(57)【要約】本発明は、式Ｉまたはその薬学的に許容される塩の化合物、ならびに多形体、溶媒和物、鏡像異性体、立体異性体および水和物に関する。式１の化合物、及び代謝症候群の治療方法の有効量を含む医薬組成物は、経口、頬側、直腸、局所、経皮、経粘膜、静脈内、非経口投与、シロップ剤、または注射用に製剤化することができる。このような組成物は、高尿酸血症、痛風、脂質異常症、肥満症、尿素サイクル異常症、高血糖、インスリン抵抗性、糖尿病、尿崩症の治療、  １型糖尿病、２型糖尿病の微小血管合併症、大血管合併症、脂質障害、糖尿病前症に使用することができる肥満症、不整脈、心筋梗塞、脳卒中、神経障害、腎合併症、高トリグリセリド血症、心血管合併症および食後高血糖。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化１】
2015520748.tif 000123
式Ｉ
またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形体、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマーもしくは立体異性体。特徴、
Ｒ１は表しＤ，  Ｈ，  
【化２】
2015520748.tif 000124
【化３】
2015520748.tif 000125
【化４】
2015520748.tif 000126
【化５】
2015520748.tif 000127
【化６】
2015520748.tif 000128
【化７】
2015520748.tif 000129
【化８】
2015520748.tif 000130
【化９】
2015520748.tif 000131
【化１０】
2015520748.tif 000132
【化１１】
2015520748.tif 000133
【化１２】
2015520748.tif 000134
【化１３】
2015520748.tif 000135
【化１４】
2015520748.tif 000136
【化１５】
2015520748.tif 000137
【化１６】
2015520748.tif 000138
【化１７】
2015520748.tif 000139
【化１８】
2015520748.tif 000140
【化１９】
2015520748.tif 000141
【化２０】
2015520748.tif 000142
【化２１】
2015520748.tif 000143
【化２２】
2015520748.tif 000144
または
【化２３】
2015520748.tif 000145
Ｒ２  は表し
【化２４】
2015520748.tif 000146
【化２５】
2015520748.tif 000147
【化２６】
2015520748.tif 000148
【化２７】
2015520748.tif 000149
【化２８】
2015520748.tif 000150
【化２９】
2015520748.tif 000151
【化３０】
2015520748.tif 000152
【化３１】
2015520748.tif 000153
【化３２】
2015520748.tif 000154
【化３３】
2015520748.tif 000155
【化３４】
2015520748.tif 000156
【化３５】
2015520748.tif 000157
【化３６】
2015520748.tif 000158
【化３７】
2015520748.tif 000159
【化３８】
2015520748.tif 000160
【化３９】
2015520748.tif 000161
【化４０】
2015520748.tif 000162
【化４１】
2015520748.tif 000163
【化４２】
2015520748.tif 000164
【化４３】
2015520748.tif 000165
【化４４】
2015520748.tif 000166
【化４５】
2015520748.tif 000167
【化４６】
2015520748.tif 000168
【化４７】
2015520748.tif 000169
【化４８】
2015520748.tif 000170
【化４９】
2015520748.tif 000171
【化５０】
2015520748.tif 000172
【化５１】
2015520748.tif 000173
【化５２】
2015520748.tif 000174
【化５３】
2015520748.tif 000175
ａは２，３または７である。
各ｂは独立して３，５、または６；
ｅは、  １  〜６である。
ｃおよびｄは、それぞれ独立して、  Ｈ  、  Ｄ  、  −ＯＨ  、  −ＯＤ  、  Ｃ１−  Ｃ６アルキル、  −ＮＨ  ２または−ＣＯＣＨ  ３  。と
Ｒ３は、独立して、  Ｈ  、  Ｄ  、メチル、  Ｆ、  Ｃｌを、エチル又はアセチルを表す。
【請求項２】
請求項１の合成物および薬学的に受理可能なキャリアーを含む製薬の構成。
【請求項３】
請求項２（それは口腔粘膜で、経口投与、遅延解除性あるいは徐放性によって困  っている患者を処理する、有効な量、シロップ、話題の非経口的投与、注入、皮膚下の口頭の解決、直腸投与、頬の管理あるいは経皮的な管理で根本的な病因を治療するために公式化される）の製薬の構成。
【請求項４】
基礎となる病因として炭酸脱水酵素活性を有する疾患を治療するための方法であって、請求項３に記載の医薬組成物の有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む方法。
【請求項５】
基礎となる病因などの炭酸脱水酵素活性を有する疾患は、緑内障から選択される、請求項４  、てんかん発作、特発性頭蓋内圧亢進症（偽脳腫瘍）  、高山病、シスチン尿症、周期性四肢麻痺、および硬膜拡張症、うっ血性心不全の方法薬剤誘発性浮腫、利尿薬は、手足の遮ら動脈および血管性認知症、骨粗しょう症に起因する間欠性跛行は、  （例えば、間欠性跛行）、腕や脚の血液循環を助け、したがって、末梢血管を通る血流を改善しそして脳（血管性認知症で、したがってその使用）  、静脈疾患、神経障害性外傷、脳卒中、鎌状赤血球症、山の中で吐き気や頭痛（高山病）  、非アルコール性脂肪性肝炎とアルコール性肝疾患、放射線療法によって誘導される線維症の病変子宮内膜症、乳癌、サイトカイン放出症候群、  １型糖尿病及び２型糖尿病、喘息、気管支拡張、腎臓病、腎臓保護、血管虚血、神経保護、血管拡張、アルツハイマー病、認知症、脳卒中、および治療。
【請求項６】
請求項２（アセタゾルアミドとｍｅｔｈａｚｏｌａｍｉｄｅから成るグループから選ばれたａｚｏｌａｍｉｄｅ合成物の分子の共役をさらに含む）、およびＲリポ酸イコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸、アセチル・システイン、ｓａｌｓａｌａｔｅおよびフマル酸から成るグループから選ばれたカルボン酸合成物の製薬の構成。
【請求項７】
請求項６の分子の共役。（そこではカルボン酸合成物はＲリポ酸である）
【請求項８】
請求項６の分子の共役。（そこではカルボン酸合成物はイコサペンタエン酸である）
【請求項９】
請求項６の分子の共役。（そこではカルボン酸合成物はドコサヘキサエン酸である）
【請求項１０】
請求項６の分子の共役（そこではｃａｒｂｏｘｙｌｉｃな酸性の合成物はアセチル・システインである）。
【請求項１１】
請求項６の分子の共役（そこではｃａｒｂｏｘｙｌｉｃな酸化合物はｓａｌｓａｌａｔｅである）。
【請求項１２】
請求項６の分子の共役。（そこではカルボン酸合成物はフマル酸である）
【請求項１３】
請求項６の分子の共役（そこでは合成物はアセタゾルアミドである）。
【請求項１４】
請求項６の分子の共役（そこでは合成物はｍｅｔｈａｚｏｌａｍｉｄｅである）。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、平成２５年２月３日に出願された国際出願番号ＰＣＴ／ＩＢ２０１３／０５０８９９（発明の名称「炭酸脱水酵素活性の抑制のための組成物および方法」、国際公開番号ＷＯ／２０１３／１６７９９４）の国内移行出願である。本国際出願はさらに、平成２４年５月８日に出願されたインド国特許出願番号１８１０／ＣＨＥ／２０１２の優先権を主張する。優先権出願の全開示は、あらゆる目的のために依拠され、参照により本出願に組み込まれる。
【０００２】
本開示は、一般的に、メタボリックシンドロームの治療のための化合物および組成物に関する。特に、本発明は、化合物、結晶、溶媒和物、鏡像異性体または立体異性体、エステル、塩、水和物、プロドラッグ、またはそれらの混合物の医薬的に許容される用量で対象を治療に関し    
【背景技術】
【０００３】
炭酸脱水酵素（  ＣＡは、炭酸塩は、ＥＣ  ４．２．１．１デヒドラターゼとしても知られている）は、４つの進化的に無関係の遺伝子ファミリーによってコードされている原核生物と真核生物に存在する遍在金属酵素である。ＣＡは、単純な生理的反応、重炭酸イオンおよびプロトンＣＯ２への変換を触媒する。最もＣＡの活性部位は触媒作用に不可欠である亜鉛イオン（  Ｚｎ  ２＋の）が含まれています。ＣＡ反応は、呼吸組織および肺の代謝の間にＣＯ２及び重炭酸の輸送を含む多くの生理学的および病理学的過程に関与している。  ｐＨとＣＯ２の恒常性。様々な組織および器官中の電解質の分泌；  （そのような糖新生、脂質生成および尿素生成など）の生合成反応；骨吸収。石灰化。と腫瘍形成。
【０００４】
これらのプロセスに関与ＣＡアイソザイムの多くは、重要な治療可能性を有する標的浮腫、緑内障、肥満、癌、てんかん、および骨粗鬆症を含む様々な障害を治療するために、阻害されるである。ＣＡ阻害剤（  ＣＡＩの）の２つの主要なクラスが知られている：金属錯化アニオンおよび非置換スルホンアミドおよびそれらの生物学的等価体。カイス古典阻害剤アセタゾラミド、メタゾラミド、  ｅｔｈｏｘｚｏｌａｍｉｄｅ  、スルチアムとｄｉｃｈｌｏｒｏｐｈｅｎａｍｉｄｅが含まれています。
【０００５】
減少し、化合物（チオール）が困難低い生物学的利用能を、酵素活性部位の限られた空間に入ると、を有している、対応する立体障害ジスルフィドに比べかさばらであり（低ナノモル範囲で）優れたＣＡ阻害活性を示すならびに、つま先のしびれ、味、運動失調、顔や手足や視力障害の感覚異常などの非常に一般的な副作用を持つ貧しい薬物動態として。
【０００６】
鋭い病理学の管理‥‥しばしばその病気のアドレシングの根本的な病理学および徴候に依存する。治療または炭酸脱水酵素活性の発現およびその関連合併症の進行の遅延の新規組成物が当技術分野において必要で現在がある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、化合物、治療、予防および／または炭酸脱水酵素活性から明らか合併症または疾患などの状態の影響を改善するためにそれを使用するためのこれらの化合物および方法を含む組成物を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、本明細書中、式Ｉまたは薬学的に許容されるその塩は、を含む組成物を提供する。本発明はまた、式１またはその中間体および１つ以上の薬学的に受容可能なキャリア、ビヒクルまたは希釈剤のそれ以上の１種以上の化合物を含む医薬組成物を提供する。これらの組成物は、代謝症候群およびそれに関連する合併症の治療において使用することができる。
【化１】
2015520748.tif 000002
式Ｉ
【０００９】
特定の態様において、本発明は、その化合物と、式１  、またはその薬学的に許容される塩の組成物にも関する
【化２】
2015520748.tif 000003
式Ｉ
ここで、
Ｒ１は、それぞれ独立してＤ  、  Ｈを表す
【化３】
2015520748.tif 000004
【化４】
2015520748.tif 000005
【化５】
2015520748.tif 000006
【化６】
2015520748.tif 000007
【化７】
2015520748.tif 000008
【化８】
2015520748.tif 000009
【化９】
2015520748.tif 000010
【化１０】
2015520748.tif 000011
【化１１】
2015520748.tif 000012
【化１２】
2015520748.tif 000013
【化１３】
2015520748.tif 000014
【化１４】
2015520748.tif 000015
【化１５】
2015520748.tif 000016
【化１６】
2015520748.tif 000017
【化１７】
2015520748.tif 000018
【化１８】
2015520748.tif 000019
【化１９】
2015520748.tif 000020
【化２０】
2015520748.tif 000021
【化２１】
2015520748.tif 000022
【化２２】
2015520748.tif 000023
【化２３】
2015520748.tif 000024
または
【化２４】
2015520748.tif 000025
Ｒ２は、それぞれ独立に
【化２５】
2015520748.tif 000026
【化２６】
2015520748.tif 000027
【化２７】
2015520748.tif 000028
【化２８】
2015520748.tif 000029
【化２９】
2015520748.tif 000030
【化３０】
2015520748.tif 000031
【化３１】
2015520748.tif 000032
【化３２】
2015520748.tif 000033
【化３３】
2015520748.tif 000034
【化３４】
2015520748.tif 000035
【化３５】
2015520748.tif 000036
【化３６】
2015520748.tif 000037
【化３７】
2015520748.tif 000038
【化３８】
2015520748.tif 000039
【化３９】
2015520748.tif 000040
【化４０】
2015520748.tif 000041
【化４１】
2015520748.tif 000042
【化４２】
2015520748.tif 000043
【化４３】
2015520748.tif 000044
【化４４】
2015520748.tif 000045
【化４５】
2015520748.tif 000046
【化４６】
2015520748.tif 000047
【化４７】
2015520748.tif 000048
【化４８】
2015520748.tif 000049
【化４９】
2015520748.tif 000050
【化５０】
2015520748.tif 000051
【化５１】
2015520748.tif 000052
【化５２】
2015520748.tif 000053
【化５３】
2015520748.tif 000054
【化５４】
2015520748.tif 000055
ａは独立して２，３または７である。
各ｂは独立して３，５、または６である。
ｅは、独立して、１，２または６であり；
ｃ及びｄはそれぞれ独立して、Ｈ  、  Ｄ  、  −ＯＨ  、  −ＯＤ  、  Ｃ１−  Ｃ６アルキル、  −
ＮＨ  ２または−ＣＯＣＨ  ３である。
Ｒ３は、独立して、  Ｈ  、  Ｄ  、メチル、  Ｆ、  Ｃｌを、エチル又はアセチルを表す。
【００１０】
例示的な実施形態では、  Ｉとして以下に示される式Ｉの化合物の例：
【化５５】
2015520748.tif 000056
（１−１
【化５６】
2015520748.tif 000057
（１−２）
【化５７】
2015520748.tif 000058
（１−３）      
【００１１】
本願はまた、本明細書に開示される医薬組成物のいずれかを含むキットを提供する。キットは、メタボリックシンドロームまたはその関連合併症の治療における使用のための指示書を含んでもよい。
【００１２】
本出願はまた、薬学的に許容される担体および本明細書の組成物のいずれかを含む医薬組成物を開示している。いくつかの態様では、医薬組成物は、全身投与、経口投与、徐放性、経口投与、注射、皮下投与、または経皮投与のために処方される。
【００１３】
ここで、本願はさらに、本明細書に記載の医薬組成物を含むキットを提供する。キットはさらに、炭酸脱水酵素活性またはそれに関連する合併症の抑制に使用するための説明書を含んでもよい。
例示的な実施形態が、例として、同様の要素を示す参照などする添付の図面の図中の限定ではなく例示される。
【００１４】
本明細書に記載の組成物は、いくつかの用途を有する。本出願は、例えば、提供し、炭酸脱水酵素調節活性、またはその関連する合併症、神経変性から現れ、神経学的機能不全、代謝状態または障害、メタボリック症候群、慢性疾患または障害を患う患者を治療する方法。高インスリン血症、インスリン抵抗性、耐糖能異常、肝臓がん、呼吸器、血液、整形外科、循環器、腎、スキン、  Ｎｅｐｈｒｏｌｏｇｉｃａｌ  、または眼合併症。
例示的な実施形態が、例として、同様の要素を示す参照などする添付の図面の図中の限定ではなく例示される。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】式Ｉのための１３Ｃ  −ＮＭＲ結果を示している
【発明を実施するための形態】
【００１６】
定義
ここに使用されるように、次の用語および句は意味を下に述べるものとします。もし他の方法で定義されなかったならば、ここに使用される技術的および科学用語はすべて芸術の通常の技術のうちの１つに一般に理解されるのと同じ意味を持っています。
【００１７】
本発明の化合物は、薬学的に許容される塩の形態で存在することができる。本発明の化合物はまた、薬学的に許容されるエステル（すなわち、式Ｉの酸のメチルおよびエチルエステルがプロドラッグとして使用される）の形態で存在することができる。本発明の化合物はまた、例えば水和され、溶媒和され得る。溶媒和は、製造プロセスの過程で影響を受ける可能性があり、または式Ｉ（水和）の最初は無水化合物の吸湿性の結果として、場所、すなわちを取ることができる。
【００１８】
同じ分子式を有するがそれらの原子と呼ばれるか、それらの原子の空間配置の結合の性質若しくは配列が異なる化合物は、「異性体」それらの原子の空間配置が異なる異性体は、「立体異性体」と呼ばれる。ジアステレオマーは、エナンチオマーでない一つまたは複数のキラル中心において反対の立体配置を有する立体異性体である。お互いが呼ばれると重ね合わせることができない鏡像である１つ以上の不斉中心を有する立体異性体を「エナンチオマー」を化合物が不斉中心を有する場合、炭素原子が４個の異なる基に結合している場合、例えば、一対の鏡像異性体が可能である。エナンチオマーは、その不斉中心または中心の絶対配置により特徴付けることができ、または分子が偏光面を回転させ、指定される様式によりカーン、インゴルド及びプレローグのＲ−およびＳ−配列規則によって記載されている右旋性または左旋性（すなわち、  （  ＋  ）または（  −  ）  −  異性体のそれぞれ）  。キラル化合物は、個々のエナンチオマーとして、又はその混合物として存在することができる。
【００１９】
ここに使用されるように、用語「代謝条件」は先天性代謝異常（あるいは遺伝の代謝条件）を指します、１本以上の代謝経路の欠陥に起因する遺伝病である；  具体的には、酵素の機能は影響され、不十分か、完全に不在です。
【００２０】
いくつかの実施形態では、分子結合体は、いいえ（  Ｒリポ酸（ＣＡＳ番号１２００−２２−２  ）  、サルサレート（ＣＡＳ番号５５２−９４−３  ）  、アセチルシステインからなる群から選択される化合物のＣＡＳを含まない。  ６１６−９１−１  ）  、エイコサペンタエン酸（ＣＡＳ番号１０４１７−９４−４  ）  、ドコサヘキサエン酸（ＣＡＳ番号６２１７−５４−５  ）  。
【００２１】
ここで使用される用語「多形」は当該分野で認識されており、所定の化合物の一つの結晶構造を指す。
【００２２】
語句「非経口投与」および制限静脈内、筋肉内、胸腔内、血管内、心膜内、動脈内、髄腔内ことなく、このような注射剤、経腸および局所投与以外の投与形態を指し、そして本明細書に使用される「非経口投与」  、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、脊髄内および胸骨内注射および注入。
【００２３】
「患者」、「被験体」または「宿主」は、霊長類、哺乳類および脊椎動物などのヒトまたは非ヒト動物のいずれかを意味することが本発明の方法により治療される。
【００２４】
語句「薬学的に許容される」は当該分野で認識されている。特定の実施形態において、この用語は、過度の毒性、刺激せずに、哺乳動物、ヒトおよび動物の組織との接触における使用に適した組成物、ポリマーおよび他の材料および／または適切な医学的判断の範囲内で、投薬形態を含む妥当な利益／リスク比に相応アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症。
【００２５】
語句「薬学的に受容可能なキャリア」は当該分野で認識され、そして、そのような運搬または任意の対象を輸送することに関与する液体または固体充填剤、希釈剤、溶媒またはカプセル化材料などの薬学的に許容される物質、組成物または媒体を、  、例えば物、一つの器官、または身体の部分から、身体の別の器官、または一部へ。各キャリアは、患者に有害で、他の主題組成物の成分としないと適合するという意味で「許容可能」でなければなりません。特定の実施形態では、薬学的に許容される担体は非発熱性である。役立ち得る材料のいくつかの例は、薬学的に許容される担体としては：ラクトース、グルコースおよびスクロースなど（１  ）糖類；トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプンなど（  ２  ）デンプン；  （  ３  ）セルロース、およびカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなどのその誘導体；  （  ４  ）粉末トラガカント；  （  ５  ）麦芽；  （  ６  ）ゼラチン；  （  ７  ）タルク；  （  ８  ）カカオバターおよび坐薬ワックス；落花生油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油および大豆油などの（  ９  ）油；例えば、プロピレングリコール（  １０  ）グリコール；グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコールなどの（  １１  ）ポリオール；オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルのような（  １２  ）エステル；  （  １３  ）寒天；水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウムのような（  １４  ）緩衝剤；  （  １５  ）アルギン酸；  （  １６  ）発熱物質を含まない水；  （  １７  ）等張食塩水；  （  １８  ）リンゲル溶液；  （  １９  ）エチルアルコール；  （  ２０  ）リン酸緩衝溶液；  、（２１  ）他の非毒性の互換性の物質は、医薬製剤に用いられる。
【００２６】
用語「プロドラッグ」は、生理的条件下で、本発明の治療的に活性な薬剤に変換される化合物を包含することを意図している。プロドラッグを製造するための一般的な方法は、所望の分子を明らかにするために、生理的条件下で加水分解され、選択した部分を含むことである。他の実施形態において、プロドラッグは宿主動物の酵素活性によって変換される。
【００２７】
用語「予防的または治療的」処置は、技術的に認識されており、対象物のうちの１つまたは複数のホストへの投与が含まれる。それは前臨床望ましくない状態の症状（例えば、宿主動物の疾患または他の望ましくない状態）を処置、すなわち、予防的に投与されるならば、それが発現後に投与される場合、一方、それは、望ましくない状態を発症から宿主を保護する望ましくない状態の、処置は治療的である（すなわち、それは、減少、改善、またはその既存の望ましくない状態または副作用を安定させることを意図している）  。
【００２８】
本明細書で使用される「予測する」という用語は、異常や合併症および／または末端血小板凝集または定義された時間ウィンドウ内の障害および／または死（すなわち、死亡率）  （予測ウィンドウ）から被る患者確率に関連する疾患を評価することをいう将来的には。死亡率は、中枢神経系または合併症によって引き起こされ得る。予測窓は、被験体が予測された確率に従って前記合併症の一つまたは複数を開発している区間である。予測窓は、本発明の方法による分析時の被験体の全体の余寿命とすることができる。
【００２９】
用語「治療」は、当該技術分野で認識されており、疾患、障害および／または症状にかかりやすい可能性があるが、まだそれを有すると診断されていない動物において生じるの疾患、障害または状態を予防含み、疾患、障害または状態を阻害するなど、その進行を妨げる。および疾患、障害および／または状態の退行を引き起こすこと、例えば、疾患、障害、または状態を軽減する。緑内障、てんかん発作、特発性頭蓋内圧亢進症（偽脳腫瘍）  、高山病の処置として、基礎となる病態生理が影響を受けていない場合でも、疾患を処置または状態が特定の疾患または状態の少なくとも一つの症状を改善することを含む、シスチン尿症、周期性麻痺および硬膜拡張症、うっ血性心不全、薬剤誘発性浮腫、手足の遮ら動脈および血管性認知症に起因する間欠性跛行は、末梢血管の血流を改善し、したがって、  （例えば、間欠性跛行）、腕や脚の血液循環を助ける、および脳（脳血管性認知症における従ってその使用）は、ペイロニー病及び神経因性傷害は、脳卒中を予防し、山（高山病）で吐き気や頭痛を治療するために、鎌状赤血球病の管理に使用することができ、死亡率を減少することが示されている急性アルコール性および非アルコール性脂肪性肝炎、アルコール性肝疾患、乳癌、サイトカイン放出症候群のＩＶ処置、  １型糖尿病及び２型糖尿病、喘息、気管支拡張、神経保護特性、血管拡張のための放射線療法により誘発される線維症の病変の程度を減少させるのに、子宮内膜症、アルツハイマー病、認知症、脳卒中、および治療。そのような薬剤が状態の原因を治療しないにもかかわらず、また、薬剤の投与によって被験体の静脈疾患の治療に使用される。用語「治療する」  、  「治療する」または本明細書で使用される「治療」とは、治癒、  （例えば、予防）予防の補助や緩和治療が含まれています。
【００３０】
句「治療有効量」は当該分野で認識される用語である。特定の実施形態において、この用語は、任意の医学的治療に適用可能な妥当な利益／リスク比でいくらかの所望の効果を生じる本明細書に開示される塩または組成物の量を指す。特定の実施形態において、この用語は、排除または一定期間医学的症状を軽減することに必要または十分な量を意味する。有効量は、疾患または状態は、処置される特定の標的化構築物は、対象の大きさ、または疾患もしくは状態の重症度を投与さなどの要因に応じて変化し得る。当業者は、経験的に、過度の実験を必要とすることなく、特定の組成物の有効量を決定することができる。
【００３１】
特定の態様において、本明細書に記載の医薬組成物は、組成物は、予防的または治療的処置の一部として、治療有効量で患者に送達されるであろうように処方される。組成物の所望の量は、吸収、不活化および排泄率、薬物のならびに被験体の組成物からの塩および組成物の送達速度に依存する患者に投与することができる。投薬量の値はまた、状態の重症度を軽減するために変化し得ることに留意すべきである。さらに、任意の特定の対象について、特定の投薬レジメンは、個体の必要性および投与するまたは組成物の投与を監督する人の専門的判断に従って経時的に調整すべきであることを理解されたい。典型的には、投薬は、当業者に公知の技術を用いて決定される。
【００３２】
また、最適な濃度および／または量、または任意の特定の塩または組成物の量は、治療パラメータの変動に適応するように調整することができる。このような治療パラメータは、例えば、製剤が配置された、臨床的使用は、治療部位は、患者のタイプ、例えば、ヒトまたは非ヒト、大人または子供、および疾患または状態の性質が含まれる。
【００３３】
特定の態様において、本明細書で提供される本発明の組成物の用量は、治療組成物または他のカプセル化物質の血漿中濃度を参照することによって決定することができる。例えば、最大血漿濃度（  Ｃｍａｘに）および時間０から無限までの血漿濃度  −  時間曲線下面積を用いてもよい。
【００３４】
製薬の構成あるいは他の資料に関して使用された時、用語「徐放性」は芸術認識される。例えば、物質の全量が一度に生物学的に利用可能にされたボーラス型投与とは対照的に、持続放出特性を示すことができる時間をかけて物質を放出する対象組成物。例えば、特定の実施形態では、時の同時放出を伴う（加水分解によるなど）、身体の血液などの流体、髄液、粘液分泌物、リンパ液などの、一つまたは許容される賦形剤が緩やかまたは遅延分解を受けることができる製薬学的にとの接触（ボーラスからの放出と比較して）任意の材料は、持続または長時間にわたって、その中に、例えば、治療的および／または生物学的に活性な塩および／または組成物を組み込んだ。このリリースでは、本明細書に開示される治療薬のいずれかの治療的有効量の持続的送達をもたらし得る。
【００３５】
語句当技術分野で認識され、されている疾患からリモートサイトの対象組成物、治療薬または他の物質の投与を含む「末梢投与」  「全身投与」、「全身に投与」、「末梢投与」および処理した。疾患のための薬剤の投与は、皮下投与により、例えば、中枢神経系に直接ではなく、  「ローカル」または「局所」または「局所」投与と呼ばれることがある、薬剤はその後全身的に分布している場合でも、他の治療を受けているそれは、このように、患者の系に入り、なるように、代謝および他の同様のプロセスが対象となります。
【００３６】
句「治療有効量」は当該分野で認識される用語である。特定の実施形態において、この用語は、任意の医学的治療に適用可能な妥当な利益／リスク比でいくらかの所望の効果を生じる本明細書に開示される塩または組成物の量を指す。特定の実施形態において、この用語は、排除または一定期間医学的症状を軽減することに必要または十分な量を意味する。有効量は、疾患または状態は、処置される特定の標的化構築物は、対象の大きさ、または疾患もしくは状態の重症度を投与さなどの要因に応じて変化し得る。当業者は、経験的に、過度の実験を必要とすることなく、特定の組成物の有効量を決定することができる。
【００３７】
本開示はまた、本明細書に開示された組成物のプロドラッグ、ならびに薬学的に許容される塩とプロドラッグを意図している。
【００３８】
本出願はまた、薬学的に許容される担体およびＩは、全身または局所投与または経口投与用に製剤化することができる式Ｉの化合物の組成物を含む医薬組成物を開示している。医薬組成物は経口投与、経口液剤、注射剤、皮下投与、または経皮投与用に処方することができる。医薬組成物は、薬学的に許容される安定剤、希釈剤、界面活性剤、充填剤、結合剤、及び潤滑剤のうちの少なくとも１つを含むことができる。
【００３９】
多くの実施形態では、開示された化合物および組成物は、（式１  ）に組み込み、本明細書に記載の医薬組成物Ｉまたは組成物の一部として患者に式Ｉの化合物の治療有効量を送達するのに十分な量で送達される予防的または治療的処置。式１またはその薬学的に許容される塩の所望の濃度は、吸収、不活化および排泄率、薬物のならびに被験体の組成物からの塩および組成物の送達速度に依存するであろう。投薬量の値はまた、状態の重症度を軽減するために変化し得ることに留意すべきである。さらに、任意の特定の対象について、特定の投薬レジメンは、個体の必要性および投与するまたは組成物の投与を監督する人の専門的判断に従って経時的に調整すべきであることを理解されたい。典型的には、投薬は、当業者に公知の技術を用いて決定される。
【００４０】
また、最適な濃度および／または量または式１のいずれかの特定の化合物の量は、治療パラメータの変動に適応するように調整することができる。このような治療パラメータは、例えば、製剤が配置された、臨床的使用は、治療部位は、患者のタイプ、例えば、ヒトまたは非ヒト、大人または子供、および疾患または状態の性質が含まれる。
【００４１】
濃度および／またはＩを容易に動物に日常的なスクリーニングによって同定することができる式Ｉの任意の化合物の量は、例えば、ラット、濃度および／または適切なアッセイを使用して、問題の物質の量の範囲をスクリーニングすることができる。公知の方法はまた、前に本明細書に開示される治療用製剤の投与後の局所組織濃度、塩または組成物の拡散速度、および局所血流をアッセイするために利用可能である。ＴＥロビンソンら、１９９１  、神経科学、テクニックで微小透析、ボリューム７  、第１章によって見直さようような方法の１つは、マイクロダイアリシスである。次のようにロビンソンによって検討方法は、簡単に適用することができる。微小透析ループは、試験動物においてｉｎ  ｓｉｔｕで配置されている。透析液は、ループを通して圧送される。例えば、本明細書に開示されるもののような式Ｉを有する化合物がループに隣接して注入されると、放出された薬物は、それらの局所組織濃度に比例して透析液中に回収される。塩または組成物の拡散の進行は、塩または組成物の既知の濃度を用いて、適切な較正手順をそれにより決定することができる。
【００４２】
特定の実施形態において、本明細書で提供される式１の本化合物の投与量は、治療組成物または他のカプセル化材料の血漿濃度を参照することによって決定することができる。例えば、最大血漿濃度（  Ｃｍａｘに）および時間０から無限までの血漿濃度  −  時間曲線下面積を用いてもよい。
【００４３】
一般に、本出願で詳述した方法を実施する際に、式１の化合物の有効投与量は単回投与または分割投与で約１００ｍｇ  ／  ｋｇ  ／日〜約０．０１ｍｇ  ／  ｋｇ  ／日の範囲であり、インスタンスは０．０１ｍｇ  ／  ｋｇ  ／日単回投与または分割投与で、約５０ｍｇ  ／  ｋｇ  ／日に一日のために。式１の化合物は、  ０．２未満／  ｋｇ  ／日、  ０．５  ｍｇ  ／  ｋｇ  ／  ｄａｙを、  １．０  ｍｇ  ／  ｋｇ  ／  ｄａｙを、  ５  ／  ｋｇ  ／日、  １０ｍｇ  ／  ｋｇの、例えば、の用量で投与することができる／日、  ２０  ｍｇ  ／  ｋｇ  ／  ｄａｙを、  ３０  ／  ｋｇ  ／日、または４０ミリグラム／  ｋｇ  ／日。式１の化合物はまた、  １００は５ｍｇ及び８０ｍｇ未満、または１．０  、  ９．０  、  １２．０  、  ２０．０  、  ５０．０  、  ７５．０の間、  ０．１と１０００ｍｇの間、例えば、の用量でヒト患者に投与することができる、  ３００  、  ４００  、  ５００  、  ８００  、  １０００  、  ２０００  、一日あたり５０００ミリグラム。特定の実施形態において、本明細書の組成物は９５％未満、  ９０％、８０％、７０  ％、６０  ％、５０  ％、４０％  、  ３０％、２０％  、または化合物の１０％である量で投与される式１は、同一の治療上の利点のために必要。
【００４４】
本明細書に記載の式１の化合物の有効量は、塩または阻害または疾患を予防することができる組成物を前記１の量を意味する。
【００４５】
有効量は、禁止の治療、軽減、改善、停止を、ゆっくりと抑制または進行を逆転、または神経損傷またはｄｅｍｙｅｌｉｚａｔｉｏｎおよび／または高温反応性酸化−ニトロソ化種から生じた合併症の重症度を軽減するために十分であるかもしれない生理的恒常性の、そのような合併症のリスクがある患者において、および／または異常。このように、これらの方法は、必要に応じて、両方の医学的治療（急性）、及び／又は予防（防止）投与が含まれる。量は、もちろん、被験者に投与される組成物のタイミング、投与様式および処方する医師の判断に、苦痛の重症度、治療されている。したがって、なぜなら患者間の変動性、上記の投与量は、指針や医師が患者のために適切と考える治療を達成するための薬剤の投与量を滴定も医師です。治療の所望の程度を考慮して、医師は、患者の年齢、既存の疾患の存在、ならびに他の疾患の存在は、様々な要因のバランスをとらなければならない。
【００４６】
この適用によって提供される構成は、経口的に含む様々な従来の投与ルートによって処理を必要とする主題に時事問題として非経口的に投与されるかもしれない、例えば、静脈内で、皮下に‥‥あるいは‥‥髄内。さらに、組成物は、薬物が水の使用を必要とせずに口の中で溶解させる、すなわち、直腸坐剤、または「フラッシュ」製剤を使用するように、鼻腔内に投与してもよい。さらに、組成物は、制御放出剤形、部位特異的薬物送達、経皮薬物送達パッチ（アクティブ／パッシブ）媒介薬物送達、定位注射によって、またはナノ粒子による治療を必要とする対象に投与することができる。
【００４７】
組成物は、単回または複数回投与のいずれかで、単独で、または薬学的に許容される担体、ビヒクルまたは希釈剤と組み合わせて投与することができる。適切な医薬担体、ビヒクルおよび希釈剤は、不活性な固体希釈剤または充填剤、滅菌水溶液および種々の有機溶媒が挙げられる。組成物および担体、ビヒクルまたは希釈剤、薬学的に許容さを組み合わせることにより形成される医薬組成物は、その後、容易に、例えば錠剤、散剤、トローチ剤、シロップ剤、注射用溶液などの様々な剤形で投与される。所望であれば、これらの医薬組成物は、例えば、香料、結合剤、賦形剤などの追加成分を含むことができる。従って、経口投与のために、例えば、Ｌ−アルギニン、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及びリン酸カルシウムのような種々の賦形剤を含む錠剤は、以下のような結合剤と共に、例えば、デンプン、アルギン酸およびある種の複合ケイ酸塩などの様々な崩壊剤と一緒に使用することができるポリビニルピロリドン、スクロース、ゼラチンおよびアカシア。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクのような滑沢剤が錠剤化の目的にしばしば有用である。同様のタイプの固体組成物はまた、軟および硬充填ゼラチンカプセルにおける充填剤として用いることもできる。このための適切な材料には、ラクトースまたは乳糖および高分子量ポリエチレングリコールが挙げられる。水性懸濁液またはエリキシルが経口投与に望ましい場合剤、乳化剤又は懸濁、必要に応じて、その中の必須の活性成分は、水、エタノール、プロピレンなどの希釈剤と共に、種々の甘味剤または香味剤、着色物質または色素と組み合わせてもよく、グリコール、グリセリンおよびそれらの組み合わせが挙げられる。医薬分野でよく知られているように、式１の化合物は、腸溶性、種々の賦形剤を含むコーティングされた含んでもよい。
【００４８】
非経口投与の場合、組成物の溶液を用いることができる（例えば）ゴマもしくはピーナッツ油、水性プロピレングリコール、または滅菌水溶液中で調製することができる。このような水溶液は適当に必要な場合に緩衝されるべきであり、液体希釈剤は最初に十分な生理食塩水またはグルコースで等張にされる。これらの特定の水溶液は、静脈内、筋肉内、皮下および腹腔内投与に特に適している。これに関連して、使用される無菌水性媒体は全て、当業者に公知の標準技術によって容易に入手可能である。
【００４９】
製剤は、例えば、錠剤のため、含有していてもよい例えば１０〜１００、５０〜１５０ミリグラム〜５００  、  ２５０  、または３５０から８００ミリグラム、例えばＩは、例えば、本明細書に開示された式Ｉの化合物の１０  、  ５０  、  １００  、  ３００  、  ５００  、  ７００  、  ８００ミリグラム、式１または式１の化合物の薬学的に許容される塩の化合物。
【００５０】
一般的に、本明細書に記載される組成物は、経口投与することができる、または非経口的（例えば、静脈内、筋肉内、皮下または髄内）  。局所投与は、患者が経口投与を防止する、または薬剤が最良の組織または臓器の表面に塗布されたときに、主治医によって決定されるような胃腸障害を患っている、例えば、のために、示されてもよい。高用量は、標的組織または器官に所望される場合、ローカライズ投与はまた、例えば、示されてもよい。口腔投与のために活性な組成物は、従来の様式で処方された錠剤またはトローチの形態を取ることができる。
【００５１】
代謝性疾患のアイデンティティに依存する投与量は、ホストのタイプは、その年齢、健康および体重を含め、関与。同時治療の種類、もしあれば、治療および治療比の頻度。
【００５２】
例示的には、投与される活性成分の投与量レベルは次のとおりです。  ０．１  〜約２００ｍｇ  ／  ｋｇの静脈内。約５００ｍｇ  ／  ｋｇの筋肉内、  １  。経口的に、約１０００ｍｇ  ／  ｋｇで５  。鼻腔内点滴注入、  ５  〜約１０００ｍｇ  ／  ｋｇのへ。エアロゾル、  ５  〜約１０００ｍｇ  ／宿主体重ｋｇである。
【００５３】
集中の点から表現されて、有効成分は、真皮に関する局所的な使用のための現在の発明の構成の中に、鼻腔内で、ｐｈａｒｙｎｇｏｌａｒｙｎｇｅａｌｌｙに、気管支で、膣内に、直腸であるいは視覚に構成の約０．０１〜約５０％のｗ／ｗの集中でありえます；  できれば構成の約１〜約２０％のｗ／ｗ；  そして構成の約０．０５〜約５０％のｗ／ｖの集中での、およびできれば約５〜約２０％のｗ／ｖからの腸管外の使用のために。
【００５４】
現在の発明の構成は、適切な多量の有効成分を含んでいる人間、タブレット、カプセル、錠剤、パウダー、小粒、坐薬、無菌の非経口液あるいは保留のようなユニット剤形、保留の無菌の非非経口液および経口液剤の動物あるいは保留への管理およびその他同種のもののためにむしろ示されます。経口投与については、固体あるいは流動性のユニット剤形のいずれかは準備することができます
【００５５】
上に議論されるように、タブレット核心は１つ以上の親水性ポリマーを含んでいます。適切な親水性ポリマーは含んでいます、しかし制限されない、それについて増大することができるセルロース誘導体、ポリアルキルエン・エチレングリコール、熱可塑性のポリアルキルエン酸化物、アクリルポリマー、親水コロイド、粘土、ゲル化するでんぷん、増大する架橋重合体および混合に給水します。ｈｙｄｒｏｘｙｐｈｅｎｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ適切な水増大することができるセルロース誘導体の例は含んでいます、しかし制限されない、交差結合されたナトリウム、ヒドロキシプロピル・セルローズ（ＨＰＣ）（ＨＰＭＣ）、ｈｙｄｒｏｘｙｂｕｔｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ、ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ（ＨＥＣ）、ｈｙｄｒｏｘｙｐｅｎｔｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ、ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ、ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌｂｕｔｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅおよびｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ、そして混合、それについて。（カルボキシメチルセルロース）（ヒドロキシプロピルセルロース）（ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌｍｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）（ｈｙｄｒｏｘｙｉｓｏｐｒｏｐｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）  適切なポリアルキルエン・エチレングリコールの例は含んでいます、しかし制限されない、ポリエチレングリコール。適当な熱可塑性ポリアルキレンオキシドの例としては、ポリ（エチレンオキシド）が、これらに限定されない。適切なアクリルポリマーの例としては、そのような商品名の下ＣＡＲＢＯＰＯＬＴＭノベオン・ケミカルズから市販されているもののようなカリウムｍｅｔｈａｃｒｙｌａｔｅｄｉｖｉｎｙｌｂｅｎｚｅｎｅ共重合体、ポリメチルメタクリレート、高分子量の架橋アクリル酸ホモポリマーおよびコポリマーが挙げられるが、これらに限定されない。適切な親水コロイドの例としては、アルギン酸塩、寒天、グアーガム、ローカストビーンガム、カッパカラギーナン、イオタカラギーナン、タラ、アラビアゴム、トラガカント、ペクチン、キサンタンガム、ジェランガム、マルトデキストリン、ガラクトマンナン、  ｐｕｓｓｔｕｌａｎに限定されるものではないラミナリン、スクレログルカン、アラビアゴム、イヌ  リン、ペクチン、ゼラチン、ウィーラン、ラムサン、  ｚｏｏｇｌａｎ  、  ｍｅｔｈｙｌａｎ  、キチン、シクロデキストリン、キトサン、およびそれらの混合物が挙げられる。適切な膨潤性架橋ポリマーの例としては、これらに架橋ポリビニルピロリドン、架橋寒天と架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、およびそれらの混合物が、これらに限定されない。
【００５６】
キャリアは、錠剤の製剤のための１つ以上の適切な賦形剤を含有していてもよい。好適な賦形剤の例としては、充填剤、吸着剤、結合剤、崩壊剤、潤滑剤、流動促進剤には限定されないが、放出調節これらの賦形剤、超崩壊剤、酸化防止剤、及びこれらの混合物。
【００５７】
適切な結合剤には、が、そのようなポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの乾燥結合が、これらに限定されない。例えばアカシア、アルギン酸塩、寒天、グアーガム、ローカストビーン、カラギーナン、カルボキシメチルセルロース、タラ、アラビアゴム、トラガカント、ペクチン、キサンタン、ジェラン、ゼラチン、マルトデキストリン、ガラクトマンナン、  ｐｕｓｓｔｕｌａｎなどの親水コロイドを含む水溶性ポリマー、湿式結合剤、ラミナリン、スクレログルカン、イヌリン、ウィーラン、ラムサン、  ｚｏｏｇｌａｎ  、  ｍｅｔｈｙｌａｎ  、キチン、シクロデキストリン、キトサン、ポリビニルピロリドン、セルロース、ショ糖、およびデンプン；およびそれらの混合物。適切な崩壊剤としては、それらのデンプングリコール酸ナトリウム、架橋ポリビニルピロリドン、架橋カルボキシメチルセルロース、デンプン、微結晶セルロース、およびそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５８】
好適な潤滑剤としては、限定その長鎖脂肪酸及びステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、グリセリドワックスそれらの塩、およびそれらの混合物に限定されるものではない。適切な流動促進剤としては、コロイド状二酸化ケイ素が、これらに限定されない。適当な放出調節賦形剤としては、その不溶性食用物質、  ｐＨ依存性ポリマー、およびそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５９】
リリースを修正する補形薬として使用される適切な解明不可能な食用の材料は含んでいます、しかし制限されない、不水溶性のポリマーおよび低融点疎水性材料、その共重合体およびその混合。適当な水不溶性ポリマーの例としては、エチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルアセテート、ポリカプロラクトン、酢酸セルロース及びその誘導体、アクリレート、メタクリレート、アクリル酸共重合体、それらのコポリマー、およびそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。適当な低融点疎水性材料としては、その脂肪、脂肪酸エステル、リン脂質、ワックス、及びこれらの混合物が、これらに限定されない。適切な脂肪の例としては、これらに限定されないが、例えばココアバター、水素化パーム核油、水素化綿実油、水素化ヒマワリ油、水素添加大豆油、遊離脂肪酸及びそれらの塩、およびそれらの混合物のような水素化植物油。好適な脂肪酸エステルの例としては、限定されないが、ショ糖脂肪酸エステル、モノ  −  、ジ  −  、およびトリグリセリド、ベヘン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、トリステアリン酸グリセリル、グリセリｔｒｉｌａｕｒｙｌａｔｅ  、グリセリルミリステート、グリコ−  ９３２  、ラウロイルマクロゴール−３２グリセリド、ステアロイルマクロゴール−３２グリセリド、及びこれらの混合物が挙げられる。適切なリン脂質の例としては、ホスファチジルコリン、ホスファチジル穏やかな、ホスファチジルｅｎｏｓｉｔｏｌ  、  ｐｈｏｓｐｈｏｔｉｄｉｃ酸、及びこれらの混合物が挙げられる。好適なワックスの例としては、カルナバワックス、鯨ロウ、ミツロウ、キャンデリラワックス、セラックワックス、マイクロクリスタリンワックス、パラフィンワックスが、これらに限定されない。その脂肪含有チョコレートのような混合物、およびそれらの混合物。スーパー崩壊剤の例としては、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウムおよびクロスポビドン（クロスポビドン）  、これらに限定されない。一実施形態において、錠剤コアは、超崩壊剤の約５重量％まで含んでいる。
【００６０】
酸化防止剤の例は含んでいます、しかし制限されない、トコフェロール、アスコルビン酸、ピロ亜硫酸ナトリウム、ブチルヒドロキシトルエン（ブチル基が導入されたｈｙｄｒｏｘｙａｎｉｓｏｌｅ）（エデト酸、そしてｅｄｅｔａｔｅ塩類、またその混合）  防腐剤の例としては、クエン酸、酒石酸、乳酸、リンゴ酸、酢酸、安息香酸、ソルビン酸、及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６１】
一実施形態では、即時放出コーティングは、約２５００ミクロン、例えば約５０ミクロンから少なくとも５０ミクロンの平均厚さを有する。例えば、約１０００ミクロン、約２５０ミクロンから。重量およびその特定の層の体積によって測定される実施形態では、即時放出コーティングは、典型的には、より多く約０．９グラム／  ｃｃの密度に圧縮される。
【００６２】
一実施形態では、即時放出コーティングは、部分の少なくとも一方は、第２の薬学的に活性な薬剤を含有することを特徴とする第１の部分および第２部分を含んでいる。一実施形態では、部分は、錠剤の中心軸で互いに接触する。一実施形態では、第１の部分は第１の薬学的に活性な薬剤を含む第２の部分は第２の薬学的に活性な薬剤を含む。
【００６３】
一実施形態では、第１の部分は第１の薬学的活性剤が含まれており、第２の部分は第２の薬学的活性剤が含まれています。一実施形態では、部分の一方は、第３の薬学的に活性な剤を含有する。一実施形態では、部分の一方は、錠剤コア中に含まれるものと同じ薬学的に活性な薬剤の第二の即時放出部分を含む。
【００６４】
１つの実施形態では、外側コーティング部分は、コーティングされた錠剤コアへの添加の前に材料の乾燥ブレンドとして調製される。別の実施形態において、外側コーティング部分は、医薬活性剤を含む乾燥した顆粒に含まれている。
【００６５】
単一のユニットあるいは多数のユニットを含んでいる最終の投薬形式で上に記述された異なる薬解放機序を備えた公式化を組み合わせることができるかもしれない。多数のユニットの例は多層錠、固体にタブレット、玉あるいは小粒を含んでいるカプセルあるいは液体の形式を含んでいます。典型的な即時放免公式化は、ゼラチン・カプセルに、カプセルに入れることができる圧縮錠、ゲル、フィルム、コーティング、液体および粒子を例えば含んでいる。コーティングを準備するかカバーするか、薬を組込む多くの方法が、当技術の中で知られています。
【００６６】
即時放免投薬、剤形のユニット、つまり、タブレット、多くの薬含んでいる玉、小粒あるいは粒子、あるいは上塗りを施した中核剤形の外層、従来の医薬品賦形剤を持った治療上有効な量の活動的な代理人を牽制します。即時放出用量単位はよいか、コーティングされてなくてもよく、よいまたは即時放出薬物含有顆粒、粒子またはビーズのカプセル化された混合物中でのように、（遅延放出用量単位または単位と混合し、放出薬物含有遅れることがないかもしれない顆粒またはビーズ）  。
【００６７】
例えば、「薬学のレミングトン−科学および実行」に第２０に述べられているように、拡張リリース公式化は拡散あるいは浸透のシステムとして一般に準備されている。エド、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔウィリアムズ＆ウィルキンズ（ボルティモア、メリーランド（２０００年））。拡散システムは、典型的には、よく知らダイ技術分野において記載されているデバイスは、リザーバと、マトリックスの二種類のいずれかで構成されている。マトリックスデバイスは、一般に、錠剤の形にゆっくり溶解するポリマー担体と薬物を圧縮することにより調製される。
【００６８】
即時放出部分のいずれかは、持続放出性コアの上に即時放出層を適用することによって、持続放出システムに追加することができる。このような拡張および即時放出ビーズを含有するカプセルのようなコーティングまたは圧縮処理または複数の単位系でを使用して。
【００６９】
遅延放出投薬処方物は、胃の酸性環境で不溶性であるポリマーのフィルムで固体剤形をコーティングすることによって作成したが、小腸の中性環境に可溶性である。遅延放出用量単位は選択された被覆材料で薬剤または薬剤含有組成物をコーティングすることによって、調製することができる。薬物含有組成物は、ａに組み込むためのカプセルに組み込むための錠剤、  「被覆コア」剤形中の内部コアとして使用するための錠剤、または薬物含有ビーズ、粒子または顆粒の複数であってもよい錠剤またはカプセル。
【００７０】
パルス放出剤形は、反復投与せずに複数の投薬プロファイルを模倣するものであり、典型的には溶液またはプロンプト薬として、例えば、従来の剤形（として提示薬剤と比較して、投与頻度で、少なくとも二重の低減を可能にする−ｒｅｌｅａｓｉｎｇ  、従来の固体剤形）  。パルス放出プロファイルは、時間のない放出（遅延時間）の期間、または迅速な薬物放出が続く減少放出によって特徴付けられる。
【００７１】
各投与形態は、活性剤の治療有効量を含んでいます。一日二回投与プロフィール、約３０重量％を模倣する剤形の一実施形態では。  ７０重量％である。  ％  、好ましくは４０重量。  ６０重量％である。  ％は、剤形中の活性剤の合計量が、それに対応して約７０重量％の初期パルスにリリースされる。  ３．０重量％である。  ％  、好ましくは６０重量。  ４０重量％である。  ％は、剤形中の活性剤の全量の第二のパルスで放出される。一日二回の投薬プロファイルを模倣する剤形については、第二のパルスは、好ましくは、投与後、より好ましくは約５時間〜１２時間を１４時間未満、約３時間をリリースしている。
【００７２】
もう一つの剤形は、圧縮された錠剤または薬剤含有即時放出投与単位、遅延放出用量単位およびオプションの第２の遅延放出投与単位を有するカプセルが含まれています。この剤形で、即時放出用量単位は、複数のビーズを含み、直ちに最初の用量を提供するための経口投与後、実質的に薬物を放出する粒子を顆粒。遅延放出投薬単位はおよそ第二の用量を提供するために、経口投与後１４時間まで３時間薬物を放出コーティングされたビーズ又は顆粒を複数含む。
【００７３】
上記非経口溶液に類似の他の方法で経皮（例えば、局所）投与、  （通常、約０．１％〜５％濃度で）無菌の水性または部分的水性溶液を希釈する目的のために、調製され得る。
【００７４】
化学式Ｉあるいは他の活動的な代理人のある量の１つ以上の合成物を備えた様々な製薬の構成を準備するメソッドは知られているか、あるいはこの芸術に熟練している人々に、この開示に照らして明白になります。製薬の構成を準備する方法の例については、レミングトンの薬学、マック出版社、イーストン、ペンシルバニア州、１９番目のエディション（１９９５）を参照してください。
【００７５】
また、特定の実施形態では、本出願の主題の組成物は、多分に凍結乾燥または噴霧乾燥などの他の適切な乾燥技術に供した。主題の組成物は、一回投与してもよいし、または組成物の放出速度および所望の投薬量に部分的に依存して、時間間隔を変化させることで投与される多数のより少ない用量に分割してもよい。
【００７６】
ここに提供される方法に役立つ公式化は適切な人々を含みます、のために、口頭、鼻、話題（バッカルと舌下腺を含んで）、直腸、膣、エアゾールおよび（または）非経口的投与。製剤は、好都合には単位剤形で提供してもよく、薬学の分野で周知の任意の方法によって調製することができる。対象に応じて変えることができる単一用量を製造するために担体材料と組み合わせることができる本発明の組成物の量は、治療、および特定の投与様式にされている。
【００７７】
これらの公式化または構成を準備する方法は、キャリアーおよび任意に１つ以上の副成分を備えた協会主題構成へもたらすステップを含んでいる。一般に、製剤は、均一かつ密接に、会合さ液体担体、または微粉固体担体、またはその両方と、必要であれば、対象組成物をもたらす製品を成形することによって調製される。
【００７８】
私は本明細書に記載の式の化合物は、吸入剤またはエアゾール製剤で投与することができる。吸入剤またはエアロゾル製剤は、そのような補助剤、診断薬、造影剤、または吸入治療に有用な治療薬として１つ以上の薬剤を含んでもよい。最後のエアロゾル製剤は、製剤の総重量に薬剤と比較のため、  ｗ  ／  ｗの、たとえばｗ  ／  ｗの０．００５から５までパーセント、例えば、  ０．００５から５０パーセントを０．００５から９０パーセントを含有し、またはｗ  ／  ｗの０．０１から１．０パーセントできる。
【００７９】
経口投与（カプセル、錠剤、丸薬、糖衣錠、粉末、顆粒など）のための固体剤形では、本組成物は、１つ以上の薬学的に許容される担体および／または以下のいずれかと混合する：  （  １  ）例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよび／またはケイ酸などの充填剤または増量剤；例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよび／またはアカシア、  （２  ）結合剤；グリセロールなど、（３）湿潤剤；  （  ４  ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩、および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤；  （  ５  ）パラフィンのような溶液剤を遅らせる。  （  ６  ）第四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤；  （  ７  ）のような湿潤剤、例えばアセチルアルコールおよびグリセロールモノステアレート；カオリンおよびベントナイト粘土などの（  ８  ）吸収剤；  （  ９  ）滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびそれらの混合物。  （１０）着色剤。カプセル、錠剤および丸薬の場合、医薬組成物はまた、緩衝剤を含んでもよい。同様のタイプの固体組成物はまた、ラクトースまたは乳糖を使用して、軟質および硬質充填ゼラチンカプセル中の充填剤、ならびに高分子量ポリエチレングリコール等を用いることができる。
【００８０】
経口投与用の液体の剤形は薬学的に受理可能な乳剤、マイクロエマルジョン、解決策、保留、シロップおよび秘薬を含んでいます。主題構成に加えて、液体の剤形は、例えば水あるいは他の溶剤のように、芸術の中で一般に使用される不活発な希釈剤、可溶化剤、およびエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１、３つのブチレン・グリコール、油（項目および綿の実、トウモロコシ、ピーナッツ、ヒマワリ、大豆中の、）のような乳化剤を含んでいるかもしれません。オリーブ、キャスターおよび胡麻油、グリセリン、テトラヒドロフラニル・アルコール、ｓｏｒｂｉｔａｎおよびその混合のポリエチレングリコールおよび脂肪酸エステ。
【００８１】
サスペンションは、主題構成に加えて、懸濁化剤を含んでいるかもしれません、のように、例えば、イソステアリル・アルコール、ポリオキシエチレンをｅｔｈｏｘｙｌａｔｅｄした。（ソルビトール、またｓｏｒｂｉｔａｎエステル、微結晶性セルロース、アルミニウム・メタ水酸化物、ベントナイト、寒天およびトラガカントゴム、およびその混合）
【００８２】
直腸か膣内投与のための公式化は坐薬として示されるかもしれない、主題構成を例えば、カカオバター、ポリエチレングリコール、坐薬ろうあるいはサリチル酸塩を含む、１つ以上の適切な刺激しないキャリアーと混合することにより準備されているかもしれない、また室温で固体である、しかし体温の液体、そし  て、したがって、適切な体腔の中で溶けるだろう、またカプセルに入れられた合成物および構成をリリースします。膣内投与に適している公式化はさらにペッサリーを含んでいます、タンポン、クリーム、ゲル（ペースト）、泡立つ、あるいは当技術の中で適切であると知られているようなキャリアーを含んでいるスプレー公式化。
【００８３】
経皮的な管理用剤形はパウダー、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、解決策、パッチおよび吸入剤を含んでいます。本発明の組成物は、薬学的に受容可能なキャリアと、無菌条件下で混合してもよく、必要とされ得る任意の防腐剤、緩衝剤、または噴射剤と。経皮投与のためには、複合体は、所望の水溶性および輸送特性を達成するために、親油性及び親水性基を含んでもよい。
【００８４】
含むことができる軟膏、ペースト、クリームおよびゲル、例えば動物および植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイトなどの組成物、他のキャリアを被験体に加えて、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛、またはそれらの混合物が挙げられる。粉末およびスプレーは、主題の組成物に加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末、またはそのような物質の混合物などの賦形剤。スプレーは、さらに、例えばブタンおよびプロパンなどのクロロフルオロ炭化水素および揮発性非置換炭化水素などの通常の噴射剤を含有してもよい。
【００８５】
経皮貼布によって構成（複数可）を伝えるメソッドは、当技術の中で知られています。典型的なパッチおよびパッチ送達の方法は、米国特許番号６９７４５８８  、  ６５６４０９３  、  ６３１２７１６  、  ６４４０４５４  、  ６２６７９８３  、  ６２３９１８０  、および６１０３２７５号に記載されている。
【００８６】
別の実施形態では、経皮パッチは、含んでいてもよい：基材シートとしては、スチレン  −  エチレン  −  重量ポリ塩化ビニル  −  ポリウレタン複合材料１００重量部及び２〜１０重量部を含む樹脂組成物で形成された複合フィルムを含むブチレン  −  スチレン共重合体、複合フィルムの一方の側に第一の接着剤層、および第一の接着剤層、飽和ポリエステル樹脂を含有するプライマー層を介して複合フィルムの一方の面に付着したポリアルキレンテレフタレートフィルムポリアルキレンテレフタレートフィルムの表面に形成されている。および医薬品を含むスチレン  −  ジエン  −  スチレンブロック共重合体を含む第二の接着剤層は、プライマー層上に積層。
【００８７】
パッチのもう一つのタイプは、例えば、薬学的に許容される接着剤に直接薬剤を組み込むし、適切なバッキング材上に薬物含有接着剤を積層する構成ポリエステルバッキング膜。薬物は接着性に影響を及ぼさないであろう濃度で存在し、同時に必要な臨床用量を送達すべきである。
【００８８】
経皮パッチは、受動的または能動的かもしれません。ニコチン、エストロゲンおよびニトログリセリンパッチのような現在利用可能な受動的経皮薬物送達システムは、小分子薬物を送達する。新しく開発されたタンパク質およびペプチド薬剤の多くは、受動的経皮パッチを介して送達されるには余りにも大きく、大分子薬物のために、電気アシスト（イオントフォレシス）などの技術を用いて送達することができる。
【００８９】
イオントフォレシスは、電流の印加によって膜を通ってイオン化された物質のフラックスを向上させるために使用される技術です。イオントフォレーシス、膜の一例は、米国特許に記載されている。  Ｔｈｅｅｕｗｅｓに対する米国特許第５０８０６４６  。イオントフォレーシスは皮膚を横切って分子輸送を強化したことにより、主要なメカニズムは、  （ａ）は、同じ電荷の電極から荷電イオンを反発している（ｂ）の電気浸透、応答の優先通路に充電細孔を介して行われ、溶媒の対流運動対イオンは、電界を印加したとき、または（ｃ）に起因する電流の印加に皮膚透過性を増加させる。
【００９０】
いくつかの場合において、キットの形で投与することが望ましい場合がある、このような分割されたボトルまたは分割ホイルパケットのような別々の組成物を含有するための容器を含み得る。典型的には、キットは、別々の成分の投与のための指示書を含む。組み合わせの個々の成分の滴定が処方する医師によって望まれる場合に、別個の成分が好ましくは異なる剤形（例えば、経口および非経口）で投与される場合、キット形態は特に有利であり、異なる投与間隔で投与される場合、または。
【００９１】
このようなキットの例は、いわゆるブリスターパックである。ブリスターパックは、包装産業で周知であり、広く医薬単位剤形（錠剤、カプセル等）の包装に使用される。ブリスターパックは、一般的に透明であってもよいプラスチック材料のホイルで覆われた比較的硬い材料のシートからなる。
【００９２】
メメタボリックシンドロームの治療のためのメソッドおよび構成。とりわけ、本明細書において、代謝症候群を治療する、式１の化合物の治療有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む方法が提供される。
【化５８】
2015520748.tif 000059
式Ｉ
ここで、
Ｒ１は、それぞれ独立してＤ  、  Ｈを表す
【化５９】
2015520748.tif 000060
【化６０】
2015520748.tif 000061
【化６１】
2015520748.tif 000062
【化６２】
2015520748.tif 000063
【化６３】
2015520748.tif 000064
【化６４】
2015520748.tif 000065
【化６５】
2015520748.tif 000066
【化６６】
2015520748.tif 000067
【化６７】
2015520748.tif 000068
【化６８】
2015520748.tif 000069
【化６９】
2015520748.tif 000070
【化７０】
2015520748.tif 000071
【化７１】
2015520748.tif 000072
【化７２】
2015520748.tif 000073
【化７３】
2015520748.tif 000074
【化７４】
2015520748.tif 000075
【化７５】
2015520748.tif 000076
【化７６】
2015520748.tif 000077
【化７７】
2015520748.tif 000078
【化７８】
2015520748.tif 000079
【化７９】
2015520748.tif 000080
または
【化８０】
2015520748.tif 000081
Ｒ２は、それぞれ独立に
【化８１】
2015520748.tif 000082
【化８２】
2015520748.tif 000083
【化８３】
2015520748.tif 000084
【化８４】
2015520748.tif 000085
【化８５】
2015520748.tif 000086
【化８６】
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【化８７】
2015520748.tif 000088
【化８８】
2015520748.tif 000089
【化８９】
2015520748.tif 000090
【化９０】
2015520748.tif 000091
【化９１】
2015520748.tif 000092
【化９２】
2015520748.tif 000093
【化９３】
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【化９４】
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【化９５】
2015520748.tif 000096
【化９６】
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【化９７】
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【化９８】
2015520748.tif 000099
【化９９】
2015520748.tif 000100
【化１００】
2015520748.tif 000101
【化１０１】
2015520748.tif 000102
【化１０２】
2015520748.tif 000103
【化１０３】
2015520748.tif 000104
【化１０４】
2015520748.tif 000105
【化１０５】
2015520748.tif 000106
【化１０６】
2015520748.tif 000107
【化１０７】
2015520748.tif 000108
【化１０８】
2015520748.tif 000109
【化１０９】
2015520748.tif 000110
【化１１０】
2015520748.tif 000111
または
【化１１１】
2015520748.tif 000112
ａは独立して２，３または７である。
各ｂは独立して３，５、または６である。
ｅは、独立して、１，２または６であり；
ｃ及びｄはそれぞれ独立して、Ｈ  、  Ｄ  、  −ＯＨ  、  −ＯＤ  、  Ｃ１−  Ｃ６アルキル、  −ＮＨ  ２または−ＣＯＣＨ  ３である。
式１の化合物を使用する方法。
【００９３】
また、本発明は、閉塞した動脈から生じる緑内障、てんかん発作、特発性頭蓋内圧亢進（偽脳腫瘍）  、高山病、シスチン、周期性四肢麻痺や硬膜拡張症、うっ血性心不全、薬物誘発性浮腫、利尿、間欠性跛行を治療するための方法を含み手足、および血管性認知症は、末梢血管の血流を改善し、したがって、腕や脚の血液循環を助ける（例えば、間欠性跛行）  、および脳（脳血管性認知症で、したがってその使用）  、静脈疾患、ペイロニー病、山の中で神経障害性外傷、脳卒中、鎌状赤血球症、吐き気、頭痛（高山病）  、非アルコール性脂肪性肝炎、アルコール性肝疾患、乳癌、サイトカイン放出症候群、  １型糖尿病及び２型糖尿病、喘息、気管支拡張、腎臓病、腎臓保護、血管虚血、神経保護、血管拡張のための放射線療法により誘発される線維症の病変、アルツハイマー病子宮内膜症、認知症、脳卒中、および治療。
作る方法
【００９４】
式１の化合物を製造するのに有用な合成経路の例は、以下の例に記載し、スキーム１及びスキーム２に一般化されています。
【実施例１】
【００９５】
スキーム１：
【化１１２】
2015520748.tif 000113
ステップ１  ：化合物２の合成：
【００９６】
６０８グラムのスラリーに８５％水酸化カリウム（  ５．３６モル）  ３０１  ｇを添加する２−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−５−チオールの１  （  ４．５６モル）の水４５６  ｃｃの中産茶色の溶液。この解決策は、  （濾過用）ダルコ（Ｇ−  ６０  ）を用いて清澄化し、エタノール１３００  ｃｃで希釈した。ベンジルクロリド（  ５７５グラム、  ４．５６モル）を攪拌しながら急速に添加した。厚い反応混合物を撹拌し、  ３０分間０  ＯＣに冷却し、次に冷たい水２リットルで希釈し、ほとんどすぐに形成された。固体の化合物２を濾過によって除去し、水およびエーテルで洗浄した。
【００９７】
ステップ２  ：化合物３の合成：
【化１１３】
2015520748.tif 000114
【００９８】
無水酢酸４．４モル、酢酸１５００ｃｃの中の化合物２の４．０モルのスラリーを、透明な溶液を得るために１０分間６０  ＯＣで加熱した。溶液を徐々に冷却し、結晶の最初の出現で、水２Ｌを添加した。懸濁液を０ｏＣに冷却し、固体化合物３を濾過により集めた。
【００９９】
ステップ３  ：化合物４の合成：
【化１１４】
2015520748.tif 000115
【０１００】
５０％酢酸水溶液４０ｃｃの中の化合物３を０．５０ｇの懸濁液を５  ℃で０．５時間塩素化した固体は、この時間の後に濾別し、液体アンモニアを２０ｃｃを添加した。アンモニアと水との乾燥残渣の希釈を蒸発させた後、水溶液を濾過した。塩酸で酸性化は、融点２６０摂氏で固体化合物４を得た。
【０１０１】
ステップ−４  ：化合物５の合成：
【化１１５】
2015520748.tif 000116
【０１０２】
また、エタノール（１００ｍＬ）および濃塩酸（  ３０ｍＬ）中の混合物中の化合物４  （  １５グラム、  ６７．５ミリモル）の溶液を、固体が徐々に堆積し、その間、  ４．５時間加熱還流した。溶液を冷却後、溶媒を真空下で除去し、固体残渣をＨ  ２  Ｏ（  ７５ｍＬ）中に再溶解した。溶液を５  Ｍ水酸化ナトリウムでｐＨ７に塩基性化し、沈殿した生成物を２２８−２２９  ０Ｃ  （  ｌｉｔ１５  ｍｐは、融点を濾過によって収集し、次いで生成物５  （  １０．６グラム、  ５８．９ミリモル、  ８７％  ）を得、水から再結晶して２３０から２３２  ０Ｃ  ）  。
【０１０３】
ステップ−  ５  ：化合物７の合成：
【化１１６】
2015520748.tif 000117
【０１０４】
乾燥クロロホルム６ｍｌの５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエンにおける酸６の６０５  ｍｇの溶液に、室温でアルゴン下で塩化オキサリル０．２５ｍｌを加えた。混合物を２時間反応させた。反応混合物からクロロホルムを直接次の工程に使用した５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエノイルクロ７を得、これを減圧下で蒸留することにより残りの塩化オキサリルを除去した。
【０１０５】
ステップ−６：化合物８の合成：
【化１１７】
2015520748.tif 000118
【０１０６】
乾燥ＤＭＦ（  １０ｍｌ）中の化合物５  （  ２ミリモル）の溶液を、室温で、無水炭酸カリウム（  ２．２ミリモル）に懸濁させた。反応混合物をかけて１５分間滴下して、上記で調製した２ｍｌのＤＭＦ中５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエノイルクロライド７のＤＭＦ溶液２ミリモルを添加し、混合物に８時間１００  ＯＣで加熱した。反応混合物から濾過により不溶物を除去し、水を濾液に加えた。混合物を酢酸エチル（  ２×１０  ｍｌ）で２回抽出した。抽出物を有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。その後、溶媒を、純粋な化合物８をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して残渣を得るために減圧下で蒸留により除去した。
【実施例２】
【０１０７】
スキーム２：
【化１１８】
2015520748.tif 000119
ステップ−１  ：化合物２の合成：
【化１１９】
2015520748.tif 000120
【化１２０】
2015520748.tif 000121
【０１０８】
１６時間、  ９０  ＯＣでの化合物１を室温で３ＮのＨＣｌ  （１００ｍｌ）に添加したエタノール（  １０．０グラム、  ０．００４４９モル）  （  １００ｍｌ）に加熱し攪拌した溶液に。反応の進行をＴＬＣによってモニターした。反応終了後、揮発物を真空下で除去した。残渣を水に溶解した（  １００ｍｌ）に、ｐＨを４Ｍ  ＮａＯＨ水溶液を使用して８−９に調整した。得られた沈殿物をオフホワイトの固体として化合物２を６．５ｇ  （  ８０．０％収率）を得、濾過し、真空下で乾燥させた。質量：  １７８．８  ［Ｍ−Ｈ］  。
【０１０９】
ステップ２  ：化合物３の合成：
【化１２１】
2015520748.tif 000122
【０１１０】
ステップ−２：化合物３ａの合成：
【０１１１】
ＤＭＦ中の化合物３  （  １．０グラム、  ０．００３３１モル）の撹拌溶液（３ｍＬ）中の別の室温で、室温でＥＤＣ．ＨＣｌ  （  ０．９４９グラム、  ０．００４９７モル）のＨＯＢｔ  （  ０．６７１グラム、  ０．００４９７モル）を加えて攪拌した１０分。次に、化合物２  （  ０．７１５グラム、  ０．００３９７モル）とＤＩＰＥＡ室温で（  １．１５  ｍＬの、  ０．００６６２モル）を加えた。得られた反応混合物を１６時間室温で撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニターした。完了後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した（  ６０ｍＬの×３）  。合わせた有機層を分離し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ  ２  ＳＯ  ４で乾燥し（  ２０  ｍＬの×２  ）を、減圧下で蒸発させた。粗化合物をｎ−ヘキサン中５０  ％ＥｔＯＡｃで溶出した１００〜２００メッシュサイズのシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーにより淡黄色の粘着性の塊０．７グラム（  ４５．０％収率）  ＣＬＸ−  ＳＹＮ−  Ｇ１５  −Ｃ０１を得た精製した。質量：  ４６５．１  ［Ｍ  ＋  ＋  Ｈ］  。
【０１１２】
用語「サンプル」は、分離した細胞のサンプル、又は組織若しくは器官からのサンプルは、体液の試料を指す。体液サンプルは、周知技術によって得ることができ、好ましくは、血液、血漿、血清、又は尿のサンプル、より好ましくは、血液、血漿又は血清のサンプルを含む。
同等物
【０１１３】
本開示は、他のものの組成物およびメタボリック症候群とその合併症を治療するための方法の中で用意されています。本開示の特定の実施形態が議論されてきたが、上記明細書は例示であって制限的なものではない。システムおよび方法の多くのバリエーションが、本明細書に本明細書を検討することにより当業者に明らかになるであろう。特許請求されるシステムおよび方法の全範囲は、そのような変形と共に、それらの完全な等価物の範囲、及び明細書と一緒に、特許請求の範囲を参照することによって決定されるべきである。
引用による補充
【０１１４】
出版物および特許はすべてここに言及した、それらのアイテムを含んでいること、リストされた、の上に、これによってそれらの全体中の参照によって組込まれる、あたかも、個々の出版あるいは特許がそれぞれ参照によって組込まれるために特に個々に示されたかのように。
【誤訳訂正書】
【提出日】平成27年5月29日(2015.5.29)
【誤訳訂正１】
【訂正対象書類名】特許請求の範囲
【訂正対象項目名】全文
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化１】
2015520748.tif 000176
式Ｉ
又はその薬学上許容される塩、水和物、多形体、溶媒和物、プロドラッグ、鏡像異性体もしくは立体異性体であって、
Ｒ１はＤ、Ｈを表し、
【化２】
2015520748.tif 000177
【化３】
2015520748.tif 000178
【化４】
2015520748.tif 000179
【化５】
2015520748.tif 000180
【化６】
2015520748.tif 000181
【化７】
2015520748.tif 000182
【化８】
2015520748.tif 000183
【化９】
2015520748.tif 000184
【化１０】
2015520748.tif 000185
【化１１】
2015520748.tif 000186
【化１２】
2015520748.tif 000187
【化１３】
2015520748.tif 000188
【化１４】
2015520748.tif 000189
【化１５】
2015520748.tif 000190
【化１６】
2015520748.tif 000191
【化１７】
2015520748.tif 000192
【化１８】
2015520748.tif 000193
【化１９】
2015520748.tif 000194
【化２０】
2015520748.tif 000195
【化２１】
2015520748.tif 000196
【化２２】
2015520748.tif 000197
又は
【化２３】
2015520748.tif 000198
Ｒ２は以下を表し、
【化２４】
2015520748.tif 000199
【化２５】
2015520748.tif 000200
【化２６】
2015520748.tif 000201
【化２７】
2015520748.tif 000202
【化２８】
2015520748.tif 000203
【化２９】
2015520748.tif 000204
【化３０】
2015520748.tif 000205
【化３１】
2015520748.tif 000206
【化３２】
2015520748.tif 000207
【化３３】
2015520748.tif 000208
【化３４】
2015520748.tif 000209
【化３５】
2015520748.tif 000210
【化３６】
2015520748.tif 000211
【化３７】
2015520748.tif 000212
【化３８】
2015520748.tif 000213
【化３９】
2015520748.tif 000214
【化４０】
2015520748.tif 000215
【化４１】
2015520748.tif 000216
【化４２】
2015520748.tif 000217
【化４３】
2015520748.tif 000218
【化４４】
2015520748.tif 000219
【化４５】
2015520748.tif 000220
【化４６】
2015520748.tif 000221
【化４７】
2015520748.tif 000222
【化４８】
2015520748.tif 000223
【化４９】
2015520748.tif 000224
【化５０】
2015520748.tif 000225
【化５１】
2015520748.tif 000226
【化５２】
2015520748.tif 000227
【化５３】
2015520748.tif 000228
ａはそれぞれ２、３又は７；
各ｂは独立して３、５、又は６；
ｅはそれぞれ１、２、又は６；
ｃ及びｄは、それぞれ独立してＨ、Ｄ、−ＯＨ、−ＯＤ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＮＨ２又はＣＯＣＨ３；
Ｒ３はそれぞれＨ、Ｄ、メチル、Ｆ、Ｃｌ、エチル又はアセチルを表す。
【請求項２】
請求項１の化合物及び薬学上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項３】
前記医薬組成物は、必要とする患者に経口投与、遅延放出又は持続放出、経粘膜、シロップ、局所、非経口投与、注射、皮下、経口溶液、直腸投与、口腔投与又は経皮投与により投与する有効量を用いて、根本的な病因を治療するために処方されることを特徴とする請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
根本的な病因として炭酸脱水酵素活性を有する疾患を治療するための方法であって、請求項３に記載の医薬組成物の有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む方法。
【請求項５】
前記根本的な病因として炭酸脱水酵素活性を有する疾患は、緑内障、てんかん発作、特発性頭蓋内圧亢進症（偽脳腫瘍）、高山病、シスチン尿症、周期性四肢麻痺、及び硬膜拡張症、うっ血性心不全、薬剤誘発性浮腫、利尿剤、手足の動脈の閉塞に起因する間欠性跛行、血管性認知症、骨粗しょう症、末梢血管を通る血流を改善しそして腕や脚の血液循環を助け（例えば、間欠性跛行）、脳（したがって、血管性認知症での使用）、静脈疾患、神経障害性外傷、脳卒中、鎌状赤血球症、山中での吐き気や頭痛（高山病）、非アルコール性脂肪性肝炎とアルコール性肝疾患、乳癌の放射線療法によって誘発される線維症の病変、サイトカイン放出症候群、１型糖尿病及び２型糖尿病、喘息、気管支拡張、腎臓病、腎臓保護、血管虚血、神経保護、血管拡張、アルツハイマー病、認知症、脳卒中、及び子宮内膜症の治療から選択されることを特徴とする請求項４に記載の方法。
【請求項６】
アセタゾラミドとＲリポ酸の分子複合体。
【請求項７】
アセタゾラミドとエイコサペンタエン酸の分子複合体。
【請求項８】
アセタゾラミドとドコサヘキサエン酸の分子複合体。
【請求項９】
アセタゾラミドとアセチルシステインの分子複合体。
【請求項１０】
アセタゾラミドとサルサレートの分子複合体。
【請求項１１】
アセタゾラミドとフマル酸の分子複合体。
【請求項１２】
メタゾラミドとエイコサペンタエン酸の分子複合体。
【請求項１３】
メタゾラミドとドコサヘキサエン酸の分子複合体。
【請求項１４】
メタゾラミドとアセチルシステインの分子複合体。
【請求項１５】
メタゾラミドとサルサレートの分子複合体。
【請求項１６】
メタゾラミドとフマル酸の分子複合体。
【請求項１７】
メタゾラミドとＲリポ酸の分子複合体。
【誤訳訂正２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】全文
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、平成２５年２月３日に出願された国際出願番号ＰＣＴ／ＩＢ２０１３／０５０８９９（発明の名称「炭酸脱水酵素活性の抑制のための組成物及び方法」、国際公開番号ＷＯ／２０１３／１６７９９４）の国内移行出願である。本国際出願はさらに、平成２４年５月８日に出願されたインド国特許出願番号１８１０／ＣＨＥ／２０１２の優先権を主張する。優先権出願の全開示は、あらゆる目的のために依拠され、参照により本出願に組み込まれる。
【０００２】
本開示は、一般的に、炭酸脱水酵素活性の抑制のための化合物及び組成物に関する。より詳細には、本発明は薬学上許容される量の化合物、立体異性体、鏡像異性体、結晶、エステル、塩、水和物、プロドラッグ、又はそれらの混合物で対象を治療することに関する。    
【背景技術】
【０００３】
炭酸脱水酵素（ＣＡ；炭酸脱水酵素ＥＣ４．２．１．１としても知られている）は、４つの進化的に無関係の遺伝子ファミリーによってコードされている原核生物と真核生物に存在する遍在金属酵素である。ＣＡはＣＯ２を重炭酸イオン及びプロトンへと変換する単純な生理的反応を触媒する。ほとんどのＣＡの活性部位には、触媒作用に不可欠である亜鉛イオン（Ｚｎ２＋）が含まれている。ＣＡ反応は、呼吸及び代謝組織と肺との間のＣＯ２及び重炭酸の輸送；ｐＨ及びＣＯ２の恒常性；様々な組織及び器官中の電解質の分泌；生合成反応（糖生成、脂質生成及び尿素生成など）；骨吸収；石灰化；及び腫瘍形成を含む、多くの生理学的及び病理学的過程に関与している。
【０００４】
これらの過程に関与するＣＡアイソザイムの多くは、浮腫、緑内障、肥満、癌、てんかん、及び骨粗鬆症を含む様々な障害を治療するために、阻害される可能性のある重要な治療標的である。ＣＡ阻害剤（ＣＡＩ）の２つの主要なクラスが知られている：金属錯化アニオン及び非置換スルホンアミド及びそれらの生物学的等価体。ＣＡＩには古典阻害剤アセタゾラミド、メタゾラミド、エトキスゾラミド、スルチアム及びジクロロフェナミドが含まれる。
【０００５】
酵素活性部位の限られた空間に入ることが困難であり、またつま先のしびれ、味覚、運動失調、顔や手足の感覚異常及び視力障害などの非常に一般的な副作用を持つ貧しい薬物動態並びに生物学的利用性の低さを有する、対応する立体障害ジスルフィドに比べ、還元剤（チオール）は体積が小さく、優れたＣＡ阻害活性を示す（低ナノモル範囲で）。
【０００６】
急性病理学に対応することは、しばしばその病気の根本的な病理学及び徴候に対処することに依存する。炭酸脱水酵素活性の発現及びその関連合併症の進行の治療又は遅延のための新規組成物が当技術分野において現在必要とされている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、化合物、それらの化合物を含む組成物及び炭酸脱水酵素活性から顕在化する合併症又は疾患などの状態の影響を治療、予防及び／又は改善するためにそれらを使用するための方法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、本明細書中、式Ｉ又は薬学上許容されるその塩を含む組成物を提供する。本発明はまた、式Ｉ又はその中間体の1つ以上の化合物及び１つ以上の薬学上受容可能な担体、溶媒又は希釈剤を含む医薬組成物を提供する。これらの組成物は、炭酸脱水酵素活性及びその関連合併症の抑制に使用でき得る。
【化１】
2015520748.tif 000229
式Ｉ
【０００９】
特定の態様において、本発明は、式Ｉの化合物及び組成物又は薬学上許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、鏡像異性体、又は立体異性体に関する。
【化２】
2015520748.tif 000230
式Ｉ
ここで、
Ｒ１は、それぞれ独立してＤ、Ｈを表し、
【化３】
2015520748.tif 000231
【化４】
2015520748.tif 000232
【化５】
2015520748.tif 000233
【化６】
2015520748.tif 000234
【化７】
2015520748.tif 000235
【化８】
2015520748.tif 000236
【化９】
2015520748.tif 000237
【化１０】
2015520748.tif 000238
【化１１】
2015520748.tif 000239
【化１２】
2015520748.tif 000240
【化１３】
2015520748.tif 000241
【化１４】
2015520748.tif 000242
【化１５】
2015520748.tif 000243
【化１６】
2015520748.tif 000244
【化１７】
2015520748.tif 000245
【化１８】
2015520748.tif 000246
【化１９】
2015520748.tif 000247
【化２０】
2015520748.tif 000248
【化２１】
2015520748.tif 000249
【化２２】
2015520748.tif 000250
【化２３】
2015520748.tif 000251
又は
【化２４】
2015520748.tif 000252
Ｒ２は、それぞれ独立に以下を表し、
【化２５】
2015520748.tif 000253
【化２６】
2015520748.tif 000254
【化２７】
2015520748.tif 000255
【化２８】
2015520748.tif 000256
【化２９】
2015520748.tif 000257
【化３０】
2015520748.tif 000258
【化３１】
2015520748.tif 000259
【化３２】
2015520748.tif 000260
【化３３】
2015520748.tif 000261
【化３４】
2015520748.tif 000262
【化３５】
2015520748.tif 000263
【化３６】
2015520748.tif 000264
【化３７】
2015520748.tif 000265
【化３８】
2015520748.tif 000266
【化３９】
2015520748.tif 000267
【化４０】
2015520748.tif 000268
【化４１】
2015520748.tif 000269
【化４２】
2015520748.tif 000270
【化４３】
2015520748.tif 000271
【化４４】
2015520748.tif 000272
【化４５】
2015520748.tif 000273
【化４６】
2015520748.tif 000274
【化４７】
2015520748.tif 000275
【化４８】
2015520748.tif 000276
【化４９】
2015520748.tif 000277
【化５０】
2015520748.tif 000278
【化５１】
2015520748.tif 000279
【化５２】
2015520748.tif 000280
【化５３】
2015520748.tif 000281
【化５４】
2015520748.tif 000282
ａは独立して２、３又は７；
各ｂは独立して３、５、又は６；
ｅは、独立して、１、２又は６；
ｃ及びｄはそれぞれ独立してＨ、Ｄ、−ＯＨ、−ＯＤ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＮＨ２又はＣＯＣＨ３；
Ｒ３は、独立してＨ、Ｄ、メチル、Ｆ、Ｃｌ、エチル又はアセチルを表す。
【００１０】
例示的な実施形態では、式Ｉの化合物の例は以下に示されるものである。：
【化５５】
2015520748.tif 000283
（１−１）
【化５６】
2015520748.tif 000284
（１−２）
【化５７】
2015520748.tif 000285
（１−３）      
【００１１】
本願はまた、本明細書に開示される医薬組成物のいずれかを含むキットを提供する。キットは、炭酸脱水酵素活性及びその関連合併症の抑制に使用するための指示書を含んでもよい。
【００１２】
本出願はまた、薬学上許容される担体及び本明細書の組成物のいずれかを含む医薬組成物を開示する。いくつかの態様では、医薬組成物は、全身投与、経口投与、徐放性、経口投与、注射、皮下投与、又は経皮投与のために処方される。
【００１３】
ここで、本願はさらに、本明細書に記載の医薬組成物を含むキットを提供する。キットはさらに炭酸脱水酵素活性又はその関連合併症の抑制における使用のための指示書を含んでもよい。
【００１４】
本明細書に記載の組成物は、いくつかの用途を有する。本出願は、例えば、炭酸脱水酵素調節活性、又は神経変性、神経学的機能不全、代謝状態又は障害、メタボリック症候群、慢性疾患又は障害；高インスリン血症、インスリン抵抗性、耐糖能異常、肝臓がん、呼吸器、血液、整形外科、循環器、腎、皮膚、神経性又は眼合併症から顕在化するその関連合併症を患う患者を治療するための方法を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
定義
本明細書で使用する場合、以下の用語及び語句は以下に示す意味を有するものとする。別段の定義がない限り、本明細書で用いるすべての技術用語及び科学用語は、当業者に一般に理解されるものと同じ意味を有する。
【００１６】
本発明の化合物は、薬学上許容される塩の形態で存在することができる。本発明の化合物はまた、薬学上許容可能なエステルの形態（すなわち、プロドラッグとして使用される式Ｉの酸のメチル及びエチルエステル）中に存在することができる。本発明の化合物はまた、可溶性、例えば水溶性、であり得る。可溶性は、製造プロセスの過程で影響を受けることができ、又は、例えば初期において無水化合物であった式Ｉ（水和）の吸湿性の結果として、起こり得る。
【００１７】
同じ分子式を有していながらも、性質や原子の結合の過程、空間配置が異なる化合物を「異性体」と呼ぶ。原子の空間配置が異なる異性体を「立体異性体」と呼ぶ。ジアステレオマーは１つ以上の鏡像異性体ではないキラル中心において逆の構成をもつ立体異性体である。１つ以上の互いに重複不可能な鏡像である不斉中心をもつ立体異性体を「光学異性体」と呼ぶ。例えば、化合物が１つの不斉中心をもつとき、もし炭素原子が４つの異なる基と結合したとすると、１組の光学異性体ができる。光学異性体は、その不斉中心（複数の場合もある）の絶対的な構成により特徴づけられ、またＣａｈｎ、Ｉｎｇｏｌｄ、及びＰｒｅｌｏｇのＲ−及びＳ−配列規則により、あるいは分子が偏光面を回転させ、右旋性又は左旋性を選定する方法（（＋）又は（−）−異性体のそれぞれ）により記述される。キラル化合物は、単体の光学異性体として、又はその混合物として存在することができる。均等な割合の光学異性体を含有する混合物は「ラセミ混合物」と呼ばれる。
【００１８】
ここで使用される代謝の先天性異常を指す用語「代謝状態」（又は遺伝的代謝状態）は１つ以上の代謝経路の欠陥に起因する遺伝性疾患であり；具体的には、酵素の機能が影響を受け、欠損しているか、又は完全に機能性を欠いている。
【００１９】
いくつかの実施形態では、分子結合体は、Ｒリポ酸（ＣＡＳ番号１２００−２２−２）、サルサレート（ＣＡＳ番号５５２−９４−３）、アセチルシステイン（ＣＡＳ番号６１６−９１−１）、エイコサペンタエン酸（ＣＡＳ番号１０４１７−９４−４）、ドコサヘキサエン酸（ＣＡＳ番号６２１７−５４−５）から成る群から選択される化合物を含む。
【００２０】
ここで使用される用語「多形」は当該分野で認識されており、所定の化合物の一つの結晶構造を指す。
【００２１】
ここで用いられるフレーズ「非経口的管理」と「非経口的に投与される」は腸内及び注射のような局所投与以外の投与様式を指しており、非限定的に、静脈内、筋肉内、胸腔内、血管内、心膜内、動脈内、髄腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、脊髄内及び胸骨内の注射及び注入を含む。
【００２２】
本発明の方法により治療される「患者」、「被験体」又は「宿主」はヒト又は非ヒト動物のいずれかを意味し、例えば霊長類、哺乳動物、脊椎動物などである。
【００２３】
語句「薬学上許容される」は当該分野で認識されているものである。特定の実施形態において、この用語は、適切な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、又はその他の問題又は合併症などがなく、哺乳動物、ヒト及び動物の組織と接触する使用に適し、又は妥当な利益／リスク比に見合う組成物、ポリマー及び他の材料及び／又は投薬形態を含む。
【００２４】
語句「薬学上許容される担体」は、当該技術分野で認識されたものであり、例えば、身体の一つの器官又は部分から、身体の別の器官又は部分へと、任意の対象物を運搬及び輸送することに関与する液体又は固体充填剤、希釈剤、溶媒又はカプセル化材料として、薬学上許容される物質、組成物又は媒体を含む。各担体は、患者に無害で、他の主題組成物の成分と適合するという意味で「許容可能」でなければならない。特定の実施形態では、薬学上許容される担体は非発熱性である。薬学上許容される担体として提供され得る物質のいくつかの例は、：（１）例えばラクトース、グルコース及びスクロースなどの糖類；（２）トウモロコシデンプン及びジャガイモデンプンなどのデンプン；（３）カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及び酢酸セルロースなどのセルロース及びその誘導体；（４）トラガント粉末；（５）モルト；（６）ゼラチン；（７）タルク；（８）カカオバター及び坐剤ワックス；（９）落花生油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油及び大豆油などの油；（１０）プロピレングリコールなどのグリコール類；（１１）グリセリン、ソルビトール、マンニトール及びポリエチレングリコールなどのポリオール；（１２）オレイン酸エチル及びラウリン酸エチルなどのエステル；（１３）寒天；（１４）水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウムのような緩衝剤；（１５）アルギン酸；（１６）  発熱物質を含まない水；（１７）等張生理食塩水；（１８）リンゲル溶液；（１９）エチルアルコール；（２０）リン酸緩衝液；と（２１）その他の非毒性の親和性の物質は、医薬製剤に用いられる。
【００２５】
用語「プロドラッグ」は、生理的条件下で、本発明の治療的に活性な薬剤に変換される化合物を包含することを意図している。プロドラッグを製造するための一般的な方法は、所望の分子を明らかにするために、生理的条件下で加水分解され、選択した部分を含むことである。他の実施形態において、プロドラッグは宿主動物の酵素活性によって変換される。
【００２６】
用語「予防的又は治療的」処置は、当該技術分野で認識されており、対象組成物のうちの１つ又は複数の宿主への投与が含まれる。望ましくない状態の臨床症状（例えば、宿主動物の疾患又は他の望ましくない状態）以前に処置されるならば、処置は予防的であり、望ましくない状態に発展することから宿主を保護することである。一方、望ましくない状態の臨床状態以後に投与される場合、処置は治療的である。すなわち、それは、既存の望ましくない状態又は副作用を減少、改善、又は安定させることを意図する。
【００２７】
本明細書で使用される「予測する」という用語は、将来の定義された時間ウィンドウ（予測ウィンドウ）内で異常や合併症及び／又は末端血小板凝集又は障害及び／又は死（すなわち、死亡率）に罹るであろう患者の疾患に関連する確率を評価することをいう。死亡率は、中枢神経系又は合併症によって引き起こされ得る。予測窓は、被験体が予測された確率に従って前記合併症の一つ又は複数を進行させている区間である。予測窓は、本発明の方法による分析時の被験体の全体の余寿命とすることができる。
【００２８】
「治療する」という用語は、当該技術分野で認識されており、疾患、障害及び／又は症状の素因を持ちうるが、まだそれを有すると診断されていない動物で発生する疾患、障害又は状態の予防；疾患、障害又は状態を阻害する、すなわちその進行を妨げる、及び疾患、障害、又は状態を軽減する、すなわち疾患、障害及び／又は状態の退行を引き起こすことを含む。疾患又は状態を治療することには、対象の緑内障、てんかん発作、特発性頭蓋内圧亢進症（偽脳腫瘍）、高山病、シスチン尿症、周期性麻痺及び硬膜拡張症、うっ血性心不全、薬剤誘発性浮腫、手足の血管の閉塞に起因する間欠性跛行、血管性認知症、末梢血管を通る血流を改善し、手足の血液循環を助ける（例えば、間欠性跛行）、及び脳（したがって脳血管性認知症における使用）、ペイロニー病及び神経因性傷害、脳卒中の予防、鎌状赤血球病の対処に使用することができ、山で吐き気や頭痛（高山病）を治療するため、急性アルコール性及び非アルコール性脂肪性肝炎及びアルコール性肝疾患の死亡率を減少することが示されている、乳癌のための放射線療法により誘発される線維症の病変、サイトカイン放出症候群のＩＶ処置、１型糖尿病及び２型糖尿病、喘息、気管支拡張、神経保護特性、血管拡張、アルツハイマー病、認知症、脳卒中、及び子宮内膜症のような特定の疾患又は状態の少なくとも１つの症状を、根本的な病因に影響を与えなくても、寛解させることを含む。たとえ薬剤が状態の原因を治療できないとしても薬剤を投与することにより対象の静脈疾患の治療に使用される。本明細書で使用される用語「治療すること」、「治療する」又は「治療」とは、治癒、予防（例えば、予防）、予防の補助や緩和治療が含まれる。
【００２９】
語句「治療有効量」は当該分野で認識される用語である。特定の実施形態において、この用語は、任意の医学的治療に適用可能な妥当な利益／リスク比でいくらかの所望の効果を生じる本明細書に開示される塩又は組成物の量を指す。特定の実施形態において、この用語は、一定期間医学的症状を排除又は軽減するのに必要又は十分な量を意味する。有効量は、処置される疾患又は状態、投与される特定の標的化構築物、対象の大きさ、又は疾患もしくは状態の重症度などの要因に応じて変化し得る。当業者は、過度の実験を必要とすることなく、特定の組成物の有効量を経験的に決定することができる。
【００３０】
特定の実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物は、予防的又は治療的処置の一部として、治療有効量で当該医薬組成物が患者に送達されるように処方される。被験体へと投与される組成物の所望の量は、対象組成物からの塩及び組成物の送達速度並びに薬剤の吸収、不活化及び排泄率に依存する。投薬量の値はまた、状態の重症度を軽減するために変化し得ることに留意すべきである。さらに、任意の特定の対象について、特定の投薬レジメンは、個体の要求及び投与する又は組成物の投与を監督する人の専門的判断に従って経時的に調整すべきであることを理解されたい。典型的には、投薬は当業者に公知の技術を用いて決定される。
【００３１】
また、最適な濃度及び／又は量、又は任意の特定の塩又は組成物の量は、治療パラメータの変動に適応するように調整することができる。このような治療パラメータは、例えば、治療部位、患者のタイプ、ヒト又は非ヒト、大人又は子供、及び疾患又は状態の性質、等の製剤が配置される臨床的使用状況を含む。
【００３２】
特定の実施態様において、本明細書において提供される本発明の組成物の用量は、治療組成物又は他のカプセル化物質の血漿中濃度を参照することによって決定することができる。例えば、最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）及び時間０から無限までの血漿濃度−時間曲線下面積を用いてもよい。
【００３３】
医薬組成物又は他の物質に関して使用される場合、用語「徐放」は当該分野で認識されている。例えば、物質の全量が一度に生物学的に利用可能にされるボーラス型投与とは対照的に、時間をかけて物質を放出する対象組成物は持続放出特性を示し得る。例えば、特定の実施形態では、身体の血液、髄液、粘液分泌物、リンパ液などを含む体液との接触の際、持続又は延長した期間にわたって（ボーラスからの放出と比較して）、一つ又は複数の許容される賦形剤が、その中で組み合わせた任意の材料、例えば、治療的及び／又は生物学的に活性な塩及び／又は組成物の同時放出を伴う、緩やかな又は遅延分解（加水分解など）を受ける。この放出は、本明細書に開示される治療薬のいずれかの治療的有効量の持続的送達をもたらし得る。
【００３４】
語句「全身投与」、「全身に投与」、「末梢投与」、「末梢に投与」は当技術分野で認識されており、疾患が治療される場所から離れた場所での対象組成物、治療薬又は他の物質の投与を含む。疾患のための薬剤の投与は、例えば、皮下投与によるような、患者の組織内に入り代謝などの過程に従うような中枢神経系に直接投与するものでなければ、薬剤が次第に全身的に分布していくような場合でも、「局所（ｌｏｃａｌ）」又は「局所（ｔｏｐｉｃａｌ）」又は「局所（ｒｅｇｉｏｎ）」投与と呼ばれることがある。
【００３５】
語句「治療有効量」は当該分野で認識される用語である。特定の実施形態において、この用語は、任意の医学的治療に適用可能な妥当な利益／リスク比でいくらかの所望の効果を生じる本明細書に開示される塩又は組成物の量を指す。特定の実施形態において、この用語は、排除又は一定期間医学的症状を軽減することに必要又は十分な量を意味する。有効量は、疾患又は状態は、処置される特定の標的化構築物は、対象の大きさ、又は疾患もしくは状態の重症度を投与さなどの要因に応じて変化し得る。当業者は、経験的に、過度の実験を必要とすることなく、特定の組成物の有効量を決定することができる。
【００３６】
本開示はまた、本明細書に開示される組成物のプロドラッグ、ならびに薬学上許容される当該プロドラッグの塩を考慮する。
【００３７】
本出願はまた、全身、局所又は経口投与用に処方することができる薬学上許容される担体及び式Ｉの化合物の組成物を含む医薬組成物を開示する。医薬組成物は経口投与、経口液剤、注射剤、皮下投与、又は経皮投与用に処方することができる。医薬組成物は、薬学上許容される安定剤、希釈剤、界面活性剤、充填剤、結合剤、及び潤滑剤のうちの少なくとも１つをさらに含むことができる。
【００３８】
多くの実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、患者に式Ｉもしくは予防的又は治療的処置の一部としての組成物の化合物の治療有効量を送達するのに十分な量で送達されるように開示された化合物及び組成物（式Ｉ）を組み込む。式Ｉ又はその薬学上許容される塩の所望の濃度は、吸収、不活化及び排泄率、薬物ならびに本発明の組成物からの塩及び組成物の送達速度に依存するであろう。投薬量の値はまた、状態の重症度を軽減するために変化し得ることに留意すべきである。さらに、任意の特定の対象について、特定の投薬レジメンは、個体の必要性及び投与する又は組成物の投与を監督する人の専門的判断に従って経時的に調整すべきであることを理解されたい。典型的には、投薬は当業者に公知の技術を用いて決定される。
【００３９】
また、最適な濃度及び／又は量又は式Ｉのいずれかの特定の化合物の量は、治療パラメータの変動に適応するように調整することができる。このような治療パラメータは、例えば、製剤が配置された、臨床的使用は、治療部位は、患者のタイプ、例えば、ヒト又は非ヒト、大人又は子供、及び疾患又は状態の性質が含まれる。
【００４０】
式Ｉの任意の化合物の濃度及び／又は量は、適切な検査を用いて該当する材料の濃度及び／又は量の範囲をスクリーニングすることによる、ラット等の動物におけるルーチンスクリーニングにより容易に識別することが出来る。公知の方法はまた、本明細書に開示される治療用製剤の投与の前後に、局所組織濃度、塩又は組成物の拡散速度、及び局所血流を検定するために利用可能である。Ｔ．Ｅ．ロビンソンら、１９９１、神経科学の微小透析、技術、７号、第１章で参照されるように、そのような方法の１つはマイクロダイアリシスである。ロビンソンによって検討された方法は次のように簡単に適用することができる。微小透析ループは、試験動物内の本来の場所に置かれる。透透析液は、ループを通して圧送される。例えば、本明細書に開示されるもののような式Ｉの化合物は、ループに隣接して注入されると、放出された薬物は、当該箇所の局所組織濃度に比例して透析液中に回収される。塩又は組成物の拡散の進行は、塩又は組成物の既知の濃度を用いて、適切な較正手順により決定することができる。
【００４１】
特定の実施形態において、本明細書において提供される式Ｉの本発明の化合物の用量は、治療組成物又は他のカプセル化物質の血漿中濃度を参照することによって決定することができる。例えば、最大血漿濃度（Ｃｍａｘに）及び時間０から無限までの血漿濃度−時間曲線下面積を用いてもよい。
【００４２】
一般に、本出願で詳述した方法を実施する際に、式Ｉの化合物の有効投与量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日から１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であり、例えば、単回投与又は分割投与で約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日から５０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。式Ｉの化合物は、単回投与において、例えば、０．２／ｋｇ／日、０．５ｍｇ／ｋｇ／日、１．０ｍｇ／ｋｇ／日、５ｍｇ／ｋｇ／日、１０ｍｇ／ｋｇ／日、２０  ｍｇ／ｋｇ／日、３０ｍｇ／ｋｇ／日、又は４０ｍｇ／ｋｇ／日未満で投与され得る。式Ｉの化合物はまた、０．１から１０００ｍｇの間、５ｍｇから８０ｍｇの間、又は、一日あたり１．０、９．０、１２．０、２０．０、５０．０、７５．０、１００、３００、４００、５００、８００、１０００、２０００、５０００ｍｇ未満でヒト患者に投与され得る。特定の実施形態において、本明細書の組成物は、同じ治療上の利益のために必要な式Ｉの化合物の９５％、９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、又は１０％未満である量で投与される。
【００４３】
本明細書に記載の式Ｉの化合物の有効量は、疾患を阻害又は予防することができる該塩又は組成物の一つの量を意味する。
【００４４】
有効量は、神経損傷、又は脱髄及び／又は反応性酸化−ニトロソ化種の上昇、及び／又は生理学上のホメオスタシスの異常の結果生じる合併症の重症度を、そのような合併症のリスクがある患者において、禁止、治療、緩和、改善、停止、抑制、遅延、又は逆向、あるいは軽減するのに十分な量であり得る。このようにこれらの方法は、必要に応じて、医学的治療（急性）、及び／又は予防（防止）投与の両方が含まれる。投与される組成物の量及びタイミングは、もちろん、治療される対象、苦痛の重症度、投与様式、及び処方する医師の判断に依存する。したがって、患者間の変動性により、上記の投与量は指針であり、医師が患者のために適切と考える治療を達成するために薬剤の投与量を滴定し得る。治療の所望の程度を考慮して、医師は、患者の年齢、既存の疾患の存在、ならびに他の疾患の存在などの様々な要因のバランスをとらなければならない。
【００４５】
本願によって提供される組成物は、経口、局所、非経口、例えば、静脈内、皮下又は髄内投与を含む、従来の種々の経路によって処置を必要とする対象に投与することができる。さらに、組成物は、薬物が水の使用を必要とせずに口の中で溶解させる、すなわち、直腸坐剤、又は「フラッシュ」製剤を使用するように、鼻腔内に投与してもよい。さらに、組成物は、制御放出剤形、部位特異的薬物送達、経皮薬物送達パッチ（アクティブ／パッシブ）媒介薬物送達、定位注射によって、又はナノ粒子による治療を必要とする対象に投与することができる。
【００４６】
組成物は、単一用量又は複数用量のいずれかで、単独で、又は薬学上許容される担体、媒体又は希釈剤と組み合わせて投与することができる。適切な医薬担体、媒体及び希釈剤は、不活性な固体希釈剤又は充填剤、滅菌水溶液及び種々の有機溶媒が挙げられる。所望であれば、これらの医薬組成物は、例えば、香料、結合剤、賦形剤などの追加成分を含むことができる。従って、経口投与のために、例えば、Ｌ−アルギニン、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及びリン酸カルシウムのような種々の賦形剤を含む錠剤は、デンプン、アルギン酸、及びある種の複合ケイ酸塩などの様々な崩壊剤と、ポリビニルピロリドン、スクロース、ゼラチン及びアカシアのような結合剤と共に使用することが出来る。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクのような滑沢剤が錠剤化の目的にしばしば有用である。同様のタイプの固体組成物はまた、軟及び硬充填ゼラチンカプセルにおける充填剤として用いることもできる。このための適切な材料には、ラクトース又は乳糖及び高分子量ポリエチレングリコールが挙げられる。水性懸濁液又はエリキシルが経口投与に望ましい場合、その中の必須の活性成分は、種々の甘味剤又は香味剤、着色物質又は色素、必要に応じて、乳化剤又は懸濁化剤を、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン及びそれらの組み合わせなどの希釈剤と共に組み合わせてもよい。医薬分野でよく知られているように、式Ｉの化合物はまた種々の賦形剤の腸溶性コーティングを含んでもよい。
【００４７】
非経口投与の場合、組成物の溶液の調製は、（例えば）ゴマ油中もしくはピーナッツ油中、水性プロピレングリコール中、又は滅菌水溶液中で行うことができる。このような水溶液は必要な場合に適当に緩衝されるべきであり、液体希釈剤は最初に十分な生理食塩水又はグルコースで等張にされる。これらの特定の水溶液は、静脈内、筋肉内、皮下及び腹腔内投与に特に適している。これに関連して、使用される無菌水性媒体は全て当業者に公知の標準技術によって容易に入手可能である。
【００４８】
製剤（例えばタブレット）は、例えば、１０〜１００、５０〜２５０、１５０〜５００ｍｇ、あるいは３５０〜８００ｍｇ、例えば、１０、５０、１００、３００、５００、７００、８００ｍｇの本明細書で開示の式Ｉの化合物、例えば式Ｉの化合物、又は式Ｉの化合物の薬学上許容される塩を含み得る。
【００４９】
一般に、本明細書に記載される組成物は経口的に投与してもよいし、非経口的（例えば、静脈内、筋肉内、皮下又は髄内）に投与してもよい。局所（ｔｏｐｉｃａｌ）投与は、患者が経口投与を妨げる胃腸障害を患っている場合、又は薬剤が細胞や臓器の表面に塗布されるのが最適であると主治医により決定される場合を指すこともある。例えば、局所（ｌｏｃａｌ）投与は、高用量が標的組織又は器官に所望される場合を示しうる。口腔投与のための活性組成物は、従来の様式で処方された錠剤又はトローチの形態を取ることができる。
【００５０】
投与量は、代謝状態の特性、年齢、健康及び体重を含めた患者の種類、同時治療の種類、もしあれば、処置と治療の比の頻度に依存する。
【００５１】
例示的には、投与される活性成分の用量レベルは次のとおりである（宿主体重に対して）。  筋肉内、０．１  から約２００ｍｇ／ｋｇ；静脈内、１から約５００ｍｇ／ｋｇ；経口的、５から約１０００ｍｇ／ｋｇ；鼻腔内点滴注入、５から約１０００ｍｇ／ｋｇ；エアロゾル、５から約１０００ｍｇ／ｋｇ。
【００５２】
濃度の点から表現すると、真皮、鼻腔内、咽喉頭内、気管支、膣、直腸、又は眼に対する局所的使用のために、組成物の約０．０１から約５０重量％の濃度で、；好ましくは、組成物の約１から約２０重量％、；非経口用途には組成物の約０．０５から約５０重量％の濃度で、；好ましくは、約５から約２０重量％の濃度で存在できる。
【００５３】
本発明の組成物は、好ましくは、適切な量の活性成分を含有し、例えば錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、顆粒剤、坐剤、滅菌非経口溶液又は懸濁液、懸濁液の無菌非経口溶液、及び経口のような単位容量形態でヒト及び動物への投与のために存在する。経口投与のために、固体又は液体の単位容量形態を調製することができる。
【００５４】
上述のように、錠剤の核は一つ又は複数の親水性ポリマーを含む。適切な親水性ポリマーとしては、限定はしないが、水膨潤性セルロース誘導体、ポリアルキレングリコール、熱可塑性ポリアルキレンオキシド、アクリルポリマー、親水コロイド、粘土、ゲル化デンプン、膨潤型架橋ポリマー、及びそれらの混合物が含まれる。適当な水膨潤性セルロース誘導体の例としては、限定はしないが、カルボキシメチルセルロースナトリウム、架橋ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシイソプロピルセルロース、ヒドロキシブチルセルロース、ヒドロキシフェニルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシペンチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルブチルセルロース、及びヒドロキシプロピルエチルセルロース、及びこれらの混合物が挙げられる。適切なポリアルキレングリコールの例としては、ポリエチレングリコールが挙げられるが、これらに限定されない。適当な熱可塑性ポリアルキレンオキシドの例としては、ポリ（エチレンオキシド）が挙げられるが、これらに限定されない。適切なアクリルポリマーの例としては、ノベオン・ケミカルズから市販されているＣＡＲＢＯＰＯＬＴＭ、メタクリレートジビニルベンゼンカリウム共重合体、ポリメチルメタクリレート、高分子量の架橋アクリル酸単一重合体及び共重合体が挙げられるが、これらに限定されない。適切な親水コロイドの例としては、アルギン酸塩、寒天、グアーガム、ローカストビーンガム、カッパカラギーナン、イオタカラギーナン、タラ、アラビアゴム、トラガカント、ペクチン、キサンタンガム、ジェランガム、マルトデキストリン、ガラクトマンナン、プッスツラン、ラミナリン、スクレログルカン、アラビアゴム、イヌリン、ペクチン、ゼラチン、ウィーラン、ラムサン、ズーグラン、メチラン、キチン、シクロデキストリン、キトサン、及びそれらの混合物が挙げられるが、それらに限定されない。適切な粘土の例としては、限定されないが、例えば、ベントナイト、カオリン、及びラポナイトなどのスメクタイト；三ケイ酸マグネシウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム；及びそれらの混合物が挙げられる。適当なゲル化デンプンの例としては、例えば、酸加水分解デンプン、ナトリウムデンプングリコレート及びその誘導体などの膨潤性デンプン、及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。適切な膨潤性架橋ポリマーの例としては、これらに架橋ポリビニルピロリドン、架橋寒天と架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５５】
担体は、錠剤の製剤のために一つ以上の適切な賦形剤を含むことができる。好適な賦形剤の例としては、充填剤、吸着剤、結合剤、崩壊剤、潤滑剤、流動促進剤、放出調節剤、超崩壊剤、酸化防止剤、及びこれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。
【００５６】
適切な結合剤としては、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの乾燥結合剤；アカシア、アルギン酸塩、寒天、グアーガム、ローカストビーン、カラギーナン、カルボキシメチルセルロース、タラ、アラビアゴム、トラガカント、ペクチン、キサンタン、ジェラン、ゼラチン、マルトデキストリン、ガラクトマンナン、  プッスツラン、ミナリン、スクレログルカン、イヌリン、ウィーラン、ラムサン、ズーグラン、メチラン、キチン、シクロデキストリン、キトサン、ポリビニルピロリドン、セルロース、ショ糖、及びデンプンなどの親水コロイドを含む水溶性ポリマーなどの湿式結合剤；及びそれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。適切な崩壊剤としては、制限されないが、ナトリウム糊グリコレート、交差結合ポリビニルピロリドン、交差結合カルボキシメチルセルロース、デンプン、微結晶性セルロース、及びそれらの混合物が含まれる。
【００５７】
適切な潤滑剤としては、ステアリン酸マグネシウム及びステアリン酸、タルク、グリセリドワックス及びそれらの混合物などの、長鎖脂肪酸とそれらの塩が含まれるが、これらに限定されるものではない。適切な流動促進剤としては、コロイド状二酸化ケイ素が挙げられるが、これらに限定されない。適切な放出調節賦形剤としては、不溶性食用物質、ｐＨ依存性ポリマー、及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５８】
放出調節賦形剤として使用するのに適した不溶性食用物質としては、水不溶性ポリマーと低融点疎水性材料、それらのコポリマー、及びそれらの混合物が挙げられるが、それらに限定されるものではない。適当な水不溶性ポリマーの例としては、エチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルアセテート、ポリカプロラクトン、酢酸セルロース及びその誘導体、アクリレート、メタクリレート、アクリル酸共重合体、それらのコポリマー、及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。適当な低融点疎水性材料としては、その脂肪、脂肪酸エステル、リン脂質、ワックス、及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。適切な脂肪の例としては、これらに限定されないが、例えばココアバター、水素化パーム核油、水素化綿実油、水素化ヒマワリ油、水素添加大豆油、遊離脂肪酸及びそれらの塩、及びそれらの混合物のような水素化植物油。好適な脂肪酸エステルの例としては、限定されないが、ショ糖脂肪酸エステル、モノ−、ジ−、及びトリグリセリド、ベヘン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、トリステアリン酸グリセリル、グリセリｔｒｉｌａｕｒｙｌａｔｅ、グリセリルミリステート、グリコ−９３２、ラウロイルマクロゴール−３２グリセリド、ステアロイルマクロゴール−３２グリセリド、及びこれらの混合物が挙げられる。適切なリン脂質の例としては、ホスファチジルコリン、ホスファチジルセレン、ホスファチジルｅｎｏｓｉｔｏｌ、ｐｈｏｓｐｈｏｔｉｄｉｃ酸、及びこれらの混合物が挙げられる。好適なワックスの例としては、カルナバワックス、鯨ロウ、ミツロウ、キャンデリラワックス、セラックワックス、マイクロクリスタリンワックス、パラフィンワックスが挙げられるが、これらに限定されない。；チョコレートのような脂肪含有混合物及びそれらの混合物。超崩壊剤の例としては、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム及びクロスポビドン（クロスポビドン）が挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態において、錠剤コアは、超崩壊剤の約５重量％まで含んでいる。
【００５９】
酸化防止剤の例としては、トコフェロール、アスコルビン酸、ピロ亜硫酸ナトリウム、ブチルヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソール、エデト酸、及びエデト酸塩、及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。防腐剤の例としては、クエン酸、酒石酸、乳酸、リンゴ酸、酢酸、安息香酸、ソルビン酸、及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６０】
一実施形態では、即時放出コーティングは、少なくとも５０ミクロンの平均厚さ、例えば、約５０ミクロンから約２５００ミクロン；約２５０ミクロンから約１０００ミクロンを有する。実施形態において、即時放出コーティングは、典型的には、特定の層の重量と体積により測定して、約０．９ｇ／ｃｃ以上の密度に圧縮される。
【００６１】
一実施形態では、即時放出コーティングは、第１の部分及び第２部分を含み、それらの少なくとも一方は、第２の薬学上活性な薬剤を含有する。一実施形態では、各部分は錠剤の中心軸で互いに接触する。一実施形態では、第１の部分は第１の薬学上活性な薬剤を含み、第２の部分は第２の薬学上活性な薬剤を含む。
【００６２】
一実施形態では、第１の部分は第１の薬学上活性な薬剤を含み、第２の部分は第２の薬学上活性な薬剤を含有する。一実施形態では、部分の一方は第３の薬学上活性な薬剤を含有する。一実施形態では、部分の一方は、錠剤の核中に含まれるものと同じ薬学上活性な薬剤の第２の即時放出部分を含む。
【００６３】
一実施形態では、外側コーティング部分は、コーティングされた錠剤核への添加前に材料の乾燥ブレンドとして調製される。別の実施形態において、外側コーティング部分は、医薬活性剤を含む乾燥した顆粒に含まれている。
【００６４】
上述の異なる薬物放出機構を有する製剤は、単一又は複数の単位を含む最終剤形に組み合わせることができる。複数のユニットの例は、固体又は液体形態で、錠剤、ビーズ、又は顆粒を含む多層錠剤、カプセル剤などが挙げられる。典型的に、即時放出製剤は、例えばゼラチンカプセル中のような、カプセル化することができる圧縮錠剤、ゲル、フィルム、コーティング、液体及び粒子を含む。コーティングやカバー又は組み合わされた薬剤を調製するための多くの方法は、当技術分野で知られている。
【００６５】
即時放出剤は、単位容量形態、すなわち、タブレット、複数の薬剤含有ビーズ、顆粒又は粒子、又はコーティングされたコア容量形態の外層には、従来の医薬賦形剤とともに、活性剤の治療有効量が含まれている。即時放出用量単位は、コーティングされていてもいなくてもよく、又は遅延放出容量単位（複数の場合もあり）とともに混合されていてもいなくてもよい（即時放出薬物含有顆粒、粒子又はビーズのカプセル化された混合物中、及び遅延放出薬含有顆粒又はビーズ中）。
【００６６】
例えば、「レミントン−薬学の科学と実践」、第２０回、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  ＷｉｌｌｉａｍｓとＷｉｌｋｉｎｓ、ボルチモア、メリーランド州、２０００年で説明したように延長放出製剤は一般に、拡散又は浸透圧システムとして調製される。拡散システムは、典型的には、染色技術分野においてよく知られるリザーバとマトリックスの二種類のいずれかの機器で構成されている。マトリックスデバイスは、一般に、錠剤の形にゆっくり溶解するポリマー担体と薬物を圧縮することにより調製される。
【００６７】
即時放出部分は、持続放出コア上に即時放出層を導入するか、コーティング又は圧縮処理又は拡張及び即時放出ビーズを含有するカプセルのような複数の単位系を用いるかのいずれかの方法により、持続放出システムに追加することができる。
【００６８】
遅延放出投薬処方物は、胃の酸性環境で不溶性であるが小腸の中性環境に可溶性であるポリマーのフィルムで固体剤形をコーティングすることによって作成する。遅延放出用量単位は選択された被覆材料で薬剤又は薬剤含有組成物をコーティングすることによって、調製することができる。薬物含有組成物は、カプセルに組み込むための錠剤、「被覆コア」剤形中の内部コアとして使用するための錠剤、又は錠剤又はカプセルのいずれかに組み込むために複数の薬物含有ビーズ、粒子又は顆粒であってもよい。
【００６９】
パルス放出剤形は反復投与せずに複数の投薬プロファイルを模倣するものであり、典型的には、例えば、従来の剤形として提示される薬物（溶液又は即時薬物放出、又は従来の固体剤形として）に比べて投与頻度が少なくとも半分以下になる。パルス放出プロファイルは、放出のない期間遅延時間）、又は迅速な薬物放出に続く減少放出によって特徴付けられる。
【００７０】
各剤形は、活性剤の治療有効量を含む。一日二回投与特性を模倣する剤形の一実施形態では、剤形中の活性剤の合計量の約３０重量％から７０重量％、好ましくは４０重量％から６０重量％初期パルスにおいて放出される。次いで、剤形中の活性剤の合計量の約７０重量％から３．０重量％、好ましくは６０重量％から４０重量％が第二パルスにおいて放出される。一日二回の投薬特性を模倣する剤形については、第二のパルスは、投与後、好ましくは、約３時間から１４時間未満、より好ましくは約５時間から１２時間放出している。
【００７１】
他の投与形態は、圧縮錠剤又は薬剤含有即時放出用量単位、遅延放出用量単位及び任意の第２の遅延放出用量単位を有するカプセルを含んでいる。この剤形で、即時放出用量単位は、期用量を提供するために経口投与直後、実質的に薬物を放出する複数のビーズ、顆粒、粒子を含む。遅延放出投薬単位は、第二の用量を提供するために、経口投与後約３時間から１４時間まで薬物を放出する、複数のコーティングされたビーズ又は顆粒を含む。
【００７２】
経皮（例えば、局所）投与の目的のために、無菌の水性又は部分的水性希釈溶液（通常、約０．１％から５％濃度で）を調製することができるが、それ以外では上記の非経口溶液に類似したものを調製することができる。
【００７３】
式Ｉ、又は他の活性剤の１種以上の化合物の一定量を含む様々な医薬組成物を調製する方法は公知であるか、又は当業者には、本開示に照らして明らかであろう。医薬組成物を調製する方法の例については、レミントンの製薬科学、マック出版社、イーストン、ペンシルバニア、第１９版（１９９５）を参照。
【００７４】
さらに、特定の実施形態では、本出願の主題の組成物は、おそらく凍結乾燥、又は噴霧乾燥のような別の適切な乾燥技術が使用される。主題の組成物は、一回投与してもよいし、又は組成物の放出速度及び所望の投薬量に部分的に依存して、時間間隔を変化させることで投与される容量を多数の少用量に分割してもよい。
【００７５】
本明細書で提供される方法において有用な製剤は、経口、経鼻、局所（口腔及び舌下を含む）、直腸、膣、エアロゾル及び／又は非経口投与に好適な方法を含む。製剤は、好都合には単位剤形で提供してもよく、薬学の分野で周知の任意の方法によって調製することができる。対象に応じて変えることができる単一用量を製造するために担体材料と組み合わせることができる本発明の組成物の量は、治療の対象、及び特定の投与様式に依存する。
【００７６】
これらの製剤又は組成物を調製する方法は、担体と共に本発明の組成物に結合させる工程と、任意に、１種以上の補助成分を含む。一般に、製剤は、対象の組成物を、均一かつ密接に、液体担体、又は微粉固体担体、又はその両方とともに合成し、必要であれば対製品を成形することによって、調製される。
【００７７】
本明細書に記載の式Ｉの化合物は、吸入又はエアロゾル製剤で投与することができる。吸入剤又はエアロゾル製剤は、そのような補助剤、診断薬、造影剤、又は吸入治療に有用な治療薬として１つ以上の薬剤を含んでもよい。最後のエアロゾル製剤は、製剤の総重量と比較して薬剤の、例えば０．００５から９０％ｗ／ｗ、例えば０．００５から５０％ｗ／ｗ、０．００５から５％ｗ／ｗ、又は０．０１から１．０％ｗ／ｗを含有し得る。
【００７８】
経口投与のための固体剤形（カプセル剤、錠剤、丸剤、糖衣錠、散剤、顆粒剤等）において、対象の組成物は、１つ以上の薬学上許容される担体及び／又は以下のいずれかと混合される。：（１）例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール及び／又はケイ酸などの充填剤又は増量剤；（２）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース及び／又はアカシアなどの結合剤；（３）グリセロールなどの保湿剤；（４）例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモ又はタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩、及び炭酸ナトリウムなどの崩壊剤；（５）パラフィンなどの難溶化剤；（６）第四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤；（７）アセチルアルコール及びグリセロールモノステアレートなどの湿潤剤；（８）カオリン及びベントナイト粘土などの吸収剤；（９）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、及びそれらの混合物などの吸収剤；（１０）着色剤。カプセル、錠剤及び丸薬の場合、医薬組成物はまた、緩衝剤を含んでもよい。同様のタイプの固体組成物はまた、軟質及び硬質充填ゼラチンカプセル中の充填剤として、高分子量ポリエチレングリコール等と同様に、ラクトース又は乳糖を用いることができる。
【００７９】
経口投与用の液体剤形は、薬学上許容されるエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ及びエリキシル剤が含まれる。本発明の組成物に加えて、液体剤形は、当該技術分野において一般的に使用される不活性希釈剤、例えば水又は他の溶媒、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１、３−ブチレングリコール、油（特に、綿実油、トウモロコシ油、ピーナッツ油、ヒマワリ油、大豆油、オリーブ油、ヒマシ油、及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタンの脂肪酸エステル、及びそれらの混合物などの可溶化剤及び乳化剤を含むことができる。
【００８０】
懸濁液は、本発明の組成物に加えて、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール、及びソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天及びトラガカント、ならびにそれらの混合物のような懸濁剤を含有してもよい。
【００８１】
直腸又は膣投与のための製剤は、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール、座薬ワックス、又はサリチル酸塩を含む１つ以上の適切な非刺激性の担体と本発明の組成物を混合することによって調製され得る坐剤として提供することができる。そして、それらは室温で固体であるが、体温で液体となり、したがって、適切な体腔で融解してカプセル化された化合物（複数の場合もある）及び組成物（複数の場合もある）を放出する。経膣投与に適した処方物はまた、適切であることが当技術分野で知られているような担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム、又はスプレー製剤が含まれる。
【００８２】
経皮投与用の剤形としては、粉末、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液、パッチ、及び吸入剤が含まれる。本発明の組成物は、薬学上受容可能な担体と、又は必要とされ得る任意の防腐剤、緩衝剤、又は噴射剤とともに無菌条件下で混合してもよい。経皮投与のためには、複合体は、所望の水溶性及び輸送特性を達成するために、親油性及び親水性基を含んでもよい。
【００８３】
軟膏、ペースト、クリーム及びゲルは、対象の組成物に加えて、例えば動物性及び植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルク及び酸化亜鉛、又はそれらの混合物などの他の担体を含み得る。粉末及びスプレーは、対象の組成物に加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム及びポリアミド粉末、又はそれらの混合物などの賦形剤を含み得る。スプレーは、さらに、例えばブタン及びプロパンなどのクロロフルオロ炭化水素及び揮発性非置換炭化水素などの通常の噴射剤を含有してもよい。
【００８４】
経皮パッチを介して、単一の組成物又は複数の組成物を送達する方法は当技術分野で知られている。典型的なパッチ及びパッチ配達の方法は、米国特許番号６９７４５８８、６５６４０９３、６３１２７１６、６４４０４５４、６２６７９８３、６２３９１８０、及び６１０３２７５に述べられている。
【００８５】
別の実施形態では、経皮パッチは次のものを含み得る：ポリ塩化ビニル−ポリウレタン複合材料を１００重量部、及びスチレン−エチレン−ブチレン−スチレン共重合体を２から１０重量部含む樹脂組成物で形成された複合膜を含む複合フィルム、その複合フィルムの一方の側に第一の接着剤層、及び第一の接着剤層を介して複合フィルムの一方の面に付着したポリアルキレンテレフタレートフィルム、飽和ポリエステル樹脂を含み、ポリアルキレンテレフタレートフィルムの表面に形成されたプライマー層、プライマー層上に積層された医薬品を含むスチレン−ジエン−スチレンブロック共重合体を含む第二の接着剤層。上記基材シートの製造方法は、カレンダー処理により、複合フィルムに樹脂組成物を成形して前記樹脂組成物を調製し、その後接着剤を用いて複合フィルムの一方の面にポリアルキレンテレフタレートフィルムを接着することを含む。これにより、基材シートを形成し、ポリアルキレンテレフタレートフィルムレフタル酸塩フィルムにそのために付着させる上記の樹脂構成を準備することを含む。
【００８６】
パッチの別のタイプは、例えば、薬学上許容される接着剤に直接薬物を組み込み、ポリエステル下地膜などの適切な裏打ち部材上に薬物含有接着剤を積層するものを含む。薬物は接着性に影響を及ぼさない濃度で存在し、同時に必要な臨床用量を送達するようにする。
【００８７】
経皮パッチは、受動的又は能動的であってもよい。ニコチン、エストロゲン及びニトログリセリンパッチのような現在利用可能な受動的経皮薬物送達システムは、小分子薬物を送達する。新しく開発されたタンパク質及びペプチド薬剤の多くは、受動的経皮パッチを介して送達されるには余りにも大きく、大分子薬物のために、電気アシスト（イオントフォレーシス）などの技術を用いて送達することができる。
【００８８】
イオントフォレーシスは、電流の印加によって膜を通ってイオン化された物質のフラックスを向上させるために使用される技術である。イオントフォレーシス膜の一例は、Ｔｈｅｅｕｗｅｓへの米国特許第５０８０６４６に記載されている。皮膚を横切って分子輸送を強化したことによる、イオントフォレーシスの主要なメカニズムは、（ａ）同じ電荷の電極から荷電イオンをはじき、（ｂ）電界が印加されたときに応答して荷電細孔を通して対イオンの優先的な通過を発生する電気浸透溶剤の対流運動をさせ、（ｃ）電流の印加による皮膚透過性を増加させることである。
【００８９】
いくつかの形態では、キットの形で投与することが望ましい場合があり、分割されたボトル又は分割ホイルパケットのような別々の組成物を含有するための容器を含み得る。典型的には、キットは別々の成分の投与のための指示を含む。別個の組成物が異なる剤形（例えば、経口及び非経口）及び異なる期間により投与されるほうが好適な場合、又は処方する医師により組み合わせの中の個々の組成物を滴定することが望まれる場合にキット形態は特に有利である。
【００９０】
このようなキットの例は、いわゆるブリスターパックである。ブリスターパックは、包装産業で周知であり、広く医薬単位剤形（錠剤、カプセル等）の包装に使用される。ブリスターパックは、典型的には、透過性のプラスチック材料のホイルで覆われた比較的剛性の高いシートにより構成されている。
【００９１】
炭酸脱水酵素活性の抑制のための方法及び組成物。とりわけ、本明細書では、式Ｉの化合物の有効量を必要とする患者に投与することを含む、炭酸脱水酵素活性から顕在化する合併症又は疾病を治療するための方法を提供する。
【化５８】
2015520748.tif 000286
式Ｉ
ここで、
Ｒ１は、それぞれ独立してＤ、Ｈを表し、
【化５９】
2015520748.tif 000287
【化６０】
2015520748.tif 000288
【化６１】
2015520748.tif 000289
【化６２】
2015520748.tif 000290
【化６３】
2015520748.tif 000291
【化６４】
2015520748.tif 000292
【化６５】
2015520748.tif 000293
【化６６】
2015520748.tif 000294
【化６７】
2015520748.tif 000295
【化６８】
2015520748.tif 000296
【化６９】
2015520748.tif 000297
【化７０】
2015520748.tif 000298
【化７１】
2015520748.tif 000299
【化７２】
2015520748.tif 000300
【化７３】
2015520748.tif 000301
【化７４】
2015520748.tif 000302
【化７５】
2015520748.tif 000303
【化７６】
2015520748.tif 000304
【化７７】
2015520748.tif 000305
【化７８】
2015520748.tif 000306
【化７９】
2015520748.tif 000307
又は
【化８０】
2015520748.tif 000308
Ｒ２は、それぞれ独立に以下を表し、
【化８１】
2015520748.tif 000309
【化８２】
2015520748.tif 000310
【化８３】
2015520748.tif 000311
【化８４】
2015520748.tif 000312
【化８５】
2015520748.tif 000313
【化８６】
2015520748.tif 000314
【化８７】
2015520748.tif 000315
【化８８】
2015520748.tif 000316
【化８９】
2015520748.tif 000317
【化９０】
2015520748.tif 000318
【化９１】
2015520748.tif 000319
【化９２】
2015520748.tif 000320
【化９３】
2015520748.tif 000321
【化９４】
2015520748.tif 000322
【化９５】
2015520748.tif 000323
【化９６】
2015520748.tif 000324
【化９７】
2015520748.tif 000325
【化９８】
2015520748.tif 000326
【化９９】
2015520748.tif 000327
【化１００】
2015520748.tif 000328
【化１０１】
2015520748.tif 000329
【化１０２】
2015520748.tif 000330
【化１０３】
2015520748.tif 000331
【化１０４】
2015520748.tif 000332
【化１０５】
2015520748.tif 000333
【化１０６】
2015520748.tif 000334
【化１０７】
2015520748.tif 000335
【化１０８】
2015520748.tif 000336
【化１０９】
2015520748.tif 000337
【化１１０】
2015520748.tif 000338
又は
【化１１１】
2015520748.tif 000339
ａは独立して２、３又は７；
各ｂは独立して３、５、又は６；
ｅは、独立して、１、２又は６；
ｃ及びｄはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、−ＯＨ、−ＯＤ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＮＨ２又はＣＯＣＨ３；
Ｒ３は、独立して、Ｈ、Ｄ、メチル、Ｆ、Ｃｌ、エチル又はアセチルを表す。
式Ｉの化合物を使用方法：
【００９２】
本発明はまた、緑内障、てんかん発作、特発性頭蓋内圧亢進（偽脳腫瘍）、高山病、シスチン尿症、周期性四肢麻痺及び硬膜拡張症、うっ血性心不全、薬物誘発性浮腫、四肢の動脈の閉塞に起因する間欠性跛行、血管性認知症、末梢血管の血流を改善し、したがって、腕や脚の血液循環を助ける（例えば、間欠性跛行）、及び脳（したがって、脳血管性認知症での使用）、静脈疾患、ペイロニー病、神経障害性外傷、脳卒中、鎌状赤血球症、山中での吐き気及び頭痛（高山病）、非アルコール性脂肪性肝炎及びアルコール性肝疾患、乳癌のための放射線療法により誘発される線維症の病変、サイトカイン放出症候群、１型糖尿病及び２型糖尿病、喘息、気管支拡張、腎臓病、腎臓保護、血管虚血、神経保護、血管拡張、アルツハイマー病、認知症、脳卒中、及び子宮内膜症の治療のための方法を含む。
製造方法
【００９３】
式Ｉの化合物を製造するのに有用な合成経路の例は、以下の例に記載し、スキーム１に一般化される。
【実施例１】
【００９４】
スキーム１：
【化１１２】
2015520748.tif 000340
ステップ１：化合物２の合成：
【００９５】
水４５６ｃｃ中の６０８ｇ（４．５６ｍｏｌ）の２−アミノ−１、３、４−チアジアゾール−５−チオール１のスラリーに、３０１ｇ（５．３６ｍｏｌ）の８５％水酸化カリウムを添加し、茶色の溶液を産出した。この溶液を、ダルコ（ｇ−６０）（濾過用）を用いて清澄化し、エタノール１３００ｃｃで希釈した。ベンジルクロリド（５７５ｇ、４．５６ｍｏｌ）を攪拌しながら急速に添加した。瞬時にできた濃厚な反応混合物を撹拌し、  ３０分間０℃まで冷却し、次に冷水２Ｌで希釈した。固体の化合物２を濾過によって除去し、水及びエーテルで洗浄した。
【００９６】
ステップ２：化合物３の合成：
【化１１３】
2015520748.tif 000341
【００９７】
無水酢酸４．４ｍｏｌ及び酢酸１５００ｃｃ中の化合物２の４．０ｍｏｌのスラリーを、透明な溶液を得るために１０分間６０℃で加熱した。溶液を徐々に冷却し、結晶の最初の出現で、水２Ｌを添加した。懸濁液を０℃まで冷却し、固体化合物３を濾過により集めた。
【００９８】
ステップ３：化合物４の合成：
【化１１４】
2015520748.tif 000342
【００９９】
５０％酢酸水溶液４０ｃｃ中の０．５０ｇの化合物３の懸濁液を５℃で０．５時間塩素化した。固体はこの時間の後に濾別し、液体アンモニア２０ｃｃを添加した。アンモニアを蒸発し、乾燥残渣を水で希釈させた後、水溶液を濾過した。塩酸での酸性化で、融点２６０℃を持つ固体化合物４を得た。
【０１００】
ステップ−４：化合物５の合成：
【化１１５】
2015520748.tif 000343
【０１０１】
エタノール（１００ｍＬ）及び濃塩酸（３０ｍＬ）の混合物中の化合物４（１５ｇ、６７．５ｍｍｏｌ）の溶液を、４．５時間加熱還流した。その間固形物が徐々に堆積していった。溶液を冷却後、溶媒を真空下で除去し、固体残渣をＨ２Ｏ（７５ｍＬ）中に再溶解した。溶液を５Ｍ水酸化ナトリウムでｐＨ７に塩基性化し、沈殿した生成物を濾過により集め、化合物５（１０．６ｇ、５８．９ｍｍｏｌ、８７％）、融点２２８−２２９℃（ｌｉｔ１５  融点２３０−２３２℃）を得るために水から再結晶化した。
【０１０２】
ステップ−５：化合物７の合成：
【化１１６】
2015520748.tif 000344
【０１０３】
乾燥クロロホルム６ｍｌ中の５、８、１１、１４、１７−エイコサペンタエン酸６の６０５ｍｇ溶液に、塩化オキサリル０．２５ｍｌをアルゴン大気下室温で加えた。混合物を２時間反応させた。反応混合物からクロロホルムを除去し、残りの塩化オキサリルを減圧下で蒸留し、５、８、１１、１４、１７−塩化エイコサペンタエノイル７を得た。これを次の工程に直接使用した。
【０１０４】
ステップ−６：化合物８の合成：
【化１１７】
2015520748.tif 000345
【０１０５】
乾燥ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の化合物５（２ｍｍｏｌ）の溶液を、無水炭酸カリウム（２．２ｍｍｏｌ）に室温で懸濁させた。反応混合物に、上記で調製した２ｍｌのＤＭＦ中の５、８、１１、１４、１７−塩化エイコサペンタエノイル７のＤＭＦ溶液２ｍｍｏｌを１５分かけて滴下し、混合物を８時間１００℃で加熱した。反応混合物から濾過により不溶物を除去し、水を濾液に加えた。混合物を酢酸エチル（２×１０ｍｌ）で２回抽出した。抽出物の有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。その後、純粋な化合物８を得るために、溶媒を減圧下の蒸留により除去し、残渣を得て、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけた。
【０１０６】
用語「試料」は、体液の試料、分離した細胞の試料、又は組織若しくは器官からの試料を指す。体液の試料は、周知の技術によって得ることができ、好ましくは、血液、血漿、血清、又は尿の試料、より好ましくは、血液、血漿又は血清の試料を含む。
同等物
【０１０７】
本開示は、とりわけ、中等度から重度の疼痛及びその関連症の治療のための化合物及び方法を提供する。本開示の特定の実施形態が議論されてきたが、上記明細書は例示的であり、制限的ではない。本明細書中の構成及び方法の多くの変形が、この明細書を参照することにより、当業者には明らかとなるだろう。請求の構成及び方法の全ての範囲は請求項に加え、同等物、及び明細書、その変形とともに参照され、決定されるべきである。
引用による補充
【０１０８】
上記に列挙した事柄も含む、本明細書中で言及した出版物及び特許すべては、あたかも、個々の出版あるいは特許が明確に及びそれぞれ参照によって組込まれるために示されたかのように、参照によってそれらの全体中に組込まれる。対立があった場合、本明細書中のあらゆる定義を含む、本願が支配する。
【手続補正書】
【提出日】平成27年6月1日(2015.6.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化１】
2015520748.tif 000346
式Ｉ
又はその薬学上許容される塩、水和物、多形体、溶媒和物、プロドラッグ、鏡像異性体もしくは立体異性体であって、
Ｒ１はＤ、Ｈを表し、
【化２】
2015520748.tif 000347
【化３】
2015520748.tif 000348
【化４】
2015520748.tif 000349
【化５】
2015520748.tif 000350
【化６】
2015520748.tif 000351
【化７】
2015520748.tif 000352
【化８】
2015520748.tif 000353
【化９】
2015520748.tif 000354
【化１０】
2015520748.tif 000355
【化１１】
2015520748.tif 000356
【化１２】
2015520748.tif 000357
【化１３】
2015520748.tif 000358
【化１４】
2015520748.tif 000359
【化１５】
2015520748.tif 000360
【化１６】
2015520748.tif 000361
【化１７】
2015520748.tif 000362
【化１８】
2015520748.tif 000363
【化１９】
2015520748.tif 000364
【化２０】
2015520748.tif 000365
【化２１】
2015520748.tif 000366
【化２２】
2015520748.tif 000367
又は
【化２３】
2015520748.tif 000368
Ｒ２は以下を表し、
【化２４】
2015520748.tif 000369
【化２５】
2015520748.tif 000370
【化２６】
2015520748.tif 000371
【化２７】
2015520748.tif 000372
【化２８】
2015520748.tif 000373
【化２９】
2015520748.tif 000374
【化３０】
2015520748.tif 000375
【化３１】
2015520748.tif 000376
【化３２】
2015520748.tif 000377
【化３３】
2015520748.tif 000378
【化３４】
2015520748.tif 000379
【化３５】
2015520748.tif 000380
【化３６】
2015520748.tif 000381
【化３７】
2015520748.tif 000382
【化３８】
2015520748.tif 000383
【化３９】
2015520748.tif 000384
【化４０】
2015520748.tif 000385
【化４１】
2015520748.tif 000386
【化４２】
2015520748.tif 000387
【化４３】
2015520748.tif 000388
【化４４】
2015520748.tif 000389
【化４５】
2015520748.tif 000390
【化４６】
2015520748.tif 000391
【化４７】
2015520748.tif 000392
【化４８】
2015520748.tif 000393
【化４９】
2015520748.tif 000394
【化５０】
2015520748.tif 000395
【化５１】
2015520748.tif 000396
【化５２】
2015520748.tif 000397
【化５３】
2015520748.tif 000398
ａはそれぞれ２、３又は７；
各ｂは独立して３、５、又は６；
ｅはそれぞれ１、２、又は６；
ｃ及びｄは、それぞれ独立してＨ、Ｄ、−ＯＨ、−ＯＤ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＮＨ２又はＣＯＣＨ３；
Ｒ３はそれぞれＨ、Ｄ、メチル、Ｆ、Ｃｌ、エチル又はアセチルを表す。
【請求項２】
請求項１の化合物及び薬学上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項３】
前記医薬組成物は、必要とする患者に経口投与、遅延放出又は持続放出、経粘膜、シロップ、局所、非経口投与、注射、皮下、経口溶液、直腸投与、口腔投与又は経皮投与により投与する有効量を用いて、根本的な病因を治療するために処方されることを特徴とする請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
根本的な病因として炭酸脱水酵素活性を有する疾患を治療するための方法であって、請求項３に記載の医薬組成物の有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む方法。
【請求項５】
前記根本的な病因として炭酸脱水酵素活性を有する疾患は、緑内障、てんかん発作、特発性頭蓋内圧亢進症（偽脳腫瘍）、高山病、シスチン尿症、周期性四肢麻痺、及び硬膜拡張症、うっ血性心不全、薬剤誘発性浮腫、利尿剤、手足の動脈の閉塞に起因する間欠性跛行、血管性認知症、骨粗しょう症、末梢血管を通る血流を改善しそして腕や脚の血液循環を助け（例えば、間欠性跛行）、脳（したがって、血管性認知症での使用）、静脈疾患、神経障害性外傷、脳卒中、鎌状赤血球症、山中での吐き気や頭痛（高山病）、非アルコール性脂肪性肝炎とアルコール性肝疾患、乳癌の放射線療法によって誘発される線維症の病変、サイトカイン放出症候群、１型糖尿病及び２型糖尿病、喘息、気管支拡張、腎臓病、腎臓保護、血管虚血、神経保護、血管拡張、アルツハイマー病、認知症、脳卒中、及び子宮内膜症の治療から選択されることを特徴とする請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記医薬組成物はさらに、アセタゾルアミド及びメタゾラミドから成る群から選択されるアゾラミド化合物と、Ｒリポ酸、エイコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸、アセチルシステイン、サルサレート及びフマル酸から成る群から選択されるカルボン酸化合物との分子複合体を含むことを特徴とする請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記カルボン酸化合物はＲリポ酸である請求項６に記載の分子複合体。
【請求項８】
前記カルボン酸化合物はエイコサペンタエン酸である請求項６に記載の分子複合体。
【請求項９】
前記カルボン酸化合物はドコサヘキサエン酸である請求項６に記載の分子複合体。
【請求項１０】
前記カルボン酸化合物はアセチルシステインである請求項６に記載の分子複合体。
【請求項１１】
前記カルボン酸化合物はサルサレートである請求項６に記載の分子複合体。
【請求項１２】
前記カルボン酸化合物はフマル酸である請求項６に記載の分子複合体。
【請求項１３】
前記化合物はアセタゾルアミドである請求項６に記載の分子複合体。
【請求項１４】
前記化合物はメタゾラミドである請求項６に記載の分子複合体。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、平成２５年２月３日に出願された国際出願番号ＰＣＴ／ＩＢ２０１３／０５０８９９（発明の名称「炭酸脱水酵素活性の抑制のための組成物及び方法」、国際公開番号ＷＯ／２０１３／１６７９９４）の国内移行出願である。本国際出願はさらに、平成２４年５月８日に出願されたインド国特許出願番号１８１０／ＣＨＥ／２０１２の優先権を主張する。優先権出願の全開示は、あらゆる目的のために依拠され、参照により本出願に組み込まれる。
【０００２】
本開示は、一般的に、炭酸脱水酵素活性の抑制のための化合物及び組成物に関する。より詳細には、本発明は薬学上許容される量の化合物、立体異性体、鏡像異性体、結晶、エステル、塩、水和物、プロドラッグ、又はそれらの混合物で対象を治療することに関する。    
【背景技術】
【０００３】
炭酸脱水酵素（ＣＡ；炭酸脱水酵素ＥＣ４．２．１．１としても知られている）は、４つの進化的に無関係の遺伝子ファミリーによってコードされている原核生物と真核生物に存在する遍在金属酵素である。ＣＡはＣＯ２を重炭酸イオン及びプロトンへと変換する単純な生理的反応を触媒する。ほとんどのＣＡの活性部位には、触媒作用に不可欠である亜鉛イオン（Ｚｎ２＋）が含まれている。ＣＡ反応は、呼吸及び代謝組織と肺との間のＣＯ２及び重炭酸の輸送；ｐＨ及びＣＯ２の恒常性；様々な組織及び器官中の電解質の分泌；生合成反応（糖生成、脂質生成及び尿素生成など）；骨吸収；石灰化；及び腫瘍形成を含む、多くの生理学的及び病理学的過程に関与している。
【０００４】
これらの過程に関与するＣＡアイソザイムの多くは、浮腫、緑内障、肥満、癌、てんかん、及び骨粗鬆症を含む様々な障害を治療するために、阻害される可能性のある重要な治療標的である。ＣＡ阻害剤（ＣＡＩ）の２つの主要なクラスが知られている：金属錯化アニオン及び非置換スルホンアミド及びそれらの生物学的等価体。ＣＡＩには古典阻害剤アセタゾラミド、メタゾラミド、エトキスゾラミド、スルチアム及びジクロロフェナミドが含まれる。
【０００５】
酵素活性部位の限られた空間に入ることが困難であり、またつま先のしびれ、味覚、運動失調、顔や手足の感覚異常及び視力障害などの非常に一般的な副作用を持つ貧しい薬物動態並びに生物学的利用性の低さを有する、対応する立体障害ジスルフィドに比べ、還元剤（チオール）は体積が小さく、優れたＣＡ阻害活性を示す（低ナノモル範囲で）。
【０００６】
急性病理学に対応することは、しばしばその病気の根本的な病理学及び徴候に対処することに依存する。炭酸脱水酵素活性の発現及びその関連合併症の進行の治療又は遅延のための新規組成物が当技術分野において現在必要とされている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、化合物、それらの化合物を含む組成物及び炭酸脱水酵素活性から顕在化する合併症又は疾患などの状態の影響を治療、予防及び／又は改善するためにそれらを使用するための方法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、本明細書中、式Ｉ又は薬学上許容されるその塩を含む組成物を提供する。本発明はまた、式Ｉ又はその中間体の1つ以上の化合物及び１つ以上の薬学上受容可能な担体、溶媒又は希釈剤を含む医薬組成物を提供する。これらの組成物は、炭酸脱水酵素活性及びその関連合併症の抑制に使用でき得る。
【化１】
2015520748.tif 000399
式Ｉ
【０００９】
特定の態様において、本発明は、式Ｉの化合物及び組成物又は薬学上許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、鏡像異性体、又は立体異性体に関する。
【化２】
2015520748.tif 000400
式Ｉ
ここで、
Ｒ１は、それぞれ独立してＤ、Ｈを表し、
【化３】
2015520748.tif 000401
【化４】
2015520748.tif 000402
【化５】
2015520748.tif 000403
【化６】
2015520748.tif 000404
【化７】
2015520748.tif 000405
【化８】
2015520748.tif 000406
【化９】
2015520748.tif 000407
【化１０】
2015520748.tif 000408
【化１１】
2015520748.tif 000409
【化１２】
2015520748.tif 000410
【化１３】
2015520748.tif 000411
【化１４】
2015520748.tif 000412
【化１５】
2015520748.tif 000413
【化１６】
2015520748.tif 000414
【化１７】
2015520748.tif 000415
【化１８】
2015520748.tif 000416
【化１９】
2015520748.tif 000417
【化２０】
2015520748.tif 000418
【化２１】
2015520748.tif 000419
【化２２】
2015520748.tif 000420
【化２３】
2015520748.tif 000421
又は
【化２４】
2015520748.tif 000422
Ｒ２は、それぞれ独立に以下を表し、
【化２５】
2015520748.tif 000423
【化２６】
2015520748.tif 000424
【化２７】
2015520748.tif 000425
【化２８】
2015520748.tif 000426
【化２９】
2015520748.tif 000427
【化３０】
2015520748.tif 000428
【化３１】
2015520748.tif 000429
【化３２】
2015520748.tif 000430
【化３３】
2015520748.tif 000431
【化３４】
2015520748.tif 000432
【化３５】
2015520748.tif 000433
【化３６】
2015520748.tif 000434
【化３７】
2015520748.tif 000435
【化３８】
2015520748.tif 000436
【化３９】
2015520748.tif 000437
【化４０】
2015520748.tif 000438
【化４１】
2015520748.tif 000439
【化４２】
2015520748.tif 000440
【化４３】
2015520748.tif 000441
【化４４】
2015520748.tif 000442
【化４５】
2015520748.tif 000443
【化４６】
2015520748.tif 000444
【化４７】
2015520748.tif 000445
【化４８】
2015520748.tif 000446
【化４９】
2015520748.tif 000447
【化５０】
2015520748.tif 000448
【化５１】
2015520748.tif 000449
【化５２】
2015520748.tif 000450
【化５３】
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【化５４】
2015520748.tif 000452
ａは独立して２、３又は７；
各ｂは独立して３、５、又は６；
ｅは、独立して、１、２又は６；
ｃ及びｄはそれぞれ独立してＨ、Ｄ、−ＯＨ、−ＯＤ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＮＨ２又はＣＯＣＨ３；
Ｒ３は、独立してＨ、Ｄ、メチル、Ｆ、Ｃｌ、エチル又はアセチルを表す。
【００１０】
例示的な実施形態では、式Ｉの化合物の例は以下に示されるものである。：
【化５５】
2015520748.tif 000453
（１−１）
【化５６】
2015520748.tif 000454
（１−２）
【化５７】
2015520748.tif 000455
（１−３）      
【００１１】
本願はまた、本明細書に開示される医薬組成物のいずれかを含むキットを提供する。キットは、炭酸脱水酵素活性及びその関連合併症の抑制に使用するための指示書を含んでもよい。
【００１２】
本出願はまた、薬学上許容される担体及び本明細書の組成物のいずれかを含む医薬組成物を開示する。いくつかの態様では、医薬組成物は、全身投与、経口投与、徐放性、経口投与、注射、皮下投与、又は経皮投与のために処方される。
【００１３】
ここで、本願はさらに、本明細書に記載の医薬組成物を含むキットを提供する。キットはさらに炭酸脱水酵素活性又はその関連合併症の抑制における使用のための指示書を含んでもよい。
【００１４】
本明細書に記載の組成物は、いくつかの用途を有する。本出願は、例えば、炭酸脱水酵素調節活性、又は神経変性、神経学的機能不全、代謝状態又は障害、メタボリック症候群、慢性疾患又は障害；高インスリン血症、インスリン抵抗性、耐糖能異常、肝臓がん、呼吸器、血液、整形外科、循環器、腎、皮膚、神経性又は眼合併症から顕在化するその関連合併症を患う患者を治療するための方法を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
例示的な実施形態が、図面とともに非限定的に例示のために示される。図中、同様の参照番号は同様の要素を指す。
【図１】式Ｉのための１３Ｃ−ＮＭＲ結果を示している。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
定義
本明細書で使用する場合、以下の用語及び語句は以下に示す意味を有するものとする。別段の定義がない限り、本明細書で用いるすべての技術用語及び科学用語は、当業者に一般に理解されるものと同じ意味を有する。
【００１７】
本発明の化合物は、薬学上許容される塩の形態で存在することができる。本発明の化合物はまた、薬学上許容可能なエステルの形態（すなわち、プロドラッグとして使用される式Ｉの酸のメチル及びエチルエステル）中に存在することができる。本発明の化合物はまた、可溶性、例えば水溶性、であり得る。可溶性は、製造プロセスの過程で影響を受けることができ、又は、例えば初期において無水化合物であった式Ｉ（水和）の吸湿性の結果として、起こり得る。
【００１８】
同じ分子式を有していながらも、性質や原子の結合の過程、空間配置が異なる化合物を「異性体」と呼ぶ。原子の空間配置が異なる異性体を「立体異性体」と呼ぶ。ジアステレオマーは１つ以上の鏡像異性体ではないキラル中心において逆の構成をもつ立体異性体である。１つ以上の互いに重複不可能な鏡像である不斉中心をもつ立体異性体を「光学異性体」と呼ぶ。例えば、化合物が１つの不斉中心をもつとき、もし炭素原子が４つの異なる基と結合したとすると、１組の光学異性体ができる。光学異性体は、その不斉中心（複数の場合もある）の絶対的な構成により特徴づけられ、またＣａｈｎ、Ｉｎｇｏｌｄ、及びＰｒｅｌｏｇのＲ−及びＳ−配列規則により、あるいは分子が偏光面を回転させ、右旋性又は左旋性を選定する方法（（＋）又は（−）−異性体のそれぞれ）により記述される。キラル化合物は、単体の光学異性体として、又はその混合物として存在することができる。均等な割合の光学異性体を含有する混合物は「ラセミ混合物」と呼ばれる。
【００１９】
ここで使用される代謝の先天性異常を指す用語「代謝状態」（又は遺伝的代謝状態）は１つ以上の代謝経路の欠陥に起因する遺伝性疾患であり；具体的には、酵素の機能が影響を受け、欠損しているか、又は完全に機能性を欠いている。
【００２０】
いくつかの実施形態では、分子結合体は、Ｒリポ酸（ＣＡＳ番号１２００−２２−２）、サルサレート（ＣＡＳ番号５５２−９４−３）、アセチルシステイン（ＣＡＳ番号６１６−９１−１）、エイコサペンタエン酸（ＣＡＳ番号１０４１７−９４−４）、ドコサヘキサエン酸（ＣＡＳ番号６２１７−５４−５）から成る群から選択される化合物を含む。
【００２１】
ここで使用される用語「多形」は当該分野で認識されており、所定の化合物の一つの結晶構造を指す。
【００２２】
ここで用いられるフレーズ「非経口的管理」と「非経口的に投与される」は腸内及び注射のような局所投与以外の投与様式を指しており、非限定的に、静脈内、筋肉内、胸腔内、血管内、心膜内、動脈内、髄腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、脊髄内及び胸骨内の注射及び注入を含む。
【００２３】
本発明の方法により治療される「患者」、「被験体」又は「宿主」はヒト又は非ヒト動物のいずれかを意味し、例えば霊長類、哺乳動物、脊椎動物などである。
【００２４】
語句「薬学上許容される」は当該分野で認識されているものである。特定の実施形態において、この用語は、適切な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、又はその他の問題又は合併症などがなく、哺乳動物、ヒト及び動物の組織と接触する使用に適し、又は妥当な利益／リスク比に見合う組成物、ポリマー及び他の材料及び／又は投薬形態を含む。
【００２５】
語句「薬学上許容される担体」は、当該技術分野で認識されたものであり、例えば、身体の一つの器官又は部分から、身体の別の器官又は部分へと、任意の対象物を運搬及び輸送することに関与する液体又は固体充填剤、希釈剤、溶媒又はカプセル化材料として、薬学上許容される物質、組成物又は媒体を含む。各担体は、患者に無害で、他の主題組成物の成分と適合するという意味で「許容可能」でなければならない。特定の実施形態では、薬学上許容される担体は非発熱性である。薬学上許容される担体として提供され得る物質のいくつかの例は、：（１）例えばラクトース、グルコース及びスクロースなどの糖類；（２）トウモロコシデンプン及びジャガイモデンプンなどのデンプン；（３）カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及び酢酸セルロースなどのセルロース及びその誘導体；（４）トラガント粉末；（５）モルト；（６）ゼラチン；（７）タルク；（８）カカオバター及び坐剤ワックス；（９）落花生油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油及び大豆油などの油；（１０）プロピレングリコールなどのグリコール類；（１１）グリセリン、ソルビトール、マンニトール及びポリエチレングリコールなどのポリオール；（１２）オレイン酸エチル及びラウリン酸エチルなどのエステル；（１３）寒天；（１４）水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウムのような緩衝剤；（１５）アルギン酸；（１６）  発熱物質を含まない水；（１７）等張生理食塩水；（１８）リンゲル溶液；（１９）エチルアルコール；（２０）リン酸緩衝液；と（２１）その他の非毒性の親和性の物質は、医薬製剤に用いられる。
【００２６】
用語「プロドラッグ」は、生理的条件下で、本発明の治療的に活性な薬剤に変換される化合物を包含することを意図している。プロドラッグを製造するための一般的な方法は、所望の分子を明らかにするために、生理的条件下で加水分解され、選択した部分を含むことである。他の実施形態において、プロドラッグは宿主動物の酵素活性によって変換される。
【００２７】
用語「予防的又は治療的」処置は、当該技術分野で認識されており、対象組成物のうちの１つ又は複数の宿主への投与が含まれる。望ましくない状態の臨床症状（例えば、宿主動物の疾患又は他の望ましくない状態）以前に処置されるならば、処置は予防的であり、望ましくない状態に発展することから宿主を保護することである。一方、望ましくない状態の臨床状態以後に投与される場合、処置は治療的である。すなわち、それは、既存の望ましくない状態又は副作用を減少、改善、又は安定させることを意図する。
【００２８】
本明細書で使用される「予測する」という用語は、将来の定義された時間ウィンドウ（予測ウィンドウ）内で異常や合併症及び／又は末端血小板凝集又は障害及び／又は死（すなわち、死亡率）に罹るであろう患者の疾患に関連する確率を評価することをいう。死亡率は、中枢神経系又は合併症によって引き起こされ得る。予測窓は、被験体が予測された確率に従って前記合併症の一つ又は複数を進行させている区間である。予測窓は、本発明の方法による分析時の被験体の全体の余寿命とすることができる。
【００２９】
「治療する」という用語は、当該技術分野で認識されており、疾患、障害及び／又は症状の素因を持ちうるが、まだそれを有すると診断されていない動物で発生する疾患、障害又は状態の予防；疾患、障害又は状態を阻害する、すなわちその進行を妨げる、及び疾患、障害、又は状態を軽減する、すなわち疾患、障害及び／又は状態の退行を引き起こすことを含む。疾患又は状態を治療することには、対象の緑内障、てんかん発作、特発性頭蓋内圧亢進症（偽脳腫瘍）、高山病、シスチン尿症、周期性麻痺及び硬膜拡張症、うっ血性心不全、薬剤誘発性浮腫、手足の血管の閉塞に起因する間欠性跛行、血管性認知症、末梢血管を通る血流を改善し、手足の血液循環を助ける（例えば、間欠性跛行）、及び脳（したがって脳血管性認知症における使用）、ペイロニー病及び神経因性傷害、脳卒中の予防、鎌状赤血球病の対処に使用することができ、山で吐き気や頭痛（高山病）を治療するため、急性アルコール性及び非アルコール性脂肪性肝炎及びアルコール性肝疾患の死亡率を減少することが示されている、乳癌のための放射線療法により誘発される線維症の病変、サイトカイン放出症候群のＩＶ処置、１型糖尿病及び２型糖尿病、喘息、気管支拡張、神経保護特性、血管拡張、アルツハイマー病、認知症、脳卒中、及び子宮内膜症のような特定の疾患又は状態の少なくとも１つの症状を、根本的な病因に影響を与えなくても、寛解させることを含む。たとえ薬剤が状態の原因を治療できないとしても薬剤を投与することにより対象の静脈疾患の治療に使用される。本明細書で使用される用語「治療すること」、「治療する」又は「治療」とは、治癒、予防（例えば、予防）、予防の補助や緩和治療が含まれる。
【００３０】
語句「治療有効量」は当該分野で認識される用語である。特定の実施形態において、この用語は、任意の医学的治療に適用可能な妥当な利益／リスク比でいくらかの所望の効果を生じる本明細書に開示される塩又は組成物の量を指す。特定の実施形態において、この用語は、一定期間医学的症状を排除又は軽減するのに必要又は十分な量を意味する。有効量は、処置される疾患又は状態、投与される特定の標的化構築物、対象の大きさ、又は疾患もしくは状態の重症度などの要因に応じて変化し得る。当業者は、過度の実験を必要とすることなく、特定の組成物の有効量を経験的に決定することができる。
【００３１】
特定の実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物は、予防的又は治療的処置の一部として、治療有効量で当該医薬組成物が患者に送達されるように処方される。被験体へと投与される組成物の所望の量は、対象組成物からの塩及び組成物の送達速度並びに薬剤の吸収、不活化及び排泄率に依存する。投薬量の値はまた、状態の重症度を軽減するために変化し得ることに留意すべきである。さらに、任意の特定の対象について、特定の投薬レジメンは、個体の要求及び投与する又は組成物の投与を監督する人の専門的判断に従って経時的に調整すべきであることを理解されたい。典型的には、投薬は当業者に公知の技術を用いて決定される。
【００３２】
また、最適な濃度及び／又は量、又は任意の特定の塩又は組成物の量は、治療パラメータの変動に適応するように調整することができる。このような治療パラメータは、例えば、治療部位、患者のタイプ、ヒト又は非ヒト、大人又は子供、及び疾患又は状態の性質、等の製剤が配置される臨床的使用状況を含む。
【００３３】
特定の実施態様において、本明細書において提供される本発明の組成物の用量は、治療組成物又は他のカプセル化物質の血漿中濃度を参照することによって決定することができる。例えば、最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）及び時間０から無限までの血漿濃度−時間曲線下面積を用いてもよい。
【００３４】
医薬組成物又は他の物質に関して使用される場合、用語「徐放」は当該分野で認識されている。例えば、物質の全量が一度に生物学的に利用可能にされるボーラス型投与とは対照的に、時間をかけて物質を放出する対象組成物は持続放出特性を示し得る。例えば、特定の実施形態では、身体の血液、髄液、粘液分泌物、リンパ液などを含む体液との接触の際、持続又は延長した期間にわたって（ボーラスからの放出と比較して）、一つ又は複数の許容される賦形剤が、その中で組み合わせた任意の材料、例えば、治療的及び／又は生物学的に活性な塩及び／又は組成物の同時放出を伴う、緩やかな又は遅延分解（加水分解など）を受ける。この放出は、本明細書に開示される治療薬のいずれかの治療的有効量の持続的送達をもたらし得る。
【００３５】
語句「全身投与」、「全身に投与」、「末梢投与」、「末梢に投与」は当技術分野で認識されており、疾患が治療される場所から離れた場所での対象組成物、治療薬又は他の物質の投与を含む。疾患のための薬剤の投与は、例えば、皮下投与によるような、患者の組織内に入り代謝などの過程に従うような中枢神経系に直接投与するものでなければ、薬剤が次第に全身的に分布していくような場合でも、「局所（ｌｏｃａｌ）」又は「局所（ｔｏｐｉｃａｌ）」又は「局所（ｒｅｇｉｏｎ）」投与と呼ばれることがある。
【００３６】
語句「治療有効量」は当該分野で認識される用語である。特定の実施形態において、この用語は、任意の医学的治療に適用可能な妥当な利益／リスク比でいくらかの所望の効果を生じる本明細書に開示される塩又は組成物の量を指す。特定の実施形態において、この用語は、排除又は一定期間医学的症状を軽減することに必要又は十分な量を意味する。有効量は、疾患又は状態は、処置される特定の標的化構築物は、対象の大きさ、又は疾患もしくは状態の重症度を投与さなどの要因に応じて変化し得る。当業者は、経験的に、過度の実験を必要とすることなく、特定の組成物の有効量を決定することができる。
【００３７】
本開示はまた、本明細書に開示される組成物のプロドラッグ、ならびに薬学上許容される当該プロドラッグの塩を考慮する。
【００３８】
本出願はまた、全身、局所又は経口投与用に処方することができる薬学上許容される担体及び式Ｉの化合物の組成物を含む医薬組成物を開示する。医薬組成物は経口投与、経口液剤、注射剤、皮下投与、又は経皮投与用に処方することができる。医薬組成物は、薬学上許容される安定剤、希釈剤、界面活性剤、充填剤、結合剤、及び潤滑剤のうちの少なくとも１つをさらに含むことができる。
【００３９】
多くの実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、患者に式Ｉもしくは予防的又は治療的処置の一部としての組成物の化合物の治療有効量を送達するのに十分な量で送達されるように開示された化合物及び組成物（式Ｉ）を組み込む。式Ｉ又はその薬学上許容される塩の所望の濃度は、吸収、不活化及び排泄率、薬物ならびに本発明の組成物からの塩及び組成物の送達速度に依存するであろう。投薬量の値はまた、状態の重症度を軽減するために変化し得ることに留意すべきである。さらに、任意の特定の対象について、特定の投薬レジメンは、個体の必要性及び投与する又は組成物の投与を監督する人の専門的判断に従って経時的に調整すべきであることを理解されたい。典型的には、投薬は当業者に公知の技術を用いて決定される。
【００４０】
また、最適な濃度及び／又は量又は式Ｉのいずれかの特定の化合物の量は、治療パラメータの変動に適応するように調整することができる。このような治療パラメータは、例えば、製剤が配置された、臨床的使用は、治療部位は、患者のタイプ、例えば、ヒト又は非ヒト、大人又は子供、及び疾患又は状態の性質が含まれる。
【００４１】
式Ｉの任意の化合物の濃度及び／又は量は、適切な検査を用いて該当する材料の濃度及び／又は量の範囲をスクリーニングすることによる、ラット等の動物におけるルーチンスクリーニングにより容易に識別することが出来る。公知の方法はまた、本明細書に開示される治療用製剤の投与の前後に、局所組織濃度、塩又は組成物の拡散速度、及び局所血流を検定するために利用可能である。Ｔ．Ｅ．ロビンソンら、１９９１、神経科学の微小透析、技術、７号、第１章で参照されるように、そのような方法の１つはマイクロダイアリシスである。ロビンソンによって検討された方法は次のように簡単に適用することができる。微小透析ループは、試験動物内の本来の場所に置かれる。透透析液は、ループを通して圧送される。例えば、本明細書に開示されるもののような式Ｉの化合物は、ループに隣接して注入されると、放出された薬物は、当該箇所の局所組織濃度に比例して透析液中に回収される。塩又は組成物の拡散の進行は、塩又は組成物の既知の濃度を用いて、適切な較正手順により決定することができる。
【００４２】
特定の実施形態において、本明細書において提供される式Ｉの本発明の化合物の用量は、治療組成物又は他のカプセル化物質の血漿中濃度を参照することによって決定することができる。例えば、最大血漿濃度（Ｃｍａｘに）及び時間０から無限までの血漿濃度−時間曲線下面積を用いてもよい。
【００４３】
一般に、本出願で詳述した方法を実施する際に、式Ｉの化合物の有効投与量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日から１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であり、例えば、単回投与又は分割投与で約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日から５０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。式Ｉの化合物は、単回投与において、例えば、０．２／ｋｇ／日、０．５ｍｇ／ｋｇ／日、１．０ｍｇ／ｋｇ／日、５ｍｇ／ｋｇ／日、１０ｍｇ／ｋｇ／日、２０  ｍｇ／ｋｇ／日、３０ｍｇ／ｋｇ／日、又は４０ｍｇ／ｋｇ／日未満で投与され得る。式Ｉの化合物はまた、０．１から１０００ｍｇの間、５ｍｇから８０ｍｇの間、又は、一日あたり１．０、９．０、１２．０、２０．０、５０．０、７５．０、１００、３００、４００、５００、８００、１０００、２０００、５０００ｍｇ未満でヒト患者に投与され得る。特定の実施形態において、本明細書の組成物は、同じ治療上の利益のために必要な式Ｉの化合物の９５％、９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、又は１０％未満である量で投与される。
【００４４】
本明細書に記載の式Ｉの化合物の有効量は、疾患を阻害又は予防することができる該塩又は組成物の一つの量を意味する。
【００４５】
有効量は、神経損傷、又は脱髄及び／又は反応性酸化−ニトロソ化種の上昇、及び／又は生理学上のホメオスタシスの異常の結果生じる合併症の重症度を、そのような合併症のリスクがある患者において、禁止、治療、緩和、改善、停止、抑制、遅延、又は逆向、あるいは軽減するのに十分な量であり得る。このようにこれらの方法は、必要に応じて、医学的治療（急性）、及び／又は予防（防止）投与の両方が含まれる。投与される組成物の量及びタイミングは、もちろん、治療される対象、苦痛の重症度、投与様式、及び処方する医師の判断に依存する。したがって、患者間の変動性により、上記の投与量は指針であり、医師が患者のために適切と考える治療を達成するために薬剤の投与量を滴定し得る。治療の所望の程度を考慮して、医師は、患者の年齢、既存の疾患の存在、ならびに他の疾患の存在などの様々な要因のバランスをとらなければならない。
【００４６】
本願によって提供される組成物は、経口、局所、非経口、例えば、静脈内、皮下又は髄内投与を含む、従来の種々の経路によって処置を必要とする対象に投与することができる。さらに、組成物は、薬物が水の使用を必要とせずに口の中で溶解させる、すなわち、直腸坐剤、又は「フラッシュ」製剤を使用するように、鼻腔内に投与してもよい。さらに、組成物は、制御放出剤形、部位特異的薬物送達、経皮薬物送達パッチ（アクティブ／パッシブ）媒介薬物送達、定位注射によって、又はナノ粒子による治療を必要とする対象に投与することができる。
【００４７】
組成物は、単一用量又は複数用量のいずれかで、単独で、又は薬学上許容される担体、媒体又は希釈剤と組み合わせて投与することができる。適切な医薬担体、媒体及び希釈剤は、不活性な固体希釈剤又は充填剤、滅菌水溶液及び種々の有機溶媒が挙げられる。所望であれば、これらの医薬組成物は、例えば、香料、結合剤、賦形剤などの追加成分を含むことができる。従って、経口投与のために、例えば、Ｌ−アルギニン、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及びリン酸カルシウムのような種々の賦形剤を含む錠剤は、デンプン、アルギン酸、及びある種の複合ケイ酸塩などの様々な崩壊剤と、ポリビニルピロリドン、スクロース、ゼラチン及びアカシアのような結合剤と共に使用することが出来る。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクのような滑沢剤が錠剤化の目的にしばしば有用である。同様のタイプの固体組成物はまた、軟及び硬充填ゼラチンカプセルにおける充填剤として用いることもできる。このための適切な材料には、ラクトース又は乳糖及び高分子量ポリエチレングリコールが挙げられる。水性懸濁液又はエリキシルが経口投与に望ましい場合、その中の必須の活性成分は、種々の甘味剤又は香味剤、着色物質又は色素、必要に応じて、乳化剤又は懸濁化剤を、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン及びそれらの組み合わせなどの希釈剤と共に組み合わせてもよい。医薬分野でよく知られているように、式Ｉの化合物はまた種々の賦形剤の腸溶性コーティングを含んでもよい。
【００４８】
非経口投与の場合、組成物の溶液の調製は、（例えば）ゴマ油中もしくはピーナッツ油中、水性プロピレングリコール中、又は滅菌水溶液中で行うことができる。このような水溶液は必要な場合に適当に緩衝されるべきであり、液体希釈剤は最初に十分な生理食塩水又はグルコースで等張にされる。これらの特定の水溶液は、静脈内、筋肉内、皮下及び腹腔内投与に特に適している。これに関連して、使用される無菌水性媒体は全て当業者に公知の標準技術によって容易に入手可能である。
【００４９】
製剤（例えばタブレット）は、例えば、１０〜１００、５０〜２５０、１５０〜５００ｍｇ、あるいは３５０〜８００ｍｇ、例えば、１０、５０、１００、３００、５００、７００、８００ｍｇの本明細書で開示の式Ｉの化合物、例えば式Ｉの化合物、又は式Ｉの化合物の薬学上許容される塩を含み得る。
【００５０】
一般に、本明細書に記載される組成物は経口的に投与してもよいし、非経口的（例えば、静脈内、筋肉内、皮下又は髄内）に投与してもよい。局所（ｔｏｐｉｃａｌ）投与は、患者が経口投与を妨げる胃腸障害を患っている場合、又は薬剤が細胞や臓器の表面に塗布されるのが最適であると主治医により決定される場合を指すこともある。例えば、局所（ｌｏｃａｌ）投与は、高用量が標的組織又は器官に所望される場合を示しうる。口腔投与のための活性組成物は、従来の様式で処方された錠剤又はトローチの形態を取ることができる。
【００５１】
投与量は、代謝状態の特性、年齢、健康及び体重を含めた患者の種類、同時治療の種類、もしあれば、処置と治療の比の頻度に依存する。
【００５２】
例示的には、投与される活性成分の用量レベルは次のとおりである（宿主体重に対して）。  筋肉内、０．１  から約２００ｍｇ／ｋｇ；静脈内、１から約５００ｍｇ／ｋｇ；経口的、５から約１０００ｍｇ／ｋｇ；鼻腔内点滴注入、５から約１０００ｍｇ／ｋｇ；エアロゾル、５から約１０００ｍｇ／ｋｇ。
【００５３】
濃度の点から表現すると、真皮、鼻腔内、咽喉頭内、気管支、膣、直腸、又は眼に対する局所的使用のために、組成物の約０．０１から約５０重量％の濃度で、；好ましくは、組成物の約１から約２０重量％、；非経口用途には組成物の約０．０５から約５０重量％の濃度で、；好ましくは、約５から約２０重量％の濃度で存在できる。
【００５４】
本発明の組成物は、好ましくは、適切な量の活性成分を含有し、例えば錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、顆粒剤、坐剤、滅菌非経口溶液又は懸濁液、懸濁液の無菌非経口溶液、及び経口のような単位容量形態でヒト及び動物への投与のために存在する。経口投与のために、固体又は液体の単位容量形態を調製することができる。
【００５５】
上述のように、錠剤の核は一つ又は複数の親水性ポリマーを含む。適切な親水性ポリマーとしては、限定はしないが、水膨潤性セルロース誘導体、ポリアルキレングリコール、熱可塑性ポリアルキレンオキシド、アクリルポリマー、親水コロイド、粘土、ゲル化デンプン、膨潤型架橋ポリマー、及びそれらの混合物が含まれる。適当な水膨潤性セルロース誘導体の例としては、限定はしないが、カルボキシメチルセルロースナトリウム、架橋ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシイソプロピルセルロース、ヒドロキシブチルセルロース、ヒドロキシフェニルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシペンチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルブチルセルロース、及びヒドロキシプロピルエチルセルロース、及びこれらの混合物が挙げられる。適切なポリアルキレングリコールの例としては、ポリエチレングリコールが挙げられるが、これらに限定されない。適当な熱可塑性ポリアルキレンオキシドの例としては、ポリ（エチレンオキシド）が挙げられるが、これらに限定されない。適切なアクリルポリマーの例としては、ノベオン・ケミカルズから市販されているＣＡＲＢＯＰＯＬＴＭ、メタクリレートジビニルベンゼンカリウム共重合体、ポリメチルメタクリレート、高分子量の架橋アクリル酸単一重合体及び共重合体が挙げられるが、これらに限定されない。適切な親水コロイドの例としては、アルギン酸塩、寒天、グアーガム、ローカストビーンガム、カッパカラギーナン、イオタカラギーナン、タラ、アラビアゴム、トラガカント、ペクチン、キサンタンガム、ジェランガム、マルトデキストリン、ガラクトマンナン、プッスツラン、ラミナリン、スクレログルカン、アラビアゴム、イヌリン、ペクチン、ゼラチン、ウィーラン、ラムサン、ズーグラン、メチラン、キチン、シクロデキストリン、キトサン、及びそれらの混合物が挙げられるが、それらに限定されない。適切な粘土の例としては、限定されないが、例えば、ベントナイト、カオリン、及びラポナイトなどのスメクタイト；三ケイ酸マグネシウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム；及びそれらの混合物が挙げられる。適当なゲル化デンプンの例としては、例えば、酸加水分解デンプン、ナトリウムデンプングリコレート及びその誘導体などの膨潤性デンプン、及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。適切な膨潤性架橋ポリマーの例としては、これらに架橋ポリビニルピロリドン、架橋寒天と架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５６】
担体は、錠剤の製剤のために一つ以上の適切な賦形剤を含むことができる。好適な賦形剤の例としては、充填剤、吸着剤、結合剤、崩壊剤、潤滑剤、流動促進剤、放出調節剤、超崩壊剤、酸化防止剤、及びこれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。
【００５７】
適切な結合剤としては、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの乾燥結合剤；アカシア、アルギン酸塩、寒天、グアーガム、ローカストビーン、カラギーナン、カルボキシメチルセルロース、タラ、アラビアゴム、トラガカント、ペクチン、キサンタン、ジェラン、ゼラチン、マルトデキストリン、ガラクトマンナン、  プッスツラン、ミナリン、スクレログルカン、イヌリン、ウィーラン、ラムサン、ズーグラン、メチラン、キチン、シクロデキストリン、キトサン、ポリビニルピロリドン、セルロース、ショ糖、及びデンプンなどの親水コロイドを含む水溶性ポリマーなどの湿式結合剤；及びそれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。適切な崩壊剤としては、制限されないが、ナトリウム糊グリコレート、交差結合ポリビニルピロリドン、交差結合カルボキシメチルセルロース、デンプン、微結晶性セルロース、及びそれらの混合物が含まれる。
【００５８】
適切な潤滑剤としては、ステアリン酸マグネシウム及びステアリン酸、タルク、グリセリドワックス及びそれらの混合物などの、長鎖脂肪酸とそれらの塩が含まれるが、これらに限定されるものではない。適切な流動促進剤としては、コロイド状二酸化ケイ素が挙げられるが、これらに限定されない。適切な放出調節賦形剤としては、不溶性食用物質、ｐＨ依存性ポリマー、及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５９】
放出調節賦形剤として使用するのに適した不溶性食用物質としては、水不溶性ポリマーと低融点疎水性材料、それらのコポリマー、及びそれらの混合物が挙げられるが、それらに限定されるものではない。適当な水不溶性ポリマーの例としては、エチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルアセテート、ポリカプロラクトン、酢酸セルロース及びその誘導体、アクリレート、メタクリレート、アクリル酸共重合体、それらのコポリマー、及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。適当な低融点疎水性材料としては、その脂肪、脂肪酸エステル、リン脂質、ワックス、及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。適切な脂肪の例としては、これらに限定されないが、例えばココアバター、水素化パーム核油、水素化綿実油、水素化ヒマワリ油、水素添加大豆油、遊離脂肪酸及びそれらの塩、及びそれらの混合物のような水素化植物油。好適な脂肪酸エステルの例としては、限定されないが、ショ糖脂肪酸エステル、モノ−、ジ−、及びトリグリセリド、ベヘン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、トリステアリン酸グリセリル、グリセリｔｒｉｌａｕｒｙｌａｔｅ、グリセリルミリステート、グリコ−９３２、ラウロイルマクロゴール−３２グリセリド、ステアロイルマクロゴール−３２グリセリド、及びこれらの混合物が挙げられる。適切なリン脂質の例としては、ホスファチジルコリン、ホスファチジルセレン、ホスファチジルｅｎｏｓｉｔｏｌ、ｐｈｏｓｐｈｏｔｉｄｉｃ酸、及びこれらの混合物が挙げられる。好適なワックスの例としては、カルナバワックス、鯨ロウ、ミツロウ、キャンデリラワックス、セラックワックス、マイクロクリスタリンワックス、パラフィンワックスが挙げられるが、これらに限定されない。；チョコレートのような脂肪含有混合物及びそれらの混合物。超崩壊剤の例としては、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム及びクロスポビドン（クロスポビドン）が挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態において、錠剤コアは、超崩壊剤の約５重量％まで含んでいる。
【００６０】
酸化防止剤の例としては、トコフェロール、アスコルビン酸、ピロ亜硫酸ナトリウム、ブチルヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソール、エデト酸、及びエデト酸塩、及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。防腐剤の例としては、クエン酸、酒石酸、乳酸、リンゴ酸、酢酸、安息香酸、ソルビン酸、及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６１】
一実施形態では、即時放出コーティングは、少なくとも５０ミクロンの平均厚さ、例えば、約５０ミクロンから約２５００ミクロン；約２５０ミクロンから約１０００ミクロンを有する。実施形態において、即時放出コーティングは、典型的には、特定の層の重量と体積により測定して、約０．９ｇ／ｃｃ以上の密度に圧縮される。
【００６２】
一実施形態では、即時放出コーティングは、第１の部分及び第２部分を含み、それらの少なくとも一方は、第２の薬学上活性な薬剤を含有する。一実施形態では、各部分は錠剤の中心軸で互いに接触する。一実施形態では、第１の部分は第１の薬学上活性な薬剤を含み、第２の部分は第２の薬学上活性な薬剤を含む。
【００６３】
一実施形態では、第１の部分は第１の薬学上活性な薬剤を含み、第２の部分は第２の薬学上活性な薬剤を含有する。一実施形態では、部分の一方は第３の薬学上活性な薬剤を含有する。一実施形態では、部分の一方は、錠剤の核中に含まれるものと同じ薬学上活性な薬剤の第２の即時放出部分を含む。
【００６４】
一実施形態では、外側コーティング部分は、コーティングされた錠剤核への添加前に材料の乾燥ブレンドとして調製される。別の実施形態において、外側コーティング部分は、医薬活性剤を含む乾燥した顆粒に含まれている。
【００６５】
上述の異なる薬物放出機構を有する製剤は、単一又は複数の単位を含む最終剤形に組み合わせることができる。複数のユニットの例は、固体又は液体形態で、錠剤、ビーズ、又は顆粒を含む多層錠剤、カプセル剤などが挙げられる。典型的に、即時放出製剤は、例えばゼラチンカプセル中のような、カプセル化することができる圧縮錠剤、ゲル、フィルム、コーティング、液体及び粒子を含む。コーティングやカバー又は組み合わされた薬剤を調製するための多くの方法は、当技術分野で知られている。
【００６６】
即時放出剤は、単位容量形態、すなわち、タブレット、複数の薬剤含有ビーズ、顆粒又は粒子、又はコーティングされたコア容量形態の外層には、従来の医薬賦形剤とともに、活性剤の治療有効量が含まれている。即時放出用量単位は、コーティングされていてもいなくてもよく、又は遅延放出容量単位（複数の場合もあり）とともに混合されていてもいなくてもよい（即時放出薬物含有顆粒、粒子又はビーズのカプセル化された混合物中、及び遅延放出薬含有顆粒又はビーズ中）。
【００６７】
例えば、「レミントン−薬学の科学と実践」、第２０回、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  ＷｉｌｌｉａｍｓとＷｉｌｋｉｎｓ、ボルチモア、メリーランド州、２０００年で説明したように延長放出製剤は一般に、拡散又は浸透圧システムとして調製される。拡散システムは、典型的には、染色技術分野においてよく知られるリザーバとマトリックスの二種類のいずれかの機器で構成されている。マトリックスデバイスは、一般に、錠剤の形にゆっくり溶解するポリマー担体と薬物を圧縮することにより調製される。
【００６８】
即時放出部分は、持続放出コア上に即時放出層を導入するか、コーティング又は圧縮処理又は拡張及び即時放出ビーズを含有するカプセルのような複数の単位系を用いるかのいずれかの方法により、持続放出システムに追加することができる。
【００６９】
遅延放出投薬処方物は、胃の酸性環境で不溶性であるが小腸の中性環境に可溶性であるポリマーのフィルムで固体剤形をコーティングすることによって作成する。遅延放出用量単位は選択された被覆材料で薬剤又は薬剤含有組成物をコーティングすることによって、調製することができる。薬物含有組成物は、カプセルに組み込むための錠剤、「被覆コア」剤形中の内部コアとして使用するための錠剤、又は錠剤又はカプセルのいずれかに組み込むために複数の薬物含有ビーズ、粒子又は顆粒であってもよい。
【００７０】
パルス放出剤形は反復投与せずに複数の投薬プロファイルを模倣するものであり、典型的には、例えば、従来の剤形として提示される薬物（溶液又は即時薬物放出、又は従来の固体剤形として）に比べて投与頻度が少なくとも半分以下になる。パルス放出プロファイルは、放出のない期間遅延時間）、又は迅速な薬物放出に続く減少放出によって特徴付けられる。
【００７１】
各剤形は、活性剤の治療有効量を含む。一日二回投与特性を模倣する剤形の一実施形態では、剤形中の活性剤の合計量の約３０重量％から７０重量％、好ましくは４０重量％から６０重量％初期パルスにおいて放出される。次いで、剤形中の活性剤の合計量の約７０重量％から３．０重量％、好ましくは６０重量％から４０重量％が第二パルスにおいて放出される。一日二回の投薬特性を模倣する剤形については、第二のパルスは、投与後、好ましくは、約３時間から１４時間未満、より好ましくは約５時間から１２時間放出している。
【００７２】
他の投与形態は、圧縮錠剤又は薬剤含有即時放出用量単位、遅延放出用量単位及び任意の第２の遅延放出用量単位を有するカプセルを含んでいる。この剤形で、即時放出用量単位は、期用量を提供するために経口投与直後、実質的に薬物を放出する複数のビーズ、顆粒、粒子を含む。遅延放出投薬単位は、第二の用量を提供するために、経口投与後約３時間から１４時間まで薬物を放出する、複数のコーティングされたビーズ又は顆粒を含む。
【００７３】
経皮（例えば、局所）投与の目的のために、無菌の水性又は部分的水性希釈溶液（通常、約０．１％から５％濃度で）を調製することができるが、それ以外では上記の非経口溶液に類似したものを調製することができる。
【００７４】
式Ｉ、又は他の活性剤の１種以上の化合物の一定量を含む様々な医薬組成物を調製する方法は公知であるか、又は当業者には、本開示に照らして明らかであろう。医薬組成物を調製する方法の例については、レミントンの製薬科学、マック出版社、イーストン、ペンシルバニア、第１９版（１９９５）を参照。
【００７５】
さらに、特定の実施形態では、本出願の主題の組成物は、おそらく凍結乾燥、又は噴霧乾燥のような別の適切な乾燥技術が使用される。主題の組成物は、一回投与してもよいし、又は組成物の放出速度及び所望の投薬量に部分的に依存して、時間間隔を変化させることで投与される容量を多数の少用量に分割してもよい。
【００７６】
本明細書で提供される方法において有用な製剤は、経口、経鼻、局所（口腔及び舌下を含む）、直腸、膣、エアロゾル及び／又は非経口投与に好適な方法を含む。製剤は、好都合には単位剤形で提供してもよく、薬学の分野で周知の任意の方法によって調製することができる。対象に応じて変えることができる単一用量を製造するために担体材料と組み合わせることができる本発明の組成物の量は、治療の対象、及び特定の投与様式に依存する。
【００７７】
これらの製剤又は組成物を調製する方法は、担体と共に本発明の組成物に結合させる工程と、任意に、１種以上の補助成分を含む。一般に、製剤は、対象の組成物を、均一かつ密接に、液体担体、又は微粉固体担体、又はその両方とともに合成し、必要であれば対製品を成形することによって、調製される。
【００７８】
本明細書に記載の式Ｉの化合物は、吸入又はエアロゾル製剤で投与することができる。吸入剤又はエアロゾル製剤は、そのような補助剤、診断薬、造影剤、又は吸入治療に有用な治療薬として１つ以上の薬剤を含んでもよい。最後のエアロゾル製剤は、製剤の総重量と比較して薬剤の、例えば０．００５から９０％ｗ／ｗ、例えば０．００５から５０％ｗ／ｗ、０．００５から５％ｗ／ｗ、又は０．０１から１．０％ｗ／ｗを含有し得る。
【００７９】
経口投与のための固体剤形（カプセル剤、錠剤、丸剤、糖衣錠、散剤、顆粒剤等）において、対象の組成物は、１つ以上の薬学上許容される担体及び／又は以下のいずれかと混合される。：（１）例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール及び／又はケイ酸などの充填剤又は増量剤；（２）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース及び／又はアカシアなどの結合剤；（３）グリセロールなどの保湿剤；（４）例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモ又はタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩、及び炭酸ナトリウムなどの崩壊剤；（５）パラフィンなどの難溶化剤；（６）第四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤；（７）アセチルアルコール及びグリセロールモノステアレートなどの湿潤剤；（８）カオリン及びベントナイト粘土などの吸収剤；（９）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、及びそれらの混合物などの吸収剤；（１０）着色剤。カプセル、錠剤及び丸薬の場合、医薬組成物はまた、緩衝剤を含んでもよい。同様のタイプの固体組成物はまた、軟質及び硬質充填ゼラチンカプセル中の充填剤として、高分子量ポリエチレングリコール等と同様に、ラクトース又は乳糖を用いることができる。
【００８０】
経口投与用の液体剤形は、薬学上許容されるエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ及びエリキシル剤が含まれる。本発明の組成物に加えて、液体剤形は、当該技術分野において一般的に使用される不活性希釈剤、例えば水又は他の溶媒、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１、３−ブチレングリコール、油（特に、綿実油、トウモロコシ油、ピーナッツ油、ヒマワリ油、大豆油、オリーブ油、ヒマシ油、及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタンの脂肪酸エステル、及びそれらの混合物などの可溶化剤及び乳化剤を含むことができる。
【００８１】
懸濁液は、本発明の組成物に加えて、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール、及びソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天及びトラガカント、ならびにそれらの混合物のような懸濁剤を含有してもよい。
【００８２】
直腸又は膣投与のための製剤は、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール、座薬ワックス、又はサリチル酸塩を含む１つ以上の適切な非刺激性の担体と本発明の組成物を混合することによって調製され得る坐剤として提供することができる。そして、それらは室温で固体であるが、体温で液体となり、したがって、適切な体腔で融解してカプセル化された化合物（複数の場合もある）及び組成物（複数の場合もある）を放出する。経膣投与に適した処方物はまた、適切であることが当技術分野で知られているような担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム、又はスプレー製剤が含まれる。
【００８３】
経皮投与用の剤形としては、粉末、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液、パッチ、及び吸入剤が含まれる。本発明の組成物は、薬学上受容可能な担体と、又は必要とされ得る任意の防腐剤、緩衝剤、又は噴射剤とともに無菌条件下で混合してもよい。経皮投与のためには、複合体は、所望の水溶性及び輸送特性を達成するために、親油性及び親水性基を含んでもよい。
【００８４】
軟膏、ペースト、クリーム及びゲルは、対象の組成物に加えて、例えば動物性及び植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルク及び酸化亜鉛、又はそれらの混合物などの他の担体を含み得る。粉末及びスプレーは、対象の組成物に加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム及びポリアミド粉末、又はそれらの混合物などの賦形剤を含み得る。スプレーは、さらに、例えばブタン及びプロパンなどのクロロフルオロ炭化水素及び揮発性非置換炭化水素などの通常の噴射剤を含有してもよい。
【００８５】
経皮パッチを介して、単一の組成物又は複数の組成物を送達する方法は当技術分野で知られている。典型的なパッチ及びパッチ配達の方法は、米国特許番号６９７４５８８、６５６４０９３、６３１２７１６、６４４０４５４、６２６７９８３、６２３９１８０、及び６１０３２７５に述べられている。
【００８６】
別の実施形態では、経皮パッチは次のものを含み得る：ポリ塩化ビニル−ポリウレタン複合材料を１００重量部、及びスチレン−エチレン−ブチレン−スチレン共重合体を２から１０重量部含む樹脂組成物で形成された複合膜を含む複合フィルム、その複合フィルムの一方の側に第一の接着剤層、及び第一の接着剤層を介して複合フィルムの一方の面に付着したポリアルキレンテレフタレートフィルム、飽和ポリエステル樹脂を含み、ポリアルキレンテレフタレートフィルムの表面に形成されたプライマー層、プライマー層上に積層された医薬品を含むスチレン−ジエン−スチレンブロック共重合体を含む第二の接着剤層。上記基材シートの製造方法は、カレンダー処理により、複合フィルムに樹脂組成物を成形して前記樹脂組成物を調製し、その後接着剤を用いて複合フィルムの一方の面にポリアルキレンテレフタレートフィルムを接着することを含む。これにより、基材シートを形成し、ポリアルキレンテレフタレートフィルムレフタル酸塩フィルムにそのために付着させる上記の樹脂構成を準備することを含む。
【００８７】
パッチの別のタイプは、例えば、薬学上許容される接着剤に直接薬物を組み込み、ポリエステル下地膜などの適切な裏打ち部材上に薬物含有接着剤を積層するものを含む。薬物は接着性に影響を及ぼさない濃度で存在し、同時に必要な臨床用量を送達するようにする。
【００８８】
経皮パッチは、受動的又は能動的であってもよい。ニコチン、エストロゲン及びニトログリセリンパッチのような現在利用可能な受動的経皮薬物送達システムは、小分子薬物を送達する。新しく開発されたタンパク質及びペプチド薬剤の多くは、受動的経皮パッチを介して送達されるには余りにも大きく、大分子薬物のために、電気アシスト（イオントフォレーシス）などの技術を用いて送達することができる。
【００８９】
イオントフォレーシスは、電流の印加によって膜を通ってイオン化された物質のフラックスを向上させるために使用される技術である。イオントフォレーシス膜の一例は、Ｔｈｅｅｕｗｅｓへの米国特許第５０８０６４６に記載されている。皮膚を横切って分子輸送を強化したことによる、イオントフォレーシスの主要なメカニズムは、（ａ）同じ電荷の電極から荷電イオンをはじき、（ｂ）電界が印加されたときに応答して荷電細孔を通して対イオンの優先的な通過を発生する電気浸透溶剤の対流運動をさせ、（ｃ）電流の印加による皮膚透過性を増加させることである。
【００９０】
いくつかの形態では、キットの形で投与することが望ましい場合があり、分割されたボトル又は分割ホイルパケットのような別々の組成物を含有するための容器を含み得る。典型的には、キットは別々の成分の投与のための指示を含む。別個の組成物が異なる剤形（例えば、経口及び非経口）及び異なる期間により投与されるほうが好適な場合、又は処方する医師により組み合わせの中の個々の組成物を滴定することが望まれる場合にキット形態は特に有利である。
【００９１】
このようなキットの例は、いわゆるブリスターパックである。ブリスターパックは、包装産業で周知であり、広く医薬単位剤形（錠剤、カプセル等）の包装に使用される。ブリスターパックは、典型的には、透過性のプラスチック材料のホイルで覆われた比較的剛性の高いシートにより構成されている。
【００９２】
炭酸脱水酵素活性の抑制のための方法及び組成物。とりわけ、本明細書では、式Ｉの化合物の有効量を必要とする患者に投与することを含む、炭酸脱水酵素活性から顕在化する合併症又は疾病を治療するための方法を提供する。
【化５８】
2015520748.tif 000456
式Ｉ
ここで、
Ｒ１は、それぞれ独立してＤ、Ｈを表し、
【化５９】
2015520748.tif 000457
【化６０】
2015520748.tif 000458
【化６１】
2015520748.tif 000459
【化６２】
2015520748.tif 000460
【化６３】
2015520748.tif 000461
【化６４】
2015520748.tif 000462
【化６５】
2015520748.tif 000463
【化６６】
2015520748.tif 000464
【化６７】
2015520748.tif 000465
【化６８】
2015520748.tif 000466
【化６９】
2015520748.tif 000467
【化７０】
2015520748.tif 000468
【化７１】
2015520748.tif 000469
【化７２】
2015520748.tif 000470
【化７３】
2015520748.tif 000471
【化７４】
2015520748.tif 000472
【化７５】
2015520748.tif 000473
【化７６】
2015520748.tif 000474
【化７７】
2015520748.tif 000475
【化７８】
2015520748.tif 000476
【化７９】
2015520748.tif 000477
又は
【化８０】
2015520748.tif 000478
Ｒ２は、それぞれ独立に以下を表し、
【化８１】
2015520748.tif 000479
【化８２】
2015520748.tif 000480
【化８３】
2015520748.tif 000481
【化８４】
2015520748.tif 000482
【化８５】
2015520748.tif 000483
【化８６】
2015520748.tif 000484
【化８７】
2015520748.tif 000485
【化８８】
2015520748.tif 000486
【化８９】
2015520748.tif 000487
【化９０】
2015520748.tif 000488
【化９１】
2015520748.tif 000489
【化９２】
2015520748.tif 000490
【化９３】
2015520748.tif 000491
【化９４】
2015520748.tif 000492
【化９５】
2015520748.tif 000493
【化９６】
2015520748.tif 000494
【化９７】
2015520748.tif 000495
【化９８】
2015520748.tif 000496
【化９９】
2015520748.tif 000497
【化１００】
2015520748.tif 000498
【化１０１】
2015520748.tif 000499
【化１０２】
2015520748.tif 000500
【化１０３】
2015520748.tif 000501
【化１０４】
2015520748.tif 000502
【化１０５】
2015520748.tif 000503
【化１０６】
2015520748.tif 000504
【化１０７】
2015520748.tif 000505
【化１０８】
2015520748.tif 000506
【化１０９】
2015520748.tif 000507
【化１１０】
2015520748.tif 000508
又は
【化１１１】
2015520748.tif 000509
ａは独立して２、３又は７；
各ｂは独立して３、５、又は６；
ｅは、独立して、１、２又は６；
ｃ及びｄはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、−ＯＨ、−ＯＤ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＮＨ２又はＣＯＣＨ３；
Ｒ３は、独立して、Ｈ、Ｄ、メチル、Ｆ、Ｃｌ、エチル又はアセチルを表す。
式Ｉの化合物を使用方法：
【００９３】
本発明はまた、緑内障、てんかん発作、特発性頭蓋内圧亢進（偽脳腫瘍）、高山病、シスチン尿症、周期性四肢麻痺及び硬膜拡張症、うっ血性心不全、薬物誘発性浮腫、四肢の動脈の閉塞に起因する間欠性跛行、血管性認知症、末梢血管の血流を改善し、したがって、腕や脚の血液循環を助ける（例えば、間欠性跛行）、及び脳（したがって、脳血管性認知症での使用）、静脈疾患、ペイロニー病、神経障害性外傷、脳卒中、鎌状赤血球症、山中での吐き気及び頭痛（高山病）、非アルコール性脂肪性肝炎及びアルコール性肝疾患、乳癌のための放射線療法により誘発される線維症の病変、サイトカイン放出症候群、１型糖尿病及び２型糖尿病、喘息、気管支拡張、腎臓病、腎臓保護、血管虚血、神経保護、血管拡張、アルツハイマー病、認知症、脳卒中、及び子宮内膜症の治療のための方法を含む。
製造方法
【００９４】
式Ｉの化合物を製造するのに有用な合成経路の例は、以下の例に記載し、スキーム１及びスキーム２に一般化される。
【実施例１】
【００９５】
スキーム１：
【化１１２】
2015520748.tif 000510
ステップ１：化合物２の合成：
【００９６】
水４５６ｃｃ中の６０８ｇ（４．５６ｍｏｌ）の２−アミノ−１、３、４−チアジアゾール−５−チオール１のスラリーに、３０１ｇ（５．３６ｍｏｌ）の８５％水酸化カリウムを添加し、茶色の溶液を産出した。この溶液を、ダルコ（ｇ−６０）（濾過用）を用いて清澄化し、エタノール１３００ｃｃで希釈した。ベンジルクロリド（５７５ｇ、４．５６ｍｏｌ）を攪拌しながら急速に添加した。瞬時にできた濃厚な反応混合物を撹拌し、  ３０分間０℃まで冷却し、次に冷水２Ｌで希釈した。固体の化合物２を濾過によって除去し、水及びエーテルで洗浄した。
【００９７】
ステップ２：化合物３の合成：
【化１１３】
2015520748.tif 000511
【００９８】
無水酢酸４．４ｍｏｌ及び酢酸１５００ｃｃ中の化合物２の４．０ｍｏｌのスラリーを、透明な溶液を得るために１０分間６０℃で加熱した。溶液を徐々に冷却し、結晶の最初の出現で、水２Ｌを添加した。懸濁液を０℃まで冷却し、固体化合物３を濾過により集めた。
【００９９】
ステップ３：化合物４の合成：
【化１１４】
2015520748.tif 000512
【０１００】
５０％酢酸水溶液４０ｃｃ中の０．５０ｇの化合物３の懸濁液を５℃で０．５時間塩素化した。固体はこの時間の後に濾別し、液体アンモニア２０ｃｃを添加した。アンモニアを蒸発し、乾燥残渣を水で希釈させた後、水溶液を濾過した。塩酸での酸性化で、融点２６０℃を持つ固体化合物４を得た。
【０１０１】
ステップ−４：化合物５の合成：
【化１１５】
2015520748.tif 000513
【０１０２】
エタノール（１００ｍＬ）及び濃塩酸（３０ｍＬ）の混合物中の化合物４（１５ｇ、６７．５ｍｍｏｌ）の溶液を、４．５時間加熱還流した。その間固形物が徐々に堆積していった。溶液を冷却後、溶媒を真空下で除去し、固体残渣をＨ２Ｏ（７５ｍＬ）中に再溶解した。溶液を５Ｍ水酸化ナトリウムでｐＨ７に塩基性化し、沈殿した生成物を濾過により集め、化合物５（１０．６ｇ、５８．９ｍｍｏｌ、８７％）、融点２２８−２２９℃（ｌｉｔ１５  融点２３０−２３２℃）を得るために水から再結晶化した。
【０１０３】
ステップ−５：化合物７の合成：
【化１１６】
2015520748.tif 000514
【０１０４】
乾燥クロロホルム６ｍｌ中の５、８、１１、１４、１７−エイコサペンタエン酸６の６０５ｍｇ溶液に、塩化オキサリル０．２５ｍｌをアルゴン大気下室温で加えた。混合物を２時間反応させた。反応混合物からクロロホルムを除去し、残りの塩化オキサリルを減圧下で蒸留し、５、８、１１、１４、１７−塩化エイコサペンタエノイル７を得た。これを次の工程に直接使用した。
【０１０５】
ステップ−６：化合物８の合成：
【化１１７】
2015520748.tif 000515
【０１０６】
乾燥ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の化合物５（２ｍｍｏｌ）の溶液を、無水炭酸カリウム（２．２ｍｍｏｌ）に室温で懸濁させた。反応混合物に、上記で調製した２ｍｌのＤＭＦ中の５、８、１１、１４、１７−塩化エイコサペンタエノイル７のＤＭＦ溶液２ｍｍｏｌを１５分かけて滴下し、混合物を８時間１００℃で加熱した。反応混合物から濾過により不溶物を除去し、水を濾液に加えた。混合物を酢酸エチル（２×１０ｍｌ）で２回抽出した。抽出物の有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。その後、純粋な化合物８を得るために、溶媒を減圧下の蒸留により除去し、残渣を得て、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけた。
【実施例２】
【０１０７】
スキーム２：
【化１１８】
2015520748.tif 000516
ステップ−１：化合物２の合成：
【化１１９】
2015520748.tif 000517
【化１２０】
2015520748.tif 000518
【０１０８】
エタノール（１００ｍｌ）中の化合物１（１０．０ｇ、０．００４４９ｍｏｌ）の撹拌溶液に、３ＮＨＣｌ（１００ｍｌ）を室温で添加し、９０℃で１６時間加熱した。反応の進行をＴＬＣによってモニターした。反応終了後、揮発物を真空下で除去した。残渣を水（１００ｍｌ）に溶解し、ｐＨを４ＭＮａＯＨ水溶液を使用して８−９に調整した。得られた沈殿物を濾過し、真空下で乾燥させ、灰白色の固体として６．５ｇ（８０．０％収率）の化合物２を産出した；質量：１７８．８［Ｍ−Ｈ］。
【０１０９】
ステップ２：化合物３の合成：
【化１２１】
2015520748.tif 000519
【０１１０】
ステップ−２：化合物３の合成：
【０１１１】
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の化合物３（１．０ｇ、０．００３３１ｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥＤＣ．ＨＣｌ（０．９４９ｇ、０．００４９７ｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．６７１ｇ、０．００４９７ｍｏｌ）を室温で加えて、さらに１０分間室温で撹拌した。次に、化合物２（０．７１５ｇ、０．００３９７ｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．１５ｍＬ、０．００６６２ｍｏｌ）を室温で加えた。得られた反応混合物を１６時間室温で撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニターした。完了後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（６０ｍＬ×３で抽出した）。合わせた有機層を分離し、ブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で蒸発させた。粗製化合物をｎ−ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃで溶出した１００〜２００メッシュサイズのシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製し、淡黄色の粘着性の塊として０．７ｇ（４５．０％収率）のＣＬＸ−ＳＹＮ−Ｇ１５−Ｃ０１を得た；質量：４６５．１［Ｍ＋＋Ｈ］。
【０１１２】
用語「試料」は、体液の試料、分離した細胞の試料、又は組織若しくは器官からの試料を指す。体液の試料は、周知の技術によって得ることができ、好ましくは、血液、血漿、血清、又は尿の試料、より好ましくは、血液、血漿又は血清の試料を含む。
同等物
【０１１３】
本開示は、とりわけ、中等度から重度の疼痛及びその関連症の治療のための化合物及び方法を提供する。本開示の特定の実施形態が議論されてきたが、上記明細書は例示的であり、制限的ではない。本明細書中の構成及び方法の多くの変形が、この明細書を参照することにより、当業者には明らかとなるだろう。請求の構成及び方法の全ての範囲は請求項に加え、同等物、及び明細書、その変形とともに参照され、決定されるべきである。
引用による補充
【０１１４】
上記に列挙した事柄も含む、本明細書中で言及した出版物及び特許すべては、あたかも、個々の出版あるいは特許が明確に及びそれぞれ参照によって組込まれるために示されたかのように、参照によってそれらの全体中に組込まれる。対立があった場合、本明細書中のあらゆる定義を含む、本願が支配する。
【国際調査報告】
2015520748.tif 000520
2015520748.tif 000521
2015520748.tif 000522
2015520748.tif 000523