(57)【要約】本発明は、一態様では、無水結晶形、2水和物、および非晶形を含む、{S-3-(4-アミノ-1-オキソ-イソインドリン-2-イル)(ピペリジン-3,4,4,5,5-d5)-2,6-ジオン}の固体形態に関する。本発明は、一態様では、該固体形態の調製方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
D-(S)-レナリドミドの形態1。
【請求項２】
X線粉末回折パターンが約8.0°2θにおけるピークを示す、請求項1記載の形態。
【請求項３】
X線粉末回折パターンが約9.4°2θにおけるピークをさらに示す、請求項2記載の形態。
【請求項４】
X線粉末回折パターンが約17.3°2θにおけるピークをさらに示す、請求項2または3記載の形態。
【請求項５】
X線粉末回折パターンが約19.3°2θにおけるピークをさらに示す、請求項2、3または4記載の形態。
【請求項６】
X線粉末回折パターンが約17.5°2θにおけるピークをさらに示す、請求項2、3、4または5記載の形態。
【請求項７】
X線粉末回折パターンが約8.0、9.4、11.7、16.1、17.3、17.5、18.7、19.3、22.5、24.1、25.4、27.0および29.7°2θにおけるピークのうちいずれか5つを示す、請求項1記載の形態。
【請求項８】
X線粉末回折パターンが図1に見られるものと実質的に同一である、請求項1記載の形態。
【請求項９】
ラマンスペクトルが約1735cm-1におけるピークを示す、請求項1、2、3、4、5、6、7または8のいずれか一項記載の形態。
【請求項１０】
ラマンスペクトルが約1673cm-1におけるピークをさらに示す、請求項9記載の形態。
【請求項１１】
ラマンスペクトルが図2に見られるものと実質的に同一である、請求項1記載の形態。
【請求項１２】
融点約250℃を有する、請求項1記載の形態。
【請求項１３】
融点約250℃を有する、請求項9記載の形態。
【請求項１４】
融点約250℃を有する、請求項10または11記載の形態。
【請求項１５】
D-(S)-レナリドミドの形態2。
【請求項１６】
X線粉末回折パターンが約8.8°2θにおけるピークを示す、請求項15記載の形態。
【請求項１７】
X線粉末回折パターンが約10.3°2θにおけるピークをさらに示す、請求項16記載の形態。
【請求項１８】
X線粉末回折パターンが約14.3°2θにおけるピークをさらに示す、請求項16または17記載の形態。
【請求項１９】
X線粉末回折パターンが約8.8、10.3、14.3、16.2、18.7および24.8°2θにおけるピークのうちいずれか5つを示す、請求項15記載の形態。
【請求項２０】
X線粉末回折パターンが図6に見られるものと実質的に同一である、請求項15記載の形態。
【請求項２１】
ラマンスペクトルが約2922cm-1におけるピークを示す、請求項15、16、17、18、19または20記載の形態。
【請求項２２】
ラマンスペクトルが約1729cm-1におけるピークをさらに示す、請求項21記載の形態。
【請求項２３】
ラマンスペクトルが図7に見られるものと実質的に同一である、請求項15記載の形態。
【請求項２４】
形態3の(D)-(S)レナリドミド。
【請求項２５】
X線粉末回折パターンが約17.9°2θにおけるピークを示す、請求項24記載の形態。
【請求項２６】
X線粉末回折パターンが約9.8°2θにおけるピークをさらに示す、請求項25記載の形態。
【請求項２７】
X線粉末回折パターンが約18.5°2θにおけるピークをさらに示す、請求項25または26記載の形態。
【請求項２８】
X線粉末回折パターンが約20.1°2θにおけるピークをさらに示す、請求項25、26または27記載の形態。
【請求項２９】
X線粉末回折パターンが約21.8°2θにおけるピークをさらに示す、請求項25、26、27または28記載の形態。
【請求項３０】
X線粉末回折パターンが約23.8°2θにおけるピークをさらに示す、請求項25〜29のいずれか一項記載の形態。
【請求項３１】
X線粉末回折パターンが約9.8、17.9、18.5、20.1、21.8および23.8°2θにおけるピークのうちいずれか5つを示す、請求項24記載の形態。
【請求項３２】
ラマンスペクトルが約2237cm-1におけるピークを示す、請求項24、25、36、27、28、29、30または31記載の形態。
【請求項３３】
ラマンスペクトルが約1606cm-1におけるピークを示す、請求項32記載の形態。
【請求項３４】
ラマンスペクトルが図10に見られるものと実質的に同一である、請求項24記載の形態。
【請求項３５】
D-(S)-レナリドミドの非晶質形態。
【請求項３６】
図13Aと実質的に同一の回折パターンを有する、請求項35記載の形態。
【請求項３７】
図13Bと実質的に同一の回折パターンを有する、請求項35記載の形態。
【請求項３８】
D-(S)-レナリドミドをさらに含む溶媒系を凍結乾燥させることで調製される、請求項35記載の形態。
【請求項３９】
溶媒系が水および1つもしくは複数の有機溶媒を含む、請求項38記載の形態。
【請求項４０】
有機溶媒がアセトニトリルおよび1,4-ジオキサンである、請求項38記載の溶媒系。
【請求項４１】
D-(S)-レナリドミドをさらに含む溶媒系が、凍結乾燥前に凍結される、請求項38、39または40のいずれか一項記載の形態。
【請求項４２】
1つもしくは複数の溶媒およびD-(S)-レナリドミドを含む溶液を蒸発させることで調製される、請求項35記載の形態。
【請求項４３】
少なくとも1つの溶媒がメタノールである、請求項42記載の溶液。
【請求項４４】
溶液を回転蒸発させることで蒸発が起こる、請求項42または43記載の形態。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は2012年10月22日出願の米国仮特許出願第61/716,826号の恩典を主張し、その内容全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【背景技術】
【０００２】
背景
化学的には3-(4-アミノ-1,3-ジヒドロ-1-オキソ-2H-イソインドール-2-イル)-2,6-ピペリジンジオンまたは3-(4-アミノ-1-オキソ1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオンとして知られているレナリドミド、および薬学的に許容されるその塩は、免疫調節薬である。レナリドミドは、腫瘍壊死因子α(TNF-α)などの炎症性サイトカインの分泌を阻害しかつ動物およびヒトにおいて抗炎症性サイトカインの分泌を増大させることが示されている。TNF-αレベルを減少させることは、多くの炎症性疾患、感染性疾患、免疫疾患および悪性疾患の処置に有用な治療戦略である(PCT公報WO 98/03502)。レナリドミドは、5q欠失染色体異常に関連する骨髄異形成症候群による貧血の処置において、また、デキサメタゾンと併用される場合に多発性骨髄腫の処置において有用であることが実証されている。
【０００３】
レナリドミドなどの重水素化化合物が、薬理特性を有害に改変することなく、薬物の吸収、分布、代謝および排泄(ADME)などの代謝特性に対して有利な効果を示しうることは、当技術分野において公知である。
【発明の概要】
【０００４】
本発明は、PCT特許公報第WO2010/056344号に開示されている式Iのレナリドミドの重水素化S-鏡像異性体の新規固体形態に関する。
2015534989.tif 000002
【０００５】
本明細書においては、式Iの化合物をD-(S)-レナリドミドとも呼ぶものとする。
【０００６】
一局面では、本発明は形態1のD-(S)-レナリドミドに関する。
【０００７】
別の局面では、本発明は形態2のD-(S)-レナリドミドに関する。
【０００８】
さらなる局面では、本発明は形態3のD-(S)-レナリドミドに関する。
【０００９】
本発明のさらに別の局面では、本発明は非晶質D-(S)-レナリドミドに関する。
【００１０】
本出願を通じて、別途指定されない限り、特定の位置が重水素を有すると示される場合、その位置における重水素の存在比が、前記化合物中で重水素として示される各原子において重水素の天然存在比(50.1%重水素取り込み)の少なくとも3340倍の最小同位体濃縮係数を示すと理解されよう。好ましくは、重水素取り込みの割合は少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%である。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】D-(S)-レナリドミドの形態1の粉末X線回折(「PXRD」)パターンである。
【図２】D-(S)-レナリドミドの形態1のFT-ラマンスペクトルである。
【図３】D-(S)-レナリドミドの形態1のFT-IRスペクトルである。
【図４】D-(S)-レナリドミドの形態1のDSCおよびTGAデータを示すプロットである。
【図５】D-(S)-レナリドミドの形態1のDVSプロットである。
【図６】D-(S)-レナリドミドの形態2の粉末X線回折(「PXRD」)パターンである。
【図７】D-(S)-レナリドミドの形態2のFT-ラマンスペクトルである。
【図８】D-(S)-レナリドミドの形態2のDSCおよびTGAデータを示すプロットである。
【図９】D-(S)-レナリドミドの形態3の粉末X線回折(「PXRD」)パターンである。
【図１０】D-(S)-レナリドミドの形態3のFT-ラマンスペクトルである。
【図１１】D-(S)-レナリドミドの形態3のDSCおよびTGAデータを示すプロットである。
【図１２】D-(S)-レナリドミドの形態3のDVSプロットである。
【図１３Ａ】凍結乾燥によって調製された非晶質D-(S)-レナリドミドの粉末X線回折(「PXRD」)パターンである。
【図１３Ｂ】蒸発によって調製された非晶質D-(S)-レナリドミドの粉末X線回折(「PXRD」)パターンである。
【図１４】非晶質D-(S)-レナリドミドのDSCおよびTGAデータを示すプロットである。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
詳細な説明
化合物の固体状態の特性が、例えば調合製品中の薬学的または栄養補助的有効成分になることで商業的に実現可能になる該化合物の能力に著しく影響しうることが確立されている。溶解度、化学安定性および物理安定性などの特性は、化合物の異なった固体形態の間でしばしば著しく異なることが知られている。
【００１３】
「固体形態」という用語は、固体材料のクラスまたは種類を意味するようによく使用される。例えば、固体化合物を記述するために使用される場合の「多形」という用語は、同一の化学式を有するが結晶固体構造が異なる2つ以上の化合物を意味する。薬学的有効成分などの分子化合物の多形は、溶解度、溶解速度、吸湿性および安定性の改善を含むがそれに限定されない科学的または商業的必要性に適合する化合物を同定するためにしばしば調製および試験される。
【００１４】
本明細書において使用される「形態」という用語は、形態を同定するためのラベルを意味する。式Iの化合物との関連で使用される場合、表1に関連する特徴を含む本明細書に記載の意味を有する。
【００１５】
他の固体形態としては溶媒和物および水和物が挙げられる。溶媒和物とは、別の化合物と共に溶媒分子が結晶構造中に存在する化合物のことである。溶媒が水である場合、溶媒を水和物と呼ぶ。溶媒和物および水和物は化学量論的でも非化学量論的でもよい。化学量論的水和物とは、結晶形において単位格子が、薬学的有効成分の分子の数に対する水分子の数の規定の比を含む水和物のことである。例えば、結晶性二水和物では、結晶の単位格子中で、水分子対薬学的有効成分分子の比は2:1である。D-(S)-レナリドミドの形態3は二水和物である。
【００１６】
本明細書において使用される「結晶性」という用語は、結晶性固体状態の化合物を意味する。形態1および3は結晶性である。形態2は結晶性および非晶性を有する。本明細書に開示される残りの形態は非晶質である(本明細書においては「形態4」とも呼ぶ)。
【００１７】
結晶性固体形態などの固体形態を検出および分析するために、分析技術が一般的に使用される。そのような技術としては、単結晶X線粉末回折法、粉末X線回折法、ラマン分光法、赤外分光法、偏光顕鏡法(PLM)、固体核磁気共鳴分光法、および融点を測定するために使用可能な示差走査熱量測定(DSC)などの熱測定が挙げられる。
【００１８】
固体形態を分析する際に生成されたデータを、その形態を特徴づけるまたはさらに特徴づけるために使用することができる。例えば、粉末X線回折パターンを、結晶形を特徴づけるために使用することができる。しかし、そのようなデータのより小さなサブセットが、結晶形を特徴づけるために好適であることもある。例えば、そのようなパターンからの1つもしくは複数のピークの集合を、結晶形を特徴づけるために使用することができる。
【００１９】
X線粉末回折プロットとは、x軸を°2θ(回折角度)とし、y軸を強度とするx-yグラフのことである。このプロット内のピークを、結晶性固体形態を特徴づけるために使用することができる。ピーク強度は試料の配向に特に敏感でありうるため、データは、y軸上のピークの強度よりもx軸上のピークの位置によって表されることが多い(Pharmaceutical Analysis, Lee & Web, pp. 255-257 (2003)を参照)。したがって、薬学分野の当業者は通常、結晶形を特徴づけるために強度を使用しない。
【００２０】
あらゆるデータ測定と同様に、X線粉末回折データには変動する可能性がある。ピーク強度の変動可能性以外に、x軸上のピークの位置にも変動可能性がある。しかし、この変動可能性は通常、特徴づけの目的でピークの位置をいつ報告するかが原因でありうる。x軸に沿ったピークの位置のそのような変動可能性はいくつかの原因に由来する。1つは試料調製による。異なる条件下で調製される同一の結晶材料の試料によって、わずかに異なるディフラクトグラムが得られることがある。粒径、含水量、溶媒含有量、および配向などの要因はいずれも、試料がどのようにX線を回折させるかに影響しうる。変動可能性の別の原因は機器パラメータによる。異なるX線機器は異なるパラメータを使用して作動し、これらによって同一の結晶性固体形態からわずかに異なった回折パターンが得られることがある。同様に、ソフトウェアパッケージが異なればX線データの処理も異なり、これもまた変動可能性を生じさせる。変動可能性のこれらのおよび他の原因は薬学分野の当業者に公知である。変動可能性のそのような原因が理由で、°2θ単位のピーク値の前に「約」という用語を付してX線回折ピークを記載することが一般的であり、この用語は通常、状況に応じて、記載されるピーク値の0.1または0.2°2θ以内のデータを示す。本明細書において引用されるすべてのX線粉末回折ピークは、0.2°2θのオーダーの変動可能性を伴って報告されており、「約」という用語が使用されているか否かにかかわらず、本明細書において開示される場合は常にそのような変動可能性を伴って報告されるように意図されている。
【００２１】
ラマン分光法は、固体形態を特徴づけるためにX線粉末回折法と共にまたはそれとは別に使用可能なもう一つの技術である。X線粉末回折プロットと同様に、ラマンスペクトルのピークは、それらの強度ではなくX軸(波数)の位置を参照して記録される。ラマンピークの位置にも変動があり、これは試料の条件ならびにデータの収集および処理によるものでありうる。本明細書において報告されるラマンスペクトルの通常の変動可能性はプラスまたはマイナス2.0cm-1のオーダーである。したがって、ラマンピークに言及する場合の「約」という用語の使用は、この変動可能性を含むように意図されており、本明細書において開示されるすべてのラマンピークは、「約」という用語が明確に使用されているか否かにかかわらず、そのような変動可能性を伴って報告されるように意図されている。
【００２２】
熱的方法は、固体形態を特徴づけるためのもう一つの通常の技術である。同一化合物の異なる結晶形はしばしば異なる温度で融解する。したがって例えば、毛細管融点法、DSCおよびホットステージ顕微鏡法などの方法によって測定される結晶形の融点を単独で、あるいはX線粉末回折法、ラマン分光法もしくは赤外分光法(以下で説明)、またはこれらの組み合わせなどの技術と組み合わせて、結晶形を特徴づけるために使用することができる。
【００２３】
あらゆる分析技術と同様に、融点決定も変動可能性の対象である。機器の変動可能性以外の一般的な変動可能性の原因は、融点が測定される試料内での他の固体形態または他の不純物の存在などの束一性が理由である。本明細書において引用されるすべての融点は、4℃のオーダーの変動可能性を伴って報告されており、「約」という用語が使用されているか否かにかかわらず、本明細書において開示される場合は常にそのような変動可能性を伴って報告されるように意図されている。
【００２４】
本発明は、式Iの重水素化レナリドミドの4種の異なる固体形態に関する。形態1、2および3は式Iの重水素化レナリドミドのS-鏡像異性体の結晶形であり、一方、本明細書に開示される残りの固体形態は非晶質固体形態である。
【００２５】
各固体形態をいくつかの固体分析技術によってさらに特徴づけた。
【００２６】
固体構造を特徴づけるために使用可能な固体分析技術の例としては、単結晶X線回折法、粉末X線回折法、固体13C NMR法、ラマン分光法、ならびに融点および他の熱現象を同定するための示差走査熱量測定(DSC)などの熱的技術が挙げられる。
【００２７】
化合物の多形の同定に役立つようにそれを特徴づけ、さらに、それを他の公知の多形と区別するために、通常は固体状態データが使用される。化合物の多形を特徴づけるために、例えば、該化合物の異なる多形に関するX線粉末回折データを収集して該形態のX線粉末回折ピークを比較することができる。2つの多形AおよびBのみを比較して、形態Aパターン中のピークが、形態Bパターン中にピークが出現しない角度で見られる場合、そのピークは、その化合物について、形態Aを形態Bと区別し、さらには形態Aを特徴づけるように機能する。さらに多くの多形が存在する場合、同じ分析を他の形態についても行う。したがって、形態Aを他の多形に対して特徴づけるためには、他の多形のX線粉末回折パターンに存在しない°2θ値における形態Aのピークを探すことになるであろう。そのような形態を特徴づけるためにディフラクトグラム全体の範囲内のすべてのピークを使用してもよいが、代わりに、該形態を特徴づけるためにそのデータのサブセットを使用してもよく、通常は本明細書に開示される通り、使用する。
【００２８】
互いの多形ではないが、固体分析技術に基づかない特性を有する、複数の形態がある場合、固体形態を区別し、それにより特徴づけるためにそれらの他の特性を使用することができる。例えば、化合物の無水結晶形とその化合物の一水和物との区別を、水の存在が理由で一水和物が無水結晶形とは異なる組成を有するという事実によって行うことができる。したがって、固体形態を区別し、それにより特徴づけるために、水和水の存在(または非存在)を使用することができる。両形態は化学組成に基づいて区別されうる(水和物対無水)ため、該形態がそれぞれのX線粉末回折パターンにおいて同一のピークを共有しうるという事実によって、そのピークの有用性が限定されるものではない。固体形態を特徴づけ、区別するための他の特性としては、キラリティーおよび結晶化度を挙げることができる。そのような固体形態を特徴づけるために望ましいかまたは好都合である場合、これらの限定を固体分析技術と共に使用してもよい。
【００２９】
本明細書における本発明では、D-(S)-レナリドミドの無水結晶形である形態1に関する固体形態は1つしかない。したがって、この形態を形態2〜4に対して特徴づけるために、さらなる固体分析データは必要ではない。表1にこれらの特徴づけを要約する。
【００３０】
（表１）非分析データに基づく特徴づけ
2015534989.tif 000003
【００３１】
形態2の準安定水和物性および部分結晶性/非晶性を、形態2を特徴づけるために使用することができる。形態3の化学量論的二水和物組成特性を、形態3を特徴づけるために使用することができる。本明細書に開示される残りの固体形態の非晶性を、それを特徴づけるために使用することができる。これらの構造特性は該形態を区別するものであり、したがってそれらを特徴づけるために使用することができる。D-(S)-レナリドミド以外の化合物の結晶形および非晶形は、溶液分析を例えば使用してそれらの化合物を化学構造に関して区別できることから、無関係である。
【００３２】
本明細書において使用される「D-(S)-レナリドミドの形態1」という用語は、無水および結晶性である式Iの化合物の固体形態を意味する。「D-(S)-レナリドミドの形態2」という用語は、結晶性準安定水和物である式Iの化合物の固体形態を意味する。「D-(S)-レナリドミドの形態3」という用語は、結晶性二水和物である式Iの化合物の固体形態を意味する。「非晶形」という用語は、非晶質である式Iの化合物の固体形態を意味する。
【００３３】
本明細書に開示される固体分析データを、固体形態を特徴づけるためにさらに使用することができる。例えば、図1は、D-(S)-レナリドミドの形態1の試料の粉末X線回折パターンである。そのパターンは、該形態をさらに特徴づけるために使用可能ないくつかのピークを含む。例えば、一態様では、約8.0°2θにおけるピークを、その固体形態をさらに特徴づけるために使用することができる。さらなる態様では、約8.0、9.4、17.3、19.3または17.5°2θにおける任意の1つもしくは複数のピークを、該形態を特徴づけるために使用することができる。なおさらなる態様では、約8.0、9.4、11.7、16.1、17.3、17.5、18.7、19.3、22.5、24.1、25.4、27.0および29.7°2θにおける任意の1つもしくは複数(5つ以上または10個以上を含む)のピークを、その固体形態をさらに特徴づけるために使用することができる。なおさらなる態様では、図1に見られるものと実質的に同一の回折パターンを、D-(S)-レナリドミドの形態1をさらに特徴づけるために使用することもできる。
【００３４】
他の分析技術を単独で、またはX線粉末回折法と組み合わせて、D-(S)-レナリドミドの形態1を特徴づけるために使用することができる。例えば、図2における形態1の試料のラマンスペクトルより選択されるピークを、本明細書に記載の1つもしくは複数のPXRDピークおよび/または本明細書における他の固体データを伴ってまたは伴わずに、D-(S)-レナリドミドの形態1を特徴づけるためにさらに使用することができる。例えば、一態様では、D-(S)-レナリドミドの形態1を、本明細書に記載の1つもしくは複数のPXRDピークおよび/または本明細書に記載の他の固体データを伴うまたは伴わない約1735cm-1におけるラマンピークによってさらに特徴づけることができる。別の態様では、D-(S)-レナリドミドの形態1を、本明細書に記載の1つもしくは複数のPXRDピークおよび/または本明細書に記載の他の固体データを伴うまたは伴わない約1735cm-1におけるピークおよび/または約1673cm-1におけるピークによってさらに特徴づけることができる。なおさらなる態様では、D-(S)-レナリドミドの形態1を、単独で、または本明細書における粉末X線回折データもしくは他の固体データと関連させて、図2に見られるものと実質的に同一のパターンを有するラマンスペクトルによってさらに特徴づけることができる。
【００３５】
ラマンに関連する分析技術には、赤外(IR)分光法がある。D-(S)-レナリドミドの形態1の試料のFT-IRスペクトルは図3に見ることができる。図3における形態1の試料のFT-IRスペクトルからのピークを、本明細書に記載の1つもしくは複数のPXRDピークおよび/または本明細書に記載の1つもしくは複数のラマンピークおよび/または本明細書における他の固体データを伴ってまたは伴わずに、D-(S)-レナリドミドの形態1を特徴づけるためにさらに使用することができる。例えば、一態様では、D-(S)-レナリドミドの形態1を、本明細書に記載の1つもしくは複数のPXRDピークおよび/または本明細書に記載の1つもしくは複数のラマンピークおよび/または本明細書に記載の他の固体データを伴うまたは伴わない約1735cm-1におけるFT-IRスペクトルピークによって、さらに特徴づけることができる。別の態様では、D-(S)-レナリドミドの形態1を、本明細書に記載の1つもしくは複数のPXRDピークおよび/または本明細書に記載の1つもしくは複数のラマンピークおよび/または本明細書に記載の他の固体データを伴うまたは伴わない約1735cm-1におけるピークおよび/または約1289cm-1におけるピークによって、さらに特徴づけることができる。なおさらなる態様では、D-(S)-レナリドミドの形態1を、単独で、または本明細書における粉末X線回折データおよび/もしくはラマンデータおよび/もしくは他の固体データと関連させて、図3に見られるものと実質的に同一のパターンを有するFT-IRスペクトルによってさらに特徴づけることができる。
【００３６】
単独でまたは本明細書における他の固体分析データと共に使用可能な別の分析技術は融点決定である。例えば、図4においてDSCによって測定されるように、D-(S)-レナリドミドの形態1は約250℃で融解する。
【００３７】
複数の溶媒中で決定された形態1の溶解度推定値は実施例13および表2に開示されている。
【００３８】
一態様では、形態1はD-(S)-レナリドミドの他の形態を実質的に含まない。ここで「他の形態」としては形態2および3(本明細書に開示)などの他の結晶形、ならびに非晶形のD-(S)-レナリドミドが挙げられる。この局面では、「他の形態を実質的に含まない」という用語は、他の形態の量の合計が形態1の量の50％未満、より好ましくは20%以下、より好ましくは10%以下、より好ましくは5%以下、より好ましくは1%以下、またはより好ましくは0.1%以下であることを意味する。
【００３９】
D-(S)-レナリドミドの形態2は、結晶性および非晶性の両方を有する準安定水和物であることがわかった。形態2は室温貯蔵条件下で形態1および3に変換され、一方、形態2を冷水中にて5℃で12時間攪拌した際に形態3が形成された。DSC実験では、形態2は約52.5℃で脱水した。加熱を続けると、結晶化現象が121℃で見られた(図8)。
【００４０】
形態2の特性に加えて、形態1をさらに特徴づけるために使用されるPXRD、ラマンおよびDSCなどの同種の分析技術によって、形態2をさらに特徴づけることもできる。例えば、(D)-(S)レナリドミドの形態2のPXRDパターンである図6を参照すると、該パターン中の1つもしくは複数のピークを、(D)-(S)レナリドミドの形態2をさらに特徴づけるために使用することができる。例えば、一態様では、約8.8°2θにおけるピークを、D-(S)-レナリドミドの形態2をさらに特徴づけるために使用することができる。さらなる態様では、例えば、約8.8、10.3、14.3、16.2および24.8°2θにおける1つもしくは複数(4つ以上を含む)のピークを、D-(S)-レナリドミドの形態2をさらに特徴づけるために使用することができる。さらなる態様では、例えば、約8.8、10.3、14.3、16.2、18.7および24.8°2θにおける1つもしくは複数(5つ以上を含む)のピークを、D-(S)-レナリドミドの形態2をさらに特徴づけるために使用することができる。さらなる態様では、例えば、約8.8、10.3、14.3、16.2、17.0、18.7、21.1、22.3、24.8および26.7°2θにおける1つもしくは複数のピークを、D-(S)-レナリドミドの形態2をさらに特徴づけるために使用することができる。なおさらなる態様では、図6に見られるものと実質的に同一の回折パターンを、D-(S)-レナリドミドの形態2をさらに特徴づけるために使用することもできる。
【００４１】
他の分析技術を単独で、またはX線粉末回折法と組み合わせて、D-(S)-レナリドミドの形態2を特徴づけるために使用することができる。例えば、図7におけるD-(S)-レナリドミドの形態2の試料のラマンスペクトルより選択されるピークを、本明細書に記載のPXRDピークまたは本明細書における他の固体データを伴ってまたは伴わずに、D-(S)-レナリドミドの形態2を特徴づけるためにさらに使用することができる。例えば、一態様では、D-(S)-レナリドミドの形態2を、本明細書に記載の1つもしくは複数のPXRDピークおよび/または本明細書に記載の他の固体データを伴うまたは伴わない約2922cm-1におけるラマンピークによってさらに特徴づけることができる。別の態様では、D-(S)-レナリドミドの形態2を、本明細書に記載の1つもしくは複数のPXRDピークおよび/または本明細書に記載の他の固体データを伴うまたは伴わない約2922cm-1におけるピークおよび/または約1729cm-1におけるピークによってさらに特徴づけることができる。なおさらなる態様では、D-(S)-レナリドミドの形態2を、単独で、または本明細書における粉末X線回折データもしくは他の固体データと関連させて、図7に見られるものと実質的に同一のパターンを有するラマンスペクトルによってさらに特徴づけることができる。
【００４２】
一態様では、形態2はD-(S)-レナリドミドの他の形態を実質的に含まない。ここで「他の形態」としては形態1および3(本明細書に開示)などの他の結晶形、ならびに非晶形のD-(S)-レナリドミドが挙げられる。この局面では、「他の形態を実質的に含まない」という用語は、他の形態の量の合計が形態2の量の50％未満、より好ましくは20%以下、より好ましくは10%以下、より好ましくは5%以下、より好ましくは1%以下、またはより好ましくは0.1%以下であることを意味する。
【００４３】
D-(S)-レナリドミドの形態3は、式Iの化合物の結晶性二水和物であると決定されたことから、これに従って特徴づけることができる。D-(S)-レナリドミドの形態3の室温でのDVS分析は、20〜90相対湿度%での重量変化を示さなかった(図12)。20相対湿度%未満では、D-(S)-レナリドミドの形態3は脱水し、相対的に小さなヒステリシスで再水和することが示された。0%RHで4時間平衡化した残留固体のPXRD分析は、基準PXRDパターンと比較した際の固体形態の変化を示さなかった。D-(S)-レナリドミドの形態3は、密閉バイアル中で少なくとも3週間貯蔵する際に物理的に安定である。PXRDによって決定されたように、40℃/75相対湿度%で6日間貯蔵した際に、D-(S)-レナリドミドの形態1への部分的変換が観察された。DSC実験では、形態3は約98.6℃で脱水し、続いて約259.5℃で融解した(図11)。
【００４４】
式Iの化合物の結晶性二水和物であるという形態3の特性に加えて、式Iの化合物の他の固体形態をさらに特徴づけるために使用されるPXRD、ラマンおよびDSCなどの同種の分析技術によって、形態3をさらに特徴づけることもできる。例えば、D-(S)-レナリドミドの形態3のPXRDパターンである図9を参照すると、該パターン中の1つもしくは複数のピークを、D-(S)-レナリドミドの形態3をさらに特徴づけるために使用することができる。例えば、一態様では、約17.9°2θにおけるピークを、D-(S)-レナリドミドの形態3をさらに特徴づけるために使用することができる。さらなる態様では、例えば、約9.8、17.9、20.1、21.8および23.8°2θにおける1つもしくは複数(4つ以上を含む)のピークを、D-(S)-レナリドミドの形態3をさらに特徴づけるために使用することができる。さらなる態様では、例えば、約9.8、17.9、18.5、20.1、21.8および23.8°2θにおける1つもしくは複数(5つ以上を含む)のピークを、D-(S)-レナリドミドの形態3をさらに特徴づけるために使用することができる。さらなる態様では、例えば、約9.8、13.7、17.9、18.5、20.1、21.8、22.7、23.8、26.1および27.8°2θにおける1つもしくは複数のピークを、D-(S)-レナリドミドの形態3をさらに特徴づけるために使用することができる。なおさらなる態様では、図9に見られるものと実質的に同一の回折パターンを、D-(S)-レナリドミドの形態3をさらに特徴づけるために使用することもできる。
【００４５】
他の分析技術を単独で、またはX線粉末回折法と組み合わせて、D-(S)-レナリドミドの形態3を特徴づけるために使用することができる。例えば、図10におけるD-(S)-レナリドミドの形態3の試料のラマンスペクトルより選択されるピークを、先に記載のPXRDデータまたは本明細書における他の固体データを伴ってまたは伴わずに、D-(S)-レナリドミドの形態3を特徴づけるためにさらに使用することができる。例えば、一態様では、D-(S)-レナリドミドの形態3を、本明細書に記載の1つもしくは複数のPXRDピークおよび/または本明細書に記載の他の固体データを伴うまたは伴わない約2237cm-1におけるラマンピークによってさらに特徴づけることができる。別の態様では、D-(S)-レナリドミドの形態3を、本明細書に記載の1つもしくは複数のPXRDピークおよび/または本明細書に記載の他の固体データを伴うまたは伴わない約2237cm-1におけるピークおよび/または約1606cm-1におけるピークによってさらに特徴づけることができる。なおさらなる態様では、D-(S)-レナリドミドの形態3を、単独で、または本明細書における粉末X線回折データもしくは他の固体データと関連させて、図10に見られるものと実質的に同一のパターンを有するラマンスペクトルによってさらに特徴づけることができる。
【００４６】
一態様では、形態3はD-(S)-レナリドミドの他の形態を実質的に含まない。ここで「他の形態」としては形態1および2(本明細書に開示)などの他の結晶形、ならびに非晶形のD-(S)-レナリドミドが挙げられる。この局面では、「他の形態を実質的に含まない」という用語は、他の形態の量の合計が形態3の量の50％未満、より好ましくは20%以下、より好ましくは10%以下、より好ましくは5%以下、より好ましくは1%以下、またはより好ましくは0.1%以下であることを意味する。
【００４７】
本明細書に開示されるD-(S)-レナリドミドの残りの固体形態は、図13Aおよび図13Bが示すように非晶質であることがわかったことから、それに従って特徴づけることができる。この非晶形は、ある場合には凍結乾燥によって、別の場合には溶液からの急速な蒸発によって、調製された。この形態を調製する2つの異なる経路によって、異なる物性を有する非晶質材料が得られる。凍結乾燥経路によって作製された材料は非常に低いかさ密度を有していたが、極めて純粋である(＞99.9%)ことがわかった。一方、有機溶媒中溶液から急速な蒸発によって作製された材料によってガラス状/粘着性材料が生成された。DSCによれば、加熱時に非晶形は約135℃で結晶化現象を経る(図14)。
【００４８】
凍結乾燥は、1つもしくは複数の溶媒を有する溶媒系中で行うことができる。一態様では、溶媒系は1つもしくは複数の有機溶媒を含む。有機溶媒の例としてはアセトニトリルおよび1,4-ジオキサンが挙げられる。D-(S)-レナリドミドの固体形態は溶媒系に懸濁または溶解される。別の態様では、凍結乾燥は溶媒系およびD-(S)-レナリドミドの凍結混合溶液から行われる。
【００４９】
一態様では、蒸発による非晶形の形成は、D-(S)-レナリドミドを含有する溶媒溶液から生じる。一態様では、溶媒はメタノールであり、蒸発は回転蒸発(rotary evaporation)(本明細書においては回転蒸発(rotovapping)とも呼ぶ)により生じる。
【００５０】
式Iの化合物の他の固体形態をさらに特徴づけるために使用されるPXRDおよびDSCなどの同種の分析技術によって、非晶形をさらに特徴づけることもできる。例えば、非晶質D-(S)-レナリドミドのPXRDパターンである図13Aおよび図13Bを参照すると、図13Aまたは図13Bのいずれかのパターンに見られるものと実質的に同一の回折パターンを、非晶質D-(S)-レナリドミドをさらに特徴づけるために使用することもできる。
【００５１】
一態様では、非晶形はD-(S)-レナリドミドの他の形態を実質的に含まない。ここで「他の形態」としては形態1、2および3(本明細書に開示)などの結晶形が挙げられる。この局面では、「他の形態を実質的に含まない」という用語は、他の形態の量の合計が非晶形の量の50％未満、より好ましくは20%以下、より好ましくは10%以下、より好ましくは5%以下、より好ましくは1%以下、またはより好ましくは0.1%以下であることを意味する。
【００５２】
本発明はまた、有効量の式Iの化合物(例えば本明細書におけるいずれかの式を含む)または薬学的に許容されるその塩と、許容される担体とを含む、薬学的組成物を提供する。担体は、製剤の他の成分に適合性があって、薬学的に許容される担体の場合は医薬中で通常使用される量でそのレシピエントに有害でないという意味で、「許容される」ものでなければならない。
【００５３】
本発明の薬学的組成物中で使用可能な薬学的に許容される担体、補助剤および媒体としては、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、リン酸塩、グリシンなどの緩衝物質、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩などの塩または電解質、コロイダルシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン-ポリオキシプロピレンブロック共重合体、ポリエチレングリコール、ならびに羊毛脂が挙げられるが、限定はされない。
【００５４】
本発明の薬学的組成物としては、経口、直腸、経鼻、局所(頬側および舌下を含む)、経膣、または非経口(皮下、筋肉内、静脈内および皮内を含む)投与に好適な薬学的組成物が挙げられる。特定の態様では、本明細書の式の化合物を経皮投与する(例えば経皮パッチまたはイオン泳動技術を使用して)。他の製剤は単位剤形、例えば錠剤および持続放出カプセル剤、ならびにリポソームとして好都合に提示することができ、薬学分野において周知の任意の方法によって調製することができる。例えばRemington: The Science and Practice of Pharmacy, Lippincott Williams and Wilkins, Baltimore, Md. (20th ed. 2000)を参照されたい。
【００５５】
経口投与に好適な本発明の組成物は、それぞれ所定量の有効成分を含有するカプセル剤、サシェ剤もしくは錠剤などの分離単位として; 散剤もしくは顆粒剤として; 水性液体もしくは非水性液体中の溶液剤もしくは懸濁液剤として; または水中油型液体乳剤もしくは油中水型液体乳剤として提示することができ、あるいは、リポソーム中におよびボーラスとして包装することなどができる。化合物吸収速度を有利に上昇させることができる軟ゼラチンカプセルが、そのような懸濁液剤を収容するために有用でありうる。
【００５６】
非経口投与に好適な組成物としては、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、および製剤を目的のレシピエントの血液と等張性にする溶質を含有しうる、水性および非水性の滅菌注射溶液剤; ならびに懸濁化剤および増粘剤を含みうる水性および非水性の滅菌懸濁液剤が挙げられる。製剤は、単位用量または複数用量容器、例えば密封アンプルおよびバイアルで提示することができ、使用直前に滅菌液体担体、例えば注射用水の添加しか必要としない凍結乾燥条件で貯蔵することができる。即時注射溶液剤および懸濁液剤を、滅菌散剤、顆粒剤および錠剤から調製することができる。
【００５７】
本発明の薬学的組成物を直腸投与用の坐薬の形態で投与することができる。これらの組成物は、本発明の化合物と、室温では固体であるが直腸温では液体であり、したがって直腸内で融解して有効成分を放出する、好適な非刺激性の賦形剤とを混合することで調製することができる。そのような材料としてはカカオバター、ミツロウおよびポリエチレングリコールが挙げられるが、限定はされない。
【００５８】
別の態様によれば、本発明は、レナリドミドで有利に処置される疾患の処置を必要とする患者においてそれを行う方法であって、該患者に有効量の本発明の化合物または組成物を投与する段階を含む方法を提供する。そのような疾患は当技術分野において周知であり、米国特許第5,635,517号、ならびにPCT特許公報WO2005097125号、WO2005055929号、WO2004041190号、WO2006060507号、WO2006058008号、WO2006053160号、WO2005044178号、WO2004100953号、WO2006089150号、WO2006036892号、WO2006018182号、WO2005082415号、WO2005048942号、WO2005042558号、WO2005035714号およびWO2005027842号、ならびに米国特許出願公開US2005100529号、US2006030594号、US2005143344号およびUS2006079461号に開示されている。
【００５９】
好ましい一態様では、疾患または状態は、骨髄異形成症候群、多発性骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、乳頭・濾胞甲状腺がん、前立腺がん、慢性リンパ性白血病、アミロイドーシス、複合性局所疼痛症候群I型、悪性黒色腫、神経根症、骨髄線維症、神経膠芽細胞腫、神経膠肉腫、悪性神経膠腫、骨髄性白血病、難治性形質細胞腫瘍、慢性骨髄単球性白血病、濾胞性リンパ腫、慢性毛様体黒色腫、虹彩黒色腫、再発性眼球内黒色腫、眼球外進展黒色腫、固形腫瘍、T細胞リンパ腫、赤芽球リンパ腫、単芽球性・単球性白血病、骨髄球性白血病、脳腫瘍、髄膜腫、脊髄腫瘍、甲状腺がん、マントル細胞リンパ腫、非小細胞肺がん、卵巣がん、前立腺がん、腎細胞がん、骨髄線維症、バーキットリンパ腫、ホジキンリンパ腫、大細胞リンパ腫、またはワルデンシュトレームマクログロブリン血症より選択される。
【００６０】
別の態様では、疾患は骨髄異形成症候群または多発性骨髄腫より選択される。
【００６１】
そのような処置を必要とする患者の同定は、患者または医療専門家の判断でありうるし、主観的(例えば所見)または客観的(例えば試験もしくは診断方法によって測定可能)でありうる。
【００６２】
本発明の別の局面は、患者における本明細書に記載の疾患、障害、またはその症状の処置または予防における使用のための式Iの化合物である。
【実施例】
【００６３】
機器構成
FT-ラマン分光法
フーリエ変換(FT)ラマンスペクトルを、1064nm Nd:YVO4励起レーザー、InGaAsおよび液体N2冷却Ge検出器、ならびにMicroStageを備えたNicolet NXR9650またはNXR 960分光計(Thermo Electron)によって収集した。すべてのスペクトルは、Happ-Genzelアポダイゼーション関数および2レベルゼロフィリングを使用して分解能4cm-1、64〜128スキャンで取得した。
【００６４】
FT-IR分光法
FT-IRスペクトルを、DTGS検出器およびSensiIR DuroScope DATRを備えたNicolet 6700分光計(Thermo Electron)によって収集した。すべてのスペクトルは、Happ-Genzelアポダイゼーション関数および2レベルゼロフィリングを使用して分解能4cm-1、64スキャンで取得した。
【００６５】
偏光顕微鏡法(PLM)
偏光顕微鏡写真を、Olympus DP70カメラを備えたOlympus BX60偏光顕微鏡を使用して収集した。
【００６６】
粉末X線回折法(PXRD)
PXRDディフラクトグラムを、Siゼロバックグラウンドウェーハ上でPANalytical X'Pert Pro回折計を使用して取得した。すべてのディフラクトグラムは単色Cu Kα(45kV/40mA)放射線およびステップサイズ0.02°2θを使用して収集した。
【００６７】
示差走査熱量測定(DSC)
DSCを40mL/分N2掃流下、オートサンプラーおよび冷蔵冷却システムを備えたTA Instruments Q100示差走査熱量計によって行った。DSCサーモグラムはクリンプAlパン中にて15℃/分で得た。
【００６８】
熱重量分析(TGA)
TGAサーモグラムを40mL/分N2掃流下、PtまたはAlパン中にて15℃/分でTA Instruments Q500熱重量分析計によって得た。
【００６９】
IRオフガス検出を伴う熱重量分析(TGA-IR)
TGA-IRを、ガスフローセルおよびDTGS検出器付きの外部TGA-IRモジュールを備えたNicolet 6700 FT-IR分光計(Thermo Electron)に接続されたTA Instruments Q5000熱重量分析計によって行った。TGAは、PtまたはAlパン中にてN2流60mL/分および加熱速度15℃/分で行った。IRスペクトルは各時点において分解能4cm-1および32スキャンで収集した。
【００７０】
動的水蒸気吸着法(DVS)
DVS実験を25℃にてSurface Measurement Systems DVS-HT上で行った。この機器をステップモードで操作し、相対湿度を10% RH単位で40% RHから90% RHに増加させ、次に90% RHから0% RHに減少させ、次に0% RHから90% RHに増加させ、次に90% RHから0% RHに減少させた。75% RHでの追加のステップが各サイクルに含まれた。質量平衡基準は各湿度レベルの前の0.005経時的質量変化(dm/dt)%に設定した。最小ステップ時間10分および最大ステップ時間240分を指定した。
【００７１】
高速液体クロマトグラフィー(HPLC)
HPLC分析を、G1131 Quadポンプ、G1367AオートサンプラーおよびG1315Bダイオードアレイ検出器を備えたHP1100システムによって行った。カラム: Luna C18(2)(50x2.0mm、3μm)。移動相: 100体積%水(0.05体積% TFA)〜95%アセトニトリル(0.05体積% TFA)を8分、および再平衡化2分。流量: 1mL/分。検出: 254nm。
【００７２】
実施例1a
3-アミノ-3,4,4,5,5-d5-ピペリジン-2,6-ジオン(15)の調製
中間体15をスキーム1において概説するようにかつ以下に記載のように調製した。
【００７３】
スキーム1: 中間体15への合成経路
2015534989.tif 000004
【００７４】
工程1
(S)-2-アミノ-2,3,3,4,4-d5-5-メトキシ-5-オキソペンタン酸(11)
グルタミン酸-d5,10(10.0g、65mmol、1.0当量、Cambridge Isotopes、98原子% D)をメタノール-D(60mL; Cambridge Isotopes、99原子% D)に懸濁させ、40℃水浴中、ロータリーエバポレーター(ロトバップ)上で30分間回転させた後、減圧濃縮した。この過程を2回繰り返した。得られた固体にメタノール-D(120mL; Cambridge Isotopes、99原子% D)を加え、懸濁液を氷浴中で冷却した。塩化チオニル(6.2mL、85.5mmol、1.3当量)を滴下して透明溶液を得た。冷却浴を使用して混合物を1.5時間低温攪拌した後、減圧蒸発させて粘着性白色固体を得た。残渣にトルエン(200mL)を加え、混合物を蒸発させた。材料を真空オーブン中にて周囲温度で終夜乾燥させて11(部分DCl塩)13.4gをモノエステルおよびジエステルの約10:1混合物として得た。
【００７５】
工程2
化合物12
11(13.4g、65mmol、前工程において収率推定100%、1.0当量)およびN-(ベンジルオキシカルボニルオキシ)スクシンイミド(16.2g、65mmol、1.0当量)のジオキサン(200mL)およびD2O(200mL; Cambridge Isotopes、99原子% D)懸濁液に炭酸ナトリウム(13.8g、130mmol、2.0当量)を加え、反応混合物を窒素下、室温で終夜攪拌した。懸濁液を減圧濃縮してジオキサンを除去し、得られた水溶液を酢酸エチル(100mL、廃棄)で洗浄した。水相を0℃に冷却し、D2O中35% DCl(Aldrich、99原子% D)の滴下によってpH 2に酸性化した。得られた乳白溶液を酢酸エチル(3x100mL)で抽出し、一緒にした有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、減圧濃縮して12 23.0gを黄色油状物として得た。粗生成物を、75:25〜40:60 v/vヘプタン:酢酸エチルで溶離するシリカゲルクロマトグラフィー(シリカ300g)で精製して12 16.5g(2工程で83%)を透明油状物として得て、これは徐々に凝固した。この材料はキラル中心における2% Hを有していた。
【００７６】
工程3
化合物13
酸化ジュウテリウム中アンモニウムジュウテロキシド(200mL、25%溶液; Cambridge Isotopes、99原子% D)に化合物12(12.0g、40mmol)を加え、混合物を室温で終夜攪拌した。得られた混合物を少量の酢酸エチル(50mL)で洗浄し、水層を氷浴中で冷却し、D2O中DCl(35%; Aldrich、99原子% D)でpH 1に酸性化した。次に水層を酢酸エチル(3x100mL)で抽出した。一緒にした有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。残渣をTHFに溶解させ、トルエンで希釈し、濃縮して13 11.2g(97%)を、キラル中心における2〜3% Hを有する白色固体として得た。
【００７７】
工程4
化合物14
13(9.5g、32.7mmol、1.0当量)の無水テトラヒドロフラン(300mL)溶液に窒素下、室温で1,1'-カルボニルジイミダゾール(6.4g、39.3mmol、1.2当量)を加え、反応混合物を室温で20分間攪拌した(濃厚析出物が形成)。反応混合物を還流温度で8時間加熱し(反応液が還流温度に到達すると析出物がゆっくりと溶解)、次に室温で終夜攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル(200mL)とD2O中1M DCl(200mL、35% DClからD2Oで希釈)(Aldrich、99原子% D)との間で分配した。有機相を分離し、D2O中1M DCl(200mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧濃縮して無色シロップ状物を得た。粗生成物をシリカゲル上に吸着させ、75:25〜50:50 v/vヘプタン/酢酸エチルで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して14 6.4g(74%)を白色固体として得た。
【００７８】
生成物の1H NMRはピペリジン-2,6-ジオン環のキラル中心における8プロトン取り込み%を示した。キラルLCはこの材料が第2の溶離ピークについて94.5% eeであることを示した。(Chiralcel OJ、4.6x250mm、10um、100%エタノール、0.20mL/分で45分間)。
注: この反応はわずかに変動しうるラセミ化レベルを生じさせる様々なスケールで実行した。
2015534989.tif 000005
注: すべてのロットを組み合わせて合計30.1gの14を得た。
【００７９】
工程5
化合物15
化合物14(10g、38mmol)をメタノール-D(120mL; Cambridge Isotopes、99原子% D)に溶解させた。混合物を30分間静置した後、減圧濃縮して白色固体を得た。この過程を1回繰り返した後、10% Pd/C(400mg、D2Oにより50湿潤%)に14(上記より)のメタノール-D(80mL; Cambridge Isotopes, 99原子% D)および無水テトラヒドロフラン(80mL)溶液を加え、混合物をH2 40psiで5〜6時間水素化した。反応混合物をセライトを通じて濾過し、セライトパッドをTHFで洗浄し、濾液を減圧濃縮して定量的回収量(5.2g)の15を淡青色固体として得た。反応をこのスケールで1回、7.5gスケールで1回繰り返した。
注: 15は経時的にゆっくりと酸化してより濃青色になる。この中間体は使用直前に調製すべきである。貯蔵が必要な場合は窒素下で貯蔵すべきである。
【００８０】
実施例1b
形態1のD-(S)-レナリドミドの調製
形態1のD-(S)-レナリドミドをスキーム2において概説するようにかつ以下に記載のように調製した。
【００８１】
スキーム2: 形態1のD-(S)-レナリドミド(18a)への合成経路
2015534989.tif 000006
【００８２】
工程1
化合物17
15(5.1g、37.5mmol、1.01当量)、16(10.1g、37.2mmol、1.0当量)および炭酸ナトリウム(2.0g、18.8mmol、0.5当量)の混合物に室温で無水N,N-ジメチルアセトアミド(DMAc、100mL)を加えた。反応混合物を18時間攪拌したところ、紫色溶液中に灰色固体が形成された。反応混合物を0℃に冷却し、D2O(70mL; Cambridge Isotopes、99原子% D)を滴下した。混合物を室温で30分間攪拌し、固体を濾取し、D2O(20mL)で洗浄した。粗生成物をMTBE(100mL)でトリチュレートし、濾過し、乾燥させて17 10.3g(94%)を、微量の残留DMAcを含有する白色固体として得た。
【００８３】
生成物の1H NMRはピペリジン-2,6-ジオン環のキラル中心における8〜9プロトン取り込み%を示した。
注: この工程ではH取り込み%は変化しなかったようである。
注: この工程では% eeを点検しなかったが、キラルLC法が利用可能である: Chiralpak AD 4.6x250mm、10um、均一濃度の50%ヘキサン/50%イソプロパノールを0.6mL/分で40分間。
【００８４】
工程2
化合物18a
10% Pd/C(740mg、D2Oにより50湿潤%)に17(7.4g、25.2mmol)の無水DMF(600mL)懸濁液を加え、混合物をH2 50psiで5時間水素化した。次に反応混合物をセライトを通じて濾過し、セライトパッドをDMFで洗浄し、濾液を40℃で減圧濃縮(高真空ポンプ)して褐色油状物を得た。フラスコの側面を最小量のTHFですすいだ。攪拌下でヘプタン:酢酸エチルの1:1混合物(150mL)を滴下して帯黄白色析出物を得た。固体を減圧濾過によって収集し、ヘプタンで洗浄した。固体を酢酸エチル(75mL)によって50℃で4時間トリチュレートして残留DMFを減少させ、室温に冷却し、濾過し、真空オーブン中で乾燥させて生成物18a 6.3g(95%)(微量のその鏡像異性体18bを含有)を帯黄白色固体として得た。
【００８５】
1H NMRはピペリジンジオン環のキラル中心における5〜6% H、および4%残留DMFを示した。キラルLCはこの材料が第1の溶離ピークについて88% eeであることを示した。(Chiralpak AD 4.6x250mm、10um、均一濃度の50%ヘキサン/50%イソプロパノールを0.6mL/分で40分間)
注: 反応は4.0g〜7.5g範囲のスケールで数回実行し、いずれの場合でも収率は同様であった。
【００８６】
工程3
異性体3-(4-アミノ-1-オキソイソインドリン-2-イル)(ピペリジン-3,4,4,5,5-d5)-2,6-ジオン(18a - 第1の溶離ピーク)および(18b - 第2の溶離ピーク)の分離
合計20.0gの18(88〜90% ee)をキラルカラムクロマトグラフィーに供した。カラム: CHIRALCEL(登録商標)OZ-H 5um、30x250mm。溶離液: 100%アセトニトリル。収量18a 17.5gおよび18b 1.17g。
18a(形態1のD-(S)-レナリドミド): ＞99% ee; 2.0%アセトニトリル、キラル中心における4.2% Hを含有; 保持時間: 9.95分(Chiralpak AD 4.6x250mm、10um、均一濃度の50%ヘキサン/50%イソプロパノールを0.6 mL/分で40分間)。
18b: 23.3% ee; 2.8%アセトニトリル、キラル中心における32% Hを含有; 保持時間: 11.56分(Chiralpak AD 4.6x250mm、10um、均一濃度の50%ヘキサン/50%イソプロパノールを0.6mL/分で40分間)。
【００８７】
実施例2
形態1のD-(S)-レナリドミドの特徴づけ
形態1は、図1に示すPXRDパターンを有する結晶性粉末である。FT-ラマン(図2)およびFT-IRスペクトル(図3)も収集した。調製された粒子は板状の晶癖を示し、これにより相対的に高度の好ましい配向が得られた。HPLC分析は材料の高純度(＞99.9%AUC)を示した。TGA分析は、材料を最大200℃に加熱した際の約0.2重量%の損失を示した(図4)。これは形態1が非溶媒和形であることを示す。形態1のDSCトレースは250.1℃での吸熱現象、直後の発熱、および約267.5℃での吸熱を示す(図4)。標準物質のキラルHPLC分析によって確認されたように、発熱現象を超えて加熱された材料(261℃に加熱後、等温に7分間保持)のPXRDディフラクトグラムはD-(S)-レナリドミドのラセミ化を示す。DVS分析は、形態1が非吸湿性である(0〜90%RHで重量増が0.65重量%未満)ことを明らかにし(図5)、PXRDは、形態1が40℃/75%RHで6日間物理的に安定であることを示した。この結論は2つの同時に実行した実験に基づく。1つの実験では、形態3を40℃/75%RHに曝露した。6日以内に固体の約半分が形態1に変換された。第2の実験では、形態1を同じ条件に曝露したところ、6日後の生成物のPXRDパターンは、6日後のPXRDスペクトル中の9.8°2θにおける小さなピークの出現が示すように、主成分としての形態1と、形成されるごく微量の形態3とを示した。さらに、この形態3の形成でさえも、少なくとも部分的には実験の終わりにかけてのRH室内部の結露の結果であった可能性があり、この結果として形態1はわずかに湿潤した。
【００８８】
実施例3
形態1のD-(S)-レナリドミドの溶解度
一連の異なる溶媒中での形態1の溶解度を目視により推定した。20℃での溶解度の測定を、溶解点または最大体積(10.0mL)に到達するまで固定量の形態1(10.0mg)に溶媒の小さなアリコートを添加することで行った。適宜、未溶解固体をPXRDで分析することで結晶形を確認した。データは示されており、形態1の溶解度が水および一般的な有機溶媒中で相対的に低く(6mg/mL未満)、ジメチルスルホキシド中で非常に高く(DMSO; ＞400mg/mL)、水またはDMSOを含有する二成分溶媒系中で中程度であることを示している。
【００８９】
実施例4
形態2のD-(S)-レナリドミドの調製
形態1 100mgを20mLバイアル中に秤量した。アセトニトリル:水(50:50体積%; 5.0mL)を加え、固体が溶解するまで(約15分)懸濁液を室温で攪拌した。得られた溶液を、0.45μmフィルターを備えたシリンジを使用して濾過して清浄な20mLバイアルに入れた。濾液を液体窒素浴中で凍結させ、凍結乾燥に24時間供することで、本明細書において形態2と呼ばれる水和物が生成された。
【００９０】
実施例5
形態2のD-(S)-レナリドミドの特徴づけ
PXRD(図6)およびPLM顕微鏡分析は、形態2が部分結晶性および不純相であって非晶質を含有することを示す。熱分析によって、最大160℃に加熱した際に材料が4.3重量%失われることが確認された(図8)。加熱時に放出された揮発性成分のIR分析によって水が確認された。水の損失は、それぞれ潜在的な脱水および結晶化を示すDSCトレース(図8)上の広範な吸熱(50〜100℃)および発熱(120〜160℃)現象に対応している。FT-ラマンスペクトルを図7に示す。形態2は少なくとも24時間物理的に安定である。形態2は、密閉バイアル中、室温での貯蔵3週間以内に形態1および3の混合物に変換され、水中5℃で12時間の攪拌によって形態3に変換される。
【００９１】
実施例6
形態1からの形態3のD-(S)-レナリドミドの調製
攪拌子を収容する2mLバイアル中にD-(S)-レナリドミドの形態1(20mg)を秤量した。水(1.0mL)を加え、試料を20℃で20時間攪拌した。固体をブフナー漏斗上で単離し、4時間風乾させた。
【００９２】
実施例7
形態2からの形態3のD-(S)-レナリドミドの調製
形態2(50mg)と水(1.0mL)とを組み合わせ、懸濁液を5℃で20時間攪拌した。固体をブフナー漏斗上で単離し、4時間風乾させた。
【００９３】
実施例8
形態3のD-(S)-レナリドミドの特徴づけ
形態3のPXRD(図9)およびPLM分析は、それが結晶性材料であることを示す。熱分析によって、最大160℃に加熱した際に材料が12重量%失われることが確認された(図11)。加熱時に放出された揮発性成分の赤外スペクトル分析によって水が確認された。重量損失は二水和物組成に密接に対応している(水2当量の重量%理論値 = 12.7重量%)。重量損失はDSCトレース(図11)上の鋭い脱水吸熱(98.6℃)と引き続く融解吸熱(259.5℃)とに対応している。FT-ラマンスペクトルを図10に示し、DVSデータを図12に示す。
【００９４】
実施例9
非晶質D-(S)-レナリドミドの調製
形態1(10mg)を2mLバイアル中に秤量した。1,4-ジオキサン:アセトニトリル:水の45:45:10体積%混合物0.5ml(45:45:10体積%; 0.5mL)を加え、固体が溶解するまで(約15分)懸濁液を室温で攪拌した。得られた溶液を、0.45μmフィルターを備えたシリンジを使用して濾過して清浄な2mLバイアルに入れた。溶液を液体窒素浴中で凍結させ、24時間凍結乾燥させた。
【００９５】
実施例10
非晶質D-(S)-レナリドミドの調製
形態1(10.0mg)を20mLバイアル中に秤量し、メタノール(10.0mL)に溶解させた。溶液を、0.45μmフィルターを備えたシリンジを使用して濾過して清浄な2mLバイアルに入れた。濾液を65℃で20〜30分間回転蒸発させた。
【００９６】
実施例11
凍結乾燥によって得られた非晶質D-(S)-レナリドミドの特徴づけ
材料のPXRD(図13A)およびPLM分析によってその非晶性が確認された。熱分析によって、最大180℃に加熱した際の15.1%の重量損失が示された(図14)。加熱時に放出された揮発性成分の赤外スペクトル分析によって1,4-ジオキサンが確認された。DSCトレースは、DSCトレース上の約45〜100℃での広範であまり著明ではない吸熱、引き続く約135.3℃での発熱、および244.1℃での融解吸熱を示す。発熱現象を超えて加熱された非晶質材料のPXRD分析は形態1を示した。凍結乾燥非晶質材料のHPLC分析は高い化学純度(＞99.9%AUC)を示した。凍結乾燥非晶質材料は非常に低いかさ密度を示し、これにより移動および秤量などの物理的取り扱いの困難が生じた。
【００９７】
実施例12
急速な蒸発によって得られた非晶質D-(S)-レナリドミドの特徴づけ
実施例10における形態1の溶液からのメタノールの急速な蒸発によってガラス状粘着性材料が生成され、これはPXRD(図13B)およびPLMによって非晶質であることがわかった。この材料のHPLC分析は2.5%AUCのわずかな分解を示した。
【００９８】
実施例13
形態1のD-(S)-レナリドミドの溶解度
一連の多様な溶媒中での形態1の溶解度を目視により推定した。20℃での溶解度の測定を、溶解点または最大体積(10.0mL)に到達するまで固定量の形態1(10.0mg)に溶媒の小さなアリコートを添加することで行った。適宜、未溶解固体をPXRDで分析することで結晶形を確認した。データは表2に示されており、形態1の溶解度が水および一般的な有機溶媒中で相対的に低く(6mg/mL未満)、ジメチルスルホキシド中で非常に高く(DMSO; ＞400mg/mL)、水またはDMSOを含有する二成分溶媒系中で中程度であることを示す。
【００９９】
（表２）
2015534989.tif 000007
【０１００】
実施例14
水中での形態1および3の相対安定性
形態1および3の相対安定性を評価するために一連の実験を行った。試験は、0.2〜1.0の水分活性(αw)を有する水性/有機混合物に形態1を懸濁させること、および懸濁液を周囲温度で4時間攪拌することを包含した。懸濁液にそれぞれ少量の形態3(約1mg)をシード添加し、完全な形態変換が生じるまで攪拌した。試験の結果は、表3に要約されており、20℃においてはαw＜0.7で形態1の方が安定であり、それを超えると形態3の方が安定であることを示す。より低い温度(5℃および7℃)においてはαw＜0.5で形態1の方が安定である。
【０１０１】
（表３）
2015534989.tif 000008
【０１０２】
当業者であれば、さらなる説明なしで、前述の説明および実施例を使用して、本発明の化合物を作製および利用すること、ならびに特許請求される方法を実施することができると考えられる。前述の説明および実施例が単に特定の好ましい態様の詳細な説明を提示するものであることを理解すべきである。当業者には、本発明の真意および範囲を逸脱することなく様々な修正を行い、等価物を作製することができることは明らかであろう。
【図１】
2015534989.tif 000009
【図２】
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【図３】
2015534989.tif 000011
【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３Ａ】
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【図１３Ｂ】
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【図１４】
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【国際調査報告】
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