(57)【要約】本発明は、ウイルス感染を処置するための、化合物およびその薬学的に受容可能な塩およびエステル、ならびに組成物を提供する。これらの化合物および組成物は、ヒトＲＳウイルス感染が挙げられる、ニューモウイルス亜科ウイルス感染を処置するために有用である。別の実施形態は、ニューモウイルス亜科感染の処置を必要とする哺乳動物において、ニューモウイルス亜科感染を処置する方法を提供し、この方法は、治療有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはエステルを投与する工程を包含する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１３８】
2015506348.tif 000185
の化合物またはその塩もしくはエステルであって；
式Ｉにおいて：
Ａは−（Ｃ（Ｒ４）２）ｎ−であり、ここで該−（Ｃ（Ｒ４）２）ｎ−の任意の１個のＣ（Ｒ４）２は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、ＮＨまたはＮＲａで必要に応じて置き換えられ得；
ｎは、３、４、５または６であり；
各ｐは、１または２であり；
Ａｒは、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル基またはＣ６〜Ｃ２０アリール基であり、ここで該Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル基または該Ｃ６〜Ｃ２０アリール基は、１個、２個、３個、４個または５個のＲ６で必要に応じて置換されており；
各Ｒ３、Ｒ４またはＲ６は独立して、Ｈ、オキソ、ＯＲ１１、ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＲ１１、Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）ｐ（ＯＲ１１）、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐ（ＯＲ１１）、−ＮＲ１１ＳＯｐＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（＝ＮＲ１１）ＮＲ１１Ｒ１２、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルまたは（Ｃ４〜Ｃ８）カルボシクリルアルキルであるか；
あるいは隣接する炭素原子上の２個のＲ４は、一緒になる場合、必要に応じて、これらが結合している２個の炭素間に二重結合を形成し得るか、または（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル環を形成し得、ここで該（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル環の１個の炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＮＨ−または−ＮＲａ−により必要に応じて置き換えられ得るか；
あるいは隣接する炭素原子上の４個のＲ４は、一緒になる場合、必要に応じて置換されたＣ６アリール環を必要に応じて形成し得るか；
あるいは同じ炭素原子上の２個のＲ４は、一緒になる場合、必要に応じて、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル環を形成し得、ここで該（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル環の１個の炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＮＨ−または−ＮＲａ−により必要に応じて置き換えられ得るか；
あるいは隣接する炭素原子上の２個のＲ６は、一緒になる場合、必要に応じて、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル環を形成し得、ここで該（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル環の１個の炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＮＨ−または−ＮＲａ−により必要に応じて置き換えられ得；
各Ｒａは独立して、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルまたは（Ｃ４〜Ｃ８）カルボシクリルアルキルであり、ここでＲａの任意の（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニルまたは（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルは、１個もしくは１個より多くのＯＨ、ＮＨ２、ＣＯ２Ｈ、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリルで必要に応じて置換されており、ここでＲａの任意のアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルまたは（Ｃ４〜Ｃ８）カルボシクリルアルキルは、１個もしくは１個より多くのＯＨ、ＮＨ２、ＣＯ２Ｈ、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリルまたは（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルで必要に応じて置換されており；
各Ｒ１１またはＲ１２は独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ４〜Ｃ８）カルボシクリルアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲａまたはアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであるか；あるいはＲ１１およびＲ１２は、これらの両方が結合している窒素と一緒になって、３員〜７員の複素環式環を形成し、ここで該複素環式環の任意の１個の炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＮＨ−、−ＮＲａ−または−Ｃ（Ｏ）−で必要に応じて置き換えられ得；そして
各Ｒ６、Ｒ１１またはＲ１２の各（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルまたは（Ｃ４〜Ｃ８）カルボシクリルアルキルは独立して、１個もしくは１個より多くのオキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｎ３、Ｎ（Ｒａ）２、ＮＨＲａ、ＳＨ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、ＯＲａ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲａ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＨＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲａ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、＝ＮＨ、＝ＮＯＨ、＝ＮＯＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＨＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮ（Ｒａ）２、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＨ２、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮＨＲａ、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮ（Ｒａ）２、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮＨ２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２またはＲａで必要に応じて置換されており；
ただし、該化合物は：
【化１３９】
2015506348.tif 000186
ではない、化合物またはその塩もしくはエステル。
【請求項２】
各Ｒ３はＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ｎは３である、請求項１または請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
各Ｒ４はＨである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ａは−（ＣＨ２）３−である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
前記式Ｉの化合物は、式Ｉａ：
【化１４０】
2015506348.tif 000187
の化合物またはその塩もしくはエステルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ａｒは、フェニル、ピリジル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、インダゾリル、１，６−ナフチリジル、２，３，−ジヒドロインダニル、キノリル、インドリル、４Ｈ−ベンゾ］［ｄ］［１，３］ジオキサニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリル、キノキサリル、イソキノリル、ナフチル、チオフェニル、ピラゾリル、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェニルまたはピラゾロ［３，４，ｂ］ピリジニルであり、ここでＡの任意のフェニル、ピリジル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、インダゾリル、１，６−ナフチリジル、２，３，−ジヒドロインダニル、キノリル、インドリル、４Ｈ−ベンゾ］［ｄ］［１，３］ジオキサニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリル、キノキサリル、イソキノリル、ナフチル、チオフェニル、ピラゾリル、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェニルまたはピラゾロ［３，４，ｂ］ピリジニルは、１個〜５個のＲ６で必要に応じて置換されている、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
各Ｒ６は独立して、ＯＲ１１、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ４〜Ｃ８）カルボシクリルアルキル、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１またはＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐＲａであり、ここでＲ６の任意の（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルまたは（Ｃ４〜Ｃ８）カルボシクリルアルキルは、１個もしくは１個より多くのオキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｎ３、Ｎ（Ｒａ）２、ＮＨＲａ、ＳＨ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、ＯＲａ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲａ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＨＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲａ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、＝ＮＨ、＝ＮＯＨ、＝ＮＯＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＨＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮ（Ｒａ）２、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＨ２、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮＨＲａ、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮ（Ｒａ）２、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮＨ２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２またはＲａで必要に応じて置換されている、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
各Ｒ６は独立して、ＯＲ１１、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルまたは（Ｃ４〜Ｃ８）カルボシクリルアルキルであり、ここでＲ６の任意の（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルまたは（Ｃ４〜Ｃ８）カルボシクリルアルキルは、１個もしくは１個より多くのオキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｎ３、Ｎ（Ｒａ）２、ＮＨＲａ、ＳＨ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、ＯＲａ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲａ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＨＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲａ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、＝ＮＨ、＝ＮＯＨ、＝ＮＯＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＨＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮ（Ｒａ）２、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＨ２、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮＨＲａ、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮ（Ｒａ）２、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮＨ２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２またはＲａで必要に応じて置換されている、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
【化１４１】
2015506348.tif 000188
【化１４２】
2015506348.tif 000189
【化１４３】
2015506348.tif 000190
【化１４４】
2015506348.tif 000191
【化１４５】
2015506348.tif 000192
【化１４６】
2015506348.tif 000193
ならびにその塩およびエステルから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
【化１４７】
2015506348.tif 000194
【化１４８】
2015506348.tif 000195
ならびにその塩およびエステルから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
式：
【化１４９】
2015506348.tif 000196
の化合物であって、ここでＷは：
【化１５０】
2015506348.tif 000197
である、化合物、またはその塩あるいは立体異性体。
【請求項１３】
【化１５１】
2015506348.tif 000198
【化１５２】
2015506348.tif 000199
【化１５３】
2015506348.tif 000200
ならびにその塩から選択される、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
式：
【化１５４】
2015506348.tif 000201
の化合物であって、ここでＹは：
【化１５５】
2015506348.tif 000202
【化１５６】
2015506348.tif 000203
【化１５７】
2015506348.tif 000204
【化１５８】
2015506348.tif 000205
である、化合物、またはその塩、あるいは立体異性体。
【請求項１５】
【化１５９】
2015506348.tif 000206
【化１６０】
2015506348.tif 000207
【化１６１】
2015506348.tif 000208
【化１６２】
2015506348.tif 000209
【化１６３】
2015506348.tif 000210
【化１６４】
2015506348.tif 000211
【化１６５】
2015506348.tif 000212
【化１６６】
2015506348.tif 000213
ならびにその塩から選択される、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
治療有効量の請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはエステル、および薬学的に受容可能なキャリアを含有する、薬学的組成物。
【請求項１７】
リバビリン、パリビズマブ、モタビズマブ、ＲＳＶ−ＩＧＩＶ、ＭＥＤＩ−５５７、Ａ−６０４４４、ＭＤＴ−６３７、ＢＭＳ−４３３７７１、ＡＬＮ−ＲＳＶ０およびＡＬＸ−０１７１、ならびにこれらの混合物から選択される治療剤をさらに含有する、請求項１６に記載の薬学的組成物。
【請求項１８】
ニューモウイルス亜科ウイルス感染の処置を必要とする哺乳動物において、ニューモウイルス亜科ウイルス感染を処置する方法であって、該哺乳動物に、治療有効量の請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくはエステルを投与する工程を包含する、方法。
【請求項１９】
前記ニューモウイルス亜科ウイルス感染がＲＳウイルスによって引き起こされる、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
リバビリン、パリビズマブ、モタビズマブ、ＲＳＶ−ＩＧＩＶ、ＭＥＤＩ−５５７、Ａ−６０４４４、ＭＤＴ−６３７、ＢＭＳ−４３３７７１、ＡＬＮ−ＲＳＶ０およびＡＬＸ−０１７１、ならびにこれらの混合物からなる群より選択される治療有効量の治療剤またはその組成物を投与する工程をさらに包含する、請求項１８または請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
ニューモウイルス亜科ウイルス感染またはＲＳウイルス感染の治療処置または予防処置において使用するための、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくはエステル。
【請求項２２】
ニューモウイルス亜科ウイルス感染またはＲＳウイルス感染の前記治療処置または前記予防処置における使用が、リバビリン、パリビズマブ、モタビズマブ、ＲＳＶ−ＩＧＩＶ、ＭＥＤＩ−５５７、Ａ−６０４４４、ＭＤＴ−６３、ＢＭＳ−４３３７７１、ＡＬＮ−ＲＳＶ０およびＡＬＸ−０１７１、ならびにこれらの混合物からなる群より選択される、治療有効量の治療剤またはその組成物を投与する工程をさらに包含する、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
医学的治療において使用するための、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくはエステル。
【請求項２４】
哺乳動物におけるニューモウイルス亜科ウイルス感染またはＲＳウイルス感染の処置のための医薬の製造のための、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくはエステルの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の引用
本願は、米国特許出願第６１／５７９６２５号（２０１１年１２月２２日出願）、および米国特許出願第６１／６１８５１０号（２０１２年３月３０日出願）の優先権の利益を主張する。これらの仮出願の各々の内容は、その全体が本明細書中に参考として援用される。
【背景技術】
【０００２】
背景
ニューモウイルス亜科のウイルスは、多くの流行性のヒトおよび動物疾患に関与するネガティブセンス一本鎖ＲＮＡウイルスである。ウイルスのニューモウイルス亜科サブファミリーは、パラミクソウイルス科ファミリーの一部であり、ヒトＲＳウイルス（ＨＲＳＶ）が含まれる。殆ど全ての小児は、２才の誕生日までにＨＲＳＶに感染している。ＨＲＳＶは、幼児および小児において下気道感染症の主な原因であり、感染したものの０．５％から２％は入院を必要とする。慢性の心臓疾患、肺疾患を有する高齢者および成人、または免疫抑制されている人はまた、重症のＨＲＳＶ疾患を発症する高い危険性を有する（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃｄｃ．ｇｏｖ／ｒｓｖ／ｉｎｄｅｘ．ｈｔｍｌ）。ＨＲＳＶ感染症を予防するワクチンは現在使用可能でない。モノクローナル抗体であるパリビズマブは免疫学的予防に使用可能であるが、その使用は、危険性が高い幼児、例えば、未熟児、または先天性の心臓疾患もしくは肺疾患を有する人に制限されており、一般使用のための費用は法外に高いことが多い。さらに、ヌクレオシド類似体であるリバビリンは、ＨＲＳＶ感染症を処置する唯一の抗ウイルス剤として承認されてきているが、有効性は限定される。したがって、抗ニューモウイルス亜科の治療剤が必要とされている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
要旨
ニューモウイルス亜科のウイルス科により引き起こされる感染の処置のための、方法および化合物が、本明細書中に提供される。
【０００４】
従って、１つの実施形態は、式Ｉ：
【０００５】
【化１】
2015506348.tif 000002
【０００６】
の化合物またはその塩もしくはエステルを提供し；
式Ｉにおいて：
Ａは−（Ｃ（Ｒ４）２）ｎ−であり、ここでこの−（Ｃ（Ｒ４）２）ｎ−の任意の１個のＣ（Ｒ４）２は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、ＮＨまたはＮＲａで必要に応じて置き換えられ得；
ｎは、３、４、５または６であり；
各ｐは、１または２であり；
Ａｒは、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル基またはＣ６〜Ｃ２０アリール基であり、ここでこのＣ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル基またはこのＣ６〜Ｃ２０アリール基は、１個、２個、３個、４個または５個のＲ６で必要に応じて置換されており；
各Ｒ３、Ｒ４およびＲ６は独立して、Ｈ、オキソ、ＯＲ１１、ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＲ１１、Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）ｐ（ＯＲ１１）、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐ（ＯＲ１１）、ＮＲ１１ＳＯｐＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（＝ＮＲ１１）ＮＲ１１Ｒ１２、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルまたは（Ｃ４〜Ｃ８）カルボシクリルアルキルであるか；
あるいは隣接する炭素原子上の２個のＲ４は、一緒になる場合、必要に応じて、これらが結合している２個の炭素間の二重結合を形成し得るか、または（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル環を形成し得、ここでこの（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル環の１個の炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＮＨ−または−ＮＲａ−により必要に応じて置き換えられ得るか；
あるいは隣接する炭素原子上の４個のＲ４は、一緒になる場合、必要に応じて置換されたＣ６アリール環を必要に応じて形成し得るか；
あるいは同じ炭素原子上の２個のＲ４は、一緒になる場合、必要に応じて、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル環を形成し得、ここでこの（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル環の１個の炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＮＨ−または−ＮＲａ−により必要に応じて置き換えられ得るか；
あるいは隣接する炭素原子上の２個のＲ６は、一緒になる場合、必要に応じて、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル環を形成し得、ここでこの（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル環の１個の炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＮＨ−または−ＮＲａ−により必要に応じて置き換えられ得；
各Ｒａは独立して、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルまたは（Ｃ４〜Ｃ８）カルボシクリルアルキルであり、ここでＲａの任意の（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニルまたは（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルは、１個もしくは１個より多くのＯＨ、ＮＨ２、ＣＯ２Ｈ、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリルで必要に応じて置換されており、ここでＲａの任意のアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルまたは（Ｃ４〜Ｃ８）カルボシクリルアルキルは、１個もしくは１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のＯＨ、ＮＨ２、ＣＯ２Ｈ、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリルまたは（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルで必要に応じて置換されており；
各Ｒ１１またはＲ１２は独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ４〜Ｃ８）カルボシクリルアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲａまたはアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであるか；あるいはＲ１１およびＲ１２は、これらの両方が結合している窒素と一緒になって、３員〜７員の複素環式環を形成し、ここでこの複素環式環の任意の１個の炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＮＨ−、−ＮＲａ−または−Ｃ（Ｏ）−で必要に応じて置き換えられ得；そして
各Ｒ６、Ｒ１１またはＲ１２の各（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルまたは（Ｃ４〜Ｃ８）カルボシクリルアルキルは独立して、１個もしくは１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のオキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｎ３、Ｎ（Ｒａ）２、ＮＨＲａ、ＳＨ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、ＯＲａ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲａ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＨＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲａ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、＝ＮＨ、＝ＮＯＨ、＝ＮＯＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＨＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮ（Ｒａ）２、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＨ２、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮＨＲａ、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮ（Ｒａ）２、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮＨ２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２またはＲａで必要に応じて置換されており；
ただし、この化合物は：
【０００７】
【化２】
2015506348.tif 000003
【０００８】
ではない。
【０００９】
別の実施形態は、実施例１および２に記載されるような式１〜１１１（すなわち、１〜１１１）の化合物、またはその塩もしくはエステルを提供する。
【００１０】
別の実施形態は、式Ｉの化合物（例えば、化合物１１２〜２０９）あるいはその立体異性体（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプ異性体）、または塩もしくはエステルを提供する。
【００１１】
別の実施形態は、式１〜１１１の化合物あるいはその立体異性体（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプ異性体）、または塩もしくはエステルを提供する。
【００１２】
別の実施形態は、式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩、および薬学的に受容可能なキャリアを含有する、薬学的組成物を提供する。
【００１３】
別の実施形態は、式１〜１１１の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、および薬学的に受容可能なキャリアを含有する、薬学的組成物を提供する。
【００１４】
別の実施形態は、ニューモウイルス亜科感染の処置を必要とする哺乳動物（例えば、ヒト）において、ニューモウイルス亜科感染を処置する方法を提供し、この方法は、治療有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはエステルを投与する工程を包含する。
【００１５】
別の実施形態は、ニューモウイルス亜科感染の処置を必要とする哺乳動物（例えば、ヒト）において、ニューモウイルス亜科感染を処置する方法を提供し、この方法は、治療有効量の式１〜１１１の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくはエステルを投与する工程を包含する。
【００１６】
別の実施形態は、ニューモウイルス亜科感染の処置を必要とする哺乳動物（例えば、ヒト）において、ニューモウイルス亜科感染を処置する方法を提供し、この方法は、治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくはエステルの互変異性体、多形、疑似多形、非晶質形態、水和物または溶媒和物を投与する工程を包含する。
【００１７】
別の実施形態は、ニューモウイルス亜科感染の処置を必要とする哺乳動物（例えば、ヒト）において、ニューモウイルス亜科感染を処置する方法を提供し、この方法は、治療有効量の式１〜１１１の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくはエステルの互変異性体、多形、疑似多形、非晶質形態、水和物または溶媒和物を投与する工程を包含する。
【００１８】
別の実施形態は、ＲＳウイルス感染の処置を必要とする哺乳動物（例えば、ヒト）において、ＲＳウイルス感染を処置する方法を提供し、この方法は、治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくはエステルを投与する工程を包含する。
【００１９】
別の実施形態は、ＲＳウイルス感染の処置を必要とする哺乳動物（例えば、ヒト）において、ＲＳウイルス感染を処置する方法を提供し、この方法は、治療有効量の式１〜１１１の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくはエステルを投与する工程を包含する。
【００２０】
別の実施形態は、ＲＳウイルス感染の処置を必要とする哺乳動物（例えば、ヒト）において、ＲＳウイルス感染を処置する方法を提供し、この方法は、治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくはエステルの互変異性体、多形、疑似多形、非晶質形態、水和物または溶媒和物を投与する工程を包含する。
【００２１】
別の実施形態は、ＲＳウイルス感染の処置を必要とする哺乳動物（例えば、ヒト）において、ＲＳウイルス感染を処置する方法を提供し、この方法は、治療有効量の式１〜１１１の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくはエステルの互変異性体、多形、疑似多形、非晶質形態、水和物または溶媒和物を投与する工程を包含する。
【００２２】
別の実施形態は、ニューモウイルス亜科感染の処置を必要とする哺乳動物（例えば、ヒト）において、ニューモウイルス亜科感染を処置する方法を提供し、この方法は、治療有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはエステル、および薬学的に受容可能な希釈剤またはキャリアを投与する工程を包含する。
【００２３】
別の実施形態は、ニューモウイルス亜科感染の処置を必要とする哺乳動物（例えば、ヒト）において、ニューモウイルス亜科感染を処置する方法を提供し、この方法は、治療有効量の式１〜１１１の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはエステル、および薬学的に受容可能な希釈剤またはキャリアを投与する工程を包含する。
【００２４】
別の実施形態は、ニューモウイルス亜科感染の処置を必要とする哺乳動物（例えば、ヒト）において、ニューモウイルス亜科感染を処置する方法を提供し、この方法は、治療有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはエステルを、少なくとも１種のさらなる治療剤と組み合わせて投与する工程を包含する。
【００２５】
別の実施形態は、ニューモウイルス亜科感染の処置を必要とする哺乳動物（例えば、ヒト）において、ニューモウイルス亜科感染を処置する方法を提供し、この方法は、治療有効量の式１〜１１１の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはエステルを、少なくとも１種のさらなる治療剤と組み合わせて投与する工程を包含する。
【００２６】
別の実施形態は、ニューモウイルス亜科感染の処置を必要とする哺乳動物（例えば、ヒト）において、ニューモウイルス亜科感染を処置する方法を提供し、この方法は：
ａ）式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはエステルを含有する第一の薬学的組成物；および
ｂ）感染性ニューモウイルス亜科ウイルスに対して活性な、少なくとも１種のさらなる治療剤を含有する第二の薬学的組成物
を含有する治療有効量の併用薬剤を投与する工程を包含する。
【００２７】
別の実施形態は、ニューモウイルス亜科感染の処置を必要とする哺乳動物（例えば、ヒト）において、ニューモウイルス亜科感染を処置する方法を提供し、この方法は：
ａ）式１〜１１１の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはエステルを含有する第一の薬学的組成物；および
ｂ）感染性ニューモウイルス亜科ウイルスに対して活性な、少なくとも１種のさらなる治療剤を含有する第二の薬学的組成物
を含有する治療有効量の併用薬剤を投与する工程を包含する。
【００２８】
別の実施形態は、ニューモウイルス亜科感染の処置を必要とする哺乳動物（例えば、ヒト）において、ニューモウイルス亜科感染を処置する方法を提供し、この方法は：
ａ）式Ｉならびにその薬学的に受容可能な塩およびエステルから選択される治療剤；および
ｂ）感染性ニューモウイルス亜科ウイルスに対して活性な治療剤
を含有する治療有効量の併用薬剤を投与する工程を包含する。
【００２９】
別の実施形態は、ニューモウイルス亜科感染の処置を必要とする哺乳動物（例えば、ヒト）において、ニューモウイルス亜科感染を処置する方法を提供し、この方法は：
ａ）式１〜１１１の化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩およびエステルから選択される治療剤；および
ｂ）感染性ニューモウイルス亜科ウイルスに対して活性な治療剤
を含有する治療有効量の併用薬剤を投与する工程を包含する。
【００３０】
別の実施形態は、ＲＳウイルス感染の処置を必要とする哺乳動物（例えば、ヒト）において、ＲＳウイルス感染を処置する方法を提供し、この方法は：
ａ）式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはエステルを含有する第一の薬学的組成物；および
ｂ）感染性ＲＳウイルスに対して活性な、少なくとも１種のさらなる治療剤を含有する第二の薬学的組成物
を含有する治療有効量の併用薬剤を投与する工程を包含する。
【００３１】
別の実施形態は、ＲＳウイルス感染の処置を必要とする哺乳動物（例えば、ヒト）において、ＲＳウイルス感染を処置する方法を提供し、この方法は：
ａ）式１〜１１１の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはエステルを含有する第一の薬学的組成物；および
ｂ）感染性ＲＳウイルスに対して活性な、少なくとも１種のさらなる治療剤を含有する第二の薬学的組成物
を含有する治療有効量の併用薬剤を投与する工程を包含する。
【００３２】
別の実施形態は、ＲＳウイルス感染の処置を必要とする哺乳動物（例えば、ヒト）において、ＲＳウイルス感染を処置する方法を提供し、この方法は：
ａ）式Ｉの化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩およびエステルから選択される治療剤；および
ｂ）感染性ニューモウイルス亜科ウイルスに対して活性な治療剤
を含有する治療有効量の併用薬剤を投与する工程を包含する。
【００３３】
別の実施形態は、ＲＳウイルス感染の処置を必要とする哺乳動物（例えば、ヒト）において、ＲＳウイルス感染を処置する方法を提供し、この方法は：
ａ）式１〜１１１の化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩およびエステルから選択される治療剤；および
ｂ）感染性ニューモウイルス亜科ウイルスに対して活性な治療剤
を含有する治療有効量の併用薬剤を投与する工程を包含する。
【００３４】
別の実施形態は、医学的治療において使用するための、式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはエステルを提供する。
【００３５】
別の実施形態は、医学的治療において使用するための、式１〜１１１の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはエステルを提供する。
【００３６】
別の実施形態は、ニューモウイルス亜科ウイルスまたはＲＳウイルスにより引き起こされるウイルス感染の予防処置または治療処置において使用するための、式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはエステルを提供する。
【００３７】
別の実施形態は、ニューモウイルス亜科ウイルスまたはＲＳウイルスにより引き起こされるウイルス感染の予防処置または治療処置において使用するための、式１〜１１１の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはエステルを提供する。
【００３８】
別の実施形態は、哺乳動物（例えば、ヒト）におけるニューモウイルス亜科ウイルスまたはＲＳウイルスにより引き起こされるウイルス感染の処置のために有用な医薬の製造のための、式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはエステルの使用を提供する。
【００３９】
別の実施形態は、哺乳動物（例えば、ヒト）におけるニューモウイルス亜科ウイルスまたはＲＳウイルスにより引き起こされるウイルス感染の処置のために有用な医薬の製造のための、式１〜１１１の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはエステルの使用を提供する。
【００４０】
別の実施形態は、式Ｉの化合物または式１〜１１１の化合物を調製するために有用な、本明細書中に開示されるプロセスおよび新規中間体を提供する。
【００４１】
別の実施形態は、本明細書中に開示されるような化合物の合成、分析、分離、単離、精製、特徴付け、および試験のための、新規方法を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００４２】
詳細な説明
定義
特に断りのない限り、下記の用語および語句は、本明細書において使用する場合、下記の意味を有することが意図される。
【００４３】
商品名が本明細書において使用されるとき、出願人等は、商品名を有する製品および商品名を有する製品の活性医薬成分（複数可）を独立に含むことを意図する。
【００４４】
用語「アルキル」とは、直鎖または分枝鎖の炭化水素をいう。例えば、アルキル基は、１〜２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル）、１〜８個の炭素原子（すなわち、Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、または１〜６個の炭素原子（すなわち、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）を有することができる。適切なアルキル基の例には、これらに限定されないが、メチル（Ｍｅ、−ＣＨ３）、エチル（Ｅｔ、−ＣＨ２ＣＨ３）、１−プロピル（ｎ−Ｐｒ、ｎ−プロピル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−プロピル（ｉ−Ｐｒ、ｉ−プロピル、−ＣＨ（ＣＨ３）２）、１−ブチル（ｎ−Ｂｕ、ｎ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−１−プロピル（ｉ−Ｂｕ、ｉ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−ブチル（ｓ−Ｂｕ、ｓ−ブチル、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−２−プロピル（ｔ−Ｂｕ、ｔ−ブチル、−Ｃ（ＣＨ３）３）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、１−ヘキシル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３））、２−メチル−２−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、４−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−３−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、２，３−ジメチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３，３−ジメチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）３およびオクチル（−（ＣＨ２）７ＣＨ３）が含まれる。
【００４５】
用語「アルコキシ」とは、式−Ｏ−アルキルを有する基をいい、上で定義したとおりのアルキル基が、酸素原子を介して親分子に結合している。アルコキシ基のアルキルの部分は、１〜２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ１〜Ｃ２０アルコキシ）、１〜１２個の炭素原子（すなわち、Ｃ１〜Ｃ１２アルコキシ）、または１〜６個の炭素原子（すなわち、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）を有することができる。適切なアルコキシ基の例には、これらに限定されないが、メトキシ（−Ｏ−ＣＨ３または−ＯＭｅ）、エトキシ（−ＯＣＨ２ＣＨ３または−ＯＥｔ）、ｔ−ブトキシ（−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）３または−ＯｔＢｕ）などが含まれる。
【００４６】
用語「ハロアルキル」とは、アルキル基の１個または複数の水素原子がハロゲン原子で置き換えられている、上で定義したとおりのアルキル基をいう。ハロアルキル基のアルキルの部分は、１〜２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ１〜Ｃ２０ハロアルキル）、１〜１２個の炭素原子（すなわち、Ｃ１〜Ｃ１２ハロアルキル）、または１〜６個の炭素原子（すなわち、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）を有することができる。適切なハロアルキル基の例には、これらに限定されないが、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＦＨ２、−ＣＨ２ＣＦ３などが含まれる。
【００４７】
用語「アルケニル」とは、少なくとも１つの不飽和部位、すなわち、炭素−炭素ｓｐ２二重結合を有する、直鎖または分枝鎖の炭化水素をいう。例えば、アルケニル基は、２〜２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル）、２〜８個の炭素原子（すなわち、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル）、または２〜６個の炭素原子（すなわち、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル）を有することができる。適切なアルケニル基の例には、これらに限定されないが、エチレンまたはビニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、アリル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、シクロペンテニル（−Ｃ５Ｈ７）、および５−ヘキセニル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）が含まれる。
【００４８】
用語「アルキニル」とは、少なくとも１つの不飽和部位、すなわち、炭素−炭素ｓｐ三重結合を有する、直鎖または分枝鎖の炭化水素をいう。例えば、アルキニル基は、２〜２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル）、２〜８個の炭素原子（すなわち、Ｃ２〜Ｃ８アルキン）、または２〜６個の炭素原子（すなわち、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル）を有することができる。適切なアルキニル基の例には、これらに限定されないが、アセチレン（−Ｃ≡ＣＨ）、プロパルギル（−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）などが含まれる。
【００４９】
用語「ハロゲン」または「ハロ」とは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩをいう。
【００５０】
用語「アリール」とは、親芳香環系の単一の炭素原子から１個の水素原子を除去することにより得られる芳香族炭化水素基をいう。例えば、アリール基は、６〜２０個の炭素原子、６〜１４個の炭素原子、または６〜１０個の炭素原子を有することができる。代表的なアリール基には、これらに限定されないが、ベンゼン（例えば、フェニル）、置換ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、ビフェニルなどに由来する基が含まれる。
【００５１】
用語「アリールアルキル」とは、炭素原子、代表的には末端炭素原子またはｓｐ３炭素原子に結合している水素原子の１つが、アリール基で置き換えられている非環式アルキル基をいう。代表的なアリールアルキル基には、これらに限定されないが、ベンジル、２−フェニルエタン−１−イル、ナフチルメチル、２−ナフチルエタン−１−イル、ナフトベンジル、２−ナフトフェニルエタン−１−イルなどが含まれる。アリールアルキル基は、７〜２０個の炭素原子を含むことができ、例えば、アルキル部分は、１〜６個の炭素原子であり、アリール部分は、６〜１４個の炭素原子である。
【００５２】
「プロドラッグ」という用語は、本明細書において使用する場合、生物学的系に投与されたとき、自発的化学反応（複数可）、酵素触媒化学反応（複数可）、光分解、および／または代謝化学反応（複数可）の結果として、薬物物質、すなわち、活性成分を生じさせる任意の化合物を意味する。したがって、プロドラッグは、治療的活性化合物の共有結合的に修飾された類似体または潜在的形態である。
【００５３】
式Ｉの化合物の置換基および他の部分は、許容できる程度に安定な薬学的組成物へ製剤することができる薬学的に有用な化合物を提供するのに十分に安定な化合物を提供するために選択するべきであることを当業者は認識する。このような安定性を有する式Ｉの化合物は、本発明の範囲に入るものとして意図される。
【００５４】
用語「複素環」または「ヘテロシクリル」は、本明細書において使用する場合、限定のためではなく例示として、Ｐａｑｕｅｔｔｅ，  Ｌｅｏ  Ａ．；Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｗ．Ａ．  Ｂｅｎｊａｍｉｎ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９６８年）、特に、第１章、第３章、第４章、第６章、第７章、および第９章；「Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，  Ａ  Ｓｅｒｉｅｓ  ｏｆ  Ｍｏｎｏｇｒａｐｈｓ」（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９５０年から現在まで）、特に、第１３巻、第１４巻、第１６巻、第１９巻、および第２８巻；ならびにＪ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．（１９６０年）８２巻：５５６６頁に記載されているそれらの複素環を含む。本発明の１つの特定の実施形態において、「複素環」は、１個または複数（例えば、１個、２個、３個、もしくは４個）の炭素原子が、ヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、またはＳ）で置き換えられている本明細書に定義されている「炭素環」を含む。「複素環」または「ヘテロシクリル」という用語は、飽和環、部分不飽和環、および芳香環（すなわち、芳香族複素環）を含む。置換ヘテロシクリルは、例えば、本明細書において開示されている置換基のいずれか（カルボニル基を含めた）で置換されている複素環を含む。カルボニル置換ヘテロシクリルの非限定的な例は、
【００５５】
【化３】
2015506348.tif 000004
【００５６】
である。
【００５７】
複素環の例には、限定のためではなく例示として、ピリジル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル（ピペリジル）、チアゾリル、テトラヒドロチオフェニル、硫黄酸化テトラヒドロチオフェニル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル、チアナフタレニル、インドリル、インドレニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ピペリジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、２−ピロリドニル、ピロリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オクタヒドロイソキノリニル、アゾシニル、トリアジニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、チエニル、チアントレニル、ピラニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサチニル、２Ｈ−ピロリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、１Ｈ−インダゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、４ａＨ−カルバゾリル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ピリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フラザニル、フェノキサジニル、イソクロマニル、クロマニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペラジニル、インドリニル、イソインドリニル、キヌクリジニル、モルホリニル、オキサゾリジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、オキシンドリル、ベンゾオキサゾリニル、イサチノイル、およびビス−テトラヒドロフラニル：
【００５８】
【化４】
2015506348.tif 000005
【００５９】
が含まれる。
【００６０】
限定のためではなく例示として、炭素結合複素環は、ピリジンの２位、３位、４位、５位、または６位、ピリダジンの３位、４位、５位、または６位、ピリミジンの２位、４位、５位、または６位、ピラジンの２位、３位、５位、または６位、フラン、テトラヒドロフラン、チオフラン、チオフェン、ピロールまたはテトラヒドロピロールの２位、３位、４位、または５位、オキサゾール、イミダゾールまたはチアゾールの２位、４位、または５位、イソオキサゾール、ピラゾール、またはイソチアゾールの３位、４位、または５位、アジリジンの２位または３位、アゼチジンの２位、３位、または４位、キノリンの２位、３位、４位、５位、６位、７位、または８位、あるいはイソキノリンの１位、３位、４位、５位、６位、７位、または８位において結合している。またより代表的には、炭素結合複素環には、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、５−ピリジル、６−ピリジル、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、５−ピリダジニル、６−ピリダジニル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、６−ピリミジニル、２−ピラジニル、３−ピラジニル、５−ピラジニル、６−ピラジニル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、または５−チアゾリルが含まれる。
【００６１】
限定のためではなく例示として、窒素結合複素環は、アジリジン、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、２−ピロリン、３−ピロリン、イミダゾール、イミダゾリジン、２−イミダゾリン、３−イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、２−ピラゾリン、３−ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドール、インドリン、１Ｈ−インダゾールの１位、イソインドール、またはイソインドリンの２位、モルホリンの４位、およびカルバゾール、またはβ−カルボリンの９位において結合している。またより代表的には、窒素結合複素環には、１−アジリジル、１−アゼテジル（ａｚｅｔｅｄｙｌ）、１−ピロリル、１−イミダゾリル、１−ピラゾリル、および１−ピペリジニルが含まれる。
【００６２】
用語「ヘテロアリール」とは、環中に少なくとも１個のヘテロ原子を有する芳香族ヘテロシクリルを意味する。芳香環に含まれ得る適切なヘテロ原子の非限定的な例には、酸素、硫黄、および窒素が含まれる。ヘテロアリール環の非限定的な例には、ピリジニル、ピロリル、オキサゾリル、インドリル、イソインドリル、プリニル、フラニル、チエニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、カルバゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、キノリル、イソキノリル、ピリダジル、ピリミジル、ピラジルなどを含めて、「ヘテロシクリル」の定義において一覧表示されている芳香環の全てが含まれる。
【００６３】
用語「炭素環」または「カルボシクリル」とは、単環として３〜７個の炭素原子、二環として７〜１２個の炭素原子、および多環として約２０個までの炭素原子を有する、飽和環（すなわち、シクロアルキル）、部分不飽和環（例えば、シクロアルケニル（ｃｙｃｌｏａｋｅｎｙｌ）、シクロアルカジエニルなど）または芳香環を意味する。単環式炭素環は、３〜７個の環原子、またより代表的には５個または６個の環原子を有する。二環式炭素環は、例えば、ビシクロ［４，５］、［５，５］、［５，６］もしくは［６，６］系として配置されている７〜１２個の環原子、またはビシクロ［５，６］もしくは［６，６］系として配置されている９個もしくは１０個の環原子、またはスピロ縮合環を有する。単環式炭素環の非限定的な例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−シクロペンタ−１−エニル、１−シクロペンタ−２−エニル、１−シクロペンタ−３−エニル、シクロヘキシル、１−シクロヘキサ−１−エニル、１−シクロヘキサ−２−エニル、１−シクロヘキサ−３−エニル、およびフェニルが含まれる。ビシクロ炭素環の非限定的な例には、ナフチル、テトラヒドロナフタレン、およびデカリン（ｄｅｃａｌｉｎｅ）が含まれる。
【００６４】
用語「シクロアルキル」とは、単環として３〜７個の炭素原子、二環として７〜１２個の炭素原子、および多環として約２０個までの炭素原子を有する飽和環または部分不飽和環を意味する。単環式シクロアルキル基は、３〜７個の環原子、またより代表的には５個または６個の環原子を有する。二環式シクロアルキル基は、例えば、ビシクロ（４，５）、（５，５）、（５，６）もしくは（６，６）系として配置されている７〜１２個の環原子、またはビシクロ（５，６）もしくは（６，６）系として配置されている９個もしくは１０個の環原子を有する。シクロアルキル基には、縮合型であろうと架橋型であろうとスピロ型であろうと、炭化水素の単環式環、二環式環、および多環式環が含まれる。単環式炭素環の非限定的な例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−シクロペンタ−１−エニル、１−シクロペンタ−２−エニル、１−シクロペンタ−３−エニル、シクロヘキシル、１−シクロヘキサ−１−エニル、１−シクロヘキサ−２−エニル、１−シクロヘキサ−３−エニル、ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イルなどが含まれる。
【００６５】
用語「カルボシクリルアルキル」とは、炭素原子に結合している水素原子の１つが、本明細書に記載のカルボシクリル基で置き換えられている、非環式アルキル基を意味する。カルボシクリルアルキル基の代表的ではあるが非限定的な例には、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチルおよびシクロヘキシルメチルが含まれる。
【００６６】
式Ｉの化合物を構成する選択された置換基は、反復する程度まで存在してもよい。この状況において、「反復置換基」とは、置換基がそれ自体の別の例を列挙し得ることを意味する。複数の列挙は、直接的であっても、一連の他の置換基によって間接的であってもよい。このような置換基の反復的な性質によって、理論的に、多数の化合物が任意の所与の実施形態において存在し得る。このような置換基の総数は、意図する化合物の所望の特性によって適度に制限されることを、医薬品化学の当業者は理解する。このような特性には、限定のためではなく例示として、物理的特性（分子量、溶解度またはｌｏｇ  Ｐなど）、適用特性（意図する標的に対する活性など）、および実用的特性（合成の容易さなど）が含まれる。反復置換基は、本発明の意図する態様でよい。医薬品化学の当業者は、このような置換基の汎用性を理解する。反復置換基が本発明の一実施形態において存在する程度まで、反復置換基はそれら自体の別の例を、０回、１回、２回、３回、または４回列挙し得る。
【００６７】
「保護基」とは、官能基の特性または化合物全体としての特性を遮蔽または変化させる化合物の部分を意味する。保護基の化学的下部構造は広範に変化する。保護基の１つの機能は、親薬物物質の合成における中間体としての役割を果たすことである。化学的保護基および保護／脱保護のための戦略は、当技術分野で周知である。「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９１年）を参照されたい。保護基を利用して、特定の官能基の反応性を遮蔽し、所望の化学反応の効率を補助し、例えば、順序付けて計画した様式で化学結合を形成および分解することが多い。化合物の官能基を保護することは、保護されている官能基の反応性以外の他の物理的特性（通常の分析ツールによって測定することができる極性、親油性（疎水性）、および他の特性など）を変化させる。化学的に保護された中間体は、それら自体が生物学的に活性であっても不活性であってもよい。
【００６８】
保護された化合物はまた、変化した特性、場合によっては、最適化された特性（細胞膜の通過、および酵素分解または金属イオン封鎖に対する抵抗性など）をインビトロおよびインビボで示し得る。この役割において、意図する治療作用を有する保護された化合物は、プロドラッグと称し得る。保護基の別の機能は、親薬物をプロドラッグに変換させることであり、それによってプロドラッグのインビボでの変換によって親薬物が放出される。活性プロドラッグは親薬物より効果的に吸収され得るため、プロドラッグは、親薬物より大きな効力をインビボで有し得る。保護基は、化学的中間体の場合は、インビトロで、またはプロドラッグの場合は、インビボで除去される。化学的中間体では、脱保護の後このように得られた生成物、例えば、アルコールは、生理学的に受容可能なことは特に重要でないが、一般に、生成物が薬理学的に無害であればより望ましい。
【００６９】
「プロドラッグ部分」とは、全身的に、細胞内で、加水分解によって、酵素的切断によって、またはいくつかの他の過程によって、代謝の間に活性阻害性化合物から分離する不安定な官能基を意味する（Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，  Ｈａｎｓ、「Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」、Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ（１９９１年）、Ｐ．  Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−ＬａｒｓｅｎおよびＨ．  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編、Ｈａｒｗｏｏｄ  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、１１３〜１９１頁）。例えば、本発明の任意のホスフェートまたはホスホネートプロドラッグ化合物を用いる酵素的活性化機序を有し得る酵素には、これらに限定されないが、アミダーゼ、エステラーゼ、微生物酵素、ホスホリパーゼ、コリンエステラーゼ、およびホスファターゼ（ｐｈｏｓｐｈａｓｅｓ）が含まれる。プロドラッグ部分は、溶解度、吸収および親油性を増強し、薬物送達、バイオアベイラビリティーおよび有効性を最適化する役割を果たすことができる。プロドラッグ部分は、活性代謝産物または薬物自体を含み得る。
【００７０】
本明細書中に開示される化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩およびエステルの、全ての互変異性体、アトロプ異性体、多形、疑似多形は、本発明により包含されることが留意されるべきである。
【００７１】
本明細書中に開示される化合物およびその薬学的に受容可能な塩は、異なる多形または疑似多形として存在し得る。本明細書において使用する場合、結晶多形とは、結晶化合物が異なる結晶構造で存在する能力を意味する。結晶多形は、結晶パッキングの差異（パッキング多形）、または同じ分子の異なる配座異性体の間のパッキングの差異（配座多形）に起因し得る。本明細書において使用する場合、結晶疑似多形とは、化合物の水和物または溶媒和物が異なる結晶構造で存在する能力を意味する。本発明の疑似多形は、結晶パッキングの差異（パッキング疑似多形）によって、または同じ分子の異なる配座異性体間のパッキングの差異（配座疑似多形）によって存在し得る。本発明は、本明細書中に開示される化合物および薬学的に受容可能なそれらの塩の全ての多形および疑似多形を含む。
【００７２】
本明細書中に開示される化合物およびその薬学的に受容可能な塩はまた、アモルファス固体として存在し得る。本明細書において使用する場合、アモルファス固体は、固体中の原子の位置に長距離秩序がない固体である。結晶サイズが２ナノメートル以下であるとき、この定義が同様に適用される。溶剤を含めた添加物を使用して、本発明のアモルファス形態を生じさせてもよい。本発明は、本明細書中に開示される化合物の全てのアモルファス形態、および薬学的に受容可能なそれらの塩を含む。
【００７３】
量に関連して使用される修飾語「約」は、表示された値を含み、状況によって指示される意味を有する（例えば、特定の量の測定に関連する一定の誤差を含む）。
【００７４】
「処置する」という用語は、本明細書において使用する場合、他に示さない限り、このような用語が適用される障害または状態、あるいはこのような障害または状態の１つもしくは複数の症状を逆転するか、それらを緩和するか、それらの進行を阻害するか、またはそれらを予防することを意味する。「処置」という用語は、本明細書において使用する場合、処置する行為を意味し、「処置する」は、直前で定義した通りである。
【００７５】
「治療有効量」という用語は、本明細書において使用する場合、本明細書に記載されている組成物が選択した投与経路によって投与されるとき、予測される生理学的反応または所望の生物学的作用を生じさせるために、気道および肺の分泌物および組織において、あるいは処置を受ける被験体の血流において、薬物の所望のレベルをもたらすのに必要とされる、本明細書に記載されている組成物中に存在する本明細書中に開示される化合物の量である。正確な量は、多数の要因、例えば、本明細書中に開示される特定の化合物、組成物の特性の活性、用いられる送達装置、組成物の物理的特性、その目的の用途、および患者について考慮すべきこと（病態の重症度、患者の協力など）などに依存しており、当業者によって、および本明細書において提供する情報を参照して容易に決定され得る。
【００７６】
「生理食塩水」という用語は、０．９％（ｗ／ｖ）のＮａＣｌを含有する水溶液を意味する。
【００７７】
「高張食塩水」という用語は、０．９％超（ｗ／ｖ）のＮａＣｌを含有する水溶液を意味する。例えば、３％高張食塩水は、３％（ｗ／ｖ）のＮａＣｌを含有する。
【００７８】
本発明の化合物の生理学的に受容可能な塩（例えば、薬学的に受容可能な塩）には、アルカリ金属またはアルカリ土類（例えば、Ｎａ＋、Ｌｉ＋、Ｋ＋、Ｃａ＋２およびＭｇ＋２）、アンモニウムおよびＮＲ４＋などの適当な塩基に由来する塩が含まれる。窒素原子またはアミノ基の生理学的に受容可能な塩には、（ａ）無機酸、例えば、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、および硝酸などと形成される酸付加塩；（ｂ）有機酸、例えば、酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、グルコン酸、クエン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、安息香酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸、タンニン酸、パルミチン酸、アルギン酸、ポリグルタミン酸、ナフタレンスルホン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、ポリガラクツロン酸、マロン酸、スルホサリチル酸、グリコール酸、２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸、パモ酸、サリチル酸、ステアリン酸、フタル酸、マンデル酸、乳酸、エタンスルホン酸、リシン、アルギニン、グルタミン酸、グリシン、セリン、トレオニン、アラニン、イソロイシン、およびロイシンなどと形成される塩；ならびに（ｃ）元素アニオン、例えば、塩素、臭素、およびヨウ素と形成される塩が含まれる。ヒドロキシ基の化合物の生理学的に受容可能な塩は、適切なカチオン（Ｎａ＋およびＮＲ４＋）と組み合わせた前記化合物のアニオンを含む。各Ｒは独立して、Ｈおよび（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルから選択される。
【００７９】
治療用途で、本発明の化合物の活性成分の塩は、生理学的に受容可能であり、すなわち、生理学的に受容可能な酸または塩基に由来する塩である。しかし、生理学的に許容されない酸または塩基の塩もまた、例えば、生理学的に受容可能な化合物の調製または精製において有用であり得る。全ての塩は、生理学的に受容可能な酸または塩基に由来していてもいなくても、本発明の範囲内である。
【００８０】
本明細書における組成物は、それらの非イオン化形態、および両性イオン形態の本明細書中に開示される化合物、ならびに水和物におけるように化学量論量の水との組み合わさったものを含むことを理解すべきである。
【００８１】
本明細書において使用される立体化学の定義および規則は一般に、Ｓ．  Ｐ．  Ｐａｒｋｅｒ編、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｔｅｒｍｓ（１９８４年）ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｂｏｏｋ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；およびＥｌｉｅｌ，  Ｅ．およびＷｉｌｅｎ，  Ｓ．、Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（１９９４年）Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋに従う。多くの有機化合物は光学活性な形態で存在し、すなわち、平面偏光面を回転させる能力を有する。光学活性な化合物の記載において、接頭辞ＤおよびＬまたはＲおよびＳは、そのキラル中心（複数可）の周りの分子の絶対配置を表すために使用される。接頭辞ｄおよびｌ、ＤおよびＬ、または（＋）および（−）は、化合物による平面偏光の回転の向き（ｓｉｇｎ  ｏｆ  ｒｏｔａｔｉｏｎ）を指定するために用いられ、Ｓ、（−）、またはｌは、化合物が左旋性であり、一方、Ｒ、（＋）、またはｄを接頭辞として付けた化合物は右旋性であることを意味する。所与の化学構造について、これらの立体異性体は、互いの鏡像であることを除いて同一である。特定の立体異性体はまた、エナンチオマーと称されてもよく、このような異性体の混合物は、エナンチオマー混合物と称されることが多い。エナンチオマーの５０：５０混合物は、ラセミ混合物またはラセミ化合物と称され、これは化学反応または化学過程において立体選択または立体特異性がなかった場合に生じ得る。「ラセミ混合物」および「ラセミ化合物」という用語は、２つのエナンチオマー種の等モル混合物を意味し、これは光学活性を欠く。
【００８２】
本明細書中に開示される化合物は、キラル中心（例えば、キラル炭素）を有する。本発明の化合物は、任意のまたは全ての不斉キラル原子において、富化または分割された光学異性体を包含する。換言すれば、その図示から明らかであるキラル中心は、キラル異性体として提供される。エナンチオマーパートナーまたはジアステレオマーパートナーを実質的に含まない、個々のエナンチオマーまたはジアステレオマーは、単離されたものであれ合成されたものであれ、全て、本発明の範囲内である。立体異性体混合物は、周知の技術（例えば、光学的に活性な付加物（ａｄｊｕｎｃｔ）（例えば、酸または塩基）と形成されたジアステレオマー塩の分離、およびその後の、光学的に活性な物質に戻す転換）によって、それらの個々の、実質的に光学的に純粋な異性体に分離され得る。代表的に、所望の光学異性体は、立体特異的反応物質によって、所望の出発物質の適切な立体異性体で開始して、合成される。
【００８３】
「キラル」という用語は、鏡像パートナーと重ねることができない特性を有する分子を意味し、一方、「アキラル」という用語は、それらの鏡像パートナーと重ねることができる分子を意味する。
【００８４】
「立体異性体」という用語は、同一の化学構造を有するが、空間における原子または基の配置に関して異なる化合物を意味する。
【００８５】
「ジアステレオマー」とは、２つまたは２つより多くのキラリティーの中心を有し、その分子が互いに鏡像でない立体異性体を意味する。ジアステレオマーは、異なる物理的特性、例えば、融点、沸点、分光特性、および反応性を有する。ジアステレオマーの混合物は、電気泳動およびクロマトグラフィーなどの高分解能分析手順で分離し得る。「エナンチオマー」とは、互いに重ね合わせることができない鏡像である、化合物の２つの立体異性体をいう。
【００８６】
本明細書中で開示される化合物に関して、結合が非立体化学の様式で（例えば、平坦に）描かれる場合、その結合が付着している原子は、全ての立体化学の可能性を包含することが理解されるべきである。結合が立体化学の様式で（例えば、太線、太線の楔、破線または破線の楔で）描かれる場合、その立体化学結合が付着している原子は、他に記載されない限り、示されるような立体化学を有することもまた、理解される。
【００８７】
従って、１つの実施形態において、本明細書中に開示される化合物は、５０％より多くが単一のエナンチオマーである。別の実施形態において、本明細書中に開示される化合物は、少なくとも８０％が単一のエナンチオマーである。別の実施形態において、本明細書中に開示される化合物は、少なくとも９０％が単一のエナンチオマーである。別の実施形態において、本明細書中に開示される化合物は、少なくとも９８％が単一のエナンチオマーである。別の実施形態において、本明細書中に開示される化合物は、少なくとも９９％が単一のエナンチオマーである。別の実施形態において、本明細書中に開示される化合物は、５０％より多くが単一のジアステレオマーである。別の実施形態において、本明細書中に開示される化合物は、少なくとも８０％が単一のジアステレオマーである。別の実施形態において、本明細書中に開示される化合物は、少なくとも９０％が単一のジアステレオマーである。別の実施形態において、本明細書中に開示される化合物は、少なくとも９８％が単一のジアステレオマーである。別の実施形態において、本明細書中に開示される化合物は、少なくとも９９％が単一のジアステレオマーである。
【００８８】
１つの実施形態において、化合物は、１個のキラル位置がアスタリスクで印をつけられている、以下に示されるような式ＩおよびＩａ（ならびにその塩およびエステル）によって表される。
【００８９】
【化５】
2015506348.tif 000006
式Ｉについて上に示されるように、アスタリスクで印をつけられた炭素における立体化学は、Ａが、カーン−インゴールド−プレローグの系に従って、アスタリスク炭素の３個の置換基のうちの最低（３）もしくは最高（１）の順位を付けられる場合、（Ｓ）立体化学であるか、またはＡが、カーン−インゴールド−プレローグの系に従って、アスタリスク炭素の３個の置換基のうちの番号２の順位を付けられる場合、（Ｒ）立体化学である（Ｍａｒｃｈ，Ｊ．，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｅｒｙ，第４版，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１０９−１１１頁）。式Ｉａについて上に示されるように、アスタリスクで印をつけられた炭素における立体化学は、（Ｓ）立体化学である。１つの実施形態において、式ＩおよびＩａの化合物は、５０％より多くが、アスタリスクの位置で単一の立体異性体である。別の実施形態において、式ＩおよびＩａの化合物は、少なくとも６０％が、アスタリスクの位置で単一の立体異性体である。別の実施形態において、式ＩおよびＩａの化合物は、少なくとも７０％が、アスタリスクの位置で単一の立体異性体である。別の実施形態において、式ＩおよびＩａの化合物は、少なくとも８０％が、アスタリスクの位置で単一の立体異性体である。別の実施形態において、式ＩおよびＩａの化合物は、少なくとも９０％が、アスタリスクの位置で単一の立体異性体である。別の実施形態において、式ＩおよびＩａの化合物は、少なくとも９５％が、アスタリスクの位置で単一の立体異性体である。
【００９０】
１つの実施形態において、化合物は、３個のキラル位置がアスタリスクで印をつけられている、以下に示されるような式ＩおよびＩａ（ならびにその塩およびエステル）によって表される。
【００９１】
【化６】
2015506348.tif 000007
式Ｉについて上に示されるような、アスタリスク１（＊１）で印をつけられた炭素における立体化学は、Ａが、カーン−インゴールド−プレローグの系に従って、アスタリスク１（＊１）炭素の３個の置換基のうちの最低（３）もしくは最高（１）の順位を付けられる場合、（Ｓ）立体化学であるか、またはＡが、カーン−インゴールド−プレローグの系に従って、アスタリスク１（＊１）炭素の３個の置換基のうちの番号２の順位を付けられる場合、（Ｒ）立体化学である。式Ｉａについて上に示されるような、アスタリスク１（＊１）で印をつけられた炭素における立体化学は、（Ｓ）立体化学である。式Ｉおよび式Ｉａについて上に示されるような、アスタリスク２（＊２）で印をつけられた炭素における立体化学は、（Ｓ）立体化学である。式Ｉおよび式Ｉａについて上に示されるような、アスタリスク３（＊３）で印をつけられた炭素における立体化学は、（Ｒ）立体化学である。１つの実施形態において、式ＩおよびＩａの化合物は、５０％より多くが、アスタリスクの位置の各々で単一の立体異性体である。別の実施形態において、式ＩおよびＩａの化合物は、少なくとも６０％が、アスタリスクの位置の各々で単一の立体異性体である。別の実施形態において、式ＩおよびＩａの化合物は、少なくとも７０％が、アスタリスクの位置の各々で単一の立体異性体である。別の実施形態において、式ＩおよびＩａの化合物は、少なくとも８０％が、アスタリスクの位置の各々で単一の立体異性体である。別の実施形態において、式ＩおよびＩａの化合物は、少なくとも９０％が、アスタリスクの位置の各々で単一の立体異性体である。別の実施形態において、式ＩおよびＩａの化合物は、少なくとも９５％が、アスタリスクの位置の各々で単一の立体異性体である。
【００９２】
１つの実施形態において、化合物は、１個のキラル位置がアスタリスクで印をつけられている、以下に示されるような式ＩＩまたはＩＩａ（あるいはその塩またはエステル）によって表される。
【００９３】
【化７】
2015506348.tif 000008
式ＩＩについて上に示されるように、アスタリスクで印をつけられた炭素における立体化学は、Ａが、カーン−インゴールド−プレローグの系に従って、アスタリスク炭素の３個の置換基のうちの最低（３）もしくは最高（１）の順位を付けられる場合、（Ｓ）立体化学であるか、またはＡが、カーン−インゴールド−プレローグの系に従って、アスタリスク炭素の３個の置換基のうちの番号２の順位を付けられる場合、（Ｒ）立体化学である。式ＩＩａについて上に示されるように、アスタリスクで印をつけられた炭素における立体化学は、（Ｓ）立体化学である。１つの実施形態において、式ＩＩおよびＩＩａの化合物は、５０％より多くが、アスタリスクの位置で単一の立体異性体である。別の実施形態において、式ＩＩおよびＩＩａの化合物は、少なくとも６０％が、アスタリスクの位置で単一の立体異性体である。別の実施形態において、式ＩＩおよびＩＩａの化合物は、少なくとも７０％が、アスタリスクの位置で単一の立体異性体である。別の実施形態において、式ＩＩおよびＩＩａの化合物は、少なくとも８０％が、アスタリスクの位置で単一の立体異性体である。別の実施形態において、式ＩＩおよびＩＩａの化合物は、少なくとも９０％が、アスタリスクの位置で単一の立体異性体である。別の実施形態において、式ＩＩおよびＩＩａの化合物は、少なくとも９５％が、アスタリスクの位置で単一の立体異性体である。
【００９４】
１つの実施形態は、３個のキラル位置がアスタリスクで印をつけられている、以下に示されるような式ＩＩおよびＩＩａ（ならびにその塩およびエステル）の化合物を提供する。
【００９５】
【化８】
2015506348.tif 000009
式ＩＩについて上に示されるような、アスタリスク１（＊１）で印をつけられた炭素における立体化学は、Ａが、カーン−インゴールド−プレローグの系に従って、アスタリスク１（＊１）炭素の３個の置換基のうちの最低（３）もしくは最高（１）の順位を付けられる場合、（Ｓ）立体化学であるか、またはＡが、カーン−インゴールド−プレローグの系に従って、アスタリスク１（＊１）炭素の３個の置換基のうちの番号２の順位を付けられる場合、（Ｒ）立体化学である。式ＩＩａについて上に示されるような、アスタリスク１（＊１）で印をつけられた炭素における立体化学は、（Ｓ）立体化学である。式ＩＩおよび式ＩＩａについて上に示されるような、アスタリスク２（＊２）で印をつけられた炭素における立体化学は、（Ｒ）立体化学である。式Ｉおよび式Ｉａについて上に示されるような、アスタリスク３（＊３）で印をつけられた炭素における立体化学は、（Ｓ）立体化学である。１つの実施形態において、式ＩＩおよびＩＩａの化合物は、５０％より多くが、アスタリスクの位置の各々で単一の立体異性体である。別の実施形態において、式ＩＩおよびＩＩａの化合物は、少なくとも６０％が、アスタリスクの位置の各々で単一の立体異性体である。別の実施形態において、式ＩおよびＩａの化合物は、少なくとも７０％が、アスタリスクの位置の各々で単一の立体異性体である。別の実施形態において、式ＩＩおよびＩＩａの化合物は、少なくとも８０％が、アスタリスクの位置の各々で単一の立体異性体である。別の実施形態において、式ＩＩおよびＩＩａの化合物は、少なくとも９０％が、アスタリスクの位置の各々で単一の立体異性体である。別の実施形態において、式ＩＩおよびＩＩａの化合物は、少なくとも９５％が、アスタリスクの位置の各々で単一の立体異性体である。
【００９６】
１つの実施形態は、式ＩＩＩまたはＩＩＩａの化合物あるいはその塩またはエステルを提供する。式ＩＩＩおよびＩＩＩａの化合物が以下に示されており、ここで１個のキラル位置がアスタリスクで印をつけられている。
【００９７】
【化９】
2015506348.tif 000010
式ＩＩＩについて上に示されるように、アスタリスクで印をつけられた炭素における立体化学は、Ａが、カーン−インゴールド−プレローグの系に従って、アスタリスク炭素の３個の置換基のうちの最低（３）もしくは最高（１）の順位を付けられる場合、（Ｓ）立体化学であるか、またはＡが、カーン−インゴールド−プレローグの系に従って、アスタリスク炭素の３個の置換基のうちの番号２の順位を付けられる場合、（Ｒ）立体化学である。式ＩＩＩａについて上に示されるように、アスタリスクで印をつけられた炭素における立体化学は、（Ｓ）立体化学である。１つの実施形態において、式ＩＩＩおよびＩＩＩａの化合物は、５０％より多くが、アスタリスクの位置で単一の立体異性体である。別の実施形態において、式ＩＩＩおよびＩＩＩａの化合物は、少なくとも６０％が、アスタリスクの位置で単一の立体異性体である。別の実施形態において、式ＩＩＩおよびＩＩＩａの化合物は、少なくとも７０％が、アスタリスクの位置で単一の立体異性体である。別の実施形態において、式ＩＩＩおよびＩＩＩａの化合物は、少なくとも８０％が、アスタリスクの位置で単一の立体異性体である。別の実施形態において、式ＩＩＩおよびＩＩＩａの化合物は、少なくとも９０％が、アスタリスクの位置で単一の立体異性体である。別の実施形態において、式ＩＩＩおよびＩＩＩａの化合物は、少なくとも９５％が、アスタリスクの位置で単一の立体異性体である。
【００９８】
１つの実施形態は、３個のキラル位置がアスタリスクで印をつけられている、以下に示されるような式ＩＩＩおよびＩＩＩａ（ならびにその塩およびエステル）の化合物を提供する。
【００９９】
【化１０】
2015506348.tif 000011
式ＩＩＩについて上に示されるような、アスタリスク１（＊１）で印をつけられた炭素における立体化学は、Ａが、カーン−インゴールド−プレローグの系に従って、アスタリスク１（＊１）炭素の３個の置換基のうちの最低（３）もしくは最高（１）の順位を付けられる場合、（Ｓ）立体化学であるか、またはＡが、カーン−インゴールド−プレローグの系に従って、アスタリスク１（＊１）炭素の３個の置換基のうちの番号２の順位を付けられる場合、（Ｒ）立体化学である。式ＩＩＩａについて上に示されるような、アスタリスク１（＊１）で印をつけられた炭素における立体化学は、（Ｓ）立体化学である。式ＩＩＩおよび式ＩＩＩａについて上に示されるような、アスタリスク２（＊２）で印をつけられた炭素における立体化学は、（Ｒ）立体化学である。式ＩＩＩおよび式ＩＩＩａについて上に示されるような、アスタリスク３（＊３）で印をつけられた炭素における立体化学は、（Ｒ）立体化学である。１つの実施形態において、本発明の式ＩＩＩおよびＩＩＩａの化合物は、５０％より多くが、アスタリスクの位置の各々で単一の立体異性体である。別の実施形態において、本発明の式ＩＩＩおよびＩＩＩａの化合物は、少なくとも６０％が、アスタリスクの位置の各々で単一の立体異性体である。別の実施形態において、本発明の式ＩＩＩおよびＩＩＩａの化合物は、少なくとも７０％が、アスタリスクの位置の各々で単一の立体異性体である。別の実施形態において、本発明の式ＩＩＩおよびＩＩＩａの化合物は、少なくとも８０％が、アスタリスクの位置の各々で単一の立体異性体である。別の実施形態において、本発明の式ＩＩＩおよびＩＩＩａの化合物は、少なくとも９０％が、アスタリスクの位置の各々で単一の立体異性体である。別の実施形態において、本発明の式ＩＩＩおよびＩＩＩａの化合物は、少なくとも９５％が、アスタリスクの位置の各々で単一の立体異性体である。
【０１００】
１つの実施形態は、式ＩＶまたはＩＶａの化合物あるいはその塩またはエステルを提供する。式ＩＶおよびＩＶａの化合物が以下に示されており、ここで１個のキラル位置がアスタリスクで印をつけられている。
【０１０１】
【化１１】
2015506348.tif 000012
式ＩＶについて上に示されるように、アスタリスクで印をつけられた炭素における立体化学は、Ａが、カーン−インゴールド−プレローグの系に従って、アスタリスク炭素の３個の置換基のうちの最低（３）もしくは最高（１）の順位を付けられる場合、（Ｓ）立体化学であるか、またはＡが、カーン−インゴールド−プレローグの系に従って、アスタリスク炭素の３個の置換基のうちの番号２の順位を付けられる場合、（Ｒ）立体化学である。式ＩＶａについて上に示されるように、アスタリスクで印をつけられた炭素における立体化学は、（Ｓ）立体化学である。１つの実施形態において、式ＩＶおよびＩＶａの化合物は、５０％より多くが、アスタリスクの位置で単一の立体異性体である。別の実施形態において、式ＩＶおよびＩＶａの化合物は、少なくとも６０％が、アスタリスクの位置で単一の立体異性体である。別の実施形態において、式ＩＶおよびＩＶａの化合物は、少なくとも７０％が、アスタリスクの位置で単一の立体異性体である。別の実施形態において、式ＩＶおよびＩＶａの化合物は、少なくとも８０％が、アスタリスクの位置で単一の立体異性体である。別の実施形態において、式ＩＶおよびＩＶａの化合物は、少なくとも９０％が、アスタリスクの位置で単一の立体異性体である。別の実施形態において、式ＩＶおよびＩＶａの化合物は、少なくとも９５％が、アスタリスクの位置で単一の立体異性体である。
【０１０２】
１つの実施形態は、３個のキラル位置がアスタリスクで印をつけられている、以下に示されるような式ＩＶおよびＩＶａ（ならびにその塩およびエステル）の化合物を提供する。
【０１０３】
【化１２】
2015506348.tif 000013
式ＩＶについて上に示されるような、アスタリスク１（＊１）で印をつけられた炭素における立体化学は、Ａが、カーン−インゴールド−プレローグの系に従って、アスタリスク１（＊１）炭素の３個の置換基のうちの最低（３）もしくは最高（１）の順位を付けられる場合、（Ｓ）立体化学であるか、またはＡが、カーン−インゴールド−プレローグの系に従って、アスタリスク１（＊１）炭素の３個の置換基のうちの番号２の順位を付けられる場合、（Ｒ）立体化学である。式ＩＶａについて上に示されるような、アスタリスク１（＊１）で印をつけられた炭素における立体化学は、（Ｓ）立体化学である。式ＩＶおよび式ＩＶａについて上に示されるような、アスタリスク２（＊２）で印をつけられた炭素における立体化学は、（Ｓ）立体化学である。式ＩＶおよび式ＩＶａについて上に示されるような、アスタリスク３（＊３）で印をつけられた炭素における立体化学は、（Ｓ）立体化学である。１つの実施形態において、式ＩＶおよびＩＶａの化合物は、５０％より多くが、アスタリスクの位置の各々で単一の立体異性体である。別の実施形態において、式ＩＶおよびＩＶａの化合物は、少なくとも６０％が、アスタリスクの位置の各々で単一の立体異性体である。別の実施形態において、式ＩＶおよびＩＶａの化合物は、少なくとも７０％が、アスタリスクの位置の各々で単一の立体異性体である。別の実施形態において、式ＩＶおよびＩＶａの化合物は、少なくとも８０％が、アスタリスクの位置の各々で単一の立体異性体である。別の実施形態において、式ＩＶおよびＩＶａの化合物は、少なくとも９０％が、アスタリスクの位置の各々で単一の立体異性体である。別の実施形態において、式ＩＶおよびＩＶａの化合物は、少なくとも９５％が、アスタリスクの位置の各々で単一の立体異性体である。
【０１０４】
本明細書中に記載される式１〜２４の化合物の各々は、キラル位置がアスタリスクで印をつけられている、式Ｖにより表されるコアを有する（ここでＲはアミンを表す）。
【０１０５】
【化１３】
2015506348.tif 000014
【０１０６】
式Ｖについて示されるように、アスタリスクで印をつけられた炭素における立体化学は、（Ｓ）立体化学である。１つの実施形態において、式１〜２４の化合物は、５０％より多くが、アスタリスクの位置で単一の立体異性体である。別の実施形態において、式１〜２４の化合物は、少なくとも６０％が、アスタリスクの位置で単一の立体異性体である。別の実施形態において、式１〜２４の化合物は、少なくとも７０％が、アスタリスクの位置で単一の立体異性体である。別の実施形態において、式１〜２４の化合物は、少なくとも８０％が、アスタリスクの位置で単一の立体異性体である。別の実施形態において、式１〜２４の化合物は、少なくとも９０％が、アスタリスクの位置で単一の立体異性体である。別の実施形態において、式１〜２４の化合物は、少なくとも９５％が、アスタリスクの位置で単一の立体異性体である。
【０１０７】
本明細書中に記載される式２５〜１１１の化合物の各々は、２個のキラル位置がアスタリスクで印をつけられている、式ＶＩにより表されるコアを有する。
【０１０８】
【化１４】
2015506348.tif 000015
【０１０９】
式ＶＩについて示されるような、アスタリスク１（＊１）で印をつけられた炭素における立体化学は、（Ｓ）立体化学である。式ＶＩについて示されるような、アスタリスク２（＊２）で印をつけられた炭素における立体化学は、（Ｓ）立体化学である。１つの実施形態において、式２５〜１１１の化合物は、５０％より多くが、アスタリスクの位置の各々で単一の立体異性体である。別の実施形態において、式２５〜１１１の化合物は、少なくとも６０％が、アスタリスクの位置の各々で単一の立体異性体である。別の実施形態において、式２５〜１１１の化合物は、少なくとも７０％が、アスタリスクの位置の各々で単一の立体異性体である。別の実施形態において、式２５〜１１１の化合物は、少なくとも８０％が、アスタリスクの位置の各々で単一の立体異性体である。別の実施形態において、式２５〜１１１の化合物は、少なくとも９０％が、アスタリスクの位置の各々で単一の立体異性体である。別の実施形態において、式２５〜１１１の化合物は、少なくとも９５％が、アスタリスクの位置の各々で単一の立体異性体である。
【０１１０】
本明細書中に開示される化合物はまた、特定の分子において特定される原子の同位体を組み込んでいる分子を含む。これらの同位体の非限定的な例には、Ｄ、Ｔ、１４Ｃ、１３Ｃおよび１５Ｎが含まれる。
【０１１１】
本明細書に記載されている化合物が、同じ指定の基（例えば、「Ｒ」または「Ｒ１」）で１個より多く置換されているときはいつも、その基は、同一であっても異なっていてもよく、すなわち、各基は、独立に、選択されることが理解される。波線
【０１１２】
【化１５】
2015506348.tif 000016
は、接している下部構造、基、部分、または原子への共有結合の結合部位を示す。
【０１１３】
本発明の化合物はまた、特定の場合は互変異性体として存在することができる。１つのみの非局在化した共鳴構造を示し得るが、全てのこのような形態が、本発明の範囲内で意図される。
【０１１４】
例示的な実施形態の詳細な説明
特定の実施形態がここで詳細に参照され、これらの実施形態の例は、添付の説明、構造および式に図示されている。本発明は、多数の実施形態に関連して記載されるが、これらの実施形態は、本発明をこれらの実施形態に限定することを意図されないことが理解される。逆に、本発明は、本明細書中に記載されるような本発明の全範囲内に含まれ得る、全ての代替例、改変物、および均等物を網羅することを意図される。
【０１１５】
ラジカル、置換基、および範囲について以下に列挙される具体的な値は、説明のみのためである。これらは、ラジカルおよび置換基について規定される範囲内で、他の定義された値も他の値も排除しない。列挙される具体的な値は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶの化合物、ならびにこれらの式の下位式（例えば、式Ｉａ、ＩＩａ、ＩＩＩａおよびＩＶａ）の化合物についての値である。
【０１１６】
式Ｉの化合物の特定の群は、式Ｉａ
【０１１７】
【化１６】
2015506348.tif 000017
【０１１８】
の化合物ならびにその塩およびエステルである。
【０１１９】
Ｒ３についての特定の値は、Ｈである。
【０１２０】
ｎについての特定の値は、３である。
【０１２１】
Ｒ４についての特定の値は、Ｈである。
【０１２２】
Ａについての特定の値は、−（ＣＨ２）３−である。
【０１２３】
Ａｒについての特定の値は、フェニル、ピリジル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、インダゾリル、１，６−ナフチリジル、２，３，−ジヒドロインダニル、キノリル、インドリル、４Ｈ−ベンゾ］［ｄ］［１，３］ジオキサニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリル、キノキサリル、イソキノリル、ナフチル、チオフェニル、ピラゾリル、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェニルまたはピラゾロ［３，４，ｂ］ピリジニルであり、ここでＡの任意のフェニル、ピリジル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、インダゾリル、１，６−ナフチリジル、２，３，−ジヒドロインダニル、キノリル、インドリル、４Ｈ−ベンゾ］［ｄ］［１，３］ジオキサニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリル、キノキサリル、イソキノリル、ナフチル、チオフェニル、ピラゾリル、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェニルまたはピラゾロ［３，４，ｂ］ピリジニルは、１個〜５個のＲ６で必要に応じて置換されている。
【０１２４】
Ａｒについての特定の値は、フェニル、単環式複素環または二環式複素環であり、ここでＡの任意のフェニル、単環式複素環または二環式複素環は、１個〜５個のＲ６で必要に応じて置換されている。
【０１２５】
Ａｒについての特定の値は、フェニル、単環式複素環または二環式複素環であり、ここでこの単環式複素環または二環式複素環は、その環系内で１個〜１０個の炭素原子および１個〜５個のヘテロ原子からなり、ここでＡの任意のフェニル、単環式複素環または二環式複素環は、１個〜５個のＲ６で必要に応じて置換されている。
【０１２６】
Ａｒについての特定の値は、１個、２個、３個、４個、または５個のＲ６基により必要に応じて置換されたフェニルである。
【０１２７】
Ａｒについての特定の値は、１個、２個、３個、または４個のＲ６基により必要に応じて置換されたフェニルである。
【０１２８】
Ａｒについての特定の値は、１個、２個、または３個のＲ６基により必要に応じて置換されたフェニルである。
【０１２９】
Ａｒについての特定の値は、１個、２個、３個、４個、または５個のＲ６基により必要に応じて置換されたナフチルである。
【０１３０】
Ａｒについての特定の値は、１個、２個、３個、または４個のＲ６基により必要に応じて置換されたナフチルである。
【０１３１】
Ａｒについての特定の値は、１個、２個、または３個のＲ６基により必要に応じて置換されたナフチルである。
【０１３２】
Ａｒについての特定の値は、１個、２個、３個、４個、または５個のＲ６基により必要に応じて置換されたフェニルであり、Ｒ６基は、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、−ＣＨ２ＯＨ、ＣＦ３、−Ｏ−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＦ２、−Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、必要に応じてＣＨ３により置換されたオキサジアゾール、および必要に応じてＣＨ３により置換されたトリアゾール環から選択されるか；あるいはこのフェニル環上の２個のＲ６基は、これらが結合している原子と一緒になって、ベンゾジオキソール環、ベンゾジオキシン環、またはジヒドロインデン環を形成する。
【０１３３】
Ａｒについての特定の値は、１個、２個、３個、または４個のＲ６基によって置換されたフェニルであり、Ｒ６基は、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、−ＣＨ２ＯＨ、ＣＦ３、−Ｏ−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＦ２、−Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、必要に応じてＣＨ３により置換されたオキサジアゾール、および必要に応じてＣＨ３により置換されたトリアゾール環から選択されるか；あるいはこのフェニル環上の２個のＲ６基は、これらが結合している原子と一緒になって、ベンゾジオキソール環、ベンゾジオキシン環、またはジヒドロインデン環を形成する。
【０１３４】
Ａｒについての特定の値は、１個、２個、または３個のＲ６基により必要に応じて置換されたフェニルであり、Ｒ６基は、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、−ＣＨ２ＯＨ、ＣＦ３、−Ｏ−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＦ２、−Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、必要に応じてＣＨ３により置換されたオキサジアゾール、および必要に応じてＣＨ３により置換されたトリアゾール環から選択されるか；あるいはこのフェニル環上の２個のＲ６基は、これらが結合している原子と一緒になって、ベンゾジオキソール環、ベンゾジオキシン環、またはジヒドロインデン環を形成する。
【０１３５】
Ａｒについての特定の値は、１個、２個、３個、４個、または５個のＲ６基により必要に応じて置換されたナフチルであり、Ｒ６基は、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、−ＣＨ２ＯＨ、ＣＦ３、−Ｏ−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＦ２、−Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、必要に応じてＣＨ３により置換されたオキサジアゾール、および必要に応じてＣＨ３により置換されたトリアゾール環から選択されるか；あるいはこのフェニル環上の２個のＲ６基は、これらが結合している原子と一緒になって、ベンゾジオキソール環、ベンゾジオキシン環、またはジヒドロインデン環を形成する。
【０１３６】
Ａｒについての特定の値は、１個、２個、３個、または４個のＲ６基により必要に応じて置換されたナフチルであり、Ｒ６基は、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、−ＣＨ２ＯＨ、ＣＦ３、−Ｏ−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＦ２、−Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、必要に応じてＣＨ３により置換されたオキサジアゾール、および必要に応じてＣＨ３により置換されたトリアゾール環から選択されるか；あるいはこのフェニル環上の２個のＲ６基は、これらが結合している原子と一緒になって、ベンゾジオキソール環、ベンゾジオキシン環、またはジヒドロインデン環を形成する。
【０１３７】
Ａｒについての特定の値は、１個、２個、または３個のＲ６基により必要に応じて置換されたナフチルであり、Ｒ６基は、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、−ＣＨ２ＯＨ、ＣＦ３、−Ｏ−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＦ２、−Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、必要に応じてＣＨ３により置換されたオキサジアゾール、および必要に応じてＣＨ３により置換されたトリアゾール環から選択されるか；あるいはこのフェニル環上の２個のＲ６基は、これらが結合している原子と一緒になって、ベンゾジオキソール環、ベンゾジオキシン環、またはジヒドロインデン環を形成する。
【０１３８】
Ａｒについての特定の値は、１個、２個、３個、４個、または５個のＲ６基により必要に応じて置換されたピリジンである。
【０１３９】
Ａｒについての特定の値は、１個、２個、３個、または４個のＲ６基により必要に応じて置換されたピリジンである。
【０１４０】
Ａｒについての特定の値は、１個、２個、または３個のＲ６基により必要に応じて置換されたピリジンである。
【０１４１】
Ａｒについての特定の値は、独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ、−ＣＨ２ＯＨ、フェニルおよびＣＦ３から選択される、１個、２個、３個、４個、または５個のＲ６基により必要に応じて置換されたピリジンである。
【０１４２】
Ａｒについての特定の値は、独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ、−ＣＨ２ＯＨ、フェニルおよびＣＦ３から選択される、１個、２個、３個、または４個のＲ６基により必要に応じて置換されたピリジンである。
【０１４３】
Ａｒについての特定の値は、独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ、−ＣＨ２ＯＨ、フェニルおよびＣＦ３から選択される、１個、２個、または３個のＲ６基により必要に応じて置換されたピリジンである。
【０１４４】
個々の実施形態は、Ａｒがそれぞれ、インダゾール、イミダゾピリダジン、ベンゾチオフェン、ベンゾイミダゾール、インダゾール、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、テトラヒドロキノリン、インドール、トリアゾロピリミジン、ピラゾロピリジン、ナフチリジンである、式Ｉの化合物を提供し、ここで各実施形態において、このＡｒ基は、置換されていないか、あるいは１個、２個、３個、４個、または５個のＲ６基により置換されているかのいずれかである。
【０１４５】
個々の実施形態は、Ａｒがそれぞれ、インダゾール、イミダゾピリダジン、ベンゾチオフェン、ベンゾイミダゾール、インダゾール、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、テトラヒドロキノリン、インドール、トリアゾロピリミジン、ピラゾロピリジン、ナフチリジンである、式Ｉの化合物を提供し、ここで各実施形態において、このＡｒ基は、置換されていないか、あるいは１個、２個、３個、または４個のＲ６基により置換されているかのいずれかである。
【０１４６】
個々の実施形態は、Ａｒがそれぞれ、インダゾール、イミダゾピリダジン、ベンゾチオフェン、ベンゾイミダゾール、インダゾール、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、テトラヒドロキノリン、インドール、トリアゾロピリミジン、ピラゾロピリジン、ナフチリジンである、式Ｉの化合物を提供し、ここで各実施形態において、このＡｒ基は、置換されていないか、あるいは１個、２個、または３個のＲ６基により置換されているかのいずれかである。
【０１４７】
個々の実施形態は、Ａｒがそれぞれ、インダゾール、イミダゾピリダジン、ベンゾチオフェン、ベンゾイミダゾール、インダゾール、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、テトラヒドロキノリン、インドール、トリアゾロピリミジン、ピラゾロピリジン、ナフチリジンである、式Ｉの化合物を提供し、ここで各実施形態において、このＡｒ基は、置換されていないか、あるいはハロゲン、アルキル、アルコキシ、ＣＦ３、−Ｏ−ＣＦ３、および−Ｏ−ＣＦ２から選択される１個、２個、または３個の置換基により置換されているかのいずれかである。
【０１４８】
Ａｒについての特定の値は、インダゾール、イミダゾピリダジン、ベンゾチオフェン、ベンゾイミダゾール、インダゾール、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、テトラヒドロキノリン、インドール、トリアゾロピリミジン、ピラゾロピリジンまたはナフチリジンであり、ここでインダゾール、イミダゾピリダジン、ベンゾチオフェン、ベンゾイミダゾール、インダゾール、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、テトラヒドロキノリン、インドール、トリアゾロピリミジン、ピラゾロピリジンまたはナフチリジンは、置換されていない。
【０１４９】
Ａｒについての特定の値は、インダゾール、イミダゾピリダジン、ベンゾチオフェン、ベンゾイミダゾール、インダゾール、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、テトラヒドロキノリン、インドール、トリアゾロピリミジン、ピラゾロピリジンまたはナフチリジンであり、ここでインダゾール、イミダゾピリダジン、ベンゾチオフェン、ベンゾイミダゾール、インダゾール、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、テトラヒドロキノリン、インドール、トリアゾロピリミジン、ピラゾロピリジンまたはナフチリジンは、各々必要に応じて、１個、２個、３個、４個、または５個のＲ６基によって置換されている。
【０１５０】
Ａｒについての特定の値は、インダゾール、イミダゾピリダジン、ベンゾチオフェン、ベンゾイミダゾール、インダゾール、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、テトラヒドロキノリン、インドール、トリアゾロピリミジン、ピラゾロピリジンまたはナフチリジンであり、ここでインダゾール、イミダゾピリダジン、ベンゾチオフェン、ベンゾイミダゾール、インダゾール、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、テトラヒドロキノリン、インドール、トリアゾロピリミジン、ピラゾロピリジンまたはナフチリジンは、各々必要に応じて、１個、２個、３個、または４個のＲ６基によって置換されている。
【０１５１】
Ａｒについての特定の値は、インダゾール、イミダゾピリダジン、ベンゾチオフェン、ベンゾイミダゾール、インダゾール、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、テトラヒドロキノリン、インドール、トリアゾロピリミジン、ピラゾロピリジンまたはナフチリジンであり、ここでインダゾール、イミダゾピリダジン、ベンゾチオフェン、ベンゾイミダゾール、インダゾール、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、テトラヒドロキノリン、インドール、トリアゾロピリミジン、ピラゾロピリジンまたはナフチリジンは、各々必要に応じて、１個、２個、または３個、または４個のＲ６基によって置換されている。
【０１５２】
Ａｒについての特定の値は、インダゾール、イミダゾピリダジン、ベンゾチオフェン、ベンゾイミダゾール、インダゾール、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、テトラヒドロキノリン、インドール、トリアゾロピリミジン、ピラゾロピリジンまたはナフチリジンであり、ここでインダゾール、イミダゾピリダジン、ベンゾチオフェン、ベンゾイミダゾール、インダゾール、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、テトラヒドロキノリン、インドール、トリアゾロピリミジン、ピラゾロピリジンまたはナフチリジンの各々は必要に応じて、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ＣＦ３、−Ｏ−ＣＦ３、および−Ｏ−ＣＦ２から選択される１個、２個、または３個の置換基によって置換されている。
【０１５３】
Ｒ６についての特定の値は、ＯＲ１１、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリールまたはＣ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルまたは（Ｃ４〜Ｃ８）カルボシクリルアルキルであり、ここでＲ６の任意の（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルまたは（Ｃ４〜Ｃ８）カルボシクリルアルキルは、１個もしくは１個より多くのオキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｎ３、Ｎ（Ｒａ）２、ＮＨＲａ、ＳＨ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、ＯＲａ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲａ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＨＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲａ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、＝ＮＨ、＝ＮＯＨ、＝ＮＯＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＨＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮ（Ｒａ）２、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＨ２、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮＨＲａ、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮ（Ｒａ）２、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮＨ２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２またはＲａで必要に応じて置換されている。
【０１５４】
Ｒ６についての別の特定の値は、ＯＲ１１、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ４〜Ｃ８）カルボシクリルアルキル、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１またはＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐＲａであり、ここでＲ６の任意の（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルまたは（Ｃ４〜Ｃ８）カルボシクリルアルキルは、１個もしくは１個より多くのオキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｎ３、Ｎ（Ｒａ）２、ＮＨＲａ、ＳＨ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、ＯＲａ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲａ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＨＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲａ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、＝ＮＨ、＝ＮＯＨ、＝ＮＯＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＨＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮ（Ｒａ）２、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＨ２、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮＨＲａ、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮ（Ｒａ）２、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮＨ２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２またはＲａで必要に応じて置換されている。
【０１５５】
Ａｒについての特定の値は：
【０１５６】
【化１７】
2015506348.tif 000018
【０１５７】
【化１８】
2015506348.tif 000019
【０１５８】
【化１９】
2015506348.tif 000020
【０１５９】
【化２０】
2015506348.tif 000021
である。
【０１６０】
Ａｒについての別の特定の値は：
【０１６１】
【化２１】
2015506348.tif 000022
【０１６２】
【化２２】
2015506348.tif 000023
【０１６３】
【化２３】
2015506348.tif 000024
【０１６４】
【化２４】
2015506348.tif 000025
である。
【０１６５】
１つの実施形態において、本発明は、式Ｉ：
【０１６６】
【化２５】
2015506348.tif 000026
【０１６７】
の化合物またはその塩もしくはエステルを提供し；
式Ｉにおいて：
Ａは−（Ｃ（Ｒ４）２）ｎ−であり、ここでこの−（Ｃ（Ｒ４）２）ｎ−の任意の１個のＣ（Ｒ４）２は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、ＮＨまたはＮＲａで必要に応じて置き換えられ得；
ｎは、３、４、５または６であり；
各ｐは、１または２であり；
Ａｒは、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル基またはＣ６〜Ｃ２０アリール基であり、ここでこのＣ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル基またはこのＣ６〜Ｃ２０アリール基は、１個、２個、３個、４個または５個のＲ６で必要に応じて置換されており；
各Ｒ３、Ｒ４またはＲ６は独立して、Ｈ、オキソ、ＯＲ１１、ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＲ１１、Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）ｐ（ＯＲ１１）、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐ（ＯＲ１１）、ＮＲ１１ＳＯｐＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（＝ＮＲ１１）ＮＲ１１Ｒ１２、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルまたは（Ｃ４〜Ｃ８）カルボシクリルアルキルであるか；
あるいは隣接する炭素原子上の２個のＲ４は、一緒になる場合、必要に応じて、これらが結合している２個の炭素間の二重結合を形成し得るか、または（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル環を形成し得、ここでこの（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル環の１個の炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＮＨ−または−ＮＲａ−により必要に応じて置き換えられ得；
隣接する炭素原子上の４個のＲ４は、一緒になる場合、必要に応じて置換されたＣ６アリール環を必要に応じて形成し得；
同じ炭素原子上の２個のＲ４は、一緒になる場合、必要に応じて、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル環を形成し得、ここでこの（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル環の１個の炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＮＨ−または−ＮＲａ−により必要に応じて置き換えられ得；
隣接する炭素原子上の２個のＲ６は、一緒になる場合、必要に応じて、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル環を形成し得、ここでこの（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル環の１個の炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＮＨ−または−ＮＲａ−により必要に応じて置き換えられ得；
各Ｒａは独立して、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルまたは（Ｃ４〜Ｃ８）カルボシクリルアルキルであり、ここでＲａの任意の（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニルまたは（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルは、１個もしくは１個より多くのＯＨ、ＮＨ２、ＣＯ２Ｈ、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリルで必要に応じて置換されており、ここでＲａの任意のアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルまたは（Ｃ４〜Ｃ８）カルボシクリルアルキルは、１個もしくは１個より多くのＯＨ、ＮＨ２、ＣＯ２Ｈ、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリルまたは（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルで必要に応じて置換されており；
各Ｒ１１またはＲ１２は独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ４〜Ｃ８）カルボシクリルアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、もしくはアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであるか；またはＲ１１およびＲ１２は、これらの両方が結合している窒素と一緒になって、３員〜７員の複素環式環を形成し、ここでこの複素環式環の任意の１個の炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＮＨ−、−ＮＲａ−または−Ｃ（Ｏ）−で必要に応じて置き換えられ得；そして
各Ｒ６、Ｒ１１またはＲ１２の各（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルまたは（Ｃ４〜Ｃ８）カルボシクリルアルキルは独立して、１個もしくは１個より多くのオキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｎ３、Ｎ（Ｒａ）２、ＮＨＲａ、ＳＨ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、ＯＲａ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲａ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＨＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲａ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、＝ＮＨ、＝ＮＯＨ、＝ＮＯＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＨＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮ（Ｒａ）２、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＨ２、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮＨＲａ、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮ（Ｒａ）２、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮＨ２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２またはＲａで必要に応じて置換されており；
ただし、この化合物は：
【０１６８】
【化２６】
2015506348.tif 000027
【０１６９】
ではない。
【０１７０】
式Ｉの化合物の特定の群は、式Ｉａ：
【０１７１】
【化２７】
2015506348.tif 000028
【０１７２】
の化合物ならびにその塩およびエステルであり；ただし、この化合物は：
【０１７３】
【化２８】
2015506348.tif 000029
【０１７４】
を包含しない。
【０１７５】
１つの実施形態において、式ＩまたはＩａの化合物は：
【０１７６】
【化２９】
2015506348.tif 000030
【０１７７】
を包含しない。
【０１７８】
１つの実施形態において、式Ｉの化合物は：
【０１７９】
【化３０】
2015506348.tif 000031
【０１８０】
【化３１】
2015506348.tif 000032
【０１８１】
【化３２】
2015506348.tif 000033
【０１８２】
【化３３】
2015506348.tif 000034
【０１８３】
【化３４】
2015506348.tif 000035
【０１８４】
【化３５】
2015506348.tif 000036
ならびにその塩およびエステルから選択される。
【０１８５】
１つの実施形態において、式Ｉの化合物は：
【０１８６】
【化３６】
2015506348.tif 000037
【０１８７】
【化３７】
2015506348.tif 000038
ならびにその塩およびエステルから選択される。
【０１８８】
１つの実施形態は、式ＩＩまたはＩＩａ：
【０１８９】
【化３８】
2015506348.tif 000039
の化合物またはその塩もしくはエステルを提供し、ただし、この化合物は
【０１９０】
【化３９】
2015506348.tif 000040
【０１９１】
ではない。
【０１９２】
１つの実施形態において、式ＩＩまたはＩＩａの化合物は：
【０１９３】
【化４０】
2015506348.tif 000041
【０１９４】
を包含しない。
【０１９５】
１つの実施形態は、式ＩＩＩまたはＩＩＩａ：
【０１９６】
【化４１】
2015506348.tif 000042
の化合物またはその塩もしくはエステルを提供し、ただし、この化合物は：
【０１９７】
【化４２】
2015506348.tif 000043
【０１９８】
ではない。
【０１９９】
１つの実施形態において、式ＩＩＩまたはＩＩＩａの化合物は：
【０２００】
【化４３】
2015506348.tif 000044
【０２０１】
を包含しない。
【０２０２】
１つの実施形態は、式ＩＶまたはＩＶａ：
【０２０３】
【化４４】
2015506348.tif 000045
の化合物またはその塩もしくはエステルを提供し、ただし、この化合物は
【０２０４】
【化４５】
2015506348.tif 000046
【０２０５】
ではない。
【０２０６】
１つの実施形態において、式ＩＶまたはＩＶａの化合物は：
【０２０７】
【化４６】
2015506348.tif 000047
【０２０８】
を包含しない。
【０２０９】
１つの実施形態は、式ＩＩＩの化合物と、式ＩＶの対応する化合物との混合物を提供する。従って、式ＩＩＩの化合物と、式ＩＶの対応する化合物との混合物は、トランス置換基が、アスタリスク２（＊２）で印をつけられた炭素とアスタリスク２（＊３）で印をつけられた炭素とに結合した置換基である、トランスジアステレオマーの混合物である。本発明はまた、式ＩＩＩａと、式ＩＶの対応する化合物との混合物を提供する。従って、式ＩＩＩａの化合物と、式ＩＶａの対応する化合物との混合物は、トランス置換基が、アスタリスク２（＊２）で印をつけられた炭素とアスタリスク２（＊３）で印をつけられた炭素とに結合した置換基である、トランスジアステレオマーの混合物である。
【０２１０】
１つの実施形態は：
【０２１１】
【化４７】
2015506348.tif 000048
【０２１２】
を包含しない。
【０２１３】
１つの実施形態において、化合物は：
【０２１４】
【化４８】
2015506348.tif 000049
ならびにその塩およびエステル、あるいは式ＩＩＩａと式ＩＶａの対応する化合物との混合物、またはその塩もしくはエステルから選択され；ここでＡは：
【０２１５】
【化４９】
2015506348.tif 000050
【０２１６】
【化５０】
2015506348.tif 000051
【０２１７】
【化５１】
2015506348.tif 000052
【０２１８】
【化５２】
2015506348.tif 000053
から選択される。
【０２１９】
１つの実施形態において、化合物は：
【０２２０】
【化５３】
2015506348.tif 000054
ならびにその塩およびエステル、あるいは式ＩＩＩａの化合物と式ＩＶａの対応する化合物との混合物、またはそれらの塩もしくはエステルの混合物から選択され；ここでＡは：
【０２２１】
【化５４】
2015506348.tif 000055
【０２２２】
【化５５】
2015506348.tif 000056
【０２２３】
【化５６】
2015506348.tif 000057
【０２２４】
【化５７】
2015506348.tif 000058
から選択される。
【０２２５】
１つの実施形態は、式ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶまたはＩＶａの化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはエステル、および薬学的に受容可能なキャリアを含有する薬学的組成物を提供する。
【０２２６】
１つの実施形態は、式ＩＩＩの化合物と式ＩＶの対応する化合物との混合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩もしくはエステルの混合物、および薬学的に受容可能なキャリアを含有する薬学的組成物を提供する。
【０２２７】
１つの実施形態は、式ＩＩＩａの化合物と式ＩＶａの対応する化合物との混合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩もしくはエステルの混合物、および薬学的に受容可能なキャリアを含有する薬学的組成物を提供する。
【０２２８】
１つの実施形態は、治療有効量の式ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶもしくはＩＶａの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくはエステルを投与することによって、ニューモウイルス亜科感染の処置を必要とする哺乳動物（例えば、ヒト）において、ニューモウイルス亜科感染を処置する方法を提供する。
【０２２９】
１つの実施形態は、治療有効量の式ＩＩＩの化合物と式ＩＶの対応する化合物との混合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩もしくはエステルの混合物を投与することによって、ニューモウイルス亜科感染の処置を必要とする哺乳動物（例えば、ヒト）において、ニューモウイルス亜科感染を処置する方法を提供する。
【０２３０】
１つの実施形態は、治療有効量の式ＩＩＩａの化合物と式ＩＶａの対応する化合物との混合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩もしくはエステルの混合物を投与することによって、ニューモウイルス亜科感染の処置を必要とする哺乳動物（例えば、ヒト）において、ニューモウイルス亜科感染を処置する方法を提供する。
【０２３１】
１つの実施形態は、治療有効量の式ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶもしくはＩＶａの化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩またはエステルの互変異性体、多形、疑似多形、非晶質形態、水和物または溶媒和物を投与することによって、ニューモウイルス亜科感染の処置を必要とする哺乳動物（例えば、ヒト）において、ニューモウイルス亜科感染を処置する方法を提供する。
【０２３２】
１つの実施形態は、治療有効量の化合物式ＩＩＩの化合物と式ＩＶの対応する化合物との混合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩もしくはエステルの混合物の互変異性体、多形、疑似多形、非晶質形態、水和物または溶媒和物を投与することによって、ニューモウイルス亜科感染の処置を必要とする哺乳動物（例えば、ヒト）において、ニューモウイルス亜科感染を処置する方法を提供する。
【０２３３】
１つの実施形態は、治療有効量の式ＩＩＩａの化合物と式ＩＶａの対応する化合物との混合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩もしくはエステルの混合物の互変異性体、多形、疑似多形、非晶質形態、水和物または溶媒和物を投与することによって、ニューモウイルス亜科感染の処置を必要とする哺乳動物（例えば、ヒト）において、ニューモウイルス亜科感染を処置する方法を提供する。
【０２３４】
１つの実施形態は、治療有効量の式ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶもしくはＩＶａの化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩またはエステルを投与することによって、ＲＳウイルス感染の処置を必要とする哺乳動物（例えば、ヒト）において、ＲＳウイルス感染を処置する方法を提供する。
【０２３５】
１つの実施形態は、治療有効量の式ＩＩＩの化合物と式ＩＶの対応する化合物との混合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩もしくはエステルの混合物を投与することによって、ＲＳウイルス感染の処置を必要とする哺乳動物（例えば、ヒト）において、ＲＳウイルス感染を処置する方法を提供する。
【０２３６】
１つの実施形態は、治療有効量の式ＩＩＩａの化合物と式ＩＶａの対応する化合物との混合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩もしくはエステルの混合物を投与することによって、ＲＳウイルス感染の処置を必要とする哺乳動物（例えば、ヒト）において、ＲＳウイルス感染を処置する方法を提供する。
【０２３７】
１つの実施形態は、治療有効量の式ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶもしくはＩＶａの化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩またはエステルの互変異性体、多形、疑似多形、非晶質形態、水和物または溶媒和物を投与することによって、ＲＳウイルス感染の処置を必要とする哺乳動物（例えば、ヒト）において、ＲＳウイルス感染を処置する方法を提供する。
【０２３８】
１つの実施形態は、治療有効量の式ＩＩＩの化合物と式ＩＶの対応する化合物との混合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩もしくはエステルの混合物の互変異性体、多形、疑似多形、非晶質形態、水和物または溶媒和物を投与することによって、ＲＳウイルス感染の処置を必要とする哺乳動物（例えば、ヒト）において、ＲＳウイルス感染を処置する方法を提供する。
【０２３９】
１つの実施形態は、治療有効量の式ＩＩＩａの化合物と式ＩＶａの対応する化合物との混合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩もしくはエステルの混合物の互変異性体、多形、疑似多形、非晶質形態、水和物または溶媒和物を投与することによって、ＲＳウイルス感染の処置を必要とする哺乳動物（例えば、ヒト）において、ＲＳウイルス感染を処置する方法を提供する。
【０２４０】
１つの実施形態は、治療有効量の式ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶもしくはＩＶａの化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩またはエステル、および薬学的に受容可能な希釈剤またはキャリアを投与することによって、ニューモウイルス亜科感染の処置を必要とする哺乳動物（例えば、ヒト）において、ニューモウイルス亜科感染を処置する方法を提供する。
【０２４１】
１つの実施形態は、治療有効量の式ＩＩＩの化合物と式ＩＶの対応する化合物との混合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩もしくはエステルの混合物、および薬学的に受容可能な希釈剤またはキャリアを投与することによって、ニューモウイルス亜科感染の処置を必要とする哺乳動物（例えば、ヒト）において、ニューモウイルス亜科感染を処置する方法を提供する。
【０２４２】
１つの実施形態は、治療有効量の式ＩＩＩａの化合物と式ＩＶａの対応する化合物との混合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩もしくはエステルの混合物、および薬学的に受容可能な希釈剤またはキャリアを投与することによって、ニューモウイルス亜科感染の処置を必要とする哺乳動物（例えば、ヒト）において、ニューモウイルス亜科感染を処置する方法を提供する。
【０２４３】
１つの実施形態は、治療有効量の式ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶもしくはＩＶａの化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩またはエステルを、少なくとも１種のさらなる治療剤と組み合わせて投与することによって、ニューモウイルス亜科感染の処置を必要とする哺乳動物（例えば、ヒト）において、ニューモウイルス亜科感染を処置する方法を提供する。
【０２４４】
１つの実施形態は、治療有効量の式ＩＩＩの化合物と式ＩＶの対応する化合物との混合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩もしくはエステルの混合物を、少なくとも１種のさらなる治療剤と組み合わせて投与することによって、ニューモウイルス亜科感染の処置を必要とする哺乳動物（例えば、ヒト）において、ニューモウイルス亜科感染を処置する方法を提供する。
【０２４５】
１つの実施形態は、治療有効量の式ＩＩＩａの化合物と式ＩＶａの対応する化合物との混合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩もしくはエステルの混合物を、少なくとも１種のさらなる治療剤と組み合わせて投与することによって、ニューモウイルス亜科感染の処置を必要とする哺乳動物（例えば、ヒト）において、ニューモウイルス亜科感染を処置する方法を提供する。
【０２４６】
１つの実施形態は：
ａ）式ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶもしくはＩＶａの化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩またはエステルを含有する第一の薬学的組成物；および
ｂ）感染性ニューモウイルス亜科ウイルスに対して活性な、少なくとも１種のさらなる治療剤を含有する第二の薬学的組成物
を含有する治療有効量の併用薬剤を投与することによって、ニューモウイルス亜科感染の処置を必要とする哺乳動物（例えば、ヒト）において、ニューモウイルス亜科感染を処置する方法を提供する。
【０２４７】
１つの実施形態は：
ａ）式ＩＩＩの化合物と式ＩＶの対応する化合物との混合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくはエステルの混合物を含有する第一の薬学的組成物；および
ｂ）感染性ニューモウイルス亜科ウイルスに対して活性な、少なくとも１種のさらなる治療剤を含有する第二の薬学的組成物
を含有する治療有効量の併用薬剤を投与することによって、ニューモウイルス亜科感染の処置を必要とする哺乳動物（例えば、ヒト）において、ニューモウイルス亜科感染を処置する方法を提供する。
【０２４８】
１つの実施形態は：
ａ）式ＩＩＩａの化合物と式ＩＶａの対応する化合物との混合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩もしくはエステルの混合物を含有する第一の薬学的組成物；および
ｂ）感染性ニューモウイルス亜科ウイルスに対して活性な、少なくとも１種のさらなる治療剤を含有する第二の薬学的組成物
を含有する治療有効量の併用薬剤を投与することによって、ニューモウイルス亜科感染の処置を必要とする哺乳動物（例えば、ヒト）において、ニューモウイルス亜科感染を処置する方法を提供する。
【０２４９】
１つの実施形態は：
ａ）式ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶもしくはＩＶａの化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩またはエステル；および
ｂ）感染性ニューモウイルス亜科ウイルスに対して活性な治療剤
を含有する治療有効量の併用薬剤を投与することによって、ニューモウイルス亜科感染の処置を必要とする哺乳動物（例えば、ヒト）において、ニューモウイルス亜科感染を処置する方法を提供する。
【０２５０】
１つの実施形態は：
ａ）式ＩＩＩの化合物と式ＩＶの対応する化合物との混合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩もしくはエステルの混合物；および
ｂ）感染性ニューモウイルス亜科ウイルスに対して活性な治療剤
を含有する治療有効量の併用薬剤を投与することによって、ニューモウイルス亜科感染の処置を必要とする哺乳動物（例えば、ヒト）において、ニューモウイルス亜科感染を処置する方法を提供する。
【０２５１】
１つの実施形態は：
ａ）式ＩＩＩａの化合物と式ＩＶａの対応する化合物との混合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩もしくはエステルの混合物；および
ｂ）感染性ニューモウイルス亜科ウイルスに対して活性な治療剤
を含有する治療有効量の併用薬剤を投与することによって、ニューモウイルス亜科感染の処置を必要とする哺乳動物（例えば、ヒト）において、ニューモウイルス亜科感染を処置する方法を提供する。
【０２５２】
１つの実施形態は：
ａ）式ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶもしくはＩＶａの化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩またはエステルを含有する第一の薬学的組成物；および
ｂ）感染性ＲＳウイルスに対して活性な、少なくとも１種のさらなる治療剤を含有する第二の薬学的組成物
を含有する治療有効量の併用薬剤を投与することによって、ＲＳウイルス感染の処置を必要とする哺乳動物（例えば、ヒト）において、ＲＳウイルス感染を処置する方法を提供する。
【０２５３】
１つの実施形態は：
ａ）式ＩＩＩの化合物と式ＩＶの対応する化合物との混合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩もしくはエステルの混合物；および
ｂ）感染性ＲＳウイルスに対して活性な、少なくとも１種のさらなる治療剤を含有する第二の薬学的組成物
を含有する治療有効量の併用薬剤を投与することによって、ＲＳウイルス感染の処置を必要とする哺乳動物（例えば、ヒト）において、ＲＳウイルス感染を処置する方法を提供する。
【０２５４】
１つの実施形態は：
ａ）式ＩＩＩａの化合物と式ＩＶａの対応する化合物との混合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩、薬学的に受容可能な塩もしくはエステルの混合物；および
ｂ）感染性ＲＳウイルスに対して活性な、少なくとも１種のさらなる治療剤を含有する第二の薬学的組成物
を含有する治療有効量の併用薬剤を投与することによって、ＲＳウイルス感染の処置を必要とする哺乳動物（例えば、ヒト）において、ＲＳウイルス感染を処置する方法を提供する。
【０２５５】
１つの実施形態は：
ａ）式ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶもしくはＩＶａの化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩またはエステル；および
ｂ）感染性ＲＳウイルスに対して活性な治療剤
を含有する治療有効量の併用薬剤を投与することによって、ＲＳウイルス感染の処置を必要とする哺乳動物（例えば、ヒト）において、ＲＳウイルス感染を処置する方法を提供する。
【０２５６】
１つの実施形態は：
ａ）式ＩＩＩの化合物と式ＩＶの対応する化合物との混合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩もしくはエステルの混合物；および
ｂ）感染性ＲＳウイルスに対して活性な治療剤
を含有する治療有効量の併用薬剤を投与することによって、ＲＳウイルス感染の処置を必要とする哺乳動物（例えば、ヒト）において、ＲＳウイルス感染を処置する方法を提供する。
【０２５７】
１つの実施形態は：
ａ）式ＩＩＩａの化合物と式ＩＶａの対応する化合物との混合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩もしくはエステルの混合物；および
ｂ）感染性ＲＳウイルスに対して活性な治療剤
を含有する治療有効量の併用薬剤を投与することによって、ＲＳウイルス感染の処置を必要とする哺乳動物（例えば、ヒト）において、ＲＳウイルス感染を処置する方法を提供する。
【０２５８】
１つの実施形態は、医学的治療において使用するための、式ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶもしくはＩＶａの化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩またはエステルを提供する。
【０２５９】
１つの実施形態は、医学的治療において使用するための、式ＩＩＩの化合物と式ＩＶの対応する化合物の混合物、その薬学的に受容可能な塩またはエステルを提供する。
【０２６０】
１つの実施形態は、医学的治療において使用するための、式ＩＩＩａの化合物と式ＩＶａの対応する化合物との混合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩もしくはエステルの混合物を提供する。
【０２６１】
１つの実施形態は、ニューモウイルス亜科ウイルスまたはＲＳウイルスにより引き起こされるウイルス感染の予防処置または治療処置において使用するための、式ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶもしくはＩＶａの化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩またはエステルを提供する。
【０２６２】
１つの実施形態は、ニューモウイルス亜科ウイルスまたはＲＳウイルスにより引き起こされるウイルス感染の予防処置または治療処置において使用するための、式ＩＩＩの化合物と式ＩＶの対応する化合物との混合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩もしくはエステルの混合物を提供する。
【０２６３】
１つの実施形態は、ニューモウイルス亜科ウイルスまたはＲＳウイルスにより引き起こされるウイルス感染の予防処置または治療処置において使用するための、式ＩＩＩａの化合物と式ＩＶａの対応する化合物との混合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩もしくはエステルの混合物を提供する。
【０２６４】
１つの実施形態は、哺乳動物（例えば、ヒト）における、ニューモウイルス亜科ウイルスまたはＲＳウイルスにより引き起こされるウイルス感染の処置のために有用な医薬の製造のための、式ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶもしくはＩＶａの化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩またはエステルの使用を提供する。
【０２６５】
１つの実施形態は、哺乳動物（例えば、ヒト）における、ニューモウイルス亜科ウイルスまたはＲＳウイルスにより引き起こされるウイルス感染の処置のために有用な医薬の製造のための、式ＩＩＩの化合物と式ＩＶの対応する化合物との混合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩もしくはエステルの混合物の使用を提供する。
【０２６６】
１つの実施形態は、哺乳動物（例えば、ヒト）における、ニューモウイルス亜科ウイルスまたはＲＳウイルスにより引き起こされるウイルス感染の処置のために有用な医薬の製造のための、式ＩＩＩａの化合物と式ＩＶａの対応する化合物との混合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩もしくはエステルの混合物の使用を提供する。
【０２６７】
１つの実施形態において、化合物は：
【０２６８】
【化５８】
2015506348.tif 000059
【０２６９】
【化５９】
2015506348.tif 000060
【０２７０】
【化６０】
2015506348.tif 000061
【０２７１】
【化６１】
2015506348.tif 000062
【０２７２】
【化６２】
2015506348.tif 000063
【０２７３】
【化６３】
2015506348.tif 000064
【０２７４】
【化６４】
2015506348.tif 000065
【０２７５】
【化６５】
2015506348.tif 000066
【０２７６】
【化６６】
2015506348.tif 000067
【０２７７】
【化６７】
2015506348.tif 000068
【０２７８】
【化６８】
2015506348.tif 000069
ならびにその塩およびエステルから選択される。
【０２７９】
１つの実施形態は：
【０２８０】
【化６９】
2015506348.tif 000070
【０２８１】
から選択され、ここでＷは：
【０２８２】
【化７０】
2015506348.tif 000071
である、化合物またはその塩、あるいは立体異性体を提供する。
である。
【０２８３】
別の実施形態において、この化合物は：
【０２８４】
【化７１】
2015506348.tif 000072
【０２８５】
【化７２】
2015506348.tif 000073
【０２８６】
【化７３】
2015506348.tif 000074
ならびにその塩およびエステルから選択される。
【０２８７】
１つの実施形態は、式：
【０２８８】
【化７４】
2015506348.tif 000075
【０２８９】
の化合物であって、ここでＹは：
【０２９０】
【化７５】
2015506348.tif 000076
【０２９１】
【化７６】
2015506348.tif 000077
【０２９２】
【化７７】
2015506348.tif 000078
【０２９３】
【化７８】
2015506348.tif 000079
から選択される、化合物、またはその塩、あるいは立体異性体を提供する。
【０２９４】
別の実施形態において、この化合物は：
【０２９５】
【化７９】
2015506348.tif 000080
【０２９６】
【化８０】
2015506348.tif 000081
【０２９７】
【化８１】
2015506348.tif 000082
【０２９８】
【化８２】
2015506348.tif 000083
【０２９９】
【化８３】
2015506348.tif 000084
【０３００】
【化８４】
2015506348.tif 000085
【０３０１】
【化８５】
2015506348.tif 000086
【０３０２】
【化８６】
2015506348.tif 000087
ならびにその塩およびエステルから選択される。
【０３０３】
本発明の化合物のエステル
本明細書中に開示される化合物はまた、本発明の化合物の「エステル」を包含する。従って、本発明の化合物のエステルの１つの例としては、本発明の化合物のヒドロキシル基がエステルである、エステルが挙げられる。本発明のこれらのエステルは代表的に、不安定であり、従って、このエステルは、インビボで（例えば、投与後に）対応するヒドロキシル基に転換され得る。エステルは、炭素およびリンをベースとするエステルを包含する。
【０３０４】
代表的なエステルとしては、以下のものが挙げられる：（ＲａＯ）２Ｐ（＝Ｏ）Ｏ−、（ＨＯ）２Ｐ（＝Ｏ）Ｏ−、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、Ｃ６〜Ｃ２０アリール（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−。Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−または（Ｃ４〜Ｃ８）カルボシクリルアルキル（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、ここで各（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、Ｃ６〜Ｃ２０アリール（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−。Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−または（Ｃ４〜Ｃ８）カルボシクリルアルキル（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−は独立して、１個もしくは１個より多くのオキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｎ３、Ｎ（Ｒａ）２、ＮＨＲａ、ＳＨ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、ＯＲａ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲａ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＨＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲａ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、＝ＮＨ、＝ＮＯＨ、＝ＮＯＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＨＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮ（Ｒａ）２、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＨ２、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮＨＲａ、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮ（Ｒａ）２、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮＨ２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２またはＲａで必要に応じて置換されており；
各Ｒａは独立して、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルまたは（Ｃ４〜Ｃ８）カルボシクリルアルキルであり、ここでＲａの任意の（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニルまたは（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルは、１個もしくは１個より多くのＯＨ、ＮＨ２、ＣＯ２Ｈ、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリルで必要に応じて置換されており、ここでＲａの任意のアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルまたは（Ｃ４〜Ｃ８）カルボシクリルアルキルは、１個もしくは１個より多くのＯＨ、ＮＨ２、ＣＯ２Ｈ、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリルまたは（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルで必要に応じて置換されており；そして
各ｐは１または２である。
【０３０５】
エステル（ＲａＯ）２Ｐ（＝Ｏ）Ｏ−、（ＨＯ）２Ｐ（＝Ｏ）Ｏ−、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、Ｃ６〜Ｃ２０アリール（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−および（Ｃ４〜Ｃ８）カルボシクリルアルキル（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−の、本発明の化合物への結合の点は、このエステルの酸素を介することが理解されるべきである。
【０３０６】
１つの実施形態において、式Ｉの化合物は、式Ｉｂ
【０３０７】
【化８７】
2015506348.tif 000088
【０３０８】
の化合物またはその塩もしくはエステルを包含し；
式Ｉｂにおいて：
Ａは−（Ｃ（Ｒ４）２）ｎ−であり、ここでこの−（Ｃ（Ｒ４）２）ｎ−の任意の１個のＣ（Ｒ４）２は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、ＮＨまたはＮＲａで必要に応じて置き換えられ得；
ｎは、３、４、５または６であり；
各ｐは、１または２であり；
Ａｒは、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル基またはＣ６〜Ｃ２０アリール基であり、このＣ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル基またはこのＣ６〜Ｃ２０アリール基は、１個、２個、３個、４個または５個のＲ６で必要に応じて置換されており；
各Ｒ３、Ｒ４またはＲ６は独立して、Ｈ、オキソ、ＯＲ１１、ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＲ１１、Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）ｐ（ＯＲ１１）、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐ（ＯＲ１１）、−ＮＲ１１ＳＯｐＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（＝ＮＲ１１）ＮＲ１１Ｒ１２、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルまたは（Ｃ４〜Ｃ８）カルボシクリルアルキルであり；
隣接する炭素原子上の２個のＲ４は、一緒になる場合、必要に応じて、これらが結合している２個の炭素間の二重結合を形成し得るか、または（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル環を形成し得、ここでこの（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル環の１個の炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＮＨ−または−ＮＲａ−により必要に応じて置き換えられ得；
隣接する炭素原子上の４個のＲ４は、一緒になる場合、必要に応じて置換されたＣ６アリール環を必要に応じて形成し得；
同じ炭素原子上の２個のＲ４は、一緒になる場合、必要に応じて、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル環を形成し得、ここでこの（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル環の１個の炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＮＨ−または−ＮＲａ−により必要に応じて置き換えられ得；
隣接する炭素原子上の２個のＲ６は、一緒になる場合、必要に応じて、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル環を形成し得、ここでこの（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル環の１個の炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＮＨ−または−ＮＲａ−により必要に応じて置き換えられ得；
各Ｒａは独立して、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルまたは（Ｃ４〜Ｃ８）カルボシクリルアルキルであり、ここでＲａの任意の（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニルまたは（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルは、１個もしくは１個より多くのＯＨ、ＮＨ２、ＣＯ２Ｈ、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリルで必要に応じて置換されており、ここでＲａの任意のアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルまたは（Ｃ４〜Ｃ８）カルボシクリルアルキルは、１個もしくは１個より多くのＯＨ、ＮＨ２、ＣＯ２Ｈ、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリルまたは（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルで必要に応じて置換されており；
各Ｒ１１またはＲ１２は独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ４〜Ｃ８）カルボシクリルアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、またはアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであるか；あるいはＲ１１およびＲ１２は、これらの両方が結合している窒素と一緒になって、３員〜７員の複素環式環を形成し、ここでこの複素環式環の任意の１個の炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＮＨ−、−ＮＲａ−または−Ｃ（Ｏ）−で必要に応じて置き換えられ得；
各Ｒ６、Ｒ１１またはＲ１２の各（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルまたは（Ｃ４〜Ｃ８）カルボシクリルアルキルは独立して、１個もしくは１個より多くのオキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｎ３、Ｎ（Ｒａ）２、ＮＨＲａ、ＳＨ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、ＯＲａ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲａ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＨＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲａ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、＝ＮＨ、＝ＮＯＨ、＝ＮＯＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＨＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮ（Ｒａ）２、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＨ２、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮＨＲａ、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮ（Ｒａ）２、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮＨ２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２またはＲａで必要に応じて置換されており；そして
Ｒｘは、Ｈ、（ＲａＯ）２Ｐ（＝Ｏ）−、（ＨＯ）２Ｐ（＝Ｏ）Ｏ−、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−、Ｃ６〜Ｃ２０アリール（Ｃ＝Ｏ）−、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル（Ｃ＝Ｏ）−または（Ｃ４〜Ｃ８）カルボシクリルアルキル（Ｃ＝Ｏ）−であり、ここで各（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−、Ｃ６〜Ｃ２０アリール（Ｃ＝Ｏ）−、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル（Ｃ＝Ｏ）−または（Ｃ４〜Ｃ８）カルボシクリルアルキル（Ｃ＝Ｏ）−は独立して、１個もしくは１個より多くのオキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｎ３、Ｎ（Ｒａ）２、ＮＨＲａ、ＳＨ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、ＯＲａ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲａ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＨＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲａ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、＝ＮＨ、＝ＮＯＨ、＝ＮＯＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＨＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮ（Ｒａ）２、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＨ２、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮＨＲａ、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮ（Ｒａ）２、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮＨ２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２またはＲａで必要に応じて置換されており；
ただし、この化合物は：
【０３０９】
【化８８】
2015506348.tif 000089
【０３１０】
ではない。
【０３１１】
Ｒｘについての特定の値は、Ｈ、（ＨＯ）２Ｐ（＝Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−またはＣ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル（Ｃ＝Ｏ）−であり、ここで各（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−またはＣ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル（Ｃ＝Ｏ）−は独立して、１個もしくは１個より多くのオキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｎ３、Ｎ（Ｒａ）２、ＮＨＲａ、ＳＨ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、ＯＲａ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲａ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＨＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲａ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、＝ＮＨ、＝ＮＯＨ、＝ＮＯＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＨＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮ（Ｒａ）２、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＨ２、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮＨＲａ、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮ（Ｒａ）２、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮＨ２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２またはＲａで必要に応じて置換されている。
【０３１２】
Ｒｘについての別の特定の値は、Ｈ、（ＨＯ）２Ｐ（＝Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−またはＣ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル（Ｃ＝Ｏ）−であり、ここで各（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−またはＣ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル（Ｃ＝Ｏ）−は独立して、１個もしくは１個より多くのＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨまたはＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａで必要に応じて置換されている。
【０３１３】
Ｒｘについての別の特定の値は：
【０３１４】
【化８９】
2015506348.tif 000090
である。
【０３１５】
本発明の化合物の調製
式ＩおよびＩａの化合物を、実施例３、４および６〜３１に記載される手順により調製した。式１〜２４の化合物（すなわち、式Ｖの化合物）を、実施例１および実施例４に記載される手順により調製した。式２５〜１１１の化合物（すなわち、式ＶＩの化合物）を、実施例２、４および５に記載される手順により調製した。
【０３１６】
式ＩＩおよびＩＩａの化合物は、実施例３、４、５および６に記載される手順に従って、中間体９ｂを中間体９ａの代わりに使用することによって、調製され得る。
【０３１７】
式ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶおよびＩＶａの化合物は、実施例３、４、５および６に記載される手順に従って、ｔｒａｎｓ−３−シアノ−４−ヒドロキシピロリジンのエナンチオマーを、そのｃｉｓエナンチオマーの代わりに使用することによって、調製され得る。ｔｒａｎｓ−３−シアノ−４−ヒドロキシピロリジンのエナンチオマーは、文献の手順（Ｓｃｈａｕｓｓ，Ｓ．Ｅ．ら，Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，２（７），２０００，１００１−１００４頁）に従って調製され得る。
【０３１８】
医薬製剤
本発明の化合物は、通常の実践を踏まえて選択される通常のキャリアおよび賦形剤と共に製剤される。錠剤は、賦形剤、流動促進剤、充填剤、結合剤などを含有する。水性製剤は無菌の形態で調製され、経口投与以外による送達を意図するとき、一般に等張である。全ての製剤は、「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ」（１９８６年）に記載されているものなどの賦形剤を必要に応じて含有する。賦形剤には、アスコルビン酸および他の酸化防止剤、キレート剤（ＥＤＴＡなど）、炭水化物、例えば、デキストラン、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルメチルセルロース、ステアリン酸などが含まれる。製剤のｐＨは約３〜約１１の範囲であるが、通常約７〜１０である。
【０３１９】
活性成分を単独で投与することが可能である一方、活性成分を医薬製剤として与えることが好ましい可能性がある。獣医学およびヒトへの使用の両方のための本発明の製剤は、１種または複数種の受容可能なキャリアおよび必要に応じて他の治療成分、特に、本明細書において考察されているようなさらなる治療成分と一緒に、上記定義のような少なくとも１種の活性成分を含む。キャリア（複数可）は、製剤の他の成分と適合性であり、そのレシピエントに対して生理学的に無害であるという意味で「受容可能」でなくてはならない。
【０３２０】
製剤には、上記投与経路に適したものが含まれる。製剤は、単位剤形で好都合に与えられてもよく、製剤分野で周知の方法のいずれかによって調製されてもよい。技術および製剤は一般に、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ）に見出される。このような方法は、活性成分と１種または複数種の補助成分を構成するキャリアとを合わせるステップを含む。一般に、製剤は、活性成分と液体キャリアもしくは微粉化した固体キャリアまたはその両方とを均一および密接に合わせ、次いで必要に応じて、生成物を成形することによって調製される。
【０３２１】
経口投与に適した本発明の製剤は、個別単位（各々が所定の量の活性成分を含有するカプセル剤、カシェ剤または錠剤など）として；散剤または顆粒剤として；水性もしくは非水性液体中の溶液剤または懸濁剤として；あるいは水中油型液体乳剤または油中水型液体乳剤として与えられ得る。活性成分はまた、ボーラス、舐剤またはペースト剤として投与され得る。
【０３２２】
錠剤は、必要に応じて１種または複数種の補助成分と共に、圧縮または成形によって作製される。圧縮錠剤は、適切な機械において、易流動性形態（粉末または顆粒など）の活性成分を圧縮し、結合剤、滑沢剤、不活性な希釈剤、保存剤、界面活性剤または分散化剤と必要に応じて混合することによって調製され得る。成形錠剤は、適切な機械において、不活性な液体希釈剤で湿らせた粉末状活性成分の混合物を成形することによって作製され得る。錠剤は必要に応じてコーティングまたは刻み目を付けてもよく、そこから活性成分の持続放出または制御放出をもたらすように必要に応じて製剤される。
【０３２３】
目または他の外部組織、例えば、口および皮膚の感染症については、製剤は、例えば、０．０７５〜２０％ｗ／ｗ（０．６％ｗ／ｗ、０．７％ｗ／ｗなど、０．１％ｗ／ｗ刻みで０．１％〜２０％の範囲の活性成分（複数可）を含めた）、好ましくは０．２〜１５％ｗ／ｗ、最も好ましくは０．５〜１０％ｗ／ｗの量で、活性成分（複数可）を含有する局所軟膏剤またはクリーム剤として好ましくは塗布される。軟膏剤に製剤されるとき、活性成分をパラフィン性または水混和性軟膏基剤と共に用いてもよい。代わりに、活性成分は、水中油型クリーム基剤を有するクリーム剤に製剤され得る。
【０３２４】
所望される場合、クリーム基剤の水相は、例えば、少なくとも３０％ｗ／ｗの多価アルコール、すなわち、２つまたは２つより多くのヒドロキシル基を有するアルコール、例えば、プロピレングリコール、ブタン１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロールおよびポリエチレングリコール（ＰＥＧ４００を含めた）およびこれらの混合物を含み得る。局所製剤は望ましくは、皮膚または他の患部を通した活性成分の吸収または浸透を増強させる化合物を含めてもよい。このような皮膚浸透促進剤の例には、ジメチルスルホキシドおよび関連する類似体が含まれる。
【０３２５】
本発明の乳剤の油性相は、公知の様式で公知の成分から構成されてもよい。相は単に乳化剤（別にエマルジェントとしても公知である）を含み得る一方、少なくとも１種の乳化剤と、脂肪もしくは油または脂肪および油の両方との混合物を望ましくは含む。好ましくは安定剤として作用する親油性乳化剤と一緒に、親水性乳化剤が含まれる。油および脂肪の両方を含むこともまた好ましい。一緒に、乳化剤（複数可）は、安定剤（複数可）を伴ってまたは伴わずに、いわゆる乳化ワックスを構成し、ワックスは、油脂と一緒に、いわゆるクリーム製剤の油性分散相を形成する乳化軟膏基剤を構成する。
【０３２６】
本発明の製剤における使用に適したエマルジェントおよび乳化安定剤には、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０、Ｓｐａｎ（登録商標）８０、セトステアリルアルコール、ベンジルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリルおよびラウリル硫酸ナトリウムが含まれる。
【０３２７】
製剤のための適切な油または脂肪の選択は、所望の表面的特性の達成に基づく。クリーム剤は好ましくは、チューブまたは他の容器からの漏れを避けるのに適切な粘稠性を有する、脂っぽくなく非汚染性で可洗の生成物であるべきである。直鎖または分岐鎖の一塩基性または二塩基性アルキルエステル、例えば、ジイソアジペート、ステアリン酸イソセチル、ココナツ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸デシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、パルミチン酸２−エチルヘキシル、または分岐鎖エステルのブレンド（Ｃｒｏｄａｍｏｌ  ＣＡＰとして公知である）を使用してもよいが、最後の３つが好ましいエステルである。これらは、必要とされる特性に応じて、単独で、または組み合わせて使用され得る。代わりに、高融点の脂質（白色軟パラフィンおよび／または流動パラフィンまたは他の鉱油など）を使用する。
【０３２８】
本発明による医薬製剤は、１種または複数種の薬学的に受容可能なキャリアまたは賦形剤および必要に応じて他の治療剤と一緒に、本発明による組み合わせたものを含む。活性成分を含有する医薬製剤は、意図する投与方法に適した任意の形態でよい。経口使用で使用されるとき、例えば、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性もしくは油懸濁剤、分散性散剤もしくは顆粒剤、乳剤、硬質もしくは軟質カプセル剤、シロップ剤またはエリキシル剤を調製し得る。経口使用が意図されている組成物は、薬学的組成物の製造のために当業者に公知の任意の方法によって調製されてもよく、このような組成物は、味の良い調製物を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤および保存料を含めた１種または複数種の剤を含有し得る。錠剤の製造に適した無毒性の薬学的に受容可能な賦形剤と混合した、活性成分を含有する錠剤は許容され得る。これらの賦形剤は、例えば、不活性な希釈剤（炭酸カルシウムもしくは炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムもしくはリン酸ナトリウムなど）；造粒剤および崩壊剤（トウモロコシデンプン、またはアルギン酸など）；結合剤（デンプン、ゼラチンまたはアカシアなど）；ならびに滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクなど）でよい。錠剤はコーティングされていなくてもよく、またはマイクロカプセル化を含めた公知の技術によってコーティングされており、消化管における崩壊および吸着を遅延させ、それによってより長期間に亘る持続作用を提供してもよい。例えば、時間遅延材料（モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなど）を、単独でまたはワックスと共に用いてもよい。
【０３２９】
経口使用のための製剤はまた、硬質ゼラチンカプセル剤として与えられてもよく、ここで活性成分は不活性な固体希釈剤、例えば、リン酸カルシウムもしくはカオリンと混合されるか、または上記製剤は軟質ゼラチンカプセル剤として与えられてもよく、ここで活性成分は水または油媒体（落花生油、流動パラフィンもしくはオリーブ油など）と混合される。
【０３３０】
本発明の水性懸濁剤は、水性懸濁剤の製造に適した賦形剤と混合した活性材料を含有する。このような賦形剤には、懸濁化剤（カルボキシルメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ｍｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｏｓｅ）、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガムおよびアラビアゴムなど）、ならびに分散化剤または湿潤剤（天然ホスファチド（例えば、レシチン）など）、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンステアレート）、酸化エチレンと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、酸化エチレンと脂肪酸およびヘキシトール無水物に由来する部分エステルとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）が含まれる。水性懸濁液はまた、１種または複数種の保存剤（エチルｐ−ヒドロキシ−ベンゾエートまたはｎ−プロピルｐ−ヒドロキシ−ベンゾエートなど）、１種または複数種の着色剤、１種または複数種の香味剤、ならびに１種または複数種の甘味剤（スクロースまたはサッカリンなど）を含有し得る。
【０３３１】
油懸濁剤は、植物油（ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油もしくはヤシ油）に、または鉱油（流動パラフィンなど）に活性成分を懸濁させることによって製剤され得る。経口懸濁剤は、増粘剤（蜜蝋、固形パラフィンまたはセチルアルコールなど）を含有し得る。甘味剤（上に記載したものなど）、および香味剤を加えて、味の良い経口調製物を提供し得る。これらの組成物は、酸化防止剤（アスコルビン酸など）を加えることによって保存され得る。
【０３３２】
水を加えることによる水性懸濁液の調製に適した本発明の分散性散剤もしくは顆粒剤は、分散化剤または湿潤剤、懸濁化剤、および１種もしくは複数の保存剤と混合した活性成分を提供する。適切な分散化剤または湿潤剤および懸濁化剤は、上で開示したものによって例示される。さらなる賦形剤、例えば、甘味剤、香味剤および着色剤もまた存在してもよい。
【０３３３】
本発明の薬学的組成物はまた、水中油型乳剤の形態でよい。油性相は、植物油（オリーブ油もしくはラッカセイ油など）、鉱油（流動パラフィンなど）、またはこれらの混合物でよい。適切な乳化剤には、天然ゴム（アラビアゴムおよびトラガカントガムなど）、天然ホスファチド（ダイズレシチンなど）、脂肪酸およびヘキシトール無水物に由来するエステルまたは部分エステル（ソルビタンモノオレエートなど）、ならびにこれらの部分エステルと酸化エチレンとの縮合生成物（ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートなど）が含まれる。乳剤はまた、甘味剤および香味剤を含有し得る。シロップ剤およびエリキシル剤は、甘味剤（グリセロール、ソルビトールまたはスクロースなど）と共に製剤され得る。このような製剤はまた、粘滑剤、保存剤、香味剤または着色剤を含有し得る。
【０３３４】
本発明の薬学的組成物は、無菌の注射可能な調製物（無菌の注射可能な水性または油性の懸濁剤など）の形態でよい。この懸濁剤は、上記の適切な分散化剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して公知の技術によって製剤され得る。無菌の注射可能な調製物はまた、無毒性の非経口的に受容可能な希釈剤または溶剤中の無菌の注射可能な溶液剤または懸濁剤（１，３−ブタン−ジオール中の溶液剤など）であってよく、あるいは凍結乾燥した散剤として調製されてもよい。用いてもよい許容されるビヒクルおよび溶剤の中には、水、リンゲル液および等張食塩液がある。さらに、無菌の不揮発性油を、溶剤または懸濁媒として通常に用いてもよい。この目的で、合成モノグリセリドまたは合成ジグリセリドを含めた任意の無刺激性の不揮発性油を用いてもよい。さらに、オレイン酸などの脂肪酸を同様に、注射剤の調製において使用し得る。
【０３３５】
キャリア材料と合わせて単一の剤形を生成し得る活性成分の量は、処置を受けるホストおよび特定の投与方法によって変化する。例えば、ヒトへの経口投与を意図する持効性製剤（ｔｉｍｅ−ｒｅｌｅａｓｅ  ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）は、総組成物の約５〜約９５％（重量：重量）で変化し得る適当および好都合な量のキャリア材料と共に配合した、概ね１〜１０００ｍｇの活性材料を含有し得る。薬学的組成物は、投与するために容易に測定可能な量を提供するように調製され得る。例えば、静脈内注入を意図する水溶液は、約３０ｍＬ／時間の速度で適切な容量の注入が起き得るように、溶液１ミリリットル毎に約３〜５００μｇの活性成分を含有し得る。
【０３３６】
目への局所投与に適した製剤はまた、活性成分が、適切なキャリア、特に、活性成分のための水性溶剤に溶解または懸濁している点眼薬を含む。活性成分は好ましくは、このような製剤中に、０．５〜２０％ｗ／ｗ、有利には、０．５〜１０％ｗ／ｗ、特に、約１．５％ｗ／ｗの濃度で存在する。
【０３３７】
口中の局所投与に適した製剤には、香味を付けたベース（通常、スクロースおよびアカシアまたはトラガカント）中に活性成分を含むロゼンジ剤；不活性なベース（ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアカシアなど）中に活性成分を含む香錠；ならびに適切な液体キャリア中に活性成分を含む口内洗剤が含まれる。
【０３３８】
直腸投与のための製剤は、例えば、カカオバターまたはサリチレートを含む適切な基剤と共に坐剤として与えられ得る。
【０３３９】
肺内または経鼻投与に適した製剤は、肺胞嚢に達するように、鼻道を通した急速な吸入によって、または口を通した吸入によって投与される、例えば、０．５ミクロン、１ミクロン、３０ミクロン、３５ミクロンなどの０．１〜５００ミクロンの範囲の粒径を有する。適切な製剤は、活性成分の水性または油性の溶液剤を含む。エアゾールまたは乾燥粉末投与に適した製剤は、通常の方法によって調製されてもよく、他の治療剤（下記のようなニューモウイルス亜科感染の処置または予防において今までに使用された化合物など）と共に送達されてもよい。
【０３４０】
別の態様において、本発明は、ニューモウイルス亜科感染および潜在的に関連する細気管支炎の処置に適した、式Ｉの化合物もしくは式１〜１１１の化合物、または薬学的に受容可能なその塩を含む、新規の効果的で、安全で、非刺激性で、生理学的に適合性で、吸入可能な組成物である。好ましい薬学的に受容可能な塩は、より少ない肺の刺激作用をもたらし得るので、塩化水素酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩またはリン酸塩を含めた無機酸塩である。好ましくは、吸入可能な製剤は、約１〜約５μｍの空気動力学的質量中央粒子径（ＭＭＡＤ）を有する粒子を含むエアゾールで気管支内の空間に送達される。好ましくは、式Ｉもしくは式１〜１１１の化合物は、噴霧器、加圧式定量吸入器（ｐＭＤＩ）、または乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）を使用したエアゾール送達のために製剤される。
【０３４１】
噴霧器の非限定的な例には、微粒化、ジェット、超音波、加圧式、振動多孔板、または同等の噴霧器（アダプティブエアゾール送達技術を利用する噴霧器を含めた）が含まれる（Ｄｅｎｙｅｒ、Ｊ．Ａｅｒｏｓｏｌ  ｍｅｄｉｃｉｎｅ  Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ、２０１０年、２３巻、補遺１、Ｓ１〜Ｓ１０頁）。ジェット噴霧器は、溶液をエアゾール液滴に分割する空気圧を利用する。超音波噴霧器は、液体を小さなエアゾール液滴に剪断する圧電性結晶によって機能する。加圧式噴霧システムは、溶液を加圧下で細孔を通して押し進め、エアゾール液滴を生じさせる。振動多孔板装置は、液体の流れを適当な液滴径に剪断する急速な振動を利用する。
【０３４２】
好ましい実施形態において、噴霧のための製剤は、式Ｉもしくは式１〜１１１の化合物の製剤を必要とされるＭＭＡＤの粒子にエアロゾル化することができる噴霧器を使用して、主に約１μｍ〜約５μｍのＭＭＡＤを有する粒子を含むエアゾールで気管支内の空間へ送達される。最適に治療的に有効であるために、かつ上気道および全身性副作用を避けるために、エアロゾル化した粒子の大部分は、約５μｍ超のＭＭＡＤを有するべきでない。エアゾールが５μｍ超のＭＭＡＤを有する粒子を多数含有する場合、粒子は上気道に沈着し、下気道の炎症および気管支収縮の部位へ送達される薬物の量を減少させる。エアゾールのＭＭＡＤが約１μｍより小さい場合、粒子は吸入空気に懸濁し続ける傾向を有し、息を吐く間に引き続いて吐き出される。
【０３４３】
本発明の方法によって製剤および送達されるとき、噴霧のためのエアゾール製剤は、ニューモウイルス亜科感染を処置するのに十分な式Ｉもしくは式１〜１１１の化合物の治療的に効果的な用量を、ニューモウイルス亜科感染の部位に送達する。投与される薬物の量は、式Ｉもしくは式１〜１１１の化合物の治療的に効果的な用量の送達の効率を反映するように調節されなくてはならない。好ましい実施形態において、水性エアゾール製剤と、微粒化、ジェット、加圧式、振動多孔板、または超音波噴霧器との組み合わせは、噴霧器に応じて、式Ｉもしくは式１〜１１１の化合物の投与した用量の、気道への少なくとも約２０％から約９０％まで、代表的には約７０％の送達を可能とする。好ましい実施形態において、活性化合物の少なくとも約３０％〜約５０％が送達される。より好ましくは、活性化合物の約７０％〜約９０％が送達される。
【０３４４】
本発明の別の実施形態において、式Ｉもしくは式１〜１１１の化合物または薬学的に受容可能なその塩は、吸入可能な乾燥粉末として送達される。本発明の化合物は、乾燥粉末吸入器または定量吸入器を使用して、乾燥粉末製剤として気管支内に投与され、気管支内の空間へ化合物の微粒子が効果的に送達される。ＤＰＩによる送達のために、式Ｉもしくは式１〜１１１の化合物は、粉砕、噴霧乾燥、臨界流体処理、または溶液からの沈殿によって、主に約１μｍ〜約５μｍのＭＭＡＤを有する粒子に加工される。約１μｍ〜約５μｍのＭＭＡＤを有する粒径を生成することができる媒体粉砕、ジェット粉砕および噴霧乾燥の装置および手順は、当技術分野で周知である。一実施形態において、必要とされるサイズの粒子へと加工する前に、賦形剤を式Ｉもしくは式１〜１１１の化合物に加える。別の実施形態において、例えば、ラクトースを賦形剤として使用することによって、賦形剤を必要とされるサイズの粒子とブレンドし、薬物粒子の分散を助ける。
【０３４５】
当技術分野で周知の装置を使用して粒径の決定を行う。例えば、多段式Ａｎｄｅｒｓｏｎカスケードインパクターまたは他の適切な方法（定量吸入器および乾燥粉末吸入器内のエアゾールについての特性決定装置として米国薬局方第６０１章において特に引用されているものなど）。
【０３４６】
別の好ましい実施形態において、式Ｉもしくは式１〜１１１の化合物は、乾燥粉末吸入器または他の乾燥粉末分散装置などの装置を使用して、乾燥粉末として送達される。乾燥粉末の吸入器および装置の非限定的な例には、ＵＳ５，４５８，１３５；ＵＳ５，７４０，７９４；ＵＳ５７７５３２０；ＵＳ５，７８５，０４９；ＵＳ３，９０６，９５０；ＵＳ４，０１３，０７５；ＵＳ４，０６９，８１９；ＵＳ４，９９５，３８５；ＵＳ５，５２２，３８５；ＵＳ４，６６８，２１８；ＵＳ４，６６７，６６８；ＵＳ４，８０５，８１１およびＵＳ５，３８８，５７２に開示されているものが含まれる。乾燥粉末吸入器のうち、２つの主要な設計がある。１つの設計は、薬物のためのレザバーが装置内に置かれ、患者がある用量の薬物を吸入チャンバーに加える計量装置である。第２の設計は、各々の個々の用量が別々の容器で製造されている工場定量装置である。両方の系は、１μｍ〜約５μｍのＭＭＡＤの小さな粒子への薬物の製剤に依存し、より大きな賦形剤粒子（ラクトースなどであるが、これに限定されない）との共製剤（ｃｏ−ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）を必要とすることが多い。薬物の粉末が、（装置計量によって、または工場定量投与量を破ることによって）吸入チャンバー中に置かれ、患者の吸気流によって粉末が装置から排出されて口腔に入ることが促進される。粉末の通り道の非層流の特徴によって、賦形剤−薬物凝集物の分解が引き起こされ、大きな賦形剤粒子の塊は咽頭の奥の方に押し付けられ、一方、より小さな薬物粒子は肺深くに沈着する。好ましい実施形態において、式Ｉもしくは式１〜１１１の化合物、または薬学的に受容可能なその塩は、本明細書に記載のいずれかのタイプの乾燥粉末吸入器を使用して、乾燥粉末として送達され、任意の賦形剤を除いた乾燥粉末のＭＭＡＤは、主に１μｍ〜約５μｍの範囲である。
【０３４７】
別の好ましい実施形態において、式Ｉもしくは式１〜１１１の化合物は、定量吸入器を使用して乾燥粉末として送達される。定量吸入器および装置の非限定的な例には、ＵＳ５，２６１，５３８；ＵＳ５，５４４，６４７；ＵＳ５，６２２，１６３；ＵＳ４，９５５，３７１；ＵＳ３，５６５，０７０；ＵＳ３，３６１３０６およびＵＳ６，１１６，２３４に開示されているものが含まれる。好ましい実施形態において、式Ｉもしくは式１〜１１１の化合物、または薬学的に受容可能なその塩は、定量吸入器を使用して乾燥粉末として送達され、任意の賦形剤を除いた乾燥粉末のＭＭＡＤは、主に約１〜５μｍの範囲である。
【０３４８】
膣投与に適した製剤は、活性成分に加えて、当技術分野において適当であることが公知であるキャリアを含有する、ペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、フォーム剤またはスプレー製剤として与えられ得る。
【０３４９】
非経口投与に適切な製剤は、水性および非水性の無菌注射液（酸化防止剤、緩衝剤、制菌剤、および製剤を目的のレシピエントの血液と等張性にする溶質を含有し得る）；ならびに水性および非水性の無菌懸濁剤（懸濁化剤および増粘剤を含み得る）を含む。
【０３５０】
製剤は単位用量または複数用量の容器、例えば、密封したアンプルおよびバイアルで与えられ、注射のために、使用の直前に、無菌の液体キャリア、例えば、水を加えることのみを必要とする冷凍乾燥（凍結乾燥）条件で貯蔵され得る。即席の注射液および懸濁剤は、上記の種類の無菌の散剤、顆粒剤および錠剤から調製される。好ましい単位投与量製剤は、活性成分の、本明細書中で上に記載される通りの１日用量もしくは１日の単位部分用量、またはその適当な画分を含有するものである。
【０３５１】
特に上記成分に加えて、本発明の製剤は、問題となっている製剤のタイプを考慮して、当技術分野で常用の他の剤を含んでもよく、例えば、経口投与に適したものは、香味剤を含んでもよいことを理解すべきである。
【０３５２】
本発明は、その獣医学的キャリアと一緒に、上で定義したような少なくとも１種の活性成分を含む獣医学的組成物をさらに提供する。
【０３５３】
獣医学のキャリアは、組成物を投与する目的に対して有用な材料であり、獣医学の技術分野においてその他の点で不活性であるかまたは許容され、かつ活性成分と適合性である、固体、液体または気体材料であってよい。これらの獣医学的組成物は、経口的、非経口的に、または任意の他の所望の経路によって投与され得る。
【０３５４】
本発明の化合物を使用して、活性成分として１種または複数種の本発明の化合物を含有する制御放出医薬製剤（「制御放出製剤」）を提供し、ここで、活性成分の放出は制御および調節され、より少ない頻度の投与を可能とするか、または所与の活性成分の薬物動態もしくは毒性プロファイルを改善する。
【０３５５】
活性成分の有効用量は、処置される状態の性質、毒性、化合物が予防的に（より低い用量で）または活動性ウイルス感染に対して使用されているかどうか、送達方法、および医薬製剤によって少なくとも決まり、通常の用量増大研究を使用して臨床医が決定する。活性成分の有効用量は、１日当たり約０．０００１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重、代表的には１日当たり約０．０１〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重、より代表的には１日当たり約０．０１〜約５ｍｇ／ｋｇ体重、最も代表的には１日当たり約０．０５〜約０．５ｍｇ／ｋｇ体重であると予想することができる。例えば、およそ７０ｋｇの体重の成人のヒトについての毎日の候補用量は、１ｍｇ〜１０００ｍｇ、好ましくは５ｍｇ〜５００ｍｇの範囲であり、単一または複数回用量の形態をとり得る。
【０３５６】
投与経路
１種または複数種の本発明の化合物（本明細書で活性成分と称する）は、処置される状態に適した任意の経路によって投与される。適切な経路には、経口、直腸、経鼻、肺、局所（口腔および舌下を含む）、膣ならびに非経口（皮下、筋内、静脈内、皮内、くも膜下腔内および硬膜外を含む）などが含まれる。好ましい経路は例えば、レシピエントの状態によって変わり得ることを理解されたい。本発明の化合物の利点は、当該化合物が経口で生物学的に利用可能であり、経口投与できることである。
【０３５７】
併用療法
本発明の組成物はまた、他の活性成分と組み合わせて使用される。ニューモウイルス亜科のウイルス感染症の処置のために、好ましくは、他の活性治療剤は、ニューモウイルス亜科のウイルス感染症、特に、ＲＳウイルス感染に対して活性である。これらの他の活性治療剤の非限定的な例は、リバビリン、パリビズマブ、モタビズマブ（ｍｏｔａｖｉｚｕｍａｂ）、ＲＳＶ−ＩＧＩＶ（ＲｅｓｐｉＧａｍ（登録商標））、ＭＥＤＩ−５５７、Ａ−６０４４４（ＲＳＶ６０４としてもまた公知である）、ＭＤＴ−６３７、ＢＭＳ−４３３７７１、ＡＬＮ−ＲＳＶ０、ＡＬＸ−０１７１およびこれらの混合物である。
【０３５８】
ニューモウイルス亜科のウイルスの感染症の多くは呼吸器感染症である。したがって、感染症の呼吸器の症状および続発症を処置するために使用されるさらなる活性治療剤を、式Ｉもしくは式１〜１１１の化合物と組み合わせて使用され得る。さらなる剤は好ましくは、経口でまたは直接の吸入によって投与される。例えば、式Ｉもしくは式１〜１１１の化合物と組み合わせる、ウイルス性呼吸器感染症の処置のための他の好ましいさらなる治療剤には、これらに限定されないが、気管支拡張剤および副腎皮質ステロイドが含まれる。
【０３５９】
１９５０年に喘息治療として最初に導入されたグルココルチコイド（Ｃａｒｒｙｅｒ、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｌｌｅｒｇｙ、２１巻、２８２〜２８７頁、１９５０年）は、それらの作用機序がまだ完全に理解されていないが、この疾患についての最も強力で、一貫して有効な治療であり続けている（Ｍｏｒｒｉｓ、Ｊ．  Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．、７５巻（１  Ｐｔ）１〜１３頁、１９８５年）。残念ながら、経口でのグルココルチコイドによる治療は、深刻な望ましくない副作用（体幹肥満、高血圧、緑内障、グルコース不耐性、白内障形成の促進、骨塩の損失、および心理的作用など）と関連し、これらの副作用全ては長期間の治療剤としてのそれらの使用を制限する（ＧｏｏｄｍａｎおよびＧｉｌｍａｎ、第１０版、２００１年）。全身性副作用に対する解決法は、ステロイド薬物を炎症部位に直接送達することである。吸入副腎皮質ステロイド（ＩＣＳ）は、経口ステロイドの重度の有害作用を軽減するために開発されてきた。式Ｉもしくは式１〜１１１の化合物と組み合わせて使用され得る副腎皮質ステロイドの非限定的な例は、デキサメタゾン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、フルオロメトロン、酢酸フルオロメトロン、ロテプレドノール、エタボン酸ロテプレドノール、ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、フルドロコルチゾン、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、ベタメタゾン、ジプロピオン酸（ｄｉｐｒｏｐｒｉｏｎａｔｅ）ベクロメタゾン、メチルプレドニゾロン、フルオシノロン、フルオシノロンアセトニド、フルニソリド、フルオコルチン−２１−ブチレート、フルメタゾン、ピバル酸フルメタゾン、ブデソニド、プロピオン酸ハロベタゾール、フロ酸モメタゾン、プロピオン酸フルチカゾン、シクレソニド、または薬学的に受容可能なそれらの塩である。
【０３６０】
抗炎症カスケード機構によって機能する他の抗炎症剤はまた、式Ｉもしくは式１〜１１１の化合物と組み合わせた、ウイルス性呼吸器感染症の処置のためのさらなる治療剤として有用である。「抗炎症性シグナル伝達モジュレーター」（このテキストにおいてＡＩＳＴＭと称する）、例えば、ホスホジエステラーゼ阻害剤（例えば、ＰＤＥ−４、ＰＤＥ−５、もしくはＰＤＥ−７特異的）、転写因子阻害剤（例えば、ＩＫＫ阻害によってＮＦκＢを遮断する）、またはキナーゼ阻害剤（例えば、Ｐ３８ＭＡＰ、ＪＮＫ、ＰＩ３Ｋ、ＥＧＦＲもしくはＳｙｋを遮断する）を適用することは、これらの小分子が、限定された数の通常の細胞内経路（抗炎症性治療的介入についての臨界点であるそれらのシグナル伝達経路である）を標的とするので、炎症を抑える論理的なアプローチである（Ｐ．Ｊ．  Ｂａｒｎｅｓ、２００６年による概説を参照されたい）。これらの非限定的なさらなる治療剤には、５−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１−イソブチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−アミド（Ｐ３８  Ｍａｐキナーゼ阻害剤ＡＲＲＹ−７９７）；３−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−４−ジフルオロルメトキシ−ベンズアミド（ＰＤＥ−４阻害剤Ｒｏｆｌｕｍｉｌａｓｔ）；４−［２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−フェニル−エチル］−ピリジン（ＰＤＥ−４阻害剤ＣＤＰ−８４０）；Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−ピリジニル）−４−（ジフルオロメトキシ）−８−［（メチルスルホニル）アミノ］−１−ジベンゾフランカルボキサミド（ＰＤＥ−４阻害剤Ｏｇｌｅｍｉｌａｓｔ）；Ｎ−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−２−［１−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−２−オキソ−アセトアミド（ＰＤＥ−４阻害剤ＡＷＤ  １２−２８１）；８−メトキシ−２−トリフルオロメチル−キノリン−５−カルボン酸（３，５−ジクロロ−１−オキシ−ピリジン−４−イル）−アミド（ＰＤＥ−４阻害剤Ｓｃｈ  ３５１５９１）；４−［５−（４−フルオロフェニル）−２−（４−メタンスルフィニル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン（Ｐ３８阻害剤ＳＢ−２０３８５０）；４−［４−（４−フルオロ−フェニル）−１−（３−フェニル−プロピル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ブタ−３−イン−１−オール（Ｐ３８阻害剤ＲＷＪ−６７６５７）；４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−シクロヘキサンカルボン酸２−ジエチルアミノ−エチルエステル（Ｃｉｌｏｍｉｌａｓｔの２−ジエチル−エチルエステルプロドラッグ、ＰＤＥ−４阻害剤）；（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−［７−メトキシ−６−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−キナゾリン−４−イル］−アミン（Ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ、ＥＧＦＲ阻害剤）；および４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−ベンズアミド（Ｉｍａｔｉｎｉｂ、ＥＧＦＲ阻害剤）が含ま��る。
【０３６１】
吸入用のβ２−アドレナリン受容体アゴニストである気管支拡張剤（ホルモテロール、アルブテロールまたはサルメテロールなど）と式Ｉもしくは式１〜１１１の化合物とを含む組み合わせ物はまた、呼吸器ウイルス感染の処置に有用な、適切ではあるが非限定的な組み合わせ物である。
【０３６２】
吸入用のβ２−アドレナリン受容体アゴニストである気管支拡張剤（ホルモテロールまたはサルメテロールなど）とＩＣＳとを組み合わせたものをまた使用して、気管支収縮および炎症の両方を処置する（各々、Ｓｙｍｂｉｃｏｒｔ（登録商標）およびＡｄｖａｉｒ（登録商標））。式Ｉもしくは式１〜１１１の化合物と共にこれらのＩＣＳおよびβ２−アドレナリン受容体アゴニストの組み合わせを含む組み合わせ物はまた、呼吸器ウイルス感染症の処置に有用な、適切ではあるが非限定的な組み合わせ物である。
【０３６３】
肺の気管支収縮の処置または予防のために、抗コリン作用薬は潜在的に有用であり、したがって、ウイルス性呼吸器感染症の処置のために式Ｉもしくは式１〜１１１の化合物と組み合わせるさらなる治療剤として有用である。これらの抗コリン作用薬には、これらに限定されないが、ＣＯＰＤにおけるコリン作動性緊張の制御についてヒトにおいて治療有効性を示してきたムスカリン受容体（特に、Ｍ３サブタイプのもの）のアンタゴニスト（Ｗｉｔｅｋ、１９９９年）、１−｛４−ヒドロキシ−１−［３，３，３−トリス−（４−フルオロ−フェニル）−プロピオニル］−ピロリジン−２−カルボニル｝−ピロリジン−２−カルボン酸（１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル）−アミド；３−［３−（２−ジエチルアミノ−アセトキシ）−２−フェニル−プロピオニルオキシ］−８−イソプロピル−８−メチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタン（イプラトロピウム−Ｎ，Ｎ−ジエチルグリシネート）；１−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルエステル（Ｓｏｌｉｆｅｎａｃｉｎ）；２−ヒドロキシメチル−４−メタンスルフィニル−２−フェニル−酪酸１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルエステル（Ｒｅｖａｔｒｏｐａｔｅ）；２−｛１−［２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−エチル］−ピロリジン−３−イル｝−２，２−ジフェニル−アセトアミド（Ｄａｒｉｆｅｎａｃｉｎ）；４−アゼパン−１−イル−２，２−ジフェニル−ブチルアミド（Ｂｕｚｅｐｉｄｅ）；７−［３−（２−ジエチルアミノ−アセトキシ）−２−フェニル−プロピオニルオキシ］−９−エチル−９−メチル−３−オキサ−９−アゾニア−トリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナン（Ｏｘｉｔｒｏｐｉｕｍ−Ｎ，Ｎ−ジエチルグリシネート）；７−［２−（２−ジエチルアミノ−アセトキシ）−２，２−ジ−チオフェン−２−イル−アセトキシ］−９，９−ジメチル−３−オキサ−９−アゾニア−トリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナン（Ｔｉｏｔｒｏｐｉｕｍ−Ｎ，Ｎ−ジエチルグリシネート）；ジメチルアミノ−酢酸２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニル−プロピル）−４−メチル−フェニルエステル（Ｔｏｌｔｅｒｏｄｉｎｅ−Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシネート）；３−［４，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル］−１−メチル−１−（２−オキソ−２−ピリジン−２−イル−エチル）−ピロリジニウム；１−［１−（３−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−４，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−イミダゾリジン−２−オン；１−シクロオクチル−３−（３−メトキシ−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−１−フェニル−プロパ−２−イン−１−オール；３−［２−（２−ジエチルアミノ−アセトキシ）−２，２−ジ−チオフェン−２−イル−アセトキシ］−１−（３−フェノキシ−プロピル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタン（Ａｃｌｉｄｉｎｉｕｍ−Ｎ，Ｎ−ジエチルグリシネート）；または（２−ジエチルアミノ−アセトキシ）−ジ−チオフェン−２−イル−酢酸１−メチル−１−（２−フェノキシ−エチル）−ピペリジン−４−イルエステルが含まれる。
【０３６４】
式Ｉもしくは式１〜１１１の化合物をまた粘液溶解剤と合わせて、感染症および呼吸器感染症の症状の両方を処置し得る。粘液溶解剤の非限定的な例は、アンブロキソールである。同様に、式Ｉもしくは式１〜１１１の化合物を去痰剤と合わせて、感染症および呼吸器感染症の症状の両方を処置し得る。去痰剤の非限定的な例は、グアイフェネシンである。
【０３６５】
霧状にされた高張食塩水を使用して、肺疾患を有する患者において小気道の即時および長期間の浄化を改善する（Ｋｕｚｉｋ、Ｊ．  Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ、２００７年、２６６頁）。式Ｉもしくは式１〜１１１の化合物はまた、ニューモウイルス亜科のウイルス感染症が細気管支炎と併発したときに特に、霧状にされた高張食塩水と合わせてもよい。式Ｉもしくは式１〜１１１の化合物と高張食塩水との組み合わせはまた、上記で考察したさらなる剤のいずれかを含み得る。好ましい態様において、霧状にされた約３％高張食塩水を使用する。
【０３６６】
患者への同時または逐次投与のための単位剤形において、任意の本発明の化合物と１種または複数種のさらなる活性治療剤とを合わせることがまた可能である。併用療法は、同時または逐次の投与計画として投与し得る。逐次的に投与されるとき、組み合わせたものは２回または２回より多くの投与で投与され得る。
【０３６７】
本発明の化合物と１種または複数種の他の活性治療剤との共投与は一般に、治療有効量の本発明の化合物および１種または複数種の他の活性治療剤が、患者の体内に両方存在するように、本発明の化合物と１種または複数種の他の活性治療剤とを同時または逐次に投与することを意味する。
【０３６８】
共投与は、１種または複数種の他の活性治療剤の単位用量の投与の前または後の、本発明の化合物の単位投与量の投与、例えば、１種または複数種の他の活性治療剤の投与の数秒、数分、または数時間以内の本発明の化合物の投与を含む。例えば、本発明の化合物の単位用量を最初に投与し、続いて数秒または数分以内に１種または複数種の他の活性治療剤の単位用量を投与することができる。代わりに、１種または複数種の他の治療剤の単位用量を最初に投与し、続いて数秒または数分以内に、本発明の化合物の単位用量を投与することができる。場合によっては、最初に本発明の化合物の単位用量を投与し、続いて数時間の期間（例えば、１〜１２時間）後に、１種または複数種の他の活性治療剤の単位用量を投与することが望ましい可能性がある。他の場合、最初に１種または複数種の他の活性治療剤の単位用量を投与し、続いて数時間の期間（例えば、１〜１２時間）後に、本発明の化合物の単位用量を投与することが望ましい可能性がある。
【０３６９】
併用療法は、「相乗作用」および「相乗的」をもたらし得る、すなわち、活性成分を一緒に使用した場合に達成される作用が、化合物を別々に使用した結果生じる作用の合計より大きい。活性成分が、（１）一緒に製剤にされ（ｃｏ−ｆｏｒｍｕｌａｔｅ）、合わせた製剤で同時に投与もしくは送達される場合か、（２）別々の製剤として交互にもしくは平行して送達される場合か、または（３）ある他の投与計画による場合に、相乗作用を達成し得る。交互療法において送達されるとき、化合物が、逐次的に、例えば、別々の錠剤、丸剤もしくはカプセル剤で、または別々のシリンジで異なる注射によって投与もしくは送達されるとき、相乗作用を達成し得る。一般に、交互療法の間、有効量の各活性成分は、逐次的、すなわち、連続的に投与されるのに対し、併用療法において、有効量の２種または２種より多くの活性成分は一緒に投与される。相乗的な抗ウイルス作用は、組み合わせの個々の化合物の予想される純粋に相加的な作用より大きい抗ウイルス作用を表す。
【０３７０】
別の実施形態は、患者に治療有効量の式Ｉもしくは式１〜１１１の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および／もしくはエステルを投与することを含む、患者においてニューモウイルス亜科のウイルス感染症を処置する方法を提供する。
【０３７１】
別の実施形態は、患者に治療有効量の式Ｉもしくは式１〜１１１の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および／もしくはエステルと、少なくとも１種のさらなる活性治療剤とを投与することを含む、患者においてニューモウイルス亜科のウイルス感染症を処置する方法を提供する。
【０３７２】
別の実施形態は、患者に治療有効量の式Ｉもしくは式１〜１１１の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および／もしくはエステルと、少なくとも１種のさらなる活性治療剤とを投与することを含む、患者においてヒトＲＳウイルス感染を処置する方法を提供する。
【０３７３】
本発明の化合物の代謝産物
また、本明細書に記載されている化合物のインビボの代謝産物が、従来技術と比較して新規であり自明でないならば、当該代謝産物は本発明の範囲内に入る。このような産物は、例えば、主に酵素的プロセスによる、投与した化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、エステル化などに起因し得る。したがって、本発明は、本発明の化合物の代謝産物を生じさせるのに十分な期間、本発明の化合物と哺乳動物とを接触させることを含むプロセスによって生成される新規であり自明でない化合物を含む。このような生成物は代表的には、放射性標識（例えば、１４Ｃまたは３Ｈ）した本発明の化合物を調製し、それを非経口的に検出可能な用量（例えば、約０．５ｍｇ／ｋｇ超）で動物（ラット、マウス、モルモット、サルなど）に、またはヒトに投与し、代謝のための十分な時間が経過することを可能にし（代表的には、約３０秒から３０時間）、その変換生成物を尿、血液または他の生体試料から単離することによって同定される。これらの生成物は、標識されているので容易に単離される（他のものは代謝産物中に残存するエピトープに結合することができる抗体を使用することによって単離される）。代謝産物の構造は、通常の様式において、例えば、ＭＳまたはＮＭＲ分析によって決定する。一般に、代謝産物の分析は、当業者には周知の通常の薬物代謝研究と同様に行われる。変換生成物は、インビボでその他に見出されない限り、たとえそれら自体ではＨＳＶ抗ウイルス活性を有さなくても、本発明の化合物の治療的投与についての診断アッセイにおいて有用である。
【０３７４】
代用消化管分泌物における化合物の安定性を決定するための手法および方法は公知である。保護された基の約５０モルパーセント未満が、３７℃での１時間のインキュベーションによって、代用腸液中または胃液中で脱保護される場合、化合物は本明細書において、消化管において安定であると定義される。化合物が消化管に対して安定であるというだけの理由で、化合物はインビボで加水分解され得ないことを意味しない。本発明のプロドラッグは代表的には、消化器系において安定であるが、消化腔、肝臓、肺もしくは他の代謝器官において、または一般に細胞内で、親薬物へと実質的に加水分解され得る。
【０３７５】
組織分布
本発明の特定の化合物は、治療に有益であり得る高い肺血漿比を示すことがまた発見されてきた。この特性を示す本発明の化合物の１つの特定の群は、アミン官能基を含む化合物である。
【実施例】
【０３７６】
特定の略語および頭字語が、実験の詳細を記載する際に使用される。これらの用語のほとんどは当業者により理解されるが、表１は、これらの略語および頭字語の多くのリストを含む。
【０３７７】
【表１−１】
2015506348.tif 000091
【０３７８】
【表１−２】
2015506348.tif 000092
本発明はここで、以下の本発明の非限定的な化合物の調製により説明される。本明細書中に記載される個々の工程は組み合わせられてもよいことが、理解されるべきである。化合物の別々のバッチが合わせられ、次いで次の合成工程で持ち越されてもよいこともまた、理解されるべきである。
【０３７９】
実施例１．式１〜２４の化合物の調製のための手順。
【０３８０】
【化９０】
2015506348.tif 000093
５０ｍＬの１つ口丸底フラスコに、ＤＭＡ（１０．８ｍＬ）中の（ｓ）−Ｎ−（４−クロロ−２−（２−（５−クロロ−６−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）メタンスルホンアミド（Ａ１）（１２００ｍｇ，２．４９ｍｍｏｌ）を入れた。アミン（Ｒ−（Ｂｏｃ））（０．１２ｍｍｏｌ）を別々の２ｍｌのバイアルに入れた。次いで、各バイアルにＡ１（０．２ｍＬ，０．０４１ｍｍｏｌ）の溶液を分配し、その後、０．１ｍＬのＫ２ＣＯ３（２Ｍ）またはＤＩＰＥＡを分配した。得られた反応混合物を８５℃のホットプレートに１６時間載せた。次いで、各反応混合物にＥｔＯＡｃ（４ｍＬ）を添加し、飽和ＮａＨＣＯ３（２ｍＬ×２）で洗浄し、そしてＧｅｎｅｖａｃで濃縮して、Ａ２を固体として得た。この粗製生成物Ａ２をジクロロメタン（０．５ｍＬ）に再度溶解させ、その後、ＴＦＡ（０．２ｍＬ）を添加した。この反応混合物を室温で１時間撹拌した後に、これをＣＵＢＣＸカラムに装填した。この混合物をＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ（１：４，４ｍＬ）およびＭｅＯＨ：ジクロロメタン（１：４，４ｍＬ）で洗浄し、７ＮのＮＨ４ＯＭｅ：ＥｔＯＡｃ（３：７，４ｍＬ）で溶出し、そして濃縮して、最終化合物（すなわち、化合物１〜２４）を得た。
【０３８１】
【化９１−１】
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【０３８２】
【化９１−２】
2015506348.tif 000095
【０３８３】
【化９１−３】
2015506348.tif 000096
【０３８４】
【化９１−４】
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【０３８５】
【化９１−５】
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【０３８６】
【化９１−６】
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実施例２．式２５〜１１１の化合物の調製のための一般手順。
【０３８７】
【化９２】
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５０ｍＬの１つ口丸底フラスコに、ＤＭＦ（８．８ｍＬ）中の（Ｓ）−１−（６−メチル−２−（（Ｓ）−ピペリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ピロリジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｂ１）（２６４０ｍｇ，６．５９ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．８３ｍＬ，１３．２ｍｍｏｌ）を入れた。カルボン酸Ｂ２（０．１０ｍｍｏｌ〜０．５０ｍｍｏｌ）を、１３２個の別々の２ｍｌのバイアルに入れた。次いで、各バイアルにＢ１（０．０５０ｍｍｏｌ）の溶液を分配し、その後、ＨＡＴＵ（３８ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物をオービタルシェーカーに室温で１６時間置いた。次いで、各反応混合物にＥｔＯＡｃ（４ｍＬ）を添加し、ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３（２ｍＬ×２）で洗浄し、そしてＧｅｎｅｖａｃで濃縮して、Ｂ３を固体として得た。この粗製生成物Ｂ３をジクロロメタン（０．５ｍＬ）に再度溶解させ、その後、ＴＦＡ（０．２ｍＬ）を添加した。この反応混合物を室温で１時間撹拌した後に、これをＣＵＢＣＸカラムに装填した。この混合物をＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ（１：４，４ｍＬ）およびＭｅＯＨ：ジクロロメタン（１：４，４ｍＬ）で洗浄し、７ＮのＮＨ４ＯＭｅ：ＥｔＯＡｃ（３：７，４ｍＬ）で溶出し、そして濃縮して、最終化合物（すなわち、化合物２５〜１１１）を得た。
【０３８８】
【化９３−１】
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【０３８９】
【化９３−２】
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【０３９０】
【化９３−３】
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【０３９１】
【化９３−４】
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【０３９２】
【化９３−５】
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【０３９３】
【化９３−６】
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【０３９４】
【化９３−７】
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【０３９５】
【化９３−８】
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【０３９６】
【化９３−９】
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【０３９７】
【化９３−１０】
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【０３９８】
【化９３−１１】
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【０３９９】
【化９３−１２】
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【０４００】
【化９３−１３】
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【０４０１】
【化９３−１４】
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【０４０２】
【化９３−１５】
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【０４０３】
【化９３−１６】
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【０４０４】
【化９３−１７】
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【０４０５】
【化９３−１８】
2015506348.tif 000118
実施例３．化合物１１２〜１９１の調製のための一般手順。
【０４０６】
【化９４】
2015506348.tif 000119
５０ｍＬの１つ口丸底フラスコに、ＤＭＦ（１３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−（６−メチル−２−（（Ｓ）−ピペリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ピロリジン−３−カルボニトリル（Ｃ１）（１９３２ｍｇ，５．９０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．６４ｍＬ，１１．８ｍｍｏｌ）を入れた。カルボン酸Ｃ２  ０．０４０ｍｍｏｌ）を別々の２ｍｌのバイアルに入れた。次いで、各バイアルにＣ１（０．０３７ｍｍｏｌ）の溶液を分配し、その後、ＨＡＴＵ（１５．２ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物をオービタルシェーカーに室温で１６時間置いた。次いで、各反応混合物にＥｔＯＡｃ（４ｍＬ）を添加し、ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３（２ｍＬ×２）で洗浄し、そしてＧｅｎｅｖａｃで濃縮した。次いで、これをＣＵＳＩＬカラムに装填し、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：１，４ｍＬ）で洗浄し、ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ（５：９５，３ｍＬ）で溶出し、そしてＧｅｎｅｖａｃで濃縮して、最終化合物（すなわち、化合物１１２〜１９１）を得た。
【０４０７】
【化９５−１】
2015506348.tif 000120
【０４０８】
【化９５−２】
2015506348.tif 000121
【０４０９】
【化９５−３】
2015506348.tif 000122
【０４１０】
【化９５−４】
2015506348.tif 000123
【０４１１】
【化９５−５】
2015506348.tif 000124
【０４１２】
【化９５−６】
2015506348.tif 000125
【０４１３】
【化９５−７】
2015506348.tif 000126
【０４１４】
【化９５−８】
2015506348.tif 000127
【０４１５】
【化９５−９】
2015506348.tif 000128
【０４１６】
【化９５−１０】
2015506348.tif 000129
【０４１７】
【化９５−１１】
2015506348.tif 000130
【０４１８】
【化９５−１２】
2015506348.tif 000131
【０４１９】
【化９５−１３】
2015506348.tif 000132
【０４２０】
【化９５−１４】
2015506348.tif 000133
【０４２１】
【化９５−１５】
2015506348.tif 000134
【０４２２】
【化９５−１６】
2015506348.tif 000135
【０４２３】
【化９５−１７】
2015506348.tif 000136
実施例４：中間体Ａ１の調製のための手順。
【０４２４】
中間体１：
【０４２５】
【化９６】
2015506348.tif 000137
【０４２６】
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中のＮ−Ｂｏｃ−（Ｓ）−ピペリジン−２−カルボン酸（５．０ｇ，２２ｍｍｏｌ）をＣｓ２ＣＯ３（３．５ｇ，１０．９ｍｍｏｌ）およびＭｅＩ（１．５ｍＬ，２４ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を４時間撹拌し、そしてＭＴＢＥ（２５０ｍＬ）で希釈した。この混合物を水（２×１００ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム溶液（１×１００ｍＬ）で洗浄した。この溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮して、エステル中間体１を得、これをさらに精製せずに使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ３００ＭＨｚ）：  δ  ４．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．９３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１８  （ａｐｐ  ｄ，  Ｊ＝１３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．６７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４５  （ｂｒ  ｓ，  １０Ｈ），  １．２０  （ａｐｐ  ｔ，  Ｊ＝１３．５  Ｈｚ，  １Ｈ）。
Ｒｆ＝０．９０（３０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン）。
【０４２７】
中間体２：
【０４２８】
【化９７】
2015506348.tif 000138
【０４２９】
ＤＭＦ（５００ｍＬ）中の（Ｓ）−１−Ｂｏｃ−ピペリジン−２−カルボン酸（２５ｇ，１０９ｍｍｏｌ，Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を、ＭｅＮＨＯＭｅ・ＨＣｌ（１１．２ｇ，１１５ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（３６ｍＬ，３２７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１６．２ｇ，１２０ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣＩ（２３ｇ，１２０ｍｍｏｌ）で順番に処理し、そして１８時間撹拌した。この溶液をＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ）で希釈し、そしてＨ２Ｏ（２×５００ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ溶液（５００ｍＬ）で洗浄した。この溶液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣を３３０ｇのＳｉＯ２のＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ  Ｈｉｇｈ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  Ｇｏｌｄカラム（０％から１００％のＥｔＯＡｃ−ヘキサンの勾配）に供して、Ｗｅｉｎｒｅｂアミド中間体２を得た：
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ３００ＭＨｚ）：  δ  ５．０６  （ｂｒ  ｍ，  １Ｈ），  ３．９３  （ｂｒ  ｍ，  １Ｈ），  ３．７７  （ｂｒ  ｓ，  ３Ｈ），  ３．１８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０１  （ａｐｐ  ｄ，  Ｊ＝１３．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．７１  （ｍ，  ４Ｈ），  １．４５  （ｓ，  ９Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２７３  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋，  ｔＲ＝２．３１分。
ＨＰＬＣ（ＲＰ：６％〜９８％のＭｅＣＮ−Ｈ２Ｏ勾配，０．０５％のＴＦＡ改質剤）ｔＲ＝４．４２３分。
Ｒｆ＝０．６０（５０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン）。
【０４３０】
中間体３：
【０４３１】
【化９８】
2015506348.tif 000139
【０４３２】
アセトニトリル（５ｍｌ，９３．８ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の溶液に、−７８℃でＮａＮ（ＴＭＳ）２（３４ｍｌ，６８ｍｍｏｌ，ヘキサン中２Ｍ）を滴下により添加した。この溶液を−４０℃まで温め、そして２０分間撹拌した。次いで、この溶液を−７８℃まで冷却し、そして上記エステル（中間体１）（７．６ｇ，３１．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）中の溶液を滴下により添加した。この溶液を−４０℃まで温め、そして２時間撹拌した。次いで、この溶液を−７８℃まで冷却し、そして酢酸（４．８ｍｌ，８０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）中の溶液を滴下により添加した。次いで、この溶液を室温まで温め、そして揮発性物質を減圧下４０℃で除去した。得られた残渣をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）に溶解させ、そしてその有機相をブラインで２回洗浄した。揮発性物質を減圧下４０℃で除去した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ，  ３００  ＭＨｚ）  δ  ４．６３  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ４．１８−４．１３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８２−３．７８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６５  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．８５−２．６３  （ｍ，  １Ｈ），  １．６５−１．５２  （ｍ，  ９Ｈ），  １．３８  （ｓ，  ９Ｈ）。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ：  １５３  ［Ｍ−Ｂｏｃ基＋Ｈ］，  ｔＲ＝２．５０分。
【０４３３】
この残渣をＥｔＯＨ（１５０ｍｌ）に溶解させ、そして酢酸ヒドラジン（４．５ｇ，４７ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を室温で１６時間撹拌した。揮発性物質を減圧下４０℃で除去し、ＥｔＯＡｃを添加し（２００ｍｌ）、そしてその有機相を水性希薄ＮａＨＣＯ３、次いでＨ２Ｏ、その後ブラインで洗浄した。揮発性物質を減圧下４０℃で除去し、得られた残渣をシリカゲルカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ，０％から２０％までの勾配）により精製して、生成物である中間体を得た。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１３Ｈ２２Ｎ４Ｏ２  ｒｅｑｕｉｒｅｓ：  ２６６．３４．  Ｆｏｕｎｄ  ２６６．８４。
ＨＰＬＣ（分，純度）ｔＲ＝２．１３，  １００％。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ，  ３００  ＭＨｚ）  １１．２０  （ｂｒ  ｓ，  １  Ｈ），  ５．０９  （ｍ，  １Ｈ），  ５．０７  （ｓ，  １Ｈ），  ４．６７  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ３．８１  （ａｐｐ  ｄ，  Ｊ＝１２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７２  （ａｐｐ  ｂｒ  ｔ，  Ｊ＝１２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．０８  （ａｐｐ  ｄ，  Ｊ＝１２．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．５７  （ｍ，  ４Ｈ），  １．３９  （ｓ，  ９Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２６７  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋，  ｔＲ＝１．９７分．  （３．５分法）．；  ＨＰＬＣ（キラル：  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ，  無勾配  ｎ−ヘプタン−イソプロパノール  ７０：３０）．  ｔＲ  （所望）＝２２．４２分，  ｔＲ  （所望の異性体のエナンチオマー）＝２５．６７分；  ％ｅｅ＝９３。
【０４３４】
Ｗｅｉｎｒｅｂアミドを介する中間体３：
【０４３５】
【化９９】
2015506348.tif 000140
【０４３６】
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のＭｅＣＮ（３．２０ｍＬ，６０．７ｍｍｏｌ）を−７８℃までＡｒ下で冷却した。ＮａＨＭＤＳ溶液（ＴＨＦ中１．０Ｍ，３６．８ｍＬ，３６．８ｍｍｏｌ）を滴下により５分間かけて添加し、この間に、オフホワイトの懸濁物が形成された。この懸濁物を−２０℃まで温め、そして２０分間撹拌した。この懸濁物を−７８℃まで冷却し、そしてカニューレを通して、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の上記Ｗｅｉｎｒｅｂアミド中間体２（５．０２ｇ，１８．４ｍｍｏｌ）に−７８℃で５分間かけて移した。この懸濁物を−４５℃まで温め、そして３時間撹拌し、この間に、この懸濁物は黄色溶液になった。この溶液を−７８℃まで冷却し、そしてＡｃＯＨ（１０ｍＬのＴＨＦ中４．２ｍＬ，７３．６ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。この溶液を室温まで温め、そしてＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。この溶液をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。この溶液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮してシアノケトンを得、これをさらに精製せずに使用した。
【０４３７】
この粗製α−シアノケトンを、次の反応で酢酸ヒドラジンと一緒に使用して、上記のように所望のアミノピラゾール中間体３を合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２６７  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋，  ｔＲ＝１．８１分。
ＨＰＬＣ（ＲＰ：６％から９８％のＭｅＣＮ−Ｈ２Ｏの勾配，０．０５％のＴＦＡ改質剤）  ｔＲ＝３．２１２分（２５４ｎＭで純度＞９５％）。
ＨＰＬＣ（キラル：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ  ２５０×４．６ｍｍ，５ミクロン；無勾配ｎ−ヘプタン−イソプロパノール７０：３０）ｔＲ（ａ異性体，所望）＝２２．３５分，ｔＲ（ｂ異性体）＝２５．７８分；α＝１．１５；％ｅｅ≧９０％。
【０４３８】
中間体４：
【０４３９】
【化１００】
2015506348.tif 000141
【０４４０】
（Ｅ）−エチル−３−エトキシ−２−メチルアクリレート（中間体３２）（１１．８ｇ，６７．６ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２２．０ｇ，６７．６ｍｍｏｌ）を中間体３（１２．０ｇ，４５．１ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加し、そしてこの反応混合物を１３０℃まで加熱した。１７時間後、この反応混合物を室温まで冷却し、そして減圧下で濃縮した。その粗製残渣を酢酸エチル（２５０ｍＬ）で希釈し、そして濾過した。得られた濾液を減圧下で濃縮し、そしてその残渣をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（３３０ｇ  ＳｉＯ２  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  ＨＰ  Ｇｏｌｄカラム，０％〜１００％の酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、中間体４を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）：  δ  １２．０１  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．９９  （ｓ，  １Ｈ），  ５．７３  （ｓ，  １Ｈ），  ５．４２  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ４．０１  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝１２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８１  （ｂｒ  ｔ，  Ｊ＝１１．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２９  （ｄ，  Ｊ＝１３．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．０７  （ｄ，  Ｊ＝１．１  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．８７  −  １．６９  （ｍ，  １Ｈ），  １．６８  −  １．４１  （ｍ，  ４Ｈ），  １．４８  （ｓ，  ９Ｈ）。
１３Ｃ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  １００ＭＨｚ）：  δ  １６２．８７，  １５６．３４，  １５５．４３，  １４０．１６，  １３５．００，  １１３．２９，  ８６．５０，  ７９．７５，  ２８．４１，  ２７．７９，  ２５．２７，  ２１．００，  １９．８８，  １３．３８。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３３３．０  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋，  ｔＲ＝２．２４分。
ＨＰＬＣ  ｔＲ  （分），  純度％：  ３．９６９，  ９９％。
Ｒｆ＝０．５０  （ＥｔＯＡｃ）。
キラルＨＰＬＣ，９８％ｅｅ  （Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ  ５ｍＭ，４．６×１５０ｍｍ，１０％〜９５％のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ，０．０５％のトリフルオロ酢酸改質剤）（Ｓ）−異性体ｔＲ＝２２．２３４分，  （Ｒ）−異性体ｔＲ＝２０．８７５分。
【０４４１】
中間体５：
【０４４２】
【化１０１】
2015506348.tif 000142
【０４４３】
ＰＯＣｌ３（５．６０ｍＬ，５９．８ｍｍｏｌ）を中間体４（９９３．４ｍｇ，２．９９ｍｍｏｌ）に室温で添加し、そしてこの反応混合物を１００℃まで加熱した。２時間後、この反応混合物を室温まで冷却し、そして減圧下で濃縮して、中間体５を得、これを次の工程で直接使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００ＭＨｚ）：  δ  ９．４０  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ９．２７−９．１６  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８５  （ｓ，  １Ｈ），  ４．５４  （ｔ，  Ｊ＝１１２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３２  （ｄ，  Ｊ＝１２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０８  （ｑ，  Ｊ＝８．８１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．３３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２３−２．１４  （ｍ，  １Ｈ），  １．９２−１．６１  （ｍ，  ５Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２５１．１  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋，  ｔＲ＝０．２１分。
ＨＰＬＣ  ｔＲ＝２．３５分。
【０４４４】
中間体Ａ１：
【０４４５】
【化１０２】
2015506348.tif 000143
【０４４６】
ＨＡＴＵ（１．３７ｇ，３．５９ｍｍｏｌ）を、５−クロロ−２−（メチルスルホンアミド）安息香酸（８２３ｍｇ，３．２９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５．０ｍＬ）中の溶液に添加し、そしてこの反応混合物を室温で撹拌した。１時間後、粗製中間体５（２２０ｍｇ，２．９９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中の溶液を添加し、その後、トリエチルアミン（２．００ｍＬ，１４．３ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を室温で１９時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル（２５０ｍＬ）と飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）との間で分配し、そして層を分離した。その有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その粗製残渣をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（１２ｇ  ＳｉＯ２  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  ＨＰ  Ｇｏｌｄ  カラム，０％〜１００％の酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、中間体Ａ１（７３６．２ｍｇ，５１％（２工程））を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）：  δ  １０．０５  （ｂｒ  ｓ，  ０．２Ｈ），  ９．１３  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．９５  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．８１  （ｂｒ  ｓ，  ０．２Ｈ），  ７．７０  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５６  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  ０．２Ｈ），  ７．４０  （ｄｄ，  Ｊ＝８．８，  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３３  （ｄ，  Ｊ＝２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３１  （ｄ，  Ｊ＝４．４  Ｈｚ，  ０．２Ｈ），  ６．４５  （ｓ，  １Ｈ），  ６．４０  （ｂｒ  ｓ，  ０．２Ｈ），  ６．２８  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝４．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．０１  （ｂｒ  ｓ，  ０．２Ｈ），  ４．５４  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝１４．０  Ｈｚ，  ０．２Ｈ），  ３．３５  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝１３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１５−３．０３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１３−１．９８  （ｍ，  １Ｈ），  １．９０−１．５９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５９−１．３１  （ｍ，  ３Ｈ）。
１３Ｃ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  １００ＭＨｚ）：  δ  １６７．０９，  １５６．１２，  １５３．１３，  １４７．８６，  １３５．６８，  １３１．７９，  １３１．６６，  １３１．３８，  １３０．１２，  １２５．９１，  １２５．４４，  １１７．０８，  ９３．７４，  ４７．６５，  ４４．０７，  ３９．８１，  ２７．８３，  ２５．４７，  １９．７８，  １６．９０。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４８２．１  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋，  ｔＲ＝２．７９分。
ＨＰＬＣ  ｔＲ  （分），純度％：  ５．４３８，  ９９％。
Ｒｆ＝０．４７  （５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。
キラルＨＰＬＣ，９９％ｅｅ  （Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ  ５ｍＭ，４．６×１５０ｍｍ，１０％〜９５％のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ，０．０５％のトリフルオロ酢酸改質剤）（Ｓ）−異性体ｔＲ＝２９．７３９分，  （Ｒ）−異性体ｔＲ＝２９．４９５分。
【０４４７】
実施例５：中間体Ｂ１の調製のための手順。
【０４４８】
【化１０３】
2015506348.tif 000144
【０４４９】
中間体５（１００．０ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１．７４ｍＬ）中の溶液に、（Ｓ）−ピロリジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６４８ｍｇ，３．４８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（９７０μＬ，６．９６ｍｍｏｌ）を室温で添加し、そしてこの反応混合物を７０℃まで加熱した。４時間後、この反応混合物を室温まで冷却し、そして減圧下で濃縮した。その粗製残渣を分取ＨＰＬＣ（５％〜１００％のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ，０．１％のトリフルオロ酢酸改質剤）により精製して、中間体Ｂ１を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４０１．２３  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋，  ｔＲ＝１．８６分。
【０４５０】
実施例６：中間体Ｃ１の調製のための手順。
【０４５１】
中間体７：
【０４５２】
【化１０４】
2015506348.tif 000145
【０４５３】
ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ  ３−シアノ−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの混合物を、酢酸エチル：石油エーテル＝１：１０、酢酸エチル：石油エーテル＝１：５で溶出するシリカカラム（２００−３００）で分離して、中間体７（先に溶出するピーク，３０ｇ，４６％）を白色固体として得た。
ＴＬＣ（溶出液：酢酸エチル：石油エーテル＝１：１）：出発物質であるｃｉｓ／ｔｒａｎｓ混合物（Ｒｆ＝０．４および０．４５）。
１Ｈ  ＮＭＲ：  （  ４００  ＭＨｚ  ＤＭＳＯ）  δ  ４．６０−４．４８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８−３．６５  （ｍ，  １Ｈ），３．５１−３．６３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５−３．３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９−３．１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７０  （ｓ，  １Ｈ），  １．３−１．４５  （ｓ，  ９Ｈ）。
【０４５４】
中間体８：
【０４５５】
【化１０５】
2015506348.tif 000146
中間体７（１０ｇ，０．０４７ｍｏｌ）およびイミダゾール（６．４ｇ，０．０９４ｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１００ｍｌ）中の混合物に、ＴＢＤＰＳＣｌ（１４．２ｇ，０．０５ｍｏｌ）を滴下により添加し、そしてこの混合物を室温で一晩撹拌した。１０％のクエン酸を添加し、そして酢酸エチルで抽出し、乾燥させて濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝１：５０から１：２５）により精製して、中間体８を得た。
ＴＬＣ情報（溶出液：石油エーテル：酢酸エチル＝１：１），出発物質Ｒｆ＝０．４０，生成物Ｒｆ＝０．９０。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ  ＤＭＳＯ）  δ  ７．７４−７．６２  （ｍ，  ４Ｈ），７．４７−７．４１（ｍ，６Ｈ），  ４．５１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８−３．６５  （ｍ，  １Ｈ），３．５１−３．６３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５−３．３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９−３．１  （ｍ，  １Ｈ），  １．３−１．４５  （ｓ，  ９Ｈ）。
【０４５６】
中間体９ａおよび９ｂ
【０４５７】
【化１０６】
2015506348.tif 000147
【０４５８】
中間体８をキラルＳＦＣ（下記を参照のこと）により分離して、中間体９ａ（先に溶出）および中間体９ｂ（後に溶出）を得た。
【０４５９】
カラム：ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＩＣ−Ｈ，２５０×５０ｍｍＩ．Ｄ，移動相：ＣＯ２／ｉＰｒＯＨ（３５％無勾配），保持時間（９ａ）１．９４分，  保持時間（９ｂ）：２．７３分。
【０４６０】
中間体１０ａ：
【０４６１】
【化１０７】
2015506348.tif 000148
【０４６２】
中間体９ａ（１６．３ｇ，０．０３６ｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中の溶液を、室温でＴＢＡＦ（８．０ｇ，０．０２５ｍｏｌ）に添加した。この反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次いでＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）で希釈し、そして飽和ａｑ．ＮＨ４Ｃｌおよびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１から２：１）により精製して、中間体１０ａを得た。
ＴＬＣ情報（１０ａ）  （溶出液：石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）。
１．出発物質（Ｒｆ＝０．９０）。
２．反応混合物（生成物：Ｒｆ＝０．４）。
１Ｈ  ＮＭＲ  （１０ａ）：  ４００  ＭＨｚ  ＤＭＳＯ  δ  ４．６０−４．５８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８７−３．７９  （ｍ，  １Ｈ），３．６９−３．６４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５６−３．４９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９−３．１  （ｍ，  １Ｈ），  １．４−１．５  （ｓ，  ９Ｈ）。
【０４６３】
中間体Ｃ１：
【０４６４】
【化１０８】
2015506348.tif 000149
【０４６５】
中間体１７（実施例１８：１ｇのＢＯＣ中間体１０ａから調製した）の溶液をＭｅＯＨ（１０ｍｌ）に溶解させ、この溶液に、中間体５（９４４ｍｇ，３．７６ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ３（２ｍｌ）を添加した。この反応混合物を７０°で一晩加熱した。その溶媒をエバポレートし、そしてその残渣をｃｏｍｂｉ−ｆｌａｓｈカラムクロマトグラフィー（０％〜１００％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、中間体Ｃ１を得た。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３２７．４０［Ｍ  ＋  Ｈ］＋
ＭＷ  ３２６．１９。
【０４６６】
実施例７：リン酸エステル（−Ｐ（Ｏ）ＯＨ２）化合物１９２の調製。
【０４６７】
【化１０９】
2015506348.tif 000150
【０４６８】
化合物１９２を、中間体Ｄ１（調製はすぐ下に記載される）から、Ｄ１のＴＨＦ中の溶液を約０℃でＰＯＣｌ３およびトリエチルアミンで処理することによって、調製し得る。この反応混合物を約０℃である時間にわたり撹拌し得、そして重炭酸トリエチルアンモニウム緩衝液（１Ｍ）でクエンチし得る。次いで、この混合物を濃縮し得、そしてＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物を得ることができる。
【０４６９】
化合物１９２もまた、以下のプロトコルによって調製し得る。
【０４７０】
【化１１０】
2015506348.tif 000151
【０４７１】
中間体Ｄ１（１００ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍｌ）に溶解させ、そしてこの反応混合物を、氷浴を使用して０℃まで冷却した。上記溶液にＰＯＣｌ３（１１０ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）を添加し、その後、ピリジン（７１ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、その後、それを飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチした。その水層をＤＣＭで２回洗浄し（２０ｍＬ）、その水層を凍結乾燥させ、次いで、その残渣を水／アセトニトリル０〜１００の勾配を使用する分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８，１００×３０ｍｍ，５ミクロンカラム）により精製して、表題化合物１９２を得た。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）６３８．１２  ［Ｍ＋Ｈ］，  Ｔｒ＝２．８７分。
ＣＡＬＣ．  ＭＷ  ６３８．０３。
【０４７２】
従って、１つの実施形態は、化合物１９２およびその塩、ならびに化合物１９２および中間体Ｄ１の調製のために有用な方法および中間体を包含する。
【０４７３】
類似の様式で、式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶおよびＩＶａの化合物の対応するリン酸エステルプロドラッグ（−Ｐ（Ｏ）ＯＨ２）もまた調製され得る。従って、１つの実施形態は、式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶおよびＩＶａの化合物ならびにその塩の、リン酸エステル化合物（−Ｐ（Ｏ）ＯＨ２）を包含する。
【０４７４】
中間体Ｄ１の調製。
【０４７５】
【化１１１】
2015506348.tif 000152
【０４７６】
出発塩化物中間体Ａ１（０．９２ｇ，１．９ｍｍｏｌ）をｉＰｒＯＨ（１０ｍＬ）に溶解させ、そしてトリエチルアミン（０．４５ｍＬ，０．３３ｇ）および中間体１７（０．４５ｇ）で処理し、次いで窒素下で加熱して穏やかに還流させた。一晩加熱した後に、この溶液を冷却し、そして酢酸エチルおよびブラインで希釈した。その有機層を分離し、そして減圧下で濃縮した。その粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中５０％〜１００％の酢酸エチル）により精製して、生成物を白色固体として得た（１．１５ｇ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５５８．２  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋，  ｔＲ＝２．１７分。
【０４７７】
類似の手順を使用して、対応する化合物１９３、１９４および１９５もまた調製し得る。従って、１つの実施形態は、１９３、１９４および１９５ならびにその塩を包含する。
【０４７８】
【化１１２】
2015506348.tif 000153
【０４７９】
実施例８：化合物１９６の調製。
【０４８０】
【化１１３】
2015506348.tif 000154
【０４８１】
化合物１９６を、以下に引用する一般手順に従って調製した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４４６．０４  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋
ＭＷ  ４４５．２２。
【０４８２】
一般手順
【０４８３】
【化１１４】
2015506348.tif 000155
【０４８４】
５０ｍＬの１つ口丸底フラスコに、ＤＭＦ（１３ｍＬ）中の中間体Ｃ１（１９３２ｍｇ，５．９０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．６４ｍＬ，１１．８ｍｍｏｌ）を入れた。カルボン酸（０．０４０ｍｍｏｌ）を、別の２ｍｌのバイアルに入れた。次いで、このバイアルに、中間体Ｃ１（０．０３７ｍｍｏｌ）の溶液を分配し、その後、ＨＡＴＵ（１５．２ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物をオービタルシェーカーに室温で１６時間置いた。次いで、この反応混合物にＥｔＯＡｃ（４ｍＬ）を添加しｓａｔ．ＮａＨＣＯ３（２ｍＬ×２）で洗浄し、そしてＧｅｎｅｖａｃで濃縮した。その粗製残渣をＣＵＳＩＬカラムに装填し、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：１，４ｍＬ）で洗浄し、ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ（５：９５，３ｍＬ）で溶出し、そしてＧｅｎｅｖａｃで濃縮して、最終化合物１９６を得た。
【０４８５】
実施例９：中間体１１の調製。
【０４８６】
【化１１５】
2015506348.tif 000156
オーブンで乾燥させた５０ｍＬの丸底フラスコに、２−ブロモ−５−メチル安息香酸メチル（３５２ｍｇ，１．５４ｍｍｏｌ）、スルタム（ｓｕｌｔａｍ）（２３６ｍｇ，１．９５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（７３２ｍｇ，２．２５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（４０．４ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）、およびＸａｎｐｈｏｓ（１３６ｍｇ，０．２３５ｍｍｏｌ）を添加し、そしてフラスコをアルゴン下に置いた。試薬を８ｍＬの無水ジオキサンに懸濁させ、そして混合物を１００℃で一晩加熱した。室温まで冷却した後に、反応混合物を濾過し、酢酸エチルで洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮し、そして得られたフィルムをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２５％〜１００％の酢酸エチル）により精製して、中間体１１を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ，  ４００  ＭＨｚ）：  δ  ７．７５  （ｄ，  １Ｈ），  ７．４４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８１  （ｔ，  ２Ｈ），  ３．２８  （ｔ，  ２Ｈ），  ２．５５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３９  （ｓ，  ３Ｈ）。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１２Ｈ１５ＮＯ４Ｓ  ｒｅｑｕｉｒｅｓ：  ２７０．０７．  Ｆｏｕｎｄ  ２７０．１２。
【０４８７】
実施例１０：中間体１２の調製。
【０４８８】
【化１１６】
2015506348.tif 000157
【０４８９】
水酸化リチウム一水和物（４９６ｍｇ，１１．８ｍｍｏｌ）を、中間体１１（３１６ｍｇ，１．１７ｍｍｏｌ）の、２２ｍＬのＴＨＦおよび１２ｍＬの水中の溶液に室温で添加した。反応混合物を６０℃で２時間加熱した。室温まで冷却した後に、反応混合物を４０ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌ（ａｑ）で酸性化し、そして酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を５０ｍＬのブラインで洗浄し、分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧下で濃縮して、中間体１２を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ，  ４００  ＭＨｚ）：  δ  １２．９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５７  （ｄ，  Ｊ＝１．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４１−７．３４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６６  （ｔ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．２８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３３  （ｓ，  ３Ｈ）。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］−  Ｃ１１Ｈ１３ＮＯ４Ｓ  ｒｅｑｕｉｒｅｓ：  ２５４．０６．  Ｆｏｕｎｄ  ２５４．１８。
【０４９０】
実施例１１：化合物１９７の調製。
【０４９１】
【化１１７】
2015506348.tif 000158
【０４９２】
ＨＡＴＵ（７０ｍｇ，０．１８５ｍｍｏｌ）を、中間体１２（４０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）の、３ｍＬの無水ＤＭＦ中の溶液に室温で添加した。６０分間の撹拌後、中間体Ｃ１（４０ｍｇ，０．１２３ｍｍｏｌ）を添加し、その直後、トリエチルアミン（０．０３０ｍＬ，０．２１３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴン化室温で一晩撹拌した。次いで、混合物を３０ｍＬのＨ２Ｏに注ぎ、そして３０ｍＬの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を５０ｍＬのブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧下で濃縮して、残渣を残した。生成物を分取ＨＰＬＣ（水（０．１％のトリフルオロ酢酸を含む）中１５％〜１００％のアセトニトリル（０．１％のトリフルオロ酢酸を含む））により精製して、凍結乾燥後に、化合物１９７をトリフルオロ酢酸塩として得た。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２８Ｈ３３Ｎ７Ｏ４Ｓ  ｒｅｑｕｉｒｅｓ：  ５６４．２３．  Ｆｏｕｎｄ  ５６４．１３。
ＨＰＬＣ  Ｔｒ  （分），純度％：５．３３，  ９９％。
【０４９３】
実施例１２：中間体１３の調製。
【０４９４】
【化１１８】
2015506348.tif 000159
【０４９５】
工程１：アジ化ナトリウム（１５８ｍｇ，２．４３ｍｍｏｌ）を、２−（ブロモメチル）−５−クロロ安息香酸メチル（５１８ｍｇ，１．９７ｍｍｏｌ）の、３ｍＬのＤＭＦ中の溶液に室温で添加した。一晩撹拌した後に、反応混合物を２５ｍＬの水でクエンチした。水性物質を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有機物を水（２×４０ｍＬ）および５０ｍＬのブラインで洗浄した。有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧下で濃縮して、２−（アジドメチル）−５−クロロ安息香酸メチルを得、これをさらに精製せずに次の工程で使用した。
【０４９６】
工程２：水酸化リチウム一水和物（７９４ｍｇ，１８．９ｍｍｏｌ）を、先の工程から得た２−（アジドメチル）−５−クロロ安息香酸メチル（４２６ｍｇ，１．８８ｍｍｏｌ）の、２７ｍＬの１：１：１のＴＨＦ：メタノール：水中の溶液に室温で添加した。一晩撹拌した後に、反応混合物を２０ｍＬの２Ｎ  ＨＣｌ（ａｑ）でクエンチし、そして酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧下で濃縮して、中間体１３を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ，  ４００  ＭＨｚ）：  ７．８８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７０−７．６５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５４  （ｍ，  １Ｈ），  ４．７８  （ｓ，  ２Ｈ）。
【０４９７】
実施例１３：化合物１９８の調製。
【０４９８】
【化１１９】
2015506348.tif 000160
【０４９９】
化合物１９７の合成のための手順に従って、中間体１３（３６．２ｍｇ，０．１７１ｍｍｏｌ）および中間体Ｃ１（４０ｍｇ，０．１２３ｍｍｏｌ）で出発して、凍結乾燥後に、化合物１９８をトリフルオロ酢酸塩として合成した。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２５Ｈ２６ＣｌＮ９Ｏ２  ｒｅｑｕｉｒｅｓ：  ５２０．１９．  Ｆｏｕｎｄ  ５２０．０３。
ＨＰＬＣ  Ｔｒ  （分），純度％：  ６．３４，  ９７％。
【０５００】
実施例１４：中間体１４の調製。
【０５０１】
【化１２０】
2015506348.tif 000161
２−アミノ−５−ブロモ安息香酸メチル（７．３８ｇ，３２．０ｍｍｏｌ）およびピリジン（６．３ｍＬ，８１．５ｍｍｏｌ）の、１００ｍＬの無水ＣＨ２Ｃｌ２中の溶液に、メタンスルホニルクロリド（６．５ｍＬ，７９．９ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。一晩撹拌した後に、反応混合物を１００ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌ（ａｑ）でクエンチした。水性混合物を酢酸エチル（３×１２０ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有機層を２００ｍＬのブラインで洗浄した。有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧下で濃縮して、中間体１４を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０％〜３０％の酢酸エチル）により、中間体１４を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ３００  ＭＨｚ）：  δ  １０．４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６３  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．９６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．０５  （ｓ，  ３Ｈ）。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ９Ｈ１０ＢｒＮＯ４Ｓ  ｒｅｑｕｉｒｅｓ：  ３０７．９５．  Ｆｏｕｎｄ  ３０８．０６。
【０５０２】
実施例１５：中間体１５の調製。
【０５０３】
【化１２１】
2015506348.tif 000162
【０５０４】
水中２．６５ＭのＮａＯＨの溶液（２．６５ｍＬ，７．０２ｍｍｏｌ）を、中間体１４の、９ｍＬのＴＨＦ中の溶液に、強く撹拌しながら添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、この混合物を１０ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、そして酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を３０ｍＬのブラインで洗浄し、分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧下で濃縮して、中間体１５を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ，  ３００  ＭＨｚ）：  δ  １０．６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７９  （ｄ，  １Ｈ），  ７．５５  （ｄ，  １Ｈ），  ３．１８  （ｓ，  ３Ｈ）。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］−  Ｃ８Ｈ８ＢｒＮＯ４Ｓ  ｒｅｑｕｉｒｅｓ：  ２９１．９４．  Ｆｏｕｎｄ  ２９１．９０。
【０５０５】
実施例１６：化合物１９９の調製。
【０５０６】
【化１２２】
2015506348.tif 000163
【０５０７】
化合物１９７の合成のための手順に従って、中間体１５（４７ｍｇ，０．１６０ｍｍｏｌ）および中間体Ｃ１（４０ｍｇ，０．１２３ｍｍｏｌ）で出発して、凍結乾燥後に、化合物１９９をトリフルオロ酢酸塩として合成した。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２５Ｈ２８ＢｒＮ７Ｏ４Ｓ  ｒｅｑｕｉｒｅｓ：  ６０２．１１．  Ｆｏｕｎｄ  ６０２．７８
ＨＰＬＣ  Ｔｒ  （分），純度％：６．５２，  ８０％。
【０５０８】
実施例１７：中間体１６の調製。
【０５０９】
【化１２３】
2015506348.tif 000164
ＤＭＦ（０．０７０ｍＬ，０．９０８ｍｍｏｌ）を、５−メチル−２−（メチルスルホンアミド）安息香酸（１．０１ｇ，４．５９ｍｍｏｌ）および塩化オキサリル（１．６ｍＬ，１８．３ｍｍｏｌ）の、１１ｍＬの無水ジクロロメタン中の懸濁物にゆっくりと添加した。３時間後、反応混合物を濃縮し、そして減圧中で乾燥させて中間体１６を得、これをさらに精製せずに次の工程で使用した。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００  ＭＨｚ）：  δ  １０．２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３５  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０５１０】
実施例１８：中間体１７の調製。
【０５１１】
【化１２４】
2015506348.tif 000165
【０５１２】
ＢＯＣピロリジン中間体１０ａ（１ｇ，４．７ｍｍｏｌ）をＨＣＯＯＨ（５ｍｌ）に添加し、そして４０℃で２時間加熱した。その溶媒を減圧下でエバポレートし、そして予熱したＩＰＡ（１００℃）を添加してその残渣を溶解させ、このＩＰＡ溶液を冷却した後に、白色沈殿物が形成された。その生成物を濾過し、そしてＩＰＡで洗浄して、中間体１７を得、これをさらに精製せずに次の反応で使用した。
【０５１３】
実施例１９：中間体１８の調製。
【０５１４】
【化１２５】
2015506348.tif 000166
トリエチルアミン（０．５８ｍＬ，４．１６ｍｍｏｌ）を、中間体１７（４７９ｍｇ，２．０１ｍｍｏｌ）と中間体５（５７３ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）との、１０ｍＬのジクロロメタン中の混合物に、アルゴン下０℃でゆっくりと添加した。３時間後、ＬＣ／ＭＳは、所望の生成物への完全な転換を示した。この反応混合物を濃縮し、そして減圧中で乾燥させて、中間体１８を得、これをさらに精製せずに次の工程で使用した。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２１Ｈ２４ＣｌＮ５Ｏ３Ｓ  ｒｅｑｕｉｒｅｓ：  ４６２．１３．  Ｆｏｕｎｄ  ４６２．３２。
【０５１５】
実施例２０：化合物２００の調製。
【０５１６】
【化１２６】
2015506348.tif 000167
【０５１７】
トリエチルアミン（０．１００ｍＬ，０．７１７ｍｍｏｌ）を、中間体１８（１０２ｍｇ，０．２２１ｍｍｏｌ）および中間体１７（５０ｍｇ，０．３１６ｍｍｏｌ）の、３ｍＬのメタノール中の混合物に室温で添加した。７５℃で一晩加熱した後に、反応混合物を室温まで冷却し、そして減圧下で濃縮した。残った残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１０％〜７５％の酢酸エチル）により精製して、化合物２００を得た。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２６Ｈ３１Ｎ７Ｏ４Ｓ  ｒｅｑｕｉｒｅｓ：  ５３８．２２．  Ｆｏｕｎｄ  ５３８．０１。
ＨＰＬＣ  Ｔｒ  （分），純度％：６．１０，  ９７％。
【０５１８】
実施例２１：化合物２０１の調製。
【０５１９】
【化１２７】
2015506348.tif 000168
【０５２０】
２−メトキシ−５−クロロ安息香酸（２９ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（７６ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍｌ）に溶解させた。この反応混合物を室温で１０分間撹拌した。上記溶液に中間体Ｃ１（３５ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ３（５５μｌ）を添加した。この反応物を室温で３０分間撹拌し、そしてブライン（１０ｍｌ）でクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）で抽出した。その有機層をブラインで２回洗浄し（１０ｍｌ）、次いで、減圧下でエバポレートした。その残渣を分取ＨＰＬＣ（０％〜１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製して、化合物２０１を得た。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４９５．１７  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋。
ＭＷ  ４９３．９７。
【０５２１】
実施例２２：化合物２０２の調製。
2015506348.tif 000169
【０５２２】
表題化合物を、化合物２０１についての手順に従って、中間体Ｃ１および２−メチル−５−クロロ安息香酸から出発して調製した。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４７９．２０  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋。
ＭＷ  ４７７．９７。
【０５２３】
実施例２３：中間体１９の調製。
【０５２４】
【化１２８】
2015506348.tif 000170
【０５２５】
２−アミノ−５−メチル安息香酸（３１６ｍｇ，２．０９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（９９２ｍｇ，２．６１ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（２ｍｌ）に溶解させた。１時間活性化させた後に、中間体５（５００ｍｇ，１．７４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．７ｍｌ）を上記溶液に添加した。この反応物を窒素下で２時間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーションにより除去した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、中間体１９を得た。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２０Ｈ２２ＣｌＮ５Ｏ  ｒｅｑｕｉｒｅｓ：  ３８４．１５．  Ｆｏｕｎｄ  ３８３．９９。
ＨＰＬＣ  Ｔｒ  （分），純度％：２．００，  ９８％。
【０５２６】
実施例２４：中間体２０の調製。
【０５２７】
【化１２９】
2015506348.tif 000171
中間体１９（３２０ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）をピリジン（２ｍｌ）に溶解させた。次いで、塩化アセチル（７８ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を上記溶液に添加した。この反応物を窒素下で３０分間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーションにより除去した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、中間体２０を得た。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２２Ｈ２４ＣｌＮ５Ｏ２  ｒｅｑｕｉｒｅｓ：  ４２６．１６．  Ｆｏｕｎｄ  ４２５．８９。
ＨＰＬＣ  Ｔｒ  （分），純度％：２．４０，  ９８％。
【０５２８】
実施例２５：化合物２０３の調製。
【０５２９】
【化１３０】
2015506348.tif 000172
【０５３０】
表題化合物を、２５％の収率で、化合物２０１についての手順に従って、中間体２０と、３−シアノ−４−ヒドロキシピロリジンのｃｉｓとｔｒａｎｓとの混合物とから出発して、調製した。化合物２０３を、ピロリジンにおいて４つ全ての異性体の混合物として得た。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）５０１．８７  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋。
ＭＷ  ５００．５８。
【０５３１】
実施例２６：化合物２０４の調製。
【０５３２】
【化１３１】
2015506348.tif 000173
【０５３３】
中間体Ｄ１（実施例７）（０．１００ｇ）をＤＭＦ（２ｍｌ）に溶解させ、そしてＢｏｃ−Ｌ−バリン（０．０７５ｇ）、ＤＭＡＰ（０．０２ｇ）およびＨＡＴＵ（０．０９６ｇ）を撹拌しながら室温で添加した。５時間後、この溶液をＭｅＣＮ（２ｍｌ）および水（４ｍｌ）で希釈し、そして分取ＨＰＬＣで精製して、対応するエステルを得た。このエステルをジオキサン（２ｍｌ）に溶解させ、そしてＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ，２ｍｌ）を撹拌しながら添加した。２時間後、揮発性物質を室温で除去し、そしてその粗製生成物を分取ＨＰＬＣで精製して、化合物２０４を得た。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）６５７．２３，  Ｔｒ＝１．６４分。
ＭＷ  ６５７．１８。
【０５３４】
実施例２７：化合物２０５の調製。
【０５３５】
【化１３２】
2015506348.tif 000174
【０５３６】
表題化合物を、上で化合物２０４について記載された方法と類似の方法で、プロリンを利用して調製して、生成物化合物２０５を得た。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）６５５．２１，  Ｔｒ＝１．５８分。
ＣＡＬＣ．  ＭＷ  ６５５．１７。
【０５３７】
実施例２８：化合物２０６の調製。
【０５３８】
【化１３３】
2015506348.tif 000175
【０５３９】
中間体Ｄ１（実施例７）（２００ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍｌ）に溶解させ、上記溶液にＢｏｃ−グリシン（９０ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（１１１ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）を添加し、その後、ＤＭＡＰ（２３ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で３時間撹拌した。上記反応混合物にＴＦＡ（０．１ｍｌ）を添加し、そして室温で１時間撹拌した。その溶媒を減圧下でエバポレートし、そして水／アセトニトリル０−１００の勾配を使用して分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８，１００×３０ｍｍ，５ミクロンカラム）で精製して、表題化合物２０６を得た。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）６１５．２４  ［Ｍ＋Ｈ］，  Ｔｒ＝２．６７分。
ＣＡＬＣ．  ＭＷ  ６１５．２２。
【０５４０】
実施例２９：化合物２０７の調製。
【０５４１】
【化１３４】
2015506348.tif 000176
【０５４２】
オーブンで乾燥させ、アルゴンでパージしたフラスコに、中間体Ｄ１（実施例７）（１４０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）、無水コハク酸（５５ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）および触媒量（１ｍｇ）の４−ジメチルアミノピリジンを入れた。このフラスコをセプタムで密封し、そして再度、アルゴンで３回パージした。乾燥テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）をこの反応混合物にシリンジを介して添加し、その後、ジイソプロピルエチルアミン（７２ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を７０℃で１４時間加熱して、完全な転換を達成した。その溶媒をエバポレートし、この残渣を酢酸エチル（３０ｍＬ）に溶解させ、そしてこの溶液をクエン酸の１０％溶液（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートした。その残渣をジクロロメタン／メタノールの勾配（１０／０から９／１）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物２０７を得た。
ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．４９（ジクロロメタン中１０％のメタノール，シリカゲル）。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）６５８．２  （１００％）および６６０．２  （４４％）  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋；  ６５５．８  （１００％）および６５７．９  （４０％）  ［Ｍ  −  Ｈ］＋，  Ｔｒ＝３．９６分．，純度＞９９％。
Ｆｏｒ  Ｃ２９Ｈ３２ＣｌＮ７Ｏ７Ｓ  Ｃａｌｃ．  ＭＷ  ６５７．２  （１００％）および６５９．２  （３７％）。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００  ＭＨｚ）：  ９．１９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７３  （ｓ，  ｌＨ），  ７．６１  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３１  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２５  （ｓ，  １Ｈ），  ６．１４  （ｓ，  ｌＨ），  ６．０３  （ｓ，  １Ｈ），  ５．５１  （ｓ，  １Ｈ），  ５．２３  （ｓ，  ｌＨ），  ４．０４  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．７５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０６  （ｍ，  ｌＨ），  ２．８４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６６  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．２９  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．００−１．２２  （ｍ，  ６Ｈ）。
【０５４３】
実施例３０：化合物２０８の調製。
【０５４４】
【化１３５】
2015506348.tif 000177
【０５４５】
オーブンで乾燥させ、アルゴンでパージしたフラスコに、中間体Ｄ１（実施例７）（５６ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）、ナイアシン（１９ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（１８ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を入れた。このフラスコをセプタムで密封し、そして再度、アルゴンで３回パージした。乾燥ジクロロメタン（２０ｍＬ）をこの反応混合物にシリンジを介して添加し、その後、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（６７ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を再度、アルゴンで３回パージし、そして室温で１０分間撹拌して、完全な転換を達成した。その溶媒をエバポレートし、この残渣を酢酸エチル（３０ｍＬ）に溶解させ、そしてこの溶液をクエン酸の５％溶液（３０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液（３０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートした。その残渣をジクロロメタン／メタノールの勾配（１０／０から９５／５）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。
ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．７８  （ジクロロメタン中５％のメタノール，シリカゲル）。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）６６３．３  （１００％）および６６５．２  （４３％）  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋；  ６６１．２  （１００％）および６６３．２  （３８％）  ［Ｍ  −  Ｈ］＋，  Ｔｒ＝４．１９分．，  純度＞９９％。
Ｆｏｒ  Ｃ３１Ｈ３１ＣｌＮ８Ｏ５Ｓ  Ｃａｌｃ．  ＭＷ  ６６２．２  （１００％）および６６４．２  （３８％）。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００  ＭＨｚ）：  ９．２１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７７  （ｄ，  Ｊ＝４．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．７４  （ｓ，  ｌＨ），  ８．３１  （ｄ，  Ｊ＝７．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６１  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３９  （ｄｄ，  Ｊ＝７．９  Ｈｚ，  Ｊ＝４．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３１  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２４  （ｓ，  １Ｈ），  ６．１４  （ｍ，  ｌＨ），  ６．０２  （ｓ，  １Ｈ），  ５．７３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１６  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．８８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．００  （ｓ，  １Ｈ），  ３．０６  （ｍ，  ｌＨ），  ２．８２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３１  （ｓ，  ３Ｈ），  １．６０−１．２２  （ｍ，  ６Ｈ）。
【０５４６】
実施例３１：化合物２０９の調製。
【０５４７】
【化１３６】
2015506348.tif 000178
【０５４８】
オーブンで乾燥させ、アルゴンでパージしたフラスコに、化合物２０７（１２３ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）および２−モルホリノエタンアミン（２７ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）を入れた。このフラスコをセプタムで密封し、そして再度、アルゴンで３回パージした。反応フラスコを氷浴に入れた。６ｍＬの乾燥アセトニトリルをこの反応混合物にシリンジを介して添加し、その後、ジイソプロピルエチルアミン（９７ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）およびＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１０７ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を再度、アルゴンで３回パージし、その氷浴を外し、そしてこの反応混合物を室温で５分間撹拌して、完全な転換を達成した。その溶媒をエバポレートし、そしてその残渣をジクロロメタン／メタノールの勾配（１０／０から９／１）を使用するシリカゲルクロマトグラフィー（トリエチルアミンで中和したシリカゲル）により精製して、表題化合物２０９を得た。
ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．５７  （ジクロロメタン中１０％のメタノール，シリカゲル）。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）７７０．３  （１００％）および７７２．２  （５１％）  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋；  ７６８．２  （１００％）および７７０．１  （４３％）  ［Ｍ  −  Ｈ］＋，Ｔｒ＝２．９５分．，  純度＞９９％。
Ｆｏｒ  Ｃ３５Ｈ４４ＣｌＮ９Ｏ７Ｓ  Ｃａｌｃ．  ＭＷ  ７６９．３  （１００％）  ７７１．３  （３７％）。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００  ＭＨｚ）：  ９．２３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７２  （ｓ，  ｌＨ），  ７．６２  （ｄ，  Ｊ＝８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３１  （ｄ，  Ｊ＝８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ６．１４  （ｍ，  ｌＨ），  ６．００  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．５１  （ｍ，  １Ｈ），  ５．２３  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．０３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６４  （ｍ，  ６Ｈ），  ３．２６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．７３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３８  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．２８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９４−１．２２  （ｍ，  ４Ｈ）。
【０５４９】
実施例３２．中間体３２の調製。
【０５５０】
【化１３７】
2015506348.tif 000179
１−エトキシ−プロペン（５．１ｍＬ，４６ｍｍｏｌ）のピリジン（３．４ｍＬ）中の溶液を、添加漏斗を介してゆっくりと（約１滴／秒）、ニートなトリクロロアセチルクロリド（４．７ｍＬ，４２ｍｍｏｌ）に−１０℃アルゴン雰囲気下で添加した。次いで、この反応混合物をゆっくりと２３℃まで温めた。２０時間後、この反応混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、そして得られた混合物を０．０１ＮのＨＣｌ（３×５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。この粗製残渣に、ナトリウムエトキシド（エタノール中２１ｗｔ％，７．１ｇ，４４ｍｍｏｌ）をシリンジを介してゆっくりと添加した。３０分後、この反応混合物をジクロロメタン（５００ｍＬ）と水（５００ｍＬ）との間で分配した。その相を分離し、そしてその水層をジクロロメタン（５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮して、中間体３２を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００  ＭＨｚ）：  ７．２８  （ａｐｐ  ｓ，  １Ｈ），  ４．０９  （ｑ，  Ｊ＝７．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．９６  （ｑ，  Ｊ＝７．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．６６  （ｓ，  ３Ｈ），  １．２５  （ｔ，  Ｊ＝７．１  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．２０  （ｔ，  Ｊ＝７．１  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０５５１】
抗ウイルス活性
別の実施形態は、本発明の組成物を用いるウイルス感染の阻害を必要としている疑いがある試料または被験体を処理するステップを含む、ウイルス感染を阻害する方法に関する。
【０５５２】
ウイルスを含有する疑いがある試料には、天然または人造の材料、例えば、生存している生物；組織または細胞培養物；生体試料、例えば、生体材料試料（血液、血清、尿、脳脊髄液、涙、痰、唾液、組織試料など）；実験室試料；食物、水、または空気の試料；バイオ製品試料（細胞、特に、所望の糖タンパク質を合成する組換え細胞の抽出物など）などが含まれる。代表的には、試料は、ウイルス感染を誘発する生物、しばしば病原生物（腫瘍ウイルスなど）を含有することが疑われる。試料は、水および有機溶媒／水混合物を含めた任意の媒体中に含まれ得る。試料には、生存している生物（ヒトなど）、および人造の材料（細胞培養物など）が含まれる。
【０５５３】
必要に応じて、組成物の適用後の本明細書中に記載される化合物の抗ウイルス活性は、このような活性を検出する直接的および間接的方法を含めた任意の方法によって観察することができる。このような活性を決定する定量的、定性的、および半定量的方法は、全て意図される。代表的には上記のスクリーニング方法の１つが利用されるが、生存している生物の生理学的特性の観察などの任意の他の方法もまた、利用可能である。
【０５５４】
本明細書中に記載される化合物の抗ウイルス活性は、公知の標準的スクリーニングプロトコルを使用して測定することができる。例えば、化合物の抗ウイルス活性は、下記の一般プロトコルを使用して測定することができる。
【０５５５】
ＲＳウイルス（ＲＳＶ）抗ウイルス活性および細胞毒性アッセイ
抗ＲＳＶ活性
ＲＳＶに対する抗ウイルス活性を、Ｈｅｐ２細胞におけるインビトロの細胞保護アッセイを使用して決定した。このアッセイにおいて、ウイルス複製を阻害する化合物は、ウイルスが誘発する細胞死滅に対して細胞保護的作用を示し、細胞生存度試薬を使用して定量化した。使用した方法は、公開されている文献（Ｃｈａｐｍａｎら、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ  Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．、２００７年、５１巻（９号）：３３４６〜５３頁）において従前に記載されている方法と同様であった。
【０５５６】
Ｈｅｐ２細胞をＡＴＣＣ（Ｍａｎａｓｓａｓ、ＶＩ）から得て、１０％ウシ胎仔血清およびペニシリン／ストレプトマイシンを補充したＭＥＭ培地中に保持した。細胞を週２回継代し、サブコンフルエントな段階に保持した。化合物の試験の前に、ＲＳＶ株Ａ２の市販の系統（Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｃｏｌｕｍｂｉａ、ＭＤ）を滴定し、Ｈｅｐ２細胞において望ましい細胞変性作用を生じさせるウイルス系統の適当な希釈を決定した。
【０５５７】
抗ウイルス試験のために、Ｈｅｐ２細胞を、アッセイの２４時間前に３，０００個の細胞／ウェルの密度で９６ウェルプレートに播種した。別々の９６ウェルプレート上に、試験する化合物を細胞培地中で連続希釈した。各々の試験した化合物について３倍連続希釈比で８つの濃度を調製し、１００μＬ／ウェルの各希釈物を播種したＨｅｐ２細胞を有するプレートに２連で移した。引き続いて、滴定によって事前に決定されたウイルス系統の適当な希釈物を細胞培地において調製し、１００μＬ／ウェルを細胞および連続希釈した化合物を含有する試験プレートに加えた。各プレートは、各々、０％および１００％ウイルス阻害対照としての役割を果たす、感染した未処理細胞の３つのウェルおよび未感染細胞の３つのウェルを含んだ。ＲＳＶによる感染の後、試験プレートを組織培養インキュベーター中で４日間インキュベートした。インキュベート後、ＲＳＶが誘発する細胞変性作用を、Ｃｅｌｌ  ＴｉｔｅｒＧｌｏ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）を使用し、続いて発光読取りを使用して決定した。阻害百分率を、０％および１００％阻害対照に対して各々の試験した濃度について計算し、各化合物についてのＥＣ５０値を、ＲＳＶが誘発する細胞変性作用を５０％阻害する濃度として非線形回帰によって決定した。リバビリン（Ｓｉｇｍａ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）から購入）を、抗ウイルス活性についての陽性対照として使用した。
【０５５８】
化合物はまた、３８４ウェルフォーマットを使用してＨｅｐ２細胞においてＲＳＶに対する抗ウイルス活性について試験した。化合物は、４つの隣接する複製物の各々において３倍の比での１０ステップの連続希釈を使用して自動制御によってＤＭＳＯで希釈した。希釈プレート毎に８つの化合物を試験した。次いで、０．４μＬの希釈した化合物を、Ｂｉｏｍｅｋによって２０μＬの培地（グルタミン、１０％ＦＢＳおよびＰｅｎ／Ｓｔｒｅｐを補充したＭｅｄｉａｔｅｃｈ  Ｉｎｃ．のＭＥＭ）を含有する３８４ウェルプレート（Ｎｕｎｃ１４２７６１または１６４７３０ｗ／ｌｉｄ２６４６１６）中にスタンプした。ＤＭＳＯおよび適切な陽性対照化合物（８０μＭのＧＳ−３２９４６７または１０μＭの４２７３４６など）を、各々、１００％および０％細胞死滅対照のために使用した。
【０５５９】
Ｈｅｐ２細胞（１．０×１０５個の細胞／ｍｌ）を、試料プレートの数の少なくとも４０ｍｌ過剰までバッチで上記のように調製し（プレート毎に８ｍｌの細胞ミックス）、販売業者が供給した（ＡＢＩ）ＲＳＶ株Ａ２に感染させ、１：１０００（ウイルス：細胞数）または１：３０００（ウイルス容量：細胞容量）のＭＯＩにした。ウイルスを加えた直後、ＲＳＶに感染したＨｅｐ２細胞懸濁液を、ｕＦｌｏｗディスペンサーを使用してウェル毎に２０μｌでスタンプした３８４ウェルプレートにそれぞれ加え、各々が２０００個の感染細胞を有する４０μＬ／ウェルの最終容量とした。次いで、プレートを、３７℃および５％ＣＯ２で５日間インキュベートした。インキュベート後、プレートをバイオセーフティキャビネットフード中で１．５時間室温に平衡化し、４０μＬのＣｅｌｌ−Ｔｉｔｅｒ  Ｇｌｏ生存度試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ）を、ｕＦｌｏｗによって各ウェルに加えた。１０〜２０分のインキュベーショト後、プレートを、ＥｎＶｉｓｉｏｎまたはＶｉｃｔｏｒ発光プレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）を使用して読み取った。次いで、データをアップロードし、ＲＳＶの細胞感染力および８−プレートＥＣ５０−Ｈｅｐ２−３８４または８−プレートＥＣ５０−Ｈｅｐ２−Ｅｎｖｉｓｉｏｎプロトコル下でバイオインフォマティクスのポータルで分析した。
【０５６０】
アッセイにおいて生じた複数のポイントデータを、Ｐｉｐｅｌｉｎｅ  Ｐｉｌｏｔ（Ａｃｃｅｌｒｙｓ、Ｉｎｃ．、Ｖｅｒｓｉｏｎ７．０）を使用して分析し、４パラメーター曲線に対する最小二乗適合に基づいた用量反応曲線を生成させた。次いで、曲線について生成させた式を使用して、所与の濃度における阻害％を計算した。次いで、表に報告する阻害％は、曲線阻害％値の最小値および最大値を、各々、０％および１００％に正規化することに基づいて調節した。
【０５６１】
ＲＳＶが誘発する細胞変性作用に対する本発明の化合物の代表的活性を、下記の表に示す。
【０５６２】
【表２−１】
2015506348.tif 000180
【０５６３】
【表２−２】
2015506348.tif 000181
【０５６４】
【表２−３】
2015506348.tif 000182
【０５６５】
【表２−４】
2015506348.tif 000183
【０５６６】
【表２−５】
2015506348.tif 000184
（ｎ．ｄ．決定せず）
細胞毒性
他の細胞型（Ｃｉｈｌａｒら、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ  Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．、２００８年、５２巻（２号）：６５５〜６５頁）について従前に記載されているのと同様の様式で、感染していないＨｅｐ２細胞において、細胞生存度試薬を使用した抗ウイルス活性と平行して、試験した化合物の細胞毒性を決定した。細胞がＲＳＶに感染していなかったことを除いて、抗ウイルス活性の決定のためのプロトコルと同じプロトコルを、化合物の細胞毒性の測定のために使用した。代わりに、ウイルスを有さない新鮮な細胞培地（１００μＬ／ウェル）を、細胞および事前に希釈した化合物を有する試験プレートに加えた。次いで、細胞を４日間インキュベートし、続いてＣｅｌｌＴｉｔｅｒ  Ｇｌｏ試薬および発光読取りを使用した細胞生存度試験を行った。未処理細胞、および５０μｇ／ｍＬのピューロマイシン（Ｓｉｇｍａ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）で処理した細胞を、各々、１００％および０％細胞生存度対照として使用した。細胞生存度のパーセントを、０％および１００％対照に対して、試験した化合物濃度のそれぞれについて計算し、ＣＣ５０値を、細胞生存度を５０％減少させる化合物濃度として非線形回帰によって決定した。
【０５６７】
３８４ウェルフォーマットを使用してＨｅｐ２細胞における化合物の細胞毒性について試験するために、化合物を、４つの隣接する複製物の各々において３倍の比での１０段階連続希釈を使用して自動制御によってＤＭＳＯで希釈した。希釈プレート毎に８つの化合物を試験した。次いで、０．４μＬの希釈した化合物を、Ｂｉｏｍｅｋによって２０μＬの培地（グルタミン、１０％ＦＢＳおよびＰｅｎ／Ｓｔｒｅｐを補充したＭｅｄｉａｔｅｃｈ  Ｉｎｃ．のＭＥＭ）を含有する３８４ウェルプレート（Ｎｕｎｃ１４２７６１または１６４７３０ｗ／ｌｉｄ２６４６１６）中にスタンプした。５０μｇ／ｍＬのピューロマイシンおよびＤＭＳＯを、各々、１００％および０％細胞毒性対照のために使用した。
【０５６８】
Ｈｅｐ２細胞（１．０×１０５個の細胞／ｍｌ）を、スタンプした各プレートにウェル毎に２０μｌで加え、全部で２０００個の細胞／ウェルおよび４０μＬ／ウェルの最終容量を得た。通常、細胞は、試料プレートの数を超えて１．０×１０５個の細胞／ｍＬまでバッチで事前希釈し、ｕＦｌｏｗディスペンサーを使用してウェル毎に２０μｌで各アッセイプレート中に加えた。次いで、プレートを、３７℃および５％ＣＯ２で４日間インキュベートした。インキュベート後、プレートをバイオセーフティキャビネットフード中で１．５時間室温に平衡化し、４０μＬのＣｅｌｌ−Ｔｉｔｅｒ  Ｇｌｏ生存度試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ）をｕＦｌｏｗによって各ウェルに加えた。１０〜２０分のインキュベート後、ＥｎＶｉｓｉｏｎまたはＶｉｃｔｏｒ発光プレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）を使用してプレートを読み取った。次いで、データをアップロードし、細胞毒性アッセイ下で、８−プレートＣＣ５０−Ｈｅｐ２または８−プレートＣＣ５０−Ｈｅｐ２  Ｅｎｖｉｓｉｏｎプロトコルを使用して、バイオインフォマティクスのポータル（Ｐｉｐｅｌｉｎｅ  Ｐｉｌｏｔ）で分析した。抗ＲＳＶ活性について試験した化合物をまた、この細胞毒性アッセイにおいて試験した。
【０５６９】
本明細書において上で引用した全ての出版物、特許、および特許文献は、個々に参考として援用されているかのように、本明細書において参考として援用される。
【０５７０】
様々な具体的な実施形態および好ましい実施形態、ならびに様々な具体的な技術および好ましい技術に関して本発明について記載してきた。しかし、当業者は、本発明の精神および範囲内であることを維持しながら、多くの変形および改変を行い得ることを理解する。
【国際調査報告】
2015506348.tif 000214
2015506348.tif 000215