(57)【要約】  本発明は、式Ｉ    【化１】2015526443.tif 000085に従う化合物およびその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物に関する。そのような化合物は、ＲＯＲγＴ媒介性疾患または状態の治療において使用することができる。
2015526443.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2015526443.tif 000074
［式中、
ａは、結合であるかまたは結合が存在せず；
Ｘは、ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）、ＣＲｂであり；
Ｙは、ＣＨ、Ｎ、ＣＲａであり；
ｎ＝０、１、２、３または４であり；
Ａ４は、ＣＲ４またはＮであり；
Ａ５は、ＣＲ５またはＮであり；
Ａ６は、ＣＲ６またはＮであり；
Ａ７は、ＣＲ７またはＮであり；
ただし、Ａ４−Ａ７のうち２個以下はＮであってもよく；
Ｒａは（Ｃ１−４）アルキルであり；
Ｒｂは（Ｃ１−４）アルキルであり；
Ｒ１は、
（ｉ）（Ｃ３−１２）カルボシクリル；または
（ｉｉ）４から１２員ヘテロシクリル
であって、（ｉ）および（ｉｉ）はどちらも１、２、３、４または５個のＲ８で置換されていてもよく：
Ｒ２は、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル（Ｃ１−１０）アルキルまたはカルバモイルであり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−３）アルキルＣ（Ｏ）Ｏ−、（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ１−４）アルコキシであり、ここで（Ｃ１−４）アルキルおよび（Ｃ１−４）アルコキシは１個以上のハロゲンで置換されていてもよく；
Ｒ４−Ｒ７は、独立してＨ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１−３）アルコキシ、（Ｃ１−４）アルキル、（（Ｃ０−１０）アルキル）アミノカルボニル、（ジ）（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニルまたはアミノ（Ｃ１−４）アルキルであり、ここで（Ｃ１−３）アルコキシ、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ０−１０）アルキル）アミノカルボニル、（ジ）（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニルおよびアミノ（Ｃ１−４）アルキルは、１個以上のハロゲン、ヒドロキシルもしくは（Ｃ１−３）アルコキシで置換されていてもよいか；または式：
【化２】
2015526443.tif 000075
［式中、ｍは１、２、３もしくは４である］を有する、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロゲン、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１−３）アルコキシの１つ以上で置換されていてもよい基であり；
Ｒ８は、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−、（Ｃ１−３）アルコキシカルボニル、（ジ）（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ３−５）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ１−３）アルコキシアミノカルボニル、４から８員ヘテロシクリルカルボニル、（Ｃ３−６）シクロアルキルアミノカルボニル、アミノ（Ｃ１−４）アルキルオキシカルボニルまたは（Ｃ１−３）アルコキシであり、ここで（Ｃ１−３）アルコキシカルボニル、（ジ）（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−３）アルコキシアミノカルボニル、４から８員ヘテロシクリルカルボニル、（Ｃ３−６）シクロアルキルアミノカルボニル、アミノ（Ｃ１−４）アルキルオキシカルボニルおよび（Ｃ１−３）アルコキシは、オキソ、（Ｃ１−４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−３）アルキルまたは１、２もしくは３個のハロゲンで置換されていてもよい］
に従う化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
式Ｉｘ：
【化３】
2015526443.tif 000076
［式中、
Ｘは、ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）、ＣＲｂであり；
Ｙは、ＣＨ、Ｎ、ＣＲａであり；
ｎ＝０、１、２、３または４であり；
Ａ４は、ＣＲ４またはＮであり；
Ａ５は、ＣＲ５またはＮであり；
Ａ６は、ＣＲ６またはＮであり；
Ａ７は、ＣＲ７またはＮであり；
ただし、Ａ４−Ａ７のうち２個以下はＮであってもよく；
Ｒａは（Ｃ１−４）アルキルであり；
Ｒｂは（Ｃ１−４）アルキルであり；
Ｒ１は、
（ｉ）（Ｃ３−１２）カルボシクリル；または
（ｉｉ）４から１２員ヘテロシクリル
であって、（ｉ）および（ｉｉ）はどちらも１、２、３、４または５個のＲ８で置換されていてもよく：
Ｒ２は、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル（Ｃ１−１０）アルキルまたはカルバモイルであり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−３）アルキルＣ（Ｏ）Ｏ−、（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ１−４）アルコキシであり、ここで（Ｃ１−４）アルキルおよび（Ｃ１−４）アルコキシは１個以上のハロゲンで置換されていてもよく；
Ｒ４−Ｒ７は、独立してＨ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１−３）アルコキシ、（Ｃ１−４）アルキル、（（Ｃ０−１０）アルキル）アミノカルボニル、（ジ）（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニルまたはアミノ（Ｃ１−４）アルキルであり、ここで（Ｃ１−３）アルコキシ、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ０−１０）アルキル）アミノカルボニル、（ジ）（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニルおよびアミノ（Ｃ１−４）アルキルは、１個以上のハロゲン、ヒドロキシルもしくは（Ｃ１−３）アルコキシで置換されていてもよいか；または式：
【化４】
2015526443.tif 000077
［式中、ｍは１、２、３もしくは４である］を有する、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロゲン、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１−３）アルコキシの１つ以上で置換されていてもよい基であり；
Ｒ８は、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−、（Ｃ１−３）アルコキシカルボニル、（ジ）（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ３−５）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ１−３）アルコキシアミノカルボニル、４から８員ヘテロシクリルカルボニル、（Ｃ３−６）シクロアルキルアミノカルボニル、アミノ（Ｃ１−４）アルキルオキシカルボニルまたは（Ｃ１−３）アルコキシであり、ここで（Ｃ１−３）アルコキシカルボニル、（ジ）（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−３）アルコキシアミノカルボニル、４から８員ヘテロシクリルカルボニル、（Ｃ３−６）シクロアルキルアミノカルボニル、アミノ（Ｃ１−４）アルキルオキシカルボニルおよび（Ｃ１−３）アルコキシは、オキソ、（Ｃ１−４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−３）アルキルまたは１、２もしくは３個のハロゲンで置換されていてもよい］
を有する、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項３】
式Ｉａ：
【化５】
2015526443.tif 000078
を有する請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項４】
式Ｉｂ：
【化６】
2015526443.tif 000079
を有する請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項５】
ＹがＮである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
式Ｉｃ：
【化７】
2015526443.tif 000080
を有する請求項４に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項７】
式Ｉｄ：
【化８】
2015526443.tif 000081
［式中、ｘは、１、２、３、４または５である］
を有する請求項３に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項８】
式Ｉｅ：
【化９】
2015526443.tif 000082
を有する請求項７に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項９】
式Ｉｆ：
【化１０】
2015526443.tif 000083
を有する請求項８に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１０】
式Ｉｇ：
【化１１】
2015526443.tif 000084
を有する請求項９に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１１】
Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ａ７が、（ｉ）ＣＲ４、ＣＲ５、ＣＲ６、ＣＲ７；または（ｉｉ）Ｎ、ＣＲ５、ＣＲ６、ＣＲ７であり；およびＹがＮである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１が、１、２，３、４または５個のＲ８で置換されていてもよい（Ｃ６−１４）アリールである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１が、１、２または３個のＲ８で置換されていてもよいフェニルである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ２がＣ（Ｏ）ＯＨである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（ジメチルカルバモイル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキス−３−エンカルボン酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキス−３−エンカルボン酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキス−３−エンカルボン酸フルオロ安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（２−ヒドロキシエチルカルバモイル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキス−３−エンカルボン酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロヘキス−３−エンカルボン酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−１−メチルシクロヘキス−３−エンカルボン酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−メチルシクロヘキス−３−エンカルボン酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキス−３−エンカルボン酸；
４−（４−クロロ−１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１−メチルシクロヘキス−３−エンカルボン酸；
４−（１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１−メチルシクロヘキス−３−エンカルボン酸；
４−（１−（２−クロロ−６−メチルベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキス−３−エンカルボン酸；
４−（１−（２−クロロ−６−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロヘキス−３−エンカルボン酸；
（ＲまたはＳ）−４−（１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−６−（３−メトキシアゼチジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキス−３−エンカルボン酸；
（ＳまたはＲ）−４−（１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−６−（３−メトキシアゼチジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキス−３−エンカルボン酸；
（ＲまたはＳ）−４−（１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−６−（３−メトキシアゼチジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１−メチルシクロヘキス−３−エンカルボン酸；
（ＳまたはＲ）−４−（１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−６−（３−メトキシアゼチジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１−メチルシクロヘキス−３−エンカルボン酸；
（ＲまたはＳ）−４−（１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキス−３−エンカルボン酸；
（ＳまたはＲ）−４−（１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキス−３−エンカルボン酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキス−３−エンカルボン酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（シクロプロピルカルバモイル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキス−３−エンカルボン酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（シクロプロピル（メチル）カルバモイル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキス−３−エンカルボン酸；
４−（６−（アゼチジン−１−カルボニル）−１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキス−３−エンカルボン酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（３−メトキシアゼチジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキス−３−エンカルボン酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（ピロリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキス−３−エンカルボン酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（（Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキス−３−エンカルボン酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキス−３−エンカルボン酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（３−メトキシピロリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキス−３−エンカルボン酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（２−メチルモルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキス−３−エンカルボン酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（シクロヘキシル（メチル）カルバモイル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキス−３−エンカルボン酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキス−３−エンカルボン酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキス−３−エンカルボン酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（４−メチル−３−オキソピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキス−３−エンカルボン酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（（Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキス−３−エンカルボン酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（メチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）カルバモイル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキス−３−エンカルボン酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（（Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキス−３−エンカルボン酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（（Ｓ）−２−メチルモルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキス−３−エンカルボン酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）カルバモイル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキス−３−エンカルボン酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（イソプロピルカルバモイル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキス−３−エンカルボン酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（イソプロピル（メチル）カルバモイル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキス−３−エンカルボン酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（（２−メトキシエチル）（メチル）カルバモイル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキス−３−エンカルボン酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキス−３−エンカルボン酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（３−フルオロアゼチジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキス−３−エンカルボン酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（ピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキス−３−エンカルボン酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（（（１−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）プロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキス−３−エンカルボン酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（（Ｓ）−３−メトキシピロリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキス−３−エンカルボン酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（（Ｒ）−３−メトキシピロリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキス−３−エンカルボン酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）シクロヘキス−３−エンカルボン酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−ヒドロキシシクロヘキス−３−エンカルボン酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−６−ヒドロキシシクロヘキス−３−エンカルボン酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−ヒドロキシ−６−メチルシクロヘキス−３−エンカルボン酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−４−メチルシクロヘキサンカルボン酸；
（トランス）−４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−４−メチルシクロヘキサンカルボン酸；
（シス）−４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−４−メチルシクロヘキサンカルボン酸；
（トランス）−４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサンカルボン酸；
（シス）−４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサンカルボン酸；
（トランス）−４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸；
（シス）−４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸；
（ＲおよびＳ）−４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２，２−ジメチルシクロヘキス−３−エンカルボン酸；
（ＲおよびＳ）−４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−６，６−ジメチルシクロヘキス−３−エンカルボン酸；
（トランス）−４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロヘキサンカルボン酸；
（シス）−４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロヘキサンカルボン酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５−メチルシクロヘキス−３−エンカルボン酸；および
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物および１つ以上の医薬的に許容される賦形剤を含有する医薬組成物。
【請求項１７】
少なくとも１つの付加的な治療活性薬剤をさらに含有する、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
レチノイン酸受容体関連オーファン受容体γｔ（ＲＯＲγＴ）によって媒介される疾患または状態の治療のための薬剤の製造における、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用。
【請求項１９】
被験体においてＲＯＲγＴによって媒介される疾患または状態を治療するための方法であって、前記被験体においてＲＯＲγＴによって媒介される疾患または状態を治療するのに有効な量の請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を前記被験体に投与することを含む方法。
【請求項２０】
前記疾患または状態が自己免疫疾患または炎症性疾患である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記疾患または状態が、多発性硬化症、炎症性腸疾患、クローン病、強直性脊椎炎、乾癬、関節リウマチ、喘息、骨関節炎、川崎病、橋本甲状腺炎または粘膜リーシュマニア症である、請求項２０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
抗原提示細胞による活性化後、ナイーブＴヘルパー細胞はクローン増殖を受け、最終的にＴｈ１およびＴｈ２サブタイプなどのサイトカイン分泌エフェクターＴ細胞に分化する。３番目の異なるエフェクターサブセットが同定されており、これは粘膜表面で細菌および真菌に対する免疫を与えるのに重要な役割を果たす（Ｋａｓｔｅｌｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２５：２２１−２４２，２００７）。このエフェクターＴヘルパー細胞サブセットは、大量のＩＬ−１７／Ｆ、ＩＬ−２１およびＩＬ−２２を産生するその能力に基づいて区別することができ、Ｔｈ１７と称される（Ｍｉｏｓｓｅｃ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｗ  Ｅｎｇ．Ｊ．Ｍｅｄ．２３６１：８８８−８９８，２００９）。
【０００２】
種々のＴヘルパーサブセットは、系統特異的マスター転写因子の発現を特徴とする。Ｔｈ１およびＴｈ２エフェクター細胞は、それぞれＴｂｅｔおよびＧＡＴＡ３を発現する。レチノイン酸受容体関連オーファン受容体（ＲＯＲ）の胸腺細胞／Ｔ細胞特異的変異体、ＲＯＲγＴは、Ｔｈ１７細胞において高発現される（Ｈｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  ９：７９７−８０６，１９９８）。ＲＯＲγＴは核内ホルモン受容体スーパーファミリーに属する（Ｈｉｒｏｓｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．２０５：１９７６−１９８３，１９９４）。ＲＯＲγＴは、Ｎ末端の最初の２１個のアミノ酸を欠くＲＯＲγの切断型であり、多くの組織（心臓、脳、腎臓、肺、肝臓および筋肉）で発現されるＲＯＲγと異なり、リンパ系統の細胞および胚性リンパ組織インデューサ細胞において独占的に発現される（Ｓｕｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２８８：２３６９−２３７２，２０００；Ｅｂｅｒｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．５：６４−７３，２００４）。
【０００３】
ＲＯＲγＴのオープンリーディングフレームをＧＦＰ（緑色蛍光タンパク質）で置き換えたヘテロ接合ノックインマウスを用いた試験は、Ｔｈ１７サイトカインＩＬ−１７／ＦおよびＩＬ−２２を共発現している、小腸粘膜固有層（ＬＰ）のＣＤ４＋Ｔ細胞の約１０％においてＧＦＰの構成的発現を明らかにした（Ｉｖａｎｏｖ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  １２６：１１２１−１１３３，２００６）。ＲＯＲγＴ欠損マウスでは、Ｔｈ１７細胞の数がＬＰにおいて著しく減少しており、Ｔｈ１７極性化条件下でのＣＤ４＋Ｔ細胞のインビトロ刺激は、ＩＬ−１７発現の劇的な低減を生じさせた。これらの結果は、ナイーブＣＤ４＋Ｔ細胞でのＲＯＲγＴの強制発現によって、ＩＬ−１７／ＦおよびＩＬ−２２の誘導がもたらされたことで、さらに実証された（Ｉｖａｎｏｖ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  １２６：１１２１−１１３３，２００６）。前記試験は、Ｔｈ１７系統の分化と安定化におけるＲＯＲγＴの重要性を明らかに示す。加えて、ＲＯＲファミリー成員であるＲＯＲαは、Ｔｈ１７の分化と安定化に関与することが示されている（Ｙａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  ２８：２９−３９，２００８）。
【０００４】
最近、ＲＯＲγＴは非Ｔｈ１７リンパ系細胞において極めて重要な役割を果たすことが示された。これらの試験では、ＲＯＲγＴは、Ｔｈｙ１、ＳＣＡ−１およびＩＬ−２３Ｒタンパク質を発現する先天性リンパ系細胞において非常に重要であった。これらの先天性リンパ系細胞に依存するマウス大腸炎モデルでのＲＯＲγの遺伝子破壊は、大腸炎の発症を妨げた（Ｂｕｏｎｏｃｏｒｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ４６４：１３７１−１３７５，２０１０）。加えて、ＲＯＲγＴは、肥満細胞などの他の非Ｔｈ１７細胞においても極めて重要な役割を果たすことが示された（Ｈｕｅｂｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１８４：３３３６−３３４０，２０１０）。最後に、ＲＯＲγＴの発現およびＴｈ１７型のサイトカインの分泌が、リンパ組織インデューサ細胞、ＮＫ  Ｔ細胞、ＮＫ細胞（Ｅｂｅｒｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．５：６４−７３，２００４）およびγ−δＴ細胞（Ｓｕｔｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．３１：３３１−３４１，２００９；Ｌｏｕｔｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１２３：１００４−１０１１，２００９）に関して報告され、これらのサブタイプの細胞におけるＲＯＲγＴの重要な機能を示唆した。
【０００５】
ＩＬ−１７産生細胞（Ｔｈ１７細胞または非Ｔｈ１７細胞のいずれか）の役割に基づき、ＲＯＲγＴは、いくつかの疾患の病因における重要なメディエータとして同定されている（Ｌｏｕｔｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１２３：１００４−１０１１，２００９；Ａｎｎｕｚｉａｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．５：３２５−３３１，２００９）。これは、自己免疫疾患を代表するいくつかの疾患モデルを用いて確認された。マウスにおけるＲＯＲγ遺伝子の遺伝的除去は、実験的自己免疫疾患、例えば実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）および大腸炎の発症を妨げた（Ｉｖａｎｏｖ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  １２６：１１２１−１１３３，２００６；Ｂｕｏｎｏｃｏｒｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ４６４：１３７１−１３７５，２０１０）。
【０００６】
ＲＯＲγＴはＴｈ１７−細胞および非Ｔｈ１７細胞における重要なメディエータであることから、ＲＯＲγＴの転写活性の拮抗作用は、関節リウマチ、乾癬、多発性硬化症、炎症性腸疾患、クローン病および喘息などの、しかしこれらに限定されない自己免疫疾患に有益な作用を及ぼすことが期待される（Ａｎｎｕｎｚｉａｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．５：３２５−３３１，２００９；Ｌｏｕｔｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１２３：１００４−１０１１，２００９）。ＲＯＲγＴの拮抗作用はまた、Ｔｈ１７細胞のレベル上昇ならびに／またはＩＬ−１７、ＩＬ−２２およびＩＬ−２３などのＴｈ１７の代表的サイトカインの高レベルを特徴とする他の疾患においても有益であり得る。このような疾患の例は、川崎病（Ｊｉａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６２：１３１−１３７，２０１０）および橋本甲状腺炎（Ｆｉｇｕｅｒｏａ−Ｖｅｇａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．９５：９５３−６２，２０１０）である。別の例には、粘膜リーシュマニア症などの、しかしこれに限定されない感染症が含まれる（Ｂｏａｖｅｎｔｕｒａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．４０：２８３０−２８３６，２０１０）。上記例の各々において、阻害はＲＯＲαの同時阻害によって増強され得る。
【０００７】
ＲＯＲγＴを調節する化合物が報告されている。アゴニストの例には、Ｔ０９０１３１７およびＳＲ１０７８が含まれる（Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，ＡＣＳ  Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．５：１０２９−１０３４，２０１０）。加えて、アンタゴニスト、例えば７−酸素化ステロール（Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２８５：５０１３−５０２５，２００９）および欧州特許出願公開第２１８１７１０号に記載されている化合物も報告されている。
【０００８】
数多くの免疫障害および炎症性障害が世界中で何百万人もの患者を悩まし続けている。これらの障害を治療するうえで大きな進歩が為されてきたが、現在の治療は、例えば有害な副作用または不充分な効果のために、すべての患者に満足のいく結果を提供するわけではない。より良好な治療が必要とされる例示的な免疫（ｉｍｍｕｅ）障害の１つは乾癬である。乾癬を治療することを試みて様々な治療法が開発されてきた。しかしながら、乾癬のための従来の療法は、しばしば毒性の有害作用を有する。より良好な治療が必要とされる１つの例示的な炎症性障害は関節リウマチである。この障害を治療するために数多くの治療法が開発されている。しかし、一部の患者は現在の療法に対して抵抗性を発現する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】欧州特許出願公開第２１８１７１０号明細書
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Ｋａｓｔｅｌｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２５：２２１−２４２，２００７
【非特許文献２】Ｍｉｏｓｓｅｃ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｗ  Ｅｎｇ．Ｊ．Ｍｅｄ．２３６１：８８８−８９８，２００９
【非特許文献３】Ｈｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  ９：７９７−８０６，１９９８
【非特許文献４】Ｈｉｒｏｓｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．２０５：１９７６−１９８３，１９９４
【非特許文献５】Ｓｕｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２８８：２３６９−２３７２，２０００
【非特許文献６】Ｅｂｅｒｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．５：６４−７３，２００４
【非特許文献７】Ｉｖａｎｏｖ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  １２６：１１２１−１１３３，２００６
【非特許文献８】Ｙａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  ２８：２９−３９，２００８
【非特許文献９】Ｂｕｏｎｏｃｏｒｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ４６４：１３７１−１３７５，２０１０
【非特許文献１０】Ｈｕｅｂｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１８４：３３３６−３３４０，２０１０
【非特許文献１１】Ｓｕｔｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．３１：３３１−３４１，２００９
【非特許文献１２】Ｌｏｕｔｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１２３：１００４−１０１１，２００９
【非特許文献１３】Ａｎｎｕｚｉａｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．５：３２５−３３１，２００９
【非特許文献１４】Ｉｖａｎｏｖ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  １２６：１１２１−１１３３，２００６
【非特許文献１５】Ａｎｎｕｎｚｉａｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．５：３２５−３３１，２００９
【非特許文献１６】Ｊｉａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６２：１３１−１３７，２０１０
【非特許文献１７】Ｆｉｇｕｅｒｏａ−Ｖｅｇａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．９５：９５３−６２，２０１０
【非特許文献１８】Ｂｏａｖｅｎｔｕｒａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．４０：２８３０−２８３６，２０１０
【非特許文献１９】Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，ＡＣＳ  Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．５：１０２９−１０３４，２０１０
【非特許文献２０】Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２８５：５０１３−５０２５，２００９
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
したがって、免疫障害および炎症性障害のための改善された治療の必要性が存在する。本発明はこの必要性に取り組み、他の関連する利点を提供するものである。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明は、ＲＯＲγＴと共調節タンパク質との相互作用を変化させ、それによりＲＯＲγＴを介した転写活性に拮抗する化合物、ＲＯＲγＴ媒介性疾患または状態、特に自己免疫疾患および炎症性疾患の治療のためのその使用、ならびにこのような化合物および医薬担体を含有する医薬組成物を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本発明は、式Ｉ：
【化１】
2015526443.tif 000003
【００１４】
［式中、
ａは、結合であるかまたは結合が存在せず；
Ｘは、ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）、ＣＲｂであり；
Ｙは、ＣＨ、Ｎ、ＣＲａであり；
ｎ＝０、１、２、３または４であり；
Ａ４は、ＣＲ４またはＮであり；
Ａ５は、ＣＲ５またはＮであり；
Ａ６は、ＣＲ６またはＮであり；
Ａ７は、ＣＲ７またはＮであり；
ただし、Ａ４−Ａ７のうち２個以下はＮであってもよく；
Ｒａは（Ｃ１−４）アルキルであり；
Ｒｂは（Ｃ１−４）アルキルであり；
Ｒ１は、
（ｉ）（Ｃ３−１２）カルボシクリル；または
（ｉｉ）４から１２員ヘテロシクリル
であって、（ｉ）および（ｉｉ）はどちらも１、２、３、４または５個のＲ８で置換されていてもよく：
Ｒ２は、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）アルキルスルホキシアミノカルボニルまたはカルバモイルであり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−３）アルキルＣ（Ｏ）Ｏ−、（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ１−４）アルコキシであり、ここで（Ｃ１−４）アルキルおよび（Ｃ１−４）アルコキシは１個以上のハロゲンで置換されていてもよく；
Ｒ４−Ｒ７は、独立してＨ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１−３）アルコキシ、（Ｃ１−４）アルキル、（（Ｃ０−１０）アルキル）アミノカルボニル、（ジ）（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニルまたはアミノ（Ｃ１−４）アルキルであり、ここで（Ｃ１−３）アルコキシ、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ０−１０）アルキル）アミノカルボニル、（ジ）（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニルおよびアミノ（Ｃ１−４）アルキルは、１個以上のハロゲン、ヒドロキシルもしくは（Ｃ１−３）アルコキシで置換されていてもよいか；または式：
【化２】
2015526443.tif 000004
【００１５】
［式中、ｍは１、２、３もしくは４である］を有する、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロゲン、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１−３）アルコキシの１つ以上で置換されていてもよい基であり；
Ｒ８は、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−、（Ｃ１−３）アルコキシカルボニル、（ジ）（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ３−５）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ１−３）アルコキシアミノカルボニル、４から８員ヘテロシクリルカルボニル、（Ｃ３−６）シクロアルキルアミノカルボニル、アミノ（Ｃ１−４）アルキルオキシカルボニルまたは（Ｃ１−３）アルコキシであり、ここで（Ｃ１−３）アルコキシカルボニル、（ジ）（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−３）アルコキシアミノカルボニル、４から８員ヘテロシクリルカルボニル、（Ｃ３−６）シクロアルキルアミノカルボニル、アミノ（Ｃ１−４）アルキルオキシカルボニルおよび（Ｃ１−３）アルコキシは、オキソ、（Ｃ１−４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−３）アルキルまたは１、２もしくは３個のハロゲンで置換されていてもよい］
に従う化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００１６】
式Ｉを有する化合物の１番目の実施形態では、式Ｉｘ：
【化３】
2015526443.tif 000005
【００１７】
［式中、
Ｘは、ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）、ＣＲｂであり；
Ｙは、ＣＨ、Ｎ、ＣＲａであり；
ｎ＝０、１、２、３または４であり；
Ａ４は、ＣＲ４またはＮであり；
Ａ５は、ＣＲ５またはＮであり；
Ａ６は、ＣＲ６またはＮであり；
Ａ７は、ＣＲ７またはＮであり；
ただし、Ａ４−Ａ７のうち２個以下はＮであってもよく；
Ｒａは（Ｃ１−４）アルキルであり；
Ｒｂは（Ｃ１−４）アルキルであり；
Ｒ１は、
（ｉ）（Ｃ３−１２）カルボシクリル；または
（ｉｉ）４から１２員ヘテロシクリル
であって、（ｉ）および（ｉｉ）はどちらも１、２、３、４または５個のＲ８で置換されていてもよく：
Ｒ２は、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）アルキルスルホキシアミノカルボニルまたはカルバモイルであり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−３）アルキルＣ（Ｏ）Ｏ−、（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ１−４）アルコキシであり、ここで（Ｃ１−４）アルキルおよび（Ｃ１−４）アルコキシは１個以上のハロゲンで置換されていてもよく；
Ｒ４−Ｒ７は、独立してＨ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１−３）アルコキシ、（Ｃ１−４）アルキル、（（Ｃ０−１０）アルキル）アミノカルボニル、（ジ）（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニルまたはアミノ（Ｃ１−４）アルキルであり、ここで（Ｃ１−３）アルコキシ、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ０−１０）アルキル）アミノカルボニル、（ジ）（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニルおよびアミノ（Ｃ１−４）アルキルは、１個以上のハロゲン、ヒドロキシルもしくは（Ｃ１−３）アルコキシで置換されていてもよいか；または式：
【化４】
2015526443.tif 000006
【００１８】
［式中、ｍは１、２、３もしくは４である］を有する、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロゲン、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１−３）アルコキシの１つ以上で置換されていてもよい基であり；
Ｒ８は、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−、（Ｃ１−３）アルコキシカルボニル、（ジ）（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ３−５）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ１−３）アルコキシアミノカルボニル、４から８員ヘテロシクリルカルボニル、（Ｃ３−６）シクロアルキルアミノカルボニル、アミノ（Ｃ１−４）アルキルオキシカルボニルまたは（Ｃ１−３）アルコキシであり、ここで（Ｃ１−３）アルコキシカルボニル、（ジ）（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−３）アルコキシアミノカルボニル、４から８員ヘテロシクリルカルボニル、（Ｃ３−６）シクロアルキルアミノカルボニル、アミノ（Ｃ１−４）アルキルオキシカルボニルおよび（Ｃ１−３）アルコキシは、オキソ、（Ｃ１−４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−３）アルキルまたは１、２もしくは３個のハロゲンで置換されていてもよい］
を有する化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
【００１９】
式Ｉを有する化合物の２番目の実施形態では、式Ｉａ：
【化５】
2015526443.tif 000007
【００２０】
を有する化合物およびその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
【００２１】
式Ｉを有する化合物の３番目の実施形態では、式Ｉｂ：
【化６】
2015526443.tif 000008
【００２２】
を有する化合物およびその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
【００２３】
３番目の実施形態の１番目のサブセットでは、ＹがＮである化合物である。
【００２４】
３番目の実施形態の２番目のサブセットでは、式Ｉｃ
【化７】
2015526443.tif 000009
【００２５】
を有する化合物およびその医薬的に許容される塩または溶媒和物である。
【００２６】
１番目の実施形態の２番目のサブセットでは、式Ｉｄ：
【化８】
2015526443.tif 000010
【００２７】
［式中、ｘは１、２、３、４または５である］
を有する化合物およびその医薬的に許容される塩または溶媒和物である。     
式Ｉｄを有する化合物のサブセットでは、式Ｉｅ：
【化９】
2015526443.tif 000011
【００２８】
を有する化合物およびその医薬的に許容される塩または溶媒和物である。
【００２９】
式Ｉｅを有する化合物のサブセットでは、式Ｉｆ：
【化１０】
2015526443.tif 000012
【００３０】
を有する化合物およびその医薬的に許容される塩または溶媒和物である。
【００３１】
式Ｉｆを有する化合物のサブセットでは、式Ｉｇ：
【化１１】
2015526443.tif 000013
【００３２】
を有する化合物およびその医薬的に許容される塩または溶媒和物である。
【００３３】
１番目の実施形態の３番目のサブセットでは、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ａ７が、（ｉ）ＣＲ４、ＣＲ５、ＣＲ６、ＣＲ７；（ｉｉ）Ｎ、ＣＲ５、ＣＲ６、ＣＲ７；（ｉｉｉ）ＣＲ４、Ｎ、ＣＲ６、ＣＲ７；（ｉｖ）ＣＲ４、ＣＲ５、Ｎ、ＣＲ７；（ｖ）ＣＲ４、ＣＲ５、ＣＲ６、Ｎ；（ｖｉ）Ｎ、Ｎ、ＣＲ６，ＣＲ７；（ｖｉｉ）ＣＲ４、Ｎ、Ｎ、ＣＲ７；（ｖｉｉｉ）ＣＲ４、ＣＲ５、Ｎ、Ｎ；（ｉｘ）Ｎ、ＣＲ５、Ｎ、ＣＲ７；（ｘ）ＣＲ４、Ｎ、ＣＲ６、Ｎ；および（ｘｉ）Ｎ、ＣＲ５、ＣＲ６、Ｎから成る群より選択される化合物である。
【００３４】
１番目の実施形態の４番目のサブセットでは、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ａ７が、（ｉ）ＣＲ４、ＣＲ５、ＣＲ６、ＣＲ７；または（ｉｉ）Ｎ、ＣＲ５、ＣＲ６、ＣＲ７であり；およびＹがＮである化合物である。
【００３５】
１番目の実施形態の５番目のサブセットでは、Ｒ１が、（ｉ）（Ｃ３−７）シクロアルキルまたは（Ｃ３−５）ヘテロシクロアルキル［どちらも１個以上のＲ８で置換されていてもよく、ここでＲ８は、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−、（Ｃ１−３）アルコキシカルボニル、（ジ）（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルもしくは（Ｃ１−３）アルコキシから選択され、ここで（Ｃ１−３）アルコキシカルボニル、（ジ）（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルおよび（Ｃ１−３）アルコキシは、１個以上のハロゲンで置換されていてもよい］；（ｉｉ）（Ｃ２−９）ヘテロアリール［１個以上のＲ８で置換されていてもよく、ここでＲ８は、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−、（Ｃ１−３）アルコキシカルボニル、（ジ）（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルもしくは（Ｃ１−３）アルコキシから選択され、ここで（Ｃ１−３）アルコキシカルボニル、（ジ）（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルおよび（Ｃ１−３）アルコキシは、１個以上のハロゲンで置換されていてもよい］；または（ｉｉｉ）（Ｃ６−１４）アリール［１個以上のＲ８で置換されていてもよく、ここでＲ８は、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−、（Ｃ１−３）アルコキシカルボニル、（ジ）（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルもしくは（Ｃ１−３）アルコキシから選択され、ここで（Ｃ１−３）アルコキシカルボニル、（ジ）（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルもしくは（Ｃ１−３）アルコキシは、１個以上のハロゲンで置換されていてもよい］である化合物である。
【００３６】
１番目の実施形態の６番目のサブセットでは、Ｒ１が、（Ｃ２−９）ヘテロアリールまたは（ｉｉ）（Ｃ６−１４）アリール［１、２、３、４もしくは５個のＲ８で置換されていてもよい］である化合物である。さらなるサブセットでは、Ｒ８は、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−３）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−３）アルコキシから選択され、ここで（Ｃ１−３）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルおよび（Ｃ１−３）アルコキシは、１個以上のハロゲンで置換されていてもよい。
【００３７】
１番目の実施形態の７番目のサブセットでは、Ｒ１は、１、２、３、４または５個のＲ８で置換されていてもよい、（Ｃ６−１４）アリールである。さらなるサブセットでは、Ｒ８は、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−３）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ１−３）アルコキシから選択され、ここで（Ｃ１−３）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルおよび（Ｃ１−３）アルコキシは、１、２または３個のハロゲンで置換されていてもよい。
【００３８】
１番目の実施形態の８番目のサブセットでは、Ｒ１は、各々が１個以上のＲ８で置換されていてもよい、フェニル、ナフチル、ピリジニル、キノリニル、ベンゾオキサジアゾリル、チオフェニル、イソオキサゾリルまたはベンゾチオフェニルである。さらなるサブセットでは、Ｒ８は、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−３）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ１−３）アルコキシから選択され、ここで（Ｃ１−３）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルおよび（Ｃ１−３）アルコキシは、１個以上のハロゲンで置換されていてもよい。
【００３９】
１番目の実施形態の９番目のサブセットでは、Ｒ１は、１、２または３個のＲ８で置換されていてもよい、フェニルである。さらなるサブセットでは、Ｒ８は、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−３）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ１−３）アルコキシから選択され、ここで（Ｃ１−３）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルおよび（Ｃ１−３）アルコキシは、１個以上のハロゲンで置換されていてもよい。
【００４０】
１番目の実施形態の１０番目のサブセットでは、Ｒ２はＣ（Ｏ）ＯＨである。
【００４１】
式Ｉ、Ｉｘ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、ＩｆまたはＩｇの化合物のさらなる実施形態は、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の１つが水素以外である化合物である。
【００４２】
本発明はまた、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒａ、Ｒｂ、Ｙ、ｍ、ｎおよびｘについてのすべての特定の定義ならびに上記で定義された本発明の様々な態様におけるすべての置換基が、式Ｉの化合物の定義内の任意の組合せで存在する化合物に関する。
【００４３】
本発明の化合物の非限定的な例には以下が含まれる：
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（ジメチルカルバモイル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキス−３−エンカルボン酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキス−３−エンカルボン酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキス−３−エンカルボン酸フルオロ安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（２−ヒドロキシエチルカルバモイル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキス−３−エンカルボン酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロヘキス−３−エンカルボン酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−１−メチルシクロヘキス−３−エンカルボン酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−メチルシクロヘキス−３−エンカルボン酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキス−３−エンカルボン酸；
４−（４−クロロ−１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１−メチルシクロヘキス−３−エンカルボン酸；
４−（１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１−メチルシクロヘキス−３−エンカルボン酸；
４−（１−（２−クロロ−６−メチルベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキス−３−エンカルボン酸；
４−（１−（２−クロロ−６−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロヘキス−３−エンカルボン酸；
（ＲまたはＳ）−４−（１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−６−（３−メトキシアゼチジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキス−３−エンカルボン酸；
（ＳまたはＲ）−４−（１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−６−（３−メトキシアゼチジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキス−３−エンカルボン酸；
（ＲまたはＳ）−４−（１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−６−（３−メトキシアゼチジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１−メチルシクロヘキス−３−エンカルボン酸；
（ＳまたはＲ）−４−（１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−６−（３−メトキシアゼチジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１−メチルシクロヘキス−３−エンカルボン酸；
（ＲまたはＳ）−４−（１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキス−３−エンカルボン酸；
（ＳまたはＲ）−４−（１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキス−３−エンカルボン酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキス−３−エンカルボン酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（シクロプロピルカルバモイル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキス−３−エンカルボン酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（シクロプロピル（メチル）カルバモイル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキス−３−エンカルボン酸；
４−（６−（アゼチジン−１−カルボニル）−１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキス−３−エンカルボン酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（３−メトキシアゼチジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキス−３−エンカルボン酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（ピロリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキス−３−エンカルボン酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（（Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキス−３−エンカルボン酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキス−３−エンカルボン酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（３−メトキシピロリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキス−３−エンカルボン酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（２−メチルモルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキス−３−エンカルボン酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（シクロヘキシル（メチル）カルバモイル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキス−３−エンカルボン酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキス−３−エンカルボン酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキス−３−エンカルボン酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（４−メチル−３−オキソピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキス−３−エンカルボン酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（（Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキス−３−エンカルボン酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（メチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）カルバモイル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキス−３−エンカルボン酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（（Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキス−３−エンカルボン酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（（Ｓ）−２−メチルモルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキス−３−エンカルボン酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）カルバモイル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキス−３−エンカルボン酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（イソプロピルカルバモイル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキス−３−エンカルボン酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（イソプロピル（メチル）カルバモイル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキス−３−エンカルボン酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（（２−メトキシエチル）（メチル）カルバモイル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキス−３−エンカルボン酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキス−３−エンカルボン酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（３−フルオロアゼチジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキス−３−エンカルボン酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（ピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキス−３−エンカルボン酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（（（１−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）プロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキス−３−エンカルボン酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（（Ｓ）−３−メトキシピロリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキス−３−エンカルボン酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（（Ｒ）−３−メトキシピロリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキス−３−エンカルボン酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）シクロヘキス−３−エンカルボン酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−ヒドロキシシクロヘキス−３−エンカルボン酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−６−ヒドロキシシクロヘキス−３−エンカルボン酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−ヒドロキシ−６−メチルシクロヘキス−３−エンカルボン酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−４−メチルシクロヘサンカルボン酸；
（トランス）−４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−４−メチルシクロヘキサンカルボン酸；
（シス）−４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−４−メチルシクロヘキサンカルボン酸；
（トランス）−４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサンカルボン酸；
（シス）−４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサンカルボン酸；
（トランス）−４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸；
（シス）−４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸；
（ＲおよびＳ）−４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２，２−ジメチルシクロヘキス−３−エンカルボン酸；
（ＲおよびＳ）−４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−６，６−ジメチルシクロヘキス−３−エンカルボン酸；
（トランス）−４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロヘキサンカルボン酸；
（シス）−４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロヘキサンカルボン酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５−メチルシクロヘキス−３−エンカルボン酸；ならびに
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸。
【００４４】
本明細書で用いられる用語はその通常の意味を有し、このような用語の意味は、その各々の存在時に独立している。それにもかかわらず、別途記載されている場合を除き、以下の定義が本明細書および特許請求の範囲を通じて適用される。化学名、一般名および化学構造は、同じ構造を表すために交換可能に使用され得る。ある化合物が化学構造と化学名の両方を用いて言及され、化学構造と化学名との間に不明確さが存在する場合は、構造が優先する。これらの定義は、特に指示されない限り、用語が単独で使用されるか他の用語と組み合わせて使用されるかに関わらず適用される。したがって、「アルキル」の定義は、「アルキル」ならびに「ヒドロキシアルキル」、「フルオロアルキル」、「アルコキシ」等の「アルキル」部分に適用される。
【００４５】
本明細書で使用される場合および本開示全体を通して、以下の用語は、特に指示されない限り、以下の意味を有すると理解される：
「アルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、その水素原子のうちの１個が指定数の炭素原子を有する結合で置き換えられている脂肪族炭化水素基を指す。種々の実施形態において、アルキル基は、例えば１から６個の炭素原子（Ｃ１−Ｃ６アルキル）または１から３個の炭素原子（Ｃ１−Ｃ３アルキル）を含む。アルキル基の非限定的な例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシルおよびネオヘキシルが含まれる。１つの実施形態では、アルキル基は直鎖状である。別の実施形態では、アルキル基は分枝状である。
【００４６】
特に指定されない限り、「アルキル」は、指定数の炭素原子を有する、すべての異性体を含む分枝鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を包含する；例えば「Ｃ１−６アルキル」（または「Ｃ１−Ｃ６アルキル」）は、ヘキシルアルキルおよびペンチルアルキル異性体ならびにｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔ−ブチル、ｎ−プロピルおよびイソプロピル、エチルおよびメチルのすべてを含む。「アルキレン」は、指定数の炭素を有し、２つの末端鎖結合部を有する、すべての異性体を含む分枝鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を指す；例えば、「Ａ−Ｃ４アルキレン−Ｂ」という用語は、例えばＡ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｂ、Ａ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−Ｂ、Ａ−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−Ｂ、Ａ−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ３）−Ｂ等を表す。「アルコキシ」は、酸素架橋によって連結された指示数の炭素原子の直鎖または分枝アルキル基を表す；例えば「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ」には、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｏ（ＣＨ２）５ＣＨ３等が含まれる。
【００４７】
特に、「置換されていない」とだけまたは「置換されている」との注記がない限り、アルキル基は、置換されていないかまたは各炭素原子上の１から３個の置換基が、ハロ、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、ＣＦ３、ＮＨ２、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、ＮＯ２、オキソ、ＣＮ、Ｎ３、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ３−５）ヘテロシクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）０−２−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）０−２（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、Ｈ２Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、Ｈ２Ｎ−Ｃ（Ｏ）（ＮＨ）−、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＣＦ３、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）１−２（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、アリール、アラルキル、複素環、ヘテロシクリルアルキル、ハロ−アリール、ハロ−アラルキル、ハロ複素環、ハロ−ヘテロシクリルアルキル、シアノ−アリール、シアノ−アラルキル、シアノ複素環およびシアノ−ヘテロシクリルアルキルで置換されている。
【００４８】
「アルケニル」という用語は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合と共に指定数の炭素原子を有する直鎖または分枝炭素鎖を意味する。アルケニルの例には、ビニル、アリル、イソプロペニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、１−プロペニル、２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、２，４−ヘキサジエニル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００４９】
「アルキニル」という用語は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合と共に指定数の炭素原子を有する直鎖または分枝炭素鎖を意味する。アルキニルの例には、エチニル、プロパルギル、１−プロピニル、２−ブチニル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００５０】
本明細書で使用される「炭素環」という用語（および「炭素環式」または「カルボシクリル」などのその変化形）は、特に指示されない限り、（ｉ）Ｃ３からＣ８単環式飽和もしくは不飽和環または（ｉｉ）Ｃ７からＣ１２二環式飽和もしくは不飽和環系を指す。（ｉｉ）における各々の環は、他方の環に、結合によって連結されているかまたは縮合して（スピロ縮合を含む）おり、各環は飽和または不飽和である。炭素環は、安定な化合物をもたらす任意の炭素原子で分子の残りの部分に連結されていてもよい。
【００５１】
飽和炭素環は、環系全体（単環式または多環式）が飽和である炭素環のサブセットを構成する。飽和単環式炭素環はシクロアルキル環とも称され、例えばシクロプロピル、シクロブチル等と称される。縮合二環式炭素環は、炭素環のさらなるサブセットであり、Ｃ７からＣ１０二環式環系において各々の環が飽和または不飽和であり、２個の隣接する炭素原子（またはスピロ縮合の場合は１個の炭素原子）が環系内の環の各々によって共有されている。飽和二環式炭素環は、両方の環が飽和であるものである。不飽和二環式炭素環は、一方の環が不飽和であり、他方が不飽和または飽和であるものである。特に注記のない限り、炭素環は、置換されていないかまたはＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニル、Ｃ１−６アルキニル、アリール、ハロゲン、ＮＨ２もしくはＯＨで置換されている。縮合二環式不飽和炭素環の１つのサブセットは、一方の環がベンゼン環であり、他方の環が飽和または不飽和であって、安定な化合物をもたらす任意の炭素原子によって連結されている二環炭素環である。このサブセットの代表的な例には以下が含まれる：
【化１２】
2015526443.tif 000014
【００５２】
芳香族炭素環は、炭素環の別のサブセットを構成する。「アリール」という用語は、多環系内の個々の炭素環が縮合しているかまたは単結合によって互いに連結されている、芳香族単環式および多環式炭素環系を指す。適切なアリール基には、フェニル、ナフチルおよびビフェニルが含まれる。
【００５３】
「シクロアルキル」という用語は、指定された総数の環炭素原子を有する環状アルカン、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルを意味する。
【００５４】
「複素環」という用語（および「複素環式」または「ヘテロシクリル」などのその変化形）は、広く、（ｉ）安定な４から８員飽和もしくは不飽和単環式環、または（ｉｉ）安定な７から１２員二環式環系を指し、ここで（ｉｉ）における各々の環は、他方の環に、結合によって連結されているかまたは縮合して（スピロ縮合を含む）おり、各環は飽和または不飽和であり、単環式環または二環式環系は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子（例えば１から６個のヘテロ原子、または１から４個のヘテロ原子）を含み、残りは炭素原子であり（単環式環は、典型的には少なくとも１個の炭素原子を含み、環系は、典型的には少なくとも２個の炭素原子を含む）；およびここで、窒素および硫黄ヘテロ原子の任意の１個以上は酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子の任意の１個以上は四級化されていてもよい。特に指定されない限り、複素環式環は、任意のヘテロ原子または炭素原子で結合されていてよいが、ただし結合によって安定な構造が生成されることを条件とする。特に指定されない限り、複素環式環が置換基を有する場合、置換基は、ヘテロ原子または炭素原子に関わらず、環内の任意の原子に結合していてよいが、ただし安定な化学構造がもたらされることを条件とすることが理解される。
【００５５】
飽和複素環は、複素環の１つのサブセットを構成する；すなわち、「飽和複素環」という用語は、一般に、環系全体（単環式または多環式に関わらず）が飽和である上記で定義された複素環を指す。「飽和複素環式環」という用語は、炭素原子とＮ、ＯおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子から成る４から８員飽和単環式環または安定な７から１２員二環式環系を指す。代表的な例には、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼパニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、１，４−ジオキサニル、１，４−チオキサニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル（またはテトラヒドロフラニル）、テトラヒドロチエニルおよびテトラヒドロチオピラニルが含まれる。
【００５６】
ヘテロ芳香族は複素環の別のサブセットを構成する；すなわち「ヘテロ芳香族」（あるいは「ヘテロアリール」）という用語は、一般に、環系全体（単環式または多環式に関わらず）が芳香族環系である上記で定義された複素環を指す。「ヘテロ芳香環」という用語は、炭素原子とＮ、ＯおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子から成る、５もしくは６員単環式芳香環または７から１２員二環式芳香環を指す。少なくとも１個の窒素原子を含む置換ヘテロアリール環（例えばピリジン）の場合、このような置換はＮ−オキシド形成をもたらすものであってよい。単環式ヘテロ芳香環の代表的な例には、ピリジル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル（またはチオフェニル）、チアゾリル、フラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリルおよびチアジアゾリルが含まれる。二環式ヘテロ芳香環の例には、ベンゾトリアゾリル、インドリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、イソインドリル、インダゾリル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル、ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン、イミダゾ［２，１−ｂ］（１，３）チアゾール（すなわち
【化１３】
2015526443.tif 000015
【００５７】
）、６−（１−ピロリル）−３−ピリジル、４−（１−ピロリル）フェニル、４−（ピリド−３−イル）フェニル、４−（ピリド−４−イル）フェニルおよびベンゾチオフェニル（すなわち
【化１４】
2015526443.tif 000016
【００５８】
）が含まれる。
【００５９】
複素環の別のサブセットは、一方または両方の環が不飽和である不飽和複素環（ただし環系全体は芳香族でない）である。不飽和複素環の代表的な例には、ジヒドロフラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロイミダゾリル、インドリニル、イソインドリニル、クロマニル、イソクロマニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロナフチリジニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、１，４−ベンゾオキサジニル、１，３−ベンゾオキサゾリニル、２，３−ジヒドロベンゾ−１，４−ジオキシニル（すなわち
【化１５】
2015526443.tif 000017
【００６０】
）、およびベンゾ−１，３−ジオキソリル（すなわち
【化１６】
2015526443.tif 000018
【００６１】
）が含まれる。本明細書中特定の状況では、
【化１７】
2015526443.tif 000019
【００６２】
は、選択的に、２個の隣接する炭素原子に連結されたメチレンジオキシを置換基として有するフェニルと称される。また、クロモンおよびクマリンなどの基も含まれる。
【００６３】
特に、「置換されていない」とだけまたは「置換されている」とだけの注記がない限り、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール（フェニルを含む）およびヘテロアリール基は、置換されていないかまたは置換されている（「置換されていてもよい」とも称される）。置換基が具体的に示されていない限り、置換されているまたは置換されていてもよいシクロアルキル、シクロアルケニル、アリール（フェニルを含み、単独の置換基としてまたはアリールオキシおよびアラルキルなどの置換基の一部として）、ヘテロアリール（単独の置換基としてまたはヘテロアリールオキシおよびヘテロアラルキルなどの置換基の一部として）についての置換基は、ハロゲン（またはハロ）、１から５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、ＮＨ２、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、ＮＯ２、オキソ、ＣＮ、Ｎ３、−ＯＨ、１から５個のフッ素で置換されていてもよい−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ３−５）ヘテロシクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）０−２−、アリール−Ｓ（Ｏ）０−２−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）０−２（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、Ｈ２Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）１−２（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）２ＮＣ（Ｏ）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ハロ−アリール、ハロ−アラルキル、ハロ−ヘテロアリール、ハロ−ヘテロアラルキル、シアノ−アリール、シアノ−アラルキル、シアノ−ヘテロアリールおよびシアノ−ヘテロアラルキルから独立して選択される１から３個の基である。
【００６４】
「ハロゲン」（または「ハロ」）という用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素（あるいはフルオロ（Ｆ）、クロロ（Ｃｌ）、ブロモ（Ｂｒ）およびヨード（Ｉ）と称される）を指す。
【００６５】
「ハロアルキル」という用語は、指定数の炭素原子を有し、１個から全部の水素原子がハロゲン原子で置き換えられたアルキルを意味する。
【００６６】
「アラルキル」および「ヘテロアラルキル」という用語は、Ｃ１からＣ４アルキレンによって分子の残りの部分に連結されたアリール／ヘテロアリールを指す。
【００６７】
「Ｃ０」という用語は、「Ｃ０−６アルキレン」などの表現において用いられる場合は、直接共有結合を意味し；または「Ｃ０−６アルキル」などの表現において用いられる場合は、水素を意味する。同様に、基内の特定数の原子の存在を定義する整数がゼロである場合、これは、隣接する原子が結合によって直接連結されていること；例えば構造
【化１８】
2015526443.tif 000020
【００６８】
［式中、ｓはゼロ、１または２に等しい整数である］において、ｓがゼロである場合、構造が
【化１９】
2015526443.tif 000021
【００６９】
であることを意味するか；または指示されている原子が存在しないことを意味し、例えば−Ｓ（Ｏ）０−は−Ｓ−を意味する。
【００７０】
反対の明示がない限り、「不飽和」環は、部分不飽和環または完全不飽和環である。例えば、「不飽和単環式Ｃ６炭素環」は、シクロヘキセン、シクロヘキサジエンおよびベンゼンを指す。
【００７１】
反対の明示がない限り、本明細書で引用されるすべての範囲は両端を含む。例えば、「１から４個のヘテロ原子」を含むと表される複素環は、複素環が１、２、３または４個のヘテロ原子を含み得ることを意味する。
【００７２】
任意の可変部分が本発明の化合物を表示するおよび説明する任意の構成要素中または任意の式中に２回以上存在する場合、各々の存在時のその定義は他のあらゆる存在時のその定義から独立している。また、置換基および／または可変部分の組合せは、そのような組合せが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容される。反復される語を有する用語を含む可変部分、例えば（ＣＲｉＲｊ）ｒの定義に関して、ｒが整数２であり、Ｒｉが定義された可変部分であり、およびＲｊが定義された可変部分である場合、Ｒｉの値は、これが存在する各々の場合に異なっていてもよく、Ｒｊの値は、これが存在する各々の場合に異なっていてもよい。例えば、ＲｉおよびＲｊが、メチル、エチル、プロピルおよびブチルから成る群より独立して選択される場合、（ＣＲｉＲｊ）２は、
【化２０】
2015526443.tif 000022
【００７３】
であり得る。
【００７４】
上記で使用される（Ｃ１−６）アルキルという用語は、１から６個の炭素原子を有する分枝または非分枝アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシルを意味する。（Ｃ１−４）アルキルが好ましい。
【００７５】
（Ｃ１−５）アルキルという用語は、１から５個の炭素原子を有する分枝または非分枝アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルおよびｎ−ペンチルを意味する。
【００７６】
本明細書で使用される（Ｃ１−４）アルキルという用語は、１から４個の炭素原子を有する分枝または非分枝アルキル基を意味し、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルである。
【００７７】
（Ｃ１−３）アルコキシという用語は、１から３個の炭素原子を有するアルコキシ基を意味し、アルキル部分は分枝または非分枝状である。
【００７８】
（Ｃ１−３）アルコキシカルボニルという用語は、アルコキシ部分に１から３個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル基を意味し、アルコキシ部分は、先に定義されたのと同じ意味を有する。
【００７９】
（ジ）（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニルという用語は、アミノ基が独立してアルキル基で一置換または二置換されており、アルキル基が、１から６個の炭素原子を含み、先に定義されたのと同じ意味を有する、アルキルアミノカルボニル基を意味する。好ましいアルキル基は（Ｃ１−４）アルキルである。
【００８０】
（Ｃ１−３）アルコキシアミノカルボニルという用語は、アミノ基がアルコキシ基で置換されており、アルコキシ基が、１から３個の炭素原子を含み、先に定義されたのと同じ意味を有する、アルコキシアミノカルボニル基を意味する。
【００８１】
アミノ（Ｃ１−４）アルコキシカルボニルという用語は、アルキル基が、１から４個の炭素原子を含む、アミノアルコキシカルボニル基を意味する。
【００８２】
（Ｃ３−７）シクロアルキルという用語は、３から７個の炭素原子を有するシクロアルキル基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルを意味する。５から６個の炭素原子が好ましい。
【００８３】
（Ｃ３−５）ヘテロシクロアルキルという用語は、３から５個の炭素原子を有し、Ｎ、Ｏおよび／またはＳから選択される１から３個のヘテロ原子を含む、実現可能な場合は窒素または炭素原子を介して連結されていてもよいヘテロシクロアルキル基を意味する。好ましいヘテロ原子数は１または２個である。最も好ましい数は１個である。好ましいヘテロ原子はＮまたはＯである。ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニルおよびピロリジニルが最も好ましい。
【００８４】
式
【化２１】
2015526443.tif 000023
【００８５】
を有する基は、ヘテロシクロカルボニル基、例えば
【化２２】
2015526443.tif 000024
【００８６】
および
【化２３】
2015526443.tif 000025
【００８７】
を意味し、各々は１個以上の（Ｃ１−１０）アルキル、ハロゲン、アミノ、シアノ、ヒドロキシおよび（Ｃ１−３）アルコキシで置換されていてもよい。
【００８８】
（Ｃ２−９）ヘテロアリールという用語は、イミダゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、チオフェニルまたはフリル、ピラゾリル、イソオキサゾリルまたはキノリルのような、２から９個の炭素原子とＮ、ＯおよびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する芳香族基を意味する。好ましいヘテロ原子数は１または２個である。好ましいヘテロアリール基は、ピラゾリル、チオフェニル、イソオキサゾリル、ピリジルおよびキノリルである。（Ｃ２−５）ヘテロアリール基は、実現可能な場合は炭素原子または窒素を介して連結されていてもよい。
【００８９】
（Ｃ６−１４）アリールという用語は、６から１４個の炭素原子を有する芳香族炭化水素基、例えばフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インデニル、アントラシルを意味する。（Ｃ６−１０）アリール基がより好ましい。最も好ましい芳香族炭化水素基はフェニルである。
【００９０】
本明細書で使用される場合、「Ｘａ−Ｘｂ」という用語は「Ｘａ−ｂ」という用語と同じ意味を有するものとし、ここでＸは任意の原子であり、およびａとｂは任意の整数である。例えば、「Ｃ１−Ｃ４」は「Ｃ１−４」と同じ意味を有するものとする。加えて、一般的に官能基に言及する場合、「Ａｘ」は「ＡＸ」と同じ意味を有し、交換可能であるものとし、ここで「Ａ」は任意の原子であり、および「ｘ」または「Ｘ」は任意の整数である。例えば、「Ｒ１」は「Ｒ１」と同じ意味を有し、交換可能であるものとする。
【００９１】
多価官能基に関する上記の定義において、結合点は最後の基である。例えば、（Ｃ１−３）アルコキシカルボニルという用語は、例えば
【化２４】
2015526443.tif 000026
【００９２】
を指し、（Ｃ１−４）アルキルカルボニルオキシという用語は、例えば
【化２５】
2015526443.tif 000027
【００９３】
を指す。
【００９４】
「置換されている」という用語は、指定された１個または複数の原子上の１個以上の水素が指示された基から選択されたもので置き換えられていることを意味するが、ただし、存在している状況下での指定原子の通常の原子価を超えないこと、および置換が安定な化合物をもたらすことを条件とする。置換基および／または可変部分の組合せは、そのような組合せが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容される。「安定な化合物」または「安定な構造」は、反応混合物から有用な度合の純度まで単離に耐えることができ、および有効な治療薬に製剤化できるのに充分なほど堅固である化合物または構造と定義される。したがって、置換基および／または可変部分に言及する場合の「１つ以上」という用語は、指定された１個または複数の原子上の１個以上の水素が指示された基から選択されたもので置き換えられていることを意味するが、ただし、存在している状況下での指定原子の通常の原子価を超えないこと、および置換が安定な化合物をもたらすことを条件とする。
【００９５】
「置換されていてもよい」という用語は、指定された基、ラジカルまたは部分による置換が指定された基上で行われていてもよくまたは行われていなくてもよいことを意味する。
【００９６】
置換基の定義において、前記置換基の「アルキル基の全部」が置換されていてもよいと指示されている場合、これはアルコキシ基のアルキル部分も包含する。
【００９７】
「塩」、「溶媒和物」、「エステル」、「プロドラッグ」等の用語の使用は、本発明の化合物のエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ化合物またはプロドラッグの塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグにも等しく適用されることが意図されている。
【００９８】
本明細書で使用される「有効量」という用語は、ＲＯＲγＴ媒介性疾患または障害に罹患している被験体に投与した場合、所望の治療効果、改善効果、阻害効果または予防効果を生じさせるのに有効な式（Ｉ）の化合物および／もしくは付加的な治療薬またはその組成物の量を指す。本発明の併用療法では、有効量として個々の各薬剤または全体としての組合せに言及することができ、ここで、投与されるすべての薬剤の量が一緒になって有効であるが、組合せの成分薬剤が個別に有効量で存在しないことがあり得る。
【００９９】
「被験体」は、ヒトまたは非ヒト哺乳動物である。１つの実施形態では、被験体はヒトである。別の実施形態では、被験体はチンパンジーである。
【０１００】
本明細書における本文、スキーム、実施例および表中の原子価を満たしていない炭素ならびにヘテロ原子は、原子価を満たすのに充分な数の水素原子を有すると仮定されていることに留意すべきである。
【０１０１】
本発明の化合物は、化合物のプロドラッグ、水和物または溶媒和物を包含する。
【０１０２】
光学異性体−ジアステレオマー−幾何異性体−互変異性体
式Ｉの化合物は、不斉中心またはキラル中心を含んでよく、したがって種々の立体異性体として存在し得る。式（Ｉ）の化合物のすべての立体異性体ならびにラセミ混合物を含むその混合物は本発明の一部を構成することが意図されている。加えて、本発明はすべての幾何異性体および位置異性体を包含する。例えば、式（Ｉ）の化合物が二重結合または縮合環を組み込んでいる場合、シス型とトランス型の両方ならびに混合物が本発明の範囲内に包含される。
【０１０３】
本明細書で述べる化合物は不斉中心を含んでもよく、したがってエナンチオマーとして存在し得る。本発明による化合物が２つ以上の不斉中心を有する場合、化合物はさらにジアステレオマーとして存在し得る。本発明は、実質的に純粋な分割されたエナンチオマー、そのラセミ混合物ならびにジアステレオマー混合物などのすべての可能な立体異性体を含む。上記式Ｉは、特定の位置に明確な立体化学を伴わずに示している。本発明は、式Ｉのすべての立体異性体およびその医薬的に許容される塩を含む。エナンチオマーのジアステレオマー対は、例えば適切な溶媒からの分別結晶によって分離することができ、このようにして得られたエナンチオマーの対は、従来の手段によって、例えば分割剤としての光学活性な酸もしくは塩基の使用によってまたはキラルＨＰＬＣカラムで、個々の立体異性体に分離し得る。さらに、一般式Ｉの化合物の任意のエナンチオマーまたはジアステレオマーは、公知の立体配置の光学的に純粋な出発物質または試薬を用いた立体特異的合成によって入手し得る。
【０１０４】
本明細書で述べる化合物がオレフィン二重結合を含む場合、特に指定されない限り、そのような二重結合はＥ幾何異性体とＺ幾何異性体の両方を含むことが意図されている。
【０１０５】
本明細書で述べる化合物の一部は水素の結合点が異なって存在し得る。そのような化合物は互変異性体と称される。例えば、カルボニル−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−基（ケト型）を含む化合物は、互変異性を受けて、ヒドロキシル−ＣＨ＝Ｃ（ＯＨ）−基（エノール型）を形成し得る。ケト型とエノール型の両方が、個別にならびにその混合物として本発明の範囲内に含まれる。
【０１０６】
ジアステレオマー混合物は、それらの物理化学的相違に基づき当業者に周知の方法によって、例えばクロマトグラフィおよび／または分別結晶によって個々のジアステレオマーに分離することができる。エナンチオマーは、エナンチオマー混合物を適切な光学活性化合物（例えばキラルアルコールまたはモッシャー酸塩化物などのキラル補助剤）との反応によってジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオマーを分離して、個々のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに変換（例えば加水分解）することによって分離できる。また、式（Ｉ）の化合物の一部はアトロプ異性体（例えば置換ビアリール）であってもよく、本発明の一部とみなされる。エナンチオマーはまた、キラルＨＰＬＣカラムの使用によって分離することもできる。
【０１０７】
式Ｉの化合物は種々の互変異性体として存在することも可能であり、すべてのそのような形態は本発明の範囲内に包含される。また、例えば、化合物のすべてのケト−エノール型およびイミン−エナミン型が本発明に含まれる。
【０１０８】
本発明の化合物のすべての立体異性体（例えば幾何異性体、光学異性体等）（化合物の塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグならびにプロドラッグの塩、溶媒和物およびエステルのものを含む）、例えば様々な置換基上の不斉炭素が原因で存在し得るもの、例えばエナンチオマー形態（これは不斉炭素がない場合でも存在し得る）、回転異性体、アトロプ異性体およびジアステレオマー形態は、位置異性体と同様に、本発明の範囲内で企図される。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、実質的に他の異性体を含まなくてもよく、または、例えばラセミ化合物としてまたはすべての他の立体異性体もしくは他の選択された立体異性体と混合されていてもよい。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ  １９７４  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓによって定義されるＳまたはＲ立体配置を有し得る。
【０１０９】
塩
「医薬的に許容される塩」という用語は、医薬的に許容される非毒性の塩基または酸から調製される塩を指す。本発明の化合物が酸性である場合、その対応する塩は、無機塩基および有機塩基を含む医薬的に許容される非毒性の塩基から好都合に調製することができる。そのような無機塩基から誘導される塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅（第二および第一）、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン（第二および第一）、カリウム、ナトリウム、亜鉛等の塩が含まれる。アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウム塩が好ましい。医薬的に許容される非毒性の有機塩基から調製される塩は、天然の供給源と合成供給源の両方から誘導される第一級、第二級および第三級アミンの塩を含む。塩が形成され得る医薬的に許容される非毒性の有機塩基には、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、ジシクロヘキシルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等が含まれる。
【０１１０】
本発明の化合物が塩基性である場合、その対応する塩は、医薬的に許容される非毒性の無機酸および有機酸から好都合に調製することができる。そのような酸には、例えば酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコ酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸等が含まれる。クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸および酒石酸が好ましい。
【０１１１】
式Ｉの化合物は、同じく本発明の範囲内である塩を形成することができる。本明細書における式Ｉの化合物への言及は、特に指示されない限り、その塩への言及も含むことが理解される。
【０１１２】
医薬的に許容される塩という用語は、医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応等を伴わずにヒトおよび下等動物の組織と接触して使用するのに適しており、妥当な利益／危険度比に相応する塩を表す。医薬的に許容される塩は当分野において周知である。これらは、本発明の化合物の最終的な単離および精製の間に入手し得るか、または遊離塩基の官能基を適切な鉱酸、例えば塩酸、リン酸もしくは硫酸と、または有機酸、例えばアスコルビン酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、マレイン酸、マロン酸、フマル酸、グリコール酸、コハク酸、プロピオン酸、酢酸、メタンスルホン酸等と別々に反応させることによって別途に入手し得る。酸の官能基を、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、炭酸カルシウム、水酸化アンモニウム（例えばジエチルアミン）または水酸化リチウムのような有機または無機塩基と反応させてもよい。
【０１１３】
溶媒和物
本発明は、式Ｉの化合物の溶媒和物をその範囲内に含む。本明細書で使用される場合、「溶媒和物」という用語は、溶質（すなわち式Ｉの化合物）またはその医薬的に許容される塩と、溶質の生物学的活性を妨げない溶媒によって形成される可変的な化学量論の複合体を指す。溶媒の例には、水、エタノールおよび酢酸が含まれるが、これらに限定されない。溶媒が水である場合、その溶媒和物は水和物として公知である；水和物には、半水和物、一水和物、セスキ水和物、二水和物および三水和物が含まれるが、これらに限定されない。
【０１１４】
本発明の化合物は水和物または溶媒和物を形成していてもよい。荷電した化合物は、水を用いて凍結乾燥した場合に水和種を形成するか、または適切な有機溶媒との溶液中で濃縮した場合に溶媒和種を形成することが当業者に公知である。本発明の１つ以上の化合物は、溶媒和されていない形態で存在してもよく、ならびに水、エタノール等のような医薬的に許容される溶媒との溶媒和形態で存在してもよく、本発明は、溶媒和形態と溶媒和されていない形態の両方を包含することが意図されている。「溶媒和物」はまた、本発明の化合物と１個以上の溶媒分子との物理的会合も意味し得る。この物理的会合は、様々な度合のイオン結合および水素結合を含む共有結合を伴う。特定の場合には、溶媒和物は、例えば１個以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子中に組み込まれている場合、単離が可能である。「溶媒和物」は、溶液相および単離可能な溶媒和物の両方を包含する。適切な溶媒和物の非限定的な例には、エタノラート、メタノラート等が含まれる。「水和物」は、溶媒分子がＨ２Ｏである溶媒和物である。
【０１１５】
プロドラッグ
本発明は、本発明の化合物のプロドラッグの使用をその範囲内に含む。一般に、そのようなプロドラッグは、インビボで必要な化合物に容易に変換可能な本発明の化合物の機能性誘導体である。したがって、本発明の治療の方法において、「投与する」という用語は、記述される様々な状態を、式Ｉの化合物で、または式Ｉの化合物でなくてもよいが患者への投与後にインビボで式Ｉの化合物に変換される化合物で治療することを包含する。適切なプロドラッグ誘導体の選択および調製のための従来の手順は、例えば「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」，ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５に記載されている。
【０１１６】
「プロドラッグ」という用語は、インビボで変換されて式Ｉの化合物または式Ｉの化合物の医薬的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物を生じる化合物（例えば薬物前駆体）を意味する。変換は、様々な機構によって（例えば代謝または化学的工程によって）、例えば血液中での加水分解を介して起こり得る。プロドラッグおよびプロドラッグの使用についての考察は、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｗ．Ｓｔｅｌｌａ，「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」，Ｖｏｌ．１４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ，１９８７；およびｉｎ  Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，ｅｄ．Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７によって提供される。
【０１１７】
同位体
一般式Ｉの化合物において、原子はそれらの天然の同位体存在率を示してもよく、または原子の１個以上は、同じ原子番号を有するが、自然界で主として見出される原子質量もしくは質量数とは異なる原子質量もしくは質量数を有する特定の同位体が人工的に富化されていてもよい。本発明は、一般式Ｉの化合物のすべての適切な同位体変形物を包含することが意図されている。例えば、水素（Ｈ）の種々の同位体には、プロチウム（１Ｈ）およびジュウテリウム（２Ｈ）が含まれる。プロチウムは自然界で見出される主たる水素同位体である。ジュウテリウムの富化は、特定の治療上の利点、例えばインビボ半減期の延長もしくは投薬必要量の減少をもたらし得るか、または生物学的試料の特性付けのための標準物質として有用な化合物を提供し得る。一般式Ｉの範囲内の同位体富化化合物は、当業者に周知の従来技術によってまたは適切な同位体富化試薬および／もしくは中間体を使用して本明細書中のスキームおよび実施例で述べる工程と同様の工程によって、過度の実験を伴わずに調製することができる。
【０１１８】
有用性
本発明の化合物は、レチノイン酸受容体関連オーファン受容体γｔ（ＲＯＲγＴ）と共調節タンパク質との相互作用を変化させ、それによりＲＯＲγＴを介した転写活性に拮抗し、それ自体、ＲＯＲγＴの阻害が望ましい疾患および状態、例えば自己免疫疾患および障害ならびに炎症性疾患および障害の治療において有用である。
【０１１９】
したがって、本発明の別の実施形態は、被験体においてＲＯＲγＴによって媒介される疾患または状態を治療するための方法であって、被験体においてＲＯＲγＴによって媒介される疾患または状態を治療するのに有効な量の、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、ＩｆもしくはＩｇを有する化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を被験体に投与することを含む方法を提供する。
【０１２０】
本発明による化合物は治療法において使用することができる。
【０１２１】
本発明のさらなる態様は、ＲＯＲγＴ媒介性疾患またはＲＯＲγＴ媒介性状態の治療のための本発明による化合物またはその医薬的に許容される塩の使用にある。
【０１２２】
本発明の別の態様は、自己免疫疾患、特にＴｈ１７細胞およびＴｈ１７の代表的サイトカインを発現する非Ｔｈ１７細胞が著明な役割を果たす疾患の治療のための、一般式Ｉを有する化合物またはその医薬的に許容される塩の使用にある。これらには、関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患、クローン病、強直性脊椎炎および多発性硬化症の治療が含まれるが、これらに限定されない。
【０１２３】
別の態様では、一般式Ｉを有する化合物またはその医薬的に許容される塩は、Ｔｈ１７細胞および／またはＴｈ１７の代表的サイトカインを発現する非Ｔｈ１７細胞が著明な役割を果たす炎症性疾患、例えば、限定されないが、呼吸器系疾患、骨関節炎および喘息の治療のために使用することができる。また、一般式Ｉを有する化合物またはその医薬的に許容される塩は、Ｔｈ１７細胞および／またはＴｈ１７の代表的サイトカインを発現する非Ｔｈ１７細胞が著明な役割を果たす感染症、例えば、限定されないが、粘膜リーシュマニア症の治療のために使用することができる。
【０１２４】
一般式Ｉを有する化合物またはその医薬的に許容される塩は、Ｔｈ１７細胞および／またはＴｈ１７の代表的サイトカインを発現する非Ｔｈ１７細胞が著明な役割を果たす他の疾患、例えば、限定されないが、川崎病および橋本甲状腺炎の治療のためにも使用することができる。
【０１２５】
１つの態様では、疾患または状態は自己免疫疾患または炎症性疾患である。疾患または状態には、多発性硬化症、炎症性腸疾患、クローン病、強直性脊椎炎、乾癬、関節リウマチ、喘息、骨関節炎、川崎病、橋本甲状腺炎または粘膜リーシュマニア症が含まれるが、これらに限定されない。
【０１２６】
別の態様では、本発明による化合物は、多発性硬化症、炎症性腸疾患、クローン病、乾癬、関節リウマチ、喘息、骨関節炎、川崎病、橋本甲状腺炎および粘膜リーシュマニア症を治療するまたは予防するための療法において使用することができる。
【０１２７】
別の態様では、本発明による化合物は乾癬を治療するまたは予防するために使用することができる。
【０１２８】
さらに別の態様では、本発明による化合物は炎症性腸疾患を治療するために使用することができる。
【０１２９】
本発明のこの態様は、ＲＯＲγＴによって媒介される疾患または状態の治療のための薬剤の製造における式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、ＩｆもしくはＩｇの化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用をさらに含む。
【０１３０】
投与経路／用量
本発明の化合物は、有効成分化合物と温血動物の体内の作用部位との接触を生じさせる任意の手段によって、本発明による病状、疾患および疾病の治療または予防のために投与することができる。例えば、投与は、経口、経皮を含む局所、経眼、口腔内、鼻内、吸入、膣内、経直腸、槽内および非経口投与であり得る。本明細書で使用される「非経口」は、皮下、静脈内、筋肉内、関節内注射または注入、胸骨内および腹腔内を含む投与形式を指す。本開示のために、温血動物は、ホメオスタシス機構を有する動物界の成員であり、哺乳動物および鳥類が含まれる。
【０１３１】
化合物は、個別の治療薬としてまたは治療薬と組み合わせて、医薬品と共に使用するために利用可能な任意の従来の手段によって投与することができる。これらは単独で投与することができるが、一般に、選ばれた投与経路および標準的な医薬慣例に基づいて選択される医薬担体と共に投与される。
【０１３２】
投与される用量は、受容者の年齢、健康状態および体重、疾患の程度、もしあれば併用治療の種類、治療の頻度ならびに所望される効果の性質に依存する。通常、有効成分化合物の１日用量は約１．０から２０００ミリグラム／日である。通常、１回以上の適用で１０から５００ミリグラム／日が所望の結果を得るために有効である。これらの用量は、上述した病状、疾患および疾病、例えば自己免疫疾患および障害ならびに炎症性疾患および障害の治療および予防のための有効量である。
【０１３３】
組成物は、例えば、すべて投与のための単位剤形で、経口、舌下、皮下、静脈内、筋肉内、経鼻、局所または経直腸投与等に適するものを含む。
【０１３４】
経口投与に関しては、有効成分は個別単位、例えば錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、液剤、懸濁剤等として提供され得る。非経口投与については、本発明の医薬組成物は、単位用量容器または反復用量容器中で、例えば所定量の注射用液剤が、例えば密封バイアルおよびアンプル中で提供されてもよく、また使用前に滅菌液体担体、例えば水を添加するだけでよい凍結乾燥状態で保存されてもよい。
【０１３５】
このような医薬的に許容される補助剤と混合して、例えば標準的な参考文献、Ｇｅｎｎａｒｏ，Ａ．Ｒ．ｅｔ  ａｌ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（２０ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，２０００、特にＰａｒｔ  ５：Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ参照）に記載されているように、活性薬剤を丸剤、錠剤などの固体剤形に圧縮してもよく、またはカプセル剤もしくは坐剤に加工してもよい。医薬的に許容される液体により、活性薬剤を液剤、懸濁剤、乳剤の形態でまたはスプレー、例えば鼻スプレーとして、流体組成物、例えば注射用調製物として適用することができる。
【０１３６】
固体剤形を作製するために、従来の添加剤、例えば充填剤、着色剤、高分子結合剤等の使用が企図される。一般に、活性化合物の機能を妨げない任意の医薬的に許容される添加剤が使用できる。本発明の活性薬剤と共に固体組成物として投与することができる適切な担体には、適切な量で使用される、ラクトース、デンプン、セルロース誘導体等またはそれらの混合物が含まれる。非経口投与については、医薬的に許容される分散剤および／または湿潤剤、例えばプロピレングリコールまたはブチレングリコールを含有する、水性懸濁液、等張生理食塩水および滅菌注射用溶液を使用し得る。
【０１３７】
医薬組成物
本発明の別の態様は、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物および１つ以上の医薬的に許容される賦形剤を含有する医薬組成物を提供する。「賦形剤」および「担体」という用語は交換可能に使用され得る。医薬組成物におけるような、「組成物」という用語は、有効成分（１つまたは複数）および担体を形成する不活性成分（１つまたは複数）（医薬的に許容される賦形剤）を含有する生成物、ならびに成分の任意の２つ以上の組合せ、錯化もしくは凝集から、または成分の１つ以上の解離から、または成分の１つ以上の他の種類の反応もしくは相互作用から、直接または間接的に生じる任意の生成物を包含することが意図されている。したがって、本発明の医薬組成物は、式Ｉの化合物、付加的な有効成分（１つまたは複数）および医薬的に許容される賦形剤を混合することによって作製される任意の組成物を包含する。
【０１３８】
本発明の医薬組成物は、有効成分として式Ｉによって表される化合物（またはその薬学的に許容される塩）、医薬的に許容される担体を含有し、他の治療用成分または佐剤を含んでいてもよい。組成物には、経口、経直腸、局所ならびに非経口（例えば皮下、筋肉内および静脈内）投与に適する組成物が含まれるが、所与の症例における最も適切な経路は、特定の宿主ならびに有効成分が投与される対象状態の性質および重症度に依存する。医薬組成物は、単位剤形で好都合に提供され得、製薬技術分野で周知の方法のいずれかによって調製され得る。
【０１３９】
有効成分は、固体剤形、例えばカプセル剤、錠剤、トローチ剤、糖衣錠、顆粒剤および散剤として、または液体剤形、例えばエリキシル剤、シロップ剤、乳剤、分散剤および懸濁剤として経口投与することができる。有効成分はまた、滅菌液体剤形、例えば分散剤、懸濁剤または液剤として非経口投与することもできる。他の剤形も、局所投与には軟膏、クリーム、液滴剤、経皮パッチもしくは粉末として、眼投与には眼科用溶液もしくは懸濁液形成、すなわち点眼薬として、吸入もしくは鼻内投与にはエアロゾルスプレーもしくは粉末組成物として、または経直腸もしくは経膣投与にはクリーム、軟膏、スプレーもしくは坐剤として、有効成分を投与するために使用することができる。
【０１４０】
ゼラチンカプセルは、有効成分および粉末担体、例えば、ラクトース、デンプン、セルロース誘導体、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸等を含有する。同様の希釈剤を、圧縮錠剤を作製するために使用できる。錠剤およびカプセルはどちらも、数時間にわたって薬剤の持続的な放出を提供する持続放出製品として製造することができる。圧縮錠剤は、不快な味を隠し、錠剤を大気から保護するために糖被覆もしくはフィルム被覆することができ、または胃腸管内での選択的崩壊のために腸溶被覆することができる。
【０１４１】
経口投与用の液体剤形は、患者の受容性を高めるための着色剤および着香剤を含有し得る。
【０１４２】
一般に、水、適切な油、生理食塩水、水性デキストロース（グルコース）および関連糖溶液ならびにグリコール、例えばプロピレングリコールまたはポリエチレングリコールは、非経口液剤のための適切な担体である。非経口投与用の液剤は、好ましくは有効成分の水溶性の塩、適切な安定剤、および必要な場合は緩衝物質を含有する。抗酸化剤、例えば重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムまたはアスコルビン酸は、単独でまたは組み合わせて、適切な安定剤である。また、クエン酸およびその塩ならびにＥＤＴＡナトリウムも使用される。加えて、非経口液剤は、防腐剤、例えば塩化ベンザルコニウム、メチルパラベンまたはプロピルパラベンおよびクロロブタノールを含有し得る。
【０１４３】
適切な医薬担体は、この分野における標準的な参照テキストである、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ａ．Ｏｓｏｌに記載されている。
【０１４４】
吸入による投与のために、本発明の化合物は、加圧パックまたはネブライザからのエアロゾルスプレーの形態で好都合に送達され得る。化合物はまた、製剤化され得る粉末として送達されてもよく、粉末組成物は吹送粉末吸入装置を用いて吸入され得る。吸入のための好ましい送達システムは定量吸入（ＭＤＩ）エアロゾルであり、これは、フルオロカーボンまたは炭化水素などの適切な噴射剤中の式Ｉの化合物の懸濁剤または液剤として製剤化され得る。
【０１４５】
眼投与に関しては、眼科用調製物は、適切な眼科用ビヒクル中の式Ｉの化合物の適切な重量パーセントの溶液または懸濁液を用いて、化合物が角膜および眼の内部領域に浸透することを可能にするのに充分な時間、化合物が眼表面と接触して維持されるように製剤化され得る。
【０１４６】
本発明の化合物の投与のための有用な医薬剤形には、硬および軟ゼラチンカプセル剤、錠剤、非経口注射剤ならびに経口懸濁剤が含まれるが、これらに限定されない。
【０１４７】
多数の単位カプセル剤は、標準的なツーピース硬ゼラチンカプセルに、各々粉末有効成分１００ミリグラム、ラクトース１５０ミリグラム、セルロース５０ミリグラムおよびステアリン酸マグネシウム６ミリグラムを充填することによって調製される。
【０１４８】
ダイズ油、綿実油またはオリーブ油などの可消化油中の有効成分の混合物を調製し、容積移送式真空ポンプによってゼラチンに注入して、有効成分１００ミリグラムを含有する軟ゼラチンカプセル剤を形成する。このカプセル剤を洗浄し、乾燥する。
【０１４９】
多数の錠剤は、投薬単位が有効成分１００ミリグラム、コロイド状二酸化ケイ素０．２ミリグラム、ステアリン酸マグネシウム５ミリグラム、微結晶セルロース２７５ミリグラム、デンプン１１ミリグラムおよびラクトース９８．８ミリグラムとなるように、従来の手順によって調製される。口当たりのよさを高めるまたは吸収を遅延させるために適切な被覆を施してもよい。
【０１５０】
注射による投与に適する非経口組成物は、１０容量％のプロピレングリコール中で１．５重量％の有効成分を撹拌することによって調製される。液剤は、注射用蒸留水で定量にし、滅菌する。
【０１５１】
水性懸濁剤は、各々５ミリリットルが微粉化有効成分１００ミリグラム、カルボキシメチルセルロースナトリウム１００ミリグラム、安息香酸ナトリウム５ミリグラム、ソルビトール溶液Ｕ．Ｓ．Ｐ．、１．０グラムおよびバニリン０．０２５ミリリットルを含有するように、経口投与用に調製される。
【０１５２】
本発明の化合物を段階的にまたは別の治療薬と併用して投与する場合、一般に同じ剤形を使用することができる。薬物を物理的に組み合わせて投与する場合、剤形および投与経路は、組み合わせる薬物の適合性に応じて選択すべきである。したがって、同時投与という用語は、２つの薬剤の同時または連続的な投与、あるいは２つの活性成分の固定用量の組合せとしての投与を包含すると理解される。
【０１５３】
本発明はまた、一般式Ｉを有する化合物またはその医薬的に許容される塩を、医薬的に許容される補助剤と混合して含有し、他の治療薬を含んでもよい医薬組成物に関する。補助剤は、組成物のその他の成分と適合性であり、その受容者に対して有害でないという意味で「許容され」なければならない。
【０１５４】
本発明は、前述したような医薬組成物に適する包装材料と組み合わせた医薬組成物をさらに含み、前記包装材料は、上述した使用のための組成物の使用に関する指示書を含む。
【０１５５】
有効成分またはその医薬組成物の正確な用量および投与レジメンは、特定の化合物、投与経路ならびに薬剤を投与される個々の被験体の年齢および状態によって異なり得る。
【０１５６】
一般に、非経口投与は、より吸収に依存する他の投与方法よりも低い用量しか必要としない。しかしながら、ヒトについての用量は、好ましくは０．０００１から１００ｍｇ／ｋｇ体重を含む。所望用量は、１回用量としてまたは１日を通して適切な間隔で投与される多回分割用量として提供され得る。用量ならびに投与レジメンは、雌性受容者と雄性受容者の間で異なり得る。
【０１５７】
併用療法
本発明の化合物ならびにその塩および溶媒和物、ならびにその生理学的に機能性の誘導体は、不適切なＩＬ−１７経路の活性に関連する疾患および状態の治療のために、単独でまたは他の治療薬と組み合わせて使用し得る。本発明による併用療法は、したがって、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその生理学的に機能性の誘導体の投与、および少なくとも１つの他の医薬活性薬剤の使用を含む。式（Ｉ）の化合物（１つまたは複数）およびその他の医薬活性薬剤（１つまたは複数）は、一緒にまたは別々に投与してよく、別々に投与する場合、これは同時にまたは任意の順序で連続的に行い得る。式（Ｉ）の化合物（１つまたは複数）および他の医薬活性薬剤（１つまたは複数）の量ならびに相対的な投与のタイミングは、所望の併用治療効果が達成されるように選択される。炎症性疾患および自己免疫疾患、関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患、強直性脊椎炎、ＳＬＥ、ブドウ膜炎、アトピー性皮膚炎、ＣＯＰＤ、喘息およびアレルギー性鼻炎の治療のために、式（Ｉ）の化合物を１つ以上の他の活性薬剤、例えば：（１）ＴＮＦ−α阻害薬；（２）非選択的ＣＯＸ−Ｉ／ＣＯＸ−２阻害薬；（３）ＣＯＸ−２阻害薬；（４）炎症性疾患および自己免疫疾患の治療のための他の薬剤、例えばグルココルチコイド、メトトレキサート、レフルノミド、スルファサラジン、アザチオプリン、シクロスポリン、タクロリムス、ペニシラミン、ブシラミン、アクタリット、ミゾリビン、ロベンザリット、シクレソニド、ヒドロキシクロロキン、ｄ−ペニシラミン、アウロチオマレート、オーラノフィンまたは非経口もしくは経口金剤、シクロホスファミド、リンホスタット−Ｂ、ＢＡＦＦ／ＡＰＲＩＬ阻害薬およびＣＴＬＡ−４−Ｉｇまたはそのミメティック；（５）ロイコトリエン生合成阻害薬、５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）阻害薬または５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）拮抗薬；（６）ＬＴＤ４受容体拮抗薬；（７）ＰＤＥ４阻害薬；（８）抗ヒスタミンＨＩ受容体拮抗薬；（９）α１−およびα２−アドレナリン受容体作動薬；（１０）抗コリン作動薬；（１１）β−アドレナリン受容体作動薬；（１２）インスリン様増殖因子Ｉ型（ＩＧＦ−１）ミメティック；（１３）糖質コルチコステロイド；（１４）キナーゼ阻害薬、例えばヤヌスキナーゼ阻害薬（ＪＡＫ１および／またはＪＡＫ２および／またはＪＡＫ３および／またはＴＹＫ２）、ｐ３８  ＭＡＰＫおよびＩＫＫ２；（１５）Ｂ細胞標的化生物学的製剤、例えばリツキシマブ；（１６）選択的共刺激調節剤、例えばアバタセプト；（１７）インターロイキン阻害薬、例えばＩＬ−１阻害薬アナキンラ、ＩＬ−６阻害薬トシリズマブ、およびＩＬ１２／ＩＬ−２３阻害薬ウステキヌマブと併用してもよい。また、炎症性疾患および自己免疫疾患の治療のために抗ＩＬ１７抗体と併用して、相加的／相乗的応答を得ることもできる。
【０１５８】
適切な場合は、他の治療成分（１つまたは複数）を、治療成分の活性および／または安定性および／または物理的特性、例えば溶解度を最適化するために塩の形態で、例えばアルカリ金属もしくはアミン塩として、または酸付加塩もしくはプロドラッグとして、またはエステル、例えば低級アルキルエステルとして、または溶媒和物、例えば水和物として使用してもよいことは当業者に明白である。また、適切な場合は、治療成分を光学的に純粋な形態で使用してもよいことも明らかである。
【０１５９】
上記で言及された組合せは、医薬組成物の形態での使用のために好都合に提供され得、したがって、上記で定義された組合せを医薬的に許容される希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物は、本発明のさらなる態様である。これらの組合せは、呼吸器系疾患において特に興味深く、吸入送達または鼻内送達用に好都合に適合される。
【０１６０】
このような組合せの個々の化合物は、別々の医薬組成物または複合医薬組成物中で連続的にまたは同時に投与され得る。好ましくは、個々の化合物は複合医薬組成物中で同時に投与される。公知の治療薬の適切な用量は当業者に容易に認識される。
【０１６１】
したがって、本発明の医薬組成物は、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、ＩｆもしくはＩｇの化合物に加えて少なくとも１つの付加的な治療活性薬剤も含有するものを包含する。
【０１６２】
本発明は、１つ以上の他の薬物と組み合わせた式Ｉの化合物をさらに含む。
【０１６３】
合成の方法
本発明の化合物を調製するための方法を以下のスキームおよび実施例において例示する。他の合成プロトコルは、本開示を考慮して当業者には容易に明らかである。実施例は式Ｉの化合物の調製を例示するものであり、それ自体、本明細書に添付される特許請求の範囲に明記される本発明を限定するとみなされるべきではない。特に指示されない限り、すべての可変部分は先に定義されたとおりである。
【０１６４】
式Ｉのすべての最終生成物をＮＭＲおよび／またはＬＣＭＳによって分析した。中間体は、ＮＭＲおよび／またはＴＬＣおよび／またはＬＣＭＳによって分析した。大部分の化合物は、逆相ＨＰＬＣ、シリカゲルでのＭＰＬＣ、再結晶化および／またはスイッシュ（溶媒中に懸濁し、次いで固体をろ過する）によって精製した。反応の経過を薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）および／またはＬＣＭＳおよび／またはＮＭＲによって追跡し、反応時間は例示のためにのみ示している。
【０１６５】
本明細書で用いる略語は以下のとおりである：ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル；ＰＥ：石油エーテル；ＥＡ：酢酸エチル；ＤＣＭ：ジクロロメタン；Ｄｐｐｆ：１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン；ＡｃＯＨ：酢酸；ＤＭＡＣ：Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド；Ｐｄ（ＰＰｈ３）４：テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）；Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２：［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）；Ａｃ２Ｏ：無水酢酸；ＬｉＨＭＤＳ：リチウムビス（トリメチルシリル）アミド；ＰｈＮＴｆ２：Ｎ−フェニル−ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）；  Ｓ−Ｐｈｏｓ：２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル；Ｘ−Ｐｈｏｓ：２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル；ＣＰＭＥ：シクロペンチルメチルエーテル；ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン；ＴＥＡ：トリエチルアミン；ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；ＰＹＡＯＰ：（７−アザベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート。
【０１６６】
スキーム１は、式Ｉの化合物の調製のための一般的方法を例示する。ハロゲン化物Ａから出発し、塩基の存在下にカルボン酸または酸塩化物でＮ−アシル化して、化合物Ｂを形成した。その後鈴木カップリング、次いでエステル加水分解によって最終化合物を得た。一部の場合は、鈴木カップリング条件下でエステル加水分解が起こり、ワンポットで最終生成物の形成に至った。
【化２６】
2015526443.tif 000028
【０１６７】
スキーム２は、Ａ６位置にアミド部分を含む式Ｉの化合物の調製のための一般的方法を例示する。ハロゲン化物Ａから出発し、アシル化、次いでエステル加水分解により、中間体Ｂを得た。標準的なアミドカップリングによって中間体Ｃを得た。その後鈴木カップリング、次いでエステル加水分解により、最終生成物Ｉの形成に至った。
【化２７】
2015526443.tif 000029
【０１６８】
スキーム３は、Ａ６位置にアミド部分を含む式Ｉの化合物の調製のための選択的な方法を例示する。ハロゲン化物Ａから出発し、Ｎ−アシル化、次いで鈴木カップリングにより、中間体Ｃを得た。選択的なエステル加水分解およびその後のアミドカップリングによって化合物Ｄを形成した。最後にｔ−Ｂｕを酸性条件下で除去し、所望生成物Ｉを得た。
【化２８】
2015526443.tif 000030
【０１６９】
スキーム４は、シクロヘキセニルモチーフの代わりにシクロヘキシルを含む式Ｉの化合物の調製のための一般的方法を例示する。先に述べた方法に従って得ることができる、ハロゲン化物Ａから出発し、水素化によって飽和シクロヘキシル中間体Ｂを形成した。エステル加水分解により所望生成物Ｉを得た。
【化２９】
2015526443.tif 000031
【０１７０】
スキーム５は、先に述べた一般的方法からのものに比べてしばしば到達することがより難しい式Ｉの化合物の調製のための一般的方法を例示する。Ｎ−アシル化、次いでカルボニル化により、中間体Ｃを得た。エステル加水分解、次いでワインレブアミドの形成およびビニルグリニャール試薬の添加によって鍵となる中間Ｅを形成した。β−ケトンエステルと縮合して、２つの領域異性体ＦおよびＧを得た。最後にエステル加水分解によって最終生成物Ｉを得た。対応する飽和シクロヘキシル類似体も、水素化およびエステル加水分解によって中間体ＦまたはＧのいずれかから得ることができた。
【化３０】
2015526443.tif 000032
【０１７１】
市販されている／以前に記述されている材料
以下の表は、本発明の中間体の合成において用いられる化学材料および本発明の実施例の合成において使用できる化学材料についての商業的供給源および以前に開示された合成経路を列挙する。このリストは、いかなる意味でも網羅的、排他的または限定的であることを意図されない。
【表１】
2015526443.tif 000033
【０１７２】
中間体
［実施例ｉ−１］
エチル１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロヘキス−３−エンカルボキシレート（ｉ−１）の調製
【化３１】
2015526443.tif 000034
【０１７３】
段階１．１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸エチルエステル（ｉ−１ｂ）の調製
トルエン（５０ｍＬ）中のエチル４−オキソシクロヘキサンカルボキシレート（ｉ−１ａ）（５．０ｇ、２９．４１ｍｍｏｌ）、エタン−１，２−ジオール（７．３０ｇ、１１７．６５ｍｍｏｌ）および４−メチルベンゼンスルホン酸（０．５１ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈した。水層を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）、次にブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濃縮し、所望生成物を淡黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１１Ｈ１８Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：２１５、実測値：２１５。
【０１７４】
段階２．エチル８−メチル−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（ｉ−１ｃ）の調製
無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸エチルエステル（ｉ−１ｂ）（４．０ｇ、１８．６９ｍｍｏｌ）の混合物をドライアイス−アセトン浴中で−７８℃に冷却し、ＬｉＨＭＤＳ（２８ｍＬ、２８．０ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を−７８℃で１時間撹拌した。次にＣＨ３Ｉ（５．３ｇ、３７．３８ｍｍｏｌ）を滴下した。生じた溶液を室温に温め、一晩撹拌を続けた。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（５０ｍＬ）を添加して反応をクエンチングし、水層をＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濃縮し、所望生成物を淡黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１２Ｈ２０Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：２２９、実測値：２２９。
【０１７５】
段階３．エチル１−メチル−４−オキソシクロヘキサンカルボキシレート（ｉ−１ｄ）の調製
アセトン（２０ｍＬ）および１Ｎ  Ｈ２ＳＯ４（２０ｍＬ）中のエチル８−メチル−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（ｉ−１ｃ）（２．０ｇ、８．７７ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈した。水層をＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濃縮し、所望生成物を淡黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１０Ｈ１６Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：１８５、実測値：１８５。
【０１７６】
段階４．エチル１−メチル−４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）シクロヘキス−３−エンカルボキシレート（ｉ−１ｅ）の調製
無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のエチル１−メチル−４−オキソシクロヘキサンカルボキシレート（ｉ−１ｄ）（３．０ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）の混合物をドライアイス−アセトン浴中で−７８℃に冷却し、ＬｉＨＭＤＳ（１８ｍＬ、１７．９ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。次に無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のトリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（トリフルオロメチルスルホニル）メタンスルホンアミド５（５．３７ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。生じた溶液を室温に温め、３時間撹拌を続けた。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（５０ｍＬ）を添加して反応をクエンチングし、水層をＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濃縮した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥＡ  １００：１）にかけ、所望生成物を無色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１１Ｈ１５Ｆ３Ｏ５Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３１７、実測値：３１７。
【０１７７】
段階５．エチル１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロヘキス−３−エンカルボキシレート（ｉ−１）の調製
１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）中のエチル１−メチル−４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）シクロヘキス−３−エンカルボキシレート（ｉ−１ｅ）（２．７ｇ、８．５４ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（２．３９ｇ、９．４０ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（２．５１ｇ、２５．６２ｍｍｏｌ）、ｄｐｐｆ（０．３１ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．３１ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃に加熱し、この温度で３時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を水１００ｍＬで希釈した。水層を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥＡ  １００：１）によって精製し、所望生成物を無色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１６Ｈ２７ＢＯ４［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：２９５、実測値：２９５。
【０１７８】
［実施例ｉ−２］
３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンの調製
【化３２】
2015526443.tif 000035
【０１７９】
段階１．（３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−１−イル）（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノン（ｉ−２）の調製
フラスコに３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン（ｉ−２ａ）（３．２ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）、２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド２（３．９ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１．９７ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（６０ｍＬ）を添加し、次いでＴＥＡ（３．２６ｇ、３２．４ｍｍｏｌ）を緩やかに添加した。反応混合物を４０℃で３時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏで希釈し、有機層を分離した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機物をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィ（石油／ＥｔＯＡｃ、５／１）によって精製し、表題化合物３．０ｇ（４６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１４Ｈ６ＢｒＣｌＦ３Ｎ３Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４０６、実測値：４０６。
【０１８０】
［実施例ｉ−３］
（３−ブロモ−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノンの調製
【化３３】
2015526443.tif 000036
【０１８１】
段階１．３−ブロモ−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール（ｉ−３ｂ）の調製。室温の２Ｍ水酸化ナトリウム溶液（１００ｍｌ）中の４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール（ｉ−３ａ）（５ｇ、３６．８ｍｍｏｌ）の懸濁液に２Ｍ水酸化ナトリウム溶液（６０ｍｌ）中の臭素（５．８ｇ、３６．８ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物に重亜硫酸ナトリウム水溶液（１０％、１００ｍＬ）を添加した。溶液を酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（３×１００ｍＬ）およびブライン（２×１５０ｍＬ）で洗浄した。溶液を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。生成物５．４７ｇを得た。収率６９％。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ７Ｈ４ＢｒＦＮ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：２１５、実測値：２１５。
【０１８２】
段階２．（３−ブロモ−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノン（ｉ−３）の調製。フラスコに３−ブロモ−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール（ｉ−３ｂ）（３．２ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）、２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド（５．４３ｇ、２２．３５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１．８２ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（３．０２ｇ、２９．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４０℃で３時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏで希釈し、有機層を分離した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機物をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィ（石油／ＥｔＯＡｃ、５／１）によって精製し、表題化合物２．８ｇ（４５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１５Ｈ６ＢｒＣｌＦ４Ｎ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４２１、実測値：４２１。
【０１８３】
［実施例ｉ−４］
（４−クロロ−３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−１−イル）（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノン
【化３４】
2015526443.tif 000037
【０１８４】
フラスコに４−クロロ−３−ヨード−１Ｈ−インダゾール（ｉ−４ａ）（１ｇ、３．５９ｍｍｏｌ）、２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド（１．０５ｇ、４．３１ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．４４ｇ、３．６ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（７．２ｍｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．７５ｍｌ、５．４ｍｍｏｌ）を緩やかに添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液で２回およびブラインで１回洗浄した。水層を酢酸エチルで１回逆抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥して、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン０−５０％）によって精製し、所望生成物を無色の固体（１．５ｇ、８６％）として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１５Ｈ６Ｃｌ２Ｆ３ＩＮ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４８４．８、実測値：４８４．８。
【０１８５】
［実施例ｉ−５］
２−クロロ−６−シクロプロピル安息香酸の調製
【化３５】
2015526443.tif 000038
【０１８６】
段階１．メチル２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾエート（ｉ−５ｂ）の調製
メチル２−ブロモ−６−クロロベンゾエート（ｉ−５ａ）（１．０ｇ、４．０ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（５１６ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（９０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、Ｃｙ３Ｐ（２２４ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（２．５ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）をＮ２（ｇ）雰囲気下にトルエン（２０ｍｌ）およびＨ２Ｏ（２．５ｍｌ）中で混合した。混合物をＮ２雰囲気下に１００℃で一晩撹拌した。混合物を冷却し、水（５０ｍｌ）に注ぎ入れた。混合物はＥＡ（５０ｍｌ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィ（石油／ＥｔＯＡｃ  １５／１）によって精製し、表題化合物０．６ｇ（７１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１１Ｈ１１ＣｌＯ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：２１１、実測値：２１１。
【０１８７】
段階２．２−クロロ−６−シクロプロピル安息香酸（ｉ−５ｃ）の調製
ＮａＯＨ（３８０ｍｇ、９．５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１５ｍｌ）およびＨ２Ｏ（６ｍｌ）中のメチル２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾエート（ｉ−５ｂ）（２００ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。生じた溶液を８０℃で一晩撹拌した。混合物を冷却し、希釈ＨＣｌでｐＨ＝２−３に酸性化した。混合物はＥＡ（５０ｍｌ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、表題化合物１６０ｍｇ（８６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１０Ｈ９ＣｌＯ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：１９７、実測値：１９７。
【０１８８】
段階３．２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイルクロリド（ｉ−５）の調製
ＤＣＭ  ５０ｍＬ中の２−クロロ−６−シクロプロピル安息香酸（ｉ−５ｃ）（１ｇ、７．１９ｍｍｏｌ）の溶液に二塩化オキサリル（１３ｍＬ）を０℃で滴下し、混合物を２５℃で１２時間撹拌した。混合物を蒸発乾固させた。残留物を減圧下で蒸留し、表題化合物１２ｇ（８６％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１０Ｈ８Ｃｌ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：２１５、実測値：２１５。
【０１８９】
［実施例ｉ−６］
（２−クロロ−６−シクロプロピルフェニル）（４−フルオロ−３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メタノンの調製
【化３６】
2015526443.tif 000039
【０１９０】
ＴＨＦ  ２０ｍＬ中の４−フルオロ−３−ヨード−１Ｈ−インダゾール（１．１４ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）の懸濁液にＮａＨ（２７９ｍｇ、６．９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌した。無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイルクロリド（ｉ−６ａ）（１ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）の溶液を混合物に滴下した。混合物を２５℃でさらに３０分間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチングし、水（１００ｍＬ）で希釈して、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、蒸発乾固させた。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１）によって精製し、表題化合物１．７ｇ（８６．３％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１７Ｈ１１ＣｌＦＩＮ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４４１、実測値：４４１。
【０１９１】
［実施例ｉ−７］
１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸の調製
【化３７】
2015526443.tif 000040
【０１９２】
段階１：１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（ｉ−７ｂ）の調製
フラスコにメチル３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（ｉ−７ａ）（１．５ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１．７３０ｍＬ、１２．４１ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．０６１ｇ、０．４９７ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（９．９３ｍｌ）を添加した。この溶液にＤＣＭ（９．９３ｍｌ）中の２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイルクロリド（１．２８２ｇ、５．９６ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。生じた溶液を室温で３時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液で２回およびブラインで１回洗浄した。水層を酢酸エチルで１回逆抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１０−７５％）によって精製し、表題生成物を無色の固体（（２．０６ｇ、８７％）として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１９Ｈ１４ＣｌＩＮ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４８０．９、実測値：４８０．９。
【０１９３】
段階２：１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（ｉ−７）の調製
バイアルにメチル１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（ｉ−７ｂ）（１．１ｇ、２．２８８ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム（１．０９６ｇ、４５．８ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（３．８１ｍｌ）および水（３．８１ｍｌ）を添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。反応物を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン０−１００％）によって精製して、所望生成物を無色の固体（８８９ｍｇ、８３％）として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１８Ｈ１２ＣｌＩＮ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４６６．９、実測値：４６６．９。
【０１９４】
［実施例ｉ−８］
３−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）シクロヘキス−１−エン−１−イル）−１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸の調製
【化３８】
2015526443.tif 000041
【０１９５】
段階１：メチル３−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）シクロヘキス−１−エン−１−イル）−１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（ｉ−８ｂ）
マイクロ波反応バイアルにメチル１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（１ｇ、１．９７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロヘキス−３−エンカルボキシレート（０．９１ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（９．８ｍｌ）および２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（２．９５ｍｌ、５．９０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、Ｎ２を５分間通気することによって脱気した。１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ｉｉ）ジクロリドジクロロメタン錯体（０．１６ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５０℃で２時間加熱した。混合物を冷却し、Ｈ２Ｏで希釈して、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィ（０−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、表題化合物（０．８ｇ、７２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２８Ｈ２７ＣｌＦ３Ｎ２Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：５６３、実測値：５６３。
【０１９６】
段階２：３−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）シクロヘキス−１−エン−１−イル）−１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（ｉ−８）の調製
ＴＨＦ（１０．６６ｍｌ）／ＭｅＯＨ（３．５５ｍｌ）中のメチル３−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）シクロヘキス−１−エン−１−イル）−１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（ｉ−８ｂ）（０．８ｇ、１．４２１ｍｍｏｌ）の溶液にＬｉＯＨの溶液（１Ｍ、２．８ｍｌ）を添加した。混合物を室温で１４時間撹拌した。混合物を２Ｎ  ＨＣｌでｐＨ３−４に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して、濃縮した。残留物を精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２７Ｈ２５ＣｌＦ３Ｎ２Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：５４９、実測値：５４９。
【０１９７】
［実施例ｉ−９］
１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドの調製
【化３９】
2015526443.tif 000042
【０１９８】
段階１．エチル１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート（ｉ−９ｂ）の調製
ＥｔＯＨ（８０ｍＬ）中の（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル）（４−フルオロ−３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メタノン（ｉ−９ａ）（２．２ｇ、４．７２ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１．４３ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２００ｍｇ）の混合物を５０ＰｓｉのＣＯで脱気し、８０℃で２０時間撹拌した。次に混合物をろ過し、濃縮した。残留物をＥＡで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）によって精製し、表題化合物を白色固体（１．３ｇ、収率：６６％）として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１８Ｈ１１ＣｌＦ４Ｎ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４１５、実測値：４１５。
【０１９９】
段階２．１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（ｉ−９ｃ）の調製
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（５ｍＬ／１ｍＬ）中のエチル１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート（ｉ−９ｂ）（５００ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１５２ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ）の溶液を２５℃で１０時間撹拌した。混合物をＨＣｌ（水溶液）でｐＨ＝１に酸性化し、次にＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×５）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。表題化合物（４２０ｍｇ、収率：９０％）をさらに精製することなく次の段階で使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１６Ｈ７ＣｌＦ４Ｎ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３８７、実測値：３８７。
【０２００】
段階３．１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（ｉ−９）の調製
ＴＨＦ（９０ｍＬ）中の１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（ｉ−９ｃ）（５ｇ、１２．９５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７．３８ｇ、１９．４３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド（１．８９ｇ、１９．４３ｍｍｏｌ）の溶液にＮ２下でＥｔ３Ｎ（２．６２ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１０時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏでクエンチングし、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ×５）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。生成物をカラムクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）によって精製し、表題化合物を白色固体（５ｇ、収率：９５％）として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１８Ｈ１２ＣｌＦ４Ｎ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４３０、実測値：４３０。
【０２０１】
［実施例ｉ−１０］
（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メタノン
【化４０】
2015526443.tif 000043
【０２０２】
無水ＴＨＦ  １０ｍＬ中のＮａＨ（１６ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）の懸濁液に３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン（ｉ−１０ａ）（４００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加した。３０分間撹拌した後、２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド（４８０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を１５℃で１時間撹拌した。生じた混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチングし、水層をＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮し、表題化合物（６００ｍｇ、８５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１４Ｈ６ＣｌＦ３ＩＮ３Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４５２、実測値：４５２。
【０２０３】
［実施例ｉ−１１］
エチル４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキス−３−エンカルボキシレートの調製
【化４１】
2015526443.tif 000044
【０２０４】
段階１．エチル４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）シクロヘキス−３−エンカルボキシレート（ｉ−１１ｂ）
ピリジン（５．２ｍＬ、６．５ｍｍｏｌ）／トルエン（１５０ｍＬ）の溶液にトリフルオロメタンスルホン酸無水物（１１ｍＬ、６．５ｍｍｏｌ）を窒素下に１５℃で３０分間かけて添加した。トルエン（５ｍＬ）中のエチル４−オキソシクロヘキサンカルボキシレート（ｉ−１１ａ）（１０ｇ、５．８８ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、混合物を４０℃に加熱した。さらなるバッチのトリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．０５ｍｍｏｌ）を１０時間後および１２時間後にそれぞれ添加し、反応を完了させた。生じた混合物を氷水（２００ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３０：１）によって精製し、表題化合物（８ｇ、４７％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１０Ｈ１３Ｆ３Ｏ５Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３０３、実測値：３０３。
【０２０５】
段階２．エチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロヘキス−３−エンカルボキシレート（ｉ−１１ｃ）の調製
１，４−ジオキサン（５００ｍＬ）中のエチル４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）シクロヘキス−３−エンカルボキシレート（ｉ−１１ｂ）（２０ｇ、６６．２ｍｍｏｌ）の溶液にビス（ピナコラート）ジボロン（３４ｇ、１３２．４ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１９ｇ、１９８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素で２０分間パージし、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４．９ｇ、６．６ｍｍｏｌ）を添加して、反応物を１００℃で２時間撹拌した。生じた混合物をセライトでろ過し、ろ液を水（５００ｍＬ）で希釈して、酢酸エチル（５００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２０：１）によって精製し、表題化合物（１２ｇ、６７％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１５Ｈ２５ＢＯ４［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：２８１、実測値：２８１。
【０２０６】
段階３．エチル４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキス−３−エンカルボキシレート（ｉ−１１）の調製
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（４０ｍＬ／１０ｍＬ）中の（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル）（４−フルオロ−３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メタノン（ｉ−９ａ）（１ｇ、２．１ｍｏｌ）の混合物にエチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロヘキス−３−エンカルボキシレート（ｉ−１１ｃ）（８９７ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（６６７ｍｇ、６．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素で２０分間パージし、次にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７２６ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を８０℃で１０時間撹拌した。生じた混合物をセライトでろ過し、ろ液を水（５０ｍＬ）で希釈して、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、減圧下で濃縮した。生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）によって精製し、表題化合物（３００ｍｇ、２９％）を褐色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２４Ｈ１９ＣｌＦ４Ｎ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４９５、実測値：４９５。
【０２０７】
［実施例ｉ−１２］
３−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−１−メチルシクロヘキシル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾールの調製
【化４２】
2015526443.tif 000045
【０２０８】
段階１．４−（メトキシカルボニル）シクロヘキサンカルボン酸（ｉ−１２ｂ）の調製
８０％メタノール水溶液（１５０ｍＬ）中のジメチルシクロヘキサン−１，４−ジカルボキシレート（ｉ−１２ａ）（８ｇ、４０ｍｍｏｌ）および水酸化バリウム（６．３ｇ、２０ｍｍｏｌ）の混合物を２５℃で１２時間撹拌した。混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、ヘキサン（１００ｍＬ×２）で洗浄して、残存する出発物質を除去した。次に水層を２Ｍ  ＨＣｌでｐＨ＝３に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、ろ過し、減圧下で濃縮した。混合物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５０：１から３：１）によって精製し、表題化合物（３．２ｇ、４３％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ９Ｈ１４Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：１８７、実測値：１８７。
【０２０９】
段階２．メチル４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキサンカルボキシレート（ｉ−１２ｃ）の調製
ＴＨＦ  １５ｍＬ中の４−（メトキシカルボニル）シクロヘキサンカルボン酸（ｉ−１２ｂ）（１．５ｇ、８．１ｍｍｏｌ）の溶液に、氷浴中で１５℃に冷却しながらジメチルスルファン中のボラン（１０Ｍ、１．６ｍＬ、１６．０ｍｍｏｌ）を滴下した、反応物を１５℃で３時間撹拌した。反応混合物をメタノール（５００ｍＬ）（氷浴中で冷却した）に緩やかに注ぎ入れ、１５℃で３０分間撹拌して、減圧下で濃縮した。残留物を水（３００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して、減圧下で濃縮し、表題化合物（１．３ｇ、９０％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ９Ｈ１６Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：１７３、実測値：１７３。
【０２１０】
段階３．メチル４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）シクロヘキサンカルボキシレート（ｉ−１２ｄ）の調製
ＤＣＭ  ３０ｍＬ中のメチル４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキサンカルボキシレート（ｉ−１２ｃ）（１．３ｇ、７．５ｍｍｏｌ）の溶液にトリエチルアミン（２．３ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（４６ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１５℃で３０分間撹拌した。ｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン（１．４ｇ、９．１ｍｍｏｌ）を、氷浴中で冷却しながら滴下した。混合物を１５℃で１２時間撹拌し、次にＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈して、水（１００ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して、減圧下で濃縮した。混合物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５０：１）によって精製し、表題化合物（２ｇ、９２％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１５Ｈ３０Ｏ３Ｓｉ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：２８７、実測値：２８７。
【０２１１】
段階４．メチル４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−１−メチルシクロヘキサンカルボキシレート（ｉ−１２ｅ）の調製
０℃の無水ＴＨＦ  ２００ｍＬ中の１，２−ジイソプロピルヒドラジン（１４．１ｇ、１４０ｍｍｏｌ）の溶液にｎ−ＢｕＬｉ（４７．５ｍＬ、１１８ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を０℃で２０分間撹拌した。ＴＨＦ  １００ｍＬ中のメチル４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）シクロヘキサンカルボキシレート（ｉ−１２ｄ）（２０ｇ、７０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。次に混合物を０℃で１時間撹拌した。その後これを−７８℃に冷却し、ヨードメタン（１９．８ｇ、１４０ｍｍｏｌ）を滴下した。添加が完了した後、混合物を−７８℃でさらに１時間撹拌し、次に１５℃で１２時間撹拌した。生じた混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、ろ過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（２０ｇ、９５％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１６Ｈ３２Ｏ３Ｓｉ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３０１、実測値：３０１。
【０２１２】
段階５．（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−１−メチルシクロヘキシル）（２，６−ジフルオロフェニル）メタノン（ｉ−１２ｆ）の調製
ＴＨＦ  ５０ｍＬ中の１，３−ジフルオロベンゼン（４．６ｇ、４０ｍｍｏｌ）およびＴＭＥＤＡ（３．８ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）の溶液にｓ−ＢｕＬｉ（２８．１ｍＬ、３６．６ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加した。混合物を−７８℃で２時間撹拌した。ＴＨＦ  ５０ｍＬ中のメチル４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−１−メチルシクロヘキサンカルボキシレート（ｉ−１２ｅ）（１０ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を−７８℃で１時間撹拌し、その後１２時間撹拌しながら１５℃に温めた。生じた混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２００ｍＬ）でクエンチングし、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、ろ過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（１１ｇ、８６％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ３２Ｆ２Ｏ２Ｓｉ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３８３、実測値：３８３。
【０２１３】
段階６．３−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−１−メチルシクロヘキシル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール（ｉ−１２）の調製
Ｈ２Ｎ−ＮＨ２．Ｈ２Ｏ（８５％）１５ｍＬ中の（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−１−メチルシクロヘキシル）（２，６−ジフルオロフェニル）メタノン（ｉ−１２ｆ）（１ｇ、２．６ｍｍｏｌ）の混合物を１１０℃で３０時間撹拌した。生じた混合物を水１００ｍＬに注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ×３）で抽出した。有機層をブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、ろ過し、減圧下で濃縮した。混合物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ（ＰＥからＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２０：１）によって精製し、表題化合物（３００ｍｇ、３１％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ３３ＦＮ２ＯＳｉ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３７７、実測値：３７７。
【０２１４】
化合物の調製のための方法
［実施例１Ａ］
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（ジメチルカルバモイル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキス−３−エンカルボン酸（１Ａ）の調製
【化４３】
2015526443.tif 000046
【０２１５】
段階1：  メチル１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ａ−２）の調製。
【０２１６】
メチル３−アミノ−４−メチルベンゾエート（Ａ−１）（５．０ｇ、３０．２ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（１４０ｍＬ）に溶解した。この溶液に水（３．５ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（２．１ｇ、３０．２ｍｍｏｌ）を０℃で撹拌しながら滴下した。氷浴を取り除き、混合物を一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、混合物を水（８０ｍＬ）で希釈して、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を水とブライン（２×２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥して、蒸発させ、２（４．４ｇ）を収率８３％で得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ９Ｈ８Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：１７７、実測値：１７７。
【０２１７】
段階２：メチル３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ａ−３）の調製
メチル１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ａ−２）（５．０ｇ、２８．３ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＡＣ（５０ｍＬ）に溶解した。ヨウ素（１４．４ｇ、５６．７ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（６．３ｇ、１１３．５ｍｍｏｌ）を０℃で撹拌しながら少しずつ添加した。氷浴を取り除き、混合物を室温で１時間撹拌した。反応をＴＬＣ（クロロホルム中２５％ＭｅＯＨ）によって観測し、次にＮａ２Ｓ２Ｏ３（飽和水溶液、１００ｍＬ）で緩やかにクエンチングして、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を蒸発させ、ｎ−ヘキサンで粉砕した。沈殿した物質をろ過し、乾燥して、褐色固体３（５．３ｇ）を収率６２％で得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ９Ｈ７ＩＮ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３０３、実測値：３０３。
【０２１８】
段階３：メチル１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ａ−４）の調製
２５０ｍＬの丸底フラスコにメチル３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート３（１１．７ｇ、３８．７ｍｍｏｌ）、２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド（Ａ−３）（９．１ｇ、３８．７ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（４．７２ｇ、３８．７ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）を添加した。室温で３分間撹拌した後、ＴＥＡ（１１．２ｍＬ、７７ｍｍｏｌ）を緩やかに添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳは出発物質が消費されたことを示した。混合物を水３０ｍＬに注ぎ入れた。水層をＣＨ２Ｃｌ２  ２０ｍＬで２回抽出した。合わせた有機層を水２０ｍＬ×２、次いでブライン１０ｍＬで洗浄した。生じた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、減圧下で濃縮し、黄色固体を得た。残留物を、５０／１から１０／１の石油エーテル／ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル６０ｇでのカラムクロマトグラフィによって精製し、淡黄褐色固体（１６．５ｇ）を収率８４％で得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１７Ｈ９ＣｌＦ３ＩＮ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：５０９、実測値：５０９。
【０２１９】
段階４：１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（Ａ−５）の調製
ＴＨＦ  １０ｍｌ／Ｈ２Ｏ  ５０ｍｌ中のメチル１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ａ−４）（１６．５ｇ、３２．４８ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ（３．４０ｇ、１６２．４０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を水に溶解した。ＨＣｌ（５％水溶液）を添加してｐＨ＝４−５にした。沈殿した固体をろ過し、水とｎ−ヘキサンで洗浄して、乾燥し、オフホワイト色固体６（１６．０ｇ）を収率８３％で得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１６Ｈ７ＣｌＦ３ＩＮ２Ｏ３、［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４９５、実測値：４９５。
【０２２０】
段階５：１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−３−ヨード−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド（Ａ−６）の調製
１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（Ａ−５）（１７８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）に溶解した。ジメチルアミン（１９ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）およびＰＹＡＯＰ（３７４ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２分間撹拌した。ＴＥＡ（０．１６ｍＬ、１．０８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）で希釈し、ブライン（２×２０ｍｌ）で洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、白色固体７（１９１ｍｇ）を収率９７％で得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１８Ｈ１２ＣｌＦ３ＩＮ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：５２２、実測値：５２２。
【０２２１】
段階６：メチル４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（ジメチルカルバモイル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキス−３−エンカルボキシレート（Ａ−７）の調製
ジオキサン１０ｍｌ／Ｈ２Ｏ  ２ｍｌ中の１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−３−ヨード−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド（Ａ−６）（３１８ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、４−（メトキシカルボニル）シクロヘキス−１−エニルボロン酸（１６９ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５０ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（１８１ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波照射下で９５℃に２時間加熱した。粗生成物をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で希釈し、ブライン（２×５０ｍｌ）で洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。混合物をシリカゲルカラム（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２０／１）によって精製し、白色固体８、１９２ｍｇ（５９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２６Ｈ２３ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：５３４、実測値：５３４。
【０２２２】
段階７：４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（ジメチルカルバモイル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキス−３−エンカルボン酸（１Ａ）の調製
ＴＨＦ  １０ｍｌ／Ｈ２Ｏ  １０ｍｌ中のメチル４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（ジメチルカルバモイル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキス−３−エンカルボキシレート（Ａ−７）（３７ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１６ｍｇ、０．３７ｍｍｍｏｌ）の混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を水に溶解した。ＨＣｌ（５％水溶液）を、ｐＨ＝４−５になるまで添加した。沈殿した固体をろ過し、水（１０ｍＬ）、ｎ−ヘキサン（１０ｍＬ）で洗浄して、乾燥し、オフホワイト色固体１Ａを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２５Ｈ２１ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：５２０、実測値：５２０；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＯＤ）δ  ８．６０（１Ｈ，ｓ），８．１９−８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．８３−７．８７（２Ｈ，ｍ），７．７３−７．７７（１Ｈ，ｍ），７．５７−７．５９（１Ｈ，ｍ），６．８５（１Ｈ，ｓ），３．２１（３Ｈ，ｓ），３．０９（３Ｈ，ｓ），２．４８−２．６７（４Ｈ，ｍ），２．３５−２．３８（１Ｈ，ｍ），２．０９−２．１２（１Ｈ，ｍ），１．７７−１．８０（１Ｈ，ｍ）。
【０２２３】
［実施例１Ｂ］
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキス−３−エンカルボン酸（１Ｂ）の調製
【化４４】
2015526443.tif 000047
【０２２４】
段階１：４−フルオロ−３−ヨード−１Ｈ−インダゾール（Ｂ−２）の調製。ＤＭＦ（８０ｍＬ）中の４−フルオロインダゾール（Ｂ−１）（５．００ｇ、３６．７３ｍｍｏｌ）の溶液にＩ２（１８．６４ｇ、７３．４６ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（７．７３ｇ、１３７．７ｍｍｏｌ）を撹拌しながら室温で添加した。２時間後、ＴＬＣは反応が完了したことを示した。反応混合物をＮａＨＳＯ３水溶液（１０％、２００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥＡ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）およびブライン（２×２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、ろ過し、濃縮した。粗生成物（固体）をＰＥで洗浄し、黄色固体Ｂ−２（８．３３ｇ）を収率８６．５％で得た。Ｂ−２に関する物理的特徴づけデータは以下のとおりであった：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ７Ｈ４ＦＩＮ２の計算値：２６１．９；実測値：Ｍ＋Ｈ＝２６２．９。
【０２２５】
段階２：（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル）（４−フルオロ−３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メタノン（Ｂ−３）の調製。２５０ｍＬの丸底フラスコに化合物Ｂ−２（５．２４ｇ、２０ｍｍｏｌ）、２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド（４．８６ｇ、２０ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２．４４ｇ、２０ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（３０ｍＬ）を添加した。反応物を室温で３分間撹拌した。次にＴＥＡ（５．８ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を緩やかに添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質がほとんど残っていないことを示した。混合物を水（３０ｍＬ）に注ぎ入れた。水相をＤＣＭ（２０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機相を水（２×２０ｍＬ）、次いでブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、減圧下で濃縮し、黄色固体を得た。残留物を５０／１から１０／１のＰＥ／ＥＡで溶出するシリカゲル３０ｇでのカラムクロマトグラフィによって精製し、淡黄褐色固体Ｂ−３（７．８ｇ）を収率８３％で得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１５Ｈ６ＣｌＦ４ＩＮ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４６９、実測値：４６９。
【０２２６】
段階３：メチル４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキス−３−エンカルボキシレート（Ｂ−４）の調製。ジオキサン（１０ｍｌ）／Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）中のＢ−３（３００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、４−（エトキシカルボニル）−４−メチルシクロヘキス−１−エニルボロン酸（２０３ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５２．２ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（１９０ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波照射下で９０℃に２時間加熱した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）で希釈し、ブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。混合物をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝２０／１）によって精製し、黄色固体Ｂ−４、１７２ｍｇを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２５Ｈ２１ＣｌＦ４Ｎ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：５０９、実測値：５０９。
【０２２７】
段階４：４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキス−３−エンカルボン酸（Ｂ−５）の調製。ＴＨＦ  ５ｍｌ／Ｈ２Ｏ  ５ｍｌ中のＢ−４（１８２ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ（３５０ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１週間撹拌した。ＨＣｌ（２ｍｏｌ／Ｌ）を緩やかに添加してｐＨ＜７を維持した。混合物を減圧下で濃縮し、ろ過して、白色固体を得た。この白色固体をＨ２Ｏで洗浄し、乾燥して、白色固体１Ｂ、１００ｍｇを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２３Ｈ１７ＣｌＦ４Ｎ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４８１、実測値：４８１。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ８．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．８６−７．８３（２Ｈ，ｍ），７．７７−７．７０（２Ｈ，ｍ），７．２７−７．２２（１Ｈ，ｍ），６．６６（１Ｈ，ｓ），２．８４−２．７８（１Ｈ，ｍ），２．３９−２．３８（２Ｈ，ｍ），２．２０−２．１４（１Ｈ，ｍ），２．０７−１．９５（１Ｈ，ｍ），１．７１−１．６４（１Ｈ，ｍ），１．２７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ）
表１に示す以下の実施例は、スキームＡ中の実施例１ＡおよびスキームＢ中の実施例１Ｂについて記載したのと同様の手順に従って調製し、前記手順は本開示を考慮して有機合成の当業者によって達成され得る。
【表２】
2015526443.tif 000048
2015526443.tif 000049
2015526443.tif 000050
【０２２８】
［実施例２Ａおよび２Ｂ］
（ＲまたはＳ）−４−（１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−６−（３−メトキシアゼチジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキス−３−エンカルボン酸（２Ａ）および（ＳまたはＲ）−４−（１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−６−（３−メトキシアゼチジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキス−３−エンカルボン酸（２Ｂ）の調製
【化４５】
2015526443.tif 000051
【０２２９】
段階１：（１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−６−イル）（３−メトキシアゼチジン−１−イル）メタノン（Ｃ−１）の調製
バイアルに１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（８８９ｍｇ、１．９０５ｍｍｏｌ）、３−メトキシアゼチジンヒドロクロリド（３３０ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１４４９ｍｇ、３．８１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１３３１μｌ、７．６２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（３８１０μｌ）を添加した。溶液を室温で一晩撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液で２回およびブラインで１回洗浄した。水層を酢酸エチルで１回逆抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥して、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１０−９５％）によって精製し、所望生成物を黄色固体（１．０２ｇ、１００％）として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２２Ｈ１９ＣｌＩＮ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：５３６、実測値：５３６。
【０２３０】
段階２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−６−（３−メトキシアゼチジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキス−３−エンカルボキシレート（Ｃ−２）の調製
バイアルに（１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−６−イル）（３−メトキシアゼチジン−１−イル）メタノン（Ｃ−１）（３００ｍｇ、０．５６０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロヘキス−３−エンカルボキシレート（２５９ｍｇ、０．８４０ｍｍｏｌ）、（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ｉｉ）クロリド（８３ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（２８００μｌ）を添加した。反応物をアルゴンで５分間脱気した。この溶液に三塩基性リン酸カリウム（７００μｌ、１．４００ｍｍｏｌ）を添加し、生じた溶液を８０℃に一晩加熱した。混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈して、炭酸水素ナトリウム水溶液で２回およびブラインで１回洗浄した。水層を酢酸エチルで１回逆抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥して、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水＋０．１０％ＴＦＡ  ５０−１００％）によって精製し、所望生成物を無色の固体として得た。キラル分離によって２つの別々のエナンチオマーを得た：（ピーク１−Ｃ−２ａ、１２６．９ｍｇ、３８％）（ピーク２−Ｃ−２ｂ、１３６ｍｇ、４１％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ３３Ｈ３６ＣｌＮ３Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：５９０、実測値：５９０。
【０２３１】
段階３：（ＲまたはＳ）−４−（１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−６−（３−メトキシアゼチジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキス−３−エンカルボン酸（２Ａ）の調製
バイアルにｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−６−（３−メトキシアゼチジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキス−３−エンカルボキシレート（ピーク１、Ｃ−２ａ、１２６ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１６０１μｌ）、ＴＦＡ（５３４μｌ）を添加し、この溶液を２時間撹拌した。反応物を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水＋０．１０％ＴＦＡ  ３５−１００％）によって精製して、表題化合物を無色の固体（４８ｍｇ、４２％）として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２９Ｈ２８ＣｌＮ３Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：５３４、実測値：５３４。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ８．７１（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），４．４６（ｓ，１Ｈ），４．３２−４．２０（ｍ，２Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２（ｓ，３Ｈ），２．５９−２．４８（ｍ，２Ｈ），２．４１−２．１８（ｍ，３Ｈ），１．９６（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），１．７２−１．５１（ｍ，２Ｈ），０．８６−０．４８（ｍ，４Ｈ）。
【０２３２】
段階４：（ＳまたはＲ）−４−（１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−６−（３−メトキシアゼチジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキス−３−エンカルボン酸（２Ｂ）の調製。調製は他方のエナンチオマーエステル（ピーク２、Ｃ−２ｂ）に関するものと同様であり、これは本開示を考慮して有機合成の当業者によって達成され得る。
【０２３３】
表２に示す以下の実施例は、実施例２Ａおよび２Ｂについて記載したのと同じ手順を用いて作製し、前記手順は本開示を考慮して有機合成の当業者によって達成され得る。
【表３】
2015526443.tif 000052
【０２３４】
［実施例３Ａおよび３Ｂ］
（ＲまたはＳ）−４−（１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキス−３−エンカルボン酸（３Ａ）および（ＳまたはＲ）−４−（１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキス−３−エンカルボン酸（３Ｂ）の調製
【化４６】
2015526443.tif 000053
【０２３５】
段階１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキス−３−エンカルボキシレート（Ｄ−１）の調製
バイアルに（２−クロロ−６−シクロプロピルフェニル）（４−フルオロ−３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メタノン（２２０ｍｇ、０．４９９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロヘキス−３−エンカルボキシレート（２３１ｍｇ、０．７４９ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（８２ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１５９ｍｇ、１．４９８ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（２４９６μｌ）を添加した。反応物をアルゴンで５分間脱気した。次に反応物を８０℃に一晩加熱した。翌朝、混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈して、炭酸水素ナトリウム水溶液で２回およびブラインで１回洗浄した。水層を酢酸エチルで１回逆抽出し、合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥して、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水＋０．１０％ＴＦＡ  ６５−１００％）によって精製し、所望生成物を褐色固体として得た。キラル分離によって２つの別々のエナンチオマーを得た。（ピーク１−Ｄ−１ａ、２６ｍｇ、１０％）（ピーク２−Ｄ−１ｂ、２５ｍｇ、１０％）ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２８Ｈ２８ＣｌＦＮ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４９５、実測値：４９５。
【０２３６】
段階２：（ＲまたはＳ）−４−（１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキス−３−エンカルボン酸（３Ａ）の調製。バイアルにｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキス−３−エンカルボキシレート（ピーク１、Ｄ−１ａ、２６ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（２ｍＬ）およびＴＦＡ（０．２０２ｍＬ、２．６３ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を２日間撹拌した。反応物を濃縮し、残留物をメタノール中に取って、分取ＨＰＬＣ精製（アセトニトリル／水＋０．１０％ＴＦＡ）に供し、生成物を無色の固体（７．６ｍｇ、３３％）として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２４Ｈ２０ＣｌＦＮ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４３９、実測値：４３９。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １２．２１（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．４７−７．２５（ｍ，３Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），２．４２−２．１９（ｍ，５Ｈ），１．９４（ｓ，１Ｈ），１．６２（ｓ，２Ｈ），０．８３−０．４８（ｍ，４Ｈ）．
段階４：（ＳまたはＲ）−４−（１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキス−３−エンカルボン酸（３Ｂ）の調製。調製は他方のエナンチオマーエステル（ピーク２、Ｄ−１ｂ）に関するものと同様であり、これは本開示を考慮して有機合成の当業者によって達成され得る。
【０２３７】
［実施例４Ａ］
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキス−３−エンカルボン酸の調製
【化４７】
2015526443.tif 000054
【０２３８】
段階１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキス−３−エンカルボキシレート（Ｅ−１）の調製
ＤＭＡ（１．０ｍＬ）に溶解した３，３−ジフルオロアゼチジン塩化水素塩（１１．５ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）を含むバイアルに、３−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）シクロヘキス−１−エン−１−イル）−１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（３０ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．０５０ｍｌ、０．０５５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２５ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。翌朝、溶媒を減圧下で蒸発させ、この物質を精製することなく段階２に進めた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ３０Ｈ２８ＣｌＦ５Ｎ３Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：６２４、実測値：６２４。
【０２３９】
段階２：４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキス−３−エンカルボン酸（４Ａ）の調製
Ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキス−３−エンカルボキシレート（Ｅ−１）をＤＣＭ：ＴＦＡの１：１溶液（０．５ｍＬ）に溶解し、室温で１時間半撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。ＤＭＳＯ（１．２ｍＬ）を添加して粗試料を溶解し、この物質をマストリガー分取ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製して、表題化合物１７．９ｍｇ（５７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２６Ｈ２０ＣｌＦ５Ｎ３Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：５６８、実測値：５６８。
【０２４０】
表３に示す以下の実施例は、スキームＥ中の実施例４Ａについて記載したのと同様の手順に従って調製し、前記手順は本開示を考慮して有機合成の当業者によって達成され得る。
【表４】
2015526443.tif 000055
2015526443.tif 000056
2015526443.tif 000057
2015526443.tif 000058
2015526443.tif 000059
2015526443.tif 000060
2015526443.tif 000061
【０２４１】
［実施例５Ａ］
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）シクロヘキス−３−エンカルボン酸
【化４８】
2015526443.tif 000062
【０２４２】
段階１：４−フルオロ−１−トシル−１Ｈ−インドール（Ｆ−１）の調製
フラスコに４−フルオロ−１Ｈ−インドール（１０００ｍｇ、７．４０ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（３２６ｍｇ、８．１４ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１４．８ｍＬ）を添加した。この溶液を室温で３０分間撹拌した。次に４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（２１１６ｍｇ、１１．１０ｍｍｏｌ）をフラスコに添加し、生じた溶液を３時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液で２回およびブラインで１回洗浄した。合わせた水層を酢酸エチルで１回逆抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥して、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン０−７５％）によって精製し、所望生成物を無色の固体（１．７６ｇ、８２％）として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１５Ｈ１２ＦＮＯ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：２９０、実測値：２９０。
【０２４３】
段階２：３−ブロモ−４−フルオロ−１−トシル−１Ｈ−インドール（Ｆ−２）の調製
フラスコに４−フルオロ−１−トシル−１Ｈ−インドール（Ｆ−１）（７８４ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（８ｍＬ）を添加し、反応物を０℃に冷却した。ＤＣＭ（８ｍＬ）中の臭素（０．１５４ｍＬ、２．９８ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、生じた溶液を１時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液で２回およびブラインで１回洗浄した。合わせた水層を酢酸エチルで１回逆抽出し、合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥して、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン０−７５％）によって精製し、所望生成物を無色の固体（３５８ｍｇ、３５％）として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１５Ｈ１１ＢｒＦＮＯ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３６７．９、実測値：３６７．９。
【０２４４】
段階３：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−フルオロ−１−トシル−１Ｈ−インドール−３−イル）シクロヘキス−３−エンカルボキシレート（Ｆ−３）の調製
フラスコに３−ブロモ−４−フルオロ−１−トシル−１Ｈ−インドール（Ｆ−２）（４７１ｍｇ、１．２７９ｍｍｏｌ）、（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）クロリド（９４ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（６３９６μｌ）を添加し、バイアルをアルゴンで十分に脱気した。三塩基性リン酸カリウム（２５５８μｌ、２．５６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を８０℃に加熱して、一晩撹拌した。混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈して、炭酸水素ナトリウム水溶液で２回およびブラインで１回洗浄した。合わせた水層を酢酸エチルで１回逆抽出し、合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥して、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１０−７５％）によって精製し、所望生成物を無色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２６Ｈ２８ＦＮＯ４Ｓ［Ｍ−ｔＢｕ］＋の計算値：４１４、実測値：４１４。
【０２４５】
段階４：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）シクロヘキス−３−エンカルボキシレート（Ｆ−４）の調製
フラスコにｔｅｒｔ−ブチル４−（４−フルオロ−１−トシル−１Ｈ−インドール−３−イル）シクロヘキス−３−エンカルボキシレート（Ｆ−３）（５５０ｍｇ、１．１７１ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（３９０４μｌ）、エタノール（７８０９μｌ）およびＫＯＨ（６５７ｍｇ、１１．７１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をメタノールで希釈し、ろ過した。生じた溶液を濃縮し、残留物を酢酸エチルで希釈して、炭酸水素ナトリウム水溶液で２回およびブラインで１回洗浄した。合わせた水層を酢酸エチルで１回逆抽出し、合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥して、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１０−７５％）によって精製し、所望生成物を無色の固体（２１７ｍｇ、２段階で５３％）として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１９Ｈ２２ＦＮＯ２［Ｍ−ｔＢｕ］＋の計算値：２６０、実測値：２６０。
【０２４６】
段階５：ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）シクロヘキス−３−エンカルボキシレート（Ｆ−５）の調製
バイアルにｔｅｒｔ−ブチル４−（４−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）シクロヘキス−３−エンカルボキシレート（Ｆ−４）（５８ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１８３９μｌ）、次いで水素化ナトリウム（８．８３ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。反応物を室温で３０分間撹拌した。２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド（５３．６ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）を溶液に滴下し、生じた混合物をさらに１時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液で２回およびブラインで１回洗浄した。合わせた水層を酢酸エチルで１回逆抽出し、合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥して、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１０−７５％）によって精製し、所望生成物（９３ｍｇ、９８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２７Ｈ２４ＣｌＦ４ＮＯ３［Ｍ−ｔＢｕ］＋の計算値：４６６、実測値：４６６。
【０２４７】
段階６：４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）シクロヘキス−３−エンカルボン酸（５Ａ）の調製
バイアルにｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）シクロヘキス−３−エンカルボキシレート（Ｆ−５）（９０ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１７２４μｌ）およびＴＦＡ（３３２μｌ、４．３１ｍｍｏｌ）を添加した；この溶液を室温で２時間撹拌した。反応物を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水＋０．１０％ＴＦＡ  ６０−９５％）によって精製して、所望生成物を無色の固体（４１ｍｇ、５１％）として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２３Ｈ１６ＣｌＦ４ＮＯ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４６６、実測値：４６６。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ８．３１（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．１，１Ｈ），７．８４（ｔ，Ｊ＝８．１，１Ｈ），７．４９−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．１６（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝３．６，１Ｈ），５．９０（ｓ，１Ｈ），２．３６−２．１３（ｍ，５Ｈ），２．００−１．９１（ｍ，１Ｈ），１．６５−１．５２（ｍ，１Ｈ）。
【０２４８】
［実施例６Ａおよび６Ｂ］
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−ヒドロキシシクロヘキス−３−エンカルボン酸（６Ａ）および４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−６−ヒドロキシシクロヘキス−３−エンカルボン酸（６Ｂ）の調製
【化４９】
2015526443.tif 000063
【０２４９】
段階１．１−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）プロプ−２−エン−１−オン（Ｇ−１）の調製
ＴＨＦ（３２ｍＬ）中の１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（３．２ｇ、７．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、ビニルマグネシウムブロミド（２６ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）をＮ２下に１０−２０℃で添加した。１５−２０分後、混合物を氷とＨＣｌ水溶液の混合物に注ぎ入れた。ＤＣＭ（５００ｍＬ×５）で抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（ＰＥ：ＤＣＭ＝３：１）によって精製し、表題化合物（２．５ｇ、収率：７４％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１８Ｈ９ＣｌＦ４Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３９７、実測値：３９７。
【０２５０】
段階２．エチル４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−オキソシクロヘキス−３−エンカルボキシレート（Ｇ−２ａ）およびエチル４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−６−オキソシクロヘキス−３−エンカルボキシレート（Ｇ−２ｂ）の調製
ＥｔＯＨ（３０６ｍＬ）中の１−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）プロプ−２−エン−１−オン（Ｇ−１）（２．３５ｇ、６．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、エチル３−オキソブタノエート（８３７ｍｇ、６．４３ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＮａ（４３７ｍｇ、６．４３ｍｍｏｌ）をＮ２下で撹拌しながら添加した。反応物を８０℃に１０時間加熱し、次に濃縮してＥｔＯＨを除去した。残留物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ×５）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥＡ＝５０：１、３０：１から１０：１）によって精製し、表題化合物（Ｇ−２ａ）（６００ｍｇ、収率：１８％）を無色の油として、および（Ｇ−２ｂ）（３００ｍｇ、収率：９％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２４Ｈ１７ＣｌＦ４Ｎ２Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：５０９、実測値：５０９。
【０２５１】
段階３．エチル４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−ヒドロキシシクロヘキス−３−エンカルボキシレート（Ｇ−３）の調製
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のエチル４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−オキソシクロヘキス−３−エンカルボキシレート（Ｇ−２）（２８５ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣｅＣｌ３．７Ｈ２Ｏ（１．０ｇ、２．８０ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ４（６６ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）をＮ２下に０℃で添加した。混合物を３０分間撹拌し、次にＨ２Ｏでクエンチングして、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×５）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）によって精製し、表題化合物（２６０ｍｇ、収率：９０％）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２４Ｈ１９ＣｌＦ４Ｎ２Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：５１１、実測値：４９３。
【０２５２】
段階４．４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−ヒドロキシシクロヘキス−３−エンカルボン酸（６Ａ）の調製
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（３ｍＬ／１ｍＬ）中のエチル４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−ヒドロキシシクロヘキス−３−エンカルボキシレート（Ｇ−３）（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液にＮ２下でＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（２５ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を２０℃で１０時間撹拌し、次にＨ２Ｏでクエンチングして、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。生成物を分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）で精製し、表題化合物を白色固体（４０ｍｇ、収率：７１％）として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ１５ＣｌＦ４Ｎ２Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４８３、実測値：４６５；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．７２〜７．８５（４Ｈ，ｍ），７．２３〜７．２８（１Ｈ，ｍ），６．７０（０．６Ｈ，ｓ），６．６０（０．４Ｈ，ｓ），４．５９〜４．６２（１Ｈ，ｍ），１．８１〜２．６６（５Ｈ，ｍ）。
【０２５３】
段階５．４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−６−ヒドロキシシクロヘキス−３−エンカルボン酸（６Ｂ）の調製。他方の位置異性体Ｇ−２ｂからの調製は６Ａの調製と同様であり、これは本開示を考慮して有機合成の当業者によって達成され得る。
【０２５４】
表４に示す以下の実施例は、スキームＧ中の実施例６Ａおよび６Ｂについて記載したのと同様の手順に従って調製し、前記手順は本開示を考慮して有機合成の当業者によって達成され得る。
【表５】
2015526443.tif 000064
【０２５５】
［実施例７Ａ、７Ｂおよび７Ｃ］
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−４−メチルシクロヘキサンカルボン酸（７Ａ）の調製
【化５０】
2015526443.tif 000065
【０２５６】
段階１．（３−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−１−メチルシクロヘキシル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノン（Ｈ−１）の調製
ＴＨＦ  １０ｍＬ中の化合物３−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−１−メチルシクロヘキシル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール（３００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＨ（３９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）を０℃で添加した。混合物を１５℃で３０分間撹拌した。ＴＨＦ  ５ｍＬ中の２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド（２１２ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。混合物を１５℃で２時間撹拌し、水（１５０ｍＬ）に注ぎ入れて、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１００：１からＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２０：１）によって精製し、表題化合物（４００ｍｇ、８６．４％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２９Ｈ３５ＣｌＦ４Ｎ２Ｏ２Ｓｉ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：５８３、実測値：５８３。
【０２５７】
段階２．（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル）（４−フルオロ−３−（４−（ヒドロキシルメチル）−１−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メタノン（Ｈ−２）の調製
ＴＨＦ  １０ｍＬ中の化合物（３−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−１−メチルシクロヘキシル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノン（Ｈ−１）（３６０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の溶液にＴＢＡＦ（３２３ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を、反応物を０℃に冷却しながら滴下した。混合物を１５℃で２４時間撹拌した。生じた混合物を水１００ｍＬに注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機物をブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１００：１からＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって精製し、表題化合物（２５０ｍｇ、８６％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２３Ｈ２１ＣｌＦ４Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４６９、実測値：４６９。
【０２５８】
段階３．４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−４−メチルシクロヘキサンカルボン酸（７Ａ）の調製
アセトン（１０ｍＬ）中の（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル）（４−フルオロ−３−（４−（ヒドロキシメチル）−１−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メタノン（Ｈ−２）（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃に冷却しながらジョーンズ試薬０．２ｍＬを滴下した。混合物を１５℃で２０分間撹拌した。生じた混合物をプロパン−２−オール１０ｍＬでクエンチングし、水１００ｍＬで希釈して、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機層をブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１００：１からＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１）によって精製し、表題化合物（７６ｍｇ、７５％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２３Ｈ１９ＣｌＦ４Ｎ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４８３、実測値：４８３；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．２７−１．４７（７Ｈ，ｄ），１．６５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１９．３２，１５．３１Ｈｚ），２．２１−２．３７（２Ｈ，ｍ），２．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．５６Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．８０，８．２８Ｈｚ），７．５１−７．６８（４Ｈ，ｍ），８．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０４Ｈｚ）。
【０２５９】
ＳＦＣによってさらに分離して２つの異性体を得た：
（トランス）−４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−４−メチルシクロヘキサンカルボン酸  （７Ｂ）および（シス）−４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−４−メチルシクロヘキサンカルボン酸（７Ｃ）。
【０２６０】
［実施例８Ａおよび８Ｂ］
（トランス）−４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサンカルボン酸（８Ａ）および（シス）−４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサンカルボン酸（８Ｂ）の調製
【化５１】
2015526443.tif 000066
【０２６１】
段階１．（ラセミ体の）エチル４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサンカルボキシレート（Ｉ−１）の調製
酢酸エチル（２０ｍＬ）中の（ラセミ体の）エチル４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキス−３−エンカルボキシレート（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下で撹拌しながら１０％Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を添加した。懸濁液を脱気し、Ｈ２で数回パージして、次にＨ２（バルーン）下に４０℃で４時間撹拌した。生じた混合物をセライトでろ過し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を減圧下で濃縮乾固し、粗生成物を得て、これをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）によってさらに精製し、表題化合物（６０ｍｇ、６０％）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２４Ｈ２１ＣｌＦ４Ｎ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４９７、実測値：４９７。
【０２６２】
段階２．（トランス）−４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサンカルボン酸（８Ａ）および（シス）−４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサンカルボン酸（８Ｂ）の調製
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の（ラセミ体の）エチル４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサンカルボキシレート（Ｉ−１）（１５０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の混合物にＬｉＯＨ（２２ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を２０℃で４時間撹拌した。生じた混合物を減圧下で濃縮し、水（１５ｍＬ）を添加した。水溶液を酢酸エチル（１５ｍＬ）で洗浄し、２Ｍ  ＨＣｌでｐＨ＝２に酸性化した。沈殿物をろ過によって収集し、粗生成物（７０ｍｇ、シス：トランス＝３：１）を白色固体として得て、これを分取ＨＰＬＣ（水中アセトニトリル＋０．７５％トリフルオロ酢酸）によってさらに分離し、２つの異性体を得た：
（トランス）−４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサンカルボン酸（８Ａ）（２ｍｇ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２２Ｈ１７ＣｌＦ４Ｎ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４６９、実測値：４６９。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚＣＤＣｌ３）δ  ８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５３Ｈｚ），７．６７−７．７０（２Ｈ，ｍ），７．５５−７．６０（２Ｈ，ｍ），７．０６−７．１１（１Ｈ，ｍ），３．０４−３．０９（１Ｈ，ｍ），２．３５−２．４０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），２．１０（４Ｈ，ｂｒ  ｓ．），１．５１−１．６４（４Ｈ，ｍ）。
【０２６３】
（シス）−４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサンカルボン酸（８Ｂ）（６ｍｇ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２２Ｈ１７ＣｌＦ４Ｎ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４６９、実測値：４６９。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ），７．３７−７．７４（４Ｈ，ｍ），６．９２−７．１３（１Ｈ，ｍ），３．３７（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），２．５２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），１．７６−２．００（６Ｈ，ｍ），１．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５２Ｈｚ）。
【０２６４】
［実施例９Ａおよび９Ｂ］
（トランス）−４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸（９Ａ）および（シス）−４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸（９Ｂ）の調製
【化５２】
2015526443.tif 000067
【０２６５】
段階１：エチル４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１−メチルシクロヘキサンカルボキシレート（Ｊ−１）の調製
ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）中のエチル４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１−メチルシクロヘキス−３−エンカルボキシレート（３００ｍｇ、０．６０６ｍｍｏｌ）のシス／トランス混合物に、窒素下で撹拌しながらＰｄ／Ｃ（６．５ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を減圧下で脱気し、Ｈ２で数回パージして、次にＨ２（バルーン）下に４０℃で４時間撹拌した。生じた混合物をセライトパッドでろ過し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄した。合わせたろ液を減圧下で濃縮乾固した。粗生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル：石油エーテル＝１／１０）によって精製し、表題化合物（１５０ｍｇ、収率：４７．３％）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２５Ｈ２３ＣｌＦ４Ｎ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：５１１、実測値：５１１。
【０２６６】
段階２：（トランス）−４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸（９Ａ）および（シス）−４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸（９Ｂ）の調製
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中のエチル４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１−メチルシクロヘキサンカルボキシレート（Ｊ−１）（１００ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）の混合物にＮａＯＨ（２４ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を４０℃で１２時間撹拌した。生じた混合物を減圧下で濃縮し、水（１０ｍＬ）で希釈して、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で洗浄した。水層を２Ｍ  ＨＣｌでｐＨ＝２に酸性化した。沈殿物をろ過によって収集し、分取ＨＰＬＣ（水中アセトニトリル＋０．７５％トリフルオロ酢酸）によって精製して、２つの別々の異性体を得た：
（トランス）−４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸（９Ａ）：５ｍｇ、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２３Ｈ１９ＣｌＦ４Ｎ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４８３、実測値：４８３；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ，），７．６９（２Ｈ，，ｔ，Ｊ＝７．７８Ｈｚ），７．５３−７．６３（２Ｈ，ｍ），６．９１−７．１６（１Ｈ，ｍ），３．２１（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），１．７２−１．９６（６Ｈ，ｍ），１．６１（２Ｈ，ｂｒ．ｓ．），１．１８（３Ｈ，ｓ）。
【０２６７】
（シス）−４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸（９Ｂ）：６ｍｇ、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２３Ｈ１９ＣｌＦ４Ｎ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４８３、実測値：４８３；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．３５（１Ｈ，，ｄ，Ｊ＝８．５３Ｈｚ），７．６０−７．６９（２Ｈ，ｍ），７．４７−７．６０（２Ｈ，ｍ），６．９５−７．１０（１Ｈ，ｍ，），３．５０（１Ｈ，ｓ），２．８２−３．１５（１Ｈ，ｍ），２．２８（２Ｈ，Ｊ＝１３．０５Ｈｚ，ｄ），．１．９２（２Ｈ，，ｄ，Ｊ＝１２．５５Ｈｚ），１．６７（１Ｈ，，ｔ，Ｊ＝１０．２９Ｈｚ），１．２８−１．３８（２Ｈ，ｍ），１．２７（３Ｈ，ｓ）。
【０２６８】
［実施例１０Ａおよび１０Ｂ］
（ＲおよびＳ）−４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２，２−ジメチルシクロヘキス−３−エンカルボン酸（１０Ａ）ならびに（ＲおよびＳ）−４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−６，６−ジメチルシクロヘキス−３−エンカルボン酸（１０Ｂ）の調製
【化５３】
2015526443.tif 000068
【０２６９】
段階１：メチル２，２−ジメチル−４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）シクロヘキス−３−エンカルボキシレートおよびメチル６，６−ジメチル−４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）シクロヘキス−３−エンカルボキシレートの混合物（Ｋ−１）の調製
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のメチル２，２−ジメチル−４−オキソシクロヘキサンカルボキシレート（１．５ｇ、８．１４ｍｍｏｌ）の溶液にＬＤＡ（１０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を−７８℃で１５分間滴下した。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＴｆ２ＮＰｈ（３．７８ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を−７８℃で２時間撹拌し、２０℃でさらに１０時間撹拌した。生じた混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液３０ｍＬでクエンチングし、酢酸エチル（１５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機画分をブライン（飽和、１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル／石油エーテル＝１／２０）によって精製し、表題化合物（比率＝１：６、１ｇ、収率：３４．９％）を黄色の油として得た。
【０２７０】
段階２：メチル２，２−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロヘキス−３−エンカルボキシレートおよびメチル  ６，６−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロヘキス−３−エンカルボキシレートの混合物（Ｋ−２）の調製
１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）中のメチル２，２−ジメチル−４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）シクロヘキス−３−エンカルボキシレートおよびメチル６，６−ジメチル−４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）シクロヘキス−３−エンカルボキシレートの混合物（Ｋ−１、比率＝１：６、９００ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）にビス（ピナコラート）ジボロン（７２３ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（８３８ｍｇ、８．５４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素で２０分間パージし、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（６９７ｍｇ、０．８５４ｍｍｏｌ）およびｄｐｐｆ（４７３２ｍｇ、８．５４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃で２時間撹拌した。生じた混合物をセライトパッドでろ過し、ろ液を水（５０ｍＬ）で希釈して、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル／石油＝１／２０）によって精製し、表題化合物（比率＝１：６、４００ｍｇ、収率：４３％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１６Ｈ２７ＢＯ４［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：２９５、実測値：２９５。
【０２７１】
段階３：メチル４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２，２−ジメチルシクロヘキス−３−エンカルボキシレートおよびメチル４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−６，６−ジメチルシクロヘキス−３−エンカルボキシレートの混合物（Ｋ−３）の調製
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（４０ｍＬ／１０ｍＬ）中の（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル）（４−フルオロ−３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メタノン（５１０ｍｇ、１．０８８ｍｍｏｌ）の溶液に、メチル２，２−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロヘキス−３−エンカルボキシレートおよびメチル６，６−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロヘキス−３−エンカルボキシレートの混合物（Ｋ−２、比率＝１：６、４００ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）ならびにＮａ２ＣＯ３（４３２ｍｇ、４．０８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素で２０分間パージし、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２９８ｍｇ、０．４０８ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を８０℃で１０時間撹拌した。生じた混合物をセライトパッドでろ過し、ろ液を水（４０ｍＬ）で希釈して、酢酸エチル（６０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル／石油エーテル＝１／１０）によって精製し、表題化合物（比率＝１：６、１９１ｍｇ、収率：２６．４％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２５Ｈ２１ＣｌＦ４Ｎ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：５０９、実測値：５０９。
【０２７２】
段階４：（ＲおよびＳ）−４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２，２−ジメチルシクロヘキス−３−エンカルボン酸（１０Ａ）ならびに（ＲおよびＳ）−４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−６，６−ジメチルシクロヘキス−３−エンカルボン酸（１０Ｂ）の調製
メチル４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２，２−ジメチルシクロヘキス−３−エンカルボキシレート、メチル４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−６，６−ジメチルシクロヘキス−３−エンカルボキシレートの混合物（Ｋ−３、比率＝１：６、２００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（４７．２ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）およびメタノール（１０ｍＬ）を４０℃で１０時間撹拌した。生じた混合物を減圧下で濃縮し、水（１０ｍＬ）で希釈して、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で洗浄した。水層を２Ｍ  ＨＣｌでｐＨ＝２に酸性化した。沈殿物をろ過によって収集し、減圧下で乾燥した。所望生成物を分取ＨＰＬＣ（水中アセトニトリル＋０．７５％トリフルオロ酢酸）によって精製し、２つの別々の異性体を得た：
（ＲおよびＳ）−４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２，２−ジメチルシクロヘキス−３−エンカルボン酸（１０Ａ）：５ｍｇ、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２４Ｈ１９ＣｌＦ４Ｎ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４９５、実測値：４９５；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５３Ｈｚ），７．６５−７．７５（２Ｈ，ｍ），７．５１−７．６４（２Ｈ，ｍ），７．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０４，８．０３Ｈｚ），６．５７（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），２．４８−２．５５（２Ｈ，ｍ），２．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ），１．０８（３Ｈ，ｓ），２．１８（１Ｈ，ｓ），１．０２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０１Ｈｚ）。
【０２７３】
（ＲおよびＳ）−４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−６，６−ジメチルシクロヘキス−３−エンカルボン酸（１０Ｂ）：２０ｍｇ、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２４Ｈ１９ＣｌＦ４Ｎ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４９５、実測値：４９５；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５３Ｈｚ），７．６５−７．７４（２Ｈ，ｍ），７．５２−７．６３（２Ｈ，ｍ），７．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．５４，８．０３Ｈｚ），６．３７（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），２．４４−２．６０（２Ｈ，ｍ），２．１４−２．２８（３Ｈ，ｍ），１．０８（３Ｈ，ｓ），１．０２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０１Ｈｚ）。
【０２７４】
［実施例１１Ａおよび１１Ｂ］
（トランス）−４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロヘキサンカルボン酸（１１Ａ）および（シス）−４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロヘキサンカルボン酸（１１Ｂ）の調製
【化５４】
2015526443.tif 000069
【０２７５】
段階１：エチル４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロヘキス−３−エンカルボキシレート（Ｌ−１）の調製
トルエン／ＥｔＯＨ（１：１）４０ｍＬ中の（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メタノン（１ｇ、２．２ｍｍｏｌ）およびエチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロヘキス−３−エンカルボキシレート（０．８ｇ、２．８ｍｍｏｌ）の混合物に、飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液１．６ｍＬおよびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２−ＣＨ２Ｃｌ２（１８２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をＮ２下で撹拌しながら添加した。反応混合物を１２０℃に６時間加熱した。完了後、混合物をろ過し、有機層を減圧下で濃縮した。生成物を、ＰＥ：ＥＡ＝１００：１からＰＥ：ＥＡ＝１０：１で溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって精製し、表題化合物（５００ｍｇ、４７％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２３Ｈ１９ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４７８、実測値：４７８。
【０２７６】
段階２：エチル４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロヘキサンカルボキシレート（Ｌ−２）の調製
ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）中のエチル４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロヘキス−３−エンカルボキシレート（Ｌ−１）（５００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄ／Ｃ（５０ｍｇ）を添加した。生じた反応混合物をＨ２（１気圧）下に４０℃で２４時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を蒸発させて、表題化合物（５００ｍｇ、収率：９９％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２３Ｈ２１ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４８０、実測値：４８０。
【０２７７】
段階３：（トランス）−４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロヘキサンカルボン酸（１１Ａ）および（シス）−４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロヘキサンカルボン酸（１１Ｂ）の調製
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（４：１）１０ｍＬ中のエチル４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロヘキサンカルボキシレート（Ｌ−２）（５００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）の溶液に水酸化リチウム一水和物（１７５ｍｇ、４．１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３０℃で２４時間撹拌した。完了後、反応物を水１０ｍＬで希釈し、ＰＥ（２００ｍＬ×２）で抽出した。水層を２Ｍ  ＨＣｌでｐＨ＝３に酸性化し、次にＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機物をブライン（２００ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濃縮し、生成物（３００ｍｇ、６４％）を黄色固体として得て、これをＳＦＣによってさらに分離し、２つの別々の異性体を得た（カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ、内径２５０×４．６ｍｍ、５μｍ；移動相：５％から４０％のＣＯ２中エタノール（０．０５％ＤＥＡ））。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２１Ｈ１７ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４５２、実測値：４５２：
（トランス）−４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロヘキサンカルボン酸（１１Ａ）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚＣＤＣｌ３）δ  ８．９１（１Ｈ，Ｊ＝８．５４Ｈｚ，ｄ），８．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０２Ｈｚ），７．６２−７．７２（３Ｈ，ｍ），７．４８−７．５９（１Ｈ，ｍ），３．５１（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），２．５５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），１．８６−２．０１（６Ｈ，ｍ），１．６６−１．７６（２Ｈ，ｍ）。
【０２７８】
（シス）−４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロヘキサンカルボン酸（１１Ｂ）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚＣＤＣｌ３）δ  ８．７５−８．８３（２Ｈ，ｍ），７．６７−７．７２（２Ｈ，ｍ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０４Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５４，４．５２Ｈｚ，），３．１３−３．２３（１Ｈ，ｍ），２．３８−２．４９（１Ｈ，ｍ），２．１０−２．１９（４Ｈ，ｍ），１．５９−１．７４（４Ｈ，ｍ）。
【０２７９】
［実施例１２Ａ］
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５−メチルシクロヘキス−３−エンカルボン酸の調製
【化５５】
2015526443.tif 000070
【０２８０】
段階１：エチル３−メチル−４−オキソシクロヘキサンカルボキシレート（Ｍ−１）の調製
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のエチル４−オキソシクロヘキサンカルボキシレート（１０ｇ、５８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（６５ｍＬ、６５ｍｍｏｌ）をＮ２下に−７８℃で撹拌しながら少しずつ添加した。１時間撹拌した後、ヨードメタン（８．３４ｇ、５８ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を周囲温度で２時間撹拌した。混合物を水（１５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、蒸発させた。残留物をＰＥ：ＥＡ＝３０：１で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、表題化合物（４ｇ、収率：３７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１０Ｈ１６Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：１８５、実測値：１８５。
【０２８１】
段階２：エチル５−メチル−４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）シクロヘキス−３−エンカルボキシレート（Ｍ−２）の調製
ＴＨＦ（６０ｍＬ）中のエチル３−メチル−４−オキソシクロヘキサンカルボキシレート（Ｍ−１）（５ｇ、２７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬＤＡ（１３．５ｍＬ、ＴＨＦ中２．５Ｍ、２７ｍｍｏｌ）をＮ２下に０℃で撹拌しながら少しずつ添加した。１時間撹拌した後、ＰｈＮＴｆ２（９．６４ｇ、２７ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を周囲温度で１２時間撹拌した。混合物を水（１５０ｍＬ）でクエンチングし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、蒸発させた。残留物をＰＥ：ＥＡ＝１００：１で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、表題化合物（５ｇ、収率：６３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１１Ｈ１５Ｆ３Ｏ５Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３１７、実測値：３１７。
【０２８２】
段階３：エチル５−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロヘキス−３−エンカルボキシレート（Ｍ−３）の調製
エチル５−メチル−４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）シクロヘキス−３−エンカルボキシレート（Ｍ−２）（３．０ｇ、９．５ｍｍｏｌ）、（Ｂｐｉｎ）２（２．６５ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（２．８ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）およびジオキサン（５０ｍＬ）の混合物に、窒素でパージしながらＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（７００ｍｇ）を添加した。混合物を１００℃で３時間加熱した。溶液を冷却し、セライトでろ過した。溶液を蒸発させ、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥＡ＝２００：１）によって精製して、表題化合物（１ｇ、収率：３６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１６Ｈ２７ＢＯ４［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：２９５、実測値：２９５。
【０２８３】
段階４：エチル４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５−メチルシクロヘキス−３−エンカルボキシレート（Ｍ−４）の調製
Ｎ２下のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル）（４−フルオロ−３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メタノン（２．２ｇ、４．６ｍｍｏｌ）、エチル５−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロヘキス−３−エンカルボキシレート（Ｍ−３）（１．５ｇ、５．１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（３４０ｍｇ）およびＣｓ２ＣＯ３（４．５ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃で４時間撹拌した。４時間後、反応物をろ過し、ろ液を濃縮して、カラムクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥＡ＝５０：１）によって精製し、表題化合物（１．４ｇ、収率：６１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２５Ｈ２１ＣｌＦ４Ｎ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：５０９、実測値：５０９。
【０２８４】
段階５：４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５−メチルシクロヘキス−３−エンカルボン酸（１２Ａ）の調製
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（３／１ｍＬ）中のエチル４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５−メチルシクロヘキス−３−エンカルボキシレート（Ｍ−４）（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（３４ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）の溶液を室温で一晩撹拌した。翌朝、反応物を濃縮し、残留物を水１５ｍＬで希釈して、１Ｍ  ＨＣｌでｐＨ＝３−４に酸性化し、次にＥＡで抽出した。合わせた有機物をブライン（２００ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濃縮した。残留物を分取ＴＬＣによって精製し、表題化合物をラセミ化合物（５０ｍｇ、収率：５２％）として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２３Ｈ１７ＣｌＦ４Ｎ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４８１、実測値：４８１；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．３９−８．４３（１Ｈ，ｍ），７．５６−７．６８（４Ｈ，ｍ），７．０６−７．１１（１Ｈ，ｍ），６．２１−６．５１（１Ｈ，ｍ），２．１７−２．９５（５Ｈ，ｍ），１．３８−１．５８（１Ｈ，ｍ），０．８４−０．９７（３Ｈ，ｍ）。
【０２８５】
［実施例１３Ａ］
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸の調製
【化５６】
2015526443.tif 000071
【０２８６】
段階１：（トランスまたはシス）−エチル４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキシレート（Ｎ−１ａ）および（シスまたはトランス）−エチル４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキシレート（Ｎ−１ｂ）の調製。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のエチル４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキス−３−エンカルボキシレート（５００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液にＢＨ３．Ｍｅ２Ｓ（２２８ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。次にＮａＯＨ水溶液（１ｍＬ、３Ｍ）およびＨ２Ｏ２（０．５ｍＬ、３０％）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（水中アセトニトリル＋０．７５％トリフルオロ酢酸）によって精製し、表題化合物（ピーク１−Ｎ−１ａ、７０ｍｇ、２７％）（ピーク２−Ｎ−１ｂ、７０ｍｇ、２７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２４Ｈ２１ＣｌＦ４Ｎ２Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：５１３、実測値：５１３。
【０２８７】
段階２：４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸（１３Ａ）の調製。ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（３／１ｍＬ）中の（シスまたはトランス）−エチル４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキシレート（ピーク２−Ｎ−１ｂ、７０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（３５ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）の溶液を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を水５ｍＬで希釈して、１Ｍ  ＨＣｌでｐＨ＝３−４に酸性化し、次にＥＡで抽出した。合わせた有機物をブライン（２００ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濃縮した。残留物を分取ＴＬＣによって精製し、表題化合物（１０ｍｇ、収率：１５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ１７ＣｌＦ４Ｎ２Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４８５、実測値：４８５；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚＣＤＣｌ３）δ  ８．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５５−７．６７（４Ｈ，ｍ），７．１１−７．１６（１Ｈ，ｍ），２．５０−２．５４（１Ｈ，ｍ），２．３３−２．３８（２Ｈ，ｍ），１．８９−１．９２（２Ｈ，ｍ），１．６８−１．７６（４Ｈ，ｍ）。
【０２８８】
生物学的アッセイ
本発明の化合物はＲＯＲγＴ活性を阻害する。ＲＯＲγＴ活性の活性化は、例えば生化学的ＴＲ−ＦＲＥＴアッセイを用いて測定することができる。そのようなアッセイでは、補因子由来ペプチドとヒトＲＯＲγＴ−リガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）との相互作用を測定することができる。ＴＲ−ＦＲＥＴ技術は、補因子由来ペプチドの存在下で、リガンドとＬＢＤとの相互作用に関する情報を与える高感度生化学的近接アッセイである（Ｚｈｏｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ  ２５：５４−６１，２００１）。
【０２８９】
ＲＯＲγＴの新規アンタゴニストを同定するため、ＲＯＲγＴとそのコアクチベータペプチドＳＲＣ１＿２との相互作用を用いるアッセイを開発した。このペプチドは、ＬＸＸＬＬ（配列番号：１）（例えばＮＲボックス）モチーフとのその相互作用を通してＲＯＲγＴへのコアクチベータの動員を模倣する（Ｘｉｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１７５：３８００−０９，２００５；Ｋｕｒｅｂａｙａｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．３１５：９１９−２７，２００４；Ｊｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  ２４：９２３−２９，２０１０）。ＲＯＲγ−リガンド結合ドメインＴＲ−ＦＲＥＴアッセイを以下のプロトコルに従って実施した。
【０２９０】
ＨＩＳ標識ＲＯＲγ−ＬＢＤタンパク質を、バキュロウイルス発現系を使用してＳＦ９細胞において発現させた。ＲＯＲγ−ＬＢＤタンパク質をグルタチオンセファロースクロマトグラフィによって精製した。別途に、いかなる組換えタンパク質も発現しないＳＦ９細胞を溶解し、溶解物を精製したＲＯＲγ−ＬＢＤに溶解物０．２５μｌ（１０，０００  ＳＦ９細胞から）／ｎＭ精製タンパク質で添加した。次に混合物をアッセイ緩衝液（５０ｍＭトリス  ｐＨ７．０、５０ｍＭ  ＫＣｌ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．１ｍＭ  ＤＴＴ）に希釈し、３８４ウェルのアッセイプレートにおいて３ｎＭのＲＯＲγ−ＬＢＤ最終濃度を得た。
【０２９１】
試験する化合物を、Ｅｃｈｏ  ５５０液体ハンドラー（Ｌａｂｃｙｔｅ，ＣＡ）により、Ａｃｏｕｓｔｉｃ  Ｄｒｏｐｌｅｔ  Ｅｊｅｃｔｉｏｎ技術を用いてアッセイプレートに注入した。
【０２９２】
コアクチベータＳＲＣ１（ビオチン−ＣＰＳＳＨＳＳＬＴＥＲＨＫＩＬＨＲＬＬＱＥＧＳＰＳ）（配列番号：２）由来のビオチニル化ＬＸＸＬＬペプチドの原液をアッセイ緩衝液中で調製し、各々のウェルに添加した（最終濃度１００ｎＭ）。ユウロピウム標識抗ＨＩＳ抗体（最終濃度１．２５ｎＭ）およびＡＰＣ結合ストレプトアビジン（最終濃度８ｎＭ）の溶液も各ウェルに添加した。
【０２９３】
最終的なアッセイ混合物を４℃で一晩インキュベートし、蛍光シグナルをＥｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダーで測定した：（励起フィルター＝３４０ｎｍ；ＡＰＣ発光＝６６５ｎｍ；ユウロピウム発光＝６１５ｎｍ；ダイクロイックミラー＝Ｄ４００／Ｄ６３０；遅延時間＝１００μｓ、積分時間＝２００μｓ）。試験化合物についてのＩＣ５０値を、６６５ｎｍでの蛍光シグナルを６１５ｎｍでの蛍光シグナルで除した商から算出した。
【０２９４】
生物学的データ
以下の表は、本発明に関して開示された生物学的データを一覧で示す。
【表６】
2015526443.tif 000072
2015526443.tif 000073
【配列表】
2015526443000001.app
【国際調査報告】
2015526443.tif 000086