(57)【要約】  特定Ｃ型肝炎ウイルス(HCV) 阻害薬の医薬製剤を特別な遺伝毒性分解生成物の生成に対して安定化するための種々の方法が記載される。このような方法は温度制御、水分制御、賦形剤制御、カプセルシェル制御、塩基化及び再生アプローチを含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式 (1):
【化１】
2015503616.tif 000013
の化合物又はその医薬上許される塩、及び少なくとも一種の医薬上許される賦形剤を含む液体医薬組成物であって、
その組成物が単一投薬単位又は多投薬単位中に化合物(1)又はその医薬上許される塩の一日あたりの総用量を含む場合に、その組成物中の分解生成物化合物Ｘ:
【化２】
2015503616.tif 000014
X
の量が約400 μgのレベルより低いことを特徴とする液体医薬組成物。
【請求項２】
組成物が下記の性質：
(a) 約3.0質量％未満の含水量、
(b) 約2から8℃の内部温度、
(c) 約7より大きい内部見掛けpH
の一つ以上を有する、請求項１記載の液体医薬組成物。
【請求項３】
組成物が下記の性質：
(a) 約3.0質量％未満の含水量、
(b) 約2から8℃の内部温度、
(c) 約7より大きい内部見掛けpH
の一つ以上を維持するのに充分な条件下で少なくとも６ヶ月の期間にわたって貯蔵されている、請求項２記載の液体医薬組成物。
【請求項４】
組成物が約3.0質量％未満の含水量を有する、請求項１から３のいずれかに記載の液体医薬組成物。
【請求項５】
組成物が必要により乾燥剤物質を更に含んでもよい防湿包装中に貯蔵される、請求項４記載の液体医薬組成物。
【請求項６】
組成物が約2℃から8℃の内部温度を有する、請求項１から３のいずれかに記載の液体医薬組成物。
【請求項７】
液体医薬組成物がカプセル内に含まれ、下記の性質：(a) 約3.0質量％未満の含水量、及び(b) 約2℃から8℃の内部温度の一つ又は両方を有する、請求項１から３のいずれかに記載の液体医薬組成物。
【請求項８】
カプセルシェル材料が実質的にクエン酸を含まない、請求項７記載の液体医薬組成物。
【請求項９】
組成物が脂肪酸賦形剤を含む、請求項１から８のいずれかに記載の液体医薬組成物。
【請求項１０】
組成物が約7より大きい内部見掛けpHを有する、請求項２記載の液体医薬組成物。
【請求項１１】
組成物が経口投与に設計された水を含む溶液であり、かつその組成物が必要により約2℃から8℃の温度で貯蔵されてもよい、請求項１０記載の液体医薬組成物。
【請求項１２】
組成物が包装内に含まれた一つ以上の別々の投薬単位の形態であり、その包装はその組成物が2℃〜8℃までの範囲の温度で貯蔵されるべきであることを示す使用についての指示を更に含む、請求項１から１１のいずれかに記載の液体医薬組成物。
【請求項１３】
包装された投薬単位が貯蔵又は輸送中の環境温度を測定し、記録するための温度監視装置と一緒に貯蔵される、請求項１２記載の液体医薬組成物。
【請求項１４】
分解生成物化合物Ｘ:
【化３】
2015503616.tif 000015
X
のレベルを式 (1):
【化４】
2015503616.tif 000016
又はその医薬上許される塩、及び少なくとも一種の医薬上許される賦形剤を含む液体医薬組成物中で制御するための方法であって、
前記方法が下記のこと：
(a) 前記組成物が約3.0質量％未満の含水量を有するようにそれを乾燥し、約3.0質量％未満の含水量を維持するのに充分な条件下でその組成物を貯蔵し、
(b) 前記組成物を約2から8℃の温度で貯蔵し、
(c) 塩基化剤を前記組成物に添加して約7より大きい内部見掛けpHを得、又は
(d) その液体医薬組成物が水を賦形剤物質として含むべきである場合には、化合物 (1)、又はその医薬上許される塩、及び非水性賦形剤のみを含む第一製剤予備混合物並びに賦形剤としての水を含む第二製剤予備混合物を調製し、次いで第一製剤予備混合物及び第二製剤予備混合物を混合して患者使用の直前に最終製剤を調製すること
の一つ以上を含むことを特徴とする前記方法。
【請求項１５】
組成物が単一投薬単位又は多投薬単位中に化合物(1)又はその医薬上許される塩の一日の総用量を含む場合に、その組成物中の分解生成物化合物Ｘの得られる量が約400 μgのレベルの下である、請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
組成物、又は(d) の場合には第一製剤予備混合物を、下記の性質：
(a) 約3.0質量％未満の含水量、
(b) 約2から8℃の内部温度、
(c) 約7より大きい内部見掛けpH
の一つ以上を維持するのに充分な条件下で少なくとも６ヶ月の期間にわたって貯蔵した、請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
前記組成物を乾燥させ、その結果、それが約3.0質量％未満の含水量を有し、約3.0質量％未満の含水量を維持するのに充分な条件下で貯蔵する、請求項１４から１６のいずれかに記載の方法。
【請求項１８】
組成物を、必要により乾燥剤物質を更に含んでもよい、防湿包装中で貯蔵する、請求項１４から１７のいずれかに記載の方法。
【請求項１９】
前記組成物を約2℃から8℃の温度で貯蔵する、請求項１４から１８のいずれかに記載の方法。
【請求項２０】
液体医薬組成物がカプセル内に含まれ、下記の方法：(a) それが約3.0質量％未満の含水量を有するようにそれを乾燥させ、約3.0質量％未満の含水量を維持するのに充分な条件下で貯蔵し、かつ／又は(b) それを約2℃から8℃の温度で貯蔵することの一方又は両方をそのカプセルに適用する、請求項１４から１９のいずれかに記載の方法。
【請求項２１】
カプセルシェル材料が実質的にクエン酸を含まない、請求項２０記載の方法。
【請求項２２】
組成物が脂肪酸賦形剤を含む、請求項１４から２１のいずれかに記載の方法。
【請求項２３】
塩基化剤を前記組成物に添加して約7より大きい内部見掛けpHを得ることを含む、請求項１４記載の方法。
【請求項２４】
組成物が経口投与に設計された水を含む溶液であり、かつその組成物を必要により約2℃から８℃の温度で貯蔵してもよい、請求項２３記載の方法。
【請求項２５】
(a) 式 (1):
【化５】
2015503616.tif 000017
の化合物又はその医薬上許される塩、及び一種以上の非水性賦形剤を含む第一製剤予備混合物、及び
(b) 賦形剤としての水、そして必要により一種以上の付加的な賦形剤を含む第二製剤予備混合物
を含むことを特徴とするキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は特定Ｃ型肝炎ウイルス(HCV) 阻害薬の医薬製剤を特別な遺伝毒性分解生成物の生成に対して安定化するための種々の方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
化学名：1-{[4-[8-ブロモ-2-(2-イソプロピルカルバモイル-チアゾール-4-イル)-7-メトキシ-キノリン-4-イルオキシ]-1-(R)-(2-シクロペンチルオキシカルボニルアミノ-3,3-(S)-ジメチル-ブチリル)-ピロリジン-(S)-2-カルボニル]-アミノ}-2-(S)-ビニル-シクロプロパン-(R)-カルボン酸を有する下記の化合物 (1)は、HCV NS3 セリンプロテアーゼの選択的かつ強力な阻害薬として知られており、HCV 感染症の治療に有益である。
【０００３】
【化１】
2015503616.tif 000002
【０００４】
化合物 (1)は米国特許第6,323,180 号、同第7,514,557 号及び同第7,585,845 号に開示されたHCV 阻害薬の非環式ペプチドシリーズの範囲内に入る。化合物(1)は米国特許第7,585,845 号に化合物# 1055として、また米国特許第7,514,557 号に化合物# 1008として詳しく開示されている。化合物 (1)、及びその医薬製剤は、上記引用文献（これらの全てが参考として本明細書にそのまま含まれる）に見られる一般操作に従って調製し得る。化合物 (1)の好ましい形態として、その医薬上許される塩及びその結晶性形態、特に米国特許出願第2010/0093792号（また参考として本明細書に含まれる）に記載された結晶性ナトリウム塩形態が挙げられる。化合物 (1)のナトリウム塩形態（本明細書中“化合物 (1) NA”と称される）は現在HCV 感染症の治療のために臨床試験中である。
化合物(1) NAを製剤化するために開発された医薬製剤の一つの型は誘導シールされたHDPEびん中に包装された液体充填軟質ゲルカプセルの形態の自己乳化性薬物送出(SEDD)製剤である。この型の製剤の例が米国特許出願公開第2011/0160149号に見られる。この製剤の貯蔵後に、潜在的に遺伝毒性の分解生成物（本明細書中、“化合物Ｘ”と称される）が、以下にスキームＩに示されるアミド加水分解反応により親薬物分子から生成されることが発見されていた。開発された医薬製剤の別の型は小児用に設計された経口溶液製剤であり、この製剤はまた貯蔵中に化合物Ｘ分解生成物を生成する傾向があることが確認されていた。この型の製剤の例がWO 2010/059667に見られる。アミド加水分解が分解の既知のメカニズムであるが、この特別な分解生成物がこれらの製剤中で生成すること及びこの特別な分解生成物がまたAmes陽性化合物であり、かつ遺伝毒性であることは直感的ではなかったし、また予想されなかった。実際に、化合物Ｘは通常のin-silico 予測ソフトウェア分析に基づいて遺伝毒性であると予測されなかった。この予期されない発見が本発明の一局面を構成する。
スキームI:
【０００５】
【化２】
2015503616.tif 000003
化合物 (1) NA                                    化合物 X
化合物Ｘはまたこの分子中の二つのキラル中心における立体化学を示す下記の化学構造により示し得る。
【０００６】
【化３】
2015503616.tif 000004
【０００７】
化合物Ｘの高い潜在的毒性のために、製品貯蔵寿命期間にわたってのこの不純性の増大が規制の見込みから許容できないと思われ、こうしてこの問題を解決するようにとの緊急の要望があった。例えば、遺伝毒性不純物の制限についてのEMEA (欧州医療当局) ガイドライン（2006年６月28日）は寿命暴露期間に基づいて殆どの市販されている医薬品について許容し得るリスク（100,000分の１の増大された癌リスク）と関連するとして1.5 μg/日の遺伝毒性不純物の最大摂取値を明記している。短期間治療養生法について、遺伝毒性不純物の一層高いレベルが癌リスクの許容レベルを変えないで一層短い治療期間にわたっての毎日の摂取についての許容限界を外挿するハバー規則（毒物学における基本概念）の適用に基づいて許容し得る (Felterら著, Critical Reviews in Toxicology, 2011) 。例えば、2008年６月26日に発行されたその後のガイダンス書類では、EMEAのCHMP安全性作業パーティは臨床試験中の遺伝毒性不純物の毎日の摂取についての許容限界（百万分の１の増大された癌リスクプラス２の付加的な用量修正係数）が夫々6-12ヶ月、3-6 ヶ月、1-3 ヶ月、及び１ヶ月未満の暴露の期間にわたって５、10、20、及び60μg/ 日であることを示した。化合物 (1) NA による治療養生法は12週（約３ヶ月）又は24週（約６ヶ月）程度に短いかもしれないので、化合物Ｘについての最大許容摂取値は百万分の１の増大された癌リスク及び２の用量修正係数を適用する場合に20μg/ 日（３ヶ月の養生法）又は10μg/ 日（６ヶ月の養生法）程度に高いかもしれない。認可された市販製品の利益を考慮すると、化合物Ｘについての最大許容摂取値は100,000分の１の増大された癌リスクレベルを適用する場合に400 μg/ 日（３ヶ月の養生法）又は200μg/日（６ヶ月の養生法）の計算された許容限界程度に高いかもしれない。こうして、本発明の一つの目標はこの分解生成物の最大摂取値がこれらの規制限界の下に維持されることを確実にするための技術を開発することであった。
【０００８】
化合物ＸがAmes陽性分解生成物であるという発見の前に、化合物 (1) NA 薬物製品の安定性が通常の製品包装（誘導シールを備えたHDPEびん）及び室温貯蔵により制御された。このような条件が所望の市販製品寿命を可能にするのに充分と考えられた。先に注目されたように、潜在的遺伝毒性不純物を制御するための現在の規制要件はこのような不純物を通常の不純物よりも極めて低いレベルに制限する。化合物ＸがAmes陽性であり、かつ遺伝毒性であるという発見は患者安全性のために薬物製品中の化合物Ｘの最低の可能なレベルを保証し、かつ規制当局の要件を満足するために更なる制御の開発を必要とした。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本件出願は化合物 (1)、又はその医薬上許される塩を含む液体医薬組成物中の分解生成物化合物Ｘのレベルを調節するための種々の方法、及び得られる安定化医薬組成物に関する。
一般実施態様において、本発明は化合物 (1)、又はその医薬上許される塩、及び少なくとも一種の医薬上許される賦形剤を含む液体医薬組成物中の分解生成物化合物Ｘのレベルを調節するための方法に関するものであり、前記方法は下記のこと：
(a) 前記組成物が約3.0 質量％未満の含水量を有するようにそれを乾燥し、約3.0 質量％未満の含水量を維持するのに充分な条件下でその組成物を貯蔵し、
(b) 前記組成物を約2から8℃(between about 2 and 8 degrees Celsius)の温度で貯蔵し、
(c) 塩基化剤を前記組成物に添加して約7より大きい内部見掛けpHを得、又は
(d) その液体医薬組成物が水を賦形剤物質として含むべきである場合には、化合物 (1)、又はその医薬上許される塩、及び非水性賦形剤のみを含む第一製剤予備混合物並びに賦形剤としての水を含む第二製剤予備混合物を調製し、次いで第一製剤予備混合物及び第二製剤予備混合物を混合して患者使用の直前に最終製剤を調製すること
の一つ以上を含む。
【００１０】
付加的な実施態様は化合物 (1)、又はその医薬上許される塩、及び少なくとも一種の医薬上許される賦形剤を含む液体医薬組成物に関するものであり、その組成物が単一投薬単位又は多投薬単位中に化合物(1)又はその医薬上許される塩の一日の総用量を含む場合に、その組成物中の分解生成物化合物Ｘの量が約400 μgのレベルの下、もしくは約200 μgのレベルの下、又は約60 μg のレベルの下、或いは約20 μg の下である。また更に特別な実施態様において、組成物が下記の性質：
(a) 約3.0質量％未満の含水量、
(b) 約2から8℃の内部温度、又は
(c) 約7より大きい内部見掛けpH
の一つ以上を有する。
【００１１】
付加的な実施態様は組成物が単一投薬単位又は多投薬単位中に化合物(1)又はその医薬上許される塩の一日の総用量を含む場合に、その組成物中の分解生成物の合計の得られる量が約1.5 μgのレベルの下である、上記方法及び組成物に関する。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】化合物 (1) NA の120 mgのカプセルのバッチについての異なる温度条件下での24ヶ月の期間にわたっての化合物Ｘ生成及び安定性を示す。
【図２】充填含水量の異なるレベルを有する化合物 (1) NA の120 mgのカプセルについての室温での24ヶ月の期間にわたっての化合物Ｘ生成及び安定性を示す。
【図３】24ヶ月の期間にわたる化合物Ｘ生成及び安定性に関する化合物 (1) NA の120 mgのカプセルについての貯蔵温度及び充填含水量の組み合わされた効果を示す。
【図４Ａ】製品包装中に乾燥剤を混入するブリスター包装系、及び水透過についての影響のグラフ図である。
【図４Ｂ】例示のポリマーブリスター包装系中のカプセル及びこのような系中の水透過の更に詳細な描写を示す。
【図５】パウチ内及びポリマーブリスターキャビティ内の経時の相対湿度の変化並びにポリマーブリスター中に封入された状態調節された乾燥剤及びカプセルを含むアルミニウムパウチを含む包装系についてのカプセル充填製剤内の含水量の変化を示す。
【図６】充填含水量の異なるレベルを有する化合物 (1) NA の120 mgのカプセルについての冷凍条件（4-5 ℃）下の24ヶ月の期間にわたっての化合物Ｘ安定性を示す。
【図７】本発明の三つの異なる分解生成物制御方法を使用するために設計された化合物 (1)NAの３種の異なる経口溶液製剤を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
定義
本明細書中で詳しく定義されない用語は本開示及び状況に鑑みて当業者によりそれらに与えられる意味を与えられるべきである。しかしながら、本件出願中に使用されるように、その逆に明記されない限り、下記の用語は示される意味を有する。
“約”という用語は示された値又は範囲の5％以内、更に好ましくは１％以内を意味する。例えば、“約3.7％”は3.5％から3.9％まで、好ましくは3.66％から3.74％までを意味する。“約”という用語が値の範囲、例えば、“約Ｘ％〜Ｙ％”と関連している場合、“約”という用語は挙げられた範囲の下限値（Ｘ）及び上限値（Ｙ）の両方を修飾することが意図されている。例えば、“約20％〜40％”は“約20％〜約40％”と同等である。
“医薬上許される塩”という用語は理にかなった医療判断の範囲内で、不当な毒性、刺激、アレルギー反応等を生じないでヒト及び下等動物の組織と接触しての使用に適し、妥当な利益／リスク比と釣り合い、一般に水溶性もしくは油溶性又は水分散性もしくは油分散性であり、かつそれらの意図される使用に有効である式 (1)の化合物の塩を意味する。
その用語は医薬上許される酸付加塩及び医薬上許される塩基付加塩を含む。好適な塩のリストが、例えば、S.M.Birge ら著, J.Pharm.Sci., 1977, 66, pp.1-19 に見られる。
【００１４】
“医薬上許される酸付加塩”という用語は無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、硝酸、リン酸等、及び有機酸、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、アジピン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、酪酸、ショウノウ酸、ショウノウスルホン酸、ケイ皮酸、クエン酸、ジグルコン酸、エタンスルホン酸、グルタミン酸、グリコール酸、グリセロリン酸、半硫酸、ヘキサン酸、ギ酸、フマル酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸（イセチオン酸）、乳酸、ヒドロキシマレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メシチレンスルホン酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ニコチン酸、2-ナフタレンスルホン酸、シュウ酸、パモ酸、ペクチン酸、フェニル酢酸、3-フェニルプロピオン酸、ピバル酸、プロピオン酸、ピルビン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、酒石酸、p-トルエンスルホン酸、ウンデカン酸等で生成されたこれらの塩（これらは遊離塩基の生物学的有効性及び性質を保持し、かつ生物学的に望ましくないことはなく、又はそれ以外に望ましくないことはない）を意味する。
【００１５】
“医薬上許される塩基付加塩”という用語は無機塩基、例えば、アンモニア又はアンモニウムもしくは金属陽イオン、例えば、ナトリウムイオン、カリウムイオン、リチウムイオン、カルシウムイオン、マグネシウムイオン、鉄イオン、亜鉛イオン、銅イオン、マンガンイオン、アルミニウムイオン等の水酸化物、炭酸塩、もしくは重炭酸塩で生成されたこれらの塩（これらは遊離酸の生物学的有効性及び性質を保持し、かつ生物学的に望ましくないことはなく、又はそれ以外に望ましくないことはない）を意味する。アンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩、及びマグネシウム塩が特に好ましい。医薬上許される有機無毒性塩基から誘導された塩として、一級、二級、及び三級アミン、四級アミン化合物、置換アミン（天然産置換アミンを含む）、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂、例えば、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、イソプロピルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、2-ジメチルアミノエタノール、2-ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、N-エチルピペリジン、テトラメチルアンモニウム化合物、テトラエチルアンモニウム化合物、ピリジン、N,N-ジメチルアニリン、N-メチルピペリジン、N-メチルモルホリン、ジシクロヘキシルアミン、ジベンジルアミン、N,N-ジベンジルフェネチルアミン、1-エフェナミン、N,N’-ジベンジルエチレンジアミン、ポリアミン樹脂等の塩が挙げられる。特に好ましい有機無毒性塩基はイソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン、及びカフェインである。
【００１６】
化合物Ｘ分解生成物の生成
先に注目されたように、本発明の基礎は特別な分解生成物、化合物Ｘが、化合物 (1) NA を含む液体製剤の貯蔵後に生成され、この特別な分解生成物がAmes陽性かつ遺伝毒性であるという発見であった。これは本発明の前に知られていなかった。この発見の直接の結果として、付加的な制御方法が規制要件を満足するために薬物製品中の化合物Ｘ生成のレベルを制御することが必要であることが明らかになった。
多くの化学反応の速度は温度及び水分とともに増大することが知られている。この理由のために、幾つかの市販のSEDDカプセル製剤、例えば、チプラナバー軟質ゲルカプセルが、増大された安定性及び／又は貯蔵寿命を与えるために冷凍下で貯蔵され、又は誘導シールされた包装を使用して水分から保護される。化合物 (1) NA SEDD薬物製品について、化合物Ｘが生成され、遺伝毒性であるという発見に従って、この分解生成物の生成の速度論が研究され、温度の関数であることがわかった。生成のメカニズムについての研究は化合物Ｘが酸触媒アミド加水分解（上記スキームＩを参照のこと）により生成され、こうして水分の増大されたレベルがまた化合物Ｘの生成を誘導すると予想されることを示唆する。これが充填製剤含水量の種々のレベルで製造された化合物 (1) NA カプセルの研究で確かめられた。現在まで行なわれた全ての製品安定性研究及び実験研究は化合物Ｘレベルが高温で増大し、水分進入で有意に高いことを実証した。こうして、温度及び水分制御方法が本発明の局面を構成する。発見された付加的な制御方法が以下に詳しく説明される。
【００１７】
化合物Ｘ分解生成物制御方法
化合物Ｘ分解生成物問題に取り組むために開発された種々の制御方法として、下記の方法が挙げられ、これらの夫々が以下に更に詳しく説明される。
1.温度制御
2.水分制御
3.賦形剤制御
4.カプセルシェル制御
5.塩基化
6.再生アプローチ
【００１８】
1.  温度制御
化合物Ｘを化合物 (1) NA から生成する初期の加水分解生成反応は温度依存性であることが実証された。このようなものとして、冷凍がその加水分解反応の速度を直接に遅くすることにより液体製剤中の化合物Ｘ生成の速度を低下するのに使用し得る。このような液体製剤の冷凍に適した好ましい温度範囲は約2から8℃であり、このようなものとして、本発明の好ましい実施態様を構成する。冷凍条件下で、化合物Ｘ生成の速度が製剤内の化合物分解（以下に詳しく説明されるような、脂肪酸をベースとする賦形剤との反応又はその他の分解メカニズムによる）の速度と釣り合うようになり、薬物製品中の低く、かつ制御された化合物Ｘレベルを保証する。しかしながら、化合物Ｘと犠牲様式で反応する製剤賦形剤を有しない同等の製剤が冷凍の結果として低下された化合物Ｘレベルからの恩恵を依然として受けるかもしれない。
【００１９】
温度制御に関して、冷凍供給チェーンがその製品についてその貯蔵寿命中そして少なくともその製品が患者の手中にあるまで推奨される。製品は温度条件監視でもって冷凍倉庫設備中で貯蔵されて製品が適切な温度に維持されることを保証すべきである。輸送中、製品は冷凍条件下で輸送されるべきである。最良の実施として、温度監視装置（例えば、センシテク社からのTempTale（登録商標） ）が積荷と共に含まれて、出荷中の温度条件が既知の安全な製品温度エクスカーション範囲を超えて逸脱しないという保証を与えるべきである。こうして、本発明の一つの付加的な実施態様は組成物の包装された投薬単位が温度監視装置と一緒に貯蔵されて貯蔵又は輸送中の環境温度を測定し、記録する液体医薬組成物に関する。温度監視装置は典型的には一層大きい積荷量の包装された投薬単位、例えば、ペレットに取り付けられ、又はそれとともに含まれる。当該工業で通常である全てのこのような可能な温度監視装置及び医薬製品へのその取り付けが本発明により含まれる。
【００２０】
温度制御は分解生成物の生成を制御するのに独立に使用でき、又は、更に好ましくは、本明細書に記載されたその他の制御方法の一つ以上と一緒に使用し得る。
例えば、冷凍、水分制御（製造中の制御乾燥及び防湿包装）、及び犠牲の脂肪酸をベースとする賦形剤（賦形剤制御）の存在の組み合わせが化合物Ｘの非常に有効な制御を与える。このような条件下で、化合物Ｘレベルが規制当局の要件を良く下回る薬物製品カプセル中の約0.5-1 ppm の“定常状態”レベルを維持することが実証された。化合物Ｘのレベルが定常状態にあるので、製品貯蔵寿命が室温で可能なものを良く超えて延長し得るとともに患者安全性を保証する。現在まで、製品についての２年の安定性（貯蔵寿命）が幾つかの代表的なバッチで実証された。これらの安定性研究の過程にわたる化合物Ｘ結果は増加傾向を示さず、製品貯蔵寿命のかなりの更なる延長が可能であることを示唆する。図１（これは120 mgのカプセルのバッチについての異なる環境条件下の24ヶ月の期間にわたる化合物Ｘ生成及び安定性を示す（図中、“冷凍” = 4-5℃））を参照のこと。冷凍環境の温度は4-5 ℃に設定された。これらの結果は非冷凍環境と較べて冷凍条件下の有効な分解生成物制御を明らかに示す。実際に、これらの結果は分解生成物レベルが冷凍貯蔵条件下で減少し、この一層低いレベルで維持されることを実証する。
本発明により貯蔵寿命中に化合物 (1) NA カプセル中の化合物Ｘの低い定常状態レベルを得ることは、製品の患者使用中の時間の限られた期間にわたっての患者による製品の室温の使用及び貯蔵について一層大きい機会を可能にする。製品の患者取扱における一層大きい融通性についてのこの適合は患者使用の一層大きな容易さ及び潜在的に一層大きな患者投薬コンプライアンスを与える。こうして、それは患者が製品を冷蔵庫中に貯蔵することを必要とすることに対して有意な利点を与える。模擬患者使用の条件下の予備研究は化合物Ｘが25℃/70% RH 又は30℃/75% RH での60日の貯蔵後でさえも商用規制限界を超えないことを示した。下記の表１を参照のこと。
表１．模擬患者使用中の化合物 (1) NA カプセル (120 mg) 中の化合物Ｘ
【００２１】
【表１】
2015503616.tif 000005
【００２２】
温度制御方法の実施は製品のその他の性質特徴に悪影響しない。製剤中の薬物溶解性が温度を低下した後に増大するので、この製品がアッセイに影響しないで冷凍下で貯蔵し得る。更に、カプセルがそれらの物理的性質、例えば、硬度を維持し、改良された総合の製品分解プロフィールを示す。
【００２３】
2.水分制御
化合物Ｘは加水分解により生成され、このようなものとして、その溶液／充填製剤中に存在する水の濃度が化合物Ｘ生成の速度に直接の影響を有する。化合物(1) NA からの加水分解による化合物Ｘ生成の速度がその反応を誘導する水の存在に依存するので、超乾燥製剤が化合物Ｘ生成を最小にし得る。これが、例えば、患者使用の時点で混合されるように設計された２種の溶液：乾燥溶媒（例えば、PEG400及びプロピレングリコール）に溶解された化合物(1) NA 及び水を含む賦形剤ビヒクルからなる化合物(1) NA 経口溶液薬物製品製剤の開発により実証された。これが製剤中の水の効果を最小にするための別の技術として以下に記載される所謂“再生アプローチ”方法である。
含水量について異なるレベルで製造された化合物(1) NA カプセルの研究は水の非常に低いレベルで、化合物Ｘ生長が室温貯蔵でさえも有効に制御し得ることを実証した。図２（これは充填製剤中に異なるレベルの含水量を有する120 mgのカプセルについての室温で24ヶ月の期間にわたる化合物Ｘ生成及び安定性を示す）を参照のこと。このようなデータはまた温度の考慮でもって評価される場合、これらの結果は最低の含水量を有するカプセルについて、化合物Ｘ生長が比較的に少ない温度依存性を示し（表３を参照のこと）、それ故、室温貯蔵でさえも規制限界より下に維持し得ることを示す。このようなものとして、低含水量製剤は化合物Ｘ生成について好適に安定であり、冷凍又はその他の温度制御を必要としないかもしれない。
【００２４】
不運なことに、このような低い水レベルでは、現行の軟質ゼラチンカプセルシェル材料は非常に脆くなり、びん容器に包装されて輸送される場合に亀裂を避けるのに充分な丈夫さを欠いている。低含水量製剤を充填された場合でさえも充分に弾性であり、かつ丈夫であってびん容器に包装され、配送されるのに商業上許容し得る物理的丈夫さを有する化合物 (1) NA カプセルを生じる別のカプセル製剤を開発することが可能であるかもしれない。
好ましい実施態様において、SEDDSカプセルが製造中に約3.0％未満の含水量に乾燥され、次いでこのような含水量レベルを維持するのに適した条件下で貯蔵される。この含水量では、冷凍が製剤中の化合物Ｘ生成を有効に制御するとともにカプセルシェルが製品包装及び分布に丈夫であるのに充分な弾性を有することを保証する。付加的な実施態様はカプセルを約2.5％未満の含水量、又は約2.0％未満の含水量まで乾燥し、次いでこのような含水量レベルを維持するのに適した条件下でカプセルを貯蔵することを含む。使用し得る乾燥方法として、吸着乾燥又は凝縮加熱乾燥を含むが、これらに限定されない、当業界で知られている通常の乾燥方法のいずれかが挙げられる。カプセルについて、典型的な乾燥方法は20-25℃/10-15%RH における乾燥トンネル中である。
【００２５】
水分進入に対し高度の耐性を有する薬物製品包装を使用することがまた好ましく、その結果、化合物(1) NA カプセルの含水量が冷凍貯蔵中に実質的に一定に維持される。これは化合物Ｘ生成の速度が実質的に一定に留まり、かつ化合物Ｘ分解の速度と釣り合うことを可能にし、それによりこの不純物の低い定常状態レベルを維持する。このような包装の一例は貯蔵中にカプセルを更に乾燥させるための乾燥剤物質を含むブリスター系である。乾燥剤とともにAluホイルに封入された透過性ポリマーブリスターの使用は水分制御及びブリスター包装製品中の保護についての経済的解決策を与える。図4Aは製品包装中に乾燥剤を含むこのようなブリスター系及び水透過についての影響のグラフ図を示し、また図4Bは例示のポリマーブリスター包装系中のカプセル及びこのような系中の水透過の一層詳しい描写を示す。一例において、乾燥剤を含むポリマーブリスター系の使用は含水量をカプセル充填製剤中で約1.5 ％まで迅速に低下し、貯蔵中のこの低い含水量の管理を可能にした。パウチ内及びカプセルブリスターキャビティ内の経時の相対湿度の変化並びに同じ貯蔵期間にわたってのカプセル充填製剤内の含水量の変化を示す表５を参照のこと。この例では、使用された包装が低水分バリヤー熱成形性ポリマーフィルム（例えば、ポリ塩化ビニルフィルム）ブリスター系中に包装された状態調節された乾燥剤及び化合物 (1) NA カプセルを含むアルミニウムパウチを含んでいた。
【００２６】
こうして、一つの一般実施態様において、組成物が必要により乾燥剤物質を含んでもよい、防湿包装中に貯蔵される。上記Alu ホイル中に封入されたポリマーブリスターに加えて、その他の市販の防湿包装材が、低減された含水量レベルを維持する目的のために、必要により通常の乾燥剤物質とともに、使用されてもよい。使用し得る包装材の付加的な例として、熱成形性ポリクロリドトリフルオロエチレン (PCTFE)ポリマーフィルム及び0.1 g/m2 d未満の水蒸気透過率を示す別の材料（例えば、ACLAR（登録商標） 300ブリスター及びHPDEびんが挙げられる）が挙げられる。
【００２７】
本発明の一つの好ましい実施態様は水分制御方法及び温度制御方法を組み合わせて分解生成物制御を達成する。SEDDカプセルについて、製品は製造中に約3.0 ％未満の含水量まで乾燥されるべきであり、一旦製造されると、バルクカプセルについて冷凍貯蔵を実施し（先に概説されたように）、それらを経済的に実施可能な位に製造後早く防湿包装中に包装することが好ましい。そうすることが薬物製品中の化合物Ｘの最低の可能なレベルを保証する。
３％より更に高い含水量を有する製剤では、化合物Ｘのレベルが水分保護パッケージ中の冷凍の使用により規制当局からの制限より下に維持し得ることが更に発見された。充填含水量の異なるレベルを有する化合物 (1) NA の120 mgカプセルについての冷凍条件（4-5 ℃）下の24ヶ月の期間にわたる化合物Ｘ安定性を示し、冷凍条件下の一層高い含水量レベルでさえも有効な制御を明らかに実証する図６を参照のこと。
【００２８】
3.賦形剤制御
化合物Ｘは不安定であり、製剤中で更に分解し、また以下に示されるように脂肪酸をベースとする賦形剤物質、例えば、カプムル及びクレモフォーと反応して、遺伝毒性ではない生成物を生成することが更に発見された。
【００２９】
【化４】
2015503616.tif 000006
【００３０】
これらのその後の分解反応は化合物Ｘの除去をもたらし、化合物Ｘ生成の速度をカウンターバランスする。冷凍温度で、かつ制御された水分の条件下で、化合物Ｘの生成及び脱離の速度がバランスし、薬物製品カプセル中で約0.5-1 ppm の化合物Ｘの定常状態レベルをもたらすことが実証された。脂肪酸賦形剤との上記二次反応はまた温度と直接に相関関係があることが研究された。これは化合物Ｘレベルを許容し得る安全性閾値より良く下に維持することにより患者使用中の室温貯蔵下で利点を与える。
【００３１】
脂肪酸が化合物Ｘの分解に寄与し得ることに鑑みて、製剤中の脂肪酸をベースとする賦形剤物質の使用が本発明の付加的な好ましい実施態様及び化合物Ｘ分解生成物のレベルを制御するための付加的な方法を構成する。使用し得る脂肪酸の特別な例として、カプリン酸、カプリル酸及びリシノレイル酸が挙げられるが、その他の脂肪酸がまた好適であるかもしれない。
上記された更なる分解生成物を生成するための化合物Ｘと脂肪酸をベースとする賦形剤物質との反応の実験の証拠がまたスパイキング実験により得られた。
【００３２】
4.カプセルシェル制御
軟質ゼラチンカプセル中に含まれた、液体製剤、例えば、SEDDS について、ゼラチンカプセルシェル材料内に含まれたクエン酸賦形剤のレベルは貯蔵後の充填製剤内の化合物Ｘ生成のレベルに影響を有することが更に発見された。この効果がゼラチンカプセルシェル材料の存在下で貯蔵された液体充填製剤中の化合物Ｘ生成を比較するスパイキング実験により実証され、その製剤がクエン酸スパイキングのないものに対してクエン酸でスパイクされた。下記の表中の結果を参照のこと（使用されたカプセル充填製剤は米国特許出願公開第2011/0160149号の実施例１に記載されたものに相当する）。
【００３３】
【表２】
2015503616.tif 000007
【００３４】
先に示されたように、クエン酸の不在下では、製剤の１ヶ月の貯蔵後に安定性があり、一方、ほんの１％のクエン酸の存在下では、同じ貯蔵期間にわたって1 ppm 未満から3 ppm までの化合物Ｘのレベルの増加があった。
クエン酸が化合物Ｘ生成に寄与する特別なメカニズムは未だ充分に解明されるべきであるが、好ましい実施態様は、それ故、この分解生成物の生成を最小にするためにクエン酸を実質的に含まないカプセルシェルを使用することである。この文脈中、“実質的に含まない”という用語はカプセルシェル材料中に存在する約１％未満のクエン酸を意味する。
【００３５】
5.塩基化
機械的研究は化合物Ｘ生成が酸触媒加水分解反応により生じることを実証した。化合物Ｘの生成は塩基性条件下で未だ観察されていなかった。それ故、生成pHの調節は液体薬物製品製剤中の化合物Ｘの生成を減少又は排除するための潜在的手段である。その概念はTrisが塩基化剤として含まれた経口液体製剤で実証された。
こうして、本発明の付加的な実施態様は化合物 (1)、又はその医薬上許される塩、及び少なくとも一種の医薬上許される賦形剤を含む液体医薬組成物中の分解生成物化合物Ｘのレベルを制御するための方法であり、前記方法は塩基化剤を前記組成物に添加して約７より大きい内部見掛けpHを得ることを含む。別の実施態様において、塩基化剤が前記組成物に添加されて約８より大きい内部見掛けpHを得る。
使用し得る塩基化剤として、例えば、Tris（トロメタミン）、メグルミン、炭酸塩緩衝剤及びアルギニンが挙げられる。塩基化剤は水又は幾つかの補助溶媒、例えば、ポリエチレングリコール400 もしくはプロピレングリコールに溶解された、製剤に添加し得る。
【００３６】
“見掛けpH”という用語は非水性溶液のpHを測定するための通常のpH電極／メーターを使用する場合に得られるpH測定を基準とし、当業界で良く理解されている。例えば、USP Chapter <791>pH を参照のこと。pHメーターが水性緩衝液の使用により標準化され、次いで非水性溶液又は懸濁液の“pH”を測定するのに使用される場合、酸又は塩基のイオン化定数、媒体の誘電率、液界電位（これは約１pH単位の誤差を生じ得る）、及びガラス電極の水素−イオン応答が全て変化される。これらの理由のために、特性がわずかに部分水性である溶液でこうして得られた値は見掛けpH値としてのみ見なされる。それ故、“見掛けpH”という用語は、非水性溶液又はわずかに部分水性溶液のpH値に言及する場合に、本明細書に使用される。この型の製剤の例はWO 2010/059667に開示された小児用に設計された経口溶液製剤であろう。こうして、特別な実施態様において、塩基化剤が約７より大きい内部見掛けpHを得るために経口投与に設計された水含有溶液に添加される。この技術を使用することにより、経口溶液中の分解生成物のレベルが制御される。
この効果を実証するために、下記の表は２種の経口溶液製剤（一方が塩基化剤を添加せず（F248）、他方が添加された塩基化剤（F383；Trisを含む）を有する）についての種々の貯蔵条件下の貯蔵安定性結果（化合物Ｘのレベル）を提示する。これらの結果は塩基化剤の添加が貯蔵の12ヵ月後に生成される分解生成物の低減されたレベルをもたらすことを実証する。
【００３７】
【表３】
2015503616.tif 000008
【００３８】
以下が２種の試験された経口溶液製剤についての処方である。
製剤248:
【表４】
2015503616.tif 000009
【００３９】
製剤383:
【表５】
2015503616.tif 000010
【００４０】
6.再生アプローチ
化合物(1) NAの液体医薬製剤が賦形剤又は補助溶媒として水を含む場合、再生アプローチが分解生成物生成を制御するのに成功裏に使用された一つの付加的な方法である。化合物(1)NA からの加水分解による化合物Ｘ生成の速度がその反応を誘導する水の存在に依存するので、超乾燥製剤が化合物Ｘ生成を最小にし得る。これが、例えば、患者使用の時点で混合されるように設計された２種の溶液：乾燥溶媒（例えば、PEG400及びプロピレングリコール）に溶解された化合物(1)NA 及び水を含む賦形剤ビヒクルからなる化合物 (1)NA 経口溶液薬物製品製剤、所謂“再生アプローチ” の開発により実証された。貯蔵期間中の化合物(1)NAとかなりの量の水の会合を制限又は排除することにより、貯蔵中の化合物Ｘ生成の速度が大いに低下される。
【００４１】
この方法において、化合物(1)、又はその医薬上許される塩、及び非水性賦形剤のみを含む第一の非水性濃縮物製剤（“第一製剤予備混合物”）が、水を賦形剤として含む第二の水性製剤予備混合物（“第二製剤予備混合物”）とともに調製される。次いで第一製剤予備混合物及び第二製剤予備混合物が患者使用の前に混合されて最終製剤を調製する。
一つの一般実施態様において、液体医薬組成物が水を賦形剤物質として含む場合、分解生成物Ｘのレベルが最初に化合物(1)、又はその医薬上許される塩、及び非水性賦形剤のみを含む第一製剤予備混合物及び水を賦形剤として含む第二製剤予備混合物を調製し、次いで第一製剤予備混合物及び第二製剤予備混合物を患者使用の前に混合して最終製剤を調製することにより制御される。
【００４２】
この効果を実証するために、下記の表は２種の経口溶液製剤についての種々の貯蔵条件下の貯蔵安定性結果（化合物Ｘのレベル）を提示し、一方は化合物Ｘ制御方法が適用されておらず（F248）、また他方は化合物(1)NAが非水性の系に溶解されている再生される濃厚物（F412）(=上記された“第一製剤予備混合物”） である。これらの結果は制御方法が適用されなかった直ぐに使用できる製剤と較べて大いに低減されたレベルの濃厚液中の分解生成物生成があることを実証する。
【００４３】
【表６】
2015503616.tif 000011
【００４４】
ND: 検出し得ない
F248製剤についての処方は先に記載されたとおりであり、以下が濃厚溶液F412についての処方である。
製剤412:
【表７】
2015503616.tif 000012
【００４５】
本発明の付加的な実施態様
1.付加的な方法実施態様
本発明の付加的な実施態様はいつでも使える特別な組成物に適したような上記制御方法の一つ以上のあらゆる組み合わせを含む制御方法を含む。
例えば、一つの好ましい実施態様において、液体医薬組成物がカプセル内に含まれる場合、下記の方法の一方又は両方がカプセルに適用されて分解生成物Ｘのレベルを制御する：(a) それが約3.0質量％未満の含水量を有するようにそれが乾燥され、約3.0質量％未満の含水量を維持するのに充分な条件下で貯蔵され、かつ／又は(b) それが約2から8℃の温度で貯蔵される。下位の実施態様において、含水量が約2.5％未満、又は約2.0％未満であり、このような含水量レベルを維持するのに充分な条件下で貯蔵される。付加的な好ましい下位の実施態様において、組成物が脂肪酸賦形剤を含み、かつ／又はカプセルシェル材料が実質的にクエン酸を含まない。
【００４６】
別の好ましい実施態様において、液体医薬組成物が経口投与に設計された含水溶液である場合、下記の方法の一つが適用される：
(1) 塩基化剤を前記組成物に添加して約7より大きく、好ましくは約8より大きい内部見掛けpHを得、
(2) 最初に化合物(1)、又はその医薬上許される塩、及び非水性賦形剤のみを含む第一製剤予備混合物並びに水を賦形剤として含む第二製剤予備混合物を調製し、次いで第一製剤予備混合物及び第二製剤予備混合物を混合して患者使用の前に最終製剤を調製する。
【００４７】
2.付加的な医薬組成物実施態様
付加的な実施態様は化合物 (1)、又はその医薬上許される塩、及び少なくとも一種の医薬上許される賦形剤を含む液体医薬組成物に関するものであり、その組成物が化合物(1)、又はその医薬上許される塩の一日の総用量を単一投薬単位又は多投薬単位中に含む場合に、その組成物中の分解生成物化合物Ｘの量が約400 μgのレベル以下、もしくは約200 μgのレベル以下、又は約60 μgのレベル以下、或いは約20 μgのレベル以下である。更に特別な実施態様において、その組成物が化合物(1)、又はその医薬上許される塩の一日の総用量を単一投薬単位又は多投薬単位中に含む場合に、その組成物中の分解生成物化合物Ｘの量が約10 μgのレベル以下、又は約1.5 μgのレベル以下である。
【００４８】
本発明の付加的な実施態様は上記制御方法を使用して調製又は処理し得る、即ち、低含水量、低温、賦形剤制御及び／又は上昇されたpHを有する、上記液体医薬組成物に関する。
こうして、本発明の付加的な実施態様は化合物 (1)、又はその医薬上許される塩を含み、化合物Ｘの記述された低レベルを有する上記液体医薬組成物を含み、その組成物は下記の性質の一つ以上を有する：
(a) 必要により防湿包装中に貯蔵されてもよく、また必要により乾燥剤物質を更に含んでもよい、約3.0質量％未満、もしくは約2.5質量％未満、又は約2.0質量％未満の含水量、
(b) 約2から8℃の内部温度、
(c) 約7より大きく、又は約8より大きい内部見掛けpH、
(d) 脂肪酸賦形剤を含み、
(e) カプセルシェル材料が実質的にクエン酸を含まないカプセルシェル内に含まれる。
付加的な更に特別な実施態様において、化合物 (1)、又はその医薬上許される塩を含み、かつ化合物Ｘの記述された低レベルを有する上記液体医薬組成物が、下記の性質の一つ以上を維持するのに充分な条件下で、少なくとも6ヶ月、もしくは少なくとも1年、又は少なくとも2年、或いは少なくとも3年の期間にわたって貯蔵された：
(a) 約3.0質量％未満の含水量、
(b) 約2から8℃の内部温度、
(c) 約7より大きい内部見掛けpH。
【００４９】
別の好ましい実施態様において、医薬組成物が(a) 約3.0質量％未満、もしくは約2.5 質量％未満、又は約2.0質量％未満の含水量を有し、必要により乾燥剤物質を更に含んでもよい防湿包装中に貯蔵され、かつ／又は(b) 約2から8℃の内部温度を有する。特別な下位の実施態様において、このような組成物がカプセル内に含まれる。その別の特別な下位の実施態様において、組成物が更に脂肪酸賦形剤を含み、かつ／又はカプセルシェル材料が実質的にクエン酸を含まない。
別の好ましい実施態様において、医薬組成物が約7より大きく、又は約8より大きい内部見掛けpHを有する。特別な下位の実施態様において、液体医薬組成物が経口投与に設計された含水溶液である。
【００５０】
本明細書に記載された分解生成物制御方法は米国特許出願公開第2011/0160149号に記載された脂質をベースとするSEDDS製剤、及びWO2010/059667に記載された経口溶液製剤を含むが、これらに限定されない、種々の型の化合物(1)の液体製剤とともに使用し得る。
付加的な実施態様は前記医薬組成物のいずれかを含む包装された剤形に関する。このような実施態様は、例えば、包装内に含まれる一つ以上の別個の投薬単位の形態の液体医薬組成物を含み、その包装は組成物が約2℃〜8℃までの範囲の温度で貯蔵されるべきであることを示す使用のための記述された指示を更に含む。その好ましい下位の実施態様において、包装された投薬単位が貯蔵又は輸送中の環境温度を測定し、記録するための温度監視装置と一緒に貯蔵される。
【００５１】
3.SEDDS 製剤実施態様
例えば、米国特許出願公開第2011/0160149号に記載されたような、SEDDS 脂質をベースとする製剤の実施態様は、一種以上の医薬上許される脂質及び親水性表面活性剤と一緒に、化合物(1)、又はその医薬上許される塩を含む医薬組成物を含む。これらの組成物は以下に更に詳しく説明されるように必要により一種以上の付加的な成分、例えば、医薬上許される親水性溶媒、固化剤、酸化防止剤等を含んでもよい。医薬組成物は液体又は半固体であり、好ましくは経口投与のためのカプセルに封入される。
その組成物は下記の特徴の一つ以上により特徴づけられるかもしれない：
(1) アミン化合物を実質的に含まず、又はアミン化合物を含まず、
(2) アルコール化合物を実質的に含まず、又はアルコール化合物を含まず、
(3) トリグリセリド化合物を実質的に含まず、又はトリグリセリドを含まず、
(4) 長鎖脂肪酸のグリセリドを実質的に含まず、又はこのようなグリセリドを含まず、  (5) 付加的な表面活性剤化合物を実質的に含まず、又は付加的な表面活性剤化合物を含まない。
【００５２】
この組成物の特別な実施態様は
(a) 約５質量％〜30質量％の式 (1)の化合物又はその医薬上許される塩、
(b) 約30質量％〜60質量％の医薬上許される脂質、
(c) 約20質量％〜50質量％の医薬上許される親水性表面活性剤、
(d) 必要により約30質量％までの医薬上許される親水性溶媒
を含む（又は実質的にこれらからなる）医薬組成物に関する。
【００５３】
その組成物の更に特別な実施態様は
(a) 約10質量％〜20質量％の式 (1)の化合物又はその医薬上許される塩、
(b) 約40質量％〜50質量％の医薬上許される脂質、
(c) 約25質量％〜35質量％の医薬上許される親水性表面活性剤、
(d) 約５質量％〜15質量％の医薬上許される親水性溶媒
を含む（又は実質的にこれらからなる）医薬組成物に関する。
【００５４】
その組成物の更に特別な実施態様は
(a) 約５質量％〜30質量％の式(1)の化合物又はその医薬上許される塩、
(b) 約30質量％〜60質量％の医薬上許される脂質（脂肪酸、中間鎖又は長鎖モノ−、ジ−又はトリグリセリド、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ソルビトール脂肪酸エステル、水不溶性ビタミン、及びこれらの混合物から選ばれる）、
(c) 約20質量％〜50質量％の医薬上許される親水性表面活性剤（ポリエトキシル化植物油、ポリエトキシル化トコフェロール、ポリエトキシル化ソルビトール脂肪酸エステル、胆汁酸塩、レシチン及びこれらの混合物から選ばれる）、
(d) 必要により約30質量％までの医薬上許される親水性溶媒（プロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロール、エタノール、ジメチルイソソルビド、グリコフロール、プロピレンカーボネート、ジメチルアセトアミド、水、又はこれらの混合物から選ばれる）
を含む（又は実質的にこれらからなる）医薬組成物に関する。
【００５５】
その組成物の更に特別な実施態様は
(a) 約10質量％〜20質量％のナトリウム塩としての式(1)の化合物、
(b) 約40質量％〜50質量％の医薬上許される脂質（カプリル脂肪酸及びカプリン脂肪酸のモノグリセリド、カプリル脂肪酸及びカプリン脂肪酸のジグリセリド、並びにこれらの混合物から選ばれる）、
(c) 約25質量％〜35質量％の医薬上許される親水性表面活性剤（トコフェリルポリエチレングリコールスクシネート、ポリオキシル40水添ヒマシ油、及びポリオキシル35ヒマシ油並びにこれらの混合物から選ばれる）、
(d) 約５質量％〜10質量％の医薬上許される親水性溶媒（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、エタノール、水、及びこれらの混合物から選ばれる）
を含む（又は実質的にこれらからなる）医薬組成物に関する。
【００５６】
4.経口溶液製剤実施態様
SEDDS 脂質をベースとする製剤（例えば、WO 2010/059667に記載されたような）の実施態様は
(a)化合物 (1)、又はその医薬上許される塩、
(b) 少なくとも一種の表面活性剤、及び
(c) 少なくとも一種の医薬上許される溶媒
を含む液体組成物を含み、その組成物は実質的に脂質を含まない。
【００５７】
その組成物の付加的な実施態様は
(a) 表面活性剤対薬物物質の質量比が1.4 以上である組成物、
(b) 表面活性剤対薬物物質の質量比が2.7 以上である組成物、及び
(c) 表面活性剤対薬物物質の質量比が4.3 以上である組成物
を含んでもよい。
上記(a)〜(c)の実施態様の下の付加的な好ましい実施態様は
(d) 上記実施態様(b)の下で、その組成物が4.6%以下の量の薬物物質を含み、かつ表面活性剤対薬物物質の質量比が2.7以上であり、また
(e) 上記実施態様(c)の下で、その組成物が6.3%以下の量の薬物物質を含み、かつ表面活性剤対薬物物質の質量比が4.3以上であることを含む。
【００５８】
一つの好ましい実施態様において、医薬組成物が
(a) 1質量％〜40質量％の化合物(1)、又はその医薬上許される塩、
(b) 2質量％〜50質量％の表面活性剤、及び
(c) 10質量％〜90質量％の溶媒又は溶媒の混合物
を含み、かつ
その組成物が実質的に脂質を含まず、又は更に好ましくは脂質を含まない。
別の好ましい実施態様において、医薬組成物が
(a) 2質量％〜10質量％の化合物(1)、又はその医薬上許される塩、
(b) 10質量％〜30質量％の表面活性剤、及び
(c) 60質量％〜90質量％の溶媒又は溶媒の混合物
を含み、かつ
その組成物が実質的に脂質を含まず、又は更に好ましくは脂質を含まない。
別の好ましい実施態様において、医薬組成物が
(a) 2質量％〜10質量％の化合物 (1)、又はその医薬上許される塩、
(b) 10質量％〜30質量％のビタミンＥ TPGS、及び
(c) 60質量％〜90質量％の水、プロピレングリコール及びポリエチレングリコール400の混合物
を含み、かつ
その組成物が実質的に脂質を含まず、又は更に好ましくは脂質を含まない。
別の好ましい実施態様において、医薬組成物が
(a) 2質量％〜10質量％の化合物(1)、又はその医薬上許される塩、
(b) 10質量％〜30質量％のビタミンＥ TPGS、及び
(c) 60質量％〜90質量％の水及びポリエチレングリコール400の混合物
を含み、かつ
その組成物が実質的に脂質を含まず、又は更に好ましくは脂質を含まない。
付加的な実施態様は組成物が (1)実質的にプロピレングリコールを含まず、又はプロピレングリコールを含まず、かつ／又は (2)実質的にアミンを含まず、又はアミンを含まない、先の四つの実施態様のいずれかを含む。
【００５９】
4.キット実施態様
また、本発明は上記再生アプローチと関連して使用される２種の製剤予備混合物を含むキットを含む。その製剤予備混合物は包装され、一緒に販売され、患者が使用前に２種の予備混合物を一緒に混合することにより最終製剤を再生する。それ故、一般実施態様において、そのキットは
(a) 化合物 (1)、又はその医薬上許される塩、及び一種以上の非水性賦形剤を含む第一製剤予備混合物、及び
(b) 賦形剤としての水、そして必要により一種以上の付加的な賦形剤を含む第二製剤予備混合物
を含む。
【００６０】
その再生方法を使用して調製し得る最終製剤の例として、先に示された経口溶液製剤及びWO 2010/059667に記載されたものが挙げられる。
図７は本明細書に記載された三つの異なる分解制御方法を使用するために設計された異なる経口溶液製剤の三つの例を示す。図中、“冷凍貯蔵による制御”は温度制御方法であり、“pHによる制御”は塩基化制御方法であり、“再生による制御”は再生制御方法である。
【００６１】
5.分解生成物レベル実施態様
本明細書に記載された種々の技術は、別々に、又はそれらの一つ以上と一緒に使用されて組成物中の化合物Ｘのレベルを制御してもよい。本発明の一実施態様において、組成物が活性成分の一日の総用量を含む場合に、分解生成物Ｘのレベルが約400 μgのレベルの下、もしくは約200 μgのレベルの下、又は約60 μgのレベルの下、或いは約20 μgの下に制御され、また別の実施態様では、約10 μgの下に制御される。こうして、本発明の特別な実施態様は本明細書に記載された方法の一つ以上を使用することに関するものであり、組成物が化合物(1)、又はその医薬上許される塩の一日の総用量を単一投薬単位又は多投薬単位中に含む場合に、組成物中の分解生成物Ｘの得られる量が約400 μgのレベルの下、もしくは約200 μgのレベルの下、又は約60 μgのレベルの下、或いは約20 μgのレベルの下、又は約10 μgのレベルの下である。
【００６２】
先に記載されたように、遺伝毒性不純物の制限についてのEMEA (欧州医療当局)ガイドライン（2006年６月28日）は殆どの医薬品についての許容し得るリスクと関連するとして遺伝不純物の1.5 μg/日の最大摂取値を明記している。従って、本発明の一つの付加的な好ましい実施態様は本明細書に記載された方法の一つ以上を使用することに関するものであり、組成物が化合物(1)、又はその医薬上許される塩の一日の総用量を単一投薬単位又は多投薬単位中に含む場合に、組成物中の分解生成物Ｘの得られる量が約1.5 μgのレベルの下である。
【００６３】
例えば、が化合物(1)の一日の総用量が240 mgである場合、この摂取値(1.5 μg/日)は6 ppm（百万分の一）のレベルと計算される。こうして、付加的な実施態様は組成物中の分解生成物Ｘの得られる量が化合物(1)又はその医薬上許される塩夫々240 mgについて約6 ppmのレベルの下であることである。このような投薬時における好ましい下位の実施態様は3 ppm、もしくは2 ppm又は1 ppmの上限を含む。
付加的な例として、化合物(1)の一日の総用量が120 mgである場合、この摂取値(1.5 μg/日)は12 ppm（百万分の一）のレベルと計算される。こうして、付加的な実施態様は組成物中の分解生成物Ｘの得られる量が化合物(1)又はその医薬上許される塩夫々120 mgについて約12 ppmのレベルの下であることである。このような投薬時における好ましい下位の実施態様は8 ppm、もしくは4 ppm又は2 ppmの上限を含む。
【図２】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図１】
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【図３】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【国際調査報告】
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