(57)【要約】  実施形態は、粒状メサラミン製剤を用いて胃腸疾患を治療するための組成物および関連する方法に向けたものである。いくつかの実施形態において、治療される胃腸疾患は過敏性腸症候群（ＩＢＳ）である。いくつかの実施形態において、治療される胃腸疾患は下痢型過敏性腸症候群（ｄ−ＩＢＳ）である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
胃腸疾患を治療する方法であって、粒状メサラミンを対象に投与することを含み、該対象のＣ反応性タンパク（ＣＲＰ）レベルが少なくとも２．２ｍｇ／Ｌであることを特徴とする方法。
【請求項２】
胃腸疾患を治療する方法であって、粒状メサラミンを対象に投与することを含み、該対象のＣ反応性タンパク（ＣＲＰ）レベルが少なくとも４ｍｇ／Ｌであることを特徴とする方法。
【請求項３】
胃腸疾患を治療する方法であって、粒状メサラミンを対象に投与することを含み、該対象のＣ反応性タンパク（ＣＲＰ）レベルが約２〜５ｍｇ／Ｌであることを特徴とする方法。
【請求項４】
対象のＣＲＰレベルを測定することをさらに含む、請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
前記対象のＣＲＰレベルが高感度ＣＲＰ（ｈｓ−ＣＲＰ）検査によって測定されることを特徴とする、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
対象から血液試料を得て、該血液試料中のＣＲＰレベルを測定することをさらに含む、請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
対象の胃腸疾患を治療する方法であって、
（ａ）前記対象から試料を得ること；
（ｂ）該試料中のＣ反応性タンパク（ＣＲＰ）のレベルを測定すること；
および
（ｃ）測定したＣＲＰレベルが約２〜５ｍｇ／Ｌである場合に、治療有効量の粒状メサラミンを前記対象に投与することを含み、
粒状メサラミンの投与が胃腸疾患の治療につながることを特徴とする方法。
【請求項８】
対象の胃腸疾患を治療する方法であって、
（ａ）前記対象から試料を得ること；
（ｂ）該試料中のＣ反応性タンパク（ＣＲＰ）のレベルを測定すること；
および
（ｃ）測定したＣＲＰレベルが少なくとも約２．２ｍｇ／Ｌである場合に、粒状メサラミンを前記対象に投与することを含み、
粒状メサラミンの投与が胃腸疾患の治療につながることを特徴とする方法。
【請求項９】
対象の胃腸疾患を治療する方法であって、
（ａ）前記対象から試料を得ること；
（ｂ）該試料中のＣ反応性タンパク（ＣＲＰ）のレベルを測定すること；
および
（ｃ）測定したＣＲＰレベルが少なくとも約４ｍｇ／Ｌである場合に、粒状メサラミンを前記対象に投与することを含み、
粒状メサラミンの投与が胃腸疾患の治療につながることを特徴とする方法。
【請求項１０】
対象の胃腸疾患の症状を改善する方法であって、
（ａ）前記対象から試料を得ること；
（ｂ）該試料中のＣ反応性タンパク（ＣＲＰ）のレベルを測定すること；
および
（ｃ）測定したＣＲＰレベルが約２〜５ｍｇ／Ｌである場合に、粒状メサラミンを前記対象に投与することを含み、
粒状メサラミンの投与が胃腸疾患の症状の改善につながることを特徴とする方法。
【請求項１１】
対象の胃腸疾患の症状を改善する方法であって、
（ａ）前記対象から試料を得ること；
（ｂ）該試料中のＣ反応性タンパク（ＣＲＰ）のレベルを測定すること；
および
（ｃ）測定したＣＲＰレベルが少なくとも約２．２ｍｇ／Ｌである場合に、粒状メサラミンを前記対象に投与することを含み、
粒状メサラミンの投与が胃腸疾患の症状の改善につながることを特徴とする方法。
【請求項１２】
対象の胃腸疾患の症状を改善する方法であって、
（ａ）前記対象から試料を得ること；
（ｂ）該試料中のＣ反応性タンパク（ＣＲＰ）のレベルを測定すること；
および
（ｃ）測定したＣＲＰレベルが少なくとも約４ｍｇ／Ｌである場合に、粒状メサラミンを前記対象に投与することを含み、
粒状メサラミンの投与が胃腸疾患の症状の改善につながることを特徴とする方法。
【請求項１３】
前記試料が血液試料であることを特徴とする、請求項６〜１２のいずれかに記載の方法。
【請求項１４】
前記ＣＲＰレベルが高感度ＣＲＰ（ｈｓ−ＣＲＰ）検査によって測定されることを特徴とする、請求項６〜１２のいずれかに記載の方法。
【請求項１５】
前記胃腸疾患が、炎症性胃腸疾患、過敏性腸疾患、胃腸運動障害、機能性胃腸疾患、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）、クローン病、潰瘍性大腸炎、憩室炎、炎症性腸疾患および胃不全麻痺からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１〜３または６〜１２のいずれかに記載の方法。
【請求項１６】
１日当たり約０．７５〜３ｇのメサラミンが前記対象に投与されることを特徴とする、請求項１〜３または６〜１２のいずれかに記載の方法。
【請求項１７】
前記メサラミンが用量単位３７５ｍｇの複数単位として投与されることを特徴とする、請求項１〜３または６〜１２のいずれかに記載の方法。
【請求項１８】
前記メサラミンが遅延放出かつ／または持続放出される製剤として提供されることを特徴とする、請求項１〜３または６〜１２のいずれかに記載の方法。
【請求項１９】
前記メサラミンが経口製剤として提供されることを特徴とする、請求項１〜３または６〜１２のいずれかに記載の方法。
【請求項２０】
前記メサラミンが固形の用量単位として提供されることを特徴とする、請求項１〜３または６〜１２のいずれかに記載の方法。
【請求項２１】
前記固形の用量単位が錠剤またはカプセル剤であることを特徴とする、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記固形の用量単位がｐＨ依存型腸溶性コーティングで被覆されていることを特徴とする、請求項２０に記載の方法。
【請求項２３】
前記コーティングがｐＨ約５．５〜７で溶解することを特徴とする、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記メサラミンの投与が、腹痛、便の硬さ、日々の症状、および腹部膨満のうち少なくとも１つの改善につながることを特徴とする、請求項９〜１２のいずれかに記載の方法。
【請求項２５】
前記胃腸疾患が下痢型ＩＢＳ（ｄ−ＩＢＳ）であることを特徴とする、請求項１５に記載の方法。
【請求項２６】
対象の胃腸疾患を治療する方法であって、約０．７５〜３ｇの粒状メサラミンを前記対象に投与することを含み、前記粒状メサラミンの投与が胃腸疾患の治療につながることを特徴とする方法。
【請求項２７】
前記胃腸疾患が、炎症性胃腸疾患、過敏性腸疾患、胃腸運動障害、機能性胃腸疾患、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）、クローン病、潰瘍性大腸炎、憩室炎、炎症性腸疾患および胃不全麻痺からなる群から選択されることを特徴とする、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記メサラミンが用量単位３７５ｍｇの複数単位として投与されることを特徴とする、請求項２６に記載の方法。
【請求項２９】
前記メサラミンが遅延放出かつ／または持続放出される製剤として提供されることを特徴とする、請求項２６に記載の方法。
【請求項３０】
前記メサラミンが経口製剤として提供されることを特徴とする、請求項２６に記載の方法。
【請求項３１】
前記メサラミンが固形の用量単位として提供されることを特徴とする、請求項２６に記載の方法。
【請求項３２】
前記固形の用量単位が錠剤またはカプセル剤であることを特徴とする、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記固形の用量単位がｐＨ依存型腸溶性コーティングで被覆されていることを特徴とする、請求項３１に記載の方法。
【請求項３４】
前記コーティングがｐＨ約５．５〜７で溶解することを特徴とする、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記メサラミンの投与が、腹痛、便の硬さ、日々の症状、および腹部膨満のうち少なくとも１つの改善につながることを特徴とする、請求項２６に記載の方法。
【請求項３６】
前記胃腸疾患が下痢型ＩＢＳ（ｄ−ＩＢＳ）であることを特徴とする、請求項２７に記載の方法。
【請求項３７】
治療する対象を、該対象のＣＲＰレベルに基づいて選択することをさらに含む、請求項３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
関連出願
本出願は、２０１２年５月１９日に出願した米国仮出願６１／６４９，２６８号および２０１２年８月１０日に出願した米国仮出願６１／６８２，１５４号の利益を主張するものである。前記した両出願は、参照によりその全体が本明細書に援用される。
【０００２】
過敏性腸症候群（ＩＢＳ）は、生活の質に顕著な影響を及ぼす一般的な腸の機能障害である。ＩＢＳの決定的な特徴は腹部不快感や腹痛である。ＩＢＳのためのローマＩＩＩ診断基準（症状に基づいて胃腸の機能障害を診断するためのシステム）は、臨床の場におけるＩＢＳの診断のための現行標準として認められており、ＦＤＡのガイドラインに沿ったものである。ローマＩＩＩを用いてＩＢＳの診断および細分類を行うための基準を後掲の表１に概略的に示す。
【０００３】
ＩＢＳの診断を裏付けるその他の症状としては、腹痛、便通異常（排便困難、便意切迫、残便感）、粘液の排出、腹部膨満または膨満感等が挙げられる。患者は、症状の原因となっている用便習慣によって、（ｉ）下痢型ＩＢＳ、（ｉｉ）便秘型ＩＢＳ、および（ｉｉ）便秘と下痢との交替型（交替型ＩＢＳ）に細分することができる。
【０００４】
英国民の約４分の１が症状を示しているかもしれず、また米国の成人の約１５％がＩＢＳの診断と一致する症状を報告しているという事実があるにもかかわらず、ＩＢＳの病態生理はあまり理解されていない。ＩＢＳを有する人のうち、治療を受けようとするのは２５％に過ぎないと推測されている。また、ＩＢＳと診断された患者は、繊維筋痛や間質性膀胱炎等の他の非胃腸性機能障害のリスクが高くなる。
【０００５】
ＩＢＳは米国の胃腸科専門医の下す診断の中で最も一般的なものであり、一次医療機関の受診件数のうち１２％を占める。米国では、年間約８０億ドルの直接的医療費および約２５０億ドルの間接費がＩＢＳの診断および治療に費やされている。このように、ＩＢＳは米国における年間医療費の大部分を占めている。
【０００６】
したがって、ＩＢＳの有効な治療法を、それを必要とする患者に提供することが求められている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
実施形態は、たとえば炎症性胃腸疾患、過敏性腸疾患、胃腸運動障害、機能性胃腸疾患、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）、クローン病、潰瘍性大腸炎、憩室炎、炎症性腸疾患および胃不全麻痺等の胃腸疾患を治療するための、粒状メサラミン製剤を用いた組成物および関連する方法に向けたものである。いくつかの実施形態において、治療される胃腸疾患は過敏性腸症候群（ＩＢＳ）である。いくつかの実施形態において、治療される胃腸疾患は下痢型過敏性腸症候群（ｄ−ＩＢＳ）である。
【０００８】
いくつかの実施形態では、胃腸疾患を有する対象を治療する方法が提供され、該方法は、有効量の粒状メサラミン製剤を投与することによって対象を治療することを含む。いくつかの実施形態において、対象は、過敏性腸疾患、胃腸運動障害、機能性胃腸疾患、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）、クローン病、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、活動期のＵＣ、寛解期のＵＣ、憩室疾患、炎症性腸疾患および胃不全麻痺からなる群より選択される胃腸疾患を有する。いくつかの実施形態において、対象は下痢を伴う過敏性腸症候群（下痢型ＩＢＳまたはｄ−ＩＢＳとしても知られている）を有する。
【０００９】
いくつかの実施形態において、前記粒状メサラミン製剤の有効量として、１日当たり約０．５〜４ｇが挙げられる。いくつかの実施形態において、前記粒状メサラミン製剤の有効量として、１日当たり約７５０ｍｇが挙げられる。いくつかの実施形態において、前記粒状メサラミン製剤の有効量として、１日当たり約１．５ｇが挙げられる。いくつかの実施形態において、前記粒状メサラミン製剤の有効量として、１日当たり約３ｇが挙げられる。
【００１０】
いくつかの実施形態において、前記粒状メサラミン製剤は、用量単位３７５ｍｇの１単位以上として投与される。たとえば、１日当たりの合計用量が約７５０ｍｇの場合、用量単位３７５ｍｇの２単位として投与することができる。同様に、１日当たりの合計用量が約１．５ｇまたは３ｇの場合、用量単位を３７５ｍｇとして１日当たりそれぞれ４単位または８単位投与することができる。
【００１１】
いくつかの実施形態において、前記粒状メサラミン製剤は、１日用量を単回で投与される。いくつかの実施形態において、前記粒状メサラミン製剤は、１日１回午前中に投与される。
【００１２】
いくつかの実施形態において、対象は治療の後、胃腸疾患の寛解を維持する。いくつかの実施形態において、対象は治療の後、胃腸疾患の無再発状態を維持する。
【００１３】
いくつかの実施形態において、前記粒状メサラミン製剤は、遅延放出かつ／または持続放出される製剤である。いくつかの実施形態において、「遅延・持続」放出性製剤は、回腸においてメサラミンの放出を開始し、回腸終端部から結腸全体にわたって放出を続ける製剤を含む。いくつかの実施形態において、「持続放出性」製剤は結腸の内腔全体にわたって放出されうる。いくつかの実施形態において、「遅延放出性」製剤は、ｐＨ約５．５〜７において放出されうる。いくつかの実施形態において、「遅延放出性」製剤は、ｐＨ約６において放出されうる。
【００１４】
実施形態は、対象（たとえばヒト）の過敏性腸症候群の寛解を維持するための局所作用性アミノサリチル酸（たとえば粒状メサラミン製剤）の提供にも向けられる。いくつかの実施形態において、対象はヒトの成人である。いくつかの実施形態において、対象はヒトの若年者または子供である。いくつかの実施形態において、粒状メサラミン製剤は、１８歳以上の対象における過敏性腸症候群の寛解の維持のために投与される。
【００１５】
いくつかの実施形態では、前記粒状メサラミン製剤の錠剤またはカプセル剤が、１日１回（たとえば約０．７５ｇ／日、約１．５ｇ／日、または約３ｇ／日）、午前、午後または夜に、食物と共に、または食物なしで投与される。いくつかの実施形態では、前記粒状メサラミン製剤の錠剤またはカプセル剤が、１日１回午前中に、食物と共に、または食物なしで投与される。いくつかの実施形態において、粒状メサラミン製剤は、制酸剤と共には投与されない。
【００１６】
いくつかの実施形態において、前記粒状メサラミン製剤は、約０．３７５ｇのメサラミンを含む持続放出性の錠剤またはカプセル剤として投与される。いくつかの実施形態において、成人である対象の過敏性腸症候群の寛解を維持するための用量は、１日１回午前中、食事とは無関係に経口投与される１．５ｇ（粒状メサラミン製剤の錠剤４錠またはカプセル剤４カプセル）でありうる。
【００１７】
いくつかの実施形態において、本明細書において開示され、本明細書に記載の方法において使用される前記粒状メサラミン製剤は、（アサコール（登録商標）やその他のメサラミン製剤と比較して）より多くの有効成分すなわちメサラミンを、治療の作用部位（たとえば回腸終端部および結腸）に対して直接的により長い時間にわたって放出し、かつカプセル化されていないメサラミン顆粒と比較して全身アベイラビリティを減少させるように製剤化することができる。いくつかの実施形態において、メサラミンは約７時間にわたって放出される。
【００１８】
いくつかの実施形態において、前記粒状メサラミン製剤は、粒状メサラミン製剤を内包する硬ゼラチンカプセルシェルを含み、たとえば外側の風味コーティング、中間コーティング、および内側の腸内ｐＨ依存性（遅延）放出コーティングに包まれた内側のポリマーマトリックスメサラミンコアを含む。内側のコーティングは、たとえばｐＨ６を超えると溶解可能であるが、胃液のｐＨが空腹時に１、食事中には約４である胃の中では耐溶解性を有する。
【００１９】
いくつかの実施形態では、内側のコーティングの溶解に続いて、前記粒状メサラミンのポリマーマトリックスコアにより、治療有効成分であるメサラミンを結腸内腔で一様にかつゆっくりと放出し分布させるシステムが提供される。国際公開第２０１０−０４０１１３号パンフレットに開示されたデータによれば、粒状メサラミン製剤のペレットが全身吸収される率および程度は比較的低く、８５〜９０％が患部に到着することがわかる。対象の体内で、標的に対して直接的かつ持続的に粒状メサラミン製剤から有効成分が放出されるため、該製剤は１日１回（ＱＤ）の投与計画に特に有効なものとなっている。
【００２０】
いくつかの実施形態において、治療を受ける対象は、粒状メサラミン製剤の投与中に腎機能障害が起こりうることを告知される。いくつかの実施形態では、治療の開始時に対象の腎機能が評価される。いくつかの実施形態では、メサラミンによる治療の開始前に対象の腎機能が評価される。いくつかの実施形態では、治療中、定期的に対象の腎機能が評価される。いくつかの実施形態において、対象は、腎臓病を有する対象における粒状メサラミン製剤の使用には注意が必要であることを告知される。いくつかの実施形態では、粒状メサラミン製剤を投与されている高齢対象の血球数がモニターされる。いくつかの実施形態において、対象は、粒状メサラミン製剤がアスパルテームを含有することを告知される。
【００２１】
いくつかの実施形態において、対象は、既存の肝臓病を有する場合、粒状メサラミン製剤の使用には注意が必要であることを告知される。
【００２２】
いくつかの実施形態において、対象は、粒状メサラミン製剤の投与に関連した有害反応があることを告知される。いくつかの実施形態において、前記有害反応には、たとえば頭痛、下痢、上腹部痛、悪心、上咽頭炎、インフルエンザまたはインフルエンザ様疾患、副鼻腔炎等（発生率≧３％）が含まれる。いくつかの実施形態において、前記粒状メサラミン製剤は、０．３７５ｇのメサラミンを含む持続放出性の錠剤またはカプセル剤を含む。いくつかの実施形態において、前記粒状メサラミン製剤は、０．３７５ｇのメサラミンを含む遅延放出性および持続放出性の錠剤またはカプセル剤を含む。
【００２３】
いくつかの実施形態において、対象は、炎症性腸疾患による炎症との区別が困難な場合もある急性不耐性症候群にメサラミンが関連づけられていることを告知される。症状としては、たとえば痙攣、急性腹痛、出血性下痢等が挙げられ、時には発熱、頭痛、発疹等も生じる。いくつかの実施形態において、急性不耐性症候群が疑われる場合、対象は粒状メサラミン製剤を用いた治療を速やかに中止するよう勧告される。
【００２４】
いくつかの実施形態において、対象は、スルファサラジンに対する過敏性反応を経験したことがある場合、粒状メサラミン製剤に対しても同様の反応が起きる可能性があることを告知される。
【００２５】
いくつかの実施形態において、対象は、インビトロでの研究によれば、粒状メサラミン製剤はＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６、またはＣＹＰ３Ａ４の基質である薬物の代謝作用を阻害しないと予測されることを告知される。
【００２６】
いくつかの実施形態において、対象は、低濃度のメサラミンと、それよりも高い濃度のそのＮ−アセチル代謝物質とがヒトの母乳から検出されていることを告知される。
【００２７】
いくつかの実施形態において、対象は、メサラミン含有製剤を過去に服用していた６５歳以上の対象において、血液疾患、すなわち好中球減少症や汎血球減少症の発生率が高いことを告知される。いくつかの実施形態において、対象は、メサラミンによる治療を受けている間、血球数の綿密なモニタリングを行うよう注意しなければならないことを告知される。
【００２８】
いくつかの実施形態において、対象は、メサラミンを用いた生殖試験がラットとウサギに対して実施され、メサラミンによる生殖障害や胎児への悪影響の証拠は認められなかったことを告知される。
【００２９】
いくつかの実施形態において、対象は、メサラミンの過剰服用に特効のある解毒法は存在しないことを告知される。しかしながら、サリチル酸毒性に対する療法が、急性の過量投与には有益であるかもしれない。該療法は、胃腸管へのそれ以上の吸収を嘔吐によって防止すること、また必要であれば胃洗浄をも含む。体液・電解質平衡異常は、適切な点滴治療を行うことによって治療することができる。腎機能は適切に維持されなければならない。
【００３０】
いくつかの実施形態において、対象および／または医療提供者は、前記粒状メサラミン製剤がｐＨ依存性の遅延放出製剤であり、過量摂取が疑われる場合の治療に際し、この因子を考慮する必要があることを告知される。
【００３１】
いくつかの実施形態において、前記粒状メサラミン製剤は、経口投与のための遅延・持続放出形態にある錠剤またはカプセル剤を含む。いくつかの実施形態において、錠剤またはカプセルは抗炎症薬であるメサラミンＵＳＰ（５−アミノサリチル酸，５−ＡＳＡ）をそれぞれ０．３７５ｇ含む。
【００３２】
いくつかの実施形態において、対象および／または医療提供者は、前記粒状メサラミン製剤のカプセルを制酸剤と共に摂取しないよう助言されるが、これは制酸剤が粒状メサラミン製剤の溶解に影響を与えるおそれがあることによる。
【００３３】
いくつかの実施形態において、対象は、症状が悪化した場合には医療提供者に連絡することを勧められるが、これはそのような悪化が粒状メサラミン製剤に対する反応である可能性があることによる。
【００３４】
本明細書中、腎機能障害は、微小病変症、急性および慢性の間質性腎炎、およびまれではあるが、腎不全を含む。
【００３５】
本明細書中、サリチル酸毒性症状は、たとえば吐血、頻呼吸、過呼吸、耳鳴、難聴、倦怠感、けいれん、精神錯乱、または呼吸困難を含む。重度の中毒は、電解質および血液ｐＨの不均衡、ならびに他の器官（たとえば腎臓や肝臓）の障害にもつながりうる。
【００３６】
実施形態は、胃腸疾患の治療として粒状メサラミンを投与する方法であって、医療従事者および／または対象に、コルチコステロイドに続いて粒状メサラミンを処方されたことのある対象においては有害事象の発生率が低いことを告知すること、ならびに該胃腸疾患を治療するために該患者に粒状メサラミンを投与することを含む方法に向けたものである。
【００３７】
実施形態は、胃腸疾患を有する対象における、コルチコステロイドによる治療実施後の有害事象発生率を低下させる方法であって、該対象に粒状メサラミンを投与し、それによって有害事象発生率を低下させることを含む方法にも向けたものである。
【００３８】
実施形態は、胃腸疾患を有する対象を治療する方法であって、医療従事者および／または対象に、粘膜スコアの低い対象は胃腸疾患の寛解を維持する可能性が高いことを告知すること、ならびに該胃腸疾患を治療するために該患者に粒状メサラミンを投与することを含む方法に関する。
【００３９】
実施形態はまた、胃腸疾患を有する対象を治療する方法であって、非粒状化５−ＡＳＡメサラミン製剤による治療の失敗を確定し、そのような失敗に対応するために、粒状メサラミン製剤の有効量を対象に投与し、それによって該対象を治療することを含む方法にも関する。
【００４０】
実施形態はまた、胃腸疾患を有する対象を治療する方法であって、粒状メサラミン製剤の有効量を、別の製剤による治療を受けたものの失敗に終わった対象に投与し、それによって該対象を治療することを含む方法にも関する。
【００４１】
実施形態は、胃腸疾患を有する対象を治療する方法であって、粒状メサラミン製剤の有効量を１日１回、対象に経口投与することを含む方法に向けたものである。いくつかの実施形態において、対象は前記製剤を、１日１回午前中に投与される。
【００４２】
いくつかの実施形態において、前記胃腸疾患は過敏性腸症候群（ＩＢＳ）である。いくつかの実施形態において、前記胃腸疾患は下痢型過敏性腸症候群（ｄ−ＩＢＳ）である。いくつかの実施形態において、前記有害事象はＩＢＳに関連する有害事象である。
【００４３】
いくつかの実施形態において、下痢型過敏性腸症候群の治療または寛解の維持のための方法が提供され、該方法は約０．７５ｇ〜３ｇの粒状メサラミン製剤を１日１回対象に経口投与することを含む。いくつかの実施形態では、約０．７５ｇの前記粒状メサラミン製剤が投与される。いくつかの実施形態では、約１．５ｇの前記粒状メサラミン製剤が投与される。いくつかの実施形態では、約３ｇの前記粒状メサラミン製剤が投与される。いくつかの実施形態において、前記粒状メサラミン製剤は食事とは無関係に投与される。いくつかの実施形態において、前記粒状メサラミン製剤は食物と共に投与される。いくつかの実施形態において、前記粒状メサラミン製剤は食物なしで投与される。いくつかの実施形態において、前記粒状メサラミン製剤は、制酸剤と共には投与されない。いくつかの実施形態において、前記粒状メサラミン製剤は、用量単位０．３７５ｇの錠剤またはカプセル剤の１単位以上として投与される。たとえば、典型的な実施形態において、１．５ｇの粒状メサラミンは、４カプセルを含む製剤の形態で投与することができる。いくつかの実施形態において、錠剤またはカプセル剤はそれぞれ０．３７５ｇのメサラミンを含む。いくつかの実施形態において、錠剤またはカプセル剤はそれぞれ約０．２５〜０．４５ｇのメサラミンを含む。
【００４４】
驚くべきことに、粒状メサラミンの投与によって過敏性腸症候群の患者の症状を（特に症状が深刻である場合において）改善できることが実証された。したがって、本明細書では、たとえば炎症性胃腸疾患、過敏性腸疾患、胃腸運動障害、機能性胃腸疾患、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）、クローン病、潰瘍性大腸炎、憩室炎、炎症性腸疾患および胃不全麻痺等を含む胃腸疾患を治療、予防もしくは改善、および／または調節するための粒状メサラミン組成物、ならびにそれを用いる方法が提供される。いくつかの実施形態において、治療される胃腸疾患は過敏性腸症候群（ＩＢＳ）である。いくつかの実施形態において、治療される胃腸疾患は下痢型過敏性腸症候群（ｄ−ＩＢＳ）である。「好転する」、「好転」、「改善」等は、１対象、または複数の対象のうち少なくとも少数、たとえば少なくとも約２％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、１００％、もしくはこれらの値のうち任意の２つの間の範囲の対象に現れる検出可能な改善または検出可能な改善に合致する変化を意味する。そのような改善または変化は、本明細書で開示される粒状メサラミン製剤を用いて治療された対象において、治療を受けていない対象（同一または同様の疾患、状態、症状等を有するまたは発症している）との比較において観察できるものである。疾患、状態、症状、または分析パラメータの好転は、たとえば対象による自己評価、臨床医による評価、またはたとえば生活の質の評価、疾患もしくは状態の進行速度の低下、疾患もしくは状態の重症度の低下、生体分子もしくは細胞のレベルもしくは活性の適切な分析、対象のＢＤエピソードの検出等を含む適切な分析もしくは測定を実施することにより、主観的または客観的に測定することができる。好転は一時的、長期的、または永久的になることもあり、また粒状メサラミン製剤を対象に投与した期間中もしくはその投与後、または粒状メサラミン製剤を本明細書または引用文献に記載の分析やその他の方法において使用した期間中もしくはその使用後において、たとえば以下に記載の時間枠、すなわち粒状メサラミン製剤の投与または使用の１時間程度後を起点にして、対象が治療を受けてから７日、２週間、２８日、または１、３、６、９か月もしくはそれ以上の時間が経過した時点までの期間、その投与または使用に関連して時により変化することもありうる。
【００４５】
たとえば症状や分子のレベルまたは生物活性等の「調節」とは、たとえば、その症状や活性等を検知可能な程度に増減させることを意味する。そのような増減は、本明細書に開示される粒状メサラミン製剤を用いて治療された対象において、治療を受けていない対象（同一または同様の疾患、状態、症状等を有するまたは発症している）との比較において観察できるものである。そのような増減は少なくとも約２％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、１００％、１５０％、２００％、２５０％、３００％、４００％、５００％、１０００％もしくはそれ以上、またはこれらの値のうちの任意の２つの間の任意の範囲内でありうる。調節は、たとえば対象による自己評価、臨床医による評価、たとえば生活の質の評価、対象における分子のレベルまたは活性の適切な分析等を含む適切な分析もしくは測定を実施することにより、主観的または客観的に測定することができる。調節は一時的、長期的、または永久的になることもあり、また粒状メサラミン製剤を対象に投与した期間中もしくはその投与後、または粒状メサラミン製剤を本明細書または引用文献に記載の分析やその他の方法において使用した期間中もしくはその使用後において、たとえば以下に記載の時間、すなわち粒状メサラミン製剤の投与または使用の１時間程度後を起点にして、対象が治療を受けてから７日、２週間、２８日、または３、６、９か月もしくはそれ以上の時間が経過した時点までの期間、その投与または使用に関連して時により変化することもありうる。
【００４６】
「調節する」という語はまた、本明細書に開示される粒状メサラミン製剤への曝露に応じて起こる細胞の活性、たとえば動物細胞の少なくとも１つの亜母集団における増殖の抑制および／または分化の誘導を、所望の最終結果が得られるよう増減させることを意味し、たとえば治療に用いた粒状メサラミン製剤の治療効果が特定の治療の過程において増減することもありうる。
【００４７】
本明細書中、本明細書に開示される粒状メサラミン組成物による治療または該組成物の投与を受ける「対象」は、本明細書に開示される粒状メサラミン製剤による治療が可能な腸疾患、胃腸疾患等の疾患を患う可能性のある生物、それ以外にも該製剤の投与により恩恵を受ける可能性のある生物、たとえばヒトまたはヒト以外の動物等を含む。好ましい動物であるヒトは、ヒトである対象を含む。本発明の「ヒト以外の動物」という語は、あらゆる脊椎動物を含み、たとえば哺乳動物（たとえばげっ歯動物（たとえばマウス））や非哺乳動物が挙げられ、具体的にはヒト以外の霊長類、ヒツジ、イヌ、ウシ、両生類、爬虫類等が挙げられる。腸疾患または胃腸疾患にかかりやすいのは、腸疾患（ＢＤ）または胃腸疾患にかかるリスクの高い対象、またはＢＤもしくは胃腸疾患の寛解状態にある人、またはＢＤもしくは胃腸疾患の再発の可能性のある人、たとえば免疫抑制状態にある対象、細菌感染に曝された対象、医師、看護師、旅行者下痢症の原因菌が生息することが知られている遠隔地に旅行する対象、ＢＤの家族歴、高齢者、肝障害を有する人、ＩＢＳの寛解中の対象、過去にＨＥエピソードを経験した対象、精神的ＨＥを有する人、制御できない下痢を有する対象、下痢型ＩＢＳを有する対象等である。
【００４８】
「投与」または「投与する」という語は、本明細書に開示される粒状メサラミン製剤を、目的の機能を果たすよう対象に導入する経路を含む。使用可能な投与経路の例としては、注射（たとえば皮下、静脈内、非経口、腹腔内、髄腔内）、経口、吸入、経膣、直腸内、および経皮が挙げられる。前記医薬製剤は、投与経路それぞれに適した形態で与えることができる。たとえば、該製剤は、錠剤もしくはカプセル剤の形態で、または注射、吸入、洗眼液、点眼薬、軟膏、坐薬、点滴によって、またはローション剤または軟膏として局所的に投与することができる。注射はボーラス静注であっても持続静注であってもよい。経口投与が好ましく、たとえば製剤を錠剤もしくはカプセル剤の形態で、または坐薬として投与することができる。投与経路によって、粒状メサラミン製剤は、その機能に悪影響を及ぼしうる自然条件から製剤を保護して目的の機能を果たすことができるよう、選択された材料でコーティングするか、あるいは該材料内に配置することができる。粒状メサラミン製剤は、単独で、または本明細書に記載の別の１以上の薬剤もしくは薬学的に許容される担体、もしくはその両者と共に投与することができる。粒状メサラミン製剤は、別の薬剤の投与に先立って投与してもよく、別の薬剤と同時に投与してもよく、また別の薬剤の投与後に投与してもよい。さらに、粒状メサラミン製剤は、生体内でその活性代謝物またはより活性の高い代謝物に変換されるプロフォームとして投与することができる。
【００４９】
本明細書中「担体」は、使用時の用量および濃度において細胞や哺乳動物に対して無毒な、薬学的に許容される担体、賦形剤、または安定化剤を含む。いくつかの実施形態において、生理学上許容される担体は水性のｐＨ緩衝液である。生理学上許容される担体としては、リン酸塩、クエン酸塩、および他の有機酸等の緩衝剤；アスコルビン酸を含む酸化防止剤；低分子量（約１０残基未満）のポリペプチド；血清アルブミン、ゼラチン、または免疫グロブリン等のタンパク質；ポリビニルピロリドン等の親水性ポリマー；グリシン、グルタミン、アスパラギン、アルギニン、またはリジン等のアミノ酸；グルコース、マンノースまたはデキストリンを含む単糖、二糖類、および他の炭水化物；ＥＤＴＡ等のキレート剤；マンニトールまたはソルビトール等の糖アルコール；ナトリウム等の、塩を形成する対イオン；および／またはＴＷＥＥＮ、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）等の非イオン性界面活性剤が挙げられる。
【００５０】
１以上のさらなる治療薬「と組み合わせた」投与には、同時（並行）投与および任意の順序における逐次投与が含まれる。
【００５１】
「粒状メサラミン製剤を得る」における「得る」という語は、粒状メサラミン製剤を購入、合成、またはそれ以外の方法によって獲得することを指す。
【００５２】
本明細書中、「医薬組成物」（または薬剤または薬物）という語は、患者に適切に投与されたとき、所望の治療効果を誘導できる化合物、組成物、薬剤または薬物を意味する。この「医薬組成物」は、必ずしも２種以上の成分を必要とするものではない。
【００５３】
本明細書中、「反応した対象を選択する」、「反応した対象の選択」等は、たとえば、ＢＤもしくはＩＢＳの症状の減弱に基づいて、および／または製剤（たとえば粒状メサラミン製剤）の投与に関するラベルの指示に従って、対象が一定期間治療に反応したと判定すること等を含む。前記判定または選択は、ラベル（たとえばパッケージや添付文書）の指示、対象による症状の主観的評価、または医療提供者もしくは介護者による対象の症状の評価に基づくものであってよい。
【００５４】
本明細書中、「月間レスポンダー」とは、本明細書に開示される粒状メサラミン製剤をＩＢＳの治療のために投与された対象のうち、（１）腹痛、（２）便の硬さ、（３）ＩＢＳに関連する腹部膨満、（４）ＩＢＳの症状の４つについての軽減に関する毎日の質問に基づいて、４週間のうち少なくとも２週間、少なくとも１つに好ましい反応があった対象を指す。いくつかの実施形態において、月間レスポンダーには、週平均腹痛スコアの低下、およびローマＩＩＩ基準に定義される（ブリストル便形状スケールにおける）６以上の硬さの便通が少なくとも１回ある１週当たりの日数の減少が見られる。
【００５５】
本明細書中、「レスポンダー」は、治療期間の少なくとも２か月間、本明細書に開示されるＩＢＳの症状に関して月間レスポンダーである対象を指す。いくつかの実施形態において、「レスポンダー」は、治療期間の少なくとも２か月間、（１）腹痛、（２）便の硬さ、（３）ＩＢＳに関連する腹部膨満、（４）ＩＢＳの症状、のうち１つに関して月間レスポンダーである対象を指す。いくつかの実施形態において、「レスポンダー」は、治療期間の少なくとも２か月間、腹痛および便の硬さに関して月間レスポンダーである対象を指す。
【００５６】
レスポンダーは、中等度の腹部膨満、腹痛、軟便および／または厄介な便意切迫のうち１つ以上に該当する、ｄ−ＩＢＳを有する対象として確認することもできる。たとえば、本明細書に開示される粒状メサラミン製剤を用いた治療に反応するであろう対象を識別するために、次の基準のうちいずれか１つを用いることができる：０〜１０のスケール（腹痛が全くない状態をスコア０とする）における、たとえば、２以上、２．５以上、３以上、または３．５以上の腹痛；０〜６のスケール（膨満が全くない状態をスコア０とする）における、たとえば、２、２．５、３、または３．５を超える腹部膨満；１〜７のスケール（排便困難な便をスコア１とする）における、３以上、３．５以上、４以上、４．５以上の軟便；厄介な便意切迫が、たとえば３．０以上、３．５以上、４．０以上または４．５日以上。いくつかの実施形態において、上記の基準のうち２以上を用いて、前記粒状メサラミン製剤を用いた治療に反応するであろう対象を識別することができる。たとえば、腹痛と腹部膨満；腹痛と軟便；腹痛と厄介な便意切迫；腹痛と腹部膨満と軟便；等を用いる。
【００５７】
レスポンダーは、以下のようにも定義することができる。１）腹痛の３０％以上の改善、便の硬さが４未満、日々のＩＢＳの症状が１ポイント以上減少；２）腹痛の３０％以上の改善、１週間の軟便／水様便の回数がベースラインに対して５０％以上減少；３）１週間のうち腹痛スコアの最も悪い３日間の平均スコアがベースラインから３０％以上低下；４）１週間のうち便意切迫のある日数がベースラインと比較して３０％以上減少；５）ベースラインにおいて選択された最悪の症状における３０％以上の改善；または６）ベースラインにおいて選択された最悪の症状に関して、１週間の日数の少なくとも５０％における日々のレスポンダースコアが、０（ない）もしくは１（ほとんどない）；または１週間の日数の１００％におけるレスポンダースコアが、０（ない）、１（ほとんどない）、もしくは２（多少ある）。
【００５８】
本明細書において、４週間のうち少なくとも３週間、反応の基準に達しない場合、「再発」したと見なされる。あるいは、「再発」は、便の硬さ、腹痛、および便の硬さと腹痛のうち１以上の悪化として定義することもできる。
【００５９】
ローマＩＩＩ診断基準は、臨床の場におけるＩＢＳの診断のための現行標準として認められており、ＦＤＡのガイドラインに沿ったものである。表１は、ローマＩＩＩを用いてＩＢＳの診断および細分類を行うための基準を概略的に示すものである。
【００６０】
【表１】
2015517521.tif 000002
【００６１】
臨床試験において、粒状メサラミンが下痢型ＩＢＳの治療に驚くほど効果的であることが示された。１５００ｍｇの粒状メサラミンを１日１回投与された群では、少なくとも２か月間の月間レスポンダーであった患者の割合が、プラセボ群と比較して顕著に大きかった。さらに、中央値を超える腹痛を経験したことがある患者は、粒状メサラミンを用いた治療に反応する率が高かった。Ｃ反応性タンパク（ＣＲＰ）が中央値のレベルより高い患者もまた、高い率で粒状メサラミンを用いた治療に反応した。
【００６２】
したがって、本明細書では、治療有効量の粒状メサラミンを必要とする対象に投与することを含む、腸関連疾患および／または胃腸疾患を予防または緩和する方法が提供される。腸関連疾患（たとえば腸疾患）および胃腸疾患には、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、交替型過敏性腸症候群、下痢型過敏性腸症候群（ｄＩＢＳ）、炎症性腸疾患、クローン病、旅行者下痢、潰瘍性大腸炎、腸炎、小腸内細菌異常増殖、慢性膵炎、膵機能不全、大腸炎、憩室疾患、肝性脳障害、ＩＢＳに伴う腹痛、回腸嚢炎、胃不全麻痺、胃腸運動障害および／または胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）の１以上が含まれる。
【００６３】
いくつかの実施形態では、下痢型ＩＢＳを（ｄ−ＩＢＳ）を治療する方法が提供され、該方法は治療有効量の粒状メサラミンを必要とする対象に投与することを含み、該投与によってＩＢＳ関連の腹痛および不快感が、たとえば少なくとも約２０％、２５％、３０％、３５％、あるいはそれ以上軽減される。
【００６４】
いくつかの実施形態では、ｄ−ＩＢＳを治療する方法が提供され、該方法は治療有効量の粒状メサラミンを必要とする対象に投与することを含み、該投与によって、便の硬さのスコアが、たとえばスコア４未満（ブリストル便形状スケール）となるよう改善され、また、日々の平均ＩＢＳスコアが少なくとも１改善される。
【００６５】
いくつかの実施形態では、ＩＢＳを治療するために治療有効量の粒状メサラミンを投与された対象の少なくとも２５％、３０％、３５％、４０％、あるいはそれ以上において、ＩＢＳに関連する腹部不快感が少なくとも３０％軽減され、便の硬さのスコアが４未満（ブリストル便形状スケール）となり、また、日々の平均ＩＢＳスコアが少なくとも１改善される。
【００６６】
ＩＢＳ用薬剤開発のための評価項目を以下に示す。下痢型ＩＢＳの場合、評価項目としては、主要な２つの症状である腹痛および便の硬さを含む２つの主要評価項目を使用する（表２）。これらの評価項目は、ＩＢＳの概括評価よりも症状特異的であるよう、また排便により改善される腹痛または不快感が特徴であるとされるローマＩＩＩによるＩＢＳの一般的定義を取り入れるよう設計されている。
【００６７】
【表２】
2015517521.tif 000003
【００６８】
上記の評価項目は、治療の有効性を判定するために使用することができる。
【００６９】
本明細書ではさらに、細菌バランス失調を治療する方法が提供される。細菌バランス失調は、ＩＢＳの症状をもたらすような量的または質的なバランスの崩れと見なすことができ、それ自体は感染症ではない。ＩＢＳの発病機序において胃腸の微生物相のバランス失調が生じることが、疫学的、生理学的、臨床的証拠から示唆されており、これが治療の標的となるかもしれない。ＩＢＳ患者における胃腸の微生物相は、健常対象と比較すると多様性や安定性に乏しいことがわかっている。
【００７０】
さらに、本明細書では、腸の微生物相が変質している対象を治療し、それによってＩＢＳを治療する方法が提供される。
【００７１】
粒状メサラミンを用いたＩＢＳの治療の対象は、たとえば、ＩＢＳを示す１以上のバイオマーカーの有無に基づいて選択することができる。たとえば、ＨＰＡ軸等のストレス応答バイオマーカー；サイトカイン、粘膜リンパ球、粘膜肥満細胞、またはプロテアーゼ等の免疫活性化マーカー；カルプロテクチン、ヒトβ−デフェンシン、または糞便プロテアーゼ等の糞便バイオマーカーを、ＩＢＳの治療の対象を選択するために用いることができる。
【００７２】
さらに、小腸内細菌異常増殖（ＳＩＢＯ）の同定をＩＢＳのマーカーとして使用することができる。ＳＩＢＯを同定する技術には、空腸内容物の吸引および直接培養ならびに呼気検査（たとえばラクツロース水素呼気検査およびグルコース呼気検査）が含まれる。
【００７３】
粒状メサラミンを用いたＩＢＳの治療を必要とする対象には、Ｃ反応性タンパク（ＣＲＰ）のレベルが約２〜５ｍｇ／Ｌの人々が含まれる。たとえば、必要とする対象には、ＣＲＰレベルが約２、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４、４．１、４．２、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、もしくは５ｍｇ／Ｌ、またはこれらの間にある任意の値である対象が該当する。いくつかの実施形態において、その必要のある対象には、ＣＲＰレベルが少なくとも約２．２ｍｇ／ｍＬである対象が該当する。いくつかの実施形態において、その必要のある対象には、ＣＲＰレベルが少なくとも約４ｍｇ／ｍＬである対象が該当する。ＣＲＰレベルは、当業者に知られている診断検査によって測定することができる。たとえば、ＣＲＰレベルは対象から血液試料を得て高感度ＣＲＰ（ｈｓ−ＣＲＰ）検査を行うことによって測定できる。
【００７４】
粒状メサラミンを用いたＩＢＳの治療を必要とする対象にはさらに、後述するように、腸疾患（ＢＤ）を有する、ＢＤにかかりやすい、あるいはＢＤからの寛解にある対象、該疾患を長期間有している男性および／または高齢者が含まれる。
【００７５】
本明細書中、治療有効量は、ヒトまたはヒト以外の対象に、単回または複数回で投与した際、症状の好転のような治療効果を提供するのに十分である量、たとえばＩＢＳの症状の軽減またはＩＢＳの寛解維持に有効な量を意味する。いくつかの実施形態において、治療有効量には、必要な用量および期間において所望の結果を得る、たとえば患者または対象のＩＢＳまたはその他のメサラミン関連疾患を治療または予防するのに十分な量が含まれる。いくつかの実施形態において、治療有効量には、粒状メサラミンによる有毒または有害な作用（たとえば副作用）を治療効果が上回るような量が含まれる。
【００７６】
いくつかの実施形態において、治療有効量には、メサラミン製剤約０．５〜４ｇ／日または約０．７５〜３ｇ／日、特に約０．７５ｇ／日、１．５ｇ／日または３ｇ／日が含まれる。治療有効量および投与計画には、たとえば、１日１回、メサラミン製剤の錠剤４錠、４カプセル、または顆粒剤４単位を投与することが含まれ、この場合、錠剤、カプセル剤、顆粒剤（たとえば無包装もしくは分包入り）は、それぞれ約３７５ｍｇのメサラミンを含む。たとえば、粒状のメサラミン製剤中の１．５ｇのメサラミンは、粒状メサラミンの顆粒を内包する４つのカプセル剤として投与することができる。同様に、１日当たりの合計用量が約０．７５ｇまたは３ｇの場合、該製剤は、用量単位を３７５ｍｇとして１日当たりそれぞれ２単位または８単位として投与することができる。いくつかの実施形態では、その必要のある対象を、粒状メサラミン製剤を用いて治療する方法が提供される。このような治療を必要とする対象の識別は、対象の判断によってなされても医療専門家の判断によってなされてもよく、主観的（たとえば意見）であっても客観的（たとえば、検査や診断法によって測定可能）であってもよい。いくつかの実施形態では、粒状メサラミン製剤を用いた治療を必要とする対象を識別する方法が提供され、該方法には、以前別のメサラミン製剤による治療を受けたものの失敗に終わった対象を識別することが含まれる。
【００７７】
いくつかの実施形態において、粒状メサラミンは、約１〜６週間、約８〜１２週間、または約１〜７日間、対象に投与される。粒状メサラミンは、約１日〜約１年間、または約１〜２４週間、投与することができる。粒状メサラミンは、たとえば、対象の生涯にわたって投与することもできる。粒状のメサラミンは、治療の過程において、断続的にまたは連続的に投与することができる。治療期間の長さは、疾患の種類および長さに依存して変わることもあり、本開示の恩恵を受ける当業者であれば適切な治療期間を容易に決定できる。
【００７８】
いずれの実施形態においても、粒状メサラミンは、たとえば１日１回、１日２回、１日３回、または１日４回（対象によっては、必要に応じてより頻回に）投与することができる。いくつかの実施形態において、本発明の方法は、粒状メサラミンを対象に１日１回投与することを含むが、その理由は、副作用を最小限にし、患者のコンプライアンスを高めることができるからである。粒状メサラミンを１日２回または３回投与することも検討される。
【００７９】
当業者には容易に理解されるであろうが、生体内における有効用量すなわち治療有効投与量、および具体的な投与方法は、年齢、体重、治療される哺乳類の種、使用される具体的な化合物、および該化合物が使用される特定の用途に依存して変わる場合がある。有効な用量レベル、すなわち所望の結果を得るために必要な用量レベルの決定は、当業者が通常の薬学的方法を使用することにより遂行できる。一般的に、製剤のヒトへの臨床応用は、低い用量レベルで開始し、所望の効果が達成されるまで用量レベルを上げていくことになる。当業者であれば、本開示に基づいて、対象にとって適正な用量を決定できるであろう。
【００８０】
特定の疾患または状態の治療に有効であると考えられる粒状メサラミン製剤の量は、該疾患または状態の性質に依存し、標準的な臨床技術により決定することができる。該製剤において使用される正確な用量は、投与経路および疾患または障害の重症度にも依存し、医師の判断および対象の状況に沿って決定されるべきである。粒状メサラミン製剤の１日の合計用量は、１日当たり約０．５〜４ｇの範囲で変動しうる。たとえば、一般に、本発明の粒状メサラミン製剤の成人の１日合計用量は、約０．７５〜３ｇの範囲で変動し、この範囲の任意の整数値または小数値であってよい。１カプセルまたは１錠は、約２５０、２７５、３７５、４５０、５２５、５５０、５７５、７５０、８００、または１０００ｍｇの粒状メサラミン製剤を含有するよう製剤化できる。いくつかの実施形態において、１カプセルまたは１錠は、約３７５ｍｇの粒状メサラミンを含む。
【００８１】
いくつかの実施形態において、粒状メサラミン製剤は薬学的に許容される剤形で対象に投与される。いくつかの実施形態において、前記粒状メサラミン製剤は、遅延放出かつ／または持続放出される製剤として提供される。たとえば、「遅延・持続」放出性製剤は、回腸においてメサラミンの放出を開始し、回腸終端部から結腸全体にわたって放出を続ける製剤を含むことができる。たとえば、「持続放出性」製剤は、結腸の内腔全体にわたってメサラミンを放出する製剤を含む。いくつかの実施形態において、「遅延放出性」製剤は、ｐＨ約５．５〜７においてメサラミンを放出する製剤を含む。いくつかの実施形態において、「遅延放出性」製剤は、ｐＨ約６においてメサラミンを放出する製剤を含む。
【００８２】
いくつかの実施形態では、米国特許第６，２７７，４１２号、米国特許第６，５５１，６２０号、または米国特許出願第２００３／０１３３９８３号明細書に記載されているような粒状メサラミンが患者に投与され、該粒状メサラミンはカプセル剤形となっている点で有利である。たとえば、前記粒状メサラミン製剤は、たとえば０．３７５ｇのメサラミンを内包する持続放出性のカプセル剤として投与することができる。いくつかの実施形態において、前記粒状メサラミン製剤は、たとえば０．３７５ｇのメサラミンを内包する遅延・持続放出性のカプセル剤として投与することができる。
【００８３】
いくつかの実施形態において、前記粒状メサラミン製剤は局所作用性アミノサリチル酸である。いくつかの実施形態において、前記粒状メサラミン製剤はＩＢＳの寛解を維持する。寛解の維持は、たとえば成人および小児におけるものである。本明細書中、成人とは、たとえば１８歳以上の対象を含む。粒状メサラミン製剤は、活動期のＩＢＳを治療するために投与することもできる。いくつかの実施形態において、前記粒状メサラミン製剤は活動期の症状が軽減されるまで投与される。いくつかの実施形態において、粒状メサラミン製剤は、疾患の活動期中に投与され、寛解を維持するため投与が続けられる。
【００８４】
いくつかの実施形態では、前記粒状メサラミン製剤を、治療の作用部位（たとえば回腸終端部および／または結腸）に対して直接的に長時間にわたって放出することができる。たとえば、前記製剤は、治療の作用部位において、約２〜１８時間、約４〜１２時間、約６〜８時間、またはその間の任意の時間にわたって放出することができる。いくつかの実施形態において、前記製剤は約７時間にわたって放出される。いくつかの実施形態において、前記粒状メサラミン製剤は、１日１回服用される４単位の剤形（たとえば丸剤、カプセル剤、分包、顆粒剤）を含む。前記１日１回は、たとえば、午前中、午後、夕方、または夜であってよい。いくつかの実施形態において、午前中は、たとえば午前３時頃から正午頃の間を含む。午前中は、たとえば起きてから正午までの時間であってもよい。
【００８５】
いくつかの実施形態において、午後は、たとえば正午頃から午後６時頃の間を含む。午後は、たとえば昼食から午後６時頃までの時間であってもよい。
【００８６】
いくつかの実施形態において、夕方は、たとえば午後６時頃から午前３時頃の間を含む。夕方は、たとえば夕食から入眠までの時間であってもよい。
【００８７】
いくつかの実施形態において、夜は、たとえば午後８時頃から午前４時頃の間を含む。夕方は、たとえば日が沈み外が暗い時間帯であってもよい。
【００８８】
いくつかの実施形態において、前記粒状メサラミン製剤は食物とは無関係に服用または投与されてもよい。たとえば、該製剤は、食物と共に、または食物なしで服用または投与されてもよい。
【００８９】
本明細書中、「食物と共に投与される」または「食物と共に服用される」の「食物」は、たとえば、カロリー量を有する何らかの食品（固体でも液体でもよい）を意味する。いくつかの実施形態において、前記食物は、胃の中で急速な分解および吸収がなされることのない十分なかさと脂肪含量を有する固形食である。たとえば、前記食物は、朝食、昼食、または夕食のような食事であってもよい。粒状メサラミンの前記用量は、たとえば、食前約６０分から食後約２時間の間に、対象に投与されてもよい。たとえば、粒状メサラミンの前記用量は、食前約１時間から食後約１時間の間に対象に投与されてもよい。いくつかの実施形態において、前記用量は、食前約５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、または６０分に投与される。いくつかの実施形態において、前記用量は、食後約５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、または１２０分に投与される。いくつかの実施形態において、前記用量は食事と同時に投与される。いくつかの実施形態において、前記用量は食事から１５分以内に投与される。
【００９０】
「食物なし」、「絶食」、または「空腹」という語は、たとえば服用前約１時間から服用後２時間の間に固形食を摂取していない状態を意味する。
【００９１】
いくつかの実施形態において、前記粒状メサラミン製剤は、制酸剤と共には投与されない。前記粒状メサラミン製剤を制酸剤と共に摂取しないことは有利であるが、これは制酸剤が粒状メサラミン製剤の溶解に影響を与えるおそれがあることによる。
【００９２】
いくつかの実施形態では、粒状メサラミン製剤１．５ｇが、１日１回午前中に投与される。
【００９３】
いくつかの実施形態では、粒状メサラミン製剤１．５ｇが、１日１回午前中に、食物と共にまたは食物なしで投与される。いくつかの実施形態において、前記粒状メサラミン製剤は食物と共に投与される。たとえば、前記粒状メサラミン製剤は、飲食の際に服用してもよく、また満腹時に服用してもよい。いくつかの実施形態において、前記粒状メサラミン製剤は食物なしで投与される。たとえば、前記粒状メサラミン製剤は、飲食の前後に服用してもよく、また空腹時に服用してもよい。
【００９４】
いくつかの実施形態では、粒状メサラミン製剤１．５ｇが、１日１回午前中に、食物と共にまたは食物なしで、かつ制酸剤なしで投与される。
【００９５】
いくつかの実施形態において、前記粒状メサラミン製剤は、粒状メサラミン製剤を内包する硬ゼラチンカプセルシェルを含み、たとえば外側の風味コーティング、中間コーティング、および内側の腸内ｐＨ依存性（遅延）放出コーティングに包まれた内側のポリマーマトリックスメサラミンコアを含む。内側のコーティングは、たとえばｐＨ５．５を超えると溶解可能であるが、胃液のｐＨが空腹時に１、食事中には約４である胃の中では耐溶解性を有する。
【００９６】
いくつかの実施形態では、内側のコーティングの溶解に続いて、前記粒状メサラミンのポリマーマトリックスコアにより、治療有効成分であるメサラミンを結腸内腔で一様にかつゆっくりと放出し分布させるシステムが提供される。国際公開第２０１０−０４０１１３号パンフレットに開示されるように、粒状メサラミン製剤のペレットが全身吸収される率および程度は比較的低く、８５〜９０％が患部に到着することがわかる。対象の体内で、標的に対して直接的かつ持続的に粒状メサラミン製剤から有効成分が放出されるため、該製剤は１日１回（ＱＤ）の投与計画に特に有効なものとなっている。
【００９７】
いくつかの実施形態において、前記粒状メサラミン製剤は、経口投与のための遅延・持続放出形態にある錠剤またはカプセル剤を含む。いくつかの実施形態において、錠剤またはカプセルは抗炎症薬であるメサラミンＵＳＰ（５−アミノサリチル酸，５−ＡＳＡ）をそれぞれ０．３７５ｇ含む。
【００９８】
いくつかの実施形態において、粒状メサラミンは、たとえば抗生物質、化学療法剤、抗炎症剤、解熱剤、放射線増感剤、放射線防護剤、泌尿器系薬剤、抗嘔吐薬、および／または、抗下痢薬等の他の化合物と組み合わせて投与することができる。たとえば、シスプラチン、カルボプラチン、ドセタキセル、パクリタキセル、フルオロウラシル、カペシタビン、ゲムシタビン、イリノテカン、トポテカン、エトポシド、マイトマイシン、ゲフィチニブ、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ドキソルビシン、シクロホスファミド、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、イブプロフェン、ナプロキセン、ケトプロフェン、デクサメタゾーン、プレドニゾン、プレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、アセトアミノフェン、ミソニダゾール、アミフォスチン、タムスロシン、フェナゾピリジン、オンダンセトロン、グラニセトロン、アロセトロン、パロノセトロン、プロメタジン、プロクロルペラジン、トリメトベンズアミド、アプレピタント、アトロピン・ジフェノキシラート合剤、および／またはロペラミド等が挙げられる。
【００９９】
実施形態は、たとえば、粒状メサラミンの経口投与に適した医薬組成物の入った容器と、患者がＩＢＳと診断された場合に特定の剤形をいつ投与すべきであるかを説明する印刷された使用説明書とを組み合わせて含む製品に向けたものである。前記用量は、ＩＢＳを患う対象への投与のために変更されてもよく、またＩＢＳを患う対象への投与のための表示を含んでいてもよい。典型的な剤形および投与プロトコルについて、以下に記載する。前記組成物は、製剤の保持および取り出しが可能であり、かつ該組成物との間に顕著な相互作用が生じず、さらに前記適切な表示と物理的に関連する任意適切な容器に包含させることができる。前記表示説明書は、先述の治療法に一致するものでありうる。前記表示は、両者の物理的近接を維持する任意の手段によって容器に関連づけることができる。本発明を制限するものではない例として挙げると、両者をいずれも、箱または収縮樹脂フィルム等の包装材料に包含させてもよく、また、表示説明書を見えにくくすることのないような接着剤またはその他の結合手段もしくは保持手段によって容器に結合されている説明書に関連付けることができる。
【０１００】
実施形態はまた、粒状メサラミンを含む医薬組成物の入った容器を含む製品に向けたものでもあり、該容器は、粒状メサラミンの投与により下痢型ＩＢＳの症状を軽減できることを説明する印刷された使用説明書を伴い、単位剤形にある粒状メサラミン組成物を保持するものである。
【０１０１】
パッケージ化された組成物も提供され、これは治療有効量の粒状メサラミンカプセル剤を含みうる。本明細書おいては、キット、たとえば対象の胃腸疾患を治療するためのキットもまた提供される。該キットは、たとえば粒状メサラミンカプセル剤と、ＩＢＳと診断された対象を治療する際の使用に関する説明書とを含みうる。使用説明書は、処方情報、用量情報、保管に関する情報を含みうる。
【０１０２】
メサラミン製剤は、米国特許第６，２７７，４１２号、米国特許第６，５５１，６２０号、および米国特許出願第２００３／０１３３９８３号明細書（Ｄｒ．ＦａＩｋ  Ｐｈａｒｍａ  ＧｍｂＨ）に記載されている。米国特許第６，２７７，４１２号、米国特許第６，５５１，６２０号、および米国特許出願第２００３／０１３３９８３号明細書は、参照によりその全体が明示的に本明細書に援用される。
【０１０３】
本明細書に開示される方法において有用な粒状メサラミンの製剤は、たとえば、ｐＨ６以上（回腸終端部および結腸のｐＨに相当）で溶解するｐＨ依存性コーティングと、回腸終端部から結腸全体にわたってメサラミンを一様にかつゆっくりと放出し分布させるポリマーマトリックスコアとを有する粒状メサラミンを含む。したがって、該製剤はたとえば、回腸終端部に到達するまでメサラミンを放出しないことから遅延放出性であり、また回腸終端部から結腸全体にわたって持続的に放出することから持続放出性であると言える。この放出特性は、ＩＢＳのような腸疾患を治療するのに特に有利である。
【０１０４】
いくつかの実施形態において、カプセル化された粒状メサラミン製剤は、たとえば硬質ゼラチンでできた「００」号サイズのカプセルシェルに封入される。
【０１０５】
いくつかの実施形態において、粒状メサラミン製剤カプセルはそれぞれ、たとえば、ｐＨ６以上で溶解する腸溶性コーティングと、ポリマーマトリックス中のメサラミンとから構成される顆粒を含む。粒状メサラミン製剤のカプセルは、不活性成分として、たとえばコロイド状二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウム、微結晶セルロース、シメチコンエマルジョンアクリル酸エチル／メタクリル酸メチル共重合体ノノキシノール１００分散液（Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＮＥ４０Ｄ）、ヒプロメロース、１：１のポリメタクリル酸／メチルメタクリル酸共重合体（Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌｌ００）、滑石、二酸化チタン、クエン酸トリエチル、アスパルテーム、無水クエン酸、ポビドン（Ｋ２５）、バニラ香料、および食用黒色色素等の１以上を含みうる。
【０１０６】
いくつかの実施形態において、前記粒状メサラミン製剤組成物は、ハードシェルカプセルに内包された、経口投与のための遅延・持続放出形態にあってもよい。カプセルはそれぞれ、たとえば抗炎症薬であるメサラミンＵＳＰ（５−アミノサリチル酸、５−ＡＳＡ）を０．３７５ｇ含みうる。メサラミンの構造式は次の通りである。
【化１】
2015517521.tif 000004
分子量：１５３．１３５
分子式：Ｃ７Ｈ７ＮＯ３
【０１０７】
以下の実施例で述べるが、プラセボを対照とした無作為化二重盲検の第II相試験では、ＩＢＳ症状の軽減において、粒状メサラミン（ＧＭ）による治療を受けた患者のほうが、プラセボを与えられた患者よりも、好ましい反応を報告した人数が多かった。この分析は、下痢型ＩＢＳの症状を適度に軽減するための、メサラミン顆粒の様々な１日用量の有効性を調査したものである。ＩＢＳのローマＩＩＩ診断基準に適合した患者は無作為に割り付けられ、７５０ｍｇもしくは１．５ｇのカプセル入り粒状メサラミンまたはプラセボを、１日１回１２週間にわたって投与された。有効性の主要評価項目は、治療期間全体である３ヶ月のうちの少なくとも２か月間、ＩＢＳ関連の腹痛および便の硬さのいずれにおいても月間レスポンダーであった患者の割合であった。月間レスポンダーは、その月のうち少なくとも２週間、適切な軽減が達成された対象であり、週間の適切な軽減は、本調査のために定めたスコアの閾値に合致した場合に達成されたと見なした。
【０１０８】
人口学的特性およびベースライン特性において、群（７５０ｍｇ  ＧＭ群：ｎ＝４７、１５００ｍｇ  ＧＭ群：ｎ＝５１、プラセボ群：ｎ＝５０）による大きな差はなかった。調査の結果、ベースラインにおける腹痛が中央値を超える場合、たとえば患者のベースラインにおけるＣ反応性タンパク（ＣＲＰ）の初期値が中央値よりも高い場合に、１日１回１．５ｇのＧＭを投与された群の反応率の高いことが示唆された。
【実施例】
【０１０９】
本発明は、以降に記載される実施例に限定されると解釈されるべきではなく、本明細書において提供されるあらゆる応用例および通常の技能を有する当業者によるあらゆる等価的変形を含むと解釈されるべきであることが認識されるであろう。
実施例１
下痢型過敏性腸症候群（ｄＩＢＳ）を治療するための粒状メサラミンの効果
【０１１０】
本調査は、下痢型過敏性腸症候群を治療するためのメサラミン顆粒の有効性および安全性を評価するための、１２週間にわたる多施設共同無作為化二重盲検プラセボ対照調査であった。ＩＢＳの診断のためのローマＩＩＩ基準に示されたｄ−ＩＢＳの定義に当てはまる１４８人の対象を、無作為に３群（プラセボ、１日１回（ＱＤ）７５０ｍｇ、１日１回（ＱＤ）１５００ｍｇ）に割り付けた。調査は、スクリーニング段階、それに続く１２週間の治療段階（この期間中、治験薬（メサラミン顆粒またはプラセボ）が対象に投与される）、およびそれに続く治療段階（この期間中の試験終了後５±２日の時点で、調査終了時の来院または電話による聞き取りが実施される）から構成される。スクリーニング段階を含む調査期間は、計約１６週間であった。
【０１１１】
重篤な有害事象はほとんど見られなかった。表３に示すように、いずれの用量群においても有害事象率は同様であった。
【０１１２】
【表３】
2015517521.tif 000005
【０１１３】
得られた結果を、対象が、治療期間全体である３ヶ月のうちの何ヶ月間、ＩＢＳ関連の腹痛および便の硬さのいずれにおいても月間レスポンダーであったかに関して評価した。腹痛の週間レスポンダーは、その週の平均腹痛スコア（１０段階評価：０＝腹痛なし〜１０＝最悪の腹痛）がベースラインと比較して３０％以上改善された者と定義される。便の硬さの週間レスポンダーは、その週におけるブリストルの便スコアが６または７である日数がベースラインと比較して５０％以上減少した者と定義される。月間レスポンダーは、４週間のうちの少なくとも２週間、腹痛および便の硬さのいずれにおいても週間レスポンダーであった対象を指す。
【０１１４】
人口学的特性およびベースライン特性において、群による大きな差はなかった。表４に示すように、１５００ｍｇの粒状メサラミンを１日１回投与された患者は、全治療期間である３ヶ月間にわたって、月間レスポンダーの割合がプラセボ群と比較して顕著に大きかった。１５００ｍｇの粒状メサラミンを１日１回投与される患者が月間レスポンダーとなる可能性は、プラセボを投与される患者に対して約２倍である。
【０１１５】
【表４】
2015517521.tif 000006
【０１１６】
対象が、治療期間全体である３ヶ月のうちの何ヶ月間、ＩＢＳ関連の腹痛および便の硬さのいずれにおいても月間レスポンダーであったかに関して統計的に分析（１５００ｍｇ対プラセボ）した結果、メサラミン顆粒１５００ｍｇを用いた治療が統計的に有意な結果をもたらすことがわかった。（ｐ値：０．０３２７、オッズ比：（ＯＲ）２．２３２、９５％信頼区間：１．０６８〜４．６６４）。
【０１１７】
治療期間全体である３ヶ月のうちの少なくとも２か月間、ＩＢＳ関連の腹痛および便の硬さのいずれにおいても月間レスポンダーであった患者のパーセンテージについても、群間の比較分析を行った。月間レスポンダーは、４週間のうちの少なくとも２週間、腹痛および便の硬さのいずれにおいても週間レスポンダーであった対象を指す。
【０１１８】
表５に示すように、１５００ｍｇの粒状メサラミンを１日１回投与された群では、腹痛および便の硬さのいずれにおいても少なくとも２ヶ月間の月間レスポンダーであった患者の割合が、プラセボ群と比較して顕著に大きい（４７．１％対２８％、ｐ＝０．０４３２）ことがわかった。治療期間全体である３ヶ月のうちの少なくとも２か月間、ＩＢＳ関連の腹痛および便の硬さのいずれにおいても月間レスポンダーであった患者の割合から計算したオッズ比を、表８（７５０ｍｇ投与群に対する１５００ｍｇ投与群）および表９（プラセボ群に対する７５０ｍｇ投与群）に示す。表に示す通り、１５００ｍｇの粒状メサラミンを１日１回投与された患者が月間レスポンダーとなる可能性は、７５０ｍｇの粒状メサラミンを投与された患者の約２倍である。
【０１１９】
１５００ｍｇのメサラミン顆粒を１日１回投与することにより、ＩＢＳ−Ｄを有する患者の腹痛および便の硬さが、統計的に有意に改善された。
【０１２０】
【表５】
2015517521.tif 000007
【０１２１】
対象が、治療期間である３ヶ月のうち少なくとも２か月間、腹痛および便の硬さのいずれにおいても月間レスポンダーであった対象の割合を統計的に分析（１５００ｍｇ対７５０ｍｇ）した結果、メサラミン顆粒１５００ｍｇを用いた治療が統計的に有意な結果をもたらすことがわかった。
【０１２２】
また、有効性に関するいずれの結果においても、ベースラインにおける腹痛が中央値を超える場合、ＭＧ１５００ｍｇ投与群のほうが反応率は高かった。以下の表６および表７に、この観察結果を裏付けるサブグループ分析を示す。
【０１２３】
【表６】
2015517521.tif 000008
【０１２４】
【表７】
2015517521.tif 000009
【０１２５】
また、有効性に関するいずれの結果においても、Ｃ反応性タンパク（ＣＲＰ）のベースラインレベルが約２．２ｍｇ／Ｌよりも高い場合、ＭＧ１５００ｍｇ投与群のほうが反応率は高かった。以下の表８〜１０に、この観察結果を裏付けるサブグループ分析を示す。
【０１２６】
【表８】
2015517521.tif 000010
【０１２７】
【表９】
2015517521.tif 000011
【０１２８】
【表１０】
2015517521.tif 000012
【０１２９】
有効性に関するいずれの結果においても、Ｃ反応性タンパク（ＣＲＰ）のベースラインレベルが約４ｍｇ／Ｌよりも高い場合も、ＭＧ１５００ｍｇ投与群のほうが反応率は高かった。以下の表１１に、この観察結果を裏付けるサブグループ分析を示す。
【０１３０】
【表１１】
2015517521.tif 000013
【０１３１】
参照による援用
本願に引用された参考文献、特許、特許出願および公開公報はすべて、参照により明示的に本明細書に援用される。
【０１３２】
等価物
当業者であれば、本明細書に記載された本発明の具体的な実施形態の多くの等価物を、通常行われる実験によって認識または確認できるであろう。そのような等価物は、以下の請求項に包含されることが意図される。
【手続補正書】
【提出日】平成27年1月20日(2015.1.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
胃腸疾患を治療するための薬剤を製造するための粒状メサラミンの使用であって、該薬剤が、Ｃ反応性タンパク（ＣＲＰ）レベルが少なくとも２．２ｍｇ／Ｌである対象に投与されることを特徴とする使用。
【請求項２】
前記対象のＣＲＰレベルが高感度ＣＲＰ（ｈｓ−ＣＲＰ）検査によって測定されることを特徴とする、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
請求項１または２に記載の粒状メサラミンの使用であって、
（ａ）前記対象から試料を得ること；および
（ｂ）該試料中のＣ反応性タンパク（ＣＲＰ）のレベルを測定すること；
の後に、前記薬剤が
（ｃ）測定したＣＲＰレベルが約２〜５ｍｇ／Ｌである場合に、治療有効量の粒状メサラミンを前記対象に投与すること
に供され、粒状メサラミンの投与が胃腸疾患の治療につながることを特徴とする使用。
【請求項４】
請求項１に記載の粒状メサラミンの使用であって、
（ａ）前記対象から試料を得ること；および
（ｂ）該試料中のＣ反応性タンパク（ＣＲＰ）のレベルを測定すること；
の後に、前記薬剤が
（ｃ）測定したＣＲＰレベルが少なくとも２．２ｍｇ／Ｌである場合に、粒状メサラミンを前記対象に投与すること
に供され、粒状メサラミンの投与が胃腸疾患の症状の改善につながることを特徴とする使用。
【請求項５】
前記胃腸疾患が、炎症性胃腸疾患、過敏性腸疾患、胃腸運動障害、機能性胃腸疾患、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）、クローン病、潰瘍性大腸炎、憩室炎、炎症性腸疾患および胃不全麻痺からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１〜４のいずれかに記載の使用。
【請求項６】
１日当たり約０．７５〜３ｇのメサラミンが前記対象に投与されることを特徴とする、請求項１〜５のいずれかに記載の使用。
【請求項７】
前記メサラミン含有薬剤がメサラミンとしての用量単位３７５ｍｇの複数単位として投与されることを特徴とする、請求項１〜６のいずれかに記載の使用。
【請求項８】
前記メサラミン含有薬剤が遅延放出かつ／または持続放出される製剤として前記対象に提供されることを特徴とする、請求項１〜７のいずれかに記載の使用。
【請求項９】
前記メサラミン含有薬剤が経口製剤として前記対象に提供されることを特徴とする、請求項１〜８のいずれかに記載の使用。
【請求項１０】
前記メサラミン含有薬剤が固形の用量単位として前記対象に提供されることを特徴とする、請求項１〜９のいずれかに記載の使用。
【請求項１１】
前記固形の用量単位が錠剤またはカプセル剤であることを特徴とする、請求項１０に記載の使用。
【請求項１２】
前記固形の用量単位がｐＨ依存型腸溶性コーティングで被覆されていることを特徴とする、請求項１０に記載の使用。
【請求項１３】
前記コーティングがｐＨ約５．５〜７で溶解することを特徴とする、請求項１２に記載の使用。
【請求項１４】
前記メサラミン含有薬剤の投与が、腹痛、便の硬さ、日々の症状、および腹部膨満のうち少なくとも１つの改善につながることを特徴とする、請求項１〜１３のいずれかに記載の使用。
【請求項１５】
前記胃腸疾患が下痢型ＩＢＳ（ｄ−ＩＢＳ）であることを特徴とする、請求項１４に記載の使用。
【国際調査報告】
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