(57)【要約】本発明は、アミノ−Ｃ２−Ｃ６−アルキルナイトラート及びその薬学的に許容し得る塩の、特に２−アミノエチルナイトラートの延長放出組成物、ならびにさらなる薬学的に活性な原薬との定用量併用剤に関する。２−アミノエチルナイトラートは、ナイトラート耐性を誘発しないが、生理学的系において非常に短い半減期を有する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
放出が４〜２４時間にわたる、アミノ−Ｃ２−Ｃ６−アルキルナイトラート及びその薬学的に許容し得る塩の延長放出（extended release）組成物。
【請求項２】
アミノ−Ｃ２−Ｃ６−アルキルナイトラートが、４−アミノブチルナイトラート、３−アミノプロピルナイトラート、２−アミノ−１−メチルエチルナイトラート及び２−アミノエチルナイトラートから選択される、請求項１に記載の延長放出組成物。
【請求項３】
アミノ−Ｃ２−Ｃ６−アルキルナイトラートが、２−アミノエチルナイトラートである、請求項１に記載の延長放出組成物。
【請求項４】
薬学的に許容し得る塩が、トシル酸塩（トシラート）である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の延長放出組成物。
【請求項５】
定用量併用剤（fixed-dose combination）中に別の薬学的に活性な化合物をさらに含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載の延長放出組成物。
【請求項６】
他の薬学的に活性な化合物が、アンジオテンシン受容体遮断薬、アンジオテンシン酵素阻害薬、レニン拮抗薬、β遮断薬、カルシウムチャンネル遮断薬、エンドセリン拮抗薬、スタチン類、ビグアニド類、グリタゾン類、スルホンウレア類、ＳＧＬＴ２拮抗薬、ＤＰＰ−４阻害薬、抗血栓薬、抗血小板薬、抗凝固薬、抗狭心症薬、血管拡張薬及びアルドステロン拮抗薬の群より選択される、請求項５に記載の延長放出組成物。
【請求項７】
他の薬学的に活性な化合物が、バルサルタン、アジルサルタン、マジセンタン（mazisentan）、シロスタゾール、ピオグリタゾン、シタグリプチン及びリナグリプチンから選択される、請求項５に記載の延長放出組成物。
【請求項８】
活性成分（１つ又は複数）が非イオン性の高分子マトリックス中に埋め込まれかつ場合によりコートされた、経口投与剤形としての請求項１〜７のいずれか一項に記載の延長放出組成物。
【請求項９】
多粒子の形態の、請求項８に記載の延長放出組成物。
【請求項１０】
硬カプセルに充填された多粒子の形態の、請求項８に記載の延長放出組成物。
【請求項１１】
錠剤に圧縮された多粒子の形態の、請求項８に記載の延長放出組成物。
【請求項１２】
浸透圧薬物送達システムの形態の、請求項８に記載の延長放出組成物。
【請求項１３】
経皮パッチとしての、請求項５〜７のいずれか一項に記載の延長放出組成物。
【請求項１４】
薬物含有粘着剤パッチ（drug-in-adhesive patch）の形態の、請求項１３に記載の延長放出組成物。
【請求項１５】
リザーバーパッチの形態の、請求項１３に記載の延長放出組成物。
【請求項１６】
治療有効量の、２−アミノエチルナイトラートの延長放出組成物を投与することを含む、動脈性高血圧、レイノー病、メニエール病（morbus Meniere）又はアルギニノコハク酸尿症（ＡＳＡ）の処置方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、アミノ−Ｃ２−Ｃ６−アルキルナイトラート及びその薬学的に許容し得る塩の延長放出組成物、ならびにさらなる薬学的に活性な原薬との定用量併用剤（fixed dose combination）、及びこれらの組成物を使用した疾患の処置方法に関する。
【０００２】
発明の背景
ナイトラートは、薬学的用途に長い歴史を持ち、血管拡張を引き起こし、そのことで血流を増加し、改善する。ナイトラートの主な適応症は、冠動脈性心疾患、狭心症（胸痛）、肺高血圧症及び鬱血性心不全である。これらの適応症について販売及び使用されている、いくつかの医薬化合物がある。例は、ニトログリセリン、イソソルビドジナイトラート及びイソソルビドモノナイトラートである。
【０００３】
現在販売されているナイトラートは全て、特有の欠点を示す。最初は、提案された用量が血管拡張を効果的に誘発するが、患者は一定期間後に耐性（ナイトラート耐性）を発現し、その用量は継続的に増加させなければならない。ある増加されたレベルでは、毒性副作用が現れ、これが薬物のさらなる安全な使用を妨げている。
【０００４】
これまで、耐性を誘発しない唯一のナイトラートであるＡＥＮ（２−アミノエチルナイトラート）が公知である。その対応する医薬品のNilatil（登録商標）が、Pharmacia ABから販売されたが、後になって再び市場から撤退させられた。ＡＥＮは優れた薬理学的プロファイルを示すが（特に、ナイトラート耐性を発現しない）、約２時間の短い半減期は、頻回投与を必要とし、かつ高いトラフ／ピーク比を引き起こし、適切な患者コンプライアンスを損なうことから望ましくない。
【０００５】
ＡＥＮは、スウェーデン特許（ＳＥ）第168 308号下で保護され、その使用は米国特許（ＵＳ）第3,065,136号で保護された。
【０００６】
持続的な薬物放出に有用な医薬製剤は、改善された処置効果、副作用の低下及び患者の利便性に関して、薬物の重要な部分を占めるようになった。活性薬物の延長放出は、多くの治療的利点を提供し、その最も重要なものは、血中薬物レベルが最小限の変動で長期間維持されることである。標準的な即時放出薬物の投与のたびに生じる問題は、身体に利用できる薬物濃度が直ちにピークに達し、その後急速に低下することである。薬物濃度が非常に高いレベルに達した場合、それは有害な副作用の一因となり、一方で、薬物濃度がより低いレベルのままである場合、それはいかなる治療的有用性も提供しない。従って、薬物を一定の速度で放出することが望ましく、それによって、薬物濃度を治療域内に維持しかつ頻回投与の必要性を排除する。延長放出デバイスの他の利点は、必要な部位への送達、副作用を伴う過剰服用の、減少したリスク及びより効率的な投薬量による経済的利点を含む。
【０００７】
活性な原薬を、経口投与後直ちに放出しない製剤を記載している文献に見いだされる、いくつかの呼称がある。医薬品評価研究センター（Center for Drug Evaluation and Research）の文献（Guidance for Industry, Extended Release Oral Dosage Forms: Development, Evaluation, and Application of In Vitro/In Vivo Correlations; Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER), September 1997）に使用されている用語は、「延長放出投与剤形」である。他の呼称は、「持続放出製剤」、「制御放出製剤」又は「長期作用製剤」である。
【０００８】
修飾放出調製物は、単一単位剤形又は複数単位剤形で経口的に投与され得る。単一単位製剤は、単一の錠剤又はカプセル剤内に活性成分を含有し、一方、複数単位剤形は、複数単位システムを形成するために１つの投与単位に組み合わされた多数の個別の粒子を含む。多粒子は、カプセル製剤としてだけではなく、錠剤としても提示され得る。
【０００９】
マトリックスデバイスでは、活性剤は、高分子マトリックス内に分散しているように見え、典型的には、単純圧縮によって又は湿式造粒とその後の高分子／薬物混合物の圧縮によって形成される。マトリックス製剤は、恐らく、薬物の放出を制御するために使用される最も一般的なデバイスである。
【００１０】
薬物の全身送達を制御するために使用される様々な技術の中で、浸透圧薬物送達が最も興味深くかつ広く適用可能な技術の１つである。浸透圧薬物送達は、薬物の制御送達のための薬物又は他の溶質の浸透圧を使用する。浸透圧薬物送達システムは、これらのシステムの人気に関与している特有の利点を提供する（Verma RK et al., Drug Dev Ind Pharm 2000; 26:695-708）。最も知られているシステムは、ＡＬＺＡ社によって最初に開発されたＯＲＯＳ（登録商標）という商品名のシステムである。具体的には、ＯＤＤＳシステムも同様に、ナイトラート、例えば、イソソルビドモノナイトラート用に使用された（Verma RK et al., Intl J of Pharmaceutics 2003; 263:9-24）。
【００１１】
延長放出投与剤形のインビボ挙動を改善するために長期胃滞留システムが研究されている。その基本概念は、ほぼ一定の胃内環境に露出されている場合に、当該投与剤形のインビボ放出がより制御可能であるというものである。これらの形態は、Streubel A et al., Expert Opin Drug Deliv 2006; 3:217-233に最近概説された、広範な全く異なる概念に基づいている。
【００１２】
皮膚は、体の中で最も大きな器官であり、外来分子の侵入に対する保護バリアを形成する。皮膚は、特に水溶性化合物に対しては、たとえ少量であっても不透過性である。しかしながら、ここ数年間、適度に脂溶性の薬物が皮膚を介して送達されてきた。１９７０年代前半から、商業的に実現可能な経皮製剤を開発するために多くの努力が成されてきた。心血管、疼痛管理、禁煙、ホルモン補充療法及び乗物酔いの市場において、ニトログリセリン、イソソルビドジナイトラート、クロニジン、フェンタニル、ピロキシカム、ケトプロフェン、ニコチン、スコポラミン、エストラジオール、ノルエチステロン、レボノルゲストレル及びテストステロンの経皮パッチ製剤が開発及び商品化されている。
【００１３】
経皮薬物送達は、薬物の経口送達に伴う初回通過代謝を回避し、そのため、ある種の化合物の皮膚経由の送達は、その対応する経口投薬よりもかなり少ない薬物量しか必要とせず、投薬関連副作用を潜在的に低減し得る。
【００１４】
伝統的に、経口投与後の初回通過代謝問題を伴う低用量の薬物は、経皮送達用の理想的な候補薬物であった。そのため、薬物の皮膚透過速度を増加させることは、治療効果を得るための標的流動速度を達成するために克服しなければならない課題である。過去２０年にわたる研究は、皮膚のバリア特性を克服するための何百もの新規技術を同定してきた。これらの技術のほとんど全ては、化学物質、音、光、熱、マイクロニードル及び電流を使用して、最高の不浸透性バリアである角質層を破る。
【００１５】
発明の概要
本発明は、アミノ−Ｃ２−Ｃ６−アルキルナイトラート、特に２−アミノエチルナイトラート及びその薬学的に許容し得る塩の延長放出組成物に関する。
【００１６】
本発明は、アミノ−Ｃ２−Ｃ６−アルキルナイトラート、特に２−アミノエチルナイトラート及びその薬学的に許容し得る塩とさらなる薬学的に活性な原薬との定用量併用剤（fixed dose combination）にさらに関する。
【００１７】
本発明は、アミノ−Ｃ２−Ｃ６−アルキルナイトラートの延長放出組成物を単独で又は他の薬学的に活性な原薬と組み合わせて使用した疾患の処置方法にさらに関する。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】エチルセルロースコーティングベースのＡＥＮトシラートの５種の異なる製剤の溶解プロファイル（欧州薬局方（Ph. Eur.）；パドル法、ｐＨ６．８、３７℃）。横軸：時間。縦軸：製剤１、２、３、４及び５からそれぞれ溶解したＡＥＮトシラートの％。当該製剤は、実験の部に記載される。
【図２】エチルセルロースとKollicoat SRの二重層を有するＡＥＮトシラートの２種の製剤の溶解プロファイル（欧州薬局方；パドル法、ｐＨ６．８、３７℃）。横軸：時間。縦軸：製剤６及び７からそれぞれ溶解したＡＥＮトシラートの％。当該製剤は、実験の部に記載される。
【図３】１００mg/kgで適用される製剤６を投与したビーグルイヌ中のＡＥＮトシラートの血漿中濃度。横軸：時間。縦軸：血漿中濃度の対数プロット（ng/ml）。３種の異なるイヌ（イヌ１、イヌ２及びイヌ３）のデータ。
【図４】１０mg/動物として適用される製剤７を投与したビーグルイヌ中のＡＥＮトシラートの血漿中濃度。横軸：時間。縦軸：血漿中濃度の対数プロット（ng/ml）。
【図５】Ｌ−ＮＡＭＥで処置したＳＨＲラットの血圧についての、ＡＥＮトシラート、バルサルタン及びＡＥＮトシラート／バルサルタン併用の薬理活性。カラム１：ＡＥＮトシラート（０．５mg/kg/時間）、カラム２：バルサルタン（単回用量５mg/kg）、カラム３：ＡＥＮトシラート（０．５mg/kg/時間）＋バルサルタン（単回日用量５mg/kg）。斜線（Hatched bars）：１週間後の対照に対する血圧低下、黒色の実線：２週間後。縦軸：血圧の低下（mmHg）。
【００１９】
発明の詳細な説明
本発明は、アミノ−Ｃ２−Ｃ６−アルキルナイトラートの遊離塩基又は薬学的に許容し得る塩の形態の延長放出組成物に関する。
【００２０】
Ｃ２−Ｃ６−アルキルは、２〜６個の炭素原子からなるアルキル基、特に、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル及びヘキシルである。アルキル基は、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル及びｎ−ヘキシルのように直鎖状又は、例えば、イソ−プロピル、イソ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、イソ−ペンチル、１−もしくは２−メチルブチル、１−エチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、tert−ペンチル及び対応する分岐鎖ヘキシル基（例えば、イソ−ヘキシルならびに１、２及び３−メチル−ペンチル）のように分岐鎖でありうる。
【００２１】
Ｃ２−Ｃ６−アルキルナイトラートは、Ｃ２−Ｃ６−アルカノールナイトラートとも呼ばれることもあり、このことは、より明確には、ナイトラートが、硝酸と対応するアルカノールとのエステルであること又はニトロオキシアルカンであることも示す。本発明の文脈において、アルキルナイトラート中のナイトラート官能基は、酸素原子によってアルキル残基に共有結合されていることを理解されたい。
【００２２】
アミノ−Ｃ２−Ｃ６−アルキルナイトラートにおいて、アミノ基及び／又はナイトラート官能基は、可能であれば、第一級、第二級又は第三級の位置にあり得る。好ましくは、アミノ基は、ナイトラート官能基と同じ炭素原子に結合していない。より好ましくは、アミノ基とナイトラート官能基は共に、例えば、２−アミノエチルナイトラート、３−アミノ−プロピルナイトラート、４−アミノブチルナイトラート、５−アミノペンチルナイトラート、６−アミノヘキシルナイトラート、３−アミノ−２−メチルプロピルナイトラート及び３−アミノ−２，２−ジメチルプロピルナイトラートのように第一級の位置にある。しかしながら、例えば、２−アミノ−１−メチルエチルナイトラート、３−アミノ−１−メチルプロピルナイトラート、２−アミノ−１，１−ジメチルエチルナイトラート、２−アミノプロピルナイトラート、２−アミノブチルナイトラート及び２−アミノ−３−メチルブチルナイトラートのように、他の置換パターンも考慮される。
【００２３】
好ましいアミノ−Ｃ２−Ｃ６−アルキルナイトラートは、４−アミノブチルナイトラート、３−アミノプロピルナイトラート、２−アミノ−１−メチルエチルナイトラート及び２−アミノエチルナイトラート、特に、４−アミノブチルナイトラート及び２−アミノエチルナイトラートである。最も好ましいのは、２−アミノエチルナイトラート（ＡＥＮ）（イトラミン（itramine）という名称でも知られている）である。
【００２４】
Ｃ２−Ｃ６−アルキルナイトラートの薬学的に許容し得る塩は、薬学的に許容し得る無毒の無機酸及び有機酸の酸付加塩である。好ましい薬学的に許容し得る塩は、酢酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩（ベンゼンスルホン酸塩）、臭化物、塩化物、カンファースルホン酸塩、クロルテオフィリン酸塩、クエン酸塩、エテンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、馬尿酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸塩、ヨウ化物、乳酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、メシル酸塩（メタンスルホン酸塩）、メチル硫酸塩、ナプシル酸塩（２−ナフタレンスルホン酸塩）、硝酸塩（ナイトラート）、オクタデカン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩及びトシラート（ｐ−トルエンスルホン酸塩）である。
【００２５】
最も好ましい薬学的に許容し得る塩は、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩及びトシラート、特に、トシラートである。
【００２６】
従って、医薬品の１日１回又は２回の投与を可能にする、アミノ−Ｃ２−Ｃ６−アルキルナイトラート及びその薬学的に許容し得る塩の延長放出組成物を提供することが本発明の目的である。
【００２７】
用語「延長放出」は、本明細書において本発明の組成物又はコーティングもしくはコーティング材料に関して使用される場合、又は任意の他の文脈において使用される場合、即時放出ではなく、最大２４時間（例えば、４〜２４時間）、例えば６〜２４時間、好ましくは１２〜２４時間の所定の長期間にわたる放出を意味する。放出特性及び放出時間は、標準的な方法、例えば、水溶液中、ｐＨ６．８及び３７℃でパドル法を用いた欧州薬局方の方法に従って測定される。
【００２８】
アミノ−Ｃ２−Ｃ６−アルキルナイトラート及びその薬学的に許容し得る塩の放出のための延長放出特性は、賦形剤及びコーティングのいずれか又は存在し得る経皮パッチ層を改変することを含め、各製剤成分の組成を改変することによって変化され得る。特に、活性成分の放出は、コーティングが存在する場合、延長放出コーティングの組成及び／又は量を変えることによって制御され得る。２つ以上の延長放出成分が存在する場合、これらの成分の各々についてのコーティング又はマトリックス形成剤は、同一又は異なりうる。同様に、延長放出が延長放出マトリックス材料によって左右される場合、活性成分の放出は、利用する延長放出マトリックス材料の選択及び量によって制御され得る。しかしながら、延長放出マトリックス材料としてイオン交換樹脂を使用することは、本発明から除外される。
【００２９】
延長放出成分が修飾放出マトリックス材料を含む場合、任意の適切な延長放出マトリックス材料、又はイオン交換樹脂以外の適切な延長放出マトリックス材料の組み合わせが使用され得る。そのような材料は当業者に公知である。用語「延長放出マトリックス材料」は、本明細書において使用される場合、分散されている活性成分のインビトロ及びインビボにおける放出を修飾することが可能である、親水性高分子、疎水性高分子及びそれらの混合物を含む。
【００３０】
ある好ましい実施態様において、本発明の延長放出組成物は、６時間、１２時間にわたって、より好ましくは２４時間にわたって、ほぼ一定の、アミノ−Ｃ２−Ｃ６−アルキルナイトラート及びその薬学的に許容し得る塩の血漿中レベルを提供する。定用量併用剤生成物の場合、単回投与単位の投与から生じるそのような血漿プロファイルが、２つの投与単位の投与を必要とすることなく、特に有益である。
【００３１】
本発明の目的の１つは、延長放出の経口投与剤形を提供することである。
【００３２】
経口投与剤形用に、所望の様式での活性成分の放出を修飾する任意のコーティング材料が使用され得る。特に、本発明の実施における使用に適切なコーティング材料は、非限定的に、高分子コーティング材料、例えば、酢酸フタル酸セルロース、酢酸トリメリット酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸フタル酸ポリビニル、アンモニオメタクリレート共重合体（例えば、Eudragit（登録商標）RS及びRLという商品名で販売されているもの）、ポリアクリル酸及びポリアクリレート及びメタクリレート共重合体（例えば、Eudragit（登録商標）Ｓ及びＬという商品名で販売されているもの）、酢酸ポリビニルアセタールジエチルアミノ、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、セラック；ヒドロゲル及びゲル形成材料、例えばカルボキシビニル高分子、アルギン酸ナトリウム、カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、ナトリウムカルボキシメチルデンプン、ポリビニルアルコール、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、ゼラチン、デンプン及びセルロースベースの架橋高分子（その架橋度は、水の吸着及び高分子マトリックスの膨張を容易にするように低い）、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、架橋デンプン、微結晶セルロース、キチン、アミノアクリル−メタクリレート共重合体（Eudragit（登録商標）RS-PM）、プルラン、コラーゲン、カゼイン、寒天、アラビアゴム、ならびにカルボキシメチルセルロースナトリウムを含む。
【００３３】
本発明のある特定の実施態様において、非イオン性のマトリックス材料が使用される。
【００３４】
当業者に認識されているように、可塑剤、潤滑剤、溶剤などの賦形剤をコーティングに加えられうる。適切な可塑剤は、例えば、アセチル化モノグリセリド、ブチルフタリルブチルグリコレート、酒石酸ジブチル、フタル酸ジエチル、フタル酸ジメチル、エチルフタリルエチルグリコレート、グリセロール、プロピレングリコール、トリアセチン、クエン酸塩、トリプロピオニン、ジアセチン、フタル酸ジブチル、アセチルモノグリセリド、ポリエチレングリコール、ヒマシ油、クエン酸トリエチル、多価アルコール、クエン酸アセチルトリエチル、フタル酸ジベンジル、フタル酸ジヘキシル、フタル酸ブチルオクチル、フタル酸ジ−イソノニル、フタル酸ブチルオクチル、アゼライン酸ジオクチル、エポキシ化タレート（epoxidized tallate）、トリメリット酸トリ−イソオクチル、フタル酸ジエチルヘキシル、フタル酸ジ−ｎ−オクチル、フタル酸ジ−イソオクチル、フタル酸ジ−イソデシル、フタル酸ジ−ｎ−ウンデシル、フタル酸ジ−ｎ−トリデシル、トリメリット酸トリ−２−エチルヘキシル、アジピン酸ジ−２−エチルヘキシル、セバシン酸ジ−２−エチルヘキシル、アゼライン酸ジ−２−エチルヘキシル及びセバシン酸ジブチルを含む。
【００３５】
経口投与剤形用に、所望の様式での活性成分の延長放出は、マトリックス中に薬物を埋め込むことによって得られ得る。マトリックスデバイスでは、活性剤は、高分子マトリックス内に分散しているように見え、典型的には、一般的な溶剤に溶解するか又は溶融造粒による、高分子／薬物混合物の単純圧縮によって形成される。マトリックス製剤は、これらが他のデバイスと比べ製造が比較的容易であるため、本発明の活性成分の放出を制御するのに特に好ましい。
【００３６】
延長薬物放出に使用されうる多くの経口投与剤形の中で、高分子混合物の直接圧縮によって得られるようなマトリックス錠剤が好ましい。考慮されるマトリックス材料は、生体互換性の天然高分子、例えば、ＨＰＭＣ、ＨＥＭＣ、ＥＨＥＣ、ＨＭＨＥＣ、ＣＭＨＥＣ、メチルセルロース、グアーゴム、ペクチン、寒天、アルギン、ジェランガム、キサンタンゴム、アカシア、デンプン及び加工デンプン、カラギーナン、アミロースデンプンなどである。イオン交換樹脂は、本発明の範囲から除外される。
【００３７】
マトリックス材料として考慮される特定の膨潤性の親水性高分子は、ポリ（ヒドロキシアルカノールメタクリレート）（ＭＷ５kD〜５，０００kD）、ポリビニルピロリドン（ＭＷ１０kD〜３６０kD）、陰イオン性及び陽イオン性ヒドロゲル、低酢酸残基を有するポリビニルアルコール、寒天とカルボキシメチルセルロースの膨潤性混合物、無水マレイン酸とスチレン、エチレン、プロピレン又はイソブチレンの共重合体、ペクチン（ＭＷ３０kD〜３００kD）、多糖類（例えば、寒天、アカシア、カラヤゴム、トラガカントゴム、アルギン及びグアーゴム）、ポリアクリルアミド、Polyox（登録商標）ポリエチレンオキシド（ＭＷ１００kD〜５，０００kD）、AquaKeep（登録商標）アクリレート高分子、ポリグルカンのジエステル、架橋ポリビニルアルコール及びポリＮ−ビニル−２−ピロリドン、ならびにデンプングリコール酸（glucolate）ナトリウム（例えば、Explotab（登録商標）；Edward Mandell Co. Ltd.）である。
【００３８】
考慮されるさらなる特定の親水性高分子は、多糖類、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムもしくはカルシウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ニトロセルロース、カルボキシメチルセルロース、セルロースエーテル、ポリエチレンオキシド（例えば、Polyox（登録商標）、Union Carbide）、メチルエチルセルロース、エチルヒドロキシルエチルセルロース、酢酸セルロース、酪酸セルロース、プロピオン酸セルロース、ゼラチン、コラーゲン、デンプン、マルトデキストリン、プルラン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリ酢酸ビニル、グリセロール脂肪酸エステル、ポリアクリルアミド、ポリアクリル酸、メタクリル酸の共重合体又はメタクリル酸（例えば、Eudragit（登録商標））、他のアクリル酸誘導体、ソルビタンエステル、天然ゴム、レシチン、ペクチン、アルギン酸塩、アルギン酸アンモニウム、アルギン酸ナトリウム、カルシウム及び／又はカリウム、アルギン酸プロピレングリコール、寒天及びゴム（例えば、アラビア、カラヤ、ローカストビーン、トラガカント、カラギーン、グアー、キサンタン、スクレログルカン）ならびにそれらの混合物及びブレンドである。
【００３９】
本発明の実施に適切な好ましい修飾放出マトリックス材料は、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシアルキルセルロース（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びヒドロキシプロピルセルロース）、ポリエチレンオキシド、アルキルセルロース（例えば、メチルセルロース及びエチルセルロース）、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、酢酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、酢酸トリメリット酸セルロース、酢酸フタル酸ポリビニル、ポリアルキルメタクリレート、酢酸ポリビニル、ならびにそれらの混合物である。
【００４０】
別の目的は、多粒子延長放出組成物を提供することである。
【００４１】
用語「粒子」は、本明細書において使用される場合、それらの形状又は形態に関わらず、個別の粒子、ペレット、ビーズ、顆粒又は小型錠剤（「ミニ錠剤」）の存在によって特徴付けられる物質の状態を指す。
【００４２】
用語「多粒子」は、本明細書において使用される場合、それらの形状又は形態に関わらず、複数の個別の又は塊状の粒子、ペレット、ビーズ、顆粒、小型錠剤又はそれらの混合物を意味する。用語「多粒子」は、５mmより小さいサイズの全てのサブユニット、例えば、ペレット、顆粒、糖シード（sugar seed）（ノンパレイユ）、ミニ錠剤、粉末及び結晶を含み、薬物はコア中に封入されるか又はコアの周りに層状化される。
【００４３】
類似のインビトロ薬物放出プロファイルを単回単位剤形及び複数単位剤形で得ることができるが、後者は、非崩壊錠剤又は非崩壊カプセル剤のような単回単位システムを超えるいくつかの利点を提供し、本発明のある好ましい実施態様を表す。
【００４４】
本発明の多粒子は、カプセルに充填されるか又は錠剤に圧縮される。錠剤は、用量を細分割することができかつ依然として多粒子製剤の延長放出特性を維持する、破断スコアーを入れることを可能にする。多粒子は、それらのサイズが小さいために、単回単位システムを超える多くの利点を提供する。これらは、胃内容排出にあまり左右されず、結果として消化管通過時間の被験体間及び被験体内の変動が小さい。これらはまた、良好に分散され、局在問題を起こしにくい。他の利点は、単位中の多粒子の数を変えることによる投与単位の強度の調整、相容れない薬物を、異なる多粒子中に分離することによる、それらの薬物の単回投与単位での投与、及び所望の全放出プロファイルを得るための、異なる薬物放出速度を有する多粒子の併用を含む。複数単位システムでは、総薬物用量は、システムを構成する多粒子に対して分割される。数個の単位の欠陥は、単回単位システムの欠陥（この場合の欠陥は、薬物の用量ダンピングを導き得る）ほど重大ではない。
【００４５】
本発明のさらに別の目的は、アミノ−Ｃ２−Ｃ６−アルキルナイトラート及びその薬学的に許容し得る塩の単回単位の延長放出錠剤製剤、フィルムコート錠製剤又は硬カプセル製剤を提供することである。用語「硬カプセル剤」は、ゼラチン又は異なる材料（例えば、ヒプロメロースとジェランガム（Vcaps（商標））又はプルランとカラギーナン（NPcaps（商標）））から製造される任意のタイプの硬カプセル剤を含む。
【００４６】
本発明の別の目的は、アミノ−Ｃ２−Ｃ６−アルキルナイトラート及びその薬学的に許容し得る塩の浸透圧制御した経口投与剤形を提供することである。浸透圧薬物送達システムからの薬物送達は、腸内の様々な生理学的因子の影響を受けない。浸透圧薬物送達システム（ＯＤＤＳ）はまた、治療域内の血漿中濃度を維持することのほかに、副作用を生じ得る血漿中濃度の急上昇及び薬物の有効性を低下させ得る血漿中濃度の急激な減少を防止する。従来の錠剤をコアとして使用した単層コアの浸透圧ポンプが考慮される。基本浸透圧ポンプ（ＥＯＰ）及び制御された多孔性（ＯＰ）は、この技術の２つの異なる実施態様である。さらに好ましいのは、二層核を使用したいわゆる「プッシュ−プルシステム（push-pull system）」ベースの剤形である（多層コアの浸透圧ポンプ）。
【００４７】
本発明のさらなる目的は、活性薬物を約２４時間以上、例えば、最大７日間の時間域にわたって継続的に放出する、後述するような定用量併用剤に別の活性成分をさらに含む、アミノ−Ｃ２−Ｃ６−アルキルナイトラート及びその薬学的に許容し得る塩の経皮薬物送達システムを提供することである。
【００４８】
アミノ−Ｃ２−Ｃ６−アルキルナイトラートの皮膚透過速度は、化学促進剤、例えば、共溶剤（例えば、エタノール、イソプロパノール、グリセロール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ラウロカプラム（１−ドデシルアゼパン−２−オン）など）、界面活性剤、脂肪酸エステル（例えば、モノラウリン酸ポリエチレングリコール）及びテルペン類（例えば、メントール）によって正の影響を受ける。好ましい皮膚透過促進剤は、ラウロカプラム及びラウロカプラム誘導体、ならびにオレイン酸及びそのエステル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ビニル及びグリセリルエステル）、酢酸ドデシル（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）及びプロピオン酸ドデシル（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）、ならびに２−ｎ−ノニル−１，３−ジオキソランである。最も好ましい皮膚透過促進剤は、オレイン酸及びそのエステル、酢酸及びプロピオン酸ドデシル（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）、ならびに２−ｎ−ノニル−１，３−ジオキソランである。透過促進剤は、最上部の皮膚バリア層を一時的に変化させることによって、皮膚を介した薬物の送達を容易にする。
【００４９】
リザーバーパッチ、マトリックスパッチ、穿孔（poration）デバイス及びイオン導入デバイスを含む種々の経皮技術が考慮される。好ましいのは、薬物含有粘着剤（drug-in-adhesive）及びリザーバーパッチである。薬物含有粘着剤は、粘着剤と薬物を単層中で組み合わせて、製造コストを少なくすることができる。そのようなパッチは、数日間、例えば最大７日間使用され得、軽量で薄く、そしてかなり小さくかつ半透明であり得る。
【００５０】
穿孔技術及びイオン導入送達は、アミノ−Ｃ２−Ｃ６−アルキルナイトラート及びその薬学的に許容し得る塩の延長放出送達に関連しないが、ヒトの皮膚に非常に低い透過性を示すさらなる薬物との定用量併用剤療法については興味深い。
【００５１】
薬物含有粘着剤システムは、アミノ−Ｃ２−Ｃ６−アルキルナイトラートを、担体、例えば、高分子マトリックス及び／又は感圧粘着剤（例えば、シリコーン粘着剤、シリコーンゴム、アクリル系粘着剤、ポリエチレン、ポリイソブチレン、ポリ塩化ビニル、ナイロンなど）に組み込む。感圧粘着剤は、皮膚に効果的に粘着して、担体から、医薬の、皮膚を介する、患者の血流への移動を可能にしなければならない。アミノ−Ｃ２−Ｃ６−アルキルナイトラートは、１つの単層において粘着剤中に直接組み込まれるか、又は代替的に飽和濃度に達するまで高分子マトリックス中に溶解される。追加の薬物はいずれも、マトリックス内に分散されたままである。薬物が皮膚を介して移動し、それによって薬物がマトリックスの表面から除かれる場合、その表面の濃度の低下に応じてより多くの薬物が内部から外へと拡散する。そのため、放出速度は、経時的に一定ではなく、むしろ薬物濃度が低下するにつれて徐々に低下する。
【００５２】
リザーバーパッチは、ゲル中にカプセル化されたアミノ−Ｃ２−Ｃ６−アルキルナイトラートを保持するリザーバー又はポケットを含有する。保護シールは、当該パッチの内容物を被覆する。透過フィルムは、ナイトラートが制御した速度で流れることを可能にする。
【００５３】
経皮デバイスからの送達速度を改変するために、特定の単一の高分子マトリックス又は可溶性（混和性）高分子のブレンドが考慮される。考慮される高分子は、上述の経口薬物剤形において列挙したものである。
【００５４】
薬物含有粘着剤パッチは、以下の順序によって製造される：適切な量の粘着剤を容器中で溶剤に溶解する。アミノ−Ｃ２−Ｃ６−アルキルナイトラート又はその薬学的に許容し得る塩を加え、高分子混合物に溶解／分散して、任意の共溶剤及び促進剤を加える。その溶液を制御した特定の厚さで保護放出ライナー上にコートする。次に、コートされた生成物をオーブンに通して、揮発性の溶剤を退去する。放出ライナー上の乾燥した生成物をバッキング材と合わせ、保存用に筒状に巻く。次に、フィルムの筒を所望のサイズに切断し、包装する。
【００５５】
本発明の別の目的は、アミノ−Ｃ２−Ｃ６−アルキルナイトラート及びその薬学的に許容し得る塩とさらなる薬理学的に活性な原薬との定用量併用剤を提供することであり、それにより、当該アミノ−Ｃ２−Ｃ６−アルキルナイトラート及びその薬学的に許容し得る塩が延長放出形態で提供され、かつ当該さらなる原薬が好ましくは即時放出形態であるであろう。
【００５６】
アミノ−Ｃ２−Ｃ６−アルキルナイトラートとの併用療法に有用である任意の薬学的に活性な化合物は、本発明の定用量併用剤中で組み合わされ得る。このカテゴリーに分類される化合物は、以下である：
動脈性高血圧の処置用の、サルタン類（アンジオテンシン受容体遮断薬、ＡＲＢ）、アンジオテンシン酵素阻害薬（ＡＣＥ−Ｉ）、レニン拮抗薬及び他のクラスの抗高血圧薬（例えば、β遮断薬、カルシウムチャンネル遮断薬（ＣＣＢ））；
肺高血圧症の処置用の、エンドセリン拮抗薬、例えば、ボセンタン、マジセンタン（mazisentan）など；
脂質異常症の処置に適応される、スタチン類及び他の薬物、特に、ＬＤＬコレステロール低下薬；
糖尿病及び／又は糖尿病性合併症の治療及び予防に適応される、ビグアニド類（例えば、メトホルミン）、チアゾリジンジオン類（グリタゾン類）（例えば、ピオグリタゾン又はアレグリタザル）、スルホンウレア類（例えば、グリベンクラミド又はグリメピリド）、ＳＧＬＴ２拮抗薬（例えば、ダパグリフロジン、カナグリフロジン、イプラグリフロジン、トホグリフロジン及びエンパグリフロジン）、ジペプチジルペプチダーゼ−（ＤＰＰ）−４阻害薬（例えば、シタグリプチン、ビルダグリプチン、サクサグリプチン及びリナグリプチン）ならびに任意の他の経口薬；
血栓症又は他の凝固障害の治療又は予防に適応される、抗血栓薬、抗血小板薬、抗凝固薬及び他の薬物；
慢性安定狭心症の処置用の抗狭心症薬、例えば、β遮断薬、カルシウムチャンネル拮抗薬（ＣＣＢ）、ラノラジン、イバブラジンなど；
末梢動脈疾患又は高血圧又は急性もしくは慢性心不全（ＣＨＦ）又は血管疾患の処置に適応される、血管拡張薬、例えば、ヒドララジン、シロスタゾール及び他のホスホジエステラーゼＩＩＩ阻害薬（ＰＤＥＩＩＩ）；及び
慢性心不全（ＣＨＦ）又は慢性腎疾患又は肺高血圧症の処置に適応される、アルドステロン拮抗薬、例えば、スピロノラクトン、エプレレノン及びアルドステロン合成酵素阻害薬（ＡＳＩ）。
【００５７】
このリストは、アミノ−Ｃ２−Ｃ６−アルキルナイトラート及びその薬学的に許容し得る塩と併用して使用され得る、様々な薬学的に活性な化合物を記載又は提供するためだけに作られたことを理解されたい。このリストは、本発明の範囲を限定することを意図していない。従って、併用療法において使用されることが臨床上妥当であるそのような薬学的に活性な化合物は全て、本発明の範囲内にある。
【００５８】
アミノ−Ｃ２−Ｃ６−アルキルナイトラート及びその薬学的に許容し得る塩との定用量併用剤に好ましい薬学的に活性な化合物は、バルサルタン、アジルサルタン、マジセンタン、シロスタゾール、ピオグリタゾン、シタグリプチン及びリナグリプチン、特に、バルサルタン、シロスタゾール及びピオグリタゾンである。
【００５９】
アミノ−Ｃ２−Ｃ６−アルキルナイトラート及びその薬学的に許容し得る塩は、遊離塩基として計算した場合、好ましくは、０．０１〜１００mgの量で、好ましくは、０．１〜５０mgの量で組成物中に存在する。
【００６０】
定用量併用剤生成物の場合、アミノ−Ｃ２−Ｃ６−アルキルナイトラート及びその薬学的に許容し得る塩と第二の薬学的に活性な原薬の比は、広範囲で変更され得る。加えて、アミノ−Ｃ２−Ｃ６−アルキルナイトラート及びその薬学的に許容し得る塩と第二の原薬との所与の定性的組み合わせについて、患者の個々の必要性に調整するために、異なる比が選択され得る。
【００６１】
本発明のさらに別の目的は、アミノ−Ｃ２−Ｃ６−アルキルナイトラート及びその薬学的に許容し得る塩の複数単位と追加の原薬の複数単位が混合されて、硬カプセルに充填された、定用量併用剤を提供することである。この場合、さらなる薬物は、当業者に公知の従来の顆粒の形態で存在し得る。
【００６２】
本発明の別の目的は、アミノ−Ｃ２−Ｃ６−アルキルナイトラート及びその薬学的に許容し得る塩の複数単位と追加の原薬を含有する粉末又は顆粒が混合されて、錠剤に圧縮された、定用量併用剤を提供することである。これらの錠剤は、当業者に公知の利点を提供するために、例えば、嫌な味を防ぐ又は特有の色を提供するために、さらにフィルムコートされ得る。
【００６３】
本発明のなおさらなる目的は、延長放出特性を有する、アミノ−Ｃ２−Ｃ６−アルキルナイトラート及びその薬学的に許容し得る塩の単一単位製剤が追加の原薬を含有する粉末又は顆粒でプレスコートされた、定用量併用剤を提供することである。得られた錠剤は、再度フィルムコートされ得る。
【００６４】
本発明のなおさらなる目的は、両方の活性薬物を約１２〜２４時間又はそれ以上の時間域にわたって継続的に放出する、アミノ−Ｃ２−Ｃ６−アルキルナイトラート及びその薬学的に許容し得る塩とさらなる薬理学的に活性な化合物との定用量併用剤の経皮薬物送達システムを提供することである。
【００６５】
本発明のなおさらなる目的は、定用量併用剤を提供することであり、それによりアミノ−Ｃ２−Ｃ６−アルキルナイトラート及びその薬学的に許容し得る塩がある剤形で提供され、追加の原薬が別の剤形で提供され、そして、両方の剤形が両方の剤形を一緒に使用するための説明書を有するキットで提供される。特に、アミノ−Ｃ２−Ｃ６−アルキルナイトラート及びその薬学的に許容し得る塩は、上述したような剤形であり得、そして、追加の原薬は、特に前記の追加の原薬に適合された標準的な剤形であり得る。アミノ−Ｃ２−Ｃ６−アルキルナイトラートと追加の原薬が共に適切な経口製剤で提供され得るか、又はアミノ−Ｃ２−Ｃ６−アルキルナイトラートが経皮薬物送達システムで提供され得、そして、追加の原薬が適切な経口製剤で提供され得る。
【００６６】
本発明は、アミノ−Ｃ２−Ｃ６−アルキルナイトラートの延長放出組成物を単独で又は他の薬学的に活性な原薬と組み合わせて使用した疾患の処置方法にさらに関する。好ましいアミノ−Ｃ２−Ｃ６−アルキルナイトラートは、上に示したもの、特に、２−アミノエチルナイトラート（ＡＥＮ）（イトラミンという名称でも知られている）である。
【００６７】
特に、本発明は、治療有効量のアミノ−Ｃ２−Ｃ６−アルキルナイトラート、特に２−アミノエチルナイトラートの延長放出組成物を投与することを含む、動脈性高血圧、レイノー病、メニエール病（morbus Meniere）又はアルギニノコハク酸尿症（ＡＳＡ）、特に、アルギニノコハク酸尿症の処置方法に関する。
【００６８】
さらに、本発明は、アミノ−Ｃ２−Ｃ６−アルキルナイトラートの延長放出組成物を特定の疾患を処置するための公知の他の薬学的に活性な原薬と組み合わせて使用した特定の疾患の処置方法であって、アミノ−Ｃ２−Ｃ６−アルキルナイトラートと併用して適用される場合に処置の有効性を増加させ、他の薬学的に活性な原薬の用量を減少することを可能にする処置方法に関する。
【００６９】
１つの実施態様において、本発明は、治療有効量のアミノ−Ｃ２−Ｃ６−アルキルナイトラート、特に２−アミノエチルナイトラートの延長放出組成物をサルタン、アンジオテンシン酵素阻害薬、レニン拮抗薬又は他の抗高血圧薬と併用して投与することを含む、動脈性高血圧の処置方法に関する。
【００７０】
別の実施態様において、本発明は、治療有効量のアミノ−Ｃ２−Ｃ６−アルキルナイトラート、特に２−アミノエチルナイトラートの延長放出組成物をエンドセリン拮抗薬と併用して投与することを含む、肺高血圧症の処置方法に関する。
【００７１】
別の実施態様において、本発明は、治療有効量のアミノ−Ｃ２−Ｃ６−アルキルナイトラート、特に２−アミノエチルナイトラートの延長放出組成物をスタチン又は他のＬＤＬコレステロール低下薬と併用して投与することを含む、脂質異常症の処置方法に関する。
【００７２】
別の実施態様において、本発明は、治療有効量のアミノ−Ｃ２−Ｃ６−アルキルナイトラート、特に２−アミノエチルナイトラートの延長放出組成物をビグアニド、チアゾリジンジオン、スルホンウレア、ＳＧＬＴ２拮抗薬又はジペプチジルペプチダーゼ−４阻害薬と併用して投与することを含む、糖尿病又は糖尿病性合併症の処置方法に関する。
【００７３】
別の実施態様において、本発明は、治療有効量のアミノ−Ｃ２−Ｃ６−アルキルナイトラート、特に２−アミノエチルナイトラートの延長放出組成物を抗血栓薬、抗血小板薬又は抗凝固薬と併用して投与することを含む、血栓症又は他の凝固障害の治療又は予防の方法に関する。
【００７４】
別の実施態様において、本発明は、治療有効量のアミノ−Ｃ２−Ｃ６−アルキルナイトラート、特に２−アミノエチルナイトラートの延長放出組成物をβ遮断薬、カルシウムチャンネル拮抗薬、ラノラジン又はイバブラジンと併用して投与することを含む、慢性安定狭心症の処置方法に関する。
【００７５】
別の実施態様において、本発明は、治療有効量のアミノ−Ｃ２−Ｃ６−アルキルナイトラート、特に２−アミノエチルナイトラートの延長放出組成物をヒドララジン、シロスタゾール又はホスホジエステラーゼＩＩＩ阻害薬と併用して投与することを含む、末梢動脈疾患、高血圧、急性もしくは慢性心不全又は血管疾患の処置方法に関する。
【００７６】
別の実施態様において、本発明は、治療有効量のアミノ−Ｃ２−Ｃ６−アルキルナイトラート、特に２−アミノエチルナイトラートの延長放出組成物をスピロノラクトン、エプレレノン又はアルドステロン合成酵素阻害薬と併用して投与することを含む、慢性心不全、慢性腎疾患又は肺高血圧症の処置方法に関する。
【００７７】
単独療法として又は他の活性成分との併用療法において、延長放出組成物中に適用される２−アミノエチルナイトラートの好ましい用量は、約７０kgのヒト患者について、１日あたり６〜５０mg、好ましくは１日あたり１０〜２５mgである。
【００７８】
実施例
実施例１：積層技術によって調製した糖球ベースの多粒子
実施例１ａ：２−アミノエチルナイトラート（ＡＥＮ）トシラート
実施例１ｂ：４−アミノブチルナイトラートトシラート
【００７９】
【表１】
2015526456.tif 000002
【００８０】
ＡＥＮトシラート又は４−アミノブチルナイトラートトシラートを、それぞれ、ポリビニルピロリドンＫ−３０の水溶液に懸濁する（固体約１５％）。適切なサイズの糖球を、ＡＥＮトシラート−ポリビニルピロリドン懸濁液又は４−アミノブチルナイトラートトシラート−ポリビニルピロリドン懸濁液をそれぞれ用いて（with）流動層装置中で積層化し、積層化した球体を完全に乾燥させる。Opadry（登録商標）のシールコートを、続いて、エチルセルロース（Surelease（登録商標）分散液の形態）の延長放出層を流動層装置に適用する。次に、Opadry（登録商標）の最終トップコートを適用する。コートされた多粒子を６０℃で１２時間硬化し、高分子粒子が合体して延長放出多粒子上になめらかな膜を形成することを確実にする。約２１０mgの量の最終ビーズをサイズ「２」の硬カプセルに充填する。
【００８１】
実施例２：積層技術によって調製した微結晶セルロースペレットベースのＡＥＮ多粒子
【００８２】
【表２】
2015526456.tif 000003
【００８３】
ＡＥＮトシラートを、ヒプロメロース及びポリエチレングリコールのエタノール水溶液に懸濁する（固体約２０％）。適切なサイズの微結晶セルロース球を、ＡＥＮトシラート−ヒプロメロース−ポリエチレングリコール懸濁液を用いて流動層装置中で積層化し、積層化した球体を完全に乾燥させる。セバシン酸ジブチルで可塑化したヒドロキシプロピルセルロースのシールコートを、続いて、クエン酸トリエチルで可塑化しかつ防着剤のタルクを含有するEUDRAGIT RL/RS 30Dの延長放出層を流動層装置に適用する。次に、Opadry（登録商標）の最終トップコートを適用する。コートした多粒子を６０℃で１２時間硬化し、高分子粒子が合体して延長放出ビーズ上になめらかな膜を形成することを可能にする。２５１．５mgの量の最終ビーズをサイズ「１」の硬カプセルに充填する。
【００８４】
実施例３：押出−球形化技術によって調製したペレットベースのＡＥＮ多粒子
【００８５】
【表３】
2015526456.tif 000004
【００８６】
ＡＥＮトシラート、AVICEL RC-591及び粉末乳糖を混合し、精製水と共に混錬する。湿塊を０．６５mmに通して押出す。得られたストレイン（strain）を破砕し、適切なスフェロナイザーで球形化する。湿潤球体を流動層乾燥機中で完全に乾燥させる。トリアセチンで可塑化したヒドロキシプロピルセルロースのシールコートを流動層装置に適用する。この後に、ポリソルベート８０で可塑化しかつ防着剤のタルクを含有するEUDRAGIT（登録商標）NE 30D、ヒプロメロースの延長放出層が続く。Opadry（登録商標）のトップコートを最後に適用する。コートした多粒子を４０℃で２４時間硬化し、高分子粒子が合体して延長放出ビーズ上になめらかな膜を形成することを可能にする。１６９．７６mgの量の最終ビーズを０．２４mgのステアリン酸マグネシウムと簡単に混合し、その混合物１７０．０mgをサイズ「２」の硬カプセルに充填する。
【００８７】
実施例４：ミニ錠剤ベースのＡＥＮ多粒子
【００８８】
【表４】
2015526456.tif 000005
【００８９】
第一の選択は、湿式造粒プロセスによって錠剤を調製することである。ＡＥＮトシラート、含水乳糖、トウモロコシデンプン及びポリビニルピロリドンＫ−３０を混合する。混合物を精製水と共に湿式造粒し、乾燥及び調整する。乾燥顆粒をタルカム及びステアリン酸マグネシウムと混合し、２．０mmの直径を有する二重半径の両凸核１０mgに圧縮する。
【００９０】
別の方法として、錠剤を直接圧縮プロセスによって調製する。ＡＥＮトシラート及び乳糖を密接に混合し、混合物の一部をAEROSIL、ステアリン酸及びステアリン酸マグネシウムと簡単に予混合する。２つの混合物を簡単に混合し、上記のように錠剤核に圧縮する。
【００９１】
【表５】
2015526456.tif 000006
【００９２】
原薬との任意の相互作用を防止するために、サイドベント式パン中にて、核をOpadryシールコートでコートする。Sureleaseの延長放出コーティングを、精製水及びポア形成剤としてのOpadry II Clearと混合する。コーティング溶液／懸濁液を再度サイドベント式パンに適用する。最終錠剤を４０℃で２４時間硬化して、ラテックス粒子の合体を可能にする。１２個のコートしたミニ錠剤を硬カプセルに充填し、最終生成物を与える。
【００９３】
実施例５：硬カプセルに充填した、多粒子としてのＡＥＮとバルサルタンとの定用量併用剤
バルサルタンは、１日１回の投与で１日あたり８０mg〜３２０mgの用量範囲で使用されうる。６mgの用量のＡＥＮ多粒子を、実施例３に示す。バルサルタン多粒子を以下のように押出／球形化によって即時放出の高濃縮ペレットとして調製する。
【００９４】
【表６】
2015526456.tif 000007
【００９５】
バルサルタン、AVICEL PH-101、粉末乳糖及びポリビニルピロリドンを混合し、精製水と共に混錬する。湿塊を０．６５mmに通して押出す。得られたストレインを破砕し、適切なスフェロナイザーで球形化する。湿潤球体を流動層乾燥機中で完全に乾燥させる。ポリエチレングリコールで可塑化したヒドロキシプロピルセルロースのシールコートを流動層装置に適用する。１６９．７６mgの量の実施例３のＡＥＮペレット、１２３．０mgのバルサルタンペレット及び０．２４mgのステアリン酸マグネシウムを簡単に混合し、その混合物１７０．０mgをサイズ「０」の硬カプセルに充填する。
【００９６】
実施例６：層錠に圧縮した、微結晶セルロースペレットベースの多粒子としてのＡＥＮとシロスタゾールとの定用量併用剤
推奨投薬量のシロスタゾールは１００mg（ＢＩＤ）である。ＣＹＰ３Ａ４及びＣＹＰ２Ｃ１９の特定の阻害薬の共投与の間に、５０mg（ＢＩＤ）の用量が考慮されるべきである。定用量併用剤生成物に使用されるＡＥＮ延長放出製剤は、実施例３に記載される。５．０mgの用量のＡＥＮは、実施例３のペレット４２．４４mgに相当する。
【００９７】
【表７】
2015526456.tif 000008
【００９８】
シロスタゾール、AVICEL PH-101、変性噴霧乾燥乳糖及びクロスポビドンを密接に混合する。この混合物の一部をタルク及びステアリン酸マグネシウムと簡単に予混合する。残りを実施例３のＡＥＮトシラートペレットとブレンドする。タルク及びステアリン酸マグネシウムとの予混合物と残りのペレットとの混合物を簡単にブレンドする。予圧ステーションを使用して最終混合物を打錠装置で圧縮し、円筒状の両凸錠剤にする。
【００９９】
実施例７：親水性高分子ベースのＡＥＮ単回単位マトリックス錠剤
以下の実施例は、米国特許第5,135,757号（TimeRx（登録商標）、Penwest）と同様の技術を使用する。
【０１００】
【表８】
2015526456.tif 000009
【０１０１】
キサンタンゴム、ローカストビーンガム及び乳糖を高剪断ミキサー内で密接にブレンドする。精製水を加え、電力消費の急上昇が起こるまでその塊を混練する。その後、その塊を調整し、流動層乾燥機中で乾燥させて、２０メッシュの篩に通す。乾燥させた顆粒をＶコーンブレンダー中にてＡＥＮトシラートと密接に混合する。混合物のごく一部をタルク及びステアリン酸マグネシウムと簡単にブレンドする。その後、このプレブレンドと残りの塊を簡単にブレンドして、圧縮準備可能な（ready-to-compress）塊を与える。この塊を、切断切り込み線を持つ楕円形（oblonge）の両凸錠剤に圧縮し、これは任意の適切なテイスト−マスキングフィルムコートによってフィルムコートされうる。
【０１０２】
実施例８：ＡＥＮを含む浸透圧制御した経口送達システム（「プッシュ−プル」）
【０１０３】
【表９】
2015526456.tif 000010
【０１０４】
薬物層
ＡＥＮトシラート、ポリエチレンオキシド及び塩化ナトリウムを混合し、流動層装置中でポビドンの水溶液によって顆粒化した。顆粒化した乾燥塊を篩に通した。その塊の一部をブチル化ヒドロキシトルエン及びステアリン酸マグネシウムと簡単に予混合し、その後、その２つの部分を混合した。
【０１０５】
プッシュ層
塩化ナトリウム及び酸化鉄を混合し、篩に通す。この混合物及びポリエチレンオキシドを、流動層装置中、ヒプロメロースの水溶液で顆粒化する。乾燥後、顆粒を適切な篩に通して調整する。顆粒の一部、ブチル化ヒドロキシトルエン及びステアリン酸マグネシウムを短時間予混合し、その後、残りの塊とブレンドする。
【０１０６】
層錠
層錠成形機上で、薬物層を低圧縮力で圧縮して、第一層にする。プッシュ層を供給した後、錠剤を標準圧縮力で圧縮して、二重（double）曲率半径を有する円筒状の両凸核にする。
【０１０７】
半透膜
適切な防爆予防措置を有するサイドベント式パン中、アセトン／水中の酢酸セルロース及びマクロゴールの溶液を核上に噴霧する。コートした核をその装置内で完全に乾燥させる。
【０１０８】
レーザ穴あけ
コートした核をレーザ穴あけ装置に供給し、薬物層が常に同じ方向に位置できるように配向する。適切な強度のレーザーパルスによって、薬物層とシステムの外側がつながるように、半透膜コートに出口通路を開ける。最終乾燥プロセスに従って、任意の残留溶剤をコーティングプロセスから取り除く。
【０１０９】
実施例９：圧縮コート錠としてのＡＥＮとバルサルタンの定用量併用剤
単回単位のＡＥＮ親水性マトリックス錠剤を、即時放出バルサルタンを用いて圧縮コートする。
【０１１０】
【表１０】
2015526456.tif 000011
【０１１１】
バルサルタン、乳糖、トウモロコシデンプン及びポビドンＫ−９０を高剪断ミキサー中で予混合し、その後、精製水と共に混錬する。刃を有する回転篩に湿塊を通して、流動層中で乾燥させる。乾燥顆粒を調整して、より大きな集塊に破砕する。トウモロコシデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム（Ａ型）及びステアリン酸マグネシウムを簡単に予混合する。２つの部分を合わせ、簡単に混合し、打錠用の最終塊を得る。３つの充填ステーションを備えた錠剤成形装置上にて、ステーション「１」でバルサルタン混合物の第一部を添加し（is dosed）、低圧で予圧縮して軟層にする。ステーション「２」において、ＡＥＮトシラート親水性マトリックス錠剤をステーション「１」で調製した層上に供給する。最後に、ステーション「３」でバルサルタン混合物の残量を添加し（is dosed）、最終の両凸で円筒状のプレスコート錠を通常の打錠圧で圧縮する。
【０１１２】
実施例１０：ＡＥＮ用の経皮リザーバー型パッチ
リザーバーゲル：
ＡＥＮをアルコールに溶解し、混合しながらヒドロキシプロピルセルロースを加えることによって、２６重量％のＡＥＮ、２重量％のヒドロキシプロピルセルロース及び９５重量％のアルコールＵＳＰ［９６％エタノールＥＰ］を含むリザーバーゲルを調製する。ＡＥＮゲルの装填量（loading）は、２１mg/cm2である。
【０１１３】
粘着剤組成物：
高分子量ポリイソブチレン（ＰＩＢ）（ＭＷ１，２００kD）、低分子量ポリイソブチレン（ＭＷ３５kD）及び軽油を１：１．２５：２の重量比で混合することによって粘着剤組成物を製造する。５０μm厚のＰＩＢ粘着剤の層を、７５μm厚のシリコン処理したポリエチレンテレフタラート放出ライナーのフィルム上に鋳造する。得られた２つの層のサブアセンブリの粘着剤側をラミネートして、５０μmのエチレン−酢酸ビニル（ＥＶＡ）のフィルム（９％ＶＡ）にする。
【０１１４】
最終送達システム：
ゲル化したＡＥＮ−エタノール混合物をＥＶＡ膜上に載せる。ヒートシール可能なＥＶＡコーティングを有するアルミ加工したポリエチレンテレフタラートから成るバッキング膜をゲル上に置き、回転ヒートシール機を使用してヒートシールし、ＥＶＡ共重合体にする。円形パンチを使用して、完成したシステムをラミネートから打ち抜き、揮発性成分の損失を防止するためにシールしたポーチに入れる。
【０１１５】
実施例１１：ＡＥＮ用の経皮マトリックス型パッチ
乾燥粘着剤の調製：
特定の粘着剤共重合体の溶液を５００μm厚で放出ライナー上にコーティングすることによって乾燥粘着剤を調製する。コートした放出ライナーをオーブン乾燥させて溶剤を取り除き、残留モノマーの量を減少させる。乾燥粘着剤を放出ライナーから剥離させ、容器に保存する。
【０１１６】
ポリプロピレンバッキングの調製：
ポリプロピレンのスパンボンド不織布ウエブ（LUTRASIL（登録商標）LS-4460として入手可能）を多工程手順で処理して、バッキング層を作製する。
【０１１７】
ＡＥＮトシラート経皮送達デバイスの調製：
イソプロパノール中のビニルピロリドン−酢酸ビニル共重合体（Kollidon VA 64）の溶液と、酢酸エチル及びイソプロパノールの混合物中の粘着剤（乾燥させた９０／１０イソオクチルアクリレート／アクリル酸共重合体）をブレンドして、均質なコーティング製剤を与える。押出ダイに通して当該製剤を放出ライナー（3M Scotchpak（商標）1022 Release Liner）上にコートする。コートした放出ライナーをオーブン乾燥させる。上で調製したポリプロピレンバッキングをコーティングしたライナーにラミネートする。ラミネートをパッチにダイカットする。
【０１１８】
実施例１２：有機エチルセルロースコーティングベースの徐放のための２−アミノエチルナイトラート（ＡＥＮ）トシラートペレット製剤
【０１１９】
【表１１】
2015526456.tif 000012
【０１２０】
ＡＥＮトシラートを、溶解したポビドンＫ２５を含有する精製水に溶解する（固体約２５．９％）。適切なサイズの糖デンプンペレットを、ＡＥＮトシラート溶液を用いて流動層装置中で積層化し、積層化したペレットを流動層中約４６℃の温度で乾燥させる。第二工程で、防着剤としてタルク及び可塑剤としてクエン酸トリエチルを含有するエチルセルロース（イソプロパノール中のＮ１０型、供給業者：Shin-Etsu）の有機溶液を、流動層システム中でＡＰＩペレット上に噴霧する。最後に、コートしたペレットを、流動層システム中３６℃で約５分間乾燥させる。
【０１２１】
溶解研究（欧州薬局方；パドル法、ｐＨ６．８、３７℃）の結果を図１に示す。
【０１２２】
実施例１３：エチルセルロース水溶液及びエチルセルロース水溶液とKollicoat SRの二重層を用いた積層技術によって調製した、糖デンプンペレットベースのＡＥＮ多粒子
【０１２３】
【表１２】
2015526456.tif 000013
【０１２４】
製剤番号６：ＡＥＮトシラートを、溶解したポビドンを含有する精製水に溶解する（固体約２５．５％）。適切なサイズの糖デンプンペレットを、ＡＥＮトシラート溶液を用いて流動層装置中で積層化し、積層化したペレットを流動層中約４６℃の温度で乾燥させる。第二工程で、可塑剤としてクエン酸トリエチルを含有するエチルセルロース（供給業者：FMC BioPolymer）の水性分散液を、流動層システム中でＡＰＩペレット上に噴霧する。最後に、コートしたペレットを、流動層システム中３４℃で約１５分間乾燥させる。
【０１２５】
製剤番号７：ＡＥＮトシラートを精製水に溶解する（固体約２５．５％）。適切なサイズの糖デンプンペレットを、ＡＥＮトシラート溶液を用いて流動層装置中で積層化し、積層化したペレットを流動層中約４６℃の温度で乾燥させる。遅延コーティングとして、可塑剤としてクエン酸トリエチルを含有するエチルセルロース（供給業者：FMC BioPolymer）の水性分散液を、流動層システム中でＡＰＩペレット上に噴霧する。第二工程で、Kollicoat SR（供給業者：BASF）の水性分散液をペレット上に積層化する。最後に、コートしたペレットを流動層システム中３４℃で約１５分間乾燥させる。
【０１２６】
溶解研究（欧州薬局方；パドル法、ｐＨ６．８、３７℃）の結果を図２に示す。
【０１２７】
ＡＥＮトシラートで積層化した糖デンプンペレットを水性エチルセルロース層でコーティングした場合、放出は、ＡＰＩ含有ペレットの装填量（loading）に全く関係なく、放出試験の報告された標準条件下で完全な放出のために約３時間以下に限定される。しかしながら、イヌで得られたインビボデータ（図３参照）は、この製剤（製剤６）を用いた場合に、驚くほどにかつ予想外に、約２４時間の徐放効果がすでに達成されえたことを明らかに示した。しかしながら、製剤６の徐放効果は、１２時間後の血漿中のより低いＡＥＮトシラート量に低下させる。
【０１２８】
また、ＡＥＮトシラートを含有するこれらの徐放システムをさらに評価するために、エチルセルロースの有機溶液を使用した最終コーティングを評価した（製剤７）。これらのシステムは、徐放効果の増強を通常導く水性システムと比較してコーティング層がよりなめらかでより小型であるという利点を有する。しかしながら、驚くべきことに、これらのシステムのペレット中のＡＥＮトシラートの量（図１）は、溶解プロファイルについて重要な効果を有したが、予想通り全ての製剤が増強された徐放効果を示した。これらは３６時間以上の放出を示すべきであったが、溶解プロファイルは２４時間後に停止した。
【０１２９】
この有機コーティングシステムを使用することによって、溶解はより長い放出時間に変化し得、このことから、ＡＥＮトシラートの装填量（load）及びエチルセルロースの量に応じて、インビボ放出プロファイルを適切な長期放出製剤に作動させる可能性を与える。
【０１３０】
実施例１４：活性のマーカーとして血圧を使用した、ラットモデルにおけるＡＥＮトシラート、バルサルタン及びＡＥＮトシラート／バルサルタン併用の薬理活性のための効果
ＳＨＲラットをＬ−ＮＡＭＥで処置して、血圧を上昇させた。Ｌ−ＮＡＭＥで処置した後、０．５mg/kg/時間の継続的な注入投与（浸透圧ポンプを使用）でのＡＥＮトシラート（１）（図５のカラム１）、５mg/kgで単回１日投与のバルサルタン（図５のカラム２）、又はＡＥＮトシラート＋バルサルタン（併用用量、図５のグループ３）のいずれかでラットを２週間にわたり継続的に処理した。処置の１週間後及び２週間後に、血圧についての効果を測定した。
【０１３１】
予想通り、バルサルタンは試験動物の血圧を低下させた（図５のカラム２）。驚くべきことに、ＡＥＮトシラートは、ＮＯ耐性の誘発の兆候を示すことなく、継続した薬理活性を示した（図５のカラム１）。２つの処置の併用は、同様にＮＯ耐性の誘発なしに、薬理活性の相加効果をもたらした。
【図１】
2015526456.tif 000014
【図２】
2015526456.tif 000015
【図３】
2015526456.tif 000016
【図４】
2015526456.tif 000017
【図５】
2015526456.tif 000018
【国際調査報告】
2015526456.tif 000019
2015526456.tif 000020