(57)【要約】  本発明は、下記式(I)2015503540.tif 000155                                                (I)の新規アゼチジン誘導体、それらの薬物としての使用、それらの治療的使用方法及びそれらを含有する医薬組成物に関する。【選択図】なし
2015503540.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式(I)の化合物（そのいずれの互変異性体及び立体異性体をも含めて）又はその塩。
【化１】
2015503540.tif 000147
(I)
（式中
Ar1は下記：
6〜10員アリーレン及び5〜10員ヘテロアリーレン（その全てが任意に1個以上の置換基RAで置換されていてもよく、ここで、Ar1の隣接C原子に結合しているR1とRAが互いに結び付いて一緒にC3-5-アルキレン架橋基を形成していてもよく、この架橋基中、1、2又は3個の-CH2-基はO、C(=O)、S、S(=O)、S(=O)2、NH又はN(C1-4-アルキル)-と置き換わっていてもよく、このアルキレン架橋は任意に1又は2個のC1-3-アルキル基で置換されていてもよい）から成る群より選択され；
RAは下記：
H、F、Cl、Br、I、CN、OH、-NO2、C1-4-アルキル、C2-4-アルケニル、C1-4-アルキル-O-、C1-4-アルキル-C(=O)-、H2N-、H2N-C(=O)-、H2N-S(=O)2-、HO-C(=O)-、C1-4-アルキル-O-C(=O)-、フェニル及びフェニル-C1-3-アルキル
（ここで、各NH2-基中、一方又は両方の水素原子は独立にC1-4-アルキルと置き換わっていてもよく；
各アルキル及びシクロアルキルは任意に1個以上のF原子で置換されていてもよい）
から成る群より選択され；
R1は下記：
H、OH、C1-6-アルキル、C1-6-アルキル-O-、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-O-、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル-O-、H2N-、(C1-4-アルキル)NH-、(C1-4-アルキル)2N-、C3-7-シクロアルキル-NH-、C3-7-シクロアルキル-N(C1-4-アルキル)-、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル-NH-、(C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル)-N(C1-4-アルキル)-、C1-4-アルキル-C(=O)-、C1-4-アルキル-S(=O)2-、HO-C(=O)-、C1-4-アルキル-O-C(=O)-、H2N-C(=O)-、(C1-4-アルキル)HN-C(=O)-、(C1-4-アルキル)2N-C(=O)-、アリール、アリール-C1-3-アルキル-、アリール-C1-3-アルキル-O-、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-O-、ヘテロシクリル-C1-3-アルキル-O-、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-3-アルキル-及びヘテロアリール-C1-3-アルキル-O-
（ここで、各アルキル及びシクロアルキルは任意に、F、OH及びC1-4-アルキル-O-から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく、かつ
各ヘテロシクリルは任意に1個以上のC1-3-アルキルで置換されていてもよい）
から成る群より選択され；
Ar2は下記：
フェニレン及びN、O、又はSから選択される1、2又は3個のヘテロ原子を含有する5又は6員単環式ヘテロアリール
（ここで、前記全ての基は任意に1個以上の置換基RAで置換されていてもよい）
から成る群より選択され；
R2a及びR2bはそれぞれ独立に下記：
H及びC1-3-アルキル
から成る群より選択され；
R3は下記：H及びC1-4-アルキル
から成る群より選択され；
R4は下記：
H、C1-6-アルキル、C3-10-カルボシクリル、C3-10-カルボシクリル-C1-3-アルキル-、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C1-6-アルキル-O-、RN1RN2N-、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-3-アルキル、アリール、アリール-C1-3-アルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリール-C1-3-アルキル
（ここで、各カルボシクリル及びヘテロシクリル中、-CH2-基は任意に-C(=O)-と置き換わっていてもよく、かつ
各アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリール基は任意に、基R5から独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）
から成る群より選択され；さらに
RN1は下記：
H及びC1-4-アルキル
（ここで、各アルキル基は任意に1個のR5で置換されていてもよい）
から成る群より選択され；
RN2は下記：
H、C1-4-アルキル、C3-10-カルボシクリル、C3-10-カルボシクリル-C1-3-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-3-アルキル、アリール、アリール-C1-3-アルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリール-C1-3-アルキル
（ここで、各カルボシクリル及びヘテロシクリルは任意に1個以上のC1-4-アルキル、アリール又はアリール-C1-3-アルキル-で置換されていてもよく、かつ
各カルボシクリル及びヘテロシクリル中、-CH2-基は任意に-C(=O)-と置き換わっていてもよく；
但し、前記アルケニル及びアルキニル基のいずれもの二重結合又は三重結合と、前記アルケニル及びアルキニル基が付着している窒素原子との間に少なくとも1個の-CH2-基が存在することを条件とする）
から成る群より選択され；
R5は下記：
F、Cl、Br、CN、OH、C1-4-アルキル-、C1-4-アルキル-O-、C1-4-アルキル-S-、C1-4-アルキル-S(=O)2-、H2N-、(C1-4-アルキル)NH-、(C1-4-アルキル)2N-、C1-4-アルキル-(C=O)-NH-、ヘテロシクリル及びアリール
（ここで、各アルキルは任意に1個以上のF原子並びに／又はOH、C1-3-アルキル-O-及びCNから選択される置換基で置換されていてもよく；かつ
アリール又はヘテロアリール基に付着している2個の置換基R5が互いに結び付いてC2-5-アルキレン架橋基を形成してもよく、この架橋基中、1又は2個の-CH2-基は互いに独立にO、S、NH及びN(C1-4-アルキル)-から選択される基と置き換わっていてもよく、前記C2-5-アルキレン架橋基は任意に1又は2個のC1-3-アルキル基又はF原子で置換されていてもよい）
から成る群より選択される）
【請求項２】
R2aがHであり；
R2bがCH3であり、かつ
R3がHである、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
Ar2が下記
【化２】
2015503540.tif 000148
である、請求項1又は2に記載の化合物。
【請求項４】
Ar1が下記：
フェニレン、ピリジニレン、ピリミジニレン、ベンゾフラニレン及びベンゾ[1,3]ジオキソリレン（ここで、前記各基は1又は2個の置換基RAで置換されていてもよい）から成る群より選択される、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項５】
RAがF又はClである、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項６】
R1が下記：
H、C1-4-アルキル、C1-4-アルキル-O-、C3-6-シクロアルキル、C3-6-シクロアルキル-O-、テトラヒドロフラニル-O-、C3-6-シクロアルキル-CH2-O-、(C1-4-アルキル)NH-、(C1-4-アルキル)2N-、フェニル、ベンジル、フェニル-CH2-O-、ピペリジニル、モルフォリニル、ピロリジニル及びピロリル
（ここで、各アルキル及びシクロアルキルは任意に、F、OH及び-O-CH3から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく、かつ
ピペリジニルは任意に1又は2個のCH3で置換されていてもよい）
から成る群より選択される、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項７】
R4が下記：
H、C1-4-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C4-6-シクロアルケニル、C3-6-シクロアルキル-C1-3-アルキル-、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C1-6-アルキル-O-、RN1RN2N-、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-3-アルキル-、フェニル、フェニル-C1-3-アルキル-、ヘテロアリール及びヘテロアリール-C1-3-アルキル-
（ここで、RN1は下記：H及びC1-3-アルキルから成る群より選択され；
RN2は下記：H、C1-4-アルキル、C3-7-シクロアルキル及びヘテロアリールから成る群より選択され；
各シクロアルキル及びヘテロシクリル中、-CH2-基は任意に-C(=O)-と置き換わっていてもよく、
各アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリール基は任意に、下記：F、Cl、CN、OH、CF3、C1-3-アルキル、-O-(C1-3-アルキル)及び-NH-(C=O)-C1-3-アルキル基から成る群より独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく；
各ヘテロシクリルは下記：アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、モルフォリニル及び3H-ピリミジン-4-オニルから成る群より選択され；かつ
各ヘテロアリールは下記：ピロリル、フラニル、フラザニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びピリダジニルから成る群より選択される）
から成る群より選択される、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項８】
Ar1が下記：
【化３】
2015503540.tif 000149
（ここで、各基の右側へのアスタリスクは式(I)のコア構造のアゼチジン環に連結される結合を示し、各基の左側へのアスタリスクは置換基R1に連結される結合を示し、さらに前記各基は任意に1又は2個のF又はCl原子で置換されていてもよい）
から成る群より選択され；
R1が下記：
C1-4-アルキル、C1-4-アルキル-O-、C3-5-シクロアルキル、C3-5-シクロアルキル-O-、テトラヒドロフラニル-O-、C3-5-シクロアルキル-CH2-O-、(C1-4-アルキル)2N-、フェニル、ベンジル、フェニル-CH2-O-、ピペリジニル、モルフォリニル、ピロリジニル及びピロリル
（ここで、各アルキル及びシクロアルキルは任意に1〜3個のF原子又は1個のOH若しくは-O-CH3で置換されていてもよく、かつ
ピペリジニルは任意に1個のCH3で置換されていてもよい）
から成る群より選択され；
Ar2が下記
【化４】
2015503540.tif 000150
であり；
R2aがHであり；
R2bがCH3であり；
R3がHであり；かつ
R4が下記：
C1-4-アルキル、C3-5-シクロアルキル、シクロペンテニル、C3-5-シクロアルキル-CH2-、C3-5-アルケニル、C3-6-アルキニル、C1-4-アルキル-O-、RN1RN2N-、ヘテロシクリル、フェニル、ヘテロアリール及びヘテロアリール-CH2-
（ここで、RN1は下記：H及びCH3から成る群より選択され；
RN2は下記：H、C1-3-アルキル、シクロプロピル、ピリジニル及びピリミジニルから成る群より選択され；
各ヘテロシクリル中、-CH2-基は任意に-C(=O)-と置き換わっていてもよく、
各アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロアリール基は任意に、1〜3個のF原子並びに／又は下記：Cl、CN、OH、CF3、CH3、-O-CH3及び-NH-(C=O)-CH3から成る群より独立に選択される1若しくは2個の置換基で置換されていてもよく；
各ヘテロシクリルは下記：アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル及び3H-ピリミジン-4-オニルから成る群より選択され；かつ
各ヘテロアリールは下記：ピロリル、フラニル、フラザニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル及びピリミジニルから成る群より選択される）
から成る群より選択される、請求項1に記載の化合物
又はその塩。
【請求項９】
Ar1が下記：
【化５】
2015503540.tif 000151
（それぞれ任意に、F及びClから独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよい）から成る群より選択され；
R1が下記：
【化６】
2015503540.tif 000152
から成る群より選択され；
Ar2が下記：
【化７】
2015503540.tif 000153
であり；
R2aがHであり；
R2bがCH3であり；
R3がHであり；かつ
R4が下記：
-CH3、-CH2CH3、-CH2-CH=CH2、-CF2-CH3、-CH2-CF3、-N(CH3)2、
【化８】
2015503540.tif 000154
から成る群より選択される、請求項1に記載の化合物
又はその医薬的に許容できる塩。
【請求項１０】
R1が-OCH2CH3である、請求項8又は9に記載の化合物。
【請求項１１】
請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物の医薬的に許容できる塩。
【請求項１２】
肥満症又は2型糖尿病の治療に使用するための請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項１３】
請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物又はその医薬的に許容できる塩を、必要に応じて1種以上の不活性な担体及び／又は希釈剤と共に含んでなる医薬組成物。
【請求項１４】
治療が必要な患者のアセチルCoAカルボキシラーゼの活性を阻害することによって媒介される疾患又は状態の治療方法であって、請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物又はその医薬的に許容できる塩を前記患者に投与することを特徴とする方法。
【請求項１５】
請求項1〜10のいずれか1項に記載の1種以上の化合物又はその医薬的に許容できる塩と、1種以上の追加治療薬とを、必要に応じて1種以上の不活性な担体及び／又は希釈剤と共に含んでなる医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、新規化合物、特にピペリジン誘導体、該化合物の調製方法、それらのアセチルCoAカルボキシラーゼの阻害薬としての使用、特にアセチルCoAカルボキシラーゼの阻害によって媒介される疾患及び状態のそれらの治療的使用方法、並びにそれらを含んでなる医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
肥満症は、EU、USA、日本のみならず、世界全体にとって主要な公衆衛生問題である。肥満症は、糖尿病、脂質異常症、高血圧症、心血管及び脳血管疾患を含めたいくつかの重篤な疾患と関連する。発症機序は未だに完全には理解されていないが、一般に過剰脂質の蓄積による標的組織におけるインスリン作用障害が肥満症を二次病理に結び付ける重要な機序とみなされている(G. Wolf, Nutrition Reviews Vol. 66(10):597-600; DB Savage, KF Petersen, GI Shulman, Physiol Rev. 2007;87:507-520)。従って、肥満と関連する疾患の発症を明らかにするためにはインスリン標的組織における細胞の脂質代謝の理解が重要である。
脂質代謝の中心的事象は、2つの哺乳動物ACCイソ型ACC1(ACCα、ACCAとも呼ばれる)及びACC2(ACCβ、ACCBとも称する)によるアセチルCoAのカルボキシル化経由のマロニルCoAの生成である(Saggerson D. Annu Rev Nutr. 2008;28:253-72)。生成されたマロニルCoAはde novo脂肪酸合成に用いられ、CPT-1のインヒビターとして作用し、それによってミトコンドリアの脂肪酸酸化を調節する。さらに、マロニルCoAは食物摂取を制御するために中心的に作用するとも記載され、膵臓からのインスリン分泌を制御し(GD Lopaschuk, JR Ussher, JS Jaswal. Pharmacol Rev. 2010;62(2):237-64; D Saggerson Annu Rev Nutr. 2008;28:253-72)、さらに中間代謝の調節をコーディネートする際に重要な役割を果たし得る。
従ってACC1及びACC2は脂肪酸代謝の主要な調節因子であることが分かっており、現在は肥満症、糖尿病及び心血管合併症というヒト疾患を調節するための魅力的な標的と考えられている(SJ Wakil and LA Abu-Elheiga, J. Lipid Res. 2009. 50: S138-S143; L. Tong, HJ Harwood Jr. Journal of Cellular Biochemistry 99:1476-1488, 2006)。
【０００３】
中間代謝におけるその独特な位置の結果として、ACCの阻害は脂質生成組織(肝臓及び脂肪組織)内でde novo脂肪酸産生を阻害する能力を提供しながら同時に酸化的組織(肝臓、心臓、及び骨格筋)内の脂肪酸酸化を刺激し、ひいては肥満症、糖尿病、インスリン抵抗性、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)及び代謝症候群と関連する多数の心血管の危険因子に協奏様式で良い影響を与えるための魅力的なモダリティを提供する(L. Tong, HJ Harwood Jr. Journal of Cellular Biochemistry 99:1476-1488, 2006; Corbett JW, Harwood JH Jr., Recent Pat Cardiovasc Drug Discov. 2007 Nov;2(3):162-80)。
さらに最近のデータは、脂質によって媒介される細胞毒性(脂肪毒性)が糖尿病関連腎症への感受性に関与すると示している(精査のためにはM Murea, BI Freedmann, JS Parks, PA Antinozzi, SC Elbein, LM Ma; Clin J Am Soc Nephrol. 2010; 5:2373-9を参照されたい)。日本の患者の大規模な全ゲノム関連研究は、9つの独立コホートで複製された糖尿病性腎症のリスクと関連するACC2遺伝子(ACACB)の単一のヌクレオチド多型を同定した。腎臓では、脂肪酸レベルの上昇につながる脂肪酸代謝の調節不全が糸球体及び尿細管機能障害をもたらすと考えられている(M Murea, BI Freedmann, JS Parks, PA Antinozzi, SC Elbein, LM Ma; Clin J Am Soc Nephrol. 2010; 5:2373-9)。従って脂質酸化に関与する重要な分子としてACCを標的にする阻害薬は、糖尿病性腎症に良い影響を与えるのに有利である可能性がある。
さらに、インスリン抵抗性、調節が解除された脂質代謝、脂肪毒性及び筋肉内脂肪増加も1型糖尿病に関与すると記載されている(IE Schauer, JK Snell-Bergeon, BC Bergman, DM Maahs, A Kretowski, RH Eckel, M Rewers Diabetes 2011;60:306-14; P Ebeling, B Essen-Gustavsson, JA Tuominen and VA Koivisto Diabetologia 41: 111-115; KJ Nadeau, JG Regensteiner, TA Bauer, MS Brown,JL Dorosz, A Hull, P Zeitler, B Draznin, JEB. Reusch J Clin Endocrinol Metab, 2010, 95:513-521)。従ってACC阻害薬も1型糖尿病の治療にとって興味深い薬物と考えられる。
【０００４】
さらにACC阻害薬は、悪性細胞の急速成長又は侵入生物（それらの急速増殖を維持するために内因性脂質合成に依存している）に起因する疾患の進行に介入する可能性をも有する。de novo脂肪生成は多くの腫瘍細胞の成長に必要とされることが知られており、多くのヒト癌では、ACCの上方制御が認められ、これが脂質生成を促進して癌細胞の急速な成長及び増殖の要求を満たしている(C Wang, S Rajput, K Watabe, DF Liao, D Cao Front Biosci 2010; 2:515-26)。このことはさらに、癌細胞における成長停止及び選択的細胞傷害性を誘発するACC阻害薬を用いる研究において、ACCのRNA妨害媒介ノックダウン（これは種々のタイプの癌細胞の成長を阻害し、アポトーシスを誘発する）によって実証されている。さらに、ACC1は乳癌感受性遺伝子1(BRCA1)と会合し、BRCA1によって制御される。普通に存在するBRCA1変異がACC1活性化及び乳癌感受性をもたらす(C Wang, S Rajput, K Watabe, DF Liao, D Cao Front Biosci 2010; 2:515-26)。
さらに、限定するものではないが、アルツハイマー病、パーキンソン病及びてんかんを含めた中枢神経系障害では、ニューロンエネルギー代謝の障害が記載されている(Ogawa M, Fukuyama H, Ouchi Y, Yamauchi H, Kimura J, J Neurol Sci. 1996;139(1):78-82)。この代謝欠陥を標的にする治療介入が患者に有益なのが分かる。従って1つの有望な治療介入は、グルコースが低下したニューロン大脳性(neuronscerebral)脳ニューロンに代替基質としてケトン体を与えることである(ST Henderson Neurotherapeutics, 2008, 5:470-480; LC Costantini, LJ Barr, JL Vogel, ST Henderson BMC Neurosci. 2008, 9 Suppl 2:S16; KW Baranano, AL Hartman. Curr Treat Options Neurol. 2008;10:410-9)。それによって、脂肪酸酸化の増加につながるACC阻害がケトン体の血中レベルの増加をもたらし、その結果、脳に代替エネルギー基質を与える。
前臨床及び臨床証拠は、ケトン体がパーキンソン病、AD、低酸素、虚血、筋萎縮性側索硬化症及び神経膠腫のモデルに神経保護効果を与え(LC Costantini, LJ Barr, JL Vogel, ST Henderson BMC Neurosci. 2008, 9 Suppl 2:S16)、アルツハイマー病患者の認知スコアを改善できることを示している(MA Reger, ST Henderson, C Hale, B Cholerton, LD Baker, GS Watson, K Hydea, D Chapmana, S Craft Neurobiology of Aging 25 (2004) 311-314)。ケトンレベル上昇の最終結果は、ミトコンドリア効率の改善及び反応性酸素種生成の減少である(精査のためにはLC Costantini, LJ Barr, JL Vogel, ST Henderson BMC Neurosci. 2008, 9 Suppl 2:S16; KW Baranano, AL Hartman. Curr Treat Options Neurol. 2008;10:410-9を参照されたい)。
【０００５】
さらに、抗真菌薬及び抗細菌薬としてのACC阻害薬の可能性は十分に実証されている(L. Tong, HJ Harwood Jr. Journal of Cellular Biochemistry 99:1476-1488, 2006)。さらに、ACC阻害薬を用いてウイルス感染症と闘うことができる。最近、ウイルスはそれらの細胞宿主の代謝ネットワークに頼ってウイルス複製のエネルギーと構成要素をもたらすことが発見された(Munger J, BD Bennett, A Parikh, XJ Feng, J McArdle, HA Rabitz, T Shenk, JD Rabinowitz. Nat Biotechnol. 2008;26:1179-86)。ヒトサイトメガロウイルス(HCMV)によって誘導された代謝活性の変化を定量するためのフラックス測定アプローチは、HCMVによる感染が解糖、トリカルボン酸回路及び脂肪酸生合成を含めた中央炭素代謝の多くを介してフラックスを顕著に変えることを明らかにした。脂肪酸生合成の薬理学的阻害は、2種の異なるエンベロープウイルス(HCMV及びA型インフルエンザ)の複製を抑制し、脂肪酸合成が複製に必須であることを示唆している。これらの例は、アセチルCoAフラックス及びde novo脂肪酸生合成は、新たに合成された脂肪酸としてのウイルスの生存及び増殖にとって重大な意味を持ち、リン脂質はウイルスエンベロープの形成に重要であることを示している。利用できるリン脂質の絶対量に影響を与える代謝フラックスを変えると、エンベロープの化学組成及び物理的性質はウイルスの成長及び複製にマイナスの影響を与える。従って、脂肪酸代謝において重要な酵素に作用するACC阻害薬は、抗ウイルス薬である可能性を有する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の目的
本発明の目的は、アセチルCoAカルボキシラーゼに対して活性な新規化合物、特に新規アゼチジン誘導体を提供することである。
本発明の別の目的は、ACC2に対して活性な新規化合物、特に新規アゼチジン誘導体を提供することである。
本発明のさらなる目的は、in vitro及び／又はin vivoでアセチルCoAカルボキシラーゼへの阻害効果を有し、薬物として使用するのに適した薬理学的及び薬物動態学的特性を有する新規化合物、特に新規アゼチジン誘導体を提供することである。
本発明のさらなる目的は、in vitro及び／又はin vivoでACC2への阻害効果を有し、薬物として使用するのに適した薬理学的及び薬物動態学的特性を有する新規化合物、特に新規アゼチジン誘導体を提供することである。
本発明のさらなる目的は、特に代謝障害、例えば肥満症及び／又は糖尿病の治療に有効なACC阻害薬を提供することである。
本発明のさらなる目的は、患者のアセチルCoAカルボキシラーゼの阻害によって媒介される疾患又は状態を治療する方法を提供することである。
本発明のさらなる目的は、本発明の少なくとも1種の化合物を含んでなる医薬組成物を提供することである。
本発明のさらなる目的は、本発明の少なくとも1種の化合物と、1種以上の追加治療薬との組合せ医薬を提供することである。
本発明のさらなる目的は、新規化合物、特にアゼチジン誘導体の合成方法を提供することである。
本発明のさらなる目的は、新規化合物の合成に適した出発化合物及び／又は中間化合物を提供することである。
前述及び下記記述並びに実施例によって当業者には本発明のさらなる目的が明らかになる。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
発明の対象
本発明の範囲内において、今や驚くべきことに、後述するように一般式(I)の新規化合物はアセチルCoAカルボキシラーゼに対して阻害活性を示すことが分かった。
本発明の別の態様によれば、後述するように一般式(I)の新規化合物はACC2に対して阻害活性を示すことが分かった。
第1態様では、本発明は、下記一般式(I) 
【０００８】
【化１】
2015503540.tif 000003
(I)
【０００９】
（式中
Ar1は下記：
6〜10員アリーレン及び5〜10員ヘテロアリーレン（その全てが任意に1個以上の置換基RAで置換されていてもよく、ここで、Ar1の隣接C原子に結合しているR1とRAが互いに結び付いて一緒にC3-5-アルキレン架橋基を形成していてもよく、この架橋基中、1、2又は3個の-CH2-基はO、C(=O)、S、S(=O)、S(=O)2、NH又はN(C1-4-アルキル)-と置き換わっていてもよく、このアルキレン架橋は任意に1又は2個のC1-3-アルキル基で置換されていてもよい）から成る群Ar1-G1より選択され；
RAは下記：
H、F、Cl、Br、I、CN、OH、-NO2、C1-4-アルキル、C2-4-アルケニル、C1-4-アルキル-O-、C1-4-アルキル-C(=O)-、H2N-、H2N-C(=O)-、H2N-S(=O)2-、HO-C(=O)-、C1-4-アルキル-O-C(=O)-、フェニル及びフェニル-C1-3-アルキル
（ここで、各NH2基中、一方又は両方の水素原子は独立にC1-4-アルキルと置き換わっていてもよく；
各アルキル及びシクロアルキルは任意に1個以上のF原子で置換されていてもよい）
から成る群RA-G1より選択され；
【００１０】
R1は下記：
H、OH、C1-6-アルキル、C1-6-アルキル-O-、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-O-、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル-O-、H2N-、(C1-4-アルキル)NH-、(C1-4-アルキル)2N-、C3-7-シクロアルキル-NH-、C3-7-シクロアルキル-N(C1-4-アルキル)-、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル-NH-、(C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル)-N(C1-4-アルキル)-、C1-4-アルキル-C(=O)-、C1-4-アルキル-S(=O)2-、HO-C(=O)-、C1-4-アルキル-O-C(=O)-、H2N-C(=O)-、(C1-4-アルキル)HN-C(=O)-、(C1-4-アルキル)2N-C(=O)-、アリール、アリール-C1-3-アルキル-、アリール-C1-3-アルキル-O-、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-O-、ヘテロシクリル-C1-3-アルキル-O-、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-3-アルキル-及びヘテロアリール-C1-3-アルキル-O-
（ここで、各アルキル及びシクロアルキルは任意に、F、OH及びC1-4-アルキル-O-から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく、かつ
各ヘテロシクリルは任意に1個以上のC1-3-アルキルで置換されていてもよい）
から成る群R1-G1より選択され；
Ar2は下記：
フェニレン及びN、O、又はSから選択される1、2又は3個のヘテロ原子を含有する5又は6員単環式ヘテロアリール
（ここで、前記全ての基は任意に1個以上の置換基RAで置換されていてもよい）
から成る群Ar2-G1より選択され；
R2a及びR2bはそれぞれ独立に下記：
H及びC1-3-アルキル
から成る群R2-G1より選択され；
【００１１】
R3は下記：H及びC1-4-アルキル
から成る群R3-G1より選択され；
R4は下記：
H、C1-6-アルキル、C3-10-カルボシクリル、C3-10-カルボシクリル-C1-3-アルキル-、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C1-6-アルキル-O-、RN1RN2N-、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-3-アルキル、アリール、アリール-C1-3-アルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリール-C1-3-アルキル
（ここで、各カルボシクリル及びヘテロシクリル中、-CH2-基は任意に-C(=O)-と置き換わっていてもよく、かつ
各アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリール基は任意に、基R5から独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）
から成る群R4-G1より選択され；さらに
RN1は下記：
H及びC1-4-アルキル
（ここで、各アルキル基は任意に1個のR5で置換されていてもよい）
から成る群RN1-G1より選択され；
RN2は下記：
H、C1-4-アルキル、C3-10-カルボシクリル、C3-10-カルボシクリル-C1-3-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-3-アルキル、アリール、アリール-C1-3-アルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリール-C1-3-アルキル
（ここで、各アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル及びヘテロシクリルは任意に1個以上のC1-4-アルキル、アリール、アリール-C1-3-アルキル-又はF原子で置換されていてもよく、かつ
【００１２】
各カルボシクリル及びヘテロシクリル中、-CH2-基は任意に-C(=O)-と置き換わっていてもよく；
但し、アルケニル及びアルキニル基のいずれもの二重結合又は三重結合と、アルケニル及びアルキニル基が付着している窒素原子との間に少なくとも1個の-CH2-基が存在することを条件とする）
から成る群RN2-G1より選択され；
R5は下記：
F、Cl、Br、CN、OH、C1-4-アルキル-、C1-4-アルキル-O-、C1-4-アルキル-S-、C1-4-アルキル-S(=O)2-、H2N-、(C1-4-アルキル)NH-、(C1-4-アルキル)2N-、C1-4-アルキル-(C=O)-NH-、ヘテロシクリル及びアリール
（ここで、各アルキルは任意に1個以上のF原子並びに／又はOH、C1-3-アルキル-O-及びCNから選択される置換基で置換されていてもよく；かつ
アリール又はヘテロアリール基に付着している2個の置換基R5が互いに結び付いてC2-5-アルキレン架橋基を形成してもよく、この架橋基中、1又は2個の-CH2-基は互いに独立にO、S、NH及びN(C1-4-アルキル)-から選択される基と置き換わっていてもよく、C2-5-アルキレン架橋基は任意に1又は2個のC1-3-アルキル基又はF原子で置換されていてもよい）
から成る群R5-G1より選択される）
の化合物（そのいずれの互変異性体及び立体異性体をも含めて）
又はその塩
又はその溶媒和物若しくは水和物
を提供する。
【００１３】
さらなる態様では、本発明は、一般式(I)の化合物の調製方法及びこれらの方法における新規中間化合物に関する。
本発明のさらなる態様は、本発明の一般式(I)の化合物の塩、特に一般式(I)の化合物の医薬的に許容できる塩に関する。
さらなる態様では、本発明は、本発明の一般式(I)の1種以上の化合物又はその1種以上の医薬的に許容できる塩、必要に応じて1種以上の不活性な担体及び／又は希釈剤と共に含んでなる医薬組成物に関する。
さらなる態様では、本発明は、治療が必要な患者のアセチルCoAカルボキシラーゼの活性を阻害することによって媒介される疾患又は状態の治療方法であって、一般式(I)の化合物又はその医薬的に許容できる塩を患者に投与することを特徴とする方法に関する。
本発明の別の態様により、治療が必要な患者の代謝疾患又は障害の治療方法であって、一般式(I)の化合物又はその医薬的に許容できる塩を患者に投与することを特徴とする方法を提供する。
本発明の別の態様により、治療が必要な患者の心血管疾患又は障害の治療方法であって、一般式(I)の化合物又はその医薬的に許容できる塩を患者に投与することを特徴とする方法を提供する。
本発明の別の態様により、治療が必要な患者の神経変性疾患若しくは障害の治療又は中枢神経系の疾患若しくは障害の治療方法であって、一般式(I)の化合物又はその医薬的に許容できる塩を患者に投与することを特徴とする方法を提供する。
本発明の別の態様により、治療が必要な患者の癌、悪性障害又は腫瘍の治療方法であって、一般式(I)の化合物又はその医薬的に許容できる塩を患者に投与することを特徴とする方法を提供する。
【００１４】
本発明の別の態様により、上記及び後記治療方法用薬物の製造のための一般式(I)の化合物又はその医薬的に許容できる塩の使用を提供する。
本発明の別の態様により、前述及び後述の治療方法のための一般式(I)の化合物又はその医薬的に許容できる塩を提供する。
さらなる態様では、本発明は、患者のアセチルCoAカルボキシラーゼの阻害によって媒介される疾患又は状態の治療方法であって、該治療が必要な患者に治療的に有効な量の一般式(I)の化合物又はその医薬的に許容できる塩を、治療的に有効な量の1種以上の追加治療薬と組み合わせて投与する工程を含む方法に関する。
さらなる態様では、本発明は、アセチルCoAカルボキシラーゼの阻害によって媒介される疾患又は状態の治療又は予防のための一般式(I)の化合物又はその医薬的に許容できる塩の1種以上の追加治療薬と組み合わせた使用に関する。
さらなる態様では、本発明は、一般式(I)の化合物又はその医薬的に許容できる塩と、1種以上の追加治療薬とを、必要に応じて1種以上の不活性な担体及び／又は希釈剤と共に含む医薬組成物に関する。
当業者には前述及び後述の明細及び実験パートから本発明の他の態様が明らかになる。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
詳細な説明
特に指定のない限り、基、残基、及び置換基、特にAr1、Ar2、RA、R1、R2a、R2b、R3、R4は上記及び後記定義どおりである。例えばRA、RN1、RN2又はR5のように化合物中に残基、置換基、又は基が数回現れる場合、それらは同一又は異なる意味を有し得る。本発明の化合物の個々の基及び置換基のいくつかの好ましい意味を以下に与える。これらの定義のいずれもそれぞれ互いに組み合わせてよい。
Ar1：
Ar1-G1：
基Ar1は、好ましくは前述及び後述の定義どおりの群Ar1-G1から選択される。
Ar1-G2：
一実施形態では、基Ar1は下記：
フェニレン、ナフチレン、ピリジレン、ピリミジニレン、ピリダジニレン、ピラジニレン、キノリニレン、インダニレン、ベンゾフラニレン、ベンゾチオフェニレン、ベンゾ[1,3]ジオキソリレン、2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシニレン及び3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]ジオキセピニレン
（ここで、前記二環式基は好ましくは式(I)のコア構造の環に該二環式基の芳香族又はヘテロ芳香族環によって結合しており、かつ
前記全ての基は任意に1個以上の置換基RAで置換されていてもよい）
から成る群Ar1-G2より選択される。
Ar1-G3:
別の実施形態では、基Ar1は、下記：
フェニレン、ピリジニレン、ピリミジニレン、ベンゾフラニレン及びベンゾ[1,3]ジオキソリレン
（ここで、前記各基は1又は2個の置換基RAで置換されていてもよい）
から成る群Ar1-G3より選択される。
Ar1-G3a：
別の実施形態では、基Ar1は下記：
1又は2個のRAで置換されていてもよいフェニレン及びピリジニレン
から成る群Ar1-G3aより選択される。
Ar1-G3b：
別の実施形態では、基Ar1は下記：
1又は2個のRAで置換されていてもよいフェニレン
から成る群Ar1-G3bより選択される。
Ar1-G4：
別の実施形態では、基Ar1は下記：
【００１６】
【化２】
2015503540.tif 000004
【００１７】
（ここで、各基の右側へのアスタリスクは式(I)のコア構造のアゼチジン環に連結される結合を示し、各基の左側へのアスタリスクは置換基R1に連結される結合を示し、さらに前記全ての基は任意に1又は2個の置換基RAで置換されていてもよい）
から成る群Ar1-G4より選択される。
Ar1-G4a：
別の実施形態では、基Ar1は下記：
【００１８】
【化３】
2015503540.tif 000005
【００１９】
（ここで、各基の右側へのアスタリスクは式(I)のコア構造のアゼチジン環に連結される結合を示し、各基の左側へのアスタリスクは置換基R1に連結される結合を示し、さらに前記各基は任意に1又は2個のF又はCl原子で置換されていてもよい）
から成る群Ar1-G4aより選択される。
Ar1-G5：
別の実施形態では、基Ar1は下記：
【００２０】
【化４】
2015503540.tif 000006
（任意に、F及びClから独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよい）
から成る群Ar1-G5より選択される。
Ar1-G5a：
別の実施形態では、基Ar1は下記：
【００２１】
【化５】
2015503540.tif 000007
【００２２】
（ここで、各基の右側へのアスタリスクは式(I)のコア構造のアゼチジン環に連結される結合を示し、存在する場合、環式基の左側へのアスタリスクは置換基R1に連結される結合を示す）
から成る群Ar1-G5aより選択される。
Ar1-G6：
別の実施形態では、基Ar1は下記：
【００２３】
【化６】
2015503540.tif 000008
から成る群Ar1-G6より選択される。
Ar1-G7：
別の実施形態では、基Ar1は下記：
【００２４】
【化７】
2015503540.tif 000009
（ここで、右側へのアスタリスクは式(I)のコア構造のアゼチジン環に連結される結合を示し、左側へのアスタリスクは置換基R1に連結される結合を示す）
から成る群Ar1-G7より選択される。
Ar1-G8：
別の実施形態では、基Ar1は下記：
【００２５】
【化８】
2015503540.tif 000010
（ここで、右側へのアスタリスクは式(I)のコア構造のアゼチジン環に連結される結合を示し、左側へのアスタリスクは置換基R1に連結される結合を示す）
から成る群Ar1-G8より選択される。
Ar1-G9：
別の実施形態では、基Ar1は下記：
【００２６】
【化９】
2015503540.tif 000011
（ここで、右側へのアスタリスクは式(I)のコア構造のアゼチジン環に連結される結合を示し、左側へのアスタリスクは置換基R1に連結される結合を示す）
から成る群Ar1-G9より選択される。
RA：
RA-G1：
基RAは好ましくは前述及び後述の定義どおりの群RA-G1から選択される。
RA-G2：
【００２７】
別の実施形態では、基RAは下記：
H、F、Cl、Br、CN、OH、-NO2、C1-4-アルキル、C1-4-アルキル-O-、H2N-、C1-6-アルキル-O-C(=O)-、フェニル及びフェニル-CH2-
（ここで、各NH2-基中、一方又は両方の水素原子は独立にC1-4-アルキルと置き換わっていてもよい）
から成る群RA-G2より選択される。
RA-G3：
別の実施形態では、基RAは下記：
H、F、Cl、CN、OH、C1-3-アルキル及びC1-3-アルキル-O-
から成る群RA-G3より選択される。
RA-G4：
別の実施形態では、基RAは下記：
H、F、Cl、CN、-CH3及び-OCH3
から成る群RA-G4より選択される。
RA-G5：
別の実施形態では、基RAは下記：
F及びCl
から成る群RA-G5より選択される。
R1
R1-G1：
基R1は好ましくは前述及び後述の定義どおりの群R1-G1から選択される。
R1-G2：
【００２８】
別の実施形態では、基R1は下記：
H、OH、C1-4-アルキル、C1-4-アルキル-O-、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-O-、テトラヒドロフラニル-O-、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル-O-、H2N-、(C1-4-アルキル)NH-、(C1-4-アルキル)2N-、C3-7-シクロアルキル-NH-、C3-7-シクロアルキル-N(C1-4-アルキル)-、フェニル、フェニル-C1-3-アルキル-、フェニル-C1-3-アルキル-O-、ピペリジニル、モルフォリニル、ピロリジニル及びピロリル
（ここで、各アルキル及びシクロアルキルは任意に、F、OH及びC1-4-アルキル-O-から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく、かつ
ピペリジニルは任意に1又は2個のC1-3-アルキルで置換されていてもよい）
から成る群R1-G2より選択される。
R1-G3：
別の実施形態では、基R1は下記：
H、C1-4-アルキル、C1-4-アルキル-O-、C3-6-シクロアルキル、C3-6-シクロアルキル-O-、テトラヒドロフラニル-O-、C3-6-シクロアルキル-CH2-O-、(C1-4-アルキル)NH-、(C1-4-アルキル)2N-、フェニル、ベンジル、フェニル-CH2-O-、ピペリジニル、モルフォリニル、ピロリジニル及びピロリル
（ここで、各アルキル及びシクロアルキルは任意に、F、OH及び-O-CH3から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく、かつ
ピペリジニルは任意に1又は2個のCH3で置換されていてもよい）
から成る群R1-G3より選択される。
R1-G4：
【００２９】
別の実施形態では、基R1は下記：
C1-4-アルキル、C1-4-アルキル-O-、C3-5-シクロアルキル、C3-5-シクロアルキル-O-、テトラヒドロフラニル-O-、C3-5-シクロアルキル-CH2-O-、(C1-4-アルキル)2N-、フェニル、ベンジル、フェニル-CH2-O-、ピペリジニル、モルフォリニル、ピロリジニル及びピロリル
（ここで、各アルキル及びシクロアルキルは任意に1〜3個のF原子又は1個のOH若しくは-O-CH3で置換されていてもよく、かつ
ピペリジニルは任意に1個のCH3で置換されていてもよい）
から成る群R1-G4より選択される。
R1-G4a：
別の実施形態では、基R1は下記：
C1-4-アルキル-O-、C3-5-シクロアルキル-O-、C3-5-シクロアルキル-CH2-O-
（ここで、各アルキル及びシクロアルキルは任意に1〜3個のF原子で置換されていてもよい）
から成る群R1-G4aより選択される。
R1-G4b：
別の実施形態では、基R1は下記：
C1-4-アルキル、C1-4-アルキル-O-、C3-5-シクロアルキル、C3-5-シクロアルキル-O-、テトラヒドロフラニル-O-、シクロプロピル-CH2-O-、(C1-4-アルキル)2N-、ピペリジニル、ピロリジニル及びモルフォリニル
（ここで、各アルキル及びシクロアルキルは任意に1〜3個のF原子又は1個のOH若しくは-O-CH3で置換されていてもよく、かつ
ピペリジニルは任意に1個のCH3で置換されていてもよい）
から成る群R1-G4bより選択される。
R1-G4c：
別の実施形態では、基R1は下記：
C1-4-アルキル-O-、シクロプロピル-CH2-O-及びテトラヒドロフラニル-O-
（ここで、各アルキル及びシクロプロピル基は任意に1〜3個のF原子で置換されていてもよい）
から成る群R1-G4cより選択される。
R1-G5：
別の実施形態では、基R1は下記：
【００３０】
【化１０】
2015503540.tif 000012
から成る群R1-G5より選択される。
R1-G5a：
別の実施形態では、基R1は下記
【００３１】
【化１１】
2015503540.tif 000013
【００３２】
から成る群R1-G5aより選択される。
R1-G5b：
別の実施形態では、基R1は下記：
-N(CH3)2、-CHF2及び-C(CH3)3
から成る群R1-G5bより選択される。
R1-G5c：
別の実施形態では、基R1は下記：
【００３３】
【化１２】
2015503540.tif 000014
から成る群R1-G5cより選択される。
R1-G6：
別の実施形態では、基R1は下記：
CH3CH2-O-及びシクロプロピル-CH2-O-
（ここで、エチル及びシクロアルキルは任意に1〜3個のF原子で置換されていてもよい）
から成る群R1-G6より選択される。
R1-G6a：
別の実施形態では、基R1は下記：
CH3CH2-O-及びシクロプロピル-CH2-O-
から成る群R1-G6aより選択される。
R1-G6b：
【００３４】
別の実施形態では、基R1は下記：CH3CH2-O-
から成る群R1-G6bより選択される。
Ar2：
Ar2-G1：
基Ar2は好ましくは前述及び後述の定義どおりの群Ar2-G1から選択される。
Ar2-G2：
別の実施形態では、基Ar2は下記：
任意に1又は2個の置換基RAで置換されていてもよいフェニレン及びピリジニレン
から成る群Ar2-G2より選択される。
Ar2-G2a：
別の実施形態では、基Ar2は下記：フェニレン
から成る群Ar2-G2aより選択される。
Ar2-G3：
別の実施形態では、基Ar2は下記：
【００３５】
【化１３】
2015503540.tif 000015
（ここで、前記基は任意に1個の置換基RAで置換されていてもよい）
から成る群Ar2-G3より選択される。
Ar2-G3a：
別の実施形態では、基Ar2は下記：
【００３６】
【化１４】
2015503540.tif 000016
から成る群Ar2-G3aより選択される。
R2a及びR2b
R2-G1：
基R2a及びR2bはそれぞれ好ましくは前述及び後述の定義どおりの群R2-G1から選択される。
R2-G2：
別の実施形態では、基R2a及びR2bはそれぞれ独立に下記：H及びCH3
から成る群R2-G2より選択される。
R2-G3：
別の実施形態では、基R2a及びR2bは下記：
HであるR2a、及びCH3であるR2b
から成る群R2-G3より選択される。
R3
R3-G1：
基R3は好ましくは前述及び後述の定義どおりの群R3-G1から選択される。
R3-G2：
別の実施形態では、基R3は下記：H及びCH3
から成る群R3-G2より選択される。
R3-G3：
【００３７】
別の実施形態では、基R3は下記：H
から成る群R3-G3より選択される。
R4：
R4-G1：
基R4は好ましくは前述及び後述の定義どおりの群R4-G1から選択される。
R4-G2：
一実施形態では、基R4は下記：
H、C1-4-アルキル、C3-7-シクロアルキル、C4-7-シクロアルケニル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C1-6-アルキル-O-、RN1RN2N-、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-3-アルキル、フェニル、フェニル-C1-3-アルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリール-C1-3-アルキル
（ここで、各カルボシクリル及びヘテロシクリル中、-CH2-基は任意に-C(=O)-と置き換わっていてもよく、かつ
各アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリール基は任意に、基R5から独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）
から成る群R4-G2より選択される。
R4-G3：
【００３８】
一実施形態では、基R4は下記：
H、C1-4-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C4-6-シクロアルケニル、C3-6-シクロアルキル-C1-3-アルキル-、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C1-6-アルキル-O-、RN1RN2N-、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-3-アルキル-、フェニル、フェニル-C1-3-アルキル-、ヘテロアリール及びヘテロアリール-C1-3-アルキル-
（ここで、RN1は下記：H及びC1-3-アルキルから成る群より選択され；
RN2は下記：H、C1-4-アルキル、C3-7-シクロアルキル及びヘテロアリールから成る群より選択され；
各シクロアルキル及びヘテロシクリル中、-CH2-基は任意に-C(=O)-と置き換わっていてもよく、
各アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリール基は任意に、下記：F、Cl、CN、OH、CF3、C1-3-アルキル、-O-(C1-3-アルキル)及び-NH-(C=O)-C1-3-アルキルから成る群より独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく；
各ヘテロシクリルは下記：アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、モルフォリニル及び3H-ピリミジン-4-オニル(onyl)から成る群より選択され；かつ
各ヘテロアリールは下記：ピロリル、フラニル、フラザニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びピリダジニルから成る群より選択される）
から成る群R4-G3より選択される。
【００３９】
R4-G3a：
一実施形態では基R4は下記：
C1-4-アルキル、C3-5-シクロアルキル、シクロペンテニル、C3-5-シクロアルキル-CH2-、C3-5-アルケニル、C3-6-アルキニル、C1-4-アルキル-O-、RN1RN2N-、ヘテロシクリル、フェニル、ヘテロアリール及びヘテロアリール-CH2-
（ここで、RN1は下記：H及びCH3から成る群より選択され；
RN2は下記：H、C1-3-アルキル、シクロプロピル、ピリジニル及びピリミジニルから成る群より選択され；
各ヘテロシクリル中、-CH2-基は任意に-C(=O)-と置き換わっていてもよく、
各アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロアリール基は任意に、1〜3個のF原子並びに／又は下記：Cl、CN、OH、CF3、CH3、-O-CH3及び-NH-(C=O)-CH3から成る群より独立に選択される1若しくは2個の置換基で置換されていてもよく；
各ヘテロシクリルは下記：アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル及び3H-ピリミジン-4-オニルから成る群より選択され；かつ
各ヘテロアリールは下記：ピロリル、フラニル、フラザニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル及びピリミジニルから成る群より選択される）
から成る群R4-G3aより選択される。
R4-G4：
別の実施形態では、基R4は下記：
-CH3、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、-CH(OH)(CH3)、-CH2CH3、-CH2CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)2(OH)、-CH2-CH=CH2、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CN、-CHF-CH3、-CF2-CH3、-CH2-CF3、-CF(CH3)2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-NH(C2H5)、-N(CH3)(C2H5)、-N(CH3)(iPr)、-O-C(CH3)3、
【００４０】
【化１５】
2015503540.tif 000017
【００４１】
【化１６】
2015503540.tif 000018
【００４２】
から成る群R4-G4より選択される。
R4-G5：
別の実施形態では、基R4は下記：
-CH3、-CH2CH3、-CH2-CH=CH2、-CF2-CH3、-CH2-CF3、-N(CH3)2、
【００４３】
【化１７】
2015503540.tif 000019
から成る群R4-G5より選択される。
R4-G6：
【００４４】
別の実施形態では、基R4は下記：メチル
から成る群よR4-G6より選択される。
R5：
R5-G1：
基R5は好ましくは前述及び後述の定義どおりの群R5-G1から選択される。
R5-G2：
別の実施形態では、基R5は下記：
F、Cl、Br、CN、OH、C1-4-アルキル-、C1-4-アルキル-O-及びC1-4-アルキル-(C=O)-NH-
（ここで、各アルキルは任意に1〜3個のF原子で置換されていてもよい）
から成る群R5-G2より選択される。
R5-G3：
別の実施形態では、基R5は下記：
F、Cl、CN、OH、CF3、C1-3-アルキル、-O-(C1-3-アルキル)及び-NH-(C=O)-C1-3-アルキル
から成る群R5-G3より選択される。
R5-G4：
別の実施形態では、基R5は下記：
F、Cl、CN、OH、CF3、CH3、-O-CH3及び-NH-(C=O)-CH3
から成る群R5-G4より選択される。
R5-G5：
別の実施形態では、基R5は下記：F及びCH3
から成る群R5-G5より選択される。
【００４５】
RN1：
RN1-G1：
基RN1は好ましくは前述及び後述の定義どおりの群RN1-G1から選択される。
RN1-G2：
別の実施形態では、基RN1は下記：
H及びC1-3-アルキル（ここで、各アルキル基は任意に1個のCNで置換されていてもよい）
から成る群RN1-G2より選択される。
RN1-G3：
別の実施形態では、基RN1は下記：H、CH3及び-CH2CN
から成る群RN1-G3より選択される。
RN1-G4：
別の実施形態では、基RN1は下記：H及びCH3
から成る群RN1-G4より選択される。
RN2：
RN2-G1：
基RN2は好ましくは前述及び後述の定義どおりの群RN2-G1から選択される。
RN2-G2：
別の実施形態では、基RN2は下記：
H、C1-4-アルキル、C3-7-シクロアルキル及びヘテロアリール
から成る群RN2-G2より選択される。
RN2-G3：
別の実施形態では、基RN2は下記：
H、C1-3-アルキル、シクロプロピル、ピリジニル及びピリミジニル
から成る群RN2-G3より選択される。
RN2-G3a：
別の実施形態では、基RN2は下記：
C1-3-アルキル、シクロプロピル、ピリジニル及びピリミジニル
から成る群RN2-G3aより選択される。
本発明の好ましい下位概念の実施形態の例を下表に示す。表中、各実施形態の各置換基群は前述した定義に従って規定され、式(I)の他の全ての置換基は前述した定義に従って規定される。
【００４６】
2015503540.tif 000020
【００４７】
以下、式(I)の化合物の好ましい実施形態を一般式(I.1)〜(I.5)を用いて記述するが、そのいずれの互変異性体及び立体異性体、溶媒和物、水和物並びに塩、特にその医薬的に許容できる塩も含まれる。
【００４８】
【化１８】
2015503540.tif 000021
【００４９】
ここで、各上式(I.1)〜(I.5)中、基Ar1、R1及びR4は前述及び後述の定義どおりである。
本発明の上式(I.1)〜(I.5)の好ましい実施形態を下表に示す。ここで、各実施形態の各基Ar1、R1及びR4は前述した定義に従って規定され、(I)の他の全ての置換基が前述した定義に従って規定される。好ましい実施形態として以下のものが挙げられる。
【００５０】
【化１９】
2015503540.tif 000022
【００５１】
（そのいずれの互変異性体及び立体異性体、溶媒和物、水和物並びに塩、特にその医薬的に許容できる塩をも含めて）。
本発明の好ましい実施形態は、式中、
Ar1は下記：
【００５２】
【化２０】
2015503540.tif 000023
【００５３】
（ここで、各基の右側へのアスタリスクは式(I)のコア構造のアゼチジン環に連結される結合を示し、各基の左側へのアスタリスクは置換基R1に連結される結合を示し、さらに前記各基は任意に1又は2個のF又はCl原子で置換されていてもよい）
から成る群Ar1-G4aより選択され；
R1は下記：
C1-4-アルキル、C1-4-アルキル-O-、C3-5-シクロアルキル、C3-5-シクロアルキル-O-、テトラヒドロフラニル-O-、C3-5-シクロアルキル-CH2-O-、(C1-4-アルキル)2N-、フェニル、ベンジル、フェニル-CH2-O-、ピペリジニル、モルフォリニル、ピロリジニル及びピロリル
（ここで、各アルキル及びシクロアルキルは任意に1〜3個のF原子又は1個のOH若しくは-O-CH3で置換されていてもよく、かつ
ピペリジニルは任意に1個のCH3で置換されていてもよい）
から成る群R1-G4より選択され；
Ar2は下記：
【００５４】
【化２１】
2015503540.tif 000024
から成る群Ar2-G3aより選択され；
R2aはHであり；
R2bはCH3であり；
R3はHであり；かつ
R4は下記：
C1-4-アルキル、C3-5-シクロアルキル、シクロペンテニル、C3-5-シクロアルキル-CH2-、C3-5-アルケニル、C3-6-アルキニル、C1-4-アルキル-O-、RN1RN2N-、ヘテロシクリル、フェニル、ヘテロアリール及びヘテロアリール-CH2-
（ここで、RN1は下記：H及びCH3から成る群より選択され；
RN2は下記：H、C1-3-アルキル、シクロプロピル、ピリジニル及びピリミジニルから成る群より選択され；
【００５５】
各ヘテロシクリル中、-CH2-基は任意に-C(=O)-と置き換わっていてもよく、
各アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロアリール基は任意に、1〜3個のF原子並びに／又は下記：Cl、CN、OH、CF3、CH3、-O-CH3及び-NH-(C=O)-CH3から成る群より独立に選択される1若しくは2個の置換基で置換されていてもよく、
各ヘテロシクリルは下記：アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル及び3H-ピリミジン-4-オニルから成る群より選択され；かつ
各ヘテロアリールは下記：ピロリル、フラニル、フラザニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル及びピリミジニルから成る群より選択される）
から成る群R4-G3aより選択される、
一般式(I)の化合物
（そのいずれの互変異性体及び立体異性体をも含めて）、
又はその塩
又はその溶媒和物若しくは水和物
に関する。
本発明のさらに好ましい実施形態は、式中、
Ar1は下記：
【００５６】
【化２２】
2015503540.tif 000025
（それぞれ任意に、F及びClから独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよい）から成る群Ar1-G5より選択され；
R1は下記：
【００５７】
【化２３】
2015503540.tif 000026
から成る群R1-G5aより選択され；
好ましくはR1は-OCH2CH3であり；
Ar2は下記：
【００５８】
【化２４】
2015503540.tif 000027
から成る群Ar2-G3aより選択され；
R2aはHであり；
R2bはCH3であり；
R3はHであり；かつ 
R4は下記：
-CH3、-CH2CH3、-CH2-CH=CH2、-CF2-CH3、-CH2-CF3、-N(CH3)2、
【００５９】
【化２５】
2015503540.tif 000028
から成る群R4-G5より選択される、
一般式(I)の化合物
（そのいずれの互変異性体及び立体異性体をも含めて）、
その塩
又はその溶媒和物若しくは水和物
に関する。
特に好ましい化合物をそれらの互変異性体及び立体異性体、その塩、又はそのいずれの溶媒和物若しくは水和物を含めて下記実験セクションで記述する。
【００６０】
合成スキーム
本発明の化合物は、当業者に知られ、有機合成の文献に記載されている方法を利用して得ることができる。以下にさらに完全に説明する調製方法に類似して、特に実験セクションで述べるように本発明の化合物を得るのが好ましい。
【００６１】
【化２６】
2015503540.tif 000029
一般式(I)の化合物は、ハロゲン化アリール又はアリールトリフラート(III)とアゼチジン(II)のパラジウム媒介ブッフバルト(Buchwald)反応又は銅媒介ウルマン(Ullmann)反応（式中、Zは脱離基であり、例えばCl、Br、I又はOTf(トリフラート)を表す）によって調製可能である。
【００６２】
【化２７】
2015503540.tif 000030
或いは、一般式(I)の化合物をアリール／hetアリールアルコール(IV)とメシラート化又はトシラート化ヒドロキシアゼチジン(V)（式中、Zは脱離基であり、例えばメシラート又はトシラートを表す）の求核置換反応によって調製してよい。或いは遊離アルコール(Z=H)を用いる光延(Mitsunobu)型反応を利用することができる。
【００６３】
【化２８】
2015503540.tif 000031
一般式(I)の化合物は、例えばTBTU、HATU又はCDI等のカップリング試薬で媒介されるアミン(VI)とカルボン酸(VII)のアミドカップリング反応によって調製可能である。或いは酸塩化物(R4COCl)を直接反応性アミン(VI)とカップリングさせることができる。
【００６４】
【化２９】
2015503540.tif 000032
一般式(Ia)の化合物は、CDI、CDT又はクロロギ酸4-ニトロフェニル等のカップリング試薬で媒介されるアミン(VI)とアミン(VIII)の尿素形成反応によって調製可能である。或いは塩化カルバモイル(IX)又はイソシアナート(X)をアミン(VI)用のカップリング相手として使用することができる。
【００６５】
【化３０】
2015503540.tif 000033
或いはアルコール(XII)とハロゲン置換ヘテロアリール(XI)（式中、Xは脱離基であり、例えばCl又はBrを表す）の求核置換反応によって一般式(I)の化合物を調製し得る。或いはハロゲン化(ヘテロ)アリール(XI)とアルコール(XII)のパラジウム媒介ブッフバルト型反応（式中、Xは例えばCl又はBrを表す）を利用することができる。
【００６６】
【化３１】
2015503540.tif 000034
或いは一般式(I)の化合物をアルコール(XIII)とハロゲン置換ヘテロアリール(XIV) （式中、Xは脱離基であり、例えばF又はClを表す）の求核置換反応で調製してもよい。
【００６７】
用語及び定義
ここで具体的に定義しない用語には、本開示及び文脈に照らして当業者がそれらに与えるであろう意味を与えるものとする。しかしながら、本明細書で使用する場合、それと反対の定めがない限り、下記用語は指示した意味を有し、下記慣例を順守する。
用語「本発明に従う化合物」、「式(I)の化合物」、「本発明の化合物」等は、本発明の式(I)の化合物（それらの互変異性体、立体異性体及びその混合物並びにその塩、特にその医薬的に許容できる塩を含めて）、並びに該化合物の溶媒和物及び水和物（該互変異性体、立体異性体及びその塩の溶媒和物及び水和物を含めて）を意味する。
用語「治療」及び「治療する」は、防止的、すなわち予防的、又は治療的、すなわち根治的及び／又は対症的の両治療を包含する。従って用語「治療」及び「治療する」は、特に顕性形の既に発症した前記状態を有する患者の治療処置を含む。治療処置は、特有の適応症の症状を軽減するための対症療法或いは適応症の状態を逆転若しくは一部逆転させるか又は疾患の進行を停止若しくは減速するための原因療法であってよい。従って本発明の組成物及び方法を例えば、ある期間にわたる治療処置としてのみならず慢性療法のために使用し得る。さらに用語「治療」及び「治療する」は、予防的治療、すなわち前述の状態を発症するリスクのある患者の治療を含み、これにより前記リスクを軽減する。
本発明が、治療を必要とする患者に言及するとき、それは主に哺乳動物、特にヒトの治療に関する。
用語「治療的に有効な量」は、(i)ここに記載の特定の疾患又は状態を治療又は予防するか、(ii)特定の疾患又は状態の1つ以上の症状を減弱、改善、又は排除するか、或いは(iii)特定の疾患又は状態の1つ以上の症状の発生を阻止するか又は遅延させる本発明の化合物の量を意味する。
本明細書で使用する用語「調節される」又は「調節」、又は「調節する」は、特に指定のない限り、本発明の1種以上の化合物によるアセチルCoAカルボキシラーゼ(ACC)の阻害を指す。
【００６８】
本明細書で使用する用語「媒介される」又は「媒介」、又は「媒介する」は、特に指定のない限り、(i)ここに記載の特定の疾患又は状態の予防を含めた治療、(ii)特定の疾患又は状態の1つ以上の症状の減弱、改善、又は排除、或いは(iii)特定の疾患又は状態の1つ以上の症状の発生の阻止又は遅延を指す。
本明細書で使用する用語「置換される」は、指定原子、基又は部分上の任意の1個以上の水素が指示群からの選択肢と置き換わることを意味する。但し、原子の通常の原子価を超えず、その置換が許容できる安定な化合物をもたらすことを条件とする。
以下に定義する基(group)、基(radical)、又は部分では、基に先行して炭素原子数が特定されることが多く、例えば、C1-6-アルキルは1〜6個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。一般に、2つ以上のサブ基を含んでなる基では、最後の命名サブ基が基の付着点であり、例えば、置換基「アリール-C1-3-アルキル-」はC1-3-アルキル基に結合しているアリール基を意味し、この置換基が付着しているコア又は基にC1-3-アルキル基が結合している。
本発明の化合物を化学名の形で、また式としても描写する場合、矛盾が生じた場合には式が優先するものとする。
サブ式ではアスタリスクを用いて、定義どおりのコア分子に連結される結合を示すことができる。
置換基の原子の数え方は、該置換基が付着しているコア又は基に最も近い原子から始める。
例えば、用語「3-カルボキシプロピル基」は下記置換基：
【００６９】
【化３２】
2015503540.tif 000035
（式中、カルボキシ基はプロピル基の第3炭素原子に付着している）を表す。用語「1-メチルプロピル-」、「2,2-ジメチルプロピル-」又は「シクロプロピルメチル-」基は下記基：
【００７０】
【化３３】
2015503540.tif 000036
を表す。
サブ式ではアスタリスクを用いて、定義どおりのコア分子に連結される結合を示すことができる。
基の定義において、「式中、各X、Y及びZ基は任意に〜で置換されていてもよい」等の用語は、各基X、各基Y及び各基Zがそれぞれ別々の基として又はそれぞれ合成基の一部として定義どおりに置換されていてもよいことを意味する。例えば定義「RexはH、C1-3-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C3-6-シクロアルキル-C1-3-アルキル又はC1-3-アルキル-O-を表し、ここで、各アルキル基は任意に1個以上のLexで置換されていてもよい」等は、用語アルキルを含む前記各基中、すなわち基C1-3-アルキル、C3-6-シクロアルキル-C1-3-アルキル及びC1-3-アルキル-O-中、アルキル部分は定義どおりのLexで置換されていてもよいことを意味する。
以下、用語二環式にはスピロ環式が含まれる。
【００７１】
特に指定のない限り、本明細書及び添付の特許請求の範囲を通じて、所与の化学式又は化学名はその互変異性体並びに全ての立体、光学及び幾何異性体(例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、E/Z異性体等…)並びにラセミ体のみならず別個エナンチオマーの異なる比率の混合物、ジアステレオマーの混合物、或いは該異性体及びエナンチオマーが存在する前述の任意の形態の混合物、並びに塩（その医薬的に許容できる塩及びその例えば水和物等の溶媒和物、例えば遊離化合物の溶媒和物又は本化合物の塩の溶媒和物を含めて）を包含するものとする。
本明細書では「医薬的に許容できる」という句を用いて、妥当な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、又は他の問題若しくは合併症なしでヒト及び動物の組織と接触して用いるのに適しており、かつ合理的な利益／危険比で釣り合っている当該化合物、材料、組成物、及び／又は剤形を表す。
本明細書で使用する場合、「医薬的に許容できる塩」は、親化合物がその酸塩又は塩基塩を作ることによって修飾されている開示化合物の誘導体を表す。医薬的に許容できる塩の例としては、限定するものではないが、アミン等の塩基性残基の鉱酸塩又は有機酸塩；カルボン酸等の酸性残基のアルカリ塩又は有機塩等が挙げられる。
本発明の医薬的に許容できる塩は塩基性又は酸性部分を含む親化合物から従来の化学的方法で合成可能である。一般的に、水中又はエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、若しくはアセトニトリル等の有機希釈剤、又はその混合物中でこれらの化合物の遊離酸又は塩基形を十分な量の適切な塩基又は酸と反応させることによって該塩を調製することができる。
上述したもの以外の酸の塩、例えば本発明の化合物を精製又は単離するのに有用な酸の塩も本発明の一部を構成する。
用語ハロゲンは一般的にフッ素、塩素、数素及びヨウ素を意味する。
【００７２】
単独又は別の基と組み合わせた用語「C1-n-アルキル」（nは1〜nの整数である）は、1〜n個のC原子を有する非環式の飽和した分岐又は直鎖炭化水素基を表す。例えば用語C1-5-アルキルは、基H3C-、H3C-CH2-、H3C-CH2-CH2-、H3C-CH(CH3)-、H3C-CH2-CH2-CH2-、H3C-CH2-CH(CH3)-、H3C-CH(CH3)-CH2-、H3C-C(CH3)2-、H3C-CH2-CH2-CH2-CH2-、H3C-CH2-CH2-CH(CH3)-、H3C-CH2-CH(CH3)-CH2-、H3C-CH(CH3)-CH2-CH2-、H3C-CH2-C(CH3)2-、H3C-C(CH3)2-CH2-、H3C-CH(CH3)-CH(CH3)-及びH3C-CH2-CH(CH2CH3)-を包含する。
単独又は別の基と組み合わせた用語「C1-n-アルキレン」（nは整数1〜nである）は、1〜n個のC原子を含有する非環式直鎖又は分岐鎖二価アルキル基を表す。例えば用語C1-4-アルキレンには、-(CH2)-、-(CH2-CH2)-、-(CH(CH3))-、-(CH2-CH2-CH2)-、-(C(CH3)2)-、-(CH(CH2CH3))-、-(CH(CH3)-CH2)-、-(CH2-CH(CH3))-、-(CH2-CH2-CH2-CH2)-、-(CH2-CH2-CH(CH3))-、-(CH(CH3)-CH2-CH2)-、-(CH2-CH(CH3)-CH2)-、-(CH2-C(CH3)2)-、-(C(CH3)2-CH2)-、-(CH(CH3)-CH(CH3))-、-(CH2-CH(CH2CH3))-、-(CH(CH2CH3)-CH2)-、-(CH(CH2CH2CH3))-、-(CHCH(CH3)2)-及び-C(CH3)(CH2CH3)-が含まれる。
少なくとも2個の炭素原子を有する「C1-n-アルキル」の定義で規定する基について、前記基の当該炭素原子の少なくとも2個が互いに二重結合によって結合している場合、用語「C2-n-アルケニル」を使用する。例えば用語C2-3-アルケニルには-CH=CH2、-CH=CH-CH3、-CH2-CH=CH2が含まれる。
少なくとも2個の炭素原子を有する「C1-n-アルキレン」の定義で規定する基について、前記基の当該炭素原子の少なくとも2個が互いに二重結合によって結合している場合、用語「C2-n-アルケニレン」を使用する。例えば用語C2-3-アルケニレンには-CH=CH-、-CH=CH-CH2-、-CH2-CH=CH-が含まれる。
少なくとも2個の炭素原子を有する「C1-n-アルキル」の定義で規定する基について、前記基の当該炭素原子の少なくとも2個が互いに三重結合によって結合している場合、用語「C2-n-アルキニル」を使用する。例えば用語C2-3-アルキニルには-C≡CH、-C≡C-CH3、-CH2-C≡CHが含まれる。
少なくとも2個の炭素原子を有する「C1-n-アルキレン」の定義で規定する基について、前記基の当該炭素原子の少なくとも2個が互いに三重結合によって結合している場合、用語「C2-n-アルキニレン」を使用する。例えば用語C2-3-アルキニレンには-C≡C-、-C≡C-CH2-、-CH2-C≡C-が含まれる。
【００７３】
単独又は別の基と組み合わせた用語「C3-n-カルボシクリル」は、3〜n個のC原子を有する単環式、二環式又は三環式の飽和又は不飽和炭化水素基を表す。炭化水素基は好ましくは非芳香族である。好ましくは3〜n個のC原子が1又は2個の環を形成する。二環式又は三環式環系の場合、環が互いに単結合によって付着してよく、或いは縮合するか又はスピロ環系若しくは架橋環系を形成してよい。例えば用語C3-10-カルボシクリルとして、C3-10-シクロアルキル、C3-10-シクロアルケニル、オクタヒドロペンタレニル、オクタヒドロインデニル、デカヒドロナフチル、インダニル、テトラヒドロナフチルが挙げられる。最も好ましくは用語C3-n-カルボシクリルはC3-n-シクロアルキル、特にC3-7-シクロアルキルを表す。
単独又は別の基と組み合わせた用語「C3-n-シクロアルキル」（nは整数4〜nである）は、3〜n個のC原子を有する環式の飽和した非分岐炭化水素基を表す。環式基は単環式、二環式、三環式又はスピロ環式であってよく、最も好ましくは単環式である。該シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロドデシル、ビシクロ[3.2.1.]オクチル、スピロ[4.5]デシル、ノルピニル、ノルボニル、ノルカリル、アダマンチル等が挙げられる。
単独又は別の基と組み合わせた用語「C3-n-シクロアルケニル」（nは整数3〜nである）は、3〜n個のC原子を有し、その少なくとも2個が互いに二重結合によって結合している、環式の不飽和であるが非芳香族の非分岐炭化水素基を表す。例えば用語C3-7-シクロアルケニルとしては、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル及びシクロヘプタトリエニルが挙げられる。
【００７４】
単独又は別の基と組み合わせて本明細書で使用する用語「アリール」は、6個の炭素原子を含む炭素環式芳香族単環式基を意味し、芳香族、飽和又は不飽和であってよい第2の5又は6員炭素環式基にさらに縮合していてもよい。アリールとしては、限定するものではないが、フェニル、インダニル、インデニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、テトラヒドロナフチル及びジヒドロナフチルが挙げられる。さらに好ましくは、単独又は別の基と組み合わせて本明細書で使用する用語「アリール」はフェニル又はナフチル、最も好ましくはフェニルを意味する。
用語「ヘテロシクリル」は、N、O又はS(O)r（r=0、1又は2）から選択される1個以上のヘテロ原子を含有する飽和又は不飽和の単環式、二環式、三環式又はスピロ炭素環式、好ましくは単環式、二環式又はスピロ環式環系を意味し、さらにカルボニル基を有してもよい。さらに好ましくは単独又は別の基と組み合わせて本明細書で使用する用語「ヘテロシクリル」は、N、O又はS(O)r（r=0、1又は2）から選択される1、2、3又は4個のヘテロ原子を含有する飽和又は不飽和、なおさらに好ましくは飽和の単環式、二環式又はスピロ環式環系を意味し、さらにカルボニル基を有してもよい。用語「ヘテロシクリル」は全ての可能な異性形を含むように意図される。該基の例としては、アジリジニル、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、アゼパニル、ピペラジニル、モルフォリニル、テトラヒドロフラノニル、テトラヒドロピラノニル、ピロリジノニル、ピペリジノニル、ピペラジノニル、モルフォリノニルが挙げられる。
従って、用語「ヘテロシクリル」には下記例示構造が含まれる。なお、適切な原子価が維持される限り各形態はいずれの原子にも共有結合を介して付着され得るのでラジカルとしては描写していない。
【００７５】
【化３４】
2015503540.tif 000037
【００７６】
【化３５】
2015503540.tif 000038
【００７７】
【化３６】
2015503540.tif 000039
【００７８】
用語「ヘテロアリール」は、N、O又はS(O)r（r=0、1又は2）から選択される1個以上のヘテロ原子を含有し、ヘテロ原子の少なくとも1個が芳香環の一部である単環式又は多環式環系、好ましくは単環式又は二環式環系を意味し、前記環系はカルボニル基を有してもよい。さらに好ましくは、単独又は別の基と組み合わせて本明細書で使用する用語「ヘテロアリール」は、N、O又はS(O)r（r=0、1又は2）から選択される1、2、3又は4個のヘテロ原子を含有し、ヘテロ原子の少なくとも1個が芳香環の一部である単環式又は二環式環系を意味し、前記環系はカルボニル基を有してもよい。用語「ヘテロアリール」は、全ての可能な異性形が含まれるように意図される。
従って、用語「ヘテロアリール」には下記例示構造が含まれる。なお、適切な原子価が維持される限り各形態はいずれの原子にも共有結合を介して付着され得るのでラジカルとしては描写していない。
【００７９】
【化３７】
2015503540.tif 000040
【００８０】
【化３８】
2015503540.tif 000041
【００８１】
前述及び後述の全ての残基及び置換基は1個以上のF原子で置換されていてもよい。好ましいフッ素化アルキル基はフルオロメチル、ジフルオロメチル及びトリフルオロメチルである。好ましいフッ素化アルコキシ、それぞれのアルキル-O-基はフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ及びトリフルオロメトキシである。
上記用語の多くは式又は基の定義で繰り返し使用されることがあり、いずれの場合も互いに独立に上記意味の1つを有する。
薬理活性
本発明の化合物の活性は下記ACC2アッセイを利用して実証可能である。
分光光度的384ウェルアッセイ
アセチルCoAカルボキシラーゼによるマロニルCoA形成は、ATPの消費量に化学量論的に関連づけられる。ACC2活性は、ACC反応中に生成されるADPを共役乳酸デヒドロゲナーゼ／ピルビン酸キナーゼ反応を利用して測定するNADH連鎖速度論的方法で測定される。
【００８２】
生物学的試験では、溶解度上昇のためN末端の128個のアミノ酸を欠いているヒトACC2構築物(GenbankエントリーAJ575592のnt 385-6966)をクローン化する。次にバキュロウイルス発現系を用いて昆虫細胞内でこのタンパク質を発現させる。アニオン交換によってタンパク質精製を行なう。
全ての化合物をジメチルスルホキシド(DMSO)に溶かして10mMの濃度にする。
次に384ウェルプレート内で、適切な希釈度のhACC2を用いて、最終アッセイ濃度(f.c.)100mMのトリス(pH7.5)、10mMのクエン酸三ナトリウム、25mMのKHCO3、10mMのMgCl2、0.5mg/mlのBSA、3.75mMの還元型L-グルタチオン、15U/mlの乳酸デヒドロゲナーゼ、0.5mMのホスホエノールピルビン酸、15U/mlのピルビン酸キナーゼ、最終DMSO濃度1%の異なる濃度の化合物でアッセイ反応を行なう。
次にNADH、アセチル補酵素A(両方とも200μM f.c.)とATP(500uM f.c.)の混合物を添加して酵素反応を開始する。次に分光光度リーダーで25℃にて340nmの波長で15分かけて光学密度の減少(勾配S)を決定する。
各アッセイマイクロタイタープレートは、非阻害酵素用コントロール(100%CTL;'HIGH')として化合物の代わりにビヒクルを含むウェル及び非特異的NADH分解用コントロールとしてアセチルCoAを含まないウェル(0%CTL;'LOW’)を含有する。
勾配Sは、%CTL=(S(化合物)-S(‘LOW’))/(S(‘HIGH’)-S(‘LOW’))*100の計算に使用する。化合物は100%CTL(非阻害)と0%CTL(完全阻害)の間の値を与えるであろう。
IC50値決定のためには、低コントロール減算後の試験化合物存在下のサンプル勾配(S(化合物)-S(‘LOW’))を使用する。
IC50値は、低コントロール減算後の種々の用量の化合物勾配(S(化合物)-S(‘LOW’))から非線形回帰曲線フィッティング(方程式y=(A+((B-A)/(1+((C/x)^D)))))によって導かれる。
本発明の一般式(I)の化合物は、例えば10000nM未満、好ましくは1000nM、好ましくは300nM未満のIC50値を有する。
下表には、前述したようにACC2アッセイでIC50値が決まる本発明の化合物のIC50(μM)として表した活性を示してある。用語「Ex.」は、下記実験セクションの実施例番号を表す。
【００８３】
2015503540.tif 000042
【００８４】
（表続き）
2015503540.tif 000043
【００８５】
（表続き）
2015503540.tif 000044
【００８６】
（表続き）
2015503540.tif 000045
【００８７】
（表続き）
2015503540.tif 000046
【００８８】
酵素アセチルCoAカルボキシラーゼを阻害するそれらの能力を考慮すると、本発明の一般式(I)の化合物及びその対応塩は、酵素アセチルCoAカルボキシラーゼ、特にACC2の活性の阻害によって影響を受け得るか又は媒介される全ての疾患又は状態の予防的治療を含めた治療に理論的に適している。
従って、本発明は、薬物としての一般式(I)の化合物に関する。
さらに、本発明は、患者、好ましくはヒトのアセチルCoAカルボキシラーゼ、特にACC2の阻害によって媒介される疾患又は状態の治療及び／又は予防のための一般式(I)の化合物の使用に関する。
さらに別の態様では、本発明は、哺乳動物のアセチルCoAカルボキシラーゼの阻害によって媒介される疾患又は状態の予防を含めた治療方法であって、該治療が必要な患者、好ましくはヒトに、治療的に有効な量の本発明の化合物、又はその医薬組成物を投与する工程を含む方法に関する。
アセチルCoAカルボキシラーゼの阻害によって媒介される疾患又は状態は、代謝及び／若しくは心血管及び／若しくは神経変性疾患又は状態を包含する。
ある態様によれば、本発明の化合物は、糖尿病、特に2型糖尿病、1型糖尿病、並びに糖尿病関連疾患、例えば高血糖症、代謝症候群、耐糖能障害、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、脂質異常症、高血圧症、高インスリン血症、及びインスリン抵抗性症候群、肝性インスリン抵抗性（大血管及び微小血管障害（血栓症、凝固性亢進及び血栓形成促進状態(動脈及び静脈)、高血圧、冠動脈疾患及び心不全を含めて）、腹囲増大、過凝固状態、高尿酸血症、微量アルブミン尿症等の合併症を含めて）等の治療に特に適している。
別の態様によれば、本発明の化合物は、過体重、肥満（内臓(腹部)肥満を含めて）、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)及び例えば体重増加又は体重維持等の肥満関連障害の治療に特に適している。
肥満及び過体重は、一般的に肥満度指数(BMI)により定義され、これは総体脂肪と相関性があり、疾患の相対的リスクを推定する。BMIは、キログラムの体重をメートルの身長の二乗で除して計算される(kg/m2)。過体重は典型的に25〜29.9kg/m2のBMIと定義され、肥満は典型的に30kg/m2以上のBMIと定義される。
【００８９】
別の態様によれば、本発明の化合物は、1型糖尿病(インスリン依存性糖尿病、「IDDM」とも呼ばれる)及び2型糖尿病(非インスリン依存性糖尿病、「NIDDM」)、耐糖能障害、インスリン抵抗性、高血糖症、膵β細胞変性及び糖尿病合併症(例えば大血管及び微小血管障害、アテローム性動脈硬化症、冠動脈心疾患、脳卒中、末梢血管疾患、腎症、高血圧症、神経障害、及び網膜症等)を含めた糖尿病又は糖尿病関連障害の予防を含めた治療、又はこれらの進行若しくは発症の遅延に特に適している。
さらに本発明の化合物は、一般的には脂質異常症、さらに詳しくは血液及び組織中の脂質濃度上昇、LDL、HDL及びVLDLの調節不全、特に高血漿中トリグリセリド濃度、高食後血漿中トリグリセリド濃度、低HDLコレステロール濃度、低アポリポタンパク質A濃度、高LDLコレステロール濃度、高アポリポタンパク質B濃度（アテローム性動脈硬化症、冠動脈心疾患、脳血管障害、糖尿病、代謝症候群、肥満症、インスリン抵抗性及び／又は心血管障害を含めて）の治療に特に適している。
ACC阻害は、食物摂取への中心的刺激効果をもたらすことができる。従って本発明の化合物は、神経性食欲不振症等の摂食障害の治療に適し得る。
さらに本発明の化合物は、パーキンソン病、アルツハイマー病、低酸素、虚血、筋萎縮性側索硬化症又は神経膠腫の患者に神経保護効果を与えることができ、アルツハイマー病患者の認知スコアを改善することができる。
アセチルCoAカルボキシラーゼの阻害によって媒介されるさらなる疾患及び状態は、限定するものではないが、以下のものを包含する：
A.  脂肪酸代謝障害及びグルコース利用障害；インスリン抵抗性が関与する障害；
B.  肝障害及びそれに関連する状態、例えば下記：
脂肪肝、肝臓脂肪症、非アルコール性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、アルコール性肝炎、急性脂肪肝、妊娠脂肪肝、薬剤性肝炎、鉄蓄積症、肝線維症、肝硬変、肝細胞腫、ウイルス性肝炎；
C.  皮膚障害及び状態並びに多価不飽和脂肪酸と関連する皮膚障害及び状態、例えば
-  湿疹、ざ瘡、皮脂腺疾患、乾癬、ケロイド瘢痕形成又は予防、粘膜脂肪酸組成に関係がある他の疾患；
D.  一次高トリグリセリド血症又は家族性組織球性細網症、リポタンパクリパーゼ欠損症、高リポタンパク血症、アポリポタンパク質欠損症(例えばアポリポタンパク質Cll又はアポリポタンパク質E欠損症)後の二次高トリグリセリド血症；
【００９０】
E.  新生物細胞増殖に関係がある疾患又は状態、例えば良性又は悪性腫瘍、癌、腫瘍症、転移、発癌；
F.  神経、精神又は免疫障害又は状態に関係がある疾患又は状態；
G.  例えば炎症反応、細胞増殖及び／又は他のACC媒介態様が関与し得る他の疾患又は状態：
-  アテローム性動脈硬化症、例えば(限定するものではないが)、冠動脈硬化症（狭心症又は心筋梗塞、脳卒中、虚血性脳卒中及び一過性脳虚血発作(TIA)を含めて）、
-  末梢閉塞性疾患、
-  血管再狭窄又は再閉塞、
-  慢性炎症性腸疾患、例えば、クローン病及び潰瘍性大腸炎等、
-  膵炎、
-  副鼻腔炎、
-  網膜症、虚血性網膜症、
-  脂肪細胞腫瘍、
-  脂肪腫癌、例えば、脂肪肉腫等、
-  固形腫瘍及び新生物、例えば(限定するものではないが)、胃腸管、肝臓、胆道及び膵臓の癌、内分泌腫瘍、肺、腎臓及び尿路、生殖器の癌、前立腺癌、乳癌(特にBRCA1変異による乳癌)等、
-  ACCが上方制御される腫瘍、
-  急性及び慢性骨髄増殖性疾患及びリンパ腫、血管新生、
-  神経変性障害、例えばアルツハイマー病、多発性硬化症、パーキンソン病、てんかん等、
-  紅斑性扁平上皮皮膚疾患、例えば、乾癬等、
-  尋常性ざ瘡、
-  PPARによって調節される他の皮膚障害及び皮膚科学的状態、
-  湿疹及び神経皮膚炎、
-  皮膚炎、例えば、脂漏性皮膚炎又は紫外皮膚炎等、
-  角膜炎及び角化症、例えば、脂漏性角化症、老人性角化症、光線角化症、光誘導性角化症又は毛包性角化症、
【００９１】
-  ケロイド及びケロイド予防、
-  細菌感染症、
-  真菌感染症、
-  疣贅、例えばコンジローマ又は尖圭コンジローマ等、
-  ウイルス感染症、例えば、ヒトB型肝炎ウイルス(HBV)、C型肝炎ウイルス(HCV)、ウエストナイルウイルス(WNV)又はデングウイルス、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)、ポックスウイルス及びワクシニアウイルス(VV)、HCMV、A型インフルエンザウイルス、ヒトパピローマウイルス(HPV)感染症、性病パピローマ等、ウイルス性疣贅、例えば、伝染性軟属腫、白板症等、
-  丘疹性皮膚炎、例えば、扁平苔癬等、
-  皮膚癌、例えば、基底細胞癌、メラノーマ又は皮膚T細胞リンパ腫等、
-  限局性良性表皮性腫瘍、例えば、角皮症、表皮母斑等、
-  凍瘡；
-  高血圧、
-  多嚢胞性卵巣症候群(PCOS)、
-  喘息、
-  嚢胞性線維症、
-  変形性関節症、
-  エリテマトーデス(LE)又は炎症性リウマチ性障害、例えば、関節リウマチ等、
-  血管炎、
-  消耗性疾患(悪液質)、
-  痛風、
-  虚血／再灌流症候群、
-  急性呼吸促迫症候群(ARDS)、
-  ウイルス性疾患及びウイルス感染症、
-  リポジストロフィー及びリポジストロフィー状態、薬物有害作用の治療のためにも；
-  ミオパチー及び脂質ミオパチー(カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼI又はII欠損症等)；
H.  筋肉の形成及び除脂肪体重又は筋肉量形成。
【００９２】
1日に利用できる一般式(I)の化合物の用量範囲は普通0.001〜10mg/kg(患者の体重)、好ましくは0.01〜8mg/kg(患者の体重)である。各用量単位は通常0.1〜1000mgの活性物質を含有し、好ましくはそれは0.5〜500mgの活性物質を含有する。
実際の治療的に有効な量又は治療用量は当然に患者の年齢と体重、投与経路及び疾患の重症度等の当業者に周知の要因によって決まるであろう。いずれの場合も患者特有の状態に基づいて送達すべき治療的に有効な量を可能にする用量及び様式で化合物を投与する。
【００９３】
医薬組成物
式(I)の化合物を投与するのに適した製剤は当業者には明らかであろう。これには例えば錠剤、丸剤、カプセル剤、座剤、ロゼンジ剤、トローチ剤、液剤、シロップ剤、エリキシル剤、サシェ剤、注射剤、吸入剤(inhalative)及び散剤等がある。医薬的に活性な化合物の含量は有利には、全体として組成物の0.1〜90wt.-%、例えば1〜70wt.-%の範囲内である。
適切な錠剤は、例えば、式(I)の1種以上の化合物を既知賦形剤、例えば不活性な希釈剤、担体、崩壊剤、アジュバント、界面活性剤、結合剤及び／又は潤沢剤と混合することによって得られる。錠剤が数層から成ってもよい。
【００９４】
併用療法
本発明の化合物をさらに1種以上、好ましくは1種の追加治療薬と併用してよい。一実施形態によれば、追加治療薬は、例えば糖尿病、肥満症、糖尿病合併症、高血圧症、高脂血症等の代謝疾患又は状態と関連する疾患又は状態の治療に有用な治療薬の群から選択される。
従って本発明の化合物は、抗肥満薬(食欲抑制薬を含めて)、血糖を下げる薬剤、抗糖尿病薬、脂質異常症治療薬(例えば脂質低下薬)、降圧薬、抗アテローム硬化薬、抗炎症活性成分、悪性腫瘍治療薬、抗血栓薬、心不全治療薬及び糖尿病に起因するか又は糖尿病と関連する合併症の治療薬から成る群より選択される1種以上の追加治療薬と併用してよい。
好適な抗肥満薬としては、11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ-1(11β-HSD 1型)阻害薬、ステアロイル-CoAデサチュラーゼ-1(SCD-1)阻害薬、MCR-4作動薬、コレシストキニン-A(CCK-A)作動薬、モノアミン再取り込み阻害薬、交感神経刺激薬、β3アドレナリン作動薬、ドーパミン作動薬、メラニン細胞刺激ホルモン類似体、5HT2c作動薬、メラニン凝集ホルモン拮抗薬、レプチン(OBタンパク質)、レプチン類似体、レプチン作動薬、ガラニン拮抗薬、リパーゼ阻害薬、食欲低下薬、ニューロペプチドY拮抗薬(例えば、NPY Y5拮抗薬)、PYY3-36(その類似体を含めて)、チロミメチック(thyromimetic)薬、デヒドロエピアンドロステロン又はその類似体、グルココルチコイド作動薬又は拮抗薬、オレキシン拮抗薬、グルカゴン様ペプチド-1作動薬、毛様体神経栄養因子、ヒトアグーチ関連タンパク質(AGRP)阻害薬、グレリン拮抗薬、GOAT(グレリンO-アシルトランスフェラーゼ)阻害薬、ヒスタミン3拮抗薬又は逆作動薬、ニューロメジンU作動薬、MTP/アポリポタンパク質B阻害薬(例えば、腸選択的MTP阻害薬)、オピオイド拮抗薬、オレキシン拮抗薬等が挙げられる。
本発明の併用態様で用いるのに好ましい抗肥満薬としては、腸選択的MTP阻害薬、CCKa作動薬、5HT2c作動薬、MCR4作動薬、リパーゼ阻害薬、オピオイド拮抗薬、オレオイル-エストロン、オビネピチド(obinepitide)、プラムリンチド(Symlin(登録商標))、テソフェンシン(tesofensine)(NS2330)、レプチン、リラグルチド、ブロモクリプチン、オルリスタット、エキセナチド(Byetta(登録商標))、AOD-9604(CAS No. 221231-10-3)及びシブトラミンが挙げられる。
【００９５】
好適な抗糖尿病薬としては、ナトリウム・グルコース共輸送体(SGLT)阻害薬、11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ-1(11β-HSD 1型)阻害薬、ホスホジエステラーゼ(PDE)10阻害薬、ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ(DGAT)1又は2阻害薬、スルホニル尿素(例えば、アセトヘキサミド、クロルプロパミド(chiorpropamide)、ジアビネス(diabinese)、グリベンクラミド、グリピジド、グリブリド、グリメピリド、グリクラジド、グリペンチド(glipentide)、グリキドン、グリソールアミド(glisolamide)、トラザミド、及びトルブタミド)、メグリチニド、αアミラーゼ阻害薬(例えば、テンダミスタット、トレスタチン及びAL-3688)、αグリコシドヒドロラーゼ阻害薬(例えば、アカルボース)、αグルコシダーゼ阻害薬(例えば、アジポシン(adiposine)、カミグリボース、エミグリテート、ミグリトール、ボグリボース、プラディマイシン-Q、及びサルボスタチン)、PPARγ作動薬(例えば、バラグリタゾン、シグリタゾン、ダルグリタゾン、エングリタゾン、イサグリタゾン(isaglitazone)、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン及びトログリタゾン)、PPARα/γ作動薬(例えば、CLX-0940、GW-1536、GW-20 1929、GW-2433、KRP-297、L-796449、LR-90、MK-0767及びSB-219994)、ビグアナイド薬(例えば、メトホルミン)、GLP-1誘導体、グルカゴン様ペプチド1(GLP-1)作動薬(例えば、ByettaTM、エキセンディン-3及びエキセンディン-4)、GLP-1受容体及びグルカゴン受容体共作動薬、グルカゴン受容体拮抗薬、GIP受容体拮抗薬、タンパク質チロシンホスファターゼ-1 B(PTP-1 B)阻害薬(例えば、トロズスクエミン(trodusquemine)、ヒルチオサール(hyrtiosal)抽出物)、SIRT-1活性化薬(例えばレスベラトロール(reservatrol))、ジペプチジルペプチダーゼIV(DPP-IV)阻害薬(例えば、シタグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチン、リナグリプチン及びサクサグリプチン)、インスリン分泌促進薬、GPR119作動薬、GPR40作動薬、TGR5作動薬、MNK2阻害薬、GOAT(グレリンO-アシルトランスフェラーゼ)阻害薬、脂肪酸酸化阻害薬、A2拮抗薬、c-junアミノ末端キナーゼ(JNK)阻害薬、インスリン、インスリン誘導体、速効性インスリン、吸入可能インスリン、経口インスリン、インスリン模倣薬、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害薬、VPAC2受容体作動薬及びグルコキナーゼ活性化薬が挙げられる。
好ましい抗糖尿病薬は、メトホルミン、グルカゴン様ペプチド1(GLP-1)作動薬(例えば、ByettaTM)、GLP-1受容体及びグルカゴン受容体共作動薬、ナトリウム・グルコース共輸送体(SGLT)阻害薬、11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ-1(11β-HSD 1型)阻害薬及びDPP-IV阻害薬(例えばシタグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチン、リナグリプチン及びサクサグリプチン)である。
【００９６】
好ましくは、本発明の化合物及び／又は本発明の化合物を含んでなる医薬組成物を必要に応じて1種以上の追加治療薬と組み合わせて、運動及び／又は食事制限と併せて投与する。
従って、別の態様では、本発明は、アセチルCoAカルボキシラーゼ、特にACC2の阻害によって影響を受け得るか又は媒介される疾患又は状態、特に前述及び後述の疾患又は状態の治療又は予防のための本発明の化合物の、前述及び後述の1種以上の追加治療薬と組み合わせた使用に関する。
さらに別の態様では、本発明は、患者のアセチルCoAカルボキシラーゼの阻害によって媒介される疾患又は状態の予防を含めた治療方法であって、該治療が必要な患者、好ましくはヒトに治療的に有効な量の本発明の化合物を、治療的に有効な量の前述及び後述の1種以上の追加治療薬と組み合わせたて投与する工程を含む方法に関する。
本発明の化合物の追加治療薬と組み合わせた使用は、同時又は時間差で行なってよい。
本発明の化合物と1種以上の追加治療薬は両方とも一緒に1つの製剤、例えば錠剤又はカプセル剤に存在してよく、或いは2つの同一又は異なる製剤に、例えばいわゆるキットのパーツとして別々に存在してもよい。
結果として、別の態様では、本発明は、本発明の化合物と、前述及び後述の1種以上の追加治療薬とを、必要に応じて1種以上の不活性な担体及び／又は希釈剤と共に含む医薬組成物に関する。
【００９７】
本発明のさらなる態様には、真菌侵襲と闘い、及び／又は真菌侵襲を阻止するか、或いは作物に有害な雑草、昆虫、又はコダニ等の他の害虫を防除するための作物保護薬としての本発明の化合物又はその塩の使用が含まれる。本発明の別の態様は、植物の病原微生物、例えば植物の病原真菌を防除及び／又は阻止するための本発明の化合物又はその塩の使用に関する。従って本発明の一態様は、殺真菌剤、殺虫剤、殺ダニ剤及び／又は除草剤として使用するための式(I)の化合物又はその塩である。本発明の別の態様は、本発明の化合物を1種以上の適切な担体と共に含んでなる農業用組成物に関する。本発明の別の態様は、本発明の化合物を少なくとも1種の追加殺真菌剤及び／又は全身獲得抵抗性誘発剤と組み合わせて1種以上の適切な担体と共に含んでなる農業用組成物に関する。
【実施例】
【００９８】
以下の実施例は、それに限定することなく本発明を例証するように意図される。用語「周囲温度」及び「室温」は互換的に用いられ、約25℃の温度を示す。
序文：
原則として、調製した化合物については1H-NMR及び／又は質量スペクトルを得た。Rf値は、Merckシリカゲル60 F254プレート及び254nmのUV光を用いて決定する。
実験パート
上記及び後記では下記略語を使用する。
【００９９】
2015503540.tif 000047
【０１００】
HPLC方法
方法A1
2015503540.tif 000048
【０１０１】
方法B1
2015503540.tif 000049
【０１０２】
方法C1
2015503540.tif 000050
【０１０３】
方法D1
2015503540.tif 000051
【０１０４】
方法E1
2015503540.tif 000052
【０１０５】
方法F1
2015503540.tif 000053
【０１０６】
方法G1
2015503540.tif 000054
【０１０７】
方法H1
2015503540.tif 000055
【０１０８】
方法I1
2015503540.tif 000056
【０１０９】
方法J1
2015503540.tif 000057
【０１１０】
方法K1
2015503540.tif 000058
【０１１１】
方法L1
2015503540.tif 000059
【０１１２】
方法M1
2015503540.tif 000060
【０１１３】
方法N1
2015503540.tif 000061
【０１１４】
方法O1
2015503540.tif 000062
【０１１５】
方法P1
2015503540.tif 000063
【０１１６】
方法Q1
2015503540.tif 000064
【０１１７】
方法R1
2015503540.tif 000065
【０１１８】
方法S1
2015503540.tif 000066
【０１１９】
方法T1
2015503540.tif 000067
【０１２０】
方法U1
2015503540.tif 000068
【０１２１】
方法U2
2015503540.tif 000069
【０１２２】
方法U3
2015503540.tif 000070
【０１２３】
方法V1
2015503540.tif 000071
【０１２４】
出発化合物の調製
実施例I
実施例I.1
(S)-N-[1-(4-ブロモ-フェニル)-エチル]-アセトアミド
【０１２５】
【化３９】
2015503540.tif 000072
30℃未満の反応温度を維持しながら23.6mL(250mmol)の無水酢酸を200mLのDCM中の50.0g(250mmol)の(S)-1-(4-ブロモフェニル)-エチルアミンに加える。室温で12時間撹拌を続ける。当該時間後、NaHCO3飽和溶液を加える。有機層を分離し、水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発により溶媒を除去する。
C10H12BrNO(M=242.1g/mol), ESI-MS: 242/244 [M+H]+
Rt (HPLC):1.03分(方法A1)
実施例I.1に類似して下記化合物を調製する。
実施例I.2
(S)-シクロプロパンカルボン酸[1-(4-ブロモ-フェニル)-エチル]-アミド
【０１２６】
【化４０】
2015503540.tif 000073
試薬：シクロプロピルカルボニルクロリド
C12H14BrNO(M=268.2g/mol), ESI-MS: 268/270 [M+H]+
Rt (HPLC):2.76分(方法B1)
実施例I.3
(S)-[1-(4-ブロモ-フェニル)-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル
【０１２７】
【化４１】
2015503540.tif 000074
試薬：二炭酸ジ-tert-ブチル
C13H18BrNO2(M=300.2g/mol), ESI-MS: 300/302 [M+H]+
Rf (TLC):0.56 (シリカゲル, DCM:メタノール 98:2)
実施例I.4
N-[1-(6-ブロモ-ピリジン-3-イル)-エチル]-アセトアミド
【０１２８】
【化４２】
2015503540.tif 000075
試薬：無水酢酸及び1-(6-ブロモ-ピリジン-3-イル)-エチルアミン
C9H11BrN2O(M=243.1g/mol), ESI-MS: 243/245 [M+H]+
Rt (HPLC):1.94分(方法D1)
実施例I.5
(S)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸[1-(4-ブロモ-フェニル)-エチル]-アミド
【０１２９】
【化４３】
2015503540.tif 000076
100mLのDMF中の5.0g(44.6mmol)の4-ピラゾールカルボン酸に15.2mL(89.2mmol)のDIPEAと15.7g(49.1mmol)のTBTUを加えて混合物を室温で10分間撹拌する。引き続き8.9g(44.6mmol)の(S)-1-(4-ブロモフェニル)エチルアミンを加えて撹拌を一晩続ける。混合物を水上に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。混ぜ合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で溶媒を除去する。残渣をDCMと摩砕して所望生成物を得る。
C12H12BrN3O(M=294.1g/mol),  ESI-MS: 294 [M+H]+ 
Rt (HPLC):1.23分(方法E1)
実施例I.5に類似して下記化合物を調製する。
実施例I.6
(S)-2-アセチルアミノ-4-メチル-チアゾール-5-カルボン酸[1-(4-ブロモ-フェニル)-エチル]-アミド
【０１３０】
【化４４】
2015503540.tif 000077
試薬：2-アセチルアミノ-4-メチル-チアゾール-5-カルボン酸
C15H16BrN3O2S(M=382.3g/mol),  ESI-MS: 382/384 [M+H]+ 
Rt (HPLC):0.97分(方法F1)
実施例II
実施例II.1
(S)-3-[1-(4-ブロモ-フェニル)-エチル]-1,1-ジメチル-尿素
【０１３１】
【化４５】
2015503540.tif 000078
17.2g(105mmol)のCDTを0℃で300mLのDCM中の20.0g(100mmol)の(S)-1-(4-ブロモフェニル)-エチルアミンと17.6mL(125mmol)のTEAの混合物に加える。撹拌を5℃で2時間続ける。13.5g(300mmol)のジメチルアミンを加えて混合物を室温に戻す。DCMを加えて有機層を1N KHSO4溶液(2×)及び水(1×)で洗浄する。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を蒸発により除去して所望生成物を得る。
C11H15BrN2O(M=271.2g/mol), ESI-MS: 271/273 [M+H]+
Rt (HPLC):1.68分(方法C1)
実施例III
実施例III.1
(S)-N-[1-(4-ヨード-フェニル)-エチル]-アセトアミド
【０１３２】
【化４６】
2015503540.tif 000079
9.01g(47.3mmol)のCuIを1.3Lの1,4-ジオキサン中の114.6g(473.3mmol)の(S)-N-[1-(4-ブロモ-フェニル)-エチル]-アセトアミド(I.1)、283.8g(1.893mmol)のヨウ化ナトリウム及び10.43g(118.3mmol)のN,N’-ジメチルエチレンジアミンの混合物に加える。120℃で6時間混合物を撹拌する。当該時間後、溶媒を蒸発させ、残渣を2LのDCMに懸濁させ、氷(1kg)、アンモニア(1L)及び水(2L)の混合物に注ぐ。有機層を分離し、水層をDCM(2×)で洗浄し、混ぜ合わせた有機層を水(2×)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させる。溶媒を蒸発させ、残渣をジエチルエーテルで洗浄する。
C10H12INO(M=289.1g/mol), ESI-MS: 290 [M+H]+
Rf (TLC):0.57 (シリカゲル, DCM:メタノール 9:1)
実施例IV
実施例IV.1
(S)-N-(1-{4-[3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-アゼチジン-1-イル]-フェニル}-エチル)-アセトアミド
【０１３３】
【化４７】
2015503540.tif 000080
30mLの1,4-ジオキサン中の3.0g(12.4mmol)の(S)-N-[1-(4-ブロモ-フェニル)-エチル]-アセトアミド(I.1)、2.3g(12.4mmol)の3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-アゼチジン(US2008/214520A1)、4.9g(97%,49.6mmol)のNaOtBu、1.48g(4.96mmol)の2-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)ビフェニル及び1.1g(1.24mmol)のトリス-(ジベンジリデンアセトン)-ジパラジウム(0)の混合物を80℃にてマイクロ波照射下で45分間撹拌する。冷却後、水及びMeOHを加え、混合物をろ過し、真空中で濃縮し、直接HPLC(カラム：XbridgeC18；溶離液A：水+0.3%NH4OH、溶離液B：MeOH)で精製して所望生成物を得る。
C19H32N2O2Si(M=348.6g/mol), ESI-MS: 349 [M+H]+
Rt (HPLC):0.88分(方法G1)
実施例IV.1に類似して下記化合物を調製する。
実施例IV.2
(S)-シクロプロパンカルボン酸(1-{4-[3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-アゼチジン-1-イル]-フェニル}-エチル)-アミド
【０１３４】
【化４８】
2015503540.tif 000081
試薬：I.2
C21H34N2O2Si(M=374.6g/mol), ESI-MS: 375 [M+H]+
Rt (HPLC):1.34分(方法F1)
実施例V
実施例V.1
(S)-N-{1-[4-(3-ヒドロキシ-アゼチジン-1-イル)-フェニル]-エチル}-アセトアミド
【０１３５】
【化４９】
2015503540.tif 000082
2.6g(7.46mmol)の(S)-N-(1-{4-[3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-アゼチジン-1-イル]-フェニル}-エチル)-アセトアミド(IV.1)を20mLのTHFに加えて混合物を5℃に冷却する。14.9mL(14.9mmol)のテトラブチルアンモニウムフルオリド(THF中1N)を加えて混合物を室温に戻す。1時間撹拌を続けて真空中で溶媒を除去する。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;DCM:MeOH;勾配9:1→8:2)で精製して所望生成物を得る。
C13H18N2O2(M=234.3g/mol), ESI-MS: 235 [M+H]+
Rt (HPLC):1.12分(方法H1)
実施例V.1に類似して下記化合物を調製する。
実施例V.2
(S)-シクロプロパンカルボン酸{1-[4-(3-ヒドロキシ-アゼチジン-1-イル)-フェニル]-エチル}-アミド
【０１３６】
【化５０】
2015503540.tif 000083
試薬：IV.2
C15H20N2O2(M=260.3g/mol), ESI-MS: 261 [M+H]+
Rt (HPLC):1.33分(方法H1)
実施例VI
実施例VI.1
(S)-N-(1-{4-[3-(4-ヒドロキシ-フェノキシ)-アゼチジン-1-イル]-フェニル}-エチル)-アセトアミド
【０１３７】
【化５１】
2015503540.tif 000084
1.3g(3.12mmol)の(S)-N-(1-{4-[3-(4-ベンジルオキシ-フェノキシ)-アゼチジン-1-イル]-フェニル}-エチル)-アセトアミド(実施例8.5)及び50mLのMeOH中130mgのPd/C(10%)を3バール及び50℃で12時間水素化する。混合物をろ過し、真空中で濃縮する。残渣をジイソプロピルエーテルと摩砕して所望生成物を得る。
C19H22N2O3(M=326.4g/mol), ESI-MS: 327 [M+H]+
Rt (HPLC):0.96分(方法I1)
実施例VII
実施例VII.1
2-アセチルアミノ-4-フェニル-チアゾール-5-カルボン酸
【０１３８】
【化５２】
2015503540.tif 000085
10mLの水中の2.2g(7.62mmol)の2-アセチルアミノ-4-フェニル-チアゾール-5-カルボン酸エチルエステルに5mLの4N NaOHを加えて混合物を室温で12時間静置する。1gのLiOHを加えて混合物を室温で2時間静置する。混合物を2N HCl水溶液で中和し、沈殿物を収集し、水及びACNで洗浄して所望生成物を得る。
C12H10N2O3S(M=262.3g/mol), ESI-MS: 263 [M+H]+
実施例VIII
実施例VIII.1
2-アセチルアミノ-オキサゾール-4-カルボン酸
【０１３９】
【化５３】
2015503540.tif 000086
a)  2-アセチルアミノ-オキサゾール-4-カルボン酸エチルエステル
1.0g(6.40mmol)の2-アミノ-オキサゾール-4-カルボン酸エチルエステル及び9.1mL(96.3mmol)の無水酢酸を室温で2日間撹拌する。混合物を真空中で濃縮して所望生成物を得、さらに精製せずに使用する。
b)  2-アセチルアミノ-オキサゾール-4-カルボン酸
1.3g(6.60mmol)の2-アセチルアミノ-オキサゾール-4-カルボン酸エチルエステルを33mLのエタノールに加える。0.55g(13.2mmol)のLiOH一水和物を加えて混合物を室温で12時間撹拌する。混合物を真空中で濃縮し、HCl水溶液を用いて酸性にし、沈殿物を収集し、冷却水で洗浄して所望生成物を得る。
C6H6N2O4(M=170.1g/mol), ESI-MS: 171 [M+H]+
実施例XI
実施例IX.1
3-(4-シクロプロピルメトキシ-フェノキシ)-アゼチジン
【０１４０】
【化５４】
2015503540.tif 000087
a)  3-(4-シクロプロピルメトキシ-フェノキシ)-アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
60mLのDMF中2.6g(10.4mmol)の3-メタンスルホニルオキシ-アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル、1.7g(10.4mmol)の4-シクロプロピルメトキシ-フェノール及び6.7g(20.7mmol)のCs2CO3の混合物を80℃で12時間撹拌する。水を加えて混合物を酢酸エチル(2×)で抽出する。混ぜ合わせた有機層をNaHCO3溶液で洗浄し、MgSO4上で乾燥させる。溶媒を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;PE/酢酸エチル;勾配9:1→8:2)で精製して所望生成物を得る。
C18H25NO4(M=319.4g/mol), ESI-MS: 320 [M+H]+
Rt (HPLC):2.46分(方法H1)
b)  3-(4-シクロプロピルメトキシ-フェノキシ)-アゼチジン
15mLの1,4-ジオキサン中1.7g(5.32mmol)の3-(4-シクロプロピルメトキシ-フェノキシ)-アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルに12.8mL(16.0mmol)のHCl(ジオキサン中)(1.25mol/L)を加えて混合物を室温で2時間撹拌する。混合物がわずかに塩基性になるまで1N NaOH溶液を加えた後、DCMで抽出する(2×)。混ぜ合わせた有機層を洗浄し、MgSO4上で乾燥させる。溶媒を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィ (シリカゲル; DCM/MeOH;勾配9:1→7:3)で精製して所望生成物を得る。
C13H17NO2(M=219.3g/mol), ESI-MS: 220 [M+H]+
Rt (HPLC):1.79分(方法H1)
実施例IX.1に類似して下記化合物を調製する。
実施例IX.2
3-(4-エトキシ-2-フルオロ-フェノキシ)-アゼチジン
【０１４１】
【化５５】
2015503540.tif 000088
工程a)の試薬：4-エトキシ-2-フルオロ-フェノール(US20090286812A1)
工程bではカラムクロマトグラフィーを行なわず、所望生成物をHCl塩として得た。
C11H14FNO2(M=211.2g/mol), ESI-MS: 212 [M+H]+
Rt (HPLC):0.85分(方法F1)
実施例IX.3
2-(アゼチジン-3-イルオキシ)-4-ベンジルオキシ-ピリジン
【０１４２】
【化５６】
2015503540.tif 000089
工程a)の試薬：4-ベンジルオキシ-1H-ピリジン-2-オン；溶媒としてDMSOを用い、反応条件は70℃で2日である。
工程bではカラムクロマトグラフィーを行なわず、所望生成物をHCl塩として得た。
C15H16N2O2(M=256.3g/mol), ESI-MS: 257 [M+H]+
Rt (HPLC):1.01分(方法F1)
実施例IX.4
3-[4-(2-メトキシ-エトキシ)-フェノキシ]-アゼチジン
【０１４３】
【化５７】
2015503540.tif 000090
工程a)の試薬：4-(2-メトキシ-エトキシ)-フェノール
工程b)では、脱保護にメタノール中のHClを用い、カラムクロマトグラフィーを行なわなった。所望生成物をHCl塩として得た。
C12H17NO3(M=223.3g/mol), ESI-MS: 224 [M+H]+
Rt (HPLC):0.65分(S1)
実施例X
実施例X.1
(S)-1-{4-[3-(4-エトキシ-フェノキシ)-アゼチジン-1-イル]-フェニル}-エチルアミン
【０１４４】
【化５８】
2015503540.tif 000091
80mLの1,4-ジオキサン中5.0g(21.8mmol)の3-(4-エトキシ-フェノキシ)-アゼチジンと6.5g(21.8mmol)の(S)-[1-(4-ブロモ-フェニル)-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(I.3)にアルゴン雰囲気下で8.6g(87.1mmol)のKOtBu、0.65g(2.18mmol)の2-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)ビフェニル及び1.0g(1.09mmol)のトリス-(ジベンジリデンアセトン)-ジパラジウム(0)を加える。混合物を120℃で2時間撹拌する。引き続き200mLのMeOHと5mLの水を加えて混合物をろ過し、真空中で濃縮する。残渣を酢酸エチルに取って水で洗浄する。有機層を濃縮し、残渣をHPLC(溶離液A：水+0.1%NH4OH,溶離液B：MeOH)で精製して所望生成物を得る。
C19H24N2O2(M=312.4g/mol), ESI-MS: 296 [M+H-NH3]+
Rt (HPLC):1.19分(方法J1)
実施例X.2
(S)-1-{4-[3-(4-シクロプロピルメトキシ-フェノキシ)-アゼチジン-1-イル]-フェニル}-エチルアミン
【０１４５】
【化５９】
2015503540.tif 000092
a)  (1-{4-[3-(4-シクロプロピルメトキシ-フェノキシ)-アゼチジン-1-イル]-フェニル}-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル
0.9g(4.1mmol)の3-(4-シクロプロピルメトキシ-フェノキシ)-アゼチジン(IX.1)、1.2g(4.1mmol)の(S)-[1-(4-ブロモ-フェニル)-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(I.3)、1.6g(16.4mmol)のNaOtBu、0.49g(1.64mmol)の2-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)ビフェニル及び0.38g(0.41mmol)のトリス-(ジベンジリデンアセトン)-ジパラジウム(0)にアルゴン雰囲気下で25mLの1,4-ジオキサンを加える。混合物を45℃で12時間撹拌する。混合物をろ過し、MeOHで洗浄して濃縮する。残渣をHPLC(シリカゲル;PE/酢酸エチル;勾配9:1→1:1)で精製して所望生成物を得る。
C26H34N2O4(M=438.6g/mol), ESI-MS: 439 [M+H]+
Rt (HPLC):1.62分(方法K1)
b)  (S)-1-{4-[3-(4-シクロプロピルメトキシ-フェノキシ)-アゼチジン-1-イル]-フェニル}-エチルアミン
130mg(0.30mmol)の(1-{4-[3-(4-シクロプロピルメトキシ-フェノキシ)-アゼチジン-1-イル]-フェニル}-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステルを2mLのDCMに加えて混合物を0℃に冷却する。0.03mLのTFAを加えて0℃で1時間撹拌を続ける。溶液をそのまま直接次の反応に用いる。
C21H26N2O2(M=338.4g/mol), ESI-MS: 339 [M+H]+
Rt (HPLC):2.19分(方法H1)
実施例XI
実施例XI.1
(S)-N-(1-{4-[3-(2-フルオロ-ピリジン-4-イルオキシ)-アゼチジン-1-イル]-フェニル}-エチル)-アセトアミド
【０１４６】
【化６０】
2015503540.tif 000093
1.0g(4.3mmol)の(S)-N-{1-[4-(3-ヒドロキシ-アゼチジン-1-イル)-フェニル]-エチル}-アセトアミド(V.1)、0.6g(5.2mmol)の2,4-ジフルオロピリジン及び2.0g(6.2mmol)の炭酸セシウムを40mLのDMF中で混ぜ合わせて混合物を80℃で12時間撹拌する。水を加えて混合物を酢酸エチルで2回抽出する。真空中での濃縮後、残渣をクロマトグラフィー(シリカ;酢酸エチル)で精製して所望生成物を得る。
C18H20FN3O2(M=329.4g/mol), ESI-MS: 330 [M+H]+
Rt (HPLC):0.89分(U3)
実施例XI.1に類似して下記化合物を調製する。
実施例XI.2
(S)-シクロプロパンカルボン酸(1-{4-[3-(2-フルオロ-ピリジン-4-イルオキシ)-アゼチジン-1-イル]-フェニル}-エチル)-アミド
【０１４７】
【化６１】
2015503540.tif 000094
試薬：V.2
C20H22FN3O2(M=355.4g/mol), ESI-MS: 356 [M+H]+
Rt (HPLC):0.95分(U3)
実施例XII
実施例XII.1
2-ブロモ-6-(2,2-ジフルオロ-シクロプロピルメトキシ)-ピリジン
【０１４８】
【化６２】
2015503540.tif 000095
1,4-ジオキサン(10mL)中の307mg(2.84mmol)の(2,2-ジフルオロシクロプロピル)メタノールに69mg(2.84mmol)の水素化ナトリウムと500mg(2.84mmol)の2-ブロモ-6-フルオロピリジンを加える。混合物を90℃で2時間撹拌する。水とDMFを加えて混合物をろ過し、真空中で濃縮する。残渣をHPLC(C18 RP Sunfire,アセトニトリル/水(+0.1%TFA))で精製して所望生成物を得る。
C9H8BrF2NO(M=264.1g/mol), ESI-MS: 264 [M+H]+
Rt (HPLC):0.97分(U2)
【０１４９】
最終化合物の調製
実施例1
実施例1.1
(S)-1-メチル-シクロブタンカルボン酸(1-{4-[3-(4-エトキシ-フェノキシ)-アゼチジン-1-イル]-フェニル}-エチル)-アミド
【０１５０】
【化６３】
2015503540.tif 000096
1mLのDMF中の0.011g(0.10mmol)の1-メチル-シクロブタンカルボン酸に0.035mL(0.20mmol)のDIPEAと0.032g(49.1mmol)のTBTUを加える。混合物を室温で15分間撹拌する。引き続き0.031g(0.10mmol)の(S)-1-{4-[3-(4-エトキシ-フェノキシ)-アゼチジン-1-イル]-フェニル}-エチルアミン(X.1)を加えて室温で12時間撹拌を続ける。混合物を直接HPLCで精製して所望生成物を得る。
C25H32N2O3(M=408.5g/mol),  ESI-MS: 409 [M+H]+
Rt (HPLC):1.93分(方法L1)
一般式(1-1)の下記化合物は、表題「E 1」及び「E 2」の列に示す遊離体を用いて、実施例1.1に類似して調製される。HPLCを用いる精製の代わりに、反応混合物にK2CO3溶液(3mol/L)を添加した後、塩基性酸化アルミニウムを通すろ過、次いでDMF/MeOH(9:1)で洗浄し、真空中で濃縮することによって生成物を得ることもできる。
【０１５１】
【化６４】
2015503540.tif 000097
【０１５２】
2015503540.tif 000098
【０１５３】
（表続き）
2015503540.tif 000099
【０１５４】
（表続き）
2015503540.tif 000100
【０１５５】
（表続き）
2015503540.tif 000101
【０１５６】
（表続き）
2015503540.tif 000102
【０１５７】
（表続き）
2015503540.tif 000103
【０１５８】
（表続き）
2015503540.tif 000104
【０１５９】
実施例2
実施例2.1
(S)-2,5-ジメチル-フラン-3-カルボン酸(1-{4-[3-(4-エトキシ-フェノキシ)-アゼチジン-1-イル]-フェニル}-エチル)-アミド
【０１６０】
【化６５】
2015503540.tif 000105
1mLのDCM中の0.015g(0.10mmol)の2,5-ジメチル-フラン-3-カルボニルクロリドに0.5mLのDCM中の0.031g(0.10mmol)の(S)-1-{4-[3-(4-エトキシ-フェノキシ)-アゼチジン-1-イル]-フェニル}-エチルアミン(X.1)と0.010g(0.10mmol)のTEAの混合物を加える。混合物を室温で12時間撹拌する。真空中で溶媒を除去し、残渣をHPLCで精製して所望生成物を得る。
C26H30N2O4(M=434.5g/mol), ESI-MS: 435[M+H]+
Rt (HPLC):1.90分(方法M1)
一般式(1-1)の下記化合物は、表題「E 1」及び「E 2」の列に示す遊離体を用いて、実施例2.1に類似して調製される。
【０１６１】
【化６６】
2015503540.tif 000106
【０１６２】
2015503540.tif 000107
【０１６３】
実施例3
実施例3.1
(S)-N-(1-{4-[3-(4-エトキシ-フェノキシ)-アゼチジン-1-イル]-フェニル}-エチル)-2,2,2-トリフルオロ-アセトアミド
【０１６４】
【化６７】
2015503540.tif 000108
10mLのDCM中の0.094g(0.30mmol)の(S)-1-{4-[3-(4-エトキシ-フェノキシ)-アゼチジン-1-イル]-フェニル}-エチルアミン(X.1)に0.063g(0.30mmol)の無水トリフルオロ酢酸を加えて混合物を室温で30分間撹拌する。真空中での濃縮後、残渣をHPLC(C18 RP Sunfire,MeOH/水(+0.1%TFA))で精製して所望生成物を得る。
C21H23 F3 N2O3(M=408.4g/mol),  ESI-MS: 409[M+H]+ 
Rt (HPLC):0.87分(方法J1)
実施例4
実施例4.1
(S)-1-(1-{4-[3-(4-エトキシ-フェノキシ)-アゼチジン-1-イル]-フェニル}-エチル)-3-ピリミジン-4-イル-尿素
【０１６５】
【化６８】
2015503540.tif 000109
0.03mL(0.20mmol)のDBUと0.033g(0.20mmol)のCDTを1.0mLの1,4-ジオキサン中の0.010g(0.10mmol)の4-アミノピリミジンに加える。混合物を室温で5分間撹拌した後、1.0mLの1,4-ジオキサン中の0.048g(0.092mmol)の(S)-1-{4-[3-(4-エトキシ-フェノキシ)-アゼチジン-1-イル]-フェニル}-エチルアミン(X.1)を加える。混合物を室温で12時間撹拌し、引き続き真空中で濃縮する。残渣をHPLC(XBridge,ACN/水(+0.1%NH4OH))で精製して所望生成物を得る。
C24H27N5O3(M=433.5g/mol),  ESI-MS: 434[M+H]+ 
Rt (HPLC):1.79分(方法L1)
一般式(1-1)の下記化合物は、表題「E 1」及び「E 2」の列に示す遊離体を用いて、実施例4.1に類似して調製される。試薬として非芳香族アミンを用いる場合、添加順序を逆にし、従ってアミン「E-1」の添加前にX.1をCDTと反応させる。或いはジオキサン及びDBUの代わりに溶媒としてDCMを使用し、塩基としてTEAを使用することができる。
【０１６６】
【化６９】
2015503540.tif 000110
【０１６７】
2015503540.tif 000111
【０１６８】
（表続き）
2015503540.tif 000112
【０１６９】
実施例5
実施例5.1
(S)-4-(1-{4-[3-(4-エトキシ-フェノキシ)-アゼチジン-1-イル]-フェニル}-エチルアミノ)-5H-フラン-2-オン
【０１７０】
【化７０】
2015503540.tif 000113
1.5mLのTHF中の0.040g(0.13mmol)の(S)-1-{4-[3-(4-エトキシ-フェノキシ)-アゼチジン-1-イル]-フェニル}-エチルアミン(X.1)に54μL(0.38mmol)のTEAと0.021g(0.13mmol)の4-ブロモ-2(5H)-フラノンを加える。混合物を80℃で12時間撹拌する。真空中での濃縮後、残渣をHPLC(SunfireC18,MeOH/水(+0.3%ギ酸))で精製して所望生成物を得る。
C23H26N2O4(M=394.5g/mol),  ESI-MS: 395[M+H]+ 
Rt (HPLC):1.11分(方法F1)
実施例6
実施例6.1
(S)-N-(1-{4-[3-(4-tert-ブチル-フェノキシ)-アゼチジン-1-イル]-フェニル}-エチル)-アセトアミド
【０１７１】
【化７１】
2015503540.tif 000114
アルゴン雰囲気下、1.0mLのイソプロパノール中の0.28g(0.97mmol)の(S)-N-[1-(4-ヨード-フェニル)-エチル]-アセトアミド(III.1)、0.20g(0.98mmol)の3-(4-tert-ブチル-フェノキシ)-アゼチジン、0.0093g(0.049mmol)のCuI、0.41g(1.95mmol)のK3PO4及び0.12g(1.95mmol)のエチレングリコールの混合物を80℃で12時間撹拌する。100mLの酢酸エチルを加えて混合物をアンモニア溶液(5%,2×)で洗浄する。水層を酢酸エチル(1×)で抽出し、混ぜ合わせた有機層を乾燥させ(MgSO4)、真空中で濃縮する。残渣をHPLC(XBridge,MeOH/水(+0.3%NH4OH))で精製して所望生成物を得る。
C23H30N2O2(M=366.5g/mol), ESI-MS: 367[M+H]+ 
Rt (HPLC):2.28分(方法H1)
実施例7
実施例7.1
(S)-N-(1-{4-[3-(4-エトキシ-2-フルオロ-フェノキシ)-アゼチジン-1-イル]-フェニル}-エチル)-アセトアミド
【０１７２】
【化７２】
2015503540.tif 000115
アルゴン雰囲気下、1.5mLのトルエンと0.5mLのtert-ブタノール中の0.078g(0.32mmol)の(S)-N-[1-(4-ブロモ-フェニル)-エチル]-アセトアミド(I.1)、0.080g(0.32mmol)の3-(4-エトキシ-2-フルオロ-フェノキシ)-アゼチジン(US20090286812参照)、0.26g(0.081mmol)のCs2CO3、0.0036g(0.016mmol)の酢酸パラジウム(II)、0.0077g(0.016mmol)の2-ジシクロヘキシルホスフィン-2’,4’,6’-トリ-イソプロピル-1,1’-ビフェニル(X-Phos)の混合物を120℃で12時間撹拌する。少量の水とメタノールを加え、混合物をろ過し、真空中で濃縮する。残渣をHPLC(GeminiC18,アセトン/水(+0.3%NH4OH))で精製して所望生成物を得る。
C21H25FN2O3(M=372.4g/mol), ESI-MS: 373[M+H]+ 
Rt (HPLC):1.11分(方法F1)
実施例7.2
(S)-シクロプロパンカルボン酸(1-{4-[3-(4-エトキシ-2-フルオロ-フェノキシ)-アゼチジン-1-イル]-フェニル}-エチル)-アミド
【０１７３】
【化７３】
2015503540.tif 000116
実施例7.1に類似して実施例7.2を調製する。(S)-シクロプロパンカルボン酸[1-(4-ブロモ-フェニル)-エチル]-アミド(I.2)を出発物質として使用する。
C23H27FN2O3(M=398.5g/mol), ESI-MS: 399[M+H]+ 
Rt (HPLC):1.15分(方法F1)
実施例8
実施例8.1
(S)-3-(1-{4-[3-(4-エトキシ-2-フルオロ-フェノキシ)-アゼチジン-1-イル]-フェニル}-エチル)-1,1-ジメチル-尿素
【０１７４】
【化７４】
2015503540.tif 000117
アルゴン雰囲気下、1.5mLの1,4-ジオキサン中の0.080g(0.295mmol)の(S)-3-[1-(4-ブロモ-フェニル)-エチル]-1,1-ジメチル-尿素(II.1)、0.073g(0.295mmol)の3-(4-エトキシ-2-フルオロ-フェノキシ)-アゼチジン(IX.2)、0.117g(97%,1.18mmol)のNaOtBu、0.0035g(0.118mmol)の2-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)ビフェニル、0.027g(0.0295mmol)のトリス-(ジベンジリデンアセトン)-ジパラジウム(0)の混合物を80℃で3時間撹拌する。少量の水とメタノールを加え、混合物をろ過し、真空中で濃縮する。残渣をHPLC(GeminiC18,メタノール/水(+0.3%NH4OH))で精製して所望生成物を得る。
C22H28FN3O3(M=401.5g/mol), ESI-MS: 402[M+H]+ 
Rt (HPLC):1.65分(方法Q1)
実施例8.2
(S)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸(1-{4-[3-(4-エトキシ-2-フルオロ-フェノキシ)-アゼチジン-1-イル]-フェニル}-エチル)-アミド
【０１７５】
【化７５】
2015503540.tif 000118
実施例8.1に類似して実施例8.2を調製する。(S)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸[1-(4-ブロモ-フェニル)-エチル]-アミド(I.5)を出発物質として使用する。
C23H25FN4O3(M=424.5g/mol), ESI-MS: 425[M+H]+ 
Rt (HPLC):1.62分(方法Q1)
実施例8.3
(S)-(1-{4-[3-(4-シクロプロピルメトキシ-フェノキシ)-アゼチジン-1-イル]-フェニル}-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル
【０１７６】
【化７６】
2015503540.tif 000119
実施例8.1に類似して実施例8.3を調製する。(S)-[1-(4-ブロモ-フェニル)-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(I.3)と3-(4-シクロプロピルメトキシ-フェノキシ)-アゼチジン(IX.1)を出発物質として使用し、反応温度は45℃である。
C26H34N2O4(M=438.6.4g/mol), ESI-MS: 439[M+H]+ 
Rt (HPLC):2.53分(方法H1)
実施例8.4
(S)-2-アセチルアミノ-4-メチル-チアゾール-5-カルボン酸(1-{4-[3-(4-エトキシ-2-フルオロ-フェノキシ)-アゼチジン-1-イル]-フェニル}-エチル)-アミド
【０１７７】
【化７７】
2015503540.tif 000120
実施例8.1に類似して実施例8.4を調製する。(S)-2-アセチルアミノ-4-メチル-チアゾール-5-カルボン酸[1-(4-ブロモ-フェニル)-エチル]-アミド(I.6)を出発物質として使用する。
C26H29FN4O4S(M=512.6g/mol), ESI-MS: 513[M+H]+ 
Rt (HPLC):1.16分(方法F1)
実施例8.5
(S)-N-(1-{4-[3-(4-ベンジルオキシ-フェノキシ)-アゼチジン-1-イル]-フェニル}-エチル)-アセトアミド
【０１７８】
【化７８】
2015503540.tif 000121
実施例8.1に類似して実施例8.5を調製する。3-(4-ベンジルオキシ-フェノキシ)-アゼチジンと(S)-N-[1-(4-ブロモ-フェニル)-エチル]-アセトアミド(I.1)を出発物質として使用する。反応条件は30℃で2時間撹拌することである。
C26H28N2O3(M=416.5g/mol), ESI-MS: 417[M+H]+
Rt (HPLC):2.17分(方法H1)
実施例8.6
N-(1-{6-[3-(4-エトキシ-フェノキシ)-アゼチジン-1-イル]-ピリジン-3-イル}-エチル)-アセトアミド
【０１７９】
【化７９】
2015503540.tif 000122
実施例8.1に類似して実施例8.6を調製する。(N-[1-(6-ブロモ-ピリジン-3-イル)-エチル]-アセトアミド(I.4)と3-(4-エトキシ-フェノキシ)-アゼチジンを出発物質として使用する。
C20H25N3O3(M=355.4g/mol), ESI-MS: 356[M+H]+ 
Rt (HPLC):1.47分(方法Q1)
実施例8.7
(S)-N-(1-{4-[3-(4-ベンジルオキシ-ピリジン-2-イルオキシ)-アゼチジン-1-イル]-フェニル}-エチル)-アセトアミド
【０１８０】
【化８０】
2015503540.tif 000123
実施例8.1に類似して実施例8.7を調製する。2-(アゼチジン-3-イルオキシ)-4-ベンジルオキシ-ピリジン(IX.3)と(S)-N-[1-(4-ブロモ-フェニル)-エチル]-アセトアミド(I.1)を出発物質として使用する。
C25H27N3O3(M=417.5g/mol), ESI-MS: 418[M+H]+ 
Rt (HPLC):1.20分(方法F1)
実施例8.8
(S)-N-(1-{4-[3-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルオキシ)-アゼチジン-1-イル]-フェニル}-エチル)-アセトアミド
【０１８１】
【化８１】
2015503540.tif 000124
実施例8.1に類似して実施例8.8を調製する。2-(アゼチジン-3-イルオキシ)-5-トリフルオロメチル-ピリジンと(S)-N-[1-(4-ブロモ-フェニル)-エチル]-アセトアミド(I.1)を出発物質として使用する。反応条件は50℃で12時間撹拌することである。
C19H20F3N3O2(M=379.4g/mol), ESI-MS: 380[M+H]+ 
Rt (HPLC):1.14分(方法F1)
実施例9
実施例9.1
(S)-N-(1-{4-[3-(4-イソプロポキシ-フェノキシ)-アゼチジン-1-イル]-フェニル}-エチル)-アセトアミド
【０１８２】
【化８２】
2015503540.tif 000125
1.0mLのDMF中の0.050g(0.15mmol)の(S)-N-(1-{4-[3-(4-ヒドロキシ-フェノキシ)-アゼチジン-1-イル]-フェニル}-エチル)-アセトアミド(VI.1)に0.053g(0.38mmol)の炭酸カリウムと17.2μL(0.18mmol)の2-ブロモプロパンを加える。混合物を80℃で12時間撹拌する。冷却後、混合物を直接HPLC(XBridge,MeOH/水(+0.3%NH4OH))で精製して所望生成物を得る。
C22H28N2O3(M=368.5g/mol),  ESI-MS: 369[M+H]+ 
Rt (HPLC):2.04分(方法H1)
一般式(1-1)の下記化合物は、表題「E 1」及び「E 2」の列に示す遊離体を用いて、実施例9.1に類似して調製される。
【０１８３】
【化８３】
2015503540.tif 000126
【０１８４】
2015503540.tif 000127
【０１８５】
実施例10
実施例10.1
(S)-N-(1-{4-[3-(2,3-ジフルオロ-4-メチル-フェノキシ)-アゼチジン-1-イル]-フェニル}-エチル)-アセトアミド
【０１８６】
【化８４】
2015503540.tif 000128
5mLのTHF中の0.023g(0.10mmol)の(S)-N-{1-[4-(3-ヒドロキシ-アゼチジン-1-イル)-フェニル]-エチル}-アセトアミド(V.1)に0.017mL(0.12mmol)のTEAを加えて混合物を0℃に冷却する。0.008mL(0.10mmol)のメタンスルホニルクロリドを滴加して混合物を0℃で2時間撹拌する。水を加えて水相を酢酸エチル(2×)で抽出する。混ぜ合わせた有機層を乾燥させ(MgSO4)、濃縮する。残渣を1.0mLのDMAに取り、1.0mLのDMA中の0.014g(0.12mmol)の2,3-ジフルオロ-4-メチルフェノールと0.039g(0.12mmol)のCs2CO3の混合物に加える。結果として生じる混合物を100℃で12時間撹拌する。冷却後、混合物を直接HPLC(MeOH/水(+0.1% NH4OH))で精製して所望生成物を得る。
C20H22F2N2O2(M=360.4g/mol),  ESI-MS: 361[M+H]+
Rt (HPLC):1.96分(方法L1)
一般式(1-1)の下記化合物は、表題「E 1」及び「E 2」の列に示す遊離体を用いて、実施例10.1に類似して調製される。
【０１８７】
【化８５】
2015503540.tif 000129
【０１８８】
2015503540.tif 000130
【０１８９】
（表続き）
2015503540.tif 000131
【０１９０】
（表続き）
2015503540.tif 000132
【０１９１】
実施例11
実施例11.1
(S)-N-(1-{4-[3-(2-シクロプロピルメトキシ-ピリジン-4-イルオキシ)-アゼチジン-1-イル]-フェニル}-エチル)-アセトアミド
【０１９２】
【化８６】
2015503540.tif 000133
5mLの1,4-ジオキサン中の55mg(0.17mmol)の(S)-N-(1-{4-[3-(2-フルオロ-ピリジン-4-イルオキシ)-アゼチジン-1-イル]-フェニル}-エチル)-アセトアミド(XI.1)に0.14mL(1.73mmol)のシクロプロパンメタノールを加える。38mg(0.95mmol,鉱油中60%の懸濁液)のNaHを加えて混合物を130℃で15時間撹拌する。真空中での濃縮後、残渣をクロマトグラフィー(シリカ,酢酸エチル)で精製して所望生成物を得る。
C22H27N3O3(M=381.5g/mol),  ESI-MS: 382[M+H]+ 
Rt (HPLC):0.85分(U3)
一般式(1-1)の下記化合物は、表題「E 1」及び「E 2」の列に示す遊離体を用いて、実施例11.1に類似して調製される。
【０１９３】
【化８７】
2015503540.tif 000134
【０１９４】
2015503540.tif 000135
【０１９５】
実施例12
実施例12.1
(S)-N-{1-[4-(3-{6-[(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-メチル-アミノ]-ピリジン-2-イルオキシ}-アゼチジン-1-イル)-フェニル]-エチル}-アセトアミド
【０１９６】
【化８８】
2015503540.tif 000136
1,4-ジオキサン(2.0mL)中の23mg(0.10mmol)の(S)-N-{1-[4-(3-ヒドロキシ-アゼチジン-1-イル)-フェニル]-エチル}-アセトアミド(V.1)を31mg(0.12mmol)の1-[(6-ブロモ-ピリジン-2-イル)-メチル-アミノ]-2-メチル-プロパン-2-オールに加える。38mg(0.40mmol)のNaOtBuの添加後、7.4mg(0.01mmol)のクロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピル-1,1'-ビフェニル)[2-(2-アミノエチル)フェニル]パラジウム(II)を加える。混合物を50℃で12時間撹拌する。7.8mg(0.01mmol)のクロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピル-1,1'-ビフェニル)[2-(2'-アミノ-1,1'-ビフェニル)]パラジウム(II)を加えて混合物を100℃で12時間撹拌する。室温に冷ました後、水(0.5mL)とDMF(2.0mL)を加えて混合物をろ過し、濃縮する。残渣をHPLC(アセトニトリル/水(+0.1% NH4OH))で精製して所望生成物を得る。
C23H32N4O3(M=412.5g/mol),  ESI-MS: 413[M+H]+ 
Rt (HPLC):0.90分(T1)
一般式(1-1)の下記化合物は、表題「E 1」及び「E 2」の列に示す遊離体を用いて、実施例12.1に類似して調製される。
【０１９７】
【化８９】
2015503540.tif 000137
【０１９８】
2015503540.tif 000138
【０１９９】
（表続き）
2015503540.tif 000139
【０２００】
実施例13
実施例13.1
(S)-N-(1-{4-[3-(2-モルフォリン-4-イル-ピリミジン-4-イルオキシ)-アゼチジン-1-イル]-フェニル}-エチル)-アセトアミド
【０２０１】
【化９０】
2015503540.tif 000140
DMF(1.0mL)中の30mg(0.15mmol)の4-(4-クロロ-ピリミジン-2-イル)-モルフォリンにDMF(1.0mL)中の30mg(0.13mmol)の(S)-N-{1-[4-(3-ヒドロキシ-アゼチジン-1-イル)-フェニル]-エチル}-アセトアミド(V.1)を加える。20mg(0.45mmol,鉱油中55%)のNaHを加えて混合物を室温で12時間撹拌する。水を加え、混合物を真空中で濃縮し、残渣をHPLC(XBridge,アセトニトリル/H2O(+0.1%NH4OH))で精製して所望生成物を得る。
C21H27N5O3(M=397.5g/mol), ESI-MS: 398[M+H]+ 
Rt (HPLC):0.66 (T1)
実施例13.2
(S)-N-(1-{4-[3-(2-ピロリジン-1-イル-ピリミジン-4-イルオキシ)-アゼチジン-1-イル]-フェニル}-エチル)-アセトアミド
【０２０２】
【化９１】
2015503540.tif 000141
実施例13.1に類似して実施例13.2を調製する。4-ブロモ-2-ピロリジン-1-イル-ピリミジンを出発物質として使用する。
C21H27N5O2(M=381.5g/mol), ESI-MS: 382[M+H]+ 
Rt (HPLC):0.69分(T1)
実施例14
実施例14.1
(S)-N-(1-{4-[3-(6-メトキシ-ピリジン-2-イルオキシ)-アゼチジン-1-イル]-フェニル}-エチル)-アセトアミド
【０２０３】
【化９２】
2015503540.tif 000142
THF(1.0mL)中の13mg(0.10mmol)の6-メトキシ-ピリジン-2-オールにTHF(1.0mL)中の23mg(0.10mmol)の(S)-N-{1-[4-(3-ヒドロキシ-アゼチジン-1-イル)-フェニル]-エチル}-アセトアミド(V.1)を加える。29mg(0.11mmol)のトリフェニルホスフィノ及び25mg(0.11mmol)のアゾジカルボン酸ジ-tert-ブチルを加えて混合物を60℃で3時間撹拌する。さらに29mg(0.11mmol)のトリフェニルホスフィノ及び25mg(0.11mmol)のアゾジカルボン酸ジ-tert-ブチルを加えて60℃で2時間撹拌を続ける。混合物を真空中で濃縮し、残渣をHPLC(XBridge,アセトニトリル/H2O(+0.1%NH4OH))で精製して所望生成物を得る。
C19H23N3O3(M=341.4g/mol), ESI-MS: 342[M+H]+ 
Rt (HPLC):1.05 (T1)
実施例14.2
(S)-N-(1-{4-[3-(6-メトキシ-ピリジン-2-イルオキシ)-アゼチジン-1-イル]-フェニル}-エチル)-アセトアミド
【０２０４】
【化９３】
2015503540.tif 000143
実施例14.1に類似して実施例14.2を調製する。6-トリフルオロメチル-ピリジン-2-オールを出発物質として使用する。
C19H20F3N3O2(M=379.4g/mol), ESI-MS: 380[M+H]+ 
Rt (HPLC):1.18分(T1)
実施例14.3
(S)-N-(1-{4-[3-(2-メチル-ピリミジン-4-イルオキシ)-アゼチジン-1-イル]-フェニル}-エチル)-アセトアミド
【０２０５】
【化９４】
2015503540.tif 000144
実施例14.1に類似して実施例14.2を調製する。2-メチル-ピリミジン-4-オールを出発物質として使用する。
C18H22N4O2(M=326.4g/mol), ESI-MS: 327[M+H]+ 
Rt (HPLC):0.61分(T1)
実施例15
実施例15.1
N-(1-{4-[3-(4-シクロプロピルメトキシ-フェノキシ)-アゼチジン-1-イル]-フェニル}-1-メチル-エチル)-アセトアミド
【０２０６】
【化９５】
2015503540.tif 000145
THF(2.0mL)中の35mg(0.16mmol)の3-(4-シクロプロピルメトキシ-フェノキシ)-アゼチジン(IX.1)にアルゴン雰囲気下で41mg(0.16mmol)のN-[1-(4-ブロモ-フェニル)-1-メチル-エチル]-アセトアミド、63mg(0.64mmol)のNaOtBu、19mg(0.064mmol)の2-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)ビフェニル及び15mg(0.016mmol)のトリス-(ジベンジリデンアセトン)-ジパラジウム(0)を加える。混合物を45℃で12時間撹拌する。混合物をろ過し、真空中で濃縮する。残渣をHPLC(Zorbax,アセトニトリル/H2O(+0.15%HCOOH))で精製して所望生成物を得る。
C24H30N2O3(M=394.5g/mol), ESI-MS: 395[M+H]+ 
Rt (HPLC):2.38 (H1)
実施例16
実施例16.1
(S)-2-アセチルアミノ-4-メチル-チアゾール-5-カルボン酸[1-(4-{3-[4-(2-メトキシ-エトキシ)-フェノキシ]-アゼチジン-1-イル}-フェニル)-エチル]-アミド
【０２０７】
【化９６】
2015503540.tif 000146
100mg(0.39mmol)の3-[4-(2-メトキシ-エトキシ)-フェノキシ]-アゼチジン(IX.4)、165mg(0.43mmol)の(S)-2-アセチルアミノ-4-メチル-チアゾール-5-カルボン酸[1-(4-ブロモ-フェニル)-エチル]-アミド(I.6)、45mg(0.06mmol)のクロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリ-イソ-プロピル-1,1'-ビフェニル)[2-(2-アミノエチル)フェニル]パラジウム(II)及び150mg(1.56mmol)のNaOtBuをアルゴン雰囲気下で混ぜ合わせて1,4-ジオキサン(4.0mL)を加える。混合物を45℃で12時間撹拌する。いくらかの水とメタノールを加え、混合物をろ過し、HPLC(Zorbax,アセトニトリル/H2O(+0.1%TFA))で精製して所望生成物を得る。
C27H32N4O5S(M=524.6g/mol), ESI-MS: 525[M+H]+
Rt (HPLC):1.24 (S1)
【国際調査報告】
2015503540.tif 000156
2015503540.tif 000157