(57)【要約】  本発明は、治療に用いるための下記式（Ｉ）の化合物及び医薬として許容可能なその塩を提供する：2015519357.tif 000192（式中、ｍ、ｎ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は本願明細書において定義した通りである。）
2015519357.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
プロキネチシンによって媒介される病気又は疾患を治療するのに用いるための、下記式（Ｉ）の化合物、又は医薬として許容可能な塩。
【化１】
2015519357.tif 000187
式（Ｉ）中、
Ｗ、Ｘ、Ｙ、及びＺはそれぞれ独立に、Ｎ、ＮＨ、又はＣＨを表し、但し、Ｗ、Ｘ、Ｙ、及びＺがそれぞれ同時にＣＨ基を表さないことを条件とする；
ｍは、０、１、２、又は３であり；
各Ｒ１は独立に、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル、又はＣ１〜Ｃ６アルキル（これは任意選択により場合によってはカルボキシル又はＣ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルで置換されていてもよい）を表し；
ｎは、０、１、２、３、又は４であり；
各Ｒ２は独立に、ハロゲン、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル、又は５〜９員ヘテロ環システムを表し；
Ｒ３は、酸素又は硫黄原子、あるいはＣ＝Ｏ、ＮＲ５、又はＣＲ６Ｒ７基を表し；
Ｒ５は、水素原子又はＣ１〜Ｃ６アルキル基を表し；
Ｒ６及びＲ７はそれぞれ独立に、水素又はハロゲン原子、又はシアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル、又は５〜９員ヘテロ環システムを表し；
Ｒ４は、６〜１０員芳香族又はヘテロ芳香族環システムを表し、その環システム自身が任意選択により場合によっては、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、アミノ、−ＣＯＮ(Ｒ８)２、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジ-(Ｃ１〜Ｃ６アルキル)アミノ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルオキシ、又はＣ３〜Ｃ６シクロアルキルメチルから選択される少なくとも１つの置換基で置換されていてもよく；
各Ｒ８は独立に、水素原子又はＣ１〜Ｃ６アルキル基を表す。
【請求項２】
前記病気又は疾患がプロキネチシン１によって媒介される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
統合失調症、統合失調症様障害、統合失調性感情障害、認知障害、又は疼痛の治療に用いるための請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
下記式（Ｉａ）の化合物又はその医薬として許容可能な塩。
【化２】
2015519357.tif 000188
式中、
Ｗ１、Ｘ１、Ｙ１、及びＺ１はそれぞれ独立に、Ｎ、ＮＨ、又はＣＨを表し、但し、Ｗ１、Ｘ１、Ｙ１、及びＺ１がそれぞれ同時にＣＨ基を表さないことを条件とする；
ｐは、０、１、２、又は３であり；
各Ｒ１１は独立に、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル、又はＣ１〜Ｃ６アルキル（これは任意選択により場合によってはカルボキシル又はＣ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルで置換されていてもよい）を表し；
ｑは、０、１、２、３、又は４であり；
各Ｒ１２は独立に、ハロゲン、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル、又は５〜９員ヘテロ環システムを表し；
Ｒ１３は、酸素原子、あるいはＣ＝Ｏ、ＮＲ１５、又はＣＲ１６Ｒ１７基を表し、但し（ｉ）Ｒ１３がＣＯ又はＮＨを表し、環Ａがピラゾール-４-イル又はイミダゾール-４-イルを表す場合は、ｐは３でなければならず且つＲ１４は置換６〜１０員芳香族又はヘテロ芳香族環システムを表し、（ｉｉ）Ｒ１３がＣＨ２を表し、環Ａがピラゾール-４-イル又はイミダゾール-４-イルを表す場合には、ｐが３であるか、又はｐが２であり且つｑが少なくとも１であることを条件とする；
Ｒ１５は、水素原子又はＣ１〜Ｃ６アルキル基を表し；
Ｒ１６及びＲ１７はそれぞれ独立に、水素又はハロゲン原子、又はシアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル、又は５〜９員ヘテロ環システムを表し；
Ｒ１４は、６〜１０員芳香族又はヘテロ芳香族環システムを表し、その環システム自身が任意選択により場合によっては、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、アミノ、−ＣＯＮ(Ｒ１８)２、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジ-(Ｃ１〜Ｃ６アルキル)アミノ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルオキシ、又はＣ３〜Ｃ６シクロアルキルメチルから選択される少なくとも１つの置換基で置換されていてもよく；
各Ｒ１８は独立に、水素原子又はＣ１〜Ｃ６アルキル基を表す。
但し、以下の化合物は除く。
１）1-[(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル]-4-(4-メチルフェノキシ)ピペリジン、
２）1-[(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル]-4-(4-フルオロフェノキシ)ピペリジン、
３）1-[(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル]-4-(4-メトキシフェノキシ)ピペリジン、
４）1-[(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル]-4-フェノキシピペリジン、
５）1-[(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル]-4-(3-エチルフェノキシ)ピペリジン、
６）4-フェノキシ-1-(1H-ピラゾール-4-イルスルホニル)ピペリジン、
７）4-(3-クロロフェノキシ)-1-[(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル]ピペリジン、
８）[1-[(5-クロロ-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル]-4-ピペリジニル](4-メトキシフェニル)メタノン、
９）1-[(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル]-4-(2-メチルフェノキシ)ピペリジン、
１０）1-[(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル]-4-[[2-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]-4-ピペリジンメタノール、
１１）1-[(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル]-4-[(4-メトキシフェニル)メチル]-4-ピペリジンカルボン酸, エチルエステル、
１２）4-[[1-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル]-4-ピペリジニル]オキシ]ベンゾニトリル、
１３）N-(2-メチルフェニル)-1-[(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル]-4-ピペリジンアミン、
１４）1-[[1-(ジフルオロメチル)-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]スルホニル]-4-(4-フルオロフェノキシ)ピペリジン、
１５）4-(3-フルオロフェノキシ)-1-[(3-メチル-1-プロピル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル]ピペリジン、
１６）1-[[1-(ジフルオロメチル)-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル]スルホニル]-4-(2-フルオロフェノキシ)ピペリジン、
１７）1-[(5-クロロ-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル]-4-(フェニルメチル)ピペリジン、
１８）1-[[1-(ジフルオロメチル)-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル]スルホニル]-4-(フェニルメチル)ピペリジン、
１９）1-[(1-エチル-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル]-4-(フェニルメチル)ピペリジン、
２０）(4-(4-メトキシベンジル)-1-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)ピペリジン-4-イル)メタノール、
２１）(4-(4-クロロベンジル)-1-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)ピペリジン-4-イル)メタノール、
２２）1-[(5-クロロ-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル]-4-[(4-メトキシフェニル)メチル]-4-ピペリジンメタノール、
２３）4-(フェニルメチル)-1-[(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル]ピペリジン、
２４）[1-[(5-クロロ-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル]-4-ピペリジニル](4-フルオロフェニル)メタノン、及び
２５）2-[[1-[3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル]-4-ピペリジニル]オキシ]ピラジン。
【請求項５】
Ｗ１、Ｘ１、Ｙ１、及びＺ１のうち少なくとも２つがＮ又はＮＨを表す、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
ｐが２又は３である、請求項４又は５に記載の化合物。
【請求項７】
各Ｒ１１が独立に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１〜Ｃ６アルキルを表す、請求項４〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
ｑが０又は１である、請求項４〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
各Ｒ１２が独立に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、又はＣ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキルを表す、請求項４〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１３が酸素原子を表す、請求項４〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１３がＮＲ１５を表す、請求項４〜９のいずれが一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１３がＣＲ１６Ｒ１７を表す、請求項４〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１６及びＲ１７がそれぞれ独立に、水素原子又はＣ１〜Ｃ６アルキルを表す、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１４が、６〜１０員芳香族又はヘテロ芳香族環システムを表し、その環システム自身が任意選択により場合によっては、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、及びＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシから選択される少なくとも１つの置換基で置換されていてもよい、請求項４〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
前記ヘテロ芳香族環システムが、窒素及び酸素から独立に選択された１〜４つの環ヘテロ原子を含む、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
以下のものから選択される請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物、及びそれらのいずれか一つの医薬として許容可能な塩。
4-(3,4-ジクロロフェノキシ)-1-((1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)ピペリジン、
4-(3,4-ジクロロフェノキシ)-1-[(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル]ピペリジン、
4-[4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-1-[(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル]ピペリジン、
4-(4-メチルフェノキシ)-1-[(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル]ピペリジン、
4-(4-クロロフェノキシ)-1-[(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル]ピペリジン、
4-(3-クロロフェノキシ)-1-[(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル]ピペリジン、
4-({1-[(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル]ピペリジン-4-イル}オキシ)ベンゾニトリル、
4-(4-クロロフェノキシ)-1-[(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル]ピペリジン、
1-[(1-エチル-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル]-4-(4-メチルフェノキシ)ピペリジン、
1-{[1,5-ジメチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]スルホニル}-4-(4-メチルフェノキシ)ピペリジン、
1-[(5-クロロ-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル]-4-(4-メチルフェノキシ)ピペリジン、
4-[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-1-[(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル]ピペリジン、
4-(2,4-ジクロロフェノキシ)-1-[(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル]ピペリジン、
4-(4-ブロモ-2-フルオロフェノキシ)-1-[(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル]ピペリジン、
1-[(5-クロロ-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル]-4-(4-クロロフェノキシ)ピペリジン、
4-(4-クロロフェノキシ)-1-{[1,5-ジメチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]スルホニル}ピペリジン、
4-(3-メトキシフェノキシ)-1-[(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル]ピペリジン、
4-(4-メトキシフェノキシ)-1-[(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル]ピペリジン、
4-フェノキシ-1-[(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル]ピペリジン、
4-(4-フルオロフェノキシ)-1-[(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル]ピペリジン、
4-(4-クロロフェノキシ)-3-メチル-1-[(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル]ピペリジン、
4-(2,4-ジクロロフェノキシ)-1-[(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル]ピペリジン、
4-(ナフタレン-2-イルオキシ)-1-[(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル]ピペリジン、
4-(4-クロロフェノキシ)-2-メチル-1-[(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル]ピペリジン、
1-[(5-クロロ-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル]-4-(2,4-ジクロロフェノキシ)ピペリジン、
4-(2,4-ジクロロフェノキシ)-1-{[1,3-ジメチル-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]スルホニル}ピペリジン、
4-(2,4-ジクロロフェノキシ)-1-[(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル]ピペリジン、
4-(2,4-ジクロロフェノキシ)-1-[(3,5-ジエチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル]ピペリジン、
4-(2,4-ジクロロフェノキシ)-1-{[1-(ジフルオロメチル)-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル]スルホニル}ピペリジン、
4-(4-クロロ-2-フルオロフェノキシ)-1-(トリメチル-1H-ピラゾール-4-スルホニル)ピペリジン、
5-クロロ-2-{[1-(トリメチル-1H-ピラゾール-4-スルホニル)ピペリジン-4-イル]オキシ}ベンゾニトリル、
1-[(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル]-4-[4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]ピペリジン、
1-[(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル]-4-(ナフタレン-2-イルオキシ)ピペリジン、
5-クロロ-2-{[1-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-スルホニル)ピペリジン-4-イル]オキシ}ベンゾニトリル、
4-(4-クロロ-2-フルオロフェノキシ)-1-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-スルホニル)ピペリジン、
4-(2,4-ジクロロフェノキシ)-1-(1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-スルホニル)ピペリジン、
4-(4-クロロフェノキシ)-1-(1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-スルホニル)ピペリジン、
1-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-スルホニル)-4-(2,6-ジメチルフェノキシ)ピペリジン、
4-[4-クロロ-2-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-1-(トリメチル-1H-ピラゾール-4-スルホニル)ピペリジン、
4-[4-クロロ-2-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-1-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-スルホニル)ピペリジン、
1-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-スルホニル)-4-(3-フルオロ-4-メトキシフェノキシ)ピペリジン、
4-(3,5-ジフルオロ-4-メトキシフェノキシ)-1-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-スルホニル)ピペリジン、
4-(3-フルオロ-4-メトキシフェノキシ)-1-(トリメチル-1H-ピラゾール-4-スルホニル)ピペリジン、
4-(3,5-ジフルオロ-4-メトキシフェノキシ)-1-(トリメチル-1H-ピラゾール-4-スルホニル)ピペリジン、
4-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)-1-(トリメチル-1H-ピラゾール-4-スルホニル)ピペリジン、
4-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェノキシ)-1-(トリメチル-1H-ピラゾール-4-スルホニル)ピペリジン、
4-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)-1-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-スルホニル)ピペリジン、
5-クロロ-2-((1-((1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)ピペリジン-4-イル)オキシ)ピリジン、
(4-クロロフェニル)(1-((1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)ピペリジン-4-イル)メタノン、
(3,4-ジクロロフェニル)(1-((1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)ピペリジン-4-イル)メタノン、
N-(4-クロロフェニル)-1-((1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)ピペリジン-4-アミン、
N-(3,4-ジクロロフェニル)-1-((1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)ピペリジン-4-アミン、
4-クロロ-N-{[1-(トリメチル-1H-ピラゾール-4-スルホニル)ピペリジン-4-イル]メチル}アニリン、
3,4-ジクロロ-N-{[1-(トリメチル-1H-ピラゾール-4-スルホニル)ピペリジン-4-イル]メチル}アニリン、
4-(4-クロロベンジル)-1-((1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)ピペリジン、
4-(3,4-ジクロロベンジル)-1-((1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)ピペリジン、
4-(4-クロロベンジル)-1-((1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)ピペリジン-4-オール、
4-(4-クロロベンジル)-4-メトキシ-1-((1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)ピペリジン、
4-(2,4-ジクロロベンジル)-1-((1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)ピペリジン-4-オール、
4-(4-クロロベンジル)-4-(メトキシメチル)-1-((1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)ピペリジン、
エチル 4-(4-クロロベンジル)-1-((1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)ピペリジン-4-カルボキシレート、
エチル4-(4-ブロモベンジル)-1-((3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)ピペリジン-4-カルボキシレート、
エチル4-(4-ブロモベンジル)-1-((1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)ピペリジン-4-カルボキシレート、
4-(4-クロロベンジル)-1-((3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)ピペリジン-4-カルボニトリル、
4-(2,4-ジクロロベンジル)-1-((3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)ピペリジン-4-カルボニトリル、
1-((5-クロロ-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)-4-(4-クロロベンジル)ピペリジン、
4-(3,4-ジクロロベンジル)-1-((1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)ピペリジン-4-オール、
4-(3,4-ジクロロベンジル)-1-((3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)ピペリジン-4-オール、
4-(4-クロロ-3-フルオロベンジル)-1-((1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)ピペリジン、
4-(4-クロロ-2-メトキシフェノキシ)-1-((3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)ピペリジン、
4-(4-クロロ-2-メトキシフェノキシ)-1-((1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)ピペリジン、
4-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-1-((3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)ピペリジン-4-オール、
1-((3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)-4-(2-フルオロフェノキシ)ピペリジン、
5-クロロ-3-フルオロ-2-((1-((1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)ピペリジン-4-イル)オキシ)ピリジン、
4-(4-クロロ-2-メトキシベンジル)-1-((1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)ピペリジン、
4-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-1-((3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)-4-フルオロピペリジン、
4-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-4-フルオロ-1-((1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)ピペリジン、
4-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-1-((1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)ピペリジン、
5-クロロ-3-メトキシ-2-((1-((1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)ピペリジン-4-イル)オキシ)ピリジン、
5-クロロ-2-((1-((3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)ピペリジン-4-イル)オキシ)-3-メトキシピリジン、
4-(4-クロロ-2-メトキシベンジル)-1-((3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)-4-メトキシピペリジン、
4-(4-クロロ-2-メトキシベンジル)-4-メトキシ-1-((1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)ピペリジン、
4-(4-クロロ-2-メトキシベンジル)-1-((1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)ピペリジン-4-オール、
4-(4-クロロ-2-メトキシベンジル)-1-((3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)ピペリジン-4-オール、
4-(4-クロロ-2-メトキシベンジル)-1-((3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)-4-フルオロピペリジン、
4-(4-クロロ-2-メトキシベンジル)-4-フルオロ-1-((1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)ピペリジン、
2-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-2-(1-((3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)ピペリジン-4-イル)アセトニトリル、
2-(4-クロロフェニル)-2-(1-((3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)ピペリジン-4-イル)アセトニトリル、
(4-クロロフェニル)(1-((3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)ピペリジン-4-イル)メタノール、
(4-クロロフェニル)(1-((1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)ピペリジン-4-イル)メタノール、
4-((4-クロロフェニル)(メトキシ)メチル)-1-((3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)ピペリジン、
4-((4-クロロフェニル)(メトキシ)メチル)-1-((1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)ピペリジン、
2-(4-クロロフェニル)-2-(1-((3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)ピペリジン-4-イル)エタノール、
1-(4-クロロフェニル)-1-(1-((3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)ピペリジン-4-イル)エタノール、
4-(1-(4-クロロフェニル)エチル)-1-((3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)ピペリジン、
4-((4-クロロフェニル)(エトキシ)メチル)-1-((3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)ピペリジン、
4-((4-クロロフェニル)フルオロメチル)-1-((3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)ピペリジン、
4-(4-クロロベンジル)-1-((3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)ピペリジン-4-オール、
4-(1-(4-クロロフェニル)-2-メトキシエチル)-1-((3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)ピペリジン、
1-((3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)-4-(メトキシ(フェニル)メチル)ピペリジン、
4-(1-(4-クロロフェニル)-2,2-ジフルオロエチル)-1-((3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)ピペリジン。
【請求項１７】
請求項４に記載した式（Ｉａ）の化合物又はその医薬として許容可能な塩の製造方法であって、以下のステップ：
（ｉ）下記式：
【化３】
2015519357.tif 000189
（式中、Ｌ１は脱離基を表し、ｐ、Ｗ１、Ｘ１、Ｙ１、Ｚ１、及びＲ１１は式（Ｉａ）で定義したとおりである。）
の化合物を下記式：
【化４】
2015519357.tif 000190
（式中、ｑ、Ｒ１２、Ｒ１３、及びＲ１４は式（Ｉａ）で定義した通りである。）
の化合物又はその適切な塩と反応させるステップ；あるいは、
（ｉｉ）下記式：
【化５】
2015519357.tif 000191
（式中、Ｌ２は脱離基を表し、ｐ、ｑ、Ｗ１、Ｘ１、Ｙ１、Ｚ１、Ｒ１１、及びＲ１２は式（Ｉａ）で定義したとおりである。）
の化合物を、式Ｌ３-Ｒ１３-Ｒ１４（Ｖａ）（式中、Ｌ３は脱離基を表し、Ｒ１３及びＲ１４は式（Ｉａ）で定義した通りである。）の化合物と反応させるステップを含み、
任意選択により場合によっては、その後で以下の手順：
・  式（Ｉａ）の化合物を、式（Ｉａ）の別の化合物に変換するステップ、
・  いずれかの保護基を除去するステップ、
・  医薬として許容可能な塩を形成させるステップ
の１つ以上を行ってもよい、製造方法。
【請求項１８】
医薬として許容可能なアジュバント、希釈剤、又は担体、及び任意選択により場合によっては別の１つ以上の治療剤と組み合わせて、請求項４〜１６のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１９】
プロキネチシンによって媒介される病気又は疾患を治療するのに用いるための、請求項４〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
統合失調症、統合失調症様障害、統合失調性感情障害、認知障害、又は疼痛の治療に用いるための請求項４〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、治療における、特に、精神医学的及び神経学的疾患の治療又は予防のためのピペリジン誘導体の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
プロキネチシン類は、システインを多く含む調節ペプチドであり、これは２つの高度に保存されたＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）であるプロキネチシン受容体１（ＰＫＲ１又はＰＲＯＫＲ１）及びプロキネチシン受容体２（ＰＫＲ２又はＰＲＯＫＲ２）を介してシグナル活性を発揮すると考えられており、これらは７回膜貫通ドメインであるＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）のスーパーファミリーに属している。
【０００３】
プロキネチシン受容体１（ＧＰＲ７３としても知られている）は、プロキネチシン受容体２（ＧＰＲ７３Ｌ１としても知られている）と８７％の相同性を示す。プロキネチシン類（ＰＫ１及びＰＫ２）はそれぞれ８６及び８１アミノ酸を含む、４５％のアミノ酸の同一性を共有している。両方のプロキネチシンとも、２つのプロキネチシン受容体、ＰＫＲ１及びＰＫＲ２を同様の効果で活性化する。
【０００４】
ＰＫＲ１受容体はＧｐ／Ｇ１１タンパク質と結合して、ホスホリパーゼＣ活性化、イノシトールホスフェート産生、及びカルシウム動員をもたらす。加えて、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）経路の活性化も述べられている。
【０００５】
ＰＫＲ１は、腸管、精巣、子宮、肺、マウス後根神経節、マクロファージ、骨、心臓、直腸、白色脂肪組織、及び末梢血白血球を含めた末梢組織の至る所に広く分布している。さらに、その受容体は、脳、特に嗅部並びに後根神経節（ＤＲＧ）ニューロン、海馬、歯状回、小脳皮質、大脳皮質、ヒト海馬、扁桃体、延髄、及び脊髄において発現する。
【０００６】
プロキネチシン類は腸運動性を仲介する強力な薬剤として当初は同定されたが、後に、ステロイド産生腺（例えば、副腎）、心臓、及び生殖器系において血管形成を促進させることが示された。それらはまた、ニューロン新生、概日リズム、痛覚、造血、並びに免疫応答も調節する。プロキネチシン類は、生殖及び神経系の病態、心筋梗塞、及び腫瘍発生に関連すると考えられている。
【０００７】
したがって、プロキネチシン類の機能に対する拮抗作用は、胃腸管運動、血管新生、造血、糖尿病（例えば、国際特許出願公開第２０１０／０７７９７６号に記載されている）、及び疼痛（例えば、国際特許出願公開第２００７／０７９２１４号に記載されている）を含めた傷害又は疾患の治療において有用性を有しうる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】国際公開第２０１０／０７７９７６号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２００７／０７９２１４号パンフレット
【特許文献３】欧州特許出願公開第１２２７０９０号公報
【特許文献４】国際公開第０１／６２７５７号パンフレット
【特許文献５】欧州特許出願公開第１２２７０９０号公報
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Orjalesら, J. Med. Chem., 2003, 46, 5512-5532
【非特許文献２】Zhudu Tuら, J. Med. Chem., 2009, 52, 1358-1369
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
我々は、望ましい活性プロファイルを有するプロキネチシン受容体修飾物質（モジュレーター）である新規な群の化合物を今や発見した。本発明の化合物は、有益な効力、選択性、及び／又は薬物動態特性を有している。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明によれば、治療、特に、プロキネチシン、具体的にはプロキネチシン１（ＰＫ１）及び／又はプロキネチシン２（ＰＫ２）によって仲介される疾患又は状態を治療するための、下記式（Ｉ）：
【化１】
2015519357.tif 000003
の化合物、又はその医薬として許容可能な塩を提供し、
式（Ｉ）中、
Ｗ、Ｘ、Ｙ、及びＺはそれぞれ独立に、Ｎ、ＮＨ、又はＣＨを表し、但し、Ｗ、Ｘ、Ｙ、及びＺがそれぞれ同時にＣＨ基を表さないことを条件とする；
ｍは、０、１、２、又は３であり；
各Ｒ１は独立に、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル、又はＣ１〜Ｃ６アルキル（これは任意選択により場合によってはカルボキシル又はＣ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルで置換されていてもよい）を表し；
ｎは、０、１、２、３、又は４であり；
各Ｒ２は独立に、ハロゲン、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル、又は５〜９員ヘテロ環システムを表し；
Ｒ３は、酸素又は硫黄原子、あるいはＣ＝Ｏ、ＮＲ５、又はＣＲ６Ｒ７基を表し；
Ｒ５は、水素原子又はＣ１〜Ｃ６アルキル基を表し；
Ｒ６及びＲ７はそれぞれ独立に、水素又はハロゲン原子、又はシアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル、又は５〜９員ヘテロ環システムを表し；
Ｒ４は、６〜１０員芳香族又はヘテロ芳香族環システムを表し、その環システム自身が任意選択により場合によっては、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、オキソ（＝Ｏ）、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、アミノ（−ＮＨ２）、−ＣＯＮ(Ｒ８)２、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジ-(Ｃ１〜Ｃ６アルキル)アミノ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルオキシ、又はＣ３〜Ｃ６シクロアルキルメチルから選択される少なくとも１つの置換基で置換されていてもよく；
各Ｒ８は独立に、水素原子又はＣ１〜Ｃ６アルキル基を表す。
【００１２】
式（Ｉ）の特定の化合物は新規化合物である。したがって、本発明は下記式（Ｉａ）の化合物、あるいはその医薬として許容可能な塩をさらに提供する。
【００１３】
【化２】
2015519357.tif 000004
式中、
Ｗ１、Ｘ１、Ｙ１、及びＺ１はそれぞれ独立に、Ｎ、ＮＨ、又はＣＨを表し、但し、Ｗ１、Ｘ１、Ｙ１、及びＺ１がそれぞれ同時にＣＨ基を表さないことを条件とする；
ｐは、０、１、２、又は３であり；
各Ｒ１１は独立に、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル、又はＣ１〜Ｃ６アルキル（これは任意選択により場合によってはカルボキシル又はＣ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルで置換されていてもよい）を表し；
ｑは、０、１、２、３、又は４であり；
各Ｒ１２は独立に、ハロゲン、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル、又は５〜９員ヘテロ環システムを表し；
Ｒ１３は、酸素原子、あるいはＣ＝Ｏ、ＮＲ１５、又はＣＲ１６Ｒ１７基を表し、但し（ｉ）Ｒ１３がＣＯ又はＮＨを表し、環Ａがピラゾール-４-イル又はイミダゾール-４-イルを表す場合は、ｐは３でなければならず且つＲ１４は置換６〜１０員芳香族又はヘテロ芳香族環システムを表し、（ｉｉ）Ｒ１３がＣＨ２を表し、環Ａがピラゾール-４-イル又はイミダゾール-４-イルを表す場合には、ｐが３であるか、又はｐが２であり且つｑが少なくとも１であることを条件とする；
Ｒ１５は、水素原子又はＣ１〜Ｃ６アルキル基を表し；
Ｒ１６及びＲ１７はそれぞれ独立に、水素又はハロゲン原子、又はシアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル、又は５〜９員ヘテロ環システムを表し；
Ｒ１４は、６〜１０員芳香族又はヘテロ芳香族環システムを表し、その環システム自身が任意選択により場合によっては、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、オキソ（＝Ｏ）、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、アミノ（−ＮＨ２）、−ＣＯＮ(Ｒ１８)２、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジ-(Ｃ１〜Ｃ６アルキル)アミノ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルオキシ、又はＣ３〜Ｃ６シクロアルキルメチルから選択される少なくとも１つの置換基で置換されていてもよく；
各Ｒ１８は独立に、水素原子又はＣ１〜Ｃ６アルキル基を表す。
【００１４】
但し、以下の化合物は除く。
１）1-[(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル]-4-(4-メチルフェノキシ)ピペリジン、
２）1-[(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル]-4-(4-フルオロフェノキシ)ピペリジン、
３）1-[(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル]-4-(4-メトキシフェノキシ)ピペリジン、
４）1-[(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル]-4-フェノキシピペリジン、
５）1-[(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル]-4-(3-エチルフェノキシ)ピペリジン、
６）4-フェノキシ-1-(1H-ピラゾール-4-イルスルホニル)ピペリジン、
７）4-(3-クロロフェノキシ)-1-[(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル]ピペリジン、
８）[1-[(5-クロロ-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル]-4-ピペリジニル](4-メトキシフェニル)メタノン、
９）1-[(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル]-4-(2-メチルフェノキシ)ピペリジン、
１０）1-[(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル]-4-[[2-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]-4-ピペリジンメタノール、
１１）1-[(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル]-4-[(4-メトキシフェニル)メチル]-4-ピペリジンカルボン酸, エチルエステル、
１２）4-[[1-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル]-4-ピペリジニル]オキシ]ベンゾニトリル、
１３）N-(2-メチルフェニル)-1-[(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル]-4-ピペリジンアミン、
１４）1-[[1-(ジフルオロメチル)-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]スルホニル]-4-(4-フルオロフェノキシ)ピペリジン、
１５）4-(3-フルオロフェノキシ)-1-[(3-メチル-1-プロピル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル]ピペリジン、
１６）1-[[1-(ジフルオロメチル)-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル]スルホニル]-4-(2-フルオロフェノキシ)ピペリジン、
１７）1-[(5-クロロ-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル]-4-(フェニルメチル)ピペリジン、
１８）1-[[1-(ジフルオロメチル)-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル]スルホニル]-4-(フェニルメチル)ピペリジン、
１９）1-[(1-エチル-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル]-4-(フェニルメチル)ピペリジン、
２０）(4-(4-メトキシベンジル)-1-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)ピペリジン-4-イル)メタノール、
２１）(4-(4-クロロベンジル)-1-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)ピペリジン-4-イル)メタノール、
２２）1-[(5-クロロ-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル]-4-[(4-メトキシフェニル)メチル]-4-ピペリジンメタノール、
２３）4-(フェニルメチル)-1-[(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル]ピペリジン、
２４）[1-[(5-クロロ-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル]-4-ピペリジニル](4-フルオロフェニル)メタノン、及び
２５）2-[[1-[3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル]-4-ピペリジニル]オキシ]ピラジン。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本明細書との関連では、別途記載しない限り、アルキル、アルケニル、又はアルキニル置換基、あるいは置換基中のアルキル、アルケニル、又はアルキニル部分は、直鎖状であるか又は分岐していることができる。Ｃ１〜Ｃ６アルキル基／アルキル部分の例には、メチル、エチル、プロピル、2-メチル-1-プロピル、2-メチル-2-プロピル、2-メチル-1-ブチル、3-メチル-1-ブチル、2-メチル-3-ブチル、2,2-ジメチル-1-プロピル、2-メチル-ペンチル、3-メチル-1-ペンチル、4-メチル-1-ペンチル、2-メチル-2-ペンチル、3-メチル-2-ペンチル、4-メチル-2-ペンチル、2,2-ジメチル-1-ブチル、3,3-ジメチル-1-ブチル、2-エチル-1-ブチル、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、及びn-ヘキシルが含まれる。Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基／アルケニル部分の例には、エテニル、プロペニル、1-ブテニル、2-ブテニル、1-ペンテニル、1-ヘキセニル、1,3-ブタジエニル、1,3-ペンタジエニル、1,4-ペンタジエニル、及び1-ヘキサジエニルが含まれる。Ｃ２〜Ｃ６アルキニル基／アルキニル部分の例には、エチニル、プロピニル、1-ブチニル、2-ブチニル、1-ペンチニル、及び1-ヘキシニルが含まれる。
【００１６】
Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシ置換基／部分は、少なくとも１つのハロゲン原子、例えば、１、２、３、４、又は５個のハロゲン原子を含み、その例には、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、又はペンタフルオロエチルが含まれる。
【００１７】
Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル置換基／部分は、少なくとも１つのヒドロキシル基、例えば、１、２、３、又は４個のヒドロキシル基を含み、その例には、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CH2CH2OH、-CH(OH)CH2OH、-CH(CH3)OH、及び-CH(CH2OH)2が含まれる。
【００１８】
ジ-Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ基／部分中のアルキル基は、互いに同じであるか又は異なっていることができる。
【００１９】
式（Ｉ）又は（Ｉａ）中の環Ａは、１〜４個の環窒素原子を含む５員ヘテロ芳香族環であり、その例には、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、及びテトラゾリルが含まれる。
【００２０】
ヘテロ環システムとは、飽和、部分的に不飽和、又は完全に不飽和の、５〜９の環原子を有するヒドロカルビル基であって、１つ以上（例えば、１、２、３、又は４）の環炭素原子が、窒素、酸素、及び硫黄、特に窒素及び酸素から独立に選択された対応する数の環ヘテロ原子によって置き換えられたものを意味する。ヘテロ環システムの例には、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアモルホリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、及びインドリルが含まれる。
【００２１】
式（Ｉ）又は（Ｉａ）中のいずれかの化学構造部分又は化学基が、任意選択により場合によっては置換されていてもよいと記載されている場合、その部分又は基は非置換であるかあるいは１つ以上の上で特定した置換基で置換されていると理解される。置換基の数及び性質は、立体的に望ましくない組み合わせを避けるように選択されることが理解される。
【００２２】
式（Ｉ）の化合物の環Ａにおいて、Ｗ、Ｘ、Ｙ、及びＺのうちの少なくとも１つは、Ｎ又はＮＨを表す。本発明の一つの側面では、ＹがＮ又はＮＨを表し、かつ、Ｗ、Ｘ、及びＺはそれぞれ独立にＮ、ＮＨ、又はＣＨを表す。さらなる側面では、ＹはＮを表し、かつ、Ｗ、Ｘ、及びＺはそれぞれ独立にＣＨを表す。
【００２３】
本発明の一つの態様では、Ｗ、Ｘ、Ｙ、及びＺのうち少なくとも２つがＮ又はＮＨを表す。特に有利な化合物は、（ｉ）Ｘ及びＹがそれぞれ独立にＮ又はＮＨを表し、かつ、Ｗ及びＺの両方がＣＨを表す、又は（ｉｉ）Ｙ及びＺがそれぞれ独立にＮ又はＮＨを表し、かつ、Ｗ及びＸの両方がＣＨを表す、又は（ｉｉｉ）Ｗ及びＸがそれぞれ独立にＮ又はＮＨを表し、かつ、Ｙ及びＺの両方がＣＨを表すものである。
【００２４】
別の態様では、Ｗ、Ｘ、Ｙ、及びＺのうちの少なくとも３つが独立にＮ又はＮＨを表す。
【００２５】
環Ａの具体例（ｍ及びＲ１は先に定義したとおりである）には、以下のものが含まれる。
【化３】
2015519357.tif 000005
【００２６】
有利には、環Ａ（置換基Ｒ１は同じであるか異なっていてよく、先に定義したとおりである）は以下の基から選択される。
【化４】
2015519357.tif 000006
【００２７】
特に、環Ａは以下の基から選択することができる。
【化５】
2015519357.tif 000007
【００２８】
環Ａ上の置換基Ｒ１の数（ｍ）は、０、１、２、又は３、好ましくは２又は３であってよい。
【００２９】
環Ａ上にＲ１が存在する場合、各Ｒ１は独立に、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、又は臭素）、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６又はＣ１〜Ｃ４又はＣ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６又はＣ１〜Ｃ４又はＣ１〜Ｃ２アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６又はＣ１〜Ｃ４又はＣ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６又はＣ１〜Ｃ４又はＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６又はＣ１〜Ｃ４又はＣ１〜Ｃ２アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６又はＣ１〜Ｃ４又はＣ１〜Ｃ２アルキルカルボニル、あるいはＣ１〜Ｃ６又はＣ１〜Ｃ４又はＣ１〜Ｃ２アルキル（これは、任意選択により場合によっては、カルボキシル及びＣ１〜Ｃ６又はＣ１〜Ｃ４又はＣ１〜Ｃ２アルコキシカルボニルから独立に選択される１つ以上（例えば、１、２、３、又は４つ）の置換基で置換されていてもよい）を表す。
【００３０】
本発明のある態様では、各Ｒ１は独立に、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、又は臭素）、シアノ、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル（例えば、ジフルオロメチル又はトリフルオロメチル）、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルコキシ（例えば、ジフルオロメトキシ又はトリフルオロメトキシ）、Ｃ１〜Ｃ２アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ２アルキルカルボニル、あるいはＣ１〜Ｃ６又はＣ１〜Ｃ４又はＣ１〜Ｃ２アルキル（これは、任意選択により場合によっては、カルボキシル及びＣ１〜Ｃ６又はＣ１〜Ｃ４又はＣ１〜Ｃ２アルコキシカルボニルから独立に選択される１つ以上（例えば、１、２、３、又は４つ）の置換基で置換されていてもよい）を表す。
【００３１】
別の態様では、各Ｒ１は独立に、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、又は臭素、特に塩素）、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル（例えば、ジフルオロメチル又はトリフルオロメチル）、あるいはＣ１〜Ｃ６又はＣ１〜Ｃ４又はＣ１〜Ｃ２アルキル（特に、メチル又はエチル）を表す。
【００３２】
ピペリジン環上の置換基Ｒ２の数（ｎ）は、０、１、２、３、又は４であってよく、好ましくは０又は１である。置換基Ｒ２は、ピペリジン環上の任意の適切な位置で結合していることができるが、環窒素原子に対して４位で結合していることが好ましく、すなわち、置換基Ｒ２は、Ｒ３基が結合しているのと同じ環炭素原子に結合していることが好ましい。
【００３３】
Ｒ２が存在する場合には、各Ｒ２は独立に、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、又は臭素）、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６又はＣ１〜Ｃ４又はＣ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ６又はＣ１〜Ｃ４又はＣ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６又はＣ１〜Ｃ４又はＣ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６又はＣ１〜Ｃ４又はＣ１〜Ｃ２ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６又はＣ１〜Ｃ４又はＣ１〜Ｃ２アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６又はＣ１〜Ｃ４又はＣ１〜Ｃ２アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル、あるいは、５、６、７、８、又は９員ヘテロ環システムを表す。
【００３４】
一つの態様では、各Ｒ２は独立に、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、又は臭素）、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ２アルキル（特にメチル）、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル（たとえば、ジフルオロメチル又はトリフルオロメチル）、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ（特にメトキシ）、Ｃ１〜Ｃ２ヒドロキシアルキル（例えば、ヒドロキシメチル）、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシカルボニル（特に、エトキシカルボニル）、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル（好ましくはＣ１〜Ｃ２アルコキシＣ１〜Ｃ２アルキル）、あるいは、窒素及び酸素から独立に選択される１つ又は２つの環ヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロ環システムを表す。
【００３５】
別の態様では、各Ｒ２は独立に、ハロゲン（特にフッ素）、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ２アルキル（特にメチル）、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ（特にメトキシ）、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシカルボニル（特に、エトキシカルボニル）、又は、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシＣ１〜Ｃ２アルキル（特にメトキシメチル）を表す。
【００３６】
なお別の態様では、各Ｒ２は独立に、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ２アルキル（特にメチル）、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ（特にメトキシ）、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシカルボニル（特にエトキシカルボニル）、又は、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシＣ１〜Ｃ２アルキル（特にメトキシメチル）を表す。
【００３７】
Ｒ３は、酸素又は硫黄原子、あるいは、Ｃ＝Ｏ、ＮＲ５、又はＣＲ６Ｒ７を表し、式中、Ｒ５は水素原子あるいはＣ１〜Ｃ６又はＣ１〜Ｃ４又はＣ１〜Ｃ２アルキル（好ましくはメチル）基を表し、Ｒ６及びＲ７はそれぞれ独立に、水素又はハロゲン（例えば、フッ素、塩素、又は臭素）原子、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６又はＣ１〜Ｃ４又はＣ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ６又はＣ１〜Ｃ４又はＣ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６又はＣ１〜Ｃ４又はＣ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６又はＣ１〜Ｃ４又はＣ１〜Ｃ２ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６又はＣ１〜Ｃ４又はＣ１〜Ｃ２アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６又はＣ１〜Ｃ４又はＣ１〜Ｃ２アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル、あるいは５、６、７、８、又は９員ヘテロ環システムを表す。
【００３８】
一つの態様では、Ｒ６及びＲ７はそれぞれ独立に、水素又はハロゲン（例えば、フッ素、塩素、又は臭素）原子、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ２アルキル（好ましくはメチル）、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル（例えば、ジフルオロメチル又はトリフルオロメチル）、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２ヒドロキシアルキル（例えば、ヒドロキシメチル）、又はＣ１〜Ｃ２アルコキシＣ１〜Ｃ２アルキル（特にメトキシメチル）を表す。
【００３９】
本発明の一つの側面では、Ｒ３は、酸素原子、あるいはＣ＝Ｏ、ＮＲ５、又はＣＲ６Ｒ７基を表す。
【００４０】
別の側面では、Ｒ３は、酸素原子、あるいはＮＲ５又はＣＲ６Ｒ７基を表す。
【００４１】
なお別の側面では、Ｒ３は、酸素原子、あるいは、C=O、 NH、N(CH3)、CH2、CHF、CHCN、CH(OH)、CH(OCH3)、CH(OC2H5)、CH(CH2OH)、C(OH)CH3、CH(CH3)、CH(CH2OCH3)、又はCH(CHF2)基を表す。
【００４２】
さらなる側面では、Ｒ３は、酸素原子、あるいは、 NH、N(CH3)、CH2、CHF、CHCN、CH(OH)、CH(OCH3)、CH(OC2H5)、CH(CH2OH)、C(OH)CH3、CH(CH3)、CH(CH2OCH3)、又はCH(CHF2)基を表す。
【００４３】
なおさらなる側面では、Ｒ３は、酸素原子、あるいは、C=O、 NH、N(CH3)、又はCH2基を表す。
【００４４】
Ｒ３が酸素原子である式（Ｉ）の化合物が特に好ましい。
【００４５】
Ｒ４は、６、７、８、９、又は１０員芳香族又はヘテロ芳香族環システムを表し、その環システムはそれ自体が、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、又は臭素）、ヒドロキシル、シアノ、オキソ（＝Ｏ）、Ｃ１〜Ｃ６又はＣ１〜Ｃ４又はＣ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ２〜Ｃ６又はＣ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６又はＣ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６又はＣ１〜Ｃ４又はＣ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６又はＣ１〜Ｃ４又はＣ１〜Ｃ２ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６又はＣ１〜Ｃ４又はＣ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６又はＣ１〜Ｃ４又はＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６又はＣ１〜Ｃ４又はＣ１〜Ｃ２アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６又はＣ１〜Ｃ４又はＣ１〜Ｃ２アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６又はＣ１〜Ｃ４又はＣ１〜Ｃ２アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６又はＣ１〜Ｃ４又はＣ１〜Ｃ２アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６又はＣ１〜Ｃ４又はＣ１〜Ｃ２アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６又はＣ１〜Ｃ４又はＣ１〜Ｃ２アルコキシカルボニル、アミノ（−ＮＨ２）、−ＣＯＮ(Ｒ８)２、Ｃ１〜Ｃ６又はＣ１〜Ｃ４又はＣ１〜Ｃ２アルキルアミノ、ジ-(Ｃ１〜Ｃ６アルキル)アミノ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルオキシ、及びＣ３〜Ｃ６シクロアルキルメチルから選択される少なくとも１つの置換基（例えば、それぞれ独立に１、２、３、又は４つの置換基）で任意選択より場合によっては置換されていてもよい。
【００４６】
ヘテロ芳香族環システムは、窒素、硫黄、及び酸素から選択される少なくとも１つの環ヘテロ原子（例えば、独立に１、２、３、又は４つの環ヘテロ原子）を含む。好ましくは、環ヘテロ原子は、窒素及び酸素から選択される。
【００４７】
用いることができる６〜１０員芳香族又はヘテロ芳香族環システム（これは単環式、又は２つ以上の環が縮合している多環式（例えばビシクロ）であってよい）の例には、フェニル、ピリジニル、ナフチル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、ピラジニル、インドリル、ピリミジニル、チオフェニル、及びベンゾイミダゾリルの１つ以上（任意の組み合わせで）が含まれる。好ましい環システムには、フェニル、ナフチル、及びピリジニルが含まれる。
【００４８】
本発明の一つの態様では、Ｒ４は、６、７、８、９、又は１０員芳香族又はヘテロ芳香族環システムを表し、この環システムはそれ自体が、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、又は臭素）、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（例えば、メチル又はエチル）、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル（例えば、エテニル）、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル（例えば、エチニル）、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）、Ｃ１〜Ｃ２ヒドロキシアルキル（例えば、ヒドロキシメチル）、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ（例えば、メトキシ又はエトキシ）、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルコキシ（例えば、トリフルオロメトキシ）、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ（例えば、メチルチオ又はエチルチオ）、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルフィニル（例えば、メチルスルフィニル又はエチルスルフィニル）、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル（例えば、メチルスルホニル又はエチルスルホニル）、Ｃ１〜Ｃ４アルキルカルボニル（例えば、メチルカルボニル又はエチルカルボニル）、Ｃ１〜Ｃ４アルキルカルボニルオキシ（例えば、メチルカルボニルオキシ）、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル）、アミノ、−ＣＯＮ(Ｒ８)２、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ（例えば、メチルアミノ又はエチルアミノ）、ジ-(Ｃ１〜Ｃ４アルキル)アミノ（例えば、ジメチルアミノ）、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキルオキシ、及びＣ３〜Ｃ５シクロアルキルメチルから選択される少なくとも１つの置換基（例えば、独立に１、２、３、又は４つの置換基）で任意選択により場合によっては置換されていてもよい。
【００４９】
本発明の別の態様では、Ｒ４は、６、７、８、９、又は１０員、特に６員の芳香族又はヘテロ芳香族（特に、窒素含有ヘテロ芳香族）環システムを表し、その環システムはそれ自体が、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、又は臭素）、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（例えば、メチル又はエチル）、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ（例えば、メトキシ又はエトキシ）、及びＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシ（例えば、トリフルオロメトキシ）から選択される少なくとも１つの置換基（例えば、独立に１、２、３、又は４つの置換基）で任意選択により場合によっては置換されていてもよい。
【００５０】
本発明のなお別の態様では、Ｒ４は、６、７、８、９、又は１０員、特に６員の芳香族又はヘテロ芳香族（特に、窒素含有ヘテロ芳香族）環システムを表し、その環システムはそれ自体が、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、又は臭素）、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、及びトリフルオロメトキシから選択される少なくとも１つの置換基（好ましくは独立に、３つ以下、最も好ましくは１又は２つの置換基）で任意選択により場合によっては置換されていてもよい。
【００５１】
各Ｒ８は独立に、水素原子、あるいはＣ１〜Ｃ６又はＣ１〜Ｃ４又はＣ１〜Ｃ２アルキル、特にメチル基を表す。
【００５２】
式（Ｉａ）の化合物においては、Ｗ１、Ｘ１、Ｙ１、及びＺ１の定義は、それぞれ、上述した式（Ｉ）の化合物におけるＷ、Ｘ、Ｙ、及びＺの定義にそれぞれ対応する。同様に、ｐ及びｑの定義は、先に記載した式（Ｉ）の化合物におけるｍ及びｎの定義にそれぞれ対応する。
【００５３】
環Ａ上にＲ１１が存在する場合、各Ｒ１１は独立に、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、又は臭素）、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６又はＣ１〜Ｃ４又はＣ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６又はＣ１〜Ｃ４又はＣ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６又はＣ１〜Ｃ４又はＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６又はＣ１〜Ｃ４又はＣ１〜Ｃ２アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６又はＣ１〜Ｃ４又はＣ１〜Ｃ２アルキルカルボニル、あるいはＣ１〜Ｃ６又はＣ１〜Ｃ４又はＣ１〜Ｃ２アルキル（これは、任意選択により場合によっては、カルボキシル及びＣ１〜Ｃ６又はＣ１〜Ｃ４又はＣ１〜Ｃ２アルコキシカルボニルから独立に選択される１つ以上（例えば、１、２、３、又は４つ）の置換基で置換されていてもよい）を表す。
【００５４】
本発明の別の態様では、各Ｒ１１は独立に、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、又は臭素）、シアノ、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル（例えば、ジフルオロメチル又はトリフルオロメチル）、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルコキシ（例えば、ジフルオロメトキシ又はトリフルオロメトキシ）、Ｃ１〜Ｃ２アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ２アルキルカルボニル、あるいはＣ１〜Ｃ６又はＣ１〜Ｃ４又はＣ１〜Ｃ２アルキル（これは、任意選択により場合によっては、カルボキシル及びＣ１〜Ｃ６又はＣ１〜Ｃ４又はＣ１〜Ｃ２アルコキシカルボニルから独立に選択される１つ以上（例えば、１、２、３、又は４つ）の置換基で置換されていてもよい）を表す。
【００５５】
別の態様では、各Ｒ１１は独立に、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、又は臭素、特に塩素）、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル（例えば、ジフルオロメチル又はトリフルオロメチル）、あるいは、Ｃ１〜Ｃ６又はＣ１〜Ｃ４又はＣ１〜Ｃ２アルキル（特に、メチル又はエチル）を表す。
【００５６】
式（Ｉａ）中のＲ１２基は、式（Ｉ）のＲ２基に対応し且つそれと同じ意味を有する。したがって、Ｒ１２が存在する場合、各Ｒ１２は独立に、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、又は臭素）、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６又はＣ１〜Ｃ４又はＣ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ６又はＣ１〜Ｃ４又はＣ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６又はＣ１〜Ｃ４又はＣ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６又はＣ１〜Ｃ４又はＣ１〜Ｃ２ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６又はＣ１〜Ｃ４又はＣ１〜Ｃ２アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６又はＣ１〜Ｃ４又はＣ１〜Ｃ２アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル、あるいは５、６、７、８、又は９員ヘテロ環システムを表す。
【００５７】
一つの態様では、各Ｒ１２は独立に、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、又は臭素）、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ２アルキル（特にメチル）、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル（例えば、ジフルオロメチル又はトリフルオロメチル）、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ（特にメトキシ）、Ｃ１〜Ｃ２ヒドロキシアルキル（例えばヒドロキシメチル）、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシカルボニル（特にエトキシカルボニル）、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル（好ましくは、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシＣ１〜Ｃ２アルキル）、あるいは、窒素及び酸素から独立に選択される１又は２つの環ヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロ環システムを表す。
【００５８】
別の態様では、各Ｒ１２は独立に、ハロゲン（特にフッ素）、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ２アルキル（特にメチル）、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ（特にメトキシ）、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシカルボニル（特にエトキシカルボニル）、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシＣ１〜Ｃ２アルキル（特にメトキシメチル）を表す。
【００５９】
なお別の態様では、各Ｒ１２は独立に、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ２アルキル（特にメチル）、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ（特にメトキシ）、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシカルボニル（特にエトキシカルボニル）、又はＣ１〜Ｃ２アルコキシＣ１〜Ｃ２アルキル（特にメトキシメチル）を表す。
【００６０】
Ｒ１３は、酸素原子、あるいはＣ＝Ｏ、ＮＲ１５、又はＣＲ１６Ｒ１７基を表し、但し、（ｉ）Ｒ１３がＣＯ又はＮＨを表し、環Ａがピラゾール-４-イル又はイミダゾール-４-イルを表す場合は、ｐは３でなければならず、かつＲ１４は置換（非置換ではない）６〜１０員芳香族又はヘテロ芳香族環システムを表し、（ｉｉ）Ｒ１３がＣＨ２を表し、環Ａがピラゾール-４-イル又はイミダゾール-４-イルを表す場合は、ｐが３であるか、あるいはｐが２でありかつｑが少なくとも１であることを条件とする。
【００６１】
Ｒ１５は、水素原子、又はＣ１〜Ｃ６又はＣ１〜Ｃ４又はＣ１〜Ｃ２アルキル（好ましくはメチル）基を表し、Ｒ１６及びＲ１７はそれぞれ独立に、水素又はハロゲン（例えば、フッ素、塩素、又は臭素）原子、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６又はＣ１〜Ｃ４又はＣ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ６又はＣ１〜Ｃ４又はＣ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６又はＣ１〜Ｃ４又はＣ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６又はＣ１〜Ｃ４又はＣ１〜Ｃ２ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６又はＣ１〜Ｃ４又はＣ１〜Ｃ２アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６又はＣ１〜Ｃ４又はＣ１〜Ｃ２アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル、あるいは５、６、７、８、又は９員ヘテロ環システムを表す。
【００６２】
一つの態様では、Ｒ１６及びＲ１７はそれぞれ独立に、水素又はハロゲン（例えば、フッ素、塩素、又は臭素）原子、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ２アルキル（好ましくはメチル）、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル（例えば、ジフルオロメチル又はトリフルオロメチル）、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２ヒドロキシアルキル（例えば、ヒドロキシメチル）、あるいは、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル（特にメトキシメチル）を表す。
【００６３】
上記但し書きの条件のもと、一つの側面では、Ｒ１３は、酸素原子あるいはＮＲ１５又はＣＲ１６Ｒ１７基を表す。第二の側面では、Ｒ１３は、酸素原子、あるいは、C=O、NH、N(CH3)、CH2、CHF、CHCN、CH(OH)、CH(OCH3)、CH(OC2H5)、CH(CH2OH)、C(OH)CH3、CH(CH3)、CH(CH2OCH3)、又はCH(CHF2)基を表す。第三の側面では、Ｒ１３は、酸素原子あるいはNH、N(CH3)、CH2、CHF、CHCN、CH(OH)、CH(OCH3)、CH(OC2H5)、CH(CH2OH)、C(OH)CH3、CH(CH3)、CH(CH2OCH3) 、又はCH(CHF2)を表す。第四の側面では、Ｒ１３は酸素原子を表す。第五の側面では、Ｒ１３はCH2を表す。
【００６４】
式（Ｉａ）中のＲ１４基は、式（Ｉ）中のＲ４基に対応し、それと同じ意味を有する。
【００６５】
したがって、Ｒ１４は、６、７、８、９、又は１０員芳香族又はヘテロ芳香族環システムを表し、その環システムはそれ自体が、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、又は臭素）、ヒドロキシル、シアノ、オキソ（＝Ｏ）、Ｃ１〜Ｃ６又はＣ１〜Ｃ４又はＣ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ２〜Ｃ６又はＣ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６又はＣ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６又はＣ１〜Ｃ４又はＣ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６又はＣ１〜Ｃ４又はＣ１〜Ｃ２ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６又はＣ１〜Ｃ４又はＣ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６又はＣ１〜Ｃ４又はＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６又はＣ１〜Ｃ４又はＣ１〜Ｃ２アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６又はＣ１〜Ｃ４又はＣ１〜Ｃ２アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６又はＣ１〜Ｃ４又はＣ１〜Ｃ２アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６又はＣ１〜Ｃ４又はＣ１〜Ｃ２アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６又はＣ１〜Ｃ４又はＣ１〜Ｃ２アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６又はＣ１〜Ｃ４又はＣ１〜Ｃ２アルコキシカルボニル、アミノ（−ＮＨ２）、−ＣＯＮ(Ｒ１８)２、Ｃ１〜Ｃ６又はＣ１〜Ｃ４又はＣ１〜Ｃ２アルキルアミノ、ジ-(Ｃ１〜Ｃ６アルキル)アミノ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルオキシ、及びＣ３〜Ｃ６シクロアルキルメチルから選択される少なくとも１つの置換基（例えば、それぞれ独立に１、２、３、又は４つの置換基）で任意選択より場合によっては置換されていてもよい。
【００６６】
本発明の一つの態様では、Ｒ１４は、６、７、８、９、又は１０員芳香族又はヘテロ芳香族環システムを表し、この環システムはそれ自体が、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、又は臭素）、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（例えば、メチル又はエチル）、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル（例えば、エテニル）、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル（例えば、エチニル）、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）、Ｃ１〜Ｃ２ヒドロキシアルキル（例えば、ヒドロキシメチル）、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ（例えば、メトキシ又はエトキシ）、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルコキシ（例えば、トリフルオロメトキシ）、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ（例えば、メチルチオ又はエチルチオ）、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルフィニル（例えば、メチルスルフィニル又はエチルスルフィニル）、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル（例えば、メチルスルホニル又はエチルスルホニル）、Ｃ１〜Ｃ４アルキルカルボニル（例えば、メチルカルボニル又はエチルカルボニル）、Ｃ１〜Ｃ４アルキルカルボニルオキシ（例えば、メチルカルボニルオキシ）、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル）、アミノ、−ＣＯＮ(Ｒ１８)２、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ（例えば、メチルアミノ又はエチルアミノ）、ジ-(Ｃ１〜Ｃ４アルキル)アミノ（例えば、ジメチルアミノ）、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキルオキシ、及びＣ３〜Ｃ５シクロアルキルメチルから選択される少なくとも１つの置換基（例えば、独立に１、２、３、又は４つの置換基）で任意選択により場合によっては置換されていてもよい。
【００６７】
本発明の別の態様では、Ｒ１４は、６、７、８、９、又は１０員、特に６員の芳香族又はヘテロ芳香族（特に、窒素含有ヘテロ芳香族）環システムを表し、その環システムはそれ自体が、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、又は臭素）、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（例えば、メチル又はエチル）、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ（例えば、メトキシ又はエトキシ）、及びＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシ（例えば、トリフルオロメトキシ）から選択される少なくとも１つの置換基（例えば、独立に１、２、３、又は４つの置換基）で任意選択により場合によっては置換されていてもよい。
【００６８】
本発明のなお別の態様では、Ｒ１４は、６、７、８、９、又は１０員、特に６員の芳香族又はヘテロ芳香族（特に、窒素含有ヘテロ芳香族）環システムを表し、その環システムはそれ自体が、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、又は臭素）、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、及びトリフルオロメトキシから選択される少なくとも１つの置換基（好ましくは独立に、３つ以下、最も好ましくは１又は２つの置換基）で任意選択により場合によっては置換されていてもよい。
【００６９】
各Ｒ１８は独立に、水素原子、あるいはＣ１〜Ｃ６又はＣ１〜Ｃ４又はＣ１〜Ｃ２アルキル、特にメチル基を表す。
【００７０】
本発明の好ましい態様では、式（Ｉ）の化合物は次のものである：
Ｗ、Ｘ、Ｙ、及びＺはそれぞれ独立に窒素原子あるいはＮＨ又はＣＨ基を表し、但し、Ｗ、Ｘ、Ｙ、及びＺがそれぞれ同時にＣＨ基を表さないことを条件し；
ｍは２又は３であり；
各Ｒ１は独立に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１〜Ｃ６アルキルを表し；
ｎは０又は１であり；
Ｒ２は、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、又はＣ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキルを表し；
Ｒ３は、酸素原子、あるいはＣ＝Ｏ、ＮＲ５、又はＣＲ６Ｒ７基を表し；
Ｒ５は、水素原子又はＣ１〜Ｃ６アルキル基を表し；
Ｒ６及びＲ７はそれぞれ独立に、水素又はハロゲン原子、あるいは、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、又はＣ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル基を表し；
Ｒ４は、６〜１０員芳香族又はヘテロ芳香族環システムを表し、その環システムはそれ自体が、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、及びＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシから選択される少なくとも１つの置換基によって任意選択により場合によっては置換されていてもよい。
【００７１】
本発明の別の好ましい態様では、式（Ｉ）の化合物は次のものである：
Ｗ、Ｘ、Ｙ、及びＺはそれぞれ独立に窒素原子あるいはＮＨ又はＣＨ基を表し、但し、Ｗ、Ｘ、Ｙ、及びＺがそれぞれ同時にＣＨ基を表さないことを条件し；
ｍは２又は３であり；
各Ｒ１は独立に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１〜Ｃ６アルキルを表し；
ｎは０又は１であり；
Ｒ２は、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、又はＣ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキルを表し；
Ｒ３は、酸素原子、あるいはＣ＝Ｏ、ＮＲ５、又はＣＲ６Ｒ７基を表し；
Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７はそれぞれ独立に、水素原子又はＣ１〜Ｃ６アルキル基を表し；
Ｒ４は、６〜１０員芳香族又はヘテロ芳香族環システムを表し、その環システムはそれ自体が、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、及びＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシから選択される少なくとも１つの置換基によって任意選択により場合によっては置換されていてもよい。
【００７２】
本発明の好ましい態様では、式（Ｉａ）の化合物は次のものである：
Ｗ１、Ｘ１、Ｙ１、及びＺ１はそれぞれ独立に窒素原子あるいはＮＨ又はＣＨ基を表し、但し、Ｗ１、Ｘ１、Ｙ１、及びＺ１がそれぞれ同時にＣＨ基を表さないことを条件し；
ｐは２又は３であり；
各Ｒ１１は独立に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１〜Ｃ６アルキルを表し；
ｑは０又は１であり；
各Ｒ１２は、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、又はＣ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキルを表し；
Ｒ１３は、酸素原子、あるいはＣ＝Ｏ、ＮＲ１５、又はＣＲ１６Ｒ１７基を表し、但し、（ｉ）Ｒ１３がＣＯ又はＮＨを表し、環Ａがピラゾール-４-イル又はイミダゾール-４-イルを表す場合は、ｐは３でなければならず、かつＲ１４は置換６〜１０員芳香族又はヘテロ芳香族環システムを表し、（ｉｉ）Ｒ１３がＣＨ２を表し、環Ａがピラゾール-４-イル又はイミダゾール-４-イルを表す場合は、ｐが３であるか、あるいはｐが２であり且つｑが少なくとも１であることを条件とし；
Ｒ１５、Ｒ１６、及びＲ１７はそれぞれ独立に、水素原子又はＣ１〜Ｃ６アルキル基を表し；かつ、
Ｒ１４は、６〜１０員芳香族又はヘテロ芳香族環システムを表し、その環システムはそれ自体が、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、及びＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシから選択される少なくとも１つの置換基によって任意選択により場合によっては置換されていてもよく；
但し、上で定義した番号１）〜５）、７）〜９）、１１）、及び１３）〜２５）の化合物を除く。
【００７３】
本発明の別の好ましい態様では、式（Ｉａ）の化合物は次のものである：
Ｗ１、Ｘ１、Ｙ１、及びＺ１はそれぞれ独立に窒素原子あるいはＮＨ又はＣＨ基を表し、但し、Ｗ１、Ｘ１、Ｙ１、及びＺ１がそれぞれ同時にＣＨ基を表さないことを条件し；
ｐは２又は３であり；
各Ｒ１１は独立に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１〜Ｃ６アルキルを表し；
ｑは０又は１であり；
各Ｒ１２は、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、又はＣ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキルを表し；
Ｒ１３は、酸素原子、あるいはＣ＝Ｏ、ＮＲ１５、又はＣＲ１６Ｒ１７基を表し、但し、（ｉ）Ｒ１３がＣＯ又はＮＨを表し、環Ａがピラゾール-４-イル又はイミダゾール-４-イルを表す場合は、ｐは３でなければならず、かつＲ１４は置換６〜１０員芳香族又はヘテロ芳香族環システムを表し、（ｉｉ）Ｒ１３がＣＨ２を表し、環Ａがピラゾール-４-イル又はイミダゾール-４-イルを表す場合は、ｐが３であるか、あるいはｐが２であり且つｑが少なくとも１であることを条件とし；
Ｒ１５は水素原子又はＣ１〜Ｃ６アルキル基を表し；
Ｒ１６及びＲ１７はそれぞれ独立に、水素又はハロゲン原子、あるいは、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、又はＣ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル基を表し；かつ
Ｒ１４は、６〜１０員芳香族又はヘテロ芳香族環システムを表し、その環システムはそれ自体が、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、及びＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシから選択される少なくとも１つの置換基によって任意選択により場合によっては置換されていてもよく；
但し、上で定義した番号１）〜５）、７）〜９）、１１）、及び１３）〜２５）の化合物を除く。
【００７４】
本発明のなお別の好ましい態様では、式（Ｉａ）の化合物は次のものである：
Ｗ１、Ｘ１、Ｙ１、及びＺ１はそれぞれ独立に窒素原子あるいはＮＨ又はＣＨ基を表し、但し、Ｗ１、Ｘ１、Ｙ１、及びＺ１がそれぞれ同時にＣＨ基を表さないことを条件し；
ｐは２又は３であり；
各Ｒ１１は独立に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１〜Ｃ６アルキルを表し；
ｑは０又は１であり；
各Ｒ１２は、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、又はＣ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキルを表し；
Ｒ１３は、酸素原子、あるいはＮＲ１５又はＣＲ１６Ｒ１７基を表し、但し、（ｉ）Ｒ１３がＮＨを表し、環Ａがピラゾール-４-イル又はイミダゾール-４-イルを表す場合は、ｐは３でなければならず、かつＲ１４は置換６〜１０員芳香族又はヘテロ芳香族環システムを表し、（ｉｉ）Ｒ１３がＣＨ２を表し、環Ａがピラゾール-４-イル又はイミダゾール-４-イルを表す場合は、ｐが３であるか、あるいはｐが２であり且つｑが少なくとも１であることを条件とし；
Ｒ１５は水素原子又はＣ１〜Ｃ６アルキル基を表し；
Ｒ１６及びＲ１７はそれぞれ独立に、水素又はハロゲン原子、あるいは、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、又はＣ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル基を表し；かつ
Ｒ１４は、６〜１０員芳香族又はヘテロ芳香族環システムを表し、その環システムはそれ自体が、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、及びＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシから選択される少なくとも１つの置換基によって任意選択により場合によっては置換されていてもよく；
但し、上で定義した番号１）〜５）、７）、９）、１１）、１３）〜２３）、及び２５）の化合物を除く。
【００７５】
本発明による式（Ｉａ）の新規な化合物の例には以下のものが含まれる：
4-(3,4-ジクロロフェノキシ)-1-((1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)ピペリジン、
4-(3,4-ジクロロフェノキシ)-1-[(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル]ピペリジン、
4-[4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-1-[(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル]ピペリジン、
4-(4-メチルフェノキシ)-1-[(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル]ピペリジン、
4-(4-クロロフェノキシ)-1-[(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル]ピペリジン、
4-(3-クロロフェノキシ)-1-[(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル]ピペリジン、
4-({1-[(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル]ピペリジン-4-イル}オキシ)ベンゾニトリル、
4-(4-クロロフェノキシ)-1-[(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル]ピペリジン、
1-[(1-エチル-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル]-4-(4-メチルフェノキシ)ピペリジン、
1-{[1,5-ジメチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]スルホニル}-4-(4-メチルフェノキシ)ピペリジン、
1-[(5-クロロ-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル]-4-(4-メチルフェノキシ)ピペリジン、
4-[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-1-[(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル]ピペリジン、
4-(2,4-ジクロロフェノキシ)-1-[(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル]ピペリジン、
4-(4-ブロモ-2-フルオロフェノキシ)-1-[(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル]ピペリジン、
1-[(5-クロロ-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル]-4-(4-クロロフェノキシ)ピペリジン、
4-(4-クロロフェノキシ)-1-{[1,5-ジメチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]スルホニル}ピペリジン、
4-(3-メトキシフェノキシ)-1-[(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル]ピペリジン、
4-(4-メトキシフェノキシ)-1-[(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル]ピペリジン、
4-フェノキシ-1-[(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル]ピペリジン、
4-(4-フルオロフェノキシ)-1-[(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル]ピペリジン、
4-(4-クロロフェノキシ)-3-メチル-1-[(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル]ピペリジン、
4-(2,4-ジクロロフェノキシ)-1-[(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル]ピペリジン、
4-(ナフタレン-2-イルオキシ)-1-[(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル]ピペリジン、
4-(4-クロロフェノキシ)-2-メチル-1-[(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル]ピペリジン、
1-[(5-クロロ-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル]-4-(2,4-ジクロロフェノキシ)ピペリジン、
4-(2,4-ジクロロフェノキシ)-1-{[1,3-ジメチル-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]スルホニル}ピペリジン、
4-(2,4-ジクロロフェノキシ)-1-[(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル]ピペリジン、
4-(2,4-ジクロロフェノキシ)-1-[(3,5-ジエチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル]ピペリジン、
4-(2,4-ジクロロフェノキシ)-1-{[1-(ジフルオロメチル)-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル]スルホニル}ピペリジン、
4-(4-クロロ-2-フルオロフェノキシ)-1-(トリメチル-1H-ピラゾール-4-スルホニル)ピペリジン、
5-クロロ-2-{[1-(トリメチル-1H-ピラゾール-4-スルホニル)ピペリジン-4-イル]オキシ}ベンゾニトリル、
1-[(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル]-4-[4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]ピペリジン、
1-[(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル]-4-(ナフタレン-2-イルオキシ)ピペリジン、
5-クロロ-2-{[1-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-スルホニル)ピペリジン-4-イル]オキシ}ベンゾニトリル、
4-(4-クロロ-2-フルオロフェノキシ)-1-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-スルホニル)ピペリジン、
4-(2,4-ジクロロフェノキシ)-1-(1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-スルホニル)ピペリジン、
4-(4-クロロフェノキシ)-1-(1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-スルホニル)ピペリジン、
1-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-スルホニル)-4-(2,6-ジメチルフェノキシ)ピペリジン、
4-[4-クロロ-2-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-1-(トリメチル-1H-ピラゾール-4-スルホニル)ピペリジン、
4-[4-クロロ-2-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-1-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-スルホニル)ピペリジン、
1-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-スルホニル)-4-(3-フルオロ-4-メトキシフェノキシ)ピペリジン、
4-(3,5-ジフルオロ-4-メトキシフェノキシ)-1-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-スルホニル)ピペリジン、
4-(3-フルオロ-4-メトキシフェノキシ)-1-(トリメチル-1H-ピラゾール-4-スルホニル)ピペリジン、
4-(3,5-ジフルオロ-4-メトキシフェノキシ)-1-(トリメチル-1H-ピラゾール-4-スルホニル)ピペリジン、
4-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)-1-(トリメチル-1H-ピラゾール-4-スルホニル)ピペリジン、
4-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェノキシ)-1-(トリメチル-1H-ピラゾール-4-スルホニル)ピペリジン、
4-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)-1-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-スルホニル)ピペリジン、
5-クロロ-2-((1-((1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)ピペリジン-4-イル)オキシ)ピリジン、
(4-クロロフェニル)(1-((1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)ピペリジン-4-イル)メタノン、
(3,4-ジクロロフェニル)(1-((1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)ピペリジン-4-イル)メタノン、
N-(4-クロロフェニル)-1-((1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)ピペリジン-4-アミン、
N-(3,4-ジクロロフェニル)-1-((1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)ピペリジン-4-アミン、
4-クロロ-N-{[1-(トリメチル-1H-ピラゾール-4-スルホニル)ピペリジン-4-イル]メチル}アニリン、
3,4-ジクロロ-N-{[1-(トリメチル-1H-ピラゾール-4-スルホニル)ピペリジン-4-イル]メチル}アニリン、
4-(4-クロロベンジル)-1-((1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)ピペリジン、
4-(3,4-ジクロロベンジル)-1-((1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)ピペリジン、
4-(4-クロロベンジル)-1-((1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)ピペリジン-4-オール、
4-(4-クロロベンジル)-4-メトキシ-1-((1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)ピペリジン、
4-(2,4-ジクロロベンジル)-1-((1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)ピペリジン-4-オール、
4-(4-クロロベンジル)-4-(メトキシメチル)-1-((1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)ピペリジン、
エチル 4-(4-クロロベンジル)-1-((1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)ピペリジン-4-カルボキシレート、
エチル4-(4-ブロモベンジル)-1-((3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)ピペリジン-4-カルボキシレート、
エチル4-(4-ブロモベンジル)-1-((1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)ピペリジン-4-カルボキシレート、
4-(4-クロロベンジル)-1-((3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)ピペリジン-4-カルボニトリル、
4-(2,4-ジクロロベンジル)-1-((3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)ピペリジン-4-カルボニトリル、
1-((5-クロロ-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)-4-(4-クロロベンジル)ピペリジン、
4-(3,4-ジクロロベンジル)-1-((1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)ピペリジン-4-オール、
4-(3,4-ジクロロベンジル)-1-((3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)ピペリジン-4-オール、
4-(4-クロロ-3-フルオロベンジル)-1-((1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)ピペリジン、
4-(4-クロロ-2-メトキシフェノキシ)-1-((3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)ピペリジン、
4-(4-クロロ-2-メトキシフェノキシ)-1-((1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)ピペリジン、
4-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-1-((3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)ピペリジン-4-オール、
1-((3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)-4-(2-フルオロフェノキシ)ピペリジン、
5-クロロ-3-フルオロ-2-((1-((1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)ピペリジン-4-イル)オキシ)ピリジン、
4-(4-クロロ-2-メトキシベンジル)-1-((1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)ピペリジン、
4-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-1-((3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)-4-フルオロピペリジン、
4-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-4-フルオロ-1-((1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)ピペリジン、
4-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-1-((1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)ピペリジン、
5-クロロ-3-メトキシ-2-((1-((1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)ピペリジン-4-イル)オキシ)ピリジン、
5-クロロ-2-((1-((3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)ピペリジン-4-イル)オキシ)-3-メトキシピリジン、
4-(4-クロロ-2-メトキシベンジル)-1-((3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)-4-メトキシピペリジン、
4-(4-クロロ-2-メトキシベンジル)-4-メトキシ-1-((1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)ピペリジン、
4-(4-クロロ-2-メトキシベンジル)-1-((1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)ピペリジン-4-オール、
4-(4-クロロ-2-メトキシベンジル)-1-((3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)ピペリジン-4-オール、
4-(4-クロロ-2-メトキシベンジル)-1-((3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)-4-フルオロピペリジン、
4-(4-クロロ-2-メトキシベンジル)-4-フルオロ-1-((1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)ピペリジン、
2-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-2-(1-((3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)ピペリジン-4-イル)アセトニトリル、
2-(4-クロロフェニル)-2-(1-((3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)ピペリジン-4-イル)アセトニトリル、
(4-クロロフェニル)(1-((3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)ピペリジン-4-イル)メタノール、
(4-クロロフェニル)(1-((1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)ピペリジン-4-イル)メタノール、
4-((4-クロロフェニル)(メトキシ)メチル)-1-((3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)ピペリジン、
4-((4-クロロフェニル)(メトキシ)メチル)-1-((1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)ピペリジン、
2-(4-クロロフェニル)-2-(1-((3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)ピペリジン-4-イル)エタノール、
1-(4-クロロフェニル)-1-(1-((3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)ピペリジン-4-イル)エタノール、
4-(1-(4-クロロフェニル)エチル)-1-((3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)ピペリジン、
4-((4-クロロフェニル)(エトキシ)メチル)-1-((3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)ピペリジン、
4-((4-クロロフェニル)フルオロメチル)-1-((3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)ピペリジン、
4-(4-クロロベンジル)-1-((3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)ピペリジン-4-オール、
4-(1-(4-クロロフェニル)-2-メトキシエチル)-1-((3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)ピペリジン、
1-((3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)-4-(メトキシ(フェニル)メチル)ピペリジン、
4-(1-(4-クロロフェニル)-2,2-ジフルオロエチル)-1-((3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)ピペリジン、
及びそれらのいずれかの医薬として許容可能な塩。
【００７６】
上に列挙した化合物のそれぞれは、本発明の具体的かつ独立した側面を示していることに注意すべきである。
【００７７】
上で定義した、式（Ｉ）の化合物及びその医薬として許容可能な塩は、以下のステップ：
（ｉ）下記式：
【化６】
2015519357.tif 000008
（式中、Ｌ１は脱離基（例えば、ハロゲン原子）を表し、ｍ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、及びＲ１は式（Ｉ）で定義したとおりである。）
の化合物を、下記式：
【化７】
2015519357.tif 000009
（式中、ｎ、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は式（Ｉ）で定義したとおりである。）
の化合物又はその適切な塩（例えば、塩酸塩）と反応させるステップ；又は、
（ｉｉ）下記式：
【化８】
2015519357.tif 000010
（式中、Ｌ２は脱離基（例えば、メシレート）を表し、ｍ、ｎ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、及びＲ２は式（Ｉ）で定義したとおりである。）
の化合物を、式Ｌ３-Ｒ３-Ｒ４（Ｖ）（式中、Ｌ３は脱離基（例えば、メシレート）を表し、Ｒ３及びＲ４は式（Ｉ）で定義したとおりである。）の化合物と反応させるステップとを含み、
さらに、任意選択により場合によってはその後で以下の手順：
・  式（Ｉ）の化合物を、式（Ｉ）の別の化合物に変換するステップ、
・  いずれかの保護基を除去するステップ、
・  医薬として許容可能な塩を形成させるステップ
のうちの１つ以上のステップを含んでもよい方法によって、調製することができる。
【００７８】
上の工程（ｉ）は、有機溶媒、例えば、ジクロロメタン、アセトニトリル、又はテトラヒドロフランと、適切な塩基、例えば、トリエチルアミン、ピリジン、又はジイソプロピルエチルアミンの存在下で、２０℃〜４０℃の範囲の温度、例えば、常温（２０℃）で有利に行うことができる。
【００７９】
上の工程（ｉｉ）は、通常、工程（ｉ）と同様に、但し、２０〜８０℃の範囲の温度で行うことができる。
【００８０】
式（Ｉａ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物の調製のための上述した方法と類似した方法によって、すなわち、以下のステップ：
（ｉ）下記式：
【化９】
2015519357.tif 000011
（式中、Ｌ１、ｐ、Ｗ１、Ｘ１、Ｙ１、Ｚ１、及びＲ１１は上で定義した意味を有する。）
の化合物を下記式：
【化１０】
2015519357.tif 000012
（式中、ｑ、Ｒ１２、Ｒ１３、及びＲ１４は上で定義した意味を有する。）
の化合物又はその適切な塩と反応させるステップ；あるいは、
（ｉｉ）下記式：
【化１１】
2015519357.tif 000013
（式中、Ｌ２、ｐ、ｑ、Ｗ１、Ｘ１、Ｙ１、Ｚ１、Ｒ１１、及びＲ１２は上で定義した意味を有する）
の化合物を、式Ｌ３-Ｒ１３-Ｒ１４（Ｖａ）（式中、Ｌ３、Ｒ１３、及びＲ１４は上で定義した意味を有する。）の化合物と反応させるステップ、
を含む方法によって調製することができることが理解される。
【００８１】
式（ＩＩ）の化合物（式中、Ｌ１はハロゲン原子を表す）は、下記式：
【化１２】
2015519357.tif 000014
（式中、ｍ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、及びＲ１は式（Ｉ）で定義したとおりである。）
の化合物を、有機金属試薬（例えば、有機リチウム試薬、例えば、n-ブチルリチウム）の存在下で二酸化硫黄と反応させ、次にハロゲン化剤、例えば、Ｎ−クロロコハク酸イミドと反応させることによって調製することができる。
【００８２】
この方法の最初のステップは、有機極性溶媒、例えば、エーテル、クロロホルム、又はジクロロメタンの存在下で、窒素雰囲気下でおいて、低温、例えば、０〜−７０℃で都合よく行われる。この方法の第二のステップは、二相系溶媒混合物、例えば、ジクロロメタン／水混合物を用いて、常温（２０℃）で有利に行うことができる。
【００８３】
式（ＩＩａ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物に対する方法と類似した方法で調製することができる。
【００８４】
Ｒ３が酸素原子を表す式（ＩＩＩ）の化合物は、下記式：
【化１３】
2015519357.tif 000015
（式中、Ｐ１は窒素保護基（例えば、tert-ブトキシカルボニル基）を表し、Ｒ２０は水素原子又は脱離基（例えば、-ＳＯ２Ｍｅ）を表し、ｎ及びＲ２は式（Ｉ）で定義したとおりである。）
の化合物を、式（ＶＩＩＩ）であるＨＯ-Ｒ４（式中、Ｒ４は式（Ｉ）で定義したとおりである。）の化合物と、カップリング剤（例えば、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート）の存在下で反応させることによって調製できる。
【００８５】
式（ＩＩＩ）の化合物（式中、Ｒ３は硫黄原子を表す）は、欧州特許出願公開第１２２７０９０号公報（Katoら）に記載されているようにして調製することができる。
【００８６】
式（ＩＩＩ）の化合物（式中、Ｒ３はＣ＝Ｏを表す）は、Orjalesら, J. Med. Chem., 2003, 46, 5512-5532及びZhudu Tuら, J. Med. Chem., 2009, 52, 1358-1369によって記載されたものと同様の方法によって調製することができる。
【００８７】
式（ＩＩＩ）の化合物（式中、Ｒ３がＮＲ５を表す）は、国際特許出願公開第０１／６２７５７号（Hansenら）に記載されたようにして調製することができる。
【００８８】
式（ＩＩＩ）の化合物（式中、Ｒ３がＣＲ６Ｒ７を表す）は、欧州特許出願公開第１２２７０９０号公報（Katoら）に記載されたようにして調製することができる。
【００８９】
式（ＩＩＩａ）の化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物を調製するために用いられる方法と類似する方法によって調製することができる。
【００９０】
式（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖ）、（Ｖａ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、及び（ＶＩＩＩ）の化合物は、市販されているか、文献において周知であるか、あるいは公知の方法を用いて調製することができる。
【００９１】
上記の方法において、反応剤中の特定の官能基、例えば、フェノール、ヒドロキシル、又はアミノ基は、保護基によって保護される必要がありうることは、当業者によって理解される。したがって、式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物の調製は、適切な段階において、１つ以上の保護基の除去を含んでいてもよい。
【００９２】
官能基の保護及び脱保護は、「Protective Groups in Organic Chemistry」, J.W.F. McOmie編, Plenum Press (1973)及び「Protective Groups in Organic Synthesis」, 第３版, T.W. Greene及びP.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (1999)に記載されている。
【００９３】
上の式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物は、それの医薬として許容可能な塩、好ましくは酸付加塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシレートbesylate）、サッカリン（例えば、モノサッカリン）、トリフルオロ酢酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、ピルビン酸塩、コハク酸塩、吉草酸塩、プロパン酸塩、ブタン酸塩、マロン酸塩、シュウ酸塩、1-ヒドロキシ-２-ナフトエ酸塩（キシナホ酸塩）、メタンスルホン酸塩、又はp-トルエンスルホン酸塩に変換できる。
【００９４】
本発明の一つの側面では、上で定義した式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物は、１つ以上の放射性標識を有していてもよい。そのような放射性標識は、式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物の合成において放射性標識を含む反応剤を用いることによって導入することができ、あるいは、放射活性金属原子に結合しうる配位基に式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物をカップリングさせることによって導入することができる。上記化合物のそのような放射性標識したものは、例えば、画像診断研究に用いることができる。
【００９５】
式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物及びそれらの塩は、水和物又は溶媒和物の形態で存在してもよく、これも本発明の一つの側面を形成する。そのような溶媒和物は、一般的な有機溶媒を用いて形成することができ、それにはアルコール系溶媒、例えば、メタノール、エタノール、又はイソプロパノールが含まれるがそれらに限定されない。
【００９６】
上の式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物は、立体異性体の形で存在することができる。本発明は、式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物の全ての幾何及び光学異性体（アトロプ異性体も含む）、及びラセミ体を含めたそれらの混合物の使用を包含することが理解される。互変異性体及びそれらの混合物の使用も、本発明の一つの側面を形成する。鏡像異性的に純粋な形態は特に望ましい。
【００９７】
式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物及びそれらの医薬として許容可能な塩は、医薬として、特にプロキネチシン受容体調節因子としての活性を有し、したがって、統合失調症及びその他の精神病性障害（例えば、精神病性障害、精神病）、認知症及びその他の認知障害、不安神経症（例えば、全般的不安障害）、気分障害（例えば、抑鬱障害、大鬱病性障害、双極性Ｉ及びＩＩ型障害を含む双極性障害、双極性躁病、双極性鬱病）、睡眠障害、幼年期、児童期、又は青年期に通常初めて診断される障害（例えば、注意力欠如障害、破壊的行動障害）、疼痛（例えば、神経障害痛）、炎症性疾患、及び神経変性疾患（例えば、パーキンソン病又はアルツハイマー病）の治療に用いることができる。
【００９８】
本明細書の文脈において、具体的にそれとは反対のことが示されない限り、「治療」の語は「予防」も含む。「治療の」及び「治療上の」の語もしたがってそれに応じて解釈されるべきである。
【００９９】
予防は、問題の疾患又は状態の以前の発作をおこした人、あるいはそうでなければそのリスクが増加していると考えられる人の治療に特に関連することが予期される。具体的な疾患又は病気を発症するリスクのある人々は、一般に、その疾患又は病気の家族歴を有する人々、あるいはその疾患又は病気を特に発症しやすいことが遺伝子診断又はスクリーニングによって特定されている人々、又は疾患の前駆期にある人々を含む。
【０１００】
特に、上で定義した式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物及びその医薬として許容可能な塩は、統合失調症、統合失調症様障害、統合失調性感情障害（例えば、幻聴又は幻覚）、認知障害（例えば、認知症及び学習障害）、並びに疼痛（例えば、神経障害痛）の陽性症状の治療に用いることができる。
【０１０１】
本発明はまた、統合失調症、統合失調様障害、統合失調性感情障害、及びその他の精神病性障害（例えば、精神病性障害、精神病）、認知症及びその他の認知障害、不安神経症（例えば、全般的不安障害）、気分障害（例えば、抑鬱障害、大鬱病性障害、双極性Ｉ及びＩＩ型障害を含む双極性障害、双極性躁病、双極性鬱病）、睡眠障害、幼年期、児童期、又は青年期に通常初めて診断される障害（例えば、注意力欠如障害、自閉症スペクトル障害、及び破壊的行動障害）、疼痛（例えば、神経障害痛）、及び神経変性疾患（例えば、パーキンソン病又はアルツハイマー病）に伴う少なくとも１つの症状又は疾患を治療する方法を提供し、その方法は、それを必要とする患者に、治療上有効な量の上で定義した式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物あるいはその医薬として許容可能な塩を投与することを含む。
【０１０２】
そのような症状及び疾患には、不安、興奮、敵意、パニック、摂食障害、感情症状、気分症状、精神病及び神経変性疾患に一般に伴う陰性及び陽性の精神病の症状が含まれるがそれらに限定されない。
【０１０３】
上述した治療上の使用のためには、投与される用量は、もちろん、用いる化合物、投与の方法、所望する治療、及び示された症状によって変わる。例えば、本発明による化合物（すなわち、式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物あるいはその医薬として許容可能な塩）の一日当たりの用量は、吸入する場合は、体重１ｋｇ当たり０．０５マイクログラム（μｇ／ｋｇ）から体重１ｋｇ当たり１００マイクログラム（μｇ／ｋｇ）の範囲であってよい。あるいは、化合物が経口で投与される場合、本発明の化合物の一日当たりの用量は、体重１ｋｇ当たり０．０１マイクログラム（μｇ／ｋｇ）から体重１ｋｇ当たり１００ミリグラム（ｍｇ／ｋｇ）の範囲であってよい。
【０１０４】
式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物及びその医薬として許容可能な塩はそのままでも用いることができるが、通常は、式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物／塩（活性成分）が医薬として許容可能なアジュバント、希釈剤、又は担体と組み合わされた医薬組成物の形態で投与される。
【０１０５】
したがって、本発明は、医薬として許容可能なアジュバント、希釈剤、又は担体と組み合わされた、上で定義された式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物あるいはその医薬として許容可能な塩を含む医薬組成物をさらに提供する。
【０１０６】
本発明は、本発明の医薬組成物を調製するための方法をさらに提供し、その方法は、上で定義した式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物あるいはその医薬として許容可能な塩を、医薬として許容可能なアジュバント、希釈剤、又は担体と混合する工程を含む。
【０１０７】
適切な医薬配合物の選択及び調製のための慣用手順は、例えば、「Pharmaceuticals - The Science of Dosage Form Designs」, M. E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988に記載されている。
【０１０８】
本発明の医薬組成物において用いてもよい、医薬として許容可能なアジュバント、希釈剤、又は担体は、医薬配合物の分野で慣用されているものであり、糖類、糖アルコール、デンプン、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質（例えば、ヒト血清アルブミン）、緩衝物質（例えば、リン酸塩）、グリセリン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩類又は電解質（例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩）、コロイダルシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン-ポリオキシプロピレン-ブロックポリマー、ポリエチレングリコール、及び羊毛脂が含まれるがこれらに限定されない。
【０１０９】
本発明の医薬組成物は、経口、非経口、吸入スプレーにより、経直腸、経鼻、口腔、経膣、又は埋め込み容器から投与することができる。経口投与が好ましい。本発明の医薬組成物は、任意の慣用される非毒性の、医薬として許容可能なアジュバント、希釈剤、又は担体を含んでいてもよい。本明細書で用いる非経口という用語は、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、滑液嚢内、胸骨内、くも膜下、病巣内、及び頭蓋内の注射または輸注方法が含まれる。
【０１１０】
上記医薬組成物は、無菌注射製剤の形態、例えば、無菌注射水性もしくは油性懸濁液の形態であってよい。懸濁液は、好適な分散又は湿潤剤（例えば、Tween 80など）と懸濁剤を用いて、当技術分野で公知の方法にしたがって配合することができる。無菌注射製剤は、非毒性の非経口的に許容可能な希釈剤又は溶媒中の無菌注射溶液又は懸濁液、例えば、1,3-ブタンジオール中の溶液であってもよい。用いることができる許容可能な希釈剤及び溶媒のなかには、マンニトール、水、リンガー溶液、及び等張塩化ナトリウム溶液がある。加えて、無菌の固定油が、溶媒又は懸濁媒体として慣用されている。この目的のために、任意の無菌性の固定油を用いることができ、それには、合成モノ又はジグリセリドが含まれる。脂肪酸、例えば、オレイン酸及びそのグリセリド誘導体が、注入可能な製剤に有用であり、天然の医薬として許容可能なオイル、例えば、オリーブ油又はひまし油、特にそれらのポリオキシエチレン化したものも同様である。これらの油性の溶液又は懸濁液は、長鎖アルコール希釈剤又は分散剤、例えば、Ph. Helv.に記載されているもの又は類似のアルコールを含むこともできる。
【０１１１】
本発明の医薬組成物は、カプセル、錠剤、粉末、顆粒、及び水性の懸濁液及び溶液を含むがこれらに限定されない任意の経口的に許容可能な剤形で経口投与することができる。これらの剤形は、医薬配合物の分野で周知の方法にしたがって調製される。経口使用のための錠剤の場合、一般に用いられる担体には、ラクトース及びコーンスターチが含まれる。滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムも、一般的に添加される。カプセル形態の経口投与のためには、有用な希釈剤にはラクトース及び乾燥したコーンスターチが含まれる。水性懸濁液を経口投与する場合には、活性成分は、乳化及び懸濁剤と組み合わせられる。所望する場合には、特定の甘味及び／又は香味及び／又は着色剤を添加してもよい。
【０１１２】
本発明の医薬組成物は、直腸投与のための坐剤の形態で投与することもできる。これらの組成物は、活性成分を、室温では固体であるが直腸温度では液体であり、したがって直腸内で融解して活性成分を放出する適切な非刺激性の賦形剤と混合することによって調製できる。そのような材料には、ココアバター、蜜ろう、及びポリエチレングリコールが含まれるがこれらに限定されない。
【０１１３】
本発明の医薬組成物は、経鼻のエアロゾルまたは吸入によって投与してもよい。そのような組成物は、医薬配合物の技術分野で周知の方法にしたがって調製され、ベンジルアルコール又はその他の適切な保存料、生物学的利用能を高めるための吸収促進剤、フルオロカーボン、及び／又は当分野で公知のその他の可溶化剤又は分散化剤を用いて、生理食塩水中の溶液として調製されることができる。
【０１１４】
投与の方法に応じて、上記医薬組成物は、好ましくは０．０５〜９９質量％、より好ましくは０．０５〜８０質量％、なおさらに好ましくは０．１０〜７０質量％、なおさらに好ましくは０．１０〜５０質量％の活性成分を含み、全ての質量％は全組成物に基づく。
【０１１５】
上で定義した式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物及びその医薬として許容可能な塩はまた、上記疾患の治療のために用いられるその他の化合物と併用して投与されてもよい。
【０１１６】
したがって本発明はさらに、先に示した１つ以上の疾患の治療のために、先に定義した式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）の化合物又はその医薬として許容可能な塩、あるいは先に定義した式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）の化合物又はその医薬として許容可能な塩を含む医薬組成物又は医薬配合物を、別の治療剤又は別の複数の治療剤とともに投与する併用療法に関する。そのような治療剤は以下のものから選択できる。
【０１１７】
（ｉ）抗鬱剤、例えば、アミトリプチリン、アモキサピン、ブプロピオン、シタロプラム、クロミプラミン、デシプラミン、ドクセピン、デュロキセチン、エルザソナン、エスシタロプラム、フルボキサミン、フルオキセチン、ゲピロン、イミプラミン、イプサピロン、マプロチリン、ノルトリプチリン、ネファゾドン、パロキセチン、フェネルジン、プロトリプチリン、レボキセチン、ロバイゾタン、セルトラリン、シブトラミン、チオニソキセチン、トラニルシプロミン、トラゾドン、トリミプラミン、ベンラファキシン、並びにそれらの等価体及び医薬として活性な異性体（１又は複数）及び／又は代謝産物（１又は複数）；
【０１１８】
（ｉｉ）非定型抗精神病薬、これには例えば、クエチアピン並びにその医薬として活性な異性体（１又は複数）及び／又は代謝産物（１又は複数）が含まれる；
【０１１９】
（ｉｉｉ）抗精神病薬、これには、例えば、アミスルプリド、アリピプラゾール、アセナピン、ベンズイソキシジル、ビフェプルノックス、カルバマゼピン、クロザピン、クロルプロマジン、デベンザピン、ジバルプロックス、デュロキセチン、エスゾピクロン、ハロペリドール、イロペリドン、ラモトリジン、ロキサピン、メソリダジン、オランザピン、パリペリドン、ペルラピン、ペルフェナジン、フェノチアジン、フェニルブチルピペリジン、ピモジン、プロクロルペラジン、リスペリドン、セルトインドール、スルピリド、スプロクロン、スリクロン、チオリダジン、トリフロペラジン、トリメトジン、バルプロエート、バルプロ酸、ゾピクロン、ゾテピン、ジプラシドン、並びにそれらの等価体及び医薬として活性な異性体（１又は複数）及び／又は代謝産物（１又は複数）が含まれる；
【０１２０】
（ｉｖ）抗不安薬、これには、例えば、アルネスピロン、アザピロン類、ベンゾジアゼピン類、バルビツレート類、並びにそれらの等価体及び医薬として活性な異性体（１又は複数）及び／又は代謝産物（１又は複数）が含まれる。抗不安薬の例には、アジナゾラム、アルプラゾラム、バレゼパム、ベンタゼパム、ブロマゼパム、ブロチゾラム、ブスピロン、クロラゼパム、クロラゼペート、クロルジアゼポキシド、シプラゼパム、ジアゼパム、ジフェンヒドラミン、エスタゾラム、フェノバム、フルニトラゼパム、フルラゼパム、フォサゼパム、ロラゼパム、ロルメタゼパム、メプロバメート、ミダゾラム、ニトラゼパム、オキサゼパム、プラゼパム、クアゼパム、レクラゼパム、トラカゾレート、トレピパム、テマゼパム、トリアゾラム、ウルダゼパム、及びゾラゼパム、並びにそれらの等価体及び医薬として活性な異性体（１又は複数）及び／又は代謝産物（１又は複数）が含まれる；
【０１２１】
（ｖ）抗痙攣薬、これには、例えば、カルバマゼピン、バルプロエート、ラモトロギン、及びガバペンチン、並びにそれらの等価体及び医薬として活性な異性体（１又は複数）及び／又は代謝産物（１又は複数）が含まれる；
【０１２２】
（ｖｉ）アルツハイマー病の治療薬、これには、例えば、ドネペジル、メマンチン、タクリン、並びにそれらの等価体及び医薬として活性な異性体（１又は複数）及び／又は代謝産物（１又は複数）が含まれる；
【０１２３】
（ｖｉｉ）パーキンソン病の治療薬、これには、例えば、デプレニール、Ｌ−ドーパ、レキップ、ミラペックス、ＭＡＯＢ阻害剤、例えば、セレギリン、ラサギリン、ｃｏｍＰ阻害剤、例えば、タスマール、Ａ−２阻害剤、ドーパミン再取り込み阻害剤、ＮＭＤＡアンタゴニスト、ニコチンアゴニスト、及びドーパミンアゴニスト、及び神経型一酸化窒素合成酵素の阻害剤、並びにそれらの等価体及び医薬として活性な異性体（１又は複数）及び／又は代謝産物（１又は複数）が含まれる；
【０１２４】
（ｖｉｉｉ）片頭痛治療薬、これには、例えば、アルモトリプタン、アマンタジン、ブロモクリプチン、ブタルビタール、カベルゴリン、ジクロラールフェナゾン、エレトリプタン、フロバトリプタン、リスリド、ナラトリプタン、ペルゴリド、プラミペキソール、リザトリプタン、ロピニロール、スマトリプタン、ゾルミトリプタン、及びゾミトリプタン、並びにそれらの等価体及び医薬として活性な異性体（１又は複数）及び／又は代謝産物（１又は複数）が含まれる；
【０１２５】
（ｉｘ）脳卒中治療薬、これには、例えば、アブシキシマブ、アクチバーゼ、ＮＸＹ−０５９、シトコリン、クロベネチン、デスモテプラーゼ、レピノタン、トラキソプラジル、並びにそれらの等価体及び医薬として活性な異性体（１又は複数）及び／又は代謝産物（１又は複数）が含まれる；
【０１２６】
（ｘ）尿失禁治療薬、これには、例えば、ダリフェナシン、ファルボキセート、オキシブチニン、プロピベリン、ロバルゾタン、ソリフェナシン、及びトルテロジン、並びにそれらの等価体及び医薬として活性な異性体（１又は複数）及び／又は代謝産物（１又は複数）が含まれる；
【０１２７】
（ｘｉ）神経障害痛治療薬、これには、例えば、ガバペンチン、リドダーム、及びプレガバリン、並びにそれらの等価体及び医薬として活性な異性体（１又は複数）及び／又は代謝産物（１又は複数）が含まれる；
【０１２８】
（ｘｉｉ）侵害受容性疼痛治療薬、例えば、セレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、ジクロフェナク、ロキソプロフェン、ナプロキセン、及びパラセタモール、並びにこれらの等価体及び医薬として活性な異性体（１又は複数）及び／又は代謝産物（１又は複数）；
【０１２９】
（ｘｉｉｉ）不眠症治療薬、これには、例えば、アロバルビタール、アロニミド、アモバルビタール、ベンゾクタミン、ブタバルビタール、カプリド、クロラール、クロペリドン、クロレテート、デクスクラモール、エトクロルビノール、エトミデート、グルテチミド、ハラゼパム、ヒドロキシジン、メクロカロン、メラトニン、メホバルビタール、メタカロン、ミダフルール、ニソバメート、ペントバルビタール、フェノバルビタール、プロポフォール、ロレタミド、トリクロホス、セコバルビタール、ザレプロン、及びゾルピデム、並びにそれらの等価体及び医薬として活性な異性体（１又は複数）及び／又は代謝産物（１又は複数）が含まれる；
【０１３０】
（ｘｉｖ）気分安定剤、これには、例えば、カルバマゼピン、ジバルプロエクス、ガバペンチン、ラモトリギン、リチウム、オランザピン、クエチアピン、バルプロエート、バルプロ酸、及びベラパミル、並びにそれらの等価体及び医薬として活性な異性体（１又は複数）及び／又は代謝産物（１又は複数）が含まれる；
【０１３１】
（ｘｖ）５ＨＴ１Ｂリガンド、例えば、国際公開第９９／０５１３４号及び同０２／０８２１２号に開示されている化合物など；
【０１３２】
（ｘｖｉ）ｍＧｌｕＲ２アゴニスト；
【０１３３】
（ｘｖｉｉ）α７ニコチンアゴニスト、例えば、以下の国際公開パンフレットに開示されている化合物など：
国際公開第９６／００６０９８号、同９７／０３０９９８号、同９９／００３８５９号、同００／０４２０４４号、同０１／０２９０３４号、同０１／６０８２１号、同０１／３６４１７号、同０２／０９６９１２号、同０３／０８７１０２号、同０３／０８７１０３号、同０３／０８７１０４号、同２００４／０１６６１７号、同２００４／０１６６１６号、及び同２００４／０１９９４７号；
【０１３４】
（ｘｖｉｉｉ）ケモカイン受容体ＣＣＲ１阻害剤；並びに
【０１３５】
（ｘｉｘ）デルタオピオイドアゴニスト、例えば、国際公開第９７／２３４６６号及び同０２／０９４７９４号に開示された化合物。
【０１３６】
そのような組み合わせ製品は、先に定義した式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物又はその医薬として許容可能な塩を本明細書に記載した用量の範囲内で用い、かつその他の医薬活性剤を、承認された用量範囲及び／又は参考文献に記載されているような用量の範囲内で用いる。
【０１３７】
さらなる側面では、本発明は、先に定義した式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物あるいはその医薬として許容可能な塩と、カルバマゼピン、オランザピン、クエチアピン、ベラパミル、ラモトリジン、オキシカルバゼピン、リスペリドン、アリピプラゾール、ジプラシドン、及びリチウムから独立に選択される１以上の薬剤の組み合わせ物（例えば、統合失調症、認知障害、又は疼痛の治療のための）を提供する。
【０１３８】
本発明はまた、先に定義した式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物あるいはその医薬として許容可能な塩である第一の活性成分の製剤と、カルバマゼピン、オランザピン、クエチアピン、ベラパミル、ラモトリジン、オキシカルバゼピン、リスペリドン、アリピプラゾール、ジプラシドン、又はリチウムである第二の活性成分の製剤とを組み合わせて含み、それらを治療において同時に、順次、又は別個に使用するための、医薬製品も提供する。
【０１３９】
別の側面では、本発明は、先に定義した式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物あるいはその医薬として許容可能な塩である第一の活性成分の製剤と、カルバマゼピン、オランザピン、クエチアピン、ベラパミル、ラモトリジン、オキシカルバゼピン、リスペリドン、アリピプラゾール、ジプラシドン、又はリチウムである第二の活性成分の製剤と、それらを必要とする患者に対して、同時に、順次、又は別個にそれらを投与するための使用説明書とを含むキットを提供する。
【０１４０】
本発明を以下の説明に役立つ例を参照することにより、さらに説明する。
【０１４１】
本発明の化合物の合成に用いる方法は、下の一般式とそれに続く調製例によって説明する。それらの化合物を調製するのに使用した出発物質と試薬は、それらを市販している供給業者から入手できる。これらの一般式は、単に、それらによって本発明の化合物が合成できる方法を説明するものであり、これらの式に対して様々な変更をすることができ、ここでの開示を参照している当業者に対して様々な変更が示唆される。
【０１４２】
核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは４００ＭＨｚで記録し、化学シフト（δ）はｐｐｍ（parts per milion）で報告している。スペクトルは、５ｍｍのＢＢＦＯプローブ又はＤＵＬプローブを取り付けたＢｒｕｋｅｒ４００Ａｄｖａｎｃｅ装置を使用して記録した。装置の制御は、別の記載がない限り、Ｂｒｕｋｅｒ  ＴｏｐＳｐｉｎ２．１ソフトウェアによった。
【０１４３】
純度は、５０又は６０℃で運転される、Ａｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ又はＨＳＳ  Ｃ１８カラム（２．１ｍｍ内径×５０ｍｍ長さ）を備えたＷａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣシステムを使用し、広範囲の波長、通常は２２０〜４５０ｎｍにわたるＵＶ（フォトダイオードアレイ）検出器を備えたＵＰＬＣを使用して評価した。移動相は通常は、０．０５％のギ酸又は０．０２５％のアンモニアのいずれかを含む水と混合したアセトニトリル又はメタノールからなるものだった。質量スペクトルは、別の記載がない限り、大気圧イオン化を使用するＷａｔｅｒｓ  ＳＱＤ単一四重極質量分析計を用いて記録した。
【０１４４】
化合物は、シリカ又はアルミナ上での順相クロマトグラフィーを使用して、あるいはＢｉｏｔａｇｅ又はＩｓｏｌｕｔｅ  ＫＰＮＨカートリッジ、ＳＣＸカートリッジ、及びＳＣＸ−２固相抽出カートリッジを使用した逆相クロマトグラフィー法によって精製した。
【０１４５】
分取ＨＰＬＣは、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  １１００シリーズのシステム又はＷａｔｅｒｓ自動精製ＬＣ／ＭＳシステムを使って行い、通常、Ｗａｔｅｒｓの１９ｍｍ内径×１００ｍｍ長さのＣ１８カラム、例えば、ＸＢｒｉｄｇｅ又はＳｕｎＦｉｒｅ  ５μｍ材料を室温で使用した。移動相は、別の記載がない限り、通常、０．１％のギ酸又は０．１％のアンモニアを含む水と混合したアセトニトリル又はメタノールからなっていた。
【０１４６】
以下の式における「室温」は、２０℃〜２５℃の範囲の温度を意味する。
【実施例】
【０１４７】
以下の略語を実施例において使用した：
AcOH           酢酸
BF3OEt         三フッ化ホウ素 ジエチルエーテラート
Boc            tert-ブトキシカルボニル
nBuLi          n-ブチルリチウム
CDCl3          重水素化クロロホルム
DCM            ジクロロメタン
DIPEA          ジイソプロピルエチルアミン
DMF            N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO           ジメチルスルホキシド
d6-DMSO        重水素化ジメチルスルホキシド
e.e.           鏡像体過剰率（％）
Et             エチル
EtOAc          酢酸エチル
EtOH           エタノール
Et3N           トリエチルアミン
IPE            ジイソプロピルエーテル
LCMS           液体クロマトグラフィー質量スペクトル
MS             質量スペクトル
MeOAc          酢酸メチル
Me             メチル
MeCN           アセトニトリル
MeOD           重水素化メタノール
MeOH           メタノール
MW             マイクロ波   
NaOH           水酸化ナトリウム
NaBH(OAc)3     ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド
NBS            N-ブロモコハク酸イミド
NMR            核磁気共鳴
Ph             フェニル
PhNO2          ニトロベンゼン
r.t.           室温、通常２０〜２５℃
TFA            トリフルオロ酢酸
THF            テトラヒドロフラン
TLC            薄層クロマトグラフィー
HMBC-HMQC      ヘテロ核多重結合相関スペクトル−ヘテロ核多重量子相関スペクトル
【０１４８】
１．中間体
【０１４９】
中間体１：  3,5-ジエチル-1-メチル-1H-ピラゾール
【化１４】
2015519357.tif 000016
エタノール（10mL）中のメチルヒドラジン（5.0mL, 95.3mmol）を、５℃において3,5-ヘプタンジオン（11g, 85.2mmol）の撹拌溶液に滴下して添加し、次に室温で２時間撹拌した。酢酸（2mL）を添加し、その混合物を１時間還流させ、次に室温まで冷やした。その溶液を減圧下で濃縮して標題化合物（12g, 94%）を得た。
MS ES+: 139
【０１５０】
中間体２：  1,5-ジメチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール
【化１５】
2015519357.tif 000017
3,5-ジエチル-1-メチル-1H-ピラゾール（中間体１）について記載したようにして、メチルヒドラジンと1,1,1-トリフルオロペンタン-2.4-ジオンから調製した。
MS ES+: 165
【０１５１】
中間体３：  3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-スルホニルクロライド
【化１６】
2015519357.tif 000018
窒素雰囲気下で０℃において、連続的に撹拌しながら、クロロホルム（5mL）中に溶かした3,5-ジメチル-1H-ピラゾール（3.0g, 1.0当量）を、クロロホルム（20mL）中のクロロスルホン酸（19.95g, 5.5当量）の溶液に滴下により添加した。その反応物を、連続的に撹拌しながら６０℃で１５時間加熱した。反応物を室温まで冷やし、塩化チオニル（4.0g, 1.1当量）を徐々に添加した。その反応物を６０℃でさらに２時間加熱した。反応物を室温まで冷やし、ジクロロメタン（50mL）と氷冷水（70mL）の撹拌した混合物に添加した。有機層を分離し、水層をジクロロメタン（2×70mL）で抽出した。一緒にした有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて標題化合物である3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-スルホニルクロライド（2.0g, 42%）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.40 (s, 6 H)
MS ES+: 195
【０１５２】
中間体４：  3,5-ジエチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-スルホニルクロライド
【化１７】
2015519357.tif 000019
3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-スルホニルクロライド（中間体３）について記載したようにして、3,5-ジエチル-1-メチル-1H-ピラゾール（中間体１）から調製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.21-1.40 (m, 6H), 2.85 (m, 2H), 2.95 (m, 2H), 3.80 (s, 3H)
【０１５３】
中間体５：  1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-スルホニルクロライド
【化１８】
2015519357.tif 000020
3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-スルホニルクロライド（中間体３）について記載したようにして、1,3-ジメチルピラゾールから調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.48 (s, 3 H), 3.91 (s, 3 H), 7.92 (s, 1 H)。
MS ES+: 195
【０１５４】
中間体６：  3-(トリフルオロメチル)-1,5-ジメチル-1H-ピラゾール
【化１９】
2015519357.tif 000021
3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-スルホニルクロライド（中間体３）について記載したようにして、1,5-ジメチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール（中間体２）から調製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.63 (s, 3H), 3.91 (s, 3H)
【０１５５】
中間体７：  1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-スルホニルクロライド
【化２０】
2015519357.tif 000022
ヘキサン中２３％のn-ブチルリチウムの溶液（17.3mL, 1.2当量）を、無水エーテル（50mL）中の1,4-ジメチル-1H-ピラゾール（5g, 1当量）の溶液に−６５℃にて窒素雰囲気下で滴下により添加した。生じた懸濁液の温度を１時間かけて０℃の温度まで昇温し、次に−７０℃に冷やした。過剰量の二酸化硫黄をその混合物に３０分間バブリングさせ、その間、温度を−６５℃より低く保った。その溶液を−６５℃で１時間撹拌し、次に室温まで温めた。生じた沈殿物を濾過し、エーテルで洗い、乾燥させて、1,4-ジメチル-1H-ピラゾールのリチウムスルフィネート塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.03 (s, 3 H) 3.87 (s, 3 H) 6.94 (s, 1 H)
【化２１】
2015519357.tif 000023
ステップ（ｉ）からの1,4-ジメチル-1H-ピラゾールのリチウムスルフィネート塩を、ジクロロメタン（50mL）及び氷冷水（70mL）の二相混合物に添加した。N-クロロコハク酸イミド（6.23g, 0.9当量）を、激しく撹拌しながら少しずつ添加した。反応混合物をさらに３０分間、５℃で撹拌した。有機層を分離し、水層をジクロロメタン（2×30mL）で抽出した。一緒にした有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、標題化合物である1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-スルホニルクロライド（5.5g, 55%）を得た。その位置選択性はHMBC-HMQC分析によって確かめた。
【０１５６】
中間体８：  1-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-スルホニル)ピペラジン-4-オン
【化２２】
2015519357.tif 000024
ジクロロメタン（250mL）中の4-ピペリジン塩酸塩（3.67g, 23.9 mmol）の溶液に、硫酸マグネシウム（5g）を添加し、その反応物を室温で撹拌した。１５分後、1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-スルホニルクロライド（1.0g, 4.79 mmol）及びトリエチルアミン（2.42g, 23.9 mmol）を続けて添加し、室温で夜通し撹拌した。反応物を濾過し、水（25mL）で処理し、ジクロロメタン（3×20mL）中に抽出した。一緒にした有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、所望する生成物である1-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-スルホニル)ピペリジン-4-オン（1.24g, 95%）を得た。
MS ES+: 272
【０１５７】
中間体９：  1-((3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)ピペリジン-4-カルボニトリル
【化２３】
2015519357.tif 000025
1-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-スルホニル)ピペリジン-4-オン（中間体８）について記載したようにして、3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-スルホニルクロライド（中間体３）及びピペリジン-4-カルボニトリルから調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.65 - 1.88 (m, 2 H) 1.89 - 2.05 (m, 2 H) 2.20 - 2.37 (m, 6 H) 2.65 - 2.86 (m, 2 H) 2.94 (tt, J=8.56, 4.07 Hz, 1 H) 3.06 - 3.23 (m, 2 H) 13.10 (br. s., 1 H)
MS ES+: 269
【０１５８】
中間体１０：  4-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)ピペリジン塩酸塩
【化２４】
2015519357.tif 000026
ＴＨＦ中のtert-ブチル4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート（500mg, 2.484mmol）及び4-クロロ-3-フルオロフェノールの溶液を０℃で、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（483μl, 2.484mmol）で処理した。反応混合物を室温で４０時間撹拌した。その反応混合物を酢酸エチル及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で処理した。層を分離した。水相を酢酸エチルで抽出し、有機層を一緒にし、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮してオイルを得た。その粗生成物をシリカクロマトグラフィー（溶媒系：20〜100%酢酸エチル/石油エーテル）によって精製した。関連する画分を一緒にまとめ、濃縮し、得られた生成物を次のステップで用いた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.41 (s, 9 H) 1.44 - 1.57 (m, 2 H) 1.85 - 1.96 (m, 2 H) 3.10 - 3.22 (m, 2 H) 3.60 - 3.70 (m, 2 H) 4.55 - 4.64 (m, 1 H) 6.83 - 6.90 (m, 1 H) 7.10 - 7.17 (m, 1 H) 7.42 - 7.49 (m, 1 H)
【化２５】
2015519357.tif 000027
ステップ（ｉ）からのtert-ブチル4-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)ピペリジン-1-カルボキシレートの1,4-ジオキサン（10mL）中の溶液を、ジオキサン中の４Ｍ塩化水素（2当量）で処理した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。生成物を濾過し、減圧下で乾燥させて標題化合物を得て、これをさらに精製することなく用いた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.76 - 1.91 (m, 2 H) 2.05 - 2.15 (m, 2 H) 2.98 - 3.11 (m, 2 H) 3.15 - 3.27 (m, 2 H) 4.63 - 4.72 (m, 1 H) 6.86 - 6.94 (m, 1 H) 7.13 - 7.24 (m, 1 H) 7.44 - 7.53 (m, 1 H) 8.93 (br. s., 2 H)
MS ES+ : 230
【０１５９】
中間体１１：  4-(4-クロロ-2-フルオロフェノキシ)ピペリジン塩酸塩
【化２６】
2015519357.tif 000028
4-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)ピペリジン塩酸塩（中間体１０）について記載したようにして、4-クロロ-2-フルオロフェノールから調製した。
【０１６０】
中間体１２：  5-クロロ-2-(ピペリジン-4-イルオキシ)ベンゾニトリル塩酸塩
【化２７】
2015519357.tif 000029
4-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)ピペリジン塩酸塩（中間体１０）について記載したようにして、5-クロロ-2-ヒドロキシベンゾニトリルから調製した。
【０１６１】
中間体１３：  4-(3-フルオロ-4-メトキシフェノキシ)ピペリジン塩酸塩
【化２８】
2015519357.tif 000030
4-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)ピペリジン塩酸塩（中間体１０）について記載したようにして、3-フルオロ-4-メトキシフェノールから調製した。
【０１６２】
中間体１４：  4-(4-クロロ-2-(トリフルオロメチル)フェノキシ)ピペリジン塩酸塩
【化２９】
2015519357.tif 000031
4-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)ピペリジン塩酸塩（中間体１０）について記載したようにして、4-クロロ-2-(トリフルオロメチル)フェノールから調製した。
【０１６３】
中間体１５：  4-(3,5-ジフルオロ-4-メトキシフェノキシ)ピペリジン塩酸塩
【化３０】
2015519357.tif 000032
4-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)ピペリジン塩酸塩（中間体１０）について記載したようにして、3,5-ジフルオロ-4-メトキシフェノールから調製した。
【０１６４】
中間体１６：  4-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン塩酸塩
【化３１】
2015519357.tif 000033
4-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)ピペリジン塩酸塩（中間体１０）について記載したようにして、4-クロロ-2,6-ジフルオロフェノールから調製した。
【０１６５】
中間体１７：  4-(4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)ピペリジン塩酸塩
【化３２】
2015519357.tif 000034
4-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)ピペリジン塩酸塩（中間体１０）について記載したようにして、4-(トリフルオロメチル)フェノールから調製した。
【０１６６】
中間体１８：  5-クロロ-2-(ピペリジン-4-イルオキシ)ピリジン塩酸塩
【化３３】
2015519357.tif 000035
ジクロロメタン（25mL）中のtert-ブチル4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート （1g, 4.97mmol）及びトリエチルアミン（0.970ml, 6.96mmol）の溶液に、窒素下において、氷浴中で、メシチルクロライド（0.542ml, 6.96mmol）を滴下により添加した。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。その溶液を水で洗い、乾燥させ（相分離器）、濃縮して、tert-ブチル4-(メチルスルホニルオキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート（1.80g, 6.44 mmol, 130 %収量）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.40 (s, 9 H) 1.52 - 1.72 (m, 2 H) 1.80 - 2.04 (m, 2 H) 3.11 - 3.20 (m, 2 H) 3.20 (s, 3 H) 3.51 - 3.67 (m, 2 H) 4.76 - 4.89 (m, 1 H)
【化３４】
2015519357.tif 000036
封管中で、N,N-ジメチルホルムアミド（10ml）中のステップ（ｉ）からのtert-ブチル4-(メチルスルホニルオキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート（0.453g, 1.621mmol）及び5-クロロピリジン-2-オール（0.15g, 1.158mmol）の溶液に、炭酸カリウム（0.352g, 2.55mmol）を添加した。反応物を７５℃で夜通し撹拌した。その反応物を水で失活させ、ＤＣＭで３回抽出した。一緒にした有機層を水で洗い、乾燥させ（相分離器）、濃縮した。粗生成物を凍結乾燥させて、残留するＤＭＦを除去した。粗生成物を０〜５０％酢酸エチル／石油エーテルで溶出させる１０ｇＫＰ−シリカＢｉｏｔａｇｅＳＮＡＰカートリッジによって精製して、tert-ブチル4-(5-クロロピリジン-2-イルオキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート（0.116g, 0.371mmol, 32.0 %収率）を得た。
1H NMR (400 MHz, ジクロロメタン-d2) δ ppm 1.48 (s, 9 H) 1.64 - 1.81 (m, 2 H) 1.90 - 2.03 (m, 2 H) 3.19 - 3.35 (m, 2 H) 3.70 - 3.85 (m, 2 H) 5.13 - 5.25 (m, 1 H) 6.73 (s, 1 H) 7.52 - 7.62 (m, 1 H) 8.05 - 8.14 (m, 1 H)
MS ES+: 257
【化３５】
2015519357.tif 000037
1,4-ジオキサン（10mL）中のステップ（ｉｉ）からのtert-ブチル4-(5-クロロピリジン-2-イルオキシ)ピペリジン-1-カルボキシレートの溶液を、ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ（2当量）で処理した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。生成物を濾過し、真空下で乾燥させて標題化合物を得て、これはさらに精製することなく用いた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.80 - 1.95 (m, 2 H) 2.07 - 2.23 (m, 2 H) 3.00 - 3.15 (m, 2 H) 3.17 - 3.27 (m, 2 H) 5.10 - 5.26 (m, 1 H) 6.85 - 6.96 (m, 1 H) 7.78 - 7.90 (m, 1 H) 8.15 - 8.27 (m, 1 H) 8.77 (br. s., 2 H)
【０１６７】
中間体１９：  4-(4-クロロフェノキシ)-2-メチルピペリジン塩酸塩
【化３６】
2015519357.tif 000038
（ｉ）tert-ブチル4-ヒドロキシ-2-メチルピペリジン-1-カルボキシレート
【化３７】
2015519357.tif 000039
メタノール（10mL）中の1-Boc-2-メチル-4-ピペリジノン（1.0g, 4.68mmol）の溶液に、０℃で、水素化ホウ素ナトリウム（265mg, 7.03mmol）を少しずつ添加した。反応物を窒素雰囲気下で０℃にて１時間撹拌した。次にそれを室温まで達するようにし、さらに２．５時間撹拌した。反応はそのＬＣ−ＭＳ分析によって完結したと認められ、飽和塩化アンモニウム水溶液を用いて失活させ、メタノールを減圧下で除去した。残った水層を、ジクロロメタン（25ml×3）を用いて抽出し、一緒にした有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、所望の生成物であるtert-ブチル4-ヒドロキシ-2-メチルピペリジン-1-カルボキシレート（1.0g, 100%）を得た。
MS ES+: 216.4
（ｉｉ）tert-ブチル4-(4-クロロフェノキシ)-2-メチルピペリジン-1-カルボキシレート
【化３８】
2015519357.tif 000040
tert-ブチル4-(4-クロロフェノキシ)-3-メチルピペリジン-1-カルボキシレート（中間体２０ステップ（ｉｉ））について記載したようにして、tert-ブチル4-ヒドロキシ-2-メチルピペリジン-1-カルボキシレート（中間体１９ステップ（ｉ））から調製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.15 (d, 3H), 1.40 (s, 9H), 1.41-1.49 (m, 1H), 1.59-1.68 (m, 1H), 1.88-1.94 (m, 1H), 1.98-2.08 (m, 1H), 2.82-2.94 (m, 1H), 3.98-4.08 (m, 1H), 4.34-4.48 (m, 1H), 4.46-4.54 (m, 1H), 6.73-6.78 (m, 2H), 7.13-7.18 (m, 2H). 
MS: ES+ 326
（ｉｉｉ）4-(4-クロロフェノキシ)-2-メチルピペリジン塩酸塩
【化３９】
2015519357.tif 000041
1,4-ジオキサン（10mL）中のステップ（ｉｉ）からのtert-ブチル4-(4-クロロフェノキシ)-2-メチルピペリジン-1-カルボキシレートの溶液を、ジオキサン中の４Ｍ塩化水素で処理した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。生成物を濾過し、真空下で乾燥させて、標題化合物を得て、これはさらに精製することなく用いた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.48 (d, 3H), 1.80-2.28 (m, 4H), 3.12-3.78 (m, 3H), 4.59-4.62 (m, 1H), 6.73-6.78 (m, 2H), 7.18-7.22 (m, 2H), 9.42 (br.s, 1H), 9.71 (br.s, 1H)。 
MS: ES+ 226
【０１６８】
中間体２０：  4-(4-クロロフェノキシ)-3-メチルピペリジン塩酸塩
【化４０】
2015519357.tif 000042
（ｉ）tert-ブチル4-ヒドロキシ-3-メチルピペリジン-1-カルボキシレート
【化４１】
2015519357.tif 000043
メタノール（10mL）中の(R,S)-tert-ブチル-3-メチル-4-オキソピペリジン-1-カルボキシレート（1.0g, 4.68 mmol）の溶液に０℃で水素化ホウ素ナトリウム（0.265 g, 7.03 mmol）をいくつかの部分にわけて添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次に室温まで温め、２．５時間撹拌した。その反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で失活させ、メタノールを除去するために減圧下で濃縮した。これをジクロロメタンで抽出した。一緒にした有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、所望の生成物を無色オイルとして得た（定量的収率）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.87 - 0.94 (m, 3H), 1.33-1.88 (m, 3H), 1.38 (s, 9H), 2.23-4.08 (m, 5H)。
MS: ES+ 216
（ｉｉ）tert-ブチル4-(4-クロロフェノキシ)-3-メチルピペリジン-1-カルボキシレート
【化４２】
2015519357.tif 000044
テトラヒドロフラン（10mL）中のステップ（ｉ）からのtert-ブチル-4-ヒドロキシ-3-メチルピペリジン-1-カルボキシレート（0.50g, 2.32 mmol）、4-クロロフェノール（0.25g, 2.32mmol）、及びトリフェニルホスフィン（0.76g, 2.90 mmol）の溶液に、ジエチルアゾジカルボキシレート（0.46 mL, 2.90 mmol）を添加した。その反応混合物を室温で夜通し撹拌した。ＬＣＭＳ分析は全く反応していないことを示したので、夜通し５０℃に加熱し、次に室温に冷やした。ジエチルエーテルを添加し、水、０．４Ｍ水酸化ナトリウム溶液、水、及び食塩水で洗った。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。所望する生成物を無色オイルとして得るために、残留物を、石油エーテル：酢酸エチル（97:3）を溶媒系として用いるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した（138mg, 18%収率）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.95 (d, 3H), 1.40 (s, 9H), 1.36-1.50 (m, 1H), 1.76-1.86 (m, 1H), 1.90-2.0 (m, 1H), 2.59-2.81 (m, 1H), 2.89-3.06 (m, 1H), 3.70-3.99 (m, 3H), 6.74-6.79 (m, 2H), 7.13-7.18 (m, 2H)。
MS: ES+ 326
（ｉｉｉ）4-(4-クロロフェノキシ)-3-メチルピペリジン塩酸塩
【化４３】
2015519357.tif 000045
塩酸（1,4-ジオキサン中4M）（0.53mL, 2.11mmol）の溶液を、1,4-ジオキサン（10mL）中のステップ（ｉｉ）からのtert-ブチル-4-(4-クロロフェノキシ)-3-メチルピペリジン-1-カルボキシレート（138mg, 0.42mmol）の溶液に添加し、その混合物を室温で夜通し撹拌した。塩酸（1,4-ジオキサン中4M）（5mL, 20.02mmol）のさらなる分をその混合物に添加し、３時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ジクロロメタンで２回共沸させて、所望の生成物をクリーム状固体として得た（定量的収率）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.19 (d, 3H), 1.90-2.37(m, 3H), 2.71-2.71 (m, 1H), 2.98-3.10 (m, 1H), 3.35-3.50 (m, 2H), 3.93-4.02 (m, 1H), 6.73-6.77 (m, 2H), 7.10-7.22 (m, 2H), 9.50 (br.s, 1H), 9.69 (br.s, 1H)。
MS: ES+: 226
【０１６９】
中間体２１：  エチル4-(4-クロロベンジル)ピペリジン-4-カルボキシレート塩酸塩
【化４４】
2015519357.tif 000046
1-tert-ブチル4-エチル4-(4-クロロベンジル)ピペリジン-1,4-ジカルボキシレート（1g, 2.62mmol）をジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（4ml, 16.00mmol）で処理し、室温で１８時間撹拌した。反応物を乾燥するまで蒸発させたところ、白色固体が残り（0.708g）、これを精製することなく用いた。
MS ES+: 282
【０１７０】
中間体２２：  tert-ブチル4-(3,4-ジクロロベンジル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート
【化４５】
2015519357.tif 000047
無水ジエチルエーテル（25mL）にマグネシウム削りくず（0.98g, 0.04mol）を添加し、次に触媒量のヨウ素（0.05g）を加えた。その反応物を窒素雰囲気下で還流させながら撹拌した。ジエチルエーテル（10mL）中の3,4-ジクロロベンジルクロライド（4.0g, 0.02mol）の溶液を、還流温度においてその反応物に滴下により添加し、得られた混合物を１．５時間還流させた。別のフラスコ中で、N-Boc-4-ピペリドン（2.46g, 0.012mol）を無水ジエチルエーテル（50mL）に溶かし、窒素下で０℃に冷やした。上で調製したグリニャール試薬をその溶液に０℃で添加し、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を０〜１５％酢酸エチル／n-ヘキサンで溶出させるシリカカラムクロマトグラフィーで精製して、tert-ブチル4-(3,4-ジクロロベンジル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート（3.0g, 41%収率）を得た。
【０１７１】
中間体２３：  4-(3,4-ジクロロベンジル)ピペリジン-4-オール 2,2,2-トリフルオロアセテート
【化４６】
2015519357.tif 000048
ＤＣＭ（30mL）中のtert-ブチル 4-(3,4-ジクロロベンジル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート（中間体２２, 3.0g, 8.3mmol) の溶液に０℃でトリフルオロ酢酸（15mL）を添加した。その反応物を室温で４５分間撹拌し、次に濃縮し、ＤＣＭで共沸させて、4-(3,4-ジクロロベンジル)ピペリジン-4-オール 2,2,2-トリフルオロアセテート（2.0g, 65%収率）を得た。
【０１７２】
中間体２４：  tert-ブチル 4-(4-クロロ-3-フルオロベンジリデン)ピペリジン-1-カルボキシレート
【化４７】
2015519357.tif 000049
エーテル（25mL）中のトリフェニルホスフィン（2.347g, 8.95mmol）及び4-(ブロモメチル)-1-クロロ-2-フルオロベンゼン（2g, 8.95mmol）の懸濁液を室温で夜通し撹拌した。その懸濁液を濃縮して(4-クロロ-3-フルオロベンジル)トリフェニルホスホニウムブロマイド（定量的）を白色固体として得て、これをそのまま用いた。ブチルリチウム（ヘキサン中1.6M）（6.03mL, 9.65mmol）を、ＴＨＦ（40mL）中の (4-クロロ-3-フルオロベンジル)トリフェニルホスホニウムブロマイド（4.26g, 8.77mmol）の懸濁液に不活性雰囲気下、０℃でゆっくり添加した。得られた懸濁液を０℃で１５分間撹拌し、次に室温に２時間温めた。ＴＨＦ（5mL）中の溶液としてtert-ブチル4-オキソピペリジン-1-カルボキシレート（1.922g, 9.65mmol）を添加し、その懸濁液を室温で夜通し撹拌した。石油エーテルを添加し、沈殿物（0=PPh3）を濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物を、０〜１００％ＤＣＭ／石油エーテルで溶出させるシリカクロマトグラフィーによって精製して、tert-ブチル 4-(4-クロロ-3-フルオロベンジリデン)ピペリジン-1-カルボキシレート（2.03g, 6.23mmol, 71%収率）を無色オイルとして得て、これは静置していたら固化した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.42 (s, 9H) 2.28-2.30 (m, 2H) 2.39-2.40 (m, 2H) 3.27-3.34 (m, 2H) 3.36-3.47 (m, 2H) 6.35 (s, 1H) 7.06-7.13 (m, 1H) 7.25-7.28 (m, 1H) 7.51-7.55 (m, 1H)
【０１７３】
中間体２５：  4-(4-クロロ-3-フルオロベンジル)ピペリジン塩酸塩
【化４８】
2015519357.tif 000050
tert-ブチル4-(4-クロロ-3-フルオロベンジリデン)ピペリジン-1-カルボキシレート（2.03g, 6.23mmol,中間体２４）及び白金(IV)酸化物（0.141g, 0.623mmol)を仕込んだフラスコを脱気し、アルゴンでフラッシュすることを３回繰り返した。このフラスコを再度脱気し、エタノール（20mL）及び酢酸エチル（20mL）を添加し、次にその懸濁液を水素雰囲気下で２時間撹拌した。その懸濁液を、珪藻土を通して濾過し、濾液を濃縮して、tert-ブチル4-(4-クロロ-3-フルオロベンジル)ピペリジン-1-カルボキシレート（2.01g, 6.13mmol, 98%収率）を黄色オイルとして得て、これはさらに精製することなく用いた。メタノール（20mL）中のtert-ブチル4-(4-クロロ-3-フルオロベンジル)ピペリジン-1-カルボキシレート（2g, 6.10mmol）の溶液に、塩化水素（ジオキサン中4M）（3.05mL, 12.20mmol）を添加し、夜通し撹拌した。その溶液を濃縮し、トルエンを用いて共沸して4-(4-クロロ-3-フルオロベンジル)ピペリジン塩酸塩（1.56g, 5.91mmol, 97%収率）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.28 - 1.44 (m, 2 H) 1.60 - 1.73 (m, 2 H) 1.74 - 1.88 (m, 1 H) 2.54 - 2.60 (m, 2 H) 2.69 - 2.86 (m, 2 H) 3.15 - 3.25 (m, 2 H) 7.05 - 7.12 (m, 1 H) 7.24 - 7.32 (m, 1 H) 7.46 - 7.54 (m, 1 H) 8.80 (br. s., 1 H) 9.06 (br. s., 1 H)
【０１７４】
中間体２６：  4-(4-クロロ-2-メトキシフェノキシ)ピペリジン塩酸塩
【化４９】
2015519357.tif 000051
4-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)ピペリジン塩酸塩（中間体１０）について記載したようにして、4-クロロ-2-メトキシフェノールから調製した。
MS: ES+ 242
【０１７５】
中間体２７：  tert-ブチル 4-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート
【化５０】
2015519357.tif 000052
tert-ブチル4-(3,4-ジクロロベンジル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート（中間体２２）について記載したようにして、4-クロロ-2-フルオロベンジルブロマイドから調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.30-1.42 (m, 13H) 2.69 (s, 2H) 2.99 (br, s., 2H) 3.59-3.67 (m, 2H) 4.52 (s, 1H) 7.20-7.23 (m, 1H) 7.31-7.36 (m, 2H)
【０１７６】
中間体２８：  4-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)ピペリジン-4-オール 2,2,2-トリフルオロアセテート
【化５１】
2015519357.tif 000053
4-(3,4-ジクロロベンジル)ピペリジン-4-オール 2,2,2-トリフルオロアセテート（中間体２３）について記載したようにして、tert-ブチル4-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート（中間体２７）を用いて調製した。
MS: ES+ 244
【０１７７】
中間体２９：  5-クロロ-3-フルオロ-2-(ピペリジン-4-イルオキシ)ピリジン塩酸塩
【化５２】
2015519357.tif 000054
ＤＭＦ（5mL）中のtert-ブチル4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート（0.5g, 2.4mmol）の溶液を、ＤＭＦ（3mL）中の水素化ナトリウム（0.065g, 2.7mmol）の懸濁液に室温で添加し、３０分間撹拌した。5-クロロ-2,3-ジフルオロピリジン（0.4g, 2.7mmol）を０℃で添加し、次に６０℃で４時間加熱した。反応物を冷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層を食塩水で洗い、次に硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。未精製化合物をヘキサン中０〜２０％酢酸エチルで溶出させるシリカクロマトグラフィーで精製してtert-ブチル4-(5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イルオキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート（0.5g, 60%収率）を得た。ジオキサン中の１２％ＨＣｌを、ジオキサン（2mL）中のtert-ブチル4-(5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イルオキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート（0.5g, 1.5mmol）に添加し、室温で２時間撹拌した。その反応物を濃縮した。未精製化合物をジエチルエーテル（10×2mL）とともにすりつぶすことによって精製することにより、5-クロロ-3-フルオロ-2-(ピペリジン-4-イルオキシ)ピリジン塩酸塩（0.3g, 34%収率）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.88-1.97 (m, 2H) 2.13-2.19 (m, 2H) 3.09-3.14 (m, 2H) 3.21-3.24 (m, 2H) 5.27-5.31 (m, 1H) 8.06-8.09 (m, 2H) 8.91-8.92 (m, 2H)
【０１７８】
中間体３０：  4-(4-クロロ-2-メトキシベンジル)ピペリジン塩酸塩
【化５３】
2015519357.tif 000055
4-(4-クロロ-3-フルオロベンジル)ピペリジン塩酸塩（中間体２５）について記載したようにして、4-クロロ-1-(クロロメチル)-2-メトキシベンゼンを用いて調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.27 - 1.41 (m, 2 H) 1.60 - 1.70 (m, 2 H) 1.70 - 1.84 (m, 1 H) 2.48 (br. s., 1 H) 2.72 - 2.83 (m, 2 H) 3.16 - 3.24 (m, 2 H) 3.80 (s, 3 H) 6.92 - 6.97 (m, 1 H) 7.03 - 7.06 (m, 1 H) 7.11 - 7.16 (m, 1 H) 8.51 (br. s, 1 H) 8.79 (br. s, 1 H)
【０１７９】
中間体３１：  4-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-4-フルオロピペリジン塩酸塩
【化５４】
2015519357.tif 000056
無水ＤＣＭ（50mL）中のtert-ブチル4-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート（中間体２７, 5g, 0.014mol）の溶液を、窒素下で、無水ジクロロメタン（50mL）中のジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（2.81g, 0.017mol）の撹拌溶液に−７０℃で滴下により添加した。−５０℃で４５分間撹拌した後、その反応物を室温まで温めた。反応物を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。未精製化合物を０〜５％酢酸エチル／ヘキサンで溶出させるシリカクロマトグラフィーによって精製して、tert-ブチル4-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-4-フルオロピペリジン-1-カルボキシレート（1.7g, 34%収率）を得た。ＨＣｌ-ジオキサン（30mL）を、０℃で、ジオキサン（10mL）中のtert-ブチル4-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-4-フルオロピペリジン-1-カルボキシレート（1.7g, 0.005mol）に滴下により添加した。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。反応物を濃縮した。未精製化合物をジエチルエーテル（20mL×3）中ですりつぶすことによって精製して、4-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-4-フルオロピペリジン塩酸塩（1.2g, 87%収率）を得た。
MS: ES+ 246
【０１８０】
中間体３２：  tert-ブチル 4-(4-クロロ-2-メトキシベンジル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート
【化５５】
2015519357.tif 000057
(4-クロロ-2-メトキシフェニル)メタノール（10g, 0.058mol）をＤＣＭ（100mL）に溶かし、塩化チオニル（20.75g, 0.174mol）を窒素下で室温にて滴下により添加した。その反応物を３０分間還流させた。反応物を氷水（100mL）に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。未精製化合物を、０〜１０％酢酸エチル／n-ヘキサンで溶出させるシリカカラムクロマトグラフィーで精製して、4-クロロ-2-メトキシベンジルクロライド（9.1g, 82.42%収率）を得た。マグネシウム削りくず（1,26g, 0.052mol）を無水ジエチルエーテル（20mL）に添加し、次に触媒量のヨウ素（0.005g）を添加した。この反応物を窒素下で還流させながら撹拌した。ジエチルエーテル（15mL）中の4-クロロ-2-メトキシベンジルクロライド（5.0g, 0.026mol）の溶液を、還流温度にてその混合物に滴下により添加し、得られた混合物を１．５時間還流させた。別のフラスコ中で、tert-ブチル4-オキソピペリジン-1-カルボキシレート（3.14g, 0.015mol）を無水ジエチルエーテル（50mL）中に溶かし、窒素下で０℃に冷やした。上で調製したグリニャール試薬をその溶液に０℃で添加し、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。その反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。未精製化合物を、０〜１５％酢酸エチル／n-ヘキサンで溶出させるシリカカラムクロマトグラフィーによって精製して、tert-ブチル4-(4-クロロ-2-メトキシベンジル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート（3.4g, 37%収率）を得た。
MS: ES+  256（M-100（boc基））
【０１８１】
中間体３３：  4-(4-クロロ-2-メトキシベンジル)-4-メトキシピペリジン塩酸塩
【化５６】
2015519357.tif 000058
水素化ナトリウム（パラフィン中60%; 0.56g, 0.014mol）をＴＨＦ（50mL）に懸濁させ、ＴＨＦ（20mL）中のtert-ブチル4-(4-クロロ-2-メトキシベンジル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート（中間体３２, 2.5g, 0.007mol)を室温でゆっくり添加した。その反応混合物を５０℃に２時間加熱し、次に室温に冷やした。ヘキサメチルホスホルアミド（6.3g, 0.035mol）及びヨウ化メチル（10g, 0.07mol）を添加し、その反応物を５０℃で夜通し撹拌した。反応混合物を飽和硫酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。未精製化合物を０〜１５％酢酸エチル／n-ヘキサンで溶出させるシリカクロマトグラフィーで精製して、tert-ブチル4-(4-クロロ-2-メトキシベンジル)-4-メトキシピペリジン-1-カルボキシレート（1.7 g, 66%収率）を得た。ＨＣｌ-ジオキサン（30mL）を、ジオキサン（10mL）中のtert-ブチル4-(4-クロロ-2-メトキシベンジル)-4-メトキシピペリジン-1-カルボキシレート（1.7 g, 0.0046mol）に０℃で滴下により添加し、得られた溶液を室温で１時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮した。未精製化合物をジエチルエーテル（20mL×3）中ですりつぶして精製して、4-(4-クロロ-2-メトキシベンジル)-4-メトキシピペリジン塩酸塩（1.3g, 93%収率）を得た。
MS: ES+ 270
【０１８２】
中間体３４：  4-(4-クロロ-2-メトキシベンジル)ピペリジン-4-オール塩酸塩
【化５７】
2015519357.tif 000059
ジオキサン（10mL）中のtert-ブチル4-(4-クロロ-2-メトキシベンジル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート（中間体３２, 3.0g, 0.008mol）にＨＣｌ-ジオキサン（30mL）を０℃で滴下により添加し、得られた溶液を室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。未精製化合物をジエチルエーテル（20mL×3）中ですりつぶして精製し、4-(4-クロロ-2-メトキシベンジル)ピペリジン-4-オール塩酸塩（2.1g, 86%収率）を得た。
MS: ES+ 256
【０１８３】
中間体３５：  4-(4-クロロ-2-メトキシベンジル)-4-フルオロピペリジン塩酸塩
【化５８】
2015519357.tif 000060
4-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-4-フルオロピペリジン塩酸塩（中間体３１）について記載したようにして、tert-ブチル4-(4-クロロ-2-メトキシベンジル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート（中間体３２）を用いて調製した。
MS: ES+ 258
【０１８４】
中間体３６：  tert-ブチル 4-((4-クロロ-2-フルオロフェニル)(シアノ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
【化５９】
2015519357.tif 000061
ＤＭＦ（5mL）中の2-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)アセトニトリル（0.353g, 2.082mmol）の溶液を０〜５℃に冷やし、そこへ水素化ナトリウム（0.050g, 2.082mmol）及びtert-ブチル4-ブロモピペリジン-1-カルボキシレート（0.5g, 1.893mmol）を添加した。その反応物を室温で３時間撹拌した。混合物を氷／水で失活させ、酢酸エチルと水の間で分配させた。それらの相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層を水で洗い、乾燥させ（Na2SO4）、減圧下で濃縮した。未精製化合物を０〜５０％酢酸エチル／石油エーテルで溶出させるクロマトグラフィーにより精製して、tert-ブチル4-((4-クロロ-2-フルオロフェニル)(シアノ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート（0.5g, 75%）を得た。
【０１８５】
中間体３７：  2-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-2-(ピペリジン-4-イル)アセトニトリル塩酸塩
【化６０】
2015519357.tif 000062
tert-ブチル4-((4-クロロ-2-フルオロフェニル)(シアノ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート（中間体３６, 0.5g, 1.417mmol）をジオキサン（1mL）に溶かし、ジオキサン中１２％ＨＣｌ（5.02mL, 19.84mmol）を添加した。その反応物を室温で４時間撹拌し、次に減圧下で濃縮し、ジエチルエーテルとともにすりつぶして、2-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-2-(ピペリジン-4-イル)アセトニトリル塩酸塩（0.3 g, 85%）を得た。
【０１８６】
中間体３８：  tert-ブチル 4-((4-クロロフェニル)(シアノ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
【化６１】
2015519357.tif 000063
tert-ブチル4-((4-クロロ-2-フルオロフェニル)(シアノ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート（中間体３６）について記載したようにして、2-(4-クロロフェニル)アセトニトリルから調製した。
MS: ES- 333
【０１８７】
中間体３９：  2-(4-クロロフェニル)-2-(ピペリジン-4-イル)アセトニトリル塩酸塩
【化６２】
2015519357.tif 000064
2-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-2-(ピペリジン-4-イル)アセトニトリル塩酸塩（中間体３７）について記載したようにして、tert-ブチル4-((4-クロロフェニル) (シアノ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート（中間体３８）から調製した。
【０１８８】
中間体４０：  tert-ブチル 4-(4-クロロベンゾイル)ピペリジン-1-カルボキシレート
【化６３】
2015519357.tif 000065
窒素下で、メタノール（20mL）中の(4-クロロフェニル)(ピペリジン-4-イル)メタノン塩酸塩（1g, 3.84mmol）及びトリエチルアミン（1.179mL, 8.46mmol）の溶液に、ジ-tert-ブチルジカーボネート（0.923g, 4.23mmol）を添加した。その反応物を室温で夜通し撹拌した。その懸濁液を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル及び水に溶かし、相分離した。有機層を食塩水で洗い、乾燥させ（相分離器）、濃縮して、tert-ブチル4-(4-クロロベンゾイル)ピペリジン-1-カルボキシレート（1.22g, 3.77mmol, 98%収率）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.33 - 1.46 (m, 11 H) 1.72 - 1.81 (m, 2 H) 2.83 - 3.00 (m, 2 H) 3.62 (s, 1 H) 3.92 - 4.02 (m, 2 H) 7.58 - 7.65 (m, 2 H) 7.98 - 8.04 (m, 2 H)
【０１８９】
中間体４１：  tert-ブチル 4-((4-クロロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
【化６４】
2015519357.tif 000066
メタノール（15mL）中のtert-ブチル4-(4-クロロベンゾイル)ピペリジン-1-カルボキシレート（中間体４０, 1g, 3.09mmol）の懸濁液に窒素下、０℃で、水素化ホウ素ナトリウム（0.140g, 3.71mmol）を添加した。反応物を室温で１．５時間撹拌した。その反応物を水で失活させ、メタノールを蒸発させた。水層を酢酸エチルで抽出し、一緒にした有機物を食塩水で洗い、乾燥させ（相分離器）、濃縮して、tert-ブチル4-((4-クロロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート（1.01g, 3.10mmol, 100%収率）を無色オイルとして得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.00 - 1.12 (m, 2 H) 1.20 (s, 1 H) 1.37 (s, 9 H) 1.51 - 1.64 (m, 1 H) 1.66 - 1.74 (m, 1 H) 2.53 - 2.69 (m, 2 H) 3.83 - 4.00 (m, 2 H) 4.27 - 4.33 (m, 1 H) 5.29 - 5.33 (m, 1 H) 7.28 - 7.33 (m, 2 H) 7.34 - 7.39 (m, 2 H)
【０１９０】
中間体４２：  (4-クロロフェニル)(ピペリジン-4-イル)メタノール塩酸塩
【化６５】
2015519357.tif 000067
メタノール（10mL）中のtert-ブチル4-((4-クロロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート（中間体４１, 0.4g, 1.228mmol）の溶液に、塩化水素（ジオキサン中4M, 0.614mL, 2.455mmol）を添加した。反応物を室温で夜通し撹拌した。その溶液を濃縮し、トルエンを用いて共沸して、(4-クロロフェニル)(ピペリジン-4-イル)メタノール塩酸塩（0.305g, 1.163mmol, 95%収率）をクリーム色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.33 - 1.47 (m, 3 H) 1.67 - 1.84 (m, 2 H) 2.74 (br. s., 2 H) 3.15 - 3.27 (m, 2 H) 4.33 - 4.38 (m, 1 H) 5.49 - 5.53 (m, 1 H) 7.30 - 7.35 (m, 2 H) 7.37 - 7.43 (m, 2 H) 8.48 (br. s., 1 H) 8.93 (br. s., 1 H)
【０１９１】
中間体４３：  4-((4-クロロフェニル)(メトキシ)メチル)ピペリジン塩酸塩
【化６６】
2015519357.tif 000068
窒素下で０℃において、ＴＨＦ（15mL）中のtert-ブチル4-((4-クロロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート（中間体４１, 0.6g, 1.841mmol）の溶液に水素化ナトリウム（ミネラルオイル中60%, 0.221g, 5.52mmol）を添加した。反応物を室温で４５分間撹拌した。その懸濁液を冷やし、ヨウ化メチル（0.345mL, 5.52mmol）を添加し、次に室温で夜通し撹拌した。反応物をメタノールで失活させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、０〜２０％酢酸エチル／石油エーテルで溶出させるシリカ上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、tert-ブチル4-((4-クロロフェニル)(メトキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート（0.545g, 1.604mmol, 87%収率）を無色オイルとして得た。メタノール（10mL）中のtert-ブチル4-((4-クロロフェニル)(メトキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート（0.545g, 1.604mmol）の溶液に、塩化水素（ジオキサン中4M）（0.802mL, 3.21mmol）を添加した。その反応物を室温で夜通し撹拌した。その溶液を減圧下で濃縮し、トルエンを用いて共沸脱水して、4-((4-クロロフェニル)(メトキシ)メチル)ピペリジン塩酸塩（0.480g, 1.738mmol, 108%収率）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.25 - 1.49 (m, 3 H) 1.77 - 1.96 (m, 2 H) 2.66 - 2.83 (m, 2 H) 3.12 (s, 3 H) 3.14 - 3.29 (m, 2 H) 3.98 - 4.03 (m, 1 H) 7.27 - 7.32 (m, 2 H) 7.43 - 7.49 (m, 2 H) 8.33 - 8.60 (m, 2 H)
【０１９２】
中間体４４：  tert-ブチル 4-(1-(4-クロロフェニル)-2-オキソエチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
【化６７】
2015519357.tif 000069
tert-ブチル4-((4-クロロフェニル)(シアノ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート（中間体３８, 4g, 11.95mmol）をトルエン（15mL）に溶かし、−２８℃に冷やし、これにジイソブチルアルミニウムヒドリド（3.40g, 23.89mmol）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を塩化アンモニウム溶液で失活させ、６Ｎ  ＨＣｌでｐＨ２．０に酸性化した。有機層を抽出し、乾燥させ（Na2SO4）、減圧下で濃縮した。粗生成物を０〜５０％酢酸エチル／石油エーテルで溶出させるシリカ上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、tert-ブチル4-(1-(4-クロロフェニル)-2-オキソエチル)ピペリジン-1-カルボキシレート（2g, 50%収率）を得た。
【０１９３】
中間体４５：  tert-ブチル 4-(1-(4-クロロフェニル)-2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
【化６８】
2015519357.tif 000070
tert-ブチル4-(1-(4-クロロフェニル)-2-オキソエチル)ピペリジン-1-カルボキシレート（中間体４４, 0.7g, 2.072mmol）をメタノール（20mL）に溶かし、０〜５℃に冷やし、そこへ水素化ホウ素ナトリウム（0.157g, 4.14mmol）を添加した。その反応物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ＤＣＭを添加し、次に水を添加した。水層をＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を０〜５０％酢酸エチル／石油エーテルで溶出させるシリカ上でのクロマトグラフィーによって精製して、tert-ブチル4-(1-(4-クロロフェニル)-2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-1-カルボキシレート（0.7g, 35%）を得た。
【０１９４】
中間体４６：  4-((4-クロロフェニル)(エトキシ)メチル)ピペリジン塩酸塩
【化６９】
2015519357.tif 000071
窒素下で０℃にて、ＴＨＦ（15mL）中のtert-ブチル4-((4-クロロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート（中間体４１, 0.5g, 1.535mmol)）の溶液に、水素化ナトリウム（ミネラルオイル中60%, 0.074g, 1.841mmol）を添加した。反応物を室温で１．５時間撹拌した。ヨウ化エタン（0.370mL, 4.60mmol）を添加し、その懸濁液を室温で夜通し撹拌した。追加部分のヨウ化エタン（0.370mL, 4.60mmol）を添加し、その週末の間撹拌した。反応物をメタノールで失活させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、０〜２０％酢酸エチル／石油エーテルで溶出させるシリカ上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、tert-ブチル4-((4-クロロフェニル)(エトキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート（0.445g, 1.257mmol, 82%収率）を無色オイルとして得た。メタノール（5mL）中のtert-ブチル4-((4-クロロフェニル)(エトキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート（0.445g, 1.257mmol）の溶液に、塩化水素（ジオキサン中4M）（0.629ml, 2.51mmol）を添加した。その反応物を室温で夜通し撹拌した。その溶液を濃縮し、トルエンを用いて共沸して、4-((4-クロロフェニル)(エトキシ)メチル)ピペリジン塩酸塩（0.394g, 1.358mmol, 108%収量）を無色ガム状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.04 - 1.13 (m, 3 H) 1.30 - 1.47 (m, 3 H) 1.73 - 1.97 (m, 2 H) 2.30 (s, 1 H) 2.65 - 2.83 (m, 2 H) 3.12 - 3.28 (m, 3 H) 4.04 - 4.14 (m, 1 H) 7.26 - 7.35 (m, 2 H) 7.40 - 7.49 (m, 2 H) 8.74 (br. s., 2 H)
【０１９５】
中間体４７：  4-((4-クロロフェニル)フルオロメチル)ピペリジン塩酸塩
【化７０】
2015519357.tif 000072
窒素下で−７８℃において、ＤＣＭ（15mL）中のtert-ブチル4-((4-クロロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート（中間体４１, 0.5g, 1.535mmol）の溶液に、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（0.405mL, 3.07mmol）を添加した。反応物を−７８℃で１０分間、次に室温で１時間撹拌した。反応物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で失活させた。水相をＤＣＭで抽出した。一緒にした有機物を乾燥させ（相分離器）、減圧下で濃縮した。粗生成物を、０〜２０％酢酸エチル／石油エーテルで溶出させるシリカ上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、tert-ブチル4-((4-クロロフェニル)フルオロメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート（0.425g, 1.296mmol, 84%収率）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.41 - 1.59 (m, 3 H) 1.77 - 1.90 (m, 1 H) 2.04 - 2.20 (m, 1 H) 2.71 - 2.89 (m, 2 H) 3.18 - 3.30 (m, 2 H) 5.33 - 5.52 (m, 1 H) 7.34 - 7.43 (m, 2 H) 7.45 - 7.56 (m, 2 H) 8.68 (br. s., 1 H) 9.03 (br. s., 1 H)
【０１９６】
２．実施例
実施例１  4-(3,4-ジクロロフェノキシ)-1-((1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)ピペリジン
【化７１】
2015519357.tif 000073
ジクロロメタン（10mL）中の4-(3,4-ジクロロフェノキシ)ピペリジン塩酸塩（143mg, 0.508mmol)（4-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)ピペリジン塩酸塩（中間体１０）について記載したようにして、3,4-ジクロロフェノールを用いて調製したもの）及びトリエチルアミン（142μL, 1.16 mol）を、1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-スルホニルクロライド（106mg, 0.508mmol）で処理した。反応物を２時間、室温で撹拌した。粗反応物を１Ｎ塩酸で洗い、相分離カートリッジを通して濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、石油エーテル／酢酸エチルで溶出させるシリカカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（160mg, 76%）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.62-1.75 (m, 2 H) 2.00-2.15 (m, 2H) 2.30 (s, 3H) 2.45 (s, 3H) 2.78-2.86 (m, 2H) 3.34-3.42 (m, 2H) 3.75 (s, 3H) 4.45-4.54 (m, 1H) 6.95- 6.98 (m, 1H) 7.28 (s, 1H) 7.24 (m, 1H)
MS ES+: 419
【０１９７】
実施例２  4-(3,4-ジクロロフェノキシ)-1-[(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル]ピペリジン
【化７２】
2015519357.tif 000074
4-(3,4-ジクロロフェノキシ)-1-((1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)ピペリジン（実施例１）について記載したようにして、3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-スルホニルクロライド（中間体３）及び4-(3,4-ジクロロフェノキシ)ピペリジン塩酸塩から調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.60-1.75 (m, 2 H) 1.98-2.05 (m, 2H) 2.30 (s, 3H) 2.40 (s, 3H) 2.75-2.89 (m, 2H) 3.30-3.40 (m, 2H) 4.48-4.54 (m, 1H) 6.98 (m, 1H) 7.28 (m 1H) 7.48 (m, 1H) 13.0 (s, 1H)
MS ES+: 404
【０１９８】
実施例３  4-[4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-1-[(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル]ピペリジン
【化７３】
2015519357.tif 000075
4-(3,4-ジクロロフェノキシ)-1-((1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)ピペリジン（実施例１）について記載したようにして、1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-スルホニルクロライド及び4-(4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)ピペリジン塩酸塩（4-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)ピペリジン塩酸塩（中間体１０）について記載したようにして、4-(トリフルオロメトキシ)フェノールを用いて調製したもの）から調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.65-1.75 (m, 2 H) 2.00-2.12 (m, 2H) 2.30 (s, 3H) 2.44 (s, 3H) 2.80-2.92 (m, 2H) 3.24-3.33 (m, 2H) 3.76 (s, 3H)  4.45-4.52 (m, 1H) 6.98 (m, 1H) 7.05 (d, J= 7.7Hz 2H) 7.28 (d, J= 7.7Hz 1H) 
MS ES+: 434
【０１９９】
実施例４  4-(4-メチルフェノキシ)-1-[(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル]ピペリジン
【化７４】
2015519357.tif 000076
4-(3,4-ジクロロフェノキシ)-1-((1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)ピペリジン（実施例１）について記載したようにして、1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-スルホニルクロライド及び4-(p-トリルオキシ)ピペリジン塩酸塩から調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.57 - 1.72 (m, 2 H) 1.91 - 2.04 (m, 2 H) 2.21 (s, 3 H) 2.26 (s, 3 H) 2.41 (s, 3 H) 2.77 - 2.88 (m, 2 H) 3.18 - 3.30 (m, 2 H) 3.73 (s, 3 H) 4.31 - 4.42 (m, 1 H) 6.77 - 6.86 (m, 2 H) 6.99 - 7.11 (m, 2 H)
MS ES+: 364
【０２００】
実施例５  4-(4-クロロフェノキシ)-1-[(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル]ピペリジン
【化７５】
2015519357.tif 000077
4-(3,4-ジクロロフェノキシ)-1-((1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)ピペリジン（実施例１）について記載したようにして、1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-スルホニルクロライド及び4-(4-クロロフェノキシ)ピペリジン塩酸塩から調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.60 - 1.73 (m, 2 H) 1.94 - 2.05 (m, 2 H) 2.26 (s, 3 H) 2.41 (s, 3 H) 2.77 - 2.86 (m, 2 H) 3.23 - 3.31 (m, 2 H) 3.73 (s, 3 H) 4.39 - 4.47 (m, 1 H) 6.92 - 6.99 (m, 2 H) 7.26 - 7.32 (m, 2 H)
MS ES+: 384
【０２０１】
実施例６  4-(3-クロロフェノキシ)-1-[(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル]ピペリジン
【化７６】
2015519357.tif 000078
4-(3,4-ジクロロフェノキシ)-1-((1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)ピペリジン（実施例１）について記載したようにして、1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-スルホニルクロライド及び4-(3-クロロフェノキシ)ピペリジン塩酸塩から調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.60-1.72 (m, 2 H) 2.02-2.18 (m, 2H) 2.28 (s, 3H) 2.42 (s, 3H) 2.80-2.92 (m, 2H) 3.06-3.15 (m, 2H) 3.72 (s, 3H) 4.40-4.54 (m, 1H) 6.92 (d, 1H) 7.02 (d, 1H) 7.10 (s, 1H) 7.28 (m, 1H)
MS ES+: 384
【０２０２】
実施例７  4-({1-[(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル]ピペリジン-4-イル}オキシ)ベンゾニトリル
【化７７】
2015519357.tif 000079
4-(3,4-ジクロロフェノキシ)-1-((1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)ピペリジン（実施例１）について記載したようにして、1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-スルホニルクロライド及び4-(ピペリジン-4-イルオキシ)ベンゾニトリル塩酸塩から調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.68-1.78 (m, 2 H) 2.04-2.12 (m, 2H) 2.30 (s, 3H) 2.45 (s, 3H) 2.80-2.89 (m, 2H) 3.30-3.42 (m, 2H) 3.75 (s 3H) 4.58-4.60 (m, 1H) 7.12 (d, J=7.8Hz 2H) 7.75 (d, J=7.8Hz 2H)
MS ES+: 375
【０２０３】
実施例８  4-(4-クロロフェノキシ)-1-[(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル]ピペリジン
【化７８】
2015519357.tif 000080
4-(3,4-ジクロロフェノキシ)-1-((1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)ピペリジン（実施例１）について記載したようにして、3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-スルホニルクロライド（中間体３）及び4-(4-クロロフェノキシ)ピペリジン塩酸塩（4-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)ピペリジン塩酸塩（中間体１０）について記載したようにして4-クロロフェノールを用いて調製したもの）から調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.60-1.73 (m, 2 H) 1.98-2.06 (m, 2H) 2.35 (s, 3H) 2.54 (s, 3H) 2.80-2.88 (m, 2H) 3.28-3.35 (m, 2H) 4.42-4.50 (m, 1H) 6.98 (d, J=7.8Hz 2H) 7.30 (d, J=7.8Hz 2H) 
MS ES+: 370
【０２０４】
実施例９  1-[(1-エチル-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル]-4-(4-メチルフェノキシ)ピペリジン
【化７９】
2015519357.tif 000081
4-(3,4-ジクロロフェノキシ)-1-[(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル]ピペリジン（実施例１）について記載したようにして、1-エチル-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-スルホニルクロライド及び4-(p-トリルオキシ)ピペリジン塩酸塩から調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.30 (t 3H) 1.60-1.71 (m, 2H) 1.95-2.05 (m, 2H) 2.21 (s, 3H) 2.30 (s, 3H) 2.45 (s, 3H) 2.80-2.88 (m, 2H) 3.25-3.30 (m, 2H) 4.05-4.10 (q, 1H)  4.36-4.40 (m, 2H) 6.80 (d, J=7.8Hz 2H) 7.07 (d, J=7.8Hz 2H)
MS ES+: 378
【０２０５】
実施例１０  1-{[1,5-ジメチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]スルホニル}-4-(4-メチルフェノキシ)ピペリジン
【化８０】
2015519357.tif 000082
4-(3,4-ジクロロフェノキシ)-1-[(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル]ピペリジン（実施例１）について記載したようにして、3-(トリフルオロメチル)-1,5-ジメチル-1H-ピラゾール（中間体６）及び4-(p-トリルオキシ)ピペリジン塩酸塩から調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.60-1.71 (m, 2 H) 1.95-2.05 (m, 2H) 2.25 (s, 3H) 2.52 (s, 3H) 2.95-3.04 (m, 2H) 3.33-3.40 (m, 2H) 3.90 (s, 3H) 4.38-4.45 (m, 1H) 6.83 (d, J=7.8Hz 2H) 7.07 (d, J=7.8Hz 2H)
MS ES+: 418
【０２０６】
実施例１１  1-[(5-クロロ-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル]-4-(4-メチルフェノキシ)ピペリジン
【化８１】
2015519357.tif 000083
4-(3,4-ジクロロフェノキシ)-1-[(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル]ピペリジン（実施例１）について記載したようにして、5-クロロ-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-スルホニルクロライド及び4-(p-トリルオキシ)ピペリジン塩酸塩から調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.62-1.74 (m, 2 H) 2.00-2.08 (m, 2H) 2.28 (s, 3H) 2.42 (s, 3H) 2.80-2.88 (m, 2H) 3.28-3.35 (m, 2H) 3.74 (s, 3H) 4.40-4.48 (m, 1H) 6.95 (d, J=7.8Hz 2H) 7.30 (d, J=7.8Hz 2H)
MS ES+: 384
【０２０７】
実施例１２  4-[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-1-[(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル]ピペリジン
【化８２】
2015519357.tif 000084
4-(3,4-ジクロロフェノキシ)-1-[(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル]ピペリジン（実施例１）について記載したようにして、1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-スルホニルクロライド及び4-(4-トリフルオロメチル)フェノキシピペリジン塩酸塩（中間体１７）から調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.66-1.76 (m, 2 H) 2.05-2.12 (m, 2H) 2.30 (s, 3H) 2.45 (s, 3H) 2.81-2.90 (m, 2H) 3.25-3.35 (m, 2H) 3.72(s, 3H) 4.58-4.62 (m, 1H) 7.15 (d, J=7.8Hz 2H) 7.64 (d, J=7.8Hz 2H)
MS ES+: 418
【０２０８】
実施例１３  4-(2,4-ジクロロフェノキシ)-1-[(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル]ピペリジン
【化８３】
2015519357.tif 000085
4-(3,4-ジクロロフェノキシ)-1-[(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル]ピペリジン（実施例１）について記載したようにして、1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-スルホニルクロライド及び4-(2,4-ジクロロフェノキシ)ピペリジン塩酸塩から調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.72-1.81 (m, 2 H) 1.96-2.01 (m, 2H) 2.28 (s, 3H) 2.42 (s, 3H) 2.95-3.01 (m, 2H) 3.09-3.18 (m, 2H) 3.72 (s, 3H) 4.60-4.68 (m, 1H) 7.26 (d, 1H) 7.34 (m, 1H) 7.55 (s, 1H)
MS ES+: 418
【０２０９】
実施例１４  4-(4-ブロモ-2-フルオロフェノキシ)-1-[(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル]ピペリジン
【化８４】
2015519357.tif 000086
4-(3,4-ジクロロフェノキシ)-1-[(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル]ピペリジン（実施例１）について記載したようにして、1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-スルホニルクロライド及び4-(4-ブロモ-2-フルオロフェノキシ)ピペリジン塩酸塩から調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.68-1.78 (m, 2 H) 1.95-2.08 (m, 2H) 2.28 (s, 3H) 2.43 (s, 3H) 2.80-2.90 (m, 2H) 3.24-3.30 (m, 2H) 3.75 (s, 3H) 4.45-4.50 (m, 1H) 7.20 (m, 1H) 7.30 (m, 1H) 7.85 (m, 1H)
MS ES+: 448
【０２１０】
実施例１５  1-[(5-クロロ-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル]-4-(4-クロロフェノキシ)ピペリジン
【化８５】
2015519357.tif 000087
4-(3,4-ジクロロフェノキシ)-1-[(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル]ピペリジン（実施例１）について記載したようにして、5-クロロ-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-スルホニルクロライド及び4-(4-クロロフェノキシ)ピペリジン塩酸塩から調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.62-1.70 (m, 2 H) 1.95-2.06 (m, 2H) 2.35 (s, 3H) 2.90-3.00 (m, 2H) 3.30-3.40 (m, 2H) 3.84 (s, 3H) 4.45-4.50 (m, 1H) 6.95 (d, J=7.8Hz 2H) 7.30 (d, J=7.8Hz 2H)
MS ES+: 404
【０２１１】
実施例１６  4-(4-クロロフェノキシ)-1-{[1,5-ジメチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]スルホニル}ピペリジン
【化８６】
2015519357.tif 000088
4-(3,4-ジクロロフェノキシ)-1-[(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル]ピペリジン（実施例１）について記載したようにして、3-(トリフルオロメチル)-1,5-ジメチル-1H-ピラゾール（中間体６）及び4-(4-クロロフェノキシ)ピペリジン塩酸塩から調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.64-1.75 (m, 2 H) 1.97-2.06 (m, 2H) 2.50 (s, 3H) 2.95-3.04 (m, 2H) 3.30-3.40 (m, 2H) 3.90 (s, 3H) 4.45-4.50 (m, 1H) 6.95 (d, J=7.8Hz 2H) 7.32 (d, J=7.8Hz 2H)
MS ES+: 438
【０２１２】
実施例１７  4-(3-メトキシフェノキシ)-1-[(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル]ピペリジン
【化８７】
2015519357.tif 000089
4-(3,4-ジクロロフェノキシ)-1-[(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル]ピペリジン（実施例１）について記載したようにして、1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-スルホニルクロライド及び4-(3-メトキシフェノキシ)ピペリジン塩酸塩から調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.60-1.72 (m, 2 H) 1.95-2.05 (m, 2H) 2.28 (s, 3H) 2.42 (s, 3H) 2.78-2.86 (m, 2H) 3.28-3.35 (m, 5H) 3.78 (s, 3H) 4.40-4.50 (m, 1H) 6.46-6.53 (m, 3H) 7.15 (t, 1H)
MS ES+: 380
【０２１３】
実施例１８  4-(4-メトキシフェノキシ)-1-[(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル]ピペリジン
【化８８】
2015519357.tif 000090
4-(3,4-ジクロロフェノキシ)-1-[(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル]ピペリジン（実施例１）について記載したようにして、1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-スルホニルクロライド及び4-(4-メトキシフェノキシ)ピペリジン塩酸塩から調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.60-1.70 (m, 2 H) 1.95-2.00 (m, 2H) 2.28 (s, 3H) 2.43 (s, 3H) 2.80-2.90 (m, 2H) 3.22-3.28 (m, 2H) 3.70-3.80 (m, 6H) 4.28-4.32 (m, 1H) 6.85 (m, 4H) 
MS ES+: 380
【０２１４】
実施例１９  4-フェノキシ-1-[(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル]ピペリジン
【化８９】
2015519357.tif 000091
4-(3,4-ジクロロフェノキシ)-1-[(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル]ピペリジン（実施例１）について記載したようにして、1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-スルホニルクロライド及び4-フェノキシピペリジン 塩酸塩から調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.59 - 1.74 (m, 2 H) 1.96 - 2.07 (m, 2 H) 2.27 (s, 3 H) 2.42 (s, 3 H) 2.76 - 2.89 (m, 2 H) 3.22 - 3.30 (m, 2 H) 3.73 (s, 3 H) 4.39 - 4.50 (m, 1 H) 6.85 - 6.97 (m, 3 H) 7.21 - 7.31 (m, 2 H)
MS ES+: 350
【０２１５】
実施例２０  4-(4-フルオロフェノキシ)-1-[(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル]ピペリジン
【化９０】
2015519357.tif 000092
4-(3,4-ジクロロフェノキシ)-1-[(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル]ピペリジン（実施例１）について記載したようにして、1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-スルホニルクロライド及び4-(4-フルオロフェノキシ)ピペリジン塩酸塩から調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.59 - 1.72 (m, 2 H) 1.94 - 2.04 (m, 2 H) 2.26 (s, 3 H) 2.41 (s, 3 H) 2.76 - 2.88 (m, 2 H) 3.22 - 3.29 (m, 2 H) 3.73 (s, 3 H) 4.32 - 4.43 (m, 1 H) 6.90 - 6.98 (m, 2 H) 7.03 - 7.14 (m, 2 H)
MS ES+: 368
【０２１６】
実施例２１  4-(4-クロロフェノキシ)-3-メチル-1-[(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル]ピペリジン
【化９１】
2015519357.tif 000093
4-(3,4-ジクロロフェノキシ)-1-[(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル]ピペリジン（実施例１）について記載したようにして、1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-スルホニルクロライド及び4-(4-クロロフェノキシ)-3-メチルピペリジン塩酸塩（中間体２０）から調製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.07 (d, J = 6.78, 3 H) 1.68 - 1.77 (m, 1 H) 2.03-2.15 (m, 2 H) 2.39 (s, 3 H) 2.47 (s, 3 H) 2.55-2.59 (m, 1 H) 2.80-2.86 (m, 1 H) 3.42-3.49 (m, 2 H), 3.77 (s, 3 H) 3.81-3.86 (m, 1 H) 6.78 (d, J =9.03, 2 H) 7.21 (d, J =9.03, 2 H)
MS ES+: 398
【０２１７】
実施例２２  4-(2,4-ジクロロフェノキシ)-1-[(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル]ピペリジン
【化９２】
2015519357.tif 000094
4-(3,4-ジクロロフェノキシ)-1-[(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル]ピペリジン（実施例１）について記載したようにして、3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-スルホニルクロライド（中間体３）及び4-(2,4-ジクロロフェノキシ)ピペリジン塩酸塩から調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.72-1.84 (m, 2H) 1.90-2.02 (m, 2H) 2.32 (s, 6H) 2.96-3.04 (m, 2H) 3.08-3.18 (m, 2H) 4.59-4.66 (m, 1H) 7.25 (m, 1H) 7.33 (m, 1H) 7.55 (s, 1H) 9.45 (br.s, 1H)
MS ES+: 404
【０２１８】
実施例２３  4-(ナフタレン-2-イルオキシ)-1-[(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル]ピペリジン
【化９３】
2015519357.tif 000095
4-(3,4-ジクロロフェノキシ)-1-[(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル]ピペリジン（実施例１）について記載したようにして、1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-スルホニルクロライド及び4-(ナフタレン-2-イルオキシ)ピペリジン塩酸塩から調製した。
1H NMR (400 MHz, ジクロロメタン-d2) δ ppm 1.94 - 2.19 (m, 4 H) 2.34 - 2.41 (s, 3 H) 2.46 - 2.52 (s, 3 H) 3.12 - 3.35 (m, 4 H) 3.71 - 3.81 (s, 3 H) 4.60 (m, 1 H) 7.09 - 7.21 (m, 2 H) 7.32 - 7.43 (m, 1 H) 7.47 (t, J=7.07 Hz, 1 H) 7.68 - 7.85 (m, 3 H)
MS ES+: 400
【０２１９】
実施例２４  4-(4-クロロフェノキシ)-2-メチル-1-[(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル]ピペリジン
【化９４】
2015519357.tif 000096
4-(3,4-ジクロロフェノキシ)-1-[(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル]ピペリジン（実施例１）について記載したようにして、1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-スルホニルクロライド及び4-(4-クロロフェノキシ)-2-メチルピペリジン塩酸塩（中間体１９）から調製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.31 (d, J = 7.12 3 H) 1.76-1.85 (m, 1 H) 1.91-2.02 (m, 3 H) 2.45 (s, 3 H) 2.36 (m, 3 H) 3.39-3.56 (m, 2 H) 3.74 (s, 3 H) 4.10-4.17 (m, 1 H) 4.61-4.64 (m, 1 H) 6.78 (d, J = 9.00 2 H) 7.23 (d, J = 9.00 2 H)
MS ES+: 398
【０２２０】
実施例２５  1-[(5-クロロ-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル]-4-(2,4-ジクロロフェノキシ)ピペリジン
【化９５】
2015519357.tif 000097
4-(3,4-ジクロロフェノキシ)-1-[(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル]ピペリジン（実施例１）について記載したようにして、5-クロロ-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-スルホニルクロライド及び4-(2,4-ジクロロフェノキシ)ピペリジン塩酸塩から調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.72-1.84 (m, 2H) 1.95-2.05 (m, 2H) 2.38 (s, 3H) 3.06-3.15 (m, 2H) 3.18-3.24 (m, 2H) 3.84 (s, 3H) 4.64-4.70 (m, 1H) 7.26 (d, 1H) 7.36 (m, 1H) 7.58 (s, 1H)
MS ES+: 440
【０２２１】
実施例２６  4-(2,4-ジクロロフェノキシ)-1-{[1,3-ジメチル-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]スルホニル}ピペリジン
【化９６】
2015519357.tif 000098
4-(3,4-ジクロロフェノキシ)-1-[(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル]ピペリジン（実施例１）について記載したようにして、3-(トリフルオロメチル)-1,5-ジメチル-1H-ピラゾール（中間体６）及び4-(2,4-ジクロロフェノキシ)ピペリジン塩酸塩から調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.72-1.80 (m, 2 H) 1.96-2.04 (m, 2H) 2.50 (s, 3H) 3.07-3.13 (m, 2H) 3.20-3.28 (m, 2H) 3.90 (s, 3H) 4.60-4.68 (m, 1H) 7.25 (d, J=7.8Hz 1H) 7.46 (m, 1H) 7.58 (s, 1H)
MS ES+: 472
【０２２２】
実施例２７  4-(2,4-ジクロロフェノキシ)-1-[(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル]ピペリジン
【化９７】
2015519357.tif 000099
4-(3,4-ジクロロフェノキシ)-1-[(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル]ピペリジン（実施例１）について記載したようにして、1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-スルホニルクロライド（中間体５）及び4-(2,4-ジクロロフェノキシ)ピペリジン塩酸塩から調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.72-1.84 (m, 2 H) 1.94-2.02 (m, 2H) 2.30 (s, 3H) 2.95-3.12 (m, 4H) 3.80 (s, 3H) 4.64-4.70 (m, 1H) 7.26 (d, J=7.8Hz 1H) 7.34 (m, 1H) 7.58 (s, 1H) 8.24 (s, 1H)
MS ES+: 404
【０２２３】
実施例２８  4-(2,4-ジクロロフェノキシ)-1-[(3,5-ジエチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル]ピペリジン
【化９８】
2015519357.tif 000100
4-(3,4-ジクロロフェノキシ)-1-[(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル]ピペリジン（実施例１）について記載したようにして、3,5-ジエチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-スルホニルクロライド（中間体４）及び4-(2,4-ジクロロフェノキシ)ピペリジン塩酸塩から調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.08-1.20 (m, 6H) 1.70-1.80 (m, 2 H) 1.90-2.00 (m, 2H) 2.70 (q, 2H) 2.86 (q, 2H) 2.96-3.02 (m, 2H) 3.10-3.18 (m, 2H) 3.80 (s, 3H) 4.60-4.70 (m, 1H) 7.28 (d, J=7.8Hz 1H) 7.34 (m, 1H) 7.57 (s, 1H)
MS ES+: 446
【０２２４】
実施例２９  4-(2,4-ジクロロフェノキシ)-1-{[1-(ジフルオロメチル)-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル]スルホニル}ピペリジン
【化９９】
2015519357.tif 000101
4-(3,4-ジクロロフェノキシ)-1-[(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル]ピペリジン（実施例１）について記載したようにして、1-(ジフルオロメチル)-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-スルホニルクロライド及び4-(2,4-ジクロロフェノキシ)ピペリジン塩酸塩から調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.67 - 1.86 (m, 2 H) 1.87 - 2.09 (m, 2 H) 2.34 (s, 3 H) 2.61 (s, 3 H) 3.10 (m, 4 H) 4.59 - 4.78 (m, 1 H) 7.19 - 7.29 (m, 1 H) 7.31 - 7.39 (m, 1 H) 7.55 (m, 1 H) 7.69 - 8.10 (m, 1 H)
MS ES+: 454
【０２２５】
実施例３０  4-(4-クロロ-2-フルオロフェノキシ)-1-(トリメチル-1H-ピラゾール-4-スルホニル)ピペリジン
【化１００】
2015519357.tif 000102
4-(3,4-ジクロロフェノキシ)-1-[(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル]ピペリジン（実施例１）について記載したようにして、1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-スルホニルクロライド及び4-(4-クロロ-2-フルオロフェノキシ)ピペリジン塩酸塩（中間体１１）から調製した。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.88 - 2.10 (m, 4 H) 2.40 (s, 3 H) 2.48 (s, 3 H) 3.09 - 3.32 (m, 4 H) 3.72 - 3.84 (m, 3 H) 4.28 - 4.42 (m, 1 H) 6.82 - 6.96 (m, 1 H) 7.03 (dd, J=8.66, 1.63 Hz, 1 H) 7.10 (dd, J=10.79, 2.51 Hz, 1 H)
MS ES+: 402
【０２２６】
実施例３１  5-クロロ-2-{[1-(トリメチル-1H-ピラゾール-4-スルホニル)ピペリジン-4-イル]オキシ}ベンゾニトリル
【化１０１】
2015519357.tif 000103
4-(3,4-ジクロロフェノキシ)-1-[(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル]ピペリジン（実施例１）について記載したようにして、1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-スルホニルクロライド及び5-クロロ-2-(ピペリジン-4-イルオキシ)ベンゾニトリル塩酸塩（中間体１２）から調製した。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.02 (d, J=3.76 Hz, 4 H) 2.38 (s, 3 H) 2.48 (s, 3 H) 2.95 - 3.18 (m, 2 H) 3.30 - 3.49 (m, 2 H) 3.76 (s, 3 H) 4.62 (br. s., 1 H) 6.90 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 7.36 - 7.61 (m, 2 H)
MS ES+: 409
【０２２７】
実施例３２  1-[(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル]-4-[4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]ピペリジン
【化１０２】
2015519357.tif 000104
4-(3,4-ジクロロフェノキシ)-1-[(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル]ピペリジン（実施例１）について記載したようにして、3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-スルホニルクロライド中間体３及び4-(4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)ピペリジン塩酸塩から調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.64-1.72 (m, 2 H) 1.98-2.08 (m, 2H) 2.28-2.40 (m, 6H) 2.80-2.88 (m, 2H) 3.24-3.33 (m, 2H) 4.44-4.52 (m, 1H) 7.05 (d, J=7.8Hz 2H) 7.30 (d, J=7.8Hz 2H) 13.01 (s, 1H)
MS ES+: 420
【０２２８】
実施例３３  1-[(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル]-4-(ナフタレン-2-イルオキシ)ピペリジン
【化１０３】
2015519357.tif 000105
4-(3,4-ジクロロフェノキシ)-1-[(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル]ピペリジン（実施例１）について記載したようにして、3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-スルホニルクロライド（中間体３）及び4-(ナフタレン-2-イルオキシ)ピペリジン塩酸塩から調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.70-1.80 (m, 2 H) 2.10-2.18 (m, 2H) 2.30 (m, 3H) 2.40 (s, 3H) 2.85-2.92 (m, 4H) 4.58-4.68 (m, 1H) 7.12 (m, 1H) 7.30-7.58 (m, 3H) 7.74-7.82 (m, 3H) 13.01 (s, 1H)
MS ES+: 386
【０２２９】
実施例３４  5-クロロ-2-{[1-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-スルホニル)ピペリジン-4-イル]オキシ}ベンゾニトリル
【化１０４】
2015519357.tif 000106
4-(3,4-ジクロロフェノキシ)-1-[(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル]ピペリジン（実施例１）について記載したようにして、3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-スルホニルクロライド（中間体３）及び5-クロロ-2-(ピペリジン-4-イルオキシ)ベンゾニトリル塩酸塩（中間体１２）から調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.64 - 1.86 (m, 2 H) 1.91 - 2.10 (m, 2 H) 2.27 (s, 3 H) 2.37 (s, 3 H) 2.84 - 3.03 (m, 2 H) 3.12 - 3.27 (m, 2 H) 4.61 - 4.81 (m, 1 H) 7.29 - 7.43 (m, 1 H) 7.64 - 7.76 (m, 1 H) 7.90 (s, 1 H) 13.09 (br.s, 1 H)
MS ES+: 395
【０２３０】
実施例３５  4-(4-クロロ-2-フルオロフェノキシ)-1-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-スルホニル)ピペリジン
【化１０５】
2015519357.tif 000107
4-(3,4-ジクロロフェノキシ)-1-[(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル]ピペリジン（実施例１）について記載したようにして、3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-スルホニルクロライド（中間体３）及び4-(4-クロロ-2-フルオロフェノキシ)ピペリジン塩酸塩（中間体１１）から調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.64 - 1.80 (m, 2 H) 1.93 - 2.10 (m, 2 H) 2.28 (s, 3 H) 2.37 (s, 3 H) 2.77 - 2.92 (m, 2 H) 3.16 - 3.27 (m, 2 H) 4.40 - 4.56 (m, 1 H) 7.15 - 7.32 (m, 2 H) 7.43 (s, 1 H) 13.11 (br. s., 1 H)
MS ES+: 388
【０２３１】
実施例３６  4-(2,4-ジクロロフェノキシ)-1-(1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-スルホニル)ピペリジン
【化１０６】
2015519357.tif 000108
4-(3,4-ジクロロフェノキシ)-1-[(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル]ピペリジン（実施例１）について記載したようにして、1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-スルホニルクロライド（中間体７）及び4-(2,4-ジクロロフェノキシ)ピペリジン塩酸塩から調製した。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.00 (s, 4 H) 2.28 (s, 3 H) 3.20 - 3.35 (m, 2 H) 3.37 - 3.50 (m, 2 H) 4.08 (s, 3 H) 4.49 - 4.59 (m, 1 H) 6.80 - 6.90 (m, 1 H) 7.14 - 7.21 (m, 1 H) 7.36 (s, 2 H)
MS ES+: 404
【０２３２】
実施例３７  4-(4-クロロフェノキシ)-1-(1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-スルホニル)ピペリジン
【化１０７】
2015519357.tif 000109
4-(3,4-ジクロロフェノキシ)-1-[(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル]ピペリジン（実施例１）について記載したようにして、1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-スルホニルクロライド（中間体７）及び4-(4-クロロフェノキシ)ピペリジン塩酸塩から調製した。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.90 - 2.03 (m, 4 H) 2.27 (s, 3 H) 3.25 - 3.38 (m, 4 H) 4.08 (s, 3 H) 4.41 - 4.48 (m, 1 H) 6.78 - 6.82 (m, 2 H) 7.20 - 7.25 (m, 2 H) 7.37 (s, 1 H)
MS ES+: 370
【０２３３】
実施例３８  1-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-スルホニル)-4-(2,6-ジメチルフェノキシ)ピペリジン
【化１０８】
2015519357.tif 000110
4-(3,4-ジクロロフェノキシ)-1-[(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル]ピペリジン（実施例１）について記載したようにして、3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-スルホニルクロライド（中間体３）及び4-(2,6-ジメチルフェノキシ)ピペリジン塩酸塩から調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.61 - 1.77 (m, 2 H) 1.88 - 2.02 (m, 2 H) 2.17 (s, 6 H) 2.23 - 2.39 (m, 6 H) 2.54 - 2.66 (m, 2 H) 3.41 - 3.53 (m, 2 H) 3.81 - 3.93 (m, 1 H) 6.83 - 6.94 (m, 1 H) 6.96 - 7.04 (m, 2 H)
MS ES+: 364
【０２３４】
実施例３９  4-[4-クロロ-2-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-1-(トリメチル-1H-ピラゾール-4-スルホニル)ピペリジン
【化１０９】
2015519357.tif 000111
4-(3,4-ジクロロフェノキシ)-1-[(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル]ピペリジン（実施例１）について記載したようにして、1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-スルホニルクロライド及び4-(4-クロロ-2-(トリフルオロメチル)フェノキシ)ピペリジン塩（中間体１４）から調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.72 - 1.83 (m, 2 H) 1.90 - 2.03 (m, 2 H) 2.25 (s, 3 H) 2.40 (s, 3 H) 2.91 - 3.09 (m, 4 H) 3.72 (s, 3 H) 4.71 - 4.81 (m, 1 H) 7.31 - 7.40 (m, 1 H) 7.60 - 7.71 (m, 2 H)
MS ES+: 452
【０２３５】
実施例４０  4-[4-クロロ-2-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-1-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-スルホニル)ピペリジン
【化１１０】
2015519357.tif 000112
4-(3,4-ジクロロフェノキシ)-1-[(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル]ピペリジン（実施例１）について記載したようにして、3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-スルホニルクロライド（中間体３）及び4-(4-クロロ-2-(トリフルオロメチル)フェノキシ)ピペリジン塩酸塩（中間体４）から調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.72 - 1.85 (m, 2 H) 1.88 - 2.05 (m, 2 H) 2.30 (s, 6 H) 2.91 - 3.13 (m, 4 H) 4.68 - 4.85 (m, 1 H) 7.32 - 7.40 (m, 1 H) 7.59 - 7.70 (m, 2 H) 13.09 (br. s., 1 H)
MS ES+: 438
【０２３６】
実施例４１  1-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-スルホニル)-4-(3-フルオロ-4-メトキシフェノキシ)ピペリジン
【化１１１】
2015519357.tif 000113
4-(3,4-ジクロロフェノキシ)-1-[(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル]ピペリジン（実施例１）について記載したようにして、3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-スルホニルクロライド（中間体３）及び4-(3-フルオロ-4-メトキシフェノキシ)ピペリジン塩酸塩（中間体１３）から調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.54 - 1.76 (m, 2 H) 1.88 - 2.05 (m, 2 H) 2.32 (s, 6 H) 2.70 - 2.90 (m, 2 H) 3.17 - 3.31 (m, 2 H) 3.76 (s, 3 H) 4.35 (tt, J=7.91, 3.71 Hz, 1 H) 6.62 - 6.77 (m, 1 H) 6.90 (dd, J=13.26, 2.91 Hz, 1 H) 6.97 - 7.15 (m, 1 H) 13.05 (br. s., 1 H)
MS ES+: 384
【０２３７】
実施例４２  4-(3,5-ジフルオロ-4-メトキシフェノキシ)-1-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-スルホニル)ピペリジン
【化１１２】
2015519357.tif 000114
4-(3,4-ジクロロフェノキシ)-1-[(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル]ピペリジン（実施例１）について記載したようにして、3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-スルホニルクロライド（中間体３）及び4-(3,5-ジフルオロ-4-メトキシフェノキシ)ピペリジン塩酸塩（中間体１５）から調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.54 - 1.72 (m, 2 H) 1.91 - 2.08 (m, 2 H) 2.32 (br. s., 6 H) 2.71 - 2.86 (m, 2 H) 3.24 - 3.31 (m, 2 H) 3.80 (s, 3 H) 4.28 - 4.53 (m, 1 H) 6.81 (d, J=10.74 Hz, 2 H) 13.08 (br. s., 1 H)
MS ES+: 402
【０２３８】
実施例４３  4-(3-フルオロ-4-メトキシフェノキシ)-1-(トリメチル-1H-ピラゾール-4-スルホニル)ピペリジン
【化１１３】
2015519357.tif 000115
4-(3,4-ジクロロフェノキシ)-1-[(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル]ピペリジン（実施例１）について記載したようにして、1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-スルホニルクロライド及び4-(3-フルオロ-4-メトキシフェノキシ)ピペリジン塩酸塩（中間体１３）から調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.55 - 1.73 (m, 2 H) 1.88 - 2.04 (m, 2 H) 2.26 (s, 3 H) 2.41 (s, 3 H) 2.73 - 2.88 (m, 2 H) 3.14 - 3.30 (m, 2 H) 3.75 (d, J=12.51 Hz, 6 H) 4.34 (tt, J=7.99, 3.76 Hz, 1 H) 6.65 - 6.76 (m, 1 H) 6.90 (dd, J=13.26, 2.91 Hz, 1 H) 7.04 (t, J=9.47 Hz, 1 H)
MS ES+: 398
【０２３９】
実施例４４  4-(3,5-ジフルオロ-4-メトキシフェノキシ)-1-(トリメチル-1H-ピラゾール-4-スルホニル)ピペリジン
【化１１４】
2015519357.tif 000116
4-(3,4-ジクロロフェノキシ)-1-[(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル]ピペリジン（実施例１）について記載したようにして、1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-スルホニルクロライド及び4-(3,5-ジフルオロ-4-メトキシフェノキシ)ピペリジン塩酸塩（中間体１５）から調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.55 - 1.74 (m, 2 H) 1.90 - 2.05 (m, 2 H) 2.26 (s, 3 H) 2.41 (s, 3 H) 2.70 - 2.85 (m, 2 H) 3.29 (d, J=6.06 Hz, 2 H) 3.73 (s, 3 H) 3.80 (s, 3 H) 4.41 (tt, J=8.21, 3.85 Hz, 1 H) 6.68 - 6.97 (m, 2 H)
MS ES+: 416
【０２４０】
実施例４５  4-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)-1-(トリメチル-1H-ピラゾール-4-スルホニル)ピペリジン
【化１１５】
2015519357.tif 000117
4-(3,4-ジクロロフェノキシ)-1-[(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル]ピペリジン（実施例１）について記載したようにして、1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-スルホニルクロライド及び4-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)ピペリジン塩酸塩（中間体１０）から調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.59 - 1.73 (m, 2 H) 1.95 - 2.07 (m, 2 H) 2.26 (s, 3 H) 2.41 (s, 3 H) 2.71 - 2.90 (m, 2 H) 3.29 (br. s., 2 H) 3.63 - 3.81 (m, 3 H) 4.36 - 4.56 (m, 1 H) 6.82 (ddd, J=8.97, 2.84, 1.07 Hz, 1 H) 7.10 (dd, J=11.62, 2.78 Hz, 1 H) 7.43 (t, J=8.91 Hz, 1 H)
MS ES+: 402
【０２４１】
実施例４６  4-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェノキシ)-1-(トリメチル-1H-ピラゾール-4-スルホニル)ピペリジン
【化１１６】
2015519357.tif 000118
4-(3,4-ジクロロフェノキシ)-1-[(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル]ピペリジン（実施例１）について記載したようにして、1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-スルホニルクロライド及び4-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン塩酸塩（中間体１６）から調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.66 - 1.82 (m, 2 H) 1.88 - 2.03 (m, 2 H) 2.25 (s, 3 H) 2.40 (s, 3 H) 2.89 (ddd, J=11.53, 7.99, 3.47 Hz, 2 H) 3.09 - 3.25 (m, 2 H) 3.72 (s, 3 H) 4.23 (dt, J=7.26, 3.69 Hz, 1 H) 7.31 - 7.53 (m, 2 H)
MS ES+: 420
【０２４２】
実施例４７  4-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)-1-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-スルホニル)ピペリジン
【化１１７】
2015519357.tif 000119
4-(3,4-ジクロロフェノキシ)-1-[(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル]ピペリジン（実施例１）について記載したようにして、3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-スルホニルクロライド（中間体３）及び4-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)ピペリジン塩酸塩（中間体１０）から調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.55 - 1.77 (m, 2 H) 1.91 - 2.06 (m, 2 H) 2.33 (br. s., 6 H) 2.70 - 2.93 (m, 2 H) 3.22 - 3.31 (m, 2 H) 4.47 (tt, J=8.16, 3.84 Hz, 1 H) 6.82 (ddd, J=8.97, 2.78, 1.01 Hz, 1 H) 7.10 (dd, J=11.68, 2.84 Hz, 1 H) 7.43 (t, J=8.91 Hz, 1 H) 13.08 (br. s., 1 H)
MS ES+: 388
【０２４３】
実施例４８  5-クロロ-2-((1-((1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)ピペリジン-4-イル)オキシ)ピリジン
【化１１８】
2015519357.tif 000120
4-(3,4-ジクロロフェノキシ)-1-[(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル]ピペリジン（実施例１）について記載したようにして、1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-スルホニルクロライド及び5-クロロ-2-(ピペリジン-4-イルオキシ)ピリジン塩酸塩（中間体１８）から調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.64 - 1.80 (m, 2 H) 1.99 - 2.12 (m, 2 H) 2.26 (s, 3 H) 2.41 (s, 3 H) 2.75 - 2.92 (m, 2 H) 3.19 - 3.29 (m, 2 H) 3.72 (s, 3 H) 4.92 - 5.05 (m, 1 H) 6.80 - 6.87 (m, 1 H) 7.73 - 7.86 (m, 1 H) 8.14 - 8.20 (m, 1 H)
MS ES+: 385
【０２４４】
実施例４９  (4-クロロフェニル)(1-((1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)ピペリジン-4-イル)メタノン
【化１１９】
2015519357.tif 000121
4-(3,4-ジクロロフェノキシ)-1-[(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル]ピペリジン（実施例１）について記載したようにして、1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-スルホニルクロライド及び(4-クロロフェニル)(ピペリジン-4-イル)メタノンから調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.50-1.65 (m, 2 H) 1.76-1.80 (m, 2H) 2.28 (s, 3H) 2.43 (s, 3H) 2.48-2.54 (m, 2H) 3.45-3.52 (m, 1H) 3.58-3.62 (m, 2H) 3.78 (s, 3H) 7.60 (d, J=7.8Hz 2H) 7.98 (d, J=7.8Hz 2H) 
MS ES+: 396
【０２４５】
実施例５０  (3,4-ジクロロフェニル)(1-((1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)ピペリジン-4-イル)メタノン
【化１２０】
2015519357.tif 000122
4-(3,4-ジクロロフェノキシ)-1-[(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル]ピペリジン（実施例１）について記載したようにして、1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-スルホニルクロライド及び(3,4-ジクロロフェニル)(ピペリジン-4-イル)メタノンから調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.5-1.62 (m, 2 H) 1.85-1.92 (m, 2H) 2.28 (s, 3H) 2.45 (s, 3H) 2.45-2.58 (m, 2H) 3.48-3.55 (m, 1H) 3.60-3.65 (m, 2H) 3.74 (s, 3H) 7.8 (d, J=7.5Hz 1H) 7.95 (d, J=7.5Hz 1H) 8.20 (d, 1H)
MS ES+: 430
【０２４６】
実施例５１  N-(4-クロロフェニル)-1-((1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)ピペリジン-4-アミン
【化１２１】
2015519357.tif 000123
4-(3,4-ジクロロフェノキシ)-1-[(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル]ピペリジン（実施例１）について記載したようにして、1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-スルホニルクロライド及びN-(4-クロロフェニル)ピペリジン-4-アミンから調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.46-1.58 (m, 2 H) 1.92-2.00 (m, 2H) 2.30 (s, 3H) 2.40 (s, 3H) 2.45-2.55 (m, 2H) 3.28-3.35 (m, 1H) 3.52-3.60 (m, 2H) 3.72 (s, 3H) 6.30 (br, 1H) 7.90 (br, 2H) 7.25 (br, 2H)
MS ES+: 383
【０２４７】
実施例５２  N-(3,4-ジクロロフェニル)-1-((1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)ピペリジン-4-アミン
【化１２２】
2015519357.tif 000124
4-(3,4-ジクロロフェノキシ)-1-[(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル]ピペリジン（実施例１）について記載したようにして、1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-スルホニルクロライド及びN-(3,4-ジクロロフェニル)ピペリジン-4-アミンから調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.46-1.58 (m, 2 H) 1.92-2.00 (m, 2H) 2.30 (s, 3H) 2.40 (s, 3H) 2.45-2.55 (m, 2H) 3.28-3.35 (m, 1H) 3.52-3.60 (m, 2H) 3.72 (s, 3H) 6.30 (br, 1H) 7.90 (br, 1H) 7.25 (br, 1H)
MS ES+: 417
【０２４８】
実施例５３  4-クロロ-N-{[1-(トリメチル-1H-ピラゾール-4-スルホニル)ピペリジン-4-イル]メチル}アニリン
【化１２３】
2015519357.tif 000125
1,2-ジクロロエタン（21mL）中の4-クロロアニリン（276mg, 2.17mmol）, 1-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-スルホニル)ピペラジン-4-オン（中間体８, 590mg, 2.17mmol）, 酢酸（303mg, 5.05 mmol)）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（670mg, 3.16mmol）の混合物を室温で夜通し撹拌した。ホルムアルデヒド（水中37%, 350mg, 4.33mmol）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（918mg, 4.33mmol）をその反応混合物に添加し、これを次に夜通し室温で撹拌した。ジクロロメタン（50mL）を添加した。反応混合物を水（3×25mL）で洗い、有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物である4-クロロ-N-{[1-(トリメチル-1H-ピラゾール-4-スルホニル)ピペリジン-4-イル]メチル}アニリン（132mg, 15%）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.76-1.94 (m, 4 H) 2.39 (s, 3 H) 2.42-2.49 (m, 2 H) 2.47 (s, 3 H) 2.74 (s, 3 H) 3.45 - 3.53 (m, 2 H) 3.77 (s, 3 H) 3.86-3.89 (m, 1 H) 6.66 (d, J = 9.13 2 H) 7.15 (d, J = 9.13 2 H)
MS ES+: 397
【０２４９】
実施例５４  3,4-ジクロロ-N-{[1-(トリメチル-1H-ピラゾール-4-スルホニル)ピペリジン-4-イル]メチル}アニリン
【化１２４】
2015519357.tif 000126
4-クロロ-N-{[1-(トリメチル-1H-ピラゾール-4-スルホニル)ピペリジン-4-イル]メチル}アニリン（実施例５３）について記載したようにして、1-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-スルホニル)ピペリジン-4-オン（中間体８）及び3,4-ジクロロアニリンから調製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.76-1.93 (m, 4 H) 2.39 (s, 3 H) 2.44-2.50 (m, 2 H) 2.48 (s, 3 H) 2.74 (s, 3 H) 3.45 - 3.51 (m, 2 H) 3.77 (s, 3 H) 3.86 - 3.91 (m, 1 H) 6.56 (dd, J = 3.00, 9.06 1 H) 6.77 (d, J = 3.00, 1 H) 7.21 (d, J = 8.99, 1 H)
MS ES+: 431
【０２５０】
実施例５５  4-(4-クロロベンジル)-1-((1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)ピペリジン
【化１２５】
2015519357.tif 000127
4-(3,4-ジクロロフェノキシ)-1-[(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル]ピペリジン（実施例１）について記載したようにして、1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-スルホニルクロライド及び4-(4-クロロベンジル)ピペリジン塩酸塩から調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.11 - 1.24 (m, 2 H) 1.43 - 1.55 (m, 1 H) 1.56 - 1.66 (m, 2 H) 2.20 - 2.26 (m, 5 H) 2.37 (s, 3 H) 2.48 (m, 2 H) 3.49 - 3.59 (m, 2 H) 3.70 (s, 3 H) 7.14 - 7.20 (m, 2 H) 7.28 - 7.35 (m, 2 H)
MS ES+: 382
【０２５１】
実施例５６  4-(3,4-ジクロロベンジル)-1-((1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)ピペリジン
【化１２６】
2015519357.tif 000128
4-(3,4-ジクロロフェノキシ)-1-[(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル]ピペリジン（実施例１）について記載したようにして、1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-スルホニルクロライド及び4-(3,4-ジクロロベンジル)ピペリジン塩酸塩から調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.11 - 1.26 (m, 2 H) 1.47 - 1.56 (m, 1 H) 1.57 - 1.65 (m, 2 H) 2.15 - 2.26 (m, 5 H) 2.37 (s, 3 H) 3.49 - 3.59 (m, 4 H) 3.70 (s, 3 H) 7.13 - 7.18 (m, 1 H) 7.43 - 7.47 (m, 1 H) 7.49 - 7.54 (m, 1 H)
MS ES+: 416
【０２５２】
実施例５７  4-(4-クロロベンジル)-1-((1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)ピペリジン-4-オール
【化１２７】
2015519357.tif 000129
マグネシウム削りくず（0.087g, 3.6mmol, 3.0当量）を仕込んだフラスコに、無水ジエチルエーテル（15mL）を添加し、次に触媒量のヨウ素（0.005g）を添加した。この反応物を加熱還流させ、次に4-クロロベンジルクロライド（0.588g, 3.6mmol, 3.0当量）を滴下により添加した。得られた混合物を１時間還流させてグリニャール試薬を作った。1-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-スルホニル)ピペリジン-4-オン（0.33g, 1.2mmol, 1.0当量, 中間体８）をＴＨＦ（10mL）に溶かし、０℃に冷やした。先のグリニャール試薬をその溶液に０℃で添加し、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応物を塩化アンモニウムの飽和水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、６０〜１２０メッシュサイズの中性シリカを用いるカラムクロマトグラフィーによって精製した。その化合物をジクロロメタン中０〜２％メタノール中に溶出させて、4-(4-クロロベンジル)-1-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イルスルホニル)ピペリジン-4-オール（0.18g, 37.26%収率）を得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.51 - 1.69 (m, 2 H) 1.80 (td, J=13.20, 4.43 Hz, 2 H) 2.38 (s, 3 H) 2.46 (s, 3 H) 2.60 - 2.86 (m, 4 H) 3.57 (d, J=11.60 Hz, 2 H) 3.76 (s, 3 H) 7.13 (d, J=7.32 Hz, 2 H) 7.23 - 7.46 (m, 2 H)
MS ES+: 398
【０２５３】
実施例５８  4-(4-クロロベンジル)-4-メトキシ-1-((1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)ピペリジン
【化１２８】
2015519357.tif 000130
水素化ナトリウム（パラフィン中60%; 0.033g, 0.85mmol, 2.0当量）をＴＨＦ（5mL）中に懸濁させ、ＴＨＦ（10mL）中の4-(4-クロロベンジル)-1-((1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)ピペリジン-4-オール（実施例５７, 0.17g, 0.42mmol, 1.0当量）を室温でゆっくり添加した。反応混合物を５０℃に２時間加熱し、次に室温まで冷やした。ヘキサメチルホスホルアミド（0.383g, 2.14mmol, 5.0当量）及びヨウ化メチル（0.6g, 4.28mmol, 10.0当量）を添加し、反応物を５０℃で夜通し撹拌した。その反応物を硫酸水素ナトリウム飽和水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を６０〜１２０メッシュサイズの中性シリカを用いるカラムクロマトグラフィーによって精製した。その化合物をジクロロメタン中０〜２％メタノールで溶出させて、4-(4-クロロベンジル)-4-メトキシ-1-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イルスルホニル)ピペリジン（0.15g, 85.71%収率）を得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.62 - 1.69 (m, 2 H) 1.70 - 1.85 (m, 2 H) 2.39 (s, 3 H) 2.44 (s, 3 H) 2.55 - 2.69 (m, 2 H) 2.74 (s, 2 H) 3.27 (s, 3 H) 3.43 - 3.60 (m, 2 H) 3.77 (s, 3 H) 7.02 - 7.14 (m, 2 H) 7.23 - 7.28 (m, 2 H)
MS ES+: 412
【０２５４】
実施例５９  4-(2,4-ジクロロベンジル)-1-((1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)ピペリジン-4-オール
【化１２９】
2015519357.tif 000131
4-(4-クロロベンジル)-1-((1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)ピペリジン-4-オール（実施例５７）について記載したようにして、1-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-スルホニル)ピペリジン-4-オン（中間体８）及び2,4-ジクロロ-1-(クロロメチル)ベンゼンから調製した。
1H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d3) δ ppm 1.49 - 1.57 (m, 2 H) 1.74 (s, 2 H) 2.30 (s, 3 H) 2.41 (s, 3 H) 2.50 - 2.56 (m, 1 H) 2.56 - 2.71 (m, 2 H) 2.91 (s, 2 H) 3.36 - 3.53 (m, 2 H) 3.71 (s, 3 H) 7.22 - 7.40 (m, 2 H) 7.49 (s, 1 H)
MS ES+: 432
【０２５５】
実施例６０  4-(4-クロロベンジル)-4-(メトキシメチル)-1-((1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)ピペリジン
【化１３０】
2015519357.tif 000132
4-(4-クロロベンジル)-4-メトキシ-1-((1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)ピペリジン（実施例５８）に記載したようにして、(4-(4-クロロベンジル)-1-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)ピペリジン-4-イル)メタノールから調製した。
1H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d3) δ ppm 1.44 - 1.62 (m, 4 H) 2.31 (s, 3 H) 2.42 (s, 3 H) 2.55 - 2.71 (m, 2 H) 2.84 - 3.02 (m, 4 H) 3.07 - 3.20 (m, 2 H) 3.27 (s, 3 H) 3.72 (s, 3 H) 7.12 (s, 2 H) 7.23 - 7.36 (m, 2 H)
MS ES+: 426
【０２５６】
実施例６１  エチル 4-(4-クロロベンジル)-1-((1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)ピペリジン-4-カルボキシレート
【化１３１】
2015519357.tif 000133
4-(3,4-ジクロロフェノキシ)-1-[(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル]ピペリジン（実施例１）について記載したようにして、1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-スルホニルクロライド及びエチル4-(4-クロロベンジル)ピペリジン-4-カルボキシレート塩酸塩（中間体２１）から調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.00 (t J= 7Hz 3H) 1.53-1.62 (m, 2 H) 1.97-2.06 (m, 2H) 2.21 (s, 3H) 2.25-2.35 (m 2H) 2.38 (s 3H) 2.78 (s 2H)3.33 (s 3H) 3.45-3.50 (m, 2H) 3.95-4.0.6 (ABq, J=8Hz 2H) 7.08 (d, J=7.8Hz 2H) 7.34 (d, J=7.8Hz 2H) 
MS ES+: 454
【０２５７】
実施例６２  エチル 4-(4-ブロモベンジル)-1-((3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)ピペリジン-4-カルボキシレート
【化１３２】
2015519357.tif 000134
4-(3,4-ジクロロフェノキシ)-1-[(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル]ピペリジン（実施例１）について記載したようにして、3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-スルホニルクロライド（中間体３）及びエチル4-(4-ブロモベンジル)ピペリジン-4-カルボキシレート塩酸塩 （これは4-(4-クロロベンジル)ピペリジン-4-カルボキシレート塩酸塩（中間体２１）について記載したようにして、1-tert-ブチル 4-エチル 4-(4-ブロモベンジル)ピペリジン-1,4-ジカルボキシレートから調製した)から調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.91 - 1.09 (m, 3 H) 1.46 - 1.68 (m, 2 H) 1.96 - 2.04 (m, 2 H) 2.12 - 2.42 (m, 8 H) 2.77 (s, 2 H) 3.38 - 3.57 (m, 2 H) 3.86 - 4.14 (m, 2 H) 6.83 - 7.16 (m, 2 H) 7.34 - 7.59 (m, 2 H) 13.02 (br. s., 1 H)
MS ES+: 485
【０２５８】
実施例６３  エチル 4-(4-ブロモベンジル)-1-((1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)ピペリジン-4-カルボキシレート
【化１３３】
2015519357.tif 000135
エチル 4-(4-ブロモベンジル)-1-((3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)ピペリジン-4-カルボキシレート（実施例６２）について記載したようにして、1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-スルホニルクロライドから調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.05 (t, 3H) 1.55-1.63 (m, 2 H) 1.99-2.05 (m, 2H) 2.22 (s, 3H) 2.28-2.34 (m, 2H) 2.38 (s, 3H) 2.76 (s, 2H) 3.46-3.52 (m, 2H) 3.72 (s, 3H) 4.00 (ABq, 2H) 6.95 (d, J=7.8Hz 2H) 7.54 (d, J=7.8Hz 2H)
MS ES+: 499
【０２５９】
実施例６４  4-(4-クロロベンジル)-1-((3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)ピペリジン-4-カルボニトリル
【化１３４】
2015519357.tif 000136
ＴＨＦ（5mL）中の1-((3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)ピペリジン-4-カルボニトリル（中間体９）（100mg, 0.373mmol）の０℃の溶液をリチウムビス(トリメチルシリル)アミド（THF中1M）（0.783ml, 0.783mmol）で処理した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。1-クロロ-4-(クロロメチル)ベンゼン（60mg, 0.373mmol）を添加した。反応物を室温で１６時間撹拌した。その反応物を１０％クエン酸水溶液及びＤＣＭで処理した。層を分離した。水相をジクロロメタンで抽出し、有機層を一緒にし、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＬＣＭＳ（塩基性条件）によって精製して、表題化合物である4-(4-クロロベンジル)-1-((3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)ピペリジン-4-カルボニトリル（56mg, 34%）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.73 (td, J=12.95, 3.79 Hz, 2 H) 1.80 - 1.95 (m, 2 H) 2.26 (s, 3 H) 2.29 - 2.42 (m, 5 H) 2.93 (s, 2 H) 3.65 (d, J=12.13 Hz, 2 H) 7.31 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 7.42 (d, J=8.46 Hz, 2 H) 13.09 (s, 1 H)
MS ES+: 393
【０２６０】
実施例６５  4-(2,4-ジクロロベンジル)-1-((3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)ピペリジン-4-カルボニトリル
【化１３５】
2015519357.tif 000137
4-(4-クロロベンジル)-1-((3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)ピペリジン-4-カルボニトリル（実施例６４）について記載したようにして、1-((3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)ピペリジン-4-カルボニトリル（中間体９）及び2,4-ジクロロ-1-(クロロメチル)ベンゼンから調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.72 - 1.87 (m, 2 H) 1.89 - 2.04 (m, 2 H) 2.26 (s, 3 H) 2.30 - 2.46 (m, 5 H) 3.11 (s, 2 H) 3.67 (d, J=12.38 Hz, 2 H) 7.41 - 7.54 (m, 2 H) 7.66 (d, J=1.77 Hz, 1 H) 13.10 (s, 1 H)
MS ES+: 428
【０２６１】
実施例６６  4-(4-クロロベンジル)-1-((3,5-ジエチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル))ピペリジン
【化１３６】
2015519357.tif 000138
氷浴中で冷却しながら、エタノール（50mL）中の3,5-ヘプタンジオン（12.5g, 97.5mmol）の溶液へ、ヒドラジン水和物（60%, 5.72g, 107mmol）を滴下して処理した。反応物を１．５時間、室温で撹拌した。その反応物を減圧下で濃縮した。反応混合物をＤＣＭと食塩水の間で分配させ、水層をＤＣＭで抽出した。一緒にした有機層を乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、減圧下で濃縮して、3,5-ジエチル-1H-ピラゾールを得てこれはそのまま用いた。3,5-ジエチル-1H-ピラゾール（6.0g, 0.048mol）をクロロスルホン酸（30.9g, 17.7mL, 0.265mol）へ０℃で撹拌しながら滴下により添加した。反応物を８０℃に３０分間加熱した。その反応物を冷やし、塩化チオニル（6.32g, 3.8mL, 53.1mol）を滴下により添加した。反応物を６５℃に４時間加熱した。その反応混合物を室温に冷やし、撹拌しながら注意深く氷（100g）の上に注いだ。生じた固体を濾過し、真空下で乾燥させて、3,5-ジエチル-1H-ピラゾール-4-スルホニルクロライドを褐色固体として得た（9.15g, 85%収率）。表題化合物は、4-(3,4-ジクロロフェノキシ)-1-[(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル]ピペリジン（実施例１）について記載したようにして、3,5-ジエチル-1H-ピラゾール-4-スルホニルクロライド及び4-(4-クロロベンジル)ピペリジン塩酸塩から調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.07 - 1.25 (m, 8 H) 1.45 - 1.75 (m, 3 H) 2.20 - 2.28 (m, 2 H) 2.45- 2.55 (m, 2 H) 2.68 - 2.80 (m, 4H) 3.52-3.61 (m, 2H) 4.10 (br s, 1H) 7.15 - 7.25 (m, 2 H) 7.28 - 7.32 (m, 2 H)
MS: ES+ 396
【０２６２】
実施例６７  4-(4-クロロベンジル)-1-((3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)ピペリジン
【化１３７】
2015519357.tif 000139
4-(3,4-ジクロロフェノキシ)-1-[(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル]ピペリジン（実施例１）について記載したようにして、3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-スルホニルクロライド（中間体３）及び4-(4-クロロベンジル)ピペリジン塩酸塩から調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO d6) δ ppm 1.34 - 1.59 (m, 4 H) 1.88 (m, 1 H) 2.54 - 2.61 (m, 2 H) 2.77 (s, 6 H) 2.91 - 3.01 (4 H, m) 720 - 7.25 (m, 2 H) 7.44 - 7.48 (m, 2 H) 11.28 (br s, 1H)
MS: ES+ 368
【０２６３】
実施例６８  1-((5-クロロ-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)-4-(4-クロロベンジル)ピペリジン
【化１３８】
2015519357.tif 000140
4-(3,4-ジクロロフェノキシ)-1-[(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル]ピペリジン（実施例１）について記載したようにして、5-クロロ-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-スルホニルクロライド及び4-(4-クロロベンジル)ピペリジン塩酸塩から調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.32- 1.46 (m, 2H) 1.48 - 1.59 (m, 2 H) 1.88 (m, 1 H) 2.52 - 2.60 (m, 2 H) 2.78 (s, 3 H) 2.91 - 3.11 (4 H, m) 3.95 (s, 3H) 7.21 - 7.27 (m, 2 H) 7.42 - 7.46 (m, 2 H) 
MS: ES+ 402
【０２６４】
実施例６９  4-(3,4-ジクロロベンジル)-1-((1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)ピペリジン-4-オール
【化１３９】
2015519357.tif 000141
4-(3,4-ジクロロフェノキシ)-1-[(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル]ピペリジン（実施例１）について記載したようにして、1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-スルホニルクロライド及び4-(3,4-ジクロロベンジル)ピペリジン-4-オール 2,2,2-トリフルオロアセテート（中間体２３）から調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.35 - 1.45 (m, 2 H) 1.55 - 1.53 (m, 2 H) 2.20 (s, 3 H) 2.45 (s, 3H) 3.30 - 3.40 (4 H, m) 3.70 (s, 3H) 7.20 - 7.22 (m, 1 H) 7.45 (1 H, s) 7.55 - 7.60 (m, 2 H) 
MS: ES+ 432
【０２６５】
実施例７０  4-(3,4-ジクロロベンジル)-1-((3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)ピペリジン-4-オール
【化１４０】
2015519357.tif 000142
4-(3,4-ジクロロフェノキシ)-1-[(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル]ピペリジン（実施例１）について記載したようにして、3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-スルホニルクロライド（中間体３）及び4-(3,4-ジクロロベンジル)ピペリジン-4-オール 2,2,2-トリフルオロアセテート（中間体２３）から調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.34 - 1.44 (m, 2 H) 1.53 - 1.56 (m, 2 H) 2.27 (s, 3 H) 2.45 (s, 3H) 3.30 - 3.40 (4 H, m) 7.20 - 7.22 (m, 1 H) 7.45 (1 H, s) 7.55 - 7.60 (m, 2 H) 11.05 (br s, 1H)
MS: ES+ 418
【０２６６】
実施例７１  4-(4-クロロ-3-フルオロベンジル)-1-((3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)ピペリジン
【化１４１】
2015519357.tif 000143
4-(3,4-ジクロロフェノキシ)-1-[(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル]ピペリジン（実施例１）について記載したようにして、3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-スルホニルクロライド（中間体３）及び4-(4-クロロ-3-フルオロベンジル)ピペリジン塩酸塩（中間体２５）から調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.07 - 1.28 (m, 2 H) 1.44 - 1.71 (m, 3 H) 2.10 - 2.41 (m, 7 H) 3.27 - 3.37 (m, 3 H) 3.45 - 3.60 (m, 2 H) 6.98 - 7.08 (m, 1 H) 7.17 - 7.25 (m, 1 H) 7.40 - 7.53 (m, 1 H) 13.00 (br. s., 1 H)
MS: ES+ 386
【０２６７】
実施例７２  4-(4-クロロ-3-フルオロベンジル)-1-((1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)ピペリジン
【化１４２】
2015519357.tif 000144
4-(3,4-ジクロロフェノキシ)-1-[(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル]ピペリジン（実施例１）について記載したようにして、1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-スルホニルクロライド及び4-(4-クロロ-3-フルオロベンジル)ピペリジン塩酸塩（中間体２５）から調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.12 - 1.25 (m, 2 H) 1.47 - 1.66 (m, 3 H) 2.16 - 2.26 (m, 5 H) 2.37 (s, 3 H) 3.28 - 3.31 (m, 2 H) 3.49 - 3.58 (m, 2 H) 3.68 - 3.72 (m, 3 H) 6.99 - 7.06 (m, 1 H) 7.20 - 7.26 (m, 1 H) 7.43 - 7.50 (m, 1 H)
MS: ES+ 400
【０２６８】
実施例７３  4-(4-クロロ-2-メトキシフェノキシ)-1-((3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)ピペリジン
【化１４３】
2015519357.tif 000145
4-(3,4-ジクロロフェノキシ)-1-[(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル]ピペリジン（実施例１）について記載したようにして、3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-スルホニルクロライド（中間体３）及び4-(4-クロロ-2-メトキシフェノキシ)ピペリジン塩酸塩（中間体２６）から調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.62 - 1.74 (m, 2 H) 1.87 - 1.99 (m, 2 H) 2.22 - 2.41 (m, 6 H) 2.83 - 2.94 (m, 2 H) 3.15 - 3.25 (m, 2 H) 3.71 (s, 3 H) 4.30 - 4.39 (m, 1 H) 6.85 - 6.90 (m, 1 H) 6.98 - 7.04 (m, 2 H) 13.08 (br. s., 1 H)
MS: ES+ 400
【０２６９】
実施例７４  4-(4-クロロ-2-メトキシフェノキシ)-1-((1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)ピペリジン
【化１４４】
2015519357.tif 000146
4-(3,4-ジクロロフェノキシ)-1-[(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル]ピペリジン（実施例１）について記載したようにして、1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-スルホニルクロライド及び4-(4-クロロ-2-メトキシフェノキシ)ピペリジン塩酸塩（中間体２６）から調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.63 - 1.75 (m, 2 H) 1.89 - 2.00 (m, 2 H) 2.26 (s, 3 H) 2.41 (s, 3 H) 2.81 - 2.90 (m, 2 H) 3.15 - 3.25 (m, 2 H) 3.71 (s, 3 H) 3.74 (s, 3 H) 4.30 - 4.38 (m, 1 H) 6.85 - 6.92 (m, 1 H) 6.99 - 7.04 (m, 2 H)
MS: ES+ 414
【０２７０】
実施例７５  4-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-1-((3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)ピペリジン-4-オール
【化１４５】
2015519357.tif 000147
4-(3,4-ジクロロフェノキシ)-1-[(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル]ピペリジン（実施例１）について記載したようにして、3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-スルホニルクロライド（中間体３）及び4-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)ピペリジン-4-オール 2,2,2-トリフルオロアセテート（中間体２８）から調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.34 - 1.44 (m, 2 H) 1.53 - 1.56 (m, 2 H) 2.27 (s, 2 H) 2.75 (s, 6H) 3.30 - 3.40 (4 H, m) 7.20 - 7.22 (m, 1 H) 7.45 (1 H, s) 7.55 - 7.60 (m, 2 H) 11.05 (br s, 1H) 
MS: ES+ 402
【０２７１】
実施例７６  1-((3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)-4-(2-フルオロフェノキシ)ピペリジン
【化１４６】
2015519357.tif 000148
4-(3,4-ジクロロフェノキシ)-1-[(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル]ピペリジン（実施例１）について記載したようにして、3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-スルホニルクロライド（中間体３）及び4-(2-フルオロフェノキシ)ピペリジン塩酸塩から調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.64 - 1.77 (m, 2 H) 1.95 - 2.06 (m, 2 H) 2.28 (br. s., 3 H) 2.37 (br. s., 3 H) 2.81 - 2.91 (m, 2 H) 3.21 - 3.29 (m, 2 H) 4.42 - 4.50 (m, 1 H) 6.91 - 6.98 (m, 1 H) 7.06 - 7.12 (m, 1 H) 7.15 - 7.24 (m, 2 H) 13.07 (br. s., 1 H)
MS: ES+ 354
【０２７２】
実施例７７  5-クロロ-3-フルオロ-2-((1-((1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)ピペリジン-4-イル)オキシ)ピリジン
【化１４７】
2015519357.tif 000149
4-(3,4-ジクロロフェノキシ)-1-[(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル]ピペリジン（実施例１）について記載したようにして、1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-スルホニルクロライド及び5-クロロ-3-フルオロ-2-(ピペリジン-4-イルオキシ)ピリジン塩酸塩（中間体２９）から調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.73 - 1.84 (m, 2 H) 2.02 - 2.12 (m, 2 H) 2.26 (s, 3 H) 2.41 (s, 3 H) 2.82 - 2.91 (m, 2 H) 3.21 - 3.29 (m, 2 H) 3.73 (s, 3 H) 5.04 - 5.12 (m, 1 H) 8.00 - 8.06 (m, 2 H)
MS: ES+ 403
【０２７３】
実施例７８  4-(4-クロロ-2-メトキシベンジル)-1-((3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)ピペリジン
【化１４８】
2015519357.tif 000150
4-(3,4-ジクロロフェノキシ)-1-[(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル]ピペリジン（実施例１）について記載したようにして、3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-スルホニルクロライド（中間体３）及び4-(4-クロロ-2-メトキシベンジル)ピペリジン塩酸塩（中間体３０）から調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.11 - 1.26 (m, 2 H) 1.43 - 1.54 (m, 1 H) 1.54 - 1.64 (m, 2 H) 2.16 - 2.28 (m, 5 H) 2.33 (br. s., 3 H) 2.41 - 2.47 (m, 2 H) 3.49 - 3.56 (m, 2 H) 3.77 (s, 3 H) 6.86 - 6.93 (m, 1 H) 6.97 - 7.01 (m, 1 H) 7.05 - 7.11 (m, 1 H) 13.00 (s, 1 H)
MS: ES+ 398
【０２７４】
実施例７９  4-(4-クロロ-2-メトキシベンジル)-1-((1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)ピペリジン
【化１４９】
2015519357.tif 000151
4-(3,4-ジクロロフェノキシ)-1-[(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル]ピペリジン（実施例１）について記載したようにして、1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-スルホニルクロライド及び4-(4-クロロ-2-メトキシベンジル)ピペリジン塩酸塩（中間体３０）から調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.11 - 1.25 (m, 2 H) 1.42 - 1.53 (m, 1 H) 1.54 - 1.63 (m, 2 H) 2.14 - 2.25 (m, 5 H) 2.37 (s, 3 H) 2.42 - 2.47 (m, 2 H) 3.47 - 3.56 (m, 2 H) 3.69 (s, 3 H) 3.77 (s, 3 H) 6.86 - 6.94 (m, 1 H) 6.98 - 7.02 (m, 1 H) 7.06 - 7.11 (m, 1 H)
MS: ES+ 412
【０２７５】
実施例８０  4-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-1-((3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)-4-フルオロピペリジン
【化１５０】
2015519357.tif 000152
4-(3,4-ジクロロフェノキシ)-1-[(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル]ピペリジン（実施例１）について記載したようにして、3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-スルホニルクロライド（中間体３）及び4-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-4-フルオロピペリジン塩酸塩（中間体３１）から調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.69 - 1.89 (m, 4 H) 2.18 - 2.38 (m, 6 H) 2.39 - 2.47 (m, 2 H) 2.89 - 3.02 (m, 2 H) 3.41 - 3.51 (m, 2 H) 7.21 - 7.28 (m, 1 H) 7.29 - 7.35 (m, 1 H) 7.36 - 7.43 (m, 1 H) 13.06 (br. s., 1 H)
MS: ES+ 404
【０２７６】
実施例８１  4-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-4-フルオロ-1-((1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)ピペリジン
【化１５１】
2015519357.tif 000153
4-(3,4-ジクロロフェノキシ)-1-[(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル]ピペリジン（実施例１）について記載したようにして、1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-スルホニルクロライド及び4-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-4-フルオロピペリジン塩酸塩（中間体３１）から調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.70 - 1.88 (m, 4 H) 2.23 (s, 3 H) 2.38 (s, 3 H) 2.39 - 2.47 (m, 2 H) 2.91 - 3.01 (m, 2 H) 3.41 - 3.50 (m, 2 H) 3.70 (s, 3 H) 7.22 - 7.28 (m, 1 H) 7.28 - 7.35 (m, 1 H) 7.37 - 7.43 (m, 1 H)
MS: ES+ 418
【０２７７】
実施例８２  4-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-1-((3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)ピペリジン
【化１５２】
2015519357.tif 000154
tert-ブチル4-(4-クロロ-2-フルオロベンジリデン)ピペリジン-1-カルボキシレートを、tert-ブチル4-(4-クロロ-3-フルオロベンジリデン)ピペリジン-1-カルボキシレート（中間体２４）について記載したようにして、4-(ブロモメチル)-1-クロロ-3-フルオロベンゼンを用いて調製した。トリエチルシラン（2.157mL, 13.50mmol）を、窒素下で０℃にて、パラジウムカーボン（10質量%, 287mg, 0.270mmol）及びtert-ブチル4-(4-クロロ-2-フルオロベンジリデン)ピペリジン-1-カルボキシレート（880mg, 2.70mmol）のメタノール（50mL）中の懸濁液に滴下により添加した。反応物を室温で１５分間撹拌した。その懸濁液を、珪藻土を通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、tert-ブチル4-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)ピペリジン-1-カルボキシレートを無色オイルとして得た（定量的）。これを次にメタノール（25mL）中に溶かし、ＨＣｌ（ジオキサン中4M, 1.35mL）を添加し、反応物を室温で夜通し撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、トルエンを用いて共沸して、4-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)ピペリジン塩酸塩（0.715g, 2.71mmol, 100%収率）を白色固体として得た。
表題化合物は、4-(3,4-ジクロロフェノキシ)-1-[(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル]ピペリジン（実施例１）について記載したようにして、3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-スルホニルクロライド（中間体３）及び4-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)ピペリジン塩酸塩（上述したもの）から調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.13 - 1.29 (m, 2 H) 1.44 - 1.57 (m, 1 H) 1.57 - 1.67 (m, 2 H) 2.18 - 2.33 (m, 10 H) 3.48 - 3.59 (m, 2 H) 7.18 - 7.24 (m, 1 H) 7.25 - 7.32 (m, 1 H) 7.32 - 7.37 (m, 1 H) 13.01 (br. s, 1 H)
MS: ES+ 386
【０２７８】
実施例８３  4-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-1-((1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)ピペリジン
【化１５３】
2015519357.tif 000155
4-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-1-((3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)ピペリジン（実施例８２）について記載したようにして、1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-スルホニルクロライドから調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.14 - 1.28 (m, 2 H) 1.43 - 1.55 (m, 1 H) 1.57 - 1.66 (m, 2 H) 2.17 - 2.27 (m, 5 H) 2.37 (s, 3 H) 2.53 - 2.56 (m, 2 H) 3.50 - 3.58 (m, 2 H) 3.69 (s, 3 H) 7.18 - 7.23 (m, 1 H) 7.25 - 7.32 (m, 1 H) 7.32 - 7.38 (m, 1 H)
MS: ES+ 400
【０２７９】
実施例８４  5-クロロ-3-メトキシ-2-((1-((1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)ピペリジン-4-イル)オキシ)ピリジン
【化１５４】
2015519357.tif 000156
メタノール（1mL）中の5-クロロ-3-フルオロ-2-((1-((1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)ピペリジン-4-イル)オキシ)ピリジン（実施例７７, 0.2g, 0.49mmol）の溶液に窒素下でナトリウムメトキシド（0.053g, 0.99mmol）を添加し、次に５時間加熱し還流させた。反応物を濃縮し、ＤＣＭ及び水で希釈した。層を分離し、有機層を乾燥させ（Na2SO4）、減圧下で濃縮した。粗生成物を、０〜７０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出させるシリカ上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、5-クロロ-3-メトキシ-2-((1-((1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)ピペリジン-4-イル)オキシ)ピリジン（0.11g, 55%収率）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.66 - 1.77 (m, 2 H) 2.00 - 2.10 (m, 2 H) 2.26 (s, 3 H) 2.41 (s, 3 H) 2.75 - 2.83 (m, 2 H) 3.26 - 3.33 (m, 2 H) 3.73 (s, 3 H) 3.79 (s, 3 H) 4.95 - 5.03 (m, 1 H) 7.40 - 7.45 (m, 1 H) 7.67 - 7.70 (m, 1 H)
MS: ES+ 415
【０２８０】
実施例８５  5-クロロ-2-((1-((3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)ピペリジン-4-イル)オキシ)-3-メトキシピリジン
【化１５５】
2015519357.tif 000157
5-クロロ-3-メトキシ-2-((1-((1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)ピペリジン-4-イル)オキシ)ピリジン（実施例８４）について記載したようにして、5-クロロ-2-((1-((3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)ピペリジン-4-イル)オキシ-3-フルオロピリジン（これは5-クロロ-3-フルオロ-2-((1-((1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)ピペリジン-4-イル)オキシ)ピリジン（実施例７７）について記載したようにして3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-スルホニルクロライド（中間体３）を用いて調製した）から調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.66 - 1.78 (m, 2 H) 2.03 (br. s., 2 H) 2.27 (br. s., 3 H) 2.37 (br. s., 3 H) 2.79 - 2.89 (m, 2 H) 3.23 - 3.31 (m, 2 H) 3.78 (s, 3 H) 4.97 - 5.05 (m, 1 H) 7.41 - 7.44 (m, 1 H) 7.67 - 7.70 (m, 1 H) 13.09 (br. s., 1 H) 
MS: ES+ 401
【０２８１】
実施例８６  4-(4-クロロ-2-メトキシベンジル)-1-((3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)-4-メトキシピペリジン
【化１５６】
2015519357.tif 000158
4-(3,4-ジクロロフェノキシ)-1-[(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル]ピペリジン（実施例１）について記載したようにして、3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-スルホニルクロライド（中間体３）及び4-(4-クロロ-2-メトキシベンジル)-4-メトキシピペリジン塩酸塩（中間体３３）から調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.38 - 1.48 (m, 2 H) 1.67 - 1.75 (m, 2 H) 2.29 (s, 6 H) 2.39 - 2.48 (m, 2 H) 2.72 (s, 2 H) 3.14 (s, 3 H) 3.26 - 3.31 (m, 2 H) 3.78 (s, 3 H) 6.91 - 6.95 (m, 1 H) 7.01 - 7.03 (m, 1 H) 7.07 - 7.12 (m, 1 H) 13.01 (br. s, 1 H)
MS: ES+ 428
【０２８２】
実施例８７  4-(4-クロロ-2-メトキシベンジル)-4-メトキシ-1-((1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)ピペリジン
【化１５７】
2015519357.tif 000159
4-(3,4-ジクロロフェノキシ)-1-[(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル]ピペリジン（実施例１）について記載したようにして、1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-スルホニルクロライド及び4-(4-クロロ-2-メトキシベンジル)-4-メトキシピペリジン塩酸塩（中間体３３）から調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.37 - 1.48 (m, 2 H) 1.67 - 1.75 (m, 2 H) 2.22 (s, 3 H) 2.37 (s, 3 H) 2.39 - 2.48 (m, 2 H) 2.72 (s, 2 H) 3.14 (s, 3 H) 3.29 (br. s., 2 H) 3.71 (s, 3 H) 3.78 (s, 3 H) 6.90 - 6.96 (m, 1 H) 7.00 - 7.05 (m, 1 H) 7.07 - 7.12 (m, 1 H) 
MS: ES+ 442
【０２８３】
実施例８８  4-(4-クロロ-2-メトキシベンジル)-1-((1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)ピペリジン-4-オール
【化１５８】
2015519357.tif 000160
4-(3,4-ジクロロフェノキシ)-1-[(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル]ピペリジン（実施例１）について記載したようにして、1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-スルホニルクロライド及び4-(4-クロロ-2-メトキシベンジル)ピペリジン-4-オール塩酸塩（中間体３４）から調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.40 - 1.53 (m, 4 H) 2.22 (s, 3 H) 2.37 (s, 3 H) 2.53 - 2.61 (m, 2 H) 2.65 (s, 2 H) 3.23 - 3.30 (m, 2 H) 3.71 (s, 3 H) 3.77 (s, 3 H) 4.29 (s, 1 H) 6.89 - 6.94 (m, 1 H) 6.99 - 7.02 (m, 1 H) 7.13 - 7.18 (m, 1 H)
MS: ES+ 428
【０２８４】
実施例８９  4-(4-クロロ-2-メトキシベンジル)-1-((3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)ピペリジン-4-オール
【化１５９】
2015519357.tif 000161
4-(3,4-ジクロロフェノキシ)-1-[(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル]ピペリジン（実施例１）について記載したようにして、3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-スルホニルクロライド（中間体３）及び4-(4-クロロ-2-メトキシベンジル)ピペリジン-4-オール塩酸塩（中間体３４）から調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.38 - 1.53 (m, 4 H) 2.29 (s, 6 H) 2.53 - 2.62 (m, 2 H) 2.65 (s, 2 H) 3.21 - 3.30 (m, 2 H) 3.77 (s, 3 H) 4.29 (s, 1 H) 6.89 - 6.94 (m, 1 H) 6.98 - 7.03 (m, 1 H) 7.14 - 7.19 (m, 1 H) 13.02 (br. s, 1 H)
MS: ES+ 414
【０２８５】
実施例９０  4-(4-クロロ-2-メトキシベンジル)-1-((3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)-4-フルオロピペリジン
【化１６０】
2015519357.tif 000162
4-(3,4-ジクロロフェノキシ)-1-[(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル]ピペリジン（実施例１）について記載したようにして、3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-スルホニルクロライド（中間体３）及び4-(4-クロロ-2-メトキシベンジル)-4-フルオロピペリジン塩酸塩（中間体３５）から調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.61 - 1.71 (m, 1 H) 1.71 - 1.80 (m, 3 H) 2.30 (s, 6 H) 2.53 - 2.58 (m, 2 H) 2.86 - 2.95 (m, 2 H) 3.37 - 3.46 (m, 2 H) 3.80 (s, 3 H) 6.92 - 6.97 (m, 1 H) 7.03 - 7.07 (m, 1 H) 7.11 - 7.16 (m, 1 H) 12.92 - 13.02 (m, 1 H)
MS: ES+ 416
【０２８６】
実施例９１  4-(4-クロロ-2-メトキシベンジル)-4-フルオロ-1-((1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)ピペリジン
【化１６１】
2015519357.tif 000163
4-(3,4-ジクロロフェノキシ)-1-[(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル]ピペリジン（実施例１）について記載したようにして、1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-スルホニルクロライド及び4-(4-クロロ-2-メトキシベンジル)-4-フルオロピペリジン塩酸塩（中間体３５）から調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.61 - 1.70 (m, 1 H) 1.70 - 1.79 (m, 3 H) 2.23 (s, 3 H) 2.38 (s, 3 H) 2.39 - 2.48 (m, 2 H) 2.85 - 2.94 (m, 2 H) 3.38 - 3.46 (m, 2 H) 3.71 (s, 3 H) 3.79 (s, 3 H) 6.93 - 6.98 (m, 1 H) 7.04 - 7.09 (m, 1 H) 7.10 - 7.15 (m, 1 H) 
MS: ES+ 430
【０２８７】
実施例９２  2-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-2-(1-((3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)ピペリジン-4-イル)アセトニトリル
【化１６２】
2015519357.tif 000164
4-(3,4-ジクロロフェノキシ)-1-[(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル]ピペリジン（実施例１）について記載したようにして、3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-スルホニルクロライド（中間体３）及び2-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-2-(ピペリジン-4-イル)アセトニトリル塩酸塩（中間体３７）から調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.37 - 1.44 (m, 1 H) 1.46 - 1.55 (m, 1 H) 1.83 - 1.91 (m, 1 H) 2.20 - 2.28 (m, 5 H) 2.33 (s, 5 H) 3.53 - 3.60 (m, 1 H) 3.61 - 3.68 (m, 1 H) 4.34 - 4.41 (m, 1 H) 7.37 - 7.41 (m, 1 H) 7.42 - 7.49 (m, 1 H) 7.54 - 7.59 (m, 1 H) 13.05 (br. s., 1 H)
MS: ES+ 411
【０２８８】
実施例９３  2-(4-クロロフェニル)-2-(1-((3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)ピペリジン-4-イル)アセトニトリル
【化１６３】
2015519357.tif 000165
4-(3,4-ジクロロフェノキシ)-1-[(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル]ピペリジン（実施例１）について記載したようにして、3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-スルホニルクロライド（中間体３）及び2-(4-クロロフェニル)-2-(ピペリジン-4-イル)アセトニトリル塩酸塩（中間体３９）から調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.20 - 1.41 (m, 2 H) 1.50 - 1.58 (m, 1 H) 1.75 - 1.92 (m, 2 H) 2.17 - 2.33 (m, 8 H) 3.53 - 3.68 (m, 2 H) 4.20 - 4.27 (m, 1 H) 7.33 - 7.38 (m, 2 H) 7.46 - 7.51 (m, 2 H) 13.03 (br. s., 1 H)
MS: ES+ 393
【０２８９】
実施例９４  (4-クロロフェニル)(1-((3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)ピペリジン-4-イル)メタノール
【化１６４】
2015519357.tif 000166
4-(3,4-ジクロロフェノキシ)-1-[(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル]ピペリジン（実施例１）について記載したようにして、3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-スルホニルクロライド（中間体３）及び(4-クロロフェニル)(ピペリジン-4-イル)メタノール塩酸塩（中間体４２）から調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.14 - 1.36 (m, 3 H) 1.36 - 1.51 (m, 1 H) 1.75 - 1.85 (m, 1 H) 2.09 - 2.38 (m, 8 H) 3.47 - 3.66 (m, 2 H) 4.24 - 4.33 (m, 1 H) 5.27 - 5.36 (m, 1 H) 7.23 - 7.31 (m, 2 H) 7.32 - 7.42 (m, 2 H) 13.00 (br. s., 1 H)
MS: ES+ 384
【０２９０】
実施例９５  (4-クロロフェニル)(1-((1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)ピペリジン-4-イル)メタノール
【化１６５】
2015519357.tif 000167
4-(3,4-ジクロロフェノキシ)-1-[(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル]ピペリジン（実施例１）について記載したようにして、1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-スルホニルクロライド及び(4-クロロフェニル)(ピペリジン-4-イル)メタノール塩酸塩（中間体４２）から調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.16 - 1.35 (m, 3 H) 1.37 - 1.49 (m, 1 H) 1.74 - 1.84 (m, 1 H) 2.09 - 2.19 (m, 2 H) 2.21 (s, 3 H) 2.36 (s, 3 H) 3.48 - 3.63 (m, 2 H) 3.69 (s, 3 H) 4.25 - 4.32 (m, 1 H) 5.27 - 5.33 (m, 1 H) 7.25 - 7.31 (m, 2 H) 7.33 - 7.39 (m, 2 H)
MS: ES+ 398
【０２９１】
実施例９６  4-((4-クロロフェニル)(メトキシ)メチル)-1-((3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)ピペリジン
【化１６６】
2015519357.tif 000168
4-(3,4-ジクロロフェノキシ)-1-[(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル]ピペリジン（実施例１）について記載したようにして、3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-スルホニルクロライド（中間体３）及び4-((4-クロロフェニル)(メトキシ)メチル)ピペリジン塩酸塩（中間体４３）から調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.12 - 1.30 (m, 3 H) 1.45 - 1.59 (m, 1 H) 1.90 - 1.98 (m, 1 H) 2.08 - 2.37 (m, 8 H) 3.07 (s, 3 H) 3.46 - 3.65 (m, 2 H) 3.88 - 3.95 (m, 1 H) 7.21 - 7.29 (m, 2 H) 7.37 - 7.45 (m, 2 H) 13.00 (br. s., 1 H)
MS: ES+ 398
【０２９２】
実施例９７  4-((4-クロロフェニル)(メトキシ)メチル)-1-((3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)ピペリジン, エナンチオマーＡ
【化１６７】
2015519357.tif 000169
4-((4-クロロフェニル)(メトキシ)メチル)-1-((3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)ピペリジン（実施例９６）を、Daicel AD-H（250mm×10mm）カラムを用い、１４％ＭｅＯＨで溶出させる超臨界液体クロマトグラフィーによってそのエナンチオマーに分離して、4-((4-クロロフェニル)(メトキシ)メチル)-1-((3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)ピペリジン, エナンチオマーＡを、最初の溶出ピークとして得た。e.e. 100%。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.12 - 1.30 (m, 3 H) 1.45 - 1.59 (m, 1 H) 1.90 - 1.98 (m, 1 H) 2.08 - 2.37 (m, 8 H) 3.07 (s, 3 H) 3.46 - 3.65 (m, 2 H) 3.88 - 3.95 (m, 1 H) 7.21 - 7.29 (m, 2 H) 7.37 - 7.45 (m, 2 H) 13.00 (br. s., 1 H)
MS: ES+ 398
【０２９３】
実施例９８  4-((4-クロロフェニル)(メトキシ)メチル)-1-((3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)ピペリジン, エナンチオマーＢ
【化１６８】
2015519357.tif 000170
4-((4-クロロフェニル)(メトキシ)メチル)-1-((3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)ピペリジン（実施例９６）を、Daicel AD-H（250mm×10mm）カラムを用い、１４％ＭｅＯＨで溶出させる超臨界液体クロマトグラフィーによってそのエナンチオマーに分離して、4-((4-クロロフェニル)(メトキシ)メチル)-1-((3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)ピペリジン, エナンチオマーＢを、二番目の溶出ピークとして得た。e.e. 100%。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.12 - 1.30 (m, 3 H) 1.45 - 1.59 (m, 1 H) 1.90 - 1.98 (m, 1 H) 2.08 - 2.37 (m, 8 H) 3.07 (s, 3 H) 3.46 - 3.65 (m, 2 H) 3.88 - 3.95 (m, 1 H) 7.21 - 7.29 (m, 2 H) 7.37 - 7.45 (m, 2 H) 13.00 (br. s., 1 H)
MS: ES+ 398
【０２９４】
実施例９９  4-((4-クロロフェニル)(メトキシ)メチル)-1-((1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)ピペリジン
【化１６９】
2015519357.tif 000171
4-(3,4-ジクロロフェノキシ)-1-[(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル]ピペリジン（実施例１）について記載したようにして、1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-スルホニルクロライド及び4-((4-クロロフェニル)(メトキシ)メチル)ピペリジン塩酸塩（中間体４３）から調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.10 - 1.30 (m, 3 H) 1.45 - 1.57 (m, 1 H) 1.86 - 1.98 (m, 1 H) 2.07 - 2.18 (m, 1 H) 2.19 - 2.23 (m, 4 H) 2.36 (s, 3 H) 3.07 (s, 3 H) 3.46 - 3.62 (m, 2 H) 3.69 (s, 3 H) 3.90 - 3.94 (m, 1 H) 7.22 - 7.28 (m, 2 H) 7.38 - 7.44 (m, 2 H) 
MS: ES+ 412
【０２９５】
実施例１００  2-(4-クロロフェニル)-2-(1-((3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)ピペリジン-4-イル)エタノール
【化１７０】
2015519357.tif 000172
2-(4-クロロフェニル)-2-(ピペリジン-4-イル)エタノール塩酸塩（中間体４５, 0.7g, 2.1mmol）をＨＣｌ（ジオキサン中12%, 3mL）に溶かし、室温で４時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、粗生成物をジエチルエーテルとともにすりつぶして2-(4-クロロフェニル)-2-(ピペリジン-4-イル)エタノール塩酸塩（0.4g, 82%）を得た。表題化合物を、4-(3,4-ジクロロフェノキシ)-1-[(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル]ピペリジン（実施例１）について記載したようにして、3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-スルホニルクロライド（中間体３）及び2-(4-クロロフェニル)-2-(ピペリジン-4-イル)エタノール塩酸塩から調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.93 - 1.06 (m, 1 H) 1.12 - 1.37 (m, 3 H) 1.54 - 1.67 (m, 1 H) 1.89 - 1.99 (m, 1 H) 2.06 - 2.15 (m, 1 H) 2.18 - 2.26 (m, 4 H) 2.32 (s, 3 H) 3.44 - 3.51 (m, 1 H) 3.55 - 3.68 (m, 3 H) 4.50 - 4.55 (m, 1 H) 7.16 - 7.22 (m, 2 H) 7.28 - 7.35 (m, 2 H) 13.04 (s, 1 H)
MS: ES+ 398
【０２９６】
実施例１０１  1-(4-クロロフェニル)-1-(1-((3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)ピペリジン-4-イル)エタノール
【化１７１】
2015519357.tif 000173
ＴＨＦ（10mL）中のtert-ブチル4-(4-クロロベンゾイル)ピペリジン-1-カルボキシレート（中間体４０, 0.5g, 1.544mmol）の溶液に、窒素下で０℃において、メチルマグネシウムブロマイド（エーテル中3M）（3.09mL, 9.26mmol）をゆっくり添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。その反応物を２Ｍ  ＨＣｌで失活させ、酢酸エチルと２Ｍ  ＨＣｌの間で分配させた。相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機物を飽和食塩水で洗い、乾燥させ（相分離器）、減圧下で濃縮してtert-ブチル4-(1-(4-クロロフェニル)-1-ヒドロキシエチル)ピペリジン-1-カルボキシレート（0.481g, 1.415mmol, 92%収率）を無色オイルとして得た。MS: ES- 338。
メタノール（10mL）中のtert-ブチル4-(1-(4-クロロフェニル)-1-ヒドロキシエチル)ピペリジン-1-カルボキシレート（0.21g, 0.618mmol）の溶液に塩化水素（ジオキサン中4M）（0.309mL, 1,236mmol）を添加した。その反応物を室温で夜通し撹拌した。その溶液を濃縮し、トルエンを用いて共沸して、1-(4-クロロフェニル)-1-(ピペリジン-4-イル)エタノール塩酸塩を白色固体として得た（定量的, MS: ES+ 240）。
表題化合物は、4-(3,4-ジクロロフェノキシ)-1-[(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル]ピペリジン（実施例）について記載したようにして、3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-スルホニルクロライド（中間体３）及び1-(4-クロロフェニル)-1-(ピペリジン-4-イル)エタノール塩酸塩から調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.15 - 1.33 (m, 3 H) 1.37 (s, 3 H) 1.43 - 1.54 (m, 1 H) 1.66 - 1.77 (m, 1 H) 2.01 - 2.20 (m, 2 H) 2.27 (s, 6 H) 3.48 - 3.66 (m, 2 H) 4.95 (s, 1 H) 7.31 - 7.35 (m, 2 H) 7.36 - 7.41 (m, 2 H) 13.00 (br. s., 1 H)
MS: ES+ 398
【０２９７】
実施例１０２  4-(1-(4-クロロフェニル)エチル)-1-((3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)ピペリジン
【化１７２】
2015519357.tif 000174
トルエン（15mL）中のtert-ブチル4-(1-(4-クロロフェニル)-1-ヒドロキシエチル)ピペリジン-1-カルボキシレート (実施例１０１の調製において記載した)（0.43g, 1.265mmol）の溶液に窒素下でp-トルエンスルホン酸・一水和物（0.963g, 5.06mmol）を添加した。硫酸マグネシウムを添加し、反応物を５時間加熱還流させ、続いて夜通し冷やした。反応物を２Ｍ  ＮａＯＨで失活させ、混合物を酢酸エチルと水の間で分配させた。相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出し、一緒にした有機物を飽和食塩水で洗い、乾燥させ（相分離器）、減圧下で濃縮して、未精製4-(1-(4-クロロフェニル)エチリデン)ピペリジン 4-メチルベンゼンスルホネートを得た。ジクロロメタン（10mL）中の未精製4-(1-(4-クロロフェニル)エチリデン)ピペリジン 4-メチルベンゼンスルホネート（0.364g, 0.924mmol）及び3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-スルホニルクロライド（中間体３, 0.216g, 1.109mmol)の懸濁液にトリエチルアミン（0.386mL, 2.77mmol）を添加した。反応物を室温で４時間撹拌した。その混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗い、乾燥させ（相分離器）、減圧下で濃縮した。粗生成物を０〜１００％酢酸エチル／石油エーテルで溶出させるシリカ上でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、次にアセトニトリル／水（０．１％のアンモニアを含む）で溶出させる逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、4-(1-(4-クロロフェニル)エチリデン)-1-((3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)ピペリジンを得た。これを次にフラスコ中に酸化白金(IV)（3.47mg, 0.015mmol）とともに入れ、脱気及び窒素でのパージを３回行った。エタノール（0.5mL）及び酢酸エチル（0.5mL）を真空下で添加し、次にその懸濁液を水素雰囲気下で１時間撹拌した。懸濁液を、珪藻土を通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、アセトニトリル／水（０．１％アンモニアを含む）で溶出させる逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、4-(1-(4-クロロフェニル)エチル)-1-((3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)ピペリジン（0.024g, 0.063mmol, 41.2%収率）を白色泡状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.97 - 1.09 (m, 1 H) 1.11 - 1.22 (m, 4 H) 1.27 - 1.43 (m, 2 H) 1.84 - 1.92 (m, 1 H) 2.06 - 2.15 (m, 1 H) 2.16 - 2.25 (m, 1 H) 2.26 - 2.31 (m, 7 H) 3.45 - 3.66 (m, 2 H) 7.16 - 7.21 (m, 2 H) 7.30 - 7.34 (m, 2 H) 12.99 (br. s, 1 H)
MS: ES+ 382
【０２９８】
実施例１０３  N-(4-クロロフェニル)-1-((3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)ピペリジン-4-アミン
【化１７３】
2015519357.tif 000175
4-(3,4-ジクロロフェノキシ)-1-[(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル]ピペリジン（実施例１）について記載したようにして、3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-スルホニルクロライド（中間体３）及びN-(4-クロロフェニル)ピペリジン-4-アミン塩酸塩から調製した。
1H NMR (400 MHz, MeOD-d6) δ ppm 1.32 - 1.45 (m, 4 H) 2.10 - 2.18 (m, 2 H) 2.45 (s, 6 H) 2.67 - 2.80 (m, 2 H) 3.62-3.71 (m, 2 H,) 4.10 (s, 1 H) 6.54 - 6.61 (m, 2 H) 7.08 - 7.12 (m, 2 H)
MS: ES+ 369
【０２９９】
実施例１０４  4-((4-クロロフェニル)(エトキシ)メチル)-1-((3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)ピペリジン
【化１７４】
2015519357.tif 000176
4-(3,4-ジクロロフェノキシ)-1-[(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル]ピペリジン（実施例１）について記載したようにして、3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-スルホニルクロライド（中間体３）及び4-((4-クロロフェニル)(エトキシ)メチル)ピペリジン塩酸塩（中間体４６）から調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.01 - 1.10 (m, 3 H) 1.16 - 1.30 (m, 3 H) 1.49 (br. s., 1 H) 1.90 - 1.97 (m, 1 H) 2.10 - 2.24 (m, 2 H) 2.24 - 2.31 (m, 6 H) 3.18 - 3.26 (m, 2 H) 3.48 - 3.63 (m, 2 H) 3.99 - 4.04 (m, 1 H) 7.23 - 7.28 (m, 2 H) 7.37 - 7.43 (m, 2 H) 13.00 (br. s., 1 H)
MS: ES+ 412
【０３００】
実施例１０５  4-((4-クロロフェニル)フルオロメチル)-1-((3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)ピペリジン
【化１７５】
2015519357.tif 000177
4-(3,4-ジクロロフェノキシ)-1-[(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル]ピペリジン（実施例１）について記載したようにして、3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-スルホニルクロライド（中間体３）及び4-((4-クロロフェニル)フルオロメチル)ピペリジン塩酸塩（中間体４７）から調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.22 - 1.41 (m, 3 H) 1.79 - 1.91 (m, 2 H) 2.17 - 2.25 (m, 1 H) 2.29 (s, 7 H) 3.52 - 3.67 (m, 2 H) 5.23 - 5.41 (m, 1 H) 7.32 - 7.38 (m, 2 H) 7.43 - 7.49 (m, 2 H) 13.0 (br. s, 1 H)
MS: ES+ 386
【０３０１】
実施例１０６  4-((4-クロロフェニル)フルオロメチル)-1-((3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)ピペリジン，エナンチオマーA
【化１７６】
2015519357.tif 000178
4-((4-クロロフェニル)フルオロメチル)-1-((3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)ピペリジン（実施例１０５）を、Chiralpak AD 20×250mm 5μｍカラムを使用し、２０％メタノールで溶出させる超臨界液体クロマトグラフィーによってそのエナンチオマーに分離して、最初の溶出ピークとして、4-((4-クロロフェニル)フルオロメチル)-1-((3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)ピペリジン, エナンチオマーＡを得た。e.e. 97.9%。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.22 - 1.41 (m, 3 H) 1.79 - 1.91 (m, 2 H) 2.17 - 2.25 (m, 1 H) 2.29 (s, 7 H) 3.52 - 3.67 (m, 2 H) 5.23 - 5.41 (m, 1 H) 7.32 - 7.38 (m, 2 H) 7.43 - 7.49 (m, 2 H) 13.0 (br. s, 1 H)
MS: ES+ 386
【０３０２】
実施例１０７  4-((4-クロロフェニル)フルオロメチル)-1-((3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)ピペリジン，エナンチオマーB
【化１７７】
2015519357.tif 000179
4-((4-クロロフェニル)フルオロメチル)-1-((3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)ピペリジン（実施例１０５）を、Chiralpak AD 20×250mm 5μｍカラムを使用し、２０％メタノールで溶出させる超臨界液体クロマトグラフィーによってそのエナンチオマーに分離して、二番目の溶出ピークとして、4-((4-クロロフェニル)フルオロメチル)-1-((3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)ピペリジン, エナンチオマーＢを得た。e.e. 98.1%。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.22 - 1.41 (m, 3 H) 1.79 - 1.91 (m, 2 H) 2.17 - 2.25 (m, 1 H) 2.29 (s, 7 H) 3.52 - 3.67 (m, 2 H) 5.23 - 5.41 (m, 1 H) 7.32 - 7.38 (m, 2 H) 7.43 - 7.49 (m, 2 H) 13.0 (br. s, 1 H)
MS: ES+ 386
【０３０３】
実施例１０８  4-(4-クロロベンジル)-1-((3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)ピペリジン-4-オール
【化１７８】
2015519357.tif 000180
tert-ブチル4-(3,4-ジクロロベンジル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート（中間体２２）について記載したようにして、tert-ブチル4-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレートを調製した。メタノール（5 mL）中のtert-ブチル4-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート（0.25 g, 0.767 mmol）の溶液に、塩化水素（ジオキサン中4M）（0.609mL, 2.437mmol）を添加した。反応物を室温で夜通し撹拌し、次に濃縮し、トルエンを用いて共沸して、4-(4-クロロベンジル)ピペリジン-4-オール塩酸塩（定量的）を得た。表題化合物は、4-(3,4-ジクロロフェノキシ)-1-[(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル]ピペリジン（実施例１）について記載したようにして、3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-スルホニルクロライド（中間体３）及び4-(4-クロロベンジル)ピペリジン-4-オール塩酸塩から調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.36 - 1.45 (m, 2 H) 1.46 - 1.60 (m, 2 H) 2.29 (br. s., 6 H) 2.51 - 2.58 (m, 2 H) 2.65 (s, 2 H) 3.31 - 3.37 (m, 2 H) 4.33 (s, 1 H) 7.17 - 7.25 (m, 2 H) 7.27 - 7.34 (m, 2 H) 13.02 (br. s., 1 H)
MS: ES+ 384
【０３０４】
実施例１０９  4-(1-(4-クロロフェニル)-2-メトキシエチル)-1-((3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)ピペリジン
【化１７９】
2015519357.tif 000181
ＴＨＦ（15mL）中のtert-ブチル4-(1-(4-クロロフェニル)-2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-1-カルボキシレート（中間体４５, 0.6g, 1.76mmol）の溶液に、水素化ナトリウム（0.046g, 1.94mmol）を添加した。反応物を６０〜６５℃に２時間加熱し、次に室温まで冷やした。ヨウ化メチル（0.276g 1.94mmol）及びＨＭＰＡ（0.3mL）を添加し、反応物を１５時間還流させた。反応物を氷／水で失活させ、酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機物を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、減圧下で濃縮した。粗生成物を、０〜７０％酢酸エチル／n-ヘキサンで溶出させるシリカ上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、tert-ブチル4-(1-(4-クロロフェニル)-2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-1-カルボキシレート（0.35g, 56%）を得た。これをジオキサン（1mL）中に溶かし、ＨＣｌ／ジオキサン（7mL）で処理し、室温で夜通し撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、ジエチルエーテルと一緒にすりつぶして、4-(1-(4-クロロフェニル)-2-ヒドロキシエチル)ピペリジン塩酸塩（0.2g, 80%）を得た。表題化合物は、4-(3,4-ジクロロフェノキシ)-1-[(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル]ピペリジン（実施例１）について記載したようにして、3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-スルホニルクロライド（中間体３）及び4-(1-(4-クロロフェニル)-2-ヒドロキシエチル)ピペリジン塩酸塩から調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.95 - 1.10 (m, 1 H) 1.15 - 1.36 (m, 3 H) 1.51 - 1.64 (m, 1 H) 1.85 - 1.94 (m, 1 H) 2.06 - 2.15 (m, 1 H) 2.23 (br. s., 3 H) 2.32 (br. s., 3 H) 2.58 - 2.70 (m, 1 H) 3.15 (s, 3 H) 3.44 - 3.51 (m, 1 H) 3.51 - 3.56 (m, 2 H) 3.57 - 3.64 (m, 1 H) 7.17 - 7.23 (m, 2 H) 7.30 - 7.35 (m, 2 H) 13.03 (br. s., 1 H)
MS: ES+ 412
【０３０５】
実施例１１０  1-((3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)-4-(メトキシ(フェニル)メチル)ピペリジン
【化１８０】
2015519357.tif 000182
4-(3,4-ジクロロフェノキシ)-1-[(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル]ピペリジン（実施例１）について記載したようにして、3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-スルホニルクロライド（中間体３）及び4-(メトキシ(フェニル)メチル)ピペリジン塩酸塩（これは4-((4-クロロフェニル)(メトキシ)メチル)ピペリジン塩酸塩（中間体４３）について記載したようにして、フェニル(ピペリジン-4-イル)メタノン塩酸塩を用いて調製した）から調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d) δ ppm 1.11 - 1.31 (m, 3 H) 1.48 - 1.60 (m, 1 H) 1.90 (m, 1 H) 2.08 - 2.24 (m, 2 H) 2.27 (s, 6 H) 3.06 (s, 3 H) 3.47 - 3.63 (m, 2 H) 3.84 - 3.90 (m, 1 H) 7.19 - 7.25 (m, 2 H) 7.25 - 7.31 (m, 1 H) 7.32 - 7.38 (m, 2 H) 13.01 (br. s, 1 H)
MS: ES+ 364
【０３０６】
実施例１１１  4-(1-(4-クロロフェニル)-2,2-ジフルオロエチル)-1-((3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)ピペリジン
【化１８１】
2015519357.tif 000183
ＤＣＭ（5mL）中のtert-ブチル4-(1-(4-クロロフェニル)-2-オキソエチル)ピペリジン-1-カルボキシレート（中間体４４, 0.31g, 0.918mmol）の溶液に、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（0.242mL, 1.835mL）を窒素下、−７８℃で添加した。反応物を−７８℃で２時間撹拌し、次に夜通し室温まで温めた。ジエチルアミノ硫黄トリフルオリドのさらなる部分（0.242mL, 1.835mmol）を添加し、反応物を室温で夜通し撹拌した。反応物を飽和炭酸水素ナトリウムで失活させた。水層をＤＣＭで抽出し、一緒にした有機物を水で洗い、乾燥させ（相分離器）、減圧下で濃縮した。粗生成物を、０〜２０％酢酸エチル／石油エーテルで溶出させるシリカ上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、tert-ブチル4-(1-(4-クロロフェニル)-2,2-ジフルオロエチル)ピペリジン-1-カルボキシレート（0.09g, 0.250mmol, 27.3%収率）を無色オイルとして得た。メタノール（5mL）中のtert-ブチル4-(1-(4-クロロフェニル)-2,2-ジフルオロエチル)ピペリジン-1-カルボキシレート（0.09 g, 0.250mmol）の溶液に塩化水素（ジオキサン中4M）（0.125mL, 0.500mmol）を添加した。反応物を室温で夜通し撹拌した。その溶液を減圧下で濃縮し、トルエンを用いて共沸して、4-(1-(4-クロロフェニル)-2,2-ジフルオロエチル)ピペリジン塩酸塩（定量的）を無色オイルとして得て、これをさらに精製することなく用いた。4-(3,4-ジクロロフェノキシ)-1-[(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル]ピペリジン（実施例１）について記載したようにして、3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-スルホニルクロライド（中間体３）及び4-(1-(4-クロロフェニル)-2,2-ジフルオロエチル)ピペリジン塩酸塩から、表題化合物を調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.01 - 1.15 (m, 1 H) 1.26 - 1.40 (m, 2 H) 1.77 - 1.90 (m, 1 H) 1.94 - 2.04 (m, 1 H) 2.13 - 2.22 (m, 1 H) 2.28 (s, 7 H) 2.96 - 3.10 (m, 1 H) 3.44 - 3.65 (m, 2 H) 6.22 - 6.55 (m, 1 H) 7.24 - 7.30 (m, 2 H) 7.38 - 7.43 (m, 2 H) 13.02 (br. s., 1 H)
MS: ES+ 418
【０３０７】
３．生物学的検定法
Ｇｐによって媒介されるイノシトール三リン酸（ＩＰ３）レベルの増大によって誘起される細胞内カルシウムレベルの変化を測定することによって、プロキネチシン１（ＰＫＲ１）アンタゴニストを機能的に評価することができる。ヒトＰＫＲ１受容体を発現しているＲＢＬ２Ｈ３細胞中でＰＫ１によって媒介されるカルシウムの細胞内放出を阻止する化合物の能力は、インビトロでのその化合物のアンタゴニスト活性の尺度として測定される。
【０３０８】
１アッセイ当たり約１００００個の細胞を、３８４ウェルプレート（コーニング）中の通常の培地中に播く。播種の後２４時間で、１ｍＭプロベネシド及び1x カルシウム５試薬（Molecular Devices）を含むアッセイ緩衝液（1x Hanks緩衝生理食塩水, 25mM HEPES, 0.1%w/v脂肪酸フリーBSA（ウシ血清アルブミン）, pH 7.4）で培地を置換することによって、カルシウム感受性蛍光染料を細胞に負荷させる。細胞を３７℃で１時間インキュベートして染料の取り込みをさせる。
【０３０９】
アンタゴニスト活性を試験するために、０．３２ｎＭ〜１０μＭ（アッセイ緩衝液で希釈したもの）の間の最終濃度範囲の試験化合物を上記アッセイウェルに添加し、１０分間インキュベートした後、ＰＫ１で刺激した。試験化合物とともにインキュベーションした後、アッセイプレートをFLIPR Tetra（Molecular Devices）中に置き、ＰＫ１（アッセイ緩衝液で希釈したもの）を、測定したＥＣ８０濃度（最終濃度）で添加した。細胞内カルシウムレベルのリガンド依存性の変化を、４８５ｎｍでの励起に続く５２５ｎｍでの染料の蛍光の変化を測定することによって決定した。アンタゴニストを含まないウェルからの読み取りが、４パラメータフィッティングアルゴリズムを用いてパーセント阻害曲線をプロットすることを可能にし、ＩＣ５０値が各試験化合物について計算される。
【０３１０】
【表１】
2015519357.tif 000184
【０３１１】
【表２】
2015519357.tif 000185
【０３１２】
【表３】
2015519357.tif 000186
【０３１３】
上で試験した化合物は、１０μＭよりも顕著に小さなＩＣ５０値を示し、最も強力な化合物は、１μＭ未満のＩＣ５０値でプロキネチシン受容体に対するアンタゴニスト活性を示している。したがって、本発明の化合物は、プロキネチシン受容体調節が関係している疾患の予防又は治療に有用であることが予期される。
【０３１４】
さらに、本発明の化合物は、薬理学的及び／又は毒物学的パラメータについての様々な標準的試験において試験した場合に、さまざまな有利な薬理学的及び／又は毒物学的特性を有する。例えば、本発明の化合物は、薬理学的及び／又は毒物学的試験によって特徴付けした場合に、インビボでの使用について１つ以上の潜在的に有用な性質を示し、その試験には以下のものが含まれる：ｈＥＲＧ相互作用（これは、潜在的な心臓毒性の指標であり、例えばPatchXpress 7000Aプラットフォームを用いてヒトether-a-go-go関連遺伝子に対するその化合物の効果を測定する）；ＣｙｒＰ４５０相互作用（これは、薬物相互作用研究のためのＦＤＡ指針案（投薬及びラベリングのための研究デザイン、データの分析及び意味）（２００６年９月）（www.fda.govを参照されたい）にしたがって測定できる）；光毒性（例えば、化学物質の試験のためのＯＥＣＤガイドラインに概説されているアッセイの詳細にしたがうプロトコルを使用する：432 In Vitro 3T3 Newtral Red Uptake phototoxicity test, 2004年4月）；薬理学的パラメータの測定（例えば、多数の経路によるインビボ投与に続いて、LC-MS/MSプロトコルを使用して静脈血試料から測定される化合物の血漿濃度を用いて）；及びインビボ受容体占有率（これは、例えば、Medhurstら, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2007, 321 1032に基づくプロトコルを使用して測定される）。薬物分子の特性分析のためのこれらの標準的試験は、当業者に良く知られている。
【手続補正書】
【提出日】平成27年1月29日(2015.1.29)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉａ）の化合物又はその医薬として許容可能な塩。
【化１】
2015519357.tif 000193
式中、
Ｗ１、Ｘ１、Ｙ１、及びＺ１はそれぞれ独立に、Ｎ、ＮＨ、又はＣＨを表し、Ｗ１、Ｘ１、Ｙ１、及びＺ１のうち少なくとも２つがＮ又はＮＨを表す；
ｐは、０、１、２、又は３であり；
各Ｒ１１は独立に、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル、又はＣ１〜Ｃ６アルキル（これは任意選択により場合によってはカルボキシル又はＣ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルで置換されていてもよい）を表し；
ｑは、０、１、２、３、又は４であり；
各Ｒ１２は独立に、ハロゲン、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル、又は５〜９員ヘテロ環システムを表し；
Ｒ１３は、酸素原子、あるいはＣ＝Ｏ、ＮＲ１５、又はＣＲ１６Ｒ１７基を表し、但し（ｉ）Ｒ１３がＣＯ又はＮＨを表し、環Ａがピラゾール-４-イル又はイミダゾール-４-イルを表す場合は、ｐは３でなければならず且つＲ１４は置換したフェニル、ピリジニル、又はナフチル環システムを表し、（ｉｉ）Ｒ１３がＣＨ２を表し、環Ａがピラゾール-４-イル又はイミダゾール-４-イルを表す場合には、ｐが３であるか、又はｐが２であり且つｑが少なくとも１であることを条件とする；
Ｒ１５は、水素原子又はＣ１〜Ｃ６アルキル基を表し；
Ｒ１６及びＲ１７はそれぞれ独立に、水素又はハロゲン原子、又はシアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル、又は５〜９員ヘテロ環システムを表し；
Ｒ１４は、フェニル、ピリジニル、又はナフチル環システムを表し、その環システム自身が任意選択により場合によっては、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、アミノ、−ＣＯＮ(Ｒ１８)２、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジ-(Ｃ１〜Ｃ６アルキル)アミノ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルオキシ、又はＣ３〜Ｃ６シクロアルキルメチルから選択される少なくとも１つの置換基で置換されていてもよく；
各Ｒ１８は独立に、水素原子又はＣ１〜Ｃ６アルキル基を表す。
但し、以下の化合物は除く。
１）1-[(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル]-4-(4-メチルフェノキシ)ピペリジン、
２）1-[(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル]-4-(4-フルオロフェノキシ)ピペリジン、
３）1-[(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル]-4-(4-メトキシフェノキシ)ピペリジン、
４）1-[(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル]-4-フェノキシピペリジン、
５）1-[(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル]-4-(3-エチルフェノキシ)ピペリジン、
６）4-フェノキシ-1-(1H-ピラゾール-4-イルスルホニル)ピペリジン、
７）4-(3-クロロフェノキシ)-1-[(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル]ピペリジン、
８）[1-[(5-クロロ-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル]-4-ピペリジニル](4-メトキシフェニル)メタノン、
９）1-[(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル]-4-(2-メチルフェノキシ)ピペリジン、
１０）1-[(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル]-4-[[2-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]-4-ピペリジンメタノール、
１１）1-[(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル]-4-[(4-メトキシフェニル)メチル]-4-ピペリジンカルボン酸, エチルエステル、
１２）4-[[1-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル]-4-ピペリジニル]オキシ]ベンゾニトリル、
１３）N-(2-メチルフェニル)-1-[(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル]-4-ピペリジンアミン、
１４）1-[[1-(ジフルオロメチル)-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]スルホニル]-4-(4-フルオロフェノキシ)ピペリジン、
１５）4-(3-フルオロフェノキシ)-1-[(3-メチル-1-プロピル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル]ピペリジン、
１６）1-[[1-(ジフルオロメチル)-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル]スルホニル]-4-(2-フルオロフェノキシ)ピペリジン、
１７）1-[(5-クロロ-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル]-4-(フェニルメチル)ピペリジン、
１８）1-[[1-(ジフルオロメチル)-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル]スルホニル]-4-(フェニルメチル)ピペリジン、
１９）1-[(1-エチル-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル]-4-(フェニルメチル)ピペリジン、
２０）(4-(4-メトキシベンジル)-1-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)ピペリジン-4-イル)メタノール、
２１）(4-(4-クロロベンジル)-1-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)ピペリジン-4-イル)メタノール、
２２）1-[(5-クロロ-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル]-4-[(4-メトキシフェニル)メチル]-4-ピペリジンメタノール、
２３）4-(フェニルメチル)-1-[(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル]ピペリジン、
２４）[1-[(5-クロロ-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル]-4-ピペリジニル](4-フルオロフェニル)メタノン、
２５）1-[(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)スルホニル]-4-(2-ナフタレニルオキシ)ピペリジン、
２６）4-((フェニル)(メトキシ)メチル)-1-((3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)ピペリジン、及び
２７）4-(フェニルメチル)-1-(1H-イミダゾール-5-イルスルホニル)ピペリジン。
【請求項２】
ｐが２又は３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
各Ｒ１１が独立に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１〜Ｃ６アルキルを表す、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
ｑが０又は１である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
各Ｒ１２が独立に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、又はＣ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキルを表す、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１３が酸素原子を表す、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１３がＮＲ１５を表す、請求項１〜５のいずれが一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１３がＣＲ１６Ｒ１７を表す、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１６及びＲ１７がそれぞれ独立に、水素原子又はＣ１〜Ｃ６アルキル基を表す、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１４が、フェニル、ピリジニル、又はナフチル環システムを表し、その環システム自身が任意選択により場合によっては、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、及びＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシから選択される少なくとも１つの置換基で置換されていてもよい、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
以下のものから選択される請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物、及びそれらのいずれか一つの医薬として許容可能な塩。
4-(3,4-ジクロロフェノキシ)-1-((1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)ピペリジン、
4-(3,4-ジクロロフェノキシ)-1-[(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル]ピペリジン、
4-[4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-1-[(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル]ピペリジン、
4-(4-メチルフェノキシ)-1-[(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル]ピペリジン、
4-(4-クロロフェノキシ)-1-[(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル]ピペリジン、
4-(3-クロロフェノキシ)-1-[(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル]ピペリジン、
4-({1-[(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル]ピペリジン-4-イル}オキシ)ベンゾニトリル、
4-(4-クロロフェノキシ)-1-[(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル]ピペリジン、
1-[(1-エチル-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル]-4-(4-メチルフェノキシ)ピペリジン、
1-{[1,5-ジメチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]スルホニル}-4-(4-メチルフェノキシ)ピペリジン、
1-[(5-クロロ-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル]-4-(4-メチルフェノキシ)ピペリジン、
4-[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-1-[(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル]ピペリジン、
4-(2,4-ジクロロフェノキシ)-1-[(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル]ピペリジン、
4-(4-ブロモ-2-フルオロフェノキシ)-1-[(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル]ピペリジン、
1-[(5-クロロ-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル]-4-(4-クロロフェノキシ)ピペリジン、
4-(4-クロロフェノキシ)-1-{[1,5-ジメチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]スルホニル}ピペリジン、
4-(3-メトキシフェノキシ)-1-[(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル]ピペリジン、
4-(4-メトキシフェノキシ)-1-[(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル]ピペリジン、
4-フェノキシ-1-[(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル]ピペリジン、
4-(4-フルオロフェノキシ)-1-[(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル]ピペリジン、
4-(4-クロロフェノキシ)-3-メチル-1-[(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル]ピペリジン、
4-(2,4-ジクロロフェノキシ)-1-[(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル]ピペリジン、
4-(ナフタレン-2-イルオキシ)-1-[(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル]ピペリジン、
4-(4-クロロフェノキシ)-2-メチル-1-[(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル]ピペリジン、
1-[(5-クロロ-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル]-4-(2,4-ジクロロフェノキシ)ピペリジン、
4-(2,4-ジクロロフェノキシ)-1-{[1,3-ジメチル-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]スルホニル}ピペリジン、
4-(2,4-ジクロロフェノキシ)-1-[(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル]ピペリジン、
4-(2,4-ジクロロフェノキシ)-1-[(3,5-ジエチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル]ピペリジン、
4-(2,4-ジクロロフェノキシ)-1-{[1-(ジフルオロメチル)-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル]スルホニル}ピペリジン、
4-(4-クロロ-2-フルオロフェノキシ)-1-(トリメチル-1H-ピラゾール-4-スルホニル)ピペリジン、
5-クロロ-2-{[1-(トリメチル-1H-ピラゾール-4-スルホニル)ピペリジン-4-イル]オキシ}ベンゾニトリル、
1-[(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル]-4-[4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]ピペリジン、
1-[(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル]-4-(ナフタレン-2-イルオキシ)ピペリジン、
5-クロロ-2-{[1-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-スルホニル)ピペリジン-4-イル]オキシ}ベンゾニトリル、
4-(4-クロロ-2-フルオロフェノキシ)-1-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-スルホニル)ピペリジン、
4-(2,4-ジクロロフェノキシ)-1-(1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-スルホニル)ピペリジン、
4-(4-クロロフェノキシ)-1-(1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-スルホニル)ピペリジン、
1-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-スルホニル)-4-(2,6-ジメチルフェノキシ)ピペリジン、
4-[4-クロロ-2-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-1-(トリメチル-1H-ピラゾール-4-スルホニル)ピペリジン、
4-[4-クロロ-2-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-1-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-スルホニル)ピペリジン、
1-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-スルホニル)-4-(3-フルオロ-4-メトキシフェノキシ)ピペリジン、
4-(3,5-ジフルオロ-4-メトキシフェノキシ)-1-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-スルホニル)ピペリジン、
4-(3-フルオロ-4-メトキシフェノキシ)-1-(トリメチル-1H-ピラゾール-4-スルホニル)ピペリジン、
4-(3,5-ジフルオロ-4-メトキシフェノキシ)-1-(トリメチル-1H-ピラゾール-4-スルホニル)ピペリジン、
4-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)-1-(トリメチル-1H-ピラゾール-4-スルホニル)ピペリジン、
4-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェノキシ)-1-(トリメチル-1H-ピラゾール-4-スルホニル)ピペリジン、
4-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)-1-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-スルホニル)ピペリジン、
5-クロロ-2-((1-((1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)ピペリジン-4-イル)オキシ)ピリジン、
(4-クロロフェニル)(1-((1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)ピペリジン-4-イル)メタノン、
(3,4-ジクロロフェニル)(1-((1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)ピペリジン-4-イル)メタノン、
N-(4-クロロフェニル)-1-((1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)ピペリジン-4-アミン、
N-(3,4-ジクロロフェニル)-1-((1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)ピペリジン-4-アミン、
4-クロロ-N-{[1-(トリメチル-1H-ピラゾール-4-スルホニル)ピペリジン-4-イル]メチル}アニリン、
3,4-ジクロロ-N-{[1-(トリメチル-1H-ピラゾール-4-スルホニル)ピペリジン-4-イル]メチル}アニリン、
4-(4-クロロベンジル)-1-((1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)ピペリジン、
4-(3,4-ジクロロベンジル)-1-((1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)ピペリジン、
4-(4-クロロベンジル)-1-((1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)ピペリジン-4-オール、
4-(4-クロロベンジル)-4-メトキシ-1-((1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)ピペリジン、
4-(2,4-ジクロロベンジル)-1-((1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)ピペリジン-4-オール、
4-(4-クロロベンジル)-4-(メトキシメチル)-1-((1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)ピペリジン、
エチル 4-(4-クロロベンジル)-1-((1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)ピペリジン-4-カルボキシレート、
エチル4-(4-ブロモベンジル)-1-((3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)ピペリジン-4-カルボキシレート、
エチル4-(4-ブロモベンジル)-1-((1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)ピペリジン-4-カルボキシレート、
4-(4-クロロベンジル)-1-((3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)ピペリジン-4-カルボニトリル、
4-(2,4-ジクロロベンジル)-1-((3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)ピペリジン-4-カルボニトリル、
1-((5-クロロ-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)-4-(4-クロロベンジル)ピペリジン、
4-(3,4-ジクロロベンジル)-1-((1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)ピペリジン-4-オール、
4-(3,4-ジクロロベンジル)-1-((3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)ピペリジン-4-オール、
4-(4-クロロ-3-フルオロベンジル)-1-((1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)ピペリジン、
4-(4-クロロ-2-メトキシフェノキシ)-1-((3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)ピペリジン、
4-(4-クロロ-2-メトキシフェノキシ)-1-((1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)ピペリジン、
4-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-1-((3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)ピペリジン-4-オール、
1-((3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)-4-(2-フルオロフェノキシ)ピペリジン、
5-クロロ-3-フルオロ-2-((1-((1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)ピペリジン-4-イル)オキシ)ピリジン、
4-(4-クロロ-2-メトキシベンジル)-1-((1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)ピペリジン、
4-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-1-((3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)-4-フルオロピペリジン、
4-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-4-フルオロ-1-((1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)ピペリジン、
4-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-1-((1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)ピペリジン、
5-クロロ-3-メトキシ-2-((1-((1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)ピペリジン-4-イル)オキシ)ピリジン、
5-クロロ-2-((1-((3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)ピペリジン-4-イル)オキシ)-3-メトキシピリジン、
4-(4-クロロ-2-メトキシベンジル)-1-((3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)-4-メトキシピペリジン、
4-(4-クロロ-2-メトキシベンジル)-4-メトキシ-1-((1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)ピペリジン、
4-(4-クロロ-2-メトキシベンジル)-1-((1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)ピペリジン-4-オール、
4-(4-クロロ-2-メトキシベンジル)-1-((3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)ピペリジン-4-オール、
4-(4-クロロ-2-メトキシベンジル)-1-((3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)-4-フルオロピペリジン、
4-(4-クロロ-2-メトキシベンジル)-4-フルオロ-1-((1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)ピペリジン、
2-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-2-(1-((3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)ピペリジン-4-イル)アセトニトリル、
2-(4-クロロフェニル)-2-(1-((3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)ピペリジン-4-イル)アセトニトリル、
(4-クロロフェニル)(1-((3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)ピペリジン-4-イル)メタノール、
(4-クロロフェニル)(1-((1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)ピペリジン-4-イル)メタノール、
4-((4-クロロフェニル)(メトキシ)メチル)-1-((3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)ピペリジン、
4-((4-クロロフェニル)(メトキシ)メチル)-1-((1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)ピペリジン、
2-(4-クロロフェニル)-2-(1-((3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)ピペリジン-4-イル)エタノール、
1-(4-クロロフェニル)-1-(1-((3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)ピペリジン-4-イル)エタノール、
4-(1-(4-クロロフェニル)エチル)-1-((3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)ピペリジン、
4-((4-クロロフェニル)(エトキシ)メチル)-1-((3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)ピペリジン、
4-((4-クロロフェニル)フルオロメチル)-1-((3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)ピペリジン、
4-(4-クロロベンジル)-1-((3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)ピペリジン-4-オール、
4-(1-(4-クロロフェニル)-2-メトキシエチル)-1-((3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)ピペリジン、
1-((3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)-4-(メトキシ(フェニル)メチル)ピペリジン、
4-(1-(4-クロロフェニル)-2,2-ジフルオロエチル)-1-((3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)ピペリジン。
【請求項１２】
請求項１に記載した式（Ｉａ）の化合物又はその医薬として許容可能な塩の製造方法であって、以下のステップを含む製造方法：
（ｉ）下記式：
【化２】
2015519357.tif 000194
（式中、Ｌ１は脱離基を表し、ｐ、Ｗ１、Ｘ１、Ｙ１、Ｚ１、及びＲ１１は式（Ｉａ）で定義したとおりである。）
の化合物を下記式：
【化３】
2015519357.tif 000195
（式中、ｑ、Ｒ１２、Ｒ１３、及びＲ１４は式（Ｉａ）で定義した通りである。）
の化合物又はその適切な塩と反応させるステップ；あるいは、
（ｉｉ）下記式：
【化４】
2015519357.tif 000196
（式中、Ｌ２は脱離基を表し、ｐ、ｑ、Ｗ１、Ｘ１、Ｙ１、Ｚ１、Ｒ１１、及びＲ１２は式（Ｉａ）で定義したとおりである。）
の化合物を、式Ｌ３-Ｒ１３-Ｒ１４（Ｖａ）（式中、Ｌ３は脱離基を表し、Ｒ１３及びＲ１４は式（Ｉａ）で定義した通りである。）の化合物と反応させるステップ、
並びに任意選択により場合によっては、その後で以下の手順：
・  式（Ｉａ）の化合物を、式（Ｉａ）の別の化合物に変換するステップ、
・  いずれかの保護基を除去するステップ、
・  医薬として許容可能な塩を形成させるステップ
の１つ以上を行ってもよい。
【請求項１３】
医薬として許容可能なアジュバント、希釈剤、又は担体、及び任意選択により場合によっては別の１つ以上の治療剤と組み合わせて、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１４】
プロキネチシンによって媒介される病気又は疾患を治療するための請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
統合失調症、統合失調症様障害、統合失調性感情障害、認知障害、又は疼痛を治療するための請求項１３に記載の医薬組成物。
【国際調査報告】
2015519357.tif 000197
2015519357.tif 000198
2015519357.tif 000199