍＬ）の１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）中混合物を、アルゴンで５分間パージする。テトラキス−トリフェニルホスフィン−パラジウム（０）（２７０ｍｇ）を添加し、混合物を１００℃で終夜撹拌する。さらなるテトラキス−トリフェニルホスフィン−パラジウム（０）（５０ｍｇ）を添加し、混合物を１００℃でさらに５時間撹拌する。室温に冷却した後、混合物を、酢酸エチルおよびＮＨ4Ｃｌ水溶液で希釈する。水相を酢酸エチルで抽出し、混合抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、真空中で濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル１００：０→９０：１０）、標題化合物を得る。ＬＣ（方法７）：ｔR＝１．２２分；質量スペクトル（ＥＩ+）：ｍ／ｚ＝２５０［Ｍ］+。
【０６２９】
ステップ２：３−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェニル）−２，５−ジヒドロフラン
トリエチルシラン（３．６７ｍＬ）を、３−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェニル）フラン（５８０ｍｇ）のトリフルオロ酢酸溶液に滴加し、得られた混合物を室温で３時間撹拌する。飽和ＮａＨＣＯ3水溶液を添加し、水相を分離し、酢酸エチルで抽出する。混合抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、真空中で濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル９５：５）、標題化合物を得る。ＬＣ（方法９）：ｔR＝１．１６分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２５１、２５３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６３０】
ステップ３：メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（４−（２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，６−ジメチルフェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
標題化合物を、中間体１２のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル）アセタートおよび３−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェニル）−２，５−ジヒドロフランから調製する。ＬＣ（方法９）：ｔR＝１．２６分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５１５［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ４：２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（４−（２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，６−ジメチルフェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）酢酸
標題化合物を、中間体６２のステップ２に記載の手順に類似の手順に従って、ＬｉＯＨｘＨ2Ｏの代わりにＮａＯＨを使用して、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（４−（２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，６−ジメチルフェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートから調製する。ＬＣ（方法９）：ｔR＝０．１６分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５０１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６３１】
中間体１０１
【化２４８】
2015511613.tif 000340
【０６３２】
ステップ１：２−ブロモ−１−クロロ−５−フルオロ−３−ヨードベンゼン
ｔｅｒｔ−ブチルニトライト（４．００ｍｌ）を、臭化銅（ＩＩ）のアセトニトリル（５０ｍＬ）懸濁液に０℃で滴加する。混合物を６５℃に加熱し、３０分間撹拌する。２−クロロ−４−フルオロ−６−ヨード−フェニルアミン（６．３０ｇ）のアセトニトリル（１５ｍＬ）溶液を滴加し、得られた混合物を６５℃で１時間撹拌する。室温に冷却した後、混合物を、酢酸エチルおよび飽和ＮａＨＣＯ3溶液で希釈する。水相を酢酸エチルで抽出し、混合抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、真空中で濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル１００：０→９８：２）、標題化合物を得る。ＬＣ（方法７）：ｔR＝１．１８分；質量スペクトル（ＥＩ+）：ｍ／ｚ＝３３４［Ｍ］+。
ステップ２：メチル３−（２−ブロモ−３−クロロ−５−フルオロフェニル）プロパノアート
標題化合物を、中間体１７のステップ１に記載の手順に類似の手順に従って、２−ブロモ−１−クロロ−５−フルオロ−３−ヨードベンゼンから調製する。ＬＣ（方法７）：ｔR＝１．１１分。
【０６３３】
ステップ３：３−（２−ブロモ−３−クロロ−５−フルオロフェニル）プロパン酸
標題化合物を、中間体１７のステップ２に記載の手順に類似の手順に従って、メチル３−（２−ブロモ−３−クロロ−５−フルオロフェニル）プロパノアートから調製する。ＬＣ（方法９）：ｔR＝０．９９分；質量スペクトル（ＥＳＩ-）：ｍ／ｚ＝２７９［Ｍ−Ｈ］-。
ステップ４：４−ブロモ−５−クロロ−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン
標題化合物を、中間体２５のステップ４に記載の手順に類似の手順に従って、３−（２−ブロモ−３−クロロ−５−フルオロフェニル）プロパン酸から調製する。ＬＣ（方法９）：ｔR＝１．０２分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２６３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６３４】
ステップ５：（Ｓ）−４−ブロモ−５−クロロ−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール
標題化合物を、中間体１のステップ１に記載の手順に類似の手順に従って、４−ブロモ−５−クロロ−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンから調製する。ＬＣ（方法９）：ｔR＝０．９９分；質量スペクトル（ＥＳＩ-）：ｍ／ｚ＝２６３［Ｍ−Ｈ］-。
ステップ６：メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−ブロモ−５−クロロ−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
標題化合物を、中間体１２のステップ３に記載の手順に類似の手順に従って、（Ｓ）−４−ブロモ−５−クロロ−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オールおよび（Ｓ）−メチル２−（６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートから調製する。ＬＣ（方法９）：ｔR＝１．２３分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４５５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６３５】
ステップ７：メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（４−（ベンジルオキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−５−クロロ−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
標題化合物を、中間体３９のステップ３に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−ブロモ−５−クロロ−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートおよび４−（ベンジルオキシ）−２，６−ジメチルフェニルボロン酸から調製する。ＬＣ（方法９）：ｔR＝１．３２分。
ステップ８：メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−５−クロロ−７−フルオロ−４−（４−ヒドロキシ−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
標題化合物を、中間体３９のステップ４に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（４−（ベンジルオキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−５−クロロ−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートから調製する。ＬＣ（方法９）：ｔR＝１．１７分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４９７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６３６】
ステップ９：メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−５−クロロ−７−フルオロ−４−（４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
標題化合物を、中間体３９のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−５−クロロ−７−フルオロ−４−（４−ヒドロキシ−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートおよび３−ヒドロキシ−３−メチルブチル４−メチルベンゼンスルホナートから調製する。ＬＣ（方法９）：ｔR＝１．２５分。
【０６３７】
中間体１０２
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−５−クロロ−４−（２，６−ジメチル−４−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
【化２４９】
2015511613.tif 000341
標題化合物を、中間体３９のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−５−クロロ−７−フルオロ−４−（４−ヒドロキシ−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートおよび（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル４−メチルベンゼンスルホナートから調製する。ＬＣ（方法９）：ｔR＝１．２６分。
【０６３８】
中間体１０３
メチル２−（（３Ｓ）−６−（（１Ｒ）−４−（２−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
【化２５０】
2015511613.tif 000342
【０６３９】
ステップ１：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチル（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）シラン
標題化合物を、中間体１２のステップ４に記載の手順に類似の手順に従って、（Ｓ）−（４−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシランから調製する。ＬＣ（方法８）：ｔR＝１．２６分。
ステップ２：３−（（１Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−２−フルオロピリジン
標題化合物を、中間体１２のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチル（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）シランおよび３−ブロモ−２−フルオロピリジンから調製する。ＬＣ（方法８）：ｔR＝１．３２分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３４４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６４０】
ステップ３：３−（（１Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−２−（ピロリジン−１−イル）ピリジン
３−（（１Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−２−フルオロピリジン（２３０ｍｇ）のＮ−メチル−ピロリドン（ｐｙｒｒｏｌｉｄｏｎ）（ＮＭＰ、２ｍＬ）溶液に、ピロリジン（１６６μＬ）添加する。混合物を１００℃で１２時間撹拌し、水と酢酸エチルに分け、水相を酢酸エチルで２回抽出する。混合有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮して標題化合物を得る。収量：２６０ｍｇ；ＬＣ（方法７）：ｔR＝１．１５分。
ステップ４：（１Ｓ）−４−（２−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール
標題化合物を、中間体４のステップ４に記載の手順に類似の手順に従って、３−（（１Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−２−（ピロリジン−１−イル）ピリジンから調製する。ＬＣ（方法７）：ｔR＝０．７０分。
【０６４１】
ステップ５：メチル２−（（３Ｓ）−６−（（１Ｒ）−４−（２−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
標題化合物を、中間体１２のステップ３に記載の手順に類似の手順に従って、（１Ｓ）−４−（２−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オールおよび（Ｓ）−メチル２−（６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートから調製する。ＬＣ（方法７）：ｔR＝０．９６分。
【０６４２】
中間体１０４
２，６−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン
【化２５１】
2015511613.tif 000343
標題化合物を、中間体１２のステップ４に記載の手順に類似の手順に従って、４−ブロモ−２，６−ジメチルアニリンから調製する。ＬＣ（方法７）：ｔR＝０．９９分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２４８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６４３】
中間体１０５
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
【化２５２】
2015511613.tif 000344
【０６４４】
ステップ１：６−クロロ−３−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン
６−クロロピリミジン−４（３Ｈ）−オン（５ｇ）、ヨウ化メチル（２．６ｍＬ）およびＫ2ＣＯ3（１０．６ｇ）のアセトン（１００ｍＬ）中混合物を、終夜室温で撹拌する。混合物を水と酢酸エチルに分離する。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮する。残渣をジイソプロピルエーテルと研和して、標題化合物を得る。収量：５．１ｇ；ＬＣ（方法１１）：ｔR＝０．２５分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝１４５［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ２：６−（４−アミノ−３，５−ジメチルフェニル）−３−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン
標題化合物を、中間体５のステップ３に記載の手順に類似の手順に従って、６−クロロ−３−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オンおよび２，６−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリンから調製する。混合物を６５℃で１２時間撹拌する。ＬＣ（方法１１）：ｔR＝０．７１分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２３０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６４５】
ステップ３：６−（４−ヨード−３，５−ジメチルフェニル）−３−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン
６−（４−アミノ−３，５−ジメチルフェニル）−３−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン（２．６ｇ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（６．５ｇ）のｔｅｒｔ−ブタノール（３０ｍＬ）溶液に、１０〜１５℃でＮａＮＯ3（１．６ｇ）およびＫＩ（４．７ｇ）の水（１０ｍＬ）溶液を滴加する。混合物を１５℃で２０分間、室温で３時間撹拌する。その後、混合物を、水（５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（２０ｍＬ）および１０％Ｎａ2Ｓ2Ｏ3水溶液（２０ｍＬ）で処理する。混合物を酢酸エチルで４回抽出する。混合有機相を１０％Ｎａ2Ｓ2Ｏ3水溶液およびブラインで洗浄する。乾燥させた後（ＭｇＳＯ4）、溶媒を蒸発させる。粗製生成物を次のステップで直接使用する。
ステップ４：メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
標題化合物を、中間体１２のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、６−（４−ヨード−３，５−ジメチルフェニル）−３−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オンおよびメチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートから調製する。ＬＣ（方法１１）：ｔR＝１．１９分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５５５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６４６】
中間体１０６
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−５−イル）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
【化２５３】
2015511613.tif 000345
【０６４７】
ステップ１：５−ブロモ−１−メチルピリミジン−２（１Ｈ）−オン
５−ブロモピリミジン−２（１Ｈ）−オン（３ｇ）、ヨウ化メチル（１．１ｍＬ）およびＫ2ＣＯ3（２．４ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）中混合物を、室温で５時間撹拌する。混合物を濾過し、母液を濃縮する。残渣を水とジクロロメタンに分離する。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮して標題化合物を得る。収量：３８５ｍｇ；ＬＣ（方法９）：ｔR＝０．２５分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝１８９［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ２：５−（４−アミノ−３，５−ジメチルフェニル）−１−メチルピリミジン−２（１Ｈ）−オン
標題化合物を、中間体５のステップ３に記載の手順に類似の手順に従って、５−ブロモ−１−メチルピリミジン−２（１Ｈ）−オンおよび２，６−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリンから調製する。混合物を７０℃で１２時間撹拌する。ＬＣ（方法９）：ｔR＝０．６３分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２３０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６４８】
ステップ３：５−（４−ヨード−３，５−ジメチルフェニル）−１−メチルピリミジン−２（１Ｈ）−オン
標題化合物を、中間体１０５のステップ３に記載の手順に類似の手順に従って、５−（４−アミノ−３，５−ジメチルフェニル）−１−メチルピリミジン−２（１Ｈ）−オンから調製する。ＬＣ（方法９）：ｔR＝０．９６分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３４１［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ４：メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−５−イル）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
標題化合物を、中間体１２のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、５−（４−ヨード−３，５−ジメチルフェニル）−１−メチルピリミジン−２（１Ｈ）−オンおよびメチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートから調製する。ＬＣ（方法１４）：ｔR＝１．０８分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５５５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６４９】
中間体１０７
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（ピリダジン−４−イル）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
【化２５４】
2015511613.tif 000346
【０６５０】
ステップ１：２，６−ジメチル−４−（ピリダジン−４−イル）アニリン
標題化合物を、中間体５のステップ３に記載の手順に類似の手順に従って、臭化水素酸４−ブロモピリダジンおよび２，６−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリンから調製する。混合物を７０℃で１２時間撹拌する。ＬＣ（方法９）：ｔR＝０．６６分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２００［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ２：４−（４−ヨード−３，５−ジメチルフェニル）ピリダジン
標題化合物を、中間体１０５のステップ３に記載の手順に類似の手順に従って、２，６−ジメチル−４−（ピリダジン−４−イル）アニリンから調製する。ＬＣ（方法９）：ｔR＝１．０２分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３１１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６５１】
ステップ３：メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（ピリダジン−４−イル）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
標題化合物を、中間体１２のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、４−（４−ヨード−３，５−ジメチルフェニル）ピリダジンおよびメチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートから調製する。ＬＣ（方法１５）：ｔR＝１．２０分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５２５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６５２】
中間体１０８
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（ピリミジン−４−イル）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
【化２５５】
2015511613.tif 000347
【０６５３】
ステップ１：２，６−ジメチル−４−（ピリミジン−４−イル）アニリン
標題化合物を、中間体５のステップ３に記載の手順に類似の手順に従って、塩酸４−ブロモピリミジンおよび２，６−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリンから調製する。混合物を７０℃で１２時間撹拌する。ＬＣ（方法９）：ｔR＝０．７４分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２００［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ２：４−（４−ヨード−３，５−ジメチルフェニル）ピリミジン
標題化合物を、中間体１０５のステップ３に記載の手順に類似の手順に従って、２，６−ジメチル−４−（ピリミジン−４−イル）アニリンから調製する。ＬＣ（方法９）：ｔR＝１．１０分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３１１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６５４】
ステップ３：メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（ピリミジン−４−イル）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
標題化合物を、中間体１２のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、４−（４−ヨード−３，５−ジメチルフェニル）ピリミジンおよびメチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートから調製する。ＬＣ（方法１５）：ｔR＝１．２６分。
【０６５５】
中間体１０９
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−４−イル）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
【化２５６】
2015511613.tif 000348
【０６５６】
ステップ１：５−クロロ−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン
４，５−ジクロロ−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン（１ｇ）を、ＨＩ水溶液（５７％、８．５ｍＬ）に溶解させ、混合物を１２時間加熱還流させる。室温に冷却した後、混合物をＮａ2Ｓ2Ｏ3水溶液（３０％、１００ｍＬ）で処理し、１時間撹拌する。次に、混合物をジクロロメタンで３回抽出する。混合有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮する。残渣をジイソプロピルエーテルと研和する。収量：４１４ｍｇ；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝１４５［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ２：５−（４−アミノ−３，５−ジメチルフェニル）−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン
標題化合物を、中間体５のステップ３に記載の手順に類似の手順に従って、５−クロロ−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オンおよび２，６−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリンから調製する。混合物を６０℃で１２時間撹拌する。ＬＣ（方法９）：ｔR＝０．７９分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２３０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６５７】
ステップ３：５−（４−ヨード−３，５−ジメチルフェニル）−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン
標題化合物を、中間体１０５のステップ３に記載の手順に類似の手順に従って、５−（４−アミノ−３，５−ジメチルフェニル）−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オンから調製する。ＬＣ（方法９）：ｔR＝１．０６分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３４１［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ４：メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−４−イル）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
標題化合物を、中間体１２のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、５−（４−ヨード−３，５−ジメチルフェニル）−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オンおよびメチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートから調製する。ＬＣ（方法１４）：ｔR＝１．１８分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５５５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６５８】
中間体１１０
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４−（２−メトキシピリミジン−４−イル）−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
【化２５７】
2015511613.tif 000349
【０６５９】
ステップ１：４−（２−メトキシピリミジン−４−イル）−２，６−ジメチルアニリン
標題化合物を、中間体５のステップ３に記載の手順に類似の手順に従って、４−クロロ−２−メトキシピリミジンおよび２，６−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリンから調製する。混合物を６０℃で１２時間撹拌する。ＬＣ（方法１４）：ｔR＝０．８９分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２３０［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ２：４−（４−ヨード−３，５−ジメチルフェニル）−２−メトキシピリミジン
標題化合物を、中間体１０５のステップ３に記載の手順に類似の手順に従って、５−（４−アミノ−３，５−ジメチルフェニル）−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オンから調製する。ＬＣ（方法１４）：ｔR＝１．１８分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３４１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６６０】
ステップ３：メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４−（２−メトキシピリミジン−４−イル）−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
標題化合物を、中間体１２のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、４−（４−ヨード−３，５−ジメチルフェニル）−２−メトキシピリミジンおよびメチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートから調製する。ＬＣ（方法８）：ｔR＝０．８２分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５５５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６６１】
中間体１１１
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
【化２５８】
2015511613.tif 000350
【０６６２】
ステップ１：５−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−テトラゾール
４−ブロモ−３，５−ジメチルベンゾニトリル（１ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液に、ＮＨ4Ｃｌ（７７０ｍｇ）およびＮａＮ3（８００ｍｇ）を添加し、混合物を１００℃にして１２時間加熱する。室温に冷却した後、混合物を水で希釈する。形成した沈殿物を濾別し、水で洗浄し、乾燥させて、標題化合物を得る。収量：６５０ｍｇ；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２５３［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ２：メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
標題化合物を、中間体１２のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、５−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−テトラゾールおよびメチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートから調製する。ＬＣ（方法１１）：ｔR＝１．０５分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５１５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６６３】
中間体１１２
５−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェニル）−２−メチル−２Ｈ−テトラゾールおよび５−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−テトラゾール
【化２５９】
2015511613.tif 000351
５−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−テトラゾール（７８０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２ｍＬ）溶液に、ＫＯＨ（４３２ｍｇ）およびＭｅＩ（２１０μＬ）を添加し、混合物を室温で４時間撹拌する。次に混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで３回抽出する。混合有機相を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル９５：５→７０：３０）、標題化合物を得る。
５−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−テトラゾール：収量：１３５ｍｇ；ＬＣ（方法１１）：ｔR＝１．０３分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２６７［Ｍ＋Ｈ］+。
５−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェニル）−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール：収量：６６０ｍｇ；ＬＣ（方法１１）：ｔR＝１．１６分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２６７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６６４】
中間体１１３
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾル−５−イル）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
【化２６０】
2015511613.tif 000352
標題化合物を、中間体１２のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、５−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェニル）−２−メチル−２Ｈ−テトラゾールおよびメチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートから調製する。ＬＣ（方法１１）：ｔR＝１．２６分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５２９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６６５】
中間体１１４
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾル−５−イル）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
【化２６１】
2015511613.tif 000353
標題化合物を、中間体１２のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、５−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−テトラゾールおよびメチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートから調製する。ＬＣ（方法１１）：ｔR＝１．２０分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５２９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６６６】
中間体１１５
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
【化２６２】
2015511613.tif 000354
【０６６７】
ステップ１：４−（４−ヨード−３，５−ジメチルフェニル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
４−（４−ヨード−３，５−ジメチルフェニル）−２−メトキシピリミジンを、３３％ＨＢｒの酢酸溶液（７．７ｍＬ）に溶解させ、混合物を室温で１２時間撹拌する。次に混合物を水で希釈する。形成した沈殿物を濾別し、アセトンで洗浄し、乾燥させる。収量：１ｇ；ＬＣ（方法１１）：ｔR＝０．９２分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３２７［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ２：４−（４−ヨード−３，５−ジメチルフェニル）−１−メチルピリミジン−２（１Ｈ）−オン
４−（４−ヨード−３，５−ジメチルフェニル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（５００ｍｇ）、ヨウ化メチル（１６５μＬ）およびＫ2ＣＯ3（２５４ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中混合物を、室温で１２時間撹拌する。次に、混合物を水とジクロロメタンに分ける。水相をジクロロメタンで２回抽出し、混合有機相をブラインで洗浄する。乾燥させた後（ＭｇＳＯ4）、溶媒を蒸発させる。残渣をジエチルエーテルと研和する。固体を濾別し、乾燥させて、標題化合物を得る。収量：３８０ｍｇ；ＬＣ（方法１１）：ｔR＝０．９６分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３４１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６６８】
ステップ３：メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
標題化合物を、中間体１２のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、４−（４−ヨード−３，５−ジメチルフェニル）−１−メチルピリミジン−２（１Ｈ）−オンおよびメチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートから調製する。ＬＣ（方法１５）：ｔR＝１．１４分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５５５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６６９】
中間体１１６
１−（５−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェニル）−２Ｈ−テトラゾル−２−イル）−２−メチルプロパン−２−オールおよび２−（５−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェニル）−２Ｈ−テトラゾル−２−イル）−２−メチルプロパン−１−オール
【化２６３】
2015511613.tif 000355
【０６７０】
５−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−テトラゾール（５００ｍｇ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に、Ｃｓ2ＣＯ3（６４５ｍｇ）および１，１−ジメチルオキシラン（４５０μＬ）を添加する。バイアルを封止し、混合物を６０℃にして３時間加熱する。Ｃｓ2ＣＯ3（４００ｍｇ）および１，１−ジメチルオキシラン（３００μＬ）を添加し、混合物を６０℃にして１２時間加熱する。１，１−ジメチルオキシラン（４５０μＬ）を添加した後、混合物を８０℃にして６時間加熱する。次に溶媒を蒸発させ、残渣を水と酢酸エチルに分ける。水相を酢酸エチルで２回抽出し、混合有機相を乾燥させる（ＭｇＳＯ4）。濃縮した後、残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を得る。
１−（５−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェニル）−２Ｈ−テトラゾル−２−イル）−２−メチルプロパン−２−オール：収量：３１０ｍｇ；ＬＣ（方法１１）：ｔR＝１．１４分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３２５［Ｍ＋Ｈ］+。
２−（５−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェニル）−２Ｈ−テトラゾル−２−イル）−２−メチルプロパン−１−オール：収量：４０ｍｇ；ＬＣ（方法１１）：ｔR＝１．１６分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３２５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６７１】
中間体１１７
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４−（２−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２Ｈ−テトラゾル−５−イル）−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
【化２６４】
2015511613.tif 000356
標題化合物を、中間体１２のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、１−（５−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェニル）−２Ｈ−テトラゾル−２−イル）−２−メチルプロパン−２−オールおよびメチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートから調製する。ＬＣ（方法１５）：ｔR＝１．２４分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５８７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６７２】
中間体１１８
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４−（２−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−２Ｈ−テトラゾル−５−イル）−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
【化２６５】
2015511613.tif 000357
標題化合物を、中間体１２のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、２−（５−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェニル）−２Ｈ−テトラゾル−２−イル）−２−メチルプロパン−１−オールおよびメチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートから調製する。ＬＣ（方法１５）：ｔR＝１．２５分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５８７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６７３】
中間体１１９
メチル２−（（３Ｓ）−６−（（１Ｒ）−４−（２−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
【化２６６】
2015511613.tif 000358
【０６７４】
ステップ１：３−（（１Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−２−（ピペリジン−１−イル）ピリジン
標題化合物を、中間体１０３のステップ３に記載の手順に類似の手順に従って、ピペリジンおよび３−（（１Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−２−フルオロピリジンから調製する。ＬＣ（方法７）：ｔR＝１．２０分。
【０６７５】
ステップ２：（１Ｓ）−４−（２−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール
標題化合物を、中間体４のステップ４に記載の手順に類似の手順に従って、３−（（１Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−２−（ピペリジン−１−イル）ピリジンから調製する。ＬＣ（方法７）：ｔR＝０．７３分。
ステップ３：メチル２−（（３Ｓ）−６−（（１Ｒ）−４−（２−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
標題化合物を、中間体１２のステップ３に記載の手順に類似の手順に従って、（１Ｓ）−４−（２−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オールおよび（Ｓ）−メチル２−（６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートから調製する。ＬＣ（方法７）：ｔR＝０．９２分。
【０６７６】
中間体１２０
メチル２−（（３Ｓ）−６−（（１Ｒ）−４−（２−フェノキシピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
【化２６７】
2015511613.tif 000359
【０６７７】
ステップ１：３−（（１Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−２−フェノキシピリジン
３−（（１Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−２−フルオロピリジン（２２０ｍｇ）をＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ、２．５ｍＬ）に溶解させ、ＬｉＯｔＢｕのテトラヒドロフラン（１ｍＬ、１Ｍ）溶液およびフェノール（ｐｈｅｎｏｌｅ）（１８０ｍｇ）で処理し、２００℃にして２時間加熱する。こうして得られた混合物を、次のステップで直接使用する。
ステップ２：（１Ｓ）−４−（２−フェノキシピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール
標題化合物を、中間体４のステップ４に記載の手順に類似の手順に従って、３−（（１Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−２−フェノキシピリジンから調製する。ＬＣ（方法７）：ｔR＝０．９８分。
ステップ３：メチル２−（（３Ｓ）−６−（（１Ｒ）−４−（２−フェノキシピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
標題化合物を、中間体１２のステップ３に記載の手順に類似の手順に従って、（（１Ｓ）−４−（２−フェノキシピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オールおよび（Ｓ）−メチル２−（６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートから調製する。ＬＣ（方法９）：ｔR＝１．２２分。
【０６７８】
中間体１２１
メチル２−（（３Ｓ）−６−（（１Ｒ）−４−（２−（ネオペンチルオキシ）ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
【化２６８】
2015511613.tif 000360
【０６７９】
ステップ１：３−（（１Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−２−（ネオペンチルオキシ）ピリジン
２，２−ジメチルプロパン−１−オール（５９ｍｇ）を０℃でＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ、２ｍＬ）に溶解させ、ＮａＨ（２７ｍｇ、鉱物油中５５％分散液）で処理し、１５分間撹拌する。混合物を室温に温め、３−（（１Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−２−フルオロピリジン（２００ｍｇ）のＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ、１ｍＬ）溶液で処理し、７５℃で１２時間撹拌する。２，２−ジメチルプロパン−１−オール（５９ｍｇ）およびＮａＨ（２７ｍｇ、鉱物油中５５％分散液）を添加し、混合物を８０℃で４時間撹拌する。こうして得られた混合物を、次のステップで直接使用する。
【０６８０】
ステップ２：（１Ｓ）−４−（２−（ネオペンチルオキシ）ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール
標題化合物を、中間体４のステップ４に記載の手順に類似の手順に従って、３−（（１Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−２−（ネオペンチルオキシ）ピリジンから調製する。ＬＣ（方法７）：ｔR＝１．１１分。
【０６８１】
ステップ３：メチル２−（（３Ｓ）−６−（（１Ｒ）−４−（２−（ネオペンチルオキシ）ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
標題化合物を、中間体１２のステップ３に記載の手順に類似の手順に従って、（１Ｓ）−４−（２−（ネオペンチルオキシ）ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オールおよび（Ｓ）−メチル２−（６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートから調製する。ＬＣ（方法１５）：ｔR＝１．３２分。
【０６８２】
中間体１２２
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
【化２６９】
2015511613.tif 000361
【０６８３】
ステップ１：６−クロロ−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン
標題化合物を、中間体１０６のステップ１に記載の手順に類似の手順に従って、６−クロロピリダジン−３（２Ｈ）−オンから調製する。
ステップ２：６−（４−アミノ−３，５−ジメチルフェニル）−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン
標題化合物を、中間体５のステップ３に記載の手順に類似の手順に従って、６−クロロ−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オンおよび２，６−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリンから調製する。混合物を６０℃で１２時間撹拌する。ＬＣ（方法９）：ｔR＝０．７８分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２３０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６８４】
ステップ３：６−（４−ヨード−３，５−ジメチルフェニル）−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン
標題化合物を、中間体１０５のステップ３に記載の手順に類似の手順に従って、６−（４−アミノ−３，５−ジメチルフェニル）−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オンから調製する。ＬＣ（方法７）：ｔR＝１．０８分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３４１［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ４：メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
標題化合物を、中間体１２のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、６−（４−ヨード−３，５−ジメチルフェニル）−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オンおよびメチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートから調製する。ＬＣ（方法９）：ｔR＝１．１８分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５５５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６８５】
中間体１２３
メチル２−（（３Ｓ）−６−（（１Ｒ）−４−（２−（ジメチルカルバモイル）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
【化２７０】
2015511613.tif 000362
標題化合物を、中間体１２のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、２−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドおよびメチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートから調製する。ＬＣ（方法９）：ｔR＝１．１４分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４９０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６８６】
中間体１２４
５−（２−フルオロ−６−ヨードフェニル）−１−メチル−１Ｈ−テトラゾールおよび５−（２−フルオロ−６−ヨードフェニル）−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール
【化２７１】
2015511613.tif 000363
【０６８７】
ステップ１：５−（２−フルオロ−６−ヨードフェニル）−２Ｈ−テトラゾール
マイクロ波バイアル中、２−フルオロ−６−ヨードベンゾニトリル（１ｇ）およびアジドトリブチルスズ（１．１２ｍＬ）を、トルエン（８．４ｍＬ）に溶解させる。バイアルを封止し、混合物を１２５℃にして７２時間加熱する。室温に冷却した後、溶媒を蒸発させ、残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製する。収量：４９４ｍｇ；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２９１［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ２：５−（２−フルオロ−６−ヨードフェニル）−１−メチル−１Ｈ−テトラゾールおよび５−（２−フルオロ−６−ヨードフェニル）−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール
５−（２−フルオロ−６−ヨードフェニル）−２Ｈ−テトラゾール（９８６ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．４ｍＬ）溶液に、Ｋ2ＣＯ3（５３０ｍｇ）およびＭｅＩ（２９５μＬ）を添加し、混合物を室温で１２時間撹拌する。次に溶媒を蒸発させ、残渣を水と酢酸エチルに分ける。水相を酢酸エチルで２回抽出し、混合有機相をブラインで洗浄し、乾燥させる（Ｎａ2ＳＯ4）。濃縮した後、残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を得る。
５−（２−フルオロ−６−ヨードフェニル）−１−メチル−１Ｈ−テトラゾール：収量：５４７ｍｇ；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３０５［Ｍ＋Ｈ］+。
５−（２−フルオロ−６−ヨードフェニル）−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール：収量：４５７ｍｇ；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３０５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６８８】
中間体１２５
メチル２−（（３Ｓ）−６−（（１Ｒ）−７−フルオロ−４−（３−フルオロ−２−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾル−５−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
【化２７２】
2015511613.tif 000364
【０６８９】
マイクロ波バイアル中、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート（１００ｍｇ）、５−（２−フルオロ−６−ヨードフェニル）−１−メチル−１Ｈ−テトラゾール（７８ｍｇ）、Ｋ3ＰＯ4（１３６ｍｇ）を、１，４−ジオキサン（３ｍＬ）に懸濁させ、アルゴンで１０分間パージする。［１，３−ビス（２，６−ジ−３−ペンチルフェニル）イミダゾル（ｉｎｉｄａｚｏｌ）−２−イリデン］（３−クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（８．５ｍｇ）を添加し、バイアルを封止し、混合物を１００℃で１２時間撹拌する。室温に冷却した後、溶媒を蒸発させ、こうして得られた生成物を次のステップで直接使用する。
【０６９０】
中間体１２６
４−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェニル）−ピリジン
【化２７３】
2015511613.tif 000365
標題化合物を、中間体９６のステップ１に記載の手順に類似の手順に従って、４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジンおよび２−ブロモ−５−ヨード−１，３−ジメチル−ベンゼンから調製する。ＬＣ（方法９）：ｔR＝０．９０分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２６２／２６４（Ｂｒ）［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６９１】
中間体１２７
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−ピリジン−４−イル−フェニル）−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステル
【化２７４】
2015511613.tif 000366
標題化合物を、中間体１２のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルおよび４−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェニル）−ピリジンから調製する。ＬＣ（方法９）：ｔR＝１．０８分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５２４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６９２】
中間体１２８
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（２−ブロモ−ピリジン−３−イル）−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステル
【化２７５】
2015511613.tif 000367
標題化合物を、中間体９６のステップ１に記載の手順に類似の手順に従って、｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルおよび２−ブロモ−３−ヨード−ピリジンから調製する。ＬＣ（方法９）：ｔR＝１．１５分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４９８／５００（Ｂｒ）［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６９３】
中間体１２９
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−７−フルオロ−４−（２−フラン−３−イル−ピリジン−３−イル）−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステル
【化２７６】
2015511613.tif 000368
標題化合物を、中間体９６のステップ１に記載の手順に類似の手順に従って、｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（２−ブロモ−ピリジン−３−イル）−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルおよびフラン−３−ボロン酸から調製する。ＬＣ（方法９）：ｔR＝１．０４分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４８６［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６９４】
中間体１３０
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−７−フルオロ−４−（２−フェニル−ピリジン−３−イル）−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステル
【化２７７】
2015511613.tif 000369
標題化合物を、中間体９６のステップ１に記載の手順に類似の手順に従って、｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（２−ブロモ−ピリジン−３−イル）−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルおよびフェニルボロン酸から調製する。ＬＣ（方法９）：ｔR＝１．１５分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４９６［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６９５】
中間体１３１
４−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェニル）−２−メチル−ピリジン
【化２７８】
2015511613.tif 000370
標題化合物を、中間体９６のステップ１に記載の手順に類似の手順に従って、２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジンおよび２−ブロモ−５−ヨード−１，３−ジメチル−ベンゼンから調製する。ＬＣ（方法９）：ｔR＝０．８７分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２７６／２７８（Ｂｒ）［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６９６】
中間体１３２
４−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェニル）−１，３，５−トリメチル−ピラゾール
【化２７９】
2015511613.tif 000371
標題化合物を、中間体９６のステップ１に記載の手順に類似の手順に従って、４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，５−トリメチル−ピラゾールおよび２−ブロモ−５−ヨード−１，３−ジメチル−ベンゼンから調製する。ＬＣ（方法７）：ｔR＝１．０９分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２９３／２９５（Ｂｒ）［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６９７】
中間体１３３
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（１，３，５−トリメチル−ピラゾル−４−イル）−フェニル）−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステル
【化２８０】
2015511613.tif 000372
標題化合物を、中間体１２のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルおよび４−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェニル）−１，３，５−トリメチル−ピラゾールから調製する。ＬＣ（方法９）：ｔR＝１．２４分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５５５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６９８】
中間体１３４
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−７−フルオロ−４−（２−（３，６−ジヒドロピラン−４−イル）−ピリジン−３−イル）−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸
【化２８１】
2015511613.tif 000373
標題化合物のメチルエステルを、中間体９６のステップ１に記載の手順に類似の手順に従って、｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（２−ブロモ−ピリジン−３−イル）−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルおよび４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロピランから調製する。メチルエステルである｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−７−フルオロ−４−（３，６−ジヒドロピラン−４−イル−ピリジン−３−イル）−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルをけん化することによって、例１０に記載の手順に類似の手順に従って標題化合物を得る。ＬＣ（方法９）：ｔR＝０．９３分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４８８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６９９】
中間体１３５
３−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェニル）−５−メチル−ピリジン
【化２８２】
2015511613.tif 000374
標題化合物を、中間体９６のステップ１に記載の手順に類似の手順に従って、５−メチル−ピリジン−３−ボロン酸および２−ブロモ−５−ヨード−１，３−ジメチル−ベンゼンから調製する。ＬＣ（方法９）：ｔR＝０．９３分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２７６／２７８（Ｂｒ）［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７００】
中間体１３６
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（５−メチル−ピリジン−３−イル）−フェニル）−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステル
【化２８３】
2015511613.tif 000375
標題化合物を、中間体１２のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルおよび３−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェニル）−５−メチル−ピリジンから調製する。
【０７０１】
中間体１３７
３−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェニル）−ピリジン
【化２８４】
2015511613.tif 000376
標題化合物を、中間体９６のステップ１に記載の手順に類似の手順に従って、ピリジン−３−ボロン酸および２−ブロモ−５−ヨード−１，３−ジメチル−ベンゼンから調製する。ＬＣ（方法９）：ｔR＝０．９９分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２６２／２６４（Ｂｒ）［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７０２】
中間体１３８
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−ピリジン−３−イル−フェニル）−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステル
【化２８５】
2015511613.tif 000377
標題化合物を、中間体１２のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルおよび３−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェニル）−ピリジンから調製する。質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５２４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７０３】
中間体１３９
２−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェニル）−５−メチル−ピリミジン
【化２８６】
2015511613.tif 000378
標題化合物を、中間体９６のステップ１に記載の手順に類似の手順に従って、２−ブロモ−１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゼンおよび２−ブロモ−５−メチル−ピリミジンから調製する。ＬＣ（方法７）：ｔR＝１．２０分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２７７／２７９（Ｂｒ）［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７０４】
中間体１４０
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（５−メチル−ピリミジン−２−イル）−フェニル）−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステル
【化２８７】
2015511613.tif 000379
標題化合物を、中間体１２のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルおよび２−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェニル）−５−メチル−ピリミジンから調製する。ＬＣ（方法９）：ｔR＝１．２７分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５３９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７０５】
中間体１４１
２−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェニル）−５−メチル−ピラジン
【化２８８】
2015511613.tif 000380
【０７０６】
ステップ１：２−ブロモ−１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゼン
撹拌棒を備えたフラスコ中、２−ブロモ−５−ヨード−１，３−ジメチル−ベンゼン（１．０ｇ）、ビス−（ピナコラート）−ジボロン（１．０ｇ）、酢酸カリウム（１．１ｇ）およびジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）を、アルゴンで５分間パージする。［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．２６ｇ）を室温で添加し、混合物を９０℃で３時間撹拌する。室温に冷却した後、水を添加し、得られた混合物を酢酸エチルで抽出する。混合抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮する。残渣を逆相クロマトグラフィーで処理して（ＨＰＬＣ；アセトニトリル／水）、標題化合物を得る。ＬＣ（方法９）：ｔR＝１．３０分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３１１／３１３（Ｂｒ）［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ２：２−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェニル）−５−メチル−ピラジン
標題化合物を、中間体９６のステップ１に記載の手順に類似の手順に従って、２−ブロモ−１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゼンおよび２−ブロモ−５−メチル−ピラジンから調製する。質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２７７／２７９（Ｂｒ）［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７０７】
中間体１４２
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−フェニル）−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステル
【化２８９】
2015511613.tif 000381
標題化合物を、中間体１２のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルおよび２−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェニル）−５−メチル−ピラジンから調製する。
【０７０８】
中間体１４３
４−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェニル）−２，６−ジメチル−ピリミジン
【化２９０】
2015511613.tif 000382
標題化合物を、中間体９６のステップ１に記載の手順に類似の手順に従って、２−ブロモ−１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゼンおよび４−ブロモ−２，６−ジメチル−ピリミジンから調製する。ＬＣ（方法７）：ｔR＝１．０１分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２９１／２９３（Ｂｒ）［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７０９】
中間体１４４
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（２，６−ジメチル−ピリミジン−４−イル）−フェニル）−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステル
【化２９１】
2015511613.tif 000383
標題化合物を、中間体１２のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルおよび４−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェニル）−２，６−ジメチル−ピリミジンから調製する。ＬＣ（方法９）：ｔR＝１．２４分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５５３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７１０】
中間体１４５
４−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェニル）−２−メトキシ−ピリジン
【化２９２】
2015511613.tif 000384
標題化合物を、中間体９６のステップ１に記載の手順に類似の手順に従って、２−メトキシ−ピリジン−４−ボロン酸および２−ブロモ−５−ヨード−１，３−ジメチル−ベンゼンから調製する。ＬＣ（方法９）：ｔR＝１．２４分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２９３／２９５（Ｂｒ）［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７１１】
中間体１４６
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−フェニル）−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステル
【化２９３】
2015511613.tif 000385
標題化合物を、中間体１２のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルおよび４−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェニル）−２−メトキシ−ピリジンから調製する。ＬＣ（方法９）：ｔR＝１．３０分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５５４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７１２】
中間体１４７
５−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェニル）−２−メチル−ピリジン
【化２９４】
2015511613.tif 000386
標題化合物を、中間体９６のステップ１に記載の手順に類似の手順に従って、２−メチル−ピリジン−５−ボロン酸および２−ブロモ−５−ヨード−１，３−ジメチル−ベンゼンから調製する。ＬＣ（方法９）：ｔR＝０．９３分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２７６／２７８（Ｂｒ）［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７１３】
中間体１４８
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−フェニル）−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステル
【化２９５】
2015511613.tif 000387
標題化合物を、中間体１２のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルおよび５−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェニル）−２−メチル−ピリジンから調製する。ＬＣ（方法９）：ｔR＝１．１２分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５３８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７１４】
中間体１４９
２−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェニル）−６−メチル−ピラジン
【化２９６】
2015511613.tif 000388
標題化合物を、中間体９６のステップ１に記載の手順に類似の手順に従って、２−ブロモ−１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゼンおよび２−ブロモ−６−メチル−ピラジンから調製する。ＬＣ（方法９）：ｔR＝１．０４分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２７７／２７９（Ｂｒ）［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７１５】
中間体１５０
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（６−メチル−ピラジン−２−イル）−フェニル）−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステル
【化２９７】
2015511613.tif 000389
標題化合物を、中間体１２のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルおよび２−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェニル）−６−メチル−ピラジンから調製する。ＬＣ（方法２６）：ｔR＝０．９３分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５３９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７１６】
中間体１５１
２−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェニル）−４−メチル−ピリミジン
【化２９８】
2015511613.tif 000390
標題化合物を、中間体９６のステップ１に記載の手順に類似の手順に従って、２−ブロモ−１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゼンおよび２−ブロモ−４−メチル−ピリミジンから調製する。ＬＣ（方法９）：ｔR＝１．０８分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２７７／２７９（Ｂｒ）［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７１７】
中間体１５２
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（４−メチル−ピリミジン−２−イル）−フェニル）−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステル
【化２９９】
2015511613.tif 000391
標題化合物を、中間体１２のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルおよび２−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェニル）−４−メチル−ピリミジンから調製する。ＬＣ（方法２６）：ｔR＝０．９６分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５３９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７１８】
中間体１５３
３−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェニル）−６−メチル−ピリダジン
【化３００】
2015511613.tif 000392
標題化合物を、中間体９６のステップ１に記載の手順に類似の手順に従って、２−ブロモ−１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゼンおよび３−ブロモ−６−メチル−ピリダジンから調製する。ＬＣ（方法９）：ｔR＝１．１１分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２７７／２７９（Ｂｒ）［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７１９】
中間体１５４
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−フェニル）−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステル
【化３０１】
2015511613.tif 000393
標題化合物を、中間体１２のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルおよび３−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェニル）−６−メチル−ピリダジンから調製する。ＬＣ（方法２６）：ｔR＝０．７５分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５３９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７２０】
中間体１５５
４−（４−クロロ−３，５−ジメチル−フェニル）−２，６−ジメチル−ピリジン
【化３０２】
2015511613.tif 000394
【０７２１】
ステップ１：２−クロロ−１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゼン
標題化合物を、中間体１４１のステップ１に記載の手順に類似の手順に従って、５−ブロモ−２−クロロ−１，３−ジメチル−ベンゼンおよびビス−（ピナコラート）−ジボロンから調製する。ＬＣ（方法７）：ｔR＝１．１０分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５５２［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ２：４−（４−クロロ−３，５−ジメチル−フェニル）−２，６−ジメチル−ピリジン
標題化合物を、中間体９６のステップ１に記載の手順に類似の手順に従って、２−クロロ−１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゼンおよび４−ブロモ−２，６−ジメチル−ピリジンから調製する。質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２４６／２４８（Ｃｌ）［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７２２】
中間体１５６
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−フェニル）−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステル
【化３０３】
2015511613.tif 000395
標題化合物を、中間体１２のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルおよび４−（４−クロロ−３，５−ジメチル−フェニル）−２，６−ジメチル−ピリジンから調製する。ＬＣ（方法７）：ｔR＝１．１０分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５５２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７２３】
中間体１５７
２−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェニル）−ピラジン
【化３０４】
2015511613.tif 000396
標題化合物を、中間体９６のステップ１に記載の手順に類似の手順に従って、２−ブロモ−１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゼンおよび２−ヨード−ピラジンから調製する。ＬＣ（方法９）：ｔR＝１．１２分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２６３／２６５（Ｂｒ）［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７２４】
中間体１５８
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−ピラジン−２−イル−フェニル）−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステル
【化３０５】
2015511613.tif 000397
標題化合物を、中間体１２のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルおよび２−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェニル）−ピラジンから調製する。ＬＣ（方法９）：ｔR＝１．３１分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５２５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７２５】
中間体１５９
２−（４−クロロ−３，５−ジメチル−フェニル）−５−シクロプロピル−ピラジン
【化３０６】
2015511613.tif 000398
標題化合物を、中間体９６のステップ１に記載の手順に類似の手順に従って、２−クロロ−１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゼンおよび２−ブロモ−５−シクロプロピル−ピラジンから調製する。ＬＣ（方法１１）：ｔR＝１．２８分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２５９／２６１（Ｃｌ）［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７２６】
中間体１６０
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（５−シクロプロピル−ピラジン−２−イル）−フェニル）−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステル
【化３０７】
2015511613.tif 000399
標題化合物を、中間体１２のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルおよび２−（４−クロロ−３，５−ジメチル−フェニル）−５−シクロプロピル−ピラジンから調製する。ＬＣ（方法７）：ｔR＝１．３１分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５６５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７２７】
中間体１６１
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−７−フルオロ−４−（２−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル）−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステル
【化３０８】
2015511613.tif 000400
標題化合物を、中間体１２のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（２−ブロモ−ピリジン−３−イル）−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルおよび２，６−ジメチル−フェニルボロン酸から調製する。
【０７２８】
中間体１６２
３−（４−クロロ−３，５−ジメチル−フェニル）−６−エチル−ピリダジン
【化３０９】
2015511613.tif 000401
標題化合物を、中間体９６のステップ１に記載の手順に類似の手順に従って、２−クロロ（ｃｌｏｒｏ）−１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゼンおよび３−ブロモ−６−エチル−ピリダジンから調製する。ＬＣ（方法１１）：ｔR＝１．００分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２４７／２４９（Ｃｌ）［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７２９】
中間体１６３
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（６−エチル−ピリダジン−３−イル）−フェニル）−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステル
【化３１０】
2015511613.tif 000402
標題化合物を、中間体１２のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルおよび３−（４−クロロ−３，５−ジメチル−フェニル）−６−エチル−ピリダジンから調製する。ＬＣ（方法７）：ｔR＝１．１４分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５５３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７３０】
中間体１６４
５−（４−クロロ−３，５−ジメチル−フェニル）−２−メトキシ−ピリジン
【化３１１】
2015511613.tif 000403
標題化合物を、中間体９６のステップ１に記載の手順に類似の手順に従って、２−メトキシ−ピリジン−５−ボロン酸および５−ブロモ−２−クロロ−１，３−ジメチル−ベンゼンから調製する。ＬＣ（方法７）：ｔR＝１．２１分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２４８／２５０（Ｃｌ）［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７３１】
中間体１６５
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル）−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステル
【化３１２】
2015511613.tif 000404
標題化合物を、中間体１２のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルおよび５−（４−クロロ−３，５−ジメチル−フェニル）−２−メトキシ−ピリジンから調製する。ＬＣ（方法７）：ｔR＝１．２９分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５５４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７３２】
中間体１６６
３−（４−クロロ−３，５−ジメチル−フェニル）−５−メトキシ−ピリダジン
【化３１３】
2015511613.tif 000405
標題化合物を、中間体９６のステップ１に記載の手順に類似の手順に従って、２−クロロ−１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゼンおよび３−クロロ−５−メトキシ−ピリダジンから調製する。ＬＣ（方法１１）：ｔR＝０．９３分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２４９／２５１（Ｃｌ）［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７３３】
中間体１６７
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（５−メトキシ−ピリダジン−３−イル）−フェニル）−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステル
【化３１４】
2015511613.tif 000406
標題化合物を、中間体１２のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルおよび３−（４−クロロ−３，５−ジメチル−フェニル）−５−メトキシ−ピリダジンから調製する。ＬＣ（方法１１）：ｔR＝１．１０分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５５５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７３４】
中間体１６８
５−（４−クロロ−３，５−ジメチル−フェニル）−３−メチル−ピリダジン
【化３１５】
2015511613.tif 000407
標題化合物を、中間体９６のステップ１に記載の手順に類似の手順に従って、３−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリダジンおよび５−ブロモ−２−クロロ−１，３−ジメチル−ベンゼンから調製する。ＬＣ（方法１１）：ｔR＝０．９１分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２３３／２３５（Ｃｌ）［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７３５】
中間体１６９
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（６−メチル−ピリダジン−４−イル）−フェニル）−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステル
【化３１６】
2015511613.tif 000408
標題化合物を、中間体１２のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルおよび５−（４−クロロ−３，５−ジメチル−フェニル）−３−メチル−ピリダジンから調製する。ＬＣ（方法１１）：ｔR＝１．０９分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５３９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７３６】
中間体１７０
４−（４−クロロ−３，５−ジメチル−フェニル）−１，２−ジメチル−イミダゾール
【化３１７】
2015511613.tif 000409
標題化合物を、中間体９６のステップ１に記載の手順に類似の手順に従って、２−クロロ−１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゼンおよび４−ブロモ−１，２−ジメチル−イミダゾールから調製する。
【０７３７】
中間体１７１
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（１，２−ジメチル−イミダゾル−４−イル）−フェニル）−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステル
【化３１８】
2015511613.tif 000410
【０７３８】
標題化合物を、中間体１２のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルおよび４−（４−クロロ−３，５−ジメチル−フェニル）−１，２−ジメチル−イミダゾールから調製する。ＬＣ（方法７）：ｔR＝１．０６分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５４１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７３９】
中間体１７２
２−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェニル）−チアゾール
【化３１９】
2015511613.tif 000411
２−ブロモ−５−ヨード−１，３−ジメチル−ベンゼン（０．２８ｇ）、２−チアゾリル亜鉛ブロミド（テトラヒドロフラン中０．５ｍｏｌ／Ｌ；１．９ｍＬ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５２ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（５ｍＬ）の混合物を、アルゴン雰囲気下で１００℃において３時間撹拌する。室温に冷却した後、水を添加し、得られた混合物を酢酸エチルで抽出する。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル）、標題化合物を得る。ＬＣ（方法９）：ｔR＝１．１９分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２６８／２７０（Ｂｒ）［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７４０】
中間体１７３
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−チアゾル−２−イル−フェニル）−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステル
【化３２０】
2015511613.tif 000412
標題化合物を、中間体１２のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルおよび２−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェニル）−チアゾールから調製する。ＬＣ（方法７）：ｔR＝１．２９分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５３０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７４１】
中間体１７４
４−（４−クロロ−３，５−ジメチル−フェニル）−１−メチル−イミダゾール
【化３２１】
2015511613.tif 000413
標題化合物を、中間体９６のステップ１に記載の手順に類似の手順に従って、５−ブロモ−２−クロロ−１，３−ジメチル−ベンゼンおよび１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−イミダゾールから調製する。
【０７４２】
中間体１７５
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（１−メチル−イミダゾル−４−イル）−フェニル）−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステル
【化３２２】
2015511613.tif 000414
標題化合物を、中間体１２のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルおよび４−（４−クロロ−３，５−ジメチル−フェニル）−１−メチル−イミダゾールから調製する。
【０７４３】
中間体１７６
４−ブロモ−Ｎ−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−ベンズアミジン
【化３２３】
2015511613.tif 000415
４−ブロモ−３，５−ジメチル−ベンゾニトリル（１．５０ｇ）、塩酸ヒドロキシルアミン（０．９０ｇ）、トリエチルアミン（１．８ｍＬ）およびエタノール（３０ｍＬ）の混合物を、還流温度で４時間撹拌する。室温に冷却した後、混合物を濃縮し、残渣を水に溶解させ、得られた混合物を酢酸エチルで抽出する。混合抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル７：３→３：７）、標題化合物を得る。ＬＣ（方法１１）：ｔR＝０．７３分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２４３／２４５（Ｂｒ）［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７４４】
中間体１７７
３−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェニル）−５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール
【化３２４】
2015511613.tif 000416
無水酢酸（０．３５ｍＬ）を、４−ブロモ−Ｎ−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−ベンズアミジン（０．３０ｇ）のコリジン（３ｍＬ）溶液に室温で添加する。溶液を室温で１時間、次に１２０℃で３時間撹拌する。室温に冷却した後、混合物を濃縮し、残渣を水およびアセトニトリルに溶解させ、得られた混合物を濾過する。濾液を逆相クロマトグラフィーで処理して（ＨＰＬＣ；アセトニトリル／水／トリフルオロ酢酸）、標題化合物を得る。ＬＣ（方法１１）：ｔR＝１．２０分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２６７／２６９（Ｂｒ）［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７４５】
中間体１７８
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）−フェニル）−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステル
【化３２５】
2015511613.tif 000417
標題化合物を、中間体１２のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルおよび３−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェニル）−５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾールから調製する。ＬＣ（方法１１）：ｔR＝１．２８分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５５１［Ｍ＋Ｎａ］+。
【０７４６】
中間体１７９
２−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェニル）−５−メトキシ−ピリジン
【化３２６】
2015511613.tif 000418
標題化合物を、中間体９６のステップ１に記載の手順に類似の手順に従って、カリウム５−メトキシ−ピリジン−２−トリフルオロボラートおよび２−ブロモ−５−ヨード−１，３−ジメチル−ベンゼンから調製する。ＬＣ（方法８）：ｔR＝０．７２分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２９２／２９４（Ｂｒ）［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７４７】
中間体１８０
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（５−メトキシ−ピリジン−２−イル）−フェニル）−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステル
【化３２７】
2015511613.tif 000419
標題化合物を、中間体１２のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルおよび２−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェニル）−５−メトキシ−ピリジンから調製する。ＬＣ（方法８）：ｔR＝０．９８分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５５４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７４８】
中間体１８１
３−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェニル）−５−（２−ヒドロキシ−プロパ−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール
【化３２８】
2015511613.tif 000420
２−（ベンゾトリアゾル−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ；０．５５ｇ）を、２−ヒドロキシ−イソ酪酸（０．１８ｇ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．４ｍＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に室温で添加する。溶液を室温で１０分間撹拌した後、４−ブロモ−Ｎ−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−ベンズアミジン（０．４０ｇ）を添加する。溶液を室温でさらに１０分間撹拌し、次に１１０℃で終夜撹拌する。室温に冷却した後、水を添加し、得られた混合物を酢酸エチルで抽出する。混合抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮する。残渣を逆相クロマトグラフィーで処理して（ＨＰＬＣ；アセトニトリル／水／トリフルオロ酢酸）、標題化合物を得る。ＬＣ（方法１１）：ｔR＝１．１６分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３１３／３１５（Ｂｒ）［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７４９】
中間体１８２
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（５−［２−ヒドロキシ−プロパ−２−イル］−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）−フェニル）−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステル
【化３２９】
2015511613.tif 000421
標題化合物を、中間体１２のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルおよび３−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェニル）−５−（２−ヒドロキシ−プロパ−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾールから調製する。ＬＣ（方法１１）：ｔR＝１．２５分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５７３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７５０】
中間体１８３
２−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェニル）−ピリジン
【化３３０】
2015511613.tif 000422
標題化合物を、中間体９６のステップ１に記載の手順に類似の手順に従って、２−ブロモ−１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゼンおよび２−ブロモ−ピリジンから調製する。ＬＣ（方法７）：ｔR＝０．９１分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２６２／２６４（Ｂｒ）［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７５１】
中間体１８４
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−ピリジン−２−イル−フェニル）−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステル
【化３３１】
2015511613.tif 000423
標題化合物を、中間体１２のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルおよび２−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェニル）−ピリジンから調製する。ＬＣ（方法７）：ｔR＝１．０９分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５２４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７５２】
中間体１８５
２−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェニル）−３−メチル−ピリジン
【化３３２】
2015511613.tif 000424
標題化合物を、中間体９６のステップ１に記載の手順に類似の手順に従って、２−ブロモ−１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゼンおよび２−ブロモ−３−メチル−ピリジンから調製する。ＬＣ（方法７）：ｔR＝０．８８分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２７６／２７８（Ｂｒ）［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７５３】
中間体１８６
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−フェニル）−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステル
【化３３３】
2015511613.tif 000425
標題化合物を、中間体１２のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルおよび２−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェニル）−３−メチル−ピリジンから調製する。ＬＣ（方法７）：ｔR＝１．０７分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５３８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７５４】
中間体１８７
２−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェニル）−６−メチル−ピリジン
【化３３４】
2015511613.tif 000426
標題化合物を、中間体９６のステップ１に記載の手順に類似の手順に従って、２−ブロモ−１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゼンおよび２−ブロモ−６−メチル−ピリジンから調製する。ＬＣ（方法７）：ｔR＝０．８８分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２７６／２７８（Ｂｒ）［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７５５】
中間体１８８
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−フェニル）−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステル
【化３３５】
2015511613.tif 000427
標題化合物を、中間体１２のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルおよび２−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェニル）−６−メチル−ピリジンから調製する。ＬＣ（方法７）：ｔR＝１．０７分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５３８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７５６】
中間体１８９
２−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェニル）−４−メチル−ピリジン
【化３３６】
2015511613.tif 000428
標題化合物を、中間体９６のステップ１に記載の手順に類似の手順に従って、２−ブロモ−１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゼンおよび２−ブロモ−４−メチル−ピリジンから調製する。ＬＣ（方法７）：ｔR＝０．９０分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２７６／２７８（Ｂｒ）［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７５７】
中間体１９０
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−フェニル）−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステル
【化３３７】
2015511613.tif 000429
標題化合物を、中間体１２のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルおよび２−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェニル）−４−メチル−ピリジンから調製する。ＬＣ（方法７）：ｔR＝１．０７分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５３８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７５８】
中間体１９１
２−（４−クロロ−３，５−ジメチル−フェニル）−４，６−ジメチル−ピリジン
【化３３８】
2015511613.tif 000430
標題化合物を、中間体９６のステップ１に記載の手順に類似の手順に従って、２−クロロ−１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゼンおよび２−ブロモ−４，６−ジメチル−ピリジンから調製する。ＬＣ（方法７）：ｔR＝０．８９分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２４６／２４８（Ｃｌ）［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７５９】
中間体１９２
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（４，６−ジメチル−ピリジン−２−イル）−フェニル）−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステル
【化３３９】
2015511613.tif 000431
標題化合物を、中間体１２のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルおよび２−（４−クロロ−３，５−ジメチル−フェニル）−４，６−メチル−ピリジンから調製する。ＬＣ（方法７）：ｔR＝１．０２分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５５２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７６０】
中間体１９３
２−（４−クロロ−３，５−ジメチル−フェニル）−１，４−ジメチル−イミダゾール
【化３４０】
2015511613.tif 000432
標題化合物を、中間体９６のステップ１に記載の手順に類似の手順に従って、２−クロロ−１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゼンおよび２−ブロモ−１，４−ジメチル−イミダゾールから調製する。ＬＣ（方法７）：ｔR＝０．８２分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２３５／２３７（Ｃｌ）［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７６１】
中間体１９４
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（１，４−ジメチル−イミダゾル−２−イル）−フェニル）−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステル
【化３４１】
2015511613.tif 000433
標題化合物を、中間体１２のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルおよび２−（４−クロロ−３，５−ジメチル−フェニル）−１，４−ジメチル−イミダゾールから調製する。ＬＣ（方法７）：ｔR＝０．９８分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５４１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７６２】
中間体１９５
２−（４−クロロ−３，５−ジメチル−フェニル）−５−メチル−ピリジン
【化３４２】
2015511613.tif 000434
標題化合物を、中間体９６のステップ１に記載の手順に類似の手順に従って、２−クロロ−１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゼンおよび２−ブロモ−５−メチル−ピリジンから調製する。ＬＣ（方法７）：ｔR＝０．９０分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２３２／２３４（Ｃｌ）［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７６３】
中間体１９６
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−フェニル）−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステル
【化３４３】
2015511613.tif 000435
標題化合物を、中間体１２のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルおよび２−（４−クロロ−３，５−ジメチル−フェニル）−５−メチル−ピリジンから調製する。ＬＣ（方法７）：ｔR＝１．０８分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５３８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７６４】
中間体１９７
２−（４−クロロ−３，５−ジメチル−フェニル）−１−メチル−イミダゾール
【化３４４】
2015511613.tif 000436
標題化合物を、中間体９６のステップ１に記載の手順に類似の手順に従って、２−クロロ−１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゼンおよび２−ヨード−１−メチル−イミダゾールから調製する。ＬＣ（方法７）：ｔR＝０．８０分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２２１／２２３（Ｃｌ）［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７６５】
中間体１９８
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（１−メチル−イミダゾル−２−イル）−フェニル）−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステル
【化３４５】
2015511613.tif 000437
標題化合物を、中間体１２のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルおよび２−（４−クロロ−３，５−ジメチル−フェニル）−１−メチル−イミダゾールから調製する。ＬＣ（方法７）：ｔR＝１．０２分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５２７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７６６】
中間体１９９
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（４−（シクロプロピルメトキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
【化３４６】
2015511613.tif 000438
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（４−ヒドロキシ−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート（４５ｍｇ）およびブロモメチルシクロプロパン（２９．４μｌ）をジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に懸濁させ、炭酸カリウム（６３ｍｇ）を添加した。反応混合物を６０℃で２４時間振とうし、次に逆相ＨＰＬＣによって直接的にクロマトグラフィー処理した。生成物画分を収集し、凍結乾燥させて、標題化合物を得る。収量：１７ｍｇ；ＬＣ（方法２７）：ｔR＝１．３２分。
【０７６７】
中間体２００
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）メトキシ）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
【化３４７】
2015511613.tif 000439
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４−ヒドロキシ−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート（中間体５１ｉ）（４６．３ｍｇ）および３−（クロロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（３９．２ｍｇ）をジメチルホルムアミド（１．８ｍＬ）に懸濁させ、炭酸カリウム（６２ｍｇ）を添加した。反応混合物を６０℃で２４時間振とうし、次に逆相ＨＰＬＣによって直接的にクロマトグラフィー処理した。生成物画分を収集し、凍結乾燥させて、標題化合物を得る。収量：４４．５ｍｇ；ＬＣ（方法２３）：ｔR＝２．０９分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５５７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７６８】
中間体２０１
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メトキシ）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
【化３４８】
2015511613.tif 000440
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４−ヒドロキシ−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート（中間体５１ｉ）（４６．３ｍｇ）および４−（クロロメチル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（４７．３ｍｇ）をジメチルホルムアミド（１．８ｍＬ）に懸濁させ、炭酸カリウム（６２ｍｇ）を添加した。反応混合物を６０℃で２４時間振とうし、次に逆相ＨＰＬＣによって直接的にクロマトグラフィー処理した。生成物画分を収集し、凍結乾燥させて、標題化合物を得る。収量：４９．６ｍｇ；ＬＣ（方法２３）：ｔR＝１．９６分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５８４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７６９】
中間体２０２
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４−（（２−メトキシピリジン−４−イル）メトキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
【化３４９】
2015511613.tif 000441
【０７７０】
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４−ヒドロキシ−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート（中間体５１ｉ）（４６．３ｍｇ）および４−（クロロメチル）−２−メトキシピリジンヒドロクロリド（５８．２ｍｇ）をジメチルホルムアミド（１．８ｍＬ）に懸濁させ、炭酸カリウム（６２ｍｇ）を添加した。反応混合物を６０℃で２４時間振とうし、次に逆相ＨＰＬＣによって直接的にクロマトグラフィー処理した。生成物画分を収集し、凍結乾燥させて、標題化合物を得る。収量：４２ｍｇ；ＬＣ（方法２３）：ｔR＝２．２１分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５８４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７７１】
中間体２０３
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（オキサゾル−２−イルメトキシ）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
【化３５０】
2015511613.tif 000442
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４−ヒドロキシ−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート（中間体５１ｉ）（４６．３ｍｇ）および２−（クロロメチル）オキサゾール（２５．３ｍｇ）をジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）に懸濁させ、炭酸カリウム（６２ｍｇ）を添加した。反応混合物を６０℃で２４時間振とうした。別の一部の２−（クロロメチル）オキサゾール（２５．３ｍｇ）および炭酸カリウム（６２ｍｇ）を添加し、混合物を再び６０℃で２４時間振とうし、次に逆相ＨＰＬＣによって直接的にクロマトグラフィー処理した。生成物画分を収集し、凍結乾燥させて、標題化合物を得る。収量：３０．９ｍｇ；ＬＣ（方法２３）：ｔR＝２．０９分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５４４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７７２】
中間体２０４
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）メトキシ）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
【化３５１】
2015511613.tif 000443
【０７７３】
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４−ヒドロキシ−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート（中間体５１ｉ）（４６．３ｍｇ）および２−（クロロメチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（３９．２ｍｇ）をジメチルホルムアミド（１．８ｍＬ）に懸濁させ、炭酸カリウム（６２ｍｇ）を添加した。反応混合物を６０℃で２４時間振とうした。別の一部の２−（クロロメチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（３９．２ｍｇ）および炭酸カリウム（６２ｍｇ）を添加し、混合物を再び６０℃で２４時間振とうし、次に逆相ＨＰＬＣによって直接的にクロマトグラフィー処理した。生成物画分を収集し、凍結乾燥させて、標題化合物を得る。収量：３１．５ｍｇ；ＬＣ（方法２３）：ｔR＝１．５４分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５５７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７７４】
中間体２０５
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
【化３５２】
2015511613.tif 000444
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４−ヒドロキシ−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート（中間体５１ｉ）（１３８ｍｇ）および４−（ブロモメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（１６０．３ｍｇ）をジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に懸濁させ、炭酸カリウム（１８５．７ｍｇ）を添加した。反応混合物を６０℃で４８時間振とうし、次に逆相ＨＰＬＣによって直接的にクロマトグラフィー処理した。生成物画分を収集し、凍結乾燥させて、標題化合物を得る。収量：１１７ｍｇ；ＬＣ（方法２３）：ｔR＝２．２６分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５６１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７７５】
中間体２０６
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）メトキシ）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
【化３５３】
2015511613.tif 000445
【０７７６】
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４−ヒドロキシ−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート（中間体５１ｉ）（４６．３ｍｇ）および５−（クロロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールヒドロクロリド（５０．１ｍｇ）をジメチルホルムアミド（１．８ｍＬ）に懸濁させ、炭酸カリウム（６２ｍｇ）を添加した。反応混合物を６０℃で２４時間振とうした。別の一部の５−（クロロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールヒドロクロリド（５０．１ｍｇ）および炭酸カリウム（６２ｍｇ）を添加し、混合物を再び６０℃で２４時間振とうし、次に逆相ＨＰＬＣによって直接的にクロマトグラフィー処理した。生成物画分を収集し、凍結乾燥させて、標題化合物を得る。収量：２７．８ｍｇ；ＬＣ（方法１１）：ｔR＝１．１３分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５５７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７７７】
中間体２０７
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）メトキシ）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
【化３５４】
2015511613.tif 000446
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４−ヒドロキシ−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート（中間体５１ｉ）（４６．３ｍｇ）および４−（クロロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールジヒドロクロリド（６１．１ｍｇ）をジメチルホルムアミド（１．８ｍＬ）に懸濁させ、炭酸カリウム（１２４．４ｍｇ）を添加した。反応混合物を６０℃で２４時間振とうし、７０℃で７２時間振とうした。別の一部の４−（クロロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールジヒドロクロリド（１２４．４ｍｇ）および炭酸カリウム（１２４．４ｍｇ）を添加し、混合物を再び１２０℃で２４時間振とうし、次に逆相ＨＰＬＣによって直接的にクロマトグラフィー処理した。生成物画分を収集し、凍結乾燥させて、標題化合物を得る。収量：１０．１ｍｇ；ＬＣ（方法２３）：ｔR＝２．０６分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５５７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７７８】
（例１）
２−（（３Ｓ）−６−（（１Ｒ）−４−（２−メチル−５−（３−（メチルスルホニル）プロポキシ）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）酢酸
【化３５５】
2015511613.tif 000447
【０７７９】
４ＭのＮａＯＨ水溶液（３９μＬ）を、メチル２−（（３Ｓ）−６−（（１Ｒ）−４−（２−メチル−５−（３−（メチルスルホニル）プロポキシ）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート（３４ｍｇ）のテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）およびメタノール（０．５ｍＬ）溶液に室温で添加する。混合物を室温で１２時間撹拌する。混合物を水で希釈し、４ＭのＨＣｌ水溶液（４１μＬ）で中和する。得られた混合物を酢酸（ａｃａｔｅｔｅ）エチルで抽出し、混合抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させる（ＭｇＳＯ4）。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理する（シクロヘキサン／酢酸エチル７０：３０→１０：９０）。こうして得られた生成物をアセトニトリル／水（１：１）に溶解させ、凍結乾燥させて、標題化合物を得る。収量：２５ｍｇ；ＬＣ（方法１）：ｔR＝１．０４分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５３７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７８０】
（例２）
２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（３−（メチルスルホニル）プロポキシ）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）酢酸
【化３５６】
2015511613.tif 000448
標題化合物を、例１に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（３−（メチルスルホニル）プロポキシ）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートから調製する。ＬＣ（方法１）：ｔR＝１．３１分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５５１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７８１】
（例３）
２−（（３Ｓ）−６−（（１Ｒ）−４−（１−フェニル−１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）酢酸
【化３５７】
2015511613.tif 000449
標題化合物を、例１に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（３Ｓ）−６−（（１Ｒ）−４−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートから調製する。混合物を３５℃で１時間撹拌する。生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製する。ＬＣ（方法１）：ｔR＝１．６２分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４５５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７８２】
（例４）
２−（（３Ｓ）−６−（（１Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−３−（３−（メチルスルホニル）プロポキシ）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）酢酸
【化３５８】
2015511613.tif 000450
標題化合物を、例１に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（３Ｓ）−６−（（１Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−３−（３−（メチルスルホニル）プロポキシ）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートから調製する。ＬＣ（方法１）：ｔR＝１．６２分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５５１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７８３】
（例５）
２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）酢酸
【化３５９】
2015511613.tif 000451
標題化合物を、例１に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートから調製する。ＬＣ（方法４）：ｔR＝１．８５分；質量スペクトル（ＥＳＩ-）：ｍ／ｚ＝４９９［Ｍ−Ｈ］-。
【０７８４】
（例６）
２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）酢酸
【化３６０】
2015511613.tif 000452
標題化合物を、例１に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセ苣벃菣讁苣뾪ꏨ馁苣芀铧邈觧銂胩뢛볯낼볯ꎼ臣袂臣ꚁ닧붣臣讂胣겼볯袼雦閳볯覼볯钽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰刾⼼畳㹢볯醼볯颼볯蚈볯ꪳ蟩릂菣꾂菣ꮃ볯ꖼ볯ꦼ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ⴾ⼼畳㹰볯骼뷯込뷯鶼볯馼볯뮼볯銈볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ⴾ⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯鞼볯閼胣㲑䐯噉ਾ볯设볯覼戼㹲銼裢袼볯뎼볯銈볯銈볯袼볯覼裢钼裢袼볯銈볯鎼裢銃菣궃苣랂裢鎼裢ꆃ菣ꮃ菣袃苣랂볯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈苣뎃菣뎃裢醼裢ꒂ菣ꪂ苣랂볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃菣뎃苣閃菣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼藩뢅戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔵ㄱㄶ⸳楴≦㈾㄰㔵ㄱㄶ⸳楴쉦゠〰㔴㰳愯㰾䐯噉ਾ 麃苣꾂菣ꊳ菣ꒂ苣ꮃ룤膀菣膃菣銼裢袼볯뎼볯銈볯銈볯袼볯覼裢钼裢袼볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣ꆃ菣ꮃ裢醼볯鎼볯銼裢뢂苣궂苣鲃菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈苣뎃菣뎃裢醼裢ꒂ菣ꪂ苣랂볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃菣뎃苣閃菣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼苣뮂苣벃菣袼볯邼볯趽뷯覼胣钼裢袼볯銈菣궃菣銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣Ꞃ菣궂苣覼裢銼裢ꆃ菣ꮃ菣뾂菣銈볯銈苣벃菣袼볯邼뷯螽볯膀볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢볯銼볯뒰뫦늶볯躼볯趽볯覼胣醼볯钼裢뢂苣궂苣뎃볯鎼뷯겼볯誁苣뎁苣뾂菣벃菣袼볯趽볯覼臣랷郥ꦉ苣膀苣ꮃ苣뎃臣閼裥鎖菣벃苣馁苣芀菣袃菣궂苣銈菣ꪃ菣Ꞃ菣ꮃ菣릂菣ꎂ菣銈菣ꦃ苣Ꚃ菣袼볯覼볯醼볯趽뷯覼苣뮷諥鞁胣邃苣ꊂ菣銂냥ꊭ臣膀럦袐觧銂볯邼蓢ꞁ볯銼駦鎖鋦貋臣讂胣랷郥ꦉ苣蚀鯧ꢼ볯겼볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣膀꣦財賥袐觧銂뻥讂胣躏蟩骼볯鎼뷯螽볯겼볯袼雦閳볯覼볯钽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰刾⼼畳㹢볯醼볯钼볯蚈볯ꪳ蟩릂菣꾂菣ꮃ볯ꖼ볯ꦼ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ⴾ⼼畳㹰볯骼뷯込뷯鶼볯醼볯뮼볯銈볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ⴾ⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯鞼볯隼胣㲑䐯噉ਾ볯设볯覼戼㹲銼裢袼볯뎼볯銈볯銈볯袼볯覼裢钼裢袼볯銈볯銼裢ꆃ菣궂苣ꢂ菣궂苣覼裢銼볯隼裢뢂菣膃菣閃苣讃菣覼裢銼볯鎼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣螃菣銈볯銈苣ꮃ苣궂苣覼裢銼볯鎼裢뢂菣覃菣馃菣뺂菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊅ藩㲸牢ਾ䐼噉邀賥鎼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔱ㄵ㘱㌱琮晩㸢〲㔱ㄵ㘱㌱琮晩ꃂ〰㐰㐵⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯鞼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†볯궼臣꺼뷯꾼볯뒰뫦늶볯颼볯캐겼볯銂胣ꆃ菣ꮃ볯銈볯袼볯覼裢隼裢袼볯늼볯銈볯銈볯钼裢袼볯銈菣袃苣랂苣袃苣랂볯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈苣뎃菣뎃裢醼裢ꒂ菣ꪂ苣랂볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃菣뎃苣閃菣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼苣뮂苣벃菣袼볯颼뷯螽볯꺁苣붂菣궃菣躃菣ꮃ볯銼뷯겼볯뚺뛦ꮁ럦ꂊ臣讂胣랷郥ꦉ苣钼볯莄臣醼볯芙雩릒详馁苣芀볯꺼ꇥ뢅볯颼볯캐겼볯銂럦ꂊ臣龁뻥膀럦袐觧銂苣ꢂ菣ꮃ苣벃菣ꮃ臣貸蟩鞁胣뒰臣袂臣隃菣ꒂ菣ꞁ듦蒵臣讂胣覜ꧦ뢛苣뺹蟧閁臣讂볯궼뷯뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵覼胣뚺ꫥ銂鋨몙臣鮁胣议룦銂苣ꪃ苣늂菣ꞁ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꚇ郧馁苣袼苣꾂菣颃苣떂菣込藩뢅苣膃菣颼볯骼볯邼蛢邼볯醼볯邼볯芀臣蚁臣ꚁ뻥覂苣龁铧邈觧銂苣뮂菣讃菣ꪃ菣込냦袼볯骼볯覼臣뚺꟨閁臣膀蟥邵매ꖇ臣鮁臣膀꣦財賥袐觧銂뻥讂胣躏蟩骼볯颼뷯螽볯겼볯袼雦閳볯覼볯钽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰刾⼼畳㹢볯醼볯钼볯蚈볯ꪳ蟩릂菣꾂菣ꮃ볯ꖼ볯ꦼ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰볯骼뷯込뷯鶼볯颼볯뮼볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯鞼볯颼胣㲑䐯噉ਾ볯设볯覼戼㹲銼裢袼볯뎼볯銈볯銈볯袼볯覼裢钼裢袼볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢钼裢袼볯鎼裢ꆃ菣ꮃ苣궂苣뾂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣궂苣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈苣뎃菣뎃裢醼裢ꒂ菣ꪂ苣랂볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃菣뎃苣閃菣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼藩뢅戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔵ㄱㄶ⸳楴≦㈾㄰㔵ㄱㄶ⸳楴쉦゠〰㔴㰵愯㰾䐯噉ਾ 馨ꇩ隌郥ꦉ苣膀뻤颼臣風볨꺁触蚠臣麡볤꺁触蚠臣鎾臣ꚁ胣ꆃ菣ꮃ볯銈볯袼볯覼裢隼裢袼볯늼볯銈볯銈볯銼볯隼裢뢂菣膃菣銈볯銈볯袼볯銈菣膃菣ꪂ苣뮂苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼菣袃苣랂볯閃苣讃菣覼裢銼볯鎼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣螃菣銈볯銈苣ꮃ苣궂苣覼裢銼볯鎼裢뢂菣覃菣馃菣뺂菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ苣뾂菣袃臣覂ꫨ붣臣讂胣겼볯袼雦閳볯覼볯钽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰刾⼼畳㹢볯醼볯钼볯蚈볯ꪳ蟩릂菣꾂菣ꮃ볯ꖼ볯ꦼ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰볯骼뷯込뷯鶼볯醼볯뮼볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯鞼볯馼胣㲑䐯噉ਾ볯设볯邼볯㲉牢ਾ볯銈볯袼볯뎼볯銈볯銈볯袼볯늼볯銈볯銈볯鎼裢袼볯銈菣袃苣랂苣袃苣랂볯銈볯銈菣膃菣閃苣讃菣覼裢銼볯鎼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣螃菣銈볯銈苣ꮃ苣궂苣覼裢銼볯鎼裢뢂菣覃菣馃菣뺂菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊅ藩㲸牢ਾ䐼噉邀賥鎼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔱ㄵ㘱㌱琮晩㸢〲㔱ㄵ㘱㌱琮晩ꃂ〰㐰㘵⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯궼臣꺼뷯꾼볯뒰뫦늶볯鎼볯邼볎볯覼苣膀菣膃菣銼裢袼볯鎼볯覼裢隼裢袼볯醼볯覼裢钼裢袼볯銈볯銼裢ꆃ菣궂苣ꢂ菣궂苣覼裢銼裢ꆃ菣ꮃ菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈苣뎃菣뎃裢醼裢ꒂ菣ꪂ苣랂볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃菣뎃苣閃菣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼苣뮂苣벃菣袼볯鎼뷯螽볯꺁菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣袼볯趽볯覼臣袂臣ꆃ苣躃菣ꮃ볯銼뷯겼볯뚺뛦ꮁ껥ꦸ臣뮷諥馁苣芀럦袐觧銂껥ꦸ臣醼볯芙雩릒详馁苣芀鳦龩뫦銪苣龜ꧧ궸臣뢒駧閁臣讂胣议룦銂냦ꞁ룥袇臣膀볯궼臣ꢼ볯貽냦뚺뛦袼볯钼볯캐겼볯ꞁ룤貒臣讂胣랷郥ꦉ苣醼駦鎖鋦貋臣讂胣ꊽ裦鞁臣袲껦ꦉ苣뺿裥鞁胣뒰臣鞴뗦鞁胣龜ꧧ궸臣뺹蟧閁臣ꚁ胣馨ꇩ隌郥ꦉ苣鞾苣芀迥辇볯鎼볯趽뷯鮼볯ꎼ볯릖돦鎼볯骼뷯㲔畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱒猯扵鶼볯躼볯鎼裥鮼돨辇苣骃苣袃菣袼볯뎼볯㲩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵覼볯趽볯骽볯钼볯閼볯궼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵芀㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖袼뻤醼볯覼戼㹲銼裢袼볯鎼볯覼裢隼裢袼볯醼볯覼裢钼裢袼볯銈볯銼裢銃菣궃苣랂苣袃苣랂볯銈볯銈菣膃菣閃苣讃菣覼裢銼볯鎼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣螃菣銈볯銈苣ꮃ苣궂苣覼裢銼볯鎼裢뢂菣覃菣馃菣뺂菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊅ藩㲸牢ਾ䐼噉邀賥鎼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔱ㄵ㘱㌱琮晩㸢〲㔱ㄵ㘱㌱琮晩ꃂ〰㐰㜵⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†꣦財賥袐觧銂胣设볯邼臣風볨꺁触蚠臣麡볤꺁触蚠臣鎾臣ꚁ胣ꆃ菣ꮃ볯銈볯袼볯뎼볯銈볯銈볯袼볯늼볯銈볯銈볯鎼裢袼볯銈菣覃菣궂苣ꢂ菣궂苣覼裢銼裢ꆃ菣ꮃ菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈苣뎃菣뎃裢醼裢ꒂ菣ꪂ苣랂볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃菣뎃苣閃菣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼苣뮂苣벃菣讁苣뾪ꏨ馁苣芀볯ꎼ볯릖돦鎼볯骼뷯㲔畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱒猯扵鶼볯躼볯隼裥鮼돨辇苣骃苣袃菣袼볯뎼볯㲩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵覼볯趽볯骽볯钼볯醼볯궼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵芀㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖袼뻤醼볯覼戼㹲銼裢袼볯뎼볯銈볯銈볯袼볯覼裢钼裢袼볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢钼裢袼볯鎼裢ꆃ菣ꮃ苣궂苣뾂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣궂苣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈菣ꮃ苣궃裢銼볯鎼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣螃菣銈볯銈苣ꮃ苣궂苣覼裢銼볯鎼裢뢂菣覃菣馃菣뺂菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊅ藩㲸牢ਾ䐼噉邀賥鎼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔱ㄵ㘱㌱琮晩㸢〲㔱ㄵ㘱㌱琮晩ꃂ〰㐰㠵⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†꣦財賥袐觧銂胣设볯ꮁ꣨覼臣讉ꃩꮁꇩ벼臣讉ꃩꮁ뻥ꎁ臣膀菣膃菣銼裢袼볯뎼볯銈볯銈볯袼볯覼裢钼裢袼볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢钼裢袼볯鎼裢ꆃ菣ꮃ苣궂苣뾂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣궂苣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈菣ꮃ苣궃裢銼볯鎼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣螃菣銈볯銈苣ꮃ苣궂苣覼裢銼볯鎼裢뢂菣覃菣馃菣뺂菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ苣뾂菣袃臣覂ꫨ붣臣讂胣겼볯袼雦閳볯覼볯钽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰刾⼼畳㹢볯醼볯颼볯蚈볯ꪳ蟩릂菣꾂菣ꮃ볯ꖼ볯ꦼ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰볯骼뷯込뷯鶼볯鎼볯뮼볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯鞼볯銼胣㲑䐯噉ਾ볯设볯鎼볯㲉牢ਾ볯銈볯袼볯뎼볯銈볯銈볯袼볯늼볯銈볯銈볯銼볯隼裢뢂菣膃菣銈볯銈볯袼菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣궂苣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈菣ꮃ苣궃裢銼볯鎼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣螃菣銈볯銈苣ꮃ苣궂苣覼裢銼볯鎼裢뢂菣覃菣馃菣뺂菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊅ藩㲸牢ਾ䐼噉邀賥鎼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔱ㄵ㘱㌱琮晩㸢〲㔱ㄵ㘱㌱琮晩ꃂ〰㐰㤵⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†꣦財賥袐觧銂胣设볯ꮁ꣨覼臣讉ꃩꮁꇩ벼臣讉ꃩꮁ뻥ꎁ臣膀菣膃菣銼裢袼볯鎼볯覼裢隼裢袼볯醼볯覼裢钼裢袼볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢钼裢袼볯蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼菣袃苣랂볯閃苣讃菣覼裢鞼裢閃菣ꪂ菣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈苣뎃菣뎃裢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