(57)【要約】  乾燥粉末形態のアクリジニウムの薬学的に許容される塩と薬学的に許容される乾燥粉末担体を混合含有してなり、約３２２マイクログラムのアクリジニウム遊離塩基に相当する送達薬用量のアクリジニウムを提供する吸入用の医薬組成物。【特許請求の範囲】
【請求項１】
乾燥粉末形態のアクリジニウムの薬学的に許容される塩とラクトース粉末とを混合して含む吸入用医薬組成物であって、約３２２μｇのアクリジニウム遊離塩基に相当する送達薬用量のアクリジニウムおよび／または約１４０μｇの臭化アクリジニウムに相当する微粒子薬用量のアクリジニウムを提供する、医薬組成物。
【請求項２】
約３２２μｇのアクリジニウム遊離塩基に相当する送達薬用量のアクリジニウムおよび／または約１４０μｇの臭化アクリジニウムに相当する微粒子薬用量のアクリジニウムを提供する、単回投与乾燥粉末製剤形態の請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
約３２２μｇのアクリジニウム遊離塩基に相当する送達薬用量のアクリジニウムおよび／または約１４０μｇの臭化アクリジニウムに相当する微粒子薬用量のアクリジニウムを提供するように目盛りを付けた多回投与乾燥粉末吸入器中の、多回投与乾燥粉末製剤形態の請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
該アクリジニウムの薬学的に許容される塩が臭化アクリジニウムである、請求項１ないし３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
該ラクトースがアルファ−ラクトース一水和物の形態である、請求項１ないし４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
アクリジニウムとラクトースの重量比が、１：２５ないし１：７５、好ましくは１：２５ないし１：５０である、請求項１ないし５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
該アクリジニウムの平均粒子直径が２〜５μｍ以内である、請求項１ないし６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
該ラクトース粒子が、９０〜１６０μｍのｄ１０、１７０〜２７０μｍのｄ５０、および２９０〜４００μｍのｄ９０を有する、請求項１ないし７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
さらに、β２−アゴニスト、ＰＤＥ  ＩＶインヒビター、およびコルチコステロイドから選択される１種以上の付加的活性薬剤の有効量を含有してなる、請求項１ないし８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
該付加的活性薬剤が、遊離形態または薬学的に許容される塩形態のフォルモテロール、サルメテロール、ブデソニドおよびモメタゾンから選択されるものである、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
該付加的活性薬剤が、１計量公称薬用量につき約５〜２５μｇの量のフマル酸フォルモテロールである、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
該付加的活性薬剤が、１計量公称薬用量につき約６μｇの量のフマル酸フォルモテロールである、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
該付加的活性薬剤が、１計量公称薬用量につき約１２μｇの量のフマル酸フォルモテロールである、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
喘息および慢性閉塞性肺疾患から選択される呼吸器系症状の処置方法であって、その処置の必要な患者に、約３２２μｇのアクリジニウム遊離塩基に相当する送達薬用量のアクリジニウムおよび／または約１４０μｇの臭化アクリジニウムに相当する微粒子薬用量のアクリジニウムを１日１回投与することを含む、方法。
【請求項１５】
喘息および慢性閉塞性肺疾患から選択される呼吸器系症状の処置方法であって、その処置の必要な患者に、約３２２μｇのアクリジニウム遊離塩基に相当する送達薬用量のアクリジニウムおよび／または約１４０μｇの臭化アクリジニウムに相当する微粒子薬用量のアクリジニウムを１日２回投与することを含む、方法。
【請求項１６】
請求項１ないし１３のいずれか一項に記載の医薬組成物を投与することを含む、請求項１４または１５に記載の方法。
【請求項１７】
β２−アゴニスト、ＰＤＥ  ＩＶインヒビター、およびコルチコステロイドから選択される１種以上の付加的活性薬剤の有効量をさらに投与することを含む、請求項１４ないし１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
該付加的活性薬剤が、遊離形態または薬学的に許容される塩形態のフォルモテロール、サルメテロール、ブデソニドおよびモメタゾンから選択されるものである、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
該付加的活性薬剤が、１計量公称薬用量につき約５〜２５μｇの量のフマル酸フォルモテロールである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
請求項１４ないし１９のいずれか一項に記載の方法に従い投与する医薬の製造における、遊離形態または薬学的に許容される塩形態のアクリジニウムの使用。
【請求項２１】
請求項１ないし１３のいずれか一項による医薬組成物の製造における、遊離形態または薬学的に許容される塩形態のアクリジニウムの使用。
【請求項２２】
請求項１４ないし１９のいずれか一項に記載の方法において使用する、遊離形態または薬学的に許容される塩形態のアクリジニウム。
【請求項２３】
請求項１４ないし１９のいずれか一項に記載の方法において使用するための、請求項１ないし１３のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項２４】
喘息および慢性閉塞性肺疾患から選択される呼吸器系症状の処置に使用する、請求項１ないし１３のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項２５】
約３２２μｇのアクリジニウム遊離塩基に相当する送達薬用量のアクリジニウムおよび／または約１４０μｇの臭化アクリジニウムに相当する微粒子薬用量のアクリジニウムを作動時に送達するように目盛り付けした、乾燥粉末吸入器。
【請求項２６】
該吸入器が単回および／または多回投与乾燥粉末吸入器である、請求項２５に記載の吸入器。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アクリジニウムの新規薬用量およびアクリジニウムを用いる呼吸器系疾患、とりわけ喘息および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を処置するための新規方法および製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
背景
臭化アクリジニウムは、３（Ｒ）−（２−ヒドロキシ−２，２−ジチエン−２−イルアセトキシ）−１−（３−フェノキシプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイドであり、例えば、ＷＯ０１／０４１１８に記載されている。臭化アクリジニウムの製造に最適な方法は、ＷＯ２００８／００９３９７に記載されている。構造式は、
【化１】
2015517560.tif 000002
である。
【０００３】
臭化アクリジニウムは、分子式Ｃ２６Ｈ３０ＮＯ４Ｓ２Ｂｒおよび分子量５６４．５６の白色粉末である。それは、水およびエタノールに極僅かに可溶性であり、メタノールに難溶性である。この化合物は呼吸器系疾患の処置に有用な長時間作用型の抗コリン作動薬であることが知られている。
【発明の概要】
【０００４】
発明の概要
この度、驚くべきことに、成人における呼吸器系疾患、特に、喘息およびＣＯＰＤを処置するために、アクリジニウムは、約３２２μｇの送達薬用量（アクリジニウム遊離塩基、すなわち遊離アンモニウムカチオンに相当する量）および／または約１４０μｇの臭化アクリジニウムに相当する微粒子薬用量の吸入投与で最も有効であると判明した。典型的には、該用量は、１日１回または２回、好ましくは１日２回投与する。
【０００５】
典型的に、約３２２μｇのアクリジニウム遊離塩基の送達薬用量は、約３７５μｇの臭化アクリジニウムの送達薬用量に相当する。
【０００６】
従って、第一の態様において、本発明は乾燥粉末形態のアクリジニウムの薬学的に許容される塩、例えば、臭化アクリジニウムと、ラクトース粉末（すなわち、ラクトース粒子）とを混合含有してなる吸入用の医薬組成物を提供する；該組成物は、（ｉ）約３２２μｇのアクリジニウム遊離塩基に相当する送達薬用量のアクリジニウムおよび／または約１４０μｇの臭化アクリジニウムに相当する微粒子薬用量のアクリジニウムを（吸入投与毎に）提供するか、または（ｉｉ）約３２２μｇのアクリジニウム遊離塩基に相当する送達薬用量のアクリジニウムおよび／または約１４０μｇの臭化アクリジニウムに相当する微粒子薬用量のアクリジニウムを（吸入投与毎に）提供するように目盛り付けした多回投与乾燥粉末吸入器中に含有してなる。該組成物は１日１回以上投与され得る。好ましくは、１日１回または２回である。
【０００７】
第二の態様において、本発明は、呼吸器系症状、例えば、喘息および慢性閉塞性肺疾患から選択される症状の処置方法であって、かかる処置を必要とする患者において、約３２２μｇのアクリジニウム遊離塩基に相当する送達薬用量のアクリジニウム、例えば臭化アクリジニウムの薬用量、および／または約１４０μｇの臭化アクリジニウムに相当する微粒子薬用量のアクリジニウムの薬用量を、典型的には１日１回または１日２回投与することを含む方法、例えば、上記の段落に記載した医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。さらに本発明は、かかる方法に使用する医薬、例えば、上記の段落に記載した医薬の製造におけるアクリジニウムの使用を提供する。
【０００８】
アクリジニウムは単剤療法として、または１種以上の付加的抗炎症剤および／または気管支拡張剤、例えば、コルチコステロイド、ＰＤＥ  ＩＶインヒビターおよびβ２−アゴニスト、例えば、フォルモテロール、サルメテロール、ブデソニド、およびモメタゾンと組み合わせて投与され得る。従って、本発明は、かかる薬剤の有効量を投与することをさらに含む上記の方法、ならびにかかる付加的薬剤をさらに含有してなる上記の医薬組成物をさらに提供する。
【０００９】
発明の詳細な説明
典型的に、アクリジニウムはアニオンＸ（ここでは、Ｘは薬学的に許容される一価または多価酸のアニオンである。）との塩の形態で投与される。さらに典型的には、Ｘは無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸およびリン酸、または有機酸、例えば、メタンスルホン酸、酢酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸またはマレイン酸などに由来するアニオンである。好ましくは、アクリジニウムは臭化アクリジニウムの形態である。
【００１０】
アクリジニウムは、好ましくは吸入に適する好適な担体、例えば、ラクトース粉末（すなわち、ラクトース粒子）と混合した乾燥粉末形態で投与する。好ましい態様において、ラクトースは、アルファ−ラクトース一水和物の形態、好ましくは結晶アルファ−ラクトース一水和物である。
【００１１】
例えば、一態様において、アクリジニウムはラクトース粉末と混合した臭化アクリジニウムである。
【００１２】
本発明の製剤および方法にて処置すべき呼吸器系疾患または症状は、典型的には、喘息、急性もしくは慢性の気管支炎、気腫、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気管支過敏症または鼻炎、特に、喘息または慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、とりわけＣＯＰＤである。
【００１３】
誤解を避けるために、「送達薬用量」とは、吸入により口腔内で利用可能な薬剤の量（吸入器のマウスピース（吸入口）から１回の作動毎に放出される用量）を意味する。送達薬用量は、当業者に公知の標準的技術を用いて計量され得る。活性薬剤の投与量に関する文脈において、本明細書で用いる用語“約”は、欧州および米国薬局方により定義された±３５％の許容される変動の標準的限界内、または現在最も厳しい条件である吸入剤についての米国ＦＤＡ草案による±２５％の許容される変動、または好ましくは、吸入剤および点鼻剤の製剤品質におけるＣＨＭＰガイドライン（CHMP Guidline on the Pharmaceutical Quality of Inhalation and Nasal Products）による±１５％、およびとりわけ、分配システムの計量投与の精度内、例えば、±１０％とすることを意味する。従って、“約３２２μｇのアクリジニウム遊離塩基”の送達薬用量とは、分配システムの標準的受容限界内の変動、例えば、２０９−４３５μｇのアクリジニウム（±３５％、欧州および米国薬局方により定義された許容される変動）、または好ましくは２４１−４０３μｇのアクリジニウム（±２５％、現在最も厳しい条件である吸入剤についての米国ＦＤＡ草案により許容される変動）、またはより好ましくは、２７３−３７１μｇのアクリジニウム（±１５％、吸入剤および点鼻剤の製剤品質におけるＣＨＭＰガイドラインにより定義された許容される変動）、またはとりわけ２８９−３５５μｇのアクリジニウム（または吸入器の計量投与精度内）の変動を前提とする３２２μｇのアクリジニウムの目標薬用量を意味する。
【００１４】
“約３７５μｇの臭化アクリジニウム”の送達薬用量とは、分配システムの標準的受容限界内の変動、例えば、２４２−５０７μｇの臭化アクリジニウム（±３５％、欧州および米国薬局方により定義された許容される変動）、または好ましくは２８１−４６９μｇの臭化アクリジニウム（±２５％、現在最も厳しい条件である吸入剤についての米国ＦＤＡ草案により許容される変動）、またはより好ましくは、３１９−４３１μｇの臭化アクリジニウム（±１５％、吸入剤および点鼻剤の製剤品質におけるＣＨＭＰガイドラインにより定義された許容される変動）、またはとりわけ３３７−４１３μｇの臭化アクリジニウム（または吸入器の計量投与精度内）の変動を前提とする３７５μｇの臭化アクリジニウムの目標薬用量を意味する。
【００１５】
微粒子薬用量（微粒子薬用量＝５マイクロメーターのカットオフ空気動力学的閾値以下の送達薬用量のアクリジニウム／臭化アクリジニウム（μｇ））もまた、変動する。故に、“約１４０μｇの臭化アクリジニウム”の微粒子薬用量とは、７９−２０６μｇの臭化アクリジニウム、好ましくは１００−１９０μｇの臭化アクリジニウム、より好ましくは１１０−１８０μｇの臭化アクリジニウムの目標薬用量を意味する。微粒子薬用量は、当業者に公知の標準的技術を用いて計量され得る。典型的に、約１４０μｇの臭化アクリジニウムの微粒子薬用量は、約１２０μｇのアクリジニウムの微粒子薬用量に相当する。“約１２０μｇのアクリジニウム”の微粒子薬用量とは、６７−１３９μｇのアクリジニウム、好ましくは８６−１６３μｇのアクリジニウム、より好ましくは９４−１５５μｇのアクリジニウムの目標薬用量を意味する。
【００１６】
好ましい態様において、本発明は、乾燥粉末形態のアクリジニウムの薬学的に許容される塩、例えば、臭化アクリジニウムと、ラクトース粉末（すなわち、アルファ−ラクトース一水和物のラクトース粒子）とを混合含有してなる吸入用の医薬組成物であって、吸入投与毎に約１４０μｇの臭化アクリジニウムに相当する約１２０μｇのアクリジニウム（アクリジニウム遊離アンモニウムカチオン）、好ましくは吸入投与毎に１００−１９０μｇの臭化アクリジニウムに相当する８６−１６３μｇのアクリジニウム（アクリジニウム遊離アンモニウムカチオン）に相当する微粒子薬用量のアクリジニウムを提供する組成物に関する。典型的には、該用量は、１日１回または２回、好ましくは１日２回投与する。
【００１７】
製剤の包装は単位薬用量または多回投与送達に適するものとし得る。多回投与送達の場合、製剤は、予め計量し得るか、または使用に際し計量し得る。従って、乾燥粉末吸入器は３つのグループに分類される：（ａ）単回投与装置、（ｂ）多回単位薬用量装置、および（ｃ）多回投与装置。
【００１８】
製剤は一般に、本発明の化合物の吸入用粉末混合物およびラクトースなどの好適な粉末基剤（担体物質）を含有する。ラクトースの使用が好適である。カプセルまたはカートリッジはそれぞれ一般に２μｇないし４００μｇの各治療有効成分を含有し得る。あるいは、活性成分は添加剤なしに提供し得る。
【００１９】
第一のタイプの単回投与吸入器の場合、単回の薬用量は小型の容器に予め計量され、該容器はほとんどの場合、硬質ゼラチンカプセルである。カプセルは個別の箱または容器から取り出され、吸入器の収容領域に挿入されなければならない。次に、カプセルにピンまたは切刀により開口または穿孔を設け、吸入に際し、粉末浮遊同伴させるための吸入気流の一部がカプセルを通過するようにするか、または遠心力によりカプセルからこれらの穿孔を通して粉末が放出されるようにする必要がある。吸入後、空になったカプセルは再び吸入器から取り出さねばならない。ほとんどの場合、カプセルの挿入および取り出しのために吸入器の分解が必要であるが、この分解は一部の患者にとって操作が難しく、また負担となり得る。吸入粉末用の硬質ゼラチンカプセルを使用する際の他の欠点は、（ａ）周辺空気から取り込まれる湿気に対して防御が劣ること、（ｂ）カプセルが極端な相対湿度に事前に曝される結果として、開口または穿孔が断片化またはへこみを形成するという問題のあること、および（ｃ）カプセル断片を吸入する可能性のあること、である。さらに、多くのカプセル吸入器について、不完全排出が報告されている
【００２０】
一部のカプセル吸入器は、ＷＯ９２／０３１７５に記載されるように、個々のカプセルを受容チャンバーに移動させることのできるマガジンを有し、そこで穿孔と取り出しが行われる。他のカプセル吸入器は、薬用量排出用の空気流と同調させ得るカプセルチャンバーを備えた回転式マガジンを有する（例えば、ＷＯ９１／０２５５８およびＧＢ２２４２１３４）。それらはブリスター型吸入器に加えて、多回単位薬用量吸入器のタイプを包含し、これらはディスクまたはストリップ上への供給に際しての単位薬用量の数が限定されている。
【００２１】
ブリスター型吸入器はカプセル型吸入器よりも医薬のより良好な水分防御を提供する。粉末へのアクセスは、カバーならびにブリスターホイルを穿孔することにより、またはカバーホイルを剥がすことにより達成される。ディスクの代わりにブリスターストリップを使用するとき、薬用量の数を増やすことができるが、患者にとっては空のストリップを置き換える方が不便である。それ故、かかる装置は、しばしば、ストリップを輸送し、ブリスターポケットを開口するために使用される手段を包含して組み込まれた投与システムと共に使い捨てられる。
【００２２】
多回投与吸入器は予め測定した量の粉末製剤を含んではいない。それらは比較的大きな容器と患者が操作しなければならない薬用量測定要素から構成されている。該容器は粉末のバルクから個々の容量置換的に分離される複数の薬用量を保持する。種々の薬用量測定要素が存在し、例えば、回転可能膜（例えば、ＥＰ００６９７１５）またはディスク（例えば、ＧＢ２０４１７６３；ＥＰ０４２４７９０；ＤＥ４２３９４０２およびＥＰ０６７４５３３）、回転可能なシリンダー（例えば、ＥＰ０１６６２９４；ＧＢ２１６５１５９およびＷＯ９２／０９３２２）および回転可能な円錐台（例えば、ＷＯ９２／００７７１）であり、それらすべてが該容器からの粉末を充填しなければならない空洞を有する。他の多回投与装置は測定スライド（例えば、ＵＳ５２０１３０８およびＷＯ９７／００７０３）を有するか、または該容器から送達チャンバーもしくは空気導管に一定容量の粉末を移すための局所のもしくは周囲に凹所をもつ測定プランジャーを有する（例えば、ＥＰ０５０５３２１、ＷＯ９２／０４０６８およびＷＯ９２／０４９２８）。
【００２３】
再現性のある薬用量測定は、多回投与吸入装置についての主要な関心事の一つである。粉末製剤は、薬用量測定カップまたは空洞の充填が、ほとんどの場合に重力の影響下にあるため、良好かつ安定な流動性を示すものでなければならない。再装填単回投与および多回投与吸入器の場合、薬用量測定の精度および再現性は製造業者が保障し得る。他方、多回投与吸入器は相当多くの回数の薬用量を収容し、一方、薬用量の準備をする手作業の回数は一般に少ない。
【００２４】
多回投与装置における吸入気流は、しばしば薬用量測定空洞を垂直に横切るため、また多回投与吸入器の大きくて重い柔軟性のない測定システムがこの吸入気流により撹拌されないため、粉末の塊が空洞から簡単に混入し、排出の際にもその集塊は殆ど崩壊されない。
【００２５】
従って、個別の崩壊手段が必要である。しかし、実際のところ、それらが常に吸入器設計の一部である訳ではない。多回投与装置による多回数投与のために、空気導管内壁への粉末の付着および集塊の崩壊手段を最小としなければならず、および／またはこれらの部品の通常の清浄化が、装置中の残りの薬用量に影響を与えずに可能でなければならない。一部の多回投与吸入器は、処方された回数の薬用量を服用した後に、取り替え得る廃棄可能な薬物容器を有する（例えば、ＷＯ９７／０００７０３）。廃棄可能な薬物容器を有するかかる半永久的多回投与吸入器の場合、薬剤蓄積を防止するための条件がさらに厳密なものとなる。
【００２６】
好ましい態様において、アクリジニウムは、２００までの計量薬用量のアクリジニウムを取り外し不可能なカートリッジから送達する、呼吸駆動型多回投与乾燥粉末吸入器により投与する。この目的にとりわけ好ましい吸入装置は、ジェヌエア（Genuair；登録商標）（以前はノボライザー（Novolizer）ＳＤ２ＦＬとして知られていた）であるか、またはＷＯ９７／００７０３、ＷＯ０３／０００３２５もしくはＷＯ２００６／００８０２７（これらの開示は、引用により本明細書中に包含される。）に記載されたものである。ジェヌエア（Genuair；登録商標）は、H. Chrystyn et al. Int J Clin Pract, March 2012, 66, 3, 309-317；および、H. Magnussen et al. Respiratory Medicine (2009) 103, 1832-1837にも記載されている。アクリジニウムの投与に適する別の呼吸駆動型多回投与乾燥粉末吸入器は、ノボライザ（Novolizer（登録商標））であり、C. Fenton et al., Drugs 2003; 63 (22): 2437-2445；および、D. Kohler, Respiratory Medicine (2004) Supplement A, S17-S21に記載されている。
【００２７】
別の態様において、アクリジニウムは、ＷＯ２００５／１１３０４２またはＥＰ１２７００３４に記載される装置のような単回投与乾燥粉末吸入器によっても投与され得る。これらの装置は、低抵抗単位投与量形態吸入器（low resistance unit dosage form inhaler）である。乾燥粉末製剤の単位投与量形態は、典型的にゼラチン製または合成ポリマー、好ましくは、ヒプロメロースとしても公知のヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）製のカプセルである。ヒプロメロースカプセルは、好ましくはブリスター中に充填されている。該ブリスターは、好ましくは、患者がカプセルを破損せずにそこに格納されたカプセルを取り出すのを可能にし、製品の安定性を最適化する、ピールホイルブリスター（peel foil blister）である。
【００２８】
乾燥粉末吸入器による適用の外に、本発明の組成物は噴射ガスにより操作するエアロゾルにて、またはいわゆる噴霧器もしくはネブライザーにより投与することが可能であり、これにより薬理学的に活性な物質の溶液または懸濁液を、吸入可能な粒子のミストが生じるように、高圧下で噴霧することができる。
【００２９】
吸入投与のための医薬では、望ましくは、粒子径を制御する。気管支系へ吸入するための最適な粒子径は、通常、１〜１０μｍ、好ましくは、２〜５μｍである。２０μｍを超える径を有する粒子は、一般に、小気道に到達するように吸入するには大きすぎる。これらの粒子径を達成するためには、製造に際しての活性成分の粒子を常套の手段により、例えば、微粉化または超臨界液体技法によりサイズ縮小してもよい。所望の画分はエア分級または篩い分けにより分離し得る。好ましくは、この粒子は結晶である。
【００３０】
微粉化粉末による高い薬用量再現性を達成することは、それらの流動性が乏しく、極端に凝集性の傾向があるために困難である。乾燥粉末組成物の効率を改善するためには、粒子が吸入器中では大きくても、呼吸気道に放出されたときには、小さくあるべきである。従って、添加剤としては、例えばラクトースが一般に使用される。添加剤の粒子径は、本発明内では吸入される医薬よりも通常かなり大きい。添加剤がラクトースであるとき、典型的に、ラクトース粒子は、好ましくは、結晶性アルファ−ラクトース一水和物として、例えば、平均粒子径が２０−１０００μｍの範囲、好ましくは、９０−１５０μｍの範囲のものが存在し得る。中間の粒子径はおよそ平均に相当し、その直径は、粒子の５０質量％がより大きな相当直径（equivalent diameter）を有し、他の５０質量％がより小さな相当直径を有する。故に、平均の粒子径は、一般に、当技術分野においてｄ５０相当という。この前後の粒子径の分布は、流動性、かさ密度などに影響し得る。従って、粒子径を特性化するためには、他の相当直径が、ｄ５０に加えて、ｄ１０およびｄ９０などを使用し得る。ｄ１０は粒子の１０質量％がより小さい直径を有する場合の相当直径である（従って、残りの９０％はより粗い）。ｄ９０は粒子の９０質量％がより小さい直径を有する場合の相当直径である。一態様において、本発明の製剤にて使用するラクトース粒子は、９０−１６０μｍのｄ１０、１７０−２７０μｍのｄ５０、および２９０−４００μｍのｄ９０を有する。
【００３１】
本発明にて使用する好適なラクトース材料は市販されており、例えば、ＤＭＷインターナショナル（レスピトース（Respitose）ＧＲ−００１、レスピトースＳＶ−００１、レスピトースＳＶ−００３）；メッグル（Meggle）（カプスラック（Capsulac）６０、インハラック（Inhalac）７０、カプスラック６０ＩＮＨ）；およびボルキュロドーモ（Borculo Domo）（ラクトヘイル（Lactohale）１００−２００、ラクトヘイル２００−３００、およびラクトヘイル１００−３００）から入手可能である。
【００３２】
ラクトース粒子とアクリジニウムとの重量比は、使用する吸入装置によって変わるが、典型的には、例えば、５：１ないし１００：１、例えば、２５：１ないし７５：１であり、好ましくは２５：１ないし５０：１であり、より好ましくは３０：１ないし３５：１である。
【００３３】
好ましい態様において、アクリジニウムは、臭化アクリジニウムとラクトース、好ましくはアルファ−ラクトース一水和物とを混合した乾燥粉末製剤の形態で、乾燥粉末吸入器による投与に適するアクリジニウムとラクトースの重量比を１：２５ないし１：５０、好ましくは１：３０ないし１：３５として投与する。ここでは、アクリジニウム粒子は、直径２ないし５μｍ、例えば、直径が３μｍ未満の平均粒子径を有し、ラクトース粒子は９０−１６０μｍのｄ１０、１７０−２７０μｍのｄ５０、および２９０−４００μｍのｄ９０を有する。
【００３４】
付加的活性薬剤、例えば、β２−アゴニスト、ＰＤＥ  ＩＶインヒビター、コルチコステロイド、ロイコトリエンＤ４アンタゴニスト、ｅｇｆｒ−キナーゼのインヒビター、ｐ３８キナーゼインヒビターまたはＮＫ１受容体アゴニストなどを、本発明の方法および製剤に利用し得る。例えば、本発明は、さらに１種以上のかかる付加的活性剤の有効量を含有してなる本明細書に記載のアクリジニウム製剤、例えば、β２−アゴニストおよび／またはＰＤＥ  ＩＶインヒビターおよび／またはコルチコステロイドをさらに含有してなる製剤を提供する。本発明はまた、本明細書に上記の呼吸器系症状、例えば、喘息またはＣＯＰＤなどの処置方法であって、本明細書に記載のアクリジニウム製剤を投与することを含む方法、さらには１種以上のかかる付加的活性薬剤の有効量を同時に投与することを含む方法、例えば、さらにβ２−アゴニストおよび／またはＰＤＥ  ＩＶインヒビターおよび／またはコルチコステロイドの有効量を同時に投与することを含む方法を提供する。
【００３５】
本発明においてアクリジニウムと共に使用するのに適するβ２−アゴニストは、例えば、アルフォルモテロール（arformoterol）、バンブテロール（bambuterol）、ビトルテロール（bitolterol）、ブロキサテロール（broxaterol）、カルブテロール（carbuterol）、クレンブテロール（clenbuterol）、ドペキサミン（dopexamine）、フェノテロール（fenoterol）、フォルモテロール（formoterol）、ヘキソプレナリン（hexoprenaline）、イブテロール（ibuterol）、イソエタリン（isoetharine）、イソプレナリン（isoprenaline）、レボサルブタモール（levosalbutamol）、マブテロール（mabuterol）、メルアドリン（meluadrine）、メタプロテネロール（metaprotenerol）、ノロミロール（nolomirole）、オルシプレナリン（orciprenaline）、ピルブテロール（pirbuterol）、プロカテロール（procaterol）、レプロテロール（reproterol）、リトドリン（ritodrine）、リモテロール（rimoterol）、サルブタモール（salbutamol）、サルメファモール（salmefamol）、サルメテロール（salmeterol）、シベナデット（sibenadet）、ソテネロット（sotenerot）、スルホンテロール（sulfonterol）、テルブタリン（terbutaline）、チアラミド（tiaramide）、ツロブテロール（tulobuterol）、ＧＳＫ−５９７９０１、ミルベテロール（milveterol）、ＧＳＫ−６７８００７、ＧＳＫ−６４２４４４、ＧＳＫ−１５９８０２、ＨＯＫＵ−８１、アベジテロール（ＬＡＳ１００９７７）、ＫＵＬ−１２４８、カルモテロール（carmoterol）、インダカテロール（indacaterol）および５−［２−（５，６−ジエチルインダン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシエチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン、４−ヒドロキシ−７−［２−｛［２−｛［３−（２−フェニルエトキシ）プロピル］スルホニル｝エチル］アミノ｝エチル］−２（３Ｈ）−ベンゾチアゾロン、１−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−２−［４−（１−ベンゾイミダゾリル）−２−メチル−２−ブチルアミノ］エタノール、１−［３−（４−メトキシベンジルアミノ）−４−ヒドロキシフェニル］−２−［４−（１−ベンゾイミダゾリル）−２−メチル−２−ブチルアミノ］エタノール、１−［２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−イル］−２−［３−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−２−メチル−２−プロピルアミノ］エタノール、１−［２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−イル］−２−［３−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−２−プロピルアミノ］エタノール、１−［２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−イル］−２−［３−（４−ｎ−ブチルオキシフェニル）−２−メチル−２−プロピルアミノ］エタノール、１−［２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−イル］−２−｛４−［３−（４−メトキシフェニル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−２−メチル−２−ブチルアミノ｝エタノール、５−ヒドロキシ−８−（１−ヒドロキシ−２−イソプロピルアミノブチル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−（４Ｈ）−オン、１−（４−アミノ−３−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）エタノールおよび１−（４−エトキシカルボ���ルアミノ−３−シアノ−５−フルオロフェニル）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）エタノールであり、選択肢としてそれらのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、およびその混合物を包含し、また選択肢としてそれらの薬理学的に適合する酸付加塩を包含する。
【００３６】
本発明の組合せに使用するのに好ましいβ２−アゴニストは、アルフォルモテロール、バンブテロール、ビトルテロール、ブロキサテロール、カルブテロール、クレンブテロール、ドペキサミン、フェノテロール、フォルモテロール、ヘキソプレナリン、イブテロール、イソプレナリン、レボサルブタノール、マブテロール、メルアドリン、ノロミロール、オルシプレナリン、ピルブテロール、プロカテロール、（Ｒ，Ｒ）−フォルモテロール、レプロテロール、リトドリン、リモテロール、サルブタモール、サルメテロール、シベナデット、スルホンテロール、テルブタリン、ツロブテロール、ＧＳＫ−５９７９０１、ミルベテロール、アベジテロール（ＬＡＳ１００９７７）、ＫＵＬ−１２４８、カルモテロールおよびインダカテロールであり、選択肢としてそれらのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、およびその混合物を包含し、また選択肢としてそれらの薬理学的に適合する酸付加塩を包含する。
【００３７】
アクリジニウムは長期にわたり作用を示すので、長時間作用型のβ２−アゴニスト（ＬＡＢＡとしても知られる）と組み合わせるのが好ましい。従って、組合せ薬剤は１日１回または２回投与し得る。
【００３８】
特に好ましいＬＡＢＡは、フォルモテロール、サルメテロールおよびＧＳＫ−５９７９０１、ミルベテロール、ＬＡＳ１００９７７（５−（２−｛［６−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ）ヘキシル］アミノ｝−１（Ｒ）−ヒドロキシエチル）−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン）、ＫＵＬ−１２４８、カルモテロールおよびインダカテロールであり、選択肢としてそれらのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、およびその混合物を包含し、また選択肢としてそれらの薬理学的に適合する酸付加塩を包含する。より好ましいものは、サルメテロール、フォルモテロール、アベジテロール（ＬＡＳ１００９７７）およびインダカテロールである。さらにより好ましいものは、サルメテロール、フォルモテロール、およびＬＡＳ１００９７７（５−（２−｛［６−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ）ヘキシル］アミノ｝−１（Ｒ）−ヒドロキシエチル）−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン）であり、特に、キシナホ酸サルメテロールおよびフマル酸フォルモテロールおよびＬＡＳ１００９７７（５−（２−｛［６−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ）ヘキシル］アミノ｝−１（Ｒ）−ヒドロキシエチル）−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン）である。
【００３９】
例えば、本発明は、アクリジニウムを薬学的に許容される塩、例えば、臭化物塩、の乾燥粉末形態で、ラクトース粒子と混合して、フマル酸フォルモテロールと共に含有してなる吸入用医薬組成物であって、（ｉ）約３２２μｇのアクリジニウム遊離塩基に相当するアクリジニウムの送達薬用量および／または約１４０μｇの臭化アクリジニウムに相当する微粒子薬用量を、約５〜２５μｇの単回計量公称薬用量（例えば、６、８．５、１２、１８または２４μｇ、例えば、６または１２μｇ）のフマル酸フォルモテロールと共に含有してなるか、または（ｉｉ）約３２２μｇのアクリジニウム遊離塩基に相当するアクリジニウムの送達薬用量および／または約１４０μｇの臭化アクリジニウムに相当する微粒子薬用量を提供する目盛り付けした多回投与乾燥粉末吸入装置中に、約５〜２５μｇの計量公称薬用量（例えば、６、８．５、１２、１８または２４μｇ、例えば、６または１２μｇ）のフマル酸フォルモテロールと共に含有してなる医薬組成物を提供する。約６μｇのフマル酸フォルモテロールの計量公称薬用量は、典型的に、約４．５μｇのフマル酸フォルモテロールの送達薬用量に相当し、約１２μｇのフマル酸フォルモテロールの計量公称薬用量は、典型的に、約９μｇのフマル酸フォルモテロールの送達薬用量に相当する。
【００４０】
“約４．５μｇのフマル酸フォルモテロール”の送達薬用量とは、分配システムの標準的受容限界内の変動、例えば、２．９−６．１μｇのフマル酸フォルモテロール（±３５％、欧州および米国薬局方により定義された許容される変動）、または好ましくは３．３−５．６μｇのフマル酸フォルモテロール（±２５％、現在最も厳しい条件である吸入剤についての米国ＦＤＡ草案により許容される変動）、またはより好ましくは、３．８−５．２μｇのフマル酸フォルモテロール（±１５％、吸入剤および点鼻剤の製剤品質におけるＣＨＭＰガイドラインにより定義された許容される変動）、またはとりわけ４．０−５．０μｇのフマル酸フォルモテロール（または吸入器の計量投与精度内）の変動を前提とする４．５μｇのフマル酸フォルモテロールの目標薬用量を意味する。
【００４１】
“約９μｇのフマル酸フォルモテロール”の送達薬用量とは、分配システムの標準的受容限界内の変動、例えば、５．８−１２．２μｇのフマル酸フォルモテロール（±３５％、欧州および米国薬局方により定義された許容される変動）、または好ましくは６．７−１１．３μｇのフマル酸フォルモテロール（±２５％、現在最も厳しい条件である吸入剤についての米国ＦＤＡ草案により許容される変動）、またはより好ましくは、７．６−１０．３μｇのフマル酸フォルモテロール（±１５％、吸入剤および点鼻剤の製剤品質におけるＣＨＭＰガイドラインにより定義された許容される変動）、またはとりわけ８．１−９．９μｇのフマル酸フォルモテロール（または吸入器の計量投与精度内）の変動を前提とする９μｇのフマル酸フォルモテロールの目標薬用量を意味する。
【００４２】
特定の態様において、約６μｇのフマル酸フォルモテロールの計量公称薬用量は、典型的に、約５．８μｇのフマル酸フォルモテロールの送達薬用量に相当する。
【００４３】
“約５．８μｇのフマル酸フォルモテロール”の送達薬用量とは、分配システムの標準的受容限界内の変動、例えば、３．７−７．８μｇのフマル酸フォルモテロール（±３５％、欧州および米国薬局方により定義された許容される変動）、または好ましくは４．３−７．３μｇのフマル酸フォルモテロール（±２５％、現在最も厳しい条件である吸入剤についての米国ＦＤＡ草案により許容される変動）、またはより好ましくは、４．９−６．６μｇのフマル酸フォルモテロール（±１５％、吸入剤および点鼻剤の製剤品質におけるＣＨＭＰガイドラインにより定義された許容される変動）、またはとりわけ５．２−６．４μｇのフマル酸フォルモテロール（または吸入器の計量投与精度内）の変動を前提とする５．８μｇのフマル酸フォルモテロールの目標薬用量を意味する。
【００４４】
別の特定の態様において、約１２μｇのフマル酸フォルモテロールの計量公称薬用量は、典型的に、約１１．８μｇのフマル酸フォルモテロールの送達薬用量に相当する。
【００４５】
“約１１．８μｇのフマル酸フォルモテロール”の送達薬用量とは、分配システムの標準的受容限界内の変動、例えば、７．６−１５．９μｇのフマル酸フォルモテロール（±３５％、欧州および米国薬局方により定義された許容される変動）、または好ましくは８．８−１４．８μｇのフマル酸フォルモテロール（±２５％、現在最も厳しい条件である吸入剤についての米国ＦＤＡ草案により許容される変動）、またはより好ましくは、１０．０−１３．６μｇのフマル酸フォルモテロール（±１５％、吸入剤および点鼻剤の製剤品質におけるＣＨＭＰガイドラインにより定義された許容される変動）、またはとりわけ１０．６−１３．０μｇのフマル酸フォルモテロール（または吸入器の計量投与精度内）の変動を前提とする１１．８μｇのフマル酸フォルモテロールの目標薬用量を意味する。
【００４６】
別の特定の態様において、約１２μｇのフマル酸フォルモテロールの計量公称薬用量は、典型的に、約１２μｇのフマル酸フォルモテロールの送達薬用量に相当する。
【００４７】
“約１２μｇのフマル酸フォルモテロール”の送達薬用量とは、分配システムの標準的受容限界内の変動、例えば、７．８−１６．２μｇのフマル酸フォルモテロール（±３５％、欧州および米国薬局方により定義された許容される変動）、または好ましくは９．０−１５．０μｇのフマル酸フォルモテロール（±２５％、現在最も厳しい条件である吸入剤についての米国ＦＤＡ草案により許容される変動）、またはより好ましくは、１０．２−１３．８μｇのフマル酸フォルモテロール（±１５％、吸入剤および点鼻剤の製剤品質におけるＣＨＭＰガイドラインにより定義された許容される変動）、またはとりわけ１０．８−１３．２μｇのフマル酸フォルモテロール（または吸入器の計量投与精度内）の変動を前提とする１２μｇのフマル酸フォルモテロールの目標薬用量を意味する。
【００４８】
アクリジニウムおよびβ２−アゴニスト、例えば、フォルモテロールまたはアベジテロール（ＬＡＳ１００９７７）を含有してなる吸入用医薬組成物は、１日に１回以上投与し得る。好ましくは、１日１回または２回である。
【００４９】
本発明においてアクリジニウムと組み合わせ得る適切なＰＤＥ４インヒビターの例は、ジマレイン酸ベナフェントリン（benafentrine dimaleate）、エタゾラート（etazolate）、デンブフィリン（denbufylline）、ロリプラム（rolipram）、シパフィリン（cipamfylline）、ザルダベリン（zardaverine）、アロフィリン（arofylline）、フィラミナスト（filaminast）、チペルカスト（tipelukast）、トフィミラスト（tofimilast）、ピクラミラスト（piclamilast）、トラフェントリン（tolafentrine）、メソプラム（mesopram）、塩酸ドロタベリン（drotaverine hydrochloride）、リリミラスト（lirimilast）、ロフルミラスト（roflumilast）、シロミラスト（cilomilast）、オグレミラスト（oglemilast）、アプレミラスト（apremilast）、６−［２−（３，４−ジエトキシフェニル）チアゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸（テトミラスト；tetomilast）、（Ｒ）−（＋）−４−［２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−フェニルエチル］ピリジン（ＣＤＰ−８４０）、Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−ピリジニル）−２−［１−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−２−オキソアセトアミド（ＧＳＫ−８４２４７０）、９−（２−フルオロベンジル）−Ｎ６−メチル−２−（トリフルオロメチル）アデニン（ＮＣＳ−６１３）、Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−ピリジニル）−８−メトキシキノリン−５−カルボキサミド（Ｄ−４４１８）、Ｎ−［９−メチル−４−オキソ−１−フェニル−３，４，６，７−テトラヒドロピロロ［３，２，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３（Ｒ）−イル］ピリジン−４−カルボキサミド、３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシベンジル］−６−（エチルアミノ）−８−イソプロピル−３Ｈ−プリン塩酸塩（Ｖ−１１２９４Ａ）、６−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）フェニルスルホニル］−４−（３−メトキシフェニルアミノ）−８−メチルキノリン−３−カルボキサミド塩酸塩（ＧＳＫ−２５６０６６）、４−［６，７−ジエトキシ−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）ナフタレン−１−イル］−１−（２−メトキシエチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（Ｔ−４４０）、（−）−ｔｒａｎｓ−２−［３’−［３−（Ｎ−シクロプロピルカルバモイル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１−イル］−３−フルオロビフェニル−４−イル］シクロプロパンカルボン酸（ＭＫ−０８７３）、ＣＤＣ−８０１、ＵＫ−５００００１、ＢＬＸ−９１４、２−カルボメトキシ−４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オン、ｃｉｓ［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オール、５（Ｓ）−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−３（Ｓ）−（３−メチルベンジル）ピペリジン−２−オン（ＩＰＬ−４５５９０３）、ＯＮＯ−６１２６（Eur Respir J 2003, 22(Suppl. 45): Abst 2557）およびＰＣＴ特許出願番号ＷＯ０３／０９７６１３、ＷＯ２００４／０５８７２９、ＷＯ２００５／０４９５８１、ＷＯ２００５／１２３６９３およびＷＯ２００５／１２３６９２に特許請求されている化合物��ある。
【００５０】
本発明においてアクリジニウムと組み合わせ得る適切なコルチコステロイドおよびグルココルチコイドは、プレドニソロン、メチルプレドニソロン、デキサメタゾン、シペシル酸デキサメタゾン、ナフロコルト（naflocort）、デフラザコルト（deflazacort）、酢酸ハロプレドン（halopredone acetate）、ブデソニド（budesonide）、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ヒドロコルチゾン、トリアムシノロンアセトニド、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、ピバリン酸クロコルトロン、アセポン酸メチルプレドニソロン、パルミチン酸デキサメタゾン、チプレダン（tipredane）、アセポン酸ヒドロコルチゾン、プレドニカルバート（prednicarbate）、ジプロピオン酸アルクロメタゾン、プロピオン酸ブチキソコート（Butixocort propionate）、ＲＰＲ−１０６５４１、ハロメタゾン、スレプタン酸メチルプレドニソロン、フロ酸モメタゾン、リメキソロン（rimexolone）、ファルネシル酸プレドニソロン、シクレソニド、プロピオン酸デプロドン（deprodone propionate）、プロピオン酸フルチカゾン、フロ酸フルチカゾン、プロピオン酸ハロベタゾール（halobetasol propionate）、エタボン酸ロテプレドノール（loteprednol etabonate）、酪酸プロピオン酸ベタメタゾン、フルニソリド、プレドニソン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、トリアムシノロン、１７−吉草酸ベタメタゾン、ベタメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、２１−クロロ−１１ベータ−ヒドロキシ−１７アルファ−［２−（メチルスルファニル）アセトキシ］−４−プレグネン−３，２０−ジオン、デスイソブチリルシクレソニド、酢酸ヒドロコルチゾン、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、ＮＳ−１２６、リン酸プレドニソンナトリウム、酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン、メタスルホ安息香酸プレドニソロンナトリウム、およびプロピオン酸クロベタゾール、とりわけ、ブデソニドまたはモメタゾンである。
【００５１】
例えば、本発明は、アクリジニウムを薬学的に許容される塩、例えば、臭化物塩、の乾燥粉末形態で、薬学的に許容される担体、例えば、ラクトース粒子と混合して、フロ酸モメタゾンと共に含有してなる吸入用医薬組成物であって、（ｉ）約３２２μｇのアクリジニウム遊離塩基に相当する送達薬用量のアクリジニウムおよび／または約１４０μｇの臭化アクリジニウムに相当する微粒子薬用量のアクリジニウムを約１００〜９００μｇの単回計量公称薬用量（例えば、１００、１１０、２００、２２０、３００、３３０、４００、４４０、８００または８８０μｇ、例えば、２００〜４５０μｇ、例えば、２２０または４４０μｇ）のフロ酸モメタゾンと共に提供するか、または（ｉｉ）約３２２μｇのアクリジニウム遊離塩基に相当する送達薬用量のアクリジニウムおよび／または約１４０μｇの臭化アクリジニウムに相当する微粒子薬用量のアクリジニウムを提供するように目盛り付けした多回投与乾燥粉末吸入器中に、約１００〜９００μｇの計量公称薬用量（例えば、１００、１１０、２００、２２０、３００、３３０、４００、４４０、８００または８８０μｇ、例えば、２００−４５０μｇ、例えば、２２０または４４０μｇ）のフロ酸モメタゾンと共に含有してなる医薬組成物を提供する。
【００５２】
アクリジニウムおよびコルチコステロイド、例えば、フロ酸モメタゾンを含有してなる吸入用医薬組成物は、１日１回以上投与され得る。好ましくは、１日１回または２回である。
【００５３】
本発明はまた、アクリジニウム、上記のβ２−アゴニスト、および上記のコルチコステロイドを含有してなる医薬組成物を提供する。最も好ましいβ２−アゴニストは、アベジテロール（ＬＡＳ１００９７７）およびフォルモテロールから選択される。最も好ましいコルチコステロイドは、フロ酸モメタゾンである。これらの三重の併用剤は１日１回または２回の投与に適している。
【００５４】
以下の実施例は、本発明を十分に明確に、かつ完全に説明するために提供されるが、本明細書の上記の一部に記載の通り、その対象とする本質的な面に限定されることを意図するものではない。
【実施例】
【００５５】
実施例
実施例１
1.1  臭化アクリジニウムおよびラクトースを含む吸入用医薬組成物
臭化アクリジニウムと９０〜１６０μｍのｄ１０、１７０〜２７０μｍのｄ５０、および２９０〜４００μｍのｄ９０を有するアルファ−ラクトース一水和物を含む、８０ｋｇのバッチサイズの医薬組成物を製造した。
臭化アクリジニウム（２．４６２Ｋｇ）およびアルファ−ラクトース一水和物（７７．５３８Ｋｇ）をボーレンブレンダー中で混合し、該混合物を篩分機（Ｂｏｈｌｅ  ＢＴＳ）に通し、最後に、混合物をボーレンブレンダー中で混合した。
ジェヌエア（Genuair；登録商標）（H. Chrystyn et al. (2009)）カートリッジに該組成物を充填した。カートリッジを、３０または６０回分を提供できるように設定した。ジェヌエア（Genuair；登録商標）の１作動毎に、１３ｍｇ定量の上記の組成物が提供された。
【００５６】
1.2  送達薬用量の測定
1.1に記載の医薬組成物の送達薬用量（吸入により口腔内で利用可能な薬剤の量）の測定を、European Pharmacopoiea1 7th Edition (7.0), Chapter 2.9.18 および US Pharmacopoiea2 USP36-NF31, Chapter 601に基づき、“コレクションチューブ”装置(CT)を用いて行う。このため、ジェヌエア（Genuair；登録商標）吸入器は、アダプターを介してコレクションチューブに取り付けられ、ジェヌエア（Genuair；登録商標）吸入器の投与キーを押して放し、次いで、２Ｌまたは４Ｌの空気が、吸入器（吸入器を通る吸気流速は、４ＫＰａの圧力降下でおよそ６５Ｌ／分であった）およびコレクションチューブに吸い込まれる。その後、コレクションチューブに送達された吸入粉末を、溶媒を用いて抽出し、高速液体クロマトグラフィー装置(HPLC)を用いて分析する。
【００５７】
１作動（吸入）あたりの平均送達薬用量は、３２２μｇのアクリジニウム（アクリジニウム遊離アンモニウムカチオン）であって、それは３７５μｇの臭化アクリジニウムに相当する。吸入剤および点鼻剤の製剤品質におけるＣＨＭＰガイドライン（CHMP Guidline3 on the Pharmaceutical Quality of Inhalation and Nasal Products）により定義される許容される変動は、２７４−３７０μｇのアクリジニウム（アクリジニウム遊離アンモニウムカチオン）でって、それは、３１９−４３１μｇの臭化アクリジニウムに相当する。
【００５８】
1.3  微粒子薬用量（ＦＰＤ）の測定
吸入用粉末組成物の微粒子（ＦＰＤ＜５μｍ）の空気力学的評価試験をジェヌエア（Genuair；登録商標）吸入器にて行う。1.1に記載の医薬組成物の微粒子薬用量を、European Pharmacopoiea1 7th Edition (7.0), Chapter 2.9.18 および US Pharmacopoiea2 USP36-NF31, Chapter 601による微粒子の空気力学的評価の法則に基づき、改良型アンダーセン・カスケードインパクタ（modified Andersen Cascade Impactor (ACI)）をプレセパレーターを含む６０Ｌ／分設定で、ステージ−１、−０、およびステージ１−７（フィルターステージ）で用いる空気力学的影響分析を用いて、計算した。粒度分布測定器の各ステージにおける活性成分の含有量は、ＨＰＬＣにより決定する。
【００５９】
微粒子薬用量（ＦＰＤ＜５μｍ）は、European Pharmacopoiea1 7th Edition (7.0), Chapter 2.9.18 および US Pharmacopoiea2 USP36-NF31, Chapter 601に従い、投与毎の２点間補間により計算された。線形２点間補間を、５μｍマークを含む対応する有効カットオフ直径を有するステージ間で行う。
【００６０】
微粒子薬用量を得るため、データプロットラインが５μｍマークと交差する点での累積的パーセント値（ｙ値）を決定する。実測累積的パーセントを、ステージ−１〜ステージ７（フィルター）上の投与毎の活性成分の質量の和と乗じることで、微粒子薬用量（＜５μｍ、μｇ）が得られるはずである。
ＦＰＤ［μｇ］＝ｙＦＰＤ・Ｆ／１００％
ＦＰＤ＝投与毎の活性成分の微粒子薬用量＜５μｍ［μｇ］
ｙＦＰＤ＝線形２点間補間により評価される５μｍ粒子サイズでの質量の累積的パーセントのｙ値［％］
Ｆ＝投与毎のステージ−１〜ステージ７（フィルター）上の質量の和［μｇ］。
【００６１】
１作動（吸入）あたりの平均微粒子薬用量は、１２０μｇのアクリジニウム（アクリジニウム遊離アンモニウムカチオン）であり、１４０μｇの臭化アクリジニウムに相当した。許容される変動は、８６−１６３μｇのアクリジニウム（アクリジニウム遊離アンモニウムカチオン）であり、１００−１９０μｇの臭化アクリジニウムに相当した。
【００６２】
[1] United States Pharmacopeial Convention. Chapter 601. Aerosols, metered-dose inhalers, and dry powder inhalers. In: USP36-NF31. Rockville, MD: USP; 2013:242-262
[2] European Pharmacopeia. Section 2.9.18 - Preparations for inhalation: Aerodynamic assessment of fine particles, 7th Edition (7.0), Council of Europe, Strasbourg, 2010, pp 274-285
[3] Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP). Guideline on the Pharmaceutical Quality of Inhalation and Nasal Products. Doc. Ref. EMEA/CHMP/QWP/49313/2005 Corr, 2006。
【００６３】
本明細書に記載の医薬組成物の本質的な面を改変、変更、変化または修飾しない変更は、本発明の範囲内に包含される。
【国際調査報告】
2015517560.tif 000003
2015517560.tif 000004
2015517560.tif 000005