(57)【要約】  式(I)の化合物またはその塩を開示する;2015534554.tif 000217(I)(式中、R1は、−CH2CH2CF3であり；R2は、−CH2(シクロプロピル)、−CH(CH3)(シクロプロピル)、または−CH2CH2CH3であり；R3は、H、−CH3またはRxであり；R4は、HまたはRyであり；ならびに、Rx、Ry、Ra、Rb、Rc、yおよびzは、本明細書中に定義される)。また、Notch受容体を阻害するために該化合物を用いる方法、ならびに該化合物を含有する医薬組成物も開示する。これらの化合物は、様々な治療領域(例えば癌)における、疾患もしくは障害の治療、予防、または進行の遅延において有用である。式(I)の化合物には、Notch阻害剤化合物のプロドラッグも含まれる。
2015534554.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)：
【化１】
2015534554.tif 000214
(I)
[式中、
R1は、−CH2CH2CF3であり;
R2は、−CH2(シクロプロピル)、−CH(CH3)(シクロプロピル)、または−CH2CH2CH3であり;
R3は、H、−CH3、またはRxであり;
R4は、HまたはRyであり;
Rxは、−CH2OP(O)(OH)2、−CH2OC(O)CH(CH(CH3)2)NH2、
【化２】
2015534554.tif 000215
;
Ryは、−SCH2CH2NH2、−SCH2CH(NH2)C(O)OH、−SCH2CH(NH2)C(O)OCH3、または
【化３】
2015534554.tif 000216
であり;
Raは、F、Cl、Br、−CN、−OH、−CH3、−CH2OH、シクロプロピル、−CF3、−OCH3、または−O(シクロプロピル)であり;
各Rbは、独立して、F、Cl、−CH3、−OCH3、および／または−CF3であり;
Rcは、Cl、Br、−CH3、−OCH3、または−O(シクロプロピル)であり;
yは、0または1であり；および
zは、0、1、または2である;
但し、R3がRxであるならば、その時はR4がHであり；および
R4がRyであるならば、その時はR3がHまたは−CH3である]
の化合物または少なくとも1つのその塩。
【請求項２】
R2が、−CH2(シクロプロピル)または−CH(CH3)(シクロプロピル)である、請求項１に記載の化合物または少なくとも1つのその塩。
【請求項３】
R2が−CH2CH2CH3である、請求項１に記載の化合物または少なくとも1つのその塩。
【請求項４】
R3が、Hまたは−CH3であり；
R4が、Hである、
請求項１に記載の化合物または少なくとも1つのその塩。
【請求項５】
yが、0である、請求項１に記載の化合物および／または少なくとも1つのその塩。
【請求項６】
R1が、−CH2CH2CF3であり;
R2が、−CH2(シクロプロピル)であり;
R3が、HまたはRxであり;
Raが、F、−CH3または−CH2OHであり;
Rbが、Fであり;
yが、0であり；および
zが、0または1である、
請求項１に記載の化合物または少なくとも1つのその塩。
【請求項７】
(2R,3S)-3-(シクロプロピルメチル)-N-((3S)-9-フルオロ-2−オキソ−5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(1)；(2R,3S)-3-(シクロプロピルメチル)-N-((3S)-9-メトキシ-2−オキソ−5-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(2)；(2R,3S)-N-((3S)-9-クロロ-5-(3-フルオロ-5-メチルフェニル)-2−オキソ−2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3−イル)-3-(シクロプロピルメチル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(3)；(2R,3S)-3-(シクロプロピルメチル)-N-((3S)-5-(3-フルオロフェニル)-9-メトキシ-2−オキソ−2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(4)；(2R,3S)-3-(シクロプロピルメチル)-N-((3S)-9-(シクロプロピルオキシ)-5-(3-フルオロフェニル)-2−オキソ−2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(5)；(2R,3S)-3-(シクロプロピルメチル)-N-((3S)-9-(シクロプロピルオキシ)-2−オキソ−5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(6)；(2R,3S)-N-((3S)-5-(4-クロロフェニル)-9-シクロプロピル-2−オキソ−2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-3-(シクロプロピルメチル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(7)；(2R,3S)-3-(シクロプロピルメチル)-N-((3S)-9-ヒドロキシ-5-(3-メチルフェニル)-2−オキソ−2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(8)；(2R,3S)-3-(シクロプロピルメチル)-N-((3S)-9-メチル-2−オキソ−5-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(9)；(2R,3S)-3-(シクロプロピルメチル)-N-((3S)-5-(3-フルオロフェニル)-9-メチル-2−オキソ−2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(10)；(2R,3S)-3-(シクロプロピルメチル)-N-((3S)-9-メチル-2−オキソ−5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(11)；(2R,3S)-3-(シクロプロピルメチル)-N-((3S)-5-(4-フルオロフェニル)-9-メチル-2−オキソ−2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(12)；(2R,3S)-N-((3S)-9-クロロ-5-(2-メチルフェニル)-2−オキソ−2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-3-(シクロプロピルメチル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(13)；(2R,3S)-3-(シクロプロピルメチル)-N-(9-シクロプロピル-2−オキソ−5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(14)；(2R,3S)-N-((3S)-9-メチル-2−オキソ−5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-3-プロピル-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(15)；(2R,3S)-3-(シクロプロピルメチル)-N-((3S)-9-フルオロ-5-(4-メチルフェニル)-2−オキソ−2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(16)；(2R,3S)-3-(シクロプロピルメチル)-N-((3S)-9-フルオロ-7-メチル-2−オキソ−5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(17)；(2R,3S)-3-(シクロ���ロピルメチル)-N-((3S)-9-フルオロ-8-メチル-2−オキソ−5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(18)；(2R,3S)-3-(シクロプロピルメチル)-N-((3S)-9-フルオロ-5-(3-メチルフェニル)-2−オキソ−2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(19)；(2R,3S)-3-(シクロプロピルメチル)-N-((3S)-9-フルオロ-1-メチル-2−オキソ−5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(20)；(2R,3S)-N-((3S)-5-(4-クロロフェニル)-9-メトキシ-2−オキソ−2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-3-(シクロプロピルメチル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(21)；(2R,3S)-3-(シクロプロピルメチル)-N-((3S)-9-フルオロ-5-(3-メトキシフェニル)-2−オキソ−2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(22)；(2R,3S)-3-(シクロプロピルメチル)-N-((3S)-9-フルオロ-5-(3-フルオロフェニル)-2−オキソ−2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(23)；(2R,3S)-N-((3S)-5-(3-クロロフェニル)-9-フルオロ-2−オキソ−2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-3-(シクロプロピルメチル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(24)；(2R,3S)-N-((3S)-5-(4-クロロフェニル)-9-メトキシ-2−オキソ−2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-3-プロピル-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(25)；(2R,3S)-N-((3S)-9-クロロ-5-(3-クロロフェニル)-2−オキソ−2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3−イル)-3-(シクロプロピルメチル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(26)；(2R,3S)-N-((3S)-9-クロロ-5-(4-クロロフェニル)-2−オキソ−2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-3-(シクロプロピルメチル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(27)；(2R,3S)-N-((3S)-9-クロロ-5-(4-クロロフェニル)-2−オキソ−2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-3-プロピル-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(28)；(2R,3S)-3-(シクロプロピルメチル)-N-((3S)-9-フルオロ-8-メトキシ-2−オキソ−5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(29)；(2R,3S)-N-((3S)-9-クロロ-5-(3-メチルフェニル)-2−オキソ−2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-3-(シクロプロピルメチル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(30)；(2R,3S)-3-(シクロプロピルメチル)-N-((3S)-9-メトキシ-5-(3-メチルフェニル)-2−オキソ−2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(31)；(2R,3S)-N-((3S)-9-シアノ-2−オキソ−5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-3-プロピル-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(32)；(2R,3S)-N-((3S)-9-メトキシ-2−オキソ−5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-3-((1-メチルシクロプロピル)メチル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(33)；(2R,3S)-3-(シクロプロピルメチル)-N-((3S)-8,9-ジクロロ-2−オキソ−5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(34)；(2R,3S)-N-((3S)-2−オキソ−5-フェニル-9-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-3-プロピル-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(35)；(2R,3S)-3-(シクロプロピルメチル)-N-((3S)-2−オキソ−5-フェニル-9-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(36)；(2R,3S)-N-((3S)-9-フルオロ-2−オキソ−5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-3-プロピル-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(37)；(2R,3S)-3-(シクロプロピルメチル)-N-((3S)-9-メトキシ-2−オキソ−5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(38)；(2R,3S)-N-((3S)-8-ブロモ-9-メトキシ-2−オキソ−5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-3-プロピル-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(39)；(2R,3S)-N-((3S)-9-メトキシ-2−オキソ−5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-3-プロピル-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(40)；(2R,3S)-N-((3S)-9-ヒドロキシ-2−オキソ−5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-3-プロピル-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(41)；(2R,3S)-N-((3S)-9-クロロ-2−オキソ−5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-3-(シクロプロピルメチル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(42)；(2R,3S)-N-((3S)-9-クロロ-2−オキソ−5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-3-プロピル-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(43)；((3S)-3-(((2R)-2-((1S)-2-アミノ-1-(シクロプロピルメチル)-2-オキソエチル)-5,5,5-トリフルオロペンタノイル)アミノ)-9-フルオロ-2−オキソ−5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-1−イル)メチル(4-(ホスホノオキシ)フェニル)アセテート(44)；((3S)-3-(((2R)-2-((1S)-2-アミノ-1-(シクロプロピルメチル)-2-オキソエチル)-5,5,5-トリフルオロペンタノイル)アミノ)-9-フルオロ-2−オキソ−5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-1−イル)メチル二水素リン酸塩(45)；((3S)-3-(((2R)-2-((1S)-1-アミノ-3-シクロプロピル-1-オキソプロパン-2−イル)-5,5,5-トリフルオロペンタノイル)アミノ)-9-フルオロ-2−オキソ−5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-1−イル)メチル 3-((ホスホノオキシ)メチル)ベンゾエート(46)；((3S)-3-(((2R)-2-((1S)-2-アミノ-1-(シクロプロピルメチル)-2-オキソエチル)-5,5,5-トリフルオロペンタノイル)アミノ)-9-フルオロ-2−オキソ−5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-1−イル)メチル 5-((ホスホノオキシ)メチル)-2-ピリジンカルボキシレート(47)；((3S)-3-(((2R)-2-((1S)-2-アミノ-1-(シクロプロピルメチル)-2-オキソエチル)-5,5,5-トリフルオロペンタノイル)アミノ)-9-フルオロ-2−オキソ−5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-1−イル)メチル 3-(2,4-ジメチル-6-(ホスホノオキシ)フェニル)-3-メチルブタノエート(48)；S-(((2S,3R)-2-(シクロプロピルメチル)-6,6,6-トリフルオロ-3-(((3S)-9-フルオロ-2−オキソ−5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)カルバモイル)ヘキサノイル)アミノ)-L-システイン・TFA(49)；(2S,3R)-N1-((2-アミノエチル)スルファニル)-2-(シクロプロピルメチル)-N4-((3S)-9-フルオロ-2−オキソ−5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-3-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド・TFA(50)；メチル S-(((2S,3R)-2-(シクロプロピルメチル)-6,6,6-トリフルオロ-3-(((3S)-9-フ���オロ-2−オキソ−5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)カルバモイル)ヘキサノイル)アミノ)-L-システイナート・TFA(51)；((3S)-3-(((2R)-2-((1S)-2-アミノ-1-(シクロプロピルメチル)-2-オキソエチル)-5,5,5-トリフルオロペンタノイル)アミノ)-9-フルオロ-2−オキソ−5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-1−イル)メチル L-バリネート(52)；((3S)-3-(((2R)-2-((1S)-2-アミノ-1-(シクロプロピルメチル)-2-オキソエチル)-5,5,5-トリフルオロペンタノイル)アミノ)-9-フルオロ-2−オキソ−5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-1−イル)メチル 1-アミノシクロプロパンカルボキシレート(53)；(2S,3R)-2-(シクロプロピルメチル)-N4-((3S)-9-フルオロ-2−オキソ−5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-N1-(1-ピロリジニルメチル)-3-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(54)；((3S)-3-(((2R)-2-((1S)-2-アミノ-1-(シクロプロピルメチル)-2-オキソエチル)-5,5,5-トリフルオロペンタノイル)アミノ)-9-フルオロ-2−オキソ−5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-1−イ
ル)メチル 4-((ホスホノオキシ)メチル)ベンゾエート(55)；およびその塩から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
少なくとも1つの請求項１に記載の化合物および／または少なくとも1つのその塩；ならびに医薬的に許容し得る担体を含む、医薬組成物。
【請求項９】
癌の処置における療法に使用するための、請求項1〜8いずれか1項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１０】
癌の治療のために、前記治療が、更にダサチニブ、パクリタキセル、タモキシフェン、デキサメタゾンおよびカルボプラチンから選択される1つ以上の別の薬剤を含み、それらが連続してまたは同時に投与される、請求項9に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１１】
癌の処置のための医薬の製造において用いるための、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、概して、Notch阻害剤として有用なベンゾジアゼピノン化合物に関する。本発明は、さらに、Notch経路に関連する症状、例えば、癌および他の増殖性疾患の処置に有用である、少なくとも1つの本発明による化合物を含有する医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
Notchシグナル伝達は、様々な細胞プロセス(例えば、細胞運命決定、分化、増殖、アポトーシス、および血管形成)に関与している(非特許文献１；非特許文献２)。Notchタンパク質は、1回貫通型ヘテロ二量体膜貫通分子である。Notchファミリーには、4つの受容体、NOTCH1〜4が含まれ、それらは、DSLファミリーに属するリガンド(Delta-like 1、3、4、ならびにJagged 1および2)に結合することによって活性化される。
【０００３】
NOTCHの活性化および成熟には、γセクレターゼ(プレセニリン1もしくはプレセニリン2、ニカストリン、APH1、およびPEN2を含む多タンパク質複合体)により仲介されるタンパク質切断工程を含む一連のプロセシング工程が必要とされる。NOTCHが切断されると、NOTCH細胞内ドメイン(NICD)が膜から遊離される。遊離されたNICDは核へ移行し、そこでCSLファミリーメンバー(RBPSUH, ”suppressor of hairless”、およびLAG1)と協力して、転写活性化因子として機能する。NOTCH標的遺伝子には、HESファミリーメンバー(例えばHES-1)が含まれる。HES-1は、遺伝子の転写抑制因子(例えば、HERP1(HEY2としても知られる)、HERP2(HEY1としても知られる)、およびHATH1(ATOH1としても知られる))として機能する。
【０００４】
Notch経路の異常な活性化は腫瘍形成の一因である。Notchシグナル伝達の活性化は、様々な固形腫瘍(卵巣癌、膵癌、および乳癌を含む)、ならびに血液腫瘍(例えば、白血病、リンパ腫、および多発性骨髄腫)の病因に関与している。様々な固形および血液腫瘍の処置におけるNotch阻害の役割およびその有用性が、非特許文献３;非特許文献４;非特許文献５;非特許文献６;非特許文献７;非特許文献８;非特許文献９;非特許文献１０;および非特許文献１１に記載されている。
【０００５】
Notch阻害剤として有用であって、効果的な濃度の薬物曝露をもたらす十分な代謝安定性を有する化合物が、依然として必要とされている。さらに、患者に経口投与または静脈内投与することができる、Notch阻害剤として有用な化合物が依然として必要とされている。
【０００６】
特許文献１は、神経障害(例えばアルツハイマー病)の処置に有用なスクシノイルアミノベンゾジアゼピン化合物を開示している。該文献には、これらのスクシノイルアミノベンゾジアゼピン化合物は、γセクレターゼ活性およびアミロイドタンパク質の神経への蓄積の形成に関連するアミロイド前駆体タンパク質のプロセシングを阻害することが開示されている。
【０００７】
出願人らは、Notch阻害剤として活性を有しており、静脈内または経口投与によって効果的な濃度の薬物曝露をもたらす十分な代謝安定性を有する、有力な化合物を見いだした。薬物としての性能にとって重要である、望ましい安定性、生物学的利用能、治療指数、および毒性値を有する医薬品として有用である、これらの化合物を提供する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】米国特許第7,053,084号明細書(B1)
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Bray, Nature Reviews Molecular Cell Biology, 7:678-689 (2006)
【非特許文献２】Fortini, Developmental Cell 16:633-647 (2009)
【非特許文献３】Miele, L. et al., Current Cancer Drug Targets, 6:313-323 (2006)
【非特許文献４】Bolos, V. et al., Endocrine Reviews, 28:339-363 (2007)
【非特許文献５】Shih, I.-M. et al., Cancer Research, 67:1879-1882 (2007)
【非特許文献６】Yamaguchi, N. et al., Cancer Research, 68:1881-1888 (2008)
【非特許文献７】Miele, L., Expert Review Anti-cancer Therapy, 8:1197-1201 (2008)
【非特許文献８】Purow, B., Current Pharmaceutical Biotechnology, 10:154-160 (2009)
【非特許文献９】Nefedova, Y. et al., Drug Resistance Updates, 11:210-218 (2008)
【非特許文献１０】Dufraine, J. et al., Oncogene, 27:5132-5137 (2008)
【非特許文献１１】Jun, H.T. et al., Drug Development Research, 69:319-328 (2008)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
(発明の概要)
本発明は、Notchシグナル伝達経路の選択的阻害剤として有用な1,4-ベンゾジアゼピノン化合物およびそのプロドラッグを提供することにより、前述の要求を満たす。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は、医薬的に許容される担体;および少なくとも1つの式(I)の化合物を含有する医薬組成物も提供する。
【００１２】
本発明は、少なくとも1つの式(I)の化合物を哺乳動物患者に投与することを含む、Notch受容体の活性に関連する疾患または障害の治療方法も提供する。
【００１３】
本発明は、式(I)の化合物を製造するための方法および中間体も提供する。
【００１４】
本発明は、療法に用いるための式(I)の化合物も提供する。
【００１５】
本発明は、癌の治療のための医薬の製造における式(I)の化合物の使用も提供する。
【００１６】
式(I)の化合物および該化合物を含有する組成物は、様々なNotch受容体-関連症状の処置、予防または治療において用いられうる。これらの化合物を含有する医薬組成物は、様々な治療領域(例えば癌)における、疾患もしくは障害の処置、予防、または進行の遅延において有用である。
【００１７】
本発明のこれらおよび他の特徴を、以下に続けて開示するように、拡充して記載する。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
本発明を、以下に記載の添付の図面を参照することにより説明する。
【００１９】
【図１】図1は、実施例1の化合物のM3-1形態(Form)の実測(約25℃にて)およびシミュレーション(約25℃にて)PXRDパターン(CuKα λ=1.5418Å)を示す。
【００２０】
【図２】図2は、実施例1の化合物のCA-2形態の実測(約25℃にて)およびシミュレーション(約25℃にて)PXRDパターン(CuKα λ=1.5418Å)を示す。
【００２１】
【図３】図3は、実施例1の化合物のSA-3形態の実測(約25℃にて)およびシミュレーション(約25℃にて)PXRDパターン(CuKα λ=1.5418Å)を示す。
【００２２】
【図４】図4は、実施例1の化合物のE2.5-4形態の実測(約25℃にて)およびシミュレーション(約25℃にて)PXRDパターン(CuKα λ=1.5418Å)を示す。
【００２３】
【図５】図5は、実施例1の化合物のIPA2-5形態の実測(約25℃にて)およびシミュレーション(約25℃にて)PXRDパターン(CuKα λ=1.5418Å)を示す。
【００２４】
【図６】図6は、実施例1の化合物のP-1形態の実測(約25℃にて)PXRDパターン(CuKα λ=1.5418Å)を示す。
【００２５】
【図７】図7は、実施例1の化合物のP-4形態の実測(約25℃にて)PXRDパターン(CuKα λ=1.5418Å)を示す。
【００２６】
【図８】図8は、実施例1の化合物のP-5形態の実測(約25℃にて)PXRDパターン(CuKα λ=1.5418Å)を示す。
【００２７】
【図９】図9は、実施例1の化合物のP-6形態の実測(約25℃にて)PXRDパターン(CuKα λ=1.5418Å)を示す。
【００２８】
【図１０】図10は、実施例1の化合物のP-7形態の実測(約25℃にて)PXRDパターン(CuKα λ=1.5418Å)を示す。
【００２９】
【図１１】図11は、実施例1の化合物のP-9形態の実測(約25℃にて)PXRDパターン(CuKα λ=1.5418Å)を示す。
【００３０】
【図１２】図12は、ヒトT-細胞 急性リンパ性白血病細胞株 TALL-1における、実施例1のin vivo 活性を示す。経口投与；PO, QDx10。各記号は、8匹のマウスの群の腫瘍量の中央値を示す。(●)コントロール；(△)実施例1, 10 mg/kg；(□)実施例1, 20 mg/kg；(■)実施例1, 40 mg/kg。
【００３１】
【図１３】図13は、ヒトT-細胞 急性リンパ性白血病細胞株 TALL-1における、実施例1のin vivo 活性を示す。経口投与；PO, QDx10。各記号は、8匹のマウスの群の腫瘍量の中央値を示す。(●)コントロール；(△)実施例1, 1 mg/kg；(◆)実施例1, 2 mg/kg；(□)実施例1, 10 mg/kg。
【００３２】
【図１４】図14は、ヒトのトリプルネガティブ肺癌細胞株 MDA-MB-157における、実施例1のin vivo 活性を示す。経口投与；PO, QDx15(10日投与-2日投与休止-5日投与)。各記号は、8匹のマウスの群の腫瘍量の中央値を示す。(●)コントロール;(＊)実施例1, 1 mg/kg；(▲)実施例1, 2 mg/kg；(◇)実施例1, 5 mg/kg；(■)実施例1, 10 mg/kg。
【００３３】
【図１５】図15は、ヒトのトリプルネガティブ肺癌細胞株 MDA-MB-468における、実施例1のin vivo 活性を示す。経口投与；PO, QDx15(10日投与-2日投与休止-5日投与)。各記号は、8匹のマウスの群の腫瘍量の中央値を示す。(●)コントロール;(＊)実施例1, 2 mg/kg；(▲)実施例1, 5 mg/kg；(◇)実施例1, 10 mg/kg；(■)実施例1, 20 mg/kg。
【００３４】
【図１６】図16は、ヒトのPAT70 膵臓癌細胞株における、実施例1のin vivo 活性を示す。経口投与；PO, QDx15(10日投与-2日投与休止-5日投与)。各記号は、8匹のマウスの群の腫瘍量の中央値を示す。(●)コントロール；(□)実施例1, 10 mg/kg；(▲)実施例1, 20 mg/kg。
【発明を実施するための形態】
【００３５】
(詳細な説明)
本発明の第1の態様は、少なくとも1つの式(I)：
【化１】
2015534554.tif 000003
(I)
［式中、
R1は、−CH2CH2CF3であり、
R2は、−CH2(シクロプロピル)、−CH(CH3)(シクロプロピル)、または−CH2CH2CH3であり;
R3は、H、−CH3、またはRxであり;
R4は、HまたはRyであり;
Rxは、−CH2OP(O)(OH)2、−CH2OC(O)CH(CH(CH3)2)NH2、
【化２】
2015534554.tif 000004
であり;
Ryは、−SCH2CH2NH2、−SCH2CH(NH2)C(O)OH、−SCH2CH(NH2)C(O)OCH3、または
【化３】
2015534554.tif 000005
であり;
Raは、F、Cl、Br、−CN、−OH、−CH3、−CH2OH、シクロプロピル、−CF3、−OCH3、または−O(シクロプロピル)であり;
各Rbは、独立して、F、Cl、−CH3、−OCH3、および／または−CF3であり;
Rcは、Cl、Br、−CH3、−OCH3、または−O(シクロプロピル)であり;
yは、0または1であり；ならびに
zは、0、1、または2である;
但し、
R3がRxであるならば、その時はR4がHであり；および、
R4がRyであるならば、その時はR3がHまたは−CH3である］
の化合物および／または少なくとも1つのその塩を提供する。
【００３６】
一実施態様は、少なくとも1つの式(I)(式中、R3が、Hまたは−CH3であり；ならびに、R1、R2、R4、Ra、Rb、Rc、y、およびzは、第一態様において規定される)の化合物または少なくとも1つのその塩を提供する。この実施態様には、R4がHである化合物が含まれる。
【００３７】
一実施態様は、少なくとも1つの式(I)(式中、R3は、Hまたは−CH3であり；R4は、Hであり；ならびに、R1、R2、Ra、Rb、Rc、y、およびzは、第一態様において規定される)の化合物を提供する。この実施態様には、式(II)：
【化４】
2015534554.tif 000006
(II)
(式中、R3はHであり、R4はHである)の化合物、および
式(III)：
【化５】
2015534554.tif 000007
(III)
(式中、R3は−CH3であり、R4はHである)の化合物が含まれる。
【００３８】
式(II)および式(III)の化合物は、Notchシグナル伝達経路の選択的阻害剤として有用である。
【００３９】
一実施態様は、少なくとも1つの式(I)(式中、(i)R3はRxであり、かつR4はHであるか；または(ii)R4はRyであり、かつR3はHまたは−CH3であるのいずれかであり；および、R1、R2、Ra、Rb、Rc、Rx、Ry、y、およびzは、第一態様において規定される)の化合物ならびに／または少なくとも1つのその塩を提供する。この実施態様には、式(IV)：
【化６】
2015534554.tif 000008
(IV)
(式中、R3はRxであり、R4はHである)の化合物、および
式(V)：
【化７】
2015534554.tif 000009
(V)
(式中、R4はRyであり、R3はHまたは−CH3である)
の化合物が含まれる。
【００４０】
この実施態様の化合物は、式(II)および式(III)の化合物のプロドラッグとして有用である。
【００４１】
一実施態様は、少なくとも1つの式(IV)(式中、R3はRxであり、R4はHであり；ならびに、R1、R2、Rx、Ra、Rb、Rc、y、およびzは、第一態様において規定される)の化合物および／または少なくとも1つのその塩を提供する。この実施態様には、yが0である化合物が含まれる。この実施態様の化合物は、式(II)および式(III)の化合物のプロドラッグとして有用である。
【００４２】
一実施態様は、少なくとも1つの式(V)(式中、R4はRyであり、かつR3はHまたは−CH3であり；ならびに、R1、R2、Ry、Ra、Rb、Rc、y、およびzは、第一態様において規定される)の化合物および／または少なくとも1つのその塩を提供する。この実施態様には、R3がHであり、かつyが0である化合物が含まれる。この実施態様には、R3が−CH3であり、かつyが0である化合物も含まれる。この実施態様の化合物は、式(II)および式(III)の化合物のプロドラッグとして有用である。
【００４３】
一実施態様は、少なくとも1つの式(I)(式中、zは0または1であり；ならびに、R1、R2、R3、R4、Rx、Ry、Ra、Rb、Rcおよびyは、第一態様において規定される)の化合物および／または少なくとも1つのその塩を提供する。この実施態様には、R3がHまたは−CH3であり；および、R4がHである化合物が含まれる。この実施態様には、R3がHまたは−CH3である化合物も含まれる。
【００４４】
一実施態様は、少なくとも1つの式(I)(式中、R1は−CH2CH2CF3であり、かつR1、R3、R4、Rx、Ry、Ra、Rb、Rc、y、およびzは、第一態様において規定される)の化合物および／または少なくとも1つのその塩を提供する。この実施態様には、yが0である化合物が含まれる。この実施態様には、R3がHまたは−CH3である化合物も含まれる。
【００４５】
一実施態様は、少なくとも1つの式(I)(式中、R1は−CH2CH2CF3であり；ならびに、R2は−CH2(シクロプロピル)または−CH(CH3)(シクロプロピル)であり；ならびに、R3、R4、A、Rx、Ry、Ra、Rb、Rc、y、およびzは、第一態様において規定される)の化合物および／または少なくとも1つのその塩を提供する。この実施態様には、yが0である化合物が含まれる。この実施態様には、R3がHまたは−CH3である化合物も含まれる。
【００４６】
一実施態様は、少なくとも1つの式(I)(式中、R1は−CH2CH2CF3であり、R2は−CH2(シクロプロピル)であり；ならびに、R3、R4、Rx、Ry、Ra、Rb、Rc、y、およびzは、第一態様において規定される)の化合物および／または少なくとも1つのその塩を提供する。この実施態様には、yが0である化合物が含まれる。この実施態様には、R3がHまたは−CH3である化合物も含まれる。
【００４７】
一実施態様は、少なくとも1つの式(I)(式中、R1は−CH2CH2CF3であり；ならびに、R2は−CH(CH3)(シクロプロピル)であり；ならびに、R3、R4、Rx、Ry、Ra、Rb、Rc、y、およびzは、第一態様において規定される)の化合物および／または少なくとも1つのその塩を提供する。この実施態様には、yが0である化合物が含まれる。この実施態様には、R3がHまたは−CH3である化合物も含まれる。
【００４８】
一実施態様は、少なくとも1つの式(I)(式中、R1は、−CH2CH2CF3であり、かつR2は、−CH2CH2CH3であり；ならびに、R3、R4、Rx、Ry、Ra、Rb、Rc、y、およびzは、第一態様において規定される)の化合物および／または少なくとも1つのその塩を提供する。この実施態様には、yが0である化合物が含まれる。この実施態様には、R3がHまたは−CH3である化合物も含まれる。
【００４９】
一実施態様は、少なくとも1つの式(I)(式中、yは0であり、zは0であり、かつR1、R2、R3、R4、Rx、Ryは、第一態様において規定される)の化合物および／または少なくとも1つのその塩を提供する。実施態様には、R3がHまたは−CH3である化合物が含まれる。
【００５０】
一実施態様は、少なくとも1つの式(I)の化合物(式中、yは1であり、zは1であり、かつR1、R2、R3、R4、Rx、Ry Ra、Rb、Rcは、第一態様において規定される)および／または少なくとも1つのその塩を提供する。実施態様には、R3がHまたは−CH3である化合物である。
【００５１】
一実施態様は、下記構造：
【化８】
2015534554.tif 000010
(式中、R3およびR4は、第一態様において規定される)
を有する少なくとも1つの式(I)の化合物および／または少なくともその塩を提供する。この実施態様には、R4がHであり；R3がRxであり；ならびに、Rxが、−CH2OP(O)(OH)2、−CH2OC(O)CH(CH(CH3)2)NH2、
【化９】
2015534554.tif 000011
である、化合物が含まれる。
この実施態様には、R3がHであり；R4がRyであり；ならびに、Ryが−SCH2CH2NH2、−SCH2CH(NH2)C(O)OH、−SCH2CH(NH2)C(O)OCH3、または
【化１０】
2015534554.tif 000012
である化合物も含まれる。
【００５２】
一実施態様は、下記構造：
【化１１】
2015534554.tif 000013
を有する少なくとも1つの式(I)(式中、R3は、HまたはRxであり；ならびに、R4は、HまたはRyである；但し、R3がRxであるならば、その時はR4がHであり；ならびに、R4がRyであるならば、その時はR3がHである)化合物および/または少なくとも1つのその塩を提供する。この実施態様には、R4がHであり；R3がRxであり；ならびに、Rxが、−CH2OP(O)(OH)2、−CH2OC(O)CH(CH(CH3)2)NH2、
【化１２】
2015534554.tif 000014
である化合物が含まれる。この実施態様には、R3がHであり；R4がRyであり；ならびに、Ryが−SCH2CH2NH2、−SCH2CH(NH2)C(O)OH、−SCH2CH(NH2)C(O)OCH3、または
【化１３】
2015534554.tif 000015
である化合物も含まれる。
【００５３】
一実施態様は、
(i)下記構造：
【化１４】
2015534554.tif 000016
を有する少なくとも1つの式(I)の化合物および／またはその塩；
(ii)下記構造：
【化１５】
2015534554.tif 000017
を有する式(I)の化合物;または
(i)および(ii)の混合物；
(上記式中、
R3は、HまたはRxであり；R4は、HまたはRyである；
但し、R3がRxであるならば、その時はR4がHであり；
但し、R4がRyであるならば、その時はR3がHである；ならびに
RxおよびRyは、第一態様において規定される)
を含む、組成物を提供する。
【００５４】
一実施態様は、式(I)(式中、R1は−CH2CH2CF3であり；R2は、−CH2(シクロプロピル)であり；R3は、HまたはRxであり；R4は、HまたはRyであり；Raは、F、−CH3、または−CH2OHであり；Rbは、Fであり；yは、0であり；ならびに、zは、0または1であり；ならびに、RxおよびRyは、第一態様において規定される)の化合物を提供する。実施態様には、R3がHであり、かつR4がHである化合物が含まれる。
【００５５】
一実施態様は、式(I)(式中、R3はHであり；ならびに、R1、R2、R4、Ra、Rb、Rc、y、およびzは、第一態様において規定される)の化合物を提供する。この実施態様には、R3が重水素(D)またはトリチウム(T)である化合物が含まれる。この実施態様には、R2が−CH2CH2CF3である化合物も含まれる。
【００５６】
一実施態様は、式(I)(式中、R3は−CH3であり；ならびに、R1、R2、R4、Ra、Rb、Rc、y、およびzは、第一態様において規定される)の化合物を提供する。R3には、メチル基(ここで、１以上の水素原子が、重水素(D)またはトリチウム(T)で放射性同位体的に置換されている)が挙げられる。この実施態様の一例において、R3は−CD3である。この実施態様には、R2が−CH2CH2CF3である化合物も含まれる。
【００５７】
一実施態様は、(2R,3S)-3-(シクロプロピルメチル)-N-((3S)-9-フルオロ-2−オキソ−5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(1)；(2R,3S)-3-(シクロプロピルメチル)-N-((3S)-9-メトキシ-2−オキソ−5-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(2)；(2R,3S)-N-((3S)-9-クロロ-5-(3-フルオロ-5-メチルフェニル)-2−オキソ−2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3−イル)-3-(シクロプロピルメチル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(3)；(2R,3S)-3-(シクロプロピルメチル)-N-((3S)-5-(3-フルオロフェニル)-9-メトキシ-2−オキソ−2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(4)；(2R,3S)-3-(シクロプロピルメチル)-N-((3S)-9-(シクロプロピルオキシ)-5-(3-フルオロフェニル)-2−オキソ−2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(5)；(2R,3S)-3-(シクロプロピルメチル)-N-((3S)-9-(シクロプロピルオキシ)-2−オキソ−5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(6)；(2R,3S)-N-((3S)-5-(4-クロロフェニル)-9-シクロプロピル-2−オキソ−2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-3-(シクロプロピルメチル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(7)；(2R,3S)-3-(シクロプロピルメチル)-N-((3S)-9-ヒドロキシ-5-(3-メチルフェニル)-2−オキソ−2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(8)；(2R,3S)-3-(シクロプロピルメチル)-N-((3S)-9-メチル-2−オキソ−5-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(9)；(2R,3S)-3-(シクロプロピルメチル)-N-((3S)-5-(3-フルオロフェニル)-9-メチル-2−オキソ−2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(10)；(2R,3S)-3-(シクロプロピルメチル)-N-((3S)-9-メチル-2−オキソ−5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(11)；(2R,3S)-3-(シクロプロピルメチル)-N-((3S)-5-(4-フルオロフェニル)-9-メチル-2−オキソ−2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(12)；(2R,3S)-N-((3S)-9-クロロ-5-(2-メチルフェニル)-2−オキソ−2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-3-(シクロプロピルメチル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(13)；(2R,3S)-3-(シクロプロピルメチル)-N-(9-シクロプロピル-2−オキソ−5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(14)；(2R,3S)-N-((3S)-9-メチル-2−オキソ−5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-3-プロピル-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(15)；(2R,3S)-3-(シクロプロピルメチル)-N-((3S)-9-フルオロ-5-(4-メチルフェニル)-2−オキソ−2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(16)；(2R,3S)-3-(シクロプロピルメチル)-N-((3S)-9-フルオロ-7-メチル-2−オキソ−5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(17)；(2R,3S)-3-(シクロプロピルメチル)-N-((3S)-9-フルオロ-8-メチル-2−オキソ−5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(18)；(2R,3S)-3-(シクロプロピルメチル)-N-((3S)-9-フルオロ-5-(3-メチルフェニル)-2−オキソ−2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(19)；(2R,3S)-3-(シクロプロピルメチル)-N-((3S)-9-フルオロ-1-メチル-2−オキソ−5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(20)；(2R,3S)-N-((3S)-5-(4-クロロフェニル)-9-メトキシ-2−オキソ−2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-3-(シクロプロピルメチル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(21)；(2R,3S)-3-(シクロプロピルメチル)-N-((3S)-9-フルオロ-5-(3-メトキシフェニル)-2−オキソ−2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(22)；(2R,3S)-3-(シクロプロピルメチル)-N-((3S)-9-フルオロ-5-(3-フルオロフェニル)-2−オキソ−2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(23)；(2R,3S)-N-((3S)-5-(3-クロロフェニル)-9-フルオロ-2−オキソ−2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-3-(シクロプロピルメチル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(24)；(2R,3S)-N-((3S)-5-(4-クロロフェニル)-9-メトキシ-2−オキソ−2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-3-プロピル-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(25)；(2R,3S)-N-((3S)-9-クロロ-5-(3-クロロフェニル)-2−オキソ−2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3−イル)-3-(シクロプロピルメチル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(26)；(2R,3S)-N-((3S)-9-クロロ-5-(4-クロロフェニル)-2−オキソ−2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-3-(シクロプロピルメチル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(27)；(2R,3S)-N-((3S)-9-クロロ-5-(4-クロロフェニル)-2−オキソ−2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-3-プロピル-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(28)；(2R,3S)-3-(シクロプロピルメチル)-N-((3S)-9-フルオロ-8-メトキシ-2−オキソ−5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(29)；(2R,3S)-N-((3S)-9-クロロ-5-(3-メチルフェニル)-2−オキソ−2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-3-(シクロプロピルメチル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(30)；(2R,3S)-3-(シクロプロピルメチル)-N-((3S)-9-メトキシ-5-(3-メチルフェニル)-2−オキソ−2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(31)；(2R,3S)-N-((3S)-9-シアノ-2−オキソ−5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-3-プロピル-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(32)；(2R,3S)-N-((3S)-9-メトキシ-2−オキソ−5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-3-((1-メチルシクロプロピル)メチル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(33)；(2R,3S)-3-(シクロプロピルメチル)-N-((3S)-8,9-ジクロロ-2−オキソ−5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(34)；(2R,3S)-N-((3S)-2−オキソ−5-フェニル-9-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-3-プロピル-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(35)；(2R,3S)-3-(シクロプロピルメチル)-N-((3S)-2−オキソ−5-フェニル-9-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(36)；(2R,3S)-N-((3S)-9-フルオロ-2−オキソ−5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-3-プロピル-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(37)；(2R,3S)-3-(シクロプロピルメチル)-N-((3S)-9-メトキシ-2−オキソ−5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(38)；(2R,3S)-N-((3S)-8-ブロモ-9-メトキシ-2−オキソ−5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-3-プロピル-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(39)；(2R,3S)-N-((3S)-9-メトキシ-2−オキソ−5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-3-プロピル-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(40)；(2R,3S)-N-((3S)-9-ヒドロキシ-2−オキソ−5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-3-プロピル-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(41)；(2R,3S)-N-((3S)-9-クロロ-2−オキソ−5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-3-(シクロプロピルメチル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(42)；(2R,3S)-N-((3S)-9-クロロ-2−オキソ−5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-3-プロピル-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(43)；((3S)-3-(((2R)-2-((1S)-2-アミノ-1-(シクロプロピルメチル)-2-オキソエチル)-5,5,5-トリフルオロペンタノイル)アミノ)-9-フルオロ-2−オキソ−5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-1−イル)メチル(4-(ホスホノオキシ)フェニル)アセテート(44)；((3S)-3-(((2R)-2-((1S)-2-アミノ-1-(シクロプロピルメチル)-2-オキソエチル)-5,5,5-トリフルオロペンタノイル)アミノ)-9-フルオロ-2−オキソ−5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-1−イル)メチルリン酸二水素塩(45)；((3S)-3-(((2R)-2-((1S)-1-アミノ-3-シクロプロピル-1-オキソプロパン-2−イル)-5,5,5-トリフルオロペンタノイル)アミノ)-9-フルオロ-2−オキソ−5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-1−イル)メチル 3-((ホスホノオキシ)メチル)ベンゾエート(46)；((3S)-3-(((2R)-2-((1S)-2-アミノ-1-(シクロプロピルメチル)-2-オキソエチル)-5,5,5-トリフルオロペンタノイル)アミノ)-9-フルオロ-2−オキソ−5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-1−イル)メチル 5-((ホスホノオキシ)メチル)-2-ピリジンカルボキシレート(47)；((3S)-3-(((2R)-2-((1S)-2-アミノ-1-(シクロプロピルメチル)-2-オキソエチル)-5,5,5-トリフルオロペンタノイル)アミノ)-9-フルオロ-2−オキソ−5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-1−イル)メチル 3-(2,4-ジメチル-6-(ホスホノオキシ)フェニル)-3-メチルブタノエート(48)；S-(((2S,3R)-2-(シクロプロピルメチル)-6,6,6-トリフルオロ-3-(((3S)-9-フルオロ-2−オキソ−5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)カルバモイル)ヘキサノイル)アミノ)-L-システイン・TFA(49)；(2S,3R)-N1-((2-アミノエチル)スルファニル)-2-(シクロプロピルメチル)-N4-((3S)-9-フルオロ-2−オキソ−5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-3-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド・TFA(50)；メチル S-(((2S,3R)-2-(シクロプロピルメチル)-6,6,6-トリフル���ロ-3-(((3S)-9-フルオロ-2−オキソ−5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)カルバモイル)ヘキサノイル)アミノ)-L-システイナート・TFA(51)；((3S)-3-(((2R)-2-((1S)-2-アミノ-1-(シクロプロピルメチル)-2-オキソエチル)-5,5,5-トリフルオロペンタノイル)アミノ)-9-フルオロ-2−オキソ−5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-1−イル)メチル L-バリネート(52)；((3S)-3-(((2R)-2-((1S)-2-アミノ-1-(シクロプロピルメチル)-2-オキソエチル)-5,5,5-トリフルオロペンタノイル)アミノ)-9-フルオロ-2−オキソ−5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-1−イル)メチル 1-アミノシクロプロパンカルボキシレート(53)；(2S,3R)-2-(シクロプロピルメチル)-N4-((3S)-9-フルオロ-2−オキソ−5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-N1-(1-ピロリジニルメチル)-3-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(54)；((3S)-3-(((2R)-2-((1S)-2-アミノ-1-(シクロプロピルメチル)-2-オキソエチル)-5,5,5-トリフルオロペンタノイル)アミノ)-9-フルオロ-2−オキソ−5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジ
アゼピン-1−イル)メチル 4-((ホスホノオキシ)メチル)ベンゾエート(55)；およびその塩から選択される式(I)の化合物を提供する。
【００５８】
一実施態様は、(2R,3S)-3-(シクロプロピルメチル)-N-((3S)-9-フルオロ-2−オキソ−5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(1)；((3S)-3-(((2R)-2-((1S)-2-アミノ-1-(シクロプロピルメチル)-2-オキソエチル)-5,5,5-トリフルオロペンタノイル)アミノ)-9-フルオロ-2−オキソ−5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-1−イル)メチル(4-(ホスホノオキシ)フェニル)アセテート(44)；((3S)-3-(((2R)-2-((1S)-2-アミノ-1-(シクロプロピルメチル)-2-オキソエチル)-5,5,5-トリフルオロペンタノイル)アミノ)-9-フルオロ-2−オキソ−5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-1−イル)メチルリン酸二水素塩(45)；((3S)-3-(((2R)-2-((1S)-1-アミノ-3-シクロプロピル-1-オキソプロパン-2−イル)-5,5,5-トリフルオロペンタノイル)アミノ)-9-フルオロ-2−オキソ−5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-1−イル)メチル 3-((ホスホノオキシ)メチル)ベンゾエート(46)；((3S)-3-(((2R)-2-((1S)-2-アミノ-1-(シクロプロピルメチル)-2-オキソエチル)-5,5,5-トリフルオロペンタノイル)アミノ)-9-フルオロ-2−オキソ−5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-1−イル)メチル 5-((ホスホノオキシ)メチル)-2-ピリジンカルボキシレート(47)；((3S)-3-(((2R)-2-((1S)-2-アミノ-1-(シクロプロピルメチル)-2-オキソエチル)-5,5,5-トリフルオロペンタノイル)アミノ)-9-フルオロ-2−オキソ−5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-1−イル)メチル 3-(2,4-ジメチル-6-(ホスホノオキシ)フェニル)-3-メチルブタノエート(48)；S-(((2S,3R)-2-(シクロプロピルメチル)-6,6,6-トリフルオロ-3-(((3S)-9-フルオロ-2−オキソ−5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)カルバモイル)ヘキサノイル)アミノ)-L-システイン・TFA(49)；(2S,3R)-N1-((2-アミノエチル)スルファニル)-2-(シクロプロピルメチル)-N4-((3S)-9-フルオロ-2−オキソ−5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-3-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド・TFA(50)；メチル S-(((2S,3R)-2-(シクロプロピルメチル)-6,6,6-トリフルオロ-3-(((3S)-9-フルオロ-2−オキソ−5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)カルバモイル)ヘキサノイル)アミノ)-L-システイナート・TFA(51)；((3S)-3-(((2R)-2-((1S)-2-アミノ-1-(シクロプロピルメチル)-2-オキソエチル)-5,5,5-トリフルオロペンタノイル)アミノ)-9-フルオロ-2−オキソ−5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-1−イル)メチル L-バリネート(52)；((3S)-3-(((2R)-2-((1S)-2-アミノ-1-(シクロプロピルメチル)-2-オキソエチル)-5,5,5-トリフルオロペンタノイル)アミノ)-9-フルオロ-2−オキソ−5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-1−イル)メチル 1-アミノシクロプロパンカルボキシレート(53)；(2S,3R)-2-(シクロプロピルメチル)-N4-((3S)-9-フルオロ-2−オキソ−5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-N1-(1-ピロリジニルメチル)-3-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(54)；ならびに((3S)-3-(((2R)-2-((1S)-2-アミノ-1-(シクロプロピルメチル)-2-オキソエチル)-5,5,5-トリフルオロペンタノイル)アミノ)-9-フルオロ-2−オキソ−5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-1−イル)メチル 4-((ホスホノオキシ)メチル)ベンゾエート(55)；ならびにその塩から選択される式(I)の化合物を提供する。
【００５９】
一実施態様は、少なくとも1つの式(I)(式中、R3はHまたは−CH3であり；ならびに、R4はHである)の化合物を提供する；ここで、式(I)の化合物は、本明細書に記述されたヒト代謝安定性半減期アッセイにて測定されたとおり、少なくとも45分の代謝半減期値を有する。
【００６０】
一実施態様は、少なくとも1つの式(I)(式中、R3がHまたは−CH3であり；および、R4がHである)の化合物を提供する；ここで、式(I)の化合物は、本明細書に記述されたヒト代謝安定性半減期アッセイにて測定されたとおり、少なくとも60分の代謝半減期値を有する。
【００６１】
本発明は、その精神または本質的特性から逸脱することなく、他の具体的な形態で具現化されうる。本発明は、本明細書に記載された本発明の態様および/または実施態様の全ての組み合わせを包含する。本発明のあらゆる実施態様はいずれの他の実施態様と組み合わされて、さらなる実施態様を説明しうると理解される。また、実施態様のそれぞれ個々の要素は、いずれの実施態様からのあらゆる他の要素と組み合わされてさらなる実施態様を説明するものであることも理解される。
【００６２】
(定義)
本発明の特徴および利点は、以下の詳細な説明を読むことで、当業者によってさらに容易に理解されうる。当然のことながら、上部および下部の別個の実施態様中に明確な根拠として記載された本発明のある特定の特徴を組み合わせて、単独の実施態様を形成してもよい。反対に、単独の実施態様中に簡潔な根拠として記載された本発明の様々な特徴を組み合わせて、それらのサブコンビネーションを形成してもよい。本明細書において、例として特定された実施態様かまたは好ましい実施態様は、例示目的であって限定するものではないことが意図される。
【００６３】
本明細書において他に特に記載のない限り、単数形の言及には複数の言及もまた含まれうる。例えば、「a」および「an」は、１かまたは１以上のいずれかを示しうる。
【００６４】
他に指示のない限り、原子価が満たされていないいずれのヘテロ原子は、その原子価を満たすのに十分な水素原子を有すると考える。
【００６５】
本明細書に記載の定義は、引用により本明細書に援用されるいずれの特許、特許出願、および/または特許出願公開に記載された定義よりも優先される。
【００６６】
本発明を説明するために用いられる様々な用語の定義を以下に記載する。これらの定義は、本明細書の全体を通して(それらが他に特定の場合に限定されない限り)、個別に、またはより大きな基の一部としてのいずれかで用いられる用語に適用される。
【００６７】
本明細書の全体を通して、基およびそれらの置換基は、安定な部分および化合物をもたらすように、当業者により選択されうる。
【００６８】
本明細書で用いる用語「ハロ」および「ハロゲン」は、F、Cl、Br、またはIを言う。
【００６９】
本明細書で用いる用語「アルキル」は、例えば、1〜12個の炭素原子、1〜6個の炭素原子、または1〜4個の炭素原子を含む、分枝鎖および直鎖両方の飽和脂肪族炭化水素基を言う。アルキル基の例としては、限定はされないが、メチル(Me)、エチル(Et)、プロピル(例えば、n-プロピルおよびi-プロピル)、ブチル(例えば、n-ブチル、i-ブチル、sec-ブチル、およびt-ブチル)、およびペンチル(例えば、n-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル)、n-ヘキシル、2-メチルペンチル、2-エチルブチル、3-メチルペンチル、ならびに4-メチルペンチルが挙げられる。シンボル「C」の後に下付き文字で数字が記載されている場合、該下付き文字は特定の基が有しうる炭素原子の数をより具体的に定義する。例えば、「C1-6アルキル」は、1〜6個の炭素原子を有する直鎖および分枝鎖アルキル基を意味する。
【００７０】
該語句「医薬的に許容される」は本明細書において、適切な医学的判断の範囲内で、妥当な利益/リスク比に見合って、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症を伴わずにヒトおよび動物の組織と接触して用いるのに適した、化合物、物質、組成物、および/または剤形を意味するように用いられる。
【００７１】
式(I)の化合物は、本発明の範囲でもある塩を形成しうる。特に明記しない限り、本願化合物に関する言及は、その塩に関する言及を含むものと理解される。用語「塩(複数可)」は、無機および／または有機酸および塩基と形成される酸性塩および／または塩基性塩を意味する。さらに、用語「塩(複数可)」は、例えば、式(I)の化合物が、塩基性部分、例えばアミンまたはピリジンもしくはイミダゾール環、と酸性部分、例えばカルボン酸の両方を含有する場合には、両性イオン(内塩)を含みうる。医薬的に許容される(すなわち、無毒性で生理学的に許容される)塩、例えば、カチオンが塩の毒性または生物活性に大きく寄与しない許容される金属塩およびアミン塩などが好ましい。しかしながら、他の塩は、例えば、製造中に利用されうる単離または精製工程において有用でありうるので、本発明の範囲であると考えられている。式(I)の化合物の塩は、例えば、媒体、例えば塩を沈殿させるもの、または水性媒体中で、式(I)の化合物をある量、例えば同量の酸または塩基と反応させ、次いで凍結乾燥させることによって、形成してもよい。
【００７２】
酸付加塩の例として、酢酸塩(例えば、酢酸またはトリハロ酢酸、例えばトリフルオロ酢酸と形成されるもの)、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩(camphorate)、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、(塩酸と形成される)塩酸塩、(臭化水素と形成される)臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、(マレイン酸と形成される)マレイン酸塩、(メタンスルホン酸と形成される)メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩(例えば、硫酸と形成されるもの)、スルホン酸塩(例えば、本明細書に記載のもの)、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩、例えばトシル酸塩、ウンデカン酸塩などが挙げられる。
【００７３】
塩基性塩の例として、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えばナトリウム塩、リチウム塩、およびカリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム塩およびマグネシウム塩；バリウム塩、亜鉛塩、およびアルミニウム塩；有機塩基との塩(例えば、有機アミン)、例えばトリアルキルアミン、例えばトリエチルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミン、１−エフェナミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレン−ジアミン、デヒドロアビエチルアミン、Ｎ−エチルピペリジン、ベンジルアミン、ジシクロヘキシルアミンまたは同様の医薬的に許容されるアミンとの塩ならびにアミノ酸、例えばアルギニン、リジンなどとの塩が挙げられる。塩基性窒素含有基は、例えば、ハロゲン化低級アルキル(例えば、メチル、エチル、プロピル、およびブチルの塩化物、臭化物およびヨウ化物)、硫酸ジアルキル(例えば、硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ブチル、および硫酸ジアミル)、長鎖ハロゲン化物(例えば、塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル)、ハロゲン化アラルキル(例えば、臭化ベンジルおよびフェネチル)などの物質と四級化されうる。好ましい塩には、一塩酸塩、硫酸水素塩、メタンスルホン酸塩、リン酸塩または硝酸塩が含まれる。
【００７４】
式(I)の化合物は、アモルファスな固形物または結晶性の固形物として提供され得る。凍結乾燥を用いて、固形物として式(I)の化合物を提供することができる。
【００７５】
式(I)の化合物の溶媒和物(例えば、水和物)もまた、本発明の範囲内であることはまた理解されるべきである。用語「溶媒和物」とは、式(I)の化合物と、１つ以上の溶媒分子(有機または無機であってもよい)との物理的会合を意味する。この物理的会合には、水素結合が含まれる。特定の例において、例えば、１つ以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子内に組み込まれている場合には、溶媒和物を単離することができる。「溶媒和物」には、溶液相および単離可能な溶媒和物の両方が含まれる。例示的な溶媒和物には、水和物、エタノレート、メタノレート、イソプロパノレート、アセトニトリル溶媒和物、酢酸エチル溶媒和物が含まれる。溶媒和物化に関する方法は、当分野では既知である。
【００７６】
式(I)の化合物および/またはその塩は、式(I)の化合物の溶媒物および式(I)の化合物の塩の溶媒和物を含むことを意図される。
【００７７】
in vivoで変換されて生理活性剤(すなわち、式(I)の化合物)を供することができるいずれの化合物も、本発明の範囲および精神の範囲内におけるプロドラッグである。R3がRxであり、R4がRyである式(I)の化合物は、R3がHまたはCH3であり、R4がHである式(I)の化合物のプロドラッグとして有用である。
【００７８】
様々な形態のプロドラッグが当分野において周知であり、以下:
a)Wermuth, C.G. et al., The Practice of Medicinal Chemistry, Chapter 31, Academic Press (1996)；
b)Bundgaard, H. ed., Design of Prodrugs, Elsevier (1985)； 
c)Bundgaard, H., Chapter 5, “Design and Application of Prodrugs,” Krogsaard-Larsen, P. et al., eds., A Textbook of Drug Design and Development, pp. 113-191, Harwood Academic Publishers (1991)；および、
d)Testa, B. et al., Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism, Wiley-VCH(2003)
に記載されている。
【００７９】
加えて、式(I)の化合物は、製造後に単離および精製して、重量で99％以上の式(I)の化合物(「実質的に純粋な」)を含む組成物を得て、次いでそれを本明細書に記載のとおり用いるかまたは製剤化するのが好ましい。そのような「実質的に純粋な」式(I)の化合物も、本発明の一部として本明細書において意図される。
【００８０】
「安定な化合物」および「安定な構造」とは、反応混合物から有用な純度への単離、および有効な治療薬への製剤化に耐えるのに十分強い化合物を示すことを意図する。本発明は安定な化合物を具体化するものと意図される。
【００８１】
「治療上有効な量」は、NOTCH受容体の阻害剤として作用するか、または増殖性疾患(例えば癌)を処置もしくは予防するのに有効である、本発明の化合物単独の量か、特許請求された化合物の組み合わせの量か、または他の活性成分と組み合わされた本発明の化合物の量を包含することを意図する。
【００８２】
本明細書で用いる「処置すること」または「処置」には、哺乳動物、とりわけヒトにおける疾患状態の処置が含まれ、ならびに:(a)とりわけ、哺乳動物が疾患状態に罹りやすいが、まだ罹患していると診断されていない場合において、哺乳動物での疾患状態が生じるのを予防すること；(b)疾患状態の抑制、すなわち、その進行を抑止すること；および/または(c)疾患状態を軽減すること、すなわち疾患状態の退行をもたらすこと、が含まれる。
【００８３】
本発明の化合物は、本発明の化合物に出現する原子の全ての同位体を含むことを意図する。同位体には、原子番号が同一であるが質量数が異なる原子が含まれる。一般的な例として、限定されることなく、水素の同位体には重水素(D)およびトリチウム(T)が含まれる。炭素の同位体としては13Cおよび14Cが挙げられる。同位体で標識された本発明の化合物は一般に、当業者に公知の通常の技法によるか、または本明細書に記載されたものと類似した方法によって、他で用いられる非標識試薬の代わりに適切な同位体-標識試薬を用いて、製造することができる。
【００８４】
(実施例1の化合物の結晶形態)
一実施態様において、実施例1の化合物:
【化１６】
2015534554.tif 000018
を、１つ以上の結晶形態を含む結晶性物質として提供する。実施例1の化合物の適切な結晶形態の例としては、形態M3-1、CA-2、SA-3、E2.5-4およびIPA2-5が含まれる。
【００８５】
一実施態様において、実施例1の化合物は、実施例1の第1の結晶形態を含有する結晶性物質として提供される。実施例1の化合物の第1の結晶形態は、本明細書において「形態M3-1」または「M3-1形態」と呼ばれる結晶形態を含む。M3-1形態は、実施例1の各分子についておよそ3つのメタノール分子を含む。
【００８６】
一実施態様において、実施例1のM3-1形態は、おおよそ以下と同等の単位格子パラメータを特徴とする：
格子定数(Unit Cell dimensions):
a= 8.50Å
b= 17.55Å
c= 21.22Å
α= 90.0°
β= 90.0°
γ= 90.0°
空間群：P2(1)2(1)2(1)
実施例1の分子数/非対称ユニット:1
体積=3166Å3
密度(計算値)=1.289 g/cm3、
ここで、形態M3-1の単位格子パラメータは、約-70℃の温度にて測定される。
【００８７】
別の実施態様において、実施例1の化合物のM3-1形態は、図6に示されるパターンに実質的に一致したシミュレーション粉末x-線回折(PXRD)パターン、および/または図6に示されるパターンに実質的に一致した実測PXRDパターンを特徴とする。
【００８８】
さらに別の実施態様において、実施例1の化合物のM3-1形態は、8.2±0.2；9.6±0.2；12.2±0.2；14.4±0.2；16.6±0.2；19.1±0.2；19.5±0.2, 20.2±0.2；20.6±0.2；21.4±0.2；23.0±0.2；および24.8±0.2から選択される4つ以上、好ましくは5つ以上の2θ値を含むPXRDパターン(約25℃の温度にてCuKα λ=1.5418Å)を特徴とし、ここで該形態M3-1のPXRDパターンは約25℃の温度にて測定されるものである。
【００８９】
さらなる実施態様において、実施例1のM3-1形態は、実質的に表1に記載される通りの分率原子座標を特徴とする。
表1：
約25℃の温度にて算出された実施例1の形態M3-1の分率原子座標；原子座標(x104)および等価等方性原子変位パラメータ(Equivalent Isotropic Displacement Parameter)(Å2x 103)
【表１−１】
2015534554.tif 000019
【表１−２】
2015534554.tif 000020
【００９０】
またさらなる別の実施態様において、実施例1の化合物のM3-1形態は実質的に純粋である。
【００９１】
またさらなる別の実施態様において、実施例1の化合物のM3-1形態は、実施例1の化合物のM3-1形態の重量を基にして、少なくとも約90重量%、好ましくは少なくとも約95重量%、より好ましくは少なくとも約99重量%を含有する。
【００９２】
さらに別の実施態様において、実質的に純粋な実施例1の化合物の形態M3-1は、シミュレーションPXRDパターンには存在しないピークから生じる実測PXRDパターンの総ピーク領域が約10％未満、好ましくは約5％未満、そしてさらに好ましくは約2％未満の実質的に純粋な相均一性を有する。最も好ましくは、実質的に純粋な結晶形態M3-1が、シミュレーションPXRDパターンには存在しないピークから生じる実測PXRDパターンの総ピーク領域が約1%未満の実質的に純粋な相均一性を有する。
【００９３】
別の実施態様において、実施例1の化合物の結晶形態は、本質的に、形態M3-1から成る。結晶形態であるこの実施態様は、少なくとも約90重量％、好ましくは少なくとも約95重量％、より好ましくは少なくとも約99重量％の結晶形態である実施例1の化合物の形態M3-1を含んでよい。
【００９４】
また別の実施態様において、実施例1の化合物の形態M3-1；および少なくとも1つの医薬的に許容し得る担体および／または希釈剤を含む医薬組成物を提供する。
【００９５】
また別の実施態様において、医薬組成物は、実質的に純粋な実施例1の化合物の形態M3-1；および少なくとも1つの医薬的に許容し得る担体および／または希釈剤を含む。
【００９６】
また別の実施態様において、治療上有効量の実施例1の化合物の形態M3-1を、少なくとも1つの医薬的に許容し得る担体および／または希釈剤と組合せて、少なくとも1つの医薬組成物を提供する。
【００９７】
一実施態様において、実施例1の化合物を、実施例1の第2の結晶形態で提供する。第2の結晶形態は、本明細書において「形態CA-2」または「CA-2形態」と呼ばれる水和物結晶形態(hydrated crystalline form)である。CA-2形態は、溶媒和物チャンネルとの水和物である。
【００９８】
一実施態様において、CA-2形態は、おおよそ以下と同等の単位格子パラメータを特徴とする:
格子定数:
a = 15.85Å
b = 34.41Å
c = 4.91Å
α = 90.0°
β = 90.0°
γ = 90.0°
空間群：P2(1)2(1)2
実施例1の分子数/非対称ユニット：1
体積 = 2679 Å3
密度(計算値)= 1.352 Mg/m3
ここで、形態CA-2の単位格子パラメータは、約-70℃の温度にて測定される。
【００９９】
別の実施態様において、該CA-2形態は、図7に示されるパターンと一致するシミュレーション粉末x-線回折(PXRD)パターンおよび/または図7に示されるパターンと一致する実測PXRDパターンを特徴とする。
【０１００】
さらに別の実施態様において、実施例1の化合物のCA-2形態は、6.1±0.2；9.5±0.2；12.3±0.2；13.5±0.2；14.0±0.2；15.4±0.2；18.1±0.2, 19.6±0.2；22.1±0.2；23.7±0.2；24.8±0.2および25.9±0.2から選択される4つ以上、好ましくは5つ以上の2θ値を含むPXRDパターン(約25℃の温度にてCuKα λ=1.5418Å)を特徴とし、ここで該形態CA-2のPXRDパターンは、約25℃の温度にて測定される。
【０１０１】
さらなる実施態様において、実施例1のCA-2形態は、実質的に表2に記載の通りの分率原子座標を特徴とする。
表2
約25℃の温度にて算出した実施例1の形態CA-2の分率原子座標；原子座標(x104)および等価等方性原子変位パラメータ(Å2x 103)
【表２】
2015534554.tif 000021
【０１０２】
さらなる実施態様において、実施例1の化合物のCA-2形態は実質的に純粋である。
【０１０３】
さらに別の実施態様において、実施例1の化合物のCA-2形態は、第2の結晶形態の形態CA-2の重量を基にして少なくとも約90重量％、好ましくは少なくとも約95重量％、より好ましくは少なくとも約99重量％を含む。
【０１０４】
さらに別の実施態様において、実質的に純粋な第2の結晶形態は、シミュレーションPXRDパターンには存在しないピークから生じる実測PXRDパターンの総ピーク領域が約10％未満、好ましくは約5％未満、そしてさらに好ましくは約2％未満の実質的に純粋な相均一性を有する。最も好ましくは、実質的に純粋な第2の結晶形態は、シミュレーションPXRDパターンには存在しないピークから生じる実測PXRDパターンの総ピーク領域が約1％未満の実質的に純粋な相均一性を有する。
【０１０５】
別の実施態様において、実施例1の化合物の第2の結晶形態は、本質的に、形態CA-2から成る。第2の結晶形態であるこの実施態様は、第2の結晶形態である形態CA-2の重量に基づいて、少なくとも約90重量％、好ましくは少なくとも約95重量％、より好ましくは少なくとも約99重量％を含む。
【０１０６】
一実施態様において、実施例1の化合物は、実施例1の第3の結晶形態で提供される。第3の結晶形態は、本明細書において「形態SA-3」または「SA-3形態」と呼ばれるジメタノレート一水和物結晶形態である。SA-3形態は、実施例1の各分子に対して約2つのメタノール分子と1つの水分子を含む。
【０１０７】
一実施態様において、該SA-3形態は、おおよそ以下と同等の単位格子パラメータを特徴とする:
格子定数:
a=8.50Å
b=17.55Å
c=21.22Å
α=90.0°
β=90.0°
γ=90.0°
空間群:P2(1)2(1)2(1)
実施例1の分子数/非対称ユニット：1
体積= 3166Å3
密度(計算値)= 1.289 Mg/m3,
ここで、形態SA-3の単位格子パラメータは、約-70℃の温度にて測定される。
【０１０８】
別の実施態様において、実施例1の化合物のSA-3形態は、図8に示されるパターンに一致するシミュレーション粉末X線回折(PXRD)パターン、および/または図8に示されるパターンに一致する実測PXRDパターンを特徴とする。
【０１０９】
さらに別の実施態様において、実施例1の化合物のSA-3形態は、8.2±0.2；9.6±0.2；12.2±0.2；14.4±0.2；16.6±0.2；19.1±0.2；19.5±0.2, 20.2±0.2；20.6±0.2；21.4±0.2；23.0±0.2；および24.8±0.2から選択される4つ以上、好ましく5つ以上の2θ値を含むPXRDパターン(約25℃の温度にてCuKα λ=1.5418Å)を特徴とし、ここで形態SA-3の該PXRDパターンは約25℃の温度にて測定される。
【０１１０】
さらなる実施態様において、実施例1のSA-3形態は、実質的に表3に記載される通りの分率原子座標を特徴とする。
表3
約25℃の温度にて算出した実施例1の形態SA-3の分率原子座標；原子座標(x104)および等価等方性原子変位パラメータ(Å2x103)
【表３−１】
2015534554.tif 000022
【表３−２】
2015534554.tif 000023
【０１１１】
さらなる実施態様において、実施例1の化合物のSA-3形態は実質的に純粋である。
【０１１２】
さらに別の実施態様において、実施例1の化合物のSA-3形態は、第3の結晶形態である形態SA-3の重量に基づいて、少なくとも約90重量％、好ましくは少なくとも約95重量％、より好ましくは少なくとも約99重量％を含む。
【０１１３】
また別の実施態様において、実質的に純粋な形態SA-3は、シミュレーションPXRDパターンには存在しないピークから生じる実測PXRDパターンの総ピーク領域が約10％未満、好ましくは約5％未満、より好ましくは約2%未満の実質的に純粋な相均一性を有する。最も好ましくは、該実質的な結晶形態SA-3は、シミュレーションPXRDパターンには存在しないピークから生じる実測PXRDパターンの総ピーク領域が約1％未満の実質的に純粋な相均一性を有する。
【０１１４】
別の実施態様において、第3の結晶形態の実施例1の化合物は、本質的に、形態SA-3から成る。第3の結晶形態であるこの実施態様は、第3の結晶形態, 形態SA-3の重量に基づいて少なくとも約90重量％、好ましくは少なくとも約95重量％、より好ましくは少なくとも約99重量％を含んでよい。
【０１１５】
一実施態様において、実施例1の化合物は、第4の結晶形態の実施例1の化合物を含む結晶物質して提供される。第4の結晶形態の実施例1の化合物は、本明細書において「形態E2.5-4」または「E2.5-4形態」として呼ばれる結晶形態を含む。該E2.5-4形態は、実施例1の各分子について約2.5個のエタノール分子を含む。
【０１１６】
一実施態様において、該形態E2.5-4の実施例1の化合物は、おおよそ以下と同等の単位格子パラメータを特徴とする:
単位格子定数：
a=8.61Å
b=11.40Å
c=17.24Å
α=85.9°
β=89.1°
γ=78.2°
空間群:P1
実施例1の分子数/非対称ユニット:2
体積=1652Å3
密度(計算値)=1.260 Mg/m3
ここで、形態E2.5-4の単位格子パラメータは約−70℃の温度にて測定される。
【０１１７】
別の実施態様において、実施例1の化合物のE2.5-4形態は、図9に示されるパターンと実質的に一致するシミュレーション粉末X線解析(PXRD)型および／または実測PXRDパターンを特徴とする。
【０１１８】
また別の実施態様において、実施例1の化合物のE2.5-4形態は、5.0±0.2；7.8±0.2；9.0±0.2；14.5±0.2；16.8±0.2；20.7±0.2および21.4±0.2から選択される4つ以上、好ましくは5つ以上の2θ値を含むPXRDパターン(約25℃の温度にてCuKα λ=1.5418Å)を特徴とし、ここで、該形態E2.5-4のPXRDパターンは約25℃の温度にて測定される。
【０１１９】
さらなる実施態様において、実施例1のE2.5-4形態は、実質的に表4に記載された通りの分率原子座標を特徴とする。
表4
約25℃の温度にて算出した実施例1の形態E2.5-4の分率原子座標;原子座標(x104)および等価等方性原子変位パラメータ(Å2x103)
【表４−１】
2015534554.tif 000024
【表４−２】
2015534554.tif 000025
【表４−３】
2015534554.tif 000026
【０１２０】
さらなる別の実施態様において、実施例1の化合物のE2.5-4形態は実質的に純粋である。
【０１２１】
さらに別の実施態様において、実施例1の化合物のE2.5-4形態は、第4の結晶形態, 形態E2.5-4の重量に基づいて、少なくとも約90重量％、好ましくは少なくとも約95重量％、より好ましくは少なくとも約99重量％を含む。
【０１２２】
さらに別の実施態様において、実質的に純粋な形態E2.5-4は、シミュレーションPXRDパターンには存在しないピークから生じる実測PXRDパターンの総ピーク領域が約10％未満、好ましくは約5％未満、より好ましくは約2％未満の実質的に純粋な相均一性を有する。最も好ましくは、実質的に結晶の形態E2.5-4は、シミュレーションPXRDパターンには存在しないピークから生じる実測PXRDパターンの総ピーク領域が約1％未満の実質的に純粋な相均一性を有する。
【０１２３】
別の実施態様において、実施例1の化合物の第4の結晶形態は、本質的に、形態E2.5-4から成る。第4の結晶形態であるこの実施態様は、第4の結晶形態である形態E2.5-4の重量に基づいて、少なくとも約90重量％、好ましくは少なくとも約95重量％、より好ましくは少なくとも約99重量％を含んでよい。
【０１２４】
一実施態様において、実施例1の化合物は、実施例1の第5の結晶形態を含む結晶物質として提供される。実施例1の化合物の第4の結晶形態は、本明細書において「形態IPA2-5」または「IPA2-5形態」と呼ばれる。IPA2-5形態は、実施例1の各分子に対して約2.5個のエタノール分子を含む。
【０１２５】
一実施態様において、該E2.5-4形態は、おおよそ以下と同等の単位格子パラメータを特徴とする:
格子定数:
a=11.77Å
b=8.58Å
c=17.34Å
α=90.0°
β=106.1°
γ=90.0°
空間群：P2(1)
実施例1の分子数/非対称ユニット:1
体積=1683Å3
密度(計算値)=1.260 Mg/m3、
ここで、形態IPA2-5の単位格子パラメータは約−70℃の温度で測定される。
【０１２６】
別の実施態様において、該実施例1の化合物のIPA2-5形態は、図10に示されるパターンと実質的に一致するシミュレーション粉末X線解析(PXRD)パターン、および/または図10に示されるパターンと実質的に一致する実測PXRDパターンを特徴とする。
【０１２７】
さらに別の実施態様において、実施例1の化合物のIPA2-5形態は、7.7±0.2；13.0±0.2；14.7±0.2；15.2±0.2；18.1±0.2；19.2±0.2；21.5±0.2, 22.1±0.2；23.2±0.2；および25.6±0.2から選択される4つ以上、好ましく5つ以上の2θ値を含むPXRDパターン(CuKα λ=1.5418Å 約25℃の温度にて)を特徴とし、ここで形態IPA2-5の該PXRDパターンは約25℃の温度にて測定される。
【０１２８】
さらなる実施態様において、実施例1のIPA2-5形態は、実質的に表5に記載された通りの分率原子座標を特徴とする。
【０１２９】
【表５−１】
2015534554.tif 000027
【表５−２】
2015534554.tif 000028
【０１３０】
さらなる実施態様において、実施例1の化合物のIPA2-5形態は実質的に純粋である。
【０１３１】
さらに別の実施態様において、実施例1の化合物のIPA2-5形態は、第5の結晶形態である形態IPA2-5の重量を基にして、少なくとも約90重量％、好ましくは少なくとも約95重量％、そしてさらに好ましくは少なくとも約99重量％のを含む。
【０１３２】
さらに別の実施態様において、実質的に純粋な形態IPA2-5は、シミュレーションPXRDパターンには存在しないピークから生じる実測PXRDパターンの総ピーク領域が約10％未満、好ましくは約5％未満、そしてさらに好ましくは約2％未満の実質的に純粋な相均一性を有する。最も好ましくは、実質的に結晶の形態IPA2-5は、シミュレーションPXRDパターンには存在しないピークから生じる実測PXRDパターンの総ピーク領域が約1％未満の実質的に純粋な相均一性を有する。
【０１３３】
別の実施態様において、実施例1の化合物の第5の結晶形態は、本質的に、形態IPA2-5から成る。第5の結晶形態であるこの実施態様は、少なくとも約90重量％、好ましくは少なくとも約95重量％、より好ましくは少なくとも約99重量％の第5の結晶形態, 形態IPA2-5を含んでよい。
【０１３４】
一実施態様において、実施例1の化合物は第6の結晶形態で提供される。該第6の結晶形態は、本明細書において「形態P-1」または「P-1形態」と呼ばれる。
【０１３５】
別の実施態様において、該P-1形態は、図11に示されるパターンと一致する実測PXRDパターンを特徴とする。
【０１３６】
実施例1の化合物のP-1形態は、7.0±0.2；8.8±0.2；10.3±0.2；11.6±0.2；12.9±0.2；15.4±0.2；15.9±0.2；17.9±0.2および21.5±0.2から選択される4つ以上、好ましく5つ以上の2θ値を含むPXRDパターン(約25℃の温度にてCuKα λ=1.5418Å)を特徴とし、ここで、該形態P-1のPXRDパターンは約25℃の温度にて測定される。
【０１３７】
一実施態様において、実施例1の化合物は第7の結晶形態で提供される。該第7の結晶形態は、本明細書において「形態P-4」または「P-4形態」と呼ばれる。
【０１３８】
別の実施態様において、P-4形態は、図12に示されるパターンに一致する実測PXRDパターンを特徴とする。
【０１３９】
実施例1の化合物のP-4形態は、3.8±0.2；5.4±0.2；6.4±0.2；7.7±0.2；13.4±0.2；18.1±0.2；19.3±0.2；19.9±0.2および22.1±0.2から選択される4つ以上、好ましく5つ以上の2θ値を含むPXRDパターン(約25℃の温度にてCuKα λ=1.5418Å)を特徴とし、ここで、該形態P-4のPXRDパターンは約25℃の温度にて測定される。
【０１４０】
一実施態様において、該実施例1の化合物は第8の結晶形態で提供される。該第8の結晶形態は、本明細書において「形態P-5」または「P-5形態」と呼ばれる。
【０１４１】
別の実施態様において、該P-5形態は、図13に示されるパターンに一致する実測PXRDパターンを特徴とする。
【０１４２】
実施例1の化合物のP-5形態は、4.4±0.2；5.5±0.2；7.0±0.2；10.9±0.2；13.2±0.2；18.2±0.2；18.7±0.2および22.7±0.2から選択される4つ以上、好ましく5つ以上の2θ値を含むPXRDパターン(約25℃の温度にてCuKα λ=1.5418Å)を特徴とし、ここで、形態P-5の該PXRDパターンは約25℃の温度にて測定される。
【０１４３】
一実施態様において、該実施例1の化合物は第9の結晶形態で提供される。該第9の結晶形態は、本明細書において「形態P-6」または「P-6形態」と呼ばれる。
【０１４４】
別の実施態様において、該P-6形態は、図14に示されるパターンに一致する実測PXRDパターンを特徴とする。
【０１４５】
実施例1の化合物のP-6形態は、4.0±0.2；6.0±0.2；6.8±0.2；7.7±0.2；8.1±0.2；16.0±0.2；16.8±0.2；19.3±0.2；20.7±0.2および21.9±0.2から選択される4つ以上、好ましく5つ以上の2θ値を含むPXRDパターン(約25℃の温度にてCuKα λ=1.5418Å)を特徴とし、ここで該形態P-6のPXRDパターンは約25℃の温度にて測定される。
【０１４６】
一実施態様において、実施例1の化合物は第10の結晶形態で提供される。該第10の結晶形態は、本明細書において「形態P-7」または「P-7形態」と呼ばれる。
【０１４７】
別の実施態様において、該P-6形態は、図15に示されるパターンに一致する実測PXRDパターンを特徴とする。
【０１４８】
実施例1の化合物のP-7形態は、5.1±0.2；6.1±0.2；11.5±0.2；13.5±0.2；18.2±0.2；19.6±0.2；20.4±0.2；21.0±0.2；21.6±0.2および22.1±0.2から選択される4つ以上、好ましく5つ以上の2θ値を含むPXRDパターン(約25℃の温度にてCuKα λ=1.5418Å)を特徴とし、ここで、該形態P-7のPXRDパターンは約25℃の温度にて測定される。
【０１４９】
一実施態様において、該実施例1の化合物は第11の結晶形態で提供される。該第11の結晶形態は、本明細書において「形態P-9」または「P-9形態」と呼ばれる。
【０１５０】
別の実施態様において、該P-9形態は、図16に示されるパターンに一致する実測PXRDパターンを特徴とする。
【０１５１】
実施例1の化合物のP-9形態は、4.5±0.2；7.9±0.2；9.1±0.2；12.9±0.2；13.7±0.2；18.7±0.2および19.2±0.2から選択される4つ以上、好ましく5つ以上の2θ値を含むPXRDパターン(約25℃の温度にてCuKα λ=1.5418Å)を特徴とし、ここで、該形態P-9のPXRDパターンは約25℃の温度にて測定される。
【０１５２】
式(I)および/またはその塩で示される化合物は、処置する症状に適切ないずれの方法(部位特異的処置の必要性、または送達される式(I)の化合物の量に依存し得る)によっても投与されることができる。
【０１５３】
また、本発明には、式(I)の化合物および/またはその塩;ならびに1つ以上の無毒の医薬的に許容される担体および/または希釈剤および/またはアジュバント(本明細書においてまとめて「担体」物質と称される)、さらに、必要に応じて、他の活性成分を含有する医薬組成物の類が包含される。該式(I)の化合物は、いずれの適切な経路によって、好ましくはそのような経路に適応した医薬組成物の形態で、目的の処置に対して有効な量で、投与されうる。本発明の化合物および組成物は、例えば、通常の医薬的に許容される担体、アジュバント、およびビヒクルを含む用量単位剤形で、経口、粘膜、または非経口(parentally)(血管内、静脈内、腹腔内、皮下、筋肉内、および胸骨内を含む)で投与されてもよい。例えば、該医薬担体は、マンニトールもしくはラクトースおよび微結晶セルロースの混合物を含んでよい。該混合物は、さらなる成分、例えば、滑沢剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム)および崩壊剤(例えばクロスポビドン)を含んでもよい。該担体混合物は、ゼラチンカプセルに詰められるか、または錠剤として圧縮されてもよい。該医薬組成物は、例えば、経口剤形または注入液として投与されてもよい。
【０１５４】
経口投与の場合、該医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、液体カプセル、懸濁剤、または液剤の形態であってもよい。該医薬組成物は、好ましくは、特定の量の活性成分を含む用量単位の形態で製造される。例えば、該医薬組成物は、約1〜2000 mg、好ましくは約1〜500 mg、およびさらに好ましくは約5〜150 mgの範囲の量の活性成分を含有する錠剤またはカプセル剤として提供されてもよい。ヒトまたは他の哺乳動物に対する適切な1日用量は、患者の症状および他の因子に応じて幅広く変化させてもよいが、ルーチンな方法を用いて決定することができる。
【０１５５】
本明細書において意図されるいずれの医薬組成物も、例えば、いずれの許容可能で適切な経口製剤によって経口で送達され得る。経口製剤の例としては、限定はされないが、例えば、錠剤、トローチ剤、ドロップ剤(lozenge)、水性もしくは油性懸濁剤、分散性粉末剤もしくは顆粒剤、エマルジョン剤、硬もしくは軟カプセル剤、シロップ剤、およびエリキシル剤が挙げられる。経口投与用の医薬組成物は、経口投与用の医薬組成物の製造において当業者に公知のいずれの方法に従って、製造され得る。医薬的に服用しやすい(palatable)製剤を提供するために、本発明による医薬組成物は、甘味剤、香味剤、着色剤、粘滑剤、抗酸化剤、または保存剤から選択される少なくとも1つの剤を含み得る。
【０１５６】
錠剤は、例えば、少なくとも1つの式(I)の化合物と錠剤の製造に適した少なくとも1つの無毒の医薬的に許容される賦形剤を混合することによって製造され得る。賦形剤の例としては、限定はされないが、例えば、不活性希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、およびリン酸ナトリウムなど;造粒および崩壊剤、例えば、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、コーンスターチ、およびアルギン酸など;結合剤、例えば、デンプン、ゼラチン、ポリビニル-ピロリドン、およびアラビアゴム(acacia)など;ならびに、滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、およびタルクなどが挙げられる。加えて、錠剤は、コーティングされないか、あるいは不快な味の薬剤の嫌な味をマスクするかまたは消化管での活性成分の崩壊および吸収を遅延させることによって活性成分の効果を長時間持続させるために公知の技法によってコーティングされ得る。水溶性矯味物質の例としては、限定はされないが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースが挙げられる。時間遅延物質(time delay material)の例としては、限定はされないが、エチルセルロースおよび酢酸酪酸セルロースが挙げられる。
【０１５７】
硬ゼラチンカプセル剤は、例えば、少なくとも1つの式(I)の化合物と少なくとも1つの不活性固体希釈剤(例えば炭酸カルシウム;リン酸カルシウム;およびカオリンなど)を混合することによって製造され得る。
【０１５８】
軟ゼラチンカプセル剤は、例えば、少なくとも1つの式(I)の化合物を、少なくとも1つの水溶性担体(例えば、ポリエチレングリコールなど);および少なくとも1つの油媒体(例えば、ラッカセイ油、流動パラフィン、およびオリーブ油など)と混合することによって製造され得る。
【０１５９】
水性懸濁剤は、例えば、少なくとも1つの式(I)の化合物を水性懸濁剤の製造に適した少なくとも1つの賦形剤と混合することによって製造され得る。水性懸濁剤の製造に適した賦形剤の例としては、限定はされないが、例えば、懸濁化剤(例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム(gum tragacanth)、およびアカシアガムなど);崩壊剤または湿潤剤(例えば、天然のリン脂質(例えばレシチン)など);アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物(例えば、ポリオキシエチレンステアレートなど);エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物(例えば、ヘプタデカエチレン-オキシセタノール(oxycetanol)など);エチレンオキシドと部分エステル(脂肪酸およびヘキシトールに由来)との縮合生成物(例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートなど);および、エチレンオキシドと部分エステル(脂肪酸およびヘキシトール無水物に由来)との縮合生成物(例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレエートなど)が挙げられる。水性懸濁剤はまた、少なくとも1つの保存剤(例えば、p-ヒドロキシ安息香酸エチルおよびp-ヒドロキシ安息香酸n-プロピルなど);少なくとも1つの着色剤;少なくとも1つの香味剤;および/または、少なくとも1つの甘味剤(限定はされないが、例えば、スクロース、サッカリン、およびアスパルテームを含む)を含むことができる。
【０１６０】
油性懸濁剤は、例えば、少なくとも1つの式(I)の化合物を、植物油(例えば、ラッカセイ油;オリーブ油;ゴマ油;およびヤシ油など);または鉱物油(例えば、流動パラフィンなど)のいずれかの中に懸濁させることによって製造することができる。油性懸濁剤はまた、少なくとも1つの増粘剤、例えば、蜜ロウ;固形パラフィン;およびセチルアルコールなどを含むことができる。風味のよい(palatable)油性懸濁剤を提供するために、すでに上述した甘味剤のうちの少なくとも1つ、および/または少なくとも1つの香味剤を、該油性懸濁剤に加えることができる。油性懸濁剤はさらに、限定はされないが、例えば、抗酸化剤(例えば、ブチルヒドロキシアニソール、およびα-トコフェロールなど)を含めた少なくとも1つの保存剤を含むことができる。
【０１６１】
分散性散剤および顆粒剤を、例えば、少なくとも1つの式(I)の化合物と、少なくとも1つの分散剤および/または湿潤剤;少なくとも1つの懸濁化剤;ならびに/あるいは少なくとも1つの保存剤とを混合させることによって製造することができる。適切な分散剤、湿潤剤、および懸濁化剤は、すでに上述したものである。保存剤の例としては、限定はされないが、例えば、抗酸化剤(例えば、アスコルビン酸)が挙げられる。加えて、分散性散剤および顆粒剤はまた、少なくとも1つの賦形剤(限定はされないが、例えば、甘味剤;香味剤;および着色剤を含む)を含むことができる。
【０１６２】
少なくとも1つの式(I)の化合物の乳剤は、例えば、水中油型乳剤として製造され得る。式(I)の化合物を含有する乳剤の油性相は、公知の方法で公知の成分から構成されうる。該油相は、限定はされないが、例えば、植物油(例えば、オリーブ油およびラッカセイ油など);鉱物油(例えば、流動パラフィンなど);およびそれらの混合物によって製造され得る。該相は、単に乳化剤のみを含有してもよいが、少なくとも1つの乳化剤と脂肪もしくは油または脂肪と油の両者との混合物を含有してもよい。適切な乳化剤としては、限定はされないが、例えば、天然のリン脂質(例えば、大豆レシチン);脂肪酸およびヘキシトール無水物由来のエステルまたは部分エステル(例えば、ソルビタンモノオレエートなど);および部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物(例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートなど)が挙げられる。好ましくは、親水性乳化剤は、安定剤として作用する親油性乳化剤を一緒に含まれる。また、油および脂肪の両方が含まれることが好ましい。安定剤の有無にかかわらず乳化剤はいわゆる乳化ワックスを形成し、該ワックスは油および脂肪と一緒に、クリーム製剤の油性分散相を形成するいわゆる乳化軟膏基剤を形成する。乳剤はまた、甘味剤、香味剤、保存剤、および/または抗酸化剤を含むこともできる。本発明の製剤における使用に適切な乳化剤および乳化安定剤には、Tween 60、Span 80、セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、グリセリルモノステアレート、ラウリル硫酸ナトリウム、グリセリルジステアレートが、単独かまたはワックスもしくは当分野で周知の他の物質と共に含まれる。
【０１６３】
式(I)の化合物はまた、例えば、静脈内、皮下、および/または筋肉内に、いずれの医薬的に許容される適切な注射可能な形態によって、投与され得る。注射可能な形態の例としては、限定はされないが、例えば、許容可能なビヒクルおよび溶媒(例えば、水、リンガー液、および生理食塩水など)を含有する無菌の水溶液;無菌の水中油型マイクロエマルション;および水性もしくは油性の懸濁液が挙げられる。
【０１６４】
非経口投与用の製剤は、水性または非水性の等張で無菌の注射液剤または懸濁剤の形態であってもよい。これらの液剤および懸濁剤は、無菌の粉末または顆粒から、経口投与用の製剤での使用において言及した担体または希釈剤のうちの1つ以上を用いて、他の適切な分散剤もしくは湿潤剤および懸濁化剤を用いることによって、製造されうる。該化合物は、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、トウモロコシ油、綿実油、ラッカセイ油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、トラガカントガム(tragacanth gum)、および/または様々な緩衝剤中に溶解されうる。他のアジュバントおよび投与様式が、製薬分野において広く周知である。また、該活性成分を、適切な担体(生理食塩水、ブドウ糖(dextrose)、または水を含む)との組成物、あるいはシクロデキストリン(すなわち、CAPTISOL(登録商標))、共溶媒可溶化剤(すなわち、プロピレングリコール)またはミセル可溶化剤(すなわち、Tween 80)との組成物として、注射により投与してもよい。
【０１６５】
無菌の注射製剤はまた、無毒の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の無菌の注射可能な溶液または懸濁液(例えば、1,3-ブタンジオール中の溶液)であってよい。許容されるビヒクルおよび溶媒の中で用いてもよいものは、水、リンガー液、および生理食塩水である。加えて、無菌の固定油が、溶媒または懸濁化媒質として通常用いられる。この目的のために、いずれの刺激の少ない固定油(合成モノ-またはジグリセリドが含まれる)を用いてもよい。さらに、脂肪酸(例えばオレイン酸など)が注射剤の製造で用いられる。
【０１６６】
無菌の注射可能な水中油型マイクロエマルションは、例えば、1)少なくとも1つの式(I)の化合物を油性相(例えば、大豆油およびレシチンの混合物など)中に溶解させること;2)油相を含む式(I)を水とグリセロールの混合物と合わせること;そして、3)該混合物(combination)を処理してマイクロエマルションを形成させることによって、製造され得る。
【０１６７】
無菌の水性もしくは油性の懸濁剤は、当分野で既に公知の方法に従って、製造され得る。例えば、無菌の水性の液剤または懸濁剤は、無毒の非経口的に許容される希釈剤または溶媒(例えば、1,3-ブタンジオールなど)を用いて製造され得て;無菌の油性の懸濁剤は、無菌で無毒の許容される溶媒または懸濁化媒質［例えば、無菌の固定油(例えば、合成モノ-またはジグリセリド);および脂肪酸(例えばオレイン酸など)など］を用いて製造され得る。
【０１６８】
本発明の医薬組成物で使用してもよい医薬的に許容される担体、アジュバント、およびビヒクルとしては、限定はされないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、自己乳化型ドラッグデリバリーシステム(SEDDS)(例えば、d-α-トコフェロールポリエチレングリコール 1000 コハク酸塩)、医薬剤形で用いる界面活性剤(例えば、Tween、クレモフォール界面活性剤(BASF)を含むポリエトキシ(polyethoxylated)ヒマシ油、または他の同様のポリマーデリバリーマトリックス)、血清タンパク質(例えばヒト血清アルブミン)、緩衝物質(例えば、リン酸塩、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム)、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質(例えば、プロタミン硫酸塩、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリル酸塩、ワックス、ポリエチレン-ポリオキシプロピレン-ブロック重合体、ポリエチレングリコール)および羊毛脂が挙げられる。シクロデキストリン(例えば、α-、β-、およびγ-シクロデキストリン)または化学修飾誘導体(例えば、2-および3-ヒドロキシプロピル-シクロデキストリンを含むヒドロキシアルキルシクロデキストリン)、あるいは他の可溶化誘導体もまた、本明細書に記載の式の化合物の送達を高めるために有利に用いられうる。
【０１６９】
本発明の医薬的に活性な化合物は、ヒトおよび他の哺乳動物を含む患者に投与するための薬剤を製造する薬学の通常の方法に従って、加工され得る。該医薬組成物は、通常の製薬工程(例えば、滅菌)で処理されてよく、ならびに/あるいは通常のアジュバント(例えば、保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝剤など)を含んでもよい。加えて、錠剤および丸薬は、腸溶コーティングを用いて製造され得る。そのような組成物はまた、アジュバント(例えば、湿潤剤、甘味剤、香味剤、および芳香剤)を含有してもよい。
【０１７０】
投与する化合物の量、ならびに本発明の化合物および/または組成物を用いた疾患状態の治療のための投与レジメンは、対象の年齢、体重、性別および病状、疾患の種類、疾患の重篤性、投与経路および投与頻度、ならびに用いる特定の化合物を含む様々な因子に依存する。従って、該投与レジメンは大きく変化させてもよいが、標準的な方法を用いてルーチン的に決定することができる。1日用量は、約0.001〜100 mg/kg体重、好ましくは約0.005〜約50 mg/kg体重、最も好ましくは約0.01〜10 mg/kg体重が適切でありうる。1日用量を、1日あたり1〜4回で投与することができる。
【０１７１】
治療目的で、本発明の活性化合物は、通常、指定された投与経路に適する1つ以上のアジュバントと組み合わされる。経口投与の場合、該化合物を、ラクトース、スクロース、デンプン粉末、アルカン酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウム塩およびカルシウム塩、ゼラチン、アカシアガム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、および/またはポリビニルアルコールと混合した後、投与しやすいように錠剤化するかまたはカプセルに包んでもよい。そのようなカプセルまたは錠剤には、ヒドロキシプロピルメチルセルロース中に活性化合物が分散した状態で提供することができるような、徐放性製剤が含まれうる。
【０１７２】
本発明の医薬組成物は、式(I)の化合物またはそのプロドラッグ、ならびに、適宜、いずれかの医薬的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルから選択されるさらなる物質(agent)を含有する。本発明の別の組成物は、本明細書に記載の式(I)の化合物、ならびに医薬的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルを含有する。
【０１７３】
(有用性)
式(I)の化合物は、癌、例えば、Notch活性化に依存した癌の治療に有用である。Notch活性化は、様々な固形腫瘍(卵巣、膵臓、ならびに乳癌を含む)および血液腫瘍(例えば、白血病、リンパ腫、および多発性骨髄腫)の病因と関係している。
【０１７４】
一実施態様において、癌の治療のための方法であって、それを必要としている哺乳動物に式(I)の化合物および/またはその塩を投与することを含む、該方法を提供する。本実施態様の方法は、限定はされないが、膀胱癌、乳癌、結腸直腸癌、胃癌、頭頚部癌、腎癌、肝癌、肺癌(非小細胞肺癌(NSCLC)を含む)、卵巣癌、膵臓癌、胆嚢癌、前立腺癌、甲状腺癌、骨肉腫、横紋筋肉腫、悪性線維性組織球腫(MFH)、線維肉腫、膠芽腫/星状細胞腫、神経芽腫、メラノーマ、T細胞急性リンパ性白血病(T-ALL)、および中皮腫を含む、様々な癌を治療するために用いることができる。この実施態様の方法は、乳癌、大腸癌、または膵臓癌の治療に用いられる。好ましくは、該哺乳動物はヒトである。例えば、癌を治療するために治療上有効な量が、本実施態様の方法において投与されうる。
【０１７５】
本実施態様における投与経路には、非経口投与および経口投与が含まれる。
【０１７６】
一実施態様において、癌を治療するための方法であって、それを必要としている哺乳動物に少なくとも1つの式(I)の化合物および/または少なくとも1つのその塩を投与することを含む該方法を提供し、ここで、該癌は結腸直腸癌である。好ましくは、該哺乳動物はヒトである。例えば、癌を治療するために治療上有効な量が、本実施態様の方法において投与されうる。本実施態様における投与経路には、非経口投与および経口投与が含まれる。
【０１７７】
一実施態様において、癌を治療するための方法であって、それを必要としている哺乳動物に少なくとも1つの式(I)の化合物および/または少なくとも1つのその塩を投与することを含む該方法を提供し、ここで、該癌はトリプルネガティブの乳癌である。好ましくは、該哺乳動物はヒトである。例えば、癌を治療するために治療上有効な量が、本実施態様の方法において投与されうる。本実施態様における投与経路には、非経口投与および経口投与が含まれる。
【０１７８】
一実施態様において、癌を治療するための方法であって、それを必要としている哺乳動物に少なくとも1つの式(I)の化合物および/または少なくとも1つのその塩を投与することを含む該方法を提供し、ここで、該癌は非小細胞肺癌である。好ましくは、該哺乳動物はヒトである。例えば、癌を治療するために治療上有効な量が、本実施態様の方法において投与されうる。本実施態様における投与経路には、非経口投与および経口投与が含まれる。
【０１７９】
一実施態様において、癌を治療するための方法であって、それを必要としている哺乳動物に少なくとも1つの式(I)の化合物および/または少なくとも1つのその塩を投与することを含む該方法を提供し、ここで、該癌は膵臓癌である。好ましくは、該哺乳動物はヒトである。例えば、癌を治療するために治療上有効な量が、本実施態様の方法において投与されうる。本実施態様における投与経路には、非経口投与および経口投与が含まれる。
【０１８０】
一実施態様において、癌を治療するための方法であって、それを必要としている哺乳動物に少なくとも1つの式(I)の化合物および/または少なくとも1つのその塩を投与することを含む該方法を提供し、ここで、該癌は卵巣癌である。好ましくは、該哺乳動物はヒトである。例えば、癌を治療するために治療上有効な量が、本実施態様の方法において投与されうる。本実施態様における投与経路には、非経口投与および経口投与が含まれる。
【０１８１】
一実施態様において、癌を治療するための方法であって、それを必要としている哺乳動物に少なくとも1つの式(I)の化合物および/または少なくとも1つのその塩を投与することを含む該方法を提供し、ここで、該癌はメラノーマである。好ましくは、該哺乳動物はヒトである。例えば、癌を治療するために治療上有効な量が、本実施態様の方法において投与されうる。本実施態様における投与経路には、非経口投与および経口投与が含まれる。
【０１８２】
一実施態様において、癌の治療のための医薬の製造における少なくとも1つの式(I)の化合物および／または少なくとも1つのその塩の使用を提供する。好ましくは、本実施態様において、処置される癌には、膀胱癌、乳癌、結腸直腸癌、胃癌、頭頚部癌、腎癌、肝癌、肺癌(非小細胞肺癌(NSCLC)を含む)、卵巣癌、膵臓癌、胆嚢癌、前立腺癌、甲状腺癌、骨肉腫、横紋筋肉腫、悪性線維性組織球腫(MFH)、線維肉腫、膠芽腫/星状細胞腫、神経芽腫、メラノーマ、T細胞急性リンパ性白血病(T-ALL)、および中皮腫のうちの1つ以上が含まれる。本実施態様の適切な医薬には、非経口投与用の医薬(例えば、液剤および懸濁剤など)および経口投与用の医薬(例えば、錠剤、カプセル剤、液剤、および懸濁剤など)が含まれる。
【０１８３】
一実施態様は、癌の治療における療法で使用するための少なくとも1つの式(I)の化合物および／または少なくとも1つのその塩を提供する。本実施態様において、治療対象の癌には、膀胱癌、乳癌、結腸直腸癌、胃癌、頭頚部癌、腎癌、肝癌、肺癌(非小細胞肺癌(NSCLC)を含む)、卵巣癌、膵臓癌、胆嚢癌、前立腺癌、甲状腺癌、骨肉腫、横紋筋肉腫、悪性線維性組織球腫(MFH)、線維肉腫、膠芽腫/星状細胞腫、神経芽腫、メラノーマ、T細胞急性リンパ性白血病(T-ALL)、および中皮腫のうちの1つ以上が含まれる。
【０１８４】
一実施態様において、哺乳動物におけるNotch活性化に依存している癌の治療のための方法であって、少なくとも1つの式(I)の化合物および／または少なくとも1つのその塩を患者に投与することを含む、該方法を提供する。この実施態様の方法はまた、限定はされないが、膀胱癌、乳癌、結腸直腸癌、胃癌、頭頚部癌、腎癌、肝癌、肺癌(非小細胞肺癌(NSCLC)を含む)、卵巣癌、膵臓癌、胆嚢癌、前立腺癌、甲状腺癌、骨肉腫、横紋筋肉腫、悪性線維性組織球腫(MFH)、線維肉腫、膠芽腫/星状細胞腫、神経芽腫、メラノーマ、T細胞急性リンパ性白血病(T-ALL)、および中皮腫を含む、様々な癌を治療するために用いられ得る。好ましくは、この実施態様の方法は、乳癌、大腸癌、または膵臓癌を治療するために用いられる。好ましくは、該哺乳動物はヒトである。例えば、癌を治療するために治療上有効な量が、本実施態様の方法において投与されうる。適切な投与経路には、非経口投与および経口投与が含まれる。
【０１８５】
癌の治療において、化学療法薬および/または他の治療剤(例えば、放射線療法)の組み合わせが、多くの場合に有利である。第2(または第3)の薬剤は、第1の治療薬と同じかまたは異なる作用メカニズムを有していてよい。例えば、投与される2つ以上の薬剤が異なる様式または細胞周期の異なる段階で作用し、ならびに/あるいは、該2つ以上の薬剤が重複しない毒性または副作用を有し、ならびに/あるいは、組み合わされた該薬剤が各々、患者が呈する特定の病態の処置において実証済みの効果を有している、薬剤の組み合わせを用いてもよい。
【０１８６】
一実施態様において、癌を治療するための方法であって、それを必要としている哺乳動物に少なくとも1つの式(I)の化合物および/または少なくとも1つのその塩を投与すること;ならびに、1つ以上の別の抗癌剤を投与することを含む、該方法を提供する。
【０１８７】
該語句「別の抗癌剤」とは、以下のうちのいずれか1つ以上から選択される薬剤を言う:アルキル化剤(ナイトロジェンマスタード、アルキルスルホネート、ニトロソウレア、エチレンイミン誘導体、およびトリアゼンを含む);抗血管新生剤(マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤を含む);代謝拮抗剤(アデノシンデアミナーゼ阻害剤、葉酸拮抗剤、プリン類似体、およびピリミジン類似体を含む);抗生物質または抗体(モノクローナル抗体、CTLA-4抗体、アントラサイクリンを含む);アロマターゼ阻害剤;細胞周期応答調節剤;酵素;ファルネシル-タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤;ホルモン性および抗ホルモン性の薬剤およびステロイド(合成アナログ、グルココルチコイド、エストロゲン/抗エストロゲン[例えば、SERM]、アンドロゲン/抗アンドロゲン、プロゲスチン、プロゲステロン受容体アゴニスト、ならびに黄体形成ホルモン放出ホルモン[LHRH]アゴニストおよびアンタゴニストを含む);インスリン様増殖因子(IGF)/インスリン様増殖因子受容体(IGFR)系調節剤(system modulator)(IGFR1阻害剤を含む);インテグリン-シグナル伝達阻害剤;キナーゼ阻害剤(マルチキナーゼ阻害剤、および/または、SrcキナーゼまたはSrc/ablの阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ[CDK]阻害剤、pan-Her、Her-1およびHer-2抗体、VEGF阻害剤(抗-VEGF抗体を含む)、EGFR阻害剤、マイトジェン活性化タンパク質[MAP]阻害剤、MET阻害剤、MEK阻害剤、オーロラキナーゼ阻害剤、PDGF阻害剤、ならびに他のチロシンキナーゼ阻害剤またはセリン/スレオニンキナーゼ阻害剤を含む);微小管かく乱物質(例えば、エクチナサイジンまたはそれらのアラログおよび誘導体);微小管安定化剤(例えば、タキサン、ならびに天然のエポチロンおよびそれらの合成および半合成アナログ);微小管結合の不安定化剤(ビンカアルカロイドを含む);トポイソメラーゼ阻害剤;プレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤;白金配位錯体(platinum coordination complex);シグナル伝達阻害剤;ならびに、抗癌および細胞傷害性薬物として用いられる他の薬剤(例えば、生物学的応答調節剤、増殖因子、および免疫調節剤)。
【０１８８】
従って、本発明の化合物を、癌または他の増殖性疾患の処置において有用な他の抗癌治療と組み合わせて投与してもよい。本発明はさらに、癌の処置のための医薬の製造における少なくとも1つの式(I)の化合物および/または少なくとも1つのその塩の使用を包含し、ならびに/あるいは、該式(I)の化合物は他の抗癌剤もしくは細胞傷害性薬物および癌の処置のための治療法と組み合わせて用いられるとの説明書を付した、式(I)の化合物のパッケージを包含する。本発明はさらに、キット形態(例えば、一緒にパッケージされるか、別個のパッケージに入れられてキットとして共に販売されるか、または共に処方されるようにパッケージされる)での少なくとも1つの式(I)の化合物および/または少なくとも1つのその塩と1つ以上のさらなる薬剤の組み合わせを包含する。
【０１８９】
一実施態様において、癌を処置するための方法であって、それを必要としている哺乳動物に、少なくとも1つの式(I)の化合物および/または少なくとも1つのその塩;ダサチニブ;および適宜、1つ以上の別の抗癌剤を投与することを含む、該方法を提供する。
【０１９０】
一実施態様において、癌を処置するための方法であって、それを必要としている哺乳動物に、少なくとも1つの式(I)の化合物および/または少なくとも1つのその塩;パクリタキセル;および適宜、1つ以上の別の抗癌剤を投与することを含む、該方法を提供する。
【０１９１】
一実施態様において、癌を処置するための方法であって、それを必要としている哺乳動物に、少なくとも1つの式(I)の化合物および/または少なくとも1つのその塩;タモキシフェン;および適宜、1つ以上の別の抗癌剤を投与することを含む、該方法を提供する。
【０１９２】
一実施態様において、癌を処置するための方法であって、それを必要としている哺乳動物に、少なくとも1つの式(I)の化合物および/または少なくとも1つのその塩;グルココルチコイド;および適宜、1つ以上の別の抗癌剤を投与することを含む、該方法を提供する。適切なグルココルチコイドの例はデキサメタゾンである。
【０１９３】
一実施態様において、癌を処置するための方法であって、それを必要としている哺乳動物に、少なくとも1つの式(I)の化合物および/または少なくとも1つのその塩;カルボプラスチン;および適宜、1つ以上の別の抗癌剤を投与することを含む、該方法を提供する。
【０１９４】
本発明の化合物は、前述の症状に関連した副作用への対処におけるそれらの特定の有用性について選択された他の治療薬と共に、製剤化されるかまたは同時投与され得る。例えば、本発明の化合物は、悪心、過敏症および胃刺激を防ぐための薬剤(例えば、制吐薬ならびにH1およびH2抗ヒスタミン薬)と共に製剤化されうる。
【０１９５】
一実施態様において、少なくとも1つの式(I)の化合物および/または少なくとも1つのその塩;キナーゼ阻害剤(小分子、ポリペプチド、抗体など)、免疫抑制剤、抗癌剤、抗ウイルス剤、抗炎症剤、抗真菌剤、抗生物質、または抗血管過剰増殖化合物から選択される1つ以上のさらなる薬剤;ならびに、いずれの医薬的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルを含有する医薬組成物を提供する。
【０１９６】
上記の他の治療薬は、本発明の化合物と組み合わせて用いられる場合、例えば、Physicians' Desk Reference (PDR)に示されている量か、または他に当業者により決定される量で用いられてもよい。本発明の方法において、そのような他の治療薬は、本発明の化合物の投与よりも前、同時、または後で投与されうる。
【０１９７】
しかしながら、いずれの特定の対象に対する具体的な用量レベルおよび投与頻度は変化させてもよく、一般的には、限定はされないが、例えば、投与形態での特定の式(I)の化合物の生物学的利用能、該特定の式(I)の化合物の代謝安定性および作用期間、対象の種、体重、全般的な健康状態、性別、および食餌、投与の様式および時間、排出速度、薬剤の組み合わせ、ならびに特定の症状の重篤度を含む様々な因子に依存しうる。例えば、1日用量は、約0.001〜100 mg/kg体重、好ましくは約0.005〜約50 mg/kg体重、そして最も好ましくは約0.01〜10 mg/kg体重が適切でありうる。該1日用量を、1日当たり1〜4回で投与することができる。
【０１９８】
該投与は継続的であることができる(すなわち、毎日、または間欠的)。本明細書で用いる用語「間欠的な」または「間欠的に」は、規則的または不規則な間隔のいずれかで休止および開始することを意味する。例えば、間欠投与には、1〜6日／週の投与;周期的な投与(例えば、連続2〜8週間の連日投与、その後、最大1週間の投与しない休止期間);または隔日投与が含まれる。
【０１９９】
一実施態様において、少なくとも1つの式(I)の化合物および/または少なくとも1つのその塩を、それを必要としている患者に毎日1回以上、継続的に投与する。例えば、治療上有効な量の式(I)の化合物を、それを必要としている患者に、連日、毎日1回以上投与する。
【０２００】
一実施態様において、少なくとも1つの式(I)の化合物および/または少なくとも1つのその塩を、それを必要としている患者に、毎日1回以上、間欠的に投与する。例えば、治療上有効な量の式(I)の化合物を、それを必要としている患者に、間欠的スケジュールに従って毎日1回以上投与する。
【０２０１】
一実施態様において、少なくとも1つの式(I)の化合物および/または少なくとも1つのその塩を、それを必要としている患者に、連日、毎日1回以上投与し、その後、1日以上投与を休止する。好ましくは、治療上有効な量の式(I)の化合物を投与する。休薬期間を伴う連続投与の例は、次のとおりである:7日間の処置の後、7日の処置休止;14日間の処置の後、7日間の処置休止;および、7日間の処置の後、14日間の処置休止の周期。処置/処置休止の周期を、患者を処置するために必要な複数回繰り返すことができる。
【０２０２】
一実施態様において、該少なくとも1つの式(I)の化合物を、それを必要としている患者に、間欠投与スケジュールに従って投与する。間欠投与スケジュールは、患者に式(I)の化合物を投与する日および患者に式(I)の化合物を投与しない日を含めた繰り返しスケジュールである。間欠投与スケジュールの例は次のとおりである:週に4日で連続3週間投与した後、1週投与休止し、4週間間隔で繰り返す;週に5日で連続2週間投与した後、1週投与休止し、3週間間隔で繰り返す;ならびに、週に4日で1週間投与した後、2週投与休止し、3週間間隔で繰り返す。好ましくは、治療上有効な量の式(I)の化合物を投与する。
【０２０３】
一実施態様において、該少なくとも1つの式(I)の化合物および/または少なくとも1つのその塩を、1日投与した後、6日休止し、1週間スケジュールで繰り返す。
【０２０４】
一実施態様において、少なくとも1つの式(I)の化合物および／または少なくとも1つのその塩を、1日投与した後、6日休止し、1週間スケジュールで、1〜4週間繰り返し、その後1週間休止する。例えば、式(I)の化合物を、3週間の間、1日投与し、その後6日間休止して、その後1週間休止する。この4週間サイクルを、1回以上繰り返す。
【０２０５】
一実施態様において、該少なくとも1つの式(I)の化合物および/または少なくとも1つのその塩を、連続2日投与した後、5日休止し、1週間スケジュールで繰り返す。
【０２０６】
一実施態様において、該少なくとも1つの式(I)の化合物および/または少なくとも1つのその塩を、連続3日投与した後、4日休止し、1週間スケジュールで繰り返す。
【０２０７】
一実施態様において、該少なくとも1つの式(I)の化合物および/または少なくとも1つのその塩を、1日投与した後、10〜13日休止する。
【０２０８】
一実施態様において、少なくとも1つの式(I)の化合物および/または少なくとも1つのその塩は、各々1日に1回投与される(QD)。この実施態様には、1日に１回の経口投与が含まれる。
【０２０９】
一実施態様において、少なくとも1つの式(I)の化合物および/または少なくとも1つのその塩は、各々1日に2回投与される(BID)。この実施態様には、1日に２回の経口投与が含まれる。
【０２１０】
一実施態様において、少なくとも1つの式(I)の化合物および/または少なくとも1つのその塩は、隔日にて投与される：1日投与した後に、1日休止する。この2日サイクルを、1回以上繰り返すことができる。
【０２１１】
(製造方法)
本発明の化合物は、有機合成の分野の当業者に周知の多くの方法で製造することができる。本発明の化合物は、以下に記載される方法、および有機合成化学の分野で公知の合成方法、あるいは当業者により認められているその改変方法を用いて合成することができる。好ましい方法としては、限定はされないが、以下に記載のものが挙げられる。本明細書中の全ての引用文献は、引用によりその全般が本明細書に援用される。
【０２１２】
本発明の化合物は、この項に記載の反応および技法を用いて製造されうる。該反応は、用いる試薬および物質に適した溶媒中で実施され、もたらされる変換に対して適切なものである。また、以下に記載の合成方法の説明において、提示した反応条件(溶媒の選択、反応雰囲気、反応温度、実験時間およびワークアップ方法を含む)は全て、該反応の標準である条件となるように選択され、それは当業者によって容易に認識されるべきであると解される。分子の様々な部分に存在する官能性が、提示された試薬および反応に適合しなければならないことは、有機合成の分野の当業者により理解される。反応条件に適合する置換基がそのように制限され、よって代替方法が用いられなくてはならないことは当業者にとっては容易に明白である。これにより、本発明の目的の化合物を得るために、合成工程の順序を改変する判断か、またはさらに別の1つの特定のプロセススキームを選択する判断が、しばしば必要とされうる。また、この分野のいずれの合成経路の計画における別の主流の判断が、本願に記載の化合物に存在する反応性官能基の保護のために用いられる保護基の賢明な選択であることが認識されるであろう。Greeneら(Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition, Wiley and Sons (1999))により、熟練した実践者のための多くの別法についての信頼できる説明が記載されている。
【０２１３】
式(I)の化合物を、以下のスキームで説明される方法を参照して製造してもよい。そこに示される通り、最終生成物は式(I)と同一の構造式を示す化合物である。いずれの式(I)の化合物も、適切な置換基を用いて、試薬の適切な選択により、該スキームによって、製造されうることが理解されよう。溶媒、温度、圧力、および他の反応条件は、当業者によって容易に選択されうる。出発物質は、市販されているか、あるいは、当業者によって容易に製造される。化合物の構成要素は、本明細書のここもしくは他の場所で定義される。
【０２１４】
スキーム1〜10に要約される方法を用いて、式(I)の化合物を合成することができる。アミノベンゾフェノン中間体の合成は、スキーム1〜6に要約される当業者に公知の幾つかの方法で達成され得る。
【化１７】
2015534554.tif 000029
【０２１５】
工程1：スキーム1の第1工程を、当業者により容易に入手できる、適切に置換されたアントラニル酸(xxxvii)を、標準的なアミドカップリング条件下で、適切なジメチルヒドロキシルアミン当量とカップリングすることにより達成され得る。例えば、中間体(xxxvii)を、溶媒(例えばDMF)中において、EDCおよびHOBtおよび塩基(例えばトリエチルアミン)の存在下で、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩で処理して、中間体(xxxviii)を形成させてもよい。
【０２１６】
工程2：中間体(xxxviii)を、適切な有機金属性試薬(xxxix)と反応させることによって、アミノベンゾフェノン中間体iに変換してもよい。例えば、中間体(xxxviii)を、溶媒(例えばTHF)中において、予め形成させた有機リチウム試薬(xxxix)(X=Li)で処理して、アミノベンゾフェノン(i)を形成させてもよい。別法としては、アリールハライド(xxxix)(X=Cl、Br、またはI)を、アルキルリチウム試薬(例えばブチルリチウム)で処理して、形成したアリールリチウム試薬を使用して、(xxxviii)から(i)に変換してもよい。
スキーム2
【化１８】
2015534554.tif 000030
【０２１７】
工程1：スキーム2の第1工程は、適切に置換された有機金属性試薬(xxxxi)を、当業者には容易に入手できる適切に置換されたイサチンxxxxに加えることにより達成される。例えば、イサチン(xxxx)を、溶媒(例えばTHF)中において、適切な温度(例えば0℃)で、グリニャール試薬(xxxxi)(M=MgClまたはMgBr)で処理して、中間体(xxxxii)を得てもよい。
【０２１８】
工程2：スキーム2の第2工程を、中間体(xxxxii)を、適切な温度(例えば110℃)で、適切な溶媒混合物(例えばDMFおよび水)中にて、試薬(例えばフェリシアン化カリウム)、塩基(例えば、水酸化ナトリウムおよび炭酸水素ナトリウム塩)の存在下で処理して達成し、アミノベンゾフェノン中間体(i)を得ることにより達成してもよい。
【化１９】
2015534554.tif 000031
スキーム3の工程1は、当業者に容易に入手できる適切に官能化されたアントラニル酸(xxvi)を、適切な温度(例えば180℃)に、無水酢酸で処理して、中間体(xxvii)を得ることにより達成してもよい。
【０２１９】
工程2：中間体(xxvii)を、官能化された有機金属性試薬(xxviii)を用いる処理により、アミノベンゾフェノンiに変換してもよい。例えば、中間体xxviiを、溶媒中(例えばジエチルエーテル)において、グリニャール試薬(xxviii)(M=MgBrまたはMgCl)で処理して、アセチル化アミノベンゾフェノン(i)(R3=Ac)を得てもよい。次いで、当業者には既知の多くの方法により、例えば、適切な温度で(例えば100℃で)、溶媒中(例えばエタノール)において、HClで処理することにより、アセチル基を除去して、アミノベンゾフェノン(i)を得てもよい。
【化２０】
2015534554.tif 000032
スキーム4の工程1は、当業者には既知の多くの方法により達成され得る。例えば、ニトロ安息香酸(xxix)を、多くの手段により酸塩化物に変換してもよい、例えば適切な温度(例えば80℃)で塩化チオニルによる処理により、酸塩化物を得てもよい。この酸塩化物を、溶媒(例えばTHF)中において、適切な有機金属性試薬(xxx)、例えばグリニャール試薬(M=MgBrまたはMgCl)で処理して、中間体(xxxi)を得てもよい。
【０２２０】
工程2：中間体(xxxi)のアミノベンゾフェノン中間体(i)への変換により、当業者には既知の多くの方法により達成され得る。例えば、溶媒混合液中(例えば、エタノールおよび水)において、中間体(xxxi)を亜鉛および塩化アンモニウムで処理することにより、中間体(xxxi)のアミノベンゾフェノン(i)への変換を行なうことができる。
【化２１】
2015534554.tif 000033
【０２２１】
スキーム5の工程1は、当業者には既知の多くの方法により達成できる。例えば、PGが適切な配向性基(例えばアミドまたはカーボネート)である場合、適切に保護されたアニリン(xxxii)を、溶媒(例えばジエチルエーテル)中において、適切な温度(例えば−23℃)で、塩基(例えばBuLiまたはt-BuLi)で処理することにより、中間体xxxiiのジアニオンを得て、これを、適切なアシル化剤(xxxiii)(例えば、エステル(X=OEt))で処理して、中間体(i)を得てもよい。
【０２２２】
工程2：中間体(xxxiv)からの保護基PGの除去は、当業者には既知の多くの方法により達成され得る。例えば、PG=Bocに対して、中間体aの溶媒(例えばDCM)中の酸(例えばTFA)による処理により、中間体(xxxiv)をアミノベンゾフェノン(i)に変換することができる。
【化２２】
2015534554.tif 000034
【０２２３】
スキーム6の工程1は、当業者には既知の多くの方法により達成され得る。例えば、適切な溶媒(例えばトルエン)中において、適切な温度(例えば60℃)で、当業者には容易に入手できる適切に官能化されたアニリン(xxxv)を、適切なルイス酸(例えば三塩化ホウ素)で処理した後に、別のルイス酸(例えば三塩化アルミニウム)および適切に官能化されたニトリル(xxxvi)を用いて処理することにより、イミン中間体を得て、適切な加水分解条件下において、これを処理(例えば、塩酸による処理)することにより、アミノベンゾフェノン(i)を形成させる。
【化２３】
2015534554.tif 000035
ベンゾジアゼピノン(iv)の製造は、当業者には既知の多くの方法にて達成できる。例えば、スキーム7に示されるとおり、適切に置換された2-アミノベンゾフェノン(i)(例えば、Walsh, D.A., Synthesis, 677(1980)；およびその中の引用文献、または当業者には既知のその他の方法)を、文献(例えば、Sherrill, R.G. et al., J. Org. Chem., 60：730(1995)；または当業者には既知の他の経路)に概説された方法に従って、試薬(例えばアンモニア)により処理して、環化させた保護されたグリシン誘導体(ii)［PG=保護基、例えば、PG=CBz, Katritzky, A.R. et al., Org. Chem., 55：2206-2214(1990)を参照して］とカップリングさせて、ベンゾジアゼピノン(iii)を得てもよい。得られるラセミ混合物を、分離して(当業者には既知の方法を用いて)、個々のエナンチオマーまたはラセミ体として使用してもよい。また、R3がHである場合には、(iii)を、溶媒(例えばDMF)中において、例えば試薬(例えばMeI)および塩基(例えばK2CO3)により処理して、R3(メチルである)を製造してもよい。
【０２２４】
工程2：(iii)の脱保護を、当業者には既知の幾つかの方法で達成してもよい。例えば、PG=CBzである化合物(iii)を、溶媒(例えばAcOH)中において、試薬(例えばHBr)により処理してもよい。化合物(iv)を、ラセミ体として使用できる。別法としては、化合物(iv)を、標準方法を用いてエナンチオマー分割を行うことができる(例えば、キラル分取クロマトグラフィー)。
【化２４】
2015534554.tif 000036
【０２２５】
工程1：スキーム8の第1工程は、当業者には公知の複数の方法のうちの一つ［例えば、溶媒(例えばTHF)中において、適切な温度で、試薬(例えば三フッ化ホウ素エーテラート)の存在下において、置換アセトイミデート(例えば、化合物(vi))を用いる処理］を用いて、化合物(v)をエステル(vii)に変換することにより達成される。
【０２２６】
工程2:当業者に公知の複数の方法で、酸(viii)を化合物(ix)に変換させることができる。例えば、溶媒(例えばDCM)中において、試薬(例えば塩化オキサリル)を用いて酸(viii)を処理して、酸塩化物(ix)(X=Cl)を得る。化合物(ix)を、標準的な条件下で、オキサゾリジノン(x)を用いて処理して、化合物(xi)を得ることができる(Evans, D.A. et al., J. Am. Chem Soc., 112:4011 (1990))。
【０２２７】
工程3:化合物(xi)を、複数の方法(Baran, P. et al., J. Am. Chem. Soc., 130(34):11546 (2008))で化合物(xii)に変換することができる。例えば、化合物(vii)を、不活性雰囲気(例えばN2)下において、低温(例えば78℃)で、溶媒(例えばトルエン)中において、塩基(例えばLDA)を用いて処理する。得られた混合物を、不活性雰囲気(例えばN2)下で、溶媒(例えばトルエン)中において、塩化リチウムおよび塩基(例えばLDA)で処理した化合物(xi)の溶液に加える。得られたエノラートの化合物(vii)および(xi)の混合液に、不活性雰囲気(例えばN2)下において、低温(例えば78℃)で、ビス(2-エチルヘキサノイルオキシ)銅を加えて、室温まで昇温させて、化合物(xii)を得る。
【０２２８】
工程4:化合物(xii)を、適切な温度にて、溶媒の混合物(例えばTHF/水)を用いて、過酸化水素および水酸化リチウムで処理することにより、化合物(xiii)へ変換させてもよい。必要であれば、この時点で、シリカゲルクロマトグラフィーまたは分取HPLCによってジアステレオマーを分割してもよい。別法として、該混合物を、エピマー化条件で処理した後(例えば、LDAおよびジエチル塩化アルミニウムで処理することによって)、メタノールまたは酢酸でクエンチして、目的のジアステレオマーリッチにしてもよい。
【０２２９】
工程5：必要に応じて、所望の(R,S)-ジアステレオマーを、当業者には既知の一般工程であるカルボン酸の保護、ジアステレオマーの分離および脱保護を含めた一連の工程により、純粋な形態で得てもよい。例えば、ジアステレオマーの混合物(xiii)を、溶媒(例えばDMF)中において、塩基(例えば炭酸カリウム)の存在下に、試薬(例えば臭化ベンジル)で処理することにより、ベンジルエステルとして保護され得る。このジアステレオマー混合物を、次いで精製方法、例えば分取HPLCまたはシリカゲルクロマトグラフィーを行なうことができる。得られるジアステレオマー純粋な物質を、次いで脱保護条件(工程5b)に供した。例えば、R=Bnである場合には、該物質を、溶媒(例えばMeOH)中で、水素雰囲気下にて、触媒(例えば、パラジウム炭素)を用いる水素化条件下で処理した。
【０２３０】
工程6：ベンゾジアゼピノン(iv)を、溶媒(例えばDMF)中において、カップリング試薬(例えばTBTU)および塩基(例えばTEA)の存在下で、純粋なジアステレオマー化合物(xvi)またはジアステレオマー混合化合物(xiii)のいずれかとカップリングさせて、化合物(xvii)を、適宜、ジアステレオマー純粋な化合物またはジアステレオアイソマーの混合物として得ることができる。この混合物を、次工程でそのまま使用するか、または必要に応じて、適切な分離技術(例えばキラル分取クロマトグラフィー)を用いて精製してジアステレオマー純粋化合物を得てもよい。
【０２３１】
工程7：化合物(xvii)を、溶媒(例えばDCM)中において適切な温度(例えば0℃)で酸(例えばTFA)により処理することにより、化合物(xviii)を、ジアステレオマー純粋な化合物またはジアステレオアイソマー混合物のいずれかとして得る。この混合物を、次工程においてそのまま使用するか、または必要に応じて、適切な分離技術(例えば、キラル分取クロマトグラフィー)を用いて精製して、ジアステレオマー純粋な化合物を得てもよい。
【０２３２】
工程8：化合物(xviii)の化合物(xix)への変換は、化合物(xviii)を、溶媒(例えばDMF)中において、適切なアミン源(例えば塩化アンモニウム)、カルボジイミド(例えばEDC)、HOBTおよび塩基(例えばTEA)と共にカップリングすることにより達成され得る。もし必要であれば、ジアステレオマー混合物を、適切な分離技術を用いて(例えば、キラル分取クロマトグラフィー)分離できる。
【０２３３】
【化２５】
2015534554.tif 000037
工程1：スキーム9の第1工程は、当業者には既知の条件下において、中間体(xxii)［ハロゲン原子(例えば、塩素、臭素、またはヨウ素(X=Cl、Br、またはI)を含み、かつR4が適切な基(例えば、カルバメートまたはアミド)である場合］と、適切なカップリングパートナー(例えば、ボロン酸または有機亜鉛化合物)とのクロスカップリングにより達成される。例えば、ハロゲン含有部分と金属性亜鉛とのカップリングは、不活性雰囲気下(例えばN2)において、触媒(例えば、テトラキス ビス(トリ-t-ブチルホスフィン)パラジウム(0))、亜鉛粉末および溶媒(例えばDMF)の存在下におこり、中間体(xiii)を得て、これをスキーム7および8において適宜用いてもよい。
【化２６】
2015534554.tif 000038
【０２３４】
スキーム8における化合物(xiii)を、スキーム10に概説した合成順序により、化合物(xi)から製造してもよい。
【０２３５】
工程1：スキーム10の第1工程は、化合物(xi)を、溶媒(例えばTHF)中において、不活性雰囲気下において低温(例えば−78℃)で、塩基(例えばナトリウム ビス(トリメチルシリル)アミド)で処理することにより達成される。得られる(xi)のエノラートに、試薬(例えばtert-ブチル ブロモアセテート)で処理して、化合物(xx)を得る。
【０２３６】
工程2：化合物(xx)の(xxi)への変換は、適切な温度にて、溶媒混合液(例えばTHF/水)を用いて、化合物(xx)を、過酸化水素および水酸化リチウムで処理することにより、達成され得る。
【０２３７】
工程3：化合物(xxi)を、溶媒(例えばTHF)中において、低温(例えば−78℃)で、不活性雰囲気下に、塩基(例えばLDA)を用いてエノラート(xxi)を生成させて、適切な脱離基(例えば、LG=トリフラート)を有する試薬(R2-LG)でさらに処理することにより、化合物(xiii)に変換できる。化合物(xiii)を、その後に、例えばスキーム8の工程6で使用できる。別法としては、混合物を、エピマー化条件に供して(例えば、LDAおよび塩化ジエチルアルミニウムにより処理)、その後メタノールまたは酢酸によりクエンチして、所望のジアステレオマーリッチとする。さらに、好ましい実施態様には、他の置換基へと後に変換され得る部分の導入を伴う。例えば、異なる反応体(R2-LG)(例えば臭化アリル)を用いて、以後の修飾のために適切な基を導入する。上記したとおりのエピマー化条件を、必要に応じて、この化合物に用いてもよい。
【０２３８】
工程4：スキーム10の第4工程は、スキーム8の工程5のものと同様であり、化合物(xiii)を直接使用する(例えば、スキーム8の工程6)場合には、省略してもよい。しかし、もしさらなる操作、例えば、化合物(xiii)のR2が所望であれば、化合物(xiii)のカルボン酸部分を、適切な保護基(例えば、ベンジル基)により保護され得る。このようにして、化合物(xiii)を、塩基(例えば炭酸カリウム)の存在下に、適切な溶媒(例えばDMF)中において、反応体(例えば臭化ベンジル)で処理してもよい。得られるジアステレオアイソマー混合物を、適切な条件を用いて(例えば分取HPLC、分取キラルHPLCまたはシリカゲルクロマトグラフィー)、そして必要に応じて分離してもよく、得られる純粋な目的のジアステレオマー化合物(xv)を、その後の工程において使用した。
【０２３９】
工程5：化合物(xv)中のR2基が所望の部分であるならば、工程5を省略してもよい。しかし、もしR2基のこの部分に対してさらなる修飾が望まれるならば、この時点で実施してもよい。例えば、R2=アリルである場合には、シクロプロパン化条件下において、化合物(xv)の処理は、好ましい実施態様の官能基を提供してもよい。結果として、化合物(xv)(R2=アリルである場合)を、適切な溶媒(例えばジエチルエーテル)において、適切な温度(例えば0℃)で、触媒(例えば酢酸パラジウム)の存在下において、試薬(例えばジアゾメタン)により処理して、化合物(xxii)を得ることができる。
【０２４０】
工程6：スキーム6の最終工程は、スキーム8の工程5bと同様の脱保護工程であって、当業者には公知の幾つかの方法により達成されてもよい。例えば、化合物(xxii)中のRw=ベンジルについて、水素雰囲気下で、溶媒(例えばMeOH)中において、触媒(例えばパラジウム炭素)を用いる水素化条件下での処理により、化合物(xvi)を得ることができ、これを次工程(例えばスキーム8の工程6)に用いることができる。
【表６】
2015534554.tif 000039
【実施例】
【０２４１】
本発明は以下の実施例においてさらに明確にされる。該実施例は例示のみを目的として提供されることが理解されるべきである。上記の考察および例から、当業者であれば、本発明の本質的特徴を確認することができ、そして、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、変更および改変を行って本発明を様々な使用および条件に適応させることができる。結果として本発明は、本明細書に記載の実例によって制限されるのではなく、むしろ添付の特許請求の範囲によって定義される。
【０２４２】
中間体S1：(R)-2-((S)-1-tert-ブトキシ-3-シクロプロピル-1-オキソプロパン-2−イル)-5,5,5-トリフルオロペンタン酸
【化２７】
2015534554.tif 000040
(S1)
中間体S1A：(4S)-4-(プロパン-2−イル)-3-(5,5,5-トリフルオロペンタノイル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン
【化２８】
2015534554.tif 000041
(S1A)
DCM(50 mL)およびDMF(3滴)中の5,5,5-トリフルオロペンタン酸(5.04 g, 32.3 mmol)の攪拌溶液に、5分かけて塩化オキサリル(3.4 mL, 38.8 mmol)を滴加した。該溶液を、全ての泡沸が止むまで攪拌した。該反応混合液を、減圧濃縮して、淡黄色の油を得た。THF(100 mL)中の(4S)-4-(プロパン-2−イル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン(4.18 g, 32.4 mmol)の溶液を入れた別のフラスコに、−78℃で、シリンジから5分間かけてn-BuLi(13.0 mL, 32.5 mmol, ヘキサン中で2.5M)を滴加した。10分間の攪拌後、上記酸塩化物を、THF(20 mL)に溶解して、カニューレより15分間かけて添加した。該反応混合物を、0℃に昇温させ、浴温が上がるにつれて室温まで昇温させて、終夜攪拌した。該反応混合液に、飽和NH4Clを加えて、次いでEtOAc(2x)で抽出した。有機相を合わせて、塩水で洗浄して、乾燥させ(Na2SO4)、濾過して、減圧下で濃縮した。粗製物質を、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)により精製して、中間体S1A(7.39 g, 86%)を無色の油として得た：1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 4.44(1 H, dt, J=8.31, 3.53 Hz), 4.30(1 H, t, J=8.69 Hz), 4.23(1 H, dd, J=9.06, 3.02 Hz), 2.98-3.08(2 H, m), 2.32-2.44(1 H, m, J=13.91, 7.02, 7.02, 4.03 Hz), 2.13-2.25(2 H, m), 1.88-2.00(2 H, m), 0.93(3 H, d, J=7.05 Hz), 0.88(3 H, d, J=6.80 Hz).
【０２４３】
中間体S1B：tert-ブチル 3-シクロプロピルプロパノエート
【化２９】
2015534554.tif 000042
(S1B)
ヘキサン(30.0 mL)およびTHF(30 mL)中の3-シクロプロピルプロパン酸(5 g, 43.8 mmol)の冷たい攪拌溶液(0℃, 少なくとも15分間事前冷却した)に、N2下において、数回に分けて5分間かけてtert-ブチル 2,2,2-トリクロロアセトイミデート(15.7 mL, 88 mmol)を加えた。該反応混合物を、15分間攪拌した。ボロントリフルオリドエーテル錯体 (0.555 mL, 4.38 mmol)を加えて、該反応混合物を、浴温が上がるにつれて室温まで終夜昇温させた。透明な反応混合物に、NaHCO3(5g)を加えて、60分間攪拌した。懸濁液を、MgSO4に通して濾過して、ヘキサン(300 mL)で洗浄した。該濾液を、静置させた後、得られる固形物を、次いで同じMgSO4フィルターを通して濾過して、ヘキサン(100 mL)で洗浄した。水浴を変えずに、濾液を、真空下で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)により精製して、中間体S1B(6.05g, 81%)を透明な油として得た：1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 2.29(2 H, t, J=7.48 Hz), 1.35-1.54(11 H, m), 0.60-0.75(1 H, m), 0.29-0.46(2 H, m), -0.06-0.10(2 H, m).
【０２４４】
中間体S1C：(2S,3R)-tert-ブチル 2-(シクロプロピルメチル)-6,6,6-トリフルオロ-3-((S)-4-イソプロピル-2-オキソオキサゾリジン-3-カルボニル)ヘキサノエート、および
中間体S1D：(2R,3R)-tert-ブチル 2-(シクロプロピルメチル)-6,6,6-トリフルオロ-3-((S)-4-イソプロピル-2-オキソオキサゾリジン-3-カルボニル)ヘキサノエート
【化３０】
2015534554.tif 000043
ジイソプロピルアミン(6.64 ml, 46.6 mmol)を、THF(71.7 mL)に溶解して、−78℃に冷却して、次いでn-BuLi(18.0 mL, 44.9 mmol, ヘキサン中で2.5M)を、5分かけて滴加した。5分後に、得られる0.5 M LDA溶液を、0℃で維持した。
【０２４５】
別のフラスコ内で、塩化リチウム(2.62 g, 61.7 mmol)を、高真空下で加熱しながら乾燥させて、窒素下で冷却した。トルエンと共に1回共沸混合した中間体S1A(3.0 g, 11.23 mmol)を、LiClを入れたフラスコにトルエン(15.0 mL)と共に移し入れて、−78℃に冷却した。この攪拌懸濁液に、LDA(25.83 mL, 12.91 mmol, 1.15 equiv., 0.5M LDA)を加えて、シリンジより5分かけて滴加した。該反応混合物を、−78℃で15分間、次いで0℃で10分間攪拌して、−78℃に冷却した。
【０２４６】
別のフラスコ内で、中間体S1B(3.44 g, 20.21 mmol)を、N2下でトルエン(15.0 mL)に溶解させて、−78℃に冷却した。この溶液に、LDA(46.48 mL, 23.24 mmol, 1.15 equiv., 0.5M LDA)を滴加して、−78℃で30分攪拌して、この時点で、この溶液を、カニューレにより、−78℃で、LiCl/オキサゾリドン溶液に加えた(一定陰圧, 全て30秒以内で加えた)。移行後1分後に、固体ビス(2-エチルヘキサノイルオキシ)銅(10.80 g, 30.9 mmol)を−78℃で加えて、該フラスコを、40℃の水浴に移して、15分間激しく攪拌して、5% NH4OH 溶液(20 mL 飽和NH4OHおよび100 mL 水)でクエンチして、酢酸エチル(2x100 mL)で抽出した。この集めた有機相を、塩水で洗浄して、乾燥させ(Na2SO4)濾過して、濃縮して、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)により精製して、中間体S1Cおよび中間体S1Dの混合物(1.58g, 32%収率)を油として得た。1H NMRにより、この物質が、t-Buピークの積分により1.5：1のS1C：S1Dの混合物であることが示された：ジアステレオマー混合物の1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 4.53-4.41(m, 2H), 4.39-4.19(m, 5H), 4.10-4.01(m, 1H), 2.89-2.77(m, 2H), 2.47-2.26(m, 2H), 2.16-1.72(m, 8H), 1.47(s, 9H, t-Bu of S1C, 1の相対強度についての積分.5), 1.46(s, 9H, t-Bu of S1D, 1の相対強度についての積分), 0.98-0.86(m, 16H), 0.78-0.64(m, 2H), 0.56-0.37(m, 4H), 0.14-0.01(m, 4H).
【０２４７】
中間体S1：(R)-2-((S)-1-tert-ブトキシ-3-シクロプロピル-1-オキソプロパン-2−イル)-5,5,5-トリフルオロペンタン酸、および
中間体S1E：(R)-2-((R)-1-tert-ブトキシ-3-シクロプロピル-1-オキソプロパン-2−イル)-5,5,5-トリフルオロペンタン酸
【化３１】
2015534554.tif 000044
THF(60mL)および水(20 mL)中の中間体S1C：S1Dの混合液(3.4g, 7.81 mmol)の冷却した攪拌溶液(0℃)に、30% H2O2(4.82 mL, 79mmol)、続いてLiOH(0.567g, 23.66mmol)を加えた。該反応混合物を、徐々に室温へと昇温させて、室温で3時間攪拌した。該反応混合液に、飽和Na2SO3(20 mL)および飽和NaHCO3(40 mL)を加えて、次いで5分間攪拌した。該反応混合物を、部分濃縮して、DCM(80mL)で抽出した。該水相を、pH〜2まで酸性として、NaClで飽和させて、EtOAc(2x)で抽出した。この抽出物を合わせて、乾燥させて(MgSO4)、濾過して、濃縮して、中間体S1および中間体S1Eの混合物(2.01g, 79%)を得た。1H NMRにより、この物質が、t-Buピークの積分により1.4：1のS1：S1Eの混合物であることが示された：ジアステレオマー混合物の1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 2.82-2.59(m, 4H), 2.31-2.03(m, 4H), 1.95-1.52(m, 7H), 1.44(s, 9H, S1のt-Bu, 1.4の相対強度に対する積分), 1.42(s, 9H, S1Eのt-Bu, 1の相対強度に対する積分), 0.93(d, J=6.6 Hz, 1H), 0.88(d, J=6.8 Hz, 1H), 0.74-0.57(m, 2H), 0.43(t, J=6.8 Hz, 3H), 0.11- -0.04(m, 3H).
【０２４８】
中間体S1：(R)-2-((S)-1-tert-ブトキシ-3-シクロプロピル-1-オキソプロパン-2−イル)-5,5,5-トリフルオロペンタン酸、および
中間体S1E：(R)-2-((R)-1-tert-ブトキシ-3-シクロプロピル-1-オキソプロパン-2−イル)-5,5,5-トリフルオロペンタン酸の、エンリッチな混合物
【化３２】
2015534554.tif 000045
N2下において、THF(30 mL)中の1.4：1の中間体S1およびS1Eの混合物(2.00 g, 6.17 mmol)の冷たい攪拌溶液(−78℃)に、5分間かけて、LDA(7.54 mL, 13.57 mmol, 1.8M)をシリンジから加えて、15分間攪拌して、室温へ昇温させて(24℃水浴)、15分間攪拌して、−78℃で15分間冷却した。該反応混合物に、シリンジより、塩化ジエチルアルミニウム(12.95 mL, 12.95 mmol, ヘキサン中で1M)を加えて、10分間攪拌して、15分間室温へ昇温させて(24℃浴)、次いで25分間−78℃に戻した。MeOH(38.9 mL, 962 mmol)を、迅速に添加して、浴を外して、次いで氷および1N HCl(55.5 mL, 55.5 mmol)を、徐々にゆっくりと加えた。ガスの発生が止んでから、混合物をEtOAc(2x)で抽出して、水(106 mL, 5895 mmol)および1N HCl(15.72 mL, 15.72 mmol)、塩水中においてフッ化カリウム(3.26 g, 56.2 mmol)の併せた有機相溶液で洗浄して、次いで乾燥させた(Na2SO4)。次いで、該混合液を濾過して、濃縮して、〜2：1(S1：S1E, 1H NMR中のt-Buピークの積分により決定されたとおり)のエンリッチな中間体S1および中間体S1Eの混合物を得た(1.79 g, 90%)。ジアステレオマーの混合物の1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 2.87-2.57(m, 2H), 2.36-2.06(m, 2H), 1.97-1.81(m, 2H), 1.81-1.70(m, 1H), 1.70-1.56(m, 1H), 1.47(s, 9H, S1のt-Bu, 2.0の相対強度についての積分), 1.45(s, 9H, t-Bu of S1E, 1の相対強度についての積分), 0.99-0.87(m, 1H), 0.77-0.61(m, 1H), 0.54-0.38(m, 2H), 0.16- -0.01(m, 2H).
【０２４９】
中間体S1F：(2R,3S)-1-ベンジル 4-tert-ブチル 3-(シクロプロピルメチル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシネート、および
中間体S1G：(2R,3R)-1-ベンジル 4-tert-ブチル 3-(シクロプロピルメチル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシネート
【化３３】
2015534554.tif 000046
DMF(25 ml)中の2.15：1の中間体S1およびS1Eの混合物(2.22 g, 6.84 mmol)および臭化ベンジル(0.98 ml, 8.24 mmol)の攪拌溶液に、炭酸カリウム(1.41 g, 10.20 mmol)を加えた。次いで、該反応混合物を、5.5時間攪拌した。該反応混合物を、EtOAc(300 mL)で希釈して、10% LiCl(3x100 mL)、飽和NaClで洗浄して、次いで乾燥させ(Na2SO4)、濾過して、濃縮した。該残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：トルエン)により精製して、中間体S1F(1.5 g, 53%)および中間体S1G(0.778g, 27%)を得た。中間体S1F：1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.43-7.31(m, 29H), 5.17(d, J=11.9 Hz, 6H), 5.13(d, J=11.9 Hz, 6H), 2.75-2.64(m, 11H), 2.19-1.94(m, 12H), 1.93-1.81(m, 6H), 1.79-1.69(m, 6H), 1.63-1.56(m, 4H), 1.46(s, 47H), 1.14(ddd, J=13.8, 7.2, 3.5 Hz, 6H), 0.68-0.55(m, 6H), 0.45-0.37(m, 11H), -0.02- -0.11(m, 6H). 中間体S1G：1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 7.40-7.32(m, 5H), 5.16(d, J=12.3 Hz, 1H), 5.13(d, J=12.1 Hz, 1H), 2.88-2.79(m, 1H), 2.74(ddd, J=8.8, 7.3, 4.4 Hz, 1H), 2.18-1.93(m, 2H), 1.90-1.79(m, 2H), 1.70-1.59(m, 1H), 1.44(s, 9H), 1.31(ddd, J=14.1, 7.3, 4.5 Hz, 1H), 0.73-0.61(m, 1H), 0.49-0.38(m, 2H), 0.10-0.03(m, 1H), -0.01- -0.07(m, 1H).
【０２５０】
中間体S1
中間体S1F(2.80 g, 6.76 mmol)を、酢酸エチル(26.0 mL)およびメタノール(26.0 mL)に溶解した。パラジウム炭素(10% wet Degussa, 0.539 g, 0.507 mmol)を加えて、次いで空気を3回H2に交換した。該反応混合物を、約2時間攪拌して、MeOH洗浄と共に濾過した。該濾液を濃縮して、中間体S1(2.19 g, 100%収率)を得た：1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 2.79-2.67(m, 2H), 2.36-2.21(m, 1H), 2.18-2.03(m, 1H), 1.94(dtd, J=14.6, 9.8, 4.8 Hz, 1H), 1.78(ddd, J=11.1, 5.3, 3.0 Hz, 1H), 1.63(ddd, J=13.9, 9.2, 7.0 Hz, 1H), 1.49(s, 9H), 1.35(ddd, J=13.8, 7.0, 3.9 Hz, 1H), 0.77-0.63(m, 1H), 0.48(dq, J=8.1, 1.7 Hz, 2H), 0.15-0.02(m, 2H).
【０２５１】
中間体S1F、そして中間体S1を製造するための別法
中間体S1H：(S)-4-ベンジル-3-(5,5,5-トリフルオロペンタノイル)オキサゾリジン-2-オン
【化３４】
2015534554.tif 000047
(S1H)
DCM(315 mL)およびDMF(5滴)中の5,5,5-トリフルオロペンタン酸(71.4 g, 457 mmol)の攪拌溶液に、塩化オキサリル(229 mL, 457 mmol)を加えた。次いで、該反応混合物を、ガスの発生が止むまで攪拌した。該反応混合物を濃縮して、この物質を以下で使用した。
【０２５２】
別のフラスコに、(S)-4-ベンジルオキサゾリジン-2-オン(60 g, 339 mmol)およびTHF(315 mL)を入れて、−78℃に冷却して、その後n-ブチルリチウム(183 mL, 2.5M, 457 mmol)を滴加した。添加中に濃い懸濁液が生じたため、追加のTHF(315 mL)を加えた。BuLiの添加が完了してから、該反応混合物に、THF(150 mL)中の上記酸塩化物の溶液を滴加して、−78℃で10分間攪拌して、次いで室温まで昇温させた。該反応混合物を、0〜5℃で飽和NH4Cl水溶液を用いてクエンチした。該反応混合物を、EtOAcで抽出して、水、塩水で洗浄して、乾燥させ(Na2SO4)、濾過して、濃縮した。該残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)により精製して、中間体S1H(87 g, 81%)を得た：1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.32-7.39(2 H, m), 7.30(1 H, d, J=7.05 Hz), 7.18-7.25(2 H, m), 4.64-4.74(1 H, m), 4.17-4.27(2 H, m), 3.31(1 H, dd, J=13.35, 3.27 Hz), 3.00-3.11(2 H, m), 2.79(1 H, dd, J=13.35, 9.57 Hz), 2.16-2.28(2 H, m), 1.93-2.04(2 H, m).
【０２５３】
中間体S1I：tert-ブチル(3R)-3-(((4S)-4-ベンジル-2−オキソ−1,3-オキサゾリジン-3−イル)カルボニル)-6,6,6-トリフルオロヘキサノエート
【化３５】
2015534554.tif 000048
(S1I)
THF(150 mL)中の中間体S1H(43 g, 136 mmol)の冷たい攪拌溶液(−78℃)に、窒素雰囲気下において、NaHMDS(150 mL, THF中で1.0M, 150 mmol)を加えた。2時間後に、THF(100 mL)中のtert-ブチル 2-ブロモアセテート(53.2 g, 273 mmol)を78℃で加えて、同じ温度で攪拌し続けた。6時間後に、該反応混合物を、室温へ昇温させた。該反応混合物を、飽和NH4ClとEtOAcとの間に分配した。該有機相を分離して、該水層を、EtOAc(3x)で抽出した。有機相を合わせて、塩水で洗浄して、乾燥させて(Na2SO4)、濾過して、減圧下で濃縮した。該残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)により精製して、中間体S1I(37 g, 63%)を得た：1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.34(2 H, d, J=7.30 Hz), 7.24-7.32(3 H, m), 4.62-4.75(1 H, m, J=10.17, 6.89, 3.43, 3.43 Hz), 4.15-4.25(3 H, m), 3.35(1 H, dd, J=13.60, 3.27 Hz), 2.84(1 H, dd, J=16.62, 9.57 Hz), 2.75(1 H, dd, J=13.35, 10.07 Hz), 2.47(1 H, dd, J=16.62, 4.78 Hz), 2.11-2.23(2 H, m), 1.90-2.02(1 H, m), 1.72-1.84(1 H, m), 1.44(9 H, s).
【０２５４】
中間体S1J：(2R)-2-(2-tert-ブトキシ-2-オキソエチル)-5,5,5-トリフルオロペンタン酸
【化３６】
2015534554.tif 000049
(S1J)
THF(390 mL)および水(104 mL)中の中間体S1I(26g, 60.5mmol)の冷えた攪拌溶液(0℃)に、H2O2(24.1 mL, 236 mmol)を加えて、その後LiOH(2.75g, 115 mmol)/水(28 mL)の水溶液として加えた。該反応混合物を、徐々に室温まで昇温させて、室温にて3時間攪拌した。該反応混合物を、0℃に冷却して、次いで飽和Na2SO3および飽和NaHCO3を加えた。該反応混合物を、5分間攪拌して、次いで部分濃縮して、DCM(20ml)で抽出した。該水相をpH〜3に酸性として、EtOAcで抽出した。該抽出物を、乾燥させて(Na2SO4)、濾過して、濃縮して、中間体S1J(15g, 92%)を得た：1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 2.83-2.95(1 H, m), 2.62-2.74(1 H, m), 2.45(1 H, dd, J=16.62, 5.79 Hz), 2.15-2.27(2 H, m), 1.88-2.00(1 H, m), 1.75-1.88(1 H, m), 1.45(9 H, s).
中間体S1K：(2R,3S)-3-(tert-ブトキシカルボニル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ヘキサ-5-エノイン酸、および
中間体S1L：(2R,3R)-3-(tert-ブトキシカルボニル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ヘキサ-5-エノイン酸
【化３７】
2015534554.tif 000050
フラスコに、THF(150 ml)を入れて、攪拌しながら−20℃に冷却して、n-ブチルリチウム(53.9 ml, ヘキサン中で2.5 M, 135 mmol)、続いてジイソプロピルアミン(19.4 ml, 137 mmol)を、内部温度を−8.5℃未満に維持しながら、55分かけて加えた。添加が完了した後に、該溶液を、0℃で45分間攪拌して、次いで−78℃に冷却した。これに、THF(15.0 ml)中の中間体S1J(14.56 g, 53.9 mmol)溶液を、内部温度を−72℃未満に維持しながら20分かけて加えた。添加が完結した後に、該混合液を、−78℃で100分間攪拌した。これに、3-ブロモプロパ-1-エン(6.38 ml, 75 mmol)を10分かけて加えた。該反応混合液を、攪拌して、浴温が上がるにつれてゆっくりと室温まで昇温させて、終夜攪拌した。該溶液に、氷を加え、約pH1まで1N HCl(215 mL)を加えて、次いで該溶液をNaClで飽和させた。該層を分離した。水層を、EtOAc(1x250 mL, 1x150 mL)で抽出した。該有機相を合わせて、塩水(1 x 300 mL)で洗浄して、乾燥させて(MgSO4)、濾過して、蒸発させた。該残留物を、ベンゼン(50 mL)で処理して、2回蒸発させて、真空で乾燥させて、中間体S1Kおよび中間体S1Lの混合物(16.8g, 100%)を得た。1H NMRにより、S1K：S1Lに対して1：2の割合が示された。ジアステレオマー混合物の1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 5.81-5.66(m, 1H), 5.17-5.04(m, 2H), 2.81-2.62(m, 2H), 2.45-2.38(m, 2H), 2.33-2.03(m, 3H), 1.96-1.83(m, 2H), 1.45(s, 9H, S1Kのt-Bu, 1の相対強度についての積分), 1.44(s, 9H, S1Lのt-Bu, 2の相対強度についての積分).
【０２５５】
中間体S1K：(2R,3S)-3-(tert-ブトキシカルボニル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ヘキサ-5-エノイン酸、および
中間体S1L：(2R,3R)-3-(tert-ブトキシカルボニル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ヘキサ-5-エノイン酸を多く含む混合物
【化３８】
2015534554.tif 000051
THF(150 mL)中の中間体S1Kおよび中間体S1L混合液(10g, 32.2 mmol)の冷たい攪拌溶液(−78℃)に、LDA(39.4 mL, 70.9 mmol, ヘプタン/THF/エチルベンゼン中で1.8M)をゆっくりと添加した。15分間攪拌した後、該反応混合物を、室温で水浴においた。15分間後に、該反応混合物を、−78℃の浴内に静置して、15分間攪拌して、次いで塩化ジエチルアルミニウム(81 mL, 81 mmol, ヘキサン中で1M)を滴下漏斗から加えた。該反応混合物を、-78℃で攪拌した。10分間後、該反応混合物を、室温水浴中に15分間置いて、次いで冷却して、15分間−78℃に戻した。一方で、別のフラスコにMeOH(300 mL)を入れて、−78℃に冷却した。該反応混合液を、次いでこの冷却液に移して、カニューレから窒素圧によりすばやくMeOHを攪拌した。この移行が完了した後に、氷(86g)を該反応混合物に加えて、その後ゆっくりと1N HCl(300 mL)を加えた。該反応混合液を、全てのガスの発生が止むまで攪拌した。EtOAc(400 mL)を加えて、該相を分離して、該水相を、EtOAc(300 mL)で抽出した。EtOAc層を合わせて、H2O(600 mL)および1N HCl(86 mL)中のフッ化カリウム(17g)混合液、続いて食塩水で洗浄した。該有機相を乾燥させて(Na2SO4)、濾過して、減圧下で濃縮して、7：1(S1K：S1L)中間体S1Kおよび中間体S1Lを多く含む混合液を得た(10.0g, 100%)：ジアステレオマー混合物の1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 5.81-5.66(m, 1H), 5.17-5.04(m, 2H), 2.81-2.62(m, 2H), 2.45-2.38(m, 2H), 2.33-2.03(m, 3H), 1.96-1.83(m, 2H), 1.45(s, 9H, S1Kのt-Bu, 7の相対強度に対する積分), 1.44(s, 9H, S1Lのt-Bu, 1の相対強度に対する積分).
【０２５６】
中間体S1M：(2S,3R)-4-ベンジル 1-tert-ブチル 2-アリル-3-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシネート
【化３９】
2015534554.tif 000052
(S1M)
DMF(100 ml)中の7：1の中間体S1Kおよび中間体S1Lを多く含む混合物(10 g, 32.2 mmol)の攪拌溶液に、臭化ベンジル(4.6 ml, 38.7 mmol)および炭酸カリウム(6.68 g, 48.3 mmol)を加えた。該反応混合液を、2時間室温で攪拌した。該反応混合液に、Et3N(9.0mL. 64.5 mmol)を加えて、次いで60分間攪拌した。該反応混合液を、Et2Oで希釈して、10% LiCl(3x100 mL)、食塩水(100 mL)で洗浄して、次いで乾燥させ(Na2SO4)、濾過して、濃縮した。該残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/トルエン)により精製して、中間体S1M(8.7 g, 67%)を得た：1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 7.40-7.31(m, 5H), 5.70(ddt, J=16.9, 10.2, 7.1 Hz, 1H), 5.19-5.11(m, 2H), 5.09-5.02(m, 2H), 2.83-2.68(m, 2H), 2.43-2.32(m, 2H), 2.19-1.94(m, 2H), 1.91-1.81(m, 2H), 1.42(s, 9H).
【０２５７】
中間体S1F：(2R,3S)-1-ベンジル 4-tert-ブチル 3-(シクロプロピルメチル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシネート
【化４０】
2015534554.tif 000053
(S1F)
0℃に冷却した40% KOH[水(9 mL)中のKOH(6 g, 107 mmol)]およびEt2O(60 mL)の混合液に、1-メチル-3-ニトロ-1-ニトロソグアニジン(1.5 g, 10.20 mmol)を、数回に分けて加えた。得られた溶液を、時々攪拌した。エーテル層(黄色溶液)を、0℃でEt2O(18 mL)中の中間体S1M(450 mg, 1.124 mmol)およびPd(OAc)2(25 mg, 0.11 mmol)の混合液へ、ピペットで移した。該混合液を、0℃で3時間攪拌して、次いで該反応混合液を、数滴の酢酸によりクエンチした。得られる混合液を、飽和NaHCO3および食塩水で洗浄して、MgSO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。上記油を、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)により精製して、中間体S1F(377 mg, 81%)を無色の油として得た：HPLC：RT= 3.790 min(H2O/MeOH(TFAを含む), CHROMOLITH(登録商標)SpeedROD, 4.6x50mm, グラジエント= 4分, 波長 = 220 nm)；MS(ES)：m/z = 415 [M+H+]；1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 7.43-7.31(m, 5H), 5.21-5.07(m, 2H), 2.76-2.62(m, 2H), 2.18-1.66(m, 4H), 1.58-1.54(m, 1H),1.46(s, 9H), 1.14(ddd, J=13.8, 7.1, 3.5 Hz, 1H), 0.71-0.53(m, 1H), 0.47-0.34(m, 2H), 0.05- -0.10(m, 2H).
【０２５８】
中間体S2：(2R,3S)-3-(tert-ブトキシカルボニル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ヘキサン酸
【化４１】
2015534554.tif 000054
(S2)
中間体S1M(0.8 g, 1.998 mmol)を、MeOH(15.37 ml)に溶解した。パラジウム炭素(Degussa, 10%)(0.053 g, 0.050 mmol)を加えて、次いで空気をH2で3回置換した。該反応混合液を、約6時間攪拌した後に、EtOAcで濯ぎながら濾過した。該濾液を、濃縮して、中間体S2(627 mg, 100%)を得た：1H NMR(400MHz, クロロホルム-d)δ 2.72-2.65(m, 1H), 2.64-2.56(m, 1H), 2.34-2.04(m, 2H), 1.98-1.86(m, 1H), 1.82-1.59(m, 2H), 1.47(s, 9H), 1.44-1.23(m, 3H), 0.99-0.86(m, 3H).
【０２５９】
中間体S3：(R)-2-((S)-1-(tert-ブトキシ)-3-(1-メチルシクロプロピル)-1-オキソプロパン-2−イル)-5,5,5-トリフルオロペンタン酸
【化４２】
2015534554.tif 000055
(S3)
中間体S3A：(2R,3S)-3-(tert-ブトキシカルボニル)-5-メチル-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ヘキサ-5-エノイン酸、および
中間体S3B：(2R,3R)-3-(tert-ブトキシカルボニル)-5-メチル-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ヘキサ-5-エノイン酸
【化４３】
2015534554.tif 000056
中間体S3Aおよび中間体S3Bを、中間体S1KおよびS1Lについて示した一般的な方法に従って、中間体S1J(3g, 11.1mmol)および3-ブロモ-2-メチルプロパ-1-エン(2.248g, 16.65mmol)から製造した。1：2の中間体S3Aおよび中間体S3Bの混合液(3.293g, 91%)を、2：1の2R,3Rおよび2R,3Sジアステレオマー混合物として得て、これを次の工程で精製せずに使用した。MS(ES)：m/z = 323 [M-H-].
【０２６０】
中間体S3A：(2R,3S)-3-(tert-ブトキシカルボニル)-5-メチル-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ヘキサ-5-エノイン酸、および
中間体S3B：(2R,3R)-3-(tert-ブトキシカルボニル)-5-メチル-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ヘキサ-5-エノイン酸を多く含む混合物
中間体S3Aおよび中間体S3Bを多く含む混合物を、中間体S1KおよびS1Lについて示した一般的な方法に従って、1：2の中間体S3Aおよび中間体S3Bの混合物(2.214g, 6.83mmol)から製造した。1.8：1の中間体S3Aおよび中間体S3Bの混合物(1.165g, 52.6%)を得た。MS(ES)：m/z = 323[M-H]-.
【０２６１】
中間体S3C：(2R,3S)-1-ベンジル 4-tert-ブチル 3-(2-メチルアリル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシネート
【化４４】
2015534554.tif 000057
(S3C)
中間体S3Cを、中間体S1Mについて示した一般的な方法に従って、中間体S1Aおよび中間体S3B(1.16g, 3.58mmol)の混合物から製造した。中間体S3C(0.571g, 38.5%)を得た。HPLC：RT = 3.990 min(H2O/MeOH(TFAを含む), CHROMOLITH(登録商標)ODS S5 4.6 x 50 mm, グラジエント= 4分, 波長 = 220 nm). 1H NMR(400MHz, クロロホルム-d)δ 7.43-7.32(m, 4H), 7.22-7.12(m, 1H), 5.23-5.10(m, 2H), 4.81-4.68(m, 2H), 2.86(ddd, J=10.0, 9.0, 5.3 Hz, 1H), 2.66(td, J=9.3, 3.2 Hz, 1H), 2.39-2.30(m, 2H), 2.10-1.84(m, 3H), 1.81-1.73(m, 1H), 1.69(s, 3H), 1.44-1.39(m, 9H).
【０２６２】
中間体S3D：(2R,3S)-1-ベンジル 4-tert-ブチル 3-((1-メチルシクロプロピル)メチル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシネート
【化４５】
2015534554.tif 000058
(S3D)
DCM(28mL)中の1M(18.63mL, 18.63 mmol)のジエチル亜鉛/ヘキサンの溶液を、氷/水浴中で冷却した。10分後に、DCM(14mL)中のトリフルオロ酢酸(1.435mL, 18.63mmol)の溶液を、8分かけて滴加すると、この反応により白色スラリーが形成し、これを氷/水浴中でさらに20分間攪拌した。DCM(7mL)中のジヨードメタン(1.503mL, 18.63mmol)を、1分かけて白色スラリーに加えた；全ての固形物が完全に溶解した時に、透明な無色溶液を得た。該反応混合液を、氷/水浴中で20分間攪拌して、次いでDCM(7mL)中の中間体S3Cを加えて、該氷/水浴を外して、該反応混合液を、室温まで昇温させた。2時間攪拌した後に、該反応混合液を、室温にて、1N HCl水溶液で洗浄して、水層をDCMで逆抽出した。該有機層を合わせて、飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。該有機層を、活性炭で処理して、MgSO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、中間体S3D(1.9g, 95%)を得た。HPLC：RT=4.011 min(H2O/MeOH(TFAを含む), CHROMOLITH(登録商標)ODS S5 4.6 x 50 mm, グラジエント= 4分, 波長 = 220 nm)；1H NMR(400MHz, クロロホルム-d)δ 7.42-7.32(m, 5H), 5.23-5.09(m, 2H), 2.87-2.73(m, 1H), 2.63(td, J=9.7, 3.4 Hz, 1H), 2.18-1.80(m, 3H), 1.78-1.66(m, 1H), 1.47(s, 10H), 1.39-1.31(m, 1H), 1.01(s, 3H), 0.35-0.28(m, 1H), 0.24-0.12(m, 3H).
中間体S3：(R)-2-((S)-1-(tert-ブトキシ)-3-(1-メチルシクロプロピル)-1-オキソプロパン-2−イル)-5,5,5-トリフルオロペンタン酸
中間体S3を、中間体S1について示した一般的な方法に従って、中間体S3D(389mg, 0.908mmol)から製造した。中間体S3(297mg, 97%)を得た。HPLC：RT= 3.469min(H2O/MeOH(TFAを含む), CHROMOLITH(登録商標)ODS S5, 4.6x50mm, グラジエント= 4分, 波長 = 220nm)；MS(ES)：m/z = 323[M-H-]
【０２６３】
中間体A-1：(2-アミノ-3-シクロプロポキシフェニル)(3-フルオロフェニル)メタノン
【化４６】
2015534554.tif 000059
(A1)
中間体A1A：メチル 2-ニトロ-3-(ビニルオキシ)ベンゾエート
【化４７】
2015534554.tif 000060
(A1A)
酢酸銅(II)(11.98 g, 65.9 mmol)およびジクロロメタン(80 mL)の混合液を、室温で、10分間攪拌して、その後、2,4,6-トリビニル-1,3,5,2,4,6-トリオキサトリボリナン化合物をピリジン(1：1)(10.63 g, 44.2 mmol, 0.67 eq)、メチル 3-ヒドロキシ-2-ニトロベンゾエート(米国公開公報番号第2012/0035194 A1号 [0202])(13 g, 65.9 mmol)、ピリジン(26.7 mL, 330 mmol)、モレキュラー・シーブ(1 g)と共に添加した。得られる深青色混合液を、該反応混合液が空気に触れた状態で、室温にて5日間攪拌した。該反応混合液を、濾過して、CELITE(登録商標)パッドを通して、ジクロロメタンで洗浄した。該濾液を、3M 酢酸アンモニウム水溶液(2x)、水および食塩水で洗浄して、次いで乾燥させて、真空濃縮した。粗製生成物混合物を、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)により精製して、中間体A1A(7.42 g, 33.2 mmol, 50.4%収率)を得た。HPLC：RT= 2.487 min(H2O/MeOH(TFAを含む), SunFire C18 3.5μm, 2.1 x 30 mm, グラジエント= 4分, 波長 = 220 nm)；MS(ES)：m/z = 246 [M+Na]+；1H NMR(400MHz, クロロホルム-d)δ 7.77(dd, J=7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.55(t, J=8.1 Hz, 1H), 7.38(dd, J=8.4, 1.3 Hz, 1H), 6.61(dd, J=13.6, 5.9 Hz, 1H), 4.95(dd, J=13.6, 2.4 Hz, 1H), 4.69(dd, J=5.9, 2.4 Hz, 1H), 3.93(s, 3H), 1.56(s, 1H), 0.03(s, 1H).
【０２６４】
中間体A-1B：メチル 3-シクロプロポキシ-2-ニトロベンゾエート
【化４８】
2015534554.tif 000061
(A1B)
500 mL 3首フラスコ内で、ジクロロメタン(100 mL)中の2,2,2-トリクロロ酢酸(16.30 g, 100 mmol)の溶液を、窒素雰囲気下において、ゆっくりと滴下漏斗から、−10℃のジエチル亜鉛(1M ヘキサン, 100 mL, 100 mmol)の溶液に滴加した。該反応混合液を、10分攪拌して、次にジヨードメタン(8 mL, 100 mmol)をシリンジから滴加して、該反応溶液を、10分間攪拌した。ジクロロメタン(20 mL)中の中間体A1A(7.42 g, 33.2 mmol)の溶液を滴下漏斗からゆっくりと添加した。該溶液を、終夜室温に昇温させた。該反応混合液を、0℃に冷却して、1M HClでクエンチした。該反応溶液を、分液漏斗に移して、水層をジクロロメタン(3x)で抽出した。この抽出物を合わせて、炭酸水素ナトリウム、水および食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。粗製生成物混合物を、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)により精製して、中間体A1B(4.7 g, 19.81 mmol, 60.0%収率)を得た。HPLC：RT= 2.66 min(H2O/MeOH(TFAを含む), SunFire C18 3.5μm, 2.1 x 30 mm, グラジエント= 4分, 波長 = 220 nm)；MS(ES)：m/z = 260 [M+Na]+；1H NMR(400MHz, クロロホルム-d)δ 7.68-7.57(m, 2H), 7.57-7.41(m, 1H), 4.03-3.82(m, 4H), 0.94-0.78(m, 4H).
【０２６５】
中間体A1C：3-シクロプロポキシ-2-ニトロ安息香酸
【化４９】
2015534554.tif 000062
(A1C)
THF(30 mL)およびMeOH(30 mL)中の中間体A1B(4.7 g, 19.81 mmol)の溶液を、水(15 mL, 833 mmol)中の水酸化リチウム(2.88 g, 120 mmol)溶液で処理した。該混合液を、室温にて2時間攪拌した。該有機溶媒を、減圧下で除去した。得られる水性スラリーを、水で希釈して、1M HClを用いて酸性化し、酢酸エチル(3X)で抽出した。該抽出物を合わせて、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、中間体A1C(4.35 g, 19.8 mmol, 98%収率)を、黄色味を帯びた固形物として得た。HPLC：RT= 2.186 min(H2O/MeOH(TFAを含む), SunFire C18 3.5μm, 2.1 x 30 mm, グラジエント= 4分, 波長 = 220 nm)；MS(ES)：m/z = 246 [M+Na]+；1H NMR(400MHz, クロロホルム-d)δ 7.76(dd, J=7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.68-7.46(m, 2H), 4.02(tt, J=6.0, 2.9 Hz, 1H), 1.00-0.52(m, 4H).
【０２６６】
中間体A1D：2-アミノ-3-シクロプロポキシ安息香酸
【化５０】
2015534554.tif 000063
(A1D)
50 mLの丸底フラスコに、中間体A1C(205 mg, 0.919 mmol)、10% Pd/C(25 mg, 0.919 mmol)およびメタノール(6 mL)を入れた。フラスコを、窒素(3x)を用いて真空にてフラッシュし、その後真空にて水素バルーン(3x)でフラッシュした。得られる懸濁液を、水素バルーン下で、室温にて終夜攪拌した。該溶液を、CELITE(登録商標)を通して、濾過し、メタノールで洗浄して、濾液を濃縮して、赤味を帯びた油状物を得た。該粗製物質を、トルエン(2X)と共に共沸混合して、真空下で乾燥させて、粗製中間体A1D(175 mg, 0.906 mmol, 99%収率)を、赤味を帯びた固形物として得た。生成物を、次の反応においてさらなる精製なしに使用した。HPLC：RT= 2.31 min(H2O/MeOH(TFAを含む), SunFire C18 3.5μm, 2.1 x 30 mm, グラジエント= 4分, 波長 = 220 nm)；MS(ES)：m/z = 194.12 [M+H]+.
【０２６７】
中間体A1E：2-アミノ-3-シクロプロポキシ-N-メトキシ-N-メチルベンズアミド
【化５１】
2015534554.tif 000064
(A1E)
DMF(50 ml)中の中間体A1D(6.61 g, 34.2 mmol)、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(10.01 g, 103 mmol)、N-エチル-N'-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(7.87 g, 41.1 mmol)および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(6.29 g, 41.1 mmol)の溶液に、トリエチルアミン(19.07 mL, 137 mmol)を加えた。該反応溶液を、60℃で終夜攪拌して、次いで室温まで冷却した。該反応混合液を、水と酢酸エチルとの間に分配して、分液漏斗に移して、10% LiCl、水、食塩水で洗浄した。該有機相を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、暗色の油状物を得た。粗生成物の混合液を、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)により精製して、中間体A1E(5.2 g, 22.01 mmol, 64.3%収率)を得た。HPLC：RT= 1.975 min(H2O/MeOH(TFAを含む), SunFire C18 3.5μm, 2.1 x 30 mm, グラジエント= 4分, 波長 = 220 nm)；MS(ES)：m/z = 237.12 [M+H]+；1H NMR(400MHz, クロロホルム-d)δ 7.17(dd, J=8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.02(dd, J=7.9, 1.3 Hz, 1H), 6.67(t, J=7.9 Hz, 1H), 4.78(br. s., 2H), 3.88-3.73(m, 1H), 3.69-3.56(m, 3H), 3.36(s, 3H), 0.92-0.72(m, 4H)).
【０２６８】
中間体A1
テトラヒドロフラン(100 mL)中の1-フルオロ-3-ヨードベンゼン(1.009 mL, 8.59 mmol)の溶液を、窒素下において、ドライアイス/アセトン浴中で−78℃に冷却した。次いで、n-BuLi(ヘキサン中で1.8 M, 5.37 mL, 8.59 mmol)の溶液を、15分かけてシリンジから加えて、60分攪拌し、暗黄色の懸濁液を得た。次いで、THF(10 mL)中の中間体A1E(0.58 g, 2.455 mmol)溶液を、シリンジから加えて、該反応混合液を、40分間−78℃で攪拌した。40分後に、該混合物を、氷および1N HClの混合液に注ぎ入れて、酢酸エチルで抽出して、淡黄色の溶液を得た。該有機層を、水および食塩水で洗浄して、濃縮して、暗黄色の油状残留物を得た。粗製生成物混合物を、ISCO(15分で0%〜100%のEtOAC/ヘプタン, 40 g column)から精製して、純粋な生成物である中間体A1(0.46 g, 1.696 mmol, 69.1%収率)を得た。HPLC：RT= 3.481 min(H2O/MeOH(TFAを含む), SunFire C18 3.5μm, 2.1 x 30 mm, グラジエント= 4分, 波長 = 220 nm)；MS(ES)：m/z = 272.16 [M+H]+；1H NMR(400MHz, クロロホルム-d)δ 7.48-7.40(m, 2H), 7.36(ddd, J=9.3, 1.9, 1.1 Hz, 1H), 7.27-7.18(m, 2H), 7.08(dd, J=8.3, 1.2 Hz, 1H), 6.58(t, J=8.0 Hz, 1H), 6.39(br. s., 2H), 3.83(t, J=4.5 Hz, 1H), 0.86(d, J=4.4 Hz, 4H).
【０２６９】
表6中のアミノベンゾフェノン類を、適切に置換された安息香酸から開始する中間体A1について示した一般的な方法に従って製造した。
【表７−１】
2015534554.tif 000065
【表７−２】
2015534554.tif 000066
a H2O/MeOH(TFAを含む), BEH C18 1.7μm, 2.1x50mm, グラジエント= 2分, 波長 = 220 nm.
b H2O/MeOH(TFAを含む), SunFire C18 3.5μm, 2.1x30mm, グラジエント= 4分, 波長 = 254nm.
c H2O/MeOH(TFAを含む), CHROMOLITH(登録商標)ODS S5, 4.6x50mm, グラジエント= 4分, 波長 = 220nm.
d H2O/MeOH(TFAを含む), PHENOMENEX(登録商標)2.5μm, 2.0x30mm, グラジエント= 2分, 波長 = 220nm.
e H2O/MeOH(H3PO4を含む), SunFire C18 5μm, 4.6x50mm, グラジエント= 4分, 波長 = 220 nm.
f H2O/MeOH(H3PO4を含む), YMC S5 ODS, 4.6x50mm, グラジエント= 4分, 波長 = 220 nm.
【０２７０】
中間体A11：(2-アミノ-3-フルオロフェニル)(フェニル)メタノン
【化５２】
2015534554.tif 000067
(A11)
中間体A11A：7-フルオロ-3-ヒドロキシ-3-フェニルインドリン-2-オン
【化５３】
2015534554.tif 000068
(A11A)
0℃でTHF(40 mL)中の7-フルオロインドリン-2,3-ジオン(12.22 g, 74 mmol)の攪拌溶液に、臭化フェニルマグネシウム(148 mL, 148 mmol)を滴加した。該反応混合液を、この添加が完了した後に、室温で攪拌させた。15分間後に、HPLCにより、該反応混合液が終了したことが判定された。該反応混合液を、飽和NH4Clでクエンチして、EtOAcで抽出した。この抽出物を合わせて、食塩水で洗浄して、乾燥させ(Na2SO4)、濾過して、濃縮した。該残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)により精製して、中間体A11A(18.84 g, 88%)を黄色の固形物として得た：HPLC：RT=1.810 min(H2O/MeOH(TFAを含む), CHROMOLITH(登録商標)SpeedROD, 4.6x50mm, グラジエント = 4分, 波長 = 220 nm)；MS(ES)：m/z = 226 [M+H+-H2O]；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 10.92(s, 1H), 7.37-7.25(m, 5H), 7.19(ddd, J=10.4, 8.1, 1.3 Hz, 1H), 7.04-6.92(m, 2H).
【０２７１】
中間体A11
110〜120℃で、水(100 mL)中のフェロシアン化カリウム(20.87 g, 56.7 mmol)、炭酸水素ナトリウム塩(4.94 g, 58.8 mmol)およびNaOH(0.959 g, 23.97 mmol)の攪拌溶液に、DMF(12 mL)中の中間体A11A(5.3 g, 21.79 mmol)の溶液を、10分かけて滴加した。1.5時間還流した後に、該反応混合液を、室温に冷却した。該混合液を、DCMで2回抽出した。この抽出物を合わせて、水および10% LiClで洗浄して、乾燥させて(MgSO4)、濾過して、濃縮した。該残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)により精製して、中間体A11(2.97g, 63%)を黄色固形物として得た：HPLC：RT = 2.513 min(H2O/MeOH(TFAを含む), CHROMOLITH(登録商標)SpeedROD, 4.6x50mm, グラジエント= 4分, 波長 = 220 nm)；MS(ES)：m/z= 216 [M+H]+；1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.63-7.71(2 H, m), 7.54-7.60(1 H, m), 7.45-7.53(2 H, m), 7.25-7.31(1 H, m), 7.17(1 H, ddd, J=11.11, 7.81, 1.32 Hz), 6.56(1 H, td, J=8.03, 5.06 Hz), 6.12(2 H, br. s.).
【０２７２】
表7中のアミノベンゾフェノン類を、当業者には公知のとおり適切に置換されたインドリン-2,3-ジオンから開始する中間体A11について示した一般的な方法に従って製造した。
【表８−１】
2015534554.tif 000069
【表８−２】
2015534554.tif 000070
a H2O/MeOH(TFAを含む), CHROMOLITH(登録商標)ODS S5, 4.6x50mm, グラジエント= 4分, 波長 = 220nm.
b H2O/MeOH(TFAを含む), CHROMOLITH(登録商標)SpeedROD, 4.6x50mm, グラジエント= 4分, 波長 = 220 nm.
c H2O/MeOH(TFAを含む), SunFire C18 2.5μm, 2.1x30mm, グラジエント= 3分, 波長 = 220 nm.
d H2O/MeCN(NH4OAcを含む), PUROSPHER(登録商標)Star C18 3μm, 4x55mm, グラジエント= 4分, 波長 = 220 nm.
e H2O/MeOH(H3PO4を含む), SunFire C18 5μm, 4.6x50mm, グラジエント= 4分, 波長 = 220 nm.
f H2O/MeCN(ギ酸アンモニウムを含む), Ascentis Express C18 2.7μm, 2.1x50mm, グラジエント= 4分, 波長 = 220 nm.
【０２７３】
中間体A18：(2-アミノ-3-メトキシフェニル)(フェニル)メタノン
【化５４】
2015534554.tif 000071
(A18)
中間体A18A：8-メトキシ-2-メチル-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-4-オン
【化５５】
2015534554.tif 000072
(A18A)
2-アミノ-3-メトキシ安息香酸(10.1 g, 60.4 mmol)を、無水酢酸(50 ml, 530 mmol)に懸濁した。該混合液を、攪拌しながら180分間140℃に加熱した。該反応混合液を、室温に冷却して、濃縮して、中間体A18A(11.51g, 100%)を得た：HPLC：RT = 0.795 min(H2O/MeOH(TFAを含む), SunFire C18 2.5 μM, 2.1 x30mm, グラジエント= 2分, 波長 = 220 nm)；MS(ES)：m/z= 292 [M+H]+；1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 7.59(dd, J=6.9, 2.3 Hz, 1H), 7.52-7.42(m, 2H), 3.89(s, 3H), 2.39(s, 3H).
【０２７４】
中間体A18
ジエチルエーテル(20 mL)、トルエン(10 mL)およびTHF(10 mL)中の中間体A18A(1 g, 5.23 mmol)を入れた100 mLの丸底フラスコを、0℃に冷却した。臭化フェニルマグネシウム(1.9 mL, 5.75 mmol, Et2O中で3M)を、一度に加えた。該反応混合液を、室温まで昇温させて、終夜攪拌した。該反応混合液を、0℃に冷却して、クラッシュアイス(30g)および6N HCl(25ml)を加えた。該反応混合液を、室温へとゆっくり昇温させた。該反応混合液を、酢酸エチル(100 mL)および食塩水(50 mL)との間に分配した。該水相を分離して、酢酸エチル(1x100 mL)で抽出した。該有機層を合わせて、乾燥させて(MgSO4)、濾過して、濃縮した。該残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、無色固形物(882 mg)を得た。この物質を、AcOH(10 mL)に溶解して、濃HCl(6 mL, 72.0 mmol)で処理して、次いで終夜攪拌しながら100℃に加熱した。該反応混合液を、室温に冷却して、濃縮し、真空下で乾燥させた。該残留物を、酢酸エチル(100 mL)で希釈して、飽和NaHCO3を用いてpHをpH10に調整して、次いで該相を分離した。水相を、酢酸エチル(2x50 mL)で抽出した。有機相を合わせて、乾燥させて(MgSO4)、濾過し、濃縮した。該残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)により精製して、中間体A18(370mg, 31%)を得た：HPLC：RT = 1.888 min(H2O/MeOH(TFAを含む), SunFire C18 2.5 μM, 2.1 x 30mm, グラジエント= 2分, 波長 = 220 nm)；MS(ES)：m/z= 228[M+H]+；1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 9.43(br. s., 2H), 7.70-7.63(m, 1H), 7.33-7.22(m, 5H), 7.10-7.03(m, 1H), 6.91(dd, J=6.7, 2.1 Hz, 1H), 3.87(s, 3H).
【０２７５】
表8中のアミノベンゾフェノン類を、中間体A18について示した一般的な方法に従って、当業者には既知の適切に置換されたアントラニル酸から開始して製造した。
表8
【表９】
2015534554.tif 000073
a H2O/MeCN(NH4OAcを含む), PUROSPHER(登録商標)Star C18 3μm, 4x55mm, グラジエント= 4分, 波長 = 220 nm.
b H2O/MeCN(NH4OAcを含む), PUROSPHER(登録商標)Star C18 3μm, 4x55mm, グラジエント= 3分, 波長 = 220 nm.
【０２７６】
中間体A21：(2-アミノ-3-クロロフェニル)(フェニル)メタノン
【化５６】
2015534554.tif 000074
(A21)
中間体A21A：(3-クロロ-2-ニトロフェニル)(フェニル)メタノン
【化５７】
2015534554.tif 000075
(A21A)
3-クロロ-2-ニトロ安息香酸(10 g, 49.6 mmol)を、80℃で2時間、塩化チオニル(30 mL)と共に加熱した。該反応混合液を、濃縮乾固させて、該固形物を、高真空下で15分間乾燥させて、THF(120 mL)に溶解し、−15℃でメタノール/氷浴中にて冷却した。この溶液に、臭化フェニルマグネシウム(49.6 mL, 49.6 mmol, THF中で1M)を、15分かけて滴加した。添加が完了した後に、該反応フラスコを、浴から外して、終夜室温にて攪拌した。該反応混合液を、1N HCl(100 mL)を加えてクエンチした。該反応混合液を、酢酸エチル(3x100 mL)で抽出して、乾燥させて(Na2SO4)、濃縮して、シリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)により精製して、琥珀色の油として中間体A21A(4.03g, 31%)を得た：HPLC：RT = 1.96 min(H2O/MeOH(TFAを含む), PHENOMENEX(登録商標)Luna C18 5 μM, 4.6 x30mm, グラジエント= 4分, 波長 = 220 nm)；MS(ES)：m/z= 262 [M+H]+；1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.77-7.87(2 H, m), 7.63-7.76(2 H, m), 7.44-7.62(4 H, m).
【０２７７】
中間体A21
EtOH(30 mL)および水(15 mL)中の中間体A21A(4.03 g, 15.40 mmol)、亜鉛(10.07 g, 154 mmol)および塩化アンモニウム(8.24 g, 154 mmol)の溶液を、加熱還流して、次いで冷却して、1時間室温にて攪拌した。該混合液を、CELITE(登録商標)を通して濾過し、濃縮して、次いで該残留物を、水/DCMの間に分配して、DCM(3x30 mL)で抽出して、乾燥させ(Na2SO4)、濾過して、濃縮して、中間体A21(1.17 g, 33%)を黄色の油として単離した：HPLC：RT = 1.05 min(H2O/MeOH(TFAを含む), PHENOMENEX(登録商標)Luna C18 5 μM, 4.6 x30mm, グラジエント= 4分, 波長 = 220 nm)；MS(ES)：m/z= 232 [M+H]+；1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 7.68-7.61(m, 2H), 7.59-7.52(m, 1H), 7.51-7.38(m, 4H), 6.67-6.51(m, 3H).  
【０２７８】
表9中のアミノベンゾフェノン類を、中間体A21について示した一般的な方法に従って、当業者には既知のとおり適切に置換された安息香酸から開始して製造した。
【表１０】
2015534554.tif 000076
a H2O/MeOH(TFAを含む), ZORBAX(登録商標)SB C18 5μm, 4.6x55mm, グラジエント= 4分, 波長 = 220 nm.
bH2O/MeOH(TFAを含む), SunFire C18 2.5μm, 2.1x30mm, グラジエント= 2分, 波長 = 220 nm.
c H2O/MeOH(TFAを含む), BEH C18 1.7μm, 2.1x50mm, グラジエント= 2分, 波長 = 220 nm.
d H2O/MeOH(TFAを含む), PHENOMENEX(登録商標)Luna C18 5μm, 4.6x30mm, グラジエント= 3分, 波長 = 254 nm.
【０２７９】
中間体A25：(2-アミノ-3,4-ジクロロフェニル)(フェニル)メタノン
【化５８】
2015534554.tif 000077
(A25)
中間体A25A：N-(6-ベンゾイル-2,3-ジクロロフェニル)ピバルアミド
【化５９】
2015534554.tif 000078
(A25A)
N2下において、t-BuOMe(21 ml)中のN-(2,3-ジクロロフェニル)ピバルアミド(Shimada, I. et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry, 16：1966-1982(2008))、化合物 #12；2.10 g, 8.53 mmol)およびTMEDA(1.0 ml, 6.63 mmol)の冷たい攪拌溶液(−23℃)に、n-BuLi(7.9 ml, 19.75 mmol, ペンタン中で2.5M)をシリンジから15分間かけて加えた。該反応混合液を、90分間攪拌した。冷たい反応混合液に、t-BuOMe(11 ml)中のN-メトキシ-N-メチルベンズアミド(2.46 g, 14.89 mmol)の溶液を、30分間かけてカニューレから加えた。次いで該反応混合液を、浴温が上がるにつれて室温まで昇温させた。該反応混合液に、飽和NH4Clを加えて、次いで沈殿した固形物を、濾取して、水で洗浄して、終夜風乾させて、中間体A25A(2.75g, 88%)を淡黄色固形物として得た：1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 8.04(1 H, br. s.), 7.76-7.83(2 H, m), 7.54-7.62(1 H, m), 7.43-7.49(2 H, m), 7.41(1 H, d, J=7.7 Hz), 7.35(1 H, d, J=7.7 Hz), 1.14(9 H, s).
【０２８０】
中間体A25
EtOH(25 mL)中の中間体A25A(2.75 g, 7.85 mmol)の攪拌懸濁液に、5N HCl(75 mL, 375 mmol)を加えた。該反応混合液を、5.5時間100℃に加熱した。LCMSにより、変換されていないことが示された。該反応混合液を、室温に冷却して、EtOH(75 mL)を加えて、混合物を、終夜、再度加熱した。LCMSにより、部分的に変換が示された。MeOH(25 mL)および濃HCl(25mL)を、添加して、終夜加熱し続けた。LCMSにより、〜30%の完了が示された。該反応混合液を濃縮した。該固形残留物を、MeOH(75 mL)に溶解して、濃HCl(40 mL)を、攪拌しながら溶液に加えた後、該溶液を、3時間、100℃に再度加熱した。追加の濃HCl(40 mL)を加えて、加熱を終夜継続させた。該反応混合液を、室温に冷却して、濃縮した。該残留物を、DCM中に溶解して、飽和NaHCO3で洗浄して、乾燥させ(MgSO4)、濾過して、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)により精製した後に、中間体A25A(1.38g, 50%)を回収して、中間体A25(596.6 mg, 29%)を得た。HPLC：RT = 2.26 min(H2O/MeOH(TFAを含む), SunFire C18 2.5μm, 2.1x30mm, グラジエント= 4分, 波長 = 220 nm)；MS(ES)：m/z= 266 [M+H]+；1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.60-7.65(2 H, m), 7.53-7.59(1 H, m), 7.45-7.52(2 H, m), 7.35(1 H, d, J=8.8 Hz), 6.84(2 H, br. s.), 6.73(1 H, d, J=8.8 Hz).
【０２８１】
中間体A26：(2-アミノ-3-フルオロ-4-メトキシフェニル)(フェニル)メタノン
【化６０】
2015534554.tif 000079
(A26)
0℃で三塩化ホウ素(11.69 ml, 11.69 mmol, 1.0 M ヘプタン)に、トルエン(5.31 ml)中の2-フルオロ-3-メトキシアニリン(1.50 g, 10.63 mmol)溶液を滴加した。滴下により形成した固形物を、一部溶解させた。ベンゾニトリル(2.170 ml, 21.26 mmol)および塩化アルミニウム(1.559 g, 11.69 mmol)を加えて、該反応混合液を、0℃で30分間攪拌した。氷浴を、次いで取り外して、該反応混合液を、16時間70℃に加熱した。該反応混合液を、室温に冷却して、次いで3N HCl(35.4 ml, 106 mmol)を加えた。該反応混合液を、次いで70℃まで再度加熱した。約2時間後に、2度目の3N HCl(35.4 ml, 106 mmol)を加えた。該反応が完了した場合に、該反応混合液を、室温に冷却して、次いで1N NaOHを加えて約pH10に塩基性とした。該反応混合液を、DCMで4回抽出して、次いで該有機層を合わせて、食塩水で洗浄して、乾燥させて(Na2SO4)、濾過して、蒸発させた。該残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)により精製して、中間体A26(0.979g, 38%)を得た：HPLC：RT = 1.827 min(H2O/MeOH(TFAを含む), SunFire C18 2.5μm, 2.1x30mm, グラジエント= 2分, 波長 = 220 nm)；MS(ES)：m/z= 246 [M+H]+；1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 7.65-7.59(m, 2H), 7.57-7.50(m, 1H), 7.49-7.42(m, 2H), 7.24(d, J=2.0 Hz, 1H), 6.27(dd, J=9.0, 7.7 Hz, 1H), 3.94(s, 3H).
【０２８２】
表10中のアミノベンゾフェノン類を、中間体A26について示した一般的な方法に従って、当業者には既知の適切なアニリンおよびベンゾニトリルから開始して製造した。
【表１１】
2015534554.tif 000080
a H2O/MeOH(TFAを含む), BEH C18 1.7μm, 2.1x50mm, グラジエント= 2分, 波長 = 220 nm.
b H2O/MeCN(NH4OAcを含む), PUROSPHER(登録商標)Star C18 3μm, 4x55mm, グラジエント= 4分, 波長 = 220 nm.
c H2O/MeOH(TFAを含む), ZORBAX(登録商標)C18 5μm, 4.6x50mm, グラジエント= 4分, 波長 = 220 nm.
d H2O/MeCN(NH4OAcを含む), Ascentis Express C8 2.7μm, 2.1x50mm, グラジエント= 4分, 波長 = 220 nm.
e H2O/MeCN(TFAを含む), BEH C18 2.5μm, 2.1x50mm, グラジエント= 4分, 波長 = 220 nm.
【０２８３】
中間体A32：(2-アミノ-3-フルオロフェニル)(p-トリル)メタノン
【化６１】
2015534554.tif 000081
(A32)
中間体A32を、中間体A26について示した一般的方法により、2-フルオロアニリンおよび4-メチルベンゾニトリルから合成した。中間体A32：NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.57(2 H, d, J=1.6 Hz), 7.27-7.25(3 H, m),.57(2 H, d, J=7.04 Hz), 7.16-7.10(1 H, m), 6.00(2H, br s), 2.43(3H, s).
【０２８４】
中間体B1：3-アミノ-9-フルオロ-5-フェニル-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-2(3H)-オン
【化６２】
2015534554.tif 000082
(B1)
中間体B1A：ベンジル 9-フルオロ-2−オキソ−5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イルカルバメート
【化６３】
2015534554.tif 000083
(B1A)
THF(40 mL)中の2-(1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−イル)-2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)酢酸(6.06 g, 18.59 mmol)の溶液に、0℃で冷却して、塩化オキサリル(1.627 mL, 18.59 mmol)、続いてDMF(0.05 mL)を加えた。該混合液を、0℃で1.5時間攪拌した。THF(15 mL)中の中間体A11(2 g, 9.29 mmol)および4-メチルモルホリン(3.06 mL, 27.9 mmol)溶液を、ゆっくりと加えた。添加後に、該反応混合液を、室温へ昇温させて、終夜攪拌した。該反応混合液を、CELITE(登録商標)を通して濾過して、THF(40 ml)を用いて洗浄した。該濾液を、7N NH3/MeOH(40 mL)で処理した。混合液を、室温にて3時間攪拌した。該反応混合液を濃縮して、残留物を、EtOAc(150 mL)にとり、1N NaOH(150 mL)で洗浄して、水層を、EtOAc(2x125 mL)で抽出した。この抽出物を合わせて、食塩水で洗浄して、乾燥させて(MgSO4)、濾過して、濃縮した。該残留物を、酢酸(13 mL, 227 mmol)に溶解して、酢酸アンモニウム(3.58 g, 46.5 mmol)で処理した。該混合液を、室温にて終夜攪拌した。該反応混合液を、濃縮して、飽和NaHCO3で懸濁して、DCMを用いて3回抽出した。この抽出物を合わせて、食塩水で洗浄して、乾燥させて、濃縮した。該残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)により精製して、中間体B1A(3.0g, 79%)を得た：HPLC：RT= 2.780 min(H2O/MeOH(TFAを含む), CHROMOLITH(登録商標)SpeedROD, 4.6x50mm, グラジエント= 4分, 波長 = 220 nm)；MS(ES)：m/z = 404 [M+H+]；1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.92(1 H, br. s.), 7.57(2 H, d, J=7.04 Hz), 7.46-7.53(1 H, m), 7.30-7.46(8 H, m), 7.15-7.23(2 H, m), 6.61(1 H, d, J=8.14 Hz), 5.42(1 H, d, J=8.36 Hz), 5.20(2 H, s).
【０２８５】
中間体B1
33% HBr［HOAc(29.4 ml, 178 mmol)中］中の中間体B1A(9 g, 22.31 mmol)の混合液を、室温にて1.5時間攪拌した。エーテルを加えて、次いで沈殿物を濾過により回収して、エーテルで濯いだ。該固形物を、水(150 mL)に懸濁して、攪拌しながら飽和NaHCO3を加えた。該固形物を、濾取して、水で濯ぎ洗い、真空下で乾燥させて、中間体B1(5.69g, 95%)を得た：HPLC：RT= 1.227 min(H2O/MeOH(TFAを含む), CHROMOLITH(登録商標)SpeedROD, 4.6x50mm, グラジエント= 4分, 波長 = 220 nm)；MS(ES)：m/z = 270 [M+H+]；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 10.57(br. s., 1H), 7.61-7.36(m, 6H), 7.32-7.19(m, 1H), 7.11(d, J=7.9 Hz, 1H), 4.34(s, 1H), 2.76-2.55(m, 2H).
【０２８６】
中間体B2：(S)-3-アミノ-9-クロロ-5-(4-クロロフェニル)-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-2(3H)-オン
【化６４】
2015534554.tif 000084
(B2)
中間体B2A：ベンジル 9-クロロ-5-(4-クロロフェニル)-2−オキソ−2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イルカルバメート
【化６５】
2015534554.tif 000085
(B2A)
0℃に冷却したTHF(30 mL)中の2-(1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−イル)-2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)酢酸(1.226 g, 3.76 mmol)の溶液に、窒素雰囲気下にて、塩化オキサリル(0.329 ml, 3.76 mmol)を滴加して、その後DMF(0.01 mL, 0.129 mmol)を加えた。該反応混合液を、0℃で2時間攪拌した。THF(10 mL)中の中間体A22(500mg, 1.879 mmol)および4-メチルモルホリン(0.620 ml, 5.64 mmol)の溶液を、酸塩化物の溶液に滴加して、室温にてさらに2時間攪拌した。該反応混合液を、CELITE(登録商標)を通して濾過して、THF(50 mL)で洗浄して、真空で濃縮して、それ自体を次の工程で用いる粗製中間体(600mg)を得た：HPLC：RT= 1.05 min(H2O/MeCN(TFAを含む), BEH C18 1.7 μm, 2.1x50 mm, グラジエント= 4分, 波長 = 220 nm)；MS(ES)：m/z = 455 [M-Bt]+.
【０２８７】
THF(40 mL)中の粗製中間体(600 mg, 1.05 mmol)の溶液に、アンモニア(30 mL, メタノール中で2 M, 60.0 mmol)を加えて、室温にて1時間攪拌した。該反応混合液を、真空濃縮して、EtOAc(100 mL)で希釈して、1N NaOH(2 x 50 mL)水溶液で洗浄した。該有機層を分離して、該水層を、EtOAc(3 x 100 mL)で抽出した。該有機層を合わせて、乾燥させて(無水Na2SO4)、濾過して、真空濃縮した。該粗製残留物(2 g)を、氷酢酸(25 mL, 437 mmol) に溶解して、該反応混合液を、室温にて1時間攪拌して、濃縮した。該残留物を、氷冷した飽和NaHCO3水溶液(200 mL)を用いて徐々に塩基性とし、1N NaOH(10 mL)水溶液を用いてアルカリ性(pH〜10)とした。該水相を、CH2Cl2(3 x 100 mL)で抽出して、該有機層を合わせて、乾燥させて(無水Na2SO4)、濾過して、真空濃縮した。イソプロパノール(50 mL)の添加後に、該反応混合液を、室温で10分間攪拌した。形成した固形物を濾過して、乾燥させて、中間体B2A(250 mg, 53%)を得た：HPLC：RT= 2.095 min(H2O/MeCN(NH4OAcを含む), PUROSPHER(登録商標)Star RP-18 3μm, 4x55mm, グラジエント= 4分, 波長 = 254 nm)；MS(ES)：m/z = 455 [M-Bt] +；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 8.42(d, J = 8.00 Hz, 1H), 7.82(d, J = 7.20 Hz, 1H), 7.53(d, J = 8.40 Hz, 3H), 7.40-7.25(m, 7H), 5.08-5.01(m, 3H).
【０２８８】
中間体B2
DCM(15 mL)中の中間体B2A(200 mg, 0.440 mmol)の溶液(0℃)に、三塩化ホウ素(1.761 mL, 1.761 mmol, DCM中で1M)を加えた。15分間後に、該反応混合液を、DCM(100 mL)および飽和NaHCO3(50 mL)との間に分配して、次いで水層を酢酸エチル(2x75 mL)で逆抽出した。該有機層を合わせて、乾燥させて(Na2SO4)、濾過して、濃縮して、中間体B2(130mg, 92%)を得た：HPLC：RT= 1.46 min(H2O/MeOH(TFAを含む), Waters SunFire C18, 2.1x30mm, グラジエント= 2分, 波長 = 220 nm)；MS(ES)：m/z = 320 [M+H+]；1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 7.79(dd, J=5.9, 3.3 Hz, 1H), 7.59-7.48(m, 4H), 7.32-7.23(m, 2H), 5.76(s, 1H).
【０２８９】
中間体B3：ベンジル(9-シクロプロピル-2−オキソ−5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3−イル)カルバメート
【化６６】
2015534554.tif 000086
(B3)
中間体B3A：ベンジル(9-ブロモ-2−オキソ−5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3−イル)カルバメート
【化６７】
2015534554.tif 000087
(B3A)
中間体B3Aを、中間体B1について示した一般方法により中間体A16から製造した。中間体B3Aを得た：HPLC：RT= 2.048 min(H2O/MeOH(TFAを含む), Ascentis Express C18 2.7μm, 2.1x50mm, グラジエント= 4分, 波長 = 220 nm)；MS(ES)：m/z = 464 [M+H+].
【０２９０】
中間体B3
ジオキサン(12 mL)中の中間体B3A(2.00 g, 4.31 mmol)、パラジウム二塩化物dppf(946 mg, 1.29 mmol)、リン酸カリウム二塩基(2.25 g, 12.9 mmol)およびシクロプロピルボロン酸 メチルイミノ二酢酸 エステル(1.70 g, 8.61 mmol)の攪拌した混合液に、窒素下にて、水(3 mL)を加えた。
【０２９１】
該反応混合液を、85℃で20時間攪拌して、室温まで冷却した。混合物を、EtOAcで希釈して、シリカゲルパッドを通して濾過して、CELITE(登録商標)により重層した。これを、さらにEtOAcで溶出した。濾液を、減圧下で濃縮して、シリカゲルクロマトグラフィー(DCM/アセトン)により精製して、中間体B3(1.20 g, 65%)を得た：HPLC：RT= 3.246 min(H2O/MeOH(TFAを含む), CHROMOLITH(登録商標)SpeedRODカラム4.6 x 50 mm, グラジエント= 4分, 波長 = 220 nm).  MS(ES)：m/z = 426.1 [M+H+]；1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 10.29(s, 1H), 8.38(d, J=8.6 Hz, 1H), 7.57-7.32(m, 10H), 7.30(d, J=7.5 Hz, 1H), 7.20(t, J=7.6 Hz, 1H), 7.11(d, J=7.3 Hz, 1H), 5.08(s, 2H), 5.04(d, J=8.4 Hz, 1H), 2.26-2.13(m, 1H), 1.09-0.95(m, 2H), 0.87-0.78(m, 1H), 0.61-0.52(m, 1H).
【０２９２】
表11中の置換したベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-2(3H)-オンの中間体を、別段の記載がなければ中間体B1について示した一般的な方法に従って、そのCbz-保護された前駆体各々のHBr加水分解により製造した。
【表１２−１】
2015534554.tif 000088
【表１２−２】
2015534554.tif 000089
【表１２−３】
2015534554.tif 000090
【表１２−４】
2015534554.tif 000091
【表１２−５】
2015534554.tif 000092
【表１２−６】
2015534554.tif 000093
【表１２−７】
2015534554.tif 000094
【表１２−８】
2015534554.tif 000095
【表１２−９】
2015534554.tif 000096
【表１２−１０】
2015534554.tif 000097
aこの化合物をその臭化水素酸塩として単離した。
b この化合物を、キラルSFCにより、そのベンジルカルバメートのエナンチオマーを分離することにより、単一のエナンチオマーとして製造した。
c この化合物を、そのビス臭化水素酸塩として単離した。
d この化合物を、中間体B2について示した一般方法により、BCl3を用いてCbz基を除去することにより製造した。
e H2O/MeOH(TFAを含む), SunFire C18 2.5μm, 2.1x30mm, グラジエント= 3分, 波長 = 220 nm.
f H2O/MeOH(H3PO4を含む), YMC S5 ODS, 4.6x50mm, グラジエント= 4分, 波長 = 220 nm.
g H2O/MeOH(TFAを含む), SunFire C18 2.5μm, 2.1x30mm, グラジエント= 4分, 波長 = 220 nm.
h H2O/MeOH(TFAを含む), BEH C18 1.7μm, 2.1x50mm, グラジエント= 2分, 波長 = 220 nm.
i H2O/MeOH(TFAを含む), CHROMOLITH(登録商標)ODS S5, 4.6x50mm, グラジエント= 4分, 波長 = 220nm.
j H2O/MeOH(TFAを含む), CHROMOLITH(登録商標)SpeedROD, 4.6x50mm, グラジエント= 4分, 波長 = 220 nm.
k H2O/MeOH(TFAを含む), SunFire C18 3.5μm, 2.1x30mm, グラジエント= 2分, 波長 = 254nm.
l H2O/MeOH(TFAを含む), ZORBAX(登録商標)C18 5μm, 4.6x50mm, グラジエント= 4分, 波長 = 220 および 254 nm.
m H2O/MeCN(NH4OAcを含む), PUROSPHER(登録商標)Star C18 3μm, 4x55mm, グラジエント= 4分, 波長 = 220 nm.
n H2O/MeCN(NH4OAcを含む), Ascentis Express C18 2.7μm, 2.1x50mm, グラジエント= 4分, 波長 = 220 nm.
o H2O/MeOH(H3PO4を含む), SunFire C18 5μm, 4.6x50mm, グラジエント= 4分, 波長 = 220 nm.
p H2O/MeOH(TFAを含む), SunFire C18 2.5μm, 2.1x30mm, グラジエント= 2分, 波長 = 220 nm.
q H2O/MeOH(H3PO4を含む), YMC ODS S5, 4.6x50mm, グラジエント= 4分, 波長 = 220nm.
r この化合物の(S)-エナンチオマーを、そのベンジルカルバメートとして分取SFCクロマトグラフィー (Thar 350, OJ-H 25 X 5 cm ID, 5μm, 70/30 CO2/MeOH, 300 mL/分) により得た。
sこの化合物の(S)-エナンチオマーを、分取SFCクロマトグラフィーにより(Thar 350 SFC, CHIRALPAK(登録商標)AS-H 25 X 5 cm ID, 5μm, 86/14 CO2/MeOH w/0.1% TEA, 290 mL/分)得た。
tこの化合物の(S)-エナンチオマーを、分取SFCクロマトグラフィー(Berger SFC MG-II, CHIRALPAK(登録商標)AS 25 X 3 cm ID, 5μm, 67/33 CO2/MeOH w/0.1% ジエチルアミン, 85 mL/分)により得た。
uこの化合物の(S)-エナンチオマーを、そのベンジルカルバメートとして分取SFCクロマトグラフィーにより得た(Thar 350 SFC, AD-H 25 X 5 cm ID, 5μm, 60/40 CO2/MeOH, 280 mL/分)。
【０２９３】
実施例1
(2R,3S)-3-(シクロプロピルメチル)-N-((3S)-9-フルオロ-2−オキソ−5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド
【化６８】
2015534554.tif 000098
(1)
製造物1A：(2S,3R)-tert-ブチル 2-(シクロプロピルメチル)-6,6,6-トリフルオロ-(3S)-((9-フルオロ-2−オキソ−5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3−イル)カルバモイル)ヘキサノエート、および
製造物1B：(2S,3R)-tert-ブチル 2-(シクロプロピルメチル)-6,6,6-トリフルオロ-(3R)-((9-フルオロ-2−オキソ−5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3−イル)カルバモイル)ヘキサノエート
【化６９】
2015534554.tif 000099
DMF(15 mL)中の中間体B1(2.058 g, 7.64 mmol)、中間体S1(2.43 g, 7.49 mmol)およびTBTU(2.77 g, 8.62 mmol)の混合液に、トリエチルアミン(2.297 mL, 16.48 mmol)を加えた。混合液を、室温にて1.5時間攪拌して、該反応混合液を、水および20% 飽和NaHCO3の混合液にピペットにより移した。得られる混合液を、5分間攪拌した。該固形物を、濾取して、水で洗浄して、乾燥させた。該固形物を、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)により精製して、1：1の製造物1Aおよび1B(3.94g, 90%)の混合物を得た：HPLC：RT= 3.441 min(H2O/MeOH(TFAを含む), CHROMOLITH(登録商標)SpeedROD, 4.6x50mm, グラジエント= 4分, 波長 = 220 nm)；MS(ES)：m/z = 576 [M+H+].
【０２９４】
実施例1および製造物1C：(2R,3S)-3-(シクロプロピルメチル)-N1-((R)-9-フルオロ-2−オキソ−5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3−イル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド
【化７０】
2015534554.tif 000100
DCM(20 mL)中の1：1の製造物1Aおよび1Bの混合懸濁液(3.94 g, 6.85 mmol)に、TFA(20 mL)を加えた。該溶液を、室温にて1時間50分間攪拌した。次に、トルエンを加えた。該溶液を濃縮して、該残留物を、3回、トルエン/DCMで共沸混合した。黄色の固形物を、真空下で30分間乾燥させた。THF(50 mL)中の上記固形物のカルボン酸の溶液に、HOBt(3.14 g, 20.54 mmol)を加えた。混合液を、5分間攪拌して、次いでEDC(3.94 g, 20.54 mmol)を加えた。さらに5分間攪拌した後、該混合液を、8℃に冷却して、アンモニア(20.54 mL, 41.1 mmol, IPA中で2M)を加えた。混合液を、室温にて終夜攪拌した。該混合液を濃縮して少量とした。水および飽和NaHCO3(80/20)の溶液を加えて、該固形物を、濾取して、水で洗浄して、次いで乾燥させた。該固形物を、次いでEt2Oで磨砕して、次いで濾過により回収して、エーテルで濯ぎ、乾燥させて、固形物(3.49 g)を得た。該固形物を、次いでSFCキラル分離に付した[Lux-Cell4(5 x 25 cm) CO2中で20% MeOH, 320 mL/分, 254 nm, 40℃, 100 bars, 3.5 mL/3 min]。第2の分画溶出物を濃縮して、該固形物を、少量のMeOHと共に超音波処理して、濾取して、乾燥させ、実施例1(1.25g, 32%)を得た：HPLC：RT= 2.555 min(H2O/MeOH(TFAを含む), CHROMOLITH(登録商標)SpeedROD, 4.6x50mm, グラジエント= 4分, 波長 = 220 nm)；MS(ES)：m/z = 519 [M+H+]；1H NMR(400MHz, CD3OD)δ 7.70-7.38(m, 6H), 7.36-7.14(m, 2H), 5.43(s, 1H), 2.79-2.70(m, 1H), 2.70-2.61(m, 1H), 2.60-2.42(m, 1H), 2.33-2.15(m, 1H), 1.90-1.66(m, 3H), 1.30(ddd, J=13.6, 7.6, 3.4 Hz, 1H), 0.79-0.66(m, 1H), 0.54-0.40(m, 2H), 0.20-0.11(m, 1H), 0.10-0.01(m, 1H).
【０２９５】
SFC精製由来の第1の分画溶出物を、濃縮して、製造物1C(1.47g, 38%)を得た：HPLC：RT= 2.643 min(H2O/MeOH(TFAを含む), CHROMOLITH(登録商標)SpeedROD, 4.6x50mm, グラジエント= 4分, 波長 = 220 nm)；MS(ES)：m/z = 519 [M+H+]；1H NMR(400MHz, CD3OD)δ 7.62-7.40(m, 1H), 7.28(td, J=8.1, 5.0 Hz, 1H), 7.22-7.16(m, 1H), 5.45(s, 1H), 2.81-2.60(m, 3H), 2.40-2.16(m, 3H), 1.94-1.66(m, 4H), 1.43(ddd, J=13.8, 7.8, 3.5 Hz, 1H), 0.77-0.63(m, 1H), 0.51-0.36(m, 2H), 0.21-0.13(m, 1H), 0.10-0.00(m, 1H).
【０２９６】
結晶形態 M3-1(トリス-メタノレート)を、おおよそ3 mgの実施例1を、おおよそ0.7 mLのメタノール溶液に加えることにより製造した。無色のプリズム様結晶体を、1日室温で該溶液をゆっくりと蒸発させた後に得た。
【０２９７】
結晶形態 CA-2(溶媒和物化チャンネルを含む水和物)を、おおよそ3 mgの実施例1を、おおよそ0.7 mLのアセトニトリル/水/酢酸(5：2：1)の溶液に加えることにより製造した。無色の針状結晶を、3日間室温で該溶液をゆっくりと蒸発させた後に得た。
【０２９８】
結晶形態 SA-3(ジ-メタノレート一水和物)を、おおよそ3 mgの実施例1を、おおよそ0.7 mLのメタノール/水の溶液(10：1)に加えることにより製造した。無色針状結晶を、4日間室温で該溶液をゆっくりと蒸発させた後に得た。
【０２９９】
結晶形態 E2.5-4(2.5 エタノレート)を、おおよそ5 mgの実施例1を、おおよそ0.5 mLの絶対エタノール溶液に加えることにより製造した。無色針状結晶を、1日室温で該溶液をゆっくりと蒸発させた後に得た。
【０３００】
結晶形態 IPA2-5(ジ-イソプロパノレート)を、おおよそ3 mgの実施例1を、おおよそ0.5 mLのイソプロパノール溶液に加えることにより製造した。無色針状結晶を、30分間室温で該溶液をゆっくりと蒸発させた後に得た。
【０３０１】
実施例2
(2R,3S)-3-(シクロプロピルメチル)-N-((3S)-9-メトキシ-2−オキソ−5-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド
【化７１】
2015534554.tif 000101
(2)
製造物2A：(2S,3R)-tert-ブチル 2-(シクロプロピルメチル)-6,6,6-トリフルオロ-3-(((S)-9-メトキシ-2−オキソ−5-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3−イル)カルバモイル)ヘキサノエート、および
製造物2B：(2S,3R)-tert-ブチル 2-(シクロプロピルメチル)-6,6,6-トリフルオロ-3-(((R)-9-メトキシ-2−オキソ−5-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3−イル)カルバモイル)ヘキサノエート
【化７２】
2015534554.tif 000102
DMF(1 mL)中の中間体B5の臭化水素酸塩(100 mg, 0.263 mmol)の溶液に、0℃で中間体S1(106 mg, 0.289 mmol)、続いてTBTU(253 mg, 0.789 mmol)およびトリエチルアミン(0.220 mL, 1.578 mmol)を加えた。該反応混合液を、室温で1時間攪拌して、次いで水を加えて、混合液を10分攪拌した。該固形物を濾去して、次いでEtOAcに溶解して、水で希釈した。該有機層を分離して、食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、製造物2Aおよび製造物2Bの粗製混合物を得て、これを次の工程で直接的に使用した。HPLC：RT= 3.901 min(H2O/MeOH(H3PO4を含む), YMC S5 ODS, 4.6x50mm, グラジエント= 4分, 波長 = 220 nm)；MS(ES)：m/z = 648 [M+H+].
【０３０２】
製造物2C：(2S,3R)-2-(シクロプロピルメチル)-6,6,6-トリフルオロ-3-(((S)-9-メトキシ-2−オキソ−5-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3−イル)カルバモイル)ヘキサン酸、および
製造物2D：(2S,3R)-2-(シクロプロピルメチル)-6,6,6-トリフルオロ-3-(((R)-9-メトキシ-2−オキソ−5-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3−イル)カルバモイル)ヘキサン酸
【化７３】
2015534554.tif 000103
製造物2Aおよび製造物2Bの上記混合液を、DCM(2 mL)に溶解して、0℃に冷却して、TFA(1 mL)を滴加した。該混合液を、室温にて2時間攪拌した。該溶媒を、蒸発させて、次いで該残留物を、EtOAcおよび1NNaOHで希釈した。該有機層を分離して、廃棄した。該水層を、1N HClを用いてpH1に調整して、次いでEtOAcで抽出した。該有機層を分離して、食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、製造物2Cおよび製造物2Dの混合液(110 mg, 71%)を得た。HPLC：RT= 3.461 min(H2O/MeOH(H3PO4を含む), YMC S5 ODS, 4.6x50mm, グラジエント= 4分, 波長 = 220 nm)；MS(ES)：m/z = 592 [M+H+].
【０３０３】
実施例2
製造物2Cおよび製造物2D(75 mg, 0.125 mmol)の混合液を、THF(2 mL)に溶解した。EDC(48.0 mg, 0.250 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(33.8 mg, 0.250 mmol)およびアンモニア(iPrOH中で2M, 0.375 mL, 0.750 mmol)を加えた。該反応混合液を、室温で24時間攪拌して、次いで水を加えた。沈殿した固形物を濾去して、水で洗浄し、乾燥させた。この固形物を、EtOAcおよび水に溶解した。該有機層を分離して、食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。この物質を、シリカゲルクロマトグラフィー(DCM/EtOAc)により精製した。
【０３０４】
この固形物を、分取SFCクロマトグラフィー(Berger SFC MGII, CHIRALPAK(登録商標)AS 25 X 3 cm ID, 5μm, 80/20 CO2/MeOH, 85 mL/分)により精製して、実施例2を得た。HPLC：RT= 11.1min(H2O/CH3CN(TFAを含む), SunFire C18 3.5μm, 4.6x150mm, グラジエント= 15分, 波長 = 220 および 254 nm)；MS(ES)：m/z = 599.3[M+H+]；1H NMR(400MHz, メタノール-d4)δ 7.94(s, 1H), 7.84-7.69(m, 2H), 7.66-7.55(m, 1H), 7.35-7.17(m, 2H), 6.91(dd, J=7.7, 1.3 Hz, 1H), 5.39(s, 1H), 4.01(s, 3H), 2.80-2.58(m, 2H), 2.57-2.40(m, 1H), 2.30-2.11(m, 1H), 1.87-1.62(m, 3H), 0.96-0.80(m, 1H), 0.74-0.61(m, 1H), 0.53-0.35(m, 2H), 0.19-0.08(m, 1H), 0.06-0.01(m, 1H).
【０３０５】
実施例3
(2R,3S)-N-((3S)-9-クロロ-5-(3-フルオロ-5-メチルフェニル)-2−オキソ−2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3−イル)-3-(シクロプロピルメチル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド
【化７４】
2015534554.tif 000104
(3)
実施例3を、実施例1について示した一般的な方法に従って、中間体B4および中間体S1から製造した。この固形物を、分取SFCクロマトグラフィー(Berger SFC MGII, IC 4 25 X 3 cm ID, 5μm, 85/15 CO2/MeOH, 85 mL/分)により精製して、実施例3を得た。HPLC：RT= 9.109 min(H2O/CH3CN(TFAを含む), SunFire C18 3.5μm, 4.6x150mm, グラジエント= 15分, 波長 = 220および254 nm)；MS(ES)：m/z = 567 [M+H+]； δ 1H NMR(400MHz, メタノール-d4)δ 7.77(dd, J=7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.37-7.24(m, 2H), 7.16(s, 1H), 7.14-7.06(m, 2H), 5.35(s, 1H), 2.78-2.67(m, 1H), 2.65-2.58(m, 1H), 2.48(d, J=11.7 Hz, 1H), 2.37(s, 3H), 2.27-2.13(m, 1H), 1.85-1.62(m, 3H), 1.33-1.21(m, 1H), 0.69(d, J=7.0 Hz, 1H), 0.51-0.36(m, 2H), 0.19-0.09(m, 1H), 0.06--0.02(m, 1H).
【０３０６】
実施例4
(2R,3S)-3-(シクロプロピルメチル)-N-((3S)-5-(3-フルオロフェニル)-9-メトキシ-2−オキソ−2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド
【化７５】
2015534554.tif 000105
(4)
実施例4を、実施例1について示した一般的な方法に従って、中間体B6および中間体S1から製造した。この固形物を、分取SFCクロマトグラフィー(Berger SFC MGIII, CHIRALPAK(登録商標)IC 25 X 3 cm ID, 5μm, 90/10 CO2/MeOH, 220 mL/分)により精製して、実施例4を得た。HPLC：RT= 10.46 min(H2O/CH3CN(TFAを含む), SunFire C18 3.5μm, 4.6x150mm, グラジエント= 15分, 波長 = 220 および 254 nm)；MS(ES)：m/z = 549.2[M+H+]；1H NMR(400MHz, メタノール-d4)δ 7.47-7.19(m, 7H), 6.93(dd, J=7.7, 1.5 Hz, 1H), 5.36(s, 1H), 4.00(s, 3H), 2.78-2.57(m, 2H), 2.54-2.35(m, 1H), 2.31-2.11(m, 1H), 1.84-1.62(m, 3H), 1.37-1.27(m, 1H), 0.76-0.61(m, 1H), 0.50-0.34(m, 2H), 0.17-0.10(m, 1H), 0.08-0.01(m, 1H).
【０３０７】
実施例5
(2R,3S)-3-(シクロプロピルメチル)-N-((3S)-9-(シクロプロピルオキシ)-5-(3-フルオロフェニル)-2−オキソ−2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド
【化７６】
2015534554.tif 000106
(5)
実施例5を、実施例1について示した一般的な方法に従って、中間体B7および中間体S1から製造した。この固形物を、分取SFCクロマトグラフィー(Berger SFC MGII, Regis Whelk-O R,R 25 X 3 cm ID, 5μm, 83/17 CO2/MeOH, 85 mL/分)により精製して、実施例5を得た。HPLC：RT= 10.52 min(H2O/CH3CN(TFAを含む), SunFire C18 3.5μm, 4.6x150mm, グラジエント= 15分, 波長 = 220および254 nm)；MS(ES)：m/z = 575.29 [M+H+]；1H NMR(400MHz, メタノール-d4)δ 7.62(dd, J=8.1, 1.1 Hz, 1H), 7.53-7.17(m, 5H), 6.97(dd, J=8.1, 1.1 Hz, 1H), 5.37(s, 1H), 4.00(t, J=4.4 Hz, 1H), 2.86-2.58(m, 2H), 2.58-2.10(m, 2H), 1.98-1.62(m, 3H), 1.46-1.15(m, 1H), 1.05-0.82(m, 4H), 0.81-0.59(m, 1H), 0.58-0.36(m, 2H), 0.25 -0.10(m, 2H).
【０３０８】
実施例6
(2R,3S)-3-(シクロプロピルメチル)-N-((3S)-9-(シクロプロピルオキシ)-2−オキソ−5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド
【化７７】
2015534554.tif 000107
(6)
実施例6を、実施例1について示した一般的な方法に従って、中間体B8および中間体S1から製造した。この固形物を、分取SFCクロマトグラフィー(Berger SFC MGII, IC, 25 x 3 cm ID, 5μm, 82/18 CO2/MeOH, 85 mL/分)により精製して、実施例6を得た。HPLC：RT= 9.07 min(H2O/CH3CN(TFAを含む), SunFire C18 3.5μm, 4.6x150mm, グラジエント= 15分, 波長 = 220 および 254 nm)；MS(ES)：m/z = 557.6 [M+H+]；1H NMR(400MHz, メタノール-d4)δ 7.69-7.34(m, 1H), 7.24(t, J=8.0 Hz, 1H), 6.94(dd, J=7.9, 1.1 Hz, 1H), 5.37(s, 1H), 4.10-3.86(m, 1H), 2.91-2.60(m, 2H), 2.60-2.09(m, 2H), 1.99-1.61(m, 3H), 1.57-1.19(m, 2H), 1.10-0.83(m, 4H), 0.80-0.61(m, 1H), 0.57-0.34(m, 2H), 0.22--0.05(m, 2H).
【０３０９】
実施例7
(2R,3S)-N-((3S)-5-(4-クロロフェニル)-9-シクロプロピル-2−オキソ−2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-3-(シクロプロピルメチル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド
【化７８】
2015534554.tif 000108
(7)
製造物7A：9-ブロモ-5-(4-クロロフェニル)-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-2(3H)-オン
【化７９】
2015534554.tif 000109
(7A)
DCM(70.00 mL)中の中間体A31(6.5 g, 20.93 mmol)の攪拌溶液に、ピリジン(2.031 mL, 25.1 mmol)を一度に加えて、その後0℃でブロモアセチルブロミド(3.64 mL, 41.9 mmol)を滴加した。該反応混合液を、1時間室温にて攪拌して、次いで該反応混合液を、DCM(50 ml)で希釈して、水で2回洗浄して、食塩水で洗浄した。該有機層を、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、粗製 2-ブロモ-N-(2-ブロモ-6-(4-クロロベンゾイル)フェニル)アセトアミドを得た。この物質を、MeOH(80.00 ml, 160 mmol)中の2M アンモニアに溶解して、16時間室温にて攪拌した。該反応混合液を濃縮して、残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)により精製して、製造物7A(2.1 g, 31.6%収率)を得た：HPLC：RT= 2.029 min(H2O/CH3CN(TFAを含む), BEH C18 2.5μm, 2.1x50mm, グラジエント= 4分, 波長 = 220 nm)；MS(ES)：m/z = 349 [M+H+].
【０３１０】
製造物7B：9-ブロモ-5-(4-クロロフェニル)-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-2(3H)-オン
【化８０】
2015534554.tif 000110
(7B)
DMF(25.00 mL)中の製造物7A(1.5 g, 4.29 mmol)の攪拌溶液に、K2CO3(1.779 g, 12.87 mmol)に続いて1-(クロロメチル)-4-メトキシベンゼン(0.873 mL, 6.44 mmol)を一度に加えた。該反応混合液を、室温で2時間攪拌して、次いで該反応混合液を、EtOAcで希釈して、水および食塩水で洗浄した。該有機層を、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。粗製物質を、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)により精製して、製造物7B(1.1 g, 54.6%収率)を得た：MS(ES)：m/z = 469 [M+H+].
【０３１１】
製造物7C：3-アジド-9-ブロモ-5-(4-クロロフェニル)-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-2(3H)-オン
【化８１】
2015534554.tif 000111
(7C)
−78℃でTHF(50.00 mL)中の製造物7B(1.00 g, 2.129 mmol)の攪拌溶液に、THF中のLDA(2.129 ml, 4.26 mmol)を15秒かけて滴加した。該反応混合液を、−78℃で2時間攪拌して、次いでTHF(50.00 mL)中の2,4,6-トリイソプロピルベンゼンスルホニルアジド(1.317 g, 4.26 mmol)を加えた。該反応混合液を、−78℃で2時間攪拌して、次いでAcOH(0.3 ml, 5.24 mmol)を滴加した。該反応混合液を、室温まで昇温させて、16時間攪拌した。該反応を、10% NaHCO3(aq)(50 ml)でクエンチした。該混合液を、3回EtOACで抽出した。該有機層を合わせて、食塩水で洗浄して、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。粗製物質を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、製造物7C(0.6 g, 1.175 mmol, 55.2%収率)を得た：MS(ES)：m/z = 510 [M+H+].
【０３１２】
製造物7D：3-アミノ-9-ブロモ-5-(4-クロロフェニル)-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-2(3H)-オン
【化８２】
2015534554.tif 000112
(7D)
THF(5.00 mL)および水(5.00 mL)中の製造物7C(0.550 g, 1.077 mmol)の攪拌溶液に、トリフェニルホスフィン(0.282 g, 1.077 mmol)を一度で加えた。該反応混合液を、室温で3時間攪拌した。該反応混合液を、水で希釈して、3回EtOAcで抽出して、該有機層を合わせて、食塩水で洗浄して、Na2SO4上で乾燥させて、濾過し、濃縮した。粗製物質を、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)により精製して、製造物7D(0.480 g, 0.495 mmol, 46.0%収率)を得た：MS(ES)：m/z = 484 [M+H+].
【０３１３】
製造物7E：3-アミノ-9-ブロモ-5-(4-クロロフェニル)-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-2(3H)-オン
【化８３】
2015534554.tif 000113
(7E)
TFA(10.00 mL, 130 mmol)中の製造物7D(0.480 g, 0.990 mmol)の攪拌溶液に、アニソール(1.082 mL, 9.90 mmol)に続いてトリフルオロメタンスルホン酸(4.40 μl, 0.050 mmol)を一度に加えた。該反応混合液を、室温で16時間攪拌して、次いで濃縮した。該固形物を、10% NaHCO3水溶液を用いてpH8〜9まで酸性として、3回EtOAcで抽出した。該有機層を合わせて、食塩水で洗浄して、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。粗製物質を、EtOAC(10 ml)からの結晶化により精製した。該固形物を濾過して、真空下で乾燥させて、製造物7E(0.170 g, 0.466 mmol, 47.1%収率)を得た：HPLC：RT= 1.680 min(H2O/CH3CN(TFAを含む), BEH C18 2.5μm, 2.1x50mm, グラジエント= 4分, 波長 = 220 nm)；MS(ES)：m/z = 364[M+H+].
【０３１４】
製造物7F：(2S,3R)-tert-ブチル 3-((9-ブロモ-5-(4-クロロフェニル)-2−オキソ−2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3−イル)カルバモイル)-2-(シクロプロピルメチル)-6,6,6-トリフルオロヘキサノエート
【化８４】
2015534554.tif 000114
(7F)
DMF(1.2 mL)中の製造物7E(0.120 g, 0.329 mmol)および中間体S1(0.128 g, 0.395 mmol)の攪拌溶液に、TBTU(0.116 g, 0.362 mmol)、続いてTEA(0.138 mL, 0.987 mmol)を、15秒かけて一度に滴加した。該反応混合液を、室温にて1時間攪拌して、次いで該反応混合液に水を加えた。形成したこの固形物を、10分間攪拌して、濾過して、真空下で乾燥させた。粗製物質を、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)により精製して、製造物7F(0.160 g, 72.5%収率)を得た：HPLC：RT= 3.017 min(H2O/CH3CN(TFAを含む), BEH C18 2.5μm, 2.1x50mm, グラジエント= 4分, 波長 = 220 nm)；MS(ES)：m/z = 670 [M+H+].
【０３１５】
製造物7Fおよび製造物7G：(2S,3R)-tert-ブチル 3-((3S)-(5-(4-クロロフェニル)-9-シクロプロピル-2−オキソ−2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3−イル)カルバモイル)-2-(シクロプロピルメチル)-6,6,6-トリフルオロヘキサノエート、および
(2S,3R)-tert-ブチル 3-((3R)-(5-(4-クロロフェニル)-9-シクロプロピル-2−オキソ−2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3−イル)カルバモイル)-2-(シクロプロピルメチル)-6,6,6-トリフルオロヘキサノエート
【化８５】
2015534554.tif 000115
トルエン(0.3 mL)および水(0.100 mL)中の製造物7E(0.16 g, 0.238 mmol)、シクロプロピルボロン酸(0.041 g, 0.477 mmol)、リン酸カリウム塩(0.202 g, 0.954 mmol)およびトリシクロヘキシルホスフィン(6.69 mg, 0.024 mmol)の攪拌溶液を、2回脱気して、90℃に加熱した。酢酸パラジウム(II)(6.96 mg, 0.031 mmol)を加えて、該反応混合液を、3時間100℃で加熱した。該反応混合液を、室温に冷却して、3回EtOAcで抽出した。該有機層を合わせて、食塩水で洗浄して、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。粗製物質を、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)により精製して、出発物質および生成物の混合物を得た。
【０３１６】
トルエン(2.0 mL)および水(0.667 mL)中で、この物質(0.09 g, 0.134 mmol)、シクロプロピルボロン酸(0.012 g, 0.134 mmol)、リン酸カリウム塩(0.114 g, 0.537 mmol)、トリシクロヘキシルホスフィン(3.76 mg, 0.013 mmol)の攪拌溶液を、2回脱気し、90℃に加熱した。酢酸パラジウム(II)(3.91 mg, 0.017 mmol)を加えて、該反応混合液を、2時間100℃に加熱した。該反応混合液を、室温に冷却して、3回EtOAcで抽出した。該有機層を合わせて、食塩水で洗浄して、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。粗製物質を、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)により精製した。
【０３１７】
この物質を、SFC(CHIRALPAK(登録商標)IA, 250 x 4.6 mm ID, 5μm, 75/25 CO2/MeOH, 3 mL/分)により精製して、製造物7G(0.04 g, 0.063 mmol, 26%収率)および製造物7F(0.045 g, 0.071 mmol, 30%収率)を得た。
【０３１８】
製造物7F(SFC由来の第2番目のピーク)：HPLC：RT=3.064 min(H2O/CH3CN(TFAを含む), BEH C18 2.5μm, 2.1x50mm, グラジエント= 4分, 波長 = 220 nm)；MS(ES)：m/z = 632 [M+H+]；キラルHPLC：RT= 3.90 min(CO2/MeOH, CHIRALPAK(登録商標)IA 5μm, 4.6x250mm, グラジエント= 9分, 波長 = 223 nm).
【０３１９】
製造物7G(SFCからの第一番目のピーク)：HPLC：RT= 3.064 min(H2O/CH3CN(TFAを含む), BEH C18 2.5μm, 2.1x50mm, グラジエント= 4分, 波長 = 220 nm)；MS(ES)：m/z = 632 [M+H+]；キラルHPLC：RT= 2.72 min(CO2/MeOH, CHIRALPAK(登録商標)IA 5μm, 4.6x250mm, グラジエント= 9分, 波長 = 223 nm).
【０３２０】
製造物7H：(2S,3R)-3-(((3S)-5-(4-クロロフェニル)-9-シクロプロピル-2−オキソ−2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3−イル)カルバモイル)-2-(シクロプロピルメチル)-6,6,6-トリフルオロヘキサン酸
【化８６】
2015534554.tif 000116
(7H)
DCM(0.5 mL)中の製造物7F(0.045 g, 0.071 mmol)の攪拌溶液に、TFA(0.225 ml, 2.92 mmol)を一度に加えた。該反応混合液を、室温にて2時間攪拌して、次いで濃縮した。水を加えて、10分間攪拌して、該固形物を濾過して、真空下で乾燥させて、製造物7H(0.030 g, 73.2%収率)を得た：HPLC：RT= 2.582 min(H2O/CH3CN(TFAを含む), BEH C18 2.5μm, 2.1x50mm, グラジエント= 4分, 波長 = 220 nm)；MS(ES)：m/z = 576 [M+H+].
【０３２１】
実施例7
THF(0.40 mL)中の製造物7H(30.5 mg, 0.053 mmol)の攪拌溶液に、N2下において、EDC(25.4 mg, 0.132 mmol)、HOBt(25.9 mg, 0.169 mmol)、アンモニア(IPA中で2M)(0.164 mL, 0.328 mmol)を加えた。該反応混合液を、3.5時間攪拌して、次いで水(10 mL)で希釈して、濾過した。該固形物を、水で濯ぎ洗い、次いで真空下で乾燥させた。該物質を、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)により精製して、実施例7(12.8 mg, 41.2%)を得た：HPLC：RT= 12.09 min(H2O/CH3CN(TFAを含む), SunFire C18 3.5mm, 4.6x150mm, グラジエント= 15分, 波長 = 220 および 254 nm)；MS(ES)：m/z = 575.1 [M+H+]；1H NMR(400MHz, MeOD)δ 7.60-7.54(m, 2H), 7.46-7.41(m, 2H), 7.40-7.35(m, 1H), 7.25-7.14(m, 2H), 5.32(s, 1H), 2.76-2.67(m, 1H), 2.65-2.58(m, 1H), 2.56-2.42(m, 1H), 2.31-2.16(m, 1H), 2.10(tt, J=8.4, 5.5 Hz, 1H), 1.87-1.73(m, 2H), 1.72-1.61(m, 1H), 1.36-1.20(m, 2H), 1.18-1.03(m, 2H), 0.83-0.76(m, 1H), 0.74-0.64(m, 1H), 0.50-0.36(m, 2H), 0.17-0.07(m, 1H), 0.05--0.05(m, 1H).
【０３２２】
実施例8
(2R,3S)-3-(シクロプロピルメチル)-N-((3S)-9-ヒドロキシ-5-(3-メチルフェニル)-2−オキソ−2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド
【化８７】
2015534554.tif 000117
(8)
DCM(10 mL)中の実施例31(50 mg, 0.092 mmol)の溶液を0℃に冷却した。BBr3(DCM中で1M, 0.459 mL, 0.459 mmol)を加えた。該反応混合液を、冷却浴から取り出して、室温へと昇温させた。1時間後に、該反応混合液を、酢酸エチルと水との間に分配した。該水層を、酢酸エチルで2回以上抽出した。該有機層を、Na2SO4で乾燥させて、濾過して、濃縮した。粗製物質を、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)により精製した。この固形物を、分取SFCクロマトグラフィー(Berger SFC MGII, AC-H 250 X 30 mm ID, 5μm, 85/15 CO2/MeOH, 85 mL/分)により精製して、実施例8(18mg, 36%)を得た。HPLC：RT= 8.00min(H2O/CH3CN(TFAを含む), SunFire C18 3.5μm, 4.6x150mm, グラジエント= 15分, 波長 = 220 および 254 nm)；MS(ES)：m/z = 531 [M+H+]；1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 9.29(d, J=7.3 Hz, 1H), 7.59(br. s., 1H), 7.40(s, 1H), 7.34(d, J=5.1 Hz, 2H), 7.30-7.22(m, 1H), 7.15-7.02(m, 2H), 6.96(br. s., 1H), 6.71(d, J=7.0 Hz, 1H), 5.19(d, J=7.0 Hz, 1H), 3.18(s, 3H), 2.75-2.64(m, 2H), 2.25(br. s., 1H), 1.72-1.43(m, 3H), 1.11-0.99(m, 1H), 0.57(d, J=7.0 Hz, 1H), 0.39-0.27(m, 2H), 0.10--0.14(m, 2H).
【０３２３】
実施例9
(2R,3S)-3-(シクロプロピルメチル)-N-((3S)-9-メチル-2−オキソ−5-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド
【化８８】
2015534554.tif 000118
(9)
実施例9を、実施例1について示した一般的な方法に従って、中間体B9および中間体S1から製造した。分取SFCクロマトグラフィーによるジアステレオマーの分離後(機器：Berger SFC MGII, カラム：PHENOMENEX(登録商標)Lux セルロース 2 25 x 3 cm, 5 μm；移動相：88/12 CO2/MeOH 流速：85 mL/分；220 nmで検出)、実施例9を得た。HPLC：RT= 9.269 min(H2O/CH3CN(TFAを含む), SunFire C18 3.5μm, 3.0x150mm, グラジエント= 15分, 波長 = 220 および 254 nm)；MS(ES)：m/z = 583.1 [M+H+]；1H NMR(400MHz, メタノール-d4)δ 7.98(s, 1H), 7.82(d, J=7.9 Hz, 1H), 7.77(d, J=7.9 Hz, 1H), 7.67-7.60(m, 1H), 7.59-7.53(m, 1H), 7.27-7.17(m, 2H), 5.38(s, 1H), 2.80-2.71(m, 1H), 2.71-2.61(m, 1H), 2.59-2.47(m, 4H), 2.29-2.17(m, 1H), 1.90-1.65(m, 3H), 1.30(ddd, J=13.5, 7.5, 3.4 Hz, 1H), 0.77-0.66(m, 1H), 0.52-0.38(m, 2H), 0.19-0.09(m, 1H), 0.08--0.02(m, 1H).
【０３２４】
実施例10
(2R,3S)-3-(シクロプロピルメチル)-N-((3S)-5-(3-フルオロフェニル)-9-メチル-2−オキソ−2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド
【化８９】
2015534554.tif 000119
(10)
実施例10を、実施例1について示した一般的な方法に従って、中間体B10および中間体S1から製造した。分取SFCクロマトグラフィーによるジアステレオマーの分離後(機器：Berger SFC MGII, カラム：キラルIC 25 x 3 cm, 5 μm；移動相：85/15 CO2/MeOH 流速：85 mL/分；220 nmで検出)に、実施例10を得た。HPLC：RT= 8.688 min(H2O/CH3CN(TFAを含む), SunFire C18 3.5μm, 3.0x150mm, グラジエント= 15分, 波長 = 220および254 nm)；MS(ES)：m/z = 533.1 [M+H+]；1H NMR(400MHz, メタノール-d4)δ 7.76-7.59(m, 1H), 7.53(dd, J=5.5, 3.5 Hz, 1H), 7.48-7.35(m, 2H), 7.32(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.28-7.19(m, 3H), 5.34(s, 1H), 4.22(dd, J=5.6, 1.9 Hz, 1H), 2.78-2.68(m, 1H), 2.67-2.58(m, 1H), 2.56-2.43(m, 4H), 2.28-2.16(m, 1H), 1.86-1.65(m, 3H), 1.47-1.41(m, 1H), 0.76-0.63(m, 1H), 0.50-0.40(m, 2H), 0.18-0.09(m, 1H), 0.07--0.01(m, 1H).
【０３２５】
実施例11
(2R,3S)-3-(シクロプロピルメチル)-N-((3S)-9-メチル-2−オキソ−5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド
【化９０】
2015534554.tif 000120
(11)
実施例11を、実施例1について示した一般的な方法に従って、中間体B11および中間体S1から製造した。ジアステレオマー類の分離の後に、実施例11を得た。この固形物を、分取SFCクロマトグラフィー(Berger SFC MGII, キラルIC 250 X 30 mm ID, 5μm, 85/15 CO2/MeOH, 85 mL/分)により精製して、実施例11を得た。HPLC：RT=7.673 min(H2O/CH3CN(TFAを含む), SunFire C18 3.5μm, 4.6x150mm, グラジエント= 15分, 波長 = 220 および 254 nm)；MS(ES)：m/z =515  [M+H+]；1H NMR(400MHz, メタノール-d4)δ 7.62-7.56(m, 2H), 7.55-7.48(m, 2H), 7.47-7.39(m, 2H), 7.23-7.16(m, 2H), 5.35(s, 1H), 2.80-2.70(m, 1H), 2.67(dd, J=10.7, 3.4 Hz, 1H), 2.49(s, 4H), 2.35-2.14(m, 1H), 1.91-1.65(m, 3H), 1.35-1.24(m, 1H), 0.78-0.64(m, 1H), 0.53-0.39(m, 2H), 0.14(br. s., 1H), 0.05(d, J=4.2 Hz, 1H).
【０３２６】
実施例12
(2R,3S)-3-(シクロプロピルメチル)-N-((3S)-5-(4-フルオロフェニル)-9-メチル-2−オキソ−2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド
【化９１】
2015534554.tif 000121
(12)
実施例12を、実施例1について示した一般的な方法に従って、中間体B12および中間体S1から製造した。分取SFCクロマトグラフィーによるジアステレオマーの分離後に(機器：Berger SFC MGII, カラム：キラルOD 25 x 3 cm, 5 μm；移動相：85/15 CO2/MeOH 流速：85 mL/分；220 nmで検出)、実施例12を得た。HPLC：RT= 8.744 min(H2O/CH3CN(TFAを含む), SunFire C18 3.5μm, 3.0x150mm, グラジエント= 15分, 波長 = 220 および 254 nm)；MS(ES)：m/z = 533.1[M+H+]；1H NMR(400MHz, メタノール-d4)δ 7.65-7.59(m, 2H), 7.51(dd, J=5.6, 3.0 Hz, 1H), 7.24-7.11(m, 4H), 4.22(dd, J=5.7, 1.8 Hz, 1H), 2.76-2.66(m, 1H), 2.66-2.58(m, 1H), 2.55-2.43(m, 4H), 2.22(td, J=10.2, 5.7 Hz, 1H), 1.78(ddd, J=15.8, 11.1, 4.6 Hz, 2H), 1.73-1.68(m, 1H), 1.47-1.41(m, 1H), 0.74-0.63(m, 1H), 0.51-0.37(m, 2H), 0.16-0.08(m, 1H), 0.06--0.02(m, 1H).
【０３２７】
実施例13
(2R,3S)-N-((3S)-9-クロロ-5-(2-メチルフェニル)-2−オキソ−2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-3-(シクロプロピルメチル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド
【化９２】
2015534554.tif 000122
(13)
実施例13を、実施例1について示した一般的な方法に従って、中間体B13および中間体S1から製造した。この固形物を、分取SFCクロマトグラフィー(Berger SFC MGII, キラルIC 25 X 3 cm ID, 5mm, 80/20 CO2/MeOH, 85 mL/分)により精製して、実施例13を得た。HPLC：RT= 10.699min(H2O/CH3CN(TFAを含む), SunFire C18 3.5μm, 4.6x150mm, グラジエント= 15分, 波長 = 220および254 nm)；MS(ES)：m/z = 549[M+H+]；1H NMR(500MHz, メタノール-d4)δ 7.72(dd, J=7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.41-7.33(m, 1H), 7.30-7.23(m, 3H), 7.18(t, J=7.9 Hz, 1H), 7.08(dd, J=7.9, 1.5 Hz, 1H), 5.42(s, 1H), 2.75-2.67(m, 1H), 2.66-2.59(m, 1H), 2.50-2.33(m, 1H), 2.29-2.11(m, 1H), 2.04(s, 3H), 1.87-1.71(m, 2H), 1.67(ddd, J=13.7, 10.8, 6.4 Hz, 1H), 1.25(ddd, J=13.6, 7.6, 3.5 Hz, 1H), 0.76-0.62(m, 1H), 0.50-0.36(m, 2H), 0.13-0.06(m, 1H), 0.04--0.05(m, 1H).
【０３２８】
実施例14
(2R,3S)-3-(シクロプロピルメチル)-N-(9-シクロプロピル-2−オキソ−5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド
【化９３】
2015534554.tif 000123
(14)
実施例14を、実施例1について示した一般的な方法に従って、中間体B14および中間体S1から製造した。ジアステレオマーの分離後に(分取SFCクロマトグラフィー, Berger SFC MGII, CHIRALPAK(登録商標)OD 250 X 21 mm ID, 5μm, 86/14 CO2/MeOH, 85 mL/分)、実施例14を得た。HPLC：RT= 11.10 min(H2O/CH3CN(TFAを含む), SunFire C18 3.5mm, 4.6x150mm, グラジエント= 15分, 波長 = 220 および 254 nm)；MS(ES)：m/z = 541.2  [M+H+]；1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 10.26(s, 1H), 9.28(d, J=7.0 Hz, 1H), 7.57(br. s., 1H), 7.55-7.50(m, 3H), 7.48-7.41(m, 2H), 7.30-7.25(m, 1H), 7.19(t, J=7.7 Hz, 1H), 7.13-7.09(m, 1H), 6.96(br. s., 1H), 5.18(d, J=7.0 Hz, 1H), 2.75-2.63(m, 2H), 2.27-2.11(m, 2H), 1.66-1.58(m, 3H), 1.55-1.47(m, 1H), 1.12-1.00(m, 3H), 0.79(td, J=5.4, 3.6 Hz, 1H), 0.66(td, J=5.5, 3.7 Hz, 1H), 0.60-0.50(m, 1H), 0.40-0.29(m, 2H), 0.07--0.02(m, 1H), -0.06--0.16(m, 1H).
【０３２９】
実施例15
(2R,3S)-N-((3S)-9-メチル-2−オキソ−5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-3-プロピル-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド
【化９４】
2015534554.tif 000124
(15)
実施例15を、実施例1について示した一般的な方法に従って、中間体B11および中間体S2から製造した。この固形物を、分取SFCクロマトグラフィー(Berger SFC MGII, キラルIC 25 X 3 cm ID, 5μm, 85/15 CO2/MeOH, 85 mL/分)により精製して、実施例15を得た。HPLC：RT= 8.414 min(H2O/CH3CN(TFAを含む), SunFire C18 3.5μm, 4.6x150mm, グラジエント= 15分, 波長 = 220 および 254 nm)；MS(ES)：m/z = [M+H+]；1H NMR(400MHz, メタノール-d4)δ 7.64-7.56(m, 2H), 7.54-7.47(m, 2H), 7.46-7.35(m, 2H), 7.20-7.14(m, 2H), 5.35(s, 1H), 2.78-2.66(m, 1H), 2.52(m, 2H), 2.47(s, 3H), 2.22(d, J=11.4 Hz, 1H), 1.89-1.70(m, 2H), 1.65(d, J=8.1 Hz, 1H), 1.51-1.19(m, 3H), 0.99-0.86(m, 3H).
【０３３０】
実施例16
(2R,3S)-3-(シクロプロピルメチル)-N-((3S)-9-フルオロ-5-(4-メチルフェニル)-2−オキソ−2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド
【化９５】
2015534554.tif 000125
(16)
製造物16A：(2S,3R)-tert-ブチル 2-(シクロプロピルメチル)-6,6,6-トリフルオロ-3-(((S)-9-フルオロ-2−オキソ−5-(p-トリル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3−イル)カルバモイル)ヘキサノエート、および
製造物16B：(2S,3R)-tert-ブチル 2-(シクロプロピルメチル)-6,6,6-トリフルオロ-3-(((R)-9-フルオロ-2−オキソ−5-(p-トリル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3−イル)カルバモイル)ヘキサノエート
【化９６】
2015534554.tif 000126
製造物16Aおよび製造物16Bの混合物を、製造物1Aおよび製造物1Bについて示した一般的な方法に従って、中間体B15(220 mg, 0.777 mmol)および中間体S1(277 mg, 0.854 mmol)から製造した。製造物16Aおよび製造物16B(400 mg, 87%)の混合物を得た。HPLC：RT= 2.228 min(H2O/MeOH(TFAを含む), ZORBAX(登録商標)SBC18 5μm, 4.6x50mm, グラジエント= 3分, 波長 = 220 nm)；MS(ES)：m/z = 590 [M+H+].
【０３３１】
製造物16C：(2S,3R)-2-(シクロプロピルメチル)-6,6,6-トリフルオロ-3-(((S)-9-フルオロ-2−オキソ−5-(p-トリル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3−イル)カルバモイル)ヘキサン酸、および
製造物16D：(2S,3R)-2-(シクロプロピルメチル)-6,6,6-トリフルオロ-3-(((R)-9-フルオロ-2−オキソ−5-(p-トリル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3−イル)カルバモイル)ヘキサン酸
【化９７】
2015534554.tif 000127
製造物16Aおよび製造物16B(400 mg, 0.678 mmol)の混合液を、DCM(8 mL)に溶解して、0℃に冷却した。TFA(4 mL, 52 mmol)を加えて、次いで該反応混合液を、室温まで昇温させた。4時間後に、該反応混合液を濃縮した。氷水を加えて、次いで沈殿した固形物を濾去して、水で洗浄した。該固形物を、乾燥させて、製造物16Cおよび製造物16D(250 mg, 69%)の混合物を得た。HPLC：RT= 0.98 min(H2O/MeCN(TFAを含む), Acquity BEH C-18 1.7μm, 2.1x50mm, グラジエント= 2分, 波長 = 220 nm)；MS(ES)：m/z = 534 [M+H+].
【０３３２】
実施例16
製造物16Cおよび製造物16D(0.1 g, 0.187 mmol)の混合物を、DMSO(1 mL)に溶解して、0℃に冷却した。塩化アンモニウム(0.080 g, 1.499 mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.098 mL, 0.562 mmol)およびPyBOP(0.161 g, 0.309 mmol)を加えて、該反応混合液を、室温で終夜攪拌した。該反応混合液を、水で希釈して、次いで該固形物を濾過して、乾燥させた。該固形物を、DCM(50 mL)に溶解して、水(10 mL)で洗浄して、次いで食塩水(10 mL)で洗浄した。該有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮した。粗製物質を、シリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)により精製した。
【０３３３】
分取HPLC(CHIRALPAK(登録商標)AD-H 250 X 4.6 mm, 5μm, 70/30 ヘキサン/EtOH, 1 mL/分)による精製後に、実施例16を得た。HPLC：RT= 9.342 min(H2O/CH3CN(TFAを含む), XBridge 3.5μm, 4.6x150mm, グラジエント= 15分, 波長 = 220 および 254 nm)；MS(ES)：m/z = 533 [M+H+]；1H NMR(400MHz, メタノール-d4)δ 9.38(d, J = 4 Hz, 1H), 7.45-7.50(m, 3H), 7.19-7.30(m, 4H), 5.41(d, J = 4 Hz, 1H), 2.62-2.72(m, 2H), 2.48-2.52(m, 1H), 2.42(s, 3H), 2.21-2.26(m, 1H), 1.68-1.85(m, 3H), 1.28-1.34(m, 1H), 0.70-0.73(m, 1H), 0.43-0.49(m, 2H), 0.11-0.12(m, 1H), 0.01-0.11(m, 1H).
【０３３４】
実施例17
(2R,3S)-3-(シクロプロピルメチル)-N-((3S)-9-フルオロ-7-メチル-2−オキソ−5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド
【化９８】
2015534554.tif 000128
(17)
実施例17を、実施例16に示した一般的な方法に従って、中間体B16および中間体S1から製造した。分取HPLC(CHIRALPAK(登録商標)AD-H 250 X 4.6 mm, 5μm, 70/30 ヘキサン/EtOH, 1 mL/分)による精製後に、実施例17を得た。HPLC：RT= 1.87 min(H2O/MeOH(TFAを含む), ZORBAX(登録商標)5μm, C-18 4.6x50mm, グラジエント= 2分, 波長 = 220 nm)；MS(ES)：m/z = 533 [M+H+]；1H NMR(400MHz, メタノール-d4)δ 7.58-7.560(m, 2H), 7.52-7.56(m, 1H), 7.44-7.47(m, 2H), 7.32-7.35(dd, J = 11.0, 1.4 Hz, 1H), 7.00(br s,1H), 5.43(d, J = 3.6 Hz, 1H), 2.62-2.74(m, 2H), 2.42-2.58(m, 1H), 2.36(s, 3H), 2.18-2.31(m, 1H), 1.68-1.85(m, 3H),1.27-1.32(m,1H), 0.71-0.74(m, 1H), 0.44-0.50(m, 2H), 0.10-0.19(m, 1H), 0.04-0.08(m, 1H).
【０３３５】
実施例18
(2R,3S)-3-(シクロプロピルメチル)-N-((3S)-9-フルオロ-8-メチル-2−オキソ−5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド
【化９９】
2015534554.tif 000129
(18)
実施例18を、実施例16に示した一般的な方法に従って、中間体B17および中間体S1から製造した。分取HPLCによる精製後に(CHIRALPAK(登録商標)AD-H 250 x 4.6 mm, 5μm, 70/30 ヘキサン/EtOH, 1 mL/分)、実施例18を得た。LCMS：RT= 1.72 min(H2O/MeCN(NH4OAcを含む), PUROSPHER(登録商標)Star RP-18 3μm, 4x55mm, グラジエント= 2分, 波長 = 220 nm)；MS(ES)：m/z = 533 [M+H+]；1H NMR(400MHz, メタノール-d4)δ 7.57-7.59(m, 2H), 7.51-7.55(m, 1H), 7.43-7.46(m, 2H), 7.16(t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.07-7.09(m, 1H), 5.42(s, 1H), 2.65-2.75(m, 2H), 2.45-2.55(m, 1H), 2.43(s, 3H), 2.16-2.32(m, 1H), 1.68-1.83(m, 3H), 1.27-1.30(m, 1H), 0.69-0.74(m, 1H), 0.44-0.50(m, 2H), 0.10-0.17(m, 1H), 0.03-0.09(m, 1H).
【０３３６】
実施例19
(2R,3S)-3-(シクロプロピルメチル)-N-((3S)-9-フルオロ-5-(3-メチルフェニル)-2−オキソ−2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド
【化１００】
2015534554.tif 000130
(19)
実施例19を、実施例1について示した一般的な方法に従って、中間体B18および中間体S1から製造した。この固形物を、分取SFCクロマトグラフィー(Berger SFC MGII, キラルIC 25 X 3 cm ID, 5μm, 88/12 CO2/MeOH, 85 mL/分)により精製して、実施例19を得た。HPLC：RT= 8.608 min(H2O/CH3CN(TFAを含む), SunFire C18 3.5μm, 4.6x150mm, グラジエント= 15分, 波長 = 220 および 254 nm)；MS(ES)：m/z = 533 [M+H+]；1H NMR(400MHz, メタノール-d4)δ 7.50-7.42(m, 2H), 7.36-7.22(m, 4H), 7.20-7.14(m, 1H), 5.40(s, 1H), 2.76-2.68(m, 1H), 2.65(dd, J=10.7, 3.4 Hz, 1H), 2.53-2.42(m, 1H), 2.37(s, 3H), 2.21(d, J=10.6 Hz, 1H), 1.84-1.64(m, 3H), 1.33-1.23(m, 1H), 0.71(s, 1H), 0.50-0.39(m, 2H), 0.16-0.10(d, J=4.2 Hz, 1H), 0.09-0.00(m, 1H).
【０３３７】
実施例20
(2R,3S)-3-(シクロプロピルメチル)-N-((3S)-9-フルオロ-1-メチル-2−オキソ−5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド
【化１０１】
2015534554.tif 000131
(20)
DMF(0.6 mL)中の実施例1(30 mg, 0.058 mmol)およびCs2CO3(37.7 mg, 0.116 mmol)の混合物に、ヨードメタン(6.51 μl, 0.104 mmol)を加えた。該混合物を、室温で15分間攪拌した。水を加えて、得られる固形物質を濾過により回収して、水で濯ぎ、乾燥させて、実施例20(25mg, 81%)を得た。HPLC：RT = 2.735 min(CHROMOLITH(登録商標)SpeedRODカラム4.6 x 50 mm, 10〜90% メタノール水溶液(0.1% TFAを含む)、4分間で, 4 mL/分, 220 nmでモニタリング)；MS(ES)：m/z= 533 [M+H]+；1H NMR(400MHz, CD3OD)δ 7.71-7.65(m, 2H), 7.59-7.38(m, 5H), 7.22(d, J=7.7 Hz, 1H), 5.45(s, 1H), 3.40(d, J=4.0 Hz, 3H), 2.78-2.68(m, 1H), 2.68-2.59(m, 1H), 2.58-2.41(m, 1H), 2.33-2.15(m, 1H), 1.89-1.64(m, 3H), 1.26(ddd, J=13.6, 7.6, 3.4 Hz, 1H), 0.77-0.64(m, 1H), 0.52-0.39(m, 2H), 0.17-0.10(m, 1H), 0.07- -0.01(m, 1H).
【０３３８】
実施例21
(2R,3S)-N-((3S)-5-(4-クロロフェニル)-9-メトキシ-2−オキソ−2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-3-(シクロプロピルメチル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド
【化１０２】
2015534554.tif 000132
(21)
実施例21を、実施例1について示した一般的な方法に従って、中間体B19および中間体S1から製造した。分取SFCクロマトグラフィーによるジアステレオマーの分離の後に(機器：Berger SFC MGII, カラム：キラルIA 25 x 2 cm, 5 μm；移動相：85/15 CO2/MeOH 流速：60 mL/分； 220 nmで検出)、実施例21を得た。HPLC：RT= 4.121 min(H2O/MeOH(TFAを含む), SunFire C18 3.5μm, 4.6x50mm, グラジエント= 4分, 波長 = 220 nm)；MS(ES)：m/z = 565 [M+H+]；1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 10.08(s, 1H), 9.34(d, J=7.0 Hz, 1H), 7.64-7.48(m, 5H), 7.35-7.28(m, 1H), 7.27-7.18(m, 1H), 6.95(br. s., 1H), 6.91-6.84(m, 1H), 5.17(d, J=6.8 Hz, 1H), 3.92(s, 3H), 2.75-2.60(m, 2H), 2.57-2.53(m, 1H), 2.30-2.14(m, 1H), 1.67-1.56(m, 2H), 1.56-1.43(m, 1H), 1.09-0.96(m, 1H), 0.64-0.46(m, 1H), 0.39-0.25(m, 2H), 0.00(dd, J=7.6, 3.0 Hz, 1H), -0.07- -0.18(m, 1H).
【０３３９】
実施例22
(2R,3S)-3-(シクロプロピルメチル)-N-((3S)-9-フルオロ-5-(3-メトキシフェニル)-2−オキソ−2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド
【化１０３】
2015534554.tif 000133
(22)
実施例22を、実施例1について示した一般的な方法に従って、中間体B20および中間体S1から製造した。分取SFCクロマトグラフィーによるジアステレオマーの分離の後に(機器：Berger SFC MGII, カラム：キラルOD-H 25 x 3 cm, 5 μm；移動相：80/20 CO2/MeOH 流速：85 mL/分；220 nmで検出)、実施例22を得た。HPLC：RT = 3.806 min(SunFire C18, 5.0um, 4.6mm x 50mm, 10〜90% メタノール水溶液(0.2% H3PO4を含む), 4分のグラジエント, 220 nmでモニター)。MS(ES)：m/z = 549.4 [M+H+]；1H NMR(400MHz, クロロホルム-d)δ 7.61-7.51(m, 1H), 7.35(s, 1H), 7.29(d, J=8.1 Hz, 1H), 7.20(s, 2H), 7.10(s, 1H), 7.03(dd, J=8.4, 2.6 Hz, 2H), 5.85(br. s., 1H), 5.63(br. s., 1H), 5.56(d, J=7.7 Hz, 1H), 3.82(s, 3H), 2.72(s, 1H), 2.59(s, 1H), 2.37-2.08(m, 2H), 2.00-1.90(m, 1H), 1.88-1.75(m, 2H), 1.50-1.39(m, 1H), 0.80-0.67(m, 1H), 0.55-0.38(m, 2H), 0.25-0.17(m, 1H), 0.13-0.04(m, 1H).
【０３４０】
実施例23
(2R,3S)-3-(シクロプロピルメチル)-N-((3S)-9-フルオロ-5-(3-フルオロフェニル)-2−オキソ−2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド
【化１０４】
2015534554.tif 000134
(23)
実施例23を、実施例1について示した一般的な方法に従って、中間体B21および中間体S1から製造した。この固形物を、分取SFCクロマトグラフィー(Berger SFC MGII, CHIRALPAK(登録商標)IC 250 x 30 mm ID, 5μm, 86/14 CO2/MeOH, 85 mL/分)により精製して、実施例23を得た。HPLC：RT= 2.630 min(H2O/CH3CN(TFAを含む), CHROMOLITH(登録商標)SpeedROD, 4.6x50mm, グラジエント= 4分, 波長 = 220 nm)；MS(ES)：m/z = 537 [M+H+]；1H NMR(400MHz, メタノール-d4)δ 7.54-7.37(m, 3H), 7.37-7.25(m, 3H), 7.25-7.20(m, 1H), 5.44(s, 1H), 2.79-2.61(m, 2H), 2.59-2.41(m, 1H), 2.33-2.14(m, 1H), 1.90-1.65(m, 3H), 1.31(ddd, J=13.6, 7.5, 3.5 Hz, 1H), 0.78-0.65(m, 1H), 0.53-0.40(m, 2H), 0.19-0.11(m, 1H), 0.09-0.01(m, 1H).
【０３４１】
実施例24
(2R,3S)-N-((3S)-5-(3-クロロフェニル)-9-フルオロ-2−オキソ−2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-3-(シクロプロピルメチル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド
【化１０５】
2015534554.tif 000135
(24)
実施例24を、実施例16に示した一般的な方法に従って、中間体B22および中間体S1から製造した。分取HPLC(CHIRALPAK(登録商標)IA 250 x 4.6 mm, 5μm, 90/10 ヘキサン/EtOH, 1 mL/分)による精製後に、実施例24を得た。HPLC：RT= 1.929 min(H2O/MeOH(TFAを含む), ZORBAX(登録商標)SB C18 5μm, 4.6x50mm, グラジエント= 4分, 波長 = 220 および 254 nm)；MS(ES)：m/z = 553 [M+H+]；1H NMR(400MHz, メタノール-d4)δ 7.68-7.68(m, 1H), 7.48-7.57(m, 2H), 7.43-7.44(m, 2H), 7.31(m, 1H), 7.22(d, J = 8.00 Hz, 1H), 5.44(s, 1H), 2.65-2.74(m, 2H), 2.45-2.55(m, 1H), 2.20-2.29(m, 1H), 1.68-1.85(m, 3H), 1.28-1.28(m, 1H), 0.71-0.74(m, 1H), 0.44-0.50(m, 2H), 0.12-0.18(m, 1H), 0.04-0.07(m, 1H).
【０３４２】
実施例25
(2R,3S)-N-((3S)-5-(4-クロロフェニル)-9-メトキシ-2−オキソ−2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-3-プロピル-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド
【化１０６】
2015534554.tif 000136
(25)
実施例25を、実施例1について示した一般的な方法に従って、中間体B19および中間体S2から製造した。この固形物を、分取SFCクロマトグラフィー(Berger SFC MGII, AS-H 250 x 30 mm ID, 5μm, 88/12 CO2/MeOH, 85 mL/分)により精製して、実施例25を得た。HPLC：RT= 9.13min(H2O/CH3CN(TFAを含む), SunFire C18 3.5μm, 4.6x150mm, グラジエント= 15分, 波長 = 220 および 254 nm)；MS(ES)：m/z = 553 [M+H+]；1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 10.09(s, 1H), 9.40(d, J=7.3 Hz, 1H), 7.56(d, J=2.6 Hz, 4H), 7.37-7.31(m, 1H), 7.30-7.17(m, 2H), 6.97-6.85(m, 2H), 5.21(d, J=7.0 Hz, 1H), 4.04-3.82(m, 3H), 2.74-2.61(m, 2H), 2.44-2.35(m, 1H), 2.24(br. s., 1H), 1.68-1.42(m, 3H), 1.31-1.07(m, 3H), 0.81(t, J=6.9 Hz, 3H).
【０３４３】
実施例26
(2R,3S)-N-((3S)-9-クロロ-5-(3-クロロフェニル)-2−オキソ−2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3−イル)-3-(シクロプロピルメチル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド
【化１０７】
2015534554.tif 000137
(26)
実施例26を、実施例1について示した一般的な方法に従って、中間体B23および中間体S1から製造した。この固形物を、分取SFCクロマトグラフィー(Berger SFC MGII, AS-H 250 x 30 mm ID, 5μm, 82/18 CO2/MeOH, 85 mL/分)により精製して、実施例26を得た。HPLC：RT= 2.05 min(H2O/MeOH(TFAを含む), SunFire C18 2.5μm, 2.1x30mm, グラジエント= 3分, 波長 = 220 nm)；MS(ES)：m/z = 569 [M+H+]；1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 7.65(br. s., 1H), 7.60(br. s., 1H), 7.50(t, J=7.6 Hz, 1H), 7.40(d, J=7.0 Hz, 2H), 7.33(br. s., 1H), 7.10(d, J=6.2 Hz, 1H), 6.97(br. s., 1H), 2.64-2.54(m, 2H), 2.25(d, J=11.7 Hz, 1H), 1.70-1.57(m, 2H), 1.54(br. s., 1H), 1.25(s, 1H), 1.09(br. s., 1H), 0.58(d, J=6.6 Hz, 1H), 0.41-0.27(m, 2H), 0.02(t, J=9.1 Hz, 1H), -0.09(d, J=4.6 Hz, 1H).
【０３４４】
実施例27
(2R,3S)-N-((3S)-9-クロロ-5-(4-クロロフェニル)-2−オキソ−2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-3-(シクロプロピルメチル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド
【化１０８】
2015534554.tif 000138
(27)
実施例27を、実施例1について示した一般的な方法に従って、中間体B2および中間体S1から製造した。この固形物を、分取SFCクロマトグラフィー(Berger SFC MGII, AS-H 250 X 30 mm ID, 5μm, 88/12 CO2/MeOH, 85 mL/分)により精製して、実施例27を得た。HPLC：RT= 9.33min(H2O/CH3CN(TFAを含む), SunFire C18 3.5μm, 4.6x150mm, グラジエント= 15分, 波長 = 220 および 254 nm)；MS(ES)：m/z = 569 [M+H+]；1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 10.49(br. s., 1H), 9.37(br. s., 1H), 7.83(br. s., 1H), 7.68-7.49(m, 4H), 7.32(br. s., 1H), 6.97(br. s., 1H), 5.20(br. s., 1H), 2.79-2.57(m, 2H), 2.36-2.29(m, 1H), 2.25(br. s., 1H), 1.71-1.57(m, 2H), 1.57-1.41(m, 1H), 1.06(br. s., 1H), 0.57(br. s., 1H), 0.43-0.24(m, 2H), 0.12--0.05(m, 1H), -0.05--0.22(m, 1H).
【０３４５】
実施例28
(2R,3S)-N-((3S)-9-クロロ-5-(4-クロロフェニル)-2−オキソ−2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-3-プロピル-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド
【化１０９】
2015534554.tif 000139
(28)
実施例28を、実施例1について示した一般的な方法に従って、中間体B2および中間体S2から製造した。この固形物を、分取SFCクロマトグラフィー(Berger SFC MGII, AS-H 250 x 30 mm ID, 5μm, 82/18 CO2/MeOH, 85 mL/分)により精製して、実施例28を得た。HPLC：RT= 9.27min(H2O/CH3CN(TFAを含む), SunFire C18 3.5μm, 4.6x150mm, グラジエント= 15分, 波長 = 220 および 254 nm)；MS(ES)：m/z = 557[M+H+]；1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 9.42(br. s., 1H), 7.85(d, J=6.8 Hz, 1H), 7.64-7.49(m, 4H), 7.34(br. s., 1H), 6.95(s, 1H), 5.24(br. s., 1H), 2.79-2.64(m, 2H), 2.45-2.29(m, 2H), 2.24(br. s., 1H), 1.68-1.55(m, 1H), 1.47(d, J=8.8 Hz, 1H), 1.24(br. s., 2H), 1.21-1.03(m, 1H), 0.82(t, J=6.9 Hz, 2H).
【０３４６】
実施例29
(2R,3S)-3-(シクロプロピルメチル)-N-((3S)-9-フルオロ-8-メトキシ-2−オキソ−5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド
【化１１０】
2015534554.tif 000140
(29)
実施例29を、実施例1について示した一般的な方法に従って、中間体B24および中間体S1から製造した。この固形物を、分取SFCクロマトグラフィー(Berger SFC MGII, キラルIC 25 x 3 cm ID, 5μm, 83/17 CO2/MeOH, 85 mL/分)により精製して、実施例29を得た。HPLC：RT= 8.524 min(H2O/CH3CN(TFAを含む), SunFire C18 3.5μm, 3.0x150mm, グラジエント= 15分, 波長 = 220 nm)；MS(ES)：m/z = 519 [M+H+]；1H NMR(400MHz, メタノール-d4)δ 7.60-7.54(m, 2H), 7.50(d, J=7.5 Hz, 1H), 7.45-7.38(m, 2H), 7.17-7.10(m, 1H), 7.08-7.01(m, 1H), 5.42(s, 1H), 3.99(s, 3H), 2.78-2.67(m, 1H), 2.65(dd, J=10.5, 3.4 Hz, 1H), 2.55-2.41(m, 1H), 2.28-2.13(m, 1H), 1.90-1.62(m, 3H), 1.33-1.22(m, 1H), 0.70(br. s., 1H), 0.51-0.38(m, 2H), 0.19-0.10(m, 1H), 0.08- -0.02(m, 1H).
【０３４７】
実施例30
(2R,3S)-N-((3S)-9-クロロ-5-(3-メチルフェニル)-2−オキソ−2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-3-(シクロプロピルメチル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド
【化１１１】
2015534554.tif 000141
(30)
実施例30を、実施例1について示した一般的な方法に従って、中間体B25および中間体S1から製造した。この固形物を、分取SFCクロマトグラフィー(Berger SFC MGII, PHENOMENEX(登録商標)Lux セルロース-4- 250 x 30 mm ID, 5μm, 83/17 CO2/MeOH, 85 mL/分)により精製して、実施例30を得た。HPLC：RT= 2.03 min(H2O/MeOH(TFAを含む), SunFire C18 3.5μm, 2.1x30mm, グラジエント= 4分, 波長 = 220 nm)；MS(ES)：m/z = 549 [M+H+]；1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 10.46(br. s., 1H), 9.34(br. s., 1H), 7.83(t, J=4.5 Hz, 1H), 7.60(br. s., 1H), 7.45-7.21(m, 6H), 6.97(br. s., 1H), 5.19(d, J=5.7 Hz, 1H), 2.75-2.61(m, 2H), 2.47(d, J=3.5 Hz, 1H), 2.39-2.31(m, 3H), 2.30-2.18(m, 1H), 1.70-1.48(m, 3H), 1.07(ddd, J=13.3, 7.5, 3.4 Hz, 1H), 0.64-0.53(m, 1H), 0.41-0.29(m, 2H), 0.07- -0.02(m, 1H), -0.05- -0.14(m, 1H).
【０３４８】
実施例31
(2R,3S)-3-(シクロプロピルメチル)-N-((3S)-9-メトキシ-5-(3-メチルフェニル)-2−オキソ−2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド
【化１１２】
2015534554.tif 000142
(31)
実施例31を、実施例1について示した一般的な方法に従って、中間体B26および中間体S1から製造した。この固形物を、分取SFCクロマトグラフィー(Berger SFC MGII, AS-H 250 X 30 mm ID, 5μm, 80/20 CO2/MeOH, 85 mL/分)により精製して、実施例31を得た。HPLC：RT= 8.81min(H2O/CH3CN(TFAを含む), SunFire C18 3.5μm, 4.6x150mm, グラジエント= 15分, 波長 = 220 および 254 nm)；MS(ES)：m/z = 545 [M+H+]；1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 10.04(s, 1H), 9.32(d, J=7.0 Hz, 1H), 7.59(br. s., 1H), 7.39(s, 1H), 7.37-7.22(m, 6H), 6.96(br. s., 1H), 6.87(dd, J=7.9, 1.1 Hz, 1H), 5.18(d, J=7.3 Hz, 1H), 3.93(s, 3H), 2.75-2.60(m, 2H), 2.35(s, 3H), 2.30-2.15(m, 1H), 1.71-1.46(m, 3H), 1.05(ddd, J=13.3, 7.4, 3.1 Hz, 1H), 0.67-0.50(m, 1H), 0.42-0.24(m, 2H), 0.08--0.02(m, 1H), -0.05--0.16(m, 1H).
【０３４９】
実施例32
(2R,3S)-N-((3S)-9-シアノ-2−オキソ−5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-3-プロピル-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド
【化１１３】
2015534554.tif 000143
(32)
製造物32A：((2S,3R)-tert-ブチル 3-((9-ブロモ-2−オキソ−5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3−イル)カルバモイル)-6,6,6-トリフルオロ-2-プロピルヘキサノエート
【化１１４】
2015534554.tif 000144
(32A)
DMF(3.4 mL)中の中間体B27(412.9 mg, 0.839 mmol)、中間体S2(279.2 mg, 0.894 mmol)およびTBTU(294.5 mg, 0.917 mmol)の攪拌溶液に、トリエチルアミン(0.47 mL, 3.37 mmol)を加えた。該反応混合液を、終夜攪拌して、次いで水を加えた。該沈殿物を、濾過により回収して、水で洗浄して、風乾させて、製造物32A(456 mg, 87%収率)を得た：HPLC RT=2.292 min(MeOH/H2O(TFAを含む), Waters SunFire C18 2.1x30mm, 2min グラジエント, 波長=254nm)；MS(ES)：m/z= 624 [M+H]+.
【０３５０】
製造物32B：((2S,3R)-tert-ブチル 3-((9-ブロモ-2−オキソ−5-フェニル-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3−イル)カルバモイル)-6,6,6-トリフルオロ-2-プロピルヘキサノエート
【化１１５】
2015534554.tif 000145
(32B)
DMF(4 mL)中の製造物32A(242.8 mg, 0.389 mmol)の攪拌溶液に、Cs2CO3(638.3 mg, 1.959 mmol)、2-(トリメチルシリル)エトキシメチルクロリド(0.21 mL, 1.184 mmol)、テトラブチルヨウ化アンモニウム(21.4 mg, 0.058 mmol)を加えた。該反応混合液を、終夜攪拌して、次いでEtOAcで希釈して、10% LiClで3回洗浄して、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させて、濾過して、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc)により精製して、製造物32B(214.7 mg, 73.2%収率)を得た：LCMS：RT=2.542 min(MeOH/H2O/TFAを含む, Waters SunFire C18 2.1x30mm, 2min グラジエント, 波長=254nm)；MS(ES)：m/z= 754 [M+H]+.
【０３５１】
製造物32C：((2S,3R)-tert-ブチル 3-((9-シアノ-2−オキソ−5-フェニル-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3−イル)カルバモイル)-6,6,6-トリフルオロ-2-プロピルヘキサノエート
【化１１６】
2015534554.tif 000146
(32C)
DMA(22 mL)中の製造物32B(214.7 mg, 0.284 mmol)、シアン化亜鉛(36.7 mg, 0.313 mmol)および亜鉛(18.60 mg, 0.284 mmol)の懸濁液を、フリーズ/ポンプ/解凍にて3回脱気した。ビス(トリ-t-ブチルホスフィン)パラジウム(0)(29.1 mg, 0.057 mmol)を加えて、このフラスコを、2回窒素でパージして、次いで該反応混合液を、終夜攪拌しながら100℃に加熱した。該反応混合液を、室温に冷却して、濾過した。該濾液を、EtOAcで希釈して、10% LiClで3回洗浄し、食塩水で洗浄して、Na2SO4で乾燥させて、濾過して、濃縮した。該残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc)により精製して、製造物32C(110.9 mg 55.6%収率)を得た：HPLC RT=2.408 min(MeOH/H2O(TFAを含む), Waters SunFire C18 2.1x30mm, 2min グラジエント, 波長=254nm)；MS(ES)：m/z= 701 [M+H]+；1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d)δ 7.94(1 H, dd, J=7.7, 1.3 Hz), 7.59-7.67(3 H, m), 7.38-7.55(5 H, m), 5.89(1 H, d, J=11.0 Hz), 5.57(1 H, dd, J=8.1, 3.7 Hz), 5.41(1 H, d, J=11.2 Hz), 3.16-3.31(2 H, m), 2.52-2.68(2 H, m), 2.09-2.48(2 H, m), 1.89-2.06(1 H, m), 1.57-1.87(3 H, m), 1.50(9 H, d, J=2.9 Hz), 1.22-1.48(3 H, m), 0.87-1.00(3 H, m), 0.68(1 H, ddd, J=13.5, 10.9, 6.4 Hz), 0.40-0.51(1 H, m), -0.30(9 H, d, J=0.4 Hz).
【０３５２】
製造物32D：((2S,3R)-3-((9-シアノ-2−オキソ−5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3−イル)カルバモイル)-6,6,6-トリフルオロ-2-プロピルヘキサン酸
【化１１７】
2015534554.tif 000147
(32D)
DCM(2 mL)中の製造物32C(110 mg, 0.157 mmol)の攪拌溶液に、N2下において、TFA(2 mL, 26.0 mmol)を加えた。60分後、該反応混合液を、トルエンで希釈して、濃縮し、真空下で終夜乾燥させた。該残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー(DCM/EtOAc)により精製して、製造物32D(67.0 mg, 83%収率)を得た：HPLC RT=1.877 min(MeOH/H2O/ with TFA, Waters SunFire C18 2.1x30mm, 2min グラジエント, 波長=254nm)；MS(ES)：m/z= 515 [M+H]+.
【０３５３】
実施例32
DMF(1.0 mL)中で製造物32D(70.7 mg, 1.322 mmol)、塩化アンモニウム(70.7 mg, 1.322 mmol)、EDC(84.1 mg, 0.439 mmol)およびHOBt(58.1 mg, 0.379 mmol)の攪拌懸濁液に、トリエチルアミン(0.27 mL, 1.937 mmol)を加えた。該反応混合液を、終夜攪拌して、次いで水を加えた。該水相を、EtOAcで抽出して、有機相を合わせて、Na2SO4で乾燥させて、濾過して、濃縮した。この物質を、分取HPLCにより精製した(Luna 5 μm C18(30x100 mm), H2O/MeOH w/ 0.1% TFA, 20 min グラジエント, 35〜50%B, 220 nm)。生成物を含有する画分を、SPEEDVAC(登録商標)中で濃縮して、次いでDCMで希釈して、飽和NaHCO3で洗浄して、Na2SO4乾燥させて、濾過して、濃縮した。該固形物を、MeCNに溶解して、水で希釈して、凍結させて、実施例32(13.8 mg, 0.026 mmol, 20%)を得た：HPLC：RT=1.745 min(MeOH/H2O/0.1% TFA, Waters SunFire C18 2.1x30mm, 2min グラジエント, 波長=254nm)；MS(ES)：m/z=514 [M+H+]；1H NMR(400 MHz, CD3OD)δ 8.04(1 H, dd, J=7.7, 1.3 Hz), 7.66(1 H, dd, J=8.0, 1.4 Hz), 7.56-7.61(2 H, m), 7.49-7.56(1 H, m), 7.38-7.48(3 H, m), 5.43(1 H, s), 2.73(1 H, td, J=10.5, 3.7 Hz), 2.42-2.59(2 H, m), 2.14-2.34(1 H, m), 1.56-1.90(3 H, m), 1.19-1.52(4 H, m), 0.92(3 H, t, J=7.0 Hz).
【０３５４】
実施例33
(2R,3S)-N-((3S)-9-メトキシ-2−オキソ−5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-3-((1-メチルシクロプロピル)メチル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド
【化１１８】
2015534554.tif 000148
(33)
実施例33を、実施例1について示した一般的な方法に従って、中間体B28および中間体S3から製造した。HPLC：RT= 9.173min(H2O/CH3CN(TFAを含む), SunFire C18 3.5μm, 4.6x150mm, グラジエント= 15分, 波長 = 220 および 254 nm)；MS(ES)：m/z = 545[M+H+]；1H NMR(500MHz, DMS-d6)δ 10.05(s, 1H), 9.31(d, J=7.2 Hz, 1H), 7.64(br. s., 1H), 7.56-7.50(m, 3H), 7.49-7.43(m, 2H), 7.34-7.29(m, 1H), 7.24(t, J=8.0 Hz, 1H), 6.94(br. s., 1H), 6.87(dd, J=7.8, 1.1 Hz, 1H), 5.20(d, J=7.2 Hz, 1H), 3.93(s, 3H), 2.59(d, J=7.8 Hz, 2H), 2.29-2.16(m, 1H), 1.61(d, J=6.7 Hz, 2H), 1.47(d, J=13.6 Hz, 1H), 1.28-1.19(m, 1H), 0.96(s, 3H), 0.37-0.30(m, 1H), 0.18-0.06(m, 3H).
【０３５５】
実施例34
(2R,3S)-3-(シクロプロピルメチル)-N-((3S)-8,9-ジクロロ-2−オキソ−5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド
【化１１９】
2015534554.tif 000149
(34)
実施例34を、実施例1について示した一般的な方法に従って、中間体B29および中間体S1から製造した。この固形物を、分取SFCクロマトグラフィー(Berger SFC MGII, PHENOMENEX(登録商標)Lux セルロース-4 25 x 3 cm ID, 5μm, 83/17 CO2/MeOH, 85 mL/分)により精製して、実施例34を得た。HPLC：RT= 2.080 min(H2O/MeOH(TFAを含む), SunFire C18 3.5μm, 2.1x30mm, グラジエント= 2分, 波長 = 254 nm)；MS(ES)：m/z = 569 [M+H+]；1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 10.63(1 H, br. s.), 9.33(1 H, br. s.), 7.51-7.63(5 H, m), 7.43-7.51(2 H, m), 7.29(1 H, d, J=8.6 Hz), 6.96(1 H, br. s.), 5.24(1 H, br. s.), 2.67-2.76(1 H, m), 2.16-2.31(1 H, m), 1.58-1.66(2 H, m), 1.53(1 H, ddd, J=13.3, 10.6, 6.3 Hz), 1.07(1 H, ddd, J=13.1, 7.4, 3.2 Hz), 0.51-0.64(1 H, m), 0.27-0.40(2 H, m), -0.03-0.05(1 H, m), -0.15- -0.07(1 H, m).
【０３５６】
実施例35
(2R,3S)-N-((3S)-2−オキソ−5-フェニル-9-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-3-プロピル-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド
【化１２０】
2015534554.tif 000150
(35)
実施例35を、実施例1について示した一般的な方法に従って、中間体B30および中間体S2から製造した。この固形物を、分取SFCクロマトグラフィー(Berger SFC MGII, IC 250 x 30 mm ID, 5μm, 85/15 CO2/MeOH, 85 mL/分)により精製して、実施例35を得た。HPLC：RT= 8.848 min(H2O/CH3CN(TFAを含む), SunFire C18 3.5μm, 4.6x150mm, グラジエント= 15分, 波長 = 220 および 254 nm)；MS(ES)：m/z = 557.1 [M+H+]；1H NMR(400MHz, クロロホルム-d)δ 7.91(s, 2H), 7.60(t, J=8.3 Hz, 2H), 7.56-7.46(m, 3H), 7.45-7.31(m, 3H), 5.80(br. s., 1H), 5.60(d, J=7.9 Hz, 1H), 5.57(br. s., 1H), 2.70(td, J=9.9, 3.7 Hz, 1H), 2.50(td, J=9.9, 3.7 Hz, 1H), 2.32-2.08(m, 2H), 2.00-1.87(m, 1H), 1.87-1.75(m, 2H), 1.72-1.62(m, 1H), 1.54-1.42(m, 1H), 1.39-1.29(m, 1H), 0.98(t, J=7.3 Hz, 3H).
【０３５７】
実施例36
(2R,3S)-3-(シクロプロピルメチル)-N-((3S)-2−オキソ−5-フェニル-9-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド
【化１２１】
2015534554.tif 000151
(36)
実施例36を、実施例1について示した一般的な方法に従って、中間体B30および中間体S1から製造した。該固形物を、分取SFCクロマトグラフィー(Berger SFC MGII, CHIRALPAK(登録商標)IC 250 x 30 mm ID, 5μm, 88/12 CO2/MeOH, 85 mL/分)により精製して、実施例36を得た。HPLC：RT= 3.391 min(H2O/MeOH(H3PO4を含む), SunFire C18 3.5μm, 4.6x50mm, グラジエント= 15分, 波長 = 220 nm)；MS(ES)：m/z = 569 [M+H+]；1H NMR(400MHz, クロロホルム-d)δ 7.97(br. s., 1H), 7.91(d, J=7.0 Hz, 1H), 7.67-7.58(m, 2H), 7.54-7.46(m, 3H), 7.45-7.32(m, 3H), 5.86(br. s., 1H), 5.67(br. s., 1H), 5.57(d, J=7.9 Hz, 1H), 2.74(td, J=9.8, 3.6 Hz, 1H), 2.59(td, J=10.0, 3.5 Hz, 1H), 2.30-2.09(m, 2H), 2.01-1.76(m, 3H), 1.47(ddd, J=13.6, 7.9, 3.5 Hz, 1H), 0.82-0.72(m, 1H), 0.57-0.42(m, 2H), 0.27-0.18(m, 1H), 0.13(dt, J=8.6, 4.4 Hz, 1H).
【０３５８】
実施例37
(2R,3S)-N-((3S)-9-フルオロ-2−オキソ−5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-3-プロピル-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド
【化１２２】
2015534554.tif 000152
(37)
実施例37を、実施例1について示した一般的な方法に従って、中間体B1および中間体S2から製造した。この固形物を、分取SFCクロマトグラフィー(Berger SFC MGII, キラルIC 250 x 30 mm ID, 5μm, 82/18 CO2/MeOH, 85 mL/分)により精製して、実施例37を得た。HPLC：RT=7.635 min(H2O/CH3CN(TFAを含む), SunFire C18 3.5μm, 4.6x150mm, グラジエント= 15分, 波長 = 220 および 254 nm)；MS(ES)：m/z = 507 [M+H+]；1H NMR(400MHz, メタノール-d4)δ 7.58-7.64(2 H, m), 7.41-7.57(4 H, m), 7.29(1 H, td, J=8.09, 4.95 Hz), 7.18-7.24(1 H, m), 5.46(1 H, s), 2.75(1 H, td, J=10.51, 3.85 Hz), 2.43-2.59(2 H, m), 2.15-2.33(1 H, m), 1.59-1.93(3 H, m), 1.19-1.55(5 H, m), 0.91-1.00(3 H, m).
【０３５９】
実施例38
(2R,3S)-3-(シクロプロピルメチル)-N-((3S)-9-メトキシ-2−オキソ−5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド
【化１２３】
2015534554.tif 000153
(38)
実施例38を、実施例1について示した一般的な方法に従って、中間体B28および中間体S1から製造した。分取HPLCによるジアステレオマーの分離の後に(YMC ODS-A 5 μm 30 x 250 mm, 10〜90%メタノール水溶液(0.1% TFAを含有), 25 mL/分, 40 min グラジエント, 254 nmでモニター)、実施例38を得た。HPLC：RT= 3.846 min(H2O/MeOH(H3PO4を含む), SunFire C18 5μm, 4.6x50mm, グラジエント= 4分, 波長 = 220 nm)；MS(ES)：m/z = 531 [M+H+]；1H NMR(400MHz, メタノール-d4)δ 7.52-7.58(2 H, m), 7.46-7.52(1 H, m), 7.37-7.44(2 H, m), 7.25-7.29(1 H, m), 7.22(1 H, t, J=8.03 Hz), 6.91(1 H, dd, J=7.81, 1.43 Hz), 5.36(1 H, s), 4.00(3 H, s), 2.68-2.76(1 H, m), 2.59-2.67(1 H, m), 2.37-2.54(1 H, m), 2.13-2.31(2 H, m), 1.64-1.88(3 H, m), 1.26-1.33(1 H, m), 0.63-0.77(1 H, m), 0.36-0.52(2 H, m), 0.11-0.18(1 H, m), -0.01-0.08(1 H, m).
【０３６０】
実施例39
(2R,3S)-N-((3S)-8-ブロモ-9-メトキシ-2−オキソ−5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-3-プロピル-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド
【化１２４】
2015534554.tif 000154
(39)
実施例39を、実施例1について示した一般的な方法に従って、中間体B31および中間体S2から製造した。この固形物を、分取SFCクロマトグラフィー(Berger SFC MGII, キラルIC 250 X 30 mm ID, 5μm, 85/15 CO2/MeOH, 85 mL/分)により精製して、実施例39を得た。HPLC：RT= 9.299 min(H2O/CH3CN(TFAを含む), SunFire C18 3.5μm, 4.6x150mm, グラジエント= 15分, 波長 = 220 および 254 nm)；MS(ES)：m/z = 597.4 [M+H+]；1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ ppm 10.54(1 H, br. s.), 9.31(1 H, br. s.), 7.49-7.60(4 H, m), 7.46(3 H, t, J=7.26 Hz), 6.99(1 H, d, J=8.36 Hz), 6.94(1 H, br. s.), 5.20(1 H, br. s.), 3.86(3 H, s), 2.56-2.77(2 H, m), 2.40(1 H, t, J=9.90 Hz), 2.16-2.35(1 H, m), 1.55-1.69(2 H, m), 1.41-1.54(1 H, m), 1.04-1.32(3 H, m), 0.82(3 H, t, J=6.93 Hz).
【０３６１】
実施例40
(2R,3S)-N-((3S)-9-メトキシ-2−オキソ−5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-3-プロピル-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド
【化１２５】
2015534554.tif 000155
(40)
実施例40を、実施例1について示した一般的な方法に従って、中間体B28および中間体S2から製造した。ジアステレオマーを、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)により分離して、実施例40を得た。HPLC：RT= 8.6min(H2O/CH3CN(TFAを含む), SunFire C18 3.5μm, 4.6x150mm, グラジエント= 15分, 波長 = 220 および 254 nm)；MS(ES)：m/z = 519.3[M+H+]；1H NMR(400MHz, メタノール-d4)δ 7.61-7.55(m, 2H), 7.52-7.47(m, 1H), 7.46-7.36(m, 2H), 7.32-7.18(m, 2H), 6.92(dd, J=7.8, 1.4 Hz, 1H), 5.39(s, 1H), 4.01(s, 3H), 2.73(td, J=10.5, 3.9 Hz, 1H), 2.56-2.36(m, 2H), 2.22(d, J=11.4 Hz, 1H), 1.87-1.71(m, 2H), 1.71-1.59(m, 1H), 1.54-1.35(m, 2H), 1.35-1.20(m, 1H), 0.99-0.88(m, 3H).
【０３６２】
実施例41
(2R,3S)-N-((3S)-9-ヒドロキシ-2−オキソ−5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-3-プロピル-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド
【化１２６】
2015534554.tif 000156
(41)
室温でDCM(3 mL)中の実施例40(100 mg, 0.193 mmol)の溶液に、DCM(0.579 mL, 0.579 mmol)中の1M BBr3をゆっくりと加えた。該反応混合液を、室温にて3時間攪拌して、次いでMeOHを加えて、30分間攪拌した。該反応混合液を濃縮して、この工程を2回以上繰り返した。該反応混合液を、EtOAcおよび飽和NaHCO3水溶液で希釈した。該層を分離して、該有機層を、食塩水で洗浄して、MgSO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮し、粗生成物を得た。該粗製物質を、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)により精製した。該物質を、次いで分取HPLCにより精製した(H2O/MeOH(TFAを含む), Waters Xbridge C18 19 x 100 mm, グラジエント=12 min, 波長= 220 nm, RT =8.656min)。濃縮後に、実施例41(28 mg, 30.8%収率)を、明黄色の固形物として得た；HPLC：RT= 7.55 min(H2O/CH3CN(TFAを含む), SunFire C18 3.5μm, 4.6x150mm, グラジエント= 15分, 波長 = 220 および 254 nm)；MS(ES)：m/z = 505.3[M+H+]；1H NMR(400MHz, メタノール-d4)δ 7.60-7.54(m, 2H), 7.49(t, J=7.4 Hz, 1H), 7.40(t, J=7.5 Hz, 2H), 7.14-7.04(m, 2H), 6.81(dd, J=7.2, 2.1 Hz, 1H), 5.41(s, 1H), 2.72(td, J=10.5, 4.0 Hz, 1H), 2.57-2.37(m, 2H), 2.30-2.10(m, 1H), 1.87-1.59(m, 3H), 1.54-1.34(m, 2H), 1.34-1.20(m, 1H), 0.98-0.87(m, 3H).
【０３６３】
実施例42
(2R,3S)-N-((3S)-9-クロロ-2−オキソ−5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-3-(シクロプロピルメチル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド
【化１２７】
2015534554.tif 000157
(42)
実施例42を、実施例1について示した一般的な方法に従って、中間体B32および中間体S1から製造した。この固形物を、分取SFCクロマトグラフィー(Berger SFC MGII, CHIRALPAK(登録商標)IC 25 X 2.1 cm ID, 5μm, 85/15 CO2/MeOH, 45 mL/分)により精製して、実施例42を得た。HPLC：RT= 0.88 min(H2O/CH3CN(TFAを含む), BEH C18 1.7μm, 2.1x50mm, グラジエント= 2分, 波長 = 254 nm)；MS(ES)：m/z = 535 [M+H+]；1H NMR(400MHz, メタノール-d4)δ 7.68-7.84(1 H, m), 7.50-7.66(3 H, m), 7.38-7.51(2 H, m), 7.22-7.40(2 H, m), 5.28-5.46(1 H, m), 2.60-2.82(2 H, m), 2.42-2.61(1 H, m), 2.09-2.35(1 H, m), 1.63-1.96(3 H, m), 1.21-1.38(1 H, m), 0.63-0.81(1 H, m), 0.36-0.56(2 H, m), 0.10-0.22(1 H, m), -0.10-0.11(1 H, m).
【０３６４】
実施例43
(2R,3S)-N-((3S)-9-クロロ-2−オキソ−5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-3-プロピル-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド
【化１２８】
2015534554.tif 000158
(43)
実施例43を、実施例1について示した一般的な方法に従って、中間体B32および中間体S2から製造した。該ジアステレオマーを、分離して(分取SFCクロマトグラフィー, Berger SFC MGII, Lux Cel2 250 x 30 mm ID, 5μm, 80/20 CO2/MeOH, 85 mL/分)、実施例43を得た。HPLC：RT= 8.95 min(H2O/CH3CN(TFAを含む), SunFire C18 3.5mm, 4.6x150mm, グラジエント= 15分, 波長 = 220 および 254 nm)；MS(ES)：m/z = 523 [M+H+]；1H NMR(400MHz, クロロホルム-d)δ 8.02(s, 1H), 7.69(dd, J=7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.57-7.46(m, 4H), 7.44-7.38(m, 2H), 7.34(dd, J=7.9, 1.3 Hz, 1H), 7.24-7.16(m, 1H), 5.84(br. s., 1H), 5.57(d, J=7.9 Hz, 1H), 5.53(br. s., 1H), 2.67(td, J=9.8, 3.7 Hz, 1H), 2.53(td, J=9.8, 3.6 Hz, 1H), 2.34-2.12(m, 2H), 2.01-1.91(m, 1H), 1.88-1.71(m, 2H), 1.69-1.58(m, 1H), 1.54-1.44(m, 1H), 1.41-1.28(m, 1H), 0.98(t, J=7.3 Hz, 3H).
【０３６５】
実施例44
((3S)-3-(((2R)-2-((1S)-2-アミノ-1-(シクロプロピルメチル)-2-オキソエチル)-5,5,5-トリフルオロペンタノイル)アミノ)-9-フルオロ-2−オキソ−5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-1−イル)メチル(4-(ホスホノオキシ)フェニル)アセテート
【化１２９】
2015534554.tif 000159
(44)
製造物44A：(2R,3S)-3-(シクロプロピルメチル)-N1-((S)-9-フルオロ-1-(メチルチオメチル)-2−オキソ−5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3−イル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド
【化１３０】
2015534554.tif 000160
(44A)
DMF(2.00 mL)中の1：1の実施例1および製造物1C(100 mg, 0.193 mmol)の混合液に、窒素下で、Cs2CO3(170 mg, 0.521 mmol)および(クロロメチル)(メチル)スルファン(46.6 mg, 0.919 mmol)を加えた。この混合液を、室温で55分間攪拌して、次いで水で希釈した。該水層を、EtOAcで抽出した。該有機層を、食塩水で洗浄して、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥させて、濾過して、減圧下で濃縮して、製造物44A(56.4 mg, 51%)を得た：HPLC：RT= 3.825 min(H2O/MeOH(TFAを含む), CHROMOLITH(登録商標)ODS, 4.6x50mm, グラジエント= 4分, 波長 = 220 nm)；MS(ES)：m/z = 579 [M+H+].
【０３６６】
製造物44B：メチル 2-(4-(ジ-tert-ブトキシホスホリルオキシ)フェニル)アセテート
【化１３１】
2015534554.tif 000161
(44B)
アセトニトリル(35 mL)中のメチル 2-(4-ヒドロキシフェニル)アセテート(1.80 g, 10.83 mmol)の攪拌溶液に、1H-テトラゾール(MeCN中で3% 1H-テトラゾール, 65.0 mL, 22.1 mmol)を加えて、その後ジ-tert-ブチル ジエチルホスホロアミダイト(5.91 g, 23.70 mmol)を加えた。該反応混合液を、室温で35分間攪拌して、濃縮して、固形物を得た。DCM(50 mL)中のこの固形物に、30% H2O2(30 mL)を加えた。得られる混合液を、室温で30分間攪拌して、DCMで希釈した。該有機相を分離して、水、飽和NaHCO3溶液、食塩水を用いて順次洗浄し、次いで濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)により精製して、製造物44B(3.94 g, 100%)を得た。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 7.25-7.14(m, 4H), 3.69(s, 3H), 3.59(s, 2H), 1.51(s, 18H).
【０３６７】
製造物44C：2-(4-(ジ-tert-ブトキシホスホリルオキシ)フェニル)酢酸
【化１３２】
2015534554.tif 000162
(44C)
THF(12.0 mL)および水(3.00 mL)中の製造物44B(0.635 g, 1.772 mmol)の攪拌溶液に、水酸化リチウム(0.122 g, 2.14 mmol)を加えた。該反応混合液を、室温にて2時間攪拌した。混合液を濃縮して、有機相を除去して、リン酸塩溶液(pH 4, 10 mL)で希釈した。該水相はpH6〜7(pH紙にて)であった。得られる混合液を、EtOAcで抽出した。EtOAc抽出物を合わせて、食塩水で洗浄して、乾燥させて(MgSO4)、濾過して、濃縮して、製造物44Cを得た(0.462 g, 76%). 1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 12.30(br. s., 1H), 7.25(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.13-7.03(m, 2H), 3.55(s, 2H), 1.44(s, 1H).
【０３６８】
製造物44D：((S)-3-((R)-2-((S)-1-アミノ-3-シクロプロピル-1-オキソプロパン-2−イル)-5,5,5-トリフルオロペンタンアミド)-2−オキソ−5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-1−イル)メチル 2-(4-(ジ-tert-ブトキシホスホリルオキシ)-2-フルオロフェニル)アセテート
【化１３３】
2015534554.tif 000163
(44D)
DCM(2.40 mL)中の製造物44A(156 mg, 0.270 mmol)およびトリエチルアミン塩酸塩(74.2 mg, 0.539 mmol)の攪拌した混合液に、窒素下において、塩化スルフリル(0.033 mL, 0.404 mmol)を加えた。該混合液を、室温にて15分間攪拌して、濃縮乾固させて、黄色固形物を得た。製造物44C(187 mg, 0.543 mmol)およびCs2CO3(372 mg, 1.141 mmol)を、室温で窒素下において、DMF(1.00 mL)中で併せた。この混合液に、DMF(2.00 mL)中の上記黄色固形物の溶液を加えた。得られる混合液を、室温にて70分間攪拌して、次いで水およびEtOAcで希釈した。層を分離して、該有機層を、10% LiCl 溶液および食塩水を用いて順次洗浄した。該有機層を、無水硫酸マグネシウムで乾燥させて、濾過して、濃縮した。粗製物質を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して(Teledyne ISCO CombiFlash 0%〜100% 溶媒 A/B=ヘキサン/EtOAc, REDISEP(登録商標)SiO2 40 g, 254 nMで検出、220 nmでモニタリング)。適切な画分の濃縮により、2つのジアステレオアイソマー(143 mg)の混合液を得た。これらのジアステレオアイソマーを、次いで分取SFCクロマトグラフィー(Berger SFC MGII, Regis Whelk-O R,R 25 X 3 cm ID, 5 μm, 80/20 CO2/MeOH, 85 mL/分)により分離した。生成物を含有する画分を、濃縮して、終夜真空で乾燥させて、製造物44D(45.2 mg, 19.0%)を無色固形物として得た：キラルHPLC：RT = 12.519 min, Berger SFC, Regis Whelk-O R,R 250 x 4.6 mm ID, 5 μm, 80/20 CO2/MeOH, 2.0 mL/分；HPLC：RT= 3.680 min(H2O/MeOH(TFAを含む), CHROMOLITH(登録商標)ODS, 4.6x50mm, グラジエント= 4分, 波長 = 220 nm)；MS(ES)：m/z = 875 [M+H+].
【０３６９】
実施例44
0℃でDCM(1.00 mL)中の製造物44D(28.6 mg, 0.033 mmol)の攪拌溶液に、TFA(0.10 mL, 1.30 mmol)を加えた。該反応混合液を、0℃で15分間攪拌して、次いで室温で20分間攪拌した。混合液を、減圧下で濃縮して、実施例44(24.2 mg, 92%)を得た。HPLC：RT= 2.760 min(H2O/MeOH(TFAを含む), CHROMOLITH(登録商標)ODS, 4.6x50mm, グラジエント= 4分, 波長 = 220 nm)；MS(ES)：m/z = 763 [M+H+]；1H NMR(400MHz, CD3OD)δ 7.63-7.49(m, 4H), 7.48-7.37(m, 3H), 7.15(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.01-6.91(m, 2H), 6.87-6.82(m, 2H), 6.07(d, J=10.3 Hz, 1H), 5.68(d, J=10.3 Hz, 1H), 5.46(s, 1H), 3.41-3.32(m, 2H), 2.78-2.67(m, 1H), 2.61(td, J=10.7, 3.4 Hz, 1H), 2.54-2.38(m, 1H), 2.29-2.13(m, 1H), 1.84-1.72(m, 2H), 1.70-1.60(m, 1H), 1.23-1.15(m, 1H), 0.76-0.62(m, 1H), 0.51-0.33(m, 2H), 0.15-0.06(m, 1H), 0.05- -0.04(m, 1H).
【０３７０】
実施例45
((3S)-3-(((2R)-2-((1S)-2-アミノ-1-(シクロプロピルメチル)-2-オキソエチル)-5,5,5-トリフルオロペンタノイル)アミノ)-9-フルオロ-2−オキソ−5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-1−イル)メチル二水素リン酸塩
【化１３４】
2015534554.tif 000164
(45)
製造物45A：((S)-3-((R)-2-((S)-1-アミノ-3-シクロプロピル-1-オキソプロパン-2−イル)-5,5,5-トリフルオロペンタンアミド)-9-フルオロ-2−オキソ−5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-1−イル)メチル ジ-tert-ブチルリン酸塩
【化１３５】
2015534554.tif 000165
(45A)
DCM(3.00 mL)中の製造物44A(174 mg, 0.301 mmol)およびトリエチルアミン塩酸塩(83.0 mg, 0.601 mmol)の攪拌混合液に、窒素下において、塩化スルフリル(0.037 mL, 0.451 mmol)を加えた。混合液を、室温にて50分間攪拌して、濃縮乾固させて、黄色固形物を得た。この黄色固形物であるテトラブチルアンモニウムジ-tert-ブチルリン酸塩(325 mg, 0.719 mmol)、ヨウ化ナトリウム(43.1 mg, 0.287 mmol)を、室温で窒素下にて、THF(5.00 mL)中で合わせた。この混合液を、65℃で21時間加熱して、室温まで冷却して、次いでEtOAcで希釈して、飽和NaHCO3溶液および食塩水を用いて連続的に洗浄した。該有機層を、無水MgSO4で乾燥させて、濾過して、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(ヘキサン/EtOAc)。得られる2つのジアステレオアイソマー混合物を、分取SFCクロマトグラフィー(Berger SFC MGII, キラルIC 25 x 3 cm ID, 5μm, 85/15 CO2/MeOH, 85 mL/分)により分離した。生成物を含有する画分を、濃縮して、終夜真空下で乾燥させて、製造物45A(59.0 mg, 27.7%)を無色固形物として得た：キラルSFC：RT = 3.478 min, キラルIC 250 x 4.6 mm ID, 5μm, 80/20 CO2/MeOH, 2.0 mL/分；HPLC：RT= 3.443 min(H2O/MeOH(TFAを含む), CHROMOLITH(登録商標)ODS, 4.6x50mm, グラジエント= 4分, 波長 = 220 nm)；MS(ES)：m/z = 741 [M+H+].
【０３７１】
実施例45
製造物45A(53.0 mg, 0.072 mmol)を、氷浴中で、2 dram のグラスバイアルのDCM(4.50 mL)に溶解した。TFA(0.45 mL, 5.84 mmol)を、2 dram バイアルの側面から加えた。この混合液を、0℃で105分間攪拌して、DCM(30 mL)で希釈して、濃縮して、実施例45(42.2 mg, 92%)を得た：HPLC：RT= 2.432 min(H2O/MeOH(TFAを含む), CHROMOLITH(登録商標)ODS, 4.6x50mm, グラジエント= 4分, 波長 = 220 nm)；MS(ES)：m/z = 629 [M+H+]；1H NMR(400MHz, CD3OD)δ 7.73-7.66(m, 2H), 7.57-7.49(m, 2H), 7.47-7.38(m, 3H), 7.17(d, J=7.7 Hz, 1H), 6.18(t, J=9.8 Hz, 1H), 5.48(s, 1H), 5.42(dd, J=9.8, 8.3 Hz, 1H), 3.27-3.24(m, 1H), 2.75-2.66(m, 1H), 2.65-2.56(m, 1H), 2.55-2.38(m, 1H), 2.29-2.12(m, 1H), 1.86-1.71(m, 2H), 1.66(ddd, J=13.5, 10.7, 6.4 Hz, 1H), 1.22(ddd, J=13.6, 7.7, 3.3 Hz, 1H), 0.74-0.62(m, 1H), 0.50-0.35(m, 2H), 0.17-0.06(m, 1H).
【０３７２】
実施例46
((3S)-3-(((2R)-2-((1S)-1-アミノ-3-シクロプロピル-1-オキソプロパン-2−イル)-5,5,5-トリフルオロペンタノイル)アミノ)-9-フルオロ-2−オキソ−5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-1−イル)メチル 3-((ホスホノオキシ)メチル)ベンゾエート
【化１３６】
2015534554.tif 000166
(46)
製造物46A：メチル 3-((ジ-tert-ブトキシホスホリルオキシ)メチル)ベンゾエート
【化１３７】
2015534554.tif 000167
(46A)
DMF(20 mL)中のメチル 3-(ブロモメチル)ベンゾエート(1.08 g, 4.71 mmol)の攪拌した混合液に、テトラブチルアンモニウム ジ-tert-ブチルリン酸塩(2.34 g, 5.19 mmol)を加えた。該混合液を、室温にて1.5時間後に攪拌して、次いでエーテルで希釈して、10% LiCl 溶液および食塩水で順次洗浄した。該有機層を、無水硫酸マグネシウムで乾燥させて、濾過して、濃縮した。粗製物質を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した(Teledyne ISCO CombiFlash 0%〜100% 溶媒 A/B=ヘキサン/EtOAc, REDISEP(登録商標)SiO2 40 g, 254 nMで検出、220 nmでのモニタリング)。適切な画分の濃縮により、製造物46A(1.38 g, 82%)を得た：HPLC：RT= 3.163 min(H2O/MeOH(TFAを含む), CHROMOLITH(登録商標)ODS, 4.6x50mm, グラジエント= 4分, 波長 = 220 nm)；MS(ES)：m/z = 359 [M+H+]；1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 8.01(s, 1H), 7.94-7.89(m, 1H), 7.66(d, J=7.9 Hz, 1H), 7.58-7.48(m, 1H), 5.01(d, J=8.4 Hz, 2H), 3.86(s, 3H), 1.41(s, 18H).
【０３７３】
製造物46B：3-((ジ-tert-ブトキシホスホリルオキシ)メチル)安息香酸
【化１３８】
2015534554.tif 000168
(46B)
製造物46Bを、製造物44Cについて示した一般的な方法に従って、製造物46A(425 mg, 1.186 mmol)から製造した。製造物46B(380 mg, 93%)を得た。HPLC：RT= 2.853 min(H2O/MeOH(TFAを含む), CHROMOLITH(登録商標)ODS, 4.6x50mm, グラジエント= 4分, 波長 = 220 nm)；MS(ES)：m/z = 345 [M+H+]；1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 12.99(br. s., 1H), 7.98(d, J=1.5 Hz, 1H), 7.90(dt, J=7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.62(d, J=8.1 Hz, 1H), 7.55-7.47(m, 1H), 5.00(d, J=8.4 Hz, 2H), 1.41(s, 18H).
【０３７４】
製造物46C：((S)-3-((R)-2-((S)-1-アミノ-3-シクロプロピル-1-オキソプロパン-2−イル)-5,5,5-トリフルオロペンタンアミド)-9-フルオロ-2−オキソ−5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-1−イル)メチル 3-((ジ-tert-ブトキシホスホリルオキシ)メチル)ベンゾエート
【化１３９】
2015534554.tif 000169
(46C)
製造物46Cを、製造物44Dについて示した一般的な方法に従って、製造物46B(115 mg, 0.203 mmol)および製造物44A(116 mg, 0.200 mmol)から製造した。2つのジアステレオアイソマー混合物を得て、これを分取SFCクロマトグラフィーにより分離した(Berger SFC MGII, Regis Whelk-O R,R 25 x 3 cm ID, 5μm, 80/20 CO2/MeOH, 85 mL/分)。目的の生成物を含有する画分を、濃縮して、終夜真空下で乾燥させて、製造物46C(59.0 mg, 27.7%)を無色の固形物として得た：キラルSFC：RT = 12.331 min, Regis Whelk-O R,R 250 x 4.6 mm ID, 5μm, 80/20 CO2/MeOH, 2.0 mL/分；HPLC：RT= 3.67 min(H2O/MeOH(TFAを含む), CHROMOLITH(登録商標)ODS, 4.6x50mm, グラジエント= 4分, 波長 = 220 nm)；MS(ES)：m/z = 875 [M+H+].
【０３７５】
実施例46
実施例46を、実施例44について示した一般的な方法に従って、製造物46C(47.0 mg, 0.054 mmol)から製造した。実施例46(39.7 mg, 95%)を得た。HPLC：RT= 2.898 min(H2O/MeOH(TFAを含む), CHROMOLITH(登録商標)ODS, 4.6x50mm, グラジエント= 4分, 波長 = 220 nm)；MS(ES)：m/z = 763 [M+H+]；1H NMR(400MHz, CD3OD)δ ppm 7.70(s, 1H), 7.65-7.51(m, 3H), 7.49-7.37(m, 4H), 7.26(q, J=7.7 Hz, 3H), 7.14(d, J=7.9 Hz, 1H), 6.35(d, J=10.3 Hz, 1H), 5.98(d, J=10.6 Hz, 1H), 5.53(s, 1H), 4.89-4.85(m, 2H), 3.35(d, J=1.8 Hz, 1H), 2.76-2.67(m, 1H), 2.65-2.57(m, 1H), 2.55-2.40(m, 1H), 2.30-2.15(m, 1H), 1.87-1.72(m, 2H), 1.66(ddd, J=13.6, 10.7, 6.7 Hz, 1H), 1.21(ddd, J=13.6, 7.6, 3.4 Hz, 1H), 0.72-0.61(m, 1H), 0.48-0.34(m, 2H), 0.12-0.06(m, 1H).
【０３７６】
実施例47
((3S)-3-(((2R)-2-((1S)-2-アミノ-1-(シクロプロピルメチル)-2-オキソエチル)-5,5,5-トリフルオロペンタノイル)アミノ)-9-フルオロ-2−オキソ−5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-1−イル)メチル 5-((ホスホノオキシ)メチル)-2-ピリジンカルボキシレート
【化１４０】
2015534554.tif 000170
(47)
製造物47A：5-((tert-ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)-2-クロロピリジン
【化１４１】
2015534554.tif 000171
(47A)
DMF(15 mL)中の(6-クロロピリジン−3−イル)メタノール(643 mg, 4.48 mmol)の攪拌溶液に、tert-ブチルクロロジメチルシラン(675 mg, 4.48 mmol)およびイミダゾール(610 mg, 8.96 mmol)を加えた。該反応混合液を、室温で5時間攪拌して、次いでエーテル(200 mL)で希釈して、飽和NaHCO3溶液、10% LiCl溶液および食塩水で洗浄した。該溶液を、無水MgSO4で乾燥させて、濾過し、濃縮した。該残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)により精製して、製造物47A(869 mg, 75%)を得た。HPLC：RT= 3.623 min(H2O/MeOH(TFAを含む), CHROMOLITH(登録商標)ODS, 4.6x50mm, グラジエント= 4分, 波長 = 220 nm)；MS(ES)：m/z = 258 [M+H+]；1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 8.35(d, J=1.8 Hz, 1H), 7.77(dd, J=8.1, 2.4 Hz, 1H), 7.50(d, J=8.4 Hz, 1H), 4.75(s, 2H), 0.93-0.86(m, 9H), 0.12-0.06(m, 6H).
【０３７７】
製造物47B：メチル 5-((tert-ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)ピコリネート
【化１４２】
2015534554.tif 000172
(47B)
DMF(10.0 mL)およびMeOH(10.0 mL)中の製造物47A(1.76 g, 6.83 mmol)の攪拌した混合物に、スチールボンベ内のEt3N(3.20 mL, 22.96 mmol)を加えた。次いで、酢酸パラジウム(II)(0.267 g, 1.189 mmol)および(S)-(-)-2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル(1.30 g, 2.088 mmol)を加えた。このスチールボンベをエバキュエートして、一酸化炭素を50 psiまで充填した後に密封して、75℃で18.5時間加熱して、室温まで冷却した。この混合液を濃縮して、MeOHを除去した。該混合液を、水(80 mL)で希釈して、エーテルで抽出した。このエーテル抽出物を、10% LiCl 溶液および食塩水で洗浄して、次いで無水MgSO4で乾燥させて、濾過して、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)により精製して、製造物47B(1.47 g, 77%)を得た。HPLC：RT= 3.400 min(H2O/MeOH(TFAを含む), CHROMOLITH(登録商標)ODS, 4.6x50mm, グラジエント= 4分, 波長 = 220 nm)；MS(ES)：m/z = 282 [M+H+]；1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 8.72-8.54(m, 1H), 8.05(d, J=7.9 Hz, 1H), 7.89-7.82(m, 1H), 4.85(s, 2H), 3.87(s, 3H), 0.99-0.81(m, 9H), 0.19- -0.07(m, 6H).
【０３７８】
製造物47C：メチル 5-(ヒドロキシメチル)ピコリネート
【化１４３】
2015534554.tif 000173
(47C)
無水MeOH(95.00 mL)中の製造物47B(1310 mg, 4.65 mmol)の攪拌溶液に、TFA(9.00 mL, 117 mmol)を加えた。該混合液を、室温にて3日間攪拌して、濃縮した。それを、飽和NaHCO3溶液(20 mL)で希釈して、さらに固体NaHCO3で飽和し、EtOAcで抽出した。EtOAc抽出物を合わせて、食塩水で洗浄して、無水MgSO4で乾燥して、濾過して、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)により精製して、製造物47C(496 mg, 64%)を得た：HPLC：RT= 0.615 min(H2O/MeOH(TFAを含む), CHROMOLITH(登録商標)ODS, 4.6x50mm, グラジエント= 4分, 波長 = 220 nm)；MS(ES)：m/z = 168 [M+H+]；1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 8.67-8.62(m, 1H), 8.03(d, J=8.1 Hz, 1H), 7.94-7.85(m, 1H), 5.48(t, J=5.7 Hz, 1H), 4.63(d, J=5.5 Hz, 2H), 3.87(s, 3H).
【０３７９】
製造物47D：メチル 5-((ジ-tert-ブトキシホスホリルオキシ)メチル)ピコリネート
【化１４４】
2015534554.tif 000174
(47D)
製造物47Dを、製造物44Bについて示した一般的な方法に従って、製造物47C(208 mg, 1.244 mmol)から製造した。製造物47D(196 mg, 43.8%)を得た：HPLC：RT= 2.633 min(H2O/MeOH(TFAを含む), CHROMOLITH(登録商標)ODS, 4.6x50mm, グラジエント= 4分, 波長 = 220 nm)；MS(ES)：m/z = 360 [M+H+]；1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 8.72(d, J=1.5 Hz, 1H), 8.09(dd, J=8.0, 0.6 Hz, 1H), 7.99(dd, J=8.1, 2.2 Hz, 1H), 5.08(d, J=8.4 Hz, 2H), 3.89(s, 3H), 1.40(s, 18H).
【０３８０】
製造物47E：5-((ジ-tert-ブトキシホスホリルオキシ)メチル)ピコリン酸
【化１４５】
2015534554.tif 000175
(47E)
製造物47Eを、製造物44Cについて示した一般的な方法に従って、製造物47D(55.0 mg, 0.153 mmol)から製造物した。製造物47E(35.5 mg, 67.2%)を得た。HPLC：RT= 2.185 min(H2O/MeOH(TFAを含む), CHROMOLITH(登録商標)ODS, 4.6x50mm, グラジエント= 4分, 波長 = 220 nm)；MS(ES)：m/z = 346 [M+H+]；1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ ppm 13.27(br. s., 1H), 8.72(d, J=1.5 Hz, 1H), 8.08(d, J=8.1 Hz, 1H), 7.98(dd, J=8.0, 2.1 Hz, 1H), 5.09(d, J=8.6 Hz, 2H), 1.43(s, 18H).
【０３８１】
製造物47F：((S)-3-((R)-2-((S)-1-アミノ-3-シクロプロピル-1-オキソプロパン-2−イル)-5,5,5-トリフルオロペンタンアミド)-9-フルオロ-2−オキソ−5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-1−イル)メチル 6-((ジ-tert-ブトキシホスホリルオキシ)メチル)ピコリネート
【化１４６】
2015534554.tif 000176
(47F)
製造物47Fを、製造物44Dについて示した一般的な方法に従って、製造物47E(33.0 mg, 0.096 mmol)および製造物44A(46.0 mg, 0.079 mmol)から製造して、2つのジアステレオアイソマー混合液を得て、これを分取SFCクロマトグラフィー(Berger SFC MGII, PHENOMENEX(登録商標)Lux セルロース-4 25 x 3 cm ID, 5μm, 75/25 CO2/MeOH, 85 mL/分)により分離した。生成物を含有する画分を、濃縮して、終夜真空下で乾燥させて、製造物47F(10.3 mg, 14.8%)を無色の固形物として得た。キラルHPLC：RT = 7.494 min, Berger SFC, PHENOMENEX(登録商標)Lux セルロース-4 250 x 4.6 mm ID, 5μm, 70/30 CO2/MeOH, 2.0 mL/分；HPLC：RT= 3.413 min(H2O/MeOH(TFAを含む), CHROMOLITH(登録商標)ODS, 4.6x50mm, グラジエント= 4分, 波長 = 220 nm)；MS(ES)：m/z = 876 [M+H+]；1H NMR(400MHz, CD3OD)δ 8.60(s, 1H), 7.81-7.77(m, 2H), 7.67-7.57(m, 1H), 7.52-7.46(m, 3H), 7.45-7.39(m, 1H), 7.31-7.23(m, 2H), 7.18(d, J=7.7 Hz, 1H), 6.45(d, J=10.6 Hz, 1H), 6.08(d, J=10.3 Hz, 1H), 5.57(s, 1H), 5.09(d, J=8.4 Hz, 2H), 3.39-3.35(m, 1H), 2.79-2.71(m, 1H), 2.68-2.60(m, 1H), 2.58-2.43(m, 1H), 2.32-2.17(m, 1H), 1.88-1.76(m, 2H), 1.73-1.63(m, 1H), 1.50(s, 18H), 1.24(ddd, J=13.7, 7.6, 3.5 Hz, 1H), 0.77-0.62(m, 1H), 0.53-0.36(m, 2H), 0.18-0.08(m, 1H).
【０３８２】
実施例47
実施例47を、実施例44について示した一般的な方法に従って、製造物47F(10.3 mg, 0.012 mmol)から製造した。実施例47(8.44 mg, 81%)を得た。HPLC：RT= 2.558 min(H2O/MeOH(TFAを含む), CHROMOLITH(登録商標)ODS, 4.6x50mm, グラジエント= 4分, 波長 = 220 nm)；MS(ES)：m/z = 764 [M+H+]；1H NMR(400MHz, CD3OD)δ 8.56(s, 1H), 7.75(s, 2H), 7.62-7.54(m, 1H), 7.53-7.34(m, 4H), 7.27-7.19(m, 2H), 7.15(d, J=7.7 Hz, 1H), 6.43(d, J=10.3 Hz, 1H), 6.05(d, J=10.6 Hz, 1H), 5.53(s, 1H), 5.06(d, J=7.7 Hz, 2H), 3.35(br. s., 1H), 2.77-2.67(m, 1H), 2.65-2.56(m, 1H), 2.55-2.39(m, 1H), 2.33-2.15(m, 1H), 1.86-1.71(m, 2H), 1.69-1.57(m, 1H), 1.21(ddd, J=13.5, 7.7, 3.2 Hz, 1H), 0.68(d, J=6.6 Hz, 1H), 0.49-0.32(m, 2H), 0.15-0.04(m, 1H).
【０３８３】
実施例48
((3S)-3-(((2R)-2-((1S)-2-アミノ-1-(シクロプロピルメチル)-2-オキソエチル)-5,5,5-トリフルオロペンタノイル)アミノ)-9-フルオロ-2−オキソ−5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-1−イル)メチル 3-(2,4-ジメチル-6-(ホスホノオキシ)フェニル)-3-メチルブタノエート
【化１４７】
2015534554.tif 000177
(48)
製造物48A：(2R,3S)-N1-(1-(クロロメチル)-9-フルオロ-2−オキソ−5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3−イル)-3-(シクロプロピルメチル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド
【化１４８】
2015534554.tif 000178
(48A)
CH2Cl2(5 mL)中の製造物44A(173 mg, 0.299 mmol)およびトリエチルアミン塩酸塩(123 mg, 0.897 mmol)を、100 mL 丸底フラスコに加えた。塩化スルフリル(0.036 mL, 0.448 mmol)を加えて、該反応混合液を、室温にて30分間攪拌した。さらなる塩化スルフリル(7.29 μl, 0.090 mmol)を加えて、該反応混合液を、15分間攪拌して、次いで濃縮した。該残留物を、CH2Cl2(2mL)に溶解して、再度濃縮して、次いで真空下で乾燥させた。製造物48Aを得た。HPLC：RT = 3.138 min(CHROMOLITH(登録商標)ODS 4.6 x 50 mm(4 min grad), 10〜90%MeOH水溶液(TFAを含む)を用いて溶出、4分間で、4 mL/分, 220 nmでのモニタリング).
【０３８４】
製造物48B：(3-((R)-2-((S)-1-アミノ-3-シクロプロピル-1-オキソプロパン-2−イル)-5,5,5-トリフルオロペンタンアミド)-9-フルオロ-2−オキソ−5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-1−イル)メチル 3-(2-(ビス(ベンジルオキシ)ホスホリルオキシ)-4,6-ジメチルフェニル)-3-メチルブタノエート
【化１４９】
2015534554.tif 000179
(48B)
DMF(4mL)中の3-(2-((ビス(ベンジルオキシ)ホスホリル)オキシ)-4,6-ジメチルフェニル)-3-メチルブタン酸(284 mg, 0.588 mmol)(J. Org. Chem., 61(24)：8636(1996))の溶液に、Cs2CO3(488 mg, 1.499 mmol)を加えた。該混合液を、室温にて1分間攪拌して、次いでDMF(6 mL)中の製造物48A(170 mg, 0.300 mmol)を滴加した。該反応混合液を、室温にて17時間攪拌した。該反応混合液を、次いでEtOAcで希釈して、10% LiCl水溶液で3回洗浄した。該有機層を、MgSO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。粗製物質を、次いでシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(ヘキサン/アセトン)。該生成物を、回収して、濃縮して、製造物48B(192.8 mg, 64%)を1：1のジアステレオマー混合物として得た。HPLC：RT = 4.031min(CHROMOLITH(登録商標)ODS 4.6 x 50 mm(4 min grad), 10〜90%MeOH水溶液(TFAを含む)による溶出, 4分間で, 4 mL/分, 220 nmでのモニタリング)；MS(ES)：m/z= 1013 [M+H]+.
【０３８５】
実施例48
EtOH(5mL)中の製造物48B(192.8 mg, 0.190 mmol)の溶液に、10% Pd/C(60.8 mg, 0.057 mmol)を加えた。空気を、水素で5回交換した。次に、該反応混合液を、室温にて、水素バルーン下で攪拌した。さらに45分間攪拌した後に、10% Pd/C(60.8 mg, 0.057 mmol)を加えて、得られる混合液を、水素バルーン下で攪拌した。さらに40分間攪拌した後に、該反応混合液を、EtOH洗液と共に0.45 μm 膜を通して濾過した。母液を濃縮して、ジアステレオマー混合物を、分取HPLCカラムにて分離した(C18 Luna 30x100, 12分間の55%B〜75%B(MeOH/H2O/TFA)のグラジエントにて溶出(30分間の保持時間を含む、3回注入にて)。該生成物を、収集して、濃縮して、実施例48(43.8mg, 27%)を得る：1H NMR(500MHz, CD3OD) δ 7.73-7.64(m, 2H), 7.59-7.39(m, 5H), 7.19(d, J=7.5 Hz, 1H), 7.04(s, 1H), 6.64(s, 1H), 5.95(d, J=10.5 Hz, 1H), 5.50(d, J=10.5 Hz, 1H), 2.77-2.66(m, 3H), 2.61(td, J=10.8, 3.5 Hz, 1H), 2.54-2.40(m, 1H), 2.33(s, 3H), 2.28-2.20(m, 1H), 2.18(s, 3H), 1.88-1.70(m, 2H), 1.66(ddd, J=13.7, 10.8, 6.5 Hz, 1H), 1.33(s, 3H), 1.31(s, 3H), 1.22(ddd, J=13.7, 7.6, 3.6 Hz, 1H), 0.74-0.62(m, 1H), 0.50-0.37(m, 2H), 0.16-0.07(m, 1H), 0.04- -0.03(m, 1H)；HPLC：RT = 3.391 min(CHROMOLITH(登録商標)ODS 4.6 x 50 mm(4 min grad), 10〜90% MeOH水溶液による溶出(0.% TFAを含む), 4分間で, 4 mL/分, 220 nmでのモニタリング)；MS(ES)：m/z= 883 [M+H]+.
【０３８６】
実施例49
S-(((2S,3R)-2-(シクロプロピルメチル)-6,6,6-トリフルオロ-3-(((3S)-9-フルオロ-2−オキソ−5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)カルバモイル)ヘキサノイル)アミノ)-L-システイン・TFA
【化１５０】
2015534554.tif 000180
(49)
製造物49A：(R)-tert-ブチル 2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(((2S,3R)-2-(シクロプロピルメチル)-6,6,6-トリフルオロ-3-(((S)-9-フルオロ-2−オキソ−5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3−イル)カルバモイル)ヘキサンアミド)チオ)プロパノエート
【化１５１】
2015534554.tif 000181
(49A)
メタノール(3 mL)中の硝酸銀(131 mg, 0.771 mmol)溶液を、(2R,2'R)-ジ-tert-ブチル 3,3'-ジスルファンジイルビス(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロパノエート)(426 mg, 0.771 mmol)で処理した。該混合液を、30分間攪拌して、次いで実施例1(100 mg, 0.193 mmol)およびTEA(0.108 mL, 0.771 mmol)で処理して、明黄色溶液を得た。該反応混合液を、室温にて終夜攪拌して、次いで濃縮乾固させた。粗製生成物を、少量のCH2Cl2に溶解して、シリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、製造物49A(53 mg, 34.6%)を得た：HPLC：RT = 4.508 min(SunFire C18, 5.0μm, 4.6mm x 50mm, 10〜90% メタノール水溶液(0.2% H3PO4を含む), 4分のグラジエント, 220 nmでモニター)；MS(ES)：m/z=794.6 [M+H]+.
【０３８７】
実施例49
DCM(2 mL)中の製造物49A(7.8 mg, 9.83 μmol)の溶液を、0℃でTFA(0.2 mL, 2.60 mmol)により処理した。該反応混合液を、ゆっくりと室温まで昇温させて、6時間攪拌して、次いで濃縮乾固させた。粗製反応生成物を、少量のMeOHに溶解して、逆相HPLCにより精製した(YMC ODS-A 5 μm 30 x 250 mm, 10〜90% メタノール水溶液(0.1% TFAを含む), 25 mL/分, 30分のグラジエント, 220 nmでモニター)。目的の化合物を、凍結乾燥させて、実施例49・TFA(2.8 mg, 36.5%)を得た：1H NMR(400MHz, CD3OD)δ 7.60-7.54(m, 2H), 7.53-7.49(m, 1H), 7.48-7.40(m, 3H), 7.27(td, J=8.1, 5.0 Hz, 1H), 7.17(d, J=7.9 Hz, 1H), 5.44-5.38(m, 1H), 3.98(dd, J=10.8, 3.7 Hz, 1H), 3.55(dd, J=15.4, 3.7 Hz, 1H), 2.98-2.89(m, 1H), 2.88-2.76(m, 2H), 2.54-2.35(m, 1H), 2.29-2.10(m, 1H), 1.88-1.69(m, 2H), 1.67-1.56(m, 1H), 1.43(ddd, J=13.8, 7.0, 3.4 Hz, 1H), 0.70-0.57(m, 1H), 0.54-0.44(m, 2H), 0.16-0.03(m, 2H).  HPLC：RT  = 3.350 min(SunFire C18, 5.0μm, 4.6mm x 50mm, 10〜90% メタノール水溶液(0.2% H3PO4を含む), 4分のグラジエント, 220 nmでモニター)；MS(ES)：m/z=638.3 [M+H]+.
【０３８８】
実施例50
(2S,3R)-N1-((2-アミノエチル)スルファニル)-2-(シクロプロピルメチル)-N4-((3S)-9-フルオロ-2−オキソ−5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-3-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド・TFA
【化１５２】
2015534554.tif 000182
(50)
製造物50A：tert-ブチル 2-((2S,3R)-2-(シクロプロピルメチル)-6,6,6-トリフルオロ-3-((S,Z)-9-フルオロ-2−オキソ−5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イルカルバモイル)ヘキサンアミドチオ)エチルカルバメート
【化１５３】
2015534554.tif 000183
(50A)
メタノール(1 mL)中の硝酸銀(39.3 mg, 0.231 mmol)の若干懸濁した溶液を、tert-ブチル 2,2'-ジスルファンジイルビス(エタン-2,1-ジイル)ジカルバメート(82 mg, 0.23 mmol)で処理した。該混合液を、30分間攪拌して、次いで実施例1(30 mg, 0.058 mmol)およびTEA(0.032 mL, 0.231 mmol)を加えて、明黄色溶液を得た。該反応混合液を、室温にて、5時間かけて攪拌して、次いで濃縮乾固させた。粗製生成物を、少量のCH2Cl2に溶解して、シリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、製造物50A(21.8 mg, 54.3%)を得た。HPLC：RT = 4.285 min(SunFire C18, 5.0μm, 4.6mm x 50mm, 10〜90% メタノール水溶液(0.2% H3PO4を含む), 4分のグラジエント, 220 nmでモニター)；MS(ES)：m/z= 694.4  [M+H]+.
【０３８９】
実施例50
DCM(2 mL)中の製造物50A(20 mg, 0.029 mmol)の懸濁液を、0℃にてTFA(0.2 mL, 2.60 mmol)で処理して、ゆっくりと1時間かけて室温へと昇温させた。該反応混合液を、次いで濃縮乾固させた。粗製反応生成物を、少量のMeOHに溶解して、逆相HPLC(YMC ODS-A 5 μm 30 x 250 mm, 10〜90% メタノール水溶液(0.1% TFAを含む), 20 mL/分, 30分のグラジエント, 220 nmでモニター)により精製した。該生成物(保持時間 = 18.679分)を単離して、凍結乾燥させて、実施例50・TFA(17.8 mg, 84%)を得た：1H NMR(400MHz, CD3OD)δ 7.63-7.41(m, 1H), 7.34-7.24(m, 1H), 7.19(d, J=7.9 Hz, 1H), 5.47-5.39(m, 1H), 3.24-3.15(m, 2H), 3.12-2.94(m, 2H), 2.92-2.77(m, 2H), 2.58-2.39(m, 1H), 2.31-2.13(m, 1H), 1.93-1.79(m, 1H), 1.78-1.59(m, 2H), 1.50-1.40(m, 1H), 0.70-0.57(m, 1H), 0.52-0.43(m, 2H), 0.15-0.05(m, 2H)；HPLC：RT  = 3.135 min(SunFire C18, 5.0μm, 4.6mm x 50mm, 10〜90% メタノール水溶液(0.2% H3PO4を含む), 4分のグラジエント, 220 nmでモニター)；MS(ES)：m/z= 594.4  [M+H]+.
【０３９０】
実施例51
メチル S-(((2S,3R)-2-(シクロプロピルメチル)-6,6,6-トリフルオロ-3-(((3S)-9-フルオロ-2−オキソ−5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)カルバモイル)ヘキサノイル)アミノ)-L-システイナート・TFA
【化１５４】
2015534554.tif 000184
(51)
製造物51A：(R)-メチル 2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(((2S,3R)-2-(シクロプロピルメチル)-6,6,6-トリフルオロ-3-(((S)-9-フルオロ-2−オキソ−5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3−イル)カルバモイル)ヘキサンアミド)チオ)プロパノエート
【化１５５】
2015534554.tif 000185
(51A)
メタノール(1 mL)中の硝酸銀(39.3 mg, 0.231 mmol)の若干懸濁した溶液を、(2R,2'R)-ジメチル 3,3'-ジスルファンジイルビス(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロパノエート)(108 mg, 0.231 mmol)で処理した。混合液を、30分攪拌して、次いで実施例1(30 mg, 0.058 mmol)およびTEA(0.032 mL, 0.231 mmol)を加えて、明黄色溶液を得た。該混合液を、室温にて48時間攪拌した。粗製混合液を濃縮乾固させた。粗製生成物を、少量のCH2Cl2に溶解して、シリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、製造物51A(15.2 mg, 34.9%)を得た：HPLC：RT = 4.260 min(SunFire C18, 5.0μm, 4.6mm x 50mm, 10〜90% メタノール水溶液(0.2% H3PO4を含む), 4分のグラジエント, 220 nmでモニター)；MS(ES)：m/z= 752.31 [M+H]+.
【０３９１】
実施例51
0℃でDCM(1 mL)中の製造物51A(15 mg, 0.020 mmol)の溶液を、TFA(100 μl, 1.298 mmol)で処理して、室温へとゆっくりと昇温させた。出発物質は4時間後に消費された。該反応混合液を濃縮乾固させた。粗製反応生成物を、少量のMeOHに溶解して、逆相HPLCにより精製した(YMC ODS C18 5 μm 20 x 100mm, 10〜90% メタノール水溶液(0.1% TFAを含む), 20 mL/分, 30分のグラジエント, 220 nmでモニター)。生成物(保持時間 = 19.644分)を単離して、凍結乾燥して、実施例51・TFA(3.2 mg, 20.4%)を得た：1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 10.82(s, 1H), 9.56(s, 1H), 9.45(d, J=7.0 Hz, 1H), 8.59(br. s., 3H), 7.64-7.56(m, 1H), 7.56-7.52(m, 2H), 7.50-7.44(m, 2H), 7.31(td, J=8.0, 5.1 Hz, 1H), 7.16(d, J=7.9 Hz, 1H), 5.28(d, J=7.0 Hz, 1H), 4.10(dd, J=8.8, 4.2 Hz, 1H), 3.75(s, 3H), 3.27(dd, J=15.0, 4.2 Hz, 1H), 2.98(dd, J=15.1, 9.1 Hz, 1H), 2.86-2.77(m, 1H), 2.72(dd, J=10.3, 3.3 Hz, 1H), 2.64-2.55(m, 1H), 2.30-2.14(m, 1H), 1.66-1.36(m, 3H), 1.25(ddd, J=13.5, 6.8, 3.2 Hz, 1H), 0.58-0.45(m, 1H), 0.40-0.30(m, 2H), 0.03- -0.11(m, 2H)；HPLC：RT = 3.175 min(SunFire C18, 5.0μm, 4.6mm x 50mm, 10〜90% メタノール水溶液(0.2% H3PO4を含む), 4分のグラジエント, 220 nmでモニター)；MS(ES)：m/z= 652.4 [M+H]+.
【０３９２】
実施例52
((3S)-3-(((2R)-2-((1S)-2-アミノ-1-(シクロプロピルメチル)-2-オキソエチル)-5,5,5-トリフルオロペンタノイル)アミノ)-9-フルオロ-2−オキソ−5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-1−イル)メチル L-バリネート
【化１５６】
2015534554.tif 000186
(52)
製造物52A：(S)-クロロメチル 2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノエート
【化１５７】
2015534554.tif 000187
(52A)
DCM(10 mL)および水(5 mL)中の(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタン酸(1 g, 4.60 mmol)、炭酸ナトリウム塩(2.439 g, 23.01 mmol)およびテトラブチルアンモニウム硫酸水素塩(0.313 g, 0.921 mmol)の攪拌混合液に、0℃で、クロロメチル クロロスルフェート(1.519 g, 9.21 mmol)を加えた。該反応混合液を、終夜室温へ昇温させた。該混合液を、DCMおよび水で希釈して、該有機層を分離して、食塩水溶液で洗浄して、Na2SO4上で乾燥させた。該溶液を濾過して、真空で濃縮して、得られた残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2, ヘキサン中で0〜10% EtOAc)により精製して、製造物52A(0.9 g, 73.6%)を無色の油として得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 0.93(d, J = 6.80 Hz, 3H), 1.00(d, J = 6.80 Hz, 3H), 1.43(s, 9H), 2.17-2.18(m, 1H), 4.25-4.27(m, 1H), 4.96(d, J = 7.60 Hz, 1H), 5.62(d, J = 6.00 Hz, 1H), 5.88(d, J = 6.00 Hz, 1H).
【０３９３】
製造物52B：(S)-((S,Z)-3-((R)-2-((R)-1-アミノ-3-シクロプロピル-1-オキソプロパン-2−イル)-5,5,5-トリフルオロペンタンアミド)-9-フルオロ-2−オキソ−5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-1−イル)メチル 2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-メチルブタノエート、および
製造物52C：(S)-((R,Z)-3-((R)-2-((R)-1-アミノ-3-シクロプロピル-1-オキソプロパン-2−イル)-5,5,5-トリフルオロペンタンアミド)-9-フルオロ-2−オキソ−5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-1−イル)メチル 2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-メチルブタノエート
【化１５８】
2015534554.tif 000188
DMF(0.5 mL)中の実施例1(30 mg, 0.058 mmol)の攪拌溶液に、K2CO3(15.99 mg, 0.116 mmol)を加えて、混合液を10分間攪拌した。製造物52A(77 mg, 0.289 mmol)を加えて、該反応混合液を、室温で終夜攪拌させた。該反応混合液を減圧下で濃縮した。該混合液を、EtOAcおよび水で希釈して、該有機層を分離して、食塩水溶液で洗浄して、Na2SO4上で乾燥させた。混合液を、濾過して、真空で濃縮して、得られた残留物を、分取TLCでのクロマトグラフィー(SiO2, ヘキサン中で40% EtOAc)により精製して、製造物52Bおよび52C(20 mg, 46%収率)のジアステレオマー混合液をオフホワイトの固形物として得た：HPLC RT= 2.045 min(ZORBAX(登録商標)SB C18(4.6 x 50)mm, 5μm, ポジティブモード；移動相 A：10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA, 移動相 B：90% MeOH-10% H2O-0.1%TFA, 流速：5 mL/分；220 nmでモニター)；MS(ESI)：m/z = 748 [M+H]+.
【０３９４】
実施例52
0℃でDCM(0.5 mL)中の製造物52Bおよび52C(20 mg, 0.027 mmol)の攪拌した混合溶液に、ジオキサン(0.020 mL, 0.080 mmol)中の4M HClを加えた。該反応混合液を、2時間室温まで昇温させた。得られる混合液を、減圧下で濃縮して、得られた固形物を、水およびジエチルエーテルの混合液に溶解した。該水層を、収集して、凍結乾燥して、ジアステレオマーの混合物を得た。ジアステレオマー混合液を、逆相HPLCにより分離した(SunFire C18 150ｘ19 mm 5μ, 移動相 A：水中で0.1% TFA：CH3CN(90：10), 移動相 B：メタノール, 流速：15.0 mL/分)。適切な画分の凍結乾燥により、実施例52(3 mg)をオフホワイトの固形物として得た。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 9.47(d, J = 8.00 Hz, 1H), 8.2(brs, 3H), 7.73-7.78(ddd, J = 11.6 Hz, 8.4 Hz および 1.2 Hz, 1H), 7.49-7.63(m, 8H), 7.25(d, J = 8.00 Hz, 1H), 6.98(s, 1H), 5.98(d, J = 12.00 Hz, 1H), 5.83(d, J = 12.00 Hz, 1H), 5.42(d, J = 8.00 Hz, 1H), 3.75-3.79(m, 2H), 2.50-2.52(td, underneath 溶媒ピーク J = 6.8 Hz and J = 3.2 Hz, 2H), 1.63(A of AB, JAB = 7.6 Hz, 2H), 1.59(B of AB, JBA = 7.6 Hz, 2H), 1.47-1.53(m, 5H), 1.00-1.07(m, 3H), 0.84-0.86(m, 4H), 0.61(d, J = 8.00Hz, 3H), 0.56(d, J = 8.00Hz, 3H), 0.51(t, J = 8.00 Hz, 1H), 0.32-0.35(m, 2H), -0.14--0.11(m, 1H)；HPLC RT = 6.198 min(カラム：SunFire C18(4.6ｘ150)mm, 3.5 micron SC/862, 緩衝液：水中の0.05% TFA(pH 2.5), NH3により調整, 移動相 A：緩衝液：アセトニトリル(95：5), 移動相B：アセトニトリル：緩衝液(95：5), 流速：1 mL/分, 220 nmでモニター)；MS(ESI)：m/z = 648 [M+H]+.
【０３９５】
実施例53
((3S)-3-(((2R)-2-((1S)-2-アミノ-1-(シクロプロピルメチル)-2-オキソエチル)-5,5,5-トリフルオロペンタノイル)アミノ)-9-フルオロ-2−オキソ−5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-1−イル)メチル 1-アミノシクロプロパンカルボキシレート
【化１５９】
2015534554.tif 000189
(53)
製造物53A：クロロメチル 1-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)シクロプロパンカルボキシレート
【化１６０】
2015534554.tif 000190
(53A)
DCM(10 mL)および水(5 mL)の混合液中の1-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロプロパン-カルボン酸(0.55 g, 2.73 mmol)、炭酸ナトリウム(1.449 g, 13.67 mmol)およびテトラブチルアンモニウム硫酸水素塩(0.186 g, 0.547 mmol)の攪拌溶液に、0℃で、クロロメチルクロロスルフェート(0.902 g, 5.47 mmol)を加えた。該反応混合液を、終夜室温へ昇温させた。混合液を、DCMおよび水で希釈して、該有機層を分離して、食塩水溶液で洗浄して、Na2SO4上で乾燥させた。該混合液を、濾過して、真空で濃縮して、得られる残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2,ヘキサン中で0〜10% EtOAc)により精製して、製造物53A(0.5 g, 73.3%)をオフホワイトの固形物として得た：1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 1.24-1.26(m, 2H), 1.46(s, 9H), 1.60-1.61(m, 2H), 5.13(s, 1H), 5.71(s, 2H).
【０３９６】
製造物53B：((S)-3-((R)-2-((S)-1-アミノ-3-シクロプロピル-1-オキソプロパン-2−イル)-5,5,5-トリフルオロペンタンアミド)-9-フルオロ-2−オキソ−5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-1−イル)メチル 1-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)シクロプロパンカルボキシレート
【化１６１】
2015534554.tif 000191
(53B)
DMF(1.2 mL)中の実施例1(0.040 g, 0.077 mmol)の溶液に、K2CO3(0.021 g, 0.154 mmol)を加えて、その後製造物53A(0.096 g, 0.386 mmol)を加えた。該反応混合液を、24℃で5時間攪拌した。水(8 mL)を該反応混合液に加えて、その後EtOAcで抽出した。該有機層を合わせて、Na2SO4で乾燥させて、濾過し、濃縮乾固させた。粗製物質を、分取TLC(0〜60% EtOAc/ヘキサン)により精製して、製造物53Bを得た：(0.034 g, 60.2%)：HPLC：RT = 10.596(カラム：XBridge フェニル(4.6ｘ150)mm, 3.5 micron, 緩衝液：水中で0.05% TFA(pH 2.5), dil.NH3で調整した, 移動相A：緩衝液：アセトニトリル(95：5), 移動相 B：アセトニトリル：緩衝液(95：5), 流速-1 mL/分, 220 nmでモニター)；MS(ES)：m/z = 732 [M+H]+.
【０３９７】
実施例53
DCM(2 mL)中の製造物53B(0.034 g, 0.046 mmol)の溶液に、0℃で、ジオキサン(0.116 mL, 0.465 mmol)中の4M HClを滴加した。該混合液を、室温まで昇温させて、24℃で4時間攪拌した。該反応混合液を、次いで濃縮乾固させた。粗製物質を、分取逆相HPLC(カラム：XTERRA登録商標RP 18(150×19 mm), 移動相 A：0.1% TFA/水：ACN(90：10), 移動相 B：ACN, 流速：15 mL/分)により精製して、実施例53(0.0083 g, 28.3%)を得た。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 9.41(d, J = 8.00 Hz, 1H), 8.58(brs, 3H), 7.72-7.77(ddd, J = 11.6 Hz, 8.4 Hz および 1.2 Hz, 1H), 7.51-7.62(m, 7H), 7.23(d, J = 8.00 Hz, 1H), 6.98(s, 1H), 6.10(d, J = 12.00 Hz, 1H), 5.73(d, J = 12.00 Hz, 1H), 5.42(d, J = 8.00 Hz, 1H), 2.68-2.71(m, 1H), 2.44-2.47(td, 溶媒ピーク下, J = 6.8 Hz および J = 3.2 Hz 2H), 2.33(s, 1H), 1.64(ABのA, JAB = 7.6 Hz, 2H), 1.60(ABのB, JBA = 7.6 Hz, 2H), 1.49-1.50(m, 1H), 1.00-1.08(m, 3H), 0.93-0.98(m, 1H), 0.82-0.86(m, 1H), 0.55(t, J = 8.00 Hz, 1H), 0.33(m, 2H), -0.14- -0.11(m, 1H)；HPLC：RT = 6.272min(SunFire C18(4.6×150)mm, 3.5 micron, 緩衝液：水中で0.05% TFA(pH 2.5), NH3を用いて調整, 移動相 A：緩衝液：アセトニトリル(95：5), 移動相 B：アセトニトリル：緩衝液(95：5), 流速：1 mL/分, 220 nmでモニター)；MS(ES)：m/z = 632 [M+H]+.
【０３９８】
実施例54
(2S,3R)-2-(シクロプロピルメチル)-N4-((3S)-9-フルオロ-2−オキソ−5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-N1-(1-ピロリジニルメチル)-3-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド
【化１６２】
2015534554.tif 000192
(54)
実施例1(0.020 g, 0.039 mmol)を、MeOH(1.0 mL)中のアルデヒド(0.57 mL, 7.71 mmol)およびピロリジン(0.549 g, 7.71 mmol)の溶液に溶解した。該反応混合液を、24℃で15時間攪拌して、次いで減圧下で濃縮乾固させた。得られる残留物を、水(8 mL)で希釈して、EtOAcで抽出した。該有機層を合わせて、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮乾固させた。粗製物質を、分取逆相HPLC (カラム：Symmetry C8(250 x 20 mm), 移動相 A：水中で0.1% TFA：CH3CN(90：10), 移動相 B：CH3CN, 流速：16.0 mL/分)により精製して、実施例54(0.0128 g, 55.2%)を得た：1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 10.84(s, 1H), 9.95(s, 1H), 9.42-9.48(m, 2H), 7.47-7.64(m, 6H), 7.29-7.35(m, 1H), 7.17(d, J = 8.00 Hz, 1H), 5.29(d, J = 8.00 Hz, 1H), 3.10-3.13(m, 9H), 2.84(t, J = 5.6 Hz, 3H), 2.66(m, 3H), 2.24-2.34(m, 4H), 1.83-1.98(m, 10H), 1.55-1.63(m, 5H), 1.19-1.25(m, 2H), 0.60(brm, 1H), 0.37(d, J = 8.00 Hz, 2H), 0.008--0.05；HPLC：RT = 6.861 min(カラム：SunFire C18(4.6×150)mm, 3.5 micron, 緩衝液：水中で0.05% TFA(pH 2.5), NH3で調整, 移動相 A：緩衝液：アセトニトリル(95：5), 移動相 B：アセトニトリル：緩衝液(95：5), 流速：1 mL/分, 220 nmでモニター)；MS(ES)：m/z = 602 [M+H]+.
【０３９９】
実施例55
((3S)-3-(((2R)-2-((1S)-2-アミノ-1-(シクロプロピルメチル)-2-オキソエチル)-5,5,5-トリフルオロペンタノイル)アミノ)-9-フルオロ-2−オキソ−5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-1−イル)メチル 4-((ホスホノオキシ)メチル)ベンゾエート
【化１６３】
2015534554.tif 000193
(55)
製造物55A：メチル 4-((ジ-tert-ブトキシホスホリルオキシ)メチル)ベンゾエート
【化１６４】
2015534554.tif 000194
(55A)
DMF(3.00 mL)中のメチル 4-(ブロモメチル)ベンゾエート(1200 mg, 5.24 mmol)、カリウム ジ-tert-ブチルリン酸塩(1431 mg, 5.76 mmol)およびヨウ化ナトリウム(785 mg, 5.24 mmol)を、窒素下にて合わせた。該反応混合液を、室温で24時間攪拌した。該反応混合液を、エーテルで希釈して、10% LiCl 溶液および食塩水で洗浄して、次いで乾燥させて(MgSO4)、濾過して、真空濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)により精製して、製造物55A(571 mg, 1.593 mmol, 30%)を得た：1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 8.03(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.53-7.37(m, 2H), 5.05(d, J=7.5 Hz, 2H), 3.92(s, 3H), 1.48(d, J=0.4 Hz, 18H).
【０４００】
製造物55B：4-((ジ-tert-ブトキシホスホリルオキシ)メチル)安息香酸
【化１６５】
2015534554.tif 000195
(55B)
THF(8.00 mL)および水(3.00 mL)中の製造物55A(352 mg, 0.982 mmol)の攪拌溶液に、水酸化リチウム(61.8 mg, 1.473 mmol)を加えた。該反応混合液を、室温にて8時間攪拌した。混合液を濃縮して、有機相を除去して、次いでpH4のリン酸塩溶液(8 mL)で希釈して、pH6の溶液とした(pH試験紙により決定した)。該溶液を、EtOAcで抽出して、次いで食塩水で洗浄して、乾燥させて(MgSO4)、濾過して、濃縮して、製造物55B(307 mg, 91%)を得た：HPLC：RT= 2.875 min(H2O/MeOH(TFAを含む), CHROMOLITH(登録商標)ODS, 4.6x50mm, グラジエント= 4分, 波長 = 220 nm)；MS(ES)：m/z = 343 [M+H+]；1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 12.97(br. s, 1H), 7.95(d, J=8.1 Hz, 2H), 7.61-7.29(m, 2H), 5.00(d, J=7.9 Hz, 2H), 1.41(s, 18H).
【０４０１】
製造物55C：((S)-3-((R)-2-((S)-1-アミノ-3-シクロプロピル-1-オキソプロパン-2−イル)-5,5,5-トリフルオロペンタンアミド)-9-フルオロ-2−オキソ−5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-1−イル)メチル 4-(((ジ-tert-ブトキシホスホリル)オキシ)メチル)ベンゾエート
【化１６６】
2015534554.tif 000196
(55C)
製造物55Bを、製造物44Dについて示した一般的な方法に従って、製造物44A(77 mg, 0.136 mmol)および製造物55B(94mg, 0.272 mmol)から製造した。得られる2つのジアステレオアイソマー混合液を、分取SFCクロマトグラフィー(Berger SFC MGII, キラルIC 25 X 3 cm ID, 5μm, 80/20 CO2/MeOH, 85 mL/分)により分離した。生成物を含有する画分を、濃縮して、真空下で終夜乾燥させて、製造物55C(31 mg, 26.3%)を白色の固形物として得た。HPLC：RT= 3.823 min(H2O/MeOH(H3PO4を含む), YMC S5 ODS, 4.6 x 50mm, グラジエント= 4分, 波長 = 220 nm)；MS(ES)：m/z = 875[M+H+]. 1H NMR(400MHz, メタノール-d4)δ 7.69(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.63-7.53(m, 1H), 7.52-7.38(m, 4H), 7.34-7.21(m, 4H), 7.15(d, J=7.7 Hz, 1H), 6.36(d, J=10.3 Hz, 1H), 5.97(d, J=10.3 Hz, 1H), 4.98(d, J=7.9 Hz, 2H), 2.73(td, J=10.3, 4.2 Hz, 1H), 2.62(td, J=10.7, 3.4 Hz, 1H), 2.57-2.41(m, 1H), 2.24(td, J=10.5, 5.1 Hz, 1H), 1.87-1.72(m, 2H), 1.72-1.56(m, 1H), 1.53-1.41(m, 19H), 1.22(ddd, J=13.5, 7.6, 3.5 Hz, 1H), 0.74-0.60(m, 1H), 0.47-0.35(m, 2H), 0.13-0.06(m, 1H), 0.05--0.11(m, 1H).
【０４０２】
実施例55
実施例55(15 mg, 83%)を、実施例44について示した一般的な方法に従って、製造物55C(20 mg, 0.023 mmol)から製造した：HPLC：RT= 3.045 min(H2O/MeOH(TFAを含む), CHROMOLITH(登録商標)ODS, 4.6x50mm, グラジエント= 4分, 波長 = 220 nm)；MS(ES)：m/z = 763.5 [M+H+]；1H NMR(400MHz, メタノール-d4)δ 7.68(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.62-7.52(m, 1H), 7.51-7.38(m, 4H), 7.33-7.20(m, 4H), 7.15(d, J=7.7 Hz, 1H), 6.36(d, J=10.3 Hz, 1H), 5.98(d, J=10.3 Hz, 1H), 5.57-5.46(m, 1H), 4.99(d, J=7.3 Hz, 2H), 2.72(td, J=10.3, 4.1 Hz, 1H), 2.62(td, J=10.7, 3.5 Hz, 1H), 2.56-2.40(m, 1H), 2.31-2.12(m, 1H), 1.88-1.73(m, 2H), 1.67(ddd, J=13.6, 10.8, 6.4 Hz, 1H), 1.22(ddd, J=13.8, 7.7, 3.2 Hz, 1H), 0.69(d, J=6.2 Hz, 1H), 0.50-0.32(m, 2H), 0.16-0.06(m, 1H), 0.00(dd, J=8.5, 4.3 Hz, 1H).
【０４０３】
比較化合物56〜60
比較化合物56〜60は、米国特許第7,053,084号(各々実施例8、12a、38、45a、28aについて)に記載の製造方法に従って製造できる。
表12
【表１３】
2015534554.tif 000197
【０４０４】
(生物学的アッセイ)
本発明の化合物の薬理学的特性は、多くの生物学的アッセイによって確認されうる。以下に例示される生物学的アッセイを本発明の化合物で実施した。
【０４０５】
Notch-CBF1 トランス活性化アッセイ
Notch-CBF1(C-プロモーター結合因子I)セルベーストランス活性化アッセイは、放出されたNotch細胞内ドメインフラグメント(NICD)の、CBF1および他の核因子との結合における転写因子として機能する能力に基づいている。ルシフェラーゼアッセイを用いてNotch-CBF1転写活性の拮抗作用を測定した。HeLa子宮頚癌細胞に、切断されたNotch 1、Notch 2、Notch 3、もしくはNotch 4受容体を含むpCDNA3.1/Hygroプラスミド、および4コピーのCBF1結合部位を含むPGL3ルシフェラーゼ受容体ベクターを一時的に同時トランスフェクトする。次いで該細胞を、試験化合物の非存在下または存在下でのNotch-CBF1活性について試験した。DMEM(高グルコース、HEPES含有)、1X グルタミン/ペニシリン/ストレプトマイシンおよび10％ウシ胎仔血清中で維持されているHeLa細胞を、製造元の仕様書に従って、Monster Transfection Kit(Mirus #MIR2906)を用いて、T175フラスコ(4.5 x106 細胞/フラスコ)中において、一時的にトランスフェクトした。表13は、トランスフェクションについての各DNA量を示す。
表13
【表１４】
2015534554.tif 000198
【０４０６】
トランスフェクションの6時間後、細胞をトリプシン処理し、384-ウェルの黒色のPoly-D-リジンコート組織培養プレートに、95 μL アッセイ培地(DMEM(高グルコース、HEPES含有)、1X グルタミン/ペニシリン/ストレプトマイシン、0.0125％BSA、1X 非必須アミノ酸)中、5x103細胞/ウェルの密度で、播種した。5 μM〜8.4x10-5μM(3倍連続希釈)の最終濃度範囲で試験化合物を含むアッセイ培地(5 μL)を、該細胞に加えた後、該細胞プレートを、37℃および5％CO2で18時間インキュベートした。コントロールウェルには、DMSOビヒクル(総数)か、または0.5 μMの自製(in-house)小分子阻害剤が含まれていた(バックグラウンド数値)。各サンプルについて複製物を用いた。ルシフェラーゼ活性を、製造元の仕様書(Promega, Cat. #: E2550)に従って、50 μl STEADY-GLO(登録商標)ルシフェラーゼ試薬を用いて20分のインキュベートした後に測定し、Envisionプレートリーダー(PerkinElmer, Boston, MA)により分析した。
【０４０７】
化合物のアンタゴニスト効力を、100 x [1-(サンプルの平均-バックグラウンドの平均)/(全体の平均-バックグラウンドの平均)]として表し、ここで、サンプルとは試験化合物の存在下におけるルシフェラーゼ活性であり、バックグラウンドとは小分子阻害剤コントロールの存在下でのルシフェラーゼ活性に等しく、全体はDMSOウェルで誘導されたシグナルである。データを、4つのパラメータロジスティック適合方程式(fit equation)を用いてプロットし、IC50値を、ルシフェラーゼ活性の50％を阻害する化合物の濃度として定義した。
【０４０８】
以下の表14は、上述のNotch-CBF1トランス活性化アッセイで測定した本発明の実施例1〜43および比較化合物56〜59についてのNotch 1およびNotch 3のIC50値を挙げたものである。場合により、この値は、複数回の実験(Nは実施した実験の数である)の平均である。実施例1〜43により例示される本発明の化合物は、Notch 1のIC50値について16.1 nM以下を示し、Notch 3のIC50値については28.3 nM以下を示した。
【０４０９】
表14
【表１５−１】
2015534554.tif 000199
【表１５−２】
2015534554.tif 000200
【０４１０】
ハイスループット(HT)代謝安定性パネル
非経口的投与された化合物は、血流に入り、肝臓を通る1つ以上の経路を経る。肝臓によって容易に代謝されない化合物を、治療上有効な血漿中濃度で、治療上有効な期間、投与することができる。
【０４１１】
経口投与される化合物は、典型的には、腸壁を通して血流中に吸収され、肝臓を通る第1の経路を経る。肝臓を通るこの第1の経路において容易に代謝されない化合物は、身体の他の部域に治療上有効な量で分配され得る。
【０４１２】
代謝安定性アッセイによって、10分間インキュベートした後のヒト、ラット、マウス、イヌ、および/またはサルのミクロソームを用いた、in vitroでのCYP-媒介代謝安定性を評価した。各化合物を重複試験した。
【０４１３】
これらのアッセイの結果を、10分間インキュベートした後の反応混合物中に残存する親化合物の割合として表した(残存率)。概して、これらの結果を用いて、試験化合物のCYP-媒介またはNADPH-依存性の代謝の程度のみを評価した。該化合物が著しく代謝(＜40〜50％残存)された場合、このことにより、in vivoでの化合物の高いクリアランスはCYP-媒介代謝に起因することが示唆された。しかしながら、これらのin vitroアッセイにおいて化合物が中程度(50〜80％)または低い(＞85％)代謝を示した場合、高いクリアランスは依然として、in vivoでの他の代謝および排出経路を介している可能性があった。
【０４１４】
これらのアッセイの残存率の結果はin vivoでの化合物のクリアランスを予測するものであって、これら結果からCYP-媒介代謝が優位な排出経路であると仮定された。異なるミクロソーム種における、結果の範囲は、おおよそ表15に示される通りである。
表15
代謝安定性-結果解釈ガイドライン
【表１６】
2015534554.tif 000201
【０４１５】
(方法および材料)
肝臓ミクロソームとのインキュベーション
試験化合物を、100％DMSO中の3.5 mMのストック溶液として得た。試験化合物を希釈して1.4％DMSOを含む50 μMアセトニトリル(ACN)溶液を作り、次いでそれをミクロソームとのインキュベーションのための100x ストックとして用いた。各化合物を、代謝安定性-ヒト、ラット、およびマウスアッセイ一式の3種をそれぞれ別々に、または代謝安定性-イヌ一式もしくは代謝安定性-サル一式を個々の種として、二重で試験した。化合物、NADPH、および肝臓ミクロソーム溶液を、インキュベーションのために、3工程で合わせた:
1.  100 mM NaPi、5 mM MgCl2バッファー(pH 7.4)中の肝臓ミクロソーム懸濁液(タンパク質濃度 1.1 mg/ml)(152 μl)を、37℃にて予め温めた。
2.   50 μM 化合物(98.6％ACN, 1.4％DMSO)(1.7 μl)を同じチューブに加え、37℃にて5分間、予めインキュベートした。
3.  予め温めた100 mM NaPi, pH 7.4中の10 mM NADPH溶液を17 μl加えることによって、反応を開始させた。
【０４１６】
反応成分をよく混合し、該反応混合液の75 μlをすぐに150 μlクエンチ/停止溶液に移し入れた(0-時点, T0)。反応液を37℃で10分間インキュベートした後、さらなる75 μlのアリコートを150 μlのクエンチ溶液に移し入れた。100 μM DMN(注射剤品質管理のためのUV標準)を含むアセトニトリルをクエンチ溶液として用いて、代謝反応を終了させた。
【０４１７】
クエンチした混合液を、1500 rpm(〜500 X g)で、ALLEGRA(登録商標)X-12遠心機、SX4750ローター(Beckman Coulter Inc., Fullerton, CA)において、15分間遠心分離して、変性したミクロソームのペレットを得た。次いで、親化合物とその代謝物の混合物を含む90 μlの体積の上清抽出物を、UV-LC/MS-MS分析のために別の96-ウェルプレートに移し、該混合物中に残存する親化合物の割合を決定した。
表16
代謝安定性アッセイ-反応成分
【表１７】
2015534554.tif 000202
【０４１８】
サンプル分析-器具使用
HPLC: ポンプ - Thermo Surveyor; オートサンプラー - CTC/LEAP HTS; UV検出器 - Thermo Surveyor PDA plus；カラム - 0.5 μm インラインフィルターを備えたVarian C18, 3 μm, 2 x 20 mm；構造的完全性事前分析(structural integrity pre-analysis)のための移動相:(A) 98％水、2％アセトニトリル(10 mM 酢酸アンモニウム含有);(B) 10％水、90％アセトニトリル(10 mM 酢酸アンモニウム含有)；反応サンプル分析のための移動相 : (A)98％水、2％アセトニトリル(0.1％ギ酸含有)；(B) 2％水、98％アセトニトリル(0.1％ギ酸含有)；(C) 0.1％水酸化アンモニウム／水；(D) 0.1％水酸化アンモニウム／アセトニトリル.
質量分析計: Thermo TSQ Quantum Ultra トリプル四重極質量分析計;
サンプル分析:構造的完全性事前分析.
【０４１９】
代謝安定性構造的完全性事前分析を用いて、アッセイした化合物の純度を評価した。化合物を、57 μlの3.5 mM DMSO溶液として96-ウェルプレート中に得た。該3.5 mM化合物DMSOストック溶液を、同じ体積のアセトニトリル、イソプロパノール、およびMilliQ-H2Oを含む溶液を用いて、18倍希釈した。得られた溶液(200 μM)を、Thermo LCQ Deca XP Plus イオントラップ質量分析計でのLC-UV/MS(Waters Sentry 2.1 mm ガードカラムを備えたWaters XBridge C18, 5 μm, 2 x 50 mm カラムおよび以下の表に記載のLC条件を用いて、5 μl注入および1 ml/分の流速で)により、構造的完全性について分析した。得られたデータは、220 nmでのUV吸光度による純度を反映していた。50％以上の純度を有する化合物の結果のみを報告した。
表17
代謝安定性-下記構造的完全性グラジエント
【表１８】
2015534554.tif 000203
【０４２０】
サンプル分析-インキュベートしたサンプル
MS/MS条件の最適化を、加熱エレクトロスプレー(H-ESI)源を備えたThermo TSQ Quantum トリプル四重極質量分析計において、自動注入によって実施し、SRMトランジションおよびそれらの対応する衝突エネルギー値を得た。1:1 メタノール:水中の20 μM濃度の化合物溶液を、流速90 μL/分で注入した後、流速50 μL/分で移動相を合わせ、その後、供給源に導入した。全ての化合物を、まず移動相AおよびB(50％Aおよび50％B)を用い、必要であれば、移動相CおよびD(また、50:50組成物である)を用いて、最適化した。最適化されたパラメータ(極性、SRMトランジションおよび衝突エネルギーを含む)を、Microsoft Access データベースに保存した。
【０４２１】
自動注入から得られた質量分析条件を用いて、代謝安定性アッセイからのインキュベーションサンプルを分析した。注入量は5 μlであって、流速は0.8 ml/分であった。用いたグラジエントを、以下の表に示した。全てのサンプルを、まず、移動相AおよびBを用いたグラジエントで注入した。必要であれば(例えば、クロマトグラフ的理由のため)、サンプルを同一のグラジエントで再注入した(ただし、移動相CおよびDを用いる)。全てのLC-MS/MS分析パラメータを、コンピューターを用いて生データファイルに保存した。
表18
代謝安定性-サンプル分析グラジエント
【表１９】
2015534554.tif 000204
【０４２２】
データ解析
ピーク積分を、XCALIBUR(登録商標)ソフトウェアを用いて行った。残存率の算出を、各化合物についてのT10分サンプルからのLC-MS/MSピーク領域とT0分サンプルからのLC-MS/MSピーク領域を比較することによって実施した。
【０４２３】
質の管理
一連のこれらの化合物を、各アッセイプレートにおいて、試験化合物と一緒に試験した。これらコントロール化合物についての結果が以下に示す期待される範囲に該当した場合のみ、データを承認してアップロードした。
表19
代謝安定性アッセイ-ミクロソーム種によるコントロール化合物の値
【表２０】
2015534554.tif 000205
SD = 標準偏差
【０４２４】
代謝安定性半減期パネル
ヒトまたは動物の肝臓ミクロソームにおいて、in vitroで決定された代謝速度および半減期を用いて、化合物の固有クリアランス(CLint)および肝クリアランス(CLh,b)を決定した。これらのパラメータは、in vivoヒトクリアランス(in vivoでの薬物曝露のレベルを定義する)を予測するために有用であった(Obach, 1997, 1999))。
【０４２５】
代謝安定性半減期アッセイパネルは、ヒト、ラット、マウス、イヌおよびサルミクロソームにおける、in vitroでのCYP-媒介(NADPH-依存性)代謝のタイムコースおよび速度を評価する。該タイムコースは45分のインキュベーションに及び、0、5、10、15、30、および45分の時点が含まれ、その各々にて、混合物中の試験化合物残存量を測定した。
【０４２６】
結果解釈ガイドライン
代謝安定性半減期アッセイの結果を半減期(T1/2, 分)として表した。一般に、これらの結果は、試験化合物のCYP-媒介またはNADPH-依存性の代謝の程度のみを評価するために用いられるべきである。該化合物が著しく代謝された(T1/2 ＜14分)場合、これにより、in vivoでの高いクリアランスはCYP-媒介代謝に起因することが示唆された。しかしながら、これらのin vitroアッセイにおいて該化合物が中程度(14〜70分)または低い(＞70分)代謝を示した場合、高いクリアランスは依然としてin vivoでの他の代謝および排出経路を介している可能性があった。
【０４２７】
これらのアッセイの結果はin vivoでの化合物のクリアランスを予測するものであって、これら結果からCYP-媒介代謝が優位な排出経路であると仮定された。ヒトのミクロソームにおいて、結果の範囲は、おおよそ以下の表に示される通りである。
表20
代謝安定性半減期-結果解釈ガイドライン
【表２１】
2015534554.tif 000206
【０４２８】
方法および材料
肝臓ミクロソームはBD-Biosciences(Woburn, MA)から入手し、NADPHはAppliChem Incから入手し;全ての他の試薬はSigmaから入手した。
【０４２９】
肝臓ミクロソームとのインキュベーション
試験化合物を100％DMSO中の3.5 mMストック溶液として得た。該試験化合物を希釈して50 μM アセトニトリル(ACN)溶液(1.4％DMSO含有)を作り、その後、それをミクロソームとのインキュベーション用の100-倍ストックとして用いた。各化合物を、ヒト、ラット、マウス、イヌおよびサルの肝臓ミクロソームにおいて試験した。化合物、NADPHおよび肝臓ミクロソーム溶液を、インキュベーションのために3つの工程で合わせた:
1.  100 mM NaPi, 5 mM MgCl2バッファー(pH 7.4)中の肝臓ミクロソーム懸濁液(450 μl)(1.1 mg/mlのタンパク質濃度)を、37℃にて予め温めた。
2.   50 μM 化合物(98.6％ACN, 1.4％DMSO)(5 μl)を同じチューブに加え、37℃で5分間、プレインキュベートした。
3.  予め温めた100 mM NaPi(pH 7.4)中の10 mM NADPH溶液(50 μl)を加えることによって、反応を開始させた。
【０４３０】
反応液の成分をよく混合し、すぐに65 μlを130 μlクエンチ/停止溶液に移し入れた(0-時点, T0)。反応液を37℃で5、10、15、30および45分間インキュベートし、各時点で65 μlのアリコートを130 μlのクエンチ溶液に移し入れた。内部標準(100 ng/ml)を含むアセトニトリルをクエンチ溶液として用いて、代謝反応を終了させた。
【０４３１】
クエンチした混合液を、ALLEGRA(登録商標)X-12遠心機, SX4750ローター(Beckman Coulter Inc., Fullerton, CA)において1500 rpm(〜500 X g)で、15分間遠心分離して、変性したミクロソームを沈殿させた。その後、親化合物とその代謝物の混合物を含む90 μlの体積の上清抽出物を、LC/MS-MS分析のための別の96-ウェルプレートに移し、該混合物中に残存している親化合物の割合を決定した。
表21
代謝安定性半減期アッセイ-反応成分
【表２２】
2015534554.tif 000207
サンプル分析-器具使用
HPLC：ポンプ-島津LC-20 ADシリーズ バイナリポンプ；オートサンプラー-CTC/LEAP HTS.
【０４３２】
以下の表22は、ヒト代謝安定性半減期アッセイで測定した本発明の実施例1〜43および比較化合物56〜60についてのCYP-媒介代謝半減期値を挙げたものである。幾つかの例において、この値は、複数回の実験(Nは実施した実験の数である)の平均である。実施例1〜43により例示される本発明の化合物は、30分またはそれ以上の代謝安定性半減期値を示した。これに対して、比較化合物56〜60は、9分またはそれ以下の安定性半減期値を示した。
【表２３−１】
2015534554.tif 000208
【表２３−２】
2015534554.tif 000209
【０４３３】
例示した本発明の化合物は、ヒト代謝安定性半減期アッセイにおけるCYP-媒介代謝に起因する低いクリアランスという驚くべき利点を示した。実施例1〜43により例示される本発明の化合物は、ヒト代謝安定性半減期アッセイにおいて30分から120分以上の範囲で代謝半減期を有していた。対照的に、比較化合物56〜60は、代謝安定性半減期アッセイにおいて高いクリアランスを示し、このことは、該化合物が肝臓ミクロソームによって除去されたことを示唆している。
【０４３４】
本発明の化合物(実施例1〜43)は、米国特許第7,456,172号に開示の比較化合物56〜60と比較され、とりわけ有利であることが見いだされている。本発明の化合物は、Notch 1およびNotch 3の阻害剤としての活性と肝臓ミクロソームについての優れた代謝安定性とを併せ持つ驚くべき利点を有していた。表13および21に示される通り、本発明の実施例1〜43は、Notch 1のIC50値が16.1 nM以下であって、Notch 3のIC50値が28.3 nM以下であり；そして、ヒト代謝安定性半減期アッセイにおいて30分以上のヒト代謝安定性半減期であった。対照的に、同様の試験において、比較化合物56〜59は、Notch 1のIC50値が5.1nM〜64.1nMの範囲であって、Notch 3のIC50値が12.5 nM〜74.5 nMであり；そして、比較化合物56〜60はヒト代謝安定性半減期が9分以下であった。
【０４３５】
マウスにおけるヒト腫瘍異種移植モデル
全ての齧歯動物をHarlan Sprague Dawley Co.(Indianapolis, Indiana)から入手し、区別された(defined)病原体フリーのコロニー中のアンモニア-フリーの環境で維持した。全てのマウスを約1週間検疫した後で、それらを腫瘍増殖および薬効試験のために用いた。食物および水を自由裁量でマウスに摂食させた。Bristol-Myers Squibb 薬学研究所の動物管理プログラムは、米国実験動物管理公認協会(AAALAC)により公認されている。全ての実験を、Bristol-Myers Squibb (BMS)動物試験法およびガイドラインに従って、実施した。
【０４３６】
免疫不全のbalb/c nu/nuヌードマウスまたはNOD-SCIDマウス(Harlan Sprague Dawley)において、腫瘍異種移植片を皮下(SC)で増殖させて維持した。ドナーマウスから得られた腫瘍断片を用いて、適切なマウス系統(表23)において皮下移植片として腫瘍を増殖させた。
表23
マウスにおける様々なヒト腫瘍異種移植片の増殖に対する組織型および宿主マウス系統/性別要件
【表２４】
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【０４３７】
前臨床化学療法試験
有意義な反応を見いだすために必要な数の動物を、実験開始時にプールし、各々に、13-内径トロカールを用いて腫瘍断片(〜20 mg)を皮下移植した。腫瘍を、予め定められたサイズ(size window)(該範囲外の腫瘍は除いた)まで増殖させ、動物を、様々な処置群およびコントロール群に均等に分配した。SAL-IGF(表23には含まれない)腫瘍モデルで実施した実験(典型的には各処置群およびコントロール群当たり5個体のマウスであった)を除いて、典型的には、各処置群およびコントロール群当たり8個体のマウスであった。個々の体重に基づいて各動物を処置した。処置された動物を、処置に関連する毒性/死亡数について毎日調べた。処置を開始する前に各群の動物の体重を測定し(Wt1)、その後、最後の処置用量の後に再度測定した(Wt2)。体重の差(Wt2-Wt1)は処置関連毒性の指標を提供する。
【０４３８】
腫瘍反応は、腫瘍が予め定められた「標的」サイズである0.5 gmまたは1 gm(腫瘍のタイプに依存)に到達するまで、キャリパーを用いて週に2回腫瘍を測定することによって決定された。腫瘍重量(mg)を、式:
腫瘍重量 = (長さ x 幅2) ÷ 2
から推定した。
【０４３９】
腫瘍反応判断基準は、腫瘍増殖阻害(％TGI)の観点から表わされる。腫瘍増殖遅延は、コントロール群(C)が予め定められた標的サイズに達するのに必要とされる時間(日)に対する、処置された腫瘍(T)が予め定められた標的サイズに達するのに必要とされる時間(日)の差として定義される。この目的のために、群の腫瘍重量は中間腫瘍重量(medium tumor weight)(MTW)として表わされる。
【０４４０】
腫瘍増殖阻害は以下のとおり算出される。
【数１】
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(式中、
Ct = 処置の終了時におけるコントロールの腫瘍サイズの中央値
C0 = 処置開始時におけるコントロールの腫瘍サイズの中央値
Tt = 処置の終了時における処置群の腫瘍サイズの中央値
T0 = 処置開始時における処置群の腫瘍サイズの中央値)。
【０４４１】
活性は、少なくとも１腫瘍の体積倍加時間に等しい期間における50％以上の耐用性腫瘍増殖阻害(すなわち、TGI ≧ 50％)または50％以上のlog細胞死数(LCK ≧ 50％)の達成として定義され、薬剤処置は、少なくとも２腫瘍の体積倍加時間に等しい期間でなくてはならない。
【０４４２】
腫瘍反応はまた、コントロール群(C)が予め定められた標的サイズに到達するのに要する時間(日)に対する、処置群(T)が予め定められた標的サイズに到達するのに要する時間(日)の差として定義される、腫瘍増殖遅延(TGD値)の観点から表される。
【０４４３】
可能ならいつでも、抗腫瘍活性は、過剰な毒性(すなわち、1個体以上の死亡)が出現する直前の用量レベルとして定義される最大耐用量(MTD)までの用量レベルの範囲で決定された。死亡が発生した場合、死亡の日を記録した。腫瘍が標的サイズに達する前に死亡する処置マウスは、薬物毒性で死亡したと見なされる。標的サイズ未満の腫瘍を有するコントロールマウスで死亡したマウスはいなかった。薬物毒性により1個体以上が死亡した処置群は、過剰な毒性処置(toxic treatment)を有していたと見なされ、それらのデータは化合物の抗腫瘍効果評価に含まれない。
【０４４４】
処置耐容性に影響を及ぼす潜在的な薬物毒性相互作用は、化学療法試験の組み合わせにおいて、重要な考慮すべき事柄である。組み合わせ治療の結果の解釈は、同程度の耐性用量の組み合わせの抗腫瘍活性に対する、最良の反応の単剤の抗腫瘍活性の比較に基づかなくてはならない。従って、治療の相乗作用を、単独療法のいずれの耐性用量で達成された最適効果を超えた組み合わせ剤の許容的レジメンで達成された治療効果として定義した。データの統計的評価を、Gehanの一般化ウィルコクソン検定を用いて実施した。統計的有意性を、P＜0.05にて判断した。
【０４４５】
薬物投与
in vitro研究において、全ての剤を、100％DMSOに溶解させ、培地/10％ウシ胎仔血清中に連続希釈した。Notch阻害剤の齧歯動物への投与のために、以下の賦形剤を用いた:ETOH/TPGS/PEG300(10:10:80)。Notch阻害剤は、典型的には、QDx15, 10日投与-2日投与休止-5日投与のスケジュールで経口投与された(他のスケジュールもまた評価され、有効であることが示されたけれども)。例えば、QDx12, 4日投与-3日投与休止を含む投与レジメンは、QDx15, 10日投与-2日投与休止-5日投与と同等の有効性であることが示された。BID試験においては、第2の投薬は、第1の投薬後の6〜12時間とした。
【０４４６】
In vivo 抗腫瘍活性
経口投与した実施例(PO)の抗腫瘍活性を、マウスに移植されたヒト腫瘍異種移植片において評価した。図12〜16に示す通り、実施例1は抗腫瘍活性を示した。
【０４４７】
以下の表24は、マウスにおけるヒト腫瘍異種移植モデルで測定された、本発明の実施例の抗腫瘍活性を挙げたものである。実施例1、10、35、37、40および52により例示される本発明の化合物は、BIDおよび/またはQDのいずれかの経口投与(PO)での抗腫瘍活性を示した。
表24
スケジュール：QDx10, 経口投与
【表２５】
2015534554.tif 000212
【０４４８】
プロドラッグ評価
雌のSPRAGUE DAWLEY(登録商標)ラット(250〜300g)を、薬物動態試験のために使用した。ラットを、投薬の前に一晩飢餓状態とし、投薬4時間後に摂食させた。各試験において、動物群(N=2〜3匹)に、試験化合物を経口胃管栄養法により投与した。血液試料(〜0.3 mL)を、0.5、1、3、5、7、24時間の投薬後に、K2EDTAを入れたチューブに、頸静脈から採血した。4℃(1500-2000xg)で遠心分離により得た血漿試料を、LC/MS/MSによる分析まで-20℃で保存した。
【０４４９】
薬物動態パラメータを、血漿濃度(LC/MS/MSにより決定した)の時間データ(ThermoKinetica Software version 4.4.1)の非コンパートメント分析により得た。ピーク濃度(Cmax)およびCmaX、Tmaについての時間を、実験観察から直接得た。ゼロ時間から最終採血時間(AUC0-t)までの曲線下面積を、直線およびlogの台形総和の組合せを用いて計算した。全血漿クリアランス(CLTp)、分布の定常状態体積(Vss)、見かけの排除半減期(t1/2)および平均滞留時間(MRT)を、IV投与後に評価した。T1/2の推定値を、定量化可能な濃度にて3点の最小値を用いて作成した。絶対経口バイオアベイラビリティFを、経口投薬とIV投薬後の用量正規化したAUC値比として算出した。プロドラッグ投与後の実施例1(AUC0-24hまたはAUC0-7h)の血漿暴露を、実施例1の投与後の暴露と比較した。実施例1に対するプロドラッグの相対的なバイオアベイラビリティを、算出した(表25)。
【０４５０】
【表２６】
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*AUC0-7h
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
2015534554.tif 000223
【図７】
2015534554.tif 000224
【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
2015534554.tif 000233
【国際調査報告】
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