(57)【要約】  本発明は、式Ｉで表される化合物および関連化合物を含むアルファヒドロキシアミド、ならびに、炎症性の障害および疾患の予防および処置におけるそれらの使用に関し、式中Ｔ１、Ｔ２、ＷおよびＲｗは請求項１に与えられた意味を有する。
2015535832.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2015535832.tif 000186
式中、
Ｔ１が、以下の基：
【化２】
2015535832.tif 000187
の１個を示し、
Ｔ２−Ｗが、以下の基：
【化３】
2015535832.tif 000188
の１個を示し、
Ｗが、単結合、または、−ＣＨＲｃ−および−ＣＨ＝ＣＨ−から選択される基を示し、
Ｒｗが、Ｈ、Ｈａｌ、直鎖または分岐のアルキル、Ａｒ、Ｈｅｔ、Ｃｙｃ、−（ＣＨ２）ｎＡｒ、−（ＣＨ２）ｎＨｅｔ、−（ＣＨ２）ｎＣｙｃ、−（ＣＨ２）ｎＯＡｒ、−（ＣＨ２）ｎＯＨｅｔ、−（ＣＨ２）ｎＯＣｙｃ、Ａから選択される基を示し、
Ｒｂが、Ｈまたは直鎖もしくは分岐のアルキルを示すか、あるいは代わりに、
ＲｂおよびＲｗが、それらが連結された窒素原子とともに、Ｈｅｔ基を形成し、
Ｒｃが、Ｈ、Ａｒまたはアルキルを示し、
Ｒａが、Ｈまたは以下の基：
【化４】
2015535832.tif 000189
【化５】
2015535832.tif 000190
から選択される基を示し、
Ａｒが、Ｈａｌ、ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、Ｏ−アルキル、ＳＯ２−アルキル、ＣＯＯＲｂ、−ＣＯ−アルキル、Ｏ−フェニル、ＳＯ２−フェニル、ＳＯ２−Ｈｅｔ、Ｏ−Ｈｅｔ、Ｈｅｔ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｈｅｔ、ＳＯ２−ＣＦ３、Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｈｅｔ、Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−アルキル、Ａから独立して選択される１個から５個までの基で任意に置換され得る以下の基
【化６】
2015535832.tif 000191
の１個を示し、
Ｈｅｔが、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子および／または基ＣＯを含有し、かつ、Ｈａｌ、ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、Ｏ−アルキル、ＳＯ２−アルキル、ＣＯＯＲｂ、−ＣＯ−アルキル、Ｏ−フェニル、ＳＯ２−フェニル、ＳＯ２−ＣＦ３、Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−アルキル、ＳＯ２Ａｒ、Ａｒ、Ａから独立して選択される１個から５個までの基で任意に置換され得る、飽和、不飽和または芳香族の単環式の５〜８員環を示し、
Ｃｙｃが、３〜８個の炭素原子を有し、かつ、Ｈａｌ、ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、Ｏ−アルキル、ＳＯ２−アルキル、ＣＯＯＲｂ、−ＣＯ−アルキル、Ｏ−フェニル、ＳＯ２−フェニル、ＳＯ２−Ｈｅｔ、Ｏ−Ｈｅｔ、Ｈｅｔ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｈｅｔ、ＳＯ２−ＣＦ３、Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｈｅｔ、Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−アルキル、Ａから独立して選択される１個から５個までの基で任意に置換された、単環式の飽和炭素環を示し、
Ａが、１〜１２個のＣ原子を有する分岐または直鎖のアルキルであり、ここで、１個または２個以上、例えば１〜７個等のＨ原子が、Ａｒ、Ｈｅｔ、Ｈａｌ、ＯＲｂ、ＣＯＯＲｂ、ＣＮまたはＮ（Ｒｂ）２で置き換えられていてもよく、１個または２個以上、好ましくは１〜５個のＣＨ２基が、Ｏ、ＣＯ、ＮＲｂもしくはＳ、ＳＯ、ＳＯ２、フェニレン、例えば１，４−フェニレン等、−ＣＨ＝ＣＨ−もしくは−Ｃ≡Ｃ−で、および／または、対イオンとしてＨａｌもしくはメシラートを有する以下の基：
【化７】
2015535832.tif 000192
の１個で置き換えられていてもよく、
Ｈａｌが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉを示し、
ｎが、１、２または３である、
で表される化合物、または、その薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、塩もしくは立体異性体、あるいは、あらゆる比率でのそれらの混合物。
【請求項２】
式（Ｉ）、式中Ｒｗが、Ｈ、Ｈａｌ、直鎖もしくは分岐のアルキルまたは以下の基：
【化８】
2015535832.tif 000193
【化９】
2015535832.tif 000194
【化１０】
2015535832.tif 000195
【化１１】
2015535832.tif 000196
の１個を示すか、
あるいは、式中ＲｂおよびＲｗが、それらが連結された窒素原子とともに、以下の基：
【化１２】
2015535832.tif 000197
の１個を形成する、で表される化合物。
【請求項３】
以下の群：
【表１】
2015535832.tif 000198
【表２】
2015535832.tif 000199
【表３】
2015535832.tif 000200
【表４】
2015535832.tif 000201
【表５】
2015535832.tif 000202
【表６】
2015535832.tif 000203
【表７】
2015535832.tif 000204
【表８】
2015535832.tif 000205
【表９】
2015535832.tif 000206
【表１０】
2015535832.tif 000207
【表１１】
2015535832.tif 000208
【表１２】
2015535832.tif 000209
【表１３】
2015535832.tif 000210
【表１４】
2015535832.tif 000211
【表１５】
2015535832.tif 000212
から選択される、式（Ｉ）で表される化合物。
【請求項４】
医薬としての使用のための、請求項１〜３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で表される化合物、または、その薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物、互変異性体、塩、水和物もしくは立体異性体、あるいは、あらゆる比率でのそれらの混合物。
【請求項５】
炎症性疾患の処置または予防における使用のための、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
炎症性疾患が、炎症性腸疾患である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
炎症性腸疾患が、潰瘍性大腸炎である、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
炎症性疾患が、リウマチ性関節炎、若年性リウマチ性関節炎、乾癬性関節炎、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、強直性脊椎炎、乾癬、アミロイドーシス、全身性硬化症、サルコイドーシス、骨関節炎、骨粗鬆症／骨吸収、敗血症性ショック、アテローム性動脈硬化症、虚血再灌流傷害、冠動脈性心疾患、血管炎、多発性硬化症、敗血症、ぶどう膜炎、子宮内膜症、ベーチェット病、ウェゲナー肉芽腫症、特発性血小板減少性紫斑病、免疫不全、慢性移植片対宿主病、移植拒絶、成人呼吸促迫症候群、肺線維症、慢性閉塞性肺疾患，がん、リンパ増殖性疾患、骨髄増殖性疾患、糖尿病、髄膜炎、皮膚遅延型過敏性障害およびアレルギー性喘息からなる群から選択される、請求項５に記載の化合物。
【請求項９】
ｖａｎｉｎ過剰発現に関連する疾患の予防および／または処置のための、請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物。
【請求項１０】
（ａ）式（Ｉ）で表される化合物および／またはその薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、塩、水和物もしくは立体異性体あるいはあらゆる比率でのそれらの混合物の有効量、ならびに、
（ｂ）さらなる医薬活性成分の有効量
の別個のパックからなるキット。
【請求項１１】
請求項１〜３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で表される化合物の少なくとも１種を含有する医薬組成物。
【請求項１２】
炎症性疾患剤の処置において使用される少なくとも１種のさらなる医薬を、追加的に含有する、請求項１１に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式Ｉで表される化合物および関連化合物を含むアルファヒドロキシアミド、ならびに、炎症性の障害および疾患の予防および処置におけるそれらの使用に関する。
【０００２】
具体的に、本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2015535832.tif 000003
【０００３】
式中、
Ｔ１が、以下の基：
【化２】
2015535832.tif 000004
の１個を示し、
Ｔ２−Ｗが、以下の基：
【化３】
2015535832.tif 000005
の１個を示し、
【０００４】
Ｗが、単結合、または、−ＣＨＲｃ−および−ＣＨ＝ＣＨ−から選択される基を示し、
Ｒｗが、Ｈ、Ｈａｌ、直鎖または分岐のアルキル、Ａｒ、Ｈｅｔ、Ｃｙｃ、−（ＣＨ２）ｎＡｒ、−（ＣＨ２）ｎＨｅｔ、−（ＣＨ２）ｎＣｙｃ、−（ＣＨ２）ｎＯＡｒ、−（ＣＨ２）ｎＯＨｅｔ、−（ＣＨ２）ｎＯＣｙｃ、Ａから選択される基を示し、
Ｒｂが、Ｈまたは直鎖もしくは分岐のアルキルを示すか、あるいは代わりに、
ＲｂおよびＲｗが、それらが連結された窒素原子とともに、Ｈｅｔ基、好ましくは飽和Ｈｅｔ基、例えばピロリジニル、ピペリジニルまたはモルホリニル等を形成し、
Ｒｃが、Ｈ、Ａｒまたはアルキルを示し、
【０００５】
Ｒａが、Ｈまたは以下の基：
【化４】
2015535832.tif 000006
から選択される基を示し、
【０００６】
Ａｒが、Ｈａｌ、ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、Ｏ−アルキル、ＳＯ２−アルキル、ＣＯＯＲｂ、−ＣＯ−アルキル、Ｏ−フェニル、ＳＯ２−フェニル、ＳＯ２−Ｈｅｔ、Ｏ−Ｈｅｔ、Ｈｅｔ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｈｅｔ、ＳＯ２−ＣＦ３、Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｈｅｔ、Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−アルキル、Ａから独立して選択される１個から５個までの基で任意に置換され得る以下の基
【化５】
2015535832.tif 000007
の１個を示し、
【０００７】
Ｈｅｔが、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子および／または基ＣＯを含有し、Ｈａｌ、ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、Ｏ−アルキル、ＳＯ２−アルキル、ＣＯＯＲｂ、−ＣＯ−アルキル、Ｏ−フェニル、ＳＯ２−フェニル、ＳＯ２−ＣＦ３、Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−アルキル、ＳＯ２Ａｒ、Ａｒ、Ａから独立して選択される１個から５個までの基で任意に置換され得る、飽和、不飽和または芳香族の単環式の５〜８員環を示し、
Ｃｙｃが、３〜８個の炭素原子を有し、Ｈａｌ、ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、Ｏ−アルキル、ＳＯ２−アルキル、ＣＯＯＲｂ、−ＣＯ−アルキル、Ｏ−フェニル、ＳＯ２−フェニル、ＳＯ２−Ｈｅｔ、Ｏ−Ｈｅｔ、Ｈｅｔ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｈｅｔ、ＳＯ２−ＣＦ３、Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｈｅｔ、Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−アルキル、Ａから独立して選択される１個から５個までの基で任意に置換され得る、単環式の飽和炭素環を示し、
【０００８】
Ａが、１〜１２個のＣ原子を有する分岐または直鎖のアルキルであり、ここで、１個または２個以上、例えば１〜７個等のＨ原子が、Ａｒ、Ｈｅｔ、Ｈａｌ、ＯＲｂ、ＣＯＯＲｂ、ＣＮまたはＮ（Ｒｂ）２で置き換えられていてもよく、１個または２個以上、好ましくは１〜５個のＣＨ２基が、Ｏ、ＣＯ、ＮＲｂもしくはＳ、ＳＯ、ＳＯ２、フェニレン、例えば１，４−フェニレン等、−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−で、および／または、対イオンとしてＨａｌもしくはメシラートを有する以下の基：
【化６】
2015535832.tif 000008
の１個で置き換えられていてもよく、
【０００９】
Ｈａｌが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉを示し、
ならびに
ｎが、１、２または３である、
で表される化合物、または、その薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、塩もしくは立体異性体、あるいは、あらゆる比率でのそれらの混合物に関する。
好ましくは、式Ｉで表される化合物が、ｖａｎｉｎインヒビターとしての活性を示す。
【背景技術】
【００１０】
本発明の背景：
用語「ｖａｎｉｎインヒビター」は、好ましくは、in vitroおよび／またはin vivoで、（ｉ）Ｖａｎｉｎ−１の活性および／または発現を阻害する；および／または（ｉｉ）パンテテインの、システアミンおよびパントテン酸へのプロセシングをブロックする；および／または（ｉｉｉ）システアミンおよび／またはシスタミン（システアミンの酸化型）の細胞内合成をブロックする、化合物として本明細書中に定義される。阻害およびブロッキングは、全体的であっても、部分的であってもよい。
【００１１】
Ｖａｎｉｎ−１およびＶａｎｉｎ−３は、上皮細胞および骨髄細胞の夫々で優先的に発現される（Martin, 2001）。ヒトおよびショウジョウバエにおいて、この酵素は、３つの遺伝子（ＶＮＮ−１、ＶＮＮ−２、ＶＮＮ−３）にコードされている。マウスおよびヒトにおいて、Ｖａｎｉｎ−１およびＶＮＮ１の夫々は、細胞膜へＧＰＩアンカーされており、腸の腸上皮細胞、腎臓の尿細管細胞、肝細胞、膵腺房細胞、胸腺髄質上皮細胞を含む様々な上皮細胞の刷子縁で高発現される（Galland, 1998; Aurrand-Lions, 1996; Pitari, 2000; Martin, 2001）。ショウジョウバエにおいて、哺乳動物のＶａｎｉｎ配列と相同な４遺伝子が同定されており、予備研究はショウジョウバエがパンテテイナーゼ活性を有することを示す（Granjeaud et al, 1999）。
【００１２】
Ｖａｎｉｎ−１欠損マウスは正常に発達するが、Ｖａｎｉｎ−３が存在するにもかかわらず、腎臓および肝臓から検出可能な遊離シスタミン（システアミン）を有さない（Pitari, 2000）。
【００１３】
Ｖａｎｉｎ−１遺伝子の不活性化は、急性および慢性の炎症を予防する。なぜなら、両ケースにおいて、Ｖａｎｉｎ−１欠損マウスにおける腸傷害が、対照と比較して中程度であったからである。その保護は、炎症性分子の発現、骨髄細胞の動員および腸内の粘膜損傷の低下と関連した。さらに、グルタチオンの合成および貯蔵が、肝臓および腸において増加した（US 2004/0247524）。これらの事象は、Ｖａｎｉｎ−１欠損マウスから検出不可能である遊離システアミン／シスタミンの欠如と関連することがさらに示された。なぜなら、経口で与えられたシスタミンが、炎症の表現型を回復に向かわせたからである。この逆転効果は、in vivoでのグルタチオン合成の阻害と相関した。よって、ｖａｎｉｎインヒビターとしての顕著な活性を示す式Ｉで表される化合物は、炎症性の障害の処置に有用である。
【００１４】
本明細書で使用される「炎症性の障害」は、組織が、ウイルス、細菌、外傷、化学物質、熱、冷たさまたは他の有害な刺激のいずれかにより傷つけられたときに生じる持続性または慢性の炎症の状態を示す。好ましくは、本発明に従う炎症性の障害は、例えば過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、潰瘍性大腸炎およびクローン病等の炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、例えば消化性潰瘍（すなわち胃または十二指腸の内側で形成するただれ）等の非ステロイド性の抗炎症薬の投与に起因する潰瘍、ならびに、寄生生物であるマンソン住血吸虫による炎症に関連する炎症性の障害からなる群から選択されてもよい胃腸の炎症性の障害である。用語「処置する」または「処置」は、障害の予防的または治癒的な処置、すなわち、該障害もしくはかかる用語が適用される状態またはかかる障害もしくは状態の１種もしくは２種以上の症状を予防すること、あるいはその進行を食い止めること、緩和すること、阻害すること、が意味される。処置は、既存の処置の有効性を改善するために、該既存の他の処置と関連させてもよい。
【発明の概要】
【００１５】
本発明の好ましい態様およびそこで使用される好ましい定義を以下に説明する：
【００１６】
アルキルは、１〜１２個の炭素原子、好ましくは１〜８個の炭素原子、最も好ましくは１〜６個の炭素原子を有する炭素鎖を示す。アルキルは、極めて好ましくはメチル、さらにはエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル、さらにまたペンチル、１、２もしくは３メチルブチル、１，１、１，２−もしくは２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１、２、３もしくは４メチルペンチル、１，１、１，２、１，３、２，２、２，３−もしくは３，３−ジメチルブチル、１もしくは２エチルブチル、１エチル−１−メチルプロピル、１エチル−２−メチルプロピル、１，１，２−もしくは１，２，２−トリメチルプロピルをも示す。
【００１７】
基Ｏアルキルは、好ましくはメトキシおよびエトキシを示す。
Ａｒは、好ましくは、非置換であっても、Ａｒの定義下で言及された基から選択される置換基により単置換、二置換もしくは三置換されていてもよい、フェニルまたはビフェニルを示す。
【００１８】
Ｈｅｔは、好ましくは、非置換であっても、Ｈｅｔの定義下で言及された基から選択される置換基により単置換、二置換もしくは三置換されていてもよい、１〜３個のＮ原子、Ｏ原子またはＳ原子を有する、単環式もしくは二環式の、飽和、不飽和または芳香族のヘテロ環を示す。
【００１９】
Ｈｅｔは、より好ましくは６〜１４員環系であり、さらなる置換を無視して、例えば２もしくは３フリル、２もしくは３チエニル、１、２もしくは３ピロリル、１、２、４もしくは５イミダゾリル、１、３、４もしくは５ピラゾリル、２、４もしくは５オキサゾリル、３、４もしくは５イソキサゾリル、２、４もしくは５チアゾリル、３、４もしくは５イソチアゾリル、２、３もしくは４−ピリジル、２、４、５もしくは６ピリミジニル等、さらに好ましくは、１，２，３−トリアゾール−１、４−もしくは５−イル、１，２，４−トリアゾール−１、３−もしくは５イル、１もしくは５テトラゾリル、１，２，３−オキサジアゾール−４−もしくは５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−もしくは５−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−もしくは５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−もしくは５−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−もしくは５イル、３もしくは４ピリダジニル、ピラジニル、１、２、３、４、５、６もしくは７インドリル、インダゾリル、４もしくは５イソインドリル、１、２、４もしくは５−ベンズイミダゾリル、１、３、４、５、６もしくは７ベンゾピラゾリル、２、４、５、６もしくは７−ベンズオキサゾリル、３、４、５、６もしくは７ベンズイソキサゾリル、２、４、５、６もしくは７ベンゾチアゾリル、２、４、５、６もしくは７ベンズイソチアゾリル、４、５、６もしくは７ベンズ−２，１，３−オキサジアゾーリル、２、３、４、５、６、７もしくは８キノリル、１、３、４、５、６、７もしくは８イソキノリル、３、４、５、６、７もしくは８シンノリニル、２、４、５、６、７もしくは８キナゾリニル、５もしくは６キノキサリニル、２、３、５、６、７もしくは８２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニル、さらに好ましくは、１，３−ベンゾジオキソｌ−５−イル、１，４−ベンゾジオキサン−６−イル、２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−もしくは５−イルまたは２，１，３−ベンズオキサジアゾール−５−イルを示す。
【００２０】
ヘテロ環のラジカルはまた、部分的または全体的に水素化されていてもよい。
よって、Ｈｅｔはまた、例えば２，３−ジヒドロ−２、３、４−もしくは５−フリル、２，５−ジヒドロ−２、３、４−もしくは５フリル、テトラヒドロ−２−もしくは３−フリル、１，３−ジオキソラン−４−イル、テトラヒドロ−２−もしくは３−チエニル、２，３−ジヒドロ−１、２、３、４−もしくは５−ピロリル、２，５−ジヒドロ−１、２、３、４−もしくは５−ピロリル、１、２もしくは３ピロリジニル、テトラヒドロ−１、２−もしくは４−イミダゾリル、２，３−ジヒドロ−１、２、３、４−もしくは５−ピラゾリル、テトラヒドロ−１、３−もしくは４−ピラゾリル、１，４−ジヒドロ−１、２、３−もしくは４−ピリジル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１、２、３、４、５−もしくは６−ピリジル、１、２、３もしくは４ピペリジニル、２、３もしくは４モルホリニル、テトラヒドロ−２、３−もしくは４−ピラニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキサン−２、４−もしくは５−イル、ヘキサヒドロ−１、３−もしくは４−ピリダジニル、ヘキサヒドロ−１、２、４−もしくは５−ピリミジニル、１、２もしくは３ピペラジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１、２、３、４、５、６、７−もしくは８−キノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１、２、３、４、５、６、７−もしくは８−イソキノリル、２、３、５、６、７もしくは８  ３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニル等、さらに好ましくは、２，３−メチレンジオキシフェニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、２，３−エチレンジオキシフェニル、３，４−エチレンジオキシフェニル、３，４−（ジフルオロメチレンジオキシ）フェニル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−もしくは６イル、２，３−（２−オキソメチレンジオキシ）フェニル、あるいはまた、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−６−もしくは７−イル、さらに好ましくは、２，３−ジヒドロベンゾフラニルまたは２，３−ジヒドロ−２−オキソフラニルをも示す。
【００２１】
Ｃｙｃは、好ましくは、シクロアルキル、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチル等を示す。
以上以下、全ラジカルおよび添え字、例えばＴ１、Ｔ２、Ｗ、Ｒｗ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ａｒ、Ｈｅｔ、Ｈａｌおよびｎ等は、明示的に別段の定めをした場合を除き、式（Ｉ）の下で示された意味を有する。
【００２２】
一般に、式Ｉで表される化合物は、それらがより好ましい置換基を持つときにより好ましい。
Ｗは、好ましくは、単結合、ＣＨ２または−ＣＨ＝ＣＨ−を示す。
【００２３】
Ｒｗは、好ましくは、Ｈ、アルキル、（ＣＨ２）２Ａｒ、例えばフェニル等を、Ｔ２−Ｗが
【化７】
2015535832.tif 000009
であるケースにおいてはまたＨａｌを、より好ましくはＣｌおよびＦを示す。
Ｒａは、好ましくは、Ｈ、ベンジル、（ＣＨ２）２フェニル、（ＣＨ２）３フェニルまたは（ＣＨ２）２Ｏフェニルであり、
Ｒｂは、好ましくはＨである。
Ｒｃは、好ましくはＨである。
ｎは、好ましくは１である。
【００２４】
式（Ｉ）、式中Ｒｗが、Ｈ、Ｈａｌ、直鎖または分岐のアルキルを示す、で表される化合物が好ましい。
式（Ｉ）、式中Ｒｗが、以下の基の１個を示す、で表される化合物もまた好ましい：
【化８】
2015535832.tif 000010
【００２５】
【化９】
2015535832.tif 000011
【００２６】
【化１０】
2015535832.tif 000012
【００２７】
【化１１】
2015535832.tif 000013
式中、アンモニウムイオンは、対イオンとしてＨａｌまたはメシラートを有する。
【００２８】
さらに、式Ｉで表される化合物は、好ましくは、式中ＲｂおよびＲｗが、それらが連結された窒素原子とともに、以下の基：
【化１２】
2015535832.tif 000014
の１個を形成する。
【００２９】
本発明の極めて好ましい態様は、それらの夫々の活性とともに以下で同定される化合物１〜８４である：
【表１−１】
2015535832.tif 000015
【００３０】
【表１−２】
2015535832.tif 000016
【００３１】
【表１−３】
2015535832.tif 000017
【００３２】
【表１−４】
2015535832.tif 000018
【００３３】
【表１−５】
2015535832.tif 000019
【００３４】
【表１−６】
2015535832.tif 000020
【００３５】
【表１−７】
2015535832.tif 000021
【００３６】
【表１−８】
2015535832.tif 000022
【００３７】
【表１−９】
2015535832.tif 000023
【００３８】
【表１−１０】
2015535832.tif 000024
【００３９】
【表１−１１】
2015535832.tif 000025
【００４０】
【表１−１２】
2015535832.tif 000026
【００４１】
【表１−１３】
2015535832.tif 000027
【００４２】
【表１−１４】
2015535832.tif 000028
【００４３】
【表１−１５】
2015535832.tif 000029
式中、アンモニウムイオンは、対イオンとしてＨａｌまたはメシラートを有する。
【発明を実施するための形態】
【００４４】
本発明の化合物の合成：
例において後述する以下の一般的な方法および手順は、式（Ｉ）および関連式で表される化合物を調製するために使用されてもよい。
【００４５】
式（Ｉ）に従う化合物は、以下の一般的な方法および手順を使用して、容易に入手可能な出発材料から調製されてもよい。かかる出発材料が市販されていない場合、それらは、標準的な合成技術によって調製されてもよい。典型的なまたは好ましい実験条件（すなわち反応温度、時間、試薬の化学量論比、溶媒など）が与えられている場合、特に明記しない限り、他の実験条件もまた使用され得ることが理解されるであろう。一般に、一般式（Ｉ）に従う化合物は、溶液相および／または固体相の化学プロトコールの両方を使用するいくつかの過程によって得られてもよい。一般式（Ｉ）に従う化合物の調製のための合成経路の例は以下に記載される。最適な反応条件は、使用される特定の反応物または溶媒とともに変動してもよいが、かかる条件は、ルーチン的な最適化手順を使用して当業者によって決定され得る。
【００４６】
以下、全置換基、例えばＴ１、Ｔ２、Ｗ、Ｒｗ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒａまたはｎ等は、明示的に別段の定めをした場合を除き、式（Ｉ）の下で示された意味を有する。
【００４７】
Ｔ１、Ｔ２、Ｗ、Ｒｗ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒａまたはｎの性質に応じて、異なる合成ストラテジーが、式（Ｉ）で表される化合物の合成のために選択されてもよい。一般に、いずれか個々の式（Ｉ）で表される化合物のための合成経路は、各分子の具体的な置換基および中間体の利用可能性に依存するであろう；重ねて、かかる因子は当業者に理解される。全ての保護および脱保護の方法については、Philip J. Kocienski, in “Protecting Groups”, Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1994 and, Theodora W. Greene and Peter G. M. Wuts in “Protective Groups in Organic Synthesis”, Wiley Interscience, 3rd Edition 1999を参照。
【００４８】
以下の構造物は、式（ＶＩ）で表されるＤ−パントラクトンから出発する（Ｒ）立体化学の化合物について描かれる。Ｌ−パントラクトンから出発して（Ｓ）誘導体を得るために、同じ反応および手順に従うことができる。
【００４９】
代表的な例として、式（Ｉ）に従う化合物は、一般的なスキーム１に記載の合成経路に従い調製されてもよい。好ましい合成経路に従い、式（Ｉａ）で表される化合物は、酸化ステップ、続くアセトニド保護基の切断によって、式（ＩＩａ）（ここで好ましくは、Ｗが単結合または基−ＣＨ＝ＣＨ−を表し、Ｒｗがアルキル基を表す）で表される対応する誘導体から調製されてもよい。好ましい条件は、例えば、これらに限定されないが、室温で数時間（例えば２ｈ等）、溶媒（例えば乾燥ＤＣＭ等）中のデス・マーチン・ペルヨージナン(Dess Martin Periodinane)等の酸化剤による式（ＩＩａ）で表される化合物の処置、続く、室温で数時間（例えば３ｈ等）、好ましくは水中８０％酢酸溶液による処置である。
【００５０】
式（ＩＩａ）で表される化合物は、式（ＩＩｂ）（式中、ＷおよびＲｗが、先に定義されたとおりであるが、好ましくはアルキル基を表し、Ｗが、単結合または基−ＣＨ＝ＣＨ−を表す）で表される対応する誘導体から、式（ＩＩＩ）で表される臭化マグネシウム誘導体と、式（ＩＩｂ）で表される化合物とを、溶媒（例えば乾燥ＴＨＦ等）中０℃で１ｈ、続いてＲＴで１ｈ反応させることによって、調製されてもよい。アルコール（ＩＩｃ）から出発して、式（ＩＩｂ）で表される化合物は、デス・マーチン酸化条件またはスワーン酸化条件を使用する第１級アルコールのアルデヒドへの酸化のための通常の条件を使用して得られ得る。好ましい条件は、溶媒（例えばＤＣＭ等）中０℃で数時間（例えば６ｈ等）、デス・マーチン・ペルヨージナンによる、式（ＩＩｃ）で表される化合物の処置である。
【００５１】
対応するアルコール誘導体は、室温で数日間（例えば３日間等）、酸（例えばこれに限定されないが、パラ−トルエンスルホン酸等）およびモレキュラーシーブの存在下、式（ＩＶａ）で表される化合物のアセトンによる処置による、式（ＩＶａ）で表される化合物のアセトニド基への保護の後、得られ得る。化合物（ＩＶａ）は、式（Ｖａ）で表されるアミンによる、式（ＶＩ）で表されるパントラクトンの開環（opening）によって調製されてもよい。好ましい条件は、塩基（例えばトリエチルアミン等）の存在下、好適な溶媒（例えば乾燥ＥｔＯＨ等）中、１００℃と１６０℃との間の温度で、式（ＶＩ）で表される化合物のアミンによる処置である。
【００５２】
式（Ｉｂ）（ここでＲｗが先に記載のとおりである）で表される化合物は、第２級アルコールのケトンへの酸化、続くアセトニド脱保護である、式（ＩＩａ）で表される化合物から式（Ｉａ）で表される化合物を変換するための先に記載の条件に従い、式（ＩＩｄ）で表される化合物から調製されてもよい。式（ＩＩｄ）で表される化合物は、ホーナー・ワズワース・エモンズ反応を行うための古典的な試薬（例えば式（ＶＩＩ）で表されるホスホナート誘導体等）による処置によって、式（ＩＩｂ）で表される化合物から得られ得る。好ましい条件は、好適な溶媒（例えば乾燥ＴＨＦ等）中、０℃で数分間（例えば１５分間等）、式（ＶＩＩ）で表されるホスホナートのＮａＨによる処置、続く、０℃で１ｈ、その後ＲＴでもう１時間の式（ＩＩｂ）で表される化合物の付加である。
【００５３】
【化１３】
2015535832.tif 000030
【００５４】
Ｔ２が、例えばスキーム２（ここでＲｗが先に定義されたとおりである）等において表される−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−基を示すとき、一般式（Ｉｃ）で表される化合物は、第２級アルコールのケトンへの酸化、続くアセトニド脱保護である、式（Ｉａ）で表される化合物を式（ＩＩａ）で表される化合物から変換するための先に記載の条件に従い、式（ＩＩｅ）で表される化合物から調製されてもよい。式（ＩＩｅ）で表される化合物は、グラブス触媒の存在下、式（ＶＩＩＩ）（ここでＲｗが先に定義されたとおりである）で表されるアリル誘導体による処置によって、式（ＩＩｆ）で表される化合物から得られ得る。好ましい条件は、式（ＩＩｆ）で表される化合物の、好適な溶媒（例えば乾燥ＤＣＭ等）中、第二世代グラブス触媒の存在下、終夜（例えば１６ｈ等）、還流で、式（ＶＩＩＩ）で表されるアリル誘導体による処置である。
【００５５】
【化１４】
2015535832.tif 000031
【００５６】
Ｔ２が、例えばスキーム３（ここでＷが、単結合を表し、Ｒｗが、先に定義されたとおりである）等において表される−ＣＯ−ＣＯ−ＮＨ−基を示すとき、一般式（Ｉｄ）で表される化合物は、第２級アルコールのケトンへの酸化、続くアセトニド脱保護である、式（Ｉａ）で表される化合物を式（ＩＩａ）で表される化合物から変換するための先に記載の条件に従い、式（ＩＩｇ）で表される化合物から調製されてもよい。式（ＩＩｇ）で表される化合物は、式（ＩＸ）（ここでＲｗが先に定義されたとおりである）で表されるイソシアニド誘導体による処置によって、式（ＩＩｂ）で表される化合物から得られ得る。好ましい条件は、式（ＩＩｂ）で表される化合物の、好適な溶媒（例えばＤＣＭ等）中、例えば室温等の温度での、クロロ酢酸および式（ＩＸ）で表されるイソシアニド誘導体による、処置である。その後、中間体は、数時間（例えば５ｈ等）、例えばＲＴ等の温度で、ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ混合物中、塩基（例えばＫ２ＣＯ３等）により処置される。
【００５７】
【化１５】
2015535832.tif 000032
【００５８】
式（ＩＸ）（ここでＲｗが先に定義されたとおりである）で表されるイソシアニドは、ギ酸エチルによる処置、続く、スキーム４で示されるとおり、ホルムアミド中間体の脱水によって、式（Ｘ）で表される化合物から得られ得る。好ましい条件は、室温で数時間（例えば１２ｈ等）、式（Ｘ）で表されるアミンのギ酸エチルによる処置である。その後、中間体は、好適な溶媒（例えばＤＣＭ等）中、例えば０℃等の温度で、続くＲＴで、さらなる３０ｍｉｎ、塩基（例えばトリエチルアミン等）の存在下、トリスホスゲンの添加によって脱水される。
【００５９】
【化１６】
2015535832.tif 000033
【００６０】
代わりの例として、式（Ｉｄ）に従う化合物は、スキーム５に記載の合成経路に従い調製されてもよい。好ましい合成経路に従い、式（Ｉｄ）で表される化合物は、酸化ステップによって、続くアセタール保護基（ここでＷおよびＲｗが先に定義されたとおりである）の切断によって、式（ＸＩａ）で表される対応する誘導体から調製されてもよい。好ましい条件は、溶媒（例えば乾燥ＤＣＭ等）中、室温で数時間（例えば２ｈ等）、酸化剤（例えば、これに限定されないが、デス・マーチン・ペルヨージナン等）による、式（ＸＩａ）で表される化合物の処置、続いて、好ましくは、室温で数時間（例えば３ｈ等）、水中８０％酢酸溶液による処置である。式（ＸＩａ）で表される化合物は、式（ＸＩＩ）（式中、ＷおよびＲｗが、先に定義されたとおりであり、Ｗは好ましくは単結合を表す）で表されるアミン誘導体とのカップリングによって、式（ＸＩｂ）で表される対応する酸誘導体から調製されてもよい。
【００６１】
酸（ＸＩｂ）から出発すると、式（ＸＩａ）で表される化合物は、例えばＤＣＣ、ＤＩＣ、ＥＤＣ、ＨＡＴＵ等のカップリング剤を使用することによってか、または酸塩化物もしくは活性化エステルの形成を介して、カルボン酸およびアミンから出発するアミドの形成のための通常の条件を使用して得られ得る。好ましい条件は、溶媒（例えばＤＭＦ等）中、例えば１００℃等の温度で、塩基（例えば、これに限定されないが、Ｎ−メチルモルホリン等）の存在下、式（ＸＩｂ）で表される化合物のＨＡＴＵによる処置である。式（ＸＩｂ）で表される対応するカルボン酸は、溶媒（例えば水、アルコール、ＴＨＦ、ジオキサンまたはこれらの混合物等）中、試薬（例えば、これらに限定されないが、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨまたはＫＯＨ等）を使用して、式（ＸＩｃ）で表される対応するエステルの加水分解によって得られ得る。
【００６２】
式（ＸＩＩＩａ）で表される化合物は、商業的供給源またはJournal Organic Letters, 6(26), 4801-4803; 2004に記載の以下の手順のいずれかから得られてもよい。
【００６３】
【化１７】
2015535832.tif 000034
【００６４】
式（Ｉｅ）（ここで、Ｔ２が、Ｎ（Ｒａ）−ＣＯ−ＣＨ２−であり、Ｒａが、先に定義されたとおりである）で表される化合物は、塩化クロロアセチルによる処置によって、続いて、スキーム６に示されるとおり、塩基（例えばＮａＯＨ等）による処置によって、式（Ｉｆ）で表される化合物から得られ得る。好ましい条件は、塩基（例えばトリエチルアミン等）の存在下、好適な溶媒（例えば乾燥ＤＣＭ等）中、例えば０℃等の温度で１時間、式（Ｉｆ）で表されるアミンの塩化クロロアセチルによる処置である。その後、化合物は、好適な溶媒（例えばＴＨＦ：Ｈ２Ｏ混合物等）中、塩基（例えばＮａＯＨの１０％水溶液等）で処置される。式（Ｉｆ）（ここでＲａが先に定義されたとおりである）で表される化合物は、式（ＩＶａ）で表される化合物を、式（ＶＩ）で表される化合物および式（Ｖａ）で表されるアミンから合成するための、アミンによるパントラクトンの開環である先に記載の条件に従い、式（Ｖｂ）で表される化合物から調製されてもよい。式（Ｖｂ）で表される化合物は、式（ＸＶ）で表される化合物の塩化スルホニル（例えばメタンスルホニルクロリド等）による処置、続くエチレンジアミンとの反応によって、得られ得る。好ましい条件は、塩基（例えば、これに限定されないが、トリエチルアミン等）の存在下、好適な溶媒（例えば乾燥ＤＣＭ等）中、例えば０℃等の温度で、アルコール誘導体（ＸＶ）のメタンスルホニルクロリドによる処置である。その後、メタンスルホン酸誘導体は、好適な溶媒（例えばＭｅＯＨ等）中、例えばＲＴ等の温度で数時間（例えば１６ｈ等）、エチレンジアミンにより処置される。
【００６５】
【化１８】
2015535832.tif 000035
【００６６】
実験の部：
本発明の化合物は、AutoNom (v1.0.1.1)というプログラムに使用される基準に従い命名された。
【００６７】
式（Ｉ）に従う化合物は、溶液相および固体相の両方の化学プロトコールまたは溶液相と固体相との混合プロトコールを使用して、いくつかの合成アプローチにより、容易に入手可能な出発材料から調製され得る。合成経路の例は、以下、例中に記載されている。
【００６８】
例
以下の実験の説明において使用された市販の出発材料は、特段の報告がない限り、Aldrich、Sigma、ACROSまたはABCRから購入した。
【００６９】
１Ｈ  ＮＭＲ分析を、BRUKER NMR, 400 MHz FT-NMRを使用して行った。重溶媒の残留信号を、内部基準として使用した。化学シフト（δ）を、多重度、結合定数および水素原子数とともに、残留溶媒信号（ＤＭＳＯ−ｄ６における１Ｈ  ＮＭＲではδ＝２．５０およびＣＤＣｌ３においては７．２６）に対するｐｐｍで報告する。多重度を、以下：ｓ（一重項）、ｄ（二重項）、ｔ（三重項）、ｑ（四重項）、ｂｒ（ブロード）、ｍ（多重項）のように省略する。
【００７０】
以下に記載の例において提供されたＭＳデータは、以下：質量スペクトル：LC/MS Waters ZMD (ESI)として得た。
方法Ａ：
方法：Ａ−Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ、Ｂ−ＡＣＮ中０．１％ＴＦＡ：フロー−２．０ｍＬ／ｍｉｎ。
カラム：XBridge C8 (50 x 4.6mm, 3.5μm)、ポジティブモード。
【００７１】
ＨＰＬＣ分析は、以下のＵＶ検出（maxplot）によって得た。
方法Ａ：
方法：Ａ−Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ、Ｂ−ＡＣＮ中０．１％ＴＦＡ：フロー−２．０ｍＬ／ｍｉｎ。
カラム：XBridge C8 (50 x 4.6mm, 3.5μm)。
マイクロ波化学を、シングルモードのマイクロ波反応器EmrysTM OptimiserまたはInitiatorTM Sixty（Biotageから）で実行した。
【００７２】
略語：
以下の略語は夫々、以下の定義を指す：
ａｑ（水性）、ｈ（時間）、ｇ（グラム）、Ｌ（リットル）、ｍｇ（ミリグラム）、ＭＨｚ（メガヘルツ）、μＭ（マイクロモラー）、ｍｉｎ．（分）、ｍｍ（ミリメートル）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、ｍＭ（ミリモラー）、ｅｑ（当量の）、ｍＬ（ミリリットル）、μＬ（マイクロリットル）、ＡｃＯＨ（酢酸）、ＡＣＮ（アセトニトリル）、ＡＭＣ（７−アミノ−４−メチルクマリン）、ＤＣＭ（ジクロロメタン）、ＤＩＥＡ（ジイソプロピルエチル−アミン）、ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、ＤＭＳＯ−ｄ６（重水素化ジメチルスルホキシド）、ＥＳＩ（エレクトロスプレイイオン化）、ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）、Ｅｔ２Ｏ（ジエチルエーテル）、Ｅｔ３Ｎ（トリエチルアミン）、ＥｔＯＨ（エタノール）、ＨＡＴＵ（ジメチルアミノ−（［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）−メチレン］−ジメチル−アンモニウムヘキサフルオロホスファート）、ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィ）、ＬＣ（液体クロマトグラフィ）、ＭｅＯＨ（メタノール）、ＭＳ（質量分析）、ＭＴＢＥ（メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル）、ＭＷ（マイクロ波）、ＮＭＲ（核磁気共鳴）、ＰＴＳＡ（パラトルエンスルホン酸）、ＲＴ（室温）、Ｒｔ（保持時間）、ＴＥＡ（トリエチルアミン）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィ）、ＵＶ（紫外）、ｖｏｌ（体積）。
【００７３】
一般的な手順：
一般的な手順Ａ：アセトニド脱保護
【化１９】
2015535832.tif 000036
式（ＩＩ）で表される化合物（１ｅｑ）を、水（５ｍＬ）中の８０％ＡｃＯＨに溶解し、ＲＴで３ｈ撹拌した。反応完了後、溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製することによって、表題の化合物が得られた。
【００７４】
一般的な手順Ｂ：酸化および脱保護
【化２０】
2015535832.tif 000037
乾燥ＤＣＭ中の式（ＩＩｇ）で表される化合物（１ｅｑ）の溶液へ、デス・マーチンペルヨージナン（１．５ｅｑ）を加え、ＲＴで２ｈ撹拌した。反応完了後、固体を濾過し、濾過物を真空下で濃縮した。無色油を、水（５ｍＬ）中の８０％ＡｃＯＨに溶解し、ＲＴで３ｈ撹拌した。この時間の後、溶媒を減圧下で除去し、未精製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製した。
【００７５】
一般的な手順Ｃ：イソシアニド合成
【化２１】
2015535832.tif 000038
ステップ１：
式（Ｘ）で表される化合物（１ｅｑ）およびギ酸エチル（２ｅｑ）の溶液をＲＴで１２ｈ撹拌した。反応完了後、混合物を減圧下で濃縮し、次のステップにそのまま持ち込んだ。
【００７６】
ステップ２：
０℃で冷却されたＤＣＭ（５０ｖｏｌ）中の式（Ｘａ）で表される化合物（１ｅｑ）、ＮＥｔ３（３ｅｑ）の溶液へ、ＤＣＭ（１５ｖｏｌ）中のトリホスゲン（０．５ｅｑ）の溶液を滴加した。反応混合物をＲＴで３０ｍｉｎ撹拌した。この時間の後、反応混合物を氷でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、その後、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次のステップのためにそのまま持ち込んだ。
【００７７】
一般的な手順Ｄ：アルファ−ヒドロキシアミド合成
【化２２】
2015535832.tif 000039
ＤＣＭ（２０ｖｏｌ）中の式（ＩＩｂ）で表される化合物（１ｅｑ）の撹拌溶液へ、クロロ酢酸（１．１ｅｑ）およびイソシアニド誘導体（ＩＸ）（１．１ｅｑ）を０℃で加えた。反応混合物をＲＴで１２ｈ撹拌し、その後、溶媒を真空下で除去した。固体残渣を、ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（１：１）（２０ｖｏｌ）に溶解し、続いてＫ２ＣＯ３（２．５ｅｑ）を加え、ＲＴで５ｈ撹拌した。反応完了後、溶媒を真空下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で、続いてブラインで洗浄し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。未精製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製することによって、表題の化合物が得られた。
【００７８】
一般的な手順Ｅ：酸−アミンカップリング
【化２３】
2015535832.tif 000040
ＤＭＦ（１５ｖｏｌ）中の式（ＸＩｂ）で表される化合物（１ｅｑ）の溶液へ、式（ＸＩＩ）で表されるアミン（１ｅｑ）、Ｎ−メチルモルホリン（３ｅｑ）およびＨＡＴＵ（１．１ｅｑ）を加え、マイクロ波放射下１００℃で１ｈ加熱した。この時間の後、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、未精製物を得て、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製することによって、表題の化合物が得られた。
【００７９】
一般的な手順Ｆ：エチレンジアミン誘導体の合成
【化２４】
2015535832.tif 000041
ステップ１：
乾燥ＤＳＭ（５０ｖｏｌ）中の式（ＸＶ）で表される化合物（１ｅｑ）の溶液へ、０℃で、Ｅｔ３Ｎ（１．２ｅｑ）を、続いてメタンスルホニルクロリド（１．１ｅｑ）を加え、０℃で１ｈ撹拌した。反応完了後、それを水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮することによって、表題の化合物が得られ、それを次のステップへそのまま持ち込んだ。
【００８０】
ステップ２：
ＭｅＯＨ（５ｖｏｌ）中の式（ＸＶａ）で表される化合物（１ｅｑ）の溶液へ、エチレンジアミン（３．６ｖｏｌ）を加え、室温で１６ｈ撹拌した。反応完了後、溶媒を減圧下で除去し、粗化合物を得て、それをシリカゲルカラムで精製することによって、表題の化合物が得られた。
【００８１】
一般的な手順Ｇ：パントラクトンの開環
【化２５】
2015535832.tif 000042
マイクロ波バイアルに、式（Ｖｂ）で表される化合物（１ｅｑ）、ＤまたはＬ−パントラクトン（１．５ｅｑ）およびＥｔＯＨ（２０ｖｏｌ）を充填し、マイクロ波放射下１２０℃で２ｈ加熱した。反応完了後、溶媒を減圧下で除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィで精製することによって、表題の化合物が得られた。
【００８２】
一般的な手順Ｈ：クロロアミド合成
【化２６】
2015535832.tif 000043
乾燥ＤＣＭ（２５ｖｏｌ）中の式（Ｉｆ）で表される化合物（１ｅｑ）の溶液へ、０℃で、Ｅｔ３Ｎ（３．５ｅｑ）を、続いて塩化クロロアセチル（３．５ｅｑ）を加え、同じ温度で１ｈ撹拌した。反応完了後、それを水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。固体残渣を、ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（２０ｖｏｌ）に溶解し、１０％ＮａＯＨ（５ｅｑ）を０℃で滴加し、ＲＴまでゆっくり昇温した。反応完了後、溶媒を真空下で除去し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィで精製することによって、表題の化合物が得られた。
【００８３】
中間体の調製：
中間体Ａ１：（Ｒ）−２，２，５，５−テトラメチル−［１，３］ジオキサン−４−カルボン酸（３−オキソ−プロピル）−アミド
ステップ１：（Ｒ）−２，４−ジヒドロキシ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−プロピル）−３，３−ジメチル−ブチルアミド
【化２７】
2015535832.tif 000044
マイクロ波バイアル中の乾燥ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中Ｄ−パントラクトン（０．５ｇ、１ｅｑ）の溶液へ、３−アミノ−プロパン−１−オール（０．５３ｍＬ、１．５ｅｑ）、Ｅｔ３Ｎ（０．５４ｍＬ、１ｅｑ）を加え、ＭＷ放射線により１６０℃で３ｈ照射した。この時間の後、反応混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィで精製することによって、生成物が白色固体（８００ｍｇ、９５％）として得られた。
【００８４】
1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 7.70 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 5.32 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.48-4.42 (m, 2H), 3.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.40 (dd, J = 4.0, 8.0 Hz, 2H), 3.31-3.26 (m, 1H), 3.19-3.07 (m, 3H), 2.56-2.52 (m, 2H), 0.78 (s, 3H), 0.76 (s, 3H).
【００８５】
ステップ２：（Ｒ）−２，２，５，５−テトラメチル−［１，３］ジオキサン−４−カルボン酸（３−ヒドロキシ−プロピル）−アミド
【化２８】
2015535832.tif 000045
乾燥アセトン（２０ｖｏｌ）中（Ｒ）−２，４−ジヒドロキシ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−プロピル）−３，３−ジメチル−ブチルアミド（１ｅｑ）の溶液へ、４Åモレキュラーシーブ（２００ｗｔ％）を加え、続いて０℃でＰＴＳＡ（０．０５ｅｑ）をゆっくり加え、その後、それをＲＴで３日間撹拌した。反応完了後、溶媒を真空下で除去し、粗生成物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ）で精製することによって、表題の化合物が得られ、それを次のステップへ進めた。
ＬＣＭＳ（方法Ａ、ＥＬＳＤ）：２４６．２（Ｍ＋Ｈ）
【００８６】
ステップ３：（Ｒ）−２，２，５，５−テトラメチル−［１，３］ジオキサン−４−カルボン酸（３−オキソ−プロピル）−アミド
【化２９】
2015535832.tif 000046
ＤＣＭ（２５０ｍＬ、１０ｖｏｌ）中（Ｒ）−２，２，５，５−テトラメチル−［１，３］ジオキサン−４−カルボン酸（３−ヒドロキシ−プロピル）−アミド（１ｅｑ）の溶液へ、デス・マーチン・ペルヨージナン（１．５ｅｑ）を０℃で加え、反応混合物をＲＴで６ｈ撹拌した。この時間の後、溶媒を真空下で除去し、固体残渣をＭＴＢＥで洗浄し、濾過した。濾過物をＥｔＯＡｃとＮａＨＣＯ３の飽和水溶液との間で分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ）で精製することによって、表題の化合物が白色固体（１．５ｇ、５５％）として得られた。
【００８７】
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：２４４．２（Ｍ＋Ｈ）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.63 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.01 (s, 1H), 3.63-3.44 (m, 1H), 3.42-3.36 (m, 1H), 3.33-3.27 (m, 1H), 3.17 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 2.58-2.48 (m, 2H), 1.40-1.42 (m, 6H), 0.90-0.94 (m, 6H).
【００８８】
中間体Ａ２：（Ｒ）−２，２，５，５−テトラメチル−［１，３］ジオキサン−４−カルボン酸（３−ヒドロキシ−ブチル）−アミド
【化３０】
2015535832.tif 000047
乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中（Ｒ）−２，２，５，５−テトラメチル−［１，３］ジオキサン−４−カルボン酸（３−オキソ−プロピル）−アミド（２４４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＭｅＭｇＢｒ（１．２ｍＬ、ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液）を０℃で加え、同じ温度で１ｈ撹拌し、その後、それをＲＴまで戻し、もう１時間撹拌した。この時間の後、それをＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液でクエンチし、減圧下で濃縮した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィで精製することによって、表題の化合物が無色ゴム（１３０ｍｇ、５０％）として得られた。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：２６０．２（Ｍ＋Ｈ）。
【００８９】
中間体Ａ３：（Ｒ）−２，２，５，５−テトラメチル−［１，３］ジオキサン−４−カルボン酸（３−ヒドロキシ−ペンチル）−アミド
【化３１】
2015535832.tif 000048
（Ｒ）−２，２，５，５−テトラメチル−［１，３］ジオキサン−４−カルボン酸（３−ヒドロキシ−ペンチル）−アミドを、（Ｒ）−２，２，５，５−テトラメチル−［１，３］ジオキサン−４−カルボン酸（３−オキソ−プロピル）−アミド（２４２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびＥｔＭｇＢｒ（１．２ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ溶液）から、中間体Ａ２について記載した手順に従い、無色液体（１２０ｍｇ、４５％）として調製した。
ＬＣＭＳ（方法Ａ、ＥＬＳＤ）：２７４．３（Ｍ＋Ｈ）。
【００９０】
中間体Ａ４：（Ｒ）−２，２，５，５−テトラメチル−［１，３］ジオキサン−４−カルボン酸（３−ヒドロキシ−ペンタ−４−エニル）−アミド
【化３２】
2015535832.tif 000049
（Ｒ）−２，２，５，５−テトラメチル−［１，３］ジオキサン−４−カルボン酸（３−ヒドロキシ−ペンタ−４−エニル）−アミドを、（Ｒ）−２，２，５，５−テトラメチル−［１，３］ジオキサン−４−カルボン酸（３−オキソ−プロピル）−アミド（２４４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）および臭化ビニルマグネシウム（１．２ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ溶液）から、中間体Ａ２について記載した手順に従い、無色液体（１４２ｍｇ、５２％）として調製した。
ＬＣＭＳ（方法Ａ、ＥＬＳＤ）：２７２．３（Ｍ＋Ｈ）。
【００９１】
中間体Ａ５：（Ｓ）−２，２，５，５−テトラメチル−［１，３］ジオキサン−４−カルボン酸（３−オキソ−プロピル）−アミド
【化３３】
2015535832.tif 000050
（Ｓ）−２，２，５，５−テトラメチル−［１，３］ジオキサン−４−カルボン酸（３−オキソ−プロピル）−アミドを、Ｌ−パントラクトン（０．５ｇ、１ｅｑ）から出発し、中間体Ａ１と同じ手順に従い合成することによって、表題の化合物が白色固体（０．６７ｇ、７２％）として得られた。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：２４４．２（Ｍ＋Ｈ）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.63 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.01 (s, 1H), 3.63-3.44 (m, 1H), 3.42-3.36 (m, 1H), 3.33-3.27 (m, 1H), 3.17 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 2.58-2.48 (m, 2H), 1.40-1.42 (m, 6H), 0.90-0.94 (m, 6H).
【００９２】
中間体Ｂ１：１−イソシアノメチル−３−トリフルオロメトキシ−ベンゼン
【化３４】
2015535832.tif 000051
１−イソシアノメチル−３−トリフルオロメトキシ−ベンゼンを、３−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミン（３８２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）から、一般的な手順に従い、淡黄色液体として調製した。
ＬＣＭＳ（方法Ａ、ＥＬＳＤ）：２０２．２（Ｍ＋Ｈ）。
【００９３】
中間体Ｂ２：１−イソシアノメチル−４−メタンスルホニル−ベンゼン
【化３５】
2015535832.tif 000052
１−イソシアノメチル−４−メタンスルホニル−ベンゼンを、４−メチルスルホニルベンジルアミン（２ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ｃに従い、淡黄色液体として調製した。
ＬＣＭＳ（方法Ａ、ＥＬＳＤ）：１９６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【００９４】
中間体Ｃ１：（Ｒ）−２，２，５，５−テトラメチル−［１，３］ジオキサン−４−カルボン酸（３−シクロプロピルカルバモイル−３−ヒドロキシ−プロピル）−アミド
【化３６】
2015535832.tif 000053
（Ｒ）−２，２，５，５−テトラメチル−［１，３］ジオキサン−４−カルボン酸（３−シクロプロピルカルバモイル−３−ヒドロキシ−プロピル）−アミドを、（Ｒ）−２，２，５，５−テトラメチル−［１，３］ジオキサン−４−カルボン酸（３−オキソ−プロピル）−アミド（２４３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびシクロプロピルイソシアニド（７４ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ｄに従い、無色液体（２６７ｍｇ、８１％）として調製した。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：３２９．２（Ｍ＋Ｈ）。
【００９５】
中間体Ｃ２：（Ｒ）−２，２，５，５−テトラメチル−［１，３］ジオキサン−４−カルボン酸（３−ベンジルカルバモイル−３−ヒドロキシ−プロピル）−アミド
【化３７】
2015535832.tif 000054
（Ｒ）−２，２，５，５−テトラメチル−［１，３］ジオキサン−４−カルボン酸（３−ベンジルカルバモイル−３−ヒドロキシ−プロピル）−アミドを、（Ｒ）−２，２，５，５−テトラメチル−［１，３］ジオキサン−４−カルボン酸（３−オキソ−プロピル）−アミド（２４３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびベンジルイソシアニド（１２９ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ｄに従い、無色液体（２４２ｍｇ、６４％）として調製した。
ＬＣＭＳ（方法Ａ、ＥＬＳＤ）：３７９．２（Ｍ＋Ｈ）。
【００９６】
中間体Ｃ３：（Ｒ）−２，２，５，５−テトラメチル−［１，３］ジオキサン−４−カルボン酸［３−（２−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−３−ヒドロキシ−プロピル］−アミド
【化３８】
2015535832.tif 000055
（Ｒ）−２，２，５，５−テトラメチル−［１，３］ジオキサン−４−カルボン酸［３−（２−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−３−ヒドロキシ−プロピル］−アミドを、（Ｒ）−２，２，５，５−テトラメチル−［１，３］ジオキサン−４−カルボン酸（３−オキソ−プロピル）−アミド（２４３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）および２−フルオロベンジルイソシアニド（１４８ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ｄに従い、無色液体（２５３ｍｇ、６３％）として調製した。
ＬＣＭＳ（方法Ａ、ＥＬＳＤ）：３９７．２（Ｍ＋Ｈ）。
【００９７】
中間体Ｃ４：（Ｒ）−２，２，５，５−テトラメチル−［１，３］ジオキサン−４−カルボン酸［３−（シクロヘキシルメチル−カルバモイル）−３−ヒドロキシ−プロピル］−アミド
【化３９】
2015535832.tif 000056
（Ｒ）−２，２，５，５−テトラメチル−［１，３］ジオキサン−４−カルボン酸［３−（シクロヘキシルメチル−カルバモイル）−３−ヒドロキシ−プロピル］−アミドを、（Ｒ）−２，２，５，５−テトラメチル−［１，３］ジオキサン−４−カルボン酸（３−オキソ−プロピル）−アミド（２４３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびイソシアノメチル−シクロヘキサン（１３５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）から、手順Ｄに従い、無色液体（２７８ｍｇ、７２％）として調製した。
ＬＣＭＳ（方法Ａ、ＥＬＳＤ）：３８５．２（Ｍ＋Ｈ）。
【００９８】
中間体Ｃ５：（Ｒ）−２，２，５，５−テトラメチル−［１，３］ジオキサン−４−カルボン酸（３−ヒドロキシ−３−フェネチルカルバモイル−プロピル）−アミド
【化４０】
2015535832.tif 000057
（Ｒ）−２，２，５，５−テトラメチル−［１，３］ジオキサン−４−カルボン酸（３−ヒドロキシ−３−フェネチルカルバモイル−プロピル）−アミドを、（Ｒ）−２，２，５，５−テトラメチル−［１，３］ジオキサン−４−カルボン酸（３−オキソ−プロピル）−アミド（２４３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびフェニルエチルイソシアニド（１４４ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）から、手順Ｄに従い、無色液体（２６７ｍｇ、６８％）として調製した。
ＬＣＭＳ（方法Ａ、ＥＬＳＤ）：３９３．３（Ｍ＋Ｈ）。
【００９９】
中間体Ｃ６：（Ｓ）−２，２，５，５−テトラメチル−［１，３］ジオキサン−４−カルボン酸（３−ベンジルカルバモイル−３−ヒドロキシ−プロピル）−アミド
【化４１】
2015535832.tif 000058
（Ｓ）−２，２，５，５−テトラメチル−［１，３］ジオキサン−４−カルボン酸（３−ベンジルカルバモイル−３−ヒドロキシ−プロピル）−アミドを、（Ｓ）−２，２，５，５−テトラメチル−［１，３］ジオキサン−４−カルボン酸（３−オキソ−プロピル）−アミド（２４３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびベンジルイソシアニド（１２９ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）から、手順Ｄに従い、無色液体（２４２ｍｇ、６４％）として調製した。
ＬＣＭＳ（方法Ａ、ＥＬＳＤ）：３７９．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１００】
中間体Ｃ７：（Ｒ）−２，２，５，５−テトラメチル−［１，３］ジオキサン−４−カルボン酸［３−ヒドロキシ−３−（２−チオフェン−２−イル−エチルカルバモイル）−プロピル］−アミド
【化４２】
2015535832.tif 000059
（Ｒ）−２，２，５，５−テトラメチル−［１，３］ジオキサン−４−カルボン酸［３−ヒドロキシ−３−（２−チオフェン−２−イル−エチルカルバモイル）−プロピル］−アミドを、（Ｒ）−２，２，５，５−テトラメチル−［１，３］ジオキサン−４−カルボン酸（３−オキソ−プロピル）−アミド（２４３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）および２−（チエン−２−イル）エチルイソシアニド（１５０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）から、手順Ｄに従い、無色液体（１９１ｍｇ、４８％）として調製した。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：３９９．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１０１】
中間体Ｃ８：（Ｒ）−２，２，５，５−テトラメチル−［１，３］ジオキサン−４−カルボン酸［３−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメトキシ−ベンジルカルバモイル）−プロピル］−アミド
【化４３】
2015535832.tif 000060
（Ｒ）−２，２，５，５−テトラメチル−［１，３］ジオキサン−４−カルボン酸［３−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメトキシ−ベンジルカルバモイル）−プロピル］−アミドを、（Ｒ）−２，２，５，５−テトラメチル−［１，３］ジオキサン−４−カルボン酸（３−オキソ−プロピル）−アミド（２４３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）および１−イソシアノメチル−３−トリフルオロメトキシ−ベンゼン（２２０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）から、手順Ｄに従い、無色液体（３１１ｍｇ、６７％）として調製した。
ＬＣＭＳ（方法Ａ、ＥＬＳＤ）：４６３．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１０２】
中間体Ｃ９：（Ｒ）−２，２，５，５−テトラメチル−［１，３］ジオキサン−４−カルボン酸（３−ヒドロキシ−３−フェニルカルバモイル−プロピル）−アミド
【化４４】
2015535832.tif 000061
（Ｒ）−２，２，５，５−テトラメチル−［１，３］ジオキサン−４−カルボン酸（３−ヒドロキシ−３−フェニルカルバモイル−プロピル）−アミドを、（Ｒ）−２，２，５，５−テトラメチル−［１，３］ジオキサン−４−カルボン酸（３−オキソ−プロピル）−アミド（２４３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびフェニルイソシアナート（１１３ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）から、手順Ｄに従い、無色液体（２１２ｍｇ、５８％）として調製した。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：３６５．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１０３】
中間体Ｃ１０：（Ｒ）−２，２，５，５−テトラメチル−［１，３］ジオキサン−４−カルボン酸［３−（４−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−３−ヒドロキシ−プロピル］−アミド
【化４５】
2015535832.tif 000062
（Ｒ）−２，２，５，５−テトラメチル−［１，３］ジオキサン−４−カルボン酸［３−（４−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−３−ヒドロキシ−プロピル］−アミドを、（Ｒ）−２，２，５，５−テトラメチル−［１，３］ジオキサン−４−カルボン酸（３−オキソ−プロピル）−アミド（２４３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）および４−フルオロベンジルイソシアニド（１４８ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）から、手順Ｄに従い、無色液体（２５４ｍｇ、６４％）として調製した。
ＬＣＭＳ（方法Ａ、ＥＬＳＤ）：３９７．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１０４】
中間体Ｃ１１：（Ｒ）−２，２，５，５−テトラメチル−［１，３］ジオキサン−４−カルボン酸（３−シクロヘキシルカルバモイル−３−ヒドロキシ−プロピル）−アミド
【化４６】
2015535832.tif 000063
（Ｒ）−２，２，５，５−テトラメチル−［１，３］ジオキサン−４−カルボン酸（３−シクロヘキシルカルバモイル−３−ヒドロキシ−プロピル）−アミドを、（Ｒ）−２，２，５，５−テトラメチル−［１，３］ジオキサン−４−カルボン酸（３−オキソ−プロピル）−アミド（２４３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびシクロヘキシルイソシアニド（１１９ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）から、手順Ｄに従い、無色液体（２１５ｍｇ、５４％）として調製した。
ＬＣＭＳ（方法Ａ、ＥＬＳＤ）：３９７．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１０５】
中間体Ｃ１２：（Ｒ）−２，２，５，５−テトラメチル−［１，３］ジオキサン−４−カルボン酸｛３−ヒドロキシ−３−［（ナフタレン−１−イルメチル）−カルバモイル］−プロピル｝−アミド
【化４７】
2015535832.tif 000064
（Ｒ）−２，２，５，５−テトラメチル−［１，３］ジオキサン−４−カルボン酸｛３−ヒドロキシ−３−［（ナフタレン−１−イルメチル）−カルバモイル］−プロピル｝−アミドを、（Ｒ）−２，２，５，５−テトラメチル−［１，３］ジオキサン−４−カルボン酸（３−オキソ−プロピル）−アミド（２４３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）および１−ナフタレンメチルイソシアニド（１８４ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）から、手順Ｄに従い、無色液体（２９５ｍｇ、６８％）として調製した。
ＬＣＭＳ（方法Ａ、ＥＬＳＤ）：４２９．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１０６】
中間体Ｃ１３：（Ｒ）−２，２，５，５−テトラメチル−［１，３］ジオキサン−４−カルボン酸［３−ヒドロキシ−３−（１−フェニル−エチルカルバモイル）−プロピル］−アミド
【化４８】
2015535832.tif 000065
（Ｒ）−２，２，５，５−テトラメチル−［１，３］ジオキサン−４−カルボン酸［３−ヒドロキシ−３−（１−フェニル−エチルカルバモイル）−プロピル］−アミドを、（Ｒ）−２，２，５，５−テトラメチル−［１，３］ジオキサン−４−カルボン酸（３−オキソ−プロピル）−アミド（２４３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびアルファメチルベンジルイソシアニド（１４４ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）から、手順Ｄに従い、無色液体（２２４ｍｇ、５７％）として調製した。
ＬＣＭＳ（方法Ａ、ＥＬＳＤ）：３９３．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１０７】
中間体Ｃ１４：（Ｒ）−２，２，５，５−テトラメチル−［１，３］ジオキサン−４−カルボン酸［３−（ベンズヒドリル−カルバモイル）−３−ヒドロキシ−プロピル］−アミド
【化４９】
2015535832.tif 000066
（Ｒ）−２，２，５，５−テトラメチル−［１，３］ジオキサン−４−カルボン酸［３−（ベンズヒドリル−カルバモイル）−３−ヒドロキシ−プロピル］−アミドを、（Ｒ）−２，２，５，５−テトラメチル−［１，３］ジオキサン−４−カルボン酸（３−オキソ−プロピル）−アミド（２４３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびジフェニルメチルイソシアニド（２１２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）から、手順Ｄに従い、無色液体（３０８ｍｇ、６８％）として調製した。
ＬＣＭＳ（方法Ａ、ＥＬＳＤ）：４５４．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１０８】
中間体Ｃ１５：（Ｒ）−２，２，５，５−テトラメチル−［１，３］ジオキサン−４−カルボン酸［３−ヒドロキシ−３−（３−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−プロピル］−アミド
【化５０】
2015535832.tif 000067
（Ｒ）−２，２，５，５−テトラメチル−［１，３］ジオキサン−４−カルボン酸［３−ヒドロキシ−３−（３−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−プロピル］−アミドを、（Ｒ）−２，２，５，５−テトラメチル−［１，３］ジオキサン−４−カルボン酸（３−オキソ−プロピル）−アミド（２４３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）および３−メトキシベンジルイソシアニド（１６１ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）から、手順Ｄに従い、無色液体（１９６ｍｇ、４８％）として調製した。
ＬＣＭＳ（方法Ａ、ＥＬＳＤ）：４０８．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１０９】
中間体Ｃ１６：（Ｒ）−２，２，５，５−テトラメチル−［１，３］ジオキサン−４−カルボン酸［３−ヒドロキシ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジルカルバモイル）−プロピル］−アミド
【化５１】
2015535832.tif 000068
（Ｒ）−２，２，５，５−テトラメチル−［１，３］ジオキサン−４−カルボン酸［３−ヒドロキシ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジルカルバモイル）−プロピル］−アミドを、（Ｒ）−２，２，５，５−テトラメチル−［１，３］ジオキサン−４−カルボン酸（３−オキソ−プロピル）−アミド（２４３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）および２−トリフルオロメチルベンジルイソシアニド（２０３ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）から、手順Ｄに従い、無色液体（２１９ｍｇ、４８％）として調製した。
ＬＣＭＳ（方法Ａ、ＥＬＳＤ）：４４７．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１０】
中間体Ｃ１７：（Ｒ）−２，２，５，５−テトラメチル−［１，３］ジオキサン−４−カルボン酸［３−ヒドロキシ−３−（４−メタンスルホニル−ベンジルカルバモイル）−プロピル］−アミド
【化５２】
2015535832.tif 000069
（Ｒ）−２，２，５，５−テトラメチル−［１，３］ジオキサン−４−カルボン酸［３−ヒドロキシ−３−（４−メタンスルホニル−ベンジルカルバモイル）−プロピル］−アミドを、（Ｒ）−２，２，５，５−テトラメチル−［１，３］ジオキサン−４−カルボン酸（３−オキソ−プロピル）−アミド（２４３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）および１−イソシアノメチル−４−メタンスルホニル−ベンゼン（２１４ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）から、手順Ｄに従い、無色液体（２０６ｍｇ、４５％）として調製した。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：４５７．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１１】
中間体Ｃ１８：｛２−ヒドロキシ−４−［（（Ｒ）−２，２，５，５−テトラメチル−［１，３］ジオキサン−４−カルボニル）−アミノ］ブチリルアミノ｝−酢酸メチルエステル
【化５３】
2015535832.tif 000070
｛２−ヒドロキシ−４−［（（Ｒ）−２，２，５，５−テトラメチル−［１，３］ジオキサン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリルアミノ｝−酢酸メチルエステルを、（Ｒ）−２，２，５，５−テトラメチル−［１，３］ジオキサン−４−カルボン酸（３−オキソ−プロピル）−アミド（２４３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびイソシアノ−酢酸メチルエステル（１１０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）から、手順Ｄに従い、無色液体（１８５ｍｇ、５１％）として調製した。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：３６１．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１２】
中間体Ｄ１：２−ヒドロキシ−４−｛［（Ｒ）−２−（４−メトキシ−フェニル）−５，５−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−カルボニル］−アミノ｝−酪酸
【化５４】
2015535832.tif 000071
ステップ１：２−ヒドロキシ−４−｛［（Ｒ）−２−（４−メトキシ−フェニル）−５，５−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−カルボニル］−アミノ｝−酪酸エチルエステル
乾燥ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の、Journal Organic Letters, 6(26), 4801-4803; 2004に記載の手順に従い得られた（Ｒ）−２−（４−メトキシ−フェニル）−５，５−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−カルボン酸（１２ｇ、４５．１ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（７８．６ｍＬ、０．３７５ｍｏｌ）の溶液へ、０℃で、ＨＯＢｔ（２１．９ｇ、０．１６２ｍｏｌ）、ＥＤＣ．ＨＣｌ（２５．８ｇ、０．１３５ｍｏｌ）を、続いてエチル４−アミノ−２−ヒドロキシブタン酸．ＨＣｌ（９ｇ、４９．６ｍｍｏｌ）を、加えた。反応混合物を０℃で２ｈ、ＲＴでもう１ｈ、撹拌した。完了後、それをＤＣＭで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、８：１）で精製することによって、無色液体（１２ｇ、６７％）が得られた。
ＬＣＭＳ（方法Ａ、ＥＬＳＤ）：３９６．３（Ｍ＋Ｈ）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.52 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 5.50 (s, 1H), 5.46 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.09-4.01 (m, 4H), 3.81 (s, 3H), 3.66-3.59 (m, 2H), 3.27-3.12 (m, 2H), 1.81-1.69 (m, 1H), 1.63-1.60 (m, 1H), 1.21 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.04 (s, 3H), 0.91 (s, 3H).
【０１１３】
ステップ２：２−ヒドロキシ−４−｛［（Ｒ）−２−（４−メトキシ−フェニル）−５，５−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−カルボニル］−アミノ｝−酪酸
ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（１：１、８０ｍＬ）中の２−ヒドロキシ−４−｛［（Ｒ）−２−（４−メトキシ−フェニル）−５，５−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−カルボニル］−アミノ｝−酪酸エチルエステル（１０ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（３ｇ、７５．９ｍｍｏｌ）を加え、０℃で２ｈ、ＲＴでもう１ｈ、撹拌した。反応完了後、溶媒を真空下で除去し、残渣を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。その後、水層をｐＨ＝６まで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮することによって、表題の化合物が無色ゴム（９ｇ、９９％）として得られた。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：３６８．３（Ｍ＋Ｈ）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.51 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 5.51 (s, 1H), 4.07 (s, 1H), 3.95-3.94 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.65-3.61 (m, 2H), 3.33-3.13 (m, 2H), 1.90-1.82 (m, 1H), 1.61-1.53 (m, 1H), 1.01 (s, 3H), 0.94 (s, 3H).
【０１１４】
中間体Ｅ１：（Ｒ）−２−（４−メトキシ−フェニル）−５，５−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−カルボン酸｛３−ヒドロキシ−３−３−２−メタンスルホニルアミノ−エトキシ）−ベンジルカルバモイル］−プロピル｝−アミド
【化５５】
2015535832.tif 000072
（Ｒ）−２−（４−メトキシ−フェニル）−５，５−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−カルボン酸｛３−ヒドロキシ−３−３−２−メタンスルホニルアミノ−エトキシ）−ベンジルカルバモイル］−プロピル｝−アミドを、２−ヒドロキシ−４−｛［（Ｒ）−２−（４−メトキシ−フェニル）−５，５−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−カルボニル］−アミノ｝−酪酸（３６７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびＮ−［２−（３−アミノメチル−フェノキシ）−エチル］−メタンスルホンアミド（２４３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ｅに従い、無色液体（２２５ｍｇ、３８％）として合成した。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：５９４．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１５】
中間体Ｅ２：（Ｒ）−２−（４−メトキシ−フェニル）−５，５−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−カルボン酸［３−（ベンジル−エチル−カルバモイル）−３−ヒドロキシ−プロピル］−アミド
【化５６】
2015535832.tif 000073
（Ｒ）−２−（４−メトキシ−フェニル）−５，５−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−カルボン酸［３−（ベンジル−エチル−カルバモイル）−３−ヒドロキシ−プロピル］−アミドを、２−ヒドロキシ−４−｛［（Ｒ）−２−（４−メトキシ−フェニル）−５，５−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−カルボニル］−アミノ｝−酪酸（３６７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびベンジル−メチル−アミン（１２０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ｅに従い、淡黄色液体（１９８ｍｇ、４２％）として合成した。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：４７０．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１６】
中間体Ｅ３：（Ｒ）−２−（４−メトキシ−フェニル）−５，５−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−カルボン酸｛３−［（ビフェニル−４−ｌメチル）−カルバモイル］−３−ヒドロキシ−プロピル｝−アミド
【化５７】
2015535832.tif 000074
（Ｒ）−２−（４−メトキシ−フェニル）−５，５−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−カルボン酸｛３−［（ビフェニル−４−ｌメチル）−カルバモイル］−３−ヒドロキシ−プロピル｝−アミドを、（２−ヒドロキシ−４−｛［（Ｒ）−２−（４−メトキシ−フェニル）−５，５−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−カルボニル］−アミノ｝−酪酸（３６７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびビフェニル−４−イル−メチルアミン（１８２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ｅに従い、淡黄色液体（２９０ｍｇ、５４％）として合成した。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：５５３．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１７】
中間体Ｅ４：（Ｒ）−２−（４−メトキシ−フェニル）−５，５−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−カルボン酸｛３−ヒドロキシ−３−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−カルバモイル］−プロピル｝−アミド
【化５８】
2015535832.tif 000075
（Ｒ）−２−（４−メトキシ−フェニル）−５，５−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−カルボン酸｛３−ヒドロキシ−３−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−カルバモイル］−プロピル｝−アミドを、２−ヒドロキシ−４−｛［（Ｒ）−２−（４−メトキシ−フェニル）−５，５−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−カルボニル］−アミノ｝−酪酸（３６７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）および（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−メチルアミン（１００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ｅに従い、淡黄色液体（２１５ｍｇ、４８％）として調製した。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：４５１．２（Ｍ＋Ｈ）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.7 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 7.5 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 7.4 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 6.9 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 5.7 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 5.5 (s, 1H), 4.1 (s, 1H), 3.8 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 3.8 (s, 3H), 3.73-3.58 (m, 4H), 3.15-3.10 (m, 4H), 1.90-1.77 (m, 4H), 1.60-1.42 (m, 2H), 1.0 (s, 3H), 0.9 (s, 3H).
【０１１８】
中間体Ｅ５：（Ｒ）−２−（４−メトキシ−フェニル）−５，５−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−カルボン酸｛３−ヒドロキシ−３−２−４−メタンスルホニル−フェニル）−エチルカルバモイル］−プロピル｝−アミド
【化５９】
2015535832.tif 000076
（Ｒ）−２−（４−メトキシ−フェニル）−５，５−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−カルボン酸｛３−ヒドロキシ−３−２−４−メタンスルホニル−フェニル）−エチルカルバモイル］−プロピル｝−アミドを、２−ヒドロキシ−４−｛［（Ｒ）−２−（４−メトキシ−フェニル）−５，５−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−カルボニル］−アミノ｝−酪酸（３６７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）および２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチルアミン（１９８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ｅに従い、淡黄色液体（３１０ｍｇ、５７％）として合成した。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：５４９．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１９】
中間体Ｅ６：（Ｒ）−２−（４−メトキシ−フェニル）−５，５−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−カルボン酸［３−（４−ブロモ−ベンジルカルバモイル）−３−ヒドロキシ−プロピル］−アミド
【化６０】
2015535832.tif 000077
（Ｒ）−２−（４−メトキシ−フェニル）−５，５−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−カルボン酸［３−（４−ブロモ−ベンジルカルバモイル）−３−ヒドロキシ−プロピル］−アミドを、２−ヒドロキシ−４−｛［（Ｒ）−２−（４−メトキシ−フェニル）−５，５−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−カルボニル］−アミノ｝−酪酸（３６７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）および４−ブロモ−ベンジルアミン（１８５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ｅに従い、淡黄色ゴム状液体（２８５ｍｇ、６２％）として合成した。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：５３６．０（Ｍ＋Ｈ）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.4 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.52-7.47 (m, 3H), 7.2 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 5.7 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 4.2 (t, J = 9.6 Hz, 2H), 4.0 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.9 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 3.6 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.19-3.16 (m, 4H), 1.91-1.79 (m, 1H), 1.65-1.52 (m, 1H), 1.4 (s, 6H), 1.0 (s, 3H), 0.8 (s, 3H).
【０１２０】
中間体Ｅ７：（Ｒ）−２−（４−メトキシ−フェニル）−５，５−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−カルボン酸（３−ヒドロキシ−３−４−２−（４−フェノキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−ベンジルカルバモイル｝−プロピル）−アミド
【化６１】
2015535832.tif 000078
（Ｒ）−２−（４−メトキシ−フェニル）−５，５−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−カルボン酸（３−ヒドロキシ−３−４−２−（４−フェノキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−ベンジルカルバモイル｝−プロピル）−アミドを、２−ヒドロキシ−４−｛［（Ｒ）−２−（４−メトキシ−フェニル）−５，５−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−カルボニル］−アミノ｝−酪酸（３６７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）および２−（４−フェノキシ−フェニル）−エチルアミン（１２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ｅに従い、淡黄色液体（３７５ｍｇ、６７％）として合成した。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：５６３．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２１】
中間体Ｅ８：（Ｒ）−２−（４−メトキシ−フェニル）−５，５−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−カルボン酸｛３−ヒドロキシ−３−４−ピペリジン−１−スルホニル）−ベンジルカルバモイル］−プロピル｝−アミド
【化６２】
2015535832.tif 000079
（Ｒ）−２−（４−メトキシ−フェニル）−５，５−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−カルボン酸｛３−ヒドロキシ−３−４−ピペリジン−１−スルホニル）−ベンジルカルバモイル］−プロピル｝−アミドを、２−ヒドロキシ−４−｛［（Ｒ）−２−（４−メトキシ−フェニル）−５，５−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−カルボニル］−アミノ｝−酪酸（３６７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）および４−（ピペリジン−１−スルホニル）−ベンジルアミン（２５３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ｅに従い、淡黄色液体（３２０ｍｇ、５３％）として合成した。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：６０４．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２２】
中間体Ｅ９：（Ｒ）−２−（４−メトキシ−フェニル）−５，５−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−カルボン酸｛３−［（１−ベンゼンスルホニル−ピペリジン−４−イルメチル）−カルバモイル］−３−ヒドロキシ−プロピル｝−アミド
【化６３】
2015535832.tif 000080
（Ｒ）−２−（４−メトキシ−フェニル）−５，５−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−カルボン酸｛３−（１−ベンゼンスルホニル−ピペリジン−４−イルメチル）−カルバモイル］−３−ヒドロキシ−プロピル｝−アミドを、２−ヒドロキシ−４−｛［（Ｒ）−２−（４−メトキシ−フェニル）−５，５−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−カルボニル］−アミノ｝−酪酸（３００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）および（４−ベンゼンスルホニル−ピペリジニル）−メチルアミン（２４３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ｅに従い、淡黄色液体（２８０ｍｇ、５３％）として合成した。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：６０４．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２３】
中間体Ｅ１０：（Ｒ）−２−（４−メトキシ−フェニル）−５，５−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−カルボン酸（３−ヒドロキシ−３−３−３−（ピペリジン−１−スルホニル）−フェニル］−プロピルカルバモイル｝−プロピル）−アミド
【化６４】
2015535832.tif 000081
（Ｒ）−２−（４−メトキシ−フェニル）−５，５−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−カルボン酸（３−ヒドロキシ−３−３−３−（ピペリジン−１−スルホニル）−フェニル］−プロピルカルバモイル｝−プロピル）−アミドを、２−ヒドロキシ−４−｛［（Ｒ）−２−（４−メトキシ−フェニル）−５，５−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−カルボニル］−アミノ｝−酪酸（３６７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）および３−［３−（ピペリジン−１−スルホニル）−フェニル］−プロピルアミン（２８１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ｅに従い、淡黄色液体（２８５ｍｇ、４５％）として合成した。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：６３２．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２４】
中間体Ｅ１１：（Ｒ）−２−（４−メトキシ−フェニル）−５，５−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−カルボン酸｛３−ヒドロキシ−３−３−ピペリジン−１−スルホニル）−ベンジルカルバモイル］−プロピル｝−アミド
【化６５】
2015535832.tif 000082
（Ｒ）−２−（４−メトキシ−フェニル）−５，５−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−カルボン酸｛３−ヒドロキシ−３−３−ピペリジン−１−スルホニル）−ベンジルカルバモイル］−プロピル｝−アミドを、２−ヒドロキシ−４−｛［（Ｒ）−２−（４−メトキシ−フェニル）−５，５−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−カルボニル］−アミノ｝−酪酸（３６７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）および３−［３−（ピペリジン−１−スルホニル）−ベンジルアミン（２５３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ｅに従い、淡黄色液体（３１５ｍｇ、５２％）として合成した。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：６０４．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２５】
中間体Ｅ１２：（Ｒ）−２−（４−メトキシ−フェニル）−５，５−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−カルボン酸｛３−ヒドロキシ−３−４−ピリジン−４−イルオキシ）−ベンジルカルバモイル］−プロピル｝−アミド
【化６６】
2015535832.tif 000083
（Ｒ）−２−（４−メトキシ−フェニル）−５，５−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−カルボン酸｛３−ヒドロキシ−３−４−ピリジン−４−イルオキシ）−ベンジルカルバモイル］−プロピル｝−アミドを、２−ヒドロキシ−４−｛［（Ｒ）−２−（４−メトキシ−フェニル）−５，５−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−カルボニル］−アミノ｝−酪酸（３６７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）および４−（ピリジン−４−イルオキシ）−ベンジルアミン（１９９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ｅに従い、淡黄色ゴム状液体（２５８ｍｇ、４７％）として合成した。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：５５０．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２６】
中間体Ｅ１３：（Ｒ）−２−（４−メトキシ−フェニル）−５，５−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−カルボン酸（３−｛［１−（ビフェニル−４−スルホニル）−ピペリジン−４−イルメチル］−カルバモイル｝−３−ヒドロキシ−プロピル）−アミド
【化６７】
2015535832.tif 000084
（Ｒ）−２−（４−メトキシ−フェニル）−５，５−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−カルボン酸（３−｛［１−（ビフェニル−４−スルホニル）−ピペリジン−４−イルメチル］−カルバモイル｝−３−ヒドロキシ−プロピル）−アミドを、２−ヒドロキシ−４−｛［（Ｒ）−２−（４−メトキシ−フェニル）−５，５−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−カルボニル］−アミノ｝−酪酸（３６７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）および４−（ピリジン−４−イルオキシ）−ベンジルアミン（３２９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ｅに従い、淡黄色液体（３２０ｍｇ、４７％）として合成した。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：６８０．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２７】
中間体Ｅ１４：（Ｒ）−２−（４−メトキシ−フェニル）−５，５−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−カルボン酸｛３−ヒドロキシ−３−［４−（２−メタンスルホニルアミノ−エトキシ）−ベンジルカルバモイル］−プロピル｝−アミド
【化６８】
2015535832.tif 000085
（Ｒ）−２−（４−メトキシ−フェニル）−５，５−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−カルボン酸｛３−ヒドロキシ−３−［４−（２−メタンスルホニルアミノ−エトキシ）−ベンジルカルバモイル］−プロピル｝−アミドを、２−ヒドロキシ−４−｛［（Ｒ）−２−（４−メトキシ−フェニル）−５，５−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−カルボニル］−アミノ｝−酪酸（３６７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）および４−（ピリジン−４−イルオキシ）−ベンジルアミン（２４３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ｅに従い、淡黄色液体（２９０ｍｇ、４９％）として合成した。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：５９３．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２８】
中間体Ｅ１５：（Ｒ）−２−（４−メトキシ−フェニル）−５，５−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−カルボン酸｛３−ヒドロキシ−３−３−３−オキソ−モルホリン−４−イル）−プロピルカルバモイル］−プロピル｝−アミド
【化６９】
2015535832.tif 000086
（Ｒ）−２−（４−メトキシ−フェニル）−５，５−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−カルボン酸｛３−ヒドロキシ−３−３−３−オキソ−モルホリン−４−イル）−プロピルカルバモイル］−プロピル｝−アミドを、２−ヒドロキシ−４−｛［（Ｒ）−２−（４−メトキシ−フェニル）−５，５−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−カルボニル］−アミノ｝−酪酸（３６７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）および４−（３−アミノ−プロピル）−モルホリン−３−オン（１５７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ｅに従い、淡黄色液体（２８２ｍｇ、５５％）として合成した。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：５０８．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２９】
中間体Ｅ１６：（Ｒ）−２−（４−メトキシ−フェニル）−５，５−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−カルボン酸［３−ヒドロキシ−３−（４−モルホリン−４−イル−ベンジルカルバモイル）−プロピル］−アミド
【化７０】
2015535832.tif 000087
（Ｒ）−２−（４−メトキシ−フェニル）−５，５−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−カルボン酸［３−ヒドロキシ−３−（４−モルホリン−４−イル−ベンジルカルバモイル）−プロピル］−アミドを、２−ヒドロキシ−４−｛［（Ｒ）−２−（４−メトキシ−フェニル）−５，５−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−カルボニル］−アミノ｝−酪酸（３６７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）および４−（３−アミノ−プロピル）−モルホリン−３−オン（１９１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ｅに従い、淡黄色液体（２６５ｍｇ、４９％）として合成した。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：５４２．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３０】
中間体Ｅ１７：（Ｒ）−２−（４−メトキシ−フェニル）−５，５−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−カルボン酸［３−ヒドロキシ−３−（２−フェノキシ−エチルカルバモイル）−プロピル］−アミド
【化７１】
2015535832.tif 000088
（Ｒ）−２−（４−メトキシ−フェニル）−５，５−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−カルボン酸［３−ヒドロキシ−３−（２−フェノキシ−エチルカルバモイル）−プロピル］−アミドを、２−ヒドロキシ−４−｛［（Ｒ）−２−（４−メトキシ−フェニル）−５，５−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−カルボニル］−アミノ｝−酪酸（３６７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）および２−フェノキシ−エチルアミン（１３６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ｅに従い、淡黄色液体（２２８ｍｇ、４７％）として合成した。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：４８７．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３１】
中間体Ｅ１８：（Ｒ）−２−（４−メトキシ−フェニル）−５，５−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−カルボン酸｛３−ヒドロキシ−４−オキソ−４−［４−（３−トリフルオロメタンスルホニル−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
【化７２】
2015535832.tif 000089
（Ｒ）−２−（４−メトキシ−フェニル）−５，５−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−カルボン酸｛３−ヒドロキシ−４−オキソ−４−［４−（３−トリフルオロメタンスルホニル−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−ブチル｝−アミドを、２−ヒドロキシ−４−｛［（Ｒ）−２−（４−メトキシ−フェニル）−５，５−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−カルボニル］−アミノ｝−酪酸（３６７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびピペリジン−４−イル−（３−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）−アミン（３０７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ｅに従い、淡黄色液体（４１５ｍｇ、６３％）として合成した。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：６５９．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３２】
中間体Ｅ１９：（Ｒ）−２−（４−メトキシ−フェニル）−５，５−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−カルボン酸｛３−ヒドロキシ−３−４−２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ベンジルカルバモイル］−プロピル｝−アミド
【化７３】
2015535832.tif 000090
（Ｒ）−２−（４−メトキシ−フェニル）−５，５−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−カルボン酸｛３−ヒドロキシ−３−４−２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ベンジルカルバモイル］−プロピル｝−アミドを、２−ヒドロキシ−４−｛［（Ｒ）−２−（４−メトキシ−フェニル）−５，５−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−カルボニル］−アミノ｝−酪酸（３６７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）および４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ベンジルアミン（２３５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ｅに従い、淡黄色液体（３４０ｍｇ、５８％）として合成した。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：５８４．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３３】
中間体Ｅ２０：４−［（２−ヒドロキシ−４−｛［（Ｒ）−２−（４−メトキシ−フェニル）−５，５−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリルアミノ）−メチル］−安息香酸エチルエステル
【化７４】
2015535832.tif 000091
４−［（２−ヒドロキシ−４−｛［（Ｒ）−２−（４−メトキシ−フェニル）−５，５−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリルアミノ）−メチル］−安息香酸エチルエステルを、２−ヒドロキシ−４−｛［（Ｒ）−２−（４−メトキシ−フェニル）−５，５−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−カルボニル］−アミノ｝−酪酸（３５０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）および４−アミノメチル−安息香酸エチルエステル（３６２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ｅに従い、淡黄色液体（４１２ｍｇ、４５％）として合成した。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：５２９．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３４】
中間体Ｅ２１：（Ｒ）−２−（４−メトキシ−フェニル）−５，５−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−カルボン酸［３−ヒドロキシ−３−（｛１−［４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ベンゼンスルホニル］−ピペリジン−４−イルメチル｝−カルバモイル）−プロピル］−アミド
【化７５】
2015535832.tif 000092
（Ｒ）−２−（４−メトキシ−フェニル）−５，５−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−カルボン酸［３−ヒドロキシ−３−（｛１−［４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ベンゼンスルホニル］−ピペリジン−４−イルメチル｝−カルバモイル）−プロピル］−アミドを、２−ヒドロキシ−４−｛［（Ｒ）−２−（４−メトキシ−フェニル）−５，５−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−カルボニル］−アミノ｝−酪酸（３６７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）および１−［４−（４−アミノメチル−ピペリジン−１−スルホニル）−フェニル］−ピロリジン−２−オン（３３６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ｅに従い、淡黄色液体（４１５ｍｇ、６０％）として合成した。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：６８８．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３５】
中間体Ｅ２２：（Ｒ）−２−（４−メトキシ−フェニル）−５，５−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−カルボン酸｛３−ヒドロキシ−３−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルメチル）−カルバモイル］−プロピル｝−アミド
【化７６】
2015535832.tif 000093
（Ｒ）−２−（４−メトキシ−フェニル）−５，５−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−カルボン酸｛３−ヒドロキシ−３−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルメチル）−カルバモイル］−プロピル｝−アミドを、２−ヒドロキシ−４−｛［（Ｒ）−２−（４−メトキシ−フェニル）−５，５−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−カルボニル］−アミノ｝−酪酸（３６７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）および（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−メチルアミン（１９１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ｅに従い、淡黄色液体（３２５ｍｇ、６０％）として合成した。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：５４２．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３６】
中間体Ｅ２３：（Ｒ）−２−（４−メトキシ−フェニル）−５，５−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−カルボン酸｛３−［（１−アセチル−ピペリジン−４−イルメチル）−カルバモイル］−３−ヒドロキシ−プロピル｝−アミド
【化７７】
2015535832.tif 000094
（Ｒ）−２−（４−メトキシ−フェニル）−５，５−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−カルボン酸｛３−［（１−アセチル−ピペリジン−４−イルメチル）−カルバモイル］−３−ヒドロキシ−プロピル｝−アミドを、２−ヒドロキシ−４−｛［（Ｒ）−２−（４−メトキシ−フェニル）−５，５−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−カルボニル］−アミノ｝−酪酸（３６５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）および１−（４−アミノメチル−ピペリジン−１−イル）−エタノン（３５０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ｅに従い、淡黄色液体（２８５ｍｇ、５６％）として合成した。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：５０６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３７】
中間体Ｅ２４：（Ｒ）−２−（４−メトキシ−フェニル）−５，５−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−カルボン酸（３−ヒドロキシ−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−ブチル）−アミド
【化７８】
2015535832.tif 000095
（Ｒ）−２−（４−メトキシ−フェニル）−５，５−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−カルボン酸（３−ヒドロキシ−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−ブチル）−アミドを、２−ヒドロキシ−４−｛［（Ｒ）−２−（４−メトキシ−フェニル）−５，５−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−カルボニル］−アミノ｝−酪酸（３６７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびモルホリン（８６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ｅに従い、淡黄色ゴム状液体（２３０ｍｇ、５３％）として合成した。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：４３８．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３８】
中間体Ｅ２５：（Ｒ）−２−（４−メトキシ−フェニル）−５，５−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−カルボン酸｛３−ヒドロキシ−３−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−ベンジルカルバモイル］−プロピル｝−アミド
【化７９】
2015535832.tif 000096
（Ｒ）−２−（４−メトキシ−フェニル）−５，５−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−カルボン酸｛３−ヒドロキシ−３−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−ベンジルカルバモイル］−プロピル｝−アミドを、２−ヒドロキシ−４−｛［（Ｒ）−２−（４−メトキシ−フェニル）−５，５−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−カルボニル］−アミノ｝−酪酸（３６７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）および４−（２−メトキシ−エトキシ）−ベンジルアミン（１８０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ｅに従い、淡黄色液体（３７５ｍｇ、７０％）として合成した。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：５３１．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３９】
中間体Ｅ２６：（Ｒ）−２−（４−メトキシ−フェニル）−５，５−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−カルボン酸（３−｛［１−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イルメチル］−カルバモイル｝−３−ヒドロキシ−プロピル）−アミド
【化８０】
2015535832.tif 000097
（Ｒ）−２−（４−メトキシ−フェニル）−５，５−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−カルボン酸（３−｛［１−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イルメチル］−カルバモイル｝−３−ヒドロキシ−プロピル）−アミドを、２−ヒドロキシ−４−｛［（Ｒ）−２−（４−メトキシ−フェニル）−５，５−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−カルボニル］−アミノ｝−酪酸（３６７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）および（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）（２７１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）から、一般的な手順に従い、淡黄色ゴム状液体（３６０ｍｇ、５８％）として合成した。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：６２３．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４０】
中間体Ｅ２７：（Ｒ）−２−（４−メトキシ−フェニル）−５，５−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−カルボン酸（３−｛［１−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イルメチル］−カルバモイル｝−３−ヒドロキシ−プロピル）−アミド
【化８１】
2015535832.tif 000098
（Ｒ）−２−（４−メトキシ−フェニル）−５，５−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−カルボン酸（３−｛［１−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イルメチル］−カルバモイル｝−３−ヒドロキシ−プロピル）−アミドを、２−ヒドロキシ−４−｛［（Ｒ）−２−（４−メトキシ−フェニル）−５，５−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−カルボニル］−アミノ｝−酪酸（３６７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）および［１−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イル］−メチルアミン（２７１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ｅに従い、淡黄色液体（２８０ｍｇ、４５％）として合成した。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：６２３．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４１】
中間体Ｅ２８：（Ｒ）−２−（４−メトキシ−フェニル）−５，５−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−カルボン酸｛３−ヒドロキシ−３−（４’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イルメチル）−カルバモイル］−プロピル｝−アミド
【化８２】
2015535832.tif 000099
（Ｒ）−２−（４−メトキシ−フェニル）−５，５−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−カルボン酸｛３−ヒドロキシ−３−（４’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イルメチル）−カルバモイル］−プロピル｝−アミドを、２−ヒドロキシ−４−｛［（Ｒ）−２−（４−メトキシ−フェニル）−５，５−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−カルボニル］−アミノ｝−酪酸（３６７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）および（４’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−メチルアミン（２６０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ｅに従い、淡黄色液体（３２５ｍｇ、５３％）として合成した。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：６１１．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４２】
中間体Ｅ２９：４−［（２−ヒドロキシ−４−｛［（Ｒ）−２−（４−メトキシ−フェニル）−５，５−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリルアミノ）−メチル］−安息香酸メチルエステル
【化８３】
2015535832.tif 000100
４−［（２−ヒドロキシ−４−｛［（Ｒ）−２−（４−メトキシ−フェニル）−５，５−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリルアミノ）−メチル］−安息香酸メチルエステルを、２−ヒドロキシ−４−｛［（Ｒ）−２−（４−メトキシ−フェニル）−５，５−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−カルボニル］−アミノ｝−酪酸（３６７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）および４−アミノメチル−安息香酸メチルエステル（１６７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ｅに従い、淡黄色液体（２５０ｍｇ、４９％）として合成した。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：５１５．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４３】
中間体Ｅ３０：４’−［（２−ヒドロキシ−４−｛［（Ｒ）−２−（４−メトキシ−フェニル）−５，５−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリルアミノ）−メチル］−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル
【化８４】
2015535832.tif 000101
４’−［（２−ヒドロキシ−４−｛［（Ｒ）−２−（４−メトキシ−フェニル）−５，５−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリルアミノ）−メチル］−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステルを、２−ヒドロキシ−４−｛［（Ｒ）−２−（４−メトキシ−フェニル）−５，５−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−カルボニル］−アミノ｝−酪酸（３６７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）および４’−アミノメチル−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル（２４０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ｅに従い、淡黄色液体（２１５ｍｇ、３６％）として合成した。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：５９１．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４４】
中間体Ｆ１：Ｎ’−（３−フェニル−プロピル）−エタン−１，２−ジアミン
【化８５】
2015535832.tif 000102
Ｎ’−（３−フェニル−プロピル）−エタン−１，２−ジアミンを、メタンスルホン酸３−フェニル−プロピルエステル（１．９２ｇ、９ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ｆに従い、無色液体（１．１５ｇ、７２％）として調製した。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：１７９．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４５】
中間体Ｆ２：Ｎ’−フェネチル−エタン−１，２−ジアミン
【化８６】
2015535832.tif 000103
Ｎ’−フェネチル−エタン−１，２−ジアミンを、メタンスルホン酸フェネチルエステル（２．５ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ｆに従い、無色液体（１．６５ｇ、８０％）として調製した。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：１６５．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４６】
中間体Ｆ３：４−［２−（２−アミノ−エチルアミノ）−エトキシ］−ベンゾニトリル
【化８７】
2015535832.tif 000104
４−［２−（２−アミノ−エチルアミノ）−エトキシ］−ベンゾニトリルを、メタンスルホン酸２−（４−シアノ−フェノキシ）−エチルエステル（１．５６ｇ、７．５ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ｆに従い、無色液体（９２０ｍｇ、６０％）として調製した。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：２０６．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４７】
中間体Ｆ４：４−｛４−［（２−アミノ−エチルアミノ）−メチル］−ピペリジン−１−イル｝−ベンゾニトリル
【化８８】
2015535832.tif 000105
４−｛４−［（２−アミノ−エチルアミノ）−メチル］−ピペリジン−１−イル｝−ベンゾニトリルを、メタンスルホン酸４−（４−シアノ−フェニル）−シクロヘキシルメチルエステル（２．０２ｇ、６ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ｆに従い、淡黄色液体（９２０ｍｇ、６０％）として調製した。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：２５９．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４８】
中間体Ｆ５：Ｎ’−（２−フェノキシ−エチル）−エタン−１，２−ジアミン
【化８９】
2015535832.tif 000106
Ｎ’−（２−フェノキシ−エチル）−エタン−１，２−ジアミンを、メタンスルホン酸２−フェノキシ−エチルエステル（１．５６ｇ、７．２ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ｆに従い、無色液体（８２０ｍｇ、６３％）として調製した。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：１８１．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４９】
中間体Ｆ６：Ｎ’−（２−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）エチル）エタン−１，２−ジアミン
【化９０】
2015535832.tif 000107
Ｎ’−（２−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）エチル）エタン−１，２−ジアミンを、メタンスルホン酸２−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−エチルエステル（１．１ｇ、３．７ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ｆに従い、無色液体（７５０ｍｇ、７８％）として調製した。
ＬＣＭＳ（方法Ａ、ＥＬＳＤ）：２５９．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５０】
中間体Ｆ７：４−［２−（２−アミノ−エチルアミノ）−エトキシ］−安息香酸メチルエステル
【化９１】
2015535832.tif 000108
４−［２−（２−アミノ−エチルアミノ）−エトキシ］−安息香酸メチルエステルを、４−（２−メタンスルホニルオキシ−エトキシ）−安息香酸メチルエステル（１．６ｇ、５．８ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ｆに従い、無色液体（６５０ｍｇ、４７％）として調製した。
ＬＣＭＳ（方法Ａ、ＥＬＳＤ）：２３９．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５１】
中間体Ｆ８：Ｎ’−（２−（４−ブロモフェノキシ）エチル）エタン−１，２−ジアミン
【化９２】
2015535832.tif 000109
Ｎ’−（２−（４−ブロモフェノキシ）エチル）エタン−１，２−ジアミンを、２−（４−ブロモフェノキシ）エタノール（４．３４ｇ、２０ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ｆに従い、無色液体として調製することによって、表題の化合物（３．８６ｇ、７２％）が得られた。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：２６１．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５２】
中間体Ｇ１：（Ｒ）−Ｎ−（２−アミノ−エチル）−２，４−ジヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブチルアミド
【化９３】
2015535832.tif 000110
（Ｒ）−Ｎ−（２−アミノ−エチル）−２，４−ジヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブチルアミドを、エタン−１，２−ジアミン（１５０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）およびＤ−パントラクトン（３９０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ｇに従い、淡黄色液体（１５０ｍｇ、３７％）として調製した。
ＬＣＭＳ（方法Ａ、ＥＬＳＤ）：１９１．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５３】
中間体Ｇ２：（Ｒ）−２，４−ジヒドロキシ−３，３−ジメチル−Ｎ−［２−（３−フェニル−プロピルアミノ）−エチル］−ブチルアミド
【化９４】
2015535832.tif 000111
（Ｒ）−２，４−ジヒドロキシ−３，３−ジメチル−Ｎ−［２−（３−フェニル−プロピルアミノ）−エチル］−ブチルアミドを、Ｎ’−（３−フェニル−プロピル）−エタン−１，２−ジアミン（４４５ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）およびＤ−パントラクトン（４８７ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ｇに従い、無色液体（２００ｍｇ、２６％）として調製した。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：３０９．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５４】
中間体Ｇ３：（Ｒ）−２，４−ジヒドロキシ−３，３−ジメチル−Ｎ−（２−フェネチルアミノ−エチル）−ブチルアミド
【化９５】
2015535832.tif 000112
（Ｒ）−２，４−ジヒドロキシ−３，３−ジメチル−Ｎ−（２−フェネチルアミノ−エチル）−ブチルアミドを、Ｎ’−フェネチル−エタン−１，２−ジアミン（４８９ｍｇ、３ｍｍｏｌ）およびＤ−パントラクトン（５８５ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ｇに従い、淡黄色液体（５１０ｍｇ、５８％）として調製した。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：２９５．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５５】
中間体Ｇ４：（Ｒ）−Ｎ−（２−ベンジルアミノ−エチル）−２，４−ジヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブチルアミド
【化９６】
2015535832.tif 000113
（Ｒ）−Ｎ−（２−ベンジルアミノ−エチル）−２，４−ジヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブチルアミドを、Ｎ’−ベンジル−エタン−１，３−ジアミン（６５６ｍｇ、４ｍｍｏｌ）およびＤ−パントラクトン（６４０ｍｇ、６ｍｍｏｌ）を使用する一般的な手順Ｇに従い、無色液体（３０５ｍｇ、２６％）として調製した。
ＬＣＭＳ（方法Ａ、ＥＬＳＤ）：２８１．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５６】
中間体Ｇ５：（Ｒ）−Ｎ−｛２−［２−（４−シアノ−フェノキシ）−エチルアミノ］−エチル｝−２，４−ジヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブチルアミド
【化９７】
2015535832.tif 000114
（Ｒ）−Ｎ−｛２−［２−（４−シアノ−フェノキシ）−エチルアミノ］−エチル｝−２，４−ジヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブチルアミドを、４−（２−（（２−アミノエチル）アミノ）エトキシ）ベンゾニトリル（７１７ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）およびＤ−パントラクトン（６８２ｍｇ、５．２５ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ｇに従い、無色液体（５２０ｍｇ、４４％）として調製した。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：３３６．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５７】
中間体Ｇ６：（Ｒ）−Ｎ−（２−｛［１−（４−シアノ−フェニル）−ピペリジン−４−イルメチル］−アミノ｝−エチル）−２，４−ジヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブチルアミド
【化９８】
2015535832.tif 000115
（Ｒ）−Ｎ−（２−｛［１−（４−シアノ−フェニル）−ピペリジン−４−イルメチル］−アミノ｝−エチル）−２，４−ジヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブチルアミドを、４−｛４−［（２−アミノ−エチルアミノ）−メチル］−ピペリジン−１−イル｝−ベンゾニトリル（６００ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）およびＤ−パントラクトン（４５３ｍｇ、３．４９ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ｇに従い、淡黄色液体（５６０ｍｇ、６２％）として調製した。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：３８９．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５８】
中間体Ｇ７：（Ｒ）−２，４−ジヒドロキシ−３，３−ジメチル−Ｎ−［２−（２−フェノキシ−エチルアミノ）−エチル］−ブチルアミド
【化９９】
2015535832.tif 000116
（Ｒ）−２，４−ジヒドロキシ−３，３−ジメチル−Ｎ−［２−（２−フェノキシ−エチルアミノ）−エチル］−ブチルアミドを、Ｎ’−（２−フェノキシエチル）エタン−１，２−ジアミン（１．５６ｇ、８．７ｍｍｏｌ）およびＤ−パントラクトン（１．５１ｍｍｏｌ、１３ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ｇに従い、無色液体（８２０ｍｇ、２９％）として調製した。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：３１２．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５９】
中間体Ｇ８：（Ｒ）−２，４−ジヒドロキシ−Ｎ−｛２−［２−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−エチルアミノ］−エチル｝−３，３−ジメチル−ブチルアミド
【化１００】
2015535832.tif 000117
（Ｒ）−２，４−ジヒドロキシ−Ｎ−｛２−［２−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−エチルアミノ］−エチル｝−３，３−ジメチル−ブチルアミドを、Ｎ’−（２−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）エチル）エタン−１，２−ジアミン（１．１ｇ、４．２ｍｍｏｌ）およびＤ−パントラクトン（７４４ｍｇ、６．４ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ｇに従い、無色液体（７５０ｍｇ、４６％）として調製した。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：３８９．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６０】
中間体Ｇ９：４−｛２−［２−（（Ｒ）−２，４−ジヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブチリルアミノ）−エチルアミノ］−エトキシ｝−安息香酸メチルエステル
【化１０１】
2015535832.tif 000118
４−｛２−［２−（（Ｒ）−２，４−ジヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブチリルアミノ）−エチルアミノ］−エトキシ｝−安息香酸メチルエステルを、４−［２−（２−アミノ−エチルアミノ）−エトキシ］−安息香酸メチルエステル（１．６ｇ、６．７ｍｍｏｌ）およびＤ−パントラクトン（１．１６ｇ、１０ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ｇに従い、無色液体（６５０ｍｇ、２６％）として調製した。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：３６９．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６１】
中間体Ｇ１０：（（Ｒ）−Ｎ−｛２−［２−（４−ブロモ−フェノキシ）−エチルアミノ］−エチル｝−２，４−ジヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブチルアミド
【化１０２】
2015535832.tif 000119
（Ｒ）−Ｎ−｛２−［２−（４−ブロモ−フェノキシ）−エチルアミノ］−エチル｝−２，４−ジヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブチルアミドを、Ｎ’−（２−（４−ブロモフェノキシ）エチル）エタン−１，２−ジアミン（５２０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）およびＤ−パントラクトンから、淡黄色油（４１０ｍｇ、５２％）として調製した。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：３９１．０（Ｍ＋Ｈ］）。
【０１６２】
例１：（Ｒ）−２，４−ジヒドロキシ−３，３−ジメチル−Ｎ−（３−オキソ−ブチル）−ブチルアミド
【化１０３】
2015535832.tif 000120
（Ｒ）−２，４−ジヒドロキシ−３，３−ジメチル−Ｎ−（３−オキソ−ブチル）−ブチルアミドを、（Ｒ）−２，２，５，５−テトラメチル−［１，３］ジオキサン−４−カルボン酸（３−ヒドロキシ−ブチル）−アミド（１８０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ｂに従い、無色ゴム状液体（８ｍｇ、４％）として合成した。
ＨＰＬＣ（方法Ａ、ＥＬＳＤ）：Ｒｔ２．４ｍｉｎ、（純度９９．２％）。ＬＣＭＳ（方法Ａ、ＥＬＳＤ）：２１８（Ｍ＋Ｈ）。1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.71 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 5.31 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.52 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 3.71 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 3.32-3.14 (m, 4H), 2.60-2.57 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 0.80 (s, 3H), 0.78 (s, 3H).
【０１６３】
例２：（Ｒ）−２，４−ジヒドロキシ−３，３−ジメチル−Ｎ−（３−オキソ−ペンチル）−ブチルアミド
【化１０４】
2015535832.tif 000121
（Ｒ）−２，４−ジヒドロキシ−３，３−ジメチル−Ｎ−（３−オキソ−ペンチル）−ブチルアミドを、（Ｒ）−２，２，５，５−テトラメチル−［１，３］ジオキサン−４−カルボン酸（３−ヒドロキシ−ペンチル）−アミド（１１８ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）から出発して、一般的な手順Ｂに従い、淡黄色油（６５ｍｇ、６５％）として合成した。
ＨＰＬＣ（方法Ｂ）：Ｒｔ２．９３ｍｉｎ、（純度８７．９３％）。ＬＣＭＳ（方法Ａ、ＥＬＳＤ）：２３２（Ｍ＋Ｈ）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ  7.71 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 5.32 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.52 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 3.71 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 3.32-3.14 (m, 4H), 2.60-2.57 (m, 2H), 2.49-2.41 (m, 2H), 1.98-1.94 (m, 3H), 0.80 (s, 3H), 0.78 (s, 3H).
【０１６４】
例３：（Ｒ）−２，４−ジヒドロキシ−３，３−ジメチル−Ｎ−（３−オキソ−ペンタ−４−エニル）−ブチルアミド
【化１０５】
2015535832.tif 000122
（Ｒ）−２，４−ジヒドロキシ−３，３−ジメチル−Ｎ−（３−オキソ−ペンタ−４−エニル）−ブチルアミドを、（Ｒ）−２，２，５，５−テトラメチル−［１，３］ジオキサン−４−カルボン酸（３−ヒドロキシ−ペンタ−４−エニル）−アミド（１１８ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）から出発して、一般的な手順Ｂに従い、淡黄色固体（２２ｍｇ、２２％）として合成した。
ＨＰＬＣ（方法Ａ、ＥＬＳＤ）：Ｒｔ１．６４ｍｉｎ、（純度８９．５５％）。ＬＣＭＳ（方法Ａ、ＥＬＳＤ）：２３０（Ｍ＋Ｈ）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.82 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 6.36-6.21 (m, 1H), 5.94-5.91 (m, 1H), 5.30 (dd, J = 4.0, 8.0 Hz, 1H), 4.41 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 3.36-3.24 (m, 2H), 3.17-3.13 (m, 3H), 2.81 (dd, J = 4.0, 8.0 Hz, 2H), 0.80 (s, 3H), 0.78 (s, 3H).
【０１６５】
例４：（Ｒ）−２，４−ジヒドロキシ−３，３−ジメチル−Ｎ−（（Ｅ）−３−オキソ−６−フェニル−ヘキサ−４−エニル）−ブチルアミド
【化１０６】
2015535832.tif 000123
ステップ１：（Ｒ）−２，２，５，５−テトラメチル−［１，３］ジオキサン−４−カルボン酸（（Ｅ）−３−ヒドロキシ−６−フェニル−ヘキサ−４−エニル）−アミド
乾燥ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−２，２，５，５−テトラメチル−［１，３］ジオキサン−４−カルボン酸（３−ヒドロキシ−ペンタ−４−エニル）−アミド（４４８ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）の溶液へ、アリルベンゼン（４２４ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）を、続いてグラブス第二世代触媒（７５ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）を加え、１６ｈ還流加熱した。反応完了後、溶媒を除去し、未精製物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ、９：１）で精製することによって、無色ゴム（２６０ｍｇ、３９％）が得られた。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：３６２．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６６】
ステップ２：（Ｒ）−２，４−ジヒドロキシ−３，３−ジメチル−Ｎ−（（Ｅ）−３−オキソ−６−フェニル−ヘキサ−４−エニル）−ブチルアミド
（Ｒ）−２，４−ジヒドロキシ−３，３−ジメチル−Ｎ−（（Ｅ）−３−オキソ−６−フェニル−ヘキサ−４−エニル）−ブチルアミドを、（Ｒ）−２，２，５，５−テトラメチル−［１，３］ジオキサン−４−カルボン酸（３−ヒドロキシ−ペンタ−４−エニル）−アミド（２５０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）から出発して、一般的な手順Ｂに従い、無色ゴム（６ｍｇ、１０％）として合成した。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ３．５３、（純度９１．７７％）。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：３２０．２（Ｍ＋Ｈ）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.61 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 7.33-7.29 (m, 2H), 7.24-7.20 (m, 3H), 6.97-6.92 (m, 1H), 6.08-6.04 (m, 1H), 5.32 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.41 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.51 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.32-3.26 (m, 3H), 3.25-3.16 (m, 1H), 2.76-2.73 (m, 2H), 0.80 (s, 3H), 0.76 (s, 3H).
【０１６７】
例５：（Ｒ）−２，４−ジヒドロキシ−３，３−ジメチル−Ｎ−（（Ｅ）−５−オキソ−ヘキサ−３−エニル）−ブチルアミド
【化１０７】
2015535832.tif 000124
ステップ１：（Ｒ）−２，２，５，５−テトラメチル−［１，３］ジオキサン−４−カルボン酸（（Ｅ）−５−オキソ−ヘキサ−３−エニル）−アミド
乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中（２−オキソ−プロピル）−ホスホン酸ジエチルエステル（３８８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液へ、鉱油（８０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）中６０％ＮａＨを０℃で加え、１５ｍｉｎ撹拌した。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中（Ｒ）−２，２，５，５−テトラメチル−［１，３］ジオキサン−４−カルボン酸（３−オキソ−プロピル）−アミド（４８５ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液を滴加し、０℃で１ｈ、ＲＴでもう１ｈ、撹拌した。反応完了後、ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液を加え、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗化合物を得て、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ、９：１）で精製することによって、白色固体（３４５ｍｇ、６１％）が得られた。
【０１６８】
ステップ２：（Ｒ）−２，４−ジヒドロキシ−３，３−ジメチル−Ｎ−（（Ｅ）−５−オキソ−ヘキサ−３−エニル）−ブチルアミド
（Ｒ）−２，４−ジヒドロキシ−３，３−ジメチル−Ｎ−（（Ｅ）−５−オキソ−ヘキサ−３−エニル）−ブチルアミドを、（Ｒ）−２，２，５，５−テトラメチル−［１，３］ジオキサン−４−カルボン酸（（Ｅ）−５−オキソ−ヘキサ−３−エニル）−アミドから出発して、一般的な手順Ａに従い、黄色ゴム（６１ｍｇ、５４％）として合成した。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ１．６４ｍｉｎ、（純度９９．１６％）。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：２４４．３（Ｍ＋Ｈ）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.92 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 6.82-6.81 (m, 1H), 6.02 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.52 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.32-3.25 (m, 2H), 3.18-3.13 (m, 2H), 2.38-2.32 (m, 2H), 2.22 (s, 3H),0.80 (s, 3H), 0.78 (s, 3H).
【０１６９】
例６：（Ｒ）−２，４−ジヒドロキシ−３，３−ジメチル−Ｎ−（Ｅ）−５−オキソ−７−フェニル−ヘプタ−３−エニル）−ブチルアミド
【化１０８】
2015535832.tif 000125
ステップ１：（Ｒ）−２，２，５，５−テトラメチル−［１，３］ジオキサン−４−カルボン酸（（Ｅ）−５−オキソ−７−フェニル−ヘプタ−３−エニル）−アミド
乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中ジエチル（２−オキソ−３−フェニルプロピル）ホスホナート（１．０８ｇ、４ｍｍｏｌ）の溶液へ、鉱油（１６０ｍｇ、４ｍｍｏｌ）中６０％ＮａＨを加え、１５ｍｉｎ撹拌した。ＴＨＦ（２０ｍＬ）中（Ｒ）−２，２，５，５−テトラメチル−［１，３］ジオキサン−４−カルボン酸（３−オキソ−プロピル）−アミド（９７０ｍｇ、４ｍｍｏｌ）の溶液を滴加し、０℃で１ｈ、ＲＴでもう１ｈ、撹拌した。反応完了後、ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液を加え、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗化合物を得て、それをシリカゲルカラム黒トマトグラフィ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ、９：１）で精製することによって、表題の化合物が無色液体（７４６ｍｇ、５２％）として得られた。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：３７４．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７０】
ステップ２：（Ｒ）−２，４−ジヒドロキシ−３，３−ジメチル−Ｎ−（Ｅ）−５−オキソ−７−フェニル−ヘプタ−３−エニル）−ブチルアミド
（Ｒ）−２，４−ジヒドロキシ−３，３−ジメチル−Ｎ−（Ｅ）−５−オキソ−７−フェニル−ヘプタ−３−エニル）−ブチルアミドを、（Ｒ）−２，２，５，５−テトラメチル−［１，３］ジオキサン−４−カルボン酸（（Ｅ）−５−オキソ−７−フェニル−ヘプタ−３−エニル）−アミドから出発して、一般的な手順Ａに従い、無色ゴム（１５ｍｇ、８７％）として合成した。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ３．４６ｍｉｎ、（純度９８．４％）。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：３３４．２（Ｍ＋Ｈ）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.81 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 7.27-7.15 (m, 5H), 6.83-6.79 (m, 1H), 6.11-6.07 (m, 1H), 5.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.52 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 3.71 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 3.31-3.12 (m, 4H), 2.88-2.76 (m, 4H), 2.36-2.31 (m, 2H), 0.77 (s, 3H), 0.76 (s, 3H).
【０１７１】
例７：（Ｒ）−Ｎ−（３−カルバモイル−３−オキソ−プロピル）−２，４−ジヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブチルアミド
【化１０９】
2015535832.tif 000126
ステップ１：（Ｒ）−２，２，５，５−テトラメチル−［１，３］ジオキサン−４−カルボン酸（３−カルバモイル−３−ヒドロキシ−プロピル）−アミド
Ｈ２Ｏ：Ｅｔ２Ｏ（１：１、１０ｍＬ）中の（Ｒ）−２，２，５，５−テトラメチル−［１，３］ジオキサン−４−カルボン酸（３−オキソ−プロピル）−アミド（５００ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＮａＨＳＯ３（４４２ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）を加え、０℃まで３０ｍｉｎ冷却した。この反応混合物へ、ＫＣＮ（３８２ｍｇ、５．８ｍｍｏｌ）を加え、ＲＴで２ｈ撹拌した。反応完了後、反応を次亜塩素酸ナトリウムによりクエンチし、Ｅｔ２Ｏで抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で蒸発させた。固体残渣をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、それへＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１６４ｍｇ、４ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ２（０．５２ｍＬ）を加え、ＲＴで１２ｈ撹拌した。反応完了後、反応混合物をＮａ２Ｓ２Ｏ３の飽和水溶液で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させ、粗生成物を得て、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ、７：３）で精製することによって、表題の化合物が白色固体（２３７ｍｇ、４０％）として得られた。
ＬＣＭＳ（方法Ａ、ＥＬＳＤ）：２２９．２（Ｍ＋Ｈ）
【０１７２】
ステップ２：（Ｒ）−Ｎ−（３−カルバモイル−３−オキソ−プロピル）−２，４−ジヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブチルアミド
（Ｒ）−Ｎ−（３−カルバモイル−３−オキソ−プロピル）−２，４−ジヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブチルアミドを、（Ｒ）−２，２，５，５−テトラメチル−［１，３］ジオキサン−４−カルボン酸（３−カルバモイル−３−ヒドロキシ−プロピル）−アミド（２３０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）から出発し、一般的な手順Ｂに従い、無色ゴム（１２０ｍｇ、４５％）として合成した。
ＨＰＬＣ（方法Ｂ）：Ｒｔ５．２５、（純度９８．０５％）。ＬＣＭＳ（方法Ａ、ＥＬＳＤ）：２４７．２（Ｍ＋Ｈ）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.93 (s, 1H), 7.72 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 5.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.43 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 3.37-3.25 (m, 3H), 3.11 (dd, J = 4.0, 8.0 Hz, 1H), 2.95-2.91 (m, 2H), 0.78 (s, 3H), 0.77 (s, 3H).
【０１７３】
例８：（Ｒ）−Ｎ−（３−シクロプロピルカルバモイル−３−オキソ−プロピル）−２，４−ジヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブチルアミド
【化１１０】
2015535832.tif 000127
（Ｒ）−Ｎ−（３−シクロプロピルカルバモイル−３−オキソ−プロピル）−２，４−ジヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブチルアミドを、（Ｒ）−２，２，５，５−テトラメチル−［１，３］ジオキサン−４−カルボン酸（３−シクロプロピルカルバモイル−３−ヒドロキシ−プロピル）−アミドから出発して、一般的な手順Ｂに従い、無色ゴム（２３ｍｇ、３１％）として合成した。
ＨＰＬＣ（方法Ａ、ＥＬＳＤ）：Ｒｔ１．７２ｍｉｎ、（純度９４．２％）。ＬＣＭＳ（方法Ａ、ＥＬＳＤ）：２８７．２（Ｍ＋Ｈ）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.81 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 7.72 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 5.33 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.41 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 3.31-3.12 (m, 4H), 2.97-2.95 (m, 2H), 2.72-2.70 (m, 1H), 0.80 (s, 3H), 0.78 (s, 3H), 0.64-0.56 (m, 4H).
【０１７４】
例９：（Ｒ）−Ｎ−（３−ベンジルカルバモイル−３−オキソ−プロピル）−２，４−ジヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブチルアミド
【化１１１】
2015535832.tif 000128
（Ｒ）−Ｎ−（３−ベンジルカルバモイル−３−オキソ−プロピル）−２，４−ジヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブチルアミドを、（Ｒ）−２，２，５，５−テトラメチル−［１，３］ジオキサン−４−カルボン酸（３−ベンジルカルバモイル−３−ヒドロキシ−プロピル）−アミド（１３７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）から出発して、一般的な手順Ｂに従い、白色固体（８３ｍｇ、６８％）として合成した。
ＨＰＬＣ（方法Ａ、ＥＬＳＤ）：Ｒｔ２．８５ｍｉｎ、（純度９７．９％）。ＬＣＭＳ（方法Ａ、ＥＬＳＤ）：３３７．２（Ｍ＋Ｈ）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.10 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.31-7.22 (m, 5H), 5.33 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.43 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 4.30-3.68 (m, 2H), 3.67-3.36 (m, 1H), 3.37-3.29 (m, 1H), 3.28-3.25 (m, 2H), 3.17-3.13 (m, 1H), 3.01-2.97 (m, 2H), 0.80 (s, 3H), 0.75 (s, 3H).
【０１７５】
例１０：（Ｒ）−Ｎ−［３−（２−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−３−オキソ−プロピル］−２，４−ジヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブチルアミド
【化１１２】
2015535832.tif 000129
（Ｒ）−Ｎ−［３−（２−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−３−オキソ−プロピル］−２，４−ジヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブチルアミドを、（Ｒ）−２，２，５，５−テトラメチル−［１，３］ジオキサン−４−カルボン酸［３−（２−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−３−ヒドロキシ−プロピル］−アミド（９０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）から出発して、一般的な手順Ｂに従い、白色固体（３２ｍｇ、４０％）として合成した。
ＨＰＬＣ（方法Ａ、ＥＬＳＤ）：Ｒｔ２．８ｍｉｎ、（純度９８．８％）。ＬＣＭＳ（方法Ａ、ＥＬＳＤ）：３５５．２（Ｍ＋Ｈ）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.10 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.32-7.28 (m, 2H), 7.18-7.12 (m, 2H), 5.34 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.74 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.68 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.38-3.28 (m, 1H), 3.27-3.25 (m, 2H), 3.17-3.13 (m, 1H), 3.00-2.96 (m, 2H), 0.78 (s, 3H), 0.76 (s, 3H).
【０１７６】
例１１：（Ｒ）−Ｎ−［３−（シクロヘキシルメチル−カルバモイル）−３−オキソ−プロピル］−２，４−ジヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブチルアミド
【化１１３】
2015535832.tif 000130
（Ｒ）−Ｎ−［３−（シクロヘキシルメチル−カルバモイル）−３−オキソ−プロピル］−２，４−ジヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブチルアミドを、（Ｒ）−２，２，５，５−テトラメチル−［１，３］ジオキサン−４−カルボン酸［３−（シクロヘキシルメチル−カルバモイル）−３−ヒドロキシ−プロピル］−アミド（１３６ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）から出発して、一般的な手順Ｂに従い、白色固体（９６ｍｇ、７９％）として合成した。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ３．３ｍｉｎ、（純度９９．４％）。ＬＣＭＳ（方法Ａ、ＥＬＳＤ）：３４３．３（Ｍ＋Ｈ）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.51 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.73 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 5.33 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.43 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.67 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 3.33-3.27 (m, 1H), 3.26-3.14 (m, 2H), 3.13-2.96 (m, 1H), 2.96-2.92 (m, 4H), 1.61 (d, J = 13.4 Hz, 5H), 1.46 (s, 1H), 1.16-1.10 (m, 3H), 0.84 (d, J = 9.8 Hz, 2H), 0.78 (s, 3H), 0.76 (s, 3H).
【０１７７】
例１２：（Ｒ）−２，４−ジヒドロキシ−３，３−ジメチル−Ｎ−（３−オキソ−３−フェネチルカルバモイル−プロピル）−ブチルアミド
【化１１４】
2015535832.tif 000131
（Ｒ）−２，４−ジヒドロキシ−３，３−ジメチル−Ｎ−（３−オキソ−３−フェネチルカルバモイル−プロピル）−ブチルアミドを、（Ｒ）−２，２，５，５−テトラメチル−［１，３］ジオキサン−４−カルボン酸（３−ヒドロキシ−３−フェネチルカルバモイル−プロピル）−アミド（１０２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）から出発して、一般的な手順Ｂに従い、白色固体（６０ｍｇ、６６％）として合成した。
ＨＰＬＣ（方法Ａ、ＥＬＳＤ）：Ｒｔ３．０８ｍｉｎ、（純度９８．２％）。ＬＣＭＳ（方法Ａ、ＥＬＳＤ）：３５１．３（Ｍ＋Ｈ）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.60 (t, J = 4.2 Hz, 1H), 7.73 (t, J = 4.2 Hz, 1H), 7.30-7.26 (m, 2H), 7.20-7.17 (m, 3H), 5.33 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.44 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.67 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 3.36-3.30 (m, 2H), 3.29-3.17 (m, 3H), 3.16-3.13 (m, 1H), 2.97-2.93 (m, 2H), 2.76 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 0.78 (s, 3H), 0.76 (s, 3H).
【０１７８】
例１３：（Ｓ）−Ｎ−（３−ベンジルカルバモイル−３−オキソ−プロピル）−２，４−ジヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブチルアミド
【化１１５】
2015535832.tif 000132
（Ｓ）−Ｎ−（３−ベンジルカルバモイル−３−オキソ−プロピル）−２，４−ジヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブチルアミドを、（Ｓ）−２，２，５，５−テトラメチル−［１，３］ジオキサン−４−カルボン酸（３−ベンジルカルバモイル−３−ヒドロキシ−プロピル）−アミド（７３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）から出発して、一般的な手順Ｂに従い、白色固体（３１ｍｇ、４８％）として合成した。
ＨＰＬＣ（方法Ａ、ＥＬＳＤ）：Ｒｔ２．８ｍｉｎ、（純度９４．４％）。ＬＣＭＳ（方法Ａ、ＥＬＳＤ）：３３７．２（Ｍ＋Ｈ）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.10 (t, J = 4.2 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.31-7.22 (m, 5H), 5.33 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.44 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.68 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.36-3.27 (m, 1H), 3.26-3.16 (m, 1H), 3.15-3.13 (m, 2H), 3.01-2.97 (m, 2H), 0.78 (s, 3H), 0.76 (s, 3H).
【０１７９】
例１４：（Ｒ）−２，４−ジヒドロキシ−３，３−ジメチル−Ｎ−［３−オキソ−３−（２−チオフェン−２−イル−エチルカルバモイル）−プロピル］−ブチルアミド
【化１１６】
2015535832.tif 000133
（Ｒ）−２，４−ジヒドロキシ−３，３−ジメチル−Ｎ−［３−オキソ−３−（２−チオフェン−２−イル−エチルカルバモイル）−プロピル］−ブチルアミドを、（Ｒ）−２，２，５，５−テトラメチル−［１，３］ジオキサン−４−カルボン酸［３−ヒドロキシ−３−（２−チオフェン−２−イル−エチルカルバモイル）−プロピル］−アミド（６９ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）から出発して、一般的な手順Ｂに従い、灰白色固体（１９ｍｇ、３１％）として合成した。
ＨＰＬＣ（方法Ａ、ＥＬＳＤ）：Ｒｔ２．９ｍｉｎ、（純度９９．１％）。ＬＣＭＳ（方法Ａ、ＥＬＳＤ）：３５７．３、（Ｍ＋Ｈ）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.81 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 7.72 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 4.0, 8.0 Hz, 1H), 6.94-6.86 (m, 2H), 5.31 (dd, J =6.0,  4.0 Hz, 1H), 4.4 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 3.71 (dd, J = 8.0, 4.2 Hz, 1H), 3.37-3.25 (m, 5H), 3.22 (dd, J = 8.0, 4.2 Hz, 1H), 2.99-2.94 (m, 4H), 0.78 (s, 3H), 0.76 (s, 3H).
【０１８０】
例１５：（Ｒ）−２，４−ジヒドロキシ−３，３−ジメチル−Ｎ−［３−オキソ−３−（３−トリフルオロメトキシ−ベンジルカルバモイル）−プロピル］−ブチルアミド
【化１１７】
2015535832.tif 000134
（Ｒ）−２，４−ジヒドロキシ−３，３−ジメチル−Ｎ−［３−オキソ−３−（３−トリフルオロメトキシ−ベンジルカルバモイル）−プロピル］−ブチルアミドを、（Ｒ）−２，２，５，５−テトラメチル−［１，３］ジオキサン−４−カルボン酸［３−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメトキシ−ベンジルカルバモイル）−プロピル］−アミド（１６６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）から出発して、一般的な手順Ｂに従い、灰白色固体（１３０ｍｇ、８６％）として合成した。
ＨＰＬＣ（方法Ｂ）：Ｒｔ５．０４ｍｉｎ、（純度９９．６％）。ＬＣＭＳ（方法Ａ、ＥＬＳＤ）：４２１．３（Ｍ＋Ｈ）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.81 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 7.31-7.21 (m, 3H), 5.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.42 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 3.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.39-3.25 (m, 3H), 3.23 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 3.00-2.96 (m, 2H), 0.78 (s, 3H), 0.76 (s, 3H).
【０１８１】
例１６：（Ｒ）−２，４−ジヒドロキシ−３，３−ジメチル−Ｎ−（３−オキソ−３−フェニルカルバモイル−プロピル）−ブチルアミド
【化１１８】
2015535832.tif 000135
（Ｒ）−２，４−ジヒドロキシ−３，３−ジメチル−Ｎ−（３−オキソ−３−フェニルカルバモイル−プロピル）−ブチルアミドを、（Ｒ）−２，２，５，５−テトラメチル−［１，３］ジオキサン−４−カルボン酸（３−ヒドロキシ−３−フェニルカルバモイル−プロピル）−アミド（３１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）から出発して、一般的な手順Ｂに従い、白色固体（３ｍｇ、１１％）として合成した。
ＨＰＬＣ（方法Ａ、ＥＬＳＤ）：Ｒｔ２．８５ｍｉｎ、（純度９９．４％）。ＬＣＭＳ（方法Ａ、ＥＬＳＤ）：３２３．３（Ｍ＋Ｈ）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.41 (s, 1H), 7.83-7.80 (m, 3H), 7.35-7.31 (m, 2H), 7.13 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 5.31 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.51 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 3.7 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.41-3.26 (m, 3H), 3.17-3.03 (m, 3H), 0.78 (s, 3H), 0.76 (s, 3H).
【０１８２】
例１７：（Ｒ）−Ｎ−［３−（４−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−３−オキソ−プロピル］−２，４−ジヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブチルアミド
【化１１９】
2015535832.tif 000136
（Ｒ）−Ｎ−［３−（４−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−３−オキソ−プロピル］−２，４−ジヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブチルアミドを、（Ｒ）−２，２，５，５−テトラメチル−［１，３］ジオキサン−４−カルボン酸［３−（４−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−３−ヒドロキシ−プロピル］−アミド（１５４ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）から出発して、一般的な手順Ｂに従い、灰白色固体（９１ｍｇ、６６％）として合成した。
ＨＰＬＣ（方法Ａ、ＥＬＳＤ）：Ｒｔ２．９７ｍｉｎ、（純度９５．６％）。ＬＣＭＳ（方法Ａ、ＥＬＳＤ）：３５５．３（Ｍ＋Ｈ）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.11 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 7.81 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 7.32-7.28 (m, 2H), 7.13-7.09 (m, 2H), 5.33 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.43 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 3.73 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 3.67-3.25 (m, 3H), 3.13 (dd, J = 4.0, 8.0 Hz, 1H), 2.99-2.95 (m, 2H), 0.78 (s, 3H), 0.76 (s, 3H).
【０１８３】
例１８：（Ｒ）−Ｎ−（３−シクロヘキシルカルバモイル−３−オキソ−プロピル）−２，４−ジヒドロキシ−３，３−ジメチルブチルアミド
【化１２０】
2015535832.tif 000137
（Ｒ）−Ｎ−（３−シクロヘキシルカルバモイル−３−オキソ−プロピル）−２，４−ジヒドロキシ−３，３−ジメチルブチルアミドを、（Ｒ）−２，２，５，５−テトラメチル−［１，３］ジオキサン−４−カルボン酸（３−シクロヘキシルカルバモイル−３−ヒドロキシ−プロピル）−アミド（６１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）から出発して、一般的な手順Ｂに従い、白色固体（１７ｍｇ、３１％）として合成した。
ＨＰＬＣ（方法Ａ、ＥＬＳＤ）：Ｒｔ２．９８ｍｉｎ、（純度９９．１％）。ＬＣＭＳ（方法Ａ、ＥＬＳＤ）：３２９．３（Ｍ＋Ｈ）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.33 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.32 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.43 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 3.71 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 3.54-3.51 (m, 1H), 3.34-3.24 (m, 3H), 3.1 (dd, J = 4.0, 8.0 Hz, 1H), 2.97-2.93 (m, 2H), 1.68-1.54 (m, 5H), 1.30-1.22 (m, 4H), 1.07-1.05 (m, 1H), 0.78 (s, 3H), 0.76 (s, 3H).
【０１８４】
例１９：（Ｒ）−２，４−ジヒドロキシ−３，３−ジメチル−Ｎ−｛３−［（ナフタレン−１−イルメチル）−カルバモイル］−３−オキソ−プロピル｝−ブチルアミド
【化１２１】
2015535832.tif 000138
（Ｒ）−２，４−ジヒドロキシ−３，３−ジメチル−Ｎ−｛３−［（ナフタレン−１−イルメチル）−カルバモイル］−３−オキソ−プロピル｝−ブチルアミドを、（Ｒ）−２，２，５，５−テトラメチル−［１，３］ジオキサン−４−カルボン酸｛３−ヒドロキシ−３−［（ナフタレン−１−イルメチル）−カルバモイル］−プロピル｝−アミド（１３１ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）から出発して、一般的な手順Ｂに従い、白色ゴム（９６ｍｇ、８１％）として合成した。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ３．５２ｍｉｎ、（純度９１％）。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：３８７．２（Ｍ＋Ｈ）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.21 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.91 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 7.82-7.77 (m, 2H), 7.56-7.52 (m, 2H), 7.42 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 5.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.82 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 4.42 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 3.71 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 3.31-3.25 (m, 2H), 3.21 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 3.02-3.00 (m, 2H), 0.78 (s, 3H), 0.76 (s, 3H).
【０１８５】
例２０：（Ｒ）−２，４−ジヒドロキシ−３，３−ジメチル−Ｎ−（３−オキソ−３−フェネチルカルバモイル−プロピル）−ブチルアミド
【化１２２】
2015535832.tif 000139
（Ｒ）−２，４−ジヒドロキシ−３，３−ジメチル−Ｎ−（３−オキソ−３−フェネチルカルバモイル−プロピル）−ブチルアミドを、（Ｒ）−２，２，５，５−テトラメチル−［１，３］ジオキサン−４−カルボン酸［３−ヒドロキシ−３−（１−フェニル−エチルカルバモイル）−プロピル］−アミド（１３３ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）から出発して、一般的な手順Ｂに従い、白色固体（１９ｍｇ、１６％）として合成した。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ３．０２ｍｉｎ、（純度９４．７％）。ＬＣＭＳ（方法Ａ、ＥＬＳＤ）：３５１．２（Ｍ＋Ｈ）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.35-7.20 (m, 5H), 5.32 (dd, J = 4.0, 8.0 Hz, 1H), 4.95-4.91 (m, 1H), 4.42 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 3.35-3.24 (m, 3H), 3.12 (dd, J = 4.0, 8.0 Hz, 3H), 1.42 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 0.78 (s, 3H), 0.76 (s, 3H).
【０１８６】
例２１：（Ｒ）−Ｎ−［３−（ベンズヒドリル−カルバモイル）−３−オキソ−プロピル］−２，４−ジヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブチルアミド
【化１２３】
2015535832.tif 000140
（Ｒ）−Ｎ−［３−（ベンズヒドリル−カルバモイル）−３−オキソ−プロピル］−２，４−ジヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブチルアミドを、（Ｒ）−２，２，５，５−テトラメチル−［１，３］ジオキサン−４−カルボン酸［３−（ベンズヒドリル−カルバモイル）−３−ヒドロキシ−プロピル］−アミド（８７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）から出発して、一般的な手順Ｂに従い、淡黄色ゴム（２５ｍｇ、３１％）として合成した。
ＨＰＬＣ（方法Ａ、ＥＬＳＤ）：Ｒｔ３．５９ｍｉｎ、（純度９８．５％）。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：４１３．３（Ｍ＋Ｈ）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.32 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 7.82 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 7.34-7.24 (m, 10H), 6.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.32 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.42 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 3.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.33-3.25 (m, 3H), 3.21 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 3.00-2.97 (m, 2H), 0.78 (s, 3H), 0.76 (s, 3H)
【０１８７】
例２２：（Ｒ）−２，４−ジヒドロキシ−Ｎ−［３−（３−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−３−オキソ−プロピル］−３，３−ジメチル−ブチルアミド
【化１２４】
2015535832.tif 000141
（Ｒ）−２，４−ジヒドロキシ−Ｎ−［３−（３−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−３−オキソ−プロピル］−３，３−ジメチル−ブチルアミドを、（Ｒ）−２，２，５，５−テトラメチル−［１，３］ジオキサン−４−カルボン酸［３−ヒドロキシ−３−（３−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−プロピル］−アミド（１７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）から出発して、一般的な手順Ｂに従い、淡黄色ゴム（１２ｍｇ、７９％）として合成した。
ＨＰＬＣ（方法Ｂ）：Ｒｔ４．０１ｍｉｎ、（純度９９．３％）。ＬＣＭＳ（方法Ａ、ＥＬＳＤ）：３６７．３（Ｍ＋Ｈ）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.13 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 7.83 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 6.83-6.77 (m, 3H), 5.32 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.42 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 3.71-3.66 (m, 4H), 3.32-3.25 (m, 3H), 3.23 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 3.00-2.96 (m, 2H), 0.78 (s, 3H), 0.76 (s, 3H).
【０１８８】
例２３：（Ｒ）−２，４−ジヒドロキシ−３，３−ジメチル−Ｎ−［３−オキソ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジルカルバモイル）−プロピル］−ブチルアミド
【化１２５】
2015535832.tif 000142
（Ｒ）−２，４−ジヒドロキシ−３，３−ジメチル−Ｎ−［３−オキソ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジルカルバモイル）−プロピル］−ブチルアミドを、（Ｒ）−２，２，５，５−テトラメチル−［１，３］ジオキサン−４−カルボン酸［３−ヒドロキシ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジルカルバモイル）−プロピル］−アミド（２００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）から出発して、一般的な手順Ｂに従い、無色ゴム（１３８ｍｇ、７６％）として合成した。
ＨＰＬＣ（方法Ａ、ＥＬＳＤ）：Ｒｔ３．５９ｍｉｎ、（純度９８％）。ＬＣＭＳ（方法Ａ、ＥＬＳＤ）：４０５．２（Ｍ＋Ｈ）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.83 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.59-7.44 (m, 2H), 5.42 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.50-4.43 (m, 3H), 3.74 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 3.32-3.26 (m, 2H), 3.17-3.13 (m, 2H), 3.00-2.96 (m, 2H), 0.78 (s, 3H), 0.76 (s, 3H).
【０１８９】
例２４：（Ｒ）−２，４−ジヒドロキシ−Ｎ−［３−（４−メタンスルホニル−ベンジルカルバモイル）−３−オキソ−プロピル］−３，３−ジメチル−ブチルアミド
【化１２６】
2015535832.tif 000143
（Ｒ）−２，４−ジヒドロキシ−Ｎ−［３−（４−メタンスルホニル−ベンジルカルバモイル）−３−オキソ−プロピル］−３，３−ジメチル−ブチルアミドを、（Ｒ）−２，２，５，５−テトラメチル−［１，３］ジオキサン−４−カルボン酸［３−ヒドロキシ−３−（４−メタンスルホニル−ベンジルカルバモイル）−プロピル］−アミド（３２ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）から出発して、一般的な手順Ｂに従い、淡黄色ゴム（４ｍｇ、１４％）として合成した。
ＨＰＬＣ（方法Ｂ）：Ｒｔ３．３３ｍｉｎ、（純度９０．１２％）。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：４１５．０（Ｍ＋Ｈ）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.24 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 7.86-7.78 (m, 3H), 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.34 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.45-4.39 (m, 3H), 3.72 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 3.31-3.27 (m, 3H), 3.17-3.15 (m, 4H), 2.99-2.96 (m, 2H), 0.80 (s, 3H), 0.78 (s, 3H).
【０１９０】
例２５：［４−（（Ｒ）−２，４−ジヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブチリルアミノ）−２−オキソ−ブチリルアミノ］−酢酸メチルエステル
【化１２７】
2015535832.tif 000144
［４−（（Ｒ）−２，４−ジヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブチリルアミノ）−２−オキソ−ブチリルアミノ］−酢酸メチルエステルを、｛２−ヒドロキシ−４−［（（Ｒ）−２，２，５，５−テトラメチル−［１，３］ジオキサン−４−カルボニル）−アミノ］ブチリルアミノ｝−酢酸メチルエステル（９３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）から出発して、一般的な手順Ｂに従い、無色ゴム（３３ｍｇ、４０％）として合成した。
ＨＰＬＣ（方法Ｂ）：Ｒｔ２．５６ｍｉｎ、（純度９５％）。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：３１９．０（Ｍ＋Ｈ）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.93 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 7.84 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 5.33 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.54 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 3.68-3.61 (m, 4H), 3.39-3.24 (m, 3H), 3.17-3.12 (m, 1H), 2.90-2.50 (m, 2H), 0.78 (s, 3H), 0.76 (s, 3H).
【０１９１】
例２６：（Ｒ）−２，４−ジヒドロキシ−Ｎ−｛３−［３−（２−メタンスルホニルアミノ−エトキシ）−ベンジルカルバモイル］−３−オキソ−プロピル｝−３，３−ジメチル−ブチルアミド
【化１２８】
2015535832.tif 000145
（Ｒ）−２，４−ジヒドロキシ−Ｎ−｛３−［３−（２−メタンスルホニルアミノ−エトキシ）−ベンジルカルバモイル］−３−オキソ−プロピル｝−３，３−ジメチル−ブチルアミドを、（Ｒ）−２−（４−メトキシ−フェニル）−５，５−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−カルボン酸｛３−ヒドロキシ−３−３−２−メタンスルホニルアミノ−エトキシ）−ベンジルカルバモイル］−プロピル｝−アミド（１４９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）から出発して、一般的な手順Ｂに従い、灰白色固体（２２ｍｇ、１９％）として合成した。
ＨＰＬＣ（方法Ａ、ＥＬＳＤ）：Ｒｔ２．５２ｍｉｎ、（純度９８．９％）。ＬＣＭＳ（方法Ａ、ＥＬＳＤ）：４７４．３（Ｍ＋Ｈ）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.33 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 7.83 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 7.27-7.19 (m, 2H), 6.85-6.80 (m, 3H), 5.33 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.42 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 4.3 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.72 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.36-3.25 (m, 6H), 3.02 (dd, J = 4.0, 8.0 Hz, 3H), 2.92 (s, 3H), 0.79 (m, 3H), 0.76 (m, 3H).
【０１９２】
例２７：（Ｒ）−Ｎ−［３−（ベンジル−メチル−カルバモイル）−３−オキソ−プロピル］−２，４−ジヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブチルアミド
【化１２９】
2015535832.tif 000146
（Ｒ）−Ｎ−［３−（ベンジル−メチル−カルバモイル）−３−オキソ−プロピル］−２，４−ジヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブチルアミドを、（Ｒ）−２−（４−メトキシ−フェニル）−５，５−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−カルボン酸［３−（ベンジル−エチル−カルバモイル）−３−ヒドロキシ−プロピル］−アミド（１０８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）から出発して、一般的な手順Ｂに従い、灰白色ゴム（２６ｍｇ、３２％）として合成した。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ３．１３ｍｉｎ、（純度９２．１％）。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：３５１．０（Ｍ＋Ｈ）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.80-7.76 (m, 1H), 7.39-7.24 (m, 5H), 5.42 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 4.52 (s, 1H), 4.43 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 3.73 (dd, J = 4.0, 8.0 Hz, 1H), 3.41-3.37 (m, 1H), 3.28-3.25 (m, 2H), 3.17-3.13 (m, 1H), 3.00-2.85 (m, 2H), 2.75-2.50 (m, 3H), 0.79 (m, 3H), 0.75 (m, 3H).
【０１９３】
例２８：（Ｒ）−Ｎ−｛３−［（ビフェニル−４−イルメチル）−カルバモイル］−３−オキソ−プロピル｝−２，４−ジヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブチルアミド
【化１３０】
2015535832.tif 000147
（Ｒ）−Ｎ−｛３−［（ビフェニル−４−イルメチル）−カルバモイル］−３−オキソ−プロピル｝−２，４−ジヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブチルアミドを、（Ｒ）−２−（４−メトキシ−フェニル）−５，５−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−カルボン酸｛３−［（ビフェニル−４−ｌメチル）−カルバモイル］−３−ヒドロキシ−プロピル｝−アミド（７５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）から出発して、一般的な手順Ｂに従い、淡黄色固体（９ｍｇ、１６％）として合成した。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ３．９４ｍｉｎ、（純度９６．５％）。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：４１３．３（Ｍ＋Ｈ）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.32-9.18 (m, 1H), 7.73 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 7.63-7.58 (m, 4H), 7.46-7.42 (m, 2H), 7.36-7.32 (m, 3H), 5.34 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.53 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.73 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 3.37-3.25 (m, 3H), 3.12 (dd, J = 4.0, 8.0 Hz, 1H), 3.01-2.98 (m, 2H), 0.78 (m, 3H), 0.76 (m, 3H).
【０１９４】
例２９：（Ｒ）−２，４−ジヒドロキシ−３，３−ジメチル−Ｎ−｛３−オキソ−３−［（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−カルバモイル］−プロピル｝−ブチルアミド
【化１３１】
2015535832.tif 000148
（Ｒ）−２，４−ジヒドロキシ−３，３−ジメチル−Ｎ−｛３−オキソ−３−［（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−カルバモイル］−プロピル｝−ブチルアミドを、（Ｒ）−２−（４−メトキシ−フェニル）−５，５−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−カルボン酸｛３−ヒドロキシ−３−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−カルバモイル］−プロピル｝−アミド（１３２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）から出発して、一般的な手順Ｂに従い、灰白色ゴム（３７ｍｇ、３８％）として合成した。
ＨＰＬＣ（方法Ａ、ＥＬＳＤ）：Ｒｔ１．９５ｍｉｎ、（純度９９％）。ＬＣＭＳ（方法Ａ、ＥＬＳＤ）：３３１．３（Ｍ＋Ｈ）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.65-8.55 (m, 1H), 7.85-7.83 (m, 1H), 5.33 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.43 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 3.93 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 3.73-3.72 (m, 3H), 3.67-3.57 (m, 3H), 3.31-3.12 (m, 3H), 2.97-2.94 (m, 2H), 1.83-1.77 (m, 3H), 1.65-1.62 (m, 1H), 0.79 (m, 3H), 0.77 (m, 3H).
【０１９５】
例３０：（Ｒ）−２，４−ジヒドロキシ−Ｎ−｛３−［２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチルカルバモイル］−３−オキソ−プロピル｝−３，３−ジメチル−ブチルアミド
【化１３２】
2015535832.tif 000149
（Ｒ）−２，４−ジヒドロキシ−Ｎ−｛３−［２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチルカルバモイル］−３−オキソ−プロピル｝−３，３−ジメチル−ブチルアミドを、（Ｒ）−２−（４−メトキシ−フェニル）−５，５−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−カルボン酸｛３−ヒドロキシ−３−２−４−メタンスルホニル−フェニル）−エチルカルバモイル］−プロピル｝−アミド（６４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）から出発して、一般的な手順Ｂに従い、無色ゴム（１１ｍｇ、２２％）として合成した。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ３．４６ｍｉｎ、（純度９４．７％）。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：４２９．０（Ｍ＋Ｈ）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.74 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 7.83-7.73 (m, 3H), 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.32 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.43 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 3.38-3.25 (m, 4H), 3.16-3.12 (m, 4H), 2.96-2.86 (m, 3H), 2.50-2.49 (m, 2H), 0.78 (s, 3H), 0.77 (s, 3H).
【０１９６】
例３１：（Ｒ）−Ｎ−［３−（４−ブロモ−ベンジルカルバモイル）−３−オキソ−プロピル］−２，４−ジヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブチルアミド
【化１３３】
2015535832.tif 000150
（Ｒ）−Ｎ−［３−（４−ブロモ−ベンジルカルバモイル）−３−オキソ−プロピル］−２，４−ジヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブチルアミドを、（Ｒ）−２−（４−メトキシ−フェニル）−５，５−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−カルボン酸［３−（４−ブロモ−ベンジルカルバモイル）−３−ヒドロキシ−プロピル］−アミド（４４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）から出発して、一般的な手順Ｂに従い、淡黄色固体（１１ｍｇ、３２％）として合成した。
ＨＰＬＣ（方法Ｂ）：Ｒｔ４．６４ｍｉｎ、（純度９２．５５％）。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：４１７．０（Ｍ＋Ｈ）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.14 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 7.80 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 4.0, 6.6 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.40 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.33-3.25 (m, 3H), 3.23 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 2.99-2.97 (m, 2H), 0.78 (s, 3H), 0.77 (s, 3H).
【０１９７】
例３２：４−｛［４−（（Ｒ）−２，４−ジヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブチリルアミノ）−２−オキソ−ブチリルアミノ］−メチル｝−Ｎ−［２−（４−フェノキシ−フェニル）−エチル］−ベンズアミド
【化１３４】
2015535832.tif 000151
４−｛［４−（（Ｒ）−２，４−ジヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブチリルアミノ）−２−オキソ−ブチリルアミノ］−メチル｝−Ｎ−［２−（４−フェノキシ−フェニル）−エチル］−ベンズアミドを、（Ｒ）−２−（４−メトキシ−フェニル）−５，５−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−カルボン酸（３−ヒドロキシ−３−４−２−（４−フェノキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−ベンジルカルバモイル｝−プロピル）−アミド（１５９ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）から出発して、一般的な手順Ｂに従い、白色固体（４０ｍｇ、３８％）として合成した。
ＨＰＬＣ（方法Ｂ）：Ｒｔ５．４９ｍｉｎ、（純度９２．１１％）。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：５７６．２（Ｍ＋Ｈ）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.14-9.10 (m, 1H), 8.50-8.45 (m, 1H), 7.78-7.73 (m, 3H), 7.38-7.32 (m, 4H), 7.24 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.10 (s, 1H), 6.97-6.92 (m, 4H), 5.34 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.45 (s, 1H), 3.68 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.47-3.37 (m, 7H), 3.00 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 0.78 (s, 3H), 0.77 (s, 3H).
【０１９８】
例３３：（（Ｒ）−２，４−ジヒドロキシ−３，３−ジメチル−Ｎ−｛３−オキソ−３−［４−（ピペリジン−１−スルホニル）−ベンジルカルバモイル］−プロピル｝−ブチルアミド
【化１３５】
2015535832.tif 000152
（Ｒ）−２，４−ジヒドロキシ−３，３−ジメチル−Ｎ−｛３−オキソ−３−［４−（ピペリジン−１−スルホニル）−ベンジルカルバモイル］−プロピル｝−ブチルアミドを、（Ｒ）−２−（４−メトキシ−フェニル）−５，５−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−カルボン酸｛３−ヒドロキシ−３−４−ピペリジン−１−スルホニル）−ベンジルカルバモイル］−プロピル｝−アミド（１２５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ｂに従い、白色固体（５８ｍｇ、５０％）として合成した。
ＨＰＬＣ（方法Ｂ）：Ｒ４．６５ｍｉｎ、（純度９７．４８％）。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：４８４．０（Ｍ＋Ｈ）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.20-9.19 (m, 1H), 7.85-7.82 (m, 1H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.35 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.45-4.40 (m, 3H), 3.68 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.36-3.17 (m, 4H), 2.99 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 2.84 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 1.52 (t, J = 5.0 Hz, 6H), 0.78 (s, 3H),0.77 (s, 3H).
【０１９９】
例３４：（Ｒ）−Ｎ−｛３−［（１−ベンゼンスルホニル−ピペリジン−４−イルメチル）−カルバモイル］−３−オキソ−プロピル｝−２，４−ジヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブチルアミド
【化１３６】
2015535832.tif 000153
（Ｒ）−Ｎ−｛３−［（１−ベンゼンスルホニル−ピペリジン−４−イルメチル）−カルバモイル］−３−オキソ−プロピル｝−２，４−ジヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブチルアミドを、（Ｒ）−２−（４−メトキシ−フェニル）−５，５−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−カルボン酸｛３−［（１−ベンゼンスルホニル−ピペリジン−４−イルメチル）−カルバモイル］−３−ヒドロキシ−プロピル｝−アミド（２６０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ｂに従い、白色固体（１８４ｍｇ、８８％）として合成した。
ＨＰＬＣ（方法Ｂ）：Ｒｔ４．４６ｍｉｎ、（純度９６．９７％）。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：４８４．０（Ｍ＋Ｈ）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.54-8.52 (m, 1H), 7.74-7.61 (m, 6H), 6.67 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.43 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.67-3.57 (m, 3H), 3.57-3.48 (m, 4H), 2.96-2.91 (m, 4H), 2.18 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 1.66-1.63 (m, 2H), 1.51-1.42 (m, 1H), 1.21-1.01 (m, 2H), 0.77 (s, 3H), 0.76 (s, 3H).
【０２００】
例３５：（Ｒ）−２，４−ジヒドロキシ−３，３−ジメチル−Ｎ−（３−オキソ−３−｛３−［４−（ピペリジン−１−スルホニル）−フェニル］−プロピルカルバモイル｝−プロピル）−ブチルアミド
【化１３７】
2015535832.tif 000154
（Ｒ）−２，４−ジヒドロキシ−３，３−ジメチル−Ｎ−（３−オキソ−３−｛３−［４−（ピペリジン−１−スルホニル）−フェニル］−プロピルカルバモイル｝−プロピル）−ブチルアミドを、（Ｒ）−２−（４−メトキシ−フェニル）−５，５−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−カルボン酸（３−ヒドロキシ−３−３−３−（ピペリジン−１−スルホニル）−フェニル］−プロピルカルバモイル｝−プロピル）−アミド（１１１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ｂに従い、無色ゴム（１９ｍｇ、２１％）として合成した。
ＨＰＬＣ（方法Ｂ）：Ｒｔ５．０１ｍｉｎ、（純度８６．５３％）。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：５１２．３（Ｍ＋Ｈ）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.63-8.61 (m, 1H), 7.62 (d, J = 8.3 Hz, 3H), 7.46 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.34 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 5.60 Hz, 1H), 3.67 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 3.32-3.11 (m, 5H), 2.98-2.94 (m, 2H), 2.85-2.83 (m, 4H), 2.67-2.65 (m, 2H), 2.50-2.46 (m, 1H), 1.78 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.51 (t, J = 5.6 Hz, 4H), 1.34 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 0.77 (s, 3H),0.76 (s, 3H).
【０２０１】
例３６：（Ｒ）−２，４−ジヒドロキシ−３，３−ジメチル−Ｎ−｛３−オキソ−３−［３−（ピペリジン−１−スルホニル）−ベンジルカルバモイル］−プロピル｝−ブチルアミド
【化１３８】
2015535832.tif 000155
（Ｒ）−２，４−ジヒドロキシ−３，３−ジメチル−Ｎ−｛３−オキソ−３−［３−（ピペリジン−１−スルホニル）−ベンジルカルバモイル］−プロピル｝−ブチルアミドを、（Ｒ）−２−（４−メトキシ−フェニル）−５，５−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−カルボン酸｛３−ヒドロキシ−３−３−ピペリジン−１−スルホニル）−ベンジルカルバモイル］−プロピル｝−アミド（１０７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ｂに従い、白色固体（６０ｍｇ、７０％）として合成した。
ＨＰＬＣ（方法Ｂ）：Ｒｔ４．２７ｍｉｎ、（純度９８．５％）。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：４８４．０（Ｍ＋Ｈ）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.22-9.21 (m, 1H), 7.64-7.58 (m, 5H), 5.33 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.45-4.40 (m, 3H), 3.67 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.68-3.58 (m, 4H), 2.99-2.96 (m, 2H), 2.86-2.84 (m, 4H), 1.53-1.43 (m, 4H), 1.32-1.30 (m, 2H), 0.77 (s, 3H), 0.76 (s, 3H).
【０２０２】
例３７：（Ｒ）−２，４−ジヒドロキシ−３，３−ジメチル−Ｎ−｛３−オキソ−３−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）−ベンジルカルバモイル］−プロピル｝−ブチルアミド
【化１３９】
2015535832.tif 000156
（Ｒ）−２，４−ジヒドロキシ−３，３−ジメチル−Ｎ−｛３−オキソ−３−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）−ベンジルカルバモイル］−プロピル｝−ブチルアミドを、（Ｒ）−２−（４−メトキシ−フェニル）−５，５−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−カルボン酸｛３−ヒドロキシ−３−４−ピリジン−４−イルオキシ）−ベンジルカルバモイル］−プロピル｝−アミド（１４６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ｂに従い、白色固体（８６ｍｇ、７５％）として合成した。
ＨＰＬＣ（方法Ｂ）：Ｒｔ４．１７ｍｉｎ、（純度９６．３８％）。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：４３０．０（Ｍ＋Ｈ）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.14-9.12 (m, 1H), 8.44-8.43 (m, 2H), 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 3H), 7.13-7.11 (m, 2H), 6.89-6.87 (m, 2H), 5.34 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.03 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 3.32-3.13 (m, 3H), 3.02-2.98 (m, 2H), 0.77 (s, 3H),0.76 (s, 3H).
【０２０３】
例３８：（Ｒ）−Ｎ−（３−｛［１−（ビフェニル−４−スルホニル）−ピペリジン−４−イルメチル］−カルバモイル｝−３−オキソ−プロピル）−２，４−ジヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブチルアミド
【化１４０】
2015535832.tif 000157
（Ｒ）−Ｎ−（３−｛［１−（ビフェニル−４−スルホニル）−ピペリジン−４−イルメチル］−カルバモイル｝−３−オキソ−プロピル）−２，４−ジヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブチルアミドを、（Ｒ）−２−（４−メトキシ−フェニル）−５，５−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−カルボン酸（３−｛［１−（ビフェニル−４−スルホニル）−ピペリジン−４−イルメチル］−カルバモイル｝−３−ヒドロキシ−プロピル）−アミド（１２４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ｂに従い、白色固体（９９ｍｇ、９７％）として合成した。37
ＨＰＬＣ（方法Ｂ）：Ｒｔ５．５４ｍｉｎ、（純度９７．２７％）。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：５６０．３（Ｍ＋Ｈ）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.55-8.52 (m, 1H), 7.93-7.91(m, 2H), 7.80-7.74 (m, 5H), 7.54-7.44 (m, 3H), 5.32 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.43 (s, 1H), 3.66-3.61 (m, 4H), 3.32-3.23 (m, 4H), 2.98-2.92 (m, 3H), 2.24 (d, J = 1.92 Hz, 2H), 1.76-1.66 (m, 2H), 1.53-1.43 (m, 1H), 1.18-1.15(m, 2H), 0.76 (s, 3H),0.75 (s, 3H).
【０２０４】
例３９：（Ｒ）−２，４−ジヒドロキシ−Ｎ−｛３−［４−（２−メタンスルホニルアミノ−エトキシ）−ベンジルカルバモイル］−３−オキソ−プロピル｝−３，３−ジメチル−ブチルアミド
【化１４１】
2015535832.tif 000158
（Ｒ）−２，４−ジヒドロキシ−Ｎ−｛３−［４−（２−メタンスルホニルアミノ−エトキシ）−ベンジルカルバモイル］−３−オキソ−プロピル｝−３，３−ジメチル−ブチルアミドを、（Ｒ）−２−（４−メトキシ−フェニル）−５，５−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−カルボン酸｛３−ヒドロキシ−３−［４−（２−メタンスルホニルアミノ−エトキシ）−ベンジルカルバモイル］−プロピル｝−アミド（９７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ｂに従い、無色液体（１４ｍｇ、１８％）として合成した。
ＨＰＬＣ（方法Ｂ）：Ｒｔ３．６３ｍｉｎ、（純度９９．１８％）。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：４７４．０（Ｍ＋Ｈ）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.12-9.10 (m, 1H), 7.78-7.76 (m, 1H), 7.18 (d, J = 4.0 Hz, 3H), 6.87 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 5.34 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.44 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 4.22 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 3.98 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.67 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.36-3.15 (m, 5H), 2.98 (d, J = 5.00 Hz, 2H), 2.93 (s, 3H), 0.77 (s, 3H), 0.76 (s, 3H).
【０２０５】
例４０：（Ｒ）−２，４−ジヒドロキシ−３，３−ジメチル−Ｎ−｛３−オキソ−３−［３−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−プロピルカルバモイル］−プロピル｝−ブチルアミド
【化１４２】
2015535832.tif 000159
（Ｒ）−２，４−ジヒドロキシ−３，３−ジメチル−Ｎ−｛３−オキソ−３−［３−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−プロピルカルバモイル］−プロピル｝−ブチルアミドを、（Ｒ）−２−（４−メトキシ−フェニル）−５，５−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−カルボン酸｛３−ヒドロキシ−３−３−３−オキソ−モルホリン−４−イル）−プロピルカルバモイル］−プロピル｝−アミド（９４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ｂに従い、茶色ゴム（２８ｍｇ、３９％）として合成した。
ＨＰＬＣ（方法Ｂ）：Ｒｔ２．７１ｍｉｎ、（純度９５．７９％）。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：３８８．３（Ｍ＋Ｈ）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.65-8.64 (m, 1H), 7.85-7.83 (m, 1H), 5.34 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.44 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.80 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.67 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.35-3.25 (m, 7H), 3.17-2.94 (m, 5H), 1.67 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 0.77 (s, 3H), 0.76 (s, 3H).
【０２０６】
例４１：（Ｒ）−２，４−ジヒドロキシ−３，３−ジメチル−Ｎ−［３−（４−モルホリン−４−イル−ベンジルカルバモイル）−３−オキソ−プロピル］−ブチルアミド
【化１４３】
2015535832.tif 000160
（Ｒ）−２，４−ジヒドロキシ−３，３−ジメチル−Ｎ−［３−（４−モルホリン−４−イル−ベンジルカルバモイル）−３−オキソ−プロピル］−ブチルアミドを、（Ｒ）−２−（４−メトキシ−フェニル）−５，５−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−カルボン酸［３−ヒドロキシ−３−４−モルホリン−４−イル−ベンジルカルバモイル）−プロピル］−アミド（９５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ｂに従い、茶色ゴム（２９ｍｇ、３９％）として合成した。
ＨＰＬＣ（方法Ｂ）：Ｒｔ３．７５ｍｉｎ、（純度９５．５１％）。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：４２２．２（Ｍ＋Ｈ）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.01-8.98 (m,1H), 7.76-7.75 (m, 1H), 7.13 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.33 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.44 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.19 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.72-3.66 (m, 5H), 3.32-3.25 (m, 3H), 3.17-3.13 (m, 1H), 3.05-2.86 (m, 6H), 0.77 (s, 3H), 0.76 (s, 3H).
【０２０７】
例４２：（Ｒ）−２，４−ジヒドロキシ−３，３−ジメチル−Ｎ−［３−オキソ−３−（２−フェノキシ−エチルカルバモイル）−プロピル］−ブチルアミド
【化１４４】
2015535832.tif 000161
（Ｒ）−２，４−ジヒドロキシ−３，３−ジメチル−Ｎ−［３−オキソ−３−（２−フェノキシ−エチルカルバモイル）−プロピル］−ブチルアミドを、（Ｒ）−２−（４−メトキシ−フェニル）−５，５−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−カルボン酸［３−ヒドロキシ−３−（２−フェノキシ−エチルカルバモイル）−プロピル］−アミド（８１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ｂに従い、無色液体（１１ｍｇ、１８％）として合成した。
ＨＰＬＣ（方法Ｂ）：Ｒｔ４．２９ｍｉｎ、（純度９５．５６％）。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：３６７．３（Ｍ＋Ｈ）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.75-8.70 (m, 1H), 7.75-7.70 (m, 1H), 7.29-7.25 (m, 2H), 6.94-6.91 (m, 3H), 5.34 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.44 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.03 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.67 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.50-3.25 (m, 5H), 3.15 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 3.00-2.96 (m, 2H), 0.77 (s, 3H), 0.76 (s, 3H).
【０２０８】
例４３：（Ｒ）−Ｎ−｛３，４−ジオキソ−４−［４−（３−トリフルオロメタンスルホニル−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−ブチル｝−２，４−ジヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブチルアミド
【化１４５】
2015535832.tif 000162
（Ｒ）−Ｎ−｛３，４−ジオキソ−４−［４−（３−トリフルオロメタンスルホニル−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−ブチル｝−２，４−ジヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブチルアミドを、（Ｒ）−２−（４−メトキシ−フェニル）−５，５−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−カルボン酸｛３−ヒドロキシ−４−オキソ−４−［４−（３−トリフルオロメタンスルホニル−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−ブチル｝−アミド（１４３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ｂに従い、灰白色固体（７７ｍｇ、６６％）として合成した。
ＨＰＬＣ（方法Ｂ）：Ｒｔ５．５５ｍｉｎ、（純度９７．６１％）。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：５３８．０（Ｍ＋Ｈ）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.76 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.19-7.15 (m, 3H), 6.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.39-5.37 (m, 1H), 4.30-4.29 (m, 1H), 4.10-4.09 (m,1H), 3.70-3.62 (m, 3H), 3.40-3.24 (m, 6H), 2.93 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.94-1.90 (m, 2H), 1.41-1.11 (m, 2H), 0.78 (s, 3H), 0.77 (s, 3H).
【０２０９】
例４４：（Ｒ）−２，４−ジヒドロキシ−３，３−ジメチル−Ｎ−｛３−［４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ベンジルカルバモイル］−３−オキソ−プロピル｝−ブチルアミド
【化１４６】
2015535832.tif 000163
（Ｒ）−２，４−ジヒドロキシ−３，３−ジメチル−Ｎ−｛３−［４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ベンジルカルバモイル］−３−オキソ−プロピル｝−ブチルアミドを、（Ｒ）−２−（４−メトキシ−フェニル）−５，５−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−カルボン酸｛３−ヒドロキシ−３−４−２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ベンジルカルバモイル］−プロピル｝−アミド（５４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ｂに従い、無色ゴム（２７ｍｇ、６３％）として合成した。
ＨＰＬＣ（方法Ｂ）：Ｒｔ３．７９ｍｉｎ、（純度９３．４７％）。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：４６６．３（Ｍ＋Ｈ）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.10-9.02 (m, 1H), 7.75-7.72 (m, 1H), 7.17 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.34 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.44 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.22 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 4.03 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.62 -3.61(m, 1H), 3.56 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 3.38-3.13 (m, 4H), 3.00-2.96 (m, 2H), 2.65 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.50-2.44 (m, 4H), 0.78 (s, 3H), 0.77 (s, 3H).
【０２１０】
例４５：４−｛［４−（（Ｒ）−２，４−ジヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブチリルアミノ）−２−オキソ−ブチリルアミノ］−メチル｝−安息香酸エチルエステル
【化１４７】
2015535832.tif 000164
４−｛［４−（（Ｒ）−２，４−ジヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブチリルアミノ）−２−オキソ−ブチリルアミノ］−メチル｝−安息香酸エチルエステルを、４−［（２−ヒドロキシ−４−｛［（Ｒ）−２−（４−メトキシ−フェニル）−５，５−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリルアミノ）−メチル］−安息香酸エチルエステル（４９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ｂに従い、白色固体（１７ｍｇ、４５％）として合成した。
ＨＰＬＣ（方法Ｂ）：Ｒｔ４．４０ｍｉｎ、（純度９５．８８％）。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：４０９．２（Ｍ＋Ｈ）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.28-9.26 (m, 1H), 7.89 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.82-7.80 (m,1H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.35 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.45 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.36 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 4.28 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.68 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.37-3.25 (m, 3H), 3.16 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.00-2.97 (m, 2H), 1.30 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.78 (s, 3H), 0.77 (s, 3H).
【０２１１】
例４６：（Ｒ）−２，４−ジヒドロキシ−３，３−ジメチル−Ｎ−［３−オキソ−３−（｛１−［４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ベンゼンスルホニル］−ピペリジン−４−イルメチル｝−カルバモイル）−プロピル］−ブチルアミド
【化１４８】
2015535832.tif 000165
（Ｒ）−２，４−ジヒドロキシ−３，３−ジメチル−Ｎ−［３−オキソ−３−（｛１−［４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ベンゼンスルホニル］−ピペリジン−４−イルメチル｝−カルバモイル）−プロピル］−ブチルアミドを、（Ｒ）−２−（４−メトキシ−フェニル）−５，５−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−カルボン酸［３−ヒドロキシ−３−｛１−［４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ベンゼンスルホニル］−ピペリジン−４−イルメチル｝−カルバモイル）−プロピル］−アミド（２００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ｂに従い、白色固体（３３ｍｇ、２０％）として合成した。
ＨＰＬＣ（方法Ｂ）：Ｒｔ４．２１ｍｉｎ、（純度９８．５２％）。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：５６７．０（Ｍ＋Ｈ）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.65-8.62 (m, 1H), 7.91 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 7.90-7.69 (m, 3H), 5.33 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 3.87 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.66 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 3.56 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.32-3.14 (m, 4H), 2.97-2.92 (m, 4H), 2.56-2.51 (m, 3H), 2.15-2.05 (m, 4H), 1.71-1.62 (m, 2H), 1.49-1.32 (m, 1H), 1.17-1.05 (m, 2H), 0.76 (s, 3H), 0.75 (s, 3H).
【０２１２】
例４７：（Ｒ）−２，４−ジヒドロキシ−Ｎ−｛３−［（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルメチル）−カルバモイル］−３−オキソ−プロピル｝−３，３−ジメチル−ブチルアミド
【化１４９】
2015535832.tif 000166
（Ｒ）−２，４−ジヒドロキシ−Ｎ−｛３−［（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルメチル）−カルバモイル］−３−オキソ−プロピル｝−３，３−ジメチル−ブチルアミドを、（Ｒ）−２−（４−メトキシ−フェニル）−５，５−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−カルボン酸｛３−ヒドロキシ−３−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルメチル）−カルバモイル］−プロピル｝−アミド（１２８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ｂに従い、灰白色ゴム（５０ｍｇ、５０％）として合成した。
ＨＰＬＣ（方法Ｂ）：Ｒｔ３．２１ｍｉｎ、（純度９８．０８％）。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：４２２．２（Ｍ＋Ｈ）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.80-8.76 (m, 1H), 7.75-7.72 (m,1H), 5.34 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.44 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.67 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.51 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.37-3.25 (m, 3H), 3.16-3.12 (m, 2H), 3.04-2.94 (m, 3H), 2.82 (s, 3H), 2.69-2.59 (m, 2H), 1.71-1.55 (m, 3H), 1.15-1.12 (m, 2H), 0.78 (d, 3H), 0.77 (d, 3H).
【０２１３】
例４８：（Ｒ）−Ｎ−｛３−［（１−アセチル−ピペリジン−４−イルメチル）−カルバモイル］−３−オキソ−プロピル｝−２，４−ジヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブチルアミド
【化１５０】
2015535832.tif 000167
（Ｒ）−Ｎ−｛３−［（１−アセチル−ピペリジン−４−イルメチル）−カルバモイル］−３−オキソ−プロピル｝−２，４−ジヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブチルアミドを、（Ｒ）−２−（４−メトキシ−フェニル）−５，５−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−カルボン酸｛３−［（１−アセチル−ピペリジン−４−イルメチル）−カルバモイル］−３−ヒドロキシ−プロピル｝−アミド（１３９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ｂに従い、黄色ゴム（７２ｍｇ、６８％）として合成した。
ＨＰＬＣ（方法Ｂ）：Ｒｔ２．９２ｍｉｎ、（純度９７．１５％）。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：３８６．３（Ｍ＋Ｈ）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.60-8.58 (m, 1H), 7.75-7.72 (m,1H), 5.34 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.44 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.67 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 3.37-2.93 (m, 8H), 2.51-2.44 (m, 1H), 1.95 (s, 3H), 1.90 (s, 1H), 1.56-1.60 (m, 3H), 1.06-0.88 (m, 2H), 0.77 (s, 3H), 0.76 (s, 3H).
【０２１４】
例４９：（Ｒ）−２，４−ジヒドロキシ−３，３−ジメチル−Ｎ−（４−モルホリン−４−イル−３，４−ジオキソ−ブチル）−ブチルアミド
【化１５１】
2015535832.tif 000168
（Ｒ）−２，４−ジヒドロキシ−３，３−ジメチル−Ｎ−（４−モルホリン−４−イル−３，４−ジオキソ−ブチル）−ブチルアミドを、（Ｒ）−２−（４−メトキシ−フェニル）−５，５−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−カルボン酸（３−ヒドロキシ−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−ブチル）−アミド（１１６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ｂに従い、灰白色固体（５９ｍｇ、７０％）として合成した。
ＨＰＬＣ（方法Ｂ）：Ｒｔ２．９１ｍｉｎ、（純度９８．１５％）。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：３１７．３（Ｍ＋Ｈ）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.79 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 5.37 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.45 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.68 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 3.59-3.53 (m, 4H), 3.48-3.26 (m, 7H), 3.28-3.17 (m, 1H), 2.93 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 0.77 (s, 3H), 0.75 (s, 3H).
【０２１５】
例５０：（Ｒ）−２，４−ジヒドロキシ−Ｎ−｛３−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−ベンジルカルバモイル］−３−オキソ−プロピル｝−３，３−ジメチル−ブチルアミド
【化１５２】
2015535832.tif 000169
（Ｒ）−２，４−ジヒドロキシ−Ｎ−｛３−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−ベンジルカルバモイル］−３−オキソ−プロピル｝−３，３−ジメチル−ブチルアミドを、（Ｒ）−２−（４−メトキシ−フェニル）−５，５−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−カルボン酸｛３−ヒドロキシ−３−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−ベンジルカルバモイル］−プロピル｝−アミド（６７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ｂに従い、白色固体（３６ｍｇ、６９％）として合成した。
ＨＰＬＣ（方法Ｂ）：Ｒｔ３．９３ｍｉｎ、（純度９３．７４％）。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：４１１．０（Ｍ＋Ｈ）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.15-9.13 (m, 1H), 7.75 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 5.34 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.44 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.22 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 4.05-4.03 (m, 2H), 3.68-3.61 (m, 3H), 3.32-3.13 (m, 7H), 3.00 -2.96 (m, 2H), 0.77 (s, 3H), 0.75 (s, 3H).
【０２１６】
例５１：（Ｒ）−Ｎ−（３−｛［１−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イルメチル］−カルバモイル｝−３−オキソ−プロピル）−２，４−ジヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブチルアミド
【化１５３】
2015535832.tif 000170
（Ｒ）−Ｎ−（３−｛［１−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イルメチル］−カルバモイル｝−３−オキソ−プロピル）−２，４−ジヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブチルアミドを、（Ｒ）−２−（４−メトキシ−フェニル）−５，５−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−カルボン酸（３−｛［１−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イルメチル］−カルバモイル｝−３−ヒドロキシ−プロピル）−アミド（９９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ｂに従い、白色固体（３６ｍｇ、４５％）として合成した。
ＨＰＬＣ（方法Ｂ）：Ｒｔ４．６９ｍｉｎ、（純度９９．１５％）。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：５０２．０（Ｍ＋Ｈ）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.56 (s, 1H), 7.74-7.53 (m, 5H), 5.33 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.45-4.44 (m, 1H), 3.67-3.59 (m, 3H), 3.32-3.12 (m, 3H), 2.97-2.93 (m, 4H), 2.32-2.22 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.45-1.42 (m, 2H), 1.19-1.05 (m, 2H), 0.76 (s, 3H), 0.75 (s, 3H).
【０２１７】
例５２：（Ｒ）−Ｎ−（３−｛［１−（３−フルオロ−フェニルメタンスルホニル）−ピペリジン−４−イルメチル］−カルバモイル｝−３−オキソ−プロピル）−２，４−ジヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブチルアミド
【化１５４】
2015535832.tif 000171
（Ｒ）−Ｎ−（３−｛［１−（３−フルオロ−フェニルメタンスルホニル）−ピペリジン−４−イルメチル］−カルバモイル｝−３−オキソ−プロピル）−２，４−ジヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブチルアミドを、（Ｒ）−５，５−ジメチル−２−フェニル−［１，３］ジオキサン−４−カルボン酸（３−｛［１−（３−フルオロ−フェニルメタンスルホニル）−ピペリジン−４−イルメチル］−カルバモイル｝−３−オキソ−プロピル）−アミド（９８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ｂに従い、白色固体（２８ｍｇ、４４％）として合成した。
ＨＰＬＣ（方法Ｂ）：Ｒｔ４．６７ｍｉｎ、（純度９７．８６％）。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：５１６．０（Ｍ＋Ｈ）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.75 -8.72 (m, 1H), 7.75 -7.73 (m, 1 H), 7.41 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 7.25-7.19 (m, 3H), 5.34 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.46-4.41 (m, 3H), 3.67 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 3.52 (m, 2H), 3.32-3.14 (m, 4H), 2.99-2.94 (m, 4H), 2.66 (m, 2H), 1.63-1.62 (m, 3H), 1.05-1.03 (m, 2H), 0.78 (s, 3H), 0.77 (s, 3H).
【０２１８】
例５３：（Ｒ）−２，４−ジヒドロキシ−Ｎ−｛３−［（４’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イルメチル）−カルバモイル］−３−オキソ−プロピル｝−３，３−ジメチル−ブチルアミド
【化１５５】
2015535832.tif 000172
（Ｒ）−２，４−ジヒドロキシ−Ｎ−｛３−［（４’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イルメチル）−カルバモイル］−３−オキソ−プロピル｝−３，３−ジメチル−ブチルアミドを、（Ｒ）−２−（４−メトキシ−フェニル）−５，５−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−カルボン酸｛３−ヒドロキシ−３−（４’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イルメチル）−カルバモイル］−プロピル｝−アミド（７１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ｂに従い、灰白色固体（１６ｍｇ、２８％）として合成した。
ＨＰＬＣ（方法Ｂ）：Ｒｔ４．３１ｍｉｎ、（純度９８．９４％）。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：４９１．０（Ｍ＋Ｈ）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.17 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.99-7.90 (m, 4H), 7.72 (t, J = 8.2 Hz, 3H), 7.41 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.35 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.45 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.68 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 3.37-2.98 (m, 9H), 0.8 (s, 3H), 0.78 (s, 3H).
【０２１９】
例５４：４−｛［４−（（Ｒ）−２，４−ジヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブチリルアミノ）−２−オキソ−ブチリルアミノ］−メチル｝−安息香酸
【化１５６】
2015535832.tif 000173
４−｛［４−（（Ｒ）−２，４−ジヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブチリルアミノ）−２−オキソ−ブチリルアミノ］−メチル｝−安息香酸を、４−［（２−ヒドロキシ−４−｛［（Ｒ）−２−（４−メトキシ−フェニル）−５，５−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリルアミノ）−メチル］−安息香酸メチルエステルから出発する一般的な手順Ｂに従い、続いてＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（２ｅｑ）を使用する加水分解により合成することによって、白色固体（１７ｍｇ、２４％）が得られた。
ＨＰＬＣ（方法Ｂ）：Ｒｔ２．１６ｍｉｎ、（純度９４．１２％）。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：３８１．０（Ｍ＋Ｈ）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.88 (bs, 1H), 9.17 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 7.78 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.35 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.45 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.68 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.37-2.97 (m, 6H), 0.8 (s, 3H), 0.78 (s, 3H).
【０２２０】
例５５：４’−｛［４−（（Ｒ）−２，４−ジヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブチリルアミノ）−２−オキソ−ブチリルアミノ］−メチル｝−ビフェニル−４−カルボン酸
【化１５７】
2015535832.tif 000174
４’−｛［４−（（Ｒ）−２，４−ジヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブチリルアミノ）−２−オキソ−ブチリルアミノ］−メチル｝−ビフェニル−４−カルボン酸を、４’−［（２−ヒドロキシ−４−｛［（Ｒ）−２−（４−メトキシ−フェニル）−５，５−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリルアミノ）−メチル］−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステルから出発する一般的な手順Ｂに従い合成し、続いて、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（２ｅｑ）を使用する加水分解によって、淡黄色固体（３５ｍｇ、５０％）が得られた。
ＨＰＬＣ（方法Ｂ）：Ｒｔ３．０８ｍｉｎ、（純度９５．３５％）。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：４５７．０（Ｍ＋Ｈ）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.12 (s, 1H), 9.16 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 2.0 Hz, 3H), 7.67 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.34 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.45 (s, 1H), 4.36 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.68 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.39-3.15 (m, 6H), 0.8 (s, 3H), 0.78 (s, 3H).
【０２２１】
例５６：４’−｛［４−（（Ｒ）−２，４−ジヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブチリルアミノ）−２−オキソ−ブチリルアミノ］−メチル｝−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル
【化１５８】
2015535832.tif 000175
４’−｛［４−（（Ｒ）−２，４−ジヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブチリルアミノ）−２−オキソ−ブチリルアミノ］−メチル｝−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステルを、４’−［（２−ヒドロキシ−４−｛［（Ｒ）−２−（４−メトキシ−フェニル）−５，５−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリルアミノ）−メチル］−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステルから出発して、一般的な手順Ｅに従い、白色固体（１４ｍｇ、３２％）として合成した。
ＨＰＬＣ（方法Ｂ）：Ｒｔ５．０８ｍｉｎ、（純度９６．８５％）。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：４７１．３（Ｍ＋Ｈ）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.16 (t, J = 4 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.35 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.45 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.68 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 3.37-3.13 (m, 3H), 3.02-2.98 (m, 3H), 0.8 (s, 3H), 0.78 (s, 3H).
【０２２２】
例５７：（Ｒ）−Ｎ−［２−（２−クロロ−アセチルアミノ）−エチル］−２，４−ジヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブチルアミド
【化１５９】
2015535832.tif 000176
（Ｒ）−Ｎ−［２−（２−クロロ−アセチルアミノ）−エチル］−２，４−ジヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブチルアミドを、（Ｒ）−Ｎ−（２−アミノ−エチル）−２，４−ジヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブチルアミド（１４８ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）から出発して、一般的な手順Ｈに従い、無色ゴム（１４７ｍｇ、７６％）として合成した。
ＨＰＬＣ（方法Ａ、ＥＬＳＤ）：Ｒｔ１．３５ｍｉｎ、（純度９９．６２％）。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：２６７．３（Ｍ＋Ｈ）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.20 (s, 1H), 7.81 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 5.36 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.46 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.70 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 3.32-3.19 (m, 5H), 0.8 (s, 3H), 0.78 (s, 3H).
【０２２３】
例５８：（Ｒ）−Ｎ−｛２−［（２−クロロ−アセチル）−（３−フェニル−プロピル）−アミノ］−エチル｝−２，４−ジヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブチルアミド
【化１６０】
2015535832.tif 000177
（Ｒ）−Ｎ−｛２−［（２−クロロ−アセチル）−（３−フェニル−プロピル）−アミノ］−エチル｝−２，４−ジヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブチルアミドを、（Ｒ）−２，４−ジヒドロキシ−３，３−ジメチル−Ｎ−［２−（３−フェニル−プロピルアミノ）−エチル］−ブチルアミド（３４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）から出発して、一般的な手順Ｈに従い、無色ゴム（１３ｍｇ、３０％）として合成した。
ＨＰＬＣ（方法Ａ、ＥＬＳＤ）：Ｒｔ３．５７ｍｉｎ、（純度９８．２８％）。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：３８５．３（Ｍ＋Ｈ）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.93 (s, 1H), 7.28-7.16 (m, 5H), 5.47 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 4.46 (s, 1H), 4.36 (s, 2H), 3.72-3.71 (m, 3H), 3.32-3.14 (m, 4H), 2.55-2.44 (m, 2H), 1.82-1.75 (m, 3H), 0.8 (s, 3H), 0.78 (s, 3H).
【０２２４】
例５９：（Ｒ）−Ｎ−｛２−［（２−クロロ−アセチル）−フェネチル−アミノ］−エチル｝−２，４−ジヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブチルアミド
【化１６１】
2015535832.tif 000178
（Ｒ）−Ｎ−｛２−［（２−クロロ−アセチル）−フェネチル−アミノ］−エチル｝−２，４−ジヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブチルアミドを、（Ｒ）−２，４−ジヒドロキシ−３，３−ジメチル−Ｎ−（２−フェネチルアミノ−エチル）−ブチルアミド（１６２ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）から出発して、一般的な手順Ｈに従い、灰白色ゴム（３４ｍｇ、３６％）として合成した。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ３．２４ｍｉｎ、（純度９９．４９％）。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：３７１．２（Ｍ＋Ｈ）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.92-7.72 (m, 1H), 7.29-7.20 (m, 5H), 5.47-5.35 (m, 1H), 4.47-4.44 (m, 1H), 4.36 (s, 1H), 4.20 (s, 1H), 3.69 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 3.50-3.24 (m, 8H), 2.85-2.75 (m, 2H), 0.80 (s, 3H), 0.78 (s, 3H).
【０２２５】
例６０：（Ｒ）−Ｎ−｛２−［ベンジル−（２−クロロ−アセチル）−アミノ］−エチル｝−２，４−ジヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブチルアミド
【化１６２】
2015535832.tif 000179
（Ｒ）−Ｎ−｛２−［ベンジル−（２−クロロ−アセチル）−アミノ］−エチル｝−２，４−ジヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブチルアミドを、（Ｒ）−Ｎ−（２−ベンジルアミノ−エチル）−２，４−ジヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブチルアミド（７７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）から出発して、一般的な手順Ｈに従い、無色ゴム（７１ｍｇ、７６％）として合成した。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ３．１０ｍｉｎ、（純度９９．７５％）。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：３５７．２（Ｍ＋Ｈ）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.94 (s, 1H), 7.39-7.20 (m, 5H), 5.47 (s, 1H), 4.61-4.37 (m, 5H), 3.72-3.68 (m, 1H), 3.32-3.13 (m, 6H), 0.80 (s, 3H), 0.78 (s, 3H).
【０２２６】
例６１：（Ｒ）−Ｎ−（２−｛（２−クロロ−アセチル）−［２−（４−シアノ−フェノキシ）−エチル］−アミノ｝−エチル）−２，４−ジヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブチルアミド
【化１６３】
2015535832.tif 000180
（Ｒ）−Ｎ−（２−｛（２−クロロ−アセチル）−［２−（４−シアノ−フェノキシ）−エチル］−アミノ｝−エチル）−２，４−ジヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブチルアミドを、（Ｒ）−Ｎ−｛２−［２−（４−シアノ−フェノキシ）−エチルアミノ］−エチル｝−２，４−ジヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブチルアミド（３３２ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）から出発して、一般的な手順Ｈに従い、灰白色固体（９８ｍｇ、２４％）として合成した。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ３．０５ｍｉｎ、（純度９９．７５％）。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：４１２．３（Ｍ＋Ｈ）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.79-7.75 (m, 3H), 7.12 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.49-5.34 (m, 1H), 4.48-4.42 (m, 3H), 4.25-4.16 (m, 2H), 3.76-3.64 (m, 3H), 3.44-3.24 (m, 6H), 0.80 (s, 3H), 0.78 (s, 3H).
【０２２７】
例６２：（Ｒ）−Ｎ−（２−｛（２−クロロ−アセチル）−［１−（４−シアノ−フェニル）−ピペリジン−４−イルメチル］−アミノ｝−エチル）−２，４−ジヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブチルアミド
【化１６４】
2015535832.tif 000181
（Ｒ）−Ｎ−（２−｛（２−クロロ−アセチル）−［１−（４−シアノ−フェニル）−ピペリジン−４−イルメチル］−アミノ｝−エチル）−２，４−ジヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブチルアミドを、（Ｒ）−Ｎ−（２−｛［１−（４−シアノ−フェニル）−ピペリジン−４−イルメチル］−アミノ｝−エチル）−２，４−ジヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブチルアミド（２５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）から出発して、一般的な手順Ｈに従い、灰白色固体（１０ｍｇ、３３％）として合成した。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ３．３８ｍｉｎ、（純度９０．５４％）。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：４６５．２（Ｍ＋Ｈ）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.92 (s, 1H), 7.53 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.46 (s, 1H), 4.48-4.35 (m, 4H), 3.94-3.90 (m, 3H), 3.71 (t, J = 4.3 Hz, 1H), 3.25-3.23 ( m, 4H), 2.86-2.75 (m, 3H), 1.91 (bs, 1H), 1.60-1.58 (m, 2H), 1.23-1.12 (m, 3H), 0.80 (s, 3H), 0.78 (s, 3H).
【０２２８】
例６３：（Ｒ）−Ｎ−｛２−［（２−クロロ−アセチル）−（２−フェノキシ−エチル）−アミノ］−エチル｝−２，４−ジヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブチルアミド
【化１６５】
2015535832.tif 000182
（Ｒ）−Ｎ−｛２−［（２−クロロ−アセチル）−（２−フェノキシ−エチル）−アミノ］−エチル｝−２，４−ジヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブチルアミドを、（Ｒ）−２，４−ジヒドロキシ−３，３−ジメチル−Ｎ−［２−（２−フェノキシ−エチルアミノ）−エチル］−ブチルアミド（３９６ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）から出発して、一般的な手順Ｈに従い、ベージュ色ゴム（７４ｍｇ、１５％）として合成した。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ３．２９ｍｉｎ、（純度９８．０５％）。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：３８７．０（Ｍ＋Ｈ）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.02-7.79 (m, 1H), 7.31-7.25 (m, 2H), 6.94-6.92 (m, 3H), 5.75-5.33 (m, 1H), 4.48-4.42 (m, 3H), 4.13-4.04 (m, 2H), 3.74-3.62 (m, 3H), 3.44-3.23 (m, 6H), 0.80 (s, 3H), 0.78 (s, 3H).
【０２２９】
例６４：（Ｒ）−Ｎ−（２−｛（２−クロロ−アセチル）−［２−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−エチル］−アミノ｝−エチル）−２，４−ジヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブチルアミド
【化１６６】
2015535832.tif 000183
（Ｒ）−Ｎ−（２−｛（２−クロロ−アセチル）−［２−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−エチル］−アミノ｝−エチル）−２，４−ジヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブチルアミドを、（Ｒ）−２，４−ジヒドロキシ−Ｎ−｛２−［２−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−エチルアミノ］−エチル｝−３，３−ジメチル−ブチルアミド（３８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）から出発して、一般的な手順Ｈに従い、茶色ゴム（２０ｍｇ、４４％）として合成した。
ＨＰＬＣ（方法Ｂ）：Ｒｔ３．８１ｍｉｎ、（純度９５．９１％）。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：４６５．０（Ｍ＋Ｈ）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.97 (s, J = 4.0 Hz 1H), 7.85 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.50-5.35 (m, 2H), 4.49-4.42 (m, 3H), 4.26-4.12 (m, 3H), 3.77-3.66 (m, 4H), 3.32-3.30 (m, 3H), 3.14 (s, 3H), 0.80 (s, 3H), 0.78 (s, 3H).
【０２３０】
例６５：４−（２−｛（２−クロロ−アセチル）−［２−（（Ｒ）−２，４−ジヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブチリルアミノ）−エチル］−アミノ｝−エトキシ）−安息香酸メチルエステル
【化１６７】
2015535832.tif 000184
４−（２−｛（２−クロロ−アセチル）−［２−（（Ｒ）−２，４−ジヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブチリルアミノ）−エチル］−アミノ｝−エトキシ）−安息香酸メチルエステルを、４−｛２−［２−（（Ｒ）−２，４−ジヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブチリルアミノ）−エチルアミノ］−エトキシ｝−安息香酸メチルエステル（３３ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）から出発して、一般的な手順Ｈに従い、黄色ゴム（４ｍｇ、１０％）として合成した。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ３．２１ｍｉｎ、（純度９６．０１％）。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：４４５．０（Ｍ＋Ｈ）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.92-7.88 (m, 3H), 6.52 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.49-5.35 (m, 1H), 4.48-4.46 (m, 3H), 4.42-4.25 (m, 4H), 3.80 (s, 3H), 3.76-3.66 (m, 3H), 3.43-3.18 (m, 4H), 0.80 (s, 3H), 0.78 (s, 3H).
【０２３１】
例６６：（Ｒ）−Ｎ−｛２−［［２−（４−ブロモ−フェノキシ）−エチル］−（２−クロロ−アセチル）−アミノ］−エチル｝−２，４−ジヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブチルアミド
【化１６８】
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（Ｒ）−Ｎ−｛２−［［２−（４−ブロモ−フェノキシ）−エチル］−（２−クロロ−アセチル）−アミノ］−エチル｝−２，４−ジヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブチルアミドを、（Ｒ）−Ｎ−｛２−［２−（４−ブロモ−フェノキシ）−エチルアミノ］−エチル｝−２，４−ジヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブチルアミド（５７７ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）から出発して、一般的な手順Ｈに従い、黄色ゴム（１９０ｍｇ、１８％）として合成した。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ３．８６ｍｉｎ、（純度９８．１％）。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：４６５．０（Ｍ＋Ｈ）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.95 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 7.46-7.42 (m, 2H), 6.93-6.91 (m, 2H), 5.49-5.34 (m, 1H), 4.47-4.42 (m, 4H), 4.13-4.05 (m, 2H), 3.73-3.63 (m, 3H), 3.42-3.18 (m, 5H), 0.8 (s, 3H), 0.78 (s, 3H).
【０２３２】
Ｖａｎｉｎ−１酵素アッセイ： 
ヒト組換えＶａｎｉｎ−１（ＶＮＮ１）を、Sino Biological Inc.から購入した（Catalog Number: 11662-H08H）。
ＶＮＮ１阻害の測定を、蛍光強度アッセイに基づく３８４ウェル形式で実行する。精製した組換えヒトＶａｎｉｎ−１（０．５ｎＭ）と、３倍に段階希釈した３％ＤＭＳＯ中の化合物（３０μＭから１．５２４ｎＭまでの濃度範囲）または対照（３．０％ＤＭＳＯ）とを、１００ｍＭリン酸カリウム緩衝液（ＫＰｉ）（ｐＨ７．５）、０．００１％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）、０．５ｍＭジチオスレイトール（ＤＴＴ）および０．００２５％Ｂｒｉｊ−３５を含有するアッセイ緩衝液中、緩やかにかき混ぜながら、３０℃で３０分間インキュベートする。反応を、蛍光発生基質パントテナート−ＡＭＣを３０μＭの濃度で加えることによって開始する。緩やかな攪拌とともに３０℃で６０分間のインキュベーション後、蛍光強度を、蛍光読取り装置（BMG Pherastar readerまたはその等価物）によりλｅｘ＝３５０ｎｍおよびλｅｍ＝４５０ｎｍで測定する。
【０２３３】
Ｖａｎｉｎ−１の細胞をベースとした機構的なアッセイ：
例の細胞活性を、ＳＵＩＴ−Ｓ２細胞株（ATCC # CRL1596）を使用する蛍光強度アッセイに基づき、９６ウェル形式で測定した。
細胞を、８０〜９０％のコンフルエンスまで３７℃で５％ＣＯ２により培養し、その後、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で１回洗浄する。接着細胞を、ＰＢＳ−ＥＤＴＡで剥離し、１回懸濁させ、４００００個の細胞を、底面が透明な９６ウェル黒色プレート中、９０μｌのＰＢＳに分散させる。試験化合物の３倍段階希釈を、ＤＭＳＯおよびＰＢＳ中に可溶化したものから、希釈範囲１：３０で作製する。細胞と、段階希釈した試験化合物（終濃度１０μＭ〜４．６ｎＭ）または対照（ＰＢＳ／０．３％ＤＭＳＯ）とを、３７℃で２時間、５％ＣＯ２によりインキュベートする。反応を、蛍光発生基質パントテナート−ＡＭＣを３０μＭの濃度で加えることによって開始する。緩やかな攪拌とともに３０℃で３０分間インキュベーション後、蛍光強度を、蛍光読取り装置（BMG Pherastar readerまたはその等価物）によりλｅｘ＝３５０ｎｍおよびλｅｍ＝４５０ｎｍで測定する。
【国際調査報告】
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