(57)【要約】  本発明は、抗生物質化合物の製造に有用な合成中間体である式Ｉの化合物（式中、Ｗは、Ｈ、Ｂｒ、Ｃｌ又はメチルである。）を製造するために好適な新規な方法に関する。【化１】2015518487.tif 000020【選択図】    なし
2015518487.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ−２の化合物の製造方法であって、
【化１】
2015518487.tif 000015
式Ｉ−１の化合物
【化２】
2015518487.tif 000016
を、硫酸の存在下において２０〜１００℃の温度でフッ素ガスと反応させる工程を有する、上記製造方法。
【請求項２】
前記反応が、少なくとも６０重量％の濃度の硫酸中で行われる、請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
前記反応が、少なくとも９５重量％の濃度の硫酸中で行われる、請求項１に記載の製造方法。
【請求項４】
前記反応が、フリットフィルターを通したフッ素を用いて行われる、請求項１〜３の１つに記載の製造方法。
【請求項５】
前記フリットフィルターが１０〜２５μｍの範囲の細孔径を有する、請求項４に記載の製造方法。
【請求項６】
式Ｉ−３の化合物の製造方法における、
【化３】
2015518487.tif 000017
（式中、ＸはＢｒ又はＣｌである。）請求項１〜５の１つに記載の製造方法の使用。
【請求項７】
ＸがＢｒである、請求項６に記載の使用。
【請求項８】
ＸがＣｌである、請求項６に記載の使用。
【請求項９】
式Ｉ−３の化合物の製造方法であって、
【化４】
2015518487.tif 000018
（式中、ＸはＢｒ又はＣｌである。）、下記の工程：
ａ）  請求項１〜５の１つに記載の製造方法を行う工程；及び
ｂ）  極性非プロトン性溶媒又は溶媒極性非プロトン性混合物中で、工程ａ）で得られた式Ｉ−２の化合物をトリブロモホスフィンと反応させるか、又は、任意で極性非プロトン性溶媒又は溶媒極性非プロトン性混合物中で、工程ａ）で得られた式Ｉ−２の化合物を塩化ホスホリルと反応させて、式Ｉ−３の化合物を得る工程、
を有する、上記製造方法。
【請求項１０】
工程ａ）で得られた式Ｉ−２の化合物をトリブロモホスフィンと反応させる、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
工程ａ）で得られた式Ｉ−２の化合物を塩化ホスホリルと反応させる、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
式Ｉ−４の化合物の製造方法における、
【化５】
2015518487.tif 000019
（式中、ＲはＨ又はメチルである。）請求項１〜５の１つに記載の製造方法の使用。
【請求項１３】
ＲがＨである、請求項１２に記載の使用。
【請求項１４】
Ｒがメチルである、請求項１２に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗生物質化合物、すなわち式Ｉ−３に対応する化合物の製造における有用な中間体である特定の公知のナフチリジン誘導体を製造するための新規な方法に関する。
【０００２】
【化１】
2015518487.tif 000003
式中、ＸはＢｒ又はＣｌである。
【背景技術】
【０００３】
ＸがＢｒである式Ｉ−３の化合物（以下、「式Ｉ−３ａの化合物」と記述する。）は、ＷＯ２００４／０５８１４４（実施例５３、中間体５３（ｇ））に開示されている。この化合物は、特に、ＷＯ２００４／０５８１４４、ＷＯ２００６／８１１７８、ＷＯ２００６／８１１７９、ＷＯ２００６／８１１８２、ＷＯ２００６／８１２６４、ＷＯ２００６／８１２８９又はＴ．Ｊ．Ｍｉｌｅｓら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．（２０１１）、２１、７４８９−７４９５に開示されているような抗生物質化合物の製造に使用できる。ＸがＣｌである式Ｉ−３の化合物（以下、「式Ｉ−３ｂの化合物」と記述する。）もまた、抗生物質化合物（ＷＯ２００６／１２５９７４、中間体４７の製造を参照されたい。）の製造における合成中間体として公知である。
【０００４】
式Ｉ−３の化合物は、式Ｉ−４の化合物等の抗生物質化合物の製造におけるさらなる有用な中間体を得るために使用できる。
【０００５】
【化２】
2015518487.tif 000004
式中、ＲはＨ又はメチルである（ＷＯ２００８／００９７００又はＷＯ２０１０／０６７３３２を参照されたい。）。
【０００６】
しかし、式Ｉ−３の化合物を製造するための公知の方法は大規模な製造に最適な方法とは言えない。これは、特に、合成経路が多くの工程を有すること、及び／又は高価な試薬あるいは反応条件の使用、及び／又は収率が中等度であることによる（例えば、ＷＯ２００４／０５８１４４又はＴ．Ｊ．Ｍｉｌｅｓら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅ
ｔｔ．（２０１１）、２１、７４８９−７４９５を参照されたい。）。
【発明の概要】
【０００７】
式Ｉ−３の化合物を得るための意外なほどに短く、効率的で、かつ選択的な製造経路が見いだされた。この合成経路は、フッ素ガス（Ｆ２）を用いた、式Ｉ−１の化合物の式Ｉ−２の化合物への直接的かつ選択的な変換に依拠する。次いで、式Ｉ−２の化合物は、当業者に周知の方法を用いて、所望の式Ｉ−３の化合物に変換することができる。
【化３】
2015518487.tif 000005
【化４】
2015518487.tif 000006
【０００８】
これまで、元素状フッ素ガス（Ｆ２）を用いた４−ヒドロキシピリジンのオルト−フッ素化については記述されていない。
【０００９】
フェノール誘導体の求電子オルトフッ素化についていくつかの方法が記述されている。これらの方法は、例えば：
−  フルオロオキシ硫酸セシウムの使用（Ｓ．Ｓｔａｖｂｅｒ及びＭ．Ｚｕｐａｎ、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．（１９８１）、４、１４８）；
−  Ｎ−フルオロトリメチルピリジニウムトリフラートの使用（Ｔ．Ｕｍｅｍｏｔｏら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．（１９８６）、２７、４４６５−４４６８）；
−  １−フルオロ−３，５−ジクロロピリジニウムトリフルオロメタンスルホネートの使用（Ｔ．Ｕｍｅｍｏｔｏら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９９０）、１１２、８５６３−８５７５）；又は
−  元素状フッ素ガスの使用（Ｓ．Ｍｉｓａｋｉ、Ｊ．Ｆｌｕｏｒｉｎｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９８１）、１７、１５９−１７２；又はＳ．Ｍｉｓａｋｉ、Ｊ．Ｆｌｕｏｒｉｎｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９８２）、２１、１９１−１９９；Ｒ．Ｃｈｉｒａｋａｌら、Ｊ．Ｆｌｕｏｒｉｎｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９８７）、３７、２６７−２７８）、
に依拠している。
【００１０】
ピリジン又はキノリン誘導体のフッ素化を行うための元素状フッ素ガスの使用も試みられたが、位置異性体の混合物をもたらすことはよく知られている（Ｍ．Ｖａｎ  ｄｅｒ  Ｐｕｙ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．（１９８７）、２８、２５５−２５８；Ｒ
．Ｄ．Ｃｈａｍｂｅｒｓら、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．１（１９９９）、８０３−８１０；Ｒ．Ｄ．Ｃｈａｍｂｅｒｓら、Ｊ．Ｆｌｕｏｒｉｎｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００２）、１１７、９９−１０１）。
【００１１】
しかしながら、意外にも、式Ｉ−１の化合物をフッ素ガスと特別な条件下で反応させることにより、選択的に式Ｉ−２の化合物を優れた収率でもたらすことが見いだされた。それに反し、特定のキノリン誘導体について、Ｒ．Ｄ．Ｃｈａｍｂｅｒｓらにより、Ｊ．Ｆｌｕｏｒｉｎｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００２）、１１７、９９−１０１中に記載された先行技術中の条件（濃硫酸中での０〜５℃の温度におけるフッ素との反応）を用いた場合には、式Ｉ−１の化合物のフッ素ガスとの反応はうまくいかない。この意外な知見は、有用な式Ｉ−３の化合物を得るための簡易な製造経路を開くものである。
【００１２】
以下に、本発明の種々の態様を記載する：
１）  本発明は、第一に、式Ｉ−２の化合物の製造方法に関し、
【化５】
2015518487.tif 000007
当該方法は、式Ｉ−１の化合物
【化６】
2015518487.tif 000008
を、硫酸の存在下において２０〜１００℃の温度でフッ素ガスと反応させる工程を有する。
【００１３】
２）  好ましくは、態様１）の方法の反応は４０〜９５℃の温度で行われる。
【００１４】
３）  より好ましくは、態様１）の方法の反応は６５〜９０℃の温度で（特に約８０℃の温度で）行われる。
【００１５】
４）  好ましくは、態様１）〜３）の方法の反応は、少なくとも６０重量％の濃度の硫酸中で行われる。
【００１６】
５）  より好ましくは、態様１）〜３）の方法の反応は、少なくとも９５重量％の濃度の（特に少なくとも９８重量％の濃度の）硫酸中で行われる。
【００１７】
６）  好ましい変形によれば、態様１）〜５）の方法の反応は、フリットフィルター（
ｆｒｉｔ  ｆｉｌｔｅｒ）を通したフッ素を用いて行われる。
【００１８】
７）  好ましくは、態様６）の方法で使用されるフリットフィルターは５〜５０μｍの範囲の細孔径を有する。
【００１９】
８）  より好ましくは、態様６）の方法で使用されるフリットフィルターは１０〜２５μｍの範囲の細孔径（特に約２０μｍの細孔径）を有する。
【００２０】
９）  好ましくは、態様１）〜８）のいずれかの方法で使用されるフッ素ガスは、不活性ガス又は不活性ガス混合物とフッ素のガス混合物の形態で提供される。
【００２１】
１０）  より好ましくは、態様１）〜８）のいずれかの方法で使用されるフッ素ガスは、フッ素ガスと窒素のガス混合物の形態で提供される。
【００２２】
１１）  好ましくは、態様９）又は１０）の方法で使用される、フッ素ガスの不活性ガス又は不活性ガス混合物とのガス混合物中のフッ素ガスの濃度は、ガス混合物の全体積に対して０．５〜５０体積％（特に、ガス混合物の全体積に対して１〜２０体積％）の範囲である。
【００２３】
１２）  より好ましくは、態様９）又は１０）の方法で使用される、フッ素ガスの不活性ガス又は不活性ガス混合物とのガス混合物中のフッ素ガスの濃度は、ガス混合物の全体積に対して５〜１５体積％の範囲（特に、ガス混合物の全体積に対して約１０体積％の量）である。
【００２４】
１３）  態様１）〜８）のいずれかの方法の特に好ましい副態様において、態様１）〜８）のいずれかの方法において使用されるフッ素ガスは、フッ素ガスの窒素とのガス混合物の形態で提供され、当該ガス混合物中のフッ素ガスの濃度は、ガス混合物の全体積に対して５〜１５体積％の範囲（特に、ガス混合物の全体積に対して約１０体積％の量）である。
【００２５】
１４）  さらに、態様１）〜１３）の方法の反応は、好ましくは、硫酸１ｌ当たり０．０１〜３モル、特に硫酸１ｌ当たり０．０１〜１モルの濃度の式Ｉ−２の化合物を含む硫酸中で行われる。
【００２６】
１５）  特に、態様１４）の方法の反応は、硫酸１ｌ当たり０．２〜１モルの濃度の式Ｉ−２の化合物を使用して（特に、硫酸１ｌ当たり約０．６モルの濃度の式Ｉ−２の化合物を使用して）行われる。
【００２７】
１６）  本発明はさらに、式Ｉ−３の化合物の製造方法における態様１）〜１５）の方法の使用に関する。
【化７】
2015518487.tif 000009
（式中、ＸはＢｒ又はＣｌである。）
【００２８】
１７）  態様１６）の変形によれば、ＸはＢｒである。
【００２９】
１８）  態様１６）の他の変形によれば、ＸはＣｌである。
【００３０】
１９）  本発明はさらに、式Ｉ−３の化合物の製造方法であって
【化８】
2015518487.tif 000010
（式中、ＸはＢｒ又はＣｌである。）、下記の工程：
ａ）  態様１）〜１５）の１つの方法を行う工程；及び
ｂ）  極性非プロトン性溶媒又は溶媒極性非プロトン性混合物中で、工程ａ）で得られた式Ｉ−２の化合物をトリブロモホスフィンと反応させるか、又は、任意で極性非プロトン性溶媒又は溶媒極性非プロトン性混合物中で、工程ａ）で得られた式Ｉ−２の化合物を塩化ホスホリルと反応させて、式Ｉ−３の化合物を得る工程、
を有する、上記製造方法に関する。
【００３１】
２０）  好ましくは、態様１９）の方法の工程ａ）の方法は、少なくとも９５重量％の濃度の硫酸を用いて、６５℃〜９０℃の温度で行われる。
【００３２】
２１）  より好ましくは、態様１９）の方法の工程ａ）の方法は、少なくとも９８重量％の濃度の硫酸を用いて、約８０℃の温度で行われる。
【００３３】
２２）  態様１９）〜２１）の変形の１つによれば、工程ａ）で得られた式Ｉ−２の化合物をトリブロモホスフィンと反応させ、式Ｉ−３ａの化合物が得られる。
【００３４】
２３）  好ましくは、態様２２）の方法の工程ｂ）の溶媒又は溶媒混合物は、ＤＭＦ、ジメチルアセタミド、ＮＭＰ、トルエン、ＤＣＭ又は後者の２若しくは３種以上の混合物を含み（特に、上記の選択肢のいずれかからなり）、特に態様２２）の方法の工程ｂ）の溶媒又は溶媒混合物は、ＤＭＦを含む（特にＤＭＦからなる）。
【００３５】
２４）  好ましくは、態様２２）又は２３）の方法において、工程ｂ）の反応は、５０℃と反応混合物の還流温度の間の温度で（特に、６５℃と反応混合物の還流温度の間の温度で）行われる。
【００３６】
２５）  態様２２）〜２４）のいずれかの方法の工程ｂ）は、好ましくは、式Ｉ−２の化合物の当量あたり１〜１．２当量のトリブロモホスフィンを使用して、特に式Ｉ−２の化合物の当量あたり１．０５〜１．１５当量のトリブロモホスフィンを使用して行われる。
【００３７】
２６）  好ましくは、態様２２）〜２５）の１つの方法の工程ｂ）の反応は、沸点が少
なくとも８０℃の（好ましくは、沸点が少なくとも１００℃の）溶媒又は溶媒混合物中で行われる。
【００３８】
２７）  態様１９）〜２１）の他の変形によれば、工程ａ）で得られた式Ｉ−２の化合物を塩化ホスホリルと反応させ、式Ｉ−３ｂの化合物が得られる。
【００３９】
２８）  好ましくは、態様２７）の方法において、その工程ｂ）の反応は０から３０℃の間の温度で（特に、４℃から２８℃の間の温度で）行われる。
【００４０】
２９）  態様２７）又は２８）の方法の工程ｂ）は、好ましくは、式Ｉ−２の化合物の当量あたり１．５〜２．５当量の塩化ホスホリルを使用して、特に式Ｉ−２の化合物の当量あたり１．８〜２．２当量の塩化ホスホリルを使用して行われる。
【００４１】
３０）  好ましくは、態様２７）〜２９）の１つの方法の工程ｂ）の溶媒又は溶媒混合物は、存在する場合には、ＤＭＦ、ジメチルアセタミド、ＮＭＰ、トルエン、ＤＣＭ又は後者の２若しくは３種以上の混合物を含み（特に、上記の選択肢のいずれかからなり）、特に、態様２７）〜２９）の１つの方法の工程ｂ）の溶媒又は溶媒混合物は、存在する場合には、ＤＭＦを含む（特にＤＭＦからなる）。
【００４２】
３１）  本発明のさらなる態様は、式Ｉ−４の化合物の製造方法における態様１）〜１５）の方法の使用に関する。
【化９】
2015518487.tif 000011
（式中、ＲはＨ又はメチルである。）
【００４３】
式Ｉ−２の化合物からの式Ｉ−４の化合物の製造は、当業者に公知の標準的な方法に従って行うことができる。例えば、態様２７）の方法は、式Ｉ−３ｂの化合物を得るために使用することができ；次いで、後者は、ＲがＨである式Ｉ−４の化合物（例えば、ＷＯ２００８／００９７００を参照されたい。）、又はＲがメチルである式Ｉ−４の化合物（例えば、ＷＯ２０１０／０６７３３２を参照されたい。）に変換することができる。
【００４４】
３２）  態様３１）の変形によれば、ＲはＨである。
【００４５】
３３）  態様３１）の他の変形によれば、Ｒはメチルである。
【００４６】
３４）  本発明のなおさらなる態様は、式Ｉ−４の化合物の製造方法における態様２７）〜３０）の１つ方法の使用に関する。
【化１０】
2015518487.tif 000012
（式中、ＲはＨ又はメチルである。）
【００４７】
３５）  態様３４）の変形によれば、ＲはＨである。
【００４８】
３６）  態様３４）の他の変形によれば、Ｒはメチルである。
【００４９】
従って、本発明は特に、態様１）、１６）、１９）、３１）及び３４）の１つに定義する製造方法及び使用、又はそのような製造方法及び使用であって、それぞれの従属関係に従って態様２）〜１５）、１７）、１８）、２０）〜３０）、３２）、３３）、３５）及び３６）のいずれか１つの特徴によってさらに限定される製造方法及び使用に関する。従って、特に上記の種々の態様の従属関係に基づいて、下記の製造方法及び使用の態様が可能であり、意図されており、そして個々の形態としてここに具体的に開示される：
１、２＋１、３＋１、４＋１、４＋２＋１、４＋３＋１、５＋１、５＋２＋１、５＋３＋１、６＋１、６＋２＋１、６＋３＋１、６＋４＋１、６＋４＋２＋１、６＋４＋３＋１、６＋５＋１、６＋５＋２＋１、６＋５＋３＋１、７＋６＋１、７＋６＋２＋１、７＋６＋３＋１、７＋６＋４＋１、７＋６＋４＋２＋１、７＋６＋４＋３＋１、７＋６＋５＋１、７＋６＋５＋２＋１、７＋６＋５＋３＋１、８＋６＋１、８＋６＋２＋１、８＋６＋３＋１、８＋６＋４＋１、８＋６＋４＋２＋１、８＋６＋４＋３＋１、８＋６＋５＋１、８＋６＋５＋２＋１、８＋６＋５＋３＋１、９＋１、９＋３＋１、９＋５＋１、９＋５＋２＋１、９＋５＋３＋１、９＋６＋１、９＋６＋２＋１、９＋６＋３＋１、９＋６＋４＋１、９＋６＋４＋２＋１、９＋６＋４＋３＋１、９＋６＋５＋１、９＋６＋５＋２＋１、９＋６＋５＋３＋１、１０＋１、１０＋３＋１、１０＋５＋１、１０＋５＋２＋１、１０＋５＋３＋１、１０＋６＋１、１０＋６＋２＋１、１０＋６＋３＋１、１０＋６＋４＋１、１０＋６＋４＋２＋１、１０＋６＋４＋３＋１、１０＋６＋５＋１、１０＋６＋５＋２＋１、１０＋６＋５＋３＋１、
１１＋９＋１、１１＋９＋３＋１、１１＋９＋５＋１、１１＋９＋５＋２＋１、１１＋９＋５＋３＋１、１１＋９＋６＋１、１１＋９＋６＋２＋１、１１＋９＋６＋３＋１、１１＋９＋６＋４＋１、１１＋９＋６＋４＋２＋１、１１＋９＋６＋４＋３＋１、１１＋９＋６＋５＋１、１１＋９＋６＋５＋２＋１、１１＋９＋６＋５＋３＋１、１１＋１０＋１、１１＋１０＋３＋１、１１＋１０＋５＋１、１１＋１０＋５＋２＋１、１１＋１０＋５＋３＋１、１１＋１０＋６＋１、１１＋１０＋６＋２＋１、１１＋１０＋６＋３＋１、１１＋１０＋６＋４＋１、１１＋１０＋６＋４＋２＋１、１１＋１０＋６＋４＋３＋１、１１＋１０＋６＋５＋１、１１＋１０＋６＋５＋２＋１、１１＋１０＋６＋５＋３＋１、１２＋９＋１、１２＋９＋３＋１、１２＋９＋５＋１、１２＋９＋５＋２＋１、１２＋９＋５＋３＋１、１２＋９＋６＋１、１２＋９＋６＋２＋１、１２＋９＋６＋３＋１、１２＋９＋６＋４＋１、１２＋９＋６＋４＋２＋１、１２＋９＋６＋４＋３＋１、１２＋９＋６＋５＋１、１２＋９＋６＋５＋２＋１、１２＋９＋６＋５＋３＋１、
１２＋１０＋１、１２＋１０＋３＋１、１２＋１０＋５＋１、１２＋１０＋５＋２＋１、１２＋１０＋５＋３＋１、１２＋１０＋６＋１、１２＋１０＋６＋２＋１、１２＋１０＋６＋３＋１、１２＋１０＋６＋４＋１、１２＋１０＋６＋４＋２＋１、１２＋１０＋６＋
４＋３＋１、１２＋１０＋６＋５＋１、１２＋１０＋６＋５＋２＋１、１２＋１０＋６＋５＋３＋１、１３＋１、１３＋３＋１、１３＋５＋１、１３＋５＋２＋１、１３＋５＋３＋１、
１３＋６＋１、１３＋６＋２＋１、１３＋６＋３＋１、１３＋６＋４＋１、１３＋６＋４＋２＋１、１３＋６＋４＋３＋１、１３＋６＋５＋１、１３＋６＋５＋２＋１、１３＋６＋５＋３＋１、１４＋１、１４＋３＋１、１４＋５＋１、１４＋５＋２＋１、１４＋５＋３＋１、１４＋６＋１、１４＋６＋２＋１、１４＋６＋３＋１、１４＋６＋４＋１、１４＋６＋４＋２＋１、１４＋６＋４＋３＋１、１４＋６＋５＋１、１４＋６＋５＋２＋１、１４＋６＋５＋３＋１、１５＋１４＋１、１５＋１４＋３＋１、１５＋１４＋５＋１、１５＋１４＋５＋２＋１、１５＋１４＋５＋３＋１、１５＋１４＋６＋１、１５＋１４＋６＋２＋１、１５＋１４＋６＋３＋１、１５＋１４＋６＋４＋１、１５＋１４＋６＋４＋２＋１、１５＋１４＋６＋４＋３＋１、１５＋１４＋６＋５＋１、１５＋１４＋６＋５＋２＋１、１５＋１４＋６＋５＋３＋１、
１６＋１、１６＋３＋１、１６＋５＋１、１６＋５＋２＋１、１６＋５＋３＋１、１６＋６＋１、１６＋６＋２＋１、１６＋６＋３＋１、１６＋６＋４＋１、１６＋６＋４＋２＋１、１６＋６＋４＋３＋１、１６＋６＋５＋１、１６＋６＋５＋２＋１、１６＋６＋５＋３＋１、１７＋１６＋１、１７＋１６＋３＋１、１７＋１６＋５＋１、１７＋１６＋５＋２＋１、１７＋１６＋５＋３＋１、１７＋１６＋６＋１、１７＋１６＋６＋２＋１、１７＋１６＋６＋３＋１、１７＋１６＋６＋４＋１、１７＋１６＋６＋４＋２＋１、１７＋１６＋６＋４＋３＋１、１７＋１６＋６＋５＋１、１７＋１６＋６＋５＋２＋１、１７＋１６＋６＋５＋３＋１、１８＋１６＋１、１８＋１６＋３＋１、１８＋１６＋５＋１、１８＋１６＋５＋２＋１、１８＋１６＋５＋３＋１、１８＋１６＋６＋１、１８＋１６＋６＋２＋１、１８＋１６＋６＋３＋１、１８＋１６＋６＋４＋１、１８＋１６＋６＋４＋２＋１、１８＋１６＋６＋４＋３＋１、１８＋１６＋６＋５＋１、１８＋１６＋６＋５＋２＋１、１８＋１６＋６＋５＋３＋１、
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３１＋１２＋１０＋１、３１＋１２＋１０＋３＋１、３１＋１２＋１０＋５＋１、３１＋１２＋１０＋５＋２＋１、３１＋１２＋１０＋５＋３＋１、３１＋１２＋１０＋６＋１、３１＋１２＋１０＋６＋２＋１、３１＋１２＋１０＋６＋３＋１、３１＋１２＋１０＋６＋４＋１、３１＋１２＋１０＋６＋４＋２＋１、３１＋１２＋１０＋６＋４＋３＋１、３１＋１２＋１０＋６＋５＋１、３１＋１２＋１０＋６＋５＋２＋１、３１＋１２＋１０＋６＋５＋３＋１、３１＋１３＋１、３１＋１３＋３＋１、３１＋１３＋５＋１、３１＋１３＋５＋２＋１、３１＋１３＋５＋３＋１、３１＋１３＋６＋１、３１＋１３＋６＋２＋１、３１＋１３＋６＋３＋１、３１＋１３＋６＋４＋１、３１＋１３＋６＋４＋２＋１、３１＋１３＋６＋４＋３＋１、３１＋１３＋６＋５＋１、３１＋１３＋６＋５＋２＋１、３１＋１３＋６＋５＋３＋１、３１＋１４＋１、３１＋１４＋３＋１、３１＋１４＋５＋１、３１＋１４＋５＋２＋１、３１＋１４＋５＋３＋１、３１＋１４＋６＋１、３１＋１４＋６＋２＋１、３１＋１４＋６＋３＋１、３１＋１４＋６＋４＋１、３１＋１４＋６＋４＋２＋１、３１＋１４＋６＋４＋３＋１、３１＋１４＋６＋５＋１、３１＋１４＋６＋５＋２＋１、３１＋１４＋６＋５＋３＋１、３１＋１５＋１４＋１、３１＋１５＋１４＋３＋１、３１＋１５＋１４＋５＋１、３１＋１５＋１４＋５＋２＋１、３１＋１５＋１４＋５＋３＋１、３１＋１５＋１４＋６＋１、３１＋１５＋１４＋６＋２＋１、３１＋１５＋１４＋６＋３＋１、３１＋１５＋１４＋６＋４＋１、３１＋１５＋１４＋６＋４＋２＋１、３１＋１５＋１４＋６＋４＋３＋１、３１＋１５＋１４＋６＋５＋１、３１＋１５＋１４＋６＋５＋２＋１、３１＋１５＋１４＋６＋５＋３＋１、
３２＋３１＋１、３２＋３１＋２＋１、３２＋３１＋３＋１、３２＋３１＋４＋１、３２＋３１＋４＋２＋１、３２＋３１＋４＋３＋１、３２＋３１＋５＋１、３２＋３１＋５＋
２＋１、３２＋３１＋５＋３＋１、３２＋３１＋６＋１、３２＋３１＋６＋２＋１、３２＋３１＋６＋３＋１、３２＋３１＋６＋４＋１、３２＋３１＋６＋４＋２＋１、３２＋３１＋６＋４＋３＋１、３２＋３１＋６＋５＋１、３２＋３１＋６＋５＋２＋１、３２＋３１＋６＋５＋３＋１、３２＋３１＋７＋６＋１、３２＋３１＋７＋６＋２＋１、３２＋３１＋７＋６＋３＋１、３２＋３１＋７＋６＋４＋１、３２＋３１＋７＋６＋４＋２＋１、３２＋３１＋７＋６＋４＋３＋１、３２＋３１＋７＋６＋５＋１、３２＋３１＋７＋６＋５＋２＋１、３２＋３１＋７＋６＋５＋３＋１、３２＋３１＋８＋６＋１、３２＋３１＋８＋６＋２＋１、３２＋３１＋８＋６＋３＋１、３２＋３１＋８＋６＋４＋１、３２＋３１＋８＋６＋４＋２＋１、３２＋３１＋８＋６＋４＋３＋１、３２＋３１＋８＋６＋５＋１、３２＋３１＋８＋６＋５＋２＋１、３２＋３１＋８＋６＋５＋３＋１、３２＋３１＋９＋１、３２＋３１＋９＋３＋１、３２＋３１＋９＋５＋１、３２＋３１＋９＋５＋２＋１、３２＋３１＋９＋５＋３＋１、３２＋３１＋９＋６＋１、３２＋３１＋９＋６＋２＋１、３２＋３１＋９＋６＋３＋１、３２＋３１＋９＋６＋４＋１、３２＋３１＋９＋６＋４＋２＋１、３２＋３１＋９＋６＋４＋３＋１、３２＋３１＋９＋６＋５＋１、３２＋３１＋９＋６＋５＋２＋１、３２＋３１＋９＋６＋５＋３＋１、
３２＋３１＋１０＋１、３２＋３１＋１０＋３＋１、３２＋３１＋１０＋５＋１、３２＋３１＋１０＋５＋２＋１、３２＋３１＋１０＋５＋３＋１、３２＋３１＋１０＋６＋１、３２＋３１＋１０＋６＋２＋１、３２＋３１＋１０＋６＋３＋１、３２＋３１＋１０＋６＋４＋１、３２＋３１＋１０＋６＋４＋２＋１、３２＋３１＋１０＋６＋４＋３＋１、３２＋３１＋１０＋６＋５＋１、３２＋３１＋１０＋６＋５＋２＋１、３２＋３１＋１０＋６＋５＋３＋１、３２＋３１＋１１＋９＋１、３２＋３１＋１１＋９＋３＋１、３２＋３１＋１１＋９＋５＋１、３２＋３１＋１１＋９＋５＋２＋１、３２＋３１＋１１＋９＋５＋３＋１、３２＋３１＋１１＋９＋６＋１、３２＋３１＋１１＋９＋６＋２＋１、３２＋３１＋１１＋９＋６＋３＋１、３２＋３１＋１１＋９＋６＋４＋１、３２＋３１＋１１＋９＋６＋４＋２＋１、３２＋３１＋１１＋９＋６＋４＋３＋１、３２＋３１＋１１＋９＋６＋５＋１、３２＋３１＋１１＋９＋６＋５＋２＋１、３２＋３１＋１１＋９＋６＋５＋３＋１、
３２＋３１＋１１＋１０＋１、３２＋３１＋１１＋１０＋３＋１、３２＋３１＋１１＋１０＋５＋１、３２＋３１＋１１＋１０＋５＋２＋１、３２＋３１＋１１＋１０＋５＋３＋１、３２＋３１＋１１＋１０＋６＋１、３２＋３１＋１１＋１０＋６＋２＋１、３２＋３１＋１１＋１０＋６＋３＋１、３２＋３１＋１１＋１０＋６＋４＋１、３２＋３１＋１１＋１０＋６＋４＋２＋１、３２＋３１＋１１＋１０＋６＋４＋３＋１、３２＋３１＋１１＋１０＋６＋５＋１、３２＋３１＋１１＋１０＋６＋５＋２＋１、３２＋３１＋１１＋１０＋６＋５＋３＋１、３２＋３１＋１２＋９＋１、３２＋３１＋１２＋９＋３＋１、３２＋３１＋１２＋９＋５＋１、３２＋３１＋１２＋９＋５＋２＋１、３２＋３１＋１２＋９＋５＋３＋１、３２＋３１＋１２＋９＋６＋１、３２＋３１＋１２＋９＋６＋２＋１、３２＋３１＋１２＋９＋６＋３＋１、３２＋３１＋１２＋９＋６＋４＋１、３２＋３１＋１２＋９＋６＋４＋２＋１、３２＋３１＋１２＋９＋６＋４＋３＋１、３２＋３１＋１２＋９＋６＋５＋１、３２＋３１＋１２＋９＋６＋５＋２＋１、３２＋３１＋１２＋９＋６＋５＋３＋１、
３２＋３１＋１２＋１０＋１、３２＋３１＋１２＋１０＋３＋１、３２＋３１＋１２＋１０＋５＋１、３２＋３１＋１２＋１０＋５＋２＋１、３２＋３１＋１２＋１０＋５＋３＋１、３２＋３１＋１２＋１０＋６＋１、３２＋３１＋１２＋１０＋６＋２＋１、３２＋３１＋１２＋１０＋６＋３＋１、３２＋３１＋１２＋１０＋６＋４＋１、３２＋３１＋１２＋１０＋６＋４＋２＋１、３２＋３１＋１２＋１０＋６＋４＋３＋１、３２＋３１＋１２＋１０＋６＋５＋１、３２＋３１＋１２＋１０＋６＋５＋２＋１、３２＋３１＋１２＋１０＋６＋５＋３＋１、３２＋３１＋１３＋１、３２＋３１＋１３＋３＋１、３２＋３１＋１３＋５＋１、３２＋３１＋１３＋５＋２＋１、３２＋３１＋１３＋５＋３＋１、３２＋３１＋１３＋６＋１、３２＋３１＋１３＋６＋２＋１、３２＋３１＋１３＋６＋３＋１、３２＋３１＋１３＋６＋４＋１、３２＋３１＋１３＋６＋４＋２＋１、３２＋３１＋１３
＋６＋４＋３＋１、３２＋３１＋１３＋６＋５＋１、３２＋３１＋１３＋６＋５＋２＋１、３２＋３１＋１３＋６＋５＋３＋１、
３２＋３１＋１４＋１、３２＋３１＋１４＋３＋１、３２＋３１＋１４＋５＋１、３２＋３１＋１４＋５＋２＋１、３２＋３１＋１４＋５＋３＋１、３２＋３１＋１４＋６＋１、３２＋３１＋１４＋６＋２＋１、３２＋３１＋１４＋６＋３＋１、３２＋３１＋１４＋６＋４＋１、３２＋３１＋１４＋６＋４＋２＋１、３２＋３１＋１４＋６＋４＋３＋１、３２＋３１＋１４＋６＋５＋１、３２＋３１＋１４＋６＋５＋２＋１、３２＋３１＋１４＋６＋５＋３＋１、３２＋３１＋１５＋１４＋１、３２＋３１＋１５＋１４＋３＋１、３２＋３１＋１５＋１４＋５＋１、３２＋３１＋１５＋１４＋５＋２＋１、３２＋３１＋１５＋１４＋５＋３＋１、３２＋３１＋１５＋１４＋６＋１、３２＋３１＋１５＋１４＋６＋２＋１、３２＋３１＋１５＋１４＋６＋３＋１、３２＋３１＋１５＋１４＋６＋４＋１、３２＋３１＋１５＋１４＋６＋４＋２＋１、３２＋３１＋１５＋１４＋６＋４＋３＋１、３２＋３１＋１５＋１４＋６＋５＋１、３２＋３１＋１５＋１４＋６＋５＋２＋１、３２＋３１＋１５＋１４＋６＋５＋３＋１、
３３＋３１＋１、３３＋３１＋２＋１、３３＋３１＋３＋１、３３＋３１＋４＋１、３３＋３１＋４＋２＋１、３３＋３１＋４＋３＋１、３３＋３１＋５＋１、３３＋３１＋５＋２＋１、３３＋３１＋５＋３＋１、３３＋３１＋６＋１、３３＋３１＋６＋２＋１、３３＋３１＋６＋３＋１、３３＋３１＋６＋４＋１、３３＋３１＋６＋４＋２＋１、３３＋３１＋６＋４＋３＋１、３３＋３１＋６＋５＋１、３３＋３１＋６＋５＋２＋１、３３＋３１＋６＋５＋３＋１、３３＋３１＋７＋６＋１、３３＋３１＋７＋６＋２＋１、３３＋３１＋７＋６＋３＋１、３３＋３１＋７＋６＋４＋１、３３＋３１＋７＋６＋４＋２＋１、３３＋３１＋７＋６＋４＋３＋１、３３＋３１＋７＋６＋５＋１、３３＋３１＋７＋６＋５＋２＋１、３３＋３１＋７＋６＋５＋３＋１、３３＋３１＋８＋６＋１、３３＋３１＋８＋６＋２＋１、３３＋３１＋８＋６＋３＋１、３３＋３１＋８＋６＋４＋１、３３＋３１＋８＋６＋４＋２＋１、３３＋３１＋８＋６＋４＋３＋１、３３＋３１＋８＋６＋５＋１、３３＋３１＋８＋６＋５＋２＋１、３３＋３１＋８＋６＋５＋３＋１、３３＋３１＋９＋１、３３＋３１＋９＋３＋１、３３＋３１＋９＋５＋１、３３＋３１＋９＋５＋２＋１、３３＋３１＋９＋５＋３＋１、３３＋３１＋９＋６＋１、３３＋３１＋９＋６＋２＋１、３３＋３１＋９＋６＋３＋１、３３＋３１＋９＋６＋４＋１、３３＋３１＋９＋６＋４＋２＋１、３３＋３１＋９＋６＋４＋３＋１、３３＋３１＋９＋６＋５＋１、３３＋３１＋９＋６＋５＋２＋１、３３＋３１＋９＋６＋５＋３＋１、
３３＋３１＋１０＋１、３３＋３１＋１０＋３＋１、３３＋３１＋１０＋５＋１、３３＋３１＋１０＋５＋２＋１、３３＋３１＋１０＋５＋３＋１、３３＋３１＋１０＋６＋１、３３＋３１＋１０＋６＋２＋１、３３＋３１＋１０＋６＋３＋１、３３＋３１＋１０＋６＋４＋１、３３＋３１＋１０＋６＋４＋２＋１、３３＋３１＋１０＋６＋４＋３＋１、３３＋３１＋１０＋６＋５＋１、３３＋３１＋１０＋６＋５＋２＋１、３３＋３１＋１０＋６＋５＋３＋１、３３＋３１＋１１＋９＋１、３３＋３１＋１１＋９＋３＋１、３３＋３１＋１１＋９＋５＋１、３３＋３１＋１１＋９＋５＋２＋１、３３＋３１＋１１＋９＋５＋３＋１、３３＋３１＋１１＋９＋６＋１、３３＋３１＋１１＋９＋６＋２＋１、３３＋３１＋１１＋９＋６＋３＋１、３３＋３１＋１１＋９＋６＋４＋１、３３＋３１＋１１＋９＋６＋４＋２＋１、３３＋３１＋１１＋９＋６＋４＋３＋１、３３＋３１＋１１＋９＋６＋５＋１、３３＋３１＋１１＋９＋６＋５＋２＋１、３３＋３１＋１１＋９＋６＋５＋３＋１、３３＋３１＋１１＋１０＋１、３３＋３１＋１１＋１０＋３＋１、３３＋３１＋１１＋１０＋５＋１、３３＋３１＋１１＋１０＋５＋２＋１、３３＋３１＋１１＋１０＋５＋３＋１、３３＋３１＋１１＋１０＋６＋１、３３＋３１＋１１＋１０＋６＋２＋１、３３＋３１＋１１＋１０＋６＋３＋１、３３＋３１＋１１＋１０＋６＋４＋１、３３＋３１＋１１＋１０＋６＋４＋２＋１、３３＋３１＋１１＋１０＋６＋４＋３＋１、３３＋３１＋１１＋１０＋６＋５＋１、３３＋３１＋１１＋１０＋６＋５＋２＋１、３３＋３１＋１１＋１０＋６＋５＋３＋１、
３３＋３１＋１２＋９＋１、３３＋３１＋１２＋９＋３＋１、３３＋３１＋１２＋９＋５
＋１、３３＋３１＋１２＋９＋５＋２＋１、３３＋３１＋１２＋９＋５＋３＋１、３３＋３１＋１２＋９＋６＋１、３３＋３１＋１２＋９＋６＋２＋１、３３＋３１＋１２＋９＋６＋３＋１、３３＋３１＋１２＋９＋６＋４＋１、３３＋３１＋１２＋９＋６＋４＋２＋１、３３＋３１＋１２＋９＋６＋４＋３＋１、３３＋３１＋１２＋９＋６＋５＋１、３３＋３１＋１２＋９＋６＋５＋２＋１、３３＋３１＋１２＋９＋６＋５＋３＋１、３３＋３１＋１２＋１０＋１、３３＋３１＋１２＋１０＋３＋１、３３＋３１＋１２＋１０＋５＋１、３３＋３１＋１２＋１０＋５＋２＋１、３３＋３１＋１２＋１０＋５＋３＋１、３３＋３１＋１２＋１０＋６＋１、３３＋３１＋１２＋１０＋６＋２＋１、３３＋３１＋１２＋１０＋６＋３＋１、３３＋３１＋１２＋１０＋６＋４＋１、３３＋３１＋１２＋１０＋６＋４＋２＋１、３３＋３１＋１２＋１０＋６＋４＋３＋１、３３＋３１＋１２＋１０＋６＋５＋１、３３＋３１＋１２＋１０＋６＋５＋２＋１、３３＋３１＋１２＋１０＋６＋５＋３＋１、３３＋３１＋１３＋１、３３＋３１＋１３＋３＋１、３３＋３１＋１３＋５＋１、３３＋３１＋１３＋５＋２＋１、３３＋３１＋１３＋５＋３＋１、３３＋３１＋１３＋６＋１、３３＋３１＋１３＋６＋２＋１、３３＋３１＋１３＋６＋３＋１、３３＋３１＋１３＋６＋４＋１、３３＋３１＋１３＋６＋４＋２＋１、３３＋３１＋１３＋６＋４＋３＋１、３３＋３１＋１３＋６＋５＋１、３３＋３１＋１３＋６＋５＋２＋１、３３＋３１＋１３＋６＋５＋３＋１、
３３＋３１＋１４＋１、３３＋３１＋１４＋３＋１、３３＋３１＋１４＋５＋１、３３＋３１＋１４＋５＋２＋１、３３＋３１＋１４＋５＋３＋１、３３＋３１＋１４＋６＋１、３３＋３１＋１４＋６＋２＋１、３３＋３１＋１４＋６＋３＋１、３３＋３１＋１４＋６＋４＋１、３３＋３１＋１４＋６＋４＋２＋１、３３＋３１＋１４＋６＋４＋３＋１、３３＋３１＋１４＋６＋５＋１、３３＋３１＋１４＋６＋５＋２＋１、３３＋３１＋１４＋６＋５＋３＋１、３３＋３１＋１５＋１４＋１、３３＋３１＋１５＋１４＋３＋１、３３＋３１＋１５＋１４＋５＋１、３３＋３１＋１５＋１４＋５＋２＋１、３３＋３１＋１５＋１４＋５＋３＋１、３３＋３１＋１５＋１４＋６＋１、３３＋３１＋１５＋１４＋６＋２＋１、３３＋３１＋１５＋１４＋６＋３＋１、３３＋３１＋１５＋１４＋６＋４＋１、３３＋３１＋１５＋１４＋６＋４＋２＋１、３３＋３１＋１５＋１４＋６＋４＋３＋１、３３＋３１＋１５＋１４＋６＋５＋１、３３＋３１＋１５＋１４＋６＋５＋２＋１、３３＋３１＋１５＋１４＋６＋５＋３＋１、３４、３５＋３４及び３６＋３４。
【００５０】
上記の表中、数字は上記の番号に応じた態様を意味し、「＋」は他の態様への従属関係を表す。種々の態様は読点により個々に分けられている。換言すると、例えば「５＋３＋１」は、態様５）であって、態様３）に従属し、態様１）に従属することを意味し、すなわち、態様「５＋３＋１」は、態様３）及び５）の特徴によりさらに限定された態様１）の化合物に相当する。同様に、「１１＋９＋５＋１」は、態様９）及び５）に（必要であれば変更を加えて）従属し、また態様１）に従属する態様１１）を意味し、すなわち、態様「１１＋９＋５＋１」は、態様５）の特徴によりさらに限定され、また態様９）及び１１）の特徴によりさらに限定された、態様１）に相当する。
【００５１】
本明細書中で使用する略語及び用語
略語
明細書及び実施例を通して以下の略語が使われる：
Ａｃ                アセチル
ａｑ．              水溶液
ＣＨｅｘ            シクロヘキサン
ｃｏｎｃ．          濃縮した
ＤＣＭ              ジクロロメタン
ＤＭＡＣ            ジメチルアセタミド
ＤＭＥ              １，２−ジメトキシエタン
ＤＭＦ              ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ            ジメチルスルホキシド
ｄ６−ＤＭＳＯ      過重水素化（ｐｅｒｄｅｕｔｅｒａｔｅｄ）ジメチルスルホキシドＥＡ                酢酸エチル
ｅｑ．              当量
Ｈｅｐｔ            ヘプタン
Ｈｅｘ              ヘキサン
ＩＰＣ              インプロセス制御
ｉＰｒＯＡｃ        酢酸イソプロピル
ＬＣ−ＭＳ          液体クロマトグラフィー−質量分析
ＭＳ                質量分析法
ＭｅＣＨｅｘ        メチルシクロヘキサン
ＭｅＣＮ            アセトニトリル
ＭｅＯＨ            メタノール
ＮＭＰ              Ｎ−メチルピロリドン
％ａ／ａ            面積比による百分率
ｒｔ                室温
ＴＢＭＥ            ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル
ＴＦＡ              トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ              テトラヒドロフラン
ｔＲ                保持時間
【００５２】
本明細書中で使用する特定の用語の定義：
以下の段落は、本発明の化合物の種々の化学的部分並びに本明細書中で使用する他の特定の用語の定義を与えるものであり、他の表現によりなされた定義が、より広い又はより狭い定義を与えない限り、当該定義は、本明細書及び請求項を通じて一律に適用される：
「硫酸」なる表現は、Ｈ２ＳＯ４と水の混合物を意味し、ＳＯ３を含んでもよい。好ましくは、硫酸は、少なくとも９５重量％の濃度の硫酸、特に、少なくとも９８重量％の濃度の硫酸である。
【００５３】
「不活性ガス」なる表現は、窒素、ヘリウム及びアルゴンから選択されるガスを意味する（窒素が好ましい。）。
【００５４】
「不活性ガス混合物」なる表現は、上記の不活性ガスから選択される２又は３種以上のガスの混合物を意味する。
【００５５】
「極性非プロトン性溶媒」なる表現は、水素結合を示さず、酸性水素を有さないが、イオンを安定化することができる溶媒を意味する。極性非プロトン性溶媒の代表的な例には、ＤＣＭ、ＭｅＣＮ、ＥＡ、ｉＰｒＯＡｃ、ＴＨＦ、２−メチル−テトラヒドロフラン、ＤＭＡＣ、ＤＭＥ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ジオキサン、ジエチルエーテル、ＮＭＰ、ＴＢＭＥ又はシクロペンチルメチルエーテルが含まれる。
【００５６】
「溶媒極性非プロトン性混合物」なる表現は、少なくとも１種の前記の極性非プロトン性溶媒及び少なくとももう１種の（極性又は非極性のいずれであってもよい）非プロトン性溶媒を含む溶媒混合物を意味する。溶媒極性非プロトン性混合物の代表的な例には、ＤＣＭ、ＭｅＣＮ、ＥＡ、ｉＰｒＯＡｃ、ＴＨＦ、２−メチル−テトラヒドロフラン、ＤＭＡＣ、ＤＭＥ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ジオキサン、ジエチルエーテル、ＮＭＰ、ＴＢＭＥ及びシクロペンチルメチルエーテルからなる群より選択される２種の溶媒の混合物；トルエンと、ＤＣＭ、ＭｅＣＮ、ＥＡ、ｉＰｒＯＡｃ、ＴＨＦ、２−メチル−テトラヒドロフラン、ＤＭＡＣ、ＤＭＥ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ジオキサン、ジエチルエーテル、ＮＭＰ、ＴＢＭＥ又はシクロペンチルメチルエーテルの１又は２種以上との混合物；Ｈｅｘと、ＤＣ
Ｍ、ＭｅＣＮ、ＥＡ、ｉＰｒＯＡｃ、ＴＨＦ、２−メチル−テトラヒドロフラン、ＤＭＡＣ、ＤＭＥ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ジオキサン、ジエチルエーテル、ＴＢＭＥ又はシクロペンチルメチルエーテルの１又は２種以上との混合物；Ｈｅｐｔと、ＤＣＭ、ＭｅＣＮ、ＥＡ、ｉＰｒＯＡｃ、ＴＨＦ、２−メチル−テトラヒドロフラン、ＤＭＡＣ、ＤＭＥ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ジオキサン、ジエチルエーテル、ＴＢＭＥ又はシクロペンチルメチルエーテルの１又は２種以上との混合物；並びにトルエンと、Ｈｅｘ、ＣＨｅｘ、ＭｅＣＨｅｘ又はＨｅｐｔと、ＤＣＭ、ＭｅＣＮ、ＥＡ、ｉＰｒＯＡｃ、ＴＨＦ、２−メチル−テトラヒドロフラン、ＤＭＡＣ、ＤＭＥ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ジオキサン、ジエチルエーテル、ＴＢＭＥ又はシクロペンチルメチルエーテルの１又は２種以上との混合物が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００５７】
本明細書中で使用する「室温」なる表現は、２０から３０℃の温度、好ましくは２５℃を意味する。
【００５８】
温度に関して使用されていない場合には、数値「Ｘ」の前に付される「約」という用語は、本出願において、Ｘ−１０％ＸからＸ＋１０％Ｘの間、好ましくはＸ−５％ＸからＸ＋５％Ｘの間を表す。温度の特定の場合には、温度「Ｙ」の前に付される「約」の用語は、この出願において、Ｙ−１０℃からＹ＋１０℃の間、好ましくはＹ−５℃からＹ＋５℃の間を表す。
【００５９】
本発明の特定の態様を下記の実施例に記載するが、それらは、本発明をさらに詳細に説明するためのものであり、発明の範囲をいかなる意味においても限定するものではない。
【００６０】
実施例
すべての温度は外部温度で記載し、℃で記述する。化合物は下記の方法により定性化した：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）又は１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ）（Ｂｒｕｋｅｒ；化学シフトδは、使用する溶媒と関連して、ｐｐｍで示す；多重度：ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｐ＝五重項、ｈｅｘ＝六重項、ｈｅｐｔ＝七重項、ｍ＝多重項、ｂｒ＝広域、結合定数はＨｚで示す。）；ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ  １２００  Ｂｉｎａｒｙ  Ｐｕｍｐ及びＤＡＤを備えたＡｇｉｌｅｎｔ  ＭＳ検出器Ｇ１９５６Ｂ）；又はＨＰＬＣ；ｔＲは分で示す。
【００６１】
ＨＰＬＣ法のパラメータ：
【表１】
2015518487.tif 000013
【００６２】
実施例１：    ８−ブロモ−７−フルオロ−２−メトキシ−１，５−ナフチリジン：
１．ｉ．    ３−フルオロ−６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−オール：
変形１（フリットを通さないフッ素）：
濃硫酸（１００ｍＬ）を５００ｍＬのフッ素化装置（ｆｌｕｏｒｉｎａｔｉｏｎ  ａｐｐ
ａｒａｔｕｓ）内に入れた。６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−オール（１ｇ、１ｅｑ．；例えば、ＷＯ０２／０８２２４の実施例１８、工程（ｂ）に記載された製造物）を添加した。懸濁液を磁気的に撹拌した。１０ｍｉｎ後、透明な茶色の溶液が得られた。溶液を氷浴を用いて０℃に冷却した。０℃に達した後速やかに、Ｎ２中の１０％Ｆ２を、テフロンチューブを用いて、装置の最低部において約２０Ｌ／ｈの速度で反応混合物に通した。４５ｍｉｎ後、ＩＰＣ（２２０ｎｍでのＬＣ−ＭＳによる）は、生成物への変換が起こっていないことを示した。水浴を使って溶液を２０℃に加熱した。Ｎ２中の１０％Ｆ２を、約２０Ｌ／ｈの速度で反応混合物に通した。１ｈ後、ＩＰＣは、生成物への変換が１％であることを示した。溶液を４０℃に加熱した。Ｎ２中の１０％Ｆ２を、約２０Ｌ／ｈの速度で反応混合物に通した。３０ｍｉｎ後、ＩＰＣは、生成物への変換が５％であることを示した。溶液を８０℃に加熱した。Ｎ２中の１０％Ｆ２を、約２０Ｌ／ｈの速度で反応混合物に通した。４０ｍｉｎ後、ＩＰＣは、生成物への変換が１１％であることを示した。反応混合物を粉砕したアイスにゆっくりと添加し、水で希釈した。ＮａＯＨ溶液をＮａＯＨペレットと共に、１０℃〜５０℃で、ｐＨが８．０に達するまで添加した。得られた水相（８００ｍＬ）をＤＣＭ（８００ｍＬ）で抽出し、層を分離した。２５４ｎｍでの有機相のＬＣ−ＭＳは、６３％の出発物質と共に１８％の所望の生成物を示した。有機相を蒸発させ、粗製物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ）で精製し、白色の固体を得た（０．０５ｇ、収率４．５％）。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．２ｍｉｎ；純度：８１％ａ／ａ（出発物質なし）。フローインジェクション質量分析、電子スプレーイオン化：［Ｍ＋１］＋＝１９５。
【００６３】
変形２（フリットを通さないフッ素、より高い温度）：
濃硫酸（１００ｍＬ）を５００ｍＬのフッ素化装置内に入れた。６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−オール（１ｇ、１ｅｑ．）を添加した。懸濁液を磁気的に撹拌した。１０ｍｉｎ後、透明な茶色の溶液が得られた。溶液を油浴を用いて８０℃に加熱した。０℃に達した後速やかに、Ｎ２中の１０％Ｆ２を、テフロンチューブを用いて、装置の最低部において約２０Ｌ／ｈの速度で反応混合物に通した。４ｈ後、ＩＰＣ（２２０ｎｍでのＬＣ−ＭＳによる）は、生成物への変換が１１％であることを示した。溶液を９５℃に加熱した。Ｎ２中の１０％Ｆ２を、約２０Ｌ／ｈの速度で反応混合物に通した。６ｈ後、ＩＰＣは、生成物への変換が３０％であることを示した（出発物質／所望の生成物／副生成物のＨＰＬＣ比は７０／３０／０である。）。溶液を１２５℃に加熱した。Ｎ２中の１０％Ｆ２を、約２０Ｌ／ｈの速度で反応混合物に通した。２ｈ後、ＩＰＣは、出発物質／所望の生成物／副生成物の比が４０／１８／４２であることを示した。
【００６４】
変形３（フリット（細孔径１０μｍ）を通したフッ素）：
濃硫酸（１００ｍＬ）を５００ｍＬのフッ素化装置内に入れた。６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−オール（１ｇ、１ｅｑ．）を添加した。懸濁液を磁気的に撹拌した。１０ｍｉｎ後、透明な茶色の溶液が得られた。溶液を油浴を用いて８０℃に加熱した。８０℃に達した後速やかに、Ｎ２中の１０％Ｆ２を、テフロンフリット（細孔径１０μｍ）を備えたテフロンチューブを用いて、装置の最低部において約２０Ｌ／ｈの速度で反応混合物に通した。２ｈ後、ＩＰＣは、生成物への変換が９０％であることを示した。反応混合物を粉砕したアイス（１００ｇ）にゆっくりと添加し、その間に温度が６０℃に上昇した。冷却しながら、２８％アンモニア水溶液（３４０ｍＬ）を１０〜２５℃でゆっくりと添加した。懸濁液の最終的なｐＨは７．６であった。混合物をｒｔで３０ｍｉｎ撹拌した。生成物をろ過し、真空オーヴン内において７０℃で１６ｈ乾燥し、所望の化合物を灰色の固体として得た（０．５ｇ、収率４５％）。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．２ｍｉｎ；純度：９２％ａ／ａ。フローインジェクション質量分析、電子スプレーイオン化：［Ｍ＋１］＋＝１９５。
【００６５】
変形４〜１３（溶媒のバリエーション）：
種々の反応溶媒Ｓ、反応混合物温度Ｔ及び／又は反応時間Ｄを用い、変形１３では反応をフッ素化装置の代わりにオートクレーヴ内で行った点を除いては、変形３に記載したプロトコルを用いて実験をさらに行った。このようにして得られた結果を下記の表に要約する（ＳＭ／ＤＰ／ＢＰは、ＨＰＬＣで測定した出発物質／所望の生成物／副生成物の比を意味する。）：
【表２】
2015518487.tif 000014
【００６６】
変形１４（フリット（細孔径２０μｍ）を通したフッ素）：
濃硫酸（５００ｍＬ）を１Ｌのフッ素化装置内に入れた。６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−オール（５０ｇ、１ｅｑ．）、次いでシリカゲル（１０ｇ）を添加した。懸濁液を磁気的に撹拌した。５ｍｉｎ後、透明な茶色の溶液が得られた。溶液を油浴を用いて８０℃に加熱した。８０℃に達した後速やかに、Ｎ２中の１０％Ｆ２を、ガラスフリット（細孔径２０μｍ）を備えたテフロンチューブを用いて、装置の最低部において約３０Ｌ／ｈの速度で反応混合物に通した（ＮＢ：しかしながら、反応を通じてガス流速を３０〜６０Ｌ／ｈに調節して、泡の発生を制御した。）。２７ｈ後、インプロセス制御（ＬＣ−ＭＳによるＩＰＣ）は、生成物への変換が９３％であることを示した。温度を２０℃未満に保ちながら、反応混合物を粉砕したアイス（４００ｇ）にゆっくりと添加した。この混合物を、予め冷却した（約５℃）２８％アンモニア水溶液（１．６５Ｌ）に０〜２０℃でゆっくりと添加した。懸濁液の最終的なｐＨは７．４であった。混合物をｒｔで２ｈ撹拌した。生成物をろ過し、真空オーヴン内において７０℃で１６ｈ乾燥し、所望の化合物を灰色の固体として得た（２２．５ｇ；収率４１％）。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．２ｍｉｎ；純度：９４％ａ／ａ。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝１９５。
【００６７】
１．ｉｉ．    ８−ブロモ−７−フルオロ−２−メトキシ−１，５−ナフチリジン：
中間体１．ｉ（１．５０ｇ；１ｅｑ．）をＤＭＦ（１０ｍＬ）中に混合し、温めたもの（約５０℃）に、トリブロモホスフィン（０．８２ｍＬ；１．１ｅｑ．）を添加した。混合物を７０℃で１ｈ撹拌した。Ｒｔに冷却した後、反応混合物を水（５００ｍＬ）で希釈し、６Ｎ  ＮａＯＨ（１．３ｍＬ）を添加した。固形物をろ去し、水で徹底的に洗浄した。得られた固形物をＥＡ中に取り、溶液をシリカのパッドを通してろ過し、所望の化合物を明るいベージュ色の固体として得た（２．０ｇ；定量的収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：８．８６（ｓ、１Ｈ）、８．３４（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．０８（ｍ、３Ｈ）。
【００６８】
実施例２：    ８−クロロ−７−フルオロ−２−メトキシ−１，５−ナフチリジン：
ＰＯＣｌ３（１．６ｇ、２ｅｑ．）を、中間体１．ｉ（１ｇ、５．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６ｍＬ）中に懸濁したものに、５℃でゆっくりと添加した。懸濁液が黒色の溶液に変わった。温度を２５℃に上げ、溶液を５ｍｉｎ撹拌した。反応混合物を５℃で水（２５ｍＬ
）に添加した。混合物にｉＰｒＯＡｃ（２５ｍＬ）を添加し、ｐＨを２Ｎ  ＮａＯＨ（２０ｍＬ）で７に調整した。層を分離し、有機層を水（２ｘ２５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４（５ｇ）で乾燥し、ろ過し、減圧下、６０℃で蒸発乾固し、所望の化合物を茶色の固体として得た（０．７８ｇ、収率７１％）。ＨＰＬＣ（ＬＣ−ＭＳ：カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ  Ｃ１８、５０ｍｍ  ｘ  ２．１ｍｍ  ｘ  ２．６μｍ、溶出液：ＭｅＣＮ（含０．０１２％のＴＦＡ）／水（含０．０８％のＴＦＡ）、勾配：２．８ｍｉｎの間９５％ＭｅＣＮ、次いで３ｍｉｎの間に５％ＭｅＣＮへ、流速１ｍＬ／ｍｉｎ、２２０ｎｍ）：ｔＲ＝１．５ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝２１３；純度：９７．６％ａ／ａ。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：８．７１（ｓ、１Ｈ）、８．２３（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．１８（ｓ、３Ｈ）。
【国際調査報告】
2015518487.tif 000021
2015518487.tif 000022