(57)【要約】【課題】少なくとも１種のヒアルロン酸及びリン酸アスコルビルマグネシウムを含有する滅菌組成物提供する。【解決手段】  本発明は、少なくとも１種のヒアルロン酸又は生物学的に許容し得るその塩の単独又は混合物、及びリン酸アスコルビルマグネシウムを含有する滅菌組成物であって、前記ヒアルロン酸又はその塩の量［ＨＡ］と前記リン酸アスコルビルマグネシウムの量［ＭＡＰ］の質量比［ＨＡ］／［ＭＡＰ］が１以上であり、前記リン酸アスコルビルマグネシウムの量が、前記組成物の総質量に対し０．００１質量％乃至１質量％であり、滅菌後に保持されたか又は改良された弾性要素Ｇ’を有し且つ５Ｐａ乃至４００Ｐａである、前記滅菌組成物に関する。  本発明はまた、ジメチルスルホン酸をさらに含有する本発明の組成物に、その製造方法に、及びその使用にも関する。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１種のヒアルロン酸又は生物学的に許容し得るその塩の単独又は混合物、及びリン酸アスコルビルマグネシウムを含有する滅菌組成物であって、
前記ヒアルロン酸又はその塩の量［ＨＡ］と前記リン酸アスコルビルマグネシウムの量［ＭＡＰ］の質量比［ＨＡ］／［ＭＡＰ］が１以上であり、
前記リン酸アスコルビルマグネシウムの量が、前記組成物の総質量に対し０．００１質量％乃至１質量％であり、
滅菌後に保持されたか又は改良された弾性要素Ｇ’を有し且つ５Ｐａ乃至４００Ｐａである、
前記滅菌組成物。
【請求項２】
前記リン酸アスコルビルマグネシウムの量が、前記組成物の総質量に対し０．０３質量％乃至１質量％である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記リン酸アスコルビルマグネシウムの量が、前記組成物の総質量に対し０．０５質量％乃至０．１５質量％である、請求項１又は２に記載の組成物。
【請求項４】
前記リン酸アスコルビルマグネシウムの量が、前記組成物の総質量に対し０．０３質量％乃至０．１質量％である、請求項１乃至３のうちいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５】
前記リン酸アスコルビルマグネシウムの量が、前記組成物の総質量に対し０．０７質量％乃至０．１質量％である、請求項１乃至４のうちいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６】
ジメチルスルホンをさらに含有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
前記ジメチルスルホンの量が、前記組成物の総質量に対し０．００１質量％乃至５質量％である、請求項２乃至４のうちいずれか１項に記載の組成物。
【請求項８】
前記ジメチルスルホンの量が、前記組成物の総質量に対し０．１質量％乃至１質量％である、請求項２乃至４のうちいずれか１項に記載の組成物。
【請求項９】
前記ヒアルロン酸又はその塩の分子量Ｍｗが、０．０１ＭＤａ乃至５ＭＤａである、請求項１乃至８のうちいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１０】
前記ヒアルロン酸又はその塩の単独又は混合物の量が、前記組成物の総質量に対し０．２質量％乃至５質量％である、請求項１乃至９のうちいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１１】
前記ヒアルロン酸又はその塩の単独又は混合物の量が、前記組成物の総質量に対し１質量％以上である、請求項１乃至１０のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１２】
少なくとも１種の非架橋ヒアルロン酸又はその塩を含有する、請求項１乃至１１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１３】
少なくとも１種の架橋ヒアルロン酸又はその塩を含有する、請求項１乃至９のうちいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１４】
前記架橋ヒアルロン酸又はその塩が、０．００１乃至０．５の架橋度を有する、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１５】
前記組成物が少なくとも１種の添加剤をさらに含有する、請求項１乃至１４のうちいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１６】
前記添加剤が、酸化防止剤及び局所麻酔剤の単独又は混合物から選択される、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１７】
前記局所麻酔剤が、リドカイン（ｌｉｄｏｃａｉｎｅ）、プロカイン（ｐｒｏｃａｉｎｅ）、メピバカイン（ｍｅｐｉｖａｃａｉｎｅ）、ロピバカイン（ｒｏｐｉｖａｃａｉｎｅ）、ブピバカイン（ｂｕｐｉｖａｃａｉｎｅ）、又は医薬的に許容され得るそれらの塩からなる群より選択される、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１８】
前記酸化防止剤がポリオール類から選択される、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１９】
請求項１乃至１６に記載の組成物の製造方法であって、前記製造方法は、少なくとも以下の段階：
−少なくとも１種のヒアルロン酸又はその塩の単独又は混合物の繊維を水和する段階、
−リン酸アスコルビルマグネシウムの溶液を前記段階で得られたヒドロゲルと混合する段階、
−均質化する段階；そして
−滅菌する段階、
を含む、前記製造方法。
【請求項２０】
前記方法が、少なくとも１つの架橋段階をさらに含む、請求項１７に記載の組成物の製造方法。
【請求項２１】
前記方法が、ジメチルスルホンの溶液を、少なくとも１種のヒアルロン酸又はその塩の単独又は混合物の繊維の水和の段階で得られたヒドロゲルと混合する段階を含む、請求項１７又は１８に記載の製造方法。
【請求項２２】
皺の充填用の組成物を処方するための請求項１乃至１６に記載の組成物の使用。
【請求項２３】
粘弾性補給用の組成物を処方するための請求項１乃至１６に記載の組成物の使用。
【請求項２４】
滅菌シリンジに充填された請求項１乃至１６に記載の組成物を含むキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
ヒアルロン酸は、ここ１５年以上に亘り審美分野で使用されてきており、無害で有効であることが証明されている。現在のところ、美容用充填ゲル又は充填剤の市場において、最も広く使用されている製品は、生物発酵由来の架橋ヒアルロン酸をベースとしたゲルである。
【０００２】
皺の充填、粘弾性補給、眼科治療又はその他尿失禁の治療のような分野における、生物発酵由来のヒアルロン酸の使用は、人体、とりわけ真皮、滑液、及び角膜中に天然に存在することにより、副作用による危険性が最小限となるため、より認識されそして高く評価されている。
【０００３】
これらヒアルロン酸製剤を改良するために、及び／又はこれらに特定の性質を付与するために、多くの添加剤がこれらの製剤に処方され得る。
【０００４】
製剤に添加剤を添加することの主な欠点の一つは、そのレオロジー的及び／又は粘弾性特性において、又はその安定性において、添加中直ちに、又は滅菌段階中に、又は経時的に、例えば貯蔵中であるかどうかを問わず、悪化してしまう可能性があることである。
【０００５】
ビタミンＣとしてもまた知られるアスコルビン酸は、コラーゲンの合成及び特定のアミノ酸の代謝のような多様な生体プロセスに包含される強力な酸化防止剤である。残念ながらビタミンＣは水溶液中で不安定であり、それ故水に配合されるヒアルロン酸の製剤に使用することができない。この誘導体の幾つか、アスコルビン酸リン酸エステル塩、通常リン酸アスコルビル塩と呼ばれるものは、水溶性製剤中で安定である。
【０００６】
それ故、理論的には、それらはヒアルロン酸製剤中に混入され得る。
【０００７】
ジメチルスルホンは、生体異物により引き起こされるアレルギー反応を阻害し、紫外線放射の悪影響から角化細胞及び繊維芽細胞の両方を保護し得、且つ、サイトカインの作用を阻害する、強力な抗炎症剤である。
【０００８】
故に、ジメチルスルホンの混入はまた、皺の充填剤用の製剤又は粘弾性補給用の製剤において検討するのに好都合である。
【０００９】
ヒアルロン酸及びリン酸アスコルビル塩を含有する多くの組成物、例えば、ＬＶＭＨによる特許出願である特許文献１又はＣＨＩＳＳＯ社による特許出願である特許文献２に記載される組成物のような、特に化粧品組成物が記載されているが、これらの組成物の大部分はヒアルロン酸を主要な成分としておらず、ヒアルロン酸の量とリン酸アスコルビル塩の量の比が一般的に１未満である組成物である。さらには、これらは局所使用を目的としており、粘弾性補給用又は充填用ではなく、且つ滅菌操作を受けていない。
【００１０】
その他の組成物がまた、ＡＭＷＡＹ社による特許文献３に記載されており、これらの組成物は前述の特許出願に記載された製剤と同様の特徴を示し、そしてこれらの組成物は、リン酸アスコルビル塩の興味を強めているが、主要な構成成分がリン酸アスコルビル塩とともにヒアルロン酸である、充填用の又は粘弾性補給用の製剤製品の可能性を教示していない。
【００１１】
しかし、ＡＬＬＥＲＧＡＮによる特許出願である特許文献４には、皺の充填又は粘弾性補給を目的とし、及び滅菌を受けた組成物であって、且つ、これらが、ヒアルロン酸及びアスコルビン酸２−グルコシド、リン酸アスコルビルナトリウム、又はその他リン酸アスコルビルマグネシウムのようなビタミンＣ誘導体を、前記組成物の質量に対し０．６質量％乃至２質量％の量で含有する組成物が記載されている。
【００１２】
特許権者によれば、アスコルビン酸２−グルコシドを含有する組成物は、安定であり、その安定性は、アスコルビン酸２−グルコシドの濃度が上がるに従い向上する（実施例６参照のこと）製剤の利用を提供する。
【００１３】
リン酸アスコルビルナトリウムを２％含有する製剤（実施例５）は安定であると考えられる。
【００１４】
しかし、組成物の総質量に対しリン酸アスコルビルマグネシウムを２％の量で含有する組成物は、蒸気オートクレーブによる滅菌後に不安定であること（実施例４参照）が当該特許権者によって記載されている；しかし、当該組成物のヒアルロン酸含有量は開示されておらず、それ故［ＨＡ］／［ＭＡＰ］比を算出出来ず、且つその結果は利用出来ず及び再現不可能である。
【００１５】
Ｑ−ＭＥＤによる特許出願である特許文献５は、皺の充填又は粘弾性補給を目的とし、及び滅菌を受けた注射用組成物について記載している。これらは、ヒアルロン酸、局所麻酔剤、及び、特にリン酸アスコルビルナトリウム、リン酸アスコルビルマグネシウム、又はその他アスコルビン酸  ２−グルコシドのようなアスコルビン酸誘導体を０．０１乃至１ｍｇ／ｍＬの量で含有している。
【００１６】
これらの組成物において、アスコルビン酸誘導体の存在は、滅菌中の組成物の粘性及び／又は弾性への、局所麻酔剤の悪影響を抑え又は軽減する。この特許出願は、実際には、局所麻酔剤の添加後の組成物の粘度及び弾性要素Ｇ’の実質的な増加について記載している。
【００１７】
この特許出願は、アスコルビン酸誘導体を含有する組成物が、アスコルビン酸を含有していない同様の組成物と比較して、改善された安定性を有しないこと、及び、アスコルビン酸誘導体の添加が、組成物の安定性の僅かな低下を生じされるかもしれないと述べている。
【００１８】
実施例は、リン酸アスコルビルマグネシウムの添加が架橋ヒアルロン酸組成物の弾性へのリドカインの影響に対抗し得ることを示している。この場合、当該組成物の弾性は、リン酸アスコルビルマグネシウムの添加後に低下する。
【００１９】
その他の実施例は、リン酸アスコルビルマグネシウムの添加が非架橋ヒアルロン酸組成物の粘度へのリドカインの影響に対抗し得ることを示している。この場合、組成物の粘度は、リン酸アスコルビルマグネシウムの添加後に低下する。
【００２０】
ＣＡＲＢＹＬＡＮ  ＢＩＯＳＵＲＧＥＲＹ社による特許出願である特許文献６は、例えば粘弾性補給に利用される注射用又は移植可能な製剤に使用される組成物、又は、生物医学的用途のための接着剤組成物を記載している。これらの組成物は滅菌を受け、そして、チオール感応基を含む置換基により化学的に変性されたヒアルロン酸、及びアスコルビン酸又はアスコルビン酸ナトリウム若しくはアスコルビン酸パルミトイルのようなその誘導体を含む。
変性されたヒアルロン酸を含むこれらの組成物は、改良された安定性を示す。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２１】
【特許文献１】国際公開第１９９６／１９０９９号明細書
【特許文献２】英国特許第２２２８１９７号明細書
【特許文献３】国際公開第２０００／７１０９４号明細書
【特許文献４】国際公開第２０１１／０８６４５８号明細書
【特許文献５】国際公開第２０１２／１０４４１９号明細書
【特許文献６】国際公開第２００９／００５７９０号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２２】
上記従来技術の教示の観点において完全に驚くべきことに及び予期し得ないことに、滅菌後に、架橋ヒアルロン酸単独を含有する組成物と比較して、架橋ヒアルロン酸を含有する組成物中の１％以下の量のリン酸アスコルビルマグネシウムが、弾性要素Ｇ’のレオロジー特性を改良せしめるか又は保持せしめることが、示された。
【００２３】
実施例において示されるとおり、当該効果は、リン酸アスコルビルナトリウムを含有する組成物については観察されていない。
【００２４】
出願人はまた、滅菌後、非架橋ヒアルロン酸単独を含有する組成物と比較して、非架橋ヒアルロン酸を含有する組成物中の１％以下の量のリン酸アスコルビルマグネシウムが、滅菌後の組成物の粘度を保持し、及び弾性要素Ｇ’のレオロジー特性を改良するか又は保持することを可能にすることを示した。
【課題を解決するための手段】
【００２５】
従って本発明は、ヒアルロン酸及びリン酸アスコルビルマグネシウム塩を含有する、滅菌後に改良されたか又は保持されたレオロジー特性を有する組成物を利用する手段を提供する。
【００２６】
一の態様において、ヒアルロン酸が架橋されている場合、本発明による組成物は、リン酸アスコルビルマグネシウム塩を含有しない組成物と比較して、滅菌後に改良されたレオロジー特性の値を示す。
【００２７】
本発明は、少なくとも１種の架橋の又は非架橋のヒアルロン酸又はその塩の単独又は混合物、及びリン酸アスコルビル塩を含有する組成物を；前記組成物の製造方法を；並びに、皺を充填するための組成物又は粘弾性補給組成物を調製するためのその使用を提供する。
【００２８】
本発明は、少なくとも１種のヒアルロン酸又は生物学的に許容し得るその塩の単独又は混合物、及びリン酸アスコルビルマグネシウムを含有する滅菌組成物であって、
前記ヒアルロン酸又はその塩の量［ＨＡ］と前記リン酸アスコルビルマグネシウムの量［ＭＡＰ］の質量比［ＨＡ］／［ＭＡＰ］が１以上であり、
前記リン酸アスコルビルマグネシウムの量が、前記組成物の総質量に対し０．００１質量％乃至１質量％であり、
滅菌後に保持されたか又は改良された弾性要素Ｇ’を有し且つ５Ｐａ乃至４００Ｐａである、
前記滅菌組成物
を提供する。
【００２９】
一の態様において、弾性要素Ｇ’は、滅菌後に保持されたか又は改良されており、５Ｐａ乃至３５０Ｐａである。
【００３０】
一の態様において、弾性要素Ｇ’は、滅菌後に保持されたか又は改良されており、５０Ｐａ乃至３００Ｐａである。
【００３１】
一の態様において、当該組成物は、蒸気滅菌により滅菌される。
【００３２】
一の態様において、当該組成物は、エチレンオキシドにより滅菌される。
【００３３】
一の態様において、当該組成物は、ガンマ線γの照射により滅菌される。
【００３４】
ヒアルロン酸又は生物学的に許容し得るその塩の単独又は混合物に関しては、置換により化学的に変性されたものの単独又は混合物であってもよい、架橋又は非架橋性の単独又は混合物を意味する。
【００３５】
一の態様において、本発明による組成物は、少なくとも１種の非架橋ヒアルロン酸又はその塩の単独又は混合物を含有する。
【００３６】
一の態様において、本発明による組成物は、少なくとも１種の架橋ヒアルロン酸又はその塩の単独又は混合物を含有する。
【００３７】
一の態様において、本発明による組成物は、少なくとも１種の共架橋ヒアルロン酸又はその塩の単独又は混合物を含有する。
【００３８】
一の態様において、本発明による組成物は、少なくとも１種の、置換により化学的に変性されたヒアルロン酸又はその塩の単独又は混合物を含有する。
【００３９】
一の態様において、ヒアルロン酸は、ナトリウム塩又はカリウム塩の形態にある。
【００４０】
一の態様において、本発明による組成物は、ヒアルロン酸又はその塩の量［ＨＡ］と、リン酸アスコルビルマグネシウムの量［ＭＡＰ］の質量比［ＨＡ］／［ＭＡＰ］が１０乃至３０を有する。
【００４１】
一の態様において、本発明による組成物は、ヒアルロン酸又はその塩の量［ＨＡ］とリン酸アスコルビルマグネシウムの量［ＭＡＰ］の質量比［ＨＡ］／［ＭＡＰ］が１５乃至２５を有する。
【００４２】
一の態様において、本発明による組成物は、ヒアルロン酸又はその塩の量［ＨＡ］とリン酸アスコルビルマグネシウムの量［ＭＡＰ］の質量比［ＨＡ］／［ＭＡＰ］がおよそ２０を有する。
【００４３】
一の態様において、本発明による組成物は、前記組成物の総質量に対し０．０１質量％乃至０．５質量％のリン酸アスコルビルマグネシウムを有する。
【００４４】
一の態様において、本発明による組成物は、前記組成物の総質量に対し０．０３質量％乃至１質量％のリン酸アスコルビルマグネシウムを有する。
【００４５】
一の態様において、本発明による組成物は、前記組成物の総質量に対し０．０５質量％乃至０．１５質量％のリン酸アスコルビルマグネシウムを有する。
【００４６】
一の態様において、本発明による組成物は、前記組成物の総質量に対し０．０３質量％乃至０．１質量％のリン酸アスコルビルマグネシウムを有する。
【００４７】
一の態様において、本発明による組成物は、前記組成物の総質量に対し０．０７質量％乃至０．１質量％のリン酸アスコルビルマグネシウムを有する。
【００４８】
一の態様において、本発明による組成物は、前記組成物の０．０１ｍｇ／ｇ乃至１０ｍｇ／ｇのリン酸アスコルビルマグネシウムを有する。
【００４９】
一の態様において、本発明による組成物は、前記組成物の０．３ｍｇ／ｇ乃至１０ｍｇ／ｇのリン酸アスコルビルマグネシウムを有する。
【００５０】
一の態様において、本発明による組成物は、前記組成物の０．１ｍｇ／ｇ乃至５ｍｇ／ｇのリン酸アスコルビルマグネシウムを有する。
【００５１】
一の態様において、本発明による組成物は、前記組成物の０．５ｍｇ／ｇ乃至１．５ｍｇ／ｇのリン酸アスコルビルマグネシウムを有する。
【００５２】
一の態様において、本発明による組成物は、前記組成物の０．３ｍｇ／ｇ乃至１ｍｇ／ｇのリン酸アスコルビルマグネシウムを有する。
【００５３】
一の態様において、本発明による組成物は、前記組成物の０．７ｍｇ／ｇ乃至１ｍｇ／ｇのリン酸アスコルビルマグネシウムを有する。
【００５４】
Ｍｗ又は“分子量”は、ダルトンで測定されるポリマーの質量平均分子量に関する。
【００５５】
一の態様において、本発明による組成物は、前記ヒアルロン酸又はその塩の分子量Ｍｗが、０．０１乃至５ＭＤａであることを特徴とする。
【００５６】
一の態様において、本発明による組成物は、前記ヒアルロン酸又はその塩の分子量Ｍｗが、０．１乃至３．５ＭＤａであることを特徴とする。
【００５７】
一の態様において、本発明による組成物は、組成物の総質量に対し、０．２質量％乃至５質量％のヒアルロン酸又はその塩の総含有量を有する。
【００５８】
一の態様において、本発明による組成物は、組成物の総質量に対し、１質量％以上のヒアルロン酸又はその塩の総含有量を有する。
【００５９】
一の態様において、本発明による組成物は、組成物の総質量に対し、２ｍｇ／ｇ乃至５０ｍｇ／ｇのヒアルロン酸又はその塩の総含有量を有する。
【００６０】
一の態様において、本発明による組成物は、４ｍｇ／ｇ乃至４０ｍｇ／ｇのヒアルロン酸又はその塩の総含有量を有する。
【００６１】
一の態様において、本発明による組成物は、を５ｍｇ／ｇ乃至３０ｍｇ／ｇのヒアルロン酸又はその塩の総含有量を有する。
【００６２】
一の態様において、本発明による組成物は、１０ｍｇ／ｇ乃至３０ｍｇ／ｇのヒアルロン酸又はその塩の総含有量を有する。
【００６３】
一の態様において、本発明による組成物は、少なくとも１種の非架橋ヒアルロン酸又はその塩を含有する。
【００６４】
一の態様において、本発明による組成物は、少なくとも１種の架橋ヒアルロン酸又はその塩を含有する。
【００６５】
本発明において、架橋度Ｘは、以下の比に相当するものとして定義される。
【化１】
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【００６６】
一の態様において、架橋ヒアルロン酸は、０．００１乃至０．５の架橋度Ｘを有する。
【００６７】
一の態様において、架橋ヒアルロン酸は、０．０１乃至０．２５の架橋度Ｘを有する。
【００６８】
一の態様において、架橋ヒアルロン酸は、０．１乃至０．２の架橋度Ｘを有する。
【００６９】
一の態様において、ヒアルロン酸は、特許出願国際公開第２０００／０４６２５３号明細書に記載されるように共架橋されている。
【００７０】
一の態様において、本発明による組成物は、架橋の及び非架橋のヒアルロン酸又はその塩の混合物を含有する。
【００７１】
一の態様において、本発明による組成物は、架橋ヒアルロン酸又はその塩の混合物を含む。
【００７２】
一の態様において、架橋ヒアルロン酸又はその塩の混合物は、特許出願国際公開第２００９／０７１６９７号明細書に記載される種類の単相混合物である。
【００７３】
一の態様において、架橋ヒアルロン酸又はその塩の混合物は、特許出願国際公開第２００４／０９２２２２号明細書に記載のように、その架橋に先立ち、種々の分子量を有する多数のヒアルロン酸又はその塩の混合物を混合することにより得られる混合物である。
【００７４】
一の態様において、本発明による組成物は、脂溶特性又は保湿特性を付与する基により置換された少なくとも１種のヒアルロン酸又はその塩、例えば、出願人の名における特許出願仏国特許出願第１１６１１２５号明細書に記載のような置換されたヒアルロン酸を含有する。
【００７５】
一の態様において、組成物はその他の多糖類をさらに含有する。
【００７６】
一の態様において、当該その他の多糖類は、セルロース、アルギン酸及びそれらの塩からなる群から選択される。
【００７７】
一の態様において、本発明による組成物は、ジメチルスルホンをさらに含有する。
【００７８】
一の態様において、本発明による組成物は、前記組成物の総質量に対し０．００１質量％乃至５質量％のジメチルスルホンを含有する。
【００７９】
一の態様において、本発明による組成物は、前記組成物の総質量に対し０．１質量％乃至１質量％のジメチルスルホンを含有する。
【００８０】
一の態様において、本発明による組成物は、前記組成物の総質量に対し０．１ｍｇ／ｇ乃至２０ｍｇ／ｇのジメチルスルホンを含有する。
【００８１】
一の態様において、本発明による組成物は、前記組成物の総質量に対し１ｍｇ／ｇ乃至１０ｍｇ／ｇのジメチルスルホンを含有する。
【００８２】
一の態様において、本発明による組成物は、少なくとも１種の添加剤をさらに含有する。
【００８３】
一の態様において、本発明による組成物は、酸化防止剤及び局所麻酔剤から選択される添加物の単独又は混合物を有する。
【００８４】
一の態様において、本発明による組成物は、リドカイン（ｌｉｄｏｃａｉｎｅ）、プロカイン（ｐｒｏｃａｉｎｅ）、メピバカイン（ｍｅｐｉｖａｃａｉｎｅ）、ロピバカイン（ｒｏｐｉｖａｃａｉｎｅ）、ブピバカイン（ｂｕｐｉｖａｃａｉｎｅ）又は医薬的に許容され得るそれらの塩からなる群より選択される局所麻酔剤の単独又は混合物を有する。
【００８５】
一の態様において、本発明による組成物は、リドカイン塩酸塩である局所麻酔剤を有する。
【００８６】
一の態様において、本発明による組成物は、ポリオール類から選択される酸化防止剤を有する。
【００８７】
一の態様において、本発明による組成物は、マンニトール及びソルビトールから選択される酸化防止剤の単独又は混合物を有する。
【００８８】
一の態様において、本発明による組成物は、マンニトールである酸化防止剤を有する。
【００８９】
一の態様において、本発明による組成物は、ソルビトールである酸化防止剤を有する。
【００９０】
一の態様において、本発明による組成物は、マンニトール及びソルビトールの混合物である酸化防止剤を有する。
【００９１】
一の態様において、本発明による組成物は、組成物の総質量に対し、０．０１％乃至１０％の含有量の添加剤を有する。
【００９２】
一つの実施態様において、本発明による組成物は、組成物の総質量に対し、０．１％乃至５％の含有量の添加剤を有する。
【００９３】
一の態様において、本発明による組成物は、組成物の０．１乃至１００ｍｇ／ｇの含有量の添加剤を有する。
【００９４】
一の態様において、本発明による組成物は、組成物の１乃至５０ｍｇ／ｇの含有量の添加剤を有する。
【００９５】
一の態様において、本発明は、本発明による少なくとも１種の組成物を含有する粘弾性補給組成物である。
【００９６】
一の態様において、本発明は、眼球乾燥症又は眼球の乾燥を治療するための組成物であり、本発明による少なくとも１種の組成物を含む。
【００９７】
態様に応じて、前記組成物は、人工涙液、涙ゲル又は潤滑剤として用いられる。
【００９８】
一の態様において、本発明の組成物は、滅菌後に保持されたか又は改良されたその弾性要素Ｇ’を有し、そしてそれは５乃至４００Ｐａである。
【００９９】
一の態様において、弾性要素Ｇ’は、滅菌後に保持されたか又は改良され、そしてそれは５乃至３５０Ｐａである。
【０１００】
一の態様において、弾性要素Ｇ’は、滅菌後に保持されたか又は改良され、そしてそれは５０乃至３００Ｐａである。
【０１０１】
一の態様において、本発明は、少なくとも１種のヒアルロン酸又はその生物学的に許容し得る塩の単独又は混合物を含有する組成物の滅菌後の弾性を保持し又は改良するための０．３乃至１０ｍｇ／ｇの濃度のリン酸アスコルビルマグネシウムの使用を提供する。
【０１０２】
使用の一態様において、組成物中のヒアルロン酸又はその塩の単独又は混合物の量は、当該組成物の総質量に対し０．２質量％乃至５質量％である。
【０１０３】
使用の一態様において、組成物中のヒアルロン酸又はその塩の単独又は混合物の量は、該組成物の総質量に対し１質量％以上である。
【０１０４】
使用の一態様において、ヒアルロン酸又はその塩は架橋されている。
【０１０５】
使用の一態様において、ヒアルロン酸又はその塩は、０．００１乃至０．５の架橋度を有する。
【０１０６】
使用の一態様において、組成物中のリン酸アスコルビルマグネシウムの濃度は、滅菌後の当該組成物の弾性を改良するよう、０．３乃至１０ｍｇ／ｇである。
【０１０７】
使用の一態様において、ヒアルロン酸又はその塩は非架橋である。
【０１０８】
使用の一態様において、組成物中のリン酸アスコルビルマグネシウムの濃度は、０．７乃至３ｍｇ／ｇである。
【０１０９】
使用の一態様において、組成物中のリン酸アスコルビルマグネシウムの濃度は、０．７乃至１ｍｇ／ｇであり、滅菌後の当該組成物の弾性を改良する。
【０１１０】
本発明はまた、少なくとも１種のヒアルロン酸又は生物学的に許容し得るその塩の単独又は混合物を含有する組成物の滅菌後の弾性を保持するか改良するための薬剤としてのリン酸アスコルビルマグネシウムの使用であって、前記リン酸アスコルビルマグネシウムの濃度が０．３乃至１０ｍｇ／ｇであり、及びヒアルロン酸又はその塩の量［ＨＡ］とリン酸アスコルビルマグネシウムの量［ＭＡＰ］の質量比［ＨＡ］／［ＭＡＰ］が１以上である、リン酸アスコルビルマグネシウムの使用を提供する。
【０１１１】
本発明はまた、少なくとも１種のヒアルロン酸又は生物学的に許容し得るその塩の単独又は混合物を含有する組成物の滅菌後の弾性を保持するか又は改良するための方法であって、０．３乃至１０ｍｇ／ｇの濃度で当該組成物中にリン酸アスコルビルマグネシウムを添加することを含み、ヒアルロン酸又はその塩の量［ＨＡ］とリン酸アスコルビルマグネシウムの量［ＭＡＰ］の質量比［ＨＡ］／［ＭＡＰ］を１以上とする、方法を提供する。
【０１１２】
方法の及び／又は使用の一態様において、組成物中のヒアルロン酸又はその塩の分子量Ｍｗは、０．０１ＭＤａ乃至５ＭＤａである。
【０１１３】
方法の及び／又は使用の一の態様において、ヒアルロン酸又はその塩の単独又は混合物の量は、前記組成物の総質量に対し０．２質量％乃至５質量％である。
【０１１４】
方法の及び／又は使用の一の態様において、ヒアルロン酸又はその塩の単独又は混合物量は、前記組成物の総質量に対し１質量％以上である。
【０１１５】
方法の及び／又は使用の一態様において、組成物は、架橋ヒアルロン酸又はその塩を含有する。
【０１１６】
方法の及び／又は使用の一態様において、組成物中の架橋ヒアルロン酸又はその塩は、０．００１乃至０．５の架橋度を有する。
【０１１７】
方法の及び／又は使用の一態様において、組成物中のリン酸アスコルビルマグネシウムの濃度は、滅菌後の当該組成物の弾性を改良するよう、０．３乃至１０ｍｇ／ｇである。
【０１１８】
方法の及び／又は使用の一態様において、組成物は、非架橋ヒアルロン酸又はその塩を含有する。
【０１１９】
方法及び／又は使用の一態様において、組成物中のリン酸アスコルビルマグネシウムの濃度は、０．７乃至３ｍｇ／ｇである。
【０１２０】
方法の及び／又は使用の一態様において、組成物中のリン酸アスコルビルマグネシウムの濃度は、滅菌後の該組成物の弾性を改良するよう、０．７乃至１ｍｇ／ｇである。
【０１２１】
本発明はまた、本発明による組成物を製造する方法を提供する。
【０１２２】
一の態様において、本発明による方法は、少なくとも以下の段階：
−少なくとも１種のヒアルロン酸又はその塩の単独又は混合物の繊維を水和する段階、
−リン酸アスコルビルマグネシウムの溶液を前記段階で得られたヒドロゲルと混合する段階、
−均質化する段階；そして
−滅菌する段階、
を含む。
【０１２３】
一の態様において、本発明による方法は、室温で行われるその水和段階を有する。
【０１２４】
一の態様において、本発明による方法は、室温で行われるその均質化段階を有する。
【０１２５】
一の態様において、本発明による方法は、リン酸アスコルビルマグネシウムの溶液を、製造方法に適合した温度において行われた水和段階において得られたヒドロゲルと混合する段階を有する。一の態様において、それは室温で行われる。
【０１２６】
一の態様において、滅菌段階は、蒸気オートクレーブにより行われる。
【０１２７】
一の態様において、滅菌段階は、エチレンオキシドにより行われる。
【０１２８】
一の態様において、滅菌段階は、ガンマ線γの照射により行われる。
【０１２９】
一の態様において、本発明による方法は、温度に適合する時間の間１２１℃乃至１３４℃の温度で行われる蒸気オートクレーブによる滅菌を有する。
【０１３０】
一の態様において、本発明による方法は、少なくとも１つの、シリンジに均質化した混合物を充填する段階をさらに含む。
【０１３１】
一の態様において、本発明による方法は、少なくとも１つの、単回投与用バイアルに均質化した混合物を充填する段階をさらに含む。
【０１３２】
一の態様において、本発明による方法は、少なくとも１つの架橋段階をさらに含む。
【０１３３】
一の態様において、本発明による方法は、水和段階と混合段階の間に位置する架橋段階を有する。
【０１３４】
一の態様において、本発明による方法は、少なくとも１種の架橋剤を用いて行われる架橋段階を有する。
【０１３５】
一の態様において、本発明による方法は、２官能性又は多官能性である架橋剤を有する。
【０１３６】
一の態様において、本発明による方法は、エチレングリコールジグリシジルエーテル、ブタンジオールジグリシジルエーテル（ＢＤＤＥ）、ポリグリセロールポリグリシジルエーテル、ポリエチレングリコールジグリシジルエーテル、ポリプロピレングリコールジグリシジルエーテル、１，２，３，４−ジエポキシブタン又は１，２，７，８−ジエポキシオクタンのようなビスエポキシ又はポリエポキシ化合物、ジアルキルスルホン、ジビニルスルホン、ホルムアルデヒド、エピクロロヒドリン、又はその他のグルタルアルデヒド、又は、例えば１−エチル−３−［３−ジメチルアミノプロピル］カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）のようなカルボジイミドからなる群より選ばれる２官能性又は多官能性架橋剤を有する。
【０１３７】
一の態様において、本発明による方法は、ブタンジオールジグリシジルエーテル（ＢＤＤＥ）又は１，２，７，８−ジエポキシオクタンである二官能性架橋剤を有する。
【０１３８】
一の態様において、本発明による方法は、当業者に既知の技術に従い実行される架橋段階を有する。
【０１３９】
一の態様において、本発明による方法は、架橋段階の後に、当業者に既知の技術に従い行われる、少なくとも１つの精製及び洗浄段階を含む。
【０１４０】
一の態様において、本発明による方法は、ジメチルスルホンの溶液を、水和段階で得られたヒドロゲルと混合する少なくとも１つの段階をさらに含む。
【０１４１】
一の態様において、本発明による方法は、ジメチルスルホンの溶液を、均質化段階の前に位置される水和段階で得られたヒドロゲルと混合する段階を有する。
【０１４２】
一の態様において、本発明による方法は、ジメチルスルホンの溶液を、製造方法に適合した温度で行われる水和段階で得られたヒドロゲルと混合する段階を有する。一の態様において、それは室温で行われる。
【０１４３】
一の態様において、本発明による方法は、少なくとも１種の添加剤の溶液を、水和段階で得られたヒドロゲルと混合する少なくとも１つの段階をさらに含む。
【０１４４】
一の態様において、本発明による方法は、少なくとも１種の添加剤の溶液を、均質化段階の前に位置する水和段階で得られたヒドロゲルと混合する段階を有する。
【０１４５】
一の態様において、本発明による方法は、少なくとも１種の添加剤の溶液を、製造方法に適合した温度で行われる水和段階で得られたヒドロゲルと混合する段階を有する。一の態様において、それは室温で行われる。
【０１４６】
本発明は、皺を充填するための組成物を処方するための本発明による組成物の使用を提供する。
【０１４７】
本発明は、粘弾性補給のための組成物を処方するための本発明による組成物の使用を提供する。
【０１４８】
対象とする用途は、より特に、下記の病状又は治療において用いられ又は潜在的に有用な、注射可能な粘弾性の製品及び多糖類に鑑みて一般的に認められるような用途：
−美顔用注射：皺、皮膚欠損、体積欠損（頬、顎、口唇）を充填するためのもの；
−身体へのボリューム付与のための注射：胸部及び臀部の増大、Ｇスポット増大、膣形増大、膣陰唇の復元、陰茎増大；
−変形性関節症の治療、欠乏した滑液の交換又は補充をするための関節部への注射；
−括約筋機能不全に起因する尿失禁の治療のための尿道注射；
−特に、腹膜癒着を予防するための術後注射；
−レーザーを用いた強膜切断による遠視手術後の注射；
−硝子体腔への注射；
−白内障手術中の注射；
−生殖器部分への注射
である。
【０１４９】
さらに特に、その粘弾性特性及び残留特性に従った審美手術において、本発明の方法により得られる該組成物は：
−微細な、適度な又は深い皺への充填のために用いられ得、そして、細い直径のニードル（例えば、２７ゲージ）を用いて注射され得るか；
−より太い直径のニードル、例えば２２乃至２６ゲージで且つ長いニードル（例えば３０乃至４０ｍｍ）による注射でのボリューム付与製品として使用され得；この場合、その粘性特性によって注射部位に維持されることを可能にする。
【０１５０】
本発明による組成物はまた、関節手術において、及び口腔外科、例えば、歯周ポケットの充填において、主要な用途を示す。
【０１５１】
これらの使用例は、決して限定されるものではなく、そして、本発明による組成物は、
−容量を充填すること；
−ある組織内に空間を生じさせ、それによりその最適な機能を促進すること；
−欠乏した生理液を交換すること
にさらに広範に解されるものである。
【０１５２】
本発明はまた、シリンジ内に充填され、そして充填後に滅菌された、本発明による組成物を含むキットを提供する。
【０１５３】
本発明はまた、単回投与用のバイアルに充填され、そして充填後に滅菌された、本発明による組成物を含むキットを提供する。
【０１５４】
本発明の組成物はまた、化粧品又は医薬品分野における用途をも示す。
【０１５５】
より特に、化粧品分野において、本発明による組成物は、化粧品組成物中の保湿有効成分として使用され得る。
【０１５６】
医薬品分野において、本発明による組成物は、眼球の乾燥により影響される眼球に水分を与えるための組成物として、即ち、人工涙液として使用され得る。
【０１５７】
これらの化粧品及び／又は医薬品用途において、該組成物は、いかなる化粧品的に又は医薬品的に許容し得る成分をもさらに含有し得る。
【図面の簡単な説明】
【０１５８】
【図１】図１は、図中の縦軸においては、蒸気オートクレーブによる滅菌後の架橋ヒアルロン酸及びリン酸アスコルビルマグネシウムを含有する組成物中のリン酸アスコルビルマグネシウム量に応じた弾性要素Ｇ’のパーセンテージ増加を表し、図中の横軸においては、当該組成物中のリン酸アスコルビルマグネシウム量ｍｇ／ｇを示した図である。
【０１５９】
【図２】図１は、図中の縦軸においては、蒸気オートクレーブによる滅菌後の非架橋ヒアルロン酸及びリン酸アスコルビルマグネシウムを含有する組成物中のリン酸アスコルビルマグネシウム量に応じた粘度ηのパーセンテージ増加を表し、図中の横軸においては、当該組成物中のリン酸アスコルビルマグネシウム量ｍｇ／ｇを示した図である。
【発明を実施するための形態】
【０１６０】
本発明による組成物及びまた当該組成物を製造する方法の特徴、並びにその特性は、下記実施例において示される。
【０１６１】
実施例１
本実施例は、非架橋ヒアルロン酸及びリン酸アスコルビルマグネシウムを含有する本発明による組成物を示す。
【０１６２】
注射等級の繊維状のヒアルロン酸ナトリウム（ＮａＨＡ）（１ｇ；分子量：およそ２．７ＭＤａ）を容器に計量した。リン酸緩衝剤水溶液（３２．３ｇ）を添加し、そしてスパチュラを用いて、周囲温度にて及び９００ｍｍＨｇの大気圧下で、およそ１時間、全てを均質化した。
【０１６３】
このようにして得られた非架橋ＮａＨＡヒドロゲルは、およそ３０ｍｇ／ｇのＮａＨＡ含有量を有していた。
【０１６４】
リン酸アスコルビルマグネシウム（ＭＡＰ）（６０ｍｇ又は２．４×１０−４ｍｏｌ）をリン酸緩衝剤溶液（１９．９４ｇ）に溶解させ、３ｍｇ／ｇの含有量のリン酸アスコルビルマグネシウム水溶液を得た。
【０１６５】
前段階で得られたＮａＨＡヒドロゲルを、予め調製したリン酸アスコルビルマグネシウム水溶液を加えることにより希釈した。その後、得られた組成物を均質化させた。
【０１６６】
こうして、２０ｍｇ／ｇの量の非架橋ＮａＨＡ及び１ｍｇ／ｇの量のＭＡＰを含有し、その［ＨＡ］／［ＭＡＰ］の質量比が２０である組成物を得た。
【０１６７】
このようにして得られた組成物を、蒸気オートクレーブ（Ｔ＝１２１℃、１０分間）により滅菌したシリンジに充填した。
【０１６８】
実施例２
本実施例は、架橋ヒアルロン酸及びリン酸アスコルビルマグネシウムを含有する本発明による組成物を示す。
【０１６９】
架橋ヒアルロン酸を含有する組成物を、ヒアルロン酸ナトリウム（ＮａＨＡ）（１ｇ；分子量：約２．７ＭＤａ）の繊維及びブタンジオールジグリシジルエーテル（ＢＤＤＥ）（５４ｍｇ）から出発して、ＶＩＶＡＣＹによる国際公開第２００９／０７１６９７号明細書（実施例１、第１部）に記載の架橋方法により得た。得られた組成物は、およそ０．１２の架橋度Ｘを有する架橋ＮａＨＡのおよそ３０ｍｇ／ｇを含有していた。
【０１７０】
実施例１のように、３ｍｇ／ｇの含有量を有するリン酸アスコルビルマグネシウム水溶液を調製した。
【０１７１】
前段階で得られた架橋ＮａＨＡヒドロゲルを、予め調製したリン酸アスコルビルマグネシウムの水溶液を加えることにより希釈した。その後、得られた組成物を均質化させた。
【０１７２】
こうして、２０ｍｇ／ｇの量の架橋ＮａＨＡ及び１ｍｇ／ｇの量のリン酸アスコルビルマグネシウムを含有し、その［ＨＡ］／［ＭＡＰ］の質量比が２０である組成物を得た。
【０１７３】
このようにして得られた組成物を、蒸気オートクレーブ（Ｔ＝１２１℃、１０分間）により滅菌したシリンジに充填した。
【０１７４】
実施例３
本実施例は、架橋ヒアルロン酸、リン酸アスコルビルマグネシウム及びリドカインを含有する、本発明による組成物例を示す。
【０１７５】
含有量３０ｍｇ／ｇのＮａＨＡ及び含有量１０ｍｇ／ｇのリン酸アスコルビルマグネシウムから出発して、実施例２に記載の手順により、架橋ＮａＨＡを含有する組成物を調製した。
【０１７６】
ＡＮＴＥＩＳによる国際公開第２００９／２４６７０号明細書に記載の手順により、又はＶＩＶＡＣＹによる米国特許出願第６１・７９１，９７７号明細書又は仏国特許出願第１３／５２９７１号明細書に記載の手順により、上記で得られた組成物に対して１３ｍｇ／ｇの含有量でリドカイン溶液の添加を行った。
【０１７７】
得られた組成物は、２０ｍｇ／ｇの量の架橋ヒアルロン酸、３ｍｇ／ｇの量のリドカイン及び１ｍｇ／ｇの量のリン酸アスコルビルマグネシウムを含有し、その［ＨＡ］／［ＭＡＰ］の質量比が２０である組成物を得た。
【０１７８】
得られた組成物を、蒸気オートクレーブ（Ｔ＝１２１℃、１０分間）により滅菌したシリンジに充填した。
【０１７９】
実施例４
本実施例は、非架橋ヒアルロン酸、リン酸アスコルビルマグネシウム及びジメチルスルホンを含有する本発明による組成物例を示す。
【０１８０】
含有量３０ｍｇ／ｇのヒアルロン酸ヒドロゲル及び含有量１０ｍｇ／ｇのリン酸アスコルビルマグネシウム溶液から出発して、実施例１の手順により、非架橋ヒアルロン酸及びリン酸アスコルビルマグネシウムを含有する組成物を調製した。
【０１８１】
４．３ｍｇ／ｇの含有量のジメチルスルホン溶液もまた、上記で得られた組成物へ添加した。
【０１８２】
その後、得られた組成物を均質化した。
【０１８３】
こうして、２０ｍｇ／ｇの量の非架橋ヒアルロン酸、１ｍｇ／ｇの量のジメチルスルホン及び１ｍｇ／ｇの量のリン酸アスコルビルマグネシウムを含有し、その［ＨＡ］／［ＭＡＰ］の質量比が２０である組成物を得た。
【０１８４】
得られた組成物を、蒸気オートクレーブ（Ｔ＝１２１℃、１０分間）により滅菌したシリンジに充填した。
【０１８５】
実施例５
本実施例は、架橋ヒアルロン酸、リン酸アスコルビルマグネシウム及びジメチルスルホンを含有する本発明による組成物例を示す。
【０１８６】
含有量３０ｍｇ／ｇのＮａＨＡヒドロゲル及び含有量１０ｍｇ／ｇのリン酸アスコルビルマグネシウムから出発して、実施例２に記載される手順により、架橋ＮａＨＡを含有する組成物を調製した。
【０１８７】
４．３ｍｇ／ｇの含有量のジメチルスルホン溶液もまた、上記で得られた組成物へ添加した。
【０１８８】
その後、得られた組成物を均質化した。
【０１８９】
こうして、２０ｍｇ／ｇの量の架橋ヒアルロン酸、１ｍｇ／ｇの量のジメチルスルホンリン酸及び１ｍｇ／ｇの量のリン酸アスコルビルマグネシウムを含有し、その［ＨＡ］／［ＭＡＰ］の質量比が２０である組成物を得た。
【０１９０】
得られた組成物を、蒸気オートクレーブ（Ｔ＝１２１℃、１０分間）により滅菌したシリンジに充填した。
【０１９１】
実施例６
本実施例は、非架橋ヒアルロン酸、リン酸アスコルビルマグネシウム及びマンニトールを含有する組成物例を示す。
【０１９２】
含有量３０ｍｇ／ｇのＮａＨＡヒドロゲル及び含有量１０ｍｇ／ｇのリン酸アスコルビルマグネシウムから出発して、実施例１に記載される手順により、非架橋ＮａＨＡを含有する組成物を調製した。
【０１９３】
４．３ｍｇ／ｇの含有量のマンニトール溶液もまた、上記で得られた組成物へ添加した。
【０１９４】
その後、得られた組成物を均質化した。
【０１９５】
こうして、２０ｍｇ／ｇの量の非架橋ヒアルロン酸、１ｍｇ／ｇの量のリン酸アスコルビルマグネシウム及び１ｍｇ／ｇの量のマンニトールを含有し、その［ＨＡ］／［ＭＡＰ］の質量比が２０である組成物を得た。
【０１９６】
得られた組成物を、蒸気オートクレーブ（Ｔ＝１２１℃、１０分間）により滅菌したシリンジに充填した。
【０１９７】
実施例７
本実施例は、架橋ヒアルロン酸、リン酸アスコルビルマグネシウム及びマンニトールを含有する組成物例を示す。
【０１９８】
含有量３０ｍｇ／ｇのＮａＨＡヒドロゲル及び含有量１０ｍｇ／ｇのリン酸アスコルビルマグネシウムから出発して、実施例２に記載される手順により、架橋ＮａＨＡを含有する組成物を調製した。
【０１９９】
４．３ｍｇ／ｇの含有量のマンニトール溶液もまた、上記で得られた組成物へ添加した。
【０２００】
その後、得られた組成物を均質化した。
【０２０１】
こうして、２０ｍｇ／ｇの量の架橋ヒアルロン酸、１ｍｇ／ｇの量のリン酸アスコルビルマグネシウム及び１ｍｇ／ｇの量のマンニトールを含有し、その［ＨＡ］／［ＭＡＰ］の質量比が２０である組成物を得た。
【０２０２】
得られた組成物を、蒸気オートクレーブ（Ｔ＝１２１℃、１０分間）により滅菌したシリンジに充填した。
【０２０３】
実施例８
本実施例は、架橋ヒアルロン酸及びリン酸アスコルビルナトリウム（ＳＡＰ）を含有する組成物例を示す。
【０２０４】
含有量３０ｍｇ／ｇのヒアルロン酸ゲル及び含有量３ｍｇ／ｇのリン酸アスコルビルナトリウムから出発して、実施例２に記載される手順により、架橋ヒアルロン酸及びリン酸アスコルビルナトリウムを含有する組成物を調製した。
【０２０５】
得られた組成物は、２０ｍｇ／ｇの量の架橋ヒアルロン酸及び１ｍｇ／ｇの量のリン酸アスコルビルナトリウムを含有し、その［ＨＡ］／［ＳＡＰ］の質量比が２０であった。
【０２０６】
得られた組成物を、蒸気オートクレーブ（Ｔ＝１２１℃、１０分間）により滅菌したシリンジに充填した。
【０２０７】
実施例９
本参考例は、非架橋ヒアルロン酸及びマンニトールを含有する組成物例を示す。
【０２０８】
含有量３０ｍｇ／ｇのヒアルロン酸ヒドロゲル及び含有量３ｍｇ／ｇのマンニトール溶液から出発して、実施例１の手順により、非架橋ヒアルロン酸及びマンニトール（ＭＡＮ）を含有する組成物を調製した。
【０２０９】
得られた組成物は、２０ｍｇ／ｇの量の非架橋ヒアルロン酸及び１ｍｇ／ｇの量のマンニトールを含有し、その［ＨＡ］／［ＭＡＮ］の質量比が２０であった。
【０２１０】
得られた組成物を、蒸気オートクレーブ（Ｔ＝１２１℃、１０分間）により滅菌したシリンジに充填した。
【０２１１】
実施例１０
本参考例は、架橋ヒアルロン酸及びマンニトールを含有する組成物例を示す。
【０２１２】
含有量３０ｍｇ／ｇのＮａＨＡヒドロゲル及び含有量３ｍｇ／ｇのマンニトールから出発して、実施例２に記載される手順により、架橋ＮａＨＡを含有する組成物を調製した。
【０２１３】
得られた組成物は、２０ｍｇ／ｇの量の架橋ヒアルロン酸及び１ｍｇ／ｇの量のマンニトールを含有し、その［ＨＡ］／［ＭＡＮ］の質量比が２０であった。
【０２１４】
得られた組成物を、蒸気オートクレーブ（Ｔ＝１２１℃、１０分間）により滅菌したシリンジに充填した。
【０２１５】
実施例１１
蒸気オートクレーブによる滅菌の前後の、上記例示した架橋ヒアルロン酸を含有する組成物のレオロジー特性の同定
【０２１６】
蒸気オートクレーブによる滅菌の前後の、架橋ヒアルロン酸を含有する組成物の弾性要素Ｇ’を、２５℃での振動において、ＴＡインストルメント  ＡＲ  ２０００  Ｅｘ  レオメーターにて、１Ｈｚの振動数で当該弾性成分の数値を測定した。
【０２１７】
全ての測定について、リン酸アスコルビルマグネシウム水溶液を同量のリン酸緩衝剤水溶液に替えた、参照組成物を処方した。
【０２１８】
弾性要素Ｇ’の改良度のパーセンテージは、下記のとおり定義される。
【化２】
2015526489.tif 000004
（式中、Ｙは、参照組成物の滅菌に対する弾性要素Ｇ’の損失％を表し、及び
Ｙ’は、試験された組成物の滅菌に対する弾性要素Ｇ’の損失％を表す）
【０２１９】
実施例２に記載される手順によって、架橋ヒアルロン酸及び０．３ｍｇ／ｇ乃至２０ｍｇ／ｇの量のリン酸アスコルビルマグネシウムを含有する８つの組成物を調製した。
【０２２０】
実施例１０に記載される手順によって、架橋ヒアルロン酸及び１ｍｇ／ｇ乃至１０ｍｇ／ｇの量のマンニトールを含有する３つの組成物を調製した。
【０２２１】
実施例８に従い、架橋ヒアルロン酸及び１ｍｇ／ｇ乃至５ｍｇ／ｇの量のリン酸アスコルビルナトリウムを含有する２つの組成物を調製した。
【０２２２】
実施例２に記載される手順によって、架橋ヒアルロン酸を含有する参照組成物を調製した。リン酸アスコルビルマグネシウム水溶液を、同量のリン酸緩衝剤水溶液に替えた。
【０２２３】
試験組成物の滅菌前後の弾性要素を測定し、そして弾性要素Ｇ’の改良度％を算出し、結果を下記表１に与えた。
【表１】
2015526489.tif 000005
【０２２４】
ＭＡＰを含有する組成物について上記得られた結果をまた、架橋ヒアルロン酸及びリン酸アスコルビルマグネシウムを含有する組成物の蒸気オートクレーブによる滅菌後の当該リン酸アスコルビルマグネシウム含有量に応じた弾性要素Ｇ’のパーセンテージ増加を示した図である図１にも示した。
【０２２５】
架橋ヒアルロン酸及び０．３ｍｇ／ｇ乃至２０ｍｇ／ｇの量のリン酸アスコルビルマグネシウムを含有する組成物について、リン酸アスコルビルマグネシウムの量が０．３ｍｇ／ｇ乃至１０ｍｇ／ｇである場合に、参照組成物と比較して弾性要素Ｇ’が改良され、前記量が１０ｍｇ／ｇよりも大きい場合に鋭く落ち込んだことが観察された。
【０２２６】
これら結果は、組成物のマンニトール含有量がより増加するほど参照組成物と比較して弾性要素Ｇ’がより改良されることを示した、架橋ヒアルロン酸及びマンニトールを含有する組成物について観察された結果と、相反した。
【０２２７】
これらはまた、弾性要素Ｇ’が試験した２つの濃度で減少した、架橋ヒアルロン酸及びＳＡＰを含有する組成物について得られた結果とも、相反した。
【０２２８】
実施例１２
非架橋ヒアルロン酸を含有する組成物の蒸気オートクレーブによる滅菌の前後のレオロジー特性の同定
【０２２９】
非架橋ヒアルロン酸を含有する組成物の粘度ηを同定した。
【０２３０】
２５℃での付加応力において、ＴＡインストルメント  ＡＲ  ２０００  Ｅｘ  レオメーターにて、組成物の粘度ηを測定した。粘度値は０．０２ｓ−１の付加に関連する。
【０２３１】
実施例１に記載される手順によって、非架橋ヒアルロン酸及び０．３ｍｇ／ｇ乃至３ｍｇ／ｇの量のリン酸アスコルビルマグネシウムを含有する６つの組成物を調製した。
【０２３２】
実施例１に記載される手順によって、非架橋ヒアルロン酸を含有する参照組成物を調製した。実施例１の手順に記載されるリン酸アスコルビルマグネシウムの水溶液を、同量のリン酸緩衝剤水溶液に替えた。
【０２３３】
粘度ηのパーセンテージ改良度は、下記のとおり定義される。
【化３】
2015526489.tif 000006
（式中、Ｚは参照組成物の滅菌に対する粘度ηの損失％を表し、及び
Ｚ’は、試験された組成物の滅菌に対する粘度ηの損失％を表す）
【０２３４】
試験した組成物の滅菌の前後の粘度を測定し、そして粘度の改良度パーセンテージを算出し、下記表２に得られた結果を与えた。
【表２】
2015526489.tif 000007
【０２３５】
上記得られた結果をまた、非架橋ヒアルロン酸及びリン酸アスコルビルマグネシウムを含有する組成物の蒸気オートクレーブによる滅菌後の当該リン酸アスコルビルマグネシウム含有量に応じた粘度ηのパーセンテージ増加を示した図である図２にも示した。
【０２３６】
参照組成物と比較して、０．７ｍｇ／ｇ乃至１ｍｇ／ｇのリン酸アスコルビルマグネシウム含有量を有する本発明による組成物については、粘度の保持が観察された。
【０２３７】
実施例１２の２ａ）
弾性要素Ｇ’のレオロジー観察について同様の試験を行った。
【０２３８】
実施例１に記載される手順によって、非架橋ヒアルロン酸及び０．３ｍｇ／ｇ乃至１．２５ｍｇ／ｇの量でリン酸アスコルビルマグネシウムを含有する７つの組成物を調製した（ヒアルロン酸ナトリウムの分子量はおよそ２．７ＭＤａであった）。
【０２３９】
実施例に記載される手順によって、非架橋ヒアルロン酸を含有する参照組成物を調製した。実施例１の手順に記載されるリン酸アスコルビルマグネシウム水溶液を、同量のリン酸緩衝剤水溶液に替えた。
【０２４０】
試験した組成物の滅菌の前後の弾性要素Ｇ’を測定し、そして弾性要素Ｇ’の改良度パーセンテージを算出し、下記表３に得られた結果を与えた。
【表３】
2015526489.tif 000008
【０２４１】
参照組成物と比較して、０．３ｍｇ／ｇ乃至１ｍｇ／ｇのリン酸アスコルビルマグネシウムを有する本発明による組成物について、粘度の改良が観察され、そしてまた、１．２５ｍｇ／ｇのリン酸アスコルビルマグネシウム含有量については粘度の保持が観察された。
【０２４２】
実施例１２の２ｂ）
上記試験１２の２ａ）と同一の試験を、およそ１．４ＭＤａの分子量を有する非架橋ヒアルロン酸ナトリウムを含有する組成物について行い、そして弾性要素Ｇ’を流動学的に観察した。２．７ＭＤａの分子量のヒアルロン酸ナトリウムを１．４ＭＤａの分子量のヒアルロン酸ナトリウムに替えて、実施例１に記載される手順によって組成物を調製した。
【０２４３】
試験した組成物の滅菌の前後の弾性要素Ｇ’を測定し、そして弾性要素Ｇ’の改良度パーセンテージを算出し、下記表４に得られた結果を与えた。
【表４】
2015526489.tif 000009
【０２４４】
参照組成物に比較して、０．７ｍｇ／ｇ乃至１ｍｇ／ｇのリン酸アスコルビルマグネシウム含有量を有する本発明による組成物について、粘度の改良が観察され、そしてまた、３ｍｇ／ｇのリン酸アスコルビルマグネシウム含有量については粘度の保持が観察された。
【０２４５】
実施例１３
架橋ヒアルロン酸、リン酸アスコルビルマグネシウム及び添加剤を含有する組成物の、蒸気オートクレーブによる滅菌の前後のレオロジー特性
【０２４６】
実施例１１に記載されるプロトコルに従い、架橋ヒアルロン酸、リン酸アスコルビルマグネシウム及び添加剤を含有する組成物の蒸気オートクレーブによる滅菌の前後のレオロジー特性を測定し、そして弾性要素Ｇ’の改良度パーセンテージを算出した。
【０２４７】
実施例７に記載される手順によって、架橋ヒアルロン酸、１ｍｇ／ｇの量のリン酸アスコルビルマグネシウム及び１ｍｇ／ｇの量の添加剤を含有する４つの組成物を調製した。例示する添加剤は、マンニトール（ＭＡＮ）、ソルビトール（ＳＯＲ）、ショ糖オクタスルホン酸カリウム（ＫＳＯＳ）の水溶性塩及び塩酸リドカイン（ＬＩＤＯ）であった。
【０２４８】
実施例２に記載される手順によって、架橋ヒアルロン酸及び１ｍｇ／ｇの量のリン酸アスコルビルマグネシウムを含有する組成物を調製した。
【０２４９】
実施例２に記載される手順によって、架橋ヒアルロン酸を含有する参照組成物を調製した。リン酸アスコルビルマグネシウムの水溶液を、同量のリン酸緩衝剤水溶液に替えた。
【０２５０】
試験した組成物の滅菌前後の弾性要素を測定し、そして弾性要素Ｇ’の改良度パーセンテージを算出し、下記表５に得られた結果を与えた。
【表５】
2015526489.tif 000010
【０２５１】
ヒアルロン酸及びリン酸アスコルビルマグネシウムを含有する組成物について、実施例１１に観察されたレオロジー特性の改良が、全ての添加剤の存在において保持されたことが見出された。塩酸リドカインの添加のみがこの改良に有意な低下を引き起こした。
【０２５２】
実施例１３の２
架橋ヒアルロン酸、リン酸アスコルビルマグネシウム及び３ｍｇ／ｇのリドカインを含有する組成物の蒸気オートクレーブによる滅菌前後のレオロジー特性の同定
【０２５３】
試験した組成物の滅菌前後の弾性要素を測定し、そして弾性要素Ｇ’の改良度パーセンテージを算出し、下記表６に得られた結果を与えた。
【表６】
2015526489.tif 000011
【０２５４】
リドカイン単独の添加は、滅菌後に組成物の弾性要素Ｇ’の低下を引き起こした。１ｍｇ／ｇのＭＡＰの添加は、組成物の粘度へのリドカインの影響に対抗することはできなかった。しかしながら、３ｍｇ／ｇ及び１０ｍｇ／ｇのＭＡＰの添加は、リドカインの存在において組成物の粘度を改良した。これら結果は予期し得なかったことであり、従来技術、特に前述のＱ−ＭＥＤによる特許文献５に記載された教示及び効果に反していた。
【０２５５】
実施例１４
非架橋ヒアルロン酸、リン酸アスコルビルマグネシウム及び添加剤を含有する組成物の蒸気オートクレーブによる滅菌の前後のレオロジー特性の同定
【０２５６】
実施例１２に記載されるプロトコルに従い、非架橋ヒアルロン酸、リン酸アスコルビルマグネシウム及び添加剤を含有する組成物の蒸気オートクレーブによる滅菌の前後のレオロジー特性を測定し、そして粘度の改良度パーセンテージを算出した。
【０２５７】
実施例６に記載される手順によって、非架橋ヒアルロン酸、１ｍｇ／ｇの量のリン酸アスコルビルマグネシウム及び１ｍｇ／ｇの量の添加剤を含有する３つの組成物を調製した。例示した添加剤は、マンニトール（ＭＡＮ）、ソルビトール（ＳＯＲ）及びショ糖オクタスルホン酸カリウム（ＫＳＯＳ）の水溶性塩であった。
【０２５８】
実施例１に記載される手順によって、非架橋ヒアルロン酸及び１ｍｇ／ｇの量のリン酸アスコルビルマグネシウムを含有する組成物を調製した。
【０２５９】
実施例１に記載される手順によって、非架橋ヒアルロン酸を含有する参照組成物を調製した。実施例１の手順に記載されるリン酸アスコルビルマグネシウム水溶液を、同量のリン酸緩衝剤水溶液に替えた。
【０２６０】
試験した組成物の滅菌前後の粘度を測定し、そして粘度の改良度パーセンテージ算出し、下記表７に得られた結果を与えた。
【表７】
2015526489.tif 000012
【０２６１】
組成物の全てについて粘度の保持が観察された。
【０２６２】
実施例１５
架橋ヒアルロン酸、リン酸アスコルビルマグネシウム及びジメチルスルホン（ＤＭＳ）を含有する組成物の蒸気オートクレーブによる滅菌の前後のレオロジー特性の同定
【０２６３】
実施例１１に記載されるプロトコルに従い、架橋ヒアルロン酸、リン酸アスコルビルマグネシウム及びジメチルスルホン（ＤＭＳ）を含有する組成物の蒸気オートクレーブによる滅菌の前後のレオロジー特性を測定し、そして弾性要素Ｇ’の改良度パーセンテージを算出した。
【０２６４】
実施例５に記載される手順に従い、架橋ヒアルロン酸、１ｍｇ／ｇの量のリン酸アスコルビルマグネシウム及び１ｍｇ／ｇ乃至１０ｍｇ／ｇの量のジメチルスルホンを含有する２つの組成物を調製した。
【０２６５】
実施例２に記載される手順に従い、架橋ヒアルロン酸及び１ｍｇ／ｇの量のリン酸アスコルビルマグネシウムを含有する１つの組成物を調製した。
【０２６６】
実施例２に記載される手順によって、架橋ヒアルロン酸を含有する参照組成物を調製した。リン酸アスコルビルマグネシウム水溶液を、同量のリン酸緩衝剤水溶液に替えた。
【０２６７】
試験した組成物の滅菌前後の弾性要素を測定し、そして弾性要素Ｇ’の改良パーセンテージを算出し、下記表８に得られた結果を与えた。
【表８】
2015526489.tif 000013
【０２６８】
ヒアルロン酸及びリン酸アスコルビルマグネシウムを含有する組成物についての実施例１１において観察されたレオロジー特性が、１ｍｇ／ｇ乃至１０ｍｇ／ｇの量のＤＭＳの存在において保持されたことが見出された。
【０２６９】
実施例１６
非架橋ヒアルロン酸、リン酸アスコルビルマグネシウム及びジメチルスルホン（ＤＭＳ）を含有する組成物の蒸気オートクレーブによる滅菌の前後のレオロジー特性の同定
【０２７０】
実施例１２に記載されるプロトコルに従い、非架橋ヒアルロン酸、リン酸アスコルビルマグネシウム及びジメチルスルホン（ＤＭＳ）を含有する組成物の蒸気オートクレーブによる滅菌の前後のレオロジー特性を測定し、粘度の改良度パーセンテージを算出した。
【０２７１】
実施例４に記載される手順に従って、非架橋ヒアルロン酸、１ｍｇ／ｇの量のリン酸アスコルビルマグネシウム及び１ｍｇ／ｇの量のジメチルスルホンを含有する本発明による組成物を調製し、そして滅菌し、且つ実施例１２に従いレオロジーを同定した。
【０２７２】
実施例１に記載される手順によって、非架橋ヒアルロン酸及び１ｍｇ／ｇの量のリン酸アスコルビルマグネシウムを含有する１つの組成物を調製した。
【０２７３】
実施例１に記載される手順によって、非架橋ヒアルロン酸を含有する参照組成物を調製した。実施例１の手順に記載されたリン酸アスコルビルマグネシウム水溶液を、同量のリン酸緩衝剤水溶液に替えた。
【０２７４】
試験した組成物の滅菌前後の粘度を測定し、そして粘度の改良度パーセンテージ算出し、下記表９に得られた結果を与えた。
【表９】
2015526489.tif 000014
【０２７５】
非架橋ヒアルロン酸、１ｍｇ／ｇの量のリン酸アスコルビルマグネシウム及び１ｍｇ／ｇの量のジメチルスルホンを含有する組成物について、粘度の保持が観察された。
【０２７６】
実施例１７
従来技術に記載された組成物との比較
【０２７７】
ＡＬＬＥＲＧＡＮによる国際出願である特許文献４において、実施例４は、ヒアルロン酸及び組成物の総質量に対し０．６質量％乃至２質量％の量のリン酸アスコルビルマグネシウムを含有する組成物を記載している。特許権者によれば、前記組成物のΔＴａｎδ１Ｈｚ値が０．１よりも大きいために、これら組成物は安定ではないと言われている。
【０２７８】
架橋ヒアルロン酸及び０．６％及び１％のそれぞれの量でリン酸アスコルビルマグネシウムを含有する組成物のΔＴａｎδ１Ｈｚ値は定義されていない。
【０２７９】
架橋ヒアルロン酸及び２％の量のリン酸アスコルビルマグネシウムを含有する組成物のΔＴａｎδ１Ｈｚ値のみが定義されているが、０．３４４であり、０．１よりも大きい数値である。
【０２８０】
特許文献４はまた、組成物中のリン酸アスコルビルマグネシウムの量が多くなると、前記組成物のΔＴａｎδ１Ｈｚ値が低下する傾向にあり、且つ０．１に近づくことを教示している。
【０２８１】
上記引用した特許出願におけるように、従来研究された組成物は、試験した組成物のＴａｎδ１Ｈｚと参照組成物のＴａｎδ１Ｈｚとの差であるそのΔＴａｎδ１Ｈｚにより同定されており、ここで、Ｔａｎδ１Ｈｚは粘性要素Ｇ”と弾性要素Ｇ’の比である。
【０２８２】
参照組成物に対する試験した組成物のΔＴａｎδ１Ｈｚ値を下記表７に与えた。
【表１０】
2015526489.tif 000015
【０２８３】
架橋ヒアルロン酸及び０．３ｍｇ／ｇ乃至２０ｍｇ／ｇの量のリン酸アスコルビルマグネシウムを含有する組成物のΔＴａｎδ１Ｈｚ値は０．１未満であることが判った。
【０２８４】
架橋ヒアルロン酸及び１ｍｇ／ｇ乃至１０ｍｇ／ｇの量のマンニトールを含有する組成物のΔＴａｎδ１Ｈｚ値もまた０．１未満であり、且つ、架橋ヒアルロン酸及び１ｍｇ／ｇ乃至５ｍｇ／ｇの量のＳＡＰを含有する組成物のΔＴａｎδ１Ｈｚ値もまた０．１未満であった。
【０２８５】
結論として、本発明による組成物中の特許文献４の量以下の量のリン酸アスコルビルマグネシウムでもって、ΔＴａｎδ１Ｈｚ値が０．１未満であったため、架橋ヒアルロン酸及び０．３ｍｇ／ｇ乃至２０ｍｇ／ｇのリン酸アスコルビルマグネシウムを含有する組成物について得られた結果は、特許文献４の教示に反していた。
【０２８６】
架橋ヒアルロン酸、リン酸アスコルビルマグネシウム及び添加剤を含有する組成物について、同様のΔＴａｎδ１Ｈｚの決定を行い、そして得られた値を下記表８に与えた。
【表１１】
2015526489.tif 000016
【０２８７】
前記のとおり、蒸気オートクレーブによる滅菌後のΔＴａｎδ１Ｈｚ値は０．１未満であったことが分かった。
【０２８８】
架橋ヒアルロン酸、リン酸アスコルビルマグネシウム及びジメチルスルホン（ＤＭＳ）を含有する組成物について同様のΔＴａｎδ１Ｈｚの決定を行い、そして得られた値を下記表９に与えた。
【表１２】
2015526489.tif 000017
【０２８９】
ΔＴａｎδ１Ｈｚ値が０．１未満であることがまた分かった。
【図１】
2015526489.tif 000018
【図２】
2015526489.tif 000019
【国際調査報告】
2015526489.tif 000020
2015526489.tif 000021
2015526489.tif 000022
2015526489.tif 000023
2015526489.tif 000024
2015526489.tif 000025