(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の金属アミド、その製造のための方法、ならびに、芳香族化合物、ヘテロ芳香族化合物、アルケン、アルキンおよびその他の活性化Ｃ−Ｈ結合を有する有機化合物の塩基としてのその使用に関する。    【化１】2015506998.tif 000017
2015506998.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）のＡＥ複合金属アミド
【化１】
2015506998.tif 000012
〔式中、
ＡＥは、カルシウムおよびマグネシウムから選択されるアルカリ土類金属であり；
Ｍは、元素周期律表の第３族、第４族、第７族、第８族、第９族、第１０族、第１１族、第１２族、第１３族およびランタノイド族の金属から選択される金属であり；
Ｘは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素からなる群から選択されるハロゲン原子であり；
Ｒ１およびＲ２は、各々独立に、１〜２個のＲ３ラジカルにより置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ８）アルキルからなる群から選択され；
あるいは
Ｒ１およびＲ２は、一緒に、−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）５−または−（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２−基を形成し、ここで、これらの基の各々は、１〜４個のＲ４ラジカルにより置換されていてもよく；
Ｒ３は、独立に、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルコキシおよび（Ｃ２−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択され；
Ｒ４は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルコキシおよび（Ｃ２−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される〕を、
式（ＩＩ）のクロロアミン
【化２】
2015506998.tif 000013
と、元素の形態の１以上のアルカリ土類金属（ＡＥ）および／または元素の形態の１以上の金属（Ｍ）とを反応させることによって製造する方法（ここで、Ｒ１、Ｒ２、ＡＥおよびＭは、各々上記定義の通りである）。
【請求項２】
ＡＥが、カルシウムおよびマグネシウムから選択されるアルカリ土類金属であり；
Ｍが、Ｓｃ、Ｔｉ、Ｍｎ、Ｆｅ、Ｃｏ、Ｎｉ、Ｃｕ、ＺｎおよびＡｌから選択される金属であり；
Ｘが、塩素および臭素から選択されるハロゲン原子であり；
Ｒ１およびＲ２が、一緒に、−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）５−または−（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２−基を形成し、ここで、これらの基の各々は、１〜４個のＲ５ラジカルにより置換されていてもよく；
Ｒ５が、メチル、エチル、ｎ−プロピルおよびｉ−プロピルから選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ＡＥが、カルシウムおよびマグネシウムから選択されるアルカリ土類金属であり；
Ｍが、Ｔｉ、Ｍｎ、Ｆｅ、ＺｎおよびＡｌから選択される金属であり；
Ｘが、塩素であり；
Ｒ１およびＲ２が、一緒に、４個のメチル基で置換されている−（ＣＨ２）５−基を形成している、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
ＡＥが、ＣａまたはＭｇであり；
Ｍが、ＺｎまたはＭｎであり；
Ｘが、塩素であり；かつ
Ｒ１およびＲ２が、一緒に、−Ｃ（ＣＨ３）２（ＣＨ２）３−Ｃ（ＣＨ３）２−基を形成している、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
ＡＥが、ＣａまたはＭｇであり；
Ｍが、Ｚｎであり；
Ｘが、塩素であり；かつ
Ｒ１およびＲ２が、一緒に、−Ｃ（ＣＨ３）２（ＣＨ２）３−Ｃ（ＣＨ３）２−基を形成している、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
＋２０〜−２０℃の温度範囲内で実行されることを特徴とする、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記反応が、ＴＨＦ、２−メチルテトラヒドロフラン、ｔ−ブチルメチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、ジ−ｎ−ブチルエーテルおよびメチルシクロペンチルエーテル、またはその混合物から選択される配位性溶媒中で実施されることを特徴とする、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記反応が、ＴＨＦ、２−メチルテトラヒドロフラン、ｔ−ブチルメチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ジ−ｎ−ブチルエーテル、メチルシクロペンチルエーテルおよびジエチルエーテルから選択される配位性溶媒と、芳香族化合物、アルキル置換芳香族化合物、アルカン、シクロアルカンおよび／またはアルキル置換シクロアルカン、好ましくはベンゼン、トルエン、キシレン、エチルベンゼン、シクロヘキサン、ｎ−ヘプタン、イソオクタンおよび／またはメチルシクロヘキサンから選択される非配位性溶媒との混合物中で実施されることを特徴とする、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記方法がリチウム塩の存在下で実施されることを特徴とする、前記式（Ｉ）のＡＥ複合金属アミドの製造のための請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記式（Ｉ）のＡＥ複合金属アミドおよびその互変異性体、オリゴマーおよびポリマー
【化３】
2015506998.tif 000014
〔式中、前記Ｒ１、Ｒ２、Ｍ、ＡＥおよびＸラジカルは、各々上に定義される通りであり、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法により得ることができる〕。
【請求項１１】
式（Ｉ−ｉ）のＡＥ複合金属アミド
【化４】
2015506998.tif 000015
〔式中、
ＡＥは、ＣａおよびＭｇから選択され；
Ｍは、Ｓｃ、Ｔｉ、Ｍｎ、Ｆｅ、Ｃｏ、Ｎｉ、Ｃｕ、ＺｎおよびＡｌから選択される金属であり；
Ｘは、塩素および臭素から選択されるハロゲン原子である〕。
【請求項１２】
式（Ｉ−ｉｉ）のＡＥ複合亜鉛アミドおよびその互変異性体、オリゴマーおよびポリマー
【化５】
2015506998.tif 000016
〔式中、
ＡＥは、上に定義される通りである〕。
【請求項１３】
請求項１０〜１２のいずれか一項に記載の前記式（Ｉ）（Ｉ−ｉ）または（Ｉ−ｉｉ）のＡＥ複合金属アミドの、芳香族化合物、ヘテロ芳香族化合物、アルケン、アルキンおよびその他の活性化Ｃ−Ｈ結合を有する有機化合物の金属化のための塩基としての使用。
【請求項１４】
リチウム塩の存在下での、請求項１３に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）の金属アミド、その製造のための方法、ならびに、芳香族化合物、ヘテロ芳香族化合物、アルケン、アルキンおよびその他の活性化Ｃ−Ｈ結合を有する有機化合物の金属化のための塩基としてのその使用に関する。
【化１】
2015506998.tif 000003
【背景技術】
【０００２】
芳香族および複素芳香族分子の製造は、その高い生物学的効力のために非常に重要である。結果的に、これらの構成要素は、多くの医薬および農薬活性材料の構成成分である。芳香族化合物、さらにまた活性化Ｃ−Ｈ結合の直接金属化は、芳香族化合物、ヘテロ芳香族化合物およびその他の有機化合物の官能基化のための優れたツールとして確立されてきた。
【０００３】
この目的のため、主にリチウムアルキルまたはリチウムアミドがこれまで塩基として使用されてきた。
【０００４】
代替形態として、芳香族化合物およびヘテロ芳香族化合物のマグネシウム化および亜鉛化のための効率的な塩基が開発されている。亜鉛アミドまたはマグネシウムアミド塩基、例えば、Ｍｇ−ＴＭＰおよびＺｎ−ＴＭＰ（ＴＭＰ＝２，２，６，６−テトラメチルピペリジル）の、塩化リチウムと複合体を形成したもの、例えば、ＴＭＰＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ、ＴＭＰＺｎＣｌ・ＬｉＣｌ、ＴＭＰ２Ｚｎ・２ＭｇＣｌ２・２ＬｉＣｌは、国際公開第２０１０／０９２０９６号または同第２００８／１３８９４６号に記載されるように、汎用の金属化試薬である。それらは、非常に優れた化学選択性および位置選択性と相まって、非常に高い動力学的塩基性を有する。その上、亜鉛アミド塩基は、その活性を失うことなく、保護ガス下でＴＨＦ中の溶液として数週間貯蔵することができる。
【０００５】
これらの塩基の合成には、一般にアミン、例えばＴＭＰが等モル量のブチルリチウムでリチウム化される。ブチルリチウムは高コストであるために、亜鉛アミド塩基は、多くの工業的合成には高価すぎる。そのため、特に、高価なブチルリチウムを使用せずに済む、金属アミド塩基へのより好ましい経路に対する切迫した必要性がある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】国際公開第２０１０／０９２０９６号公報
【特許文献２】国際公開第２００８／１３８９４６号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
そのため、本発明が対処する問題は、上記の欠点を克服することである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
この目的は、本発明に従って、式（Ｉ）の金属アミドを
【化２】
2015506998.tif 000004
【０００９】
〔式中、
ＡＥは、カルシウムおよびマグネシウムから選択されるアルカリ土類金属であり；
Ｍは、元素周期律表の第３族、第４族、第７族、第８族、第９族、第１０族、第１１族、第１２族、第１３族およびランタノイド族の金属から選択される金属であり；
Ｘは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素からなる群から選択されるハロゲン原子であり；
Ｒ１およびＲ２は、各々独立に、１〜２個のＲ３ラジカルにより置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ８）アルキルからなる群から選択され；
あるいは
Ｒ１およびＲ２は、一緒に、−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）５−または−（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２−基を形成し、ここで、これらの基の各々は、１〜４個のＲ４ラジカルにより置換されていてもよく；
Ｒ３は、独立に、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルコキシおよび（Ｃ２−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択され；
Ｒ４は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルコキシおよび（Ｃ２−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される〕を、
式（ＩＩ）のクロロアミン
【化３】
2015506998.tif 000005
【００１０】
〔式中、Ｒ１およびＲ２ラジカルは、各々上記定義の通りである〕と、１以上の金属性（すなわち、元素の形態で存在する）アルカリ土類金属（ＡＥ）および／または１以上の金属（Ｍ）（すなわち、元素の形態）とを反応させることによって製造する方法により達成された（ここで、ＡＥおよびＭは、各々上記定義の通りである）。
【００１１】
金属（Ｍ）および／またはアルカリ土類金属（ＡＥ）が酸化挿入される結果、本発明による方法は、ブチルリチウムを必要としない。
【００１２】
上に定義される式（Ｉ）のＡＥ複合金属アミドの製造のための本発明による好ましい方法では、上に定義される式（ＩＩ）のクロロアミンを、金属（Ｍ）（元素形態）および／または対応する金属ハロゲン化物（Ｍｎ＋Ｘ−ｎ）の存在下で、金属性アルカリ土類金属（ＡＥ）および所望によりそのハロゲン化物と反応させる。
【００１３】
ここで、指数ｎは、本発明による方法で使用されるいずれの金属ハロゲン化物（Ｍｎ＋Ｘ−ｎ）においても、金属（Ｍ）の金属イオンの原子価に対応する整数であることが理解される。好ましくは、ｎ＝２、３または４、特にｎ＝２である。
【００１４】
本発明による方法は、各等量（ｅｑ．）の式（ＩＩ）のクロロアミンに対して、合計１当量以上の金属性アルカリ土類金属（ＡＥ）および金属（Ｍ）を元素の形態で使用するように実施することが好ましい。好ましくは、合計１当量以上の金属性アルカリ土類金属（ＡＥ）および金属（Ｍ）を元素の形態で使用する、すなわち、この点に関して過剰に作用させる。さらに好ましくは、各等量の式（ＩＩ）のクロロアミンに対して、合計１．５当量以上、特に２当量以上の金属性アルカリ土類金属（ＡＥ）および金属（Ｍ）を元素の形態で使用する。
【００１５】
上に定義される式（Ｉ）のＡＥ複合金属アミドの製造のための本発明による方法の別の構成では、上に定義される式（ＩＩ）のクロロアミンを、元素の形態の金属（Ｍ）および所望により対応する金属ハロゲン化物（Ｍｎ＋Ｘ−ｎ）と、金属性マグネシウム、金属性カルシウム、ハロゲン化マグネシウムおよび／またはハロゲン化カルシウムの存在下で、好ましくは、各等量の式（ＩＩ）のクロロアミンに対して、合計１当量以上の元素の形態の金属（Ｍ）を用いて、さらに好ましくは１．５当量以上、特に好ましくは２当量以上を用いて反応させる。
【００１６】
上に定義される式（Ｉ）のＡＥ複合金属アミドの製造のための本発明による方法の好ましい構成では、上に定義される式（ＩＩ）のクロロアミンを、金属性アルカリ土類金属（ＡＥ）（すなわち、金属性マグネシウムおよび／または金属性カルシウム）と、Ｍが上に定義される通りである元素の形態の金属（Ｍ）の存在下で、所望によりハロゲン化マグネシウムおよび／またはハロゲン化カルシウムの存在下で、所望により金属ハロゲン化物（Ｍｎ＋Ｘ−ｎ）の存在下で、好ましくは、各等量の式（ＩＩ）のクロロアミンに対して、合計０．８当量以上の金属性アルカリ土類金属（ＡＥ）を用いて、さらに好ましくは１．０当量以上を用いて反応させる。
【００１７】
上に定義される式（Ｉ）のＡＥ複合金属アミドの製造のための本発明による方法の好ましい構成では、上に定義される式（ＩＩ）のクロロアミンを、金属性マグネシウムおよび／または金属性カルシウムと、ＭおよびＸが上に定義される通りである、過剰な金属ハロゲン化物（Ｍｎ＋Ｘ−ｎ）の存在下で、所望によりハロゲン化マグネシウムおよび／またはハロゲン化カルシウムの存在下で、所望により金属（Ｍ）の存在下で反応させる。
【００１８】
本発明は、本発明による方法によって得ることのできる式（Ｉ）の金属アミドをさらに提供する
【化４】
2015506998.tif 000006
【００１９】
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、ならびにＭ、ＡＥおよびＸラジカルは、各々上に定義される通りである〕。
【００２０】
用語「ハロゲン」または「ハロゲン原子」は、例えば、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。この用語がラジカルに使用される場合、「ハロゲン」または「ハロゲン原子」は、例えば、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を意味する。
【００２１】
アルキルは、直鎖、分枝状または環状のヒドロカルビルラジカルを意味する。「（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル」という表現は、例えば、炭素原子について述べられた範囲に従う、１〜４個の炭素原子を有するアルキルの簡潔な表記であり、例えば、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２−メチルプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピルおよびシクロブチルラジカルを包含する。
【００２２】
指定された炭素原子の範囲がより大きい一般的なアルキルラジカル、例えば、「（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル」は、相応してより多くの数の炭素原子をもつ直鎖、分枝状または環状のアルキルラジカルも包含する、すなわち、前記例によれば、５および６個の炭素原子を有するアルキルラジカルも包含する。
【００２３】
具体的に述べられていない限り、複合ラジカル中を含む、アルキルラジカルなどの炭化水素ラジカルに関して、低級炭素骨格、例えば１〜６個の炭素原子を有する、または不飽和基の場合には２〜６個の炭素原子を有するものが好ましい。アルコキシ、ハロアルキルなどの複合ラジカル中を含むアルキルラジカルとは、例えば、メチル、エチル、シクロ−、ｎ−もしくはｉ−プロピル、シクロ−、ｎ−、ｉ−、ｔ−もしくは２−ブチル、ペンチル、ヘキシル、例えばシクロヘキシル、ｎ−ヘキシル、ｉ−ヘキシル、および１，３−ジメチルブチルなど、ヘプチル、例えばシクロヘプチル、ｎ−ヘプチル、１−メチルヘキシルおよび１，４−ジメチルペンチルなどを意味する。
【００２４】
好ましい環状アルキルラジカルは、好ましくは３〜８個の環炭素原子を有する、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。置換されていてもよい環状アルキルラジカルの場合、置換基をもつ環系が含まれ、同様に、環状アルキルラジカルに二重結合を有する置換基、例えばメチリデンなどのアルキリデン基も含まれる。
【００２５】
置換されていてもよい環状アルキルラジカルの場合、多環式脂肪族系、例えば、ビシクロ［１．１．０］ブタン−１−イル、ビシクロ［１．１．０］ブタン−２−イル、ビシクロ［２．１．０］ペンタン−１−イル、ビシクロ［２．１．０］ペンタン−２−イル、ビシクロ［２．１．０］ペンタン−５−イル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル（ノルボルニル）、アダマンタン−１−イルおよびアダマンタン−２−イルなども含まれる。
【００２６】
置換されていてもよい環状アルキルラジカルの場合、スピロ環式脂肪族系、例えば、スピロ［２．２］ペンタ−１−イル、スピロ［２．３］ヘキス−１−イル、スピロ［２．３］ヘキス−４−イル、３−スピロ［２．３］ヘキス−５−イルも含まれる。
【００２７】
アリールは、好ましくは６〜１４個、特に６〜１０個の環炭素原子を有する、単環式、二環式もしくは多環式芳香族系、例えば、フェニル、インダニル、ナフチル、アントリル、フェナントレニルおよび同類のものであり、好ましくはフェニルである。
【００２８】
２以上のラジカルが１以上の環を形成する場合、これらは、炭素環式、複素環式、飽和、部分飽和、不飽和の、例えばまた芳香族化合物であってもよく、所望によりさらに置換されていてもよい。縮合環は、好ましくは５員もしくは６員環であり、特に好ましいのは、ベンゾ縮合環である。
【００２９】
例として述べた置換基（「第１置換基レベル」）は、それらが炭化水素系部分を含有する場合、所望によりその中で、例えば第１置換基レベルについて定義されるような置換基の１つによってさらに置換されていてもよい（「第２置換基レベル」）。対応するさらなる置換基レベルが可能である。用語「置換ラジカル」は、１つだけ、または２つの置換基レベルを包含することが好ましい。
【００３０】
置換基レベルに好ましい置換基は、例えば、ハロゲン、ニトロ、シアノアルキル、ジアルキルアミノ、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、ヘテロシクリルおよびトリアルキルシリルである。
【００３１】
２以上の置換基レベルからなる置換基は、好ましくは、例えば、モノアルコキシアルキルまたはジアルコキシアルキルなどのアルコキシアルキル、モノアルコキシアルコキシまたはジアルコキシアルコキシなどのアルコキシアルコキシ、ベンジル、フェネチル、ベンジルオキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルコキシ、ハロアルコキシアルキルである。
【００３２】
炭素原子を有するラジカルの場合、１〜６個の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭素原子、特に１または２個の炭素原子を有するものが好ましい。一般に、ハロゲン、例えばフッ素および塩素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、好ましくはメチルもしくはエチル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、好ましくはトリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、好ましくはメトキシもしくはエトキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシ、ニトロおよびシアノからなる群からの置換基が好ましい。特に、ここでは置換基メチル、メトキシ、フッ素および塩素が好ましい。
【００３３】
一置換もしくは二置換アミノなどの置換アミノは、例えば、アルキル、アルコキシおよびアリールの群からの１個または２個の同一または異なるラジカルによってＮ−置換されている置換アミノラジカルの群からのラジカルであり；好ましくはジアルキルアミノおよびジアリールアミノ、例えば置換されていてもよいＮ−アルキル−Ｎ−アリールアミノ、および飽和Ｎ−複素環であり；１〜４個の炭素原子を有するアルキルラジカルが好ましい；アリールは、好ましくはフェニルまたは置換フェニルである。
【００３４】
置換されていてもよいフェニルは、好ましくは、非置換であるか、あるいは、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシ、シアノおよびニトロ、例えば、ｏ−、ｍ−およびｐ−トリル、ジメチルフェニル、２−、３−および４−クロロフェニル、２−、３−および４−フルオロフェニル、２−、３−および４−トリフルオロメチル−ならびに−トリクロロメチルフェニル、２，４−、３，５−、２，５−および２，３−ジクロロフェニル、ｏ−、ｍ−およびｐ−メトキシフェニルの群からの同一または異なるラジカルによって一置換もしくは多置換されている、好ましくは三置換までのフェニルである。
【００３５】
置換されていてもよいヘテロシクリルは、好ましくは、非置換であるか、あるいは、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシ、ニトロおよびオキソの群からの同一または異なるラジカルによって一置換もしくは多置換されている、好ましくは三置換までのヘテロシクリルであり、特に、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルおよびオキソの群からのラジカルによって、非常に特に、１または２個の（Ｃ１−Ｃ４）アルキルラジカルによって、一置換もしくは多置換されている。
【００３６】
ハロアルキルは、同一または異なるハロゲン原子、例えばモノハロアルキル、例えばＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨＣｌＣＨ３、ＣＨＦＣＨ３、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２Ｆなど；ペルハロアルキル、例えばＣＣｌ３またはＣＦ３またはＣＦ２ＣＦ３など；ポリハロアルキル、例えばＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＨＦＣｌ、ＣＨＣｌ２、ＣＦ２ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２ＣＦ３などによって部分的にまたは完全に置換されたアルキルである；ハロアルコキシは、例えば、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ２ＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＦ３およびＯＣＨ２ＣＨ２Ｃｌである。
【００３７】
活性化Ｃ−Ｈ結合を有する有機化合物は、炭素原子に結合した水素原子をプロトンとして放出する傾向が強く、そのため、形式的な意味で、酸として機能する。これは、例えば、炭素原子が、電子吸引性の高い基、例えばカルボニル（エステル、ケトンまたはアルデヒド中）、スルホン、ニトリル、トリフルオロメチル基またはニトロ基などに結合している場合に当てはまる。例えば、マロン酸（ｐＫａ＝約１３）またはアセチルアセトン（ｐＫａ＝約９）の誘導体は、活性化Ｃ−Ｈ結合を有する。Ｃ−Ｃ多重結合は、炭素原子が近接する結果として、同様により強い分極化を確実にし、そのためα−アルケニルおよび−アルキニル基は、例えば、ビニルおよびプロパルギル基中で、ＣＨ活性化を導く。その上、芳香族系の形成もＣＨの酸度を増強することができる。
【００３８】
本発明によれば、式（Ｉ）はまた、形成される構造に配位性溶媒が含まれていてもよい、平衡状態に存在するすべての互変異性体および／またはオリゴマー複合体もしくはポリマー複合体を包含する。結合は、ハロゲン化物Ｘを介するか、または、窒素原子を介して形成されてよい。
【００３９】
本発明による方法によって得られる式（Ｉ）のＡＥ複合金属アミドは、穏和条件下での金属化に特に適している。したがって、それらは感受性のある（ヘテロ）芳香族化合物の変換に特に適し、感受性のある官能基、例えばニトロ、アルデヒドまたはＦによって許容される（これは、対応するリチウム塩基またはマグネシウム塩基にはそうでないことが多い）。
【００４０】
ＴＭＰＺｎＣｌ・ＬｉＣｌは、２０℃前後の温度での感受性のある（ヘテロ）芳香族化合物の金属化のための穏和な塩基として文献に記載されている（Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００９，１１（８），１８３７−１８４０参照）。しかし、社内研究では、例えば、感受性のある複素芳香族４，６−ジクロロ−５−ニトロピリミジンの２０℃でのＴＭＰＺｎＣｌ・ＬｉＣｌによる金属化、および、これに続く、ヨウ素などの求電子物質との反応は、４，６−ジクロロ−５−ニトロピリミジンの破壊につながることが見出された。
【００４１】
対照的に、４，６−ジクロロ−５−ニトロピリミジンのこの反応が、同じ条件下で式（Ｉ）の本発明の金属アミドによって実施される場合、所望の変換が可能であり、本発明のＴＭＰＺｎＣｌ・ＭｇＣｌ２および求電子物質としてヨウ素を用いた以下の例として示されるように、求電子物質（「Ｅ」）として、例えば、ヨウ素またはその他の求電子物質を使用することが可能である。
【化５】
2015506998.tif 000007
【発明を実施するための形態】
【００４２】
本発明による方法は、下のスキーム１Ａおよび１Ｂに示される、ＴＭＰＺｎＣｌ・ＭｇＣｌ２およびＴＭＰＺｎＣｌ・ＣａＣｌ２の製造の例によって詳細に説明される。各例で使用される金属性アルカリ土類金属（ＡＥ）は、Ｍｇ（０）またはＣａ（０）である。
【００４３】
スキーム１Ａ：
【化６】
2015506998.tif 000008
【００４４】
スキーム１Ｂ：
【化７】
2015506998.tif 000009
【００４５】
式（ＩＩ）のクロロアミンは、先行技術、例えばＢｏｄｏｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｊｏｕｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９７４，６３，１３８７；Ｋｏｖａｃｉｃ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  １９７０，７０，６，６３９；Ｚａｋｒｚｅｗｓｋｉ  ｅｔ  ａｌ，Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ  １９８８，１８（１６＆１７），２１３５；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９７，６２，１６，５６３１に記載される方法により得ることができる。ＪＡＣＳ，１９７３，６４００またはＴｏｓｈｉｍａｓａ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊａｐ．，１９７２，４５，１８０２およびＤｅｎｏ  ｅｔ  ａｌ．ＪＡＣＳ  １９７１，９３，２０６５に記載されるように、対応する第二級アミンと次亜塩素酸塩を反応させることにより合成をもたらすことが好ましい。
【００４６】
本発明の好ましい実施形態は、カルシウムまたはマグネシウムと複合体化した式（Ｉ）の金属アミド、およびその製造のための方法に関し、ここで、
ＡＥは、カルシウムまたはマグネシウムであり、
Ｍは、Ｓｃ、Ｔｉ、Ｍｎ、Ｆｅ、Ｃｏ、Ｎｉ、Ｃｕ、ＺｎおよびＡｌから選択される金属であり；
Ｘは、塩素および臭素から選択されるハロゲン原子であり；
Ｒ１およびＲ２は、一緒に、これらの基の各々が１、２、３または４個のＲ５ラジカルにより置換されていてもよい、−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）５−または−（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２−基を形成し；その中で、
Ｒ５は、メチル、エチル、ｎ−プロピルおよびｉ−プロピルから選択される。
【００４７】
本発明の特に好ましい実施形態は、カルシウムまたはマグネシウムと複合体化した式（Ｉ）の金属アミド、およびその製造のための方法に関し、ここで、
ＡＥは、カルシウムまたはマグネシウムであり、
Ｍは、Ｔｉ、Ｍｎ、Ｆｅ、ＺｎおよびＡｌから選択される金属であり；
Ｘは、塩素および臭素から選択されるハロゲン原子であり；
Ｒ１およびＲ２は、一緒に、４個のメチル基によって置換されている−（ＣＨ２）５−基を形成する。
【００４８】
非常に特に好ましいのは、本発明による方法において式（ＩＩ）のクロロアミンとして１−クロロ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジンを使用することである。
【００４９】
よって、本発明は、式（Ｉ−ｉ）のＡＥ複合金属アミドにも関する。
【化８】
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【００５０】
〔式中、
ＡＥは、ＣａおよびＭｇから選択され；
Ｍは、Ｓｃ、Ｔｉ、Ｍｎ、Ｆｅ、Ｃｏ、Ｎｉ、Ｃｕ、ＺｎおよびＡｌから選択される金属であり；かつ
Ｘは、塩素および臭素から選択されるハロゲン原子、好ましくは塩素である〕。
【００５１】
本発明の文脈において特に好ましいのは、式（Ｉ−ｉｉ）のＡＥ複合亜鉛アミドおよびその互変異性体、オリゴマーおよびポリマーである
【化９】
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【００５２】
〔式中、ＡＥは、ＣａまたはＭｇである〕。
【００５３】
本発明による方法は、好ましくは＋２０〜−２０℃、好ましくは＋１０〜−１０℃、より好ましくは＋５〜−５℃の温度範囲内で実行される。
【００５４】
反応は、好ましくは保護ガス雰囲気下、エーテルおよび芳香族化合物、またはその混合物からなる群から選択される非プロトン性無水溶媒中で実施される。特に好ましいのは、配位性溶媒、例えば、ＴＨＦ、２−メチルテトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、１，２−ジメトキシエタンまたはジエチルエーテル、あるいは、そうでなければ、芳香族化合物、例えば、ベンゼン、トルエン、エチルベンゼンまたはキシレンとのその混合物、および／あるいは、そうでなければ、アルカンまたはシクロアルカンまたはアルキル−置換シクロアルカン、例えば、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、シクロヘキサン、イソオクタンまたはメチルシクロヘキサンとのその混合物を用いることである。
【００５５】
反応混合物の希釈は、好ましくは、ＡＥ複合金属アミドの得られる溶液をその後の反応においてさらに濃縮することなく使用することができるように調節される。
【００５６】
反応混合物は、デカンテーションまたは濾過により金属残渣から分離することができる。
【００５７】
式（ＩＩ）のクロロアミンに基づいて、アルカリ土類金属（ＡＥ）とそのハロゲン化物（ＥＡＸ２）との組合せ、ならびに金属（Ｍ）とその金属ハロゲン化物（Ｍｎ＋Ｘ−ｎ）との組合せは、過剰に使用されることが好ましい。
【００５８】
本発明によれば、各等量の式（ＩＩ）のクロロアミンに対して、各々５当量までの、好ましくは各々３当量までの、より好ましくは各々２当量までの、アルカリ土類金属（ＡＥ）、金属（Ｍ）、アルカリ土類金属ハロゲン化物（ＥＡＸ２）および／または金属ハロゲン化物（Ｍｎ＋Ｘ−ｎ）が使用される。式（ＩＩ）のクロロアミンの完全な変換を達成するために、総計で少なくとも１．０当量の金属性アルカリ土類金属（ＡＥ）および／または金属（Ｍ）が使用されなければならない。その上、合計で少なくとも１．０当量の金属（Ｍ）および／または金属ハロゲン化物（Ｍｎ＋Ｘ−ｎ）が使用されなければならず、アルカリ土類金属ハロゲン化物（ＥＡＸ２）なしで済ますことは特に有利である。
【００５９】
マグネシウムおよびカルシウムおよび／またはそれらのハロゲン化物を組み合わせて使用することは、式（Ｉ）の化合物の混合物を得ることを可能にし、相乗作用のために、例えば高い溶解度といった利点を有しうる。
【００６０】
金属マグネシウムは、反応において削りくず、ビーズまたは粉末の形態で使用することができる。高い活性表面積のために、マグネシウム粉末が好ましい。金属カルシウムは、一般に、反応においてカルシウム粉末の形態で使用される。本明細書の文脈において使用されるカルシウム源は、好ましくはフッ化カルシウム、塩化カルシウムまたは臭化カルシウムであり、より好ましくは塩化カルシウムである。
【００６１】
ハロゲン化マグネシウムは、フッ化マグネシウム、塩化マグネシウム、臭化マグネシウムおよびヨウ化マグネシウムから選択される。塩化マグネシウムまたは臭化マグネシウムを使用することが好ましく、塩化マグネシウムを使用することが特に好ましい。
【００６２】
金属のさらなる活性化のために、所望により活性化試薬、例えばｉ−Ｂｕ２ＡｌＨ（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）、ジブロモエタンまたはヨウ素を、単独で、あるいは、組み合わせて使用することが可能である。
【００６３】
本発明の文脈において使用される金属（Ｍ）は、元素周期律表の第３族、第４族、第７族、第８族、第９族、第１０族、第１１族、第１２族、第１３族（ＩＵＰＡＣ命名法）またはそのハロゲン化物、好ましくは塩化物、およびランタノイド族またはそのハロゲン化物、好ましくは塩化物の金属から選択される；この金属（Ｍ）は、好ましくは、Ｓｃ、Ｔｉ、Ｍｎ、Ｆｅ、Ｃｏ、Ｎｉ、Ｃｕ、ＺｎおよびＡｌまたはそのハロゲン化物、好ましくは塩化物から選択される；この金属（Ｍ）は、より好ましくは、Ｔｉ、Ｍｎ、Ｆｅ、ＺｎおよびＡｌまたはそのハロゲン化物、好ましくは塩化物から選択される。本発明の文脈において、亜鉛（Ｚｎ）および塩化亜鉛（ＺｎＣｌ２）が特に重要である。その上、本発明の文脈において、マンガン（Ｍｎ）およびハロゲン化マンガン、好ましくはＭｎＣｌ２が特に重要である。
【００６４】
本発明は、本発明の方法に従って得られる式（Ｉ）のＡＥ複合金属アミドの、芳香族化合物、ヘテロ芳香族化合物、アルケン、アルキンおよび活性化Ｃ−Ｈ結合をもつその他の有機化合物の塩基としての使用をさらに提供する。その塩基度、選択性または活性は、製造の過程または使用の過程において、リチウム塩、例えば塩化リチウムの添加により、あるいはクラウンエーテルまたはその他の配位性試薬によって、促進されるか、あるいは有利に影響を受けることができる。
【００６５】
本発明は、以下の実施例により詳細に説明される。
【００６６】
［実施例］
ＣａおよびＺｎによる（ＴＭＰ）ＺｎＣｌ・ＣａＣｌ２の製造
マグネチックスターラーバーおよび隔壁を備えた、乾燥した、アルゴンを充填したシュレンク管の中に、カルシウム粉末（１６メッシュ−８０２ｍｇ、２０ｍｍｏｌ）および亜鉛粉末（５２３１ｍｇ、８０ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１５ｍｌ）中で最初に装入し、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（０．１ｍｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）の添加によって活性化させた。５分間撹拌した後、混合物を０℃に冷却し、撹拌を停止した。ヨウ素（６５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の添加の後、混合物を再び撹拌し、無水ＴＨＦ（１５ｍｌ）中の１−クロロ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（ＴＭＰＣｌ；３．５１ｇ、２０ｍｍｏｌ）を、注入ポンプ（速度：１５ｍｌ／時）によって−５℃で滴下した。その後、反応混合物を２５℃で３０分間撹拌した。続いて、金属残渣をデカントして除去し、黄色の溶液を、安息香酸および指示薬としてのＮ−フェニル−４−（フェニルアゾ）アニリンで滴定した。濃度は０．４７Ｍであった（収率＝８８％）。
【００６７】
ＭｇおよびＺｎによる（ＴＭＰ）ＺｎＣｌ・ＭｇＣｌ２の製造
マグネチックスターラーバーおよび隔壁を備えた、乾燥した、アルゴンを充填したシュレンク管の中に、マグネシウム粉末（３２５メッシュ−１３２８ｍｇ、５４．７ｍｍｏｌ）および亜鉛粉末（３５７３ｍｇ、５４．７ｍｍｏｌ）を最初に装入し、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（０．５ｍｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）の添加によって活性化させた。５分間撹拌した後、混合物を０℃に冷却し、撹拌を停止した。ヨウ素（６５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の添加の後、混合物を再び撹拌し、無水ＴＨＦ（１５ｍｌ）中の１−クロロ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（ＴＭＰＣｌ；２．４ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）を、注入ポンプ（速度：１５ｍｌ／時）によって０℃で滴下した。その後、反応混合物を２５℃でさらに３０分間撹拌し、黄色の溶液を、安息香酸および指示薬としてのＮ−フェニル−４−（フェニルアゾ）アニリンで滴定した。濃度は０．３８Ｍであった（収率＝９６％）。
【００６８】
ＭｇおよびＺｎＣｌ２による（ＴＭＰ）ＺｎＣｌ・ＭｇＣｌ２の製造
マグネチックスターラーバーおよび隔壁を備えた、乾燥した、アルゴンを充填したシュレンク管の中に、マグネシウム粉末（３２５メッシュ−１４５８ｍｇ、６０ｍｍｏｌ）および塩化亜鉛（４２．９ｍｌ、３０ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中０．７Ｍ）を最初に装入し、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（０．５ｍｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）の添加によって活性化させた。５分間撹拌した後、混合物を０℃に冷却し、撹拌を停止した。ヨウ素（６５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の添加の後、混合物を再び撹拌し、無水ＴＨＦ（１５ｍｌ）中の１−クロロ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（ＴＭＰＣｌ；３５１４ｍｇ、２０ｍｍｏｌ）を、注入ポンプ（速度：１５ｍｌ／時）によって０℃で滴下した。その後、反応混合物を２５℃でさらに８時間撹拌し、黄色の溶液を、安息香酸および指示薬としてのＮ−フェニル−４−（フェニルアゾ）アニリンで滴定した。濃度は０．１７Ｍであった（収率＝５０％）。
【国際調査報告】
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