(57)【要約】  フマル酸水素メチルのプロドラッグを用いて多発性硬化症及び／又は乾癬を治療するための改善された方法が開示されている。本方法は、フマル酸水素メチルの特定のプロドラッグを投与することを含む。本方法は、有意な胃腸炎症を引き起こすことなしに、高い血漿濃度の活性な代謝物フマル酸水素メチルを達成することができる。また、フマル酸水素メチルの新規なプロドラッグが開示されている。【特許請求の範囲】
【請求項１】
フマル酸水素メチルプロドラッグ（ＭＨＦプロドラッグ）を患者に経口投与することを含む、治療を必要とするヒト患者における多発性硬化症及び乾癬から選択される疾患を治療するための方法であって、
ＭＨＦプロドラッグは、体重１ｋｇあたり１８０ｍｇ当量のフマル酸水素メチル（ＭＨＦ）の投薬量で、４日連続して１日１回投薬されるプロドラッグの溶液又は懸濁液をラットに経口投与した後、アンナーマライ（Ａｎｎａｍａｌａｉ）−Ｍａ胃腸炎症ラットモデルにおいて３未満の平均胃腸炎症スコアを示し、
前記経口投与は、（ｉ）該経口投与後、２４時間以内に一度、少なくとも０．５μｇ／ｍｌの、患者の血漿中のＭＨＦの治療濃度；及び（ｉｉ）経口投与の開始後、２４時間にわたって、少なくとも４．８μｇ・時／ｍｌの、血漿中のＭＨＦ濃度対時間曲線下面積（ＡＵＣ）を得るのに十分である前記方法。
【請求項２】
フマル酸水素メチルプロドラッグ（ＭＨＦプロドラッグ）を患者に経口投与することを含む、治療を必要とするヒト患者における多発性硬化症及び乾癬から選択される疾患を治療するための方法であって、
ここで、ＭＨＦプロドラッグは、８０％未満の相対的ＧＳＴ酵素活性（ＧＳＴＡrel）を示し、ＧＳＴＡrelは、式（Ｉ）：
ＧＳＴＡrel（％）＝（ＳＡＲプロドラッグ÷ＳＡＲDMF）×１００  （Ｉ）
に従って計算され、ＳＡＲプロドラッグは、ＭＨＦプロドラッグの比活性率であり、ＳＡＲＤＭＦは、フマル酸ジメチルの比活性率であり；
前記経口投与は、（ｉ）該経口投与後、２４時間以内に一度、少なくとも０．５μｇ／ｍｌの、患者の血漿中のＭＨＦの治療濃度；及び（ｉｉ）経口投与の開始後、２４時間にわたって、少なくとも４．８μｇ・時／ｍｌの、血漿中のＭＨＦ濃度対時間曲線下面積（ＡＵＣ）を得るのに十分である前記方法。
【請求項３】
ＭＨＦプロドラッグが、８０％未満の相対的ＧＳＴ酵素活性（ＧＳＴＡrel）を示し、ＧＳＴＡrelは、式（Ｉ）：
ＧＳＴＡrel（％）＝（ＳＡＲプロドラッグ÷ＳＡＲDMF）×１００  （Ｉ）
に従って計算され、ＳＡＲプロドラッグは、ＭＨＦプロドラッグの比活性率であり、ＳＡＲＤＭＦは、フマル酸ジメチルの比活性率である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
プロドラッグが、少なくとも３：１のＡＵＣMMF0-24：ＡＵＣプロドラッグ0-24の比率を達成するのに十分である、２４時間にわたって、ＭＨＦに対するヒトのインビボの代謝作用を示す、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
ＭＨＦプロドラッグが、化学式（Ｉ）：
【化１】
2015519371.tif 000018
で表される化合物又はその医薬として許容される塩であって、
式中、
Ｒ1及びＲ2は、独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、及び置換されたＣ1-6アルキルから選択され；
Ｒ3及びＲ4は、独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、置換されたＣ1-6アルキル、Ｃ1-6ヘテロアルキル、置換されたＣ1-6ヘテロアルキル、Ｃ4-12シクロアルキルアルキル、置換されたＣ4-12シクロアルキルアルキル、Ｃ7-12アリールアルキル、及び置換されたＣ7-12アリールアルキルから選択され；又はＲ3及びＲ4は、結合した窒素と一緒になって、Ｃ4-10ヘテロアリール、置換されたＣ4-10ヘテロアリール、Ｃ4-10ヘテロシクロアルキル、及び置換されたＣ4-10ヘテロシクロアルキルから選択される環を形成し；
ｎは、０〜４の整数であり；及び
Ｘは、独立して、単一の酸素原子及び水素原子対から選択され；
ここで、各々の置換基は、独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＦ3、＝Ｏ、−ＮＯ2、ベンジル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ112、−Ｒ11、−ＯＲ11、−Ｃ（Ｏ）Ｒ11、−ＣＯＯＲ11、及び−ＮＲ112から選択され、ここで、各々のＲ11は、独立して、水素及びＣ1-4アルキルから選択され；
ここで、Ｘが単一の酸素原子である場合、酸素原子は、二重結合によって結合した炭素と連結して、カルボキシル基を形成し、Ｘが水素原子対である場合、各々の水素原子は、単結合によって結合した炭素に連結される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
ＭＨＦプロドラッグが、メチル２−モルホリン−４−イルエチル（２Ｅ）ブタ−２−エン−１，４−ジオエート（ＨＣｌ塩）、メチル３−モルホリン−４−イルプロピル（２Ｅ）ブタ−２−エン−１，４−ジオエート（ＨＣｌ塩）、メチル６−モルホリン−４−イルヘキシル（２Ｅ）ブタ−２−エン−１，４−ジオエート（ＨＣｌ塩）、メチル５−モルホリン−４−イルペンチル（２Ｅ）ブタ−２−エン−１，４−ジオエート（ＨＣｌ塩）、メチル４−モルホリン−４−イルブチル（２Ｅ）ブタ−２−エン−１，４−ジオエート（ＨＣｌ塩）、（Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−エチルカルバモイル）メチルメチル２（Ｅ）ブタ−２−エン−１，４−ジオエート、（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチルメチル（２Ｅ）ブタ−２−エン−１，４−ジオエート、（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）メチルメチル（２Ｅ）ブタ−２−エン−１，４−ジオエート、（Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチルカルバモイル）メチルメチル（２Ｅ）ブタ−２−エン−１，４−ジオエート、メチル２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル（２Ｅ）ブタ−２−エン−１，４−ジオエート、及びメチル２−オキソ−２−ピロリジニルエチル２（Ｅ）ブタ−２−エン−１，４−ジオエートから選択される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
ＭＨＦプロドラッグが、体重１ｋｇあたり１８０ｍｇ当量のＭＨＦの投薬量で、４日連続して１日１回投薬されるプロドラッグの溶液又は懸濁液をラットに経口投与した後、アンナーマライ−Ｍａ胃腸炎症ラットモデルにおいて２．５未満の平均胃腸炎症スコアを示す、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
ＭＨＦプロドラッグが、メチル２−モルホリン−４−イルエチル（２Ｅ）ブタ−２−エン−１，４−ジオエート（ＨＣｌ塩）、メチル３−モルホリン−４−イルプロピル（２Ｅ）ブタ−２−エン−１，４−ジオエート（ＨＣｌ塩）、メチル６−モルホリン−４−イルヘキシル（２Ｅ）ブタ−２−エン−１，４−ジオエート（ＨＣｌ塩）、メチル５−モルホリン−４−イルペンチル（２Ｅ）ブタ−２−エン−１，４−ジオエート（ＨＣｌ塩）、メチル４−モルホリン−４−イルブチル（２Ｅ）ブタ−２−エン−１，４−ジオエート（ＨＣｌ塩）、（Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−エチルカルバモイル）メチルメチル２（Ｅ）ブタ−２−エン−１，４−ジオエート、（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチルメチル（２Ｅ）ブタ−２−エン−１，４−ジオエート、及び（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）メチルメチル（２Ｅ）ブタ−２−エン−１，４−ジオエートから選択される、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
ＭＨＦプロドラッグが、（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチルメチル（２Ｅ）ブタ−２−エン−１，４−ジオエート、（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）メチルメチル（２Ｅ）ブタ−２−エン−１，４−ジオエート、メチル４−モルホリン−４−イルブチル（２Ｅ）ブタ−２−エン−１，４−ジオエート、及びそれらの医薬として許容される塩から選択される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
ＭＨＦプロドラッグが、体重１ｋｇあたり１８０ｍｇ当量のＭＨＦの投薬量で、４日連続して１日１回投薬されるプロドラッグの溶液又は懸濁液をラットに経口投与した後、アンナーマライ−Ｍａ胃腸炎症ラットモデルにおいて２未満の平均胃腸炎症スコアを示す、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
ＭＨＦプロドラッグが、体重１ｋｇあたり１８０ｍｇ当量のＭＨＦの投薬量で、４日連続して１日１回投薬されるプロドラッグの溶液又は懸濁液をラットに経口投与した後、アンナーマライ−Ｍａ胃腸炎症ラットモデルにおいて１．５未満の平均胃腸炎症スコアを示す、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
ＭＨＦプロドラッグが、メチル２−モルホリン−４−イルエチル（２Ｅ）ブタ−２−エン−１，４−ジオエート（ＨＣｌ塩）、メチル３−モルホリン−４−イルプロピル（２Ｅ）ブタ−２−エン−１，４−ジオエート（ＨＣｌ塩）、メチル６−モルホリン−４−イルヘキシル（２Ｅ）ブタ−２−エン−１，４−ジオエート（ＨＣｌ塩）、メチル５−モルホリン−４−イルペンチル（２Ｅ）ブタ−２−エン−１，４−ジオエート（ＨＣｌ塩）、メチル４−モルホリン−４−イルブチル（２Ｅ）ブタ−２−エン−１，４−ジオエート（ＨＣｌ塩）、（Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−エチルカルバモイル）メチルメチル２（Ｅ）ブタ−２−エン−１，４−ジオエート、及び（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチルメチル（２Ｅ）ブタ−２−エン−１，４−ジオエートからなる群から選択される化合物である、請求項１０又は１１に記載の方法。
【請求項１３】
ＭＨＦプロドラッグが、体重１ｋｇあたり１８０ｍｇ当量のＭＨＦの投薬量で、４日連続して１日１回投薬されるプロドラッグの溶液又は懸濁液をラットに経口投与した後、アンナーマライ−Ｍａ胃腸炎症ラットモデルにおいて１．０未満の平均胃腸炎症スコアを示す、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
ＭＨＦプロドラッグが、メチル２−モルホリン−４−イルエチル（２Ｅ）ブタ−２−エン−１，４−ジオエート（ＨＣｌ塩）、メチル３−モルホリン−４−イルプロピル（２Ｅ）ブタ−２−エン−１，４−ジオエート（ＨＣｌ塩）、メチル６−モルホリン−４−イルヘキシル（２Ｅ）ブタ−２−エン−１，４−ジオエート（ＨＣｌ塩）、メチル５−モルホリン−４−イルペンチル（２Ｅ）ブタ−２−エン−１，４−ジオエート（ＨＣｌ塩）、メチル４−モルホリン−４−イルブチル（２Ｅ）ブタ−２−エン−１，４−ジオエート（ＨＣｌ塩）、及び（Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−エチルカルバモイル）メチルメチル２（Ｅ）ブタ−２−エン−１，４−ジオエートからなる群から選択される化合物である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
相対的ＧＳＴ酵素活性（ＧＳＴＡrel）が５０％未満である、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
ＭＨＦプロドラッグが、少なくとも９：１のＡＵＣMMF0-24：ＡＵＣプロドラッグ0-24の比率を達成するのに十分である、２４時間にわたって、ＭＨＦに対するヒトのインビボの代謝作用を示す、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
経口投与が、該経口投与後、２４時間以内に一度、少なくとも０．７μｇ／ｍｌの、患者の血漿中のＭＨＦの治療濃度を得るのに十分である、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８】
経口投与が、該経口投与後、２４時間以内に一度、少なくとも１．０μｇ／ｍｌの、患者の血漿中のＭＨＦの治療濃度を得るのに十分である、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
経口投与が、該経口投与の開始後、２４時間にわたって、少なくとも７．０μｇ・時／ｍｌの、血漿中のＭＨＦ濃度対時間曲線下面積（ＡＵＣ）を得るのに十分である、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０】
経口投与が、該経口投与の開始後、２４時間にわたって、少なくとも１２．０μｇ・時／ｍｌの、血漿中のＭＨＦ濃度対時間曲線下面積（ＡＵＣ）を得るのに十分である、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２１】
相対的ＧＳＴ酵素活性（ＧＳＴＡrel）が２０％未満である、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２２】
ＭＨＦプロドラッグが、患者の胃へのプロドラッグの放出を阻害する経口剤形で投与される、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２３】
剤形が腸溶コーティングを有する、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
ＭＨＦプロドラッグが、少なくとも１９：１のＡＵＣMMF0-24：ＡＵＣプロドラッグ0-24の比率を達成するのに十分である、２４時間にわたって、ＭＨＦに対するヒトのインビボの代謝作用を示す、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２５】
疾患が多発性硬化症である、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２６】
疾患が乾癬である、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２７】
（Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−エチルカルバモイル）メチルメチル２（Ｅ）ブタ−２−エン−１，４−ジオエート、（Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチルカルバモイル）メチルメチル２（Ｅ）ブタ−２−エン−１，４−ジオエート、メチル２−オキソ−２−ピロリジニルエチル２（Ｅ）ブタ−２−エン−１，４−ジオエート、及びその医薬として許容される塩から選択される化合物。
【請求項２８】
化合物が、（Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−エチルカルバモイル）メチルメチル２（Ｅ）ブタ−２−エン−１，４−ジオエートである、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
化合物が、（Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチルカルバモイル）メチルメチル２（Ｅ）ブタ−２−エン−１，４−ジオエートである、請求項２７に記載の化合物。
【請求項３０】
化合物が、メチル２−オキソ−２−ピロリジニルエチル２（Ｅ）ブタ−２−エン−１，４−ジオエートである、請求項２７に記載の化合物。
【請求項３１】
請求項２７〜３０のいずれか１項に記載の化合物と医薬として許容されるビヒクルを含む医薬組成物。
【請求項３２】
経口製剤である、請求項３１に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
多発性硬化症及び乾癬から選択される疾患を治療するための治療的に有効量の化合物を含む、請求項３１又は３２に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、開示内容が全ての目的のために全体の内容が参照として援用される２０１２年５月３０日に出願した米国仮特許出願第６１／６５３，３７５号号の優先権を主張する。
【０００２】
技術分野
本開示は、重大な胃腸の炎症と関連する副作用を回避しながら、患者におけるフマル酸水素メチル（ＭＨＦ）の高い治療血漿濃度を達成するＭＨＦプロドラッグを用いて、多発性硬化症及び／又は乾癬を治療するための方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
フマル酸エステル、すなわちフマル酸水素エチルの塩と組み合わせたフマル酸ジメチルは、長年にわたり、乾癬の治療に用いられてきた。商品名Ｆｕｍａｄｅｒｍ（登録商標）で販売されている組み合わせ製品は、経口錠剤の形態であり、２つの異なる用量強度で利用可能である（Ｆｕｍａｄｅｒｍ（登録商標）ＩｎｉｔｉａｌとＦｕｍａｄｅｒｍ（登録商標））。
【０００４】
【表１】
2015519371.tif 000002
【０００５】
２つの強みは、用量漸増するＦｕｍａｄｅｒｍ（登録商標）Ｉｎｉｔｉａｌから開始する個々に基づく用量処方において適用され、次に、例えば、処置の３週間後にＦｕｍａｄｅｒｍ（登録商標）にスイッチすることが意図される。Ｆｕｍａｄｅｒｍ（登録商標）ＩｎｉｔｉａｌとＦｕｍａｄｅｒｍ（登録商標）はともに、腸溶性コーティングされた錠剤である。
【０００６】
別の市販されている組成物は、１２０ｍｇのフマル酸ジメチルと９５ｍｇのフマル酸モノエチルカルシウムを含むＦｕｍａｒａａｔ１２０（登録商標）（ＴｉｏＦａｒｍａ，Ｏｕｄ−Ｂｅｉｊｅｒｌａｎｄ，Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄ）である。健常対象におけるＦｕｍａｒａａｔ１２０（登録商標）の薬物動態プロファイルは、Ｌｉｔｊｅｎｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２００４，ｖｏｌ．５８：４，ｐｐ．４２９−４３２に報告されている。結果は、Ｆｕｍａｒａａｔ１２０（登録商標）単回経口投与が、続いて、フマル酸モノメチルの血清濃度を上昇させ、フマル酸ジメチルとフマル酸のごく僅かな濃度が観察されることを示す。
【０００７】
米国特許第６，２７７，８８２号及び第６，３５５，６７６号は、それぞれ、乾癬、乾癬性関節炎、神経皮膚炎及びクローン病（ｅｎｔｅｒｉｔｉｓ  ｒｅｇｉｏｎａｌｉｓ  Ｃｒｏｈｎ）を治療するための微小錠剤を製造するためのフマル酸水素アルキルの使用、及び特定のフマル酸モノアルキルエステル塩の使用を開示している。米国特許第６，５０９，３７６号は、微小錠剤又は微小ペレットの形態で、移植医療又は自己免疫疾患の治療において使用するための医薬製剤を製造するための特定のフマル酸ジアルキルの使用を開示している。米国特許第４，９５９，３８９号は、フマル酸モノアルキルエステル単独の異なる塩を含む組成物、又はそれとフマル酸ジアルキルを組み合わせた組成物を開示している。英国第１，１５３，９２７号は、無水マレイン酸ジメチル、マレイン酸ジメチル及び／又はフマル酸ジメチルを含む医薬組成物に関する。
【０００８】
しかしながら、Ｆｕｍａｄｅｒｍ（登録商標）などのフマル酸塩の経口投与は、多くの場合、胃腸組織の炎症を引き起し、続いて、膨満感、下痢、上腹部痛、鼓腸及び／又は吐き気を引き起こす。
【０００９】
フマル酸ジメチル（ＤＭＦ）の経口投与は、多発性硬化症の治療のためのヒト臨床試験に見られ、多発性硬化症の再発とＭＳ障害の進行の減少において有望な結果を示している。ＤＭＦは、フマル酸水素メチルのプロドラッグであると考えられている。残念ながら、ＤＭＦは皮膚及び粘膜に対して非常に刺激を与え、ＤＭＦの経口投与が、付随する悪心、嘔吐、腹痛及び下痢を伴う深刻な消化管炎症を引き起こす傾向があるという結果がある。ＤＭＦの経口投与のこれらの深刻な副作用は、乾癬及び多発性硬化症などの疾患を治療するためのこの薬剤の有用性を制限する。
【００１０】
より最近では、ＭＨＦプロドラッグは、Ｇａｎｇａｋｈｅｄｋａｒらの米国特許第８，１４８，４１４号及びＣｕｎｄｙらの米国特許出願第６１／５９５，８３５号（２０１２年２月７日出願）において開示されている。これらはともに、ＭＨＦプロドラッグ、及び多発性硬化症と乾癬を含む多数の医学的状態を治療するためのそれらの使用を開示している。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本明細書において、フマル酸エステルを用いて、ヒト患者における多発性硬化症及び／又は乾癬を治療するための改善された方法が開示される。該方法には、重大な胃腸炎症を引き起こすことなく、患者の血漿中のＭＨＦの高い治療レベルを達成することができる。
【００１２】
一態様において、該治療は、そのような治療を必要とする１以上のフマル酸水素メチル（ＭＨＦ）プロドラッグを経口投与することを含む。ＭＨＦプロドラッグ（単数又は複数）は、以下の効果及び特徴のいずれか１つ又はそれらの組み合わせを示す。
【００１３】
いくつかの態様において、ＭＨＦプロドラッグ（単数又は複数）は、体重１ｋｇあたり１８０ｍｇ当量のＭＨＦの投薬量で、４日連続して１日１回投薬されるプロドラッグの溶液又は懸濁液をラットに経口投与した後、アンナーマライ（Ａｎｎａｍａｌａｉ）−Ｍａ胃腸炎症ラットモデルにおいて３未満の平均胃腸炎症スコアを示す。
【００１４】
いくつかの態様において、ＭＨＦプロドラッグ（単数又は複数）は、８０％未満の相対的ＧＳＴ酵素活性（ＧＳＴＡrel）を示し、ＧＳＴＡrelは、式（Ｉ）：
ＧＳＴＡrel（％）＝（ＳＡＲプロドラッグ÷ＳＡＲDMF）×１００  （Ｉ）
に従って計算される。
【００１５】
式中、ＳＡＲプロドラッグは、ＭＨＦプロドラッグの比活性率であり、ＳＡＲDMFは、フマル酸ジメチルの比活性率である。いくつかの態様において、ＭＨＦプロドラッグ（単数又は複数）は、少なくとも３：１のＡＵＣMMF0-24：ＡＵＣプロドラッグ0-24の比率を達成するのに十分である、２４時間にわたって、ＭＨＦに対するヒトのインビボの代謝作用を示す。
【００１６】
いくつかの態様において、ＭＨＦプロドラッグ（単数又は複数）の経口投与は、（ｉ）該経口投与後、２４時間以内に一度、少なくとも０．５μｇ／ｍｌの、患者の血漿中のＭＨＦの治療濃度；及び（ｉｉ）経口投与の開始後、２４時間にわたって、少なくとも４．８μｇ・時／ｍｌの、血漿中のＭＨＦ濃度対時間曲線下面積（ＡＵＣ）、を得るのに十分である。
【００１７】
別の態様において、治療は、そのような治療を必要とする患者に１以上のフマル酸ジメチル（ＭＨＦ）プロドラッグを経口投与することを含む。ＭＨＦプロドラッグ（単数又は複数）は、５０％未満の相対的ＧＳＴ酵素活性（ＧＳＴＡrel）を示し、ＧＳＴＡrelは、式（Ｉ）：
ＧＳＴＡrel（％）＝（ＳＡＲプロドラッグ÷ＳＡＲDMF）×１００  （Ｉ）
に従って計算される。
【００１８】
式中、ＳＡＲプロドラッグは、ＭＨＦプロドラッグの比活性率であり、ＳＡＲDMFは、フマル酸ジメチルの比活性率である。いくつかの態様において、ＭＨＦプロドラッグ（単数又は複数）は、少なくとも９：１のＡＵＣMMF0-24：ＡＵＣプロドラッグ0-24の比率を達成するのに十分である、２４時間にわたって、ＭＨＦに対するヒトのインビボの代謝作用を示す。
【００１９】
いくつかの態様において、ＭＨＦプロドラッグ（単数又は複数）の経口投与は、（ｉ）該経口投与後、２４時間以内に一度、少なくとも０．７μｇ／ｍｌの、患者の血漿中のＭＨＦの治療濃度；及び（ｉｉ）経口投与の開始後、２４時間にわたって、少なくとも７．０μｇ・時／ｍｌの、血漿中のＭＨＦ濃度対時間曲線下面積（ＡＵＣ）、を得るのに十分である。
【００２０】
いくつかの態様において、ＭＨＦプロドラッグ（単数又は複数）は、体重１ｋｇあたり１８０ｍｇ当量のＭＨＦの投薬量で、４日連続して１日１回投薬されるプロドラッグの溶液又は懸濁液をラットに経口投与した後、アンナーマライ（Ａｎｎａｍａｌａｉ）−Ｍａ胃腸炎症ラットモデルにおいて２未満の平均胃腸炎症スコアを示す。
【００２１】
他の態様において、ＭＨＦプロドラッグ（単数又は複数）は、少なくとも１９：１のＡＵＣMMF0-24：ＡＵＣプロドラッグ0-24の比率を達成するのに十分である、２４時間にわたって、ＭＨＦに対するヒトのインビボの代謝作用を示す。
【００２２】
ＭＨＦプロドラッグ（単数又は複数）の経口投与は、（ｉ）該経口投与後、２４時間以内に一度、少なくとも１．０μｇ／ｍｌの、患者の血漿中のＭＨＦの治療濃度；及び（ｉｉ）経口投与の開始後、２４時間にわたって、少なくとも１２．０μｇ・時／ｍｌの、血漿中のＭＨＦ濃度対時間曲線下面積（ＡＵＣ）、を得るのに十分であり得る。
【００２３】
別の態様において、本方法は、化学式（Ｉ）：
【００２４】
【化１】
2015519371.tif 000003
【００２５】
で表されるＭＨＦ化合物又はその医薬として許容される塩を投与することを含み、ここで、ＭＨＦプロドラッグは、上述される相対的ＧＳＴ酵素活性、インビボ代謝作用及び胃腸炎症スコアを有する。
【００２６】
上記式中、Ｒ1及びＲ2は、独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、及び置換されたＣ1-6アルキルから選択される。
【００２７】
Ｒ3及びＲ4は、独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、置換されたＣ1-6アルキル、Ｃ1-6ヘテロアルキル、置換されたＣ1-6ヘテロアルキル、Ｃ4-12シクロアルキルアルキル、置換されたＣ4-12シクロアルキルアルキル、Ｃ7-12アリールアルキル、及び置換されたＣ7-12アリールアルキルから選択され；又はＲ3及びＲ4は、結合した窒素と一緒になって、Ｃ4-10ヘテロアリール、置換されたＣ4-10ヘテロアリール、Ｃ4-10ヘテロシクロアルキル、及び置換されたＣ4-10ヘテロシクロアルキルから選択される環を形成する。
【００２８】
ｎは、０〜４の整数である。
【００２９】
Ｘは、独立して、単一の酸素原子及び水素原子対から選択される。
【００３０】
ここで、各々の置換基は、独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＦ3、＝Ｏ、−ＮＯ2、ベンジル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ112、−Ｒ11、−ＯＲ11、−Ｃ（Ｏ）Ｒ11、−ＣＯＯＲ11、及び−ＮＲ112から選択され、ここで、各々のＲ11は、独立して、水素及びＣ1-4アルキルから選択される。
【００３１】
ここで、Ｘが単一の酸素原子である場合、酸素原子は、二重結合によって結合した炭素と連結して、カルボキシル基を形成し、Ｘが水素原子対である場合、各々の水素原子は、単結合によって結合した炭素に連結される。
【００３２】
また、本明細書において、フマル酸水素メチル、すなわち、（Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−エチルカルバモイル）メチルメチル２（Ｅ）ブタ−２−エン−１，４−ジオエート、（Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチルカルバモイル）メチルメチル２（Ｅ）ブタ−２−エン−１，４−ジオエート、メチル２−オキソ−２−ピロリジニルエチル２（Ｅ）ブタ−２−エン−１，４−ジオエートのプロドラッグ、又はそれらの医薬として許容される塩が開示される。
【００３３】
さらに、フマル酸水素メチルプロドラッグと医薬として許容されるビヒクルを含む医薬組成物が開示される。
【００３４】
いくつかの実施形態において、医薬組成物は経口製剤である。
【００３５】
他の実施形態において、医薬組成物は、多発性硬化症及び乾癬から選択される疾患を治療するための治療的に有効量のフマル酸水素メチルプロドラッグを含む。
【発明を実施するための形態】
【００３６】
定義
２つの文字又は記号の間に存在しないダッシュ（「−」）は、部分又は置換基の結合点を示すために使用される。例えば、−ＣＯＮＨ2は炭素原子を介して結合している。
【００３７】
「アルキル」は、親アルカン、アルケン、又はアルキンの単一の炭素原子から１個の水素原子を除去して誘導される、飽和若しくは不飽和、分枝状、環状、又は直鎖状の一価の炭化水素基を意味する。アルキル基の例には、例えば、メチル；エチル、例えばエタニル、エテニル、及びエチニル；プロピル、例えばプロパン−１−イル、プロパン−２−イル、プロパ−１−エン−１−イル、プロパ−１−エン−２−イル、プロパ−２−エン−１−イル（アリル）、プロパ−１−イン−１−イル、プロパ−２−イン−１−イルなど；ブチル、例えばブタン−１−イル、ブタン−２−イル、２−メチル−プロパン−１−イル、２−メチル−プロパン−２−イル、ブタ−１−エン−１−イル、ブタ−１−エン−２−イル、２−メチル−プロパ−１−エン−１−イル、ブタ−２−エン−１−イル、ブタ−２−エン−２−イル、ブタ−１，３−ジエン−１−イル、ブタ−１，３−ジエン−２−イル、ブタ−１−イン−１−イル、ブタ−１−イン−３−イル、ブタ−３−イン−１−イル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルなど；その他が含まれる。
【００３８】
用語「アルキル」は、任意の程度又はレベルの飽和を有する基、すなわち、専ら一重炭素−炭素結合を有する基、１以上の二重炭素−炭素結合を有する基、１以上の三重炭素−炭素結合を有する基、並びに一重、二重、及び三重炭素−炭素結合の組み合わせを有する基を含む。特定の飽和レベルを意図する場合、用語アルカニル、アルケニル、及びアルキニルを用いる。用語「アルキル」には、シクロアルキル基及びシクロアルキルアルキル基が含まれる。特定の実施形態において、アルキル基は、１〜１０個の炭素原子（Ｃ1-10）、特定の実施形態において、１〜６個の炭素原子（Ｃ1-6）、特定の実施形態において、１〜４個の炭素原子（Ｃ1-4）、特定の実施形態において、１〜３個の炭素原子（Ｃ1-3）、及び特定の実施形態において、１〜２個の炭素原子（Ｃ1-2）を有しうる。特定の実施形態において、アルキルはメチルであり、特定の実施形態において、エチルであり、特定の実施形態においてｎ−プロピル又はイソプロピルである。
【００３９】
「アリールアルキル」は、炭素原子、典型的には末端若しくはｓｐ3炭素原子と結合した水素原子の１つがアリール基により置換された非環状アルキル基を意味する。アリールアルキル基の例には、限定されないが、ベンジル、２−フェニルエタン−１−イル、２−フェニルエテン−１−イル、ナフチルメチル、２−ナフチルエタン−１−イル、２−ナフチルエテン−１−イル、ナフトベンジル、２−ナフトフェニルエタン−１−イルなどが含まれる。特定のアルキル部分を意図する場合、命名法アリールアルカニル、アリールアルケニル、又はアリールアルキニルを使用する。特定の実施形態において、アリールアルキル基は、Ｃ7-30アリールアルキル、例えば、アリールアルキル基のアルカニル、アルケニル又はアルキニル部分はＣ1-10であり、かつアリール部分はＣ6-20であり、特定の実施形態において、アリールアルキル基は、Ｃ6-18アリールアルキル、例えば、アリールアルキル基のアルカニル、アルケニル又はアルキニル部分はＣ1-8であり、かつアリール部分はＣ6-10である。特定の実施形態において、アリールアルキル基はＣ7-12アリールアルキルである。
【００４０】
「ＡＵＣ」は、特定の期間（例えば、０時〜２４時間）にわたって、時間をＸ軸にプロットし、血液又は結晶中の基質（例えば、ＭＨＦ）濃度をＹ軸にプロットした曲線下の面積を指す。ＡＵＣは、通常、ｍｇ・ｈｒ／ｍｌの単位で表される。
【００４１】
本明細書に開示された式（Ｉ）で表される「化合物」は、この式に含まれる任意の具体的な化合物を含む。化合物は、それらの化学構造及び／又は化学名によってそれぞれ同定することができる。化合物は、Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ４−Ｄ  Ｄｒａｗ  Ｐｒｏ、ｖｅｒｓｉｏｎ  ７．０１ｃ（ＣｈｅｍＩｎｎｏｖａｔｉｏｎ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）を用いて命名される。化学構造と化学名が矛盾する場合、化学構造がその化合物の同一性を決定する。本明細書に記載されている化合物は、１以上のキラル中心及び／又は二重結合を含んでもよく、したがって、二重結合異性体（すなわち、幾何異性体）、エナンチオマー、又はジアステレオマーなどの立体異性体として存在しうる。したがって、全体で又は部分で、相対的な立体配置によって記載した仕様の範囲内の化学構造は、説明した化合物の全ての可能なエナンチオマー及び立体異性体を包含し、それには立体異性体として純粋な（例えば、幾何異性体として純粋な、エナンチオマーとして純粋な、又はジアステレオマーとして純粋な）形態、並びにエナンチオマー及び立体異性体混合物が含まれる。エナンチオマー及び立体異性体の混合物は、当業者に周知の分離技術又はキラル合成技術を用いて、それらの成分エナンチオマー又は立体異性体に分割することができる。式（Ｉ）で表される化合物には、例えば、式（Ｉ）で表される化合物の光学異性体、それらのラセミ体、及びそれらの他の混合物が含まれる。このような実施形態において、単一のエナンチオマー又はジアステレオマー、すなわち、光学活性型は、不斉合成により又はラセミ体の分割により得ることができる。ラセミ体の分割は、例えば、通常の方法、例えば分割剤の存在のもとでの結晶化、又は、例えばキラル固定相を用いるクロマトグラフィーにより達成することができる。上記に関わらず、式（Ｉ）で表される化合物において、説明された二重結合の立体構造は、Ｅ配置（すなわち、ｔｒａｎｓ配置）のみである。
【００４２】
式（Ｉ）で表される化合物はまた、同位体標識された化合物を含み、この場合、１以上の原子は、天然に通常見出される原子量と異なる原子量を有する。本明細書に開示されている化合物中に組込むことができる同位体の例には、2Ｈ、3Ｈ、11Ｃ、13Ｃ、14Ｃ、15Ｎ、18Ｏ、17Ｏなどが含まれる。化合物は、非溶媒和型並びに溶媒和型（水和型を含む）で、及びＮ−オキシドとして存在してもよい。一般に、本明細書に開示されている化合物は、遊離酸であり、水和化され、溶媒和化され、又はＮ−オキシドであってもよい。特定の化合物は、多結晶形態、共結晶形態、又は非晶質形態で存在し得る。式（Ｉ）で表される化合物には、その医薬として許容される塩又は前記のいずれかの遊離酸の医薬として許容される溶媒和物、並びに前記のいずれかの血漿形態が含まれる。
【００４３】
また、式（Ｉ）で表される化合物は溶媒和物を含む。「溶媒和物」は、ある化合物と化学量論量又は非化学量論量の１以上の溶媒分子との分子複合体を意味する。このような溶媒分子は、患者に無害であることが公知であり、製薬分野で通常使用される溶媒分子、例えば、水、エタノールなどである。化合物又は化合物の部分と溶媒との分子複合体は、非共有結合の分子内力、例えば、静電力、ファンデルワールス力、又は水素結合などによって安定化することができる。用語「水和物」は、上記１以上の溶媒分子が水である溶媒和物を意味する。
【００４４】
さらに、化合物の部分的な構造が図示されている場合、アスタリスク（*）は、分子の部分的な構造の、その分子の残りの部分への結合点を示している。
【００４５】
「シクロアルキル」は、飽和又は部分的不飽和の環状アルキル基を意味する。特定の飽和レベルを意図する場合、命名法シクロアルカニル又はシクロアルケニルを使用する。シクロアルキル基の例には、限定されないが、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサンなどから誘導される基が含まれる。特定の実施形態において、シクロアルキル基は、Ｃ3-15シクロアルキル、Ｃ3-12シクロアルキルであり、そして特定の実施形態において、Ｃ3-8シクロアルキルである。
【００４６】
「シクロアルキルアルキル」は、炭素原子、典型的には末端若しくはｓｐ3炭素原子と結合した水素原子の１つがシクロアルキル基により置換された非環状アルキル基を意味する。特定のアルキル部分を意図する場合、命名法シクロアルキルアルカニル、シクロアルキルアルケニル、又はシクロアルキルアルキニルを使用する。特定の実施形態において、シクロアルキルアルキル基は、Ｃ4-30シクロアルキルアルキルであり、例えば、シクロアルキルアルキル基のアルカニル、アルケニル、又はアルキニル部分はＣ1-10であり、かつシクロアルキル部分はＣ3-20であり、そして特定の実施形態において、シクロアルキルアルキル基は、Ｃ3-20シクロアルキルアルキルであり、例えば、シクロアルキルアルキル基のアルカニル、アルケニル、又はアルキニル部分はＣ1-8であり、かつシクロアルキル部分はＣ3-12である。特定の実施形態において、シクロアルキルアルキルは、Ｃ4-12シクロアルキルアルキルである。
【００４７】
「疾患」は、上記のいずれかの疾患、障害、状態、又は症状を意味する。
【００４８】
２１  Ｕ．Ｓ．Ｃ．  §  ３２１（ｇ）（１）のもとで定義される「薬物」は、「（Ａ）ｔｈｅ  ｏｆｆｉｃｉａｌ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ、ｏｆｆｉｃｉａｌ  Ｈｏｍｅｏｐａｔｈｉｃ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ、又はｏｆｆｉｃｉａｌ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ、又は以上のいずれかの補則で認められた物品；及び（Ｂ）ヒト又は他の動物の疾患を診断、治癒、軽減、治療、又は予防するために使用することを意図した物品；及び（Ｃ）ヒト又は他の動物の構造又はいずれかの機能に影響を与えることを意図した物品（食物以外）．．．」を意味する。
【００４９】
「ＧＳＴ」及び「複数のＧＳＴ」は、グルタチオンＳ−トランスフェラーゼ酵素を指す。
【００５０】
「ヘテロアルキル」はそれ自体で又は他の置換基の部分として、１以上の炭素原子（及び特定の結合した水素原子）が独立して同じか又は異なるヘテロ原子基で置き換えられたアルキル基を意味する。ヘテロ原子基の例には、限定されないが、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｏ−Ｏ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｏ−Ｓ−、−ＮＲ13、＝Ｎ−Ｎ＝、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｎ−ＮＲ13−、−ＰＲ10−、−Ｐ（Ｏ）2−、−ＰＯＲ13−、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）2−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−Ｓｎ（Ｒ13）2−などが含まれ、ここで、各Ｒ13は、独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、置換Ｃ1-6アルキル、Ｃ6-12アリール、置換Ｃ6-12アリール、Ｃ7-18アリールアルキル、置換Ｃ7-18アリールアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、置換Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル、Ｃ1-6ヘテロアルキル、置換Ｃ1-6ヘテロアルキル、Ｃ6-12ヘテロアリール、置換Ｃ6-12ヘテロアリール、Ｃ7-18ヘテロアリールアルキル、又は置換Ｃ7-18ヘテロアリールアルキルから選択される。例えば、Ｃ1-6ヘテロアルキルへの言及は、少なくとも１個の炭素原子（及び特定の結合した水素原子）がヘテロ原子で置き換えられたＣ1-6アルキル基を意味する。例えば、Ｃ1-6ヘテロアルキルには、５個の炭素原子と１個のヘテロ原子を有する基、４個の炭素原子と２個のヘテロ原子を有する基などが含まれる。特定の実施形態において、各Ｒ13は独立して水素及びＣ1-3アルキルから選択される。特定の実施形態において、ヘテロ原子基は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ3）−、及び−ＳＯ2−から選択され；特定の実施形態において、ヘテロ原子基は−Ｏ−である。
【００５１】
「ヘテロアリール」は、親ヘテロ芳香環系の単一原子から１個の水素原子を除去することにより誘導された一価のヘテロ芳香族基を意味する。ヘテロアリールは、少なくとも１つの芳香族又は非芳香族であってよい、少なくとも他の環と環縮合した少なくとも１つのヘテロ芳香環を有する多環系を包含する。例えば、ヘテロアリールは、１つの環がヘテロ芳香族であり、かつ第２の環がヘテロシクロアルキル環である二環式環を包含する。複数の環のうちの１つだけが１以上のヘテロ原子を含有する、このような環縮合した二環式ヘテロアリール環系については、基炭素原子は芳香環に又はヘテロシクロアルキル環にあってもよい。特定の実施形態においては、ヘテロアリール基中のＮ、Ｓ、及びＯ原子の総数が１を超える場合、ヘテロ原子はお互いに隣接しない。特定の実施形態において、ヘテロアリール基のヘテロ原子の総数は２個以下である。
【００５２】
「ヘテロシクロアルキル」は、１以上の炭素原子（及び特定の結合した水素原子）が独立して同じか又は異なるヘテロ原子基で置き換えられた、飽和又は不飽和の環状アルキル基；又は１以上の炭素原子（及び特定の結合した水素原子）が独立して同じか又は異なるヘテロ原子基で置き換えられて、その環系がもはや少なくとも１つの芳香環を含有しない親芳香環系を意味する。炭素原子（単数又は複数）と置き換わるヘテロ原子の例には、限定されないが、Ｎ、Ｐ、Ｏ、Ｓ、Ｓｉなどが含まれる。ヘテロシクロアルキル基の例には、限定されないが、エポキシド、アジリン、チイラン、イミダゾリジン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ピラゾリジン、ピロリジン、キヌクリジンなどから誘導される基が含まれる。特定の実施形態において、ヘテロシクロアルキル基は、Ｃ4-10ヘテロシクロアルキル、Ｃ4-8ヘテロシクロアルキルであり、特定の実施形態において、Ｃ4-6ヘテロシクロアルキルである。
【００５３】
「脱離基」は、合成有機化学に従来から関連する意味であり、すなわち、求核性種により置換され得る原子又は基であり、そして、ハロゲン、例えば、クロロ、ブロモ、フルオロ及びヨード；アシルオキシ、例えば、アセトキシ及びベンゾイルオキシ、アリールオキシカルボニル、メシルオキシ、トシルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ；アリールオキシ、例えば、２，４−ジニトロフェノキシ、メトキシ、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミノ、ｐ−ニトロフェノラート、イミダゾリルなどが挙げられる。
【００５４】
「ＭＨＦ」は、フマル酸水素メチルを意味し、以下の化学構造：
【００５５】
【化２】
2015519371.tif 000004
【００５６】
を有する化合物である。
【００５７】
また、この化合物は、フマル酸モノメチルとも称される。
【００５８】
「ＭＨＦプロドラッグ」は、薬理学的に活性な代謝産物としてフマル酸水素メチルを形成するために、インビボにおいて代謝されるプロドラッグを意味する。
【００５９】
「親ヘテロ芳香環系」は、１以上の炭素原子（及び特定の結合した水素原子）が独立して同じか又は異なるヘテロ原子で置き換えられ、芳香族の特徴である連続π電子系とヒュッケル規則（４ｎ＋２）に対応する平面外π電子数を維持する芳香環系を意味する。炭素原子と置き換わるヘテロ原子の例には、Ｎ、Ｐ、Ｏ、Ｓ、及びＳｉなどが含まれる。具体的に「親ヘテロ芳香環系」の定義に含まれるのは、１以上の環が芳香族であり、かつ１以上の環が飽和又は不飽和である環縮合系、例えば、アルシンドール、ベンゾジオキサン、ベンゾフラン、クロマン、クロメン、インドール、インドリン、キサンテンなどである。親ヘテロ芳香環系の例には、アルシンドール、カルバゾール、β−カルボリン、クロマン、クロメン、シンノリン、フラン、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリン、インドリジン、イソベンゾフラン、イソクロメン、イソインドール、イソインドリン、イソキノリン、イソチアゾール、イソオキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、ペリミジン、フェナトリジン、フェナントロリン、フェナジン、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、キナゾリン、キノリン、キノリジン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアゾール、キサンテン、チアゾリジン、オキサゾリジンなどが含まれる。
【００６０】
「患者」は哺乳動物、例えば、ヒトを意味する。
【００６１】
「医薬として許容される」は、動物、さらに特にヒトでの使用について、連邦政府又は州政府の監督機関によって認可されたか若しくは認可されうること、あるいは米国薬局方又は一般的に認められた薬局方に掲載されたことを意味する。
【００６２】
「医薬として許容される塩」は、親化合物の所望の薬理活性を保持する化合物の塩を意味する。このような塩には、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などにより形成されるか；又は有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］−オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などにより形成される酸付加塩；及び親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、又はアルミニウムイオンで置換されるか、又は有機塩基（例えば、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミンなど）に配位するときに形成される塩などが含まれる。特定の実施形態において、医薬として許容される塩は塩酸塩である。特定の実施形態において、医薬として許容される塩はナトリウム塩である。
【００６３】
「医薬として許容されるビヒクル」は、医薬として許容される希釈剤、医薬として許容されるアジュバント、医薬として許容される賦形剤、医薬として許容される担体、又は以上のいずれかの組合せを意味するものであって、本開示により提供される化合物と一緒に患者に投与してもよく、治療的に有効な量の上記化合物又はその代謝産物を提供するのに十分な投薬量を投与したときにその薬理活性を損なわずかつ無毒である。
【００６４】
「医薬組成物」は、式（Ｉ）で表される化合物、又はその医薬として許容される塩、及び少なくとも１つの医薬として許容されるビヒクルを意味し、上記式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬として許容される塩は患者に投与される。
【００６５】
「プロドラッグ」は、薬理学的に不活性な（又は有意に活性が低い）形態で投与される化合物を指す。投与されると、化合物は、インビボにおいて活性な代謝産物に代謝される。プロドラッグは、特に、代謝産物が胃腸管からの悪い吸収を示す場合に、経口生物学的利用能を改善するように設計することができる。プロドラッグは、活性な代謝産物の吸収、分布、代謝及び排出（ＡＤＭＥ）を最適化するために使用することができ
【００６６】
「相対的ＧＳＴ酵素活性」及び「ＧＳＴＡrel」は、フマル酸ジメチルの比活性比で割った試験ＭＨＦプロドラッグの比活性比の商を指す。相対的ＧＳＴ酵素活性は、以下の式（Ｉ）：
ＧＳＴＡrel（％）＝（ＳＡＲプロドラッグ÷ＳＡＲDMF）×１００  （Ｉ）
に従って、パーセントとして表すことができる。
【００６７】
「ＭＨＦプロドラッグの比活性比」及び「ＳＡＲプロドラッグ」は、それぞれ、（ｉ）ＭＭＦプロドラッグで処理されたラットの噴門洞組織におけるＧＳＴ活性と、（ｉｉ）１０ｍＭ酢酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ４．５）中の０．５ｗｔ％メチルセルロース及び０．１ｗｔ％Ｔｗｅｅｎ  ８０で構成される無刺激性対照溶液で処理されたラットの噴門洞組織におけるＧＳＴ活性の比率を指す。ＳＡＲプロドラッグは、ＭＨＦプロドラッグ処理によって誘導されるＧＳＴアイソザイムの量に比例する。
【００６８】
「ＤＭＦの比活性比」及び「ＳＡＲDMF」は、それぞれ、（ｉ）ＤＭＦで処理されたラットの噴門洞組織におけるＧＳＴ活性と、（ｉｉ）１０ｍＭ酢酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ４．５）中の０．５ｗｔ％メチルセルロース及び０．１ｗｔ％Ｔｗｅｅｎ  ８０で構成される無刺激性対照溶液で処理されたラットの噴門洞組織におけるＧＳＴ活性の比率を指す。ＳＡＲDMFは、ＤＭＦ処理によって誘導されるＧＳＴアイソザイムの量に比例する。
【００６９】
「置換基」は、１以上の水素原子が独立して同じか又は異なる置換基（単数又は複数）で置換された基を意味する。特定の実施形態において、それぞれの置換基は、独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＦ3、＝Ｏ、−ＮＯ2、ベンジル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｒ11、−ＯＲ11、−Ｃ（Ｏ）Ｒ11、−ＣＯＯＲ11、及び−ＮＲ112から選択され、ここで、各Ｒ11は、独立して、水素及びＣ1-4アルキルから選択される。特定の実施形態において、それぞれの置換基は、独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＦ3、＝Ｏ、−ＮＯ2、ベンジル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ112、−Ｒ11、−ＯＲ11、−Ｃ（Ｏ）Ｒ11、−ＣＯＯＲ11、及び−ＮＲ112から選択され、ここで、各Ｒ11は、独立して、水素及びＣ1-4アルキルから選択される。特定の実施形態において、置換基はそれぞれ独立して−ＯＨ、Ｃ1-4アルキル、及び−ＮＨ2から選択される。
【００７０】
いずれかの疾患の「治療すること」又は「治療」は、疾患又は疾患の臨床的症状の少なくとも１つを逆転、軽減、停止、又は改善すること、疾患又は疾患の臨床的症状の少なくとも１つを獲得するリスクを低下すること、疾患又は疾患の臨床的症状の少なくとも１つの進行を抑制すること、あるいは疾患又は疾患の臨床的症状の少なくとも１つを発症するリスクを低下することを意味する。「治療すること」又は「治療」はまた、疾患を身体的に（例えば、識別可能な症状の安定化）、生理的に（例えば、身体的パラメーターの安定化）、又は両方で抑制すること、及び、患者が識別できるか又はできない可能性のある少なくとも１つの身体的パラメーターを抑制することを意味する。特定の実施形態において、「治療すること」又は「治療」は、たとえその患者が疾患の症状をまだ経験したり呈示したりしていなくとも、疾患に曝されうるか又は素因がある患者において、疾患又は少なくとも１つの症状の発症を遅延させることを意味する。
【００７１】
「治療的に有効な量」は、対象に、疾患又は疾患の少なくとも１つの臨床的症状を治療するために投与したときに、疾患又はその症状のこのような治療に影響を及ぼすのに十分な化合物の量を意味する。「治療的に有効な量」は、例えば、化合物、疾患及び／又は疾患の症状、疾患及び／又は疾患の症状の重症度、治療しようとする患者の年齢、体重及び／又は健康状態、並びに処方する医師の判断に応じて変更してもよい。いずれかの所与の化合物における適切な量は、当業者により確定されるか、及び／又は日常的な実験により決定することができる。
【００７２】
「治療的に有効な投薬量」は、患者における疾患の有効な治療を提供する投薬量を意味する。治療的に有効な投薬量は、化合物ごとに、及び／又は患者ごとに変更してもよく、そして患者の状態及び送達経路などの諸要因に依存してもよい。治療的に有効な投薬量は、当業者に公知の日常的な薬理学的手法に従って決定することができる。
【００７３】
化合物、組成物及び方法の特定の実施形態について、次に詳しく言及する。開示された実施形態は、特許請求の範囲の限定を意図しない。対照的に、特許請求の範囲は、全ての代替物、改変物、及び同等物を包含することを意図する。
【００７４】
治療方法
本明細書に開示されている方法は、適切な物理化学的な特徴とインビボでの効果を有するフマル酸水素メチルのプロドラッグを選択することを伴う。
【００７５】
ＧＳＴ酵素活性
ここに記載されている方法における使用に適したＭＨＦプロドラッグの１つのインビボ効果は、フマル酸ジメチルの同等の経口投薬と比較して、ラットの噴門洞組織における低いグルタチオンＳ−トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）活性レベルである。ＧＳＴは、細菌からヒトに至るまでの種で幅広く発現している第ＩＩ層の解毒酵素の大きなファミリーであり、この酵素の１００を超えるアイソフォームが同定されている（Ｂｕｅｔｌｅｒ，Ｔ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，１９９２，Ｅｎｖｉｒｏｎ．Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎ  Ｅｃｏ−ｌｏｘ．，Ｒｅｖｓ  Ｃ１０（２），１８１−２０３）。マウス、ラット及びヒトに発現している細胞質ＧＳＴは、３つのグループ又はファミリー（アルファ、ミュー及びパイ）に分類される（Ｍａｎｎｅｒｖｉｋ，Ｇ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，１９８５，７２０２−７２０６）。これらの酵素は、生体異物に対する解毒機構の一部として、内因性求核グルタチオン（ＧＳＨ）を求電子化合物に転移するように機能する（Ｔｓｕｃｈｉｄａ，Ｓ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃｒｉｔ．Ｒｅｃ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｍｏｌｅｃ．Ｂｉｏｌ．，１９９２，２７，３３７−３８４）。フマル酸ジメチルなどの様々な求電子剤は、この酵素活性の発現を誘導することが示されている（Ｔａｌａｌａｙ，Ｐ．ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，１９８８，８５，８２６１−８２６５）。ＤＭＦの経口投与は、強皮症、過形成及び角質増殖の観察により証明されるように、ラットの噴門洞における組織損傷を引き起こすことが示されている（Ｆｕｍａｄｅｒｍ  ＳＰＣ  ２００９）。噴門洞組織におけるＧＳＴ活性は、経口ＤＭＦを受けたラットにおいて非常に増加する（Ｓｐｅｎｃｅｒ，Ｓ．Ｒ．ｅｔ．ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，１９９０，５０，７８７１−７８７５）。これらのデータは、ＧＳＴ活性の誘導が、フマル酸エステルによる胃炎症のマーカーであることを示す。ＤＭＦはまたＭＭＦプロドラッグである（すなわち、ＭＨＦは、ＤＭＦの経口投与後の循環活性部分である）ため、ＧＳＴ活性のそれほどではない増加を引き起しながら、ＤＭＦ経口投与と比較して、類似した又はより大きな血漿中のＭＭＦ濃度を達成するＭＭＦプロドラッグを経口投与する方法は、同等のＤＭＦ投薬と比較して、胃腸の炎症を低下させることが予測される。
【００７６】
本発明の方法によれば、特定のＭＭＦプロドラッグ治療によって誘導されるＧＳＴ酵素活性のレベルは、特定のＭＭＦプロドラッグの比活性比（ＳＡＲプロドラッグ）をＤＭＦの比活性比（ＳＡＲDMF）で割る琴似よってＤＭＦ処置によって誘導されるレベルと比較することができ、式（Ｉ）：
ＧＳＴＡrel（％）＝（ＳＡＲプロドラッグ÷ＳＡＲDMF）×１００  （Ｉ）
においてパーセントとして表すことができる相対的なＧＳＴ酵素活性（ＧＳＴＡrel）を計算することができる。
【００７７】
ここで、ＳＡＲプロドラッグは、（ｉ）ＭＭＦプロドラッグで処理されたラットの噴門洞組織におけるＧＳＴ活性（ＧＳＴＡプロドラッグ）と、（ｉｉ）１０ｍＭ酢酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ４．５）中の０．５ｗｔ％メチルセルロース及び０．１ｗｔ％Ｔｗｅｅｎ  ８０で構成される無刺激性対照溶液で処理されたラットの噴門洞組織におけるＧＳＴ活性（ＧＳＴＡ対照）の比率である；並びに、ＳＡＲDMFは、（ｉ）ＤＭＦで処理されたラットの噴門洞組織におけるＧＳＴ活性（ＧＳＴＡDMF）と、（ｉｉ）１０ｍＭ酢酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ４．５）中の０．５ｗｔ％メチルセルロース及び０．１ｗｔ％Ｔｗｅｅｎ  ８０で構成される無刺激性対照溶液で処理されたラットの噴門洞組織におけるＧＳＴ活性（ＧＳＴＡ対照）の比率である。ＳＡＲプロドラッグは、ＭＭＦプロドラッグ処置によって誘導されたＧＳＴアイソザイムの量に比例し、一方、ＳＡＲDMFは、ＤＭＦプロドラッグ処置によって誘導されたＧＳＴアイソザイムの量に比例する。ＧＳＴＡｒｅｌの決定の仕方についての詳細な記載を実施例１に示す。
【００７８】
本明細書に開示されている方法の特定の実施形態において、ＧＳＴＡrelは８０％未満である。特定の実施形態において、ＧＳＴＡrelは７０％未満である。特定の実施形態において、ＧＳＴＡrelは６０％未満である。特定の実施形態において、ＧＳＴＡrelは５０％未満である。特定の実施形態において、ＧＳＴＡrelは８４０％未満である。特定の実施形態において、ＧＳＴＡrelは３０％未満である。特定の実施形態において、ＧＳＴＡrelは２０％未満である。
【００７９】
開示されたＧＳＴＡrelを有するプロドラッグは、本開示の他に任意の開示された態様に限定されることなしに組み合わせることができる点に留意されたい。
【００８０】
ＡＵＣMMF0-24：ＡＵＣプロドラッグ0-24比
本明細書に記載されている方法に有用なＭＨＦプロドラッグの別の特徴は、ＭＨＦへのＭＨＦプロドラッグの良好なインビボ変換又は代謝である。
【００８１】
ＭＨＦプロドラッグの経口投与後の血液中のＭＨＦ濃度は、治療されるべき疾患を有する患者又は健康な対照のいずれかで行うことができる。ＭＨＦプロドラッグの投与後、血液試料を採取し、ＭＨＦとＭＨＦプロドラッグの濃度を全血又は血漿のいずれかで測定することができる。ＭＭＦとＭＭＦプロドラッグに関する時間−濃度曲線下面積（ＡＵＣ）を比較することによって、ＭＭＦへのＭＭＦプロドラッグの変換／代謝の程度を決定することができる。ＭＭＦへのＭＭＦプロドラッグの変換／代謝の程度は、最初に、０時〜２４時間のＭＭＦに関する時間−濃度曲線下の面積（ＡＵＣMMF0-24）を決定し、次に、０時〜２４時間のＭＭＦプロドラッグに関する時間−濃度曲線下の面積（ＡＵＣプロドラッグ0-24）を決定することによって計算される。本方法の特定の実施形態において、ＡＵＣMMF0-24：ＡＵＣプロドラッグ0-24比は、少なくとも３：１である。数学の用語を用いると、ＡＵＣMMF0-24÷ＡＵＣプロドラッグ0-24≧３となる。
【００８２】
本方法の他の実施形態において、ＡＵＣMMF0-24：ＡＵＣプロドラッグ0-24比は、少なくとも９：１である。数学の用語を用いると、ＡＵＣMMF0-24÷ＡＵＣプロドラッグ0-24≧９となる。
【００８３】
本方法の更なる他の実施形態において、ＡＵＣMMF0-24：ＡＵＣプロドラッグ0-24比は、少なくとも１９：１である。数学の用語を用いると、ＡＵＣMMF0-24÷ＡＵＣプロドラッグ0-24≧１９となる。
【００８４】
特定の実施形態によれば、ＭＨＦプロドラッグは、少なくとも３：１のＡＵＣMMF0-24：ＡＵＣプロドラッグ0-24比を達成するのに十分な２４時間にわたって、ＭＨＦへのヒトのインビボ代謝を有する。他の実施形態において、ＭＨＦプロドラッグは、少なくとも５：１のＡＵＣMMF0-24：ＡＵＣプロドラッグ0-24比を達成するのに十分な２４時間にわたって、ＭＨＦへのヒトのインビボ代謝を有する。他の実施形態において、ＭＨＦプロドラッグは、少なくとも７：１のＡＵＣMMF0-24：ＡＵＣプロドラッグ0-24比を達成するのに十分な２４時間にわたって、ＭＨＦへのヒトのインビボ代謝を有する。他の実施形態において、ＭＨＦプロドラッグは、少なくとも９：１のＡＵＣMMF0-24：ＡＵＣプロドラッグ0-24比を達成するのに十分な２４時間にわたって、ＭＨＦへのヒトのインビボ代謝を有する。他の実施形態において、ＭＨＦプロドラッグは、少なくとも１１：１のＡＵＣMMF0-24：ＡＵＣプロドラッグ0-24比を達成するのに十分な２４時間にわたって、ＭＨＦへのヒトのインビボ代謝を有する。他の実施形態において、ＭＨＦプロドラッグは、少なくとも１３：１のＡＵＣMMF0-24：ＡＵＣプロドラッグ0-24比を達成するのに十分な２４時間にわたって、ＭＨＦへのヒトのインビボ代謝を有する。他の実施形態において、ＭＨＦプロドラッグは、少なくとも１５：１のＡＵＣMMF0-24：ＡＵＣプロドラッグ0-24比を達成するのに十分な２４時間にわたって、ＭＨＦへのヒトのインビボ代謝を有する。他の実施形態において、ＭＨＦプロドラッグは、少なくとも１７：１のＡＵＣMMF0-24：ＡＵＣプロドラッグ0-24比を達成するのに十分な２４時間にわたって、ＭＨＦへのヒトのインビボ代謝を有する。更なる他の実施形態において、ＭＨＦプロドラッグは、少なくとも１９：１のＡＵＣMMF0-24：ＡＵＣプロドラッグ0-24比を達成するのに十分な２４時間にわたって、ＭＨＦへのヒトのインビボ代謝を有する。
【００８５】
ＡＵＣMMF0-24：ＡＵＣプロドラッグ0-24の開示された比を有するプロドラッグは、制限されずに、本開示のいずれかの他の開示された態様と組み合わせることができることに留意されたい。
【００８６】
胃腸炎症
ＭＨＦプロドラッグの別の特徴は、低い胃腸炎症である。アンナーマライ−Ｍａの胃腸炎症ラットモデルは、ヒトにおけるＭＨＦプロドラッグの胃腸炎症を予測する。この動物モデルは、「Ｍｏｄｅｌｓ  ｏｆ  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ：Ｍｅａｓｕｒｉｎｇ  Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  Ｕｌｃｅｒａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｒａｔ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（１９９８）１０．２．１−１０．２．４」に報告されているＷｈｉｔｅｌｅｙ−Ｄａｌｒｙｍａｐｌｅモデル；並びに「Ｊｏｓｅｐｈ  Ｊ．Ｂｅｒｔｏｎｅ，ＤＶＭ，ＭＳ，ＤｉｐＡＣＶＩＭ．Ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ  ｏｆ  Ｇａｓｔｒｉｃ  Ｕｌｃｅｒｓ  ｉｎ  Ｅｌｉｔｅ，Ｈｅａｖｙ  Ｕｓｅ  Ｗｅｓｔｅｒｎ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  Ｈｏｒｓｅｓ，ＡＡＥＰ  Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ／Ｖｏｌ．４６／２０００」；及び「Ｉｓｂｉｌ  Ｂｕｙｕｋｃｏｓｋｕｎ  Ｎ．，Ｃｅｎｔｒａｌ  Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  Ｇｌｕｃａｇｏｎ−ｌｉｋｅ  Ｐｅｐｔｉｄｅ−１  ｏｎ  Ｃｏｌｄ  Ｒｅｓｔｒａｉｎｔ  Ｓｔｒｅｓｓ−ｉｎｄｕｃｅｄ  Ｇａｓｔｒｉｃ  Ｍｕｃｏｓａｌ  Ｌｅｓｉｏｎｓ，Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｓ．４８：４５１−４５５，１９９９」に開示されている動物モデルを含む他の公開されたＧＩ炎症動物モデルのいくつかの共通した特徴を有する。アンナーマライ−Ｍａ胃腸炎症モデルは、本明細書の実施例２に詳述される。このモデルを用いて胃腸炎症モデルを評価するために、ラットは、ビヒクル又は１８０ｍｇ当量のＭＨＦ／ｋｇ動物体重で試験されるべきＭＨＦプロドラッグ（ｎ＝１０匹／グループ）のいずれかで経口的に処置され、４日間、１日１回投薬され、次に、最終投薬から２４時間後、解剖され、胃腸評価される。エバンスブルー色素をＩＶ（尾静脈）注射し、胃腸組織におけるいずれかの病変を視覚的に強調する。
【００８７】
特定の実施形態によれば、ＭＨＦプロドラッグは、体重１ｋｇあたり１８０ｍｇ当量のＭＨＦの投薬量で該プロドラッグの溶液又は懸濁液を経口投与し、連続４日間にわたって１日１回の投薬後、アンナーマライ−Ｍａ胃腸炎症ラットモデルにおいて３未満の平均胃腸炎症スコアを有する。
【００８８】
特定の実施形態によれば、ＭＨＦプロドラッグは、体重１ｋｇあたり１８０ｍｇ当量のＭＨＦの投薬量で該プロドラッグの溶液又は懸濁液を経口投与し、連続４日間にわたって１日１回の投薬後、アンナーマライ−Ｍａ胃腸炎症ラットモデルにおいて２．５未満の平均胃腸炎症スコアを有する。
【００８９】
特定の実施形態によれば、ＭＨＦプロドラッグは、体重１ｋｇあたり１８０ｍｇ当量のＭＨＦの投薬量で該プロドラッグの溶液又は懸濁液を経口投与し、連続４日間にわたって１日１回の投薬後、アンナーマライ−Ｍａ胃腸炎症ラットモデルにおいて２未満の平均胃腸炎症スコアを有する。
【００９０】
特定の実施形態によれば、ＭＨＦプロドラッグは、体重１ｋｇあたり１８０ｍｇ当量のＭＨＦの投薬量で該プロドラッグの溶液又は懸濁液を経口投与し、連続４日間にわたって１日１回の投薬後、アンナーマライ−Ｍａ胃腸炎症ラットモデルにおいて１．６未満の平均胃腸炎症スコアを有する。
【００９１】
特定の実施形態によれば、ＭＨＦプロドラッグは、体重１ｋｇあたり１８０ｍｇ当量のＭＨＦの投薬量で該プロドラッグの溶液又は懸濁液を経口投与し、連続４日間にわたって１日１回の投薬後、アンナーマライ−Ｍａ胃腸炎症ラットモデルにおいて１．４未満の平均胃腸炎症スコアを有する。
【００９２】
特定の実施形態によれば、ＭＨＦプロドラッグは、体重１ｋｇあたり１８０ｍｇ当量のＭＨＦの投薬量で該プロドラッグの溶液又は懸濁液を経口投与し、連続４日間にわたって１日１回の投薬後、アンナーマライ−Ｍａ胃腸炎症ラットモデルにおいて１．２未満の平均胃腸炎症スコアを有する。
【００９３】
特定の実施形態によれば、ＭＨＦプロドラッグは、体重１ｋｇあたり１８０ｍｇ当量のＭＨＦの投薬量で該プロドラッグの溶液又は懸濁液を経口投与し、連続４日間にわたって１日１回の投薬後、アンナーマライ−Ｍａ胃腸炎症ラットモデルにおいて１．０未満の平均胃腸炎症スコアを有する。
【００９４】
特定の実施形態によれば、ＭＨＦプロドラッグは、体重１ｋｇあたり１８０ｍｇ当量のＭＨＦの投薬量で該プロドラッグの溶液又は懸濁液を経口投与し、連続４日間にわたって１日１回の投薬後、アンナーマライ−Ｍａ胃腸炎症ラットモデルにおいて０．８未満の平均胃腸炎症スコアを有する。
【００９５】
特定の実施形態によれば、ＭＨＦプロドラッグは、体重１ｋｇあたり１８０ｍｇ当量のＭＨＦの投薬量で該プロドラッグの溶液又は懸濁液を経口投与し、連続４日間にわたって１日１回の投薬後、アンナーマライ−Ｍａ胃腸炎症ラットモデルにおいて０．６未満の平均胃腸炎症スコアを有する。
【００９６】
アンナーマライ−Ｍａ胃腸炎症ラットモデルにおける開示された胃腸炎症スコアを有するプロドラッグは、制限されずに、本開示のいずれかの他の開示された態様と組み合わせることができることに留意されたい。
【００９７】
多発性硬化症及び／又は乾癬の治療に関して、投薬経過中の少なくとも０．５μｇ／ｍｌのＭＨＦの血漿濃度が望ましい。他の実施形態において、投薬経過中の少なくとも０．７μｇ／ｍｌのＭＨＦの血漿濃度が望ましい。他の実施形態において、投薬経過中の少なくとも１．２μｇ／ｍｌのＭＨＦの血漿濃度が望ましい。他の実施形態において、投薬経過中の少なくとも１．０μｇ／ｍｌのＭＨＦの血漿濃度が望ましい。ＭＨＦの任意の開示された血漿濃度を有するプロドラッグは、制限されずに、本開示のいずれかの他の開示された態様と組み合わせることができることに留意されたい。
【００９８】
同様に、多発性硬化症及び／乾癬の治療に関して、投薬の２４時間にわたって、少なくとも４．０μｇ・時／ｍｌの血漿中のＭＨＦ濃度対時間曲線下面積（ＡＵＣ）が望ましい。他の実施形態において、投薬の２４時間にわたって、少なくとも４．８μｇ・時／ｍｌの血漿中のＭＨＦ濃度対時間曲線下面積（ＡＵＣ）が望ましい。他の実施形態において、投薬の２４時間にわたって、少なくとも６．０μｇ・時／ｍｌの血漿中のＭＨＦ濃度対時間曲線下面積（ＡＵＣ）が望ましい。他の実施形態において、投薬の２４時間にわたって、少なくとも７．０μｇ・時／ｍｌの血漿中のＭＨＦ濃度対時間曲線下面積（ＡＵＣ）が望ましい。他の実施形態において、投薬の２４時間にわたって、少なくとも９．０μｇ・時／ｍｌの血漿中のＭＨＦ濃度対時間曲線下面積（ＡＵＣ）が望ましい。他の実施形態において、投薬の２４時間にわたって、少なくとも１０．５μｇ・時／ｍｌの血漿中のＭＨＦ濃度対時間曲線下面積（ＡＵＣ）が望ましい。他の実施形態において、投薬の２４時間にわたって、少なくとも１２．０μｇ・時／ｍｌの血漿中のＭＨＦ濃度対時間曲線下面積（ＡＵＣ）が望ましい。任意の開示された血漿中のＭＨＦ濃度対時間曲線下面積（ＡＵＣ）は、制限されずに、本開示のいずれかの他の開示された態様と組み合わせることができることに留意されたい。
【００９９】
医薬組成物
本開示は、本明細書に開示されている治療的に有効な量のＭＨＦプロドラッグと医薬として許容される担体（医薬として許容される賦形剤としても知られる）を含む医薬組成物に関する。上記で検討されるように、ＭＨＦプロドラッグは、多発性硬化症及び乾癬の治療に使用される。それらの疾患及び障害を治療するための医薬組成物は、特定の疾患又は障害を有する患者の治療に適切であるように、治療的に有効な量のＭＨＦプロドラッグを含有する。
【０１００】
ＭＨＦプロドラッグの「治療的に有効な量」は、投薬経過中に少なくとも０．５μｇ／ｍｌのＭＨＦの血漿濃度と、投薬の２４時間にわたって、少なくとも４．８μｇ・時／ｍｌの血漿中のＭＨＦ濃度対時間曲線下面積（ＡＵＣ）を達成するのに十分な量を意味する。他の実施形態において、ＭＨＦプロドラッグの「治療的に有効な量」は、投薬経過中に少なくとも０．７μｇ／ｍｌのＭＨＦの血漿濃度と、投薬の２４時間にわたって、少なくとも７．０μｇ・時／ｍｌの血漿中のＭＨＦ濃度対時間曲線下面積（ＡＵＣ）を達成するのに十分な量を意味する。更なる他の実施形態において、ＭＨＦプロドラッグの「治療的に有効な量」は、投薬経過中に少なくとも１．０μｇ／ｍｌのＭＨＦの血漿濃度と、投薬の２４時間にわたって、少なくとも１２．０μｇ・時／ｍｌの血漿中のＭＨＦ濃度対時間曲線下面積（ＡＵＣ）を達成するのに十分な量を意味する。いずれかの特定の患者の治療に必要される実際の量は、様々な因子に依存し、例えば、治療される障害とその重症度；採用される特定の医薬組成物；患者の年齢、体重、一般的な健康状態、性別及び食事；採用される剤形；投与時間；ＭＨＦへのＭＨＦプロドラッグの代謝率及び程度；及び開示されているＭＨＦプロドラッグの排出率；治療期間；採用される特定の化合物と併用される又は同時に使用される任意の薬物；並びに医学分野において周知である他のこのような因子が挙げられる。これらの因子は、参照により本明細書に援用されるＧｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ’ｓ“Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ”，Ｔｅｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ａ．Ｇｉｌｍａｎ，Ｊ．Ｈａｒｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｌ．Ｌｉｍｂｉｒｄ，ｅｄｓ．，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｐｒｅｓｓ，１５５−１７３，２００１において検討されている。
【０１０１】
医薬組成物は、患者に経口投与され得る安定な形態であるＭＨＦプロドラッグを維持する任意の医薬形態であってもよい。医薬組成物は、固体形態又は液体溶液又は懸濁液であってもよい。
【０１０２】
医薬組成物のタイプに応じて、医薬として許容される担体は、当該技術分野において知られている任意の１つ担体又は担体の組み合わせから選択することができる。医薬として許容される担体の選択は、使用される医薬形態及び所望の投与方法に依存する。医薬組成物、すなわち、本明細書に開示されているＭＨＦプロドラッグを有するものについて、完全な形態でＭＨＦプロドラッグを維持する担体が選択されなければならない。言い換えれば、担体は、ＭＨＦへのＭＨＦプロドラッグの早期崩壊を実質的に可能にすべきでない。他には、担体は、例えば、任意の望ましくない生物学的効果を生じさせることによって、又は他には医薬組成物中の任意の他の成分（単数又は複数）と有害な方法で相互作用することによって、ＭＨＦプロドラッグと相容れないものであってはならない。
【０１０３】
医薬組成物は、好ましくは、投与及び投薬量の均一性を容易にするために単位剤形で製剤化される。「単位剤形」は、治療されるべき患者に適切な治療薬の物理的に区別された単位を指す。しかしながら、ＭＨＦプロドラッグ及びその医薬組成物の一日あたりの全投薬量は、健全な医学的判断の範囲内で主治医によって決定されることが理解される。
【０１０４】
固体剤形は、医薬組成物に特に適した形態である。経口投与のための固体剤形には、カプセル、錠剤、丸薬、粉末、及び顆粒を含む。このような固体剤形において、ＭＨＦプロドラッグは、少なくとも一つの不活性な、医薬として許容される担体と混合される。また、固体剤形は、以下の１以上を含んでもよい：ａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、及びケイ酸などの充填剤又は増量剤；ｂ）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、及びアカシアなど結合剤；ｃ）グリセロールなどの保湿剤；ｄ）寒天、炭酸カルシウム、デンプン、アルギン酸、ある種のケイ酸塩、及び炭酸ナトリウムなどの崩壊剤；ｅ）パラフィンなどの溶解遅延剤；ｆ）第四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤；ｇ）例えば、セチルアルコール及びグリセロールモノステアレートなどの湿潤剤；ｈ）カオリン及びベントナイト粘土などの吸収剤；及びｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムなどの潤滑剤。固体剤形はまた、緩衝剤を含むこともできる。それらは、場合により不透明化剤を含んでもよく、さらに、それらは、遅延様式で腸管の特定の部分において、ＭＨＦプロドラッグのみを又は優先的に放出する組成物であり得る。例えば、剤形は、胃の低ｐＨ環境から排出された後にＭＨＦプロドラッグを放出する腸溶コーティングされた錠剤であってもよい。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｓｉｘｔｅｅｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８０）は、医薬組成物の製剤化において使用される様々な担体及びそれらの調製のための既知の技術を開示している。また、医薬組成物の固体剤形は、コーティングと殻で調製することができ、医薬製剤分野において周知の腸溶コーティング及び他のコーティングが挙げられる。
【０１０５】
ＭＨＦプロドラッグは、上述した１以上の担体を有する固体マイクロカプセル化形態であってもよい。また、ＭＨＦプロドラッグのマイクロカプセル化形態は、ラクトース又は他の糖、並びに高分子量ポリエチレングリコールなどの担体を用いて、軟質及び硬質充填ゼラチンカプセルで使用することができる。
【０１０６】
投薬
本明細書に開示されている多発性硬化症及び乾癬の治療方法は、上記される投薬レジメン及び剤形が血漿濃度レベルとＡＵＣレベルを達成する限り、任意の特定の経口投薬レジメン又は任意の特定の経口剤形に限定されない。ＭＨＦプロドラッグは、血漿中のＭＨＦについて所望の濃度及びＡＵＣを得るために、１日１、２、３、４回又はそれ以上の回数で、１日あたり対象の体重１ｋｇに対して、約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇの投薬レベルで投与されてもよい。
【０１０７】
ＭＨＦプロドラッグ化合物
特定の実施形態において、ＭＨＦプロドラッグは、式（Ｉ）：
【０１０８】
【化３】
2015519371.tif 000005
【０１０９】
で表される化合物又はその医薬として許容される塩であり、式中、
Ｒ1及びＲ2は、独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、及び置換されたＣ1-6アルキルから選択される。
【０１１０】
Ｒ3及びＲ4は、独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、置換されたＣ1-6アルキル、Ｃ1-6ヘテロアルキル、置換されたＣ1-6ヘテロアルキル、Ｃ4-12シクロアルキルアルキル、置換されたＣ4-12シクロアルキルアルキル、Ｃ7-12アリールアルキル、及び置換されたＣ7-12アリールアルキルから選択され；又はＲ3及びＲ4は、結合した窒素と一緒になって、Ｃ4-10ヘテロアリール、置換されたＣ4-10ヘテロアリール、Ｃ4-10ヘテロシクロアルキル、及び置換されたＣ4-10ヘテロシクロアルキルから選択される環を形成する。
【０１１１】
ｎは、０〜４の整数である。
【０１１２】
Ｘは、独立して、単一の酸素原子及び水素原子対から選択される。
【０１１３】
ここで、各々の置換基は、独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＦ3、＝Ｏ、−ＮＯ2、ベンジル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ112、−Ｒ11、−ＯＲ11、−Ｃ（Ｏ）Ｒ11、−ＣＯＯＲ11、及び−ＮＲ112から選択され、ここで、各々のＲ11は、独立して、水素及びＣ1-4アルキルから選択される。
【０１１４】
さらに、ここで、Ｘが単一の酸素原子である場合、酸素原子は、二重結合によって結合した炭素と連結して、カルボキシル基を形成し、Ｘが水素原子対である場合、各々の水素原子は、単結合によって結合した炭素に連結される。
【０１１５】
式（Ｉ）で表されるＭＭＦプロドラッグのうち、これらのプロドラッグの全てが、本明細書に記載されている方法に適しているわけではないことに留意することは重要である。むしろ、最初に、本明細書に記載されている方法と基準に従って、相対的なＧＳＴ酵素活性、インビボ代謝及び胃腸炎症スコアを試験し、任意の特定の式（Ｉ）のＭＨＦプロドラッグが本明細書に記載されている方法における使用に適しているかどうかを決定することが必要である。
【０１１６】
同様に、多発性硬化症及び／又は乾癬を治療するための本方法において使用するための潜在的に適したＭＨＦプロドラッグは、Ｇａｎｇａｋｈｅｄｋａｒらによる米国特許第８，１４８，４１４号に開示されているそれらの化合物、具体的には、Ｒ5がメチルである、そこに記載された式（Ｉ）化合物である。該文献の開示は、参照により本明細書に援用される。米国特許第８，１４８，４１４号における合成の方法及びスキームを参照により援用する。
【０１１７】
多発性硬化症及び／又は乾癬を治療するための本方法において使用するためのさらに潜在的に適したＭＨＦプロドラッグは、Ｃｕｎｄｙらによる、２０１２年２月７日に出願された米国特許出願第６１／５９５，８３５号に開示されているそれらの化合物、具体的には、Ｒ1がメチルである、そこに記載された式（Ｉ）の化合物である。該文献の開示は、参照により本明細書に援用される。例えば、Ｇａｎｇａｋｈｅｄｋａｒら又はＣｕｎｄｙらのＭＨＦプロドラッグ化合物から特定の化合物を考慮する場合、最初に、本明細書に記載されている方法と基準に従って、相対的なＧＳＴ酵素活性、インビボ代謝及び胃腸炎症スコアを試験し、特定のＭＨＦプロドラッグが本明細書に記載されている方法における使用に適しているかどうかを決定することが必要である。
【０１１８】
以下のＭＨＦプロドラッグは、適切なＧＳＴ酵素活性、インビボ代謝及び胃腸炎症スコアを有し、本開示の治療方法に使用される：（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチルメチル（２Ｅ）ブタ−２−エン−１，４−ジオエート、（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）メチルメチル（２Ｅ）ブタ−２−エン−１，４−ジオエート、（Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−エチルカルバモイル）メチルメチル２（Ｅ）ブタ−２−エン−１，４−ジオエート、及びメチル４−モルホリン−４−イルブチル（２Ｅ）ブタ−２−エン−１，４−ジオエート、及びその医薬として許容される塩。
【実施例】
【０１１９】
以下の実施例は、本開示の様々な態様を例証する。材料と方法の両方に対する多数の修飾は、本開示の範囲から逸脱せずに実施されてもよいことは当業者に明らかである。市販品供給業者から購入される全ての試薬及び溶媒は、さらに精製又は加工することなしに使用される。
【０１２０】
一般的手法Ａ：フマル酸モノメチルを用いた１−ハロアセトアミド又は１−ハロ酢酸誘導体の求核置換
（２Ｅ）−３−（メトキシカルボニル）プロパ−２−エン酸（フマル酸水素メチル、ＭＨＦ）、（２Ｅ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）プロパ−２−エン酸（フマル酸水素ｔｅｒｔ−ブチル）、又はフマル酸（ＦＡ）（１．０当量）を５〜１０ｍＬ/３．０ｍｍｏｌの不活性な溶媒、例えばＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、Ν，Ν，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ、ＤＭＡｃ）、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、トルエン、又はこれらの混合物に溶解する。この溶液に、炭酸水素セシウム（ＣｓＨＣＯ3）、炭酸セシウム（Ｃｓ2ＣＯ3）、又は炭酸カリウム（Ｋ2ＣＯ3）などの、０．８〜１．２当量の適切な無機塩を添加する。あるいは、０．８〜１．２当量の銀塩、例えば、酸化銀（Ｉ）（Ａｇ2Ｏ）又は炭酸銀（Ｉ）（Ａｇ2ＣＯ3）；有機第２級又は第３級塩基、例えば、ジシクロヘキシルアミン（ＤＣＨＡ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）、テトラブチルアンモニウム水和物（ＴＢＡＯＨ）、アミジン；又はグアニジン系塩基、例えば、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、又は１，１，３，３−テトラメチルグアニジン（ＴＭＧ）が採用され得る。また、フマル酸モノメチルの対応するアルカリ、銀、ジ−、トリ−及びテトラアルキルアンモニウム、アミド、又はグアニド塩を実施されてもよい。溶液を１０〜６０分間、室温にて撹拌し、続いて、約０．８〜１．２当量の適切に官能化された１−ハロアセトアミド、１−ハロ酢酸誘導体、アシルオキシアルキルハライド、アルキル−若しくはアリールオキシカルボニルオキシアルキルハライド、又はハロアルキルモルホリンを添加する。反応混合物を４０〜１００℃の温度で一晩撹拌する。室温まで冷却後、不溶物を必要に応じて濾別することができ、反応混合物は、１モル（１．０Ｍ）の塩酸（ＨＣｌ）及び適切な有機溶媒、例えばメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、ジエチルエーテル（Ｅｔ2Ｏ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、又はそれらの混合物で希釈する。相分離後、水相Ｂは、同じ溶媒で数回抽出した。合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ4）上で乾燥させる。濾過後、有機溶媒をロータリーエバポレーターを用いて減圧下で除去する。必要に応じて、粗反応生成物は、さらに、周知の精製技術、例えば、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（すなわち、Ｂｉｏｔａｇｅ）、質量誘導逆相分取ＨＰＬＣ／凍結乾燥、沈殿、又は結晶化により精製する。
【０１２１】
実施例１：ラット噴門洞の細胞質抽出物のグルタチオンＳ−トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）活性の測定
ラットの処置とラット噴門洞からの細胞質抽出物の単離
ラットは、１４日間強制経口により処置され、ビヒクル又は１８０ｍｇ当量のＭＭＦ／ｋｇ体重で投薬されるＭＨＦプロドラッグを１４日にわたって１日１回投与された。動物を１５日目に屠殺し、胃組織は、食物の除去後に噴門洞と腺部に解剖される。全ての組織を死後の数分以内に液体窒素中で凍結させ、酵素活性をアッセイすることができるまで−８０℃で保存する。噴門洞組織を０〜４℃にて０．２５Ｍスクロース中（３．０ｍｌ／ｇ組織）で均質化する。２０分間、５０００×ｇで遠心分離後、上清液を回収し、０．２５Ｍスクロース中の０．１ＭのＣａＣｌ2の０．２体積が各試料に添加し、試料を氷上で３０分間維持する。２０分間の１５０００×ｇの遠心分離により、酵素アッセイに適した透明な細胞質ゾル画分が得られる。
【０１２２】
ラット噴門洞細胞質抽出物のＧＳＴ活性の決定
総細胞質ゾルＧＳＴ活性は、還元グルタチオンと１−クロロ−２，４−ジニトロベンゼン（ＣＤＮＢ）のコンジュゲートを測定することによって決定される（Ｈａｂｉｇ，Ｗ．Ｈ．，ｅｔ．ａｌ．Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  １９７４，２４９、７１３０−７１３９）。多量の噴門洞細胞質画分を（非酵素的反応を最小にするため）ｐＨ６．５に調整し、それぞれが１ｍＭ濃度で溶液に存在するようにＣＤＮＢ及びグルタチオンで処理する。コンジュゲートの形成は、３分間かけて３４０ｎｍでの吸光度における増加速度を測定することによって分光光度的にモニターされる。増加速度は、μｍｏｌ／分のＧＳＴ−ＣＤＮＢ生成で測定され、試料中のＧＳＴ活性に正比例する。
【０１２３】
ＭＭＦプロドラッグ（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチルメチル（２Ｅ）ブタ−２−エン−１，４−ジオエートで処理された６匹の動物間の相対的ＧＳＴ活性（ＧＳＴＡプロドラッグ）と６匹の対照動物から観察されるＧＳＴ活性（ＧＳＴＡ対照）は、比活性比ＧＳＴＡプロドラッグ：ＧＳＴＡ対照として表される。この比活性比は、ＭＭＦプロドラッグ処置によって誘導されるＧＳＴアイソザイムの量に比例する。
【０１２４】
次に、ＭＭＦプロドラッグ（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチルメチル（２Ｅ）ブタ−２−エン−１，４−ジオエートによって誘導されるＧＳＴ酵素活性のレベルは、ＭＭＦプロドラッグの（ＳＡＲプロドラッグ）の比活性比をＤＭＦ（ＳＡＲDMF）の比活性比で割ることによって、ＤＭＦ処置によって誘導されるレベルと比較され、以下の式（Ｉ）：
ＧＳＴＡrel（％）＝（ＳＡＲプロドラッグ÷ＳＡＲDMF）×１００  （Ｉ）
に従って相対的なＧＳＴ酵素活性（ＧＳＴＡrel）を計算する。
【０１２５】
ＭＭＦプロドラッグ（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチルメチル（２Ｅ）ブタ−２−エン−１，４−ジオエートについて、ＧＳＴＡrelは計算により８０％未満である。
【０１２６】
実施例２：ラットにおける胃腸炎症評価
ラットは、多数のＭＨＦプロドラッグの１日あたり１８０ｍｇ当量のＭＨＦ／ｋｇ体重で連続４日間、１日１回投薬された。動物は剖検前に一晩絶食させた。５日目に、病変を視覚化するために、生理食塩水中の１％エバンスブルーの１ｍＬを安楽死の３０分前に尾静脈に注射した。すべての動物を二酸化炭素吸入により安楽死させた。腹腔に限定されたが、部分的剖検を行った。胃及び小腸を除去した。残留物を生理食塩水で満たされた灌注シリンジを用いて洗い流した。胃は、より大きな曲率に沿って切断され、通常の生理食塩水で穏やかに洗浄され、任意の病変について検査された。胃は、表１に概要されるスコアリングシステムに従って記録された。少なくとも５匹のラットからの胃スコアを用いて、平均胃腸炎症スコアを計算し、それらのスコアを表２に記録した。
【０１２７】
【表２】
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【０１２８】
【表３】
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【０１２９】
実施例３：ＭＭＦへのインビボＭＨＦプロドラッグ変換と関連する薬物動態パラメーターの測定
ＭＨＦプロドラッグの投与前の少なくとも１０時間の一晩絶食後、ＥＤＴＡ−血液のブランク試料を２５０ｍｌの水を伴う試験ＭＨＦプロドラッグの投与前に得る。最初の食事は、絶食条件下での完全なプロドラッグ吸収を確実にするために、ＭＨＦプロドラッグの経口投与後、４時間より早くは行われない。サンプリング期間中、患者は水だけを飲むことを許可される。ＥＤＴＡ−血液試料は、最初の９０分間中に１５分ごと、次の１５０分間、３０分間の間隔をおいて、次に、２４時間まで６０分間の間隔で得られる。
【０１３０】
ＥＤＴＡ−血液試料を直ちに氷上で５分間冷却し、その後、遠心分離（１，７１７ｇ、１５分間、４℃）する。得られた血漿を５００μｌアリコートに分注し、それらは、ＭＭＦの決定に使用され、５００μｌの０．２Ｍ塩酸（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｇｅｒｍａｎｙ）と混合し、固相抽出（ＳＰＥ）前に−７０℃にて保存する。
【０１３１】
血漿中のＭＨＦプロドラッグとＭＨＦを決定するためのＨＰＬＣアッセイ
血漿思料（５００μｌの０．２Ｍ  ＨＣｌと混合した５００μｌの血漿）をＳＰＥ手法によって調製する。Ｓｔｒａｔａ  Ｘ−カートリッジ（３０ｍｇソルベート、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、ＡｓｃｈａＶｅｎｂｕｒｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ）は、１ｍｌのメタノール（Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ，Ｄｅｖｅｎｔｅｒ，Ｈｏｌｌａｎｄ）を用いて調整され、１ｍｌの０．０２Ｍ  ＨＣｌによって平衡化され、真空下で３０秒の乾燥工程に供される。その後、完全な試料をカートリッジに装填する。５％メタノールを含む１ｍｌの０．０２Ｍ  ＨＣｌによる洗浄工程後、真空下で２分間、第２の乾燥を行う。分析物は、３０％のアセトニトリル（Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ，Ｄｅｖｅｎｔｅｒ，Ｈｏｌｌａｎｄ）を含む５００μｌの蒸留水（Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ，Ｄｅｖｅｎｔｅｒ，Ｈｏｌｌａｎｄ）で溶出される。得られた溶液を蒸留水で１：３（ｖ／ｖ）に希釈し、その後、２０μｌをＨＰＬＣシステムに注入する。Ｇｅｒｓｔｅｒｌ（Ｍｕｌｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ）ＭＰＳ−３オートサンプラーと組み合わせた、２１５ｎｍに設定されたＨｉｔａｃｈｉ  Ｌ−２４００  ＵＶ検出器を有するＶＷＲ  ＬａＣｈｒｏｍ  Ｅｌｉｔｅ  ＨＰＬＣシステム（Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を用いる。分析は、１．０ｍｌ／分の流速で、適切なプレカラム（Ｍｅｒｃｋ，Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を有するＬｉＣｈｒｏＣＡＲＴ（登録商標）２５０£４ｍｍのＬｉＣｈｒｏｓｐｈｅｒ（登録商標）６０ＲＰ−セレクトＢ（５μｍ）上で行われる。カラムをカラムオーブンに入れ、２５℃に保持する。全ての溶媒は、Ｇｉｌｓｏｎ（Ｍｉｄｄｌｅｔｏｎ，ＵＳＡ）８６４脱気装置によって脱気され、カラムへの注入前に濾過される。アイソクラティックシステムを用いる。移動相は、Ａ：２５ｍＭ硫酸水素テトラブチルアンモニウムを含む５０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ＝５．５）とＢ：アセトニトリル８０：２０（ｖ／ｖ）である。
【０１３２】
Ｃmaxと血漿中のＭＨＦプロドラッグとＭＨＦ濃度対時間曲線下面積の決定
ＭＨＦとＭＨＦプロドラッグの純粋な標準は、蒸留水とアセトニトリル［７０：３０（ｖ／ｖ）］の混合物を用いた較正のために希釈される。実験試料と同様に、ＨＰＬＣシステムへの注入の前に、それらを蒸留水で３：１に希釈する。ＭＨＦプロドラッグとＭＨＦのための較正曲線を０．０４〜４μｇ／ｍｌの範囲で得る。回収速度を推定するために、０．０４〜４μｇ／ｍｌ範囲の所定濃度の分析物を含むブランク結晶を分析する。
【０１３３】
ＭＨＦプロドラッグとＭＨＦの薬物動態パラメーター（Ｃｍａｘ及びＡＵＣ）は、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎソフトウェア（Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ，Ｍｏｕｎｔａｉｎ  Ｖｉｅｗ，ＣＡ）を用いた非コンパートメントモデルに従って計算される。
【０１３４】
実施例４：多発性硬化症及び乾癬の動物モデルにおけるＤＭＦ及びＭＨＦプロドラッグの使用
以下の実験は、ＭＨＦが、ＭＨＦプロドラッグＤＭＦと（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチルメチル（２Ｅ）ブタ−２−エン−１，４−ジオエートの両方の活性部分であることを確認し、多発性硬化症（ＭＳ）及び乾癬の動物において、ＭＨＦ暴露と効果の関係を試験した。（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチルメチル（２Ｅ）ブタ−２−エン−１，４−ジオエートとＤＭＦの有効性は、多発性硬化症のＭＯＧ３５−５５マウスＥＡＥモデルにおいて比較された。Ｃ５７ＢＬ／６マウス（６匹の雌）は、結核菌を用いてＣＦＡ中のＭＯＧ３５−５５ペプチドを皮下に注射された。百日咳毒素（２００ｍｇ）を免疫後の０日目と２日目にＩＶ注射した。動物は、３〜２９日目に、経口的にＸＰ２３８２９又はＤＭＦ（９０ｍｇ当量のＭＨＦ／ｋｇ、１日２回）又はビヒクルを受けた。毎日、ＥＡＤ臨床疾患スコア（５点スケール）を記録した。研究の終わりに、ＭＨＦ血液レベルをＬＣ／ＭＳ／ＭＳによって決定した。
【０１３５】
（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチルメチル（２Ｅ）ブタ−２−エン−１，４−ジオエートとＤＭＦの有効性は、乾癬のイミキモド（ＩＭＱ）マウスモデルにおいて比較された。ＢＡＬＢ／ｃマウス（１０匹の雄／群）は、５日間、背中と右耳に毎日局所的にＩＭＱ（５％クリーム）を受けた。動物は、−５から５日目に、経口的に、（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチルメチル（２Ｅ）ブタ−２−エン−１，４−ジオエート又はＤＭＦ（４５又は９０ｍｇ当量のＭＭＦ／ｋｇ、１日２回）又はビヒクルを受けた。紅斑スコアは、主要転帰測定であった。
【０１３６】
ＥＡＥモデルにおいて、（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチルメチル（２Ｅ）ブタ−２−エン−１，４−ジオエートは、ビヒクルと比較して、ＥＡＥ臨床スコア（２９日目と全ＡＵＣ）において有意な減少を生じさせた。ＩＭＱモデルにおいて、（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチルメチル（２Ｅ）ブタ−２−エン−１，４−ジオエートは、９０ｍｇ当量／ｋｇで対照に対して有意であり、一方、ＤＭＦ効果はいずれでも有意でなかった。ＭＨＦ全身暴露は、モル当量投薬量でＤＭＦと比較して、（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチルメチル（２Ｅ）ブタ−２−エン−１，４−ジオエートの投薬後に約３０％高かった。完全なままの（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチルメチル（２Ｅ）ブタ−２−エン−１，４−ジオエートとＤＭＦは、全身の血液中に検出されなかった。
【０１３７】
（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチルメチル（２Ｅ）ブタ−２−エン−１，４−ジオエートは、多発性硬化症及び乾癬の動物モデルにおいて、モル当量投薬量でＤＭＦよりも有意に大きい有効性を実証した。循環しているプロドラッグ（ＡＵＣMMF0-24：ＡＵＣプロドラッグ0-24は２０：１よりもはるかに大きい）が実質的に存在しないことは、ＭＨＦが両方の化合物の活性部分であるという結論を支持する。（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチルメチル（２Ｅ）ブタ−２−エン−１，４−ジオエートの活性の増大は、ＤＭＦ投薬と比較して、活性部分ＭＭＦの改善された吸収と送達を反映し得る。
【０１３８】
実施例５：ラット及びサルにおけるＭＨＦプロドラッグとＤＭＦの胃炎症の比較
フマル酸エステル（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチルメチル（２Ｅ）ブタ−２−エン−１，４−ジオエートとＤＭＦはＭＨＦプロドラッグである。以下の実験の目的は、繰り返しの投薬後に動物における長期の胃腸炎症を引き起こす、（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチルメチル（２Ｅ）ブタ−２−エン−１，４−ジオエートとＤＭＦの経口投与の潜在能力を比較することであった。
【０１３９】
（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチルメチル（２Ｅ）ブタ−２−エン−１，４−ジオエートは、ＧＬＰ毒性試験において４週間、０（ビヒクル）、１５０、２５０、又は５００ｍｇ／ｋｇ／日でＣＤラット（１０／性別／群）に投与され、０（ビヒクル）、２５、７５、又は２００ｍｇ／ｋｇ／日でサル（３匹／性別／群）に投与された。並行試験において、ＤＭＦは、４週間、９０、１５０、及び３００ｍｇ／ｋｇ／日でラット（１０匹／性別／投薬）に、及び０（ビヒクル）、４０、９０、又は２５０ｍｇ／ｋｇ／日でサル（３匹／性別／群）に、類似したＭＨＦ暴露を送達することが意図された投薬量で投与された。胃腸毒性は、巨視的な剖検と組織病理学によって評価された。トキシコキネティクスは、並行コホートにおいて定常状態で評価された。１４Ｃ−ＤＭＦと１４Ｃ−ＸＰ２３８２９の組織分布（フマル酸エステル部分で標識されている）は、ラットにおいて、定量的な全生体オートラジオグラフィーによって比較された。
【０１４０】
ＤＭＦは、投薬から４週間後、ラット及びサルにおいて、投薬量依存的に胃腸炎症を引き起こした。ラットにおいて、３００ｍｇ／ｋｇ／日のＤＭＦは、潰瘍、壊死及び腺胃粘膜の喪失をもたらした。対照的に、５００ｍｇ／ｋｇ／日の（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチルメチル（２Ｅ）ブタ−２−エン−１，４−ジオエートは、同一のＭＨＦ暴露を送達しながら、腺胃に悪影響を示さなかった。１匹の高投薬量ＤＭＦマウスは、胃潰瘍により死亡した；組織病理学は、（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチルメチル（２Ｅ）ブタ−２−エン−１，４−ジオエートと比較して、より大きな胃粘膜の過形成を示した。ＤＭＦと（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチルメチル（２Ｅ）ブタ−２−エン−１，４−ジオエートはともに、吸収後、ＭＨＦに迅速に変換され、放出されたＭＨＦのレベルは類似していた。ＤＭＦと（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチルメチル（２Ｅ）ブタ−２−エン−１，４−ジオエートは、いずれもの種の全身循環において検出されなかった。胃粘膜における放射活性は、０．２５時間で、１４Ｃ−（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチルメチル（２Ｅ）ブタ−２−エン−１，４−ジオエートよりも、１４Ｃ−ＤＭＦについて４．５倍高かった。他の組織における濃度は、両化合物について類似していた。
【０１４１】
活性部分ＭＨＦへの類似した全身曝露時に、ＤＭＦは、（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチルメチル（２Ｅ）ブタ−２−エン−１，４−ジオエートより多くラットの胃に蓄積し、ラット及びサルにおいて４週間後、有意に大きな局所的胃炎症を引き起こした。（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチルメチル（２Ｅ）ブタ−２−エン−１，４−ジオエートは、ＤＭＦと比較して、臨床使用における胃腸の副作用のリスクが低い可能性を有し得る。
【０１４２】
実施例６：（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチルメチル（２Ｅ）ブタ−２−エン−１，４−ジオエート
【０１４３】
【化４】
2015519371.tif 000008
【０１４４】
一般的手法Ａに続いて、ＮＭＰに溶解させたフマル酸水素メチル（ＭＨＦ）（０．３９ｇ、３．００ｍｍｏｌ）は、約５５℃にて、ＣｓＨＣＯ3（０．６９ｇ、３．６０ｍｍｏｌ）の存在下で２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミド（０．４４ｇ、３．００ｍｍｏｌ）と反応させ、溶出液として酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）とヘキサン（１：１）の混合物を用いて、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ）による精製後、表題化合物として０．３７ｇ（５１％収率）得た。Ｍ．ｐ．：５３−５６℃．1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）：δ６．９９−６．９０（ｍ，２Ｈ），４．８３（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．３９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．２６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．１４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２４４．１３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１４５】
実施例７：メチル２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル（２Ｅ）ブタ−２−エン−１，４−ジオエート
【０１４６】
【化５】
2015519371.tif 000009
【０１４７】
一般的手法Ａに続いて、ＮＭＰに溶解させたフマル酸水素メチル（ＭＨＦ）（０．５０ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）は、約５５℃にて、ＣｓＨＣＯ3（０．８９ｇ、４．６１ｍｍｏｌ）の存在下で４−（クロロアセチル）モルホリン（０．７５ｇ、４．６１ｍｍｏｌ）と反応させ、質量誘導型調製用ＨＰＬＣによる精製と凍結乾燥後、白色固体の表題化合物として０．３４ｇ（３５％収率）得た。Ｍ．ｐ．：１２４〜１２６℃；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）：δ６．９７−６．９１（ｍ，２Ｈ），４．８４（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．７２−３．７０（ｍ，４Ｈ），３．６４−３．６２（ｍ，２Ｈ），３．４６−３．４１（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２５８．０４（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１４８】
実施例８：（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）メチルメチル（２Ｅ）ブタ−２−エン−１，４−ジオエート
【０１４９】
【化６】
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【０１５０】
一般的手法Ａに続いて、ＮＭＰに溶解させたフマル酸水素メチル（ＭＨＦ）（０．５０ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）は、約５５℃にて、ＣｓＨＣＯ3（０．８９ｇ、４．６１ｍｍｏｌ）の存在下でＮ，Ｎ−ジメチルクロロアセトアミド（０．５６ｇ、４．６１ｍｍｏｌ）と反応させた。粗物質を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）とヘキサン（Ｈｘｎ）（１：１）の混合物から沈殿させ、白色固体を得た。この固体をジクロロメタン（ＤＣＭ）中にさらに溶解させ、有機層を水で洗浄した。溶媒の除去後、表題化合物の０．５５ｇ（６７％収率）を白色固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）：δ６．９８−６．９０（ｍ，２Ｈ），４．８４（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），２．９９−２．９７（２ｓ，６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２１６（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１５１】
実施例９：メチル（２−モルホリノ−４−イルエチル）フマレート
【０１５２】
【化７】
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【０１５３】
一般的手法Ａに続いて、ＮＭＰに溶解させたフマル酸水素メチル（ＭＨＦ）は、約５５℃にて、ＣｓＨＣＯ3の存在下で４−（クロロエチル）モルホリン（０．７５ｇ、４．６１ｍｍｏｌ）と反応させ、質量誘導型調製用ＨＰＬＣによる精製と凍結乾燥後、表題化合物を得た。
【０１５４】
実施例１０：メチル（３−モルホリノ−４−イルプロピル）フマレート
【０１５５】
【化８】
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【０１５６】
メチル（２−モルホリノ−４−イルエチル）フマレートの手法後、４−（クロロアセチル）モルホリンを４−（クロロプロピル）モルホリノに置換することにより、表題化合物を得る。
【０１５７】
実施例１１：メチル（４−モルホリノ−４−イルブチル）フマレート
【０１５８】
【化９】
2015519371.tif 000013
【０１５９】
メチル（２−モルホリノ−４−イルエチル）フマレート後、４−（クロロエチル）モルホリノを４−（クロロブチル）モルホリノに置換することにより、表題化合物を得る。
【０１６０】
実施例１２：メチル（５−モルホリノ−４−イルペンチル）フマレート
【０１６１】
【化１０】
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【０１６２】
メチル（２−モルホリノ−４−イルエチル）フマレート後、４−（クロロエチル）モルホリンを４−（クロロペンチル）モルホリンに置換することにより、表題化合物を得る。
【０１６３】
実施例１３：（Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−エチルカルバモイル）メチルメチル２（Ｅ）ブタ−２−エン−１，４−ジオエート
【０１６４】
【化１１】
2015519371.tif 000015
【０１６５】
一般的手法Ａに続いて、トルエン（１００ｍＬ）に懸濁させたフマル酸水素メチル（ＭＨＦ）（３８．７ｇ、０．２９７ｍｏｌ）は、約８０℃にて、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ；４２．３ｇ、５７ｍＬ、０．３２７ｍｏｌ）の存在下で２−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−エチルアセトアミド（４８ｇ、０．２９７ｍｏｌ）と反応させ、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルを用いた再結晶後、表題化合物として５０ｇ（６３．３％）を得た。結晶化合物の融点は９２．１℃であった。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）：δ７．０１−６．９２（ｍ，２Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．４４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６９−２．６６（ｍ，１Ｈ），１．１４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．９４−０．９１（ｍ，２Ｈ），０．８３−０．８１（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２５６．２（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１６６】
実施例１４：（Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチルカルバモイル）メチルメチル２（Ｅ）ブタ−２−エン−１，４−ジオエート
【０１６７】
【化１２】
2015519371.tif 000016
【０１６８】
一般的手法Ａに続いて、トルエン（１００ｍＬ）に懸濁させたフマル酸水素メチル（ＭＨＦ）（３８．７ｇ、０．４０ｍｏｌ）は、約８０℃にて、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ；５７．８ｇ、７８ｍＬ、０．４４ｍｏｌ）の存在下で２−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−エチルアセトアミド（６０ｇ、０．４４ｍｏｌ）と反応させ、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルを用いた再結晶後、表題化合物として５０ｇ（５０．８６％）を得た。結晶化合物の融点は９３．６℃であった。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）：δ７．０１−６．９１（ｍ，２Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），２．７３−２．６８（ｍ，１Ｈ），０．９４−０．８６（ｍ，２Ｈ），０．８３−０．７８（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２４２．２（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１６９】
実施例１５：メチル２−オキソ−２−ピロリジニルエチル（２Ｅ）ブタ−２−エン−１，４−ジオエート
【０１７０】
【化１３】
2015519371.tif 000017
【０１７１】
一般的手法Ａに続いて、トルエン（６０ｍＬ）に懸濁させたフマル酸水素メチル（ＭＨＦ）（２０．７８ｇ、０．１５９ｍｏｌ）は、約８０℃にて、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ；２２．６９ｇ、３１．５ｍＬ、０．１７５ｍｏｌ）の存在下で２−クロロ−１−ピロリジン−１−イル−エタノン（２３．５ｇ、０．１５９ｍｏｌ）と反応させ、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルを用いた再結晶後、表題化合物として２４ｇ（６２．３％）を得た。結晶化合物の融点は１０２．１℃であった。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）：δ７．００−６．９２（ｍ，２Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．５３−３．４９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．４２−３．３９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．２０−１．９７（ｍ，２Ｈ），１．９１−１．８２（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２４２（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１７２】
本明細書に開示された実施形態を実現する代替方法があることに留意すべきである。従って、本実施形態は、例示であって、制限的なものではないと考えるべきである。さらに、特許請求の範囲は、本明細書に与えられた詳細に限定されるものではなく、その全範囲及び同等物に権利がある。
【手続補正書】
【提出日】平成27年1月28日(2015.1.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療を必要とするヒト患者における多発性硬化症及び乾癬から選択される疾患を治療するための医薬経口剤形であって、該医薬経口剤形は、フマル酸水素メチルプロドラッグ（ＭＨＦプロドラッグ）を含み、
ここで、ＭＨＦは、体重１ｋｇあたり１８０ｍｇ当量のフマル酸水素メチル（ＭＨＦ）の投薬量で、４日連続して１日１回投薬されるプロドラッグの溶液又は懸濁液をラットに経口投与した後、アンナーマライ（Ａｎｎａｍａｌａｉ）−Ｍａ胃腸炎症ラットモデルにおいて３未満の平均胃腸炎症スコアを示し、
前記患者への医薬経口剤形の経口投与により、（ｉ）経口投与後、２４時間以内に一度、少なくとも０．５μｇ／ｍｌの、患者の血漿中のＭＨＦの治療濃度が達せられ；及び（ｉｉ）経口投与の開始後、２４時間にわたって、少なくとも４．８μｇ・時／ｍｌの、血漿中のＭＨＦ濃度対時間曲線下面積（ＡＵＣ）が達せられる、前記医薬経口剤形。
【請求項２】
治療を必要とするヒト患者における多発性硬化症及び乾癬から選択される疾患を治療するための医薬経口剤形であって、該医薬経口剤形は、フマル酸水素メチルプロドラッグ（ＭＨＦプロドラッグ）を含み、
ここで、ＭＨＦプロドラッグは、８０％未満の相対的ＧＳＴ酵素活性（ＧＳＴＡrel）を示し、ＧＳＴＡrelは、式（Ｉ）：
ＧＳＴＡrel（％）＝（ＳＡＲプロドラッグ÷ＳＡＲDMF）×１００  （Ｉ）
に従って計算され、ＳＡＲプロドラッグは、ＭＨＦプロドラッグの比活性率であり、ＳＡＲＤＭＦは、フマル酸ジメチルの比活性率であり；
前記患者への医薬経口剤形の経口投与により、（ｉ）経口投与後、２４時間以内に一度、少なくとも０．５μｇ／ｍｌの、患者の血漿中のＭＨＦの治療濃度が達成られ；及び（ｉｉ）経口投与の開始後、２４時間にわたって、少なくとも４．８μｇ・時／ｍｌの、血漿中のＭＨＦ濃度対時間曲線下面積（ＡＵＣ）が達せられる、前記医薬経口剤形。
【請求項３】
ＭＨＦプロドラッグが、８０％未満の相対的ＧＳＴ酵素活性（ＧＳＴＡrel）を示し、ＧＳＴＡrelは、式（Ｉ）：
ＧＳＴＡrel（％）＝（ＳＡＲプロドラッグ÷ＳＡＲDMF）×１００  （Ｉ）
に従って計算され、ＳＡＲプロドラッグは、ＭＨＦプロドラッグの比活性率であり、ＳＡＲＤＭＦは、フマル酸ジメチルの比活性率である、請求項１に記載の医薬経口剤形。
【請求項４】
プロドラッグが、少なくとも３：１のＡＵＣMMF0-24：ＡＵＣプロドラッグ0-24の比率を達成するのに十分である、２４時間にわたって、ＭＨＦに対するヒトのインビボの代謝作用を示す、請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬経口剤形。
【請求項５】
ＭＨＦプロドラッグが、化学式（Ｉ）：
【化１】
2015519371.tif 000019
で表される化合物又はその医薬として許容される塩であって、
式中、
Ｒ1及びＲ2は、独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、及び置換されたＣ1-6アルキルから選択され；
Ｒ3及びＲ4は、独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、置換されたＣ1-6アルキル、Ｃ1-6ヘテロアルキル、置換されたＣ1-6ヘテロアルキル、Ｃ4-12シクロアルキルアルキル、置換されたＣ4-12シクロアルキルアルキル、Ｃ7-12アリールアルキル、及び置換されたＣ7-12アリールアルキルから選択され；又はＲ3及びＲ4は、結合した窒素と一緒になって、Ｃ4-10ヘテロアリール、置換されたＣ4-10ヘテロアリール、Ｃ4-10ヘテロシクロアルキル、及び置換されたＣ4-10ヘテロシクロアルキルから選択される環を形成し；
ｎは、０〜４の整数であり；及び
Ｘは、独立して、単一の酸素原子及び水素原子対から選択され；
ここで、各々の置換基は、独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＦ3、＝Ｏ、−ＮＯ2、ベンジル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ112、−Ｒ11、−ＯＲ11、−Ｃ（Ｏ）Ｒ11、−ＣＯＯＲ11、及び−ＮＲ112から選択され、ここで、各々のＲ11は、独立して、水素及びＣ1-4アルキルから選択され；
ここで、Ｘが単一の酸素原子である場合、酸素原子は、二重結合によって結合した炭素と連結して、カルボキシル基を形成し、Ｘが水素原子対である場合、各々の水素原子は、単結合によって結合した炭素に連結される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の医薬経口剤形。
【請求項６】
ＭＨＦプロドラッグが、メチル２−モルホリン−４−イルエチル（２Ｅ）ブタ−２−エン−１，４−ジオエート（ＨＣｌ塩）、メチル３−モルホリン−４−イルプロピル（２Ｅ）ブタ−２−エン−１，４−ジオエート（ＨＣｌ塩）、メチル６−モルホリン−４−イルヘキシル（２Ｅ）ブタ−２−エン−１，４−ジオエート（ＨＣｌ塩）、メチル５−モルホリン−４−イルペンチル（２Ｅ）ブタ−２−エン−１，４−ジオエート（ＨＣｌ塩）、メチル４−モルホリン−４−イルブチル（２Ｅ）ブタ−２−エン−１，４−ジオエート（ＨＣｌ塩）、（Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−エチルカルバモイル）メチルメチル２（Ｅ）ブタ−２−エン−１，４−ジオエート、（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチルメチル（２Ｅ）ブタ−２−エン−１，４−ジオエート、（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）メチルメチル（２Ｅ）ブタ−２−エン−１，４−ジオエート、（Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチルカルバモイル）メチルメチル（２Ｅ）ブタ−２−エン−１，４−ジオエート、メチル２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル（２Ｅ）ブタ−２−エン−１，４−ジオエート、及びメチル２−オキソ−２−ピロリジニルエチル２（Ｅ）ブタ−２−エン−１，４−ジオエートから選択される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の医薬経口剤形。
【請求項７】
ＭＨＦプロドラッグが、体重１ｋｇあたり１８０ｍｇ当量のＭＨＦの投薬量で、４日連続して１日１回投薬されるプロドラッグの溶液又は懸濁液をラットに経口投与した後、アンナーマライ−Ｍａ胃腸炎症ラットモデルにおいて２．５未満の平均胃腸炎症スコアを示す、請求項１〜５のいずれか１項に記載の医薬経口剤形。
【請求項８】
ＭＨＦプロドラッグが、メチル２−モルホリン−４−イルエチル（２Ｅ）ブタ−２−エン−１，４−ジオエート（ＨＣｌ塩）、メチル３−モルホリン−４−イルプロピル（２Ｅ）ブタ−２−エン−１，４−ジオエート（ＨＣｌ塩）、メチル６−モルホリン−４−イルヘキシル（２Ｅ）ブタ−２−エン−１，４−ジオエート（ＨＣｌ塩）、メチル５−モルホリン−４−イルペンチル（２Ｅ）ブタ−２−エン−１，４−ジオエート（ＨＣｌ塩）、メチル４−モルホリン−４−イルブチル（２Ｅ）ブタ−２−エン−１，４−ジオエート（ＨＣｌ塩）、（Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−エチルカルバモイル）メチルメチル２（Ｅ）ブタ−２−エン−１，４−ジオエート、（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチルメチル（２Ｅ）ブタ−２−エン−１，４−ジオエート、及び（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）メチルメチル（２Ｅ）ブタ−２−エン−１，４−ジオエートから選択される、請求項７に記載の医薬経口剤形。
【請求項９】
ＭＨＦプロドラッグが、（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチルメチル（２Ｅ）ブタ−２−エン−１，４−ジオエート、（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）メチルメチル（２Ｅ）ブタ−２−エン−１，４−ジオエート、メチル４−モルホリン−４−イルブチル（２Ｅ）ブタ−２−エン−１，４−ジオエート、及びそれらの医薬として許容される塩から選択される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の医薬経口剤形。
【請求項１０】
ＭＨＦプロドラッグが、体重１ｋｇあたり１８０ｍｇ当量のＭＨＦの投薬量で、４日連続して１日１回投薬されるプロドラッグの溶液又は懸濁液をラットに経口投与した後、アンナーマライ−Ｍａ胃腸炎症ラットモデルにおいて２未満の平均胃腸炎症スコアを示す、請求項１〜５のいずれか１項に記載の医薬経口剤形。
【請求項１１】
ＭＨＦプロドラッグが、体重１ｋｇあたり１８０ｍｇ当量のＭＨＦの投薬量で、４日連続して１日１回投薬されるプロドラッグの溶液又は懸濁液をラットに経口投与した後、アンナーマライ−Ｍａ胃腸炎症ラットモデルにおいて１．５未満の平均胃腸炎症スコアを示す、請求項１〜５のいずれか１項に記載の医薬経口剤形。
【請求項１２】
ＭＨＦプロドラッグが、メチル２−モルホリン−４−イルエチル（２Ｅ）ブタ−２−エン−１，４−ジオエート（ＨＣｌ塩）、メチル３−モルホリン−４−イルプロピル（２Ｅ）ブタ−２−エン−１，４−ジオエート（ＨＣｌ塩）、メチル６−モルホリン−４−イルヘキシル（２Ｅ）ブタ−２−エン−１，４−ジオエート（ＨＣｌ塩）、メチル５−モルホリン−４−イルペンチル（２Ｅ）ブタ−２−エン−１，４−ジオエート（ＨＣｌ塩）、メチル４−モルホリン−４−イルブチル（２Ｅ）ブタ−２−エン−１，４−ジオエート（ＨＣｌ塩）、（Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−エチルカルバモイル）メチルメチル２（Ｅ）ブタ−２−エン−１，４−ジオエート、及び（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチルメチル（２Ｅ）ブタ−２−エン−１，４−ジオエートからなる群から選択される化合物である、請求項１０又は１１に記載の医薬経口剤形。
【請求項１３】
ＭＨＦプロドラッグが、体重１ｋｇあたり１８０ｍｇ当量のＭＨＦの投薬量で、４日連続して１日１回投薬されるプロドラッグの溶液又は懸濁液をラットに経口投与した後、３以内のアンナーマライ−Ｍａ胃腸炎症ラットモデルにおいて１．０未満の平均胃腸炎症スコアを示す、請求項１〜５のいずれか１項に記載の医薬経口剤形。
【請求項１４】
ＭＨＦプロドラッグが、メチル２−モルホリン−４−イルエチル（２Ｅ）ブタ−２−エン−１，４−ジオエート（ＨＣｌ塩）、メチル３−モルホリン−４−イルプロピル（２Ｅ）ブタ−２−エン−１，４−ジオエート（ＨＣｌ塩）、メチル６−モルホリン−４−イルヘキシル（２Ｅ）ブタ−２−エン−１，４−ジオエート（ＨＣｌ塩）、メチル５−モルホリン−４−イルペンチル（２Ｅ）ブタ−２−エン−１，４−ジオエート（ＨＣｌ塩）、メチル４−モルホリン−４−イルブチル（２Ｅ）ブタ−２−エン−１，４−ジオエート（ＨＣｌ塩）、及び（Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−エチルカルバモイル）メチルメチル ２（Ｅ）ブタ−２−エン−１，４−ジオエートからなる群から選択される化合物である、請求項１３に記載の医薬経口剤形。
【請求項１５】
相対的ＧＳＴ酵素活性（ＧＳＴＡrel）が５０％未満である、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の医薬経口剤形。
【請求項１６】
ＭＨＦプロドラッグが、少なくとも９：１のＡＵＣMMF0-24：ＡＵＣプロドラッグ0-24の比率を達成するのに十分である、２４時間にわたって、ＭＨＦに対するヒトのインビボの代謝作用を示す、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の医薬経口剤形。
【請求項１７】
前記患者への医薬経口剤形の経口投与により、経口投与後、２４時間以内に一度、少なくとも０．７μｇ／ｍｌの、患者の血漿中のＭＨＦの治療濃度が達せられる、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の医薬経口剤形。
【請求項１８】
前記患者への医薬経口剤形の経口投与により、経口投与後、２４時間以内に一度、少なくとも１．０μｇ／ｍｌの、患者の血漿中のＭＨＦの治療濃度が達せられる、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の医薬経口剤形。
【請求項１９】
前記患者への医薬経口剤形の経口投与により、経口投与の開始後、２４時間にわたって、少なくとも７．０μｇ・時／ｍｌの、血漿中のＭＨＦ濃度対時間曲線下面積（ＡＵＣ）が達せられる、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の医薬経口剤形。
【請求項２０】
前記患者への医薬経口剤形の経口投与により、経口投与の開始後、２４時間にわたって、少なくとも１２．０μｇ・時／ｍｌの、血漿中のＭＨＦ濃度対時間曲線下面積（ＡＵＣ）が達せられる、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の医薬経口剤形。
【請求項２１】
相対的ＧＳＴ酵素活性（ＧＳＴＡrel）が２０％未満である、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の医薬経口剤形。
【請求項２２】
前記患者への経口投与により、患者の胃へのＭＨＦプロドラッグの放出を阻害する、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の医薬経口剤形。
【請求項２３】
腸溶コーティングを有する、請求項２２に記載の医薬経口剤形。
【請求項２４】
ＭＨＦプロドラッグが、少なくとも１９：１のＡＵＣMMF0-24：ＡＵＣプロドラッグ0-24の比率を達成するのに十分である、２４時間にわたって、ＭＨＦに対するヒトのインビボの代謝作用を示す、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の医薬経口剤形。
【請求項２５】
疾患が多発性硬化症である、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の医薬経口剤形。
【請求項２６】
疾患が乾癬である、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の医薬経口剤形。
【請求項２７】
（Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−エチルカルバモイル）メチルメチル２（Ｅ）ブタ−２−エン−１，４−ジオエート、（Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチルカルバモイル）メチルメチル２（Ｅ）ブタ−２−エン−１，４−ジオエート、メチル２−オキソ−２−ピロリジニルエチル２（Ｅ）ブタ−２−エン−１，４−ジオエート、及びその医薬として許容される塩から選択される化合物。
【請求項２８】
化合物が、（Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−エチルカルバモイル）メチルメチル２（Ｅ）ブタ−２−エン−１，４−ジオエートである、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
化合物が、（Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチルカルバモイル）メチルメチル２（Ｅ）ブタ−２−エン−１，４−ジオエートである、請求項２７に記載の化合物。
【請求項３０】
化合物が、メチル２−オキソ−２−ピロリジニルエチル２（Ｅ）ブタ−２−エン−１，４−ジオエートである、請求項２７に記載の化合物。
【請求項３１】
請求項２７〜３０のいずれか１項に記載の化合物と医薬として許容されるビヒクルを含む医薬組成物。
【請求項３２】
経口製剤である、請求項３１に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
多発性硬化症及び乾癬から選択される疾患を治療するための治療的に有効量の化合物を含む、請求項３１又は３２に記載の医薬組成物。
【国際調査報告】
2015519371.tif 000020
2015519371.tif 000021
2015519371.tif 000022