(57)【要約】以下の構造（Ｉ）：2015506349.tif 000285の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグであって、構造（Ｉ）において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ａ１、Ａ２、Ｘ、ＹおよびＺは、本明細書中で定義されるとおりである。ＴＧＲ５アンタゴニストとしてのこのような化合物の使用、およびＩＩ型糖尿病が挙げられる種々の適応症の処置のためのこのような化合物の使用もまた、提供される。
2015506349.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の構造（Ｉ）：
【化１７２】
2015506349.tif 000244
を有する化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグであって、構造（Ｉ）において：
Ｘは、ＣＲ５０Ｒ５１であり、ここで：
Ｒ５０とＲ５１とは同じであるかまたは異なり、そして独立して、ＨおよびＣ１〜７−アルキルから選択されるか、あるいは
Ｒ５０とＲ５１とは、これらが結合しているＣ原子と一緒になって、シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し、ここで該シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜７−アルキル、Ｃ１〜７−ハロアルキル、Ｃ１〜７−アルキルカルボニル、Ｃ１〜７−アルキルオキシカルボニル、Ｃ１〜７−アルコキシ、Ｃ１〜７−アルコキシアルキル、（Ｒａ）２（Ｒｂ）Ｎ−およびＣ１〜７−アルキル−Ｓ（Ｏ）０〜２−から選択される１個または２個の基によって必要に応じて置換されており、ここで各Ｒａは、各存在において独立して、水素またはＣ１〜７−アルキルであり、そしてＲｂは、電子対、水素またはＣ１〜７−アルキルであり；
Ｙは、ＣＲ６０Ｒ６１、Ｏ、ＮＲ６２または直接結合であり、ただし、ＹがＯである場合、Ｚは、ＯでもＳ（Ｏ）０〜２でもなく、ここで：
Ｒ６０とＲ６１とは同じであるかまたは異なり、そして独立して、ＨおよびＣ１〜７−アルキルから選択され；そして
Ｒ６２は、Ｈ、Ｃ１〜７−アルキル、Ｃ１〜７−アルキルカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１〜７−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜７−アルキルスルホン、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アラルキルおよびアリールから選択され、ここで該Ｃ１〜７−アルキル、Ｃ１〜７−アルキルカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１〜７−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜７−アルキルスルホン、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アラルキルおよびアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜７−アルキル、Ｃ１〜７−ハロアルキル、Ｃ１〜７−アルキルカルボニル、Ｃ１〜７−アルキルオキシカルボニル、Ｃ１〜７−アルコキシ、Ｃ１〜７−アルコキシアルキル、（Ｒａ）２（Ｒｂ）Ｎ−およびＣ１〜７−アルキル−Ｓ（Ｏ）０〜２−から選択される１個または１個より多くの置換基で必要に応じて置換されており、ここで各Ｒａは、各存在において独立して、水素またはＣ１〜７−アルキルであり、そしてＲｂは、電子対、水素またはＣ１〜７−アルキルであるか；
あるいはＸとＹとは一緒になって、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを形成し、ここで該シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜７−アルキル、Ｃ１〜７−アルキルカルボニル、Ｃ１〜７−アルキルオキシカルボニル、Ｃ１〜７−アルコキシ、Ｃ１〜７−アルコキシアルキル、（Ｒａ）２（Ｒｂ）Ｎ−およびＣ１〜７−アルキル−Ｓ（Ｏ）０〜２−から選択される１個または２個の基によって必要に応じて置換されており、ここでＲａは、各存在において独立して、水素またはＣ１〜７−アルキルであり、そしてＲｂは、電子対、水素またはＣ１〜７−アルキルであり、そしてただし、ＸとＹとがフェニル、ピリジル、ピリジル−Ｎ−オキシドまたはピリミジニルを形成する場合、ＺはＯではなく；
Ｚは、ＣＲ７０Ｒ７１、Ｏ、Ｓ（Ｏ）０〜２または直接結合であり、ここで：
Ｒ７０とＲ７１とは同じであるかまたは異なり、そして独立して、ＨまたはＣ１〜７−アルキルから選択されるか；
あるいはＲ７０とＲ７１とは一緒になって、オキソ（＝Ｏ）を形成するか；
あるいはＺとＲ８またはＲ１２とは一緒になって、シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し、ここで該シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜７−アルキル、Ｃ１〜７−ハロアルキル、Ｃ１〜７−アルキルカルボニル、Ｃ１〜７−アルキルオキシカルボニル、Ｃ１〜７−アルコキシ、Ｃ１〜７−アルコキシアルキル、（Ｒａ）２（Ｒｂ）Ｎ−およびＣ１〜７−アルキル−Ｓ（Ｏ）０〜２−から選択される１個または２個の基によって必要に応じて置換されており、ここで各Ｒａは、各存在において独立して、水素またはＣ１〜７−アルキルであり、そしてＲｂは、電子対、水素またはＣ１〜７−アルキルであり；
Ａ１は、ＣＲ１３またはＮであり；
Ａ２は、ＣＲ１４またはＮであり、ここで：
Ｒ１３とＲ１４とは同じであるかまたは異なり、そして独立して、水素、Ｃ１〜７−アルキル、ハロゲン、Ｃ１〜７−ハロアルキル、シアノ、Ｃ１〜７−アルコキシ、アミノおよび−Ｓ（Ｏ）０〜２−Ｃ１〜７−アルキルから選択され；
Ｒ１とＲ２とは同じであるかまたは異なり、そして独立して、水素、Ｃ１〜７−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１〜７−アルキル、シアノおよびＣ１〜７−アルコキシから選択され；
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜７−アルキル、ハロゲン、Ｃ１〜７−ハロアルキル、Ｃ１〜７−アルコキシ、シアノ、Ｃ３〜７−シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ３〜７−シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜７−アルキル−Ｃ３〜７−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）０〜２−Ｃ１〜７−アルキル、Ｎ−ヘテロシクリル、五員ヘテロアリール、フェニルおよび−ＮＲ１５Ｒ１６から選択され、ここでＲ１５とＲ１６とは同じであるかまたは異なり、そして独立して、水素、Ｃ１〜７−アルキルおよびＣ３〜７−シクロアルキルから選択され；
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜７−アルキル、ハロゲン−Ｃ１〜７−アルキル、およびＣ３〜７−シクロアルキルから選択されるか；
あるいはＲ３とＲ４と、またはＲ３とＲ１４とが一緒になったものは、−Ｌ１−（ＣＲ１７Ｒ１８）ｎ−であり、そして環の一部を形成し、ここで：
Ｌ１は、−ＣＲ１９Ｒ２０−、Ｏ、Ｓ（Ｏ）０〜２、Ｃ＝ＯおよびＮＲ２１から選択され；
Ｒ１７とＲ１８とは同じであるかまたは異なり、そして独立して、水素およびＣ１〜７−アルキルから選択されるか；
あるいはＲ１７とＲ１８とは、これらが結合しているＣ原子と一緒になって、オキソ部分を形成するか；
あるいはＲ１７またはＲ１８は、隣接するＲ１７、Ｒ１８、Ｒ１９またはＲ２０と、これらが結合しているＣ原子と一緒になって、Ｃ＝Ｃを形成し；
Ｒ１９とＲ２０とは同じであるかまたは異なり、そして独立して、水素、ヒドロキシル、Ｎ（Ｒ２１）２、Ｃ１〜７−アルキル、Ｃ１〜７−アルコキシカルボニル、非置換ヘテロシクリル、および１個もしくは２個の、ハロゲン、ヒドロキシおよびＣ１〜７−アルキルから選択される基によって置換されたヘテロシクリルから選択されるか、
あるいはＲ１９とＲ２０とは、これらが結合しているＣ原子と一緒になって、シクロプロピル環もしくはオキセタニル環を形成するか、または一緒になって、＝ＣＨ２基もしくは＝ＣＦ２基を形成し；そして
Ｒ２１は、各存在において独立して、水素、Ｃ１〜７−アルキル、ハロゲン−Ｃ１〜７−アルキル、Ｃ３〜７−シクロアルキルおよびＣ３〜７−シクロアルキル−Ｃ１〜７−アルキル［ここでＣ３〜７−シクロアルキルは、置換されていないか、またはカルボキシル−Ｃ１〜７−アルキルもしくはＣ１〜７−アルコキシカルボニルによって置換されている］、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１〜７−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１〜７−アルキル、カルボキシル−Ｃ１〜７−アルキル、Ｃ１〜７−アルコキシカルボニル−Ｃ１〜７−アルキル、Ｃ１〜７−アルキルカルボニルオキシ−Ｃ１〜７−アルキル、Ｃ１〜７−アルキルスルホニル、フェニル［ここでフェニルは、置換されていないか、またはカルボキシル−Ｃ１〜７−アルキルもしくはＣ１〜７−アルコキシカルボニルによって置換されている］、フェニルカルボニル［ここでフェニルは、置換されていないか、またはカルボキシル−Ｃ１〜７−アルキルもしくはＣ１〜７−アルコキシカルボニルによって置換されている］、およびフェニルスルホニル［ここでフェニルは、置換されていないか、またはカルボキシル−Ｃ１〜７−アルキルもしくはＣ１〜７−アルコキシカルボニルによって置換されている］からなる群より選択されるか；
あるいはＲ２１とＲ１７とが一緒になったものは、−（ＣＨ２）３−であり、そして環の一部を形成するか；
あるいはＲ２１は、Ｒ１７とＲ１８との対と一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝であり、そして環の一部を形成し；そして
ｎは、１、２または３であり；
Ｒ８と、Ｒ９と、Ｒ１０と、Ｒ１１と、Ｒ１２とは同じであるかまたは異なり、そして独立して、Ｑ、水素、Ｃ１〜７−アルキル、Ｃ２〜７−アルケニル、Ｃ２〜７−アルキニル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１〜７−アルキル、Ｃ１〜７−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１〜７−アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１〜７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１〜７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ３〜７−アルケニル、ヒドロキシ−Ｃ３〜７−アルキニル、シアノ、カルボキシル、Ｃ１〜７−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、カルボキシル−Ｃ１〜７−アルキル、カルボキシル−Ｃ２〜７−アルケニル、カルボキシル−Ｃ２〜７−アルキニル、Ｃ１〜７−アルコキシカルボニル−Ｃ１〜７−アルキル、Ｃ１〜７−アルコキシカルボニル−Ｃ２〜７−アルケニル、Ｃ１〜７−アルコキシカルボニル−Ｃ２〜７−アルキニル、カルボキシル−Ｃ１〜７−アルコキシ、Ｃ１〜７−アルコキシカルボニル−Ｃ１〜７−アルコキシ、カルボキシル−Ｃ１〜７−アルキル−アミノカルボニル、カルボキシル−Ｃ１〜７−アルキル−（Ｃ１〜７−アルキルアミノ）−カルボニル、Ｃ１〜７−アルコキシカルボニル−Ｃ１〜７−アルキル−アミノカルボニル、Ｃ１〜７−アルコキシカルボニル−Ｃ１〜７−アルキル−（Ｃ１〜７−アルキルアミノ）−カルボニル、カルボキシル−Ｃ１〜７−アルキル−アミノカルボニル−Ｃ１〜７−アルキル、カルボキシル−Ｃ１〜７−アルキル−（Ｃ１〜７−アルキルアミノ）−カルボニル−Ｃ１〜７−アルキル、Ｃ１〜７−アルコキシカルボニル−Ｃ１〜７−アルキル−アミノカルボニル−Ｃ１〜７−アルキル、Ｃ１〜７−アルコキシカルボニル−Ｃ１〜７−アルキル−（Ｃ１〜７−アルキルアミノ）−カルボニル−Ｃ１〜７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜７−アルキル−アミノカルボニル、ジ−（ヒドロキシ−Ｃ１〜７−アルキル）アミノカルボニル、アミノカルボニル−Ｃ１〜７−アルキル−アミノカルボニル、ヒドロキシスルホニル−Ｃ１〜７−アルキル−アミノカルボニル、ヒドロキシスルホニル−Ｃ１〜７−アルキル−（Ｃ１〜７−アルキル−アミノ）−カルボニル、ジ−（Ｃ１〜７−アルコキシカルボニル−Ｃ１〜７−アルキル）−メチルアミノカルボニル、フェニル［ここでフェニルは、置換されていないか、またはハロゲン、Ｃ１〜７−アルコキシ、カルボキシルもしくはＣ１〜７−アルコキシカルボニルから選択される１個〜３個の基によって置換されている］、フェニル−カルボニル［ここでフェニルは、置換されていないか、またはハロゲン、Ｃ１〜７−アルコキシ、カルボキシルもしくはＣ１〜７−アルコキシカルボニルから選択される１個〜３個の基によって置換されている］、フェニル−アミノカルボニル［ここでフェニルは、置換されていないか、またはハロゲン、Ｃ１〜７−アルコキシ、カルボキシルもしくはＣ１〜７−アルコキシカルボニルから選択される１個〜３個の基によって置換されている］、フェニル−Ｃ１〜７−アルキル［ここでフェニルは、置換されていないか、またはハロゲン  Ｃ１〜７−アルコキシ、カルボキシルもしくはＣ１〜７−アルコキシカルボニルから選択される１個〜３個の基によって置換されている］、フェニル−Ｃ２〜７−アルキニル［こ���でフェニルは、置換されていないか、またはハロゲン、Ｃ１〜７−アルコキシ、カルボキシルもしくはＣ１〜７−アルコキシカルボニルから選択される１個〜３個の基によって置換されている］、ヘテロアリール［ここでヘテロアリールは、置換されていないか、またはハロゲン  Ｃ１〜７−アルコキシ、カルボキシルもしくはＣ１〜７−アルコキシカルボニルから選択される１個〜３個の基によって置換されている］、ヘテロアリール−カルボニル［ここでヘテロアリールは、置換されていないか、またはハロゲン、Ｃ１〜７−アルコキシ、カルボキシルもしくはＣ１〜７−アルコキシカルボニルから選択される１個〜３個の基によって置換されている］、ヘテロアリール−アミノカルボニル［ここでヘテロアリールは、置換されていないか、またはハロゲン、Ｃ１〜７−アルコキシ、カルボキシルもしくはＣ１〜７−アルコキシカルボニルから選択される１個〜３個の基によって置換されている］、ヘテロアリール−Ｃ１〜７−アルキル、［ここでヘテロアリールは、置換されていないか、またはハロゲン、Ｃ１〜７−アルキル、Ｃ１〜７−アルコキシ、カルボキシルもしくはＣ１〜７−アルコキシカルボニルから選択される１個〜３個の基によって置換されている］、ヘテロアリール−Ｃ１〜７−アルキル−アミノカルボニル［ここでヘテロアリールは、置換されていないか、またはハロゲン、Ｃ１〜７−アルコキシ、カルボキシルもしくはＣ１〜７−アルコキシカルボニルから選択される１個〜３個の基によって置換されている］、ヘテロアリール−カルボニル−Ｃ１〜７−アルキル［ここでヘテロアリールは、置換されていないか、またはハロゲン、Ｃ１〜７−アルコキシ、カルボキシルもしくはＣ１〜７−アルコキシカルボニルから選択される１個〜３個の基によって置換されている］、およびシクロアルキル［ここでシクロアルキルは、置換されていないか、またはハロゲン、Ｃ１〜７−アルコキシ、カルボキシルもしくはＣ１〜７−アルコキシカルボニルから選択される１個〜３個の基によって置換されている］から選択され；
Ｑは：
【化１７３】
2015506349.tif 000245
であり、ここで：
Ｌ２と各Ｌ３とは、同じであるかまたは異なるかのいずれかであり、そして独立して、存在しないか、または−Ｏ−、−ＮＲ８０−、−Ｓ−、−ＮＲ８０Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８０−、−ＮＲ８０Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８０−、−ＳＯ２ＮＲ８０−、−ＮＲ８０ＳＯ２−；−Ｃ１〜７アルキレン−、−Ｃ１〜７アルキレン−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ１〜７アルキレン−、−Ｃ１〜７アルキレン−ＮＲ８０−、−ＮＲ８０−Ｃ１〜７アルキレン−、−Ｃ１〜７アルキレン−Ｓ−、−Ｓ−Ｃ１〜７アルキレン−、−Ｃ１〜７アルキレン−ＮＲ８０Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８０Ｃ１〜７アルキレン−、−Ｃ１〜７アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８０−、−ＮＲ８０Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜７アルキレン−、−Ｃ１〜７アルキレン−ＮＲ８０Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８０−、−ＮＲ８０Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８０Ｃ１〜７アルキレン−、−Ｃ１〜７アルキレン−ＳＯ２ＮＲ８０−、−ＳＯ２ＮＲ８０Ｃ１〜７アルキレン−、−ＳＯ２ＮＲ８０Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８０ＳＯ２−、−ＮＲ８０ＳＯ２ＮＲ８０Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８０−、−ＮＲ８０Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８０ＳＯ２ＮＲ８０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ８０−、−ＮＲ８０Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−；−Ｃ１〜７アルキレン−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ８０−、−ＮＲ８０Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜７アルキレン−；−Ｃ１〜７アルキレン−ＮＲ８０Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ８０−Ｃ１〜７アルキレン−；−ＳＯ２ＮＲ８０Ｃ１〜７アルキレン−もしくは−Ｃ１〜７アルキレン−ＮＲ８０ＳＯ２−であり；
Ｂは、必要に応じて置換されたＣ１〜７０アルキルまたはＣ１〜７０アルキレンであり、ここで該Ｃ１〜７０アルキルまたはＣ１〜７０アルキレンは、ヒドロキシル、オキソ、カルボキシ、グアニジノ、アミジノ、−Ｎ（Ｒ８０）２、−Ｎ（Ｒ８０）３ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、スルフェート、スルホネートおよびスルフィネートから選択される１個もしくは１個より多くの官能基で必要に応じて置換されており、そして該Ｃ１〜７０アルキルまたはＣ１〜７０アルキレンは、−ＮＲ８０−、−Ｓ−；−Ｏ−、−Ｃ３〜７シクロアルキル−、−Ｃ３〜７ヘテロシクリル−、−Ｃ５〜７ヘテロアリール−、−Ｃ５〜７アリール−および−ＳＯ２−から選択される１個もしくは１個より多くの部分を必要に応じて含み；
Ｉは、構造（Ｉ）の化合物であり；
Ｒ８０は、各存在において独立して、水素、Ｃ１〜７アルキルまたは−Ｂ−（Ｌ３−Ｉ）ｍであり；そして
ｍは、０〜１０の範囲の整数である、
化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグ。
【請求項２】
ＸはＣＲ５０Ｒ５１であり、以下の構造（ＩＩ）：
【化１７４】
2015506349.tif 000246
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＹはＯであり、そしてＺはＣＲ７０Ｒ７１であり、以下の構造（ＩＩＩ）：
【化１７５】
2015506349.tif 000247
を有する、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
ＹはＮＲ６２であり、そしてＺはＣＲ７０Ｒ７１であり、以下の構造（ＩＶ）：
【化１７６】
2015506349.tif 000248
を有する、請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
ＹはＣＲ６０Ｒ６１であり、そしてＺはＯであり、以下の構造（Ｖ）：
【化１７７】
2015506349.tif 000249
を有する、請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ５０とＲ５１とは、これらが結合しているＣ原子と一緒になって、シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し、ここで該シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜７−アルキル、Ｃ１〜７−アルキルカルボニル、Ｃ１〜７−アルキルオキシカルボニル、Ｃ１〜７−アルコキシ、Ｃ１〜７−アルコキシアルキルおよびＣ１〜７−アルキル−Ｓ（Ｏ）０〜２−から選択される１個または２個の基によって必要に応じて置換されており、ここで前記化合物は、以下の構造（ＶＩ）：
【化１７８】
2015506349.tif 000250
を有し、構造（ＶＩ）において、Ｗはシクロアルキル基またはヘテロシクリル基を表す、請求項２に記載の化合物。
【請求項７】
ＹはＯであり、そしてＺはＣＲ７０Ｒ７１であり、以下の構造（ＶＩＩ）：
【化１７９】
2015506349.tif 000251
を有する、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
ＹはＮＲ６２であり、そしてＺはＣＲ７０Ｒ７１であり、以下の構造（ＶＩＩＩ）：
【化１８０】
2015506349.tif 000252
を有する、請求項６に記載の化合物。
【請求項９】
ＹはＣＲ６０Ｒ６１であり、そしてＺはＯであり、以下の構造（ＩＸ）：
【化１８１】
2015506349.tif 000253
を有する、請求項６に記載の化合物。
【請求項１０】
前記化合物は、以下の構造（ＶＩａ）、（ＶＩｂ）、（ＶＩｃ）、（ＶＩｄ）、（ＶＩｅ）、（ＶＩｆ）、（ＶＩｇ）または（ＶＩｈ）：
【化１８２】
2015506349.tif 000254
【化１８３】
2015506349.tif 000255
のうちの１つを有し、ここで：
Ｒｃは、各存在において独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜７−アルキル、Ｃ１〜７−アルキルカルボニル、Ｃ１〜７−アルキルオキシカルボニル、Ｃ１〜７−アルコキシ、Ｃ１〜７−アルコキシアルキルまたはＣ１〜７−アルキル−Ｓ（Ｏ）０〜２−であり；そして
Ｒｄは、各存在において独立して、電子対、水素、Ｃ１〜７−アルキル、Ｃ１〜７−アルキルカルボニル、Ｃ１〜７−アルキルオキシカルボニル、Ｃ１〜７−アルコキシアルキルまたはＣ１〜７−アルキル−Ｓ（Ｏ）０〜２−である、
請求項６に記載の化合物。
【請求項１１】
ＹはＯであり、そしてＺはＣＲ７０Ｒ７１である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
ＹはＮＲ６２であり、そしてＺはＣＲ７０Ｒ７１である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１３】
ＹはＣＲ６０Ｒ６１であり、そしてＺはＯである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１４】
ＸとＹとは一緒になって、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを形成し、ここで該シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜７−アルキル、Ｃ１〜７−アルキルカルボニル、Ｃ１〜７−アルキルオキシカルボニル、Ｃ１〜７−アルコキシ、Ｃ１〜７−アルコキシアルキル、（Ｒａ）２（Ｒｂ）Ｎ−およびＣ１〜７−アルキル−Ｓ（Ｏ）０〜２−から選択される１個または２個の基によって必要に応じて置換されており、ここでＲａは、各存在において独立して、水素またはＣ１〜７−アルキルであり、そしてＲｂは、電子対、水素またはＣ１〜７−アルキルであり、ただし、ＸとＹとがフェニル、ピリジル、ピリジル−Ｎ−オキシドまたはピリミジニルを形成する場合、ＺはＯではなく、ここで前記化合物は、以下の構造（Ｘ）：
【化１８４】
2015506349.tif 000256
を有し、構造（Ｘ）において、Ｖは、該シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
ＺはＣＲ７０Ｒ７１であり、以下の構造（ＸＩ）：
【化１８５】
2015506349.tif 000257
を有する、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
ＺはＣＲ７０Ｒ７１であり、そしてＲ７０とＲ７１とは一緒になって、オキソ（＝Ｏ）を形成し、以下の構造（ＸＩＩ）：
【化１８６】
2015506349.tif 000258
を有する、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１７】
ＺはＯであり、以下の構造（ＸＩＩＩ）：
【化１８７】
2015506349.tif 000259
を有する、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１８】
ＺはＳ（Ｏ）０〜２であり、以下の構造（ＸＩＶ）：
【化１８８】
2015506349.tif 000260
を有する、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｚは−ＳＯ２−である、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
前記化合物は、以下の構造（Ｘａ）、（Ｘｂ）、（Ｘｃ）、（Ｘｄ）、（Ｘｅ）、（Ｘｆ）、（Ｘｇ）、（Ｘｈ）、（Ｘｉ）、（Ｘｊ）、（Ｘｋ）、（Ｘｌ）、（Ｘｍ）、（Ｘｎ）、（Ｘｏ）、（Ｘｐ）、（Ｘｑ）、（Ｘｒ）または（Ｘｓ）：
【化１８９】
2015506349.tif 000261
【化１９０】
2015506349.tif 000262
【化１９１】
2015506349.tif 000263
のうちの１つを有し、ここで：
Ｒｅは、各存在において独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜７−アルキル、Ｃ１〜７−ハロアルキル、Ｃ１〜７−アルキルカルボニル、Ｃ１〜７−アルキルオキシカルボニル、Ｃ１〜７−アルコキシ、Ｃ１〜７−アルコキシアルキル、（Ｒａ）２（Ｒｂ）Ｎ−およびＣ１〜７−アルキル−Ｓ（Ｏ）０〜２−であり；そして
Ｒｆは、電子対、水素またはＣ１〜７−アルキルである、
請求項１４〜１９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２１】
ＺはＣＲ７０Ｒ７１である、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
ＺはＣＲ７０Ｒ７１であり、そしてＲ７０とＲ７１とは一緒になって、オキソ（＝Ｏ）を形成している、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２３】
ＺはＯである、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｚは−Ｓ（Ｏ）０〜２−である、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｚは−ＳＯ２−である、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｙは存在せず、そしてＺはＯであり、以下の構造（ＸＶ）：
【化１９２】
2015506349.tif 000264
を有する、請求項２に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ５０とＲ５１とは、これらが結合しているＣ原子と一緒になって、シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し、ここで該シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜７−アルキル、Ｃ１〜７−アルキルカルボニル、Ｃ１〜７−アルキルオキシカルボニル、Ｃ１〜７−アルコキシ、Ｃ１〜７−アルコキシアルキルおよびＣ１〜７−アルキル−Ｓ（Ｏ）０〜２−から選択される１個または２個の基によって必要に応じて置換されており、ここで前記化合物は、以下の構造（ＸＶＩ）：
【化１９３】
2015506349.tif 000265
を有し、構造（ＸＶＩ）において、Ｗは、シクロアルキル基またはヘテロシクリル基を表す、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
Ａ１とＡ２との両方がＣＲ１３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ１３は水素である、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ３とＲ４とが一緒になって−Ｌ−（ＣＲ１７Ｒ１８）ｎ−であり、そして環の一部を形成する、請求項１〜２９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３１】
前記化合物が以下の構造（ＸＶＩＩ）：
【化１９４】
2015506349.tif 000266
を有する、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｌ１は、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）２−または−Ｎ（Ｒ２１）−である、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ２１はＣ３〜７−シクロアルキルである、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３４】
前記化合物が、以下の構造（ＸＶＩＩａ）、（ＸＶＩＩｂ）、（ＸＶＩＩｃ）または（ＸＶＩＩｄ）：
【化１９５】
2015506349.tif 000267
【化１９６】
2015506349.tif 000268
のうちの１つを有する、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３５】
前記構造（ＸＶＩＩａ）の化合物が、以下の構造（ＸＶＩＩａ−１）：
【化１９７】
2015506349.tif 000269
を有し、構造（ＸＶＩＩａ−１）において：
Ｒｃは、各存在において独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜７−アルキル、Ｃ１〜７−アルキルカルボニル、Ｃ１〜７−アルキルオキシカルボニル、Ｃ１〜７−アルコキシ、Ｃ１〜７−アルコキシアルキルまたはＣ１〜７−アルキル−Ｓ（Ｏ）０〜２−である、
請求項３４に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒｃは水素である、請求項３５に記載の化合物。
【請求項３７】
ＹはＯであり、そしてＺはＣＲ７０Ｒ７１である、請求項３１〜３６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３８】
ＹはＮＲ６２であり、そしてＺはＣＲ７０Ｒ７１である、請求項３１〜３６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３９】
ＹはＮＲ６２であり、そしてＺはＯである、請求項３１〜３６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４０】
ＹはＮＲ６２であり、そしてＺはＳ（Ｏ）０〜２である、請求項３１〜３６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４１】
ＹはＣＲ６０Ｒ６１であり、そしてＺはＣＲ７０Ｒ７１である、請求項３１〜３６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４２】
ＹはＣＲ６０Ｒ６１であり、そしてＺはＯである、請求項３１〜３６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４３】
ＹはＣＲ６０Ｒ６１であり、そしてＺはＳ（Ｏ）０〜２である、請求項３１〜３６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４４】
前記構造（ＸＶＩＩａ）の化合物が、以下の構造（ＸＶＩＩａ−２）または（ＸＶＩＩａ−３）：
【化１９８】
2015506349.tif 000270
のうちの１つを有し、ここで：
Ｒｅは、各存在において独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜７−アルキル、Ｃ１〜７−ハロアルキル、Ｃ１〜７−アルキルカルボニル、Ｃ１〜７−アルキルオキシカルボニル、Ｃ１〜７−アルコキシ、Ｃ１〜７−アルコキシアルキル、（Ｒａ）２（Ｒｂ）Ｎ−およびＣ１〜７−アルキル−Ｓ（Ｏ）０〜２−であり；そして
Ｒｆは、電子対、水素またはＣ１〜７−アルキルである、
請求項３４に記載の化合物。
【請求項４５】
ＺはＣＲ７０Ｒ７１である、請求項３１〜３４および４４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４６】
ＺはＣＲ７０Ｒ７１であり、そしてＲ７０とＲ７１とは一緒になって、オキソ（＝Ｏ）を形成する、請求項３１〜３４および４４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４７】
ＺはＯである、請求項３１〜３４および４４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４８】
ＺはＳ（Ｏ）０〜２である、請求項３１〜３４および４４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４９】
Ｚは−Ｓ（Ｏ）２−である、請求項４８に記載の化合物。
【請求項５０】
前記化合物が以下の構造（ＸＶＩＩＩ）：
【化１９９】
2015506349.tif 000271
を有する、請求項３０に記載の化合物。
【請求項５１】
Ｒ２０はＮ（Ｒ２１）２である、請求項５０に記載の化合物。
【請求項５２】
前記化合物が、以下の構造（ＸＶＩＩＩａ）、（ＸＶＩＩＩｂ）、（ＸＶＩＩＩｃ）、（ＸＶＩＩＩｄ）、（ＸＶＩＩＩｅ）、（ＸＶＩＩＩｆ）、（ＸＶＩＩＩｇ）、（ＸＶＩＩＩｈ）、（ＸＶＩＩＩｉ）、（ＸＶＩＩＩｊ）、（ＸＶＩＩＩｋ）または（ＸＶＩＩＩｌ）：
【化２００】
2015506349.tif 000272
【化２０１】
2015506349.tif 000273
のうちの１つを有する、請求項５０に記載の化合物。
【請求項５３】
Ａ１とＡ２とは各々独立して、ＣＨまたはＮであり、そしてＲ３は、Ｃ１〜７−アルコキシ、−Ｏ−Ｃ３〜７−シクロアルキル、または−Ｏ−Ｃ１〜７−アルキル−Ｃ３〜７−シクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５４】
前記化合物が、以下の構造（ＸＩＸａ）、（ＸＩＸｂ）、（ＸＩＸｃ）、（ＸＩＸｄ）、（ＸＩＸｅ）、（ＸＩＸｆ）、または（ＸＩＸｇ）：
【化２０２】
2015506349.tif 000274
【化２０３】
2015506349.tif 000275
のうちの１つを有する、請求項５３に記載の化合物。
【請求項５５】
前記化合物が、構造（ＸＩＸｇ）を有する、請求項５４に記載の化合物。
【請求項５６】
ＸはＣＲ５０Ｒ５１である、請求項５３〜５５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５７】
Ｒ５０とＲ５１とは、これらが結合しているＣ原子と一緒になって、シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し、ここで該シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜７−アルキル、Ｃ１〜７−アルキルカルボニル、Ｃ１〜７−アルキルオキシカルボニル、Ｃ１〜７−アルコキシ、Ｃ１〜７−アルコキシアルキルおよびＣ１〜７−アルキル−Ｓ（Ｏ）０〜２−から選択される１個または２個の基によって必要に応じて置換されている、請求項５６に記載の化合物。
【請求項５８】
Ｒ５０とＲ５１とは、これらが結合しているＣ原子と一緒になって、シクロプロピルを形成している、請求項５７に記載の化合物。
【請求項５９】
ＹはＯであり、そしてＺはＣＲ７０Ｒ７１である、請求項５６〜５８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６０】
ＹはＮＲ６２であり、そしてＺはＣＲ７０Ｒ７１である、請求項５６〜５８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６１】
ＹはＮＲ６２であり、そしてＺはＯである、請求項５６〜５８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６２】
ＹはＮＲ６２であり、そしてＺはＳ（Ｏ）０〜２である、請求項５６〜５８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６３】
ＹはＣＲ６０Ｒ６１であり、そしてＺはＣＲ７０Ｒ７１である、請求項５６〜５８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６４】
ＹはＣＲ６０Ｒ６１であり、そしてＺはＯである、請求項５６〜５８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６５】
ＹはＣＲ６０Ｒ６１であり、そしてＺはＳ（Ｏ）０〜２である、請求項５６〜５８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６６】
ＸとＹとは一緒になって、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを形成し、ここで該シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜７−アルキル、Ｃ１〜７−アルキルカルボニル、Ｃ１〜７−アルキルオキシカルボニル、Ｃ１〜７−アルコキシ、Ｃ１〜７−アルコキシアルキル、（Ｒａ）２（Ｒｂ）Ｎ−およびＣ１〜７−アルキル−Ｓ（Ｏ）０〜２−から選択される１個または２個の基によって必要に応じて置換されており、ここでＲａは、各存在において独立して、水素またはＣ１〜７−アルキルであり、そしてＲｂは、電子対、水素またはＣ１〜７−アルキルであり、ただし、ＸとＹとがフェニル、ピリジル、ピリジル−Ｎ−オキシドまたはピリミジニルを形成する場合、ＺはＯではない、請求項５３〜５５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６７】
ＸとＹとが一緒になって、ヘテロシクリルを形成している、請求項６６に記載の化合物。
【請求項６８】
前記ヘテロシクリルは、ピロリジニルまたはチアゾリジニルである、請求項６７に記載の化合物。
【請求項６９】
ＺはＣＲ７０Ｒ７１である、請求項６６〜６８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７０】
ＺはＣＲ７０Ｒ７１であり、そしてＲ７０とＲ７１とは一緒になって、オキソ（＝Ｏ）を形成している、請求項６６〜６８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７１】
ＺはＯである、請求項６６〜６８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７２】
ＺはＳ（Ｏ）０〜２である、請求項６６〜６８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７３】
Ｚは−Ｓ（Ｏ）２−である、請求項６６〜６８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７４】
Ａ１はＣＲ１３であり、そしてＡ２はＣＲ１４であり、ここでＲ１３とＲ１４とは、互いから独立して、水素、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１〜７−アルキルおよびＣ１〜７−アルコキシから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項７５】
Ａ１はＣＲ１３であり、そしてＡ２は、Ｎであり、ここでＲ１３は、互いから独立して、水素、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１〜７−アルキルおよびＣ１〜７−アルコキシから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項７６】
Ｒ１とＲ２とは、互いから独立して、水素、ハロゲンおよびハロゲン−Ｃ１〜７−アルキルからなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項７７】
Ｒ３とＲ４とが一緒になったものは、−Ｌ１−（ＣＲ１７Ｒ１８）ｎ−であり、そして環の一部を形成し；ここで
Ｌ１は、−ＣＲ１９Ｒ２０−および−ＮＲ２１−から選択され；
Ｒ１７とＲ１８とは、互いから独立して、水素およびＣ１〜７−アルキルから選択され；
Ｒ１９とＲ２０とは、互いから独立して、水素、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜７−アルコキシカルボニル、非置換ヘテロシクリル、ならびに１個もしくは２個の、Ｃ１〜７−アルキルおよびハロゲンから選択される基によって置換されたヘテロシクリルから選択されるか；
あるいはＲ１９とＲ２０とは、これらが結合しているＣ原子と一緒になって、シクロプロピル環もしくはオキセタニル環を形成するか、または一緒になって、＝ＣＨ２基もしくは＝ＣＦ２基を形成し；
Ｒ２１は、水素、Ｃ１〜７−アルキル、ハロゲン−Ｃ１〜７−アルキル、Ｃ３〜７−シクロアルキルおよびＣ３〜７−シクロアルキル−Ｃ１〜７−アルキル［ここでＣ３〜７−シクロアルキルは、置換されていないか、またはカルボキシル−Ｃ１〜７−アルキルもしくはＣ１〜７−アルコキシカルボニルによって置換されている］、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１〜７−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１〜７−アルキル、カルボキシル−Ｃ１〜７−アルキル、Ｃ１〜７−アルコキシカルボニル−Ｃ１〜７−アルキル、Ｃ１〜７−アルキルカルボニルオキシ−Ｃ１〜７−アルキル、Ｃ１〜７−アルキルスルホニル、フェニル［ここでフェニルは、置換されていないか、またはカルボキシル−Ｃ１〜７−アルキルもしくはＣ１〜７−アルコキシカルボニルによって置換されている］、フェニルカルボニル［ここでフェニルは、置換されていないか、またはカルボキシル−Ｃ１〜７−アルキルもしくはＣ１〜７−アルコキシカルボニルによって置換されている］、ならびにフェニルスルホニル［ここでフェニルは、置換されていないか、またはカルボキシル−Ｃ１〜７−アルキルもしくはＣ１〜７−アルコキシカルボニルによって置換されている］から選択されるか；
あるいはＲ２１とＲ１７とが一緒になったものは、−（ＣＨ２）３−であり、そして環の一部を形成するか、あるいはＲ２１は、Ｒ１７とＲ１８との対と一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝であり、そして環の一部を形成し；そして
ｎは、１、２または３である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項７８】
Ｌ１は−ＮＲ２１−であり、
Ｒ２１は、水素、Ｃ１〜７−アルキル、Ｃ３〜７−シクロアルキルおよびＣ３〜７−シクロアルキル−Ｃ１〜７−アルキル［ここでＣ３〜７−シクロアルキルは、置換されていないか、またはカルボキシル−Ｃ１〜７−アルキルもしくはＣ１〜７−アルコキシカルボニルによって置換されている］、およびＣ１〜７−アルキルスルホニルから選択され；
Ｒ１７とＲ１８とは互いから独立して、水素およびメチルから選択され；そして
ｎは２である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項７９】
Ｌ１は−ＣＨ２−であり、Ｒ１７とＲ１８とは、互いから独立して、水素およびメチルから選択され、そしてｎは２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８０】
Ｒ３とＲ１４とは一緒になって−Ｌ１−（ＣＲ１７Ｒ１８）ｎ−であり、そして環の一部を形成し；ここでＬ１は、−ＮＲ２１−または−Ｏ−であり、Ｒ２１は、水素、Ｃ１〜７−アルキルおよびＣ３〜７−シクロアルキルから選択され、Ｒ１７とＲ１８とは、互いから独立して、水素およびメチルから選択され、そしてｎは２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８１】
Ｌ１は−Ｏ−であり、そして前記化合物は以下の構造（ＸＶ）：
【化２０４】
2015506349.tif 000276
を有する、請求項８０に記載の化合物。
【請求項８２】
Ｒ１７およびＲ１８は水素である、請求項８１に記載の化合物。
【請求項８３】
ＸはＣＲ５０Ｒ５１である、請求項８０〜８２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８４】
Ｒ５０とＲ５１とは、これらが結合しているＣ原子と一緒になって、シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し、ここで該シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜７−アルキル、Ｃ１〜７−アルキルカルボニル、Ｃ１〜７−アルキルオキシカルボニル、Ｃ１〜７−アルコキシ、Ｃ１〜７−アルコキシアルキルおよびＣ１〜７−アルキル−Ｓ（Ｏ）０〜２−から選択される１個または２個の基によって必要に応じて置換されている、請求項８３に記載の化合物。
【請求項８５】
Ｒ５０とＲ５１とは、これらが結合しているＣ原子と一緒になって、シクロプロピルを形成している、請求項８４に記載の化合物。
【請求項８６】
ＹはＯであり、そしてＺはＣＲ７０Ｒ７１である、請求項８３〜８５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８７】
ＹはＮＲ６２であり、そしてＺはＣＲ７０Ｒ７１である、請求項８３〜８５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８８】
ＹはＮＲ６２であり、そしてＺはＯである、請求項８３〜８５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８９】
ＹはＮＲ６２であり、そしてＺはＳ（Ｏ）０〜２である、請求項８３〜８５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９０】
ＹはＣＲ６０Ｒ６１であり、そしてＺはＣＲ７０Ｒ７１である、請求項８３〜８５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９１】
ＹはＣＲ６０Ｒ６１であり、そしてＺはＯである、請求項８３〜８５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９２】
ＹはＣＲ６０Ｒ６１であり、そしてＺはＳ（Ｏ）０〜２である、請求項８３〜８５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９３】
ＸとＹとは一緒になって、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを形成し、ここで該シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜７−アルキル、Ｃ１〜７−アルキルカルボニル、Ｃ１〜７−アルキルオキシカルボニル、Ｃ１〜７−アルコキシ、Ｃ１〜７−アルコキシアルキル、（Ｒａ）２（Ｒｂ）Ｎ−およびＣ１〜７−アルキル−Ｓ（Ｏ）０〜２−から選択される１個または２個の基によって必要に応じて置換されており、ここでＲａは、各存在において独立して、水素またはＣ１〜７−アルキルであり、そしてＲｂは、電子対、水素またはＣ１〜７−アルキルであり、ただし、ＸとＹとがフェニル、ピリジル、ピリジル−Ｎ−オキシドまたはピリミジニルを形成する場合、ＺはＯではない、請求項８０〜８２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９４】
ＸとＹとは一緒になって、ヘテロシクリルを形成している、請求項９３に記載の化合物。
【請求項９５】
前記ヘテロシクリルは、ピロリジニルまたはチアゾリジニルである、請求項９４に記載の化合物。
【請求項９６】
ＺはＣＲ７０Ｒ７１である、請求項９３〜９５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９７】
ＺはＣＲ７０Ｒ７１であり、そしてＲ７０とＲ７１とは一緒になって、オキソ（＝Ｏ）を形成している、請求項９３〜９５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９８】
ＺはＯである、請求項９３〜９５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９９】
ＺはＳ（Ｏ）０〜２である、請求項９３〜９５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１００】
Ｚは−Ｓ（Ｏ）２−である、請求項９３〜９５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０１】
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜７−アルキル、Ｃ１〜７−アルコキシ、Ｎ−ヘテロシクリルおよび−ＮＲ１５Ｒ１６から選択され、ここでＲ１５とＲ１６とは、互いから独立して、水素、Ｃ１〜７−アルキルおよびＣ３〜７−シクロアルキルから選択され、そしてＲ４は、水素またはメチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０２】
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１またはＲ１２のうちの少なくとも１つは、ハロゲン、Ｃ１〜７−アルキル、ハロゲン−Ｃ１〜７−アルキル、Ｃ１〜７−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１〜７−アルコキシまたはシアノである、請求項１〜１０１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０３】
前記ハロゲンはクロロである、請求項１〜１０２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０４】
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２のうちの他のものは水素である、請求項１０２または１０３に記載の化合物。
【請求項１０５】
前記化合物が、以下の構造（ＸＸａ）、（ＸＸｂ）、（ＸＸｃ）、（ＸＸｄ）、（ＸＸｅ）、（ＸＸｆ）、（ＸＸｇ）、（ＸＸｈ）、（ＸＸｉ）、（ＸＸｊ）、（ＸＸｋ）または（ＸＸｌ）：
【化２０５】
2015506349.tif 000277
【化２０６】
2015506349.tif 000278
のうちの１つを有する、請求項１〜１０４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０６】
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１またはＲ１２のうちの少なくとも１つはＱである、請求項１〜１０３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０７】
Ｒ９またはＲ１０はＱである、請求項１０６に記載の化合物。
【請求項１０８】
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２のうちの他のものは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜７−アルキル、ハロゲン−Ｃ１〜７−アルキル、Ｃ１〜７−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１〜７−アルコキシおよびシアノからなる群より選択される、請求項１０６または１０７に記載の化合物。
【請求項１０９】
前記化合物が、以下の構造（ＸＸＩａ）、（ＸＸＩｂ）、（ＸＸＩｃ）、（ＸＸＩｄ）、（ＸＸＩｅ）、（ＸＸＩｆ）、（ＸＸＩｇ）、（ＸＸＩｈ）、（ＸＸＩｉ）、（ＸＸＩｊ）、（ＸＸＩｋ）または（ＸＸＩｌ）：
【化２０７】
2015506349.tif 000279
【化２０８】
2015506349.tif 000280
のうちの１つを有する、請求項１０６〜１０８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１０】
Ｌ２は、−Ｏ−、−Ｃ１〜７アルキレン−；−Ｃ１〜７アルキレン−ＮＲ８０−、−Ｃ１〜７アルキレン−ＮＲ８０Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ１〜７アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８０−または−Ｃ１〜７アルキレン−ＮＲ８０Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８０−である、請求項１〜１０３および１０６〜１０９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１１】
Ｑは−Ｌ２ＣＲ８１Ｒ８２（ＣＲ８３Ｒ８４）ｍ１Ｇであり、ここで：
Ｒ８１、Ｒ８２、Ｒ８３およびＲ８４は、各存在において独立して、水素またはヒドロキシルであり；
Ｇは、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯ２Ｈまたは−Ｌ３−Ｉであり；そして
ｍ１は、１〜２１の範囲の整数である、
請求項１〜１０３および１０６〜１１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１２】
Ｑは−Ｌ２ＣＲ８１Ｒ８２（ＣＲ８３Ｒ８４）ｍ１Ｇであり、ここで：
Ｒ８１、Ｒ８２、Ｒ８３およびＲ８４は、各存在において独立して、水素またはヒドロキシルであり；
Ｇは、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、または−ＣＯ２Ｈであり；そして
ｍ１は、１〜２１の範囲の整数である、
請求項１〜１０３および１０６〜１１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１３】
Ｒ８３およびＲ８４の各存在について、Ｒ８３またはＲ８４のうちの一方は水素であり、そしてＲ８３またはＲ８４のうちの他方はヒドロキシルである、請求項１１１または１１２に記載の化合物。
【請求項１１４】
Ｑは、以下の構造（ＸＸＩＩａ）、（ＸＸＩＩｂ）、（ＸＸＩＩｃ）、（ＸＸＩＩｄ）、（ＸＸＩＩｅ）、（ＸＸＩＩｆ）、（ＸＸＩＩｇ）、（ＸＸＩＩｈ）、（ＸＸＩＩｉ）、（ＸＸＩＩｊ）、（ＸＸＩＩｋ）、（ＸＸＩＩｌ）、（ＸＸＩＩｍ）、（ＸＸＩＩｎ）、（ＸＸＩＩｏ）または（ＸＸＩＩｐ）：
【化２０９】
2015506349.tif 000281
【化２１０】
2015506349.tif 000282
のうちの１つを有し、ここで：
Ｒ８０は、水素またはＣ１〜７アルキルであり；
Ｒｇは、各存在において独立して、水素またはＣ１〜７アルキルであり；
Ｒｈは、電子対、水素またはＣ１〜７アルキルであり；そして
ｘ１、ｘ２およびｘ３は各々独立して、１〜６の範囲の整数である、
請求項１〜１０３および１０６〜１１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１５】
Ｒ８０は、水素またはメチルである、請求項１１４に記載の化合物。
【請求項１１６】
ｘ１は、２または３である、請求項１１４に記載の化合物。
【請求項１１７】
Ｑは−Ｌ２［（ＣＨ２）ｍ２Ｏ］ｍ３（ＣＨ２）ｍ２Ｒ８６であり、ここでｍ２は、２または３であり、ｍ３は、１〜２１の範囲の整数であり、そしてＲ８６は、水素、ヒドロキシルまたはＬ３−Ｉである、請求項１〜１０３および１０６〜１１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１８】
Ｑは−Ｌ２［（ＣＨ２）ｍ２Ｏ］ｍ３（ＣＨ２）ｍ２Ｒ８６であり、ここでｍ２は、２または３であり、ｍ３は、１〜２１の範囲の整数であり、そしてＲ８６は、水素またはヒドロキシルである、請求項１〜１０３、１０６〜１１０、および１１７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１９】
Ｑは、以下の構造（ＸＸＩＩＩａ）、（ＸＸＩＩＩｂ）または（ＸＸＩＩＩｃ）：
【化２１１】
2015506349.tif 000283
のうちの１つを有し、ここでＩは、構造（Ｉ）の化合物である、請求項１〜１０３、１０６〜１１０、および１１７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２０】
Ｂは、以下の構造（ＸＩＶ）：
【化２１２】
2015506349.tif 000284
を有する、請求項１〜１０３および１０６〜１１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２１】
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２のうちの少なくとも２つは：
Ｃ１〜７−アルキル、Ｃ２〜７−アルケニル、Ｃ２〜７−アルキニル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１〜７−アルキル、Ｃ１〜７−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１〜７−アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１〜７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１〜７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ３〜７−アルケニル、ヒドロキシ−Ｃ３〜７−アルキニル、シアノ、カルボキシル、Ｃ１〜７−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、カルボキシル−Ｃ１〜７−アルキル、カルボキシル−Ｃ２〜７−アルケニル、カルボキシル−Ｃ２〜７−アルキニル、Ｃ１〜７−アルコキシカルボニル−Ｃ１〜７−アルキル、Ｃ１〜７−アルコキシカルボニル−Ｃ２〜７−アルケニル、Ｃ１〜７−アルコキシカルボニル−Ｃ２〜７−アルキニル、カルボキシル−Ｃ１〜７−アルコキシ、Ｃ１〜７−アルコキシカルボニル−Ｃ１〜７−アルコキシ、カルボキシル−Ｃ１〜７−アルキル−アミノカルボニル、カルボキシル−Ｃ１〜７−アルキル−（Ｃ１〜７−アルキルアミノ）−カルボニル、Ｃ１〜７−アルコキシカルボニル−Ｃ１〜７−アルキル−アミノカルボニル、Ｃ１〜７−アルコキシカルボニル−Ｃ１〜７−アルキル−（Ｃ１〜７−アルキルアミノ）−カルボニル、カルボキシル−Ｃ１〜７−アルキル−アミノカルボニル−Ｃ１〜７−アルキル、カルボキシル−Ｃ１〜７−アルキル−（Ｃ１〜７−アルキルアミノ）−カルボニル−Ｃ１〜７−アルキル、Ｃ１〜７−アルコキシカルボニル−Ｃ１〜７−アルキル−アミノカルボニル−Ｃ１〜７−アルキル、Ｃ１〜７−アルコキシカルボニル−Ｃ１〜７−アルキル−（Ｃ１〜７−アルキルアミノ）−カルボニル−Ｃ１〜７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜７−アルキル−アミノカルボニル、ジ−（ヒドロキシ−Ｃ１〜７−アルキル）アミノカルボニル、アミノカルボニル−Ｃ１〜７−アルキル−アミノカルボニル、ヒドロキシスルホニル−Ｃ１〜７−アルキル−アミノカルボニル、ヒドロキシスルホニル−Ｃ１〜７−アルキル−（Ｃ１〜７−アルキル−アミノ）−カルボニル、ジ−（Ｃ１〜７−アルコキシカルボニル−Ｃ１〜７−アルキル）−メチルアミノカルボニル、
フェニル［ここでフェニルは、置換されていないか、またはハロゲン、Ｃ１〜７−アルコキシ、カルボキシルおよびＣ１〜７−アルコキシカルボニルから選択される１個〜３個の基によって置換されている］、
フェニル−カルボニル［ここでフェニルは、置換されていないか、またはハロゲン、Ｃ１〜７−アルコキシ、カルボキシルおよびＣ１〜７−アルコキシカルボニルから選択される１個〜３個の基によって置換されている］、
フェニル−アミノカルボニル［ここでフェニルは、置換されていないか、またはハロゲン、Ｃ１〜７−アルコキシ、カルボキシルおよびＣ１〜７−アルコキシカルボニルから選択される１個〜３個の基によって置換されている］、
フェニル−Ｃ１〜７−アルキル［ここでフェニルは、置換されていないか、またはハロゲン、Ｃ１〜７−アルコキシ、カルボキシルおよびＣ１〜７−アルコキシカルボニルから選択される１個〜３個の基によって置換されている］、
フェニル−Ｃ２〜７−アルキニル［ここでフェニルは、置換されていないか、またはハロゲン、Ｃ１〜７−アルコキシ、カルボキシルおよびＣ１〜７−アルコキシカルボニルから選択される１個〜３個の基によって置換されている］、
ヘテロアリール［ここでヘテロアリールは、置換されていないか、またはハロゲン、Ｃ１〜７−アルコキシ、カルボキシルおよびＣ１〜７−アルコキシカルボニルから選択される１個〜３個の基によって置換されている］、
ヘテロアリール−カルボニル［ここでヘテロアリールは、置換されていないか、またはハロゲン、Ｃ１〜７−アルコキシ、カルボキシルおよびＣ１〜７−アルコキシカルボニルから選択される１個〜３個の基によって置換されている］、
ヘテロアリール−アミノカルボニル［ここでヘテロアリールは、置換されていないか、またはハロゲン、Ｃ１〜７−アルコキシ、カルボキシルおよびＣ１〜７−アルコキシカルボニルから選択される１個〜３個の基によって置換されている］、
ヘテロアリール−Ｃ１〜７−アルキル［ここでヘテロアリールは、置換されていないか、またはハロゲン、Ｃ１〜７−アルキル、Ｃ１〜７−アルコキシ、カルボキシルおよびＣ１〜７−アルコキシカルボニルから選択される１個〜３個の基によって置換されている］、
ヘテロアリール−Ｃ１〜７−アルキル−アミノカルボニル［ここでヘテロアリールは、置換されていないか、またはハロゲン、Ｃ−アルコキシ、カルボキシルおよびＣ１〜７−アルコキシカルボニルから選択される１個〜３個の基によって置換されている］、ならびに
ヘテロアリール−カルボニル−Ｃ１〜７−アルキル［ここでヘテロアリールは、置換されていないか、またはハロゲン、Ｃ１〜７−アルコキシ、カルボキシルおよびＣ１〜７−アルコキシカルボニルから選択される１個〜３個の基によって置換されている］、
から選択され、
そしてＲ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２のうちの他のものは水素である、
請求項１〜１０１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２２】
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２のうちの少なくとも２つは：
ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１〜７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１〜７−アルキル、シアノ、カルボキシル、Ｃ１〜７−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、カルボキシル−Ｃ１〜７−アルコキシ、Ｃ１〜７−アルコキシカルボニル−Ｃ１〜７−アルコキシ、カルボキシル−Ｃ１〜７−アルキル−アミノカルボニル、カルボキシル−Ｃ１〜７−アルキル−（Ｃ１〜７−アルキルアミノ）−カルボニル、Ｃ１〜７−アルコキシカルボニル−Ｃ１〜７−アルキル−アミノカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１〜７−アルキル−アミノカルボニル、ジ−（ヒドロキシ−Ｃ１〜７−アルキル）アミノカルボニル、アミノカルボニル−Ｃ１〜７−アルキル−アミノカルボニル、ヒドロキシスルホニル−Ｃ１〜７−アルキル−アミノカルボニル、ヒドロキシスルホニル−Ｃ１〜７−アルキル−（Ｃ１〜７−アルキル−アミノ）−カルボニル、ジ−（Ｃ１〜７−アルコキシカルボニル−Ｃ１〜７−アルキル）−メチルアミノカルボニル、
フェニル−アミノカルボニル［ここでフェニルは、置換されていないか、またはハロゲン、Ｃ１〜７−アルコキシ、カルボキシルおよびＣ１〜７−アルコキシカルボニルから選択される１個〜３個の基によって置換されている］、
ヘテロアリール−アミノカルボニル［ここでヘテロアリールは、置換されていないか、またはハロゲン、Ｃ１〜７−アルコキシ、カルボキシルおよびＣ１〜７−アルコキシカルボニルから選択される１個〜３個の基によって置換されている］、
ヘテロアリール−Ｃ１〜７−アルキル［ここでヘテロアリールは、置換されていないか、またはハロゲン、Ｃ１〜７−アルキル、Ｃ１〜７−アルコキシ、カルボキシルおよびＣ１〜７−アルコキシカルボニルから選択される１個〜３個の基によって置換されている］、
ヘテロアリール−Ｃ１〜７−アルキル−アミノカルボニル［ここでヘテロアリールは、置換されていないか、またはハロゲン、Ｃ１〜７−アルコキシ、カルボキシルおよびＣ−アルコキシカルボニルから選択される１個〜３個の基によって置換されている］、ならびに
ヘテロアリール−カルボニル−Ｃ１〜７−アルキル［ここでヘテロアリールは、置換されていないか、またはハロゲン、Ｃ１〜７−アルコキシ、カルボキシルおよびＣ１〜７−アルコキシカルボニルから選択される１個〜３個の基によって置換されている］、
から選択され、
そしてＲ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２のうちの他のものは水素である、
請求項１〜１０１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２３】
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２のうちの少なくとも１つはＱであり、そしてＲ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２のうちの少なくとも１つは：
Ｃ１〜７−アルキル、Ｃ２〜７−アルケニル、Ｃ２〜７−アルキニル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１〜７−アルキル、Ｃ１〜７−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１〜７−アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１〜７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１〜７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ３〜７−アルケニル、ヒドロキシ−Ｃ３〜７−アルキニル、シアノ、カルボキシル、Ｃ１〜７−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、カルボキシル−Ｃ１〜７−アルキル、カルボキシル−Ｃ２〜７−アルケニル、カルボキシル−Ｃ２〜７−アルキニル、Ｃ１〜７−アルコキシカルボニル−Ｃ１〜７−アルキル、Ｃ１〜７−アルコキシカルボニル−Ｃ２〜７−アルケニル、Ｃ１〜７−アルコキシカルボニル−Ｃ２〜７−アルキニル、カルボキシル−Ｃ１〜７−アルコキシ、Ｃ１〜７−アルコキシカルボニル−Ｃ１〜７−アルコキシ、カルボキシル−Ｃ１〜７−アルキル−アミノカルボニル、カルボキシル−Ｃ１〜７−アルキル−（Ｃ１〜７−アルキルアミノ）−カルボニル、Ｃ１〜７−アルコキシカルボニル−Ｃ１〜７−アルキル−アミノカルボニル、Ｃ１〜７−アルコキシカルボニル−Ｃ１〜７−アルキル−（Ｃ１〜７−アルキルアミノ）−カルボニル、カルボキシル−Ｃ１〜７−アルキル−アミノカルボニル−Ｃ１〜７−アルキル、カルボキシル−Ｃ１〜７−アルキル−（Ｃ１〜７−アルキルアミノ）−カルボニル−Ｃ１〜７−アルキル、Ｃ１〜７−アルコキシカルボニル−Ｃ１〜７−アルキル−アミノカルボニル−Ｃ１〜７−アルキル、Ｃ１〜７−アルコキシカルボニル−Ｃ１〜７−アルキル−（Ｃ１〜７−アルキルアミノ）−カルボニル−Ｃ１〜７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜７−アルキル−アミノカルボニル、ジ−（ヒドロキシ−Ｃ１〜７−アルキル）アミノカルボニル、アミノカルボニル−Ｃ１〜７−アルキル−アミノカルボニル、ヒドロキシスルホニル−Ｃ１〜７−アルキル−アミノカルボニル、ヒドロキシスルホニル−Ｃ１〜７−アルキル−（Ｃ１〜７−アルキル−アミノ）−カルボニル、ジ−（Ｃ１〜７−アルコキシカルボニル−Ｃ１〜７−アルキル）−メチルアミノカルボニル、
フェニル［ここでフェニルは、置換されていないか、またはハロゲン、Ｃ１〜７−アルコキシ、カルボキシルおよびＣ１〜７−アルコキシカルボニルから選択される１個〜３個の基によって置換されている］、
フェニル−カルボニル［ここでフェニルは、置換されていないか、またはハロゲン、Ｃ１〜７−アルコキシ、カルボキシルおよびＣ１〜７−アルコキシカルボニルから選択される１個〜３個の基によって置換されている］、
フェニル−アミノカルボニル［ここでフェニルは、置換されていないか、またはハロゲン、Ｃ１〜７−アルコキシ、カルボキシルおよびＣ１〜７−アルコキシカルボニルから選択される１個〜３個の基によって置換されている］、
フェニル−Ｃ１〜７−アルキル［ここでフェニルは、置換されていないか、またはハロゲン、Ｃ１〜７−アルコキシ、カルボキシルおよびＣ１〜７−アルコキシカルボニルから選択される１個〜３個の基によって置換されている］、
フェニル−Ｃ２〜７−アルキニル［ここでフェニルは、置換されていないか、またはハロゲン、Ｃ１〜７−アルコキシ、カルボキシルおよびＣ１〜７−アルコキシカルボニルから選択される１個〜３個の基によって置換されている］、
ヘテロアリール［ここでヘテロアリールは、置換されていないか、またはハロゲン、Ｃ１〜７−アルコキシ、カルボキシルおよびＣ１〜７−アルコキシカルボニルから選択される１個〜３個の基によって置換されている］、
ヘテロアリール−カルボニル［ここでヘテロアリールは、置換されていないか、またはハロゲン、Ｃ１〜７−アルコキシ、カルボキシルおよびＣ１〜７−アルコキシカルボニルから選択される１個〜３個の基によって置換されている］、
ヘテロアリール−アミノカルボニル［ここでヘテロアリールは、置換されていないか、またはハロゲン、Ｃ１〜７−アルコキシ、カルボキシルおよびＣ１〜７−アルコキシカルボニルから選択される１個〜３個の基によって置換されている］、
ヘテロアリール−Ｃ１〜７−アルキル［ここでヘテロアリールは、置換されていないか、またはハロゲン、Ｃ１〜７−アルキル、Ｃ１〜７−アルコキシ、カルボキシルおよびＣ１〜７−アルコキシカルボニルから選択される１個〜３個の基によって置換されている］、
ヘテロアリール−Ｃ１〜７−アルキル−アミノカルボニル［ここでヘテロアリールは、置換されていないか、またはハロゲン、Ｃ−アルコキシ、カルボキシルおよびＣ１〜７−アルコキシカルボニルから選択される１個〜３個の基によって置換されている］、ならびに
ヘテロアリール−カルボニル−Ｃ１〜７−アルキル［ここでヘテロアリールは、置換されていないか、またはハロゲン、Ｃ１〜７−アルコキシ、カルボキシルおよびＣ１〜７−アルコキシカルボニルから選択される１個〜３個の基によって置換されている］、
から選択され、
そしてＲ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２のうちの他のものは水素である、
請求項１〜１０１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２４】
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２のうちの少なくとも１つはＱであり、そしてＲ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２のうちの少なくとも１つは：
ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１〜７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１〜７−アルキル、シアノ、カルボキシル、Ｃ１〜７−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、カルボキシル−Ｃ１〜７−アルコキシ、Ｃ１〜７−アルコキシカルボニル−Ｃ１〜７−アルコキシ、カルボキシル−Ｃ１〜７−アルキル−アミノカルボニル、カルボキシル−Ｃ１〜７−アルキル−（Ｃ１〜７−アルキルアミノ）−カルボニル、Ｃ１〜７−アルコキシカルボニル−Ｃ１〜７−アルキル−アミノカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１〜７−アルキル−アミノカルボニル、ジ−（ヒドロキシ−Ｃ１〜７−アルキル）アミノカルボニル、アミノカルボニル−Ｃ１〜７−アルキル−アミノカルボニル、ヒドロキシスルホニル−Ｃ１〜７−アルキル−アミノカルボニル、ヒドロキシスルホニル−Ｃ１〜７−アルキル−（Ｃ１〜７−アルキル−アミノ）−カルボニル、ジ−（Ｃ１〜７−アルコキシカルボニル−Ｃ１〜７−アルキル）−メチルアミノカルボニル、
フェニル−アミノカルボニル［ここでフェニルは、置換されていないか、またはハロゲン、Ｃ１〜７−アルコキシ、カルボキシルおよびＣ１〜７−アルコキシカルボニルから選択される１個〜３個の基によって置換されている］、
ヘテロアリール−アミノカルボニル［ここでヘテロアリールは、置換されていないか、またはハロゲン、Ｃ１〜７−アルコキシ、カルボキシルおよびＣ１〜７−アルコキシカルボニルから選択される１個〜３個の基によって置換されている］、
ヘテロアリール−Ｃ１〜７−アルキル［ここでヘテロアリールは、置換されていないか、またはハロゲン、Ｃ１〜７−アルキル、Ｃ１〜７−アルコキシ、カルボキシルおよびＣ１〜７−アルコキシカルボニルから選択される１個〜３個の基によって置換されている］、
ヘテロアリール−Ｃ１〜７−アルキル−アミノカルボニル［ここでヘテロアリールは、置換されていないか、またはハロゲン、Ｃ１〜７−アルコキシ、カルボキシルおよびＣ−アルコキシカルボニルから選択される１個〜３個の基によって置換されている］、ならびに
ヘテロアリール−カルボニル−Ｃ１〜７−アルキル［ここでヘテロアリールは、置換されていないか、またはハロゲン、Ｃ１〜７−アルコキシ、カルボキシルおよびＣ１〜７−アルコキシカルボニルから選択される１個〜３個の基によって置換されている］、
から選択され、
そしてＲ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２のうちの他のものは水素である、
請求項１〜１０１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２５】
Ｒ８およびＲ１１はハロゲンであり、そしてＲ９、Ｒ１０およびＲ１２は水素である、請求項１〜１０１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２６】
実施例１〜２９１のうちのいずれか１つの化合物。
【請求項１２７】
請求項１〜１２６のいずれか１項に記載の化合物および薬学的に受容可能なキャリアまたはアジュバントを含有する薬学的組成物。
【請求項１２８】
治療上活性な物質としての、請求項１〜１２６のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１２９】
ＴＧＲ５活性の調節に関連する疾患の処置のための治療上活性な物質としての、請求項１〜１２６のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１３０】
ＴＧＲ５活性の調節に関連する疾患の処置の方法であって、該疾患は、糖尿病、ＩＩ型糖尿病、妊娠糖尿病、空腹時耐糖能障害、グルコース寛容減損、インスリン抵抗性、高血糖症、肥満症、代謝症候群、虚血、心筋梗塞、網膜症、脈管再狭窄、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、脂質異常症または高脂質血症、低ＨＤＬコレステロールもしくは高ＬＤＬコレステロールなどの脂質障害、高血圧、狭心症、冠状動脈疾患、アテローム性動脈硬化症、心臓肥大、慢性関節リウマチ、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病、特に小腸症候群中の非経口栄養に関連する障害、過敏性腸管症候群（ＩＢＳ）、アレルギー疾患、脂肪肝、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、肝線維症、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、肝硬変、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）、腎線維症、神経性食欲不振、神経性大食症、ならびにアルツハイマー病、多発性硬化症、精神分裂病および認知障害などの神経障害から選択され、該方法は、治療活性量の請求項１〜１２６のいずれか１項に記載の化合物を、その必要がある患者に投与する工程を包含する、方法。
【請求項１３１】
前記疾患が糖尿病である、請求項１２７に記載の方法。
【請求項１３２】
前記疾患がＩＩ型糖尿病または妊娠糖尿病である、請求項１２７に記載の方法。
【請求項１３３】
ＴＧＲ５活性の調節に関連する疾患の処置のための医薬の調製のための、請求項１〜１２７のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１３４】
糖尿病、ＩＩ型糖尿病、妊娠糖尿病、空腹時耐糖能障害、グルコース寛容減損、インスリン抵抗性、高血糖症、肥満症、代謝症候群、虚血、心筋梗塞、網膜症、脈管再狭窄、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、脂質異常症または高脂質血症、低ＨＤＬコレステロールもしくは高ＬＤＬコレステロールなどの脂質障害、高血圧、狭心症、冠状動脈疾患、アテローム性動脈硬化症、心臓肥大、慢性関節リウマチ、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病、特に小腸症候群中の非経口栄養に関連する障害、過敏性腸管疾患（ＩＢＳ）、アレルギー疾患、脂肪肝、肝線維症、肝硬変、肝胆汁うっ滞、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、腎線維症、神経性食欲不振、神経性大食症、ならびにアルツハイマー病、多発性硬化症、精神分裂病および認知障害などの神経障害から選択される疾患または状態の処置のための医薬の調製のための、請求項１３３に記載の使用。
【請求項１３５】
前記疾患が糖尿病である、請求項１３４に記載の使用。
【請求項１３６】
前記疾患がＩＩ型糖尿病または妊娠糖尿病である、請求項１３４に記載の使用。
【請求項１３７】
請求項１〜１２６のいずれか１項に記載の化合物、薬学的に受容可能なキャリアまたはアジュバント、および１種または１種より多くのさらなる生物学的に活性な剤を含有する、薬学的組成物。
【請求項１３８】
前記１種または１種より多くのさらなる生物学的に活性な剤は、ジペプチジルペプチダーゼ４（ＤＰＰ−４）阻害剤、ビグアニジン、スルホニル尿素、α−グルコシダーゼ阻害剤、チアゾリジンジオン、インクレチン模倣物、ＣＢ１アンタゴニスト、ＶＰＡＣ２アゴニスト、グルコキナーゼアクチベーター、グルカゴンレセプターアンタゴニスト、ＰＥＰＣＫ阻害剤、ＳＧＬＴ１阻害剤、ＳＧＬＴ２阻害剤、ＩＬ−１レセプターアンタゴニスト、ＳＩＲＴ１アクチベーター、ＳＰＰＡＲＭおよび１１βＨＳＤ１阻害剤から選択される、請求項１３７に記載の薬学的組成物。
【請求項１３９】
前記１種または１種より多くのさらなる生物学的に活性な剤は、ＴＧＲ５媒介性ＧＬＰ−１シグナルを延長する、請求項１３７に記載の薬学的組成物。
【請求項１４０】
前記１種または１種より多くのさらなる生物学的に活性な剤はＤＰＰ−４阻害剤である、請求項１３７に記載の薬学的組成物。
【請求項１４１】
前記１種または１種より多くのさらなる生物学的に活性な剤は、シタグリプチン、ビルダグリプチン、サクサグリプチン、リナグリプチン、アログリプチン、ゲミグリプチン、オマリグリプチンまたはヅトグリプチンである、請求項１３７に記載の薬学的組成物。
【請求項１４２】
前記１種または１種より多くのさらなる生物学的に活性な剤は、メトホルミンまたは他のビグアニジン、グリブリドまたは他のスルホニル尿素、アカルボースまたは他のα−グルコシダーゼ阻害剤、ロシグリタゾンまたは他のチアゾリジンジオン、およびエクセナチドまたは他のインクレチン模倣物からなる群より選択される、請求項１３７に記載の薬学的組成物。
【請求項１４３】
ＩＩ型糖尿病の処置を必要とする患者においてＩＩ型糖尿病を処置する方法であって、該方法は、該患者に、有効量の、請求項１〜１２６のいずれか１項に記載の化合物、または請求項１２７もしくは１３７〜１４２のいずれか１項に記載の薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項１４４】
哺乳動物においてＧＬＰ−１分泌を刺激する方法であって、該方法は、該哺乳動物の胃腸管において活性であるＴＧＲ５アゴニストを投与する工程を包含し、該ＴＧＲ５アゴニスト投与は、超音波分析により決定される場合に、該哺乳動物の胆嚢の充填を誘導しない、方法。
【請求項１４５】
哺乳動物においてＧＬＰ−１分泌を刺激する方法であって、該方法は、該患者の胃腸管において活性であるＴＧＲ５アゴニストを投与する工程を包含し、該ＴＧＲ５アゴニスト投与は、超音波分析により決定される場合に、該哺乳動物の胆嚢の空虚化を誘導しない、方法。
【請求項１４６】
哺乳動物においてＧＬＰ−１分泌を刺激する方法であって、該方法は、該患者の胃腸管において活性であるＴＧＲ５アゴニストを投与する工程を包含し、該ＴＧＲ５アゴニスト投与は、プラシーボの投与と比較される場合に、該哺乳動物の胆嚢の重量の４００％より大きい変化を引き起こさない、方法。
【請求項１４７】
前記哺乳動物の胆嚢の重量の変化が、マウスモデルにおいて決定される、請求項１４６に記載の方法。
【請求項１４８】
前記ＴＧＲ５アゴニスト投与は、プラシーボの投与と比較される場合に、該哺乳動物の胆嚢の重量の２００％より大きい変化を引き起こさない、請求項１４６に記載の方法。
【請求項１４９】
哺乳動物においてＧＬＰ−１分泌を刺激する方法であって、該方法は、該哺乳動物の胃腸管において活性であるＴＧＲ５アゴニストを投与する工程を包含し、胆嚢における該ＴＧＲ５アゴニスト濃度は、約１００μＭ未満である、方法。
【請求項１５０】
前記胆嚢における前記ＴＧＲ５アゴニスト濃度は、マウスモデルにおいて決定される、請求項１４９に記載の方法。
【請求項１５１】
前記胆嚢における前記ＴＧＲ５アゴニスト濃度は、約５０μＭ未満である、請求項１４９に記載の方法。
【請求項１５２】
前記胆嚢における前記ＴＧＲ５アゴニスト濃度は、約１０μＭ未満である、請求項１４９に記載の方法。
【請求項１５３】
前記胆嚢における前記ＴＧＲ５アゴニスト濃度は、約１μＭ未満である、請求項１４９に記載の方法。
【請求項１５４】
前記胆嚢における前記ＴＧＲ５アゴニスト濃度は、約０．１μＭ未満である、請求項１４９に記載の方法。
【請求項１５５】
哺乳動物においてＧＬＰ−１分泌を刺激する方法であって、該方法は、該哺乳動物の胃腸管において活性であるＴＧＲ５アゴニストを投与する工程を包含し、該哺乳動物の血漿における該ＴＧＲ５アゴニスト濃度は、該ＴＧＲ５アゴニストのＴＧＲ５  ＥＣ５０未満である、方法。
【請求項１５６】
前記哺乳動物の血漿における前記ＴＧＲ５アゴニスト濃度は、５０ｎｇ／ｍＬ未満である、請求項１５５に記載の方法。
【請求項１５７】
前記ＴＧＲ５アゴニストは、全身で利用可能ではない、請求項１４４〜１５６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５８】
前記哺乳動物の血漿における前記ＴＧＲ５アゴニスト濃度は、該ＴＧＲ５アゴニストのＴＧＲ５  ＥＣ５０未満である、請求項１４４〜１５４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５９】
前記哺乳動物の血漿における前記ＴＧＲ５アゴニスト濃度は、５０ｎｇ／ｍＬ未満である、請求項１５８に記載の方法。
【請求項１６０】
前記ＴＧＲ５アゴニストは、サイトカインのＴＧＲ５媒介性抑制を調節しない、請求項１４４〜１５６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６１】
前記ＴＧＲ５アゴニストは、回腸胆汁酸輸送体（ＩＢＡＴ）を調節しない、請求項１４４〜１５６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６２】
前記ＴＧＲ５アゴニストは、ファルネソイドＸレセプター（ＦＸＲ）を調節しない、請求項１４４〜１５６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６３】
前記ＴＧＲ５アゴニストは、ＰＹＹ分泌を刺激する、請求項１４４〜１５６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６４】
前記ＴＧＲ５アゴニストは、請求項１〜１２６のいずれか１項に記載の化合物である、請求項１４４〜１５６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６５】
ＴＧＲ５アゴニストであって、該ＴＧＲ５アゴニストは、哺乳動物におけるＧＬＰ−１分泌を刺激し、そして該哺乳動物の胃腸管において活性であり、該ＴＧＲ５アゴニストの該哺乳動物への投与は、超音波分析により決定される場合に、該哺乳動物の胆嚢の充填を誘導しない、ＴＧＲ５アゴニスト。
【請求項１６６】
ＴＧＲ５アゴニストであって、該ＴＧＲ５アゴニストは、哺乳動物におけるＧＬＰ−１分泌を刺激し、そして該哺乳動物の胃腸管において活性であり、該ＴＧＲ５アゴニストの該哺乳動物への投与は、超音波分析により決定される場合に、該哺乳動物の胆嚢の空虚化を誘導しない、ＴＧＲ５アゴニスト。
【請求項１６７】
ＴＧＲ５アゴニストであって、該ＴＧＲ５アゴニストは、哺乳動物におけるＧＬＰ−１分泌を刺激し、そして該哺乳動物の胃腸管において活性であり、該ＴＧＲ５アゴニストの該哺乳動物への投与は、プラシーボの投与と比較される場合に、該哺乳動物の胆嚢の重量の４００％より大きい変化を引き起こさない、ＴＧＲ５アゴニスト。
【請求項１６８】
前記哺乳動物の胆嚢の重量の変化は、マウスモデルにおいて決定される、請求項１６７に記載のＴＧＲ５アゴニスト。
【請求項１６９】
前記ＴＧＲ５アゴニスト投与は、プラシーボの投与と比較される場合に、前記哺乳動物の胆嚢の重量の２００％より大きい変化を引き起こさない、請求項１６７に記載のＴＧＲ５アゴニスト。
【請求項１７０】
ＴＧＲ５アゴニストであって、該ＴＧＲ５アゴニストは、哺乳動物におけるＧＬＰ−１分泌を刺激し、そして該哺乳動物の胃腸管において活性であり、該ＴＧＲ５アゴニストは、該哺乳動物に投与され、胆嚢における該ＴＧＲ５アゴニストの濃度は、約１００μＭ未満である、ＴＧＲ５アゴニスト。
【請求項１７１】
前記胆嚢における前記ＴＧＲ５アゴニスト濃度は、マウスモデルにおいて決定される、請求項１７０に記載のＴＧＲ５アゴニスト。
【請求項１７２】
前記胆嚢における前記ＴＧＲ５アゴニスト濃度は、約５０μＭ未満である、請求項１７０に記載のＴＧＲ５アゴニスト。
【請求項１７３】
前記胆嚢における前記ＴＧＲ５アゴニスト濃度は、約１０μＭ未満である、請求項１７０に記載のＴＧＲ５アゴニスト。
【請求項１７４】
前記胆嚢における前記ＴＧＲ５アゴニスト濃度は、約１μＭ未満である、請求項１７０に記載の方法。
【請求項１７５】
前記胆嚢における前記ＴＧＲ５アゴニスト濃度は、約０．１μＭ未満である、請求項１７０に記載の方法。
【請求項１７６】
ＴＧＲ５アゴニストであって、該ＴＧＲ５アゴニストは、哺乳動物におけるＧＬＰ−１分泌を刺激し、そして該哺乳動物の胃腸管において活性であり、該ＴＧＲ５アゴニストは、該哺乳動物に投与され、該哺乳動物の血漿における該ＴＧＲ５アゴニストの濃度は、該ＴＧＲ５アゴニストのＴＧＲ５  ＥＣ５０未満である、ＴＧＲ５アゴニスト。
【請求項１７７】
前記哺乳動物の血漿における前記ＴＧＲ５アゴニスト濃度は、５０ｎｇ／ｍＬ未満である、請求項１１８に記載のＴＧＲ５。
【請求項１７８】
前記ＴＧＲ５アゴニストは、全身で利用可能ではない、請求項１６５〜１７７のいずれか１項に記載のＴＧＲ５アゴニスト。
【請求項１７９】
前記哺乳動物の血漿における前記ＴＧＲ５アゴニスト濃度は、該ＴＧＲ５アゴニストのＴＧＲ５  ＥＣ５０未満である、請求項１６５〜１７７のいずれか１項に記載のＴＧＲ５アゴニスト。
【請求項１８０】
前記哺乳動物の血漿における前記ＴＧＲ５アゴニスト濃度は、５０ｎｇ／ｍＬ未満である、請求項１７９に記載のＴＧＲ５アゴニスト。
【請求項１８１】
前記ＴＧＲ５アゴニストは、サイトカインのＴＧＲ５媒介性抑制を調節しない、請求項１６５〜１８０のいずれか１項に記載のＴＧＲ５アゴニスト。
【請求項１８２】
前記ＴＧＲ５アゴニストは、回腸胆汁酸輸送体（ＩＢＡＴ）を調節しない、請求項１６５〜１８０のいずれか１項に記載のＴＧＲ５アゴニスト。
【請求項１８３】
前記ＴＧＲ５アゴニストは、ファルネソイドＸレセプター（ＦＸＲ）を調節しない、請求項１６５〜１８０のいずれか１項に記載のＴＧＲ５アゴニスト。
【請求項１８４】
前記ＴＧＲ５アゴニストは、ＰＹＹ分泌を刺激する、請求項１６５〜１８０のいずれか１項に記載のＴＧＲ５アゴニスト。
【請求項１８５】
前記ＴＧＲ５アゴニストは、請求項１〜１２６のいずれか１項に記載の化合物である、請求項１６５〜１８０のいずれか１項に記載のＴＧＲ５アゴニスト。
【請求項１８６】
請求項１６５〜１８５のいずれか１項に記載のＴＧＲ５アゴニストおよび薬学的に受容可能なキャリアまたはアジュバントを含有する、薬学的組成物。
【請求項１８７】
前記薬学的組成物は、１種または１種より多くのさらなる生物学的に活性な剤をさらに含有する、請求項１８６に記載の薬学的組成物。
【請求項１８８】
前記１種または１種より多くのさらなる生物学的に活性な剤は、ＤＰＰ−４阻害剤である、請求項１８７に記載の薬学的組成物。
【請求項１８９】
前記１種または１種より多くのさらなる生物学的に活性な剤は、シタグリプチン、ビルダグリプチン、サクサグリプチン、リナグリプチン、アログリプチン、ゲミグリプチン、オマリグリプチンまたはヅトグリプチンである、請求項１８７に記載の薬学的組成物。
【請求項１９０】
ＩＩ型糖尿病の処置を必要とする患者においてＩＩ型糖尿病を処置する方法であって、該方法は、該患者に、有効量の、請求項１６５〜１８５のいずれか１項に記載のＴＧＲ５アゴニスト、または請求項１８６〜１８９のいずれか１項に記載の薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の引用
本願は、米国特許法第１１９条第（ｅ）項のもとで、米国仮特許出願第６１／５７８，８１４号（２０１１年１２月２１日出願）および米国仮特許出願第６１／６３６，２４５号（２０１２年４月２０日出願）の利益を主張する。上記出願は、その全体が本明細書中に参考として援用される。
【０００２】
背景
技術分野
本発明は一般に、ＴＧＲ５アゴニスト、特に、全身で利用可能ではないＴＧＲ５アゴニストとしての活性を有する化合物に関する。これらの化合物は、ＴＧＲ５により媒介される多数の疾患または状態（糖尿病が挙げられる）の処置のために有用である。
【背景技術】
【０００３】
関連技術の説明
真性糖尿病は、ヒトの健康に対する増大し続ける脅威である。例えば、米国において、現在の見積もりは、約１６００万人の人が真性糖尿病を罹患していることを主張する。ＩＩ型糖尿病は、糖尿病の症例のおよそ９０％〜９５％を占め、毎年約１９３，０００人の米国居住者を死に至らしめている。ＩＩ型糖尿病は、全ての死因のうちの上位７番目である。西洋社会において、ＩＩ型糖尿病は現在、成人人口の６％に影響を与えており、全世界の頻度は、１年間あたり６％増大していると予測されている。特定の個体がＩＩ型糖尿病を発症しやすくなり得る、特定の遺伝的素因が存在するが、糖尿病の発生の現在の増加の背後にある駆動力は、先進国において現在広まっている、座ることが増大した生活様式、食事、および肥満症である。ＩＩ型糖尿病を罹患する糖尿病患者のうちの約８０％が、有意に過体重である。また、次第に増大している数の若い人々が、この疾患を発症している。ＩＩ型糖尿病は現在、２１世紀のヒトの健康に対する主要な脅威のうちの１つとして、国際的に認識されている。
【０００４】
ＩＩ型糖尿病は、血中グルコースレベルを充分に調節することができないとして表れ、そしてインスリン分泌の不全またはインスリン抵抗性によって特徴付けられ得る。すなわち、ＩＩ型糖尿病を罹患するヒトは、非常に少ないインスリンを有するか、またはインスリンを効果的に使用することができない。インスリン抵抗性とは、身体組織が、内因性インスリンに適切に応答できないことをいう。インスリン抵抗性は、複数の要因（遺伝的特質、肥満症、加齢、および長期間にわたって高い血糖を有することが挙げられる）に起因して発症する。ＩＩ型糖尿病は、あらゆる年齢において発症し得るが、最も一般的には、成人期に明らかになる。しかし、小児におけるＩＩ型糖尿病の発生数は、増大している。糖尿病患者において、グルコースレベルが血液中および尿中で蓄積し、過剰な排尿、渇き、空腹、ならびに脂肪およびタンパク質の代謝に関する問題を引き起こす。処置されないままにされると、真性糖尿病は、生命を脅かす合併症（失明、腎不全、および心臓病が挙げられる）を引き起こし得る。
【０００５】
ＩＩ型糖尿病は現在、数レベルで処置されている。第一のレベルの治療は、食事療法および／または運動によるものであり、これらは単独であるか、または治療剤と組み合わせられるかのいずれかである。このような剤としては、インスリン、または血中グルコースレベルを低下させる薬剤が挙げられ得る。ＩＩ型糖尿病を罹患する個体のうちの約４９％は、経口投薬法を必要とし、約４０％は、インスリン注射またはインスリン注射と経口投薬法との組み合わせを必要とし、そして１０％は、食事療法と運動との単独を使用する。
【０００６】
従来の治療としては、以下のものが挙げられる：インスリン分泌促進薬（例えば、スルホニル尿素であり、これらは、膵臓β−細胞からのインスリン産生を増大させる）；グルコース低下エフェクター（例えば、メトホルミンであり、これらは、肝臓からのグルコース産生を低下させる）；ペルオキシソーム増殖剤活性化レセプターγ（ＰＰＡＲγ）のアクチベーター（例えば、チアゾリジンジオンであり、これらは、インスリン作用を増強する；およびα−グルコシダーゼ阻害剤（これらは、腸のグルコース産生を妨害する）。しかし、現在利用可能な処置に関連する欠点が存在する。例えば、スルホニル尿素およびインスリン注射は、低血糖症のエピソードおよび体重増加に関連し得る。さらに、患者は頻繁に、スルホニル尿素に対する応答性を経時的に失う。メトホルミンおよびα−グルコシダーゼ阻害剤は頻繁に、胃腸の問題をもたらし、そしてＰＰＡＲγアゴニストは、増大した体重増加および浮腫を引き起こす傾向がある。
【０００７】
より最近は、自然に分泌されるインクレチンホルモンの効果を延長するかまたは模倣する新たな剤が、市場に導入されている（Ｎｅｕｍｉｌｌｅｒ，Ｊ  Ａｍ  Ｐｈａｒｍ  Ａｓｓｏｃ．４９（補遺１）：Ｓ１６−Ｓ２９，２００９）。インクレチンは、胃腸ホルモンの一群であり、栄養（特に、グルコース）が腸に送られると、膵臓のβ細胞から放出される。２つの最も重要なインクレチンホルモンは、ブドウ糖依存性インスリン分泌刺激ポリペプチド（ＧＩＰ）およびＧＬＰ−１であり、これらは、インスリン分泌をグルコース依存の様式で刺激し、そしてグルカゴン分泌を抑制する。しかし、ＧＬＰ−１自体は、糖尿病の臨床処置として実用的ではない。なぜなら、インビボで非常に短い半減期を有するからである。このことに取り組むために、Ｔ２ＤＭの処置のために現在利用可能であるかまたは規制再検討中である、インクレチンベースの剤は、延長されたインクレチン作用を達成するように設計されている。例えば、ジペプチジルペプチダーゼ−４阻害剤（例えば、シタグリプチン）は、内因性インクレチンホルモンの通常は迅速なタンパク質分解による分解を阻害する。ヒト由来のインクレチン模倣物および合成インクレチン模倣物もまた存在し、これらは、自然に分泌されるＧＬＰ−１と比較してより安定であるように、そして／または延長された血清中半減期を有するように設計され、そしてリラグルチドおよびエクセナチドなどの剤が挙げられる。いずれのアプローチにおいても、その目的は、持続されたインクレチン応答を提供し、これによって、グルコース依存性のインスリン分泌を増強することである。インスリン応答のグルコース依存性が、低血糖症の危険性が低いインクレチン治療を提供する。さらに、ＧＬＰ−１はまた、胃が空になることを遅延させ得、そして他の様式で、有利に満腹をもたらし得、従って、体重損失をもたらし得る（Ｎｅｕｍｉｌｌｅｒ  ２００９）。
【０００８】
かなりの進歩がなされたが、自然に分泌されるインクレチンホルモン（例えば、ＧＬＰ−１）の効果を延長するかまたは模倣する化合物に対する必要性が、当該分野において残っている。本発明は、この必要性を満たし、そしてさらなる関連する利点を提供する。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｎｅｕｍｉｌｌｅｒ，Ｊ  Ａｍ  Ｐｈａｒｍ  Ａｓｓｏｃ．４９（補遺１）：Ｓ１６−Ｓ２９，２００９
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
簡単な要旨
本開示は、ＴＧＲ５アゴニストとしての活性を有し、多数のＴＧＲ５関連疾患または状態（例えば、糖尿病などの代謝疾患）の処置のために有用である、化合物に関する。これらの化合物は、胃腸（ＧＩ）管において、ＴＧＲ５媒介性シグナル伝達を誘導するために実質的に活性であり、このような相互作用は、インクレチン（ＧＬＰ−１が挙げられる）の分泌の増大を引き起こす。いくつかの実施形態において、これらの化合物は、血流中に実質的に非透過性または実質的に生体利用不可能であるように設計される。すなわち、このような化合物は、血流中へのＧＬＰ−１のＴＧＲ５媒介性放出を刺激するが、他の内部器官（例えば、胆嚢、肝臓、心臓、脳など）へのそれらの曝露を制限するように、実質的に非全身性（例えば、それらのＴＧＲ５  ＥＣ５０未満での全身曝露レベル）であるように設計される。
【００１１】
１つの実施形態によれば、以下の構造（Ｉ）：
【００１２】
【化１】
2015506349.tif 000003
を有する化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグが提供され、構造（Ｉ）において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ａ１、Ａ２、Ｘ、ＹおよびＺは、本明細書中で定義されるとおりである。
【００１３】
構造（Ｉ）の化合物、薬学的に受容可能なキャリアまたはアジュバント、および必要に応じて、１種もしくは１種より多くのさらなる治療上活性な剤を含有する薬学的組成物もまた提供される。
【００１４】
本開示は、ＧＬＰ−１の全身レベルを増大させるための処置の方法にさらに関し、この方法は、本明細書中に開示されるような化合物、および／または本明細書中に開示されるような薬学的組成物を、その必要がある哺乳動物に投与する工程を包含する。このような方法は、特に、種々の代謝障害（例えば、糖尿病（例えば、ＩＩ型糖尿病）が挙げられる）を処置するために使用され得る。他の実施形態において、これらの方法は、妊娠糖尿病、空腹時耐糖能障害（ｉｍｐａｉｒｅｄ  ｆａｓｔｉｎｇ  ｇｌｕｃｏｓｅ）、グルコース寛容減損、インスリン抵抗性、高血糖症、肥満症、代謝症候群ならびに／あるいは他の疾患および／または状態の処置を包含する。
【００１５】
本発明のこれらおよび他の局面は、以下の詳細な説明を参照すると明らかになる。この目的で、種々の参考文献が、本明細書中に記載される。これらの参考文献は、特定の背景情報、手順、化合物および／または組成物をより詳細に記載し、そして各々が、その全体が本明細書中に参考として援用される。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】図１は、実施例１７６および１７８の経口投与後の胆嚢空虚化を図示する。
【図２】図２は、実施例１７６および１７８の経口投薬後のマウス血漿における、総（ｔ）ＧＬＰ−１および（ｔ）ＰＹＹレベルを図示する。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
詳細な説明
Ｉ．定義
以下の説明において、特定の具体的な詳細が、種々の実施形態の徹底的な理解を提供する目的で記載される。しかし、当業者は、本発明が、これらの細部なしで実施され得ることを理解する。他の例において、実施形態の説明を不必要に不明瞭にすることを回避するために、周知の構造は図示も記載もされていない。その文脈がそうではないことを必要としない限り、本明細書および添付の特許請求の範囲全体にわたって、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」およびその活用形（例えば、「ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ」および「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ」）は、開いた包括的な意味で（すなわち、「含むが、それに限定されない」と）解釈されるべきである。さらに、本明細書中に提供される見出しは、簡便な目的のみであり、本願発明の範囲または意味を解釈しない。
【００１８】
本明細書全体にわたる「１つの実施形態（ｏｎｅ  ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ）」または「１つの実施形態（ａｎ  ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ）」に対する言及は、その実施形態に関連して記載される特定の特徴、構造または特性が、少なくとも１つの実施形態に含まれることを意味する。従って、本明細書全体にわたる種々の箇所での語句「１つの実施形態において（ｉｎ  ｏｎｅ  ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ）」または「１つの実施形態において（ｉｎ  ａｎ  ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ）」の出現は、必ずしも全てが、同じ実施形態をいうわけではない。さらに、これらの特定の特徴、構造、または特性は、１つ以上の実施形態において、任意の適切な様式で組み合わせられ得る。また、本明細書中および添付の特許請求の範囲において使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、その文脈が明らかに他のことを示さない限り、複数の言及物を含む。用語「または」は一般に、その文脈が明らかに他のことを規定しない限り、その意味に「および／または」を含めるように使用される。
【００１９】
以下の用語は、本明細書中で使用される場合、他に示されない限り、以下の意味を有する：
「アミノ」とは、−ＮＨ２ラジカルをいう。
【００２０】
「アミノカルボニル」とは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２ラジカルをいう。
【００２１】
「カルボキシ」とは、−ＣＯ２Ｈラジカルをいう。
【００２２】
「シアノ」とは、−ＣＮラジカルをいう。
【００２３】
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」とは、−ＯＨラジカルをいう。
【００２４】
「イミノ」とは、＝ＮＨラジカルをいう。
【００２５】
「ニトロ」とは、−ＮＯ２ラジカルをいう。
【００２６】
「オキソ」または「カルボニル」とは、＝Ｏラジカルをいう。
【００２７】
「チオキソ」とは、＝Ｓラジカルをいう。
【００２８】
「グアニジニル」とは、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２ラジカルをいう。
【００２９】
「アミジニル」とは、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２ラジカルをいう。
【００３０】
「ホスフェート」とは、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２ラジカルをいう。
【００３１】
「ホスホネート」とは、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２ラジカルをいう。
【００３２】
「ホスフィネート」とは、−ＰＨ（＝Ｏ）ＯＨラジカルをいう。
【００３３】
「スルフェート」とは、−ＯＳ（＝Ｏ）２ＯＨラジカルをいう。
【００３４】
「スルホネート」または「ヒドロキシスルホニル」とは、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨラジカルをいう。
【００３５】
「スルフィネート」とは、−Ｓ（＝Ｏ）ＯＨラジカルをいう。
【００３６】
「スルホニル」とは、−ＳＯ２−基を含む部分をいう。例えば、「アルキルスルホニル」または「アルキルスルホン」とは、−ＳＯ２−Ｒａ基をいい、ここでＲａは、本明細書中で定義されるようなアルキル基である。
【００３７】
「アルキル」とは、炭素原子および水素原子のみからなり、飽和または不飽和（すなわち、１個もしくは１個より多くの二重結合および／もしくは三重結合を含む）であり、１個〜７０個の炭素原子（Ｃ１〜Ｃ７０−アルキル）、１個〜１２個の炭素原子（Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル）、または１個〜７個の炭素原子（Ｃ１〜Ｃ７−アルキル）を有し、そしてその分子の残部に単結合によって結合している、直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖ラジカル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル（ｉｓｏ−プロピル）、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、１，１−ジメチルエチル（ｔ−ブチル）、３−メチルヘキシル、２−メチルヘキシル、エテニル、プロパ−１−エニル、ブタ−１−エニル、ペンタ−１−エニル、ペンタ−１，４−ジエニル、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、およびヘキシニルなど）をいう。本明細書中で他のことが具体的に記載されない限り、アルキル基は必要に応じて置換されていてもよく、そしてアルキルは、１個または１個より多くのエーテル（−Ｏ−）結合、チオエーテル（−Ｓ−）結合またはアミン（−Ｎ＜）結合を必要に応じて含み得る。
【００３８】
「アルキレン」または「アルキレン鎖」とは、その分子の残部をラジカル基に結合させる、炭素および水素のみからなる、飽和または不飽和（すなわち、１個もしくは１個より多くの二重結合および／もしくは三重結合を含む）の、１個〜７０個の炭素原子（Ｃ１〜７０−アルキレン）を有する、直鎖または分枝鎖の二価炭化水素鎖（例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ｎ−ブチレン、エテニレン、プロペニレン、ｎ−ブテニレン、プロピニレン、およびｎ−ブチニレンなど）をいう。アルキレン鎖は、その分子の残部に、単結合または二重結合で結合し、そしてそのラジカル基に、単結合または二重結合で結合する。アルキレン鎖の、その分子の残部へ、およびそのラジカル基への結合点は、その鎖内の１個の炭素を介しても、任意の２個の炭素を介してもよい。本明細書中で他のことが具体的に記載されない限り、アルキル基は必要に応じて置換されていてもよく、そしてアルキレンは、１個または１個より多くのエーテル（−Ｏ−）結合、チオエーテル（−Ｓ−）結合またはアミン（−Ｎ＜）結合を必要に応じて含み得る。
【００３９】
「アルコキシ」とは、式−ＯＲａのラジカルをいい、ここでＲａは、上で定義されたような、１個〜１２個の炭素原子を含むアルキルラジカルである。本明細書中で他のことが具体的に記載されない限り、アルコキシ基は、必要に応じて置換されていてもよい。
【００４０】
「アルキルアミノ」とは、式−ＮＨＲａまたは−ＮＲａＲａのラジカルをいい、ここで各Ｒａは独立して、上で定義されたような、１個〜１２個の炭素原子を含むアルキルラジカルである。本明細書中で他のことが具体的に記載されない限り、アルキルアミノ基は、必要に応じて置換されていてもよい。
【００４１】
「アルキルアミノカルボニル」とは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲａラジカルまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａラジカルをいい、ここで各Ｒａは独立して、上で定義されたような、１個〜１２個の炭素原子を含むアルキルラジカルである。本明細書中で他のことが具体的に記載されない限り、アルキルアミノカルボニル基は、必要に応じて置換されていてもよい。
【００４２】
「アルコキシアルキル」とは、式−ＲｂＯＲａのラジカルをいい、ここでＲａは、定義されたようなアルキルラジカルであり、そしてＲｂは、定義されたようなアルキレンラジカルである。本明細書中で他のことが具体的に記載されない限り、アルコキシアルキル基は、以下に記載されるように、必要に応じて置換されていてもよい。
【００４３】
「アルキルカルボニル」とは、式−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａのラジカルをいい、ここでＲａは、上で定義されたようなアルキルラジカルである。本明細書中で他のことが具体的に記載されない限り、アルキルカルボニル基は、以下に記載されるように、必要に応じて置換されていてもよい。
【００４４】
「アルコキシカルボニル」とは、式−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａのラジカルをいい、ここでＲａは、定義されたようなアルキルラジカルである。本明細書中で他のことが具体的に記載されない限り、アルキルオキシカルボニル基は、以下に記載されるように、必要に応じて置換されていてもよい。
【００４５】
「アルキルカルボニルオキシ」とは、式−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａのラジカルをいい、ここでＲａは、上で定義されたようなアルキルラジカルである。本明細書中で他のことが具体的に記載されない限り、アルキルオキシカルボニル基は、以下に記載されるように、必要に応じて置換されていてもよい。
【００４６】
「カルボキシルアルキル」とは、式−ＲａＣＯ２Ｈのラジカルをいい、ここでＲａは、上で定義されたようなアルキルラジカルである。本明細書中で他のことが具体的に記載されない限り、カルボキシアルキル基は、以下に記載されるように、必要に応じて置換されていてもよい。
【００４７】
「チオアルキル」とは、式−ＳＲａのラジカルをいい、ここでＲａは、上で定義されたような、１個〜１２個の炭素原子を含むアルキルラジカルである。本明細書中で他のことが具体的に記載されない限り、チオアルキル基は、必要に応じて置換されていてもよい。
【００４８】
「アリール」とは、水素、６個〜１８個の炭素原子および少なくとも１個の芳香環を含む、炭化水素環系ラジカルをいう。本発明の目的で、アリールラジカルは、単環式、二環式、三環式または四環式の環系であり得、これらには、縮合または有橋の環系が含まれ得る。アリールラジカルとしては、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、フルオランテン、フルオレン、ａｓ−インダセン、ｓ−インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、フェナレン、フェナントレン、プレイアデン、ピレン、およびトリフェニレンから誘導されたアリールラジカルが挙げられるが、これらに限定されない。本明細書中で他のことが具体的に記載されない限り、用語「アリール」または接頭語「アラ−」（「アラルキル」においてのような）は、必要に応じて置換されているアリールラジカルを包含することを意味する。
【００４９】
「アラルキル」とは、式−Ｒｂ−Ｒｃのラジカルをいい、ここでＲｂは、上で定義されたようなアルキレン鎖であり、そしてＲｃは、上で定義されたような１つまたは１つより多くのアリールラジカルであり、例えば、ベンジル、およびビフェニルメチルなどである。本明細書中で他のことが具体的に記載されない限り、アラルキル基は、必要に応じて置換されていてもよい。
【００５０】
「シクロアルキル」または「炭素環式環」とは、炭素原子および水素原子のみからなる、安定な非芳香族の単環式または多環式の炭化水素ラジカルをいい、これらには、縮合または有橋の環系が含まれ得、３個〜１５個の炭素原子を有し、好ましくは、３個〜１０個の炭素原子を有し、そして飽和または不飽和であり、そしてその分子の残部に単結合によって結合する。「Ｃ３〜７−シクロアルキル」とは、そのシクロアルキル環内に３個〜７個の炭素原子を有するシクロアルキルをいう。単環式ラジカルとしては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルが挙げられる。多環式ラジカルとしては、例えば、アダマンチル、ノルボルニル、デカリニル、および７，７−ジメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタニルなどが挙げられる。本明細書中で他のことが具体的に言及されない限り、シクロアルキル基は、必要に応じて置換されていてもよい。
【００５１】
「シクロアルキルアルキル」とは、式−ＲｂＲｄのラジカルをいい、ここでＲｂは、上で定義されたようなアルキレン鎖であり、そしてＲｄは、上で定義されたようなシクロアルキルラジカルである。本明細書中で他のことが具体的に記載されない限り、シクロアルキルアルキル基は、必要に応じて置換されていてもよい。
【００５２】
「縮合」とは、本発明の化合物に存在する環構造に縮合している、本明細書中に記載される任意の環構造をいう。縮合する環がヘテロシクリル環またはヘテロアリール環である場合、縮合ヘテロシクリル環または縮合ヘテロアリール環の一部になる、存在する環構造上の任意の炭素原子は、窒素原子で置き換えられ得る。
【００５３】
「ハロ」または「ハロゲン」とは、ブロモ、クロロ、フルオロまたはヨードをいう。
【００５４】
「ハロアルキル」とは、上で定義されたような１個または１個より多くのハロラジカルによって置換されている、上で定義されたようなアルキルラジカルをいい、例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１，２−ジフルオロエチル、３−ブロモ−２−フルオロプロピル、および１，２−ジブロモエチルなどである。「Ｃ３〜７−ハロアルキル」とは、３個〜７個の炭素原子を有するハロアルキルをいう。本明細書中で他のことが具体的に記載されない限り、ハロアルキル基は、必要に応じて置換されていてもよい。
【００５５】
「ヘテロシクリル」または「複素環式環」または「複素環」とは、２個〜１２個の炭素原子ならびに１個〜６個のヘテロ原子（窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される）からなる、安定な３員〜１８員の非芳香環ラジカルをいう。本明細書中で他のことが具体的に記載されない限り、ヘテロシクリルラジカルは、単環式、二環式、三環式または四環式の環系であり得、これらには、縮合または有橋の環系が含まれ得、そしてヘテロシクリルラジカル内の窒素原子、炭素原子または硫黄原子は、必要に応じて酸化され得、窒素原子は、必要に応じて第四級化され、そしてヘテロシクリルラジカルは、部分的にかまたは完全に飽和であり得る。このようなヘテロシクリルラジカルの例としては、ジオキソラニル、チエニル［１，３］ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１−オキソ−チオモルホリニル、および１，１−ジオキソ−チオモルホリニルが挙げられるが、これらに限定されない。本明細書中で他のことが具体的に記載されない限り、ヘテロシクリル基は、必要に応じて置換されていてもよい。
【００５６】
「Ｎ−ヘテロシクリル」とは、少なくとも１個の窒素を含み、そしてヘテロシクリルラジカルのその分子の残部への結合点は、そのヘテロシクリルラジカル内の窒素原子を介する、上で定義されたようなヘテロシクリルラジカルをいう。本明細書中で他のことが具体的に記載されない限り、Ｎ−ヘテロシクリル基は、必要に応じて置換されていてもよい。
【００５７】
「ヘテロシクリルアルキル」とは、式−ＲｂＲｅのラジカルをいい、ここでＲｂは、上で定義されたようなアルキレン鎖であり、そしてＲｅは、上で定義されたようなヘテロシクリルラジカルであり、そしてこのヘテロシクリルが窒素含有ヘテロシクリルである場合、このヘテロシクリルは、このアルキルラジカルにこの窒素原子において結合し得る。本明細書中で他のことが具体的に記載されない限り、ヘテロシクリルアルキル基は、必要に応じて置換されていてもよい。
【００５８】
「ヘテロアリール」とは、水素原子、１個〜１３個の炭素原子、１個〜６個のヘテロ原子（窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される）、および少なくとも１個の芳香環を含む、５員〜１４員の環系ラジカルをいう。本発明の目的で、ヘテロアリールラジカルは、単環式、二環式、三環式または四環式の環系であり得、これらには、縮合または有橋の環系が含まれ得、そしてヘテロアリールラジカル内の窒素原子、炭素原子または硫黄原子は、必要に応じて酸化され得、窒素原子は、必要に応じて第四級化され得る。例としては、アゼピニル、アクリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾインドリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル、１，４−ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾチエニル（ベンゾチオフェニル）、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［４，６］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラノニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、１−オキシドピリジニル、１−オキシドピリミジニル、１−オキシドピラジニル、１−オキシドピリダジニル、１−フェニル−１Ｈ−ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、キヌクリジニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、およびチオフェニル（すなわち、チエニル）が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書中で他のことが具体的に記載されない限り、ヘテロアリール基は、必要に応じて置換されていてもよい。
【００５９】
「Ｎ−ヘテロアリール」とは、少なくとも１個の窒素を含み、そしてヘテロアリールラジカルのその分子の残部への結合点は、このヘテロアリールラジカル内の窒素原子を介する、上で定義されたようなヘテロアリールラジカルをいう。本明細書中で他のことが具体的に記載されない限り、Ｎ−ヘテロアリール基は、必要に応じて置換されていてもよい。
【００６０】
「ヘテロアリールアルキル」とは、式−ＲｂＲｆのラジカルをいい、ここでＲｂは、上で定義されたようなアルキレン鎖であり、そしてＲｆは、上で定義されたようなヘテロアリールラジカルである。本明細書中で他のことが具体的に記載されない限り、ヘテロアリールアルキル基は、必要に応じて置換されていてもよい。
【００６１】
本明細書中で使用される用語「置換されている」とは、少なくとも１個の水素原子が、非水素（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩなどのハロゲン原子；ヒドロキシル基、カルボキシル基、グアニジン基、イミジン基、ホスフェート基、ホスフィネート基、ホスホネート基、スルフェート基、スルフィネート基、アルコキシ基、エステル基などの基の酸素原子；チオール基、チオアルキル基、スルホン基、スルホニル基、およびスルホンアミド基などの基の硫黄原子；アミン、アミジン、アルキルアミン、ジアルキルアミン、アリールアミン、アルキルアリールアミン、ジアリールアミン、Ｎ−オキシド、イミド、およびエナミンなどの基の窒素原子；トリアルキルシリル基、ジアルキルアリールシリル基、アルキルジアリールシリル基、およびトリアリールシリル基などの基のケイ素原子；ならびに他の種々の基の他のヘテロ原子が挙げられるが、これらに限定されない）への結合によって置き換えられている、上記基のうちのいずれか（例えば、アルキル、アルキレン、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルコキシアルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、カルボキシルアルキル、チオアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、Ｎ−ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、Ｎ−ヘテロアリールおよび／またはヘテロアリールアルキル）を意味する。「置換されている」とはまた、１個または１個より多くの水素原子が、ヘテロ原子（例えば、オキソ基、カルボニル基、カルボキシル基およびエステル基の酸素；ならびにイミン、オキシム、ヒドラゾン、およびニトリルなどの基の窒素）へのより高次の結合（例えば、二重結合または三重結合）により置き換えられている、上記基のうちのいずれかを意味する。例えば、「置換されている」は、１個または１個より多くの水素原子が、−ＮＲｇＲｈ、−ＮＲｇＣ（＝Ｏ）Ｒｈ、−ＮＲｇＣ（＝Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−ＮＲｇＣ（＝Ｏ）ＯＲｈ、−ＮＲｇＳＯ２Ｒｈ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−ＯＲｇ、−ＳＲｇ、−ＳＯＲｇ、−ＳＯ２Ｒｇ、−ＯＳＯ２Ｒｇ、−ＳＯ２ＯＲｇ、＝ＮＳＯ２Ｒｇ、および−ＳＯ２ＮＲｇＲｈで置き換えられている、上記基のうちのいずれかを包含する。「置換されている」とはまた、１個または１個より多くの水素原子が、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｇ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｇ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−ＣＨ２ＳＯ２Ｒｇ、−ＣＨ２ＳＯ２ＮＲｇＲｈで置き換えられている、上記基のうちのいずれかを意味する。上記において、ＲｇとＲｈとは同じであるかまたは異なり、そして独立して、水素、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、チオアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、Ｎ−ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、Ｎ−ヘテロアリールおよび／またはヘテロアリールアルキルである。「置換されている」とはさらに、１個または１個より多くの水素原子が、アミノ基、シアノ基、ヒドロキシル基、イミノ基、ニトロ基、オキソ基、チオキソ基、ハロ基、アルキル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、チオアルキル基、アリール基、アラルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、ハロアルキル基、ヘテロシクリル基、Ｎ−ヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル基、ヘテロアリール基、Ｎ−ヘテロアリール基および／またはヘテロアリールアルキル基への結合によって置き換えられている、上記基のうちのずれかを意味する。さらに、上記置換基の各々もまた、上記置換基のうちの１個または１個より多くで、必要に応じて置換されてもよい。
【００６２】
構造（Ｉ）の化合物のプロドラッグは、本発明の範囲内に含まれる。「プロドラッグ」は、生理的条件下または加溶媒分解により、本発明の生物活性化合物へと変換することができる化合物を示すことを意図する。したがって、「プロドラッグ」という用語は、薬学的に受容可能な本発明の化合物の代謝前駆体を指す。プロドラッグは、それを必要とする被験体に投与された時点では不活性であってもよいが、インビボで本発明の活性化合物へと変換される。プロドラッグは通常、インビボで急速に変換され、本発明の親化合物を、例えば血中での加水分解により産生する。プロドラッグ化合物は、哺乳類生物において溶解度、組織適合性または遅延放出の利点を提供することが多い（Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｈ．，Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（１９８５），ｐｐ．７−９，２１−２４（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ）を参照のこと）。プロドラッグの考察は、Ｈｉｇｕｃｈｉ，Ｔ．ら，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖａｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ，第１４巻，１９７５、およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，編者Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７で提供される。
【００６３】
用語「プロドラッグ」はまた、共有結合で結合した任意のキャリアを含むことを意味し、このようなプロドラッグが哺乳動物の被験体に投与された場合、本発明の活性化合物をインビボで放出する。本発明の化合物のプロドラッグは、修飾物が、所定の操作またはインビボのいずれかで、本発明の親化合物へと切断されるように、本発明の化合物に存在する官能基を修飾することによって調製することができる。プロドラッグは本発明の化合物を含んでおり、この本発明の化合物中のヒドロキシ基、アミノ基またはメルカプト基が任意の基に結合しており、この任意の基は、本発明の化合物のプロドラッグが哺乳動物の被験体に投与された場合、切断され、それぞれ遊離ヒドロキシ基、遊離アミノ基または遊離メルカプト基を形成する。プロドラッグの例として、本発明の化合物などの中の、アルコールのアセテート誘導体、ホルメート誘導体およびベンゾエート誘導体またはアミン官能基のアミド誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６４】
本明細書中に開示される本発明は、１つまたは１つより多くの原子が、異なる原子量または質量数を有する原子で置き換えられていることにより同位体で標識されている、全ての薬学的に受容可能な構造（Ｉ）の化合物を包含することもまた意味される。本開示の化合物に含まれ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、およびヨウ素の同位体（例えば、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ、および１２５Ｉ）が挙げられる。これらの放射性標識された化合物は、例えば、作用の部位または様式、あるいは薬理学的に重要な作用部位に対する結合親和性を特徴付けることによって、これらの化合物の有効性を決定または測定することを助けるために有用である。特定の同位体標識された構造（Ｉ）の化合物（例えば、放射性同位体を含む化合物）は、薬物および／または基質の組織分布研究において有用である。放射性同位体であるトリチウム、すなわち３Ｈ、および炭素−１４、すなわち１４Ｃは、それらを組み込むことが容易であること、および迅速な検出手段の観点から、この目的に特に有用である。
【００６５】
より重い同位体（例えば、ジュウテリウム、すなわち２Ｈ）での置換は、より大きい代謝安定性からもたらされる、特定の治療利点（例えば、増大したインビボ半減期、または減少した投薬量要求）を与え得、従って、状況によっては好ましくあり得る。
【００６６】
陽電子放射性同位体（例えば、１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎ）での置換は、基質レセプター占有率を試験するための、陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）研究において有用であり得る。同位体標識された構造（Ｉ）の化合物は一般に、当業者に公知である従来の技術によって、または以下に記載される調製および実施例に記載されるプロセスと類似のプロセスによって、先に使用された非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用して、調製され得る。
【００６７】
本明細書中に開示される本発明はまた、本開示の化合物のインビボ代謝産物を包含することを意味する。このような産物は、例えば、投与される化合物の、主として酵素プロセスに起因する、酸化、還元、加水分解、アミド化、およびエステル化などからもたらされ得る。従って、本発明は、本発明の化合物を哺乳動物に、その代謝産物を得るために充分な期間にわたって投与する工程を包含するプロセスによって産生される、化合物を包含する。このような産物は代表的に、本発明の放射性標識された化合物を、検出可能な用量で、動物（例えば、ラット、マウス、モルモット、サル）、またはヒトに投与し、代謝が起こるために充分な時間を置き、そしてその転換産物を、尿、血液または他の生物学的サンプルから単離することによって、同定される。
【００６８】
「安定な化合物」および「安定な構造」とは、反応混合物からの有用な程度の純度までの単離、および効果的治療薬への調合に耐え得るほど充分に強い化合物を示すことが意図される。
【００６９】
「哺乳動物」は、ヒトと、実験動物および家庭のペットなどの家畜（例えばネコ、イヌ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ウサギ）、ならびに野生生物などの非家畜の両方を含む。
【００７０】
「任意選択の」または「必要に応じて」とは、続いて記載される状況の事象が、生じてもよいし、生じなくてもよく、この記載が、前記事象または状況が生じる場合と、それが生じない場合とを含むことを意味する。例えば、「必要に応じて置換されているアリール」とは、アリール基が、置換されていてもよいし、置換されていなくてもよく、この記載は、置換されたアリール基と、置換を有していないアリール基の両方を含むことを意味する。
【００７１】
「薬学的に受容可能なキャリア、希釈剤または賦形剤」としては、ヒトまたは家畜への使用に対して許容可能であると米国食品医薬品局により認可された、任意のアジュバント、キャリア、賦形剤、流動促進剤、甘味剤、希釈剤、保存剤、染料／着色剤、風味エンハンサー、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、懸濁剤、安定剤、等張剤、溶媒、または乳化剤が挙げられるが、これに限定されない。
【００７２】
本発明は、構造（Ｉ）の化合物の薬学的に受容可能な塩を包含する。「薬学的に受容可能な塩」には、酸付加塩および塩基付加塩の両方が含まれる。
【００７３】
「薬学的に受容可能な酸付加塩」とは、生物学的有効性および遊離塩基の特性を保持し、生物学上でも他の点でも不適切ではない無機酸および有機酸を用いて形成される塩を指し、無機酸としては、例えば、これらに限定されないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などがあり、有機酸として、例えば、これらに限定されないが、酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、ショウノウ酸、ショウノウ−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、炭酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、２−オキソ−グルタル酸、グリセロリン酸、グリコール酸、馬尿酸、イソ酪酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモン酸、プロピオン酸、ピログルタミン酸、ピルビン酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、セバシン酸酸、ステアリン酸、コハク酸、酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、ウンデシレン酸などがある。
【００７４】
「薬学的に受容可能な塩基付加塩」とは、生物学的有効性および遊離酸の特性を保持し、生物学上でも他の点でも不適切ではない塩を指す。これらの塩は、無機塩基または有機塩基の遊離酸への付加により調製される。無機塩基由来の塩として、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムの塩などが挙げられるが、これらに限定されない。好ましい無機塩は、アンモニウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、およびマグネシウムの塩である。有機塩基由来の塩として、第一級アミン、第二級アミン、および第三級アミン、置換されたアミンの塩、例えば、天然の置換されたアミン、環状アミン、ならびに塩基性イオン交換樹脂など、例えばアンモニア、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、デアノール、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、ベネタミン、ベンザチン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などが挙げられるが、これらに限定されない。特に好ましい有機塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリンおよびカフェインである。
【００７５】
結晶化により、本発明の化合物の溶媒和物が生成されることが多い。本明細書で使用する場合、「溶媒和物」という用語は、溶媒の１個または１個より多くの分子を伴う本発明の化合物の１個または１個より多くの分子を含む凝集体を指す。溶媒は、水であってよく、この場合その溶媒和物は、水和物であってよい。あるいは、溶媒は有機溶媒であってもよい。したがって、本発明の化合物は、一水和物、二水和物、半水和物、セスキ水和物、三水和物、四水和物などを含めた水和物として、ならびに対応する溶媒和形態として存在することができる。本発明の化合物は、真の溶媒和物であってよいが、その一方では、他のケースでは、本発明の化合物は、偶発的な水を単に保持するだけ、または水と偶発的な溶媒との混合物であってもよい。
【００７６】
本発明の化合物の「共結晶」もまた、形成され得る。共結晶化は、分子相互作用および薬学的物質の組成を変更させ得、そして独特な薬物特性を与え得る。共結晶は、本発明の化合物と、代表的には化学量論的量の薬学的に受容可能な共結晶形性物質とからなる。薬学的共結晶は、非イオン性超分子複合体であり、そして薬学的発展において、本発明の化合物の化学組成を変化させることなく、物理的特性の問題（例えば、溶解度、安定性および生体利用性）に取り組むために使用され得る。
【００７７】
「薬学的組成物」は、本発明の化合物と、ヒトなどの哺乳動物への生物活性化合物の送達に対して当技術分野で一般的に受け入れられている媒体との製剤を指す。このような媒体には、薬学的に受容可能なそのためのすべてのキャリア、希釈剤または賦形剤が含まれる。
【００７８】
「有効量」または「治療有効量」は、哺乳動物、好ましくはヒトに投与された場合、哺乳動物、好ましくはヒトにおけるＴＧＲ５の作動の処置（以下に定義されている）を達成するのに充分な、本発明の化合物の量を指す。「治療有効量」を構成する本発明の化合物の量は、その化合物、状態およびその重症度、投与の方法、および治療される哺乳動物の年齢に応じて異なることになるが、当業者であれば、当業者自身の知識およびこの開示を考慮して、慣習により決定することができる。
【００７９】
「処置する」または「処置」は、本明細書で使用する場合、目的の疾患または状態を有する哺乳動物、好ましくはヒトにおける、目的の疾患または状態の処置を対象とし、以下を含む：
（ｉ）哺乳動物において疾患または状態が生じることを予防すること、特に、そのような哺乳動物がその状態に罹りやすくなっているが、これに罹っているとの診断が依然として出されていない場合、
（ｉｉ）疾患または状態を阻害する、すなわち、その発生を阻むこと、
（ｉｉｉ）疾患または状態を緩和する、すなわち、その疾患もしくは状態の退行を起こすこと、または
（ｉｖ）疾患または状態から生じる症状を緩和する（もしくは軽減する）、すなわち、基礎疾患もしくは状態を阻むことなく、疼痛を緩和させること。本明細書で使用する場合、「疾患」および「状態」という用語は、交換して使用可能であるか、あるいは、特定の疾患または状態は、原因となっている作用物質が既知でない場合があり（よって、病因が依然として解明されていない）、したがって、疾患としては依然として認識されておらず、単に望ましくない状態または症候群（症状の特定のセットが、多かれ少なかれ臨床医により確認されている）としてしか認識されていないという点で異なることもある。
【００８０】
本発明の化合物、またはこれらの薬学的に受容可能な塩は、１個または１個より多くの不斉中心を含有してもよく、したがって、エナンチオマーおよびジアステレオマー、ならびに絶対立体化学の点から、（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−として、またはアミノ酸に対して（Ｄ）−もしくは（Ｌ）−として定義することができる他の立体異性体の形態を生じさせ得る。本発明は、すべてのそのような可能な異性体、ならびにこれらラセミ形態および光学的に純粋な形態を含むことを意図される。光学活性な（＋）および（−）、（Ｒ）−および（Ｓ）−または（Ｄ）−および（Ｌ）−異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を用いて調製することができ、あるいは従来の技法、例えば、クロマトグラフィーおよび分別結晶などを用いて分割することができる。個々のエナンチオマーの調製／単離のための従来の技法として、適切な、光学的に純粋な前駆体からのキラル合成または、例えば、キラルな高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いたラセミ体（または塩もしくは誘導体のラセミ体）の分割が挙げられる。本明細書中に記載されている化合物が、オレフィン二重結合または他の幾何学的不斉中心を含有する場合、および特に他で指定のない限り、化合物は、ＥおよびＺ幾何異性体の両方を含むことが意図される。同様に、すべての互変異性体の形態を含むことが意図される。
【００８１】
「立体異性体」は、同じ結合によって結合している同じ原子で構成されるが、交換可能ではない異なる三次元構造を有する化合物を指す。本発明は、様々な立体異性体およびこれらの混合物を想定し、「エナンチオマー」を含み、この「エナンチオマー」とは、これらの分子が、互いに重ね合わせることができない鏡像である２つの立体異性体を指す。
【００８２】
「互変異性体」は、分子の１個の原子から、同じ分子の別の原子へのプロトンのシフトを指す。本発明は、前記化合物の任意の互変異性体を含む。
【００８３】
本明細書中で使用されている化学的呼称プロトコルおよび構造図は、「ＩＵＰＡＣ  Ｎａｍｉｎｇ  Ｐｌｕｇｉｎ」ソフトウェアプログラム（ＣｈｅｍＡｘｏｎ）および／またはＣｈｅｍＤｒａｗ  ｓｏｆｔｗａｒｅ  Ｓｔｒｕｃｔ＝Ｎａｍｅ  Ｐｒｏ  １１．０プログラム（ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ）を用いた、Ｉ．Ｕ．Ｐ．Ａ．Ｃ．命名システムの改変形態である。本明細書中で使用されている複雑な化学名に対して、置換基は、それが結合している基の前に名称が示される。例えば、シクロプロピルエチルは、シクロプロピル置換基を有するエチル主鎖を含む。
【００８４】
ＩＩ．化合物
上記のように、本発明の１つの実施形態において、ＴＧＲ５アゴニストとしての活性を有する化合物が提供され、これらの化合物は、以下の構造（Ｉ）：
【００８５】
【化２】
2015506349.tif 000004
またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグを有し、構造（Ｉ）において：
Ｘは、ＣＲ５０Ｒ５１であり、ここで：
Ｒ５０とＲ５１とは同じであるかまたは異なり、そして独立して、ＨおよびＣ１〜７−アルキルから選択されるか、あるいは
Ｒ５０とＲ５１とは、これらが結合しているＣ原子と一緒になって、シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し、ここでこのシクロアルキルまたはヘテロシクリルは、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜７−アルキル、Ｃ１〜７−ハロアルキル、Ｃ１〜７−アルキルカルボニル、Ｃ１〜７−アルキルオキシカルボニル、Ｃ１〜７−アルコキシ、Ｃ１〜７−アルコキシアルキル、（Ｒａ）２（Ｒｂ）Ｎ−およびＣ１〜７−アルキル−Ｓ（Ｏ）０〜２−から選択される１個または２個の基によって必要に応じて置換されており、ここで各Ｒａは、各存在において独立して、水素またはＣ１〜７−アルキルであり、そしてＲｂは、電子対、水素またはＣ１〜７−アルキルであり；
Ｙは、ＣＲ６０Ｒ６１、Ｏ、ＮＲ６２または直接結合であり、ただし、ＹがＯである場合、Ｚは、ＯでもＳ（Ｏ）０〜２でもなく、ここで：
Ｒ６０とＲ６１とは同じであるかまたは異なり、そして独立して、ＨおよびＣ１〜７−アルキルから選択され；そして
Ｒ６２は、Ｈ、Ｃ１〜７−アルキル、Ｃ１〜７−アルキルカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１〜７−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜７−アルキルスルホン、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アラルキルおよびアリールから選択され、ここでこのＣ１〜７−アルキル、Ｃ１〜７−アルキルカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１〜７−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜７−アルキルスルホン、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アラルキルおよびアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜７−アルキル、Ｃ１〜７−ハロアルキル、Ｃ１〜７−アルキルカルボニル、Ｃ１〜７−アルキルオキシカルボニル、Ｃ１〜７−アルコキシ、Ｃ１〜７−アルコキシアルキル、（Ｒａ）２（Ｒｂ）Ｎ−およびＣ１〜７−アルキル−Ｓ（Ｏ）０〜２−から選択される１個または１個より多くの置換基で必要に応じて置換されており、ここで各Ｒａは、各存在において独立して、水素またはＣ１〜７−アルキルであり、そしてＲｂは、電子対、水素またはＣ１〜７−アルキルであるか；
あるいはＸとＹとは一緒になって、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを形成し、ここでこのシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜７−アルキル、Ｃ１〜７−アルキルカルボニル、Ｃ１〜７−アルキルオキシカルボニル、Ｃ１〜７−アルコキシ、Ｃ１〜７−アルコキシアルキル、（Ｒａ）２（Ｒｂ）Ｎ−およびＣ１〜７−アルキル−Ｓ（Ｏ）０〜２−から選択される１個または２個の基によって必要に応じて置換されており、ここでＲａは、各存在において独立して、水素またはＣ１〜７−アルキルであり、そしてＲｂは、電子対、水素またはＣ１〜７−アルキルであり、ただし、ＸとＹとがフェニル、ピリジル、ピリジル−Ｎ−オキシドまたはピリミジニルを形成する場合、ＺはＯではなく；
Ｚは、ＣＲ７０Ｒ７１、Ｏ、Ｓ（Ｏ）０〜２または直接結合であり、ここで：
Ｒ７０とＲ７１とは同じであるかまたは異なり、そして独立して、ＨまたはＣ１〜７−アルキルから選択されるか；
あるいはＲ７０とＲ７１とは一緒になって、オキソ（＝Ｏ）を形成するか；
あるいはＺとＲ８またはＲ１２とは一緒になって、シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し、ここでこのシクロアルキルまたはヘテロシクリルは、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜７−アルキル、Ｃ１〜７−ハロアルキル、Ｃ１〜７−アルキルカルボニル、Ｃ１〜７−アルキルオキシカルボニル、Ｃ１〜７−アルコキシ、Ｃ１〜７−アルコキシアルキル、（Ｒａ）２（Ｒｂ）Ｎ−およびＣ１〜７−アルキル−Ｓ（Ｏ）０〜２−から選択される１個または２個の基によって必要に応じて置換されており、ここで各Ｒａは、各存在において独立して、水素またはＣ１〜７−アルキルであり、そしてＲｂは、電子対、水素またはＣ１〜７−アルキルであり；
Ａ１は、ＣＲ１３またはＮであり；
Ａ２は、ＣＲ１４またはＮであり、ここで：
Ｒ１３とＲ１４とは同じであるかまたは異なり、そして独立して、水素、Ｃ１〜７−アルキル、ハロゲン、Ｃ１〜７−ハロアルキル、シアノ、Ｃ１〜７−アルコキシ、アミノおよび−Ｓ（Ｏ）０〜２−Ｃ１〜７−アルキルから選択され；
Ｒ１とＲ２とは同じであるかまたは異なり、そして独立して、水素、Ｃ１〜７−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１〜７−アルキル、シアノおよびＣ１〜７−アルコキシから選択され；
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜７−アルキル、ハロゲン、Ｃ１〜７−ハロアルキル、Ｃ１〜７−アルコキシ、シアノ、Ｃ３〜７−シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ３〜７−シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜７−アルキル−Ｃ３〜７−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）０〜２−Ｃ１〜７−アルキル、Ｎ−ヘテロシクリル、五員ヘテロアリール、フェニルおよび−ＮＲ１５Ｒ１６から選択され、ここでＲ１５とＲ１６とは同じであるかまたは異なり、そして独立して、水素、Ｃ１〜７−アルキルおよびＣ３〜７−シクロアルキルから選択され；
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜７−アルキル、ハロゲン−Ｃ１〜７−アルキル、およびＣ３〜７−シクロアルキルから選択されるか；
あるいはＲ３とＲ４と、またはＲ３とＲ１４とが一緒になったものは、−Ｌ１−（ＣＲ１７Ｒ１８）ｎ−であり、そして環の一部を形成し、ここで：
Ｌ１は、−ＣＲ１９Ｒ２０−、Ｏ、Ｓ（Ｏ）０〜２、Ｃ＝ＯおよびＮＲ２１から選択され；
Ｒ１７とＲ１８とは同じであるかまたは異なり、そして独立して、水素およびＣ１〜７−アルキルから選択されるか；
あるいはＲ１７とＲ１８とは、これらが結合しているＣ原子と一緒になって、オキソ部分を形成するか；
あるいはＲ１７またはＲ１８は、隣接するＲ１７、Ｒ１８、Ｒ１９またはＲ２０、およびこれらが結合しているＣ原子と一緒になって、Ｃ＝Ｃを形成し；
Ｒ１９とＲ２０とは同じであるかまたは異なり、そして独立して、水素、ヒドロキシル、Ｎ（Ｒ２１）２、Ｃ１〜７−アルキル、Ｃ１〜７−アルコキシカルボニル、非置換ヘテロシクリル、および１個もしくは２個の、ハロゲン、ヒドロキシおよびＣ１〜７−アルキルから選択される基によって置換されたヘテロシクリルから選択されるか、
あるいはＲ１９とＲ２０とは、これらが結合しているＣ原子と一緒になって、シクロプロピル環もしくはオキセタニル環を形成するか、または一緒になって、＝ＣＨ２基もしくは＝ＣＦ２基を形成し；そして
Ｒ２１は、各存在において独立して、水素、Ｃ１〜７−アルキル、ハロゲン−Ｃ１〜７−アルキル、Ｃ３〜７−シクロアルキルおよびＣ３〜７−シクロアルキル−Ｃ１〜７−アルキル［ここでＣ３〜７−シクロアルキルは、置換されていないか、またはカルボキシル−Ｃ１〜７−アルキルもしくはＣ１〜７−アルコキシカルボニルによって置換されている］、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１〜７−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１〜７−アルキル、カルボキシル−Ｃ１〜７−アルキル、Ｃ１〜７−アルコキシカルボニル−Ｃ１〜７−アルキル、Ｃ１〜７−アルキルカルボニルオキシ−Ｃ１〜７−アルキル、Ｃ１〜７−アルキルスルホニル、フェニル［ここでフェニルは、置換されていないか、またはカルボキシル−Ｃ１〜７−アルキルもしくはＣ１〜７−アルコキシカルボニルによって置換されている］、フェニルカルボニル［ここでフェニルは、置換されていないか、またはカルボキシル−Ｃ１〜７−アルキルもしくはＣ１〜７−アルコキシカルボニルによって置換されている］、ならびにフェニルスルホニル［ここでフェニルは、置換されていないか、またはカルボキシル−Ｃ１〜７−アルキルもしくはＣ１〜７−アルコキシカルボニルによって置換されている］からなる群より選択されるか；
あるいはＲ２１とＲ１７とが一緒になったものは、−（ＣＨ２）３−であり、そして環の一部を形成するか；
あるいはＲ２１は、Ｒ１７とＲ１８との対と一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝であり、そして環の一部を形成し；そして
ｎは、１、２または３であり；
Ｒ８と、Ｒ９と、Ｒ１０と、Ｒ１１と、Ｒ１２とは同じであるかまたは異なり、そして独立して、Ｑ、水素、Ｃ１〜７−アルキル、Ｃ２〜７−アルケニル、Ｃ２〜７−アルキニル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１〜７−アルキル、Ｃ１〜７−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１〜７−アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１〜７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１〜７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ３〜７−アルケニル、ヒドロキシ−Ｃ３〜７−アルキニル、シアノ、カルボキシル、Ｃ１〜７−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、カルボキシル−Ｃ１〜７−アルキル、カルボキシル−Ｃ２〜７−アルケニル、カルボキシル−Ｃ２〜７−アルキニル、Ｃ１〜７−アルコキシカルボニル−Ｃ１〜７−アルキル、Ｃ１〜７−アルコキシカルボニル−Ｃ２〜７−アルケニル、Ｃ１〜７−アルコキシカルボニル−Ｃ２〜７−アルキニル、カルボキシル−Ｃ１〜７−アルコキシ、Ｃ１〜７−アルコキシカルボニル−Ｃ１〜７−アルコキシ、カルボキシル−Ｃ１〜７−アルキル−アミノカルボニル、カルボキシル−Ｃ１〜７−アルキル−（Ｃ１〜７−アルキルアミノ）−カルボニル、Ｃ１〜７−アルコキシカルボニル−Ｃ１〜７−アルキル−アミノカルボニル、Ｃ１〜７−アルコキシカルボニル−Ｃ１〜７−アルキル−（Ｃ１〜７−アルキルアミノ）−カルボニル、カルボキシル−Ｃ１〜７−アルキル−アミノカルボニル−Ｃ１〜７−アルキル、カルボキシル−Ｃ１〜７−アルキル−（Ｃ１〜７−アルキルアミノ）−カルボニル−Ｃ１〜７−アルキル、Ｃ１〜７−アルコキシカルボニル−Ｃ１〜７−アルキル−アミノカルボニル−Ｃ１〜７−アルキル、Ｃ１〜７−アルコキシカルボニル−Ｃ１〜７−アルキル−（Ｃ１〜７−アルキルアミノ）−カルボニル−Ｃ１〜７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜７−アルキル−アミノカルボニル、ジ−（ヒドロキシ−Ｃ１〜７−アルキル）アミノカルボニル、アミノカルボニル−Ｃ１〜７−アルキル−アミノカルボニル、ヒドロキシスルホニル−Ｃ１〜７−アルキル−アミノカルボニル、ヒドロキシスルホニル−Ｃ１〜７−アルキル−（Ｃ１〜７−アルキル−アミノ）−カルボニル、ジ−（Ｃ１〜７−アルコキシカルボニル−Ｃ１〜７−アルキル）−メチルアミノカルボニル、フェニル［ここでフェニルは、置換されていないか、またはハロゲン、Ｃ１〜７−アルコキシ、カルボキシルもしくはＣ１〜７−アルコキシカルボニルから選択される１個〜３個の基によって置換されている］、フェニル−カルボニル［ここでフェニルは、置換されていないか、またはハロゲン、Ｃ１〜７−アルコキシ、カルボキシルもしくはＣ１〜７−アルコキシカルボニルから選択される１個〜３個の基によって置換されている］、フェニル−アミノカルボニル［ここでフェニルは、置換されていないか、またはハロゲン、Ｃ１〜７−アルコキシ、カルボキシルもしくはＣ１〜７−アルコキシカルボニルから選択される１個〜３個の基によって置換されている］、フェニル−Ｃ１〜７−アルキル［ここでフェニルは、置換されていないか、またはハロゲン  Ｃ１〜７−アルコキシ、カルボキシルもしくはＣ１〜７−アルコキシカルボニルから選択される１個〜３個の基によって置換されている］、フェニル−Ｃ２〜７−アルキニル［こ���でフェニルは、置換されていないか、またはハロゲン、Ｃ１〜７−アルコキシ、カルボキシルもしくはＣ１〜７−アルコキシカルボニルから選択される１個〜３個の基によって置換されている］、ヘテロアリール［ここでヘテロアリールは、置換されていないか、またはハロゲン  Ｃ１〜７−アルコキシ、カルボキシルもしくはＣ１〜７−アルコキシカルボニルから選択される１個〜３個の基によって置換されている］、ヘテロアリール−カルボニル［ここでヘテロアリールは、置換されていないか、またはハロゲン、Ｃ１〜７−アルコキシ、カルボキシルもしくはＣ１〜７−アルコキシカルボニルから選択される１個〜３個の基によって置換されている］、ヘテロアリール−アミノカルボニル［ここでヘテロアリールは、置換されていないか、またはハロゲン、Ｃ１〜７−アルコキシ、カルボキシルもしくはＣ１〜７−アルコキシカルボニルから選択される１個〜３個の基によって置換されている］、ヘテロアリール−Ｃ１〜７−アルキル［ここでヘテロアリールは、置換されていないか、またはハロゲン、Ｃ１〜７−アルキル、Ｃ１〜７−アルコキシ、カルボキシルもしくはＣ１〜７−アルコキシカルボニルから選択される１個〜３個の基によって置換されている］、ヘテロアリール−Ｃ１〜７−アルキル−アミノカルボニル［ここでヘテロアリールは、置換されていないか、またはハロゲン、Ｃ１〜７−アルコキシ、カルボキシルもしくはＣ１〜７−アルコキシカルボニルから選択される１個〜３個の基によって置換されている］、ヘテロアリール−カルボニル−Ｃ１〜７−アルキル［ここでヘテロアリールは、置換されていないか、またはハロゲン、Ｃ１〜７−アルコキシ、カルボキシルもしくはＣ１〜７−アルコキシカルボニルから選択される１個〜３個の基によって置換されている］、ならびにシクロアルキル［ここでシクロアルキルは、置換されていないか、またはハロゲン、Ｃ１〜７−アルコキシ、カルボキシルもしくはＣ１〜７−アルコキシカルボニルから選択される１個〜３個の基によって置換されている］から選択され；
Ｑは：
【００８６】
【化３】
2015506349.tif 000005
【００８７】
であり、ここで：
Ｌ２と各Ｌ３とは、同じであるかまたは異なるかのいずれかであり、そして独立して、存在しないか、または−Ｏ−、−ＮＲ８０−、−Ｓ−、−ＮＲ８０Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８０−、−ＮＲ８０Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８０−、−ＳＯ２ＮＲ８０−、−ＮＲ８０ＳＯ２−；−Ｃ１〜７アルキレン−、−Ｃ１〜７アルキレン−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ１〜７アルキレン−、−Ｃ１〜７アルキレン−ＮＲ８０−、−ＮＲ８０−Ｃ１〜７アルキレン−、−Ｃ１〜７アルキレン−Ｓ−、−Ｓ−Ｃ１〜７アルキレン−、−Ｃ１〜７アルキレン−ＮＲ８０Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８０Ｃ１〜７アルキレン−、−Ｃ１〜７アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８０−、−ＮＲ８０Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜７アルキレン−、−Ｃ１〜７アルキレン−ＮＲ８０Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８０−、−ＮＲ８０Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８０Ｃ１〜７アルキレン−、−Ｃ１〜７アルキレン−ＳＯ２ＮＲ８０−、−ＳＯ２ＮＲ８０Ｃ１〜７アルキレン−、−ＳＯ２ＮＲ８０Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８０ＳＯ２−、−ＮＲ８０ＳＯ２ＮＲ８０Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８０−、−ＮＲ８０Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８０ＳＯ２ＮＲ８０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ８０−、−ＮＲ８０Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−；−Ｃ１〜７アルキレン−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ８０−、−ＮＲ８０Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜７アルキレン−；−Ｃ１〜７アルキレン−ＮＲ８０Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ８０−Ｃ１〜７アルキレン−；−ＳＯ２ＮＲ８０Ｃ１〜７アルキレン−または−Ｃ１〜７アルキレン−ＮＲ８０ＳＯ２−であり；
Ｂは、必要に応じて置換されたＣ１〜７０アルキルまたはＣ１〜７０アルキレンであり、ここでこのＣ１〜７０アルキルまたはＣ１〜７０アルキレンは、ヒドロキシル、オキソ、カルボキシ、グアニジノ、アミジノ、−Ｎ（Ｒ８０）２、−Ｎ（Ｒ８０）３ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、スルフェート、スルホネートおよびスルフィネートから選択される１個もしくは１個より多くの官能基で必要に応じて置換されており、そしてこのＣ１〜７０アルキルまたはＣ１〜７０アルキレンは、−ＮＲ８０−、−Ｓ−；−Ｏ−、−Ｃ３〜７シクロアルキル−、−Ｃ３〜７ヘテロシクリル−、−Ｃ５〜７ヘテロアリール−、−Ｃ５〜７アリール−および−ＳＯ２−から選択される１個もしくは１個より多くの部分を必要に応じて含み；
Ｉは、構造（Ｉ）の化合物であり；
Ｒ８０は、各存在において独立して、水素、Ｃ１〜７アルキルまたは−Ｂ−（Ｌ３−Ｉ）ｍであり；そして
ｍは、０〜１０の範囲の整数である。
【００８８】
上記化合物のいくつかの他の実施形態において、Ｒ３は、水素、Ｃ１〜７−アルキル、ハロゲン、Ｃ１〜７−ハロアルキル、Ｃ１〜７−アルコキシ、シアノ、Ｃ３〜７−シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ３〜７−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）０〜２−Ｃ１〜７−アルキル、Ｎ−ヘテロシクリル、五員ヘテロアリール、フェニルおよび−ＮＲ１５Ｒ１６から選択され、ここでＲ１５とＲ１６とは同じであるかまたは異なり、そして独立して、水素、Ｃ１〜７−アルキルおよびＣ３〜７−シクロアルキルから選択され；
上記化合物のいくつかの他の実施形態において、Ｒ８と、Ｒ９と、Ｒ１０と、Ｒ１１と、Ｒ１２とは同じであるかまたは異なり、そして独立して、Ｑ、水素、Ｃ１〜７−アルキル、Ｃ２〜７−アルケニル、Ｃ２〜７−アルキニル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１〜７−アルキル、Ｃ１〜７−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１〜７−アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１〜７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１〜７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ３〜７−アルケニル、ヒドロキシ−Ｃ３〜７−アルキニル、シアノ、カルボキシル、Ｃ１〜７−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、カルボキシル−Ｃ１〜７−アルキル、カルボキシル−Ｃ２〜７−アルケニル、カルボキシル−Ｃ２〜７−アルキニル、Ｃ１〜７−アルコキシカルボニル−Ｃ１〜７−アルキル、Ｃ１〜７−アルコキシカルボニル−Ｃ２〜７−アルケニル、Ｃ１〜７−アルコキシカルボニル−Ｃ２〜７−アルキニル、カルボキシル−Ｃ１〜７−アルコキシ、Ｃ１〜７−アルコキシカルボニル−Ｃ１〜７−アルコキシ、カルボキシル−Ｃ１〜７−アルキル−アミノカルボニル、カルボキシル−Ｃ１〜７−アルキル−（Ｃ１〜７−アルキルアミノ）−カルボニル、Ｃ１〜７−アルコキシカルボニル−Ｃ１〜７−アルキル−アミノカルボニル、Ｃ１〜７−アルコキシカルボニル−Ｃ１〜７−アルキル−（Ｃ１〜７−アルキルアミノ）−カルボニル、カルボキシル−Ｃ１〜７−アルキル−アミノカルボニル−Ｃ１〜７−アルキル、カルボキシル−Ｃ１〜７−アルキル−（Ｃ１〜７−アルキルアミノ）−カルボニル−Ｃ１〜７−アルキル、Ｃ１〜７−アルコキシカルボニル−Ｃ１〜７−アルキル−アミノカルボニル−Ｃ１〜７−アルキル、Ｃ１〜７−アルコキシカルボニル−Ｃ１〜７−アルキル−（Ｃ１〜７−アルキルアミノ）−カルボニル−Ｃ１〜７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜７−アルキル−アミノカルボニル、ジ−（ヒドロキシ−Ｃ１〜７−アルキル）アミノカルボニル、アミノカルボニル−Ｃ１〜７−アルキル−アミノカルボニル、ヒドロキシスルホニル−Ｃ１〜７−アルキル−アミノカルボニル、ヒドロキシスルホニル−Ｃ１〜７−アルキル−（Ｃ１〜７−アルキル−アミノ）−カルボニル、ジ−（Ｃ１〜７−アルコキシカルボニル−Ｃ１〜７−アルキル）−メチルアミノカルボニル、フェニル［ここでフェニルは、置換されていないか、またはハロゲン、Ｃ１〜７−アルコキシ、カルボキシルもしくはＣ１〜７−アルコキシカルボニルから選択される１個〜３個の基によって置換されている］、フェニル−カルボニル［ここでフェニルは、置換されていないか、またはハロゲン、Ｃ１〜７−アルコキシ、カルボキシルもしくはＣ１〜７−アルコキシカルボニルから選択される１個〜３個の基によって置換されている］、フェニル−アミノカルボニル［ここでフェニルは、置換されていないか、またはハロゲン、Ｃ１〜７−アルコキシ、カルボキシルもしくはＣ１〜７−アルコキシカルボニルから選択される１個〜３個の基によって置換されている］、フェニル−Ｃ１〜７−アルキル［ここでフェニルは、置換されていないか、またはハロゲン  Ｃ１〜７−アルコキシ、カルボキシルもしくはＣ１〜７−アルコキシカルボニルから選択される１個〜３個の基によって置換され���いる］、フェニル−Ｃ２〜７−アルキニル［ここでフェニルは、置換されていないか、またはハロゲン、Ｃ１〜７−アルコキシ、カルボキシルもしくはＣ１〜７−アルコキシカルボニルから選択される１個〜３個の基によって置換されている］、ヘテロアリール［ここでヘテロアリールは、置換されていないか、またはハロゲン  Ｃ１〜７−アルコキシ、カルボキシルもしくはＣ１〜７−アルコキシカルボニルから選択される１個〜３個の基によって置換されている］、ヘテロアリール−カルボニル［ここでヘテロアリールは、置換されていないか、またはハロゲン、Ｃ１〜７−アルコキシ、カルボキシルもしくはＣ１〜７−アルコキシカルボニルから選択される１個〜３個の基によって置換されている］、ヘテロアリール−アミノカルボニル［ここでヘテロアリールは、置換されていないか、またはハロゲン、Ｃ１〜７−アルコキシ、カルボキシルもしくはＣ１〜７−アルコキシカルボニルから選択される１個〜３個の基によって置換されている］、ヘテロアリール−Ｃ１〜７−アルキル［ここでヘテロアリールは、置換されていないか、またはハロゲン、Ｃ１〜７−アルキル、Ｃ１〜７−アルコキシ、カルボキシルもしくはＣ１〜７−アルコキシカルボニルから選択される１個〜３個の基によって置換されている］、ヘテロアリール−Ｃ１〜７−アルキル−アミノカルボニル［ここでヘテロアリールは、置換されていないか、またはハロゲン、Ｃ１〜７−アルコキシ、カルボキシルもしくはＣ１〜７−アルコキシカルボニルから選択される１個〜３個の基によって置換されている］、ならびにヘテロアリール−カルボニル−Ｃ１〜７−アルキル［ここでヘテロアリールは、置換されていないか、またはハロゲン、Ｃ１〜７−アルコキシ、カルボキシルもしくはＣ１〜７−アルコキシカルボニルから選択される１個〜３個の基によって置換されている］から選択される。
【００８９】
当業者が理解するように、本明細書中に記載されるような化合物の置換基の各々はまた、上記および下記において定義される置換基のうちの１つまたは１つより多くで必要に応じて置換され得る。
【００９０】
上記化合物のいくつかの他の実施形態において、ＸはＣＲ５０Ｒ５１であり、この化合物は、以下の構造（ＩＩ）：
【００９１】
【化４】
2015506349.tif 000006
を有する。
【００９２】
他の実施形態において、ＹはＯであり、そしてＺはＣＲ７０Ｒ７１であり、この化合物は、以下の構造（ＩＩＩ）：
【００９３】
【化５】
2015506349.tif 000007
を有する。
【００９４】
なお他の実施形態において、ＹはＮＲ６２であり、そしてＺはＣＲ７０Ｒ７１であり、この化合物は、以下の構造（ＩＶ）：
【００９５】
【化６】
2015506349.tif 000008
を有する。
【００９６】
他のいくつかの実施形態において、ＹはＣＲ６０Ｒ６１であり、そしてＺはＯであり、この化合物は、以下の構造（Ｖ）：
【００９７】
【化７】
2015506349.tif 000009
を有する。
【００９８】
さらに他の実施形態において、Ｒ５０とＲ５１とは、これらが結合しているＣ原子と一緒になって、シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し、ここでこのシクロアルキルまたはヘテロシクリルは、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜７−アルキル、Ｃ１〜７−アルキルカルボニル、Ｃ１〜７−アルキルオキシカルボニル、Ｃ１〜７−アルコキシ、Ｃ１〜７−アルコキシアルキルおよびＣ１〜７−アルキル−Ｓ（Ｏ）０〜２−から選択される１個または２個の基によって必要に応じて置換されており、ここでこの化合物は、以下の構造（ＶＩ）：
【００９９】
【化８】
2015506349.tif 000010
を有し、構造（ＶＩ）において、Ｗはシクロアルキル基またはヘテロシクリル基を表す。
【０１００】
さらに他の実施形態において、ＹはＯであり、そしてＺはＣＲ７０Ｒ７１であり、この化合物は、以下の構造（ＶＩＩ）：
【０１０１】
【化９】
2015506349.tif 000011
を有する。
【０１０２】
さらに他の実施形態において、ＹはＮＲ６２であり、そしてＺはＣＲ７０Ｒ７１であり、この化合物は、以下の構造（ＶＩＩＩ）：
【０１０３】
【化１０】
2015506349.tif 000012
を有する。
【０１０４】
他の実施形態において、ＹはＣＲ６０Ｒ６１であり、そしてＺはＯであり、この化合物は、以下の構造（ＩＸ）：
【０１０５】
【化１１】
2015506349.tif 000013
を有する。
【０１０６】
さらに他の実施形態において、この化合物は、以下の構造（ＶＩａ）、（ＶＩｂ）、（ＶＩｃ）、（ＶＩｄ）、（ＶＩｅ）、（ＶＩｆ）、（ＶＩｇ）または（ＶＩｈ）：
【０１０７】
【化１２】
2015506349.tif 000014
【０１０８】
【化１３】
2015506349.tif 000015
のうちの１つを有し、ここで：
Ｒｃは、各存在において独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜７−アルキル、Ｃ１〜７−アルキルカルボニル、Ｃ１〜７−アルキルオキシカルボニル、Ｃ１〜７−アルコキシ、Ｃ１〜７−アルコキシアルキルまたはＣ１〜７−アルキル−Ｓ（Ｏ）０〜２−であり；そして
Ｒｄは、各存在において独立して、電子対、水素、Ｃ１〜７−アルキル、Ｃ１〜７−アルキルカルボニル、Ｃ１〜７−アルキルオキシカルボニル、Ｃ１〜７−アルコキシアルキルまたはＣ１〜７−アルキル−Ｓ（Ｏ）０〜２−である。例えば、いくつかの実施形態において、ＹはＯであり、そしてＺはＣＲ７０Ｒ７１である。他の実施形態において、ＹはＮＲ６２であり、そしてＺはＣＲ７０Ｒ７１であり、そして他の実施形態において、ＹはＣＲ６０Ｒ６１であり、そしてＺはＯである。
【０１０９】
さらに他の実施形態において、ＸとＹとは一緒になって、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを形成し、ここでこのシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜７−アルキル、Ｃ１〜７−アルキルカルボニル、Ｃ１〜７−アルキルオキシカルボニル、Ｃ１〜７−アルコキシ、Ｃ１〜７−アルコキシアルキル、（Ｒａ）２（Ｒｂ）Ｎ−およびＣ１〜７−アルキル−Ｓ（Ｏ）０〜２−から選択される１個または２個の基によって必要に応じて置換されており、ここでＲａは、各存在において独立して、水素またはＣ１〜７−アルキルであり、そしてＲｂは、電子対、水素またはＣ１〜７−アルキルであり、ただし、ＸとＹとがフェニル、ピリジル、ピリジル−Ｎ−オキシドまたはピリミジニルを形成する場合、ＺはＯではなく、ここでこの化合物は、以下の構造（Ｘ）：
【０１１０】
【化１４】
2015506349.tif 000016
を有し、構造（Ｘ）において、Ｖは、このシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを表す。
【０１１１】
構造（Ｘ）の化合物のいくつかの実施形態において、ＺはＣＲ７０Ｒ７１であり、この化合物は、以下の構造（ＸＩ）：
【０１１２】
【化１５】
2015506349.tif 000017
を有する。
【０１１３】
構造（Ｘ）の化合物の他の実施形態において、ＺはＣＲ７０Ｒ７１であり、そしてＲ７０とＲ７１とは一緒になって、オキソ（＝Ｏ）を形成し、そしてこの化合物は、以下の構造（ＸＩＩ）：
【０１１４】
【化１６】
2015506349.tif 000018
を有する。
【０１１５】
構造（Ｘ）の化合物のさらに他の実施形態において、ＺはＯであり、この化合物は、以下の構造（ＸＩＩＩ）：
【０１１６】
【化１７】
2015506349.tif 000019
を有する。
【０１１７】
構造（Ｘ）の化合物のなおさらなる実施形態において、ＺはＳ（Ｏ）０〜２であり、この化合物は、以下の構造（ＸＩＶ）：
【０１１８】
【化１８】
2015506349.tif 000020
を有する。
【０１１９】
例えば、構造（ＸＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｚは−ＳＯ２−である。
【０１２０】
構造（Ｘ）の化合物のなおさらなる実施形態において、この化合物は、以下の構造（Ｘａ）、（Ｘｂ）、（Ｘｃ）、（Ｘｄ）、（Ｘｅ）、（Ｘｆ）、（Ｘｇ）、（Ｘｈ）、（Ｘｉ）、（Ｘｊ）、（Ｘｋ）、（Ｘｌ）、（Ｘｍ）、（Ｘｎ）、（Ｘｏ）、（Ｘｐ）、（Ｘｑ）、（Ｘｒ）または（Ｘｓ）：
【０１２１】
【化１９】
2015506349.tif 000021
【０１２２】
【化２０】
2015506349.tif 000022
【０１２３】
【化２１】
2015506349.tif 000023
のうちの１つを有し、ここで：
Ｒｅは、各存在において独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜７−アルキル、Ｃ１〜７−ハロアルキル、Ｃ１〜７−アルキルカルボニル、Ｃ１〜７−アルキルオキシカルボニル、Ｃ１〜７−アルコキシ、Ｃ１〜７−アルコキシアルキル、（Ｒａ）２（Ｒｂ）Ｎ−およびＣ１〜７−アルキル−Ｓ（Ｏ）０〜２−であり；そして
Ｒｆは、電子対、水素またはＣ１〜７−アルキルである。
【０１２４】
例えば、上記のものの特定の実施形態において、ＺはＣＲ７０Ｒ７１である。他の実施形態において、ＺはＣＲ７０Ｒ７１であり、そしてＲ７０とＲ７１とは一緒になって、オキソ（＝Ｏ）を形成する。さらに他の実施形態において、ＺはＯである。なおさらなる実施形態において、Ｚは−Ｓ（Ｏ）０〜２−であり、例えば、いくつかの実施形態において、Ｚは−ＳＯ２−である。
【０１２５】
他のいくつかの実施形態において、Ｙは存在せず、そしてＺはＯであり、この化合物は、以下の構造（ＸＶ）：
【０１２６】
【化２２】
2015506349.tif 000024
を有する。
【０１２７】
構造（ＸＶ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ５０とＲ５１とは、これらが結合しているＣ原子と一緒になって、シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し、ここでこのシクロアルキルまたはヘテロシクリルは、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜７−アルキル、Ｃ１〜７−アルキルカルボニル、Ｃ１〜７−アルキルオキシカルボニル、Ｃ１〜７−アルコキシ、Ｃ１〜７−アルコキシアルキルおよびＣ１〜７−アルキル−Ｓ（Ｏ）０〜２−から選択される１個または２個の基によって必要に応じて置換されており、ここでこの化合物は、以下の構造（ＸＶＩ）：
【０１２８】
【化２３】
2015506349.tif 000025
を有し、構造（ＸＶＩ）において、Ｗは、このシクロアルキル基またはヘテロシクリル基を表す。
【０１２９】
さらに他の実施形態において、Ａ１とＡ２との両方がＣＲ１３である。例えば、上記のもののいくつかの実施形態において、Ｒ１３は水素である。
【０１３０】
他の実施形態において、Ｒ３とＲ４とが一緒になったものは、−Ｌ−（ＣＲ１７Ｒ１８）ｎ−であり、そして環の一部を形成する。例えば、いくつかの実施形態において、この化合物は、以下の構造（ＸＶＩＩ）：
【０１３１】
【化２４】
2015506349.tif 000026
を有する。
【０１３２】
構造（ＸＶＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｌ１は、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）２−または−Ｎ（Ｒ２１）−である。例えば、いくつかの実施形態において、Ｒ２１はＣ３〜７−シクロアルキルである。
【０１３３】
構造（ＸＶＩＩ）の化合物の他の実施形態において、この化合物は、以下の構造（ＸＶＩＩａ）、（ＸＶＩＩｂ）、（ＸＶＩＩｃ）または（ＸＶＩＩｄ）：
【０１３４】
【化２５】
2015506349.tif 000027
のうちの１つを有する。
【０１３５】
構造ＸＶＩＩａの化合物の他の実施形態において、ＸはＣＲ５０Ｒ５１である。Ｒ５０とＲ５１とは、これらが結合しているＣ原子と一緒になって、シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し、ここでこのシクロアルキルまたはヘテロシクリルは、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜７−アルキル、Ｃ１〜７−アルキルカルボニル、Ｃ１〜７−アルキルオキシカルボニル、Ｃ１〜７−アルコキシ、Ｃ１〜７−アルコキシアルキルおよびＣ１〜７−アルキル−Ｓ（Ｏ）０〜２−から選択される１個または２個の基によって必要に応じて置換されている。さらに他の実施形態において、Ｒ５０とＲ５１とは、これらが結合しているＣ原子と一緒になって、構造（ＶＩａ）によるシクロアルキルを形成し、そして構造（ＸＸＶＩＩａ）の化合物は、以下の構造（ＸＶＩＩａ−１）：
【０１３６】
【化２６】
2015506349.tif 000028
を有し、構造（ＸＶＩＩａ−１）において：
Ｒｃは、各存在において独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜７−アルキル、Ｃ１〜７−アルキルカルボニル、Ｃ１〜７−アルキルオキシカルボニル、Ｃ１〜７−アルコキシ、Ｃ１〜７−アルコキシアルキルまたはＣ１〜７−アルキル−Ｓ（Ｏ）０〜２−である。他のいくつかの実施形態において、Ｒｃは水素である。
【０１３７】
例えば、式（ＸＶＩＩａ−１）の化合物の特定の実施形態において、ＹはＯであり、そしてＺはＣＲ７０Ｒ７１である。他の実施形態において、ＹはＯであり、そしてＺはＣＲ７０Ｒ７１である。他の実施形態において、ＹはＮＲ６２であり、そしてＺはＣＲ７０Ｒ７１である。他の実施形態において、ＹはＮＲ６２であり、そしてＺはＯである。他の実施形態において、ＹはＮＲ６２であり、そしてＺはＳ（Ｏ）０〜２である。他の実施形態において、ＹはＣＲ６０Ｒ６１であり、そしてＺはＣＲ７０Ｒ７１である。他の実施形態において、ＹはＣＲ６０Ｒ６１であり、そしてＺはＯである。他の実施形態において、ＹはＣＲ６０Ｒ６１であり、そしてＺはＳ（Ｏ）０〜２である。
【０１３８】
構造ＸＶＩＩａの化合物の他の実施形態において、ＸとＹとは一緒になって、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを形成し、ここでこのシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜７−アルキル、Ｃ１〜７−アルキルカルボニル、Ｃ１〜７−アルキルオキシカルボニル、Ｃ１〜７−アルコキシ、Ｃ１〜７−アルコキシアルキル、（Ｒａ）２（Ｒｂ）Ｎ−およびＣ１〜７−アルキル−Ｓ（Ｏ）０〜２−から選択される１個または２個の基によって必要に応じて置換されており、ここでＲａは、各存在において独立して、水素またはＣ１〜７−アルキルであり、そしてＲｂは、電子対、水素またはＣ１〜７−アルキルであり、ただし、ＸとＹとがフェニル、ピリジル、ピリジル−Ｎ−オキシドまたはピリミジニルを形成する場合、ＺはＯではない。さらに他の実施形態において、ＸとＹとは一緒になって、構造（Ｘｂ）または構造（Ｘｇ）によるヘテロシクリルを形成し、そして構造（ＸＸＶＩＩａ）の化合物は、それぞれ以下の構造（ＸＶＩＩａ−２）または構造（ＸＶＩＩａ−３）：
【０１３９】
【化２７】
2015506349.tif 000029
を有し、構造（ＸＶＩＩａ−２）および構造（ＸＶＩＩａ−３）において：
Ｒｅは、各存在において独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜７−アルキル、Ｃ１〜７−ハロアルキル、Ｃ１〜７−アルキルカルボニル、Ｃ１〜７−アルキルオキシカルボニル、Ｃ１〜７−アルコキシ、Ｃ１〜７−アルコキシアルキル、（Ｒａ）２（Ｒｂ）Ｎ−およびＣ１〜７−アルキル−Ｓ（Ｏ）０〜２−であり；そしてＲｆは、電子対、水素またはＣ１〜７−アルキルである。
【０１４０】
例えば、上記のものの特定の実施形態において、ＺはＣＲ７０Ｒ７１である。他の実施形態において、ＺはＣＲ７０Ｒ７１であり、そしてＲ７０とＲ７１とは一緒になって、オキソ（＝Ｏ）を形成する。さらに他の実施形態において、ＺはＯである。なおさらなる実施形態において、Ｚは−Ｓ（Ｏ）０〜２−であり、例えば、いくつかの実施形態において、Ｚは−ＳＯ２−である。
【０１４１】
さらに他の実施形態において、この化合物は、以下の構造（ＸＶＩＩＩ）：
【０１４２】
【化２８】
2015506349.tif 000030
を有する。
【０１４３】
構造（ＸＶＩＩＩ）の化合物の他の実施形態において、Ｒ２０はＮ（Ｒ２１）２である。例えば、いくつかの実施形態において、この化合物は、以下の構造（ＸＶＩＩＩａ）、（ＸＶＩＩＩｂ）、（ＸＶＩＩＩｃ）、（ＸＶＩＩＩｄ）、（ＸＶＩＩＩｅ）、（ＸＶＩＩＩｆ）、（ＸＶＩＩＩｇ）、（ＸＶＩＩＩｈ）、（ＸＶＩＩＩｉ）、（ＸＶＩＩＩｊ）、（ＸＶＩＩＩｋ）または（ＸＶＩＩＩｌ）：
【０１４４】
【化２９】
2015506349.tif 000031
【０１４５】
【化３０】
2015506349.tif 000032
【０１４６】
【化３１】
2015506349.tif 000033
のうちの１つを有する。
【０１４７】
さらに他の実施形態において、Ａ１とＡ２とは各々独立して、ＣＨまたはＮであり、そしてＲ３は、Ｃ１〜７−アルコキシ、−Ｏ−Ｃ３〜７−シクロアルキル、または−Ｏ−Ｃ１〜７−アルキル−Ｃ３〜７−シクロアルキルである。例えば、いくつかの実施形態において、この化合物は、以下の構造（ＸＩＸａ）、（ＸＩＸｂ）、（ＸＩＸｃ）、（ＸＩＸｄ）、（ＸＩＸｅ）、（ＸＩＸｆ）または（ＸＩＸｇ）：
【０１４８】
【化３２】
2015506349.tif 000034
【０１４９】
【化３３】
2015506349.tif 000035
のうちの１つを有する。
【０１５０】
他の実施形態において、この化合物は、構造（ＸＩＸｇ）を有する。
【０１５１】
上記のものの特定の実施形態において、ＸはＣＲ５０Ｒ５１である。構造（ＸＩＸｇ）の化合物の他の実施形態において、Ｒ５０とＲ５１とは、これらが結合しているＣ原子と一緒になって、シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し、ここでこのシクロアルキルまたはヘテロシクリルは、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜７−アルキル、Ｃ１〜７−アルキルカルボニル、Ｃ１〜７−アルキルオキシカルボニル、Ｃ１〜７−アルコキシ、Ｃ１〜７−アルコキシアルキルおよびＣ１〜７−アルキル−Ｓ（Ｏ）０〜２−から選択される１個または２個の基によって必要に応じて置換されており、例えば、特定の実施形態において、Ｒ５０とＲ５１とは、これらが結合しているＣ原子と一緒になって、シクロプロピルを形成する。
【０１５２】
さらに他の実施形態において、ＹはＯであり、そしてＺはＣＲ７０Ｒ７１である；ＹはＮＲ６２であり、そしてＺはＣＲ７０Ｒ７１である；ＹはＮＲ６２であり、そしてＺはＯである；ＹはＮＲ６２であり、そしてＺはＳ（Ｏ）０〜２である；ＹはＣＲ６０Ｒ６１であり、そしてＺはＣＲ７０Ｒ７１である；ＹはＣＲ６０Ｒ６１であり、そしてＺはＯである；そしてＹはＣＲ６０Ｒ６１であり、そしてＺはＳ（Ｏ）０〜２である。
【０１５３】
上記のものの特定の実施形態において、ＸとＹとは一緒になって、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを形成し、ここでこのシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜７−アルキル、Ｃ１〜７−アルキルカルボニル、Ｃ１〜７−アルキルオキシカルボニル、Ｃ１〜７−アルコキシ、Ｃ１〜７−アルコキシアルキル、（Ｒａ）２（Ｒｂ）Ｎ−およびＣ１〜７−アルキル−Ｓ（Ｏ）０〜２−から選択される１個または２個の基によって必要に応じて置換されており、ここでＲａは、各存在において独立して、水素またはＣ１〜７−アルキルであり、そしてＲｂは、電子対、水素またはＣ１〜７−アルキルであり、ただし、ＸとＹとがフェニル、ピリジル、ピリジル−Ｎ−オキシドまたはピリミジニルを形成する場合、ＺはＯではない。例えば、特定の実施形態において、ＸとＹとは一緒になって、ヘテロシクリルを形成する。さらに他の実施形態において、このヘテロシクリルは、ピロリジニルまたはチアゾリジニルである。
【０１５４】
例えば、上記のものの特定の実施形態において、ＺはＣＲ７０Ｒ７１である。他の実施形態において、ＺはＣＲ７０Ｒ７１であり、そしてＲ７０とＲ７１とは一緒になって、オキソ（＝Ｏ）を形成する。さらに他の実施形態において、ＺはＯである。なおさらなる実施形態において、Ｚは−Ｓ（Ｏ）０〜２−であり、例えば、いくつかの実施形態において、Ｚは−ＳＯ２−である。
【０１５５】
なおさらなる実施形態において、Ａ１はＣＲ１３であり、そしてＡ２はＣＲ１４であり、ここでＲ１３とＲ１４とは互いから独立して、水素、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１〜７−アルキルおよびＣ１〜７−アルコキシから選択される。
【０１５６】
他の実施形態において、Ａ１はＣＲ１３であり、そしてＡ２はＮであり、ここでＲ１３は互いから独立して、水素、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１〜７−アルキルおよびＣ１〜７−アルコキシから選択される。
【０１５７】
なおさらなる実施形態において、Ｒ１とＲ２とは互いから独立して、水素、ハロゲンおよびハロゲン−Ｃ１〜７−アルキルからなる群より選択される。
【０１５８】
他の実施形態において、Ｒ３とＲ４とが一緒になったものは、−Ｌ１−（ＣＲ１７Ｒ１８）ｎ−であり、そして環の一部を形成し；ここで
Ｌ１は、−ＣＲ１９Ｒ２０−および−ＮＲ２１−から選択され；
Ｒ１７とＲ１８とは互いから独立して、水素およびＣ１〜７−アルキルから選択され；
Ｒ１９とＲ２０とは互いから独立して、水素、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜７−アルコキシカルボニル、非置換ヘテロシクリルおよび１個もしくは２個の、Ｃ１〜７−アルキルおよびハロゲンから選択される基によって置換されたヘテロシクリルから選択されるか；
あるいはＲ１９とＲ２０とは、これらが結合しているＣ原子と一緒になって、シクロプロピル環もしくはオキセタニル環を形成するか、または一緒になって、＝ＣＨ２基もしくは＝ＣＦ２基を形成し；
Ｒ２１は、水素、Ｃ１〜７−アルキル、ハロゲン−Ｃ１〜７−アルキル、Ｃ３〜７−シクロアルキルおよびＣ３〜７−シクロアルキル−Ｃ１〜７−アルキル［ここでＣ３〜７−シクロアルキルは、置換されていないか、またはカルボキシル−Ｃ１〜７−アルキルもしくはＣ１〜７−アルコキシカルボニルによって置換されている］、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１〜７−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１〜７−アルキル、カルボキシル−Ｃ１〜７−アルキル、Ｃ１〜７−アルコキシカルボニル−Ｃ１〜７−アルキル、Ｃ１〜７−アルキルカルボニルオキシ−Ｃ１〜７−アルキル、Ｃ１〜７−アルキルスルホニル、フェニル［ここでフェニルは、置換されていないか、またはカルボキシル−Ｃ１〜７−アルキルもしくはＣ１〜７−アルコキシカルボニルによって置換されている］、フェニルカルボニル［ここでフェニルは、置換されていないか、またはカルボキシル−Ｃ１〜７−アルキルもしくはＣ１〜７−アルコキシカルボニルによって置換されている］、ならびにフェニルスルホニル［ここでフェニルは、置換されていないか、またはカルボキシル−Ｃ１〜７−アルキルもしくはＣ１〜７−アルコキシカルボニルによって置換されている］から選択されるか；
あるいはＲ２１とＲ１７とが一緒になったものは、−（ＣＨ２）３−であり、そして環の一部を形成するか、あるいはＲ２１は、Ｒ１７とＲ１８との対と一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝であり、そして環の一部を形成し；そして
ｎは、１、２または３である。
【０１５９】
さらに他の実施形態において、この化合物は、構造（Ｉ）を有し、構造（Ｉ）において：
Ｌ１は−ＮＲ２１−であり、
Ｒ２１は、水素、Ｃ１〜７−アルキル、Ｃ３〜７−シクロアルキルおよびＣ３〜７−シクロアルキル−Ｃ１〜７−アルキル［ここでＣ３〜７−シクロアルキルは、置換されていないか、またはカルボキシル−Ｃ１〜７−アルキルもしくはＣ１〜７−アルコキシカルボニルによって置換されている］、ならびにＣ１〜７−アルキルスルホニルから選択され；
Ｒ１７とＲ１８とは互いから独立して、水素およびメチルから選択され；そして
ｎは２である。
【０１６０】
さらに他の実施形態において、Ｌ１は−ＣＨ２−であり、Ｒ１７とＲ１８とは互いから独立して、水素およびメチルから選択され、そしてｎは２である。
【０１６１】
他の実施形態において、Ｒ３とＲ１４とが一緒になったものは、−Ｌ１−（ＣＲ１７Ｒ１８）ｎ−であり、そして環の一部を形成し；ここでＬ１は、−ＮＲ２１−または−Ｏ−であり、Ｒ２１は、水素、Ｃ１〜７−アルキルおよびＣ３〜７−シクロアルキルから選択され、Ｒ１７とＲ１８とは互いから独立して、水素およびメチルから選択され、そしてｎは２である。
【０１６２】
例えば、いくつかの実施形態において、Ｌ１は−Ｏ−であり、この化合物は、以下の構造（ＸＶ）：
【０１６３】
【化３４】
2015506349.tif 000036
を有する。
【０１６４】
上記構造（ＸＶ）の特定の実施形態において、Ｒ１７とＲ１８とは水素である。他の実施形態において、ＸはＣＲ５０Ｒ５１である。構造（ＸＶ）の化合物の他の実施形態において、Ｒ５０とＲ５１とは、これらが結合しているＣ原子と一緒になって、シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し、ここでこのシクロアルキルまたはヘテロシクリルは、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜７−アルキル、Ｃ１〜７−アルキルカルボニル、Ｃ１〜７−アルキルオキシカルボニル、Ｃ１〜７−アルコキシ、Ｃ１〜７−アルコキシアルキルおよびＣ１〜７−アルキル−Ｓ（Ｏ）０〜２−から選択される１個または２個の基によって必要に応じて置換されており、例えば、特定の実施形態において、Ｒ５０とＲ５１とは、これらが結合しているＣ原子と一緒になって、シクロプロピルを形成する。
【０１６５】
さらに他の実施形態において、ＹはＯであり、そしてＺはＣＲ７０Ｒ７１である；ＹはＮＲ６２であり、そしてＺはＣＲ７０Ｒ７１である；ＹはＮＲ６２であり、そしてＺはＯである；ＹはＮＲ６２であり、そしてＺはＳ（Ｏ）０〜２である；はＣＲ６０Ｒ６１であり、そしてＺはＣＲ７０Ｒ７１である；ＹはＣＲ６０Ｒ６１であり、そしてＺはＯである；またはＹはＣＲ６０Ｒ６１であり、そしてＺはＳ（Ｏ）０〜２である。
【０１６６】
上記のものの特定の実施形態において、ＸとＹとは一緒になって、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを形成し、ここでこのシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜７−アルキル、Ｃ１〜７−アルキルカルボニル、Ｃ１〜７−アルキルオキシカルボニル、Ｃ１〜７−アルコキシ、Ｃ１〜７−アルコキシアルキル、（Ｒａ）２（Ｒｂ）Ｎ−およびＣ１〜７−アルキル−Ｓ（Ｏ）０〜２−から選択される１個または２個の基によって必要に応じて置換されており、ここでＲａは、各存在において独立して、水素またはＣ１〜７−アルキルであり、そしてＲｂは、電子対、水素またはＣ１〜７−アルキルであり、ただし、ＸとＹとがフェニル、ピリジル、ピリジル−Ｎ−オキシドまたはピリミジニルを形成する場合、ＺはＯではない。例えば、特定の実施形態において、ＸとＹとは一緒になって、ヘテロシクリルを形成する。さらに他の実施形態において、このヘテロシクリルは、ピロリジニルまたはチアゾリジニルである。
【０１６７】
例えば、上記のものの特定の実施形態において、ＺはＣＲ７０Ｒ７１である。他の実施形態において、ＺはＣＲ７０Ｒ７１であり、そしてＲ７０とＲ７１とは一緒になって、オキソ（＝Ｏ）を形成する。さらに他の実施形態において、ＺはＯである。なおさらなる実施形態において、Ｚは−Ｓ（Ｏ）０〜２−であり、例えば、いくつかの実施形態において、Ｚは−ＳＯ２−である。
【０１６８】
他の実施形態において、Ｒ３は、水素、Ｃ１〜７−アルキル、Ｃ１〜７−アルコキシ、Ｎ−ヘテロシクリルおよび−ＮＲ１５Ｒ１６から選択され、ここでＲ１５とＲ１６とは互いから独立して、水素、Ｃ１〜７−アルキルおよびＣ３〜７−シクロアルキルから選択され、そしてＲ４は、水素またはメチルである。
【０１６９】
他の実施形態において、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１またはＲ１２のうちの少なくとも１つは、ハロゲン、Ｃ１〜７−アルキル、ハロゲン−Ｃ１〜７−アルキル、Ｃ１〜７−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１〜７−アルコキシまたはシアノである。例えば、いくつかの実施形態において、このハロゲンはクロロである。他の実施形態において、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１またはＲ１２のうちの他のものは水素である。
【０１７０】
なおさらなる実施形態において、この化合物は、以下の構造（ＸＸａ）、（ＸＸｂ）、（ＸＸｃ）、（ＸＸｄ）、（ＸＸｅ）、（ＸＸｆ）、（ＸＸｇ）、（ＸＸｈ）、（ＸＸｉ）、（ＸＸｊ）、（ＸＸｋ）または（ＸＸｌ）：
【０１７１】
【化３５】
2015506349.tif 000037
【０１７２】
【化３６】
2015506349.tif 000038
のうちの１つを有する。
【０１７３】
さらに他の実施形態において、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１またはＲ１２のうちの少なくとも１つはＱである。例えば、いくつかの実施形態において、Ｒ９またはＲ１０はＱである。他の実施形態において、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１またはＲ１２のうちの他のものは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜７−アルキル、ハロゲン−Ｃ１〜７−アルキル、Ｃ１〜７−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１〜７−アルコキシおよびシアノからなる群より選択される。
【０１７４】
他の実施形態において、この化合物は、以下の構造（ＸＸＩａ）、（ＸＸＩｂ）、（ＸＸＩｃ）、（ＸＸＩｄ）、（ＸＸＩｅ）、（ＸＸＩｆ）、（ＸＸＩｇ）、（ＸＸＩｈ）、（ＸＸＩｉ）、（ＸＸＩｊ）、（ＸＸＩｋ）または（ＸＸＩｌ）：
【０１７５】
【化３７】
2015506349.tif 000039
【０１７６】
【化３８】
2015506349.tif 000040
のうちの１つを有する。
【０１７７】
なおさらなる実施形態において、Ｌ２は、−Ｏ−、−Ｃ１〜７アルキレン−；−Ｃ１〜７アルキレン−ＮＲ８０−、−Ｃ１〜７アルキレン−ＮＲ８０Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ１〜７アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８０−または−Ｃ１〜７アルキレン−ＮＲ８０Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８０−である。
【０１７８】
さらに他の実施形態において、Ｑは−Ｌ２ＣＲ８１Ｒ８２（ＣＲ８３Ｒ８４）ｍ１Ｇであり、ここで：
Ｒ８１、Ｒ８２、Ｒ８３およびＲ８４は、各存在において独立して、水素またはヒドロキシルであり；
Ｇは、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯ２Ｈまたは−Ｌ３−Ｉであり；そして
ｍ１は、１〜２１の範囲の整数である。
【０１７９】
さらに他の実施形態において、Ｇは、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、または−ＣＯ２Ｈである。
【０１８０】
例えば、上記のもののいくつかの実施形態において、Ｒ８３およびＲ８４の各存在について、Ｒ８３またはＲ８４のうちの一方は水素であり、そしてＲ８３またはＲ８４のうちの他方はヒドロキシルである。
【０１８１】
他の実施形態において、Ｑは、以下の構造（ＸＸＩＩａ）、（ＸＸＩＩｂ）、（ＸＸＩＩｃ）、（ＸＸＩＩｄ）、（ＸＸＩＩｅ）、（ＸＸＩＩｆ）、（ＸＸＩＩｇ）、（ＸＸＩＩｈ）、（ＸＸＩＩｉ）、（ＸＸＩＩｊ）、（ＸＸＩＩｋ）、（ＸＸＩＩｌ）、（ＸＸＩＩｍ）、（ＸＸＩＩｎ）、（ＸＸＩＩｏ）または（ＸＸＩＩｐ）：
【０１８２】
【化３９】
2015506349.tif 000041
【０１８３】
【化４０】
2015506349.tif 000042
のうちの１つを有し、ここで：
Ｒ８０は、水素またはＣ１〜７アルキルであり；
Ｒｇは、各存在において独立して、水素またはＣ１〜７アルキルであり；
Ｒｈは、電子対、水素またはＣ１〜７アルキルであり；そして
ｘ１、ｘ２およびｘ３は各々独立して、１〜６の範囲の整数である。
【０１８４】
上記のものの他の実施形態において、Ｒ８０は、水素またはメチルであり、そして他の実施形態において、ｘ１は２または３である。
【０１８５】
なおさらなる実施形態において、Ｑは−Ｌ２［（ＣＨ２）ｍ２Ｏ］ｍ３（ＣＨ２）ｍ２Ｒ８６であり、ここでｍ２は、２または３であり、ｍ３は、１〜２１の範囲の整数であり、そしてＲ８６は、水素、ヒドロキシルまたはＬ３−Ｉである。
【０１８６】
なおさらなる実施形態において、Ｑは−Ｌ２［（ＣＨ２）ｍ２Ｏ］ｍ３（ＣＨ２）ｍ２Ｒ８６であり、ここでｍ２は、２または３であり、ｍ３は、１〜２１の範囲の整数であり、そしてＲ８６は、水素またはヒドロキシルである。
【０１８７】
他のいくつかの実施形態において、Ｑは、以下の構造（ＸＸＩＩＩａ）、（ＸＸＩＩＩｂ）または（ＸＸＩＩＩｃ）：
【０１８８】
【化４１】
2015506349.tif 000043
のうちの１つを有し、ここでＩは、構造（Ｉ）の化合物である。
【０１８９】
いくつかの実施形態において、Ｂは、以下の構造（ＸＩＶ）：
【０１９０】
【化４２】
2015506349.tif 000044
を有する。
【０１９１】
特定の実施形態において、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２のうちの少なくとも２つは：
Ｃ１〜７−アルキル、Ｃ２〜７−アルケニル、Ｃ２〜７−アルキニル（Ｃ２〜７−ａｌｋｉｎｙｌ）、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１〜７−アルキル、Ｃ１〜７−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１〜７−アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１〜７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１〜７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ３〜７−アルケニル、ヒドロキシ−Ｃ３〜７−アルキニル、シアノ、カルボキシル、Ｃ１〜７−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、カルボキシル−Ｃ１〜７−アルキル、カルボキシル−Ｃ２〜７−アルケニル、カルボキシル−Ｃ２〜７−アルキニル、Ｃ１〜７−アルコキシカルボニル−Ｃ１〜７−アルキル、Ｃ１〜７−アルコキシカルボニル−Ｃ２〜７−アルケニル、Ｃ１〜７−アルコキシカルボニル−Ｃ２〜７−アルキニル、カルボキシル−Ｃ１〜７−アルコキシ、Ｃ１〜７−アルコキシカルボニル−Ｃ１〜７−アルコキシ、カルボキシル−Ｃ１〜７−アルキル−アミノカルボニル、カルボキシル−Ｃ１〜７−アルキル−（Ｃ１〜７−アルキルアミノ）−カルボニル、Ｃ１〜７−アルコキシカルボニル−Ｃ１〜７−アルキル−アミノカルボニル、Ｃ１〜７−アルコキシカルボニル−Ｃ１〜７−アルキル−（Ｃ１〜７−アルキルアミノ）−カルボニル、カルボキシル−Ｃ１〜７−アルキル−アミノカルボニル−Ｃ１〜７−アルキル、カルボキシル−Ｃ１〜７−アルキル−（Ｃ１〜７−アルキルアミノ）−カルボニル−Ｃ１〜７−アルキル、Ｃ１〜７−アルコキシカルボニル−Ｃ１〜７−アルキル−アミノカルボニル−Ｃ１〜７−アルキル、Ｃ１〜７−アルコキシカルボニル−Ｃ１〜７−アルキル−（Ｃ１〜７−アルキルアミノ）−カルボニル−Ｃ１〜７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜７−アルキル−アミノカルボニル、ジ−（ヒドロキシ−Ｃ１〜７−アルキル）アミノカルボニル、アミノカルボニル−Ｃ１〜７−アルキル−アミノカルボニル、ヒドロキシスルホニル−Ｃ１〜７−アルキル−アミノカルボニル、ヒドロキシスルホニル−Ｃ１〜７−アルキル−（Ｃ１〜７−アルキル−アミノ）−カルボニル、ジ−（Ｃ１〜７−アルコキシカルボニル−Ｃ１〜７−アルキル）−メチルアミノカルボニル、
フェニル［ここでフェニルは、置換されていないか、またはハロゲン、Ｃ１〜７−アルコキシ、カルボキシルおよびＣ１〜７−アルコキシカルボニルから選択される１個〜３個の基によって置換されている］、
フェニル−カルボニル［ここでフェニルは、置換されていないか、またはハロゲン、Ｃ１〜７−アルコキシ、カルボキシルおよびＣ１〜７−アルコキシカルボニルから選択される１個〜３個の基によって置換されている］、
フェニル−アミノカルボニル［ここでフェニルは、置換されていないか、またはハロゲン、Ｃ１〜７−アルコキシ、カルボキシルおよびＣ１〜７−アルコキシカルボニルから選択される１個〜３個の基によって置換されている］、
フェニル−Ｃ１〜７−アルキル［ここでフェニルは、置換されていないか、またはハロゲン、Ｃ１〜７−アルコキシ、カルボキシルおよびＣ１〜７−アルコキシカルボニルから選択される１個〜３個の基によって置換されている］、
フェニル−Ｃ２〜７−アルキニル［ここでフェニルは、置換されていないか、またはハロゲン、Ｃ１〜７−アルコキシ、カルボキシルおよびＣ１〜７−アルコキシカルボニルから選択される１個〜３個の基によって置換されている］、
ヘテロアリール［ここでヘテロアリールは、置換されていないか、またはハロゲン、Ｃ１〜７−アルコキシ、カルボキシルおよびＣ１〜７−アルコキシカルボニルから選択される１個〜３個の基によって置換されている］、
ヘテロアリール−カルボニル［ここでヘテロアリールは、置換されていないか、またはハロゲン、Ｃ１〜７−アルコキシ、カルボキシルおよびＣ１〜７−アルコキシカルボニルから選択される１個〜３個の基によって置換されている］、
ヘテロアリール−アミノカルボニル［ここでヘテロアリールは、置換されていないか、またはハロゲン、Ｃ１〜７−アルコキシ、カルボキシルおよびＣ１〜７−アルコキシカルボニルから選択される１個〜３個の基によって置換されている］、
ヘテロアリール−Ｃ１〜７−アルキル［ここでヘテロアリールは、置換されていないか、またはハロゲン、Ｃ１〜７−アルキル、Ｃ１〜７−アルコキシ、カルボキシルおよびＣ１〜７−アルコキシカルボニルから選択される１個〜３個の基によって置換されている］、
ヘテロアリール−Ｃ１〜７−アルキル−アミノカルボニル［ここでヘテロアリールは、置換されていないか、またはハロゲン、Ｃ−アルコキシ、カルボキシルおよびＣ１〜７−アルコキシカルボニルから選択される１個〜３個の基によって置換されている］、ならびに
ヘテロアリール−カルボニル−Ｃ１〜７−アルキル［ここでヘテロアリールは、置換されていないか、またはハロゲン、Ｃ１〜７−アルコキシ、カルボキシルおよびＣ１〜７−アルコキシカルボニルから選択される１個〜３個の基によって置換されている］、
から選択され、
そしてＲ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２のうちの他のものは水素である。
【０１９２】
なおさらなる実施形態において、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２のうちの少なくとも２つは：
ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１〜７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１〜７−アルキル、シアノ、カルボキシル、Ｃ１〜７−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、カルボキシル−Ｃ１〜７−アルコキシ、Ｃ１〜７−アルコキシカルボニル−Ｃ１〜７−アルコキシ、カルボキシル−Ｃ１〜７−アルキル−アミノカルボニル、カルボキシル−Ｃ１〜７−アルキル−（Ｃ１〜７−アルキルアミノ）−カルボニル、Ｃ１〜７−アルコキシカルボニル−Ｃ１〜７−アルキル−アミノカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１〜７−アルキル−アミノカルボニル、ジ−（ヒドロキシ−Ｃ１〜７−アルキル）アミノカルボニル、アミノカルボニル−Ｃ１〜７−アルキル−アミノカルボニル、ヒドロキシスルホニル−Ｃ１〜７−アルキル−アミノカルボニル、ヒドロキシスルホニル−Ｃ１〜７−アルキル−（Ｃ１〜７−アルキル−アミノ）−カルボニル、ジ−（Ｃ１〜７−アルコキシカルボニル−Ｃ１〜７−アルキル）−メチルアミノカルボニル、
フェニル−アミノカルボニル［ここでフェニルは、置換されていないか、またはハロゲン、Ｃ１〜７−アルコキシ、カルボキシルおよびＣ１〜７−アルコキシカルボニルから選択される１個〜３個の基によって置換されている］、
ヘテロアリール−アミノカルボニル［ここでヘテロアリールは、置換されていないか、またはハロゲン、Ｃ１〜７−アルコキシ、カルボキシルおよびＣ１〜７−アルコキシカルボニルから選択される１個〜３個の基によって置換されている］、
ヘテロアリール−Ｃ１〜７−アルキル［ここでヘテロアリールは、置換されていないか、またはハロゲン、Ｃ１〜７−アルキル、Ｃ１〜７−アルコキシ、カルボキシルおよびＣ１〜７−アルコキシカルボニルから選択される１個〜３個の基によって置換されている］、
ヘテロアリール−Ｃ１〜７−アルキル−アミノカルボニル［ここでヘテロアリールは、置換されていないか、またはハロゲン、Ｃ１〜７−アルコキシ、カルボキシルおよびＣ−アルコキシカルボニルから選択される１個〜３個の基によって置換されている］、ならびに
ヘテロアリール−カルボニル−Ｃ１〜７−アルキル［ここでヘテロアリールは、置換されていないか、またはハロゲン、Ｃ１〜７−アルコキシ、カルボキシルおよびＣ１〜７−アルコキシカルボニルから選択される１個〜３個の基によって置換されている］、
から選択され、
そしてＲ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２のうちの他のものは水素である。
【０１９３】
さらに他の実施形態において、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２のうちの少なくとも１つはＱであり、そしてＲ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２のうちの少なくとも１つは：
Ｃ１〜７−アルキル、Ｃ２〜７−アルケニル、Ｃ２〜７−アルキニル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１〜７−アルキル、Ｃ１〜７−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１〜７−アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１〜７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１〜７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ３〜７−アルケニル、ヒドロキシ−Ｃ３〜７−アルキニル、シアノ、カルボキシル、Ｃ１〜７−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、カルボキシル−Ｃ１〜７−アルキル、カルボキシル−Ｃ２〜７−アルケニル、カルボキシル−Ｃ２〜７−アルキニル、Ｃ１〜７−アルコキシカルボニル−Ｃ１〜７−アルキル、Ｃ１〜７−アルコキシカルボニル−Ｃ２〜７−アルケニル、Ｃ１〜７−アルコキシカルボニル−Ｃ２〜７−アルキニル、カルボキシル−Ｃ１〜７−アルコキシ、Ｃ１〜７−アルコキシカルボニル−Ｃ１〜７−アルコキシ、カルボキシル−Ｃ１〜７−アルキル−アミノカルボニル、カルボキシル−Ｃ１〜７−アルキル−（Ｃ１〜７−アルキルアミノ）−カルボニル、Ｃ１〜７−アルコキシカルボニル−Ｃ１〜７−アルキル−アミノカルボニル、Ｃ１〜７−アルコキシカルボニル−Ｃ１〜７−アルキル−（Ｃ１〜７−アルキルアミノ）−カルボニル、カルボキシル−Ｃ１〜７−アルキル−アミノカルボニル−Ｃ１〜７−アルキル、カルボキシル−Ｃ１〜７−アルキル−（Ｃ１〜７−アルキルアミノ）−カルボニル−Ｃ１〜７−アルキル、Ｃ１〜７−アルコキシカルボニル−Ｃ１〜７−アルキル−アミノカルボニル−Ｃ１〜７−アルキル、Ｃ１〜７−アルコキシカルボニル−Ｃ１〜７−アルキル−（Ｃ１〜７−アルキルアミノ）−カルボニル−Ｃ１〜７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜７−アルキル−アミノカルボニル、ジ−（ヒドロキシ−Ｃ１〜７−アルキル）アミノカルボニル、アミノカルボニル−Ｃ１〜７−アルキル−アミノカルボニル、ヒドロキシスルホニル−Ｃ１〜７−アルキル−アミノカルボニル、ヒドロキシスルホニル−Ｃ１〜７−アルキル−（Ｃ１〜７−アルキル−アミノ）−カルボニル、ジ−（Ｃ１〜７−アルコキシカルボニル−Ｃ１〜７−アルキル）−メチルアミノカルボニル、
フェニル［ここでフェニルは、置換されていないか、またはハロゲン、Ｃ１〜７−アルコキシ、カルボキシルおよびＣ１〜７−アルコキシカルボニルから選択される１個〜３個の基によって置換されている］、
フェニル−カルボニル［ここでフェニルは、置換されていないか、またはハロゲン、Ｃ１〜７−アルコキシ、カルボキシルおよびＣ１〜７−アルコキシカルボニルから選択される１個〜３個の基によって置換されている］、
フェニル−アミノカルボニル［ここでフェニルは、置換されていないか、またはハロゲン、Ｃ１〜７−アルコキシ、カルボキシルおよびＣ１〜７−アルコキシカルボニルから選択される１個〜３個の基によって置換されている］、
フェニル−Ｃ１〜７−アルキル［ここでフェニルは、置換されていないか、またはハロゲン、Ｃ１〜７−アルコキシ、カルボキシルおよびＣ１〜７−アルコキシカルボニルから選択される１個〜３個の基によって置換されている］、
フェニル−Ｃ２〜７−アルキニル［ここでフェニルは、置換されていないか、またはハロゲン、Ｃ１〜７−アルコキシ、カルボキシルおよびＣ１〜７−アルコキシカルボニルから選択される１個〜３個の基によって置換されている］、
ヘテロアリール［ここでヘテロアリールは、置換されていないか、またはハロゲン、Ｃ１〜７−アルコキシ、カルボキシルおよびＣ１〜７−アルコキシカルボニルから選択される１個〜３個の基によって置換されている］、
ヘテロアリール−カルボニル［ここでヘテロアリールは、置換されていないか、またはハロゲン、Ｃ１〜７−アルコキシ、カルボキシルおよびＣ１〜７−アルコキシカルボニルから選択される１個〜３個の基によって置換されている］、
ヘテロアリール−アミノカルボニル［ここでヘテロアリールは、置換されていないか、またはハロゲン、Ｃ１〜７−アルコキシ、カルボキシルおよびＣ１〜７−アルコキシカルボニルから選択される１個〜３個の基によって置換されている］、
ヘテロアリール−Ｃ１〜７−アルキル［ここでヘテロアリールは、置換されていないか、またはハロゲン、Ｃ１〜７−アルキル、Ｃ１〜７−アルコキシ、カルボキシルおよびＣ１〜７−アルコキシカルボニルから選択される１個〜３個の基によって置換されている］、
ヘテロアリール−Ｃ１〜７−アルキル−アミノカルボニル［ここでヘテロアリールは、置換されていないか、またはハロゲン、Ｃ−アルコキシ、カルボキシルおよびＣ１〜７−アルコキシカルボニルから選択される１個〜３個の基によって置換されている］、ならびに
ヘテロアリール−カルボニル−Ｃ１〜７−アルキル［ここでヘテロアリールは、置換されていないか、またはハロゲン、Ｃ１〜７−アルコキシ、カルボキシルおよびＣ１〜７−アルコキシカルボニルから選択される１個〜３個の基によって置換されている］、
から選択され、
そしてＲ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２のうちの他のものは水素である。
【０１９４】
なおさらなる実施形態において、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２のうちの少なくとも１つはＱであり、そしてＲ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２のうちの少なくとも１つは：
ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１〜７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１〜７−アルキル、シアノ、カルボキシル、Ｃ１〜７−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、カルボキシル−Ｃ１〜７−アルコキシ、Ｃ１〜７−アルコキシカルボニル−Ｃ１〜７−アルコキシ、カルボキシル−Ｃ１〜７−アルキル−アミノカルボニル、カルボキシル−Ｃ１〜７−アルキル−（Ｃ１〜７−アルキルアミノ）−カルボニル、Ｃ１〜７−アルコキシカルボニル−Ｃ１〜７−アルキル−アミノカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１〜７−アルキル−アミノカルボニル、ジ−（ヒドロキシ−Ｃ１〜７−アルキル）アミノカルボニル、アミノカルボニル−Ｃ１〜７−アルキル−アミノカルボニル、ヒドロキシスルホニル−Ｃ１〜７−アルキル−アミノカルボニル、ヒドロキシスルホニル−Ｃ１〜７−アルキル−（Ｃ１〜７−アルキル−アミノ）−カルボニル、ジ−（Ｃ１〜７−アルコキシカルボニル−Ｃ１〜７−アルキル）−メチルアミノカルボニル、
フェニル−アミノカルボニル［ここでフェニルは、置換されていないか、またはハロゲン、Ｃ１〜７−アルコキシ、カルボキシルおよびＣ１〜７−アルコキシカルボニルから選択される１個〜３個の基によって置換されている］、
ヘテロアリール−アミノカルボニル［ここでヘテロアリールは、置換されていないか、またはハロゲン、Ｃ１〜７−アルコキシ、カルボキシルおよびＣ１〜７−アルコキシカルボニルから選択される１個〜３個の基によって置換されている］、
ヘテロアリール−Ｃ１〜７−アルキル［ここでヘテロアリールは、置換されていないか、またはハロゲン、Ｃ１〜７−アルキル、Ｃ１〜７−アルコキシ、カルボキシルおよびＣ１〜７−アルコキシカルボニルから選択される１個〜３個の基によって置換されている］、
ヘテロアリール−Ｃ１〜７−アルキル−アミノカルボニル［ここでヘテロアリールは、置換されていないか、またはハロゲン、Ｃ１〜７−アルコキシ、カルボキシルおよびＣ−アルコキシカルボニルから選択される１個〜３個の基によって置換されている］、ならびに
ヘテロアリール−カルボニル−Ｃ１〜７−アルキル［ここでヘテロアリールは、置換されていないか、またはハロゲン、Ｃ１〜７−アルコキシ、カルボキシルおよびＣ１〜７−アルコキシカルボニルから選択される１個〜３個の基によって置換されている］、
から選択され、
そしてＲ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２のうちの他のものは水素である。
【０１９５】
他の実施形態において、Ｒ８とＲ１１とはハロゲンであり、そしてＲ９、Ｒ１０およびＲ１２は水素である。
【０１９６】
特定の実施形態において、この化合物は、実施例１〜２９１のうちのいずれか１つである。
【０１９７】
他の実施形態において、本開示は、ＴＧＲ５アゴニストである化合物を提供し、このＴＧＲ５アゴニストは、哺乳動物におけるＧＬＰ−１分泌を刺激し、そしてこの哺乳動物の胃腸管において活性であり、このＴＧＲ５アゴニストのこの哺乳動物への投与は、超音波分析により決定される場合に、この哺乳動物の胆嚢の充填を誘導しない。
【０１９８】
さらに他の実施形態において、本開示は、ＴＧＲ５アゴニストである化合物を提供し、このＴＧＲ５アゴニストは、哺乳動物においてＧＬＰ−１分泌を刺激し、そしてこの哺乳動物の胃腸管において活性であり、そしてこの哺乳動物へのこのＴＧＲ５アゴニストの投与は、超音波分析により決定される場合に、この哺乳動物の胆嚢の空虚化を誘導しない。
【０１９９】
さらなる実施形態において、本開示は、ＴＧＲ５アゴニストである化合物を提供し、このＴＧＲ５アゴニストは、哺乳動物においてＧＬＰ−１分泌を刺激し、そしてこの哺乳動物の胃腸管において活性であり、そしてこの哺乳動物へのこのＴＧＲ５アゴニストの投与は、プラシーボの投与と比較される場合に、哺乳動物の胆嚢の重量の４００％より大きい変化を引き起こさない。哺乳動物の胆嚢の重量の変化は、当該分野において公知である多数の技術によって決定され得る。例えば、いくつかの実施形態において、この哺乳動物の胆嚢の重量の変化は、マウスモデルにおいて決定される。
【０２００】
上記のものの他の実施形態において、このＴＧＲ５アゴニスト投与は、プラシーボの投与と比較される場合に、哺乳動物の胆嚢の重量の３００％より大きい変化を引き起こさない。上記のものの他の実施形態において、このＴＧＲ５アゴニスト投与は、プラシーボの投与と比較される場合に、哺乳動物の胆嚢の重量の２００％より大きい変化を引き起こさない。上記のものの他の実施形態において、このＴＧＲ５アゴニスト投与は、プラシーボの投与と比較される場合に、哺乳動物の胆嚢の重量の１００％より大きい変化を引き起こさない。上記のものの他の実施形態において、このＴＧＲ５アゴニスト投与は、プラシーボの投与と比較される場合に、哺乳動物の胆嚢の重量の５０％より大きい変化を引き起こさない。上記のものの他の実施形態において、このＴＧＲ５アゴニスト投与は、プラシーボの投与と比較される場合に、哺乳動物の胆嚢の重量の１０％より大きい変化を引き起こさない。
【０２０１】
他のいくつかの実施形態において、本開示は、ＴＧＲ５アゴニストである化合物を提供し、このＴＧＲ５アゴニストは、哺乳動物においてＧＬＰ−１分泌を刺激し、そしてこの哺乳動物の胃腸管において活性であり、そしてこのＴＧＲ５アゴニストは、この哺乳動物に投与され、胆嚢におけるこのＴＧＲ５アゴニストの濃度は、約１００μＭ未満である。哺乳動物の胆嚢におけるこのＴＧＲ５アゴニストの量は、当該分野において公知である多数の技術によって決定され得る。例えば、いくつかの実施形態において、哺乳動物の胆嚢におけるこのＴＧＲ５アゴニストの量は、マウスモデルにおいて決定される。
【０２０２】
さらに他の実施形態において、胆嚢におけるＴＧＲ５アゴニスト濃度は、約５０μＭ未満である。他のいくつかの実施形態において、胆嚢におけるＴＧＲ５アゴニスト濃度は、約２５μＭ未満である。他の実施形態において、胆嚢におけるＴＧＲ５アゴニスト濃度は、約１０μＭ未満である。さらに他の実施形態において、胆嚢におけるＴＧＲ５アゴニスト濃度は、約５μＭ未満である。さらに他の実施形態において、胆嚢におけるＴＧＲ５アゴニスト濃度は、約１μＭ未満である。さらに他の実施形態において、胆嚢におけるＴＧＲ５アゴニスト濃度は、約０．１μＭ未満である。
【０２０３】
いくつかの実施形態において、これらの化合物は、これらのＴＧＲ５  ＥＣ５０より低い全身曝露レベルを有しながら、これらは依然として、血漿ＧＬＰ−１レベルの有意な増大を惹起することができる。例えば、いくつかの実施形態において、本開示は、ＴＧＲ５アゴニストを提供し、このＴＧＲ５アゴニストは、哺乳動物においてＧＬＰ−１分泌を刺激し、そしてこの哺乳動物の胃腸管において活性であり、そしてこのＴＧＲ５アゴニストは、この哺乳動物に投与され、哺乳動物の血漿中のこのＴＧＲ５アゴニストの濃度は、このＴＧＲ５アゴニストのＴＧＲ５  ＥＣ５０未満である。例えば、いくつかの実施形態において、この哺乳動物の血漿におけるＴＧＲ５アゴニスト濃度は、約５０ｎｇ／ｍＬ未満である。いくつかの他の実施形態において、この哺乳動物の血漿におけるＴＧＲ５アゴニスト濃度は、約２５ｎｇ／ｍＬ未満である。いくつかの他の実施形態において、この哺乳動物の血漿におけるＴＧＲ５アゴニスト濃度は、約１０ｎｇ／ｍＬ未満である。いくつかの他の実施形態において、この哺乳動物の血漿におけるＴＧＲ５アゴニスト濃度は、約５ｎｇ／ｍＬ未満である。なお他の実施形態において、この哺乳動物の血漿におけるＴＧＲ５アゴニスト濃度は、約１ｎｇ／ｍＬ未満である。
【０２０４】
上記ＴＧＲ５アゴニストのいずれかのいくつかの他の実施形態において、このＴＧＲ５アゴニストは、全身で利用可能ではない。上記ＴＧＲ５アゴニストのいずれかの他の実施形態において、この哺乳動物の血漿におけるＴＧＲ５アゴニスト濃度は、このＴＧＲ５アゴニストのＴＧＲ５  ＥＣ５０未満である。例えば、いくつかの実施形態において、この哺乳動物の血漿におけるＴＧＲ５アゴニスト濃度は、約５０ｎｇ／ｍＬ未満である。いくつかの他の実施形態において、この哺乳動物の血漿におけるＴＧＲ５アゴニスト濃度は、約２５ｎｇ／ｍＬ未満である。いくつかの他の実施形態において、この哺乳動物の血漿におけるＴＧＲ５アゴニスト濃度は、約１０ｎｇ／ｍＬ未満である。いくつかの他の実施形態において、この哺乳動物の血漿におけるＴＧＲ５アゴニスト濃度は、約５ｎｇ／ｍＬ未満である。なお他の実施形態において、この哺乳動物の血漿におけるＴＧＲ５アゴニスト濃度は、約１ｎｇ／ｍＬ未満である。
【０２０５】
上記ＴＧＲ５アゴニストのいずれかの他の実施形態において、このＴＧＲ５アゴニストは、サイトカインのＴＧＲ５媒介性抑制を調節しない。他のいくつかの実施形態において、このＴＧＲ５アゴニストは、回腸胆汁酸輸送体（ＩＢＡＴ）を調節しない。なお他の実施形態において、このＴＧＲ５アゴニストは、ファルネソイドＸレセプター（ＦＸＲ）を調節しない。
【０２０６】
上記ＴＧＲ５アゴニストのいずれかの他の実施形態において、このＴＧＲ５アゴニストは、ＰＹＹ分泌を刺激する。
【０２０７】
上記のもののいくつかの実施形態において、このＴＧＲ５アゴニストは、構造（Ｉ）の化合物である。
【０２０８】
本明細書中に記載される化合物は、本明細書中に具体的に図示されようと図示されまいと、全てのラセミ混合物およびすべての個々のエナンチオマーまたはその組み合わせを包含することを意図される。さらに、これらの化合物はまた、具体的に図示されていない場合でさえも、全ての互変異性形態を包含することが意図される。互変異性体とは、ある単結合と隣接する二重結合との切り替えを伴う、水素原子またはプロトンの形の上での移動からもたらされる化合物である。
【０２０９】
本明細書中に記載されるような化合物は、その遊離形態にあっても、その塩の形態にあってもよい。いくつかの実施形態において、本明細書中に記載されるような化合物は、薬学的に受容可能な塩の形態であり得、これらは当該分野において公知である（Ｂｅｒｇｅら，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９７７，６６，１）。本明細書中で使用されるような薬学的に受容可能な塩としては、例えば、親化合物の所望の薬理活性を有する塩（親化合物の生物学的活性および／または特性を維持し、そして生物学的におよび／または他の様式で望ましくなくない塩）が挙げられる。塩を形成することが可能である１個または１個より多くの官能基を有する、本明細書中に記載されるような化合物は、例えば、薬学的に受容可能な塩として形成され得る。１個または１個より多くの塩基性官能基を含む化合物は、薬学的に受容可能な塩を、例えば、薬学的に受容可能な有機酸または無機酸と形成することが可能であり得る。薬学的に受容可能な塩は、限定されないが、例えば、酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、酪酸、ケイ皮酸、クエン酸、ショウノウ酸、ショウノウスルホン酸、シクロペンタンプロピオン酸、ジエチル酢酸、ジグルコン酸、ドデシル硫酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、グルコヘプタン酸、グルコン酸、グリセロリン酸、グリコール酸、ヘミ硫酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、イソニコチン酸、乳酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ニコチン酸、硝酸、シュウ酸、パモ酸、ペクチン酸、３−フェニルプロピオン酸、リン酸、ピクリン酸、ピメリン酸、ピバル酸、プロピオン酸、ピルビン酸、サリチル酸、コハク酸、硫酸、スルファミン酸、酒石酸、チオシアン酸またはウンデカン酸から誘導され得る。１個または１個より多くの酸性官能基を含む化合物は、薬学的に受容可能な塩を、薬学的に受容可能な塩基（例えば、限定されないが、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属に基づく無機塩基、または有機塩基（例えば、第一級アミン化合物、第二級アミン化合物、第三級アミン化合物、第四級アミン化合物、置換アミン、天然に存在する置換アミン、環状アミンもしくは塩基性イオン交換樹脂））と形成することが可能であり得る。薬学的に受容可能な塩は、限定されないが、例えば、薬学的に受容可能な金属陽イオン（例えば、アンモニウム、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガンもしくはアルミニウム）の水酸化物、炭酸塩、もしくは重炭酸塩、アンモニア、ベンザチン、メグルミン、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、イソプロピルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、グルカミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、プロカイン、Ｎ−エチルピペリジン、テオブロミン、テトラメチルアンモニウム化合物、テトラエチルアンモニウム化合物、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−エチルモルホリン、ジシクロヘキシルアミン、ジベンジルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルフェネチルアミン、１−エフェナミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンまたはポリアミン樹脂から誘導され得る。いくつかの実施形態において、本明細書中に記載されるような化合物は、酸性基と塩基性基との両方を含み得、従って、内部塩または双性イオンの形態であり得る（例えば、限定されないが、ベタイン）。本明細書中に記載されるような塩は、当業者に公知である従来のプロセスによって（例えば、限定されないが、遊離形態と有機酸または無機酸もしくは無機塩基との反応によって、あるいは他の塩からの陰イオン交換または陽イオン交換によって）調製され得る。当業者は、塩の調製が、化合物の単離および精製中にインサイチュで行われ得ること、または塩の調製が、単離および精製された化合物を別に反応させることによって行われ得ることを、理解する。
【０２１０】
さらに、遊離塩基または遊離酸の形態で存在する本発明の全ての化合物は、当業者に公知である方法により、適切な無機塩基、有機塩基、無機酸または有機酸での処理によって、それらの薬学的に受容可能な塩に転換され得る。本発明の化合物の塩は、標準的な技術によって、それらの遊離塩基または遊離酸の形態に転換され得る。
【０２１１】
いくつかの実施形態において、本明細書中に記載されるような化合物およびその全ての異なる形態（例えば、遊離形態、塩、多形、異性体形態）は、溶媒付加形態（例えば、溶媒和物）であり得る。溶媒和物は、この化合物またはその塩と物理会合した、化学量論的量または非化学量論的量のいずれかの溶媒を含む。この溶媒は、例えば、限定されないが、薬学的に受容可能な溶媒であり得る。例えば、この溶媒が水である場合には水和物が形成され、そしてこの溶媒がアルコールである場合にはアルコール和物が形成される。
【０２１２】
いくつかの実施形態において、本明細書中に記載されるような化合物およびその全ての異なる形態（例えば、遊離形態、塩、溶媒和物、異性体形態）は、結晶形態および非晶質形態（例えば、多形、疑似多形、配座多形、非晶質形態、またはこれらの組み合わせ）を含み得る。多形は、同じ元素組成の化合物の、異なる結晶充填配置を含む。多形は通常、異なるＸ線回折パターン、赤外線スペクトル、融点、密度、高度、結晶の形状、光学特性および電気的特性、安定性および／または溶解度を有する。当業者は、種々の要因（再結晶溶媒、結晶化の速度および保存温度が挙げられる）が、１つの結晶形態を優勢にし得ることを理解する。
【０２１３】
いくつかの実施形態において、本明細書中に記載されるような化合物およびその全ての異なる形態（例えば、遊離形態、塩、溶媒和物、多形）は、異性体（例えば、幾何異性体、不斉炭素に基づく光学異性体、立体異性体、互変異性体、個々のエナンチオマー、個々のジアステレオマー、ラセミ体、ジアステレオマー混合物およびこれらの組み合わせ）を含み、簡便なために図示される式の記載によって限定されない。
【０２１４】
いくつかの実施形態において、本発明による薬学的組成物は、このような化合物の塩（好ましくは、薬学的または生理学的に受容可能な塩）を含有し得る。薬学的調製物は代表的に、その調製物の投与様式（注射、吸入、局所投与、洗浄、または選択された処置に適した他の様式による）に適切な、１種または１種より多くのキャリア、賦形剤または希釈剤を含有する。このような投与様式において使用するために適切なキャリア、賦形剤または希釈剤は、当該分野において公知であるものである。薬学的組成物は、以下により詳細に記載される。
【０２１５】
上記のような構造（Ｉ）の化合物の任意の実施形態、ならびに上記のような構造（Ｉ）の化合物のＲ１基、Ｒ２基、Ｒ３基、Ｒ４基、Ｒ８基、Ｒ９基、Ｒ１０基、Ｒ１１基、Ｒ１２基、Ａ１基、Ａ２基、Ｘ基、Ｙ基およびＺ基について本明細書中に記載される任意の特定の置換基は、構造（Ｉ）の化合物の他の実施形態および／または置換基と独立して組み合わせられて、上に具体的には記載されていない本発明の実施形態を形成し得ることが、理解される。さらに、置換基のリストが、特定の実施形態および／または請求項において任意の特定のＲ基について列挙されている場合、各個々の置換基は、その特定の実施形態および／または請求項から削除されてもよいこと、ならびに置換基の残りのリストは、本発明の範囲内であるとみなされることが、理解される。本明細書において、記載される式の置換基および／または可変物の組み合わせは、このような組み合わせが安定な化合物をもたらす場合にのみ、許容されることが理解される。
【０２１６】
本開示はまた、本明細書中に開示される化合物のうちのいずれか１つまたは１つより多く、および以下に記載されるような薬学的に受容可能なキャリアを含有する、薬学的組成物を提供する。
【０２１７】
ＩＩＩ．化合物の調製
本発明において使用するための化合物は、市販の供給源から得られ得るか、合成により調製され得るか、天然に存在する供給源から得られ得るか、またはこれらの組み合わせであり得る。本発明の化合物を調製または合成する方法は、公知の化学合成原理を参照する当業者によって、理解される。
【０２１８】
以下の反応スキームＩ〜ＩＶは、本発明の化合物、すなわち、構造（Ｉ）の化合物：
【０２１９】
【化４３】
2015506349.tif 000045
またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグを作製する方法を図示し、ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ａ１、Ａ２、Ｘ、ＹおよびＺは、上で定義されたとおりである。当業者は、類似の方法によって、または当業者に公知である他の方法を組み合わせることによって、これらの化合物を作製することが可能であり得ることが、理解される。当業者は、以下に記載される様式と類似の様式で、以下に具体的には図示されない構造（Ｉ）の他の化合物を、適切な出発成分を使用して、記載されるような合成のパラメータを改変することによって、作製し得ることもまた、理解される。一般に、出発成分は、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｉｎｃ．、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ、Ｍａｔｒｉｘ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、ＴＣＩ、およびＦｌｕｏｒｏｃｈｅｍ  ＵＳＡなどの供給源から得られ得るか、または当業者に公知である源（例えば、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，第５版（Ｗｉｌｅｙ，２０００年１２月）を参照のこと）に従って合成され得るか、または本発明に記載されるように調製され得る。
【０２２０】
一般反応スキームＩ
【０２２１】
【化４４】
2015506349.tif 000046
一般反応スキームＩを参照すると、構造Ｉａの適切な芳香族アミンは、購入され得るか、または当該分野において公知である方法に従って調製され得、任意のカルボニル活性化試薬および／またはアシル化触媒と、保護されたかもしくは遊離のいずれかの求核試薬（例えば、Ｙ）を含む構造Ｉｂの化合物と合わせられて、構造Ｉｃの化合物を形成する。次いで、Ｉｃは、構造Ｉｄ（ＬＧは、適切な脱離基である）またはＩｅの化合物と反応させられて、種々の構造（Ｉ）の化合物を形成し得る。当業者は、この方法が、ＰＧの脱保護、およびＩｅがアリールアルデヒドまたはアリールケトンを含む場合、水素化物還元剤の使用を必要に応じて包含し得ることを認識する。
【０２２２】
一般反応スキームＩＩ
【０２２３】
【化４５】
2015506349.tif 000047
【０２２４】
あるいは、構造（Ｉ）の化合物は、一般反応スキームＩＩに従って調製され得る。一般反応スキームＩＩにおいて、Ｉａは適切な芳香族アミンであり、そしてＩＩａは、求電子中心Ｙを含むカルボキシレートであり、ＬＧは脱離基であり、そしてＺは求核試薬である。ＩａとＩＩａとの反応は、カルボキシレート活性化試薬、塩基および任意のアシル化触媒の存在下で行われ得る。次いで、ＩＩｂは、適切な塩基の存在下で構造ＩＩｃの化合物と合わせられて、種々の構造（Ｉ）の化合物を形成し得る。
【０２２５】
一般反応スキームＩＩＩ
【０２２６】
【化４６】
2015506349.tif 000048
【０２２７】
別の実施形態において、構造（Ｉ）の化合物は、一般反応スキームＩＩＩに従って調製され、一般反応スキームＩＩＩにおいて、Ｉａは適切な芳香族アミンであり、ＬＧは脱離基であり、そしてＸは求核試薬である。Ｉａと、ホスゲン等価物（ＬＧ−ＣＯ−ＬＧ、ここでＬＧは脱離基である）と適切な塩基との反応は、構造ＩＩＩａの化合物をもたらす。次いで、ＩＩＩａは、適切な塩基および任意のアシル化触媒で処理されて、種々の構造（Ｉ）の化合物を生成する。
【０２２８】
一般反応スキームＩＶ
【０２２９】
【化４７】
2015506349.tif 000049
【０２３０】
他の種々の構造（Ｉ）の化合物は、一般反応スキームＩＶに従って調製され得、一般反応スキームＩＶにおいて、Ｉａは適切な芳香族アミンであり、そしてＩＩａは、適切な連結元素Ｘ、Ｙ、Ｚを有するアリール基を含むカルボキシレートである。適切なカルボキシレート活性化試薬、塩基および適切なアシル化触媒の存在下での、ＩａとＩＩａとの反応は、種々の構造（Ｉ）の化合物をもたらす。
【０２３１】
一般反応スキームＩ〜ＩＶに関して、代表的なカルボキシレート活性化試薬としては、ＤＣＣ、ＥＤＣＩ、ＨＡＴＵ、および塩化オキサリルなどが挙げられる。代表的な塩基としては、ＴＥＡ、ＤＩＥＡ、ピリジン、Ｋ２ＣＯ３、およびＮａＨなどが挙げられる。代表的なアシル化触媒としては、ＨＯＢｔ、ＨＯＡｔ、および４−ジメチルアミノピリジンなどが挙げられる。代表的な水素化物還元剤としては、ＮａＢＨ４、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３、およびＮａＢＨ３ＣＮなどが挙げられる。代表的なホスゲン等価物としては、ホスゲン、トリホスゲン、カルボニルジイミダゾール、および４−ニトロフェニルクロロホルメートなどが挙げられる。
【０２３２】
当業者は、一般反応スキームＩを参照しながら議論された工程の順序および試薬の変更が可能であることを認識する。構造（Ｉ）の化合物の調製の方法は、以下の非限定的な例示的スキームに、より詳細に記載されている。
【０２３３】
以下に記載されるプロセスにおいて、中間体化合物の官能基は、適切な保護基によって保護されることを必要とし得ることもまた、当業者によって理解される。このような官能基としては、ヒドロキシル、アミノ、メルカプトおよびカルボン酸が挙げられる。に詳細に記載されている。保護基はまた、ポリマー樹脂、例えばアミノ、アミジノおよびグアニジノのために適切な保護基としては、ｔ−ブトキシカルボニルおよびベンジルオキシカルボニルなどが挙げられる。メルカプトのために適切な保護基としては、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ”（ここでＲ”は、アルキル、アリールまたはアリールアルキルである）、ｐ−メトキシベンジル、およびトリチルなどが挙げられる。カルボン酸のために適切な保護基としては、アルキルエステル、アリールエステルまたはアリールアルキルエステルが挙げられる。保護基は、当業者に公知であり、本明細書中に記載されている通りである、標準的技法に従い、付加または除去することができる。保護基の使用は、Ｇｒｅｅｎ，Ｔ．Ｗ．およびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｚ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９９），第３版，Ｗｉｌｅｙに詳細に記載されている。当業者が理解するように、保護基はまた、ポリマー樹脂、例えばＷａｎｇ樹脂、Ｒｉｎｋ樹脂または２−クロロトリチル−クロリド樹脂であり得る。
【０２３４】
本発明の化合物のこのように保護された誘導体は、それ自体、薬理学的活性を所有していない可能性があるが、これらが、哺乳動物に投与され、その後体内で代謝されることによって、薬理学的に活性のある本発明の化合物を形成することを当業者であれば理解されたい。したがってこのような誘導体は、「プロドラッグ」と記載してもよい。本発明の化合物のすべてのプロドラッグは、本発明の範囲内に含まれる。
【０２３５】
上記方法、および実施例に開示されるより詳細な手順により、実施例１〜２９１に記載される代表的な化合物が作製され得る。
【０２３６】
ＩＶ．ＴＧＲ５方法
上記のように、自然に分泌されるインクレチンホルモンの効果を延長または模倣する新規剤が、近年市場に導入されている（Ｎｅｕｍｉｌｌｅｒ，Ｊ  Ａｍ  Ｐｈａｒｍ  Ａｓｓｏｃ．４９（補遺１）：Ｓ１６−Ｓ２９，２００９）。インクレチン応答を開始させるための別のアプローチは、ＴＧＲ５（胆汁酸感受性のＧタンパク質共役レセプター（ＧＰＣＲ））の活性化を包含する。ＴＧＲ５の活性化は、遠位腸の腸内分泌Ｌ細胞からのインクレチン（例えば、ＧＬＰ−１）の分泌を誘導し、従って、代替の機構を介するインクレチン治療という利点を提供する。従って、ＴＧＲ５の活性化は、糖尿病、肥満症、代謝症候群、および関連する障害の処置のために有利であり得る。しかし、ＴＧＲ５作用がどのように延長されたＧＬＰ−１応答を生成し得るかを発見する主要な挑戦が残っており、これは、治療利点を達成するために必要である。
【０２３７】
胆汁酸（ＢＡ）は、肝臓においてコレステロールから合成され、そして十二指腸内に分泌されるまで胆嚢内に貯蔵される、両親媒性分子である。十二指腸内に分泌されると、食事性脂肪および脂溶性ビタミンの可溶化および吸収において、重要な役割を果たす。ＢＡのおよそ９９％が、末端の回腸において受動拡散および能動輸送により再度吸収され、そして門脈を介して輸送されて肝臓に戻る（腸肝循環）。肝臓において、ＢＡは、ファルネソイドＸレセプターα（ＦＸＲα）および低分子ヘテロ二量体パートナー（ＳＨＰ）の活性化によって、コレステロールからの独自の生合成を減少させ、コレステロール７α−ヒドロキシラーゼの転写抑制（コレステロールからのＢＡ生合成の律速段階）をもたらす。胆汁酸に応答性であるＧタンパク質共役レセプター（ＴＧＲ５と呼ばれる）は、２組の調査者によって無関係に同定され（Ｍａｒｕｙａｍａら，「Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｍｅｍｂｒａｎｅ−ｔｙｐｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｆｏｒ  ｂｉｌｅ  ａｃｉｄｓ（Ｍ−ＢＡＲ）」Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．２９８，７１４−７１９，２００２；Ｋａｗａｍａｔａら，「Ａ  Ｇ  Ｐｒｏｔｅｉｎ−ｃｏｕｐｌｅｄ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅ  ｔｏ  Ｂｉｌｅ  Ａｃｉｄｓ」Ｊ．Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍ．２７８，Ｎｏ．１１，９４３５−９４４０，２００３）、このクラスの分子についての細胞表面レセプターの最初の同定を行った。ＴＧＲ５（文献においてＧＰＢＡＲ１、Ｍ−ＢＡＲまたはＢＧ３７とも呼ばれる）は、炎症を媒介する細胞（例えば、マクロファージ）、ならびに多数の腸内分泌由来細胞株（例えば、ＧＬＵＴｔａｇ、ＳＴＣ−１およびＮＣＩ−Ｈ７１６）において発現される。Ｋａｔｓｕｍａおよび共同研究者は、胆汁酸がＳＴＣ−１細胞においてＴＧＲ５を介するＧＬＰ−１の分泌を媒介し得ることを実証した（Ｋａｔｓｕｍａら，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ  ３２９：３８６−３９０，２００５）。
【０２３８】
ＴＧＲ５  ｍＲＮＡおよびタンパク質は、広範な種々の組織において発現されることが報告されているが、優勢な発現の部位に関する一致は、調査グループに依存して変わるようである。ＴＧＲ５は、例えば、褐色脂肪、マクロファージ、胆嚢、および腸ニューロンにおける胆汁酸の感知を媒介することが明らかである。しかし、このシグナル伝達の機能は依然として、解明中である。ＴＧＲ５は肝臓において発現されるが、肝細胞においては発現されず、むしろ、肝洞様毛細血管内皮細胞および胆管細胞（ｃｈｏｌａｎｇｉｏｃｙｔｅ）（総胆管の上皮細胞）において発現されることが見出されている。このことは、胆汁酸調節におけるＴＧＲ５の役割に関する示差を有する。
【０２３９】
本発明の化合物は、不透過性であるが、依然として、ＴＧＲ５刺激性ＧＬＰ−１応答を誘導し得る。このことは、ＴＧＲ５レセプターが、ＧＩ管内の腸内分泌Ｌ−細胞の先端表面に存在し得ることを示す。始原Ｌ細胞をマウス腸から単離するための方法の開発（Ｒｅｉｍａｎｎら，Ｃｅｌｌ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ８：５３２−５３９，２００８）は、ＴＧＲ５がこれらのＧＬＰ−１分泌細胞において発現されることの確認を可能にした。別の研究において、ＴＧＲ５の中度に活性なアゴニストが使用されて、グルコースホメオスタシスにおけるＴＧＲ５の役割が実証された（Ｔｈｏｍａｓら，Ｃｅｌｌ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  １０：１６７−１７７，２００９）。具体的には、彼らは、野生型マウスへのＩＮＴ−７７７の経口投与（ヒトＴＧＲ５に対して約１μＭのＥＣ５０；マウスの効力は報告されていない）が、ＧＬＰ−１の血漿レベルの増大をもたらすことを実証した。この実験がＴＧＲ５−／−マウスにおいて実施される場合、ＩＮＴ−７７７に対する応答は観察されなかった。マウスにおける食事誘導慢性肥満症モデルにおいてＩＮＴ−７７７を使用すると、この調査者らは、ＴＧＲ５アゴニストがグルコース耐性を改善することを示し、これは、ＴＧＲ５−／−マウスにおいては失われていた効果である。しかし、この全身性ＴＧＲ５アゴニストはまた、その褐色脂肪および他の組織に対する効果に起因して、マウスにおいてエネルギー代謝に対して有意な影響を有するので、増強されたＧＬＰ−１発現が食事により誘導される肥満症の改善に対してどのような寄与を有するかは、不明であった。
【０２４０】
ＴＧＲ５はまた、胆嚢において発現され、そしてこの器官の充填および空虚化を調節するようである。Ｖａｓｓｉｌｅｖａおよび共同研究者は、ＴＧＲ５ノックアウトマウスにおいて、インサイチュハイブリダイゼーション実験を行い、そしてマウス胆嚢の上皮細胞においてかなりのＴＧＲ５発現が存在することを実証した（Ｖａｓｓｉｌｅｖａら，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．３９８：４２３−４３０，２００６）。彼らはまた、ＴＧＲ５ヌルマウスが、結石形成性食事を与えられる場合に、コレステロール胆石疾患に対して抵抗性であることを実証した。抵抗性の機構を調査する際に、彼らは、リン脂質のレベルが全胆汁プールにおいて低下したことに注目した。このことは、胆汁が低下したコレステロール飽和指数を有したことを示す。彼らは、この変化の原因を、結石形成性食事を受けているマウスにおける、胆汁酸合成に関与する遺伝子（Ｃｙｐ７ａ１およびＣｙｐ２７ａ１）、ならびに肝細胞取り込みに関与する遺伝子（Ｎｔｃｐ１およびＯａｔｐ１）の、有意により高い肝臓発現レベルにあるとした。このことは、ＴＧＲ５機能の損失が、胆汁酸合成のネガティブフィードバック調節を損なわせることを示唆する。
【０２４１】
ＴＧＲ５タンパク質もまた、ヒト胆嚢上皮において発現される（Ｋｅｉｔｅｌら，Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ  ５０（３），８６１−８７０，２００９）。Ｋｅｉｔｅｌおよび共同研究者は、１９のヒト胆嚢サンプルを試験し、そして試験したサンプル全てから、ＴＧＲ５  ｍＲＮＡおよびタンパク質を検出した。ＴＧＲ５  ｍＲＮＡは、胆石の存在下で上昇したが、ＴＧＲ５タンパク質レベルについてはこのような関係は見られなかった。さらに、彼らは、ＴＧＲ５もまた、先端で循環するエンドソームに局在することを見出した。このことは、このレセプターがトランスロケーションによって調節されることを示す。これらの著者は、この知見の有意性に注目した。なぜなら、胆管細胞と胆嚢上皮との両方（これらは、ミリモル濃度の胆汁酸濃度に曝露される）において、ＴＧＲ５は、先端下の区画に主として局在し、そして血漿膜にはより少ない程度のみで局在するからである。逆に、洞様毛細血管内皮細胞およびクップファー細胞（通常、低い胆汁酸濃度に暴露される細胞）において、このレセプターは、血漿膜において優勢に検出された。
【０２４２】
ＴＧＲ５媒介性ｃＡＭＰ上昇は、嚢胞性線維症膜貫通コンダクタンスレギュレーター（ＣＦＴＲ）の活性化およびトランスロケーションを介する流体および電解質の分泌をもたらし得ることもまた報告されている。胆嚢上皮におけるＴＧＲ５の存在に加えて、（Ｌａｖｏｉｅら，Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  ５８８（１７）：３２９５−３３０５，２０１０）は、ＰＣＲおよび免疫組織化学によって、ＴＧＲ５がまた、マウスにおいて胆嚢平滑筋において発現されることを実証した。機能的に、彼らは、胆汁酸ＴＧＲ５アゴニストが胆嚢平滑筋機能をエキソビボで破壊し得ること、およびこのことはＴＧＲ５−／−マウスから取り出された組織については起こらないことを示した。
【０２４３】
胆嚢機能におけるＴＧＲ５活性化の役割のさらなる機能的確認は、Ｍａｎｇｅｌｓｄｏｒｆのグループからもたらされた。Ｍａｎｇｅｌｓｄｏｒｆは、ＴＧＲ５ノックアウトマウスを使用して、ＴＧＲ５活性化が胆嚢充填を刺激することを実証した（Ｌｉら，Ｍｏｌ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ，２５（６），１０６６−７１，２０１１）。彼らは、ＴＧＲ５アゴニストであるリトコール酸（ＬＣＡ）またはＩＮＴ−７７７のｉ．ｐ．注射が、３０分間で胆嚢体積のおよそ２倍の倍化をもたらすことを実証した。この効果は、ノックアウトマウスにおいては完全に鈍らされた。エキソビボ張力測定実験で胆嚢平滑筋に対する直接の影響を試験するさらなる実験において、この調査者らは、ＬＣＡとＩＮＴ−７７７との両方が、野生型マウス由来の胆嚢を顕著に弛緩させるが、ノックアウトマウス由来の胆嚢を弛緩させないことを示した。このことは、このモデルが、ＴＧＲ５が胆嚢に直接作用して、二次メッセンジャーの誘導を介する平滑筋弛緩を引き起こすことを支持する。
【０２４４】
まとめると、これらの研究は、最もあり得ることには上皮および／または平滑筋ＴＧＲ５活性化を介して、ＴＧＲ５刺激が胆嚢弛緩を惹起することを示す。上記知見は、糖尿病に対して発生するＴＧＲ５アゴニストが、最も好ましくは、短時間または長期間の投薬中の胆嚢充填の欠如により証拠付けられるように、胆管樹におけるＴＧＲ５の活性化をほとんどまたは全く引き起こさないはずであることを示唆する。
【０２４５】
小腸において、胆汁酸による腸内分泌細胞（Ｌ細胞）上のＴＧＲ５の刺激は、アデニレートシクラーゼ（ＡＣ）の活性化をもたらし、これによって、ｃＡＭＰ産生およびカルシウム流入を刺激する。細胞内カルシウムおよびｃＡＭＰの増大は両方とも、Ｌ細胞からのＧＬＰ−１の増大した分泌をもたらす。分泌されたＧＬＰ−１は、多数の効果を有する。これは、β細胞からのグルコース依存性インスリン放出を増大させ、これは、β細胞の発育を促進し、そして求心性神経を刺激する。ＧＬＰ−１はまた、インスリン遺伝子の転写を誘導し、これによって、インスリン貯蔵を補充する。ＧＬＰ−１は、視床下部および脳幹の食欲不振系をを調節刺激し、食物摂取の減少をもたらす。
【０２４６】
ＧＩ管の腸内分泌細胞上のＴＧＲ５の特異的活性化は、糖尿病患者集団に対して明瞭な利点を与えるが、ＧＩ管の外側の組織（例えば、マクロファージ、肝洞様毛細血管内皮細胞（ＳＥＣ）、および胆管細胞（総胆管の上皮細胞）など）のＴＧＲ５レセプターの活性化は、未知の影響を有し得る。例えば、Ｋａｗａｍａｔａおよび共同研究者らは、胆汁酸処置が、ウサギ槽マクロファージおよびＴＧＲ５発現単球細胞株ＴＨＰ−１におけるサイトカイン産生を抑制することを示した（Ｋａｗａｍａｔａ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２７８（１１）：９４３５−９４４０，２００３）。マクロファージ、単球およびクップファー細胞（肝臓にあるマクロファージ）において、ＴＧＲ５活性化は、サイトカイン放出を阻害する（インターロイキン（ＩＬ）および腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）−α）。肝臓ＳＥＣにおいて、ＴＧＲ５活性化は、内皮一酸化窒素シンターゼ（ｅＮＯＳ）活性を増大させ、一酸化炭素産生および血管拡張をもたらす。従って、好ましいＴＧＲ５アゴニストは、理想的には、ＧＩにあるＬ細胞の、ＧＩ管腔側からの胆汁酸様刺激が可能であるべきであるが、全身曝露が最小であるかまたは全くなく、これによって、マクロファージ、胆管細胞、および胆嚢の組織などに存在するＴＧＲ５レセプターとの相互作用を回避するかまたは最小にするべきである。本発明の化合物は、特定の実施形態において、非透過性であるが、これらは依然として、ＴＧＲ５刺激性ＧＬＰ−１応答を誘導することが可能である。このことは、ＴＧＲ５レセプターが、ＧＩ路内の腸内分泌Ｌ細胞の先端表面に存在し得ることを示す。
【０２４７】
従って、いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、ＴＧＲ５アゴニストとしての用途を見出し、そして種々の状態または疾患（糖尿病が挙げられる）を処置する方法において使用され得る。有利なことに、いくつかの実施形態は、実質的に全身で利用可能ではない化合物を包含する。特定の実施形態において、このような化合物は、胆嚢の充填または空虚化を調節せず、そしていくつかの実施形態においては、約１０μＭ未満の濃度で胆嚢に存在し得る。理論により束縛されることを望まないが、本出願人らは、これらの化合物上の特定の官能基が、それらの化合物の非全身利用性に寄与し得ると考える。例えば、極性官能基（例えば、ヒドロキシル、グアニジニル、カルボキシルなどの置換を有する「Ｑ」置換基）を含む構造（Ｉ）の化合物は、非全身性ＴＧＲ５アゴニストとして特に有用であり得る。
【０２４８】
１つの実施形態において、本開示は、本開示の化合物（構造（Ｉ）の化合物）の、治療上活性な物質（例えば、ＴＧＲ５活性の調節に関連する疾患の処置のための治療上活性な物質）としての使用を提供する。
【０２４９】
他の実施形態において、本開示は、ＴＧＲ５活性の調節に関連する疾患の処置の方法に関し、これらの疾患は、糖尿病、ＩＩ型糖尿病、妊娠糖尿病、空腹時耐糖能障害、グルコース寛容減損、インスリン抵抗性、高血糖症、肥満症、代謝症候群、虚血、心筋梗塞、網膜症、脈管再狭窄、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、脂質異常症もしくは高脂質血症、脂質障害（ｌｉｐｉｄ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）（例えば、低ＨＤＬコレステロールもしくは高ＬＤＬコレステロール）、高血圧、狭心症、冠状動脈疾患、アテローム性動脈硬化症、心臓肥大、慢性関節リウマチ、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病、特に小腸症候群（ｓｍａｌｌ  ｂｏｗｅｌ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）中の非経口栄養に関連する疾患、過敏性腸管症候群（ＩＢＳ）、アレルギー疾患、脂肪肝、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、肝線維症、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、肝硬変、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）、腎線維症、神経性食欲不振、神経性大食症、ならびに神経障害（例えば、アルツハイマー病、多発性硬化症、精神分裂病および認知障害）から選択され、この方法は、治療活性量の、請求項１〜６８のいずれか１項に記載の化合物を、その必要がある患者に投与する工程を包含する。
【０２５０】
特定の実施形態において、この疾患は糖尿病であり、そして他の実施形態において、この疾患はＩＩ型糖尿病または妊娠糖尿病である。
【０２５１】
本開示はまた、本開示の化合物（すなわち、構造（Ｉ）の任意の化合物）の、ＴＧＲ５活性の調節に関連する疾患の処置のための医薬の調製のための使用を提供する。例えば、特定の実施形態において、この使用は、糖尿病、ＩＩ型糖尿病、妊娠糖尿病、空腹時耐糖能障害、グルコース寛容減損、インスリン抵抗性、高血糖症、肥満症、代謝症候群、虚血、心筋梗塞、網膜症、脈管再狭窄、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、脂質異常症もしくは高脂質血症、脂質障害（例えば、低ＨＤＬコレステロールもしくは高ＬＤＬコレステロール）、高血圧、狭心症、冠状動脈疾患、アテローム性動脈硬化症、心臓肥大、慢性関節リウマチ、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病、特に小腸症候群（ｓｍａｌｌ  ｂｏｗｌ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）中の非経口栄養に関連する障害、過敏性腸管疾患（ｉｒｒｉｔａｂｌｅ  ｂｏｗｌ  ｄｉｓｅａｓｅ）（ＩＢＳ）、アレルギー疾患、脂肪肝、肝線維症、肝硬変、肝胆汁うっ滞（ｌｉｖｅｒ  ｃｏｌｅｓｔａｓｉｓ）、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、腎線維症、神経性食欲不振、神経性大食症、ならびに神経障害（例えば、アルツハイマー病、多発性硬化症、精神分裂病および認知障害）から選択される疾患または状態の処置のための医薬の調製のためである。さらに他の実施形態において、この疾患は糖尿病であり、そして他の実施形態において、疾患はＩＩ型糖尿病または妊娠糖尿病である。
【０２５２】
さらに他の実施形態において、本開示は、ＩＩ型糖尿病の処置を必要とする患者においてＩＩ型糖尿病を処置する方法を提供し、この方法は、この患者に、有効量の構造（Ｉ）の化合物またはそれを含有する薬学的組成物を投与する工程を包含する。
【０２５３】
さらに他の実施形態において、本開示は、ＧＩ管の炎症を必要とする患者において、ＧＩ管の炎症を処置する方法を提供し、この方法は、この患者に、有効量の構造（Ｉ）の化合物またはそれを含有する薬学的組成物を投与する工程を包含する。特定の実施形態において、この使用は、潰瘍性大腸炎およびクローン病（全体として炎症性腸疾患（ＩＢＤ）と一般に称される状態）から選択される疾患または状態の処置のための医薬の調製のためである。ＩＢＤにおいて、ＧＩの管腔を取り囲むＧＩ組織内での炎症誘発性サイトカイン産生の抑制は、望ましい性質である。従って、ＩＢＤの処置のために好ましいＴＧＲ５アゴニストは、理想的には、ＧＩ管腔側由来のＧＩにあるＬ細胞、ならびにＧＩ管腔を取り囲む組織にあるマクロファージ、単球および他の細胞の胆汁酸様刺激が可能であるが、全身血漿曝露が最小であるかまたは全くなく、これによって、胆管細胞、および胆嚢の組織などに存在するＴＧＲ５レセプターとの相互作用を回避するかまたは最小にするべきである。
【０２５４】
さらに他の実施形態において、本開示は、哺乳動物においてＧＬＰ−１分泌を刺激する方法を提供し、この方法は、この哺乳動物の胃腸管において活性であるＴＧＲ５アゴニストを投与する工程を包含し、ここでこのＴＧＲ５アゴニスト投与は、超音波分析により決定される場合に、この哺乳動物の胆嚢の充填を誘導しない。
【０２５５】
なお他の実施形態において、本開示は、哺乳動物においてＧＬＰ−１分泌を刺激する方法を提供し、この方法は、この患者の胃腸管において活性であるＴＧＲ５アゴニストを投与する工程を包含し、ここでこのＴＧＲ５アゴニスト投与は、超音波分析により決定される場合に、この哺乳動物の胆嚢の空虚化を誘導しない。
【０２５６】
他のいくつかの実施形態において、本開示は、哺乳動物においてＧＬＰ−１分泌を刺激する方法を提供し、この方法は、この患者の胃腸管において活性であるＴＧＲ５アゴニストを投与する工程を包含し、そしてこのＴＧＲ５アゴニスト投与は、プラシーボの投与と比較される場合に、哺乳動物の胆嚢の重量の４００％より大きい変化を引き起こさない。例えば、いくつかの実施形態において、この哺乳動物の胆嚢の重量の変化は、マウスモデルにおいて決定される。
【０２５７】
上記のものの特定の実施形態において、このＴＧＲ５アゴニスト投与は、プラシーボの投与と比較される場合に、哺乳動物の胆嚢の重量の３００％より大きい変化を引き起こさない。他の実施形態において、このＴＧＲ５アゴニスト投与は、プラシーボの投与と比較される場合に、哺乳動物の胆嚢の重量の２００％より大きい変化を引き起こさない。他のいくつかの実施形態において、このＴＧＲ５アゴニスト投与は、プラシーボの投与と比較される場合に、哺乳動物の胆嚢の重量の１００％より大きい変化を引き起こさない。他の実施形態において、このＴＧＲ５アゴニスト投与は、プラシーボの投与と比較される場合に、哺乳動物の胆嚢の重量の５０％より大きい変化を引き起こさない。特定の他の実施形態において、このＴＧＲ５アゴニスト投与は、プラシーボの投与と比較される場合に、哺乳動物の胆嚢の重量の１０％より大きい変化を引き起こさない。
【０２５８】
別の実施形態は、哺乳動物においてＧＬＰ−１分泌を刺激する方法に関し、この方法は、この哺乳動物の胃腸管において活性であるＴＧＲ５アゴニストを投与する工程を包含し、ここで胆嚢におけるＴＧＲ５アゴニスト濃度は、約１００μＭ未満である。胆嚢におけるこのＴＧＲ５アゴニストの濃度は、当該分野において公知である多数の方法によって決定され得る。例えば、いくつかの実施形態において、胆嚢におけるＴＧＲ５アゴニスト濃度は、マウスモデルにおいて決定される。
【０２５９】
上記のものの他の実施形態において、胆嚢におけるＴＧＲ５アゴニスト濃度は、約５０μＭ未満、約２５μＭ未満、約１０μＭ未満、約５μＭ未満、約１μＭ未満、またはさらに、約０．１μＭ未満である。
【０２６０】
別の実施形態において、本開示は、哺乳動物においてＧＬＰ−１分泌を刺激する方法を提供し、この方法は、この哺乳動物の胃腸管において活性であるＴＧＲ５アゴニストを投与する工程を包含し、ここでこの哺乳動物の血漿におけるＴＧＲ５アゴニスト濃度は、このＴＧＲ５アゴニストのＴＧＲ５  ＥＣ５０未満である。例えば、いくつかの実施形態において、この哺乳動物の血漿におけるＴＧＲ５アゴニスト濃度は、５０ｎｇ／ｍＬ未満である。いくつかの他の実施形態において、この哺乳動物の血漿におけるＴＧＲ５アゴニスト濃度は、約２５ｎｇ／ｍＬ未満である。いくつかの他の実施形態において、この哺乳動物の血漿におけるＴＧＲ５アゴニスト濃度は、約１０ｎｇ／ｍＬ未満である。いくつかの他の実施形態において、この哺乳動物の血漿におけるＴＧＲ５アゴニスト濃度は、約５ｎｇ／ｍＬ未満である。なお他の実施形態において、この哺乳動物の血漿におけるＴＧＲ５アゴニスト濃度は、約１ｎｇ／ｍＬ未満である。
【０２６１】
さらに他の実施形態において、本開示は、ＩＩ型糖尿病の処置を必要とする患者においてＩＩ型糖尿病を処置する方法を提供し、この方法は、この患者に、有効量の、本開示のＴＧＲ５アゴニストまたはそれを含有する薬学的組成物のうちのいずれかを投与する工程を包含する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、上記さらなる治療剤から選択される、さらなる治療剤を含有する。
【０２６２】
上記方法のうちのいずれかのいくつかの他の実施形態において、上記ＴＧＲ５アゴニストは、全身で利用可能ではない。上記ＴＧＲ５アゴニストのいずれかの他の実施形態において、この哺乳動物の血漿におけるＴＧＲ５アゴニスト濃度は、このＴＧＲ５アゴニストのＴＧＲ５  ＥＣ５０未満である。例えば、いくつかの実施形態において、この哺乳動物の血漿におけるＴＧＲ５アゴニスト濃度は、約５０ｎｇ／ｍＬ未満である。いくつかの他の実施形態において、この哺乳動物の血漿におけるＴＧＲ５アゴニスト濃度は、約２５ｎｇ／ｍＬ未満である。いくつかの他の実施形態において、この哺乳動物の血漿におけるＴＧＲ５アゴニスト濃度は、約１０ｎｇ／ｍＬ未満である。いくつかの他の実施形態において、この哺乳動物の血漿におけるＴＧＲ５アゴニスト濃度は、約５ｎｇ／ｍＬ未満である。なお他の実施形態において、この哺乳動物の血漿におけるＴＧＲ５アゴニスト濃度は、約１ｎｇ／ｍＬ未満である。
【０２６３】
上記方法のうちのいずれかの他の実施形態において、このＴＧＲ５アゴニストは、サイトカインのＴＧＲ５媒介性抑制を調節しない。他のいくつかの実施形態において、このＴＧＲ５アゴニストは、回腸胆汁酸輸送体（ＩＢＡＴ）を調節しない。なお他の実施形態において、このＴＧＲ５アゴニストは、ファルネソイドＸレセプター（ＦＸＲ）を調節しない。
【０２６４】
上記方法のうちのいずれかの他の実施形態において、このＴＧＲ５アゴニストは、ＰＹＹ分泌を刺激する。腸内分泌Ｌ細胞は、養分および／または胆汁酸により刺激されて、ＰＹＹとＧＬＰ−１とを共分泌させ得る。ＰＹＹは、欲求制御およびエネルギーホメオスタシスにおいて必須の役割を果たし、従って、ＴＧＲ５アゴニストに応答してのＧＬＰ−１との共放出は、さらなる有利な効果を提供し得る。
【０２６５】
上記方法のうちのいずれかの他の実施形態において、このＴＧＲ５アゴニストは、ＧＬＰ−２分泌を刺激する。腸内分泌Ｌ細胞は、養分および／または胆汁酸により刺激されて、ＧＬＰ−１とＧＬＰ−２とを共分泌させ得る。ＧＬＰ−２は、胃腸粘膜上皮の維持において必須の役割を果たし、従って、ＴＧＲ５アゴニストに応答してのＧＬＰ−１との共放出は、胃腸粘膜上皮の破壊に関連する状態において、さらなる有利な効果を提供し得る。ＧＬＰ−２アゴニストでの薬理学的介入は、潰瘍性大腸炎の齧歯類モデルにおいて、損傷の重篤度を減少させる（Ｄａｎｉｅｌ  Ｊ．Ｄｒｕｃｋｅｒら，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔ．Ｌｉｖｅｒ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．２７６，Ｇ７９−Ｇ９１，１９９９「Ｈｕｍａｎ［Ｇｌｙ２］ＧＬＰ−２  Ｒｅｄｕｃｅｓ  ｔｈｅ  Ｓｅｖｅｒｉｔｙ  ｏｆ  Ｃｏｌｏｎｉｃ  Ｉｎｊｕｒｙ  ｉｎ  ａ  Ｍｕｒｉｎｅ  Ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｃｏｌｉｔｉｓ」およびＭａｒｉｅ−Ｃｌａｕｄｅ  Ｌ’Ｈｅｕｒｅｕｘら，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．３０６，３４７−３５４，２００３「Ｇｌｕｃａｇｏｎ−Ｌｉｋｅ  Ｐｅｐｔｉｄｅ−２  ａｎｄ  Ｃｏｍｍｏｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ｉｎ  ａ  Ｍｕｒｉｎｅ  Ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  Ｕｌｃｅｒａｔｉｖｅ  Ｃｏｌｉｔｉｓ」）。例えば、特定の実施形態において、この使用は、潰瘍性大腸炎、クローン病、および特に小腸症候群中の非経口栄養に関連する疾患から選択される、疾患または状態の処置のための医薬の調製のためである。
【０２６６】
上記方法のうちのいずれかの特定の他の実施形態において、上記ＴＧＲ５アゴニストは、構造（Ｉ）の化合物である。
【０２６７】
マウスなどの哺乳動物において、胆嚢表現型（例えば、充満または空）は、外科的に、実験の所定の間隔において胆嚢を切除して重量測定することによって、評価され得る。ヒトおよび他の高等哺乳動物において、胆嚢表現型を評価するための、簡便な非侵襲性の方法がまた存在する。例えば、Ｌｉｄｄｌｅおよび共同研究者らは、コレシストキニン（ＣＣＫ）レセプターアンタゴニスト（これは、胆嚢の空虚化を遮断する）を摂取しているヒト被験体において、腹超音波検査法を使用して、胆嚢の体積、壁厚および胆石または他の病理の存在を評価した（Ｌｉｄｄｌｅ，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．８４：１２２０−１２２５，１９８９）。このような技術は、ＴＧＲ５アゴニストが胆嚢の充填または空虚化を引き起こすか否かを決定するために、本発明において使用され得る。
【０２６８】
Ｖ．組成物および投与
投与の目的で、本発明の化合物は、生の化学物質として投与され得るか、または薬学的組成物として処方され得る。本発明の薬学的組成物は、構造（Ｉ）の化合物、および薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントまたは賦形剤を含有する。構造（Ｉ）の化合物は、この組成物中に、目的の特定の疾患または状態を処置する量で、すなわち、ＴＧＲ５を作用させるために充分な量で、そして好ましくは、患者に対する認容可能な毒性を有するように存在する。構造（Ｉ）の化合物のＴＧＲ５活性は、当業者によって、例えば、以下の実施例に記載されるようにして決定され得る。適切な濃度および投薬量は、当業者によって容易に決定され得る。
【０２６９】
純粋な形態でか、もしくは適切な薬学的組成物中での本発明の化合物、または薬学的に受容可能なこれらの塩の投与は、同様の効用を果たすための薬剤投与の許容された形式のいずれかを介して行うことができる。本発明の薬学的組成物は、本発明の化合物と、適切な薬学的に受容可能なキャリア、希釈剤または賦形剤を組み合わせることによって調製することができ、固体、半固体、液体または気体の形態の調製物、例えば錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、軟膏剤、溶液剤、坐剤、注射、吸入剤、ゲル剤、ミクロスフェア、およびエアゾール剤の中に調合することができる。このような薬学的組成物を投与する典型的な経路として、制限なしで、経口、局所的、経皮、吸入、非経口、舌下、頬、直腸、膣、および鼻腔内が挙げられる。「非経口」という用語は、本明細書で使用する場合、皮下投与、静脈内、筋肉内、胸骨内への注射または注入技術を含む。本発明の薬学的組成物は、この組成物が患者へ投与された時点で、その中に含有された有効成分が生物学的に利用可能となるよう調合される。被験体または患者に投与されることになる組成物は、１または１より多くの投与単位の形態を取り、この場合、例えば、錠剤は単一の投与単位であってよいし、エアゾール剤形態の本発明の化合物の容器が複数の投与単位を維持していてもよい。このような剤形を調製する実際の方法は公知であり、または当業者であれば明らかであるが、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２０版（Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ  Ｃｏｌｌｅｇｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  ａｎｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅ、２０００年）を参照のこと。投与される組成物は、いずれにせよ、本発明の教示に従い目的の疾患または状態を治療するための、本発明の化合物、または薬学的に受容可能なその塩の治療有効量を含有する。
【０２７０】
いくつかの実施形態において、本開示は、上記化合物（すなわち、構造（Ｉ）の化合物）のうちのいずれか、および薬学的に受容可能なキャリアまたはアジュバントを含有する、薬学的組成物を提供する。
【０２７１】
いくつかの実施形態において、本開示は、上記化合物（すなわち、構造（Ｉ）の化合物）のうちのいずれか、薬学的に受容可能なキャリアまたはアジュバント、および１種または１種より多くのさらなる生物学的に活性な剤を含有する、薬学的組成物を提供する。例えば、いくつかの実施形態において、この１種または１種より多くのさらなる生物学的に活性な剤は、ジペプチジルペプチダーゼ４（ＤＰＰ−４）阻害剤、ビグアニジン（ｂｉｇｕａｎｉｄｉｎｅ）、スルホニル尿素、α−グルコシダーゼ阻害剤（α−ｇｌｕｃｏｓｉｄａｔｅｓ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）、チアゾリジンジオン、インクレチン模倣物、ＣＢ１アンタゴニスト、ＶＰＡＣ２アゴニスト、グルコキナーゼアクチベーター、グルカゴンレセプターアンタゴニスト、ＰＥＰＣＫ阻害剤、ＳＧＬＴ１阻害剤、ＳＧＬＴ２阻害剤、ＩＬ−１レセプターアンタゴニスト、ＳＩＲＴ１アクチベーター、ＳＰＰＡＲＭおよび１１βＨＳＤ１阻害剤から選択される。
【０２７２】
他のいくつかの実施形態において、この１種または１種より多くのさらなる生物学的に活性な剤は、ＴＧＲ５媒介性ＧＬＰ−１シグナルを延長する。他の実施形態において、この１種または１種より多くのさらなる生物学的に活性な剤は、ＤＰＰ−４阻害剤である。さらに他の実施形態において、この１種または１種より多くのさらなる生物学的に活性な剤は、シタグリプチン、ビルダグリプチン、サクサグリプチン、リナグリプチン、アログリプチン、ゲミグリプチン（ｇｅｍｉｇｌｉｐｔｉｎ）またはヅトグリプチン（ｄｕｔｏｇｌｉｐｔｉｎ）である。さらに他の実施形態において、この１種または１種より多くのさらなる生物学的に活性な剤は、メトホルミンまたは他のビグアニジン、グリブリドまたは他のスルホニル尿素、アカルボースまたは他のα−グルコシダーゼ阻害剤、ロシグリタゾンまたは他のチアゾリジンジオン、およびエクセナチドまたは他のインクレチン模倣物からなる群より選択される。
【０２７３】
他のいくつかの実施形態において、本開示は、本明細書中に記載されるＴＧＲ５アゴニストのうちのいずれか、および薬学的に受容可能なキャリアまたはアジュバントを含有する、薬学的組成物に関する。例えば、上記のもののいくつかのさらなる実施形態において、この薬学的組成物は、１種または１種より多くのさらなる生物学的に活性な剤をさらに含有する。いくつかの実施形態において、この１種または１種より多くのさらなる生物学的に活性な剤は、ＤＰＰ−４阻害剤である。他の実施形態において、この１種または１種より多くのさらなる生物学的に活性な剤は、シタグリプチン、ビルダグリプチン、サクサグリプチン、リナグリプチン、アログリプチン、ゲミグリプチンまたはヅトグリプチンである。
【０２７４】
本発明の薬学的組成物は、固体または液体の形態であってよい。一局面において、キャリア（単数または複数）は、微粒子であり、よって、組成物は、例えば、錠剤または散剤の形態である。キャリア（単数または複数）は、組成物を有する液体、例えば、経口シロップ、注射用の液体またはエアゾール剤であってよく、エアゾール剤は、例えば、吸入による投与に有用である。
【０２７５】
経口投与を目的とする場合、薬学的組成物は、固体または液体のいずれかの形態が好ましく、半固体、半液体、懸濁剤およびゲル形態は、本明細書中で、固体または液体のいずれかと見なされる形態の範囲内に含まれている。
【０２７６】
経口投与のための固体組成物として、薬学的組成物は、散剤、顆粒剤、圧縮された錠剤、丸剤、カプセル剤、チューインガム、ウェーファーなどの形態へと調合することができる。このような固体組成物は通常、１つもしくは複数の不活性な希釈剤または食用キャリアを含有することになる。加えて、以下のうちの１つまたは複数が存在し得る：結合剤（例えばカルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、微結晶性セルロース、ガムトラガカントまたはゼラチンなど）、賦形剤（例えばデンプン、ラクトースまたはデキストリンなど）、崩壊剤（例えばアルギン酸、アルギン酸ナトリウム、Ｐｒｉｍｏｇｅｌ、コーンスターチなど）、滑沢剤（例えばステアリン酸マグネシウムまたはＳｔｅｒｏｔｅｘなど）、流動促進剤（ｇｌｉｄａｎｔ）（例えばコロイド性二酸化ケイ素など）、甘味剤（例えばスクロースまたはサッカリンなど）、香味剤（例えばハッカ、サルチル酸メチルまたはオレンジ風味など）、および着色剤。
【０２７７】
薬学的組成物が、カプセル剤、例えばゼラチンカプセル剤などの形態の場合、薬学的組成物は、上記の種類の物質に加えて、液体のキャリア、例えばポリエチレングリコールまたは油などを含有し得る。
【０２７８】
薬学的組成物は、液体の形態、例えば、エリキシル剤、シロップ剤、溶液剤、乳剤または懸濁剤などであってよい。液体は、２つの例としては、経口投与用または注射による送達用であってよい。経口投与を目的とする場合、好ましい組成物は、本発明の化合物に加えて、１種または１種より多くの甘味剤、保存剤、染料／着色剤および風味エンハンサーを含有する。注射による投与を目的とする組成物中には、１種または１種より多くの界面活性剤、保存剤、湿潤剤、分散剤、懸濁剤、緩衝液、安定剤および等張剤が含まれていてもよい。
【０２７９】
本発明の液体の薬学的組成物は、これらが溶液剤、懸濁剤または他の同様の形態であるかどうかに関わらず、以下のアジュバントのうちの１つまたは複数を含み得る：無菌の希釈剤、例えば、注射用の水、生理食塩水溶液、好ましくは生理的食塩水、Ｒｉｎｇｅｒ溶液、等張食塩液、不揮発性油（例えば、溶媒または懸濁媒体としての機能を果たすことのできる合成のモノグリセリドまたはジグリセリド、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の溶媒など）、抗菌剤（例えばベンジルアルコールまたはメチルパラベンなど）、抗酸化剤（例えばアスコルビン酸または重硫酸ナトリウムなど）、キレート剤（例えばエチレンジアミン四酢酸など）、緩衝液（例えばアセテート、シトレートまたはホスフェートなど）、および張度（ｔｏｎｉｃｉｔｙ）調整のための剤（例えば塩化ナトリウムまたはブドウ糖など）。非経口の調製物は、アンプル、使い捨てのシリンジ、またはガラスもしくはプラスチック製の複数回投与用バイアル内に封入することができる。生理的食塩水は、好ましいアジュバントである。注射用薬学的組成物は、無菌であることが好ましい。
【０２８０】
非経口または経口投与のいずれかを目的とする本発明の液体薬学的組成物は、適切な投与量が得られるような本発明の化合物の量を含有すべきである。
【０２８１】
本発明の薬学的組成物は、局所投与を目的としていてもよく、この場合、キャリアは、溶液基剤、乳液基剤、軟膏基剤またはゲル基剤を適切に含み得る。基剤は、例えば、以下のうちの１つまたは複数を含み得る：ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、蜜蝋、鉱油、希釈剤（例えば水およびアルコールなど）、ならびに乳化剤および安定剤。増粘剤は、局所投与のための薬学的組成物中に存在し得る。経皮投与を目的とする場合、組成物は、経皮パッチまたはイオントフォレーシスデバイスを含み得る。
【０２８２】
本発明の薬学的組成物は、例えば、坐剤の形態で、直腸投与を目的とすることができ、この坐剤は、直腸で融解し、その薬剤を放出することになる。直腸投与のための組成物は、適切な非刺激性賦形剤として油性の基剤を含有し得る。このような基剤として、制限なしで、ラノリン、ココアバターおよびポリエチレングリコールが挙げられる。
【０２８３】
本発明の薬学的組成物は、固体または液体の投与単位の物理的形状を改変する様々な物質を含み得る。例えば、組成物は、有効成分の周りにコーティングシェルを形成する物質を含んでもよい。コーティングシェルを形成する物質は通常、不活性であり、例えば、糖、シェラック、および他の腸溶コーティング剤から選択されてもよい。あるいは、有効成分は、ゼラチンカプセル剤内に入っていてもよい。
【０２８４】
固体または液体の形態での本発明の薬学的組成物は、本発明の化合物に結合し、これによって化合物の送達を助ける薬剤を含んでいてもよい。このような能力で作用する適切な薬剤として、モノクローナルまたはポリクローナル抗体、タンパク質またはリポソームが挙げられる。
【０２８５】
本発明の薬学的組成物は、エアゾール剤として投与できる投与単位からなっていてもよい。エアゾール剤という用語は、コロイド性の性質のものから、加圧したパッケージからなるシステムに至るまで様々なシステムを意味するように使用される。送達は、液化性ガスまたは圧縮ガスにより、または有効成分を分配する適切なポンプシステムにより行うことができる。本発明の化合物のエアゾール剤は、有効成分（単数または複数）を送達するため、単一相、２相、または３相のシステムで送達することができる。エアゾール剤の送達には、必要な容器、活性化剤、バルブ、サブ容器などが含まれ、これらが一緒になってキットを形成することもできる。当業者であれば、不当な実験は行わず、好ましいエアゾール剤を決定することができる。
【０２８６】
本発明の薬学的組成物は、薬学的分野では周知の方法で調製することができる。例えば、注射で投与することを目的とする薬学的組成物は、溶液を形成するように、本発明の化合物を無菌蒸留水と組み合わせることによって調製できる。界面活性剤を加えることによって、均質な溶液または懸濁液の形成を促進することができる。界面活性剤は、水性デリバリーシステムにおいて化合物の溶解または均質な懸濁を促進するよう、非共有結合で本発明の化合物と相互作用する化合物である。
【０２８７】
本発明の化合物、または薬学的に受容可能なその塩は、治療有効量で投与され、この治療有効量は、使用される特定の化合物の活性、化合物の代謝性の安定度および作用の長さ、患者の年齢、体重、全般的な健康状態、性別、および食生活、投与の形式および時間、排出速度、薬物の組み合わせ、特定の障害または状態の重症度、ならびに治療が行われる対象を含めた、様々な要素に応じて異なることになる。
【０２８８】
本発明の化合物、またはその薬学的に受容可能な誘導体はまた、１種または１種より多くの他の治療剤の投与と同時にか、その前にか、またはその後に、投与され得る。例えば、本発明の化合物は、他の治療上活性な化合物と一緒に投与され得る。このような方法は、以下により詳細に記載される。このような併用療法は、本発明の化合物と１種または１種より多くのさらなる活性剤とを含有する単一の薬学的投薬処方物の投与、および本発明の化合物と各活性剤との、それぞれの別の薬学的投薬処方物中での投与を包含する。例えば、本発明の化合物および他の活性剤は、患者に、単一の経口投薬組成物（例えば、錠剤もしくはカプセル剤）中で一緒に投与され得るか、または各剤は、別々の経口投薬処方物中で投与され得る。別々の投薬処方物が使用される場合、本発明の化合物および１種または１種より多くのさらなる活性剤は、本質的に同時点で（すなわち、同時に）、または別々に時差別の時点で（すなわち、順番に）投与され得る。併用療法は、これらの全ての投薬計画を包含すると理解される。
【０２８９】
適切な薬学的組成物は、当該分野において公知である手段によって処方され得、そしてその投与様式および用量は、熟練した実務家によって決定され得る。非経口投与のために、化合物は、滅菌水または生理食塩水、あるいは非水溶性化合物の投与のために使用される薬学的に受容可能なビヒクル（例えば、ビタミンＫのために使用されるもの）に溶解され得る。経腸投与のために、この化合物は、錠剤、カプセル剤、または液体形態に溶解されて、投与され得る。この錠剤またはカプセル剤は、腸溶コーティングされ得るか、または徐放のための処方物中であり得る。化合物を局所（ｔｏｐｉｃａｌｌｙ  ｏｒ  ｌｏｃａｌｌｙ）投与するために使用され得る、多くの適切な処方物が公知であり、放出されるべき化合物をカプセル化するポリマーまたはタンパク質の微粒子、軟膏剤、ペースト、ゲル、ヒドロゲル、あるいは溶液が挙げられる。徐放パッチまたは移植物は、延長された期間にわたる放出を提供するために使用され得る。当業者に公知である多くの技術は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＆  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  ｂｙ  Ａｌｆｏｎｓｏ  Ｇｅｎｎａｒｏ，第２０版，Ｌｉｐｐｅｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，（２０００）に記載されている。非経口投与のための処方物は、例えば、賦形剤、ポリアルキレングリコール（例えば、ポリエチレングリコール）、植物起源の油、または水素化ナフタレンを含有し得る。生体適合性の、生分解性ラクチドポリマー、ラクチド／グリコリドコポリマー、またはポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマーが、化合物の放出を制御するために使用され得る。調節化合物のための、他の潜在的に有用な非経口送達系としては、エチレン−酢酸ビニルコポリマー粒子、浸透圧ポンプ、移植可能な注入システム、およびリポソームが挙げられる。吸入のための処方物は、賦形剤（例えば、ラクトース）を含有し得るか、または例えば、ポリオキシエチレン−９−ラウリルエーテル、グリココレートおよびデオキシコレートを含有する水溶液であり得るか、または点鼻薬の形態もしくはゲルとしての投与のための油溶液であり得る。
【０２９０】
本発明による、または本発明において使用するための、化合物または薬学的組成物は、医療デバイスまたは器具（例えば、移植物、移植片、プロテーゼ、ステントなど）によって投与され得る。また、このような化合物または組成物を含んで放出することを意図された移植物が送達され得る。一例は、ある期間にわたって化合物を放出するように適合された、ポリマー材料から作製された移植物である。
【０２９１】
投薬量の値は、軽減されるべき状態の重篤度とともに変わり得ることが、留意されるべきである。任意の特定の被験体に対して、特定の投薬計画は、個々の必要性、およびその組成物の投与を施すかまたは管理する人物の専門的判断に従って、時間とともに調節され得る。本明細書中に記載される投薬範囲は、単なる例示であり、医療実務者により選択され得る投薬量範囲を限定しない。組成物中の活性化合物（単数または複数）の量は、被験体の疾患状態、年齢、性別、および体重などの要因に従って、変わり得る。投薬計画は、最適な治療応答を提供するように調節され得る。例えば、単一のボーラスが投与され得るか、数回に分割された用量が経時的に投与され得るか、または用量は、治療状況の切迫した事情によって示されるように比例的に増減され得る。非経口組成物を、投与の容易さおよび投薬量の均一性のための投薬単位形態で処方することが、有利であり得る。
【０２９２】
一般に、本発明の化合物は、実質的な毒性を引き起こすことなく使用されるべきである。本発明の化合物の毒性は、標準的な技術を使用して（例えば、細胞培養物または実験動物において試験し、そして治療指数（すなわち、ＬＤ５０（集団の５０％に対して致死である用量）とＬＤ１００（集団の１００％に対して致死である用量）との比）を決定することによって）決定され得る。しかし、いくつかの状況（例えば、重篤な疾患状態）において、かなり過剰な組成物を投与することが必要であり得る。本発明のいくつかの化合物は、いずれかの濃度で毒性であり得る。毒性濃度および非毒性濃度を決定するために、滴定研究が使用され得る。
【０２９３】
本明細書中に記載されるような化合物は、被験体または患者に投与され得る。本明細書中で使用される場合、「被験体」または「患者」は、ヒト、非ヒト霊長類、哺乳動物、ラット、マウス、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、イヌ、およびネコなどであり得る。
【０２９４】
本発明の種々の代替の実施形態および実施例が、本明細書中に記載される。これらの実施形態および実施例は、説明であって、本発明の範囲を限定すると解釈されるべきではない。
【実施例】
【０２９５】
実施例１
１−（４−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−１−イル）−２−［（２，５−ジクロロフェニル）メトキシ］−２−メチルプロパン−１−オン
【０２９６】
【化４８】
2015506349.tif 000050
【０２９７】
スキーム１：１．第一級アミンＲ４ＮＨ２（Ｒ４＝シクロプロピル）；２．２−クロロ−２−オキソ酢酸メチル，ＴＥＡ，ＤＣＭ；３．Ｈ２，Ｐｄ／Ｃ，ＭｅＯＨ；４．ＰＰｈ３，ＤＭＦ  ５．ＢＨ３・ＴＨＦ，ＴＨＦ；６．２−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸，ＨＡＴＵ，ＤＩＥＡ，ＤＭＦ；７．２−（ブロモメチル）−１，４−ジクロロベンゼン，ＮａＨ，ＤＭＦ。
【０２９８】
中間体１ａ：Ｎ−シクロプロピル−２−ニトロアニリン。シクロプロピルアミン（１００ｍＬ）に、１−フルオロ−２−ニトロベンゼン（３０．０ｇ，０．２１３ｍｏｌ，１．００当量）を撹拌しながら滴下により添加した。この反応混合物を３０℃で一晩撹拌し、次いで水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出し、そしてその有機層を合わせた。合わせた有機抽出物をブライン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、４５ｇ（粗製）のＮ−シクロプロピル−２−ニトロアニリンを黄色固体として得、これをさらに精製せずに使用した。
【０２９９】
中間体１ｂ：［シクロプロピル（２−ニトロフェニル）カルバモイル］ギ酸メチル。Ｎ−シクロプロピル−２−ニトロアニリン（６０ｇ，０．３３７ｍｏｌ，１．００当量）およびトリエチルアミン（９７．０ｇ，０．９５９ｍｍｏｌ，２．８５当量）の、ジクロロメタン（６００ｍＬ）中の０℃の撹拌溶液に、２−クロロ−２−オキソ酢酸メチル（９７．０ｇ，０．７９２ｍｏｌ，２．３５当量）を滴下により添加した。得られた反応混合物を０℃〜１０℃で３時間撹拌し、次いで水（３００ｍＬ）で希釈し、そしてジクロロメタン（６００ｍＬ）で抽出した。その有機相を水性炭酸ナトリウム（３×２００ｍＬ）およびブライン（２×２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、（８８ｇ，９９％）の１ｂを赤色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３００】
中間体１ｃ：１−シクロプロピル−４−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−２，３−ジオン。水素ガスを、［シクロプロピル（２−ニトロフェニル）カルバモイル］ホルメート（４５．０ｇ，０．１７０ｍｏｌ，１．００当量）および炭素担持パラジウム（１３ｇ）のメタノール（４００ｍＬ）中の撹拌溶液に導入した。得られた懸濁物を４０℃で３時間撹拌し、次いで、固体を濾過により除去した。そのフィルターケーキをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドで洗浄し、合わせた濾液を減圧下で濃縮して、（３１ｇ，８３％）の１ｃを白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０１】
中間体１ｄ：１−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−２，３−ジオン。１−シクロプロピル−４−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−２，３−ジオン（３１．０ｇ，０．１４２ｍｏｌ，１．００当量）およびトリフェニルホスフィン（５６．０ｇ，０．２１４ｍｏｌ，１．５０当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５０ｍＬ）中の撹拌溶液を窒素でパージし、そして窒素の雰囲気下に維持した。得られた溶液を油浴中１３５℃で２時間撹拌した。この反応混合物を氷／水浴で０℃まで冷却した。次いで、ジクロロメタン（３００ｍＬ）で希釈し、その固体を濾過により集めて、（２０ｇ，７０％）の１ｄを褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０２】
中間体１ｅ：１−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン。１−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−２，３−ジオン（２０．０ｇ，０．９８９ｍｏｌ，１．００当量）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の溶液に、ＢＨ３・ＴＨＦ（２５０ｍＬ）を添加し、得られた溶液を５０℃で４時間撹拌した。次いで、この反応混合物を水性炭酸ナトリウム（１００ｍＬ）の添加によりクエンチし、次いで減圧下で濃縮し、水（２００ｍＬ）で希釈し、そして酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２×２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製生成物残渣を得た。その残渣を、石油エーテル：酢酸エチルの勾配（４５：１から３０：１）の溶出液を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（１１ｇ，６４％）の１ｅを白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：１７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０３】
中間体１ｆ：１−（４−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−１−イル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−１−オン。１−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン（１００ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ，１．０当量）、２−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸（６６ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ，１．１０当量）、ＨＡＴＵ（２６２ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ，１．２当量）およびＤＩＥＡ（８９ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ，１．２当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の溶液を室温で一晩撹拌した。得られた溶液をＨ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、そして酢酸エチル（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１×１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を分取ＴＬＣ（酢酸エチル：石油エーテル  １：５）により精製して、（３０ｍｇ，２０％）の１ｆを黄色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０４】
実施例１：１−（４−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−１−イル）−２−［（２，５−ジクロロフェニル）メトキシ］−２−メチルプロパン−１−オン。１−（４−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−１−イル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−１−オン（３０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ，１．０当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の溶液に、水素化ナトリウム（１５ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ，５．４当量）を０℃で添加し、そしてこの反応混合物をこの温度で１５分間撹拌し、次いで２−（ブロモメチル）−１，４−ジクロロベンゼン（３０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ，１．１当量）を添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで５ｍＬの水の添加によりクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル（２×５ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有機抽出物をブライン（１×１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル：石油エーテル（１：１）を用いる分取ＴＬＣにより精製した。その粗製生成物（２０ｍｇ）を分取ＨＰＬＣた：カラム，ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ−Ｃ１８，１９×１５０ｍｍ  ５μｍ；移動相勾配，水０．０５％ＴＦＡ：ＣＨ３ＣＮ（１０分間にわたり３５％から５０％のＣＨ３ＣＮ；検出器Ｗａｔｅｒｓ  ２５４５  ＵＶ検出器２５４／２２０ｎｍ）により精製して、（２．７ｍｇ，３％）の表題化合物のＴＦＡ塩を褐色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４１９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．２７−７．３７  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．１０−７．１２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５３  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．０９  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．３５−３．３８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３４−２．３９  （ｍ，  １Ｈ），  １．６５  （ｓ，  ６Ｈ），  ０．７５−０．８０  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．４９  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０３０５】
実施例２
（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）（（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２，５−ジクロロベンジル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−イル）メタノン
【０３０６】
【化４９】
2015506349.tif 000051
【０３０７】
実施例２：（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）（（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２，５−ジクロロベンジル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−イル）メタノンビスＴＦＡ塩。実施例２を、実施例６に記載される手順を使用して調製した。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４４６［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．７１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５５  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．２６  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．９７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７９  （ｍ，  １Ｈ），  ５．０５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８５−４．７５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．６０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４０−３．３２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１９−３．１５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４９  （ｓ，  １Ｈ），  ２．０４−１．９４  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９２−０．８４  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．７１−０．５３  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．５２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８  Ｈｚ，  １Ｈ）。
【０３０８】
実施例３
（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）（（２Ｓ，４Ｓ）−１−（２，５−ジクロロベンジル）−４−フルオロピロリジン−２−イル）メタノン
【０３０９】
【化５０】
2015506349.tif 000052
【０３１０】
スキーム３：１．三フッ化ジエチルアミノ硫黄，酢酸エチル。
【０３１１】
実施例３：（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）（（２Ｓ，４Ｓ）−１−（２，５−ジクロロベンジル）−４−フルオロピロリジン−２−イル）メタノン。酢酸エチル（６ｍＬ）中の実施例２（４０ｍｇ，０．０９０ｍｍｏｌ，１．０当量）に、０℃で三フッ化ジエチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ；３６ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ，２．５当量）の酢酸エチル溶液を滴下により添加し、そして得られた溶液を室温で一晩撹拌した。この混合物を３０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、１×２０ｍＬの飽和水性重炭酸ナトリウムおよび３×２０ｍＬのブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、次いで分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、４０ｍｇ（１００％）の実施例３のビスＴＦＡ塩を灰色半固体として得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４４８［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．８１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４９  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．２７  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．０５  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８１  （ｓ，  １Ｈ），  ５．４４−５．３１  （ｍ，  １Ｈ），  ５．０５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９９−３．８３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８３−３．６２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４６−３．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２７−３．２３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４８  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．３０−２．１３  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．８９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ０．６６−０．５４  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０３１２】
実施例４
１−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）−２−（２，５−ジクロロフェノキシ）エタノン
【０３１３】
【化５１】
2015506349.tif 000053
【０３１４】
スキーム４：１．ブロモ酢酸ｔ−ブチル，カリウムｔ−ブトキシド，ＴＨＦ；２．ＨＣｌ（ｇ），ＤＣＭ；３．１−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン，ＨＡＴＵ，ＤＩＥＡ，ＤＭＦ。
【０３１５】
中間体４ａ：２−（２，５−ジクロロフェノキシ）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２，５−ジクロロフェノール（３００ｍｇ，１．８４ｍｍｏｌ，１．００当量）に、カリウムｔ−ブトキシド（４００ｍｇ，３．５６ｍｍｏｌ，１．９４当量）を添加し、そしてこの混合物を２０分間撹拌した。これに２−ブロモ酢酸ｔ−ブチル（７００ｍｇ，３．５９ｍｍｏｌ，１．９５当量）を添加し、そしてこの反応物を室温で１時間撹拌した。この混合物を１０ｍＬの水で希釈し、２×２０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、その有機層を合わせ、次いで２×１５ｍＬのブラインで洗浄した。その有機層を乾燥させ、濃縮し、次いで石油エーテル／酢酸エチル（３０：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、３００ｍｇ（５９％）の中間体４ａを無色固体として得た。
【０３１６】
中間体４ｂ：２−（２，５−ジクロロフェノキシ）酢酸。ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の中間体４ａ（３００ｍｇ，１．０８ｍｍｏｌ，１．００当量）に、塩化水素ガスを吹き込み、次いで、この溶液を５℃で５時間撹拌した。この反応物を濃縮して、３５０ｍｇ（９５％，純度約６５％）の粗製中間体４ｂを白色固体として得た。
【０３１７】
実施例４：１−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）−２−（２，５−ジクロロフェノキシ）エタノン。ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の１−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン（２００ｍｇ，１．１５ｍｍｏｌ，１．００当量）に、中間体４ｂ（３５０ｍｇ，１．５８ｍｍｏｌ，１．４０当量）、ＨＡＴＵ（６５５ｍｇ，１．７２ｍｍｏｌ，１．５０当量）およびＤＩＥＡ（２２２ｍｇ，１．７２ｍｍｏｌ，１．５０当量）を添加し、そして得られた溶液を２５℃で２時間撹拌した。この反応物を５０ｍＬの水で希釈し、３×２５ｍＬの酢酸エチルで抽出し、次いで、その有機層を合わせ、２×２５ｍＬのブラインで洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。その溶液を濃縮し、そしてその残渣を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、７６．９ｍｇの実施例４のＴＦＡ塩を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３７７［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．４５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０１  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．６６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１３  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．７４  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．３６  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．４５  （ｍ，  １Ｈ），  ０．８４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ０．５８  （ｓ，  ２Ｈ）。
【０３１８】
実施例５
（Ｓ）−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）（１−（２，５−ジクロロベンジル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）メタノン
【０３１９】
【化５２】
2015506349.tif 000054
【０３２０】
スキーム５：１．ａ．塩化オキサリル，ＤＭＳＯ，ＤＣＭ；ｂ．ＴＥＡ；２．ＤＡＳＴ，ＤＣＭ；３．ＴＦＡ，ＤＣＭ；４．２−（ブロモメチル）−１，４−ジクロロベンゼン，Ｋ２ＣＯ３，ＣＨ３ＣＮ；５．ＬｉＯＨ，１，４−ジオキサン，メタノール，水；６．１−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン，ＨＡＴＵ，ＤＩＥＡ，ＤＭＦ。
【０３２１】
中間体５ａ：（Ｓ）−４−オキソピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル。ＤＭＳＯ（１．９０ｇ，２４．３ｍｍｏｌ，３．００当量）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中の溶液に、−７８℃で塩化オキサリル（１．５４ｇ，１２．１ｍｍｏｌ，１．５０当量）を添加し、そしてこの混合物を１５分間撹拌した。これに（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル（２．００ｇ，８．１５ｍｍｏｌ，１．００当量）のジクロロメタン（８ｍＬ）中の溶液を滴下により添加し、そしてこの混合物を７８℃〜−６０℃で６０分間撹拌した。この溶液を室温まで温め、そしてトリエチルアミン（４．９０ｇ，４８．４ｍｍｏｌ，６．００当量）を添加した。次いで、この混合物を５０ｍＬのジクロロメタンで希釈し、２×３０ｍＬのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、次いで、シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール，１０：１）により精製して、１ｇ（５０％）の中間体５ａを黄色油状物として得た。
【０３２２】
中間体５ｂ：（Ｓ）−４，４−ジフルオロピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル。ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の中間体５ａ（３００ｍｇ，１．２３ｍｍｏｌ，１．００当量）に、０℃でＤＡＳＴ（１．８０ｇ，１１．２ｍｍｏｌ，９．００当量）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中の溶液を滴下により添加し、そして得られた溶液を室温で一晩撹拌した。次いで、この混合物を１×３０ｍＬの飽和水性重炭酸ナトリウムおよび３×３０ｍＬのブラインで洗浄し、その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮して、３００ｍｇ（９２％）の中間体５ｂを黄色油状物として得た。
【０３２３】
中間体５ｃ：（Ｓ）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−カルボン酸メチル。ジクロロメタン（１ｍＬ）中の中間体５ｂ（３００ｍｇ，１．１３ｍｍｏｌ，１．００当量）に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を添加し、そして得られた溶液を室温で１時間撹拌した。次いで、この混合物を減圧下で濃縮して、２００ｍｇ（粗製）の中間体５ｃを褐色油状物として得た。
【０３２４】
中間体５ｄ：（Ｓ）−１−（２，５−ジクロロベンジル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−カルボン酸メチル。ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）中の中間体５ｃ（２００ｍｇ，１．２１ｍｍｏｌ，１．００当量）に、２−（ブロモメチル）−１，４−ジクロロベンゼン（２８８ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ，１．００当量）および炭酸カリウム（５０２ｍｇ，３．６３ｍｍｏｌ，３．００当量）を添加し、そして得られた溶液を室温で一晩撹拌した。この混合物を５０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、２×３０ｍＬのブラインで洗浄し、その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、次いで、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル，５０：１）により精製して、２００ｍｇ（５１％）の中間体５ｄを黄色油状物として得た。
【０３２５】
中間体５ｅ：（Ｓ）−１−（２，５−ジクロロベンジル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−カルボン酸。１，４−ジオキサン／ＣＨ３ＯＨ／Ｈ２Ｏ（３：２：１ｍＬ）中の中間体５ｄ（１７０ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ，１．０当量）に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（４４．０ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ，２．００当量）を添加し、そして得られた溶液を８０℃で６０分間撹拌した。この溶液のｐＨ値を水性２ＭのＨＣｌで６に調整し、そして得られた混合物を減圧下で濃縮して、１２０ｍｇ（７４％）の中間体５ｅを黄色油状物として得た。
【０３２６】
実施例５：（Ｓ）−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）（１−（２，５−ジクロロベンジル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）メタノン。ＤＭＦ（５ｍＬ）中の中間体５ｅ（１２０ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ，１．０当量）に、１−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン（６７．２ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ，１．００当量）、ＨＡＴＵ（２９４ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ，２．０当量）およびＤＩＥＡ（９６．６ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ，２．０当量）を添加し、そして得られた溶液を室温で一晩撹拌した。この混合物を３０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、３×２０ｍＬのブラインで洗浄し、そしてその有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。その粗製生成物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、２０ｍｇ（１１％）の実施例５のビスＴＦＡ塩を白色固体として得た。
【０３２７】
実施例６
（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）（（２Ｓ，４Ｓ）−１−（２，５−ジクロロベンジル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−イル）メタノン
【０３２８】
【化５３】
2015506349.tif 000055
【０３２９】
スキーム６：１．１−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン，ＨＡＴＵ，ＤＩＥＡ，ＤＭＦ；２．塩酸，１，２−ジクロロエタン；３．ＤＩＡＤ，ＰＰｈ３，ＰｈＣＯ２Ｈ，ＴＨＦ；４．ピペリジン，ＤＭＦ；５．２−（ブロモメチル）−１，４−ジクロロベンゼン，Ｋ２ＣＯ３，ＣＨ３ＣＮ；６．Ｋ２ＣＯ３，ＭｅＯＨ。
【０３３０】
中間体６ａ：（２Ｓ，４Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（４−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−１−カルボニル）ピロリジン−１−カルボン酸（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）中の１−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン（４００ｍｇ，２．３０ｍｍｏｌ，１．００当量）に、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−１−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］ピロリジン−２−カルボン酸（９４０ｍｇ，２．３０ｍｍｏｌ，１．００当量）、ＨＡＴＵ（１．３０ｇ，３．４２ｍｍｏｌ，１．５０当量）およびＤＩＥＡ（４４４ｍｇ，３．４４ｍｍｏｌ，１．５０当量）を添加し、そしてこの混合物を室温で一晩撹拌した。得られた溶液を４０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、４×３０ｍＬのブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで減圧下で濃縮して、１．５ｇ（粗製）の中間体６ａを青色固体として得た。
【０３３１】
中間体６ｂ：（２Ｓ，４Ｒ）−２−（４−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−１−カルボニル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル。１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）中の中間体６ａ（３００ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ，１．００当量）に、濃塩酸（１ｍＬ）を添加し、そして得られた溶液を室温で一晩撹拌した。この溶液のｐＨ値を飽和水性炭酸ナトリウムで９に調整し、次いで３×２０ｍＬのジクロロメタンで抽出した。その有機層を合わせ、３×２０ｍＬのブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、１８０ｍｇ（６７％）の中間体６ｂを青色油状物として得た。
【０３３２】
中間体６ｃ：（２Ｓ，４Ｓ）−４−（ベンゾイルオキシ）−２−（４−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−１−カルボニル）ピロリジン−１−カルボン酸（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル。テトラヒドロフラン（８ｍＬ）中の中間体１ｂ（１２０ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ，１．０当量）に、０℃でＰＰｈ３（１４４ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ，２．４当量）および安息香酸（７２ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ，２．４当量）を添加し、その後、ＤＩＡＤ（１２０ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ，２．４当量）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の溶液を滴下により添加した。得られた溶液を室温で２時間撹拌し、次いで４０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、２×３０ｍＬのブラインで洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。この混合物を濃縮し、次いで、石油エーテル／酢酸エチル（５：１）で溶出するシリカゲルカラムに供して、２００ｍｇ（粗製）の中間体６ｃを黄色油状物として得た。
【０３３３】
中間体６ｄ：安息香酸（３Ｓ，５Ｓ）−５−（４−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−１−カルボニル）ピロリジン−３−イル。ＤＭＦ（５ｍＬ）中の中間体１ｃ（２００ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ，１．００当量）に、ピペリジン（１ｍＬ）を添加し、そして得られた溶液を室温で一晩撹拌した。この混合物を３０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、４×２０ｍＬのブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで減圧下で濃縮して、１５０ｍｇ（粗製）の中間体６ｄを得た。
【０３３４】
中間体６ｅ：安息香酸（３Ｓ，５Ｓ）−５−（４−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−１−カルボニル）−１−（２，５−ジクロロベンジル）ピロリジン−３−イル。ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中の中間体１ｃ（３００ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ，１．０当量）に、２−（ブロモメチル）−１，４−ジクロロベンゼン（１８０ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ，１．０当量）および炭酸カリウム（３００ｍｇ，２．１５ｍｍｏｌ，３．００当量）を添加し、そして得られた懸濁物を室温で２時間撹拌した。その固体を濾別し、そしてその濾液を減圧下で濃縮して、３００ｍｇ（７１％）の中間体６ｅを黄色油状物として得た。
【０３３５】
実施例６：（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）（（２Ｓ，４Ｓ）−１−（２，５−ジクロロベンジル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−イル）メタノン。メタノール（８ｍＬ）中の中間体１ｅ（３００ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ，１．０当量）に、炭酸カリウム（２２６ｍｇ，１．６４ｍｍｏｌ，３．００当量）を添加し、そして得られた溶液を室温で６０分間撹拌した。この混合物を濃縮し、その残渣を３０ｍＬの酢酸エチルに溶解させ、３×２０ｍＬのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで濾過し、そして減圧下で濃縮した。その粗製生成物（２００ｍｇ）を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、３０．７ｍｇの表題化合物のビスＴＦＡ塩を明黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４４６［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．８１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．９７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６７−４．５８  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．４２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８０−３．７２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４９−３．４３  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．３８  （ｍ，  １Ｈ），  １．７２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ０．９３−０．８７  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．７５−０．６５  （ｍ，  １Ｈ），  ０．５３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４  Ｈｚ，  １Ｈ）。
【０３３６】
実施例７
１−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）−２−（２，５−ジクロロベンジルアミノ）プロパン−１−オン
【０３３７】
【化５４】
2015506349.tif 000056
【０３３８】
スキーム７：１．２−ブロモプロピオニルクロリド，ＴＥＡ，ＤＣＭ；２．（２，５−ジクロロフェニル）メタンアミン，Ｋ２ＣＯ３，ＤＭＦ。
【０３３９】
中間体７ａ：２−ブロモ−１−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）プロパン−１−オン。１−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン（６００ｍｇ，３．４４ｍｍｏｌ，１．００当量）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の溶液に、０℃でトリエチルアミン（６９７ｍｇ，６．８９ｍｍｏｌ，２．００当量）を添加し、その後、２−ブロモプロパノイルクロリド（１．１７ｇ，６．８４ｍｍｏｌ，２．００当量）を滴下により添加し、そして得られた溶液を室温まで温め、次いで３時間撹拌した。この混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、２×５０ｍＬのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで濃縮して、６９０ｍｇ（６５％）の中間体７ａを黄色油状物として得た。
【０３４０】
実施例７：１−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）−２−（２，５−ジクロロベンジルアミノ）プロパン−１−オン。ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の中間体７ａ（６００ｍｇ，１．９４ｍｍｏｌ，１．００当量）に、（２，５−ジクロロフェニル）メタンアミン（３４１ｍｇ，１．９４ｍｍｏｌ，１．００当量）および炭酸カリウム（５４２ｍｇ，３．９２ｍｍｏｌ，２．００当量）を添加し、そしてこの反応物を６０℃で３時間撹拌した。この反応物を５０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、水（２×５０ｍＬ）、ブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで濃縮した。その残渣を分取ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル（４：１））、その後、分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、３０．２ｍｇ（４％）の実施例７のビスＴＦＡ塩を桃色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４０４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．７０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５６−７．４７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２９−７．２２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１４−７．１２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５６−７．４７  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８１−６．７０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．７３−４．５９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４６−４．３０  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．８３  （ｓ，  １Ｈ），  ３．５４−３．３１  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．５１  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  １．６３  （ｓ，  １Ｈ），  １．２４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ０．９６−０．８２  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．７３−０．６２  （ｍ，  １Ｈ），  ０．５２−０．４８  （ｍ，  ３Ｈ）。
【０３４１】
実施例８
（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）（１−（２，５ジクロロベンジルオキシ）シクロペンチル）メタノン
【０３４２】
【化５５】
2015506349.tif 000057
【０３４３】
スキーム８：１．ＴＭＳＣＮ，ＺｎＩ２，ＤＣＭ；２．ＨＣｌ，ＡｃＯＨ；３．１ｅ，ＥＤＣＩ，ＨＯＡＴ，ＤＭＦ；４．２−（ブロモメチル）−１，４−ジクロロベンゼン，ＮａＨ，ＤＭＦ。
【０３４４】
中間体８ａ  １−（トリメチルシリルオキシ）シクロペンタンカルボニトリル：シクロペンタノン（２ｇ，２３．７８ｍｍｏｌ）、ＴＭＳＣＮ（３．５３ｇ，３５．６６ｍｍｏｌ）、およびＺｎＩ２（８９０ｍｇ，２．７９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解させた。得られた溶液を室温で６時間撹拌し、次いで２０ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、そしてジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄した。この混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、８ａ（４ｇ，９２％）を褐色油状物として得、これをさらに精製せずに使用した。
【０３４５】
中間体８ｂ  １−ヒドロキシシクロペンタンカルボン酸：８ａ（３ｇ，１６．３６ｍｍｏｌ，１．００当量）を酢酸（４ｍＬ）および濃塩酸（４ｍＬ）に溶解させた。得られた溶液を８０℃で４時間撹拌した。次いで、この混合物を減圧下で濃縮して、８ｂ（２ｇ，９４％）を白色固体として得、これをさらに精製せずに使用した。
【０３４６】
中間体８ｃ  （４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）（１−ヒドロキシシクロペンチル）メタノン：８ｂ（１７０ｍｇ，０．９８ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシシクロペンタン−１−カルボン酸（２６０ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２８８ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）、およびＨＯＡＴ（２０４ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解させ、そして室温で一晩撹拌した。得られた溶液を１０ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、そして酢酸エチルで２回抽出し、そして合わせた有機層をブラインで洗浄した。その有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。得られた残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：５）を溶出液として使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、８ｃ（４０ｍｇ，１４％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２８７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４７】
実施例８  （４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）（１−（２，５ジクロロベンジルオキシ）シクロペンチル）メタノン：８ｃ（３０ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶解させ、そして得られた溶液を０℃まで冷却した。この撹拌溶液に水素化ナトリウム（１０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られた混合物を０℃で１０分間撹拌した。次いで、２−（ブロモメチル）−１，４−ジクロロベンゼン（４０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の溶液を添加し、そして得られた溶液を室温で４時間撹拌した。この粗製混合物を、Ｃ１８シリカゲル固定相を用いるＨＰＬＣ（６分間の勾配ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ  ０．０５％ＴＦＡ（７２：２８から８４：１６）および２５４ｎｍにおけるＵＶによる検出を使用）により精製して、表題化合物のＴＦＡ塩（２５．７ｍｇ，５５％）を黄色半固体として得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４４５［Ｍ＋１］＋。１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．２５−７．３８  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．０１−７．０７  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．７１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４４  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．０１  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．３３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３３−２．４１  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．０４−２．１９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７２−１．８２  （ｍ，  ４Ｈ），  ０．７６  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．５２  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０３４８】
実施例９
（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）（１−（２，５−ジクロロベンジルオキシ）シクロプロピル）メタノン
【０３４９】
【化５６】
2015506349.tif 000058
【０３５０】
スキーム９：１．１−ヒドロキシシクロプロパンカルボン酸，ＨＡＴＵ，ＤＩＥＡ，ＤＭＦ；２．２−（ブロモメチル）−１，４−ジクロロベンゼン，Ｋ２ＣＯ３，ＤＭＦ。
【０３５１】
中間体９ａ  （４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）（１−ヒドロキシシクロプロピル）メタノン：１−ヒドロキシシクロプロパン−１−カルボン酸（１００ｍｇ，０．９８ｍｍｏｌ）、１−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン（１００ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ，１．０当量）、ＨＡＴＵ（２６２ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ，１．２当量）、ＤＩＥＡ（９０ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解させた。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、次いで１０ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、そして酢酸エチルで２回抽出した。この有機層を合わせてブラインで洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）を用いる分取ＴＬＣにより精製して、９ａ（１００ｍｇ，６７％）を明黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２５９［Ｍ＋１］＋。
【０３５２】
実施例９  （４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）（１−（２，５−ジクロロベンジルオキシ）シクロプロピル）メタノン：９ａ（８５ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）、２−（ブロモメチル）−１，４−ジクロロベンゼン（８５ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（８５ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解させた。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、次いで２０ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、そして酢酸エチルで２回抽出した。この有機層を合わせてブラインで洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。この粗製混合物を、Ｃ１８シリカゲル固定相を用いるＨＰＬＣ（７分間の勾配（ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ  ０．０５％ＴＦＡ  ６０：４０から８０：２０％）および２５４ｎｍにおけるＵＶによる検出を使用）により精製して、表題化合物（２５．１ｍｇ，１８％）をそのＴＦＡ塩として得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４１７［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．３３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３７  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．９２  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．３８−３．４１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２５−２．２７  （ｍ，  １Ｈ），  １．４６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．１８−１．２２  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．６６−０．６７  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．１９  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０３５３】
実施例１０
（Ｓ）−（１−（２，５−ジクロロベンジル）ピロリジン−２−イル）（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）メタノン
【０３５４】
【化５７】
2015506349.tif 000059
【０３５５】
スキーム１０：１．ＨＡＴＵ，ＤＩＥＡ，ＤＭＦ；２．ＴＦＡ，ＤＣＭ；３．２−（ブロモメチル）−１，４−ジクロロベンゼン，Ｋ２ＣＯ３，ＭｅＣＮ。
【０３５６】
中間体１０ａ  （Ｓ）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボニル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：（２Ｓ）−１−［（Ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］ピロリジン−２−カルボン酸（５００ｍｇ，２．３２ｍｍｏｌ）、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（６２０ｍｇ，４．６５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．７７ｇ，４．６６ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（６００ｍｇ，４．６４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解させた。得られた溶液を室温で２時間撹拌し、次いで水の添加によりクエンチした。得られた溶液を酢酸エチルで３回抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、１０ａ（０．５７ｇ，７４％）を黄色油状物として得、これをさらに精製せずに直接使用した。
【０３５７】
中間体１０ｂ  （Ｓ）−（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）（ピロリジン−２−イル）メタノン：１０ａ（５００ｍｇ，１．５１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）に溶解させた。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、次いで減圧下で濃縮して、１０ｂ（３０４ｍｇ，８７％）を黄色油状物として得、これをさらに精製せずに直接使用した。
【０３５８】
実施例１０  （Ｓ）−（１−（２，５−ジクロロベンジル）ピロリジン−２−イル）（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）メタノン：１０ｂ（２００ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ）、２−（ブロモメチル）−１，４−ジクロロベンゼン（２０８ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（３６０ｍｇ，２．６０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ）に溶解させ、そして得られた溶液を室温で一晩撹拌した。次いで、この混合物をＨ２Ｏで希釈し、そして酢酸エチルで２回抽出した。その有機層を合わせ、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮した。この粗製混合物を、Ｃ１８シリカゲル固定相を用いるＨＰＬＣ（８分間の勾配（ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ  ０．０５％ＴＦＡ  ２３：７７から４１：５９）および２５４ｎｍにおけるＵＶによる検出を使用）により精製して、ＴＦＡ塩としての表題化合物（１４０ｍｇ，４１％）を黄色半固体として得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３８９［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．７５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２６．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３３  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．１４−７．２３  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．５５−４．７２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７９−３．９０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．５０  （ｓ，  １Ｈ），  ３．３７−３．４２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．６８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２１−２．３３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０１−２．１５  （ｍ，  ４Ｈ），  １．７４  （ｓ，  １Ｈ）。
【０３５９】
実施例１１
（Ｓ）−（１−（２，５−ジクロロベンジル）ピペリジン−２−イル）（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）メタノン
【０３６０】
【化５８】
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【０３６１】
実施例１１：（Ｓ）−（１−（２，５−ジクロロベンジル）ピペリジン−２−イル）（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）メタノン。１１を、実施例１０と類似の様式で、（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−２−カルボン酸を（Ｓ）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボニル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに使用して合成した。そのＴＦＡ塩として単離した。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４０３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．８０−７．８６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５４−７．６１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３７−７．４１  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．１９−７．２２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．７６−４．８１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．６６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３６−４．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４６−３．５５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８２−２．９４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１２−２．１９  （ｍ，  １Ｈ），  １．８８−１．９９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６８−１．７７  （ｍ，  ４Ｈ），  １．３３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  １Ｈ）。
【０３６２】
実施例１２
（Ｓ）−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）（１−（２，５−ジクロロベンジル）ピロリジン−２−イル）メタノン
【０３６３】
【化５９】
2015506349.tif 000061
【０３６４】
スキーム１２：１．（ＣＯＣｌ）２，ＤＭＦ（ｃａｔ．），ＤＣＭ．２．１ｅ，ＴＥＡ，ＤＣＭ．３．ＨＯＡｃ中３３％のＨＢｒ．４．２−（ブロモメチル）−１，４−ジクロロベンゼン，Ｋ２ＣＯ３，ＣＨ３ＣＮ。
【０３６５】
中間体１２ａ：（Ｓ）−２−（クロロカルボニル）ピロリジン−１−カルボン酸ベンジル。（Ｓ）−１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］ピロリジン−２−カルボン酸（２１４ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ，１．００当量）およびＤＭＦ（ｃａｔ．）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に、塩化オキサリル（３２４ｍｇ，２．５５ｍｍｏｌ，２．９７当量）を滴下により添加した。この反応混合物を室温で２時間撹拌し、そして減圧下で濃縮して、２５０ｍｇ（粗製）の（Ｓ）−２−（クロロカルボニル）ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルを黄色油状物として得た。
【０３６６】
中間体１２ｂ：（Ｓ）−２−（４−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−１−カルボニル）ピロリジン−１−カルボン酸ベンジル。１ｅ（２１０ｍｇ，１．２１ｍｍｏｌ，１．００当量）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の溶液に、（Ｓ）−２−（クロロカルボニル）ピロリジン−１−カルボン酸ベンジル（３２０ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ，１．００当量）およびトリエチルアミン（１２６ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ，１．００当量）を添加した。得られた溶液を室温で４時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、４００ｍｇ（８２％）の（Ｓ）−２−（４−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−１−カルボニル）ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルを黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６７】
中間体１２ｃ：（Ｓ）−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）（ピロリジン−２−イル）メタノン。（Ｓ）−２−（４−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−１−カルボニル）ピロリジン−１−カルボン酸ベンジル（３００ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ，１．００当量）に、臭化水素（氷酢酸中３３ｗｔ％の溶液，５ｍＬ）を添加した。この混合物を室温で０．５時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、３００ｍｇ（粗製）の（Ｓ）−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）（ピロリジン−２−イル）メタノンを明黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２７２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６８】
実施例１２：（Ｓ）−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）（１−（２，５−ジクロロベンジル）ピロリジン−２−イル）メタノン。（Ｓ）−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）（ピロリジン−２−イル）メタノン（５０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ，１．０当量）のＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）中の溶液に、２−（ブロモメチル）−１，４−ジクロロベンゼン（５０ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ，１．２当量）および炭酸カリウム（５４ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ，２．０当量）を添加した。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を酢酸エチルで希釈し、ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その粗製生成物（８０ｍｇ）をＰｒｅｐ−ＨＰＬＣ：カラム，ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ−Ｃ１８，１９×１５０ｍｍ  ５μｍ；移動相勾配，水０．０５％ＴＦＡ：ＣＨ３ＣＮ（１０分間にわたり３５％から５５％のＣＨ３ＣＮ；検出器，Ｗａｔｅｒｓ  ２５４５  ＵＶ検出器２５４／２２０ｎｍ）により精製して、５０ｍｇ（６３％）の表題化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４３０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．７６  （ｓ，  ０．３Ｈ），  ７．７１  （ｓ，  ０．７Ｈ），  ７．５７  −  ７．４６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．９  Ｈｚ，  ０．３Ｈ），  ７．３０  −  ７．２０  （ｍ，  １．７Ｈ），  ７．０８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ０．７Ｈ），  ６．７０  −  ６．６１  （ｍ，  ０．３Ｈ），  ４．６７  −  ４．４４  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．０３  −  ３．９２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８４  −  ３．７１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７１  −  ３．５３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５２  −  ３．３５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２２  −  ３．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５３  −  １．７４  （ｍ，  ５Ｈ），  ０．９９  −  ０．８１  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．７４  −  ０．４６  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０３６９】
実施例１３
（Ｓ）−（２−（４−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）（２，５−ジクロロフェニル）メタノン
【０３７０】
【化６０】
2015506349.tif 000062
【０３７１】
スキーム１３：１．（Ｓ）−ピペリジン−２−カルボン酸メチル，ＨＡＴＵ，ＤＩＥＡ，ＤＭＦ；２．ＬｉＯＨ，ＴＨＦ，Ｈ２Ｏ；３．１ｅ，ＨＡＴＵ，ＤＩＥＡ，ＤＭＦ。
【０３７２】
中間体１３ａ：（Ｓ）−１−（２，５−ジクロロベンゾイル）ピペリジン−２−カルボン酸メチル。２，５−ジクロロ安息香酸（１．００ｇ，５．２４ｍｍｏｌ，１．００当量）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、（Ｓ）−ピペリジン−２−カルボン酸メチル（７５０ｍｇ，５．２４ｍｍｏｌ，１．００当量）、ＨＡＴＵ（４．００ｇ，１０．５ｍｍｏｌ，２．００当量）、ＤＩＥＡ（２．７４ｇ，２１．２０ｍｍｏｌ，４．００当量）を添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を、石油エーテル／酢酸エチル（１：１）を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、１．４５ｇ（８８％）の（Ｓ）−１−（２，５−ジクロロベンゾイル）ピペリジン−２−カルボン酸メチルを黄色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７３】
中間体１３ｂ：（Ｓ）−１−（２，５−ジクロロベンゾイル）ピペリジン−２−カルボン酸。（Ｓ）−１−（２，５−ジクロロベンゾイル）ピペリジン−２−カルボン酸メチル（４５０ｍｇ，１．４２ｍｍｏｌ，１．００当量）のＴＨＦ／水（１０／１０ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３００ｍｇ，７．１５ｍｍｏｌ，５．００当量）を添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。この溶液のｐＨを塩化水素（１Ｍ）で２〜３に調整した。得られた溶液を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。その有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、０．４ｇ（９３％）の（Ｓ）−１−（２，５−ジクロロベンゾイル）ピペリジン−２−カルボン酸を明黄色油状物としてた。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７４】
実施例１３：（Ｓ）−（２−（４−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）（２，５−ジクロロフェニル）メタノン。（Ｓ）−１−（２，５−ジクロロベンゾイル）ピペリジン−２−カルボン酸（１３０ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ，１．５当量）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液に、１ｅ（５０ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ，１．０当量）、ＨＡＴＵ（２１８ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ，２．０当量）およびＤＩＥＡ（１４９ｍｇ，１．１５ｍｍｏｌ，４．００当量）を添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その粗製生成物（１００ｍｇ）をＰｒｅｐ−ＨＰＬＣ：カラム，ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ−Ｃ１８，１９×１５０ｍｍ  ５μｍ；移動相勾配，水０．０５％ＴＦＡ：ＣＨ３ＣＮ（１０分間にわたり７５％から７８％のＣＨ３ＣＮ；検出器，Ｗａｔｅｒｓ  ２５４５  ＵＶ検出器２５４／２２０ｎｍ）により精製して、２０ｍｇ（１５％）の（Ｓ）−（２−（４−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）（２，５−ジクロロフェニル）メタノンのＴＦＡ塩を明黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４５８［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．２０−７．４２  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９６−７．１７  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．６５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．７０−５．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１９−４．７５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２１−３．７６  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．３９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．２０−１．７５  （ｍ，  ７Ｈ），  ０．７０−０．７９  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．５３−０．５８  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０３７５】
実施例１４
（Ｓ）−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）（１−（２，５−ジクロロベンジル）ピペリジン−２−イル）メタノン
【０３７６】
【化６１】
2015506349.tif 000063
【０３７７】
実施例１４：（Ｓ）−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）（１−（２，５−ジクロロベンジル）ピペリジン−２−イル）メタノン。実施例１４を、（Ｓ）−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−２−カルボン酸を（Ｓ）−１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］ピロリジン−２−カルボン酸の代わりに使用したこと以外は実施例１２の調製について記載された手順を使用して調製した。そのビスＴＦＡ塩として単離した。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４４４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．８１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６０−７．５３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３０−７．２７  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．８７−６．７１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．８５−４．４１  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．５１−３．２５  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．５６−２．４２  （ｍ，  １Ｈ），  １．９８−１．６０  （ｍ，  ５Ｈ），  １．４０−１．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ０．９７−０．８２  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．６６−０．４５  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０３７８】
実施例１５
（Ｒ）−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）（１−（２，５−ジクロロベンジル）ピロリジン−２−イル）メタノン
【０３７９】
【化６２】
2015506349.tif 000064
【０３８０】
実施例１５：（Ｒ）−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）（１−（２，５−ジクロロベンジル）ピロリジン−２−イル）メタノン。実施例１５を、（Ｒ）−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸を（Ｓ）−１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］ピロリジン−２−カルボン酸の代わりに使用したこと以外は実施例１２の調製について記載された手順を使用して調製した。そのビスＴＦＡ塩として単離した。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４３０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．７０−７．７３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５０−７．５４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２４−７．２７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０７−７．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ６．７９−６．８１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５８  （ｄｄ，  Ｊ＝２５，  １３Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．９６−４．０１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３７−３．８４  （ｍ，  ５Ｈ），  ３．１３−３．１８  （ｍ，  １Ｈ），  １．７５−２．５８  （ｍ，  ５Ｈ），  ０．５３−０．９２  （ｍ，  ４Ｈ）。
【０３８１】
実施例１６
（Ｒ）−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）（１−（２，５−ジクロロベンジル）ピペリジン−２−イル）メタノン
【０３８２】
【化６３】
2015506349.tif 000065
【０３８３】
実施例１６：（Ｒ）−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）（１−（２，５−ジクロロベンジル）ピペリジン−２−イル）メタノン。実施例１６を、（Ｒ）−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−２−カルボン酸を（Ｓ）−１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］ピロリジン−２−カルボン酸の代わりに使用したこと以外は実施例１２の調製について記載された手順を使用して調製した。そのビスＴＦＡ塩として単離した。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４４４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．７７−７．７９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５３−７．５８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２３−７．３１  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．７５−６．９０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４９−４．５４  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３４−４．３９  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．４７−３．５６  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．１２−３．３１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５１  （ｍ，  １Ｈ），  １．６８−１．７８（ｍ，  ５Ｈ），  １．２５−１．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ０．８８−０．９１  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．６２−０．６５。
【０３８４】
実施例１７
（Ｓ）−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）（１−（２，５−ジクロロベンジル）アゼチジン−２−イル）メタノン
【０３８５】
【化６４】
2015506349.tif 000066
【０３８６】
実施例１７：（Ｓ）−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）（１−（２，５−ジクロロベンジル）アゼチジン−２−イル）メタノン。実施例１７を、（Ｓ）−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−２−カルボン酸を（Ｓ）−１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］ピロリジン−２−カルボン酸の代わりに使用したこと以外は実施例１２の調製について記載された手順を使用して調製した。そのビスＴＦＡ塩として単離した。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４１６［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．６１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５４  （ｍ，２Ｈ），  ７．２８−７．２４  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９４  （ｄ，  Ｊ＝８Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ５．６０  （ｔ，  Ｊ＝９Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５３  （ｄｄ，  Ｊ＝５１，  １４Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８３−３．７４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４４−３．３８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２０−３．１４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５１  （ｓ，  １Ｈ），  ２．４３−２．３６  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９３  （ｄ，  Ｊ＝６Ｈｚ，  ２Ｈ），  ０．６８−０．６０  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０３８７】
実施例１８
（Ｓ）−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）（１−（２，５−ジクロロフェニル）スルホニル）ピロリジン−２−イル）メタノン
【０３８８】
【化６５】
2015506349.tif 000067
【０３８９】
実施例１８：（Ｓ）−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）（１−（２，５−ジクロロフェニル）スルホニル）ピロリジン−２−イル）メタノン。２，５−ジクロロベンゼン−１−スルホニルクロリド（２００ｍｇ，０．８１ｍｍｏｌ，１．００当量）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に、１２ｃ（２２０ｍｇ，０．８１ｍｍｏｌ，１．００当量）およびトリエチルアミン（１８０ｍｇ，１．７８ｍｍｏｌ，２．１８当量）を添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その粗製生成物（３２０ｍｇ）をＰｒｅｐ−ＨＰＬＣ：カラム，ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ−Ｃ１８，１９×１５０ｍｍ  ５μｍ；移動相勾配，水０．０５％ＴＦＡ：ＣＨ３ＣＮ（７分間にわたり４６％から６１％のＣＨ３ＣＮ；検出器，Ｗａｔｅｒｓ  ２５４５  ＵＶ検出器２５４／２２０ｎｍ）により精製して、１９１．８ｍｇ（４９％）の表題化合物のＴＦＡ塩を褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４８０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．７２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５４−７．５３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２５−７．１６  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９８  （ｄ，  Ｊ＝７．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６８−６．６２  （ｍ，  １Ｈ），  ５．０９−４．９６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３０−４．１９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７０−３．６４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５０−３．３５  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．５３  （ｓ，  １Ｈ），  ２．１８−２．０１  （ｍ，  ３Ｈ），  １．８８−１．７４  （ｍ，  １Ｈ），  ０．８８−０．８４  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．７２−０．６２（ｍ，  ２Ｈ）。
【０３９０】
実施例１９
（Ｓ）−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）（１−（２，５−ジクロロベンジル）−４，４−ジメチルピロリジン−２−イル）メタノン
【０３９１】
【化６６】
2015506349.tif 000068
【０３９２】
実施例１９：（Ｓ）−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）（１−（２，５−ジクロロベンジル）−４，４−ジメチルピロリジン−２−イル）メタノン。実施例１９を、（Ｓ）−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４，４−ジメチルピロリジン−２−カルボン酸を（Ｓ）−１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］ピロリジン−２−カルボン酸の代わりに使用したこと以外は実施例１２の調製について記載された手順を使用して調製した。そのビスＴＦＡ塩として単離した。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４５８［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．７７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０５  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．９７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．０５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１３  （ｍ，  １Ｈ），  １．７５  （ｍ，  １Ｈ），  １．１７  （ｍ，  ６Ｈ），  ０．９３  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．６８  （ｍ，  １Ｈ），  ０．５５  （ｍ，  １Ｈ）。
【０３９３】
実施例２０
（Ｓ）−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）（１−（２，５−ジクロロベンジル）−２−メチルピロリジン−２−イル）メタノン
【０３９４】
【化６７】
2015506349.tif 000069
【０３９５】
実施例２０：（Ｓ）−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）（１−（２，５−ジクロロベンジル）−２−メチルピロリジン−２−イル）メタノン。実施例２０を、（Ｓ）−１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−２−メチルピロリジン−２−カルボン酸を（Ｓ）−１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］ピロリジン−２−カルボン酸の代わりに使用したこと以外は実施例１２の調製について記載された手順を使用して調製した。そのビスＴＦＡ塩として単離した。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４４４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．９６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５９−７．５１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２８−７．２３  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８２−６．７６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．７２−４．６２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４１−４．０２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８０−３．３２  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．５３−２．１４  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．１０−１．９５  （ｍ，  １Ｈ），  １．８０−１．３８  （ｍ，  ３Ｈ），  ０．９５−０．８４  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．７２−０．５０  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０３９６】
実施例２１
（Ｒ）−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）（３−（２，５−ジクロロベンジル）チアゾリジン−４−イル）メタノン
【０３９７】
【化６８】
2015506349.tif 000070
【０３９８】
実施例２１：（Ｒ）−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）（３−（２，５−ジクロロベンジル）チアゾリジン−４−イル）メタノン。実施例２１を、（Ｒ）−３−（ｔ−ブトキシカルボニル）チアゾリジン−４−カルボン酸を（Ｓ）−１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］ピロリジン−２−カルボン酸の代わりに使用したこと以外は実施例１２の調製について記載された手順を使用して調製した。そのビスＴＦＡ塩として単離した。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４４８［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．４０−７．０３  （ｍ，  ６Ｈ），  ６．７０−６．６３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．７４  （ｂｓ，  １Ｈ），  ４．１１  （ｄ，  Ｊ＝９．９Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．９８−３．７６  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．６０−３．３６  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．２２−３．０９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４９−２．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ０．８５−０．８１  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．６１−０．４９  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０３９９】
実施例２２
（Ｒ）−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）（４−（２，５−ジクロロベンジル）チオモルホリン−３−イル）メタノン
【０４００】
【化６９】
2015506349.tif 000071
【０４０１】
実施例２２：（Ｒ）−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）（４−（２，５−ジクロロベンジル）チオモルホリン−３−イル）メタノン。実施例２２を、（Ｒ）−４−（ｔ−ブトキシカルボニル）チオモルホリン−３−カルボン酸を（Ｓ）−１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］ピロリジン−２−カルボン酸の代わりに使用したこと以外は実施例１２の調製について記載された手順を使用して調製した。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４６２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．５１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２８−７．２５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１９−７．１５  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．７６−６．７２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２１−４．１０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８８−３．７７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７０−３．６２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６１−３．４８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４７−３．３２  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．９４−２．６０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５３−２．３６  （ｍ，  ３Ｈ），  １．６０−１．５４  （ｍ，  １Ｈ），  ０．９１−０．８０  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．６８−０．５０  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０４０２】
実施例２３
（Ｓ）−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）（４−（２，５−ジクロロベンジル）モルホリン−３−イル）メタノン
【０４０３】
【化７０】
2015506349.tif 000072
【０４０４】
実施例２３：（Ｓ）−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）（１−（２，５−ジクロロベンジル）−２−メチルピロリジン−２−イル）メタノン。実施例２３を、（Ｓ）−４−（ｔ−ブトキシカルボニル）モルホリン−３−カルボン酸を（Ｓ）−１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］ピロリジン−２−カルボン酸の代わりに使用したこと以外は実施例１２の調製について記載された手順を使用して調製した。そのビスＴＦＡ塩として単離した。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４４６［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．７１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４３−７．３５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２１  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．７２  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．６６−４．６２  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．４７  （ｓ，  １Ｈ），  ４．３９−４．３４  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１０−３．３０  （ｍ，  ８Ｈ），  ３．０２  （ｓ，  １Ｈ），  ２．４８−２．４５  （ｍ，  １Ｈ），  ０．９５−０．８２  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．７４−０．６７  （ｍ，  １Ｈ），  ０．５５−０．４６  （ｍ，  １Ｈ）。
【０４０５】
実施例２４
（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）（（２Ｓ）−３−（２，５−ジクロロベンジル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）メタノン
【０４０６】
【化７１】
2015506349.tif 000073
【０４０７】
実施例２４：（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）（（２Ｓ）−３−（２，５−ジクロロベンジル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）メタノン。実施例２４を、（２Ｓ）−３−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸（市販の（２Ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸から、代表的なＳｃｈｏｔｔｅｎ−Ｂａｕｍａｎｎ条件下でのクロロギ酸ベンジルの作用により調製した）を（Ｓ）−１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］ピロリジン−２−カルボン酸の代わりに使用したこと以外は実施例１２の調製について記載された手順を使用して調製した。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４４２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．７８−７．６９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５７−７．４３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３１−７．２０  （ｍ，  ２．７Ｈ），  ７．１１−７．０４  （ｍ，  ０．３Ｈ），  ６．８８−６．７８  （ｍ，  ０．７Ｈ），  ６．６５−６．５６  （ｍ，  ０．３Ｈ），  ５．２５  （ｄ，  Ｊ＝４．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７２−４．５４  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．３７−４．２９  （ｍ，  ０．７Ｈ），  ４．０８−３．９７  （ｍ，  ０．３Ｈ），  ３．９５−３．２４  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．５７−２．２８  （ｍ，  １．３Ｈ），  ２．０８−１．７０  （ｍ，  ０．３Ｈ），  １．８１−１．７０  （ｍ，  ０．７Ｈ），  １．４３−１．３２  （ｍ，  ０．７Ｈ），  １．０１−０．４２  （ｍ，  ６Ｈ）。
【０４０８】
実施例２５
（Ｓ）−５−（４−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−１−カルボニル）−１−（２，５−ジクロロベンジル）ピロリジン−２−オン
【０４０９】
【化７２】
2015506349.tif 000074
【０４１０】
スキーム２５：１．４．２−（ブロモメチル）−１，４−ジクロロベンゼン，ＮａＨ，ＴＨＦ。
【０４１１】
中間体２５ａ：（Ｓ）−５−（４−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−１−カルボニル）−ピロリジン−２−オン。中間体２５ａを、（Ｓ）−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−５−オキソピロリジン−２−カルボン酸を（Ｓ）−１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］ピロリジン−２−カルボン酸の代わりに使用したこと以外は中間体１２ｃの調製について記載された手順を使用して調製した。
【０４１２】
実施例２５：（Ｓ）−５−（４−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−１−カルボニル）−１−（２，５−ジクロロベンジル）ピロリジン−２−オン。（Ｓ）−５−（４−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−１−カルボニル）−ピロリジン−２−オン２５ａ（８０ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ，１．０当量）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の混合物に、水素化ナトリウム（３３ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ，３．００当量，６０％）を添加し、その後、２−（ブロモメチル）−１，４−ジクロロベンゼン（６７ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ，１．００当量）を添加した。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、ブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、そして減圧下で濃縮した。その粗製生成物（５０ｍｇ）をＰｒｅｐ−ＨＰＬＣ：カラム，ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ−Ｃ１８，１９×１５０ｍｍ  ５μｍ；移動相勾配，水０．０５％ＴＦＡ：ＣＨ３ＣＮ（１０分間にわたり５６％から７０％のＣＨ３ＣＮ；検出器，Ｗａｔｅｒｓ  ２５４５  ＵＶ検出器２５４および２２０ｎｍ）により精製して、２０ｍｇ（１６％）の表題化合物のＴＦＡ塩を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４４４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．１８（ｍ，  ５Ｈ），  ６．６７  （ｍ，  １Ｈ），  ６．５２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．６５  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．０９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３２  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．５２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１３  （ｍ，  １Ｈ），  １．９８  （ｍ，  １Ｈ），  ０．７６  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．５１  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０４１３】
実施例２６
（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）（１−（（２，５−ジクロロベンジル）アミノ）シクロプロピル）メタノン
【０４１４】
【化７３】
2015506349.tif 000075
【０４１５】
スキーム２６：１．１ｅ，ＨＡＴＵ，ＤＩＥＡ，ＤＭＦ，ｒｔ〜５０℃．２．２，５−ジクロロベンジルクロリド，ＮａＨ，ＫＩ，ＤＭＦ；３．１，４−ジオキサン中４ＭのＨＣｌ。
【０４１６】
中間体２６ａ：（１−（４−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−１−カルボニル）シクロプロピル）カルバミン酸ｔ−ブチル。Ｂｏｃ−１−アミノシクロプロパン−１−カルボン酸（４０ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ，１当量）および１ｅ（３４．６ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ，１当量）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の混合物に、ＤＩＥＡ（１７３μＬ，１．０ｍｍｏｌ，５当量）およびＨＡＴＵ（９０．８ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ，１．２当量）を添加した。この混合物を室温で１時間、および５０℃で一晩撹拌した。この混合物を酢酸エチルで希釈し、Ｈ２Ｏ（２回）およびブライン（１回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、４０ｍｇ（５６％）の（１−（４−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−１−カルボニル）シクロプロピル）カルバミン酸ｔ−ブチルを透明シロップとして得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３５７．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１７】
中間体２６ｂ：（１−（４−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−１−カルボニル）シクロプロピル）（２，５−ジクロロベンジル）カルバミン酸ｔ−ブチル。（１−（４−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−１−カルボニル）シクロプロピル）カルバミン酸ｔ−ブチル（８３．７ｍｇ，０．２３４ｍｍｏｌ，１．００当量）のＤＭＦ（１ｍＬ）中の溶液に、０℃で６０％の水素化ナトリウム（１０３ｍｇ，０．２５８ｍｍｏｌ，１．１当量）を添加した。この混合物を室温で３０分間撹拌し、そして０℃まで冷却した。この混合物に２，５−ジクロロベンジルクロリド（４９μＬ，０．３５ｍｍｏｌ，１．３当量）のＤＭＦ（０．４ｍＬ）中の溶液およびＫＩ（ｃａｔ．）を添加した。この混合物を室温で２時間、および４５℃で１時間撹拌した。この反応を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。その有機層をブラインで洗浄し（１回）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、８２ｍｇ（６８％）の（１−（４−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−１−カルボニル）シクロプロピル）（２，５−ジクロロベンジル）カルバミン酸ｔ−ブチルを黄色シロップとして得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５１５．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１８】
実施例２６：（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）（１−（（２，５−ジクロロベンジル）アミノ）シクロプロピル）メタノン。（１−（４−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−１−カルボニル）シクロプロピル）（２，５−ジクロロベンジル）カルバミン酸ｔ−ブチル（８２ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）に、塩酸（１，４−ジオキサン中４Ｍ）を添加した。この混合物を室温で１時間撹拌し、そして濃縮した。その残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３（１回）およびブライン（１回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、３２ｍｇ（４８％）の（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）（１−（（２，５−ジクロロベンジル）アミノ）シクロプロピル）メタノンを透明シロップとして得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４１６［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．３３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．９，  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．３，  １．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５，  ２．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１２  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４，  ７．３，  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８７  （ｓ，  １Ｈ），  ６．７８−６．７１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．６１  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．４４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．４６−２．３５  （ｍ，  １Ｈ），  １．４６−１．３８  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９５  （ｑ，  Ｊ  ＝  ４．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ０．８２−０．７４  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．４９−０．４１  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０４１９】
実施例２７
（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）（１−（（２，５−ジクロロベンジル）（メチル）アミノ）シクロプロピル）メタノン
【０４２０】
【化７４】
2015506349.tif 000076
【０４２１】
実施例２７：（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）（１−（（２，５−ジクロロベンジル）（メチル）アミノ）シクロプロピル）メタノン。（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）（１−（（２，５−ジクロロベンジル）アミノ）シクロプロピル）メタノン（１４．５ｍｇ，０．０３５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．２ｍＬ）中の混合物に、ヨードメタン（１４．４μＬ，０．２３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１２．８ｍｇ，．０．０９３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を５０℃で６４時間撹拌し、そしてＰｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、８ｍｇの（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）（１−（（２，５−ジクロロベンジル）（メチル）アミノ）シクロプロピル）メタノンのビスＴＦＡ塩を黄色シロップとして得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４３０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．３５−７．２９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２７−７．２２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０５  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．６，  ７．３，  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７０−６．６３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８０  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．４１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．４９−２．３３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１９  （ｓ，  ３Ｈ），  １．２９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．６，  ５．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．１５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．７，  ５．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ０．８８−０．７７  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．６４−０．５３  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０４２２】
実施例２８
２−（２−クロロベンジル）ピロリジン−１−イル）（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）メタノン
【０４２３】
【化７５】
2015506349.tif 000077
【０４２４】
実施例２８：２−（２−クロロベンジル）ピロリジン−１−イル）（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）メタノン。トリホスゲン（２２．７ｍｇ，０．０７７ｍｍｏｌ，１当量）のＤＣＭ（１．３ｍＬ）中の溶液に、０℃で、１ｅ（４０ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ，３当量）およびトリエチルアミン（４０μＬ，０．２９ｍｍｏｌ，３．７当量）のＤＣＭ（１ｍＬ）中の溶液を添加した。この混合物を室温で２時間撹拌した。この混合物に、２−（２−クロロ−ベンジル）−ピロリジン（５４ｍｇ，０．２７６ｍｍｏｌ，３．６当量）およびトリエチルアミン（４２μＬ，０．２９９ｍｍｏｌ，３．９当量）を添加した。この混合物を室温で１時間撹拌し、減圧下で濃縮し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、６２．８ｍｇ（６９％）を黄色シロップとして得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３９６［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．３３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．４，  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２８−７．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１７−７．１２  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．９４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．１，  ４．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．６８  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ７．５，  １．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３５−４．２６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２０−４．０６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４９−３．３１  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．３２−３．０５  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．８０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．９，  ９．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．４７−２．３１  （ｍ，  １Ｈ），  １．８２−１．７４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７０−１．５６  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．８６−０．７６  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．７６−０．６６  （ｍ，  １Ｈ），  ０．５７−０．４３  （ｍ，  １Ｈ）。
【０４２５】
実施例２９
（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）（２−（２，５−ジクロロフェノキシ）シクロヘキサ−１−エニル）メタノン
【０４２６】
【化７６】
2015506349.tif 000078
【０４２７】
スキーム２９：１．Ｔｆ２Ｏ，ＤＩＥＡ，ＤＣＭ；２．Ｋ２ＣＯ３，ＤＭＦ；３．ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ，１，４−ジオキサン，Ｈ２Ｏ；４．１ｅ，ＨＡＴＵ，ＤＩＥＡ，ＭｅＣＮ。
【０４２８】
中間体２９ａ：２−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）シクロヘキサ−１−エンカルボン酸エチル。２−オキソシクロヘキサンカルボン酸エチル（１７０ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（４１７μＬ，２．４０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解させ、そして−７８℃まで冷却した。この撹拌溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（２０２μＬ，１．２０ｍｍｏｌ）を滴下により添加し、次いで得られた溶液を室温まで温め、そして１６時間撹拌した。次いで、この溶液をＤＣＭで希釈し、そして１Ｍの水性ＨＣｌで洗浄し、そしてその溶媒を減圧下で除去した。その粗製残渣を、ヘキサン：ＥｔＯＡｃの勾配（９：１から１：１）を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、２９ａ（２３１ｍｇ，７６％）を透明油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ４．２３  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．５１−２．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４０−２．３１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８１−１．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７０−１．５７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０４２９】
中間体２９ｂ：２−（２，５−ジクロロフェノキシ）シクロヘキサ−１−エンカルボン酸エチル。２９ａ（１７４ｍｇ，０．５７６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２７９ｍｇ，２．０２ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（２ｍＬ）を合わせ、そして得られた懸濁物を１２０℃で２時間撹拌した。この懸濁物をＭｅＯＨで希釈し、そして濾過し、次いでその溶媒を減圧下で除去した。その粗製残渣を、ヘキサン：ＥｔＯＡｃの勾配（９５：５から７５：２５）を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、２９ｂ（１０８ｍｇ，５９％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３，回転異性体の混合物）  δ  ７．２９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  ０．３３Ｈ），  ７．００  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５，  ２．４  Ｈｚ，  ０．３３Ｈ），  ６．９４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５，  ２．３  Ｈｚ，  ０．６７Ｈ），  ６．８５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，  ０．６７Ｈ），  ４．１８  （ｍ，  ０．６７Ｈ），  ４．０７  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ０．３３Ｈ），  ２．４６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１９−１．９２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８０−１．５５  （ｍ，  ４Ｈ），  １．２６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．０８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ２Ｈ）。
【０４３０】
中間体２９ｃ：２−（２，５−ジクロロフェノキシ）シクロヘキサ−１−エンカルボン酸。２９ｂ（１０８ｍｇ，０．３４３ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１１５ｍｇ，２．７４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）に溶解させ、そして８０℃で１時間撹拌した。その溶媒を減圧下で除去し、そして得られた残渣をＤＣＭに溶解させ、そして５％の水性ＨＣｌで洗浄し、次いでその溶媒を除去して、２９ｃ（２３ｍｇ，２３％）を透明油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣＬｌ３，回転異性体の混合物）  δ  ７．３４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  ０．６７Ｈ），  ７．３０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  ０．３３Ｈ），  ７．１９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  ０．３３Ｈ），  ７．０９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．６，  ２．４  Ｈｚ，  ０．６７Ｈ），  ７．０４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  ０．３３Ｈ），  ７．０３  −  ６．９９  （ｍ，  ０．６７Ｈ），  ２．４７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．１  Ｈｚ，  １．３４Ｈ），  ２．１４  （ｍ，  ２．６８Ｈ），  １．７９  −  １．５９  （ｍ，  ４．０２Ｈ）。
【０４３１】
実施例２９：（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）（２−（２，５−ジクロロフェノキシ）シクロヘキサ−１−エニル）メタノン。２９ｃ（２３ｍｇ，０．０８０ｍｍｏｌ）、１ｅ（１７ｍｇ，０．０９６）、ＨＡＴＵ（３４ｍｇ，０．０８８ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（５６μＬ，０．３２ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（１ｍＬ）に溶解させた。この溶液を室温で１時間撹拌し、次いでＤＭＡＰの単結晶を添加し、そしてこの溶液を室温でさらに２時間撹拌した。次いで、この溶液を６０℃で２時間加熱し、次いでＣ１８シリカゲル固定相を用い、Ｈ２Ｏ  ０．０５％ＴＦＡ：ＣＨ３ＣＮ  ０．０５％ＴＦＡの勾配（５０：５０から５：９５）および２５４ｎｍにおけるＵＶによる検出を使用する、分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（３．２ｍｇ，９％）のＴＦＡ塩を黄色粉末として得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４４３［Ｍ＋１］＋。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．２９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０３−６．８４  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．６９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６３  （ｓ，  １Ｈ），  ３．０２  （ｓ，  １Ｈ），  ２．６６  （ｓ，  １Ｈ），  ２．４３  （ｓ，  １Ｈ），  ２．１１  （ｓ，  １Ｈ），  １．８４−１．５７  （ｍ，  ４Ｈ），  １．３６−１．２７  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９４−０．８３  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．７３−０．３８  （ｍ，  ４Ｈ）。
【０４３２】
実施例３０
（Ｓ）−（２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−４（３Ｈ）−イル）（１−（２，５−ジクロロベンジル）ピロリジン−２−イル）メタノン
【０４３３】
【化７７】
2015506349.tif 000079
【０４３４】
スキーム３０：１．ａ．３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン，ＤＩＥＡ，ＤＣＭ；ｂ．ＨＢｒ／ＡｃＯＨ；ｃ．１，４−ジクロロ−２−（クロロメチル）ベンゼン，ＤＩＥＡ，ＭｅＣＮ。
【０４３５】
実施例３０：（Ｓ）−（２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−４（３Ｈ）−イル）（１−（２，５−ジクロロベンジル）ピロリジン−２−イル）メタノン。３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン（６７ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２０９μＬ，１．２１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解させ、そして０℃まで冷却した。この撹拌溶液に、（Ｓ）−２−（クロロカルボニル）ピロリジン−１−カルボン酸ベンジル（１０８ｍｇ，０．４０２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中の溶液を滴下により添加した。次いで、得られた溶液を室温まで温め、そして１時間撹拌した。その溶媒を減圧下で除去し、次いで、減圧中でさらに乾燥させた。その粗製残渣を酢酸中３３重量％の臭化水素酸の溶液に溶解させ、そして室温で１時間静置し、次いでＥｔ２Ｏで粉砕し、そしてその溶媒をデカンテーションして、油状物を得た。この粗製油状物をＭｅＣＮに溶解させ、これに１，４−ジクロロ−２−（クロロメチル）ベンゼン（９４ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（３４９μＬ，２．０１ｍｍｏｌ）に溶解させた。この溶液を室温で１６時間撹拌し、次いでヘキサン：ＥｔＯＡｃの勾配（９：１から３：２）を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（７２ｍｇ，４４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４０７［Ｍ＋１］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．３４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  ０．６７Ｈ），  ７．３０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  ０．３３Ｈ），  ７．１９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  ０．３３Ｈ），  ７．０９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．６，  ２．４  Ｈｚ，  ０．６７Ｈ），  ７．０４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  ０．３３Ｈ），  ７．０３−６．９９  （ｍ，  ０．６７Ｈ），  ２．４７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．１  Ｈｚ，  １．３４Ｈ），  ２．１４  （ｍ，  ２．６８Ｈ），  １．７９−１．５９  （ｍ，  ４．０２Ｈ）。
【０４３６】
実施例３１
１−（４−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−１−イル）−３−（２，５−ジクロロフェノキシ）−２，２−ジメチルプロパン−１−オン
【０４３７】
【化７８】
2015506349.tif 000080
【０４３８】
スキーム３１：１．ａ．３−ブロモ−２，２−ジメチルプロパン酸，（ＣＯＣｌ）２，ＤＣＭ；ｂ．ＴＥＡ，ＤＣＭ；２．２，５−ジクロロフェノール  Ｋ２ＣＯ３，ＤＣＭ。
【０４３９】
中間体３１ａ：３−ブロモ−１−（４−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−１−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オン。３−ブロモ−２，２−ジメチルプロパン酸（１２０ｍｇ，０．６６０ｍｍｏｌ，１．１６当量）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中の０℃の撹拌溶液に、塩化オキサリル（２．０ｍＬ）を滴下により添加した。得られた溶液を室温で２時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮して、酸クロリドの残渣を得、さらに精製せずに次の工程で使用した。ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のこの酸クロリド残渣を、１−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン（１００ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ，１．０当量）およびトリエチルアミン（８７ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ，１．５当量）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中の０℃の撹拌溶液に添加した。得られた溶液を室温で４時間撹拌し、次いでＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、そしてジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮した。得られた残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：５）の溶出液を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、生成物（１５０ｍｇ，７７％）を桃色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４０】
実施例３１：１−（４−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−１−イル）−３−（２，５−ジクロロフェノキシ）−２，２−ジメチルプロパン−１−オン。２，５−ジクロロフェノール（６０ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ，１．０当量）、３−ブロモ−１−（４−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−１−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オン（８０ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ，０．６４当量）および炭酸カリウム（６４ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ，１．２６当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中の溶液を５０℃で５時間撹拌した。得られた溶液をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、そして酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１×２０ｍＬ）で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮した。その粗製生成物（１００ｍｇ）を、Ｃ１８シリカゲル固定相を用い、４０分間の勾配（Ｈ２Ｏ  ０．０５％ＴＦＡ：ＣＨ３ＣＮ  ０．０５％ＴＦＡ  ９５：５から０：１００％）および２５４ｎｍにおけるＵＶによる検出を使用する分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物のＴＦＡ塩（５３ｍｇ，３４％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４１９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．３５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２０−７．２３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０８−７．１４  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９１−６．９５  （ｍ，  １Ｈ），  ６．６７−６．７６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．４３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．３１−２．３５  （ｍ，  １Ｈ），  １．４０  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．７０−０．７６  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．３３−０．３８  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０４４１】
実施例３２
１−シクロプロピル−４−［［１−（２，５−ジクロロフェノキシメチル）シクロプロピル］カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン
【０４４２】
【化７９】
2015506349.tif 000081
【０４４３】
スキーム３２：１．ＫＯＨ，Ｈ２Ｏ；２．ＳＯＣｌ２；３．１ｅ，ＴＥＡ，ＤＣＭ；４．２，５−ジクロロフェノール，Ｋ２ＣＯ３，ＫＩ，ＤＭＦ。
【０４４４】
中間体３２ａ：１−（ヒドロキシメチル）シクロプロパン−１−カルボン酸。水酸化カリウム（１．９０ｇ，３３．９ｍｍｏｌ，２．００当量）および１−ブロモシクロブタン−１−カルボン酸エチル（３．５０ｇ，１６．９ｍｍｏｌ，１．００当量）の水（６０ｍＬ）中の溶液を３０℃で一晩撹拌した。この反応混合物を氷上で冷却し、そしてこの溶液のｐＨ値を濃ＨＣｌで１に調整し、次いで減圧下で濃縮した。得られた残渣をメタノール（５０ｍＬ）に溶解させ、固体を濾過により除去し、そしてその濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムに供し、そしてジクロロメタン／メタノールの移動相勾配（１００：１から２０：１）で溶出して、１．８ｇ（９２％）の生成物を白色固体として得た。
【０４４５】
中間体３２ｂ：１−（クロロメチル）シクロプロパン−１−カルボニルクロリド。１−（ヒドロキシメチル）シクロプロパン−１−カルボン酸（６５０ｍｇ，５．６０ｍｍｏｌ，１．００当量）を塩化チオニル（８ｍＬ）に溶解させ、そして油浴中８０℃で５時間撹拌した。得られた反応混合物を減圧下で濃縮して、６８０ｍｇ（７９％）の生成物を明黄色油状物として得た。
【０４４６】
中間体３２ｃ：１−［［１−（クロロメチル）シクロプロピル］カルボニル］−４−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン。１−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン（８５０ｍｇ，４．８８ｍｍｏｌ，１．１０当量）およびトリエチルアミン（９００ｍｇ，８．８９ｍｍｏｌ，２．００当量）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中の撹拌溶液に、１−（クロロメチル）シクロプロパン−１−カルボニルクロリド（６８０ｍｇ，４．４４ｍｍｏｌ，１．００当量）のジクロロメタン（２ｍＬ）中の溶液を滴下により添加した。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムに供し、そして酢酸エチル／石油エーテルの移動相勾配（１：１５〜１：１）で溶出して、５００ｍｇ（３９％）の生成物を明黄色油状物として得た。
【０４４７】
実施例３２：１−シクロプロピル−４−［［１−（２，５−ジクロロフェノキシメチル）シクロプロピル］カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン。２，５−ジクロロフェノール（６０ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ，１．２当量）、１−［［１−（クロロメチル）シクロプロピル］カルボニル］−４−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン（８９．２ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ，１．０当量）、炭酸カリウム（８５．６ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ，２．０当量）およびＫＩ（５．０ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ，０．１０当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．０ｍＬ）中の溶液を油浴中６５℃で一晩撹拌した。固体をこの反応混合物から濾過によって除去し、そしてその濾液を減圧下で濃縮した。その粗製生成物（５０ｍｇ）を、以下の条件：カラム，ＳｕｎＦｉｒｅ分取Ｃ１８，１９×１５０ｍｍ  ５μｍ；移動相勾配，０．０５％のＴＦＡを含有する水：ＣＨ３ＣＮ（１０分間にわたり３０：７０から１５：８５、次いで１分間にわたり１００％まで）；検出器，２５４ｎｍおよび２２０ｎｍでＷａｔｅｒｓ  ２５４５  ＵＶ検出器を用いる分取ＨＰＬＣにより精製して、１２．４ｍｇ（１０％）の表題化合物のトリフルオロ酢酸塩を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４１７［Ｍ＋Ｈ］＋；  １Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．３１−７．４１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０６−７．１４  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９０−６．９４  （ｍ，  １Ｈ），  ６．６８−６．７３  （ｍ，  １Ｈ），  ６．６０−６．６１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８６−３．９０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６８  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．３２−３．３９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２０−２．２９  （ｍ，  １Ｈ），  １．３６−１．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９６−０．９９  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．６３−０．６９  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．１６−０．２１  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０４４８】
実施例３３
３−［２，５−ジクロロ−４−（［１−［（４−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−１−イル）カルボニル］シクロプロピル］メトキシ）フェニル］プロパン酸
【０４４９】
【化８０】
2015506349.tif 000082
【０４５０】
スキーム３３：１．アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル，Ｐｄ（ＰＰｈ３）４，ＴＥＡ，ＤＭＦ；２．Ｒｈ／Ｃ，Ｈ２，ＥｔＯＡｃ；３．３−（２，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル，Ｋ２ＣＯ３，ＫＩ，ＤＭＦ；４．ＴＭＳＢｒ，ＤＣＭ。
【０４５１】
中間体３３ａ：（２Ｅ）−３−（２，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）プロパ−２−エン酸ｔｅｒｔ−ブチル。４−ブロモ−２，５−ジクロロフェノール（１０．０ｇ，４１．３ｍｍｏｌ，１．００当量）、プロパ−２−エン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．００ｇ，３９．０ｍｍｏｌ，１．００当量）、トリエチルアミン（８．３０ｇ，８２．０ｍｍｏｌ，２．００当量）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２．００ｇ，１．７３ｍｍｏｌ，０．０５当量）の撹拌溶液をパージし、そして窒素の不活性雰囲気中に維持し、次いで油浴中１１０℃で一晩加熱した。得られた反応混合物を２００ｍＬのジクロロメタンで希釈し、ブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、そして合わせた有機相を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムに供し、そして酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）で溶出して、８ｇ（６７％）の生成物を黄色固体として得た。
【０４５２】
中間体３３ｂ：３−（２，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル。（２Ｅ）−３−（２，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）プロパ−２−エン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８．０ｇ，２７．７ｍｍｏｌ，１．００当量）および炭素担持ロジウム（８．０ｇ）の酢酸エチル（５０ｍＬ）中の撹拌溶液に、水素ガスを導入した。得られた反応混合物を２５℃で一晩撹拌し、固体を濾過により除去し、そしてその濾液を減圧下で濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムに供し、そして酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）の移動相で溶出して、７ｇ（８７％）の生成物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２８９［Ｍ−Ｈ］−；１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．２０  （ｓ，  １Ｈ），  ５．６９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．９２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４３  （ｓ，  ９Ｈ）。
【０４５３】
中間体３３ｃ：３−［２，５−ジクロロ−４−（［１−［（４−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−１−イル）カルボニル］シクロプロピル］メトキシ）フェニル］プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル。３−（２，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５３９ｍｇ，１．８５ｍｍｏｌ，１．２０当量）、１−［［１−（クロロメチル）シクロプロピル］カルボニル］−４−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン（４５０ｍｇ，１．５５ｍｍｏｌ，１．００当量）、炭酸カリウム（４２６ｍｇ，３．０８ｍｍｏｌ，２．００当量）、ＫＩ（２４．９ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ，０．１０当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）中の溶液を油浴中７０℃で一晩撹拌した。この反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、そして酢酸エチル（４×２０ｍＬ）で抽出し、そしてその有機層を合わせた。合わせた有機相をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムに供し、そして酢酸エチル／石油エーテル（１：２０〜１：１）の移動相で溶出して、７１０ｍｇ（８４％）の生成物を黄色固体として得た。
【０４５４】
実施例３３：３−［２，５−ジクロロ−４−（［１−［（４−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノキサリン−１−イル）カルボニル］シクロプロピル］メトキシ）フェニル］プロパン酸。３−［２，５−ジクロロ−４−（［１−［（４−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−１−イル）カルボニル］シクロプロピル］メトキシ）フェニル］プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２０ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ，１．００当量）のジクロロメタン（５．０ｍＬ）中の０℃の撹拌溶液に、ＴＭＳＢｒ（４．０ｍＬ）を滴下により添加した。得られた反応混合物を室温まで温め、１．５時間撹拌し、次いで、ジクロロメタン／メタノール（１０：１）の添加によりクエンチした。得られた混合物を減圧下で濃縮し、その粗製残渣（１００ｍｇ）を以下の条件下での分取ＨＰＬＣにより精製した：カラム，ＳｕｎＦｉｒｅ分取Ｃ１８，１９×１５０ｍｍ  ５μｍ；移動相勾配，０．０５％のＴＦＡを含有する水：ＣＨ３ＣＮ（６分間にわたり２６：７４から９：９１、次いで１分間にわたり１００％まで）；検出器，２５４ｎｍおよび２２０ｎｍにおけるＷａｔｅｒｓ  ２５４５  ＵＶ検出器。これにより、１３．５ｍｇ（１３％）の表題化合物のトリフルオロ酢酸塩を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４８９［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．３５−７．３９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０４−７．１４  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．６７−６．７３  （ｍ，  １Ｈ），  ６．５８  （ｓ，  １Ｈ），  ３．８５−３．８９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６７  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．３６−３．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９０−２．９５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５４−２．５９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１９−２．２３  （ｍ，  １Ｈ），  １．３７−１．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９４−０．９８  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．６３−０．６９  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．１１−０．１６  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０４５５】
実施例３４
３−［２，５−ジクロロ−４−（［１−［（４−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−１−イル）カルボニル］シクロプロピル］メトキシ）フェニル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル］プロパンアミド
【０４５６】
【化８１】
2015506349.tif 000083
【０４５７】
スキーム３４：１．（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−６−（メチルアミノ）ヘキサン−１，２，３，４，５−ペンタオール，ＨＡＴＵ，ＤＩＥＡ，ＤＭＦ。
【０４５８】
実施例３４：１−シクロプロピル−４−（［１−［（イソキノリン−５−イルオキシ）メチル］シクロ−プロピル］カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン。３−［２，５−ジクロロ−４−（［１−［（４−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−１−イル）カルボニル］シクロプロピル］メトキシ）フェニル］−プロパン酸（２００ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ，１．０当量）、ＨＡＴＵ（２３２ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ，１．５当量）、ＤＩＥＡ（７８．８ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ，１．５０当量）および（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−６−（メチルアミノ）ヘキサン−１，２，３，４，５−ペントール（１１９．１ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ，１．５０当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の溶液を室温で一晩撹拌した。得られた反応混合物をブライン（３０ｍＬ）で希釈し、そして酢酸エチル（４×３０ｍＬ）で抽出し、そしてその有機層を合わせた。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その粗製生成物（２００ｍｇ）を以下の条件下での分取ＨＰＬＣ：カラム，ＳｕｎＦｉｒｅ分取Ｃ１８，１９×１５０ｍｍ  ５μｍ；移動相勾配，０．０５％のＴＦＡを含有する水：ＣＨ３ＣＮ（６分間にわたり５６：４４から３８：６２、次いで１分間にわたり１００％まで）；検出器，２５４ｎｍおよび２２０ｎｍにおけるＷａｔｅｒｓ  ２５４５  ＵＶ検出器により精製して、５５．３ｍｇ（２０％）の表題化合物のトリフルオロ酢酸塩を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：６６６［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．３６−７．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０６−７．１１  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．６８−６．７０  （ｍ，  １Ｈ），  ６．６０−６．６１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６０−４．００  （ｍ，  １１Ｈ），  ３．３１−３．３８  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．０１−３．３１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８７−２．９７  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．６３−２．８１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２４  （ｓ，  １Ｈ），  １．３７  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９５−０．９９  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．６４−０．６９  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．１６  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０４５９】
実施例３５
（（Ｓ）−１−（２，５−ジクロロベンジル）ピロリジン−２−イル）（４−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）メタノン
【０４６０】
【化８２】
2015506349.tif 000084
【０４６１】
実施例３５：（（Ｓ）−１−（２，５−ジクロロベンジル）ピロリジン−２−イル）（４−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）メタノン。３５を、実施例１０と類似の様式で、４−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンを１，２，３，４−テトラヒドロキノリンの代わりに使用して合成した。そのＴＦＡ塩として単離した。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６２】
実施例３６
１−（２，５−ジクロロベンジルオキシ）−Ｎ−（２−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルシクロプロパンカルボキサミド
【０４６３】
【化８３】
2015506349.tif 000085
【０４６４】
スキーム３６：１．ａ．ＴＭＳＣＨ２Ｎ２，ＤＣＭ，ＭｅＯＨ；ｂ．１，４−ジクロロ−２−（クロロメチル）ベンゼン，ＮａＨ，ＤＭＦ；ｃ．ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ，Ｈ２Ｏ，１，４−ジオキサン；２．２−メトキシ−Ｎ−メチルアニリン，ＨＡＴＵ，ＤＩＥＡ，ＭｅＣＮ。
【０４６５】
中間体３６ａ：１−（２，５−ジクロロベンジルオキシ）シクロプロパンカルボン酸。１−ヒドロキシシクロプロパンカルボン酸（２０４ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２．５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）に溶解させた。この撹拌溶液に、Ｅｔ２Ｏ（１．１ｍＬ，２．２ｍｍｏｌ）中２．０ＭのＴＭＳＣＨ２Ｎ２を滴下により添加し、得られた溶液を室温で１０分間撹拌した。その溶媒を減圧下で除去し、そして得られた残渣をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解させ、その後、鉱油中６０％のＮａＨの分散物（１２０ｍｇ）を添加し、そして得られた懸濁物室温で５分間撹拌した。１，４−ジクロロ−２−（クロロメチル）ベンゼン（５８３ｍｇ，３．００ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの懸濁物を室温で１６時間撹拌した。次いで、この懸濁物を５％のａｑ．ＨＣｌでクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。その有機層をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そしてその溶媒を減圧下で除去した。その粗製残渣を、ヘキサン：ＥｔＯＡｃの勾配（１００：０から８０：２０）を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。得られた油状物をＨ２Ｏ（２ｍＬ）および１，４−ジオキサン（４ｍＬ）に溶解させ、次いでＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１３３ｍｇ，３．１８ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの溶液を室温で１時間、次いで５０℃で１時間撹拌した。この溶液を減圧下で濃縮し、次いで５％のａｑ．ＨＣｌで希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。次いで、その有機層をブラインで洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いでその溶媒を減圧下で除去して、３６ａ（９９ｍｇ，１９％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  ７．５２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２９  −  ７．２７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２２  −  ７．１９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．７７  （ｓ，  ３Ｈ），  １．５３  −  １．４８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４１  −  １．３６  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０４６６】
実施例３６：１−（２，５−ジクロロベンジルオキシ）−Ｎ−（２−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルシクロプロパンカルボキサミド。中間体３６ａ（２４ｍｇ，０．０９２ｍｍｏｌ）、２−メトキシ−Ｎ−メチルアニリン（１６ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３８ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（６４μＬ，０．３７ｍｍｏｌ）を全て、ＭｅＣＮ（１ｍＬ）中で合わせ、そして室温で２４時間撹拌した。この溶液を、Ｃ１８シリカゲル固定相を用い、Ｈ２Ｏ  ０．０５％ＴＦＡ：ＣＨ３ＣＮ  ０．０５％ＴＦＡの勾配（７０：３０から５：９５）および２５４ｎｍにおけるＵＶによる検出を使用する分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（１８ｍｇ，５２％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３８０［Ｍ＋１］＋。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．３０−７．２２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２２−７．１３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４０  （ｓ，  １Ｈ），  ４．４９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １４．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２１  （ｓ，  ３Ｈ），  １．５８−１．４６  （ｍ，  １Ｈ），  １．３６−１．２４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．０９−０．９６  （ｍ，  １Ｈ），  ０．９２−０．８１  （ｍ，  １Ｈ）。
【０４６７】
実施例３７
１−（２，５−ジクロロベンジルオキシ）−Ｎ−（３−メトキシピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルシクロプロパンカルボキサミド
【０４６８】
【化８４】
2015506349.tif 000086
【０４６９】
スキーム３７：１．３６ａ，２−メトキシ−Ｎ−メチルピリジン−３−アミン，ＨＡＴＵ，ＤＩＥＡ，ＭｅＣＮ。
【０４７０】
実施例３７：１−（２，５−ジクロロベンジルオキシ）−Ｎ−（３−メトキシピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルシクロプロパンカルボキサミド。表題化合物を、実施例３６と同じ様式で、２−メトキシ−Ｎ−メチルピリジン−３−アミンを２−メトキシ−Ｎ−メチルアニリンの代わりに使用して調製して、３７（８％）をそのＴＦＡ塩として得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３８１［Ｍ＋１］＋。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．９４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．９，  １．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．２，  ４．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１０  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ８．８，  ２．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．３９  （ｓ，  １Ｈ），  ４．４０  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．６４  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３０  （ｓ，  ３Ｈ），  １．５２  （ｓ，  ２Ｈ），  １．０２  （ｓ，  ２Ｈ）。
【０４７１】
実施例３８
１−（２，５−ジクロロベンジルアミノ）−Ｎ−（２−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルシクロプロパンカルボキサミド
【０４７２】
【化８５】
2015506349.tif 000087
【０４７３】
実施例３８：１−（２，５−ジクロロベンジルアミノ）−Ｎ−（２−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルシクロプロパンカルボキサミド。表題化合物を、２７と同じ様式で、２−メトキシ−Ｎ−メチルアニリンを１ｅの代わりに使用して調製した。そのＴＦＡ塩として単離した。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３７８［Ｍ＋１］＋。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．４４−７．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３７−７．３３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３１−７．２７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１４−７．１１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０６−６．９９  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．２３  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．８３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２１  （ｓ，  ３Ｈ），  １．４１  （ｓ，  ２Ｈ），  １．０３  （ｓ，  １Ｈ），  ０．９７−０．８５  （ｍ，  １Ｈ）。
【０４７４】
実施例３９
（Ｓ）−Ｎ−（２−（シクロプロピルメトキシ）フェニル）−１−（２，５−ジクロロベンジル）−Ｎ−メチルピロリジン−２−カルボキサミド
【０４７５】
【化８６】
2015506349.tif 000088
【０４７６】
スキーム３９：１．シクロプロピルメタノール，ＮａＨ，ＴＨＦ；２．Ｐｄ／Ｃ，Ｈ２，ＥｔＯＡｃ；３．（Ｂｏｃ）２Ｏ，ＥｔＯＨ；４．ＭｅＩ，ＮａＨ，ＤＭＦ；５．ＴＦＡ，ＤＣＭ；６．（Ｓ）−２−（クロロカルボニル）ピロリジン−１−カルボン酸ベンジル，Ｅｔ３Ｎ，ＤＣＭ；７．Ｐｄ／Ｃ，Ｈ２，ＭｅＯＨ；８．２−（ブロモメチル）−１，４−ジクロロベンゼン，Ｋ２ＣＯ３，ＤＭＦ。
【０４７７】
中間体３９ａ：１−（シクロプロピルメトキシ）−２−ニトロベンゼン。シクロプロピル−メタノール（２．５５ｇ，３５．４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解させた。ＮａＨの鉱油中６０％分散物（１．７０ｇ）を、この撹拌溶液に数バッチに分けて０℃で添加し、そしてこの混合物を１時間撹拌した。次いで、１−フルオロ−２−ニトロベンゼン（５．００ｇ，３５．４ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られた混合物を８０℃で２時間撹拌した。次いで、この反応を３０ｍＬの水の添加によりクエンチし、次いで酢酸エチルで３回抽出した。その有機層を合わせ、そして無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、３９ａ（６．５ｇ，９５％）を褐色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：１９３［Ｍ］＋。
【０４７８】
中間体３９ｂ：２−（シクロプロピルメトキシ）アニリン。３９ａ（６．５０ｇ，３３．６ｍｍｏｌ）および炭素担持パラジウム（６．５ｇ）を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解させた。この懸濁物をＨ２の雰囲気下室温で一晩撹拌した。この懸濁物を濾過し、そしてその濾液を減圧下で濃縮して、３９ｂ（５．６８ｇ）を赤色油状物として得、これをさらに精製せずに使用した。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：１６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７９】
中間体３９ｃ：Ｎ−［２−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル。３９ｂ（５．６８ｇ，３４．８ｍｍｏｌ）をエタノール（５０ｍＬ）に溶解させ、その後、ジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（９．１２ｇ，４１．８ｍｍｏｌ）を数バッチに分けて添加した。得られた溶液を室温で３時間撹拌し、次いでその溶媒を減圧下で除去して、３９ｃ（９ｇ，９８％）を赤色油状物として得た。
【０４８０】
中間体３９ｄ：Ｎ−［２−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル。３９ｄ（９．００ｇ，３４．２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）に溶解させ、その後、ＮａＨの鉱油中６０％の分散物（２．１ｇ）を数バッチに分けて０℃で添加した。この混合物を室温で１時間撹拌し、次いでヨードメタン（９．７０ｇ，６８．３ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られた溶液を室温で一晩撹拌した。次いで、その溶媒を減圧下で除去し、そして得られた残渣を酢酸エチルに溶解させ、そしてＨ２Ｏおよびブラインで洗浄した。次いで、その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮し、そしてその残渣を、酢酸エチル：石油エーテル（１：５０）を溶出液として使用する順相フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、３９ｄ  ８．０ｇ（８４％）を赤色油状物として得た。
【０４８１】
中間体３９ｅ：２−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−メチルアニリン。３９ｄ（２．００ｇ，７．２１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）に溶解させた。これを室温で１時間撹拌し、次いでその溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣をＤＣＭに溶解させ、そして飽和水性ＮａＨＣＯ３で洗浄した。次いで、その水層をＤＣＭで３回抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、３９ｅ（８７０ｍｇ，６８％）を赤色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：１７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８２】
中間体３９ｆ：（２Ｓ）−２−（カルボノクロリドイル）ピロリジン−１−カルボン酸ベンジル（２６０ｍｇ，０．９７０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２０２ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４ｍＬ）に溶解させた。この溶液に３９ｅ（１７７ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られた溶液を室温で３時間撹拌した。次いで、この反応を１０ｍＬの水の添加によりクエンチし、そしてこの混合物をＤＣＭで３回抽出し、そしてその有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、３９ｆ（４００ｍｇ，９９％）を黄色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８３】
中間体３９ｇ：（２Ｓ）−Ｎ−［２−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］−Ｎ−メチル−ピロリジン−２−カルボキサミド。３９ｆ（３８０ｍｇ，０．９３ｍｍｏｌ）および炭素担持パラジウム（４００ｍｇ）をメタノール（５ｍＬ）に添加した。得られた懸濁物をＨ２の雰囲気下室温で２時間撹拌した。この懸濁物を濾過し、そしてその濾液を減圧下で濃縮して、３９ｇ（２００ｍｇ，７８％）を無色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８４】
実施例３９：（Ｓ）−Ｎ−（２−（シクロプロピルメトキシ）フェニル）−１−（２，５−ジクロロベンジル）−Ｎ−メチルピロリジン−２−カルボキサミド。３９ｇ（２００ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ）、２−（ブロモメチル）−１，４−ジクロロベンゼン（１７６ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（２０３ｍｇ，１．４７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）に溶解させた。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、次いで２０ｍＬの水で希釈し、そして酢酸エチルで３回抽出した。その有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そしてその溶媒を減圧下で除去した。その粗製残渣を、酢酸エチル：石油エーテル（１：８）を使用する順相フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、実施例３９（１００ｍｇ，３２％）を黄色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４３３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ，  ｐｐｍ）：７．４６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４Ｈｚ，  ０．６Ｈ），  ７．３４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．７Ｈｚ，  ０．４Ｈ），  ７．１５−６．９７  （ｍ，  ３．６Ｈ），  ６．８８−６．７８  （ｍ，  １．６Ｈ），  ６．６７−６．６１  （ｍ，  ０．８Ｈ），  ３．７１−３．５９  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．４１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １４．６Ｈｚ，  ０．４Ｈ），  ３．２２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １４．６Ｈｚ，  ０．６Ｈ），  ３．０２−２．９６  （ｍ，  ２．２Ｈ），  ２．９３−２．８０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７２  （ｍ，  ０．６Ｈ），  ２．１３  （ｍ，  ０．４Ｈ），  １．８７  （ｍ，  ０．６Ｈ），  １．７３−１．５２  （ｍ，  ２．６Ｈ），  １．５２−１．３５  （ｍ，  １．４Ｈ），  １．１０−０．８４  （１．２Ｈ），  ０．４２−０．３２  （ｍ，  ０．８Ｈ），  ０．３２−０．１８  （ｍ，  １．２Ｈ），  ０．１４−−０．０６。
【０４８５】
実施例４０
Ｎ−（２−（シクロプロピルメトキシ）フェニル）−１−（２，５−ジクロロベンジルオキシ）−Ｎ−メチルシクロプロパンカルボキサミド
【０４８６】
【化８７】
2015506349.tif 000089
【０４８７】
実施例４０：Ｎ−（２−（シクロプロピルメトキシ）フェニル）−１−（２，５−ジクロロベンジルオキシ）−Ｎ−メチルシクロプロパンカルボキサミド。４０を、実施例３６と類似の様式で、３９ｅを２−メトキシ−Ｎ−メチルアニリンの代わりに使用して合成した。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４２０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．３０−７．１８  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．９２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４３  （ｓ，  １Ｈ），  ４．４４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．８，  ２６．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．５６−３．５０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３２−３．２２  （ｍ，  ４Ｈ），  １．５１−１．５０  （ｍ，  １Ｈ），  １．４９−１．４６  （ｍ，  １Ｈ），  １．３２−１．０４  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９５−０．８９  （ｍ，  １Ｈ），  ０．５５−０．５２  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．２４−０．１６  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０４８８】
実施例４１
１−シクロプロピル−４−（［１−［（２，５−ジクロロフェニル）メトキシ］シクロブチル］カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン
【０４８９】
【化８８】
2015506349.tif 000090
【０４９０】
実施例４１：１−シクロプロピル−４−（［１−［（２，５−ジクロロフェニル）メトキシ］−シクロブチル］カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン。４１を、実施例８と類似の様式で、シクロブタノンをシクロペンタノンの代わりに使用して合成した。そのＴＦＡ塩として単離した。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４３１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ６．５６−７．５５  （ｍ，  ７Ｈ），  ４．０２−４．４６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．３６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．７５−２．８１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３８  （ｍ，  ３Ｈ），  １．８２−２．１９  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．０４−０．９２  （ｍ，  ４Ｈ）。
【０４９１】
実施例４２
（１−（５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）シクロプロピル）（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）メタノン
【０４９２】
【化８９】
2015506349.tif 000091
【０４９３】
実施例４２：（１−（５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）シクロプロピル）（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）メタノン。実施例４２を、実施例９と類似の様式で、２−（ブロモメチル）−４−クロロ−１−（トリフルオロメチル）ベンゼンを２−（ブロモメチル）−１，４−ジクロロベンゼンの代わりに使用して合成した。そのＴＦＡ塩として単離した。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４５１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．５３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０７  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７５  （ｍ，  １Ｈ），  ６．５９  （ｓ，  １Ｈ），  ４．４２  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．８５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．３３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．２４−２．１７  （ｍ，  １Ｈ），  １．４５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．１６−１．１２  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．６１−０．５６  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．０１  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０４９４】
実施例４３
１−［（１−［［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］シクロプロピル）カルボニル］−４−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン
【０４９５】
【化９０】
2015506349.tif 000092
【０４９６】
実施例４３：（１−（５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）シクロプロピル）（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）メタノン。４３を、実施例９と類似の様式で、２−（ブロモメチル）−１−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンを２−（ブロモメチル）−１，４−ジクロロベンゼンの代わりに使用して合成した。そのＴＦＡ塩として単離した。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４５１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．６４  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．３３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０１−６．９２  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．７２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４５  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．９３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．４１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．２７−２．２５  （ｍ，  １Ｈ），  １．５４−１．４８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３１−１．２１  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．６５  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０４９７】
実施例４４
（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）（１−（２，６−ジクロロベンジルオキシ）シクロプロピル）メタノン
【０４９８】
【化９１】
2015506349.tif 000093
【０４９９】
実施例４４：（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）（１−（２，６−ジクロロベンジルオキシ）シクロプロピル）メタノン。実施例４４を、実施例９と類似の様式で、２−（ブロモメチル）−１，３−ジクロロベンゼンを２−（ブロモメチル）−１，４−ジクロロベンゼンの代わりに使用して合成した。そのＴＦＡ塩として単離した。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４１７［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．４１−７．３２  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．２９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２８−７．２２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０５−６．９９  （ｍ，  １Ｈ），  ６．６８−６．６２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．９０  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．１０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．４１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．４３−２．３８  （ｍ，  １Ｈ），  １．２０  （ｓ，  ４Ｈ），  ０．８６−０．８１  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．６５−０．６０  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０５００】
実施例４５
３−（（１−（４−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−１−カルボニル）シクロプロポキシ）メチル）ベンゾニトリル
【０５０１】
【化９２】
2015506349.tif 000094
【０５０２】
実施例４５：３−（（１−（４−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−１−カルボニル）シクロプロポキシ）メチル）ベンゾニトリル。実施例４５を、実施例９と類似の様式で、３−（ブロモメチル）ベンゾニトリルを２−（ブロモメチル）−１，４−ジクロロベンゼンの代わりに使用して合成した。そのＴＦＡ塩として単離した。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３７４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．５５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１８−７．１０  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９２  （ｍ，  １Ｈ），  ６．７７−６．７３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４１  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．９４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．４０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．３４−２．２９  （ｍ，  １Ｈ），  １．４４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．１９−１．１７  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．７３−０．６５  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０５０３】
実施例４６
（Ｓ）−（１−（５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピロリジン−２−イル）（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）メタノン
【０５０４】
【化９３】
2015506349.tif 000095
【０５０５】
実施例４６：（Ｓ）−（１−（５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピロリジン−２−イル）（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）メタノン。実施例４６を、２−（ブロモメチル）−４−クロロ−１−（トリフルオロメチル）ベンゼンを２−（ブロモメチル）−１，４−ジクロロベンゼンの代わりに使用したこと以外は実施例１２の調製について記載された手順を使用して調製した。そのビスＴＦＡ塩として単離した。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４６４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．０１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６９−７．８１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２４  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．０４−７．０７  （ｍ，  １Ｈ），  ６．７８−６．８１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５６−４．８７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１７−３．７７  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．４７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．８３−２．１８  （ｍ，  ４Ｈ），  ０．８７−０．９１  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．５０−０．６６  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０５０６】
実施例４７
（Ｓ）（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）（１−（２，６−ジクロロベンジル）ピロリジン−２−イル）メタノン
【０５０７】
【化９４】
2015506349.tif 000096
【０５０８】
実施例４７：（Ｓ）（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）（１−（２，６−ジクロロベンジル）ピロリジン−２−イル）メタノン。実施例４７を、２−（ブロモメチル）−１，３−ジクロロベンゼンを２−（ブロモメチル）−１，４−ジクロロベンゼンの代わりに使用したこと以外は実施例１２の調製について記載された手順を使用して調製した。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４３０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．５０−７．５６  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．１２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１０−７．１２  （ｍ，  １Ｈ），  ６．６０−６．８１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．９８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．７８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３３−３．８５  （ｍ，  ６Ｈ），  ３．１２−３．１４  （ｍ，  １Ｈ），  １．９０−２．５１  （ｍ，  ５Ｈ），  ０．８８−０．９２  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．５６−０．６９  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０５０９】
実施例４８
３−（２，５−ジクロロ−４−（（（Ｓ）−２−（４−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−１カルボニル）ピロリジン−１−イル）メチル）フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）プロパンアミド
【０５１０】
【化９５】
2015506349.tif 000097
【０５１１】
スキーム４８：１．ＣｒＯ３，ＨＯＡｃ，Ａｃ２Ｏ，Ｈ２ＳＯ４；２．（２−（ｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）トリフェニルホスホニウムブロミド，ＮａＯＨ，Ｈ２Ｏ，ＤＣＭ；３．ＮａＢＨ４，ＭｅＯＨ；４．Ｒｈ／Ｃ，Ｈ２，ＥｔＯＡｃ；５．ＰＰｈ３，ＮＢＳ，ＤＣＭ，ＴＨＦ；６．１２ｃ，Ｋ２ＣＯ３，ＣＨ３ＣＮ；７．ＴＭＳＢｒ，ＤＣＭ；８．Ｎ−メチルグルカミン，ＨＡＴＵ，ＤＩＥＡ，ＤＭＦ。
【０５１２】
中間体４８ａ：２，５−ジクロロテレフタルアルデヒド。酢酸（３００ｇ，５．００ｍｏｌ，２５．０当量）、無水酢酸（６００ｇ，５．８８ｍｏｌ，２９．４当量）および硫酸（９０．０ｇ，８９９ｍｍｏｌ，４．５０当量，９８％）の混合物に、０℃〜１０℃で１，４−ジクロロ−２，５−ジメチルベンゼン（３５．０ｇ，２００ｍｍｏｌ，１．００当量）を添加し、その後、三酸化クロム（６０．０ｇ，６００ｍｍｏｌ，３．００当量）を数バッチに分けて２時間かけて添加した。得られた溶液を室温で４時間撹拌した。次いで、２０００ｍＬのクラッシュアイスの添加によりクエンチした。得られた溶液を３×１０００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮して、固体を得た。この固体をエタノール（３００ｍＬ）、水（３００ｍＬ）、および硫酸（３０ｍＬ）の混合物に添加し、そしてこの混合物を３時間加熱還流させ、次いで冷却した。その固体を濾過により集めた。その固体を、酢酸エチル／石油エーテル（１：３０）を用いてカラムにより精製して、１２ｇ（３０％）の２，５−ジクロロテレフタルアルデヒドを白色固体として得た。
【０５１３】
中間体４８ｂ：３−（２，５−ジクロロ−４−ホルミルフェニル）アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル。２，５−ジクロロテレフタルアルデヒド（１０．０ｇ，４９．３ｍｍｏｌ，１．００当量）のジクロロメタン（２００ｍＬ）中の溶液に、０℃で（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）トリフェニルホスファニウムブロミド（１５．９ｇ，３４．８ｍｍｏｌ，０．７０当量）を添加し、その後、水酸化ナトリウム（９．９ｇ，０．２５ｍｏｌ，５．００当量）の水（１４．５ｍＬ）中の溶液を滴下により撹拌しながら添加した。得られた溶液を０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：２００〜１：３０）を用いてカラムにより精製して、９．８ｇ（６６％）の３−（２，５−ジクロロ−４−ホルミルフェニル）アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルを白色固体として得た。
【０５１４】
中間体４８ｃ：３−［２，５−ジクロロ−４−（ヒドロキシメチル）−フェニル］アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル。３−（２，５−ジクロロ−４−ホルミルフェニル）プロパ−２−エン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６．９ｇ，２２．９ｍｍｏｌ，１．００当量）のメタノール（１００ｍＬ）中の溶液に、ＮａＢＨ４（１．６０ｇ，４２．３ｍｍｏｌ，２．００当量）を添加した。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。次いで、この反応を１０ｍＬの水の添加によりクエンチし、そして減圧下で濃縮した。得られた混合物を１００ｍＬのブラインで希釈し、酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。その有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：２００〜１：３０を用いてカラムにより精製して、６．３ｇ（９１％）の３−［２，５−ジクロロ−４−（ヒドロキシメチル）フェニル］アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルを無色油状物として得た。
【０５１５】
中間体４８ｄ：３−［２，５−ジクロロ−４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル。３−［２，５−ジクロロ−４−（ヒドロキシメチル）フェニル］アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル（６００ｍｇ，１．００当量）の酢酸エチル（２０ｍＬ）中の溶液に、Ｒｈ／Ｃ（６００ｍｇ）を添加した。得られた溶液をＨ２下室温で一晩撹拌した。その固体を濾別した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１：３０）を用いるシリカゲルカラムに供し、５００ｍｇ（８２％）の３−［２，５−ジクロロ−４−（ヒドロキシメチル）フェニル］プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルを明褐色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  ７．５２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４０  （ｓ，  １Ｈ），  ５．５１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．９０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．５９  −  ２．５１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３７  （ｓ，  ９Ｈ）。
【０５１６】
中間体４８ｅ：３−［４−（ブロモメチル）−２，５−ジクロロフェニル］−プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル。３−［２，５−ジクロロ−４−（ヒドロキシメチル）フェニル］プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８００ｍｇ，２．６２ｍｍｏｌ，１．００当量）のジクロロメタン／テトラヒドロフラン（５／５ｍＬ）中の溶液に、０℃でＮＢＳ（１０３４ｍｇ，５．８１ｍｍｏｌ，２．００当量）およびＰＰｈ３（８８８ｍｇ，３．３９ｍｍｏｌ，１．２０当量）を添加した。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１：２００〜１：２０）を用いるシリカゲルカラムに供し、６００ｍｇ（６２％）の３−［４−（ブロモメチル）−２，５−ジクロロフェニル］プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルを白色固体として得た。
【０５１７】
中間体４８ｆ：（Ｓ）−３−（２，５−ジクロロ−４−（（２−（４−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−１−カルボニル）ピロリジン−１−イル）メチル）フェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル。３−［４−（ブロモメチル）−２，５−ジクロロフェニル］プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ，１．００当量）のＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）中の溶液に、１２ｃ（１１０ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ，１．５０当量）および炭酸カリウム（７５ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ，２．００当量）を添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：３）を用いる分取ＴＬＣにより精製して、５０ｍｇ（３３％）の（Ｓ）−３−（２，５−ジクロロ−４−（（２−（４−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−１−カルボニル）ピロリジン−１−イル）メチル）フェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルを明褐色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１８】
中間体４８ｇ：（Ｓ）−３−（２，５−ジクロロ−４−（（２−（４−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−１−カルボニル）ピロリジン−１−イル）メチル）フェニル）プロパン酸。（Ｓ）−３−（２，５−ジクロロ−４−（（２−（４−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−１−カルボニル）ピロリジン−１−イル）メチル）フェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５０ｍｇ，０．０９０ｍｍｏｌ，１．００当量）のジクロロメタン（２ｍＬ）中の溶液に、ＴＭＳＢｒ（１ｍＬ）を添加した。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を２０ｍＬの酢酸エチルに溶解させ、ブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、そして減圧下で濃縮して、５０ｍｇ（粗製）の（Ｓ）−３−（２，５−ジクロロ−４−（（２−（４−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−１−カルボニル）ピロリジン−１−イル）メチル）フェニル）プロパン酸を明褐色油状物として得た。
【０５１９】
実施例４８：３−（２，５−ジクロロ−４−（（（Ｓ）−２−（４−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノキサリン−１カルボニル）ピロリジン−１−イル）メチル）フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）プロパンアミド。（Ｓ）−３−（２，５−ジクロロ−４−（（２−（４−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−１−カルボニル）ピロリジン−１−イル）メチル）フェニル）−プロパン酸（５０ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ，１．０当量）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の溶液に、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−６−（メチルアミノ）ヘキサン−１，２，３，４，５−ペントール（２６ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ，１．５当量）、ＨＡＴＵ（５０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ，１．５０当量）、およびＤＩＥＡ（２３ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ，２．０当量）を添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。その固体を濾別した。その粗製生成物（５０ｍｇ）をＰｒｅｐ−ＨＰＬＣ：カラム，ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ−Ｃ１８，１９×１５０ｍｍ  ５μｍ；移動相勾配，水  ０．０５％ＴＦＡ：ＣＨ３ＣＮ（８分間にわたり３８％から５０％のＣＨ３ＣＮ；検出器，Ｗａｔｅｒｓ  ２５４５  ＵＶ検出器２５４／２２０ｎｍ）により精製して、８．７ｍｇ（１３％）の３−（２，５−ジクロロ−４−（（（Ｓ）−２−（４−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−１カルボニル）ピロリジン−１−イル）メチル）フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）プロパンアミドビスＴＦＡ塩を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：６７９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．７２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １１．８，  ５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４１  −  ７．１９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１５  −  ７．０１  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８６  −  ６．７５  （ｍ，  ０．６Ｈ），  ６．７２  −  ６．５９  （ｍ，  ０．４Ｈ），  ４．５３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３４．６，  １４．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．２４  −  ４．０６  （ｍ，  ０．８Ｈ），  ４．０４  −  ３．８９  （ｍ，  １．２Ｈ），  ３．８７  −  ３．５６  （ｍ，  ７Ｈ），  ３．５４  −  ３．３６  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．２５  −  ３．１６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１６  −  ２．８９  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．８６  −  ２．６４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６３  −  ２．２２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１９  −  １．８３  （ｍ，  ３Ｈ），  １．８１  −  １．５６  （ｍ，  １．２Ｈ），  １．４４  −  １．２３  （ｍ，  ０．８Ｈ），  １．０２  −  ０．８０  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．７５  −  ０．４２  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０５２０】
実施例４９
（２Ｓ）−Ｎ−（２−シクロブトキシフェニル）−１−［（２，５−ジクロロフェニル）メチル］−Ｎ−メチルピロリジン−２−カルボキサミド
【０５２１】
【化９６】
2015506349.tif 000098
【０５２２】
実施例４９：（２Ｓ）−Ｎ−（２−シクロブトキシフェニル）−１−［（２，５−ジクロロフェニル）メチル］−Ｎ−メチルピロリジン−２−カルボキサミド。４９を、実施例３９と類似の様式で、シクロブタノールをシクロプロピルメタノールの代わりに使用して合成した。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４３３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．６３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２６−７．４６  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．８４−７．００  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．７０−４．７２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５３−３．８０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１６−３．３２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０１−３．１６  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．３７−２．５１  （ｍ，  ３Ｈ），  １．６０−１．８２  （ｍ，  ８Ｈ）。
【０５２３】
実施例５０
（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）（３−（２，５−ジクロロベンジルオキシ）アゼチジン−３−イル）メタノン
【０５２４】
【化９７】
2015506349.tif 000099
【０５２５】
スキーム５０：１．ＴＭＳＣＮ，ＺｎＩ２，ＴＨＦ；２．ＡｃＯＨ，ＨＣｌ；３．（Ｂｏｃ）２Ｏ，Ｋ２ＣＯ３−，ＴＨＦ，Ｈ２Ｏ；４．１ｅ，ＨＯＡＴ，ＥＤＣＩ，ＤＦＭ；５．２−（ブロモメチル）−１，４−ジクロロベンゼン，ＮａＨ，ＤＭＦ；６．ＨＣｌ，１，４−ジオキサン。
【０５２６】
中間体５０ａ：３−シアノ−３−（トリメチルシリルオキシ）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル。３−オキソアゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０．０ｇ，５８．４ｍｍｏｌ）、トリメチルシランカルボニトリル（８．６８ｇ，８７．５ｍｍｏｌ、およびジヨード亜鉛（１．８６ｇ，５．８３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に溶解させた。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。その残渣を３００ｍＬの酢酸エチルに溶解させ、そして５％の重炭酸ナトリウムで２回、そしてＨ２Ｏで１回洗浄した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして溶媒を減圧下で除去して、表題化合物（１１．８ｇ，７５％）を黄色油状物として得、これをさらに精製せずに使用した。
【０５２７】
中間体５０ｂ：３−ヒドロキシアゼチジン−３−カルボン酸塩酸塩。５０ａ（１１．８ｇ，４３．６ｍｍｏｌ）を酢酸（２０ｍＬ）に添加し、次いで濃塩酸（２０ｍＬ）を撹拌しながら０℃で滴下により添加した。得られた溶液を１１０℃で４時間撹拌し、次いでその溶媒を減圧下で除去して、表題化合物（６．６ｇ，９８％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：１１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２８】
中間体５０ｃ：１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ヒドロキシアゼチジン−３−カルボン酸。５０ｂ（６．０６ｇ，４３．０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン／Ｈ２Ｏ（６０／６０ｍＬ）に溶解させ、その後、炭酸カリウム（１８．０ｇ，１２９ｍｍｏｌ）を０℃で、そしてジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１０．３ｇ，４７．２ｍｍｏｌを添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。この溶液のｐＨ値を水性ＨＣｌ（３Ｍ）で３〜４に調整した。得られた溶液を酢酸エチルで４回抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その粗製残渣を石油エーテル／酢酸エチル（１０／１）から再結晶して、表題化合物（４ｇ，４３％）を白色固体として得た。
【０５２９】
中間体５０ｄ：３−（４−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−１−カルボニル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル。５０ｃ（９００ｍｇ，４．１４ｍｍｏｌ）、１ｅ（１５０ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ，１．００当量）、ＥＤＣＩ（２４８ｍｇ，１．２９ｍｍｏｌ）、およびＨＯＡＴ（１７６ｍｇ，１．２９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解させ、そして得られた溶液を室温で４時間撹拌した。次いで、この溶液を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、そしてブラインで３回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そしてその溶媒を減圧下で除去した。その粗製残渣を、酢酸エチル：石油エーテルの勾配（１：５０から５：１）を使用する順相フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１５０ｍｇ，４７％）を褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３０】
中間体５０ｅ：３−（４−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−１−カルボニル）−３−（２，５−ジクロロベンジルオキシ）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル。５０ｄ（１６０ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解させた。この撹拌溶液に、鉱油中６０％の水素化ナトリウムの分散物（３４．２ｍｇ）を数バッチに分けて０℃で添加した。この混合物を０℃で２０分間撹拌し、次いで２−（ブロモメチル）−１，４−ジクロロベンゼン（１２４ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られた混合物を室温で１時間撹拌した。この混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、そしてブラインで３回洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そしてその溶媒を減圧下で除去した。その粗製残渣を、Ｃ１８シリカゲル固定相を用い、１０分間の勾配（ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ  ０．０５％ＴＦＡ  ５０：５０から７０：３０）および２５４ｎｍにおけるＵＶによる検出を使用する分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物のＴＦＡ塩（１８．１ｍｇ，８％）を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ，  ｐｐｍ）：７．６１−７．５９（ｍ，  １Ｈ），  ７．３５−７．１５（ｍ，  ２Ｈ），  ７．０９−６．９０（ｍ，  ２Ｈ），  ６．８５−６．７３（ｍ，  ２Ｈ），  ４．５８−４．１７（ｍ，  ４Ｈ），  ４．１０−４．０６（ｍ，  １Ｈ），  ３．８８−３．８１（ｍ，  ２Ｈ），  ３．７７−３．７３（ｍ，  １Ｈ），  ３．５０−３．４２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５０−２．３５（ｍ，  １Ｈ），  １．４６（ｓ，  ９Ｈ），  ０．８１−０．７２（ｍ，  ２Ｈ），  ０．５７−０．５０（ｍ，  １Ｈ），  ０．２５−０．１１（ｍ，  １Ｈ）．  ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３１】
実施例５０：（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）（３−（２，５−ジクロロベンジルオキシ）アゼチジン−３−イル）メタノン。５０ｅ（１００ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）を１，４−１，４−ジオキサン（１．５ｍＬ）に溶解させ、次いで濃ＨＣｌ（０．５ｍＬ）を０℃で添加した。得られた溶液を室温で１時間撹拌し、次いでこの溶液のｐＨ値を炭酸ナトリウムで９に調整した。得られた溶液を酢酸エチルで３回抽出し、そしてその有機層を合わせ、そしてブラインで洗浄した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして溶媒を減圧下で除去した。その粗製残渣を、Ｃ１８シリカゲル固定相を用い、１０分間の勾配（ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ  ０．０５％ＴＦＡ  ５２：４８から１００：０）および２５４ｎｍにおけるＵＶによる検出を使用する分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物のビスＴＦＡ塩（９．６ｍｇ，１２％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４３２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．６２−７．５６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４０−６．９３  （ｍ，  ５Ｈ），  ６．７３−６．６９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５８−４．３６  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．２２−４．１１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８７−３．６５  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．５０−３．４１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４０−２．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ０．８１−０．７２  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．６０−０．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ０．３０−０．２０  （ｍ，  １Ｈ）。
【０５３２】
実施例５１
（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）（３−（２，５−ジクロロベンジルオキシ）−１−メチルアゼチジン−３−イル）メタノン
【０５３３】
【化９８】
2015506349.tif 000100
【０５３４】
スキーム５１：１．ホルムアルデヒド，ＮａＢＨ３ＣＮ，ＡｃＯＨ，ＭｅＯＨ。
【０５３５】
実施例５１：（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）（３−（２，５−ジクロロベンジルオキシ）−１−メチルアゼチジン−３−イル）メタノン。５０（５０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）および酢酸（７０ｍｇ，１．１７ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）に溶解させ、その後、３７％の水性ホルムアルデヒド（３０ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１時間撹拌し、次いでＮａＢＨ３ＣＮ（２１ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌを添加し、そしてこの溶液を室温で１時間撹拌した。その溶媒を減圧下で除去し、次いでその残渣をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、そして飽和水性ＮａＨＣＯ３で洗浄した。その有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そしてその溶媒を減圧下で除去した。その粗製残渣を、Ｃ１８シリカゲル固定相を用い、１０分間の勾配（ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ  ０．０５％ＴＦＡ  ４４：５６から１００：０）および２５４ｎｍにおけるＵＶによる検出を使用する分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物のビスＴＦＡ塩（１９．６ｍｇ，３８％）を褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４４６［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．７３−７．５８  （ｍ，  ０．６Ｈ），  ７．４８−７．２６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２５−７．１４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１２−６．９６  （ｍ，  １．７Ｈ），  ６．９２  （ｓ，  ０．７Ｈ），  ６．７５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６５  （ｓ，  １Ｈ），  ４．４４  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．８９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．９  Ｈｚ，  １．４Ｈ），  ３．６９  （ｓ，  ０．６Ｈ），  ３．４５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．１  Ｈｚ，  １．４Ｈ），  ３．１１−２．８６  （ｍ，  ３．６Ｈ），  ２．４８−２．２３  （ｍ，  １Ｈ），  ０．９０−０．７８  （ｍ，  ０．６Ｈ），  ０．７９−０．６５  （ｍ，  １．４Ｈ），  ０．６３−０．４９  （ｍ，  ０．６Ｈ），  ０．２４  （ｓ，  １．４Ｈ）。
【０５３６】
実施例５２
（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）（３−（２，５−ジクロロベンジルオキシ）−１−エチルアゼチジン−３−イル）メタノン
【０５３７】
【化９９】
2015506349.tif 000101
【０５３８】
実施例５２：（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）（３−（２，５−ジクロロベンジルオキシ）−１−エチルアゼチジン−３−イル）メタノン。５２を、５１と類似の様式で、アセトアルデヒドをホルムアルデヒドの代わりに用いて合成し得る。ビス−ＴＦＡ塩として単離した。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４６０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．７１−７．５９  （ｍ，  ０．６Ｈ），  ７．４８−７．１４  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．１４−６．９３  （ｍ，  １．７Ｈ），  ６．９２−６．６５  （ｍ，  １．７Ｈ），  ４．７４−４．０９  （ｍ，  ５Ｈ），  ３．８９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ，  １．３Ｈ），  ３．７１  （ｓ，  ０．７Ｈ），  ３．５１−３．２４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４６−２．２３  （ｍ，  １Ｈ），  １．３７−１．１３  （ｍ，  ３Ｈ），  ０．９１−０．７７  （ｍ，  ０．７Ｈ），  ０．７０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．３  Ｈｚ，  １．３Ｈ），  ０．５５  （ｓ，  ０．７Ｈ），  ０．１９  （ｓ，  １．３Ｈ）。
【０５３９】
実施例５３
（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）（３−（２，５−ジクロロベンジルオキシ）−１−イソプロピルアゼチジン−３−イル）メタノン
【０５４０】
【化１００】
2015506349.tif 000102
【０５４１】
実施例５３：（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）（３−（２，５−ジクロロベンジルオキシ）−１−イソプロピルアゼチジン−３−イル）メタノン。５３を、５１と類似の様式で、アセトンをホルムアルデヒドの代わりに用いて合成し得る。ビスＴＦＡ塩として単離した。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４７４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．７３−７．６０  （ｍ，  ０．６Ｈ），  ７．４８−７．１４  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．１３−６．９０  （ｍ，  １．７Ｈ），  ６．８８−６．６０  （ｍ，  １．７Ｈ），  ４．７９−４．５１  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．５１−４．２０  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．８９  （ｓ，  １．３Ｈ），  ３．７２  （ｓ，  ０．７Ｈ），  ３．５６−３．３９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４８−２．２０  （ｍ，  １Ｈ），  １．４３−１．１５  （ｍ，  ６Ｈ），  ０．９２−０．７７  （ｍ，  ０．７Ｈ），  ０．６７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  １．３Ｈ），  ０．５６  （ｓ，  ０．７Ｈ），  ０．１４  （ｓ，  １．３Ｈ）。
【０５４２】
実施例５４
１−（３−（４−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−１−カルボニル）−３−（２，５−ジクロロベンジルオキシ）アゼチジン−１−イル）エタノン
【０５４３】
【化１０１】
2015506349.tif 000103
【０５４４】
スキーム５４：１．無水酢酸，トリエチルアミン，ＤＣＭ。
【０５４５】
実施例５４：１−（３−（４−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−１−カルボニル）−３−（２，５−ジクロロベンジルオキシ）アゼチジン−１−イル）エタノン。５０（７０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）、無水酢酸（１８ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（４９ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解させ、そして室温で１時間撹拌した。次いで、この溶液をＤＣＭで希釈し、そしてブラインで洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そしてその溶媒を減圧下で除去した。その粗製残渣を、Ｃ１８シリカゲル固定相を用い、７分間の勾配（ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ  ０．０３％ＮＨ４ＯＨ  ５１：４９から６８：３２）および２５４ｎｍにおけるＵＶによる検出を使用する分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（１４．５ｍｇ，１９％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４７４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．４５−７．３２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３１−７．１２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０６−６．８２  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．６０−６．５２  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．５７−４．３９  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．３９−４．１６  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１６−４．０３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７３−３．５３  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．３４−３．２１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１８−２．１１  （ｍ，  １Ｈ），  １．７３−１．６８  （ｍ，  ３Ｈ），  ０．７３−０．６０  （ｍ，  １Ｈ），  ０．４８−０．３３  （ｍ，  １Ｈ），  ０．２０−０．１０  （ｍ，  １Ｈ）。
【０５４６】
実施例５５
（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）（３−（２，５−ジクロロベンジルオキシ）−１−（メチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）メタノン
【０５４７】
【化１０２】
2015506349.tif 000104
【０５４８】
スキーム５５：１．ＭｓＣｌ，トリエチルアミン，ＴＨＦ。
【０５４９】
実施例５５：（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）（３−（２，５−ジクロロベンジルオキシ）−１−（メチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）メタノン。５０（５０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３５ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解させ、その後、メタンスルホニルクロリド（１６ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を滴下により撹拌しながら０℃で添加した。得られた溶液を０℃で１０分間、そしてさらに室温で１時間撹拌した。次いで、この溶液を飽和水性重炭酸ナトリウムで希釈し、そして酢酸エチルで３回抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いでその溶媒を減圧下で除去した。その粗製残渣を、Ｃ１８シリカゲル固定相を用い、７分間の勾配（ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ  ０．０３％ＮＨ４ＯＨ  ５１：４９から６８：３２）および２５４ｎｍにおけるＵＶによる検出を使用する分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物のＴＦＡ塩（８．９ｍｇ，１５％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５１０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．７５−７．６２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３７−７．０４  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．９０−６．７４  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．６２−４．２６  （ｍ，  ５Ｈ），  ３．９７−３．７４  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．５０−３．３４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２０−２．９６  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．４０−２．３４  （ｍ，  １Ｈ），  ０．８３−０．７２  （ｍ，  １Ｈ），  ０．７２−０．５７  （ｍ，  １Ｈ），  ０．５７−０．５０  （ｍ，  １Ｈ），  ０．２０−０．１０  （ｍ，  １Ｈ）。
【０５５０】
実施例５６
（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）（１−（（２，５−ジクロロベンジル）アミノ）シクロブチル）メタノン
【０５５１】
【化１０３】
2015506349.tif 000105
【０５５２】
実施例５６：（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）（１−（（２，５−ジクロロベンジル）アミノ）シクロブチル）メタノン。実施例５６を、１−（（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロブタンカルボン酸をＢｏｃ−１−アミノシクロプロパン−１−カルボン酸の代わりに使用したこと以外は実施例２６の調製について記載された手順を使用して調製した。そのビスＴＦＡ塩として単離した。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４３０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．６０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４４−７．３６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．３，  １．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１９−７．１１  （ｍ，  １Ｈ），  ６．７３  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ７．９，  １．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１１  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．９０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．４７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．８３−２．６８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４９−２．３３  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．１７−２．００  （ｍ，  １Ｈ），  １．８８−１．６８  （ｍ，  １Ｈ），  ０．９１−０．７８  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．６２−０．４９  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０５５３】
実施例５７
（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）（１−（２，５−ジクロロベンジル）ピロリジン−３−イル）メタノン
【０５５４】
【化１０４】
2015506349.tif 000106
【０５５５】
実施例５７：（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）（１−（２，５−ジクロロベンジル）ピロリジン−３−イル）メタノン。実施例５７を、１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−カルボン酸を（Ｓ）−１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］ピロリジン−２−カルボン酸の代わりに使用したこと以外は実施例１２の調製について記載された手順を使用して調製した。そのビスＴＦＡ塩として単離した。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４３０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．７２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６１−７．４７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．３，  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５９  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．１１−３．３５  （ｍ，  ９Ｈ），  ２．５９−２．３６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３０−１．９１  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９５−０．７８  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．５７  （ｓ，  ２Ｈ）。
【０５５６】
実施例５８
（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）２−（３−メチルベンジル）ピロリジン−１−イル）メタノン
【０５５７】
【化１０５】
2015506349.tif 000107
【０５５８】
実施例５８：（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）２−（３−メチルベンジル）ピロリジン−１−イル）メタノン。実施例５８を、２−（３−メチルベンジル）ピロリジンを２−（２−クロロベンジル）ピロリジンの代わりに使用したこと以外は実施例２８の調製について記載された手順を使用して調製した。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３７６［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．２１−７．１０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０５−６．８８  （ｍ，  ５Ｈ），  ６．７１−６．６０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２５−４．０７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５３−３．３４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３３−３．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１５−３．０６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．４，  ９．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．４５−２．３６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３０  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９３−１．４５  （ｍ，  ４Ｈ），  ０．８７−０．７６  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．７３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．５，  ３．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ０．５１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．０，  ３．４  Ｈｚ，  １Ｈ）。
【０５５９】
実施例５９
３−（４−クロロ−３−（（（１−（４−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−１−カルボニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）フェニル）プロパン酸
【０５６０】
【化１０６】
2015506349.tif 000108
【０５６１】
スキーム５９：１．アクリル酸ｔ−ブチル，Ｐｄ（ＯＡｃ）２，ＰＰｈ３，ＴＥＡ；２．５％Ｒｈ／Ａｌ２Ｏ３，Ｈ２，ＥｔＯＡｃ；３．ＰＰｈ３Ｂｒ２，ＤＣＭ；４．ＤＩＥＡ，ＣＨ３ＣＮ，ＫＩ；５．１，４−ジオキサン中４ＭのＨＣｌ。
【０５６２】
中間体５９ａ：３−（４−クロロ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル）アクリル酸ｔ−ブチル。（５−ブロモ−２−クロロフェニル）メタノール（１．０ｇ，４．５１ｍｍｏｌ，１当量）およびアクリル酸ｔ−ブチル（１．８６ｍＬ）のＴＥＡ（７．６ｍＬ）中の混合物に、酢酸パラジウム（５１ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ，０．０５当量）およびＰＰｈ３（１１８ｍｇ，０．４５１ｍｍｏｌ，０．１当量）を添加した。この混合物をＮ２下９０℃で一晩撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、１．０３ｇ（８５％）の３−（４−クロロ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル）アクリル酸ｔ−ブチルを透明シロップとして得た。
【０５６３】
中間体５９ｂ：３−（４−クロロ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル）プロパン酸ｔ−ブチル。３−（４−クロロ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル）アクリル酸ｔ−ブチル（１．０３ｇ，３．８４ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２０ｍＬ）中の溶液に、Ｒｈ／Ａｌ２Ｏ３（５％，３００ｍｇ）を添加した。この混合物をＨ２下室温で３時間撹拌した。さらなるＲｈ／Ａｌ２Ｏ３（５％，１５０ｍｇ）を添加し、そしてこの混合物をＨ２下室温で一晩撹拌した。この混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧下で濃縮して、１ｇ（９６％）の３−（４−クロロ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル）プロパン酸ｔ−ブチルを透明シロップとして得た。
【０５６４】
中間体５９ｃ：３−（３−（ブロモメチル）−４−クロロフェニル）プロパン酸ｔ−ブチル。３−（４−クロロ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル）プロパン酸ｔ−ブチル（４６０ｍｇ，１．７ｍｍｏｌ，１当量）のＤＣＭ（１２ｍＬ）中の溶液に、ジブロモトリフェニルホスホラン（８６３ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ，１．２当量）を添加した。この混合物を室温で３０分間撹拌し、水でクエンチし、エーテルで抽出した。その有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、２６３ｍｇ（４６％）の３−（３−（ブロモメチル）−４−クロロフェニル）プロパン酸ｔ−ブチルを透明油状物として得た。
【０５６５】
中間体５９ｄ：３−（４−クロロ−３−（（（１−（４−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−１−カルボニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）フェニル）プロパン酸ｔ−ブチル。（１−アミノシクロプロピル）（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロキノキサリン−１−（２Ｈ）−イル）メタノンＨＣｌ塩（２６．４ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ，１当量），２６ａから１，４−ジオキサン中４Ｍの塩酸で処理することにより調製した）および３−（３−（ブロモメチル）−４−クロロフェニル）プロパン酸ｔ−ブチル（３２ｍｇ，０．０９６ｍｍｏｌ，１．２当量）のアセトニトリル（０．３ｍＬ）中の混合物に、ＤＩＥＡ（５５．７μＬ，０．３２ｍｍｏｌ，４当量）およびＫＩ（ｃａｔ．）を添加した。この混合物を５０℃で一晩撹拌し、減圧下で濃縮し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、３１ｍｇ（７６％）の３−（４−クロロ−３−（（（１−（４−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−１−カルボニル）シクロ−プロピル）アミノ）メチル）フェニル）プロパン酸ｔ−ブチルを黄色シロップとして得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５６６】
実施例５９：３−（４−クロロ−３−（（（１−（４−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−１−カルボニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）フェニル）プロパン酸。３−（４−クロロ−３−（（（１−（４−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−１−カルボニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）フェニル）プロパン酸ｔ−ブチル（３１ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）に、１，４−ジオキサン中４Ｍの塩酸（１ｍＬ）を添加した。この混合物を室温で３時間撹拌し、そして濃縮して、３２ｍｇ（粗製）の３−（４−クロロ−３−（（（１−（４−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−１−カルボニル）シクロプロピル）−アミノ）メチル）フェニル）プロパン酸を赤色固体として得た。この赤色固体のうちのいくらか（８ｍｇ）を分取ＨＰＬＣにより精製して、５．９ｍｇの３−（４−クロロ−３−（（（１−（４−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−１−カルボニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）フェニル）プロパン酸ビスＴＦＡ塩を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４５４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．３４−７．２６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２６−７．１４  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．０２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７６  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ７．６，  １．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０７  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．８９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．４３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．８６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．５７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．４８−２．３６  （ｍ，  １Ｈ），  １．３９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．８，  ５．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．２２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．８，  ５．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ０．８９−０．７７  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．５７−０．４４  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０５６７】
実施例６０
３−（４−クロロ−３−（（（１−（４−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−１−カルボニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）プロパンアミド
【０５６８】
【化１０７】
2015506349.tif 000109
【０５６９】
実施例６０：３−（４−クロロ−３−（（（１−（４−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−１−カルボニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタ−ヒドロキシヘキシル）プロパンアミド。実施例５９のＨＣｌ塩（８．２ｍｇ，０．０１６ｍｍｏｌ，１当量）およびＮ−メチルグルカミン（３．９ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．１ｍＬ）中の混合物に、ＨＡＴＵ（７．６ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１７μＬ，０．１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１時間撹拌し、そして分取ＨＰＬＣにより精製して、７．４ｍｇ（５４％）の３−（４−クロロ−３−（（（１−（４−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−１−カルボニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）プロパンアミドビスＴＦＡ塩をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：６３１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．３４−７．２６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２６−７．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２０−７．１４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．２，  １．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７６  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．２，  ３．４，  １．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．９９−３．８４  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．８１−３．５４  （ｍ，  ６Ｈ），  ３．４８−３．３４  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．０９  （ｓ，  １．４Ｈ），  ２．９６  （ｓ，  １．６Ｈ），  ２．８７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．８４−２．７０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．４９−２．３６  （ｍ，  １Ｈ），  １．４４−１．３３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２８−１．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．８３  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ６．６，  １．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ０．５７−０．４５  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０５７０】
実施例６１
（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）（１−（２，５−ジクロロベンジル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）メタノン
【０５７１】
【化１０８】
2015506349.tif 000110
【０５７２】
スキーム６１：１．２−（ブロモメチル）−１，４−ジクロロベンゼン，ＮａＨ，ＴＨＦ；２．ＮａＯＨ，ＥｔＯＨ，Ｈ２Ｏ；３．１ｅ，ＥＤＣＩ，ＤＭＡＰ，ＤＣＭ。
【０５７３】
中間体６１ａ：１−（２，５−ジクロロベンジル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル。２−（ブロモメチル）−１，４−ジクロロベンゼン（５１７ｍｇ，２．１５ｍｍｏｌ）および１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル（３００ｍｇ，２．１６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解させた。この撹拌溶液に、鉱油中の水素化ナトリウム分散物（１７４ｍｇ，４．３５ｍｍｏｌ）を数バッチに分けて０℃〜５℃で添加した。得られた懸濁物を室温で一晩撹拌し、次いで５ｍＬのメタノールの添加によりクエンチした。その溶媒を減圧下で除去し、そして得られた残渣を分取ＴＬＣ（酢酸エチル／石油エーテル  １：１０）により精製して、６１ａ（２７０ｍｇ，４２％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５７４】
中間体６１ｂ：１−（２，５−ジクロロベンジル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸。６１ａ（２００ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（５３９ｍｇ，１３．４７ｍｍｏｌ）をエタノール／Ｈ２Ｏ（８／４ｍＬ）に溶解させ、そして８５℃で３時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、次いで５０ｍＬのジクロロメタンで希釈した。この溶液のｐＨ値を水性ＨＣｌ（１Ｍ）で３〜４に調整した。次いで、その有機層をブラインで２回洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで溶媒を減圧下で除去して、６１ｂ（１５０ｍｇ，８３％）を黄色固体として得、これをさらに精製せずに直接使用した。
【０５７５】
実施例６１：（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）（１−（２，５−ジクロロベンジル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）メタノン。６１ｂ（８０ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ，１ｅ（４７ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（７７ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）、および４−ジメチルアミノピリジン（４９ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解させた。得られた溶液を室温で４時間撹拌し、次いで２０ｍＬのジクロロメタンで希釈した。得られた混合物をブラインで２回洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮した。その粗製残渣を、Ｃ１８シリカゲル固定相を用い、６分間の勾配（ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ  ０．０５％ＴＦＡ  ３２：６８から５０：５０）および２５４ｎｍにおけるＵＶによる検出を使用する分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（２３．７ｍｇ，１９％）のビスＴＦＡ塩をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４２６［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．４１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．７，２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７７−６．５１  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．２３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．１４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ３．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．４５  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．９０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．４５−２．４１  （ｍ，  １Ｈ），  ０．９０−０．８４  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．６６−０．６１  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０５７６】
実施例６２
（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）（１−（２，５−ジクロロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メタノン
【０５７７】
【化１０９】
2015506349.tif 000111
【０５７８】
スキーム６２：１．Ｋ２ＣＯ３，ＤＭＦ；２．ａ．ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ，ＴＨＦ，Ｈ２Ｏ；ｂ．１ｅ，ＨＡＴＵ，ＤＩＥＡ，ＤＭＦ。
【０５７９】
中間体６２ａ：１−（２，５−ジクロロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸２，５−ジクロロベンジル。１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（１００ｍｇ，０．８９２ｍｍｏｌ）、１，４−ジクロロ−２−（クロロメチル）ベンゼン（３８２ｍｇ，１．９６ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（３７０ｍｇ，２．６８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ中で合わせた。この懸濁物を１００℃で１時間撹拌し、次いで、５％の水性ＨＣｌに添加し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。その有機相を飽和水性ＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏ、およびブラインで洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そしてその溶媒を減圧下で除去した。その粗製残渣を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨの勾配（１００：０から９８：２）を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、６２ａ（２９０ｍｇ，７６％）を黄色油状物として得た。
【０５８０】
実施例６２：（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）（１−（２，５−ジクロロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メタノン。６２ａ（２９０ｍｇ，０．６７４ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１１３ｍｇ，２．７０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）に溶解させ、そして室温で３時間撹拌した。その溶媒を減圧下で除去し、そしてその残渣をＥｔＯＡｃおよびＭｅＯＨに溶解させ、そして濾過し、次いで溶媒を減圧下で除去した。次いで、その粗製残渣をＤＭＦに溶解させ、これに１ｅ（１９ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４２ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（８０μＬ，０．４６１ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を室温で１時間撹拌し、次いでＣ１８シリカゲル固定相を用い、Ｈ２Ｏ  ０．０５％ＴＦＡ：ＣＨ３ＣＮ  ０．０５％ＴＦＡの勾配（３０：７０から５：９５）および２５４ｎｍにおけるＵＶによる検出を使用する分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（２３ｍｇ，５％）をそのビスＴＦＡ塩として得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４２７［Ｍ＋１］＋。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．４０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３７−７．２９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２４−７．１７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１１−７．０２  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．７８−６．３３  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．４１  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．０２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．５０  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．４８  （ｓ，  １Ｈ），  ０．８７−０．８１  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．６８−０．６２  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０５８１】
実施例６３
１−シクロプロピル−４−（［６−［（２，５−ジクロロフェニル）メトキシ］ピリジン−２−イル］カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン
【０５８２】
【化１１０】
2015506349.tif 000112
【０５８３】
スキーム６３：１．Ｈ２ＳＯ４，ＣＨ３ＯＨ；２．２−（ブロモメチル）−１，４−ジクロロベンゼン，ＤＭＦ，ＤＭＥ，ＬｉＢｒ，ＮａＨ；３．ＬｉＯＨ，ＴＨＦ，Ｈ２Ｏ；４．１ｅ，ＨＡＴＵ，ＤＩＥＡ，ＤＭＦ。
【０５８４】
中間体６３ａ：６−ヒドロキシピリジン−２−カルボン酸メチル。６−ヒドロキシピリジン−２−カルボン酸（５．００ｇ，３５．９４ｍｍｏｌ，１．００当量）のメタノール（１００ｍＬ）および硫酸（２０ｍＬ）中の溶液を６５℃で一晩撹拌した。得られた反応混合物を減圧下で濃縮し、水（２００ｍＬ）で希釈し、そして沈殿した固体を濾過により集め、そして水および水性ＮａＨＣＯ３で洗浄した。そのフィルターケーキを酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解させ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、２ｇ（３６％）の生成物を白色固体として得た。
【０５８５】
中間体６３ｂおよび６３ｃ：それぞれ１−（２，５−ジクロロベンジル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボン酸メチルおよび６−（２，５−ジクロロベンジルオキシ）ピコリン酸メチル。６−ヒドロキシピリジン−２−カルボン酸メチル（３００ｍｇ，１．９６ｍｍｏｌ，１．００当量）のＤＭＦ（１ｍＬ）およびＤＭＥ（３ｍＬ）中の溶液に、水素化ナトリウム（９０ｍｇ，２．２５ｍｍｏｌ，１．１５当量，６０％）を０℃で添加し、その後、ＬｉＢｒ（３３９ｍｇ，３．９０ｍｍｏｌ，１．９９当量）を数分後に添加した。この混合物を室温で１５分間撹拌し、次いで２−（ブロモメチル）−１，４−ジクロロベンゼン（９００ｍｇ，３．７５ｍｍｏｌ，１．９１当量）を添加した。得られた溶液を６５℃で一晩撹拌し、次いで２ｍＬのＨ２Ｏの添加によりクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出し、その有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムに供し、そして酢酸エチル／石油エーテル（１：２）で溶出して、８０ｍｇ（１３％）の生成物６３ｂを明黄色固体として、そして１５０ｍｇ（２５％）の生成物６３ｃを明黄色固体として得た。
【０５８６】
中間体６３ｄ：６−［（２，５−ジクロロフェニル）メトキシ］ピリジン−２−カルボン酸。６−［（２，５−ジクロロフェニル）メトキシ］ピリジン−２−カルボン酸メチル６３ｃ（１５０ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ，１．００当量）、ＬｉＯＨ（１０ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ，１．００当量）のテトラヒドロフラン／Ｈ２Ｏ（２：１ｍＬ）中の溶液。得られた溶液を室温で２時間撹拌し、次いで水（１０ｍＬ）で希釈し、そして酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、１１０ｍｇ（７７％）の生成物を明黄色固体として得た。
【０５８７】
実施例６３：１−シクロプロピル−４−（［６−［（２，５−ジクロロフェニル）メトキシ］ピリジン−２−イル］カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン。６−［（２，５−ジクロロフェニル）メトキシ］−ピリジン−２−カルボン酸（１１０ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ，１．５０当量）、１−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン（４３ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ，１．００当量）、ＨＡＴＵ（１８７ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ，２．００当量）、ＤＩＥＡ（６４ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ，２．００当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の溶液を４０℃で２時間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、ブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その粗製生成物（１００ｍｇ）を、以下の条件を用いる分取ＨＰＬＣにより精製した：カラム，ＳｕｎＦｉｒｅ分取Ｃ１８，１９×１５０ｍｍ  ５μｍ；移動相勾配，０．０５％のＴＦＡを含有する水：ＣＨ３ＣＮ（６分間にわたり４８：５２から２５：７５、次いで１分間にわたり１００％まで）；検出器，２５４ｎｍおよび２２０ｎｍにおけるＷａｔｅｒｓ  ２５４５  ＵＶ検出器。これにより、１８ｍｇ（１６％）の表題化合物のジトリフルオロ酢酸塩を黄色半固体として得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４５４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９５  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．４０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．９４  （ｓ，  １Ｈ），  ３．４９  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．４５  （ｍ，  １Ｈ），  １．１９  （ｍ，  ３Ｈ），  ０．８７  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．６９  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０５８８】
実施例６４
１−シクロプロピル−４−（［６−［（２，５−ジクロロフェニル）メトキシ］ピリジン−２−イル］カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン
【０５８９】
【化１１１】
2015506349.tif 000113
【０５９０】
スキーム６４：１．ａ．（ＣＯＣｌ）２，ｃａｔ．ＤＭＦ，ＤＣＭ  ｂ．ＴＥＡ，ＤＣＭ。
【０５９１】
中間体６４ａ：１−［（２，５−ジクロロフェニル）メチル］−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボン酸。１−［（２，５−ジクロロフェニル）メチル］−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボン酸メチル６３ｂ（８０ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ，１．００当量）、ＬｉＯＨ（５ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ，０．８１当量）のテトラヒドロフラン：水（２：１ｍＬ）中の溶液を室温で２時間撹拌し、次いで水（５ｍＬ）で希釈した。得られた溶液を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出し、そしてその有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、５０ｍｇ（６５％）の生成物を明黄色固体として得た。
【０５９２】
実施例６４：６−［（４−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−１−イル）カルボニル］−１−［（２，５−ジクロロフェニル）メチル］−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン。１−［（２，５−ジクロロフェニル）メチル］−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボン酸（５０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ，１．００当量）Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（触媒量）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中の溶液に、ジ塩化オキサリル（１ｍＬ）を添加した。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、６０ｍｇの粗製１−［（２，５−ジクロロフェニル）メチル］−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボニルクロリドを黄色油状物として得、さらに精製せずに使用した。０℃で撹拌している１−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン（３０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ，１．００当量）、トリエチルアミン（０．５ｍＬ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中の溶液に、ＤＣＭ中の１−［（２，５−ジクロロフェニル）メチル］−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボニルクロリド（６０ｍｇ，１．００当量）を添加した。得られた溶液を室温で２時間撹拌し、減圧下で濃縮し、そしてその粗製生成物（５０ｍｇ）を、以下の条件を用いる分取ＨＰＬＣにより精製した：カラム，ＳｕｎＦｉｒｅ分取Ｃ１８，１９×１５０ｍｍ  ５μｍ；移動相勾配，０．０５％のＴＦＡを含有する水：ＣＨ３ＣＮ（１０分間にわたり６５：３５から４８：５２％、次いで１分間にわたり１００％まで）；検出器，２５４ｎｍおよび２２０ｎｍにおけるＷａｔｅｒｓ  ２５４５  ＵＶ検出器。これにより、１３ｍｇ（１７％）の表題化合物のトリフルオロ酢酸塩を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４５４［Ｍ＋Ｈ］＋；  １Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  ｄ  ７．５３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４１  （δ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０８  （ｍ，  １Ｈ），  ６．６５  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．５０  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．３６  （ｓ，  １Ｈ），  ５．４１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９５  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．５０  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．４２  （ｓ，  １Ｈ），  ０．８８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ０．６３  （ｓ，  ２Ｈ）。
【０５９３】
実施例６５
１−シクロプロピル−４−［［５−（２，５−ジクロロフェノキシ）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン。
【０５９４】
【化１１２】
2015506349.tif 000114
【０５９５】
スキーム６５：１．２，５−ジクロロフェノール，ＣｕＩ，Ｋ２ＣＯ３，ＤＭＦ；２．ＮａＣｌＯ２，ＮａＨ２ＰＯ４，Ｈ２Ｏ  ｔ−ＢｕＯＨ，２−メチルブタ−２−エン；３．ａ．（ＣＯＣｌ）２；ｂ．１ｅ，ＴＥＡ，ＤＣＭ。
【０５９６】
中間体６５ａ：５−（２，５−ジクロロフェノキシ）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド。２，５−ジクロロフェノール（２００ｍｇ，１．２３ｍｍｏｌ，１．９５当量）、５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド（１００ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ，１．００当量）、炭酸カリウム（３５０ｍｇ，２．５３ｍｍｏｌ，４．０２当量）、Ｃｕ（２５ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ，０．６２当量）、ＣｕＩ（２５ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ，０．２１当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中の溶液を油浴中１００℃で一晩撹拌した。得られた反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、そして酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、１２０ｍｇ（６７％）の生成物を褐色油状物として得た。
【０５９７】
中間体６５ｂ：５−（２，５−ジクロロフェノキシ）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。５−（２，５−ジクロロフェノキシ）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド（１２０ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ，１．００当量）  ＮａＨ２ＰＯ４（４２０ｍｇ，３．５０ｍｍｏｌ，８．３２当量）、ＮａＣｌＯ２（３６０ｍｇ，４．００ｍｍｏｌ，９．５０当量）の、ｔｅｒｔ−ブタノール（６ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（６ｍＬ）および２−メチルブタ−２−エン（１ｍＬ）中の溶液を室温で一晩撹拌した。得られた反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有機層をブライン（１×２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、１１０ｍｇ（８７％）の生成物を無色油状物として得た。
【０５９８】
実施例６５：１−シクロプロピル−４−［［５−（２，５−ジクロロフェノキシ）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン。５−（２，５−ジクロロフェノキシ）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１００ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ，１．００当量）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ジ塩化オキサリル（１０ｍＬ）を滴下により添加した。この反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。その粗製残渣をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させ、そして１−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン（８０ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ，１．４０当量）、トリエチルアミン（７０ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ，２．００当量）の、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の撹拌している０℃の溶液に添加した。得られた反応混合物を室温まで温め、そして４時間撹拌し、次いでＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、そしてジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その粗製生成物（６０ｍｇ）を、以下の条件を用いてフラッシュ分取ＨＰＬＣにより精製した：カラム，Ｃ１８シリカゲル；移動相勾配Ｈ２Ｏ（０．０５％のＴＦＡを含有する）中のＣＨ３ＣＮ、４０分間にわたり５％〜１００％；検出器，２５４ｎｍにおけるＵＶ。これにより、１６．１ｍｇ（１１％）の表題化合物のトリフルオロ酢酸塩を明黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４５７［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．４４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１０−７．１８  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９６−７．０４  （ｍ，  １Ｈ），  ６．７９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７８  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．５６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．３１−２．３８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１５  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．７３−０．８３  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．５３  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０５９９】
実施例６６
１−シクロプロピル−４−（［５−［（２，５−ジクロロフェニル）メチル］−１，３−オキサゾール−４−イル］カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン
【０６００】
【化１１３】
2015506349.tif 000115
【０６０１】
スキーム６６：１．Ｈ２ＳＯ４  Ｈ２Ｏ；２．２−イソシアノアセテート，ＣＤＩ，ｔＢｕＯＫ；３．ＬｉＯＨ，ＴＨＦ，Ｈ２Ｏ；４．１ｅ，ＥＤＣＩ，ＨＯＡＴ，ＤＭＦ。
【０６０２】
中間体６６ａ：２−（２，５−ジクロロフェニル）酢酸。２−（２，５−ジクロロフェニル）アセトニトリル（７００ｍｇ，３．７６ｍｍｏｌ，１．００当量）の水（６ｍＬ）中の撹拌溶液に、硫酸（８ｍＬ）を滴下により添加した。得られた溶液を油浴中１１０℃で３時間撹拌し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有機層をブライン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、７００ｍｇ（９１％）の生成物を白色固体として得た。
【０６０３】
中間体６６ｂ：５−［（２，５−ジクロロフェニル）メチル］−１，３−オキサゾール−４−カルボン酸エチル。２−（２，５−ジクロロフェニル）酢酸（１ｇ，４．８８ｍｍｏｌ，１．００当量）および（２−エトキシ−２−オキソエチル）（メチリジン）アザニウム（５６０ｍｇ，４．９１ｍｍｏｌ，１．０１当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の撹拌溶液をＣＤＩ（８００ｍｇ，４．９３ｍｍｏｌ，１．０１当量）で処理し、その後、ｔ−ＢｕＯＫ（５５ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ，０．１０当量）で処理した。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いでＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、そして酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出し、そしてその有機層を合わせた。合わせた有機層をブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムに供し、そして酢酸エチル／石油エーテル（１：５）で溶出して、５４０ｍｇ（３７％）の生成物を黄色油状物として得た。
【０６０４】
中間体６６ｃ：５−［（２，５−ジクロロフェニル）メチル］−１，３−オキサゾール−４−カルボン酸。５−［（２，５−ジクロロフェニル）メチル］−１，３−オキサゾール−４−カルボン酸エチル（２００ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ，１．００当量）およびＬｉＯＨ（５０ｍｇ，２．０９ｍｍｏｌ，３．１３当量）のテトラヒドロフラン／Ｈ２Ｏ（５０／２０ｍＬ）中の撹拌溶液を油浴中８０℃で一晩撹拌した。得られた反応混合物のｐＨ値を１ＭのＨＣｌで３に調整し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出し、そしてその有機層を合わせた。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、１３０ｍｇ（７２％）の生成物を白色固体として得た。
【０６０５】
実施例６６：１−シクロプロピル−４−（［５−［（２，５−ジクロロフェニル）メチル］−１，３−オキサゾール−４−イル］カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン。５−［（２，５−ジクロロフェニル）メチル］−１，３−オキサゾール−４−カルボン酸（１００ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ，１．００当量）、１−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン（６０ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ，０．９４当量）、ＥＤＣＩ（７５ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ，１．０６当量）およびＨＯＡＴ（５５ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ，１．１０当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中の溶液を室温で一晩撹拌した。この反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出し、そしてその有機層を合わせた。合わせた有機相をブライン（１×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製生成物（１５０ｍｇ）を得、これを以下の条件を用いる分取ＨＰＬＣ：カラム，ＳｕｎＦｉｒｅ分取Ｃ１８，１９×１５０ｍｍ  ５μｍ；移動相勾配，０．０５％のＴＦＡを含有する水：ＣＨ３ＣＮ（１０分間にわたり４８：５２から３２：６８、次いで１分間で１００．０％まで）；検出器，２５４ｎｍおよび２２０ｎｍにおいてＷａｔｅｒｓ  ２５４５  ＵＶ検出器により精製して、７７．８ｍｇ（４９％）の表題化合物のトリフルオロ酢酸塩を褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４２８［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．３０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０２  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．５９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．４９  （ｓ，  １Ｈ），  ４．１６  （ｓ，  １Ｈ），  ４．０７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．４７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．４１−２．４８  （ｍ，  １Ｈ），  ０．８１−０．８７  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．６２−０．６７  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０６０６】
実施例６７
（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）（（２Ｓ）−１−（１−（２，５−ジクロロフェニル）エチル）ピロリジン−２−イル）メタノン
【０６０７】
【化１１４】
2015506349.tif 000116
【０６０８】
実施例６７：（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）（（２Ｓ）−１−（１−（２，５−ジクロロフェニル）エチル）ピロリジン−２−イル）メタノン。実施例６７を、メタンスルホン酸１−（２，５−ジクロロフェニル）−エチル（これを、１−（２，５−ジクロロフェニル）エタノールから標準的なメシル化法により調製した）を２−（ブロモメチル）−１，４−ジクロロベンゼンの代わりに使用したこと以外は実施例１２の調製について記載された手順を使用して調製した。２つの異性体を分取ＨＰＬＣにより分離した。異性体１：ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４４４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．６７  −  ７．５９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  ０．２Ｈ），  ７．４２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．６，  ２．５  Ｈｚ，  ０．８Ｈ），  ７．３９  −  ７．３４  （ｍ，  ０．３Ｈ），  ７．３２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  ０．７Ｈ），  ７．２８  −  ７．１５  （ｍ，  １．７Ｈ），  ７．０８  −  ６．９８  （ｍ，  ０．３Ｈ），  ６．７７  −  ６．６７  （ｍ，  １．５Ｈ），  ６．６３  −  ６．５３  （ｍ，  ０．５Ｈ），  ５．２１  −  ５．０７  （ｍ，  ０．３Ｈ），  ５．０５  −  ４．９２  （ｍ，  ０．７Ｈ），  ４．５８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．６，  ３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０８  −  ３．９０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７４  −  ３．３８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２６  −  ３．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９０  −  ２．７８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６３  −  １．９８  （ｍ，  ５Ｈ），  １．８０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ０．６Ｈ），  １．６４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ２．４Ｈ），  ０．９７  −  ０．８０  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．６９  −  ０．４９  （ｍ，  ２Ｈ）。異性体ＩＩ  δ  ７．８９  −  ７．７１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６８  −  ７．４６  （ｍ，  ２．４Ｈ），  ７．２７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．２  Ｈｚ，  １．６Ｈ），  ７．１９  −  ７．０４  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８８  −  ６．７７  （ｍ，  ０．７Ｈ），  ６．７５  −  ６．６４  （ｍ，  ０．３Ｈ），  ５．３４  −  ５．１９  （ｍ，  ０．３Ｈ），  ５．１６  −  ５．０３  （ｍ，  ０．７Ｈ），  ４．８０  −  ４．７４  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０１  −  ３．３８  （ｍ，  ５Ｈ），  ３．２２  −  ３．０８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５９  −  ２．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３４  −  １．８７  （ｍ，  ４Ｈ），  １．７４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ０．９Ｈ），  １．５６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  ２．１Ｈ），  ０．８９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．５，  ２．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ０．７２  −  ０．４６  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０６０９】
実施例６８
（１−（（５−（３−アミノプロピル）−２−クロロベンジル）アミノ）シクロプロピル）（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）メタノン
【０６１０】
【化１１５】
2015506349.tif 000117
【０６１１】
スキーム６８：１．プロパ−２−イン−１−イルカルバミン酸ｔ−ブチル，Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２，ＣｕＩ，ＴＥＡ，ＤＭＦ；２．  ５％Ｒｈ／Ａｌ２Ｏ３，Ｈ２，ＥｔＯＡｃ；３．ＰＰｈ３Ｂｒ２，ＤＣＭ．４．ＤＩＰＥＡ，ＣＨ３ＣＮ，ＫＩ；５．１，４−ジオキサン中４ＭのＨＣｌ。
【０６１２】
中間体６８ａ：（３−（４−クロロ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル）プロパ−２−イン−１−イル）カルバミン酸ｔ−ブチル。（５−ブロモ−２−クロロフェニル）メタノール（１．００ｇ，４．５１ｍｍｏｌ）、プロパ−２−イン−１−イルカルバミン酸ｔ−ブチル（０．８４ｇ，５．４ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（５．２ｍＬ）のＤＭＦ（３．２ｍＬ）中の混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１５８ｍｇ，０．２２６ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（８６ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物をＮ２下５０℃で一晩撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水（２回）およびブライン（１回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、４７７ｍｇ（３６％）の６８ａを淡黄色シロップとして得た。
【０６１３】
中間体６８ｂ：（３−（４−クロロ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル）プロピル）−カルバミン酸ｔ−ブチル。（３−（４−クロロ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル）プロパ−２−イン−１−イル）カルバミン酸ｔ−ブチル（４７７ｍｇ，１．６１ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１５ｍＬ）中の溶液に、Ｒｈ／Ａｌ２Ｏ３−（５％，１６０ｍｇ）を添加した。この混合物をＨ２下室温で６時間撹拌した。さらなるＲｈ／Ａｌ（５％，１６０ｍｇ）を添加し、そしてこの混合物をＨ２の雰囲気下室温で一晩撹拌した。この混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧下で濃縮して、４６３ｍｇ（９６％）の６８ｂを褐色シロップとして得た。
【０６１４】
中間体６８ｃ：（３−（３−（ブロモメチル）−４−クロロフェニル）プロピル）−カルバミン酸ｔ−ブチル。（３−（４−クロロ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル）プロピル）カルバミン酸ｔ−ブチル（１９０ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４．５ｍＬ）中の溶液に、ジブロモトリフェニルホスホラン（２９５ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で３０分間撹拌し、水でクエンチし、そしてエーテルで抽出した。その有機層をブラインで洗浄し（１回）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、４５ｍｇ（２０％）の６８ｃを黄色シロップとして得た。
【０６１５】
中間体６８ｄ：（３−（４−クロロ−３−（（（１−（４−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラ−ヒドロキノキサリン−１−カルボニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）フェニル）プロピル）カルバミン酸ｔ−ブチル。（１−アミノシクロプロピル）（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロキノキサリン−１−（２Ｈ）−イル）メタノンＨＣｌ塩（２０ｍｇ，０．０６０ｍｍｏｌ，２６ａから１，４−ジオキサン中４Ｍの塩酸で処理することにより調製した）および（３−（３−（ブロモメチル）−４−クロロフェニル）プロピル）カルバミン酸ｔ−ブチル（２２ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（０．２５ｍＬ）中の混合物に、ＤＩＰＥＡ（４３μＬ，０．２５ｍｍｏｌ）およびＫＩ（ｃａｔ．）を添加した。この混合物を５０℃で一晩撹拌し、減圧下で濃縮し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、２１ｍｇ（６４％）の６８ｄを黄色シロップとして得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６１６】
実施例６８：（１−（（５−（３−アミノプロピル）−２−クロロベンジル）アミノ）シクロプロピル）（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）メタノン。（３−（４−クロロ−３−（（（１−（４−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−１−カルボニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）フェニル）−プロピル）カルバミン酸ｔ−ブチル（２１ｍｇ，０．０３９ｍｍｏｌ）に、１，４−ジオキサン中（１ｍＬ）４Ｍの塩酸を添加した。この混合物を室温で３０分間撹拌し、そして減圧下で濃縮して、２１ｍｇ（粗製）の（１−（（５−（３−アミノプロピル）−２−クロロベンジル）−アミノ）シクロプロピル）（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）メタノンを赤色固体として得た。この赤色固体のうちのいくらか（４ｍｇ）を分取ＨＰＬＣにより精製して、３ｍｇの表題化合物のＴＦＡ塩を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４３９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．３０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．９，  １．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．３，  １．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１６−７．０７  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７３  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ７．７，  １．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７６  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．４０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．９０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．６２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．４７−２．３５  （ｍ，  １Ｈ），  １．９９−１．８１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４０  （ｑ，  Ｊ  ＝  ４．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．０１  （ｑ，  Ｊ  ＝  ４．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ０．８４−０．７２  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．５３−０．３７  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０６１７】
実施例６９
３−（３−（４−クロロ−３−（（（１−（４−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−１−カルボニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）フェニル）プロピル）−１−メチル−１−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）尿素
【０６１８】
【化１１６】
2015506349.tif 000118
【０６１９】
実施例６９：３−（３−（４−クロロ−３−（（（１−（４−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノキサリン−１−カルボニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）フェニル）プロピル）−１−メチル−１−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）尿素。実施例６８（１６．２ｍｇ，０．０３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．２ｍＬ）中の混合物に、炭酸Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジル（１０．４ｍｇ，０．０４１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１時間撹拌した。この混合物にＮ−メチル−Ｄ−グルカミン（１０．８ｍｇ，０．０５５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を６０℃で４時間撹拌し、そしてさらなる炭酸Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジル（１０．４ｍｇ，０．０４１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を６０℃で一晩撹拌し、減圧下で濃縮し、そして分取ＨＰＬＣにより精製して、８．８ｍｇ（２７％）の表題化合物のＴＦＡ塩を黄色シロップとして得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：６６０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．３９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３０−７．２３  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．２２−７．１５  （ｍ，  １Ｈ），  ６．７６  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ７．５，  １．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３７  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．９９−３．８７  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．８１−３．５９  （ｍ，  ５Ｈ），  ３．５０−３．４１  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．４０−３．３３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．９５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．６５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．４９−２．３８  （ｍ，  １Ｈ），  １．８６−１．７３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４４−１．３２  （ｍ，  ４Ｈ），  ０．９２−０．７７  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．６３−０．５０  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０６２０】
実施例７０
３−（４−クロロ−３−（（（１−（４−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−１−カルボニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）フェニル）−Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）プロパンアミド
【０６２１】
【化１１７】
2015506349.tif 000119
【０６２２】
実施例７０：３−（４−クロロ−３−（（（１−（４−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−１−カルボニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）フェニル）−Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシ−ヘキシル）プロパンアミド。実施例７０を、Ｄ−グルカミンをＮ−メチル−Ｄ−グルカミンの代わりに使用したこと以外は実施例６０の調製について記載された手順を使用して調製した。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：６１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６２３】
実施例７１
３−（４−クロロ−３−（（（１−（４−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−１−カルボニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）プロパンアミド
【０６２４】
【化１１８】
2015506349.tif 000120
【０６２５】
実施例７１：３−（４−クロロ−３−（（（１−（４−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−１−カルボニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタ−ヒドロキシヘキシル）プロパンアミド。実施例７１を、１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−ガラクチトールをＮ−メチル−Ｄ−グルカミンの代わりに使用したこと以外は実施例６０の調製について記載された手順を使用して調製した。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：６３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６２６】
実施例７２
Ｎ−（２−シクロブトキシフェニル）−１−（２，５−ジクロロベンジルオキシ）−Ｎ−メチルシクロプロパンカルボキサミド
【０６２７】
【化１１９】
2015506349.tif 000121
【０６２８】
実施例７２：Ｎ−（２−シクロブトキシフェニル）−１−（２，５−ジクロロベンジルオキシ）−Ｎ−メチルシクロプロパンカルボキサミド。実施例７２を、実施例３６と類似の様式で、２−シクロブトキシ−Ｎ−メチルアニリン（これを、３９ｅと類似の様式で、シクロブタノールをシクロプロピルメタノールの代わりに用いて作製した）を２−メトキシ−Ｎ−メチルアニリンの代わりに使用して合成した。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６２９】
実施例７３
１−シクロプロピル−４−［［５−（２，５−ジクロロフェノキシ）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン。
【０６３０】
【化１２０】
2015506349.tif 000122
【０６３１】
スキーム７３：１，２−ジブロモエタン，Ｋ２ＣＯ３，ＣＨ３ＣＮ；２．ＮａＨ，ＤＭＦ；３．Ｆｅ／ＮＨ４Ｃｌ，ＭｅＯＨ，Ｈ２Ｏ；４．（Ｂｏｃ）２Ｏ，ＥｔＯＨ；５．ＭｅＩ，ＮａＨ，ＤＭＦ；６．クロロヨードメタン，Ｅｔ２Ｚｎ，ＤＣＥ；７．ＴＦＡ，ＤＣＭ；８．ＨＯＡｔ，ＥＤＣＩ，ＤＭＦ；９．  ２−（ブロモメチル）−１，４−ジクロロベンゼン，ＮａＨ，ＤＭＦ。
【０６３２】
中間体７３ａ  １−（２−ブロモエトキシ）−２−ニトロベンゼン：２−ニトロフェノール（１．００ｇ，７．１９ｍｍｏｌ，１．００当量）１，２−ジブロモエタン（４．００ｇ，２１．３ｍｍｏｌ，３．００当量）、炭酸カリウム（１．９０ｇ，１３．８ｍｍｏｌ，２．００当量）のＣＨ３ＣＮ（３０ｍＬ）中の溶液を９０℃で３時間撹拌した。得られた反応混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解させ、そしてブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。これにより、１ｇ（５７％）の７３ａを緑色油状物として得た。
【０６３３】
中間体７３ｂ  １−（エテニルオキシ）−２−ニトロベンゼン：１−（２−ブロモエトキシ）−２−ニトロベンゼン（５５０ｍｇ，２．２４ｍｍｏｌ，１．００当量）のＤＭＦ（６ｍＬ）中の撹拌している０℃〜５℃の溶液に、水素化ナトリウム（１８０ｍｇ，４．５０ｍｍｏｌ，２．００当量）を数回に分けて添加した。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、そしてブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、２００ｍｇ（５４％）の７３ｂを黄色油状物として得た。
【０６３４】
中間体７３ｃ  ２−（エテニルオキシ）アニリン：１−（エテニルオキシ）−２−ニトロベンゼン（３００ｍｇ，１．８２ｍｍｏｌ，１．００当量）のメタノール（１０ｍＬ）中の６０℃の溶液に、塩化アンモニウム（９７０ｍｇ，１８．１ｍｍｏｌ，１０．０当量）の水（３ｍＬ）中の溶液を添加し、その後、鉄粉（１ｇ，１７．９１ｍｍｏｌ，１０．００当量）を数回に分けて添加した。得られた反応混合物を２時間撹拌し、固体を濾過により除去し、そしてその濾液を減圧下で濃縮した。その残渣を２０ｍＬの酢酸エチルに溶解させ、ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、その有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、２００ｍｇ（８１％）の７３ｃを褐色油状物として得た。
【０６３５】
中間体７３ｄ  Ｎ−［２−（エテニルオキシ）フェニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル：２−（エテニルオキシ）アニリン（２３０ｍｇ，１．７０ｍｍｏｌ，１．００当量）のエタノール（２ｍＬ）中の溶液およびジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４４６ｍｇ，２．０４ｍｍｏｌ，１．２０当量）を室温で一晩撹拌した。得られた反応混合物を減圧下で濃縮し、そしてその残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：２００）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、２００ｍｇ（５０％）の７３ｄを黄色油状物として得た。
【０６３６】
中間体７３ｅ  Ｎ−［２−（エテニルオキシ）フェニル］−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル：Ｎ−［２−（エテニルオキシ）フェニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１９０ｍｇ，０．８１ｍｍｏｌ，１．００当量）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の０℃の撹拌溶液に、水素化ナトリウム（４９ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ，１．５当量）を数バッチに分けて添加した。この反応混合物を０℃で０．５時間撹拌し、そしてヨードメタン（２３０ｍｇ，１．６２ｍｍｏｌ，２．００当量）を撹拌しながら滴下により添加した。得られた反応混合物を室温まで温め、そして０．５時間撹拌し、次いで５０ｍＬの酢酸エチルで希釈した。得られた有機溶液をブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、１５０ｍｇ（７５％）の７３ｅを褐色油状物として得た。
【０６３７】
中間体７３ｆ  Ｎ−（２−シクロプロポキシフェニル）−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル：Ｎ−［２−（エテニルオキシ）フェニル］−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５０ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ，１．００当量）の１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）中の０℃の撹拌溶液に、クロロ（ヨード）メタン（３８２ｍｇ，２．１７ｍｍｏｌ，３．６０当量）を添加し、その後、ジエチル亜鉛（１．５ｍＬ，２．４０当量，１．０Ｍ）を滴下により添加した。得られた反応混合物を２５℃まで温め、一晩撹拌し、次いで２０ｍＬの水性ＮＨ４Ｃｌの添加によりクエンチした。得られた反応混合物をジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、１５０ｍｇの７３ｆを褐色油状物として得、さらに精製せずに使用した。
【０６３８】
中間体７３ｇ  ２−シクロプロポキシ−Ｎ−メチルアニリン：Ｎ−（２−シクロプロポキシフェニル）−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ，１．０当量）の１，４−ジオキサン（１．５ｍＬ）および濃塩酸（０．５ｍＬ）中の撹拌溶液を２５℃で１時間撹拌した。この反応混合物のｐＨ値を炭酸ナトリウムで９に調整し、次いで酢酸エチル（２×５０）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、１０ｍｇの７３ｇを褐色油状物として得、これをさらに精製せずに使用した。
【０６３９】
中間体７３ｈ  Ｎ−（２−シクロプロポキシフェニル）−１−ヒドロキシ−Ｎ−メチルシクロプロパン−１−カルボキサミド：１−ヒドロキシシクロプロパン−１−カルボン酸（１００ｍｇ，０．９８ｍｍｏｌ，１．００当量）、２−シクロプロポキシ−Ｎ−メチルアニリン（１７６ｍｇ，１．０８ｍｍｏｌ，１．１０当量）、ＥＤＣＩ（２８３ｍｇ，１．４８ｍｍｏｌ，１．５０当量）およびＨＯＡｔ（２００ｍｇ，１．４７ｍｍｏｌ，１．５０当量）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の撹拌溶液を室温で一晩撹拌した。得られた反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（４×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、８０ｍｇ（３３％）の７３ｈを白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６４０】
実施例７３  １−シクロプロピル−４−［［５−（２，５−ジクロロフェノキシ）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン：実施例７３を、実施例８について記載されたようにして、７３ｈを８ｃの代わりに用いて調製した。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４０６［Ｍ＋Ｈ］＋；  １Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．２６−７．１０  （ｍ，  ５Ｈ），  ６．８９−６．８４  （ｍ，  １Ｈ），  ６．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．４３−４．３９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３２−４．２７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１０  （ｓ，  ３Ｈ），  １．４０−１．３６  （ｍ，  １Ｈ），  １．３０−１．１０  （ｍ，  １Ｈ），  １．１０−０．９０  （ｍ，  １Ｈ），  ０．８９−０．８８  （ｍ，  １Ｈ），  ０．６７−０．５０  （ｍ，  ３Ｈ），  ０．３５−０．３２  （ｍ，  １Ｈ）。
【０６４１】
実施例７４
１−［［（２Ｓ）−１−［［３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル］ピロリジン−２−イル］カルボニル］−４−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン
【０６４２】
【化１２１】
2015506349.tif 000123
【０６４３】
実施例７４  １−［［（２Ｓ）−１−［［３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル］−ピロリジン−２−イル］カルボニル］−４−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン：実施例７４を、実施例１２について記載されたようにして、１−（ブロモメチル）−３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンを２−（ブロモメチル）−１，４−ジクロロベンゼンの代わりに用いて調製した。これにより、３３．４ｍｇ（３１％）の表題化合物を無色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４８０［Ｍ＋Ｈ］＋；  １Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．２０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１５−７．１８  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．９０  （ｓ，  １Ｈ），  ６．７０−６．７２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．８８  （ｓ，  １Ｈ），  ４．６０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６６−３．６９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３２−３．５０  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．０３−３．１６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３７−２．４５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８１−１．９５  （ｍ，  ４Ｈ），  ０．８２−０．８４  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．５１  （ｓ，  ２Ｈ）。
【０６４４】
実施例７５
３−［２，５−ジクロロ−４−（［１−［（４−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−１−イル）カルボニル］シクロプロピル］メトキシ）フェニル］−Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル］プロパンアミド
【０６４５】
【化１２２】
2015506349.tif 000124
【０６４６】
実施例７５  ３−［２，５−ジクロロ−４−（［１−［（４−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノキサリン−１−イル）カルボニル］シクロプロピル］メトキシ）フェニル］−Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル］プロパンアミド：実施例７５を、実施例３４について記載されたようにして、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−６−アミノヘキサン−１，２，３，４，５−ペントールを（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−６−（メチルアミノ）ヘキサン−１，２，３，４，５−ペンタオールの代わりに用いて調製した。これにより、８３．３ｍｇ（３１％）の表題化合物のトリフルオロ酢酸塩をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：６５２［Ｍ＋Ｈ］＋；  １Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．３８−７．４２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０８−７．１１  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．７０−６．７３  （ｍ，  １Ｈ），  ６．６１  （ｓ，  １Ｈ），  ３．６１−３．９０  （ｍ，  １１Ｈ），  ３．３７−３．４４  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．９２−２．９６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４６−２．４８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２３−２．２５  （ｍ，  １Ｈ），  １．３５−１．３７  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９５−０．９９  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．６４−０．６８  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．１７−０．１８  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０６４７】
実施例７６
１−シクロプロピル−４−［［（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２，５−ジクロロフェニル）メチル］−４−メトキシピロリジン−２−イル］カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン
【０６４８】
【化１２３】
2015506349.tif 000125
【０６４９】
スキーム７６：１．  ２−（ブロモメチル）−１，４−ジクロロベンゼン，Ｋ２ＣＯ３，ＣＨ３ＣＮ；２．ＬｉＯＨ，１，４−ジオキサン，ＭｅＯＨ，Ｈ２Ｏ；３．  １−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン，ＨＡＴＵ，ＤＩＥＡ，ＤＭＦ。
【０６５０】
中間体７６ａ  （２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２，５−ジクロロフェニル）メチル］−４−メトキシピロリジン−２−カルボン酸メチル：（２Ｓ，４Ｒ）−４−メトキシピロリジン−２−カルボン酸メチル（１５０ｍｇ，０．９４ｍｍｏｌ，１．００当量）、２−（ブロモメチル）−１，４−ジクロロベンゼン（２４３ｍｇ，１．０１ｍｍｏｌ，１．０７当量）、および炭酸カリウム（３９０ｍｇ，２．８２ｍｍｏｌ，２．９９当量）のＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）中の溶液を室温で一晩撹拌した。得られた溶液を３０ｍｌの酢酸エチルで希釈し、次いで２×２０ｍＬのブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムに供し、そして石油エーテル／酢酸エチル（２０：１）の移動相で溶出して、２６０ｍｇ（８７％）の７６ａを無色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３１８［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．５２−７．４９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２７−７．１９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１５−７．１１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０２−３．９１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８２−３．７７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３８−３．３２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５４−２．４９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１９−２．１５  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０６５１】
中間体７６ｂ  （２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２，５−ジクロロフェニル）メチル］−４−メトキシ−ピロリジン−２−カルボン酸：（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２，５−ジクロロフェニル）メチル］−４−メトキシピロリジン−２−カルボン酸メチル（２６０ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ，１．００当量）の１，４−ジオキサン／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（６ｍＬ）中の溶液に水酸化リチウム（６９ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ，２．０当量）を添加した。得られた溶液を油浴中８０℃で１時間撹拌した。この溶液のｐＨ値を塩化水素（２Ｍ）で６に調整した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、３００ｍｇ（粗製）の７６ｂを無色油状物として得、これをさらに精製せずに使用した。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６５２】
実施例７６  １−シクロプロピル−４−［［（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２，５−ジクロロフェニル）メチル］−４−メトキシピロリジン−２−イル］カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン：（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２，５−ジクロロフェニル）メチル］−４−メトキシピロリジン−２−カルボン酸（１０４ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ，１．００当量）、１−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン（６０ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ，１．０当量）、ＨＡＴＵ（２６２ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ，２．００当量）、およびＤＩＥＡ（８９ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ，２．０当量）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の溶液を室温で一晩撹拌した。得られた反応混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その粗製生成物（１００ｍｇ）を、以下の条件を用いる分取ＨＰＬＣ：カラム，ＳｕｎＦｉｒｅ分取Ｃ１８，１９×１５０ｍｍ  ５μｍ；カラム，ＳｕｎＦｉｒｅ分取Ｃ１８，１９×１５０ｍｍ  ５μｍ；移動相勾配，０．０５％のＴＦＡを含有する水：ＣＨ３ＣＮ（４０％のＣＨ３ＣＮを６分間で５６％まで）；検出器，２５４ｎｍおよび２２０ｎｍにおけるＷａｔｅｒｓ  ２５４５  ＵＶ検出器により精製して、４４．２ｍｇ（２８％）の表題化合物のビス−トリフルオロ酢酸塩を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４６０［Ｍ＋Ｈ］＋；  １Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．６９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４７  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．２３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．８３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．６８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０９  （ｓ，  １Ｈ），  ３．９６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５８−３．４９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４３−３．３３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．４４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．１２−２．０７  （ｍ，  １Ｈ），  １．８６  （ｍ，  １Ｈ），  ０．８８−０．８４  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．６６−０．６３  （ｍ，  １Ｈ），  ０．５０−０．４６  （ｍ，  １Ｈ）。
【０６５３】
実施例７７
１−シクロプロピル−４−［［（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２，５−ジクロロフェニル）メチル］−４−メトキシピロリジン−２−イル］カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン
【０６５４】
【化１２４】
2015506349.tif 000126
【０６５５】
実施例７７  １−シクロプロピル−４−［［（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２，５−ジクロロフェニル）メチル］−４−メトキシピロリジン−２−イル］カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン：実施例７７を、実施例７６について記載されたようにして、（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２，５−ジクロロフェニル）メチル］−４−メトキシピロリジン−２−カルボキシレートを（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２，５−ジクロロフェニル）メチル］−４−メトキシピロリジン−２−カルボン酸メチルの代わりに用いて調製した。これにより、５５．７ｍｇ（３５％）の表題化合物のビス−トリフルオロ酢酸塩を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４６０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．７９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５４  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．２８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．０６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．９５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．６７−４．５６  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．０７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４７−３．４１  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．２８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２４−３．１５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９２  （ｍ，  １Ｈ），  ０．９４−０．８９  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．７０  （ｍ，  １Ｈ），  ０．５１  （ｍ，  １Ｈ）。
【０６５６】
実施例７８
１−シクロプロピル−４−［［（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２，５−ジクロロフェニル）メチル］−４−フルオロピロリジン−２−イル］カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン
【０６５７】
【化１２５】
2015506349.tif 000127
【０６５８】
実施例７８  １−シクロプロピル−４−［［（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２，５−ジクロロフェニル）メチル］−４−フルオロピロリジン−２−イル］カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン：実施例７８を、実施例７６について記載されたようにして、（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸メチルを（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２，５−ジクロロフェニル）メチル］−４−メトキシピロリジン−２−カルボン酸メチルの代わりに用いて調製した。これにより、１９．３ｍｇ（１３％）の表題化合物のビス−トリフルオロ酢酸塩を青色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４４８［Ｍ＋Ｈ］＋；  １Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．７１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４９  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．２７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．０６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ５．４４−５．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ５．０７−５．０３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．６８−４．５２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９５−３．６３  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．４６−３．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２７−３．２３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４８  （ｓ，  １Ｈ），  ２．２８−２．２３  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９２−０．８６  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．６６−０．５４  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０６５９】
実施例７９
１−シクロプロピル−４−（［４−［（２，５−ジクロロフェニル）メトキシ］オキサン−４−イル］カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン
【０６６０】
【化１２６】
2015506349.tif 000128
【０６６１】
実施例７９  １−シクロプロピル−４−（［４−［（２，５−ジクロロフェニル）メトキシ］オキサン−４−イル］カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン：実施例７９を、実施例８について記載されたようにして、オキサン−４−オンをシクロペンタノンの代わりに用いて調製した。これにより、４．８ｍｇ（４％）の表題化合物のトリフルオロ酢酸塩を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４６１［Ｍ＋Ｈ］＋  ；  １Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．３０−７．４０  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．０２−７．１３  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．６６−６．７０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５５  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．０７  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．７８−３．８７  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．１２−２．３８  （ｍ，  ５Ｈ），  ０．７６−０．８０  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．５０  （ｓ，  ２Ｈ）。
【０６６２】
実施例８０
３−［２，５−ジクロロ−４−（［１−［（４−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−１−イル）カルボニル］シクロプロポキシ］メチル）フェニル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル］プロパンアミド
【０６６３】
【化１２７】
2015506349.tif 000129
【０６６４】
スキーム８０：１．  １−［（４−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−１−イル）カルボニル］シクロプロパン−１−オール，Ｋ２ＣＯ３，ＫＩ，ＤＭＦ；２．ＴＭＳＢｒ，ＤＣＭ；３．（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−６−（メチルアミノ）ヘキサン−１，２，３，４，５−ペンタオール，ＨＡＴＵ，ＤＩＥＡ，ＤＭＦ。
【０６６５】
中間体８０ａ  ３−［２，５−ジクロロ−４−（［１−［（４−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノキサリン−１−イル）カルボニル］シクロプロポキシ］メチル）フェニル］プロパノエート：３−［４−（ブロモメチル）−２，５−ジクロロフェニル］プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２００ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ，１．００当量）、１−［（４−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−１−イル）カルボニル］シクロプロパン−１−オール、９ａ（１４０ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ，１．００当量）、炭酸カリウム（１５０ｍｇ，１．０９ｍｍｏｌ，２．００当量）、およびＫＩ（１８ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ，０．２０当量）の、密封チューブ内でＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解させた撹拌溶液を、油浴中３０℃で一晩撹拌した。得られた反応混合物を減圧下で濃縮し、そして石油エーテル／酢酸エチル（５：１）の移動相を用いる分取ＴＬＣにより精製して、１３０ｍｇ（４４％）の８０ａを明黄色油状物として得た。
【０６６６】
中間体８０ｂ  ３−［２，５−ジクロロ−４−（［１−［（４−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノキサリン−１−イル）カルボニル］シクロプロポキシ］メチル）フェニル］プロパン酸：３−［２，５−ジクロロ−４−（［１−［（４−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−１−イル）カルボニル］シクロプロポキシ］メチル）フェニル］プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３０ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ，１．００当量）のジクロロメタン（２ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＴＭＳＢｒ（２ｍＬ）を添加した。得られた反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮し、次いでＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出し、そしてその有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、１００ｍｇ（８６％）の８０ｂを明黄色固体として得た。
【０６６７】
実施例８０  ３−［２，５−ジクロロ−４−（［１−［（４−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノキサリン−１−イル）カルボニル］シクロプロポキシ］メチル）フェニル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル］プロパンアミド：３−［２，５−ジクロロ−４−（［１−［（４−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−１−イル）カルボニル］シクロプロポキシ］メチル）フェニル］−プロパン酸（１００ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ，１．００当量）、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−６−（メチルアミノ）ヘキサン−１，２，３，４，５−ペントール（６０ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ，１．５０当量）、ＨＡＴＵ（１１７ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ，１．５０当量）、およびＤＩＥＡ（５３ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ，２．００当量）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の溶液を室温で一晩撹拌した。得られた反応混合物を減圧下で濃縮し、そしてその粗製生成物残渣（１５０ｍｇ）を、以下の条件を用いる分取ＨＰＬＣ：カラム，ＳｕｎＦｉｒｅ分取Ｃ１８，１９×１５０ｍｍ  ５μｍ；移動相勾配，０．０５％のＴＦＡを含有する水：ＣＨ３ＣＮ（３８．０％のＣＨ３ＣＮから６分間にわたり５６．０％まで）；検出器，２５４ｎｍおよび２２０ｎｍにおけるＷａｔｅｒｓ  ２５４５  ＵＶ検出器により精製して、９５ｍｇ（７０％）の表題化合物のトリフルオロ酢酸塩をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：６６６［Ｍ＋Ｈ］＋；  １Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．２７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９９−７．０４  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．５０−６．６８  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．３２  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．８７−３．９４  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．５５−３．７５  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．２７−３．３６  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．８９−３．０６  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．６０−２．６３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２４  （ｓ，  １Ｈ），  １．３９  （ｓ，  ２Ｈ），  １．１４−１．１７  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．６４−０．６６  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．１７  （ｓ，  ２Ｈ）。
【０６６８】
実施例８１
１−シクロプロピル−４−［［（４Ｒ）−３−［（２，５−ジクロロフェニル）メチル］−２，２−ジメチル−１，３−チアゾリジン−４−イル］カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン
【０６６９】
【化１２８】
2015506349.tif 000130
【０６７０】
実施例８１  （Ｓ）−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）（１−（２，５−ジクロロベンジル）−２−メチルピロリジン−２−イル）メタノン：実施例８１を、（４Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−チアゾリジン−４−カルボン酸を（Ｓ）−１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］ピロリジン−２−カルボン酸の代わりに使用したこと以外は実施例１２の調製について記載された手順を使用して調製して、そのビスＴＦＡ塩、白色固体として単離した。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４７６［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．３９−７．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１７−７．１１  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．６６  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ４．２１  （ｓ，  １Ｈ），  ３．５１  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ３．２８  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ３．０４  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ２．２５  （ｓ，  １Ｈ），  ２．００−１．２６  （ｍ，  ６Ｈ），  ０．７１  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ０．３４−０．０７  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ）。
【０６７１】
実施例８２
（２Ｓ）−Ｎ−（２−シクロプロポキシフェニル）−１−［（２，５−ジクロロフェニル）メチル］−Ｎ−メチルピロリジン−２−カルボキサミド
【０６７２】
【化１２９】
2015506349.tif 000131
【０６７３】
実施例８２  （２Ｓ）−Ｎ−（２−シクロプロポキシフェニル）−１−［（２，５−ジクロロフェニル）メチル］−Ｎ−メチルピロリジン−２−カルボキサミド：実施例８２を、実施例１２について記載されたようにして、２−シクロプロポキシ−Ｎ−メチルアニリン７３ｇを１−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノキサリンの代わりに用いて調製した。これにより、２４ｍｇ（３３％）の表題化合物のトリフルオロ酢酸塩をオフホワイトの固体として得た。ＬＣ−ＭＳ−  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：４６７［Ｍ＋Ｈ］＋；  １Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７１−６．６６  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．３３  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．３９−４．８６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３６−３．３４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３１−２．２４  （ｍ，  １Ｈ），  １．４１−１．３８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２１−１．１１  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０６７４】
実施例８３
３−（２，５−ジクロロ−４−（（（１−（４−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−１−カルボニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）フェニル）プロパン酸
【０６７５】
【化１３０】
2015506349.tif 000132
【０６７６】
スキーム８３：１．Ｒｈ／Ｃ，ＥｔＯＡｃ；２．ＮａＢＨ４，ＭｅＯＨ；３．ジオキサン中４ＭのＨＣｌ。
【０６７７】
中間体８３ａ：３−（２，５−ジクロロ−４−ホルミルフェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル：水素ガスを、（２Ｅ）−３−（２，５−ジクロロ−４−ホルミルフェニル）プロパ−２−エン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３ｇ，９．９６ｍｍｏｌ，１．００当量）および３０％Ｒｈ／Ｃ（１．０ｇ）のエチルアセテート（３０ｍＬ）中の撹拌溶液に導入した。得られた溶液を水素雰囲気下室温で５時間撹拌し、次いでその固体を濾過により除去し、そしてその濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を、石油エーテル／酢酸エチル（３０：１）を溶出液として使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、２．５ｇ（８３％）の８３ａを無色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：（４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯｄ６）：δ  １０．２１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６３  （ｓ，  １Ｈ），  ２．９２−２．９９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５５−２．６２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３６  （ｓ，  ９Ｈ）。
【０６７８】
中間体８３ｂ：３−（２，５−ジクロロ−４−（（（１−（４−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−１−カルボニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）フェニル）プロパン酸ｔ−ブチル。（１−アミノシクロプロピル）（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロキノキサリン−１−（２Ｈ）−イル）メタノン遊離塩基（１０．８ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）（２６ａから、１，４−ジオキサン中４Ｍの塩酸で処理し、次いで飽和水性ＮａＨＣＯ３で洗浄することにより調製した）と３−（２，５−ジクロロ−４−ホルミルフェニル）プロパン酸ｔ−ブチル（１２．５ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）とのメタノール（０．１６ｍＬ）中の混合物を、室温で１時間撹拌した。この混合物を０℃まで冷却し、そしてこの混合物にＮａＢＨ４（３．２ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を０℃で１５分間、そして室温で５分間撹拌した。ＮａＢＨ４の添加をさらに３回繰り返した。この反応混合物を１Ｍの水性ＮａＯＨでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（１回）、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、そしてカラムにより精製して、１８ｍｇの８３ｂを黄色シロップとして得た。
【０６７９】
実施例８３  ３−（２，５−ジクロロ−４−（（（１−（４−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−１−カルボニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）フェニル）プロパン酸：３−（２，５−ジクロロ−４−（（（１−（４−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−１−カルボニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）フェニル）プロパン酸ｔ−ブチル（２１ｍｇ，０．０３９ｍｍｏｌ）に、ジオキサン中４Ｍの塩酸（２ｍＬ）を添加した。この混合物を室温で２時間撹拌し、そして濃縮して、１４ｍｇ（粗製）の３−（２，５−ジクロロ−４−（（（１−（４−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−１−カルボニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）フェニル）プロパン酸を固体として得た。この固体のいくらか（４．７ｍｇ）をｐｒｅ−ＨＰＬＣにより精製して、２．５ｍｇの３−（２，５−ジクロロ−４−（（（１−（４−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−１−カルボニル）シクロプロピル）−アミノ）メチル）フェニル）プロパン酸ＴＦＡ塩を黄色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．３７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．９，  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．３，  １．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１５  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４，  ７．３，  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１０  （ｓ，  １Ｈ），  ６．７８  −  ６．７２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９４  −  ３．８３  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．４４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．９７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．５８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．４５  −  ２．３７  （ｍ，  １Ｈ），  １．３８  （ｑ，  Ｊ  ＝  ５．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．１１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．６，  ５．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ０．８６  −  ０．７７  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．５４  −  ０．４５  （ｍ，  ２Ｈ）．  ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６８０】
実施例８４
１−［［（２Ｓ）−１−［［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピロリジン−２−イル］カルボニル］−４−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン
【０６８１】
【化１３１】
2015506349.tif 000133
【０６８２】
スキーム８４：１．  ２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド，ＮａＢＨ３ＣＮ，ＭｅＯＨ。
【０６８３】
実施例８４  １−［［（２Ｓ）−１−［［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−ピロリジン−２−イル］カルボニル］−４−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン：１−シクロプロピル−４−［［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン（５０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ，１．００当量）、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（５０ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ，１．３０当量）のジクロロメタン（４ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＮａＢＨ３ＣＮ（５０ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ，４．３２当量）を添加した。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで１０ｍＬの水の添加によりクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その粗製残渣（６０ｍｇ）を、以下の条件を用いる分取ＨＰＬＣ：カラム，ＳｕｎＦｉｒｅ分取Ｃ１８，１９×１５０ｍｍ  ５μｍ；移動相勾配，０．０５％のＴＦＡを含有する水：ＣＨ３ＣＮ（３０．０％のＣＨ３ＣＮから０分間で４７．０％まで）；検出器，２５４ｎｍおよび２２０ｎｍにおけるＷａｔｅｒｓ  ２５４５  ＵＶ検出器により精製して、１１．１ｍｇ（１３％）の表題化合物のビス−トリフルオロ酢酸塩を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４６３［Ｍ＋Ｈ］＋  ；  １Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．０３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６８−７．８０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０５−７．２３  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．５６−６．８１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５７−４．９２  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．９６−４．０８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１３−３．６３  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．０６−２．４５  （ｍ，  ５Ｈ），  ０．５１−０．８７  （ｍ，  ４Ｈ）。
【０６８４】
実施例８５
１−（［１−［（２，５−ジクロロフェニル）メトキシ］シクロプロピル］カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン
【０６８５】
【化１３２】
2015506349.tif 000134
【０６８６】
スキーム８５：１．ＮａＨ，ＤＭＦ；２．ＬｉＯＨ，ＴＨＦ，Ｈ２Ｏ；３．ジ塩化オキサリル，触媒量ＤＭＦ，ＤＣＭ；４．  １，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン，Ｅｔ３Ｎ，ＤＣＭ。
【０６８７】
中間体８５ａ  １−［（２，５−ジクロロフェニル）メトキシ］シクロプロパン−１−カルボン酸メチル：１−ヒドロキシシクロプロパン−１−カルボン酸メチル（１１６ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ，１．００当量）のＤＭＦ（４ｍＬ）中の０℃の撹拌溶液に、水素化ナトリウム（６０ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ，１．５０当量，鉱油中６０％）を数バッチに分けて添加した。得られた反応混合物を０℃で０．５時間撹拌し、次いで２−（ブロモメチル）−１，４−ジクロロベンゼン（２３８ｍｇ，０．９９ｍｍｏｌ，０．９９当量）を添加した。得られた反応混合物を室温で１時間撹拌し、そして水（２０ｍＬ）の添加によりクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、２７０ｍｇ（９８％）の８５ａを黄色油状物として得た。
【０６８８】
中間体８５ｂ  １−［（２，５−ジクロロフェニル）メトキシ］シクロプロパン−１−カルボン酸：−［（２，５−ジクロロフェニル）メトキシ］シクロプロパン−１−カルボン酸メチル（２７０ｍｇ，０．９８ｍｍｏｌ，１．００当量）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ（２４０ｍｇ，１０．０２ｍｍｏｌ，１０．２１当量）を数回に分けて添加した。得られた溶液を油浴中３０℃で一晩撹拌した。この反応混合物のｐＨ値を塩化水素（２．０Ｍ）で５〜６に調整し、次いで酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、２５０ｍｇ（９８％）の８５ｂを白色固体として得た。
【０６８９】
中間体８５ｃ  １−［（２，５−ジクロロフェニル）メトキシ］シクロプロパン−１−カルボニルクロリド：１−［（２，５−ジクロロフェニル）メトキシ］シクロプロパン−１−カルボン酸（１００ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ，１．００当量）の、触媒量のＤＭＦを含有するジクロロメタン（４ｍＬ）中の撹拌溶液に、シュウ酸ジクロリド（１４５ｍｇ，１．１４ｍｍｏｌ，３．００当量）を滴下により添加した。得られた反応混合物を室温で１時間撹拌し、減圧下で濃縮して、１００ｍｇ（９３％）の８５ｃを黄色固体として得た。
【０６９０】
実施例８５  １−（［１−［（２，５−ジクロロフェニル）メトキシ］シクロプロピル］カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン：１−［（２，５−ジクロロフェニル）メトキシ］シクロプロパン−１−カルボニルクロリド（１００ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ，１．００当量）、１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン（５１ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ，１．０６当量）、およびジクロロメタン（４ｍＬ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（７７ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ，２．１３当量）を滴下により撹拌しながら添加した。得られた反応混合物を室温で３時間撹拌し、次いで水（１０ｍＬ）の添加によりクエンチし、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その粗製残渣（１００ｍｇ）を、以下の条件を用いる分取ＨＰＬＣ：カラム，ＳｕｎＦｉｒｅ分取Ｃ１８，１９×１５０ｍｍ  ５μｍ；移動相勾配，０．０５％のＴＦＡを含有する水：ＣＨ３ＣＮ（３８．０％のＣＨ３ＣＮから６分間にわたり５６．０％まで）；検出器，２５４ｎｍおよび２２０ｎｍにおけるＷａｔｅｒｓ  ２５４５  ＵＶ検出器により精製して、１８．２ｍｇ（１３％）の表題化合物のトリフルオロ酢酸塩を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３７７［Ｍ＋Ｈ］＋；  １Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．２６−８．２４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．９５−７．９２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４３−７．３８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２８−７．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１８−７．１４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０７  （ｓ，  １Ｈ），  ４．５９  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．１５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．８２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．０４−１．９６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５０−１．３９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３２−１．２９  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０６９１】
実施例８６
１−（［１−［（２，５−ジクロロフェニル）メトキシ］シクロプロピル］カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン
【０６９２】
【化１３３】
2015506349.tif 000135
【０６９３】
実施例８６  １−（［１−［（２，５−ジクロロフェニル）メトキシ］シクロプロピル］カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン：実施例８６を、実施例８５について記載されたようにして、１，２，３，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジンを１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジンの代わりに用いて調製して、４７．２ｍｇ（３３％）の表題化合物のトリフルオロ酢酸塩を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３７７［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．５１−８．５４  （ｍ，  １Ｈ），  ８．３５−８．３８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６５−７．７０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１７−７．３２  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．６０  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．０７−４．１１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．０５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．０４−２．１２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３０−１．４５  （ｍ，  ４Ｈ）。
【０６９４】
実施例８７
３−（２，５−ジクロロ−４−［［（２Ｓ）−２−［（４−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−１−イル］メチル］フェニル）−Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル］プロパンアミド
【０６９５】
【化１３４】
2015506349.tif 000136
【０６９６】
実施例８７  ３−（２，５−ジクロロ−４−［［（２Ｓ）−２−［（４−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−１−イル］メチル］フェニル）−Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル］プロパンアミド：実施例８７を、実施例４８について記載されたようにして、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−６−アミノヘキサン−１，２，３，４，５−ペントールを（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−６−（メチルアミノ）ヘキサン−１，２，３，４，５−ペンタオールの代わりに用いて調製して、３０ｍｇ（２３％）の表題化合物のビス−トリフルオロ酢酸塩を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：６６５［Ｍ＋Ｈ］＋；  １Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．５２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２７  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．１１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．５０  （ｓ，  １Ｈ），  ４．５８  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．２３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６５  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．４２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．６０  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．０７  （ｍ，  ３Ｈ），  ０．８８  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．６７  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０６９７】
実施例８８
３−［２，５−ジクロロ−４−（［１−［（４−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−１−イル）カルボニル］シクロプロポキシ］メチル）フェニル］−Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル］プロパンアミド
【０６９８】
【化１３５】
2015506349.tif 000137
【０６９９】
実施例８８  ３−［２，５−ジクロロ−４−（［１−［（４−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−１−イル）カルボニル］シクロプロポキシ］メチル）フェニル］−Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル］プロパンアミド：実施例８８を、実施例８０について記載されたようにして、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−６−アミノヘキサン−１，２，３，４，５−ペントールを（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−６−（メチルアミノ）ヘキサン−１，２，３，４，５−ペンタオールの代わりに用いて調製して、８４．６ｍｇ（４０％）の表題化合物のトリフルオロ酢酸塩を桃色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：６５２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．２７−７．３２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０１−７．０７  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．７２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．３６  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．９２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．３２−３．８１  （ｍ，  ９Ｈ），  ２．９６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．４６−２．５１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ３．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．４３  （ｓ，  ２Ｈ），  １．１９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ０．６８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ０．２０  （ｓ，  ２Ｈ）。
【０７００】
実施例８９
（Ｓ）−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）（１−（２，５−ジクロロ−４−メトキシベンジル）ピロリジン−２−イル）メタノン
【０７０１】
【化１３６】
2015506349.tif 000138
【０７０２】
実施例８９  （４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）（１−（１−（２，５−ジクロロフェニル）エトキシ）シクロプロピル）メタノン：実施例８９を、実施例８４について記載されたようにして、９２ａを２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドの代わりに用いて調製して、８９をそのビス−トリフルオロ酢酸塩として得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７０３】
実施例９０
（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）（３−（２，５−ジクロロベンジルアミノ）オキセタン−３−イル）メタノン
【０７０４】
【化１３７】
2015506349.tif 000139
【０７０５】
実施例９０（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）（３−（２，５−ジクロロベンジルアミノ）オキセタン−３−イル）メタノン：実施例９０を、実施例２６について記載されたようにして、３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）オキセタン−３−カルボン酸を１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロプロパンカルボン酸の代わりに用いて調製して、９０を得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４３２［Ｍ＋Ｈ］＋；  １Ｈ−ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．４８  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．３６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５，  ２．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０８  （ｓ，  １Ｈ），  ６．６７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．０８  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．６６  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．９５  −  ３．５９  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．３９  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．４８  −  ２．３２  （ｍ，  １Ｈ），  ０．８７  −  ０．７４  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．５０  （ｓ，  ２Ｈ）。
【０７０６】
実施例９１
３−（２，５−ジクロロ−４−（（１−（４−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−１−カルボニル）シクロプロピルアミノ）メチル）フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）プロパンアミド
【０７０７】
【化１３８】
2015506349.tif 000140
【０７０８】
実施例９１  （４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）（３−（２，５−ジクロロベンジルアミノ）オキセタン−３−イル）メタノン：実施例９１を、実施例８０について記載されたようにして、８３を８０ｂの代わりに用いて調製して、９１をそのＴＦＡ塩として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．４０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．９，  １．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２６  −  ７．２１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１９  −  ７．１１  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．７８  −  ６．７２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９９  −  ３．８５  （ｍ，  ５Ｈ），  ３．７７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １１．０，  ３．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７３  −  ３．５７  （ｍ，  ５Ｈ），  ３．４５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．４２  −  ３．３２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０９  （ｓ，  １．５Ｈ），  ２．９９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．９６  （ｓ，  １．５Ｈ），  ２．９１  −  ２．７２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７１  −  ２．６４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４７  −  ２．３７  （ｍ，  １Ｈ），  １．３７  （ｑ，  Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．１８  −  １．０９  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．８８  −  ０．７９  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．５６  −  ０．４７  （ｍ，  ２Ｈ）．  ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：６６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７０９】
実施例９２
（１−（４−（３−アミノプロピル）−２，５−ジクロロベンジルアミノ）シクロプロピル）（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）メタノン
【０７１０】
【化１３９】
2015506349.tif 000141
【０７１１】
スキーム９２：１．ジクロロ（メトキシ）メタン，ＴｉＣｌ４，ＤＣＭ；２．ＬｉＣｌ，ＤＭＦ；３．Ｔｆ２Ｏ，ＴＥＡ，ＤＣＭ；４．Ｎ−（プロパ−２−イン−１−イル）カルバメート，Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２，ＣｕＩ，Ｋ２ＣＯ３，ＤＭＦ；５．Ｒｈ／Ｃ，Ｈ２，酢酸エチル．６．ＮａＢＨ４，ＭｅＯＨ．７．ジオキサン中４ＭのＨＣｌ。
【０７１２】
中間体９２ａ  ２，５−ジクロロ−４−メトキシベンズアルデヒド：１，４−ジクロロ−２−メトキシベンゼン（２５．０ｇ，１４１．２ｍｍｏｌ，１．００当量）およびＴｉＣｌ４（３０．９ｍＬ）のジクロロメタン（３００ｍＬ）中の０℃の撹拌溶液に、ジクロロ（メトキシ）メタン（１６．２ｇ，１４０．９ｍｍｏｌ，１．００当量）を滴下により添加した。得られた反応混合物を６０℃で２時間撹拌し、次いで水／氷の添加によりクエンチした。この溶液のｐＨ値を濃ＨＣｌで１．０に調整し、酢酸エチル（４×５００ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有機層をブライン（２×５００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、３１．０ｇ（粗製）の９２ａを黄色固体として得た。
【０７１３】
中間体９２ｂ  ２，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド：２，５−ジクロロ−４−メトキシベンズアルデヒド（１４．０ｇ，６８．３ｍｍｏｌ，１．００当量）、ＬｉＣｌ（１１．６ｇ，２７４ｍｍｏｌ，４．００当量）のＤＭＦ（１５０ｍＬ）中の溶液を、窒素の不活性雰囲気下油浴中１４０℃で一晩撹拌した。次いで、この反応混合物を水／氷の添加によりクエンチし、そしてこの溶液のｐＨ値を濃ＨＣｌで１〜２に調整した。得られた溶液をエチルアセテート（３×４００ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。得られた残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１０〜１：５）の勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、１０．０ｇ（７７％）の９２ｂを明黄色固体として得た。（３００Ｈｚ，ＤＭＳＯｄ６）：δ  １１．９９（ｓ，  １Ｈ），  １０．０８（ｓ，  １Ｈ），  ７．８１（ｓ，  １Ｈ），  ７．０９（ｓ，  １Ｈ）。
【０７１４】
中間体９２ｃトリフルオロメタンスルホン酸２，５−ジクロロ−４−ホルミルフェニル：２，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（３．０ｇ，１５．７１ｍｍｏｌ，１．００当量）およびトリエチルアミン（３．２ｇ，３１．６２ｍｍｏｌ，２．００当量）のジクロロメタン（５０ｍＬ）中の０℃の撹拌溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（６．８ｇ，２４．１０ｍｍｏｌ，１．５０当量）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中の溶液を滴下により添加した。得られた反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次いでブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。酢酸エチル／石油エーテルの溶出液勾配（１：５０〜１：１０）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、３．０ｇ（５９％）の９２ｃを白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （３００Ｈｚ，  ＤＭＳＯｄ６）：１０．２２（ｓ，  １Ｈ），  ８．１４−８．１５（ｍ，  ２Ｈ）。
【０７１５】
中間体９２ｄ  Ｎ−［３−（２，５−ジクロロ−４−ホルミルフェニル）プロパ−２−イン−１−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル：  トリフルオロメタンスルホン酸２，５−ジクロロ−４−ホルミルフェニル（５．０ｇ，１５．４８ｍｍｏｌ，１．００当量）、Ｎ−（プロパ−２−イン−１−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．４ｇ，１５．４６ｍｍｏｌ，１．００当量）、炭酸カリウム（４．１ｇ，２９．７ｍｍｏｌ，２．００当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．２ｇ，１．６４ｍｍｏｌ，０．１０当量）およびＣｕＩ（２９０ｍｇ，１．５２ｍｍｏｌ，０．１０当量）のＤＭＦ（４５．０ｍＬ）中の溶液を、不活性Ｎ２雰囲気下室温で一晩撹拌した。得られた反応混合物を水（１５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。酢酸エチル／石油エーテルの溶出液勾配（１：１５〜１：１０）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによるその残渣の精製により、２．０ｇ（３９％）の９２ｄを明黄色固体として得た。
【０７１６】
中間体９２ｅ  Ｎ−［３−（２，５−ジクロロ−４−ホルミルフェニル）プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル：Ｒｈ／Ｃ（１．５ｇ）、Ｎ−［３−（２，５−ジクロロ−４−ホルミルフェニル）プロパ−２−イン−１−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．０ｇ，９．１４ｍｍｏｌ，１．００当量）の酢酸エチル（４５ｍＬ）中の溶液を水素雰囲気下室温で一晩撹拌した。固体をこの反応混合物から除去し、そしてその濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を、酢酸エチル／石油エーテルの溶出液勾配（１：２０〜１：１０）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、２．４ｇ（７９％）の９２ｅを白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （３００Ｈｚ，  ＤＭＳＯｄ６）：１０．２０（ｓ，  １Ｈ），  ７．８１（ｓ，  １Ｈ），  ７．６８（ｓ，  １Ｈ），  ６．９０−６．９４（ｍ，  １Ｈ），  ２．９３−２．９９（ｍ，  ２Ｈ），  ２．７１−２．７６（ｍ，  ２Ｈ），  １．６６−１．７３（ｍ，  ２Ｈ），  １．３７（ｓ，  ９Ｈ）。
【０７１７】
実施例９２  ３−（３−（２，５−ジクロロ−４−（（１−（４−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノキサリン−１−カルボニル）シクロプロピルアミノ）メチル）フェニル）プロピル）−１−メチル−１−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）尿素：実施例９２を、実施例８３について記載されたようにして、Ｎ−［３−（２，５−ジクロロ−４−ホルミルフェニル）プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル９２ｅを８３ａ  ３−（２，５−ジクロロ−４−ホルミルフェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに用いて調製して、９２をそのＴＦＡ塩として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．３４  −  ７．２９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．３，  １．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１６  −  ７．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９９  （ｓ，  １Ｈ），  ６．７４  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ７．７，  １．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７０  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．４５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．９５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．７７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．４７  −  ２．３６  （ｍ，  １Ｈ），  １．９７  −  １．８５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４０  （ｑ，  Ｊ  ＝  ４．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．００  （ｑ，  Ｊ  ＝  ４．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ０．８３  −  ０．７５  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．５１  −  ０．４１  （ｍ，  ２Ｈ）．  ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４７３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７１８】
実施例９３
３−（３−（２，５−ジクロロ−４−（（１−（４−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−１−カルボニル）シクロプロピルアミノ）メチル）フェニル）プロピル）−１−メチル−１−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）尿素
【０７１９】
【化１４０】
2015506349.tif 000142
【０７２０】
実施例９３  ３−（３−（２，５−ジクロロ−４−（（１−（４−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノキサリン−１−カルボニル）シクロプロピルアミノ）メチル）フェニル）プロピル）−１−メチル−１−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）尿素：実施例９３を、実施例６９について記載されたようにして、９２を６８の代わりに用いて調製して、９３をそのＴＦＡ塩として得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：６９４［Ｍ＋Ｈ］＋；  １Ｈ−ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．３６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．９，  １．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．３，  １．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１９  −  ７．１２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１０  （ｓ，  １Ｈ），  ６．７５  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ７．６，  １．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９８  −  ３．８６  （ｍ，  ５Ｈ），  ３．７７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．９，  ３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７３  −  ３．５７  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．４９  −  ３．４１  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．３５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．９４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．７７  −  ２．６６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４６  −  ２．３７  （ｍ，  １Ｈ），  １．８２  −  １．７２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３８  （ｑ，  Ｊ  ＝  ５．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．１３  （ｑ，  Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ０．８６  −  ０．７８  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．５５  −  ０．４６  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０７２１】
実施例９４
（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）（１−（１−（２，５−ジクロロフェニル）エトキシ）シクロプロピル）メタノン
【０７２２】
【化１４１】
2015506349.tif 000143
【０７２３】
実施例９４  （４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）（１−（１−（２，５−ジクロロフェニル）エトキシ）シクロプロピル）メタノンを、実施例９について記載されたようにして、メタンスルホン酸１−（２，５−ジクロロフェニル）エチルを２−（ブロモメチル）−１，４−ジクロロベンゼンの代わりに用いて調製して、９４をそのＴＦＡ塩として得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７２４】
実施例９５
Ｎ，Ｎ’−（２，２’−（エタン−１，２−ジイルビス（オキシ））ビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（３−（２，５−ジクロロ−４−（（１−（４−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−１−カルボニル）シクロプロピルアミノ）メチル）フェニル）プロパンアミド）
【０７２５】
【化１４２】
2015506349.tif 000144
【０７２６】
実施例９５  Ｎ，Ｎ’−（２，２’−（エタン−１，２−ジイルビス（オキシ））ビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（３−（２，５−ジクロロ−４−（（１−（４−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−１−カルボニル）シクロプロピル−アミノ）メチル）−フェニル）プロパンアミド）：実施例９５を、実施例９１について記載されたようにして、実施例８３を出発物質として使用し、そして半当量の２，２’−（エタン−１，２−ジイルビス（オキシ））−ジエタンアミンをＮ−メチル−Ｄ−グルカミンの代わりに使用して調製して、９５をそのＴＦＡ塩として得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：１０８９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７２７】
実施例９６
Ｎ−（２−シクロプロポキシフェニル）−１−（２，５−ジクロロ−４−（３−（３−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）ウレイド）プロピル）ベンジルオキシ）−Ｎ−メチルシクロプロパンカルボキサミド
【０７２８】
【化１４３】
2015506349.tif 000145
【０７２９】
スキーム９６：１．ＮａＢＨ４，ＭｅＯＨ；２．ＮＢＳ，ＰＰｈ３，ＤＣＭ，ＴＨＦ；３．ＮａＨ，ＤＭＦ；４．ＨＣｌ／ジオキサン  ５．炭酸Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジル，ＴＨＦ。
【０７３０】
中間体９６ｄ  １−（４−（３−アミノプロピル）−２，５−ジクロロベンジルオキシ）−Ｎ−（２−シクロプロポキシフェニル）−Ｎ−メチルシクロプロパンカルボキサミド：  中間体９６ｄを、中間体８０ｂについて記載されたようにして、工程１においてＮ−（２−シクロプロポキシフェニル）−１−ヒドロキシ−Ｎ−メチルシクロプロパン−１−カルボキサミド（７３ｈ）を１−［（４−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−１−イル）カルボニル］シクロプロパン−１−オールの代わりに用いて調製して、中間体９６ｄを得た。
【０７３１】
実施例９６  Ｎ−（２−シクロプロポキシフェニル）−１−（２，５−ジクロロ−４−（３−（３−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）ウレイド）プロピル）ベンジルオキシ）−Ｎ−メチルシクロプロパンカルボキサミド：  実施例９６を、実施例６９について記載されたようにして、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−６−アミノヘキサン−１，２，３，４，５−ペントールを（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−６−（メチルアミノ）ヘキサン−１，２，３，４，５−ペンタオールの代わりに用いて調製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：６７０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７３２】
実施例９７
３−（２，５−ジクロロ−４−（（（Ｒ）−４−（４−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−１−カルボニル）チアゾリジン−３−イル）メチル）フェニル）−Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）プロパンアミド
【０７３３】
【化１４４】
2015506349.tif 000146
【０７３４】
実施例９７  ３−（２，５−ジクロロ−４−（（（Ｒ）−４−（４−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−１−カルボニル）チアゾリジン−３−イル）メチル）フェニル）−Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）プロパンアミド：  実施例９７を、実施例４８について記載されたようにして、工程６において（Ｒ）−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）（チアゾリジン−４−イル）メタノンを（Ｓ）−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）（ピロリジン−２−イル）メタノンの代わりに用い、そして工程８において（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−６−アミノヘキサン−１，２，３，４，５−ペントールを（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−６−（メチルアミノ）ヘキサン−１，２，３，４，５−ペントールの代わりに用いて調製して、９７をそのビスＴＦＡ塩として得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：６８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７３５】
実施例９８
３−（２，５−ジクロロ−４−（（（Ｒ）−４−（４−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−１−カルボニル）チアゾリジン−３−イル）メチル）フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）プロパンアミド
【０７３６】
【化１４５】
2015506349.tif 000147
【０７３７】
実施例９８  ３−（２，５−ジクロロ−４−（（（Ｒ）−４−（４−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−１−カルボニル）チアゾリジン−３−イル）メチル）フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）プロパンアミド：実施例９８を、実施例４８について記載されたようにして、工程６において（Ｒ）−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）（チアゾリジン−４−イル）メタノンを（Ｓ）−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）（ピロリジン−２−イル）メタノンの代わりに用い、そして工程８において（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−６−（メチルアミノ）ヘキサン−１，２，３，４，５−ペンタオールを（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−６−（メチルアミノ）ヘキサン−１，２，３，４，５−ペントールの代わりに用いて調製して、９８をそのビスＴＦＡ塩として得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：６９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７３８】
実施例９９〜１５８
化合物９９〜１５８を、市販または公知の出発物質から、実施例１〜９８に記載される一般方法、および当業者に公知である方法に従って、調製する。
【０７３９】
【化１４６−１】
2015506349.tif 000148
【０７４０】
【化１４６−２】
2015506349.tif 000149
【０７４１】
【化１４６−３】
2015506349.tif 000150
【０７４２】
【化１４６−４】
2015506349.tif 000151
【０７４３】
【化１４６−５】
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【０７４４】
【化１４６−６】
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【０７４５】
【化１４６−７】
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【０７４６】
【化１４６−８】
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【０７４７】
【化１４６−９】
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【０７４８】
【化１４６−１０】
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【０７４９】
【化１４６−１１】
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【０７５０】
【化１４６−１２】
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【０７５１】
【化１４６−１３】
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【０７５２】
【化１４６−１４】
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【０７５３】
【化１４６−１５】
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【０７５４】
【化１４６−１６】
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実施例１５９
（Ｒ）−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）（３−（２，５−ジクロロ−４−（ヒドロキシメチル）ベンジル）チアゾリジン−４−イル）メタノン
【０７５５】
【化１４７】
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【０７５６】
スキーム１５９：１．（Ｂｏｃ）２Ｏ，ＮａＯＨ，ジオキサン，Ｈ２Ｏ；２．１−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン，ＨＡＴＵ，ＤＩＥＡ，ＤＭＦ；３．Ｃｏｎｃ．ＨＣｌ；４．ＮＢＳ，過酸化ベンゾイル，ＣＣｌ４；５．ＡｇＮＯ３，アセトン，Ｈ２Ｏ；６．１５９ｃ，Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ，ＤＣＥ。
【０７５７】
中間体１５９ａ  （４Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−１，３−チアゾリジン−４−カルボン酸。（４Ｒ）−１，３−チアゾリジン−４−カルボン酸  （９ｇ，６７．５８ｍｍｏｌ，１．００当量）のジオキサン（１００ｍＬ）中の溶液に、水（３５０ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（８．１ｇ，２０２．５ｍｍｏｌ，３．００当量）を添加し、次いで（Ｂｏｃ）２Ｏ（２２ｇ，１００．８ｍｍｏｌ，１．４９当量）を添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。この溶液のｐＨ値を塩化水素（１ｍｏｌ／Ｌ）で４に調整し、次いで酢酸エチル（３×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×５００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、１５ｇ（９５％）の１５９ａを白色固体として得、これをさらに精製せずに使用した。
【０７５８】
中間体１５９ｂ（（４Ｒ）−４−［（４−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−１−イル）カルボニル］−１，３−チアゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル。（４Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−１，３−チアゾリジン−４−カルボン酸（８．０ｇ，３４．２９ｍｍｏｌ，１．００当量）、１−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン（６ｇ，３４．４３ｍｍｏｌ，１．００当量）、ＨＡＴＵ（１７ｇ，４４．７１ｍｍｏｌ，１．３０当量）、およびＤＩＥＡ（６．７ｇ，５１．８４ｍｍｏｌ，１．５１当量）の溶液をＤＭＦ（８０ｍＬ）中で一晩撹拌した。得られた溶液をＨ２Ｏ（５００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×２５０ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有機層をブライン（２×５００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、石油エーテル／酢酸エチルの勾配（２０：１から１０：１）の溶出液を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１５９ｂ（１２ｇ，９０％）を黄色油状物として得た。
【０７５９】
中間体１５９ｃ  １−シクロプロピル−４−［［（４Ｒ）−１，３−チアゾリジン−４−イル］カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン。（４Ｒ）−４−［（４−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−１−イル）カルボニル］−１，３−チアゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０ｇ，２５．６７ｍｍｏｌ，１．００当量）の１，４−ジオキサン（１５０ｍＬ）中の溶液に、濃ＨＣｌ（５０ｍＬ）を添加した。得られた溶液を室温で１時間撹拌し、次いでこの溶液のｐＨ値を水性水酸化ナトリウムで６〜７に調整し、そして得られた溶液を酢酸エチル（２×３００ｍＬ）で抽出した。その有機層を合わせ、ブライン（３×５００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル／石油エーテルの勾配（１：１０から１：４）の溶出液を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１５９ｃ（４．９８ｇ，６７％）を明黄色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２９０［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ−ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：７．２８−７．１１  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．７４−６．７０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４５−４．４３  （ｄ，  Ｊ＝９．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１４−４．００  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．８０−３．７７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４４−３．４１  （ｔ，  Ｊ＝５，６，  ６Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．９７−２．９３  （ｔ，  Ｊ＝９．６，  ６．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ２，７４−２．６９  （ｔ，  Ｊ＝９．６，９．２Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．４８−２．４４  （ｍ，  １Ｈ），  ０．８８−０．８４（ｍ，  ２Ｈ），  ０．６９−０．６０（ｍ，  ２Ｈ）。
【０７６０】
中間体１５９ｄ：１，４−ジクロロ−２，５−ビス（ジブロモメチル）ベンゼン。１，４−ジクロロ−２，５−ジメチルベンゼン（５ｇ，２８．５６ｍｍｏｌ，１．００当量）のＣＣｌ４（５０ｍＬ）中の溶液に、ＮＢＳ（２５．４ｇ，１４２．７１ｍｍｏｌ，５．００当量）および過酸化ベンゾイル（４９０ｍｇ，２．０２ｍｍｏｌ，０．０７当量）を添加し、そして得られた溶液を油浴中８０℃で一晩撹拌した。その固体を濾別し、そのフィルターケーキを４×１００ｍＬの酢酸エチルで洗浄し、そしてその有機層を合わせ、２×１００ｍＬの水、１×１５０ｍＬの飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３および１×１５０ｍＬのブラインで洗浄した。この混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、１５ｇの中間体１５９ｄを明黄色固体として得、これをさらに精製せずに使用した。
【０７６１】
中間体１５９ｅ：２，５−ジクロロベンゼン−１，４−ジカルバルデヒド。中間体１５９ｄ（１５ｇ，３０．５７ｍｍｏｌ，１．００当量）のアセトン（１００ｍＬ）中の溶液に、ＡｇＮＯ３（２１．８ｇ，１２８．３１ｍｍｏｌ，４．２０当量）の水（３０ｍＬ）中の溶液を滴下により撹拌しながら６５℃で添加した。得られた溶液を油浴中６５℃で２時間撹拌した。得られた溶液を５００ｍＬの酢酸エチルで希釈した。得られた混合物を、１×１００ｍＬの水、１×１２０ｍＬの塩化水素（１Ｎ）、１×１００ｍＬのＮａＨＣＯ３（ｓａｔ．）および１×１００ｍＬのブラインで洗浄した。この混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１：２０〜ＥＡ）を用いるシリカゲルカラムに供して、２．５ｇ（４０％）の中間体１５９ｅを明黄色固体として得た。
【０７６２】
実施例１５９：（Ｒ）−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）（３−（２，５−ジクロロ−４−（ヒドロキシメチル）ベンジル）チアゾリジン−４−イル）メタノン：中間体１５９ｅ（２．４ｇ，１１．８２ｍｍｏｌ，１．２０当量）の１，２−ジクロロエタン（６０．０ｍＬ）中の溶液に、１５９ｃ（３．０ｇ，１０．３７ｍｍｏｌ，１．００当量）を添加し、そしてこの混合物を１時間撹拌した。これにＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（８．８ｇ，４１．５３ｍｍｏｌ，４．００当量）を数バッチに分けて添加し、そして得られた溶液を一晩撹拌した。次いで、この反応を１００ｍＬの水の添加によりクエンチし、そして３×１００ｍＬのジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を１×１００ｍＬのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１：２０〜１：８）を用いるシリカゲルカラムに供して、２．１ｇ（４２％）の実施例１５９を白色固体として得た。
【０７６３】
実施例１６０
（Ｒ）−（３−（４−（５−アミノペンチル）−２，５−ジクロロベンジル）チアゾリジン−４−イル）（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）メタノン
【０７６４】
【化１４８】
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【０７６５】
スキーム１６０：１．ＭｓＣｌ，ＴＥＡ，ＤＣＭ；２．ＮＨ３，８０℃；３．（Ｂｏｃ）２Ｏ，ＴＥＡ，ＤＣＭ；４．中間体９２ｃ，Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２，ＣｕＩ，ＤＩＥＡ，ＤＭＦ；５．Ｒｈ／Ｃ，Ｈ２，ＥｔＯＡｃ；６．ＮａＢＨ４，ＭｅＯＨ；７．ＮＢＳ，ＰＰｈ３，ＴＨＦ／ＤＣＭ；８．１５９ｃ  Ｋ２ＣＯ３，ＤＭＦ；９．ＨＣｌ／ジオキサン。
【０７６６】
中間体１６０ａ：メタンスルホン酸ペンタ−４−イニル。ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中のペンタ−４−イン−１−オール（１０ｇ，１１８．８８ｍｍｏｌ，１．００当量）に、０℃でＴＥＡ（１８．０４ｇ，１７８．２８ｍｍｏｌ，１．５０当量）を添加し、その後、メタンスルホニルクロリド（１６．３６ｇ，１４２．８２ｍｍｏｌ，１．２０当量）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中の溶液を滴下により添加し、そして得られた溶液を１．５時間撹拌した。この反応を水（１００ｍＬ）の添加によりクエンチし、次いで２×１００ｍＬのジクロロメタンで抽出した。その有機層を合わせ、１×２００ｍＬの重炭酸ナトリウム（ｓａｔ．）、１×２５０ｍＬのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで濃縮して、１８．０５ｇ（９４％）の中間体１６０ａを褐色油状物として得た。
【０７６７】
中間体１６０ｂ：ペンタ−４−イン−１−アミン。２５０ｍＬの高圧密封可能チューブ内の中間体１６０ａ（１１．４ｇ，７０．２８ｍｍｏｌ，１．００当量）に、液体アンモニア（６０ｍＬ）を添加し、このチューブを密封し、そしてこの混合物を８０℃で一晩撹拌した。次いで、この反応混合物を０℃まで冷却し、そしてこのチューブを開き、その内容物を１５０ｍＬのエーテルで希釈し、この混合物を濾過し、次いでその濾液を減圧下で濃縮して、４．９１ｇ（８４％）の中間体１６０ｂを褐色油状物として得た。
【０７６８】
中間体１６０ｃ：ペンタ−４−イニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル。ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の中間体１６０ｂ（４．９１ｇ，５９．０６ｍｍｏｌ，１．００当量）に、０℃でＴＥＡ（８．９５ｇ，８８．４５ｍｍｏｌ，１．５０当量）を添加し、その後、ジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１２．８８ｇ，５９．０２ｍｍｏｌ，１．００当量）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の溶液を滴下により添加した。得られた溶液を室温まで温め、次いで室温で一晩撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、次いで、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル  １：５０〜１：４０）により精製して、４．５９ｇ（４３％）の中間体１６０ｃを明黄色油状物として得た。
【０７６９】
中間体１６０ｄ：５−（２，５−ジクロロ−４−ホルミルフェニル）ペンタ−４−イニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル。ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の中間体９２ｃ（７．７１ｇ，２３．８６ｍｍｏｌ，１．００当量）に、中間体１６０ｃ（４．５９ｇ，２５．０５ｍｍｏｌ，１．０５当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１．６７ｇ，２．３８ｍｍｏｌ，０．１０当量）、ＣｕＩ（４５０ｍｇ，２．３６ｍｍｏｌ，０．１０当量）およびＤＩＥＡ（６．６１ｇ，５１．１５ｍｍｏｌ，２．００当量）を添加し、そして得られた溶液を一晩撹拌した。この混合物を５００ｍＬの酢酸エチルで希釈し、３×２００ｍＬのブラインで洗浄し、そしてその有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル。５０：１〜１０：１）により精製して、３．７ｇ（４４％）の中間体１６０ｄを褐色シロップとして得た。
【０７７０】
中間体１６０ｅ：５−（２，５−ジクロロ−４−ホルミルフェニル）ペンチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル。酢酸エチル（９０ｍＬ）中の中間体１６０ｄ（３．２１ｇ，９．０１ｍｍｏｌ，１．００当量）に、Ｒｈ／Ｃ（３．６０ｇ）を添加し、そしてこの懸濁物を水素雰囲気下で一晩撹拌した。その固体を濾別し、そしてその濾液を減圧下で濃縮して、３．１ｇ（９５％）の中間体１６０ｅを褐色油状物として得た。
【０７７１】
中間体１６０ｆ：５−（２，５−ジクロロ−４−（ヒドロキシメチル）フェニル）ペンチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル。メタノール（１００ｍＬ）中の中間体１６０ｅ（３．１ｇ，８．６０ｍｍｏｌ，１．００当量）に、０℃でＮａＢＨ４（８１０ｍｇ，２１．４１ｍｍｏｌ，２．４９当量）を３０分間かけて少しずつ添加した。得られた混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで５０ｍＬの水の添加によりクエンチした。この混合物を減圧下で濃縮して有機溶媒を除去し、次いで３×１００ｍＬのジクロロメタンで抽出した。その有機層を合わせ、３×１００ｍＬのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで濃縮して、２．７０ｇ（８７％）の中間体１６０ｆを明黄色油状物として得た。
【０７７２】
中間体１６０ｇ：５−（４−（ブロモメチル）−２，５−ジクロロフェニル）ペンチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル。ＤＣＭ／ＴＨＦ（２／２ｍＬ）中の中間体１６０ｆ（２５０ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ，１．００当量）に、０℃でＮＢＳ（２３５ｍｇ，１．３２ｍｍｏｌ，１．９０当量）を添加し、その後、トリフェニルホスフィン（３７３ｍｇ，１．４２ｍｍｏｌ，１．５０当量）をバッチ様式で添加した。この反応物を室温まで温め、次いで１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、そしてその残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル，１：５０）により精製して、１７３ｍｇ（５９％）の中間体１６０ｇを明黄色油状物として得た。
【０７７３】
中間体１６０ｈ：（Ｒ）−５−（２，５−ジクロロ−４−（（４−（４−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−１−カルボニル）チアゾリジン−３−イル）メチル）フェニル）ペンチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル。ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の中間体１６０ｇ（３ｇ，７．０６ｍｍｏｌ，１．００当量）に、中間体１５９ｃ（２ｇ，６．９１ｍｍｏｌ，１．００当量）および炭酸カリウム（２ｇ，１４．４７ｍｍｏｌ，２．００当量）を添加し、そしてこの反応物を一晩撹拌した。この混合物を２０ｍＬの水で希釈し、３×３０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、その有機層を合わせ、１×５０ｍＬのブラインで洗浄し、次いで乾燥させた。この溶液を減圧下で濃縮し、そしてその残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル，１：２０）により精製して、１．７ｇ（３８％）の中間体１６０ｈを褐色固体として得た。
【０７７４】
実施例１６０：（Ｒ）−（３−（４−（５−アミノペンチル）−２，５−ジクロロベンジル）チアゾリジン−４−イル）（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）メタノン。中間体１６０ｈ（１．７ｇ，２．６８ｍｍｏｌ，１．００当量）にジオキサン中１ＭのＨＣｌ（５ｍＬ）を添加し、そして得られた溶液を１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、３０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、そして３×１０ｍＬの水性炭酸ナトリウムで洗浄した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、１．４ｇ（９８％）の実施例１６０を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５３３［Ｍ＋１］＋。１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３，  ｐｐｍ）：７．４９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２１  （ｓ，  １Ｈ），  ４．７４  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．４６〜４．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１３  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．７２  〜２．６７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８７  （ｓ，  １Ｈ），  １．６８  〜１．５３  （ｍ，  ４Ｈ），  １．５１  （ｓ，  ９Ｈ），  １．４６〜１．３６  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０７７５】
実施例１６１
（Ｒ）−２−（（２，５−ジクロロ−４−（（４−（４−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−１−カルボニル）チアゾリジン−３−イル）メチル）ベンジル）チオ）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
【０７７６】
【化１４９】
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【０７７７】
スキーム１６１：１．２−メルカプト−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸メチル，ＤＥＡＤ，ＰＰｈ３，トルエン；２．ＬｉＯＨ，ＴＨＦ，Ｈ２Ｏ。
【０７７８】
中間体１６１ａ：（Ｒ）−２−（（２，５−ジクロロ−４−（（４−（４−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−１−カルボニル）チアゾリジン−３−イル）メチル）ベンジル）チオ）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸メチル。実施例１５９（６０ｍｇ，０．１２５ｍｍｏｌ，１当量）、２−メルカプト−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸メチル（３０．２ｍｇ，０．１７６ｍｍｏｌ，１．４当量）およびＰＰｈ３（４６．２ｍｇ，０．１７６ｍｍｏｌ，１．４当量）のトルエン（０．３５ｍＬ）中の混合物に、０℃でアゾジカルボン酸ジエチル（トルエン中４０％ｗｔ，８０μＬ，０．１７６ｍｍｏｌ．１．４当量）を滴下により添加した。この混合物を室温で３時間撹拌し、濃縮し、次いでカラムにより精製して、７９ｍｇ（１００％）の中間体１６１ａを白色固体として得た。
【０７７９】
実施例１６１：（Ｒ）−２−（（２，５−ジクロロ−４−（（４−（４−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−１−カルボニル）チアゾリジン−３−イル）メチル）ベンジル）チオ）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸。中間体１６１ａ（７９ｍｇ，０．１２５ｍｍｏｌ，１当量）のＴＨＦ（０．４ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）中の混合物に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２６．２ｍｇ，０．６２５ｍｍｏｌ，５当量）を添加し、そしてこの反応物を一晩撹拌した。この混合物を濃縮し、Ｈ２Ｏ（０．３ｍＬ）で希釈し、１ＭのＨＣｌによりｐＨ＝３まで酸性にし、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。その有機層をブラインで洗浄し（１回）、乾燥させ、そして濃縮して、５１ｍｇ（６６％）の実施例１６１を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：６１８．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７８０】
実施例１６２
（Ｒ）−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）（３−（２，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンジル）チアゾリジン−４−イル）メタノン
【０７８１】
【化１５０】
2015506349.tif 000167
【０７８２】
スキーム１６２：１．９２ｂ，ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３，ＡｃＯＨ，ＤＣＥ。
【０７８３】
実施例１６２：（Ｒ）−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）（３−（２，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンジル）チアゾリジン−４−イル）メタノン。１５９ｃ（２００ｍｇ，０．６９１ｍｍｏｌ）、９２ｂ（１３２ｍｇ，０．６９１ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（４０μＬ，０．６９ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（３ｍＬ）中の溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２３４ｍｇ，１．１１ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られた混合物を１６時間撹拌した。過剰なＮａＢＨ（ＯＡｃ）３を１Ｍの水性ＨＣｌでクエンチし、次いでこの混合物をＤＣＭで抽出した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いでその溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣を、ヘキサン中１０％から５０％のＥｔＯＡｃを溶出液として使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、実施例１６２を白色粉末として得た（１４０ｍｇ，４４％）。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４６４．１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７８４】
実施例１６３
（Ｒ）−５−（２，５−ジクロロ−４−（（４−（４−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−１−カルボニル）チアゾリジン−３−イル）メチル）フェニル）ペンタン酸
【０７８５】
【化１５１】
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【０７８６】
スキーム１６３：１．ＳＯＣｌ２，ＭｅＯＨ；２．９２ｃ，Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２，ＣｕＩ，ＤＩＰＥＡ，ＤＭＦ；３．Ｒｈ／Ｃ，Ｈ２，ＥｔＯＡｃ；４．ＮａＢＨ４，ＭｅＯＨ；５．ＮＢＳ，ＰＰｈ３，ＤＣＭ，ＴＨＦ；６．１５９ｃ，Ｋ２ＣＯ３，ＤＭＦ；７．ＬｉＯＨ，ＴＨＦ，Ｈ２Ｏ；
中間体１６３ａ：ペンタ−４−イン酸メチル。ペンタ−４−イン酸（５ｇ，５０．９７ｍｍｏｌ，１．００当量）のメタノール（２５０ｍＬ）中の混合物に、０℃で塩化チオニル（４．４５ｍＬ）を滴下により添加し、そして得られた溶液を一晩撹拌した。この混合物を８００ｍＬのジクロロメタンで希釈し、２×５００ｍＬの水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで濃縮して、５．９ｇ（粗製）の中間体１６３ａを明黄色油状物として得た。
【０７８７】
中間体１６３ｂ：５−（２，５−ジクロロ−４−ホルミルフェニル）ペンタ−４−イン酸メチル。９２ｃ（６．０ｇ，１８．５７ｍｍｏｌ，１．００当量）、中間体１６３ａ（２．５０ｇ，２２．３０ｍｍｏｌ，１．２０当量）およびＤＩＥＡ（４．７９ｇ，３７．０６ｍｍｏｌ，２．００当量）のＤＭＦ（４５ｍＬ）中の混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１．３０ｇ，１．８５ｍｍｏｌ，０．１０当量）およびＣｕＩ（３５４ｍｇ，１．８６ｍｍｏｌ，０．１０当量）を添加し、そして得られた溶液を一晩撹拌した。この混合物を３００ｍＬの酢酸エチルで希釈し、２×２００ｍＬの水および２×２００ｍＬのブラインで洗浄し、その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮した。その残渣を石油エーテル／酢酸エチル（４０：１）を用いるシリカゲルカラムに供して、３．０５ｇ（５８％）の中間体１６３ｂを明黄色固体として得た。
【０７８８】
中間体１６３ｃ：５−（２，５−ジクロロ−４−ホルミルフェニル）ペンタン酸メチル：中間体１６３ｂ（３．０５ｇ，１０．７０ｍｍｏｌ，１．００当量）の酢酸エチル（１００ｍＬ）中の混合物に、Ｒｈ／Ｃ（３．２３ｇ）を添加し、そしてこの懸濁物をＨ２雰囲気下で一晩撹拌した。その固体を濾別し、そしてその濾液を濃縮して、２．５２ｇ（８１％）の中間体１６３ｃを褐色油状物として得た。
【０７８９】
中間体１６３ｄ：５−［２，５−ジクロロ−４−（ヒドロキシメチル）フェニル］ペンタン酸メチル。中間体１６３ｃ（２．５２ｇ，８．７２ｍｍｏｌ，１．００当量）のメタノール（４０ｍＬ）中の溶液に、０℃でＮａＢＨ４（６６０ｍｇ，１７．４５ｍｍｏｌ，２．００当量）を数バッチに分けて１時間かけて添加した。この反応物を０℃〜５℃で１時間撹拌し、次いで５０ｍＬの水／氷の添加によりクエンチした。この混合物を減圧下で濃縮して有機溶媒を除去し、次いで３×５０ｍＬのＤＣＭで抽出した。その有機層を合わせ、１×１００ｍＬのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで濃縮して、２．４２ｇ（９５％）の中間体１６３ｄをオフホワイトの固体として得た。
【０７９０】
中間体１６３ｅ：５−（４−（ブロモメチル）−２，５−ジクロロフェニル）ペンタン酸メチル。中間体１６３ｄ（２００ｍｇ，０．６８６ｍｍｏｌ，１当量）のＤＣＭ（１．３ｍＬ）およびＴＨＦ（１．３ｍＬ）中の混合物に、０℃でＮＢＳ（２６９ｍｇ，１．５１ｍｍｏｌ，２．２当量）およびＰＰｈ３（２３４ｍｇ，０．８９２ｍｍｏｌ，１．３当量）を添加し、そしてこの混合物を１時間撹拌した。この反応をブラインでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、その有機層を乾燥させ、濃縮し、そしてカラムにより精製して、２２７ｍｇ（９３％）の中間体１６３ｅを透明油状物として得た。
【０７９１】
中間体１６３ｆ：（Ｒ）−５−（２，５−ジクロロ−４−（（４−（４−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−１−カルボニル）チアゾリジン−３−イル）メチル）フェニル）ペンタン酸メチル。１５９ｃ（２０．３ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ，１当量）のＤＭＦ（０．３ｍＬ）中の混合物に、中間体１６３ｅ（２７．３ｍｇ，０．０７７ｍｍｏｌ，１．１当量）およびＫ２ＣＯ３（１９．４ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ，２当量）を添加し、そしてこの混合物を３時間撹拌し、次いで６０℃まで加熱し、そして一晩撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ（２回）およびブライン（１回）で洗浄し、その有機層を乾燥させ、濃縮し、そしてカラムにより精製して、１２．６ｍｇ（３２％）の中間体１６３ｆを透明シロップとして得た。
【０７９２】
実施例１６３：（Ｒ）−５−（２，５−ジクロロ−４−（（４−（４−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−１−カルボニル）チアゾリジン−３−イル）メチル）フェニル）ペンタン酸。中間体１６３ｆ（１０．８ｍｇ，０．０１９３ｍｍｏｌ，１当量）のＴＨＦ（０．１２ｍＬ）および水（０．０６ｍＬ）中の混合物に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１．６ｍｇ，０．０３８５ｍｍｏｌ，２当量）を添加し、そしてこの反応物を６時間撹拌した。この混合物を１ＭのＨＣｌ（４２μＬ）で酸性にし、濃縮し、次いで凍結乾燥させて、１１．４ｍｇの実施例１６３を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５４８．０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７９３】
実施例１６４
（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）（１−（５−ヨード−２−（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）シクロプロピル）メタノン
【０７９４】
【化１５２】
2015506349.tif 000169
【０７９５】
スキーム１６４：１．Ｈ２ＳＯ４，ＮａＮＯ２，ＫＩ；２．ＦＳＯ２ＣＦ２ＣＯＯＭｅ，ＣｕＢｒ，ＮＭＰ；３．Ｆｅ，ＮＨ４Ｃｌ，ＭｅＯＨ；４．Ｈ２ＳＯ４，ＮａＮＯ２，ＫＩ；５．ＮＢＳ，過酸化ベンゾイル，ＣＣｌ４；６．Ｈ＋；７．１６４ｅ，Ｋ２ＣＯ３，ＤＭＦ，ＫＩ。
【０７９６】
中間体１６４ａ：１−ヨード−２−メチル−４−ニトロベンゼン。Ｈ２Ｏ／アセトン（８０／５０ｍＬ）中の２−メチル−４−ニトロアニリン（２０．０ｇ，１３１．４５ｍｍｏｌ，１．００当量）に、０℃〜５℃で濃Ｈ２ＳＯ４（２７．１ｇ，２７６．５３ｍｍｏｌ，２．１０当量）を添加し、その後、ＮａＮＯ２（１０．０ｇ，１４４．９３ｍｍｏｌ，１．１０当量）の水（２０ｍＬ）中の溶液を滴下により添加し、そして得られた溶液を１時間撹拌した。これに、ＫＩ（３０．６ｇ，１８４．３４ｍｍｏｌ，１．４０当量）の水（２０ｍＬ）中の溶液を滴下により添加し、そしてこの反応物を室温まで温め、次いでさらに２時間撹拌した。この混合物を５００ｍＬの酢酸エチルで希釈し、２×２００ｍＬの水、３×２００ｍＬの水性Ｎａ２ＳＯ３で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル，１：１０００）により精製して、２１．７ｇ（６３％）の中間体１６４ａを白色固体として得た。
【０７９７】
中間体１６４ｂ：２−メチル−４−ニトロ−１−（トリフルオロメチル）ベンゼン。ＮＭＰ（１５０ｍＬ）中の中間体１６４ａ（２１．９ｇ，８３．２６ｍｍｏｌ，１．００当量）に、２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）酢酸メチル（２３．７３ｇ，１２３．５２ｍｍｏｌ，１．５０当量）およびＣｕＢｒ（１．４５ｇ，１０．１１ｍｍｏｌ，０．１２当量）を添加し、そしてこの混合物を１２０℃で一晩撹拌した。この混合物を５００ｍＬの酢酸エチルで希釈し、３×２００ｍＬのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル，１：１００）により精製して、１５．０ｇ（８８％）の中間体１６４ｂを黄色油状物として得た。
【０７９８】
中間体１６４ｃ：３−メチル−４−（トリフルオロメチル）アニリン。メタノール／Ｈ２Ｏ（１００／２５ｍＬ）中の中間体１６４ｂ（１５．０ｇ，７３．１２ｍｍｏｌ，１．００当量）に、元素Ｆｅ（１５．０ｇ，２６７．８６ｍｍｏｌ，３．６６当量）およびＮＨ４Ｃｌ（１５．０ｇ，２８０．４３ｍｍｏｌ，３．８３当量）を添加し、そしてこの反応物を６０℃で３時間撹拌した。この混合物を濾過し、そしてその濾液を濃縮し、２００ｍＬの酢酸エチルで希釈し、２×１００ｍＬのブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで濃縮して、８．０ｇ（６２％）の中間体１６４ｃを黄色油状物として得た。
【０７９９】
中間体１６４ｄ：４−ヨード−２−メチル−１−（トリフルオロメチル）ベンゼン。水（５０ｍＬ）中の中間体１６４ｃ（６．０ｇ，３４．２６ｍｍｏｌ，１．００当量）に、０℃で硫酸（７．０６ｇ，７１．９８ｍｍｏｌ，２．１０当量）を添加し、その後、ＮａＮＯ２（２．６０ｇ，３７．６８ｍｍｏｌ，１．１０当量）の水（４０ｍＬ）中の溶液を滴下により添加し、そしてこの混合物を１時間撹拌した。これにＫＩ（７．９７ｇ，４８．０１ｍｍｏｌ，１．４０当量）の水（４０ｍＬ）中の溶液を滴下により添加し、そしてこの反応物を室温まで温め、そして１時間撹拌した。この混合物を２００ｍＬの酢酸エチルで希釈し、２×２００ｍＬのブライン、１×２００ｍＬの水性Ｎａ２ＳＯ３で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル，１００：１）により精製して、８．２ｇ（８５％）の中間体１６４ｄを黄色油状物として得た。
【０８００】
中間体１６４ｅ：２−（ブロモメチル）−４−ヨード−１−（トリフルオロメチル）ベンゼン。ＣＣｌ４（４０ｍＬ）中の中間体１６４ｄ（３．５ｇ，１２．２４ｍｍｏｌ，１．００当量）に、６０℃で過酸化ベンゾイル（１．７ｇ，７．０２ｍｍｏｌ，０．５７当量）を添加し、その後、ＮＢＳ（２．３７ｇ，１３．３２ｍｍｏｌ，１．０９当量）をバッチ様式で添加し、そしてこの反応物を一晩還流させながら撹拌した。その固体を濾別し、そしてその濾液を濃縮して、１．６ｇ（３６％）の中間体１６４ｅを赤色油状物として得た。
【０８０１】
中間体１６４ｆ：（１−アミノシクロプロピル）（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）メタノン。中間体１６４ｆを、中間体２６ａから、実施例５９に記載される手順を使用して調製した。
【０８０２】
実施例１６４：（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）（１−（５−ヨード−２−（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）シクロプロピル）メタノン。ＤＭＦ（５ｍＬ）中の中間体１６４ｅ（３６４ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ，１．００当量）に、中間体１６４ｆ（２５７ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ，１．００当量）、炭酸カリウム（２０８ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ，１．５０当量）およびＫＩ（１６６ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ，１．００当量）を添加し、そしてこの反応物を一晩撹拌した。この混合物を２０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、２×２０ｍＬのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、次いで、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル，５：１）により精製して、次の工程において使用するために適切な純度の実施例１６４を得た。３００ｍｇのアリコートを、逆相（Ｃ１８）Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによりさらに精製して、１５０ｍｇ（２８％）の表題化合物をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５４２［Ｍ＋１］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ，  ｐｐｍ）：８．３３−７．７８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７０−７．２２  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．０７−６．７８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１１−３．８２  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．４５−３．０９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４４  （ｓ，  １Ｈ），１．４１  （ｓ，  ２Ｈ），  １．０４  （ｓ，  ２Ｈ），  ０．８３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９Ｈｚ，  ２Ｈ），  ０４８  （ｓ，  ２Ｈ）。
【０８０３】
実施例１６５
（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）（１−（（２，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンジル）アミノ）シクロプロピル）メタノン
【０８０４】
【化１５３】
2015506349.tif 000170
【０８０５】
スキーム１６５：１．９２ｂ，ＮａＢＨ４，ＭｅＯＨ。
【０８０６】
実施例１６５：（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）（１−（（２，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンジル）アミノ）シクロプロピル）メタノンビス−ＴＦＡ塩。中間体１６４ｆ（５０．６ｍｇ，０．１９７ｍｍｏｌ，１．０当量）のメタノール（０．８ｍＬ）中の混合物に、９２ｂ（３７．６ｍｇ，０．１９７ｍｍｏｌ，１．０当量）を添加した。この混合物を室温で１．５時間撹拌し、そして０℃まで冷却した。この混合物に酢酸（１１．３μＬ，０．１９７ｍｍｏｌ，１．０当量）を添加し、その後、ホウ素化水素ナトリウム（１１．９ｍｇ，０．３１５ｍｍｏｌ，１．６当量）を添加した。この混合物を０℃で２０分間撹拌し、そして分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（７４．７ｍｇ，５７％）のビス−ＴＦＡ塩を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４３２．０３［Ｍ＋Ｈ］＋，１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．２７  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ８．４，  １．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１９  −  ７．１３  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９６  （ｓ，  １Ｈ），  ６．７５  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ７．６，  １．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０４  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．８９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．４４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．５０  −  ２．３６  （ｍ，  １Ｈ），  １．３５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．８，  ５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．２４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．６，  ５．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ０．９１  −  ０．７９  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．６１  −  ０．５３  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０８０７】
実施例１６６
２，５−ジクロロ安息香酸１−（４−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−１−カルボニル）シクロプロピル
【０８０８】
【化１５４】
2015506349.tif 000171
【０８０９】
スキーム１６６：１．２，５−ジクロロ安息香酸，ＥＤＣ・ＨＣｌ，ＤＭＡＰ，ＤＣＭ。
【０８１０】
実施例１６６：２，５−ジクロロ安息香酸１−（４−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−１−カルボニル）シクロプロピルＴＦＡ塩。中間体９ａ（２８．３ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ，１．０当量）のＤＣＭ（０．４ｍＬ）中の混合物に、２，５−ジクロロ安息香酸（４２ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ，２．０当量）およびＤＭＡＰ（２７ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ，２．０当量）を添加した。この混合物を０℃まで冷却し、次いでＥＤＣ．ＨＣｌ（４２ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ，２．０当量）を添加した。この混合物を室温で週末にわたり撹拌し、濃縮し、そして分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（３６．４ｍｇ，６１％）のＴＦＡ塩を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４３１．０５［Ｍ＋Ｈ］＋，１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．４４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．６，  ２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．９，  １．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１３  −  ７．０７  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．３，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７７  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ７．６，  １．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５４  （ｓ，  １Ｈ），  ３．７７  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．３４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．３１  −  ２．２０  （ｍ，  １Ｈ），  １．８２  −  １．７３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３１  −  １．２３  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．６１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．５，  １．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ０．０５  （ｓ，  ２Ｈ）。
【０８１１】
実施例１６７
（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）（１−（（２，５−ジクロロ−３−ヒドロキシベンジル）アミノ）シクロプロピル）メタノン
【０８１２】
【化１５５】
2015506349.tif 000172
【０８１３】
スキーム１６７：１．ＢＨ３・ＴＨＦ，ＴＨＦ；２．クロロクロム酸ピリジニウム，ＤＣＭ；３．ＮａＢＨ４，ＭｅＯＨ。
【０８１４】
中間体１６７ａ：２，５−ジクロロ−３−（ヒドロキシメチル）フェノール。２，５−ジクロロ−３−ヒドロキシ安息香酸（１．０２ｇ，４．９３ｍｍｏｌ，１．００当量）のＴＨＦ（６．７ｍＬ）中の混合物に、０℃でボラン−テトラヒドロフラン錯体溶液（１Ｍ，１４．８ｍＬ，１４．８ｍｍｏｌ，３．００当量）を滴下により添加した。この混合物を８０℃で一晩撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、２ＮのＨＣｌでクエンチし、そして酢酸エチルで抽出した。その有機層を２ＮのＨＣｌ（１回）、Ｈ２Ｏ（１回）、およびブライン（１回）で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、そしてカラムにより精製して、０．４３５ｇ（４６％）の２，５−ジクロロ−３−（ヒドロキシメチル）フェノールを黄色固体として得た。
【０８１５】
中間体１６７ｂ：２，５−ジクロロ−３−ヒドロキシベンズアルデヒド。中間体２ａ（３５０ｍｇ，１．８１ｍｍｏｌ，１．００当量）のＤＣＭ（４ｍＬ）中の混合物に、室温でクロロクロム酸ピリジニウム（４３７ｍｇ，２．０３ｍｍｏｌ，１．１２当量）を添加した。この混合物を室温で５時間撹拌し、濃縮し、そしてカラムにより精製して、１７９ｍｇ（５２％）の２，５−ジクロロ−３−ヒドロキシベンズアルデヒドを白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １０．３４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２８  （ｓ，  １Ｈ），  ６．０７  （ｓ，  １Ｈ）。
【０８１６】
実施例１６７：（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）（１−（（２，５−ジクロロ−３−ヒドロキシベンジル）アミノ）シクロプロピル）メタノンビスＴＦＡ塩。実施例１６７を、実施例１６５に記載される手順を使用して調製した。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４３２．１１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．３０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．９，  １．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．３，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１９−７．１３  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７９−６．７３  （ｍ，  １Ｈ），  ６．６９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０４  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．８９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．４４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．４６−２．３９  （ｍ，  １Ｈ），  １．３７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．８，  ５．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．２１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．８，  ５．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ０．８６−０．７９  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．５８−０．４９  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０８１７】
実施例１６８
（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）（１−（（３，６−ジクロロ−２−ヒドロキシベンジル）アミノ）シクロプロピル）メタノン
【０８１８】
【化１５６】
2015506349.tif 000173
【０８１９】
スキーム１６８：１．ＢＨ３・ＴＨＦ，ＴＨＦ；２．クロロクロム酸ピリジニウム，ＤＣＭ，３．ＢＢｒ３，ＤＣＭ；４．ＮａＢＨ４，ＭｅＯＨ。
【０８２０】
中間体１６８ａ：（３，６−ジクロロ−２−メトキシフェニル）メタノール。３，６−ジクロロ−２−メトキシ安息香酸（１．０ｇ，４．５２ｍｍｏｌ，１．００当量）のＴＨＦ（６ｍＬ）中の混合物に、０℃でボラン−テトラヒドロフラン錯体溶液（１Ｍ，９ｍＬ，９．０ｍｍｏｌ，２．００当量）を滴下により添加した。この混合物を８０℃で一晩撹拌しこの混合物を室温まで冷却し、２ＮのＨＣｌでクエンチし、そして酢酸エチルで抽出した。その有機層を２ＮのＨＣｌ（１回）、Ｈ２Ｏ（１回）、およびブライン（１回）で洗浄し、乾燥させ、そして濃縮して、０．８６６ｇ（９２％）の（３，６−ジクロロ−２−メトキシフェニル）メタノールを白色固体として得た。
【０８２１】
中間体１６８ｂ：３，６−ジクロロ−２−メトキシベンズアルデヒド。中間体１６８ａ（９４．３ｍｇ，０．４５６ｍｍｏｌ，１．０当量）のＤＣＭ（１ｍＬ）中の混合物に、室温でクロロクロム酸ピリジニウム（１１８ｍｇ，０．５４７ｍｍｏｌ，１．２当量）を添加した。この混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮し、そしてカラムにより精製して、８５ｍｇ（９１％）の３，６−ジクロロ−２−メトキシベンズアルデヒドを白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １０．４２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．７，  ０．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９６  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０８２２】
中間体１６８ｃ：３，６−ジクロロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド。中間体１ｂ（５２．６ｍｇ，０．２５５ｍｍｏｌ，１．０当量）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の混合物に、０℃で三臭化ホウ素溶液（１Ｍ，０．７７ｍＬ，０．７７ｍｍｏｌ，３当量）を添加した。この混合物を室温で一晩、そして４５℃で３時間撹拌した。得られた混合物を室温まで冷却し、ｓａｔ．ａｑｕ．ＮａＨＣＯ３でクエンチし、そして酢酸エチルで抽出した。その有機層を乾燥させ、そして濃縮して、４７ｍｇ（９６％）の３，６−ジクロロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒドを黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １２．４４  （ｓ，  １Ｈ），  １０．４０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６１  −  ７．４３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０１  −  ６．８５  （ｍ，  １Ｈ）。
【０８２３】
実施例１６８：（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）（１−（（３，６−ジクロロ−２−ヒドロキシベンジル）アミノ）シクロプロピル）メタノンビスＴＦＡ塩。実施例１６８を、実施例１６５に記載される手順を使用して、１６７ｂを９２ｂの代わりに用いて調製した。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４３２．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．３６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３０  −  ７．２４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１９  −  ７．１２  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７７  −  ６．７０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４６  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．９４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．４７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．５１  −  ２．４０  （ｍ，  １Ｈ），  １．４５  −  １．２６  （ｍ，  ４Ｈ），  ０．９１  −  ０．８３  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．６７  −  ０．５８  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０８２４】
実施例１６９
（Ｒ）−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）（３−（２，５−ジクロロ−３−ヒドロキシベンジル）チアゾリジン−４−イル）メタノン
【０８２５】
【化１５７】
2015506349.tif 000174
【０８２６】
実施例１６９：（Ｒ）−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）（３−（２，５−ジクロロ−３−ヒドロキシベンジル）チアゾリジン−４−イル）メタノンビスＴＦＡ塩。実施例１６９を、実施例１６２に記載される手順を使用して、１６７ｂを９２ｂの代わりに用いて調製した。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４６４．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．２０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．３，  １．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１８  −  ６．９８  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８７  （ｓ，  １Ｈ），  ６．７６  （ｓ，  １Ｈ），  ６．６７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７７  （ｓ，  １Ｈ），  ４．２７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１５  −  ４．０３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０２  −  ３．８７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８７  −  ３．７３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７３  −  ３．５７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４７  −  ３．３３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１４  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．４４  （ｓ，  １Ｈ），  ０．９０  −  ０．７３  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．６７  −  ０．４６  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０８２７】
実施例１７０
（Ｒ）−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）（３−（３，６−ジクロロ−２−ヒドロキシベンジル）チアゾリジン−４−イル）メタノン
【０８２８】
【化１５８】
2015506349.tif 000175
【０８２９】
実施例１７０：（Ｒ）−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）（３−（３，６−ジクロロ−２−ヒドロキシベンジル）チアゾリジン−４−イル）メタノンビスＴＦＡ塩。実施例１７０を、実施例１６２に記載される手順を使用して、１６８ｃを９２ｂの代わりに用いて調製した。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４６４．０６［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．３４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２５  −  ７．１２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０８  −  ６．９７  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９６  −  ６．８６  （ｍ，  １Ｈ），  ６．７７  −  ６．６２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．８４  −  ４．７５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４２  −  ４．２７  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．２６  −  ４．１５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９４  −  ３．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７７  −  ３．６８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４８  −  ３．３９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３８  −  ３．３３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２３  −  ３．０９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０３  −  ２．８９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４６  （ｓ，  １Ｈ），  ０．９２  −  ０．７８  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．７２  −  ０．４７  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０８３０】
実施例１７１
（（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）（１−（（２，５−ジクロロ−４−（４−（メチル（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）ブチル）フェノキシ）メチル）シクロプロピル）メタノン
【０８３１】
【化１５９】
2015506349.tif 000176
【０８３２】
スキーム１７１：１．ＫＯＨ，ＭｅＯＨ；２．塩化オキサリル，ＤＣＭ，ＤＭＦ（ｃａｔ．）；３．中間体１ｅ，ＴＥＡ，ＤＣＭ；４．ＮａＯＨ，ＴＨＦ，Ｈ２Ｏ；５．イソブチルクロロホルメート，ＴＥＡ，ＤＣＭ；６．ＮａＢＨ４，ＤＥＭ／Ｈ２Ｏ；７．ＭｓＣｌ，ＴＥＡ，ＤＣＭ；８．  ２，５−ジクロロ−４−ヨードフェノール，Ｋ２ＣＯ３，アセトン；９．ブタ−３−イン−１−オール，Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２，ＣｕＩ，ＤＩＥＡ，ＤＭＦ；１０．Ｒｈ／Ｃ，Ｈ２，ＥｔＯＡｃ；１１．ＭｓＣｌ，ＴＥＡ，ＤＣＭ；１２．（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−６−（メチルアミノ）ヘキサン−１，２，３，４，５−ペンタオール，ＴＥＡ，ＫＩ，ＤＭＦ。
【０８３３】
中間体１７１ａ：１−（メトキシカルボニル）シクロプロパンカルボン酸。メタノール（９０ｍＬ）中のシクロプロパン−１，１−ジカルボン酸１，１−ジエチル（１５．０ｇ，８０．５６ｍｍｏｌ，１．００当量）に、０℃で水酸化カリウム（６．３ｇ，１１２．２８ｍｍｏｌ，１．４０当量）をバッチ単位でバッチ単位で添加し、そして得られた溶液を室温まで温め、そして２時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、１００ｍＬの水で希釈し、次いで１×５０ｍＬの酢酸エチルで洗浄した。この水溶液のｐＨ値をｃｏｎｃ．ＨＣｌで３〜４に調整し、３×５０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、その有機層を合わせ、次いでブラインで洗浄した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮して、９．２ｇ（７９％）の中間体１７１ａを無色液体として得た。
【０８３４】
中間体１７１ｂ：１−（クロロカルボニル）シクロプロパンカルボン酸メチル。ＤＣＭ（１５．０ｍＬ）中の中間体１７１ａ（３．６ｇ，２４．９８ｍｍｏｌ，１．００当量）に、０℃でＤＭＦ（１５０ｍｇ，２．０５ｍｍｏｌ，０．１０当量）を添加し、その後、ジ塩化オキサリル（４．３ｇ，３３．８８ｍｍｏｌ，１．５０当量）を滴下により添加し、そして得られた溶液を室温まで温め、次いで１．５時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮して、３．７ｇ（９１％）の中間体１７１ｂを黄色油状物として得、これをさらに精製せずに使用した。
【０８３５】
中間体１７１ｃ：１−（４−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−１−カルボニル）シクロプロパンカルボン酸メチル。ジクロロメタン（４０．０ｍＬ）中の中間体１ｅ（４．０ｇ，２２．９６ｍｍｏｌ，１．００当量）に、０℃でＴＥＡ（３．５ｇ，３４．５９ｍｍｏｌ，１．５０当量）を添加し、その後、中間体１７１ｂ（３．７ｇ，２２．７６ｍｍｏｌ，１．００当量）のＤＣＭ（５．０ｍＬ）中の溶液を滴下により添加し、そして得られた溶液を室温まで温め、次いで０．５時間撹拌した。この混合物を４５ｍＬのＤＣＭで希釈し、１×５０ｍＬのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル，１：２０〜１：５）により精製して、６．５ｇ（９４％）の中間体１７１ｃを黄色油状物として得た。
【０８３６】
中間体１７１ｄ：１−（４−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−１−カルボニル）シクロプロパンカルボン酸。１：１のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）中の中間体１７１ｃ（６．５ｇ，２１．６４ｍｍｏｌ，１．００当量）に、０℃で水酸化ナトリウム（１．７ｇ，４２．５０ｍｍｏｌ，２．００当量）を添加し、そして得られた溶液を室温まで温め、次いで一晩撹拌した。この溶液を水性１ＭのＨＣｌでｐＨ２〜３に調整し、次いで３×２５ｍＬの酢酸エチルで抽出した。その有機層を合わせ、１×３０ｍＬのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで濃縮して、６．０ｇ（９７％）の中間体１７１ｄを明黄色固体として得た。
【０８３７】
中間体１７１ｅ：１−（４−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−１−カルボニル）シクロプロパンカルボン酸（イソブチルカルボン酸）無水物。ＤＣＭ（８０．０ｍＬ）中の中間体１７１ｄ（７．０ｇ，２４．４５ｍｍｏｌ，１．００当量）に、０℃でＴＥＡ（３．６ｇ，３５．５８ｍｍｏｌ，１．５０当量）を添加し、その後、クロロギ酸２−メチルプロピル（３．９ｇ，２８．５６ｍｍｏｌ，１．０５当量）を滴下により添加し、そして得られた溶液を室温まで温め、次いで０．５時間撹拌した。この混合物を８０ｍＬのＤＣＭで希釈し、１×５０ｍＬのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル，１：１０〜１：５）により精製して、１０．０ｇ（粗製）の中間体１７１ｅを明黄色油状物として得た。
【０８３８】
中間体１７１ｆ：（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メタノン。エチレングリコールジメチルエーテル（２５０ｍＬ）中の中間体１７１ｅ（１０ｇ，２５．８８ｍｍｏｌ，１．００当量）に、−３０℃で、ＮａＢＨ４（２．０ｇ，５２．８７ｍｍｏｌ，２．００当量）の水（１２．０ｍＬ）中の溶液を滴下により添加し、そして得られた溶液を０℃まで温め、次いで２時間撹拌した。この溶液を水性１ＭのＨＣｌでｐＨ２〜４に調整し、１００ｍＬの水で希釈し、次いで３×２００ｍＬの酢酸エチルで抽出した。その有機層を合わせ、乾燥させ（無水硫酸ナトリウム）、濃縮し、次いで、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル，１：１０〜１：１）により精製して、２．５ｇ（３５％）の中間体１７１ｆを紫色固体として得た。
【０８３９】
中間体１７１ｇ：メタンスルホン酸（１−（４−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−１−カルボニル）シクロプロピル）メチル。ＤＣＭ（４５．０ｍＬ）中の中間体１７１ｆ（２．３ｇ，８．４５ｍｍｏｌ，１．００当量）に、０℃でＴＥＡ（１．３ｇ，１２．８５ｍｍｏｌ，１．５０当量）を添加し、その後、ＭｓＣｌ（１．１ｇ，９．６０ｍｍｏｌ，１．１０当量）を滴下により添加し、そして得られた溶液を室温まで温め、そして０．５時間撹拌した。この混合物を１×３０ｍＬのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、次いで、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル，１：２０〜１：１）により精製して、２．７ｇ（９１％）の中間体１７１ｇを明黄色固体として得た。
【０８４０】
中間体１７１ｈ：（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）（１−（（２，５−ジクロロ−４−ヨードフェノキシ）メチル）シクロプロピル）メタノン。アセトン（７０．０ｍＬ）中の中間体１７１ｇ（１．５ｇ，４．２８ｍｍｏｌ，１．００当量）に、２，５−ジクロロ−４−ヨードフェノール（１．８６ｇ，６．４４ｍｍｏｌ，１．５０当量）および炭酸カリウム（１．１８ｇ，８．５４ｍｍｏｌ，２．００当量）を添加し、そしてこの反応物を５５℃で一晩撹拌した。この混合物を濾過し、その濾液を濃縮し、そしてその残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル，１：１０〜１：２）により精製して、１．７ｇ（７３％）の中間体１７１ｈを白色固体として得た。
【０８４１】
中間体１７１ｉ：（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）（１−（（２，５−ジクロロ−４−（４−ヒドロキシブタ−１−イニル）フェノキシ）メチル）シクロプロピル）メタノン。ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中の中間体１７１ｈ（１６０ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ，１．００当量）に、ブタ−３−イン−１−オール（２０．１ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ，１．００当量）、ＤＩＥＡ（７７．５ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ，２．００当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２１．１ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ，０．１０当量）およびＣｕＩ（５．７ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ，０．１０当量）を添加し、そしてこの混合物を室温で２時間撹拌した。この反応物を２０ｍＬの水で希釈し、３×３０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、そしてその有機層を合わせ、１×５０ｍＬのブラインで洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。その溶液を濃縮し、そしてその残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル，１：１０〜１：２）により精製して、０．１８ｇの中間体１７１ｉを赤色油状物として得た。
【０８４２】
中間体１７１ｊ：（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）（１−（（２，５−ジクロロ−４−（４−ヒドロキシブチル）フェノキシ）メチル）シクロプロピル）メタノン。酢酸エチル（１５．０ｍＬ）中の中間体１７１ｉ（３００ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）に、Ｒｈ／Ｃ（３５０ｍｇ）を添加し、そして得られた懸濁物を水素雰囲気下で一晩撹拌した。この混合物を２０．０ｍＬのメタノールで希釈し、濾過し、そしてその濾液を濃縮して、０．３０ｇ（９９％）の中間体１７１ｊを赤色油状物として得た。
【０８４３】
中間体１７１ｋ：メタンスルホン酸４−（２，５−ジクロロ−４−（（１−（４−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−１−カルボニル）シクロプロピル）メトキシ）フェニル）ブチル。ＤＣＭ（１０．０ｍＬ）中の中間体１７１ｊ（２５０ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ，１．００当量）に、０℃でＴＥＡ（７７．４ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ，１．５０当量）を添加し、その後、ＭｓＣｌ（７０．２ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ，１．２０当量）を滴下により添加し、そして得られた溶液を室温まで温め、次いで０．５時間撹拌した。この混合物を２０．０ｍＬのＤＣＭで希釈し、１×２０ｍＬのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで濃縮して、２６０ｍｇ（９０％）の中間体１７１ｋを紫色油状物として得た。
【０８４４】
実施例１７１：（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）（１−（（２，５−ジクロロ−４−（４−（メチル（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）ブチル）フェノキシ）メチル）−シクロプロピル）メタノン。ＤＭＦ（７．０ｍＬ）中の中間体１７１ｋ（３２０ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ，１．００当量）に、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−６−（メチルアミノ）ヘキサン−１，２，３，４，５−ペンタオール（１６０ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ，１．５０当量）、ＴＥＡ（８５．０ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ，１．５０当量）およびＫＩ（９３．６ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ，１．００当量）を添加し、そしてこの反応物を７５℃で一晩撹拌した。次いで、この混合物を濾過し、濃縮し、そしてその残渣を逆相（Ｃ１８）ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、２４．６ｍｇ（７％）の実施例１７１のトリフルオロ酢酸塩をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：６６６［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ，  ｐｐｍ）：７．４１−７．４３  （ｄ，  Ｊ＝７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１０−７．１２  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．５４−６．７２  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１０−４．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８８−３．９２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８１−３．８３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６６−３．７９  （ｍ，  ５Ｈ），  ３．４１−３．４３３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２６−３．２９  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．９２−２．９４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７２−２．７７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２８  （ｍ，  １Ｈ），  １．６８−１．７０  （ｍ，  ４Ｈ），  １．３５−１．３８  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９６−１．００  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．６７−０．６９  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．１９−０．２１  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０８４５】
実施例１７２
５−（３−（（１−（４−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−１−カルボニル）シクロプロピルアミノ）メチル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）ペンタンアミド
【０８４６】
【化１６０】
2015506349.tif 000177
【０８４７】
スキーム１７２：１．ペンタ−４−イン酸メチル，ＣｕＩ，Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２，ＴＥＡ；２．Ｒｈ／Ｃ，Ｈ２，ＥｔＯＡｃ；３．ＬｉＯＨ，Ｈ２Ｏ；４．（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−６−（メチルアミノ）ヘキサン−１，２，３，４，５−ペンタオール，ＨＡＴＵ，ＤＩＥＡ，ＤＭＦ。
【０８４８】
中間体１７２ａ：５−（３−（（１−（４−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−１−カルボニル）シクロプロピルアミノ）メチル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ペンタ−４−イン酸メチル。ＤＭＦ（６ｍＬ）中の実施例１６４（５００ｍｇ，０．９２ｍｍｏｌ，１．００当量）に、ペンタ−４−イン酸メチル（１５５ｍｇ，１．３８ｍｍｏｌ，１．５０当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３２４ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ，０．５０当量）、ＣｕＩ（１７５ｍｇ，０．９２ｍｍｏｌ，０．９９当量）およびトリエチルアミン（１８６ｍｇ，１．８４ｍｍｏｌ，１．９９当量）を添加し、そしてこの反応物を２時間撹拌した。この混合物を５０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、２×５０ｍＬのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル，１：５）により精製して、４８９ｍｇ（１００％）の中間体１７２ａを黄色油状物として得た。
【０８４９】
中間体１７２ｂ：５−（３−（（１−（４−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−１−カルボニル）シクロプロピルアミノ）メチル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ペンタン酸メチル。酢酸エチル（４０ｍＬ）中の中間体１７２ａ（４８９ｍｇ，０．９３ｍｍｏｌ，１．００当量）に、Ｒｈ／Ｃ（７３４ｍｇ）を添加し、そしてこの懸濁物を水素雰囲気下３０℃で２日間撹拌した。その固体を濾別し、そしてその濾液を濃縮して、５１１ｍｇの中間体１７２ｂを黄色油状物として得た。
【０８５０】
中間体１７２ｃ：５−（３−（（１−（４−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−１−カルボニル）シクロプロピルアミノ）メチル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ペンタン酸。ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（２０／１０ｍＬ）中の中間体１７２ｂ（５１１ｍｇ，０．９６ｍｍｏｌ，１．００当量）に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（４０６ｍｇ，９．６８ｍｍｏｌ，１０．０２当量）を添加し、そしてこの反応物を３時間撹拌した。この溶液を水性６ＭのＨＣｌでｐＨ３〜４に調整し、次いで２×５０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。その有機層を合わせ、２×５０ｍＬのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで濃縮して、４２０ｍｇ（８４％）の中間体１７２ｃを褐色油状物として得た。
【０８５１】
実施例１７２：５−（３−（（１−（４−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−１−カルボニル）シクロプロピルアミノ）メチル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）ペンタンアミド。ＤＭＦ（６ｍＬ）中の中間体１７２ｃ（２２０ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ，１．００当量）に、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−６−（メチルアミノ）ヘキサン−１，２，３，４，５−ペントール（８４ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ，１．００当量）、ＨＡＴＵ（１９５ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ，１．２０当量）およびＤＩＥＡ（６６ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ，１．２０当量）を添加し、そしてこの反応物を１時間撹拌した。この混合物を５０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、２×５０ｍＬのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、次いで逆相（Ｃ１８）Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、６７．２ｍｇ（２３％）の実施例１７２を緑色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：６９３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ，  ｐｐｍ）：７．５８  （ｄ，  Ｊ＝８．１Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３４−７．２１  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．９６  （ｄ，  Ｊ＝  ６．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８０  （ｄ，  Ｊ＝７．２，  １Ｈ），  ４．０３−３．９２  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．９０  （ｄ，  Ｊ＝５．７Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７７−３．６５  （ｍ，  ７Ｈ），  ３．４３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０Ｈｚ，  ３Ｈ），  ３．１８−３．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．０１−２．９８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６７−２．５６  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．４６−２．４２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６５  （ｓ，  ４Ｈ），  １．４３−１．３９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．１８−１．１４  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．８２−０．８０  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．４６  （ｓ，  ２Ｈ）。
【０８５２】
実施例１７３
２−（｛４−［ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−６−｛［５−（２，５−ジクロロ−４−｛［（４Ｒ）−４−［（４−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−１−イル）カルボニル］−１，３−チアゾリジン−３−イル］メチル｝フェニル）ペンチル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル｝（２−ヒドロキシエチル）アミノ）エタン−１−オール
【０８５３】
【化１６１】
2015506349.tif 000178
【０８５４】
スキーム１７３：１．ａ．２，４，６−トリクロロ−１，３，５−トリアジン，ＤＩＥＡ；ｂ．ジエタノールアミン，ＤＩＥＡ。
【０８５５】
実施例１７３：２−（｛４−［ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−６−｛［５−（２，５−ジクロロ−４−｛［（４Ｒ）−４−［（４−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−１−イル）カルボニル］−１，３−チアゾリジン−３−イル］メチル｝フェニル）ペンチル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル｝（２−ヒドロキシエチル）アミノ）エタン−１−オール。ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の２，４，６−トリクロロ−１，３，５−トリアジン（１７ｍｇ，０．０９４ｍｍｏｌ）に、０℃で１６０（５０ｍｇ，０．０９４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の０℃の溶液を添加し、その後、ＤＩＥＡ（４８μｌ，０．２８ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの溶液を０℃で３０分間撹拌した。この混合物を室温まで温め、次いでさらに３０分間撹拌した。次いで、その溶媒を除去し、そして得られた残渣をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解させ、次いでＤＩＥＡ（４８μｌ，０．２８ｍｍｏｌ）およびジエタノールアミン（３９ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られた混合物を６０℃で６時間撹拌した。次いで、この混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＴＦＡで酸性にし、次いでＣ１８シリカゲル固定相を用い、Ｈ２Ｏ  ０．０５％ＴＦＡ：ＣＨ３ＣＮ  ０．０５％ＴＦＡ（７０：３０から５：９５）の勾配をおよび２５４ｎｍにおけるＵＶによる検出使用する分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（２３ｍｇ，２１％）のトリ−ＴＦＡ塩を得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：８１８．２６［Ｍ＋Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．３０  −  ６．９８  （ｍ，  ５Ｈ），  ６．６４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７６  −  ４．６２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．９８  −  ３．６１  （ｍ，  １２Ｈ），  ３．６０  −  ３．３３  （ｍ，  ６Ｈ），  ３．２７  −  ３．０５  （ｍ，  ８Ｈ），  ２．７２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．４６  −  ２．３１  （ｍ，  １Ｈ），  １．７２  −  １．５９  （ｍ，  ４Ｈ），  １．４９  −  １．３９  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．８１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ０．６１  −  ０．４１  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０８５６】
実施例１７４
２−（３−（２，５−ジクロロ−４−（（（Ｒ）−４−（４−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−１−カルボニル）チアゾリジン−３−イル）メチル）フェニル）プロピル）−Ｎ１，Ｎ３−ビス（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）マロンアミド
【０８５７】
【化１６２】
2015506349.tif 000179
【０８５８】
スキーム１７４：１．９２ｃ，ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３，ＤＣＭ；２．２−アリルマロン酸ジエチル，９−ＢＢｎ，ＴＨＦ，０℃、次いでＫ３ＰＯ４，Ｈ２Ｏ，Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２，７０℃；３．ＮａＯＨ，ＴＨＦ，５０℃；４．Ｄ−グルカミン，ＨＡＴＵ，ＤＩＥＡ，ＤＭＦ。
【０８５９】
中間体１７４ａトリフルオロメタンスルホン酸（Ｒ）−２，５−ジクロロ−４−（（４−（４−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−１−カルボニル）チアゾリジン−３−イル）メチル）フェニル：１５９ｃ（３３５ｍｇ，１．０３ｍｍｏｌ，１．２当量）および９２ｃ（２５０ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ，１．０当量）のジクロロメタン（１．７ｍＬ）中の溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２７５ｍｇ，１．２９ｍｍｏｌ，１．５当量）を添加した。得られた溶液を室温で１８時間撹拌し、次いで水性ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、そして水（４×５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、ヘキサン：酢酸エチルの勾配（１００：１から５：１）の溶出液を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１７４ａ（３２４ｍｇ，６４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５９６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８６０】
中間体１７４ｂ（Ｒ）−３−（３−（２，５−ジクロロ−４−（（４−（４−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−１−カルボニル）チアゾリジン−３−イル）メチル）フェニル）プロピル）−２，４−ジオキソペンタン二酸ジエチル：乾燥テトラヒドロフラン（０．６ｍＬ）中の２−アリルマロン酸ジエチル（２００ｍｇ，１ｍｍｏｌ，１．０当量）に、０℃で、９−ＢＢｎ（ＴＨＦ中０．５Ｍ，２ｍＬ，１．０当量）の溶液を３分間かけて滴下により添加した。その氷浴を外し、そしてこの反応混合物を一晩撹拌した。水性Ｋ３ＰＯ４（０．７ｍＬのＨ２Ｏ中６３６ｍｇ，３．０当量）を滴下により添加した。得られた溶液のうちの半分（１．３ｍＬ，２．８当量）を、（Ｒ）−トリフルオロメタンスルホン酸２，５−ジクロロ−４−（（４−（４−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−１−カルボニル）チアゾリジン−３−イル）メチル）フェニル（１０８ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ，１．０当量）に添加し、この混合物をＮ２でパージし（３回のＮ２／減圧サイクル）、次いでＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１３．２ｍｇ，０．０９当量）を添加した。この混合物を再度Ｎ２でパージし（３回のＮ２／減圧サイクル）、次いで不活性雰囲気下で７０℃まで加熱した。２時間後、さらなるホウ酸アルキル溶液（０．５ｍＬ，０．１５ｍｍｏｌ，１．０当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２．０ｍｇ，０．０１３ｍｍｏｌ）を添加した。さらに１時間後、この反応混合物を冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、そして水（３×５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、ヘキサン：酢酸エチルの勾配（１００：１から５：１）の溶出液を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１７４ｂ（５０ｍｇ，４３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：７０４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８６１】
中間体１７４ｃ（Ｒ）−３−（３−（２，５−ジクロロ−４−（（４−（４−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−１−カルボニル）チアゾリジン−３−イル）メチル）フェニル）プロピル）−２，４−ジオキソペンタン二酸：（Ｒ）−３−（３−（２，５−ジクロロ−４−（（４−（４−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−１−カルボニル）チアゾリジン−３−イル）メチル）フェニル）プロピル）−２，４−ジオキソペンタン二酸ジエチル（５０ｍｇ，０．０７７ｍｍｏｌ，１．０当量）のテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）中の溶液に、水性ＮａＯＨ（３Ｍ，０．３９ｍｍｏｌ，０．１２８ｍＬ，５．０当量）を添加し、そして得られた混合物を５０℃で一晩激しく撹拌した。この反応物を酢酸エチル（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）で希釈し、そしてそのｐＨを水性ＨＣｌ（１Ｍ）で３に調整した。その水層を酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し。得られた混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧で濃縮して、１７４ｃ（３０ｍｇ，６０％）を得、これをさらに精製せずに使用した。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：６４８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８６２】
実施例１７４（２−（３−（２，５−ジクロロ−４−（（（Ｒ）−４−（４−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−１−カルボニル）チアゾリジン−３−イル）メチル）フェニル）プロピル）−Ｎ１，Ｎ３−ビス（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）マロンアミドＴＦＡ塩。１７４ｃ（３０ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ，１．０当量）、Ｄ−グルカミン（２０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ，２．２当量）およびＤＩＥＡ（１２．９ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ，２．０当量）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中のＨＡＴＵ（３８．２ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ，２．０当量）を滴下により添加し、そしてこの反応混合物を室温で５分間撹拌した。この粗製溶液をＤＭＦ：Ｈ２Ｏ（１：１）で４ｍＬまで希釈し、ＴＦＡで酸性にし、そしてＣ１８シリカゲル固定相を用い、３０分間にわたるＨ２Ｏ  ０．０５％ＴＦＡ：ＣＨ３ＣＮ  ０．０５％ＴＦＡの勾配（９０：１０から１０：９０）および２５４ｎｍにおけるＵＶによる検出を使用する分取ＨＰＬＣにより精製して、７．７ｍｇ（１３％）の表題化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：９１８．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８６３】
実施例１７５
２−（（２，５−ジクロロ−４−（（（Ｒ）−４−（４−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−１−カルボニル）チアゾリジン−３−イル）メチル）ベンジル）チオ）−１−メチル−Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
【０８６４】
【化１６３】
2015506349.tif 000180
【０８６５】
スキーム１７５：１．Ｄ−グルカミン，ＨＡＴＵ，ＤＩＰＥＡ，ＤＭＦ。
【０８６６】
実施例１７５：２−（（２，５−ジクロロ−４−（（（Ｒ）−４−（４−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−１−カルボニル）チアゾリジン−３−イル）メチル）ベンジル）チオ）−１−メチル−Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド。実施例１６１（２３．４ｍｇ，０．０３８ｍｍｏｌ，１当量）およびＤ−グルカミン（８．２ｍｇ，０．０４５４ｍｍｏｌ，１．２当量）のＤＭＦ（０．２ｍＬ）中の混合物に、ＨＡＴＵ（１７．３ｍｇ，０．０４５ｍｍｏｌ，１．２当量）およびＤＩＰＥＡ（３３μＬ，０．１９ｍｍｏｌ，５当量）を添加した。この混合物を室温で３０分間撹拌し、次いでＰｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、１３．３ｍｇ（３１％）の実施例１７５のビスＴＦＡ塩を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．９５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．３，  １．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．１７  −  ７．１３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１３  −  ６．９９  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．６４  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ７．７，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８１  −  ４．６９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３５  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．２０  −  ４．０８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９８  −  ３．８９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８８  −  ３．８１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８２  −  ３．７５  （ｍ，  ６Ｈ），  ３．７４  −  ３．６９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６７  −  ３．６２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６２  −  ３．５９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５９  −  ３．５５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５２  −  ３．３３  （ｍ，  ５Ｈ），  ３．１８  −  ３．０１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４８  −  ２．３８  （ｍ，  １Ｈ），  ０．９０  −  ０．７６  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．６５  −  ０．３８  （ｍ，  ２Ｈ）．  ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：７８１．２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８６７】
実施例１７６
４−（２，５−ジクロロ−４−｛［（４Ｒ）−４−［（４−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−１−イル）カルボニル］−１，３−チアゾリジン−３−イル］メチル｝フェノキシメチル）−Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル］ベンズアミド
【０８６８】
【化１６４】
2015506349.tif 000181
【０８６９】
スキーム１７６：１．ａ．４−（ヒドロキシメチル）安息香酸，ＤＩＡＤ，ＰＰｈ３，ｂ．ＤＣＭ；ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ，１，４−ジオキサン，Ｈ２Ｏ；ｃ．Ｄ−グルカミン，ＨＡＴＵ，ＤＩＥＡ，ＤＭＦ。
【０８７０】
実施例１７６：４−（２，５−ジクロロ−４−｛［（４Ｒ）−４−［（４−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−１−イル）カルボニル］−１，３−チアゾリジン−３−イル］メチル｝フェノキシメチル）−Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル］ベンズアミド。ＤＣＭ（３ｍＬ）中の実施例１６２（１７２ｍｇ，０．３７０ｍｍｏｌ）、メチル４−（ヒドロキシメチル）安息香酸（７７ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）、およびトリフェニルホスフィン（１２１ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）に、０℃でアゾジカルボン酸ジイソプロピル（９１μＬ，０．４６ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を室温まで温め、次いで１６時間撹拌した。その溶媒を除去し、そしてその残渣をＨ２Ｏ（５ｍＬ）と１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）との混合物に溶解させた。これにＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（６２ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を室温で２時間撹拌した。その溶媒を除去し、その残渣をＤＣＭに溶解させ、次いで１Ｍの水性ＨＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで濾過し、そして濃縮した。ＤＭＦ（２ｍＬ）中のその粗製残渣の一部（約０．１２３ｍｍｏｌ）、Ｄ−グルカミン（４２ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（１２８μＬ，０．７４０ｍｍｏｌ）に、ＨＡＴＵ（７０ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を１時間撹拌した。この混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＴＦＡで酸性にし、次いでＣ１８シリカゲル固定相を用い、Ｈ２Ｏ  ０．０５％ＴＦＡ：ＣＨ３ＣＮ  ０．０５％ＴＦＡの勾配（７０：３０から５：９５）および２５４ｎｍにおけるＵＶによる検出を使用する分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（２１ｍｇ，１７％）をビス−ＴＦＡ塩として得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：７６１．３４［Ｍ＋Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．８８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．３，  １．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１７  −  ７．０８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０８  −  ６．９９  （ｍ，  １Ｈ），  ６．６７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．２５  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．８０  −  ４．７２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１４  −  ３．８６  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．８６  −３．７６  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．７６  −  ３．６１  （ｍ，  ５Ｈ），  ３．６１  −  ３．５１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．７，  ７．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４３  −  ３．３５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２１  −  ３．０９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４４  （ｓ，  １Ｈ），  ０．８０  （ｓ，  ２Ｈ），  ０．５６  （ｓ，  ２Ｈ）。
【０８７１】
実施例１７７
１−（４−（２，５−ジクロロ−４−（（（Ｒ）−４−（４−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−１−カルボニル）チアゾリジン−３−イル）メチル）フェニル）ブチル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）尿素
【０８７２】
【化１６５】
2015506349.tif 000182
【０８７３】
スキーム１７７：１．ＮａＢＨ４，ＭｅＯＨ．２．ａ．ＭｓＣｌ，ＴＥＡ，ＤＣＭ；ｂ．１５９ｃ，Ｋ２ＣＯ３，ＮａＩ，ＤＭＦ；３．ＴＦＡ，ＴＥＳ，Ｈ２Ｏ；４．ＤＳＣ，ＡＣＮ，Ｄ−グルカミン。（０．５ｍＬ）。
【０８７４】
中間体１７７ａ：４−（２，５−ジクロロ−４−ホルミルフェニル）ブチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル。４−（２，５−ジクロロ−４−ホルミルフェニル）ブチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、中間体１６０ｄの合成に記載される手順を使用して、ブタ−３−イン−１−アミンをペンタ−４−イン−１−アミンの代わりに用いて調製して、１７７ａ（２．１１ｇ）を褐色油状物として得た。
【０８７５】
中間体１７７ｂ：Ｎ−［４−［２，５−ジクロロ−４−（ヒドロキシメチル）フェニル］ブチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル。メタノール（３０ｍＬ）中のＮ−［４−（２，５−ジクロロ−４−ホルミルフェニル）ブチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．１１ｇ，６．０９ｍｍｏｌ，１．００当量）に、０℃〜５℃でＮａＢＨ４（４６０ｍｇ，１２．１６ｍｍｏｌ，２．００当量）を数バッチに分けて１時間かけて添加した。この反応物を０℃〜５℃で１時間撹拌し、次いで５０ｍＬの水の添加によりクエンチした。得られた混合物を減圧下で濃縮し、そしてジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、１．７０ｇ（８０％）の１７７ｂを褐色油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：７．４５（ｓ，  １Ｈ），  ７．１７（ｓ，  １Ｈ），  ４．６９（ｓ，  ２Ｈ），  ４．６９（ｓ，  ０．６４Ｈ），  ３．１３〜３．１１（ｍ，  ２Ｈ），  ２．７０〜２．６５（ｍ，  ２Ｈ），  １．９３（ｓ，  ０．６Ｈ），  １．６２  〜１．４５（ｍ，  ４Ｈ），  １．４１（ｓ，  ８．９Ｈ）。
【０８７６】
中間体１７７ｃ：（Ｒ）−４−（２，５−ジクロロ−４−（（４−（４−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−１−カルボニル）チアゾリジン−３−イル）メチル）フェニル）ブチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル。Ｎ−［４−［２，５−ジクロロ−４−（ヒドロキシメチル）フェニル］ブチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５０ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ，１．０当量）およびトリエチルアミン（８７ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ，２．０当量）のジクロロメタン（０．８ｍＬ）中の溶液に、０℃でメタンスルホニルクロリド（４９ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ，１．０当量）を添加し、そしてこの反応物を２０分間撹拌した。その溶媒を除去し、その残渣をＤＭＦ（０．５ｍＬ）に溶解させ、次いで、この混合物を、１５９ｃ（１２４ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ，１．０当量）およびＫ２ＣＯ３（６５ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ，１．１当量）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の溶液に添加した。次いで、ＮａＩ（６．４ｍｇ，０．１当量）を添加し、そしてこの溶液を７０℃で一晩加熱した。この反応物を酢酸エチル（４０ｍＬ）で希釈し、水（３×３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。この溶液を減圧により濃縮し、そしてその残渣をヘキサン：酢酸エチルの溶出液勾配（１００：１から４：１）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、１７７ｃ（３２．９ｍｇ，１２％）を黄色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：６１９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８７７】
中間体１７７ｄ：（Ｒ）−（３−（４−（４−アミノブチル）−２，５−ジクロロベンジル）チアゾリジン−４−イル）（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）メタノン。（Ｒ）−４−（２，５−ジクロロ−４−（（４−（４−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−１−カルボニル）チアゾリジン−３−イル）メチル）フェニル）ブチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３３ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ，１．０当量）に、トリフルオロ酢酸：トリエチルシラン：水（９５：５：５）の溶液を添加し、そしてこの反応物を５分間撹拌した。この混合物を水性ＮａＨＣＯ３（約２０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出し、そしてその有機層を濃縮して、１７７ｄ（３０．５ｍｇ，１００％）を得、これをさらに精製せずに使用した。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５１９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８７８】
実施例１７７：１−（４−（２，５−ジクロロ−４−（（（Ｒ）−４−（４−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−１−カルボニル）チアゾリジン−３−イル）メチル）フェニル）ブチル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）尿素。１７７ｄ（３０．５ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ，１．０当量）のアセトニトリル（０．５ｍＬ）中の溶液に、炭酸Ｎ−Ｎ’−ジスクシンイミジル（１６．５ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ，１．１当量）を添加した。３０分後、Ｄ−グルカミン（１６ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ，１．５当量）およびＤＭＦ（０．３ｍＬ）を添加し、そしてこの反応混合物を８０℃で９０分間撹拌した。得られた混合物をアセトニトリル：水（１：１）で４ｍＬまで希釈し、ＴＦＡで酸性にし、次いでＣ１８シリカゲル固定相を用い、Ｈ２Ｏ  ０．０５％ＴＦＡ：ＣＨ３ＣＮ  ０．０５％ＴＦＡの勾配（９０：１０から５：９５）および２５４ｎｍにおけるＵＶによる検出を使用する分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（１６．７ｍｇ，２９％）をそのＴＦＡ塩として得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：７２６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８７９】
実施例１７８
５−（２，５−ジクロロ−４−（（（Ｒ）−４−（４−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−１−カルボニル）チアゾリジン−３−イル）メチル）フェニル）−Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）ペンタンアミド
【０８８０】
【化１６６】
2015506349.tif 000183
【０８８１】
スキーム１７８：１．Ｄ−グルカミン，ＨＡＴＵ，ＤＩＰＥＡ，ＤＭＦ。
【０８８２】
実施例１７８：５−（２，５−ジクロロ−４−（（（Ｒ）−４−（４−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−１−カルボニル）チアゾリジン−３−イル）メチル）フェニル）−Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）ペンタンアミド。中間体１６３（１１．４ｍｇ，０．０１９３ｍｍｏｌ，１当量）およびＤ−グルカミン（４．２ｍｇ，０．０２３２ｍｍｏｌ，１．２当量）のＤＭＦ（０．１４ｍＬ）中の混合物に、ＨＡＴＵ（８．８ｍｇ，０．２３２ｍｍｏｌ，１．２当量）およびＤＩＰＥＡ（１３．４μＬ，０．７７ｍｍｏｌ，４当量）を添加した。この混合物を室温で１時間撹拌し、次いでｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、９．３ｍｇ（５２％）の実施例１７８を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ  ，  ｐｐｍ）：δ  ７．６３  （ｓ，  ０．４Ｈ），  ７．４１  （ｓ，  ０．６Ｈ），  ７．３２  （ｓ，  ０．７Ｈ），  ７．２０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．３，  １．４  Ｈｚ，  １．３Ｈ），  ７．１７  −  ７．０１  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．７３  −  ６．５９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．８６  −  ４．６５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１７  −  ３．８６  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．８４  −  ３．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．５，  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７１  −  ３．６６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６６  −  ３．６３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６３  −  ３．５８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．７  Ｈｚ，  ０．４Ｈ），  ３．４３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．７  Ｈｚ，  ０．６Ｈ），  ３．３９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １１．３，  ５．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３６  −  ３．３２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．８，  ７．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１９  −  ３．０４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．４９  −  ２．３４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３３  −  ２．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７５  −  １．５１  （ｍ，  ４Ｈ），  ０．８９  −  ０．７４  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．６７  −  ０．４０  （ｍ，  ２Ｈ）．  ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：７１１．２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８８３】
実施例１７９
（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）（３−（２，５−ジクロロベンジルオキシ）オキセタン−３−イル）メタノン
【０８８４】
【化１６７】
2015506349.tif 000184
【０８８５】
スキーム１７９：１．２−ヒドロキシ酢酸メチル，ＮａＨ，ＤＭＦ；２．ＤＩＢＡＬ−Ｈ，ＴＨＦ；３．ホルムアルデヒド，ＫＯＨ，ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ；４．ジエチルカーボネート，ＥｔＯＮａ；５．ＴＥＭＰＯ，ＮａＣｌＯ２，ＮａＣｌＯ，ＡＣＮ／ホスフェートバッファ，Ｈ２Ｏ；６．ＨＯＡｔ，ＥＤＣＩ，ＤＭＦ。
【０８８６】
中間体１７９ａ：２−（２，５−ジクロロベンジルオキシ）酢酸メチル。ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の２−（ブロモメチル）−１，４−ジクロロベンゼン（５ｇ，２０．８４ｍｍｏｌ，１．００当量）に、２−ヒドロキシ酢酸メチル（１．８９ｇ，２０．９８ｍｍｏｌ，１．０１当量）を添加し、そしてこの溶液を０℃まで冷却した。これに水素化ナトリウム（１．０ｇ，４１．６７ｍｍｏｌ，２．００当量）を数回に分けて添加し、そして得られた溶液を室温まで温め、次いで一晩撹拌した。この反応を５０ｍＬの水の添加によりクエンチし、得られた溶液を３×５０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、そしてその有機層を合わせ、次いで１×５０ｍＬのブラインで洗浄した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、５．２ｇ（８０％）の中間体１７９ａを黄色油状物として得た。
【０８８７】
中間体１７９ｂ：２−（２，５−ジクロロベンジルオキシ）アセトアルデヒド。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の中間体１７９ａ（２ｇ，８．０３ｍｍｏｌ，１．００当量）に、−６０℃でＤＩＢＡＬ−Ｈ（ヘキサン中２５％ｗ／ｗ；６．８７ｇ，１２．１０ｍｍｏｌ，１．５０当量）を滴下により添加し、得られた溶液を３時間撹拌した。次いで、この反応を水（２０ｍＬ）の添加によりクエンチし、この溶液のｐＨ値を１Ｍの水性ＨＣｌで５に調整し、そして得られた溶液を３×２０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。その有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮して、１．７２ｇ（９８％）の中間体１７９ｂを黄色油状物として得た。
【０８８８】
中間体１７９ｃ：２−（２，５−ジクロロベンジルオキシ）−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジオール。１：１のエタノール／Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）中の中間体１７９ｂ（１．７２ｇ，７．８５ｍｍｏｌ，１．００当量）に、ホルムアルデヒド（水中４０％；５．９１ｇ，７８．７３ｍｍｏｌ，１０．００当量）を添加し、その後、水酸化カリウム（４４２ｍｇ，７．８８ｍｍｏｌ，１．００当量）の、１：１のエタノール／Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）中の溶液を滴下により添加し、そして得られた溶液を３時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、水（１０ｍＬ）で希釈し、次いで３×２０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。その有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、次いでシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール  ５０／１）により精製して、７００ｍｇ（３２％）の中間体１７９ｃを白色固体として得た。
【０８８９】
中間体１７９ｄ：（３−（２，５−ジクロロベンジルオキシ）オキセタン−３−イル）メタノール。中間体１７９ｃ（３４０ｍｇ，１．２１ｍｍｏｌ，１．００当量）に、炭酸ジエチル（２１５ｍｇ，１．８２ｍｍｏｌ，１．５０当量）およびナトリウムエトキシド（１６０ｍｇ，２．３５ｍｍｏｌ，０．２０当量）を添加し、そして得られた溶液を１４０℃で１時間、次いで１９０℃でさらに１時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、水（１０ｍＬ）の添加によりクエンチし、そして得られた溶液を３×２０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。その有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、次いで分取ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール，２５／１）により精製して、１００ｍｇ（３１％）の中間体１７９ｄを黄色油状物として得た。
【０８９０】
中間体１７９ｅ：３−（２，５−ジクロロベンジルオキシ）オキセタン−３−カルボン酸。ＡＣＮ／ホスフェートバッファ（７／３．５ｍＬ）中の中間体１７９ｄ（１５０ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ，１．００当量）に、ＴＥＭＰＯ（８．９ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ，０．１０当量）、ＮａＣｌＯ２（１２９ｍｇ，１．４３ｍｍｏｌ，２．５１当量）、ＮａＣｌＯ（水中１１％；１９ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ，０．０５当量）を添加し、そして得られた溶液を７７℃で２０時間撹拌した。この溶液のｐＨ値を水性１ＭのＨＣｌで５〜６に調整し、そして得られた溶液を３×２０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。その有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮して、１３０ｍｇ（８２％）の中間体１７９ｅを黄色油状物として得た。
【０８９１】
実施例１７９：（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）（３−（２，５−ジクロロベンジルオキシ）オキセタン−３−イル）メタノン。ＤＭＦ（３ｍＬ）中の中間体１ｅ（１３０ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ，１．００当量）に、１−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン（８２ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ，１．００当量）、ＨＯＡｔ（１２８ｍｇ，０．９４ｍｍｏｌ，２．００当量）およびＥＤＣ−ＨＣｌ（１８０ｍｇ，０．９４ｍｍｏｌ，２．００当量）を添加し、そして得られた溶液を２時間撹拌した。この反応を水（１０ｍＬ）の添加によりクエンチし、次いで３×２０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。その有機層を合わせ、１×１０ｍＬのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、そしてその粗製生成物（１００ｍｇ）を逆相（Ｃ１８）Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、３０ｍｇ（１５％）の実施例１７９のトリフルオロ酢酸塩をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４３３［Ｍ＋Ｈ］＋，１Ｈ−ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３，  ｐｐｍ）：７．５２−７．２７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２６−７．０５  （ｍ，  ５Ｈ），  ６．８７−６．５０  （ｍ，  １Ｈ），  ５．２０−５．１７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．８３−４．７７  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．５２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．９５−３．６１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４７−３．３７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３７  （ｓ，  １Ｈ），  ０．８８−０．７９  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．６８−０．６０  （ｍ，  １Ｈ），  ０．４２  （ｓ，  １Ｈ）。
【０８９２】
実施例１８０
（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）（１−（（２，５−ジクロロフェニルチオ）メチル）シクロプロピル）メタノン
【０８９３】
【化１６８】
2015506349.tif 000185
【０８９４】
スキーム１８０：１．２，５−ジクロロベンゼンチオール，Ｋ２ＣＯ３，ＫＩ，ＤＭＦ。
【０８９５】
実施例１８０：（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）（１−（（２，５−ジクロロ−フェニルチオ）メチル）シクロプロピル）メタノン。ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の中間体３２ｃ（３０ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ，１．００当量）に、２，５−ジクロロベンゼンチオール（２７．７ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ，１．００当量）、炭酸カリウム（２７．６ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ，２．００当量）、およびＫＩ（１．７ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ，０．１０当量）を添加し、そして得られた溶液を一晩撹拌した。この反応を水（５ｍＬ）の添加によりクエンチし、そして得られた溶液を３×５．０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、その有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮した。この粗製生成物を逆相（Ｃ１８）Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、７．８ｍｇ（１７％）の実施例１８０を明黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４３３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ−ＮＭＲ  （３００Ｈｚ，  ＣＤ３ＯＤ，  ｐｐｍ）：７．３０−７．３４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０５−７．１６  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．７４−６．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ６．６９−６．７４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８３−３．８７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４３−３．４６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７０  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．２０−２．２７  （ｍ，  １Ｈ），  １．４３−１．４５  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．７０−０．９０  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．６７−０．６９  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．２０−０．３０  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０８９６】
実施例１８１
（Ｒ）−（３−（４−（５−グアニジニルペンチル）−２，５−ジクロロベンジル）チアゾリジン−４−イル）（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）メタノン
【０８９７】
【化１６９】
2015506349.tif 000186
【０８９８】
スキーム１８１：１．１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシイミドアミドＨＣｌ，ＤＩＥＡ，ＤＭＦ。
【０８９９】
実施例１８１：（Ｒ）−（３−（４−（５−グアニジニルペンチル）−２，５−ジクロロベンジル）チアゾリジン−４−イル）（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）メタノン。ＤＭＦ（３ｍＬ）中の中間体１６０（７０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ，１．００当量）に、５℃で１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシイミドアミド塩酸塩（３８．７ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ，２．００当量）およびＤＩＥＡ（１０１．８ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ，６．００当量）を添加し、そしてこの反応物を室温まで温め、次いで一晩撹拌した。この反応物を１０ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、２×１５ｍＬの酢酸エチルで抽出し、次いでその有機層を合わせ、２×３０ｍＬの塩化ナトリウムで洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。その溶液を濃縮し、そしてその残渣を逆相（Ｃ１８）Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、３２．７ｍｇ（４３％）の実施例１８１のトリ−フルオロ酢酸塩を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５７５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ，  ｐｐｍ）：７．３６−７．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１２−７．０７  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．６８−６．６５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．９３−４．５６  （ｓ，  １Ｈ），  ４．１１−４．０９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８８−３．７１  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．５０−３．４２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４０−３．４６  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．３３−３．３２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２４−３．２１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１９−３．１２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７６−２．６８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４４  （ｍ，  １Ｈ），  １．７１−１．６２  （ｍ，  ４Ｈ），  １．５０−１．４２  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．８４−０．８２  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．６０−０．５０  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０９００】
実施例１８２
４−（２，５−ジクロロ−４−（（（Ｒ）−４−（４−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−１−カルボニル）チアゾリジン−３−イル）メチル）ベンジルオキシ）−Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）ベンズアミド
【０９０１】
【化１７０】
2015506349.tif 000187
【０９０２】
スキーム１８２：１．ａ．４−ヒドロキシ安息香酸メチル，ＤＥＡＤ，ＰＰｈ３，トルエン；ｂ．ＬｉＯＨ，ＴＨＦ，Ｈ２Ｏ；２．Ｄ−グルカミン，ＨＡＴＵ，ＤＩＰＥＡ，ＤＭＦ。
【０９０３】
中間体１８２ａ：（Ｒ）−４−（２，５−ジクロロ−４−（（４−（４−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−１−カルボニル）チアゾリジン−３−イル）メチル）ベンジルオキシ）安息香酸。中間体１８２ａを、４−ヒドロキシ安息香酸メチルを２−メルカプト−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸メチルの代わりに使用したこと以外は実施例１６１の調製について記載された手順を使用して調製した。
【０９０４】
実施例１８２：４−（２，５−ジクロロ−４−（（（Ｒ）−４−（４−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−１−カルボニル）チアゾリジン−３−イル）メチル）ベンジルオキシ）−Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）ベンズアミド。実施例１８２を、実施例１７５の調製について記載された手順を使用して調製して、表題化合物のビスＴＦＡ塩を白色固体として得た。（ＥＳ，ｍ／ｚ）：７６１［Ｍ＋Ｈ］＋，  （４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ，  ｐｐｍ）：７．８５−７．８７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６５−７．６７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１２−７．３４  （ｍ，  ５Ｈ），  ６．６９  （ｓ，  １Ｈ），  ５．２３（ｓ，  ２Ｈ），  ３．６３−４．３１  （ｍ，  １８Ｈ），  ３．１９−３．３３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４５  （ｓ，  １Ｈ），  ０．８３−０．８４  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．５６  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０９０５】
実施例１８３
（１−（２−クロロ−５−シクロプロピルベンジルアミノ）シクロプロピル）（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）メタノン
【０９０６】
【化１７１】
2015506349.tif 000188
【０９０７】
スキーム１８３：１．１６４ｆ，Ｋ２ＣＯ３，ＤＭＦ；２．シクロプロピルボロン酸，Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２，Ｋ２ＣＯ３，トルエン，Ｈ２Ｏ。
【０９０８】
中間体１８３ａ：（１−（５−ブロモ−２−クロロベンジルアミノ）シクロプロピル）（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）メタノン。中間体１６４ｆ（１００ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ，１．００当量）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の溶液に、４−ブロモ−２−（ブロモメチル）−１−クロロベンゼン（１２８．４ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ，１．１６当量）および炭酸カリウム（１０７．４ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ，２．００当量）を添加し、そしてこの反応物を一晩撹拌した。この混合物を１０ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、２５ｍＬの酢酸エチルで抽出し、そしてその有機層をブライン（２×２５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮して、２００ｍｇの粗製１８３ａを褐色油状物として得た。
【０９０９】
実施例１８３（１−（２−クロロ−５−シクロプロピルベンジルアミノ）シクロプロピル）（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）メタノン。トルエン／Ｈ２Ｏ（２／０．２ｍＬ）中の１８３ａ（１６０ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ，１．００当量）に、シクロプロピルボロン酸（９０ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ，３．００当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２５ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ，０．１０当量）および炭酸カリウム（１４５ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ，３．００当量）を添加し、そしてこの反応物を８０℃で一晩撹拌した。次いで、この混合物を減圧下で濃縮し、そしてその粗製生成物（２００ｍｇ）を逆相（Ｃ１８）ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、３１．９ｍｇ（２２％）の実施例１８３を褐色固体として得た。（ＥＳ，  ｍ／ｚ）：４２２［Ｍ＋Ｈ］＋  （３００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ  ，  ｐｐｍ）：７．２８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２６−７．１２  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．９４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７２−６．６２  （ｍ，  １Ｈ），  ６．６２  （ｓ，  １Ｈ），  ３．８６−３．７９  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．４０−３．３６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３７  （ｍ，  １Ｈ），  １．７９  （ｍ，  １Ｈ），  １．３７−１．３５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．０７−１．０５  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９４−０．９１  （ｍ，  ２Ｈ），０．７６−０．７４  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．６０−０．５６  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．４３−０．４１  （ｍ，２Ｈ）。
【０９１０】
実施例１８４〜２９１
表１は、実施例１８４〜２９１についての調製の方法を図示する。これらを、市販の出発物質または公知の出発物質を使用して、実施例１〜９８および１５９〜１８３に記載される一般方法、ならびに当業者に一般的に公知である方法に従って、調製した。
【０９１１】
一般合成方法Ａ：アミン求核中間体（例えば、１６０など）と、活性なジハロまたはトリハロ芳香環またはヘテロ芳香環（例えば、２，４，６−トリクロロ−１，３，５−トリアジン）との付加、その後、１種または１種より多くのアミン求核試薬との逐次反応により、実施例の化合物を得る。実施例１７３の合成が、代表的な手順である。
【０９１２】
一般合成方法Ｂ：アルケンのヒドロホウ素化、その後、ハロゲン化物またはトリフレート中間体（例えば、中間体１７４ｄなど）へのＳｕｚｕｋｉカップリング。この方法は、１個または１個より多くの反応性官能基の組み込みを可能にするので、さらなる官能基が付加されることを可能にする。実施例１７４の合成が、代表的な手順である。
【０９１３】
一般合成方法Ｃ：ジアルデヒドの還元的アミノ化により、アルコール中間体（例えば、１５９）を得る。Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕアルキル化は、さらなる官能基が遊離アルコールに付加されることを可能にする。実施例１８２の合成が、代表的な手順である。
【０９１４】
一般合成方法Ｄ：ヒドロキシアルデヒドでの還元的アミノ化により、フェノール中間体（例えば、実施例１６２）を得る。アルキル化は、さらなる官能基が遊離アルコールに付加されることを可能にする。実施例１７６の合成が、代表的な手順である。
【０９１５】
一般合成方法Ｅ：アリールハライドまたはトリフレートへのＳｏｎｏｇａｓｈｉｒａカップリング、その後、アルキンの還元による、アルキルアミン中間体、アルキルカルボキシレート中間体、およびアルコール中間体（例えば、１６０、１７８ｇおよび１７１ｊ）の合成が、数個の実施例において実証されている。代表的な官能基転換は、官能基がこれらの中間体に、尿素、アミド、アミン、グアニジンおよびスルホンアミドを介して付加されることを可能にする。実施例１７１、１７２、１７７、１７８、および１８１の合成が、代表的な手順である。
【０９１６】
【表１−１】
2015506349.tif 000189
【０９１７】
【表１−２】
2015506349.tif 000190
【０９１８】
【表１−３】
2015506349.tif 000191
【０９１９】
【表１−４】
2015506349.tif 000192
【０９２０】
【表１−５】
2015506349.tif 000193
【０９２１】
【表１−６】
2015506349.tif 000194
【０９２２】
【表１−７】
2015506349.tif 000195
【０９２３】
【表１−８】
2015506349.tif 000196
【０９２４】
【表１−９】
2015506349.tif 000197
【０９２５】
【表１−１０】
2015506349.tif 000198
【０９２６】
【表１−１１】
2015506349.tif 000199
【０９２７】
【表１−１２】
2015506349.tif 000200
【０９２８】
【表１−１３】
2015506349.tif 000201
【０９２９】
【表１−１４】
2015506349.tif 000202
【０９３０】
【表１−１５】
2015506349.tif 000203
【０９３１】
【表１−１６】
2015506349.tif 000204
【０９３２】
【表１−１７】
2015506349.tif 000205
【０９３３】
【表１−１８】
2015506349.tif 000206
【０９３４】
【表１−１９】
2015506349.tif 000207
【０９３５】
【表１−２０】
2015506349.tif 000208
【０９３６】
【表１−２１】
2015506349.tif 000209
【０９３７】
【表１−２２】
2015506349.tif 000210
【０９３８】
【表１−２３】
2015506349.tif 000211
【０９３９】
【表１−２４】
2015506349.tif 000212
【０９４０】
【表１−２５】
2015506349.tif 000213
【０９４１】
【表１−２６】
2015506349.tif 000214
【０９４２】
【表１−２７】
2015506349.tif 000215
【０９４３】
【表１−２８】
2015506349.tif 000216
【０９４４】
【表１−２９】
2015506349.tif 000217
【０９４５】
【表１−３０】
2015506349.tif 000218
【０９４６】
【表１−３１】
2015506349.tif 000219
【０９４７】
【表１−３２】
2015506349.tif 000220
【０９４８】
【表１−３３】
2015506349.tif 000221
【０９４９】
【表１−３４】
2015506349.tif 000222
【０９５０】
【表１−３５】
2015506349.tif 000223
【０９５１】
【表１−３６】
2015506349.tif 000224
【０９５２】
【表１−３７】
2015506349.tif 000225
実施例２９２
細胞ベースのＴＧＲ５アッセイ
２つの予備的な細胞ベースのスクリーニングを行った。最初は、ヒトＴＧＲ５を異種性に発現するように安定してトランスフェクトされたＨＥＫ２９３細胞を利用した。二番目のスクリーニングは、ヒトＴＧＲ５を内因性に発現するヒト盲腸癌細胞株ＮＣＩ−Ｈ７１６を使用した。両方のアッセイにおいて、細胞を、候補ＴＧＲ５活性化因子で処理し、ｃＡＭＰの増加した細胞内レベルについて評価する。
【０９５３】
ＨＥＫ２９３細胞に、ヒトＴＧＲ５をコードする遺伝子を発現するベクターをトランスフェクトし、そして、標準的な技術に従った薬剤選択を用いて、安定な細胞株を単離した。細胞は、アッセイ前に３７℃／５％  ＣＯ２にて一晩増殖させた。ＮＣＩ−Ｈ７１６は、供給業者の指示に従ってＭａｔｒｉｇｅｌ（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）でコーティングした培養皿中で増殖させ、アッセイ前に４８時間、３７℃／５％  ＣＯ２にて増殖させた。
【０９５４】
ＴＧＲ５媒介性のｃＡＭＰ生成を、均一時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）検出法（Ｃｉｓｂｉｏ）を用いて測定した。試験化合物をＤＭＳＯ中に１０ｍＭの最終濃度まで溶解させた。ストック溶液の連続３倍希釈物をＤＭＳＯ中に作製し、そしてこれらの溶液を、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）と０．５ｍＭのイソブチルメチルキサンチン（ＩＢＭＸ）を補充したＨａｎｋｓ緩衝化塩溶液中で１００倍希釈した。アッセイ前に、培養培地を新しい培地と交換し、そして、ＨＢＳＳ／ＨＥＰＥＳ／ＩＢＭＸ中で希釈した試験化合物を細胞に加えて、３７℃で３０分間インキュベートした。各化合物は、０．０５ｎＭ〜１０μＭ（ＨＥＫ２９３／ｈＴＧＲ５）または２２ｎＭ〜５０μＭ（ＮＣＩ  Ｈ７１６）の範囲の１２の濃度において二連で試験した。
【０９５５】
試験化合物とのインキュベーションの後、溶解バッファー中の修飾アロフィオシアニン色素ｄ２で標識されたｃＡＭＰ（ｃＡＭＰ−ｄ２）およびクリプテート標識抗ｃＡＭＰを連続添加し、製造業者の指示に従ってＨＴＲＦを読み取ることによって、ｃＡＭＰを検出した。標準曲線を用いて、生のＨＴＲＦデータを［ｃＡＭＰ］に変換した。ｃＡＭＰの濃度をｌｏｇ［試験化合物］に対してプロットし、得られた曲線を、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍを用いて３パラメーターロジスティック式に当てはめ、ｐＥＣ５０（ＥＣ５０の負の対数）と応答の大きさを決定した。ｐＥＣ５０値を以下の表に報告する。最大応答の大きさは、代表的には、リトコール酸によって誘発されるものと同様の最大応答を有した基準化合物によって誘発された最大応答の５０〜２００％の間であった。
【０９５６】
このアッセイの結果を表２に示す。
【０９５７】
【表２−１】
2015506349.tif 000226
【０９５８】
【表２−２】
2015506349.tif 000227
【０９５９】
【表２−３】
2015506349.tif 000228
【０９６０】
【表２−４】
2015506349.tif 000229
【０９６１】
【表２−５】
2015506349.tif 000230
【０９６２】
【表２−６】
2015506349.tif 000231
＊ｐＥＣ５０値は、以下の範囲として表される：Ａは７＋のｐＥＣ５０であり、Ｂは６−６．９のｐＥＣ５０であり、Ｃは４．３〜５．９のｐＥＣ５０であり、Ｄは＜５のｐＥＣ５０であり、Ｅは＜４．３のｐＥＣ５０である。
【０９６３】
実施例２９３
インビボＧＬＰ−１分泌および胆嚢の測定
朝に通常の飼料を与えたＣ５７ＢＬ／６雄性マウスから食料を取り除き、ビヒクル（１０％ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンまたは０．４％ヒドロキシプロピルメチルセルロース中２％のＤＭＳＯ）または、３０ｍｇ／ｋｇの用量を達成するようにビヒクル中の試験化合物を投与した。８時間後に、各マウスをイソフルランを用いて重く麻酔をかけ、腹腔を開いて、胆嚢をその全内容物と共に慎重に切開して秤量した。心臓の左心室から血液を回収し、そして、総ＧＬＰ−１測定のために、アプロチニンおよびＤＰＰＩＶインヒビターを含有するＥＤＴＡコーティングチューブ（Ｋ１５０ＦＣＣ；Ｍｅｓｏ  Ｓｃａｌｅｓ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ  ＭＤ）中に血漿を化学処理した。
【０９６４】
表２および３に示されるように、試験した化合物のうち１８種がＧＬＰ−１レベルを有意に増加させ、これら１８種のうち８種が胆嚢の重量／体重に対して有意な効果を有さなかった。
【０９６５】
【表３−１】
2015506349.tif 000232
【０９６６】
【表３−２】
2015506349.tif 000233
＊ビヒクルに対してｐ＜０．０５；片側ＡＮＯＶＡに続くＤｕｎｎｅｔｔ検定
ｎ．ｓ．＝有意差なし。
【０９６７】
【表４−１】
2015506349.tif 000234
【０９６８】
【表４−２】
2015506349.tif 000235
＊ビヒクルに対してｐ＜０．０５；片側ＡＮＯＶＡに続くＤｕｎｎｅｔｔ検定
ｎ．ｓ．＝有意差なし。
【０９６９】
実施例２９４
胆嚢における化合物濃度の決定
胆嚢における化合物濃度を、以下のように決定した：各マウスをイソフルランを用いて重く麻酔をかけ、腹腔膜を開き、そして胆嚢をその全内容物と共に慎重に切開して秤量した。採取後、胆嚢を、マイクロホモジナイザーを使用して、１００μＬの水中でホモジナイズした。ホモジネートのサンプルを水で１：５に希釈し、そして３倍体積のニートなアセトニトリルで沈殿させた。遠心分離後、上清をＬＣ−ＭＳ／ＭＳにより分析した。胆嚢サンプル中に存在する試験化合物のレベルを、ビヒクルで処置した動物から得た胆嚢ホモジネートのマトリックスにおいて調製した各個々の化合物についての標準曲線から補間した。表５は、選択された実施例化合物について集めたデータを要約し、そして実施例２９３においてマウスから回収された胆嚢における化合物濃度を示す。
【０９７０】
【表５−１】
2015506349.tif 000236
【０９７１】
【表５−２】
2015506349.tif 000237
ＬＬＯＱ＝定量の下限。
【０９７２】
実施例２９５
化合物の血漿濃度の決定
実施例２９３に記載されたように回収した血液サンプルを、遠心分離によって処理して血漿にした。血漿サンプルを、内部標準を含むアセトニトリルで処理し、沈殿したタンパク質を遠心分離により除去した。上清をＬＣ−ＭＳ／ＭＳにより分析し、そして化合物濃度を、血漿において調製した標準曲線からの補間により決定した。表６は、実施例２９３において回収された血漿中の化合物濃度について、選択された実施例化合物について集めたデータを要約する。
【０９７３】
【表６−１】
2015506349.tif 000238
【０９７４】
【表６−２】
2015506349.tif 000239
ＬＬＯＱ＝定量の下限。
【０９７５】
実施例２９６
回腸胆汁酸輸送体（ＩＢＡＴ）およびファルネソイドＸレセプター（ＦＸＲ）に対するカウンタースクリーン
ＩＢＡＴ：ＨＥＫ２９３細胞を、ヒトＩＢＡＴをコードする遺伝子を発現するベクターでトランスフェクトし、そして［タウリン−３Ｈ］タウロコール酸の取り込みの阻害を、Ｃｒａｄｄｏｃｋ（Ｃｒａｄｄｏｃｋ＿１９９８）により記載された方法と類似の方法で測定した。ＩＢＡＴでトランスフェクトした細胞の上に、１０μＭの［３Ｈ］タウロコール酸（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）および０μＭから２６μＭの試験化合物を含む取り込バッファー（１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１１６ｍＭの塩化ナトリウム、５．３ｍＭのＫＣｌ、１．８ｍＭのＣａＣｌ２、１１ｍＭのグルコース、１．１ｍＭのＫＨ２ＰＯ４、ｐＨ７．４）を重ねた。４０分間のインキュベーション後、この溶液を除去し、そしてこれらの細胞を取り込バッファーで２回洗浄した。細胞を、２０μＬの０．１％Ｔｗｅｅｎ  ８０の添加、その後、１００μＬのシンチレーション液の添加により溶解させ、そしてＴｏｐＣｏｕｎｔ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を使用して計数した。
【０９７６】
タウロコール酸塩、デオキシコール酸塩、およびケノデオキシコール酸はそれぞれ、［３Ｈ］タウロコール酸の取り込みを、Ｃｒａｄｄｏｃｋ（Ｃｒａｄｄｏｃｋ＿１９９８）により報告された効力と類似の効力で阻害した。これらの試験化合物はいずれも、［３Ｈ］タウロコール酸取り込みを阻害しなかった（ｐＩＣ５０＜４．６；表７）。
【０９７７】
ＦＸＲ：試験化合物がＦＸＲ（ＮＲ１Ｈ４）を活性化させる能力を、Ｉｎｄｉｇｏ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｓｔａｔｅ  Ｃｏｌｌｅｇｅ，ＰＡ）から得た細胞ベースのアッセイキットを使用して、測定した。ヒトＦＸＲおよびＦＸＲ応答性ルシフェラーゼレポーター遺伝子を発現する細胞を、製造業者の指示に従って、バッファー中０．４μＭから５０μＭの試験化合物の存在下で二連で増殖させた。このアッセイは、ＧＷ  ４０６４およびケノデオキシコール酸を使用して基準にした。これらはそれぞれ、６．８および約４〜４．５のｐＥＣ５０値を示し、これは、文献の報告と類似である（Ｍａｌｏｎｅｙ，２０００）。試験した化合物はいずれも、ヒトＦＸＲのいかなる阻害も示さなかった（ｐＥＣ５０＜４．３；表７）。
【０９７８】
参考文献：
Ｃｒａｄｄｏｃｋ，Ａ．Ｌ．，Ｌｏｖｅ，Ｍ．Ｗ．，Ｄａｎｉｅｌ，Ｒ．Ｗ．，Ｋｉｒｂｙ，Ｌ．Ｃ．，Ｗａｌｔｅｒｓ，Ｈ．Ｃ．，Ｗｏｎｇ，Ｍ．Ｈ．およびＤａｗｓｏｎ，Ｐ．Ａ．，１９９８，Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ａｎｄ  ｔｒａｎｓｐｏｒｔ  ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｈｕｍａｎ  ｉｌｅａｌ  ａｎｄ  ｒｅｎａｌ  ｓｏｄｉｕｍ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｂｉｌｅ  ａｃｉｄ  ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ：Ａｍ．Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔ．Ｌｉｖｅｒ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．ｖ．２７４，ｐ．Ｇ１５７−６９．
Ｍａｌｏｎｅｙ，Ｐ．Ｒ．ら，２０００，Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｃｈｅｍｉｃａｌ  ｔｏｏｌｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｏｒｐｈａｎ  ｎｕｃｌｅａｒ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ＦＸＲ：Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．ｖ．４３，ｎｏ．１６，ｐ．２９７１−４．
【０９７９】
【表７−１】
2015506349.tif 000240
【０９８０】
【表７−２】
2015506349.tif 000241
＊＊ｐＥＣ５０値は、以下の範囲として表される：Ａは７＋のｐＥＣ５０であり、Ｂは６〜６．９のｐＥＣ５０であり、Ｃは４．３〜５．９のｐＥＣ５０であり、Ｄは＜５のｐＥＣ５０であり、Ｅは＜４．３のｐＥＣ５０であり、Ｆは＜５．５のｐＥＣ５０であり、Ｇは＜４．６のｐＥＣ５０である。
【０９８１】
実施例２９７
投与後１６時間のインビボ胆嚢測定
通常の飼料を与えたＣ５７ＢＬ／６雄性マウスから食料を取り除き（胆嚢の空虚化を防止するため）、そして夕方早くに、ビヒクル（０．４％のヒドロキシプロピルメチルセルロース中２％のＤＭＳＯ）、またはビヒクル中に処方した３０ｍｇ／ｋｇの実施例１７６、１７７、もしくは１７８を投与した。翌朝（投与の約１６時間後）、マウスをイソフルランを用いて重く麻酔をかけ、腹腔膜を開き、そして胆嚢を（その内容物と共に）慎重に切除して秤量した。胆嚢における化合物レベルを、実施例２９３に記載されたように分析した。
【０９８２】
実施例化合物１７６および１７８は、胆嚢重量／体重に対して有意な効果を有さなかった。一方で、実施例１７７は有した（表８）。
【０９８３】
【表８】
2015506349.tif 000242
＊ビヒクルに対してｐ＜０．０５；片側ＡＮＯＶＡに続くＤｕｎｎｅｔｔ検定
ｎ．ｓ．＝有意差なし。
【０９８４】
【表９】
2015506349.tif 000243
ＬＬＯＱ＝定量の下限。
【０９８５】
実施例２９８
胆嚢空虚化のインビボ測定
夕方遅くに、通常の飼料を与えたＣＤ−１雌性マウスから食料を取り除いた（胆嚢空虚化を防止するため）。翌朝（約１６時間後）、マウスの群にビヒクル（１０％のヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン；２群）、水中のデバゼピド（１ｍｇ／ｋｇ；ＣＣＫレセプターアンタゴニスト）、または実施例１７６および１７８（ビヒクル中３０ｍｇ／ｋｇ）を経口投与した。１時間後、ビヒクルで処置したマウスのうちの１群に、生理食塩水を経口投与し、そして他の全ての群に、凍結乾燥させた卵黄［生理食塩水中で再構成した０．７５ｍＬ；３０％（ｗｔ／ｖｏｌ）、ＣＣＫ媒介性胆嚢空虚化の誘導のため］を経口投与した。１５分後、マウスをイソフルランを用いて重く麻酔をかけ、腹腔膜を開き、そして胆嚢を（その内容物と共に）慎重に切除して秤量した。
【０９８６】
実施例１７６および１７８は、ＣＣＫ媒介性胆嚢空虚化を阻害しなかった。一方で、デバゼピドは、予測通りに、阻害した（図１）。
【０９８７】
実施例２９９
ＧＬＰ−１およびＰＹＹのインビボ誘導の時間推移
通常の飼料を与えたＣ５７ＢＬ／６雄性マウスに、ビヒクル（０．４％のヒドロキシプロピルメチルセルロース中２％のＤＭＳＯ）または実施例１７６もしくは１７８の経口用量を（３０ｍｇ／ｋｇで）与えた。食料は投与の前および／または投与時に取り除いた：４時間群、８時間群、１２時間群および１６時間群はそれぞれ、７時間、８時間、１２時間および１６時間絶食した。投与後の適切な時点で、マウスをイソフルランを用いて重く麻酔をかけ、そして心臓の左心室から血液を回収し、そして総（ｔ）ＧＬＰ−１、および加えて、総（ｔ）ＰＹＹの測定のために、実施例２９３に記載されるように血漿を処理した（Ｎ４５ＺＡ−１；Ｍｅｓｏ  Ｓｃａｌｅｓ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ  ＭＤ）。
【０９８８】
実施例１７６および１７８は、１回の経口投与後に、ｔＧＬＰ−１およびｔＰＹＹレベルの持続性誘導を引き起こした。ｔＧＬＰ−１は、実施例１７６について４時間、８時間、１２時間、および１６時間、ならびに実施例１７８について４時間および８時間において、有意に上昇し（図２、パネルＡ）、そしてｔＰＹＹレベルは、実施例１７６について８時間、１２時間、ならびに実施例１７８について１６時間および８時間において、有意に上昇した（図２、パネルＢ）。
【０９８９】
上に記載された種々の実施形態は、組み合わせられてさらなる実施形態を提供し得る。本明細書に記載され、そして／または出願データシートに列挙された、米国特許、米国特許出願公開、米国特許出願、外国特許、外国特許出願および非特許文献の全ては、その全体が本明細書中に参考として援用される。これらの実施形態の複数の局面は、種々の特許、出願および刊行物の概念を使用するために必要である場合、改変されて、なおさらなる実施形態を提供し得る。これらおよび他の変更は、上に詳述された記載を考慮して、これらの実施形態に対してなされ得る。一般に、添付の特許請求の範囲において、使用される用語は、本明細書および特許請求の範囲に開示される特定の実施形態に請求項を限定すると解釈されるべきではなく、全ての可能な実施形態、およびこのような請求項が権利を与えられる均等物の全ての範囲を包含すると解釈されるべきである。従って、特許請求の範囲は、本開示によって限定されない。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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