(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、本明細書に記載のとおりである）、ならびにその薬学的に許容しうる塩およびエステルを提供する。本発明は更に、式（Ｉ）の化合物の製造、それらを含む医薬組成物、およびアルツハイマー病の処置のための医薬としてのそれらの使用に関する。
2015534963.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化７１】
2015534963.tif 000096
［式中、
Ｚは、結合、アルキレン、またはアルケニレンであり、ここでアルキレンおよびアルケニレンは、場合によりハロ、シアノ、ヒドロキシ、およびアルコキシのリストから独立して選択される１、２または３個の置換基により置換されており;
Ｒ１は、アリールまたはヘテロアリールであり、ここでそれぞれは、場合によりハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、およびハロアルコキシのリストから独立して選択される１、２または３個の置換基により置換されており；
Ｒ２は、水素、アルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、またはヒドロキシアルキルであり；
Ｒ３は、１、２、３、または４個のＲ４で置換されている飽和または部分不飽和ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ４は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５、または−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ６であり；ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびアルコキシは、場合により１、２、または３個のＲ７で置換されており；
Ｒ５は、水素、アルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、アリール、ヒドロキシ、またはアルコキシであり；
Ｒ６は、水素、アルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、アリール、ハロアリール、ヘテロアリール、またはアルキルヘテロアリールであり；
Ｒ７は、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルである］
の化合物、ならびにその薬学的に許容しうる塩およびエステル。
【請求項２】
Ｚが、結合、−ＣＨ（ＣＨ３）−、または−Ｃ（＝ＣＨ２）−である、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
Ｚが、結合である、請求項１または２のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、アリールまたはヘテロアリールであり、ここでそれぞれが、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、およびアルコキシのリストから独立して選択される１または２個の置換基で置換されている、請求項１〜３のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、フェニルまたはピリジニルであり、ここでそれぞれが、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、およびアルコキシのリストから独立して選択される１または２個の置換基で置換されている、請求項１〜４のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、３−フルオロフェニルまたは３，５−ジフルオロフェニルである、請求項１〜５のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項７】
Ｒ２が、水素である、請求項１〜６のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項８】
Ｒ３が、ＮおよびＯから選択される１または２個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素であり、１、２、３、または４個のＲ４で置換されている、５〜７個の環原子の飽和または部分不飽和単環もしくは二環式の環系である、請求項１〜７のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項９】
Ｒ３が、１個の窒素環ヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素であり、１個のＲ４で置換されている、５または６個の環原子の飽和単環式環系である、請求項１〜８のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３が、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピラニル、またはジヒドロピラニルであり、ここでそれぞれが、１、２、３、または４個のＲ４で置換されている、請求項１〜８のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３が、１個のＲ４で置換されているピロリジニル、または１個のＲ４で置換されているピペリジニルである、請求項１〜１０のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１２】
Ｒ４が、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、オキソ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５、または−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ６であり；ここでアルキル、アルケニル、シクロアルキル、およびヘテロアリールが、場合により１、２、または３個のＲ７で置換されている、請求項１〜１１のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１３】
Ｒ４が、水素、アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５、または−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ６であり；ここでアルキルが、場合により１個のＲ７で置換されている、請求項１〜１２のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１４】
Ｒ４が、水素、メチル、シアノメチル、エチル、ヒドロキシエチル、イソプロピル、−Ｃ（Ｏ）−メチル、−Ｃ（Ｏ）−イソプロピル、−Ｃ（Ｏ）−シクロプロピル、−Ｃ（Ｏ）−フェニル、−Ｓ（Ｏ）２−メチル、−Ｓ（Ｏ）２−イソプロピル、−Ｓ（Ｏ）２−シクロプロピル、または−Ｓ（Ｏ）２−フェニルである、請求項１〜１３のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１５】
Ｒ５が、アルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、アリール、またはアルコキシである、請求項１〜１４のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１６】
Ｒ５が、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシメチル、シクロプロピル、フェニル、メトキシ、イソプロポキシである、請求項１〜１５のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１７】
Ｒ６が、アルキル、シクロアルキル、アリール、ハロアリール、ヘテロアリール、またはアルキルヘテロアリールである、請求項１〜１６のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１８】
Ｒ６が、メチル、イソプロピル、シクロプロピル、フェニル、フルオロ−フェニル、またはメチル−イミダゾリルである、請求項１〜１７のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１９】
Ｒ７が、ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルである、請求項１〜１８のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２０】
Ｒ７が、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メトキシ、シクロプロピル、テトラヒドロフラニル、フェニル、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−メチルである、請求項１〜１９のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２１】
下記：
５−（１−ベンジルピロリジン−３−イル）−Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−（１−メチル−ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アミド；
５−（１−ベンジルピロリジン−３−イル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−フルオロフェニル）−５−（１−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−（１−ベンジルピロリジン−３−イル）−Ｎ−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−５−（１−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−ピロリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アミド；
Ｎ−（３−フルオロフェニル）−５−（ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−５−（ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−［１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ピロリジン−３−イル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アミド；
５−（１−イソプロピル−ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸  （３，５−ジフルオロ−フェニル）−アミド；
５−［１−（プロパン−２−スルホニル）−ピロリジン−３−イル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アミド；
５−（１−イソブチリル−ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸  （３，５−ジフルオロ−フェニル）−アミド；
Ｎ−（３−フルオロフェニル）−５−（１−イソプロピルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−フルオロフェニル）−５−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−（１−（シアノメチル）ピロリジン−３−イル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−（１−ベンジル−２，５−ジオキソピロリジン−３−イル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−（３−イソプロピル−５−オキソ−ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３，４−ジフルオロ−フェニル）−アミド；
５−（３−エチル−２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アミド；
５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸  （３−フルオロ−フェニル）−アミド；
５−（１−イソプロピル−ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸  （３，５−ジフルオロ−フェニル）−アミド；
５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸  （３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド；
５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸  （３−クロロ−フェニル）−アミド；
５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸  （２−フルオロ−フェニル）−アミド；
５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸  （３−メトキシ−フェニル）−アミド；
５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸  （４−メトキシ−フェニル）−アミド；
５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸  （４−tert−ブチル−フェニル）−アミド；
５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸  （３，４−ジフルオロ−フェニル）−アミド；
５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸  （２，４−ジフルオロ−フェニル）−アミド；
Ｎ−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−５−（１−イソプロピルピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−（１−イソプロピル−ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸  （３−シアノ−５−フルオロ−フェニル）−アミド；
５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸  （６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−アミド；
５−（１−イソプロピル−ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸  ｍ−トリルアミド；
Ｎ−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−５−（１−イソプロピルピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−（１−ベンゾイル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸  （４−フルオロ−フェニル）−アミド；
５−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド；
５−［１−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド；
５−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド；
５−［１−アリル−ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド；
５−［１−プロピル−ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド；
４−［２−（４−フルオロ−フェニルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステル；
５−［１−エチル−ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド；
｛４−［２−（４−フルオロ−フェニルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−ピペリジン−１−イル｝−酢酸メチルエステル；
５−（１−プロピオニル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸  （４−フルオロ−フェニル）−アミド；
５−（１−フェネチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸  （４−フルオロ−フェニル）−アミド；
５−（１−イソプロピル−ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸  （３−フルオロ−フェニル）−アミド；
５−（１−イソプロピル−ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸  （４−フルオロ−フェニル）−アミド；
５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸  （４−フルオロ−フェニル）−アミド；
５−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アミド；
５−［１−（プロパン−２−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アミド；
５−（１−イソブチリル−ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸  （３，５−ジフルオロ−フェニル）−アミド；
５−（１−アセチル−ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アミド；
５−（１−ベンゼンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アミド；
５−（１−シクロプロパンカルボニル−ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アミド；
５−（１−ベンゾイル−ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アミド；
５−（１−シクロプロパンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アミド；
５−［１−（２−メトキシ−アセチル）−ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アミド；
５−［１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アミド；
５−（１−メチル−ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アミド；
５−［１−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アミド；
｛３−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−ピペリジン−１−イル｝−酢酸メチルエステル；
５−ピペリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アミド；
５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３，４−ジフルオロ−フェニル）−アミド；
Ｎ−（３−フルオロフェニル）−５−（１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−フルオロフェニル）−５−（１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−フルオロフェニル）−５−（１−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−フルオロフェニル）−５−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−（１−エチルピペリジン−３−イル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−（１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−３−イル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−（１−シクロプロピルピペリジン−３−イル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−フルオロフェニル）−５−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−（１−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（５−フルオロ−ピリジン−３−イル）−アミド；
Ｎ−（５−フルオロピリジン−３−イル）−５−（ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−（５−フルオロピリジン−３−イル）−５−（１−イソプロピルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
３−（２−（５−フルオロピリジン−３−イルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−５−イル）ピロリジン−１−カルボン酸イソプロピル；
５−（１−（ブタ−３−エニル）ピロリジン−３−イル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−（１−（シクロプロピルメチル）ピロリジン−３−イル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−（１−シアノメチル−ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（５−フルオロ−ピリジン−３−イル）−アミド；
１−シアノメチル−５−（１−シアノメチル−ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（５−フルオロ−ピリジン−３−イル）−アミド；
Ｎ−（５−フルオロピリジン−３−イル）−５−（１−（２−メトキシアセチル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−（１−（６−シアノピリダジン−３−イル）ピロリジン−３−イル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−（１−（４−フルオロフェニルスルホニル）ピロリジン−３−イル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３，４−ジフルオロ−フェニル）−アミド；
５−（テトラヒドロ−ピラン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３，４−ジフルオロ−フェニル）−アミド；
５−（１−イソプロピル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アミド；
５−（１−（１−ベンジルピロリジン−３−イル）ビニル）−Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−５−（１−（ピロリジン−３−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−５−（１−（１−イソプロピルピロリジン−３−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−（１−（１−（シアノメチル）ピロリジン−３−イル）エチル）−Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−（１−（１−アセチルピロリジン−３−イル）エチル）−Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−５−（１−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−（（Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アミド；
５−（（Ｒ）−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アミド；
５−［（Ｓ）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ピロリジン−３−イル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アミド；
５−（（Ｒ）−１−イソブチリル−ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アミド；
５−（（Ｓ）−１−イソブチリル−ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アミド；
５−（（Ｓ）−１−イソブチリル−ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アミド；
（Ｒ）−５−（１−（シアノメチル）ピロリジン−３−イル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−（１−（シアノメチル）ピロリジン−３−イル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−（（Ｒ）−１−イソプロピル−ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３−フルオロ−フェニル）−アミド；
５−（（Ｓ）−１−イソプロピル−ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３−フルオロ−フェニル）−アミド；
５−（（Ｒ）−１−アセチル−ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アミド；
５−（（Ｓ）−１−アセチル−ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アミド；
（Ｒ）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−５−（１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−５−（１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−５−（１−シクロプロピルピペリジン−３−イル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−（１−シクロプロピルピペリジン−３−イル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−５−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−５−（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−アセチルピロリジン−３−イル）エチル）−Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
からなる群から選択される、請求項１〜２０のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物、ならびにその薬学的に許容しうる塩およびエステル。
【請求項２２】
下記：
５−（１−メチル−ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アミド；
Ｎ−（３−フルオロフェニル）−５−（１−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−ピロリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アミド；
５−（１−イソプロピル−ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アミド；
５−（１−（シアノメチル）ピロリジン−３−イル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−（１−イソプロピル−ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アミド；
５−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アミド；
５−［１−（プロパン−２−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アミド；
５−（１−イソブチリル−ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アミド；
５−（１−アセチル−ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アミド；
５−（１−ベンゼンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アミド；
５−（１−シクロプロパンカルボニル−ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アミド；
５−（１−ベンゾイル−ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アミド；
５−（１−シクロプロパンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アミド；
５−（１−メチル−ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アミド；
５−ピペリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アミド；
５−（（Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アミド；
５−（（Ｒ）−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アミド；
（Ｓ）−５−（１−（シアノメチル）ピロリジン−３−イル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−（（Ｒ）−１−イソプロピル−ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３−フルオロ−フェニル）−アミド；
５−（（Ｒ）−１−アセチル−ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アミド；
（Ｒ）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−５−（１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
からなる群から選択される、請求項１〜２１のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物、ならびにその薬学的に許容しうる塩およびエステル。
【請求項２３】
請求項１〜２２のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物の調製方法であって、下記：
ａ）  式（II）：
【化７２】
2015534963.tif 000097
の化合物と、式Ｒ１ＮＨ２の化合物との反応；あるいは
ｂ）  式（III）：
【化７３】
2015534963.tif 000098
の化合物と、式Ｒ１ＮＣＯの化合物との反応；あるいは
ｃ）  式（IV）
【化７４】
2015534963.tif 000099
［式中、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、請求項１〜２２のいずれか一項で定義したとおりであり、Ｒ８は、水素またはアルキルであり、Ｒ９は、上記で定義したＲ２、または臭化４−メトキシベンジルから選択される保護基であるかのいずれかであり、Ｔｆは、トリフルオロメタンスルホニルである］
を含む方法。
【請求項２４】
請求項２３の方法によって得られる、請求項１〜２２のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２５】
請求項１〜２２のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物、またはそれらの薬学的に許容しうる塩およびエステル、ならびに１以上の薬学的に許容しうる賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項２６】
治療的に活性な物質として使用するための、請求項１〜２２のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物、またはそれらの薬学的に許容しうる上記の塩およびエステル。
【請求項２７】
アルツハイマー病、脳アミロイド血管症、遺伝性アミロイド性脳出血−オランダ型（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、多発脳梗塞性認知症、ボクサー痴呆、またはダウン症候群の治療または予防のための、請求項１〜２２のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物、またはそれらの薬学的に許容しうる塩およびエステル。
【請求項２８】
アルツハイマー病、脳アミロイド血管症、遺伝性アミロイド性脳出血−オランダ型（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、多発脳梗塞性認知症、ボクサー痴呆、またはダウン症候群の治療または予防のための方法であって、請求項１〜２２のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学的に許容しうる上記で定義した塩およびエステルをヒトまたは動物に投与することを含む方法。
【請求項２９】
アルツハイマー病、脳アミロイド血管症、遺伝性アミロイド性脳出血−オランダ型（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、多発脳梗塞性認知症、ボクサー痴呆、またはダウン症候群の治療または予防のための、請求項１〜２２のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学的に許容しうる塩およびエステルの使用。
【請求項３０】
アルツハイマー病、脳アミロイド血管症、遺伝性アミロイド性脳出血−オランダ型（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、多発脳梗塞性認知症、ボクサー痴呆、またはダウン症候群の治療または予防のための医薬の調製のための、請求項１〜２２のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学的に許容しうる塩およびエステルの使用。
【請求項３１】
上記に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、β−アミロイドのモジュレーターである化合物、それらの製造、それらを含む医薬組成物、および医薬としてのそれらの使用を提供する。
【０００２】
詳細には、本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2015534963.tif 000003
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＺは、本明細書に記載のとおりである］の化合物、ならびにその薬学的に許容しうる塩およびエステルに関する。
【０００３】
本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物が、アミロイドベータのモジュレーターであるため、脳におけるβ−アミロイドの沈着と関連する疾患、特にアルツハイマー病、ならびに脳アミロイド血管症、遺伝性アミロイド性脳出血−オランダ型（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、多発脳梗塞性認知症、ボクサー痴呆およびダウン症候群などの他の疾患の治療または予防に有用でありうることが認められた。
【０００４】
アルツハイマー病（ＡＤ）は、人生後期において、認知症の最も多い原因である。病理学的には、ＡＤは、脳における細胞外プラークおよび細胞内神経原線維タングルでのアミロイドの沈着を特徴とする。アミロイドプラークは、主に、一連のタンパク質切断工程によりβ−アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）から生じるアミロイドペプチド (Ａβペプチド）から構成される。幾つかの形のＡＰＰが確認されており、そのうち最も多いのが、６９５、７５１および７７０アミノ酸長のタンパク質である。それらはすべて、単一の遺伝子から、異なるスプライシングにより生じる。Ａβペプチドは、ＡＰＰの同じドメインから誘導される。
【０００５】
Ａβペプチドは、β−およびγ−セクレターゼと称される二つのタンパク質分解酵素の連続した作用によりＡＰＰから産生される。β−セクレターゼは、先ず膜貫通ドメイン（ＴＭ）のちょうど外側のＡＰＰの細胞外ドメインで開裂して、ＴＭ−および細胞質ドメインを含有するＡＰＰのＣ末端フラグメントを産生する（ＣＴＦβ）。ＣＴＦβは、ＴＭ内の幾つかの隣接した位置で開裂して、Ａβペプチドおよび細胞質フラグメントを産生するγ−セクレターゼの基質である。γ−セクレターゼにより仲介される各種のタンパク質切断により、異なる鎖長のＡβペプチド、例えばＡβ３８、Ａβ４０、およびＡβ４２が生じる。後者は、神経毒性の凝集物を形成する傾向が強いため、より病原性の高いアミロイドペプチドと見なされる。
【０００６】
β−セクレターゼは、代表的なアスパルチルプロテアーゼである。γ−セクレターゼは、幾つかのタンパク質からなり、タンパク質分解活性を有するが、その正確な組成は不完全にしか理解されていない。しかし、プレセニリンが、この活性の必須の構成要素であり、その基質のＴＭ内で開裂し、それ自体がポリトピック型の膜タンパク質である非定型のアスパルチルプロテアーゼの新しい群を代表しえる。γ−セクレターゼの他の必須の構成要素は、ニカストリン（nicastrin）、ａｐｈ１およびｐｅｎ−２遺伝子の生成物でありえる。γ−セクレターゼについて証明されている基質は、ＡＰＰおよびノッチ（Notch）レセプターファミリーのタンパク質であるが、γ−セクレターゼは、基質特異性を失っており、ＡＰＰおよびノッチ（Notch）に関連していない膜タンパク質も開裂しうる。
【０００７】
γ−セクレターゼ活性は、Ａβペプチドの産生には、絶対的に必要である。これは、遺伝子的手法、すなわちプレセニリン遺伝子の除去、および低分子量の阻害性化合物の両方により示されている。ＡＤについてのアミロイド仮説によると、Ａβの産生と沈着は、この疾患の根本的な原因であるため、γ−セクレターゼの選択的かつ強力な阻害剤はＡＤの予防および治療に有用であると考えられる。
【０００８】
替わりの治療の方法は、Ａβ４２産生の選択的減少を招くγ−セクレターゼ活性の調節である。これは、Ａβ３８、Ａβ３７などの短いイソ型のＡβ（凝集およびプラーク形成能が低下しており、神経毒性が低い）の増加を招く。γ−セクレターゼ活性の調節に対してこの作用を示す化合物としては、ある種の非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）および関連する類似化合物が含まれる（Weggen et al. Nature, 414 (2001) 212-16）。
【０００９】
したがって、本発明の化合物は、脳におけるβ−アミロイドの沈着と関連する疾患、特にアルツハイマー病、ならびに脳アミロイド血管症、遺伝性アミロイド性脳出血−オランダ型（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、多発脳梗塞性認知症、ボクサー痴呆およびダウン症候群などの他の疾患の治療または予防に有用であろう。
【００１０】
γ−セクレターゼの調節に関する現在の知識は、例えば以下の刊行物に記載されている。
・Morihara et al, J. Neurochem., 83 (2002) 1009-12
・Jantzen et al, J.Neuroscience, 22 (2002) 226-54
・Takahashi et al, J. Biol. Chem., 278 (2003) 18644-70
・Beher et al, J. Biol. Chem. 279 (2004) 43419-26
・Lleo et al, Nature Med. 10 (2004) 1065-6
・Kukar et al, Nature Med. 11 (2005) 545-50
・Perretto et al, J. Med. Chem. 48 (2005) 5705-20
・Clarke et al, J. Biol. Chem. 281 (2006) 31279-89
・Stock et al, Bioorg. Med. Chem. Lett. 16 (2006) 2219-2223
・Narlawar et al, J. Med. Chem. 49 (2006) 7588-91.
【００１１】
本発明の詳細な説明
別に定義しない限り、本明細書で使用される全ての技術的および科学的用語は、本発明が属する技術における当業者によって通常理解されるのと同じ意味を有する。本明細書に記載されているのと類似または同等な方法および材料を本発明の実施または試験において用いることができるが、適当な方法および材料を以下に記載する。
【００１２】
本願において使用される命名法は、別に示されていない限り、ＩＵＰＡＣ体系的命名法に基づく。
【００１３】
本明細書中、構造式中の炭素、酸素、硫黄または窒素原子における空位の結合価は、別に示されていない限り水素の存在を示す。
【００１４】
本明細書に記載される定義は、問題の語が、単独でまたは組み合わせて記載されているかどうかにかかわらず適用される。本明細書に記載される定義は、例えば「ヘテロシクロアルキルアリール」、「ハロアルキルヘテロアリール」、「アリールアルキルヘテロシクロアルキル」、または「アルコキシアルキル」などの化学的に関連する組み合わせを形成するように付加することができる。組み合わせの最後のメンバーは、分子の残りの部分に結合している基（radical）である。組み合わせの他のメンバーは、文言の順序に対して逆の順番で結合基に結合しており、例えばアリールアルキルヘテロシクロアルキルの組み合わせは、アリールにより置換されているアルキルにより置換されているヘテロシクロアルキル−基を指す。
【００１５】
置換基の数を示すときには、語「１以上」は、１置換から最大可能な置換の数までの範囲、すなわち置換基による１個の水素の置換から全部の水素の置換までを指す。
【００１６】
語「場合による」または「場合により」は、以降に記載される事象または状況が、起こり得るが起こる必要はなく、その記載には、事象または状況が起こる場合と起こらない場合とが含まれることを意味している。
【００１７】
語「置換されている」は、特定の基が、１以上の置換基を有することを意味している。基は、多重に置換基を有することができ、多様に可能な置換基がある場合には、置換基は独立に選択され、同一である必要はない。語「非置換の」は、特定の基が置換基を有していないことを意味している。語「場合により置換されている」は、特定の基が、非置換であるか、または可能な置換基の群から独立して選択される１以上の置換基により置換されていることを意味している。置換基の数を示す場合、語「１以上」は、１置換から最大可能な置換の数、すなわち置換基による１個の水素の置換から全部の水素の置換までを指す。
【００１８】
語「この発明の化合物」および「本発明の化合物」は、本明細書に開示される化合物ならびにその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、および塩（例えば、薬学的に許容しうる塩) を指す。
【００１９】
本発明の化合物が固形物である場合、これらの化合物、ならびにそれらの溶媒和物および塩は、異なる固体形態、詳細には異なる結晶形態で存在することができ、その全部が、本発明および特定の式の範囲内にあることが意図されていると当業者であれば理解する。
【００２０】
語「薬学的に許容しうるエステル」は、カルボキシ基がエステルに変換されており、ここでカルボキシ基は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−を意味する本発明の化合物の誘導体を意味する。 メチル−、エチル−、メトキシメチル−、メチルチオメチル−、およびピバロイルオキシメチルエステルが、このような適当なエステルの例である。語「薬学的に許容しうるエステル」は更に、ヒドロキシ基が、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、またはｐ−トルエンスルホン酸などの無機または有機酸との対応するエステルに変換されており、かつ生物にとって無毒である本発明の化合物の誘導体を包含する。
【００２１】
語「薬学的に許容しうる塩」は、生物学的に、またはその他の面においても望ましくないわけではない塩を意味する。薬学的に許容しうる塩は、酸および塩基付加塩の両方を包含する。
【００２２】
語「薬学的に許容しうる酸付加塩」は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、炭酸、リン酸などの無機酸、ならびに脂肪族、脂環式、芳香族、芳香脂肪族、複素環、カルボン酸、およびスルホン酸クラスの有機酸から選択される有機酸（ギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸（maloneic acid）、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、グルタミン酸、アントラニル酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、エンボン酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、およびサリチル酸など）と形成される薬学的に許容しうる塩を意味する。
【００２３】
語「薬学的に許容しうる塩基付加塩」は、有機または無機塩基と形成される薬学的に許容しうる塩を意味する。許容しうる無機塩基の例には、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、およびアルミニウム塩が含まれる。薬学的に許容しうる有機の無毒な塩基から誘導される塩には、第一級、第二級、および第三級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環式アミン、および塩基性イオン交換樹脂（イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２−ジエチルアミノエタノール、トリメタミン、ジシクロヘキシルアミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペリジン（piperizine）、ピペリジン（piperidine）、Ｎ−エチルピペリジン、およびポリアミン樹脂など）が含まれる。
【００２４】
本明細書で用いる立体化学に関する定義および慣習は、一般的にはS. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York; および Eliel, E. and Wilen, S., "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994に従う。光学活性な化合物について記載する際には、接頭辞ＤおよびＬ、またはＲおよびＳを用いて、そのキラル中心をめぐる分子の絶対配置を示している。検討中のキラル中心に結合している置換基は、カーン・インゴルド・プレローグ順位則に従って順番を決めている(Cahn et al. Angew. Chem. Inter. Edit. 1966, 5, 385; errata 511)。接頭辞ＤおよびＬ、または（＋）および（−）は、分子による平面偏光の回転の符号を指定するために用い、（−）またはＬは、化合物が左旋性であることを指定している。接頭辞（＋）またはＤを有する化合物は、右旋性である。
【００２５】
語「ハロ」、「ハロゲン」、および「ハライド」は、本明細書では区別しないで相互に用いられ、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを意味する。ハロゲンの特定の例は、フルオロおよびクロロである。
【００２６】
語「アルキル」は、１〜１２個の炭素原子の一価の直鎖もしくは分岐鎖状の飽和炭化水素基を意味する。特定の態様では、アルキルは、１〜７個の炭素原子を有し、より特定の態様では、１〜４個の炭素原子を有する。アルキルの例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、またはtert−ブチルが含まれる。アルキルの特定の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルおよびtert−ブチルである。
【００２７】
語「アルケニル」は、少なくとも１の二重結合を有する、２〜７個の炭素原子の一価の直鎖もしくは分岐鎖状の炭化水素基を意味する。特定の態様では、アルケニルは、少なくとも１の二重結合とともに２〜４個の炭素原子を有する。アルケニルの例には、エテニル、プロペニル、プロパ−２−エニル、およびｎ−ブテニルが含まれる。アルケニルの特定の例は、プロペニルおよびブテニルである。
【００２８】
語「アルキニル」は、１、２もしくは３の三重結合を含む、２〜７個の炭素原子の一価の直鎖もしくは分岐鎖状の飽和炭化水素基を意味する。特定の態様では、アルキニルは、１または２の三重結合を含み、２〜４個の炭素原子を有する。アルキニルの例には、エチニル、プロピニル、プロパ−２−イニル、イソプロピニル、およびｎ−ブチニルが含まれる。
【００２９】
語「アルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ’［式中、Ｒ’は、アルキル基である］の基を意味する。アルコキシ部分の例には、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、およびtert−ブトキシが含まれる。アルコキシの特定の例は、メトキシである。
【００３０】
語「ハロアルキル」は、アルキル基の少なくとも１個の水素原子が、同一または異なるハロゲン原子、特にフルオロ原子で置き換えられているアルキル基を意味する。ハロアルキルの例には、モノフルオロ−、ジフルオロ−、またはトリフルオロ−メチル、−エチル、または−プロピル、例えば ３，３，３−トリフルオロプロピル、２−フルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、フルオロメチル、またはトリフルオロメチルが含まれる。語「ペルハロアルキル」は、アルキル基の全ての水素原子が同一または異なるハロゲン原子で置き換えられているアルキル基を意味する。ハロアルキルの特定の例は、トリフルオロメチルである。
【００３１】
語「ハロアルコキシ」は、アルコキシ基の少なくとも１個の水素原子が、同一または異なるハロゲン原子、特にフルオロ原子で置き換えられているアルコキシ基を意味する。ハロアルコキシルの例には、モノフルオロ−、ジフルオロ−、またはトリフルオロ−メトキシ、−エトキシ、または−プロポキシ、例えば３，３，３−トリフルオロプロポキシ、２−フルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、フルオロメトキシ、またはトリフルオロメトキシが含まれる。語「ペルハロアルコキシ」は、アルコキシ基の全ての水素原子が、同一または異なるハロゲン原子で置き換えられているアルコキシ基を意味する。
【００３２】
語「シアノアルキル」は、アルキル基の少なくとも１個の水素原子がシアノ基で置き換えられているアルキル基を意味する。シアノアルキルの例には、シアノメチル、シアノエチル、シアノプロピル、シアノ−イソプロピル、シアノ−イソブチル、シアノ−sec−ブチル、シアノ−tert−ブチル、シアノペンチル、またはシアノヘキシルが含まれる。シアノアルキルの特定の例は、シアノメチルである。
【００３３】
語「ヒドロキシアルキル」は、アルキル基の少なくとも１個の水素原子がヒドロキシ基で置き換えられているアルキル基を意味する。ヒドロキシアルキルの例には、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル、２，３−ジヒドロキシブチル、３，４−ジヒドロキシブチル、または２−（ヒドロキシメチル）−３−ヒドロキシプロピルが含まれる。ヒドロキシアルキルの特定の例は、ヒドロキシエチルである。
【００３４】
語「シクロアルキル」は、３〜１０個の環炭素原子の一価の飽和単環式または二環式炭化水素基を意味する。特定の態様では、シクロアルキルは、３〜８個の環炭素原子の一価の飽和単環式炭化水素基を意味する。二環式は、１個以上の炭素原子を共有する２個の飽和炭素環を含むことを意味する。特定のシクロアルキル基は、単環式である。単環式シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブタニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチルである。二環式シクロアルキルの例は、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、またはビシクロ［２．２．２］オクタニルである。シクロアルキルの特定の例は、シクロプロピルである。
【００３５】
語「ヘテロシクロアルキル」は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１、２または３個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子は炭素である、３〜９個の環原子の一価の飽和または部分不飽和の単環または二環式の環系を意味する。特定の態様では、ヘテロシクロアルキルは、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１、２または３個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子は炭素である、４〜７個の環原子の一価の飽和単環式の環系である。単環式飽和ヘテロシクロアルキルの例は、アジリジニル、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ−チエニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル、アゼパニル、ジアゼパニル、ホモピペラジニル、またはオキサゼパニルである。二環式飽和ヘテロシクロアルキルの例は、８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、キヌクリジニル、８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノニル、３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノニル、または３−チア−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノニルである。部分不飽和ヘテロシクロアルキルの例は、ジヒドロフリル、イミダゾリニル、ジヒドロ−オキサゾリル、テトラヒドロ−ピリジニル、またはジヒドロピラニルである。ヘテロシクロアルキルの特定の例は、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピラニル、およびジヒドロピラニルである。ヘテロシクロアルキルの最も特定の例は、ピロリジニル、およびピペリジニルである。
【００３６】
語「芳香族」は、文献、特にIUPAC - Compendium of Chemical Terminology, 2nd, A. D. McNaught & A. Wilkinson (Eds). Blackwell Scientific Publications, Oxford (1997)に定義されている芳香族性に関する伝統的な考え方を意味する。
【００３７】
語「アリール」は、６〜１０個の炭素環原子を含む一価の芳香族炭素環の単環もしくは二環式の環系を意味する。アリール部分の例には、フェニルおよびナフチルが含まれる。アリールの特定の例は、フェニルである。
【００３８】
語「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１、２、３、または４個のヘテロ原子を含み、残りの環原子は炭素である、５〜１２個の環原子の一価の芳香族性複素環の単環もしくは二環式の環系を意味する。ヘテロアリール部分の例には、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、アゼピニル、ジアゼピニル、イソオキサゾリル、ベンゾフラニル、イソチアゾリル、ベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、イソベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、またはキノキサリニルが含まれる。ヘテロアリールの特定の例は、イミダゾリルおよびピリダジニルである。
【００３９】
語「チオフェニル」は、「チオフラニル」および「チエニル」と同義であり、チオフェン置換基を意味する。
【００４０】
語「アルキレン」は、１〜７個の炭素原子の直鎖状の飽和二価の炭化水素基、または３〜７個の炭素原子の二価の分岐鎖状の飽和二価の炭化水素基を意味する。アルキレン基の例には、メチレン、エチレン、プロピレン、２−メチルプロピレン、ブチレン、２−エチルブチレン、ペンチレン、ヘキシレンが含まれる。アルキレンの特定の例は、エチレンであり、最も特定すると、：ＣＨ（ＣＨ３）である。
【００４１】
語「アルケニレン」は、少なくとも１の二重結合を有する、２〜７個の炭素原子の直鎖状の二価の炭化水素鎖、または３〜７個の炭素原子の分岐鎖状の二価の炭化水素鎖を意味する。代表的なアルケニレンには、エテニレン、２，２−ジメチルエテニレン、プロペニレン、２−メチルプロペニレン、ブテニレン、およびペンテニレンが含まれる。アルケニレンの特定の例は、エテニレンであり、最も特定すると、：Ｃ（＝ＣＨ２）である。
【００４２】
語「オキソ」は、二価の酸素原子＝Ｏを意味する。
【００４３】
語「アシル」または「アルキルカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’［式中、Ｒ’は、アルキルである］の基を意味する。
【００４４】
語「保護基」は、合成化学において慣例的に関連する意味において、多官能性化合物における別の保護されていない反応部位で化学反応が選択的に起こり得るように、反応部位を選択的に遮断する基を意味する。保護基は、適当な時点で除去することができる。代表的な保護基は、アミノ保護基、カルボキシ保護基、またはヒドロキシ保護基である。
【００４５】
語「アミノ保護基」は、アミノ基を保護することを目的とする基を意味し、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（カルボベンジルオキシ、ＣＢＺ）、Ｆｍｏｃ（９−フルオレニルメチルオキシカルボニル）、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、およびトリフルオロアセチルが含まれる。これらの基の更なる例は、T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 2nd ed., John Wiley & Sons, Inc., New York, NY, 1991, chapter 7; E. Haslam, "Protective Groups in Organic Chemistry", J. G. W. McOmie, Ed., Plenum Press, New York, NY, 1973, Chapter 5, and T.W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, New York, NY, 1981に見つけられる。語「保護されたアミノ基」は、アミノ保護基で置換されたアミノ基を指す。
【００４６】
語「脱保護」または「脱保護する」は、選択的反応が完了した後に保護基を除去する過程を意味する。脱保護試薬には、酸、塩基、または水素が含まれ、特に炭酸カリウムもしくはナトリウム、アルコール溶液中の水酸化リチウム、メタノール中の亜鉛、酢酸、トリフルオロ酢酸、パラジウム触媒、または三臭化ホウ素が含まれる。
【００４７】
語「脱離基」は、合成有機化学において慣習的に関連している意味を有する基、すなわち置換反応条件下で置き換えられうる原子または基を意味する。脱離基の例には、ハロゲン、アルカン−もしくはアリーレンスルホニルオキシ、例えばメタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、チオメチル、ベンゼンスルホニルオキシ、トシルオキシ、およびチエニルオキシ、ジハロホスフィノイルオキシ（場合によりベンジルオキシ、イソプロピルオキシ、およびアシルオキシで置換されている）が含まれる。
【００４８】
語「ハロゲン化剤」は、水素原子に替えてハロゲン原子を分子に導入する試薬を意味する。特定のハロゲン化剤は、水素原子に替えて塩素原子を分子に導入する試薬を意味するハロゲン化剤である。塩素化剤の例は、Ｎ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）である。
【００４９】
語「医薬組成物」（または「組成物」）は、それを必要とする哺乳動物、例えばヒトに投与するための、治療有効量の活性な医薬成分を、薬学的に許容しうる賦形剤と一緒に含む混合物又は溶液を意味する
【００５０】
語「薬学的に許容しうる」は、医薬組成物の調製に有用であり、一般的に安全であり、無毒性であり、生物学的にもその他の面においても望ましくないものではなく、ヒトにおける医薬用途ばかりでなく獣医学的にも許容しうる物質の属性を意味する。
【００５１】
語「薬学的に許容しうる賦形剤」および「治療的に不活性な賦形剤」は、区別しないで同じ意味で使用することができ、投与される対象に対して治療活性を有さず、無毒である、医薬組成物中の任意の薬学的に許容しうる成分（医薬製品の処方において用いられる崩壊剤、結合剤、フィラー、溶媒、緩衝剤、等張化剤、安定剤、抗酸化剤、界面活性剤、担体、希釈剤、または滑沢剤など）を意味する。
【００５２】
語「モジュレーター」は、標的とする受容体または酵素と相互作用して、それによりその活性に影響する分子を意味する。相互作用には、例えば作動、拮抗、または逆作動活性が含まれる。
【００５３】
語「阻害剤」は、特定の受容体または酵素に対する特定のリガンドの結合と競合、低下または防止する、および／または特定のタンパク質、例えば受容体または酵素の活性を低下または防止する化合物を意味する。
【００５４】
語「対象」は、脊椎動物を意味する。ある態様では、脊椎動物は、哺乳動物である。哺乳動物には、ヒト；チンパンジーおよび他の類人猿、サル種などの非ヒト霊長類；ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタなどの家畜；ウサギ、イヌ、およびネコなどの飼育動物；ラット、マウス、およびモルモットなどのげっ歯類を含む実験動物が含まれる。ある態様では、哺乳動物はヒトである。対象という語は、特定の年齢または性を意味しない。
【００５５】
語「最大半量阻害濃度（half maximal inhibitory concentration）」 (ＩＣ５０)は、 インビトロにおいて生物学的過程を５０％阻害するのに要する特定の化合物または分子の濃度を意味する。ＩＣ５０値は、対数関数的にｐＩ５０値（−log ＩＣ５０）に変換することができ、ここでは、高い値は、指数関数的に高い力価を意味する。ＩＣ５０値は、絶対的な値ではないが、実験条件、例えば用いた濃度に応じる。ＩＣ５０値は、チェン・プルソフ式(Biochem. Pharmacol. (1973) 22:3099)を用いて、絶対的阻害定数（Ｋｉ）に変換することができる。
【００５６】
語「最大半量有効濃度（half maximal effective concentration）」（ＥＣ５０）は、インビボまたはインビトロにおいて最大の特定の効果の５０％を得るのに要する特定の化合物または分子の血漿中濃度を意味する。
【００５７】
語「治療有効量」は、対象に投与したときに、（ｉ）本明細書に記載される特定の疾患、状態、または障害を治療または予防する、（ii）特定の疾患、状態、または障害の一つ以上の症状を軽減、改善、または解消する、あるいは（iii）特定の疾患、状態、または障害の一つ以上の症状の発症を予防または遅延させる本発明の化合物または分子の量を意味する。治療有効量は、化合物、治療される疾患の状態、治療される疾患の重症度、対象の年齢および相対的健康度、投与経路および投与形態、従事する医師または獣医師の判断、およびその他の要因に応じて変化しうる。
【００５８】
疾患状態を「治療する」または「治療」の語は、疾患状態を阻害する、すなわち、疾患状態またはその臨床的症状の発症を阻むこと、あるいは疾患状態を軽減する、すなわち疾患状態またはその臨床的症状の一時的または恒久的退行を惹起することを含む。
【００５９】
疾患状態を「予防する」または「予防」の語は、疾患状態にさらされうる、または疾患状態になりやすい傾向にあるが、その疾患状態をまだ経験していない、またはまだ症状を呈していない対象において、疾患状態の臨床的症状が発症しないようにすることを意味する。
【００６０】
詳細には、本発明は、式（Ｉ）
【化２】
2015534963.tif 000004
［式中、
Ｚは、結合、アルキレン、またはアルケニレンであり、ここでアルキレンおよびアルケニレンは、場合によりハロ、シアノ、ヒドロキシ、およびアルコキシのリストから独立して選択される１、２または３個の置換基により置換されており;
Ｒ１は、アリールまたはヘテロアリールであり、ここでそれぞれは、場合によりハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、およびハロアルコキシのリストから独立して選択される１、２または３個の置換基により置換されており；
Ｒ２は、水素、アルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、またはヒドロキシアルキルであり；
Ｒ３は、１、２、３、または４個のＲ４で置換されている飽和または部分不飽和ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ４は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５、または−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ６であり；ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびアルコキシは、場合により１、２、または３個のＲ７で置換されており；
Ｒ５は、水素、アルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、アリール、ヒドロキシ、またはアルコキシであり；
Ｒ６は、水素、アルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、アリール、ハロアリール、ヘテロアリール、またはアルキルヘテロアリールであり；
Ｒ７は、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルである］
の化合物、ならびにその薬学的に許容しうる塩およびエステルに関する。
【００６１】
本発明の特定の態様は、式（Ｉ）の化合物、ならびにその薬学的に許容しうる塩、およびその薬学的に許容しうるエステルである。
【００６２】
更に、本明細書に開示される特定の基Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６またはＲ７に関するすべての態様は、本明細書に開示される別の基Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、またはＲ７に関する任意のその他の態様と組み合わせうることは理解される。
【００６３】
本発明の特定の態様は、Ｚが、結合、アルキレン、またはアルケニレンである、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００６４】
本発明の特定の態様は、Ｚが、結合、−ＣＨ（ＣＨ３）−、または−Ｃ（＝ＣＨ２）−である、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００６５】
本発明の特定の態様は、Ｚが、結合である、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００６６】
本発明の特定の態様は、Ｒ１が、アリールまたはヘテロアリールであり、ここでそれぞれが、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、およびアルコキシのリストから独立して選択される１または２個の置換基で置換されている、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００６７】
本発明の特定の態様は、Ｒ１が、１または２個のハロで置換されているアリールである、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００６８】
本発明の特定の態様は、Ｒ１が、フェニルまたはピリジニルであり、ここでそれぞれが、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、およびアルコキシのリストから独立して選択される１または２個の置換基で置換されている、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００６９】
本発明の特定の態様は、Ｒ１が、１個のフルオロ、クロロ、メチル、tert−ブチル、トリフルオロメチル、またはメトキシで置換されているフェニルであるか；あるいはＲ１が、フルオロ、クロロ、シアノ、およびメチルのリストから独立して選択される２個の置換基で置換されているフェニルであるか；あるいは、Ｒ１が、１個のフルオロで置換されているピリジニルである、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００７０】
本発明の特定の態様は、Ｒ１が、１または２個のフルオロで置換されているフェニルである、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００７１】
本発明の特定の態様は、Ｒ１が、３−フルオロフェニルまたは３，５−ジフルオロフェニルである、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００７２】
本発明の特定の態様は、Ｒ１が、
【化３】
2015534963.tif 000005
［式中、Ｘは、フルオロであり、Ｙは、水素、フルオロ、クロロ、シアノ、またはメチルであり、特にＸは、フルオロであり、Ｙは、水素またはフルオロである］である、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００７３】
本発明の特定の態様は、Ｒ１が、ジクロロ−ピリジニルではない、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００７４】
本発明の特定の態様は、Ｒ１が、３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イルではない、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００７５】
本発明の特定の態様は、Ｒ２が、水素またはシアノアルキルである、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００７６】
本発明の特定の態様は、Ｒ２が、水素またはシアノメチルである、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００７７】
本発明の特定の態様は、Ｒ２が、水素である、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００７８】
本発明の特定の態様は、Ｒ３が、ＮおよびＯから選択される１または２個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素であり、１、２、３、または４個のＲ４で置換されている、５〜７個の環原子の飽和または部分不飽和単環もしくは二環式の環系である、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００７９】
本発明の特定の態様は、Ｒ３が、１個の窒素環ヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素であり、１個のＲ４で置換されている、５または６個の環原子の飽和単環式環系である、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００８０】
本発明の特定の態様は、Ｒ３が、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピラニル、またはジヒドロピラニルであり、ここでそれぞれが、１、２、３、または４個のＲ４で置換されている、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００８１】
本発明の特定の態様は、Ｒ３が、ピロリジニルまたはピペリジニルであり、ここでそれぞれが、１、２、３、または４個のＲ４で置換されている、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００８２】
本発明の特定の態様は、Ｒ３が、１個のＲ４で置換されているピロリジニル、または１個のＲ４で置換されているピペリジニルである、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００８３】
本発明の特定の態様は、Ｒ３が、
【化４】
2015534963.tif 000006
である、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００８４】
本発明の特定の態様は、Ｒ３が、窒素原子を介してはＺに結合していない、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００８５】
本発明の特定の態様は、Ｒ３が、ピペラジニルではない、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００８６】
本発明の特定の態様は、Ｒ３が、［１，３］ジチアニルではない、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００８７】
本発明の特定の態様は、Ｒ３が、２−メチル−［１，３］ジチアン−２−イルではない、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００８８】
本発明の特定の態様は、Ｒ３が、イミダゾリジニルではない、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００８９】
本発明の特定の態様は、Ｒ３が、２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニルではない、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００９０】
本発明の特定の態様は、Ｒ４が、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、オキソ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５、または−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ６であり；ここでアルキル、アルケニル、シクロアルキル、およびヘテロアリールが、場合により１、２、または３個のＲ７で置換されている、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００９１】
本発明の特定の態様は、Ｒ４が、水素、アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５、または−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ６であり；ここでアルキルが、場合により１個のＲ７で置換されている、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００９２】
本発明の特定の態様は、Ｒ４が、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、プロペニル、ブテニル、シクロプロピル、ピリダジニル、オキソ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５、または−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ６であり；ここで、メチル、エチル、およびピリダジニルは、場合により１個のＲ７で置換されている、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００９３】
本発明の特定の態様は、Ｒ４が、水素、メチル、シアノメチル、エチル、ヒドロキシエチル、イソプロピル、−Ｃ（Ｏ）−メチル、−Ｃ（Ｏ）−イソプロピル、−Ｃ（Ｏ）−シクロプロピル、−Ｃ（Ｏ）−フェニル、−Ｓ（Ｏ）２−メチル、−Ｓ（Ｏ）２−イソプロピル、−Ｓ（Ｏ）２−シクロプロピル、または−Ｓ（Ｏ）２−フェニルである、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００９４】
本発明の特定の態様は、Ｒ５が、アルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、アリール、またはアルコキシである、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００９５】
本発明の特定の態様は、Ｒ５が、アルキル、シクロアルキル、またはアリールである、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００９６】
本発明の特定の態様は、Ｒ５が、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシメチル、シクロプロピル、フェニル、メトキシ、イソプロポキシである、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００９７】
本発明の特定の態様は、Ｒ５が、メチル、イソプロピル、シクロプロピル、またはフェニルである、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００９８】
本発明の特定の態様は、Ｒ６が、アルキル、シクロアルキル、アリール、ハロアリール、ヘテロアリール、またはアルキルヘテロアリールである、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００９９】
本発明の特定の態様は、Ｒ６が、アルキル、シクロアルキル、またはアリールである、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１００】
本発明の特定の態様は、Ｒ６が、メチル、イソプロピル、シクロプロピル、フェニル、フルオロ−フェニル、またはメチル−イミダゾリルである、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１０１】
本発明の特定の態様は、Ｒ６が、メチル、イソプロピル、シクロプロピル、またはフェニルである、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１０２】
本発明の特定の態様は、Ｒ７が、ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルである、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１０３】
本発明の特定の態様は、Ｒ７が、ハロアルキル、シアノ、またはヒドロキシである、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１０４】
本発明の特定の態様は、Ｒ７が、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メトキシ、シクロプロピル、テトラヒドロフラニル、フェニル、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−メチルである、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１０５】
本発明の特定の態様は、Ｒ７が、トリフルオロメチル、シアノ、またはヒドロキシである、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１０６】
本発明の特定の式（Ｉ）の化合物は、下記：
５−（１−ベンジルピロリジン−３−イル）−Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−（１−メチル−ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アミド；
５−（１−ベンジルピロリジン−３−イル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−フルオロフェニル）−５−（１−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−（１−ベンジルピロリジン−３−イル）−Ｎ−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−５−（１−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−ピロリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アミド；
Ｎ−（３−フルオロフェニル）−５−（ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−５−（ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−［１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ピロリジン−３−イル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アミド；
５−（１−イソプロピル−ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アミド；
５−［１−（プロパン−２−スルホニル）−ピロリジン−３−イル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アミド；
５−（１−イソブチリル−ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アミド；
Ｎ−（３−フルオロフェニル）−５−（１−イソプロピルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−フルオロフェニル）−５−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−（１−（シアノメチル）ピロリジン−３−イル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−（１−ベンジル−２，５−ジオキソピロリジン−３−イル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−（３−イソプロピル−５−オキソ−ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３，４−ジフルオロ−フェニル）−アミド；
５−（３−エチル−２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アミド；
５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３−フルオロ−フェニル）−アミド；
５−（１−イソプロピル−ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アミド；
５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド；
５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３−クロロ−フェニル）−アミド；
５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（２−フルオロ−フェニル）−アミド；
５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３−メトキシ−フェニル）−アミド；
５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（４−メトキシ−フェニル）−アミド；
５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（４−tert−ブチル−フェニル）−アミド；
５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３，４−ジフルオロ−フェニル）−アミド；
５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（２，４−ジフルオロ−フェニル）−アミド；
Ｎ−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−５−（１−イソプロピルピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−（１−イソプロピル−ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３−シアノ−５−フルオロ−フェニル）−アミド；
５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−アミド；
５−（１−イソプロピル−ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ｍ−トリルアミド；
Ｎ−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−５−（１−イソプロピルピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−（１−ベンゾイル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸  （４−フルオロ−フェニル）−アミド；
５−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド；
５−［１−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド；
５−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド；
５−［１−アリル−ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド；
５−［１−プロピル−ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド；
４−［２−（４−フルオロ−フェニルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステル；
５−［１−エチル−ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド；
｛４−［２−（４−フルオロ−フェニルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−ピペリジン−１−イル｝−酢酸メチルエステル；
５−（１−プロピオニル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド；
５−（１−フェネチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド；
５−（１−イソプロピル−ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸  （３−フルオロ−フェニル）−アミド；
５−（１−イソプロピル−ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸  （４−フルオロ−フェニル）−アミド；
５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸  （４−フルオロ−フェニル）−アミド；
５−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アミド；
５−［１−（プロパン−２−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アミド；
５−（１−イソブチリル−ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アミド；
５−（１−アセチル−ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アミド；
５−（１−ベンゼンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アミド；
５−（１−シクロプロパンカルボニル−ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アミド；
５−（１−ベンゾイル−ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アミド；
５−（１−シクロプロパンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アミド；
５−［１−（２−メトキシ−アセチル）−ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アミド；
５−［１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アミド；
５−（１−メチル−ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アミド；
５−［１−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アミド；
｛３−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−ピペリジン−１−イル｝−酢酸メチルエステル；
５−ピペリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アミド；
５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３，４−ジフルオロ−フェニル）−アミド；
Ｎ−（３−フルオロフェニル）−５−（１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−フルオロフェニル）−５−（１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−フルオロフェニル）−５−（１−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−フルオロフェニル）−５−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−（１−エチルピペリジン−３−イル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−（１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−３−イル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−（１−シクロプロピルピペリジン−３−イル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−フルオロフェニル）−５−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−（１−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（５−フルオロ−ピリジン−３−イル）−アミド；
Ｎ−（５−フルオロピリジン−３−イル）−５−（ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−（５−フルオロピリジン−３−イル）−５−（１−イソプロピルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
３−（２−（５−フルオロピリジン−３−イルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−５−イル）ピロリジン−１−カルボン酸イソプロピル；
５−（１−（ブタ−３−エニル）ピロリジン−３−イル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−（１−（シクロプロピルメチル）ピロリジン−３−イル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−（１−シアノメチル−ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（５−フルオロ−ピリジン−３−イル）−アミド；
１−シアノメチル−５−（１−シアノメチル−ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（５−フルオロ−ピリジン−３−イル）−アミド；
Ｎ−（５−フルオロピリジン−３−イル）−５−（１−（２−メトキシアセチル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−（１−（６−シアノピリダジン−３−イル）ピロリジン−３−イル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−（１−（４−フルオロフェニルスルホニル）ピロリジン−３−イル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３，４−ジフルオロ−フェニル）−アミド；
５−（テトラヒドロ−ピラン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３，４−ジフルオロ−フェニル）−アミド；
５−（１−イソプロピル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アミド；
５−（１−（１−ベンジルピロリジン−３−イル）ビニル）−Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−５−（１−（ピロリジン−３−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−５−（１−（１−イソプロピルピロリジン−３−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−（１−（１−（シアノメチル）ピロリジン−３−イル）エチル）−Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−（１−（１−アセチルピロリジン−３−イル）エチル）−Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−５−（１−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−（（Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アミド；
５−（（Ｒ）−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アミド；
５−［（Ｓ）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ピロリジン−３−イル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アミド；
５−（（Ｒ）−１−イソブチリル−ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アミド；
５−（（Ｓ）−１−イソブチリル−ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アミド；
５−（（Ｓ）−１−イソブチリル−ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アミド；
（Ｒ）−５−（１−（シアノメチル）ピロリジン−３−イル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−（１−（シアノメチル）ピロリジン−３−イル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−（（Ｒ）−１−イソプロピル−ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３−フルオロ−フェニル）−アミド；
５−（（Ｓ）−１−イソプロピル−ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３−フルオロ−フェニル）−アミド；
５−（（Ｒ）−１−アセチル−ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アミド；
５−（（Ｓ）−１−アセチル−ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アミド；
（Ｒ）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−５−（１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−５−（１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−５−（１−シクロプロピルピペリジン−３−イル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−（１−シクロプロピルピペリジン−３−イル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−５−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−５−（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−アセチルピロリジン−３−イル）エチル）−Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド； 
からなる群から選択されるそれら、ならびにその薬学的に許容しうる塩およびエステルである。
【０１０７】
本発明の特定の式（Ｉ）の化合物は、下記：
５−（１−メチル−ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アミド；
Ｎ−（３−フルオロフェニル）−５−（１−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−ピロリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アミド；
５−（１−イソプロピル−ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アミド；
５−（１−（シアノメチル）ピロリジン−３−イル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−（１−イソプロピル−ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アミド；
５−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アミド；
５−［１−（プロパン−２−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アミド；
５−（１−イソブチリル−ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アミド；
５−（１−アセチル−ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アミド；
５−（１−ベンゼンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アミド；
５−（１−シクロプロパンカルボニル−ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アミド；
５−（１−ベンゾイル−ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アミド；
５−（１−シクロプロパンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アミド；
５−（１−メチル−ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アミド；
５−ピペリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アミド；
５−（（Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アミド；
５−（（Ｒ）−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アミド；
（Ｓ）−５−（１−（シアノメチル）ピロリジン−３−イル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−（（Ｒ）−１−イソプロピル−ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３−フルオロ−フェニル）−アミド；
５−（（Ｒ）−１−アセチル−ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アミド；
（Ｒ）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−５−（１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド； 
からなる群から選択されるそれら、ならびにその薬学的に許容しうる塩およびエステルである。
【０１０８】
本発明の特定の態様は、式（Ｉａ）
【化５】
2015534963.tif 000007
［式中、Ｒ４は、本明細書に記載のとおりであり、Ｙは、水素またはフルオロである］
の化合物に関する。
【０１０９】
本発明の特定の式（Ｉａ）の化合物は、下記：
５−（１−ベンジルピロリジン−３−イル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−フルオロフェニル）−５−（１−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−フルオロフェニル）−５−（ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−フルオロフェニル）−５−（１−イソプロピルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−フルオロフェニル）−５−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−（１−（シアノメチル）ピロリジン−３−イル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−５−（１−（シアノメチル）ピロリジン−３−イル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−（１−（シアノメチル）ピロリジン−３−イル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−（１−ベンジルピロリジン−３−イル）−Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−（１−メチル−ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アミド；
５−ピロリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アミド；
５−［１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ピロリジン−３−イル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アミド；
５−（１−イソプロピル−ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アミド；
５−（（Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アミド；
５−（（Ｒ）−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アミド；
５−［（Ｓ）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ピロリジン−３−イル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アミド；
からなる群から選択されるそれら、ならびにその薬学的に許容しうる塩およびエステルである。
【０１１０】
本発明の特定の態様は、式（Ｉｂ）：
【化６】
2015534963.tif 000008
［式中、Ｒ４は、本明細書に記載のとおりであり、Ｙは、水素またはフルオロである］
の化合物に関する。
【０１１１】
本発明の特定の式（Ｉｂ）の化合物は、下記：
５−（１−イソプロピル−ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３−フルオロ−フェニル）−アミド；
５−（１−イソプロピル−ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド；
Ｎ−（３−フルオロフェニル）−５−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−フルオロフェニル）−５−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−（（Ｒ）−１−イソプロピル−ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３−フルオロ−フェニル）−アミド；
５−（（Ｓ）−１−イソプロピル−ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３−フルオロ−フェニル）−アミド；
５−（１−イソプロピル−ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アミド；
５−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アミド；
５−［１−（プロパン−２−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アミド；
５−（１−イソブチリル−ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アミド；
５−（１−アセチル−ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アミド；
５−（１−ベンゼンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アミド；
５−（１−シクロプロパンカルボニル−ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アミド；
５−（１−ベンゾイル−ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アミド；
５−（１−シクロプロパンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アミド；
５−［１−（２−メトキシ−アセチル）−ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アミド；
５−［１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アミド；
５−（１−メチル−ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アミド；
５−［１−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アミド；
｛３−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−ピペリジン−１−イル｝−酢酸メチルエステル；
５−ピペリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アミド；
５−（（Ｒ）−１−アセチル−ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アミド；
５−（（Ｓ）−１−アセチル−ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アミド；
からなる群から選択されるそれら、ならびにその薬学的に許容しうる塩およびエステルである。
【０１１２】
本発明は更に、上記で定義した式（Ｉ）の化合物の調製方法であって、下記：
ａ）  式（II）：
【化７】
2015534963.tif 000009
の化合物と、式Ｒ１ＮＨ２の化合物との反応；あるいは
ｂ）  式（III）：
【化８】
2015534963.tif 000010
の化合物と、式Ｒ１ＮＣＯの化合物との反応；あるいは
ｃ）  式（IV）
【化９】
2015534963.tif 000011
［式中、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、上記で定義したとおりであり、Ｒ８は、水素またはアルキルであり、Ｒ９は、上記で定義したＲ２、または臭化４−メトキシベンジルから選択される保護基であるかのいずれかであり、Ｔｆは、トリフルオロメタンスルホニルである］
を含む方法に関する。
【０１１３】
特に式（Ｉ）の化合物は、スキーム１〜７のいずれかに従って、標準的な方法により調製することができる。
【０１１４】
【化１０】
2015534963.tif 000012
【０１１５】
本発明の式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学的に許容しうる塩は、一般式１の２−インドールカルボン酸エステルを、ジオキサンのような不活性溶媒中、トリメチルアルミニウムの存在下、室温または昇温下で、アニリン誘導体と縮合することにより調製することができる（スキーム１を参照）。あるいは、式（Ｉ）の化合物は、インドール２から、ＴＨＦのような不活性溶媒中、不活性ガス下、低温でのｎ−ブチルリチウムのような塩基による脱プロトン化、および二酸化炭素による中間体の保護により調製することができる。Tert−ブチルリチウムによるインドール２位の２回目の脱プロトン化、およびイソシアナート誘導体との反応により、式（Ｉ）の化合物が得られる。式（Ｉ）の化合物は、２−インドールカルボン酸４から、酸の、酸塩化物への変換（例えば、ＴＨＦ中、ＤＭＦの存在下、塩化チオニルまたは塩化オキサリルによる）により、あるいは不活性溶媒中、周囲温度またはより高い反応温度でのカップリング剤（ＨＢＴＵ、ＨＡＴＵ、ＥＤＣなど）による活性化により調製することができる。インドール−２−カルボン酸誘導体４は、インドール−２−カルボン酸エステルエステル１からけん化により；あるいはインドール誘導体２のｎ−ブチルリチウムによる脱プロトン化、二酸化炭素によるクエンチング、およびtert−ブチルリチウムによる脱プロトン化および二酸化炭素との反応により；あるいはアニリン誘導体３から、ヨウ素化（例えば、不活性溶媒または酸（ＴＦＡなど）中、触媒（硫酸銀など）の存在下、ヨウ素、またはＮＩＳのような他のヨウ素源により）、そして続いてのＤＡＢＣＯおよび塩基の存在下での、中間体２−ヨードアニリン誘導体のピルビン酸とのパラジウムにより触媒される反応により；あるいは２−ニトロ−トルエン誘導体５から、シュウ酸ジエチルとの塩基により触媒される縮合、ニトロ基の還元、およびエステルのけん化により調製することができる。
【０１１６】
【化１１】
2015534963.tif 000013
【０１１７】
インドール５位へのピロリジン環の導入は、ジオキサンのような不活性溶媒中、周囲温度〜より高い温度での、α，β−不飽和アミド（例えば、ベンジルマレイミド）を用いた５−インドールボロン酸または５−インドールボロン酸エステルのロジウムにより触媒される付加により行って、インドール誘導体２ａまたは最終化合物（Ｉ’）を得ることができる（スキーム２を参照）。ボロン酸エステル誘導体は、５−ブロモ−インドール誘導体から、ビス（ピナコラト）ジボロンを用いたパラジウムにより触媒されるホウ素化により調製することができる。イミド２ａのピロリジン誘導体２ｂへの還元は、ＴＨＦのような不活性溶媒中、周囲温度〜より高い温度での、水素化アルミニウムリチウムのような還元剤により達成することができる。
【０１１８】
【化１２】
2015534963.tif 000014
【０１１９】
５−ピペリジルインドールの合成は、スキーム３に記載するように行うことができる。５−ブロモ−インドール−２−カルボン酸エステルは、３−もしくは４−スタニルピリジン誘導体、または３−もしくは４−ボロン酸ピリジン誘導体との、パラジウムにより触媒されるカップリングによりピリジン誘導体へ変換することができる。あるいはまた、パラジウムによる触媒作用による５−ボロンインドールエステルの３−または４−ヨードピリジンとの反応により、同じ生成物が得られる。ＤＭＦのような不活性溶媒中、炭酸カリウムまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下、周囲温度での、ハロゲン化アルキル又はスルホン酸アルキルによるピリジンのＮ−アルキル化により、ピリジニウム塩が得られる。これらは、ＰｔＯ２の存在下での水素により、または水素化ホウ素ナトリウムにより、そして引き続いての水酸化パラジウムの存在下での水素による水素化により水素化することができる。アルキル置換基がベンジル誘導体である場合には、この基は、酸およびパラジウム担持炭素の存在下でのエタノールのような溶媒中での水素ガスによる水素化、またはクロロギ酸エステルによる脱アルキル化により開裂させることができる。得られるアミンは、塩化スルホニル、酸塩化物、カルボン酸もしくはカルボン酸エステルによるアシル化、ハロゲン化アルキルもしくは硫酸アルキルによるアルキル化、またはアルデヒド、ケトンもしくはケタールによる還元的アミノ化により更に誘導体化することができる。
【０１２０】
【化１３】
2015534963.tif 000015
【０１２１】
インドールの１位は、必要であれば例えば炭酸カリウムのような塩基の存在下、ＤＭＦのような不活性溶媒中、臭化４−メトキシベンジルにより、保護基ＰＧでアルキル化することができる。ボロン酸エステル誘導体は、エノールトリフラートとカップリングさせることができ、これは対応するケトンと、ＬＤＡおよびフェニルトリフルオロメタンスルホンイミドから、５−ピペリジニル誘導体へのパラジウムによる触媒作用下で調製することができる。例えば、アニソール存在下でのＴＦＡによる脱保護により、遊離のインドール誘導体が得られる（スキーム４）。
【０１２２】
【化１４】
2015534963.tif 000016
【０１２３】
５−ボロン酸インドール誘導体のハロゲン化ビニルとのカップリングは、パラジウムによる触媒作用下、保護することなく行うことができる。続いての二重結合の還元により５−アルキル誘導体が得られる（スキーム５）。
【０１２４】
【化１５】
2015534963.tif 000017
【０１２５】
５−ブロモ−インドール−２−カルボン酸エステルとビニルアミドとのパラジウムにより触媒されるヘック反応によりスチレン誘導体が得られる。ビニルアミドの性質に応じて、位置異性体の一方もしくは他方またはその混合物が形成される（スキーム６）。ビニルアミドは、ビス−トリフルオロアセト−（４，７−ジフェニル−１，１０−フェナントロリン）パラジウム(II) のようなパラジウム（II）触媒の存在下、アミドおよびブチルビニルエーテルから調製することができる（Org. Lett., Vol 6, No. 11, 2004と同様にして）。
【０１２６】
【化１６】
2015534963.tif 000018
【０１２７】
ジクロロエタンのような不活性溶媒中、三塩化アルミニウムの存在下でのインドール−２−カルボン酸エステルと酸塩化物とのフリーデルクラフツアシル化により、５−アシル−インドール−２−カルボン酸エステル誘導体が得られる。これらは、還元的アミノ化によりアミンへ、ウィティッヒ反応によりスチロール誘導体へ、またはケトンの還元によりアルコールへ変換することができる。スチレン誘導体の水素化により、５−アルキル−インドール２−カルボン酸エステルが得られる（スキーム７）。
【０１２８】
【化１７】
2015534963.tif 000019
【０１２９】
４位が誘導体化されたニトロトルエン誘導体は、例えばＤＭＳＯのような不活性溶媒中、昇温下、炭酸カリウムのような塩基の存在下で、４−フルオロニトロトルエンのアミンによる求核置換により容易に調製することができる（スキーム８）。
【０１３０】
その調製が実施例に記載されていない場合、式（Ｉ）の化合物に加えて中間体生成物は、上述した方法と類似する方法、または上述した方法で調製することができる。出発物質は、市販されているか、本技術分野において知られているか、または本技術分野において知られている方法またはそれと類似する方法で調製することができる。
【０１３１】
本発明は、上述した方法で調製した、上記で定義した式（Ｉ）の化合物にも関する。
【０１３２】
別の態様は、本発明の化合物、および治療的に不活性な担体、希釈剤、または薬学的に許容しうる賦形剤を含む医薬組成物又は医薬に加えて、本発明の化合物を用いてこのような組成物および医薬を調製する方法を提供する。
【０１３３】
組成物は、良好な医療業務と一致する方法で処方、調薬、および投与される。これに関連して検討する因子には、処置される特定の障害、処置される特定の哺乳動物、個々の患者の臨床状態、障害の原因、剤の送達の部位、投与方法、投与のスケジューリング、および医師に知られているその他の因子が含まれる。
【０１３４】
本発明の化合物は、経口、局所（頬側および舌下を含む）、直腸、膣内、経皮、非経口、皮下、腹腔内、肺内、皮内、髄腔内、硬膜外、および鼻腔内を含み、必要であれば局所処置、病巣内投与のための任意の適当な方法で投与しうる。非経口注入には、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内、または皮下投与が含まれる。
【０１３５】
本発明の化合物は、任意の適当な投与形態、例えば錠剤、粉剤、カプセル剤、液剤、分散液、懸濁液、シロップ剤、噴霧剤、坐剤、ゲル剤、エマルション、パッチ剤などとして投与しうる。このような組成物は、医薬製剤に慣習的な成分、例えば希釈剤、担体、ｐＨ調節剤、保存料、可溶化剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、風味剤、浸透圧を変化させための塩、緩衝剤、マスキング剤、抗酸化剤、および更なる活性剤を含みうる。これらはまた、その他の治療的に有用な物質を含むことができる。
【０１３６】
代表的な製剤は、本発明の化合物と、担体または賦形剤を混合することにより調製される。適当な担体および賦形剤は、当業者には良く知られており、例えばAnsel H.C. et al., Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (2004) Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia；Gennaro A.R. et al., Remington: The Science and Practice of Pharmacy (2000) Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia；およびRowe R.C, Handbook of Pharmaceutical Excipients (2005) Pharmaceutical Press, Chicagoに詳細に記載されている。製剤にはまた、１以上の緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、滑沢剤、乳化剤、懸濁剤、保存料、抗酸化剤、不透明化剤（opaquing agents）、滑剤、加工助剤、着色料、甘味料、芳香剤、風味剤、希釈剤、およびその他の知られている添加剤を含有させて、美しい体裁（elegant presentation）の薬（すなわち、本発明の化合物またはその医薬組成物）を提供するか、または医薬製品（すなわち医薬）の製造の助けにすることができる。
【０１３７】
本発明の化合物を投与することができる投与量は、広い範囲で変化させることができ、それぞれの特定の症例における個々の要件に合わせることは当然である。一般的には、経口投与の場合、一人当たり一般式（Ｉ）の化合物約０．０１〜１０００mgの１日投与量が適当であるが、必要に応じて上記の上限を超えることもできる。
【０１３８】
適当な経口投与剤型の例は、本発明の化合物約１００mg〜５００mgを含み、約３０〜９０mgの無水乳糖、約５〜４０mgのクロスカルメロースナトリウム、約５〜３０mgのポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）Ｋ３０、および約１〜１０mgのステアリン酸マグネシウムが配合された錠剤である。通常の装置を使用して、粉状の成分をまず一緒に混合し、ついでＰＶＰの溶液と混合する。得られた組成物を乾燥し、造粒し、ステアリン酸マグネシウムと混合し、圧縮して、錠剤の形態にする。
【０１３９】
アエロゾル製剤の例は、本発明の化合物、例えば１０〜１００mgを適当な緩衝液、例えばリン酸緩衝液に溶解し、等張剤、例えば塩化ナトリウムなどの塩を必要であれば添加することにより調製することができる。溶液を、例えば０．２μmフィルターを用いてろ過し、不純物および夾雑物を除去してもよい。
【０１４０】
上述したように、式（Ｉ）の化合物ならびに薬学的に許容しうる塩およびエステルは、有用な薬理学的特性を有し、アミロイドベータのモジュレーターであることが認められている。式（Ｉ）の化合物ならびにそれらの薬学的に許容しうる塩およびエステルは、Ａβ４２分泌の阻害に基づいて、疾患の制御または予防に有用である。式（Ｉ）の化合物ならびにそれらの薬学的に許容しうる塩およびエステルは、脳におけるβ−アミロイドの分泌および沈着に関連する疾患の治療または予防に有用である。したがって、本発明の化合物は、単独で、またはその他の薬物と組み合わせて、脳におけるβ−アミロイドの沈着に関連する疾患の治療または予防のために用いることができる。これらの疾患には、アルツハイマー病、脳アミロイド血管症、遺伝性アミロイド性脳出血−オランダ型（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、多発脳梗塞性認知症、ボクサー痴呆、またはダウン症候群が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１４１】
本発明の特定の態様は、上記で定義した式（Ｉ）の化合物、またはそれらの薬学的に許容しうる塩およびエステル、ならびに１以上の薬学的に許容しうる賦形剤を含む医薬組成物に関する。
【０１４２】
本発明の特定の態様は、治療的に活性な物質として使用するための、とりわけアミロイドベータ調節と関連する疾患の治療または予防のための治療的に活性な物質として使用するための、特にアルツハイマー病、脳アミロイド血管症、遺伝性アミロイド性脳出血−オランダ型（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、多発脳梗塞性認知症、ボクサー痴呆、またはダウン症候群の治療または予防のための、上記で定義した式（Ｉ）の化合物、またはそれらの薬学的に許容しうる塩およびエステルに関する。
【０１４３】
本発明の特定の態様は、アミロイドベータ調節と関連する疾患の治療または予防のための、特にアルツハイマー病、脳アミロイド血管症、遺伝性アミロイド性脳出血−オランダ型（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、多発脳梗塞性認知症、ボクサー痴呆、またはダウン症候群の治療または予防のための方法であって、上記で定義した式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学的に許容しうる塩およびエステルをヒトまたは動物に投与することを含む方法に関する。
【０１４４】
本発明の特定の態様は、アミロイドベータ調節と関連する疾患の治療または予防のための、特にアルツハイマー病、脳アミロイド血管症、遺伝性アミロイド性脳出血−オランダ型（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、多発脳梗塞性認知症、ボクサー痴呆、またはダウン症候群の治療または予防のための、上記で定義した式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学的に許容しうる塩およびエステルの使用に関する。
【０１４５】
本発明の特定の態様は、アミロイドベータ調節と関連する疾患の治療または予防のための、特にアルツハイマー病、脳アミロイド血管症、遺伝性アミロイド性脳出血−オランダ型（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、多発脳梗塞性認知症、ボクサー痴呆、またはダウン症候群の治療または予防のための医薬の調製のための、上記で定義した式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学的に許容しうる塩およびエステルの使用に関する。このような医薬は、上記で定義した式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学的に許容しうる塩およびエステルを含む。
【０１４６】
本発明は、以下の実施例によりより十分に理解されよう。しかし、これらは、本発明の範囲を限定するものと解釈されてはならない。
実施例１
５−（１−ベンジルピロリジン−３−イル）−Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【化１８】
2015534963.tif 000020
【０１４７】
ａ）１−ベンジル−３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ピロリジン−２，５−ジオン
ジオキサン（５mL）中のＮ−ベンジルマレイミド（１．１６ｇ、６．２１mmol）の溶液に、窒素雰囲気下、トリエチルアミン（８６６μL、６．２１mmol）およびヒドロキシ（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）二量体（８５mg、０．１９mmol）を加えた。ジオキサン（１２mL）および水（１．４mL）中の５−インドリルボロン酸（１．００ｇ、６．２１mmol）の溶液を、４５〜５０℃で４０分間かけて滴下により加えた。溶液を５０℃で３０分間撹拌した。室温に冷却後、溶液を酢酸エチル（２０mL）で希釈し、１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２０mL）、水（２０mL）、およびブライン（２０mL）で洗浄した。水層を酢酸エチル（２０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で溶媒を除去した。残渣を、溶離液としてヘプタン／酢酸エチルの混合物（６６：３４〜３０：７０）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を灰白色の固形物（１．７７ｇ、９４％）として得た。
MS ISP (m/e): 305.1 [(M+H)+]
【０１４８】
ｂ）５−（１−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール
テトラヒドロフラン（１７mL）中の１−ベンジル−３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ピロリジン−２，５−ジオン（１．７５ｇ、５．７５mmol）の溶液に、２Ｍ水素化アルミニウムリチウム溶液（１１．５mL、２３．０mmol）を、５分間かけて滴下により加えた。水素化アルミニウムリチウムを多少加えた後、ガム状物が沈澱した。水素化アルミニウムリチウムの全量を加えた後、溶解が起きた。反応物を還流下で１時間撹拌した。冷却後、水（８７３μL）を慎重に加え、続いて１５％水酸化ナトリウム水溶液（８７３μL）および水（２．６mL）を加えた。反応物を室温で１８時間撹拌し、ハイフロ（Hyflo）でろ過し、テトラヒドロフランで洗浄して、表題化合物を淡褐色の固形物（１．５６３ｇ、９８％）として得た。
MS ISP (m/e): 277.2 (100) [(M+H)+]
【０１４９】
ｃ）５−（１−ベンジルピロリジン−３−イル）−Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
テトラヒドロフラン（１５mL）中の５−（１−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール（１．５４ｇ、５．５９mmol）の溶液に、アルゴン雰囲気下、−７０℃で、ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの１．６Ｍ溶液（３．６mL、５．８mmol）を、５分間かけて加えた。溶液を−７０℃で３０分間撹拌した。反応物を取り出し、フラスコに二酸化炭素を素早く流した。この操作を５回繰り返した。ドライアイス浴を除去し、溶液を１時間撹拌した。溶媒を留去し、残渣をＴＨＦ（１５mL）に溶解した。−７０℃に冷却後、ペンタンにtert−ブチルリチウムの１．７Ｍ溶液（３．４mL、５．８mmol）を、５分間かけて滴下により加えた。−７０℃で１時間撹拌後、テトラヒドロフラン（１．５mL）中の３，５−ジフルオロフェニルイソシアナートの溶液（７２８μL、６．１５mmol）を、５分間かけて滴下により加えた。溶液を、アルゴン雰囲気下、−７０℃で４．５時間撹拌した。水（２mL）の添加後、ドライアイス浴を水浴に替えた。反応物を酢酸エチル（１０mL）で希釈し、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１５mL）およびブライン（１５mL）で洗浄した。水層を酢酸エチル（１５mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で溶媒を蒸発させた。残渣を、溶離液としてヘプタン／酢酸エチルの混合物（６６：３４〜３０：７０）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を灰白色の固形物（１．５４ｇ、７１％）として得た。
MS ISP (m/e): 432.3 (100) [(M+H)+]
【０１５０】
以下の実施例（表１）は、実施例１の工程ｃと同様にして、５−（１−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドールおよび３，５−ジフルオロフェニルイソシアナートを対応するインドールまたはイソシアナートと置き換えて調製した。
【０１５１】
【表１】
2015534963.tif 000021
【０１５２】
実施例４
Ｎ−（３−フルオロフェニル）−５−（１−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【化１９】
2015534963.tif 000022
【０１５３】
ａ）５−（１−メチル−ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
テトラヒドロフラン（３６mL）中の５−（１−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール（３．６４ｇ、１８．２mmol）の溶液に、アルゴン雰囲気下、−７０℃で、ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの１．６Ｍ溶液（１１．６mL、１８．５mmol）を２５分間かけて加えた。溶液を、−７０℃で３０分間撹拌した。反応物を取り出し、フラスコに二酸化炭素を充填した。この操作を５回繰り返した。ドライアイス浴を除去し、溶液を放置して０℃まで昇温させた。溶液を氷浴中で１５分間撹拌した。フラスコを慎重に空にし、アルゴンを５回充填して、すべての二酸化炭素を除去した。−７０℃に冷却後、ペンタンにtert−ブチルリチウム中の１．７Ｍ溶液（１１．０mL、１８．７mmol）を２５分間かけて滴下により加えた。−７０℃で１時間撹拌後、フラスコを空にし、二酸化炭素を５回充填した。温度を−６２℃まで昇温させた。二酸化炭素雰囲気下、溶液を−７０℃で２時間撹拌した。
【０１５４】
水（１０mL）を慎重に加えた後、ドライアイス浴を１８時間かけて０℃まで昇温させた。１Ｍ塩酸水溶液（５０mL）を滴下により加えることにより、反応物をｐＨ５．０に設定した。水（１００mL）の添加後、テトラヒドロフランを留去した。Tert−ブチルメチルエーテル（１０mL）の添加後、溶液を１５分間撹拌した。反応物を酢酸エチル（２５０mL）で希釈し、水（２００mL）およびブライン（１５０mL）で洗浄した。水層を酢酸エチル（２５０mL）で抽出した。水層を再度酢酸エチル（２５０mL）で洗浄し、水を留去して、表題化合物を白色の固形物（４．０６ｇ、９２％）として得た。
MS ISP (m/e): 245.2 [(M+H)+]
【０１５５】
ｂ）Ｎ−（３−フルオロフェニル）−５−（１−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
Ｎ−メチル−２−ピロリジノン（２mL）中の５−（１−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（２００mg、８１９μmol）の溶液に、５℃で、３−フルオロアニリン（９１mg）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３１７mg、４２９μL）を加えた。酢酸エチル中の１−プロパンホスホン酸環状酸無水物の５０％溶液（１．３ｇ、１．２１mL）を、窒素雰囲気下、１５分間かけて滴下により加えた。氷浴を油浴と置き換え、反応物を室温で１時間、１１０℃で２０時間、そして室温で４８時間撹拌した。反応物を酢酸エチル（５０mL）で希釈し、１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５０mL）、水（５０mL）、およびブライン（３０mL）で洗浄した。水層を酢酸エチル（５０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣を、溶離液としてヘプタン／（酢酸エチル／５％トリエチルアミン）／メタノールの混合物（１００：０：０〜０：９０：１０）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を褐色の泡状物（５２mg、１９％）として得た。
MS ISP (m/e): 338.2 (100) [(M+H)+]
【０１５６】
以下の実施例（表２）は、実施例４の工程ｂ）と同様にして、５−（１−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸および３−フルオロアニリンを対応するカルボン酸およびアニリンと置き換えて調製した。
【０１５７】
【表２】
2015534963.tif 000023
【０１５８】
実施例７
５−ピロリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アミド
【化２０】
2015534963.tif 000024
メタノール（４mL）およびテトラヒドロフラン（２mL）中の５−（１−ベンジルピロリジン−３−イル）−Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（２７０mg、０．６２６mmol）の懸濁液を、澄明な溶液となるまで還流した。室温に冷却後、１０％パラジウム担持活性炭（２７mg）をアルゴン雰囲気下で加えた。反応物を、水素雰囲気下で１８時間撹拌した。溶媒を留去した。残渣を酢酸（１mL）に懸濁し、反応物を水素雰囲気下で３時間撹拌した。反応物をハイフロでろ過し、酢酸エチル（２０mL）で洗浄した。濃縮したろ液を酢酸エチル（１５mL）中で希釈し、Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１５mL）およびブライン（１５mL）で洗浄した。水層を酢酸エチル（１５mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で溶媒を蒸発させた。残渣を、溶離液として酢酸エチル／（酢酸エチル／５％トリエチルアミン）／メタノールの混合物（１００：０：０〜０：８０：２０）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を灰白色の固形物（０．１８３ｇ、８６％）として得た。
MS ISP (m/e): 342.1 (100) [(M+H)+]
【０１５９】
実施例８
Ｎ−（３−フルオロフェニル）−５−（ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【化２１】
2015534963.tif 000025
メタノール（５mL）中の５−（１−ベンジルピロリジン−３−イル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（２５０mg、６０５μmol）の懸濁液に、アルゴン雰囲気下、ギ酸アンモニウム（１９１mg、３．０２mmol）およびパラジウム担持活性炭（２５．５mg、２３．９μmol）を加えた。反応物を、アルゴン雰囲気下、９０℃で１時間撹拌した。反応物をハイフロでろ過し、フィルターをメタノールで洗浄した。濃縮したろ液を、溶離液としてヘプタン／（酢酸エチル／５％トリエチルアミン）／メタノールの混合物（５０：５０：０〜０：８５：１５）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色の油状物（０．１９６ｇ、２８％）として得た。
MS ISP (m/e): 324.2 (100) [(M+H)+]
【０１６０】
実施例９
Ｎ−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−５−（ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【化２２】
2015534963.tif 000026
ジクロロメタン（２mL）およびテトラヒドロフラン（２mL）中の５−（１−ベンジルピロリジン−３−イル）−Ｎ−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（１０７mg、２４４μmol）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１５８mg、２１３μL）の懸濁液に、０℃で２分間かけて、クロロギ酸１−クロロエチル（１４０mg、１０６μL）を加えた。０℃で１時間撹拌後、氷浴を除去し、溶液を室温で１８時間撹拌した。溶液を真空中で濃縮し、残渣をメタノール（５mL）に溶解し、７０℃で１時間撹拌した。濃縮した反応物を酢酸エチル（１５mL）で希釈し、１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１５mL）、水（１０mL）、およびブライン（１５mL）で洗浄した。水層を酢酸エチル（１５mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣を、溶離液としてヘプタン：酢酸エチル：（酢酸エチル／５％トリエチルアミン）：メタノール（５０：５０：０：０〜０：０：８０：２０）を用いる塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、単離した生成物を分取ＨＰＬＣで精製して、白色の固形物（８mg、９％）を得た。
MS ISP (m/e): 349.3 (100) [(M+H)+]
【０１６１】
実施例１０
５−［１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ピロリジン−３−イル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アミド
【化２３】
2015534963.tif 000027
テトラヒドロフラン（２．５ml）中のＮ−（３，５−ジフルオロフェニル）−５−（ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（２０８mg、０．５１２mmol）の混濁した溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４１７μL、２．４４mmol）およびトリフルオロメタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチル（１７０mg、０．７３１mmol）を加えた。反応物を室温で３日間撹拌した。反応物を酢酸エチル（１５mL）で希釈し、１Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１０mL）、水（１０mL）、およびブライン（１０mL）で洗浄した。水層を酢酸エチル（１５mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で溶媒を蒸発させた。残渣を、溶離液としてジクロロメタン／メタノールの混合物（１００：０〜９０：１０）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を淡褐色の固形物（０．１７２ｇ、７９％）として得た。
MS ISP (m/e): 424.1 (100) [(M+H)+]
【０１６２】
以下の実施例（表３）は、実施例１０と同様にして、トリフルオロメタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチルを対応するアルキル化剤またはアシル化剤と置き換えて調製した。
【表３】
2015534963.tif 000028
2015534963.tif 000029
【０１６３】
実施例１７
５−（１−ベンジル−２，５−ジオキソピロリジン−３−イル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【化２４】
2015534963.tif 000030
【０１６４】
ａ）５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３−フルオロ−フェニル）−アミド
表題化合物を、実施例４の工程ｂに記載したのと同じ方法で、５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸および３−フルオロアニリンから淡褐色の固形物（６８％）として調製した。
HPLC-MS（純度；保持時間）＝９９％；１．７３分
MS ISN (m/e): 332.2 (100) [(M-H)-]
【０１６５】
ｂ）５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３−フルオロ−フェニル）−アミド
ジオキサン（４０mL）中の５−ブロモ−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（３．１ｇ、９．３mmol）、ビス（ピナコラト）ジボロラン（３．５４ｇ、１４．０mmol）、酢酸カリウム（２．７４ｇ、２７．９mmol）の懸濁液を取り出し、アルゴンを５回充填した。ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド（６５３mg、９３０μmol）の添加後、懸濁液を還流下で１時間撹拌した。反応物は溶液となり、酢酸エチル（５０mL）で希釈し、１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５０mL）、水（５０mL）、およびブライン（５０mL）で洗浄した。水層を酢酸エチル（５０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮したろ過溶液を、溶離液としてヘプタン／酢酸エチル（９０：１０〜５０：５０）を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を灰白色の固形物（３．４９ｇ、９９％）として得た。
MS ISN (m/e): 379.3 (100) [(M-H)-]
【０１６６】
ｃ）５−（１−ベンジル−２，５−ジオキソピロリジン−３−イル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
表題化合物を、実施例１の工程ａ）に記載したのと同じ方法で、１−ベンジル−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンおよびＮ−（３−フルオロフェニル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドから淡褐色の固形物（１４％）として調製した。
MS ISN (m/e): 440.3 (100) [(M-H)-]
【０１６７】
実施例１８
５−（３−イソプロピル−５−オキソ−ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３，４−ジフルオロ−フェニル）−アミド
【化２５】
2015534963.tif 000031
【０１６８】
ａ）４−（４−アミノ−３−ヨード−フェニル）−４−イソプロピル−ピロリジン−２−オン
４−（４−アミノ−フェニル）−４−イソプロピル−ピロリジン−２−オン（５０９mg、２mmol）をエタノール（１０mL）およびトリエチルアミン（４０４mg、４mmol）に溶解し、硫酸銀（６２３mg、２mmol）およびヨウ素（５０７mg、２mmol）を加えた。懸濁液を室温で一夜撹拌し、エタノールで希釈し、ろ過し、エタノールで洗浄し、ろ液を真空中で濃縮した。残渣を、溶離液としてジクロロメタン／メタノール（９：１）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を淡赤色の固形物（２８０mg、４１％）として得た。
【０１６９】
ｂ）５−（３−イソプロピル−５−オキソ−ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
ＤＭＦ（１．４mL）中の４−（４−アミノ−３−ヨード−フェニル）−４−イソプロピル−ピロリジン−２−オン（１６０mg）の溶液に、ピルビン酸（９９μL）、ＤＡＢＣＯ（１６５mg）および酢酸パラジウム（II）（５．２mg）を加えた。反応物を窒素下、１００℃で一夜撹拌した。１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加え、反応物を、酢酸エチルで３回抽出した。水層を１Ｍ塩酸水溶液でｐＨ１に調整し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、表題化合物を褐色の固形物(１２７mg、９５%)として得た。
【０１７０】
ｃ）５−（３−イソプロピル−５−オキソ−ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３，４−ジフルオロ−フェニル−アミド
ＮＭＰ（２．５mL）中の３，４−ジフルオロアニリン（３７．４μL）、５−（３−イソプロピル−５−オキソ−ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１３１mg）およびＨＢＴＵ（２１５mg）の溶液を、室温で一夜、さらに８０℃で３時間撹拌した。水を加え、反応物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール／飽和アンモニア水溶液（９：１：０．１）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を褐色の固形物（４６mg、３１％）として得た。
MS ISP (m/e): 398.2 (100) [(M+H)+] 
【０１７１】
実施例１９
５−（３−エチル−２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アミド
【化２６】
2015534963.tif 000032
【０１７２】
ａ）３−（４−アミノ−３−ヨード−フェニル）−３−エチル−ピペリジン−２，６−ジオン
メタノール（２５mL）および水（２５mL）中のアミノグルテチミド（１．８６ｇ）の溶液に、水（４５mL）中のヨウ化カリウム（１．５５ｇ）およびヨウ素（２．７８ｇ）の溶液を滴下により加えた。反応物を還流するまで４５分間加熱し、体積が１／３になるまで濃縮した。水（１００mL）およびジエチルエーテル（１０mL）を加えた。１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液を、黄色の色が消えるまで滴下により加え、炭酸水素ナトリウム水溶液により溶液をｐＨ７に調製した。反応物をジエチルエーテルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣を、溶離液としてジクロロメタン／メタノール（１９．５：０．５）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を白色の結晶（１．０９ｇ、３８％）として得た。
【０１７３】
ｂ）５−（３−エチル−２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
表題化合物を、実施例１８の工程ｂ）に記載したのと同じ方法で、３−（４−アミノ−３−ヨード−フェニル）−３−エチル−ピペリジン−２，６−ジオンから褐色泡状物（７６％）として調製した。
MS ISP (m/e): 380.3 (100) [(M+H)+]
【０１７４】
ｃ）５−（３−エチル−２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アミド
塩化オキサリル（１５０μL）を、室温で、テトラヒドロフラン（７mL）およびＤＭＦ（２０μL）中の５−（３−エチル−２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１３０mg）の褐色の溶液に加えた。気体の放出が起きた。反応物を室温で２時間撹拌した。溶媒を真空中で除去した。残渣の溶媒をトルエンにより蒸発させた。残渣をテトラヒドロフラン（６mL）に溶解した。テトラヒドロフラン（１．４mL）中の３，５−ジフルオロアニリン（１０１mg）およびピリジン（１８５μL）を室温で滴下により加えた。反応物を室温で２時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで３回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣を、溶離液としてジクロロメタン／メタノール（９６．５：３．５）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を淡褐色の結晶（７１mg、２３％）として得た。
MS ISN (m/e): 410.4 (100) [(M+H)+] 
【０１７５】
実施例２０
５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸  （３−フルオロ−フェニル）−アミド
【化２７】
2015534963.tif 000033
【０１７６】
ａ）５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル
５−ブロモインドール−２−カルボン酸（２．５ｇ；１０．４mmol）をエタノール（１００mL）に溶解した。濃硫酸（２．５mL）を加え、反応混合物を８０℃で１２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、重炭酸ナトリウム水溶液（５０mL）を用いて、溶液をｐＨ７まで中性にした。反応混合物を真空中で濃縮してエタノールを除去し、酢酸エチル（２×１００mL）を用いて水相を抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮して、表題化合物（２．６３ｇ、９４％）を得た。
HPLC-MS（純度；保持時間）＝１００％；２．３１分
MS ISP (m/e): 270.0/268.1 (100/100) [(M+H)+]
【０１７７】
ｂ）５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル
酢酸カリウム（２．５７ｇ；２６．２mmol）を、反応フラスコ中、高度真空下、５０℃で２時間かけて乾燥した。５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（２．３４ｇ；８．７５mmol）を、脱気したジオキサン（１００mL）に溶解し、反応フラスコに加え、次いでビス（ピナコラト）ジボロンおよびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド（０．３０ｇ；０．４４mmol）を加えた。反応混合物を、窒素雰囲気下で還流するまで加熱し、１７時間撹拌した。反応混合物を５０℃まで冷却した。４−ヨードピリジン（３．５８ｇ；１．７５mmol）を少量ずつ（portion wise）反応物に加え、次いでビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド（０．３０ｇ；０．４４mmol）および２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（２３mL）を加えた。反応物を還流下に戻し、２４時間撹拌した。中間体が完全に消費されたのち、反応物を室温に冷却し、溶媒を真空中で除去した。粗反応混合物を酢酸エチル（１００mL）に再溶解し、水（５０mL）およびブライン（５０mL）で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。酢酸エチル／ヘプタンで粉砕して、表題化合物（１．３５ｇ、５９％）を得た。
１H NMR (400MHz, DMSO): δ (ppm) = 1.35 (3H, t, J = 7.09 Hz), 4.36 (2H, q, J = 7.09 MHz), 7.24 (1H, s), 7.58 (1H, d, J = 8.56 Hz), 7.70-7.73 (3H, m), 8.14 (1H, s), 8.60 (2H, d, J = 5.87 Hz), 12.08 (1H, s).
HPLC-MS（純度）；保持時間＝８９％；１．２８分
MS ISP (m/e): 267.2 (100) [(M+H)+]
【０１７８】
ｃ）４−（２−エトキシカルボニル−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−イソプロピル−ピリジニウムブロミド
５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（２．０ｇ；７．５１mmol）を、ジメチルホルムアミド（８mL）に溶解し、２−ブロモプロパン（３．５mL；３７．５mmol）を少量ずつ加えた。反応混合物を窒素下、１１５℃で１８時間撹拌した。溶媒を真空中で除去して、表題化合物を褐色の油状物（２．３ｇ、９８％）として得た。化合物は、更に精製することなく次の工程で直接使用した。
１ H NMR (400 MHz, DMSO): δ(ppm) =1.36 (3H, t, J = 7.34 Hz), 1.62 (6H, d, J = 6.85 Hz), 4.38 (2H, q, J =7.09 Hz), 4.96-5.03 (1H, m), 7.32 (1H, s), 7.66 (1H, d, J = 8.80 Hz), 8.00 (1H, d, J = 6.85 Hz), 8.50-8.54 (3H, m), 9.13 (2H, d, J = 6.85 Hz), 12.35 (1H, s).
HPLC-MS（純度；保持時間）＝９４％；１．３４分
MS EI (m/e): 309.2 (100) [M+]
【０１７９】
ｄ）５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル
４−（２−エトキシカルボニル−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−イソプロピル−ピリジニウムブロミド（２．３ｇ；７．４３mmol）をメタノール（６０mL）に溶解し、酸化白金（０．２５２ｇ；１．１１mmol）を加えた。反応フラスコに水素を流し、混合物を、水素雰囲気下で１８時間撹拌した。反応物の再処理がこの段階で必要であり、混合物自体をろ過し、更なる量の酸化白金（０．２５２ｇ；１．１１mmol；０．１５当量）を加え、反応物を水素下で一夜撹拌した。完了したと思われるまで、更に２回の反応溶液の再処理が必要であった。最後のろ過後、溶媒を真空中で除去して、表題化合物（１．０５ｇ、４４％）を得た。
１H NMR (400 MHz, DMSO): δ (ppm) =1.14 (6H, d, J = 6.68 Hz), 1.19 (3H, t, J = 7.14 Hz), 1.76-1.92 (4H, m), 2.74-3.01 (3H, m), 3.26-3.39 (3H, m), 4.18 (2H, q, J = 7.04 Hz), 6.98-7.03 (2H, m), 7.27-7.33 (2H, m), 11.69 (1H, s).
HPLC-MS（純度；保持時間）＝９５％；１．３４分
MS ISP (m/e): 315.3 (100) [(M+H)+]
【０１８０】
ｅ）５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３−フルオロ−フェニル）−アミド
３−フルオロ−アニリン（０．１１ｇ；１．０mmol）を分子ふるい乾燥ジオキサン（１．５mL）に溶解し、トリメチルアルミニウム（０．１８mL；０．３５mmol）をテトラヒドロフラン溶液（２Ｍ）として少量ずつ加えた。５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（０．１１ｇ；０．３５mmol）を分子ふるい乾燥ジオキサン（１．５mL）に溶解し、反応物に少量ずつ加えた。混合物を７０℃になるまで１８時間加熱し、その後反応物を室温に冷却し、ロッシェル塩溶液（１．５mL；飽和）でクエンチングした。２時間撹拌後、水相をクロロホルム／イソプロピルアルコール（２×３mL）で抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。ジクロロメタン／ヘプタンで粉砕して、表題化合物（１９mg、２８％）を得た。
HPLC-MS（純度；保持時間）＝９９％；１．６０分
MS ISP (m/e): 380.2 (100) [(M+H)+]
【０１８１】
実施例２１
５−（１−イソプロピル−ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸  （３，５−ジフルオロ−フェニル）−アミド
【化２８】
2015534963.tif 000034
【０１８２】
ａ）５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル
５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（５．０ｇ）、３−トリブチルスタニルピリジン（７．５５２ｇ）、およびビス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（II）−ジクロリド（０．１３１mg）をジオキサン（１０mL）に懸濁し、１２０℃で一夜還流した。出発物質がまだ残留していたため、更にビス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（II）−ジクロリド（０．１３１mg）を加え、反応物を、週末をかけて還流した。反応混合物の溶媒を蒸発させ、残渣を、ヘプタン／酢酸エチル（７：３）を用いる塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ジエチルエーテル中で結晶化して、表題化合物を白色の固形物（１．４５４ｇ、２９％）として得た。
MS ISP (m/e): 267.1 (100) [(M+H)+]
【０１８３】
ｂ）５−（１−イソプロピル−ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル
ジメチルホルムアミド（２０mL）中の５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（１．４５ｇ）の溶液に、２−ブロモプロパン（１．００５ｇ）を加え、反応物を１００℃で一夜撹拌し、次いで溶媒を蒸発させた。メタノール（３０ml）および二酸化白金（IV）水和物（platin(IV)-oxid hydrate）（０．０１２ｇ）を加え、反応物を、水素の存在下、室温で一夜撹拌した。反応物をろ過し、溶媒を蒸発させ、残渣を、酢酸エチルを用いる塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ジエチルエーテル中で結晶化して、表題化合物を灰白色の固形物（０．４１１ｇ、２４％）として得た。
MS ISP (m/e): 315.2 (100) [(M+H)+]
【０１８４】
ｃ）５−（１−イソプロピル−ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アミド
ジオキサン中の３，５−ジフルオロアニリン（２８７mg）の溶液に、窒素下、ヘプタン中のトリメチルアルミニウムの２Ｍ溶液を加えた。反応物を、室温で１時間撹拌し、ジオキサン（１mL）中の５−（１−イソプロピル−ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルを加え、室温で一夜撹拌した。水を加え、反応物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣を、溶離液として酢酸エチル／ヘプタン（１：１）を用いるシリカゲル（塩基性）カラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物をジエチルエーテルと撹拌し、ろ過し、乾燥して、表題化合物を淡褐色の固形物（２８mg、１１％）として得た。
MS ISP (m/e): 398.3 (100) [(M+H)+] 
【０１８５】
以下の実施例（表４）は、実施例２０の工程ｅ）と同様にして、３−フルオロ−アニリンを対応するアニリンと、そして５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルを対応するエステルと置き換えて調製した。
【表４】
2015534963.tif 000035
2015534963.tif 000036
2015534963.tif 000037
2015534963.tif 000038
【０１８６】
実施例３５
５−（１−ベンゾイル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸  （４−フルオロ−フェニル）−アミド
【化２９】
2015534963.tif 000039
【０１８７】
ａ）１−ベンジル−４−（２−エトキシカルボニル−１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリジニウムブロミド
５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（４．５８ｇ；１７．２mmol）をジメチルホルムアミド（８mL）に溶解し、臭化ベンジル（１０．２mL；８６．０mmol）を少量ずつ加えた。反応混合物を、窒素下、１１５℃で１８時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、酢酸エチル（１００mL）を加えた。１−ベンジル−４−（２−エトキシカルボニル−１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリジニウムブロミドを粗反応混合物からろ過により単離した（６．１５ｇ、８２％）。化合物は、更に精製することなく次の工程で直接使用した。
HPLC-MS（純度；保持時間）＝９７％；１．５０分
MS EI (m/e): 357.2 (100) [M+]
【０１８８】
ｂ）５−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル
１−ベンジル−４−（２−エトキシカルボニル−１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリジニウムブロミド（６．１５ｇ、１４．１mmol）をメタノール（２００mL）に溶解し、酸化白金（０．４８ｇ；２．１mmol）を加えた。反応フラスコに水素を流し、混合物を水素雰囲気下で１８時間撹拌した。反応物の再処理がこの段階で必要であり、混合物自体をろ過し、更なる量の酸化白金（０．２５２ｇ；１．１１mmol）を加え、反応物を水素下で一夜撹拌した。最終ろ過後、溶媒を真空中で除去して、表題化合物（３．８６ｇ、８２％）を得た。化合物は、更に精製することなく次の工程で直接使用した。
HPLC-MS（純度；保持時間）＝６８％；１．２７分
MS ISP (m/e): 273.1 (100) [(M+H)+]
【０１８９】
ｃ）  ５−（１−tert−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル
ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（１ｇ、３．６７mmol）を乾燥テトラヒドロフラン（１０mL）に溶解し、ｂｏｃ無水物（boc-anhydride）（１．２ｇ、５．５１mmol）を少量ずつ加え、次いで４−ジメチルアミノピリジン（０．０４５ｇ、０．３７mmol、０．１当量）を加えた。反応物を、窒素雰囲気下、室温で１６時間撹拌し、その後、０．５Ｍ塩酸水溶液を用いて、溶液をｐＨ６まで酸性化した。所望の生成物を、酢酸エチル（２×１０mL）を用いて水相から抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を真空中で除去した。ジクロロメタン／ヘプタンによる粉砕後に、表題化合物（０．３５ｇ、２６％）を得た。
HPLC-MS（純度；保持時間）＝９３％；２．４７分
MS EI (m/e): 373.3 (100) [M+]
【０１９０】
ｄ）５−（１−tert−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
５−（１−tert−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（０．３５３ｇ、０．９５mmol）をテトラヒドロフラン（４mL）に溶解し、２Ｍ水酸化リチウム水溶液（２mL）を少量ずつ加えた。反応物を室温で１６時間撹拌し、その後、１Ｍ塩酸水溶液で混合物をｐＨ５に酸性化し、水層をジクロロメタン（３×１０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮して、表題化合物を灰白色の固形物（０．３１６ｇ、９７％）として得た。
１H NMR (400MHz, DMSO): δ (ppm) =1.65 (9H, s), 1.68-1.79 (2H, m), 1.99-2.02 (2H, m), 2.90-3.13 (3H, m), 4.29-4.32 (2H, m), 7.24 (1H, s), 7.37 (1H, d, J = 10.06 Hz), 7.58 (1H, d, J = 8.51 Hz), 7.68 (1H, s), 11.86 (1H, s)
HPLC-MS（純度；保持時間）＝９６％；２．０９分
MS ISP (m/e): 345.2 (100) [(M+H)+]
【０１９１】
ｅ）４−［２−（４−フルオロ−フェニルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
５−（１−tert−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（０．３１６ｇ、０．９２mmol）をジメチルホルムアミド（３mL）に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．６１mL、３．６７mmol）を加え、次いで２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）（０．４１８ｇ、１．１０mmol）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、その後４−フルオロアニリン（０．１１mL、１．１０mmol）を加え、反応物を室温で一夜撹拌した。反応物を水（１×５mL）で洗浄した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を、溶離液として酢酸エチル／ヘプタンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１５４mg、３８％）を得た。
HPLC-MS（純度；保持時間）＝１００％；２．４０分
MS ISP (m/e): 460.2 (100) [(M+Na)+]
【０１９２】
ｆ）５−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド
４−［２−（４−フルオロ−フェニルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．１５４ｇ、０．３５mmol）を４Ｍ塩酸水溶液およびジオキサン（２mL）に溶解し、反応物を室温で２時間撹拌し、その後４０℃で更に１時間加熱した。溶媒を除去し、粗油状物をジクロロメタン（２mL）に再溶解した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を、溶液が塩基性になるまで加え、生成物をジクロロメタン（３×２mL）で抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を蒸発させて、表題化合物（１０８mg、９２％）を得た。
HPLC-MS（純度；保持時間）＝９７％；１．３８分
MS ISP (m/e): 338.3 (100) [(M+H)+]
【０１９３】
ｇ）５−（１−ベンゾイル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド
５−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド（０．０２７mg、０．０８mmol）、塩化ベンゾイル（１０μL、０．０９mmol、１．１当量）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１５μL、０．０９mmol）をジクロロメタン（１mL）に懸濁し、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を水（２×２mL）で洗浄し、水相をジクロロメタン（２mL）で抽出した。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して表題化合物（８mg、１２％）を得た。
HPLC-MS（純度；保持時間）＝８９％；２．２９分
MS ISP (m/e): 442.1 (100) [(M+H)+]
【０１９４】
実施例３６
５−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド
【化３０】
2015534963.tif 000040
５−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド（５０mg、０．１５mmol、１．０当量）、ヨウ化メチル（１５mg、０．１５mmol、１．０当量）およびジイソプロピルエチルアミン（３９mg、０．４５mmol、３．０当量）をジクロロメタン（１．５mL）に懸濁し、室温で一夜撹拌した。通常の処理後、残渣を分取−ＨＰＬＣにより精製して表題化合物を得た。
HPLC-MS（純度；保持時間）＝９９％；１．５４分
MS ISP (m/e): 352.2 (100) [(M+H)+]
【０１９５】
実施例３７
５−［１−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド
【化３１】
2015534963.tif 000041
５−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド（５０mg、０．１５mmol）、メトキシ−アセトアルデヒド（１６mg、０．２２mmol）、および分子ふるいをジクロロメタン（１．５mL）に懸濁し、６０℃で１時間撹拌した。冷却して、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（９５mg、０．４５mmol）を混合物に少量ずつ加え、反応物を６０℃で更に３時間加熱した。反応溶液を放置して周囲温度まで冷却させ、水（２×１mL）で洗浄し、水相をジクロロメタン（３×３mL）で抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（８mg、１４％）を得た。
１ H NMR (400 MHz, MeOD): δ (ppm) = 1.85-1.92 (4H, m), 2.22-2.30 (2H, br m), 2.59-2.74 (3H, m), 3.13-3.18 (2H, m), 3.36 (3H, s), 3.59 (2H, t, J = 5.62 Hz), 7.10 (2H, t, J = 8.80 Hz), 7.17 (1H, dd, J = 7.09 Hz, 1.47 Hz), 7.23 (1H, s), 7.40 (1H, d, J = 8.56Hz), 7.50 (1H, s), 7.69-7.73 (2H, m).
【０１９６】
以下の実施例（表５）は、実施例３５の工程ｇ）（方法Ａ）または実施例３６（方法Ｂ）または実施例３７（方法Ｃ）と同様にして、塩化ベンゾイルまたはヨウ化メチルまたはメトキシアセトアルデヒドを対応するアシル化、アルキル化、または還元的アミノ化試薬と置き換えて調製した。
【表５】
2015534963.tif 000042
2015534963.tif 000043
【０１９７】
実施例４６
５−（１−イソプロピル−ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３−フルオロ−フェニル）−アミド
【化３２】
2015534963.tif 000044
【０１９８】
ａ）５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３−フルオロ−フェニル）−アミド
表題化合物を、実施例２１の工程ｃ）に記載されたのと同じ方法で、５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（ＣＡＳ登録番号：１０１２３１３−０８−４）および３−フルオロアニリンから、灰白色の固形物（２１％）として調製した。
MS ISP (m/e): 332.0 (100) [(M+H)+]
【０１９９】
ｂ）５−（１−イソプロピル−ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３−フルオロ−フェニル）−アミド
ジメチルホルムアミド（２mL）中の５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３−フルオロ−フェニル）−アミド（３６mg、０．１１mmol）の溶液に、２−ブロモプロパン（２０mg、０．１６mmol）を加えた。反応物を１００℃まで一夜加熱した。冷却後、減圧下で溶媒を除去し、残渣をメタノール（３mL）に溶解した。ヘラ先ほどの量の酸化白金（IV）水和物を加え、反応物を水素雰囲気下、室温で一夜撹拌した。反応物をろ過し、減圧下で溶媒を蒸発させた。残渣を、溶離液として酢酸エチルを用いるシリカゲル（塩基性）カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を淡黄色の固形物（９mg、２１％）として得た。
MS ISP (m/e): 380.3 (100) [(M+H)+]
【０２００】
実施例４７
５−（１−イソプロピル−ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸  （４−フルオロ−フェニル）−アミド
【化３３】
2015534963.tif 000045
【０２０１】
ａ）５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド
ジオキサン（１０mL）中の４−フルオロアニリン（０．２３４ｇ）の溶液に、トリメチルアルミニウム（１．０５mL）を加え、この混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、ジオキサン（１mL）中の５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（０．１６ｇ）を加え、反応物を室温で一夜撹拌した。反応物を水でクエンチングし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣を、溶離液としてヘプタン／酢酸エチル（１：１  ｖ／ｖ）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ジエチルエーテルにより結晶化して、表題化合物を灰白色の固形物（３３mg、１７％）として得た。
MS ISN (m/e): 330.1 (100) [(M-H)-] 
【０２０２】
ｂ）５−（１−イソプロピル−ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド
表題化合物を実施例４６の工程ｂ）に記載されたのと同じ方法で、５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミドおよび２−ブロモプロパンから、次いで、酸化白金（IV）水和物および水素から、ヘプタン／酢酸エチル（１：１  ｖ／ｖ）を用いる塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー後に灰白色の固形物（３２％）として得た。
MS ISP (m/e): 380.3 (100) [(M+H)+] 
【０２０３】
実施例４８
５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸  （４−フルオロ−フェニル）−アミド
【化３４】
2015534963.tif 000046
【０２０４】
ａ）５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸塩酸塩
５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（１．５５ｇ）を、テトラヒドロフラン（２５mL）およびメタノール（２５mL）の１：１混合物に溶解した。この溶液に、水（１２mL）中の水酸化リチウム一水和物（２０７mg）を加えた。この混合物を１．５時間還流し、次いでテトラヒドロフランおよびメタノールを蒸発させた。水性の残渣に氷水を加え、４Ｍ塩酸水溶液でｐＨを２に調整した。得られた懸濁液の溶媒を蒸発させて、表題化合物を灰白色の固形物（１２６％）として得た。
MS ISP (m/e): 287.0 (100) [(M+H)+] 
【０２０５】
ｂ）５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド
５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸塩酸塩（１６１mg）をＤＭＦ（５mL）に溶解し、次いでＴＢＴＵ（１９２mg）、４−フルオロアニリン（６６mg）、およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（０．５２mL）を加えた。反応物を室温で６５時間撹拌した。溶媒を蒸発させ；残渣をテトラヒドロフラン／酢酸エチル、水、および１０％Ｎａ２ＣＯ３水溶液で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を蒸発させた。残渣を、メタノール中のジクロロメタン／２Ｎアンモニア（９７：３〜９：１）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を淡褐色の固形物（１３０mg、６４％）として得た。
MS ISP (m/e): 380.5 (100) [(M+H)+] 
【０２０６】
実施例４９
５−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アミド
【化３５】
2015534963.tif 000047
【０２０７】
ａ）５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル
５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（１．０ｇ）、ジエチル（３−ピリジル）ボラン（１．０９７ｇ）、テトラキス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０．４３１ｇ）、および炭酸カリウム（１．８０４ｇ）を、テトラヒドロフラン（３０mL）および水（３０mL）の混合物中、９５℃で５時間還流した。反応混合物を放置して室温まで冷却させ、相を分離し、水相をジクロロメタンで３回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチル中で結晶化させ、次いでジクロロメタン／メタノール（９８：２  ｖ／ｖ）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチル中で再結晶化させて、表題化合物を白色の固形物（４４５mg、４５％）として得た。
MS ISP (m/e): 267.1 (100) [(M+H)+] 
【０２０８】
ｂ）５−ピペリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル
酢酸（１００mL）中、５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（２．７ｇ）の、ＰｔＯ２および水素の存在下、３barの気圧下、７０℃での１６時間の水素化。溶媒を蒸発させて、残渣をジエチルエーテルで結晶化させて、表題化合物を白色の固形物（２．４５ｇ、８７％）として得た。
MS ISP (m/e): 273.3 (100) [(M+H)+]
【０２０９】
ｃ）５−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル
ジクロロメタン（５mL）中の５−ピペリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（２００mg）の懸濁液に、トリエチルアミン（２２３mg）およびメタンスルホニルクロリド（８４mg）を加えた。反応物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物の溶媒を蒸発させた。残渣を水に懸濁し、炭酸ナトリウムで塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣を、溶離液としてヘプタン／酢酸エチル（１：１〜０：１）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を淡褐色の固形物（３３mg、１３％）として得た。
MS ISP (m/e): 368.1 (100) [(M+NH4)+] / 351.2 (71) [(M+H)+] 
【０２１０】
ｄ）５−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アミド
表題化合物を、実施例２１の工程ｃ）に記載されたのと同じ方法で、５−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルおよび３，５−ジフルオロアニリンから、白色の固形物（１８％）として調製した。
MS ISN (m/e): 432.1 (100) [(M-H)-]
【０２１１】
以下の実施例（表６）は、実施例４９の工程ｃ）およびｄ）と同様にして、メタンスルホニルクロリドをアシル化剤に置き換えて、調製した。
【表６】
2015534963.tif 000048
2015534963.tif 000049
2015534963.tif 000050
【０２１２】
実施例５９
５−（１−メチル−ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アミド
【化３６】
2015534963.tif 000051
【０２１３】
ａ）５−（１−メチル−ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル
表題化合物を、実施例２１の工程ｂ）に記載されたのと同じ方法で、５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルおよびヨードメタンから、白色の固形物（８９％）として調製した。
MS ISP (m/e): 287.1 (100) [(M+H)+]
【０２１４】
ｂ）５−（１−メチル−ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸  （３，５−ジフルオロ−フェニル）−アミド
表題化合物を、実施例２０の工程ｅ）に記載されたのと同じ方法で、５−（１−メチル−ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルおよび３，５−ジフルオロアニリンから、酢酸エチルによる結晶化の後で、淡黄色の固形物（８％）として調製した。
MS ISP (m/e): 370.2 (100) [(M+H)+] 
【０２１５】
実施例６０
５−［１−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アミド
【化３７】
2015534963.tif 000052
【０２１６】
ａ）５−［１−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル
表題化合物を、実施例２１の工程ｂ）に記載されたのと同じ方法で、５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルおよび２−ブロモエチルメチルエーテルから、次いで、酸化白金（IV）水和物および水素から、白色の油状物（５３％）として調製した。
MS ISP (m/e): 331.2 (100) [(M+H)+]
【０２１７】
ｂ）５−［１−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アミド
表題化合物を、実施例２０の工程ｅ）に記載されたのと同じ方法で、ただし１１０℃で、５−［１−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルおよび３，５−ジフルオロアニリンから、ジクロロメタン／メタノール（９５：５〜８：２）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーの後に、褐色の固形物（１０％）として調製した。
MS ISP (m/e): 414.4 (100) [(M+H)+]
【０２１８】
実施例６１および６２
｛３−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−ピペリジン−１−イル｝−酢酸メチルエステルおよび５−ピペリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アミド
【化３８】
2015534963.tif 000053
【０２１９】
ｂ）５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アミド
表題化合物を、実施例２０の工程ｅ）に記載されたのと同じ方法で、ただし１２０℃で、５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルおよび３，５−ジフルオロアニリンから、褐黄色の固形物（１６％）として調製した。
【０２２０】
ｃ）｛３−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−ピペリジン−１−イル｝−酢酸メチエステルおよび５−ピペリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アミド
酢酸エチル（２mL）中の５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸  （３，５−ジフルオロ−フェニル）−アミド（４０mg）の溶液に、ブロモ酢酸メチル（２３０mg）を加え、反応物を室温で一夜撹拌し、次いで溶媒を蒸発させた。メタノール（２mL）および酸化白金（IV）水和物（３０mg）を加え、水素の存在下、反応物を室温で一夜撹拌した。反応物をろ過し、溶媒を蒸発させ、残渣を、ジクロロメタン／メタノール（９８：２〜９５：５）を用いる塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ジエチルエーテル中で結晶化して、表題化合物｛３−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−ピペリジン−１−イル｝−酢酸メチルエステルを黄色の粘着性の固形物（５mg、８％）（MS ISP (m/e): 428.3 (100) [(M+H)+]）；および５−ピペリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アミドを反応の副生成物として淡黄色の固形物（７mg、１３％）（MS ISP (m/e): 356.1 (100) [(M+H)+]）として得た。
【０２２１】
実施例６３
５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸  （３，４−ジフルオロ−フェニル）−アミド
【化３９】
2015534963.tif 000054
【０２２２】
ａ）１−イソプロピル−４−（３−メチル−４−ニトロ−フェニル）−ピペラジン
ＤＭＳＯ（３０mL）中の４−フルオロ−２−ニトロトルエン（２１．０ｇ、１２．９mmol）、１−（２−プロピル）ピペラジン（２．４８ｇ、１９．３mmol）および炭酸カリウム（２．６７ｇ、１９．３mmol）の懸濁液を、８０℃まで３時間加熱した。水（１００mL）を加え、反応物をジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空中で溶媒を除去した。結晶をペンタンと一夜撹拌し、ろ過し、減圧下で乾燥して、表題化合物を淡赤色の結晶（２．９３ｇ、６０％）として得た。
MS ISP (m/e): 264.1 (100) [(M+H)+]
【０２２３】
ｂ）５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル
テトラヒドロフラン（２０mL）に溶解した１−イソプロピル−４−（３−メチル−４−ニトロ−フェニル）−ピペラジン（０．５ｇ、１．９mmol）を、カリウムエタノラート（２９４mg、３．３mmol）およびシュウ酸ジエチルエステル（４８６mg、３．３mmol）の溶液に２０分以内に滴下により加えた。反応物を室温で一夜撹拌し、溶媒を減圧化で除去した。残渣をエタノール（１００mL）に溶解し、シクロヘキセン（０．５mL）、酢酸（０．５mL）、および１０％パラジウム担持活性炭（０．０５ｇ）を加えた。反応物をアルゴン下、還流するまで１８時間加熱した。反応物をろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をジエチルエーテルとともに撹拌した。沈殿物をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥して、表題化合物を黄色の固形物（１８５mg、３１％）として得た。
MS ISP (m/e): 316.3 (100) [(M+H)+]
【０２２４】
ｃ）５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３，４−ジフルオロ−フェニル）−アミド
表題化合物を、実施例２１の工程ｃ）に記載されたのと同じ方法で、５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルおよび３，４−ジフルオロアニリンから、淡黄色の固形物（３８％）として調製した。
MS ISP (m/e): 399.2 (100) [(M+H)+]
【０２２５】
実施例６４
５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３，４−ジフルオロ−フェニル）−アミド
【化４０】
2015534963.tif 000055
表題化合物を、実施例２１の工程ｃ）に記載されたのと同じ方法で、５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルおよび４−フルオロアニリンから、淡黄色の固形物（３９％）として調製した。
MS ISP (m/e): 381.2 (100) [(M+H)+]
【０２２６】
実施例６５
５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３，４−ジフルオロ−フェニル）−アミド
【化４１】
2015534963.tif 000056
表題化合物を、実施例４７の工程ｃ）に記載されたのと同じ方法で、５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（ＣＡＳ登録番号：９００１６６−４４−１）および３，４−ジフルオロアニリンから、黄色の固形物（１３％）として調製した。
MS ISP (m/e): 413.29 (100) [(M+H)+]
【０２２７】
実施例６６
Ｎ−（３−フルオロフェニル）−５−（１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【化４２】
2015534963.tif 000057
【０２２８】
ａ）Ｎ−（３−フルオロフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
表題化合物を、実施例２１の工程ｃ）に記載されたのと同じ方法で、５−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルおよび３−フルオロアニリンから、灰白色の固形物（９０％）として調製した。
MS ISP (m/e): 332.2 (100) [(M+H)+]
【０２２９】
ｂ）Ｎ−（３−フルオロフェニル）−５−（１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
ＤＭＦ（２．８mL）中のＮ−（３−フルオロフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（２４９mg、７５０μmol）の懸濁液を、２−ブロモエチルメチルエーテル（１５６mg、１０６μL、１．１３mmol）で処理し、次いで１００℃で１７時間撹拌した（淡褐色の溶液になった）。次いで、淡黄色の懸濁液の溶媒を蒸発させ、残渣をエタノール（１５mL）にとり、ホウ水素化ナトリウム（１１３mg、３．００mmol）を少量ずつ加えた。反応物を３０℃で１．２５時間、そして室温で２０．５時間撹拌した。１／３の量まで濃縮し、水（４５mL）を加え、混合物をクロロホルム（１２５mL）で２回抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を蒸発させた。残渣をエタノール（１５mL）にとり、水酸化パラジウム（２６．３mg、３７．５μmol）およびギ酸アンモニウム（２３６mg、３．７５mmol）を加え、反応物を９０℃で２０時間撹拌した。反応物をろ過し、ろ液の溶媒を蒸発させた。分取ＨＰＬＣにより表題化合物を黄色の半固形物（１６９．３mg、５７％）として得た。
MS ISP (m/e): 396.3 (100) [(M+H)+]
【０２３０】
以下の実施例（表７）は、実施例６６の工程ｂ）と同様にして、２−ブロモエチルメチルエーテルを、アルキル化剤と置き換えて調製した。
【表７】
2015534963.tif 000058
2015534963.tif 000059
【０２３１】
実施例７２
５−（１−シクロプロピルピペリジン−３−イル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【化４３】
2015534963.tif 000060
ジクロロメタン（１mL）中のＮ−（３−フルオロフェニル）−５−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（１００mg、２９６μmol）、（１−エトキシシクロプロポキシ）トリメチルシラン（５１．７mg、５９．６μL、２９６μmol）、酢酸（１７．８mg、１７．０μL、２９６μmol）、およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（７５．４mg、３５６μmol）の混合物を室温で４０時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５mL）に注ぎ、ジクロロメタン（４０mL）で３回抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を蒸発させた。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（Ｘ−０５８４）で精製して、表題化合物を淡黄色の固形物（５３．６mg、４８％）として得た。
MS ISP (m/e): 378.4 (100) [(M+H)+] 
【０２３２】
実施例７３
Ｎ−（３−フルオロフェニル）−５−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【化４４】
2015534963.tif 000061
テトラヒドロフラン（１．５mL）中のＮ−（３−フルオロフェニル）−５−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（１００mg、２９６μmol）、トリフルオロメタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチル（１１７mg、７２．６μL、５０４μmol）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２１８mg、２８９μL、１．６９mmol）の混合物を、室温で２０時間撹拌した。反応物を酢酸エチル（２５mL）で希釈し、１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２０mL）、水（２０mL）、およびブライン（２０mL）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を蒸発させた。残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物を白色の固形物（１６．２mg、１３％）として得た。
MS ISP (m/e): 420.2 (100) [(M+H)+] 
【０２３３】
実施例７４
５−（１−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（５−フルオロ−ピリジン−３−イル）−アミド
【化４５】
2015534963.tif 000062
【０２３４】
ａ）５−（１−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
表題化合物を、実施例４の工程ａ）に記載されたのと同じ方法で、５−（１−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドールから、灰白色の固形物（７１％）として調製した。
【０２３５】
ｂ）５−（１−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（５−フルオロ−ピリジン−３−イル）−アミド
表題化合物を、実施例１８の工程ｃ）に記載されたのと同じ方法で、５−（１−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸および３−アミノ−５−フルオロピリジンから、淡褐色の油状物（１０％）として調製した。
MS ISP (m/e): 415.2 (100) [(M+H)+]
【０２３６】
実施例７５
Ｎ−（５−フルオロピリジン−３−イル）−５−（ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【化４６】
2015534963.tif 000063
メタノール（５mL）中の５−（１−ベンジルピロリジン−３−イル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（２５６mg、６１８μmol）の懸濁液に、アルゴン雰囲気下、ギ酸アンモニウム（１９５mg、３．０９mmol）、およびパラジウム担持炭素１０％（２６mg、２４．４μmol）を加えた。反応物を撹拌し、９０℃まで温め、アルゴン雰囲気下、９０℃で１時間撹拌した。反応物をハイフロでろ過し、フィルターをメタノールで良く洗浄した。濃縮したろ液をジクロロメタン（３mL）に懸濁し、ろ過して、表題化合物を白色の固形物（１９５mg、９７％）として得た。
MS ISP (m/e): 325.2 (100) [(M+H)+]
【０２３７】
実施例７６および７７
Ｎ−（５−フルオロピリジン−３−イル）−５−（１−イソプロピルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドおよび３−（２−（５−フルオロピリジン−３−イルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−５−イル）ピロリジン−１−カルボン酸イソプロピル
【化４７】
2015534963.tif 000064
ＤＭＦ（２mL）中のＮ−（５−フルオロピリジン−３−イル）−５−（ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（１８０mg、５５５μmol）および炭酸カリウム（３８３mg、２．７７mmol）の懸濁液に、室温で２−ブロモプロパン（３４１mg、２６１μL、２．７７mmol）を加えた。反応物を閉鎖したフラスコ中で２４時間撹拌した。２−ブロモプロパン（３４１mg、２６１μL、２．７７mmol）の添加後、反応物を室温で週末をかけて撹拌した。反応物を酢酸エチル（１５mL）で希釈し、１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１５mL）、水（１５mL）およびブライン（１５mL）で洗浄した。水層を酢酸エチル（１５mL）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、溶離液としてヘプタン／（酢酸エチル中５％トリエチルアミン）／メタノール（５０：５０：０〜０：９０：１０）を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、３−（２−（５−フルオロピリジン−３−イルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−５−イル）ピロリジン−１−カルボン酸イソプロピル（１０８mg、５３％）、MS ISP (m/e): 367.2 (100) [(M+H)+] 、およびＮ−（５−フルオロピリジン−３−イル）−５−（１−イソプロピルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（９mg、４％；恐らく、出発物質中の副生成物）、MS ISP (m/e): 411.18 (100) [(M+H)+]を得た。
【０２３８】
実施例７８および７９
５−（１−（ブタ−３−エニル）ピロリジン−３−イル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドおよび５−（１−（シクロプロピルメチル）ピロリジン−３−イル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【化４８】
2015534963.tif 000065
ＤＭＦ（２mL）中のＮ−（５−フルオロピリジン−３−イル）−５−（ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（１６０mg、４９３μmol）の溶液に、炭酸カリウム（３４１mg、２．４７mmol）およびブロモシクロブタン（３３３mg、２３３μL、２．４７mmol）を加えた。懸濁液を室温で１８時間撹拌した。ブロモシクロブタン（３３３mg、２３３μL、２．４７mmol）の添加後、反応物を室温で２０時間撹拌した。反応物を酢酸エチル（１５mL）で希釈し、１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１５mL）、水（１５mL）、およびブライン（１５mL）で洗浄した。水層を酢酸エチル（１５mL）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、溶離液としてジクロロメタン／メタノール中の２Ｎアンモニア（９７：３〜９０：１０）を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、５−（１−（ブタ−３−エニル）ピロリジン−３−イル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドを灰白色の固形物（２５mg、１３％）、MS ISP (m/e): 379.2 (100) [(M+H)+]として、そして５−（１−（シクロプロピルメチル）ピロリジン−３−イル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドを灰白色の固形物（５６mg、３０％）、MS ISP (m/e): 379.2 (100) [(M+H)+]として得た。
【０２３９】
実施例８０および８１
５−（１−シアノメチル−ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸  （５−フルオロ−ピリジン−３−イル）−アミドおよび１−シアノメチル−５−（１−シアノメチル−ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（５−フルオロ−ピリジン−３−イル）−アミド
【化４９】
2015534963.tif 000066
ＤＭＦ（１．５mL）中のＮ−（３−フルオロフェニル）−５−（ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（１２２mg、３７７μmol）の溶液に、０℃で炭酸カリウム（２６１mg、１．８９mmol）およびブロモアセトニトリル（２２６mg、１３１μl、１．８９mmol）を加えた。反応物を室温で４時間撹拌した。反応物を酢酸エチル（１５mL）で希釈し、１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１５mL）、水（１５mL）およびブライン（１５mL）で洗浄した。水層を酢酸エチル（１５mL）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、ヘプタン／（酢酸エチル中５％トリエチルアミン）／メタノール（５０：５０：０〜０：９０：１０）を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、５−（１−シアノメチル−ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（５−フルオロ−ピリジン−３−イル）−アミドを淡褐色の固形物（４１mg、３０％）、MS ISP (m/e): 364.2 (100) [(M+H)+]として、そして１−シアノメチル−５−（１−シアノメチル−ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（５−フルオロ−ピリジン−３−イル）−アミドを淡褐色の固形物（１１mg、７％）、MS ISP (m/e): 403.2 (100) [(M+H)+]として得た。
【０２４０】
実施例８２
Ｎ−（５−フルオロピリジン−３−イル）−５−（１−（２−メトキシアセチル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【化５０】
2015534963.tif 000067
ＤＭＦ（１．５mL）中のＮ−（５−フルオロピリジン−３−イル）−５−（ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（１７２mg、５３０μmol）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１３７mg、１８５μL、１．０６mmol）およびメトキシアセチルクロリド（８６．３mg、７２．５μL、７９５μmol）を加えた。反応は、発熱性であった。赤色の溶液を室温で１時間撹拌した。反応物を酢酸エチル（１５mL）で希釈し、１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１５mL）、水（１５mL）およびブライン（１５mL）で洗浄した。水層を酢酸エチル（１５mL）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、ジクロロメタン／ＴＢＭＥ（１：１）（１０mL）に懸濁し、ろ過して、表題化合物を淡褐色の固形物（１１７mg、５６％）として得た。
MS ISP (m/e): 397.2 (100) [(M+H)+]
【０２４１】
実施例８３
５−（１−（６−シアノピリダジン−３−イル）ピロリジン−３−イル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【化５１】
2015534963.tif 000068
ＮＭＰ（１mL）中のＮ−（５−フルオロピリジン−３−イル）−５−（ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（９９mg、３０５μmol、Ｅｑ：１．００）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１１８mg、１６０μL、９１６μmol）および６−クロロピリダジン−３−カルボニトリル（５１．１mg、３６６μmol）を加えた。反応は、発熱性であった。赤色の溶液を室温で１時間撹拌した。反応物を酢酸エチル（１５mL）で希釈し、１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１５mL）、水（１５mL）、およびブライン（１５mL）で洗浄した。水層を酢酸エチル（１５mL）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、沸騰エタノール（３mL）に懸濁した。０℃に冷却後、懸濁液をろ過し、エタノール（１mL）で洗浄して、表題化合物を灰白色の固形物（９７mg、７４％）として得た。
MS ISP (m/e): 428.3 (100) [(M+H)+]
【０２４２】
実施例８４
５−（１−（４−フルオロフェニルスルホニル）ピロリジン−３−イル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【化５２】
2015534963.tif 000069
ＮＭＰ（１mL）中のＮ−（５−フルオロピリジン−３−イル）−５−（ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（７０mg、２１６μmol）の混濁した溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４１．８mg、５６．５μL、３２４μmol）および４−フルオロベンゼン−１−スルホニルクロリド（４４．１mg、２２７μmol）を加えた。反応物を室温で３時間撹拌した。反応物を酢酸エチル（１５mL）で希釈し、１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１５mL）、水（１５mL）およびブライン（１５mL）で洗浄した。水層を酢酸エチル（１５mL）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、溶離液としてヘプタン／酢酸エチル（６６：３４〜３０：７０）を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を白色の固形物（６０mg、５８％）として得た。
MS ISP (m/e): 483.3 (100) [(M+H)+]
【０２４３】
実施例８５
５−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３，４−ジフルオロ−フェニル）−アミド
【化５３】
2015534963.tif 000070
【０２４４】
ａ）５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３，４−ジフルオロ−フェニル）−アミド
テトラヒドロフラン（６０mL）中の５−ブロモインドール−２−カルボン酸（２ｇ）、３，４−ジフルオロアニリン（１．６３ｇ）、ＥＤＣ*ＨＣｌ（２．４４ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．４９ｇ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．６４mL）の混合物を、室温で２０時間撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮し、ろ過した溶液を、溶離液としてヘプタン／酢酸エチル（９５：５〜０：１００）を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を淡黄色の固形物（１．８ｇ、６２％）として得た。
【０２４５】
ｂ）５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３，４−ジフルオロ−フェニル）−アミド
表題化合物を、実施例１７の工程ｂ）に記載されたのと同じ方法で、５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３，４−ジフルオロ−フェニル）−アミドから、淡黄色の固形物（８５％）として調製した。
MS ISP (m/e): 397.5 (100) [(M+H)+]
【０２４６】
ｃ）５−（１−ベンジル−２，５−ジオキソピロリジン−３−イル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
表題化合物を、実施例１の工程ａ）に記載されたのと同じ方法で、１−ベンジル−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンおよびＮ−（３−フルオロフェニル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドから、淡褐色の固形物（１４％）として調製した。
MS ISN (m/e): 440.3 (100) [(M-H)-]
【０２４７】
ｄ）５−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３，４−ジフルオロ−フェニル）−アミド
トルエン（１４mL）およびエタノール（６mL）中の５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸  （３，４−ジフルオロ−フェニル）−アミド（２７０mg）および５−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（１２２mg、ＣＡＳ：２６２７４−１９−１）の溶液を、アルゴンで５分間パージした。１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（II）クロリド（２７．７mg）を加え、混合物を８０℃まで加熱した。水（７mL）中の炭酸ナトリウム（１．０１ｇ）を加え、反応物を８０℃で１８時間撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣を、溶離液としてヘプタン／酢酸エチル（９５：５〜７０：３０）を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を淡黄色の固形物（９３mg、３９％）として得た。
MS ISN (m/e): 353.4 (100) [(M-H)-]
【０２４８】
実施例８６
５−（テトラヒドロ−ピラン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３，４−ジフルオロ−フェニル）−アミド
【化５４】
2015534963.tif 000071
メタノール（３０mL）およびテトラヒドロフラン（２０mL）中の、５−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３，４−ジフルオロ−フェニル）−アミド（８６mg）および１０％パラジウム担持炭素の混合物を、水素雰囲気下、室温で２．５日撹拌した。混合物をろ過し、濃縮して、表題化合物を白色の固形物（８７mg、９５％）として得た。
MS ISN (m/e): 355.4 (100) [(M-H)-]
【０２４９】
実施例８７
５−（１−イソプロピル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アミド
【化５５】
2015534963.tif 000072
【０２５０】
ａ）トリフルオロ−メタンスルホン酸１−イソプロピル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イルエステル
ＴＨＦ（１５mL）中のＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（２．１mL）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、９．７mL）を、アルゴン雰囲気下、−７８℃で滴下により加えた。混合物を−７８℃で９０分間撹拌した。ＴＨＦ（１０mL）中の１−（１’−メチルエチル）−４−ピペリドン（２．０ｇ）の溶液を−７０℃で滴下により加え、２０分後、ＴＨＦ（１５mL）中のフェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（５．５ｇ）の溶液を同じ温度で滴下により加えた。混合物を放置して０℃まで温め、更に４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をジエチルエーテルに溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、水、およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を蒸発させて、表題化合物を橙色の液状物（３．８７ｇ、９８％）として得た。
MS ISP (m/e): 274.0 (100) [(M+H)+]
【０２５１】
ｂ）５−ブロモ−１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル
ＤＭＦ（１０mL）中の５−ブロモインドール−２−カルボン酸エチルエステル（５００  mg）の溶液に、炭酸カリウム（５２１mg）および４−メトキシベンジルブロミド（５６３mg）を室温で加えた。混合物を室温で１８時間撹拌し、５０℃まで加熱し、更に２０時間撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ塩酸水溶液、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を蒸発させた。残渣を、溶離液としてヘプタン／酢酸エチル（９５：５〜７０：３０）を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を白色の固形物（３９６mg、５５％）として得た。
MS ISP (m/e): 387 (100) [(M+H)+]
【０２５２】
ｃ）５−ブロモ−１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アミド
表題化合物を、実施例２０の工程ｅ）に記載されたのと同じ方法で、５−ブロモ−１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルおよび３，５−ジフルオロアニリンから、淡黄色の固形物（５８％）として調製した。
MS ISN (m/e): 471.4/469.4 (100) [(M-H)-]
【０２５３】
ｄ）１−（４−メトキシ−ベンジル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アミド
表題化合物を、実施例１７の工程ｂ）に記載されたのと同じ方法で、５−ブロモ−１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アミドから、淡黄色粘性の油状物（６９％）として調製した。
【０２５４】
ｅ）５−（１−イソプロピル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−１−（４−メトキシ−ベンジル）−１＃Ｈ！−インドール−２−カルボン酸（３，４−ジフルオロ−フェニル）−アミド
１−（４−メトキシ−ベンジル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アミド（２１０mg）およびトリフルオロ−メタンスルホン酸１−イソプロピル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イルエステル（２７７mg）をジオキサン（２．４mL）および１Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（０．９３mL）に溶解した。溶液中でアルゴンをバブリングさせ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２３．６mg）を加えた。混合物を９０℃まで５時間加熱した。反応物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を蒸発させた。残渣を、溶離液としてジクロロメタン／メタノール（１００：０〜９０：１０）を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を橙色粘性の油状物（２０９mg、４２％）として得た。
【０２５５】
ｆ）５−（１−イソプロピル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アミド
５−（１−イソプロピル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３，４−ジフルオロ−フェニル）−アミド（８０mg）、ＴＦＡ（３６５μL）およびアニソール（１６．９μL）の懸濁液を、６０℃で５時間撹拌し、週末にかけて室温で放置した。懸濁液を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性にした。有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を蒸発させた。残渣を、溶離液としてジクロロメタン／メタノール（１００：０〜９０：１０）を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色の固形物（９mg、１５％）として得た。
MS ISN (m/e): 394.4 (100) [(M-H)-]
【０２５６】
実施例８８
５−［１−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−エチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アミド
【化５６】
2015534963.tif 000073
【０２５７】
ａ）５−［１−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ビニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル
酢酸パラジウム（II）（１７mg）およびトリ−（ｏ−トリル）ホスフィン（６８mg）をＤＭＦ（１０mL）に溶解し、次いで５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（４００mg）、炭酸水素ナトリウム（５０１mg）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．０２mL）、および１−ビニル−２−ピロリドン（２０７mg）を加えた。反応物を１２５℃で１．５時間撹拌し、続いて酢酸エチルおよび水で抽出した。ヘプタン／酢酸エチル（１：１）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、反応物の少量の成分として表題化合物を、淡灰色の固形物（１６１mg、３６％）として得た。
MS ISP (m/e): 299.2 (100) [(M+H)+] 
【０２５８】
ｂ）５−［１−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−エチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル
５−［１−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ビニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルの、メタノール中、ＰｔＯ２および水素の存在下、室温で一夜の水素化。溶媒を蒸発させて、残渣を高真空下で乾燥させて、表題化合物を淡灰色粘性の油状物（７３％）として得た。
MS ISP (m/e): 301.3 (23) [(M+H)+]
【０２５９】
ｃ）５−［１−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−エチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アミド
表題化合物を、実施例２１の工程ｅ）に記載されたのと同じ方法で、ただし１１０℃で、５−［１−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−エチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルおよび３，５−ジフルオロアニリンから、ジエチルエーテル中での結晶化後に、淡灰色の固形物（２７％）として調製した。
MS ISP (m/e): 384.2 (100) [(M+H)+]
【０２６０】
実施例８９
５−［１−（２−オキソ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アミド
【化５７】
2015534963.tif 000074
【０２６１】
ａ）１−ビニル−ピペリジン−２−オン
デルタ−バレロラクタム（２ｇ）をブチルビニルエーテル（２６ml）に溶解した。ビス−トリフルオロアセト−（４，７−ジフェニル−１，１０−フェナントロリン）パラジウム（II）（０．１３４ｇ）を加え、混合物を７５℃で５時間撹拌し、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ（７：３）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーおよびペンタン中、−２０℃での１時間の結晶化、およびろ過の後に表題化合物を無色の固形物（０．６４５ｇ、２６％）として得た。 
【０２６２】
ｂ）５−［１−（２−オキソ−ピペリジン−１−イル）−ビニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル
表題化合物を、実施例８８の工程ａ）に記載されたのと同じ方法で、エチル−５−ブロモインドール−２−カルボキシラートおよび１−ビニル−ピペリジン−２−オンから、ヘプタン／酢酸エチル（７０：３０〜０：１００）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーおよびペンタン中での結晶化後に、反応の副生成物として黄色の固形物（３４％）として調製した。
【０２６３】
ｃ）５−［１−（２−オキソ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル
表題化合物を、実施例８８の工程ｂ）に記載されたのと同じ方法で、５−［１−（２−オキソ−ピペリジン−１−イル）−ビニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルから、黄色の固形物（９８％）として調製した。
MS ISP (m/e): 299.5 (100) [(M+H)+]
【０２６４】
ｄ）５−［１−（２−オキソ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アミド
表題化合物を、実施例２１の工程ｅ）に記載されたのと同じ方法で、ただし１１０℃で、５−［１−（２−オキソ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルおよび３，５−ジフルオロアニリンから、ヘプタン／酢酸エチル（７：３）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーおよびペンタン中での結晶化後に、灰白色の固形物（７１％）として調製した。
MS ISNP (m/e): 396.4 (100) [(M-H)-]
【０２６５】
実施例９０
５−（１−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アミド
【化５８】
2015534963.tif 000075
【０２６６】
ａ）５−（１−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル
ＴＨＦ（２mL）中の５−アセチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル  （２００mg、０．８６５mmol；ＣＡＳ：３１３８０−５６−０）、ピロリジン（７９μL、０．９５mmol）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２７５mg、１．３０mmol）、および酢酸（５０μL、０．８６mmol）の懸濁液を、室温で１８時間撹拌した。懸濁液を６０℃で３時間撹拌した。室温に冷却後、ピロリジン（１６０μL、１．９０mmol）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２７５mg、１．３０mmol）を加え、反応物を６０℃で１８時間撹拌した。硫酸マグネシウムの添加後、反応物を１５０℃で３０分間照射した。反応物を酢酸エチル（１５mL）で希釈し、１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１５mL）およびブライン（１５mL）で洗浄した。水層を酢酸エチル（１５mL）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣を、ヘプタン／酢酸エチル／（酢酸エチル中５％ＮＥｔ３）（５０：５０：０〜５０：０：５０）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色の油状物（１６３、６６％）として得た。
MS ISP (m/e): 287.1 (100) [(M+H)+]
【０２６７】
ｂ）５−（１−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
ＴＨＦ（４mL）中の５−（１−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（１６０mg、０．５５９mmol）の溶液に、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２．２mL、２．２mmol）を加えた。反応物を１００℃で１８時間撹拌した。室温に冷却後、反応物を、１Ｍ塩酸水溶液の添加により、ｐＨ５に調整した。反応物を真空中で濃縮した。ＴＨＦ（２０mL）の添加後、反応物を再度濃縮した。残渣をエタノール（１０mL）に懸濁し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、エタノールで良く洗浄して、表題化合物を白色の固形物（１５６mg、定量的）として得た。
MS ISP (m/e): 259.1 (100) [(M+H)+]
【０２６８】
ｃ）５−（１−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸  （３，５−ジフルオロ−フェニル）−アミド
ＮＭＰ（２mL）中の５−（１−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１５３mg、０．５９２mmol）の懸濁液に、３，５−ジフルオロアニリン（９２mg、０．７１１mmol）およびＮ−メチルモルホリン（１９５μL、１．７８mmol）を加えた。１５分間撹拌後、［２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート］（３３７mg、０．８８８mmol）を加え、反応物を室温で３日間撹拌した。溶液を酢酸エチル（１５mL）で希釈し、１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１５mL）、水（１５mL）で２回、ブライン（１５mL）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣を、ヘプタン／酢酸エチル／（酢酸エチル中５％ＮＥｔ３）（５０：５０：０〜１０：０：９０）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を灰白色の泡状物（３７mg、１７％）として得た。
MS ISP (m/e): 370.2 (100) [(M+H)+]
【０２６９】
実施例９１
５−（１−（１−ベンジルピロリジン−３−イル）ビニル）−Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【化５９】
2015534963.tif 000076
【０２７０】
ａ）５−（１−ベンジルピロリジン−３−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル
１，２−ジクロロエタン（２３mL）中の１−ベンジルピロリジン−３−カルボニルクロリド（３．６５ｇ、１６．３mmol）の溶液に、窒素雰囲気下、０℃で、塩化アルミニウム（３．２６ｇ、２４．５mmol）を加えた。０℃で３０分間撹拌後、１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル（３．０９ｇ、１６．３mmol）を加え、室温で１８時間撹拌した。塩化アルミニウム（３．２６ｇ、２４．５mmol）の添加後、反応物を７０℃で３時間撹拌した。０℃に冷却後、反応物を酢酸エチル（１００mL）で希釈し、１Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（２００mL）を滴下により加えて塩基性化した。３０分間撹拌後、懸濁液をハイフロでろ過し、酢酸エチルで良く洗浄した。水層を酢酸エチル（１５０mL）で抽出した。有機層を１Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１００mL）で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ヘプタン／（酢酸エチル：ＮＥｔ３  ９５：５）（５０：５０〜３０：７０）を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を淡褐色の泡状物（５．３８ｇ、８８％）として得た。
MS ISP (m/e): 377.4 (100) [(M+H)+]
【０２７１】
ｂ）５−（１−（１−ベンジルピロリジン−３−イル）ビニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル
ＴＨＦ（７０mL）中のカリウムtert−ブトキシド（３．２０ｇ、２８．５mmol）の溶液に、窒素雰囲気下、０℃で、メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（１１．２ｇ、３１．４mmol）を加えた。０℃で３０分間撹拌後、ＴＨＦ（１０mL）中の５−（１−ベンジルピロリジン−３−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル（５．３７ｇ、１４．３mmol）の溶液を５分間かけて加えた。反応物を解凍しつつある氷浴中で１８時間撹拌した。ＴＨＦ（７０ｍＬ）中のカリウムtert−ブトキシド（３．２０ｇ、２８．５mmol）の溶液に、窒素雰囲気下、０℃で、メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（１１．２ｇ、３１．４mmol）を加えた。３０分間撹拌後、黄色の懸濁液を、０℃で、反応物の上部に加え、０℃で２時間、そして室温で２時間撹拌した。０℃に冷却後、１Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１００mL）を慎重に加えた。反応物を酢酸エチル（５０mL）で希釈した。水層を酢酸エチル（５０mL）で抽出した。有機層を水（１００mL）およびブライン（５０mL）で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮し、ろ過した溶液を、ヘプタン／酢酸エチル／（酢酸エチル：ＮＥｔ３  ９５：５）（９０：１０：０〜０：５０：５０）を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を淡黄色の油状物（４．３１ｇ、８１％）として得た。
MS ISP (m/e): 375.3 (100) [(M+H)+]
【０２７２】
ｃ）５−（１−（１−ベンジルピロリジン−３−イル）ビニル）−Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
表題化合物を、実施例２０の工程ｅ）に記載されたのと同じ方法で、ただし１００℃で、５−（１−（１−ベンジルピロリジン−３−イル）ビニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルおよび３，５−ジフルオロアニリンから、灰白色の泡状物（５５％）として調製した。
MS ISP (m/e): 458.3 (100) [(M+H)+]
【０２７３】
実施例９２
Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−５−（１−（ピロリジン−３−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【化６０】
2015534963.tif 000077
メタノール（２１mL）およびＴＨＦ（４．２mL）中の５−（１−（１−ベンジルピロリジン−３−イル）ビニル）−Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（２．９０ｇ、６．３４mmol）の懸濁液に、アルゴン雰囲気下、パラジウム担持炭素（６７５mg、６．３４mmol）およびギ酸アンモニウム（４．００ｇ、６３．４mmol）を加えた。反応物を室温で４時間撹拌し、ハイフロでろ過し、メタノールで良く洗浄した。濃縮したろ液を、ヘプタン／酢酸エチル／ジクロロメタン／メタノール（２０：８０：０：０〜０：８５：１０：５）を用いるシリカゲル（塩基性）カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を白色の泡状物（１．８ｇ、７７％）として得た。
MS ISP (m/e): 370.2 (100) [(M+H)+]
【０２７４】
実施例９３
Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−５−（１−（１−イソプロピルピロリジン−３−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【化６１】
2015534963.tif 000078
表題化合物を、実施例７６に記載されたのと同じ方法で、Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−５−（１−（ピロリジン−３−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドおよび臭化イロプロピルから、溶媒としてＮＭＰを用いて、白色の固形物（８２％）として調製した。
MS ISP (m/e): 412.4 (100) [(M+H)+]
【０２７５】
実施例９４
５−（１−（１−（シアノメチル）ピロリジン−３−イル）エチル）−Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【化６２】
2015534963.tif 000079
表題化合物を、実施例７６に記載されたのと同じ方法で、Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−５−（１−（ピロリジン−３−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドおよびブロモアセトニトリルから、溶媒としてＮＭＰを用いて、白色の固形物（５０％）として調製した。
MS ISP (m/e): 409.2 (100) [(M+H)+]
【０２７６】
実施例９５
５−（１−（１−アセチルピロリジン−３−イル）エチル）−Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【化６３】
2015534963.tif 000080
表題化合物を、実施例１０に記載されたのと同じ方法で、Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−５−（１−（ピロリジン−３−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドおよび塩化アセチルから、白色の固形物（１５％）として調製した。
MS EI (m/e): 411.17 (100) [(M)+]
【０２７７】
実施例９６
Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−５−（１−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【化６４】
2015534963.tif 000081
表題化合物を、実施例６に記載されたのと同じ方法で、Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−５−（１−（ピロリジン−３−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドおよびトリフルオロメタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチルから、白色の固形物（６９％）として調製した。
MS ISP (m/e): 452.2 (100) [(M+H)+]
【０２７８】
実施例９７
Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−５−（４−（ピペリジン−１−イル）ブタ−１−エン−２−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【化６５】
2015534963.tif 000082
【０２７９】
ａ）５−（３−（ピペリジン−１−イル）プロパノイル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル
ジクロロメタン（２０mL）中の３−（ピペリジン−１−イル）プロパン酸（１．８６ｇ、１１．８mmol）の溶液に、０℃で５分間かけて、塩化チオニル（２．８１ｇ、１．７３mL、２３．６mmol）を滴下により加えた。反応物を室温で１８時間撹拌し、溶媒を除去した。粗酸塩化物を、次の工程で直接使用した。
表題化合物を、実施例９１の工程ａ）に記載されたのと同じ方法で、５−（３−（ピペリジン−１−イル）プロパノイル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルから、淡褐色の固形物（２９％）として調製した。
MS ISP (m/e): 329.4 (100) [(M+H)+]
【０２８０】
ｂ）５−（４−（ピペリジン−１−イル）ブタ−１−エン−２−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル
表題化合物を、実施例９１の工程ｂ）に記載されたのと同じ方法で、５−（３−（ピペリジン−１−イル）プロパノイル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルから、灰白色の固形物（４４％）として調製した。
MS ISP (m/e): 375.3 (100) [(M+H)+]
【０２８１】
ｃ）Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−５−（４−（ピペリジン−１−イル）ブタ−１−エン−２−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
表題化合物を、実施例２０の工程ｅ）に記載されたのと同じ方法で、ただし１００℃で、５−（４−（ピペリジン−１−イル）ブタ−１−エン−２−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルおよび３，５−ジフルオロアニリンから、淡黄色の泡状物（８４％）として調製した。
MS ISP (m/e): 410.3 (100) [(M+H)+]
【０２８２】
実施例９８
Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−５−（４−（ピペリジン−１−イル）ブタン−２−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【化６６】
2015534963.tif 000083
表題化合物を、実施例９２に記載されたのと同じ方法で、Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−５−（４−（ピペリジン−１−イル）ブタ−１−エン−２−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドから、白色の泡状物（３９％）として調製した。
MS ISP (m/e): 412.2 (100) [(M+H)+]
【０２８３】
実施例９９
Ｎ−（３−フルオロフェニル）−５−（１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【化６７】
2015534963.tif 000084
【０２８４】
ａ）５−（２−（ピロリジン−１−イル）アセチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル
ＴＨＦ（７mL）およびＮ−メチル−２−ピロリジノン（１mL）中の５−（２−クロロアセチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル（７００mg、２．６３mmol、ＣＡＳ：９０３９５−３５−０）の溶液に、窒素雰囲気下、炭酸カリウム（５４６mg、３．９５mmol）、そして２分間かけてピロリジン（３７５mg、４３６μL、５．２７mmol）を加えた。懸濁液を室温で数時間撹拌した。反応物を酢酸エチル（１５mL）で希釈し、１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１０mL）、水（１０mL）、およびブライン（１０mL）で洗浄した。水層を酢酸エチル（１５mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮した固形物を酢酸エチル（３mL）に懸濁し、ろ過し、酢酸エチル（３mL）で洗浄して、表題化合物を淡褐色の固形物（６２２mg、７９％）として得た。
MS ISN (m/e): 299.3 (100) [(M-H)-]
【０２８５】
ｂ）５−（３−（ピロリジン−１−イル）プロパ−１−エン−２−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル
表題化合物を、実施例９１の工程ｂ）に記載されたのと同じ方法で、５−（２−（ピロリジン−１−イル）アセチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルから、白色の固形物（９５％）として調製した。
MS ISP (m/e): 299.2 (100) [(M+H)+]
【０２８６】
ｃ）５−（１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル
表題化合物を、実施例９１の工程ｃ）に記載されたのと同じ方法で、５−（３−（ピロリジン−１−イル）プロパ−１−エン−２−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルから、白色の固形物（３１％）として調製した。
【０２８７】
ｄ）Ｎ−（３−フルオロフェニル）−５−（１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
表題化合物を、実施例２０の工程ｅ）に記載されたのと同じ方法で、ただし１１０℃で、５−（１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルおよび３−フルオロアニリンから、白色の固形物（３３％）として調製した。
MS ISN (m/e): 364.3 (100) [(M-H)-]
【０２８８】
実施例１００
５−（１−ヒドロキシ−２−ピペリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３，４−ジフルオロ−フェニル）−アミド
【化６８】
2015534963.tif 000085
【０２８９】
ａ）５−（２−ピペリジン−１−イル−アセチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル
表題化合物を、実施例９９の工程ａ）に記載されたのと同じ方法で、ピペリジンおよび５−（２−クロロアセチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルから、淡褐色の結晶固形物（８８％）として調製した。
【０２９０】
ｂ）５−（１−ヒドロキシ−２−ピペリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル
ホウ水素化ナトリウム（４８mg）を、メタノール（５mL）中の５−（２−ピペリジン−１−イル−アセチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（２００mg）の溶液に加えた。反応物を室温で９０分間撹拌し、濃縮した。残渣を酢酸エチルおよび水に分配した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣を、ジエチルエーテルから結晶化して、表題化合物を白色の結晶（１１０mg、５５％）として得た。
MS ISN (m/e): 315.2 (100) [(M-H)-]
【０２９１】
ｃ）５−（１−ヒドロキシ−２−ピペリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３，４−ジフルオロ−フェニル）−アミド
表題化合物を、実施例４７の工程ｃ）に記載されたのと同じ方法で、５−（１−ヒドロキシ−２−ピペリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルおよび３，４−ジフルオロアニリンから、白色の固形物（３３％）として調製した。
MS ISN (m/e): 398.4 (100) [(M-H)-]
【０２９２】
実施例１０１
５−［（Ｅ）−２−（（１Ｓ，４Ｒ）−３−オキソ−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）−ビニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アミド
【化６９】
2015534963.tif 000086
【０２９３】
ａ）（１Ｓ，４Ｒ）−２−ビニル−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−オン
（１Ｓ，４Ｒ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−オン（１．４２５ｇ）およびブチルビニルエーテル（１２．８ｇ）を、アルゴン下、ビス−トリフルオロアセト−（４，７−ジフェニル−１，１０−フェナントロリン）パラジウム（II）（３００  mg）の存在下、７５℃まで５時間加熱した（Org. Lett., Vol 6, No. 11, 2004と同様にして）。濃縮した反応物を、ヘプタン／酢酸エチル（７０：３０）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を黄色の油状物（７６１mg、４３％）として得た。
【０２９４】
ｂ）５−［（Ｅ）−２−（（１Ｓ，４Ｒ）−３−オキソ−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）−ビニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アミド
ＤＭＦ（１０mL）中の酢酸パラジウム（１６mg）、トリ−（ｏ−トリル）ホスフィン（７２mg）の溶液に、アルゴン下、５−ブロモインドール−２−カルボン酸エチル（３９１mg）、重炭酸ナトリウム（４９０mg）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７５４mg）および（１Ｓ，４Ｒ）−２−ビニル−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−オン（２５０mg）を加えた。反応物を、１２０℃まで２時間加熱した。水を加え、反応物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣を、ヘプタン／酢酸エチル（７０：３０〜０：１００）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を灰白色の固形物（５９mg、１０％）として得た。
【０２９５】
ｃ）５−［（Ｅ）−２−（（１Ｓ，４Ｒ）−３−オキソ−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）−ビニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アミド
表題化合物を、実施例２０の工程ｅ）に記載されたのと同じ方法で、５−［（Ｅ）−２−（（１Ｓ，４Ｒ）−３−オキソ−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）−ビニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルおよび３，５−ジフルオロアニリンから、黄色の固形物（２８％）として調製した。
MS ISN (m/e): 406.5 (100) [(M-H)-]
【０２９６】
実施例１０２および１０３
５−（（Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アミドおよび５−（（Ｒ）−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アミド
【化７０】
2015534963.tif 000087
５−（１−メチル−ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アミド（４５ｍｇ）を、溶離液としてヘプタン中２５％エタノールを用いるキラルＨＰＬＣ（Chiralpak AD）によりそのエナンチオマーへ分割して、表題化合物を淡褐色の固形物として、（＋）−エナンチオマー（５９分；１２．８  mg、２９％）および（−）−エナンチオマー（８２分；１４．７mg、３３％）として得た。
MS ISP (m/e): 356.1 (100) [(M+H)+]
【０２９７】
以下の実施例（表８）は、実施例１００および１０１と同様にして、キラルＨＰＬＣによる分割により調製した。 
【０２９８】
【表８】
2015534963.tif 000088
2015534963.tif 000089
2015534963.tif 000090
2015534963.tif 000091
2015534963.tif 000092
2015534963.tif 000093
【０２９９】
細胞γ−セクレターゼアッセイ
以降に記載する試験により化合物を検討した。
ヒトＡＰＰを過剰に発現するヒト神経膠腫Ｈ４細胞を、１０％ ＦＣＳ、０．２mg/LハイグロマイシンＢを含有するＩＭＤＭ培地中、９６ウエルプレートにおいて30,000細胞／ウエル／２００μLでプレートし、試験化合物を添加する前に３７℃、５％ ＣＯ２で２時間インキュベートした。
【０３００】
試験用化合物を１００％ Ｍｅ２ＳＯに溶解して、１０mM保存溶液を調製した。典型的には、これらの溶液１２μLをＩＭＤＭ培地１０００μLに更に希釈した（w/o ＦＣＳ）。続いて１：１の希釈により１０ポイントの用量応答曲線を得た。各希釈液１００μLを９６ウエルプレートの細胞に加えた。担体のみを用いた適当な対照、および参考化合物をこのアッセイに適用した。Ｍｅ２ＳＯの最終濃度は、０．４％であった。
【０３０１】
３７℃、５％ ＣＯ２での２２時間のインキュベーション後、Ａβ４２の検出のために丸底９６ウエルポリプロピレンプレートに上清５０μLを移した。アッセイ用緩衝液（５０mM Ｔｒｉｓ／Ｃｌ、ｐＨ７．４、６０mM ＮａＣｌ、０．５％ ＢＳＡ、１％ ＴＷＥＥＮ ２０）５０μLをウエルに加え、続いて検出抗体（ルテニル化ＢＡＰ１５、アッセイ緩衝液中０．０６２５μg/mL）１００μLを加えた。捕捉抗体（ビオチニル化６Ｅ１０抗体、１μg/mL）およびストレプトアビジン被覆磁気ビーズ（Dynal M-280、０．１２５mg/mL）のプレミックス５０μLを、室温で１時間プレインキュベートしてから、アッセイプレートを加えた。アッセイプレートは、室温で３時間、振とう器でインキュベートし、最終的に製造業者（Bioveris）の指示にしたがって、Bioveris M8 Analyser で測定した。
化合物の毒性は、製造業者の指示にしたがって、比色分析法（CellTiter 96TM AQ アッセイ、Promega）を用いて、化合物処理細胞の細胞生存試験により観察した。簡単に述べると、Ａβ４２の検出用の細胞培養物上清５０μLの除去後、１×ＭＴＳ／ＰＥＳ溶液２０μLを細胞に加え、３７℃、５％ ＣＯ２で３０分間インキュベートした。次いで、光学濃度を４９０nmで測定した。
【０３０２】
Ａβ４２分泌阻害のＩＣ５０値は、XLfit 4.0 ソフトウェア（ＩＤＢＳ）を用いて、非直線回帰フィットアナリシス（nonlinear regression fit analysis）により算出した。
【０３０３】
本発明の特定の化合物は、Ａβ４２に対して＜１０００nMのＥＣ５０を示した。本発明の特定の化合物のほとんどは、Ａβ４２に対して＜２００nMのＥＣ５０を示した。下記の表（表９）には、Ａβ４２分泌阻害についての全ての化合物のデータを記載した。
【表９】
2015534963.tif 000094
2015534963.tif 000095
【国際調査報告】
2015534963.tif 000100
2015534963.tif 000101
2015534963.tif 000102