(57)【要約】  腸溶性硬質カプセル用組成物、及び該組成物を使用して製造された腸溶性硬質カプセルに係り、該腸溶性硬質カプセル用組成物は、水溶性二価塩基及びその他アルカリ剤を含む。該腸溶性硬質カプセルは、透明度が高く、保管時に、塩析出の発生が遅くなる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）５０〜９０重量部と、
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）１０〜５０重量部と、
水溶性二価塩基０．１〜２．５重量部と、
その他アルカリ剤３．５〜７．５重量部と、を含み、
前記各成分の含量は、前記ＨＰＭＣＰ及び前記ＨＰＭＣの和１００重量部を基準としたものである腸溶性硬質カプセル用組成物。
【請求項２】
前記ＨＰＭＣＰは、メトキシ基の含量が２０〜２４重量％であり、ヒドロキシプロポキシ基の含量が６〜１０重量％であり、フタリル基の含量が２１〜２６重量％であり、動粘度が４８〜６６ｃＳｔであることを特徴とする請求項１に記載の腸溶性硬質カプセル用組成物。
【請求項３】
前記水溶性二価塩基は、水酸化カルシウムを含むことを特徴とする請求項１に記載の腸溶性硬質カプセル用組成物。
【請求項４】
前記その他アルカリ剤は、アンモニア、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、またはそれらの組み合わせを含むことを特徴とする請求項１に記載の腸溶性硬質カプセル用組成物。
【請求項５】
前記ＨＰＭＣＰ及び前記ＨＰＭＣの和１００重量部を基準にして、可塑剤１〜１５重量部をさらに含むことを特徴とする請求項１に記載の腸溶性硬質カプセル用組成物。
【請求項６】
前記可塑剤は、還元コーンシロップ（hydrogenated corn syrup）、クエン酸トリエチル（ＴＥＣ）、トリアセチン（ＴＡ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、プロピレングリコール（ＰＧ）、またはそれらの組み合わせを含むことを特徴とする請求項５に記載の腸溶性硬質カプセル用組成物。
【請求項７】
前記ＨＰＭＣＰ及び前記ＨＰＭＣの和１００重量部を基準にして、乳化剤０．０５〜０．５重量部をさらに含むことを特徴とする請求項１に記載の腸溶性硬質カプセル用組成物。
【請求項８】
前記乳化剤は、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）、シュガーエステル（ＳＥ）、またはそれらの組み合わせを含むことを特徴とする請求項７に記載の腸溶性硬質カプセル用組成物。
【請求項９】
水をさらに含み、前記ＨＰＭＣＰ及び前記ＨＰＭＣの総含量（Ｗｍ）に対する前記水（Ｗｗ）の含量比（Ｗｗ／Ｗｍ）は、７５〜８５重量部／１５〜２５重量部であることを特徴とする請求項１に記載の腸溶性硬質カプセル用組成物。
【請求項１０】
請求項１ないし９のうち、いずれか１項に記載の組成物を使用して製造された腸溶性硬質カプセル。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、腸溶性硬質カプセル用組成物、及び該組成物を使用して製造された腸溶性硬質カプセルに係り、さらに詳細には、水溶性二価塩基（water-soluble divalent base）及びその他アルカリ剤を含む腸溶性硬質カプセル用組成物、並びに該組成物を使用して製造された腸溶性硬質カプセルに関する。
【背景技術】
【０００２】
医薬及び健康機能食品などに使用されるカプセルは、一般的にゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）またはヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）を基剤として使用して製造される。
【０００３】
ゼラチンカプセルの長所としては、高い産業生産性及び価格競争力を挙げることができるが、含有水分が１０重量％以下である場合は、可塑性を失い、耐衝撃性が顕著に劣化するという短所がある。また、最近ゼラチンの使用が、狂牛病などの問題によって制限を受けており、ゼラチンを使用しない植物性素材であるＨＰＭＣカプセルと、腸溶性機能を有するＨＰＭＣＰカプセルとが脚光を浴びている。
【０００４】
しかし、かようなカプセルのうち、従来のＨＰＭＣＰカプセルは、透明度が低く、水分濃度が低い（例えば、１０重量％以下の水分）条件では、壊れやすいという問題点がある。また、従来のＨＰＭＣＰカプセルは、過量の中和剤（例えば、アルカリ剤）を含み、高温の苛酷条件で保管される場合、前記カプセル内の水分が徐々に消失し、硬化が進んでしまう。その後、前記硬化されたカプセルから中和剤成分が徐々に抜け出すという現象である塩析出（separation of salt）が生じる。かような塩析出は、前記カプセルが完全密封包装された状態で保管される場合には、１２ヵ月以上の間発生しないが、一般包装がなされたり、あるいは未包装状態で保管される場合には、およそ１２ヵ月以内に生じる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の一具現例は、水溶性二価塩基及びその他アルカリ剤を含む腸溶性硬質カプセル用組成物を提供する。
【０００６】
本発明の他の具現例は、前記組成物を使用して製造された腸溶性硬質カプセルを提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明の一側面は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）５０〜９０重量部と、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）１０〜５０重量部と、水溶性二価塩基０．１〜２．５重量部と、その他アルカリ剤３．５〜７．５重量部と、を含み、前記各成分の含量は、前記ＨＰＭＣＰ及び前記ＨＰＭＣの和１００重量部を基準としたものである腸溶性硬質カプセル用組成物を提供するものである。
【０００８】
前記ＨＰＭＣＰは、メトキシ基の含量が２０〜２４重量％であり、ヒドロキシプロポキシ基の含量が６〜１０重量％であり、フタリル基の含量が２１〜２６重量％であり、動粘度が４８〜６６ｃＳｔでもある。
【０００９】
前記水溶性二価塩基は、水酸化カルシウムを含んでもよい。
【００１０】
前記その他アルカリ剤は、アンモニア、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、またはそれらの組み合わせを含んでもよい。
【００１１】
前記腸溶性硬質カプセル用組成物は、前記ＨＰＭＣＰ及び前記ＨＰＭＣの和１００重量部を基準にして、可塑剤１〜１５重量部をさらに含んでもよい。
【００１２】
前記可塑剤は、還元コーンシロップ（hydrogenated corn syrup）、クエン酸トリエチル（ＴＥＣ）、トリアセチン（ＴＡ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、プロピレングリコール（ＰＧ）、またはそれらの組み合わせを含んでもよい。
【００１３】
前記腸溶性硬質カプセル用組成物は、前記ＨＰＭＣＰ及び前記ＨＰＭＣの和１００重量部を基準にして、乳化剤０．０５〜０．５重量部をさらに含んでもよい。
【００１４】
前記乳化剤は、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）、シュガーエステル（ＳＥ）、またはそれらの組み合わせを含んでもよい。
【００１５】
前記腸溶性硬質カプセル用組成物は、水をさらに含み、前記ＨＰＭＣＰ及び前記ＨＰＭＣの総含量（Ｗｍ）に対する前記水（Ｗｗ）の含量比（Ｗｗ／Ｗｍ）は、７５〜８５重量部／１５〜２５重量部でもある。
【００１６】
本発明の他の側面は、前記組成物を使用して製造された腸溶性硬質カプセルを提供するものである。
【発明の効果】
【００１７】
本発明の一具現例によれば、水溶性二価塩基及びその他アルカリ剤を含む腸溶性硬質カプセル用組成物が提供される。
【００１８】
本発明の他の具現例によれば、前記腸溶性硬質カプセル用組成物を使用して製造されることにより、機械的強度（例えば、衝撃強度）及び透明度が高く、保管時に、塩析出の発生が引き延ばされる腸溶性硬質カプセルが提供される。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
以下、本発明の一具現例による腸溶性硬質カプセル用組成物について詳細に説明する。
本発明の一具現例による腸溶性硬質カプセル用組成物は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）５０〜９０重量部（例えば、６０〜８０重量部）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）１０〜５０重量部（例えば、２０〜４０重量部）、水溶性二価塩基（water-soluble divalent base）０．１〜２．５重量部（例えば、１．０〜１．５重量部）及びその他アルカリ剤３．５〜７．５重量部（例えば、４．５〜５．５重量部）を含み、前記各成分（ＨＰＭＣＰ、ＨＰＭＣ、水溶性二価塩基及びその他アルカリ剤）の含量は、前記ＨＰＭＣＰ及び前記ＨＰＭＣの和１００重量部を基準にしたものである。
【００２０】
前記ＨＰＭＣＰは、胃液のｐＨ条件（ｐＨ１．２近辺）では、２〜４時間以上溶解されず、小腸液のｐＨ条件（ｐＨ６．８近辺）では、１０分以内の短時間内に溶解される特性を有する。かようなＨＰＭＣＰは、例えば、２０〜２４重量％のメトキシ基の含量、６〜１０重量％のヒドロキシプロポキシ基の含量、２１〜２６重量％のフタリル基の含量、及び４８〜６６ｃＳｔの動粘度（kinetic viscosity）を有することができる。本明細書で、「メトキシ基の含量」、「ヒドロキシプロポキシ基の含量」及び「フタリル基の含量」とは、前記ＨＰＭＣＰにおいて、各置換体が占める重量の比率を意味する。また、本明細書で、「粘度」は、Anton paar社のＭＣＲ ３０１（heating rate：２℃／ｍｉｎ、Spindle Ｎｏ．：ＣＣ ２７８００９、ＲＰＭ（shear rate）：１／ｓ）を使用して測定された粘度を意味し、特に「ＨＰＭＣＰの粘度」は、前記のような方法で測定された２０重量％のＨＰＭＣＰ水溶液の粘度を意味する。前記のような物性を有するＨＰＭＣＰを含む組成物を使用して、腸溶性硬質カプセルを製造することにより、フィルム強度、透明度及び弾性にすぐれるカプセルを得ることができる。また、前記ＨＰＭＣＰを含む組成物を使用して、腸溶性硬質カプセルを製造する場合には、アルカリ剤の使用量を減らすことができ、製造されたカプセルを保管するとき、カプセル被膜からアルカリ剤成分（例えば、Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｃａ２＋）が析出される現象である「塩析出」の発生を遅延させる。しかし、本発明は、それに限定されるものではなく、前記ＨＰＭＣＰは、前述の物性と異なる物性を有することができる。前記ＨＰＭＣＰの含量が、前記範囲（５０〜９０重量部）以内であるならば、前記水性組成物の粘度が適切であり、該組成物から製造されたカプセルの被膜が適当な厚さを有し、カプセルの腸溶性機能にもすぐれる。
【００２１】
前記ＨＰＭＣは、壊れやすい腸溶性カプセル被膜の弾性、及び前記腸溶性カプセルの成形性を向上させ、前記組成物のゲル化開始温度を商業的生産に適用可能な温度範囲（例えば、２０〜７０℃）に調節するためのものである。前記ＨＰＭＣは、ヒドロキシプロポキシ基の含量が４〜１２重量％（例えば、４〜７．５重量％）であり、メトキシ基の含量が１９〜３０重量％（例えば、２７〜３０重量％）でもある。ここで、「ヒドロキシプロポキシ基の含量」及び「メトキシ基の含量」とは、前記ＨＰＭＣにおいて、各置換体が占める重量の比率を意味する。また、前記ＨＰＭＣの粘度は、２重量％の水溶液を基準にして、３〜５０ｃｐｓ（例えば、３〜１５ｃｐｓ）でもある。前記ＨＰＭＣの含量が、前記範囲（１０〜５０重量部）以内であるならば、製造されたカプセルの弾性及びカプセル成形性にすぐれ、腸溶性機能も良好である。
【００２２】
前記水溶性二価塩基は、「塩析出」をさらに遅延させる役割を行い、または前記その他アルカリ剤、及び後述する可塑剤の使用量を減らすという効果もある。前記水溶性二価塩基は、水酸化カルシウムを含んでもよい。前記水溶性二価塩基の含量が、前記範囲（０．１〜２．５重量部）以内であるならば、前記その他アルカリ剤が有する機能を発揮するだけではなく、カプセルの透明性を高め、良好な外観を維持しながらも、塩析出を効果的に遅延させることができる。
【００２３】
前記その他アルカリ剤は、前記水溶性二価塩基を除いたアルカリ剤であり、前記ＨＰＭＣＰを可溶化させるためのものである。前記その他アルカリ剤は、アンモニア、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、またはそれらの組み合わせのような塩基性物質でもある。また、かようなその他アルカリ剤は、ゲル化開始温度に影響を与えることができる。本明細書で、「ゲル化開始温度」とは、前記組成物を加熱しながらその粘度を測定するとき、前記温度が上がるにつれ、下降していた粘度が再び上昇し始める時点の温度を意味する。前記その他アルカリ剤の含量が、前記範囲（３．５〜７．５重量部）以内であるならば、前記ＨＰＭＣＰが容易に可溶化されるだけではなく、前記その他アルカリ剤を含む組成物が適当なｐＨを有し、製造されたカプセルの腸溶性機能にすぐれ、前記カプセルの保管時、塩析出の発生が遅くなる。
【００２４】
前記腸溶性硬質カプセル用組成物は、前記ＨＰＭＣＰ及び前記ＨＰＭＣの和１００重量部を基準にして、可塑剤１〜１５重量部（例えば、５〜１０重量部）をさらに含んでもよい。前記可塑剤は、前記組成物を使用して製造されるカプセルの被膜強度を向上させるためのものである。かような可塑剤は、還元コーンシロップ（hydrogenated corn syrup）、クエン酸トリエチル（ＴＥＣ）、トリアセチン（ＴＡ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、プロピレングリコール（ＰＧ）、またはそれらの組み合わせを含んでもよい。前記可塑剤の含量が、前記範囲（１〜１５重量部）以内であるならば、前記組成物を使用して製造されるカプセルの被膜に適当な可塑性を付与することができ、透明度及び強度にすぐれるカプセルを得ることができる。
【００２５】
前記腸溶性硬質カプセル用組成物は、前記ＨＰＭＣＰ及び前記ＨＰＭＣの和１００重量部を基準にして、乳化剤０．０５〜０．５重量部（例えば、０．１〜０．２重量部）をさらに含んでもよい。前記乳化剤は、カプセル成形性を向上させるためのものである。かような乳化剤は、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）、シュガーエステル（ＳＥ）、またはそれらの組み合わせを含んでもよい。特に、ＳＬＳは、カプセル成形能を大きく向上させることができる。前記乳化剤の含量が、前記範囲（０．０５〜０．５重量部）以内であるならば、成形性にすぐれ、品質が良好であり、服用時に、胃腸障害などの発生が抑制されるなど、安全性にすぐれるカプセルを得ることができる。
【００２６】
前記腸溶性硬質カプセル用組成物は、水をさらに含んでもよい。その場合、前記腸溶性硬質カプセル用組成物には、前記ＨＰＭＣＰ、前記ＨＰＭＣ、前記水溶性二価塩基、前記その他アルカリ剤、前記可塑剤及び前記乳化剤のうち少なくとも一つが水に溶解された状態で存在することになる。前記ＨＰＭＣＰ及び前記ＨＰＭＣの総含量（Ｗｍ）に対する前記水（Ｗｗ）の含量比（Ｗｗ／Ｗｍ）は、７５〜８５重量部／１５〜２５重量部でもある。
【００２７】
本発明の他の具現例は、前記組成物を使用して製造された腸溶性カプセルを提供するものである。
【００２８】
以下、前記組成物を使用して、本発明の一具現例による腸溶性硬質カプセルを製造する方法について詳細に説明する。前記製造方法は、下記段階を含む：
最初の段階は、常温（例えば、２０〜３０℃）で、前記ＨＰＭＣＰ、前記ＨＰＭＣ、前記水溶性二価塩基及び前記その他アルカリ剤などを水に添加し、組成物を製造する段階である。本明細書で、「組成物」とは、前記ＨＰＭＣＰ、前記ＨＰＭＣ、前記水溶性二価塩基及び前記その他アルカリ剤のうち少なくとも一つが水に、少なくとも部分的に溶解されるか、あるいは少なくとも部分的にゲル化された状態で存在する組成物を意味する。そのとき、前記組成物の粘度は、常温で１，０００〜３，０００ｃｐｓでもある。かように製造された組成物のｐＨは、４．５〜６．５であり、粘度は、常温で１，０００〜３，０００ｃｐｓ（例えば、１，５００〜２，５００ｃｐｓ）でもある。前記組成物のゲル化開始温度は、前記ＨＰＭＣＰ、前記ＨＰＭＣ、前記水溶性二価塩基及び前記その他アルカリ剤の混合の比率によって異なり、その値は、例えば、４０〜６０℃の範囲でもある。また、その場合、前記組成物に、二酸化チタン及び／または鉱物性色素、天然色素、タール色素のような色素をさらに配合することができる。
【００２９】
第２の段階は、前記組成物を、そのゲル化開始温度より高い第１温度（すなわち、ゲル化温度）まで加熱する段階である。前記第１温度は、前記組成物のゲル化開始温度より、約１〜２５℃ほど（例えば、１５〜２５℃）高くてもよい。
【００３０】
第３の段階は、前記加熱された組成物を、前記ゲル化開始温度より低い第２温度（すなわち、浸漬可能温度）まで冷却させる段階である。前記第２温度は、前記組成物のゲル化開始温度より、約１５〜４０℃（例えば、１５〜３５℃）低い。
第４の段階は、前記ゲル化開始温度より高い第３温度に加熱したモールドピンを、前記組成物内に浸漬させる段階である。前記第３温度は、前記組成物のゲル化開始温度より約１０〜４０℃ほど高い。
【００３１】
第５の段階は、前記モールドピンを前記組成物から回収し、前記モールドピン上に形成された膜を得る段階である。
【００３２】
第６の段階は、前記膜を、前記ゲル化開始温度以上の温度である第４温度で第１時間維持し、前記モールドピン上に固着させる段階である。前記第４温度は、６０〜８０℃であり、前記第１時間は、１〜１５分（例えば、８分）でもある。
【００３３】
第７の段階は、前記固着された膜を、第５温度で２時間ほど乾燥し、カプセルシェル（shell）を得る段階である。前記第５温度は、２０〜４０℃であり、前記第２時間は、３０〜６０分でのもある。
【００３４】
以下、実施例を挙げ、本発明についてさらに詳細に説明するが、本発明がかような実施例に限定されるものではない。
【実施例】
【００３５】
〔実施例１〜９及び比較例１〜３〕
（組成物の製造）
ＨＰＭＣＰ、ＨＰＭＣ、水溶性二価塩基、その他アルカリ剤、可塑剤、乳化剤及び水を、下記表１の比率で混合して組成物を製造した。その後、前記製造された組成物の温度を２０℃に維持した。
【００３６】
【表１】
2015511633.tif 000002
＊１：組成物における水の含量は、ＨＰＭＣＰとＨＰＭＣとの総含量の４倍である
＊２：三星精密化学株式会社製、ＨＰＭＣＰ ＨＰ−５０（メトキシ基の含量：２２．３重量％、ヒドロキシプロポキシ基の含量：８．５重量％、フタリル基の含量：２５．２１重量％、動粘度：５４．３ｃＳｔ）
＊３：三星精密化学株式会社製、ＡｎｙＣｏａｔ−Ｃ ＢＮ４
【００３７】
（腸溶性カプセルの製造）
前述の通り製造された組成物を使用して、下記表２にまとめられた条件で、下記腸溶性カプセルの製造方法によって腸溶性カプセルを製造した：
まず、前述の通り製造された組成物をゲル化温度に加熱した。その後、組成物を、前記組成物のゲル化開始温度より低い温度（浸漬可能温度）に冷却させた。その後、前記組成物のゲル化開始温度より高い温度（モールドピンの温度）に予熱されたモールドピン（ＴＥＣＨＮＯＰＨＡＲ社製、pin ＃０）を前記組成物に浸漬し、前記モールドピンに前記組成物を塗布した後、その塗布液を、少なくとも部分的にゲル化させた。次に、前記組成物が塗布されたモールドピンを、７０℃の温度で５分間維持した後、３０℃で４５分間乾燥させた。
【００３８】
【表２】
2015511633.tif 000003
＊１：前記実施例のカプセル製造方法は、熱ゲル化法の一種であるhot-pin processである
【００３９】
〔評価例〕
前記実施例１〜９及び比較例１〜３で製造されたカプセルの性能を、下記のように評価し、その結果を下記表３に示した。
【００４０】
＜衝撃試験＞
７０ｇの錘を１０ｃｍの高さから自由落下させ、カプセルに衝撃を加えた。かような方法で２０個のカプセルを試した後、壊れたカプセルの個数を測定した。そのとき、試験対象カプセルの水分含量は、８±０．５重量％であった。
【００４１】
＜塩析出試験＞
それぞれのカプセル５個ずつをプラスチックビンに入れた後、前記プラスチックビンに栓をした状態で、２０〜３０℃の温度範囲及び２０〜７５％の相対湿度範囲の条件で放置した後、カプセルの性状を１２ヵ月にわたって毎月１回ずつ観察した。試験開始日より、塩析出が発生し始めた日までの経過月数を記録した。
【００４２】
＜透明度＞
乾燥完了したカプセルを蛍光灯に透かして見たときの濁度を肉眼観察し、下記のように３等級で評価した。
◎：澄んで見えるとき
○：若干濁って見えるとき（カプセル面が粗く見えたり、あるいは溶解されていない異物などあるとき）
△：白くぼやけて見えるとき
【００４３】
〔評価例２〕
前記実施例１〜９及び比較例１〜３で製造されたカプセルを、胃液と類似したｐＨ１．２の試験液、及び小腸液と類似したｐＨ６．８の試験液に浸漬し、「大韓薬典ＩＸ崩解試験法」によって、 崩解いかんを観察し、その結果を下記表３に示した。
【００４４】
【表３】
2015511633.tif 000004
【００４５】
前記表３を参照すれば、実施例１〜９で製造されたカプセルは、比較例１〜２で製造されたカプセルに比べ、塩析出遅延効果は類似しているが、透明度及び衝撃強度にすぐれるということが分かり、比較例３で製造されたカプセルに比べ、塩析出遅延効果にすぐれ、衝撃強度及び透明度も類似しているか、あるいはそれよりもすぐれるということが分かった。また、実施例１〜９及び比較例１〜３でそれぞれ製造されたカプセルは、胃液条件では、最小２時間崩壊されないが、小腸液条件では、５分以内に崩壊され、いずれも腸溶性機能を有するということが分かった。以上を総合すれば、本発明の具現例によるカプセルは、従来のカプセルに比べ、透明度及び衝撃強度が類似しているか、あるいはそれらよりもすぐれるだけではなく、塩析出遅延効果も類似しているか、あるいはそれらよりもすぐれるということが分かった。
【００４６】
本発明は、実施例を参照に説明したが、それらは例示的なものに過ぎず、本技術分野の当業者であるならば、それらから多様な変形及び均等な他の具現例が可能であるという点を理解するであろう。従って、本発明の真の技術的保護範囲は、添付された特許請求の範囲の技術的思想によって決まらなければならないのである。
【国際調査報告】
2015511633.tif 000005
2015511633.tif 000006
2015511633.tif 000007
2015511633.tif 000008