(57)【要約】  本発明は、ゲルの形態、好ましくはヒドログリコールゲルの形態の、生理学的に許容される培地中に少なくとも1種の特定のレチノイドを含む組成物に関する。本発明はまた、その浸透のための方法およびその化粧品使用および皮膚科学的使用にも関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式(I):
【化１】
2015518034.tif 000027
[式中、
-  R1は、水素原子、1〜4個の炭素原子を有するアルキル基または-CF3基であり;
-  R2は、水素原子、1〜4個の炭素原子を有するアルキル基もしくはアルコキシ基または塩素原子であり;
-  R3は、水素原子、または必要に応じてメトキシ基によって置換されている、1〜10個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル基もしくはアルコキシ基であり;
-  R4は、水素原子または1〜3個の炭素原子を有するアルキル基であり;
-  R5は、水素原子または1〜3個の炭素原子を有するアルキル基であるか;
-  さもなければ、R4とR5とは、-N-C(=Y)-結合と一緒になって、ピロリジン型、ピロリジノン型、ピペリジン型またはピペリジノン型の環を形成し;
-  Yは、2つの水素原子または酸素もしくは硫黄などのヘテロ原子を表し;
-  Arは、1,4-フェニル環、2,5-ピリジル環、5,2-ピリジル環または2,5-チオフェニル環を表し;
-  Xは、必要に応じてアルキル鎖もしくはアルキルアミン鎖によって置換される酸素原子またはC-C単結合を表し;
-  Aは、水素原子または以下の式:
【化２】
2015518034.tif 000028
[式中、
-  Qは、酸素原子または-NH-結合であり;
-  R6は、水素原子、1〜6個の炭素原子を有するアルキル基、3〜6個の炭素原子を有するシクロアルキル基、または-C(O)CH2基もしくは-C(O)CH2CH3基を表し;
-  R7およびR7'は、同時にヒドロキシル基ではない場合、R7およびR7'は各々独立して、水素原子またはヒドロキシル基であり;
nは、0、1、2、3、4または5である]
を表す]
の少なくとも1種の化合物、水、少なくとも1種のゲル化剤、式(I)の化合物の少なくとも1種の親水性溶媒、および式(I)の化合物の少なくとも1種の親水性共溶媒を含む、医薬組成物。
【請求項２】
一般式(I)の前記化合物が、
R1は、水素原子、またはt-ブチル基もしくはi-プロピル基であり;
R2は、水素原子、またはt-ブチル基もしくはi-プロピル基であり;
R3は、水素原子、またはエチル基であり;
R4およびR5は、各々独立して、メチル基もしくはエチル基であるか、さもなければ一緒にピロリジン環を形成し;
Aは、上記に規定される通りであり、R6は、水素原子、i-プロピル基もしくはt-ブチル基、3〜6個の炭素原子を有するシクロアルキル基、または-C(O)CH2基もしくは-C(O)CH2CH3基を表す
であるように規定されることを特徴とする、請求項1に記載の組成物。
【請求項３】
化合物が、3''-tert-ブチル-4'-(2-ヒドロキシエトキシ)-4''-ピロリジン-1-イル[1,1';3',1'']テルフェニル-4-カルボン酸であることを特徴とする、請求項1に記載の組成物。
【請求項４】
組成物が、一般式(I)の活性薬剤が中に可溶化されている水性-グリコールゲルであることを特徴とする、請求項1〜3のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５】
ゲル化剤が、植物起源のポリマー、ガム、ペクチン、セルロースおよびその誘導体、微生物起源のポリマー、例えばキサンタンガム、および合成起源のゲル化ポリマーから、好ましくは、
-  アクリレート類/Pemulen TR-1もしくはPemulen TR-2の名の下で市販されているC10〜30アルキルアクリレートクロスポリマー、
-  Simulgel 600PHAの名の下で市販されているアクリルアミドナトリウム/アクリロイルジメチルタウレートコポリマー/イソヘキサデカン/ポリソルベート80混合物などのポリアクリルアミドファミリーのゲル化剤、
-  Sepigel 305の名の下で市販されるポリアクリルアミド/イソパラフィンC13-14/ラウレス-7混合物、
-  Ultrez 20(登録商標)、Ultrez 10(登録商標)、Carbopol 1382(登録商標)もしくはCarbopol ETD2020NF(登録商標)、Carbopol 981、もしくはさもなければCarbopol 980の名の下で市販されるカルボマー、
-  非限定の例ではキサンタンガム、例えばXantural180(登録商標)、Kelcogelの名の下で市販されるゲランガム、グアーガム、セルロースおよびその誘導体、例えば微結晶セルロースおよびAvicel CL-611の名の下で市販されるカルボキシメチルナトリウムセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、詳細には、Methocel E4M premiumの名で市販される製品、またはヒドロキシエチルセルロース、詳細には、Natrosol HHX 250(登録商標)の名で市販される製品、カルボキシメチルセルロースナトリウム、詳細には、Blanose cellulose gum 7Fを有する多糖類、
-  Veegum Kなどのケイ酸マグネシウムアルミニウムのファミリー、
-  Aculyn 44の名の下で市販されるPEG-150/デシル/SMDIコポリマーなどの、疎水性鎖と結合したアクリルポリマーのファミリー、
-  Structure Solanaceの名の下で市販される加工バレイショデンプンなどの加工デンプンのファミリーさもなければこれらの混合物
-  詳細には4つの主要なファミリー:κ、λ、β、ωに分類されるカラギーナンのファミリー、例えば、Viscarin(登録商標)製品およびGelcarin(登録商標)製品の名の下で市販される製品
から選択されることを特徴とする、請求項1〜4のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６】
親水性溶媒が、メチルピロリドン、エトキシジグリコール、ベンジルアルコール、ポリエチレングリコール、フェノキシエタノールおよびエタノール、ならびにこれらの混合物から選択されることを特徴とする、請求項1〜5のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７】
親水性溶媒が、フェノキシエタノール、エタノールまたはフェノキシエタノールとエタノールとの混合物であることを特徴とする、請求項6に記載の組成物。
【請求項８】
共溶媒が、グリコール類、好ましくはプロピレングリコール、ジプロピレングリコールおよびこれらの混合物から選択されることを特徴とする、請求項1〜7のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項９】
-  1種以上の保存料、例えば、メチルパラベン、プロピルパラベン、塩化ベンザルコニウム、フェノキシエタノール、ベンジルアルコール、ソルビン酸カリウム、安息香酸、2-ブロモ-2-ニトロプロパン-1,3-ジオール、クロルヘキシジン、クロロクレゾールおよびその誘導体、エチルアルコールまたはジアゾリジニルウレア、
-  適用によって処方物の特性を改善するための1種以上の薬剤、例えば、シクロメチコン(St-Cyclomethicone 5NF)またはジメチコン(20cst〜12500cstの粘度を有するQ7 9120液体ケイ素)、
-  1種以上のキレート剤、例えば、EDTA(エチレンジアミン四酢酸)およびその誘導体もしくは塩、ジヒドログリセロール、クエン酸および酒石酸、またはグルコノラクトン、
-  1種以上の抗酸化剤、例えばビタミンEおよびその誘導体、例えば、DL-アルファ-トコフェロールまたは酢酸トコフェリル、ビタミンCおよびその誘導体、例えば、Rocheからのアスコルビルパルミテート、またはブチルヒドロキシトルエン、
-  1種以上の無痛化薬および/または抗刺激薬、例えば、PPG-12/SMDIコポリマー、グリチルレチン酸またはその誘導体、ヒアルロン酸もしくはそのヒアルロン酸ナトリウム形態、またはアラントイン
から選択される1種以上の添加物をさらに含有することを特徴とする、請求項1〜8のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１０】
以下の成分:
-  0.00001重量%〜1重量%、優先的には0.0001重量%〜0.1重量%、およびより好ましくは、0.001重量%〜0.1重量%の3''-tert-ブチル-4'-(2-ヒドロキシエトキシ)-4''-ピロリジン-1-イル[1,1';3',1'']テルフェニル-4-カルボン酸、
-  水、
-  0.005重量%〜10重量%および優先的には1重量%〜4重量%のゲル化剤、
-  0.2重量%〜50重量%および優先的には0.5重量%〜30重量%の親水性溶媒、
-  2重量%〜50重量%および優先的には10重量%〜40重量%の共溶媒、および
-  必要に応じて、0〜15重量%および優先的には0.1重量%〜10重量%の添加物
を含むことを特徴とする、請求項1〜9のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１１】
適用16時間後に真皮および表皮に吸収される活性成分の最大量が、5ng/cm2と15ng/cm2との間であることを特徴とする、請求項1に記載の組成物。
【請求項１２】
表皮に吸収される活性成分の最大量が、適用1時間後と6時間後との間に得られることを特徴とする、請求項1に記載の組成物。
【請求項１３】
医薬品としての使用のための、請求項1〜12のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１４】
以下の病的状態:
-  細胞分化および細胞増殖に関する角質化障害に関連する皮膚科学的状態、詳細には、尋常性座瘡、面疱性座瘡、多型性座瘡、酒土性座瘡、嚢胞性座瘡、集簇性座瘡、老人性座瘡、または太陽光座瘡、薬物性座瘡もしくは職業性座瘡などの二次的座瘡;
-  角質化障害、詳細には、先天性魚鱗癬、魚鱗癬様状態、層状魚鱗癬、ダリエー病、掌蹠角皮症、白板症、毛孔性紅色粃糠疹および白板症様状態、皮膚もしくは粘膜(頬)の苔癬;
-  炎症性免疫アレルギー要素を有し、細胞増殖障害を有するかまたは有さない皮膚科学的状態、および詳細には、皮膚、粘膜または爪のいずれであろうと、および乾癬性関節炎ですらも含めた全ての形態の乾癬、さもなければアトピー性皮膚炎および種々の形態の湿疹;
-  UV照射に曝されることによって起こる皮膚障害、およびまたは光誘導性であろうともしくは経時的なものであろうと皮膚老化を修復するかもしくはこれと戦うため、あるいは光線性角化症および色素沈着、または経時的もしくは光線性の老化に関連する何らかの病的状態、例えば乾燥症、色素沈着およびしわを軽減するため;
-  ウイルス起源のものであろうとなかろうと、良性の真皮もしくは表皮の増殖に関連する任意の状態、例えば尋常性疣贅、扁平疣贅、伝染性軟ゆう腫およびいぼ状表皮発育異常症、または口部のもしくは鮮紅色の乳頭腫症;
-  免疫皮膚疾患などの皮膚科学的障害、例えば、エリテマトーデス、水疱性免疫疾患および強皮症などの膠原病;
-  局部性または全身性のコルチコステロイドによって誘導される表皮および/または真皮の萎縮症の紅斑、または皮膚萎縮症の任意の他の形態;
-  治癒障害、または妊娠線の予防もしくは修復のため、さもなければ治癒の促進のため;
-  皮膚レベルでの真菌起源の状態、例えば足白癬または癜風;
-  色素沈着障害、例えば色素沈着過剰、肝斑、低色素沈着または白班;
-  皮膚もしくは粘膜の癌または前癌状態、例えば光線性角化症、ボーエン病、上皮内癌、角化棘細胞腫および皮膚癌、例えば基底細胞癌(BCC)、扁平細胞癌(SCC)ならびにTリンパ腫などの皮膚リンパ腫
の1つ以上の処置における使用のための、請求項1〜13のいずれか一項に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、生理学的に許容される培地中に、以下の一般式(I)
【０００２】
【化１】
2015518034.tif 000002
【０００３】
[式中、
-  R1は、水素原子、1〜4個の炭素原子を有するアルキル基または-CF3基であり;
-  R2は、水素原子、1〜4個の炭素原子を有するアルキル基もしくはアルコキシ基または塩素原子であり;
-  R3は、水素原子、または必要に応じてメトキシ基によって置換されている、1〜10個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル基もしくはアルコキシ基であり;
-  R4は、水素原子または1〜3個の炭素原子を有するアルキル基であり;
-  R5は、水素原子または1〜3個の炭素原子を有するアルキル基であるか;
-  さもなければ、R4とR5とは、-N-C(=Y)-結合と一緒になって、ピロリジン型、ピロリジノン型、ピペリジン型もしくはピペリジノン型の環を形成し;
-  Yは、2つの水素原子または酸素もしくは硫黄などのヘテロ原子を表し;
-  Arは、1,4-フェニル環、2,5-ピリジル環、5,2-ピリジル環または2,5-チオフェニル環を表し;
-  Xは、必要に応じてアルキルもしくはアルキルアミン鎖によって置換される酸素原子またはC-C単結合を表し;
-  Aは、水素原子または以下の式:
【０００４】
【化２】
2015518034.tif 000003
【０００５】
[式中、
-  Qは、酸素原子または-NH-結合であり;
-  R6は、水素原子、1〜6個の炭素原子を有するアルキル基、3〜6個の炭素原子を有するシクロアルキル基、または-C(O)CH2基もしくは-C(O)CH2CH3基を表し;
-  R7およびR7'は、同時にヒドロキシル基ではない場合、R7およびR7'は各々独立して、水素原子またはヒドロキシル基であり;
nは、0、1、2、3、4または5である]
を表す]
の少なくとも1種のレチノイドを含む、水性ゲル型、特に水性-グリコールゲル型の組成物に関する。
【背景技術】
【０００６】
これらの化合物は、欧州特許第1831149号に記載されており、核レチノイン酸レセプター(RAR)、より具体的には、このレセプターのガンマサブタイプ(RARγ)を調整する強力なレチノイドである。
【０００７】
RARレセプターは、RAR応答エレメント(RARE)と呼ばれるDNA配列エレメントに、レチノイドXレセプター(RXRと呼ばれる)とのヘテロダイマーの形態で結合することにより、転写を活性化させる。
【０００８】
ヒトRARの3つのサブタイプが、同定され、記載されている:RARα、RARβおよびRARγ。
【０００９】
RAR-ガンマレセプターは、表皮に局在しているため、一般式(I)によって記載される化合物の放出により皮膚のこの部分に臨床的有効性を生じさせるために重要である。
【００１０】
しかし、レチノイドの局所適用は、皮膚刺激、乾燥および紅斑を起こし得る。Stucker & al. Skin Res Technol. 2002 May;8(2):133〜40頁による文献またはThielitz & al. Am J Clin Dermatol. 2008;9(6):369〜81頁による文献などの多くの文献が、この刺激効果を記載している。
【００１１】
レチノイドを含有する製薬用途のための局所調製物、詳細にはエマルジョンを得るために、多くの技術が使用される。例えば、レチノイドを含有し得るエマルジョンを記載する欧州特許第826366号、さもなければ、レチノイドおよび少なくとも1種の乳化剤を含有するエマルジョンを記載する欧州特許第989846号である。
【００１２】
しかし、乳化剤は、しばしば刺激性である両親媒性分子の化学ファミリーに属する。乳化剤非含有組成物は、結果として、乳化剤を含有する組成物よりも刺激性が低い。
【００１３】
したがって、レチノイドを含有する組成物に乳化剤を用いないことは、このクラスの分子の存在によって起こる皮膚刺激を制限することを可能にする。
【００１４】
先行技術は、乳化剤含有もしくは非含有のO/Wエマルジョンを記載する。詳細には、外界に向けて開いた孔の実質的に連続するネットワークを含有し、レチノイドを含む多孔性ミクロスフィアを含む、乳化剤含有もしくは非含有の製剤を記載する、米国特許第5851538号について言及され得る。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１５】
【特許文献１】欧州特許第1831149号
【特許文献２】欧州特許第826366号
【特許文献３】欧州特許第989846号
【特許文献４】米国特許第5851538号
【非特許文献】
【００１６】
【非特許文献１】Stuecker & al. Skin Res Technol. 2002 May;8(2):133〜40頁
【非特許文献２】Thielitz & al. Am J Clin Dermatol. 2008;9(6):369〜81頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１７】
従って、一般式(I)によって記載される化合物を含有する、安定で十分に耐用性のある医薬組成物を得る必要がある。
【００１８】
従って、一般的に乳化剤を含有しない水性-グリコールゲル型の医薬形態の開発は、皮膚耐用性の点で利益を提供する。
【００１９】
FDAによると、ゲルは、コロイド状分散液または溶液に粘性を付与するゲル化剤を含有する、半固体の医薬形態である。従って、水性-グリコールゲルは、本定義によるゲルであり、そのゲル化相は、水および1種以上のグリコールを含有する。
【課題を解決するための手段】
【００２０】
本発明による第1の主題は、一般式(I):
【００２１】
【化３】
2015518034.tif 000004
【００２２】
[式中、
-  R1は、水素原子、1〜4個の炭素原子を有するアルキル基または-CF3基であり;
-  R2は、水素原子、1〜4個の炭素原子を有するアルキル基もしくはアルコキシ基または塩素原子であり;
-  R3は、水素原子、または必要に応じてメトキシ基によって置換されている、1〜10個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル基もしくはアルコキシ基であり;
-  R4は、水素原子または1〜3個の炭素原子を有するアルキル基であり;
-  R5は、水素原子または1〜3個の炭素原子を有するアルキル基であるか;
-  さもなければ、R4とR5とは、-N-C(=Y)-結合と一緒になって、ピロリジン型、ピロリジノン型、ピペリジン型またはピペリジノン型の環を形成し;
-  Yは、2つの水素原子または酸素もしくは硫黄などのヘテロ原子を表し;
-  Arは、1,4-フェニル環、2,5-ピリジル環、5,2-ピリジル環または2,5-チオフェニル環を表し;
-  Xは、必要に応じてアルキル鎖もしくはアルキルアミン鎖によって置換される酸素原子またはC-C単結合を表し;
-  Aは、水素原子または以下の式:
【００２３】
【化４】
2015518034.tif 000005
【００２４】
[式中、
-  Qは、酸素原子または-NH-結合であり;
-  R6は、水素原子、1〜6個の炭素原子を有するアルキル基、3〜6個の炭素原子を有するシクロアルキル基、または-C(O)CH2基もしくは-C(O)CH2CH3基を表し;
-  R7およびR7'は、同時にヒドロキシル基ではない場合、R7およびR7'は各々独立して、水素原子またはヒドロキシル基であり;
nは、0、1、2、3、4または5である]
を表す]
の少なくとも1種の化合物、水、少なくとも1種のゲル化剤、式(I)の化合物の少なくとも1種の親水性溶媒、および式(I)の化合物の少なくとも1種の親水性共溶媒
を含む医薬組成物に関する。
【００２５】
優先的に、本組成物は、一般式(I)の活性薬剤が可溶化されていることを特徴とする水性-グリコールゲルである。
【００２６】
本発明による第2の主題は、医薬品としての使用のための、上述の医薬組成物に関する。
【００２７】
本発明による第3の主題は、以下の病的状態などの処置における使用のための上述の医薬組成物に関する:
1)細胞分化および細胞増殖に関する角質化障害に関連する皮膚科学的状態、詳細には、
尋常性座瘡、面疱性座瘡、多型性座瘡、酒土性座瘡、嚢胞性座瘡、集簇性座瘡、老人性座瘡、または太陽光座瘡、薬物性座瘡もしくは職業性座瘡などの二次的座瘡の処置のため;
2)角質化障害、詳細には、先天性魚鱗癬、魚鱗癬様状態、層状魚鱗癬、ダリエー病、掌蹠角皮症、白板症、毛孔性紅色粃糠疹および白板症様状態、皮膚もしくは粘膜(頬)の苔癬;
3)炎症性免疫アレルギー要素を有し、細胞増殖障害を有するかまたは有さない皮膚科学的状態、および詳細には、皮膚、粘膜または爪のいずれであろうと、および乾癬性関節炎すらも含めた全ての形態の乾癬、さもなければアトピー性皮膚炎および種々の形態の湿疹;
4)UV照射に曝されることによって起こる皮膚障害、およびまたは光誘導性であろうともしくは経時的なものであろうと皮膚老化を修復するかもしくはこれと戦うため、あるいは光線性角化症および色素沈着、または経時的もしくは光線性の老化に関連する何らかの病的状態、例えば乾燥症、色素沈着およびしわを軽減するため;
5)ウイルス起源のものであろうとなかろうと、良性の真皮もしくは表皮の増殖に関連する任意の状態、例えば尋常性疣贅、扁平疣贅、伝染性軟ゆう腫およびいぼ状表皮発育異常症、または口部のもしくは鮮紅色の乳頭腫症;
6)免疫皮膚疾患などの皮膚科学的障害、例えば、エリテマトーデス、水疱性免疫疾患および強皮症などの膠原病;
7)局部性または全身性のコルチコステロイドによって誘導される表皮および/または真皮の萎縮症の紅斑、または皮膚萎縮症の任意の他の形態;
8)治癒障害、または妊娠線の予防もしくは修復のため、さもなければ治癒の促進のため;
9)皮膚レベルでの真菌起源の何らかの状態、例えば足白癬または癜風の処置において;
10)色素沈着障害、例えば色素沈着過剰、肝斑、低色素沈着または白班;
11)皮膚もしくは粘膜の癌または前癌状態、例えば光線性角化症、ボーエン病、上皮内癌、角化棘細胞腫および皮膚癌、例えば基底細胞癌(BCC)、扁平細胞癌(SCC)ならびにTリンパ腫などの皮膚リンパ腫。
【００２８】
本発明による第4の主題は、前述の医薬組成物を調製するための方法に関し、この方法は、以下の工程を含む:
a)親水性添加物を撹拌して水中に可溶化すること。
b)一般式(I)のレチノイドの、好ましい溶媒中への、撹拌による可溶化。
c)エタノールおよびプロピレングリコールの添加。
d)ゲル化剤を添加することによる、水相のゲル化。
e)活性相(b)の(d)への添加。
【００２９】
本発明による第5の主題は、一般式(I):
【００３０】
【化５】
2015518034.tif 000006
【００３１】
の化合物、および少なくとも1種のポリアクリルアミドゲル化剤を含む、水性-グリコールゲル型の組成物に関し、これは、適用16時間後に皮膚および表皮に吸収された活性成分の最大量が、5ng/cm2と15ng/cm2との間であることを特徴とする。
【００３２】
本発明による第6の主題は、一般式(I):
【００３３】
【化６】
2015518034.tif 000007
【００３４】
の化合物、および少なくとも1種のポリアクリルアミドゲル化剤を含む、水性-グリコールゲル型の組成物に関し、これは、表皮に吸収された活性成分の最大量が、適用1時間後と6時間後との間に得られることを特徴とする。
【００３５】
本発明は、以下の説明および実施例、ならびにまた、以下の添付の図面において、より詳細に記載される。
【図面の簡単な説明】
【００３６】
【図１】本発明による組成物および参照ゲルの、表皮への浸透の動態学研究の結果を示す図である。
【図２】本発明による組成物および参照ゲルの、表皮への浸透の動態学研究の結果を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００３７】
読むことを容易にするために、一般式(I)および化合物Aは、以後の文章中で、以下を記載するものと考えられる:
一般式(I):
【００３８】
【化７】
2015518034.tif 000008
【００３９】
[式中、
-  R1は、水素原子、1〜4個の炭素原子を有するアルキル基または-CF3基であり;
-  R2は、水素原子、1〜4個の炭素原子を有するアルキル基もしくはアルコキシ基または塩素原子であり;
-  R3は、水素原子、または必要に応じてメトキシ基によって置換されている、1〜10個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル基もしくはアルコキシ基であり;
-  R4は、水素原子または1〜3個の炭素原子を有するアルキル基であり;
-  R5は、水素原子または1〜3個の炭素原子を有するアルキル基であるか;
-  さもなければ、R4とR5とは、-N-C(=Y)-結合と一緒になって、ピロリジン型、ピロリジノン型、ピペリジン型もしくはピペリジノン型の環を形成し;
-  Yは、2つの水素原子または酸素もしくは硫黄などのヘテロ原子を表し;
-  Arは、1,4-フェニル環、2,5-ピリジル環、5,2-ピリジル環または2,5-チオフェニル環を表し;
-  Xは、必要に応じてアルキル鎖もしくはアルキルアミン鎖によって置換される酸素原子またはC-C単結合を表し;
-  Aは、水素原子または以下の式:
【００４０】
【化８】
2015518034.tif 000009
【００４１】
[式中、
-  Qは、酸素原子または-NH-結合であり;
-  R6は、水素原子、1〜6個の炭素原子を有するアルキル基、3〜6個の炭素原子を有するシクロアルキル基、または-C(O)CH2基もしくは-C(O)CH2CH3基を表し;
-  R7およびR7'は、同時にヒドロキシル基ではない場合、R7およびR7'は各々独立して、水素原子またはヒドロキシル基であり;
nは、0、1、2、3、4または5である]
を表す]。
【００４２】
化合物Aは:3''-tert-ブチル-4'-(2-ヒドロキシエトキシ)-4''-ピロリジン-1-イル[1,1';3',1'']テルフェニル-4-カルボン酸である。
【００４３】
この活性薬剤の物理化学的特徴の観点において、本出願人は、一般式(I)によって記載される化合物の使用に関して一定の制約に向き合わなければならなかった。これらの化合物は:
-  水に不溶性であり、
-  実施例1において記載される予備的な製剤化の研究から決定される2種の溶媒中に特に可溶性であり、
-  実施例1において記載される予備的な製剤化の研究から決定される化合物Aの2種の共溶媒中でのみ安定的である。
【００４４】
さらに、医薬組成物中の主溶媒の最大濃度は、耐性を最適化するために制限されることが好ましい。従って、本発明による組成物は、好ましくは、最大1重量%の量のフェノキシエタノールを含有する。また、最大30重量%の量のエタノールを含有することも、好ましい。
【００４５】
本発明の第1の主題は、一般式(I)の化合物である少なくとも1種の活性薬剤を含有する医薬組成物に関し、これらの組成物は、水性ゲルの形態、好ましくは水性-グリコールゲルの形態であり、活性薬剤は、前記組成物中に可溶化されている。
【００４６】
このようなゲルは、良好な物理的および化学的な安定性、迅速な浸透速度および表皮への高レベルの浸透を示す。
【００４７】
FDAによると、ゲルは、コロイド状分散液または溶液に粘性を付与するゲル化剤を含有する、半固体の医薬形態である。従って、水性-グリコールゲルは、本定義によるゲルであり、そのゲル化相は、水および1種以上のグリコールを含有する。
【００４８】
本発明において、本組成物は、一般式(I)によって記載される活性薬剤を、好ましくは、本組成物の総重量の0.00001重量%〜1重量%の範囲内、より優先的には、0.0001重量%〜0.1重量%の範囲内、そしてより優先的には、0.001重量%〜0.1重量%の範囲内で含有する。
【００４９】
優先的には、一般式(I)によって記載される本活性薬剤は化合物Aである。
【００５０】
本発明において、本組成物は、化合物Aの少なくとも1種の親水性溶媒を含有する。
【００５１】
用語「溶媒」は、物質の化学的変更を起こすことなく、そして溶媒自体が変わることなく、これらの物質を溶解するか、希釈するかまたは抽出する特性を有する液体を意味することが企図される。
【００５２】
本発明によると、親水性溶媒は、周囲温度および大気圧にて、その中で一般式(I)の化合物(そしてより詳細には、化合物A)が0.1重量%以上の可溶性を有する、上記のような液体である。
【００５３】
予備的な製剤化の結果(実施例1)の観点において、親水性溶媒は、メチルピロリドン、エトキシジグリコール、ベンジルアルコール、ポリエチレングリコール400、フェノキシエタノールおよびエタノールを含むリストから有利に選択され得る。
【００５４】
溶媒は、優先的に市販のフェノキシエタノール、例えば、Clariantによりphenoxetolの名の下で市販されるものを含み、これは、本組成物の総重量に対して0.2重量%〜5重量%、より優先的には、0.5重量%〜2重量%の範囲内の含量で使用され得る。この溶媒はまた、エタノールも含み得、これは、本組成物の総重量に対して5重量%〜50重量%、優先的には15重量%〜30重量%で使用され得る。
【００５５】
本発明において、本組成物は、少なくとも1種の共溶媒を含有する。
【００５６】
用語「共溶媒」は、別の物質との組み合わせで溶媒として作用する物質を意味することが企図される。
【００５７】
予備的な製剤化の結果(実施例1)の観点において、共溶媒は、グリコール、例えばモノプロピレングリコールおよびジプロピレングリコールから選択され得、これは、本組成物の総重量に対して2重量%〜50重量%、優先的には10重量%〜40重量%の範囲の含量で使用され得る。
【００５８】
本発明において、本組成物は、少なくとも1種のゲル化剤を含有する。
【００５９】
用語「ゲル化剤」は、組成物にゲルのテクスチャーを付与することができるポリマー化合物を意味することが企図される。
【００６０】
ゲル化剤は、詳細には、植物起源のポリマー、ゴム、ペクチン、セルロースおよびその誘導体、微生物起源のポリマー、例えばキサンタンガム、および合成起源のゲル化ポリマーから選択され得る。
【００６１】
本組成物の一部となり得るゲル化剤の非限定の例として、以下が言及され得る:アクリレート/Lubrizol社からPemulen TR-1もしくはPemulen TR-2の名の下で市販されているC10〜30アルキルアクリレートクロスポリマー、SEPPIC社からSimulgel 600PHAの名の下で市販されているアクリルアミドナトリウム/アクリロイルジメチルタウレートコポリマー/イソヘキサデカン/ポリソルベート80混合物などのポリアクリルアミドファミリーのゲル化剤、ならびにSEPPIC社からSepigel 305の名の下で市販されるポリアクリルアミド/イソパラフィンC13-14/ラウレス-7混合物、Lubrizol社からUltrez 20(登録商標)、Ultrez 10(登録商標)、Carbopol 1382(登録商標)もしくはCarbopol ETD2020NF(登録商標)、Carbopol 981、もしくはさもなければCarbopol 980の名の下で市販されるカルボマー、非限定の例ではキサンタンガム、例えばKelco社からXantural180(登録商標)、Kelco社からKelcogelの名の下で市販されるゲランガム、グアーガム、セルロースおよびその誘導体、例えば微結晶セルロースおよびFMC Biopolymer社からAvicel CL-611の名の下で市販されるカルボキシメチルナトリウムセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、詳細には、Dow Chemical社からMethocel E4M premiumの名で市販される製品、またはヒドロキシエチルセルロース、詳細には、Ashland社からNatrosol HHX 250(登録商標)の名で市販される製品、カルボキシメチルセルロースナトリウム、詳細には、Ashland社から市販されるBlanose cellulose gum 7Fを有する多糖類、Vanderbilt社から市販されるVeegum Kなどのケイ酸マグネシウムアルミニウムのファミリー、Aculyn 44の名の下で市販されるPEG-150/デシル/SMDIコポリマー(150もしくは180molのエチレンオキシドを含むポリエチレングリコール、デシルアルコールおよびメチレンbis(4-シクロヘキシルイソシアネート)(SMDI)を35重量%でプロピレングリコール(39%)および水(26%)の混合物中に少なくとも要素として含む重縮合体)などの、疎水性鎖と結合したアクリルポリマーのファミリー、Structure Solanaceの名の下で市販される加工バレイショデンプンなどの加工デンプンのファミリーさもなければこれらの混合物、詳細には4つの主要なファミリー:κ、λ、β、ωに分類されるカラギーナンのファミリー、例えば、IMCD社からViscarin(登録商標)製品およびGelcarin(登録商標)製品の名の下で市販される製品。
【００６２】
優先的には、ポリアクリルアミド型のゲル化剤、例えばSimulgel 600 PHA(登録商標)が、0.005重量%〜5重量%の範囲内、優先的には1重量%〜4重量の範囲内の濃度で、単独でまたは0.005重量%〜3重量%の範囲内の濃度の少なくとも1種の上述のゲル化剤と組み合わせて、使用される。
【００６３】
本発明において、本組成物は、以下のカテゴリーにおいて言及される添加物を含有し得る(単独でまたは組み合せて使用される):
-  保存料、例えば、メチルパラベン、プロピルパラベン、塩化ベンザルコニウム、Clariantからphenoxetolの名の下で市販されるフェノキシエタノール、Merckからベンジルアルコールの名の下で市販されるベンジルアルコール、VWRからソルビン酸カリウムの名の下で市販されるソルビン酸カリウム、VWRから安息香酸の名の下で市販される安息香酸、Jan Dekker InternationalからBronopolの名の下で市販される2-ブロモ-2-ニトロプロパン-1,3-ジオール、Arnaud Pharmacieからクロルヘキシジングルコネート20%溶液の名の下で市販されるクロルヘキシジン、クロロクレゾールおよびその誘導体、UnipexからProbenz SPの名の下で市販される安息香酸ナトリウム、エチルアルコールおよびジアゾリジニルウレア。これらの保存料は、処方物を何らかの細菌汚染から保護するために、単独でまたは組み合わせて使用され得る。
-  適用によって処方物の特性を改善するための薬剤、例えば、シクロメチコン(St-Cyclomethicone 5NF)またはジメチコン(Dow Corningからの20cst〜12500cstの粘度を有するQ7 9120液体ケイ素)。
-  キレート剤、例えば、EDTA(エチレンジアミン四酢酸)およびその誘導体もしくは塩、ジヒドログリセロール、クエン酸および酒石酸、Jungbunzlauerからglucono-delta-lactone SGの名の下で市販されるグルコノラクトン。
-  抗酸化剤、例えばビタミンEおよびその誘導体、例えば、RocheからのDL-アルファ-トコフェロールまたは酢酸トコフェリル、ビタミンCおよびその誘導体、例えば、Rocheからのアスコルビルパルミテート、ClariantからNipanox BHTの名の下で市販されるブチルヒドロキシトルエン。
-  無痛化薬および/または抗刺激薬、例えば、Bertek Pharmaceuticals社からPolyolprepolymer-2の商品名の下で市販されるPPG-12/SMDIコポリマー、グリチルレチン酸またはその誘導体、例えば、BASF社から市販されるEnoxolone、ヒアルロン酸それ自体もしくはContipro社からHyal. Na PWD PH 15-41-45の商品名の下で市販されるそのヒアルロン酸ナトリウム形態、MerckからRonacare Allantoineの名の下で市販されるアラントイン。
-  製薬分野および化粧品分野において通常使用される、前記調製物に対し特有の特性を付与することのできる任意の他の添加物。
【００６４】
本発明による組成物は、以下の一般組成を、有利に有し、百分率は、本組成物の総重量に対する重量で表される:
-  0.00001重量%〜1重量%、優先的には、0.0001重量%〜0.1重量%、より好ましくは、0.001重量%〜0.1重量%の化合物A、
-  水、
-  0.005重量%〜10重量%、優先的には、1重量%〜4重量%のゲル化剤、
-  0.2重量%〜50重量%、優先的には、0.5重量%〜30重量%の親水性溶媒、
-  2重量%〜50重量%、優先的には、10重量%〜40重量%の共溶媒、
-  必要に応じて、0〜15重量%、優先的には、0.1重量%〜10重量%の1種以上の添加物。
【００６５】
本発明による別の主題は、前述の通りの医薬組成物を調製するための方法に関し、この方法は、以下の工程を含む:
A)水相の調製:親水性添加物を水中に撹拌しながら可溶化する。
B)活性相の調製:
化合物Aを親水性溶媒(例えば、フェノキシエタノール)中に、撹拌しながら、必要な場合高温条件下で可溶化する。
周囲温度にて、共溶媒(例えば、エタノールおよびプロピレングリコール)を添加する。
C)この2相の混合:
増粘剤(例えば、Simulgel 600PHa)を撹拌しながら添加することにより、水相をゲル化し、次いで活性相を添加する。
一旦この混合物が均一になったら、シクロメチコン-5(式中に存在する場合)を撹拌しながら添加する。
【実施例】
【００６６】
(実施例1)
予備的な製剤化
化合物Aが可溶化されている30%未満の量のエタノールを含有する水性-グリコールゲルを生成するために、予備的な製剤化の研究を行い、賦形剤が良好な可溶化、およびまた活性薬剤の良好な安定化を可能にすることを明らかにした。
【００６７】
-  (1)最大可溶性がHPLCによって決定された親水性賦形剤または親水性賦形剤の混合物のリスト:
【００６８】
【表１】
2015518034.tif 000010
【００６９】
本研究は、6つの溶媒が、化合物Aの「主要な溶媒」(Pharmasolve、Transcutol、ベンジルアルコール、PEG 400、Phenoxetolおよびエタノール)であると考えることができ、化合物Aがその中に実質的に不溶であるグリセリンを除く他を「共溶媒」として使用することができることを示す。
【００７０】
-  (2)化合物Aのその主要溶媒中での安定性、HPLCによって決定
【００７１】
【表２】
2015518034.tif 000011
【００７２】
これらの安定性研究は、同定された「主要な溶媒」の中で、化合物Aは、フェノキシエタノールおよびエタノール中でのみ安定であることを示す。
【００７３】
-  (3)化合物Aのその共溶媒中での安定性、HPLCによって決定
【００７４】
【表３】
2015518034.tif 000012
【００７５】
これらの安定性研究は、同定された「共溶媒」の中で、化合物Aは、ジプロピレングリコールおよびプロピレングリコール中でのみ安定であることを示す。
【００７６】
(実施例2)
製剤
以下の実施例において、生成された製剤は、T0にて特徴付けされる。この処方物の物理的および化学的な安定性は、周囲温度(AT)および+40℃にて、T+1カ月および/またはT+2カ月またはT+3カ月またはT+6カ月保存した後に、決定する。これらの特徴付けのために使用される材料および方法は、以下に記載する。
【００７７】
-  化合物Aの化学的アッセイ:
-  材料:HPLC
-  結果の表現:活性薬剤の力価を、T0にて実施した最初の%に対する相対%として表す。良好な安定性のために設定された限界は、95%〜105%である。
【００７８】
-  巨視的観察:
-  巨視的観察は、製品のT0における物理的完全性およびその後の安定性を保証することを可能にする。
【００７９】
-  顕微鏡観察:
-  顕微鏡観察は、早くもT0における化合物Aの良好な可溶性、時間経過にわたる非再結晶性およびまた油相の小滴の大きさを評価することを可能にする。
-  材料:Zeiss Axio顕微鏡
【００８０】
-  pH:
-  材料:Mettler Toledo SevenMulti pHメーター
-  方法:25℃のチャンバ内で24時間、全てのサンプルを安定化した後、周囲温度にて行った測定。
【００８１】
-  粘度:
-  粘度測定は、生成した処方物の粘性を評価することを可能にする。
-  材料:Brookfield RV DVII + Pro
-  方法:25℃のチャンバ内で24時間、全てのサンプルを安定化した後、周囲温度にて行った測定。値を、1分後に読み取った。スピンドルおよび速度の選択を、各組成物実施例において記載する。得た値を、センチポイズ(Cps)で表す。
【００８２】
-  遠心分離:
-  遠心分離は、処方物の機械的ストレスに対する抵抗性を評価することを可能にする。
-  材料:Galaxy 14D VWR
-  方法:5000rpmにて30分間
-  結果は、相分離も浸出液もなかったことを示す。
【００８３】
処方物No.1
【００８４】
【表４】
2015518034.tif 000013
【００８５】
これらの結果は、全時間にわたる活性薬剤および組成物の良好な物理的および化学的安定性を示す。
【００８６】
処方物No.2
【００８７】
【表５】
2015518034.tif 000014
【００８８】
これらの結果は、全時間にわたる活性薬剤および組成物の良好な物理的および化学的安定性を示す。
【００８９】
処方物No.3
【００９０】
【表６】
2015518034.tif 000015
【００９１】
これらの結果は、全時間にわたる活性薬剤および組成物の良好な物理的および化学的安定性を示す。
【００９２】
処方物No.4
【００９３】
【表７】
2015518034.tif 000016
【００９４】
処方物No.5:
【００９５】
【表８】
2015518034.tif 000017
【００９６】
処方物No.6:
【００９７】
【表９】
2015518034.tif 000018
【００９８】
処方物No.7:
【００９９】
【表１０】
2015518034.tif 000019
【０１００】
処方物No.8:
【０１０１】
【表１１】
2015518034.tif 000020
【０１０２】
処方物No.9:
【０１０３】
【表１２】
2015518034.tif 000021
【０１０４】
(実施例3)
ヒト皮膚における皮膚浸透研究による製剤の特徴付け
皮膚浸透研究は、製剤の特徴付けを可能にし、製剤各々に特有のパラメータを示す。
【０１０５】
エキソビボのヒト皮膚における2種類の皮膚浸透研究を、行った。
【０１０６】
これらの研究において、化合物Aは、3''-tert-ブチル-4'-(2-ヒドロキシエトキシ)-4''-ピロリジン-1-イル[1,1';3',1'']テルフェニル-4-カルボン酸に相当する。
【０１０７】
参照ゲルは、以下に記載される通りである:
【０１０８】
【表１３】
2015518034.tif 000022
【０１０９】
これらの2つの研究において、式3に相当する「最適化ゲル」組成物を、「参照ゲル」組成物に対する比較において評価する。
【０１１０】
1-「単回」皮膚浸透研究:
この研究において、処方物を、皮膚の表面に16時間にわたって適用する。適用の最後に、化合物Aを、種々の皮膚区画:角質層、表皮、真皮において定量し、検証した生物分析方法に従って液体を受ける。
【０１１１】
皮膚適用の詳細を、以下の表に示す。
【０１１２】
【表１４】
2015518034.tif 000023
【０１１３】
生物分析を、正エレクトロスプレーイオン化タンデム質量分析により、Xevo装置(Waters)を用いて行った。化合物Aについての定量限界は、1ng/mlである。
【０１１４】
開発したLC/MS/MS条件は、各区画(吸収されなかった用量、層、表皮、真皮および受けた液体)において適用した0.1%までの用量を検出可能にした。
【０１１５】
技術的条件を、以下の表に示す。
【０１１６】
【表１５】
2015518034.tif 000024
【０１１７】
a-種々の区画における分布のプロフィール(定性的データ)
種々の区画の間の分布は、評価した2つの処方物について同型である:角質層における蓄積および低い程度の表皮内への浸透。化合物Aは、受けた液体中には検出されず、真皮には非常に微量しか存在しなかった。
【０１１８】
b-表皮+真皮区画における浸透についての値
100μg/g(0.01%)の化合物Aを含有する最適化ゲル(実施例3)についての浸透値は、約9ng/cm2である。最適化ゲル(実施例3)の適用後の化合物Aの浸透のレベルは、参照ゲルの適用後に得られた浸透のレベルよりも高い傾向にある。
【０１１９】
1-浸透動態学研究
この種の研究において、活性薬剤の浸透を、適用の0.5時間、1時間、3時間、6時間および24時間後に皮膚の各区画において定量する。次いで、各区画への浸透の動態学を決定し、特徴付けする。
【０１２０】
皮膚適用の詳細を、以下の表に示す:
【０１２１】
【表１６】
2015518034.tif 000025
【０１２２】
各時点での各区画における活性薬剤の量を、LC/UVまたはLC/MSによって決定した。生物分析方法を検証し、各区画において適用された用量の少なくとも0.1%を検出した。
【０１２３】
この種の研究において、維持したパラメータは:
a.表皮への浸透の動態学のプロフィール(定性的データ)。
b.表皮への浸透の初期速度。
c.表皮へ浸透した最大量。
【０１２４】
a.表皮への浸透の動態学のプロフィール-図2:
最適化ゲル(実施例3)について得られた化合物A放出動態学は、急な初期勾配の後、化合物Aの浸透が時間経過にわたってもはや増加しない最大値を示す。参照処方物(ゲル)は、最初の1時間にわたる迅速な放出、およびその後に到達するプラトーを有する、同じプロフィールを示す。
【０１２５】
セクション1(「単回」皮膚浸透研究)において示した通り、これらの2つの処方物は、16時間目において異なる浸透レベルを有する:最適化ゲル(実施例3)の適用後の化合物Aの表皮への浸透は、参照ゲルの適用後に得られた浸透よりも大きい傾向がある。
【０１２６】
b.動態学の初期速度:
最初の3時間にわたる動態学の初期速度の値または勾配は、4.12ng/cm2/時間である。
【０１２７】
c.表皮における最大量:
表皮における最大量は、12.07ng/cm2である。
【０１２８】
(実施例4)
肌触りの改善した化粧品研究:
改善した肌触りについての試験
座瘡のために許容される肌触り(非脂性、非粘性)を得、一方で同時に、処方物中の化合物Aの良好な可溶性を保持するため、ST-シクロメチコン  5NFは、化合物Aの非溶媒であり、従ってこの添加により化合物Aの再結晶化が起こり得るという知識に基づき、ST-シクロメチコン  5を導入する試験を行った:
【０１２９】
【表１７】
2015518034.tif 000026
【０１３０】
これらの試験は、ST-シクロメチコン  5NFの量を2%に最適化し、化粧品として許容される肌触りを得ることを可能にする。
【図２】
2015518034.tif 000029
【図１】
2015518034.tif 000030
【国際調査報告】
2015518034.tif 000031
2015518034.tif 000032
2015518034.tif 000033
2015518034.tif 000034