(57)【要約】  本発明は、粗フルボキサミン遊離塩基をフルボキサミン酒石酸塩に転換することを含む、フルボキサミン遊離塩基の精製方法を提供する。また、本発明は、前記精製方法を用いたフルボキサミンマレイン酸塩の製造方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
フルボキサミン遊離塩基の精製方法であって、
（ａ）粗フルボキサミン遊離塩基を、水混和性有機溶媒中、酒石酸水溶液と反応させる工程；
（ｂ）（ｉ）工程（ａ）の反応混合物を濾過した後、得られた固体を乾燥してフルボキサミン酒石酸塩を得る、あるいは（ｉｉ）工程（ａ）の反応混合物を濾過した後、得られた固体を工程（ａ）で使用した水混和性有機溶媒中でスラリー化し、得られたスラリーを濾過した後、得られた固体を乾燥してフルボキサミン酒石酸塩を得る工程；
（ｃ）工程（ｂ）で得られたフルボキサミン酒石酸塩を、水非混和性有機溶媒中、水酸化ナトリウム水溶液と反応させる工程；および
（ｄ）工程（ｃ）で得られた反応混合物から有機層を分離した後、分離した有機層を濃縮してフルボキサミン遊離塩基を得る工程
を含む方法。
【請求項２】
前記酒石酸がＬ−（＋）−酒石酸であることを特徴とする請求項１に記載の精製方法。
【請求項３】
工程（ａ）で使用される前記水混和性有機溶媒がアセトンであることを特徴とする請求項１に記載の精製方法。
【請求項４】
工程（ａ）が、粗フルボキサミン遊離塩基を水混和性有機溶媒中、酒石酸水溶液と反応させることによって得られた反応混合物を４０〜４５℃で３０分間〜２時間撹拌した後、室温で３０分間〜１時間撹拌する工程をさらに含むことを特徴とする、請求項１に記載の精製方法。
【請求項５】
工程（ｃ）で使用される前記水非混和性有機溶媒が酢酸エチルであることを特徴とする請求項１に記載の精製方法。
【請求項６】
フルボキサミンマレイン酸塩の製造方法であって、
（ｐ）請求項１〜５のいずれかに記載の精製方法によってフルボキサミン遊離塩基を得る工程；
（ｑ）工程（ｐ）で得られたフルボキサミン遊離塩基を水中でマレイン酸と反応させる工程；および
（ｒ）工程（ｑ）で得られた反応混合物を濾過した後、得られた固体を乾燥してフルボキサミンマレイン酸塩を得る工程
を含む方法。
【請求項７】
工程（ｒ）が、工程（ｑ）で得られた反応混合物を濾過した後、得られた固体を５〜１０℃の水で洗浄した後、乾燥することによって行われることを特徴とする、請求項６に記載のフルボキサミンマレイン酸塩の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、フルボキサミン遊離塩基をフルボキサミン酒石酸塩に転換することを含む、フルボキサミン遊離塩基の精製方法、およびそれを用いた高純度フルボキサミンマレイン酸塩の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
フルボキサミンマレイン酸塩は、下記化学式１の構造を有する化合物であるが、５ＨＴ４−受容体拮抗作用および選択的セロトニン再取り込み阻害作用を通じてセロトニン濃度を調節することにより、うつ病および大うつ病性障害の治療に有用に使用される。
【０００３】
【化１】
2015526507.tif 000002
【０００４】
米国特許第４，０８５，２２５号には、フルボキサミンマレイン酸塩およびその製造方法が開示されている。米国特許第４，０８５，２２５号には、５−メトキシ−４’−トリフルオロメチルバレロフェノンオキシムと２−クロロエチルアミン塩酸塩とを反応させることを含む製造方法が開示され、最終的に得られる生成物、すなわちフルボキサミンマレイン酸塩は、アセトニトリルから再結晶化して精製される。しかし、最終工程でアセトニトリルのような有機溶媒を使用することによる残留溶媒の問題があり、特にフルボキサミンマレイン酸塩の純度が比較的低い（ＨＰＬＣ純度：約９７．３％）という問題がある。
【０００５】
米国特許第６，４３３，２２５号には、改善されたフルボキサミンの製造方法が開示されている。米国特許第６，４３３，２２５号には、５−メトキシ−４’−トリフルオロメチルバレロフェノンオキシムと２−クロロエチルアミン塩酸塩とを、塩基の存在下、水非混和性有機溶媒中で反応させることが含まれる。最終工程で得られたフルボキサミンマレイン酸塩は、濾過、トルエン洗浄、乾燥、水を使用した再結晶、濾過、冷水での洗浄、乾燥などの多くの単位操作を通じて精製される。しかし、反応の中間段階には精製工程がなく、最終化合物の精製を水による再結晶を通じて行うため、反応中に生成する多くの有機分解産物の精製が難しく、高純度フルボキサミンマレイン酸塩を得るには限界がある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明者らは、有機分解産物および残留溶媒が根本的に除去された、高純度すなわち９９％以上のＨＰＬＣ純度を有するフルボキサミンマレイン酸塩の製造方法を開発するために多様な研究を行った。本発明者らは、フルボキサミンマレイン酸塩の純度が、マレイン酸塩の形成に使用されるフルボキサミン遊離塩基の純度に決定的な影響を受けることを見出した。特に、本発明者らは、粗フルボキサミン遊離塩基をフルボキサミン酒石酸塩に転換した後、再びフルボキサミン遊離塩基に転換する場合、フルボキサミン遊離塩基の純度が顕著に高まることを見出し、これをマレイン酸塩の形態に転換する場合、９９％以上のＨＰＬＣ純度を有するフルボキサミンマレイン酸塩を製造できることを見出した。
【０００７】
したがって、本発明の目的は、フルボキサミンの酒石酸塩への転換を含むフルボキサミン遊離塩基の精製方法を提供することである。
【０００８】
また、本発明の別の目的は、前記精製方法から得られたフルボキサミン遊離塩基から高純度フルボキサミンマレイン酸塩を製造する方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明の一態様において、フルボキサミン遊離塩基の精製方法であって、
（ａ）粗フルボキサミン遊離塩基を、水混和性有機溶媒中、酒石酸水溶液と反応させる工程；
（ｂ）（ｉ）工程（ａ）の反応混合物を濾過した後、得られた固体を乾燥してフルボキサミンの酒石酸塩を得る、あるいは（ｉｉ）工程（ａ）の反応混合物を濾過した後、得られた固体を工程（ａ）で使用した水混和性有機溶媒中でスラリー化し、得られたスラリーを濾過した後、得られた固体を乾燥してフルボキサミンの酒石酸塩を得る工程；
（ｃ）工程（ｂ）で得られたフルボキサミン酒石酸塩を、水非混和性有機溶媒中、水酸化ナトリウム水溶液と反応させる工程；および
（ｄ）工程（ｃ）で得られた反応混合物から有機層を分離した後、分離した有機層を濃縮してフルボキサミン遊離塩基を得る工程
を含む方法、が提供される。
【００１０】
本発明の精製方法において、前記酒石酸は、好ましくはＬ−（＋）−酒石酸であってもよく、工程（ａ）で使用される前記水混和性有機溶媒は、好ましくはアセトンであってもよい。工程（ａ）は、粗フルボキサミン遊離塩基を水混和性有機溶媒中、酒石酸水溶液と反応させることによって得られた反応混合物を、４０〜４５℃で３０分間〜２時間撹拌した後、室温で３０分間〜１時間撹拌する工程をさらに含んでもよい。また、工程（ｃ）で使用される前記水非混和性有機溶媒は、好ましくは酢酸エチルであってもよい。
【００１１】
本発明の別の態様において、フルボキサミンマレイン酸塩の製造方法であって、
（ｐ）前記精製方法によってフルボキサミン遊離塩基を得る工程；
（ｑ）工程（ｐ）で得られたフルボキサミン遊離塩基を水中でマレイン酸と反応させる工程；および
（ｒ）工程（ｑ）で得られた反応混合物を濾過した後、得られた固体を乾燥してフルボキサミンマレイン酸塩を得る工程
を含む方法、が提供される。
【００１２】
前記工程（ｒ）は、工程（ｑ）で得られた反応混合物を濾過した後、得られた固体を５〜１０℃の水で洗浄した後、乾燥することによって、好ましく実施できる。
【発明の効果】
【００１３】
本発明によって、粗フルボキサミン遊離塩基をフルボキサミン酒石酸塩に転換した後、再びフルボキサミン遊離塩基に転換する場合、フルボキサミン遊離塩基の純度が顕著に高まることが見出された。また、前記精製方法により得られたフルボキサミン遊離塩基をマレイン酸塩形態に転換する場合、９９％以上のＨＰＬＣ純度を有するフルボキサミンマレイン酸塩を製造できるということが見出された。また、本発明のフルボキサミンマレイン酸塩の製造方法では、有機溶媒（例えば、アセトニトリル）や水を使用する再結晶工程を行わずとも、単に冷水（例えば、５〜１０℃の水）で洗浄することによって、高純度のフルボキサミンマレイン酸塩を製造できる。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本発明は、フルボキサミン遊離塩基の精製方法であって、
（ａ）粗フルボキサミン遊離塩基を水混和性有機溶媒中、酒石酸水溶液と反応させる工程；
（ｂ）（ｉ）工程（ａ）の反応混合物を濾過した後、得られた固体を乾燥して、フルボキサミン酒石酸塩を得る、あるいは（ｉｉ）工程（ａ）の反応混合物を濾過した後、得られた固体を工程（ａ）で使用した水混和性有機溶媒の中でスラリー化し、得られたスラリーを濾過した後、得られた固体を乾燥してフルボキサミン酒石酸塩を得る工程；
（ｃ）工程（ｂ）で得られたフルボキサミン酒石酸塩を、水非混和性有機溶媒中、水酸化ナトリウム水溶液と反応させる工程；および
（ｄ）工程（ｃ）で得られた反応混合物から有機層を分離した後、分離した有機層を濃縮してフルボキサミン遊離塩基を得る工程
を含む方法、を提供する。
【００１５】
本発明の精製方法は、粗フルボキサミン遊離塩基をフルボキサミン酒石酸塩に転換することを含む。フルボキサミン酒石酸塩は、アセトン、酢酸エチル、エーテル、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールなどの有機溶媒に対する溶解度が非常に低いため、再結晶を通じて容易に高収率かつ高純度で得ることができる。特に、オイル状のフルボキサミン遊離塩基は、カラムクロマトグラフィー法以外に精製する方法がないが、フルボキサミン酒石酸塩はオイル状ではない固体状であるため、大量生産に非効率的なカラムクロマトグラフィー法を使用せずとも簡便に得ることができる。
【００１６】
本発明の精製方法は、粗フルボキサミン遊離塩基を水混和性有機溶媒中、酒石酸水溶液と反応させる工程（すなわち、工程（ａ））を含む。
【００１７】
前記粗フルボキサミン遊離塩基は、先行文献、例えば米国特許第４，０８５，２２５号に開示された方法によって製造することができ、通常約８０〜９５％のＨＰＬＣ純度を有するオイルの状態で得られる。
【００１８】
前記酒石酸水溶液は、酒石酸を水に溶解させて得ることができ、この時、酒石酸は、粗フルボキサミン遊離塩基１モルに対して０．９〜１．２モル、好ましくは０．９８〜１．２モルの量で使用できる。また、前記酒石酸水溶液の製造時、使用する水の量は厳密には制限されず、例えば酒石酸１重量部に対して１〜４重量部の範囲で使用できる。前記酒石酸としては、Ｌ−（＋）−酒石酸、Ｄ−（−）−酒石酸、ＤＬ−酒石酸のいずれも使用でき、収率および純度の面でＬ−（＋）−酒石酸が特に好ましく使用できる。
【００１９】
工程（ａ）で使用される前記水混和性有機溶媒は、アセトン、アセトニトリル、テトラヒドロフランなどであってもよく、好ましくはアセトンであってもよい。
【００２０】
上記したように、工程（ａ）で得られた反応混合物は、続く工程（ｂ）に直接使用できる。一方、規模を工業的大量生産に拡大する場合、工程（ａ）の反応混合物に存在する沈殿物が微細粒子の形態で生成され、続く工程（ｂ）において長時間の濾過が必要となる恐れがある。しかし、工程（ａ）の反応混合物を加温し、所定の時間撹拌した後、常温に冷却する場合、より大きい粒子の形態で得られることによって、続く濾過を簡単に実施できることが見出された。したがって、本発明の一実施形態において、工程（ａ）は、粗フルボキサミン遊離塩基を、水混和性有機溶媒中、酒石酸水溶液と反応させることによって得られた反応混合物を、４０〜４５℃で３０分間〜２時間撹拌した後、室温で３０分間〜１時間撹拌する工程をさらに含んでもよい。
【００２１】
本発明の精製方法は、フルボキサミン酒石酸塩を得る工程、すなわち工程（ｂ）を含む。工程（ｂ）は、工程（ａ）の反応混合物を濾過した後、得られた固体を乾燥することによって、フルボキサミン酒石酸塩を単離することができ、また、選択的に、工程（ａ）の反応混合物を濾過した後、得られた固体を工程（ａ）で使用した水混和性有機溶媒の中でスラリー化し（すなわち、有機溶媒中に分散させ）、得られたスラリーを濾過した後、得られた固体を乾燥することによって、フルボキサミン酒石酸塩を単離することができる。前記のように、スラリー化工程を経由する場合、さらに高純度フルボキサミン酒石酸塩を得ることができるという長所がある。
【００２２】
本発明の精製方法は、フルボキサミン酒石酸塩をフルボキサミン遊離塩基に転換する工程、すなわち工程（ｃ）を含む。工程（ｃ）は、工程（ｂ）で得られたフルボキサミン酒石酸塩を水非混和性有機溶媒中、水酸化ナトリウム水溶液と反応させることによって実施できる。前記水非混和性有機溶媒は、酢酸エチル、ジクロロメタン、ジエチルエーテルなどであってもよく、好ましくは酢酸エチルであってもよい。
【００２３】
また、本発明の精製方法は、得られたフルボキサミン遊離塩基を単離する工程、すなわち工程（ｄ）を含む。工程（ｄ）は、工程（ｃ）で得られた反応混合物から有機層を分離した後、分離した有機層を濃縮することによって実施できる。前記濃縮により得られた生成物（すなわち、精製されたフルボキサミン遊離塩基）は高純度、すなわち約９９．５％以上のＨＰＬＣ純度を有する。得られた生成物は高純度フルボキサミンマレイン酸塩の製造に直接、すなわちそのままの状態で、使用することができる。
【００２４】
したがって、本発明は、前記精製工程を含むフルボキサミンマレイン酸塩の製造方法を含む。前記精製工程から得られたフルボキサミン遊離塩基のマレイン酸塩への転換は、公知の方法、例えば、米国特許第４，０８５，２２５号、米国特許第６，４３３，２２５号などに開示された方法によって実施できる。
【００２５】
しかし、本発明による精製工程を経て得られたフルボキサミン遊離塩基の場合、有機溶媒を使用する再結晶工程を必要とせず、また水中での再結晶工程も行わず、簡便に高純度フルボキサミンマレイン酸塩を製造できる。
【００２６】
したがって、本発明の一実施形態において、（ｐ）前記精製方法によってフルボキサミン遊離塩基を得る工程；（ｑ）工程（ｐ）で得られたフルボキサミン遊離塩基を水中でマレイン酸と反応させる工程；および（ｒ）工程（ｑ）で得られた反応混合物を濾過した後、得られた固体を乾燥してフルボキサミンマレイン酸塩を得る工程を含む、フルボキサミンマレイン酸塩の製造方法が提供される。
【００２７】
工程（ｒ）は、工程（ｑ）で得られた反応混合物を濾過した後、得られた固体を５〜１０℃の水で洗浄した後、乾燥することによって、好ましく実施できる。
【００２８】
以下、実施例により本発明についてさらに詳細に説明する。しかし、これらの実施例は、本発明を例示的に説明するためのものであり、本発明の範囲はそれらによって限定されるものではない。
【実施例】
【００２９】
下記実施例において出発物質として使用した粗フルボキサミン遊離塩基は、米国特許第４，０８５，２２５号で開示された方法（実施例６）によって製造した。すなわち、ジメチルホルムアミド（１２．５Ｌ）に５−メトキシ−４’−トリフルオロメチルバレロフェノンオキシム（５．０ｍｏｌ、１．３ｋｇ）、２−クロロエチルアミン塩酸塩（５．２ｍｏｌ、０．６ｋｇ）、および水酸化カリウム（０．７ｋｇ）を１０℃で撹拌しながら順に加えた。反応混合物を室温で２日間撹拌した後、真空濃縮してジメチルホルムアミドを除去した。得られた残渣を水に入れ、ｐＨ３になるまで２Ｎ塩酸を加えた。エーテルを用いて残留するオキシムを除去した後、水層に２Ｎ水酸化ナトリウムを加えた。得られた溶液をエーテルで３回抽出し、有機層を合わせて５％重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、真空濃縮して、オイル状の粗フルボキサミン遊離塩基（１．１２ｋｇ、収率７５％）を得た（ＨＰＬＣ純度：８１．９％）。
【００３０】
実施例１
工程１：フルボキサミンＬ−酒石酸塩の製造
粗フルボキサミン遊離塩基（１２２ｇ、０．３８５ｍｏｌ）をアセトン（１，９３３ｇ）に溶解させた。別容器において、精製水（８６ｇ）にＬ−（＋）−酒石酸（５７．７ｇ、０．３８５ｍｏｌ）を溶解させ、得られた溶液を前記粗フルボキサミン遊離塩基のアセトン溶液に加えた。反応液を約４２℃に加温し、１時間撹拌した後、室温で１時間さらに撹拌し、沈殿物を生成させた。反応混合物を濾過し、得られた固体をアセトン（４１２ｇ）で洗浄した。得られた固体をアセトン（９９５ｇ）に入れ、室温で１時間スラリー化した後、濾過し、得られた固体をアセトン（２１２ｇ）で洗浄した後、約４０℃で真空乾燥してフルボキサミンＬ−酒石酸塩１５６．５ｇを得た（収率：８７％、ＨＰＬＣ純度：９８．９％）。
工程２：フルボキサミン遊離塩基の製造
前記で得られたフルボキサミンＬ−酒石酸塩（１１２ｇ、０．２３９ｍｏｌ）を酢酸エチル（４０４ｇ）でスラリー化した後、水酸化ナトリウム（２８．７ｇ）を水（２０７ｋｇ）に溶解させて得られた溶液を加え、１時間撹拌した。有機層を分取し、精製水で１回洗浄した後、濃縮してフルボキサミン遊離塩基７２．２ｇを得た（収率：９５％、ＨＰＬＣ純度：９９．５％）。
工程３：フルボキサミンマレイン酸塩の製造
精製水（４９３ｇ）にマレイン酸（３３．３ｇ、０．２８７ｍｏｌ）を溶解させ、得られた溶液を前記濃縮したフルボキサミン遊離塩基に添加し、室温で２時間撹拌した。生成した固体を濾過し、約１０℃に冷却した精製水（３４ｇ）で洗浄した後、約３０℃の熱風循環乾燥器で乾燥し、フルボキサミンマレイン酸塩９３．５ｇを得た（収率：９５％、ＨＰＬＣ純度：９９．９％）。
【００３１】
実施例２
Ｌ−（＋）−酒石酸の代わりにＤ−（−）−酒石酸（５７．７ｇ、０．３８５ｍｏｌ）を使用したことを除いては、実施例１の工程１と同様の方法で反応を行い、フルボキサミンＤ−酒石酸塩１４４．３ｇを得た（収率：８０％、ＨＰＬＣ純度：９８．１％）。
また、前記で得られたフルボキサミンＤ−酒石酸塩（１１２ｇ、０．２３９ｍｏｌ）を使用し、実施例１の工程２および３と同様の方法で反応を行い、フルボキサミン遊離塩基６９．６ｇ（収率：９１．５％、ＨＰＬＣ純度：９８．８％）およびフルボキサミンマレイン酸塩９０．３ｇ（収率：９１．６％、ＨＰＬＣ純度：９９．１％）を得た。
【００３２】
実施例３
Ｌ−（＋）−酒石酸の代わりにＤＬ−酒石酸（５７．７ｇ、０．３８５ｍｏｌ）を使用したことを除いては、実施例１の工程１と同様の方法で反応を行い、フルボキサミンＤＬ−酒石酸塩１５５．１ｇを得た（収率：８６％、ＨＰＬＣ純度：９８．６％）。
また、前記で得られたフルボキサミンＤＬ−酒石酸塩（１１２ｇ、０．２３９ｍｏｌ）を使用して実施例１の工程２および３と同様の方法で反応を行い、フルボキサミン遊離塩基６８．８ｇ（収率：９０．５％、ＨＰＬＣ純度：９９．０％）およびフルボキサミンマレイン酸塩９１．９ｇ（収率：９３．２％、ＨＰＬＣ純度：９９．６％）を得た。
【００３３】
比較例１．米国特許第４，０８５，２２５号の実施例６による製造
ジメチルホルムアミド（１２．５ｍｌ）に、５−メトキシ−４’−トリフルオロメチルバレロフェノンオキシム（５．０ｍｍｏｌ、１．３ｇ）、２−クロロエチルアミン塩酸塩（５．２ｍｍｏｌ、０．６０ｇ）、および水酸化カリウム（０．７ｇ）を１０℃で撹拌しながら順に加えた。反応混合物を室温で２日間撹拌した後、真空濃縮してジメチルホルムアミドを除去した。得られた残渣を水に入れ、ｐＨ３になるまで２Ｎ塩酸を加えた。エーテルを用いて残留するオキシムを除去した後、水層に２Ｎ水酸化ナトリウムを加えた。得られた溶液をエーテルで３回抽出し、有機層を合わせて５％重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、真空濃縮した。得られた残渣を無水エタノールに溶解させ、等モル量のマレイン酸を加えた。清澄な溶液が得られるまで反応混合物を還流撹拌した後、真空濃縮してエタノールを除去した。得られた残渣をアセトニトリルから再結晶化し、フルボキサミンマレイン酸塩１．３ｇを得た（収率：６３．４％、ＨＰＬＣ純度：９７．３％）。
【００３４】
比較例２．
精製水（４９３ｇ）にマレイン酸（３３．３ｇ、０．２８７ｍｏｌ）を溶解させ、得られた溶液を粗フルボキサミン遊離塩基（７２．２ｇ、０．２２７ｍｏｌ）に添加し、室温で２時間撹拌した。生成した固体を濾過し、約１０℃に冷却した精製水（３４ｇ）で洗浄した後、約３０℃の熱風循環乾燥器で乾燥して、フルボキサミンマレイン酸塩９１．１ｇを得た（収率：９２．４％、ＨＰＬＣ純度：９４．７％）。
【国際調査報告】
2015526507.tif 000003
2015526507.tif 000004
2015526507.tif 000005
2015526507.tif 000006