(57)【要約】  式(I)：2015529252.tif 000129(I)［式中、R2は、フェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、トリフルオロフェニル、メチルイソオキサゾリル、またはピリジニルであり；R3は、H、−CH3、−CH2(シクロプロピル)、ピリジニル、クロロピリジニル、またはメトキシピリジニルであり：および、Ra、Rb、yおよびzは、本明細書に規定される］の化合物を開示する。Notch 受容体を阻害するためにかかる化合物を使用する方法、およびかかる化合物を含む医薬組成物も開示される。これらの化合物は、様々な治療領域(例えば、癌)における疾患または障害の治療、予防または進行遅延に有用である。
2015529252.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)：
【化１】
2015529252.tif 000128
(I)
［式中、
R2は、フェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、トリフルオロフェニル、メチルイソオキサゾリル、またはピリジニルであり；
R3は、H、−CH3、−CH2(シクロプロピル)、ピリジニル、クロロピリジニル、またはメトキシピリジニルであり；
各Raは、独立して、F、Cl、−CH3、−OCH3、−CN、および／または−O(シクロプロピル)であるか；または、2つの隣接するRaは、それらが結合している炭素原子と共に、ジオキソール環を形成し；
各Rbは、独立して、F、Cl、−CHF2、および／または−CF3であり；
yは、0、1、または2であり；および
zは、0、1、または2である］
の化合物。
【請求項２】
R2が、フェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、またはトリフルオロフェニルである、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
R2が、メチルイソオキサゾリルである、請求項1に記載の化合物。
【請求項４】
R2が、ピリジニルである、請求項1に記載の化合物。
【請求項５】
R3が、Hまたは−CH3である、請求項1に記載の化合物。
【請求項６】
R3が、−CH2(シクロプロピル)、ピリジニル、クロロピリジニル、またはメトキシピリジニルである、請求項1に記載の化合物。
【請求項７】
(2R,3R)-N-((3S)-1-メチル-2−オキソ−5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-3-フェニル-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(1)；(2R,3R)-3-(4-フルオロフェニル)-N-((3S)-1-メチル-2−オキソ−5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(2)；(2R,3R)-N-((3S)-1-メチル-2−オキソ−5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-3-(2,3,4-トリフルオロフェニル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(3)；(2R,3R)-N-((3S)-2−オキソ−5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-3-フェニル-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(4)；(2R,3R)-N1-((S)-5-(3-フルオロフェニル)-9-メチル-2−オキソ−2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3−イル)-3-フェニル-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(5)；(2R,3R)-N1-((S)-1-メチル-2−オキソ−5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3−イル)-3-(3-メチルイソオキサゾール-4−イル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(6)；(2R,3R)-N1-((S)-1-(シクロプロピルメチル)-2−オキソ−5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3−イル)-3-フェニル-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(7)；(2R,3R)-N1-((S)-1-(シクロプロピルメチル)-2−オキソ−5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3−イル)-3-(4-フルオロフェニル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(8)；(2R,3R)-3-(3-メチルイソオキサゾール-4−イル)-N1-((S)-2−オキソ−5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3−イル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(9)；(2R,3R)-N1-((S)-2−オキソ−5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3−イル)-3-(ピリジン−3−イル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(10)；(2R,3R)-3-(3-メチル-4-イソオキサゾリル)-N-((3S)-2−オキソ−5-フェニル-1-(2-ピリジニル)-2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(11)；(2R,3R)-N-((3S)-2−オキソ−5-フェニル-1-(2-ピリジニル)-2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-3-フェニル-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(12)；(2R,3R)-3-(3-メチル-4-イソオキサゾリル)-N-((7S)-6−オキソ−9-フェニル-6,7-ジヒドロ-5H-[1,3]ジオキソロ[4,5-h][1,4]ベンゾジアゼピン-7−イル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(13)；(2R,3R)-N-((3S)-1-(5-メトキシ-2-ピリジニル)-2−オキソ−5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-3-(3-メチル-4-イソオキサゾリル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(14)；(2R,3R)-N-((3S)-1-(5-メトキシ-2-ピリジニル)-2−オキソ−5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-3-フェニル-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(15)；(2R,3R)-N-((3S)-1-(6-メトキシ-2-ピリジニル)-2−オキソ−5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-3-フェニル-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(16)；(2R,3R)-N1-((S)-9-クロロ-2−オキソ−5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3−イル)-3-(3-メチルイソオキサゾール-4−イル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(17)；(2R,3R)-N1-((S)-9-フルオロ-2−オキソ−5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3−イル)-3-(3-メチルイソオキサゾール-4−イル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ス��シンアミド(18)；(2R,3R)-N1-((S)-9-フルオロ-2−オキソ−5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3−イル)-3-フェニル-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(19)；(2R,3R)-N1-((S)-9-メトキシ-2−オキソ−5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3−イル)-3-(3-メチルイソオキサゾール-4−イル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(20)；(2R,3R)-N1-((S)-9-メトキシ-2−オキソ−5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3−イル)-3-フェニル-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(21)；(2R,3R)-N-((3S)-1-(5-クロロ-2-ピリジニル)-2−オキソ−5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-3-フェニル-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(22)；(2R,3R)-N-((3S)-1-(5-クロロ-2-ピリジニル)-2−オキソ−5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-3-(3-メチル-4-イソオキサゾリル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(23)；(2R,3R)-N1-((S)-9-クロロ-2−オキソ−5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3−イル)-3-フェニル-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(24)；(2R,3R)-N1-((S)-7-シアノ-9-メトキシ-2−オキソ−5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3−イル)-3-フェニル-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(25)；(2R,3R)-N1-((S)-9-シクロプロポキシ-2−オキソ−5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3−イル)-3-フェニル-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(26)；(2R,3R)-N1-((S)-5-(4-フルオロフェニル)-9-メチル-2−オキソ−2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3−イル)-3-フェニル-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(27)；(2R,3R)-N1-((S)-9-メチル-2−オキソ−5-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3−イル)-3-(3-メチルイソオキサゾール-4−イル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(28)；(2R,3R)-N1-((S)-9-メチル-2−オキソ−5-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3−イル)-3-フェニル-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(29)；(2R,3R)-N1-((S)-9-メチル-2−オキソ−5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3−イル)-3-フェニル-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(30)；(2R,3R)-N1-((S)-5-(3-クロロフェニル)-9-メチル-2−オキソ−2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3−イル)-3-フェニル-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(31)；(2R,3R)-N1-((S)-5-(3-クロロフェニル)-9-メチル-2−オキソ−2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3−イル)-3-(3-メチルイソオキサゾール-4−イル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(32)；(2R,3R)-N1-((S)-5-(4-フルオロフェニル)-9-メチル-2−オキソ−2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3−イル)-3-(3-メチルイソオキサゾール-4−イル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(33)；(2R,3R)-N1-((S)-5-(3-(ジフルオロメチル)フェニル)-9-メチル-2−オキソ−2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3−イル)-3-フェニル-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(34)；(2R,3R)-N1-((S)-9-シクロプロポキシ-5-(3-フルオロフェニル)-2−オキソ−2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3−イル)-3-フェニル-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(35)；および(2R,3R)-3-(4-クロロフェニル)-N1-((S)-9-メトキシ-2−オキソ−5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-��ンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3−イル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(36)
から選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項８】
請求項1〜7のいずれか1項に記載の少なくとも1つの化合物；および医薬的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項９】
癌の治療における療法に使用するための、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１０】
癌の治療のために、前記治療が、更にダサチニブ、パクリタキセル、タモキシフェン、デキサメタゾンおよびカルボプラチンから選択される1つ以上の別の薬剤を含み、それらが連続してまたは同時に投与される、請求項9に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１１】
癌の治療のための医薬の製造において用いるための、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、概して、Notch阻害剤として有用なベンゾジアゼピノン化合物に関する。本発明は、さらに、Notch経路に関連する症状、例えば、癌および他の増殖性疾患の治療に有用である、少なくとも1つの本発明の化合物を含有する医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
Notchシグナル伝達は、様々な細胞プロセス(例えば、細胞運命決定、分化、増殖、アポトーシス、および血管形成)に関与している(非特許文献１；非特許文献２)。Notchタンパク質は、1回貫通型ヘテロ二量体膜貫通分子である。Notchファミリーには、4つの受容体、NOTCH1〜4が含まれ、それらは、DSLファミリーに属するリガンド(Delta-like 1、3、4、ならびにJagged 1および2)に結合することによって活性化される。
【０００３】
NOTCHの活性化および成熟には、γセクレターゼ(プレセニリン1もしくはプレセニリン2、ニカストリン、APH1、およびPEN2を含む多タンパク質複合体)により仲介されるタンパク質分解性の切断工程を含む、一連のプロセシング工程が必要とされる。NOTCHが切断されると、NOTCH細胞内ドメイン(NICD)が膜から遊離される。遊離されたNICDは核へ移行し、そこでCSLファミリーメンバー(RBPSUH, ”suppressor of hairless”、およびLAG1)と協力して、転写活性化因子として機能する。NOTCH標的遺伝子には、HESファミリーメンバー(例えばHES-1)が含まれる。HES-1は、遺伝子の転写抑制因子(例えば、HERP1(HEY2としても知られる)、HERP2(HEY1としても知られる)、およびHATH1(ATOH1としても知られる))として機能する。
【０００４】
Notch経路の異常な活性化は腫瘍形成の一因である。Notchシグナル伝達の活性化は、様々な固形腫瘍(卵巣癌、膵癌、および乳癌を含む)、ならびに血液腫瘍(例えば、白血病、リンパ腫、および多発性骨髄腫)の病因に関与している。様々な固形腫瘍および血液腫瘍の治療におけるNotch阻害の役割およびその有用性が、非特許文献３；非特許文献４；非特許文献５；非特許文献６；非特許文献７；非特許文献８；非特許文献９；非特許文献１０；および非特許文献１１に記載されている。
【０００５】
Notch阻害剤として有用であって、かつ効果的な濃度の薬物曝露をもたらす十分な代謝安定性を有する化合物が、依然として必要とされている。さらに、患者に経口投与または静脈内投与することができる、Notch阻害剤として有用な化合物が依然として必要とされている。
【０００６】
特許文献１は、神経障害(例えば、アルツハイマー病)を治療するために有用なスクシノイルアミノベンゾジアゼピン化合物を開示している。この文献には、γセクレターゼ活性およびアミロイドタンパク質の神経への沈着の形成に関連するアミロイド前駆体タンパク質のプロセシングを阻害することが開示されている。
【０００７】
出願人らは、Notch阻害剤として活性を有し、かつ経口投与または静脈内投与により効果的な濃度の薬物曝露をもたらす十分な代謝安定性を有する有望な化合物を見いだした。薬物としての性能にとって重要である、望ましい安定性、生物学的利用能、治療指数、および毒性値を有する医薬品として有用である、これらの化合物を提供する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】米国特許第7,053,084号明細書(B1)
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Bray, Nature Reviews Molecular Cell Biology, 7:678-689 (2006).
【非特許文献２】Fortini, Developmental Cell 16:633-647 (2009).
【非特許文献３】Miele, L. et al., Current Cancer Drug Targets, 6:313-323 (2006).
【非特許文献４】Bolos, V. et al., Endocrine Reviews, 28:339-363 (2007).
【非特許文献５】Shih, I.-M. et al., Cancer Research, 67:1879-1882 (2007).
【非特許文献６】Yamaguchi, N. et al., Cancer Research, 68:1881-1888 (2008).
【非特許文献７】Miele, L., Expert Review Anti-cancer Therapy, 8:1197-1201 (2008).
【非特許文献８】Purow, B., Current Pharmaceutical Biotechnology, 10:154-160 (2009).
【非特許文献９】Nefedova, Y. et al., Drug Resistance Updates, 11:210-218 (2008).
【非特許文献１０】Dufraine, J. et al., Oncogene, 27:5132-5137 (2008).
【非特許文献１１】Jun, H.T. et al., Drug Development Research, 69:319-328 (2008).
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
(発明の概要)
本発明は、Notchシグナル伝達経路の選択的阻害剤として有用なフルオロアルキル-1,4-ベンゾジアゼピノン化合物を提供することにより、前述の要求を満たす。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は、医薬的に許容される担体；および少なくとも１つの式(I)の化合物を含有する医薬組成物も提供する。
【００１２】
本発明は、少なくとも１つの式(I)の化合物を哺乳動物患者に投与することを含む、Notch受容体の活性に関連する疾患または障害の治療方法も提供する。
【００１３】
本発明は、式(I)の化合物を製造するための方法および中間体も提供する。
【００１４】
本発明は、療法に用いるための式(I)の化合物も提供する。
【００１５】
本発明は、癌の治療のための医薬の製造における式(I)の化合物の使用も提供する。
【００１６】
式(I)の化合物および該化合物を含有する組成物は、様々なNotch受容体-関連症状の治療、予防または治癒において使用できるNotch阻害剤である。これらの化合物を含有する医薬組成物は、様々な治療領域(例えば、癌)における、疾患もしくは障害の治療、予防、または進行の遅延において有用である。
【００１７】
本発明のこれらおよび他の特徴を、以下に続けて開示するように、拡充して記載する。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
(発明の詳細な説明)
本発明の第一態様は、少なくとも1つの式(I)：
【化１】
2015529252.tif 000003
(I)
［式中、
R2は、フェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、トリフルオロフェニル、メチルイソオキサゾリル、またはピリジニルであり；
R3は、H、−CH3、−CH2(シクロプロピル)、ピリジニル、クロロピリジニル、またはメトキシピリジニルであり；
各Raは、独立して、F、Cl、−CH3、−OCH3、−CN、および／または−O(シクロプロピル)であるか；または2つの隣接するRaは、それらが結合している炭素原子と共にジオキソール環を形成し；
各Rbは、独立して、F、Cl、−CHF2、および／または−CF3であり；
yは、0、1、または2であり；および
zは、0、1、または2である］
の化合物またはその少なくとも1つのプロドラッグを提供する。
【００１９】
一実施態様は、少なくとも1つの式(I)の化合物(式中、R2は、フェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、またはトリフルオロフェニルであり；R3、Ra、Rb、y、およびzは、第一態様において規定される)を提供する。この実施態様には、R3がHまたは−CH3である化合物が含まれる。この実施態様には、R3が−CH2(シクロプロピル)である化合物も含まれる。さらにこの実施態様には、R3が、ピリジニル、クロロピリジニル、またはメトキシピリジニルである化合物が含まれる。
【００２０】
一実施態様は、少なくとも1つの式(I)の化合物(式中、R2は、メチルイソオキサゾリルであり；R3、Ra、Rb、yおよびzは、第一態様において規定される)を提供する。この実施態様には、R3がHまたは−CH3である化合物が含まれる。この実施態様には、R3が−CH2(シクロプロピル)である化合物も含まれる。さらにこの実施態様には、R3が、ピリジニル、クロロピリジニル、またはメトキシピリジニルである化合物が含まれる。
【００２１】
一実施態様は、少なくとも1つの式(I)の化合物(式中、R2はピリジニルであり；R3、Ra、Rb、yおよびzは、第一態様において規定される)を提供する。この実施態様には、R3がHまたは−CH3である化合物が含まれる。この実施態様には、R3が−CH2(シクロプロピル)である化合物も含まれる。さらにこの実施態様には、R3がピリジニル、クロロピリジニル、またはメトキシピリジニルである化合物が含まれる。
【００２２】
一実施態様は、少なくとも1つの式(I)の化合物(式中、R2はフェニルであり、R3、Ra、Rb、yおよびzは、第一態様において規定される)を提供する。この実施態様には、R3がHまたは−CH3である化合物が含まれる。
【００２３】
一実施態様は、下記構造：
【化２】
2015529252.tif 000004
(式中、R3、Ra、Rb、yおよびzは、第一態様において規定される)を有する、少なくとも1つの式(I)の化合物を提供する。この実施態様には、R3がHまたは−CH3である化合物が含まれる。
【００２４】
一実施態様は、下記構造：
【化３】
2015529252.tif 000005
(式中、R3、Ra、Rb、yおよびzは、第一態様において規定される)を有する、少なくとも1つの式(I)の化合物を提供する。この実施態様に含まれるものは、R3がHまたは−CH3である化合物である。
【００２５】
一実施態様は、下記構造：
【化４】
2015529252.tif 000006
(式中、R3、Ra、Rb、yおよびzは、第一態様において規定される)
を有する少なくとも1つの式(I)の化合物を提供する。この実施態様には、R3がHまたは−CH3である化合物が含まれる。
【００２６】
一実施態様は、下記構造：
【化５】
2015529252.tif 000007
(式中、R3、Ra、Rb、yおよびzは、第一態様において規定される)を有する、少なくとも1つの式(I)の化合物を提供する。この実施態様には、R3がHまたは−CH3である化合物が含まれる。
【００２７】
一実施態様は、下記構造：
【化６】
2015529252.tif 000008
(式中、R3、Ra、Rb、y、およびzは、第一態様において規定される)を有する、少なくとも1つの式(I)の化合物を提供する。この実施態様には、R3がHまたは−CH3である化合物が含まれる。
【００２８】
一実施態様は、下記構造：
【化７】
2015529252.tif 000009
(式中、R2、R3、Ra、Rb、zは、第一態様において規定される)を有する、少なくとも1つの式(I)の化合物を提供する。この実施態様には、R3がHまたは−CH3である化合物が含まれる。
【００２９】
一実施態様は、下記構造：
【化８】
2015529252.tif 000010
(式中、R2、R3、Rbおよびzは、第一態様において規定される)を有する、少なくとも1つの式(I)の化合物を提供する。この実施態様には、R3がHまたは−CH3である化合物が含まれる。
【００３０】
一実施態様は、式(I)の化合物(式中、R3はHであり；R2、Ra、Rb、y、およびzは、第一態様において規定される)を提供する。この実施態様には、R3が重水素(D)またはトリチウム(T)である化合物が含まれる。
【００３１】
一実施態様は、式(I)の化合物(式中、R3は−CH3であり；ならびに、R2、Ra、Rb、y、およびzは、第一態様において規定される)を提供する。R3には、メチル基(ここで1以上の水素原子は、重水素(D)またはトリチウム(T)にて同位体核種で置換されている)が挙げられる。この実施態様の一例において、R3は−CD3である。
【００３２】
一実施態様は、後記から選択される式(I)の化合物を提供する：
(2R,3R)-N-((3S)-1-メチル-2−オキソ−5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-3-フェニル-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(1)；(2R,3R)-3-(4-フルオロフェニル)-N-((3S)-1-メチル-2−オキソ−5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(2)；(2R,3R)-N-((3S)-1-メチル-2−オキソ−5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-3-(2,3,4-トリフルオロフェニル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(3)；(2R,3R)-N-((3S)-2−オキソ−5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-3-フェニル-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(4)；(2R,3R)-N1-((S)-5-(3-フルオロフェニル)-9-メチル-2−オキソ−2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3−イル)-3-フェニル-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(5)；(2R,3R)-N1-((S)-1-メチル-2−オキソ−5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3−イル)-3-(3-メチルイソオキサゾール-4−イル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(6)；(2R,3R)-N1-((S)-1-(シクロプロピルメチル)-2−オキソ−5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3−イル)-3-フェニル-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(7)；(2R,3R)-N1-((S)-1-(シクロプロピルメチル)-2−オキソ−5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3−イル)-3-(4-フルオロフェニル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(8)；(2R,3R)-3-(3-メチルイソオキサゾール-4−イル)-N1-((S)-2−オキソ−5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3−イル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(9)；(2R,3R)-N1-((S)-2−オキソ−5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3−イル)-3-(ピリジン−3−イル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(10)；(2R,3R)-3-(3-メチル-4-イソオキサゾリル)-N-((3S)-2−オキソ−5-フェニル-1-(2-ピリジニル)-2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(11)；(2R,3R)-N-((3S)-2−オキソ−5-フェニル-1-(2-ピリジニル)-2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-3-フェニル-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(12)；(2R,3R)-3-(3-メチル-4-イソオキサゾリル)-N-((7S)-6−オキソ−9-フェニル-6,7-ジヒドロ-5H-[1,3]ジオキソロ[4,5-h][1,4]ベンゾジアゼピン-7−イル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(13)；(2R,3R)-N-((3S)-1-(5-メトキシ-2-ピリジニル)-2−オキソ−5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-3-(3-メチル-4-イソオキサゾリル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(14)；(2R,3R)-N-((3S)-1-(5-メトキシ-2-ピリジニル)-2−オキソ−5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-3-フェニル-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(15)；(2R,3R)-N-((3S)-1-(6-メトキシ-2-ピリジニル)-2−オキソ−5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-3-フェニル-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(16)；(2R,3R)-N1-((S)-9-クロロ-2−オキソ−5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3−イル)-3-(3-メチルイソオキサゾール-4−イル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(17)；(2R,3R)-N1-((S)-9-フルオロ-2−オキソ−5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3−イル)-3-(3-メチルイソオキサゾール-4−イル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ス��シンアミド(18)；(2R,3R)-N1-((S)-9-フルオロ-2−オキソ−5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3−イル)-3-フェニル-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(19)；(2R,3R)-N1-((S)-9-メトキシ-2−オキソ−5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3−イル)-3-(3-メチルイソオキサゾール-4−イル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(20)；(2R,3R)-N1-((S)-9-メトキシ-2−オキソ−5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3−イル)-3フェニル-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(21)；(2R,3R)-N-((3S)-1-(5-クロロ-2-ピリジニル)-2−オキソ−5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-3-フェニル-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(22)；(2R,3R)-N-((3S)-1-(5-クロロ-2-ピリジニル)-2−オキソ−5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-3-(3-メチル-4-イソオキサゾリル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(23)；(2R,3R)-N1-((S)-9-クロロ-2−オキソ−5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3−イル)-3-フェニル-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(24)；(2R,3R)-N1-((S)-7-シアノ-9-メトキシ-2−オキソ−5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3−イル)-3-フェニル-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(25)；(2R,3R)-N1-((S)-9-シクロプロポキシ-2−オキソ−5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3−イル)-3-フェニル-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(26)；(2R,3R)-N1-((S)-5-(4-フルオロフェニル)-9-メチル-2−オキソ−2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3−イル)-3-フェニル-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(27)；(2R,3R)-N1-((S)-9-メチル-2−オキソ−5-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3−イル)-3-(3-メチルイソオキサゾール-4−イル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(28)；(2R,3R)-N1-((S)-9-メチル-2−オキソ−5-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3−イル)-3-フェニル-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(29)；(2R,3R)-N1-((S)-9-メチル-2−オキソ−5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3−イル)-3-フェニル-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(30)；(2R,3R)-N1-((S)-5-(3-クロロフェニル)-9-メチル-2−オキソ−2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3−イル)-3-フェニル-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(31)；(2R,3R)-N1-((S)-5-(3-クロロフェニル)-9-メチル-2−オキソ−2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3−イル)-3-(3-メチルイソオキサゾール-4−イル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(32)；(2R,3R)-N1-((S)-5-(4-フルオロフェニル)-9-メチル-2−オキソ−2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3−イル)-3-(3-メチルイソオキサゾール-4−イル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(33)；(2R,3R)-N1-((S)-5-(3-(ジフルオロメチル)フェニル)-9-メチル-2−オキソ−2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3−イル)-3-フェニル-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(34)；(2R,3R)-N1-((S)-9-シクロプロポキシ-5-(3-フルオロフェニル)-2−オキソ−2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3−イル)-3-フェニル-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(35)；および(2R,3R)-3-(4-クロロフェニル)-N1-((S)-9-メトキシ-2−オキソ−5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3−イル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(36)。
【００３３】
一実施態様は、本明細書に記載したヒト代謝安定性半減期アッセイにおいて測定されたとおり、少なくとも45分という代謝半減期値を有する少なくとも1つの式(I)の化合物を提供する。
【００３４】
一実施態様は、本明細書に記載したヒト代謝安定性半減期アッセイにおいて測定されたとおり、少なくとも60分という代謝半減期値を有する少なくとも1つの式(I)の化合物を提供する。
【００３５】
本発明は、その精神または本質的特性から逸脱することなく、他の具体的な形態で具現化されうる。本発明は、本明細書に記載された本発明の態様および/または実施態様の全ての組み合わせを包含する。本発明のあらゆる実施態様はいずれかの他の実施態様と組み合わされて、さらなる実施態様を説明しうると理解される。また、実施態様のそれぞれ個々の要素は、いずれの実施態様からのあらゆる他の要素と組み合わせてさらなる実施態様を説明するものであることも理解される。
【００３６】
(定義)
本発明の特徴および利点は、以下の詳細な説明を読むことで、当業者によってさらに容易に理解されうる。当然のことながら、上部および下部の別の実施態様中に明確な根拠として記載された本発明のある特定の特徴を組み合わせて、単独の実施態様を形成してもよい。反対に、単独の実施態様中に簡潔な根拠として記載された本発明の様々な特徴を組み合わせて、それらのサブコンビネーションを形成してもよい。本明細書において、例として特定された実施態様かまたは好ましい実施態様は、例示目的であって限定するものではないことが意図される。
【００３７】
本明細書において他に特に記載のない限り、単数形の言及には複数の言及もまた含まれうる。例えば、「a」および「an」は、１か、または１以上のいずれかを示しうる。
【００３８】
別段の記載がない限り、原子価が満たされていないいずれかのヘテロ原子は、その原子価を満たすのに十分な水素原子を有すると考える。
【００３９】
本明細書に記載の定義は、引用により本明細書に援用されるいずれの特許、特許出願、および/または特許出願公開に記載された定義よりも優先される。
【００４０】
本発明を説明するために用いられる様々な用語の定義を以下に記載する。これらの定義は、本明細書の全体を通して(それらが他に特定の場合に限定されない限り)、個別に、またはより大きな基の一部としてのいずれかで用いられる用語に適用される。
【００４１】
本明細書の全体を通して、基およびそれらの置換基は、安定な部分および化合物をもたらすように、当業者により選択されうる。
【００４２】
本明細書で用いる用語「アルキル」は、例えば、1〜12個の炭素原子、1〜6個の炭素原子、または1〜4個の炭素原子を含む、分枝鎖および直鎖両方の飽和脂肪族炭化水素基を言う。アルキル基の例としては、限定はされないが、メチル(Me)、エチル(Et)、プロピル(例えば、n-プロピルおよびi-プロピル)、ブチル(例えば、n-ブチル、i-ブチル、sec-ブチル、およびt-ブチル)、およびペンチル(例えば、n-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル)、n-ヘキシル、2-メチルペンチル、2-エチルブチル、3-メチルペンチル、ならびに4-メチルペンチルが挙げられる。シンボル「C」の後に下付き文字で数字が記載されている場合、該下付き文字は特定の基が有しうる炭素原子の数をより具体的に規定する。例えば、「C1-C6アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖および分枝鎖アルキル基を意味する。
【００４３】
該語句「医薬的に許容される」は本明細書において、適切な医学的判断の範囲内で、妥当な利益/リスク比に見合って、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症を伴わずにヒトおよび動物の組織と接触して用いるのに適した、化合物、物質、組成物、および/または剤形を意味するように用いられる。
【００４４】
式(I)の化合物は、アモルファスな固形物または結晶性の固形物として提供され得る。凍結乾燥を用いて、固形物として式(I)の化合物を提供することができる。
【００４５】
式(I)の化合物の溶媒和物(例えば、水和物)は、本発明の範囲内であることもまた理解されるべきである。用語「溶媒和物」とは、式(I)の化合物と、１つ以上の溶媒分子(有機または無機であってもよい)との物理的会合を意味する。この物理的会合には、水素結合が含まれる。特定の例において、例えば、１つ以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子内に組み込まれている場合には、溶媒和物を単離することができる。「溶媒和物」には、溶液相および単離可能な溶媒和物の両方が含まれる。例示的な溶媒和物には、水和物、エタノレート、メタノレート、イソプロパノレート、アセトニトリル溶媒和物、酢酸エチル溶媒和物が含まれる。溶媒和物化に関する方法は、当分野では既知である。
【００４６】
in vivoで変換されて生理活性剤(すなわち、式(I)の化合物)を提供することができるいずれの化合物も、本発明の範囲および精神の範囲内にあるプロドラッグである。
【００４７】
様々な形態のプロドラッグが当分野において周知であり、以下:
a)Wermuth, C.G. et al., The Practice of Medicinal Chemistry, Chapter 31, Academic Press (1996)；
b)Bundgaard, H. ed., Design of Prodrugs, Elsevier (1985)；
c)Bundgaard, H., Chapter 5, “Design and Application of Prodrugs,” Krosgaard-Larsen, P. et al., eds., A Textbook of Drug Design and Development, pp. 113-191, Harwood Academic Publishers (1991)；および、
d)Testa, B. et al., Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism, Wiley-VCH (2003)
に記載されている。
【００４８】
加えて、式(I)の化合物は、製造後に単離および精製して、重量で99％以上の式(I)の化合物(「実質的に純粋な」)を含む組成物を得て、次いでそれを本明細書に記載のとおり用いるか、または製剤化するのが好ましい。そのような「実質的に純粋な」式(I)の化合物も、本発明の一部として本明細書において意図される。
【００４９】
「安定な化合物」および「安定な構造」とは、反応混合物から有用な純度への単離、および有効な治療薬への製剤化に耐えるのに十分強い化合物を示すことを意図する。本発明は安定な化合物を具体化するものと意図される。
【００５０】
「治療上有効な量」は、NOTCH受容体の阻害剤として作用するか、または増殖性疾患(例えば癌)を治療もしくは予防するのに有効である、本発明の化合物単独の量か、特許請求された化合物の組み合わせの量か、または他の活性成分と組み合わされた本発明の化合物の量を包含することを意図する。
【００５１】
本明細書で用いる「治療すること」または「治療」には、哺乳動物、とりわけヒトにおける疾患状態の治療が含まれ、ならびに:(a)とりわけ、哺乳動物が疾患状態に罹りやすいが、まだ罹患していると診断されていない場合において、哺乳動物での疾患状態が生じるのを予防すること；(b)疾患状態の抑制、すなわち、その進行を抑止すること；および/または(c)疾患状態を軽減すること、すなわち、疾患状態の退行をもたらすこと、が含まれる。
【００５２】
本発明の化合物は、本発明の化合物に出現する原子の全ての同位体を含むことを意図する。同位体には、原子番号が同一であるが質量数が異なる原子が含まれる。一般的な例として、水素の同位体には重水素(D)およびトリチウム(T)が含まれるが、これらに限定するものではない。炭素の同位体としては13Cおよび14Cが挙げられる。同位体で標識された本発明の化合物は一般に、当業者に公知の通常の技法によるか、または本明細書に記載されたものと類似した方法によって、他で用いられる非標識試薬の代わりに適切な同位体-標識試薬を用いて、製造することができる。
【００５３】
その式(I)で示される化合物は、治療する症状に適切ないずれの方法(部位特異的治療の必要性、または送達される式(I)の化合物の量に依存し得る)によっても投与されることができる。
【００５４】
また、本発明には、少なくとも1つの式(I)の化合物；ならびに1以上の無毒の医薬的に許容される担体および/または希釈剤および/またはアジュバント(本明細書においてまとめて「担体」物質と称される)、さらに、必要に応じて、他の活性成分を含有する医薬組成物の類が包含される。該式(I)の化合物は、いずれの適切な経路によって、好ましくはそのような経路に適応した医薬組成物の形態で、目的の治療に対して有効な量で投与されうる。本発明の化合物および組成物は、例えば、通常の医薬的に許容される担体、アジュバント、およびビヒクルを含む用量単位剤形で、経口、粘膜、または非経口(parentally)(血管内、静脈内、腹腔内、皮下、筋肉内、および胸骨内を含む)で投与されてもよい。例えば、該医薬担体は、マンニトールもしくはラクトースおよび微結晶セルロースの混合物を含んでよい。該混合物は、さらなる成分、例えば、滑沢剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム)および崩壊剤(例えばクロスポビドン)を含んでもよい。該担体混合物は、ゼラチンカプセルに詰められるか、または錠剤として圧縮されてもよい。該医薬組成物は、例えば、経口剤形または注入液として投与されてもよい。
【００５５】
経口投与の場合、該医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、液体カプセル剤、懸濁剤、または液剤の形態であってもよい。該医薬組成物は、好ましくは、特定の量の活性成分を含む用量単位の形態で製造される。例えば、該医薬組成物は、約1〜2000 mg、好ましくは約1〜500 mg、およびさらに好ましくは約5〜150 mgの範囲の量の活性成分を含有する錠剤またはカプセル剤として提供されてもよい。ヒトまたは他の哺乳動物に対する適切な1日用量は、患者の症状および他の因子に応じて幅広く変化させてもよいが、ルーチンな方法を用いて決定することができる。
【００５６】
本明細書において意図されるいずれの医薬組成物も、例えば、いずれの許容可能で適切な経口製剤によって経口で送達され得る。経口製剤の例としては、限定はされないが、例えば、錠剤、トローチ剤、ドロップ剤(lozenge)、水性もしくは油性懸濁剤、分散性粉末剤もしくは顆粒剤、エマルジョン剤、硬もしくは軟カプセル剤、シロップ剤、およびエリキシル剤が挙げられる。経口投与用の医薬組成物は、経口投与用の医薬組成物の製造において当業者に公知のあらゆる方法に従って製造され得る。医薬的に服用しやすい(palatable)製剤を提供するために、本発明による医薬組成物は、甘味剤、香味剤、着色剤、粘滑剤、抗酸化剤、または保存剤から選択される少なくとも1つの剤を含み得る。
【００５７】
錠剤は、例えば、少なくとも1つの式(I)の化合物と錠剤の製造に適した少なくとも1つの無毒の医薬的に許容される賦形剤を混合することによって製造され得る。賦形剤の例としては、限定はされないが、例えば、不活性希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、およびリン酸ナトリウムなど；造粒および崩壊剤、例えば、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、コーンスターチ、およびアルギン酸など；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチン、ポリビニル-ピロリドン、およびアラビアガム(acacia)など；ならびに、滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、およびタルクなどが挙げられる。加えて、錠剤は、コーティングされないか、あるいは不快な味の薬剤の嫌な味をマスクするかまたは消化管での活性成分の崩壊および吸収を遅延させることによって活性成分の効果を長時間持続させるために公知の技法によってコーティングされ得る。水溶性矯味物質の例としては、限定はされないが、ヒドロキシプロピル-メチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースが挙げられる。時間遅延物質(time delay material)の例としては、限定はされないが、エチルセルロースおよび酢酸酪酸セルロースが挙げられる。
【００５８】
硬ゼラチンカプセル剤は、例えば、少なくとも1つの式(I)の化合物と少なくとも1つの不活性固形物希釈剤(例えば、炭酸カルシウム；リン酸カルシウム；およびカオリンなど)を混合することによって製造され得る。
【００５９】
軟ゼラチンカプセル剤は、例えば、少なくとも1つの式(I)の化合物を、少なくとも1つの水溶性担体(例えば、ポリエチレングリコールなど)；および少なくとも1つの油媒体(例えば、ラッカセイ油、流動パラフィン、およびオリーブ油など)と混合することによって製造され得る。
【００６０】
水性懸濁剤は、例えば、少なくとも1つの式(I)の化合物を水性懸濁剤の製造に適した少なくとも1つの賦形剤と混合することによって製造され得る。水性懸濁剤の製造に適した賦形剤の例としては、限定はされないが、例えば、懸濁化剤(例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム(gum tragacanth)、およびアカシアガムなど)；崩壊剤または湿潤剤(例えば、天然のリン脂質(例えばレシチン)など)；アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物(例えば、ポリオキシエチレンステアレートなど)；エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物(例えば、ヘプタデカエチレン-オキシセタノール(oxycetanol)など)；エチレンオキシドと部分エステル(脂肪酸およびヘキシトールに由来)との縮合生成物(例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートなど)；および、エチレンオキシドと部分エステル(脂肪酸およびヘキシトール無水物に由来)との縮合生成物(例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレエートなど)が挙げられる。水性懸濁剤はまた、少なくとも1つの保存剤(例えば、p-ヒドロキシ安息香酸エチルおよびp-ヒドロキシ安息香酸n-プロピルなど)；少なくとも1つの着色剤；少なくとも1つの香味剤；および/または、少なくとも1つの甘味剤(限定はされないが、例えば、スクロース、サッカリン、およびアスパルテームを含む)を含むことができる。
【００６１】
油性懸濁剤は、例えば、少なくとも1つの式(I)の化合物を、植物油(例えば、ラッカセイ油；オリーブ油；ゴマ油；およびヤシ油など)；または鉱物油(例えば、流動パラフィンなど)のいずれかの中に懸濁させることによって製造することができる。油性懸濁剤はまた、少なくとも1つの増粘剤、例えば、蜜ロウ；固形パラフィン；およびセチルアルコールなどを含むことができる。風味のよい(palatable)油性懸濁剤を提供するために、すでに上述した甘味剤のうちの少なくとも1つ、および/または少なくとも1つの香味剤を、該油性懸濁剤に加えることができる。油性懸濁剤は、限定はされないが、例えば、抗酸化剤(例えば、ブチルヒドロキシアニソール、およびα-トコフェロールなど)を含めた少なくとも1つの保存剤をさらに含むことができる。
【００６２】
分散性散剤および顆粒剤を、例えば、少なくとも1つの式(I)の化合物と、少なくとも1つの分散剤および/または湿潤剤；少なくとも1つの懸濁化剤；ならびに/あるいは少なくとも1つの保存剤とを混合させることによって製造することができる。適切な分散剤、湿潤剤、および懸濁化剤は、すでに上述したものである。保存剤の例としては、限定はされないが、例えば、抗酸化剤(例えば、アスコルビン酸)が挙げられる。加えて、分散性散剤および顆粒剤は、少なくとも1つの賦形剤(限定はされないが、例えば、甘味剤；香味剤；および着色剤を含む)を含むこともできる。
【００６３】
少なくとも1つの式(I)の化合物の乳剤は、例えば、水中油型乳剤として製造され得る。式(I)の化合物を含有する乳剤の油性相は、公知の方法で公知の成分から構成されうる。該油相は、限定はされないが、例えば、植物油(例えば、オリーブ油およびラッカセイ油など)；鉱物油(例えば、流動パラフィンなど)；およびそれらの混合物によって製造され得る。該相は、単に乳化剤のみを含有してもよいが、少なくとも1つの乳化剤と脂肪もしくは油または脂肪と油の両者との混合物を含有してもよい。適切な乳化剤としては、限定はされないが、例えば、天然のリン脂質(例えば、大豆レシチン)；脂肪酸およびヘキシトール無水物由来のエステルまたは部分エステル(例えば、ソルビタンモノオレエートなど)；および部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物(例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートなど)が挙げられる。好ましくは、親水性乳化剤は、安定剤として作用する親油性乳化剤を一緒に含まれる。また、油および脂肪の両方が含まれることが好ましい。安定剤の有無にかかわらず乳化剤はいわゆる乳化ワックスを形成し、該ワックスは油および脂肪と一緒に、クリーム製剤の油性分散相を形成するいわゆる乳化軟膏基剤を形成する。乳剤はまた、甘味剤、香味剤、保存剤、および/または抗酸化剤を含むこともできる。本発明の製剤における使用に適切な乳化剤および乳化安定剤には、Tween 60、Span 80、セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、グリセリルモノステアレート、ラウリル硫酸ナトリウム、グリセリルジステアレートが、単独かまたはワックスもしくは当分野で周知の他の物質と共に含まれる。
【００６４】
式(I)の化合物はまた、例えば、静脈内、皮下、および/または筋肉内に、いずれの医薬的に許容される適切な注射可能な形態によって、投与され得る。注射可能な形態の例としては、限定はされないが、例えば、許容可能なビヒクルおよび溶媒(例えば、水、リンガー液、および生理食塩水など)を含有する無菌の水溶液；無菌の水中油型マイクロエマルション；および水性もしくは油性の懸濁液が挙げられる。
【００６５】
非経口投与用の製剤は、水性または非水性の等張で無菌の注射液剤または懸濁剤の形態であってもよい。これらの液剤および懸濁剤は、無菌の粉末または顆粒から、経口投与用の製剤での使用において言及した担体または希釈剤のうちの1つ以上を用いるか、または他の適切な分散剤もしくは湿潤剤および懸濁化剤を用いることによって、製造されうる。該化合物は、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、トウモロコシ油、綿実油、ラッカセイ油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、トラガカントガム(tragacanth gum)、および/または様々な緩衝剤中に溶解されうる。他のアジュバントおよび投与様式は、製薬分野において広く周知である。また、該活性成分を、適切な担体(生理食塩水、ブドウ糖(dextrose)、または水を含む)との組成物、あるいはシクロデキストリン(すなわち、CAPTISOL(登録商標))、共溶媒可溶化剤(すなわち、プロピレングリコール)またはミセル可溶化剤(すなわち、Tween 80)との組成物として、注射により投与してもよい。
【００６６】
無菌の注射製剤はまた、無毒の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の無菌の注射可能な溶液または懸濁液(例えば、1,3-ブタンジオール中の溶液)であってよい。許容されるビヒクルおよび溶媒の中で用いてもよいものは、水、リンガー液、および生理食塩水である。加えて、無菌の固定油が、溶媒または懸濁化媒質として通常用いられる。この目的のために、いずれの刺激の少ない固定油(合成モノ-またはジグリセリドが含まれる)を用いてもよい。さらに、脂肪酸(例えばオレイン酸など)が注射剤の製造において用いられる。
【００６７】
無菌の注射可能な水中油型マイクロエマルションは、例えば、1)少なくとも1つの式(I)の化合物を油性相(例えば、大豆油およびレシチンの混合物など)中に溶解させること；2)油相を含む式(I)を水とグリセロールの混合物と合わせること；そして、3)この合わせた混合物を処理してマイクロエマルションを形成させることによって、製造され得る。
【００６８】
無菌の水性もしくは油性の懸濁剤は、当分野で既に公知の方法に従って製造され得る。例えば、無菌の水性の液剤または懸濁剤は、無毒の非経口的に許容される希釈剤または溶媒(例えば、1,3-ブタンジオールなど)を用いて製造され得て；無菌の油性の懸濁剤は、無菌で無毒の許容される溶媒または懸濁化媒質[例えば、無菌の固定油(例えば、合成モノ-またはジグリセリド)；および脂肪酸(例えばオレイン酸など)など]を用いて製造され得る。
【００６９】
本発明の医薬組成物で使用してもよい医薬的に許容される担体、アジュバント、およびビヒクルとしては、限定はされないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、自己乳化型ドラッグデリバリーシステム(SEDDS)(例えば、d-α-トコフェロールポリエチレングリコール 1000 コハク酸塩)、医薬剤形で用いる界面活性剤(例えば、Tween、CREMOPHOR(登録商標)界面活性剤(BASF)を含むポリエトキシ(polyethoxylated)ヒマシ油、または他の同様のポリマーデリバリーマトリックス)、血清タンパク質(例えばヒト血清アルブミン)、緩衝物質(例えば、リン酸塩、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム)、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質(例えば、プロタミン硫酸塩、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリル酸塩、ワックス、ポリエチレン-ポリオキシプロピレン-ブロック重合体、ポリエチレングリコール)および羊毛脂が挙げられる。シクロデキストリン(例えば、α-、β-、およびγ-シクロデキストリン)または化学修飾誘導体(例えば、2-および3-ヒドロキシプロピル-シクロデキストリンを含むヒドロキシアルキルシクロデキストリン)、あるいは他の可溶化誘導体もまた、本明細書に記載した式の化合物の送達を高めるために有利に用いられうる。
【００７０】
本発明の医薬的に活性な化合物は、ヒトおよび他の哺乳動物を含む患者に投与するための薬剤を製造する薬学の通常の方法に従って加工され得る。該医薬組成物は、通常の製薬工程(例えば、滅菌)で処理されてよく、ならびに/あるいは通常のアジュバント(例えば、保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝剤など)を含んでもよい。加えて、錠剤および丸薬は、腸溶コーティングを用いて製造され得る。そのような組成物はまた、アジュバント(例えば、湿潤剤、甘味剤、香味剤、および芳香剤)を含有してもよい。
【００７１】
投与する化合物の量、ならびに本発明の化合物および/または組成物を用いた疾患状態の治療のための投与レジメンは、対象の年齢、体重、性別および病状、疾患の種類、疾患の重篤性、投与経路および投与頻度、ならびに用いる特定の化合物を含む様々な因子に依存する。従って、該投与レジメンは大きく変化させてもよいが、標準的な方法を用いてルーチン的に決定することができる。1日用量は、約0.001〜100 mg/kg体重、好ましくは約0.005〜約50 mg/kg体重、最も好ましくは約0.01〜10 mg/kg体重が適切でありうる。1日用量を、1日あたり1〜4回で投与することができる。
【００７２】
治療目的で、本発明の活性化合物は、通常、指定された投与経路に適する1つ以上のアジュバントと組み合わされる。経口投与の場合、該化合物を、ラクトース、スクロース、デンプン粉末、アルカン酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウム塩およびカルシウム塩、ゼラチン、アカシアガム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、および/またはポリビニルアルコールと混合した後、投与しやすいように錠剤化するかまたはカプセルに包んでもよい。そのようなカプセルまたは錠剤には、ヒドロキシプロピルメチルセルロース中に活性化合物が分散した状態で提供することができるような、徐放性製剤が含まれうる。
【００７３】
本発明の医薬組成物は、式(I)の化合物、ならびに、適宜、いずれかの医薬的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルから選択されるさらなる物質(agent)を含有する。本発明の別の組成物は、本明細書に記載の式(I)の化合物、ならびに医薬的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルを含有する。
【００７４】
(有用性)
式(I)の化合物は、癌、例えば、Notch活性化に依存した癌の治療に有用である。Notch活性化は、様々な固形腫瘍(卵巣、膵臓、ならびに乳癌を含む)および血液腫瘍(例えば、白血病、リンパ腫、および多発性骨髄腫)の病因と関係している。
【００７５】
一実施態様において、癌の治療のための方法であって、それを必要としている哺乳動物に式(I)の化合物を投与することを含む、該方法を提供する。本実施態様の方法は、限定はされないが、膀胱癌、乳癌、結腸直腸癌、胃癌、頭頚部癌、腎癌、肝癌、肺癌(非小細胞肺癌(NSCLC)を含む)、卵巣癌、膵臓癌、胆嚢癌、前立腺癌、甲状腺癌、骨肉腫、横紋筋肉腫、悪性線維性組織球腫(MFH)、線維肉腫、膠芽腫/星状細胞腫、神経芽腫、メラノーマ、T細胞急性リンパ性白血病(T-ALL)、および中皮腫を含む、様々な癌を治療するために用いることができる。例えば、実施態様の方法は、乳癌、大腸癌、または膵臓癌の治療に用いられる。好ましくは、該哺乳動物はヒトである。例えば、癌を治療するために治療上有効な量が、本実施態様の方法において投与されうる。
【００７６】
一実施態様において、癌を治療するための方法であって、それを必要としている哺乳動物に１以上の式(I)の化合物を投与することを含み、該癌が結腸直腸癌である方法を提供する。好ましくは、該哺乳動物はヒトである。例えば、癌を治療するために治療上有効な量が、本実施態様の方法において投与されうる。本実施態様における投与経路には、非経口投与および経口投与が含まれる。
【００７７】
一実施態様において、癌を治療するための方法であって、それを必要としている哺乳動物に１以上の式(I)の化合物を投与することを含み、該癌がトリプルネガティブの乳癌である方法を提供する。好ましくは、該哺乳動物はヒトである。例えば、癌を治療するために治療上有効な量が、本実施態様の方法において投与されうる。本実施態様における投与経路には、非経口投与および経口投与が含まれる。
【００７８】
一実施態様において、癌を治療するための方法であって、それを必要としている哺乳動物に１以上の式(I)の化合物を投与することを含み、該癌が非小細胞肺癌である方法を提供する。好ましくは、該哺乳動物はヒトである。例えば、癌を治療するために治療上有効な量が、本実施態様の方法において投与されうる。本実施態様における投与経路には、非経口投与および経口投与が含まれる。
【００７９】
一実施態様において、癌を治療するための方法であって、それを必要としている哺乳動物に１以上の式(I)の化合物を投与することを含み、該癌が膵臓癌である方法を提供する。好ましくは、該哺乳動物はヒトである。例えば、癌を治療するために治療上有効な量が、本実施態様の方法において投与されうる。本実施態様における投与経路には、非経口投与および経口投与が含まれる。
【００８０】
一実施態様において、癌を治療するための方法であって、それを必要としている哺乳動物に１以上の式(I)の化合物を投与することを含み、該癌が卵巣癌である方法を提供する。好ましくは、該哺乳動物はヒトである。例えば、癌を治療するために治療上有効な量が、本実施態様の方法において投与されうる。本実施態様における投与経路には、非経口投与および経口投与が含まれる。
【００８１】
一実施態様において、癌を治療するための方法であって、それを必要としている哺乳動物に１以上の式(I)の化合物を投与することを含み、該癌がメラノーマである方法を提供する。好ましくは、該哺乳動物はヒトである。例えば、癌を治療するために治療上有効な量が、本実施態様の方法において投与されうる。本実施態様における投与経路には、非経口投与および経口投与が含まれる。
【００８２】
一実施態様において、癌の治療のための医薬の製造における１以上の式(I)の化合物の使用を提供する。好ましくは、本実施態様において、治療される癌には、膀胱癌、乳癌、結腸直腸癌、胃癌、頭頚部癌、腎癌、肝癌、肺癌(非小細胞肺癌(NSCLC)を含む)、卵巣癌、膵臓癌、胆嚢癌、前立腺癌、甲状腺癌、骨肉腫、横紋筋肉腫、悪性線維性組織球腫(MFH)、線維肉腫、膠芽腫/星状細胞腫、神経芽腫、メラノーマ、T細胞急性リンパ性白血病(T-ALL)、および中皮腫のうちの1つ以上が含まれる。本実施態様の適切な医薬には、非経口投与用の医薬(例えば、液剤および懸濁剤など)および経口投与用の医薬(例えば、錠剤、カプセル剤、液剤、および懸濁剤など)が含まれる。
【００８３】
一実施態様は、癌の治療における療法で使用するための１以上の式(I)の化合物を提供する。本実施態様において、治療対象の癌には、膀胱癌、乳癌、結腸直腸癌、胃癌、頭頚部癌、腎癌、肝癌、肺癌(非小細胞肺癌(NSCLC)を含む)、卵巣癌、膵臓癌、胆嚢癌、前立腺癌、甲状腺癌、骨肉腫、横紋筋肉腫、悪性線維性組織球腫(MFH)、線維肉腫、膠芽腫/星状細胞腫、神経芽腫、メラノーマ、T細胞急性リンパ性白血病(T-ALL)、および中皮腫のうちの1つ以上が含まれる。
【００８４】
一実施態様において、１以上の式(I)の化合物を患者に投与することを含む哺乳動物におけるNotch活性化に依存している癌の治療のための方法を提供する。この実施態様の方法はまた、限定はされないが、膀胱癌、乳癌、結腸直腸癌、胃癌、頭頚部癌、腎癌、肝癌、肺癌(非小細胞肺癌(NSCLC)を含む)、卵巣癌、膵臓癌、胆嚢癌、前立腺癌、甲状腺癌、骨肉腫、横紋筋肉腫、悪性線維性組織球腫(MFH)、線維肉腫、膠芽腫/星状細胞腫、神経芽腫、メラノーマ、T細胞急性リンパ性白血病(T-ALL)、および中皮腫を含む、様々な癌を治療するために用いられ得る。好ましくは、この実施態様の方法は、乳癌、大腸癌、または膵臓癌を治療するために用いられる。好ましくは、該哺乳動物はヒトである。例えば、癌を治療するために治療上有効な量が、本実施態様の方法において投与されうる。適切な投与経路には、非経口投与および経口投与が含まれる。
【００８５】
癌の治療において、化学療法薬および/または他の治療(例えば、放射線療法)の組み合わせが、多くの場合に有利である。第2(または第3)の薬剤は、第1の治療薬と同じかまたは異なる作用メカニズムを有していてよい。例えば、投与される2つ以上の薬剤が異なる様式または細胞周期の異なる段階で作用し、ならびに/あるいは、該2つ以上の薬剤が重複しない毒性または副作用を有し、ならびに/あるいは、組み合わされた該薬剤が各々、患者が呈する特定の病態の治療において実証済みの効果を有している、薬剤の組み合わせを用いてもよい。
【００８６】
一実施態様において、癌の治療のための方法であって、それを必要としている哺乳動物に１以上の式(I)の化合物を投与すること；ならびに、１つ以上の別の抗癌剤を投与することを含む、該方法を提供する。
【００８７】
該句「別の抗癌剤」とは、以下のうちのいずれか1つ以上から選択される薬剤を言う:アルキル化剤(ナイトロジェンマスタード、アルキルスルホネート、ニトロソウレア、エチレンイミン誘導体、およびトリアゼンを含む)；抗血管新生剤(マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤を含む)；代謝拮抗剤(アデノシンデアミナーゼ阻害剤、葉酸拮抗剤、プリン類似体、およびピリミジン類似体を含む)；抗生物質または抗体(モノクローナル抗体、CTLA-4抗体、アントラサイクリンを含む)；アロマターゼ阻害剤；細胞周期応答調節剤；酵素；ファルネシル-タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤；ホルモン性および抗ホルモン性の薬剤およびステロイド(合成アナログ、グルココルチコイド、エストロゲン/抗エストロゲン[例えば、SERM]、アンドロゲン/抗アンドロゲン、プロゲスチン、プロゲステロン受容体アゴニスト、ならびに黄体形成ホルモン放出ホルモン[LHRH]アゴニストおよびアンタゴニストを含む)；インスリン様増殖因子(IGF)/インスリン様増殖因子受容体(IGFR)系調節剤(system modulator)(IGFR1阻害剤を含む)；インテグリン-シグナル伝達阻害剤；キナーゼ阻害剤(マルチキナーゼ阻害剤、および/または、SrcキナーゼまたはSrc/ablの阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ[CDK]阻害剤、pan-Her、Her-1およびHer-2抗体、VEGF阻害剤(抗-VEGF抗体を含む)、EGFR阻害剤、マイトジェン活性化タンパク質[MAP]阻害剤、MET阻害剤、MEK阻害剤、オーロラキナーゼ阻害剤、PDGF阻害剤、ならびに他のチロシンキナーゼ阻害剤またはセリン/スレオニンキナーゼ阻害剤を含む)；微小管撹乱物質(例えば、エクチナサイジンまたはそれらのアラログおよび誘導体)；微小管安定化剤(例えば、タキサン、ならびに天然のエポチロンおよびそれらの合成および半合成アナログ)；微小管結合の不安定化剤(ビンカアルカロイドを含む)；トポイソメラーゼ阻害剤；プレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤；白金配位錯体(platinum coordination complex)；シグナル伝達阻害剤；ならびに、抗癌および細胞傷害性薬物として用いられる他の薬剤(例えば、生物学的応答調節剤、増殖因子、および免疫調節剤)。
【００８８】
従って、本発明の化合物を、癌または他の増殖性疾患の治療において有用な他の抗癌治療と組み合わせて投与してもよい。本発明はさらに、癌の治療のための医薬の製造における１以上の式(I)の化合物の使用を包含し、ならびに/あるいは、該式(I)の化合物は他の抗癌剤もしくは細胞傷害性薬物および癌の治療のための治療法と組み合わせて用いられるとの説明書を付した、式(I)の化合物のパッケージを包含する。本発明は、キット形態(例えば、一緒にパッケージされるか、別個のパッケージに入れられてキットとして共に販売されるか、または共に処方されるようにパッケージされる)での１以上の式(I)の化合物と1つ以上のさらなる薬剤の組み合わせをさらに包含する。
【００８９】
一実施態様において、癌を治療するための方法であって、それを必要としている哺乳動物に、１以上の式(I)の化合物；ダサチニブ；および適宜、1つ以上の別の抗癌剤を投与することを含む、該方法を提供する。
【００９０】
一実施態様において、癌を治療するための方法であって、それを必要としている哺乳動物に、１以上の式(I)の化合物；パクリタキセル；および適宜、1つ以上の別の抗癌剤を投与することを含む、該方法を提供する。
【００９１】
一実施態様において、癌を治療するための方法であって、それを必要としている哺乳動物に、１以上の式(I)の化合物；タモキシフェン；および適宜、1つ以上の別の抗癌剤を投与することを含む、該方法を提供する。
【００９２】
一実施態様において、癌を治療するための方法であって、それを必要としている哺乳動物に、１以上の式(I)の化合物；グルココルチコイド；および適宜、1つ以上の別の抗癌剤を投与することを含む、該方法を提供する。適切なグルココルチコイドの例はデキサメタゾンである。
【００９３】
一実施態様において、癌を治療するための方法であって、それを必要としている哺乳動物に、１以上の式(I)の化合物；カルボプラチン；および適宜、1つ以上の別の抗癌剤を投与することを含む、該方法を提供する。
【００９４】
本発明の化合物は、前述の症状に関連した副作用への対処におけるそれらの特定の有用性について選択された他の治療薬と共に、製剤化されるかまたは同時投与され得る。例えば、本発明の化合物は、悪心、過敏症および胃刺激を防ぐための薬剤(例えば、制吐薬ならびにH1およびH2抗ヒスタミン薬)と共に製剤化されうる。
【００９５】
一実施態様において、１以上の式(I)の化合物またはそのプロドラッグ；キナーゼ阻害剤(小分子、ポリペプチド、抗体など)、免疫抑制剤、抗癌剤、抗ウイルス剤、抗炎症剤、抗真菌剤、抗生物質、または抗血管過剰増殖化合物から選択される1つ以上のさらなる薬剤；ならびに、いずれかの医薬的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルを含有する医薬組成物を提供する。
【００９６】
上記の他の治療薬は、本発明の化合物と組み合わせて用いられる場合、例えば、Physicians' Desk Reference (PDR)に示されている量か、または他に当業者により決定される量で用いられてもよい。本発明の方法において、そのような他の治療薬は、本発明の化合物の投与よりも前、同時、または後で投与されうる。
【００９７】
しかしながら、いずれかの特定の対象に対する具体的な用量レベルおよび投与頻度は変化させてもよく、一般的には、限定はされないが、例えば、投与形態での特定の式(I)の化合物の生物学的利用能、該特定の式(I)の化合物の代謝安定性および作用期間、対象の種、体重、全般的な健康状態、性別、および食餌、投与の様式および時間、排出速度、薬剤の組み合わせ、ならびに特定の症状の重篤度を含む様々な因子に依存しうる。例えば、1日用量は、約0.001〜100 mg/kg体重、好ましくは約0.005〜約50 mg/kg体重、そして最も好ましくは約0.01〜10 mg/kg体重が適切でありうる。該1日用量を、1日当たり1〜4回で投与することができる。
【００９８】
該投与は継続的であることができる(すなわち、毎日、または間欠的)。本明細書で用いる用語「間欠的な」または「間欠的に」は、規則的または不規則な間隔のいずれかで休止および開始することを意味する。例えば、間欠的な投与には、1〜6日／週の投与；周期的な投与(例えば、連続2〜8週間の連日投与、その後、最大1週間の投与しない休止期間)；または隔日投与が含まれる。
【００９９】
一実施態様において、１以上の式(I)の化合物を、それを必要としている患者に毎日1回以上、継続的に投与する。例えば、治療上有効な量の式(I)の化合物を、それを必要としている患者に、連日、毎日1回以上投与する。
【０１００】
一実施態様において、１以上の式(I)の化合物を、それを必要としている患者に、毎日1回以上、間欠的に投与する。例えば、治療上有効な量の式(I)の化合物を、それを必要としている患者に、間欠的スケジュールに従って毎日1回以上投与する。
【０１０１】
一実施態様において、１以上の式(I)の化合物を、それを必要としている患者に、連日、毎日1回以上投与し、その後、1日以上投与を休止する。好ましくは、治療上有効な量の式(I)の化合物を投与する。休薬期間を伴う連続投与の例は、:7日間の治療の後、7日の治療休止；14日間の治療の後、7日間の治療休止；および、7日間の治療の後、14日間の治療休止の周期である。治療/治療休止の周期を、患者を治療するために必要な複数回繰り返すことができる。
【０１０２】
一実施態様において、１以上の式(I)の化合物を、それを必要としている患者に、間欠的な投与スケジュールに従って投与する。間欠的な投与スケジュールは、患者に式(I)の化合物を投与する日および患者に式(I)の化合物を投与しない日を含めた反復スケジュールである。間欠的な投与スケジュールの例は、次のようなものである：週に4日で連続3週間投与した後、1週投与休止し、4週間間隔で繰り返す；週に5日で連続2週間投与した後、1週投与休止し、3週間間隔で繰り返す；ならびに、週に4日で1週間投与した後、2週投与休止し、3週間間隔で繰り返す。好ましくは、治療上有効な量の式(I)の化合物を投与する。
【０１０３】
一実施態様において、少なくとも1つの式(I)の化合物を、1日投与した後、6日休止し、1週間スケジュールで繰り返す。
【０１０４】
一実施態様において、少なくとも1つの式(I)の化合物を、1日投与した後、6日休止し、1〜4週間スケジュールで繰り返して、その後1週間休止した。例えば、式(I)の化合物は、1日投与した後、6日間投与休止するスケジュールを3週間の間行い、その後1週間投与を休止した。この4週サイクルを、１回以上繰り返すことができる。
【０１０５】
一実施態様において、少なくとも1つの式(I)の化合物を、連続2日投与した後、5日休止し、1週間スケジュールで繰り返す。
【０１０６】
一実施態様において、少なくとも1つの式(I)の化合物を、連続3日投与した後、4日休止し、1週間スケジュールで繰り返す。
【０１０７】
一実施態様において、少なくとも1つの式(I)の化合物を、1日投与した後、10〜13日休止する。
【０１０８】
一実施態様において、少なくとも1つの式(I)の化合物は、各々1日に1回投与される(QD)。この実施態様には、1日に１回の経口投与が含まれる。
【０１０９】
一実施態様において、少なくとも1つの式(I)の化合物は、各々1日に2回投与される(BID)。この実施態様には、1日に２回の経口投与が含まれる。
【０１１０】
一実施態様において、少なくとも1つの式(I)の化合物は、隔日にて投与される：1日投与した後に、1日休止する。この2日サイクルを、１回以上繰り返すことができる。
【０１１１】
(製造方法)
本発明の化合物は、有機合成の分野の当業者に周知の多くの方法で製造することができる。本発明の化合物は、以下に記載される方法、および有機合成化学の分野で公知の合成方法、あるいは当業者により認められているその改変方法を用いて合成することができる。好ましい方法としては、限定はされないが、以下に記載のものが挙げられる。本明細書中の全ての参照は、引用によりその全てが本明細書に援用される。
【０１１２】
本発明の化合物は、この項に記載の反応および技法を用いて製造されうる。該反応は、用いる試薬および物質に適した溶媒中で実施され、もたらされる変換に対して適切なものである。また、以下に記載の合成方法の説明において、提示した反応条件(溶媒の選択、反応雰囲気、反応温度、実験時間およびワークアップ方法を含む)は全て、該反応の標準である条件となるように選択され、それは当業者によって容易に認識されるべきであると解される。分子の様々な部分に存在する官能基が、提示された試薬および反応に適合しなければならないことは、有機合成の分野の当業者により理解される。反応条件に適合する置換基に対するそのような制限は、当業者に容易に認識され得て、またその結果、代替方法が用いる必要があろう。これにより、本発明の目的の化合物を得るために、合成工程の順序を改変する判断か、またはさらに別の1つの特定のプロセススキームを選択する判断が、しばしば必要とされうる。また、この分野のいずれの合成経路の計画においても別の主流の判断が、本願に記載の化合物に存在する反応性官能基の保護のために用いられる保護基の賢明な選択であることが認識されるであろう。Greeneら(Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition, Wiley and Sons (1999))により、熟練した実践者のための多くの別法についての信頼できる説明が記載されている。
【０１１３】
式(I)の化合物を、以下のスキームで説明される方法を参照して製造してもよい。そこに示される通り、最終生成物は式(I)と同一の構造式を示す化合物である。いずれの式(I)の化合物も、適切な置換基を用いて、試薬の適切な選択により、該スキームによって、製造されうることが理解されよう。溶媒、温度、圧力、および他の反応条件は、当業者によって容易に選択されうる。出発物質は、市販されているか、あるいは、当業者によって容易に製造される。化合物の構成要素は、本明細書のこの箇所もしくは他の場所で定義される。
【０１１４】
式(I)の化合物の合成を、スキーム1〜4に要約した方法を用いて行い得る。
【化９】
2015529252.tif 000011
【０１１５】
工程1：ベンゾジアゼピノン(4)の製造を、当業者には公知の多くの方法にて達成できる。例えば、適切な2-アミノベンゾフェノン(1)(例えば、Walsh, D.A., Synthesis, 677(1980)；そして、そこで引用された文献)を、保護グリシン誘導体(2)にカップリングして(PG = 保護基、例えば、PG = CBz, Katritzky, A.R., J. Org. Chem., 55：2206-2214(1990)を参照されたい)、試薬(例えば、アンモニア)で処理して、環化して、文献(例えば、Sherrill, R.G. et al., J. Org. Chem., 60：730(1995)；または当業者には公知の他の経路)に概説した方法に従って(3)を得た。得られるラセミ混合物を、標準方法、例えば分取キラルクロマトグラフィーにより分離してもよい。また、R3=Hである場合には、(3)を、溶媒(例えばDMF)中で、試薬(例えばMeI)および塩基(例えばK2CO3)により処理して、(3)(R3=Me)を製造できる。
【０１１６】
工程2：いずれかの化合物(3)の脱保護を、当業者には公知の幾つかの方法において達成し得る。例えば、(3)(PG = CBz)を、溶媒(例えばAcOH)中で試薬(例えばHBr)により処理してもよい。(3)がラセミ体であるならば、次いで(3)をそのまま使用するか、または分割したエナンチオマー各々を後に使用した。
【０１１７】
【化１０】
2015529252.tif 000012
工程1：スキーム2の第1工程には、溶媒(例えばDCM)中で、カルボジイミド(例えばDCC)、塩基(例えばTEA)、触媒(例えばDMAP)の存在下で、化合物(5)をカルボン酸(6)で処理っして、化合物(7)を提供することが含まれる。
【０１１８】
工程2：化合物(7)の化合物(8)への変換は、酸(例えばHCl)の存在下で、不活性となり得る大気条件下(例えばN2下)にて、試薬(例えばシアノホウ化水素ナトリウム)で処理することにより達成され得る。
【０１１９】
工程3：化合物(8)の化合物(9)への変換は、適切な脱離基(LG)を有する化合物(9)を介して行ない得る。例えば、溶媒(例えばDCM)中で、適切な温度(例えば−78℃)にて、化合物(8)を、塩基(例えば2,6-ルチジン)および試薬(例えばトリフルオロメタンスルホン酸無水物)を用いる処理により、化合物(9)のトリフレートを提供する。化合物(9)を、ここでクロスカップリング反応条件に付して、化合物(10)を得ることができる。例えば、化合物(9)を、溶媒(例えばジオキサン)中で、触媒(例えばテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0))、塩基(例えばリン酸カリウム)の存在下において、不活性となり得る大気条件下(例えば、N2下)にて、適切に置換されたカップリングパートナー(例えば、ボロン酸)を用いて処理することにより、化合物(10)を得る。
【０１２０】
工程4：化合物(10)の化合物(11)への変換は、当業者には公知の標準方法により達成される。例えば、溶媒(例えばメタノール)において、触媒(例えばPd/C)の存在下において、水素雰囲気下で、化合物(10)の処理により化合物(11)を得た。
【０１２１】
工程5：化合物(12)を、化合物(11)と化合物(4)とのカップリングにより得てもよい。例えば、この変換は、不活性雰囲気下(例えばN2)において、溶媒(例えばDCM)中に、試薬(例えばAlMe3)を使用することにより達成され得る。この例では、得られたジアステレオマーの混合物を、混合物として使用するか、または適切な方法、例えばキラルクロマトグラフィーにより分離してもよい。
【０１２２】
工程6：化合物(12)を、溶媒(例えばアセトン)中で、酸化剤(例えばジョーンズ試薬)を用いて酸化して、化合物(13)を得た。化合物がジアステレオマー混合物であるならば、それを、混合物として使用するか、または適切な方法、例えばキラルクロマトグラフィーを用いて分離してもよい。
【０１２３】
工程7：化合物(13)の化合物(14)への変換は、当業者には公知の標準方法により達成できる。例えば、化合物(13)を、溶媒(例えばDMF)中で、適切なアミン源(例えば塩化アンモニウム)、カルボジイミド(例えばEDC)、HOBTおよび塩基(例えばTEA)とのカップリングにより、化合物(14)を得る。必要であれば、ジアステレオマー混合物を、適切な分離技術(例えばキラルクロマトグラフィー)を用いて分離できる。
【０１２４】
【化１１】
2015529252.tif 000013
工程1：スキーム3の第1工程は、化合物(15)を、酸(例えばH2SO4)および溶媒(例えば水)中において、試薬(例えば硝酸ナトリウム)で処理して、化合物(16)を得ることにより達成される。
【０１２５】
工程2：化合物(16)の酸基を、当業者には公知の方法にて、即ち保護基で保護して、化合物(17)を得る。例えば、この反応を、溶媒(例えばトルエン)および酸(例えばH2SO4)中において、アルコール(例えばベンジルアルコール)を用いて行ない、化合物(17)を得てもよい。
【０１２６】
工程3：化合物(17)を、適切な温度で、溶媒(例えばDCM)中において、塩基(例えば2,6-ルチジン)および試薬(例えばトリフルオロメタンスルホン酸無水物)により処理して、適切な脱離基を有する化合物(18)を製造してもよい。
【０１２７】
工程4：化合物(19)を、当業者に公知の複数の方法において化合物(21)に変換できる。例えば、酸クロリド(19)[溶媒(例えばDCM)中において試薬(例えば塩化オキサリル)を用いて対応するカルボン酸から製造するか、または購入するか]を、標準条件下にて、オキサゾリジノン(20)で処理して、化合物(21)を得ることができる(Evans, D.A. et al., J. Am. Chem. Soc., 112：4011(1990))。
【０１２８】
工程5：化合物(21)を、適切な温度(例えば−78℃)で、溶媒(例えばTHF)中において、塩基(例えばLiHMDS)を用いて処理した後、溶媒(例えば、THF)中の化合物(18)溶液を加えることにより化合物(22)を製造することができる。
【０１２９】
工程6：化合物(22)の保護基を、当業者には公知の多くの方法により除去することができる。例えば、溶媒(例えばメタノール)中において、パラジウム触媒(例えばパールマン触媒)を用いて水素化条件下で処理してベンジル基を除去し、化合物(23)を得てもよい。
【０１３０】
工程7：化合物(4)を、溶媒(例えば、DMF)中において、カップリング試薬(例えばTBTU)および塩基(例えばTEA)の存在下において、化合物(23)とカップリングさせて、化合物(24)を得ることができる。該ジアステレオマーを、適切な方法（例えばキラルクロマトグラフィー)を用いて分離してもよい。
【０１３１】
工程8：化合物(24)の加水分解は、適切な温度で、溶媒混合物(例えば、THF/水)を用いて過酸化水素および水酸化リチウムにより処理して、化合物(25)を得ることにより達成され得る。
【０１３２】
工程9：化合物(25)から化合物(26)への変換は、当業者には公知の標準方法により達成され得る。例えば、化合物(25)を、溶媒(例えばDMF)中において、適切なアミン源(例えば塩化アンモニウム)、カルボジイミド(例えばEDC)、HOBTおよび塩基(例えばTEA)とカップリングさせることにより、化合物(26)を得る。必要であれば、ジアステレオマー混合物を、適切な分離技術を用いて、例えばキラル分取クロマトグラフィーを用いて分割してもよい。
【０１３３】
【化１２】
2015529252.tif 000014
工程1：適切に保護された酸(27)を、塩基(例えばKHMDS)の存在下で、適切な脱離基(例えばトリフレート)を有する化合物(18)と共にアルキル化し、優勢なジアステレオマーとして化合物(28)を得ることができる。化合物(28)を、ジアステレオマー混合物として使用するか、または適切な分離技術を用いて、例えばキラル分取クロマトグラフィーを用いて分割して、純粋なジアステレオマー化合物を得ることができる。
【０１３４】
工程2：化合物(28)の保護基を、当業者には公知の多くの方法により除去できる。例えば、溶媒(例えばメタノール)中において、パラジウム触媒を用いて水素化条件下で処理してベンジル基を除去し、化合物(29)を得てもよい。
【０１３５】
工程3：ベンゾジアゼピノン(30)を、溶媒(例えば、DMF)中において、カップリング試薬(例えば、TBTU)および塩基(例えば、TEA)の存在下に、純粋なジアステレオマーまたはジアステレオマー混合物のいずれかとして、化合物(29)とカップリングさせて、適宜、純粋なジアステレオマーまたはジアステレオマー混合物のいずれかとして化合物(31)を得ることができる。この混合物を、それ自体として、次の工程で使用するか、または必要に応じて、適切な分離技術、例えばキラル分取クロマトグラフィーを用いて精製して、ジアステレオマー純粋化合物を得てもよい。
【０１３６】
工程4：化合物(31)を、溶媒中で(例えばDCM)、適切な温度で(例えば25℃)、酸(例えばTFA)で処理することにより、ジアステレオマー純粋な化合物またはジアステレオアイソマー混合物のいずれかとして化合物(32)を得る。この混合物を、それ自体を次の工程で使用するか、または必要に応じて、適切な分離技術、例えばキラル分取クロマトグラフィーを用いて精製して、ジアステレオマー純粋化合物を得てもよい。
【０１３７】
工程5：化合物(32)から化合物(33)への変換は、化合物(32)を、溶媒(例えば、THF)中で、適切なアミン源(例えばアンモニア)、カルボジイミド(例えばEDC)、HOBTとカップリングさせることにより達成され得る。必要であれば、ジアステレオマー混合物を、適切な分離技術を用いて、例えばキラル分取クロマトグラフィーを用いて分離できる。
【実施例】
【０１３８】
(実施例)
本発明は以下の実施例においてさらに明確にされる。該実施例は例示のみを目的として提供されることが理解されるべきである。上記の考察および例から、当業者であれば、本発明の本質的特徴を確認することができ、そして、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、変更および改変を行って本発明を様々な使用および条件に適応させることができる。結果として本発明は、本明細書に記載の実例によって制限されるのではなく、むしろ添付の特許請求の範囲によって定義される。
【表１−１】
2015529252.tif 000015
【表１−２】
2015529252.tif 000016
【０１３９】
実施例1
(2R,3R)-N-((3S)-1-メチル-2−オキソ−5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-3-フェニル-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド
【化１３】
2015529252.tif 000017
(1)
製造物1A：4-ヒドロキシ-3-(3,3,3-トリフルオロプロパノイル)フラン-2(5H)オン
【化１４】
2015529252.tif 000018
(1A)
DCM(650 mL)中のフラン-2,4(3H,5H)-ジオン(16.46 g, 164 mmol)の冷たい攪拌懸濁液(0℃)に、TEA(23.0 mL, 165 mmol)、DMAP(6.04 g, 49.4 mmol)、3,3,3-トリフルオロプロパン酸(16.0 mL, 181 mmol)およびDCC(40.70 g, 197 mmol)を加えて、黄色の均質溶液を得た。該溶液を、0℃で攪拌して、次いで終夜攪拌しながら浴温が温まるにつれて室温まで昇温させた。該懸濁液を、濾過して、該固形物を、DCMで洗浄した。深赤色の濾液を減圧下で濃縮した。該残留物を、EtOAcと1M HCl(400 mL)との間を分割した。有機相を、食塩水で洗浄して、乾燥させて(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮して、琥珀色の固形物を得た。これを、最少量のCH3CNに溶解して、これにDCMを加えて、沈殿物を形成させた。懸濁液を、終夜冷凍庫で静置させた。それを超音波処理して、次いで冷却して、濾過した。該固形物を、冷DCMで洗浄して、次いで乾燥させて、製造物1A(31.62 g, 91%)を、クリーム状の固形物として得た：1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 13.07(1 H, br. s.), 4.29(2 H, s), 3.80(2 H, q, J=11.67 Hz).
【０１４０】
製造物1B：4-ヒドロキシ-3-(3,3,3-トリフルオロプロピル)フラン-2(5H)オン
【化１５】
2015529252.tif 000019
(1B)
3首フラスコは、K2CO3水溶液のトラップからの通気による窒素の注入口、セプタムおよび排出口を備えている。このフラスコに、THF(40 mL)および2M HCl(40 mL, 80 mmol)中の製造物1A(13 g, 61.9 mmol)を加えた。この懸濁液に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(3.89g, 61.9 mmol)(数回に分けて30分毎, 5x)を加えた。該反応混合液を、室温で、終夜攪拌した。1N HCl(50 mL)を加え、さらにシアノ水素化ホウ素ナトリウム(2.4g,数回に分けて20分毎)を加えた。該反応混合液を、さらに30分間攪拌した。該反応混合液を、EtOAcで希釈して、該有機相を分離して、減圧濃縮して、黄色の固形物を得た。該固形物を、水に懸濁して、10分間攪拌して、次いで濾取し、水で濯いだ。該固形物を、乾燥させて、製造物1B(11 g, 90%)を明黄色の固形物として得た：HPLC：RT=1.418 分(YMC S-5 ODS-A 4.6 x 50 mm, 4分かけて10〜90% MeOH水溶液(0.2% H3PO4を含む)で溶出, 4 mL/分, 220 nmでモニタリング)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 2.29-2.40(m, 4 H), 4.60(s, 2 H), 12.16(s, 1 H).
【０１４１】
製造物1C：5−オキソ−4-(3,3,3-トリフルオロプロピル)-2,5-ジヒドロフラン-3-イル トリフルオロメタン スルホネート
【化１６】
2015529252.tif 000020
(1C)
DCM(300 mL)中の製造物1B(8.1 g, 41.3 mmol)の冷たい攪拌懸濁液(−78℃)に、2,6-ルチジン(7.22 mL, 62.0 mmol)を加えて、均質溶液を得た。トリフルオロメタンスルホン酸無水物(8.02 mL, 47.5 mmol)を10分かけて加えて、該反応混合液を、78℃で30分間攪拌した。該反応混合液を、1：1の1N HClおよび食塩水の混合液に注ぎ入れた。該有機相を分離して、該水相をDCMで抽出した。合わせた有機相を、食塩水で洗浄して、乾燥させて(Na2SO4)、濾過して、減圧下で濃縮した。粗製物質を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した(Teledyne ISCO, 80g カラム, 60mL/分, A：ヘキサン, B：EtOAc. 25分間かけて0〜50%)。適切な分画物の濃縮により、−20℃で貯蔵した後に固化した製造物1C(12.5 g, 91%)を明黄色液体として得た：HPLC：RT=2.806 分(YMC S-5 ODS-A 4.6 x 50 mm, 4分間かけて10〜90%MeOH水溶液で溶出(0.2% H3PO4を含む), 4 mL/分, 220 nmでモニタリング)；MS(ES)：m/z= 329 [M+H]+；1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ ppm 4.96(2 H, s.), 2.6(2 H, m), 2.46(2 H, m).
【０１４２】
製造物1D：4-フェニル-3-(3,3,3-トリフルオロプロピル)フラン-2(5H)オン
【化１７】
2015529252.tif 000021
(1D)
20分間、ジオキサン(130 mL)中の製造物1C(4 g, 12.19 mmol)溶液に、窒素を通気させて曝気した。脱気した溶液に、フェニルボロン酸(2.67 g, 21.94 mmol)、三塩基性リン酸カリウム(5.17 g, 24.38 mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.704 g, 0.609 mmol)を加えた。該反応混合液を、窒素雰囲気下で、80℃で12時間攪拌した。該反応の完了を、LCMSにより判定した。該反応混合液を、濾過した。濾液を濃縮して、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した(Teledyne ISCO, 220g カラム, 150mL/分, 5分間で0〜0%B、次いで25分間で0〜50%EtOAc/ヘキサン)。製造物1D(3.2 g, 95%)を、明黄色の固形物として得た：HPLC：RT=2.713 分(YMC S-5 ODS-A 4.6 x 50 mm, 4分かけて10〜90% MeOH水溶液を用いて溶出する(0.2% H3PO4を含む), 4 mL/分, 220 nmでモニタリング)；MS(ES)：m/z= 257 [M+H]+；1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 2.40-2.52(m, 2 H)2.75-2.84(m, 2 H)5.05(s, 2 H)7.37(dd, J=4.89, 1.63 Hz, 2 H)7.39(s, 1 H)7.50(d, J=2.01 Hz, 3 H)7.51(d, J=2.01 Hz, 2 H).
【０１４３】
製造物1E：(3R,4R)-4-フェニル-3-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン
【化１８】
2015529252.tif 000022
(1E)
20分間、無水MeOH(100 L)中の製造物1D(3.1 g, 12.10 mmol)溶液に窒素を通気させて曝気した。脱気した溶液に、10% Pd/C(2 g, 12.10 mmol)を加えた。該反応容器を、真空排気し、水素により充填した。これを2回繰り返して、該反応混合液を、室温にて15時間水素バルーン下で攪拌した。該反応混合液を、真空でエバキュエートして、窒素で充たして、次いで濾過した。濾液を濃縮して、ラセミ体製造物1E(2.8 g, 85%)を白色の固形物として得た：HPLC：RT=2.650 分(YMC S-5 ODS-A 4.6 x 50 mm, 4分間かけて10〜90% MeOH水溶液による溶出(0.2% H3PO4を含む), 4 mL/分, 220 nmでモニタリング)；1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 1.30-1.41(m, 1 H)1.64-1.74(m, J=14.18, 9.85, 7.72, 6.15 Hz, 1 H)2.06-2.17(m, J=15.47, 10.20, 9.85, 5.65 Hz, 1 H)2.23-2.35(m, 1 H)2.89(q, J=7.78 Hz, 1 H)3.71(ddd, J=8.16, 6.15, 1.76 Hz, 1 H)4.51(dd, J=9.41, 1.88 Hz, 1 H)4.57-4.67(m, 1 H)7.12-7.21(m, 2 H)7.28-7.39(m, 3 H).
【０１４４】
製造物1F：(3S)-3-アミノ-1-メチル-5-フェニル-1,3-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン
【化１９】
2015529252.tif 000023
(1F)
ラセミ体の3-アミノ-1-メチル-5-フェニル-1,3-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン(Rittle, K.E. et al., Tetrahedron Letters, 28(5)：521-522(1987))を、文献の方法に従って製造した。エナンチオマーを、以下の方法を用いるキラル-SFC条件下で分割した：CHIRALPAK(登録商標)AS-H 5x25；移動相：30% MeOH + 0.1% DEA(CO2中)；流速：280 mL/分；圧力：100 bar；温度：35℃.
【０１４５】
得られたS-エナンチオマー(製造物1F)：HPLC：RT=1.75 分(CHIRALPAK(登録商標)AS-H 4.6x250 mm上で30% MeOH + 0.1% DEA(CO2中), 3 mL/分, 35℃, 100 bar, 230 nm, 10μl 注入)；1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.58-7.63(2 H, m), 7.55(1 H, ddd, J=8.50, 7.11, 1.76 Hz), 7.40-7.47(1 H, m), 7.34-7.40(3 H, m), 7.31(1 H, dd, J=7.81, 1.51 Hz), 7.14-7.22(1 H, m), 4.46(1 H, s), 3.44(3 H, s), 3.42(2 H, s)；[α]D=155°(c=1.9, MeOH)(Lit. Rittle, K.E. et al., Tetrahedron Letters, 28(5)：521-522(1987)[α]D=236°).
【０１４６】
R-エナンチオマーも得られた：HPLC：RT=1.71 分；[α]D=+165°(c=2.1, MeOH)(Lit [α]D=+227°).
【０１４７】
製造物1G：(2R)-5,5,5-トリフルオロ-2-((1R)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)-N-((3S)-1-メチル-2−オキソ−5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)ペンタンアミド、および
(2S)-5,5,5-トリフルオロ-2-((1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)-N-((3S)-1-メチル-2−オキソ−5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)ペンタンアミド
【化２０】
2015529252.tif 000024
室温でDCM(80 mL)中の製造物1E(2 g, 7.36 mmol)および製造物1F(2.93 g, 11.04 mmol)の溶液に、MeOH(0.209 mL, 5.15 mmol)を加えて、その後トルエン(14.72 mL, 29.4 mmol)中の2M AlMe3を加えた。この溶液の色は、青色の後に灰色に変化し、そして気泡が生じた。該反応混合液を、次いで、窒素下において1時間15分の間、40℃で加熱した。該反応混合液を、室温に冷却して、DCMで希釈して、次いで該反応混合液を、20% Na/K 酒石酸水溶液にゆっくりと加えた。該有機相を30分後に分離して、食塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過して、減圧下で濃縮した。粗製物質を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した(Teledyne ISCO, 120 g カラム, 30分間にわたり 85 mL/分 0〜60% EtOAc-DCM)。製造物1G(2 g, 51%)を、ジアステレオマー製造物1G-1および製造物1G-2(1.7：1)の混合物として得た：HPLC：RT=3.096 および 3.051 分(YMC S-5 ODS-A 4.6 x 50 mm, 4分間かけて10〜90% MeOH水溶液による溶出(0.2% H3PO4を含む), 4 mL/分, 220 nmでモニタリング)；MS(ES)：m/z = 524 [M+H]+；1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 1.82(m, 1 H)1.95(m, 1 H)2.2(m, 2 H)2.96(m, 1 H)3.22(m, 1 H)3.45(d, 3 H)3.97(m, 1 H)4.13(m, 1 H)5.43(m, 1 H)7.21-7.62(m, 15 H).
【０１４８】
製造物1H：(2R,3R)-6,6,6-トリフルオロ-3-(((3S)-1-メチル-2−オキソ−5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)カルバモイル)-2-フェニルヘキサン酸 および(2S,3S)-6,6,6-トリフルオロ-3-(((3S)-1-メチル-2−オキソ−5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)カルバモイル)-2-フェニルヘキサン酸
【化２１】
2015529252.tif 000025
アセトン(20 mL)中の製造物1G(2 g, 3.8 mmol)の冷たい攪拌溶液(0℃)に、1.35M ジョーンズ試薬(CrO3+H2SO4+H2O)(5.66 mL, 7.64 mmol)を加えた。該反応混合液を、0℃で10分間攪拌して、次いで室温で1時間45分間攪拌した。該反応の完了を、LCMSにより判定した。該反応混合液を、EtOAcおよび1% NaHSO3で希釈した。有機相を、食塩水で洗浄して、乾燥させて(MgSO4)、濾過して、減圧下で濃縮した。粗製物質を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して(Teledyne ISCO, 120g カラム, 85mL/分, 0〜100% EtOAc/CH2Cl2 30分)、製造物1H(1.7 g, 81%)を無色の固形物として得た。これはジアステレオマー製造物1H-1および製造物1H-2(1.65：1)の混合物であった：HPLC：RT=3.078(YMC S-5 ODS-A 4.6 x 50 mm, 4分かけて10〜90% MeOH水溶液(0.2% H3PO4を含む)による溶出, 4 mL/分, 220 nmでモニタリング)；MS(ES)：m/z= 538 [M+H]+；1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 2.0(m, 2 H)2.3(m, 2 H)3.3(m, 1 H)3.4(s, 3 H)3.9(m, 1 H)5.24(d, 1 H)7.16-7.55(m, 15 H).
【０１４９】
実施例1
DMF(30 mL)中の中間体1H(1.17g, 2.0mmol)の溶液に、EDCI(1.819 g, 9.49 mmol)、HOBt(1.453 g, 9.49 mmol)、NH4Cl(1.690 g, 31.6 mmol)およびヒューニッヒ塩基(8.29 mL, 47.4 mmol)を加えた。該反応混合液を、室温で16時間攪拌した。水を加えて、10分間攪拌した。沈殿物を形成させて、濾過して、固形物を収集した。この固形物を、次いでCH2Cl2で溶解して、食塩水で洗浄した。該有機相を、MgSO4で乾燥させて、濾過して、濃縮して、粗製物質をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して(Teledyne ISCO, 120g カラム, 85mL/分, 0〜100% EtOAc/ヘキサン)、実施例1(1.1 g,)を無色の固形物として得た。これはジアステレオマー(1.8：1)混合物であった。
【０１５０】
ジアステレオマー混合物を、Thar分取SFC上で分割した（カラム：CHIRALCEL(登録商標)OD-H(5x25cm, 5μm)；BPR圧：100 bars；温度：35℃；流速：280 mL/分；移動相：CO2/MeOH(87/13)；検出器, 波長：225 nm）。実施例1：HPLC：RT=8.21 分(CHIRALPAK(登録商標)AS-H 4.6x250 mm上で30% MeOH + 0.1% DEA(CO2中), 3 mL/分, 35℃, 100 bar, 230 nm, 10μl inj)；MS(ES)：m/z= 537 [M+H]+；1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 1.9(m, 2 H)2.16(m, 2 H)3.2(m, 1 H)3.6(m 3 H)5.21(d, 1 H)5.35(bs, 1 H)5.52(bs 1 H)7.12-7.52(m, 15 H).
【０１５１】
実施例2
(2R,3R)-3-(4-フルオロフェニル)-N-((3S)-1-メチル-2−オキソ−5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド
【化２２】
2015529252.tif 000026
(2)
実施例2を、実施例1について示した一般的な方法に従って製造した。HPLC：RT= 24.5 min(H2O/CH3CN(TFAを含む), SunFire C18 3.5mm, 4.6x150mm, グラジエント= 30 min, 波長 = 220および254 nm)；MS(ES)：m/z = 555.3 [M+H+]；1H NMR(400MHz, クロロホルム-d)δ 7.57(td, J=7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.53-7.29(m, 11H), 7.25-7.17(m, 1H), 7.13-7.03(m, 2H), 5.59(br. s., 1H), 5.49(br. s., 1H), 5.27(d, J=8.0 Hz, 1H), 3.66(d, J=9.8 Hz, 1H), 3.42(s, 3H), 3.32-3.19(m, 1H), 2.24(dd, J=16.6, 10.5 Hz, 2H), 2.04-1.91(m, 2H).
【０１５２】
実施例3
(2R,3R)-N-((3S)-1-メチル-2−オキソ−5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-3-(2,3,4-トリフルオロフェニル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド
【化２３】
2015529252.tif 000027
実施例3を、実施例1について示した一般的な方法に従って製造した。HPLC：RT= 25.49 min(H2O/CH3CN(TFAを含む), SunFire C18 3.5mm, 4.6x150mm, グラジエント= 30 min, 波長 = 220 および 254 nm)；MS(ES)：m/z = 591.4  [M+H+]；1H NMR(400MHz, クロロホルム-d)δ 7.65-7.54(m, 2H), 7.52-7.43(m, 2H), 7.43-7.29(m, 6H), 7.25-7.18(m, 1H), 7.06(d, J=9.3 Hz, 1H), 5.72(br. s., 1H), 5.57(br. s., 1H), 5.29(d, J=8.0 Hz, 1H), 4.08(d, J=10.3 Hz, 1H), 3.43(s, 3H), 3.41-3.29(m, 1H), 2.36-2.17(m, 2H), 2.07-1.91(m, 2H).
【０１５３】
実施例4
(2R,3R)-N-((3S)-2−オキソ−5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-3-フェニル-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド
【化２４】
2015529252.tif 000028
製造物4A：(3S)-3-アミノ-5-フェニル-1,3-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン
【化２５】
2015529252.tif 000029
(4A)
ラセミ体(3S)-3-アミノ-5-フェニル-1,3-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン(J. Med. Chem., 49：2311-2319(2006), 化合物 #5)を、文献の方法に従って製造した。エナンチオマーを、Berger SFC MGIII カラム上で分離した：Lux 25x3 cm, 5cm；移動相：30% MeOH + 0.1% DEA(CO2中)；流速：150 mL/分；温度：40℃；検出器の波長：250 nM. S-エナンチオマーを白色の固形物として得た：1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 10.67(1 H, br. s.), 7.58(1 H, td, J=7.65, 1.76 Hz), 7.37-7.53(5 H, m), 7.23-7.30(2 H, m), 7.14-7.22(1 H, m), 4.23(1 H, s), 2.60(2 H, br. s.)；HPLC：RT=3.0625 min(30% MeOH + 0.1% DEA(CO2), OD-H カラム, 3 mL/分, 35℃, 96 bar, 230 nm, 10μl inj)；[α]D=-208.3°(5.05 mg/mL, MeOH)。
またR-エナンチオマーをオフホワイトの固形物として得た：R -エナンチオマー：HPLC：RT=3.970 min；[α]D=182.1°(2.01 mg/mL, MeOH)。
【０１５４】
製造物4B：(2R)-5,5,5-トリフルオロ-2-ヒドロキシペンタン酸
【化２６】
2015529252.tif 000030
(4B)
水(95 mL)中の(2R)-2-アミノ-5,5,5-トリフルオロペンタン酸(4.09 g, 23.90 mmol)(米国公開公報番号第2009/0111858号A1)およびH2SO4(2.8 mL, 52.5 mmol)の冷たい攪拌溶液(0℃)に、水(30 mL)中の硝酸ナトリウム(9.89 g, 143 mmol)溶液を、60分間かけて、滴下漏斗から滴加した。該反応混合液を、室温へとゆっくり昇温させて、終夜攪拌した。該反応混合液を、Et2Oで希釈して、該水相を分離して、Et2O(3x)で抽出した。合わせた有機相を、乾燥させて(Na2SO4)、濾過して、減圧下で濃縮して、製造物4B(4.1551 g, >99%)を琥珀色の油状物として得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 4.33(1 H, dd, J=8.03, 4.27 Hz), 2.09-2.42(3 H, m), 1.88-2.02(1 H, m).
【０１５５】
製造物4C：ベンジル(2R)-5,5,5-トリフルオロ-2-ヒドロキシペンタノエート
【化２７】
2015529252.tif 000031
(4C)
ベンゼン(40 mL)中の、製造物4B(4.1551 g, 24.14 mmol)およびベンジルアルコール(3.2 mL, 30.8 mmol)の攪拌溶液に、H2SO4(0.28 mL, 5.25 mmol)を加えた。該反応混合液を、50℃で10時間加熱した。該反応混合液を、室温に冷却して、氷/水浴に冷却して、次いで0.5M NaOH(32 mL, 16.00 mmol)を加えた。該混合液を、数分間攪拌して、Et2Oで抽出して、食塩水で洗浄して、乾燥させて(Na2SO4)、濾過して、減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した(Teledyne ISCO CombiFlash Rf, 0%〜100% 溶媒 CH2Cl2/EtOAc, REDISEP(登録商標)SiO2 120 g)。適切な分画物の濃縮により、製造物4C(3.88 g, 61%)を無色の油状物として得た：1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.33-7.44(5 H, m), 5.25(2 H, s), 4.28(1 H, dt, J=8.09, 4.11 Hz), 2.85(1 H, d, J=4.77 Hz), 2.07-2.34(3 H, m), 1.84-1.96(1 H, m).
【０１５６】
製造物4D：ベンジル(2R)-5,5,5-トリフルオロ-2-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}ペンタノエート
【化２８】
2015529252.tif 000032
(4D)
CH2Cl2(30 mL)中の2,6-ルチジン(2.352 mL, 20.19 mmol)の冷たい攪拌溶液(−25℃)に、2分間かけてゆっくりとトリフルオロ酢酸無水物(3.18 mL, 18.85 mmol)を加えた。該反応混合液を、−25℃で攪拌すると淡黄色/橙色の色調となった。10分後に、製造物4C(3.53 g, 13.46 mmol)を、5分間かけて滴加して、−25℃で30分間攪拌した。該反応混合液を、室温へと昇温させて、少量に濃縮した。該残留物を、ヘプタンで希釈して、直接シリカゲルカラム(220 g)に重層して、20% CH2Cl2/ヘプタン〜50% CH2Cl2/ヘプタンのグラジエントで溶出した。適切な分画物の濃縮により、製造物4D(3.476g, 66%)を得た：1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.33-7.45(5 H, m), 5.29(2 H, d, J=5.50 Hz), 5.21(1 H, t, J=5.50 Hz), 2.04-2.37(4 H, m).
【０１５７】
製造物4E：(4R)-4-ベンジル-3-(フェニルアセチル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン
【化２９】
2015529252.tif 000033
(4E)
窒素雰囲気下でTHF(100 mL)中の(4R)-4-ベンジル-1,3-オキサゾリジン-2-オン(4.17 g, 23.53 mmol)の冷たい攪拌溶液(−78℃)に、n-BuLi(9.5 mL, 23.75 mmol)を、10分かけてシリンジを介して滴加した。10分間の攪拌後、THF(20 mL)中の2-フェニルアセチルクロリド(3.2 mL, 24.20 mmol)の溶液を、10分間かけてカニューレにより添加した。添加完了の後に、該反応混合液を、氷水浴に置いて、0℃で1時間攪拌して、次いで氷浴から外した。該反応混合液に、飽和NH4Cl水溶液を加えて、EtOAc(2x)で抽出した。合わせた有機相を、食塩水で洗浄して、乾燥させ(Na2SO4)、濾過して、減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(Teledyne ISCO CombiFlash Rf, 0%〜100% 溶媒 ヘキサン/EtOAc, REDISEP(登録商標)SiO2 120g)により精製した。適切な分画物の濃縮により、製造物4E(6.19 g, 89%)を無色の粘性油状物として得た：1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.32-7.39(4 H, m), 7.21-7.32(4 H, m), 7.10-7.17(2 H, m), 4.67(1 H, dddd, J=10.29, 6.34, 3.45, 3.26 Hz), 4.30(2 H, q, J=15.56 Hz), 4.15-4.22(2 H, m), 3.26(1 H, dd, J=13.30, 3.26 Hz), 2.76(1 H, dd).
【０１５８】
製造物4F：ベンジル(2R)-2-((1R)-2-((4R)-4-ベンジル-2−オキソ−1,3-オキサゾリジン-3−イル)-2−オキソ−1-フェニルエチル)-5,5,5-トリフルオロペンタノエート
【化３０】
2015529252.tif 000034
(4F)
THF(10 mL)中の製造物4E(1 g, 3.39 mmol)の冷たい攪拌溶液(−78℃)に、5分間かけてLiHMDS(THF中で1M)(4.06 mL, 4.06 mmol)を滴加した。該反応混合液を、−78℃で1.5時間攪拌して、次いで−45℃の浴に置いた。該反応混合液に、1分間かけてTHF(5 mL)中の製造物4D(1.602 g, 4.06 mmol)を加えて、−45℃で2時間攪拌した。次に、該反応混合液を、−45℃の浴を外して、室温まで昇温させた。該反応の完了を、HPLCにより判定した。該反応混合液に、飽和NH4Cl水溶液を加えて、EtOAcで抽出して、食塩水で洗浄し、乾燥させて(Na2SO4)、濾過して、減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した(Teledyne ISCO, 5%〜40% 溶媒 A/B=ヘキサン/EtOAc, REDISEP(登録商標)SiO2 120g)。適切な分画物の濃縮により、製造物4F(1.429g, 78%)を得た：HPLC：RT=3.790 min(CHROMOLITH(登録商標)SpeedROD 4.6 x 50 mm(4 min grad), 4分間かけて10〜90% MeOH水溶液による溶出(0.1% TFAを含む), 4 mL/分, 220 nmでモニタリング)；MS(ES)：m/z= 540 [M+H]+；1H NMR(500 MHz, CDCl3)δ 7.31-7.39(4 H, m), 7.24-7.31(7 H, m), 7.22(2 H, d, J=7.15 Hz), 6.99-7.05(2 H, m), 5.38(1 H, d, J=11.00 Hz), 4.76-4.88(2 H, m), 4.58(1 H, dddd, J=10.10, 7.35, 2.89, 2.75 Hz), 4.08-4.12(1 H, m), 4.02(1 H, t, J=8.25 Hz), 3.45(1 H, td, J=10.45, 3.30 Hz), 3.34(1 H, dd, J=13.20, 3.30 Hz), 2.76(1 H, dd, J=13.20, 9.90 Hz), 1.97-2.20(3 H, m), 1.83-1.94(1 H, m).
【０１５９】
製造物4G：(2R)-2-((1R)-2-((4R)-4-ベンジル-2−オキソ−1,3-オキサゾリジン-3−イル)-2−オキソ−1-フェニルエチル)-5,5,5-トリフルオロペンタン酸
【化３１】
2015529252.tif 000035
(4G)
MeOH(20 mL)中の製造物4F(1.42 g, 2.63 mmol)およびパールマン触媒(0.111 g, 0.790 mmol)の攪拌懸濁液を、水素雰囲気下において45分間攪拌した。該反応の完了を、HPLCにより判定した。該反応混合液を、0.45μm膜フィルターを通して濾過し、MeOHで濯いだ。この濾液を濃縮して、高真空下にて乾燥させて、オフホワイトの固形物として製造物4G(1.182g, 100%)を得た：HPLC：RT=3.138 min(CHROMOLITH(登録商標)SpeedROD 4.6 x 50 mm(4 min grad), 4分間かけて10〜90% MeOH水溶液による溶出(0.1% TFAを含む), 4 mL/分, 220 nmでモニタリング)；MS(ES)：m/z= 450 [M+H]+；1H NMR(500 MHz, CDCl3)δ 7.32-7.41(4 H, m), 7.27-7.31(4 H, m), 7.23(2 H, d, J=7.70 Hz), 5.37(1 H, d, J=10.45 Hz), 4.59(1 H, t, J=8.25 Hz), 4.12(1 H, d, J=8.25 Hz), 4.04(1 H, t, J=8.25 Hz), 3.32-3.43(2 H, m), 2.79(1 H, dd, J=13.20, 9.90 Hz), 2.18(2 H, dq, J=18.35, 9.10 Hz), 1.97-2.08(1 H, m), 1.85-1.96(1 H, m).
【０１６０】
製造物4H：(2R)-2-((1R)-2-((4R)-4-ベンジル-2−オキソ−1,3-オキサゾリジン-3−イル)-2−オキソ−1-フェニルエチル)-5,5,5-トリフルオロ-N-((3S)-2−オキソ−5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)ペンタンアミド
【化３２】
2015529252.tif 000036
(4H)
DMF(10 mL)中の製造物4A(408 mg, 1.624 mmol)および製造物4G(730 mg, 1.624 mmol)の攪拌溶液に、O-ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N',N'-テトラ-メチルウロニウムテトラフルオロボーレート(573 mg, 1.786 mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.60 mL, 3.41 mmol)を加えた。該反応混合液を、終夜攪拌した。該反応の完了を、LCMSにより判定した。該反応混合液を、水(56 mL)および飽和NaHCO3(7 mL)で希釈して、室温で30分間攪拌した。次いで、該沈殿物を濾過により回収し、水で濯ぎ(3x 10 mL)、真空下において乾燥させた。製造物4H(1.080 g, 97%)を得た：HPLC：RT=3.171 min(CHROMOLITH(登録商標)ODS 4.6 x 50 mm(4 min grad), 10〜90% MeOH水溶液を用いる溶出(4分間かけて)(0.% TFAを含む), 4 mL/分, 220 nmでモニタリング)；MS(ES)：m/z= 600 [M+H]+；1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 8.03(1 H, s), 7.95(1 H, s), 7.42-7.58(4 H, m), 7.23-7.43(13 H, m), 7.15-7.22(1 H, m), 7.10(1 H, d, J=8.03 Hz), 6.87(1 H, d, J=8.03 Hz), 5.44(1 H, d, J=10.79 Hz), 5.27(1 H, d, J=8.03 Hz), 4.58-4.70(1 H, m), 4.00-4.17(2 H, m), 3.30-3.48(2 H, m), 2.27-2.44(2 H, m), 2.06-2.23(1 H, m), 1.85-2.00(1 H, m).
【０１６１】
製造物4I：(2R,3R)-6,6,6-トリフルオロ-3-(((3S)-2−オキソ−5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)カルバモイル)-2-フェニルヘキサン酸
【化３３】
2015529252.tif 000037
(4I)
過酸化水素(0.404 mL, 3.95 mmol)および水酸化リチウム(31.6 mg, 1.318 mmol)を、水(1.50 mL)に入れて、該溶液が均一かつ透明となるまで室温で攪拌した。この混合液を、THF(5 mL)中の製造物4H(300 mg, 0.439 mmol)の溶液に加えて、30分間攪拌した。該反応混合液を、リン酸塩緩衝液(20 mL)(pH4)および1% NaHSO3溶液(10 mL)(pH〜4)で希釈して、EtOAc(2x80 mL)で抽出した。合わせた有機相を、食塩水で洗浄して、乾燥させ(Na2SO4)、濾過して、減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー (Teledyne ISCO, 25%〜100% 溶媒 A/B=ヘキサン/EtOAc, REDISEP(登録商標)SiO2 40g, DCM 液体ローディング)により精製した。適切な分画物の濃縮により、製造物4I(129.6 mg, 56%)を得た。
【０１６２】
実施例4
実施例4を、実施例1について示した一般的な方法により製造物4I(92.6 mg, 0.177 mmol)から製造した。実施例4(54.7 mg, 58%)を、白色の固形物として得た：HPLC：RT=2.447 分(CHROMOLITH(登録商標)ODS 4.6 x 50 mm(4 min grad), 4分間かけて10〜90% MeOH水溶液による溶出(0.% TFAを含む), 4 mL/分, 220 nmでモニタリング)；MS(ES)：m/z= 523 [M+H]+；1H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ 10.78(1 H, s), 9.27(1 H, d, J=7.70 Hz), 7.70(1 H, br. s.), 7.55-7.65(1 H, m), 7.51(1 H, t, J=7.15 Hz), 7.44(2 H, t, J=7.42 Hz), 7.36(4 H, dd, J=19.25, 7.15 Hz), 7.13-7.30(6 H, m), 6.93(1 H, br. s.), 4.89(1 H, d, J=7.15 Hz), 3.70(1 H, d, J=11.00 Hz), 3.43(1 H, td, J=10.86, 3.02 Hz), 2.58-2.77(1 H, m), 2.25-2.41(1 H, m), 1.74-1.87(1 H, m), 1.55-1.74(1 H, m).
【０１６３】
実施例4
実施例4を、実施例5に示した一般的な方法に従って中間体4A(36.3 mg, 0.144 mmol)および中間体S-1(50.0 mg, 0.144 mmol)からも製造した。実施例4(24.0 mg, 29.3%)を得た。HPLC：RT= 8.62 min(H2O/CH3CN(TFAを含む), SunFire C18 3.5μm, 4.6x150mm, グラジエント= 15 min, 波長 = 220 および 254 nm)；MS(ES)：m/z = 523.3 [M+H+]；1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 10.77(s, 1H), 9.25(d, J=7.5 Hz, 1H), 7.69(br. s., 1H), 7.60(ddd, J=8.3, 6.2, 2.5 Hz, 1H), 7.54-7.49(m, 1H), 7.44(t, J=7.4 Hz, 2H), 7.40-7.32(m, 4H), 7.29-7.17(m, 6H), 6.92(br. s., 1H), 4.89(d, J=7.7 Hz, 1H), 3.70(d, J=11.2 Hz, 1H), 3.50-3.39(m, 1H), 2.75-2.62(m, 1H), 2.34(d, J=11.9 Hz, 1H), 1.86-1.74(m, 1H), 1.73-1.61(m, 1H).
【０１６４】
ベンゾジアゼピン中間体の合成
中間体B-1：ラセミ体 3-アミノ-5-(3-フルオロフェニル)-9-メチル-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-2(3H)-オン
【化３４】
2015529252.tif 000038
(B-1)
中間体B-1A：2-アミノ-N-メトキシ-N,3-ジメチルベンズアミド
【化３５】
2015529252.tif 000039
(B-1A)
1L丸底フラスコにおいて、CH2Cl2(500 mL)中の2-アミノ-3-メチル安息香酸(11.2 g, 74.1 mmol)、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(14.45 g, 148 mmol)を加えて、薄茶色の懸濁液を得た。該反応混合液を、Et3N(35 mL)で処理して、明褐色/赤色溶液を得た。該溶液を、室温で24時間HOBT(11.35 g, 74.1 mmol)およびEDC(14.20 g, 74.1 mmol)で処理して、攪拌した。次いで該混合液を、1N HClを用いて酸性化した10% LiCl水溶液で洗浄した。該有機層を、連続的に10%LiCl水溶液およびNaHCO3水溶液で洗浄した。該有機層を、炭で脱色して、濾過し、濾液をMgSO4上で乾燥させた。該混合液を、濾過して、濃縮して、油状物として2-アミノ-N-メトキシ-N,3-ジメチルベンズアミド[13.22 g(92%収率)]を得た。MS(ES)：m/z = 195.1 [M+H+]；HPLC：RT = 1.118 min.(H2O/MeOH(TFAを含む), CHROMOLITH(登録商標)ODS S5 4.6 x 50 mm, グラジエント= 4 min, 波長 = 220 nm)；1H NMR(500MHz, クロロホルム-d)δ 7.22(dd, J=7.8, 0.8 Hz, 1H), 7.12-7.06(m, 1H), 6.63(t, J=7.5 Hz, 1H), 4.63(br. s., 2H), 3.61(s, 3H), 3.34(s, 3H), 2.17(s, 3H).    これを、次の反応においてさらなる精製なしに使用した。
【０１６５】
中間体B-1B：(2-アミノ-3-メチルフェニル)(3-フルオロフェニル)メタノン
【化３６】
2015529252.tif 000040
(B-1B)
500 mL 丸底フラスコにおいて、THF(120 mL)中の1-フルオロ-3-ヨードベンゼン(13.61 mL, 116 mmol)の溶液を、−78℃の浴中で冷却した。ヘキサン中の2.5MBuLi(46.3 mL, 116 mmol)の溶液を10分かけて滴加して、わずかに濁った黄色溶液を得た。該溶液を、78℃で30分間攪拌して、次いでTHF(30 mL)中の2-アミノ-N-メトキシ-N,3-ジメチルベンズアミド(6.43 g, 33.1 mmol)の溶液で処理した。1.5時間後に、該反応混合液を、氷および1N HCl(149 mL, 149 mmol)の混合液に加えて、反応フラスコを、THF(5 ml)で濯ぎ、この混合溶液を合わせた。得られる混合液を、10% LiCl水溶液で希釈して、1N NaOHでpHを4.00に調整した。該混合液を、Et2Oで抽出して、食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。得られる残留物を、10% EtOAc/ヘキサン〜30% EtOAc/ヘキサンのグラジエントにより溶出して、シリカゲルカラム上(220g ISCO)で精製した。該生成物を、収集して、濃縮し、油状物として(2-アミノ-3-メチルフェニル)(3-フルオロフェニル)メタノン(7.11 g, 94%収率)を得た。MS(ES)：m/z = 230.1 [M+H+]；HPLC：RT = 2.820 min. 純度 = 99%(H2O/MeOH(TFAを含む), CHROMOLITH(登録商標)ODS S5 4.6 x 50 mm, グラジエント= 4 min, 波長 = 220 nm).
【０１６６】
中間体B-1C：ベンジル(5-(3-フルオロフェニル)-9-メチル-2−オキソ−2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3−イル)カルバメート
【化３７】
2015529252.tif 000041
1L丸底フラスコにおいて、THF(135 mL)中の2-(1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−イル)-2-((フェノキシカルボニル)アミノ)酢酸(19.37 g, 62.0 mmol)の溶液を、氷/水浴にて冷却し、シュウ酸塩化物(5.43 mL, 62.0 mmol)および4滴のDMF(泡沸)で処理した。該反応混合液を、4時間攪拌した(HPLC分析により酸塩化物への変換完了が示されるまで)。次いで、THF(35 mL)中の(2-アミノ-3-メチルフェニル)(3-フルオロフェニル)メタノン(7.11 g, 31.0 mmol)の溶液を、THF洗液(5mL)を加えて、得られる溶液を、氷/水浴から取り出して、室温で1.5時間攪拌した。該混合液を、次いでMeOH(19.94 mL, 140 mmol)中の7Mアンモニアの溶液で処理した(若干発熱が起こり、直ぐに白色沈殿物が形成して、混合液を氷/水浴中で冷却した)。15分後に、別のアンモニア(MeOH中で7M)(19.94 mL, 140 mmol)を加えて、得られる混合液を、氷/水浴から外して、N2下において密閉し、終夜室温で攪拌した。該反応混合液を、〜1/2体積まで濃縮して、得られる混合液を、AcOH(63 mL)を用いて希釈して、室温で4時間(HPLC分析により変換の完了が示されるまで)攪拌した。該反応混合液を濃縮して、該残留物を、水(500mL)を用いて希釈して、橙色の粘性沈殿物を得た。ヘキサンおよびEt2Oを加えて、室温で1時間攪拌して、橙色の固形物を形成させた。Et2Oを、窒素流下で除去して、該水層をデキャンテーションした。橙色の粘性残留物を、iPrOH(40mL)で磨砕して、室温で攪拌し、白色の沈殿物を得た。該固形物を、濾過して、iPrOHで洗浄して、窒素流下においてフリットフィルター上で乾燥させて、ベンジル(5-(3-フルオロフェニル)-9-メチル-2−オキソ−2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3−イル)カルバメート(5.4 g, 41.7%収率)を得た。MS(ES)：m/z = 418.3 [M+H+]；HPLC：RT = 3.075 min, 純度 = 99%.(H2O/MeOH(TFAを含む), CHROMOLITH(登録商標)ODS S5 4.6 x 50 mm, グラジエント= 4 min, 波長 = 220 nm).
【０１６７】
中間体B-1
酢酸(5 mL)中のベンジル(5-(3-フルオロフェニル)-9-メチル-2−オキソ−2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3−イル)カルバメート(470 mg, 1.126 mmol)の懸濁液を、HBr(酢酸中で33%(1.853 mL, 11.26 mmol))で処理して、室温で1.5時間攪拌した。該反応混合液を、エーテルで希釈して、得られる沈殿物を、室温で1時間攪拌して、次いで濾過して、中間体B-1(370 mg, 90%収率)を黄褐色/橙色の固形物として得た。MS(ES)：m/z = 284.0 [M+H+]. HPLC：RT = 1.75 min(H2O/MeOH(0.1% TFAを含む), Luna C18 3μm, 4.6x30mm, グラジエント= 3.5 min, 波長 = 220).
【０１６８】
中間体B-2：(S)-3-アミノ-5-(3-フルオロフェニル)-9-メチル-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-2(3H)-オン
【化３８】
2015529252.tif 000042
(B-2)
中間体B-2A：(S)-ベンジル(5-(3-フルオロフェニル)-9-メチル-2−オキソ−2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3−イル)カルバメート
【化３９】
2015529252.tif 000043
(B-2A)
ラセミ体ベンジル(5-(3-フルオロフェニル)-9-メチル-2−オキソ−2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3−イル)カルバメート(5.9 g, 14.3 mmol)を、キラルSFC条件下で分割した(Berger SFC MGIII, カラム：CHIRALPAK(登録商標)IC 25 x 3 cm ID, 5μm, 移動相：45/55 CO2/MeOH；流速：160mL/分；検出器の波長：220 nM. 所望の立体異性体を、溶出順では第二のピークとして収集した。溶媒の蒸発後に、(S)-ベンジル(5-(3-フルオロフェニル)-9-メチル-2−オキソ−2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3−イル)カルバメート(2.73 g, 46%収率)を、白色の固形物として得た。HPLC：RT = 3.075 min, 純度 = 99%.(H2O/MeOH(TFAを含む), CHROMOLITH(登録商標)ODS S5 4.6 x 50 mm, グラジエント= 4 min, 波長 = 220 nm). キラルHPLC RT：8.661 min(AD, 60%(EtOH/MeOH)/ヘプタン)> 99%ee.(ADキラルカラム上では、目的物は第一のピークであって、これはIC SFCでは第二ピークである)。
【０１６９】
中間体B-2
100 mL 丸底フラスコにおいて、酢酸(12 mL)中の(S)-ベンジル(5-(3-フルオロフェニル)-9-メチル-2−オキソ−2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3−イル)カルバメート(2.729 g, 6.54 mmol)の溶液を、HOAc(10.76 mL, 65.4 mmol)中のHBr33%で処理して、室温で1時間攪拌した。
【０１７０】
該溶液を、Et2Oで希釈して、黄色沈殿物を得た。該黄色の固形物を濾過して、窒素下においてEt2Oで濯いだ。該固形物を、100mL丸底フラスコに移して、水を加えて(白色沈殿物が形成した)、飽和NaHCO3を用いて徐々に塩基性とした。得られる粘着性の沈殿物を、EtOAcで抽出した(EtOAc中では難溶性であり、大量に必要)。該有機層を、水で洗浄して、次いでMgSO4上で乾燥させた。得られる物質を濾過して、濃縮し、真空下で乾燥させて、中間体B-2(1.68 g, 91%収率)を白色の泡沫状固形物として得た。MS(ES)：m/z = 284.2 [M+H+]；HPLC：RT = 1.72 min, 純度 = 99%.(H2O/MeOH(TFAを含む), CHROMOLITH(登録商標)ODS S5 4.6 x 50 mm, グラジエント= 4 min, 波長 = 220 nm).
【０１７１】
中間体B-3：3-アミノ-5-(4-フルオロフェニル)-9-メチル-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-2(3H)-オン
【化４０】
2015529252.tif 000044
(B-3)
中間体B-3を、中間体B-1の合成のために使用した方法に従って合成して、3-アミノ-5-(4-フルオロフェニル)-9-メチル-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-2(3H)-オン, 水素酸塩を黄褐色の固形物として得た：MS(ES)：m/z = 284.0 [M+H+]. HPLC：RT = 0.65 min(H2O/CH3CN(0.05%TFAを含む), BEH C18 1.7μm, 2.1x50mm, グラジエント(2%-98%)= 1 min, 波長 = 220.
【０１７２】
中間体B-4：3-アミノ-9-メチル-5-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-2(3H)-オン
【化４１】
2015529252.tif 000045
(B-4)
中間体B-4を、中間体B-1の合成のために使用した方法に従って合成して、3-アミノ-9-メチル-5-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-2(3H)-オン, 水素酸塩を淡黄色の固形物として得た：MS(ES)：m/z = 334.0 [M+H+]. HPLC：RT = 0.73 min(H2O/CH3CN(0.05%TFAを含む), BEH C18 1.7μm, 2.1x50mm, グラジエント(2%-98%)= 1 min, 波長 = 220.
【０１７３】
中間体B-5：3-アミノ-5-(3-クロロフェニル)-9-メチル-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-2(3H)-オン
【化４２】
2015529252.tif 000046
(B-5)
中間体B-5を、中間体B-1の合成のために使用した方法に従って合成して、3-アミノ-5-(3-クロロフェニル)-9-メチル-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-2(3H)-オン, 水素酸塩を、淡黄色の固形物として得た：MS(ES)：m/z = 300.3 [M+H+]. HPLC：RT = 1.91 min(H2O/MeOH with 0.1%TFA, Luna C18 3μm, 4.6x30mm, グラジエント= 3.5 min, 波長 = 220).
【０１７４】
中間体B-6：アミノ-5-(3-(ジフルオロメチル)フェニル)-9-メチル-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-2(3H)-オン
【化４３】
2015529252.tif 000047
(B-6)
中間体B-6を、中間体B-1の合成のために使用した方法に従って合成して、3-アミノ-5-(3-(ジフルオロメチル)フェニル)-9-メチル-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-2(3H)-オン, 水素酸塩を淡黄色の固形物として得た：MS(ES)：m/z = 316.1 [M+H+]. HPLC：RT = 0.70 min(H2O/CH3CN(0.05%TFAを含む), BEH C18 1.7μm, 2.1x50mm, グラジエント(2%-98%)= 1 min, 波長 = 220.
【０１７５】
中間体B-7：3-アミノ-9-シクロプロポキシ-5-(3-フルオロフェニル)-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-2(3H)-オン
【化４４】
2015529252.tif 000048
(B-7)
中間体B-7A：メチル 2-ニトロ-3-(ビニルオキシ)ベンゾエート
【化４５】
2015529252.tif 000049
(B-7A)
酢酸銅(II)(11.98 g, 65.9 mmol)およびジクロロメタン(80 mL)の混合液を、室温で10分間攪拌した後に、2,4,6-トリビニル-1,3,5,2,4,6-トリオキサトリボリネート化合物を、ピリジン(1：1)(10.63 g, 44.2 mmol, 0.67 eq)、メチル 3-ヒドロキシ-2-ニトロベンゾエート(米国公開公報第2012/0035194号A1 [0202])(13 g, 65.9 mmol)、ピリジン(26.7 mL, 330 mmol)、モレキュラー・シーブ(1 g)と共に加えた。得られる深青色混合液を、空気に触れさせながら室温にて5日間攪拌した。該反応混合液を、CELITE(登録商標)パッドを通して濾過して、少量のジクロロメタンで洗浄した。濾液を、3M 酢酸アンモニウム水溶液(2x)、水、食塩水で洗浄して、次いで乾燥させて、濾過し、真空濃縮して、粗生成物混合液を、ISCO(15分間で0%〜20%のEtOAc/DCM, 120g カラム)により精製して、メチル 2-ニトロ-3-(ビニルオキシ)ベンゾエート(7.42 g, 33.2 mmol, 50.4%収率)を得た。HPLC：RT= 2.487 min(H2O/MeOH(TFAを含む), SunFire C18 3.5μm, 2.1 x 30 mm, グラジエント= 4 min, 波長 = 220 nm)；MS(ES)：m/z = 246 [M+Na]+；1H NMR(400MHz, クロロホルム-d)δ 7.77(dd, J=7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.55(t, J=8.1 Hz, 1H), 7.38(dd, J=8.4, 1.3 Hz, 1H), 6.61(dd, J=13.6, 5.9 Hz, 1H), 4.95(dd, J=13.6, 2.4 Hz, 1H), 4.69(dd, J=5.9, 2.4 Hz, 1H), 3.93(s, 3H), 1.56(s, 1H), 0.03(s, 1H).
【０１７６】
中間体B-7B：メチル 3-シクロプロポキシ-2-ニトロベンゾエート
【化４６】
2015529252.tif 000050
(B-7B)
500 mL の3首フラスコにおいて、ジクロロメタン(100 mL)中の2,2,2-トリクロロ酢酸(16.30 g, 100 mmol)の溶液を、窒素雰囲気下で−10℃のジエチル亜鉛(1M ヘキサン, 100 mL, 100 mmol)の溶液にゆっくりと滴下漏斗により加えた。該反応混合液を、10分間攪拌した。次に、ジヨードメタン(8 mL, 100 mmol)を、シリンジにより滴加して、該反応溶液を10分間攪拌した。ジクロロメタン(20 mL)中のメチル 2-ニトロ-3-(ビニルオキシ)ベンゾエート(7.42 g, 33.2 mmol)溶液をゆっくりと滴下漏斗から加えた。該溶液を、終夜室温へ昇温させた。該反応混合液を、0℃に冷却して、1M HClでクエンチした。該反応溶液を、分液漏斗に移して、該水層をジクロロメタン(3x)で抽出した。この合わせた抽出物を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水および食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。粗生成物混合液を、ISCO(15分間かけて0%のEtOAc/ヘプタン, 220 g カラム)により精製して、メチル 3-シクロプロポキシ-2-ニトロベンゾエート(4.7 g, 19.81 mmol, 60.0%収率)を得た。HPLC：RT= 2.66 min(H2O/MeOH(TFAを含む), SunFire C18 3.5μm, 2.1 x 30 mm, グラジエント= 4 min, 波長 = 220 nm)；MS(ES)：m/z = 260 [M+Na]+；1H NMR(400MHz, クロロホルム-d)δ 7.68-7.57(m, 2H), 7.57-7.41(m, 1H), 4.03-3.82(m, 4H), 0.94-0.78(m, 4H).
【０１７７】
中間体B-7C：3-シクロプロポキシ-2-ニトロ安息香酸
【化４７】
2015529252.tif 000051
(B-7C)
THF(30 mL)およびMeOH(30 mL)中のメチル 3-シクロプロポキシ-2-ニトロベンゾエート(4.7 g, 19.81 mmol)の溶液を、水(15 mL, 833 mmol)中の水酸化リチウム(2.88 g, 120 mmol)溶液で処理した。混合液を、室温で2時間攪拌した。有機溶媒を、減圧下で除去した。得られる水性スラリーを、水で希釈して、1M HClを用いて酸性化して、酢酸エチル(3X)で抽出した。抽出物を合わせて、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、濃縮し、3-シクロプロポキシ-2-ニトロ安息香酸(4.35 g, 19.8 mmol, 98%収率)を、黄色味を帯びた固形物として得た。HPLC：RT= 2.186 min(H2O/MeOH(TFAを含む), SunFire C18 3.5μm, 2.1 x 30 mm, グラジエント= 4 min, 波長 = 220 nm)；MS(ES)：m/z = 246 [M+Na]+；1H NMR(400MHz, クロロホルム-d)δ 7.76(dd, J=7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.68-7.46(m, 2H), 4.02(tt, J=6.0, 2.9 Hz, 1H), 1.00-0.52(m, 4H).
【０１７８】
中間体B-7D：2-アミノ-3-シクロプロポキシ安息香酸
【化４８】
2015529252.tif 000052
(B-7D)
50 mLの丸底フラスコに、3-シクロプロポキシ-2-ニトロ安息香酸(205 mg, 0.919 mmol)、10% Pd/C(25 mg, 0.919 mmol)およびメタノール(6 mL)を入れた。フラスコを、真空にて窒素(3x)により通気させて、その後真空にて水素バルーン(3x)で通気させた。得られる懸濁液を、室温で終夜水素バルーン下において攪拌した。該溶液を、CELITE(登録商標)を通して、濾過して、メタノールで洗浄して、濾液を濃縮して、赤味を帯びた油状物を得た。粗製物質を、トルエン(2x)と共に共沸混合して、真空下で乾燥させて、粗製2-アミノ-3-シクロプロポキシ安息香酸(175 mg, 0.906 mmol, 99%収率)を、赤味を帯びた固形物として得た。該生成物をさらなる精製なしに次の反応に使用した。HPLC：RT= 2.31 min(H2O/MeOH(TFAを含む), SunFire C18 3.5μm, 2.1 x 30 mm, グラジエント= 4 min, 波長 = 220 nm)；MS(ES)：m/z = 194.12 [M+H]+.
【０１７９】
中間体B-7E：2-アミノ-3-シクロプロポキシ-N-メトキシ-N-メチルベンズアミド
【化４９】
2015529252.tif 000053
(B-7E)
室温にてフラスコ内で、DMF(50 ml)中の2-アミノ-3-シクロプロポキシ安息香酸(6.61 g, 34.2 mmol)、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(10.01 g, 103 mmol)、N-エチル-N''-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(7.87 g, 41.1 mmol)および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(6.29 g, 41.1 mmol)を加えた。該溶液に、トリエチルアミン(19.07 mL, 137 mmol)を加えた。該反応溶液を、60℃で終夜攪拌して、次いで室温まで冷却した。該反応混合液を、水と酢酸エチルとの間を分割して、分液漏斗に移して、10% LiCl、水、食塩水で洗浄した。該有機相を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、暗色の油状物として得た。粗生成物の混合液を、ISCO(15分で0%〜50%のEtOAC/DCM, 120g カラム)により精製して、2-アミノ-3-シクロプロポキシ-N-メトキシ-N-メチルベンズアミド(5.2 g, 22.01 mmol, 64.3%収率)を得た。HPLC：RT= 1.975 min(H2O/MeOH(TFAを含む), SunFire C18 3.5μm, 2.1 x 30 mm, グラジエント= 4 min, 波長 = 220 nm)；MS(ES)：m/z = 237.12 [M+H]+；1H NMR(400MHz, クロロホルム-d)δ 7.17(dd, J=8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.02(dd, J=7.9, 1.3 Hz, 1H), 6.67(t, J=7.9 Hz, 1H), 4.78(br. s., 2H), 3.88-3.73(m, 1H), 3.69-3.56(m, 3H), 3.36(s, 3H), 0.92-0.72(m, 4H)).
【０１８０】
中間体B-7F：(2-アミノ-3-シクロプロポキシフェニル)(3-フルオロフェニル)メタノン
【化５０】
2015529252.tif 000054
(B-7F)
テトラヒドロフラン(100 mL)中の1-フルオロ-3-ヨードベンゼン(1.009 mL, 8.59 mmol)の溶液を、窒素下においてドライアイス/アセトン浴にて−78℃に冷却した。次いで、n-BuLi(ヘキサン中で1.8 M, 5.37 mL, 8.59 mmol)の溶液を、シリンジから15分かけて加えて、60分間攪拌して、暗黄色の懸濁液を得た。次いで、THF(10 mL)中の2-アミノ-3-シクロプロポキシ-N-メトキシ-N-メチルベンズアミド(0.58 g, 2.455 mmol)の溶液を、シリンジを介して加えて、該反応混合液を、40分間−78℃で攪拌した。40分後に、該混合液を、氷および1N HClの混合液に注ぎ入れて、酢酸エチル中に抽出して、明るい黄色溶液を得た。該有機層を、水および食塩水で洗浄して、濃縮し、暗黄色の油状残留物を得た。粗生成物の混合液を、ISCO(15分で0%〜100%のEtOAC/ヘプタン, 40 g カラム)により精製して、(2-アミノ-3-シクロプロポキシフェニル)(3-フルオロフェニル)メタノン(0.46 g, 1.696 mmol, 69.1%収率)を得た。HPLC：RT= 3.481 min(H2O/MeOH(TFAを含む), SunFire C18 3.5μm, 2.1 x 30 mm, グラジエント= 4 min, 波長 = 220 nm)；MS(ES)：m/z = 272.16 [M+H]+；1H NMR(400MHz, クロロホルム-d)δ 7.48-7.40(m, 2H), 7.36(ddd, J=9.3, 1.9, 1.1 Hz, 1H), 7.27-7.18(m, 2H), 7.08(dd, J=8.3, 1.2 Hz, 1H), 6.58(t, J=8.0 Hz, 1H), 6.39(br. s., 2H), 3.83(t, J=4.5 Hz, 1H), 0.86(d, J=4.4 Hz, 4H).
【０１８１】
中間体B-7
中間体B-7を、中間体B-1の合成のために使用した方法に従い、(2-アミノ-3-シクロプロポキシフェニル)(3-フルオロフェニル)メタノンから合成して、3-アミノ-9-シクロプロポキシ-5-(3-フルオロフェニル)-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-2(3H)-オンを得た。HPLC：RT= 2.25 min(H2O/MeOH(TFAを含む), SunFire C18 3.5μm, 2.1 x 30 mm, グラジエント= 4 min, 波長 = 254 nm)；MS(ES)：m/z = 326.15 [M+H]+；1H NMR(400MHz, メタノール-d4)δ 7.66-7.57(m, 1H), 7.55-7.30(m, 3H), 7.30-7.17(m, 2H), 7.05-6.81(m, 1H), 4.10-3.88(m, 1H), 0.90(dt, J=9.9, 2.8 Hz, 4H).
【０１８２】
中間体B-8：3-アミノ-9-シクロプロポキシ-5-フェニル-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-2(3H)-オン
【化５１】
2015529252.tif 000055
(B-8)
中間体B-8を、中間体B-7の合成について記述した方法に従って、2-アミノ-3-シクロプロポキシ-N-メトキシ-N-メチルベンズアミドから合成して、3-アミノ-9-シクロプロポキシ-5-フェニル-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-2(3H)-オンを得た。HPLC：RT= 2.18 min(H2O/MeOH(TFAを含む), SunFire C18 3.5μm, 2.1 x 30 mm, グラジエント= 4 min, 波長 = 254 nm)；MS(ES)：m/z = 308.14 [M+H]+；1H NMR(400MHz, メタノール-d4)δ 7.68-7.37(m, 11H), 7.23(t, J=8.0 Hz, 2H), 6.90(dd, J=7.9, 1.3 Hz, 2H), 4.44(s, 2H), 4.06-3.88(m, 2H), 1.02-0.72(m, 4H).
【０１８３】
中間体B-9：(S)-3-アミノ-9-メチル-5-フェニル-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-2(3H)-オン
【化５２】
2015529252.tif 000056
(B-9)
中間体B-9A：(S)-ベンジル(9-メチル-2−オキソ−5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3−イル)カルバメート
【化５３】
2015529252.tif 000057
(B-9A)
THF(128 ml)中の2-(1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−イル)-2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)酢酸(17.30 g, 53.0 mmol)の懸濁液を、0℃に冷却した。シュウ酸塩化物(4.64 ml, 53.0 mmol)に続いて、DMF(50 μL)を添加した。該反応混合液を、2時間0℃で攪拌した。(2-アミノ-3-メチルフェニル)(フェニル)メタノン(5.09 g, 24.09 mmol)およびN-メチル モルホリン(7.95 ml, 72.3 mmol)の溶液を加えて、該反応混合液を、徐々に室温まで昇温させた。2.5時間の後に、アンモニア(MeOH中で7 M)(21.29 ml, 149 mmol)を加えて、該反応混合液を、終夜攪拌した。得られる混合液を、EtOAc(250 mL)で希釈して、次いでH2O(250 mL)、1 M NaOH(250 mL)、食塩水で洗浄(250 mL)で洗浄した。該有機層を濃縮して、次いで酢酸(48.2 ml)に懸濁した。酢酸アンモニウム(9.29 g, 120 mmol)を加えた。2.5時間後に、H2Oを加えて沈殿させて、生成物を粘性固形物として得た。該固形物を、濾取して、最少量のMeOHに懸濁して、0℃に冷却した。得られる白色の固形物を、濾取して、冷MeOHで洗浄して、次いでジエチルエーテルで洗浄した。得られる物質を、真空下で乾燥させた。エナンチオマーの混合液を、SFCを用いて分離して、目的の化合物：(S)-ベンジル(9-メチル-2−オキソ−5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3−イル)カルバメート(1.6 g, 16.63%)を得た。HPLC RT = 2.773 min(CHROMOLITH(登録商標)SpeedROD, 5.0μm, 4.6mm x 50mm, 10〜90% メタノール水溶液(0.1% TFAを含む), 4 min グラジエント, 220 nmでモニター). [M+H+] = 400.4. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 8.35(d, J=8.6 Hz, 1H), 7.56-7.37(m, 11H), 7.23-7.17(m, 1H), 7.16-7.12(m, 1H), 5.12-4.99(m, 3H), 2.42(s, 3H).
【０１８４】
中間体B-9
33%HBr/HOAc(6.59 ml, 40.1 mmol)中の(S)-ベンジル(9-メチル-2−オキソ−5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3−イル)カルバメート(1.6 g, 4.01 mmol)の溶液を、室温で2時間攪拌した。エーテル(100 mL)を加えて、得られる黄色懸濁液を、0℃で1時間冷却した。得られる固形物を、濾取して、エーテルで濯いだ。吸湿性固形物を、次いでMeOHに溶解して、濃縮乾固させて、真空下で乾燥させた。該固形物(HBr塩)を、磨砕して、ヘキサン(微量のEtOAcを用いて、残留HOAcを除去する)と共に超音波処理して、該固形物を濾取し、真空下で乾燥させて、目的の生成物を得た。HPLC RT= 1.378 min(CHROMOLITH(登録商標)SpeedROD, 5.0μm, 4.6mm x 50mm, 10〜90% メタノール水溶液(0.1% TFAを含む), 4 min グラジエント, 220 nmでモニター). [M+H+] = 266.4.  1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 10.63(s, 1H), 8.99(br. s., 3H), 7.64-7.45(m, 6H), 7.28-7.22(m, 1H), 7.20-7.15(m, 1H), 5.05(d, J=4.6 Hz, 1H), 2.43(s, 3H).
【０１８５】
中間体B-10：(S)-3-アミノ-9-メトキシ-5-フェニル-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-2(3H)-オン
【化５４】
2015529252.tif 000058
(B-10)
中間体B-10A：8-メトキシ-2-メチル-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-4-オン
【化５５】
2015529252.tif 000059
(B-10A)
100 mL 丸底フラスコにおいて、2-アミノ-3-メトキシ安息香酸(10.1 g, 60.4 mmol)および無水酢酸(50 ml, 530 mmol)の懸濁液を得た。該混合液を、攪拌しながら180分間、140℃まで加熱した。該反応混合液を、室温に冷却して、濃縮して、8-メトキシ-2-メチル-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-4-オン(11.51g, 100%)を得た。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 7.59(dd, J=6.9, 2.3 Hz, 1H), 7.52-7.42(m, 2H), 3.89(s, 3H), 2.39(s, 3H)；HPLC：RT = 0.795 min(H2O/MeOH(TFAを含む), SunFire C18 2.5μm, 2.1x30mm, グラジエント= 2 min, 波長 = 220)；MS(ES)：m/z= 292 [M+H]+.
【０１８６】
中間体B-10B：(2-アミノ-3-メトキシフェニル)(フェニル)メタノン
【化５６】
2015529252.tif 000060
(B-10B)
ジエチルエーテル(20 mL)、トルエン(10 mL)およびTHF(10 mL)中の8-メトキシ-2-メチル-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-4-オン(1 g, 5.23 mmol)を入れた丸底フラスコ(100 mL)を、0℃に冷却した。臭化フェニルマグネシウム(1.9 mL, 5.75 mmol, Et2O中で3M)を、一度に加えた。該反応混合液を、室温まで昇温させて、終夜攪拌した。該反応混合液を、0℃に冷却して、クラッシュアイス(30g)および6NHCl(25ml)を加えた。該反応混合液を、室温へとゆっくり昇温させた。該反応混合液を、酢酸エチル(100 mL)および食塩水で洗浄(50 mL)を用いて分配した。該水相を分けて、酢酸エチル(1x100 mL)で抽出した。該合わせた有機層を、乾燥させて(MgSO4)、濾過して、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、無色の固形物(882 mg)を得た。この物質を、AcOH(10 mL)に溶解して、濃HCl(6 mL, 72.0 mmol)で処理して、次いで終夜攪拌しながら100℃に加熱した。該反応混合液を、室温に冷却して、濃縮し、真空下で乾燥させた。該残留物を、酢酸エチル(100 mL)で希釈して、飽和NaHCO3を用いてpHをpH10に調整して、次いで該相を分離した。該水相を、酢酸エチル(2x50 mL)で抽出して、該合わせた有機相を、乾燥させて(MgSO4)、濾過して、濃縮した。該残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して(EtOAc/ヘキサン)、(2-アミノ-3-メトキシフェニル)(フェニル)メタノン(370 mg, 31%)を得た：1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 9.43(br. s., 2H), 7.70-7.63(m, 1H), 7.33-7.22(m, 5H), 7.10-7.03(m, 1H), 6.91(dd, J=6.7, 2.1 Hz, 1H), 3.87(s, 3H)：HPLC：RT = 1.888 min(H2O/MeOH(TFAを含む), SunFire C18 2.5μm, 2.1x30mm, グラジエント= 2 min, 波長 = 220)；MS(ES)：m/z= 228[M+H]+.
【０１８７】
中間体B-10
中間体B-10を、中間体B-1について記述した方法に従って、(2-アミノ-3-メトキシフェニル)(フェニル)メタノンから合成して、ラセミ体3-アミノ-9-メトキシ-5-フェニル-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-2(3H)-オンを得て、これをキラルSFCにより分割して(機器：Berger SFC MGII, カラム：CHIRALPAK(登録商標)AS 25 x 3 cm, 5 μm；カラム温度：45℃；移動相：CO2/MeOH-0.1DEA(67/33)；流速：85 mL/分；220 nmで検出)、中間体B-10：(S)-3-アミノ-9-メトキシ-5-フェニル-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-2(3H)-オンを得た。MS(ES)：m/z= 282.1 [M+H]+. HPLC：RT= 3.21 min(Luna C18 4.6x30mm 3μm H2O/MeOH/TFA, グラジエント= 5 min, 波長 = 220 nm).
【０１８８】
中間体B-11：(S)-3-アミノ-9-フルオロ-5-フェニル-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-2(3H)-オン
【化５７】
2015529252.tif 000061
(B-11)
中間体B-11を、中間体B-10について記述した方法に従って、(2-アミノ-3-フルオロフェニル)(フェニル)メタノンから合成して、キラルSFC(機器：Berger SFC MGII, カラム：CHIRALPAK(登録商標)AS 25 x 3 cm, 5 μm；カラム温度：45℃；移動相：CO2/MeOH-0.1DEA(67/33)；流速：85 mL/分；220 nmで検出)の後に、中間体B-11：(S)-3-アミノ-9-フルオロ-5-フェニル-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-2(3H)-オンを得た。MS(ES)：m/z= 270 [M+H]+. HPLC：RT= 1.29 min(H2O/MeOH(TFAを含む), CHROMOLITH(登録商標)ODS S5, 4.6x50mm, グラジエント= 4 min, 波長 = 220nm).
【０１８９】
中間体B-12：3-アミノ-9-クロロ-5-フェニル-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-2(3H)-オン
【化５８】
2015529252.tif 000062
(B-12)
中間体B-12を、中間体B-1の合成のために使用した方法に従って、(2-アミノ-3-クロロフェニル)(フェニル)メタノンから合成して、3-アミノ-9-クロロ-5-フェニル-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-2(3H)-オンを得た：MS(ES)：m/z = 286 [M+H+]. HPLC：RT = 0.63 min(H2O/CH3CN(0.05%TFAを含む), BEH C18 1.7μm, 2.1x50mm, グラジエント(2%-98%)= 1 min, 波長 = 220.
【０１９０】
中間体B-13：3-アミノ-9-フルオロ-5-(m-トリル)-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-2(3H)-オン
【化５９】
2015529252.tif 000063
(B-13)
中間体B-13を、中間体B-1の合成のために使用した方法に従って、(2-アミノ-3-クロロフェニル)(m-トリル)メタノンから合成して、3-アミノ-9-フルオロ-5-(m-トリル)-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-2(3H)-オンを得た：MS(ES)：m/z = 284 [M+H+]. HPLC：RT = 0.61 min H2O/MeOH(TFAを含む), BEH C18 1.7μm, 2.1x50mm, グラジエント= 2 min, 波長 = 220 nm. 1H NMR(400MHz, メタノール-d4)δ 7.48-7.38(m, 2H), 7.36-7.27(m, 3H), 7.26-7.19(m, 1H), 7.12(d, J=7.9 Hz, 1H), 4.45(s, 1H), 2.37(s, 3H).
【０１９１】
中間体B-14：(S)-7-アミノ-9-フェニル-5H-[1,3]ジオキソロ[4',5'：4,5]ベンゾ[1,2-e][1,4]ジアゼピン-6(7H)-オン
【化６０】
2015529252.tif 000064
(B-14)
中間体B-14を、中間体B-2の合成のために使用した方法に従って、(6-アミノベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5−イル)(フェニル)-メタノンから合成して、(S)-7-アミノ-9-フェニル-5H-[1,3]ジオキソロ[4',5'：4,5]ベンゾ[1,2-e][1,4]ジアゼピン-6(7H)オンを得た：MS(ES)：m/z = 296 [M+H+]. HPLC：RT = 1.24 min(H2O/CH3CN(TFAを含む), SunFire C18 3.5μm, 2.1x30mm, グラジエント= 2 min, 波長 = 220 nm).
【０１９２】
中間体B-15：(S)-3-アミノ-5-フェニル-1-(ピリジン−2−イル)-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-2(3H)-オン
【化６１】
2015529252.tif 000065
(B-15)
中間体B-15A：ベンジル 2−オキソ−5-フェニル-1-(ピリジン−2−イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イルカルバメート
【化６２】
2015529252.tif 000066
(B-15A)
ベンジル 2−オキソ−5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イルカルバメート(1.20 g, 3.11 mmol, J. Med. Chem., 49：2311-2319(2006)に従って製造, 化合物 #4a)、2-ヨードピリジン(1.00 g, 4.88 mmol)、ヨウ化第一銅(0.15 g, 0.788 mmol)およびCs2CO3(3.05 g, 9.36 mmol)の攪拌した混合液を、ジオキサン(25 mL)中で合わせた。この混合液に、窒素下において、(+/-)-トランス-1,2-ジアミノシクロヘキサン(0.19 mL, 1.58 mmol)を加えた。該反応混合液を、次いで120℃に加熱して、穏やかに10分間還流した。それを、次いで窒素下において室温まで冷却した。この混合液を、EtOAc(100 mL)、リン酸塩緩衝液(40 mL)(pH4)および飽和NaHCO3溶液(40 mL)で希釈した。不溶性物質を、2'パッドのCELITE(登録商標)を通して濾去して、EtOAc(2x 30 mL)で濯ida
。該水相を分離して、EtOAc(160 mL)で抽出した。合わせたEtOAc抽出物を、飽和NaHCO3溶液(1 x 30 mL)および食塩水で洗浄(1 x 20 mL)して、次いで乾燥させて(MgSO4)、濾過して、真空濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)により精製して、ベンジル 2−オキソ−5-フェニル-1-(ピリジン−2−イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イルカルバメート(0.88 g, 61%)を得た：1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 8.61(1 H, d, J=8.14 Hz), 8.47(1 H, dd, J=4.73, 1.21 Hz), 7.94-8.03(1 H, m), 7.64(2 H, d, J=7.92 Hz), 7.47-7.60(4 H, m), 7.27-7.44(9 H, m), 6.97(1 H, d, J=8.14 Hz), 5.39(1 H, d, J=8.36 Hz), 5.10(2 H, s)；HPLC：RT = 2.930 min(CHROMOLITH(登録商標)ODS 4.6 x 50 mm(4 min grad), 4分間で10〜90% MeOH水溶液による溶出(0.% TFAを含む), 4 mL/分, 220 nmでモニタリング)；MS(ES)：m/z= 463.3 [M+H]+.
【０１９３】
中間体B-15
ベンジル 2−オキソ−5-フェニル-1-(ピリジン−2−イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イルカルバメート(5.24 g, 11.33 mmol)および33% HBr/HOAc(50 mL, 11.33 mmol)を合わせて、2時間室温にて攪拌した。該反応混合液を、エーテル(300 mL)で希釈した。得られる沈殿物を、濾過により回収して、エーテル(2 x 50 mL)で濯ぎ、次いで真空下で乾燥させた。該固形物を、水(100 mL)に溶解して、固形NaHCO3の添加により塩基性とした。該混合液を、EtOAc(2 x 200 mL)で抽出して、合わせた有機抽出物を水(1 x 40 mL)および食塩水(1 x 50 mL)で洗浄して、次いで乾燥させて(MgSO4)、濾過して、真空濃縮して、粗製ラセミ体のアミンを得た。分取SFCクロマトグラフィー(Berger SFC MGII, AD-H 250 x 30 mm ID, 5μm, 78/22 CO2/MeOH(0.1% DEAを含む), 85 mL/分)により、中間体B-15(1.576 g, 42.4%)を無色の固形物として得た。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 8.47(1 H, dd, J=4.73, 1.65 Hz), 7.98(1 H, td, J=7.70, 1.98 Hz), 7.62(3 H, dd, J=14.75, 7.48 Hz), 7.45-7.57(5 H, m), 7.26-7.43(3 H, m), 6.92(1 H, d, J=8.14 Hz), 4.57(1 H, br. s.), 2.67(1 H, br. s.)；キラルHPLC：RT = 5.160 min(Berger SFC, AD-H 250 x 4.6 mm ID, 5μm, 75/25 CO2/MeOH(0.1% DEAを含む), 2.0 mL/分)；HPLC：RT = 1.290 min(CHROMOLITH(登録商標)ODS 4.6 x 50 mm(4 min grad)、4分間で10〜90% MeOH水溶液で溶出(0.% TFAを含む), 4 mL/分, 220 nmでモニタリング)；MS(ES)：m/z= 329.0 [M+H]+.
【０１９４】
中間体B-16：(S)-3-アミノ-5-フェニル-1-(5-クロロピリジン−2−イル)-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-2(3H)-オン
【化６３】
2015529252.tif 000067
(B-16)
中間体B-16を、中間体B-15について記述した方法に従って、ベンジル 2−オキソ−5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イルカルバメートおよび5-クロロ-2-ヨードピリジンから製造した。RT= 2.430 min(H2O/CH3OH(TFAを含む), CHROMOLITH(登録商標)ODS S5 4.6 x 50 mm, グラジエント= 3 min, 波長 = 220 および 254 nm)；MS(ES)：m/z = 363.12 [M+H+].
【０１９５】
中間体B-17：(S)-3-アミノ-1-(5-メトキシピリジン−2−イル)-5-フェニル-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-2(3H)-オン
【化６４】
2015529252.tif 000068
(B-17)
中間体B-17を、分取SFCクロマトグラフィー(Berger SFC MGII, CHIRALCEL(登録商標)AS-H 25 x 3 cm ID, 5μm, 83/17 CO2/MeOH w/0.1% DEA)の後に、中間体B-15について示した方法に従って製造して、中間体B-17(0.51 g, 43.6%)を無色の固形物として得た：1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 8.17(d, J=2.9 Hz, 1H), 7.65-7.60(m, 2H), 7.58-7.45(m, 6H), 7.37-7.25(m, 2H), 6.92(d, J=7.7 Hz, 1H), 4.54(s, 1H), 3.86(s, 3H), 2.62(s, 2H)；キラルHPLC：RT = 3.889 min(Berger SFC, AS-H 250 x 4.6 mm ID, 5μm, 75/25 CO2/MeOH with 0.1% DEA, 2.0 mL/分)；HPLC：RT = 2.16 min(CHROMOLITH(登録商標)ODS 4.6 x 50 mm(4 min grad), 4分間で10〜90% MeOH水溶液による溶出(0.% TFAを含む), 4 mL/分, 220 nmでモニタリング)；MS(ES)：m/z= 359.2 [M+H]+.
【０１９６】
中間体B-18：(S)-3-アミノ-1-(6-メトキシピリジン−2−イル)-5-フェニル-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-2(3H)-オン
【化６５】
2015529252.tif 000069
(B-18)
中間体B-18を、中間体B-15について示した方法に従って製造した。分取SFCクロマトグラフィー(機器：Berger SFC MGII, カラム：CHIRALPAK(登録商標)AS-H 25 x 3 cm, 5 μm；移動相：CO2/MeOH-0.1DEA(83/17)；流速：85 mL/分；220 nmで検出)の後に、中間体B-18を、無色の固形物として得た：キラルHPLC：RT = 3.44 min(Berger SFC, AS-H 250 x 4.6 mm ID, 5μm, 75/25 CO2/MeOH(0.1% DEAを含む), 2.0 mL/分)；HPLC：RT = 2.07 min(CHROMOLITH(登録商標)ODS 4.6 x 50 mm(4 min grad), 4分間で10〜90% MeOH水溶液による溶出(0.% TFAを含む), 4 mL/分, 220 nmでモニタリング)；MS(ES)：m/z= 359.2 [M+H]+.
【０１９７】
中間体B-19：3-アミノ-9-メトキシ-2−オキソ−5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-7-カルボニトリル
【化６６】
2015529252.tif 000070
(B-19)
中間体B-19A：tert-ブチル(7-ブロモ-9-メトキシ-2−オキソ−5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3−イル)カルバメート
【化６７】
2015529252.tif 000071
(B-19A)
ジオキサン(5 mL)中の3-アミノ-7-ブロモ-9-メトキシ-5-フェニル-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-2(3H)-オン(200 mg, 0.555 mmol)の懸濁液に、室温で、ジ-t-ブチルジカルボネート(0.140 mL, 0.611 mmol)に続いてトリエチルアミン(0.085 mL, 0.611 mmol)を加えた。懸濁液を、終夜攪拌して、次いで該反応混合液を濃縮した。粗製物質を、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)により精製して、tert-ブチル(7-ブロモ-9-メトキシ-2−オキソ−5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3−イル)カルバメートを得た：(240 mg, 0.516 mmol, 93%収率)：HPLC RT  = 4.301 min(H2O/MeOH(H3PO4を含む), SunFire C18, 5.0μm, 4.6mm x 50mm, 4 min グラジエント, 220 nmでモニター). [M+H+] = 461；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 10.15(1 H, s), 7.76(1 H, d, J=8.58 Hz), 7.40-7.57(7 H, m), 6.97(1 H, d, J=1.76 Hz), 5.01(1 H, d, J=8.58 Hz), 3.95(3 H, s), 1.41(10 H, s).
【０１９８】
中間体B-19B：tert-ブチル 7-シアノ-9-メトキシ-2−オキソ−5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イルカルバメート
【化６８】
2015529252.tif 000072
(B-19B)
tert-ブチル(7-ブロモ-9-メトキシ-2−オキソ−5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3−イル)カルバメート(0.050 g, 0.109 mmol)、シアン化亜鉛 (0.013 g, 0.109 mmol)、Pd(Ph3P)4(0.013 g, 10.86 μmol)を、DMA(0.543 ml)に溶解して、90℃に加熱した。1時間後に、該反応を、飽和NaHCO3でクエンチした。該反応混合液を、EtOAcを用いて3回抽出した。該合わせた有機層を、MgSO4で乾燥させて、蒸発させた。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)により精製して、tert-ブチル 7-シアノ-9-メトキシ-2−オキソ−5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イルカルバメート(41 mg, 93%)を得た：HPLC RT  = 1.948 min(H2O/MeOH(TFAを含む), SunFire C18, 5.0μm, 2.1 mm x 30mm, 4 min グラジエント, 220 nmでモニター). [M+H+] = 407.
【０１９９】
中間体B-19
tert-ブチル 7-シアノ-9-メトキシ-2−オキソ−5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イルカルバメート(0.441 g, 1.086 mmol)を、DCM(4 ml)およびTFA(1 ml, 12.98 mmol)に溶解して、室温で1.5時間攪拌した。TFA(1 ml, 12.98 mmol)を加えて、該反応混合液を、終夜攪拌した。該反応混合液を濃縮して、次いでEtOAcに溶解して、飽和NaHCO3で洗浄した。該水層を、2回以上抽出して、次いで該有機層をNa2SO4で乾燥させて、蒸発させた。該残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー(DCM/MeOH)により精製した。該生成物を含有する分画物を、蒸発させて、次いで該物質を、EtOAcで磨砕して、3-アミノ-9-メトキシ-2−オキソ−5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-7-カルボニトリル(中間体B-19)を得た。1H NMR(400MHz, クロロホルム-d)δ 7.54-7.45(m, 3H), 7.42-7.37(m, 2H), 7.26(d, J=1.8 Hz, 1H), 7.22(d, J=1.5 Hz, 1H), 4.46(s, 1H), 4.01(s, 3H), 2.45(br. s., 2H).
【０２００】
中間体S-1：(R)-2-((R)-2-(tert-ブトキシ)-2−オキソ−1-フェニルエチル)-5,5,5-トリフルオロペンタン酸
【化６９】
2015529252.tif 000073
(S-1)
中間体S-1A：tert-ブチル 2-フェニルアセテート
【化７０】
2015529252.tif 000074
(S-1A)
1L丸底フラスコにおいて、tBuOAc(250 mL)中の2-フェニル酢酸(12 g, 88 mmol)の溶液を、過塩素酸、70% 再蒸留水(0.212 mL, 3.53 mmol)で処理して、室温にて20時間攪拌した。該溶液を、飽和NaHCO3水溶液およびEt2Oの攪拌した混合液にゆっくりと移した。これにより泡立ちが生じた。得られる層を、分離して、該有機層を、飽和NaHCO3水溶液で洗浄して、MgSO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮し、tert-ブチル 2-フェニルアセテート(11.6 g, 68%収率)を得た。1H NMR(500MHz, クロロホルム-d)δ 7.34-7.29(m, 2H), 7.28-7.22(m, 3H), 3.52(s, 2H), 1.44(s, 9H).
【０２０１】
中間体S-1B：(2R,3R)-1-ベンジル 4-tert-ブチル 3-フェニル-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシネート
【化７１】
2015529252.tif 000075
(S-1B)
1L丸底フラスコにおいて、THF(400 mL)中のtert-ブチル 2-フェニルアセテート(8.5 g, 44.2 mmol)の溶液を、−78℃の浴にて冷却して、10分かけてカニューレより、トルエン(97 mL, 48.6 mmol)中の0.5M KHMDSの溶液を用いて処理した。10分後に、該混合液を、浴から取り出して、室温で水浴中に置いて、15分間攪拌して、次いで−78℃の浴中で再冷却した。15分後に、100 mL丸底フラスコにおいて、THF(50 mL)中の製造物4Dである(R)-ベンジル 5,5,5-トリフルオロ-2-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ペンタノエート(19.18 g, 48.6 mmol)の溶液を、10分かけてカニューレからTHFの洗液(20 mL)と共に加えた。該反応混合液が濁った。該反応混合液を、−78℃で1時間攪拌して、次いで飽和NH4Cl水溶液でクエンチした。該混合液を、−78℃の浴から取り出して、10% LiCl水溶液で希釈して、Et2Oで抽出した。該有機層を、MgSO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。得られる淡褐色残留物を、CH2Cl2(100 mL)に溶解して、炭およびMgSO4で処理した。混合液を、濾過して、ほぼ無色の溶液を得た。このCH2Cl2溶液を濃縮して、ヘキサンで希釈して、−20℃の冷凍庫内で冷却した。得られる固形物を、濾過して、冷ヘキサン(5% MTBEを含む)で洗浄して、窒素流下においてフリットフィルター漏斗上にて乾燥させて、8.16gを得た。該固形物を、ヘキサン(40mL)およびMTBE(4mL)で磨砕して、白色懸濁液を室温で1時間攪拌して、次いで−20℃で3時間冷却して、白色の固形物を濾過して、冷溶媒(10：1 ヘキサン：MTBE)で洗浄して、(2R,3R)-1-ベンジル 4-tert-ブチル 3-フェニル-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシネート(7.16g, 37%収率)を白色の固形物として得た。1H NMR(500MHz, クロロホルム-d)δ 7.32-7.23(m, 8H), 7.05-6.97(m, 2H), 4.89-4.76(m, 2H), 3.69(d, J=11.4 Hz, 1H), 3.23(ddd, J=11.2, 9.9, 3.9 Hz, 1H), 2.19-2.04(m, 2H), 2.03-1.88(m, 2H), 1.40(s, 9H).
【０２０２】
中間体S-1
250 mL 丸底フラスコにおいて、酢酸エチル(35 mL)中の(2R,3R)-1-ベンジル 4-tert-ブチル 3-フェニル-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシネート(7.16 g, 16.40 mmol)および10% Pd/C(1.746 g, 1.640 mmol)およびMeOH(35 mL)の懸濁液を、室温で攪拌しながら水素を入れたバルーンを用いて水素化した。該反応が(HPLCに従い)完了した場合に、該懸濁液を0.45 μm 膜を通して濾過して、MeOHおよびEtOAcを用いて濯いだ。該濾液を濃縮して、真空下で乾燥させて、中間体S-1(5.65 g, 99%収率)を得た。MS(m-1)= 345. 1H NMR(500MHz, DMSO-d6)δ 7.37-7.26(m, 5H), 3.67(d, J=10.5 Hz, 1H), 3.04(td, J=10.3, 3.7 Hz, 1H), 2.38-2.20(m, 2H), 1.88-1.70(m, 2H), 1.37(s, 9H).
【０２０３】
中間体S-2：(R)-2-((R)-2-tert-ブトキシ-1-(3-メチルイソオキサゾール-4-イル)-2-オキソエチル)-5,5,5-トリフルオロペンタン酸
【化７２】
2015529252.tif 000076
(S-2)
中間体S-2A：(2R,3R)-1-ベンジル 4-tert-ブチル 3-(3-メチルイソオキサゾール-4−イル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシネート
【化７３】
2015529252.tif 000077
(S-2A)
250 mL 丸底フラスコにおいて、THF(56 mL)およびトルエン(27 mL)中のtert-ブチル 2-(3-メチルイソオキサゾール-4−イル)アセテート(1.75 g, 8.87 mmol)を、−78℃浴において冷却して、THF中の1M KHMDS(11.09 mL, 11.09 mmol)の溶液で処理して、2分かけてシリンジから滴加した。−78℃で15分間攪拌の後、該反応混合液を、室温で水浴中に15分間置いて、次いでさらに−78℃浴に15分間再度静置して、THF(6 mL)およびトルエン(3 mL)中の製造物4Dである(R)-ベンジル 5,5,5-トリフルオロ-2-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)ペンタノエート(4.55 g, 11.53 mmol)の溶液を、2分間かけて該反応液に加えた。該反応混合液を、2時間、−78℃にて浴中で攪拌して、飽和NH4Cl水溶液でクエンチして、次いで室温へと昇温させた。該混合液を、食塩水で希釈して、EtOAcで抽出した。該有機層を、MgSO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。該残留物を、シリカゲルカラム(330g ISCO)上で精製して、0〜30% EtOAc/CH2Cl2のグラジエントにて溶出して、集めた生成物を含むを濃縮して、約30%の(2R, 3S)アイソマーを含有する(2R,3R)-1-ベンジル 4-tert-ブチル 3-(3-メチルイソオキサゾール-4−イル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシネート(2.394 g, 61%収率)を得た。
【０２０４】
中間体S-2
200 mL 丸底フラスコ内において、MeOH(体積：50 mL)中の(2R,3R)-1-ベンジル 4-tert-ブチル 3-(3-メチルイソオキサゾール-4−イル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシネート(2.4 g, 5.44 mmol)の無色溶液を、パールマン触媒(0.076 g, 0.544 mmol)で処理して、反応が完了するまで(HPLCによりモニターした)水素で充填したバルーンを用いて室温で1時間水素化した。混合液を、0.45 μm 膜を通して濾過し、該反応液をMeOHで濯いだ。該濾液を濃縮して、粗固形物(2.03 g)を得た。該固形物を、分取HPLC[C18 Luna 30x100, 10%B〜100%Bのグラジエント(15分)により溶出]にて精製して、99%純粋な中間体S-2(896 mg, 46%収率)を白色の固形物として得た。MS(ES)：m/z = 352 [M+H+], m/z = 350[M-H-]. 1H NMR(500MHz, クロロホルム-d)δ 8.40(s, 1H), 3.62(d, J=10.0 Hz, 1H), 3.08(td, J=10.0, 3.6 Hz, 1H), 2.34(s, 3H), 2.33-2.14(m, 2H), 2.03-1.89(m, 2H), 1.46(s, 9H).
【０２０５】
中間体S-3：(R)-2-((R)-2-tert-ブトキシ-2−オキソ−1-(ピリジン−3−イル)エチル)-5,5,5-トリフルオロペンタン酸
【化７４】
2015529252.tif 000078
(S-3)
中間体S-3を、中間体S-2について記述した方法を用いてtert-ブチル 2-(ピリジン−3−イル)アセテート(100 mg, 0.517 mmol)および(R)-ベンジル 5,5,5-トリフルオロ-2-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)ペンタノエート(245 mg, 0.621 mmol)から合成して、約30%の(R, S)アイソマーを含む中間体S-3(60 mg, 0.173 mmol)を白色の固形物として得た。MS(ES)：m/z = 483.3 [M+H+].
【０２０６】
中間体S-4：(R)-2-((R)-2-(tert-ブトキシ)-1-(4-クロロフェニル)-2-オキソエチル)-5,5,5-トリフルオロペンタン酸
【化７５】
2015529252.tif 000079
(S-4)
中間体S-4を、中間体S-1の合成のために記述した方法を用いて、tert-ブチル 2-(4-クロロフェニル)アセテート(20 mg, 0.088 mmol)および(2R,3R)-1-ベンジル 4-tert-ブチル 3-(4-クロロフェニル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシネート(37 mg, 0.079 mmol, 89%収率)から合成して、約 30%の(R, S)アイソマーを含む中間体S-4(30 mg, 88%)を白色の固形物として得た。MS(ES)：m/z = 379.4 [M-H-].
【０２０７】
実施例5
(2R,3R)-N1-((S)-5-(3-フルオロフェニル)-9-メチル-2−オキソ−2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3−イル)-3-フェニル-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド
【化７６】
2015529252.tif 000080
(5)
中間体5A：(2R,3R)-tert-ブチル 6,6,6-トリフルオロ-3-((5-(3-フルオロフェニル)-9-メチル-2−オキソ−2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3−イル)カルバモイル)-2-フェニルヘキサノエート
【化７７】
2015529252.tif 000081
(5A)
20 ml シンチレーションバイアル内に、DMF(2 mL)中の中間体B-1(100 mg, 0.275 mmol)、中間体S-1(95 mg, 0.275 mmol)、TBTU(176 mg, 0.549 mmol)を加えた。混合液を、TEA(0.115 mL, 0.824 mmol)で処理して、室温にて2時間攪拌した。該混合液を、水で希釈して、該固形物懸濁液を、酢酸エチル中に抽出して、水で洗浄して、濃縮して、(2R,3R)-tert-ブチル 6,6,6-トリフルオロ-3-((5-(3-フルオロフェニル)-9-メチル-2−オキソ−2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3−イル)カルバモイル)-2-フェニルヘキサノエートを淡い黄褐色の固形物として得た。MS(ES)：m/z = 612.1[M+H+].
【０２０８】
中間体5B：(2R,3R)-6,6,6-トリフルオロ-3-((5-(3-フルオロフェニル)-9-メチル-2−オキソ−2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3−イル)カルバモイル)-2-フェニルヘキサン酸
【化７８】
2015529252.tif 000082
(5B)
ジクロロメタン(2 mL)中の(2R,3R)-tert-ブチル 6,6,6-トリフルオロ-3-((5-(3-フルオロフェニル)-9-メチル-2−オキソ−2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3−イル)カルバモイル)-2-フェニルヘキサノエート(168 mg, 0.275 mmol)の溶液を、TFA(2 mL)で処理して、室温にて3時間静置させた。該混合液を、DCMで希釈して、蒸発乾固させた。該残留物を、DCMに溶解して、水で洗浄し、濃縮して、(2R,3R)-6,6,6-トリフルオロ-3-((5-(3-フルオロフェニル)-9-メチル-2−オキソ−2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3−イル)カルバモイル)-2-フェニルヘキサン酸を、淡く黄色味を帯びた白色固形物として得た。MS(ES)：m/z = 556.1 [M+H+].
【０２０９】
実施例5
テトラヒドロフラン(2 mL)中の(2R,3R)-6,6,6-トリフルオロ-3-((5-(3-フルオロフェニル)-9-メチル-2−オキソ−2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3−イル)カルバモイル)-2-フェニルヘキサン酸(153 mg, 0.275 mmol)の溶液を、EDC(106 mg, 0.551 mmol)およびHOBT(84 mg, 0.551 mmol)で処理して、室温で攪拌した。次いで、i-プロパノール(1.377 mL, 2.75 mmol)中で2Mのアンモニアを加えて、得られる懸濁液を、室温で終夜攪拌した。水で希釈して、酢酸エチルに抽出し、水で洗浄して、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラム(40 g)を用いるISCO Companionでのクロマトグラフィーに供して、EtOAc/ヘキサンのグラジエント(20-100%)で溶出して、白色の固形物(55 mg)を得た。分取SFCクロマトグラフィー(機器：Berger SFC MGII, カラム：キラルIC 25 x 3 cm, 5 μm；移動相：85/15 CO2/MeOH 流速：85 mL/分；220 nmで検出)によるジアステレオマーの分割により、実施例5(14 mg, 9%収率)を白色の固形物として得た。HPLC：RT= 8.844 min(H2O/CH3CN(TFAを含む), SunFire C18 3.5mm, 3.0x150mm, グラジエント= 15 min, 波長 = 220および254 nm)；MS(ES)：m/z = 555.1 [M+H+]；1H NMR(400MHz, クロロホルム-d)δ 7.99(s, 1H), 7.50-7.43(m, 2H), 7.42-7.34(m, 5H), 7.32-7.26(m, 1H), 7.17-7.01(m, 5H), 5.59-5.45(m, 2H), 5.27(d, J=8.1 Hz, 1H), 3.66(d, J=9.7 Hz, 1H), 3.35(td, J=9.8, 4.2 Hz, 1H), 2.39(s, 3H), 2.29-2.17(m, 2H), 2.07-1.90(m, 2H).
【０２１０】
実施例6
(2R,3R)-N1-((S)-1-メチル-2−オキソ−5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3−イル)-3-(3-メチルイソオキサゾール-4−イル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド
【化７９】
2015529252.tif 000083
(6)
実施例6を、実施例5に示した一般的な方法に従って、中間体1F(100 mg, 0.2 mmol)および中間体S-2(53 mg, 0.2 mmol)から製造した。分取クロマトグラフィー(Column-CHIRALPAK(登録商標)IC(250x4.6)mm 5 micron, 移動相 A：0.2% ジエチルアミン-ヘキサン(60%), 移動相 B：エタノール(40%), ＠ 220 および 250 nm 流量-1mL/分, Run-25 min)の後に、実施例6(100 mg, 66%)を得た。HPLC：RT= 9.32 min(H2O/CH3CN(TFAを含む), SunFire C18 3.5μm, 4.6x150mm, グラジエント= 15 min, 波長 = 220 および 254 nm)；MS(ES)：m/z = 542  [M+H+]；1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 8.72(s, 1H), 7.57-7.61(t, 1H)), 7.51-7.56(t, 3H), 7.48-7.50(d, 1H), 7.34-7.50(m, 4H), 7.21-7.25(d, 1H), 5.73(bs, 1H), 5.53(bs, 1H), 5.33-5.35(d, 1H), 3.55-3.57(d, 1H), 3.44(s, 3H), 3.13-3.17(m, 1H), 2.32(s, 3H), 2.13-2.31(m, 2H), 1.70-2.05(m, 1H), 1.10-1.60(m, 1H).
【０２１１】
実施例7
(2R,3R)-N1-((S)-1-(シクロプロピルメチル)-2−オキソ−5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3−イル)-3-フェニル-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド
【化８０】
2015529252.tif 000084
(7)
5 mLのスクリュートップ付バイアルにおいて、DMF(1 mL)中の実施例4、(2R,3R)-N1-((S,Z)-2−オキソ−5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3−イル)-3-フェニル-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(20 mg, 0.038 mmol)および40%フッ化カリウム/酸化アルミニウム(60 mg, 0.413 mmol)を加えて、懸濁液を得た。(ブロモメチル)シクロプロパン(4.08 μL, 0.042 mmol)を加えて、混合液を、窒素下において室温で72時間攪拌した。該反応混合液を、1：1のDMF/AcOH(1ml)に溶解して、分取HPLC(Luna ODS 5μm 21.2x100mm、10分で100% ACN/水 0.1% TFA〜100%グラジエントを用いる溶出)により精製して、実施例7(14 mg, 61%)を得た。HPLC：RT= 10.33 min(H2O/CH3CN(TFAを含む), SunFire C18 3.5mm, 4.6x150mm, グラジエント= 15 min, 波長 = 220 および 254 nm)；MS(ES)：m/z = 577 [M+H+]；1H NMR(400MHz, クロロホルム-d)δ 7.58-7.51(m, 1H), 7.50-7.33(m, 13H), 7.26-7.16(m, 1H), 5.49(br. s., 1H), 5.34(br. s., 1H), 5.29(d, J=7.9 Hz, 1H), 4.24(dd, J=14.3, 7.3 Hz, 1H), 3.67(d, J=9.5 Hz, 1H), 3.51(dd, J=14.2, 6.9 Hz, 1H), 3.27(td, J=9.4, 4.3 Hz, 1H), 2.35-2.11(m, 2H), 2.04-1.83(m, 2H), 0.86(t, J=7.7 Hz, 1H), 0.36-0.29(m, 1H), 0.28-0.19(m, 1H), 0.10-0.02(m, 2H).
【０２１２】
実施例8
(2R,3R)-N1-((S)-1-(シクロプロピルメチル)-2−オキソ−5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3−イル)-3-(4-フルオロフェニル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド
【化８１】
2015529252.tif 000085
(8)
実施例8を、実施例7に示した方法を用いて、(2R,3R)-3-(4-フルオロフェニル)-N1-((S,Z)-2−オキソ−5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3−イル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(10 mg, 0.019 mmol)および(ブロモメチル)シクロプロパン(10 mg, 0.074 mmol)から製造して、実施例8(7.2 mg, 65%)を得た。HPLC：RT= 10.529 min(H2O/CH3CN(TFAを含む), SunFire C18 3.5μm, 4.6x150mm, グラジエント= 15 min, 波長 = 220 および 254 nm)；MS(ES)：m/z = 595 [M+H+]；1H NMR(400MHz, クロロホルム-d)δ 7.60-7.50(m, 1H), 7.50-7.34(m, 10H), 7.32-7.28(m, 1H), 7.24-7.18(m, 1H), 7.14-7.04(m, 2H), 5.56(d, J=12.5 Hz, 2H), 5.28(d, J=8.1 Hz, 1H), 4.23(dd, J=14.2, 7.4 Hz, 1H), 3.65(d, J=9.9 Hz, 1H), 3.49(dd, J=14.2, 6.9 Hz, 1H), 3.26-3.14(m, 1H), 2.29-2.15(m, 2H), 2.00-1.89(m, 1H), 0.89-0.77(m, 1H), 0.36-0.27(m, 1H), 0.26-0.19(m, 1H), 0.04(d, J=4.0 Hz, 2H).
【０２１３】
実施例9
(2R,3R)-3-(3-メチルイソオキサゾール-4−イル)-N1-((S)-2−オキソ−5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3−イル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド
【化８２】
2015529252.tif 000086
(9)
実施例9を、実施例5に示した一般的な方法に従って、中間体4A(75 mg, 0.3 mmol)および中間体S-2(120 mg, 0.3 mmol)から製造した。分取クロマトグラフィー(Column-SYMMETRY(登録商標)C18(250x4.6)5μm), 移動相A：水中で0.5% TFA, 移動相B：ACN 波長 = 220 nm and 254nm)；グラジエント=35min)によるジアステレオマーの分離の後に、実施例9(130 mg, 6%)を得た。HPLC：RT= 8.52min(H2O/CH3CN(TFAを含む), SunFire C18 3.5mm, 4.6x150mm, グラジエント= 15 min, 波長 = 220 および 254 nm)；MS(ES)：m/z = 528  [M+H+]；1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 10.9(s, 1H), 9.39-9.41(d, 1H), 8.68(s, 1H), 7.83(s, 1H), 7.61-7.65(m, 1H), 7.41-7.54(m, 5H), 7.18-7.30(m, 4H), 5.02-5.04(d, 1H), 3.54-3.57(d, 1H), 3.19-3.25(m, 1H), 2.64-2.67(m, 1H), 2.30-2.33(m, 1H), 2.17(s, 3H), 1.69-1.77(m, 2H).
【０２１４】
実施例10
(2R,3R)-N1-((S)-2−オキソ−5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3−イル)-3-(ピリジン−3−イル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド
【化８３】
2015529252.tif 000087
(10)
実施例10を、実施例5に示した一般的な方法に従って、中間体4A(47.7 mg, 0.190 mmol)および中間体S-3(60.0 mg, 0.173 mmol)から製造した。実施例10(12.5 mg, 16%)を得た。HPLC：RT= 5.708 min(H2O/CH3CN(TFAを含む), SunFire C18 3.5μm, 4.6x150mm, グラジエント= 15 min, 波長 = 220 および 254 nm)；MS(ES)：m/z = 524.2  [M+H+]；1H NMR(400MHz, メタノール-d4)δ 8.56(d, J=1.8 Hz, 1H), 8.51-8.42(m, 1H), 8.06-7.95(m, 1H), 7.66-7.54(m, 1H), 7.52-7.46(m, 1H), 7.46-7.32(m, 5H), 7.30-7.15(m, 3H), 4.99(s, 1H), 3.78(d, J=11.2 Hz, 1H), 3.47-3.41(m, 1H), 2.67-2.46(m, 1H), 2.44-2.27(m, 1H), 2.01-1.84(m, 2H).
【０２１５】
実施例11
(2R,3R)-3-(3-メチル-4-イソオキサゾリル)-N-((3S)-2−オキソ−5-フェニル-1-(2-ピリジニル)-2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド
【化８４】
2015529252.tif 000088
(11)
実施例11を、実施例5に示した一般的な方法に従って、中間体B-15(134 mg, 0.40 mmol)および中間体S-2(130.0 mg, 0.37 mmol)から製造した。分取キラルクロマトグラフィー(CHIRALPAK(登録商標)IC 250 x 4.6 mm ID, 5μm, 65/35 H2O/CH3CN(TFAを含む))によるジアステレオマーの分離の後に、実施例11(130 mg, 53%)を得た。HPLC：RT= 8.66 min(H2O/CH3CN(TFAを含む), SunFire C18 3.5mm, 4.6x150mm, グラジエント= 15 min, 波長 = 220 および 254 nm)；MS(ES)：m/z = 605 [M+H+]；1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 9.51(d, J=7.5 Hz, 1H), 8.71(s, 1H), 8.50-8.44(m, 1H), 7.99(td, J=7.8, 2.0 Hz, 1H), 7.84(br. s., 1H), 7.62-7.48(m, 7H), 7.43-7.38(m, 1H), 7.37-7.30(m, 2H), 7.17(br. s., 1H), 6.97(d, J=8.1 Hz, 1H), 5.37(d, J=7.7 Hz, 1H), 3.57(d, J=11.2 Hz, 1H), 2.62-2.56(m, 1H), 2.38-2.24(m, 1H), 2.18(s, 3H), 2.10(d, J=2.9 Hz, 1H), 1.82-1.68(m, 2H).
【０２１６】
実施例12
(2R,3R)-N-((3S)-2−オキソ−5-フェニル-1-(2-ピリジニル)-2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-3-フェニル-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド
【化８５】
2015529252.tif 000089
(12)
実施例12を、実施例5に示した一般的な方法に従って、中間体B-15(37.9 mg, 0.115 mmol)および中間体S-1(40.0 mg, 0.115 mmol)から製造した。ジアステレオマーの分離の後に(分取SFC クロマトグラフィー, Berger SFC MGII, CHIRALPAK(登録商標)IB 250 x 21 mm ID, 5μm, 80/20 CO2/MeOH, 50 mL/分)、実施例12(39.2 mg, 58.1%)を得た。HPLC：RT= 9.28 min(H2O/CH3CN(TFAを含む), SunFire C18 3.5μm, 4.6x150mm, グラジエント= 15 min, 波長 = 220 および 254 nm)；MS(ES)：m/z = 600 [M+H+]；1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 9.37(d, J=7.5 Hz, 1H), 8.46(dd, J=4.8, 1.1 Hz, 1H), 7.98(td, J=7.8, 1.9 Hz, 1H), 7.75-7.65(m, 3H), 7.58-7.47(m, 6H), 7.44-7.36(m, 3H), 7.32-7.20(m, 4H), 6.95(d, J=8.4 Hz, 2H), 5.21(d, J=7.3 Hz, 1H), 3.71(d, J=11.2 Hz, 1H), 3.49(td, J=10.7, 3.7 Hz, 1H), 2.63-2.54(m, 1H), 2.40-2.23(m, 1H), 1.85-1.60(m, 2H).
【０２１７】
実施例13
(2R,3R)-3-(3-メチル-4-イソオキサゾリル)-N-((7S)-6−オキソ−9-フェニル-6,7-ジヒドロ-5H-[1,3]ジオキソロ[4,5-h][1,4]ベンゾジアゼピン-7−イル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド
【化８６】
2015529252.tif 000090
(13)
実施例13を、実施例5に示した一般的な方法に従って、中間体B-14(20.0 mg, 0.068 mmol)および中間体S-2(23.8 mg, 0.068 mmol)から製造した。実施例13(9.12 mg, 24.1%)を得た。HPLC：RT= 7.64 min(H2O/CH3CN(TFAを含む), SunFire C18 3.5mm, 4.6x150mm, グラジエント= 15 min, 波長 = 220 および 254 nm)；MS(ES)：m/z = 572 [M+H+]；1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 10.61(s, 1H), 9.33(d, J=7.5 Hz, 1H), 8.67(s, 1H), 7.82(br. s., 1H), 7.54-7.48(m, 1H), 7.46-7.40(m, 7H), 7.16(br. s., 1H), 6.78(s, 1H), 6.67(s, 1H), 6.15(s, 1H), 6.11(s, 1H), 5.03(d, J=7.5 Hz, 1H), 3.56(d, J=11.2 Hz, 1H), 3.26-3.16(m, 1H), 2.70-2.62(m, 1H), 2.36-2.25(m, 1H), 2.18(s, 3H), 1.75(d, J=12.8 Hz, 2H).
【０２１８】
実施例14
(2R,3R)-N-((3S)-1-(5-メトキシ-2-ピリジニル)-2−オキソ−5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-3-(3-メチル-4-イソオキサゾリル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド
【化８７】
2015529252.tif 000091
(14)
実施例14を、実施例5に示した一般的な方法に従って、中間体B-17(55.0 mg, 0.153 mmol)および中間体S-2(59.3 mg, 0.169 mmol)から製造した。実施例14(26.0 mg, 51.4%)を得た。HPLC：RT= 9.09 min(H2O/CH3CN(TFAを含む), SunFire C18 3.5mm, 4.6x150mm, グラジエント= 15 min, 波長 = 220 および 254 nm)；MS(ES)：m/z = 635 [M+H+]；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 9.48(1 H, d, J=7.48 Hz), 8.71(1 H, s), 8.17(1 H, d, J=2.86 Hz), 7.84(1 H, br. s.), 7.43-7.65(9 H, m), 7.28-7.38(2 H, m), 7.17(1 H, br. s.), 6.97(1 H, d, J=7.92 Hz), 5.34(1 H, d, J=7.48 Hz), 3.86(3 H, s), 3.56(1 H, d, J=11.22 Hz), 2.56(1 H, br. s.), 2.26-2.40(1 H, m), 2.18(3 H, s), 1.68-1.82(2 H, m).
【０２１９】
実施例15
(2R,3R)-N-((3S)-1-(5-メトキシ-2-ピリジニル)-2−オキソ−5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-3-フェニル-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド
【化８８】
2015529252.tif 000092
(15)
実施例15を、実施例5に示した一般的な方法に従って、中間体B-17(30.0 mg, 0.084 mmol)および中間体S-1(30.5 mg, 0.088 mmol)から製造した。ジアステレオマーの分離の後に(分取SFCクロマトグラフィー, Berger SFC MGII, キラルIC 250 x 30 mm ID, 5μm, 80/20 CO2/MeOH, 85 mL/分)、実施例15(18.5 mg, 34.0%)を得た。HPLC：RT= 9.65 min(H2O/CH3CN(TFAを含む), SunFire C18 3.5mm, 4.6x150mm, グラジエント= 15 min, 波長 = 220 および 254 nm)；MS(ES)：m/z = 630 [M+H+]；1H NMR(400MHz, クロロホルム-d)δ 8.13(s, 1H), 7.57-7.34(m, 13H), 7.31(d, J=5.1 Hz, 4H), 7.23-7.15(m, 1H), 6.94(d, J=8.1 Hz, 1H), 5.41(s, 1H), 3.87(s, 3H), 3.69(d, J=10.6 Hz, 1H), 3.36-3.25(m, 1H), 2.41-2.22(m, 2H), 2.03-1.86(m, 2H).
【０２２０】
実施例16
(2R,3R)-N-((3S)-1-(6-メトキシ-2-ピリジニル)-2−オキソ−5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-3-フェニル-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド
【化８９】
2015529252.tif 000093
(16)
実施例16を、実施例5に示した一般的な方法に従って、中間体B-18(48.0 mg, 0.134 mmol)および中間体S-1(44.1 mg, 0.127 mmol)から製造した。ジアステレオマーの分離の後に(分取SFCクロマトグラフィー, Berger SFC MGII, キラルIC 250 x 30 mm ID, 5μm, 83/17 CO2/MeOH, 85 mL/分)、実施例16(11.5 mg, 17.5%)を得た。HPLC：RT= 10.46 min(H2O/CH3CN(TFAを含む), SunFire C18 3.5mm, 4.6x150mm, グラジエント= 15 min, 波長 = 220 および 254 nm)；MS(ES)：m/z = 630 [M+H+]；1H NMR(400MHz, MeOD)δ 7.77(t, J=7.8 Hz, 1H), 7.58-7.49(m, 4H), 7.47-7.38(m, 4H), 7.33-7.24(m, 5H), 7.16(d, J=7.5 Hz, 1H), 7.08(d, J=8.1 Hz, 1H), 6.73(d, J=8.1 Hz, 1H), 5.21(s, 1H), 3.73(d, J=11.2 Hz, 1H), 3.63(s, 3H), 3.49-3.39(m, 1H), 2.64-2.50(m, 1H), 2.43-2.29(m, 1H), 2.00-1.84(m, 2H).
【０２２１】
実施例17
(2R,3R)-N1-((S)-9-クロロ-2−オキソ−5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3−イル)-3-(3-メチルイソオキサゾール-4−イル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド
【化９０】
2015529252.tif 000094
(17)
実施例17を、実施例5に示した一般的な方法に従って、中間体B-12(200mg, 0.7mmol)および中間体S-2(246mg, 0.7mmol)から製造した。実施例17(17mg, 13.9%)を得た。LC/MS, m/z 562.2(M+1). HPLC RT = 0.86 min.  LC/MS(BEH C18 2.1x 50mm, 1.7 μm, 1分間で0 〜100% B(0.5分間の保持時間を含む), 流速 = 1 mL/分, 254 nmで検出, 溶媒A：100% 水/0.1% TFA；溶媒B：100% ACN/0.1% TFA). 1H NMR(400 MHz, MeOD)δ ppm 8.64-8.72(1 H, m), 7.69-7.82(1 H, m), 7.49-7.58(3 H, m), 7.40-7.49(2 H, m), 7.17-7.35(2 H, m), 5.12-5.22(1 H, m), 3.59-3.68(1 H, m), 3.17-3.32(1 H, m), 2.49-2.70(1 H, m), 2.31-2.42(1 H, m), 2.28(3 H, s), 1.79-1.99(2 H, m).
【０２２２】
実施例18
(2R,3R)-N1-((S)-9-フルオロ-2−オキソ−5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3−イル)-3-(3-メチルイソオキサゾール-4−イル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド
【化９１】
2015529252.tif 000095
(18)
実施例18を、実施例5に示した一般的な方法に従って中間体B-11(30 mg, 0.111 mmol)および中間体S-2(39.1mg, 0.111mmol)から製造した。分取HPLC(YMC ODS C18 5μm 20 x 100 mm, 20分かけて0%〜100% メタノール水溶液(0.1% TFAを含む)による溶出, 20 mL/分, 254 nmでモニター)によるジアステレオマーの分離の後に、実施例18(8.9 mg, 14%)を得た。HPLC：RT=7.206 min(H2O/CH3CN(TFAを含む), SunFire C18 3.5μm, 4.6x150mm, グラジエント= 15 min, 波長 = 220 および 254 nm)；MS(ES)：m/z = 546 [M+H+]；1H NMR(400MHz, メタノール-d4)δ 8.68(s, 1H), 7.59-7.38(m, 6H), 7.31-7.20(m, 1H), 7.15(s, 1H), 5.24(s, 1H), 3.66(s, 1H), 3.29-3.18(m, 1H), 2.69-2.49(m, 1H), 2.44-2.21(m, 4H), 2.01-1.81(m, 2H).
【０２２３】
実施例19
(2R,3R)-N1-((S)-9-フルオロ-2−オキソ−5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3−イル)-3-フェニル-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド
【化９２】
2015529252.tif 000096
(19)
実施例19を、実施例5に示した一般的な方法に従って、中間体B-11(30 mg, 0.111 mmol)および中間体S-1(38.6 mg, 0.111 mmol)から製造した。分取SFCクロマトグラフィー(機器：Berger SFC MGII, カラム：キラルIC 25 x 3 cm, 5 μm；移動相：82/18 CO2/MeOH 流速：85 mL/分；220 nmで検出)によるジアステレオマーの分離の後に、実施例19(8.5 mg, 14%)を得た。HPLC：RT= 7.793 min(H2O/CH3CN(TFAを含む), SunFire C18 3.5μm, 4.6x150mm, グラジエント= 15 min, 波長 = 220 および 254 nm)；MS(ES)：m/z =541  [M+H+]；1H NMR(400MHz, メタノール-d4)δ 7.54-7.40(m, 8H), 7.34-7.18(m, 4H), 7.08(d, J=7.9 Hz, 1H), 5.03(s, 1H), 3.73(d, J=11.4 Hz, 1H), 3.43(td, J=10.5, 4.4 Hz, 1H), 3.37(s, 1H), 2.68-2.47(m, 1H), 2.46-2.22(m, 1H), 2.03-1.79(m, 2H).
【０２２４】
実施例20
(2R,3R)-N1-((S)-9-メトキシ-2−オキソ−5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3−イル)-3-(3-メチルイソオキサゾール-4−イル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド
【化９３】
2015529252.tif 000097
(20)
実施例20を、実施例5に示した一般的な方法に従って、中間体B-10(50 mg, 0.178 mmol)および中間体S-2(68.7 mg, 0.196 mmol)から製造した。実施例20(29 mg, 29%)を得た。HPLC：RT= 8.128 min(H2O/CH3CN(TFAを含む), SunFire C18 3.5μm, 4.6x150mm, グラジエント= 15 min, 波長 = 220 および 254 nm)；MS(ES)：m/z = 558.5 [M+H+]；1H NMR(400MHz, メタノール-d4)δ 8.67(s, 1H), 7.53-7.45(m, 3H), 7.44-7.36(m, 2H), 7.29-7.23(m, 1H), 7.22-7.15(m, 1H), 6.86(dd, J=7.7, 1.3 Hz, 1H), 5.17(s, 1H), 3.99(s, 3H), 3.62(d, J=11.2 Hz, 1H), 3.22(dt, J=10.9, 7.2 Hz, 1H), 2.64-2.48(m, 1H), 2.41-2.27(m, 1H), 2.26(s, 3H), 1.97-1.83(m, 2H).
【０２２５】
実施例21
(2R,3R)-N1-((S)-9-メトキシ-2−オキソ−5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3−イル)-3-フェニル-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド
【化９４】
2015529252.tif 000098
(21)
実施例21を、実施例5に示した一般的な方法に従って、中間体B-10(270 mg, 0.96 mmol)および中間体S-1(332 mg, 0.96mmol)から製造した。実施例21(340 mg, 62%)を得た。HPLC：RT= 10.251 min(H2O/CH3CN(TFAを含む), SunFire C18 3.5μm, 4.6x150mm, グラジエント= 15 min, 波長 = 220 および 254 nm)；MS(ES)：m/z = 553.3 [M+H+]；1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 9.99(s, 1H), 9.24(d, J=7.5 Hz, 1H), 7.69(br. s., 1H), 7.56-7.31(m, 7H), 7.30-7.12(m, 5H), 6.91(br. s., 1H), 6.75(d, J=7.9 Hz, 1H), 4.86(dd, J=7.5, 1.8 Hz, 1H), 3.89(s, 3H), 3.70(d, J=11.4 Hz, 1H), 3.43(t, J=10.3 Hz, 1H), 2.80-2.63(m, 1H), 2.43-2.25(m, 1H), 1.88-1.60(m, 2H).
【０２２６】
実施例22
(2R,3R)-N-((3S)-1-(5-クロロ-2-ピリジニル)-2−オキソ−5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-3-フェニル-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド
【化９５】
2015529252.tif 000099
(22)
実施例22を、実施例5に示した一般的な方法に従って、中間体B-16(50.0mg, 0.138 mmol)および中間体S-1(57.3 mg, 0.165 mmol)から製造した。実施例22(44.0 mg, 47.8%)を得た。HPLC：RT= 10.43 min(H2O/CH3CN(TFAを含む), SunFire C18 3.5mm, 4.6x150mm, グラジエント= 15 min, 波長 = 220 および 254 nm)；MS(ES)：m/z = 634 [M+H+]；1H NMR(500MHz, DMSO-d6)δ 9.36(d, J=7.5 Hz, 1H), 8.51(dd, J=2.8, 0.6 Hz, 1H), 8.12(dd, J=8.6, 2.8 Hz, 1H), 7.69(br. s., 1H), 7.66-7.63(m, 1H), 7.59-7.52(m, 2H), 7.51-7.45(m, 4H), 7.42-7.38(m, 2H), 7.35-7.19(m, 5H), 6.99(d, J=7.8 Hz, 1H), 6.91(s, 1H), 5.22(d, J=7.5 Hz, 1H), 3.71(d, J=11.4 Hz, 1H), 3.49(td, J=10.6, 3.7 Hz, 1H), 2.60-2.54(m, 1H), 2.40-2.29(m, 1H), 1.84-1.64(m, 2H).
【０２２７】
実施例23
(2R,3R)-N-((3S)-1-(5-クロロ-2-ピリジニル)-2−オキソ−5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-3-(3-メチル-4-イソオキサゾリル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド
【化９６】
2015529252.tif 000100
(23)
実施例23を、実施例5に示した一般的な方法に従って、中間体B-16(50.0 mg, 0.138 mmol)および中間体S-2(58.1 mg, 0.165 mmol)から製造した。実施例23(38.0 mg, 42.3%)を得た。HPLC：RT= 9.85 min(H2O/CH3CN(TFAを含む), SunFire C18 3.5μm, 4.6x150mm, グラジエント= 15 min, 波長 = 220 および 254 nm)；MS(ES)：m/z = 639 [M+H+]；1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 9.52(d, J=7.5 Hz, 1H), 8.71(s, 1H), 8.54-8.50(m, 1H), 8.14(dd, J=8.6, 2.6 Hz, 1H), 7.84(s, 1H), 7.68(dd, J=8.6, 0.4 Hz, 1H), 7.61-7.48(m, 6H), 7.39-7.33(m, 2H), 7.18(s, 1H), 7.01(d, J=8.1 Hz, 1H), 5.38(d, J=7.5 Hz, 1H), 3.56(d, J=11.2 Hz, 1H), 3.28-3.23(m, 1H), 2.38-2.27(m, 2H), 2.18(s, 3H), 1.81-1.69(m, 2H).
【０２２８】
実施例24
(2R,3R)-N1-((S)-9-クロロ-2−オキソ−5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3−イル)-3-フェニル-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド
【化９７】
2015529252.tif 000101
(24)
実施例24を、実施例5に示した一般的な方法に従って、中間体B-12(44mg, 0.12mmol)および中間体S-1(41.6mg, 0.12mmol)から製造した。実施例24(8.7mg, 12.52%)を得た。HPLC：RT= 9.023 min(H2O/CH3CN(TFAを含む), SunFire C18 3.5μm, 4.6x150mm, グラジエント= 15 min, 波長 = 220 および 254 nm)；MS(ES)：m/z = 557.1 [M+H+]；1H NMR(500MHz, DMSO-d6)δ 10.40(s, 1H), 9.27(d, J=7.5 Hz, 1H), 7.80(dd, J=7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.69(br. s., 1H), 7.56-7.50(m, 1H), 7.46(t, J=7.5 Hz, 2H), 7.38(d, J=8.9 Hz, 4H), 7.29-7.23(m, 3H), 7.22-7.16(m, 2H), 6.91(br. s., 1H), 4.89(d, J=7.2 Hz, 1H), 3.70(d, J=11.7 Hz, 1H), 3.50-3.41(m, 1H), 2.70(d, J=12.2 Hz, 1H), 1.85-1.75(m, 1H), 1.74-1.63(m, 1H).
【０２２９】
実施例25
(2R,3R)-N1-((S)-7-シアノ-9-メトキシ-2−オキソ−5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3−イル)-3-フェニル-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド
【化９８】
2015529252.tif 000102
(25)
実施例25を、実施例5に示した一般的な方法に従って、中間体B-19(60 mg, 0.196 mmol)および中間体S-1(79 mg, 0.229 mmol)から製造した。物質を、分取SFCクロマトグラフィー(Berger SFC MGII, キラルIB 250 x 21 mm ID, 5μm, 83/17 CO2/MeOH, 50 mL/分)により精製した。実施例25(13 mg, 11%)を得た。HPLC：RT= 8.548min(H2O/CH3CN(TFAを含む), SunFire C18 3.5μm, 4.6x150mm, グラジエント= 15 min, 波長 = 220 および 254 nm)；MS(ES)：m/z = 578.3 [M+H+]；1H NMR(400MHz, メタノール-d4)δ 7.56-7.48(m, 2H), 7.46-7.35(m, 6H), 7.27-7.13(m, 4H), 5.01(s, 1H), 4.00(s, 3H), 3.75(d, J=11.2 Hz, 1H), 3.54-3.43(m, 1H), 2.44(qd, J=10.7, 7.0 Hz, 2H), 2.05-1.89(m, 2H).
【０２３０】
実施例26
(2R,3R)-N1-((S)-9-シクロプロポキシ-2−オキソ−5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3−イル)-3-フェニル-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド
【化９９】
2015529252.tif 000103
(26)
実施例26を、実施例5に示した一般的な方法に従って、中間体B-8(1.35 g, 2.88 mmol)および中間体S-1(0.6 g, 1.73mmol)から製造した。分取SFCクロマトグラフィー(Berger SFC MGII, CHIRALPAK(登録商標)IC 250 x 20 mm ID, 5μm, 82/18 CO2/MeOH, 85 mL/分)によるジアステレオマーの分離の後に、実施例26(193 mg, 19%)を得た。HPLC：RT= 9.28 min(H2O/CH3CN(TFAを含む), SunFire C18 3.5μm, 4.6x150mm, グラジエント= 15 min, 波長 = 220 および 254 nm)；MS(ES)：m/z = 579 [M+H+]；1H NMR(400MHz, メタノール-d4)δ 7.56(dd, J=8.1, 1.1 Hz, 1H), 7.52-7.35(m, 7H), 7.35-7.13(m, 4H), 6.82(dd, J=7.9, 1.1 Hz, 1H), 4.97(s, 1H), 3.95(d, J=2.6 Hz, 1H), 3.73(d, J=11.2 Hz, 1H), 2.68-2.24(m, 2H), 2.03-1.80(m, 1H), 1.52-1.23(m, 1H), 0.97(s, 1H), 0.91-0.82(m, 1H).
【０２３１】
実施例27
(2R,3R)-N1-((S)-5-(4-フルオロフェニル)-9-メチル-2−オキソ−2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3−イル)-3-フェニル-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド
【化１００】
2015529252.tif 000104
(27)
実施例27を、実施例5に示した一般的な方法に従って、中間体B-3(160 mg, 0.439 mmol)および中間体S-1(152 mg, 0.439 mmol)から製造した。分取SFCクロマトグラフィー(機器：Berger SFC MGII, カラム：PHENOMENEX(登録商標)Lux セルロース 2 25 x 3 cm, 5 μm；移動相：80/20 CO2/MeOH 流速：85 mL/分；220 nmで検出)によるジアステレオマーの分離の後に、実施例27(mg,%)を得た。HPLC：RT= 8.864 min(H2O/CH3CN(TFAを含む), SunFire C18 3.5μm, 4.6x150mm, グラジエント= 15 min, 波長 = 220 および 254 nm)；MS(ES)：m/z = 555.1 [M+H+]；1H NMR(400MHz, メタノール-d4)δ 7.52-7.40(m, 5H), 7.34-7.22(m, 3H), 7.19-7.02(m, 4H), 4.93(s, 1H), 3.70(d, J=11.2 Hz, 1H), 3.43-3.31(m., 1H), 2.65-2.49(m, 1H), 2.42(s, 3H), 2.38-2.25(m, 1H), 1.98-1.82(m, 2H).
【０２３２】
実施例28
(2R,3R)-N1-((S)-9-メチル-2−オキソ−5-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3−イル)-3-(3-メチルイソオキサゾール-4−イル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド
【化１０１】
2015529252.tif 000105
(28)
実施例28を、実施例5に示した一般的な方法に従って、中間体B-4(100 mg, 0.241mmol)および中間体S-2(85 mg, 0.241mmol)から製造した。実施例28(38 mg, 58%)を得た。HPLC：RT= 8.911 min(H2O/CH3CN(TFAを含む), SunFire C18 3.5μm, 4.6x150mm, グラジエント= 15 min, 波長 = 220 および 254 nm)；MS(ES)：m/z = 610.1 [M+H+]；1H NMR(400MHz, メタノール-d4)δ 8.66(s, 1H), 7.85(s, 1H), 7.80(d, J=7.9 Hz, 1H), 7.74(s, 1H), 7.67-7.59(m, 1H), 7.56-7.49(m, 1H), 7.22-7.15(m, 1H), 7.15-7.10(m, 1H), 5.16(s, 1H), 3.63(d, J=11.2 Hz, 1H), 3.23(dt, J=11.2, 7.0 Hz, 1H), 2.67-2.53(m, 1H), 2.46(s, 3H), 2.38-2.28(m, 1H), 2.24(s, 3H), 1.96-1.84(m, 2H).
【０２３３】
実施例29
(2R,3R)-N1-((S)-9-メチル-2−オキソ−5-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3−イル)-3-フェニル-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド
【化１０２】
2015529252.tif 000106
(29)
実施例29を、実施例5に示した一般的な方法に従って、中間体B-4(100 mg, 0.241mmol)および中間体S-1(84 mg, 0.241mmol)から製造した。分取SFCクロマトグラフィー(機器：Berger SFC MGII, カラム：Regis Welk-O R,R 25 x 3 cm, 5 μm；移動相：88/12 CO2/MeOH, 流速：85 mL/分；220 nmで検出)によるジアステレオマーの分離の後に、実施例29(30 mg, 31%)を得た。HPLC：RT= 9.419 min(H2O/CH3CN(TFAを含む), SunFire C18 3.5μm, 4.6x150mm, グラジエント= 15 min, 波長 = 220 および 254 nm)；MS(ES)：m/z = 605.1 [M+H+]；1H NMR(400MHz, メタノール-d4)δ 7.84(s, 1H), 7.81(dd, J=5.0, 3.4 Hz, 1H), 7.62-7.59(m, 2H), 7.52(d, J=6.8 Hz, 1H), 7.48-7.43(m, 2H), 7.32-7.24(m, 3H), 7.21-7.14(m, 1H), 7.09(dd, J=7.9, 0.9 Hz, 1H), 4.97(s, 1H), 3.72(d, J=11.2 Hz, 1H), 3.46-3.40(m, 1H), 2.64-2.50(m, 1H), 2.46(s, 3H), 2.40-2.28(m, 1H), 1.98-1.87(m, 2H).
【０２３４】
実施例30
(2R,3R)-N1-((S)-9-メチル-2−オキソ−5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3−イル)-3-フェニル-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド
【化１０３】
2015529252.tif 000107
(30)
実施例30を、実施例5に示した一般的な方法に従って、中間体B-9(62 mg, 0.144 mmol)および中間体S-1(50 mg, 0.144 mmol)から製造した。実施例30(36 mg, 25%)を得た。HPLC：RT= 10.173 min(H2O/CH3CN(TFAを含む), SunFire C18 3.5μm, 4.6x150mm, グラジエント= 15 min, 波長 = 220 および 254 nm)；MS(ES)：m/z = 537.3 [M+H+]；1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 10.09(s, 1H), 9.19(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.69(s, 1H), 7.55-7.41(m, 4H), 7.39-7.32(m, 4H), 7.29-7.18(m, 3H), 7.16-7.09(m, 1H), 7.03(d, J=7.3 Hz, 1H), 6.91(s, 1H), 4.89-4.84(m, 1H), 3.69(d, J=11.4 Hz, 1H), 3.45(t, J=10.2 Hz, 1H), 2.75-2.62(m, 1H), 2.38(s, 3H), 2.01-1.61(m, 3H).
【０２３５】
実施例31
(2R,3R)-N1-((S)-5-(3-クロロフェニル)-9-メチル-2−オキソ−2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3−イル)-3-フェニル-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド
【化１０４】
2015529252.tif 000108
(31)
実施例31を、実施例5に示した一般的な方法に従って、中間体B-5(560 mg, 1.471 mmol)および中間体S-1(510mg, 1.471 mmol)から製造した。分取SFCクロマトグラフィー(機器：Berger SFC MGIII, カラム：キラルIC 25 x 3 cm, 5 μm；移動相：90/10 CO2/MeOH;流速：180 mL/分；220 nmで検出)によるジアステレオマーの分離の後に、実施例31(190 mg, 34%)を得た。HPLC：RT= 9.151 min(H2O/CH3CN(TFAを含む), SunFire C18 3.5μm, 4.6x150mm, グラジエント= 15 min, 波長 = 220 および 254 nm)；MS(ES)：m/z = 571.1 [M+H+]；1H NMR(400MHz, メタノール-d4)δ 7.55-7.51(m, 2H), 7.50(dd, J=2.1, 1.0 Hz, 1H), 7.48-7.44(m, 2H), 7.39(t, J=7.8 Hz, 1H), 7.36-7.29(m, 3H), 7.29-7.24(m, 1H), 7.20-7.14(m, 1H), 7.12-7.06(m, 1H), 4.96(s, 1H), 3.72(d, J=11.2 Hz, 1H), 3.47-3.39(m, 1H), 2.62-2.48(m, 1H), 2.44(s, 3H), 2.42-2.27(m, 1H), 1.98-1.85(m, 2H).
【０２３６】
実施例32
(2R,3R)-N1-((S)-5-(3-クロロフェニル)-9-メチル-2−オキソ−2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3−イル)-3-(3-メチルイソオキサゾール-4−イル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド
【化１０５】
2015529252.tif 000109
(32)
実施例32を、実施例5に示した一般的な方法に従って、中間体B-5(100 mg, 0.263 mmol)および中間体S-2(92 mg, 0.263 mmol)から製造した。実施例32(36 mg, 52%)を得た。HPLC：RT= 8.633 min(H2O/CH3CN(TFAを含む), SunFire C18 3.5μm, 4.6x150mm, グラジエント= 15 min, 波長 = 220 および 254 nm)；MS(ES)：m/z = 576.2 [M+H+]；1H NMR(400MHz, メタノール-d4)δ 8.68(s, 1H), 7.59-7.56(m, 1H), 7.55-7.49(m, 2H), 7.45-7.38(m, 2H), 7.23-7.13(m, 2H), 5.14(s, 1H), 3.64(d, J=11.2 Hz, 1H), 3.24(dt, J=11.1, 7.1 Hz, 1H), 2.66-2.53(m, 1H), 2.47(s, 3H), 2.43-2.28(m, 1H), 2.26(s, 3H), 1.97-1.86(m, 2H).
【０２３７】
実施例33
(2R,3R)-N1-((S)-5-(4-フルオロフェニル)-9-メチル-2−オキソ−2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3−イル)-3-(3-メチルイソオキサゾール-4−イル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド
【化１０６】
2015529252.tif 000110
(33)
実施例33を、実施例5に示した一般的な方法に従って、中間体B-3(100 mg, 0.275 mmol)および中間体S-2(96 mg, 0.2775 mmol)から製造した。実施例33(17 mg, 11%)を得た。HPLC：RT= 8.204 min(H2O/CH3CN(TFAを含む), SunFire C18 3.5μm, 4.6x150mm, グラジエント= 15 min, 波長 = 220 および 254 nm)；MS(ES)：m/z = 560.3 [M+H+]；1H NMR(400MHz, メタノール-d4)δ 8.67(s, 1H), 7.60-7.48(m, 3H), 7.23-7.12(m, 4H), 5.14(s, 1H), 3.64(d, J=11.2 Hz, 1H), 3.24(dt, J=11.4, 7.1 Hz, 1H), 2.64-2.50(m, 1H), 2.46(s, 3H), 2.41-2.28(m, 1H), 2.26(s, 3H), 1.97-1.85(m, 2H).
【０２３８】
実施例34
(2R,3R)-N1-((S)-5-(3-(ジフルオロメチル)フェニル)-9-メチル-2−オキソ−2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3−イル)-3-フェニル-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド
【化１０７】
2015529252.tif 000111
(34)
実施例34を、実施例5に示した一般的な方法に従って、中間体B-6(100 mg, 0.252 mmol)および中間体S-1(87 mg, 0.252 mmol)から製造した。分取SFCクロマトグラフィー(機器：Berger SFC MGII, カラム：キラルIC 25 x 3 cm, 5 μm；移動相：88/12 CO2/MeOH 流速：85 mL/分；220 nmで検出)によるジアステレオマーの分離の後に、実施例34(30 mg, 20%)を得た。HPLC：RT= 8.869 min(H2O/CH3CN(TFAを含む), SunFire C18 3.5μm, 4.6x150mm, グラジエント= 15 min, 波長 = 220 および 254 nm)；MS(ES)：m/z = 587.3 [M+H+]；1H NMR(400MHz, メタノール-d4)δ 7.72-7.65(m, 2H), 7.64-7.58(m, 1H), 7.52(dd, J=14.7, 7.0 Hz, 2H), 7.42(dd, J=7.8, 1.4 Hz, 2H), 7.29-7.11(m, 5H), 6.69(t, J=56.6 Hz, 1H), 4.98(s, 1H), 3.74(d, J=11.0 Hz, 1H), 3.53-3.45(m, 1H), 2.54-2.43(m, 2H), 2.41(s, 3H), 2.04-1.95(m, 2H).
【０２３９】
実施例35
(2R,3R)-N1-((S)-9-シクロプロポキシ-5-(3-フルオロフェニル)-2−オキソ−2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3−イル)-3-フェニル-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド
【化１０８】
2015529252.tif 000112
(35)
実施例35を、実施例5に示した一般的な方法に従って、中間体B-7(106 mg, 0.326 mmol)および中間体S-1(101 mg, 0.358 mmol)から製造した。分取SFCクロマトグラフィー(Berger SFC MGII, Cel4, 250 x 20 mm ID, 5μm, 83/17 CO2/MeOH, 85 mL/分)によるジアステレオマーの分離の後に、実施例35(15 mg, 7%)を得た。HPLC：RT= 10.684 min(H2O/CH3CN(TFAを含む), SunFire C18 3.5μm, 4.6x150mm, グラジエント= 15 min, 波長 = 220 および 254 nm)；MS(ES)：m/z = 597 [M+H+]；1H NMR(400MHz, メタノール-d4)δ 7.62-7.35(m, 4H), 7.35-7.08(m, 7H), 6.85(dd, J=8.0, 1.2 Hz, 1H), 5.00(s, 1H), 3.96(s, 1H), 3.72(d, J=11.2 Hz, 1H), 3.37(s, 1H), 2.68-2.23(m, 2H), 1.92(d, J=4.4 Hz, 2H), 1.01-0.79(m, 4H).
【０２４０】
実施例36
(2R,3R)-3-(4-クロロフェニル)-N1-((S)-9-メトキシ-2−オキソ−5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3−イル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド
【化１０９】
2015529252.tif 000113
(36)
実施例36を、実施例5に示した一般的な方法に従って、中間体B-10(35 mg, 0.079 mmol)および中間体S-4(30 mg, 0.079mmol)から製造した。実施例36(3 mg, 8%)を得た。HPLC：RT= 9.079 min(H2O/CH3CN(TFAを含む), SunFire C18 3.5μm, 4.6x150mm, グラジエント= 15 min, 波長 = 220 および 254 nm)；MS(ES)：m/z = 587 [M+H+]；1H NMR(400MHz, メタノール-d4)δ 7.51-7.27(m, 10H), 7.25-7.21(m, 1H), 7.20-7.13(m, 1H), 6.81(dd, J=7.7, 1.3 Hz, 1H), 5.02(s, 1H), 3.97(s, 3H), 3.69(d, J=11.4 Hz, 1H), 2.53-2.39(m, 1H), 2.38-2.25(m, 1H), 1.95-1.81(m, 2H).
【０２４１】
比較化合物37〜40
比較化合物37〜40を、米国特許第7,053,084号(各々実施例8、12a、38および45aについて)に記載の方法に従って製造できる。
【表２】
2015529252.tif 000114
(生物学的アッセイ)
本発明の化合物の薬理学的特性は、多くの生物学的アッセイによって確認されうる。以下に例示される生物学的アッセイを本発明の化合物で実施した。
【０２４２】
Notch-CBF1 トランス活性化アッセイ
Notch-CBF1(C-プロモーター結合因子I)セルベーストランス活性化アッセイは、放出されたNotch細胞内ドメインフラグメント(NICD)の、CBF1および他の核因子との結合における転写因子として機能する能力に基づいている。ルシフェラーゼアッセイを用いてNotch-CBF1転写活性の拮抗作用を測定した。HeLa子宮頚癌細胞に、切断されたNotch 1、Notch 2、Notch 3、もしくはNotch 4受容体を含むpCDNA3.1/Hygroプラスミド、および4コピーのCBF1結合部位を含むPGL3ルシフェラーゼ受容体ベクターを一時的に同時トランスフェクトする。次いで該細胞を、試験化合物の非存在下または存在下でのNotch-CBF1活性について試験した。DMEM(高グルコース、HEPES含有)、1X グルタミン/ペニシリン/ストレプトマイシンおよび10％ウシ胎仔血清中で維持されているHeLa細胞を、製造元の仕様書に従って、Monster Transfection Kit(Mirus #MIR2906)を用いて、T175フラスコ(4.5 x106 細胞/フラスコ)中において、一時的にトランスフェクトした。表2は、トランスフェクションについての各DNA量を示す。
表2
【表３】
2015529252.tif 000115
【０２４３】
トランスフェクションの6時間後、細胞をトリプシン処理し、384-ウェルの黒色のPoly-D-リジンコート組織培養プレートに、95 μL アッセイ培地(DMEM(高グルコース、HEPES含有)、1X グルタミン/ペニシリン/ストレプトマイシン、0.0125％BSA、1X 非必須アミノ酸)中、5x103細胞/ウェルの密度で播種した。5 μM〜8.4x10-5 μM(3倍連続希釈)の最終濃度範囲で試験化合物を含むアッセイ培地(5 μL)を、該細胞に加えた後、該細胞プレートを、37℃および5％CO2で18時間インキュベートした。コントロールウェルには、DMSOビヒクル(総数)か、または0.5 μMの自製(in-house)小分子阻害剤を含めた(バックグラウンド数値)。各サンプルについて2連を用いた。ルシフェラーゼ活性を、製造元の仕様書(Promega, Cat. #: E2550)に従って、50 μl STEADY-GLO(登録商標)ルシフェラーゼ試薬を用いて20分間インキュベートした後に測定し、Envisionプレートリーダー(PerkinElmer, Boston, MA)により分析した。
【０２４４】
化合物のアンタゴニスト効力を、100 x [1-(サンプルの平均-バックグラウンドの平均)/(全体の平均-バックグラウンドの平均)]として表し、ここで、サンプルとは試験化合物の存在下におけるルシフェラーゼ活性であり、バックグラウンドとは小分子阻害剤コントロールの存在下でのルシフェラーゼ活性に等しく、全体とはDMSOウェルで誘導されたシグナルである。データを、4つのパラメータロジスティック適合方程式(fit equation)を用いてプロットし、IC50値を、ルシフェラーゼ活性の50％を阻害する化合物の濃度として定義した。
【０２４５】
以下の表3は、上述のNotch-CBF1トランス活性化アッセイで測定した、本発明の実施例1〜36および比較化合物37〜40についてのNotch 1およびNotch 3のIC50値を挙げたものである。幾つかの例において、この値は、複数回の実験(Nは実施した実験の数である)の平均である。実施例1〜36により例示される本発明の化合物は、Notch 1のIC50値については24.2 nM以下、Notch 3のIC50値については22.9 nM以下を示した。
表3
【表４】
2015529252.tif 000116
【０２４６】
ハイスループット(HT)代謝安定性パネル
非経口投与された化合物は、血流に入り、肝臓を通過する1以上の経路を経る。肝臓によって容易に代謝されない化合物を、治療上有効な血漿中濃度で、治療上有効な期間、投与することができる。
【０２４７】
経口投与された化合物は、典型的には、腸壁を通して血流中に吸収され、肝臓を通る第1の経路を経る。肝臓を通るこの第1の経路において容易に代謝されない化合物は、身体の他の部域に治療上有効な量で分配され得る。
【０２４８】
代謝安定性アッセイによって、10分間インキュベートした後のヒト、ラット、マウス、イヌ、および/またはサルのミクロソームを用いた、in vitroでのCYP-媒介性代謝安定性を評価した。各化合物を2連で試験した。
【０２４９】
これらのアッセイの結果を、10分間インキュベートした後の反応混合物中に残存する親化合物の割合として表した(残存率)。概して、これらの結果を用いて、試験化合物のCYP-媒介またはNADPH-依存性の代謝の程度のみを評価した。該化合物が著しく代謝(＜40-50％残存)された場合、このことにより、in vivoでの化合物の高いクリアランスはCYP-媒介性代謝に起因することが示唆された。しかしながら、これらのin vitroアッセイにおいて化合物が中程度(50-80％)または低い(＞85％)代謝を示した場合、高いクリアランスは依然として、in vivoでの他の代謝および排出経路を介している可能性があった。
【０２５０】
これらのアッセイの残存率の結果はin vivoでの化合物のクリアランスを予測するものであって、これらの結果からCYP-媒介性代謝が優位な排出経路であると仮定された。異なるミクロソーム種における、結果の範囲は、おおよそ表4に示される通りである。
【表５】
2015529252.tif 000117
【０２５１】
方法および材料
肝臓ミクロソームとのインキュベーション
試験化合物を、100％DMSO中の3.5 mMのストック溶液として得た。試験化合物を希釈して1.4％DMSOを含む50 μMアセトニトリル(ACN)溶液を作り、次いでそれをミクロソームとのインキュベーションのための100x ストックとして用いた。各化合物を、代謝安定性-ヒト、ラット、およびマウスアッセイ一式の3種をそれぞれ別々に、または代謝安定性-イヌ一式もしくは代謝安定性-サル一式を個々の種として2連で試験した。化合物、NADPH、および肝臓ミクロソーム溶液を、インキュベーションのために、3つの工程で合わせた:
1.  100 mM NaPi, 5 mM MgCl2緩衝液(pH 7.4)中の肝臓ミクロソーム懸濁液(タンパク質濃度 1.1 mg/ml)(152 μl)を、37℃にて予め温めた。
2.  50 μM 化合物(98.6％ACN, 1.4％DMSO)(1.7 μl)を同じチューブに加え、37℃にて5分間、予めインキュベートした。
3.  該反応を、予め温めた100 mM NaPi(pH 7.4)中の10 mM NADPH溶液を17 μl加えることによって開始させた。
【０２５２】
反応成分をよく混合し、該反応混合液の75 μlをすぐに150 μlクエンチ/停止溶液に移し入れた(0-時点, T0)。反応液を、37℃で10分間インキュベートした後、別の75 μlのアリコートを150 μlのクエンチ溶液に移し入れた。100 μM DMN(注射剤品質管理のためのUV標準)を含むアセトニトリルを、クエンチ溶液として用いて、代謝反応を終了させた。
【０２５３】
クエンチした混合液を、ALLEGRA(登録商標)X-12遠心機、SX4750ローター(Beckman Coulter Inc., Fullerton, CA)において、1500 rpm(〜500 X g)で15分間遠心分離して、変性したミクロソームを沈殿させた。次いで、親化合物とその代謝物の混合物を含む90 μlの体積の上清抽出物を、UV-LC/MS-MS分析のために別の96-ウェルプレートに移し、該混合物中に残存する親化合物の割合を決定した。
【表６】
2015529252.tif 000118
【０２５４】
サンプル分析−機器
HPLC：Pump−Thermo Surveyor；オートサンプラー-CTC/LEAP HTS；UV検出器−Thermo Surveyor PDA plus；カラム- 0.5 μm インラインフィルターを備えたVARIAN(登録商標)C18, 3 μm, 2 x 20 mm；構造的完全性事前分析のための移動相：(A)98％ 水, 2％アセトニトリル(10 mM 酢酸アンモニウム含有)；(B)10％ 水, 90％ アセトニトリル(10 mM 酢酸アンモニウム含有)；反応サンプル分析のための移動相：(A)98％ 水, 2％ アセトニトリル(0.1％ギ酸含有)；(B)2％ 水, 98％ アセトニトリル(0.1％ギ酸含有)；(C)0.1％水酸化アンモニウム／水；(D)0.1％ 水酸化アンモニウム／アセトニトリル。
【０２５５】
質量分析計：Thermo TSQ QUANTUM(登録商標)Ultraトリプル四重極質量分析計
サンプル分析：構造的完全性事前分析
【０２５６】
サンプル分析−構造的完全性事前分析
代謝安定性構造的完全性事前分析を用いて、アッセイした化合物の純度を評価した。化合物を、57 μlの3.5 mM DMSO溶液として96-ウェルプレート中に得た。該3.5 mM化合物DMSOストック溶液を、同じ体積のアセトニトリル、イソプロパノール、およびMilliQ-H2Oを含む溶液を用いて、18倍希釈した。得られた溶液(200 μM)を、Thermo LCQ Deca XP Plus イオントラップ質量分析計でのLC-UV/MS(Waters Sentry 2.1 mm ガードカラムを備えたWaters XBridge C18, 5 μm, 2 x 50 mm カラムおよび以下の表に記載のLC条件を用いて、5 μl注入量および1 ml/分の流速で)により、構造的完全性について分析した。得られたデータは、220 nmでのUV吸光度による純度を反映していた。50％以上の純度を有する化合物の結果のみを報告した。
【表７】
2015529252.tif 000119
【０２５７】
サンプル分析−インキュベートしたサンプル
MS/MS条件の最適化を、加熱エレクトロスプレー(H-ESI)源を備えたThermo TSQ QUANTUM(登録商標)トリプル四重極質量分析計において自動注入により実施し、SRMトランジションおよびそれらの対応する衝突エネルギー値を得た。1:1 メタノール:水中の20 μM濃度の化合物溶液を、流速90 μL/分で注入した後、流速50 μL/分で移動相を合わせ、その後供給源に導入した。全ての化合物を、まず移動相AおよびB(50％Aおよび50％B)を用い、必要であれば、移動相CおよびD(これもまた50:50の組成物である)を用いて、最適化した。最適化されたパラメーター(極性、SRMトランジションおよび衝突エネルギーを含む)を、Microsoft Access(登録商標)最適化したデータベースに保存した。
【０２５８】
自動注入から得られた質量分析条件を用いて、代謝安定性アッセイからのインキュベーションサンプルを分析した。注入量は5 μlであって、流速は0.8 ml/分であった。用いたグラジエントを、以下の表に示した。全てのサンプルを、まず移動相AおよびBを用いるグラジエントにて注入した。必要であれば(例えば、クロマトグラフ的理由のため)、サンプルを同一のグラジエントで再注入した(ただし、移動相CおよびDを用いる)。全てのLC-MS/MS分析パラメーターを、コンピューターを用いて生データファイルに保存した。
【０２５９】
【表８】
2015529252.tif 000120
【０２６０】
データ解析
ピーク積分を、XCALIBUR(登録商標)ソフトウェアを用いて行った。残存率の算出を、各化合物についてのT10分サンプルからのLC-MS/MSピーク領域とT0分サンプルからのLC-MS/MSピーク領域を比較することによって実施した。
【０２６１】
品質の管理
一組の3つの化合物を、各アッセイプレートにおいて、試験化合物と一緒に試験した。これらコントロール化合物についての結果が以下に示す期待される範囲に該当した場合のみ、データを承認してアップロードした。
【表９】
2015529252.tif 000121
【０２６２】
代謝安定性半減期パネル
ヒトまたは動物の肝臓ミクロソームにおいて、in vitroで決定された代謝速度および半減期を用いて、化合物の固有クリアランス(CLint)および肝クリアランス(CLh,b)を決定した。これらのパラメータは、in vivoヒトクリアランス(in vivoでの薬物曝露のレベルを定義する)を予測するために有用であった(Obach et al., 1997, 1999)。
【０２６３】
代謝安定性半減期アッセイパネルは、ヒト、ラット、マウス、イヌおよびサルミクロソームにおける、in vitroでのCYP-媒介(NADPH-依存性)代謝のタイムコースおよび速度を評価する。該タイムコースは45分のインキュベーションに及び、0、5、10、15、30、および45分の時点が含まれ、その各々にて、混合物中の試験化合物残存量を測定した。
【０２６４】
結果解釈ガイドライン
代謝安定性半減期アッセイの結果を半減期(T1/2, 分)として表した。一般に、これらの結果は、試験化合物のCYP-媒介またはNADPH-依存性の代謝の程度のみを評価するために用いられるべきである。該化合物が著しく代謝された(T1/2 ＜14分)場合、これにより、in vivoでの高いクリアランスはCYP-媒介性代謝に起因することが示唆された。しかしながら、これらのin vitroアッセイにおいて該化合物が中程度(50〜80％)または低い(＞85％)代謝を示した場合には、高いクリアランスは依然としてin vivoでの他の代謝および排出経路を介している可能性があった。
【０２６５】
これらのアッセイの結果はin vivoでの化合物のクリアランスを予測するものであって、これらの結果からCYP-媒介性代謝が優位な排出経路であると仮定された。ヒトミクロソーム種において、結果の範囲は、おおよそ以下の表に示される通りであった。
【表１０】
2015529252.tif 000122
【０２６６】
方法および材料
肝臓ミクロソームはBD-Biosciences(Woburn, MA)から購入し、NADPHはAppliChem Incから購入した；全ての他の試薬はSigmaから入手した。
【０２６７】
肝臓ミクロソームとのインキュベーション
試験化合物を100％DMSO中の3.5 mMストック溶液として得た。該試験化合物を希釈して50 μM アセトニトリル(ACN)溶液(1.4％DMSO含有)を作り、その後、それをミクロソームとのインキュベーション用の100倍ストックとして用いた。各化合物を、ヒト、ラット、マウス、イヌおよびサルの肝臓ミクロソームにおいて試験した。化合物、NADPHおよび肝臓ミクロソーム溶液を、インキュベーションのために3つの工程で合わせた:
1.  100 mM NaPi(pH 7.4)、5 mM MgCl2緩衝液中の肝臓ミクロソーム懸濁液(1.1 mg/mlのタンパク質濃度)(450 μl)を、37℃にて予め温めた。
2.  50 μM 化合物(98.6％ACN, 1.4％DMSO)(5 μl)を同じチューブに加え、37℃で5分間、プレインキュベートした。
3.  予め温めた100 mM NaPi(pH 7.4)中の10 mM NADPH溶液(50 μl)を加えることによって、反応を開始させた。
【０２６８】
反応液の成分をよく混合し、すぐに65 μlを130 μlクエンチ/停止溶液に移し入れた(0-時点, T0)。反応液を37℃で5、10、15、30および45分間インキュベートし、各時点で65 μlのアリコートを130 μlのクエンチ溶液に移し入れた。内部標準(100 ng/ml)を含むアセトニトリルをクエンチ溶液として用いて、代謝反応を終了させた。
【０２６９】
クエンチした混合液を、ALLEGRA(登録商標)X-12遠心機, SX4750ローター(Beckman Coulter Inc., Fullerton, CA)において、1500 rpm(〜500 X g)にて15分間、遠心分離を行い、変性したミクロソームを沈殿させた。その後、親化合物とその代謝物の混合物を含む90 μlの体積の上清抽出物を、LC/MS-MS分析のための別の96-ウェルプレートに移し、該混合物中に残存している親化合物の割合を決定した。
【表１１】
2015529252.tif 000123
【０２７０】
サンプル分析−機器
HPLC：ポンプ−島津LC-20 ADシリーズ バイナリポンプ；オートサンプラー−CTC/LEAP HTS.
【０２７１】
以下の表11は、ヒト代謝安定性半減期アッセイで測定した本発明の実施例1〜36および比較化合物37〜40についての代謝半減値を挙げたものである。幾つかの例において、この値は、複数回の実験(Nは実施した実験の数である)の平均である。実施例1〜36により例示される本発明の化合物は、30分またはそれ以上長い代謝安定性半減値を示した。これに対して、比較化合物37〜40は、8分またはそれ以下の代謝安定性半減値を示した。
表11
【表１２】
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【０２７２】
例示した本発明の化合物は、ヒト代謝安定性半減期アッセイにおいて、CYP-媒介性の代謝を理由とする低いクリアランスという驚くべき利点を示した。実施例1〜36により例示される本発明の化合物は、ヒト代謝安定性半減期アッセイにおいて、30分またはそれ以上長い代謝安定性半減値を示した。これに対して、比較化合物37〜40は、ヒト代謝安定性半減期アッセイにおいて、8分またはそれ以下の代謝安定性半減値を示した。比較化合物37〜40は、ヒト代謝安定性半減期アッセイにおいて高いクリアランスを示しており、この化合物は肝ミクロソームにより排除されたことを示した。
【０２７３】
本発明の化合物(実施例1〜36)は、米国特許第7,456,172号に開示の比較化合物37〜40と比較され、とりわけ有利であることが見いだされている。本発明の化合物は、Notch 1およびNotch 3の阻害剤としての活性と肝臓ミクロソームについての優れた代謝安定性とを併せ持つ驚くべき利点を有していた。表3および11に示される通り、本発明の実施例1〜36は、Notch 1のIC50値が24.2 nM以下であって、Notch 3のIC50値が22.9 nM以下であり；ヒト代謝安定性半減期アッセイにおいて30分以上のヒト代謝安定性半減期であった。対照的に、同様の試験において、比較化合物37〜40は、Notch 1のIC50値が5.1nM〜64.1nMの範囲であって、Notch 3のIC50値が12.5 nM〜74.5 nMであり；ヒト代謝安定性半減期が8分以下であった。
【０２７４】
マウスにおけるヒト腫瘍異種移植モデル
全ての齧歯動物をHarlan Sprague Dawley Co.(Indianapolis, Indiana)から入手し、区別された(defined)病原体フリーのコロニー中のアンモニア-フリーの環境で維持した。全てのマウスを約1週間検疫した後で、それらを腫瘍増殖および薬効試験のために用いた。食物および水を自由裁量でマウスに摂食させた。Bristol-Myers Squibb 薬学研究所の動物管理プログラムは、米国実験動物管理公認協会(AAALAC)により公認されている。全ての実験を、Bristol-Myers Squibb (BMS)動物試験法およびガイドラインに従って、実施した。
【０２７５】
免疫不全のbalb/c nu/nuヌードマウスまたはNOD-SCIDマウス(Harlan Sprague Dawley)において、腫瘍異種移植片を皮下(SC)で増殖させて維持した。ドナーマウスから得られた腫瘍断片を用いて、適切なマウス系統(表12)において皮下移植片として腫瘍を増殖させた。
【表１３】
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【０２７６】
前臨床化学療法試験
有意な反応を検出するに必要な数の動物を、実験開始時にプールし、各々に、13-内径トロカールを用いて腫瘍断片(〜20 mg)を皮下移植した。腫瘍を、予め定められたサイズ範囲(size window)(該範囲外の腫瘍は除いた)まで増殖させ、動物を、様々な治療群およびコントロール群に均等に分配した。SAL-IGF(表12には含まれない)腫瘍モデルで実施した実験(典型的には各治療群およびコントロール群当たり5個体のマウスであった)を除いて、典型的には、各治療群およびコントロール群当たり8個体のマウスであった。個々の体重に基づいて各動物を処置した。処置された動物を、治療に関連する毒性/死亡数について毎日調べた。処置を開始する前に各群の動物の体重を測定し(Wt1)、その後、最後の処置用量の後に再度測定した(Wt2)。体重の差(Wt2-Wt1)は処置関連毒性の指標を提供する。
【０２７７】
腫瘍反応は、腫瘍が予め定められた「標的」サイズである0.5 gmまたは1 gm(腫瘍のタイプに依存する)に到達するまで、キャリパーを用いて週に2回腫瘍を測定することによって決定された。腫瘍重量(mg)を、式:
腫瘍重量 = (長さ x 幅2)÷ 2
から推定した。
【０２７８】
腫瘍反応判断基準は、腫瘍増殖阻害(％TGI)の観点から表わされる。腫瘍増殖遅延は、コントロール群(C)が予め定められた標的サイズに達するのに必要とされる時間(日)に対する、処置された腫瘍(T)が予め定められた標的サイズに達するのに必要とされる時間(日)の差として定義される。この目的のために、群の腫瘍重量は中間腫瘍重量(medium tumor weight)(MTW)として表わされる。
【０２７９】
腫瘍増殖阻害は、以下のとおり算出される：
【数１】
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(式中、
Ct = 処置の終了時におけるコントロールの腫瘍サイズの中央値
C0 = 処置開始時におけるコントロールの腫瘍サイズの中央値
Tt = 処置の終了時における処置群の腫瘍サイズの中央値
T0 = 処置開始時における処置群の腫瘍サイズの中央値)。
【０２８０】
活性は、少なくとも１腫瘍の体積倍加時間に等しい期間に50％以上の耐用性腫瘍増殖阻害(すなわち、TGI ≧ 50％)の達成または0.5以上のlog細胞死(LCK＞0.5)として定義され、薬剤処置は、少なくとも２腫瘍の体積倍加時間に等しい期間でなくてはならない。
【０２８１】
腫瘍反応はまた、コントロール群(C)が予め定められた標的サイズに到達するのに要する時間(日)に対する、処置群(T)が予め定められた標的サイズに到達するのに要する時間(日)の差として定義される、腫瘍増殖遅延(TGD値)の観点から表される。
【０２８２】
可能な限り、抗腫瘍活性は、過剰な毒性(すなわち、1個体以上の死亡)が出現する直前の用量レベルとして定義される最大耐用量(MTD)までの用量レベルの範囲で決定された。死亡が発生した場合、死亡の日を記録した。腫瘍が標的サイズに達する前に死亡した処置マウスは、薬物毒性で死亡したと見なした。標的サイズ未満の腫瘍を有するコントロールマウスで死亡したマウスはいなかった。薬物毒性により1個体以上が死亡した処置群は、過剰な毒性処置(toxic treatment)を有していたと見なし、それらのデータは化合物の抗腫瘍効果評価には含めない。
【０２８３】
処置耐容性に影響を及ぼす潜在的な薬物毒性相互作用は、化学療法試験の組み合わせにおいて、重要な考慮すべき事項である。組み合わせ治療の結果についての解釈は、同程度の耐性用量の組み合わせの抗腫瘍活性に対する、最良の反応の単剤の抗腫瘍活性の比較に基づかなくてはならない。従って、治療の相乗作用を、単独療法のいずれの耐性用量で達成された最適効果を超える組み合わせ剤の許容的レジメンで達成された治療効果として定義した。データの統計的評価を、Gehanの一般化ウィルコクソン検定を用いて実施した。統計的有意性を、P＜0.05にて判断した。
【０２８４】
薬物投与
in vitroでの研究において、全ての剤を、100％DMSOに溶解させ、培地/10％ウシ胎仔血清中に連続希釈した。Notch阻害剤の齧歯動物への投与のために、下記の賦形剤を用いた: ETOH/TPGS/PEG300(10:10:80)。Notch阻害剤を、典型的には、QDx15, 10日投与-2日投与休止-5日投与のスケジュールで経口投与した(その他のスケジュールも評価して、有効であることが示されたけれども)。例えば、QDx12, 4日投与-3日投与休止を含む投与レジメンは、QDx15, 10日投与-2日投与休止-5日投与と同等の有効性であることが示された。BID試験においては、第2の投薬は、第1の投薬6〜12時間後に与えた。
【０２８５】
In vivo 抗腫瘍活性
経口(PO)によって投与された実施例1の抗腫瘍活性を、マウスに移植されたヒト腫瘍異種移植片において評価した。
【０２８６】
以下の表13は、マウスにおけるヒト腫瘍異種移植モデルで測定された、本発明の実施例の抗腫瘍活性を挙げたものである。実施例1、21、26、30および31により例示される本発明の化合物は、経口投与(PO)にて抗腫瘍活性を示した。
【表１４】
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【国際調査報告】
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