(57)【要約】  本技術は、一般に神経新生(例えば、出生後の海馬および視床下部神経新生を含む出生後の神経新生)を刺激するおよび／または神経細胞を細胞死から保護する化合物および方法に関する。種々の化合物をここに開示する。インビボ活性試験は、これらの化合物が、統合失調症、大鬱病、双極性障害、正常老化、癲癇、外傷性脳傷害、外傷後ストレス障害、パーキンソン病、アルツハイマー病、ダウン症候群、脊髄小脳失調、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、卒中、放射線療法、慢性ストレス、神経刺激性薬剤の濫用、網膜変性症、脊髄傷害、末梢神経傷害、種々の状態に関係する生理的体重減少、ならびに正常老化、化学療法などと関連する認知低下のような精神神経および／または神経変性疾患に治療効果を有し得ることを示唆する。
2015529663.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)
【化１】
2015529663.tif 000376
〔式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の各々は独立して水素、ハロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、シクロプロピル、−Ｎ３、シアノ、−ＮＨ２、−ＮＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６アルキル)およびニトロから選択され；
ＲおよびＲ’は下記(１)、(２)、(３)または(４)
(１) ＲおよびＲ’は各々Ｃ２およびＣ３と一体となって、式(II)
【化２】
2015529663.tif 000377
の縮合フェニル環を形成する
(ここで、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の各々は独立して水素、ハロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、シクロプロピル、−Ｎ３、シアノ、−ＮＨ２、−ＮＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６アルキル)およびニトロから選択される)；または
(２) ＲおよびＲ’は各々Ｃ２およびＣ３と一体となって、６環原子を含む縮合ヘテロアリール環を形成する(ここで、独立して選択した環原子の１〜２個はＮであり；そして該ヘテロアリール環は場合により１〜２個の独立して選択されるＲｂで置換されていてよい)；または
(３) ＲおよびＲ’は各々Ｃ２およびＣ３と一体となって、５〜６環原子を含む縮合ヘテロ環式環を形成する(ここで、環原子の１〜２個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、ＮＣ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロ環式環は場合により１〜３個の独立して選択されるＲａにより置換されていてよい)；または
(４) ＲおよびＲ’の各々は、独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルである；
に従い定義されるものであり；
Ｌ１およびＬ２の各々は、独立してＣ１−Ｃ３アルキレンであり、これは、場合により１〜２個の独立して選択されるＲｃで置換されていてよく；
Ａは
(ｉ) ＣＲＡ１ＲＡ２（ここで、ＲＡ１およびＲＡ２の各々は水素、ハロ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＯＲ９(ここで、Ｒ９は水素であるかまたは場合によりヒドロキシもしくはＣ１−Ｃ３アルコキシで置換されていてよいＣ１−Ｃ３アルキルである)またはＡとＬ１およびＬ２の一方の間で形成された二重結合から独立して選択される)；または
(ii) Ｃ＝Ｏ；または
(iii) Ｃ３−Ｃ５シクロアルキレン(これは(ａ)１個のオキソで置換されており；かつ(ｂ)場合により１〜４個の独立して選択されるＲａでさらに置換されていてよい)；または
(iv) ３〜５環原子を含むヘテロシクロアルキレン(ここで、環原子の１〜２個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−Ｃ３アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロシクロアルキレンは(ａ)１個のオキソで置換されており；かつ(ｂ)場合により１〜４個の独立して選択されるＲａでさらに置換されていてよい)
であり；
Ｚは
(ｉ) −ＮＲ１０Ｒ１１；または
(ii) −Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１；または
(iii) −ＯＲ１２；または
(iv) −Ｓ(Ｏ)ｎＲ１３(ここで、ｎは０、１または２である)；または
(ｖ) ５〜６環原子を含むヘテロシクロアルケニル(ここで、環原子の１〜３個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、ＮＣ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロシクロアルケニルは場合により１〜４個の独立して選択されるＲａで置換されていてよい)；または
(vi) 場合により１〜４個の独立して選択されるＲｂで置換されていてよいＣ６−Ｃ１０アリール；または
(vii) ５〜１４環原子を含むヘテロアリール(ここで、環原子の１〜６個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−Ｃ３アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロアリールは場合により独立して選択される１〜４個のＲｂで置換されていてよい)；または
(viii) Ｃ８−Ｃ１４アリールシクロアルキル(ここで、
(１) アリール部分は場合により独立して選択される１〜４個のＲｂで置換されていてよく、かつ
(２) シクロアルキル部分は場合により１〜４個の独立して選択されるＲａで置換されていてよい)；または
(ix) ８〜１４環原子を含むアリールヘテロシクリル(ここで、
(１) アリール部分は場合により独立して選択される１〜４個のＲｂで置換されていてよく、かつ
(２) ヘテロシクリル部分の環原子の１〜２個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、ＮＣ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロシクリル部分は場合により１〜３個の独立して選択されるＲａで置換されていてよい)；または
(ｘ) ８〜１４環原子を含むヘテロアリールヘテロシクリル(ここで、
(１) ヘテロアリール部分の環原子の１〜２個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−Ｃ３アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロアリール部分は場合により１〜３個の独立して選択されるＲｂにより置換されていてよく；かつ
(２) ヘテロシクリル部分の環原子の１〜２個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、ＮＣ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロシクリル部分は場合により１〜３個の独立して選択されるＲａで置換されていてよい)；または
(xi) ８〜１４環原子を含むヘテロアリールシクロアルキル(ここで、
(１) ヘテロアリール部分の環原子の１〜２個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−Ｃ３アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロアリール部分は場合により１〜３個の独立して選択されるＲｂにより置換されていてよく；かつ
(２) シクロアルキル部分は場合により１〜４個の独立して選択されるＲａで置換されていてよい)
であり；
Ｒ１０およびＲ１１の各々は次の(ａ)〜(ｌ)
(ａ) 水素；
(ｂ) 場合により１〜４個のＲｂで置換されていてよいＣ６−Ｃ１０アリール；
(ｃ) ５〜１４環原子を含むヘテロアリール(ここで、環原子の１〜６個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−Ｃ３アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロアリールは場合により１〜４個のＲｂで置換されていてよい)；
(ｄ) 場合により１〜３個のＲｄで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキル；
(ｅ) −Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル)または−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)；
(ｆ) Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニル；
(ｇ) Ｃ８−Ｃ１４アリールシクロアルキル(ここで、
(１) アリール部分は場合により独立して選択される１〜４個のＲｂで置換されていてよく、かつ
(２) シクロアルキル部分は場合により１〜４個の独立して選択されるＲａで置換されていてよい)；
(ｈ) ８〜１４環原子を含むアリールヘテロシクリル(ここで、
(１) アリール部分は場合により独立して選択される１〜４個のＲｂで置換されていてよく、かつ
(２) ヘテロシクリル部分の環原子の１〜２個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、ＮＣ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロシクリル部分は場合により１〜３個の独立して選択されるＲａで置換されていてよい)；
(ｉ) ８〜１４環原子を含むヘテロアリールヘテロシクリル(ここで、
(１) ヘテロアリール部分の環原子の１〜２個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−Ｃ３アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロアリール部分は場合により１〜３個の独立して選択されるＲｂにより置換されていてよく；かつ
(２) ヘテロシクリル部分の環原子の１〜２個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、ＮＣ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロシクリル部分は場合により１〜３個の独立して選択されるＲａで置換されていてよい)；
(ｊ) ８〜１４環原子を含むヘテロアリールシクロアルキル(ここで、
(１) ヘテロアリール部分の環原子の１〜２個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−Ｃ３アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロアリール部分は場合により１〜３個の独立して選択されるＲｂにより置換されていてよく；かつ
(２) シクロアルキル部分は場合により１〜４個の独立して選択されるＲａで置換されていてよい)；
(ｋ) 場合により１〜４個の独立して選択されるＲａで置換されていてよいＣ３−Ｃ８シクロアルキルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルケニル；および
(ｌ) Ｃ７−Ｃ１２アラルキル(ここで、アリール部分は場合により独立して選択される１〜４個のＲｂで置換されていてよい)
に集合的に記載した置換基から独立して選択されるものであり
ただしＲ１０およびＲ１１の一方は(ｂ)、(ｃ)、(ｇ)、(ｈ)、(ｉ)、(ｊ)および(ｋ)から選択されなければならず；
Ｒ１２は
(ｉ) 場合により１〜４個のＲｂで置換されていてよいＣ６−Ｃ１０アリール；または
(ii) ５〜１４環原子を含むヘテロアリール(ここで、環原子の１〜６個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−Ｃ３アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロアリールは場合により１〜４個のＲｂで置換されていてよい)；または
(iii) １〜３個のＲｄで置換されているＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキル；または
(iv) Ｃ８−Ｃ１４アリールシクロアルキル(ここで、
(１) アリール部分は場合により独立して選択される１〜４個のＲｂで置換されていてよく、かつ
(２) シクロアルキル部分は場合により１〜４個の独立して選択されるＲａで置換されていてよい)；または
(ｖ) ８〜１４環原子を含むアリールヘテロシクリル(ここで、
(１) アリール部分は場合により独立して選択される１〜４個のＲｂで置換されていてよく、かつ
(２) ヘテロシクリル部分の環原子の１〜２個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、ＮＣ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロシクリル部分は場合により１〜３個の独立して選択されるＲａで置換されていてよい)；または
(vi) ８〜１４環原子を含むヘテロアリールヘテロシクリル(ここで、
(１) ヘテロアリール部分の環原子の１〜２個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−Ｃ３アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロアリール部分は場合により１〜３個の独立して選択されるＲｂにより置換されていてよく；かつ
(２) ヘテロシクリル部分の環原子の１〜２個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、ＮＣ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロシクリル部分は場合により１〜３個の独立して選択されるＲａで置換されていてよい)；または
(vii) ８〜１４環原子を含むヘテロアリールシクロアルキル(ここで、
(１) ヘテロアリール部分の環原子の１〜２個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−Ｃ３アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロアリール部分は場合により１〜３個の独立して選択されるＲｂにより置換されていてよく；かつ
(２) シクロアルキル部分は場合により１〜４個の独立して選択されるＲａで置換されていてよい)
であり；
Ｒ１３は
(ｉ) 場合により１〜４個のＲｂで置換されていてよいＣ６−Ｃ１０アリール；または
(ii) ５〜１４環原子を含むヘテロアリール(ここで、環原子の１〜６個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−Ｃ３アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロアリールは場合により１〜４個のＲｂで置換されていてよい)；または
(iii) Ｃ８−Ｃ１４アリールシクロアルキル(ここで、
(１) アリール部分は場合により独立して選択される１〜４個のＲｂで置換されていてよく、かつ
(２) シクロアルキル部分は場合により１〜４個の独立して選択されるＲａで置換されていてよい)；または
(iv) ８〜１４環原子を含むアリールヘテロシクリル(ここで、
(１) アリール部分は場合により独立して選択される１〜４個のＲｂで置換されていてよく、かつ
(２) ヘテロシクリル部分の環原子の１〜２個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、ＮＣ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロシクリル部分は場合により１〜３個の独立して選択されるＲａで置換されていてよい)；または
(ｖ) ８〜１４環原子を含むヘテロアリールヘテロシクリル(ここで、
(１) ヘテロアリール部分の環原子の１〜２個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−Ｃ３アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロアリール部分は場合により１〜３個の独立して選択されるＲｂにより置換されていてよく；かつ
(２) ヘテロシクリル部分の環原子の１〜２個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、ＮＣ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロシクリル部分は場合により１〜３個の独立して選択されるＲａで置換されていてよい)；または
(vi) ８〜１４環原子を含むヘテロアリールシクロアルキル(ここで、
(１) ヘテロアリール部分の環原子の１〜２個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−Ｃ３アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロアリール部分は場合により１〜３個の独立して選択されるＲｂにより置換されていてよく；かつ
(２) シクロアルキル部分は場合により１〜４個の独立して選択されるＲａで置換されていてよい)
であり；
Ｒａは、各々、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオハロアルコキシ、オキソ、チオキソ、＝ＮＨ、＝Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６アルキル)およびシアノから独立して選択され；
Ｒｂは、各々次の(ａａ)〜(ｄｄ)
(ａａ) Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ；Ｃ１−Ｃ６チオアルコキシ；Ｃ１−Ｃ６チオハロアルコキシ；−Ｏ−(ＣＨ２)１−３−[Ｏ(ＣＨ２)１−３]１−３−Ｈ；−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＮＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６アルキル)(ここで、アルキル部分の各々は、場合により１〜３個の独立して選択されるＲｅで置換されていてよい)；
(ｂｂ) ハロ；ヒドロキシル；シアノ；ニトロ；−ＮＨ２；アジド；スルフヒドリル；Ｃ２−Ｃ６アルケニル；Ｃ２−Ｃ６アルキニル；−Ｃ(Ｏ)Ｈ；−Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６アルキル)；−Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル)；−Ｃ(Ｏ)ＯＨ；−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)；−Ｃ(Ｏ)ＮＨ２；−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)；−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２；−ＳＯ２(Ｃ１−Ｃ６アルキル)；−ＳＯ２ＮＨ２；−ＳＯ２ＮＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)；−ＳＯ２Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２；
(ｃｃ) Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたは５〜６環原子を含むヘテロシクリル(ここで、ヘテロシクリルの１〜２個の環原子はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、ＮＣ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該フェニルおよびヘテロシクリルの各々は場合により１〜３個の独立して選択されるＲａで置換されていてよい)；および
(ｄｄ) フェニルまたは５〜６環原子を含むヘテロアリール(ここで、ヘテロアリールの環原子の１〜２個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−Ｃ３アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；ここで、該フェニルおよびヘテロアリールの各々は場合によりハロ；ヒドロキシル；シアノ；ニトロ；−ＮＨ２；−ＮＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ；Ｃ１−Ｃ６チオアルコキシ；Ｃ１−Ｃ６チオハロアルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよい)
に記載した置換基から独立して選択されるものであり；
Ｒｃは、各々、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６アルキル)およびシアノから独立して選択され；
Ｒｄは、各々、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６アルキル)およびシアノから独立して選択され；
Ｒｅは、各々、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６チオアルコキシ；Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ；Ｃ１−Ｃ６チオハロアルコキシ；−ＮＨ２；−ＮＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)；−Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２；−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６アルキル)；シアノ；−Ｃ(Ｏ)Ｈ；−Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６アルキル)；−Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル)；−Ｃ(Ｏ)ＯＨ；−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)；−Ｃ(Ｏ)ＮＨ２；−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)；−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２；−ＳＯ２(Ｃ１−Ｃ６アルキル)；−ＳＯ２ＮＨ２；−ＳＯ２ＮＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)；−ＳＯ２Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２；およびＬ３−(Ｃ１−Ｃ６アルキレン)−ビオチンから独立して選択され、ここで、Ｌ３は−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＣＨ３−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−、−Ｃ(Ｏ)ＮＣＨ３−、−ＮＨＣ(Ｏ)−または−ＮＣＨ３Ｃ(Ｏ)−である；
ただし、
ＡがＣＨ２であり、ＲおよびＲ’が定義(１)に従い定義されているとき、Ｒ３およびＲ６の両者は水素であってはならない；
ＡがＣＨ２であり、ＲおよびＲ’が定義(２)に従い定義されているとき、Ｒ３は水素であってはならない；
ＡがＣＨ２であり、ＲおよびＲ’が定義(１)に従い定義され、Ｚが−ＯＲ１２であり、Ｒ１２が非置換フェニルであるとき、Ｒ３およびＲ６の両者はクロロであってはならない；
ＡがＣＨ２であり、ＲおよびＲ’が定義(１)に従い定義され、Ｚが−ＯＲ１２であり、Ｒ１２がピリジルで置換されたフェニルまたは１〜３個のＲｅで置換されたアルキルであるとき、Ｒ３およびＲ６の両者はブロモであってはならない；
ＡがＣＨ(ＣＨ３)であり、ＲおよびＲ’が定義(１)に従い定義され、ＺがＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ１０がＣＨ３であり、Ｒ１１が非置換フェニルであるとき、Ｒ３およびＲ６の両者は水素であってはならない；および
ＡがＣＲＡ１ＲＡ２であり、ＲＡ１およびＲＡ２がＯＨであるならば、ＲＡ１およびＲＡ２の他方はＣ１−Ｃ３アルキルである。〕
を有する化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ａが
(ｉ) ＣＲＡ１ＲＡ２であり、ここで、ＲＡ１およびＲＡ２の各々は水素、ハロ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＯＲ９(ここで、Ｒ９は水素であるかまたは場合によりヒドロキシもしくはＣ１−Ｃ３アルコキシで置換されていてよいＣ１−Ｃ３アルキルである)およびＡとＬ１およびＬ２の一方の間で形成される二重結合から独立して選択されるか；または
(ii) Ｃ＝Ｏである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＡがＣＲＡ１ＲＡ２であり、ここで、ＲＡ１およびＲＡ２の各々が独立して、水素、ハロ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＯＲ９またはＡとＬ１およびＬ２の一方の間で形成される二重結合である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ＡがＣＲＡ１ＲＡ２であり、ここで、ＲＡ１およびＲＡ２の一方は水素、ハロ、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはＯＲ９であり；ＲＡ１およびＲＡ２の他方がハロ、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはＯＲ９である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
ＲＡ１およびＲＡ２に結合した炭素が４個の異なる置換基で置換されている、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
ＲＡ１およびＲＡ２に結合した炭素が(Ｒ)または(Ｓ)立体配置である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
(Ｒ)立体配置の化合物がＲＡ１およびＲＡ２に結合した炭素原子が(Ｓ)立体配置の化合物を実質的に含まず、(Ｓ)立体配置の化合物がＲＡ１およびＲＡ２に結合した炭素原子が(Ｒ)立体配置である化合物を実質的に含まない、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
化合物が(＋)(右旋性)または(−)(左旋性)である、請求項５に記載の化合物。
【請求項９】
(＋)(右旋性)化合物が(−)(左旋性)である化合物を実質的に含まず、(−)(左旋性)化合物が(＋)(右旋性)である化合物を実質的に含まない、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３がハロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、シクロプロピル、−Ｎ３、シアノ、−ＮＨ２、−ＮＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６アルキル)およびニトロから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３がハロまたはＣ１−Ｃ６アルキルであるである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
ＲおよびＲ’が各々Ｃ２およびＣ３と一体となって、式(II)
【化３】
2015529663.tif 000378
のフェニル環を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ６がハロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、シクロプロピル、−Ｎ３、シアノ、−ＮＨ２、−ＮＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６アルキル)およびニトロから選択される、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ６がハロまたはＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｚが
(ｉ) −ＮＲ１０Ｒ１１；または
(ii) −Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１；または
(iii) −ＯＲ１２；または
(iv) −Ｓ(Ｏ)ｎＲ１３(ここで、ｎは０、１または２である)
であり；
ここで、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３の各々が
(ａ) 水素；
(ｂ) 場合により１〜４個のＲｂで置換されていてよいＣ６−Ｃ１０アリール；または
(ｃ) ５〜１４環原子を含むヘテロアリール(ここで、環原子の１〜６個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−Ｃ３アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロアリールは場合により１〜４個のＲｂで置換されていてよい)
から独立して選択され；
ここで、Ｒｂは、各々次の(ａａ)〜(ｄｄ)
(ａａ) Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ；Ｃ１−Ｃ６チオアルコキシ；Ｃ１−Ｃ６チオハロアルコキシ；−Ｏ(ＣＨ２)１−３[Ｏ(ＣＨ２)１−３]１−３Ｈ；Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＮＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６アルキル)；
(ｂｂ) ハロ；ヒドロキシル；シアノ；ニトロ；−ＮＨ２；アジド；スルフヒドリル；Ｃ２−Ｃ６アルケニル；Ｃ２−Ｃ６アルキニル；−Ｃ(Ｏ)Ｈ；−Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６アルキル)；−Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル)；−Ｃ(Ｏ)ＯＨ；−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)；−Ｃ(Ｏ)ＮＨ２；−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)；Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２；−ＳＯ２(Ｃ１−Ｃ６アルキル)；−ＳＯ２ＮＨ２；−ＳＯ２ＮＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)；−ＳＯ２Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２；
(ｃｃ) Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたは５〜６環原子を含むヘテロシクリル(ここで、ヘテロシクリルの１〜２個の環原子はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、ＮＣ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択される)；および
(ｄｄ) フェニルまたは５〜６環原子を含むヘテロアリール(ここで、ヘテロアリールの環原子の１〜２個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−Ｃ３アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；ここで、該フェニルおよびヘテロアリールの各々は場合によりハロ；ヒドロキシル；シアノ；ニトロ；−ＮＨ２；−ＮＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ；Ｃ１−Ｃ６チオアルコキシ；Ｃ１−Ｃ６チオハロアルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよい)
に記載した置換基から独立して選択されるものである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
次のものから選択される、請求項１に記載の化合物：
(Ｒ)−１−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(３−メトキシフェニルアミノ)−プロパン−２−オール；
(Ｓ)−１−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(３−メトキシフェニルアミノ)−プロパン−２−オール；
１−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(２−イミノピリジン−１(２Ｈ)−イル)プロパン−２−オール；
１−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(フェニルチオ)プロパン−２−オール；
Ｎ−(３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−２−ヒドロキシプロピル)−Ｎ−(３−メトキシフェニル)アセトアミド；
５−((３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)メチル)−３−(３−メトキシフェニル)−オキサゾリジン−２−オン；
Ｎ−(３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−２−フルオロプロピル)−３−メトキシアニリン；
１−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(３−メトキシフェニルアミノ)−プロパン−２−オン；
Ｎ−(３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−２−メトキシプロピル)−３−メトキシアニリン；
１−(３,６−ジメチル−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(３−メトキシフェニルアミノ)プロパン−２−オール；
１−(３−ブロモ−６−メチル−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(３−メトキシフェニルアミノ)−プロパン−２−オール；
１−(３,６−ジクロロ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(３−メトキシフェニルアミノ)プロパン−２−オール；
１−(５−ブロモ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(フェニルアミノ)プロパン−２−オール；
１−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−ピリド[３,４−ｂ]インドール−９−イル)−３−(フェニルアミノ)プロパン−２−オール；
１−(３−アジドフェニルアミノ)−３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)プロパン−２−オール；
１,３−ビス(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)プロパン−２−オール；
１−(９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)プロパン−２−オール；
３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−２−ヒドロキシ−Ｎ−(３−メトキシフェニル)−プロパンアミド；
エチル５−(２−ヒドロキシ−３−(３−メトキシフェニルアミノ)プロピル)−８−メチル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド[４,３−ｂ]インドール−２(５Ｈ)−カルボキシレート；
４−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−１−(フェニルアミノ)ブタン−２−オール；
Ｎ−(３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)プロピル)アニリン；
１−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−４−(フェニルアミノ)ブタン−２−オール；
１−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(ピリジン−２−イルアミノ)プロパン−２−オール；
１−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−((３−メトキシフェニル)(メチル)−アミノ)プロパン−２−オール；
３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−１−(３−メトキシフェニルアミノ)−１−(メチルチオ)プロパン−２−オン；
３−アミノ−１−(３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−２−ヒドロキシプロピル)ピリジニウム；
１−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−オール；
Ｎ−(３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−２−フルオロプロピル)−３−メトキシ−Ｎ−メチルアニリン；
１−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−メトキシプロパン−２−オール；
１−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−４−フェニルブタン−２−オール；
１−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(１Ｈ−インドール−１−イル)プロパン−２−オール；
３−(１−(３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−２−ヒドロキシプロピル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル)プロパン−１−オール；
１−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(３−エトキシフェニルアミノ)プロパン−２−オール；
１−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)プロパン−２−オール；
１−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(フェニルスルフィニル)プロパン−２−オール；
１−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(フェニルスルホニル)プロパン−２−オール；
１−(３−ブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(３−メトキシフェニルアミノ)プロパン−２−オール；
Ｎ−(５−(３−(３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−２−ヒドロキシプロピルアミノ)フェノキシ)ペンチル)−２−(７−(ジメチルアミノ)−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−４−イル)アセトアミド；
１−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−フェノキシプロパン−２−オール；
Ｎ−(２−(３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−２−ヒドロキシプロポキシ)エチル)−アセトアミド；
１−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(ピリジン−３−イルアミノ)プロパン−２−オール；
１−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(ピリジン−４−イルアミノ)プロパン−２−オール；
１−(２,８−ジメチル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド[４,３−ｂ]インドール−５(２Ｈ)−イル)−３−(フェニルアミノ)プロパン−２−オール；
Ｎ−(３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−２,２−ジフルオロプロピル)−３−メトキシアニリン；
１−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−フェノキシプロパン−２−オール；
１−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(フェニルアミノ)プロパン−２−オール；
１−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(ｏ−トリルアミノ)プロパン−２−オール；
１−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(ｍ−トリルアミノ)プロパン−２−オール；
１−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(２−メトキシフェニルアミノ)プロパン−２−オール；
１−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(ナフタレン−１−イルアミノ)プロパン−２−オール；
１−(４−ブロモフェニルアミノ)−３−(３,６−ジクロロ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)プロパン−２−オール；
１−(４−ブロモフェニルアミノ)−３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)プロパン−２−オール；
１−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(４−エトキシフェニルアミノ)プロパン−２−オール；
１−(４−クロロフェニルアミノ)−３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)プロパン−２−オール；
１−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(フェネチルアミノ)プロパン−２−オール；
１−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(２−ヒドロキシエチルアミノ)プロパン−２−オール；
１−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(２,４−ジメトキシフェニルアミノ)プロパン−２−オール；
１−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(２,３−ジメチルフェニルアミノ)プロパン−２−オール；
１−(２−クロロフェニルアミノ)−３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)プロパン−２−オール；
１−(ｔｅｒｔ−ブチルアミノ)−３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)プロパン−２−オール；
１−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(イソプロピルアミノ)プロパン−２−オール；
１−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(４−メトキシフェニルアミノ)プロパン−２−オール；
１−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(３−メトキシフェニルアミノ)プロパン−２−オール；
１−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(ｍ−トリルアミノ)プロパン−２−オール；
１−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(３,５−ジメチルフェニルアミノ)プロパン−２−オール；
１−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(３,４−ジメチルフェニルアミノ)プロパン−２−オール；
１−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(３,４−ジメチルフェニルアミノ)プロパン−２−オール；
１−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(２,５−ジメチルフェニルアミノ)プロパン−２−オール；
１−(４−ブロモフェニルアミノ)−３−(２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−１−イル)プロパン−２−オール；
１−(２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(４−メトキシフェニルアミノ)プロパン−２−オール；
１−(２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(４−エトキシフェニルアミノ)プロパン−２−オール；
１−(２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(ｐ−トリルアミノ)プロパン−２−オール；
１−(２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(フェニルアミノ)プロパン−２−オールオキサレート；
１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(４−メトキシフェニルアミノ)プロパン−２−オールヒドロクロライド；
１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(フェニルアミノ)プロパン−２−オールオキサレート；
１−(３,４−ジヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−９(２Ｈ)−イル)−３−(ｍ−トリルアミノ)プロパン−２−オール；
１−(９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(フェニルアミノ)プロパン−２−オール；
１−(３,６−ジクロロ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(フェニルアミノ)プロパン−２−オール；
１−(９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(ｐ−トリルアミノ)プロパン−２−オール；
１−(３,６−ジクロロ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(ｐ−トリルアミノ)プロパン−２−オール；
１−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(ｐ−トリルアミノ)プロパン−２−オール；
Ｎ−(４−(３−(９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−２−ヒドロキシプロポキシ)フェニル)アセトアミド；
１−(９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−フェノキシプロパン−２−オール；
１−(９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(４−メトキシフェニルアミノ)プロパン−２−オール；
１−(ベンジルアミノ)−３−(９Ｈ−カルバゾール−９−イル)プロパン−２−オール；
メチル４−(３−(９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−２−ヒドロキシプロポキシ)ベンゾエート；
１−(９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(４−メトキシフェノキシ)プロパン−２−オール；
１−アミノ−３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)プロパン−２−オール；
(Ｓ)−１−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−フェノキシプロパン−２−オール；
(Ｒ)−１−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−フェノキシプロパン−２−オール；
３,６−ジブロモ−９−(２−フルオロ−３−フェノキシプロピル)−９Ｈ−カルバゾール；
１−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(３−メトキシフェニルアミノ)−２−メチルプロパン−２−オール；
１−(２,８−ジメチル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド[４,３−ｂ]インドール−５(２Ｈ)−イル)−３−(３−メトキシフェニルアミノ)プロパン−２−オール；
１−(４−アジドフェニルアミノ)−３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)プロパン−２−オール；
１−(３−アジド−６−ブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(３−メトキシフェニルアミノ)プロパン−２−オール；
１−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(４−メトキシフェノキシ)プロパン−２−オール；
１−(３,６−ジクロロ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(フェニルスルホニル)プロパン−２−オール；
３,６−ジブロモ−９−(２−フルオロ−３−(フェニルスルホニル)プロピル)−９Ｈ−カルバゾール；
(Ｓ)−１−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(フェニルスルホニル)プロパン−２−オール；
(Ｒ)−１−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(フェニルスルホニル)プロパン−２−オール；
１−(３,６−ジシクロプロピル−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(フェニルアミノ)プロパン−２−オール；
１−(３,６−ジヨード−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(フェニルアミノ)プロパン−２−オール；
１−(３,６−ジエチニル−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(３−メトキシフェニルアミノ)プロパン−２−オール；
９−(２−ヒドロキシ−３−(３−メトキシフェニルアミノ)プロピル)−９Ｈ−カルバゾール−３,６−ジカルボニトリル；
Ｎ−(３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−２−フルオロプロピル)アニリン；
３,６−ジブロモ−９−(２,２−ジフルオロ−３−フェノキシプロピル)−９Ｈ−カルバゾール；
Ｎ−(３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−２−フルオロプロピル)−４−メトキシアニリン；
Ｎ−(２−ブロモ−３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)プロピル)−Ｎ−(４−メトキシフェニル)−４−ニトロベンゼンスルホンアミド；
エチル２−(４−(３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−２−フルオロプロピルアミノ)フェノキシ)アセテート；および
Ｎ−(３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−２−フルオロプロピル)−４−(２−(２−メトキシエトキシ)エトキシ)アニリン；
Ｎ−(２−(２−(４−(３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−２−フルオロプロピルアミノ)フェノキシ)アセトアミド)エチル)−５−(２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−チエノ[３,４−ｄ]イミダゾール−４−イル)ペンタｎアミド；
２−(４−(３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−２−フルオロプロピルアミノ)フェノキシ)−Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド；
２−(４−(３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−２−フルオロプロピルアミノ)フェノキシ)−Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)アセトアミド；
(Ｅ)−３,６−ジブロモ−９−(３−フェノキシアリル)−９Ｈ−カルバゾール；
(Ｅ)−３,６−ジブロモ−９−(３−フェノキシプロプ−１−エン−１−イル)−９Ｈ−カルバゾール；
１−(３,６−ビス(トリフルオロメチル)−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(フェニルアミノ)プロパン−２−オール；
１−(２,８−ジブロモ−１０,１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ[ｂ,ｆ]アゼピン−５−イル)−３−(３−メトキシフェニルアミノ)プロパン−２−オール；
１−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(３−メトキシフェニルチオ)プロパン−２−オール；
１−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(４−メトキシフェニルチオ)プロパン−２−オール；
３,６−ジブロモ−９−(２−フルオロ−３−(３−メトキシフェニルチオ)プロピル)−９Ｈ−カルバゾール；
３,６−ジブロモ−９−(２−フルオロ−３−(４−メトキシフェニルチオ)プロピル)−９Ｈ−カルバゾール；
３,６−ジブロモ−９−(２−フルオロ−３−(３−メトキシフェニルスルホニル)プロピル)−９Ｈ−カルバゾール；
１−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(３−メトキシフェニルスルホニル)プロパン−２−オール；
３,６−ジブロモ−９−(２−フルオロ−３−(４−メトキシフェニルスルホニル)プロピル)−９Ｈ−カルバゾール；
１−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(４−メトキシフェニルスルホニル)プロパン−２−オール；
３−(３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−２−ヒドロキシプロピルチオ)フェノール；
４−(３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−２−ヒドロキシプロピルチオ)フェノール；
３−(３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−２−ヒドロキシプロピルスルホニル)フェノール；
４−(３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−２−ヒドロキシプロピルスルホニル)フェノール；
１−(３−アミノフェニルチオ)−３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)プロパン−２−オール；
１−(４−アミノフェニルチオ)−３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)プロパン−２−オール；
１−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−フェノキシプロパン−２−アミン；
Ｎ−ベンジル−２−(３−(３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−２−ヒドロキシプロピルチオ)−フェノキシ)アセトアミド；
Ｎ−ベンジル−２−(４−(３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−２−ヒドロキシプロピルチオ)−フェノキシ)アセトアミド；
３−(３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−２−フルオロプロピルスルホニル)フェノール；Ｎ−ベンジル−２−(３−(３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−２−ヒドロキシプロピルスルホニル)−フェノキシ)アセトアミド；
４−(３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−２−フルオロプロピルスルホニル)フェノール；
５−(５−(３−(３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−２−ヒドロキシプロピルアミノ)フェノキシ)ペンチルカルバモイル)−２−(６−ヒドロキシ−３−オキソ−３Ｈ−キサンテン−９−イル)安息香酸；
１−(８−ブロモ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド[４,３−ｂ]インドール−５(２Ｈ)−イル)−３−フェノキシプロパン−２−オール；
１−(８−ブロモ−２−シクロプロピル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド[４,３−ｂ]インドール−５(２Ｈ)−イル)−３−フェノキシプロパン−２−オール；
８−ブロモ−５−(２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル)−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド[４,３−ｂ]インドール−２(５Ｈ)−カルボニトリル；
８−ブロモ−５−(２−フルオロ−３−フェノキシプロピル)−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド[４,３−ｂ]インドール；
１−(シクロヘキシルアミノ)−３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)プロパン−２−オール；
(９−(２−ヒドロキシ−３−(フェニルチオ)プロピル)−９Ｈ−カルバゾール−３,６−ジカルボニトリル；
９−(２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル)−９Ｈ−カルバゾール−３,６−ジカルボニトリル；
(Ｒ)−Ｎ−(３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−２−フルオロプロピル)−３−メトキシアニリン
(Ｓ)−Ｎ−(３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−２−フルオロプロピル)−３−メトキシアニリン
Ｎ−(２−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)エチル)アニリン；
２−(６−アミノ−３−イミノ−３Ｈ−キサンテン−９−イル)−４−(６−(５−(３−(３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−２−ヒドロキシプロピルアミノ)フェノキシ)ペンチルアミノ)−６−オキソヘキシルカルバモイル)安息香酸および２−(６−アミノ−３−イミノ−３Ｈ−キサンテン−９−イル)−５−(６−(５−(３−(３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−２−ヒドロキシプロピルアミノ)フェノキシ)ペンチルアミノ)−６−オキソヘキシルカルバモイル)安息香酸；
１−(８−ブロモ−２−メチル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド[４,３−ｂ]インドール−５(２Ｈ)−イル)−３−フェノキシプロパン−２−オール；
６−((４−ブロモフェニル)(２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル)アミノ)ニコチノニトリル；
１−(３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−２−ヒドロキシプロピル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン；
９−(２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル)−９Ｈ−カルバゾール−３−カルボニトリル；
ｔｅｒｔ−ブチル(５−(４−((３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−２−ヒドロキシプロピル)スルホニル)フェノキシ)ペンチル)カルバメート；
６−ブロモ−９−(２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル)−９Ｈ−カルバゾール−３−カルボニトリル；
６−ブロモ−９−(２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル)−９Ｈ−カルバゾール−３−カルボキサミド；
１−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(ピリジン−２−イルオキシ)プロパン−２−オール；
メチル６−ブロモ−９−(２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル)−９Ｈ−カルバゾール−３−カルボキシレート；
６−ブロモ−９−(２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル)−９Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸；
６−ブロモ−９−(２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル)−９Ｈ−ピリド[２,３−ｂ]インドール−３−カルボニトリル；
９−(２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル)−９Ｈ−ピリド[２,３−ｂ]インドール−３−カルボニトリル；
ｔｅｒｔ−ブチル３−(２−(２−(２−(３−((３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−２−ヒドロキシプロピル)アミノ)フェノキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)プロパノエート；
１−(３,６−ジブロモ−１,４−ジメトキシ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(フェニルアミノ)プロパン−２−オール；
１−(３,６−ジブロモ−１,８−ジメチル−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(フェニルアミノ)プロパン−２−オール；
２−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)酢酸；
１−(６−ブロモ−３−メトキシ−１−メチル−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(フェニルアミノ)プロパン−２−オール；
１−(４,６−ジブロモ−３−メトキシ−１−メチル−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(フェニルアミノ)プロパン−２−オール；
１−(３,６−ジブロモ−４−メトキシ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(フェニルアミノ)プロパン−２−オール；
９−(２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル)−９Ｈ−ピリド[３,４−ｂ]インドール−３−カルボン酸；
６−ブロモ−９−(２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル)−９Ｈ−ピリド[３,４−ｂ]インドール−３−カルボン酸；
エチル６−ブロモ−９−(２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル)−９Ｈ−ピリド[３,４−ｂ]インドール−３−カルボキシレート；
９−(２−フルオロ−３−フェノキシプロピル)−９Ｈ−カルバゾール−３,６−ジカルボニトリル；
９−(２−ヒドロキシ−２−メチル−３−フェノキシプロピル)−９Ｈ−カルバゾール−３,６−ジカルボニトリル；
１−(シクロヘキシルオキシ)−３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)プロパン−２−オール；
(Ｅ)−Ｎ−(３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)プロプ−１−エン−１−イル)−１,１,１−トリフルオロ−Ｎ−(３−メトキシフェニル)メタンスルホンアミド；
１−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−ピリド[２,３−ｂ]インドール−９−イル)−３−フェノキシプロパン−２−オール；
１−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−((６−メトキシピリジン−２−イル)アミノ)プロパン−２−オール；
１−(８−ブロモ−５Ｈ−ピリド[４,３−ｂ]インドール−５−イル)−３−フェノキシプロパン−２−オール；
６−ブロモ−９−(２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル)−９Ｈ−ピリド[３,４−ｂ]インドール−３−カルボキサミド；
８−ブロモ−５−(２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル)−５Ｈ−ピリド[４,３−ｂ]インドール２−オキシド；
８−ブロモ−５−(２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル)−５Ｈ−ピリド[３,２−ｂ]インドール１−オキシド；
(６−ブロモ−９Ｈ−ピリド[３,４−ｂ]インドール−３−イル)メタノール；
エチル６−ブロモ−９Ｈ−ピリド[３,４−ｂ]インドール−３−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル(３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−２−フルオロプロピル)カルバメート；
２−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−Ｎ−メチルアセトアミド；
３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−２−フルオロプロパン−１−アミンヒドロクロライド；
Ｎ−(３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−２−フルオロプロピル)アセトアミド；
２−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)プロパンアミド；
６−ブロモ−９Ｈ−ピリド[３,４−ｂ]インドール−３−カルボニトリル；
６−ブロモ−３−メチル−９Ｈ−ピリド[３,４−ｂ]インドール；
メチル(２−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)アセチル)カルバメート；
Ｎ−(３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−２−フルオロプロピル)−１,１,１−トリフルオロ−Ｎ−(３−メトキシフェニル)メタンスルホンアミド；
Ｎ−(３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−２−フルオロプロピル)−６−メトキシピリジン−２−アミン；
Ｎ−(３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−２−ヒドロキシプロピル)−１,１,１−トリフルオロ−Ｎ−(３−メトキシフェニル)メタンスルホンアミド；
１−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−((４−メトキシベンジル)(３−メトキシフェニル)アミノ)プロパン−２−オール；
Ｎ−(３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−２−ヒドロキシプロピル)−２,２,２−トリフルオロアセトアミド；
ｔｅｒｔ−ブチル(３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−２−ヒドロキシプロピル)カルバメート；
５−(２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル)−５Ｈ−ｐｙｒｉｍｉｄｏ[５,４−ｂ]インドール−２−カルボン酸；
Ｎ−(３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−２−ヒドロキシプロピル)アセトアミド；
エチル(３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−２−ヒドロキシプロピル)カルバメート；
６−ブロモ−９−(３−(４−ブロモフェノキシ)−２−ヒドロキシプロピル)−９Ｈ−カルバゾール−３−カルボニトリル；
メチル９−(２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル)−９Ｈ−ピリド[３,４−ｂ]インドール−３−カルボキシレート；および
Ｎ−(３−(３−ブロモ−６−メチル−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−２−フルオロプロピル)−６−メトキシピリジン−２−アミン；
またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物または塩および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項１８】
望まない神経細胞死が原因であるまたは不十分な神経新生と関係する疾患、障害または状態の処置のための、請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物、塩または組成物。
【請求項１９】
疾患、障害または状態が統合失調症、大鬱病、双極性障害、正常老化、癲癇、外傷性脳傷害、外傷後ストレス障害、パーキンソン病、アルツハイマー病、ダウン症候群、脊髄小脳失調、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、卒中、放射線療法、慢性ストレス、神経刺激性薬剤の濫用、網膜変性症、脊髄傷害、末梢神経傷害、種々の状態に関係する生理的体重減少ならびに正常老化および化学療法と関係する認知低下からなる群から選択される精神神経および／または神経変性疾患である、請求項１８に記載の化合物、塩または組成物。
【請求項２０】
式(Ｉ)
【化４】
2015529663.tif 000379
の化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与することを含む、望まない神経細胞死が原因であるまたは不十分な神経新生と関係する疾患、障害または状態の処置方法〔式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の各々は独立して水素、ハロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、シクロプロピル、−Ｎ３、シアノ、−ＮＨ２、−ＮＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６アルキル)およびニトロから選択され；
ＲおよびＲ’は下記(１)、(２)、(３)または(４)
(１) ＲおよびＲ’は各々Ｃ２およびＣ３と一体となって、式(II)
【化５】
2015529663.tif 000380
の縮合フェニル環を形成する
(ここで、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の各々は独立して水素、ハロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、シクロプロピル、−Ｎ３、シアノ、−ＮＨ２、−ＮＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６アルキル)およびニトロから選択される)；または
(２) ＲおよびＲ’は各々Ｃ２およびＣ３と一体となって、６環原子を含む縮合ヘテロアリール環を形成する(ここで、独立して選択した環原子の１〜２個はＮであり；そして該ヘテロアリール環は場合により１〜２個の独立して選択されるＲｂで置換されていてよい)；または
(３) ＲおよびＲ’は各々Ｃ２およびＣ３と一体となって、５〜６環原子を含む縮合ヘテロ環式環を形成する(ここで、環原子の１〜２個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、ＮＣ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロ環式環は場合により１〜３個の独立して選択されるＲａにより置換されていてよい)；または
(４) ＲおよびＲ’の各々は、独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルである
に従い定義されるものであり；
Ｌ１およびＬ２の各々は、独立してＣ１−Ｃ３アルキレンであり、これは、場合により１〜２個の独立して選択されるＲｃで置換されていてよく；
Ａは
(ｉ) ＣＲＡ１ＲＡ２(ここで、ＲＡ１およびＲＡ２の各々は水素、ハロ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＯＲ９(ここで、Ｒ９は水素であるかまたは場合によりヒドロキシもしくはＣ１−Ｃ３アルコキシで置換されていてよいＣ１−Ｃ３アルキルである)またはＡとＬ１およびＬ２の一方の間で形成される二重結合から独立して選択される)；または
(ii) Ｃ＝Ｏ；または
(iii) Ｃ３−Ｃ５シクロアルキレン(これは(ａ)１個のオキソで置換されており；かつ(ｂ)場合により１〜４個の独立して選択されるＲａでさらに置換されていてよい)；または
(iv) ３〜５環原子を含むヘテロシクロアルキレン(ここで、環原子の１〜２個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−Ｃ３アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロシクロアルキレンは(ａ)１個のオキソで置換されており；かつ(ｂ)場合により１〜４個の独立して選択されるＲａでさらに置換されていてよい)
であり；
Ｚは
(ｉ) −ＮＲ１０Ｒ１１；または
(ii) −Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１；または
(iii) −ＯＲ１２；または
(iv) −Ｓ(Ｏ)ｎＲ１３(ここで、ｎは０、１または２である)；または
(ｖ) ５〜６環原子を含むヘテロシクロアルケニル(ここで、環原子の１〜３個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、ＮＣ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロシクロアルケニルは場合により１〜４個の独立して選択されるＲａで置換されていてよい)；または
(vi) 場合により１〜４個の独立して選択されるＲｂで置換されていてよいＣ６−Ｃ１０アリール；または
(vii) ５〜１４環原子を含むヘテロアリール(ここで、環原子の１〜６個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−Ｃ３アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロアリールは場合により独立して選択される１〜４個のＲｂで置換されていてよい)；または
(viii) Ｃ８−Ｃ１４アリールシクロアルキル(ここで、
(１) アリール部分は場合により独立して選択される１〜４個のＲｂで置換されていてよく、かつ
(２) シクロアルキル部分は場合により１〜４個の独立して選択されるＲａで置換されていてよい)；または
(ix) ８〜１４環原子を含むアリールヘテロシクリル(ここで、
(１) アリール部分は場合により独立して選択される１〜４個のＲｂで置換されていてよく、かつ
(２) ヘテロシクリル部分の環原子の１〜２個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、ＮＣ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロシクリル部分は場合により１〜３個の独立して選択されるＲａで置換されていてよい)；または
(ｘ) ８〜１４環原子を含むヘテロアリールヘテロシクリル(ここで、
(１) ヘテロアリール部分の環原子の１〜２個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−Ｃ３アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロアリール部分は場合により１〜３個の独立して選択されるＲｂにより置換されていてよく；かつ
(２) ヘテロシクリル部分の環原子の１〜２個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、ＮＣ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロシクリル部分は場合により１〜３個の独立して選択されるＲａで置換されていてよい)；または
(xi) ８〜１４環原子を含むヘテロアリールシクロアルキル(ここで、
(１) ヘテロアリール部分の環原子の１〜２個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−Ｃ３アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロアリール部分は場合により１〜３個の独立して選択されるＲｂにより置換されていてよく；かつ
(２) シクロアルキル部分は場合により１〜４個の独立して選択されるＲａで置換されていてよい)
であり；
Ｒ１０およびＲ１１の各々は次の(ａ)〜(ｌ)
(ａ) 水素；
(ｂ) 場合により１〜４個のＲｂで置換されていてよいＣ６−Ｃ１０アリール；
(ｃ) ５〜１４環原子を含むヘテロアリール(ここで、環原子の１〜６個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−Ｃ３アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロアリールは場合により１〜４個のＲｂで置換されていてよい)；
(ｄ) 場合により１〜３個のＲｄで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキル；
(ｅ) −Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル)または−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)；
(ｆ) Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニル；
(ｇ) Ｃ８−Ｃ１４アリールシクロアルキル(ここで、
(１) アリール部分は場合により独立して選択される１〜４個のＲｂで置換されていてよく、かつ
(２) シクロアルキル部分は場合により１〜４個の独立して選択されるＲａで置換されていてよい)；
(ｈ) ８〜１４環原子を含むアリールヘテロシクリル(ここで、
(１) アリール部分は場合により独立して選択される１〜４個のＲｂで置換されていてよく、かつ
(２) ヘテロシクリル部分の環原子の１〜２個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、ＮＣ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロシクリル部分は場合により１〜３個の独立して選択されるＲａで置換されていてよい)；
(ｉ) ８〜１４環原子を含むヘテロアリールヘテロシクリル(ここで、
(１) ヘテロアリール部分の環原子の１〜２個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−Ｃ３アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロアリール部分は場合により１〜３個の独立して選択されるＲｂにより置換されていてよく；かつ
(２) ヘテロシクリル部分の環原子の１〜２個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、ＮＣ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロシクリル部分は場合により１〜３個の独立して選択されるＲａで置換されていてよい)；
(ｊ) ８〜１４環原子を含むヘテロアリールシクロアルキル(ここで、
(１) ヘテロアリール部分の環原子の１〜２個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−Ｃ３アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロアリール部分は場合により１〜３個の独立して選択されるＲｂにより置換されていてよく；かつ
(２) シクロアルキル部分は場合により１〜４個の独立して選択されるＲａで置換されていてよい)；
(ｋ) 場合により１〜４個の独立して選択されるＲａで置換されていてよいＣ３−Ｃ８シクロアルキルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルケニル；および
(ｌ) Ｃ７−Ｃ１２アラルキル(ここで、アリール部分は場合により独立して選択される１〜４個のＲｂで置換されていてよい)
に集合的に記載した置換基から独立して選択されるものであり
ただしＲ１０およびＲ１１の一方は(ｂ)、(ｃ)、(ｇ)、(ｈ)、(ｉ)、(ｊ)および(ｋ)から選択されなければならず；
Ｒ１２は
(ｉ) 場合により１〜４個のＲｂで置換されていてよいＣ６−Ｃ１０アリール；または
(ii) ５〜１４環原子を含むヘテロアリール(ここで、環原子の１〜６個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−Ｃ３アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロアリールは場合により１〜４個のＲｂで置換されていてよい)；または
(iii) １〜３個のＲｄで置換されているＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキル；または
(iv) Ｃ８−Ｃ１４アリールシクロアルキル(ここで、
(１) アリール部分は場合により独立して選択される１〜４個のＲｂで置換されていてよく、かつ
(２) シクロアルキル部分は場合により１〜４個の独立して選択されるＲａで置換されていてよい)；または
(ｖ) ８〜１４環原子を含むアリールヘテロシクリル(ここで、
(１) アリール部分は場合により独立して選択される１〜４個のＲｂで置換されていてよく、かつ
(２) ヘテロシクリル部分の環原子の１〜２個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、ＮＣ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロシクリル部分は場合により１〜３個の独立して選択されるＲａで置換されていてよい)；または
(vi) ８〜１４環原子を含むヘテロアリールヘテロシクリル(ここで、
(１) ヘテロアリール部分の環原子の１〜２個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−Ｃ３アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロアリール部分は場合により１〜３個の独立して選択されるＲｂにより置換されていてよく；かつ
(２) ヘテロシクリル部分の環原子の１〜２個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、ＮＣ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロシクリル部分は場合により１〜３個の独立して選択されるＲａで置換されていてよい)；
または
(vii) ８〜１４環原子を含むヘテロアリールシクロアルキル(ここで、
(１) ヘテロアリール部分の環原子の１〜２個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−Ｃ３アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロアリール部分は場合により１〜３個の独立して選択されるＲｂにより置換されていてよく；かつ
(２) シクロアルキル部分は場合により１〜４個の独立して選択されるＲａで置換されていてよい)
であり；
Ｒ１３は
(ｉ) 場合により１〜４個のＲｂで置換されていてよいＣ６−Ｃ１０アリール；または
(ii) ５〜１４環原子を含むヘテロアリール(ここで、環原子の１〜６個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−Ｃ３アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロアリールは場合により１〜４個のＲｂで置換されていてよい)；または
(iii) Ｃ８−Ｃ１４アリールシクロアルキル(ここで、
(１) アリール部分は場合により独立して選択される１〜４個のＲｂで置換されていてよく、かつ
(２) シクロアルキル部分は場合により１〜４個の独立して選択されるＲａで置換されていてよい)；または
(iv) ８〜１４環原子を含むアリールヘテロシクリル(ここで、
(１) アリール部分は場合により独立して選択される１〜４個のＲｂで置換されていてよく、かつ
(２) ヘテロシクリル部分の環原子の１〜２個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、ＮＣ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロシクリル部分は場合により１〜３個の独立して選択されるＲａで置換されていてよい)；または
(ｖ) ８〜１４環原子を含むヘテロアリールヘテロシクリル(ここで、
(１) ヘテロアリール部分の環原子の１〜２個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−Ｃ３アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロアリール部分は場合により１〜３個の独立して選択されるＲｂにより置換されていてよく；かつ
(２) ヘテロシクリル部分の環原子の１〜２個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、ＮＣ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロシクリル部分は場合により１〜３個の独立して選択されるＲａで置換されていてよい)；または
(vi) ８〜１４環原子を含むヘテロアリールシクロアルキル(ここで、
(１) ヘテロアリール部分の環原子の１〜２個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−Ｃ３アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロアリール部分は場合により１〜３個の独立して選択されるＲｂにより置換されていてよく；かつ
(２) シクロアルキル部分は場合により１〜４個の独立して選択されるＲａで置換されていてよい)
であり；
Ｒａは、各々、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオハロアルコキシ、オキソ、チオキソ、＝ＮＨ、＝Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６アルキル)およびシアノから独立して選択され；
Ｒｂは、各々次の(ａａ)〜(ｄｄ)
(ａａ) Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ；Ｃ１−Ｃ６チオアルコキシ；Ｃ１−Ｃ６チオハロアルコキシ；−Ｏ−(ＣＨ２)１−３−[Ｏ(ＣＨ２)１−３]１−３−Ｈ；−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＮＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６アルキル)(ここで、アルキル部分の各々は、場合により１〜３個の独立して選択されるＲｅで置換されていてよい)；
(ｂｂ) ハロ；ヒドロキシル；シアノ；ニトロ；−ＮＨ２；アジド；スルフヒドリル；Ｃ２−Ｃ６アルケニル；Ｃ２−Ｃ６アルキニル；−Ｃ(Ｏ)Ｈ；−Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６アルキル)；−Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル)；−Ｃ(Ｏ)ＯＨ；−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)；−Ｃ(Ｏ)ＮＨ２；−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)；−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２；−ＳＯ２(Ｃ１−Ｃ６アルキル)；−ＳＯ２ＮＨ２；−ＳＯ２ＮＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)；−ＳＯ２Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２；
(ｃｃ) Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたは５〜６環原子を含むヘテロシクリル(ここで、ヘテロシクリルの１〜２個の環原子はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、ＮＣ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該フェニルおよびヘテロシクリルの各々は場合により１〜３個の独立して選択されるＲａで置換されていてよい)；および
(ｄｄ) フェニルまたは５〜６環原子を含むヘテロアリール(ここで、ヘテロアリールの環原子の１〜２個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−Ｃ３アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；ここで、該フェニルおよびヘテロアリールの各々は場合によりハロ；ヒドロキシル；シアノ；ニトロ；−ＮＨ２；−ＮＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ；Ｃ１−Ｃ６チオアルコキシ；Ｃ１−Ｃ６チオハロアルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよい)
に記載した置換基から独立して選択されるものであり；
Ｒｃは、各々、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６アルキル)およびシアノから独立して選択され；
Ｒｄは、各々、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６アルキル)およびシアノから独立して選択され；
Ｒｅは、各々、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６チオアルコキシ；Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ；Ｃ１−Ｃ６チオハロアルコキシ；−ＮＨ２；−ＮＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)；−Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２；−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６アルキル)；シアノ；−Ｃ(Ｏ)Ｈ；−Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６アルキル)；−Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル)；−Ｃ(Ｏ)ＯＨ；−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)；−Ｃ(Ｏ)ＮＨ２；−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)；−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２；−ＳＯ２(Ｃ１−Ｃ６アルキル)；−ＳＯ２ＮＨ２；−ＳＯ２ＮＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)；−ＳＯ２Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２；およびＬ３−(Ｃ１−Ｃ６アルキレン)−ビオチン、ここで、Ｌ３は−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＣＨ３−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−、−Ｃ(Ｏ)ＮＣＨ３−、−ＮＨＣ(Ｏ)−または−ＮＣＨ３Ｃ(Ｏ)−から独立して選択される；
ただし、
ＡがＣＨ２であり、ＲおよびＲ’が定義(１)に従い定義されているとき、Ｒ３およびＲ６の両者は水素であってはならない；
ＡがＣＨ２であり、ＲおよびＲ’が定義(２)に従い定義されているとき、Ｒ３は水素であってはならない；
ＡがＣＨ２であり、ＲおよびＲ’が定義(１)に従い定義され、Ｚが−ＯＲ１２であり、Ｒ１２が非置換フェニルであるとき、Ｒ３およびＲ６の両者はクロロであってはならない；
ＡがＣＨ２であり、ＲおよびＲ’が定義(１)に従い定義され、Ｚが−ＯＲ１２であり、Ｒ１２がピリジルで置換されたフェニルまたは１〜３個のＲｅで置換されたアルキルであるとき、Ｒ３およびＲ６の両者はブロモであってはならない；
ＡがＣＨ(ＣＨ３)であり、ＲおよびＲ’が定義(１)に従い定義され、ＺがＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ１０がＣＨ３であり、Ｒ１１が非置換フェニルであるとき、Ｒ３およびＲ６の両者は水素であってはならない；および
ＡがＣＲＡ１ＲＡ２であり、ＲＡ１およびＲＡ２がＯＨであるならば、ＲＡ１およびＲＡ２の他方はＣ１−Ｃ３アルキルである。〕。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願との相互参照
本出願は、米国仮出願番号６１／１４３,７５５(２００９年１月９日出願)の利益を主
の一部継続出願である米国出願番号１２／８３２,０５６(２０１０年７月７日出願)の一部継続出願である米国出願番号１３／１７７,９８１(２０１１年７月７日出願)の一部継続出願である米国出願番号１３／５９４,２２３(２０１２年８月２４日出願)の優先権を主張し、これら先行出願の各々は、引用によりその全体を本明細書に包含させる。
【０００２】
連邦政府による資金提供を受けた研究開発の記載
本発明は、国立衛生研究所による助成金番号５ＤＰｌＯＤ０００２７６０５、５Ｒ３７ＭＨ０５９３８８０９および１ＲＯ１ＭＨ０８７９８６の下、政府支援によりなされ、政府は本発明に一定の権利を有する。
【０００３】
技術分野
本発明は、一般に神経新生を促進させるおよび／または神経細胞死を減少させる能力を有する神経新生促進化合物の発見に関する。
【背景技術】
【０００４】
背景
現在、成体脊椎動物の脳が、神経細胞の新生と新しく形成された神経細胞の機能的取り込みを助長することは受け入れられている(Goldman and Nottebohm, Proc Natl Acad Sci USA 1983, 80: 2390-2394; Paton and Nottebohm, Science 1984, 225, 1046-1048; Burd and Nottebohm, J Comp Neurol 1985, 240:143-152)。しかしながら、新しい神経細胞を成体哺乳類の脳に加えることはできないと長い間考えられていた。この定説は、成体ラットの海馬歯状回、嗅球、および大脳皮質における新しい神経細胞形成のオートラジオグラフィによる証拠が提示された１９６０年代に、疑問がもたれた(Altman, J. Science 1962, 135, 1127-1128; Altman, J. J Comp Neurol 1966, 128:431-474; Altman, Anat Rec 1963, 145:573-591; Altman and Das, J. Comp. Neurol. 1965, 124, 319-335; Altman and Das, J Comp Neurol 1966, 126:337-390)。現在、ヒトを含む全哺乳動物種で(Eriksson et al., Nat. Med. 1998, 4(11), 1313-1317)、２箇所の主要な神経幹細胞の貯蔵所があり、一方は海馬歯状回の顆粒細胞下帯(ＳＧＺ)に位置し、他方は脳室下帯(ＳＶＺ)にあることが受け入れられている(Gross, Natl. Rev. 2000, 1, 67-72)。ＳＶＺの神経幹細胞は吻側に移動して嗅球を形成する新しい神経細胞の形成を促進するが、ＳＧＺの神経幹細胞は生涯続く構造的および機能的可塑性を示す海馬の領域である歯状回の顆粒層で局所的に統合する神経細胞を生成する。
【０００５】
成体マウスの脳における新しい神経細胞の形成の過程は、環境的、化学的および遺伝的変動に影響され得る。Gageおよび同僚によって立証されたとおり、成体マウスの脳における神経新生は、動物が豊かな環境にさらされる(Kempermann et al., Nature 1997, 386, 493-495)または自由に運動できる(van Praag et al., Nat. Neuro-sci. 1999, 2, 266-270)ときに高められる。さらに最近、抗鬱剤がヒトを含む動物における成体神経新生のレベルを高めることが示されている(Schmidt et al., Behav Pharmacol. 2007 Sep; 18(5-6):391-418; Boldrini et al., Neuropsychopharmacology 2009, 34, 2376-2389)。成体神経新生に影響を与えると報告されている多数の遺伝子の中に、統合失調症および双極性障害に関連づけられている中枢神経系(ＣＮＳ)特異的な転写因子である神経ＰＡＳドメインタンパク質３(ＮＰＡＳ３)をコードする遺伝子がある(Kamnasaran et al., J. Med.Genet. 2003, 40, 325-332; Pickard et al., Am. J. Med.Genet. B. Neuropsychiatr.Genet. 2005, 136B, 26-32; Pickard et al., Ann. Med. 2006, 38, 439-448; Pickard et al., Mol. Psychiatry 2009, 14, 874-884; Lavedan et al., Pharmacogenomics 2008, 9: 289-301)。ＮＰＡＳ３遺伝子の両コピーがない動物は、顕著な行動の欠陥と組み合わさった成体海馬神経新生の広範な喪失がある(Pieper et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2005, 102, 14052-14057)。出生後の神経新生の障害が不都合な表現型欠陥を誘発するという知見により、神経新生促進化合物が好都合な治療上の利益を示すことが予測される。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
概要
本発明は、一般に、哺乳動物の脳における神経細胞の生成または存在する神経細胞の生存を促進する化合物に関する。簡素化する目的で、これらの化合物を神経新生促進性と呼ぶ。ある態様において、本化合物は、出生後の哺乳動物脳における神経細胞の生成または生存を促進する。ある態様において、本化合物は、神経細胞、特にＣＮＳ、脳、大脳および海馬の神経細胞の生存、増殖、発達および／または機能を促進する。ある態様において、本化合物は出生後の海馬神経新生を刺激し、これは、理論に縛られることを望まないが、統合失調症、大鬱病、双極性障害、正常老化、癲癇、外傷性脳傷害、外傷後ストレス障害、パーキンソン病、アルツハイマー病、ダウン症候群、脊髄小脳失調、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、卒中、放射線療法、慢性ストレス、神経刺激性薬剤(例えば、アルコール、アヘン剤、メタンフェタミン、フェンサイクリジンおよびコカイン)の濫用、網膜変性症、脊髄傷害および末梢神経傷害を含む(しかしこれらに限定されない)多様な精神神経疾患および神経変性疾患に対する治療標的をもたらすと考えられる。ある態様において、本化合物は出生後の視床下部神経新生を刺激し、正常老化、化学療法、放射線療法、ストレス、薬物濫用、摂食障害、ならびにここに開示する他の疾患を含むが、これらに限定されない生理的体重減少のような体重管理に治療的利益を提供し得る。
【０００７】
ここに開示する態様はまた、このような化合物を含む組成物(例えば、医薬組成物)ならびにこのような化合物を製造し、同定し、そして使用する方法にも関する。他の特性および利点は、本明細書および添付する図面に記載されまたはそれらから明らかである。
【０００８】
従って、一つの面において、処置を必要とする対象における出生後の哺乳動物神経新生を促進するおよび／または神経細胞死を抑制する方法が記載され、本方法は、式(Ｉ)
【化１】
2015529663.tif 000003
を有する化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与することを含む
〔式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の各々は独立して水素、ハロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、シクロプロピル、−Ｎ３、シアノ、−ＮＨ２、−ＮＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６アルキル)およびニトロから選択され；
【０００９】
ＲおよびＲ’は下記(１)、(２)、(３)、(４)または(５)
(１) ＲおよびＲ’は各々Ｃ２およびＣ３と一体となって、式(II)
【化２】
2015529663.tif 000004
のフェニル環を形成する
(ここで、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の各々は水素、ハロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、シクロプロピル、−Ｎ３、シアノ、−ＮＨ２、−ＮＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６アルキル)およびニトロから独立して選択される)；または
(２) ＲおよびＲ’の各々は、独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルである；または
(３) ＲおよびＲ’は各々Ｃ２およびＣ３と一体となって、５〜６環原子を含む縮合ヘテロ環式環を形成する(ここで、環原子の１〜２個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、ＮＣ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロ環式環は場合により１〜３個の独立して選択されるＲａにより置換されていてよい)；または
(４) ＲおよびＲ’は各々Ｃ２およびＣ３と一体となって、縮合Ｃ５−Ｃ６シクロアルキル環を形成し、これは場合により１〜４個の独立して選択されるＲａで置換されていてよい；または
(５) ＲおよびＲ’は各々Ｃ２およびＣ３と一体となって、５〜６環原子を含む縮合ヘテロアリール環を形成し、ここで、環原子の１〜２個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−Ｃ３アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロアリール環は場合により１〜３個の独立して選択されるＲｂにより置換されていてよい
に従い定義されるものであり；
【００１０】
Ｌ１は
(ｉ) 場合により１〜２個の独立して選択されるＲｃによって置換されていてよいＣ１−Ｃ３直鎖アルキレン；または
(ii) 式(Ｉ)の５員環のＮを式(Ｉ)のＡに直接連結する結合であり；
Ｌ２は
(ｉ) 場合により１〜２個の独立して選択されるＲｃによって置換されていてよいＣ１−Ｃ３直鎖アルキレン；または
(ii) 式(Ｉ)のＡを式(Ｉ)のＺに直接連結する結合であり；
Ａは
(ｉ) ＣＲＡ１ＲＡ２(ここで、ＲＡ１およびＲＡ２の各々は水素、ハロ、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはＯＲ９から独立して選択される)；または
(ii) Ｃ＝Ｏ；または
(iii) (ａ)１個のオキソで置換されており、かつ(ｂ)場合により１〜４個の独立して選択されるＲａでさらに置換されていてよいＣ３−Ｃ５シクロアルキレン；または
(iv) ３〜５環原子を含むヘテロシクロアルキレン(ここで、環原子の１〜２個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−Ｃ３アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロシクロアルキレンは(ａ)１個のオキソで置換されており、かつ(ｂ)場合により１〜４個の独立して選択されるＲａでさらに置換されていてよい)
であり；
【００１１】
Ｚは
(ｉ) −ＮＲ１０Ｒ１１；または
(ii) −Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１；または
(iii) −ＯＲ１２；または
(iv) −Ｓ(Ｏ)ｎＲ１３(ここで、ｎは０、１または２である)；または
(ｖ) ５〜６環原子を含むヘテロシクロアルケニルであり(ここで、環原子の１〜３個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、ＮＣ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロシクロアルケニルは場合により１〜４個の独立して選択されるＲａで置換されていてよい)；
(vi) 場合により１〜４個の独立して選択されるＲｂで置換されていてよいＣ６−Ｃ１０アリール；または
(vii) ５〜１４環原子を含むヘテロアリール(ここで、環原子の１〜６個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−Ｃ３アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロアリールは場合により独立して選択される１〜４個のＲｂで置換されていてよい)；または
(viii) Ｃ８−Ｃ１４アリールシクロアルキル(ここで、
(１) アリール部分は場合により独立して選択される１〜４個のＲｂで置換されていてよく、かつ
(２) シクロアルキル部分は場合により１〜４個の独立して選択されるＲａで置換されていてよい)；
または
(ix) ８〜１４環原子を含むアリールヘテロシクリル(ここで、
(１) アリール部分は場合により独立して選択される１〜４個のＲｂで置換されていてよく、かつ
(２) ヘテロシクリル部分の環原子の１〜２個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、ＮＣ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロシクリル部分は場合により１〜３個の独立して選択されるＲａで置換されていてよい)；
または
(ｘ) ８〜１４環原子を含むヘテロアリールヘテロシクリル(ここで、
(１) ヘテロアリール部分の環原子の１〜２個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−Ｃ３アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロアリール部分は場合により１〜３個の独立して選択されるＲｂにより置換されていてよく；かつ
(２) ヘテロシクリル部分の環原子の１〜２個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、ＮＣ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロシクリル部分は場合により１〜３個の独立して選択されるＲａで置換されていてよい)；
または
(xi) ８〜１４環原子を含むヘテロアリールシクロアルキル(ここで、
(１) ヘテロアリール部分の環原子の１〜２個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−Ｃ３アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロアリール部分は場合により１〜３個の独立して選択されるＲｂにより置換されていてよく；かつ
(２) シクロアルキル部分は場合により１〜４個の独立して選択されるＲａで置換されていてよい)
であり；
【００１２】
Ｒ９は水素であるかまたは場合によりヒドロキシルもしくはＣ１−Ｃ３アルコキシで置換されていてよいＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ１０およびＲ１１の各々は次の(ａ)〜(ｌ)
(ａ) 水素；
(ｂ) 場合により１〜４個のＲｂで置換されていてよいＣ６−Ｃ１０アリール；
(ｃ) ５〜１４環原子を含むヘテロアリール(ここで、環原子の１〜６個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−Ｃ３アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロアリールは場合により１〜４個のＲｂで置換されていてよい)；
(ｄ) Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキル(この各々は場合により１〜３個のＲｄで置換されていてよい)；
(ｅ) −Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル)または−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)；
(ｆ) Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニル；
(ｇ) Ｃ８−Ｃ１４アリールシクロアルキル(ここで、
(１) アリール部分は場合により独立して選択される１〜４個のＲｂで置換されていてよく、かつ
(２) シクロアルキル部分は場合により１〜４個の独立して選択されるＲａで置換されていてよい)；
(ｈ) ８〜１４環原子を含むアリールヘテロシクリル(ここで、
(１) アリール部分は場合により独立して選択される１〜４個のＲｂで置換されていてよく、かつ
(２) ヘテロシクリル部分の環原子の１〜２個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、ＮＣ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロシクリル部分は場合により１〜３個の独立して選択されるＲａで置換されていてよい)；
(ｉ) ８〜１４環原子を含むヘテロアリールヘテロシクリル(ここで、
(１) ヘテロアリール部分の環原子の１〜２個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−Ｃ３アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロアリール部分は場合により１〜３個の独立して選択されるＲｂにより置換されていてよく；かつ
(２) ヘテロシクリル部分の環原子の１〜２個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、ＮＣ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロシクリル部分は場合により１〜３個の独立して選択されるＲａで置換されていてよい)；
(ｊ) ８〜１４環原子を含むヘテロアリールシクロアルキル(ここで、
(１) ヘテロアリール部分の環原子の１〜２個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−Ｃ３アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロアリール部分は場合により１〜３個の独立して選択されるＲｂにより置換されていてよく；かつ
(２) シクロアルキル部分は場合により１〜４個の独立して選択されるＲａで置換されていてよい)；
(ｋ) 場合により１〜４個の独立して選択されるＲａで置換されていてよいＣ３−Ｃ８シクロアルキルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルケニル；および
(ｌ) Ｃ７−Ｃ１２アラルキル(ここで、アリール部分は場合により独立して選択される１〜４個のＲｂで置換されていてよい)
に集合的に記載した置換基から独立して選択されるものであり、
【００１３】
Ｒ１２は
(ｉ) 場合により１〜４個のＲｂで置換されていてよいＣ６−Ｃ１０アリール；または
(ii) ５〜１４環原子を含むヘテロアリール(ここで、環原子の１〜６個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−Ｃ３アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロアリールは場合により１〜４個のＲｂで置換されていてよい)；または
(iii) 場合により１〜３個のＲｄで置換されていてよＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキル；または
(iv) Ｃ８−Ｃ１４アリールシクロアルキル(ここで、
(１) アリール部分は場合により独立して選択される１〜４個のＲｂで置換されていてよく、かつ
(２) シクロアルキル部分は場合により１〜４個の独立して選択されるＲａで置換されていてよい)；または
(ｖ) ８〜１４環原子を含むアリールヘテロシクリル(ここで、
(１) アリール部分は場合により独立して選択される１〜４個のＲｂで置換されていてよく、かつ
(２) ヘテロシクリル部分の環原子の１〜２個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、ＮＣ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロシクリル部分は場合により１〜３個の独立して選択されるＲａで置換されていてよい)；または
(vi) ８〜１４環原子を含むヘテロアリールヘテロシクリル(ここで、
(１) ヘテロアリール部分の環原子の１〜２個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−Ｃ３アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロアリール部分は場合により１〜３個の独立して選択されるＲｂにより置換されていてよく；かつ
(２) ヘテロシクリル部分の環原子の１〜２個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、ＮＣ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロシクリル部分は場合により１〜３個の独立して選択されるＲａで置換されていてよい)；または
(vii) ８〜１４環原子を含むヘテロアリールシクロアルキル(ここで、
(１) ヘテロアリール部分の環原子の１〜２個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−Ｃ３アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロアリール部分は場合により１〜３個の独立して選択されるＲｂにより置換されていてよく；かつ
(２) シクロアルキル部分は場合により１〜４個の独立して選択されるＲａで置換されていてよい)
であり；
【００１４】
Ｒ１３は
(ｉ) 場合により１〜４個のＲｂで置換されていてよいＣ６−Ｃ１０アリール；または
(ii) ５〜１４環原子を含むヘテロアリール(ここで、環原子の１〜６個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−Ｃ３アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロアリールは場合により１〜４個のＲｂで置換されていてよい)；
(iii) Ｃ８−Ｃ１４アリールシクロアルキル(ここで、
(１) アリール部分は場合により独立して選択される１〜４個のＲｂで置換されていてよく、かつ
(２) シクロアルキル部分は場合により１〜４個の独立して選択されるＲａで置換されていてよい)；または
(iv) ８〜１４環原子を含むアリールヘテロシクリル(ここで、
(１) アリール部分は場合により独立して選択される１〜４個のＲｂで置換されていてよく、かつ
(２) ヘテロシクリル部分の環原子の１〜２個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、ＮＣ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロシクリル部分は場合により１〜３個の独立して選択されるＲａで置換されていてよい)；または
(ｖ) ８〜１４環原子を含むヘテロアリールヘテロシクリル(ここで、
(１) ヘテロアリール部分の環原子の１〜２個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−Ｃ３アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロアリール部分は場合により１〜３個の独立して選択されるＲｂにより置換されていてよく；かつ
(２) ヘテロシクリル部分の環原子の１〜２個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、ＮＣ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロシクリル部分は場合により１〜３個の独立して選択されるＲａで置換されていてよい)；または
(vi) ８〜１４環原子を含むヘテロアリールシクロアルキル(ここで、
(１) ヘテロアリール部分の環原子の１〜２個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−Ｃ３アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロアリール部分は場合により１〜３個の独立して選択されるＲｂにより置換されていてよく；かつ
(２) シクロアルキル部分は場合により１〜４個の独立して選択されるＲａで置換されていてよい)
であり；
【００１５】
Ｒａは、各々、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオハロアルコキシ、オキソ、チオキソ、＝ＮＨ、＝Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６アルキル)およびシアノから独立して選択され；
【００１６】
Ｒｂは、各々次の(ａａ)〜(ｄｄ)
(ａａ) Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ；Ｃ１−Ｃ６チオアルコキシ；Ｃ１−Ｃ６チオハロアルコキシ；−Ｏ−(ＣＨ２)１−３−[Ｏ(ＣＨ２)１−３]１−３−Ｈ；−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＮＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６アルキル)(ここで、アルキル部分の各々は、場合により１〜３個の独立して選択されるＲｅで置換されていてよい)；
(ｂｂ) ハロ；ヒドロキシル；シアノ；ニトロ；−ＮＨ２；アジド；スルフヒドリル；Ｃ２−Ｃ６アルケニル；Ｃ２−Ｃ６アルキニル；−Ｃ(Ｏ)Ｈ；−Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６アルキル)；−Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル)；Ｃ(Ｏ)ＯＨ；−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)；−Ｃ(Ｏ)ＮＨ２；−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)；Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２；−ＳＯ２(Ｃ１−Ｃ６アルキル)；−ＳＯ２ＮＨ２；−ＳＯ２ＮＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)；−ＳＯ２Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２；
(ｃｃ) Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたは５〜６環原子を含むヘテロシクリ(ここで、ヘテロシクリルの１〜２個の環原子はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、ＮＣ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該シクロアルキルおよびヘテロシクリルの各々は場合により１〜３個の独立して選択されるＲａで置換されていてよい)；および
(ｄｄ) フェニルまたは５〜６環原子を含むヘテロアリール(ここで、ヘテロアリールの環原子の１〜２個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−Ｃ３アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；ここで、該フェニルおよびヘテロアリールの各々は場合によりハロ；ヒドロキシル；シアノ；ニトロ；−ＮＨ２；−ＮＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ；Ｃ１−Ｃ６チオアルコキシ；Ｃ１−Ｃ６チオハロアルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよい)
に記載した置換基から独立して選択されるものであり；
【００１７】
Ｒｃは、各々、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６アルキル)およびシアノから独立して選択され；
【００１８】
Ｒｄは、各々、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６アルキル)およびシアノから独立して選択され；
Ｒｅは、各々、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６チオアルコキシ；Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ；Ｃ１−Ｃ６チオハロアルコキシ；−ＮＨ２；−ＮＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)；Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２；−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６アルキル)；シアノ；−Ｃ(Ｏ)Ｈ；−Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６アルキル)；−Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル)；Ｃ(Ｏ)ＯＨ；−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)；−Ｃ(Ｏ)ＮＨ２；−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)；Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２；−ＳＯ２(Ｃ１−Ｃ６アルキル)；−ＳＯ２ＮＨ２；−ＳＯ２ＮＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)；−ＳＯ２Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２；およびＬ３−(Ｃ１−Ｃ６アルキレン)−Ｃｙから独立して選択され、ここで、Ｌ３は−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＣＨ３−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−、−Ｃ(Ｏ)ＮＣＨ３−、−ＮＨＣ(Ｏ)−または−ＮＣＨ３Ｃ(Ｏ)−であり、Ｃｙは飽和、一部不飽和または芳香族系炭素環式環またはヘテロ環式環である。〕。
【００１９】
ある態様において、(Ａ)、(Ｂ)または(Ｃ)の１個以上が適用される。
(Ａ) ＲおよびＲ’が定義(３)に従い定義されているならば、
(ｉ) ＡがＣＨ２であるとき、Ｌ１およびＬ２の各々はＣ１−Ｃ３アルキレンでなければならず、これは、場合により１〜２個の独立して選択されるＲｃで置換されていてよく；または
(ii) Ｚは５〜１４(例えば、５〜６または６)環原子を含むヘテロアリール以外でなければならず、ここで、環原子の１〜６個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−Ｃ３アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロアリールは場合により独立して選択される１〜４個のＲｂで置換されていてよく；例えば、置換ピリジル以外、例えば、Ｃ１−Ｃ３アルキル(例えば、ＣＨ３)で置換されたピリジル以外、例えば、２−または６−メチルピリジル以外である。
【００２０】
(Ｂ) Ｒ１０およびＲ１１の各々は場合により置換されていてよいナフチルであってはならない(例えば、Ｒ１０およびＲ１１の各々は非置換ナフチルであってはならない)。ある態様において、ＲおよびＲ’が定義(１)、(２)および(４)の定義に従い定義されているとき、場合により置換されていてよいナフチル(例えば、非置換ナフチル)以外であり；ＣＲＡ１ＲＡ２(例えば、ＣＨＯＲ９、例えば、ＣＨＯＨ)であり、Ｌ１およびＬ２の各々はＣ１−Ｃ３アルキレン(例えば、Ｌ１およびＬ２の各々はＣＨ２)である。
【００２１】
(Ｃ) Ｒ１２および／またはＲ１３は置換フェニルであってはならない。ある態様において、ＲおよびＲ’が定義(１)の定義に従い定義されているとき、Ｒ１２および／またはＲ１３は置換フェニルであってはならず；ＣＲＡ１ＲＡ２(例えば、ＣＨＯＲ９、例えば、ＣＨＯＨ)であり、Ｌ１およびＬ２の各々はＣ１−Ｃ３アルキレン(例えば、Ｌ１およびＬ２の各々はＣＨ２)である。
【００２２】
ある態様において、(Ａ)、(Ｂ)または(Ｃ)が適用される。他の態様において、(Ａ)および(Ｂ)；または(Ａ)および(Ｃ)；または(Ｂ)および(Ｃ)が適用される。さらに他の態様において、(Ａ)、(Ｂ)および(Ｃ)が適用される。
【００２３】
他の面において、処置を必要とする対象における出生後の哺乳動物神経新生を促進する方法を特徴する。本方法は、対象に式(Ｉ)
【化３】
2015529663.tif 000005
を有する化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与することを含む
〔式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の各々は水素、ハロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、シアノ、−ＮＨ２、−ＮＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６アルキル)およびニトロから独立して選択され；
ＲおよびＲ’は下記(１)、(２)、(３)、(４)または(５)
(１) ＲおよびＲ’は各々Ｃ２およびＣ３と一体となって、式(II)
【化４】
2015529663.tif 000006
のフェニル環を形成する
(ここで、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の各々は水素、ハロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロチオアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、シアノ、−ＮＨ２、−ＮＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６アルキル)およびニトロから独立して選択される)；または
(２) ＲおよびＲ’の各々は、独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルである；または
(３) ＲおよびＲ’は各々Ｃ２およびＣ３と一体となって、５〜６環原子を含む縮合ヘテロ環式環を形成する(ここで、環原子の１〜２個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、ＮＣ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロ環式環は場合により１〜３個の独立して選択されるＲａにより置換されていてよい)；または
(４) ＲおよびＲ’は各々Ｃ２およびＣ３と一体となって、場合により１〜４個の独立して選択されるＲａで置換されていてよい縮合Ｃ５−Ｃ６シクロアルキル環を形成する；または
(５) ＲおよびＲ’は各々Ｃ２およびＣ３と一体となって、５〜６環原子を含む縮合ヘテロアリール環を形成する(ここで、環原子の１〜２個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−Ｃ３アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロアリール環は場合により１〜３個の独立して選択されるＲｂにより置換されていてよい)
に従い定義されるものであり；
【００２４】
Ｌ１は
(ｉ) 場合により１〜２個の独立して選択されるＲｃによって置換されていてよいＣ１−Ｃ３直鎖アルキレン；または
(ii) 式(Ｉ)の５員環のＮを式(Ｉ)のＡに直接連結する結合
であり；
Ｌ２は
(ｉ) 場合により１〜２個の独立して選択されるＲｃによって置換されていてよいＣ１−Ｃ３直鎖アルキレン；または
(ii) 式(Ｉ)のＡを式(Ｉ)のＺに直接連結する結合であり；
Ａは
(ｉ) ＣＲＡ１ＲＡ２(ここで、ＲＡ１およびＲＡ２の各々は水素、ハロ、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはＯＲ９から独立して選択される)；または
(ii) Ｃ＝Ｏ；または
(iii) Ｃ３−Ｃ５シクロアルキレン(これは(ａ)１個のオキソで置換されており；かつ
(ｂ)場合により１〜４個の独立して選択されるＲａでさらに置換されていてよい)；または
(iv) ３〜５環原子を含むヘテロシクロアルキレン(ここで、環原子の１〜２個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−Ｃ３アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロシクロアルキレンは(ａ)１個のオキソで置換されており；かつ(ｂ)場合により１〜４個の独立して選択されるＲａでさらに置換されていてよい)
であり；
ある態様において、ＡはＣＨ２ではなく、ある態様において、ＡがＣＲＡ１ＲＡ２であるとき、ＲＡ１およびＲＡ２の一方は水素、ハロ、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはＯＲ９であってよく；ＲＡ１およびＲＡ２の他方はハロ、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはＯＲ９であってよく、
【００２５】
Ｚは
(ｉ) −ＮＲ１０Ｒ１１；または
(ii) −Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１；または
(iii) −ＯＲ１２；または
(iv) −Ｓ(Ｏ)ｎＲ１３(ここで、ｎは０、１または２である)；または
(ｖ) ５〜６環原子を含むヘテロシクロアルケニル(ここで、環原子の１〜３個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、ＮＣ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロシクロアルケニルは場合により１〜４個の独立して選択されるＲａで置換されていてよい)；
(vi) 場合により１〜４個の独立して選択されるＲｂで置換されていてよいＣ６−Ｃ１０アリール；または
(vii) ５〜１４環原子を含むヘテロアリール(ここで、環原子の１〜６個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−Ｃ３アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロアリールは場合により独立して選択される１〜４個のＲｂで置換されていてよい)；または
(viii) Ｃ８−Ｃ１４アリールシクロアルキル(ここで、
(１) アリール部分は場合により独立して選択される１〜４個のＲｂで置換されていてよく、かつ
(２) シクロアルキル部分は場合により１〜４個の独立して選択されるＲａで置換されていてよい)；または
(ix) ８〜１４環原子を含むアリールヘテロシクリル(ここで、
(１) アリール部分は場合により独立して選択される１〜４個のＲｂで置換されていてよく、かつ
(２) ヘテロシクリル部分の環原子の１〜２個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、ＮＣ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロシクリル部分は場合により１〜３個の独立して選択されるＲａで置換されていてよい)；または
(ｘ) ８〜１４環原子を含むヘテロアリールヘテロシクリル(ここで、
(１) ヘテロアリール部分の環原子の１〜２個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−Ｃ３アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロアリール部分は場合により１〜３個の独立して選択されるＲｂにより置換されていてよく；かつ
(２) ヘテロシクリル部分の環原子の１〜２個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、ＮＣ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロシクリル部分は場合により１〜３個の独立して選択されるＲａで置換されていてよい)；または
(xi) ８〜１４環原子を含むヘテロアリールシクロアルキル(ここで、
(１) ヘテロアリール部分の環原子の１〜２個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−Ｃ３アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロアリール部分は場合により１〜３個の独立して選択されるＲｂにより置換されていてよく；かつ
(２) シクロアルキル部分は場合により１〜４個の独立して選択されるＲａで置換されていてよい)
であり；
【００２６】
Ｒ９は水素であるかまたは場合によりヒドロキシルもしくはＣ１−Ｃ３アルコキシで置換されていてよいＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ１０およびＲ１１の各々は次の(ａ)〜(ｌ)
(ａ) 水素；
(ｂ) 場合により１〜４個のＲｂで置換されていてよいＣ６−Ｃ１０アリール；
(ｃ) ５〜１４環原子を含むヘテロアリール(ここで、環原子の１〜６個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−Ｃ３アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロアリールは場合により１〜４個のＲｂで置換されていてよい)；
(ｄ) 場合により１〜３個のＲｄで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキル；
(ｅ) −Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル)または−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)；
(ｆ) Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニル；
(ｇ) Ｃ８−Ｃ１４アリールシクロアルキル(ここで、
(１) アリール部分は場合により独立して選択される１〜４個のＲｂで置換されていてよく、かつ
(２) シクロアルキル部分は場合により１〜４個の独立して選択されるＲａで置換されていてよい)；
(ｈ) ８〜１４環原子を含むアリールヘテロシクリル(ここで、
(１) アリール部分は場合により独立して選択される１〜４個のＲｂで置換されていてよく、かつ
(２) ヘテロシクリル部分の環原子の１〜２個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、ＮＣ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロシクリル部分は場合により１〜３個の独立して選択されるＲａで置換されていてよい)；
(ｉ) ８〜１４環原子を含むヘテロアリールヘテロシクリル(ここで、
(１) ヘテロアリール部分の環原子の１〜２個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−Ｃ３アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロアリール部分は場合により１〜３個の独立して選択されるＲｂにより置換されていてよく；かつ
(２) ヘテロシクリル部分の環原子の１〜２個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、ＮＣ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロシクリル部分は場合により１〜３個の独立して選択されるＲａで置換されていてよい)；
(ｊ) ８〜１４環原子を含むヘテロアリールシクロアルキル(ここで、
(１) ヘテロアリール部分の環原子の１〜２個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−Ｃ３アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロアリール部分は場合により１〜３個の独立して選択されるＲｂにより置換されていてよく；かつ
(２) シクロアルキル部分は場合により１〜４個の独立して選択されるＲａで置換されていてよい)；
(ｋ) 場合により１〜４個の独立して選択されるＲａで置換されていてよいＣ３−Ｃ８シクロアルキルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルケニル；および
(ｌ) Ｃ７−Ｃ１２アラルキル(ここで、アリール部分は場合により独立して選択される１〜４個のＲｂで置換されていてよい)
に集合的に記載した置換基から独立して選択されるものであり、
【００２７】
Ｒ１２は
(ｉ) 場合により１〜４個のＲｂで置換されていてよいＣ６−Ｃ１０アリール；または
(ii) ５〜１４環原子を含むヘテロアリール(ここで、環原子の１〜６個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−Ｃ３アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロアリールは場合により１〜４個のＲｂで置換されていてよい)；または
(iii) 場合により１〜３個のＲｄで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキル；または
(iv) Ｃ８−Ｃ１４アリールシクロアルキル(ここで、
(１) アリール部分は場合により独立して選択される１〜４個のＲｂで置換されていてよく、かつ
(２) シクロアルキル部分は場合により１〜４個の独立して選択されるＲａで置換されていてよい)；または
(ｖ) ８〜１４環原子を含むアリールヘテロシクリル(ここで、
(１) アリール部分は場合により独立して選択される１〜４個のＲｂで置換されていてよく、かつ
(２) ヘテロシクリル部分の環原子の１〜２個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、ＮＣ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロシクリル部分は場合により１〜３個の独立して選択されるＲａで置換されていてよい)；または
(vi) ８〜１４環原子を含むヘテロアリールヘテロシクリル(ここで、
(１) ヘテロアリール部分の環原子の１〜２個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−Ｃ３アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロアリール部分は場合により１〜３個の独立して選択されるＲｂにより置換されていてよく；かつ
(２) ヘテロシクリル部分の環原子の１〜２個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、ＮＣ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロシクリル部分は場合により１〜３個の独立して選択されるＲａで置換されていてよい)；または
(vii) ８〜１４環原子を含むヘテロアリールシクロアルキル(ここで、
(１) ヘテロアリール部分の環原子の１〜２個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−Ｃ３アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロアリール部分は場合により１〜３個の独立して選択されるＲｂにより置換されていてよく；かつ
(２) シクロアルキル部分は場合により１〜４個の独立して選択されるＲａで置換されていてよい)
であり；
【００２８】
Ｒ１３は
(ｉ) 場合により１〜４個のＲｂで置換されていてよいＣ６−Ｃ１０アリール；または
(ii) ５〜１４環原子を含むヘテロアリール(ここで、環原子の１〜６個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−Ｃ３アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロアリールは場合により１〜４個のＲｂで置換されていてよい)；
(iii) Ｃ８−Ｃ１４アリールシクロアルキル(ここで、
(１) アリール部分は場合により独立して選択される１〜４個のＲｂで置換されていてよく、かつ
(２) シクロアルキル部分は場合により１〜４個の独立して選択されるＲａで置換されていてよい)；または
(iv) ８〜１４環原子を含むアリールヘテロシクリル(ここで、
(１) アリール部分は場合により独立して選択される１〜４個のＲｂで置換されていてよく、かつ
(２) ヘテロシクリル部分の環原子の１〜２個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、ＮＣ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロシクリル部分は場合により１〜３個の独立して選択されるＲａで置換されていてよい)；または
(ｖ) ８〜１４環原子を含むヘテロアリールヘテロシクリル(ここで、
(１) ヘテロアリール部分の環原子の１〜２個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−Ｃ３アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロアリール部分は場合により１〜３個の独立して選択されるＲｂにより置換されていてよく；かつ
(２) ヘテロシクリル部分の環原子の１〜２個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、ＮＣ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロシクリル部分は場合により１〜３個の独立して選択されるＲａで置換されていてよい)；または
(vi) ８〜１４環原子を含むヘテロアリールシクロアルキル(ここで、
(１) ヘテロアリール部分の環原子の１〜２個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−Ｃ３アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロアリール部分は場合により１〜３個の独立して選択されるＲｂにより置換されていてよく；かつ
(２) シクロアルキル部分は場合により１〜４個の独立して選択されるＲａで置換されていてよい)
であり；
【００２９】
Ｒａは、各々、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオハロアルコキシ、オキソ、チオキソ、＝ＮＨ、＝Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６アルキル)およびシアノから独立して選択され；
【００３０】
Ｒｂは、各々次の(ａａ)〜(ｄｄ)
(ａａ) Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ；Ｃ１−Ｃ６チオアルコキシ；Ｃ１−Ｃ６チオハロアルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＮＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６アルキル)(ここで、アルキル部分の各々は、場合により１〜３個の独立して選択されるＲｅで置換されていてよい)；
(ｂｂ) ハロ；ヒドロキシル；シアノ；ニトロ；−ＮＨ２；アジド；スルフヒドリル；Ｃ２−Ｃ６アルケニル；Ｃ２−Ｃ６アルキニル；−Ｃ(Ｏ)Ｈ；−Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６アルキル)；−Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル)；Ｃ(Ｏ)ＯＨ；−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)；−Ｃ(Ｏ)ＮＨ２；−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)；Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２；−ＳＯ２(Ｃ１−Ｃ６アルキル)；−ＳＯ２ＮＨ２；−ＳＯ２ＮＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)；−ＳＯ２Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２；
(ｃｃ) Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたは５〜６環原子を含むヘテロシクリル(ここで、ヘテロシクリルの１〜２個の環原子はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、ＮＣ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該フェニルおよびヘテロシクリルの各々は場合により１〜３個の独立して選択されるＲａで置換されていてよい)；および
(ｄｄ) フェニルまたは５〜６環原子を含むヘテロアリール(ここで、ヘテロアリールの環原子の１〜２個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−Ｃ３アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；ここで、該フェニルおよびヘテロアリールの各々は場合によりハロ；ヒドロキシル；シアノ；ニトロ；−ＮＨ２；−ＮＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ；Ｃ１−Ｃ６チオアルコキシ；Ｃ１−Ｃ６チオハロアルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよい)
に記載した置換基から独立して選択されるものであり；
【００３１】
Ｒｃは、各々、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６アルキル)およびシアノから独立して選択され；
【００３２】
Ｒｄは、各々、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６アルキル)およびシアノから独立して選択され；
Ｒｅは、各々、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６チオアルコキシ；Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ；Ｃ１−Ｃ６チオハロアルコキシ；−ＮＨ２；−ＮＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)；Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２；−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６アルキル)；シアノ；−Ｃ(Ｏ)Ｈ；−Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６アルキル)；−Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル)；Ｃ(Ｏ)ＯＨ；−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)；−Ｃ(Ｏ)ＮＨ２；−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)；Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２；−ＳＯ２(Ｃ１−Ｃ６アルキル)；−ＳＯ２ＮＨ２；−ＳＯ２ＮＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)；−ＳＯ２Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２から独立して選択され；Ｌ３−(Ｃ１−Ｃ６アルキレン)−Ｃｙ、ここで、Ｌ３は−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＣＨ３−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−、−Ｃ(Ｏ)ＮＣＨ３−、−ＮＨＣ(Ｏ)−または−ＮＣＨ３Ｃ(Ｏ)−であり、Ｃｙは飽和、一部不飽和または芳香族系炭素環式環またはヘテロ環式環である。〕
またはその塩(例えば、薬学的に許容される塩)。
【００３３】
ある態様において、(Ａ)、(Ｂ)または(Ｃ)の１個以上が適用される。
(Ａ) ＲおよびＲ’が定義(３)に従い定義されているならば、
(ｉ) ＡがＣＨ２であるとき、Ｌ１およびＬ２の各々はＣ１−Ｃ３アルキレンでなければならず、これは、場合により１〜２個の独立して選択されるＲｃで置換されていてよく；または
(ii) Ｚは５〜１４(例えば、５〜６または６)環原子を含むヘテロアリール以外でなければならず、ここで、環原子の１〜６個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−Ｃ３アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロアリールは場合により独立して選択される１〜４個のＲｂで置換されていてよく；例えば、置換ピリジル以外、例えば、Ｃ１−Ｃ３アルキル(例えば、ＣＨ３)で置換されたピリジル以外、例えば、２−または６−メチルピリジル以外である。
【００３４】
(Ｂ) Ｒ１０およびＲ１１の各々は場合により置換されていてよいナフチルであってはならない(例えば、Ｒ１０およびＲ１１の各々は非置換ナフチルであってはならない)。ある態様において、ＲおよびＲ’が定義(１)、(２)および(４)の定義に従い定義されているとき、場合により置換されていてよいナフチル(例えば、非置換ナフチル)以外であり；ＣＲＡ１ＲＡ２(例えば、ＣＨＯＲ９、例えば、ＣＨＯＨ)であり、Ｌ１およびＬ２の各々はＣ１−Ｃ３アルキレン(例えば、Ｌ１およびＬ２の各々はＣＨ２)である。
【００３５】
(Ｃ) Ｒ１２および／またはＲ１３は置換フェニルであってはならない。ある態様において、ＲおよびＲ’が定義(１)の定義に従い定義されているとき、Ｒ１２および／またはＲ１３は置換フェニルであってはならず；ＣＲＡ１ＲＡ２(例えば、ＣＨＯＲ９、例えば、ＣＨＯＨ)であり、Ｌ１およびＬ２の各々はＣ１−Ｃ３アルキレン(例えば、Ｌ１およびＬ２の各々はＣＨ２)である。
【００３６】
ある態様において、(Ａ)、(Ｂ)または(Ｃ)が適用される。他の態様において、(Ａ)および(Ｂ)；または(Ａ)および(Ｃ)；または(Ｂ)および(Ｃ)が適用される。さらに他の態様において、(Ａ)、(Ｂ)および(Ｃ)が適用される。
【００３７】
他の面において、処置を必要とする対象における出生後の哺乳動物神経新生を促進する方法を特徴する。本方法は式(Ｉ)を有する化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を対象に投与することを含み、ここで、ＲおよびＲ’は各々Ｃ２およびＣ３と一体となって、式(II)
【化５】
2015529663.tif 000007
のフェニル環を形成する。
【００３８】
明確にするために、ＲおよびＲ’が各々Ｃ２およびＣ３と一体となって式(II)を有する縮合フェニル環を形成する化合物は、次の一般式
【化６】
2015529663.tif 000008
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｌ１、Ｌ２、ＡおよびＺは本明細書中に定義したとおりであり得る。〕
を有する化合物に対応すると解釈される。
【００３９】
ある態様において、(Ａ)、(Ｂ)または(Ｃ)が適用される。他の態様において、(Ａ)および(Ｂ)；または(Ａ)および(Ｃ)；または(Ｂ)および(Ｃ)が適用される。さらに他の態様において、(Ａ)、(Ｂ)または(Ｃ)が適用される。
【００４０】
他の面において、処置を必要とする対象における出生後の哺乳動物神経新生を促進する方法を特徴する。本方法は、対象に式(Ｉ)を有する化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与することを含み、ここで、
Ｌ１およびＬ２の各々がＣＨ２であり；
ＡがＣＲＡ１ＲＡ２であり、ここで、ＲＡ１およびＲＡ２の一方がＯＲ９であり、他方が水素であり；
Ｚが−ＮＲ１０Ｒ１１であり；
Ｒ１０およびＲ１１の各々が独立して
(ａ) 水素；
(ｂ) 場合により１〜４個のＲｂで置換されていてよいＣ６−Ｃ１０アリール；
(ｄ) 場合により１〜３個のＲｄで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキル；
(ｆ) Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニル
から選択される。
【００４１】
ある態様において、(Ａ)、(Ｂ)または(Ｃ)が適用される。他の態様において、(Ａ)および(Ｂ)；または(Ａ)および(Ｃ)；または(Ｂ)および(Ｃ)が適用される。さらに他の態様において、(Ａ)、(Ｂ)および(Ｃ)が適用される。
【００４２】
一つの面において、組成物(例えば、医薬組成物)を特徴とし、これは本明細書において定義する式(Ｉ)の化合物(および／またはここに記載する他の式のいずれかの化合物)またはその塩(例えば、薬学的に許容される塩)および薬学的に許容される担体を含む。ある態様において、本組成物は有効量の本化合物または塩を含み得る。ある態様において、本組成物はさらに１種以上の付加的治療剤を含み得る。これらは、抗鬱剤(選択的セロトニン再取り込み阻害剤、三環式抗鬱剤、モノアミンオキシダーゼ阻害剤およびベンラフェキシン、ネファザドン、ブプロピオン、ミルタザピン、リチウムおよびトラゾドンを含むが、これらに限定されない他の抗鬱剤を含む)およびコリンエステラーゼ阻害剤(アリセプト、レミニルおよびエクセロンを含むが、これらに限定されない)を含むが、これらに限定されない。
【００４３】
他の面において、投与形態を特徴とし、これは、約０.０５ミリグラム〜約２,０００ミリグラム(例えば、約０.１ミリグラム〜約１,０００ミリグラム、約０.１ミリグラム〜約５００ミリグラム、約０.１ミリグラム〜約２５０ミリグラム、約０.１ミリグラム〜約１００ミリグラム、約０.１ミリグラム〜約５０ミリグラムまたは約０.１ミリグラム〜約２５ミリグラム)の本明細書中に定義する式(Ｉ)の化合物(および／またはここに記載する他の式のいずれかの化合物)またはその塩(例えば、薬学的に許容される塩)を含む。本投与形態はさらに薬学的に許容される担体および／または付加的治療剤を含み得る。
【００４４】
一つの面において、本明細書中に定義される式(Ｉ)の化合物自体(および／またはここに記載する他の式のいずれかの化合物)またはその塩(例えば、薬学的に許容される塩)を特徴する。他の面において、ここに具体的に記載する式(Ｉ)の化合物のいずれかを特徴する。
【００４５】
一つの面において、式(Ｉ)
【化７】
2015529663.tif 000009
を有する化合物またはその薬学的に許容される塩を特徴する
〔式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の各々は水素、ハロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、シクロプロピル、−Ｎ３、シアノ、−ＮＨ２、−ＮＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６アルキル)およびニトロから独立して選択され；
【００４６】
ＲおよびＲ’は下の(１)または(２)
(１) ＲおよびＲ’は各々Ｃ２およびＣ３と一体となって、式(II)
【化８】
2015529663.tif 000010
のフェニル環を形成する
(ここで、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の各々は水素、ハロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、シクロプロピル、−Ｎ３、シアノ、−ＮＨ２、−ＮＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６アルキル)およびニトロから独立して選択される)；または
(２) ＲおよびＲ’は各々Ｃ２およびＣ３と一体となって、６環原子を含む縮合ヘテロアリール環を形成する(ここで、独立して選択した環原子の１〜２個はＮであり；そして該ヘテロアリール環は場合により１〜２個の独立して選択されるＲｂで置換されていてよい)
に従い定義したとおりであり；
【００４７】
Ｌ１およびＬ２の各々は、独立してＣ１−Ｃ３アルキレンであり、これは、場合により１〜２個の独立して選択されるＲｃで置換されていてよく；
Ａは
(ｉ) ＣＲＡ１ＲＡ２(ここで、ＲＡ１およびＲＡ２の各々は水素、ハロ、Ｃ１−Ｃ３アルキルおよびＯＲ９から独立して選択され、ここで、Ｒ９は水素であるかまたは場合によりヒドロキシもしくはＣ１−Ｃ３アルコキシで置換されていてよいＣ１−Ｃ３アルキルである)；または
(ii) Ｃ＝Ｏ；または
(iii) Ｃ３−Ｃ５シクロアルキレン(これは(ａ)１個のオキソで置換されており；かつ(ｂ)場合により１〜４個の独立して選択されるＲａでさらに置換されていてよい)；または
(iv) ３〜５環原子を含むヘテロシクロアルキレン(ここで、環原子の１〜２個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−Ｃ３アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロシクロアルキレンは(ａ)１個のオキソで置換されており；かつ(ｂ)場合により１〜４個の独立して選択されるＲａでさらに置換されていてよい)
であり；
【００４８】
Ｚは
(ｉ) −ＮＲ１０Ｒ１１；または
(ii) −Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１；または
(iii) −ＯＲ１２；または
(iv) −Ｓ(Ｏ)ｎＲ１３(ここで、ｎは０、１または２である)；または
(ｖ) ５〜６環原子を含むヘテロシクロアルケニル(ここで、環原子の１〜３個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、ＮＣ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロシクロアルケニルは場合により１〜４個の独立して選択されるＲａで置換されていてよい)；
(vi) 場合により１〜４個の独立して選択されるＲｂで置換されていてよいＣ６−Ｃ１０アリール；または
(vii) ５〜１４環原子を含むヘテロアリール(ここで、環原子の１〜６個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−Ｃ３アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロアリールは場合により独立して選択される１〜４個のＲｂで置換されていてよい)；または
(viii) Ｃ８−Ｃ１４アリールシクロアルキル(ここで、
(１) アリール部分は場合により独立して選択される１〜４個のＲｂで置換されていてよく、かつ
(２) シクロアルキル部分は場合により１〜４個の独立して選択されるＲａで置換されていてよい)；または
(ix) ８〜１４環原子を含むアリールヘテロシクリル(ここで、
(１) アリール部分は場合により独立して選択される１〜４個のＲｂで置換されていてよく、かつ
(２) ヘテロシクリル部分の環原子の１〜２個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、ＮＣ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロシクリル部分は場合により１〜３個の独立して選択されるＲａで置換されていてよい)；または
(ｘ) ８〜１４環原子を含むヘテロアリールヘテロシクリル(ここで、
(１) ヘテロアリール部分の環原子の１〜２個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−Ｃ３アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロアリール部分は場合により１〜３個の独立して選択されるＲｂにより置換されていてよく；かつ
(２) ヘテロシクリル部分の環原子の１〜２個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、ＮＣ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロシクリル部分は場合により１〜３個の独立して選択されるＲａで置換されていてよい)；または
(xi) ８〜１４環原子を含むヘテロアリールシクロアルキル(ここで、
(１) ヘテロアリール部分の環原子の１〜２個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−Ｃ３アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロアリール部分は場合により１〜３個の独立して選択されるＲｂにより置換されていてよく；かつ
(２) シクロアルキル部分は場合により１〜４個の独立して選択されるＲａで置換されていてよい)
であり；
【００４９】
Ｒ１０およびＲ１１の各々は次の(ａ)〜(ｌ)
(ａ) 水素；
(ｂ) 場合により１〜４個のＲｂで置換されていてよいＣ６−Ｃ１０アリール；
(ｃ) ５〜１４環原子を含むヘテロアリール(ここで、環原子の１〜６個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−Ｃ３アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロアリールは場合により１〜４個のＲｂで置換されていてよい)；
(ｄ) 場合により１〜３個のＲｄで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキル；
(ｅ) −Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル)または−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)；
(ｆ) Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニル；
(ｇ) Ｃ８−Ｃ１４アリールシクロアルキル(ここで、
(１) アリール部分は場合により独立して選択される１〜４個のＲｂで置換されていてよく、かつ
(２) シクロアルキル部分は場合により１〜４個の独立して選択されるＲａで置換されていてよい)；
(ｈ) ８〜１４環原子を含むアリールヘテロシクリル(ここで、
(１) アリール部分は場合により独立して選択される１〜４個のＲｂで置換されていてよく、かつ
(２) ヘテロシクリル部分の環原子の１〜２個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、ＮＣ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロシクリル部分は場合により１〜３個の独立して選択されるＲａで置換されていてよい)；
(ｉ) ８〜１４環原子を含むヘテロアリールヘテロシクリル(ここで、
(１) ヘテロアリール部分の環原子の１〜２個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−Ｃ３アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロアリール部分は場合により１〜３個の独立して選択されるＲｂにより置換されていてよく；かつ
(２) ヘテロシクリル部分の環原子の１〜２個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、ＮＣ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロシクリル部分は場合により１〜３個の独立して選択されるＲａで置換されていてよい)；
(ｊ) ８〜１４環原子を含むヘテロアリールシクロアルキル(ここで、
(１) ヘテロアリール部分の環原子の１〜２個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−Ｃ３アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロアリール部分は場合により１〜３個の独立して選択されるＲｂにより置換されていてよく；かつ
(２) シクロアルキル部分は場合により１〜４個の独立して選択されるＲａで置換されていてよい)；
(ｋ) 場合により１〜４個の独立して選択されるＲａで置換されていてよいＣ３−Ｃ８シクロアルキルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルケニル；および
(ｌ) Ｃ７−Ｃ１２アラルキル(ここで、アリール部分は場合により独立して選択される１〜４個のＲｂで置換されていてよい)
に集合的に記載した置換基から独立して選択されるものであり；
ただしＲ１０およびＲ１１の一方は(ｂ)、(ｃ)、(ｇ)、(ｈ)、(ｉ)、(ｊ)および(ｋ)から選択されなければならず；
【００５０】
Ｒ１２は
(ｉ) 場合により１〜４個のＲｂで置換されていてよいＣ６−Ｃ１０アリール；または
(ii) ５〜１４環原子を含むヘテロアリール(ここで、環原子の１〜６個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−Ｃ３アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロアリールは場合により１〜４個のＲｂで置換されていてよい)；または
(iii) １〜３個のＲｄで置換されているＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり；
(iv) Ｃ８−Ｃ１４アリールシクロアルキル(ここで、
(１) アリール部分は場合により独立して選択される１〜４個のＲｂで置換されていてよく、かつ
(２) シクロアルキル部分は場合により１〜４個の独立して選択されるＲａで置換されていてよい)；または
(ｖ) ８〜１４環原子を含むアリールヘテロシクリル(ここで、
(１) アリール部分は場合により独立して選択される１〜４個のＲｂで置換されていてよく、かつ
(２) ヘテロシクリル部分の環原子の１〜２個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、ＮＣ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロシクリル部分は場合により１〜３個の独立して選択されるＲａで置換されていてよい)；または
(vi) ８〜１４環原子を含むヘテロアリールヘテロシクリル(ここで、
(１) ヘテロアリール部分の環原子の１〜２個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−Ｃ３アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロアリール部分は場合により１〜３個の独立して選択されるＲｂにより置換されていてよく；かつ
(２) ヘテロシクリル部分の環原子の１〜２個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、ＮＣ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロシクリル部分は場合により１〜３個の独立して選択されるＲａで置換されていてよい)；または
(vii) ８〜１４環原子を含むヘテロアリールシクロアルキル(ここで、
(１) ヘテロアリール部分の環原子の１〜２個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−Ｃ３アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロアリール部分は場合により１〜３個の独立して選択されるＲｂにより置換されていてよく；かつ
(２) シクロアルキル部分は場合により１〜４個の独立して選択されるＲａで置換されていてよい)
であり；
【００５１】
Ｒ１３は
(ｉ) 場合により１〜４個のＲｂで置換されていてよいＣ６−Ｃ１０アリール；または
(ii) ５〜１４環原子を含むヘテロアリールで(ここで、環原子の１〜６個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−Ｃ３アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロアリールは場合により１〜４個のＲｂで置換されていてよい)；
(iii) Ｃ８−Ｃ１４アリールシクロアルキル(ここで、
(１) アリール部分は場合により独立して選択される１〜４個のＲｂで置換されていてよく、かつ
(２) シクロアルキル部分は場合により１〜４個の独立して選択されるＲａで置換されていてよい)；または
(iv) ８〜１４環原子を含むアリールヘテロシクリル(ここで、
(１) アリール部分は場合により独立して選択される１〜４個のＲｂで置換されていてよく、かつ
(２) ヘテロシクリル部分の環原子の１〜２個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、ＮＣ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロシクリル部分は場合により１〜３個の独立して選択されるＲａで置換されていてよい)；または
(ｖ) ８〜１４環原子を含むヘテロアリールヘテロシクリル(ここで、
(１) ヘテロアリール部分の環原子の１〜２個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−Ｃ３アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロアリール部分は場合により１〜３個の独立して選択されるＲｂにより置換されていてよく；かつ
(２) ヘテロシクリル部分の環原子の１〜２個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、ＮＣ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロシクリル部分は場合により１〜３個の独立して選択されるＲａで置換されていてよい)；または
(vi) ８〜１４環原子を含むヘテロアリールシクロアルキル(ここで、
(１) ヘテロアリール部分の環原子の１〜２個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−Ｃ３アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロアリール部分は場合により１〜３個の独立して選択されるＲｂにより置換されていてよく；かつ
(２) シクロアルキル部分は場合により１〜４個の独立して選択されるＲａで置換されていてよい)
であり；
【００５２】
Ｒａは、各々、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオハロアルコキシ、オキソ、チオキソ、＝ＮＨ、＝Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６アルキル)およびシアノから独立して選択され；
【００５３】
Ｒｂは、各々次の(ａａ)〜(ｄｄ)
(ａａ) Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ；Ｃ１−Ｃ６チオアルコキシ；Ｃ１−Ｃ６チオハロアルコキシ；−Ｏ−(ＣＨ２)１−３−[Ｏ(ＣＨ２)１−３]１−３−Ｈ；−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＮＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６アルキル)(ここで、アルキル部分の各々は、場合により１〜３個の独立して選択されるＲｅで置換されていてよい)；
(ｂｂ) ハロ；ヒドロキシル；シアノ；ニトロ；−ＮＨ２；アジド；スルフヒドリル；Ｃ２−Ｃ６アルケニル；Ｃ２−Ｃ６アルキニル；−Ｃ(Ｏ)Ｈ；−Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６アルキル)；−Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル)；Ｃ(Ｏ)ＯＨ；−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)；−Ｃ(Ｏ)ＮＨ２；−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)；Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２；−ＳＯ２(Ｃ１−Ｃ６アルキル)；−ＳＯ２ＮＨ２；−ＳＯ２ＮＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)；−ＳＯ２Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２；
(ｃｃ) Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたは５〜６環原子を含むヘテロシクリル(ここで、ヘテロシクリルの１〜２個の環原子はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、ＮＣ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該フェニルおよびヘテロシクリルの各々は場合により１〜３個の独立して選択されるＲａで置換されていてよい)；および
(ｄｄ) フェニルまたは５〜６環原子を含むヘテロアリール(ここで、ヘテロアリールの環原子の１〜２個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−Ｃ３アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；ここで、該フェニルおよびヘテロアリールの各々は場合によりハロ；ヒドロキシル；シアノ；ニトロ；−ＮＨ２；−ＮＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ；Ｃ１−Ｃ６チオアルコキシ；Ｃ１−Ｃ６チオハロアルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよい)
に記載した置換基から独立して選択されるものであり；
【００５４】
Ｒｃは、各々、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６アルキル)およびシアノから独立して選択され；
【００５５】
Ｒｄは、各々、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６アルキル)およびシアノから独立して選択され；
Ｒｅは、各々、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６チオアルコキシ；Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ；Ｃ１−Ｃ６チオハロアルコキシ；−ＮＨ２；−ＮＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)；Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２；−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６アルキル)；シアノ；−Ｃ(Ｏ)Ｈ；−Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６アルキル)；−Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル)；Ｃ(Ｏ)ＯＨ；−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)；−Ｃ(Ｏ)ＮＨ２；−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)；Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２；−ＳＯ２(Ｃ１−Ｃ６アルキル)；−ＳＯ２ＮＨ２；−ＳＯ２ＮＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)；−ＳＯ２Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２；およびＬ３−(Ｃ１−Ｃ６アルキレン)−ビオチン、ここで、Ｌ３は−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＣＨ３−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−、−Ｃ(Ｏ)ＮＣＨ３−、−ＮＨＣ(Ｏ)−または−ＮＣＨ３Ｃ(Ｏ)−から独立して選択される。〕。
【００５６】
ある態様において、次の１個、２個、３個、４個、５個または６個を適用できる。
・ ＡがＣＨ２であり、ＲおよびＲ’が定義(１)に従い定義されているとき、Ｒ３およびＲ６の両者は水素であってはならない；
・ ＡがＣＨ２であり、ＲおよびＲ’が定義(２)に従い定義されているとき、Ｒ３は水素であってはならない；
・ ＡがＣＨ２であり、ＲおよびＲ’が定義(１)に従い定義され、Ｚが−ＯＲ１２であり、Ｒ１２が非置換フェニルであるとき、Ｒ３およびＲ６の両者はクロロであってはならない；
・ ＡがＣＨ２であり、ＲおよびＲ’が定義(１)に従い定義され、Ｚが−ＯＲ１２であり、Ｒ１２がピリジルで置換されたフェニルまたは１〜３個のＲｅで置換されたアルキルであるとき、Ｒ３およびＲ６の両者はブロモであってはならない；
・ ＡがＣＨ(ＣＨ３)であり、ＲおよびＲ’が定義(１)に従い定義され、ＺがＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ１０がＣＨ３であり、Ｒ１１が非置換フェニルであるとき、Ｒ３およびＲ６の両者は水素であってはならない；
・ ＡがＣＲＡ１ＲＡ２であり、ＲＡ１およびＲＡ２の一方がＯＨ(すなわち、Ｒ９がＨ)であるならば、ＲＡ１およびＲＡ２の他方はＣ１−Ｃ３アルキルである。
【００５７】
他の面において、上記化合物(またはここに記載するその塩)および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を特徴とする。ある態様において、上記条件の１個、２個、３個、４個、５個または６個を適用できる。
【００５８】
一つの面において、式(Ｉ)
【化９】
2015529663.tif 000011
を有する化合物またはその薬学的に許容される塩を特徴する
〔式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の各々は水素、ハロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、シクロプロピル、−Ｎ３、シアノ、−ＮＨ２、−ＮＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６アルキル)およびニトロから独立して選択され；
【００５９】
ＲおよびＲ’は下の(１)または(２)
(１) ＲおよびＲ’は各々Ｃ２およびＣ３と一体となって、式(II)
【化１０】
2015529663.tif 000012
のフェニル環を形成する
に従い定義したとおりでありここで、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の各々は水素、ハロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、シクロプロピル、−Ｎ３、シアノ、−ＮＨ２、−ＮＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６アルキル)およびニトロから独立して選択される)；または
(２) ＲおよびＲ’は各々Ｃ２およびＣ３と一体となって、６環原子を含む縮合ヘテロアリール環を形成する(ここで、独立して選択した環原子の１〜２個はＮであり；そして該ヘテロアリール環は場合により１〜２個の独立して選択されるＲｂで置換されていてよい)
に従い定義したとおりであり；
Ｌ１およびＬ２の各々は、独立してＣ１−Ｃ３アルキレンであり、これは、場合により１〜２個の独立して選択されるＲｃで置換されていてよく；
【００６０】
Ａは
(ｉ) ＣＲＡ１ＲＡ２（ここで、ＲＡ１およびＲＡ２の各々は水素、ハロ、Ｃ１−Ｃ３アルキルおよびＯＲ９から独立して選択され、ここで、Ｒ９は場合によりヒドロキシルまたはＣ１−Ｃ３アルコキシで置換されていてよいＣ１−Ｃ３アルキルである)；または
(ii) Ｃ＝Ｏ；または
(iii) Ｃ３−Ｃ５シクロアルキレン(これは(ａ)１個のオキソで置換されており；かつ(ｂ)場合により１〜４個の独立して選択されるＲａでさらに置換されていてよい)；または
(iv) ３〜５環原子を含むヘテロシクロアルキレン(ここで、環原子の１〜２個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−Ｃ３アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロシクロアルキレンは(ａ)１個のオキソで置換されており；かつ(ｂ)場合により１〜４個の独立して選択されるＲａでさらに置換されていてよい)
であり；
【００６１】
Ｚは
(ｉ) −ＮＲ１０Ｒ１１；または
(ii) −Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１；または
(iii) −ＯＲ１２；または
(iv) −Ｓ(Ｏ)ｎＲ１３(ここで、ｎは０、１または２である)；または
(ｖ) ５〜６環原子を含むヘテロシクロアルケニル(ここで、環原子の１〜３個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、ＮＣ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロシクロアルケニルは場合により１〜４個の独立して選択されるＲａで置換されていてよい)；
(vi) 場合により１〜４個の独立して選択されるＲｂで置換されていてよいＣ６−Ｃ１０アリール；または
(vii) ５〜１４環原子を含むヘテロアリール(ここで、環原子の１〜６個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−Ｃ３アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロアリールは場合により独立して選択される１〜４個のＲｂで置換されていてよい)；または
(viii) Ｃ８−Ｃ１４アリールシクロアルキル(ここで、
(１) アリール部分は場合により独立して選択される１〜４個のＲｂで置換されていてよく、かつ
(２) シクロアルキル部分は場合により１〜４個の独立して選択されるＲａで置換されていてよい)；または
(ix) ８〜１４環原子を含むアリールヘテロシクリル(ここで、
(１) アリール部分は場合により独立して選択される１〜４個のＲｂで置換されていてよく、かつ
(２) ヘテロシクリル部分の環原子の１〜２個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、ＮＣ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロシクリル部分は場合により１〜３個の独立して選択されるＲａで置換されていてよい)；または
(ｘ) ８〜１４環原子を含むヘテロアリールヘテロシクリル(ここで、
(１) ヘテロアリール部分の環原子の１〜２個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−Ｃ３アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロアリール部分は場合により１〜３個の独立して選択されるＲｂにより置換されていてよく；かつ
(２) ヘテロシクリル部分の環原子の１〜２個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、ＮＣ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロシクリル部分は場合により１〜３個の独立して選択されるＲａで置換されていてよい)；または
(xi) ８〜１４環原子を含むヘテロアリールシクロアルキル(ここで、
(１) ヘテロアリール部分の環原子の１〜２個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−Ｃ３アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロアリール部分は場合により１〜３個の独立して選択されるＲｂにより置換されていてよく；かつ
(２) シクロアルキル部分は場合により１〜４個の独立して選択されるＲａで置換されていてよい)
であり；
【００６２】
Ｒ１０およびＲ１１の各々は次の(ａ)〜(ｌ)
(ａ) 水素；
(ｂ) 場合により１〜４個のＲｂで置換されていてよいＣ６−Ｃ１０アリール；
(ｃ) ５〜１４環原子を含むヘテロアリール(ここで、環原子の１〜６個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−Ｃ３アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロアリールは場合により１〜４個のＲｂで置換されていてよい)；
(ｄ) 場合により１〜３個のＲｄで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキル；
(ｅ) −Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル)または−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)；
(ｆ) Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニル；
(ｇ) Ｃ８−Ｃ１４アリールシクロアルキル(ここで、
(１) アリール部分は場合により独立して選択される１〜４個のＲｂで置換されていてよく、かつ
(２) シクロアルキル部分は場合により１〜４個の独立して選択されるＲａで置換されていてよい)；
(ｈ) ８〜１４環原子を含むアリールヘテロシクリル(ここで、
(１) アリール部分は場合により独立して選択される１〜４個のＲｂで置換されていてよく、かつ
(２) ヘテロシクリル部分の環原子の１〜２個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、ＮＣ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロシクリル部分は場合により１〜３個の独立して選択されるＲａで置換されていてよい)；
(ｉ) ８〜１４環原子を含むヘテロアリールヘテロシクリル(ここで、
(１) ヘテロアリール部分の環原子の１〜２個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−Ｃ３アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロアリール部分は場合により１〜３個の独立して選択されるＲｂにより置換されていてよく；かつ
(２) ヘテロシクリル部分の環原子の１〜２個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、ＮＣ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロシクリル部分は場合により１〜３個の独立して選択されるＲａで置換されていてよい)；
(ｊ) ８〜１４環原子を含むヘテロアリールシクロアルキル(ここで、
(１) ヘテロアリール部分の環原子の１〜２個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−Ｃ３アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロアリール部分は場合により１〜３個の独立して選択されるＲｂにより置換されていてよく；かつ
(２) シクロアルキル部分は場合により１〜４個の独立して選択されるＲａで置換されていてよい)；
(ｋ) 場合により１〜４個の独立して選択されるＲａで置換されていてよいＣ３−Ｃ８シクロアルキルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルケニル；および
(ｌ) Ｃ７−Ｃ１２アラルキル(ここで、アリール部分は場合により独立して選択される１〜４個のＲｂで置換されていてよい)、
に集合的に記載した置換基から独立して選択されるものであり；
ただしＲ１０およびＲ１１の一方は(ｂ)、(ｃ)、(ｇ)、(ｈ)、(ｉ)、(ｊ)および(ｋ)から選択されなければならず；
【００６３】
Ｒ１２は
(ｉ) 場合により１〜４個のＲｂで置換されていてよいＣ６−Ｃ１０アリール；または
(ii) ５〜１４環原子を含むヘテロアリール(ここで、環原子の１〜６個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−Ｃ３アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロアリールは場合により１〜４個のＲｂで置換されていてよい)；または
(iii) １〜３個のＲｄで置換されているＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキル；
(iv) Ｃ８−Ｃ１４アリールシクロアルキル(ここで、
(１) アリール部分は場合により独立して選択される１〜４個のＲｂで置換されていてよく、かつ
(２) シクロアルキル部分は場合により１〜４個の独立して選択されるＲａで置換されていてよい)；または
(ｖ) ８〜１４環原子を含むアリールヘテロシクリル(ここで、
(１) アリール部分は場合により独立して選択される１〜４個のＲｂで置換されていてよく、かつ
(２) ヘテロシクリル部分の環原子の１〜２個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、ＮＣ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロシクリル部分は場合により１〜３個の独立して選択されるＲａで置換されていてよい)；または
(vi) ８〜１４環原子を含むヘテロアリールヘテロシクリル(ここで、
(１) ヘテロアリール部分の環原子の１〜２個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−Ｃ３アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロアリール部分は場合により１〜３個の独立して選択されるＲｂにより置換されていてよく；かつ
(２) ヘテロシクリル部分の環原子の１〜２個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、ＮＣ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロシクリル部分は場合により１〜３個の独立して選択されるＲａで置換されていてよい)；または
(vii) ８〜１４環原子を含むヘテロアリールシクロアルキル(ここで、
(１) ヘテロアリール部分の環原子の１〜２個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−Ｃ３アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロアリール部分は場合により１〜３個の独立して選択されるＲｂにより置換されていてよく；かつ
(２) シクロアルキル部分は場合により１〜４個の独立して選択されるＲａで置換されていてよい)
であり；
Ｒ１３は
(ｉ) 場合により１〜４個のＲｂで置換されていてよいＣ６−Ｃ１０アリール；または
(ii) ５〜１４環原子を含むヘテロアリール(ここで、環原子の１〜６個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−Ｃ３アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロアリールは場合により１〜４個のＲｂで置換されていてよい)；
(iii) Ｃ８−Ｃ１４アリールシクロアルキル(ここで、
(１) アリール部分は場合により独立して選択される１〜４個のＲｂで置換されていてよく、かつ
(２) シクロアルキル部分は場合により１〜４個の独立して選択されるＲａで置換されていてよい)；または
(iv) ８〜１４環原子を含むアリールヘテロシクリル(ここで、
(１) アリール部分は場合により独立して選択される１〜４個のＲｂで置換されていてよく、かつ
(２) ヘテロシクリル部分の環原子の１〜２個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、ＮＣ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロシクリル部分は場合により１〜３個の独立して選択されるＲａで置換されていてよい)；または
(ｖ) ８〜１４環原子を含むヘテロアリールヘテロシクリル(ここで、
(１) ヘテロアリール部分の環原子の１〜２個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−Ｃ３アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロアリール部分は場合により１〜３個の独立して選択されるＲｂにより置換されていてよく；かつ
(２) ヘテロシクリル部分の環原子の１〜２個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、ＮＣ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロシクリル部分は場合により１〜３個の独立して選択されるＲａで置換されていてよい)；または
(vi) ８〜１４環原子を含むヘテロアリールシクロアルキル(ここで、
(１) ヘテロアリール部分の環原子の１〜２個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−Ｃ３アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロアリール部分は場合により１〜３個の独立して選択されるＲｂにより置換されていてよく；かつ
(２) シクロアルキル部分は場合により１〜４個の独立して選択されるＲａで置換されていてよい)
であり；
【００６４】
Ｒａは、各々、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオハロアルコキシ、オキソ、チオキソ、＝ＮＨ、＝Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６アルキル)およびシアノから独立して選択され；
【００６５】
Ｒｂは、各々次の(ａａ)〜(ｄｄ)
(ａａ) Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ；Ｃ１−Ｃ６チオアルコキシ；Ｃ１−Ｃ６チオハロアルコキシ；−Ｏ−(ＣＨ２)１−３−[Ｏ(ＣＨ２)１−３]１−３−Ｈ；−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＮＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６アルキル)(ここで、アルキル部分の各々は、場合により１〜３個の独立して選択されるＲｅで置換されていてよい)；
(ｂｂ) ハロ；ヒドロキシル；シアノ；ニトロ；−ＮＨ２；アジド；スルフヒドリル；Ｃ２−Ｃ６アルケニル；Ｃ２−Ｃ６アルキニル；−Ｃ(Ｏ)Ｈ；−Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６アルキル)；−Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル)；Ｃ(Ｏ)ＯＨ；−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)；−Ｃ(Ｏ)ＮＨ２；−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)；Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２；−ＳＯ２(Ｃ１−Ｃ６アルキル)；−ＳＯ２ＮＨ２；−ＳＯ２ＮＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)；−ＳＯ２Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２；
(ｃｃ) Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたは５〜６環原子を含むヘテロシクリル(ここで、ヘテロシクリルの１〜２個の環原子はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、ＮＣ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該フェニルおよびヘテロシクリルの各々は場合により１〜３個の独立して選択されるＲａで置換されていてよい)；および
(ｄｄ) フェニルまたは５〜６環原子を含むヘテロアリール(ここで、ヘテロアリールの環原子の１〜２個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−Ｃ３アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；ここで、該フェニルおよびヘテロアリールの各々は場合によりハロ；ヒドロキシル；シアノ；ニトロ；−ＮＨ２；−ＮＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ；Ｃ１−Ｃ６チオアルコキシ；Ｃ１−Ｃ６チオハロアルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよい)
に記載した置換基から独立して選択されるものであり；
【００６６】
Ｒｃは、各々、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６アルキル)およびシアノから独立して選択され；
Ｒｄは、各々、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６アルキル)およびシアノから独立して選択され；
Ｒｅは、各々、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６チオアルコキシ；Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ；Ｃ１−Ｃ６チオハロアルコキシ；−ＮＨ２；−ＮＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)；Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２；−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６アルキル)；シアノ；−Ｃ(Ｏ)Ｈ；−Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６アルキル)；−Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル)；Ｃ(Ｏ)ＯＨ；−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)；−Ｃ(Ｏ)ＮＨ２；−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)；Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２；−ＳＯ２(Ｃ１−Ｃ６アルキル)；−ＳＯ２ＮＨ２；−ＳＯ２ＮＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)；−ＳＯ２Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２；およびＬ３−(Ｃ１−Ｃ６アルキレン)−ビオチン、ここで、Ｌ３は−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＣＨ３−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−、−Ｃ(Ｏ)ＮＣＨ３−、−ＮＨＣ(Ｏ)−または−ＮＣＨ３Ｃ(Ｏ)−から独立して選択される。〕。
【００６７】
ある態様において、次の１個、２個、３個、４個または５個を適用できる。
・ ＡがＣＨ２であり、ＲおよびＲ’が定義(１)に従い定義されているとき、Ｒ３およびＲ６の両者は水素であってはならない；
・ ＡがＣＨ２であり、ＲおよびＲ’が定義(２)に従い定義されているとき、Ｒ３は水素であってはならない；
・ ＡがＣＨ２であり、ＲおよびＲ’が定義(１)に従い定義され、Ｚが−ＯＲ１２であり、Ｒ１２が非置換フェニルであるとき、Ｒ３およびＲ６の両者はクロロであってはならない；
・ ＡがＣＨ２であり、ＲおよびＲ’が定義(１)に従い定義され、Ｚが−ＯＲ１２であり、Ｒ１２がピリジルで置換されたフェニルまたは１〜３個のＲｅで置換されたアルキルであるとき、Ｒ３およびＲ６の両者はブロモであってはならない；および
・ ＡがＣＨ(ＣＨ３)であり、ＲおよびＲ’が定義(１)に従い定義され、ＺがＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ１０がＣＨ３であり、Ｒ１１が非置換フェニルであるとき、Ｒ３およびＲ６の両者は水素であってはならない。
【００６８】
他の面において、上記化合物(またはここに記載するその塩)および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を特徴とする。態様において、上記条件の１個、２個、３個、４個または５個を適用できる。
【００６９】
他の面において、式(Ｉ)
【化１１】
2015529663.tif 000013
を有する化合物またはその薬学的に許容される塩を特徴とする
〔式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の各々は水素、ハロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、シクロプロピル、−Ｎ３、シアノ、−ＮＨ２、−ＮＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６アルキル)およびニトロから独立して選択され；
ＲおよびＲ’は下の(１)または(２)
(１) ＲおよびＲ’は各々Ｃ２およびＣ３と一体となって、式(II)
【化１２】
2015529663.tif 000014
のフェニル環を形成する
(ここで、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の各々は水素、ハロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、シクロプロピル、−Ｎ３、シアノ、−ＮＨ２、−ＮＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６アルキル)およびニトロから独立して選択される)；または
(２) ＲおよびＲ’は各々Ｃ２およびＣ３と一体となって、６環原子を含む縮合ヘテロアリール環を形成する(ここで、独立して選択した環原子の１〜２個はＮであり；そして該ヘテロアリール環は場合により１〜２個の独立して選択されるＲｂで置換されていてよい
に従い定義したとおりであり；
Ｌ１およびＬ２の各々は、独立してＣ１−Ｃ３アルキレンであり、これは、場合により１〜２個の独立して選択されるＲｃで置換されていてよく；
【００７０】
ＡはＣＲＡ１ＲＡ２であり、ここで、ＲＡ１およびＲＡ２の一方は−ＯＨＲＡ１であり、ＲＡ２の他方は水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｚは−ＯＲ１２または−Ｓ(Ｏ)ｎＲ１３であり、ここで、ｎは０、１または２であり；
Ｒ１２およびＲ１３の各々は
(ｉ) 場合により１〜４個のＲｂで置換されていてよいＣ６−Ｃ１０アリール；または
(ii) ５〜１４環原子を含むヘテロアリール(ここで、環原子の１〜６個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−Ｃ３アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロアリールは場合により１〜４個のＲｂで置換されていてよい)；
(iii) １〜３個のＲｄで置換されているＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキル(例えば、Ｃ１−Ｃ６アルキル)；または
(iv) Ｃ８−Ｃ１４アリールシクロアルキル(ここで、
(１) アリール部分は場合により独立して選択される１〜４個のＲｂで置換されていてよく、かつ
(２) シクロアルキル部分は場合により１〜４個の独立して選択されるＲａで置換されていてよい)；または
(ｖ) ８〜１４環原子を含むアリールヘテロシクリル(ここで、
(１) アリール部分は場合により独立して選択される１〜４個のＲｂで置換されていてよく、かつ
(２) ヘテロシクリル部分の環原子の１〜２個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、ＮＣ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロシクリル部分は場合により１〜３個の独立して選択されるＲａで置換されていてよい)；または
(vi) ８〜１４環原子を含むヘテロアリールヘテロシクリル(ここで、
(１) ヘテロアリール部分の環原子の１〜２個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−Ｃ３アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロアリール部分は場合により１〜３個の独立して選択されるＲｂにより置換されていてよく；かつ
(２) ヘテロシクリル部分の環原子の１〜２個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、ＮＣ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロシクリル部分は場合により１〜３個の独立して選択されるＲａで置換されていてよい)；または
(vii) ８〜１４環原子を含むヘテロアリールシクロアルキル(ここで、
(１) ヘテロアリール部分の環原子の１〜２個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−Ｃ３アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロアリール部分は場合により１〜３個の独立して選択されるＲｂにより置換されていてよく；かつ
(２) シクロアルキル部分は場合により１〜４個の独立して選択されるＲａで置換されていてよい)
であり；
【００７１】
Ｒａは、各々、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオハロアルコキシ、オキソ、チオキソ、＝ＮＨ、＝Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６アルキル)およびシアノから独立して選択され；
Ｒｂは、各々次の(ａａ)〜(ｄｄ)
(ａａ) Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ；Ｃ１−Ｃ６チオアルコキシ；Ｃ１−Ｃ６チオハロアルコキシ；−Ｏ−(ＣＨ２)１−３−[Ｏ(ＣＨ２)１−３]１−３−Ｈ；−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＮＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６アルキル)(ここで、アルキル部分の各々は、場合により１〜３個の独立して選択されるＲｅで置換されていてよい)；
(ｂｂ) ハロ；ヒドロキシル；シアノ；ニトロ；−ＮＨ２；アジド；スルフヒドリル；Ｃ２−Ｃ６アルケニル；Ｃ２−Ｃ６アルキニル；−Ｃ(Ｏ)Ｈ；−Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６アルキル)；−Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル)；Ｃ(Ｏ)ＯＨ；−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)；−Ｃ(Ｏ)ＮＨ２；−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)；Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２；−ＳＯ２(Ｃ１−Ｃ６アルキル)；−ＳＯ２ＮＨ２；−ＳＯ２ＮＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)；−ＳＯ２Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２；
(ｃｃ) Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたは５〜６環原子を含むヘテロシクリル(ここで、ヘテロシクリルの１〜２個の環原子はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、ＮＣ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該フェニルおよびヘテロシクリルの各々は場合により１〜３個の独立して選択されるＲａで置換されていてよい)；および
(ｄｄ) フェニルまたは５〜６環原子を含むヘテロアリール(ここで、ヘテロアリールの環原子の１〜２個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−Ｃ３アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；ここで、該フェニルおよびヘテロアリールの各々は場合によりハロ；ヒドロキシル；シアノ；ニトロ；−ＮＨ２；−ＮＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ；Ｃ１−Ｃ６チオアルコキシ；Ｃ１−Ｃ６チオハロアルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよい)
に記載した置換基から独立して選択されるものであり；
【００７２】
Ｒｃは、各々、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６アルキル)およびシアノから独立して選択され；
Ｒｄは、各々、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６アルキル)およびシアノから独立して選択され；
【００７３】
Ｒｅは、各々、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６チオアルコキシ；Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ；Ｃ１−Ｃ６チオハロアルコキシ；−ＮＨ２；−ＮＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)；Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２；−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６アルキル)；シアノ；−Ｃ(Ｏ)Ｈ；−Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６アルキル)；−Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル)；Ｃ(Ｏ)ＯＨ；−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)；−Ｃ(Ｏ)ＮＨ２；−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)；Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２；−ＳＯ２(Ｃ１−Ｃ６アルキル)；−ＳＯ２ＮＨ２；−ＳＯ２ＮＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)；−ＳＯ２Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２；およびＬ３−(Ｃ１−Ｃ６アルキレン)−ビオチン、ここで、Ｌ３は−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＣＨ３−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−、−Ｃ(Ｏ)ＮＣＨ３−、−ＮＨＣ(Ｏ)−または−ＮＣＨ３Ｃ(Ｏ)−から独立して選択される。〕。
【００７４】
ある態様において、次の１個、２個、３個または４個を適用できる。
・ ＲおよびＲ’が定義(１)に従い定義されているとき、Ｒ３およびＲ６の両者は水素であってはならない；
・ ＲおよびＲ’が定義(１)に従い定義され、Ｚが−ＯＲ１２であり、Ｒ１２がクロロ、ホルミルまたは−ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ３で置換されているフェニルであるとき、Ｒ３およびＲ６の両者はクロロであってはならない；
・ ＲおよびＲ’が定義(１)に従い定義され、Ｚが−ＯＲ１２であり、Ｒ１２がフェニルで置換されたフェニルであるとき、Ｒ３およびＲ６の両者はブロモであってはならない；および
・ ＲおよびＲ’が定義(１)に従い定義され、Ｚが−ＳＲ１３であり、Ｒ１３が−ＯＨで置換されたフェニルであるとき、Ｒ３およびＲ６の両者はブロモであってはならない。
【００７５】
他の面において、上記化合物(またはここに記載するその塩)および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を特徴とする態様において、上記条件の１個、２個、３個、４個または５個を適用できる。
【００７６】
他の面において、式(Ｉ)
【化１３】
2015529663.tif 000015
を有する化合物またはその薬学的に許容される塩を特徴とする
〔式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の各々は水素、ハロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、シクロプロピル、−Ｎ３、シアノ、−ＮＨ２、−ＮＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６アルキル)およびニトロから独立して選択され；
ＲおよびＲ’は各々Ｃ２およびＣ３と一体となって、５〜６環原子を含む縮合ヘテロ環式環を形成し、ここで、環原子の１〜２個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、ＮＣ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロ環式環は場合により１〜３個の独立して選択されるＲａにより置換されていてよく；
Ｌ１およびＬ２の各々は、独立してＣ１−Ｃ３アルキレンであり、これは、場合により１〜２個の独立して選択されるＲｃで置換されていてよく；
Ａは
(ｉ) ＣＲＡ１ＲＡ２(ここで、ＲＡ１およびＲＡ２の一方は水素、ハロ、Ｃ１−Ｃ３アルキルおよびＯＲ９から独立して選択され；ＲＡ１およびＲＡ２の他方は独立してハロ、Ｃ１−Ｃ３アルキルおよびＯＲ９から選択され；ここで、Ｒ９は水素であるかまたは場合によりヒドロキシもしくはＣ１−Ｃ３アルコキシで置換されていてよいＣ１−Ｃ３アルキルである)；または
(ii) Ｃ＝Ｏ
であり；
【００７７】
Ｚは
(ｉ) −ＮＲ１０Ｒ１１；または
(ii) −Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１；または
(iii) −ＯＲ１２；または
(iv) −Ｓ(Ｏ)ｎＲ１３(ここで、ｎは０、１または２である)；または
(vi) 場合により１〜４個の独立して選択されるＲｂで置換されていてよいＣ６−Ｃ１０アリール；または
(vii) ５〜１４環原子を含むヘテロアリール(ここで、環原子の１〜６個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−Ｃ３アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロアリールは場合により独立して選択される１〜４個のＲｂで置換されていてよい)
であるか；または
【００７８】
Ｒ１０およびＲ１１の各々は下の(ａ)〜(ｇ)
(ａ) 水素；
(ｂ) 場合により１〜４個のＲｂで置換されていてよいＣ６−Ｃ１０アリール；
(ｃ) ５〜１４環原子を含むヘテロアリール(ここで、環原子の１〜６個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−Ｃ３アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロアリールは場合により１〜４個のＲｂで置換されていてよい)；
(ｄ) 場合により１〜３個のＲｄで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキル；
(ｅ) −Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル)または−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)；
(ｆ) Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニル；および
(ｇ) Ｃ７−Ｃ１２アラルキル(ここで、アリール部分は場合により独立して選択される１〜４個のＲｂで置換されていてよい)
に集合的に記載する置換基から独立して選択され、
ただし、Ｒ１０およびＲ１１の一方は(ｂ)および(ｃ)から選択されなければならず；
【００７９】
Ｒ１２は
(ｉ) 場合により１〜４個のＲｂで置換されていてよいＣ６−Ｃ１０アリール；または
(ii) ５〜１４環原子を含むヘテロアリール(ここで、環原子の１〜６個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−Ｃ３アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロアリールは場合により１〜４個のＲｂで置換されていてよい)
であり；
Ｒ１３は
(ｉ) 場合により１〜４個のＲｂで置換されていてよいＣ６−Ｃ１０アリール；または
(ii) ５〜１４環原子を含むヘテロアリール(ここで、環原子の１〜６個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−Ｃ３アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロアリールは場合により１〜４個のＲｂで置換されていてよい)
であり；
Ｒａは、各々、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオハロアルコキシ、オキソ、チオキソ、＝ＮＨ、＝Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６アルキル)およびシアノから独立して選択され；
Ｒｂは、各々次の(ａａ)〜(ｄｄ)
(ａａ) Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ；Ｃ１−Ｃ６チオアルコキシ；Ｃ１−Ｃ６チオハロアルコキシ；−Ｏ−(ＣＨ２)１−３−[Ｏ(ＣＨ２)１−３]１−３−Ｈ；−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＮＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６アルキル)(ここで、アルキル部分の各々は、場合により１〜３個の独立して選択されるＲｅで置換されていてよい)；
(ｂｂ) ハロ；ヒドロキシル；シアノ；ニトロ；−ＮＨ２；アジド；スルフヒドリル；Ｃ２−Ｃ６アルケニル；Ｃ２−Ｃ６アルキニル；−Ｃ(Ｏ)Ｈ；−Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６アルキル)；−Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル)；Ｃ(Ｏ)ＯＨ；−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)；−Ｃ(Ｏ)ＮＨ２；−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)；Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２；−ＳＯ２(Ｃ１−Ｃ６アルキル)；−ＳＯ２ＮＨ２；−ＳＯ２ＮＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)；−ＳＯ２Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２；
(ｃｃ) Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたは５〜６環原子を含むヘテロシクリル(ここで、ヘテロシクリルの１〜２個の環原子はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、ＮＣ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該フェニルおよびヘテロシクリルの各々は場合により１〜３個の独立して選択されるＲａで置換されていてよい)；および
(ｄｄ) フェニルまたは５〜６環原子を含むヘテロアリール(ここで、ヘテロアリールの環原子の１〜２個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−Ｃ３アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；ここで、該フェニルおよびヘテロアリールの各々は場合によりハロ；ヒドロキシル；シアノ；ニトロ；−ＮＨ２；−ＮＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ；Ｃ１−Ｃ６チオアルコキシ；Ｃ１−Ｃ６チオハロアルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよい)
に記載した置換基から独立して選択されるものであり；
【００８０】
Ｒｃは、各々、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６アルキル)およびシアノから独立して選択され；
Ｒｄは、各々、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６アルキル)およびシアノから独立して選択され；および
Ｒｅは、各々、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６チオアルコキシ；Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ；Ｃ１−Ｃ６チオハロアルコキシ；−ＮＨ２；−ＮＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)；Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２；−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６アルキル)；シアノ；−Ｃ(Ｏ)Ｈ；−Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６アルキル)；−Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル)；Ｃ(Ｏ)ＯＨ；−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)；−Ｃ(Ｏ)ＮＨ２；−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)；Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２；−ＳＯ２(Ｃ１−Ｃ６アルキル)；−ＳＯ２ＮＨ２；−ＳＯ２ＮＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)；−ＳＯ２Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２；およびＬ３−(Ｃ１−Ｃ６アルキレン)−ビオチン、ここで、Ｌ３は−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＣＨ３−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−、−Ｃ(Ｏ)ＮＣＨ３−、−ＮＨＣ(Ｏ)−または−ＮＣＨ３Ｃ(Ｏ)−から独立して選択される。〕。
【００８１】
ある態様において、ここに記載する条件(Ａ)を適用できる。
【００８２】
他の面において、式(Ｉ)
【化１４】
2015529663.tif 000016
を有する化合物またはその薬学的に許容される塩を特徴とする
〔式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の各々は水素、ハロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、シクロプロピル、−Ｎ３、シアノ、−ＮＨ２、−ＮＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６アルキル)およびニトロから独立して選択され；
ＲおよびＲ’の各々は、独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｌ１およびＬ２の各々は、独立してＣ１−Ｃ３アルキレンであり、これは、場合により１〜２個の独立して選択されるＲｃで置換されていてよく；
【００８３】
Ａは
(ｉ) ＣＲＡ１ＲＡ２(ここで、ＲＡ１およびＲＡ２の一方は水素、フルオロ、クロロ、Ｃ１−Ｃ３アルキルおよびＯＲ９から独立して選択され；ＲＡ１およびＲＡ２の他方はフルオロ、クロロ、Ｃ１−Ｃ３アルキルおよびＯＲ９から独立して選択され；ここで、Ｒ９は水素であるかまたは場合によりヒドロキシもしくはＣ１−Ｃ３アルコキシで置換されていてよいＣ１−Ｃ３アルキルである)；または
(ii) Ｃ＝Ｏ
であり；
【００８４】
Ｚは
(ｉ) −ＮＲ１０Ｒ１１；または
(ii) −Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１；または
(iii) −ＯＲ１２；または
(iv) −Ｓ(Ｏ)ｎＲ１３(ここで、ｎは０、１または２である)；または
(vi) 場合により１〜４個の独立して選択されるＲｂで置換されていてよいＣ６−Ｃ１０アリール；または
(vii) ５〜１４環原子を含むヘテロアリール(ここで、環原子の１〜６個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−Ｃ３アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロアリールは場合により独立して選択される１〜４個のＲｂで置換されていてよい)
であるか；または
【００８５】
Ｒ１０およびＲ１１の各々は下の(ａ)〜(ｇ)
(ａ) 水素；
(ｂ) 場合により１〜４個のＲｂで置換されていてよいＣ６−Ｃ１０アリール；
(ｃ) ５〜１４環原子を含むヘテロアリール(ここで、環原子の１〜６個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−Ｃ３アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロアリールは場合により１〜４個のＲｂで置換されていてよい)；
(ｄ) 場合により１〜３個のＲｄで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキル；
(ｅ) −Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル)または−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)；
(ｆ) Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニル；および
(ｇ) Ｃ７−Ｃ１２アラルキル(ここで、アリール部分は場合により独立して選択される１〜４個のＲｂで置換されていてよい)
に集合的に記載する置換基から独立して選択され、
ただし、Ｒ１０およびＲ１１の一方は(ｂ)および(ｃ)から選択されなければならず；
【００８６】
Ｒ１２およびＲ１３の各々は
(ｉ) 場合により１〜４個のＲｂで置換されていてよいＣ６−Ｃ１０アリール；または
(ii) ５〜１４環原子を含むヘテロアリール(ここで、環原子の１〜６個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−Ｃ３アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロアリールは場合により１〜４個のＲｂで置換されていてよい)
であり；
Ｒａは、各々、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオハロアルコキシ、オキソ、チオキソ、＝ＮＨ、＝Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６アルキル)およびシアノから独立して選択され；
【００８７】
Ｒｂは、各々次の(ａａ)〜(ｄｄ)
(ａａ) Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ；Ｃ１−Ｃ６チオアルコキシ；Ｃ１−Ｃ６チオハロアルコキシ；−Ｏ−(ＣＨ２)１−３−[Ｏ(ＣＨ２)１−３]１−３−Ｈ；−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＮＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６アルキル)(ここで、アルキル部分の各々は、場合により１〜３個の独立して選択されるＲｅで置換されていてよい)；
(ｂｂ) ハロ；ヒドロキシル；シアノ；ニトロ；−ＮＨ２；アジド；スルフヒドリル；Ｃ２−Ｃ６アルケニル；Ｃ２−Ｃ６アルキニル；−Ｃ(Ｏ)Ｈ；−Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６アルキル)；−Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル)；Ｃ(Ｏ)ＯＨ；−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)；−Ｃ(Ｏ)ＮＨ２；−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)；Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２；−ＳＯ２(Ｃ１−Ｃ６アルキル)；−ＳＯ２ＮＨ２；−ＳＯ２ＮＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)；−ＳＯ２Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２；
(ｃｃ) Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたは５〜６環原子を含むヘテロシクリル(ここで、ヘテロシクリルの１〜２個の環原子はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、ＮＣ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該フェニルおよびヘテロシクリルの各々は場合により１〜３個の独立して選択されるＲａで置換されていてよい)；および
(ｄｄ) フェニルまたは５〜６環原子を含むヘテロアリール(ここで、ヘテロアリールの環原子の１〜２個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−Ｃ３アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；ここで、該フェニルおよびヘテロアリールの各々は場合によりハロ；ヒドロキシル；シアノ；ニトロ；−ＮＨ２；−ＮＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ；Ｃ１−Ｃ６チオアルコキシ；Ｃ１−Ｃ６チオハロアルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよい)
に記載した置換基から独立して選択されるものであり；
【００８８】
Ｒｃは、各々、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６アルキル)およびシアノから独立して選択され；
Ｒｄは、各々、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６アルキル)およびシアノから独立して選択され；
Ｒｅは、各々、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６チオアルコキシ；Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ；Ｃ１−Ｃ６チオハロアルコキシ；−ＮＨ２；−ＮＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)；Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２；−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６アルキル)；シアノ；−Ｃ(Ｏ)Ｈ；−Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６アルキル)；−Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル)；Ｃ(Ｏ)ＯＨ；−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)；−Ｃ(Ｏ)ＮＨ２；−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)；Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２；−ＳＯ２(Ｃ１−Ｃ６アルキル)；−ＳＯ２ＮＨ２；−ＳＯ２ＮＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)；−ＳＯ２Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２；およびＬ３−(Ｃ１−Ｃ６アルキレン)−ビオチン、ここで、Ｌ３は−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＣＨ３−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−、−Ｃ(Ｏ)ＮＣＨ３−、−ＮＨＣ(Ｏ)−または−ＮＣＨ３Ｃ(Ｏ)−から独立して選択される。〕。
【００８９】
一つの面において、式(III)の化合物またはその塩(例えば、薬学的に許容される塩)を特徴とし、ここで、
ＡはＣＲＡ１ＲＡ２であり、ここで、ＲＡ１およびＲＡ２の各々は独立して水素、ハロまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり；または
ＡはＣＲＡ１ＲＡ２であり、ここで、ＲＡ１およびＲＡ２の一方はハロ(例えば、フルオロ)であり、ＲＡ１およびＲＡ２の他方は独立して水素、ハロまたはＣ１−Ｃ３アルキル(例えば、水素)であり；または
ＡはＣＲＡ１ＲＡ２であり、ここで、ＲＡ１およびＲＡ２の一方はハロ(例えば、フルオロ)であり、ＲＡ１およびＲＡ２の他方は水素であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｌ１、Ｌ２およびＺは本明細書中に定義したとおりであり得る。
【００９０】
ある態様において、(Ｂ)および／または(Ｃ)が適用される。
【００９１】
一つの面において、式(III)の化合物またはその塩(例えば、薬学的に許容される塩)を特徴とし、ここで、
ＲＡ１およびＲＡ２の一方はＯＲ９であってよく、ある態様において、ＲＡ１およびＲＡ２の他方は本明細書中に定義したとおりであってよく；例えば、ＲＡ１およびＲＡ２の他方は水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであってよく、例えば、ＲＡ１およびＲＡ２の一方はＯＲ９ＲＡ１およびＲＡ２の他方は水素またはＣ１−Ｃ３アルキルでありってよく、ある態様において、Ｒ９は水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであってよく；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｌ１、Ｌ２およびＺは本明細書中に定義したとおりであり得る。
【００９２】
ある態様において、例えば、ＡがＣＨＯＨであり、ＺがＮＲ１０Ｒ１１であるとき、次の１個以上が適用される。
・ Ｒ３およびＲ６の各々はＣＨ３である；および／またはＲ３およびＲ６の各々はブロモである；および／またはＲ３およびＲ６の各々はクロロである；および／またはＲ３およびＲ６の一方はＣＨ３(例えば、Ｒ６)であり、他方はブロモ(例えば、Ｒ３)である；
・ Ｒ１０およびＲ１１の各々は水素以外である；
・ Ｒ１０およびＲ１１の各々は水素である；
・ Ｒ１０およびＲ１１の一方は本明細書中に定義するヘテロアリールである；
・ Ｌ１および／またはＬ２はＣ２−Ｃ３アルキレン(場合により置換されていてよい)である；
・ (Ｂ)および／または(Ｃ)が適用される。
【００９３】
一つの面において、式(III)の化合物またはその塩(例えば、薬学的に許容される塩)を特徴とし、ここで、ＺはＮＲ１０Ｒ１１以外であり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｌ１、Ｌ２、ＺおよびＡは本明細書中に定義したとおりであり得る。ある態様において、(Ｂ)および／または(Ｃ)が適用される。
【００９４】
一つの面において、式(III)の化合物またはその塩(例えば、薬学的に許容される塩)を特徴とし、ここで、Ｚは−ＯＲ１２および／または−Ｓ(Ｏ)ｎＲ１３であり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｌ１、Ｌ２およびＡは本明細書中に定義したとおりであり得る。ある態様において、(Ｂ)および／または(Ｃ)が適用される。
【００９５】
一つの面において、式(III)の化合物またはその塩(例えば、薬学的に許容される塩)を特徴とし、ここで、Ａは(ii) Ｃ＝Ｏ；および／または(iv) ３〜５環原子を含むヘテロシクロアルキレンであり、ここで、環原子の１〜２個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−Ｃ３アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロシクロアルキレンは(ａ)１個のオキソで置換されており；かつ(ｂ)場合により１〜４個の独立して選択されるＲａでさらに置換されていてよく；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｌ１、Ｌ２およびＺは本明細書中に定義したとおりであり得る。
【００９６】
さらに別の面において、式(VI)
【化１５】
2015529663.tif 000017
の化合物またはその薬学的に許容される塩を特徴とする
〔式中、
Ｒ１〜Ｒ５は各々水素、ハロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、シクロプロピル、−Ｎ３、シアノ、−ＮＨ２、−ＮＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６アルキル)およびニトロから独立して選択され；
Ｘは場合により１〜４個のＲｂで置換されていてよいＣ６−Ｃ１０アリール；または５〜１４環原子を含むヘテロアリールであり、ここで、環原子の１〜６個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−Ｃ３アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択されそして該ヘテロアリールは場合により１〜４個のＲｂで置換されていてよく；
Ｌ１およびＬ２の各々は、独立してＣ１−Ｃ３アルキレンであり、これは、場合により１〜２個の独立して選択されるＲｃで置換されていてよく；
ＡはＣＲＡ１ＲＡ２であり、ここで、ＲＡ１およびＲＡ２の一方は水素、フルオロ、クロロ、Ｃ１−Ｃ３アルキルおよびＯＲ９から独立して選択され；ＲＡ１およびＲＡ２の他方はフルオロ、クロロ、Ｃ１−Ｃ３アルキルおよびＯＲ９から独立して選択され；ここで、Ｒ９は水素であるかまたは場合によりヒドロキシもしくはＣ１−Ｃ３アルコキシで置換されていてよいＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｚは−ＮＲ１０Ｒ１１または−ＯＲ１２であり；
Ｒ１０およびＲ１１の各々は下の(ａ)〜(ｇ)
(ａ) 水素；
(ｂ) 場合により１〜４個のＲｂで置換されていてよいＣ６−Ｃ１０アリール；
(ｃ) ５〜１４環原子を含むヘテロアリール(ここで、環原子の１〜６個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−Ｃ３アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロアリールは場合により１〜４個のＲｂで置換されていてよい)；
(ｄ) 場合により１〜３個のＲｄで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキル；
(ｅ) −Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル)または−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)；
(ｆ) Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニル；および
(ｇ) Ｃ７−Ｃ１２アラルキル(ここで、アリール部分は場合により独立して選択される１〜４個のＲｂで置換されていてよい)
に集合的に記載する置換基から独立して選択され、
ただし、Ｒ１０およびＲ１１の一方は(ｂ)および(ｃ)から選択されなければならず；
Ｒ１２は
(ｉ) 場合により１〜４個のＲｂで置換されていてよいＣ６−Ｃ１０アリール；または
(ii) ５〜１４環原子を含むヘテロアリール(ここで、環原子の１〜６個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−Ｃ３アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロアリールは場合により１〜４個のＲｂで置換されていてよい)
であり；
Ｒａは、各々、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオハロアルコキシ、オキソ、チオキソ、＝ＮＨ、＝Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６アルキル)およびシアノから独立して選択され；
Ｒｂは、各々次の(ａａ)〜(ｄｄ)
(ａａ) Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ；Ｃ１−Ｃ６チオアルコキシ；Ｃ１−Ｃ６チオハロアルコキシ；−Ｏ(ＣＨ２)１−３[Ｏ(ＣＨ２)１−３]１−３Ｈ；Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＮＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６アルキル)(ここで、アルキル部分の各々は、場合により１〜３個の独立して選択されるＲｅで置換されていてよい)；
(ｂｂ) ハロ；ヒドロキシル；シアノ；ニトロ；−ＮＨ２；アジド；スルフヒドリル；Ｃ２−Ｃ６アルケニル；Ｃ２−Ｃ６アルキニル；−Ｃ(Ｏ)Ｈ；−Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６アルキル)；−Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル)；−Ｃ(Ｏ)ＯＨ；−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)；−Ｃ(Ｏ)ＮＨ２；−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)；Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２；−ＳＯ２(Ｃ１−Ｃ６アルキル)；−ＳＯ２ＮＨ２；−ＳＯ２ＮＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)；−ＳＯ２Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２；
(ｃｃ) Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたは５〜６環原子を含むヘテロシクリル(ここで、ヘテロシクリルの１〜２個の環原子はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、ＮＣ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該フェニルおよびヘテロシクリルの各々は場合により１〜３個の独立して選択されるＲａで置換されていてよい)；および
(ｄｄ) フェニルまたは５〜６環原子を含むヘテロアリール(ここで、ヘテロアリールの環原子の１〜２個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−Ｃ３アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；ここで、該フェニルおよびヘテロアリールの各々は場合によりハロ；ヒドロキシル；シアノ；ニトロ；−ＮＨ２；−ＮＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ；Ｃ１−Ｃ６チオアルコキシ；Ｃ１−Ｃ６チオハロアルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよい)
に記載した置換基から独立して選択されるものであり；
Ｒｃは、各々、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６アルキル)およびシアノから独立して選択され；
Ｒｄは、各々、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６アルキル)およびシアノから独立して選択され；
Ｒｅは、各々、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６チオアルコキシ；Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ；Ｃ１−Ｃ６チオハロアルコキシ；−ＮＨ２；−ＮＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)；−Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２；−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６アルキル)；シアノ；−Ｃ(Ｏ)Ｈ；−Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６アルキル)；−Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル)；−Ｃ(Ｏ)ＯＨ；−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)；−Ｃ(Ｏ)ＮＨ２；−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)；−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２；−ＳＯ２(Ｃ１−Ｃ６アルキル)；−ＳＯ２ＮＨ２；−ＳＯ２ＮＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)；−ＳＯ２Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２；およびＬ３−(Ｃ１−Ｃ６アルキレン)−ビオチンから独立して選択され、ここで、Ｌ３は−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＣＨ３−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−、−Ｃ(Ｏ)ＮＣＨ３−、−ＮＨＣ(Ｏ)−または−ＮＣＨ３Ｃ(Ｏ)−である〕。
【００９７】
ある態様において、式(VI)の化合物は、ハロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、シクロプロピル、−Ｎ３、シアノ、−ＮＨ２、−ＮＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６アルキル)およびニトロから選択されるＲ３を有し得る。ある態様において、Ｒ３はブロモのようなハロである。ある態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５の各々は水素である。
【００９８】
ある態様において、式(VI)の化合物は１個以上のブロモのようなハロで置換されているＣ６−Ｃ１０アリールであるＸを有し得る。例えば、Ｘは４−ブロモフェニルであり得る。Ｘは５〜１４環原子を含むヘテロアリールであってもよく、ここで、環原子の１〜６個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−Ｃ３アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択されそして該ヘテロアリールは場合により１〜４個のＲｂで置換されていてよい。例えば、Ｘは場合により１〜４個のＲｂで置換されていてよいピリジンであり得る。
【００９９】
ある態様において、式(VI)の化合物は、ＣＲＡ１ＲＡ２であり、ここで、ＲＡ１およびＲＡ２の各々が独立して水素、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはＯＲ９である、Ａを有し得る。ある態様において、ＲＡ１およびＲＡ２の一方はＯＲ９であり；ＲＡ１およびＲＡ２の他方は水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり得る。例えば、ＲＡ１およびＲＡ２の一方はＯＨであり；ＲＡ１およびＲＡ２の他方は水素であり得る。
【０１００】
ある態様において、ＡはＣＲＡ１ＲＡ２であり、ＲＡ１およびＲＡ２に結合した炭素は４個の異なる置換基で置換されている。ＲＡ１およびＲＡ２に結合した炭素は(Ｒ)または(Ｓ)立体配置であり得る。一つの態様において、(Ｒ)立体配置の式(VI)の化合物は、ＲＡ１およびＲＡ２に結合した炭素原子がＳ立体配置である式(VI)の化合物を実質的に含まないことが可能である。ある態様において、(Ｓ)立体配置の式(VI)の化合物は、ＲＡ１およびＲＡ２に結合した炭素原子で(Ｒ)立体配置である式(VI)の化合物を実質的に含まないことが可能である。
【０１０１】
式(VI)の化合物は、ある態様において、(＋)または(−)(右旋性)であり得る。
ある態様において、(＋)(右旋性)化合物は、(左旋性)である式(Ｉ)の化合物を実質的に含まないことが可能である。ある態様において、(−)(左旋性)化合物は、(＋)(右旋性)である式(Ｉ)の化合物を実質的に含まないことが可能である。
【０１０２】
上記化合物のいずれも本明細書中に記載するあらゆる方法または組成物に使用できる。
【０１０３】
ここに開示する態様は、一般に本明細書中に定義する式(Ｉ)の化合物(および／またはここに記載する他の式のいずれかの化合物)またはその塩(例えば、薬学的に許容される塩)による神経新生(例えば、出生後の神経新生、例えば、出生後の海馬および／または視床下部神経新生)の刺激および神経細胞を死から保護することに関する。
【０１０４】
例えば、神経細胞の生成を促進する方法を特徴する。他の例として、神経細胞、特にＣＮＳ、脳、脳、海馬および視床下部の神経細胞の生存、増殖、発達および／または機能を促進する方法を特徴する。さらに別の例として、出生後の海馬および／または視床下部神経新生を刺激する方法を特徴する。
【０１０５】
ある態様において、このような方法は、インビトロ方法、例えば、サンプル(例えば、細胞または組織)と本明細書中に定義する式(Ｉ)の化合物(および／またはここに記載する他の式のいずれかの化合物)またはその塩(例えば、薬学的に許容される塩)の接触を含む。他の態様において、本方法は、本明細書中に定義する式(Ｉ)の化合物(および／またはここに記載する他の式のいずれかの化合物)またはその塩(例えば、薬学的に許容される塩)の対象(例えば、ヒトのような哺乳動物)への投与を含み得る。
【０１０６】
従って、さらに別の面において、ここに開示する態様は、神経新生(例えば、出生後の神経新生、例えば、出生後の海馬および／または視床下部神経新生)を刺激するまたは新生神経細胞を細胞死から保護する化合物をスクリーニングする(それにより同定する)方法を含み、特徴とする。例えば、実施例の章に記載するようなものである。
【０１０７】
一つの面において、処置を必要とする対象における不十分な(例えば、異常)神経新生または望まない神経細胞死が原因であるまたはこれに関係する１種以上の疾患、障害または状態を処置する(例えば、制御する、緩和する、改善する、軽減する、または進行を遅らせる)方法または予防する(例えば、その発症を遅らせるまたは発生のリスクを減らす)方法を特徴する。本方法は、対象への本明細書中に定義する式(Ｉ)の化合物(および／またはここに記載する他の式のいずれかの化合物)またはその塩(例えば、薬学的に許容される塩)の有効量の投与を含む。
【０１０８】
他の面において、不十分な(例えば、異常)神経新生または望まない神経細胞死が原因であるまたはこれに関係する１種以上の疾患、障害または状態の処置(例えば、制御する、緩和する、改善する、軽減する、または進行を遅らせる)または予防(例えば、その発症を遅らせるまたは発生のリスクを減らす)のための医薬の製造における本明細書中に定義する式(Ｉ)の化合物(および／またはここに記載する他の式のいずれかの化合物)またはその塩(例えば、薬学的に許容される塩)の使用、または医薬として使用するためのその化合物を特徴とする。
【０１０９】
ある態様において、一種以上の疾患、障害または状態はニューロパシー、神経外傷および神経変性疾患を含み得る。ある態様において、一種以上の疾患、障害または状態は、精神神経疾患で起こると考えられるような不十分な神経新生(例えば、異常海馬および／または視床下部神経新生)または神経変性疾患で起こると考えられるような異常神経細胞死が原因であるまたはこれに関係する疾患、障害または状態であり得る。一種以上の疾患、障害または状態の例は、統合失調症、大鬱病、双極性障害、正常老化、癲癇、外傷性脳傷害、外傷後ストレス障害、パーキンソン病、アルツハイマー病、ダウン症候群、脊髄小脳失調、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、卒中、放射線療法、慢性ストレスおよび神経刺激性薬剤(例えば、アルコール、アヘン剤、メタンフェタミン、フェンサイクリジンおよびコカイン)の濫用、網膜変性症、脊髄傷害、末梢神経傷害、種々の状態に関係する生理的体重減少ならびに正常老化、放射線療法および化学療法に関連する認知低下を含むが、これらに限定されない。
【０１１０】
ある態様において、対象は、処置を必要とする対象(例えば、上に記載する１種以上の疾患または状態を有するまたは有する危険性のある対象のようなこのような処置を必要とすると同定された対象)であり得る。このような処置を必要とする対象の同定は対象または医療専門家の判断であってよく、主観的(例えば所見)または客観的(例えば試験または診断法により測定可能)であり得る。ある態様において、対象は哺乳動物であり得る。ある態様において、対象はヒトであり得る。
【０１１１】
他の面において、ここに記載する化合物の製造方法を特徴する。ある態様において、本方法は、ここに記載する中間体化合物のいずれか一つを取り、それと１個以上の化学反応材を１工程以上で反応させ、本明細書中に定義する式(Ｉ)の化合物(および／またはここに記載する他の式のいずれかの化合物)またはその塩(例えば、薬学的に許容される塩)を製造することを含む。
【０１１２】
ある態様において、ＡがＣＨＯＨであり、Ｌ１およびＬ２の各々がＣ１−Ｃ３アルキレン(例えば、Ｌ１およびＬ２の各々はＣＨ２)である化合物を、ＡがＣ(Ｏ)であり、Ｌ１およびＬ２の各々がＣ１−Ｃ６チオアルコキシ(例えば、−ＳＣＨ３)で置換されているＣ１−Ｃ３アルキレン(例えば、Ｌ１およびＬ２の各々はＣＨ２)である化合物に変換できる。本方法は、出発物質と酸化剤である三酸化硫黄ピリジン錯体を接触させることを含む(例えば、実施例７ａおよび７ｂ参照)。
【０１１３】
一つの面において、ここに記載する医薬組成物の製造方法を特徴する。ある態様において、本方法は、本明細書中で定義する式(Ｉ)の化合物(および／またはここに記載する他の式のいずれかの化合物)またはその塩(例えば、薬学的に許容される塩)の任意の１個以上を取り、該化合物と１種以上の薬学的に許容される担体を混合することを含む。
【０１１４】
一つの面において、不十分な(例えば、異常)神経新生または望まない神経細胞死が原因であるまたはこれに関係する１種以上の疾患、障害または状態の処置(例えば、制御する、緩和する、改善する、軽減する、または進行を遅らせる)または予防(例えば、その発症を遅らせるまたは発生のリスクを減らす)ためのキットを記載する。本キットは、(ｉ)本明細書中に定義する式(Ｉ)の化合物(および／またはここに記載する他の式のいずれかの化合物)またはその塩(例えば、薬学的に許容される塩)；および(ii)該化合物を対象に投与する指示を含む指示書(例えば、患者)を含む。
【０１１５】
ある態様は、例えば、次の特性の任意の１個以上を含み得る。
【０１１６】
Ｒ３はハロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、シクロプロピル、−Ｎ３、シアノ、−ＮＨ２、−ＮＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６アルキル)およびニトロから選択される。ある態様において、Ｒ３はハロ(例えば、ブロモ)である。ある態様において、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４の各々は水素である。
【０１１７】
ＲおよびＲ’は各々Ｃ２およびＣ３と一体となって、式(II)
【化１６】
2015529663.tif 000018
のフェニル環を形成する。
【０１１８】
Ｒ６はハロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、シクロプロピル、−Ｎ３、シアノ、−ＮＨ２、−ＮＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６アルキル)およびニトロから選択される。ある態様において、Ｒ６はハロ(例えば、ブロモ)またはＣ１−Ｃ６アルキル(例えば、ＣＨ３)である。ある態様において、Ｒ６はハロ(例えば、ブロモ)である。ある態様において、Ｒ５、Ｒ７およびＲ８の各々は水素である。
【０１１９】
ある態様において、Ｒ３およびＲ６の各々は水素以外である独立して選択された置換基である。ある態様において、Ｒ３およびＲ６の各々は独立してハロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、シクロプロピル、−Ｎ３、シアノ、−ＮＨ２、−ＮＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６アルキル)およびニトロから選択される。例えば、Ｒ３はハロ(例えば、ブロモ)であってよく；Ｒ６はハロ(例えば、ブロモ)またはＣ１−Ｃ６アルキル(例えば、ＣＨ３)であってよく；例えば、ハロ(例えば、ブロモ)である。ある態様において、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４の各々は水素であり；Ｒ５、Ｒ７およびＲ８の各々は水素である。
【０１２０】
ある態様において、ＲおよびＲ’は各々Ｃ２およびＣ３と一体となって、５〜６環原子を含む縮合ヘテロアリール環を形成し、ここで、環原子の１〜２個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−Ｃ３アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロアリール環は場合により１〜３個の独立して選択されるＲｂにより置換されていてよい。
【０１２１】
例えば、ＲおよびＲ’は各々Ｃ２およびＣ３と一体となって、〜６環原子を含む縮合ヘテロアリール環を形成し、ここで、独立して選択した環原子の１〜２個はＮであり；そして該ヘテロアリール環は場合により１〜２個の独立して選択されるＲｂで置換されていてよい。
【０１２２】
ある態様において、ＲおよびＲ’は各々Ｃ２およびＣ３と一体となって、５〜６環原子を含む縮合ヘテロ環式環を形成し、ここで、環原子の１〜２個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、ＮＣ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロ環式環は場合により１〜３個の独立して選択されるＲａにより置換されていてよい。
【０１２３】
例えば、ＲおよびＲ’は各々Ｃ２およびＣ３と一体となって、６環原子を含む縮合ヘテロ環式環を形成し、ここで、環原子の１〜２個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)およびＮＣ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６アルキル)から独立して選択され；そして該ヘテロ環式環は場合により１〜３個の独立して選択されるＲａにより置換されていてよい。
【０１２４】
ある態様において、ＲおよびＲ’は、独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキル(例えば、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキル；例えば、Ｃ１−Ｃ６アルキル)である。
【０１２５】
Ｌ１およびＬ２の各々は、独立してＣ１−Ｃ３直鎖アルキレンであり、これは、場合により１〜２個の独立して選択されるＲｃで置換されていてよい。例えば、Ｌ１およびＬ２の各々はＣＨ２である。
【０１２６】
ＡはＣＲＡ１ＲＡ２であり、ここで、ＲＡ１およびＲＡ２の各々は、独立して水素、ハロ、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはＯＲ９である。
【０１２７】
ある態様において、ＡはＣＨ２以外である。
【０１２８】
ある態様において、ＲＡ１およびＲＡ２の一方は水素、ハロ、Ｃ１−Ｃ３アルキルおよびＯＲ９から独立して選択されてよく；ＲＡ１およびＲＡ２の他方はハロ、Ｃ１−Ｃ３アルキルおよびＯＲ９から独立して選択されてよい。例えば、ＲＡ１およびＲＡ２の一方はハロ、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはＯＲ９(例えば、ハロまたはＯＲ９)であり；他方は水素またはＣ１−Ｃ３アルキルである。
【０１２９】
ある態様において、ＲＡ１およびＲＡ２の一方はハロであり、ＲＡ１およびＲＡ２の他方は水素またはハロである。例えば、ＲＡ１およびＲＡ２の一方はフルオロであり、ＲＡ１およびＲＡ２の他方は水素またはフルオロである。いずれの態様においても、ＲＡ１およびＲＡ２の一方はＯＲ９であり；ＲＡ１およびＲＡ２の他方はＣ１−Ｃ３アルキルである。例えば、ＲＡ１およびＲＡ２の一方はＯＨであり；ＲＡ１およびＲＡ２の他方はＣＨ３である。
【０１３０】
ある態様において、ＲＡ１およびＲＡ２に結合した炭素は４個の異なる置換基で置換されており(明確にするために、これら４個の置換基はＲＡ１およびＲＡ２を含む)、それゆえに、不斉中心である。
【０１３１】
ある態様において、ＲＡ１およびＲＡ２に結合した炭素は(Ｒ)立体配置を有し、ＲＡ１およびＲＡ２に結合した炭素が(Ｒ)配置を有することを意味する(カーン・インゴルド・プレローグ順位則表示法)。このような化合物は、ここで、“(Ｒ)立体配置の化合物”と呼ぶことがある(この用語はまた(Ｒ)−ＣＲＡ１ＲＡ２不斉中心に加えて１個以上の不斉中心をさらに含む化合物も含む)。
【０１３２】
他の態様において、ＲＡ１およびＲＡ２に結合した炭素は(Ｓ)立体配置を有し、ＲＡ１およびＲＡ２に結合した炭素が(Ｓ)配置を有することを意味する(カーン・インゴルド・プレローグ順位則表示法)。このような化合物、ここで、“(Ｓ)立体配置の化合物”と呼ぶことがある(この用語はまた(Ｓ)−ＣＲＡ１ＲＡ２不斉中心に加えて１個以上の不斉中心をさらに含む化合物も含む)。
【０１３３】
ある態様において、(Ｒ)立体配置の化合物(またはその塩、例えば、薬学的に許容される塩)は、ＲＡ１およびＲＡ２に結合した炭素が(Ｓ)立体配置(すなわち、ＲＡ１およびＲＡ２に結合した炭素が(Ｓ)配置を有する式(Ｉ)の化合物)を実質的に含まない(例えば、約５％未満、約２％未満、約１％未満、約０.５％未満含む)。例えば、(Ｒ)立体配置の化合物は、その相対する(Ｓ)エナンチオマーを実質的に含まない(Ｒ)エナンチオマーであり得る。他の例として、(Ｒ)立体配置の化合物は、ＲＡ１およびＲＡ２に結合した炭素が(Ｓ)配置を有するジアステレオマーを実質的に含まないことが可能である。ある態様において、(Ｒ)立体配置の化合物はさらに実質的に純粋な形態であり得る(例えば、例えば、他の式(Ｉ)の化合物、式(Ｉ)ではない化合物または生物学的媒体を含む他の物質を約５％未満、約２％未満、約１％未満、約０.５％未満含む)。
【０１３４】
ある態様において、(Ｓ)立体配置の化合物(またはその塩、例えば、薬学的に許容される塩)は、ＲＡ１およびＲＡ２に結合した炭素が(Ｒ)立体配置(すなわち、ＲＡ１およびＲＡ２に結合した炭素が(Ｒ)配置を有する式(Ｉ)の化合物)を実質的に含まない(例えば、約５％未満、約２％未満、約１％未満、約０.５％未満含む)。例えば、(Ｓ)立体配置の化合物は、その相対する(Ｒ)エナンチオマーを実質的に含まない(Ｓ)エナンチオマーであり得る。他の例として、(Ｓ)立体配置の化合物は、ＲＡ１およびＲＡ２に結合した炭素が(Ｒ)配置を有するジアステレオマーを実質的に含まないことが可能である。ある態様において、(Ｓ)立体配置の化合物はさらに実質的に純粋な形態であり得る(例えば、例えば、他の式(Ｉ)の化合物、式(Ｉ)ではない化合物または生物学的媒体を含む他の物質を約５％未満、約２％未満、約１％未満、約０.５％未満含む)。
【０１３５】
ある態様において、式(Ｉ)の化合物は、平面偏光の存在下で(＋)(右旋性)である。
ある態様において、式(Ｉ)の化合物は、平面偏光の存在下で(−)(左旋性)である。
【０１３６】
ある態様において、(＋)(右旋性)化合物は、(−)(左旋性)である式(Ｉ)の化合物(またはここに記載するその塩)を実質的に含まない(例えば、約５％未満、約２％未満、約１％未満、約０.５％未満含む)。ある態様において、(＋)(右旋性)化合物はさらに実質的に純粋な形態であり得る(例えば、例えば、他の式(Ｉ)の化合物、式(Ｉ)ではない化合物または生物学的媒体を含む他の物質を約５％未満、約２％未満、約１％未満、約０.５％未満含む)。
【０１３７】
ある態様において、(−)(左旋性)化合物は、(＋)(右旋性)である式(Ｉ)の化合物(またはここに記載するその塩)を実質的に含まない(例えば、約５％未満、約２％未満、約１％未満、約０.５％未満含む)。ある態様において、(−)(左旋性)化合物はさらに実質的に純粋な形態であり得る(例えば、例えば、他の式(Ｉ)の化合物、式(Ｉ)ではない化合物または生物学的媒体を含む他の物質を約５％未満、約２％未満、約１％未満、約０.５％未満含む)。
【０１３８】
Ａは(ｉ) ＣＲＡ１ＲＡ２であり、ここで、ＲＡ１およびＲＡ２の各々は水素、ハロ、Ｃ１−Ｃ３アルキルおよびＯＲ９から独立して選択され、ここで、Ｒ９は場合によりヒドロキシルまたはＣ１−Ｃ３アルコキシで置換されていてよいＣ１−Ｃ３アルキルであるか；または(ii) Ｃ＝Ｏである。
【０１３９】
ＡはＣＲＡ１ＲＡ２であり、ここで、ＲＡ１およびＲＡ２の各々は、独立して水素、ハロ、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはＯＲ９である。
【０１４０】
ある態様において、ＲＡ１およびＲＡ２の一方は水素、ハロ、Ｃ１−Ｃ３アルキルおよびＯＲ９から独立して選択され；ＲＡ１およびＲＡ２の他方は独立してハロ、Ｃ１−Ｃ３アルキルおよびＯＲ９から選択される。
【０１４１】
ある態様において、ＲＡ１およびＲＡ２の一方はハロであり、ＲＡ１およびＲＡ２の他方は水素、ハロまたはＣ１−Ｃ３アルキルである。ある態様において、、ＲＡ１およびＲＡ２の一方はハロであり、ＲＡ１およびＲＡ２の他方は水素である。例えば、ＲＡ１およびＲＡ２の一方はフルオロであり、ＲＡ１およびＲＡ２の他方は水素である。
【０１４２】
他の態様において、ＲＡ１およびＲＡ２の各々は、独立してハロであり；例えば、ＲＡ１およびＲＡ２の各々はフルオロである。
【０１４３】
ある態様において、ＲＡ１およびＲＡ２の一方は−ＯＨＲＡ１であり、ＲＡ２の他方は水素である。
【０１４４】
ある態様において、ＡはＣＲＡ１ＲＡ２であり、ここで、ＲＡ１およびＲＡ２の一方は水素、ハロ、Ｃ１−Ｃ３アルキルおよびＯＲ９から独立して選択され；ＲＡ１およびＲＡ２の他方は独立してハロ、Ｃ１−Ｃ３アルキルおよびＯＲ９から選択され；ここで、Ｒ９は水素であるかまたは場合によりヒドロキシもしくはＣ１−Ｃ３アルコキシで置換されていてよいＣ１−Ｃ３アルキルである。
【０１４５】
ある態様において、ＲＡ１およびＲＡ２の一方はＯＲ９および他方は水素であり、ここで、Ｒ９は水素である。
【０１４６】
ある態様において、ＲＡ１およびＲＡ２の一方はハロであり、ＲＡ１およびＲＡ２の他方は水素またはハロである。例えば、ＲＡ１およびＲＡ２の一方はフルオロであり、ＲＡ１およびＲＡ２の他方は水素またはフルオロである。
【０１４７】
他の態様において、ＲＡ１およびＲＡ２の一方はＯＲ９であり；ＲＡ１およびＲＡ２の他方はＣ１−Ｃ３アルキルである。例えば、ＲＡ１およびＲＡ２の一方はＯＨであり；ＲＡ１およびＲＡ２の他方はＣＨ３である。
【０１４８】
Ｚは(ｉ) −ＮＲ１０Ｒ１１；または(ii) −Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１；または(iii) −ＯＲ１２；または(iv) −Ｓ(Ｏ)ｎＲ１３であり、ここで、ｎは０、１または２である。
【０１４９】
Ｚは−ＮＲ１０Ｒ１１である。ある態様において、Ｒ１０およびＲ１１の一方は(ｂ) 場合により１〜４個のＲｂで置換されていてよいＣ６−Ｃ１０アリール；または(ｃ) ５〜１４環原子を含むヘテロアリールであり、ここで、環原子の１〜６個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−Ｃ３アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロアリールは場合により１〜４個のＲｂで置換されていてよく；Ｒ１０およびＲ１１の他方は水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０１５０】
Ｚは−ＯＲ１２または−Ｓ(Ｏ)ｎＲ１３である。
【０１５１】
ある態様において、Ｚは−ＯＲ１２である。ある態様において、Ｒ１２は場合により１〜４個のＲｂで置換されていてよいＣ６−Ｃ１０アリールである。
【０１５２】
ある態様において、Ｒ１２はＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキル(例えば、Ｃ１−Ｃ６アルキル)であり、この各々は１〜３個のＲｄで置換されている。他の態様において、Ｒ１２は、置換されていないかまたは１〜３個のＲｄで置換されているＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキル(例えば、Ｃ１−Ｃ６アルキル)以外である。
【０１５３】
Ｒ３はハロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、シアノ、−ＮＨ２、−ＮＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６アルキル)およびニトロから選択できる。例えば、Ｒ３はハロ(例えば、ブロモ)であり得る。ある態様において、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４の各々は水素であり得る。
【０１５４】
Ｌ１はＣ１−Ｃ３直鎖アルキレンであってよく、これは、場合により１〜２個の独立して選択されるＲｃで置換されていてよい。例えば、Ｌ１はＣＨ２であり得る。
【０１５５】
Ｌ２はＣ１−Ｃ３直鎖アルキレンであってよく、これは、場合により１〜２個の独立して選択されるＲｃで置換されていてよい。例えば、Ｌ２はＣＨ２であり得る。
【０１５６】
Ｌ１およびＬ２の各々は、独立してＣ１−Ｃ３直鎖アルキレンであってよく、これは、場合により１〜２個の独立して選択されるＲｃで置換されていてよい。例えば、Ｌ１およびＬ２の各々はＣＨ２であり得る。
【０１５７】
ＡはＣＲＡ１ＲＡ２であってよく、ここで、ＲＡ１およびＲＡ２の各々は、独立して水素、ハロ、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはＯＲ９である。
【０１５８】
ＡはＣＲＡ１ＲＡ２であってよく、ここで、ＲＡ１およびＲＡ２の各々は独立して水素、ハロまたはＣ１−Ｃ３アルキルである。
【０１５９】
ＡはＣＲＡ１ＲＡ２であってよく、ここで、ＲＡ１およびＲＡ２の一方はハロ(例えば、フルオロ)であり、ＲＡ１およびＲＡ２の他方は独立して水素、ハロまたはＣ１−Ｃ３アルキル(例えば、水素)である。
【０１６０】
ＡはＣＲＡ１ＲＡ２であってよく、ここで、ＲＡ１およびＲＡ２の一方はハロ(例えば、フルオロ)であり、ＲＡ１およびＲＡ２の他方は水素である。
【０１６１】
ＲＡ１およびＲＡ２の一方はハロまたはＯＲ９であり、他方は水素であってよい。
【０１６２】
ＲＡ１およびＲＡ２の一方はＯＲ９であり得る。ある態様において、ＲＡ１およびＲＡ２の他方は本明細書中に定義したとおりであってよく；例えば、ＲＡ１およびＲＡ２の他方は水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり得る。例えば、ＲＡ１およびＲＡ２の一方はＯＲ９であり、ＲＡ１およびＲＡ２の他方は水素であってよい。ある態様において、Ｒ９は水素であり得る。
【０１６３】
ＲＡ１およびＲＡ２の一方はハロであり得る。ある態様において、ＲＡ１およびＲＡ２の他方は本明細書中に定義したとおりであってよく；例えば、ＲＡ１およびＲＡ２の他方は水素、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはハロであり得る。例えば、ＲＡ１およびＲＡ２の一方はハロ(例えば、フルオロ)であり、ＲＡ１およびＲＡ２の他方は水素であり得る。
【０１６４】
ＲＡ１およびＲＡ２に結合した炭素はＲ配置を有し得る。
ＲＡ１およびＲＡ２に結合した炭素はＳ配置を有し得る。
【０１６５】
Ｌ１およびＬ２の各々は、独立してＣ１−Ｃ３アルキレンであり、これは、場合により１〜２個の独立して選択されるＲｃで置換されていてよい。例えば、Ｌ１およびＬ２の各々はＣＨ２であり得る。
【０１６６】
Ｚは−ＮＲ１０Ｒ１１であり得る。
【０１６７】
Ｒ１０およびＲ１１の一方は場合により１〜４個のＲｂで置換されていてよいＣ６−Ｃ１０アリールであり得る。
【０１６８】
Ｒ１０およびＲ１１の一方は場合により１〜４個のＲｂで置換されていてよいＣ６−Ｃ１０アリールであり、他方は水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり得る。
【０１６９】
Ｒ１０およびＲ１１の一方は場合により１〜４個のＲｂで置換されていてよいＣ６−Ｃ１０アリールであり、他方は水素であり得る。例えば、Ｒ１０およびＲ１１の一方は非置換フェニルであり、他方は水素であり得る。他の例として、Ｒ１０およびＲ１１の一方は１個のＲｂで置換されているフェニルであり、他方は水素であり得る。ある態様において、ＲｂはＣ１−Ｃ６アルコキシ(例えば、ＯＣＨ３)であり得る。例えば、Ｒ１０およびＲ１１の一方は３−メトキシフェニルであり、他方は水素であり得る。
【０１７０】
Ｚは−ＯＲ１２であり得る。ある態様において、Ｒ１２はＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルであってよく、この各々は場合により１〜３個のＲｃで置換されていてよい。他の態様において、Ｒ１２は場合により１〜４個のＲｂで置換されていてよいＣ６−Ｃ１０アリールであり得る。例えば、Ｒ１２は非置換フェニルであり得る。
【０１７１】
Ｚは−Ｓ(Ｏ)ｎＲ１３であってよく、ここで、ｎは０、１または２であり得る。他の態様において、Ｒ１３は場合により１〜４個のＲｂで置換されていてよいＣ６−Ｃ１０アリールであり得る。例えば、Ｒ１３は非置換フェニルであり得る。
【０１７２】
Ｚは５〜６環原子を含むヘテロシクロアルケニルであってよく、ここで、環原子の１〜３個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、ＮＣ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロシクロアルケニルは場合により１〜４個の独立して選択されるＲａで置換されていてよい。
【０１７３】
ＲおよびＲ’は各々Ｃ２およびＣ３と一体となって、式(II)
【化１７】
2015529663.tif 000019
のフェニル環を形成する。
【０１７４】
Ｒ６はハロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、シアノ、−ＮＨ２、−ＮＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６アルキル)およびニトロから選択できる。例えば、Ｒ６はハロ(例えば、ブロモ)であり得る。ある態様において、Ｒ５、Ｒ７およびＲ８の各々は水素であり得る。ここに記載するＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｌ１、Ｌ２、ＡおよびＺの態様の任意の１個以上をここに記載するＲ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の態様の任意の１個以上と組み合わせてよい。
【０１７５】
Ｌ１およびＬ２の各々はＣＨ２であってよく；ＡはＣＲＡ１ＲＡ２であってよく、ここで、ＲＡ１およびＲＡ２の一方がＯＲ９であり、他方が水素であり；Ｚが−ＮＲ１０Ｒ１１であり；Ｒ１０およびＲ１１の各々は(ａ) 水素；(ｂ) 場合により１〜４個のＲｂで置換されていてよいＣ６−Ｃ１０アリール；(ｄ) Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり、この各々は場合により１〜３個のＲｄで置換されていてよい；および(ｆ) Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニルから独立して選択できる。
【０１７６】
Ｒ３およびＲ６の各々はハロ(例えば、ブロモ)であってよく；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７およびＲ８の各々は水素であり得る。Ｒ９は水素であり得る。Ｒ１０およびＲ１１の一方は場合により１〜４個のＲｂで置換されていてよいＣ６−Ｃ１０アリールであり、他方は水素であり得る。Ｒ１０およびＲ１１の一方は非置換フェニルであり、他方は水素であり得る。Ｒ１０およびＲ１１の一方は１個のＲｂで置換されているフェニルであり、他方は水素であり得る。ＲｂはＣ１−Ｃ６アルコキシ(例えば、ＯＣＨ３)であり得る。Ｒ１０およびＲ１１の一方は３−メトキシフェニルであり、他方は水素であり得る。
【０１７７】
Ｌ１およびＬ２の各々はＣＨ２であり；ＡはＣＲＡ１ＲＡ２であり、ここで、ＲＡ１およびＲＡ２の一方がＯＲ９であり、他方が水素であり；Ｚが−ＮＲ１０Ｒ１１であり；Ｒ１０およびＲ１１の各々は独立して(ａ) 水素；(ｂ) 場合により１〜４個のＲｂで置換されていてよいＣ６−Ｃ１０アリール；(ｄ) Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり、この各々は場合により１〜３個のＲｄで置換されていてよい；および(ｆ) Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニルから選択される。態様は次の特性の１個以上を含み得る。
【０１７８】
Ｒ３およびＲ６の各々はハロ(例えば、ブロモ)であり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７およびＲ８の各々は水素である。Ｒ９は水素であり得る。Ｒ１０およびＲ１１の一方は場合により１〜４個のＲｂで置換されていてよいＣ６−Ｃ１０アリールであり、他方は水素であり得る。Ｒ１０およびＲ１１の一方は非置換フェニルであり、他方は水素であり得る。Ｒ１０およびＲ１１の一方は１個のＲｂで置換されているフェニルであり、他方は水素であり得る。ＲｂはＣ１−Ｃ６アルコキシ(例えば、ＯＣＨ３)であり得る。Ｒ１０およびＲ１１の一方は３−メトキシフェニルであり、他方は水素であり得る。
【０１７９】
ある態様において、(Ａ)、(Ｂ)または(Ｃ)が適用される。他の態様において、(Ａ)および(Ｂ)；または(Ａ)および(Ｃ)；または(Ｂ)および(Ｃ)が適用される。さらに他の態様において、(Ａ)、(Ｂ)または(Ｃ)が適用される。
【０１８０】
ＲおよびＲ’の各々は独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり得る。ＲおよびＲ’の各々は独立してＣ１−Ｃ６アルキルであり得る(例えば、ＲおよびＲ’の各々はＣＨ３であり得る)。ＲおよびＲ’の各々は水素であり得る。
【０１８１】
本発明の化合物は次のものから選択される任意の１個以上の化合物を含み得る。
Ｒ−１−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(３−メトキシフェニルアミノ)−プロパン−２−オール；
Ｓ−１−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(３−メトキシフェニルアミノ)−プロパン−２−オール；
１−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(２−イミノピリジン−１(２Ｈ)−イル)プロパン−２−オール；
１−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(フェニルチオ)プロパン−２−オール；
Ｎ−(３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−２−ヒドロキシプロピル)−Ｎ−(３−メトキシフェニル)アセトアミド；
５−((３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)メチル)−３−(３−メトキシフェニル)−オキサゾリジン−２−オン；
Ｎ−(３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−２−フルオロプロピル)−３−メトキシアニリン；
１−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(３−メトキシフェニルアミノ)−プロパン−２−オン；
Ｎ−(３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−２−メトキシプロピル)−３−メトキシアニリン；
１−(３,６−ジメチル−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(３−メトキシフェニルアミノ)プロパン−２−オール；
１−(３−ブロモ−６−メチル−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(３−メトキシフェニルアミノ)−プロパン−２−オール；
１−(３,６−ジクロロ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(３−メトキシフェニルアミノ)プロパン−２−オール；
１−(５−ブロモ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(フェニルアミノ)プロパン−２−オール；
１−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−ピリド[３,４−ｂ]インドール−９−イル)−３−(フェニルアミノ)プロパン−２−オール；
１−(３−アジドフェニルアミノ)−３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)プロパン−２−オール；
１,３−ビス(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)プロパン−２−オール；
１−(９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)プロパン−２−オール；
３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−２−ヒドロキシ−Ｎ−(３−メトキシフェニル)−プロパンアミド；
エチル５−(２−ヒドロキシ−３−(３−メトキシフェニルアミノ)プロピル)−８−メチル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド[４,３−ｂ]インドール−２(５Ｈ)−カルボキシレート；
４−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−１−(フェニルアミノ)ブタン−２−オール；
Ｎ−(３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)プロピル)アニリン；
１−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−４−(フェニルアミノ)ブタン−２−オール；
１−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(ピリジン−２−イルアミノ)プロパン−２−オール；
１−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−((３−メトキシフェニル)(メチル)−アミノ)プロパン−２−オール；
３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−１−(３−メトキシフェニルアミノ)−１−(メチルチオ)プロパン−２−オン；
３−アミノ−１−(３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−２−ヒドロキシプロピル)ピリジニウム；
１−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−オール；
Ｎ−(３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−２−フルオロプロピル)−３−メトキシ−Ｎ−メチルアニリン；
１−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−メトキシプロパン−２−オール；
【０１８２】
１−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−４−フェニルブタン−２−オール；
１−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(１Ｈ−インドール−１−イル)プロパン−２−オール；
３−(１−(３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−２−ヒドロキシプロピル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル)プロパン−１−オール；
１−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(３−エトキシフェニルアミノ)プロパン−２−オール；
１−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)プロパン−２−オール；
１−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(フェニルスルフィニル)プロパン−２−オール；
１−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(フェニルスルホニル)プロパン−２−オール；
１−(３−ブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(３−メトキシフェニルアミノ)プロパン−２−オール；
Ｎ−(５−(３−(３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−２−ヒドロキシプロピルアミノ)フェノキシ)ペンチル)−２−(７−(ジメチルアミノ)−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−４−イル)アセトアミド；
１−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−フェノキシプロパン−２−オール；
Ｎ−(２−(３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−２−ヒドロキシプロポキシ)エチル)−アセトアミド；
１−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(ピリジン−３−イルアミノ)プロパン−２−オール；
１−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(ピリジン−４−イルアミノ)プロパン−２−オール；
１−(２,８−ジメチル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド[４,３−ｂ]インドール−５(２Ｈ)−イル)−３−(フェニルアミノ)プロパン−２−オール；
Ｎ−(３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−２,２−ジフルオロプロピル)−３−メトキシアニリン；
１−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−フェノキシプロパン−２−オール；
１−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(フェニルアミノ)プロパン−２−オール；
１−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(ｏ−トリルアミノ)プロパン−２−オール；
１−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(ｍ−トリルアミノ)プロパン−２−オール；
１−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(２−メトキシフェニルアミノ)プロパン−２−オール；
１−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(ナフタレン−１−イルアミノ)プロパン−２−オール；
１−(４−ブロモフェニルアミノ)−３−(３,６−ジクロロ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)プロパン−２−オール；
１−(４−ブロモフェニルアミノ)−３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)プロパン−２−オール；
１−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(４−エトキシフェニルアミノ)プロパン−２−オール；
１−(４−クロロフェニルアミノ)−３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)プロパン−２−オール；
１−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(フェネチルアミノ)プロパン−２−オール；
１−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(２−ヒドロキシエチルアミノ)プロパン−２−オール；
１−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(２,４−ジメトキシフェニルアミノ)プロパン−２−オール；
１−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(２,３−ジメチルフェニルアミノ)プロパン−２−オール；
【０１８３】
１−(２−クロロフェニルアミノ)−３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)プロパン−２−オール；
１−(ｔｅｒｔ−ブチルアミノ)−３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)プロパン−２−オール；
１−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(イソプロピルアミノ)プロパン−２−オール；
１−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(４−メトキシフェニルアミノ)プロパン−２−オール；
１−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(３−メトキシフェニルアミノ)プロパン−２−オール；
１−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(ｍ−トリルアミノ)プロパン−２−オール；
１−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(３,５−ジメチルフェニルアミノ)プロパン−２−オール；
１−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(３,４−ジメチルフェニルアミノ)プロパン−２−オール；
１−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(３,４−ジメチルフェニルアミノ)プロパン−２−オール；
１−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(２,５−ジメチルフェニルアミノ)プロパン−２−オール；
１−(４−ブロモフェニルアミノ)−３−(２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−１−イル)プロパン−２−オール；
１−(２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(４−メトキシフェニルアミノ)プロパン−２−オール；
１−(２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(４−エトキシフェニルアミノ)プロパン−２−オール；
１−(２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(ｐ−トリルアミノ)プロパン−２−オール；
１−(２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(フェニルアミノ)プロパン−２−オールオキサレート；
１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(４−メトキシフェニルアミノ)プロパン−２−オールヒドロクロライド；
１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(フェニルアミノ)プロパン−２−オールオキサレート；
１−(３,４−ジヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−９(２Ｈ)−イル)−３−(ｍ−トリルアミノ)プロパン−２−オール；
１−(９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(フェニルアミノ)プロパン−２−オール；
１−(３,６−ジクロロ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(フェニルアミノ)プロパン−２−オール；
１−(９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(ｐ−トリルアミノ)プロパン−２−オール；
１−(３,６−ジクロロ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(ｐ−トリルアミノ)プロパン−２−オール；
１−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(ｐ−トリルアミノ)プロパン−２−オール；
Ｎ−(４−(３−(９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−２−ヒドロキシプロポキシ)フェニル)アセトアミド；
１−(９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−フェノキシプロパン−２−オール；
１−(９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(４−メトキシフェニルアミノ)プロパン−２−オール；
１−(ベンジルアミノ)−３−(９Ｈ−カルバゾール−９−イル)プロパン−２−オール；
メチル４−(３−(９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−２−ヒドロキシプロポキシ)ベンゾエート；
１−(９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(４−メトキシフェノキシ)プロパン−２−オール；
【０１８４】
１−アミノ−３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)プロパン−２−オール；
(Ｓ)−１−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−フェノキシプロパン−２−オール；
(Ｒ)−１−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−フェノキシプロパン−２−オール；
３,６−ジブロモ−９−(２−フルオロ−３−フェノキシプロピル)−９Ｈ−カルバゾール；
１−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(３−メトキシフェニルアミノ)−２−メチルプロパン−２−オール；
１−(２,８−ジメチル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド[４,３−ｂ]インドール−５(２Ｈ)−イル)−３−(３−メトキシフェニルアミノ)プロパン−２−オール；
１−(４−アジドフェニルアミノ)−３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)プロパン−２−オール；
１−(３−アジド−６−ブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(３−メトキシフェニルアミノ)プロパン−２−オール；
１−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(４−メトキシフェノキシ)プロパン−２−オール；
１−(３,６−ジクロロ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(フェニルスルホニル)プロパン−２−オール；
３,６−ジブロモ−９−(２−フルオロ−３−(フェニルスルホニル)プロピル)−９Ｈ−カルバゾール；
Ｓ)−１−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(フェニルスルホニル)プロパン−２−オール；
(Ｒ)−１−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(フェニルスルホニル)プロパン−２−オール；
１−(３,６−ジシクロプロピル−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(フェニルアミノ)プロパン−２−オール；
１−(３,６−ジヨード−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(フェニルアミノ)プロパン−２−オール；
１−(３,６−ジエチニル−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(３−メトキシフェニルアミノ)プロパン−２−オール；
９−(２−ヒドロキシ−３−(３−メトキシフェニルアミノ)プロピル)−９Ｈ−カルバゾール−３,６−ジカルボニトリル；
Ｎ−(３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−２−フルオロプロピル)アニリン；
３,６−ジブロモ−９−(２,２−ジフルオロ−３−フェノキシプロピル)−９Ｈ−カルバゾール；
Ｎ−(３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−２−フルオロプロピル)−４−メトキシアニリン；
Ｎ−(２−ブロモ−３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)プロピル)−Ｎ−(４−メトキシフェニル)−４−ニトロベンゼンスルホンアミド；
エチル２−(４−(３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−２−フルオロプロピルアミノ)フェノキシ)アセテート；および
Ｎ−(３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−２−フルオロプロピル)−４−(２−(２−メトキシエトキシ)エトキシ)アニリン；
Ｎ−(２−(２−(４−(３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−２−フルオロプロピルアミノ)フェノキシ)アセトアミド)エチル)−５−(２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−チエノ[３,４−ｄ]イミダゾール−４−イル)ペンタｎアミド；
２−(４−(３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−２−フルオロプロピルアミノ)フェノキシ)−Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド；
２−(４−(３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−２−フルオロプロピルアミノ)フェノキシ)−Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)アセトアミド；
１−(ビス(４−ブロモフェニル)アミノ)−３−(フェニルアミノ)プロパン−２−オール；
(Ｅ)−３,６−ジブロモ−９−(３−フェノキシアリル)−９Ｈ−カルバゾール；
(Ｅ)−３,６−ジブロモ−９−(３−フェノキシプロプ−１−エン−１−イル)−９Ｈ−カルバゾール；
１−(３,６−ビス(トリフルオロメチル)−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(フェニルアミノ)プロパン−２−オール；
【０１８５】
１−(２,８−ジブロモ−１０,１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ[ｂ,ｆ]アゼピン−５−イル)−３−(３−メトキシフェニルアミノ)プロパン−２−オール；
１−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(３−メトキシフェニルチオ)プロパン−２−オール；
１−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(４−メトキシフェニルチオ)プロパン−２−オール；
３,６−ジブロモ−９−(２−フルオロ−３−(３−メトキシフェニルチオ)プロピル)−９Ｈ−カルバゾール；
３,６−ジブロモ−９−(２−フルオロ−３−(４−メトキシフェニルチオ)プロピル)−９Ｈ−カルバゾール；
３,６−ジブロモ−９−(２−フルオロ−３−(３−メトキシフェニルスルホニル)プロピル)−９Ｈ−カルバゾール；
１−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(３−メトキシフェニルスルホニル)プロパン−２−オール；
３,６−ジブロモ−９−(２−フルオロ−３−(４−メトキシフェニルスルホニル)プロピル)−９Ｈ−カルバゾール；
１−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(４−メトキシフェニルスルホニル)プロパン−２−オール；
３−(３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−２−ヒドロキシプロピルチオ)フェノール；
４−(３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−２−ヒドロキシプロピルチオ)フェノール；
３−(３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−２−ヒドロキシプロピルスルホニル)フェノール；
４−(３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−２−ヒドロキシプロピルスルホニル)フェノール；
１−(３−アミノフェニルチオ)−３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)プロパン−２−オール；
１−(４−アミノフェニルチオ)−３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)プロパン−２−オール；
１−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−フェノキシプロパン−２−アミン；
Ｎ−ベンジル−２−(３−(３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−２−ヒドロキシプロピルチオ)−フェノキシ)アセトアミド；
Ｎ−ベンジル−２−(４−(３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−２−ヒドロキシプロピルチオ)−フェノキシ)アセトアミド；
３−(３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−２−フルオロプロピルスルホニル)フェノール；Ｎ−ベンジル−２−(３−(３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−２−ヒドロキシプロピルスルホニル)−フェノキシ)アセトアミド；
４−(３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−２−フルオロプロピルスルホニル)フェノール；
５−(５−(３−(３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−２−ヒドロキシプロピルアミノ)フェノキシ)ペンチルカルバモイル)−２−(６−ヒドロキシ−３−オキソ−３Ｈ−キサンテン−９−イル)安息香酸；
１−(８−ブロモ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド[４,３−ｂ]インドール−５(２Ｈ)−イル)−３−フェノキシプロパン−２−オール；
１−(８−ブロモ−２−シクロプロピル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド[４,３−ｂ]インドール−５(２Ｈ)−イル)−３−フェノキシプロパン−２−オール；
８−ブロモ−５−(２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル)−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド[４,３−ｂ]インドール−２(５Ｈ)−カルボニトリル；
８−ブロモ−５−(２−フルオロ−３−フェノキシプロピル)−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド[４,３−ｂ]インドール；
１−(シクロヘキシルアミノ)−３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)プロパン−２−オール；
(９−(２−ヒドロキシ−３−(フェニルチオ)プロピル)−９Ｈ−カルバゾール−３,６−ジカルボニトリル；
９−(２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル)−９Ｈ−カルバゾール−３,６−ジカルボニトリル；
Ｒ−Ｎ−(３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−２−フルオロプロピル)−３−メトキシアニリン
Ｓ−Ｎ−(３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−２−フルオロプロピル)−３−メトキシアニリン
Ｎ−(２−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)エチル)アニリン；
【０１８６】
２−(６−アミノ−３−イミノ−３Ｈ−キサンテン−９−イル)−４−(６−(５−(３−(３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−２−ヒドロキシプロピルアミノ)フェノキシ)ペンチルアミノ)−６−オキソヘキシルカルバモイル)安息香酸および２−(６−アミノ−３−イミノ−３Ｈ−キサンテン−９−イル)−５−(６−(５−(３−(３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−２−ヒドロキシプロピルアミノ)フェノキシ)ペンチルアミノ)−６−オキソヘキシルカルバモイル)安息香酸；
１−(８−ブロモ−２−メチル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド[４,３−ｂ]インドール−５(２Ｈ)−イル)−３−フェノキシプロパン−２−オール；
６−((４−ブロモフェニル)(２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル)アミノ)ニコチノニトリル；
１−(３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−２−ヒドロキシプロピル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン；
９−(２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル)−９Ｈ−カルバゾール−３−カルボニトリル；
ｔｅｒｔ−ブチル(５−(４−((３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−２−ヒドロキシプロピル)スルホニル)フェノキシ)ペンチル)カルバメート；
６−ブロモ−９−(２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル)−９Ｈ−カルバゾール−３−カルボニトリル；
６−ブロモ−９−(２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル)−９Ｈ−カルバゾール−３−カルボキサミド；
１−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(ピリジン−２−イルオキシ)プロパン−２−オール；
メチル６−ブロモ−９−(２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル)−９Ｈ−カルバゾール−３−カルボキシレート；
６−ブロモ−９−(２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル)−９Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸；
６−ブロモ−９−(２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル)−９Ｈ−ピリド[２,３−ｂ]インドール−３−カルボニトリル；
９−(２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル)−９Ｈ−ピリド[２,３−ｂ]インドール−３−カルボニトリル；
ｔｅｒｔ−ブチル３−(２−(２−(２−(３−((３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−２−ヒドロキシプロピル)アミノ)フェノキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)プロパノエート；
１−(３,６−ジブロモ−１,４−ジメトキシ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(フェニルアミノ)プロパン−２−オール；
１−(３,６−ジブロモ−１,８−ジメチル−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(フェニルアミノ)プロパン−２−オール；
２−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)酢酸；
１−(６−ブロモ−３−メトキシ−１−メチル−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(フェニルアミノ)プロパン−２−オール；
１−(４,６−ジブロモ−３−メトキシ−１−メチル−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(フェニルアミノ)プロパン−２−オール；
１−(３,６−ジブロモ−４−メトキシ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(フェニルアミノ)プロパン−２−オール；
９−(２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル)−９Ｈ−ピリド[３,４−ｂ]インドール−３−カルボン酸；
６−ブロモ−９−(２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル)−９Ｈ−ピリド[３,４−ｂ]インドール−３−カルボン酸；
エチル６−ブロモ−９−(２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル)−９Ｈ−ピリド[３,４−ｂ]インドール−３−カルボキシレート；
９−(２−フルオロ−３−フェノキシプロピル)−９Ｈ−カルバゾール−３,６−ジカルボニトリル；
９−(２−ヒドロキシ−２−メチル−３−フェノキシプロピル)−９Ｈ−カルバゾール−３,６−ジカルボニトリル；
１−(シクロヘキシルオキシ)−３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)プロパン−２−オール；
(Ｅ)−Ｎ−(３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)プロプ−１−エン−１−イル)−１,１,１−トリフルオロ−Ｎ−(３−メトキシフェニル)メタンスルホンアミド；
１−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−ピリド[２,３−ｂ]インドール−９−イル)−３−フェノキシプロパン−２−オール；
１−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−((６−メトキシピリジン−２−イル)アミノ)プロパン−２−オール；
【０１８７】
１−(８−ブロモ−５Ｈ−ピリド[４,３−ｂ]インドール−５−イル)−３−フェノキシプロパン−２−オール；
６−ブロモ−９−(２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル)−９Ｈ−ピリド[３,４−ｂ]インドール−３−カルボキサミド；
８−ブロモ−５−(２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル)−５Ｈ−ピリド[４,３−ｂ]インドール２−オキシド；
８−ブロモ−５−(２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル)−５Ｈ−ピリド[３,２−ｂ]インドール１−オキシド；
(６−ブロモ−９Ｈ−ピリド[３,４−ｂ]インドール−３−イル)メタノール；
エチル６−ブロモ−９Ｈ−ピリド[３,４−ｂ]インドール−３−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル(３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−２−フルオロプロピル)カルバメート；
２−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−Ｎ−メチルアセトアミド；
３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−２−フルオロプロパン−１−アミンヒドロクロライド；
Ｎ−(３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−２−フルオロプロピル)アセトアミド；
２−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)プロパンアミド；
６−ブロモ−９Ｈ−ピリド[３,４−ｂ]インドール−３−カルボニトリル；
６−ブロモ−３−メチル−９Ｈ−ピリド[３,４−ｂ]インドール；
メチル(２−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)アセチル)カルバメート；
Ｎ−(３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−２−フルオロプロピル)−１,１,１−トリフルオロ−Ｎ−(３−メトキシフェニル)メタンスルホンアミド；
Ｎ−(３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−２−フルオロプロピル)−６−メトキシピリジン−２−アミン；
Ｎ−(３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−２−ヒドロキシプロピル)−１,１,１−トリフルオロ−Ｎ−(３−メトキシフェニル)メタンスルホンアミド；１−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−((４−メトキシベンジル)(３−メトキシフェニル)アミノ)プロパン−２−オール；
Ｎ−(３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−２−ヒドロキシプロピル)−２,２,２−トリフルオロアセトアミド；
ｔｅｒｔ−ブチル(３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−２−ヒドロキシプロピル)カルバメート；
５−(２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル)−５Ｈ−ｐｙｒｉｍｉｄｏ[５,４−ｂ]インドール−２−カルボン酸；
Ｎ−(３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−２−ヒドロキシプロピル)アセトアミド；
エチル(３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−２−ヒドロキシプロピル)カルバメート；
６−ブロモ−９−(３−(４−ブロモフェノキシ)−２−ヒドロキシプロピル)−９Ｈ−カルバゾール−３−カルボニトリル；
メチル９−(２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル)−９Ｈ−ピリド[３,４−ｂ]インドール−３−カルボキシレート；
Ｎ−(３−(３−ブロモ−６−メチル−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−２−フルオロプロピル)−６−メトキシピリジン−２−アミン；
またはその塩(例えば、薬学的に許容される塩)(またはこれらの任意の１個以上のサブセット、例えば、請求の範囲に記載するとおり)。
【０１８８】
ある態様において、式(Ｉ)を有する化合物は１−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(フェニルアミノ)プロパン−２−オール；またはその塩(例えば、薬学的に許容される塩)であり得る。
【０１８９】
ある態様において、式(Ｉ)を有する化合物はＲ−１−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(３−メトキシフェニルアミノ)−プロパン−２−オール；またはその塩(例えば、薬学的に許容される塩)であり得る。ある態様において、Ｒ−１−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(３−メトキシフェニルアミノ)−プロパン−２−オールまたはその塩(例えば、薬学的に許容される塩)は、Ｓ−１−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(３−メトキシフェニルアミノ)−プロパン−２−オールまたはその塩(例えば、薬学的に許容される塩)を実質的に含まないものであり得る(例えば、約５％未満、約２％未満、約１％未満、約０.５％未満含む)。
【０１９０】
ある態様において、式(Ｉ)を有する化合物はＳ−１−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(３−メトキシフェニルアミノ)−プロパン−２−オール；またはその塩(例えば、薬学的に許容される塩)であり得る。ある態様において、Ｓ−１−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(３−メトキシフェニルアミノ)−プロパン−２−オールまたはその塩(例えば、薬学的に許容される塩)は、Ｒ−１−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(３−メトキシフェニルアミノ)−プロパン−２−オールまたはその塩(例えば、薬学的に許容される塩)を実質的に含まないものであり得る(例えば、約５％未満、約２％未満、約１％未満、約０.５％未満含む)。
【０１９１】
ある態様において、式(Ｉ)を有する化合物はここに記載する１−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(３−メトキシフェニルアミノ)−プロパン−２−オールの(＋)(右旋性)エナンチオマーまたはその塩(例えば、薬学的に許容される塩)であり得る。例えば、実施例１ａおよび１ｂ参照。ある態様において、ここに記載する１−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(３−メトキシフェニルアミノ)−プロパン−２−オールの(＋)(右旋性)エナンチオマーまたはその塩(例えば、薬学的に許容される塩)は、ここに記載する１−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(３−メトキシフェニルアミノ)−プロパン−２−オールの(−)(左旋性)エナンチオマーまたはその塩(例えば、薬学的に許容される塩)を実質的に含まないものであり得る(例えば、約５％未満、約２％未満、約１％未満、約０.５％未満含む)。
【０１９２】
ある態様において、式(Ｉ)を有する化合物はここに記載する１−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(３−メトキシフェニルアミノ)−プロパン−２−オールの(−)(左旋性)エナンチオマーまたはその塩(例えば、薬学的に許容される塩)であり得る。例えば、実施例１ａおよび１ｂ参照。ある態様において、ここに記載する１−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(３−メトキシフェニルアミノ)−プロパン−２−オールの(−)(左旋性)エナンチオマーまたはその塩(例えば、薬学的に許容される塩)は、ここに記載する１−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(３−メトキシフェニルアミノ)−プロパン−２−オールの(＋)(右旋性)エナンチオマーまたはその塩(例えば、薬学的に許容される塩)を実質的に含まないものであり得る(例えば、約５％未満、約２％未満、約１％未満、約０.５％未満含む)。
【０１９３】
ある態様において、本化合物は、ここに記載する(＋)(右旋性)−Ｎ−(３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−２−フルオロプロピル)−３−メトキシアニリンまたはその塩(例えば、薬学的に許容される塩)であり得る。例えば、実施例１４４ａおよび１４４ｂ参照。ある態様において、ここに記載するＮ−(３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−２−フルオロプロピル)−３−メトキシアニリンの(＋)(左旋性)エナンチオマーまたはその塩(例えば、薬学的に許容される塩)は、ここに記載するＮ−(３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−２−フルオロプロピル)−３−メトキシアニリンの(−)(右旋性)エナンチオマーまたはその塩(例えば、薬学的に許容される塩)を実質的に含まないものであり得る(例えば、約５％未満、約２％未満、約１％未満、約０.５％未満含む)。
【０１９４】
ある態様において、本化合物はここに記載する(−)(右旋性)−Ｎ−(３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−２−フルオロプロピル)−３−メトキシアニリンまたはその塩(例えば、薬学的に許容される塩)であり得る。例えば、実施例１４４ａおよび１４４ｂ参照。ある態様において、ここに記載するＮ−(３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−２−フルオロプロピル)−３−メトキシアニリンの(−)(左旋性)エナンチオマーまたはその塩(例えば、薬学的に許容される塩)は、ここに記載するＮ−(３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−２−フルオロプロピル)−３−メトキシアニリンの(＋)(右旋性)エナンチオマーまたはその塩(例えば、薬学的に許容される塩)を実質的に含まないものであり得る(例えば、約５％未満、約２％未満、約１％未満、約０.５％未満含む)。
【０１９５】
式(Ｉ)、(II)、(III)および(IV)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、実施例１ａ、１ｂ、３ａ、３ｂ、３ｄ、６ａ、１０、１３、２１、２２、８８ｂ、９０、９２、９６、９７ａ、９７ｂ、１０２、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１３２、１４３および１４４ａの表題化合物を含めて特徴付けられる。
【０１９６】
種々の態様において、式(Ｉ)、(II)、(III)および(IV)の化合物は、処置を必要とする対象における望まない神経細胞死または不十分な神経新生が原因の疾患、障害または状態を処置する方法に使用できる。本方法は、対象にここに定義する式(Ｉ)、(II)、(III)または(VI)を有する化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与することを含み得る。
【０１９７】
本方法は、さらに得られた向神経性(neurotrophism)(例えば、神経新生)の検出および／または特にそれの検出および／または診断によりそれと関係する患者が異常向神経性、特に異常神経新生、特に異常海馬および／または視床下部神経新生または疾患もしくは障害を有することの決定を含む。
【０１９８】
本方法はさらに得られた向神経性作用の検出を含む。
本方法は、さらに、それを該対象で検出することにより、対象が異常神経新生または神経細胞の死またはそれと関係する疾患もしくは障害を有することを決定することを含む。
本方法はさらに得られた海馬および／または視床下部神経新生の検出を含む。
【０１９９】
疾患、障害または状態は、統合失調症、大鬱病、双極性障害、正常老化、癲癇、外傷性脳傷害、外傷後ストレス障害、パーキンソン病、アルツハイマー病、ダウン症候群、脊髄小脳失調、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、卒中、放射線療法、慢性ストレスおよび神経刺激性薬剤(例えば、アルコール、アヘン類、メタンフェタミン、フェンサイクリジンおよびコカイン)の濫用、網膜変性症、脊髄傷害、末梢神経傷害、種々の状態に関係する生理的体重減少ならびに正常老化および化学療法と関係する認知低下を含む(が、これらに限定されない)精神神経疾患および神経変性疾患である。
【０２００】
ある態様において、式(Ｉ)を有する化合物またはその塩(例えば、薬学的に許容される塩)は、表１と共に記載したアッセイで評価して、少なくとも約２７(×１０−０６)ＢｒｄＵ＋細胞／mm３歯状回を提供する(すなわち、４匹の１２週齢成体雄Ｃ５７／Ｂｌ６マウスで１０μM濃度での我々の標準的インビボアッセイにおける神経新生促進能／神経保護で評価)。
【０２０１】
ある態様において、式(Ｉ)を有する化合物またはその塩(例えば、薬学的に許容される塩)は、表１と共に記載したアッセイで評価して、少なくとも約１９(×１０−０６)ＢｒｄＵ＋細胞／mm３歯状回を提供する。
【０２０２】
ある態様において、式(Ｉ)を有する化合物またはその塩(例えば、薬学的に許容される塩)は、表１と共に記載したアッセイで評価して、約１８〜約３０(例えば、１８〜２７、１９〜２６、２０〜２５、２７〜３０、２７〜２９)(×１０−０６)ＢｒｄＵ＋細胞／mm３歯状回を提供する。
【０２０３】
ある態様において、式(Ｉ)を有する化合物またはその塩(例えば、薬学的に許容される塩)は、表１と共に記載したアッセイで評価して、約１８〜約２６(例えば、１９〜２６、２０〜２５)(×１０−０６)ＢｒｄＵ＋細胞／mm３歯状回を提供する。
【０２０４】
ある態様において、式(Ｉ)を有する化合物またはその塩(例えば、薬学的に許容される塩)は、表１と共に記載したアッセイで評価して、約２７〜約３０(例えば、２７〜２９)(×１０−０６)ＢｒｄＵ＋細胞／mm３歯状回を提供する。
【０２０５】
ある態様において、組成物(例えば、医薬組成物)は、上記レベルを達成する有効量を含み得る。
【０２０６】
ある態様において、ここに記載するあらゆる化合物、組成物または方法はまた、詳細な記載および／または特許請求の範囲に記載した他の特性の任意の１個以上も含み得る。
【０２０７】
定義
用語“哺乳動物”は、マウス、ラット、ウシ、ヒツジ、ブタ、ウサギ、ヤギ、ウマ、サル、イヌ、ネコおよびヒトを含む生物を含む。
【０２０８】
“有効量”は、処置対象に治療効果(例えば、処置、例えば、制御、緩和、改善、軽減または進行遅延；または予防、例えば、疾患、障害もしくは状態またはその症状の発症遅延または発症のリスク減少)をもたらす化合物の量をいう。治療効果は客観的(すなわち、ある試験またはマーカーにより測定可能)または主観的(すなわち、対象が効果の兆候を示すか、効果を感じる)であり得る。上記化合物の有効量は、約０.０１mg／kg〜約１０００mg／kg(例えば、約０.１mg／kg〜約１００mg／kg、約１mg／kg〜約１００mg／kg)の範囲であり得る。有効量はまた投与経路ならびに他剤との共使用の可能性により変わる。
【０２０９】
用語“ハロ”または“ハロゲン”はフッ素、塩素、臭素またはヨウ素のいずれかの基をいう。
【０２１０】
一般に、そして特に断らない限り、置換基(基)接頭部は、(ｉ)親水素化合物の“ａｎｅ”を接尾部“イル”、“ジイル”、“トリイル”、“テトライル”などに置き換え；または(ii)親水素化合物の“ｅ”を接尾部“イル”、“ジイル”、“トリイル”、“テトライル”などに置き換えることにより、親水素化合物から導く(ここで、自由原子価を有する原子は、特定するとき、親水素化合物で付与される番号付けのいずれかと一致するできるだけ低い数字とする)。慣用されている短縮名、例えば、アダマンチル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、フリル、ピリジル、イソキノリル、キノリルおよびピペリジルおよび慣用名、例えば、ビニル、アリル、フェニルおよびチエニルも本明細書をとおして使用する。慣用の番号付け／標記システムも、縮合二環式、三環式、多環式環の置換基の番号付けおよび命名のために遵守する。
【０２１１】
特に断らない限り、次の定義を使用する。基、置換基および範囲について、下に挙げる特定のおよび一般的な値は説明のためだけであり、基および置換基の定義した範囲内の他に定義した値または他の値を除外するものではない。特に断らない限り、アルキル、アルコキシ、アルケニルなどは直鎖基および分枝鎖基の両者をいう。
【０２１２】
用語“アルキル”は、指示された数の炭素原子を含む、直鎖でも分枝鎖でもよい飽和炭化水素鎖をいう。例えば、Ｃ１−Ｃ６アルキルは、その中に１〜６個(両端を含む)の炭素原子を有し得る基を示す。任意の原子は、例えば、１個以上の置換基で場合により置換されていてよい。アルキル基の例は、限定しないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルおよびｔｅｒｔ−ブチルを含む。
【０２１３】
ここで、使用する用語“直鎖Ｃｎ−ｍアルキレン”は単独で用いても、他の用語と組み合わせて用いても、ｎ〜ｍ個の炭素原子を有する、基を連結する非分枝二価アルキルをいう。任意の原子は、例えば、１個以上の置換基で場合により置換されていてよい。例はメチレン(すなわち、−ＣＨ２−)を含む。
【０２１４】
用語“ハロアルキル”は、少なくとも１個の水素原子がハロに置き換わっているアルキル基をいう。ある態様において、１個を超える(例えば、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個または１４個の)水素原子がハロに置き換わる。これらの態様において、複数水素原子が同じハロゲン(例えば、フルオロ)で置換されていても、複数水素原子が異なるハロゲンの組み合わせ(例えば、フルオロとクロロ)で置換されていてもよい。“ハロアルキル”はまた全水素がハロに置き換わっているアルキル部分も含む(ここで、ペルハロアルキル、例えば、ペルフルオロアルキル、例えばトリフルオロメチルということがある)。任意の原子は、例えば、１個以上の置換基で場合により置換されていてよい。
【０２１５】
ここで使用する用語“アルコキシ”は、式−Ｏ(アルキル)の基をいう。アルコキシは、例えば、メトキシ(−ＯＣＨ３)、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペントキシ、２−ペントキシ、３−ペントキシまたはヘキシルオキシであり得る。同様に、用語“チオアルコキシ”は式−Ｓ(アルキル)の基をいう。さらに、用語“ハロアルコキシ”および“チオアルコキシ”は、それぞれ−Ｏ(ハロアルキル)および−Ｓ(ハロアルキル)をいう。用語“スルフヒドリル”は−ＳＨをいう。ここで、使用する用語“ヒドロキシル”は単独で用いても、他の用語と組み合わせて用いても、式ＯＨの基をいう。
【０２１６】
用語“アラルキル”は、アルキル水素原子がアリール基に置き換わったアルキル部分をいう。アルキル部分の炭素の１個が、アラルキル基と他の部分の結合点として働く。任意の環または鎖原子は、例えば、１個以上の置換基で場合により置換されていてよい。“アラルキル”の非限定的例はベンジル基、２−フェニルエチル基および３−フェニルプロピル基を含む。
【０２１７】
用語“アルケニル”は、指示する数の炭素原子を含み、１個以上の炭素−炭素二重結合を有する、直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖をいう。任意の原子は、例えば、１個以上の置換基で場合により置換されていてよい。アルケニル基は、例えば、ビニル、アリル、１−ブテニルおよび２−ヘキセニルを含み得る。二重結合炭素の一個が、所望によりアルケニル置換基の結合点であり得る。
【０２１８】
用語“アルキニル”は、指示する数の炭素原子を含み、１個以上の炭素−炭素三重結合を有する、直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖をいう。アルキニル基は、例えば、１個以上の置換基で場合により置換されていてよい。アルキニル基は、例えば、エチニル、プロパルギルおよび３−ヘキシニルを含み得る。三重結合炭素の一個が、所望によりアルキニル置換基の結合点であり得る。
【０２１９】
用語“ヘテロシクリル”は、Ｏ、Ｎ(１個または２個のさらなる基が窒素原子価を充足するためおよび／または塩を形成するために存在し得ると理解される)またはＳから独立して選択される１個以上の構成ヘテロ原子である環原子を有する、完全に飽和された単環式、二環式、三環式または他の多環式環系をいう。ヘテロ原子または環炭素がヘテロシクリル置換基と他の部分の結合点であり得る。任意の原子は、例えば、１個以上の置換基で場合により置換されていてよい。ヘテロシクリル基は、例えば、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、ピペリジル(ピペリジノ)、ピペラジニル、モルホリニル(モルホリノ)、ピロリニルおよびピロリジニルを含み得る。例えば、“５〜６環原子を含むヘテロ環式環であり、ここで、環原子の１〜２個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、ＮＣ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され、そして該ヘテロ環式環は場合により１〜３個の独立して選択されるＲａにより置換されていてよい”という表現は、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、ピペリジル(ピペリジノ)、ピペラジニル、モルホリニル(モルホリノ)、ピロリニルおよびピロリジニルを含むが、これらに限定されない。
【０２２０】
用語“ヘテロシクロアルケニル”は、１個以上(例えば１〜４個)のＯ、Ｎ(１個または２個のさらなる基が窒素原子価を充足するためおよび／または塩を形成するために存在し得ると理解される)またはＳから独立して選択されるヘテロ原子である環原子を有する、一部不飽和の単環式、二環式、三環式または他の多環式炭化水素基をいう。環炭素(例えば、飽和または不飽和)またはヘテロ原子がヘテロシクロアルケニル置換基の結合点であり得る。任意の原子は、例えば、１個以上の置換基で場合により置換されていてよい。ヘテロシクロアルケニル基は、例えば、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル、ジヒドロピラニル、４,５−ジヒドロオキサゾリル、４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾリル、１,２,５,６−テトラヒドロ−ピリミジニルおよび５,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,３]オキサジニルを含み得る。
【０２２１】
用語“シクロアルキル”は、完全に飽和された単環式、二環式、三環式または他の多環式炭化水素基をいう。任意の原子は、例えば、１個以上の置換基で場合により置換されていてよい。環炭素は、シクロアルキル基と他の部分の結合点として働く。シクロアルキル部分は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチルおよびノルボロニル(ビサイクル[２.２.１]ヘプチル)を含み得る。
【０２２２】
用語“シクロアルケニル”は、一部不飽和の単環式、二環式、三環式または他の多環式炭化水素基をいう。環炭素(例えば、飽和または不飽和)は、シクロアルケニル置換基の結合点である。任意の原子は、例えば、１個以上の置換基で、場合により置換されていてよい。シクロアルケニル部分は、例えば、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニルまたはノルボルネニルを含み得る。
【０２２３】
ここで、使用する用語“シクロアルキレン”は、指示された数の環原子を有する、二価単環式シクロアルキル基をいう。
【０２２４】
ここで、使用する用語“ヘテロシクロアルキレン”は、指示された数の環原子を有する、二価単環式ヘテロシクリル基をいう。
【０２２５】
用語“アリール”は、芳香族単環式、二環式(２縮合環)または三環式(３縮合環)または多環式(＞３縮合環)炭化水素環系をいう。環原子の１個以上は、例えば、１個以上の置換基で場合により置換されていてよい。アリール部分は、例えば、フェニルおよびナフチルを含む。
【０２２６】
用語“ヘテロアリール”は、１個以上のＯ、Ｎ(１個または２個のさらなる基が窒素原子価を充足するためおよび／または塩を形成するために存在し得ると理解される)またはＳから独立して選択されるヘテロ原子である環原子を有する、芳香族単環式、二環式(２縮合環)、三環式(３縮合環)または多環式(＞３縮合環)炭化水素基をいう。１個以上の環原子は、例えば、１個以上の置換基で場合により置換されていてよい。
【０２２７】
ヘテロアリール基の例は、２Ｈ−ピロリル、３Ｈ−インドリル、４Ｈ−キノリジニル、アクリジニル、ベンゾ[ｂ]チエニル、ベンゾチアゾリル、β−カルボリニル、カルバゾリル、クマリニル、クロメニル、シンノリニル、ジベンゾ[ｂ,ｄ]フラニル、フラザニル、フリル、イミダゾリル、イミジゾリル、インダゾリル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、オキサゾリル、ペリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナルサジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、チアジアゾリル、チアンスレニル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリルおよびキサンテニルを含むが、これらに限定されない。
【０２２８】
用語“アリールシクロアルキル”および“アリールヘテロシクリル”は、それぞれシクロアルキルおよびヘテロシクリルに縮合したアリール環を含む二環式、三環式または他の多環式環系をいう。同様に、用語“ヘテロアリールヘテロシクリル”および“ヘテロアリールシクロアルキル”は、それぞれヘテロシクリルおよびシクロアルキルに融合したヘテロアリール環を含む二環式、三環式または他の多環式環系をいう。任意の原子は、例えば、１個以上の置換基で置換されていてよい。例えば、アリールシクロアルキルはインダニルを含んでよく、アリールヘテロシクリルは２,３−ジヒドロベンゾフリル、１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリルおよび２,２−ジメチルクロマニルを含んでよい。
【０２２９】
“Ｃ＝Ｏ”または“Ｃ(Ｏ)”なる記載は、酸素原子に二重結合により結合した炭素原子をいう。
【０２３０】
用語“オキソ”は、炭素上の置換基であるときの、二重結合した酸素をいう。オキソが窒素または硫黄上の置換基であるとき、得られる基はそれぞれＮ→Ｏ−およびＳ(Ｏ)およびＳＯ２の構造を有すると理解される。
【０２３１】
ここで、使用する用語“シアノ”は単独で用いても、他の用語と組み合わせて用いても、式−ＣＮの基を意味し、ここで、炭素および窒素原子は互いに三重結合により結合している。
【０２３２】
一般に、特定の可変基の定義が水素および非水素(ハロ、アルキル、アリールなど)のどちらの可能性も有するとき、用語“水素以外の置換基”は、その特定の可変基について、非水素の可能性を包括的にいう。
【０２３３】
用語“置換基”は、例えば、アルキル基、ハロアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクロアルケニル基、シクロアルケニル基、アリール基またはヘテロアリール基上の、この基の任意の原子上で“置換した”基をいう。一つの面において、ある基上の置換基は、独立して、その置換基について定められた許容される一原子または複数原子の基の任意の１個または任意の２個以上の組み合わせである。他の面において、置換基は、それ自体、上記置換基の任意の１個以上で置換されていてよい。
【０２３４】
さらに、ここで、使用する、 “場合により置換されていてよい”なる表現は、非置換(例えば、Ｈで置換)または置換を意味する。ここで、使用する用語“置換”は、水素原子が除かれ、置換基に置き換わっていることを意味する。ある原子での置換は、原子価により制限されると理解される。
【０２３５】
“場合により１〜４個の独立して選択されるＲｂで置換されていてよいＣ６−Ｃ１０アリール”(など)のような表現は、非置換Ｃ６−Ｃ１０アリール基および１〜４個の独立して選択されるＲｂで置換されているＣ６−Ｃ１０アリール基の両者を含むことを意図する。“場合により置換されていてよい”または“置換”のような形容詞を伴わないアルキルのような置換基(基)は、その特定の置換基が置換されていないことを意味すると理解される。しかしながら、“場合により置換されていてよい”または“置換”のような形容詞を伴わない“ハロアルキル”の使用は、少なくとも１個の水素原子がハロで置き換えられたアルキル基をなお意味すると解釈される。
【０２３６】
ある態様において、Ｒｂは、(ａａ)〜(ｄｄ)のいずれか１個、２個、３個または全てに定義されたとおりであり得る。例えば、Ｒｂは(ａａ)および(ｂｂ)またはその組み合わせに定義されたとおりであり得る。
【０２３７】
Ｒｅの定義における “Ｃｙは飽和、一部不飽和のまたは芳香族炭素環式またはヘテロ環式環系である”なる記載は、上で定義した環のいずれかを含むと解釈される(例えば、Ｃｙは、本明細書中に定義したとおりに場合により置換されていてよいクマリニルまたはビオチンの環要素であってよい)。
【０２３８】
１個以上の態様の詳細を下に示す。ここに開示する態様の他の特性および利点は、記載および特許請求の範囲から明らかである。
【図面の簡単な説明】
【０２３９】
【図１】歯状回における新神経細胞誕生後の細胞死の強度および時期を同定するＢｒｄＵ標識のパルスチェイス解析である。１２週齢野生型雄Ｃ５７／Ｂ６マウスを、個々に回し車を利用させずに飼育し、０日目にＢｒｄＵ(５０mg／kg、ｉ.ｐ.)を注射した。歯状回(ＤＧ)顆粒細胞下帯(ＳＧＺ)および顆粒層(ＧＬ)の神経前駆細胞増殖を、その後、注射後１日目、５日目、１０日目、１５日目、２０日目および２５日目にＢｒｄＵに対する免疫組織化学法により追跡した。４匹のマウスを各時点で評価し、各マウスからの海馬を介する２５〜３０個の隣接する冠状切片(錐体上部葉および錐体下部葉を頂領域で結合し、歯状回を脳梁下に水平方向に配向した点から後側に進む)を試験した。１日目および５日目に、ＤＧ内のほぼ１００％のＢｒｄＵ陽性細胞がＳＧＺに局在化した。細胞総数はＳＧＺ内のアポトーシス細胞体出現に従い、１〜５日目の間に約４０％減少した。１０日目までに、ＤＧ内のＢｒｄＵ陽性細胞の総数に有意な変化なく、ＢｒｄＵ陽性細胞の一部はＧＬに移動していた。１５日目までに、ＧＬのＢｒｄＵ陽性細胞が一定のままであるのに対して、ＳＧＺ内のＢｒｄＵ陽性細胞は減少し、１０〜１５日目の間にＳＧＺから出てＧＬに移動した幾分かの細胞がアポトーシスを受けたことを示唆する。この傾向は、２０〜２５日目の間も続いた。これらの結果は、ＳＧＺ内の新生細胞の４０％が通常死滅する期間である１週間の連続分子注入によるＢｒｄＵの連日の注射が、歯状回の新生細胞の増殖または生存を促進する化合物の検出を可能にするであろうことを示す。
【０２４０】
【図２】カニューレおよびポンプの外科的留置は、脳の反対側の海馬神経新生または新生神経細胞の生存に影響を与えなかった。媒体(人工脳脊髄液)の外科的に埋め込んだAlzet浸透圧ミニポンプ(媒体注入、ｎ＝５)による７日間にわたる注入は、手術を行わない点を除き同一の処置したマウス(手術なし、ｎ＝４)と、歯状回体積に対して正規化したＢｒｄＵ取り込みで評価して、海馬神経前駆細胞増殖に差異を示さなかった。しかしながら、Alzet浸透圧ミニポンプに線維芽細胞増殖因子２(ＦＧＦ−２；１０mg／mL)(ｎ＝５)を充填したとき、海馬神経前駆細胞増殖は、他の２群に対してほぼ倍加した(＊、ｐ＜０.００１、スチューデントのｔ検定)。
【０２４１】
【図３】ＢｒｄＵの異所性取り込みは、さらなる考察から分子を除外するのに役立った。海馬野におけるＢｒｄＵの免疫組織化学染色は、左側に示すとおり、通常歯状回のＳＧＺに制限されている。用いたインビボ神経原性スクリーニングは、ＳＧＺ中の複製している細胞へのＢｒｄＵ取り込みを選択的に刺激する小分子を検出するよう設計した。稀に、右側に示すとおり、ＣＡ３、ＣＡ１、皮質および線条体のような異所性領域に非特異的ＢｒｄＵ取り込みを示す化合物があった。ＢｒｄＵの異所性取り込みを示したあらゆる分子を本研究から除外した。
【０２４２】
【図４】１０化合物の１００プールのスクリーニングは、神経新生促進能を有する１０プールを同定した。歯状回顆粒細胞下帯(ＳＧＺ)のＢｒｄＵ標識細胞総数は、媒体(人工脳脊髄液(ａＣＳＦ)(ｎ＝５)を注入したマウスに対して、線維芽細胞増殖因子２(ＦＧＦ−２；１０mg／mL)(ｎ＝５)注入７日目でほぼ倍加した。１０化合物の各プールを、２匹の別のマウスで、各化合物１０μM濃度で７日間神経新生促進能を試験した。プール７、１４、１８、１９、４１、５３、５４、６１、６９および７０はＦＧＦ−２注入と同等の神経前駆細胞増殖刺激を示した。プールの大部分は海馬神経前駆細胞増殖に効果を示さなかった。
【０２４３】
【図５】陽性プールの再評価は、増強されたＢｒｄＵ取り込みの統計的有意差を確認した。最初の同定後、プール７、１４、１８、１９、４１、５３、５４、６１、６９および７０を、さらにそれぞれ２匹のマウスで再評価した。示された結果は、各化合物を評価した全４匹のマウスの平均とＳＥＭである。全プールは、媒体対照と比較して、海馬歯状回ＳＧＺにおける神経前駆細胞増殖を有意に(＊、Ｐ＜０.００１、スチューデントのｔ検定)刺激した。
【０２４４】
【図６】個々の神経新生促進化合物を同定するために神経新生促進プールを分解した。図６Ａ  −  プール＃７を構成する１０個の独立した化合物のインビボ評価は、化合物＃３がＳＧＺにおける神経前駆細胞の増殖または生存を刺激するが、プール＃７の残りの個々の化合物は刺激しないことを証明した。本明細書においてこの分子を相互交換可能に“Ｐ７Ｃ３”または“実施例４５の化合物”と呼ぶ。各化合物を、各２匹のマウスに２種の濃度(１００μM(ＡおよびＢ)および１０μM(ＣおよびＤ))で注入した。実施例４５の化合物は、両濃度で神経新生促進または神経保護活性を示した。グラフの下は、ＳＧＺにおけるＢｒｄＵ取り込みの典型的結果であり、これは、プール＃７または実施例４５の化合物を注入された動物で顕著に大きかった。図６Ｂ  −  インビボスクリーニングで同定された個々の神経新生促進化合物の分子式および分子量。図６Ｃ  −  再供給された化合物を、化合物あたり３匹のマウスで１０μM濃度で評価して、神経幹細胞に対する神経新生促進または神経保護効果が、ＵＴＳＷＭＣ化学化合物ライブラリーの保存条件の人為的結果ではないことを確認した。再供給された化合物はマススペクトロメトリーで９９％純度であることが確認され、インビボで神経幹細胞で増殖性促進性または神経保護特性を維持することを示した。全化合物は、媒体対照と比較して、海馬歯状回ＳＧＺにおける神経前駆細胞増殖を有意に(＊、Ｐ＜０.００１、スチューデントのｔ検定)刺激した。
【０２４５】
【図７】経口投与した実施例４５の化合物の神経原性効力は用量相関的であった。最上部のグラフは、連続７日間の連日強制経口投与により化合物を投与されたマウスの脳組織における実施例４５の化合物の濃度は、投与した実施例４５の化合物の投与量と相関した。下部のグラフは、実施例４５の化合物の神経新生促進または神経保護有効性は、５〜４０mg／kgの範囲の用量で、媒体対照のほぼ倍であった。実施例４５の化合物の用量を減らすと、神経新生は、１.０mg／kg未満の用量の本化合物で媒体対照より大きくならなくなるまで、それに従い減少した。示されている結果は５匹の成体野生型雄マウスの各投与量での解析から得た平均値である。
【０２４６】
【図８】実施例４５の化合物(Ｐ７Ｃ３)と構造的に近似する分子の解析は、インビボ活性の喪失なく化学修飾できるであろう化合物の部位を明らかにした。インビボＳＡＲ研究を、３７種の実施例４５の化合物の化学類似体を使用して行い、それぞれ４匹または５匹の成体Ｃ５７／Ｂ６雄マウスで評価した。ある類似体は親化合物と同等の活性を示したが、他のものは活性が有意に減少するかまたは媒体とＦＧＦ対照の中間の神経新生促進効果が証明された。この試行は、活性の喪失なしに化学修飾されるはずである親化合物の領域の同定を可能にした。一例として、実施例６２の化合物は、実施例４５の化合物のアニリン環をアニシジンに置き換えて、強い活性を維持した。この誘導体化合物を、活用し、クマリン部分をＮ−フェニル環に結合させて蛍光誘導体を製造した。
【０２４７】
【図９】実施例６２の化合物の活性はエナンチオマー特異的である。図９Ａ  −  実施例６２の化合物の(＋)および(−)エナンチオマーを製造した。図９Ｂ−  実施例６２の化合物のエナンチオマーの評価により、インビボ神経新生促進または神経保護有効性は(＋)エナンチオマーでは用量依存的様式で完全に保持されていることが示されたが、(−)エナンチオマーは活性の減少が示された。各エナンチオマーを、３〜５投与量で、３ヶ月齢成体野生型雄Ｃ５７／Ｂ６マウスで評価した。
【０２４８】
【図１０】実施例４５の化合物は、歯状回における新生神経細胞の生存を増強した。図１０Ａ  −  神経細胞分化に不可逆的に拘束されたとき、増殖している海馬神経前駆細胞で特異的かつ一過性に発現される抗原であるダブルコルチン(ＤＣＸ)の免疫組織化学染色は、媒体のみを与えられたマウスで見られるものに対して、実施例４５の化合物(２０mg／kg)を３０日間強制経口投与により連日投与されたマウスにおける新生神経細胞で実質的に増加した。これらの結果は、各群５匹のマウスからの１０セクションの代表であり、実施例４５の化合物が海馬神経新生を特異的に促進することを示した。図１０Ｂ  −  実施例４５の化合物は、新生神経細胞の生存の促進により海馬神経新生を増強する。３ヶ月齢野生型Ｃ５７／Ｂ６雄マウスを、経口送達実施例４５の化合物または媒体に３０日間(ｎ＝５動物／群)に曝し、ＩＰ注射(１５０mg／kg)により単一パルスのＢｒｄＵを投与し、歯状回の顆粒細胞下層に局在化した細胞へのＢｒｄＵ取り込みの免疫組織化学検出のために１時間後、１日後、５日後または３０日後に屠殺した。１時間または１日時点で有意差は見られなかったが、１日目に実施例４５の化合物処置群でＢｒｄＵ＋細胞が増加する傾向があった。通常新生神経細胞の４０％が死滅する５日時点で、実施例４５の化合物を受けた動物は、媒体のみ対照群と比較して、統計的有意(＊、Ｐ＜０.００１、スチューデントのｔ検定)な、ＢｒｄＵ＋細胞の２５％増加を示した。群間のこの差異は時間と共に広がり、ＢｒｄＵパルス投与２４時間に開始する、実施例４５の化合物の連日経口投与を３０日間受けたマウスでは、媒体のみ対照と比較して、歯状回におけるＢｒｄＵ＋細胞の量が５倍増加した。この長期試験で、ＢｒｄＵ＋細胞は歯状回のＳＧＺおよび顆粒層の両者に見られた。
【０２４９】
【図１１】歯状回における短時間(１時間パルス)ＢｒｄＵ取り込みおよび開裂カスパーゼ３(ＣＣＳＰ３)形成の定量は、ＮＰＡＳ３欠損マウスは、野生型同腹仔(ＢｒｄＵ)と歯状での新生細胞の増殖速度が同じであるが、プログラム細胞死(ＣＣＳＰ３)のレベルは約２倍(＊、Ｐ＜０.０１、スチューデントのｔ検定)であることを示した。各群３匹の６週齢雄マウス(ＮＰＡＳ３欠損または野生型同腹仔)を評価した。
【０２５０】
【図１２】ＮＰＡＳ３欠損マウスの歯状回における顆粒細胞神経細胞は、樹状分枝および棘密度に形態上の欠損を示した。図１２Ａ  −  歯状回のゴルジコックス染色は、ｎｐａｓ３−／−マウスの歯状回顆粒細胞神経細胞の樹状分枝が、野生型同腹仔よりも実質的に発達が少ないことを示す。示す結果は、各遺伝子型５匹の１２〜１４週齢成体雄マウスからの１５セクションの代表である。図１２Ｂ  −  明らかに減少した樹状長および分枝に加えて、ｎｐａｓ３−／−マウスの歯状回の顆粒状神経細胞の棘密度は、野生型同腹仔と比較した有意に減少していた(＊、Ｐ＜０.００００１、スチューデントのｔ検定)。これらの遺伝子型特異的差異は、海馬のＣＡ１領域における神経細胞では示されなかった。
【０２５１】
【図１３】ｎｐａｓ３−／−マウスからの海馬スライス標本において、シナプス伝達は、野生型マウスからの海馬スライスと比較して、歯状回の外部分子層(図１３Ａ)および海馬のＣＡ１領域(図１３Ｂ)の両者で増加した。実施例４５の化合物での長期処置は、歯状回でのシナプス応答を正常化したが、ｎｐａｓ３−／−マウスのＣＡ１領域では正常化しなかった。実施例４５の化合物の長期処置は、野生型応答に影響しなかった。データを平均±ＳＥＭとして示す。各群、５匹のマウス各々からの１個または２個のスライス標本からなる。
【０２５２】
【図１４】実施例４５の化合物は、ＮＰＡＳ３欠損動物の歯状回における神経新生促進または神経保護有効性を有する。６匹の１２週齢ｎｐａｓ３−／−マウスに、媒体または実施例４５の化合物(２０mg／kg／日)を１２日間経口投与、ＢｒｄＵ(５０mg／kg)も連日注射した。１２日目の終わりに、マウスを屠殺し、組織をＢｒｄＵおよびダブルコルチン(ＤＣＸ)で染色した。ＢｒｄＵ染色は、実施例４５の化合物が、グラフにより示されるとおり、ｎｐａｓ３−／−マウスの神経新生の強度を約４倍増加することを示した(＊、Ｐ＜０.００１、スチューデントのｔ検定)。ＤＣＸ染色は、実施例４５の化合物がまたｎｐａｓ３−／−マウスにおける成体歯状回の分化している神経細胞のはるかに広い突起形成も促進することを示す。
【０２５３】
【図１５】歯状回の神経細胞のゴルジコックス染色は、ｎｐａｓ３−／−マウスの実施例４５の化合物(２０mg／kg／日)での長期連日処置連日処置が樹状分枝を増強することを示す。高出力顕微鏡写真を上部に示し、全歯状回を示す低出力顕微鏡写真を下に示す。
【０２５４】
【図１６】実施例４５の化合物(２０mg／kg／日)または媒体で胎児期１４日目から３ヶ月齢まで連日処置したｎｐａｓ３−／−および野生型同腹仔のうちの一匹のマウスからの海馬亜領域の厚みの測定は、実施例４５の化合物が、ＣＡ１領域またはＣＡ３領域の錐体細胞層の厚みに影響することなく、歯状回顆粒状細胞層の厚みを、野生型の厚みに近づくレベルまで選択的に増加させることを示す(＊、Ｐ＜０.０１、スチューデントのｔ検定)。
【０２５５】
【図１７】アポトーシスのマーカーである開裂カスパーゼ３(ＣＣＳＰ３)の免疫組織化学検出は、ＮＰＡＳ３欠損動物の歯状回におけるプログラム細胞死のレベルの上昇を示した。ＮＰＡＳ３欠損動物におけるアポトーシスは実施例４５の化合物(２０mg／kg／日、ｐ.ｏ.、１２日間)の処置で阻止され、一方、媒体単独での類似処置は効果が無かった。示す画像は、群あたり３〜５匹の８週齢雄ＮＰＡＳ３欠損マウスでの、動物あたりに評価した１０〜１２セクションの代表である。
【０２５６】
【図１８】実施例４５の化合物は、ミトコンドリアで機構的に作用する。図１８Ａ  −  実施例４５の化合物は、無傷ミトコンドリアにより容易に捕捉される細胞浸透性、カチオン性の赤〜橙色蛍光色素であるＴＭＲＭ色素の蛍光造影で判断して、用量依存的に、カルシウムイオノフォアＡ２３１８７への暴露後のミトコンドリア膜電位を保護した。図１８Ｂ  −  実施例６２の化合物の保護効果はエナンチオマー特異的であり、(＋)エナンチオマーは(−)エナンチオマーよりはるかに長く活性を保持した。
【０２５７】
【図１９】既知薬剤と比較した実施例４５の化合物。実施例４５の化合物および抗ヒスタミン剤ダイムボンは(図１９Ａ)、海馬神経新生を増強し(図１９Ｂ)、ミトコンドリアをカルシウムイオノフォアＡ２３１８７への毒性暴露後の溶解から保護した(図１９Ｃ)。神経新生のインビボアッセイにおいて、実施例４５の化合物は、抗ヒスタミン剤ダイムボンより効果の上限が高かった。全３種のアッセイで、実施例４５の化合物は、抗ヒスタミン剤ダイムボンより強い相対的効力で作用した。
【０２５８】
【図２０】高齢ラットにおける実施例４５の化合物の効果。図２０Ａ  −  実施例４５の化合物(２０mg／kg／日、ｉ.ｐ.)およびＢｒｄＵ(５０mg／kg、ｉ.ｐ.)を、７日間、１２〜１８ヶ月齢Fisher 344ラットに投与した(ｎ＝各群４)。Ｐ７Ｃ３は、媒体と比較して、神経前駆細胞増殖を約５倍増強した(＊ｐ＜０.００１、スチューデントのｔ検定)。ＤＣＸ染色は、Ｐ７Ｃ３の神経細胞分化および樹状分枝特異的促進を示した。これらの顕微鏡写真は同じ倍率で撮った。スケールバー＝５０mm。データを平均±ＳＥＭとして表す。処置前および処置後２ヶ月の両方でのＰ７Ｃ３または媒体で処置した高齢ラットの(図２０Ｂ)モリス水迷路課題における隠れたプラットフォームを発見するまでの遅延時間ならびに(図２０Ｃ)水泳速度および自発運動活性(図２０Ｄ)は群間で差異はなかった。データを平均±ＳＥＭとして表す。(図２０Ｅ)高齢ラットの定量した食事量(上部パネル)および空腹時血糖値は、ラットがＰ７Ｃ３または媒体のどちらを投与されたかで異ならなかった。データを平均±ＳＥＭとして表す。
【０２５９】
【図２１】実施例４５の化合物は末期高齢ラットにおける海馬神経新生を促進し、認知低下を軽減し、体重減少を予防する。(図２１Ａ)処置前、両群(ｎ＝各群２３)は、目的プラットフォームを通過する頻度が同等であった。２ヶ月処置後、しかしながら、実施例４５の化合物処置ラットは、媒体処置ラットに対して、目的プラットフォーム領域の通過が統計的有意に増加した。(図２１Ｂ)実施例４５の化合物処置ラットは、媒体処置ラットと比較して、ＢｒｄＵ取り込みで評価して、海馬神経新生が有意に増強した。ＢｒｄＵ標識細胞のはるかに多くが、媒体処置動物と比較して実施例４５の化合物処置ラットの顆粒層に移動していることが示され、適切に配線された神経細胞としての歯状回へのその機能的取り込みと一致した。スケールバーは５０mMを表す。(図２１Ｃ)媒体処置動物に対して、実施例４５の化合物処置ラットは、歯状回における開裂カスパーゼ３陽性細胞の数が有意に少なく、Ｐ７Ｃ３が高齢ラット脳におけるアポトーシスを阻害できることを示す。スケールバーは５０mMを表す。(図２１Ｄ)媒体処置動物と比較して、実施例４５の化合物処置ラットは、末期加齢に応じる安定な体重を維持することが観察された。全てのグラフにおいて、データは平均±ＳＥＭとして表す。
【０２６０】
【図２２】実施例４５の化合物は、神経原性促進性活性に平行してミトコンドリア膜電位を維持する。Ｕ２ＯＳ細胞にテトラメチルローダミンメチルエステル(ＴＭＲＭ)色素を負荷し、カルシウムイオノフォアＡ２３１８７に試験化合物存在下または非存在下に暴露した。実施例４５の化合物(図２２Ａ)は、カルシウムイオノフォアＡ２３１８７への暴露後、用量依存的様式でミトコンドリア膜電位を維持する。Ｐ７Ｃ３の保護効果はエナンチオマー特異的であった。他の化合物の(Ｒ)エナンチオマー(図２２Ｂ)は１nMの低濃度で色素遊離を阻止したが、(Ｓ)エナンチオマー(図２２Ｃ)は試験した最高薬物用量でも(１００nM)色素遊離を阻止しなかった。神経原性促進性化合物であるＰ７Ｃ３Ａ２０(図２２Ｄ)は、試験した全用量で色素遊離保護を示し、さらに神経原性促進性活性が低い化合物(図２２Ｅおよび図２２Ｆ)は、あらゆる試験用量でミトコンドリア膜電位保護に効果が低かった。各化合物を３回評価し、同等な結果であった。
【０２６１】
【図２３】実施例４５の化合物は、培養初代皮質神経細胞のミトコンドリア膜電位を保護する。胎児期１４日目のラットから培養した皮質神経細胞に、６日間成熟後テトラメチルローダミンメチルエステル(ＴＭＲＭ)色素を添加した。上部パネル(無カルシウムイオノフォア)は、この色素単独では神経細胞の健康に影響しないことを示した。残りのパネルは、０時にカルシウムイオノフォアＡ２３１８７に暴露した細胞由来である。媒体単独で、イオノフォア暴露後急速に皮質神経細胞ミトコンドリア膜電位は喪失した。実施例４５の化合物(図２３Ａ)を増やしていくと、用量依存的様式でカルシウムイオノフォアＡ２３１８７暴露後のミトコンドリア膜電位を保護し、１mMで完全な保護が達成された。低活性化合物(図２３Ｂ)は、試験したあらゆる濃度でミトコンドリア膜電位保護に効果が低かった。示す結果は全条件について各２実験において解析した１０領域の代表例である。
【０２６２】
【図２４】実施例４５の化合物(Ｐ７Ｃ３)は、筋萎縮性側索硬化症(ＡＬＳ)動物モデルで治療効果をもたらす。雌Ｇ９３Ａ  ＳＯＤ１マウス(ｎ＝各群３０、全マウス同胞を全処置群にわたってマッチさせた)を、４０日齢から開始して媒体またはＰ７Ｃ３(１０mg／kg  ｉ.ｐ.１日２回)で処置した。Ｐ７Ｃ３処置マウスは、最大体重から１０％下回る年齢が遅いことにより証明されるとおり、有意な疾患進行遅延を示した(図２４Ａ)。Ｐ７Ｃ３処置マウスはまた媒体処置マウスよりも遅い年齢で神経学的重症度スコア２に達し(図２４Ｂ)、同様にＰ７Ｃ３処置が疾患進行を遅延させることが示された。このスコアは次の通り決定する：‘０’＝試験マウスの尾部を吊り上げたとき、後肢が外側正中線から離れ完全に伸び、これを２秒維持、２〜３回吊り上げ；‘１’＝尾で吊り上げている間の、外側正中線に向かう肢伸長の虚脱または一部虚脱(弱化)または後肢振戦；‘２’＝１２インチ歩く間の少なくとも２回の足先の丸まりまたはケージ底／テーブルに添った肢のいずれかの部分の引きずり；‘３’＝強固な麻痺または関節可動最小、前への移動に脚を使用しない；および’４’＝マウスはいずれの側からも３０秒以内に正しい位置に戻れない。さらに疾患が進行すると、媒体処置マウスは加速ロータロッドでの保持時間の予測どおりの減少を示し、４試験を平均した保持時間を示す(図２４Ｃ、白色棒)。しかしながら、Ｐ７Ｃ３処置マウスは、疾患の発症後の課題の一貫した改善傾向を示し(図２４Ｃ、黒色棒)、１３１日目、１３８日目および１４５日目に統計的有意な改善があった(＊、ｐ＜０.００１、スチューデントのｔ検定)。上に示す全てのグラフデータは標準±ＳＥＭであり、スチューデントのｔ検定を使用して行った統計解析を伴う。疾患進行の他の指標として、歩調を評価した。図２４Ｄは、９２日目(疾患発症前)および１１８日目(疾患発症後)の２匹の姉妹(ＶＥＨおよびＰ７Ｃ３)の足跡データである。前脚を赤色インクに浸し、後脚を黒色インクに浸す。ＶＥＨ処置マウスは、疾患発症後１８８日目に予想どおりの歩調の減少を示し、そのＰ７Ｃ３処置姉妹は、１１８日目に正常歩調を維持していた。全解析を処置群に対して盲検により実施した。
【０２６３】
【図２５】実施例６ａの化合物(Ｐ７Ｃ３Ａ２０)は、パーキンソン病の動物モデルに治療効果をもたらす。マウスをＭＰＴＰ(３０mg／kg  ｉ.ｐ.)または媒体のみで５日間処置し、２１日後にチロシンヒドロキシラーゼ染色(ＴＨ)について免疫組織化学的に解析した(図２５Ａ)。ＭＰＴＰおよび媒体(ｎ＝６)での処置は、媒体のみ(ｎ＝８)を投与されたマウスと比較して、黒質のＴＨ＋神経細胞の数(図２５Ｂ)を約５０％減少させた(＊、ｐ＝０.０００２、スチューデントのｔ検定)。黒質のＭＰＴＰ介在細胞死は、さらにＰ７Ｃ３Ａ２０(１０mg／kg  ｉ.ｐ.１日２回)(ｎ＝５)を受けたマウスで有意に減弱した(＊＊、ｐ＝０.００５)。全マウスの黒質のＴＨ＋神経細胞を、２名の研究者がImage Jソフトウェアを使用して処置群に対して盲検により計数し、結果を平均した。
【０２６４】
【図２６】実施例４５の化合物(Ｐ７Ｃ３)は、ハンチントン病の動物モデルで治療効果をもたらす。４０匹の雌Ｒ６／２マウスを、ＶＥＨ(媒体)およびＰ７Ｃ３(１０mg／kg  Ｐ７Ｃ３  ｉ.ｐ.１日２回)群の各々に含め、処置を６週齢で開始した。(図２６Ａ)Ｐ７Ｃ３での処置は、Ｒ６／２マウスの寿命を統計的有意に延長した(ｐ＜０.００１、ゲーハン・ブレスロウ・ウィルコクソン検定)。(図２６Ｂ)１４週齢で、Ｐ７Ｃ３処置Ｒ６／２マウスの全身状態の客観的指標も有意に改善した(低いスコアは、良好な全身状態に相関、＊ｐ＜０.０００１、スチューデントのｔ検定)。全ての測定を、遺伝子型および処置群に対して盲検により実施した。
【０２６５】
【図２７】実施例４５の化合物(Ｐ７Ｃ３)は視床下部神経新生を増強する。１ヶ月間にわたるＰ７Ｃ３の投与は、弓状核(ＡＲＣ)、視床下部背内側部(ＤＭＨ)および視床下部腹内側核(ＶＭＨ)における視床下部神経前駆細胞(赤色で示す)の増殖を増強する。示す顕微鏡写真は、各処置群４〜６匹のマウスの視床下部中の３セクション毎の染色の代表である。
【０２６６】
【図２８】成体海馬における新生神経細胞のためのＰ７Ｃ３、Ｐ７Ｃ３Ａ２０およびダイムボンの神経保護有効性。試験化合物を、成体歯状回の新生神経前駆細胞の正常アポトーシス細胞死を遮断する能力について、用量反応アッセイにより評価した。Ｐ７Ｃ３Ａ２０は最大効力および効果の天井を示し、およびダイムボンが最低である。Ｐ７Ｃ３は両方の測定値の間である。群あたり６匹の動物を試験した。用量を総mg／日として表し、化合物を１日２回に分けた用量で腹腔内投与した。データを平均±ＳＥＭで表す。Ｐ７Ｃ３およびＰ７Ｃ３Ａ２０の値を媒体(ＶＥＨ)と比較し、ダイムボンの値を食塩水(ＳＡＬ)と比較した。
【０２６７】
【図２９】ＳＮｃドーパミン作働性神経細胞に対するＭＰＴＰ毒性からのＰ７Ｃ３およびＰ７Ｃ３Ａ２０の神経保護有効性。図２９Ａ  −  試験化合物を、ＳＮｃにおけるＭＰＴＰ神経毒性を遮断する能力について用量反応アッセイにより評価した。Ｐ７Ｃ３Ａ２０は、Ｐ７Ｃ３より大きな効力およびＣｏＥを示し、ダイムボンは保護有効性を示さなかった。群あたり１５匹の動物を試験した。ＶＥＨ群は３０匹の動物を含み、Ｐ７Ｃ３Ａ２０／Ｐ７Ｃ３媒体を投与された１５匹の動物およびダイムボン媒体(食塩水)を投与された１５動物であった。これらの２対照群は生存ＴＨ＋神経細胞数に差はなく、ゆえに、統合した。ＳＮｃのＴＨ染色の代表的免疫組織化学図をグラフの下部に示す。用量を総mg／日として表し、１日２回に分けた用量で腹腔内投与した。データを平均±ＳＥＭで表す。図２９Ｂ  −  個々の動物の線条体からのＴＨ染色の代表図は、５日間のＭＰＴＰの連日投与の３週間後、Ｐ７Ｃ３およびＰ７Ｃ３Ａ２０がドーパミン作働性アキソン末端の喪失を阻止することを示す。Ｐ７Ｃ３Ａ２０は大きな効果でそのように作用し、ダイムボンは保護しなかった。線条体セクションを図２で使用したのと同じマウスから得て、化合物処置群は、２０mg／kg／日の用量を投与されたマウスから得た。
【０２６８】
【図３０】ＭＰＴＰ投与３週間後の、Ｐ７Ｃ３、Ｐ７Ｃ３Ａ２０およびダイムボンの脳内および血中濃度。試験化合物内の相対的神経保護活性は、その化合物の脳内濃度と相関し、脳内濃度はその試験化合物の血中濃度と相関する。Ｐ７Ｃ３と比較して、Ｐ７Ｃ３Ａ２０は約１／１０量しか脳に蓄積されなかった。ダイムボンの脳蓄積はＰ７Ｃ３と同等であった。データを平均±ＳＥＭで表す。群あたり３匹の動物を試験した。
【０２６９】
【図３１】線虫におけるドーパミン作働性神経細胞でのＭＰＰ＋毒性に対するＰ７Ｃ３およびＰ７Ｃ３Ａ２０の神経保護有効性。寄生虫を５mM  ＭＰＰ＋で４０時間処置し、３０分種々の濃度の試験化合物または媒体とプレインキュベートした。ＭＰＰ＋に曝さなかったＶＥＨ動物はドーパミン作働性神経細胞で正常ＧＦＰ発現を示した(黒色矢印)。対照的に、４０時間のＭＰＰ＋暴露後ＧＦＰ発現は喪失した(白色矢印)。Ｐ７Ｃ３Ａ２０およびＰ７Ｃ３のいずれもドーパミン作働性神経細胞をＭＰＰ＋毒性から用量依存的に保護し、Ｐ７Ｃ３Ａ２０が大きな効力および効果の天井を示した。２０匹の寄生虫を群あたり解析し、各群を３回行った。データを平均±ＳＥＭで表す。
【０２７０】
【図３２】線虫におけるＭＰＰ＋誘発移動性に対するＰ７Ｃ３およびＰ７Ｃ３Ａ２０の保護有効性。上部パネルは、頭部を緑色の点で示した寄生虫を示す。パネルの第二行は１０秒の各寄生虫の通り道を示し、緑色の点の追跡により決定した。追跡を青色で開始するように可視化し、１０秒の完了までに白色に変わった。緑色の点を自発運動の決定に使用し、寄生虫の頭が１０秒で移動距離を体長で割ったものと規定した。スケールバーは７０μMを示す。自発運動の定量的解析は、未処置ＶＥＨ対照の値が１６.２±０.４９(ｎ＝３０)であることを示した。寄生虫をＭＰＰ＋で処置したとき、自発運動は５０％を超えて減少した(７.２±０.６８；ｎ＝３１、ｐ＜０.０００１)。１０μM  Ｐ７Ｃ３Ａ２０は、正常のほぼ８０％まで移動を保護し(１２.８±０.８１；ｎ＝３４、＊ｐ＜０.０１)、１０μM  Ｐ７Ｃ３はほぼ６０％保護した(９.６±０.７２のｍ.ｉ.；ｎ＝２８、＊ｐ＜０.０５)。１０μM  ダイムボンは保護しなかった(７.７±１.０；ｎ＝３０)。実験を３回行っており、データを平均±ＳＥＭで表す。
【０２７１】
【図３３】インビボ海馬神経新生アッセイにおける新規Ｐ７Ｃ３類似体の効果は、インビボＭＰＴＰ神経保護アッセイにおける活性と相関する。図３３Ａ  −  Ｐ７Ｃ３−Ｓ７は、Ｐ７Ｃ３と、アニリンＮＨをスルフィドリンカーに置き換えた点で異なる。Ｐ７Ｃ３−Ｓ８は、Ｐ７Ｃ３と、アニリンフェニル環をピリミジンに置き換えた点で異なる。Ｐ７Ｃ３−Ｓ２５は、Ｐ７Ｃ３と、アニリン部分をジメチルピラゾールに置き換えた点で異なる。Ｐ７Ｃ３−Ｓ４０およびＳ４１は、Ｐ７Ｃ３とアニリンＮＨを酸素リンカーに置き換えた点で異なり、これらはそれぞれ単一ＲおよびＳエナンチオマーである。Ｐ７Ｃ３−Ｓ５４は、Ｐ７Ｃ３と主にプロピルリンカーの中央炭素へのメチル基の付加およびアニリンへのＯＭｅ基の付加により異なる。Ｐ７Ｃ３−Ｓ１６５は、Ｐ７Ｃ３と、アニリンおよびカルビノールフラグメントをカルボン酸に置き換えた点で異なる。Ｐ７Ｃ３−Ｓ１８４は、Ｐ７Ｃ３と、カルバゾールの臭素を塩素に置き換え、アニリンをナフチルアミンに置き換えた点で異なる。図３３Ｂ  −  Ｐ７Ｃ３の新規類似体を、海馬神経新生(各４匹のマウス)およびＭＰＴＰ保護(各１０匹のマウス)アッセイでのインビボ試験に付した。結果は、これらの二つのアッセイの活性が、インビボ神経新生スクリーニングが、Ｐ７Ｃ３類似体の黒質におけるドーパミン作働性神経細胞の神経保護有効性の予測として有用であるように相関する。Ｃ５７ＢＬ／６マウスに１０mg／kg(ｉ.ｐ.)で一度に投与した全化合物の血中および脳内濃度のＬＣ／ＭＳ／ＭＳアッセイは、腹腔内投与後これらが血液脳関門を通過することを示す。
【０２７２】
【図３４】Ｐ７Ｃ３Ａ２０およびＰ７Ｃ３は、Ｇ９３Ａ−ＳＯＤ１変異体マウスに疾患発症時に投与したとき、脊髄における運動神経細胞死を阻止する。Ｇ９３Ａ−ＳＯＤ１変異体マウスのＰ７Ｃ３Ａ２０、Ｐ７Ｃ３またはダイムボンまたは適当な媒体の２０mg／kg／日での処置を、８０日目に開始した。各群からの５匹のマウスを９０日目、１００日目、１１０日目および１２０日目に屠殺した。腰部脊髄立方ミリメートルあたりの脊髄運動神経細胞数を、ＣｈＡＴに対する免疫組織化学染色により決定し、NIH Image Jソフトウェアで定量した。全画像を処置群に対して盲検により解析した。Ｇ９３Ａ−ＳＯＤ１変異体マウスの脊髄運動神経細胞は予想どおり、時間と共に死滅した。脊髄運動神経細胞死はＰ７Ｃ３Ａ２０投与により阻止された。Ｐ７Ｃ３の保護は中度であり、ダイムボンは神経保護有効性を有しなかった。(図３４Ａ)各処置群からの各５匹のマウスの１個の前角の１１０日目のＣｈＡＴの代表的染色である。(図３４Ｂ)グラフ表示である。
【０２７３】
【図３５】Ｐ７Ｃ３Ａ２０は、Ｇ９３Ａ−ＳＯＤ１変異体マウスに疾患発症時に投与したとき、加速ロータロッド試験での能力を保持する。Ｇ９３Ａ−ＳＯＤ１変異体マウスのＰ７Ｃ３Ａ２０、Ｐ７Ｃ３またはダイムボンまたは適当な媒体２０mg／kg／日での処置を、８０日目に開始し、各群２０匹のマウスであった。全化合物を、量を分けて２０mg／kg／日ｉ.ｐ.で投与した。各化合物処置マウスは媒体を投与された同性同胞がいた。同胞対のみを各時点で解析した。１６週目までに、１３化合物−媒体対が各群で残った。全媒体処置マウスは、予想どおり、経時的に加速ロータロッド上の保持時間の減少を示し、Ｐ７Ｃ３およびダイムボン群は、媒体群と比較して保持時間に差はなかった。Ｐ７Ｃ３Ａ２０で処置したマウスは、１３週目、１４週目、１５週目および１６週目にロータロッドでの有意に長い保持時間を示した。全ての試験および解析は、処置群に対して盲検により実施した。
【０２７４】
【図３６】Ｐ７Ｃ３Ａ２０は、Ｇ９３Ａ−ＳＯＤ１変異体マウスに疾患発症時に投与したとき歩調を保持した。図３６Ａ  −  模式図は、歩調の測定に使用したパラメータを示す。前肢および後肢の歩幅を、後肢の足跡から次の足跡までの直線として集めた。後−前の距離を、後足跡と対応する前足跡までの直線として集めた。各パラメータの２０測定値（各側１０)をマウスあたりで測定し、群あたり２０匹のマウスを９０日および１１８日時点で評価した。全測定を処置群に対して盲検により実施し、スチューデントのｔ検定を、処置群とそのマッチした媒体群の統計比較に使用した。図３６Ｂ  −  ９０日目に、いずれの群間でも後肢歩幅、前肢歩幅および後−前の距離に差異はなかった。１１８日目に、媒体群およびＰ７Ｃ３処置群およびダイムボン処置群のマウス全てが、これらの測定で、疾患進行を反映した有意差を示した。後肢歩幅および前肢歩幅は１１８日目にＰ７Ｃ３Ａ２０処置マウスでほぼ正常レベルに維持された。１３２日目に、Ｐ７Ｃ３およびダイムボン処置マウスはこの課題に参加するには重症となりすぎた。この時点で、Ｐ７Ｃ３Ａ２０処置マウスは、正常な後肢歩幅および前肢歩幅レベルを示し続けた。
【０２７５】
【図３７】Ｐ７Ｃ３Ａ２０、Ｐ７Ｃ３およびダイムボンの血漿、脳および脊髄濃度。各化合物群について５匹のマウスを、８５日目に開始して、２１日間、本化合物２０mg／kg／日で処置した。血液、脳および脊髄を最後の注射６時間後に採取し、化合物濃度をＬＣ／ＭＳ／ＭＳで測定した。濃度を平均±ＳＥＭとして表す。
【発明を実施するための形態】
【０２７６】
詳細な記載
ここに開示する態様は、一般に神経新生(例えば、出生後の神経新生、例えば、出生後の海馬および／または視床下部神経新生)を刺激しおよび／または神経細胞死を抑制することにより存在する神経細胞の生存を促進することに関する。
【０２７７】
化合物
一つの面において、ここに開示する態様は、一般式(Ｉ)
【化１８】
2015529663.tif 000020
を有する化合物を特徴とする。
ここおよび本明細書をとおして、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ、Ｒ’、Ｌ１、Ｌ２、ＡおよびＺは本明細書中で定義したとおりであり得る。
【０２７８】
当然であるが、明瞭化のために、別の態様の文脈において記載されているここに開示する態様のある特性を、一つの態様に組み合わせて提供もできる。逆に、簡略化のために、一つの態様の文脈において記載されているここに開示する態様の種々の特性を、別々にまたは任意の適当な下位の組み合わせでも提供できる。
【０２７９】
それゆえに、説明を平易にするために、本明細書において可変基(例えば、Ｒ１)が“本明細書中に定義したとおり”(など)と定義されているとき、その特定の可変基は、また、最初に示した、最も広い一般的定義ならびに本明細書のどこかで示されたあらゆる一般的定義の下位群および具体的定義により定義されるとも理解される。
【０２８０】
可変基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４
ある態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の１個以上(例えば、１個、例えば、Ｒ３)はハロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、シアノ、−ＮＨ２、−ＮＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６アルキル)およびニトロから選択され、他方は水素である。
【０２８１】
ある態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の１個以上(例えば、１個、例えば、Ｒ３)はハロ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、シアノおよびニトロ選択され、他方は水素である。
【０２８２】
ある態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の１個以上(例えば、１個、例えば、Ｒ３)はハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルキル選択され、他方は水素である。
【０２８３】
ある態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の１個以上(例えば、１個、例えば、Ｒ３)はハロおよびＣ１−Ｃ６アルキル選択され、他方は水素である。
【０２８４】
ある態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の１個以上(例えば、１個、例えば、Ｒ３)はハロ(例えば、ブロモまたはクロロ)およびＣ１−Ｃ６アルキルであり、他方は水素である。
【０２８５】
ある態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の１個以上(例えば、１個、例えば、Ｒ３)はブロモであり、他方は水素である。
【０２８６】
ある態様において、Ｒ３はハロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、シアノ、−ＮＨ２、−ＮＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６アルキル)およびニトロから選択され、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４の各々は本明細書中に定義したとおりであり得る。
【０２８７】
ある態様において、Ｒ３はハロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、シアノ、−ＮＨ２、−ＮＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６アルキル)およびニトロから選択され、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４の各々は水素である。
【０２８８】
ある態様において、Ｒ３はハロ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、シアノおよびニトロから選択され、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４の各々は本明細書中に定義したとおりであり得る。
【０２８９】
ある態様において、Ｒ３はハロ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、シアノおよびニトロから選択され、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４の各々は水素である。
【０２９０】
ある態様において、Ｒ３はハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルキルから選択され、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４の各々は本明細書中に定義したとおりであり得る。
【０２９１】
ある態様において、Ｒ３はハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルキルから選択され、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４の各々は水素である。
【０２９２】
ある態様において、Ｒ３はハロおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４の各々は本明細書中に定義したとおりであり得る。
【０２９３】
ある態様において、Ｒ３はハロおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４の各々は水素である。
【０２９４】
ある態様において、Ｒ３はハロ(例えば、ブロモまたはクロロ)であり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４の各々は本明細書中に定義したとおりであり得る。
【０２９５】
ある態様において、Ｒ３はハロ(例えば、ブロモまたはクロロ)であり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４の各々は水素である。
【０２９６】
ある態様において、Ｒ３はブロモであり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４の各々は本明細書中に定義したとおりであり得る。
【０２９７】
ある態様において、Ｒ３はブロモであり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４の各々は水素である。
【０２９８】
ある態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の各々は水素、ハロおよびＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択される。
【０２９９】
ある態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の各々は水素およびハロ(例えば、ブロモまたはクロロ)から独立して選択される。
【０３００】
ある態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の各々は水素である。
【０３０１】
ある態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の任意の１個以上が水素以外の置換基であってよいとき、該置換基または該置換基の各々はＣ１−Ｃ６アルキル以外(例えば、Ｃ１−Ｃ３アルキル以外、例えば、ＣＨ３以外)であり得る。
【０３０２】
可変基Ｌ１
ある態様において、Ｌ１はＣ１−Ｃ３(例えば、Ｃ１−Ｃ２)直鎖アルキレンであり、これは、場合により１〜２個の独立して選択されるＲｃで置換されていてよい。
【０３０３】
ある態様において、Ｌ１はメチレン(すなわち、−ＣＨ２−)である。他の態様において、Ｌ１は、独立して選択されるＲｃで１個または２個(例えば１個)置換されているメチレンである。ある態様において、ＲｃはＣ１−Ｃ６アルキル(例えば、Ｃ１−Ｃ３アルキル、例えば、ＣＨ３)である。
【０３０４】
ある態様において、Ｌ１はエチレン(すなわち、−ＣＨ２ＣＨ２−)である。他の態様において、Ｌ１は、独立して選択されるＲｃで１個または２個(例えば１個)置換されているエチレンである。ある態様において、ＲｃはＣ１−Ｃ６アルキル(例えば、Ｃ１−Ｃ３アルキル、例えば、ＣＨ３)である。
【０３０５】
可変基Ｌ２
ある態様において、Ｌ２はＣ１−Ｃ３(例えば、Ｃ１−Ｃ２)直鎖アルキレンであり、これは、場合により１〜２個の独立して選択されるＲｃで置換されていてよい。
【０３０６】
ある態様において、Ｌ２はメチレン(すなわち、−ＣＨ２−)である。他の態様において、Ｌ１は、独立して選択されるＲｃで１個または２個(例えば１個)置換されているメチレンである。ある態様において、ＲｃはＣ１−Ｃ６アルキル(例えば、Ｃ１−Ｃ３アルキル、例えば、ＣＨ３)である。ある態様において、ＲｃはＣ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシまたはＣ１−Ｃ６チオハロアルコキシである。例えば、Ｒｃは−ＳＣＨ３のようなＣ１−Ｃ６(例えば、Ｃ１−Ｃ３)チオアルコキシであり得る。
【０３０７】
ある態様において、Ｌ２はエチレン(すなわち、−ＣＨ２ＣＨ２−)である。他の態様において、Ｌ２は、独立して選択されるＲｃで１個または２個(例えば１個)置換されているエチレンである。例えば、エチレンの式(Ｉ)のＺに近い側の炭素は前の段落に記載したとおり置換され得る。
【０３０８】
ある態様において、Ｌ２は、式(Ｉ)のＡと式(Ｉ)のＺを直接連結する結合である。
【０３０９】
可変基Ｌ１およびＬ２の非限定的組み合わせ
ある態様において、Ｌ１およびＬ２の各々は、独立してＣ１−Ｃ３アルキレンであり、これは、場合により１〜２個の独立して選択されるＲｃで置換されていてよい。
【０３１０】
ある態様において、Ｌ１およびＬ２の各々はＣＨ２である。
【０３１１】
ある態様において、Ｌ１およびＬ２の一方(例えば、Ｌ１)はＣＨ２であり、他方(例えば、Ｌ２)は、独立して選択されるＲｃで１個または２個(例えば１個)置換されているメチレンであり、ここで、Ｒｃは本明細書中に定義したとおりであり得る。
【０３１２】
ある態様において、Ｌ１およびＬ２の各々は独立して選択される１個または２個(例えば、１個)のＲｃで置換されているメチレンであり、ここで、Ｒｃは本明細書中に定義したとおりであり得る。
【０３１３】
ある態様において、Ｌ１はＣ１−Ｃ３(例えば、Ｃ１−Ｃ２)直鎖アルキレンであり、これは、場合により１〜２個の独立して選択されるＲｃで置換されていてよくおよびＬ２は、式(Ｉ)のＡと式(Ｉ)のＺを直接連結する結合である。ある態様において、Ｌ１は、例えば、メチレン(すなわち、−ＣＨ２−)または独立して選択されるＲｃ(例えば、Ｃ１−Ｃ６アルキル、例えば、Ｃ１−Ｃ３アルキル、例えば、ＣＨ３)で１個または２個(例えば１個)置換されているメチレンであり得る。
【０３１４】
可変基Ａ
[Ｉ] ある態様において、Ａは
(ｉ) ＣＲＡ１ＲＡ２(ここで、ＲＡ１およびＲＡ２の各々は水素、ハロ、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはＯＲ９から独立して選択される)；または
(ii) Ｃ＝Ｏ；または
(iv) ３〜５環原子を含むヘテロシクロアルキレン(ここで、環原子の１〜２個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−Ｃ３アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロシクロアルキレンは(ａ)１個のオキソで置換されており；かつ(ｂ)場合により１〜４個の独立して選択されるＲａでさらに置換されていてよい)
である。
【０３１５】
ある態様において、ＡはＣＲＡ１ＲＡ２であり、ここで、ＲＡ１およびＲＡ２の各々は、独立して水素、ハロ、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはＯＲ９である(例えば、水素、ハロまたはＯＲ９)。
【０３１６】
ある態様において、ＡはＣＲＡ１ＲＡ２であってよく、ここで、ＲＡ１およびＲＡ２の各々は独立して水素、ハロまたはＣ１−Ｃ３アルキルである。
【０３１７】
ある態様において、ＡはＣＲＡ１ＲＡ２であってよく、ここで、ＲＡ１およびＲＡ２の一方はハロ(例えば、フルオロ)であり、ＲＡ１およびＲＡ２の他方は独立して水素、ハロまたはＣ１−Ｃ３アルキル(例えば、水素)である。
【０３１８】
ある態様において、ＲＡ１およびＲＡ２の一方は水素である。ある態様において、ＲＡ１およびＲＡ２の一方はハロまたはＯＲ９および他方は水素である。
【０３１９】
ある態様において、ＲＡ１およびＲＡ２の一方はＯＲ９であり得る。ある態様において、ＲＡ１およびＲＡ２の他方は本明細書中に定義したとおりであってよく；例えば、ＲＡ１およびＲＡ２の他方は水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり得る。例えば、ＲＡ１およびＲＡ２の一方はＯＲ９であり、ＲＡ１およびＲＡ２の他方は水素であってよい。ある態様において、Ｒ９は水素であってよく、またはＲ９はＣ１−Ｃ３アルキル(例えば、ＣＨ３)であってよい。
【０３２０】
ある態様において、ＲＡ１およびＲＡ２の一方はハロであり得る。ある態様において、ＲＡ１およびＲＡ２の他方は本明細書中に定義したとおりであってよく；例えば、ＲＡ１およびＲＡ２の他方は水素、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはハロであり得る。例えば、ＲＡ１およびＲＡ２の一方はハロ(例えば、フルオロ)であり、ＲＡ１およびＲＡ２の他方は水素であり得る。
【０３２１】
ある態様において、ＲＡ１およびＲＡ２の一方はハロまたはＯＲ９および他方は水素である。
【０３２２】
例えば、ＲＡ１およびＲＡ２の一方はＯＲ９であり、他方は水素であってよい。ある態様において、Ｒ９は水素であり得る。Ｒ９はＣ１−Ｃ３アルキル(例えば、ＣＨ３)であってよい。
【０３２３】
他の例として、ＲＡ１およびＲＡ２の一方はハロ(例えば、フルオロ)であり、他方は水素であり得る。
【０３２４】
他の態様において、ＲＡ１およびＲＡ２の各々は水素以外の置換基である。
【０３２５】
例えば、ＲＡ１およびＲＡ２の各々はハロ(例えば、フルオロ)であり得る。
【０３２６】
他の例として、ＲＡ１およびＲＡ２の一方はＯＲ９(例えば、ここで、Ｒ９は水素)であり、他方はＣ１−Ｃ３アルキル(例えば、ＣＨ３)であってよい。
【０３２７】
さらに別の例として、ＲＡ１およびＲＡ２の各々はＣ１−Ｃ３アルキル(例えば、ＣＨ３)であってよい。
【０３２８】
さらに他の態様において、ＲＡ１およびＲＡ２の各々は水素である。
【０３２９】
態様は次の特性の任意の１個以上をさらに含み得る。
【０３３０】
ＲＡ１およびＲＡ２に結合した炭素が４個の異なる置換基で置換されているとき、ＲＡ１およびＲＡ２に結合した炭素はＲ配置を有し得る。
【０３３１】
ＲＡ１およびＲＡ２に結合した炭素が４個の異なる置換基で置換されているとき、ＲＡ１およびＲＡ２に結合した炭素はＳ配置を有し得る。
【０３３２】
[II] ある態様において、ＡはＣ＝Ｏである。
【０３３３】
[III] ある態様において、Ａは３〜５環原子を含むヘテロシクロアルキレンであり、ここで、環原子の１〜２個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−Ｃ３アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロシクロアルキレンは(ａ)１個のオキソで置換されている(例えば、環炭素上に１個のオキソ)；かつ(ｂ)場合により１〜４個の独立して選択されるＲａでさらに置換されていてよい。
【０３３４】
ある態様において、Ａは５環原子を含むヘテロシクロアルキレンであり、ここで、環原子の１〜２個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−Ｃ３アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロシクロアルキレンは(ａ)１個のオキソで置換されており；かつ(ｂ)場合により１〜４個の独立して選択されるＲａでさらに置換されていてよい。例えば、Ａは
【化１９】
2015529663.tif 000021
であり得る。
【０３３５】
可変基Ｌ１、Ｌ２およびＡの非限定的組み合わせ
ある態様において
Ａは(ｉ) ＣＲＡ１ＲＡ２であり、ここで、ＲＡ１およびＲＡ２の各々は水素、ハロ、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはＯＲ９から独立して選択され；または(ii) Ｃ＝Ｏであり；
Ｌ１およびＬ２の各々は、独立してＣ１−Ｃ３アルキレンであり、これは、場合により１〜２個の独立して選択されるＲｃで置換されていてよい。
【０３３６】
ある態様において
ＡはＣＲＡ１ＲＡ２であり、ここで、ＲＡ１およびＲＡ２の各々は水素、ハロ、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはＯＲ９から独立して選択され；
Ｌ１およびＬ２の各々は、独立してＣ１−Ｃ３アルキレンであり、これは、場合により１〜２個の独立して選択されるＲｃで置換されていてよい。
【０３３７】
態様は次の特性の１個以上を含み得る。
ＲＡ１およびＲＡ２の各々は本明細書中に定義したとおりであり得る。
Ｌ１およびＬ２の各々はＣＨ２である。
【０３３８】
Ｌ１およびＬ２の一方(例えば、Ｌ１)はＣＨ２であり、他方(例えば、Ｌ２)は、独立して選択されるＲｃで１個または２個(例えば１個)置換されているメチレンであり、ここで、Ｒｃは本明細書中に定義したとおりであり得る。例えば
・ Ｌ１はＣＨ２であってよく；
・ ＲＡ１およびＲＡ２の一方は水素であり；
・ Ｌ２は、独立して選択される１個または２個(例えば１個)のＲｃで置換されたメチレン(例えば、ＣＨ３のようなＣ１−Ｃ６(例えば、Ｃ１−Ｃ３)アルキル；またはＣ１−Ｃ６(例えば、−ＳＣＨ３のような(Ｃ１−Ｃ３)チオアルコキシ)であってよい。
【０３３９】
Ｌ１およびＬ２の各々は、独立して選択されるＲｃで１個または２個(例えば１個)置換されているメチレンであり、ここで、Ｒｃは本明細書中に定義したとおりであり得る。例えば
・ ＲＡ１およびＲＡ２の各々は水素以外の置換基であってよく(例えば、その一方はＣＨ３である)、
・ Ｌ１およびＬ２の各々は、ＣＨ３のようなＣ１−Ｃ３アルキルで置換されているメチレンである。
【０３４０】
ある態様において
Ａは３〜５(例えば、５)環原子を含むヘテロシクロアルキレンであり、ここで、環原子の１〜２個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−Ｃ３アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロシクロアルキレンは(ａ)１個のオキソで置換されており；かつ(ｂ)場合により１〜４個の独立して選択されるＲａでさらに置換されていてよく；
Ｌ１はＣ１−Ｃ３(例えば、Ｃ１−Ｃ２)直鎖アルキレンであり、これは、場合により１〜２個の独立して選択されるＲｃで置換されていてよく、
Ｌ２は、式(Ｉ)のＡと式(Ｉ)のＺを直接連結する結合である。
【０３４１】
可変基Ｚ
[Ｉ] ある態様において、Ｚは
(ｉ) −ＮＲ１０Ｒ１１；または
(ii) −Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１；または
(iii) −ＯＲ１２；または
(iv) −Ｓ(Ｏ)ｎＲ１３(ここで、ｎは０、１または２である)；または
(ｖ) ５〜６環原子を含むヘテロシクロアルケニル(ここで、環原子の１〜３個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロシクロアルケニルは場合により１〜４個の独立して選択されるＲａで置換されていてよい)；
(vi) 場合により１〜４個の独立して選択されるＲｂで置換されていてよいＣ６−Ｃ１０アリール；または
(vii) ５〜１４環原子を含むヘテロアリール(ここで、環原子の１〜６個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−Ｃ３アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロアリールは場合により独立して選択される１〜４個のＲｂで置換されていてよい)
である。
【０３４２】
ある態様において、Ｚは先の段落の(ｉ)、(iii)、(iv)、(ｖ)、(vi)または(vii)に定義したとおりである。
【０３４３】
ある態様において、Ｚは先の段落の(ｉ)、(iii)、(iv)、(ｖ)または(vii)に定義したとおりである。
【０３４４】
ある態様において、Ｚは先の段落の(ｉ)、(iii)、(ｖ)または(vii)に定義したとおりである。
【０３４５】
ある態様において、Ｚは先の段落の(ｉ)、(iii)または(iv)に定義したとおりである。
【０３４６】
ある態様において、Ｚは
(ｉ) −ＮＲ１０Ｒ１１；または
(iii) −ＯＲ１２；または
(ｖ) ５〜６環原子を含むヘテロシクロアルケニルであり、ここで、環原子の１〜３個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、ＮＣ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロシクロアルケニルは場合により１〜４個の独立して選択されるＲａで置換されていてよい。
【０３４７】
ある態様において、Ｚは(ｉ) −ＮＲ１０Ｒ１１；または(iii) −ＯＲ１２である。
【０３４８】
ある態様において、Ｚは(ｉ) −ＮＲ１０Ｒ１１；または(iv) −Ｓ(Ｏ)ｎＲ１３であり、ここで、ｎは０、１または２である。
【０３４９】
ある態様において、Ｚは(iii) −ＯＲ１２；または(iv) −Ｓ(Ｏ)ｎＲ１３であり、ここで、ｎは０、１または２である。
【０３５０】
ある態様において、Ｚはその構造の一部(例えば、縮合環または他の環に結合により結合しているものとして)にヘテロシクリル(例えば、含窒素ヘテロシクリル、例えば、ピペラジニルまたはピペリジニル)を含まない。
【０３５１】
ある態様において、Ｚは５〜６環原子を含むヘテロシクロアルケニル以外であり、ここで、環原子の１〜３個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、ＮＣ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロシクロアルケニルは場合により１〜４個の独立して選択されるＲａで置換されていてよい。
【０３５２】
ある態様において、Ｚは ５〜１４環原子を含むヘテロアリール以外であり、ここで、環原子の１〜６個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−Ｃ３アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロアリールは場合により独立して選択される１〜４個のＲｂで置換されていてよい(例えば、ピリジル以外)。
【０３５３】
[II] ある態様において、Ｚは−ＮＲ１０Ｒ１１である。
【０３５４】
[Ａ] ある態様において、Ｒ１０およびＲ１１の一方は水素であり、Ｒ１０およびＲ１１の他方は水素以外の置換基である。
【０３５５】
ある態様において、Ｒ１０およびＲ１１の一方は水素または水素以外の置換基であり、Ｒ１０およびＲ１１の他方は水素以外の置換基である。
【０３５６】
ある態様において、Ｒ１０およびＲ１１の各々は水素以外の置換基である。
【０３５７】
ある態様において、Ｒ１０およびＲ１１の各々は水素である。
【０３５８】
[Ｂ] ある態様において、Ｒ１０およびＲ１１の一方は下の(ｂ)、(ｃ)、(ｇ)〜(ｋ)および(ｌ)
(ｂ) 場合により１〜４個のＲｂで置換されていてよいＣ６−Ｃ１０アリール；
(ｃ) ５〜１４環原子を含むヘテロアリール(ここで、環原子の１〜６個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−Ｃ３アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロアリールは場合により１〜４個のＲｂで置換されていてよい)；
(ｇ) Ｃ８−Ｃ１４アリールシクロアルキル(ここで、
(１) アリール部分は場合により独立して選択される１〜４個のＲｂで置換されていてよく、かつ
(２) シクロアルキル部分は場合により１〜４個の独立して選択されるＲａで置換されていてよい)；
(ｈ) ８〜１４環原子を含むアリールヘテロシクリル(ここで、
(１) アリール部分は場合により独立して選択される１〜４個のＲｂで置換されていてよく、かつ
(２) ヘテロシクリル部分の環原子の１〜２個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、ＮＣ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロシクリル部分は場合により１〜３個の独立して選択されるＲａで置換されていてよい)；
(ｉ) ８〜１４環原子を含むヘテロアリールヘテロシクリル(ここで、
(１) ヘテロアリール部分の環原子の１〜２個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−Ｃ３アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロアリール部分は場合により１〜３個の独立して選択されるＲｂにより置換されていてよく；かつ
(２) ヘテロシクリル部分の環原子の１〜２個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、ＮＣ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロシクリル部分は場合により１〜３個の独立して選択されるＲａで置換されていてよい)；
(ｊ) ８〜１４環原子を含むヘテロアリールシクロアルキル(ここで、
(１) ヘテロアリール部分の環原子の１〜２個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−Ｃ３アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロアリール部分は場合により１〜３個の独立して選択されるＲｂにより置換されていてよく；かつ
(２) シクロアルキル部分は場合により１〜４個の独立して選択されるＲａで置換されていてよい)；
(ｋ) 場合により１〜４個の独立して選択されるＲａで置換されていてよいＣ３−Ｃ８シクロアルキルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルケニル；および
(ｌ) Ｃ７−Ｃ１２アラルキル(ここで、アリール部分は場合により独立して選択される１〜４個のＲｂで置換されていてよい)
に集合的に示す置換基から独立して選択され、そして、Ｒ１０およびＲ１１の他方は本明細書中に定義したとおりであり得る。
【０３５９】
ある態様において、Ｒ１０およびＲ１１はＣ３−Ｃ８シクロアルキルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルケニルであってはならず、この各々は場合により１〜４個の独立して選択されるＲａで置換されていてよい。
【０３６０】
ある態様において、Ｒ１０およびＲ１１の一方は上記(ｂ)、(ｃ)、(ｇ)〜(ｊ)および(ｌ)に集合的に示した置換基から独立して選択され、Ｒ１０およびＲ１１の他方は本明細書中に定義したとおりであり得る。
【０３６１】
ある態様において、Ｒ１０およびＲ１１の一方は上記(ｂ)、(ｃ)および(ｇ)〜(ｊ)に集合的に示した置換基から独立して選択され、Ｒ１０およびＲ１１の他方は本明細書中に定義したとおりであり得る。
【０３６２】
ある態様において、Ｒ１０およびＲ１１の一方は独立して
(ｂ) 場合により１〜４個のＲｂで置換されていてよいＣ６−Ｃ１０アリール；
(ｃ) ５〜１４環原子を含むヘテロアリールであり、ここで、環原子の１〜６個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−Ｃ３アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロアリールは場合により１〜４個のＲｂで置換されていてよい；
から選択され、
Ｒ１０およびＲ１１の他方は本明細書中に定義したとおりであり得る。
【０３６３】
ある態様において、Ｒ１０およびＲ１１の一方は場合により１〜４個(例えば、１〜３個、１〜２個または１個)のＲｂで置換されていてよいＣ６−Ｃ１０アリール(例えば、Ｃ６)であり、Ｒ１０およびＲ１１の他方は本明細書中に定義したとおりであり得る。
【０３６４】
ある態様において、Ｒｂは、各々はハロ；またはＣ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ；Ｃ１−Ｃ６チオアルコキシ；Ｃ１−Ｃ６チオハロアルコキシ；場合により１〜３個の独立して選択されるＲｅで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＮＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２および−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６アルキル)から独立して選択される。
【０３６５】
ある態様において、Ｒｂは、各々Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ；Ｃ１−Ｃ６チオアルコキシ；および場合により１〜３個の独立して選択されるＲｅで置換されていてよいＣ１−Ｃ６チオハロアルコキシから独立して選択される。ある態様において、Ｒｂはさらにハロを含み得る。
【０３６６】
ある態様において、Ｒｂは、各々Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよびＣ１−Ｃ６ハロアルコキシから独立して選択され、この各々は場合により１〜３個の独立して選択されるＲｅで置換されていてよい。ある態様において、Ｒｂはさらにハロを含み得る。
【０３６７】
ある態様において、Ｒｂは、各々Ｃ１−Ｃ６アルコキシから独立して選択され、この各々は場合により１〜３個の独立して選択されるＲｅで置換されていてよい。ある態様において、ＲｂはＣ１−Ｃ６アルコキシ(例えば、ＯＣＨ３)である。ある態様において、Ｒｂはさらにハロを含み得る。
【０３６８】
ある態様において、Ｒ１０およびＲ１１の一方は非置換フェニルであり、Ｒ１０およびＲ１１の他方は本明細書中に定義したとおりであり得る。
【０３６９】
ある態様において、Ｒ１０およびＲ１１の一方は１個のＲｂで置換されているフェニルおよびＲ１０およびＲ１１の他方は本明細書中に定義したとおりであり得る。Ｒｂは本明細書中に定義したとおりであり得る(例えば、ＲｂはＣ１−Ｃ６アルコキシ、例えば、ＯＣＨ３であり得る)。例えば、Ｒ１０およびＲ１１の一方は３−メトキシフェニルであり得る。ある態様において、Ｒｂはさらにハロを含み得る。
【０３７０】
[Ｃ] ある態様において、Ｒ１０およびＲ１１の一方が上記(ｂ)、(ｃ)、(ｇ)〜(ｋ)および(ｌ)に集合的に示す置換基から独立して選択されるとき、Ｒ１０およびＲ１１の他方は
(ａ) 水素；または
(ｄ) Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキル(例えば、Ｃ１−Ｃ６アルキル)であり、この各々は場合により１〜３個のＲｄで置換されていてよく；または
(ｅ) −Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル)または−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)；または
(ｆ) Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニル
であり得る。
【０３７１】
ある態様において、Ｒ１０およびＲ１１の他方は
(ａ) 水素；または
(ｄ) Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキル(例えば、Ｃ１−Ｃ６アルキル)であり、この各々は場合により１〜３個のＲｄで置換されていてよく；または
(ｅ) −Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル)または−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)
である。
【０３７２】
ある態様において、Ｒ１０およびＲ１１の他方は
(ａ) 水素；または
(ｄ) Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキル(例えば、Ｃ１−Ｃ６アルキル)であり、この各々は場合により１〜３個のＲｄで置換されていてよく；または
(ｅ) −Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、ｏｒ−Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル)
である。
【０３７３】
ある態様において、Ｒ１０およびＲ１１の他方は
(ａ) 水素；または
(ｄ) 場合により１〜３個のＲｄで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル(例えば、Ｃ１−Ｃ３アルキル、例えば、ＣＨ３)；または
(ｅ) −Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、例えば、Ｃ１−Ｃ３アルキル、例えば、ＣＨ３
であり得る。
【０３７４】
ある態様において、Ｒ１０およびＲ１１の他方は
(ａ) 水素；または
(ｄ) 場合により１〜３個のＲｄで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル(例えば、Ｃ１−Ｃ３アルキル、例えば、ＣＨ３)
であり得る。
【０３７５】
ある態様において、Ｒ１０およびＲ１１の他方は水素であり得る。
【０３７６】
ある態様において、Ｒ１０およびＲ１１の他方は(ｄ)または(ｅ)またはその任意の下位集団であり得る。
【０３７７】
[Ｅ] ある態様において、Ｒ１０およびＲ１１の一方は場合により１〜４個のＲｂで置換されていてよいＣ６−Ｃ１０(例えば、Ｃ６)アリールであり、他方は水素またはＣ１−Ｃ６アルキル(例えば、Ｃ１−Ｃ３アルキル、例えば、ＣＨ３)である。
【０３７８】
ある態様において、Ｒ１０およびＲ１１の一方は場合により１〜４個のＲｂで置換されていてよいＣ６−Ｃ１０(例えば、Ｃ６)アリールであり、他方は水素である。
【０３７９】
ある態様において、Ｒ１０およびＲ１１の一方は非置換フェニルであり、他方は水素である。
【０３８０】
ある態様において、Ｒ１０およびＲ１１の一方は１個のＲｂで置換されているフェニルであり、他方は水素である。ある態様において、ＲｂはＣ１−Ｃ６アルコキシ(例えば、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、例えば、ＯＣＨ３)である。例えば、Ｒ１０およびＲ１１の一方は３−メトキシフェニルであり、他方は水素である。
【０３８１】
[Ｆ] ある態様において、Ｒ１０およびＲ１１の各々は場合により置換されていてよいナフチルであってはならない(例えば、Ｒ１０およびＲ１１の各々は非置換ナフチルであってはならない)。ある態様において、ＲおよびＲ’が定義(１)、(２)および(４)の定義に従い定義されているとき、場合により置換されていてよいナフチル(例えば、非置換ナフチル)以外であり；ＡはＣＲＡ１ＲＡ２(例えば、ＣＨＯＲ９、例えば、ＣＨＯＨ)であり、Ｌ１およびＬ２の各々はＣ１−Ｃ３アルキレン(例えば、Ｌ１およびＬ２の各々はＣＨ２)である。
【０３８２】
[Ｇ] ある態様において、Ｒ１０およびＲ１１の一方は水素であり、他方は５〜１４環原子を含むヘテロアリールであり、ここで、環原子の１〜６個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−Ｃ３アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロアリールは場合により１〜４個のＲｂで置換されていてよい。
【０３８３】
ある態様において、Ｒ１０およびＲ１１の一方は水素であり、他方は５〜６環原子を含むヘテロアリールであり、ここで、環原子の１〜２個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−Ｃ３アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロアリールは場合により１〜２個のＲｂで置換されていてよい。
【０３８４】
[III] ある態様において、Ｚは−ＯＲ１２である。
【０３８５】
ある態様において、Ｒ１２はＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり、この各々は場合により１〜３個のＲｃで置換されていてよい。
【０３８６】
ある態様において、Ｒ１２はＣ１−Ｃ６アルキルであり、これは場合により１〜３個のＲｃで置換されていてよい。
【０３８７】
ある態様において、Ｒ１２はＣ１−Ｃ６アルキル(例えば、Ｃ１−Ｃ３アルキル、例えば、ＣＨ３)である。
【０３８８】
ある態様において、Ｒ１２はＣ１−Ｃ６アルキル(例えば、Ｃ１−Ｃ３アルキル、例えば、ＣＨ３)であり、これは、場合により１〜３個(例えば、１個または２個、例えば、１個)のＲｃで置換されていてよい。ある態様において、Ｒｃの各々は−ＮＨ２、−ＮＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２および−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６アルキル)から独立して選択され得る。
【０３８９】
ある態様において、Ｒ１２は場合により１〜４個(例えば、１〜３個、１〜２個または１個)のＲｂで置換されていてよいＣ６−Ｃ１０アリールである。
【０３９０】
ある態様において、Ｒｂは、各々ハロ；またはＣ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ；Ｃ１−Ｃ６チオアルコキシ；Ｃ１−Ｃ６チオハロアルコキシ；場合により１〜３個の独立して選択されるＲｅで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＮＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２および−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６アルキル)から独立して選択される。
【０３９１】
ある態様において、Ｒｂは、各々Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ；Ｃ１−Ｃ６チオアルコキシ；および場合により１〜３個の独立して選択されるＲｅで置換されていてよいＣ１−Ｃ６チオハロアルコキシから独立して選択される。
【０３９２】
ある態様において、Ｒｂは、各々Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよびＣ１−Ｃ６ハロアルコキシから独立して選択され、この各々は場合により１〜３個の独立して選択されるＲｅで置換されていてよい。
【０３９３】
ある態様において、Ｒｂは、各々Ｃ１−Ｃ６アルコキシから独立して選択され、この各々は場合により１〜３個の独立して選択されるＲｅで置換されていてよい。ある態様において、ＲｂはＣ１−Ｃ６アルコキシ(例えば、ＯＣＨ３)である。
【０３９４】
ある態様において、Ｒｂはさらにハロを含み得る。
【０３９５】
ある態様において、Ｒ１２は非置換フェニルである。
【０３９６】
ある態様において、Ｒ１２は１個のＲｂで置換されているフェニルである。Ｒｂは本明細書中に定義したとおりであり得る(例えば、ＲｂはＣ１−Ｃ６アルコキシ、例えば、ＯＣＨ３であり得る)。例えば、Ｒ１２は３−メトキシフェニルであり得る。
【０３９７】
[IV] ある態様において、Ｚは−Ｓ(Ｏ)ｎＲ１３であり、ここで、ｎは０、１または２であり得る。
【０３９８】
ある態様において、Ｒ１３は、場合により１〜４個(例えば、１〜３個、１〜２個または１個)のＲｂで置換されていてよいＣ６−Ｃ１０アリールである。
【０３９９】
ある態様において、Ｒｂは、各々ハロ；またはＣ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ；Ｃ１−Ｃ６チオアルコキシ；Ｃ１−Ｃ６チオハロアルコキシ；場合により１〜３個の独立して選択されるＲｅで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＮＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２および−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６アルキル)から独立して選択される。
【０４００】
ある態様において、Ｒｂは、各々Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ；Ｃ１−Ｃ６チオアルコキシ；および場合により１〜３個の独立して選択されるＲｅで置換されていてよいＣ１−Ｃ６チオハロアルコキシから独立して選択される。
【０４０１】
ある態様において、Ｒｂは、各々Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよびＣ１−Ｃ６ハロアルコキシから独立して選択され、この各々は場合により１〜３個の独立して選択されるＲｅで置換されていてよい。
【０４０２】
ある態様において、Ｒｂは、各々Ｃ１−Ｃ６アルコキシから独立して選択され、この各々は場合により１〜３個の独立して選択されるＲｅで置換されていてよい。態様において、ＲｂはＣ１−Ｃ６アルコキシ(例えば、ＯＣＨ３)である。
【０４０３】
ある態様において、Ｒｂはさらにハロを含み得る。
【０４０４】
ある態様において、Ｒ１３は非置換フェニルである。
【０４０５】
ある態様において、Ｒ１３は１個のＲｂで置換されているフェニルである。Ｒｂは本明細書中に定義したとおりであり得る(例えば、ＲｂはＣ１−Ｃ６アルコキシ、例えば、ＯＣＨ３であり得る)。例えば、Ｒ１３は３−メトキシフェニルであり得る。
【０４０６】
ある態様において、Ｒ１２および／またはＲ１３置換はフェニルであってはならない。ある態様において、ＲおよびＲ’が定義(１)の定義に従い定義されているとき、Ｒ１２および／またはＲ１３は置換フェニルであってはならず；ＣＲＡ１ＲＡ２(例えば、ＣＨＯＲ９、例えば、ＣＨＯＨ)であり、Ｌ１およびＬ２の各々はＣ１−Ｃ３アルキレン(例えば、Ｌ１およびＬ２の各々はＣＨ２)。
【０４０７】
[Ｖ] ある態様において、Ｚは５〜６環原子を含むヘテロシクロアルケニルであり、ここで、環原子の１〜３個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、ＮＣ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロシクロアルケニルは場合により１〜４個の独立して選択されるＲａで置換されていてよい。
【０４０８】
ある態様において、Ｚは６環原子を含むヘテロシクロアルケニルであり、ここで、環原子の１〜３個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、ＮＣ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロシクロアルケニルは場合により１〜４個の独立して選択されるＲａで置換されていてよい。
【０４０９】
ある態様において、環原子の１〜３個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)およびＮＣ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６アルキル)から独立して選択される。
【０４１０】
ある態様において、Ｒａは、各々、オキソ、チオキソ、＝ＮＨおよび＝Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、例えば、＝ＮＨから独立して選択される。
【０４１１】
例えば、Ｚは
【化２０】
2015529663.tif 000022
であり得る。
【０４１２】
ある態様において、Ｚは５〜１４環原子を含むヘテロアリールであり、ここで、環原子の１〜６個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−Ｃ３アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロアリールは場合により１〜４個のＲｂで置換されていてよい。
【０４１３】
ある態様において、Ｚは５〜６環原子を含むヘテロアリールであり、ここで、環原子の１〜４個はＮ、ＮＨおよびＮ(Ｃ１−Ｃ３アルキル)から独立して選択され；そして該ヘテロアリールは場合により１〜２個のＲｂで置換されていてよい。
【０４１４】
可変基ＲおよびＲ’
[Ｉ] ある態様において、ＲおよびＲ’は各々Ｃ２およびＣ３と一体となって、式(II)
【化２１】
2015529663.tif 000023
のフェニル環を形成し、
ここで、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の各々は水素、ハロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロチオアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、シアノ、−ＮＨ２、−ＮＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６アルキル)およびニトロから独立して選択される。
【０４１５】
明確にするために、ＲおよびＲ’が各々Ｃ２およびＣ３と一体となって式(II)を有する縮合フェニル環を形成する化合物は、次の一般式
【化２２】
2015529663.tif 000024
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｌ１、Ｌ２、ＡおよびＺは本明細書中に定義したとおりであり得る。〕
を有する化合物に対応すると解釈される。
【０４１６】
ある態様において、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の１個(例えば、１個、例えば、Ｒ６)はハロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、シアノ、−ＮＨ２、−ＮＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６アルキル)およびニトロから選択され、他方は水素である。
【０４１７】
ある態様において、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の１個(例えば、１個、例えば、Ｒ６)はハロ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、シアノおよびニトロ選択され、他方は水素である。
【０４１８】
ある態様において、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の１個(例えば、１個、例えば、Ｒ６)はハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルキル選択され、他方は水素である。
【０４１９】
ある態様において、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の１個(例えば、１個、例えば、Ｒ６)はハロおよびＣ１−Ｃ６アルキル選択され、他方は水素である。
【０４２０】
ある態様において、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の１個(例えば、１個、例えば、Ｒ６)はハロ(例えば、ブロモまたはクロロ)およびＣ１−Ｃ６アルキルであり、他方は水素である。
【０４２１】
ある態様において、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の１個(例えば、１個、例えば、Ｒ６)はブロモであり、他方は水素である。
【０４２２】
ある態様において、Ｒ６はハロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、シアノ、−ＮＨ２、−ＮＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６アルキル)およびニトロから選択され、Ｒ５、Ｒ７およびＲ８の各々は本明細書中に定義したとおりであり得る。
【０４２３】
ある態様において、Ｒ６はハロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、シアノ、−ＮＨ２、−ＮＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６アルキル)およびニトロから選択され、Ｒ５、Ｒ７およびＲ８の各々は水素である。
【０４２４】
ある態様において、Ｒ６はハロ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、シアノおよびニトロから選択され、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４の各々は本明細書中に定義したとおりであり得る。
【０４２５】
ある態様において、Ｒ６はハロ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、シアノおよびニトロから選択され、Ｒ５、Ｒ７およびＲ８の各々は水素である。
【０４２６】
ある態様において、Ｒ６はハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルキルから選択され、Ｒ５、Ｒ７およびＲ８の各々は本明細書中に定義したとおりであり得る。
【０４２７】
ある態様において、Ｒ６はハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルキルから選択され、Ｒ５、Ｒ７およびＲ８の各々は水素である。
【０４２８】
ある態様において、Ｒ６はハロおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ５、Ｒ７およびＲ８の各々は本明細書中に定義したとおりであり得る。
【０４２９】
ある態様において、Ｒ６はハロおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ５、Ｒ７およびＲ８の各々は水素である。
【０４３０】
ある態様において、Ｒ６はハロ(例えば、ブロモまたはクロロ)であり、Ｒ５、Ｒ７およびＲ８の各々は本明細書中に定義したとおりであり得る。
【０４３１】
ある態様において、Ｒ６はハロ(例えば、ブロモまたはクロロ)であり、Ｒ５、Ｒ７およびＲ８の各々は水素である。
【０４３２】
ある態様において、Ｒ６はブロモであり、Ｒ５、Ｒ７およびＲ８の各々は本明細書中に定義したとおりであり得る。
【０４３３】
ある態様において、Ｒ６はブロモであり、Ｒ５、Ｒ７およびＲ８の各々は水素である。
【０４３４】
ある態様において、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の各々は水素、ハロおよびＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択される。
【０４３５】
ある態様において、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の各々は水素およびハロ(例えば、ブロモまたはクロロ)から独立して選択される。
【０４３６】
ある態様において、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の各々は水素である。
【０４３７】
ある態様において、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のいずれか１個以上が水素以外の置換基であり得るとき、該置換基または該置換基の各々はＣ１−Ｃ６アルキル以外(例えば、Ｃ１−Ｃ３アルキル、例えば、ＣＨ３)である。
【０４３８】
態様は下記のものを含む(しかしこれに限定されない)、ここに記載した任意の１個以上の特性を含み得る。
【０４３９】
{Ａ}
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の各々は本明細書中に定義したとおりであり得る。
【０４４０】
Ｒ３はハロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、シアノ、−ＮＨ２、−ＮＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６アルキル)およびニトロから選択され、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４の各々は本明細書中に定義したとおりであり得る(例えば、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４の各々は水素である)。
【０４４１】
Ｒ３はハロおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４の各々は本明細書中に定義したとおりであり得る(例えば、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４の各々は水素である)。
【０４４２】
Ｒ３はハロ(例えば、ブロモまたはクロロ)であり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４の各々は本明細書中に定義したとおりであり得る(例えば、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４の各々は水素である)。
【０４４３】
Ｒ３はブロモであり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４の各々は本明細書中に定義したとおりであり得る(例えば、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４の各々は水素である)。
【０４４４】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の各々は水素およびハロ(例えば、ブロモまたはクロロ)から独立して選択される。
【０４４５】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の各々は水素である。
【０４４６】
{Ｂ}
Ｌ１およびＬ２の各々は、独立してＣ１−Ｃ３アルキレンであり、これは、場合により１〜２個の独立して選択されるＲｃで置換されていてよい。
【０４４７】
Ｌ１およびＬ２の各々はＣＨ２である。
【０４４８】
Ｌ１およびＬ２の一方(例えば、Ｌ１)はＣＨ２であり、他方(例えば、Ｌ２)は、独立して選択されるＲｃで１個または２個(例えば１個)置換されているメチレンであり、ここで、Ｒｃは本明細書中に定義したとおりであり得る。
【０４４９】
Ｌ１およびＬ２の各々は、独立して選択されるＲｃで１個または２個(例えば１個)置換されているメチレンであり、ここで、Ｒｃは本明細書中に定義したとおりであり得る。
【０４５０】
Ｌ１はＣ１−Ｃ３(例えば、Ｃ１−Ｃ２)直鎖アルキレンであり、これは、場合により１〜２個の独立して選択されるＲｃで置換されていてよくおよびＬ２は、式(Ｉ)のＡと式(Ｉ)のＺを直接連結する結合である。
【０４５１】
{Ｃ}
ＲＡ１およびＲＡ２の一方はＯＲ９および他方は水素である。ある態様において、Ｒ９は水素であり得る。Ｒ９はＣ１−Ｃ３アルキル(例えば、ＣＨ３)であってよい。
【０４５２】
ＲＡ１およびＲＡ２の一方はハロ(例えば、フルオロ)であり、他方は水素であり得る。
【０４５３】
ＲＡ１およびＲＡ２の各々は水素以外の置換基であり得る。例えば、ＲＡ１およびＲＡ２の各々はハロ(例えば、フルオロ)であり得る。他の例として、ＲＡ１およびＲＡ２の一方はＯＲ９(例えば、ここで、Ｒ９は水素である)であってよく、他方はＣ１−Ｃ３アルキル(例えば、ＣＨ３)である。
【０４５４】
ＲＡ１およびＲＡ２の各々は水素である。
【０４５５】
ＡはＣＲＡ１ＲＡ２であり、ここで、ＲＡ１およびＲＡ２の各々は水素、ハロ、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはＯＲ９から独立して選択され；およびＬ１およびＬ２の各々は、独立してＣ１−Ｃ３アルキレンであり、これは、場合により１〜２個の独立して選択されるＲｃで置換されていてよい。
【０４５６】
{Ｄ}
Ｚは−ＮＲ１０Ｒ１１であり、ここで、Ｒ１０およびＲ１１は本明細書中に定義したとおりであり得る。
【０４５７】
Ｒ１０およびＲ１１の一方は場合により１〜４個のＲｂで置換されていてよいＣ６−Ｃ１０アリールである。ある態様において、Ｒ１０およびＲ１１の他方は水素またはＣ１−Ｃ３アルキル(例えば、ＣＨ３)である。ある態様において、Ｒ１０およびＲ１１の他方は水素である。
【０４５８】
ある態様において、Ｒ１０およびＲ１１の一方は非置換フェニルであり、他方は水素である。
【０４５９】
ある態様において、Ｒ１０およびＲ１１の一方は１個のＲｂで置換されているフェニルであり、他方は水素である。ある態様において、ＲｂはＣ１−Ｃ６アルコキシ(例えば、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、例えば、ＯＣＨ３)である。例えば、Ｒ１０およびＲ１１の一方は３−メトキシフェニルであり、他方は水素である。
【０４６０】
Ｚは−ＯＲ１２または−Ｓ(Ｏ)ｎＲ１３であり、ここで、Ｒ１２およびＲ１３は本明細書中に定義したとおりであり得る。
【０４６１】
態様は{Ａ}、{Ｂ}、{Ｃ}および{Ｄ}のいずれか１個、２個、３個または４個からの特性またはそのあらゆる組み合わせを含み得る。
【０４６２】
ある態様において
Ｒ３は水素以外の置換基(例えば、ハロおよびＣ１−Ｃ６アルキル；例えば、ハロ、例えば、ブロモ)であり；Ｒ１、Ｒ２およびＲ４の各々は本明細書中に定義したとおりであってよく(例えば、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４の各々は水素である)；
Ｒ６は水素以外の置換基(例えば、ハロおよびＣ１−Ｃ６アルキル；例えば、ハロ、例えば、ブロモ)であり；Ｒ５、Ｒ７およびＲ８の各々は本明細書中に定義したとおりであり得る(例えば、Ｒ５、Ｒ７およびＲ８の各々は水素である)。
【０４６３】
ある態様において
Ｒ３は水素以外の置換基(例えば、ハロおよびＣ１−Ｃ６アルキル；例えば、ハロ、例えば、ブロモ)であり；Ｒ１、Ｒ２およびＲ４の各々は本明細書中に定義したとおりであってよく(例えば、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４の各々は水素である)；
Ｒ６は水素以外の置換基(例えば、ハロおよびＣ１−Ｃ６アルキル；例えば、ハロ、例えば、ブロモ)であり；Ｒ５、Ｒ７およびＲ８の各々は本明細書中に定義したとおりであってよく(例えば、Ｒ５、Ｒ７およびＲ８の各々は水素である)；
ＡはＣＲＡ１ＲＡ２であり、ここで、ＲＡ１およびＲＡ２の各々は水素、ハロ、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはＯＲ９から独立して選択され；およびＬ１およびＬ２の各々は、独立してＣ１−Ｃ３アルキレンであり、これは、場合により１〜２個の独立して選択されるＲｃで置換されていてよい。
【０４６４】
態様はここに記載する任意の１個以上の特性(例えば、上の{Ｂ}および{Ｃ}の下に記載したとおり)を含み得る。
【０４６５】
ある態様において
Ｒ３は水素以外の置換基(例えば、ハロおよびＣ１−Ｃ６アルキル；例えば、ハロ、例えば、ブロモ)であり；Ｒ１、Ｒ２およびＲ４の各々は本明細書中に定義したとおりであってよく(例えば、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４の各々は水素である)；
Ｒ６は水素以外の置換基(例えば、ハロおよびＣ１−Ｃ６アルキル；例えば、ハロ、例えば、ブロモ)であり；Ｒ５、Ｒ７およびＲ８の各々は本明細書中に定義したとおりであってよく(例えば、Ｒ５、Ｒ７およびＲ８の各々は水素である)；
ＡはＣＲＡ１ＲＡ２であり、ここで、ＲＡ１およびＲＡ２の各々は水素、ハロ、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはＯＲ９から独立して選択され；およびＬ１およびＬ２の各々は、独立してＣ１−Ｃ３アルキレンであり、これは、場合により１〜２個の独立して選択されるＲｃで置換されていてよく；および
Ｚは−ＮＲ１０Ｒ１１であり、ここで、Ｒ１０およびＲ１１は本明細書中に定義したとおりであり得る。
【０４６６】
態様はここに記載する任意の１個以上の特性(例えば、上の{Ｂ}、{Ｃ}および{Ｄ}の下に記載したとおり)を含み得る。
【０４６７】
ある態様において
Ｌ１およびＬ２の各々はＣＨ２.；
ＡはＣＲＡ１ＲＡ２であり、ここで、ＲＡ１およびＲＡ２の一方がＯＲ９であり、他方が水素であり；
Ｚが−ＮＲ１０Ｒ１１であり；
Ｒ１０およびＲ１１の各々は独立して
(ａ) 水素；
(ｂ) 場合により１〜４個のＲｂで置換されていてよいＣ６−Ｃ１０アリール；
(ｄ) 場合により１〜３個のＲｄで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキル；
(ｆ) Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニル
から選択される。
【０４６８】
態様はここに記載する任意の１個以上の特性(例えば、上の{Ａ}、{Ｃ}および{Ｄ}の下に記載したとおり)を含み得る。
【０４６９】
ある態様において
ＡはＣＲＡ１ＲＡ２であり、ここで、ＲＡ１およびＲＡ２の各々は独立して水素、ハロまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり；または
ＡはＣＲＡ１ＲＡ２であり、ここで、ＲＡ１およびＲＡ２の一方はハロ(例えば、フルオロ)であり、ＲＡ１およびＲＡ２の他方は独立して水素、ハロまたはＣ１−Ｃ３アルキル(例えば、水素)であり；または
ＡはＣＲＡ１ＲＡ２であり、ここで、ＲＡ１およびＲＡ２の一方はハロ(例えば、フルオロ)であり、ＲＡ１およびＲＡ２の他方は水素であり；および
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｌ１、Ｌ２およびＺは本明細書中に定義したとおりであってよく；またはその塩(例えば、薬学的に許容される塩)。
【０４７０】
態様は{Ａ}、{Ｂ}、{Ｃ}および{Ｄ}のいずれか１個、２個、３個または４個からの特性またはそのあらゆる組み合わせを含み得る。
【０４７１】
ある態様において
ＲＡ１およびＲＡ２の一方はＯＲ９であり得る。ある態様において、ＲＡ１およびＲＡ２の他方は本明細書中に定義したとおりであってよく；例えば、ＲＡ１およびＲＡ２の他方は水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり得る。例えば、ＲＡ１およびＲＡ２の一方はＯＲ９であり、ＲＡ１およびＲＡ２の他方は水素であってよい。ある態様において、Ｒ９は水素であってよく；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｌ１、Ｌ２およびＺは本明細書中に定義したとおりであってよく；またはその塩(例えば、薬学的に許容される塩)。
【０４７２】
ある態様において、例えば、ＡがＣＨＯＨであり、ＺがＮＲ１０Ｒ１１であるとき、次の１個以上が適用される
・ Ｒ３およびＲ６の各々はＣＨ３である；および／またはＲ３およびＲ６の各々はブロモであり、／またはＲ３およびＲ６の各々はクロロであり；および／またはＲ３およびＲ６の一方(例えば、Ｒ６)はＣＨ３および他方(例えば、Ｒ３)はブロモであり；
・ Ｒ１０およびＲ１１の各々は水素以外であり；
・ Ｒ１０およびＲ１１の各々は水素であり；
・ Ｒ１０およびＲ１１の一方は本明細書中に定義するヘテロアリールである；
・ Ｌ１および／またはＬ２はＣ２−Ｃ３アルキレン(場合により置換されていてよい)であり；
・ (Ｂ)および／または(Ｃ)が適用される。
【０４７３】
態様は{Ａ}、{Ｂ}、{Ｃ}および{Ｄ}のいずれか１個、２個、３個または４個からの特性またはそのあらゆる組み合わせを含み得る。
【０４７４】
ある態様において、ＺはＮＲ１０Ｒ１１以外であり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｌ１、Ｌ２、ＺおよびＡは本明細書中に定義したとおりであってよく；またはその塩(例えば、薬学的に許容される塩)である。ある態様において、(Ｂ)および／または(Ｃ)が適用される。態様は{Ａ}、{Ｂ}、{Ｃ}および{Ｄ}のいずれか１個、２個、３個または４個からの特性またはそのあらゆる組み合わせを含み得る。
【０４７５】
ある態様において、Ｚは−ＯＲ１２および／または−Ｓ(Ｏ)ｎＲ１３であり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｌ１、Ｌ２およびＡは本明細書中に定義したとおりであってよく；またはその塩(例えば、薬学的に許容される塩)。ある態様において、(Ｂ)および／または(Ｃ)が適用される。態様は{Ａ}、{Ｂ}、{Ｃ}および{Ｄ}のいずれか１個、２個、３個または４個からの特性またはそのあらゆる組み合わせを含み得る。
【０４７６】
ある態様において、Ａは(ii) Ｃ＝Ｏ；および／または(iv) ３〜５環原子を含むヘテロシクロアルキレンであり、ここで、環原子の１〜２個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−Ｃ３アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロシクロアルキレンは(ａ)１個のオキソで置換されており；かつ(ｂ)場合により１〜４個の独立して選択されるＲａでさらに置換されていてよく；およびＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｌ１、Ｌ２およびＺは本明細書中に定義したとおりであってよく；またはその塩(例えば、薬学的に許容される塩)である。態様は{Ａ}、{Ｂ}、{Ｃ}および{Ｄ}のいずれか１個、２個、３個または４個からの特性またはそのあらゆる組み合わせを含み得る。
【０４７７】
[II] ある態様において、ＲおよびＲ’の各々は、独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルである。
【０４７８】
ある態様において、ＲおよびＲ’は同一でも異なってもよい。
【０４７９】
ある態様において、ＲおよびＲ’の各々は独立してＣ１−Ｃ６アルキルであり、例えば、ＲおよびＲ’の各々はＣＨ３である。
【０４８０】
他の態様において、ＲおよびＲ’の各々は水素である。
【０４８１】
態様は、式(III)と併せて記載したものを含む(しかし、これに限定されない)、本明細書中に記載した任意の１個以上の特性を含み得る。
【０４８２】
[III] ある態様において、ＲおよびＲ’は各々Ｃ２およびＣ３と一体となって、５〜６環原子を含む縮合ヘテロ環式環を形成し、ここで、環原子の１〜２個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、ＮＣ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロ環式環は場合により１〜３個の独立して選択されるＲａにより置換されていてよい。明確化および説明のために、これらの化合物の非限定的例を次に記載する(式(IV))
【化２３】
2015529663.tif 000025
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｌ１、Ｌ２、ＡおよびＺは本明細書中に定義したとおりであり得る。〕。ここで、ＲおよびＲ’は各々Ｃ２およびＣ３と一体となって、５〜６環原子を含む縮合ヘテロ環式環を形成する。
【０４８３】
態様は、式(III)と併せて記載したものを含む(しかし、これに限定されない)、本明細書中に記載した任意の１個以上の特性を含み得る。ある態様において、Ｒ６３は水素またはＣ１−Ｃ３アルキル(例えば、ＣＨ３)であり得る。
【０４８４】
ある態様において、次のものが提供される。
(ｉ) ＡがＣＨ２であるとき、Ｌ１およびＬ２の各々はＣ１−Ｃ３アルキレンでなければならず、これは、場合により１〜２個の独立して選択されるＲｃで置換されていてよく；または
(ii) Ｚは５〜１４(例えば、５〜６または６)環原子を含むヘテロアリール以外でなければならず、ここで、環原子の１〜６個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−Ｃ３アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロアリールは場合により独立して選択される１〜４個のＲｂで置換されていてよく；例えば、置換ピリジル以外、例えば、Ｃ１−Ｃ３アルキル(例えば、ＣＨ３)で置換されたピリジル以外、例えば、２−または６−メチルピリジル以外である。
【０４８５】
[IV] ある態様において、ＲおよびＲ’は各々Ｃ２およびＣ３と一体となって、縮合Ｃ５−Ｃ６シクロアルキル環を形成し、これは場合により１〜４個の独立して選択されるＲａで置換されていてよい。明確化および説明のために、このような化合物の非限定的例を下に示す(式(Ｖ))
【化２４】
2015529663.tif 000026
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｌ１、Ｌ２、ＡおよびＺは本明細書中に定義したとおりであり得る。〕。ここで、ＲおよびＲ’は各々Ｃ２およびＣ３と一体となって、縮合Ｃ６シクロアルキル環を形成する。態様は、式(III)と併せて記載したものを含む(しかし、これに限定されない)、本明細書中に記載した任意の１個以上の特性を含み得る。
【０４８６】
[Ｖ] ある態様において、ＲおよびＲ’は各々Ｃ２およびＣ３と一体となって、５〜６環原子を含む縮合ヘテロアリール環を形成し、ここで、環原子の１〜２個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−Ｃ３アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロアリール環は場合により１〜３個の独立して選択されるＲｂにより置換されていてよい。例えば、実施例１３の表題化合物を参照のこと。態様は、式(III)と併せて記載したものを含む(しかし、これに限定されない)、本明細書中に記載した任意の１個以上の特性を含み得る。
【０４８７】
ここに記載するあらゆる化合物群、下位群または具体的化合物は、ここに記載する(例えば、概要に示す)立体化学特性の１個以上を含み得る。
【０４８８】
化合物形態および塩
ここに開示する態様の化合物は１以上の不斉中心を含有してもよく、したがって、ラセミ体およびラセミ混合物、エナンチオマー混合物、単一のエナンチオマー、個々のジアステレオマーおよびジアステレオマー混合物として存在する。これらの化合物の全てのこのような異性体形態はここに開示する態様に明示的に包含させる。ここに開示する態様の化合物はまた結合(例えば、炭素−炭素結合、アミド結合のような炭素−窒素結合)を含んでもよく、その際、結合回転は特定の結合に関して限定され、例えば、限定は環または二重結合が原因である。従って、全てのｃｉｓ／ｔｒａｎｓおよびＥ／Ｚ異性体および回転異性体はここに開示する態様に明示的に包含させる。ここに開示する態様の化合物はまた互変異性形態で表すことも可能であり、このような場合、ここに開示する態様は、単一互変異性形態しか表していないとしても、ここに記載する化合物の全互変異性形態を明示的に含む。このような化合物の全てのこのような異性体形態はここに開示する態様に明示的に包含させる。
【０４８９】
ジアステレオマー塩形成、速度論的分割および不斉合成を含むが、これらに限定されない、当業者に知られている常法によって、光学異性体を純粋な形態で得ることができる。例えば、各々、引用によりその全体を本明細書に包含させるJacques, et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen, S.H., et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E.L. Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); Wilen, S.H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972)を参照のこと。ここに開示する態様は、全ての可能な位置異性体およびその混合物を含み、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、および高速液体クロマトグラフィーを含むが、これらに限定されない、当業者に知られる標準的な分離法によって得ることができる。
【０４９０】
ここに開示する態様の化合物は、本化合物自体、ならびに適切ならばその塩およびそのプロドラッグを含む。塩は、例えば、アニオンと、ここに記載する化合物上の正に荷電した置換基(例えば、アミノ)との間で形成することができる。適切なアニオンは、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸、硝酸、リン酸、クエン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸および酢酸を含む。同様に、塩は、カチオンと、ここに記載する化合物上の負に荷電した置換基(例えば、カルボン酸塩)との間で形成することができる。適切なカチオンは、ナトリウムイオン、カリウムイオン、マグネシウムイオン、カルシウムイオン、テトラメチルアンモニウムイオンのようなアンモニウムカチオンを含む。プロドラッグの例は、対象への投与により、活性化合物を提供することが可能であるカルボン酸基のＣ１−６アルキルエステルを含む。
【０４９１】
ここに開示する態様の化合物の薬学的に許容される塩は、薬学的に許容される無機および有機酸および塩基由来のものを含む。ここで、使用する用語“薬学的に許容される塩”は、ここに開示する化合物への薬学的に許容される酸または塩基の付加により形成される塩を含む。ここで、使用する、用語“薬学的に許容される”は、毒性の観点から医薬適用での使用に許容可能であり、有効成分と有害に相互作用しない物質をいう。
【０４９２】
適切な酸塩は、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、蟻酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、パルモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩およびウンデカン酸塩を含む。シュウ酸のような他の酸は、それ自体薬学的に許容されないが、ここに開示する態様の化合物およびその薬学的に許容される酸付加塩を得る中間体として有用な塩の製造に用い得る。適当な塩基に由来する塩は、アルカリ金属(例えば、ナトリウム)、アルカリ土類金属(例えば、マグネシウム)、アンモニウムおよびＮ−(アルキル)４＋塩を含む。ここに開示する態様はまた、本明細書で開示される化合物のあらゆる塩基性窒素含有基の四級化も想定する。そのような四級化によって水または油に溶解可能なまたは分散可能な生成物を得てよい。ここで、の式のいずれかの化合物の塩形態は、カルボキシル基のアミノ酸塩(例えば、Ｌ−アルギニン、−リジン、−ヒスチジンの塩)であり得る。
【０４９３】
適切な塩の一覧は、各々、引用によりその全体を本明細書に包含させる、Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p. 1418; Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977); and "Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use A Handbook; Wermuth, C. G. and Stahl, P. H. (eds.) Verlag Helvetica Chimica Acta, Zurich, 2002 [ISBN 3-906390-26-8]に見られる。
【０４９４】
本化合物の中性形態は、塩を塩基または酸と接触させ、慣用法で親化合物を単離することによって再生し得る。化合物の親形態は、極性溶媒における溶解性のような特定の物性で種々の塩の形態とは異なるが、他の点では、塩はここに開示する態様の目的で化合物の親形態と同等である。
【０４９５】
塩の形態に加えて、ここに開示する態様は、プロドラッグ形態である化合物を提供する。ここに記載する化合物のプロドラッグは、生理的条件下で化学変化を受け、ここに開示する態様の化合物を提供する化合物である。さらに、プロドラッグは、エクスビボ環境で化学的または生化学的方法によりここに開示する態様の化合物に変換できる。例えば、プロドラッグは、適切な酵素または化学物質と共に経皮パッチリザーバーに入れたとき、ここに開示する態様の化合物にゆっくり変換できる。プロドラッグは、ある状況では親薬剤よりも投与するのが容易であり得るため、しばしば有用である。それらは、例えば、親薬物よりも経口投与による生体利用効率が良い可能性がある。プロドラッグは、親薬物よりも薬理学的組成物への溶解度も改善させ得る。プロドラッグの加水分解性開裂または酸化的活性化を利用するもののような多種多様なプロドラッグ誘導体が当分野で知られる。プロドラッグの例は、限定しないが、エステル(“プロドラッグ”)として投与され、その後、代謝により加水分解されて活性本体であるカルボン酸となる、ここに開示する態様の化合物である。さらなる例は、ここに開示する態様の化合物のペプチジル誘導体を含む。
【０４９６】
ここに開示する態様はまた、本化合物の種々の水和物および溶媒和物形態を含む。
【０４９７】
ここに開示する態様の化合物はまた、このような化合物を構成する１個以上の原子の原子同位体比が天然と異なってもよい。例えば、化合物は、トリチウム(３Ｈ)、ヨウ素−１２５(１２５Ｉ)または炭素−１４(１４Ｃ)のような放射性同位体によって放射性標識されてよい。ここに開示する態様の化合物の全ての同位体変異体は、放射性であろうとなかろうと、ここに開示する態様の範囲内に含まれることを意図する。
【０４９８】
合成
ここに開示する態様の化合物は、実施例の章に概略される手順に従って、市販の出発物質、文献で既知の化合物または容易に調製される中間体から、当業者に既知の標準的な合成方法および手順を用いて、好都合に調製することができる。有機分子を製造するための標準的な合成方法および手順ならびに官能基の変換および操作は、関係する科学文献からまたは当分野の標準的な教科書から容易に得ることができる。典型的なまたは好ましい処理条件(すなわち、反応温度、時間、反応材のモル比、溶媒、圧力など)を示すとき、特に断らない限り、他の処理条件も使用することができることは理解されるであろう。最適反応条件は、使用される特定の反応材または溶媒によって異なり得るが、そのような条件は日常的な最適化手順によって当業者により決定され得る。有機合成の当業者は、提示される合成工程の性質および順序が、ここに記載する化合物の形成を最適化する目的で異なってもよいことを認識する。
【０４９９】
ここに記載する化合物の合成に有用な合成化学変換(保護基の方法論を含む)は、当分野で知られ、例えば、R.C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, 2d.ed., Wiley-VCH Publishers (1999); P.G.M. Wuts and T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Ed., John Wiley and Sons (2007); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); おいびL. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995)およびこれらのその後の版に記載されているものを含む。
【０５００】
ここに記載する方法は、当該技術で既知の好適な方法に従ってモニターすることができる。例えば、分光分析手段、例えば、核磁気共鳴分光分析(例えば、１Ｈまたは１３Ｃ)、赤外線分光分析(ＦＴ−ＩＲ)、分光光度法(例えば、ＵＶ−可視)、若しくは質量分光法(ＭＳ)、またはクロマトグラフィー、例えば、高速液体クロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)若しくは薄層クロマトグラフィー(ＴＬＣ)によって生成物の形成をモニターすることができる。
【０５０１】
化合物の製造は、種々の化学基の保護および脱保護を含み得る。保護および脱保護の必要性ならびに適当な保護基の選択は、当業者によって容易に決定され得る。保護基の化学は、全体を引用により本明細書に包含させるGreene, et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 2d. Ed., Wiley & Sons, 1991に見ることができる。
【０５０２】
ここに記載する方法は、有機合成の分野の当業者が容易に選択できる適切な溶媒中で実施できる。適切な溶媒は、反応が行われる温度にて、すなわち、溶媒の凝固点から溶媒の沸点の範囲であり得る温度で、出発物質(反応物)、中間体、または生成物と実質的に非反応性であり得る。ある反応は、１種の溶媒または１個を超える溶媒の混合物中で実施できる。特定の反応工程によって、特定の反応工程のための適切な溶媒を選択できる。
【０５０３】
当該分野で既知の多数の方法のいずれかによって化合物のラセミ混合物の分割を行うことができる。方法の例は、それぞれ対応するアルコールまたはアミンのモッシャーのエステルまたはアミドの製造を含む。エステルまたはアミドの絶対配置をプロトンおよび／または１９ＦのＮＭＲ分光分析で決定する。方法の例は、光学的に活性のある塩形成有機酸である“キラル分割酸”を用いた分画再結晶化を含む。分画再結晶化法に好適な分割剤は、例えば、光学活性酸、例えば、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸、または種々の光学的に活性のあるカンファースルホン酸のＤおよびＬの形態である。ラセミ混合物の分割はまた、光学的に活性のある分割剤(例えば、ジニトロベンゾイルフェニルグリシン)を充填したカラムでの溶出によっても実施できる。適切な溶出溶媒組成物は当業者が決定できる。
【０５０４】
ここに開示する態様の化合物は、例えば、次に記載する反応経路および技術を使用して製造できる。
【０５０５】
式３の一連のカルバゾール１,２−アミノアルコール化合物を、スキーム１に概説する方法により製造できる。式２の９−オキシラニルメチル−９Ｈ−カルバゾールを、式１の適切に置換されたカルバゾールおよびエピクロロヒドリンから、水素化ナトリウムのような強塩基の存在下、製造できる。
【化２５】
2015529663.tif 000027
【０５０６】
１級または２級のアミンの存在下で式２のオキシラニル環を開環して、式３の１,２−アミノアルコールを製造し得る。このような反応性の１級または２級のアミンは、フェネチルアミン、３−フェニルアリルアミンおよびＮ−置換ピペラジン類などであり得るが、これらに限定されない。
【０５０７】
あるいは、多様な式８のカルバゾール１,２−アミノアルコール化合物を、スキーム２に概説する方法により製造できる式２の９−オキシラニルメチル−９Ｈ−カルバゾールのエポキシドを、１級アミンであるＨ２ＮＲ１０で開環して、式４の２級アミノアルコールを得て、次いでｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル(Ｂｏｃ)のようなアミン保護基(Ｐ)で保護して、式５の保護されたアミノアルコールが得られる。次に、式５のヒドロキシル基を、水素化ナトリウムのような強塩基およびアルキルハライド、トシレート、トリフレートまたはメシレートのようなアルキル化剤(ＲＸ)でアルキル化して、式６のエーテルを製造し得る。適切な酸の存在下でのアミン保護基の除去により、式７の所望のＯＲエーテル化合物を得る。最後に、式７の２級アミンの還元的アルキル化をアルデヒドおよびナトリウムシアノボロハイドライド(ＮａＣＮＢＨ３)のような還元剤の存在下で達成して、式８の３級１,２−アミノアルコールが得られ得る。
【化２６】
2015529663.tif 000028
【０５０８】
式１１および１２の一連の置換インドール化合物を、下のスキーム３に概説する方法により製造し得る。式１１の化合物を、式９のインドールを、エポキシドＡ、例えばエピクロロヒドリンまたはエピブロモヒドリンを用いる、水酸化カリウム(ＫＯＨ)またはｎ−ブチルリチウム(ｎ−ＢｕＬｉ)のような強塩基の存在下のアルキル化により製造し、式１０のオキシラニルインドールを製造し得る。次に、式１０の化合物のエポキシドの、１級アミン、置換アルコールまたはチオール存在下、強塩基または弱ルイス酸、例えば臭化リチウム(ＬｉＢｒ)または塩化ビスマス(ＢｉＣｌ３)での開環により、式１１のアルコールを得ることができる。さらに、式１２の化合物を、障害が少ない位置で、式９のインドール窒素を用いるエポキシドＢの開環により製造できる。
【化２７】
2015529663.tif 000029
【０５０９】
さらに、多様なエポキシド誘導体を、スキーム４に概説する方法に従い製造できる。式１１の化合物の２級アルコールを酸化剤の使用によりまたはスワン様酸化条件下に酸化して、式１３のケトンを得ることができ、これをさらに還元的アミノ化に付して、１４のアミン化合物を得ることができる。あるいは、２級アルコールを、標準的アルキル化条件を使用してカルボン酸無水物(式中Ｚ＝Ｒ”Ｃ(Ｏ))またはエーテル(式中Ｚ＝アルキル)を使用してエステルに変換し、式１５の化合物を得ることができる。式１６のフッ素化合物を、式１１のアルコールと、三フッ化ジエチルアミノ硫黄(ＤＡＳＴ)のようなフッ素化剤の反応により製造できる。式１７の窒素ヘテロアリール化化合物を、式１１の化合物(式中、Ｙ＝Ｎ)から出発して、触媒量のヨウ化銅およびヨウ化ヘテロアリールの存在下で製造できる。最後に、式１８のスルホキシドおよびスルホンを、式１１のスルフリド(式中、Ｙ＝Ｓ)から出発して、酸化的条件下、例えばｍ−クロロペルオキシ安息香酸(ｍ−ＣＰＢＡ)の存在下、製造できる。
【化２８】
2015529663.tif 000030
【０５１０】
医薬組成物
用語“薬学的に許容される担体”は、ここに開示する態様の化合物と共に対象(例えば、患者)に投与でき、治療量の化合物を送達するのに十分な用量で投与されたとき、その薬理学的な活性を破壊せず、非毒性である担体またはアジュバントをいう。
【０５１１】
ここに開示する態様の組成物に使用し得る薬学的に許容される担体、アジュバントおよび媒体は、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ｄ−α−トコフェロールフェニルエチレングリコール１０００スクシネートのような自己乳化剤送達システム(ＳＥＤＤＳ)、ツイーンまたはそのほかの類似のポリマー送達マトリクスのような医薬投与形態で使用される界面活性剤、ヒトの血清アルブミンのような血清タンパク質、リン酸、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウムのような緩衝液物質、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩、または硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩のような電解質、コロイド状シリカ、三珪酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレンブロックポリマー、ポリエチレングリコール、および羊毛脂を含むが、これらに限定されない。α−、β−およびγ−シクロデキストリンのようなシクロデキストリンまたは２−および３−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを含むヒドロキシアルキルシクロデキストリンのような化学的に修飾された誘導体、または他の可溶性誘導体も、ここに記載する式の化合物の送達を高めるのに有利に使用され得る。
【０５１２】
投与のための組成物は、バルク液体溶液または懸濁液またはバルク粉末の形態を取ることができる。しかしながら、さらに一般には、組成物は正確な投与を円滑にするために単位投与形態で提示される。用語“単位投与形態”は、ヒト対象および他の哺乳動物に対する単一の投与量として適切な物理的に分離した単位をいい、各単位は、適切な医薬添加物と共に、所望の治療効果を生じるように算出された活性物質の所定の量を含有する。典型的単位投与形態は、液体組成物の事前に満たされた、事前に測定されたアンプルもしくはシリンジまたは固形組成物の場合、丸剤、錠剤、カプセル剤、トローチ剤などを含む。このような組成物において、本化合物は通常、少量成分(約０.１〜約５０重量％または好ましくは１〜約４０重量％)であり、残りは種々の媒体または担体および所望の投与形態を形成するのに役立つ加工助剤である。
【０５１３】
投与量は、化合物製剤、投与経路などにより、一般に経験的に慣用の治験で決定され、標的、宿主および投与経路などによって変動は必然的に生じる。一般に、製剤の単位用量における活性化合物の量は、特定の適用に従って、約１mg、３mg、１０mgまたは３０〜約３０mg、１００mg、３００mgまたは１０００mgで変化できまたは調整できる。特定の態様において、ブリスターパックのような連続使用に適応した複数パックに詰められ、それは、少なくとも６個、９個または１２個の単位投与形態のシートを含む。用いる実際の投与量は、患者の要求および治療される症状の重症度によって変化し得る。特定の状況についての適切な投与量の決定は当分野の技量の範囲内である。一般に、処置は、化合物の最適な用量を下回る低い投与量で開始される。その後、その状況下で最適な効果に達するまで投与量を少量ずつ増やす。利便性のために、所望であれば、１日の全体投与量を分割し、１日の間に数回投与してもよい。
【０５１４】
以下は、カプセル製剤の例(製剤１〜４)である。
【表１】
2015529663.tif 000031
【０５１５】
固溶体の製造
結晶カルバゾール(８０ｇ／バッチ)およびポビドン(１６０ｇ／バッチでNF K29/32)を塩化メチレン(５０００mL)に溶解する。適切な溶媒スプレー乾燥機を用いて溶液を乾燥させ、残留物を粉砕によって微粒子に小さくする。次いで３０メッシュの篩を通過させてＸ線解析によって非晶性であることを確認する。
【０５１６】
固溶体、二酸化ケイ素およびステアリン酸マグネシウムを適切なミキサーで１０分混合する。混合物を適切なローラー圧縮機で圧縮し、３０メッシュ篩に適合させた適切なミルを用いて粉にする。クロスカルメロースナトリウム、Pluronic F68および二酸化ケイ素を、粉砕混合物に加え、さらに１０分撹拌する。ステアリン酸マグネシウムおよび同量の混合物でプレミックスを作製する。プレミックスを混合物の残りに加え、５分混合し、硬質ゼラチンカプセル殻に混合物をカプセル封入する。
【０５１７】
使用
一つの面において、処置を必要とする対象における異常な(例えば、不十分な)神経新生または加速された神経細胞死が原因のまたはこれに関係する１種以上の疾患、障害または状態を処置する(例えば、制御する、緩和する、改善する、軽減する、または進行を遅らせる)方法または予防する(例えば、その発症を遅らせるまたは発生のリスクを減らす)方法を特徴する。本方法は、対象への本明細書中に定義する式(Ｉ)の化合物(および／またはここに記載する他の式のいずれかの化合物)またはその塩(例えば、薬学的に許容される塩)の有効量の投与を含む。
【０５１８】
他の面において、異常な(例えば、不十分な)神経新生または増悪した神経細胞死が原因のまたはこれに関係する１種以上の疾患、障害または状態の処置(例えば、制御する、緩和する、改善する、軽減する、または進行を遅らせる)または予防(例えば、その発症を遅らせるまたは発生のリスクを減らす)のための医薬の製造における本明細書中に定義する式(Ｉ)の化合物(および／またはここに記載する他の式のいずれかの化合物)またはその塩(例えば、薬学的に許容される塩)の使用、またはそのための化合物の使用を特徴とする。
【０５１９】
ある態様において、一種以上の疾患、障害または状態はニューロパシー、神経外傷および神経変性疾患を含み得る。ある態様において、一種以上の疾患、障害または状態は、異常な(例えば、不十分な)神経新生(例えば、精神神経疾患で起きていると考えられるような異常海馬神経新生)または既存神経細胞の加速した死が原因のまたはこれと関係する疾患、障害または状態であり得る。１種以上の精神神経疾患および神経変性疾患の例は、統合失調症、大鬱病、双極性障害、正常老化、癲癇、外傷性脳傷害、外傷後ストレス障害、パーキンソン病、アルツハイマー病、ダウン症候群、脊髄小脳失調、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、卒中、放射線療法、慢性ストレスおよび神経刺激性薬剤(例えば、アルコール、アヘン剤、メタンフェタミン、フェンサイクリジンおよびコカイン)の濫用、網膜変性症、脊髄傷害、末梢神経傷害、種々の状態に関係する生理的体重減少ならびに正常老化、放射線療法および化学療法に関連する認知低下を含むが、これらに限定されない。神経新生または既存の神経細胞の生存の得られた促進(すなわち得られた神経細胞の生存、増殖、発達、機能促進および／または発生)は、既存の神経細胞の異常な神経新生または生存が原因となるまたはそれに伴う疾患または障害の１種以上の症状における向上または改善から直接的に、間接的にまたは推論的に検出され得る。神経生存、増殖、発達、機能および／または発生を直接的または関節的に検出する適切なアッセイは当分野で知られ、ラットモデルにおける軸索再生(例えばPark et al., Science. 2008 Nov 7; 322:963-6)、ウサギ顔面神経傷害モデルにおける神経再生(例えばZhang et al., J Transl Med. 2008 Nov 5; 6(1):67)、ラットモデルにおける坐骨神経の再生(例えば、Sun et al., Cell Mol Neurobiol. 2008 Nov 6)、マウスにおける運動神経変性に対する保護(例えばPoesen et al., J. Neurosci. 2008 Oct 15; 28(42):10451-9)；アルツハイマー病のラットモデル(例えばXuan et al., Neurosci Lett. 2008 Aug 8; 440(3):331-5)、鬱病の動物モデル(例えばSchmidt et al., Behav Pharmacol. 2007 Sep; 18(5-6):391-418; Krishnan et al., Nature 2008, 455, 894-902)；および／またはここに例示されるものを含む。
【０５２０】
投与
ここに記載する化合物および組成物、例えば、約０.０１mg／kg〜約１０００mg／kg(例えば、約０.０１〜約１００mg／kg、約０.１〜約１００mg／kg、約１〜約１００mg／kg、約１〜約１０mg／kg)の範囲の投与量で、４時間〜１２０時間毎にまたは特定の薬物の要求に従って、経口的に、非経腸的に(例えば、皮下に、皮内に、静脈内に、筋肉内に、関節内に、動脈内に、滑膜内に、胸骨内に、クモ膜下に、病変内におよび頭蓋内注入または点滴法によって)、吸入スプレーによって、局所に、直腸内に、鼻内に、頬内に、膣内に、インプラントリザーバを介して、皮下に、腹腔内に、経粘膜で注射によって、または眼科製剤にて投与することができる。動物とヒトへの投与量の相互関係(体表面の平方メートル当たりのミリグラムに基づく)は、Freireich et al., Cancer Chemother. Rep. 50, 219 (1966)に記載されている。体表面積、患者の身長と体重から大まかに決定できる。例えば、Scientific Tables, Geigy Pharmaceuticals, Ardsley, New York, 537 (1970)参照。ある態様において、本組成物を経口投与または注射投与する。ここでの方法は、所望のまたは記載する効果を達成するための化合物または化合物組成物の有効量の投与を意図する。典型的に、ここに開示する態様の医薬組成物は、１日約１〜約６回、あるいは、連続注入として投与し得る。このような投与は慢性または急性治療として使用することができる。
【０５２１】
上に記載したものより低用量または高用量が必要とされるかもしれない。ある特定の患者に対する具体的投与量および処置レジメンは、用いる具体的化合物の活性、年齢、体重、一般的健康状態、性別、食習慣、投与時間、排泄速度、併用薬、疾患、状態または症状の重症度または経過、疾患、状態または症状に対する患者の素養および処置医の判断を含む多様な因子による。
【０５２２】
患者の状態が改善したら、ここに開示する化合物、組成物または組み合わせの維持用量を必要に応じて投与してもよい。その後、症状が所望のレベルに改善されているとき、投与量または投与頻度、またはその両者を症状に応じて改善された状態が保持されるレベルに減らしてもよい。しかしながら、患者は、疾患症状の再発により、長期の間欠的処置を必要とする可能性がある。
【０５２３】
ある態様において、ここに記載する化合物を１種以上の他の治療剤と併用できる。ある態様において、さらなる薬剤を、ここに開示する態様の化合物と、別々に、複数投与レジメンの一部として(例えば、１個以上の式(Ｉ)の化合物(その任意の下位式または具体的化合物を含む)の投与と別々に、例えば、異なって、重なるスケジュールで連続的に)投与してよい。他の態様において、これらの薬剤は、一組成物中にここに開示する態様の化合物と混合された、一投与形態の一部であり得る。さらに別の態様において、これらの薬剤は、１個以上の式(Ｉ)の化合物(その任意の下位式または具体的化合物を含む)を投与するのとほぼ同じ時間に別に投与(例えば、１個以上の式(Ｉ)の化合物(その任意の下位式または具体的化合物を含む)と同時投与)できる。ここに開示する態様の組成物がここに記載する式の化合物と１種以上の付加的治療剤または予防剤を含むとき、本化合物および付加的薬剤のいずれも、単剤療法レジメンで通常投与する投与量の約１〜１００％、より好ましくは約５〜９５％の投与量で存在できる。
【０５２４】
ここに開示する態様の組成物は、任意の慣用の非毒性の薬学的に許容される担体、アジュバントまたは媒体を含み得る。ある場合には、製剤された化合物またはその送達形の安定性を高めるために、製剤のｐＨを薬学的に許容される酸、塩基または緩衝液で調製してよい。
【０５２５】
本組成物例えば、無菌の注射用の水性または油性の懸濁液として、無菌の注射用製剤の形態であってもよい。この懸濁液は、適切な分散または湿潤剤(例えば、Ｔｗｅｅｎ  ８０)および懸濁化剤を用いて当該技術で既知の技法に従って製剤化できる。無菌注射製剤はまた、例えば、１,３−ブタンジオール溶液のような、非毒性非経腸的許容される希釈剤または溶媒の無菌注射溶液または懸濁液でもあり得る。用い得る許容される媒体および溶媒は、とりわけ、マンニトール、水、リンゲル溶液および等張塩化ナトリウム溶液である。さらに、無菌、固定油は、溶媒または懸濁媒体として慣用的に用いられる。この目的で、合成モノ−またはジ−グリセリドを含む任意の非刺激性固定油を含み得る。オレイン酸およびそのグリセリド誘導体のような脂肪酸は、オリーブ油またはヒマシ油、特にそのポリオキシエチル化体のような天然の薬学的に許容される油と同様、注射剤の製造に有用である。これらの油溶液または懸濁液はまた、エマルジョンおよびまたは懸濁液のような薬学的に許容される投与形態の製剤に一般に使用される長鎖アルコール希釈剤または分散剤またはカルボキシメチルセルロースまたは類似の分散剤を含み得る。薬学的に許容される固体、液体または他の投与形態の製造に一般に使用されるTweensまたはSpansおよび／または他の類似の乳化剤またはバイオアベイラビリティ増強剤のような他の一般に使用される界面活性剤も製剤の目的で使用し得る。
【０５２６】
ここに開示する態様の組成物は、カプセル剤、錠剤、エマルション剤ならびに水性懸濁液、分散液および溶液を含むが、これらに限定されない経口的に許容可能な投与形態で経口的に投与されてよい。経口で使用するための錠剤の場合、一般に使用される担体はラクトースおよびトウモロコシデンプンを含む。ステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤も典型的に添加する。カプセル形態での経口投与については、有用な希釈剤はラクトースおよび乾燥トウモロコシデンプンを含む。水性懸濁液および／またはエマルジョンを経口投与するとき、活性成分は、乳化剤および／または懸濁剤を組み合わせた油相に懸濁されてもよくまたは溶解されてもよい。所望により、ある種の甘味剤および／または風味剤および／または着色剤を添加し得る。
【０５２７】
ここに開示する態様の組成物を、直腸投与用の坐薬の形態でも投与し得る。これらの組成物は、ここに開示する態様の化合物と、室温では固体であるが直腸温では液体であり、したがって直腸で溶解して有効成分を放出する適切な非刺激性添加物の混合により製造できる。このような物質は、カカオバター、蜜蝋およびポリエチレングリコール類を含むが、これらに限定されない。
【０５２８】
ここに開示する態様の組成物の局所投与は、所望の処置が局所適用により容易に接近できる領域または臓器に関与するとき、有用である。皮膚への局所適用のために、本組成物は、担体に懸濁または溶解させた活性成分を含む適切な軟膏として製剤すべきである。ここに開示する態様の化合物の局所投与用担体は、鉱油、流動石油、白色石油、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化蝋および水を含むが、これらに限定されない。あるいは、本組成物を、適切な乳化剤と共に担体に懸濁または溶解された活性化合物を含む適切なローションまたはクリームに製剤できる。適切な担体は、鉱油、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート６０、セチルエステル類蝋、セテアリールアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水を含むが、これらに限定されない。ここに開示する態様の組成物はまた、直腸坐薬製剤または適切な浣腸製剤により、消化管下部に局所適用もできる。
【０５２９】
ある態様において、ここに記載する化合物および組成物の局所投与は、エアロゾル、半固体医薬組成物、粉末または溶液の形態で提示されてよい。用語“半固体組成物”は、軟膏、クリーム、膏薬、ゼリーまたは皮膚への投与に適切な実質的に類似する年度の他の医薬組成物を含む。半固体組成物の例は、全体を引用により本明細書に包含させるChapter 17 of The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, Lachman, Lieberman and Kanig, published by Lea and Febiger (1970)およびRemington's Pharmaceutical Sciences, 21st Edition (2005) published by Mack Publishing Companyに示される。
【０５３０】
局所的経皮パッチも、ここに開示する態様に含まれる。またここに開示する態様の範囲内であるのは、ここで、の活性化学療法併用剤を送達するためのパッチである。パッチは、物質層(例えば、ポリマー、布、ガーゼ、バンデージ)およびここに示す式の化合物を含む。物質層の片側は、本化合物または組成物の通過を阻止する、接着した保護層を有し得る。パッチは、さらに該パッチを対象に正しい位置に固定するための接着剤を含むことができる。接着剤は、対象の皮膚と接触したとき、一時的に皮膚に接触する、天然または合成起源のものを含む、組成物である。それは防水性であり得る。接着剤は、長時間対象の皮膚と接触を維持するためにパッチ上に載せ得る。接着剤は、デバイスを対象と付随的接触を維持するような粘着性または接着性強度で構成されるが、積極的な行為(例えば、もぎ取ること、剥がすこと、または他の意図的な除去)により、該接着剤は、デバイスまたは接着剤それ自体にかかる外部圧力に屈し、接着接触の破壊を可能にする。接着剤は感圧性であってよく、すなわち、接着剤またはデバイスへの圧力の適用(例えば、押すこと、擦ること)によって皮膚に対して接着剤(および皮膚に接着されるデバイス)を配置することを可能にする。
【０５３１】
ここに開示する態様の組成物は経鼻エアロゾルまたは吸入により投与し得る。このような組成物は、医薬製剤の分野で周知の技術に従い製造し、ベンジルアルコールまたは他の適切な防腐剤、バイオアベイラビリティを増強するための吸収促進剤、フッ化炭素および／または当分野で知られる他の溶解剤または分散剤を用い、食塩水中の溶液として製造してよい。
【０５３２】
ここでの式の化合物および付加的薬剤(例えば、治療剤)を含む組成物は、ここに記載するあらゆる投与経路を使用して投与できる。ある態様において、ここでの式の化合物および付加的薬剤(例えば、治療剤)を含む組成物は埋込デバイスを使用して投与できる。埋込デバイスおよび関連技術は当分野で知られ、ここに記載する化合物または組成物の連続的または持続放出的送達が望まれるとき、送達計として有用である。さらに、埋込デバイス送達系は、化合物または組成物送達の特定の点を標的とするために有用である(例えば、局所化部位、臓器)。Negrin et al., Biomaterials, 22(6):563 (2001)。交互送達方法を含む持続放出技術も、ここに開示する態様で使用できる。例えば、ポリマー技術、徐放性技術およびカプセル封入技術(例えば、ポリマー、リポソーム)に基づいた持続放出製剤もここに記載する化合物および組成物の送達に使用できる。
【０５３３】
ここに開示する態様を、次の実施例にさらに記載する。これらの実施例は単に説明を目的とし、ここに開示する態様をいかなる方法でも限定すると解釈してはならないと理解されるべきである。
【実施例】
【０５３４】
実施例１ａおよび１ｂ. Ｐ７Ｃ３−Ｓ１６およびＰ７Ｃ３−Ｓ１７：Ｓ−およびＲ−１−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(３−メトキシフェニルアミノ)−プロパン−２−オール
【化２９】
2015529663.tif 000032
【０５３５】
代表的方法１.
工程１. ３,６−ジブロモ−９−(オキシラン−２−イルメチル)−９Ｈ−カルバゾール(エポキシド２−Ａ)の合成
【化３０】
2015529663.tif 000033
文献法に従い(Asso, V.; Ghilardi, E.; Bertini, S.; Digiacomo, M.; Granchi, C.; Minutolo, F.; Rapposelli, S.; Bortolato, A.; Moro, S. Macchia, M. ChemMedChem, 2００8, 3, 153０-1534)、粉末ＫＯＨ(０.１０３ｇ、１.８５mmol)を３,６−ジブロモカルバゾール(０.５００ｇ、１.５４mmol)のＤＭＦ(１.５mL)溶液に添加し、溶解するまで環境温度で３０分撹拌した。エピブロモヒドリン(０.３２mL、３.８mmol)をシリンジで添加し、反応物を室温で一夜撹拌した。完了時、溶液をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏに分配した。水層をＥｔＯＡｃで３回洗浄し、併せた有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。粗製の残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶して、所望の生成物を得た(３８９mg、６６％)。
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.10 (d, 2H, J = 2.0 Hz), 7.54 (dd, 2H, J = 2.0, 8.5 Hz), 7.31 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 4.62 (dd, 1H, J = 2.5, 16.0 Hz), 4.25 (dd, 1H, J = 5.5, 16.0 Hz), 3.29 (m, 1H), 2.79 (dd, 1H, J = 4.0, 4.5 Hz), 2.46 (dd, 1H, J = 2.5, 5.0 Hz)
ESI m/z 381.0 ([M+H]+, C15H12Br2NO計算値379.9)
【０５３６】
代表的方法２
工程２. １−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(３−メトキシフェニルアミノ)プロパン−２−オールの合成
【化３１】
2015529663.tif 000034
文献法に従い(Asso, V.; Ghilardi, E.; Bertini, S.; Digiacomo, M.; Granchi, C.; Minutolo, F.; Rapposelli, S.; Bortolato, A.; Moro, S. Macchia, M. ChemMedChem, 2008, 3, 1530-1534)、ｍ−アニシジン(１.０mL、８.９５mmol)をエポキシド２−Ａ(３.０２ｇ、７.９２mmol)のシクロヘキサン(７３mL)懸濁液に添加した。ＢｉＣｌ３(０.６５７ｇ、２.０８mmol)を添加し、混合物を一夜還流した。完了時、反応物をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏに分配した。水層をＥｔＯＡｃで３回洗浄し、併せた有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。粗製の残渣をクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製して、所望のアルコールを不透明黄色固体として得た(９９８mg、２５％)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.12 (d, 2H, J = 1.6 Hz), 7.52 (dd, 2H, J = 2.0, 8.8 Hz), 7.32 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.07 (dd, 1H, J = 8.0 Hz), 6.31 (dd, 1H, J = 2.4, 8.0 Hz), 6.21 (dd, 1H, J = 2.0, 8.0 Hz), 6.12 (dd, 1H, J = 2.0, 2.4 Hz), 4.34-4.39 (m, 3H), 4.00 (br s, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.30 (dd, 1H, J = 3.6, 13.2 Hz), 3.16 (dd, 1H, J = 6.4, 13.2 Hz), 2.16 (br s, 1H)
13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 161.0, 149.2, 139.9 (2C), 130.4 (2C), 129.5 (2C), 123.8 (2C), 123.5 (2C), 112.8, 111.0 (2C), 106.7, 103.8, 99.8, 69.5, 55.3, 48.0, 47.4
ESI m/z 502.9 ([M+H]+, C22H21Br2N2O2計算値503.0)
【０５３７】
工程３. １−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(３−メトキシフェニルアミノ)プロパン−２−イル３,３,３−トリフルオロ−２−メトキシ−２−フェニルプロパノエートの合成
【化３２】
2015529663.tif 000035
１−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(３−メトキシフェニルアミノ)プロパン−２−オール(０.１５０ｇ、０.２９８mmol)を無水ジクロロメタン(６mL)に溶解し、０℃に冷却した。ピリジン(０.０５３mL、０.６５５mmol)、続いてＳ−(＋)−α−メトキシ−α−トリフルオロメチルフェニルアセチルクロライド(Ｓ−モッシャー酸クロライド、０.０８３mL、０.４４６mmol)およびジメチルアミノピリジン(０.００４ｇ、０.０３０mmol)を添加した。反応物を４時間かけて室温に温め、その後飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の添加により反応停止させた。混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出し、併せた有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。粗製の残渣をクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製して、可能なエステル両者および可能なアミド両者の混合物を得た(１Ｈ  ＮＭＲで〜５：１エステル：アミド比、１３２mg、６４％)。混合物の分離はＨＰＬＣ(Phenomenex SiO2 Luna、２１×２５０mm、１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１６mL／分；ＨＰＬＣ保持時間：２５.６分(エステル１)および４１.２分(エステル２))を使用して行った。
エステル１：1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.11 (d, 2H, J = 2.0 Hz), 7.45 (dd, 2H, J = 8.5 Hz), 7.24 (m, 2H), 7.22 (m, 4H), 7.05 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 6.32 (dd, 1H, J = 2.0, 8.0 Hz), 6.12 (dd, 1H, J = 2.0, 8.0 Hz), 6.05 (dd, 1H, J = 2.0, 2.5 Hz), 5.59 (m, 1H), 4.54 (d, 2H, J = 6.5 Hz), 3.71 (br s, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.43 (m, 1H), 3.29 (ddd, 1H, J = 5.5, 13.5 Hz), 3.19 (s, 3H)
エステル２：1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.08 (d, 2H, J = 2.0 Hz), 7.42 (dd, 2H, J = 2.0, 9.0 Hz), 7.28 (m, 2H), 7.24 (m, 4H), 7.04 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 6.31 (dd, 1H, J = 2.0, 8.5 Hz), 6.11 (dd, 1H, J = 2.0, 8.0 Hz), 6.01 (dd, 1H, J = 2.0, 2.5 Hz), 5.63 (m, 1H), 4.49 (d, 2H, J = 6.5 Hz), 3.82 (dd, 1H, J = 5.5, 6.0 Hz), 3.66 (s, 3H), 3.42 (s, 3H), 3.39 (m, 1H), 3.28 (dd, 1H, J = 5.0, 13.5 Hz)
【０５３８】
工程４. Ｓ−およびＲ−１−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(３−メトキシフェニルアミノ)−プロパン−２−オールの合成
【化３３】
2015529663.tif 000036
文献法に従い(Abad, J-L.; Casas, J.; Sanchez-Baeza, F.; Messeguer, A. J. Org. Chem. 1995, 60, 3648-3656)、実施例３のエステル１(０.０１１ｇ、０.０１５mmol)を脱気Ｅｔ２Ｏ(０.１５０mL)に溶解し、０℃に冷却した。リチウムアルミニウムハイドライド(ＴＨＦ中１Ｍ、０.０１８mL、０.０１８mmol)をシリンジで添加し、反応物を２０分撹拌した。ＴＬＣで反応完了を確認後、ＭｅＯＨの添加により反応停止し、４５分撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏに分配した。水層をＥｔＯＡｃで３回抽出し、併せた有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。粗製の残渣をクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製して、所望のアルコールを得た(４.７mg、６４％)。
(エステル１から)：[α]Ｄ＝＋１０°(ｃ＝０.１、ＣＨ２Ｃｌ２)；実施例１ａ
(エステル２から)：[α]Ｄ＝−１４°(ｃ＝０.１、ＣＨ２Ｃｌ２)；実施例１ｂ
【０５３９】
実施例２. Ｐ７Ｃ３−Ｓ５：１−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(２−イミノピリジン−１(２Ｈ)−イル)プロパン−２−オール
【化３４】
2015529663.tif 000037
実施例２の化合物を、２日間、８０℃の反応時間以外、代表的方法２に従い製造した。粗製の生成物をさらに精製することなく使用した。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) d = 8.14 (2H, J = 1.9 Hz), 7.55 (dd, 2H, J = 1.9, 8.8 Hz), 7.35 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 6.83 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 6.37 (d, 1H, J = 6.8), 6.32 (d, 1H, J = 9.1 Hz), 5.65 (t, 1H, J = 6.7 Hz), 4.39 (dm, 5H), 3.54 (d, 1H, J = 13.9 Hz). MS (ESI), m/z: 実測値473.9 (M+1)+(C20H18Br2N3Oの[M+1]+計算値474.0)
【０５４０】
実施例３ａ. Ｐ７Ｃ３−Ｓ７：１−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(フェニルチオ)プロパン−２−オール
【化３５】
2015529663.tif 000038
ベンゼンチオール(３０μl、０.２９mmol)を、３,６−ジブロモ−９−(オキシラン−２−イルメチル)−９Ｈ−カルバゾール(エポキシド２−Ａ、１０１.６mg、０.２７mmol)のＭｅＯＨ(５.０ml)溶液に室温で添加した。反応混合物を８０℃に加熱し、一夜、同じ温度で撹拌した。出発物質の消費により反応をｌｃ／ｍｓでモニターした。反応物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.03 (d, 2H, J = 2.1 Hz), 7.48 (dd, 2H, J = 2.0, 8.7 Hz), 7.33-7.20 (m, 7H), 4.33 (dd, 1H, J = 4.3, 14.9 Hz), 4.20 (dd, 1H, J = 6.9, 14.9 Hz), 4.00-4.12 (m, 1H), 3.05 (dd, 1H, J = 5.3, 13.9 Hz), 2.93 (dd, 1H, J = 7.2, 13.9 Hz), 2.51 (bs, 1H); 13C NMR (CDCl3, 126 MHz) δ 139.9, 134.5, 130.4, 129.6, 129.4, 127.4, 123.8, 123.4, 112.7, 111.1, 69.3, 48.1, 39.4; MS (ESI), m/z: 実測値: 505.9 [M+O-1]- (C21H17Br2NOSの[M+O-1]-計算値504.9；(ＭＳ条件下で酸化が起こった；ＮＭＲはスルホキシドと不一致)
【０５４１】
実施例３ｂ. Ｐ７Ｃ３−Ｓ３９：１−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−フェノキシプロパン−２−オール
【化３６】
2015529663.tif 000039
代表的方法１に従い、実施例３ｂの表題化合物をジブロモカルバゾールおよびフェノキシメチルオキシランから６１％収率で得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.14 (d, 2H, J = 1.9 Hz), 7.51 (dd, 2H, J = 1.9, 8.7 Hz), 7.36 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.127-7.32 (m, 2H), 7.00 (t, 1H, J = 7.3 Hz), 6.87 (dd, 2H, J = 0.8, 8.9 Hz), 4.58 (dd, 1H, J = 7.9, 16.7 Hz), 4.41-4.49 (m, 2H), 4.00 (dd, 1H, J-4.4, 9.6 Hz), 3.89 (dd, 1H, J = 4.5, 9.5 Hz), 2.38 (d = 1H, J = 5.7Hz). MS (ESI), m/z: 517.9 [M+HCOO]- (C21H17Br2NO2の[M+HCOO]-計算値518.0
【０５４２】
実施例３ｃ. Ｐ７Ｃ３−Ｓ２７：１−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(フェニルスルフィニル)プロパン−２−オール
【化３７】
2015529663.tif 000040
ＮａＩＯ４(５.１４ｇ)水溶液をシリカゲル(２０ｇ)に添加し、自由に流動する固体となるまで振盪した。チオ−エーテル(１−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(フェニルチオ)プロパン−２−オール、(０.０１２０ｇ、０.０２４４mmol)およびＮａＩＯ４／シリカゲル(０.１０１８ｇのＮａＩＯ４、０.１２２mmol)をＣＨ２Ｃｌ２(１mL)に懸濁した。白色懸濁液を、ＴＬＣで出発物質の完全な消費が示されるまで、４時間密閉バイアルで５０℃で加熱した。反応混合物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ(１：９)を使用するシリカゲルクロマトグラフィーに付して、０.００８１ｇの白色固体を生成物として得て、６５.４％をジアステレオマーの１：１混合物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δppm = 2.39 (dd, J = 13.7, 1.7 Hz, 1 H ジアステレオマーA) 2.83 (dd, J = 13.2, 2.9 Hz, 1 Dias. B) 2.97 (dd, J = 13.2, 8.6 Hz, 1 H Diast. B) 3.15 (dd, J = 13.7, 9.3 Hz, 1 H Diast. A) 3.90 (d, J = 1.7 Hz, 1 H Dias. B) 3.96 (d, J = 2.6 Hz, 1 H Diast. A), 4.24 (dd, J = 15.0, 6.3 Hz, 1H Dias A), 4.30 (dd, J = 15.2, 6.7, 1H Diast. B), 4.35 (dd, J = 15.2, 6.0 Hz, 1 H Diast. B), 4.45 (dd, J = 15.1, 6.4 Hz, 1H Diast. B), 4.65 - 4.55 (m, 1 H Diast. A) 4.87 - 4.76 (m, 1 H Diast. B) 7.16 (d, J = 8.7 Hz, 2 H Diast. A) 7.34 (d, J = 8.8 Hz, 2H Diast B) 7.60 - 7.30 (m, 7 H Diast A +7 H Dast. B) 8.08 (d, J = 1.9 Hz, 2 H Diast. A) 8.13 (d, J = 1.9 Hz, 2 H Diast B). MS (ESI) m/z: 549.9 [M +HCOO]- (C21H17Br2NO2Sの[M+CHOO]-計算値549.9)
【０５４３】
実施例３ｄ. Ｐ７Ｃ３−Ｓ２８：１−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(フェニルスルホニル)プロパン−２−オール
【化３８】
2015529663.tif 000041
チオ−エーテル(１−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(フェニルチオ)プロパン−２−オール、(０.０１１３ｇ、０.０２３０mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(０.５mL)溶液に、ｍＣＰＢＡ(約７７％純度、０.０１２９ｇ、０.０５７５mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(０.５mL)溶液を滴下した。混合物を室温で一夜撹拌した。粗製の反応混合物をＥｔ３Ｎ(９mL)で中和し、３０分撹拌し、ＥｔＯＡｃ(３０mL)で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３(３×３０mL)および塩水(１×３０mL)で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発して粗製の生成物を得て、これをヘキサン／ＥｔＯＡｃ(３：７)を使用するシリカゲルクロマトグラフィーに付して、白色固体を生成物として得た(０.０１２０ｇ、収率９９.７％)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm 3.15 (dd, J = 14.2, 3.0 Hz, 1 H) 3.21 - 3.31 (m, 2 H) 4.38 (d, J = 6.3 Hz, 2 H) 4.60 - 4.76 (m, 1 H) 7.25 - 7.31 (m, 2 H) 7.47 - 7.56 (m, 4 H) 7.60 - 7.70 (m, 1H) 7.79 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 2 H) 8.11 (d, J = 1.9 Hz, 2 H); MS (ESI) m/z: 565.9 [M +HCOO]; 543.7 [M +Na]+(C21H17Br2NO3Sの[M+HCOO]-計算値595.9; [M+Na]+計算値543.9)
【０５４４】
実施例４. Ｐ７Ｃ３−Ｓ９：Ｎ−(３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−２−ヒドロキシプロピル)−Ｎ−(３−メトキシフェニル)アセトアミド
【化３９】
2015529663.tif 000042
文献法に従い(Morcuende et al., J. Org. Chem. 1996, 5264-527０)、トリエチルアミン(１４μl、０.１０mmol)およびアセチルクロライド(８μl、０.１１mmol)を無水トルエン(１.５ml)中の１−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(３−メトキシフェニルアミノ)プロパン−２−オール(５３mg、０.１１mmol)および酸化ジブチルスズ(５.５mg、０.０２２mmol)の不均質混合物に添加した。反応容器を窒素で通気し、密閉し、マイクロ波照射下に１５０℃で９分加熱した。反応をｌｃ／ｍｓでモニターし、全ての出発物質が消費されていた。不均質溶液を減圧下に濾過して、白色固体を得た。粗製の生成物をさらに精製することなく使用した。
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.09 (2H, J = 1.6 Hz), 7.52 (dd, 2H, J = 1.8, 8.7 Hz), 7.29 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.26 (t, 1H, J = 8.2 Hz), 6.86 (dd, 1H, J = 2.5, 8.4 Hz), 6.68 (dd, 1H, J = 1.3, 7.7 Hz), 6.62 (s, 1H,), 4.33-4.40 (m, 1H), 4.29 (dd, 2H, J = 2.6, 6.0 Hz), 3.94 (d, 1H, J = 4.1 Hz), 3.76 (s, 3H), 3.51 (dd, 1H, J = 2.3, 14.0 Hz), 1.9 (s, 3H); 
13C NMR (CDCl3, 126 MHz) δ 173.6, 160.9, 144.5, 139.9, 131.0, 129.4, 123.8, 123.4, 119.7, 113.9, 113.5, 112.6, 111.1, 70.9, 55.7, 55.2, 46.0, 22.8
MS (ESI), m/z: 544.9 (M+1)+(C24H22Br2N2O3の[M+1]+計算値545.0)
【０５４５】
実施例５. Ｐ７Ｃ３−Ｓ１２：５−((３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)メチル)−３−(３−メトキシフェニル)−オキサゾリジン−２−オン
【化４０】
2015529663.tif 000043
クロロギ酸メチル(１０μl、０.１３mmol)を、撹拌中のｊｎ−１２８−１８６(５５.０mg、０.１１mmol)およびインジウム粉末(３.５mg、０.０３０mmol)のアセトニトリル(３.０ml)溶液に添加し、反応混合物を一夜、室温で撹拌した。さらに３.１mg(０.０２７mmol)のインジウムおよび２０μl(２.６当量)のクロロギ酸メチルを添加した。数時間後、反応物を酢酸エチルで希釈し、水、続いて塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。炭酸メチルをフラッシュクロマトグラフィーで２０〜４０％酢酸エチル／ヘキサンで精製した。ナトリウムメトキシド(３.０ml)を、炭酸(２１.３mg、０.０３８mmol)およびメタノール(１.０ml)の溶液に添加した。１時間、環境温度の後、溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および塩水で洗浄し、濃縮した。
1H NMR (CD3COCD3, 500 MHz) δ8.40 (s, 2H), 7.78 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.64 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 7.23-7.28 (m, 2H), 7.05 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 6.70 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 5.24-5.31 (m, 1H), 5.00 (dd, 1H, J = 7.9, 15.7 Hz), 4.91 (dd, 1H, J = 3.2, 15.8 Hz), 4.38 (t, 1H, J = 9.3 Hz), 4.05 (m, 1H), 3.78 (s, 3H); 
13C NMR (CDCl3, 126 MHz) δ 160.4, 153.9, 140.3, 140.2, 129.8, 129.4, 124.0, 123.5, 112.4, 112.1, 110.3, 109.0, 104.4, 71.9, 54.9, 47.9, 46.6
MS (ESI), m/z: 528.9 (M+1)+(C23H19Br2N2O3の[M+1]+計算値529.0)
【０５４６】
実施例６ａ. ７Ｃ３−Ｓ１０：Ｎ−(３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−２−フルオロプロピル)−３−メトキシアニリン(別称“Ｐ７Ｃ３Ａ２０”)
【化４１】
2015529663.tif 000044
【０５４７】
代表的方法３：Ｎ−保護アニリンでのエポキシド開環
Ｎ−(３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−２−ヒドロキシプロピル)−Ｎ−(３−メトキシフェニル)−４−ニトロベンゼンスルホンアミド
【化４２】
2015529663.tif 000045
Ｎ−(４−メトキシフェニル)−４−ニトロベンゼンスルホンアミド(１００.２mg、０.３２mmol)のトルエン(２.５ml、０.１３Ｍ)中の不均質混合物を、Ｎ２雰囲気下ドライアイス／アセトン浴で冷却し、ｎ−ブチルリチウム(２００μlのヘキサン中１.７８Ｍ、０.３６mmol)を滴下した。反応物を−７８℃で１０分撹拌し、カルバゾールエポキシド２−Ａを添加した。不均質混合物を室温で５分撹拌し、１００℃で４８時間加熱した。冷却した反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、５％酢酸溶液で３回洗浄し、塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製の混合物を１００％ジクロロメタンで精製した。収率＝８８％。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.23(d, 2H, J = 8.5 Hz), 8.06 (d, 2H, J = 1.9 Hz), 7.65 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.46, (dd, 2H, J = 8.6, 1.9 Hz), 7.22 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.94 (d, 2H, 8.8 Hz), 6.83 (d, 2H, 9.1 Hz), 4.44 (dd, 1H, J = 14.9, 3.6 Hz), 4.26-4.34 (m, 1H), 4.17-4.24 (bs, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.62-3.75 (m, 2H). MS (ESI), m/z: 732.0 [(M+HCOO-); C28H23Br2N3O6S (M)計算値687]
【０５４８】
代表的方法４：２級アルコールのフッ素化
Ｎ−(３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−２−フルオロプロピル)−Ｎ−(３−メトキシフェニル)−４−ニトロベンゼンスルホンアミド
【化４３】
2015529663.tif 000046
Ｎ−(３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−２−ヒドロキシプロピル)−Ｎ−(３−メトキシフェニル)−４−ニトロベンゼンスルホンアミド(１８.３mg、０.０２７mmol；上記代表的方法３参照)を含むオーブン乾燥した２０mlシンチレーションバイアルをＮ２で通気し、無水ジクロロメタン(１.５ml、０.０１８Ｍ)を入れた。密閉バイアルをドライアイス／アセトン浴で冷却し、三フッ化ジエチルアミノ硫黄(ＤＡＳＴ、７μl、０.０５３mmol)を滴下した。反応温度を−７８℃で１時間維持し、次いで室温までゆっくり温め、一夜撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液(２.０ml)で反応停止し、ＣＨ２Ｃｌ２(６ml)で希釈し、３回抽出した。併せた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製の生成物をその後用いた。定量的収率。
あるいは、三フッ化モルホリノ硫黄(ＭＯＲＰＨＯ−ＤＡＳＴ)を室温で使用してよい。
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