(57)【要約】【課題】本発明はIL28B 遺伝子付近に位置する遺伝子変化（非CC遺伝子型を有するSNP rs12979860及び非TT遺伝子型を有するSNP rs8099917 を含む）を有する患者のHCV 感染症を治療し、又はその一種以上の症候を軽減するためのこのような治療上の組み合わせ及びその使用方法を提供する。【解決手段】本発明は(a) 本明細書に記載された、化合物 (1)、又はその医薬上許される塩、(b) インターフェロンアルファ及び(c) リバビリンを含む治療上の組み合わせに関する。化合物 (1)はHCV NS3 セリンプロテアーゼの選択的かつ強力な阻害薬である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
IL-28B遺伝子付近に位置するSNP rs12979860の非CC遺伝子型又はSNP rs8099917 の非TT遺伝子型を有する患者のＣ型肝炎ウイルス (HCV)感染症を治療し、又は一種以上のその症候を軽減する方法における使用のための下記の式 (1)の化合物又はその医薬上許される塩であって、
【化１】
2015512900.tif 000007
(1)
（式中、Ｂは下記の基であり、
【化２】
2015512900.tif 000008
L0はMeO-であり、L1はBrであり、かつR2は
【化３】
2015512900.tif 000009
である）
前記方法が患者に
(a) 式 (1)の化合物又はその医薬上許される塩、
(b) インターフェロンアルファ、及び
(c) リバビリン
を投与することを含むことを特徴とする前記化合物又はその医薬上許される塩。
【請求項２】
患者がHCV サブタイプ１を有する、請求項１記載の化合物 (1)又はその医薬上許される塩。
【請求項３】
患者がHCV サブタイプ1aを有する、請求項１記載の化合物 (1)又はその医薬上許される塩。
【請求項４】
患者がIL-28B遺伝子付近に位置するSNP rs12979860のC/T 遺伝子型を有する、請求項１から３のいずれかに記載の化合物 (1)又はその医薬上許される塩。
【請求項５】
患者がIL-28B遺伝子付近に位置するSNP rs12979860のT/T 遺伝子型を有する、請求項１から４のいずれかに記載の化合物 (1)又はその医薬上許される塩。
【請求項６】
患者がIL-28B遺伝子付近に位置するSNP rs8099917のG/T 遺伝子型を有する、請求項１から５のいずれかに記載の化合物 (1)又はその医薬上許される塩。
【請求項７】
患者がIL-28B遺伝子付近に位置するSNP rs8099917のG/G 遺伝子型を有する、請求項１から６のいずれかに記載の化合物 (1)又はその医薬上許される塩。
【請求項８】
前記患者が治療ナイーブ患者である、請求項１から７のいずれかに記載の化合物 (1)又はその医薬上許される塩。
【請求項９】
前記患者が治療経験患者である、請求項１から７のいずれかに記載の化合物 (1)又はその医薬上許される塩。
【請求項１０】
前記患者のHCV-RNA レベルが治療の結果として検出可能なレベル未満に減少される、請求項１から９のいずれかに記載の化合物 (1)又はその医薬上許される塩。
【請求項１１】
少なくとも４週にわたってのインターフェロンアルファ及びリバビリンと一緒の投与のための、請求項１から１０のいずれかに記載の化合物 (1)又はその医薬上許される塩。
【請求項１２】
少なくとも12週にわたってのインターフェロンアルファ及びリバビリンと一緒の投与のための、請求項１から１１のいずれかに記載の化合物 (1)又はその医薬上許される塩。
【請求項１３】
少なくとも24週にわたってのインターフェロンアルファ及びリバビリンと一緒の投与のための、請求項１から１２のいずれかに記載の化合物 (1)又はその医薬上許される塩。
【請求項１４】
少なくとも40mg／日の維持量での投与のための、請求項１から１３のいずれかに記載の化合物 (1)又はその医薬上許される塩。
【請求項１５】
約40mg／日〜約480 mg／日の維持量での投与のための、請求項１から１４のいずれかに記載の化合物 (1)又はその医薬上許される塩。
【請求項１６】
約120 mg／日〜約240 mg／日の維持量での投与のための、請求項１から１５のいずれかに記載の化合物 (1)又はその医薬上許される塩。
【請求項１７】
化合物 (1)がそのナトリウム塩の形態である、請求項１から１６のいずれかに記載の化合物 (1)又はその医薬上許される塩。
【請求項１８】
前記リバビリンが約200 mg／日〜約1800mg／日の用量で投与される、インターフェロンアルファ及びリバビリンと一緒の投与のための、請求項１から１７のいずれかに記載の化合物 (1)又はその医薬上許される塩。
【請求項１９】
前記リバビリンが約800 mg／日〜約1200mg／日の用量で投与される、インターフェロンアルファ及びリバビリンと一緒の投与のための、請求項１から１８のいずれかに記載の化合物 (1)又はその医薬上許される塩。
【請求項２０】
前記インターフェロンアルファがペギル化インターフェロンアルファである、インターフェロンアルファ及びリバビリンと一緒の投与のための、請求項１から１９のいずれかに記載の化合物 (1)又はその医薬上許される塩。
【請求項２１】
前記インターフェロンアルファがペギル化インターフェロンアルファ-2a 又はペギル化インターフェロンアルファ-2b である、インターフェロンアルファ及びリバビリンと一緒の投与のための、請求項１から２０のいずれかに記載の化合物 (1)又はその医薬上許される塩。
【請求項２２】
インターフェロンアルファが約0.5 μg/kg/週〜約2 μg/kg/週の用量で投与されるペギル化インターフェロンアルファ-2b である、インターフェロンアルファ及びリバビリンと一緒の投与のための、請求項１から２１のいずれかに記載の化合物 (1)又はその医薬上許される塩。
【請求項２３】
インターフェロンアルファが約1 μg/kg/週〜約2 μg/kg/週の用量で投与されるペギル化インターフェロンアルファ-2b である、インターフェロンアルファ及びリバビリンと一緒の投与のための、請求項１から２２のいずれかに記載の化合物 (1)又はその医薬上許される塩。
【請求項２４】
インターフェロンアルファが約1.5 μg/kg/週の用量で投与されるペギル化インターフェロンアルファ-2b である、インターフェロンアルファ及びリバビリンと一緒の投与のための、請求項１から２３のいずれかに記載の化合物 (1)又はその医薬上許される塩。
【請求項２５】
インターフェロンアルファが約90〜200 μg/週の用量で投与されるペギル化インターフェロンアルファ-2a である、インターフェロンアルファ及びリバビリンと一緒の投与のための、請求項１から２１のいずれかに記載の化合物 (1)又はその医薬上許される塩。
【請求項２６】
インターフェロンアルファが約180 μg/週の用量で投与されるペギル化インターフェロンアルファ-2a である、インターフェロンアルファ及びリバビリンと一緒の投与のための、請求項１から２１のいずれかに記載の化合物 (1)又はその医薬上許される塩。
【請求項２７】
HCV 感染症がサブタイプ１であり、患者が治療経験患者であり、化合物 (1)又はその医薬上許される塩が約120 mg／日〜約240 mg／日の維持量での投与のためであり、かつ前記インターフェロンアルファがペギル化インターフェロンアルファ-2a 又はペギル化インターフェロンアルファ-2b である、請求項１から２６のいずれかに記載の化合物 (1)又はその医薬上許される塩。
【請求項２８】
化合物 (1)がそのナトリウム塩の形態である、請求項２７記載の化合物 (1)又はその医薬上許される塩。
【請求項２９】
患者が投与工程の前にIL-28B遺伝子付近に位置するSNP rs12979860の非CC遺伝子型又はSNP rs8099917 の非TT遺伝子型を有すると最初に同定されていた、請求項１から２８のいずれかに記載の化合物 (1)又はその医薬上許される塩。
【請求項３０】
(a) 一種以上の用量の下記の式 (1)の化合物又はその医薬上許される塩、
【化４】
2015512900.tif 000010
(1)
（式中、Ｂは
【化５】
2015512900.tif 000011
であり、L0はMeO-であり、L1はBrであり、かつR2は
【化６】
2015512900.tif 000012
である）及び
(b) IL-28B遺伝子付近に位置するSNP rs12979860の非CC遺伝子型又はSNP rs8099917 の非TT遺伝子型を有する患者のHCV 感染症の治療のための化合物 (1)又はその医薬上許される塩、インターフェロンアルファ、及びリバビリンの同時投与に関する記述された指示を含むパッケージを含むことを特徴とする包装された医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は本明細書に記載される化合物 (1)、インターフェロンアルファ及びリバビリンを含む治療上の組み合わせに関する。また、本発明は非CC遺伝子型を含むSNP rs12979860及び非TT遺伝子型を含むSNP rs8099917 を含む、IL28B 遺伝子付近に位置する遺伝子変化を有すると同定された患者のHCV 感染症を治療し、又はその一種以上の症候を軽減するためのこのような治療上の組み合わせの使用方法に関する。また、本発明は本発明の治療上の組み合わせを含むキットを提供する。
【背景技術】
【０００２】
化学名：1-{[4-[8-ブロモ-2-(2-イソプロピルカルバモイル-チアゾール-4-イル)-7-メトキシ-キノリン-4-イルオキシ]-1-(R)-(2-シクロペンチルオキシカルボニルアミノ-3,3-(S)-ジメチル-ブチリル)-ピロリジン-(S)-2-カルボニル]-アミノ}-2-(S)-ビニル-シクロプロパン-(R)-カルボン酸を有する下記の式の化合物 (1)は、HCV NS3 セリンプロテアーゼの選択的かつ強力な阻害薬として知られており、HCV 感染症の治療に有益である。
【０００３】
【化１】
2015512900.tif 000002
(1)
【０００４】
式中、Ｂは下記の基であり、
【化２】
2015512900.tif 000003
L0はMeO-であり、L1はBrであり、かつR2は下記の基である。
【化３】
2015512900.tif 000004
【０００５】
化合物 (1)は米国再発行特許第40,525号、米国特許第7,514,557 号及び同第7,585,845 号に開示されたHCV 阻害薬の非環式ペプチドシリーズの範囲内に入る。化合物 (1)は米国特許第7,585,845 号に化合物 # 1055 として、また米国特許第7,514,557 号に化合物 # 1008 として特別に開示されている。化合物 (1)、及びその医薬製剤は、先に引用された文献（これらの全てが本明細書に参考としてそのまま含まれる）に見られる一般操作に従って調製し得る。化合物 (1)の好ましい形態として、結晶性形態、特に結晶性ナトリウム塩形態が挙げられ、これは米国特許出願公開第2010/0093792号（また、参考として本明細書に含まれる）に記載されたように調製し得る。
【０００６】
HCV NS3 セリンプロテアーゼの阻害薬としての化合物 (1)の活性及び患者のHCV 感染症の治療におけるその相当する実証された実用性を実証するデータが、米国特許第7,585,845 号だけでなく、化合物 (1)による予備臨床特性決定又は臨床試験結果を提示する多くの刊行物に見られる。例えば、Sulkowski MSら著, Hepatol (2009), 50巻, 2A頁, Abtract LB3;Sulkowski MSら著, J Hepatol (2010) 52巻, 補遺1, S462-S463頁, Abstract 1190;  Berg ら著, Hepatol (2010), 52巻, 補遺S1, Abstract 804; 及びWhite PWら著, Antimicrob Agents Chemother (2010) 54(11):4611-4618を参照のこと。
HCV 感染症の治療のために化合物 (1)をインターフェロン−アルファ及びリバビリンとともに投与することに関する併用治療養生法が米国特許出願公開第2010/0068182号及び同第2011/0268700号に記載されている。
特別なHCV サブタイプ及び患者遺伝子亜型はHCV 治療に異なって応答し得ることが当業界で知られている。HCV 遺伝子型1aは遺伝子型1bよりも治療するのに従来困難であり、坑ウイルス治療に応答性ではない。例えば、Ghany, Marc ら著 “遺伝子型１慢性Ｃ型肝炎感染症の治療についてのアップデート: 肝臓疾患の研究のための米国協会による2011実務ガイドライン”, Hepatology, 54(4): 1433-44 (2011))を参照のこと。加えて、特にインターフェロンに基づく治療によれば、治療を受けている患者の、IL-28B (インターロイキン (IL) 28B 、またラムダインターフェロンと称される) の遺伝子クラスター内の染色体19の長いアームに位置する特別な単一ヌクレオチド多形 (SNP)が、坑ウイルス治療に対するその患者の応答性に直接影響し得る。特に、SNP rs12979860の非CC遺伝子型又はSNP rs8099917 の非TT遺伝子型を有する患者はCC又はTT遺伝子型を有する患者よりも治療するのに従来困難であり、持続ウイルス学的応答 (SVR)に関して応答性ではない。ゲノムワイド分析においてSVR と最も強く関連するSNP はrs12979860、続いてrs8099917 であった。例えば、Geら著, Nature, 461:399-401 (2009)及びBalagopal 著, Gastroenterology, 139:1865-1876 (2010)を参照のこと。或る研究は治療応答にほぼ７倍の差を示した。G.Cairns著, “Ｃ型肝炎治療を助ける遺伝子変異体がHIV 治療を阻害し得る”, 2011, at: http://www.bhiva.org/News.aspx?NewsID=a7503829-94b9-4d2f-bd91-1d2fbaad6e8dを参照のこと。
SVR 率のこの差及び疾患の治癒はNS3/4 HCV プロテアーゼ阻害薬 (テラプレバー) がペギル化(pegylated) インターフェロンアルファ及びリバビリン (PegIFN/RBV) による通常の養生法に加えられた場合に変化しなかったことが更に知られている。Akuta ら著, Hepatology, 52: 421-429 (2010)により示されたように、非CC又は非TT遺伝子型を有する患者はIL28B 付近に位置する、夫々、rs12979860又はrs8099917 中の遺伝子変化によりCC又はTT遺伝子型と較べて51.5 %又は56.2 %だけ強く異なるSVR 率を経験した。最後にIL28B 遺伝子型関連がまたHCV 患者の無インターフェロン治療中に早いウイルス動態で見られていた。Chu ら著, “慢性Ｃ型肝炎の患者の無インターフェロン治療中の早いウイルス動態についてのIL28B 遺伝子型の効果”, Gastroenterology (2012)（現在印刷中、オンラインで入手し得る, January 13, 2012）を参照のこと。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
こうして、一層治療し難い患者分集団、特にHCV サブタイプ1aを示し、IL28B 遺伝子付近に位置するSNP rs12979860の非CC遺伝子型又はSNP rs8099917 の非TT遺伝子型を有する患者分集団に対してさえも有効である療法についての要望が当業界にある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
化合物 (1)、又はその医薬上許される塩と、インターフェロンアルファ及びリバビリンの治療上の組み合わせは、HCV を治療するのに従来困難な患者分集団、特にSNP rs12979860の非CC遺伝子型又はSNP rs8099917 の非TT遺伝子型（両方ともIL28B 遺伝子の付近に位置する）を有するこれらの患者でさえも治療するのに良好な有効性を有することが今発見された。
PegIFN/RBV及びNS3/4 HCV プロテアーゼ阻害薬テラプレバーで治療された患者で観察されたSVR 率の予想されたIL28B-関連の差は本発明の治療上の組み合わせを使用する場合に広く消失すること、及び好ましくない遺伝子型非CCもしくはTT又は好ましくないHCV サブタイプ1a感染症を有する患者がSVR に関して一貫して高い治癒率に達したことは驚くべきことである。
【０００９】
本発明は患者に本明細書に特定されたインターフェロンアルファ及びリバビリンと一緒に、本明細書に特定された化合物 (1)又はその医薬上許される塩を含む治療上の組み合わせを投与する工程を含む患者のHCV 感染症を治療し、又はその一種以上の症候を軽減する方法を提供し、その患者はIL28B 遺伝子の付近に位置するSNP rs12979860の非CC遺伝子型又はSNP rs8099917 の非TT遺伝子型を有する。その組み合わせの３種の活性成分は養生法の一部として、同時又は別々に投与し得る。
更に、本発明は一種以上の用量の化合物 (1)、又はその医薬上許される塩、並びに(b) IL28B 遺伝子の付近に位置するSNP rs12979860の非CC遺伝子型又はSNP rs8099917 の非TT遺伝子型を有する患者のHCV 感染症の治療のための化合物 (1)、又はその医薬上許される塩、インターフェロンアルファ、及びリバビリンの同時投与に関する記述された指示を含むパッケージを含む包装された医薬組成物を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
定義
“化合物 (1)”は先に定義されたとおりである。
本明細書に使用される“HCV 感染症”はサブタイプ1-6 を含む、Ｃ型肝炎ウイルスのあらゆるサブタイプによる感染症を意味し、急性及び慢性の両方のHCV 感染症を含む。
“インターフェロン”はウイルス複製及び細胞増殖を抑制し、免疫応答を変調する高度に相同の種特異性タンパク質のファミリーの員を意味する。ヒトインターフェロンはそれらの細胞起源及び抗原性に基づいて三つのクラス：α-インターフェロン (白血球), β-インターフェロン (繊維芽細胞) 及びγ-インターフェロン (Ｂ細胞) に分類される。夫々のグループの組換え形態が開発され、市販されている。夫々のグループ中のサブタイプは抗原／構造特性に基づく。異なるアミノ酸配列を有する少なくとも24のインターフェロンアルファ (サブタイプＡ〜Ｈに分類される) がこれらのペプチドをコードするDNA を単離し、配列決定することにより同定されていた。“α -インターフェロン”、“アルファ-インターフェロン”及び“インターフェロンアルファ”という用語はこの出願で互換可能に使用されてこのグループの員を記載する。コンセンサスインターフェロンを含む、天然産及び組換えの両方のアルファ-インターフェロンが、本発明の実施に使用されてもよい。
本発明に適したインターフェロン-アルファとして、組換えインターフェロンアルファ-2b、例えば、INTRON（登録商標）-A インターフェロン及びVIRAFERON（登録商標）; 組換えインターフェロンアルファ-2a 、例えば、ROFERON（登録商標）インターフェロン; 組換えインターフェロンアルファ-2c 、例えば、BEROFOR（登録商標） アルファ 2 インターフェロン; インターフェロンアルファ-n1 、天然アルファインターフェロンの精製ブレンド、例えば、SUMIFERON （登録商標）又はWELLFERON （登録商標）インターフェロンアルファ-n1 (INS); 又はコンセンサスアルファインターフェロン、例えば、米国特許第4,897,471号及び同第4,695,623号に記載されたもの; 或いはインターフェロンアルファ-n3、天然アルファインターフェロンの混合物、例えば、ALFERON（登録商標）が挙げられるが、これらに限定されない。インターフェロンアルファ-2a 又はアルファ2bの使用が好ましい。インターフェロンアルファ2bの製造が米国特許第4,530,901 号に記載されている。
“インターフェロンアルファ”という用語は更にインターフェロンアルファ、好ましくはインターフェロンアルファ-2a 及び-2b のポリエチレングリコール変性コンジュゲートを意味するこれらの“ペギル化”類似体を含むことが意図されている。好ましいポリエチレン−グリコール−インターフェロンアルファ-2b コンジュゲートはPEG12000 -インターフェロンアルファ 2bである。本明細書に使用される“PEG12000-IFN アルファ”という用語は国際特許出願WO 95/13090の方法に従って調製されるようなコンジュゲートを意味し、インターフェロンアルファ-2a 又は-2b アミノ基の間にウレタン結合を含み、ポリエチレングリコールが12000 の平均分子量を有する。
【００１１】
好ましいPEG12000-インターフェロンアルファ-2bはPEG ポリマーをIFN アルファ-2b 分子中のリシン残基のエプシロンアミノ基に結合することにより調製される。単一PEG12000分子がウレタン結合によりIFN アルファ-2b 分子の遊離アミノ基に複合される。このコンジュゲートは結合されたPEG12000の分子量により特性決定される。PEG12000-IFN アルファ-2bコンジュゲートは注射のための凍結乾燥粉末として製剤化される。PEG とのIFN アルファの複合の目的はその血漿半減期を有意に延長することによりタンパク質の送出を改良し、それによりIFN アルファの延長された活性を与えることである。
本発明に使用し得るインターフェロンアルファの特に好ましいコンジュゲートはペギル化アルファ-インターフェロン、例えば、ペギル化インターフェロンアルファ-2a、ペギル化インターフェロンアルファ-2b、ペギル化コンセンサスインターフェロン又はペギル化 精製インターフェロンアルファ生成物である。ペギル化インターフェロンアルファ-2a は、例えば、欧州特許第EP 0 593 868号に記載されており、例えば、商品名PEGASYS （登録商標）(Hoffmann-La Roche) として市販されている。ペギル化インターフェロンアルファ-2b は、例えば、米国特許第5,908,621 号及びWO 98/48840 に記載されており、例えば、商品名PEG-INTRON（登録商標） A (Schering Plough)として市販されている。ペギル化コンセンサスインターフェロンはWO 96/11953 に記載されている。好ましいペギル化アルファインターフェロンはペギル化インターフェロンアルファ-2a 及びペギル化インターフェロンアルファ-2b である。また、ペギル化コンセンサスインターフェロンが好ましい。
【００１２】
“インターフェロンアルファ”という用語はインターフェロンアルファを水溶性ポリマーにカップリングすることにより調製し得るその他のインターフェロンアルファコンジュゲートを更に含む。このようなポリマーの非限定リストはその他のポリアルキレンオキサイドホモポリマー、例えば、ポリエチレングリコール (PEG)、ポリプロピレングリコール、ポリオキシエチレン化ポリオール、これらのコポリマー及びこれらのブロックコポリマーを含む。ポリアルキレンオキサイドをベースとするポリマーの代替物として、有効に非抗原性の物質、例えば、デキストラン、ポリビニルピロリドン、ポリアクリルアミド、ポリビニルアルコール、炭水化物をベースとするポリマー等が使用し得る。このようなインターフェロンアルファ−ポリマーコンジュゲートが米国特許第4,766,106 号、同第4,917,888 号、欧州特許出願第0 236 987 号、同第0510 356号、同第0 593 868 号及び同第0 809 996 号同第 (ペギル化インターフェロンアルファ-2a)並びに国際特許公開第WO 95/13090 号に記載されている。
“インターフェロンアルファ”という用語はインターフェロンアルファの融合タンパク質、例えば、インターフェロン-α-2a、インターフェロン- α-2b 、コンセンサスインターフェロン又は精製インターフェロン-α 生成物（これらのそれぞれが別のタンパク質と融合される）の融合タンパク質を更に含む。或る好ましい融合タンパク質は米国特許第6,972,322 号並びに国際特許公開WO2005/003296 及びWO2005/077042 に記載されたようなインターフェロン (例えば、インターフェロン-α-2b) 及びアルブミンを含む。また、コンセンサスインターフェロン、例えば、INFERGEN（登録商標）が含まれる。
“医薬上許される塩”という用語は、理にかなった医療判断の範囲内で、不当な毒性、刺激、アレルギー反応等を生じないでヒト及び下等動物の組織と接触しての使用に適し、妥当な利益／リスク比と釣り合い、一般に水溶性もしくは油溶性又は水分散性もしくは油分散性であり、それらの意図される使用に有効である式 (1)の化合物の塩を意味する。
その用語は医薬上許される酸付加塩及び医薬上許される塩基付加塩を含む。好適な塩のリストが、例えば、S.M.Birge ら著, J.Pharm.Sci., 1977, 66, 1-19頁に見られる。
“医薬上許される酸付加塩”という用語は遊離塩基の生物学的有効性及び性質を保持し、生物学的に、又はそれ以外に望ましくなくはなく、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、硝酸、リン酸等、及び有機酸、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、アジピン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、酪酸、ショウノウ酸、ショウノウスルホン酸、ケイ皮酸、クエン酸、ジグルコン酸、エタンスルホン酸、グルタミン酸、グリコール酸、グリセロリン酸、ヘミスルフィン酸、ヘキサン酸、ギ酸、フマル酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸（イセチオン酸）、乳酸、ヒドロキシマレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メシチレンスルホン酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ニコチン酸、2-ナフタレンスルホン酸、シュウ酸、パモ酸、ペクチン酸、フェニル酢酸、3-フェニルプロピオン酸、ピバル酸、プロピオン酸、ピルビン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、酒石酸、p-トルエンスルホン酸、ウンデカン酸等で生成されるこれらの塩を意味する。
【００１３】
“医薬上許される塩基付加塩” という用語は遊離酸の生物学的有効性及び性質を保持し、生物学的に、又はそれ以外に望ましくなくはなく、無機塩気、例えば、アンモニア又はアンモニウムもしくは金属陽イオン、例えば、ナトリウムイオン、カリウムイオン、リチウムイオン、カルシウムイオン、マグネシウムイオン、鉄イオン、亜鉛イオン、銅イオン、マンガンイオン、アルミニウムイオン等の水酸化物、炭酸塩、もしくは重炭酸で生成されるこれらの塩を意味する。アンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩、及びマグネシウム塩が特に好ましい。医薬上許される有機無毒性塩基から誘導される塩として、一級アミン、二級アミン、及び三級アミン、四級アミン化合物、置換アミン（天然産置換アミンを含む）、環状アミン並びに塩基性イオン交換樹脂、例えば、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、イソプロピルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、2-ジメチルアミノエタノール、2-ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、N-エチルピペリジン、テトラメチルアンモニウム化合物、テトラエチルアンモニウム化合物、ピリジン、N,N-ジメチルアニリン、N-メチルピペリジン、N-メチルモルホリン、ジシクロヘキシルアミン、ジベンジルアミン、N,N-ジベンジルフェネチルアミン、1-エフェナミン、N,N’-ジベンジルエチレンジアミン、ポリアミン樹脂等の塩が挙げられる。特に好ましい有機無毒性塩基はイソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン、及びカフェインである。
【００１４】
“リバビリン”はICN Pharmaceuticals 社（コスタ・メサ、カリフォルニア）から入手し得る、1-β-D-リボフラノシル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミドを表し、Merck Index, 化合物No.8199, 第11編に記載されている。その製造及び製剤化が米国特許第4,211,771 号に記載されている。好ましい市販のリバビリン製品として、REBETOL （登録商標）及びCOPEGUS （登録商標）が挙げられる。更に、その用語はその誘導体又は類似体、例えば、米国特許第6,063,772 号、同第6,403,564 号及び同第6,277,830 号に記載されたものを含む。例えば、誘導体又は類似体として、変性リバビリン、例えば、5’-アミノエステル、リバビリンのICN PharmaceuticalのL-鏡像体 (ICN 17261)、リバビリンの2'-デオキシ誘導体及びリバビリンの3-カルボキシアミジン誘導体、ビラミジン (既にリバミジンとして知られている) 等が挙げられる。
本明細書に使用される“治療上の組み合わせ”という用語は一種以上の活性薬物物質、すなわち、治療実用性を有する化合物の組み合わせを意味する。典型的には、本発明の治療上の組み合わせ中のこのような夫々の化合物はその化合物及び医薬上許される担体を含む医薬組成物中に存在するであろう。本発明の治療上の組み合わせ中の化合物は、養生法の一部として、同時又は別々に投与されてもよい。
【００１５】
本発明の実施態様
一般の実施態様によれば、本発明はインターフェロンアルファ及びリバビリンと一緒に、本明細書に特定された化合物 (1)、又はその医薬上許される塩を含む治療上の組み合わせを患者に投与する工程を含む患者のHCV 感染症を治療し、又はその一種以上の症候を軽減する方法を提供し、その患者はIL28B 遺伝子付近に位置するSNP rs12979860の非CC遺伝子型又はSNP rs8099917 の非TT遺伝子型を有する。別の実施態様において、本発明は患者のＣ型肝炎ウイルス (HCV)感染症を治療し、又はその一種以上の症候を軽減するための医薬キットの調製のための本明細書に特定された化合物 (1) 、又はその医薬上許される塩、インターフェロンアルファ、及びリバビリンの使用を教示し、その患者はIL28B 遺伝子付近に位置するSNP rs12979860の非CC遺伝子型又はSNP rs8099917 の非TT遺伝子型を有する。
本発明の治療上の組み合わせを投与する際に、夫々の活性薬剤が同時に一緒に、又は異なる時点で別々の投薬投与で別々に投与し得る。本発明は本明細書に特定された３種治療上の組み合わせを投与する場合の全てのこのような投薬養生法を意図し、これらを含む。
この併用療法は全ての遺伝子型に対して有効であると予想されるが、サブタイプ1a及び1bを含み、またIL28B 遺伝子付近に位置するSNP rs12979860の非CC遺伝子型又はSNP rs8099917 の非TT遺伝子型を有する、HCV 遺伝子型1 感染症を治療するのに特に有効であることが実証された。特別な実施態様は下記の患者分集団を含む。
(1)HCV サブタイプ 1a及び／又はSNP rs12979860のC/T 遺伝子型
(2)HCV サブタイプ 1a及び／又はSNP rs12979860のT/T 遺伝子型
(3)HCV サブタイプ 1b及び／又はSNP rs12979860のC/T 遺伝子型
(4)HCV サブタイプ 1b及び／又はSNP rs12979860のT/T 遺伝子型
(5)HCV サブタイプ 1a及び／又はSNP rs8099917 のG/T 遺伝子型
(6)HCV サブタイプ 1a及び／又はSNP rs8099917 のG/G 遺伝子型
(7)HCV サブタイプ 1b及び／又はSNP rs8099917 のG/T 遺伝子型
(8)HCV サブタイプ 1b及び／又はSNP rs8099917 のG/G 遺伝子型。
【００１６】
好ましい実施態様はHCV サブタイプ 1a 及びIL28B 遺伝子付近に位置するSNP 12979860のC/T もしくはT/T 遺伝子型又はSNP rs8099917 のG/T もしくはG/G 遺伝子型を有する患者（これらは特に治療し難いHCV-感染患者集団に相当する）の治療に関する。
特別な好ましい下位の実施態様において、患者は本発明の治療上の組み合わせを投与する工程の前にIL28B 遺伝子付近に位置するSNP rs12979860の非CC遺伝子型又はSNP rs8099917 の非TT遺伝子型を有すると最初に同定されていた。このような遺伝子型の同定のための方法が本明細書に詳しく示される。
本発明の併用療法で治療される患者集団は“治療ナイーブ”患者、即ち、HCV 感染症についての先の治療を受けていなかったこれらの患者及び“治療経験”患者、即ち、HCV についての先の治療を受けていたこれらの患者に更に分類し得る。これらのクラスの患者のいずれもが本発明の併用療法で治療されてもよい。以下に提示される臨床データは治療ナイーブ患者のみに関する。それにもかかわらず、同様の効力結果が治療経験患者で見られるであろうという予想がある。治療されることが好ましい特別なクラスの患者は先のインターフェロン＋リバビリン治療を受けていたが、前記治療に応答性ではないこれらの治療経験患者（本明細書中、“非応答者”）である。このような非応答者として、三つの異なるグループの患者：(1) インターフェロン＋リバビリンによる治療中にHCV RNA レベルの< 1x log10 最大減少を経験した者 (“ゼロ応答者”), (2) インターフェロン＋リバビリンによる治療中にHCV RNA レベルの≧ 1x log10 最大減少を経験したが、検出のレベルより下のHCV RNA レベルに達しない者 （“部分応答者”)、及び(3)インターフェロン＋リバビリン治療中に検出できないHCV RNA レベルに達したが、治療が完結した後にウイルス負荷リバウンドを有した者 （“再発者”) が挙げられる。本発明の併用療法で治療される別の治療経験患者集団として、（ペギル化）インターフェロン＋リバビリンで初期のウイルス学的応答に達したが、治療への非執着のため以外に治療中にウイルス負荷リバウンドを有した者が挙げられる。
別の実施態様によれば、本発明は本発明の治療上の組み合わせをこれを要する患者に投与する工程を含む、前記患者のHCV-RNA レベルを減少する方法を提供する。本発明の方法は患者のHCV-RNA レベルを定量の下限より下のレベル (又は“BLQ”)に減少することが好ましい。本発明に使用されるHCV RNA のBLQ レベルはWHO 国際規格による定量的、多サイクル逆転写酵素PCR 方法（Saladanha J, Lelie N及びHeath A 著, “HCV RNA についての核酸増幅技術 (NAT)アッセイについての最初の国際規格の確立” WHO 共同研究グループ Vox Sang 76:149-158,1999）により測定して患者の血清又は血漿１ml当り25国際単位(IU)より下のレベルを意味する。このような方法は当業界で公知である。好ましい実施態様において、本発明の方法は患者のHCV-RNA レベルを血清又は血漿１ml当り25IU未満に減少する。別の実施態様において、本発明の方法は患者のHCV-RNA レベルを検出可能なレベル未満に減少する。好ましい実施態様において、本発明の方法は患者のHCV-RNA レベルを血清１ml当り25IU未満、更に好ましくは血清１ml当り10IU未満に減少する。
【００１７】
別の実施態様において、本発明の方法は患者のHCV-RNA レベルを検出可能なレベルより下（検出の限界の下、BLD）に減少する。HCV 治療の期間についての治療決定はBLD 、及び初期治療中のその後の時点におけるBLQ とBLD HCV RNAの組み合わせに基づいてなし得る。典型的な時点は治療の開始後の４週、８週、及び12週におけるHCV RNA 測定を含み、結果が“応答ガイド治療”中の更なる治療を導くのに利用される。HCV RNA がHCV 治療の終了後12-24 週でBLD に留まるならば、HCV 感染症からの治癒が典型的に推定される。こうして、付加的な実施態様において、本発明の方法は全ての治療の終了後、12週、好ましくは24週で検出可能なレベル未満である患者のHCV-RNA レベルをもたらす。
通常のインターフェロン＋リバビリン治療についての通常の治療の期間はHCV 遺伝子型１又は４による慢性HCV 感染症について少なくとも48週、かつ72週までであり、慢性HCV 遺伝子型２又は３感染症を有する患者の大半について48週である。慢性HCV 遺伝子型２及び３感染症を有する少数の患者は24週のインターフェロンアルファ及びリバビリンで治療されてもよい。しかしながら、本発明の３種の治療上の組み合わせ中の、化合物 (1)、又はその医薬上許される塩の添加により、治療の極めて短い期間を有することが可能であり得る。本発明の３種併用治療により、治療の意図される期間は少なくとも４週、好ましくは少なくとも12週、例えば、約12週から約24週までを含むが、48週まで、更には48週を超えての治療が同様に可能である。こうして、更なる実施態様は少なくとも24週、また少なくとも48週にわたっての治療を含む。慢性HCV 感染症の治療の期間は特別なHCV 遺伝子型に応じて変化してもよい。例えば、治療の典型的な期間は遺伝子型２及び３よりも、遺伝子型１及び４について長いであろう。加えて、治療期間は慢性感染症と較べて急性感染症の治療について短いであろう。また、本発明の３種併用治療による初期の治療養生法、続いてインターフェロン＋リバビリン２種併用治療の継続が意図されている。こうして、初期の３種併用次いで２種併用治療についての可能なシナリオは、例えば、(1) ４週の３種併用治療、続いて８〜44週のインターフェロン＋リバビリンのみの治療; (2) 12週の３種併用治療、続いて０〜36週のインターフェロン＋リバビリンのみの治療; 及び(3) 24週の３種併用治療、続いて０〜24週のインターフェロン＋リバビリンのみの治療を含む。
【００１８】
治療上の組み合わせの第一成分、即ち、化合物 (1)又はその医薬上許される塩は組成物中に含まれる。このような組成物は化合物 (1)、又はその医薬上許される塩、及び医薬上許されるアジュバント又は担体を含む。化合物 (1)、又はその医薬上許される塩について使用し得る典型的な医薬組成物は、米国特許第7,585,845 号、WO 2010/059667及びWO 2011/005646に記載されたとおりである。
一般に、化合物 (1)又はその医薬上許される塩は少なくとも40 mg/日 (単一用量又は分割用量) の維持量で投与し得る。投薬量及び範囲についての付加的な実施態様は以下を含んでもよい(単一用量又は分割用量)：
(a) 少なくとも48 mg/日
(b) 少なくとも100mg/日
(c) 少なくとも120mg/日
(d) 少なくとも200mg/日
(e) 少なくとも240mg/日
(f) 少なくとも360mg/日
(g) 少なくとも480mg/日
(h) 約40 mg/日から約480mg/日まで
(i) 約48 mg/日から約240mg/日まで
(j) 約100mg/日から約300mg/日まで
(k) 約120mg/日から約300mg/日まで
(l) 約120mg/日から約240mg/日まで
(m) 約240mg/日から約480mg/日まで
(n) 約48 mg/日
(o) 約120mg/日
(p) 約240mg/日
(q) 約360mg/日
(r) 約480mg/日。
【００１９】
化合物 (1)又はその医薬上許される塩は毎日の単一用量又は分割用量で投与されてもよいが、毎日の用量の１日１回の投与(QD)が好ましい。しかしながら、当業者が認めるように、先に列挙された用量よりも低いか、又は高い用量が必要とされるかもしれない。特別な患者に特別な用量及び治療養生法は年齢、体重、全般の健康状態、性別、食事、投与の時期、排泄の速度、併用薬物（共薬物）、感染症の重度及び経過、感染症についての患者の素質及び治療医師の判断を含む、種々の因子に依存するであろう。投薬に影響する特別な因子として、例えば、化合物 (1)の吸着、分布、代謝及び排泄を変更する個々の患者因子; 特別なHCV 遺伝子型; 患者の特別なIL28B 遺伝子型; HCV に対する患者の先天性／適応性免疫応答; 急性vs慢性HCV 感染症; 並びにホスト因子に基づくリバビリンの性質が挙げられるかもしれない。一般に、化合物は有害又は危険な副作用を生じないで坑ウイルス有効結果を一般に与える濃度レベルで投与されることが最も望ましい。
【００２０】
本発明の別の実施態様において、負荷投薬量の化合物 (1)が治療の最初の投与用量のために投与される。負荷投薬量は治療におけるその後の投与のために投与される投薬量（これらは維持量と称される）よりも高い。負荷投薬量は治療におけるその後の投与における量のほぼ２倍の量（質量基準）であることが好ましい。例えば、一実施態様において、化合物 (1)の最初の用量が約240 mgの負荷用量で投与され、化合物 (1)のその後の維持量が約120 mgの用量で投与される。別の実施態様において、化合物 (1)の最初の用量が約480 mgの負荷用量で投与され、化合物 (1)のその後の維持量が約240 mgの用量で投与される。
この負荷投薬概念を使用することにより、明らかな利点はそうしないと到達されるよりも早く患者の系中の活性薬物の定常状態レベルに到達することがそれにより可能であることである。一層高い血液レベルが負荷用量、好ましくは維持量の２倍を最初の服用時に使用することにより早く到達される。治療の早期に活性薬物の目標定常状態レベルに達することはまた耐性ウイルス株が出現する一層小さい機会を有するように治療の開始時に不十分な薬物暴露の可能性が少ないことを意味する。
治療上の組み合わせの第二成分、即ち、インターフェロン−アルファは、医薬組成物中に含まれる。典型的には、このような組成物はインターフェロン−アルファ及び医薬上許されるアジュバント又は担体を含む注射製剤であり、当業界で公知であり、幾つかの市販インターフェロン−アルファ製剤を含む。例えば、種々の市販インターフェロン−アルファ製品並びに先に引用されたインターフェロン−アルファに関する種々の特許及びその他の文献を参照のこと。
【００２１】
組み合わせ中に使用し得るインターフェロン−アルファの型は定義の節に先に概説されたとおりである。一つの好ましい実施態様において、インターフェロンアルファがペギル化インターフェロンアルファである。更なる実施態様において、インターフェロンアルファがペギル化インターフェロンアルファ-2a 又はペギル化インターフェロンアルファ-2b である。特に好ましい実施態様において、インターフェロンアルファがPEGASYS （登録商標）又はPEG-INTRON（登録商標）である。
既知の、市販インターフェロンアルファ製品を使用する場合、このような製品はHCV 感染症の治療のためのインターフェロン＋リバビリン併用治療に指示されたそれらの標識用量レベルで投与し得る。勿論、本発明の３種併用治療により、一層低い用量のインターフェロンアルファ、例えば、現行の通常のインターフェロン＋リバビリン治療に使用されるよりも有意に低い用量のインターフェロンアルファを使用することが可能であり得るとともに、このような治療と通常関連する副作用よりも少なくて現行の通常の治療と同じか、又はそれより良好な効力を発する。
一実施態様において、インターフェロンアルファが週当り１〜３回、好ましくは週１回又は２回非経口投与されてもよい。ペギル化インターフェロンアルファに関して、これらがペギル化インターフェロンアルファ-2b の場合には典型的には週当り１回投与され、合計の毎週の用量が、例えば、約0.5 μg/kg/週から約2 μg/kg/週までの範囲であり、またペギル化インターフェロンアルファ-2a に関して、用量がホストの体重とは独立であり、典型的には約90〜200 μg/週、更に好ましくは約160 〜約200 μg/週である。リバビリンを含む組み合わせでは、ペギル化インターフェロンアルファ-2b の通常の用量が約1.5 μg/kg/週であり、またペギル化インターフェロンアルファ-2a の通常の用量がリバビリン（これは体重に従って毎日１回又は２回で、約200 〜1800 mg/日、特に、800-1200 mg/日の経口リバビリンの毎日の合計用量で投薬されることが好ましい）と一緒に、約180μg/週である。
【００２２】
更なる実施態様によれば、ペギル化インターフェロンアルファ-2b が下記の用量で投与し得る：
(a) 約0.5 μg/kg/週〜約2 μg/kg/週;
(b) 約1 μg/kg/週〜約2 μg/kg/週;
(c) 約1.5 μg/kg/週〜約2 μg/kg/週;
(d) 約1.5 μg/kg/週。
更なる実施態様によれば、ペギル化インターフェロンアルファ-2a が下記の用量で投与し得る：
(a) 約90から約200μg/週;
(b) 約160 〜約200μg/週;
(c) 約180 μg/週。
治療上の組み合わせの第三成分、即ち、リバビリンが、医薬組成物中に含まれる。典型的には、このような組成物がリバビリン及び医薬上許されるアジュバント又は担体を含み、当業界で公知であり、幾つかの市販のリバビリン製剤を含む。リバビリンを含む製剤がまた、例えば、米国特許第4,211,771 号に開示されている。
治療上の組み合わせ中に使用し得るリバビリンの型は定義の節に先に概説されたとおりである。一つの好ましい実施態様において、リバビリンがREBETOL （登録商標）又はCOPEGUS （登録商標）であり、それらがHCV 感染症の治療のためにインターフェロン＋リバビリン併用治療に指示されたそれらの標識用量レベルで投与されてもよい。勿論、本発明の３種併用療法により、例えば、現行の通常のインターフェロン＋リバビリン療法で使用されるよりも低い、リバビリンの一層低い用量を使用することが可能であり得るとともに、現行の通常の療法と同じ又は良好な効力をこのような療法と通常関連する少ない副作用で発する。
【００２３】
種々の実施態様によれば、リバビリンが下記の用量（単一用量又は分割用量）で投与し得る：
(a) 200mg/日〜約1800 mg/日;
(b) 約800mg/日〜約1200mg/日;
(c) 約1000 mg/日〜約1200mg/日;
(d) 約1000 mg/日
(e) 約1200 mg/日
(f) 約300mg/日から約800mg/日まで
(g) 約300mg/日から約700mg/日まで
(h) 500mg/日から約700mg/日まで
(i) 400mg/日から約600mg/日まで
(j) 約400mg/日
(k) 約600 mg/日
(l) 約800 mg/日。
一実施態様によれば、リバビリン組成物が１日１回又は１日２回の投薬に適した製剤中にリバビリンを含む。例えば、治療上の組み合わせが約1000 mg/日の用量のリバビリンを含み、かつ１日２回の投薬が所望される場合、治療上の組み合わせは製剤、例えば、約200 mgのリバビリンを含む錠剤中に、600 mg (又は400 mg) の第一用量、続いて少なくとも６時間離れて400 mg (又は600 mg) の第二用量で、リバビリンを含むであろう。
本発明の化合物 (1)又はその医薬上許される塩＋インターフェロンアルファ＋リバビリン３種併用療法に関して、本発明は先に示された種々の好ましい実施態様及び下位の実施態様の全ての治療上の組み合わせを意図しており、これらを含む。
【００２４】
例えば、一実施態様において、本発明はIL28B 遺伝子付近に位置するSNP rs12979860の非CC遺伝子型又はSNP rs8099917 の非TT遺伝子型を有する患者に
(a) 約40 mg ／日〜約480 mg／日の用量の化合物 (1)又はその医薬上許される塩;
(b) 約160 〜約200μg/週の用量のペギル化インターフェロンアルファ -2a又は約0.5 μg/kg/週〜約2 μg/kg/週の用量のペギル化インターフェロンアルファ -2b;及び
(c) 約200mg/日〜約1800 mg/日の用量のリバビリン
を含む治療上の組み合わせを投与する工程を含む前記患者のＣ型肝炎ウイルス (HCV)感染症を治療し、又はその一種以上の症候を軽減する方法を意図している。
別の実施態様において、本発明はIL28B 遺伝子付近に位置するSNP rs12979860の非CC遺伝子型又はSNP rs8099917 の非TT遺伝子型を有する患者に
(a) 約120mg ／日〜約240 mg／日の用量の化合物 (1)又はその医薬上許される塩;
(b) 約180μg/週の用量のペギル化インターフェロンアルファ -2a;及び
(c) 約1000 mg/日〜約1200 mg/日の用量のリバビリン
を含む治療上の組み合わせを投与する工程を含む前記患者のＣ型肝炎ウイルス (HCV)感染症を治療し、又はその一種以上の症候を軽減する方法を意図している。
別の実施態様において、本発明はIL28B 遺伝子付近に位置するSNP rs12979860の非CC遺伝子型又はSNP rs8099917 の非TT遺伝子型を有する患者に
(a) 約120mg ／日〜約240 mg／日の用量の化合物 (1)又はその医薬上許される塩;
(b) 約1.5 μg/kg/週の用量のペギル化インターフェロンアルファ-2b;及び
(c) 約1000 mg/日〜約1200 mg/日の用量のリバビリン
を含む治療上の組み合わせを投与する工程を含む前記患者のＣ型肝炎ウイルス (HCV)感染症を治療し、又はその一種以上の症候を軽減する方法を意図している。
更なる実施態様は
(a) HCV 感染症が遺伝子型１、好ましくは遺伝子型1aであり、かつ患者が治療ナイーブ患者であり、又は
(b) HCV 感染症が遺伝子型１、好ましくは遺伝子型1aであり、かつ患者がインターフェロン＋リバビリンの治療上の組み合わせに非応答性である治療経験患者である、上記実施態様のいずれかを含む。
【００２５】
更なる実施態様において、患者が本発明の治療上の組み合わせを投与する工程の前にIL28B 遺伝子付近に位置するSNP rs12979860の非CC遺伝子型又はSNP rs8099917 の非TT遺伝子型を有すると最初に同定されていた。
更なる実施態様は化合物 (1)又はその医薬上許される塩が１日１回投与され、インターフェロンアルファが週１回投与され、かつリバビリンが１日２回投与される、上記実施態様のいずれかを含む。
本発明の３種の治療上の組み合わせに関して、本発明は本明細書に示された種々の好ましい実施態様及び下位の実施態様の全ての組み合わせを意図しており、これらを含む。
別の実施態様によれば、本発明の治療養生法が患者に少なくとも約４週、更に好ましくは少なくとも約12週又は少なくとも約24週にわたって
(i) 治療有効量の化合物 (1)又はその医薬上許される塩を１日１回; 
(ii) 治療有効量のインターフェロンアルファを週１回; そして
(iii) 治療有効量のリバビリンを１日２回
投与することを含む。
付加的な実施態様はIL28B 遺伝子付近に位置するSNP rs12979860の非CC遺伝子型又はSNP rs8099917 の非TT遺伝子型を有すると同定されていた患者のHCV 感染症の治療のための化合物 (1)、インターフェロンアルファ及びリバビリンの同時投与に関する記述された指示と一緒に、化合物 (1)又はその医薬上許される塩、インターフェロンアルファ及びリバビリンの一種以上の用量を含むパッケージを含む包装された医薬組成物に関する。化合物 (1)又はその医薬上許される塩の個々の剤形は、通常の医薬剤形、例えば、錠剤、カプセルのいずれかの形態であってもよく、医薬包装材料（それら自体が紙／カードボードボックスの如き外部包装材料内に含まれてもよい）の通常の型、例えば、びん、ブリスター−パック等のいずれかの中に包装し得る。記述された指示は典型的には包装材料それ自体又は外部包装材料内に剤形と一緒に用意される別々の紙（所謂“パッケージインサート”）の上に用意されるであろう。全てのこのような包装実施態様及びこれらの変化が本発明により含まれる。
【００２６】
HCV サブタイプ及び遺伝子亜型の測定方法
HCV RNA 定量、HCV サブタイピング及びIL28B 遺伝子型判定に使用された特別な方法は以下に詳述されるとおりである。その他の方法が当業界で知られているかもしれず、また利用できるかもしれない程度まで、全てが本発明内に含まれると考えられ、それと関連して使用し得る。
HCV RNA 定量
約6 mlの血漿サンプルが患者から得られ、Roche COBAS （登録商標）TaqMan HCV/HPSアッセイを使用して処理される。そのアッセイは25 IU/mlの定量の下限及び10 IU/mlの検出の下限で25〜2000,000,000 IU/ml (2.0 E8 IU/ml) の線形範囲を有する。
HCV サブタイピング
HCV サブタイプがTRUGENE （登録商標）HCV 遺伝子型判定アッセイを使用することにより測定された。そのアッセイはウイルスを直接増幅し、配列決定し、２種の蛍光標識DNA プライマーを使用して２方向の配列を生じることによりウイルスのRNA の直接検査を可能にする。そのライブラリーは６種の主要なＣ型肝炎遺伝子型及び41のサブタイプの測定を可能にするためにウイルス分離物を含む。
IL28B の遺伝子型判定
遺伝子型分析が遺伝子変異体の分析のためのBeckman Coulter Genomics (Bernried, ドイツ) により確立されたTaqMan PCRをベースとする試験アッセイを使用することにより患者の血液サンプルから抽出されたDNA について行なわれた。遺伝子型分析のプロセスフローは血液サンプルからのゲノムDNA の抽出、特別な遺伝子標的部位を増幅するための確立された分子遺伝子技術の適用並びにその増幅プロセスで使用された蛍光TaqManプローブの発光データの検出及び分析からなっていた。３種の対照: a) DNA分離の前に含まれる一種の水対照、b) DNA分離の後に含まれる一種の水対照及びc) 一種の異型接合及び／又は一種の同型接合の (野生型又は変異体) 遺伝子型判定対照が夫々の産物について使用された。
【００２７】
【化４】
2015512900.tif 000005
【００２８】
この研究に適用された対立遺伝子識別のためのTaqManをベースとする産物についてのプロセスフローが先の図に示される。全てのサンプル及び夫々のプロセシングバッチの全ての産物についての最終の遺伝子型結果がBeckman Coulter GenomicsソフトウェアSNPsuiteを使用して合わされた。結果は夫々の被験者の遺伝子型に関する情報を含む。
【実施例】
【００２９】
I.化合物 (1)の調製方法
無定形化合物 (1)の調製方法は米国特許第6,323,180 号、同第7,514,557 号及び同第7,585,845 号（これらが参考として本明細書に含まれる）に見られる。化合物 (1)の付加的な形態、特に結晶性ナトリウム塩形態の調製方法が、米国特許出願公開第2010/0093792号に見られる。
II. 化合物 (1)の製剤
化合物 (1)の医薬製剤の一例として、WO 2010/059667に開示された経口溶液製剤が挙げられる。付加的な例として、WO 2011/005646に開示された、脂質をベースとする液体製剤を含むカプセルが挙げられる。
III.臨床結果
以下に記載される臨床試験について、化合物 (1)薬物製品を化合物 (1)ナトリウム塩を含む脂質をベースとする製剤で充填された軟質ゲルカプセルとして投与した。以下の臨床研究における“化合物 (1)”についての全ての言及はナトリウム塩形態である。
実施例６−治療ナイーブ患者による臨床研究
HCV プロテアーゼ阻害薬化合物 (1)による治療は高く、かつ一貫したSVR 率−異なるベースラインファクターにわたっての治療ナイーブ患者におけるSILEN-C1からの結果をもたらす。
背景及び目的：化合物 (1)は慢性HCV 遺伝子型-1 (GT1)感染症で強い坑ウイルス活性を有する１日１回(QD)与えられる高度に強力かつ特異的なHCV NS3/4Aプロテアーゼ阻害薬である。この研究は治療し難い患者のサブグループ分析を提示する。
方法：この二重盲検、ランダム化フェーズII試験では、429 HCV GT1 治療ナイーブ患者を偽薬又は化合物 (1)、120mg とともに３日リード−イン(lead-in) (LI)のペギル化インターフェロン-アルファ及びリバビリン (PR) (120mg QD/LI)、240mg QD/LI 又はLIを伴なわない240mg QD (240mg QD)に1:1:2:2にランダム化した。夫々のアームにおいて、化合物 (1)を24週又は48週にわたってのPRと一緒に24週にわたって与えた。ウイルス負荷(VL)をRoche TaqMan (定量の下限25 IU/mL) により測定し、サブタイプをNS3/4A配列決定により分析し、IL-28B 遺伝子型 (SNP rs12979860 から) を患者の約50% について回顧的に集めた。化合物 (1)の両方のLIグループにおけるわずかに減少された応答率に基づいて、240mg QD用量がフェーズIII 評価に選ばれた (120mg QDとともに) 。重要な患者特性にわたってPRとのこの用量の比較がここに提示される。
【００３０】
主たる組み入れ基準
・年齢18〜65才
・GT-1慢性Ｃ型肝炎感染症
・インターフェロン及び／又はRBV に対しナイーブ
・HCV RNA ≧ 100,000 IU/mL
・肝硬変のない肝臓バイオプシー< 2 年
ベースラインファクターにわたっての部分解析
・Roche COBAS TaqMan（登録商標） (定量の下限: 25 IU/mL)により分析されたHCV RNA
・NS3/4A配列決定により分析されたサブタイプ
・患者の50% について回顧的に集められたIL28B 遺伝子型
結果：総合して、化合物 (1) 240mg QD で治療された患者の83.8% が、PR単独の患者の56.3% と較べて、SVR に達した (p<0.0001) 。SVR 率は広範囲の治癒し難いサブグループにわたって一貫して高かった（表を参照のこと）。注目すべきことに、サブタイプ1a患者についてのSVR 率は82.4% であった（PRについての46.9% と較べて、p=0.0013）。LIを伴なわないで24週の化合物 (1) 240mgを受けたSNP rs12979860のIL-28B 遺伝子型CCの全ての22の患者 (100%) がPR単独についての81.8% と較べて、SVR に達した (p = 0.1042) 。非CC (SNP rs12979860の) 患者のSVR はまたPR単独(41.4%, p = 0.0162) と較べて有意に高かった (70.8%)。24週の全治療期間にわたってeRVRに達し、こうして望ましい患者の％は87.3% であり、非CC患者を含む全てのサブグループにわたって一貫して高い比率であった。
【００３１】
【表１】
2015512900.tif 000006
【００３２】
^ eRVR=４週でHCV RNA <25 IU/mL そして8-20週で検出不能
ALT = アラニントランスアミナーゼ; GGT, ガンマ−グルタミルトランスペプチダーゼ; ULN, 正常の上限; BL VL = 基準線HCV RNA （IU/mL）
* SVR 率の同等についてのFisherの正確な試験
治療し難いHCV サブタイプの患者、例えば、ウイルスGT1a 又はIL-28B 非CC遺伝子変異体 (多形) の患者の大半がSVR に達したことは特に注目される。
・詳しくは、GT1bよりもおそらく治療に耐性であるウイルス型である、GT1a HCVの患者(n=51)の中で、82% がSVR に達し、一方、GT1b HCV患者(n=91)について、85% がSVR に達した。
・加えて、SVR はIL-28B遺伝子付近に位置するSNP rs12979860の非CC多形の患者(n=48)について71% であり、一方、CC多形の患者(n=22)は100% SVR に達し、またIL-28B 遺伝子型判定が欠失している患者(n=72)は88% SVR に達した。非CC多形を示す患者はPegIFN/RBV治療でSVR に達しそうにない。
【００３３】
結論：治療ナイーブ患者で１日１回の化合物 (1) 240mgは、治癒し難い患者、例えば、GT1a及びIL28B 非CCでさえも、一貫して強く、かつ有意なeRVR率及びSVR 率に達した。GT1 HCV は治療するのに最も魅力的なHCV の遺伝子型であり (例えば、Ghany, Marc ら著“遺伝子型 1慢性Ｃ型肝炎ウイルス感染症の治療についてのアップデート：肝臓疾患についての米国協会による2011の実務ガイドライン”, Hepatology, 54(4): 1433-44 (2011) を参照のこと) 、IL-28B遺伝子付近に位置するSNP rs12979860の非CC遺伝子型又はSNP rs8099917 の非TT遺伝子型を有するものはCC又はTT多形を有するものよりもSVR に達しそうになく、幾つかの研究が治療応答にほぼ７倍の差を示している (G.Cairns著, “Ｃ型肝炎治療を助ける遺伝子変異体はHIV 治療を妨げ得る”, 2011年, http://www.bhiva.org/News.aspx?NewsID=a7503829-94b9-4d2f-bd91-1d2fbaad6e8dを参照のこと)。この技術水準を考慮すると、治療し難い患者集団（HCV GT 1a で感染された患者並びにIL-28B遺伝子付近に位置するSNP rs12979860の非CC遺伝子型を有する患者を含む）について本明細書で得られた結果はこの療法についての優れた結果を反映する。同様の優れた結果が本発明の併用療法を使用してIL-28B遺伝子付近に位置するSNP rs8099917 の非TT遺伝子型を有する患者で予想されるべきである。PegIFN/RBV及びNS3/4 HCV プロテアーゼ阻害薬テラプレバー (Akuta ら2010)の組み合わせで見られるようなこのような治療し難い患者集団におけるかなり低下された治療有効性に基づいて、PegIFN/RBV及びテラプレバーで治療された患者で観察されたSVR 率の予想されたIL28B 関連の差が本発明の併用療法で広く消失し、又は有意に減少されたこと及び不利な遺伝子型非CCもしくは非TT又は不利なHCV 遺伝子型 1a 感染症の患者がSVR に関して一貫して高い治癒率に達したことは驚くべきである。
１日１回の240mg の治療がフェーズIII 試験で120mg QDとともに現在試験されている。
【国際調査報告】
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