(57)【要約】【解決手段】本発明は酒さ治療用の小胞製剤に関する。本発明は、また、本発明による小胞製剤を投与するステップを備える酒さの治療方法にも関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
１つまたは複数のリン脂質またはスルホ脂質と１つまたは複数の界面活性剤を含むことを特徴とする、酒さ治療用の小胞製剤。
【請求項２】
１つまたは複数のリン脂質またはスルホ脂質と１つまたは複数の界面活性剤を含むことを特徴とする、酒さに関連する紅斑治療用の小胞製剤。
【請求項３】
１つまたは複数のリン脂質またはスルホ脂質と１つまたは複数の界面活性剤を含むことを特徴とする、酒さに関連する拡張した毛細血管治療用の小胞製剤。
【請求項４】
前記製剤は、クリーム、ローション、軟膏、ゲル、溶液、スプレー、ラッカーあるいは膜形成溶液であることを特徴とする請求項１乃至請求項３のいずれかに記載の用途用の小胞製剤。
【請求項５】
リン脂質またはスルホ脂質と界面活性剤との（モル）比は約１：３〜約３０：１であることを特徴とする請求項１乃至請求項４のいずれかに記載の用途用の小胞製剤。
【請求項６】
リン脂質またはスルホ脂質と界面活性剤との（モル）比は約２：１〜約２０：１であることを特徴とする請求項５に記載の用途用の小胞製剤。
【請求項７】
前記製剤は０．２〜１０質量％の界面活性剤を含むことを特徴とする請求項１乃至請求項６のいずれかに記載の用途用の小胞製剤。
【請求項８】
前記リン脂質またはスルホ脂質はホスファチジルコリンであることを特徴とする請求項１乃至請求項７のいずれかに記載の用途用の小胞製剤。
【請求項９】
前記界面活性剤は、ポリオキシエチレンソルビタン、ポリヒドロキシエチレンステアレートまたはポリヒドロキシエチレンラウリルエーテルから構成される群から選択されることを特徴とする請求項１乃至請求項８のいずれかに記載の用途用の小胞製剤。
【請求項１０】
前記界面活性剤はポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ８０）であることを特徴とする請求項１乃至請求項９のいずれかに記載の用途用の小胞製剤。
【請求項１１】
前記製剤は、リン脂質またはスルホ脂質と界面活性剤の合計を６質量％〜１４質量％含むことを特徴とする請求項１乃至請求項１０のいずれかに記載の用途用の小胞製剤。
【請求項１２】
前記製剤は少なくとも２０質量％の水を含むことを特徴とする請求項１乃至請求項１１のいずれかに記載の用途用の小胞製剤。
【請求項１３】
請求項１乃至請求項１２のいずれかに記載の製剤を投与するステップを備える酒さの治療方法。
【請求項１４】
酒さ治療用の薬剤の製造における１つまたは複数のリン脂質またはスルホ脂質と１つまたは複数の界面活性剤の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は酒さ治療用の小胞製剤に関する。また本発明は、本発明による小胞製剤を投与するステップを備える酒さの治療方法にも関する。
【０００２】
本発明は、水、リン脂質および界面活性剤の処方と、こうした製剤の酒さ治療への利用と、に関する。ここで、これらの成分は、小胞製剤内で小胞またはミセルまたは凝集体を形成し得る。
【背景技術】
【０００３】
酒さは慢性疾患である。該疾患は顔面紅斑（発赤）によって特徴付けられる。該疾患は典型的には、顔の赤面または発赤として始まるが、首、胸、耳および頭皮にも影響し得る。酒さには、紅斑性酒さ、すなわち半永続的もしくは永続的な赤面と毛細管拡張症、丘疹およびまたは膿疱で特徴付けられる丘疹膿疱性酒さ、特に鼻のまわりの皮膚肥厚を引き起こす鼻瘤型酒さ、および充血した目やチカチカ痛む目で特徴付けられる眼性酒さの４つのサブタイプがある。それは主に白色人種に影響し、特に、女性は男性に比べて３倍の人が影響を受けている。酒さの症状は、にきびなどの皮膚疾患によって起こる炎症と混同されてはならない。酒さの病態生理学はよく理解されていない。兆候は、皮膚血管運動不安定により起こると考えられている。
【０００４】
酒さはほぼ完全に外観の疾患ではあるものの、患者は相当な苦痛を感じる。有効な治療方法は知られていない。この疾患の治療にステロイドを局所的に使用すれば、疾患が悪化することが報告されている。従って、酒さの治療方法の提供が求められている。
【０００５】
米国特許第６，１６５，５００号には、特に、皮膚や同様の物質などの天然のバリア内におよびそれを通して薬剤を輸送する、両親媒性分子すなわち両親媒性のキャリア物質の単層または複層で構成される膜状の構造体を備えた薬剤塗布用製剤が記載されている。これらのＴｒａｎｓｆｅｒｓｏｍｅ（登録商標）は、１つまたは複数の成分、最も一般的には、基本物質、１つまたは複数の末端活性物質および薬剤で構成される。
【０００６】
米国特許出願第２００４／００７１７６７号には、薬学的に受容可能な媒体中に少なくとも３つの両親媒性成分を懸濁させた複合凝集体系の非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）製剤が記載されている。
【０００７】
米国特許出願第２００４／０１０５８８１号には、適切な液体媒体に懸濁可能であり、少なくとも３つの両親媒性成分を含み、皮膚などの半透過性バリアを通した活性成分の輸送を向上させられる拡大面凝集体であって、特に、こうした凝集体のバリア透過による生体での非侵襲性薬剤の塗布のための凝集体が記載されている。国際特許出願第２０１０／１４００６１号には、深部組織の疼痛治療用の「空の」小胞製剤の使用が記載されている。国際特許出願第２０１１／０２２７０７号には、脂肪酸欠乏症に関係する疾患および、とりわけ炎症に関係する疾患治療用の同じ「空の」小胞製剤の使用が記載されている。
【０００８】
これらの文献のいずれにも、酒さ治療用の小胞製剤の利用については開示も教示もされていない。
【０００９】
本出願のこの部分における参考文献のいかなる引用も、該文献が本出願に対する先行技術であることを承認するものではない。上記の出版物は、参照によりその全体が本明細書に援用される。
【００１０】
本発明は、１つまたは複数のリン脂質またはスルホ脂質と１つまたは複数の界面活性剤を含む、酒さ治療に使用される小胞製剤に関する。小胞製剤は、国際特許出願第２０１１／０２２７０７号、同第２０１０／１４００６１号および本出願の全体にわたって記載されている。該製剤は、クリーム、ローション、軟膏、ゲル、溶液、スプレー、ラッカーあるいは膜形成溶液であってもよい。
【００１１】
該小胞製剤は、ステロイド、抗生物質（リファキシミンを含む）、アゼライン酸、イソトレチノイン、抗ヒスタミン剤、ミルタザピン、メチルスルホニルメタンあるいはガルデルマ（Ｇａｌｄｅｒｍａ）製品ＣＤ０７８０５／４７を含む薬学的に活性な既知の成分のいかなるものも含有していなくてもよい。該製剤は、酒さの予防または治療で認知された薬学的に活性な既知の成分のいかなるものも含有していなくてもよい。
【００１２】
また本発明は、投与が必要な酒さの患者に、本発明による製剤を投与するステップを備える酒さの治療方法も提供する。
【００１３】
本発明は、１つまたは複数のリン脂質またはスルホ脂質と、酒さの治療において脂肪酸およびまたはリン脂質のデリバリーに有効な１つまたは複数の界面活性剤と、を含む小胞製剤を包含する。これらの小胞製剤は、例えば、皮下的投与、局所的投与または静脈内投与などの任意の投与方法に適している。界面活性剤は非イオン性であってもよい。
【００１４】
本発明の製剤は、薬学的に活性な薬剤、すなわち非脂質非界面活性剤の薬学的に活性な薬剤のいかなるものも含まずに好適に処方される。本発明の製剤は好適には、ステロイド、抗生物質（リファキシミンを含む）、アゼライン酸、イソトレチノイン、抗ヒスタミン剤、ミルタザピンあるいはメチルスルホニルメタンのいずれか１つまたは複数を含まない。
【００１５】
本明細書での「製剤」は、これらの含有物または成分が、薬学的に活性な薬剤、すなわち、酒さ治療用として規制認可を受けた非脂質非界面活性剤の活性な薬剤のいずれかと組み合わされていることを示唆するものではない。
【００１６】
本明細書では、薬学的に活性な薬剤は、薬理学的、代謝的あるいは免疫学的な活性を有する薬剤として定義される。これは、生物学的に活性であると定義されてもよい。
【００１７】
認識された薬学的に活性な薬剤がないにもかかわらず、該小胞は、治療効果、すなわち酒さ治療効果を引き出す。いかなる理論にも拘束されずに、本出願人は、小胞成分それ自体によってこの効果がもたらされていると考える。
【００１８】
（理論に拘束されることを望むものではないが、）本発明の小胞製剤は、界面活性剤と、大豆ホスファチジルコリンなどの脂質（「小胞」）と、から構成される多層小胞、二重層小胞、ミセルあるいは凝集体の特異な特性によってその機能が実現され得る。小胞の特異性は、製剤中に特定の量の界面活性剤を含有していることに由来するが、この界面活性剤によって、得られた小胞が永続的に液晶状態で存在する程度までリン脂質膜を改質し、また、界面活性剤は膜安定性ももたらすために、小胞は、極度に変形可能であり安定である（剛性が低減されて破壊されない）。
【００１９】
該小胞製剤は、例えば局所的に塗布される水性緩衝液中に懸濁する小胞になる。小胞は高度に親水性であり、この特性とその極度の変形能とは、皮膚を通って輸送されるその能力のキーである。本発明の製剤が皮膚に塗布されて乾燥すると、その変形能と相俟った小胞の再水和駆動力によって、小胞は、皮膚透過性バリア上およびその下のより高い含水量の場所へ移動する。これによって、小胞の皮膚気孔と細胞内のギャップを通る移動が駆動される。特定の比の脂質と界面活性剤量によって、小胞の経皮デリバリーが促進される。
【００２０】
本発明の小胞（「デフォーマソーム（Ｄｅｆｏｒｍａｓｏｍｅ）」とも呼ぶ）は一旦皮膚を通過すると、最終的には無傷な小胞として存在する。小胞はそのサイズが比較的大きいために、皮膚の微小血管系（毛細血管）経由では効率的に通過せず、間質液によって、皮膚塗布場所下の他の組織内およびまたはより深部の組織内に輸送されると仮定される。本発明の小胞をマーカー分子（テルビナフィン）でラベル化して行われた多くの臨床研究では、局所塗布後に、高濃度のマーカー分子が局所的に観察され、体内吸収はごく僅かである（およそ検出濃度）ために、小胞の血管系への侵入はないことが示された。
【００２１】
理論に拘束されることを望むものではないが、小胞は内皮の間隙を物理的にブロックし得るために毛細血管の漏出を防いで、酒さに関連する発赤と拡張した毛細血管を低減すると考えられる。
【００２２】
一実施形態では、本発明によって、本発明の製剤が充填された１個または複数個の容器と、酒さの治療を必要とする患者または被験者への該製剤を投与するための使用説明書と、を含む医薬品パッケージまたはキットが提供される。種々の実施形態では、該容器は、懸濁液、エマルジョン、ゲル、クリーム、ローション、スプレー、膜形成溶液あるいはラッカーとして処方された製剤を含む。本発明によって、上記のいずれかの方法で使用され得るパッケージまたはキットが提供される。
【００２３】
一実施形態では、本発明は、酒さの治療方法であって、本発明の小胞製剤が、１週または複数週の期間に亘って、例えば、少なくとも５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間あるいは１２週間、１６週間、２４週間、４ヶ月間、６ヶ月間、８ヶ月間、１０ヶ月間、１年間、２年間以上あるいは無期限に亘って投与される方法を備える。
【００２４】
さらなる実施形態では、本発明は、酒さに関連する紅斑の治療に使用される本発明の小胞製剤を含む。
【００２５】
さらなる実施形態は、酒さに関連する拡張した毛細血管の治療に使用される本発明の小胞製剤の使用を含む。
【００２６】
ある実施形態では、本発明の製剤は、１つまたは複数のリン脂質またはスルホ脂質と１つまたは複数の界面活性剤を含む。該界面活性剤は非イオン性であってもよい。
【００２７】
一実施形態では、本発明の製剤０．１〜１０ｇが服用量として患者に投与される。服用量は、１〜１０ｇ、１〜５ｇ、約１ｇ、２ｇ、３ｇ、４ｇ，５ｇ、６ｇ、７ｇ、８ｇ、９ｇまたは１０ｇであってもよい。一部の実施形態では、服用量は、デフォーマソームの合計質量として測定される。一部の実施形態では、服用量は、Ｄｅｆｏｒｍａｓｏｍｅ中の脂質と界面活性剤の合計質量として測定される。服用量は、酒さの治療では、１日に１〜２回投与されてもよい。服用量は、本発明に従って、週に一回、２回、３回、４回、５回、６回あるいは７回投与されてもよい。服用量は、本発明に従って、毎日、隔日あるいは週に２〜３回投与されてもよい。
【００２８】
一部の実施形態では、該医薬組成物中の脂質はリン脂質である。一部の実施形態では、第２の脂質はリゾリン脂質である。一部の実施形態では、界面活性剤は非イオン性界面活性剤である。
【００２９】
一部の実施形態では、本発明の組成物は、その小胞製剤が皮膚などの半透過性バリアを通過する侵入能が向上した小胞あるいは他の拡大面凝集体（ＥＳＡ）を形成する。その適応能および変形能によって、該小胞は、皮膚の下部から筋肉および関節そのものまで侵入できるが、しかしながら、小胞のサイズのために、血管系への侵入は防止され、その結果、体内デリバリーは防止される。いかなる作用機序にも限定されないが、本発明の製剤は、その変形能およびまたは適応能によって特徴付けられる小胞を形成する。小胞の適応能または変形能は、侵入前の小胞の平均径より小さい平均細孔径の細孔を有するバリアに侵入する小胞の能力によって決定され得る。
【００３０】
一般に、本明細書での命名法と、本明細書で説明する有機化学、医薬品化学および薬理学における検査法は、当分野では周知であり一般に採用されるものである。他に定義されていない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は一般に、この開示が属する分野の当業者に一般に理解されるものと同じ意味を有する。
【００３１】
本発明は、酒さ疾患に苦しむ動物に対して使用できる。
【００３２】
本明細書での「十分な量」あるいは、特別な結果を実現するために「有効な量」または「十分な量」は、任意に治療効果（すなわち、治療上有効な量の投与による）である所望の効果を生むために有効な本発明の製剤の量を指す。あるいは、「治療上有効な」量は、少なくとも１つの臨床症状をいくばくか緩和、軽減およびまたは低下させる量である。本発明の方法で治療され得る疾患に伴う臨床症状は、当業者にとっては周知である。また、当業者であれば、ある便益が被験者に提供される限り、治療効果が完全である必要はなく、あるいは治癒的である必要はないことは理解されるであろう。例えば、「十分な量」または「に十分な量」は、酒さの症状治療に有効な量であってもよい。
【００３３】
本明細書での「治療する」または「治療」は、被験者の疾患の重症度が下がるかあるいは少なくとも部分的に向上または改善されること、およびまたは少なくとも１つの臨床症状のいくばくかが緩和、軽減または低下すること、およびまたは該疾患の進行が抑制または遅延されること、およびまたは疾病または病気の発症の進行が遅延されることを意味する。「治療する」または「治療」は、疾病状態を管理することも意味する。
【００３４】
本発明の製剤に関連して使用される場合、本明細書での「薬学的に受容可能な」は、該製剤によって、それが投与される被験者の炎症が許容できないレベルにはならないことを意味する。こうしたレベルが十分に低くなって、規制当局による承認に適した製剤が提供されることが好ましい。
【００３５】
数値に関する本明細書での「約」は、測定時に通常の実験誤差に起因すると考えられる範囲を含む、ある特定の数値を取り巻くある範囲を意味する。例えば、ある実施形態では、特別の数値に関連して使用される場合、「約」は、具体的にその数値の±１％、±２％、±３％、±４％、±５％、±１０％、±１５％または±２０％と明示されていなければ、±２０％を意味する。
【００３６】
「アルキル」は、本明細書に記載の１個または複数個の置換基Ｑで任意に置換されていてもよい、直鎖または分枝鎖の飽和１価炭化水素ラジカルを指す。「アルキル」はまた、別段の定めがない限り、直鎖および分枝鎖アルキルの両方も包含する。ある実施形態では、該アルキルは、１〜２０個（Ｃ１−２０）の、１〜１５個（Ｃ１−１５）の、１〜１２個（Ｃ１−１２）の、１〜１０個（Ｃ１−１０）の、または１〜６個（Ｃ１−６）の炭素原子を有する直鎖飽和１価炭化水素ラジカルあるいは、３〜２０個（Ｃ３−２０）の、３〜１５個（Ｃ３−１５）の、３〜１２個（Ｃ３−１２）の、３〜１０個（Ｃ３−１０）の、または３〜６個（Ｃ３−６）の炭素原子を有する分枝鎖飽和１価炭化水素ラジカルである。本明細書では、直鎖Ｃ１−６アルキル基および分枝鎖Ｃ３−６アルキル基を「低級アルキル」とも呼ぶ。アルキル基の例としては、これらに限定されないが、メチル、エチル、プロピル（すべての異性体を含む）、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル（すべての異性体を含む）、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル（すべての異性体を含む）およびヘキシル（すべての異性体を含む）が挙げられる。例えば、Ｃ１−６アルキルは、炭素原子数が１〜６個の直鎖飽和１価炭化水素ラジカルあるいは炭素原子数が３〜６個の分枝鎖飽和１価炭化水素ラジカルを指す。本明細書に記載の長鎖の使用は、得られた分子の特性（溶解度など）がその用途に対して適切な分子内で適切であり得ること、あるいは限定された量においてのみ適切であり得ることは化学分野では理解されている。従って、当業者が上記の長鎖アルキル置換基を使用し得る場合であっても、それは、所要の機能の提供に適切な場合にのみ使用されるであろう。
【００３７】
「アリール」は、少なくとも１つの芳香族炭化水素環を含む単環式芳香族基およびまたは多環式１価芳香族基を指す。ある実施形態では、アリールは、６〜２０個（Ｃ６−２０）の、６〜１５個（Ｃ６ー１５）の、または６?１０個（Ｃ６−１０）の環原子を有する。アリール基の例としては、これらに限定されないが、フェニル、ナフチル、フルオレニル、アズレニル、アントリル、フェナントリル、ピレニル、ビフェニルおよびテルフェニルが挙げられる。アリールはまた、環の１つが芳香族であり、他が、例えばジヒドロナフチル、インデニル、インダニルまたはテトラヒドロナフチル（テトラリニル）などの飽和、部分不飽和または芳香族であり得る二環式または三環式炭化水素環も指す。ある実施形態では、アリールは任意に、本明細書に記載の１個または複数個の置換基Ｑで置換されていてもよい。
【００３８】
「ヘテロアリール」は、Ｏ、ＳおよびＮから独立に選択された１個または複数個のヘテロ原子を含む少なくとも１つの芳香環を含む単環式芳香族基およびまたは多環式芳香族基を指す。ヘテロアリール基のそれぞれの環は、それぞれの環におけるヘテロ原子の合計数が４以下であり、またそれぞれの環が少なくとも１つの炭素原子を含むことを条件として、１個または２個のＯ原子、１個または２個のＳ原子およびまたは１〜４個のＮ原子を含んでいてもよい。ヘテロアリールは、主構造中の任意のヘテロ原子または炭素原子に結合していてもよく、これによって安定した化合物が形成される。ある実施形態では、ヘテロアリールは、５〜２０個の、５〜１５個の、あるいは５〜１０個の環原子を有する。単環式ヘテロアリール基の例としては、これらに限定されないが、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾリニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チエニル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニルおよびトリアジニルが挙げられる。二環式ヘテロアリール基の例としては、これらに限定されないが、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、クロモニル、クマリニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、プリニル、ピロロピリジニル、フロピリジニル、チエノピリジニル、ジヒドロイソインドリルおよびテトラヒドロキノリニルが挙げられる。三環式ヘテロアリール基の例としては、これらに限定されないが、カルバゾイル、ベンジンドリル、フェナントロリニル、アクリジニル、フェナントリジニルおよびキサンテニルが挙げられる。ある実施形態では、ヘテロアリールは任意に、本明細書に記載の１個または複数個の置換基Ｚで置換されていてもよい。
【００３９】
本明細書での「アルケノイル」は−Ｃ（Ｏ）−アルケニルを指す。「アルケニル」は、１個または複数個の、一実施形態では１〜５個の炭素−炭素二重結合を含む直鎖または分枝鎖１価炭化水素ラジカルを指す。アルケニルは任意に、本明細書に記載の１個または複数個の置換基Ｚで置換されていてもよい。「アルケニル」はまた、当業者に理解されているように、「シス」および「トランス」構造、あるいはその代わりに「Ｚ」および「Ｅ」構造を有するラジカルも包含する。本明細書での「アルケニル」は、別段の定めがない限り、直鎖および分枝鎖アルケニルを包含する。例えば、Ｃ２−６アルキルは、炭素原子数が２〜６個の直鎖不飽和１価炭化水素ラジカル、あるいは炭素原子数が３〜６個の分枝鎖不飽和１価炭化水素ラジカルを指す。ある実施形態では、アルケニルは、炭素原子数が２〜３０個（Ｃ２−３０）の、２〜２４個（Ｃ２−２４）の、２〜２０個（Ｃ２−２０）の、２〜１５個（Ｃ２−１５）の、２〜１２個（Ｃ２−１２）の、２〜１０個（Ｃ２−１０）の、または２〜６個（Ｃ２−６）の直鎖１価炭化水素ラジカル、あるいは炭素原子数が３〜３０個（Ｃ３−３０）の、３〜２４個（Ｃ３−２４）の、３〜２０個（Ｃ３−２０）の、３〜１５個（Ｃ３−１５）の、３〜１２個（Ｃ３−１２）の、３〜１０個（Ｃ３−１０）の、または３〜６個（Ｃ３−６）の分枝鎖１価炭化水素ラジカルである。アルケニル基の例としては、これらに限定されないが、エテニル、プロペン−１−イル、プロペン−２−イル、アリル、ブテニルおよび４−メチルブテニルが挙げられる。ある実施形態では、アルケノイルは、１個の炭素−炭素二重結合を含むモノ−アルケノイルである。ある実施形態では、アルケノイルは、２個の炭素−炭素二重結合を含むジ−アルケノイルである。ある実施形態では、アルケノイルは、３個以上の炭素−炭素二重結合を含むポリ−アルケノイルである。
【００４０】
「ヘテロシクリル」または「ヘテロ環式」は、１個または複数個の非芳香族環原子がＯ、ＳまたはＮから独立に選択されたヘテロ原子であり、残りの環原子が炭素原子である、単環式非芳香族環系およびまたは少なくとも１つの非芳香族環を含む多環式環系を指す。ある実施形態では、ヘテロシクリルまたはヘテロ環式基は、３〜２０個の、３〜１５個の、３〜１０個の、３〜８個の、４〜７個の、または５〜６個の環原子を有する。ある実施形態では、ヘテロシクリルは、単環系、二環系、三環系または四環系であって、それらは縮合または架橋環系を含んでいてもよく、窒素またはイオウ原子は任意に酸化されていてもよく、窒素原子は任意に四級化されていてもよく、一部の環は部分的にまたは完全に飽和であるか、または芳香族である。該ヘテロシクリルは、主構造中の任意のヘテロ原子あるいは炭素原子に結合していてもよく、これによって安定した化合物が形成される。こうしたヘテロ環式ラジカルの例としては、これらに限定されないが、アクリジニル、アゼピニル、ベンズイミダゾリル、ベンジンドリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンズイソオキサジニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾピラニル、ベンゾテトラヒドロフラニル、ベンゾテトラヒドロチエニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオピラニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、［β］−カルボリニル、カルバゾイル、クロマニル、クロモニル、シンノリニル、クマリニル、デカヒドロイソキノリニル、ジベンゾフラニル、ジヒドロベンズイソチアジニル、ジヒドロベンズイソオキサジニル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラニル、ジオキサラニル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピリジニル、
ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジオキサラニル、１、４−ジチアニル、フラノニル、フラニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、イミダゾピリジニル、イミダゾチアゾリル、インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、イソベンゾテトラヒドロフラニル、イソベンゾテトラヒドロチエニル、イソベンゾチエニル、イソクロマニル、イソクマリニル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリジニル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジノニル、オキサゾリジニル、オキサゾロピリジニル、オキサゾリル、オキシラニル、ペリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナルサジニル、フェナジニル、フェノチアジニルｌ、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、４−ピペリドニル、プテリジニル、プリニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリドピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、テトラゾリル、チアジアゾロピリミジニル、チアジアゾリル、チアモルホリニル、チアゾリジニル、チアゾリル、チエニル、トリアジニル、トリアゾリルおよび１，３，５−トリチアニルが挙げられる。ある実施形態では、ヘテロ環式は任意に、本明細書に記載の１個または複数個の置換基Ｚで置換されていてもよい。「ハロゲン」、「ハロゲン化物」あるいは「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素、およびまたはヨウ素を指す。
【００４１】
「任意に置換」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルを含む基が１個または複数個の置換基Ｚで置換されていてもよいことを意味し、一実施形態では、１個、２個、３個または４個のＺで置換されていてもよいことを意味する。ここで、Ｚはそれぞれ独立に、シアノ、ハロ、オキソ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、ハロ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１４アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−Ｃ（ＮＲｅ）ＮＲｆＲｇ、−ＯＲｅ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｅ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＯＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｆＲｇ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒｅ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒｅ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｆ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｆ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｅＣ（＝ＮＲｈ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｅＳ（Ｏ）Ｒｆ、−ＮＲｅＳ（Ｏ）２Ｒｆ、−ＮＲｃＳ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｅＳ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ、−ＳＲｅ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅおよび−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ（式中、Ｒｅ、Ｒｆ、ＲｇおよびＲｈはそれぞれ独立に、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１４アラルキル、ヘテロアリールあるいはヘテロシクリルであり；あるいはＲｆおよびＲｇは、それらが接合するＮ原子と共にヘテロシクリルを形成する）から構成される群から選択される。
【００４２】
「溶媒和物」は、本明細書で提供される化合物あるいはその塩を指し、それはさらに、非共有結合分子間力で結合された化学量論的量または非化学量論的量の溶媒をさらに含む。溶媒が水の場合、溶媒和物は水和物である。
【００４３】
本開示に従って、「含む」は、終端部を含むかあるいは含まず、付加的な、記載のない要素または方法ステップを排除するものではなく；「から構成される」は、指定されないいかなる要素、ステップあるいは成分も含まず；「から本質的に構成される」は、本発明の基本的な特徴を実質的に変更するいかなる要素、ステップあるいは成分も含まない。
【００４４】
一部の実施形態では、本明細書で提供される本発明の製剤は、好適にはリン脂質またはスルホ脂質である少なくとも１つの脂質と；好適にはｐＨが３．５〜９．０、好適には４〜７．５の薬学的に受容可能な媒体、好適には水溶液中に任意に懸濁された非イオン性界面活性剤であってもよい少なくとも１つの界面活性剤と、を含む。本発明の製剤は任意に、緩衝液、酸化防止剤、保存剤、殺菌剤、抗菌剤、皮膚軟化剤、共溶媒、およびまたは増粘剤を含んでいてもよい。一部の実施形態では、本発明の製剤は、２つ以上の脂質、好適には２つ以上のリン脂質の混合物を含む。一部の実施形態では、本発明の製剤は、少なくとも１つの脂質、好適にはリン脂質と、少なくとも１つの界面活性剤、好適には非イオン性界面活性剤と、薬学的に受容可能なキャリアと、任意に、緩衝液、酸化防止剤、保存剤、殺菌剤、抗菌剤、皮膚軟化剤、共溶媒およびまたは増粘剤と、から本質的に構成される。一部の実施形態では、本発明の製剤は、少なくとも１つの脂質、好適にはリン脂質と、少なくとも１つの界面活性剤、好適には非イオン性界面活性剤と、薬学的に受容可能なキャリアと、緩衝液、酸化防止剤、保存剤、殺菌剤、抗菌剤、皮膚軟化剤、共溶媒および増粘剤のうちの１つまたは複数と、から構成される。
【００４５】
本開示の意味において、「脂質」は、脂肪の特性のようなあるいはそれと同様な特性を有する任意の物質である。脂質は概して、拡張非極性基（「鎖」：Ｘ）と、一般に、水溶性の極性親水性部（「頭部」基：Ｙ）も有しており、該「頭部」基（Ｙ）は以下の基本式Ｉを有する：
Ｘ−Ｙｎ  （Ｉ）
式中、ｎは０以上である。
【００４６】
ｎ＝０の脂質は非極性脂質と呼ばれ、ｎ＞１の脂質は極性脂質と呼ばれる。この意味において、これらに限定されないが、グリセリド、グリセロリン脂質、グリセロホスフィノ脂質、グリセロホスホノ脂質、スルホ脂質、スフィンゴ脂質、イソプレノイド脂質、ステロイドまたはステロール、炭水化物含有脂質を含むすべての両親媒性物質は、一般に脂質と呼ばれ、そうしたものとして本開示に含まれる。関連する脂質類のリストおよび脂質関連の定義は、ＥＰ０４７５１６０Ａｌ（例えば、４ページ１．８〜６ページ１．３参照）および米国特許第６，１６５，５００号（例えば、６欄１．１０〜７欄１．５８参照）に提供されており、それぞれの特許文献は、参照によりその全体が本明細書に援用される。
【００４７】
種々の実施形態でのリン脂質は、（１）グリセロールまたはスフィンゴシンから誘導された部分と、（２）ホスフェート基と、およびまたは（３）コリンなどの単純な有機分子と、を含んでいてもよい。ここで使用されるリン脂質は、例えば式ＩＩの化合物であってもよい：
Ｒ１−ＣＨ２−ＣＨＲ２−ＣＲ３Ｈ−Ｏ−ＰＨＯ２−Ｏ−Ｒ４  （ＩＩ）
式中、Ｒ１とＲ２は、それらが両方とも水素、ＯＨあるいはＣ１−Ｃ３アルキル基ではあり得ないことを条件として、水素、ＯＨ、アルキル基、脂肪族鎖、脂肪酸または脂肪族アルコールから誘導された脂肪族鎖である。一部の実施形態では、Ｒ１とＲ２は独立に、多くの場合、脂肪酸または脂肪族アルコールから誘導された脂肪族鎖であり；Ｒ３は一般に水素である。
【００４８】
ホスフェートのＯＨ基は、基のイオン化度に応じて、ヒドロキシルラジカルまたはヒドロキシル陰イオン（すなわち水酸化物）形態である。また、Ｒ４は、プロトン、あるいはトリメチルアンモニウム基などのトリ−短鎖アルキルアンモニウム基で置換された短鎖アルキル基、あるいは２−トリメチルアンモニウムエチル基（コリニル）などのアミノ−置換短鎖アルキル基あるいは２−ジメチルアンモニウム短鎖アルキル基であってもよい。
【００４９】
スフィンゴリン脂質は、例えば式ＩＩＢの化合物である：
Ｒ１−スフィンゴシン−Ｏ−ＰＨＯ２−Ｏ−Ｒ４  （ＩＩＢ）
式中、Ｒ１は、アミド結合によってスフィンゴシンの窒素に結合した脂肪酸であり、Ｒ４は、式ＩＩで与えられた意味を有する。
【００５０】
脂質は好適には、式ＩＩまたはＩＩＢ（式中、Ｒ１およびまたはＲ２は、アシルもしくはアルキル、ｎ−ヒドロキシアシルもしくはｎ−ヒドロキシアルキルであるが、該鎖のほとんど任意の点で結合するものの、通常は鎖の末端近くに存在する１個または複数個のメチル基を有する分枝鎖（イソまたはアンテイソ）であってもよい）の物質である。さらに、ラジカルＲ１およびＲ２は、飽和あるいは不飽和（モノ−、ジ−またはポリ−不飽和）であってもよい。Ｒ３は水素であり、Ｒ４は、２−トリメチルアンモニウムエチル（後者は、該ホスファチジルコリン頭部基に相当する）、２−ジメチルアンモニウムエチル、２−メチルアンモニウムエチルあるいは２−アミノエチル（該ホスファチジルエタノールアミン頭部基に相当する）である。また、天然起源のグリセロリン脂質を使用するために選択する場合、Ｒ４は、プロトン（ホスファチジン酸が得られる）、セリン（ホスファチジルセリンが得られる）、グリセロール（ホスファチジルグリセロールが得られる）、イノシトール（ホスファチジルイノシトールが得られる）またはアルキルアミン基（エチルアミンの場合には、ホスファチジルエタノールアミンが得られる）であってもよい。そうでなければ、脂質二重層を形成する他の十分に極性のリン酸エステルも、本開示の製剤を作るものと考えられてもよい。
【００５１】
リン脂質は、例えば、国際特許出願第２０１１／０２２７０７号に記載された式ＩＩＣの化合物（式中、Ｒ１とＲ２は独立に、アシル基、アルキル基、ｎ−ヒドロキシアシル基あるいは、多くの場合脂肪酸もしくは脂肪族アルコールから誘導されたｎ−ヒドロキシアルキル基であり、また、Ｒ１とＲ２は、該鎖のほとんど任意の点で結合するものの、通常は該鎖の末端近くに存在する１個または複数個のメチル基を有する分枝鎖（イソまたはアンテイソ）であってもよく、Ｒ１とＲ２は、それらが両方とも水素、ＯＨあるいはＣ１−Ｃ３アルキル基ではあり得ない）である。さらに、ラジカルＲ１およびＲ２は、飽和あるいは不飽和（モノ−、ジ−またはポリ−不飽和）であってもよい。Ｒ３は一般に水素である。ホスフェートのＯＨ基は、基のイオン化度に応じて、ヒドロキシルラジカルまたはヒドロキシル陰イオン（すなわち水酸化物）形態である。また、Ｒは、プロトン、あるいはトリメチルアンモニウム基などのトリ−短鎖アルキルアンモニウム基で置換された短鎖アルキル基、あるいは２−トリメチルアンモニウムエチル基（コリニル）などのアミノ−置換短鎖アルキル基あるいは２−ジメチルアンモニウム短鎖アルキル基であってもよい。Ｒ４は、２−トリメチルアンモニウムエチル（後者は、該ホスファチジルコリン頭部基に相当する）、２−ジメチルアンモニウムエチル、２−メチルアンモニウムエチルあるいは２−アミノエチル（該ホスファチジルエタノールアミン頭部基に相当する）である。また、天然起源のグリセロリン脂質を使用するために選択する場合、Ｒ４は、プロトン（ホスファチジン酸が得られる）、セリン（ホスファチジルセリンが得られる）、グリセロール（ホスファチジルグリセロールが得られる）、イノシトール（ホスファチジルイノシトールが得られる）またはアルキルアミン基（エチルアミンの場合には、ホスファチジルエタノールアミンが得られる）であってもよい。そうでなければ、脂質二重層を形成する他の十分に極性のリン酸エステルは、本開示の製剤を作るものと考えられてもよい。
【００５２】
表１には、本開示の一実施形態による好適なリン脂質を表１に示す。
【００５３】
【表１】
2015511618.tif 000002
【００５４】
本開示の文脈における好適な脂質は、荷電しておらず、安定で良好に水和化された二重層を形成し；ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミンおよびスフィンゴミエリンは、こうした脂質の最も優れた代表である。それらのいずれも、表１に記載の鎖を有し得；脂質鎖が乱雑な状態にある流体相二重層を形成するものは好適である。
【００５５】
負電荷に帯電した、すなわち陰イオン性の異なる脂質も小胞の脂質二重層に組み込まれ得る。こうした帯電脂質の魅力的な例としては、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルイノシトールおよび、やや好適さは落ちるが、ホスファチジン酸（およびそのアルキルエステル）あるいはホスファチジルセリンが挙げられる。当業者であれば、帯電脂質を電気的に中性の二重層成分と共に使用するのに比べて、帯電脂質だけで小胞を作ることはあまり称賛されることではないことは理解するであろう。帯電脂質を使用する場合は、緩衝液組成物およびまたはｐＨ配慮について、脂質頭部基のイオン化およびまたは、逆に、帯電薬剤と脂質分子間の静電的相互作用とが所望のレベルで確実に起こるように選択しなければならない。また、中性な脂質と同様に、帯電した二重層脂質成分は原則として、表１に記載したリン脂質のいずれかの鎖を有し得る。しかしながら、脂肪鎖の流動性を上昇させる役割を高める小胞の適応能と、互いに混合する流体相の脂質の良好な能力との両方により、流体相脂質二重層を形成する鎖は明らかに好適である。
【００５６】
脂肪酸由来または脂肪族アルコール由来の脂質の鎖は典型的には、下記の基本的な脂肪族鎖種類の中から選択される：
【表Ａ】
2015511618.tif 000003
【００５７】
他の二重結合の組み合わせまたは位置も同様に可能である。
【００５８】
さらに、好適な脂肪残基は分枝鎖であってもよく、例えば脂肪酸鎖のイソまたはアンテイソ位置に、あるいは１０−Ｒ−メチルオクタデカン酸またはツベルクロステアリン鎖でのように、鎖中央近くにメチル基を含んでいてもよく、分枝鎖脂肪酸の中で比較的重要なものはイソプレノイド類でもあり、これらの多くは、３，７，１ｌ，１５−テトラメチルヘキサデカ−トランス−２−エン−１−オール、すなわち葉緑素の脂肪族アルコール部分から誘導される。この例としては、５，９，１３，１７−テトラメチルオクタデカン酸と、特に３，７，１１，１５−テトラメチルヘキサデカン酸（フィタン酸）および２，６，１０，１４−テトラメチルペンタデカン酸（プリスタン酸）が挙げられる。４，８，１２−トリメチルトリデカン酸の良好な供給源は海洋生物である。脂肪残基上の二重結合と側鎖の組み合わせも可能である。
【００５９】
あるいは、好適な脂肪残基は、特に、その鎖の中央部または末端に向けて１個または２〜３個のｏｘｙ−または環式基を有していてもよい。後者の脂環式脂肪酸の中で最も認知されているものは、シクロプロパン環（シクロプロペン環の場合もある）を含むものであるが、シクロヘキシル環およびシクロヘプチル環も見られ、本開示の目的に有用であり得る。２−（Ｄ）−ヒドロキシ脂肪酸は、脂環式脂肪酸より遍在しており、スフィンゴ脂質の重要な成分でもある。また、１５−ヒドロキシ−ヘキサデカン酸および１７−ヒドロキシ−オクタデカン酸も興味深く、９−ヒドロキシ−オクタデカ−トランス−１０，トランス−１２−ジエン（ジモルフェコール）酸および１３−ヒドロキシ−オクタデカ−シス−９，トランス−１１−ジエン（コリオール）酸も恐らくそうである。現代の製薬用途において、恐らく最も認知されているヒドロキシル脂肪酸は、ヒマシ油を９０％以下含み、水素化形態でも度々使用されるリシノール酸、すなわち（Ｄ−（−）１２−ヒドロキシ−オクタデカ−シス−９エン酸である。本開示の文脈においては、エポキシ−、メトキシ−およびフラノイド−脂肪酸への実際的な関心は限定されている。
【００６０】
一般に、脂肪酸の不飽和化、分枝化あるいは他の任意の誘導体化は、こうした改質が脂肪酸鎖の中央部または末端部で行われる限り、本開示の目的に最も適している。また、シス−不飽和脂肪酸は、トランス不飽和脂肪酸より好ましく、二重結合がほとんどない脂肪ラジカルは、多数の二重結合を有する脂肪ラジカルが酸化感受性を有するため、それよりは好ましい。また、対称鎖を有する脂質は一般に、非対称鎖を有する脂質より適している。
【００６１】
式ＩＩの好適な脂質は、例えば、従来はレシチンと呼ばれていた天然のホスファチジルコリンである。これは、卵（パルミチン酸（Ｃ１６：０）とオレイン酸（Ｃ１８：１）が豊富だが、ステアリン酸（Ｃ１８：０）、パルミトレイン酸（Ｃ１６：１）、リノレン酸（Ｃ１８：２）およびアラキドン酸（Ｃ２０：４）（Ｍ、ラジカル）も含む）、大豆（不飽和Ｃ１８鎖が豊富だが、他の２〜３の中でいくばくかのパルミチン酸ラジカルも含む）、ココナッツ（飽和鎖が豊富）、オリーブ（モノ不飽和鎖が豊富）、サフラン（ベニバナ）およびヒマワリ（ｎ−６リノール酸が豊富）、アマニ（ｎ−３リノレン酸が豊富）、クジラの脂肪（モノ不飽和ｎ−３鎖が豊富）およびサクラソウ（ｎ−３鎖が豊富）から得られる。好適な天然のホスファチジルエタノールアミン（従来はケファリンと呼ばれていた）は、卵または大豆に由来することが多い。生体起源の好適なスフィンゴミエリンは、典型的には卵子または脳組織から調製される。好適なホスファチジルセリンも、典型的には脳物質由来であるが、一方、ホスファチジルグリセロールは、優先的に大腸菌などのバクテリアから抽出されるか、またはホスホリパーゼＤを用いて天然のホスファチジルコリンから開始するトランスホスファチジル化の手法により調製される。好適に用いられるホスファチジルイノシトールは、市販の大豆リン脂質あるいはウシ肝臓抽出物から単離される。好適なホスファチジン酸は、前述の供給源の任意のものから抽出されるか、あるいはホスホリパーゼＤを使用して適切なホスファチジルコリンから調製される。
【００６２】
また、合成ホスファチジルコリン（式ＩＩのＲ４が２−トリメチルアンモニウムエチルに相当する）、Ｒ１およびＲ２は、得られるＥＳＡが確実に流体脂質二重層を含むように鎖が選択されなければならないことを条件として、前段で定義したように、炭素原子数が１２〜３０個の、優先的には１４〜２２個の、より好適には１６〜２０個の脂肪族鎖である。これは典型的には、比較的短鎖の飽和鎖と比較的長鎖の不飽和鎖の使用を意味する。合成スフィンゴミエリン（式ＩＩＢのＲ４は２−トリメチルアンモニウムエチルに相当する）およびＲ１は、前段で定義したように、十分に飽和の鎖当たりの炭素原子数が１０〜２０個、優先的には１０〜１４個であり、不飽和鎖当たりの炭素原子数が１６〜２０個の脂肪族鎖である。
【００６３】
合成ホスファチジルエタノールアミン（Ｒ４は２−アミノエチル）、合成ホスファチジン酸（Ｒ４はプロトン）あるいはそのエステル（Ｒ４は、例えば、メチルまたはエチルなどの短鎖アルキルに相当する）、合成ホスファチジルセリン（Ｒ４はＬ−またはＤ−セリン）、ホスファチジルイノシトールなどの合成ホスファチジル（ポリ）アルコール）あるいはホスファチジルグリセロール（Ｒ４はＬ−またはＤ−グリセロール）は、脂質として好適である。式中、Ｒ１とＲ２は、特に、テキストの前出の対応する表で示されたものなどと同一かあるいは適度に異なる種類と長さの脂肪残基である。また、Ｒ１はアルケニルを表わし得、Ｒ２は、例えば、ジテトラデシルまたはジヘキサデシルホスファチジルコリンあるいはエタノールアミン中のテトラデシルヒドロキシまたはヘキサデシルヒドロキシなどと同一のヒドロキシアルキル基を表し得；Ｒ２はアルケニルを表し得、Ｒ２は、プラスマロゲン（Ｒ４はトリメチルアンモニウムエチル）などのヒドロキシアシルを表わし得；あるいは、Ｒ１は、ラウリル、ミリストイルまたはパルミトイルなどのアシルであり得、Ｒ２は、１−ミリストイルまたは１−パルミトイルリソフォスファチジルコリン、あるいは１−ホスファチジルエタノールアミンなどの、例えば、天然または合成のリソフォスファチジルコリンまたはリソフォスファチジルグリセロール中のヒドロキシを表わし得；Ｒ３は、水素を表わすことが多い。
【００６４】
本開示の意味において、式ＩＩＢの脂質も適切な脂質である。式ＩＩＢにおいて、ｎ＝ｌ、Ｒ１はアルケニル基である。Ｒ２はアシルアミド基である。Ｒ３は水素であり、Ｒ４は２−トリメチルアンモニウムエチル（コリン基）を表わす。こうした脂質は、スフィンゴミエリンの名称で既知である。
【００６５】
好適な脂質はさらに、１−ラウロイル−ｌ，３−ジヒドロキシプロパン−３−ホスホリルコリンなどのリソホスファチジルコリン類似物、モノオレインまたはモノミリスチンなどのモノグリセリド、セレブロシド、セラミドポリヘキソシド、スルファチド、スフィンゴプラズマロゲン、ガングリオシド、あるいは３位置にフリーまたはエステル化されたホスホリル、ホスホノまたはホスフィノ基を含まないグリセリドである。こうしたグリセリドの一例は、３−ヒドロキシ基が炭水化物基の１つによって、すなわち、例えばモノガラクトシルグリセリンなどのガラクトシル基によってエーテル化された、任意のアシル基またはアルケニル基を有するジアシルグリセリドまたは１−アルケニル−１−ヒドロキシ−２−アシルグリセリドである。
【００６６】
所望の頭部基または鎖基特性を有する脂質も、生化学的手段によって、例えば、ホスホリパーゼ（ホスホリパーゼＡ１、Ａ２、Ｂ、Ｃおよび特にＤなど）、デサチュラーゼ、エロンガーゼ、アシルトランスフェラーゼなどによって、天然または合成前駆体から形成できる。
【００６７】
また、好適な脂質は、生体膜に含まれており、クロロホルムなどの非極性有機溶媒を用いて抽出できる任意の脂質である。既に言及した脂質は別にして、こうした脂質は、例えば、エストラジオールなどのステロイド、コレステロール、β−シトステロール、デスモステロール、７−ケト−コレステロールまたはβ−コレスタノールなどのステロール、レチノイドなどの脂溶性ビタミン、ビタミンＡ１またはＡ２、ビタミンＥ、ビタミンＫ１またはＫ２などのビタミンＫあるいは、ビタミンＤ１またはＤ３などのビタミン類なども含む。
【００６８】
溶解性が低い両親媒性成分は、ミリストレオイル、パルミトレオイル、ペトロセリニル、ペトロセライジル、オレオイル、エライジル、シス−またはトランス−バクセノイル、リノリル、リノレニル、リノレイジル、オクタデカテトラエノイル、ゴンドイル、エイコサエノイル、エイコサジエノイル、エイコサトリエノイル、アラキドイル、シス−またはトランス−ドコサエノイル、ドコサジエノイル、ドコサトリエノイル、ドコサテトラエノイル、ラウロイル、トリデカノイル、ミリストイル、ペンタデカノイル、パルミトイル、ヘプタデカノイル、ステアロイルまたはノナデカノイル、グリセロリン脂質または分枝鎖を有する対応する誘導体または対応するジアルキルもしくはスフィンゴシン誘導体、糖脂質または他のジアシルもしくはジアルキル脂質などの合成脂質を含むかあるいは含むことが好ましい。
【００６９】
より溶解性の両親媒性化合物は、上記の溶解性が低い化合物から誘導されることが多く、また、溶解性を向上させるために、これらの化合物は、ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイル、ノナノイル、デカノイルまたはウンデカノイル置換基もしくは互いに独立に選択されたいくつかの置換基、あるいは溶解性を向上させる異なる材料で置換およびまたはそれらと複合化およびまたは結合される。
【００７０】
さらに適切な脂質は、ジアシル−もしくはジアルキル−グリセロホスホエタノラミンアゾポリエトキシレン誘導体、ジデカノイルホスファチジルコリンあるいはジアシルホスホオリゴマルトビオンアミドである。
【００７１】
ある実施形態では、製剤中の脂質量は、約１質量％〜約１２質量％、約１質量％〜約１０質量％、約１質量％〜約４質量％、約４質量％〜約７質量％あるいは約７質量％〜約１０質量％である。特定の実施形態では、該脂質はリン脂質である。別の特定の実施形態では、該リン脂質はホスファチジルコリンである。
【００７２】
一部の実施形態では、製剤中の脂質は、アルキル−リゾリン脂質を含まない。一部の実施形態では、製剤中の脂質は、ポリエンホスファチジルコリンを含まない。
【００７３】
「界面活性剤」は通常の意味を有する。関連する界面活性剤のリストおよび界面活性剤関連の定義は、欧州特許出願第０４７５１６０Ａｌ号（例えば、６ページ１．５〜１４ページの１．１７を参照）および米国特許第６１６５５００号（例えば、７欄１．６０〜１９欄１．６４を参照）において提供されており、それぞれの特許文献は、参照によりその全体が本明細書に援用される。また、工業界面活性剤のハンドブックあるいは米国薬局方や欧州薬局方（Ｐｈａｒｍ．Ｅｕ）などの適切な界面活性剤または医薬品のハンドブックにおいても提供される。一部の実施形態では、該界面活性剤は、米国特許出願第２００２／００１２６８０Ａ１号（２００２年１月３１日公開）の表１〜１８に記載されたものであり、この開示は、参照によりその全体が本明細書に援用される。従って、以下のリストは、単に本特許出願に関連して特に一般的または有用ないくつかの界面活性剤の種類を選択したものを提供するだけであり、決して完全または排他的なものではない。本願開示に準じて使用される好適な界面活性剤としては、ＨＬＢが１２超のものが挙げられる。本リストには、イオン化した長鎖脂肪酸または長鎖脂肪族アルコール；アルキル−またはアルケノイル−トリメチル−、−ジメチル−、および−メチル−アンモニウム塩、アルキル−またはアルケノイル−硫酸塩などの長鎖脂肪アンモニウム塩；アルキル−またはアルケノイル−ジメチル−アミンオキシドなどの長脂肪鎖ジメチル−アミンオキシド；例えば、アルカノイル、ジメチル−アミンオキシドおよび特にドデシルジメチル−アミンオキシドなどの長脂肪鎖；例えば、アルキル−Ｎ−メチルグルカミドおよびアルカノイル−Ｎ−メチルグルカミド（ＭＥＧＡ−８、ＭＥＧＡ−９およびＭＥＧＡ−１０など）などの長脂肪鎖；例えばＮ−アルキル−Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシンなどのＮ−長脂肪鎖−Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン；例えば３−（アシルジメチルアンモニオ）−アルカンスルホネートなどの３−（長脂肪鎖−ジメチルアンモニオ）−アルカン−スルホネート；ビス（２−エチルアルキル）スルホサクシネート塩などのスルホサクシネート塩の長脂肪鎖誘導体；例えばアシル−スルホベタインなどの長脂肪鎖−スルホベタイン；例えばＥＭＰＩＧＥＮ  ＢＢまたはＺＷＩＴＴＥＲＧＥＮＴ−３−１６、−３−１４、−３−１２、−３−１０、もしくは−３−８、またはポリエチレン−グリコール−アシルフェニルエーテル、特にノナエチレン−グリコール−オクチル−フェニルエーテルなどの長脂肪鎖ベタイン；特にポリエチレン−アシルエーテル（ノナエチレン−デシルエーテル、ノナエチレン−ドデシルエーテルもしくはオクタエチレン−ドデシルエーテルなど）およびポリエチレングリコール−イソアシルエーテル（オクタエチレングリコール−イソトリデシル−エーテルなど）のポリエチレン−長脂肪鎖−エーテル；例えば、ポリエチレングリコール−ソルビタン−アシルエステルおよび特にポリオキシエチレン−モノラウレート（例えばポリソルベート２０またはＴｗｅｅｎ２０）、ポリオキシエチレン−ソルビタン−モノオレエート（例えばポリソルベート８０またはＴｗｅｅｎ８０）、ポリオキシエチレン−ソルビタン−モノラウロリレート、ポリ���キシエチレン−ソルビタン−モノペトロセリネート、ポリオキシエチレン−ソルビタン−モノエライデート、ポリオキシエチレン−ソルビタン−ミリストレイレート、ポリオキシエチレン−ソルビタン−パルミトレイニレート、ポリオキシエチレン−ソルビタン−ｐ−エトローセリニレートなどのポリエチレングリコール−ソルビタン−長脂肪鎖エステル；例えばポリヒドロキシエチレン−アシルエーテル（ポリヒドロキシエチレン−ラウリルエーテル、ポリヒドロキシエチレン−ミリストイルエーテル、ポリヒドロキシエチレン−セチルステアリル、ポリヒドロキシエチレン−パルミチルエーテル、ポリヒドロキシエチレン−オレオイルエーテル、ポリヒドロキシエチレン−パルミトレオイルエーテル、ポリヒドロキシエチレン−リノレイル、ポリヒドロキシエチレン−４、もしくは６、もしくは８、もしくは１０、もしくは１２−ラウリル、ミリストイル、パルミトイル、パルミトレイル、オレオイルまたはリノエイルエーテル（Ｂｒｉｊ系列）もしくは対応するエステル、ポリヒドロキシエチレン−ラウレート、−ミリステート、−パルミテート、−ステアレートもしくは−オレエート、特にポリヒドロキシエチレン−８−ステアレート（Ｍｙｒｊ４５）およびポリヒドロキシエチレン−８−オレエート、ポリエトキシ化ヒマシ油４０（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ）などのポリヒドロキシエチレン−長脂肪鎖エーテル；例えばアルキレート（ＡｒｌａｃｅｌまたはＳｐａｎ系列）、特にソルビタン−モノラウレート（Ａｒｌａｃｅｌ２０、Ｓｐａｎ２０）としてのソルビタン−モノ長脂肪鎖；例えばアシル−Ｎ−メチルグルカミド、アルカノイル−Ｎ−メチルグルカミド、特にデカノイル−Ｎ−メチルグルカミド、ドデカノイル−Ｎ−メチルグルカミドなどの長脂肪鎖；例えば、アルキル−サルフェート、アルキルサルフェート塩（ラウリル−サルフェート（ＳＤＳ）、オレオイル−サルフェートなど）の長脂肪鎖サルフェート；アルキルチオグルコシド、および特にヘプチル−、オクチル−およびノニル−β−Ｄ−チオグルコピラノシドなどの長脂肪鎖チオグルコシド；ペントース、ヘキソースおよび二糖類、特にアルキル−グルコシドおよびマルトシド（ヘキシル−、ヘプチル−、オクチル−、ノニル−およびデシル−β−Ｄ−グルコピラノシドまたはＤ−マルトピラノシドなど）などの種々の炭水化物、さらに塩、特にナトリウム塩（コレート、デオキシコレート、グリココレート、グリコデオキシコレート、タウロデオキシコレート、タウロコレートの）、脂肪酸塩（特にオレエート、エライデート、リノレート、ラウレートまたはミリステート（最も多くの場合ナトリウム状である））、リゾリン脂質、ｎ−オクタデシレン−グリセロホスファチジン酸、オクタデシレン−ホスホリルグリセロール、オクタデシレン−ホスホリルセリンなどの種々の炭水化物の長脂肪鎖誘導体；ｎ−アシル−グリセロ−ホスファチジン酸（特にラウリルグリセロ−ホスファチジン酸、オレオイル−グリセロ−ホスファチジン酸）などのｎ−長脂肪鎖−グリセロ−ホスファチジン酸；ｎ−アシル−ホスホリルグリセロール（特にラウリル−、ミリストイル−、オレオイル−もしくはパルミトエロイル−ホスホリルグリセロール）などのｎ���長脂肪鎖−ホスホリルグリセロール；ｎ−アシル−ホスホリルセリン（特にラウリル−、ミリストイル−、オレオイル−もしくはパルミトエロイル−ホスホリルセリン）、ｎ−テトラデシル−グリセロ−ホスファチジン酸、ｎ−テトラデシル−ホスホリルグリセロール、ｎ−テトラデシル−ホスホリルセリン、対応するエライドイル−、バクセニル−リゾリン脂質および対応する短鎖リン脂質などのｎ−長脂肪鎖−ホスホリルセリン、および全ての表面活性性のポリペプチド、従って膜不安定化ポリペプチドも含まれる。界面活性剤鎖は典型的には、液体状態となるか、または少なくともキャリア凝集体中の流体−鎖状態の維持に適合するように選択される。
【００７４】
ある実施形態では、該界面活性剤は非イオン性界面活性剤である。界面活性剤は、製剤中に約０．２質量％〜約１０質量％、約１質量％〜約１０質量％、約１質量％〜約７質量％、あるいは約２質量％〜５質量％存在していてもよい。ある実施形態では、該非イオン性界面活性剤は、ポリオキシエチレンソルビタン（ポリソルベート界面活性剤）、ポリヒドロキシエチレンステアレートまたはポリヒドロキシエチレンラウリルエーテル（Ｂｒｉｊ界面活性剤）から構成される群から選択される。特定の実施形態では、該界面活性剤は、ポリオキシエチレン−ソルビタン−モノオレエート（例えばポリソルベート８０またはＴｗｅｅｎ８０、Ｔｗｅｅｎ２０、４０もしくは６０である）。ある実施形態では、ポリソルベートは，炭素原子数が１２〜２０個の任意の鎖を有し得る。ある実施形態では、ポリソルベートは製剤中で液体であって、１つまたは複数の二重結合、分枝基またはシクロ基を有してもよい。
【００７５】
一部の実施形態では、本発明の製剤は、１つだけの脂質と１つだけの界面活性剤とを含む。他の実施形態では、本発明の製剤は２つ以上の脂質と１つだけの界面活性剤、例えば２、３、４またはそれ以上の脂質と１つの界面活性剤とを含む。他の実施形態では、本発明の製剤は、１つだけの脂質と２つ以上の界面活性剤、例えば２、３、４またはそれ以上の界面活性剤と１つの脂質とを含む。他の実施形態では、本発明の製剤は、２つ以上の脂質と２つ以上の界面活性剤、例えば２、３、４またはそれ以上の脂質と２、３、４またはそれ以上の界面活性剤とを含む。
【００７６】
本発明の製剤の脂質と界面活性剤との比にはある幅があってもよい。この比はモル（脂質のモル数／界面活性剤のモル数）により表されてもよい。製剤中の脂質と界面活性剤とのモル比は、約１：３〜約３０：１、約１：２〜約３０：１、約１：１〜約３０：１、約２：１〜約２０：１、約５：１〜約３０：１、約１０：１〜約３０：１、約１５：１〜約３０：１あるいは約２０：１〜約３０：１であってもよい。ある実施形態では、本発明の製剤中における脂質と界面活性剤とのモル比は約１：２〜約１０：１であってもよい。ある実施形態では、この比は、約１：１〜約２：１、約２：１〜約３：１、約３：１〜約４：１、約４：１〜約５：１あるいは約５：１〜約１０：１である。ある実施形態では、このモル比は、約１０：１〜約３０：１、約１０：１〜約２０：１、約１０：１〜約２５：１または約２０：１〜約２５：１である。特定の実施形態では、脂質と界面活性剤との比は、約１．０：１．０、約１．２５：１．０、約１．５／１．０、約１．７５／１．０、約２．０／１．０、約２．５／１．０、約３．０／１．０、または約４．０／１．０である。本発明の製剤はまた、脂質と界面活性剤との合計量（ＴＡ）が異なっていてもよい。ＴＡ量は、全組成に対する質量％で表わされてもよい。一実施形態では、ＴＡは、約１％〜約４０％、約５％〜約３０％、約７．５％〜約１５％、約６％〜約１４％、約８％〜約１２％、約５％〜約１０％、約１０％〜約２０％あるいは約２０％〜約３０％である。特定の実施形態では、ＴＡは、６％、８％、９％、１０％、１２％、１４％、１５％もしくは２０％である。
【００７７】
本発明の製剤での脂質の全量および脂質と界面活性剤との比率（モル／モル）に対する選択された範囲を以下の表に示す。
【００７８】
（全量および脂質と界面活性剤との比）
【表２】
2015511618.tif 000004
【００７９】
本発明の製剤は、酒さの治療に関して、いずれかの国において販売認可あるいは規制認可を得た薬剤的に活性のある薬剤を含まない。
【００８０】
本発明の製剤は、任意に１つまたは複数の以下の成分：共溶媒、キレート剤、緩衝液、酸化防止剤、保存剤、殺菌剤、皮膚軟化剤、保湿剤、潤滑剤、および増粘剤を含んでいてもよい。任意成分の好適な量を以下に示す。
【００８１】
【表Ｂ】
2015511618.tif 000005
【００８２】
本発明の製剤は、水溶液のｐＨをｐＨ３．５〜ｐＨ９、ｐＨ４〜ｐＨ７．５またはｐＨ６〜ｐＨ７の範囲に調整するために緩衝液を含んでいてもよい。緩衝液の例としては、これらに限定されないが、酢酸緩衝液、乳酸緩衝液、リン酸塩緩衝液およびプロピオン酸緩衝液が挙げられる。
【００８３】
本発明の製剤は典型的には、水媒体中に形成されている。該製剤は、低級アルコールなどの共溶媒とともに形成されていてもされていなくてもよい。
【００８４】
本発明の製剤は、少なくとも２０質量％の水を含んでいてもよい。本発明の製剤は、約２０質量％の、約３０質量％の、約４０質量％の、約５０質量％の、約６０質量％の、約７０質量％の、約８０質量％の、約９０質量％の水を含んでいてもよい。該製剤は、約７０質量％〜約８０質量％の水を含んでいてもよい。
【００８５】
医薬品製剤中の細菌数を減らすために、通常、「殺菌剤」または「抗菌剤」試薬が添加される。殺菌剤の一部の例としては、エチルおよびイソプロピルアルコール、クロロブタノール、ベンジルアルコール、クロロベンジルアルコール、ジクロベンジルアルコール、ヘキサクロロフェンを含む短鎖アルコール；クレゾール、４−クロロ−ｍ−クレゾール、ｐ−クロロ−ｍ−キシレノール、ジクロロフェン、ヘキサクロロフェン、ポビドンヨードなどのフェノール化合物；特にアルキル−パラベン（メチル−、エチル−、プロピル−、またはブチル−パラベンなど）、ベンジルパラベンなどのパラベン；ソルビン酸、安息香酸およびそれらの塩などの酸；例えば臭化物などのアルコニウム塩、塩化物または臭化物などのベンザルコニウム塩、例えば臭化物などのセトリモニウム塩、フェノドデシニウム臭化物、セチルピリジニウム塩化物などのフェノアルケシニウム塩、およびその他の塩などの第４級アンモニウム化合物；さらには、酢酸フェニル水銀などの水銀化合物、ボレートまたはナイトレート、チオマーサル、クロルヘキシジンまたはそのグルコネート、あるいは生物由来の任意の抗菌活性化合物、あるいはこれらの任意の適切な混合物が挙げられる。
【００８６】
「酸化防止剤」の例としては、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール（ＬＹ１７８００２、ＬＹ２５６５４８、ＨＷＡ−１３１、ＢＦ−３８９、ＣＩ−９８６、ＰＤ−１２７４４３、Ｅ−５１もしくは１９、ＢＩ−Ｌ−２３９ＸＸなど）、第３級ブチルハイドロキノン（ＴＢＨＱ）、プロピルガラート（ＰＧ）、１−Ｏ−ヘキシル−２，３，５−トリメチルハイドロキノン（ＨＴＨＱ）；芳香族アミン（ジフェニルアミン、ｐ−アルキルチオ−ｏ−アニシジン、エチレンジアミン誘導体、カルバゾール、テトラヒドロインデノインドール）；フェノールおよびフェノール酸（グアイアコール、ヒドロキノン、バニリン、没食子酸およびそのエステル、プロトカテク酸、キナ酸、シリング酸、エラグ酸、サリチル酸、ノルジヒドログアイヤレチン酸（ＮＤＧＡ）、オイゲノール）；トコフェロール（トコフェロール（α，β，γ，δ）および酢酸トコフェロール（例えば−アセテート、−ラウレート、ミリステート、−パルミテート、−オレエート、−リノールエートなど、あるいは他の任意の適切なトコフェリル−リポエート）などのそれらの誘導体を含む）およびトコフェリル−ＰＯＥ−サクシネート；トロロックスと対応するアミドおよびチオカルボキサミド類似体；アスコルビン酸およびその塩、イソアスコルベート、（２もしくは３もしくは６）−ｏ−アルキルアスコルビン酸、アスコルビルエステル（例えば６−ｏ−ラウロイル、ミリストイル、パルミトイル−、オレオイル、またはリノレオイル−Ｌ−アスコルビン酸など）が挙げられる。亜硫酸塩水素ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、チオ尿素などの優先的に酸化された化合物；ＥＤＴＡ、ＧＤＴＡ、デスフェラルなどのキレート剤；トランスフェリン、ラクトフェリン、フェリチン、セルロプラスミン、ハプトグロビン、ヘモペキシン、アルブミン、グルコース、ユビキノール−１０などの混合型内因性防衛システム；スーパーオキシドディスムターゼおよび同様の活性を有する金属錯体（カタラーゼ、グルタチオンペルオキシダーゼおよびより単純な分子（β−カロチン、ビリルビン、尿酸など）を含む）などの酵素的酸化防止剤；フラボノイド（フラボン、フラボノール、フラボノン、フラバノナル、シャコンヌ（ｃｈａｃｏｎｅｓ）、アントシアニン）、Ｎ−アセチルシステイン、メスナ、グルタチオン、チオヒスチジン誘導体、トリアゾール；タンニン、ケイ皮酸、ヒドロキシケイ皮酸およびそれらのエステル（クマル酸およびエステル、コーヒー酸およびそれらのエステル、フェルラ酸、（イソ−）クロロゲン酸、シナピン酸）；香辛料抽出物（例えばクローブ、シナモン、セージ、ローズマリー、メース、オレガノ、オールスパイス、ナツメグから得られる）；カルノシン酸、カルノソール、カルソール酸；ロスマリン酸、ロスマリジフェノール、ゲンチジン酸、フェルラ酸；アベナンスラミド１および２などのエンバク粉抽出物；チオエーテル、ジチオエーテル、スルホキシド、テトラアルキルチウラムジスルフィド；フィチン酸、ステロイド誘導体（例えばＵ７４００６Ｆ）；トリプトファン代謝物（例えば３−ヒドロキシキヌレニン、３−ヒドロキシアントラ��ル酸）、およびオルガノカルコゲニドも有用である。
【００８７】
「増粘剤」は、医薬品製剤の粘度を上げるために使用される。増粘剤は、部分的にエーテル化されたセルロース誘導体などの薬剤的に許容される親水性のポリマーから選択されてもよい。そうしたポリマーとしては、カルボキシメチル−、ヒドロキシエチル−、ヒドロキシプロピル−、ヒドロキシプロピルメチル−またはメチルセルロースを含む部分的にエーテル化されたセルロース誘導体；ポリアクリレート、ポリメタクリレート、ポリ（ヒドロキシエチル）−、ポリ（ヒドロキシプロピル）−、ポリ（ヒドロキシプロピルメチル）メタクリレート、ポリアクリロニトリル、メタリル−スルホネート、ポリエチレン、ポリオキシエチレン、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコール−ラクチド、ポリエチレングリコール−ジアクリレート、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリ（プロピルメタクリルアミド）、ポリ（プロピレンフマレート−ｃｏ−エチレングリコール）、ポロキサマー、ポリアスパルタミド、（ヒドラジン架橋）ヒアルロン酸，シリコーンを含む完全合成された親水性ポリマー；アルギネート、カラギーナン、グアーガム、ゼラチン、トラガント、（アミド化）ペクチン、キサンタン、キトサンコラーゲン、アガロースを含む天然ガム；これらの、およびまたは他の薬剤的あるいは少なくとも生物学的に受容されるポリマーとの混合物さらには誘導体またはコポリマーが挙げられる。
【００８８】
本発明の製剤は極性の液体媒体も含んでもよい。本発明の製剤は水性媒体にて投与されてもよい。本発明の製剤は、溶液、懸濁液、エマルジョン、クリーム、ローション、軟膏、ゲル、スプレー、膜形成溶液またはラッカーの形態であってもよい。
【００８９】
一部の実施形態では、本発明は、上記のように、脂肪酸欠乏症、脂肪酸代謝、高トリグリセリド血症および高コレステロール血症関連の疾患の治療するための医薬組成物を調製するための小胞製剤の使用に関する。
【００９０】
一部の実施形態では、本発明は、少なくとも１つのリン脂質および少なくとも１つの非イオン性界面活性剤を含み、脂肪酸欠乏症、脂肪酸代謝、高トリグリセリド血症および高コレステロール血症関連の疾患を治療するための小胞製剤または医薬組成物に関する。この場合、本製剤または医薬組成物は、皮下デリバリー、局所デリバリーまたは静脈デリバリー用に処方される。
【００９１】
本発明の製剤は、いかなる作用機序やいかなる理論にも限定されずに、その適応性、変形能あるいは侵入性によって特徴付けられる小胞またはＥＳＡを形成し得る。本発明の小胞は、国際特許出願第２０１０／１４００６１号と同２０１１／０２２７０７号に記載されている。
【００９２】
（実施例）
実施例１：製剤実施例
局所塗布用の以下の例示的な製剤は、以下の手順により調整されてもよい。
【００９３】
１．すべての親油性添加剤を含む有機相の製造
脂質、界面活性剤および任意の追加の親油性添加剤を適切な容器内に秤量し、続いてこれらの成分を透明な溶液に見える光学的等方性の相に混合して有機相を製造する。混合中、有機相を温度が４５℃を超えないように加熱する。
【００９４】
２．水相の製造
溶媒として機能する非親油性成分と水を適切な容器内に秤量し、その後これらの成分を透明な溶液に混合して、水相を調製する。混合中、温度は４０℃に上昇するであろう。
【００９５】
３．両相の混合による濃縮中間体の製造
等方性の有機相と透明な水相とを適切な容器内で攪拌しながら混合する。混合前および混合中、両相の温度を３５〜４５℃に維持しなければならない。得られた中間体を４０℃にて機械的に均質化する。均質化開始前に、製造容器中の圧力を−０．０８ＭＰａに下げる。通常、１０分間の均質化後に所望の平均キャリアサイズが得られる。濃縮中間体の製造中、温度、ホモジナイザーの回転速度および全処理時間の３つのプロセスパラメータを注意深く制御しなければならない。
【００９６】
４．濃縮中間体と希釈用緩衝液との混合による最終バルク生成物の製造
希釈用緩衝液を用いて濃縮中間体を目的の最終濃度に希釈する。混合容器中２０℃にて、混合物を均質になるまで注意深く攪拌する。表８は、デフォーマソーム（Ｄｅｆｏｒｍａｓｏｍｅ）製剤中の界面活性剤、脂質、および他の添加剤の量（製剤の合計量に対する％）を示す。
【００９７】
製剤実施例１
製剤１は、脂質としてスフィンゴミエリン（脳）（４７．９４４ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（４２．０５ｍｇ／ｇ）と、乳酸緩衝液（ｐＨ４）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、酸化防止剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．０５００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、を含む。
【００９８】
製剤実施例２
製剤２は、脂質としてスフィンゴミエリン（脳）（５３．７５０ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（３１．２５０ｍｇ／ｇ）と、乳酸緩衝液（ｐＨ４）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、酸化防止剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（１５．０００ｍｇ／ｇ）と、を含む。
【００９９】
製剤実施例３
製剤３は、脂質としてスフィンゴミエリン（脳）（９０．５６１ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（７９．４３９ｍｇ／ｇ）と、乳酸緩衝液（ｐＨ４）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、酸化防止剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、を含む。
【０１００】
製剤実施例４
製剤４は、脂質としてスフィンゴミエリン（脳）（４７．９４４ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（４２．０５６ｍｇ／ｇ）と、乳酸緩衝液（ｐＨ５）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、酸化防止剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、を含む。
【０１０１】
製剤実施例５
製剤５は、脂質としてスフィンゴミエリンラウロイル（５０．６０７ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＢｒｉｊ９８（４４．３９３ｍｇ／ｇ）と、酢酸緩衝液（ｐＨ５）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、酸化防止剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（１０．０００ｍｇ／ｇ）と、を含む。
【０１０２】
製剤実施例６
製剤６は、脂質としてスフィンゴミエリンラウロイル（９０．５６１ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＢｒｉｊ９８（７９．４３９ｍｇ／ｇ）と、酢酸緩衝液（ｐＨ５）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、酸化防止剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、を含む。
【０１０３】
製剤実施例７
製剤７は、脂質としてスフィンゴミエリンラウロイル（４９．２７６ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＢｒｉｊ９８（７９．４３９ｍｇ／ｇ）と、酢酸緩衝液（ｐＨ６．５）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、酸化防止剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、を含む。
【０１０４】
製剤実施例８
製剤８は、脂質としてホスファチジルコリンおよびホスファチジルグリセロール（５３．７５０ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＢｒｉｊ９８（３１．２５０ｍｇ／ｇ）と、リン酸緩衝液（ｐＨ６．５）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、酸化防止剤としてＨＴＨＱ（０．２００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、を含む。
【０１０５】
製剤実施例９
製剤９は、脂質としてホスファチジルコリンおよびホスファチジルグリセロール（９０．５６１ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＢｒｉｊ９８（７９．４３９ｍｇ／ｇ）と、リン酸緩衝液（ｐＨ６．５）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、酸化防止剤としてＨＴＨＱ（０．２００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴ［λ］（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、を含む。
【０１０６】
製剤実施例１０
製剤１０は、脂質としてホスファチジルコリンおよびホスファチジルグリセロール（４１．３５１ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＢｒｉｊ９８（４８．６４９ｍｇ／ｇ）と、リン酸緩衝液（ｐＨ４）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、酸化防止剤としてＨＴＨＱ（０．２００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、を含む。
【０１０７】
製剤実施例１１
製剤１１は、脂質としてホスファチジルコリンおよびホスファチジルグリセロール（４７．８８２ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＢｒｉｊ９８（３７．１１８ｍｇ／ｇ）と、リン酸緩衝液（ｐＨ４）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、酸化防止剤としてＨＴＨＱ（０．２００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、を含む。
【０１０８】
製剤実施例１２
製剤１２は、脂質としてホスファチジルコリンおよびホスファチジルグリセロール（９５．７６４ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＢｒｉｊ９８（７４．２３６ｍｇ／ｇ）と、リン酸緩衝液（ｐＨ４）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、酸化防止剤としてＨＴＨＱ（０．２００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、を含む。
【０１０９】
製剤実施例１３
製剤１３は、脂質としてホスファチジルコリンおよびホスファチジルイノシトール（６６．６７６ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＳｐａｎ２０（２４．３２４ｍｇ／ｇ）と、酢酸緩衝液（ｐＨ５）と、ベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、酸化防止剤としてＨＴＨＱ（０．２００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（２５．０００ｍｇ／ｇ）と、を含む。
【０１１０】
製剤実施例１４
製剤１４は、脂質としてホスファチジルコリンおよびホスファチジルイノシトール（６２．０２７ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＳｐａｎ２０（２２．９７３ｍｇ／ｇ）と、酢酸緩衝液（ｐＨ５）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、酸化防止剤としてＨＴＨＱ（０．２００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、を含む。
【０１１１】
製剤実施例１５
製剤１５は、脂質としてホスファチジルコリンおよびホスファチジルイノシトール（１２４．０５４ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＳｐａｎ２０（４５．９４６ｍｇ／ｇ）と、酢酸緩衝液（ｐＨ５）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、酸化防止剤としてＨＴＨＱ（０．２００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３６．５１０ｍｇ／ｇ）と、を含む。
【０１１２】
製剤実施例１６
製剤１６は、脂質としてホスファチジルコリンおよびホスファチジルイノシトール（６２．６８７ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＳｐａｎ２０（３２．３１３ｍｇ／ｇ）と、酢酸緩衝液（ｐＨ６．５）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、酸化防止剤としてＨＴＨＱ（０．２００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、を含む。
【０１１３】
製剤実施例１７
製剤１７は、脂質としてホスファチジルコリンおよびホスファチジン酸（４１．８５３ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（４３．１４７ｍｇ／ｇ）と、リン酸緩衝液（ｐＨ６．５）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、酸化防止剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、ＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、を含む。
【０１１４】
製剤実施例１８
製剤１８は、脂質としてホスファチジルコリンおよびホスファチジン酸（９５．７６４ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（７４．２３６ｍｇ／ｇ）と、リン酸緩衝液（ｐＨ６．５）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、酸化防止剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）と、ＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、を含む。
【０１１５】
製剤実施例１９
製剤１９は、脂質としてホスファチジルコリンおよびホスファチジン酸（４７．８８２ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＢｒｉｊ９８およびＴｗｅｅｎ８０（３７．１１８ｍｇ／ｇ）と、リン酸緩衝液（ｐＨ６．５）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、酸化防止剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）と、ＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、を含む。
【０１１６】
製剤実施例２０
製剤２０は、脂質としてホスファチジルコリンおよびホスファチジン酸（４５．０００ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＳｐａｎ２０およびＴｗｅｅｎ８０（４５．０００ｍｇ／ｇ）と、リン酸緩衝液（ｐＨ６．５）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、酸化防止剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）と、ＥＤＴＡ（１．０００ｍｇ／ｇ）と、を含む。
【０１１７】
製剤実施例２１
製剤２１は、脂質としてホスファチジルコリン（３１．９３５ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてクレモフォールおよびＳｐａｎ２０（５８．０６５ｍｇ／ｇ）と、乳酸緩衝液（ｐＨ５）と、抗菌剤としてチメロサール（５．０００ｍｇ／ｇ）と、酸化防止剤としてＢＨＡ（０．２００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（１５．０００ｍｇ／ｇ）と、を含む。
【０１１８】
製剤実施例２２
製剤２２は、脂質としてホスファチジルコリン（４２．５００ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてクレモフォールおよびＴｗｅｅｎ８０（４２．５００ｍｇ／ｇ）と、乳酸緩衝液（ｐＨ６．５）と、抗菌剤としてチメロサール（５．０００ｍｇ／ｇ）と、酸化防止剤としてＢＨＡ（０．２００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、を含む。
【０１１９】
製剤実施例２３
製剤２３は、脂質としてホスファチジルコリン（３８．２７６ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてクレモフォール（５１．７２４ｍｇ／ｇ）と、乳酸緩衝液（ｐＨ４）と、抗菌剤としてチメロサール（５．０００ｍｇ／ｇ）と、酸化防止剤としてＢＨＡ（０．２００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３６．５１０ｍｇ／ｇ）と、を含む。
【０１２０】
製剤実施例２４
製剤２４は、脂質としてホスファチジルコリン（４２．５００ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてクレモフォール（４２．５００ｍｇ／ｇ）と、乳酸緩衝液（ｐＨ４）と、抗菌剤としてチメロサール（５．０００ｍｇ／ｇ）と、酸化防止剤としてＢＨＡ（０．２００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（１５．０００ｍｇ／ｇ）と、を含む。
【０１２１】
製剤実施例２５
製剤２５は、脂質としてホスファチジルコリン（８５．０００ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてクレモフォール（８５．０００ｍｇ／ｇ）と、乳酸緩衝液（ｐＨ４）と、抗菌剤としてチメロサール（５．０００ｍｇ／ｇ）と、酸化防止剤としてＢＨＡ（０．２００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、を含む。
【０１２２】
製剤実施例２６
製剤２６は、脂質としてホスファチジルコリン（３８．２７６ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてクレモフォール（５１．２７６ｍｇ／ｇ）と、乳酸緩衝液（ｐＨ５）と、抗菌剤としてチメロサール（５．０００ｍｇ／ｇ）と、酸化防止剤としてＢＨＡ（０．２００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（１．０００ｍｇ／ｇ）と、を含む。
【０１２３】
製剤実施例２７
製剤２７は、脂質としてホスファチジルコリン（３６．４２９ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてクレモフォール（４８．５７１ｍｇ／ｇ）と、乳酸緩衝液（ｐＨ５）と、抗菌剤としてチメロサール（５．０００ｍｇ／ｇ）と、酸化防止剤としてＢＨＡ（０．２００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、を含む。
【０１２４】
製剤実施例２８
製剤２８は、脂質としてホスファチジルコリン（７２．２９９ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてクレモフォール（９７．７０１ｍｇ／ｇ）と、乳酸緩衝液（ｐＨ５）と、抗菌剤としてチメロサール（５．０００ｍｇ／ｇ）と、酸化防止剤としてＢＨＡ（０．２００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（１５．０００ｍｇ／ｇ）と、を含む。
【０１２５】
製剤実施例２９
製剤２９は、脂質としてホスファチジルエタノールアミン（４６．２５０ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（４６．２５０ｍｇ／ｇ）と、リン酸緩衝液（ｐＨ６．５）と、抗菌剤としてチメロサール（５．０００ｍｇ／ｇ）と、酸化防止剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（２０．０００ｍｇ／ｇ）と、を含む。
【０１２６】
製剤実施例３０
製剤３０は、脂質としてホスファチジルエタノールアミン（３８．８０４ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（４６．１９６ｍｇ／ｇ）と、リン酸緩衝液（ｐＨ６．５）と、抗菌剤としてチメロサール（５．０００ｍｇ／ｇ）と、酸化防止剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（１５．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、を含む。
【０１２７】
製剤実施例３１
製剤３１は、脂質としてホスファチジルエタノールアミン（３６．６６７ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＢｒｉｊ９８およびＴｗｅｅｎ８０（３３．３３３ｍｇ／ｇ）と、リン酸緩衝液（ｐＨ６．５）と、抗菌剤としてチメロサール（５．０００ｍｇ／ｇ）と、酸化防止剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、を含む。
【０１２８】
製剤実施例３２
製剤３２は、脂質としてホスファチジルグリセロール（２３．３３３ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてクレモフォールおよびＢｒｉｊ９８（６６．６６７ｍｇ／ｇ）と、酢酸緩衝液（ｐＨ４）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、酸化防止剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、を含む。
【０１２９】
製剤実施例３３
製剤３３は、脂質としてホスファチジルグリセロール（４５．８３３ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＢｒｉｊ９８（４１．６６７ｍｇ／ｇ）と、酢酸緩衝液（ｐＨ４）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、酸化防止剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、を含む。
【０１３０】
製剤実施例３４
製剤３４は、脂質としてホスファチジルグリセロール（３１．９５７ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＢｒｉｊ９８（３８．０４３ｍｇ／ｇ）と、酢酸緩衝液（ｐＨ４）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、酸化防止剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、を含む。
【０１３１】
製剤実施例３５
製剤３５は、脂質としてホスファチジルグリセロール（４７．１４３ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＢｒｉｊ９８（４２．８５７ｍｇ／ｇ）と、酢酸緩衝液（ｐＨ５）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、酸化防止剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴ［λ］（１．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（２５．０００ｍｇ／ｇ）と、を含む。
【０１３２】
製剤実施例３６
製剤３６は、脂質としてホスファチジルグリセロール（９６．９０５ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＢｒｉｊ９８（８８．０９５ｍｇ／ｇ）と、酢酸緩衝液（ｐＨ５）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、酸化防止剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（２０．０００ｍｇ／ｇ）と、を含む。
【０１３３】
製剤実施例３７
製剤３７は、脂質としてホスファチジルグリセロール（３１．９５７ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＢｒｉｊ９８（３８．０４３ｍｇ／ｇ）と、酢酸緩衝液（ｐＨ５）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、酸化防止剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、を含む。
【０１３４】
製剤実施例３８
製剤３８は、脂質としてホスファチジルエタノールアミン（３５．４５５ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてクレモフォール（５４．５４５ｍｇ／ｇ）と、リン酸緩衝液（ｐＨ６．５）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、酸化防止剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、を含む。
【０１３５】
製剤実施例３９
製剤３９は、脂質としてホスファチジルエタノールアミン（８４．４５７ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてクレモフォール（１００．５４３ｍｇ／ｇ）と、リン酸緩衝液（ｐＨ６．５）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、酸化防止剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、を含む。
【０１３６】
製剤実施例４０
製剤４０は、脂質としてホスファチジルエタノールアミン（８９．０４８ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてクレモフォール（８０．９５２ｍｇ／ｇ）と、リン酸緩衝液（ｐＨ６．５）と、ベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、酸化防止剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、を含む。
【０１３７】
製剤実施例４１
製剤４１は、脂質としてホスファチジルグリセロール（４１．０８７ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（４８．９１３ｍｇ／ｇ）と、プロピオン酸緩衝液（ｐＨ４）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、酸化防止剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３６．５１０ｍｇ／ｇ）と、を含む。
【０１３８】
製剤実施例４２
製剤４２は、脂質としてホスファチジルグリセロール（４５．２８０ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（３９．７２０ｍｇ／ｇ）と、プロピオン酸緩衝液（ｐＨ４）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、ＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、を含む。
【０１３９】
製剤実施例４３
製剤４３は、脂質としてホスファチジルグリセロール（１０７．５００ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（６２．５００ｍｇ／ｇ）と、プロピオン酸緩衝液（ｐＨ４）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、酸化防止剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、を含む。
【０１４０】
製剤実施例４４
製剤４４は、脂質としてホスファチジルグリセロール（７７．２４３ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（６７．７５７ｍｇ／ｇ）と、プロピオン酸緩衝液（ｐＨ４）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、酸化防止剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、を含む。
【０１４１】
製剤実施例４５
製剤４５は、脂質としてホスファチジルグリセロール（４５．２８０ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（３９．７２０ｍｇ／ｇ）と、プロピオン酸緩衝液（ｐＨ５）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、酸化防止剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、を含む。
【０１４２】
製剤実施例４６
製剤４６は、脂質としてホスファチジルグリセロール（９０．５６１ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（７９．４３９ｍｇ／ｇ）と、プロピオン酸緩衝液（ｐＨ５）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、酸化防止剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、を含む。
【０１４３】
製剤実施例４７
製剤４７は、脂質としてホスファチジルグリセロール（４７．９４４ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（４２．０５６ｍｇ／ｇ）と、プロピオン酸緩衝液（ｐＨ５）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、酸化防止剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（１０．０００ｍｇ／ｇ）と、を含む。
【０１４４】
製剤実施例４８
製剤４８は、脂質としてホスファチジルセリン（５０．６０７ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＢｒｉｊ９８（４４．３９３ｍｇ／ｇ）と、リン酸緩衝液（ｐＨ５．５）と、抗菌剤としてチメロサール（５．０００ｍｇ／ｇ）と、酸化防止剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（１．０００ｍｇ／ｇ）と、を含む。
【０１４５】
製剤実施例４９
製剤４９は、脂質としてホスファチジルセリン（１０７．５００ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＢｒｉｊ９８（６２．５００ｍｇ／ｇ）と、リン酸緩衝液（ｐＨ５．５）と、抗菌剤としてチメロサール（５．０００ｍｇ／ｇ）と、酸化防止剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、を含む。
【０１４６】
製剤実施例５０
製剤５０は、脂質としてホスファチジルセリン（４７．９４４ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＢｒｉｊ９８（４２．０５６ｍｇ／ｇ）と、リン酸緩衝液（ｐＨ５．５）と、抗菌剤としてチメロサール（５．０００ｍｇ／ｇ）と、酸化防止剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、を含む。
【０１４７】
製剤実施例５１
製剤５１は、脂質としてホスファチジルグリセロール（４６．３６４ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＢｒｉｊ９８（３８．６３６ｍｇ／ｇ）と、酢酸緩衝液（ｐＨ４）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、酸化防止剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（２５．０００ｍｇ／ｇ）と、を含む。
【０１４８】
製剤実施例５２
製剤５２は、脂質としてホスファチジルグリセロール（４６．３６４ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＢｒｉｊ９８（３８．６３６ｍｇ／ｇ）と、酢酸緩衝液（ｐＨ４）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、酸化防止剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（２０．０００ｍｇ／ｇ）と、を含む。
【０１４９】
製剤実施例５３
製剤５３は、脂質としてホスファチジルグリセロール（４６．０９８ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＢｒｉｊ９８（４３．９０２ｍｇ／ｇ）と、酢酸緩衝液（ｐＨ５）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、酸化防止剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（１５．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、を含む。
【０１５０】
製剤実施例５４
製剤５４は、脂質としてホスファチジルグリセロール（４３．５３７ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＢｒｉｊ９８（４１．４６３ｍｇ／ｇ）と、酢酸緩衝液（ｐＨ５）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、酸化防止剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、を含む。
【０１５１】
製剤実施例５５
製剤５５は、脂質としてホスファチジルグリセロール（４５．０００ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＢｒｉｊ９８（４５．０００ｍｇ／ｇ）と、酢酸緩衝液（ｐＨ５）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、酸化防止剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、を含む。
【０１５２】
製剤実施例５６
製剤５６は、脂質としてホスファチジルグリセロール（５９．４９２ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＢｒｉｊ９８（３０．５０８ｍｇ／ｇ）と、酢酸緩衝液（ｐＨ６．５）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、酸化防止剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、を含む。
【０１５３】
製剤実施例５７
製剤５７は、脂質としてホスファチジルグリセロール（３９．０５４ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＢｒｉｊ９８（４５．９４６ｍｇ／ｇ）と、酢酸緩衝液（ｐＨ６．５）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、酸化防止剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、を含む。
【０１５４】
製剤実施例５８
製剤５８は、脂質としてホスファチジルグリセロール（３５．８５４ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＢｒｉｊ９８（３４．１４６ｍｇ／ｇ）と、酢酸緩衝液（ｐＨ６．５）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、酸化防止剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、を含む。
【０１５５】
製剤実施例５９
製剤５９は、脂質としてホスファチジルコリン（５０．０００ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（４０．０００ｍｇ／ｇ）と、リン酸緩衝液（ｐＨ６．５）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、酸化防止剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、を含む。
【０１５６】
製剤実施例６０
製剤６０は、脂質としてホスファチジルコリン（３８．５７１ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（５１．４２９ｍｇ／ｇ）と、リン酸緩衝液（ｐＨ６．５）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、酸化防止剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、ＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、を含む。
【０１５７】
製剤実施例６１
製剤６１は、リン脂質としてホスファチジルコリン（４１．９５４ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（５０．５４６ｍｇ／ｇ）と、リン酸緩衝液（ｐＨ６．５）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、酸化防止剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、ＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、を含む。
【０１５８】
製剤実施例６２
製剤６２は、脂質としてホスファチジルコリン（４２．６３２ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（４７．３６８ｍｇ／ｇ）と、リン酸緩衝液（ｐＨ６．５）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、酸化防止剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、を含む。
【０１５９】
製剤実施例６３
製剤６３は、脂質としてホスファチジルコリン（４６．０９８ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（４３．９０２ｍｇ／ｇ）と、リン酸緩衝液（ｐＨ６．５）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、酸化防止剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、を含む。
【０１６０】
製剤実施例６４
製剤６４は、脂質としてホスファチジルコリン（３９．７２１ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（５０．２７９ｍｇ／ｇ）と、リン酸緩衝液（ｐＨ６．５）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、酸化防止剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、を含む。
【０１６１】
製剤実施例６５
製剤６５は、脂質としてホスファチジルコリン（４４．１９８ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（５０．８０２ｍｇ／ｇ）と、リン酸緩衝液（ｐＨ６．５）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、酸化防止剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、を含む。
【０１６２】
製剤実施例６６
製剤６６は、脂質としてホスファチジルコリン（４６．４５３ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（５１．０４７ｍｇ／ｇ）と、リン酸緩衝液（ｐＨ６．５）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、酸化防止剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、を含む。
【０１６３】
製剤実施例６７
製剤６７は、脂質としてホスファチジルコリン（５１．２２１ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（４３．７７９ｍｇ／ｇ）と、リン酸緩衝液（ｐＨ６．５）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、酸化防止剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、を含む。
【０１６４】
製剤実施例６８
製剤６８は、脂質としてホスファチジルコリン（５４．１６７ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（４３．３３３ｍｇ／ｇ）と、リン酸緩衝液（ｐＨ６．５）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、酸化防止剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、を含む。
【０１６５】
製剤実施例６９
製剤６９は、脂質としてホスファチジルコリン（６６．４４０ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＢｒｉｊ９８（２３．５６０ｍｇ／ｇ）と、リン酸緩衝液（ｐＨ６．５）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、酸化防止剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、を含む。製剤実施例６９はエマルジョンである。
【０１６６】
製剤実施例７０
製剤７０は、脂質としてホスファチジルコリン（６６．４４０ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＢｒｉｊ９８（２３．５６０ｍｇ／ｇ）と、リン酸緩衝液（ｐＨ６．５）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、酸化防止剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、を含む。製剤実施例７０は懸濁液である。
【０１６７】
製剤実施例７１
製剤７１は、脂質としてホスファチジルコリン（６６．４４０ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＢｒｉｊ９８（２３．５６０ｍｇ／ｇ）と、リン酸緩衝液（ｐＨ６．５）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、酸化防止剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、を含む。
【０１６８】
製剤実施例７２
製剤７２は、脂質としてホスファチジルコリン（４０．０００ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（５０．０００ｍｇ／ｇ）と、リン酸緩衝液（ｐＨ６．５）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、酸化防止剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、を含む。製剤実施例７２はエマルジョンである。
【０１６９】
製剤実施例７３
製剤７３は、脂質としてホスファチジルコリン（４０．０００ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（５０．０００ｍｇ／ｇ）と、リン酸緩衝液（ｐＨ６．５）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、酸化防止剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、を含む。製剤実施例７３は懸濁液である。
【０１７０】
製剤実施例７４
製剤７４は、脂質としてホスファチジルコリン（４０．０００ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（５０．０００ｍｇ／ｇ）と、酢酸緩衝液（ｐＨ５．５）と、酸化防止剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、を含む。
【０１７１】
製剤実施例７５
製剤７５は、脂質としてホスファチジルコリン（４０．０００ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（５０．０００ｍｇ／ｇ）と、リン酸緩衝液（ｐＨ６．５）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、酸化防止剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、を含む。
【０１７２】
製剤実施例７６
製剤７６は、脂質としてホスファチジルコリン（４０．０００ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＢｒｉｊ９８（５０．０００ｍｇ／ｇ）と、リン酸緩衝液（ｐＨ６．５）と、抗菌剤として塩化ベンザルコニウム（５．０００ｍｇ／ｇ）と、酸化防止剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、を含む。
【０１７３】
製剤実施例７７
製剤７７は、脂質としてホスファチジルコリン（４０．０００ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（５０．０００ｍｇ／ｇ）と、リン酸緩衝液（ｐＨ６．５）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、酸化防止剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、を含む。
【０１７４】
製剤実施例７８
製剤７８は、脂質としてホスファチジルコリン（６６．４４０ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＢｒｉｊ９８（２３．５６０ｍｇ／ｇ）と、リン酸緩衝液（ｐＨ６．５）と、抗菌剤として塩化ベンザルコニウム（５．０００ｍｇ／ｇ）と、酸化防止剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、を含む。
【０１７５】
製剤実施例７９
製剤７９は、脂質としてホスファチジルコリン（６６．４４０ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＢｒｉｊ９８（２３．５６０ｍｇ／ｇ）と、リン酸緩衝液（ｐＨ６．５）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、酸化防止剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、を含む。
【０１７６】
製剤実施例８０
製剤８０は、脂質としてホスファチジルコリン（４０．０００ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（５０．０００ｍｇ／ｇ）と、酢酸緩衝液（ｐＨ５．５）と、酸化防止剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、を含む。
【０１７７】
製剤実施例８１
製剤８１は、脂質としてホスファチジルコリン（４０．０００ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（５０．０００ｍｇ／ｇ）と、酢酸緩衝液（ｐＨ５．５）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、酸化防止剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、を含む。
【０１７８】
製剤実施例８２
製剤８２は、脂質としてホスファチジルコリン（４４．４４４ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（５５．５５６ｍｇ／ｇ）と、酢酸緩衝液（ｐＨ５．５）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、酸化防止剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、を含む。
【０１７９】
製剤実施例８３
製剤８３は、脂質としてホスファチジルコリン（６６．４４０ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（２３．５６０ｍｇ／ｇ）と、酢酸緩衝液（ｐＨ５．５）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、酸化防止剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、を含む。
【０１８０】
製剤実施例８４
製剤８４は、脂質としてホスファチジルコリン（５４．０００ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（３６．０００ｍｇ／ｇ）と、酢酸緩衝液（ｐＨ４）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、酸化防止剤としてＢＨＡ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、を含む。
【０１８１】
製剤実施例８５
製剤８５は、脂質としてホスファチジルコリン（５０．０００ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（４０．０００ｍｇ／ｇ）と、酢酸緩衝液（ｐＨ４）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、酸化防止剤としてＢＨＡ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、を含む。
【０１８２】
製剤実施例８６
製剤８６は、脂質としてホスファチジルコリン（４８．６１１ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（３８．８８９ｍｇ／ｇ）と、酢酸緩衝液（ｐＨ４）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、酸化防止剤としてＢＨ［λ］（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、を含む。
【０１８３】
製剤実施例８７
製剤８７は、脂質としてホスファチジルコリン（４６．５７５ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（３８．４２５ｍｇ／ｇ）と、酢酸緩衝液（ｐＨ４）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、酸化防止剤としてＢＨＡ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、を含む。製剤実施例８７はエマルジョンである。
【０１８４】
製剤実施例８８
製剤８８は、脂質としてホスファチジルコリン（４６．５７５ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（３８．４２５ｍｇ／ｇ）と、酢酸緩衝液（ｐＨ４）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、酸化防止剤としてＢＨＡ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、を含む。製剤実施例８８は懸濁液である。
【０１８５】
製剤実施例８９
製剤８９は、脂質としてホスファチジルコリン（４６．５７５ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（３８．４２５ｍｇ／ｇ）と、酢酸緩衝液（ｐＨ４）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、酸化防止剤としてＢＵＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、を含む。
【０１８６】
製剤実施例９０
製剤９０は、脂質としてホスファチジルコリン（５０．０００ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（４０．０００ｍｇ／ｇ）と、酢酸緩衝液（ｐＨ４．５）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、酸化防止剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、を含む。
【０１８７】
製剤実施例９１
製剤９１は、脂質としてホスファチジルコリン（９４．４４４ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（７５．５５６ｍｇ／ｇ）と、酢酸緩衝液（ｐＨ４）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、酸化防止剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、を含む。
【０１８８】
製剤実施例９２
製剤９２は、脂質としてホスファチジルコリン（４６．７１２ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（３８．２８８ｍｇ／ｇ）と、酢酸緩衝液（ｐＨ４）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、酸化防止剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、を含む。
【０１８９】
製剤実施例９３
製剤９３は、脂質としてホスファチジルコリン（４８．８８９ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（３９．１１１ｍｇ／ｇ）と、酢酸緩衝液（ｐＨ４）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、酸化防止剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、を含む。
【０１９０】
製剤実施例９４
製剤９４は、脂質としてホスファチジルコリン（３９．７２１ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（５０．２７９ｍｇ／ｇ）と、リン酸緩衝液（ｐＨ６．５）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．２５ｍｇ／ｇ）と、酸化防止剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、を含む。
【０１９１】
製剤実施例９５
製剤９５は、脂質としてホスファチジルコリン（９０．０００ｍｇ／ｇ）と、リン酸緩衝液（ｐＨ６．５）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベンと、酸化防止剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、を含む。
【０１９２】
製剤実施例９６
製剤９６は、脂質としてホスファチジルコリン（６８．７００ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（８．５００ｍｇ／ｇ）と、リン酸緩衝液（ｐＨ７．５）と、酸化防止剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（１．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３６．５１ｍｇ／ｇ）と、を含む。
【０１９３】
製剤実施例９７
製剤９７は、脂質としてホスファチジルコリン（７１．４６０ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（４．７２０ｍｇ／ｇ）と、リン酸緩衝液（ｐＨ７．５）と、酸化防止剤としてＢＨＡ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（５０．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３５．０００ｍｇ／ｇ）と、を含む。
【０１９４】
製剤実施例９８
製剤９８は、脂質としてホスファチジルコリン（７１．４６０ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（４．７２０ｍｇ／ｇ）と、リン酸緩衝液（ｐＨ７．８）と、酸化防止剤としてＢＨＡ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（１５．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３５．０００ｍｇ／ｇ）と、を含む。
【０１９５】
製剤実施例９９
製剤９９は、脂質としてホスファチジルコリン（７１．４６０ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（４．７２０ｍｇ／ｇ）と、リン酸緩衝液（ｐＨ７．８）と、酸化防止剤としてＢＨＡ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（５０．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（１５．０００ｍｇ／ｇ）と、を含む。
【０１９６】
製剤実施例１００
製剤１００は、脂質としてホスファチジルコリン（７１．４６００ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（４．７２０ｍｇ／ｇ）と、リン酸緩衝液（ｐＨ７．５）と、酸化防止剤としてＢＨＡ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（５０．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３５．０００ｍｇ／ｇ）と、を含む。
【０１９７】
製剤実施例１０１
製剤１０１は、脂質としてホスファチジルコリン（４６．５７５ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（３８．４２５ｍｇ／ｇ）と、リン酸緩衝液（ｐＨ４）と、酸化防止剤としてＢＨＴ（０．５００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．２００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、を含む。製剤実施例１０１はエマルジョンである。
【０１９８】
製剤実施例１０２
製剤１０２は、脂質としてホスファチジルコリン（４６．５７５ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（３８．４２５ｍｇ／ｇ）と、リン酸緩衝液（ｐＨ４）と、酸化防止剤としてＢＨＴ（０．５００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．２００ｍｇ／ｇ）と、ＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、を含む。製剤実施例１０２は懸濁液である。
【０１９９】
製剤実施例１０３
製剤１０３は、脂質としてホスファチジルコリン（５４．６４３ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（３０．３５７ｍｇ／ｇ）と、リン酸緩衝液（ｐＨ４）と、酸化防止剤としてＢＨＡ（０．５００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．２００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、を含む。
【０２００】
製剤実施例１０４
製剤１０４は、脂質としてホスファチジルコリン（３９．７２ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（５０．２７９ｍｇ／ｇ）と、リン酸緩衝液（ｐＨ６．５）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．００ｍｇ／ｇ）と、酸化防止剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、皮膚軟化剤としてグリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、を含む。
【０２０１】
製剤実施例１０５
製剤１０５は、脂質としてホスファチジルコリン（９０．００ｍｇ／ｇ）と、リン酸緩衝液（ｐＨ６．５）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｓ）と、酸化防止剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、皮膚軟化剤としてグリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、を含む。
【０２０２】
製剤実施例１０６
製剤１０６は、脂質としてホスファチジルコリン（４６．５７ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（３８．４２５ｍｇ／ｇ）と、リン酸緩衝液（ｐＨ４）と、酸化防止剤としてＢＨＴ（０．５００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．２００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、を含む。製剤１０６はエマルジョンとして処方されている。
【０２０３】
製剤実施例１０７
製剤１０７は、脂質としてホスファチジルコリン（４６．５７ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（３８．４２５ｍｇ／ｇ）と、リン酸緩衝液（ｐＨ４）と、酸化防止剤としてＢＨＴ（０．５００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．２００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、を含む。製剤１０７は懸濁液として処方されている。
【０２０４】
製剤実施例１０８
製剤１０８は、脂質としてホスファチジルコリン（５４．６４ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（３０．３５７ｍｇ／ｇ）と、リン酸緩衝液（ｐＨ４）と、酸化防止剤としてＢＨＡ（０．５００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．２００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、を含む。
【０２０５】
製剤実施例１０９
製剤１０９は、脂質としてホスファチジルグリセロールおよびリゾリン脂質（４６．３６４ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＢｒｉｊ９８（３８．６３６ｍｇ／ｇ）と、酢酸緩衝液（ｐＨ４）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、酸化防止剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（２５．０００ｍｇ／ｇ）と、を含む。
【０２０６】
製剤実施例１１０
製剤１１０は、脂質としてホスファチジルグリセロールおよびリゾリン脂質（４６．３６４ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＢｒｉｊ９８（３８．６３６ｍｇ／ｇ）と、酢酸緩衝液（ｐＨ４）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、酸化防止剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（２０．０００ｍｇ／ｇ）と、を含む。
【０２０７】
製剤実施例１１１
製剤１１１は、脂質としてホスファチジルグリセロールおよびリゾリン脂質（４６．０９８ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＢｒｉｊ９８（４３．９０２ｍｇ／ｇ）と、酢酸緩衝液（ｐＨ５）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、酸化防止剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（１５．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、を含む。
【０２０８】
製剤実施例１１２
製剤１１２は、脂質としてホスファチジルグリセロールおよびリゾリン脂質（４３．５３７ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＢｒｉｊ９８（４１．４６３ｍｇ／ｇ）と、酢酸緩衝液（ｐＨ５）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、酸化防止剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、を含む。
【０２０９】
製剤実施例１１３
製剤１１３は、脂質としてホスファチジルグリセロールおよびリゾリン脂質（４５．０００ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＢｒｉｊ９８（４５．０００ｍｇ／ｇ）と、酢酸緩衝液（ｐＨ５）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、酸化防止剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、を含む。
【０２１０】
製剤実施例１１４
製剤１１４は、脂質としてホスファチジルグリセロールおよびリゾリン脂質（５９．４９２ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＢｒｉｊ９８（３０．５０８ｍｇ／ｇ）と、酢酸緩衝液（ｐＨ６．５）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、酸化防止剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、を含む。
【０２１１】
製剤実施例１１５
製剤１１５は、脂質としてホスファチジルグリセロールおよびリゾリン脂質（３９．０５４ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＢｒｉｊ９８（４５．９４６ｍｇ／ｇ）と、酢酸緩衝液（ｐＨ６．５）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、酸化防止剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、を含む。
【０２１２】
製剤実施例１１６
製剤１１６は、脂質としてホスファチジルグリセロールおよびリゾリン脂質（３５．８５４ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＢｒｉｊ９８（３４．１４６ｍｇ／ｇ）と、酢酸緩衝液（ｐＨ６．５）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、酸化防止剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、を含む。
【０２１３】
製剤実施例１１７
製剤１１７は、脂質としてホスファチジルコリンおよびリゾリン脂質（５０．０００ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（４０．０００ｍｇ／ｇ）と、リン酸緩衝液（ｐＨ６．５）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、酸化防止剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、を含む。
【０２１４】
製剤実施例１１８
製剤１１８は、脂質としてホスファチジルコリンおよびリゾリン脂質（３８．５７１ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（５１．４２９ｍｇ／ｇ）と、リン酸緩衝液（ｐＨ６．５）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、酸化防止剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、グリセロールＳ（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、ＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、を含む。
【０２１５】
製剤実施例１１９
製剤１１９は、脂質としてホスファチジルコリンおよびリゾリン脂質（４１．９５４ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（５０．５４６ｍｇ／ｇ）と、リン酸緩衝液（ｐＨ６．５）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、酸化防止剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、ＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、を含む。
【０２１６】
製剤実施例１２０
製剤１２０は、脂質としてホスファチジルコリンおよびリゾリン脂質（４２．６３２ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（４７．３６８ｍｇ／ｇ）と、リン酸緩衝液（ｐＨ６．５）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、酸化防止剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、を含む。
【０２１７】
製剤実施例１２１
製剤１２１は、脂質としてホスファチジルコリンおよびリゾリン脂質（４６．０９８ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（４３．９０２ｍｇ／ｇ）と、リン酸緩衝液（ｐＨ６．５）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、酸化防止剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、を含む。
【０２１８】
製剤実施例１２２
製剤１２２は、脂質としてホスファチジルコリンおよびリゾリン脂質（３９．７２１ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（５０．２７９ｍｇ／ｇ）と、リン酸緩衝液（ｐＨ６．５）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、酸化防止剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、を含む。
【０２１９】
製剤実施例１２３
製剤１２３は、脂質としてホスファチジルコリンおよびリゾリン脂質（４４．１９８ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（５０．８０２ｍｇ／ｇ）と、リン酸緩衝液（ｐＨ６．５）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、酸化防止剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、を含む。
【０２２０】
製剤実施例１２４
製剤１２４は、脂質としてホスファチジルコリンおよびリゾリン脂質（４６．４５３ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（５１．０４７ｍｇ／ｇ）と、リン酸緩衝液（ｐＨ６．５）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、酸化防止剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、を含む。
【０２２１】
製剤実施例１２５
製剤１２５は、脂質としてホスファチジルコリンおよびリゾリン脂質（５１．２２１ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（４３．７７９ｍｇ／ｇ）と、リン酸緩衝液（ｐＨ６．５）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、酸化防止剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、を含む。
【０２２２】
製剤実施例１２６
製剤１２６は、脂質としてホスファチジルコリン（５４．１６７ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（４３．３３３ｍｇ／ｇ）と、リン酸緩衝液（ｐＨ６．５）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、酸化防止剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、を含む。
【０２２３】
製剤実施例１２７
製剤１２７は、脂質としてホスファチジルコリンおよびリゾリン脂質（６６．４４０ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＢｒｉｊ９８（２３．５６０ｍｇ／ｇ）と、リン酸緩衝液（ｐＨ６．５）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、酸化防止剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、を含む。製剤実施例１２７はエマルジョンである。
【０２２４】
製剤実施例１２８
製剤１２８は、脂質としてホスファチジルコリンおよびリゾリン脂質（６６．４４０ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＢｒｉｊ９８（２３．５６０ｍｇ／ｇ）と、リン酸緩衝液（ｐＨ６．５）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、酸化防止剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、を含む。製剤実施例１２８は懸濁液である。
【０２２５】
製剤実施例１２９
製剤１２９は、脂質としてホスファチジルコリンおよびリゾリン脂質（６６．４４０ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＢｒｉｊ９８（２３．５６０ｍｇ／ｇ）と、リン酸緩衝液（ｐＨ６．５）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、酸化防止剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、を含む。
【０２２６】
本発明の範囲を超えない範囲で、処方成分の正確な量をわずかに調整してもよいことは理解されるであろう。例えば、上記の製剤のそれぞれにおいて、抗菌剤の量は、約１ｍｇ／ｇ〜約１５ｍｇ／ｇ、または約５ｍ／ｇ〜約１２ｍｇ／ｇ、または５．２５ｍｇ／ｇ、または６ｍｇ／ｇ、７ｍｇ／ｇ、８ｍｇ／ｇ、９ｍｇ／ｇ、１０ｍｇ／ｇ、または１０．２５ｍｇ／ｇの範囲であってもよい。さらに、抗菌剤は、成分の組み合わせ、例えばベンジルアルコールとパラベン（例えばエチルおよびまたはプロピル）であってもよい。
【０２２７】
製剤実施例１〜１２９はまた、ペクチン、キサンタンゴム、ＨＰＭＣゲル、メチルセルロースまたはカーボポールなどの増粘剤を任意に含んでいてもよい。
【０２２８】
（実施例２）
酒さ標準等級システム（Ｒｏｓａｃｅａ  Ｓｔａｎｄａｒｄ  Ｇｒａｄｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍ（ＲＳＧＳ））の一次および二次特徴の最高３０点の内６〜１５点（両端を含む）で定義付けられる酒さ種類１（紅斑性）であると臨床的に診断された年齢が１８歳以上〜８５歳未満の男女被験者において、治療期間４週間の無作為二重盲検研究を行った。該種類は、ＲＳＧＳの種類による世界医師等級（ｇｌｏｂａｌ  ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ  ｒａｔｉｎｇ）を用いて定義されなければならない。
【０２２９】
この研究は、スクリーニング受診、基準受診（０週）、１週目通話、２週目および４週目受診、５週目フォローアップ通話から成る。スクリーニング時には、適格な被験者は酒さに対して薬剤療法を行っていてもいなくてもよい。酒さ治療の併用となる被験者については、現在の薬剤治療を中止し、ウオッシュアウト期間終了時に基準受診に戻ってもらった。
【０２３０】
女性母集団において発症率が高いために、適格な被験者を性別によって４：１（女性：男性）に階層化した。この階層内で、基準時に、「製剤Ａ」または賦形剤の内、製剤Ａを支持する被験者を２：１の比で無作為に抽出した。
【０２３１】
「製剤Ａ」は以下の成分で構成される：
【表Ｃ】
2015511618.tif 000006
【０２３２】
診療室受診中および１週目および５週目フォローアップ電話にでの通話で適用した酒さ健康調査（Ｒｏｓａｃｅａ  Ｑｕａｌｉｔｙ  Ｏｆ  Ｌｉｆｅ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ（Ｒ−ＱＯＬ））の被験者等級を用いて効果を評価した。ＲＳＧＳの一次特徴である赤面、非一時的な紅斑、丘疹および膿疱、毛細管拡張症と、二次特徴である火照りもしくは刺痛、斑、乾燥した外観、浮腫、眼症状発現と鼻瘤変化について、「０＝なし」〜「３＝重症」を用いて、診療室受診中に治験責任医師の等級付けを行った。眼症状発現と鼻瘤変化については、その症状がない人を本研究での適格者とした。
【０２３３】
スクリーニング時、基準時、２週目および４週目に、治療効果記録に対する写真撮影を行った。
【０２３４】
各受診時に有害事象を患者に質問・検査することにより、安全性をモニターした。
【０２３５】
結果を下記の表４に示す：
【０２３６】
【表４−１】
2015511618.tif 000007
【０２３７】
【表４−２】
2015511618.tif 000008
【０２３８】
【表４−３】
2015511618.tif 000009
【０２３９】
（実施例３）
８年間以上顔面酒さと関連するにきびとに苦しんできた５１歳の女性は、所定の抗生物質薬剤（テトラサイクリン）を含む多種多様な治療を試みてきた。この女性は、民間の皮膚病専門医にも診察してもらっており、この専門医は、酒さの治療用として実績のある薬はほとんどもしくは全くないことを説明していた。この被験者は、成功が非常に限定されている中でこの疾患に対処しようとしたが、毎日化粧での被覆に頼らざるを得なかった。被験者は、薄膜状の製剤Ｘを患部に塗布した結果、半日以内に成功の兆候があった。赤面が目に見えて縮小したことが確認された。次の２週間、この被験者は、患部に１日２回この製剤を塗布した。この疾患は、関連するにきびの消失を含めて完全に軽減した。患部には自然な皮膚の色調が戻り、被験者は、当初の化粧による被覆を行なうことなく、自信を持って外出できるようになった。被験者は、毎日２回の製剤塗布を継続しており、現在は、テトラサイクリンを含む他のすべての治療の使用を止めている。
【０２４０】
製剤Ｘは、全量１ｇ当たり、脂質としてホスファチジルコリン（６４．５ｍｇ／ｇ）、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（３５．５４２９ｍｇ／ｇ）、リン酸緩衝液（ｐＨ６．７）、ベンジルアルコール（５．３ｍｇ／ｇ）、ＢＨＡ（０．２００ｍｇ／ｇ）、メタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）、ＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）およびエタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）、ｃａｒｂｏｐｏｌゲル化剤（１０．０ｍｇ／ｇ）および水を含む。
【０２４１】
（実施例４）
１５年間以上顔面酒さに苦しんできた６４歳の女性被験者は、所定の抗生物質を含む多種多様な治療を試みてきた。いずれの治療でも症状はなんら軽減されず、被験者は公の場に出る前に毎日化粧しなければならなかった。被験者は、顔面患部に１日２回製剤Ｘを塗布後ほとんどすぐに効果を見出した。１日２回の塗布を２週間以内継続後、この疾患が治まってきたことが確認された。１５年間以上ぶりに正常な皮膚の色調が戻り、被験者は、当初の化粧による被覆なしに自信を持って外出できるようになった。被験者は、テトラサイクリンを含むさらなる薬剤治療を中止したが、該製剤を継続して使用することによりこの疾患は戻っていない。
【０２４２】
（実施例５）
３２歳の女性は、永続的に表れているがアルコールや寒い気候によって悪化し得る広範囲の顔面酒さに５年間以上苦しんできた。この被験者は、主に厚化粧被覆によってこの疾患に対処してきた。
【０２４３】
１日２回の製剤Ｘの塗布を数日間継続後、この疾患は治まってきた。被験者はすぐに化粧の量を減らし、そのことに次第に自信を持てるようになり、さらに２週間１日２回の製剤塗布を継続することにより、ほとんど化粧せずに済むようになった。今では寒い気候やアルコールによっても皮膚の状態は影響を受けず、酒さは効果的に撲滅された。
【０２４４】
（実施例６）
６年間酒さに苦しんできた４２歳の男性は、専門医に相談し抗生物質を処方されていた。何らかの効果が得られる薬や利用可能な治療は見出されなかった。１日２回の製剤Ｘの塗布を１週間継続した直後に、赤面の軽減と関連するにきびの消失が認められた。赤面が現われると思われる部分に製剤を継続して塗布し、その軽減を引き続き体験している。
【０２４５】
（実施例７）
顔面酒さ（頬と鼻部分）に約３年間苦しんできた４９歳の女性は、この疾患と関連するにきびとが徐々に悪化していることに気付いた。患部の毛穴から血が少量浸み出ることもあった。化粧によって、この疾患に準最適に対処していた。製剤Ｘを毎日塗布すると、この被験者はほとんどただちにその効果に気付いた。２日以内に赤面がなくなり、にきびは１週間以内に消えた。製剤を継続的に使用することによって、この疾患が戻らないことが保証される。しかしながら、製剤を２〜３日間塗布しなければ、この疾患は再び現れ得る。製剤の毎日の使用を再開することによって、この疾患と闘い、正常な皮膚の色調が戻って、にきびと毛穴出血もなくなる。
【国際調査報告】
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