(57)【要約】本発明は、一般式（Ｉ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、本明細書に定義される通りである）を有する新規化合物、当該化合物を含む組成物、及びアルドステロン合成酵素の阻害剤としての化合物の使用方法を提供する。
2015506967.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１２４】
2015506967.tif 000130
（式中、
Ｒ１は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロシクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、置換アリール又は置換ヘテロアリール（ここで、置換アリール及び置換ヘテロアリールは、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７で置換されている）であり；
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロシクロアルキルアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、シクロアルコキシ、ハロシクロアルコキシ、又はヒドロキシアルキルであり；
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロシクロアルキルアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、シクロアルコキシ、ハロシクロアルコキシ、又はヒドロキシアルキルであり；
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、置換アミノ、アルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロシクロアルキルアルキル、アルキニル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルスルファニル、シクロアルキルスルファニル、ハロアルキルスルファニル、アルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、シクロアルコキシ、ハロシクロアルコキシ、又はヒドロキシアルキル（ここで、置換アミノは、Ｒ８及びＲ９で置換されている）であるか；
又はＲ３とＲ４は一緒に、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）−、又は−ＣＨ＝ＣＨ−Ｓ−を形成し；
Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、Ｈ、ハロゲン、シアノ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロシクロアルキルアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、シクロアルコキシ、ハロシクロアルコキシ、及びヒドロキシアルキルから独立して選択され；
Ｒ８は、アルキル、シクロアルキル、ホルミル、アルキルカルボニル、又はアルコキシカルボニルであり；
Ｒ９は、Ｈ、アルキル、又はシクロアルキルである；
但し、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４の少なくとも１つは、Ｈと異なり、ＣＡＳ２１３３８９−８１−２；ＣＡＳ２２２９７８−２８−１；ＣＡＳ４４３９２０−３７−４；ＣＡＳ３７１７６５−８２−１；ＣＡＳ２８０１４３−２４−０；ＣＡＳ１９２１８７−４１−０；ＣＡＳ１２２７３８３−３３−６；ＣＡＳ１２２７３８３−３２−５；ＣＡＳ１２２７３８３−３０−３；ＣＡＳ１２２７３８３−２８−９；ＣＡＳ１１１８７６１−６９−５；ＣＡＳ１０５０７４９−７５−１；ＣＡＳ１２８３７１８−６６−０；ＣＡＳ４９１８６７−４８−２、及びＣＡＳ９４２８３６−１６−０は排除される）
の化合物、又は医薬的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１が、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、又は置換アリール（ここで、置換アリールは、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７で置換されている）である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、又は置換フェニル（ここで、置換フェニルは、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７で置換されている）である、請求項１及び２のいずれか１項記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、又は置換フェニル（ここで、置換フェニルは、ハロゲン及びシアノから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている）である、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、クロロフェニル、シアノフェニル、又はクロロシアノフェニルである、請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、アルキル、又は置換アリール（ここで、置換アリールが、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７で置換されている）である、請求項１及び２のいずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が、メチル、エチル、イソプロピル、ペンタン−３−イル、又はシアノフェニルである、請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２が、Ｈ、又はハロゲンである、請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２が、Ｈ、クロロ、又はフルオロである、請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２がＨである、請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３が、Ｈ、ハロゲン、シアノ、又はアルコキシである、請求項１〜１０のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ３が、Ｈ、クロロ、フルオロ、シアノ、又はメトキシである、請求項１〜１１のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ３が、Ｈ、クロロ、又はメトキシである、請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ４が、Ｈ、ハロゲン、シアノ、置換アミノ、アルキル、アルキニル、アルコキシ、アルキルスルファニル、ハロアルキルスルファニル、又はアルキルスルホニル（ここで、置換アミノは、Ｒ８、及びＲ９で置換されている）である、請求項１〜１４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ４が、ハロゲン、シアノ、置換アミノ、又はアルキルスルファニル（ここで、置換アミノは、Ｒ８、及びＲ９で置換されている）である、請求項１〜１５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ４が、ハロゲン、シアノ、置換アミノ、又はアルキルスルファニル（ここで、置換アミノは、ホルミル、及びアルキルで置換されている）である、請求項１〜１６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ３とＲ４が一緒に、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）−、又は−ＣＨ＝ＣＨ−Ｓ−を形成する、請求項１〜１０のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ３とＲ４が一緒に、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）−を形成する、請求項１〜１０、及び１７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７が、Ｈ、ハロゲン、又はシアノから独立して選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７が、Ｈ、ハロゲン、又はシアノから独立して選択される、請求項１〜３、６、及び８〜１９のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７が、Ｈ又はシアノから独立して選択される、請求項１〜３、６、及び８〜２０のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ８が、アルキル、ホルミル、アルキルカルボニル、又はアルコキシカルボニルである、請求項１〜１５、及び１９〜２１のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ８がホルミルである、請求項１〜１５、及び１９〜２２のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ９が、Ｈ又はアルキルである、請求項１〜１５、及び１９〜２３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ９がアルキルである、請求項１〜１５、及び１９〜２４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ９がメチルである、請求項１〜１５、及び１９〜２５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２７】
（３，４−ジクロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン；
（４−メトキシフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン；
４−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニル）ベンゾニトリル；
４−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニル）ベンゾニトリル；
３−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニル）ベンゾニトリル；
（４−クロロ−３−フルオロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン；
３−フルオロ−４−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニル）ベンゾニトリル；
（２，４−ジクロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン；
（３−クロロフェニル）（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン；
（３，４−ジクロロフェニル）（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン；
（３，４−ジクロロフェニル）（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン；
４−（１−sec−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニル）ベンゾニトリル；
（１−sec−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（４−クロロフェニル）メタノン；
４−（１−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニル）ベンゾニトリル；
（４−クロロフェニル）（１−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン；
４−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニル）ベンゾニトリル；
３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニル）ベンゾニトリル；
（３−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン；
（４−フルオロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン；
（３−フルオロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン；
１−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニル）−３，４−ジドヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
６−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニル）−１−メチル−３，４−ジドヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
６−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニル）−１−メチル−３，４−ジドヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
（１−sec−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（３−クロロフェニル）メタノン；
（４−エチニルフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン；
（４−tert−ブチルフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン；
（３−クロロ−４−フルオロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン；
（３−クロロ−４−フルオロフェニル）（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン；
（４−クロロ−３−フルオロフェニル）（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン；
（４−tert−ブチルフェニル）（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン；
（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノン；
３−（１−sec−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニル）ベンゾニトリル；
（３−クロロ−４−フルオロフェニル）（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン；
（４−クロロ−３−フルオロフェニル）（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン；
（４−クロロ−３−フルオロフェニル）（１−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン；
（３−クロロ−４−フルオロフェニル）（１−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン；
２−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニル）ベンゾニトリル；
（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（４−（メチルチオ）フェニル）メタノン；
ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン；
２−フルオロ−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニル）ベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニル）ベンゾニトリル；
（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（４−（メチルスルホニル）フェニル）メタノン；
（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（４−エチニルフェニル）メタノン；
２−クロロ−４−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニル）ベンゾニトリル；
（３−メトキシ−４−（メチルチオ）フェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン；
（４−（エチルチオ）フェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン；
（３−メトキシ−４−（メチルスルホニル）フェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン；
（４−（エチルスルホニル）フェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン；
（４−エチニルフェニル）（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン；
Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニル）フェニル）アセトアミド；
３−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニル）ベンゾニトリル；
３−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニル）ベンゾニトリル；
３−（１−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニル）ベンゾニトリル；
Ｎ−（４−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニル）フェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（３−メトキシ−４−（メチルチオ）フェニル）メタノン；
（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（３−メトキシ−４−（メチルチオ）フェニル）メタノン；
（１−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（３−メトキシ−４−（メチルチオ）フェニル）メタノン；
５−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニル）−２−フルオロベンゾニトリル；
２−フルオロ−５−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニル）ベンゾニトリル；
５−（１−sec−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニル）−２−フルオロベンゾニトリル；
５−（１−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニル）−２−フルオロベンゾニトリル；
Ｎ−（４−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニル）フェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
（４−ブロモフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン；
（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（４−（エチルチオ）フェニル）メタノン；
（１−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（４−（エチルチオ）フェニル）メタノン；
（４−エチルスルファニル−フェニル）−（３−イソプロピル−３＃Ｈ！−イミダゾール−４−イル）−メタノン；
（４−ブロモフェニル）（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン；
（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（４−（トリフルオロメチルチオ）フェニル）メタノン；
（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（４−（トリフルオロメチルチオ）フェニル）メタノン；
（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（４−（トリフルオロメチルチオ）フェニル）メタノン；
（１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（４−（トリフルオロメチルチオ）フェニル）メタノン；
２−クロロ−４−（５−（４−クロロベンゾイル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（５−（３，４−ジクロロベンゾイル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンゾニトリル；
（３−メトキシ−４−（トリフルオロメチルチオ）フェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン；
（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（３−メトキシ−４−（トリフルオロメチルチオ）フェニル）メタノン；
４−（１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニル）ベンゾニトリル；
３−（１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニル）ベンゾニトリル；
tert−ブチル  ４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニル）フェニルカルバメート；
tert−ブチル  メチル（４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニル）フェニル）カルバメート；
（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（４−（メチルアミノ）フェニル）メタノン；
Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニル）フェニル）ホルムアミド；
tert−ブチル  ４−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニル）フェニル（メチル）カルバメート；
Ｎ−（４−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニル）フェニル）−Ｎ−メチルホルムアミド；
（４−クロロフェニル）（１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン；
（１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（３，４−ジクロロフェニル）メタノン；
（４−クロロ−３−フルオロフェニル）（１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン；
Ｎ−（４−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニル）フェニル）−Ｎ−メチルホルムアミド；
４−（５−（４−クロロ−３−フルオロベンゾイル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンゾニトリル；
４−（５−（４−クロロベンゾイル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンゾニトリル；
４−（５−（３，４−ジクロロベンゾイル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンゾニトリル；
［３−（４−クロロ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−メタノン；
及びその医薬的に許容される塩
から選択される、請求項１〜２６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２８】
（３，４−ジクロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン；
４−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニル）ベンゾニトリル；
１−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニル）−３，４−ジドヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
６−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニル）−１−メチル−３，４−ジドヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（４−（メチルチオ）フェニル）メタノン；
２−クロロ−４−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニル）ベンゾニトリル；
（３−メトキシ−４−（トリフルオロメチルチオ）フェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン；
４−（１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニル）ベンゾニトリル；
Ｎ−（４−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニル）フェニル）−Ｎ−メチルホルムアミド；
４−（５−（４−クロロベンゾイル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンゾニトリル；
及びその医薬的に許容される塩
から選択される、請求項１〜２７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２９】
請求項１〜２８のいずれか１項記載の化合物の製造プロセスであって、式（ＩＩ）の化合物の、式（ＩＩＩ）の化合物の存在下での反応；
【化１２５】
2015506967.tif 000131
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、請求項１に定義される通りであり、ＭｅｔはＭｇＸ又はＬｉであり、Ｘはハロゲンである）
を含む、プロセス。
【請求項３０】
治療上有効な物質として使用するための、請求項１〜２８のいずれか１項記載の化合物、又は（４−クロロフェニル）［１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−メタノン、（１−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（４−クロロフェニル）−メタノン、［４−（１−メチルエチル）フェニル］（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−メタノン、（４−エチルフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−メタノン、（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（４−メチルフェニル）−メタノン、（４−クロロフェニル）（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−メタノン、（４−クロロ−３−メチルフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン、（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−メタノン、（４−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−メタノン、（２−フルオロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−メタノン、（３−ブロモフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−メタノンから選択される化合物。
【請求項３１】
請求項１〜２８のいずれか１項記載の化合物である、請求項３０記載の使用のための化合物。
【請求項３２】
請求項１〜２８のいずれか１項記載の化合物、又は（４−クロロフェニル）［１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−メタノン、（１−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（４−クロロフェニル）−メタノン、［４−（１−メチルエチル）フェニル］（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−メタノン、（４−エチルフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−メタノン、（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（４−メチルフェニル）−メタノン、（４−クロロフェニル）（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−メタノン、（４−クロロ−３−メチルフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン、（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−メタノン、（４−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−メタノン、（２−フルオロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−メタノン、（３−ブロモフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−メタノンから選択される化合物、及び治療上不活性な担体を含む、医薬組成物。
【請求項３３】
化合物が、請求項１〜２８のいずれか１項記載の化合物である、請求項３２記載の医薬組成物。
【請求項３４】
慢性腎疾患、鬱血性心不全、高血圧、原発性アルドステロン症、及びクッシング症候群の処置又は予防のための、請求項１〜２８のいずれか１項記載の化合物、又は（４−クロロフェニル）［１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−メタノン、（１−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（４−クロロフェニル）−メタノン、［４−（１−メチルエチル）フェニル］（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−メタノン、（４−エチルフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−メタノン、（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（４−メチルフェニル）−メタノン、（４−クロロフェニル）（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−メタノン、（４−クロロ−３−メチルフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン、（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−メタノン、（４−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−メタノン、（２−フルオロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−メタノン、（３−ブロモフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−メタノンから選択される化合物の使用。
【請求項３５】
化合物が、請求項１〜２８のいずれか１項記載の化合物である、請求項３４記載の化合物。
【請求項３６】
慢性腎疾患、鬱血性心不全、高血圧、原発性アルドステロン症、及びクッシング症候群の処置又は予防のための、請求項１〜２８のいずれか１項記載の化合物、又は（４−クロロフェニル）［１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−メタノン、（１−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（４−クロロフェニル）−メタノン、［４−（１−メチルエチル）フェニル］（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−メタノン、（４−エチルフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−メタノン、（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（４−メチルフェニル）−メタノン、（４−クロロフェニル）（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−メタノン、（４−クロロ−３−メチルフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン、（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−メタノン、（４−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−メタノン、（２−フルオロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−メタノン、（３−ブロモフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−メタノンから選択される化合物。
【請求項３７】
化合物が、請求項１〜２８のいずれか１項記載の化合物である、請求項３６記載の化合物。
【請求項３８】
慢性腎疾患、鬱血性心不全、高血圧、原発性アルドステロン症、及びクッシング症候群の処置又は予防用医薬の製造のための、請求項１〜２８のいずれか１項記載の化合物、又は（４−クロロフェニル）［１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−メタノン、（１−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（４−クロロフェニル）−メタノン、［４−（１−メチルエチル）フェニル］（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−メタノン、（４−エチルフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−メタノン、（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（４−メチルフェニル）−メタノン、（４−クロロフェニル）（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−メタノン、（４−クロロ−３−メチルフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン、（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−メタノン、（４−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−メタノン、（２−フルオロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−メタノン、（３−ブロモフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−メタノンから選択される化合物の使用。
【請求項３９】
化合物が、請求項１〜２８のいずれか１項記載の化合物である、請求項３８記載の使用。
【請求項４０】
慢性腎疾患、鬱血性心不全、高血圧、原発性アルドステロン症、及びクッシング症候群の処置又は予防方法であって、有効量の請求項１〜２８のいずれか１項記載の化合物、又は（４−クロロフェニル）［１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−メタノン、（１−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（４−クロロフェニル）−メタノン、［４−（１−メチルエチル）フェニル］（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−メタノン、（４−エチルフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−メタノン、（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（４−メチルフェニル）−メタノン、（４−クロロフェニル）（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−メタノン、（４−クロロ−３−メチルフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン、（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−メタノン、（４−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−メタノン、（２−フルオロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−メタノン、（３−ブロモフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−メタノンから選択される化合物を投与することを含む、方法。
【請求項４１】
化合物が、請求項１〜２８のいずれか１項記載の化合物である、請求項４０記載の方法。
【請求項４２】
請求項２９のプロセスに従い製造される、請求項１〜２８のいずれか１項記載の化合物。
【請求項４３】
上述の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、哺乳動物における治療又は予防に有用な有機化合物、特に、慢性腎疾患、鬱血性心不全、高血圧、原発性アルドステロン症及びクッシング症候群の治療又は予防のためのアルドステロン合成酵素（ＣＹＰ１１Ｂ２又はＣＹＰ１１Ｂ１）阻害剤に関する。
【０００２】
本発明は、式（Ｉ）
【化１】
2015506967.tif 000003
（式中、
Ｒ１は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロシクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、置換アリール、又は置換ヘテロアリール（ここで、置換アリール及び置換ヘテロアリールは、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７で置換されている）であり；
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロシクロアルキルアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、シクロアルコキシ、ハロシクロアルコキシ、又はヒドロキシアルキルであり；
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロシクロアルキルアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、シクロアルコキシ、ハロシクロアルコキシ、又はヒドロキシアルキルであり；
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、置換アミノ、アルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロシクロアルキルアルキル、アルキニル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルスルファニル、シクロアルキルスルファニル、ハロアルキルスルファニル、アルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、シクロアルコキシ、ハロシクロアルコキシ、又はヒドロキシアルキル（ここで、置換アミノは、Ｒ８及びＲ９で置換されている）であるか；
又はＲ３とＲ４は一緒に、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）−、又は−ＣＨ＝ＣＨ−Ｓ−を形成し；
Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、Ｈ、ハロゲン、シアノ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロシクロアルキルアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、シクロアルコキシ、ハロシクロアルコキシ、及びヒドロキシアルキルから独立して選択され；
Ｒ８は、アルキル、シクロアルキル、ホルミル、アルキルカルボニル、又はアルコキシカルボニルであり；
Ｒ９は、Ｈ、アルキル、又はシクロアルキルである；
但し、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の少なくとも１つは、Ｈと異なり、ＣＡＳ２１３３８９−８１−２；ＣＡＳ２２２９７８−２８−１；ＣＡＳ４４３９２０−３７−４；ＣＡＳ３７１７６５−８２−１；ＣＡＳ２８０１４３−２４−０；ＣＡＳ１９２１８７−４１−０；ＣＡＳ１２２７３８３−３３−６；ＣＡＳ１２２７３８３−３２−５；ＣＡＳ１２２７３８３−３０−３；ＣＡＳ１２２７３８３−２８−９；ＣＡＳ１１１８７６１−６９−５；ＣＡＳ１０５０７４９−７５−１；ＣＡＳ１２８３７１８−６６−０；ＣＡＳ４９１８６７−４８−２、及びＣＡＳ９４２８３６−１６−０は排除される）
の新規化合物、又は医薬的に許容される塩を提供する。
【０００３】
本明細書において、絶対的又は相対的に過剰なアルドステロンによって引き起こされる臓器／組織障害を防ぐ可能性を有する、アルドステロン合成酵素の阻害剤を記載する。高血圧は、先進国において成人人口の約２０％が罹患している。６０歳以上の人では、このパーセンテージは６０％超に増加する。高血圧患者では、卒中、心筋梗塞、心房細動、心不全、末梢血管疾患及び腎機能障害を含む、その他の生理学的合併症のリスクが増加する。レニン・アンギオテンシン・アルドステロン系は、高血圧、体液量及び塩分バランスに関連している経路であり、また、最近では、心不全又は腎疾患の進行期における末期臓器障害に直接的に寄与している。ＡＣＥ阻害剤及びアンジオテンシン受容体遮断薬（ＡＲＢ）は、患者の寿命及び生活の質の改善に使用され成功している。これらの薬物は、最大限の防御をもたらすわけではない。比較的多くの患者では、ＡＣＥ及びＡＲＢは、いわゆるアルドステロンブレイクスルー（アルドステロンレベルが、まず初期低下を起こし、その後に、病理学的レベルまで再上昇する現象）を導く。アルドステロンレベルの不適切な増加（塩分摂取／レベルに対して）によって生じる有害な結果は、鉱質コルチコイド受容体拮抗薬を用いたアルドステロン遮断によって最小限に抑えることができることが実証されている。アルドステロン合成の直接阻害は、アルドステロンの非ゲノム効果も同様に低下させるだろうから、さらに良好な防御を提供すると期待されている。
【０００４】
Ｎａ／Ｋ輸送に対するアルドステロンの作用は、腎臓におけるナトリウム及び水の再吸収ならびにカリウムの分泌の増加を導く。全体として、これは血液量の増加をもたらし、それによって血圧を増加させる。腎臓のナトリウム再吸収の調節において役割を果たす以外に、アルドステロンは、腎臓、心臓及び血管系に対して、特に、「高ナトリウム」環境において有害作用を及ぼしうる。そのような状態下では、アルドステロンは、最終的に臓器障害の一因になりうる酸化ストレスの増加を導くことが知られている。腎機能障害ラット（高い塩分処置又は一側性腎摘出のいずれかによる）へのアルドステロンの注入は、腎臓に様々な損傷（タンパク尿に反映される糸球体拡大、有足細胞損傷、間質性炎症、メサンギウム細胞増殖及び線維症を含む）を引き起こす。より具体的には、アルドステロンが、腎臓において接着分子ＩＣＡＭ−１の発現を増加させることが示された。ＩＣＡＭ−１は、糸球体の炎症に大きく関与している。同様に、アルドステロンが、インターロイキンＩＬ−１ｂ及びＩＬ−６、ＭＣＰ−１ならびにオステオポンチンなどの炎症性サイトカインの発現を増加させることが示された。細胞レベルでは、血管の線維芽細胞において、アルドステロンが線維症のメディエーターであるＩ型コラーゲンｍＲＮＡの発現を増加させたことが実証された。アルドステロンは、また、ラットのメサンギウム細胞においてＩＶ型コラーゲンの蓄積を刺激し、平滑筋細胞においてプラスミノーゲン活性化因子阻害剤−１（ＰＡＩ−１）の発現を誘導する。まとめると、アルドステロンは、腎障害に関与する重要なホルモンであることが明らかとなった。アルドステロンは、心血管系リスクの媒介において同様に重要な役割を担っている。
【０００５】
ＭＲ拮抗薬（スピロノラクトン及びエプレレノン）が、様々な前臨床モデルにおいて、血圧、心臓及び腎臓の機能を改善するという数多くの前臨床証拠がある。
【０００６】
最近の前臨床研究で、心血管及び腎臓の疾病率及び死亡率にＣＹＰ１１Ｂ２が大きく寄与していることが明らかにされた。ＣＹＰ１１Ｂ２阻害剤のＦＡＤ２８６及びＭＲ拮抗薬のスピロノラクトンが、慢性腎疾患のラットモデル（高いアンジオテンシンＩＩ曝露；高い塩分の食事制限及び一側性腎摘出）で評価された。アンジオテンシンＩＩ及び高い塩分処置は、アルブミン尿、高窒素血症、腎血管肥大（renovascular hypertrophy）、糸球体障害、増加したＰＡＩ−１及びオステオポンチンｍＲＮＡの発現ならびに尿細管間質線維症を引き起こした。両方の薬物は、これらの腎臓への効果を抑制し、心臓及び大動脈の中膜肥厚を軽減した。ＦＡＤ２８６による処置の４週間後、血漿アルドステロンは減少したが、一方でスピロノラクトンでは、処置の４及び８週目の時点でアルドステロンが増加していた。同様に、ＦＡＤ２８６ではなくスピロノラクトンだけが、大動脈及び心臓においてアンジオテンシンＩＩ及び塩刺激によるＰＡＩ−１のｍＲＮＡの発現を増大させた。その他の研究で、ＣＹＰ１１Ｂ２阻害剤のＦＡＤ２８６は、実験的心不全ラットにおいて血圧及び心血管の機能及び構造を改善した。同じ研究において、ＦＡＤ２８６が腎臓の機能及び形態を改善することが示された。
【０００７】
原発性アルドステロン症の患者への活性ＣＹＰ１１Ｂ２阻害剤のＬＣＩ６９９の経口投与から、この阻害剤が、原発性アルドステロン症の患者において、ＣＹＰ１１Ｂ２を効果的に阻害して血中アルドステロンレベルを著しく低下させ、そして、低カリウム血症及び軽度の血圧低下を修正するという結論に到達した。この糖質コルチコイド系への効果は、該化合物の低い選択性及びコルチゾール合成の潜在的阻害と一致した。まとめると、これらのデータは、ＣＹＰ１１Ｂ２阻害剤が不適切に高いアルドステロンレベルを低下させることができるという概念を支持する。ＣＹＰ１１Ｂ１に対して良い選択性を達成することは、ＨＰＡ軸上の望ましくない副作用を避けるために重要で、ＣＹＰ１１Ｂ２阻害剤を区別する。
【０００８】
本発明の目的は、式（Ｉ）の化合物ならびにそれらの前述の塩及びエステル、治療活性物質としてのそれらの使用、前記化合物の製造プロセス、中間体、医薬組成物、前記化合物、その薬学的に許容しうる塩もしくはエステルを含有する医薬、病気の治療又は予防のための、特に、慢性腎疾患、鬱血性心不全、高血圧、原発性アルドステロン症及びクッシング症候群の治療又は予防における前記化合物、塩又はエステルの使用、ならびに、慢性腎疾患、鬱血性心不全、高血圧、原発性アルドステロン症及びクッシング症候群の治療又は予防のための医薬の製造のための前記化合物、塩又はエステルの使用である。
【０００９】
用語「アルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ’（式中、Ｒ’は、アルキル基である）で表される基を示す。アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ及びtert−ブトキシが挙げられる。特定のアルコキシ基は、メトキシが含まれる。
【００１０】
用語「アルコキシアルキル」は、アルキル基の少なくとも１個の水素原子がアルコキシ基により置き換わっている、アルキル基を表す。アルコキシアルキル基の例としては、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシエチル、エトキシエチル、メトキシプロピル、エトキシプロピル及びイソプロポキシメチルが挙げられる。特定のアルコキシアルキル基としては、メトキシメチル、メトキシエチル及びイソプロポキシメチルが挙げられる。
【００１１】
用語「アルコキシカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’（式中、Ｒ’はアルコキシ基である）の基を示す。アルコキシカルボニル基の例としては、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’（式中、Ｒ’は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、及びtert−ブトキシである）の基が挙げられる。特定のアルコキシカルボニル基は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’（式中、Ｒ’はtert−ブトキシである）の基である。
【００１２】
用語「アルキル」は、１〜１２個の炭素原子の１価の直鎖又は分岐の飽和炭化水素基を示す。特定の実施態様において、アルキルは、１〜７個の炭素原子であり、より特定の実施多様において、１〜４個の炭素原子を有する。アルキルの例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル及びsec−ブチル、ペンタニルが挙げられる。特定のアルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、sec−ブチル、及びペンタン−３−イルが挙げられる。より特定のアルキル基は、メチル、エチル、イソプロピル、及びペンタン−３−イルである。
【００１３】
用語「アルキルカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’（式中、Ｒ’はアルキル基である）の基を示す。アルキルカルボニル基の例としては、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’（式中、Ｒ’は、メチル又はエチルである）の基が挙げられる。特定のアルキルカルボニル基としては、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’（式中、Ｒ’はメチルである）の基が挙げられる。
【００１４】
用語「アルキルスルファニル」は、式−Ｓ−Ｒ’（式中、Ｒ’はアルキル基である）の基を示す。アルキルスルファニル基の例としては、式−Ｓ−Ｒ’（式中、Ｒ’は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、又はtert−ブチルである）の基が挙げられる。特定のアルキルスルファニル基としては、式−Ｓ−Ｒ’（式中、Ｒ’は、メチル又はエチルである）の基が挙げられる。
【００１５】
用語「アルキルスルホニル」は、式−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ’（式中、Ｒ’はアルキル基である）の基を示す。アルキルスルホニル基の例としては、式−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ’（式中、Ｒ’は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、又はtert−ブチルである）の基が挙げられる。特定のアルキルスルホニル基としては、式−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ’（式中、Ｒ’は、メチル又はエチルである）の基が挙げられる。
【００１６】
用語「アルキニル」は、１、２、又は３個の三重結合を含む２〜７個の炭素原子の１価の直鎖又は分岐の飽和炭化水素基を示す。特定の実施態様において、アルキニルは、１又は２個の３重結合を含む２〜４個の炭素原子を示す。アルキニルの例としては、エチニル、プロピニル、プロプ−２−イニル、イソプロピニル、ｎ−ブチニル、及びイソ−ブチニルが挙げられる。特定のアルキニルは、エチニルである。
【００１７】
用語「アミノ」は、−ＮＨ２基を示す。
【００１８】
用語「アリール」は、６〜１０個の炭素環原子を含む１価の芳香族性炭素環式の単環式又は二環式環系を示す。アリール基の例としては、フェニル、及びナフチルが挙げられる。特定のアリール基はフェニルである。
【００１９】
用語「二環式環系」は、共通の単結合又は２重結合（縮環二環式環系）、一連の３個以上の共通原子（架橋二環式環系）、又は共通の単一原子（スピロ二環式環系）を介して互いに融合している２個の環を示す。二環式環系は、飽和、部分的に不飽和、不飽和、又は芳香族性であり得る。二環式環系は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択されるヘテロ原子を含み得る。
【００２０】
用語「カルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）−基を示す。
【００２１】
用語「シアノ」は、−Ｃ≡Ｎ基を示す。
【００２２】
用語「シクロアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ’（式中、Ｒ’はシクロアルキル基である）の基を示す。シクロアルコキシ基の例としては、シクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、及びシクロオクチルオキシが挙げられる。特定のシクロアルコキシ基はシクロプロポキシである。
【００２３】
用語「シクロアルキル」は、３〜１０個の環の炭素原子の１価の飽和の単環式又は二環式炭化水素基を示す。特定の実施態様において、シクロアルキルは、３〜８個の環の炭素原子の１価の飽和の単環式炭化水素基を示す。二環式は、共通の２個の炭素原子を有する２個の飽和炭素環からなることを意味する。特定のシクロアルキル基は、単環式である。単環式シクロアルキルについての例は、シクロプロピル、シクロブタニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチルである。二環式シクロアルキルについての例は、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、又はビシクロ［２．２．２］オクタニルである。特定の単環式シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブタニル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルである。より特定の単環式シクロアルキル基はシクロプロピルである。
【００２４】
用語「シクロアルキルアルキル」は、アルキル基（ここで、アルキル基の少なくとも１個の水素原子は、シクロアルキル基により置換されている）を示す。シクロアルキルアルキルの例は、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロプロピルブチル、シクロブチルプロピル、２−シクロプロピルブチル、及びシクロペンチルブチルを含む。シクロアルキルアルキル基の特定の例は、シクロプロピルメチル、シクロプロピルブチル、及び２−シクロプロピルブチルである。
【００２５】
用語「シクロアルキルスルファニル」は、式−Ｓ−Ｒ’（式中、Ｒ’はシクロアルキル基である）の基を示す。シクロアルキルスルファニル基の例としては、式−Ｓ−Ｒ’（式中、Ｒ’はシクロプロピルである）の基が挙げられる。
【００２６】
用語「シクロアルキルスルホニル」は、式−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ’（式中、Ｒ’はシクロアルキル基である）の基を示す。シクロアルキルスルホニル基の例としては、式−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ’（式中、Ｒ’はシクロプロピルである）の基が挙げられる。
【００２７】
用語「ホルミル」は、−ＣＨ（Ｏ）基を示す。
【００２８】
用語「ハロアルコキシ」は、アルコキシ基（ここで、アルコキシ基の少なくとも１個の水素原子は、同一又は異なるハロゲン原子により置換されている）を示す。用語「ペルハロアルコキシ」は、アルコキシ基（ここで、アルコキシ基の全ての水素原子は、同一又は異なるハロゲン原子により置換されている）を示す。ハロアルコキシの例としては、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、トリフルオロメチルエトキシ、トリフルオロジメチルエトキシ、及びペンタフルオロエトキシが挙げられる。特定のハロアルコキシ基は、トリフルオロメトキシ、及び２，２，２−トリフルオロエトキシである。
【００２９】
用語「ハロアルコキシアルキル」は、アルキル基（ここで、アルキル基の少なくとも１個の水素原子は、ハロアルコキシ基により置換されている）を示す。ハロアルコキシアルキルの例としては、フルオロメトキシメチル、ジフルオロメトキシメチル、トリフルオロメトキシメチル、フルオロエトキシメチル、ジフルオロエトキシメチル、トリフルオロエトキシメチル、フルオロメトキシエチル、ジフルオロメトキシエチル、トリフルオロメトキシエチル、フルオロエトキシエチル、ジフルオロエトキシエチル、トリフルオロエトキシエチル、フルオロメトキシプロピル、ジフルオロメトキシプロピル、トリフルオロメトキシプロピル、フルオロエトキシプロピル、ジフルオロエトキシプロピル、及びトリフルオロエトキシプロピルが挙げられる。特定のハロアルコキシアルキルは、２，２，２−トリフルオロエトキシエチルである。
【００３０】
用語「ハロアルキル」は、アルキル基（ここで、アルキル基の少なくとも１個の水素原子は、同一又は異なるハロゲン原子により置換されている）を示す。用語「ペルハロアルキル」は、アルキル基（ここで、アルキル基の全ての水素原子は、同一又は異なるハロゲン原子により置換されている）を示す。ハロアルキルの例としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、トリフルオロメチルエチル、及びペンタフルオロエチルが挙げられる。特定のハロアルキル基は、トリフルオロメチル、及びトリフルオロエチルである。
【００３１】
用語「ハロアルキルスルファニル」は、式−Ｓ−Ｒ’（式中、Ｒ’はハロアルキル基である）の基を示す。ハロアルキルスルファニル基の例としては、式−Ｓ−Ｒ’（式中、Ｒ’は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、トリフルオロメチルエチル、又はペンタフルオロエチルである）が挙げられる。特定のハロアルキルスルファニル基は、式−Ｓ−Ｒ’（式中、Ｒ’はトリフルオロメチルである）の基を含む。
【００３２】
用語「ハロアルキルスルホニル」は、式−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ’（式中、Ｒ’はハロアルキル基である）の基を示す。ハロアルキルスルホニル基の例としては、式−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ’（式中、Ｒ’は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、トリフルオロメチルエチル、又はペンタフルオロエチルである）の基が挙げられる。特定のハロアルキルスルホニル基は、式−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ’（式中、Ｒ’はトリフルオロメチルである）の基を含む。
【００３３】
用語「ハロシクロアルコキシ」は、シクロアルコキシ基（ここで、シクロアルコキシ基の少なくとも１個の水素原子は、同一又は異なるハロゲン原子（具体的には、フルオロ原子）により置換されている）を示す。ハロシクロアルコキシ基の例としては、フルオロシクロプロポキシ、ジフルオロシクロプロポキシ、フルオロシクロブトキシ、及びジフルオロシクロブトキシが挙げられる。
【００３４】
用語「ハロシクロアルキル」は、シクロアルキル基（ここで、シクロアルキル基の少なくとも１個の水素原子は、同一又は異なるハロゲン原子（具体的には、フルオロ原子）により置換されている）を示す。ハロシクロアルキル基の例としては、フルオロシクロプロピル、ジフルオロシクロプロピル、フルオロシクロブチル、及びジフルオロシクロブチルが挙げられる。
【００３５】
用語「ハロシクロアルキルアルキル」は、アルキル基（ここで、アルキル基の少なくとも１個の水素原子は、ハロシクロアルキルにより置換されている）を示す。ハロシクロアルキルアルキル基の例としては、フルオロシクロプロピルメチル、フルオロシクロプロピルエチル、ジフルオロシクロプロピルメチル、ジフルオロシクロプロピルエチル、フルオロシクロブチルメチル、フルオロシクロブチルエチル、ジフルオロシクロブチルメチル、及びジフルオロシクロブチルエチルが挙げられる。
【００３６】
用語「ハロゲン」及び「ハロ」は、本明細書において互換的に用いられ、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードを示す。特定のハロゲンは、クロロ及びフルオロである。
【００３７】
用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子、及び炭素原子である残りの環原子を含む、５〜１２個の環原子の１価の芳香族性複素環式単又は二環式環系を示す。ヘテロアリール基の例としては、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、アゼピニル、ジアゼピニル、イソオキサゾリル、ベンゾフラニル、イソチアゾリル、ベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、イソベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、及びキノキサリニルが挙げられる。特定のヘテロアリール基としては、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、インドリル、ピリジニル、イソオキサゾリル、及びオキサゾリルが挙げられる。
【００３８】
用語「ヒドロキシ」は、−ＯＨ基を示す。
【００３９】
用語「ヒドロキシアルキル」は、アルキル基（ここで、アルキル基の少なくとも１個の水素原子は、ヒドロキシ基により置換されている）を示す。ヒドロキシアルキルの例としては、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシ−１−メチル−エチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシメチルプロピル、及びジヒドロキシプロピルが挙げられる。特定の例は、ヒドロキシメチル、及びヒドロキシエチルである。
【００４０】
用語「ニトロ」は、−ＮＯ２基を意味する。
【００４１】
ＣＡＳ２１３３８９−８１−２は、（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−メタノンである。
【００４２】
ＣＡＳ２２２９７８−２８−１は、２−フルオロ−４−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）カルボニル］−メタノンである。
【００４３】
ＣＡＳ４４３９２０−３７−４は、４−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）カルボニル］−ベンゾニトリルである。
【００４４】
ＣＡＳ３７１７６５−８２−１は、２−ブロモ−４−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）カルボニル］−ベンゾニトリルである。
【００４５】
ＣＡＳ２８０１４３−２４−０は、（４−クロロフェニル）［１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−メタノンである。
【００４６】
ＣＡＳ１９２１８７−４１−０は、（１−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（４−クロロフェニル）−メタノンである。
【００４７】
ＣＡＳ１２２７３８３−３３−６は、［４−（１−メチルエチル）フェニル］（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−メタノンである。
【００４８】
ＣＡＳ１２２７３８３−３２−５は、（４−エチルフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−メタノンである。
【００４９】
ＣＡＳ１２２７３８３−３０−３は、（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（４−メチルフェニル）−メタノンである。
【００５０】
ＣＡＳ１２２７３８３−２８−９は、（４−クロロフェニル）（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−メタノンである。
【００５１】
ＣＡＳ１１１８７６１−６９−５は、（４−クロロ−３−メチルフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノンである。
【００５２】
ＣＡＳ１０５０７４９−７５−１は、（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−メタノンである。
【００５３】
ＣＡＳ１２８３７１８−６６−０は、（４−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−メタノンである。
【００５４】
ＣＡＳ４９１８６７−４８−２は、（２−フルオロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−メタノンである。
【００５５】
ＣＡＳ９４２８３６−１６−０は、（３−ブロモフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−メタノンである。
【００５６】
用語「薬学的に許容しうる塩」は、遊離塩基又は遊離酸の生物学的効果及び特性を保持し、生物学的にも又はその他の点でも望ましくないことはない塩を指す。塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸（特に、塩酸）及び酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、Ｎ−アセチルシステインなどの有機酸と形成される。また、これらの塩は、遊離酸に無機塩基又は有機塩基を付加させることにより調製することもできる。無機塩基から生成される塩は、特に限定されないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム塩などを包含する。有機塩基から誘導される塩としては、第一級、第二級及び第三級アミン、天然の置換アミンを含む置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リシン、アルギニン、Ｎ−エチルピペリジン、ピペリジン、ポリイミン樹脂などの塩が含まれるが、これらに限定されない。式（Ｉ）の化合物の特定の薬学的に許容しうる塩は、塩酸塩、メタンスルホン酸塩及びクエン酸塩である。
【００５７】
「薬学的に許容しうるエステル」は、一般式（Ｉ）の化合物の官能基を誘導化して、in vivoで親化合物に再変換することができる誘導体を提供することができることを意味する。そのような化合物の例としては、生理学的に許容しうる、代謝的に不安定なエステル誘導体、例えば、メトキシメチルエステル、メチルチオメチルエステル及びピバロイルオキシメチルエステルが含まれる。また、in vivoで一般式（Ｉ）の親化合物を生成することができる代謝的に不安定なエステルと類似する、一般式（Ｉ）の化合物の任意の生理学的に許容しうる等価体も本発明の範囲内である。
【００５８】
用語「保護基」（ＰＧ）は、合成化学において従来それに用いられる意味で、化学反応を別の保護されていない反応部位で選択的に行うことができるように、多官能性化合物中の反応部位を選択的にブロックする基を表す。保護基は、適切な時点で除去することができる。保護基の例は、アミノ保護基、カルボキシ保護基又はヒドロキシ保護基である。特定の保護基は、tert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）及びベンジル（Ｂｎ）である。更に特定の保護基は、tert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）及びフルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）である。より特定の保護基は、tert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）である。
【００５９】
略記ｕMは、マイクロモル濃度を意味し、記号μMと同等である。
【００６０】
式（Ｉ）の化合物はいくつかの不斉中心を含むことができ、光学的に純粋なエナンチオマー、例えばラセミ体のようなエナンチオマーの混合物、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体のラセミ体又はジアステレオ異性体のラセミ体の混合物の形で存在し得る。
【００６１】
Cahn-Ingold-Prelog順位則に従って、不斉炭素原子は、「Ｒ」又は「Ｓ」立体配置をとることができる。
【００６２】
また、本発明の一実施態様は、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容しうる塩又はエステル、特に、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容しうる塩、より具体的には、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【００６３】
本発明の更なる実施態様は、本明細書に記載される式（Ｉ）（式中、Ｒ１は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、又は置換アリール（ここで、置換アリールは、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７で置換されている）である）の化合物である。
【００６４】
本発明の特定の実施態様は、本明細書に記載される式（Ｉ）（式中、Ｒ１は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、又は置換フェニル（ここで、置換フェニルは、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７で置換されている）である）の化合物である。
【００６５】
本発明の更なる実施態様は、本明細書に記載される式（Ｉ）（式中、Ｒ１は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、又は置換フェニル（ここで、置換フェニルは、ハロゲン及びシアノから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている）の化合物である。
【００６６】
本発明の別の更なる実施態様は、本明細書に記載される式（Ｉ）（式中、Ｒ１は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、クロロフェニル、シアノフェニル、又はクロロシアノフェニルである）の化合物である。
【００６７】
本発明の別の実施態様は、本明細書に記載される式（Ｉ）（式中、Ｒ１は、アルキル、又は置換アリール（ここで、置換アリールは、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７で置換されている）の化合物である。
【００６８】
本発明はまた、本明細書に記載される式（Ｉ）（式中、Ｒ１は、メチル、エチル、イソプロピル、ペンタン−３−イル、又はシアノフェニルである）の化合物に関する。
【００６９】
本発明の更に特定の実施態様は、本明細書に記載される式（Ｉ）（式中、Ｒ２は、Ｈ又はハロゲンである）の化合物である。
【００７０】
本発明のなお特定の実施態様は、本明細書に記載される式（Ｉ）（式中、Ｒ２は、Ｈ、クロロ、又はフルオロである）の化合物である。
【００７１】
又、本発明の実施態様は、本明細書に記載される式（Ｉ）（式中、Ｒ２はＨである）の化合物である。
【００７２】
本発明はまた、本明細書に記載される式（Ｉ）（式中、Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、シアノ、又はアルコキシである）の化合物に関する。
【００７３】
本発明の別の実施態様は、本明細書に記載される式（Ｉ）（式中、Ｒ３は、Ｈ、クロロ、フルオロ、シアノ、又はメトキシである）の化合物である。
【００７４】
本発明の更に特定の実施態様は、本明細書に記載される式（Ｉ）（式中、Ｒ３は、Ｈ、クロロ、又はメトキシである）の化合物である。
【００７５】
本発明の特定の実施態様は、本明細書に記載される式（Ｉ）（式中、Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、シアノ、置換アミノ、アルキル、アルキニル、アルコキシ、アルキルスルファニル、ハロアルキルスルファニル、又はアルキルスルホニル（ここで、置換アミノは、Ｒ８及びＲ９で置換されている）である）の化合物である。
【００７６】
又、本発明の実施態様は、本明細書に記載される式（Ｉ）（式中、Ｒ４は、ハロゲン、シアノ、置換アミノ、又はアルキルスルファニル（ここで、置換アミノは、ホルミル及びアルキルで置換されている）である）の化合物である。
【００７７】
本発明はまた、本明細書に記載される式（Ｉ）（式中、Ｒ３とＲ４は一緒に、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）−、又は−ＣＨ＝ＣＨ−Ｓ−を形成する）の化合物に関する。
【００７８】
本発明の別の実施態様は、本明細書に記載される式（Ｉ）（式中、Ｒ３とＲ４は一緒に、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）−を形成する）の化合物である。
【００７９】
本発明はまた、本明細書に記載される式（Ｉ）（式中、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、Ｈ、ハロゲン、又はシアノから独立して選択される）の化合物に関する。
【００８０】
又、本発明の実施態様は、本明細書に記載される式（Ｉ）（式中、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、Ｈ、ハロゲン、又はシアノから独立して選択される）の化合物である。
【００８１】
本発明の別の実施態様は、本明細書に記載される式（Ｉ）（式中、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、Ｈ又はシアノから独立して選択される）の化合物である。
【００８２】
又、本発明の実施態様は、本明細書に記載される式（Ｉ）（式中、Ｒ８は、アルキル、ホルミル、アルキルカルボニル、又はアルコキシカルボニルである）の化合物である。
【００８３】
本発明の特定の実施態様は、本明細書に記載される式（Ｉ）（式中、Ｒ８はホルミルである）の化合物である。
【００８４】
本発明の更に特定の実施態様は、本明細書に記載される式（Ｉ）（式中、Ｒ９は、Ｈ、又はアルキルである）の化合物である。
【００８５】
本発明のより特定の実施態様は、本明細書に記載される式（Ｉ）（式中、Ｒ９はアルキルである）の化合物である。
【００８６】
又、本発明の特定の実施態様は、本明細書に記載される式（Ｉ）（式中、Ｒ９はメチルである）の化合物である。
【００８７】
本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物の具体例は、
（３，４−ジクロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン；
（４−メトキシフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン；
４−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニル）ベンゾニトリル；
４−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニル）ベンゾニトリル；
３−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニル）ベンゾニトリル；
（４−クロロ−３−フルオロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン；
３−フルオロ−４−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニル）ベンゾニトリル；
（２，４−ジクロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン；
（３−クロロフェニル）（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン；
（３，４−ジクロロフェニル）（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン；
（３，４−ジクロロフェニル）（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン；
４−（１−sec−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニル）ベンゾニトリル；
（１−sec−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（４−クロロフェニル）メタノン；
４−（１−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニル）ベンゾニトリル；
（４−クロロフェニル）（１−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン；
４−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニル）ベンゾニトリル；
３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニル）ベンゾニトリル；
（３−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン；
（４−フルオロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン；
（３−フルオロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン；
１−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニル）−３，４−ジドヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
６−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニル）−１−メチル−３，４−ジドヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
６−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニル）−１−メチル−３，４−ジドヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
（１−sec−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（３−クロロフェニル）メタノン；
（４−エチニルフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン；
（４−tert−ブチルフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン；
（３−クロロ−４−フルオロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン；
（３−クロロ−４−フルオロフェニル）（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン；
（４−クロロ−３−フルオロフェニル）（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン；
（４−tert−ブチルフェニル）（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン；
３−（１−sec−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニル）ベンゾニトリル；
（３−クロロ−４−フルオロフェニル）（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン；
（４−クロロ−３−フルオロフェニル）（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン；
（４−クロロ−３−フルオロフェニル）（１−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン；
（３−クロロ−４−フルオロフェニル）（１−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン；
２−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニル）ベンゾニトリル；
（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（４−（メチルチオ）フェニル）メタノン；
ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン；
２−フルオロ−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニル）ベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニル）ベンゾニトリル；
（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（４−（メチルスルホニル）フェニル）メタノン；
（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（４−エチニルフェニル）メタノン；
２−クロロ−４−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニル）ベンゾニトリル；
（３−メトキシ−４−（メチルチオ）フェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン；
（４−（エチルチオ）フェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン；
（３−メトキシ−４−（メチルスルホニル）フェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン；
（４−（エチルスルホニル）フェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン；
（４−エチニルフェニル）（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン；
Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニル）フェニル）アセトアミド；
３−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニル）ベンゾニトリル；
３−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニル）ベンゾニトリル；
３−（１−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニル）ベンゾニトリル；
Ｎ−（４−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニル）フェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（３−メトキシ−４−（メチルチオ）フェニル）メタノン；
（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（３−メトキシ−４−（メチルチオ）フェニル）メタノン；
（１−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（３−メトキシ−４−（メチルチオ）フェニル）メタノン；
５−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニル）−２−フルオロベンゾニトリル；
２−フルオロ−５−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニル）ベンゾニトリル；
５−（１−sec−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニル）−２−フルオロベンゾニトリル；
５−（１−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニル）−２−フルオロベンゾニトリル；
Ｎ−（４−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニル）フェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
（４−ブロモフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン；
（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（４−（エチルチオ）フェニル）メタノン；
（１−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（４−（エチルチオ）フェニル）メタノン；
（４−エチルスルファニル−フェニル）−（３−イソプロピル−３＃Ｈ！−イミダゾール−４−イル）−メタノン；
（４−ブロモフェニル）（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン；
（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（４−（トリフルオロメチルチオ）フェニル）メタノン；
（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（４−（トリフルオロメチルチオ）フェニル）メタノン；
（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（４−（トリフルオロメチルチオ）フェニル）メタノン；
（１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（４−（トリフルオロメチルチオ）フェニル）メタノン；
２−クロロ−４−（５−（４−クロロベンゾイル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（５−（３，４−ジクロロベンゾイル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンゾニトリル；
（３−メトキシ−４−（トリフルオロメチルチオ）フェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン；
（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（３−メトキシ−４−（トリフルオロメチルチオ）フェニル）メタノン；
４−（１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニル）ベンゾニトリル；
３−（１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニル）ベンゾニトリル；
tert−ブチル４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニル）フェニルカルバメート；
tert−ブチルメチル（４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニル）フェニル）カルバメート；
（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（４−（メチルアミノ）フェニル）メタノン；
Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニル）フェニル）ホルムアミド；
tert−ブチル４−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニル）フェニル（メチル）カルバメート；
Ｎ−（４−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニル）フェニル）−Ｎ−メチルホルムアミド；
（４−クロロフェニル）（１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン；
（１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（３，４−ジクロロフェニル）メタノン；
（４−クロロ−３−フルオロフェニル）（１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン；
Ｎ−（４−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニル）フェニル）−Ｎ−メチルホルムアミド；
４−（５−（４−クロロ−３−フルオロベンゾイル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンゾニトリル；
４−（５−（４−クロロベンゾイル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンゾニトリル；
４−（５−（３，４−ジクロロベンゾイル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンゾニトリル；
［３−（４−クロロ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−メタノン；
及びその医薬的に許容される塩から選択される。
【００８８】
本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物の更なる特定の例は、
（３，４−ジクロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン；
４−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニル）ベンゾニトリル；
１−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニル）−３，４−ジドヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
６−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニル）−１−メチル−３，４−ジドヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（４−（メチルチオ）フェニル）メタノン；
２−クロロ−４−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニル）ベンゾニトリル；
（３−メトキシ−４−（トリフルオロメチルチオ）フェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン；
４−（１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニル）ベンゾニトリル；
Ｎ−（４−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニル）フェニル）−Ｎ−メチルホルムアミド；
４−（５−（４−クロロベンゾイル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンゾニトリル；
及びその医薬的に許容される塩から選択される。
【００８９】
本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物の製造プロセスは、本発明の目的である。
【００９０】
本発明の式（Ｉ）の化合物の調製は、逐次又は収束合成経路で実施することができる。本発明の合成は、以下の一般スキームに示す。本反応及び生じた生成物の精製を実施するのに必要な技能は、当業者には知られている。エナンチオマー又はジアステレオ異性体の混合物が反応の間に生成される場合、これらのエナンチオマー又はジアステレオ異性体は、本明細書に記載されている方法又は当業者に公知の方法、例えば、キラルクロマトグラフィー又は結晶化により分離することができる。方法の以下の記載に使用される置換基及び指数は、本明細書で先に示された意味を有する。
【００９１】
下記の略語を本文中で使用する：
Ａｒ＝アルゴン、ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド、ＤＣＭ＝ジクロロメタン、ＥＩ＝電子衝撃（イオン化）、ＥＳＩ＝電子スプレーイオン化、ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー、ｈ．Ｖ．＝高真空、ｉ．Ｖ．＝真空下、ｍＣＰＢＡ＝ｍ−クロロ過安息香酸、ＮＭＲ＝核磁気共鳴、ＭＳ＝質量スペクトル、ｒｔ＝室温、ＴＢＴＵ＝Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、ＴＭＥＤＡ＝Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン、ＴＯＳＭＩＣ＝トルエンスルホニルメチルイソシアニド。
【００９２】
一般式（Ｉ）の化合物の合成は、スキーム１に従い成され得る。イミダゾール３（式中、Ｒ１は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロシクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、又はヒドロキシアルキルである）は、市販されていなければ、遊離イミダゾールを適当な置換又は非置換のアルキルヨウ化物又は臭化物、及びＣｓ２ＣＯ３のような塩基で、アセトニトリルのような極性溶媒中、室温〜８０℃の温度でアルキル化することにより合成され得る（スキーム１、工程ａ）。次に、ヨウ素化は、当業者に既知の方法に従い、ｎＢｕＬｉ２．４当量、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン２．４当量、及びヨウ素１．４当量で、ＴＨＦとペンタンの混合物中で処理することにより行われ、化合物４を得ることができる（スキーム１、工程ｂ）。次に、例えば、エチルマグネシウムブロミド、又はイソプロピルマグネシウムクロライドでの金属交換反応は、適当なベンズアルデヒド５でのカップリングのため、段階を設定する（好ましくは、ジクロロメタン中、周囲温度で行われる）（スキーム１、工程ｃ）。式（Ｉ）の目的分子への酸化は、過剰量のＭｎＯ２上で撹拌することにより、最も都合よく行われる（スキーム１、工程ｄ）。
【化２】
2015506967.tif 000004
【００９３】
変形としては、鍵となる中間体４ａ又は４ｂは、３の１，３ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン又はそれぞれのジヨード−ヒダントインでのジクロロメタン中の求電子的臭素化により得られた（スキーム２、ａ）。
【化３】
2015506967.tif 000005
【００９４】
別の変形としては、５−ブロモ−又はヨード−１Ｈ−イミダゾールで出発し、これは、適当なハロゲン化アルキル又はトリフラートでアルキル化され、続いて２つの典型的に得られた位置異性体が分離される（スキーム３、ａ）。
【化４】
2015506967.tif 000006
【００９５】
式（Ｉ）の化合物へのアクセスを得るなお別の可能性は、スキーム４において説明される。３−アルキル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸７（市販されているか、又は上で調製した臭化物又はヨウ化物からＣＯ２を用いて製造される）は、標準的手法に従い、対応するワインレブアミド８に、例えば、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンハイドロクロライド、縮合剤としてのＴＢＴＵ、及びトリエチルアミンで、ＴＨＦとＤＭＦの混合物中での処理により変換される（スキーム４、工程ａ）。続いて、適当なグリニャール試薬９ａ又は対応するリチウム誘導体９ｂとの反応により、最終的に、式（Ｉ）の所望の化合物が直接もたらされる（スキーム４、工程ｂ）。
【化５】
2015506967.tif 000007
【００９６】
本発明の化合物（ここで、Ｒ１は、置換アリール又は置換ヘテロアリールである）は、スキーム５に従い、調製され得る。簡単に言うと、アリールアミン又はヘテロアリールアミン１０は、メタノール中、還流下で温めることにより、オキソ−酢酸エチルエステル１１で縮合されて、中間体１２が得られ、更に、１−イソシアノメタンスルホニル−４−メチル−ベンゼン１３とＫ２ＣＯ３のような塩基の存在下、メタノールのような極性溶媒中で反応させて、鍵となる構成要素３−アリール−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル１４が得られる。次に、これらのエステルは、Ｏ，Ｎ−ジメチル−ヒドロキシルアミンで、ジメチルアルミニウムクロライドの存在下、ＣＨ２Ｃｌ２のような溶媒中で処理することにより直接的に、又は例えば、ＬｉＯＨ又はＮａＯＨで、メタノール、ＴＨＦと水の混合物中で処理し、対応するカルボン酸に加水分解し、続いてＯ，Ｎ−ジメチル−ヒドロキシルアミンと、ＴＢＴＵのような縮合剤、及びトリエチルアミンのような塩基又はヒューニッヒ（Huenig）塩基の存在下、ＤＭＦとテトラヒドロフランの混合物中で再びカップリングすることにより、間接的に、ワインレブアミド１５に処理される。続いて、適当なグリニャール誘導体１６とのテトラヒドロフラン中、周囲温度での反応により、式（Ｉ）（式中、Ｒ１は、置換アリール又は置換ヘテロアリールである）の化合物がもたらされる。
【化６】
2015506967.tif 000008
【００９７】
又、本発明の実施態様は、式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＩＩ）の化合物の存在下で、特に、溶媒（例えば、ＴＨＦ）中、−７８℃〜室温の温度、特に−１０〜室温の温度で反応させることを含む、上述の式（Ｉ）の化合物の調製プロセス；
【化７】
2015506967.tif 000009
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、上で定義された通りであり、Ｍｅｔは、ＭｇＸ又はＬｉであり、Ｘはハロゲンである）
である。
【００９８】
本発明の目的は、治療上有効な物質として使用するための、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物であるか、又は（４−クロロフェニル）［１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−メタノン、（１−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（４−クロロフェニル）−メタノン、［４−（１−メチルエチル）フェニル］（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−メタノン、（４−エチルフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−メタノン、（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（４−メチルフェニル）−メタノン、（４−クロロフェニル）（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−メタノン、（４−クロロ−３−メチルフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン、（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−メタノン、（４−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−メタノン、（２−フルオロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−メタノン、（３−ブロモフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−メタノンから選択される化合物である。
【００９９】
又、本発明の目的は、治療上有効な物質として使用するための、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【０１００】
同様に、本発明の目的は、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物、又は（４−クロロフェニル）［１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−メタノン、（１−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（４−クロロフェニル）−メタノン、［４−（１−メチルエチル）フェニル］（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−メタノン、（４−エチルフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−メタノン、（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（４−メチルフェニル）−メタノン、（４−クロロフェニル）（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−メタノン、（４−クロロ−３−メチルフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン、（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−メタノン、（４−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−メタノン、（２−フルオロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−メタノン、（３−ブロモフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−メタノンから選択される化合物、及び治療上不活性な担体を含む医薬組成物である。
【０１０１】
同様に、本発明の目的は、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物、及び治療上不活性な担体を含む医薬組成物である。
【０１０２】
本発明はまた、慢性腎疾患、鬱血性心不全、高血圧、原発性アルドステロン症、及びクッシング症候群の処置又は予防のための、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物、又は（４−クロロフェニル）［１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−メタノン、（１−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（４−クロロフェニル）−メタノン、［４−（１−メチルエチル）フェニル］（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−メタノン、（４−エチルフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−メタノン、（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（４−メチルフェニル）−メタノン、（４−クロロフェニル）（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−メタノン、（４−クロロ−３−メチルフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン、（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−メタノン、（４−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−メタノン、（２−フルオロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−メタノン、（３−ブロモフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−メタノンから選択される化合物の使用に関する。
【０１０３】
本発明はまた、慢性腎疾患、鬱血性心不全、高血圧、原発性アルドステロン症、及びクッシング症候群の処置又は予防のための、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【０１０４】
本発明はまた、慢性腎疾患の処置又は予防のための、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【０１０５】
本発明はまた、慢性腎疾患の処置又は予防のための、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物、又は（４−クロロフェニル）［１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−メタノン、（１−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（４−クロロフェニル）−メタノン、［４−（１−メチルエチル）フェニル］（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−メタノン、（４−エチルフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−メタノン、（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（４−メチルフェニル）−メタノン、（４−クロロフェニル）（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−メタノン、（４−クロロ−３−メチルフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン、（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−メタノン、（４−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−メタノン、（２−フルオロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−メタノン、（３−ブロモフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−メタノンから選択される化合物の使用に関する。
【０１０６】
本発明はまた、鬱血性心不全の処置又は予防のための、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物、又は（４−クロロフェニル）［１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−メタノン、（１−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（４−クロロフェニル）−メタノン、［４−（１−メチルエチル）フェニル］（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−メタノン、（４−エチルフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−メタノン、（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（４−メチルフェニル）−メタノン、（４−クロロフェニル）（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−メタノン、（４−クロロ−３−メチルフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン、（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−メタノン、（４−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−メタノン、（２−フルオロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−メタノン、（３−ブロモフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−メタノンから選択される化合物の使用に関する。
【０１０７】
本発明はまた、鬱血性心不全の処置又は予防のための、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【０１０８】
本発明はまた、鬱血性心不全の処置又は予防のための、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物、又は（４−クロロフェニル）［１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−メタノン、（１−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（４−クロロフェニル）−メタノン、［４−（１−メチルエチル）フェニル］（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−メタノン、（４−エチルフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−メタノン、（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（４−メチルフェニル）−メタノン、（４−クロロフェニル）（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−メタノン、（４−クロロ−３−メチルフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン、（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−メタノン、（４−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−メタノン、（２−フルオロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−メタノン、（３−ブロモフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−メタノンから選択される化合物の使用に関する。
【０１０９】
本発明はまた、高血圧の処置又は予防のための、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物、又は（４−クロロフェニル）［１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−メタノン、（１−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（４−クロロフェニル）−メタノン、［４−（１−メチルエチル）フェニル］（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−メタノン、（４−エチルフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−メタノン、（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（４−メチルフェニル）−メタノン、（４−クロロフェニル）（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−メタノン、（４−クロロ−３−メチルフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン、（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−メタノン、（４−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−メタノン、（２−フルオロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−メタノン、（３−ブロモフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−メタノンから選択される化合物の使用に関する。
【０１１０】
本発明はまた、高血圧の処置又は予防のための、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【０１１１】
本発明はまた、原発性アルドステロン症の処置又は予防のための、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物、又は（４−クロロフェニル）［１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−メタノン、（１−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（４−クロロフェニル）−メタノン、［４−（１−メチルエチル）フェニル］（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−メタノン、（４−エチルフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−メタノン、（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（４−メチルフェニル）−メタノン、（４−クロロフェニル）（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−メタノン、（４−クロロ−３−メチルフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン、（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−メタノン、（４−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−メタノン、（２−フルオロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−メタノン、（３−ブロモフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−メタノンから選択される化合物の使用に関する。
【０１１２】
本発明はまた、原発性アルドステロン症の処置又は予防のための、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【０１１３】
本発明はまた、原発性アルドステロン症の処置又は予防のための、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物、又は（４−クロロフェニル）［１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−メタノン、（１−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（４−クロロフェニル）−メタノン、［４−（１−メチルエチル）フェニル］（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−メタノン、（４−エチルフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−メタノン、（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（４−メチルフェニル）−メタノン、（４−クロロフェニル）（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−メタノン、（４−クロロ−３−メチルフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン、（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−メタノン、（４−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−メタノン、（２−フルオロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−メタノン、（３−ブロモフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−メタノンから選択される化合物の使用に関する。
【０１１４】
本発明の特定の実施態様は、慢性腎疾患、鬱血性心不全、高血圧、原発性アルドステロン症、及びクッシング症候群の処置又は予防のための、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物、又は（４−クロロフェニル）［１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−メタノン、（１−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（４−クロロフェニル）−メタノン、［４−（１−メチルエチル）フェニル］（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−メタノン、（４−エチルフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−メタノン、（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（４−メチルフェニル）−メタノン、（４−クロロフェニル）（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−メタノン、（４−クロロ−３−メチルフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン、（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−メタノン、（４−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−メタノン、（２−フルオロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−メタノン、（３−ブロモフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−メタノンから選択される化合物である。
【０１１５】
本発明の特定の実施態様は、慢性腎疾患、鬱血性心不全、高血圧、原発性アルドステロン症、及びクッシング症候群の処置又は予防のための、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【０１１６】
又、本発明の特定の実施態様は、慢性腎疾患の処置又は予防のための、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【０１１７】
又、本発明の特定の実施態様は、慢性腎疾患の処置又は予防のための、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物、又は（４−クロロフェニル）［１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−メタノン、（１−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（４−クロロフェニル）−メタノン、［４−（１−メチルエチル）フェニル］（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−メタノン、（４−エチルフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−メタノン、（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（４−メチルフェニル）−メタノン、（４−クロロフェニル）（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−メタノン、（４−クロロ−３−メチルフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン、（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−メタノン、（４−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−メタノン、（２−フルオロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−メタノン、（３−ブロモフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−メタノンから選択される化合物である。
【０１１８】
又、本発明の特定の実施態様は、鬱血性心不全の処置又は予防のための本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【０１１９】
又、本発明の特定の実施態様は、高血圧の処置又は予防のための、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物、又は（４−クロロフェニル）［１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−メタノン、（１−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（４−クロロフェニル）−メタノン、［４−（１−メチルエチル）フェニル］（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−メタノン、（４−エチルフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−メタノン、（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（４−メチルフェニル）−メタノン、（４−クロロフェニル）（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−メタノン、（４−クロロ−３−メチルフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン、（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−メタノン、（４−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−メタノン、（２−フルオロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−メタノン、（３−ブロモフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−メタノンから選択される化合物である。
【０１２０】
又、本発明の特定の実施態様は、高血圧の処置又は予防のための、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【０１２１】
又、本発明の特定の実施態様は、高血圧の処置又は予防のための、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物、又は（４−クロロフェニル）［１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−メタノン、（１−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（４−クロロフェニル）−メタノン、［４−（１−メチルエチル）フェニル］（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−メタノン、（４−エチルフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−メタノン、（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（４−メチルフェニル）−メタノン、（４−クロロフェニル）（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−メタノン、（４−クロロ−３−メチルフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン、（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−メタノン、（４−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−メタノン、（２−フルオロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−メタノン、（３−ブロモフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−メタノンから選択される化合物である。
【０１２２】
又、本発明の特定の実施態様は、原発性アルドステロン症の処置又は予防のための、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【０１２３】
本発明はまた、慢性腎疾患、鬱血性心不全、高血圧、原発性アルドステロン症、及びクッシング症候群の処置又は予防用医薬の製造のための、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物、又は（４−クロロフェニル）［１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−メタノン、（１−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（４−クロロフェニル）−メタノン、［４−（１−メチルエチル）フェニル］（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−メタノン、（４−エチルフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−メタノン、（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（４−メチルフェニル）−メタノン、（４−クロロフェニル）（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−メタノン、（４−クロロ−３−メチルフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン、（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−メタノン、（４−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−メタノン、（２−フルオロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−メタノン、（３−ブロモフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−メタノンから選択される化合物の使用に関する。
【０１２４】
本発明はまた、慢性腎疾患、鬱血性心不全、高血圧、原発性アルドステロン症、及びクッシング症候群の処置又は予防用医薬の製造のための、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【０１２５】
又、本発明の実施態様は、慢性腎疾患の処置又は予防用医薬の製造のための、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物、又は（４−クロロフェニル）［１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−メタノン、（１−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（４−クロロフェニル）−メタノン、［４−（１−メチルエチル）フェニル］（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−メタノン、（４−エチルフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−メタノン、（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（４−メチルフェニル）−メタノン、（４−クロロフェニル）（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−メタノン、（４−クロロ−３−メチルフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン、（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−メタノン、（４−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−メタノン、（２−フルオロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−メタノン、（３−ブロモフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−メタノンから選択される化合物の使用である。
【０１２６】
又、本発明の実施態様は、慢性腎疾患の処置又は予防用医薬の製造のための、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物の使用である。
【０１２７】
又、本発明の実施態様は、鬱血性心不全の処置又は予防用医薬の製造のための、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物、又は（４−クロロフェニル）［１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−メタノン、（１−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（４−クロロフェニル）−メタノン、［４−（１−メチルエチル）フェニル］（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−メタノン、（４−エチルフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−メタノン、（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（４−メチルフェニル）−メタノン、（４−クロロフェニル）（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−メタノン、（４−クロロ−３−メチルフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン、（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−メタノン、（４−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−メタノン、（２−フルオロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−メタノン、（３−ブロモフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−メタノンから選択される化合物の使用である。
【０１２８】
又、本発明の実施態様は、鬱血性心不全の処置又は予防用医薬の製造のための、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物、又は（４−クロロフェニル）［１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−メタノン、（１−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（４−クロロフェニル）−メタノン、［４−（１−メチルエチル）フェニル］（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−メタノン、（４−エチルフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−メタノン、（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（４−メチルフェニル）−メタノン、（４−クロロフェニル）（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−メタノン、（４−クロロ−３−メチルフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン、（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−メタノン、（４−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−メタノン、（２−フルオロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−メタノン、（３−ブロモフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−メタノンから選択される化合物の使用である。
【０１２９】
又、本発明の実施態様は、高血圧の処置又は予防用医薬の製造のための、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物、又は（４−クロロフェニル）［１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−メタノン、（１−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（４−クロロフェニル）−メタノン、［４−（１−メチルエチル）フェニル］（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−メタノン、（４−エチルフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−メタノン、（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（４−メチルフェニル）−メタノン、（４−クロロフェニル）（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−メタノン、（４−クロロ−３−メチルフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン、（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−メタノン、（４−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−メタノン、（２−フルオロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−メタノン、（３−ブロモフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−メタノンから選択される化合物の使用である。
【０１３０】
又、本発明の実施態様は、高血圧の処置又は予防用医薬の製造のための、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物、又は（４−クロロフェニル）［１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−メタノン、（１−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（４−クロロフェニル）−メタノン、［４−（１−メチルエチル）フェニル］（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−メタノン、（４−エチルフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−メタノン、（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（４−メチルフェニル）−メタノン、（４−クロロフェニル）（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−メタノン、（４−クロロ−３−メチルフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン、（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−メタノン、（４−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−メタノン、（２−フルオロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−メタノン、（３−ブロモフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−メタノンから選択される化合物の使用である。
【０１３１】
又、本発明の実施態様は、原発性アルドステロン症の処置又は予防用医薬の製造のための、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物、又は（４−クロロフェニル）［１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−メタノン、（１−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（４−クロロフェニル）−メタノン、［４−（１−メチルエチル）フェニル］（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−メタノン、（４−エチルフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−メタノン、（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（４−メチルフェニル）−メタノン、（４−クロロフェニル）（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−メタノン、（４−クロロ−３−メチルフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン、（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−メタノン、（４−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−メタノン、（２−フルオロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−メタノン、（３−ブロモフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−メタノンから選択される化合物の使用である。
【０１３２】
又、本発明の実施態様は、原発性アルドステロン症の処置又は予防用医薬の製造のための、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物の使用である。
【０１３３】
又、本発明の対象は、慢性腎疾患、鬱血性心不全、高血圧、原発性アルドステロン症、及びクッシング症候群の処置又は予防方法であって、有効量の、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物、又は（４−クロロフェニル）［１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−メタノン、（１−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（４−クロロフェニル）−メタノン、［４−（１−メチルエチル）フェニル］（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−メタノン、（４−エチルフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−メタノン、（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（４−メチルフェニル）−メタノン、（４−クロロフェニル）（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−メタノン、（４−クロロ−３−メチルフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン、（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−メタノン、（４−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−メタノン、（２−フルオロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−メタノン、（３−ブロモフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−メタノンから選択される化合物を投与することを含む方法である。
【０１３４】
又、本発明の対象は、慢性腎疾患、鬱血性心不全、高血圧、原発性アルドステロン症、及びクッシング症候群の処置又は予防方法であって、有効量の、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法である。
【０１３５】
又、本発明の実施態様は、慢性腎疾患の処置又は予防方法であって、有効量の本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物、又は（４−クロロフェニル）［１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−メタノン、（１−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（４−クロロフェニル）−メタノン、［４−（１−メチルエチル）フェニル］（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−メタノン、（４−エチルフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−メタノン、（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（４−メチルフェニル）−メタノン、（４−クロロフェニル）（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−メタノン、（４−クロロ−３−メチルフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン、（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−メタノン、（４−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−メタノン、（２−フルオロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−メタノン、（３−ブロモフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−メタノンから選択される化合物を投与することを含む方法である。
【０１３６】
又、本発明の実施態様は、慢性腎疾患の処置又は予防方法であって、有効量の、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法である。
【０１３７】
又、本発明の実施態様は、鬱血性心不全の処置又は予防方法であって、有効量の、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物、又は（４−クロロフェニル）［１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−メタノン、（１−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（４−クロロフェニル）−メタノン、［４−（１−メチルエチル）フェニル］（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−メタノン、（４−エチルフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−メタノン、（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（４−メチルフェニル）−メタノン、（４−クロロフェニル）（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−メタノン、（４−クロロ−３−メチルフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン、（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−メタノン、（４−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−メタノン、（２−フルオロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−メタノン、（３−ブロモフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−メタノンから選択される化合物を投与することを含む方法である。
【０１３８】
又、本発明の実施態様は、鬱血性心不全の処置又は予防方法であって、有効量の、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法である。
【０１３９】
又、本発明の実施態様は、高血圧の処置又は予防方法であって、有効量の、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物、又は（４−クロロフェニル）［１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−メタノン、（１−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（４−クロロフェニル）−メタノン、［４−（１−メチルエチル）フェニル］（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−メタノン、（４−エチルフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−メタノン、（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（４−メチルフェニル）−メタノン、（４−クロロフェニル）（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−メタノン、（４−クロロ−３−メチルフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン、（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−メタノン、（４−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−メタノン、（２−フルオロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−メタノン、（３−ブロモフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−メタノンから選択される化合物を投与することを含む方法である。
【０１４０】
又、本発明の実施態様は、高血圧の処置又は予防方法であって、有効量の、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法である。
【０１４１】
又、本発明の実施態様は、原発性アルドステロン症の処置又は予防方法であって、有効量の、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物、又は（４−クロロフェニル）［１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−メタノン、（１−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（４−クロロフェニル）−メタノン、［４−（１−メチルエチル）フェニル］（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−メタノン、（４−エチルフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−メタノン、（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（４−メチルフェニル）−メタノン、（４−クロロフェニル）（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−メタノン、（４−クロロ−３−メチルフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン、（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−メタノン、（４−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−メタノン、（２−フルオロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−メタノン、（３−ブロモフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−メタノンから選択される化合物を投与することを含む方法である。
【０１４２】
又、本発明の実施態様は、原発性アルドステロン症の処置又は予防方法であって、有効量の、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法である。
【０１４３】
又、本発明の実施態様は、記載のプロセスのいずれかに従い製造されたときの、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【０１４４】
アッセイ手順
本明細書において、ＣＹＰ１１ファミリーの酵素を異所的に発現する（一過性に又は安定的に）宿主細胞としてＧ−４０２細胞株が使用できるかを確認した。具体的には、ヒトＣＹＰ１１Ｂ１、ヒトＣＹＰ１１Ｂ２、ヒトＣＹＰ１１Ａ１、カニクイザルＣＹＰ１１Ｂ１又はカニクイザルＣＹＰ１１Ｂ２酵素活性を異所的に発現する安定なＧ−４０２細胞を開発した。重要なことに、確認した細胞株Ｇ−４０２は、ＣＹＰ１１ファミリーの活性に重要な補因子（アドレノドキシン及びアドレノドキシン還元酵素）を発現し、そして、ＣＹＰ１１ファミリー関連の酵素活性（Ｈ２９５Ｒ細胞と比較して）がこれらの細胞で検出されなかった。従って、Ｇ−４０２細胞株は、ＣＹＰ１１ファミリー由来の酵素の異所的発現の宿主細胞として比類なく適する。
【０１４５】
Ｇ−４０２細胞は、ＡＴＣＣ（ＣＲＬ−１４４０）から得ることができ、これは腎平滑筋芽腫由来のものであった。
【０１４６】
発現プラスミドは、適切なプロモーター（ＣＭＶ−プロモーター）及び適切な耐性マーカー（ネオマイシン）の制御下にあるヒト／カニクイザルＣＹＰ１１Ｂ１又はＣＹＰ１１Ｂ２のいずれかのＯＲＦを含有する。標準的な技術を用いて、発現プラスミドをＧ−４０２細胞にトランスフェクトし、次に、これらの細胞において所与の耐性マーカーを発現するものを選択する。次に、所望の酵素活性を示す個々の細胞クローンを、１１−デオキシコルチコステロン（Ｃｙｐ１１Ｂ２）又は１１−デオキシコルチゾール（Ｃｙｐ１１Ｂ１）を基質として使用して選択及びアッセイする。
【０１４７】
ＣＹＰ１１構築物を発現するＧ−４０２細胞を上述したように樹立し、これを、１０％ ＦＣＳ及び４００μg/ml Ｇ４１８（ジェネティシン）を含有するMcCoy's 5a改変培地（ATCC Catalog No.30-2007）中、５％ ＣＯ２／９５％大気の雰囲気下、３７℃で維持した。細胞酵素アッセイを、２．５％の活性炭処理ＦＣＳ及び適切な濃度の基質（０．３〜１０uM １１−デオキシコルチコステロン、１１−デオキシコルチゾール又はコルチコステロン）を含有するＤＭＥＭ／Ｆ１２培地中で実施した。酵素活性をアッセイするために、細胞を９６ウェルプレート上にプレーティングし、１６時間インキュベートした。次に、上清の一部（aliquot）を移し、予想される生成物（ＣＹＰ１１Ｂ２の場合アルドステロン；ＣＹＰ１１Ｂ１の場合コルチゾール）の濃度を分析した。これらのステロイドの濃度は、アルドステロン又はコルチゾールを分析するCisBio社のＨＴＲＦアッセイを用いて決定することができる。
【０１４８】
生成したステロイドの放出の阻害は、細胞酵素アッセイ中に加えられる試験化合物による各酵素の阻害の指標として使用することができる。化合物による酵素活性の用量依存的阻害は、加えられた阻害剤の濃度（ｘ軸）と測定されたステロイド／生成物レベル（ｙ軸）をプロットすることによって計算される。次に、最小二乗法を使用して、下記の４パラメーターシグモイド関数（Morgan-Mercer-Flodin（ＭＭＦ）モデル）を原データ点にフィッティングすることによって阻害を計算する：
【数１】
2015506967.tif 000010
（式中、Ａは、最大ｙ値であり、Ｂは、ＸＬＦｉｔを使用して決定されるＥＣ５０因子であり、Ｃは、最少ｙ値であり、そして、Ｄは、傾斜値である）
【０１４９】
最大Ａ値は、阻害剤の非存在下で生成したステロイドの量に対応し、Ｃ値は、酵素が完全に阻害されたときに検出されるステロイドの量に対応する。
【０１５０】
本明細書において請求される化合物のＥＣ５０値は、記載されるＧ４０２ベースアッセイ系を用いて試験した。Ｃｙｐ１１Ｂ２酵素活性は、１μMデオキシコルチコステロン及び可変量の阻害剤の存在下で試験し；Ｃｙｐ１１Ｂ１酵素活性は、１μMデオキシコルチゾールン及び可変量の阻害剤の存在下で試験した。
【０１５１】
【表１】
2015506967.tif 000011
2015506967.tif 000012
2015506967.tif 000013
【０１５２】
本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容しうる塩もしくはエステルは、０．０００００１uM〜１０００uMのＥＣ５０（ＣＹＰ１１Ｂ２）値を有し、特定の化合物は、０．００００５uM〜５００uMのＥＣ５０（ＣＹＰ１１Ｂ２）値を有し、さらなる特定の化合物は、０．０００５uM〜５０uMのＥＣ５０（ＣＹＰ１１Ｂ２）値を有、より特定の化合物は、０．０００５uM〜５umのＥＣ５０（ＣＹＰ１１Ｂ２）の値を有する。これらの結果は、記載される酵素アッセイを使用して得た。
【０１５３】
式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容しうる塩は、（例えば、医薬製剤の形態で）医薬として使用することができる。この製剤は、経口（例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、ハード及びソフトゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で）、鼻内（例えば、鼻内スプレーの剤形で）又は直腸内（例えば、坐剤の剤形で）のように、投与することができる。しかし、投与はまた、筋肉内又は静脈内のように、非経口的に（例えば、注射剤の剤形で）達成することができる。
【０１５４】
式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容しうる塩は、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及びハードゼラチンカプセル剤の製造のために、薬学的に不活性な無機又は有機補助剤と共に加工することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩などは、例えば、錠剤、糖衣錠及びハードゼラチンカプセル剤用のそのような補助剤として使用することができる。
【０１５５】
ソフトゼラチンカプセル剤に適切な補助剤は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体物質及び液体ポリオールなどである。
【０１５６】
液剤及びシロップ剤の製造に適切な補助剤は、例えば、水、ポリオール、サッカロース、転化糖、ブドウ糖などである。
【０１５７】
注射剤に適切な補助剤は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油などである。
【０１５８】
坐剤に適切な補助剤は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半固体又は液体ポリオールなどである。
【０１５９】
更には、本製剤は、保存料、可溶化剤、増粘性物質、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香味料、浸透圧を変化させる塩、緩衝剤、マスキング剤又は酸化防止剤を含有することができる。これらはまた、更に他の治療有用物質を含有することができる。
【０１６０】
用量は、広い範囲内で変化させることができ、当然ながら、各特定症例における個々の要求に合わせることができる。一般に、経口投与の場合には、好ましくは１〜３回の個々の用量（例えば、同量からなってよい）に分割した、体重１kgあたり約０．１mg〜２０mg、好ましくは体重１kgあたり約０．５mg〜４mgの１日用量（例えば、一人あたり約３００mg）が、適切であろう。しかし、本願明細書においての上限値は、必要が示されれば、これを超えられることは明らかであろう。
【０１６１】
本発明によれば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩及びエステルは、アルドステロン媒介疾患の治療又は予防のために使用することができる。
【０１６２】
本明細書の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩及びエステルは、ＣＹＰ１１Ｂ１の可変的阻害作用（variable inhibition）も示す。これらの化合物は、ＣＹＰ１１Ｂ２の可変的阻害作用と組み合わせてＣＹＰ１１Ｂ１の阻害のために使用してもよい。そのような化合物は、過剰なコルチゾール生成／レベル、又は過剰なコルチゾールレベルとアルドステロンレベルの両方を示す状態（例えば、クッシング症候群、熱傷患者、鬱病、心的外傷後ストレス障害、慢性ストレス、副腎皮質刺激ホルモン分泌腺腫、クッシング病（Morbus Cushing））の治療又は予防のために使用してもよい。
【０１６３】
本発明によれば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩及びエステルは、心血管病態（高血圧及び心不全を含む）、腎疾患、肝疾患、血管疾患、炎症性疾患、疼痛、網膜症、神経障害（末梢神経障害など）、異常インスリン症、浮腫、内皮機能不全、圧受容器機能不全；線維症、鬱病などの治療又は予防のために使用することができる。
【０１６４】
心血管病態としては、鬱血性心不全、冠動脈性心疾患、不整脈、動脈細動、心臓病変、駆出率の低下、拡張期及び収縮期心不全、冠動脈の線維素様壊死、心不全、肥大型心筋症、動脈コンプライアンスの低下、拡張期充満障害、虚血、左室肥大、心筋及び血管線維症、心筋梗塞、心筋壊死病斑、心臓不整脈、突然心臓死の予防、再狭窄、卒中、血管損傷が挙げられる。
【０１６５】
腎疾患としては、急性及び慢性腎不全、末期の腎疾患、クレアチニンクリアランスの低下、糸球体濾過率の低下、糖尿病性腎症、著しい細胞過形成を伴う又は伴わない網状メサンギウム基質の拡大、糸球体毛細血管の局所血栓形成、全線維素様壊死、糸球体硬化、虚血性病変、悪性腎硬化、例えば、虚血性退縮、微量アルブミン尿、腎症、タンパク尿、腎血流量の減少、腎臓動脈疾患、毛細血管内細胞（内皮及びメサンギウム細胞）及び／又は毛細血管外細胞（半月体）の膨張及び増殖が挙げられる。
【０１６６】
肝疾患としては、特に限定されないが、肝硬変、肝性腹水、肝鬱血、非アルコール性脂肪性肝炎などが挙げられる。
【０１６７】
血管疾患としては、特に限定されないが、血栓性血管疾患（壁在線維素様壊死、赤血球の溢出及び破砕ならびに管腔及び／又は壁在血栓症など）、増殖性動脈症（粘液性細胞外基質によって囲まれた筋内膜細胞（myointimal cell）の腫大及び結節性肥厚など）、アテローム性動脈硬化、血管コンプライアンスの減少（剛性、心室コンプライアンスの低下及び血管コンプライアンスの低下など）、内皮機能不全などが挙げられる。
【０１６８】
炎症性疾患としては、特に限定されないが、関節炎（例えば、骨関節炎）、炎症性気道疾患（例えば、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ））などが挙げられる。
【０１６９】
疼痛としては、特に限定されないが、急性疼痛、慢性疼痛（例えば、関節痛）などが挙げられる。
【０１７０】
浮腫としては、特に限定されないが、末梢組織浮腫、肝鬱血、脾臓鬱血、肝性腹水、呼吸器又は肺鬱血などが挙げられる。
【０１７１】
異常インスリン症としては、特に限定されないが、インスリン抵抗性、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、グルコース感受性、前糖尿病状態、Ｘ症候群などが挙げられる。
【０１７２】
線維症としては、特に限定されないが、心筋及び腎内線維症、腎間質線維症及び肝線維症が挙げられる。
【０１７３】
さらに、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩及びエステルは、また、高血圧、心不全（特に、心筋梗塞後心不全）、左室肥大及び卒中からなる群より選択される心血管病態の治療又は予防のために使用することができる。
【０１７４】
別の実施態様において、心血管病態は、高血圧である。
【０１７５】
別の実施態様において、心血管病態は、心不全である。
【０１７６】
別の実施態様において、心血管病態は、左室肥大である。
【０１７７】
別の実施態様において、心血管病態は、卒中である。
【０１７８】
別の実施態様において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩及びエステルは、腎疾患の治療又は予防のために使用することができる。
【０１７９】
別の実施態様において、腎疾患は、腎症である。
【０１８０】
別の実施態様において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩及びエステルは、ＩＩ型糖尿病の治療又は予防のために使用することができる。
【０１８１】
別の実施態様において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩及びエステルは、Ｉ型糖尿病の治療又は予防のために使用することができる。
【０１８２】
本発明は、実施例により以降説明されるが、これらは限定性を持つものではない。
【０１８３】
調製例が、エナンチオマーの混合物として得られる場合、純粋なエナンチオマーは、本明細書に記載される方法又は当業者に公知の方法、例えば、キラルクロマトグラフィー又は結晶化により分離することができる。
【０１８４】
実施例
特に言及していなければ、全ての実施例及び中間体をアルゴン雰囲気下で調製した。
【０１８５】
中間体１ａ
１−エチル−５−ヨード−１Ｈ−イミダゾール
【化８】
2015506967.tif 000014
１００mLの３口フラスコにおいて、ＴＭＥＤＡ（２．８６ｇ、３．７２ml、２４．７mmol、当量：２．３７）をペンタン（１０ml）と合わせて、無色の溶液を得た。ヘキサン中の１．６Ｍ ｎ−ＢｕＬｉ（１５．６ml、２５．０mmol、当量：２．４）、続いて１−エチル−１Ｈ−イミダゾール（１ｇ、１０．４mmol、当量：１．００）を−２５℃で３０分間かけて滴下した。反応混合物を室温で１時間撹拌した（淡黄色の懸濁液）。その後、懸濁液を−６５℃まで冷却し、無水ＴＨＦ（３０ml）を加えた（−６５℃〜−４８℃）。無水ＴＨＦ（２０ml）中のヨウ素（３．８３ｇ、１５．１mmol、当量：１．４５）の溶液を、反応混合物に滴下し（内部温度を−５５℃未満に保った）、茶色の懸濁液を得た。反応物を０℃まで１．３時間かけて徐々に温めながら、撹拌を続けた（茶色の乳状溶液）。最終的に、メタノール４mLを加えることにより、反応をクエンチした。後処理：反応混合物を飽和Ｎａ２ＳＯ３５０mLに注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×１００mL）で抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。精製：粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、５０ｇ、ヘプタン中の２０％〜１００％のＥｔＯＡｃ）により精製して、より極性分画中に、所望の表題化合物４１７mgを黄色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２２２．９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１８６】
中間体１ａ’
５−ブロモ−１−エチル−１Ｈ−イミダゾール
【化９】
2015506967.tif 000015
７５０mLの３口フラスコにおいて、１−エチル−１Ｈ−イミダゾール（３ｇ、３．１３ml、３１．２mmol、当量：１．００）をＤＣＭ（１４０ml）と合わせて、無色の溶液を得た。ＤＣＭ（１４０ml）中に溶解した１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン（４．５５ｇ、１５．９mmol、当量：０．５１）を、０℃で２０分かけて滴下して、深緑色の溶液を得た。反応混合物を０℃で更に２時間撹拌した。後処理：反応混合物を、飽和Ｎａ２ＳＯ３１２５mLに注ぎ、ＤＣＭ（２×１００mL）で抽出し、Ｈ２Ｏ／食塩水（２０ml）で洗浄した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。精製：粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４００ｇ、ＤＣＭ中の５％のＭｅＯＨ）により精製して、純粋な表題化合物１．６６ｇを黄色の液体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：１７５．０，１７７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８７】
中間体１ｂ
５−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール
【化１０】
2015506967.tif 000016
２００mLの３口フラスコにおいて、ＴＭＥＤＡ（２．４２ｇ、３．１４ml、２０．８mmol、当量：２．３７）をペンタン（２５ml）と合わせて、無色の溶液を得た。ヘキサン中の１．６Ｍ ｎ−ＢｕＬｉ（１３．２ml、２１．１mmol、当量：２．４）、次に１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール（１．２９ｇ、８．７８mmol、当量：１．００）を−２５℃で滴下した。反応混合物を１時間室温で撹拌した（黄色／薄茶色の懸濁液）。その後、懸濁液を−６５℃まで冷却し、ＴＨＦ（１５ml）を加えた（−６６℃〜−５４℃）。ＴＨＦ（３０ml）中のヨウ素（３．２３ｇ、１２．７mmol、当量：１．４５）の溶液を、反応混合物に滴下した（内部温度を−５５℃未満に保った、茶色の懸濁液）。反応物を０℃まで１時間かけて温め、この温度で更に３０分間撹拌した。後処理：ＭｅＯＨ１０mLを０℃で、続いて食塩水１５mLを加えた。抽出を飽和Ｎａ２ＳＯ３溶液（１００ml）及びＥｔＯＡｃ（３×１００ml）で行った。有機層を食塩水で洗浄し、合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。精製：粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、７０ｇ、ヘプタン中の５０％〜１００％のＥｔＯＡｃ）により精製して、より極性分画中に所望の表題化合物３２２mgを黄色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２３６．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８８】
中間体１ｂ’
５−ブロモ−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール
【化１１】
2015506967.tif 000017
２５０mLの丸底フラスコにおいて、１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール（１．６３５ｇ、１４．８mmol、当量：１．００）をＤＣＭ（７０ml）と合わせて、無色の溶液を得た。ＤＣＭ（７０ml）中に溶解した１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン（２．１６ｇ、７．５７mmol、当量：０．５１）を、０℃で２０分かけて滴下して、橙色の溶液を得た；撹拌を０℃で２時間続けた。後処理：反応混合物を飽和Ｎａ２ＳＯ３１２５mLに注ぎ、ＤＣＭ（２×１００mL）で抽出し、合わせた有機層をＨ２Ｏ／食塩水（２０ml）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、８０ｇ、ＤＣＭ中の１％〜１０％ ＭｅＯＨ、及びシリカゲル；８０ｇ、ＤＣＭ中の５％のＭｅＯＨ）による二回精製することにより、最終的に、表題生成物６２８mgを薄茶色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：１８９．１，１９１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８９】
中間体１ｃ
１−シクロプロピル−５−ヨード−１Ｈ−イミダゾール
【化１２】
2015506967.tif 000018
５０mLの３口フラスコにおいて、１−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール（２００mg、１．８５mmol、当量：１．００）をＤＣＭ（１８ml）と合わせて、無色の溶液を得た。１，３−ジヨード−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン（３５８mg、９４３μmol、当量：０．５１）を５℃で加え（橙色の溶液）、次にメタンスルホン酸（３５５mg、２４０μl、３．７mmol、当量：２）を加え、反応混合物をそのまま一晩室温で反応させた。後処理：反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３１０mLでクエンチし、ＤＣＭ（２×２５mL）で抽出した。有機層を飽和Ｎａ２ＳＯ３溶液で洗浄し、次にＨ２Ｏ／ＮａＣｌ溶液で洗浄した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２０ｇ、ヘプタン中の３０％〜１００％のＥｔＯＡｃ）により注意深く精製して、表題化合物３６mgを無色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２３４．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９０】
中間体１ｃ’
５−ブロモ−１−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール
【化１３】
2015506967.tif 000019
３５０mLの４口フラスコにおいて、１−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール（２．５８ｇ、２３．９mmol、当量：１．００）をＤＣＭ（１００ml）と合わせて、無色の溶液を得た。ジクロロメタン（１００ml）中に溶解した１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン（３．４８ｇ、１２．２mmol、当量：０．５１）を５℃で滴下し、反応混合物を５℃で２．５時間撹拌した。後処理：反応混合物を、Ｎａ２ＳＯ３溶液１００mlでクエンチし、ＤＣＭ（２×２００ml）で抽出した。有機層をＨ２Ｏ／ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２０ｇ、ヘプタン中の２５％〜１００％のＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物１．２１ｇを無色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：１８７．９／１８９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９１】
中間体１ｄ
１−sec−ブチル−５−ヨード−１Ｈ−イミダゾール
【化１４】
2015506967.tif 000020
１００mLの３口フラスコにおいて、ＴＭＥＤＡ（３．１７ｇ、４．１２ml、２７．３mmol、当量：２．３７）を、ペンタン（１０ml）と合わせて、無色の溶液を得た。ヘキサン中の１．６ＭのｎＢｕＬｉ（１７．３ml、２７．６mmol、当量：２．４）、続いて１−sec−ブチル−１Ｈ−イミダゾール（１．４３ｇ、１１．５mmol、当量：１．００）を、−２５℃で３０分間滴下した。反応混合物を室温で１時間撹拌して、淡黄色の懸濁液を得た。次に、これを−６５℃まで冷却し、無水ＴＨＦ（３０ml）を加え（−６５℃〜−４２℃）、最後に、無水ＴＨＦ（２０ml）中のヨウ素（４．２４ｇ、１６．７mmol、当量：１．４５）の溶液を滴下して、内部温度を−５５℃未満に維持して、茶色の懸濁液を得た。反応物を０℃まで１．５時間かけて徐々に温めながら（茶色の乳状溶液）、撹拌を続け、その後、メタノール４mLを加えることにより、反応をクエンチした。後処理：反応混合物を飽和Ｎａ２ＳＯ３５０mLに注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×１００mL）で抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空下で取り除いた。精製：粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、７０ｇ、ヘプタン中の２０％〜１００％のＥｔＯＡｃ）により精製して、より極性の分画中に所望の表題化合物７９４mgを淡黄色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２５０．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９２】
中間体１ｄ’
５−ブロモ−１−sec−ブチル−１Ｈ−イミダゾール
【化１５】
2015506967.tif 000021
１５０mLの丸底フラスコにおいて、１−sec−ブチル−１Ｈ−イミダゾール（０．９４ｇ、７．５７mmol、当量：１．００）をＤＣＭ（５０ml）と合わせて、無色の溶液を得た。ＤＣＭ（５０ml）中の１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン（１．１ｇ、３．８６mmol、当量：０．５１）を０℃で２０分かけて滴下して、橙色の溶液を得、混合物を０℃で更に２時間撹拌した。後処理：反応混合物を飽和Ｎａ２ＳＯ３溶液１２５mLに注ぎ、ＤＣＭ（２×１００mL）で抽出し、Ｈ２Ｏ／食塩水（５０ml）で洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。精製：粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２０ｇ、ヘプタン中の２０％〜５０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、表題生成物３７４mgを白色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２０３．０，２０５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９３】
中間体１ｅ
５−ヨード−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−イミダゾール
【化１６】
2015506967.tif 000022
５０mLの３口フラスコにおいて、４−ヨード−１Ｈ−イミダゾール（０．５００ｇ、２．５８mmol、当量：１．００）をアルゴン下でＴＨＦ（７ml）と合わせて、無色の溶液を得た。５５％水素化ナトリウム（３３７mg、７．７３mmol、当量：３）を０℃で加えた（発熱性反応、温度は１７℃まで上昇した）。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次に０℃まで再度冷却し、その後、ＴＨＦ（３ml）中に溶解した２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（１．２ｇ、５．１６mmol、当量：２）を加えた。ＴＬＣが反応が完了したことを示したら、白色の懸濁液を室温で更に１．５時間撹拌した。後処理：反応混合物をＨ２Ｏ１０mLに注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×１５mL）で抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。精製：粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、７０ｇ、ヘプタン中の０％〜６０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、所望の表題化合物８０mgをオフオワイト色の固形物として、加えて不所望の４−ヨード−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−イミダゾール６１９mgを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２７６．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９４】
中間体１ｆ’
５−ブロモ−１−（１−エチル−プロピル）−１Ｈ−イミダゾール
【化１７】
2015506967.tif 000023
を、中間体１ｄ’と同様だが、１−（１−エチル−プロピル）−１Ｈ−イミダゾールを出発材料として１−sec−ブチル−１Ｈ−イミダゾールの代わりに用いて、淡黄色の油状物として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：２１７．１，２１９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９５】
中間体２ａ
１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルバルデヒド
【化１８】
2015506967.tif 000024
１０mLの３口フラスコにおいて、２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルバルデヒド（０．２５０ｇ、１．４３mmol、当量：１．００）をアセトニトリル（５ml）と合わせて、黄色の懸濁液を得た。ＤＭＦ（３ml）を加え、続いて炭酸セシウム（５１１mg、１．５７mmol、当量：１．１）を加え、反応混合物を室温で１５分間撹拌した。ヨードメタン（２２３mg、９８．６μl、１．５７mmol、当量：１．１）を加え、撹拌を室温で一晩続けた。後処理：反応混合物をＨ２Ｏ１０mLに注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×１５mL）で抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。精製：粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２０ｇ、ヘプタン中の３０％〜７０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物２２７mgを白色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：１９０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９６】
中間体２ｂ
２−クロロ−４−ホルミルベンゾニトリル
【化１９】
2015506967.tif 000025
２５mLの３口フラスコにおいて、ＴＨＦ中の２Ｍのイソプロピルマグネシウムクロライド（７５１μl、１．５mmol、当量：１．３）をＴＨＦ（１０ml）とアルゴン下で合わせて、無色の溶液を得た。反応混合物を０℃まで冷却し、ＴＨＦ（２．５ml）中に溶解した４−ブロモ−２−クロロベンゾニトリル（０．２５０ｇ、１．１５mmol、当量：１．００）を、１０分かけて、温度を２℃未満に維持しながら加えた（黄色の溶液）。メタル化を、０℃で更に２時間そのまま進めた。ＴＨＦ（２．５ml）中のＮ−ホルミルピペリジン（１７０mg、１６７μl、１．５mmol、当量：１．３）の溶液を加え、反応物を０℃で２時間撹拌した（黄色の溶液）。後処理：反応混合物を１Ｍ ＨＣｌ１０mLに注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１×２０mL）で抽出した。有機層を合わせ、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。精製：粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２０ｇ、ヘプタン中の０％〜５０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、所望の表題生成物８２mgを白色の固形物として得た。ＭＳ（ＧＣ−ＥＩ）：１６５［Ｍ］＋。
【０１９７】
実施例１
工程１
（４−クロロ−フェニル）−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メタノール
【化２０】
2015506967.tif 000026
１０mLの２口フラスコにおいて、５−ヨード−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（１５０mg、７２１μmol、当量：１．００）をＤＣＭ（３ml）と合わせて、無色の溶液を得た。エチルマグネシウムブロミド（２６４μl、７９３μmol、当量：１．１）を室温で２分かけて加えた（白色の沈殿物）。１時間撹拌後、反応混合物を０℃まで冷却し、ＤＣＭ（２ml）中の４−クロロベンズアルデヒド（１３２mg、９３７μmol、当量：１．３）の溶液を滴下し、混合物を室温で撹拌した。２時間後、ＴＬＣは、出発材料が存在しないことを示した。後処理：反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（１０mL）でクエンチし、ＡｃＯＥｔ（２×２０mL）で抽出した。有機層をＨ２Ｏ／ＮａＣｌ溶液で洗浄し、有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。生成物をＤＣＭから沈殿させ、濾過し、高真空で乾燥した。ＭＳ（ＥＳＩ）：２２３．１／２２５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９８】
反応は、ＴＨＦ、又はＴＨＦとＤＣＭの混合物中で同様に行うことができる。
【０１９９】
工程２
（４−クロロ−フェニル）−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メタノン
【化２１】
2015506967.tif 000027
２５mLの丸底フラスコにおいて、上で調製した（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール（１０６mg、４７６μmol、当量：１．００）をＤＣＭ（６ml）と合わせて、白色の懸濁液を得た。ＴＨＦ（１５ml）を加えて、全ての出発材料を溶解した。二酸化マンガン（８２８mg、９．５２mmol、当量：２０）を加え、反応混合物を４時間室温で激しく撹拌した。後処理：反応混合物をセライトを通して濾過し、ＤＣＭで洗浄した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１０ｇ、ＤＣＭ中の５％のＭｅＯＨ）により精製して、表題化合物６８mgを白色の半固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２２１．１／２２３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２００】
実施例２
４−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボニル）−ベンゾニトリル
【化２２】
2015506967.tif 000028
を、実施例１と同様だが、工程１において、４−ホルミル−ベンゾニトリルを４−クロロベンズアルデヒドの代わりに用いて、白色の泡沫として合成した。ＭＳ（ＥＳＩ）：２１４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０１】
実施例３
工程１
３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド
【化２３】
2015506967.tif 000029
１００mLの２口フラスコにおいて、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸（１ｇ、７．９３mmol、当量：１．００）をＴＨＦ（３０ml）及びＤＭＦ（１５ml）と合わせて、茶色の懸濁液を得た。ＴＢＴＵ（３．５６ｇ、１１．１mmol、当量：１．４）、及びＥｔ３Ｎ（２．４１ｇ、３．３２ml、２３．８mmol、当量：３）を室温で加え、溶液を２０分間撹拌した。Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（９２８mg、９．５２mmol、当量：１．２）を室温で加え、反応混合物を１８時間室温で撹拌した。後処理：粗反応混合物を真空下で濃縮して、ＴＨＦを取り除き、次に高真空下で大部分のＤＭＦを取り除いた。残渣を飽和ＮＨ４Ｃｌ１０ml＋Ｈ２Ｏ３０mlに注ぎ、ＤＣＭ（３×７５mL）、次にＥｔＯＡｃ／ＴＨＦ（７５ml）で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（２Ｘアミン−Ｓｉ、５０ｇ、ヘプタン中の５０％〜１００％のＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物１．１８ｇを淡黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：１７０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０２】
工程２
（３，４−ジクロロ−フェニル）−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メタノン
【化２４】
2015506967.tif 000030
１０mLの２口フラスコにおいて、上で調製したＮ−メトキシ−Ｎ，１−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド（１００mg、５９１μmol、当量：１．００）をＴＨＦ（３．００ml）と合わせて、淡黄色の溶液を得た。反応混合物を０℃まで冷却し、（３，４−ジクロロフェニル）マグネシウムブロミド（４．１４ml、２．０７mmol、当量：３．５）を、温度を２℃未満に保ちながら、ゆっくり加えた。ＭＳ及びＴＬＣが出発材料が存在しないことを示したら、混合物を１時間０℃で、２時間室温で撹拌した。反応混合物を氷水でクエンチし、ＡｃＯＥｔ３×１０mLで抽出した。有機層を、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。粗物質を、、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１０ｇ、ＤＣＭ中の５％のＭｅＯＨ）により精製して、ＡｃＯＥｔでトリチュレートした後、表題化合物８９mgを白色の粉末として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２５４．９，２５７．０，２５９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０３】
実施例４
（４−メトキシ−フェニル）−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メタノン
【化２５】
2015506967.tif 000031
２５mLの３口フラスコにおいて、１−ブロモ−４−メトキシベンゼン（１７４mg、１１６μl、９３１μmol、当量：１．５）をＴＨＦ（１０ml）と合わせて、無色の溶液を得た。溶液を−７５℃まで冷却した。この温度で、ｎＢｕＬｉ（５８２μl、９３１μmol、当量：１．５）を１０分かけて加え、反応混合物を３０分間−７５℃で撹拌し、その後、上で調製したＴＨＦ（５ml）中のＮ−メトキシ−Ｎ，１−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド（１０５mg、６２１μmol、当量：１．００）の溶液を、１０分かけて加えた。次に、反応をそのままに４時間周囲温度で進めた。後処理：反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３１０mLでクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×２５mL）で抽出した。有機層をＨ２Ｏ／ＮａＣｌ溶液で洗浄し、有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、５０ｇ、ＤＣＭ中の２％〜１０％のＭｅＯＨ）により精製して、ＡｃＯＥｔ／ヘプタンでトリチュレートした後、表題生成物２３mgを淡黄色の粉末として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２１７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０４】
実施例５
４−（３−エチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボニル）−ベンゾニトリル
【化２６】
2015506967.tif 000032
を、実施例２と同様だが、１−エチル−５−ヨード−１Ｈ−イミダゾール（中間体１ａ）を用いて、一連の工程を開始して、白色の固形物として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：２２６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０５】
実施例６
４−（３−イソプロピル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボニル）−ベンゾニトリル
【化２７】
2015506967.tif 000033
を、実施例２と同様だが、５−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール（中間体１ｂ）を用いて、一連の工程を開始して、白色の半固形物として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：２４２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０６】
実施例７
（４−クロロ−フェニル）−（３−エチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メタノン
【化２８】
2015506967.tif 000034
を、実施例１と同様だが、１−エチル−５−ヨード−１Ｈ−イミダゾール（中間体１ａ）を用いて、一連の工程を開始して、淡黄色の油状物として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：２３５．０／２３７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０７】
実施例８
３−フルオロ−４−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボニル）−ベンゾニトリル
【化２９】
2015506967.tif 000035
を、実施例１と同様だが、工程１において、３−フルオロ−４−ホルミルベンゾニトリルを４−クロロベンズアルデヒドの代わりに用いて、白色の固形物として合成した。ＭＳ（ＥＳＩ）：２３０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０８】
実施例９
（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メタノン
【化３０】
2015506967.tif 000036
を、実施例３と同様だが、工程２において、（４−クロロ−３−フルオロフェニル）マグネシウムブロミド（ＴＨＦ）を（３，４−ジクロロフェニル）マグネシウムブロミドの代わりに用いて、白色の粉末として合成した。ＭＳ（ＥＳＩ）：２３８．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０９】
実施例１０
３−フルオロ−４−（３−イソプロピル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボニル）−ベンゾニトリル
【化３１】
2015506967.tif 000037
を、実施例６と同様だが、工程１において、３−フルオロ−４−ホルミル−ベンゾニトリルを４−クロロベンズアルデヒドの代わりに用いて、白色の半固形物として合成した。ＭＳ（ＥＳＩ）：２５８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１０】
実施例１１
（２，４−ジクロロ−フェニル）−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メタノン
【化３２】
2015506967.tif 000038
を、実施例１と同様だが、工程１において、２，４−ジクロロ−ベンズアルデヒドを４−クロロベンズアルデヒドの代わりに用いて、淡黄色の固形物として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：２５５．０，２５７．０，２５９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１１】
実施例１２
（３−クロロ−フェニル）−（３−イソプロピル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メタノン
【化３３】
2015506967.tif 000039
を、実施例６と同様だが、工程１において、３−クロロ−ベンズアルデヒドを４−ホルミル−ベンゾニトリルの代わりに用いて、無色の油状物として合成した。ＭＳ（ＥＳＩ）：２４９．１，２５１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１２】
実施例１３
（４−クロロ−フェニル）−（３−イソプロピル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メタノン
【化３４】
2015506967.tif 000040
を、実施例６と同様だが、工程１において、４−クロロ−ベンズアルデヒドを４−ホルミル−ベンゾニトリルの代わりに用いて、無色の油状物として合成した。ＭＳ（ＥＳＩ）：２４９．１，２５０．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１３】
実施例１４
（３，４−ジクロロ−フェニル）−（３−イソプロピル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メタノン
【化３５】
2015506967.tif 000041
を、実施例６と同様だが、工程１において、３，４−ジクロロ−ベンズアルデヒドを４−ホルミル−ベンゾニトリルの代わりに用いて、無色の油状物として合成した。ＭＳ（ＥＳＩ）：２８３．０，２８５．０，２８７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１４】
実施例１５
（３，４−ジクロロ−フェニル）−（３−エチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メタノン
【化３６】
2015506967.tif 000042
を、実施例１４と同様だが、工程１において、１−エチル−５−ヨード−１Ｈ−イミダゾール（中間体１ａ）を５−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール（中間体１ｂ）の代わりに用いて、白色の固形物として合成した。ＭＳ（ＥＳＩ）：２６９．１，２７１．１，２７３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１５】
実施例１６
４−（３−sec−ブチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボニル）−ベンゾニトリル
【化３７】
2015506967.tif 000043
を、実施例２と同様だが、１−sec−ブチル−５−ヨード−１Ｈ−イミダゾール（中間体１ｄ）を用いて、一連の工程を開始して、白色の固形物として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：２５４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１６】
実施例１７
４−（３−sec−ブチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボニル）−ベンゾニトリル
【化３８】
2015506967.tif 000044
を、実施例１６と同様だが、工程１において、４−クロロ−ベンズアルデヒドを４−ホルミル−ベンゾニトリルの代わりに用いて、黄色の油状物として合成した。ＭＳ（ＥＳＩ）：２６３．１，２６５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１７】
実施例１８
工程１
４−［（３−シクロプロピル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ヒドロキシ−メチル］−ベンゾニトリル
【化３９】
2015506967.tif 000045
１０mLの２口フラスコにおいて、５−ブロモ−１−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール（中間体１ｃ’、１０７mg、５７２μmol、当量：１．００）をＤＣＭ（３ml）と合わせて、無色の溶液を得た。イソプロピルマグネシウムクロライド、リチウムクロライド複合体（４８４μl、６２９μmol、当量：１．１）を２分以内で加えた（白色の沈殿物）。８０分間撹拌後、反応フラスコを０℃まで冷却し、ＤＣＭ（２ml）中の４−ホルミルベンゾニトリル（９０．０mg、６８６μmol、当量：１．２）の溶液を滴下した。反応をそのまま室温で２時間進めたところ、ＴＬＣが反応が完了したことを示した。後処理：反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ３mlでクエンチし、次に飽和ＮａＨＣＯ３ ６mlに注ぎ、ＤＣＭ（２×２５ml）で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２０ｇ、ＤＣＭ中の２％〜１０％のＭｅＯＨ）により精製して、表題化合物８１mgを白色の泡沫として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２４０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１８】
工程２
４−（３−シクロプロピル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボニル）−ベンゾニトリル
【化４０】
2015506967.tif 000046
２５mLの丸底フラスコにおいて、上で調製した４−（（１−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（ヒドロキシ）メチル）ベンゾニトリル（７８mg、３２６μmol、当量：１．００）をＤＣＭ（６ml）と合わせて、無色の溶液を得た。二酸化マンガン（５６７mg、６．５２mmol、当量：２０）を加え、反応混合物を室温で激しく撹拌した。２時間後、ＴＬＣは出発材料が存在しないことを示した。後処理：反応混合物を、セライトを通して濾過し、ＤＣＭで洗浄し、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１０ｇ、ＤＣＭ中の０％〜５％のＭｅＯＨ）により精製して、表題化合物６２mgを白色の半固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２３８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１９】
実施例１９
（４−クロロ−フェニル）−（３−シクロプロピル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メタノン
【化４１】
2015506967.tif 000047
を、実施例１８と同様だが、工程１において、４−クロロ−ベンズアルデヒドを４−ホルミル−ベンゾニトリルの代わりに用いて、無色の油状物として合成した。ＭＳ（ＥＳＩ）：２４７．１，２４９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２０】
実施例２０
４−［３−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボニル］−ベンゾニトリル
【化４２】
2015506967.tif 000048
を、実施例２と同様だが、５−ヨード−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−イミダゾール（中間体１ｅ）を用いて、一連の工程を開始して、無色の油状物として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：２８０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２１】
実施例２１
３−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボニル）−ベンゾニトリル
【化４３】
2015506967.tif 000049
を、実施例１と同様だが、工程１において、３−ホルミル−ベンゾニトリルを４−クロロベンズアルデヒドの代わりに用いて、白色の半固形物として合成した。ＭＳ（ＥＳＩ）：２１２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２２】
実施例２２
（３−クロロ−フェニル）−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メタノン
【化４４】
2015506967.tif 000050
を、実施例１と同様だが、工程１において、３−クロロベンズアルデヒドを４−クロロベンズアルデヒドの代わりに用いて、白色の半固形物として合成した。ＭＳ（ＥＳＩ）：２２１．１，２２３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２３】
実施例２３
（４−フルオロ−フェニル）−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メタノン
【化４５】
2015506967.tif 000051
を、実施例１と同様だが、工程１において、４−フルオロベンズアルデヒドを４−クロロベンズアルデヒドの代わりに用いて、白色の半固形物として合成した。ＭＳ（ＥＳＩ）：２０５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２４】
実施例２４
（３−フルオロ−フェニル）−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メタノン
【化４６】
2015506967.tif 000052
を、実施例１と同様だが、工程１において、３−フルオロベンズアルデヒドを４−クロロベンズアルデヒドの代わりに用いて、白色の半固形物として合成した。ＭＳ（ＥＳＩ）：２０５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２５】
実施例２５
１−メチル−６−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
【化４７】
2015506967.tif 000053
を、実施例１と同様だが、工程１において、１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルバルデヒド（中間体２ａ）を４−クロロベンズアルデヒドの代わりに用いて、白色の固形物として合成した。ＭＳ（ＥＳＩ）：２７０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２６】
実施例２６
６−（３−エチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボニル）−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
【化４８】
2015506967.tif 000054
を、実施例２５と同様だが、５−ヨード−１−メチル−１Ｈ−イミダゾールの代わりに１−エチル−５−ヨード−１Ｈ−イミダゾール（中間体１ａ）を用いて、一連の工程を開始して、白色の固形物として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：２８４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２７】
実施例２７
６−（３−イソプロピル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボニル）−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
【化４９】
2015506967.tif 000055
を、実施例２５と同様だが、５−ヨード−１−メチル−１Ｈ−イミダゾールの代わりに５−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール（中間体１ｂ）を用いて、一連の工程を開始して、無色の油状物として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：２９８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２８】
実施例２８
（３−sec−ブチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−（３−クロロ−フェニル）−メタノン
【化５０】
2015506967.tif 000056
を、実施例２２と同様だが、５−ヨード−１−メチル−１Ｈ−イミダゾールの代わりに１−sec−ブチル−５−ヨード−１Ｈ−イミダゾール（中間体１ｄ）を用いて、一連の工程を開始して、無色の油状物として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：２６３．１，２６５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２９】
実施例２９
（４−エチニル−フェニル）−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メタノン
【化５１】
2015506967.tif 000057
を、実施例１と同様だが、工程１において、４−エチニル−ベンズアルデヒドを４−クロロベンズアルデヒドの代わりに用いて、オフホワイト色の粉末として合成した。ＭＳ（ＥＳＩ）：２１１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３０】
実施例３０
（４−tert−ブチル−フェニル）−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メタノン
【化５２】
2015506967.tif 000058
を、実施例１と同様だが、工程１において、４−tert−ブチル−ベンズアルデヒドを４−クロロベンズアルデヒドの代わりに用いて、オフホワイト色の粉末として合成した。ＭＳ（ＥＳＩ）：２４３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３１】
実施例３１
（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン
【化５３】
2015506967.tif 000059
を、実施例１と同様だが、工程１において、４−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒドを４−クロロベンズアルデヒドの代わりに用いて、淡黄色の粉末として合成した。ＭＳ（ＥＳＩ）：２５５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３２】
実施例３２
（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メタノン
【化５４】
2015506967.tif 000060
を、実施例１と同様だが、工程１において、３−クロロ−４−フルオロ−ベンズアルデヒドを４−クロロベンズアルデヒドの代わりに用いて、白色の固形物として合成した。ＭＳ（ＥＳＩ）：２３９．０，２４１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３３】
実施例３３
（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−（３−エチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メタノン
【化５５】
2015506967.tif 000061
を、実施例３２と同様だが、５−ヨード−１−メチル−１Ｈ−イミダゾールの代わりに１−エチル−５−ヨード−１Ｈ−イミダゾール（中間体１ａ）を用いて、一連の工程を開始して、白色の固形物として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：２５３．１，２５５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３４】
実施例３４
（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−（３−エチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メタノン
【化５６】
2015506967.tif 000062
を、実施例３３と同様だが、工程１において、３−クロロ−４−フルオロ−ベンズアルデヒドの代わりに４−クロロ−３−フルオロ−ベンズアルデヒドを用いて、白色の固形物として合成した。ＭＳ（ＥＳＩ）：２５３．１，２５５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３５】
実施例３５
（４−tert−ブチル−フェニル）−（３−エチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メタノン
【化５７】
2015506967.tif 000063
を、実施例３０と同様だが、５−ヨード−１−メチル−１Ｈ−イミダゾールの代わりに１−エチル−５−ヨード−１Ｈ−イミダゾール（中間体１ａ）を用いて、一連の工程を開始して、無色の油状物として合成した。ＭＳ（ＥＳＩ）：２５７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３６】
実施例３６
（３−エチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン
【化５８】
2015506967.tif 000064
を、実施例３５と同様だが、工程１において、４−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒドを４−tert−ブチル−ベンズアルデヒドの代わりに用いて、オフホワイト色の半固形物として合成した。ＭＳ（ＥＳＩ）：２６９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３７】
実施例３７
３−（３−sec−ブチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボニル）−ベンゾニトリル
【化５９】
2015506967.tif 000065
を、実施例２８と同様だが、工程において、３−ホルミル−ベンゾニトリルを３−クロロベンズアルデヒドの代わりに用いて、無色の油状物として合成した。ＭＳ（ＥＳＩ）：２５４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３８】
実施例３８
（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−（３−イソプロピル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メタノン
【化６０】
2015506967.tif 000066
を、実施例３２と同様だが、５−ヨード−１−メチル−１Ｈ−イミダゾールの代わりに５−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール（中間体１ｂ）を用いて、一連の工程を開始して、無色の油状物として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：２６７．０，２６９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３９】
実施例３９
（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−（３−イソプロピル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メタノン
【化６１】
2015506967.tif 000067
を、実施例３８と同様だが、工程１において、４−クロロ−３−フルオロ−ベンズアルデヒドを３−クロロ−４−フルオロ−ベンズアルデヒドの代わりに用いて、無色の油状物として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：２６７．０，２６９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４０】
実施例４０
（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−（３−シクロプロピル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メタノン
【化６２】
2015506967.tif 000068
を、実施例１８と同様だが、工程１において、４−クロロ−３−フルオロ−ベンズアルデヒドを４−ホルミルベンゾニトリルの代わりに用いて、淡黄色の油状物として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：２６５．０，２６６．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４１】
実施例４１
（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−（３−シクロプロピル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メタノン
【化６３】
2015506967.tif 000069
を、実施例４０と同様だが、工程１において、３−クロロ−４−フルオロ−ベンズアルデヒドを４−クロロ−３−フルオロ−ベンズアルデヒドの代わりに用いて、淡黄色の油状物として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：２６５．０，２６６．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４２】
実施例４２
２−クロロ−４−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボニル）−ベンゾニトリル
【化６４】
2015506967.tif 000070
を、実施例１と同様だが、工程１において、２−クロロ−４−ホルミルベンゾニトリル（中間体２ｂ）を４−クロロベンズアルデヒドの代わりに用いて、白色の固形物として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：２４６．１，２４８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４３】
実施例４３
（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−（４−メチルスルファニル−フェニル）−メタノン
【化６５】
2015506967.tif 000071
を、実施例１と同様だが、工程１において、４−メチルスルファニル−ベンズアルデヒドを４−クロロベンズアルデヒドの代わりに用いて、白色の半固形物として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：２３３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４４】
実施例４４
ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メタノン
【化６６】
2015506967.tif 000072
を、実施例１と同様だが、工程１において、ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−カルバルデヒドを４−クロロベンズアルデヒドの代わりに用いて、白色の固形物として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：２４３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４５】
実施例４５
２−フルオロ−５−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボニル）−ベンゾニトリル
【化６７】
2015506967.tif 000073
を、実施例１と同様だが、工程１において、２−フルオロ−５−ホルミル−ベンゾニトリルを４−クロロベンズアルデヒドの代わりに用いて、白色の固形物として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：２３０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４６】
実施例４６
２−クロロ−４−（３−エチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボニル）−ベンゾニトリル
【化６８】
2015506967.tif 000074
を、実施例４２と同様だが、５−ヨード−１−メチル−１Ｈ−イミダゾールの代わりに１−エチル−５−ヨード−１Ｈ−イミダゾール（中間体１ａ）を用いて、一連の工程を開始して、白色の固形物として合成した。ＭＳ（ＥＳＩ）：２６０．０，２６２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４７】
実施例４７
（４−メタンスルホニル−フェニル）−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メタノン
【化６９】
2015506967.tif 000075
１０mLの丸底フラスコにおいて、上で調製した（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（４−（メチルチオ）フェニル）メタノン（実施例４３、６０mg、２５８μmol、当量：１．００）をＤＣＭ（３ml）と合わせて、無色の溶液を得た。ｍＣＰＢＡ（１５９mg、６４６μmol、当量：２．５）を、氷浴で冷却しながら加え、反応混合物を周囲温度で２時間撹拌したところ、ＴＬＣが反応が完了したことを示した。後処理：反応混合物をＮａ２ＳＯ３溶液１０mLでクエンチし、ＤＣＭ（２×１５mL）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１０ｇ、ＤＣＭ中の０％〜５％のＭｅＯＨ）により精製して、表題化合物５３mgを白色の半固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２６５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４８】
実施例４８
（３−エチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−（４−エチニル−フェニル）−メタノン
【化７０】
2015506967.tif 000076
を、実施例２９と同様だが、５−ヨード−１−メチル−１Ｈ−イミダゾールの代わりに１−エチル−５−ヨード−１Ｈ−イミダゾール（中間体１ａ）を用いて、一連の工程を開始して、淡黄色の油状物として合成した。ＭＳ（ＥＳＩ）：２２５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４９】
実施例４９
２−クロロ−４−（３−イソプロピル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボニル）−ベンゾニトリル
【化７１】
2015506967.tif 000077
を、実施例４２と同様だが、５−ヨード−１−メチル−１Ｈ−イミダゾールの代わりに５−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール（中間体１ｂ）を用いて、一連の工程を開始して、白色の泡沫として合成した。ＭＳ（ＥＳＩ）：２７４．１，２７６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５０】
実施例５０
（３−メトキシ−４−メチルスルファニル−フェニル）−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メタノン
【化７２】
2015506967.tif 000078
を、実施例１と同様だが、工程１において、３−メトキシ−４−メチルスルファニル−ベンズアルデヒドを４−クロロベンズアルデヒドの代わりに用いて、白色の固形物として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：２６３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５１】
実施例５１
（４−エチルスルファニル−フェニル）−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メタノン
【化７３】
2015506967.tif 000079
を、実施例１と同様だが、工程１において、４−エチルスルファニル−ベンズアルデヒドを４−クロロベンズアルデヒドの代わりに用いて、白色の固形物として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：２４７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５２】
実施例５２
（４−メタンスルホニル−３−メトキシ−フェニル）−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メタノン
【化７４】
2015506967.tif 000080
を、実施例４７と同様だが、（３−メトキシ−４−メチルスルファニル−フェニル）−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メタノン（実施例５０）を出発材料として用いて、白色の泡沫を合成した。ＭＳ（ＥＳＩ）：２９５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５３】
実施例５３
（４−エタンスルホニル−フェニル）−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メタノン
【化７５】
2015506967.tif 000081
を、実施例４７と同様だが、（４−エチルスルファニル−フェニル）−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メタノン（実施例５１）を出発材料として用いて、白色の半固形物として合成した。ＭＳ（ＥＳＩ）：２７９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５４】
実施例５４
工程１
（４−エチニル−フェニル）−（３−イソプロピル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メタノール
【化７６】
2015506967.tif 000082
１０mLの丸底フラスコにおいて、５−ブロモ−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール（中間体１ｂ’、１４６．２mg、７７３μmol、当量：１．００）をＤＣＭ（３ml）と合わせて、淡黄色の溶液を得た。イソプロピルマグネシウムクロライド、リチウムクロライド複合体（６５４μl、８５１μmol、当量：１．１）を加え、メタル化を１時間室温で進めた。反応混合物を０℃まで冷却し、４−エチニルベンズアルデヒド（１１１mg、８５１μmol、当量：１．１）、及びＤＣＭ（２ml）を加え、反応を１時間進めた。ＴＬＣは、出発材料が存在しないことを示した。後処理：反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３１０mL、及びＨ２Ｏ １０mlに注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×２５mL）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２０ｇ、ＤＣＭ中の２％〜１０％のＭｅＯＨ）により最終的に精製して、表題化合物１２４mgを淡黄色の半固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２４１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５５】
工程２
（４−エチニル−フェニル）−（３−イソプロピル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メタノン
【化７７】
2015506967.tif 000083
１０mLの丸底フラスコにおいて、上で調製した（４−エチニルフェニル）（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール（１０６mg、４４１μmol、当量：１．００）をＤＣＭ（６ml）と合わせて、淡黄色の溶液を得た。二酸化マンガン（７６７mg、８．８２mmol、当量：２０）を加え、反応混合物を３時間室温で激しく撹拌した。後処理：反応混合物を、セライトを通して濾過し、ＤＣＭで完全に洗浄し、真空下で溶媒を蒸発させ、続いてフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１０ｇ、ＤＣＭ中の０％〜５％のＭｅＯＨ）により、表題化合物１０２mgを無色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２３９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５６】
実施例５５
Ｎ−メチル−Ｎ−［４−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボニル）−フェニル］−アセトアミド
【化７８】
2015506967.tif 000084
を、実施例１と同様だが、工程１において、Ｎ−（４−ホルミル−フェニル）−Ｎ−メチル−アセトアミドを４−クロロベンズアルデヒドの代わりに用いて、白色の固形物として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：２５８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５７】
実施例５６
工程１
３−［（３−エチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ヒドロキシ−メチル］−ベンゾニトリル
【化７９】
2015506967.tif 000085
２５mLの丸底フラスコにおいて、５−ブロモ−１−エチル−１Ｈ−イミダゾール（中間体１ａ’、１７０mg、９７１μmol、当量：１．００）をＤＣＭ（４ml）と合わせて、無色の溶液を得た。イソプロピルマグネシウムクロライド、リチウムクロライド複合体（８２２μl、１．０７mmol、当量：１．１）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。０℃まで冷却後、ＤＣＭ（３ml）中の３−ホルミルベンゾニトリル（１５３mg、１．１７mmol、当量：１．２）の溶液を滴下し、ＴＬＣが、反応が終了したことを示したら、混合物を室温で更に３時間撹拌した。後処理：反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ ２mlでクエンチし、飽和ＮａＨＣＯ３／ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２０ｇ、ＤＣＭ中の２％〜１０％のＭｅＯＨ）により精製して、表題化合物１２０mgをオフホワイト色の半固形物として得た。
【０２５８】
工程２
３−（３−エチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボニル）−ベンゾニトリル
【化８０】
2015506967.tif 000086
２５mLの丸底フラスコにおいて、上で調製した３−（（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（ヒドロキシ）メチル）ベンゾニトリル（１１１mg、４８８μmol、当量：１．００）をＤＣＭ（１０ml）と合わせて、無色の溶液を得た。二酸化マンガン（８４９mg、９．７７mmol、当量：２０）を加え、反応混合物を３時間室温で激しく撹拌した。後処理：反応混合物を、セライトを通して濾過し、ＤＣＭで注意深く洗浄し、真空下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１０ｇ、ＤＣＭ中の０％〜５％のＭｅＯＨ）により精製して、表題化合物７７mgを白色の半固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２２６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５９】
実施例５７
３−（３−イソプロピル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボニル）−ベンゾニトリル
【化８１】
2015506967.tif 000087
を、実施例５４と同様だが、工程１において、３−ホルミル−ベンゾニトリルを４−エチニルベンズアルデヒドの代わりに用いて、無色の油状物として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：２４０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６０】
実施例５８
３−（３−シクロプロピル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボニル）−ベンゾニトリル
【化８２】
2015506967.tif 000088
を、実施例１８と同様だが、工程１において、３−ホルミル−ベンゾニトリルを４−ホルミルベンゾニトリルの代わりに用いて、白色の半固形物として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：２３８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６１】
実施例５９
Ｎ−［４−（３−イソプロピル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボニル）−フェニル］−Ｎ−メチル−アセトアミド
【化８３】
2015506967.tif 000089
を、実施例６と同様だが、工程１において、Ｎ−（４−ホルミル−フェニル）−Ｎ−メチル−アセトアミドを４−ホルミル−ベンゾニトリルの代わりに用いて、淡黄色の固形物として合成した。ＭＳ（ＥＳＩ）：２８６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６２】
実施例６０
（３−エチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−（３−メトキシ−４−メチルスルファニル−フェニル）−メタノン
【化８４】
2015506967.tif 000090
を、実施例５６と同様だが、工程１において、３−メトキシ−４−メチルスルファニル−ベンズアルデヒドを３−ホルミルベンゾニトリルの代わりに用いいて、白色の泡沫として合成した。ＭＳ（ＥＳＩ）：２７７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６３】
実施例６１
３−イソプロピル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−（３−メトキシ−４−メチルスルファニル−フェニル）−メタノン
【化８５】
2015506967.tif 000091
を、実施例５４と同様だが、工程１において、３−メトキシ−４−メチルスルファニル−ベンズアルデヒドを４−エチニルベンズアルデヒドの代わりに用いて、無色の油状物として合成した。ＭＳ（ＥＳＩ）：２９１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６４】
実施例６２
（３−シクロプロピル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−（３−メトキシ−４−メチルスルファニル−フェニル）−メタノン
【化８６】
2015506967.tif 000092
を、実施例１８と同様だが、工程１において、３−メトキシ−４−メチルスルファニル−ベンズアルデヒドを４−ホルミルベンゾニトリルの代わりに用いて、白色の泡沫として合成した。ＭＳ（ＥＳＩ）：２８９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６５】
実施例６３
５−（３−エチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボニル）−２−フルオロ−ベンゾニトリル
【化８７】
2015506967.tif 000093
を、実施例５６と同様だが、工程１において、２−フルオロ−５−ホルミル−ベンゾニトリルを３−ホルミルベンゾニトリルの代わりに用いて、白色の固形物として合成した。ＭＳ（ＥＳＩ）：２４４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６６】
実施例６４
２−フルオロ−５−（３−イソプロピル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボニル）−ベンゾニトリル
【化８８】
2015506967.tif 000094
を、実施例５４と同様だが、工程１において、２−フルオロ−５−ホルミル−ベンゾニトリルを４−エチニルベンズアルデヒドの代わりに用いて、無色の油状物として合成した。ＭＳ（ＥＳＩ）：２５８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６７】
実施例６５
５−（３−sec−ブチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボニル）−２−フルオロ−ベンゾニトリル
【化８９】
2015506967.tif 000095
を、実施例６４と同様だが、５−ブロモ−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾールの代わりに５−ブロモ−１−sec−ブチル−１Ｈ−イミダゾール（中間体１ｄ’）を用いて、一連の工程を開始して、無色の油状物として合成した。ＭＳ（ＥＳＩ）：２７２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６８】
実施例６６
５−（３−シクロプロピル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボニル）−２−フルオロ−ベンゾニトリル
【化９０】
2015506967.tif 000096
を、実施例６４と同様だが、５−ブロモ−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾールの代わりに５−ブロモ−１−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール（中間体１ｃ’）を用いて、一連の工程を開始して、オフホワイト色の固形物として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：２５６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６９】
実施例６７
Ｎ−［４−（３−エチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボニル）−フェニル］−Ｎ−メチル−アセトアミド
【化９１】
2015506967.tif 000097
を、実施例５５と同様だが、５−ヨード−１−メチル−１Ｈ−イミダゾールの代わりに５−ブロモ−１−エチル−１Ｈ−イミダゾール（中間体１ａ’）を用いて、一連の工程を開始して、白色の固形物として合成した。ＭＳ（ＥＳＩ）：２７２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７０】
実施例６８
（４−ブロモ−フェニル）−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メタノン
【化９２】
2015506967.tif 000098
を、実施例１と同様だが、工程１において、４−ブロモベンズアルデヒドを４−クロロベンズアルデヒドの代わりに用いて、白色の固形物として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：２６５．０，２６６．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７１】
実施例６９
（３−エチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−（４−エチルスルファニル−フェニル）−メタノン
【化９３】
2015506967.tif 000099
を、実施例５６と同様だが、工程１において、４−エチルスルファニル−ベンズアルデヒドを３−ホルミルベンゾニトリルの代わりに用いて、白色の半固形物として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：２６１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７２】
実施例７０
（３−シクロプロピル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−（４−エチルスルファニル−フェニル）−メタノン
【化９４】
2015506967.tif 000100
を、実施例１８と同様だが、工程１において、４−エチルスルファニル−ベンズアルデヒドを４−ホルミルベンゾニトリルの代わりに用いて、白色の半固形物として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：２７３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７３】
実施例７１
（４−エチルスルファニル−フェニル）−（３−イソプロピル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メタノン
【化９５】
2015506967.tif 000101
を、実施例５４と同様だが、工程１において、４−エチルスルファニル−ベンズアルデヒドを４−エチニルベンズアルデヒドの代わりに用いて、白色の半固形物として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：２７５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７４】
実施例７２
（４−ブロモ−フェニル）−（３−イソプロピル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メタノン
【化９６】
2015506967.tif 000102
を、実施例５４と同様だが、工程１において、４−ブロモベンズアルデヒドを４−エチニルベンズアルデヒドの代わりに用いて、無色の油状物として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：２９２．９，２９５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７５】
実施例７３
（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−（４−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル）−メタノン
【化９７】
2015506967.tif 000103
を、実施例１と同様だが、工程１において、４−トリフルオロメチルスルファニル−ベンズアルデヒドを４−クロロベンズアルデヒドの代わりに用いて、白色の半固形物として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：２８７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７６】
実施例７４
（３−エチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−（４−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル）−メタノン
【化９８】
2015506967.tif 000104
を、実施例５６と同様だが、工程１において、４−トリフルオロメチルスルファニル−ベンズアルデヒドを３−ホルミルベンゾニトリルの代わりに用いて、無色の油状物として合成した。ＭＳ（ＥＳＩ）：３０１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７７】
実施例７５
（３−イソプロピル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−（４−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル）−メタノン
【化９９】
2015506967.tif 000105
を、実施例５４と同様だが、工程１において、４−トリフルオロメチルスルファニル−ベンズアルデヒドを４−エチニルベンズアルデヒドの代わりに用いて、無色の油状物として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：３１５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７８】
実施例７６
［３−（１−エチル−プロピル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−（４−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル）−メタノン
【化１００】
2015506967.tif 000106
を、実施例７５と同様だが、５−ブロモ−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾールの代わりに５−ブロモ−１−（１−エチル−プロピル）−１Ｈ−イミダゾール（中間体１ｆ’）を用いて、一連の工程を開始して、無色の油状物として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：３４３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７９】
実施例７７
工程１
３−（３−クロロ−４−シアノ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル
【化１０１】
2015506967.tif 000107
５０mLの丸底フラスコにおいて、４−アミノ−２−クロロベンゾニトリル（１ｇ、６．５５mmol、当量：１．００）をメタノール（３５ml）と合わせて、淡黄色の溶液を得た。トルエン中の５０％のエチル２−オキソアセテート（２．０１ｇ、１．９５ml、９．８３mmol、当量：１．５）を加え、反応混合物を一晩還流しながら撹拌した。後処理：粗反応混合物を、真空下で濃縮し、残渣をＡｃＯＥｔ中に溶解し、Ｈ２Ｏ及び食塩水で２回洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、全ての溶媒を留去させた後、粗生成物を薄茶色の油状物として得て、これを更に精製することなく直接用いた。これを、５０mLの丸底フラスコにおいてエタノール（３５ml）中に溶解して、薄茶色の溶液を得た。ＴＯＳＭＩＣ（１．５４ｇ、７．８６mmol、当量：１．２）及び炭酸カリウム（２．１７ｇ、１５．７mmol、当量：２．４）を続いて加え、反応混合物を７０℃で３時間撹拌したところ、ＴＬＣが、出発材料が存在しないことを示した。反応混合物を濾過し、ＥｔＯＨで洗浄し、真空下で濃縮した。残渣をＡｃＯＥｔ １００mLに注ぎ、Ｈ２Ｏ及び食塩水で洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、３００ｇ、ＡｃＯＥｔ／ヘプタン＝２／１）による精製により、最終的に表題化合物８１２mgを白色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２７６．１，２７８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８０】
工程２
３−（３−クロロ−４−シアノ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド
【化１０２】
2015506967.tif 000108
２５mLの３口フラスコにおいて、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１５９mg、１．６３mmol、当量：３）をＤＣＭ（１０ml）と合わせて、白色の懸濁液を得た。ジメチルアルミニウムクロライド（ヘキサン中の１Ｍ、１．６３ml、１．６３mmol、当量：３）を２〜４℃で５分以内で加え、温度を室温まで上昇させながら、混合物を１時間撹拌した。次に、上で調製したＤＣＭ（５ml）中の３−（３−クロロ−４−シアノ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル（１５０mg、５４４μmol、当量：１．００）の溶液を滴下し、反応を１７時間室温で進めた。次に、反応を、０℃で飽和ＮａＨＣＯ３（８ml）で注意深くクエンチし、セライトで濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。濾液をＮａＨＣＯ３及び食塩水で洗浄し、水相をＣＨ２Ｃｌ２で再抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。次に、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２０ｇ、ヘプタン中の５０％〜１００％のＥｔＯＡｃ）により精製して、出発材料２３mgに加えて、表題化合物９６mgを白色の半固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２９１．０，２９３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８１】
工程３
２−クロロ−４−［５−（４−クロロ−ベンゾイル）−イミダゾール−１−イル］−ベンゾニトリル
【化１０３】
2015506967.tif 000109
上で合成した１−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド（９０mg、３１０μmol、当量：１．００）をＴＨＦ（４ml）中に溶解して、無色の溶液を得た。０℃まで冷却後、（４−クロロフェニル）マグネシウムブロミド（Ｅｔ２Ｏ中の１Ｍ、１．０８ml、１．０８mmol、当量：３．５）を加え、反応混合物を１０分間０℃で、次に１時間室温で撹拌したところ、ＴＬＣが、反応が完了したことを示した。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ（５mL）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、ＮａＨＣＯ３で洗浄した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１０ｇ、ヘプタン中の３０％〜１００％のＥｔＯＡｃ）による精製し、ヘプタンでトリチュレートした後、最終的に表題化合物７７mgを白色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３４２．０，３４３．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８２】
実施例７８
２−クロロ−４−［５−（３，４−ジクロロ−ベンゾイル）−イミダゾール−１−イル］−ベンゾニトリル
【化１０４】
2015506967.tif 000110
を、実施例７７と同様だが、工程３において、（３，４−ジクロロフェニル）マグネシウムブロミドを（４−クロロフェニル）マグネシウムブロミドの代わりに用いて、白色の固形物として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：３７５．９，３７８．１，３７９．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８３】
実施例７９
（３−メトキシ−４−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル）−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メタノン
【化１０５】
2015506967.tif 000111
を、実施例７３と同様だが、工程１において、３−メトキシ−４−トリフルオロメチルスルファニル−ベンズアルデヒドを４−トリフルオロメチルスルファニル−ベンズアルデヒドの代わりに用いて、無色の油状物として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：３１７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８４】
実施例８０
（３−エチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−（３−メトキシ−４−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル）−メタノン
【化１０６】
2015506967.tif 000112
を、実施例７９と同様だが、工程１において、５−ブロモ−１−エチル−１Ｈ−イミダゾール（中間体１ａ’）を５−ヨード−１−メチル−１Ｈ−イミダゾールの代わりに用いて、無色の油状物として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：３３１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８５】
実施例８１
（３−イソプロピル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−（３−メトキシ−４−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル）−メタノン
【化１０７】
2015506967.tif 000113
を、実施例７９と同様だが、工程１において、５−ブロモ−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール（中間体１ｂ’）を５−ヨード−１−メチル−１Ｈ−イミダゾールの代わりに用いて、無色の油状物として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：３４５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８６】
実施例８２
４−［３−（１−エチル−プロピル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボニル］−ベンゾニトリル
【化１０８】
2015506967.tif 000114
を、実施例２と同様だが、５−ヨード−１−メチル−１Ｈ−イミダゾールの代わりに５−ブロモ−１−（１−エチル−プロピル）−１Ｈ−イミダゾール（中間体１ｆ’）を用いて、一連の工程を開始して、白色の半固形物として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：２６８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８７】
実施例８３
３−［３−（１−エチル−プロピル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボニル］−ベンゾニトリル
【化１０９】
2015506967.tif 000115
を、実施例８２と同様だが、工程１において、３−ホルミル−ベンゾニトリルを４−ホルミル−ベンゾニトリルの代わりに用いて、無色の油状物として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：２６８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８８】
実施例８４
［４−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボニル）−フェニル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル
【化１１０】
2015506967.tif 000116
を、実施例１と同様だが、工程１において、（４−ホルミル−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステルを４−クロロベンズアルデヒドの代わりに用いて、黄色の油状物として合成した。ＭＳ（ＥＳＩ）：３０２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８９】
実施例８５
メチル−［４−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボニル）−フェニル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル
【化１１１】
2015506967.tif 000117
を、実施例８４と同様だが、工程１において、（４−ホルミル−フェニル）−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステルを（４−ホルミル−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステルの代わりに用いて、黄色の油状物として合成した。前者のアルデヒドを、後者から、ＭｅＩでのアセトニトリル中Ｃｓ２ＣＯ３の存在下、周囲温度でのアルキル化により調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：３１６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９０】
実施例８６
（４−メチルアミノ−フェニル）−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メタノン
【化１１２】
2015506967.tif 000118
上で調製したtert−ブチルメチル（４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニル）フェニル）カルバメート（０．２１８ｇ、６９１μmol、当量：１．００）をＤＣＭ（３ml）中に溶解し、ジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍ、２ml）を加え、反応を室温で更に２時間進めた。次に、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３ ５mLに注ぎ、ＤＣＭ（２×５mL）で抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。最後に、粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１０ｇ、ＤＣＭ中の５％〜１０％のＭｅＯＨ）により精製して、表題化合物１３１mgを黄色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２１６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９１】
実施例８７
Ｎ−メチル−Ｎ−［４−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボニル）−フェニル］−ホルムアミド
【化１１３】
2015506967.tif 000119
１０mLのナスフラスコにおいて、ギ酸（２７５mg、２２９μl、５．９８mmol、当量：１１）を無水酢酸（５５５mg、５１３μl、５．４４mmol、当量：１０）と合わせ、反応物を５５℃で１．５時間加熱した（無色の溶液）。ＤＣＭ（１ml）中に溶解した上で調製した（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（４−（メチルアミノ）フェニル）メタノン（０．１１７ｇ、５４４μmol、当量：１．００）を室温で加え、反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。これを、飽和ＮａＨＣＯ３２mLに注いでクエンチし、ＤＣＭ（２×５mL）で抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１０ｇ、ＤＣＭ中の５％〜１０％のＭｅＯＨ）の精製により、最終的に、表題生成物１０９mgを白色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２４４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９２】
実施例８８
［４−（３−エチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボニル）−フェニル］−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル
【化１１４】
2015506967.tif 000120
を、実施例８５と同様だが、出発成分として５−ブロモ−１−エチル−１Ｈ−イミダゾール（中間体１ａ’）を５−ヨード−１−メチル−１Ｈ−イミダゾールの代わりに用いて、黄色の油状物として合成した。ＭＳ（ＥＳＩ）：３３０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９３】
実施例８９
Ｎ−［４−（３−エチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボニル）−フェニル］−Ｎ−メチル−ホルムアミド
【化１１５】
2015506967.tif 000121
を、実施例８７と同様だが、出発成分として５−ブロモ−１−エチル−１Ｈ−イミダゾール（中間体１ａ’）を５−ヨード−１−メチル−１Ｈ−イミダゾールの代わりに用いて、白色の固形物として合成した。ＭＳ（ＥＳＩ）：２５８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９４】
実施例９０
（４−クロロ−フェニル）−［３−（４−クロロ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノン
【化１１６】
2015506967.tif 000122
を、実施例７７と同様だが、４−アミノ−２−クロロベンゾニトリルの代わりに４−クロロ−フェニルアミンを用いて、一連の工程を開始して、白色の半固形物として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：３１７．０，３１９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９５】
実施例９１
［３−（４−クロロ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−（３，４−ジクロロ−フェニル）−メタノン
【化１１７】
2015506967.tif 000123
を、実施例９０と同様だが、工程３において、（３，４−ジクロロフェニル）マグネシウムブロミドを（４−クロロフェニル）マグネシウムブロミドの代わりに用いて、白色の固形物として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：３５１．０，３５３．１，３５５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９６】
実施例９２
（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−［３−（４−クロロ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノン
【化１１８】
2015506967.tif 000124
を、実施例９０と同様だが、工程３において、（４−クロロ−３−フルオロフェニル）マグネシウムブロミドを（４−クロロフェニル）マグネシウムブロミドの代わりに用いて、白色の半固形物として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：３３５．０，３３７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９７】
実施例９３
Ｎ−［４−（３−イソプロピル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボニル）−フェニル］−Ｎ−メチル−ホルムアミド
【化１１９】
2015506967.tif 000125
を、実施例８７と同様だが、出発成分として５−ブロモ−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール（中間体１ｂ’）を５−ヨード−１−メチル−１Ｈ−イミダゾールの代わりに用いて、黄色の油状物として合成した。ＭＳ（ＥＳＩ）：２７２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９８】
実施例９４
４−［５−（４−クロロ−３−フルオロ−ベンゾイル）−イミダゾール−１−イル］−ベンゾニトリル
【化１２０】
2015506967.tif 000126
を、実施例９２と同様だが、４−クロロ−フェニルアミンの代わりに４−アミノ−ベンゾニトリルを用いて、一連の工程を開始して、白色の固形物として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：３２６．２，３２８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９９】
実施例９５
４−［５−（４−クロロ−ベンゾイル）−イミダゾール−１−イル］−ベンゾニトリル
【化１２１】
2015506967.tif 000127
を、実施例９４と同様だが、工程３において、（４−クロロフェニル）マグネシウムブロミドを（４−クロロ−３−フルオロフェニル）マグネシウムブロミドの代わりに用いて、白色の固形物として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：３０８．１，３１０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３００】
実施例９６
４−［５−（３，４−ジクロロ−ベンゾイル）−イミダゾール−１−イル］−ベンゾニトリル
【化１２２】
2015506967.tif 000128
を、実施例９４と同様だが、工程３において、（３，４−ジクロロフェニル）−マグネシウムブロミドを（４−クロロ−３−フルオロフェニル）マグネシウムブロミドの代わりに用いて、白色の固形物として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：３４２．０，３４４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０１】
実施例９７
［３−（４−クロロ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−メタノン
【化１２３】
2015506967.tif 000129
を、実施例９２と同様だが、工程３において、（３，４−ジフルオロフェニル）マグネシウムブロミドを（４−クロロ−３−フルオロフェニル）マグネシウムブロミドの代わりに用いて、白色の半固形物として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：３１９．０，３２１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０２】
例Ａ
式（Ｉ）の化合物は、それ自体既知のやり方で、以下の組成の錠剤の製造用の活性成分として使用することができる：
１錠当たり
活性成分                                    ２００mg
微晶質セルロース                            １５５mg
トウモロコシデンプン                          ２５mg
タルク                                        ２５mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース            ２０mg
４２５mg
【０３０３】
例Ｂ
式（Ｉ）の化合物は、それ自体既知のやり方で、以下の組成のカプセル剤の製造用の活性成分として使用することができる：
１カプセル当たり
活性成分                                １００．０mg
トウモロコシデンプン                      ２０．０mg
乳糖                                      ９５．０mg
タルク                                      ４．５mg
ステアリン酸マグネシウム                    ０．５mg
２２０．０mg
【国際調査報告】
2015506967.tif 000132
2015506967.tif 000133
2015506967.tif 000134