(57)【要約】  本発明は、３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）−安息香酸の活性化形態と、（ａ）カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、（ｂ）１，１’−カルボニル−ジ−（１，２，４−トリアゾール）（ＣＤＴ）、（ｃ）１，１’−カルボニル−ビス−（２−メチルイミダゾール）、（ｄ）１，１’−カルボニル−ジピペリジン、（ｅ）Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、（ｆ）Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、（ｇ）１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）及び前記（ａ）〜（ｇ）のうちの１種と（ｈ）Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド又は（ｉ）Ｎ−ヒドロキシフタルイミドとの組合せから選択される活性化剤との反応、並びにそれに続く無機塩基の存在下での３，５−ジクロロピリジン−４−アミンとの反応によってロフルミラストを調製するための方法に関する。本発明はまた、合成中間体に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＶ）：
【化１】
2015534968.tif 000020
（式中、Ｌは、（ａ）１Ｈ−イミダゾール−１−イル、（ｂ）１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル、（ｃ）２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル、（ｄ）ピペリジン−１−イル、（ｅ）Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルバムイミドイルオキシ、（ｆ）Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルバムイミドイルオキシ、（ｇ）Ｎ’−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−Ｎ−エチルカルバムイミドイルオキシ、（ｈ）２，５−ジオキソピロリジン−１−イルオキシ、又は（ｉ）１，３−ジオキソイソインドリン−２−イルオキシである）
の化合物を調製するための方法であって、
ｉ）適切な溶媒中での、それぞれ（ａ）カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、（ｂ）１，１’−カルボニル−ジ−（１，２，４−トリアゾール）（ＣＤＴ）、（ｃ）１，１’−カルボニル−ビス−（２−メチルイミダゾール）、（ｄ）１，１’−カルボニル−ジピペリジン、（ｅ）Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、（ｆ）Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、（ｇ）１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）、及びこれらのうちの１種と（ｈ）Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド又は（ｉ）Ｎ−ヒドロキシフタルイミドとの組合せから選択される活性化剤を用いた式（ＩＩ）：
【化２】
2015534968.tif 000021
の化合物の活性化と、場合によって
ｉｉ）該式（ＩＶ）の化合物の単離と
を含む、方法。
【請求項２】
前記活性化剤が、（ａ）カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、（ｂ）１，１’−カルボニル−ジ−（１，２，４−トリアゾール）（ＣＤＴ）及び（ｃ）１，１’−カルボニル−ビス−（２−メチルイミダゾール）から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記活性化剤が、（ａ）カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）である、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
前記活性化剤が、（ｂ）１，１’−カルボニル−ジ−（１，２，４−トリアゾール）（ＣＤＴ）である、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項５】
前記ステップ（ｉ）の溶媒が、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、メチル−テトラヒドロフラン、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、ジクロロメタン、及びそれらの混合物から選択される、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記ステップ（ｉ）の溶媒が、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド及びそれらの混合物から選択される、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記ステップ（ｉ）の溶媒が、ジメチルスルホキシドである、請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
化合物ロフルミラストを調製するための式（ＩＶ）の化合物の使用。
【請求項９】
ロフルミラスト（Ｉ）：
【化３】
2015534968.tif 000022
を調製するための方法であって、
ｉ）適切な溶媒中での、（ａ）カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、（ｂ）１，１’−カルボニル−ジ−（１，２，４−トリアゾール）（ＣＤＴ）、（ｃ）１，１’−カルボニル−ビス−（２−メチルイミダゾール）、（ｄ）１，１’−カルボニル−ジピペリジン、（ｅ）Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、（ｆ）Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、（ｇ）１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）、及びこれらのうちの１種と（ｈ）Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド又は（ｉ）Ｎ−ヒドロキシフタルイミドとの組合せから選択される活性化剤による式（ＩＩ）：
【化４】
2015534968.tif 000023
の化合物の活性化によって、一般式（ＩＶ）：
【化５】
2015534968.tif 000024
（式中、Ｌは、それぞれ、（ａ）１Ｈ−イミダゾール−１−イル、（ｂ）１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル、（ｃ）２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル、（ｄ）ピペリジン−１−イル、（ｅ）Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルバムイミドイルオキシ、（ｆ）Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルバムイミドイルオキシ、（ｇ）Ｎ’−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−Ｎ−エチルカルバムイミドイルオキシ、（ｈ）２，５−ジオキソピロリジン−１−イルオキシ又は（ｉ）１，３−ジオキソイソインドリン−２−イルオキシである）
の、（ＩＩ）の活性化された化合物を得；
ｉｉ）場合によって、該式（ＩＶ）の化合物を単離し；
ｉｉｉ）適切な溶媒中で、場合によって乾燥剤の存在下、アルカリ水酸化物、アルカリ炭酸塩及びアルカリフッ化物のうちから選択される無機塩基の存在下において、該式（ＩＶ）の化合物を式（ＩＩＩ）
【化６】
2015534968.tif 000025
の３，５−ジクロロピリジン−４−アミンと反応させること
を含み、ステップ（ｉ）及び（ｉｉ）は、請求項１から７のいずれか一項で定義されている通りである、方法。
【請求項１０】
前記式（ＩＩＩ）の化合物の割合が、前記式（ＩＩ）の化合物に対して１〜１．５当量の範囲である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記アルカリ水酸化物が、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム及び水酸化セシウムから選択される、請求項９又は１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記アルカリ炭酸塩が、炭酸カリウム及び炭酸セシウムから選択される、請求項９又は１０に記載の方法。
【請求項１３】
前記アルカリフッ化物が、フッ化セシウムである、請求項９又は１０に記載の方法。
【請求項１４】
前記無機塩基が、乾燥剤の存在下での水酸化ナトリウム又は炭酸セシウムであり、或いはフッ化セシウムである、請求項９から１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記無機塩基が、フッ化セシウムである、請求項９に記載の方法。
【請求項１６】
前記ステップ（ｉｉｉ）の溶媒が、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、メチル−テトラヒドロフラン、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、ジクロロメタン、及びそれらの混合物から選択される、請求項９から１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
前記溶媒が、ジメチルスルホキシドである、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記乾燥剤が、硫酸マグネシウム及び硫酸ナトリウムから選択される、請求項９から１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
一般式（ＩＶ）：
【化７】
2015534968.tif 000026
（式中、Ｌは、（ａ）１Ｈ−イミダゾール−１−イル、（ｂ）１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル、（ｃ）２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル、（ｄ）ピペリジン−１−イル、（ｈ）２，５−ジオキソピロリジン−１−イルオキシ又は（ｉ）１，３−ジオキソイソインドリン−２−イルオキシである）
の化合物。
【請求項２０】
Ｌが、（ａ）１Ｈ−イミダゾール−１−イルである、式（ＩＶａ）：
【化８】
2015534968.tif 000027
の化合物である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｌが、（ｂ）１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルである、式（ＩＶｂ）：
【化９】
2015534968.tif 000028
の化合物である、請求項１９に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ホスホジエステラーゼＩＶ阻害剤化合物であるロフルミラストを得るための手順の範囲内に含まれる。
【背景技術】
【０００２】
ロフルミラスト化合物は、抗アレルギー薬及び抗喘息薬として臨床応用されているホスホジエステラーゼＩＶ阻害剤化合物である。これは、化学的には、３−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−４−（ジフルオロメトキシ）−ベンズアミドに対応し、その構造式は：
【化１】
2015534968.tif 000002
である。
【０００３】
ロフルミラスト（Ｉ）の調製は、以下の特許文献に記載されている：ＷＯ９５０１３３８、ＷＯ２００４０３３４３０、ＷＯ２００４０８０９６７、ＷＯ２００５０２６０９５及びＩＮ４７８／ＭＵＭ／２００４。
【０００４】
ＷＯ９５０１３３８では、ジオキサン／水中での水酸化ナトリウム及びベンジル−トリメチル塩化アンモニウム（ＢＴＭＡ）の存在下における３−（シクロプロピルメトキシ）−４−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド及びクロロジフルオロメタンの反応により、３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）−ベンズアルデヒドを生じ、これが亜塩素酸ナトリウム及びスルファミン酸による酸化によって、３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）−安息香酸をもたらす。還流トルエン中で塩化チオニルによるこの酸の塩素化は、対応する塩化アシルをもたらし、それが最終的にテトラヒドロフラン中で水素化ナトリウムの存在下において３，５−ジクロロピリジン−４−アミンと縮合されて、それによってロフルミラスト（Ｉ）に達する。これらの手順は、スキーム１に示される。
【０００５】
【化２】
2015534968.tif 000003
【０００６】
ＷＯ２００４０８０９６７で特許請求されている方法は、３−（シクロプロピルメトキシ）−４−ジフルオロメトキシ−３−メトキシ安息香酸の活性化された誘導体（好ましくは塩化アシル）と３，５−ジクロロピリジン−４−アミンのアルカリ塩（好ましくはカリウム塩）の反応に基づいており、３，５−ジクロロピリジン−４−アミンのアルカリ性塩と活性化された誘導体のモル比が、１．５〜３、好ましくは１．８〜２．７であることを特徴とする。反応は、ｔｅｒｔ−ＢｕＯＫ及びジメチルホルムアミド又はＮ−メチルピロリドン中で行うことが好ましい。
【０００７】
ＷＯ２００５０２６０９５は、アセトン中での炭酸カリウムの存在下における３，４−ジヒドロキシ−ベンゾアートメチルのブロモメチルシクロプロパンによるアルキル化によってメチル３−（シクロプロピルメトキシ）−４−ヒドロキシ−ベンゾアートが生じ、それがトルエン／水中での水酸化ナトリウム及び臭化テトラブチルアンモニウムの存在下におけるクロロジフルオロメタンとの反応によって、３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）−メチルベンゾアートをもたらす方法について記載している。水中での水酸化ナトリウムによるメチルエステル基の加水分解は、対応する３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）−安息香酸をもたらす。後者は、９０℃での触媒ジメチルホルムアミドの存在下における塩化チオニルによる処理によって、対応する酸塩化物をもたらす。テトラヒドロフラン中での水素化ナトリウムの存在下における酸塩化物と３，５−ジクロロピリジン−４−アミンの反応は、ロフルミラスト（Ｉ）を生じる。これらの手順は、スキーム２に示される。
【０００８】
【化３】
2015534968.tif 000004
【０００９】
ＷＯ２００４０３３４３０は、スキーム３によるロフルミラスト（Ｉ）の調製について記載している。
【００１０】
【化４】
2015534968.tif 000005
【００１１】
ＩＮ４７８／ＭＵＭ／２００４は、液体スルホラン（ｗｅｔ  ｓｕｌｆｏｌａｎｅ）中で、式ＹＣＦ２ＣＯＯＡ（式中、Ｙはハロゲン、Ａはアルカリ金属である）の過剰アルカリ塩により３，４−ジヒドロキシベンズアルデヒドを処理し、その後、形成した４−（ジフルオロメトキシ）−３−ヒドロキシ−ベンズアルデヒドを、ジメチルホルムアミド中で炭酸カリウムの存在下においてブロモメチルシクロプロパンと反応させることによるロフルミラスト（Ｉ）の調製について記載している。得られた３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）−ベンズアルデヒドを、次いで酸性媒体中で亜塩素酸ナトリウムによる酸化に供する。得られた３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）−安息香酸は、塩化チオニルと反応させて、対応する酸塩化物を形成し、それを続いてテトラヒドロフラン中で水素化ナトリウムの存在下において３，５−ジクロロピリジン−４−アミンと反応させて、ロフルミラスト（Ｉ）に達する。これらの手順は、スキーム４に示される。
【００１２】
【化５】
2015534968.tif 000006
【００１３】
最後に、上記手順の変形形態は、ＣＮ１０２２７６５２２  ＣＡＰＬＵＳ  ２０１１：１６２６７１９、ＣＮ１０２３３６７０３  ＣＡＰＬＵＳ  ２０１２：１７０１１３、ＣＮ１０２３３６７０４  ＣＡＰＬＵＳ  ２０１２：１７０１９９、ＣＮ１０２３３６７０５  ＣＡＰＬＵＳ  ２０１２：１７０２１７及びＣＮ１０２３５１７８７  ＣＡＰＬＵＳ  ２０１２：２４２５３８に提示されている。
【００１４】
要約すれば、これまで知られてきた経路は、水素化ナトリウム又はｔｅｒｔ−ＢｕＯＫの場合のように、極めて強い塩基の使用を伴い、それらは取り扱う際に危険を伴うため、工業プロセスでは望ましくない。これまでの現況技術の手順の別の不利な点は、中間体３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）塩化ベンゾイル（ＩＩ）の形成である。その構造のために、この中間体は、遺伝毒性の潜在的リスクを伴うことが考えられ、このタイプの化合物に対する規制によって最終生成物中のその含有量を制限するに至ることになる。その上、毒性のある試薬である塩化チオニルが、この中間体の形成に使用されている。最後に、ＷＯ２００４０８０９６７は、大過剰の３，５−ジクロロピリジン−４−アミンを使用する必要性を強調しており、それは経済的及び環境的欠点を表している。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
したがって、これまでに記載されてきた手順によれば、ロフルミラスト（Ｉ）を工業的に得るために、工業ベースでより許容される塩基を使用し、中間体の形成及び毒性があるかもしれない試薬の使用を回避し、過剰な３，５−ジクロロピリジン−４−アミンの超過を制限する、新しい手順が利用できるべきことが結論づけられる。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明は、その構造のために遺伝毒性活性を有する化合物であると考えられる、酸塩化物以外の酸の活性化形態を使用し、それによってこれらの活性化形態の調製において毒性のある腐食性物質である塩化チオニルの使用も回避される、工業的に実施できる、ロフルミラスト（Ｉ）を得るための新しい有利な手順を提供する。別の利点として、本発明の手順では、８０％より高い収率でロフルミラストを得ることが可能になる。
【００１７】
したがって、第１の実施形態では、本発明は、式（ＩＶ）：
【化６】
2015534968.tif 000007
（式中、Ｌは、（ａ）１Ｈ−イミダゾール−１−イル、（ｂ）１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル、（ｃ）２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル、（ｄ）ピペリジン−１−イル、（ｅ）Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルバムイミドイルオキシ、（ｆ）Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルバムイミドイルオキシ、（ｇ）Ｎ’−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−Ｎ−エチルカルバムイミドイルオキシ、（ｈ）２，５−ジオキソピロリジン−１−イルオキシ、又は（ｉ）１，３−ジオキソイソインドリン−２−イルオキシである）
の化合物を調製する方法であって、
ｉ）適切な溶媒中での、それぞれ（ａ）カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、（ｂ）１，１’−カルボニル−ジ−（１，２，４−トリアゾール）（ＣＤＴ）、（ｃ）１，１’−カルボニル−ビス−（２−メチルイミダゾール）、（ｄ）１，１’−カルボニル−ジピペリジン、（ｅ）Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、（ｆ）Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、（ｇ）１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）及びこれらのうちの１種と（ｈ）Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド又は（ｉ）Ｎ−ヒドロキシフタルイミドとの組合せから選択される活性化剤による式（ＩＩ）：
【化７】
2015534968.tif 000008
の化合物の活性化と、場合によって
ｉｉ）式（ＩＶ）の化合物の単離と
を含む方法を目的とする。
【００１８】
式（ＩＶ）の化合物は、主要な利点として、水素化ナトリウム又はｔｅｒｔ−ＢｕＯＫに代わる塩基の使用を含む方法によってロフルミラストを得ることを可能にし、これは非常に過剰な３，５−ジクロロピリジン−４−アミンを使用する必要がなく、工業プロセスにおいてはるかにより望ましい。実際、この方法は、それぞれの酸当量に対して１〜１．５当量の３，５−ジクロロピリジン−４−アミンを用いて適切に実施でき、これはプロセスの費用節約及び環境改善を伴う。これら全ての特徴は、現況技術で既知の手順に対して、安全性、環境的及び経済的利点をもたらす。
【００１９】
したがって、本発明の別の実施形態は、ロフルミラストを得るための式（ＩＶ）の化合物の使用を目的とする。
【００２０】
本発明の他の別の実施形態は、前述のように、式（ＩＶ）の化合物を調製し、その後、適切な溶媒中で、場合によって乾燥剤の存在下、アルカリ水酸化物、アルカリ炭酸塩及びアルカリフッ化物のうちから選択される無機塩基の存在下において、式（ＩＶ）の化合物と式（ＩＩＩ）：
【化８】
2015534968.tif 000009
の化合物である３，５−ジクロロピリジン−４−アミンとを反応させりことを含む、ロフルミラストを得るための方法を目的とする。
【００２１】
本発明の別の実施形態は、式（ＩＶ）：
【化９】
2015534968.tif 000010
（式中、Ｌは、（ａ）１Ｈ−イミダゾール−１−イル、（ｂ）１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル、（ｃ）２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル、（ｄ）ピペリジン−１−イル、（ｈ）２，５−ジオキソピロリジン−１−イルオキシ及び（ｉ）１，３−ジオキソイソインドリン−２−イルオキシから選択される）
の中間化合物に関する。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
【図１】本発明の方法によって得たロフルミラストに関するＸ線粉末回折図である。ｙ軸の強度は、等分目盛カウント（counting linear scale）で表されている。横軸は、角度２０°に対応する。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
式（ＩＶ）の化合物を得るための方法は、以下のスキーム（Ｉ）：
【化１０】
2015534968.tif 000011
（式中、
ＡＡは、（ａ）カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、（ｂ）１，１’−カルボニル−ジ−（１，２，４−トリアゾール）（ＣＤＴ）、（ｃ）１，１’−カルボニル−ビス−（２−メチルイミダゾール）、（ｄ）１，１’−カルボニル−ジピペリジン、（ｅ）Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、（ｆ）Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、（ｇ）１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）及び前の（ａ）〜（ｇ）のうちの１種と（ｈ）Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド又は（ｉ）Ｎ−ヒドロキシフタルイミドとの組合せから選択される活性化剤を表し；
Ｌは、それぞれ（ａ）１Ｈ−イミダゾール−１−イル、（ｂ）１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル、（ｃ）２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル、（ｄ）ピペリジン−１−イル、（ｅ）Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルバムイミドイルオキシ、（ｆ）Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルバムイミドイルオキシ、（ｇ）Ｎ’−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−Ｎ−エチルカルバムイミドイルオキシ、（ｈ）２，５−ジオキソピロリジン−１−イルオキシ及び（ｉ）１，３−ジオキソイソインドリン−２−イルオキシを表す）
に対応する。
【００２４】
表１は、活性化剤ＡＡ及び対応するＬ基の意味内容を示す。
【００２５】
【表１】
2015534968.tif 000012
【００２６】
好ましい実施形態では、活性化剤は、（ａ）カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、（ｂ）１，１’−カルボニル−ジ−（１，２，４−トリアゾール）（ＣＤＴ）、（ｃ）１，１’−カルボニル−ビス−（２−メチルイミダゾール）、（ｄ）１，１’−カルボニル−ジピペリジン、及び前の（ａ）〜（ｄ）のうちの１種と（ｈ）Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド又は（ｉ）Ｎ−ヒドロキシフタルイミドとの組合せから選択され、より好ましくは、活性化剤は、（ａ）カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、（ｂ）１，１’−カルボニル−ジ−（１，２，４−トリアゾール）（ＣＤＴ）及び（ｃ）１，１’−カルボニル−ビス−（２−メチルイミダゾール）から選択される。より好ましい実施形態では、活性化剤は、（ａ）カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）又は（ｂ）１，１’−カルボニル−ジ−（１，２，４−トリアゾール）（ＣＤＴ）であり、得られた活性化された中間体は、式（ＩＶ）の化合物であって、式中のＬはそれぞれ（ａ）１Ｈ−イミダゾール−１−イル（ＩＶａ）又は（ｂ）１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル（ＩＶｂ）である、化合物である。
【００２７】
他の好ましい実施形態では、ステップ（ｉ）の溶媒は、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、メチル−テトラヒドロフラン、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、ジクロロメタン、及びそれらの混合物から選択される。
【００２８】
より好ましい実施形態では、ステップ（ｉ）の溶媒は、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、及びそれらの混合物から選択される。
【００２９】
さらにより好ましい実施形態では、ステップ（ｉ）の溶媒は、ジメチルスルホキシドである。
【００３０】
場合によっては、式（ＩＶ）の化合物は、当業者に既知の従来の方法によって単離することができる。
【００３１】
式（ＩＩ）の出発化合物は、本発明の背景で言及されている現況技術の文献中に記載されているものなど、当業者に既知の方法から調製することができる。本書中で示されている例１及び２には、それを得るための手順も記載されている。
【００３２】
式（ＩＶ）の化合物は、上記のようにロフルミラストを調製するための試薬として使用することができる。
【００３３】
したがって、本発明の別の態様は、ロフルミラストを得るための方法であって、
ｉ）適切な溶媒中で、（ａ）カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、（ｂ）１，１’−カルボニル−ジ−（１，２，４−トリアゾール）（ＣＤＴ）、（ｃ）１，１’−カルボニル−ビス−（２−メチルイミダゾール）、（ｄ）１，１’−カルボニル−ジピペリジン、（ｅ）Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、（ｆ）Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、（ｇ）１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）及びこれらのうちの１種と（ｈ）Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド又は（ｉ）Ｎ−ヒドロキシフタルイミドとの組合せから選択される活性化剤により、式（ＩＩ）：
【化１１】
2015534968.tif 000013
の化合物を活性化して、一般式（ＩＶ）：
【化１２】
2015534968.tif 000014
（式中、Ｌは、それぞれ、（ａ）１Ｈ−イミダゾール−１−イル、（ｂ）１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル、（ｃ）２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル、（ｄ）ピペリジン−１−イル、（ｅ）Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルバムイミドイルオキシ、（ｆ）Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルバムイミドイルオキシ、（ｇ）Ｎ’−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−Ｎ−エチルカルバムイミドイルオキシ、（ｈ）２，５−ジオキソピロリジン−１−イルオキシ又は（ｉ）１，３−ジオキソイソインドリン−２−イルオキシである）
の、（ＩＩ）の活性化された化合物を得；
ｉｉ）場合によって、式（ＩＶ）の化合物を単離し；
ｉｉｉ）適切な溶媒中で、場合によって乾燥剤の存在下、アルカリ水酸化物、アルカリ炭酸塩及びアルカリフッ化物のうちから選択される無機塩基の存在下において、式（ＩＶ）の化合物を３，５−ジクロロピリジン−４−アミンと反応させること
を含む、ロフルミラストを得るための方法に関する。
【００３４】
この方法は、以下のスキーム（ＩＩ）：
【化１３】
2015534968.tif 000015
（式中、ＡＡ及びＬは、上記のように定義される）
を有する。
【００３５】
好ましい実施形態では、活性化剤は、（ａ）カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、（ｂ）１，１’−カルボニル−ジ−（１，２，４−トリアゾール）（ＣＤＴ）、（ｃ）１，１’−カルボニル−ビス−（２−メチルイミダゾール）、（ｄ）１，１’−カルボニル−ジピペリジン、及び前の（ａ）〜（ｄ）のうちの１種と（ｈ）Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド又は（ｉ）Ｎ−ヒドロキシフタルイミドとの組合せから選択される。より好ましくは、活性化剤は、（ａ）カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、（ｂ）１，１’−カルボニル−ジ−（１，２，４−トリアゾール）（ＣＤＴ）及び（ｃ）１，１’−カルボニル−ビス−（２−メチルイミダゾール）から選択される。より好ましい実施形態では、活性化剤は、（ａ）カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）又は（ｂ）１，１’−カルボニル−ジ−（１，２，４−トリアゾール）（ＣＤＴ）であり、得られた活性化された中間体は、式（ＩＶ）の化合物であって、式中のＬはそれぞれ（ａ）１Ｈ−イミダゾール−１−イル（ＩＶａ）又は（ｂ）１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル（ＩＶｂ）である、化合物である。
【００３６】
他の好ましい実施形態では、ステップ（ｉ）の溶媒は、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、メチル−テトラヒドロフラン、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、ジクロロメタン、及びそれらの混合物から選択される。
【００３７】
より好ましい実施形態では、ステップ（ｉ）の溶媒は、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド及びそれらの混合物から選択される。
【００３８】
さらにより好ましい実施形態では、ステップ（ｉ）の溶媒は、ジメチルスルホキシドである。
【００３９】
場合によっては、式（ＩＶ）の化合物は、当業者に既知の従来の方法によって単離することができる。
【００４０】
好ましい実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物の割合は、式（ＩＩ）の化合物に対して１〜１．５当量である。
【００４１】
他の好ましい実施形態では、ステップ（ｉｉｉ）においてアルカリ性水酸化物は、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、及び水酸化セシウムから選択される。
【００４２】
他の好ましい実施形態では、アルカリ性炭酸塩は、炭酸カリウム及び炭酸セシウムから選択される。
【００４３】
他の好ましい実施形態では、アルカリ性フッ化物は、フッ化セシウムである。
【００４４】
他の好ましい実施形態では、ステップ（ｉｉｉ）の無機塩基は、乾燥剤の存在下での水酸化ナトリウム又は炭酸セシウムであり、或いはフッ化セシウムである。より好ましくは、無機塩基は、フッ化セシウムである。
【００４５】
他の好ましい実施形態では、ステップ（ｉｉｉ）の無機塩基と３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）−安息香酸（ＩＩ）のモル比は、（ＩＩ）に対して１．２〜３、好ましくは２．４〜２．８塩基当量である。
【００４６】
他の好ましい実施形態では、ステップ（ｉ）の溶媒は、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、メチル−テトラヒドロフラン、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、ジクロロメタン、及びそれらの混合物から選択される。より好ましくは、ステップ（ｉｉｉ）の溶媒は、ジメチルスルホキシドである。
【００４７】
他の好ましい実施形態では、乾燥剤の存在が必要な場合、それは硫酸マグネシウム及び硫酸ナトリウムから選択される。
【００４８】
他の好ましい実施形態では、無機塩基はフッ化セシウムであり、溶媒はジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）であり、それによってＤＭＳＯよりも有毒な溶媒であるジメチルホルムアミドの使用が避けられる。
【００４９】
本発明の他の対象は、一般式（ＩＶ）：
【化１４】
2015534968.tif 000016
（式中、Ｌは、（ａ）１Ｈ−イミダゾール−１−イル、（ｂ）１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル、（ｃ）２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル、（ｄ）ピペリジン−１−イル、（ｈ）２，５−ジオキソピロリジン−１−イルオキシ又は（ｉ）１，３−ジオキソイソインドリン−２−イルオキシである）
の化合物である。
【００５０】
より好ましくは、一般式（ＩＶ）の化合物であって、式中のＬは、（ａ）１Ｈ−イミダゾール−１−イルである、式（ＩＶａ）
【化１５】
2015534968.tif 000017
の化合物、或いはＬは、（ｂ）１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルである、式（ＩＶｂ）
【化１６】
2015534968.tif 000018
の化合物も、本発明の対象である。
【００５１】
本発明は、以下の実施例によってさらに例示するが、これらの実施例は本発明のその範囲を限定するものではない。
【実施例】
【００５２】
例１：３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）−ベンズアルデヒドの調製
４−（ジフルオロメトキシ）−３−ヒドロキシベンズアルデヒド５５ｇ、Ｋ２ＣＯ３（１．０５規定）４２．４２ｇ、ＫＩ（０．１規定）４．８６ｇ及びジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）２２０ｍＬを、反応器中に入れた。混合物を７０℃で加熱し、１時間保持した。予め調製したブロモメチルシクロプロパン（１．０８規定）４２．６５ｇ及びＤＭＳＯ  １１０ｍＬの混合物を１時間で加えた。反応を７０℃で３時間維持し、次いで室温で冷却した。温度が到達したら、トルエン３７５ｍＬを加えた。懸濁液をろ過して、残存するＫ２ＣＯ３を除去し、次いでそれを０〜５℃で冷却し、脱イオン水３７５ｍＬを入れた。相を分離し、有機相を脱イオン水５５ｍＬで２回洗浄した。溶媒を減圧で除去して、３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）−ベンズアルデヒド７０ｇ（収率９９％）を粘性の黄色がかった流体として得た。
【００５３】
例２：３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）−安息香酸（ＩＩ）の調製
３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）−ベンズアルデヒド４０ｇ、氷酢酸１６０ｍＬ及びスルファミン酸（２．０規定）３２．０ｇを、反応器に入れた。混合物を５〜１０℃で冷却し、温度が２０℃を超えないようにし、予め調製した塩化ナトリウム４４．７７ｇ及び脱イオン水６１ｍＬの溶液をゆっくり加えた。加えた後、反応を１５〜２０℃で１時間維持した。脱イオン水４５０ｍＬを入れ、次いでそれを０〜５℃で冷却し、この温度で１時間維持した。固体をろ過し、脱イオン水２００ｍＬで４回洗浄した。生成物を４０℃で１５時間乾燥させて、３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）−安息香酸（ＩＩ）３６ｇ（収率８５％）を固体として得た。
【００５４】
例３：ロフルミラスト（Ｉ）の調製
（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）−フェニル）（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−メタノン（ＩＶａ）の調製
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）５０ｍＬを、３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）−安息香酸（ＩＩ）５．０ｇ及びＣＤＩ（１．１規定）３．４６ｇに加えた。混合物を室温で２ｈ撹拌した。次いで、ＴＨＦを蒸留によって除去して、（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）−フェニル）（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−メタノン（ＩＶａ）を粘性のある油として得た。
【００５５】
【化１７】
2015534968.tif 000019
【００５６】
ロフルミラストの形成
ＤＭＳＯ  ６０ｍＬを、３，５−ジクロロピリジン−４−アミン（ＩＩＩ）（１．２規定）３．７９ｇ及びＮａＯＨ（１．１５規定）０．８９１ｇに加えた。混合物を５０℃の温度で２時間撹拌した。懸濁液を得て、それに乾燥剤として無水Ｎａ２ＳＯ４  ７．４２６ｇを加えた。
【００５７】
（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）−フェニル）（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−メタノン（ＩＶａ）をＤＭＳＯ  ４０ｍＬ中に溶解させ、この溶液を前記混合物に２５〜３０℃の温度で３０分ゆっくり加える。反応をこの温度で１６時間起こさせた。反応が完了したら、水１５０ｍＬを加え、ｐＨを１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ＝７．０に調整した。生成物の沈殿が見られ、ろ過によって単離した。ろ過した固体を、５％ＮａＨＣＯ３  １００ｍＬ、０．０１Ｎ  ＨＣｌ  １００ｍＬ及びＨ２Ｏ  １００ｍＬで連続的に洗浄した。洗浄した固体を真空オーブン中５０℃で１４時間乾燥させた。粗生成物５．４４ｇが得られ、９０％のイソプロパノール−水の混合物で再結晶させた。再結晶させた固体を真空オーブン中５０℃で乾燥させた。ロフルミラスト４．９０ｇが得られた（収率６３％）。
【００５８】
Ｘ線（角度値２−シータ（θ））：５．５；１２．３；１６．１；１６．６；１８．１；２２．４；２２．６；２４．１；２４．４；２４．７及び２６．９は、放射線Ｃｕ  Ｋα（１，５４０６Å）を用いてＸ線回折計で測定した（図１）。
【００５９】
例４：ロフルミラスト（Ｉ）の調製
（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）−フェニル）（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−メタノン（ＩＶａ）の調製
ＤＭＳＯ  ３０ｍＬを３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）−安息香酸（ＩＩ）１０．０ｇ及びＣＤＩ（１．２規定）７．５４ｇに加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。次いで、ＴＨＦを蒸留によって除去して、ＤＭＳＯ  ４０ｍＬに置き換えた。（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）−フェニル）（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−メタノン（ＩＶａ）のＤＭＳＯ溶液をこのようにして得た。
【００６０】
ロフルミラストの形成
ＤＭＳＯ  ５０ｍＬを、３，５−ジクロロピリジン−４−アミン（ＩＩＩ）（１．２規定）７．５８ｇ及びＣｓＦ（２．８規定）１６．４７ｇに加えた。混合物を９０℃の温度で３時間撹拌した。懸濁液を得た。
【００６１】
（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）−フェニル）（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−メタノン（ＩＶａ）のＤＭＳＯ溶液を、前記懸濁液に９０〜９５℃の温度で３０分ゆっくり入れた。反応をこの温度で６時間起こさせた。反応が完了したら、水１００ｍＬを加え、ｐＨを１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ＝５．０に調整した。生成物の沈殿が見られ、ろ過によって単離した。ろ過した固体を、Ｈ２Ｏ  １００ｍＬで洗浄した。洗浄した固体を真空オーブン中５０℃で１４時間乾燥させた。粗生成物１５．３ｇが得られ、９０％のイソプロパノール−水の混合物で再結晶させた。再結晶させた固体を真空オーブン中５０℃で乾燥させた。ロフルミラスト１３．９０ｇが得られた（収率８８％）。
【００６２】
Ｘ線回折図は、例３のものと一致している。
【００６３】
（例５）
例５：ロフルミラスト（Ｉ）の調製
（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）−フェニル）（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−メタノン（ＩＶａ）の調製
ＴＨＦ  ３０ｍＬを３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）−安息香酸（ＩＩ）５．０ｇ及びＣＤＩ（１．２規定）３．７７ｇに加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、ＴＨＦを蒸留によって除去して、ＤＭＳＯ  ３０ｍＬに置き換えた。（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）−フェニル）（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−メタノン（ＩＶａ）のＤＭＳＯ溶液をこのようにして得た。
【００６４】
ロフルミラストの形成
ＤＭＳＯ  ５０ｍＬを、３，５−ジクロロピリジン−４−アミン（ＩＩＩ）（１．４規定）４．４２ｇ及びＣｓ２ＣＯ３（２．４規定）１５．１４ｇに加えた。混合物を９０℃の温度で３時間撹拌した。懸濁液を得た。
【００６５】
（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）−フェニル）（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−メタノン（ＩＶａ）のＤＭＳＯ溶液を、前記懸濁液に９０〜９５℃の温度で３０分ゆっくり加えた。反応をこの温度で６時間起こさせた。反応が完了した後、水７５ｍＬを加え、ｐＨを１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ＝２．０に調整した。生成物の沈殿が見られ、ろ過によって単離した。ろ過した固体を、Ｈ２Ｏ  １００ｍＬで洗浄した。洗浄した固体を真空オーブン中５０℃で１４時間乾燥させた。粗生成物５．９４ｇが得られ、９０％のイソプロパノール−水の混合物で再結晶させた。再結晶させた固体を真空オーブン中５０℃で乾燥させた。ロフルミラスト５．３５ｇが得られた（収率６８％）。
【００６６】
Ｘ線回折図は、例３のものと一致している。
【００６７】
（例６）
例６：ロフルミラスト（Ｉ）の調製
（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）−フェニル）（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−メタノン（ＩＶｂ）の調製
ＤＭＳＯ  １５ｍＬを３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）−安息香酸（ＩＩ）５．０ｇ及びＣＤＴ（１．２規定）３．８１ｇに加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）−フェニル）（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−メタノン（ＩＶｂ）のＤＭＳＯ溶液をこのようにして得た。
【００６８】
ロフルミラストの形成
ＤＭＳＯ  ２５ｍＬを、３，５−ジクロロピリジン−４−アミン（ＩＩＩ）（１．２規定）３．７９ｇ及びＣｓＦ（２．８規定）８．２３ｇに加えた。混合物を９０℃の温度で３時間撹拌した。懸濁液を得た。
【００６９】
（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）−フェニル）（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−メタノン（ＩＶｂ）のＤＭＳＯ溶液を、前記のＤＭＳＯ中懸濁液に、９０〜９５℃の温度でゆっくり入れた。反応をこの温度で３時間起こさせた。反応が完了したら、水５０ｍＬを加え、ｐＨを１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ＝４．５に調整した。生成物の沈殿が見られ、ろ過によって単離した。ろ過した固体を、Ｈ２Ｏ  １００ｍＬで洗浄した。洗浄した固体を真空オーブン中５０℃で１４時間乾燥させた。粗生成物６．５５ｇが得られ、９０％のイソプロパノール−水の混合物で再結晶させた。再結晶させた固体を真空オーブン中５０℃で乾燥させた。ロフルミラスト６．１５ｇが得られた（収率７９％）。
【００７０】
Ｘ線回折図は、例３のものと一致している。
【００７１】
（例７）
例７：ロフルミラスト（Ｉ）の調製
（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）−フェニル）（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−メタノン（ＩＶａ）の調製
ＤＭＳＯ  ３２ｍＬを３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）−安息香酸（ＩＩ）４．０ｇ及びＣＤＩ（１．２規定）３．０２ｇに加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）−フェニル）（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−メタノン（ＩＶａ）のＤＭＳＯ溶液を得た。
【００７２】
ロフルミラストの形成：
室温で、（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）−フェニル）（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−メタノン（ＩＶａ）のＤＭＳＯ溶液に、３，５−ジクロロピリジン−４−アミン（ＩＩＩ）２．７８ｇ及びＣｓＦ  ６．５９ｇを入れた。混合物を９０℃で加熱し、６時間この温度のままにした。反応が完了した後、水１００ｍＬを加え、ｐＨを１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ＝６．０に調整した。生成物の沈殿が見られ、ろ過によって単離した。ろ過した固体を、Ｈ２Ｏ  １００ｍＬで洗浄した。洗浄した固体を真空オーブン中５０℃で１４時間乾燥させた。
【００７３】
粗生成物５．３０ｇが得られ、９０％のイソプロパノール−水の混合物で再結晶させた。再結晶させた固体を真空オーブン中５０℃で乾燥させた。ロフルミラスト４．３５ｇが得られた（収率７０％）。
【００７４】
Ｘ線回折図は、例３のものと一致している。
【図１】
2015534968.tif 000029
【国際調査報告】
2015534968.tif 000030
2015534968.tif 000031
2015534968.tif 000032
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