(57)【要約】  本発明は、式(I)：【化１】2015512888.tif 000223（式中、R1〜R3、A、X及びnは本明細書の定義通りである）の化合物に関する。式(I)の化合物は、ロイコトリエンA4ヒドロラーゼ(LTA4H)の阻害薬として、またLTA4H関連障害の治療に有用である。本発明は、式(I)の化合物を含む医薬組成物、種々の疾患及び障害の治療におけるこれらの化合物の使用方法、並びにこれらの化合物の調製方法にも関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記：
3-[(4-{4-[(2S)-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-2-イル]ベンジル}ピペラジン-1-イル)メチル]安息香酸、
7-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-3-カルボン酸エチルエステル、
7-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-3-カルボン酸アミド、
7-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-3-カルボン酸メチルアミド、
7-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-カルボン酸アミド、
7-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-カルボン酸メチルアミド、
6-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-1,2,3a,6-テトラアザ-アズレン-3-カルボン酸アミド、
6-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-1,2,3a,6-テトラアザ-アズレン-3-カルボン酸メチルアミド、
[(1α,5α,6α)-3-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン]-6-カルボン酸((S)-2-ヒドロキシ-プロピル)-アミド、
[(1α,5α,6α)-3-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン]-6-カルボン酸((S)-2-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-アミド、
7-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-カルボニトリル、
N-{(1α,5α,6α)-3-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル}-アセトアミド、
[(1α,5α,6α)-3-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)]-アミド、
N-{1-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-ピペリジン-4-イル}-2-メトキシ-アセトアミド、
1-{4-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-ピペラジン-1-イル}-2-ヒドロキシ-エタノン、
4-{1-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イル)-ベンジル]-アゼチジン-3-イル}-安息香酸、
1-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-ピペリジン-4-カルボン酸(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-アミド、
1-{(1S,4S)-5-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル}-2-メタンスルホニル-エタノン、
1-{4-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-[1,4]ジアゼパン-1-イル}-2-メトキシ-エタノン、
5-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イルアミン、
{(エンド)-8-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル}-尿素、
2-{1-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-ピペリジン-4-イル}-N-メトキシ-アセトアミド、
(R)-N-{1-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-ピペリジン-4-イル}-2-メチルアミノ-プロピオンアミド、
N-{1-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-ピペリジン-4-イルメチル}-2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピオンアミド、
N-{(1α,5α,6α)-3-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルメチル}-メタンスルホンアミド、
1-{(1S,4S)-5-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.2]オクタ-2-イル}-エタノン、
4-{1-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-ピペリジン-4-イル}-シクロヘキサンカルボン酸、
1-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イル)-ベンジル]-アゼパン-4-カルボン酸、
[(1α,5α,6α)-3-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イル)-ベンジル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン]-6-カルボン酸、
(1S,4S)-5-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸アミド、
1-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-4-フェニル-ピペリジン-4-オール、
1-{5-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,4-c]ピロール-2-イル}-エタノン、
1-{8-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-3,8-ジアザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル}-エタノン、
5-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,4-c]ピロール-2-カルボン酸アミド、
{(エキソ)-8-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル}-尿素、
2-{1-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-アセトアミド、
(S)-3-[4-(1,1-ジオキソ-1λ6-[1,4]チアゼパン-4-イルメチル)-フェニル]-2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン、
1-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-4-メチル-ピペリジン-4-オール、
1-{(1S,4S)-5-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル}-2-ヒドロキシ-エタノン、
N-{(エンド)-8-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル}-アセトアミド、
N-{1-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-ピペリジン-4-イルメチル}-アセトアミド、
[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-(1,1-ジオキソ-テトラヒドロ-1λ-6-チオフェン-3-イル)-メチル-アミン、
1-{(1S,4S)-5-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.2]オクタ-2-イル}-2-ヒドロキシ-エタノン、
{1-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ-[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-スピロ-[3H-インドール-3,4'-ピペリジン]-1(2H)-尿素、
{1-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-ピペリジン-4-イルメチル}-尿素、
{4-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-ピペラジン-1-イル}-アセトニトリル、
(R)-7-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-ヘキサヒドロ-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-3-オン、
{1-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-ピペリジン-4-イル}-(3-ヒドロキシ-アゼチジン-1-イル)-メタノン、
1-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-ピペリジン-4-カルボン酸[(S)-1-(テトラヒドロ-フラン-2-イル)メチル]-アミド、
N-[3-[4-[[4-[(3S)-2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル]フェニル]メチル]ピペラジン-1-イル]-3-オキソ-プロピル]アセトアミド、
N-[1-[[4-[(3S)-2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル]フェニル]メチル]-4-ピペリジル]-2-(2-オキソピロリジン-1-イル)アセトアミド、
N-[1-[[4-[(3S)-2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル]フェニル]メチル]-4-ピペリジル]テトラヒドロピラン-4-カルボキサミド、
3-{1-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-ピペリジン-4-イル}-[1,3]オキサジナン-2-オン、
1-{(1S,4S)-5-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル}-エタノン、
(S)-3-{4-[4-(ピリジン-3-イルオキシ)-ピペリジン-1-イルメチル]-フェニル}-2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン、
1-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-4-フェニル-ピペリジン-4-カルボン酸、
(S)-3-[4-(1-オキソ-1λ4-チオモルホリン-4-イルメチル)-フェニル]-2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン、及び
(S)-7-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-ヘキサヒドロ-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-3-オン
から成る群より選択される化合物、
又は前記各化合物の医薬的に許容できる塩。
【請求項２】
下記：
3-[(4-{4-[(2S)-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-2-イル]ベンジル}ピペラジン-1-イル)メチル]安息香酸、
7-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-3-カルボン酸エチルエステル、
7-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-3-カルボン酸アミド、
7-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-3-カルボン酸メチルアミド、
7-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-カルボン酸アミド、
7-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-カルボン酸メチルアミド、
6-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-1,2,3a,6-テトラアザ-アズレン-3-カルボン酸アミド、
6-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-1,2,3a,6-テトラアザ-アズレン-3-カルボン酸メチルアミド、
[(1α,5α,6α)-3-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン]-6-カルボン酸((S)-2-ヒドロキシ-プロピル)-アミド、
[(1α,5α,6α)-3-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン]-6-カルボン酸((S)-2-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-アミド、
7-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-カルボニトリル、
N-{(1α,5α,6α)-3-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル}-アセトアミド、及び
[(1α,5α,6α)-3-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)]-アミド
から成る群より選択される請求項１に記載の化合物、
又は前記各化合物の医薬的に許容できる塩。
【請求項３】
下記：
N-{1-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-ピペリジン-4-イル}-2-メトキシ-アセトアミド、
1-{4-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-ピペラジン-1-イル}-2-ヒドロキシ-エタノン、
4-{1-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イル)-ベンジル]-アゼチジン-3-イル}-安息香酸、
1-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-ピペリジン-4-カルボン酸(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-アミド、
1-{(1S,4S)-5-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル}-2-メタンスルホニル-エタノン、
1-{4-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-[1,4]ジアゼパン-1-イル}-2-メトキシ-エタノン、
5-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イルアミン、
{(エンド)-8-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル}-尿素、
2-{1-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-ピペリジン-4-イル}-N-メトキシ-アセトアミド、
(R)-N-{1-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-ピペリジン-4-イル}-2-メチルアミノ-プロピオンアミド、
N-{1-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-ピペリジン-4-イルメチル}-2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピオンアミド、
N-{(1α,5α,6α)-3-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルメチル}-メタンスルホンアミド、
1-{(1S,4S)-5-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.2]オクタ-2-イル}-エタノン、
4-{1-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-ピペリジン-4-イル}-シクロヘキサンカルボン酸、
1-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イル)-ベンジル]-アゼパン-4-カルボン酸、
[(1α,5α,6α)-3-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イル)-ベンジル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン]-6-カルボン酸、
(1S,4S)-5-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸アミド、
1-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-4-フェニル-ピペリジン-4-オール、
1-{5-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,4-c]ピロール-2-イル}-エタノン、
1-{8-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-3,8-ジアザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル}-エタノン、
5-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,4-c]ピロール-2-カルボン酸アミド、
{(エキソ)-8-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル}-尿素、及び
2-{1-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-アセトアミド
から成る群より選択される請求項１に記載の化合物、
又は前記各化合物の医薬的に許容できる塩。
【請求項４】
下記：
(S)-3-[4-(1,1-ジオキソ-1λ6-[1,4]チアゼパン-4-イルメチル)-フェニル]-2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン、
1-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-4-メチル-ピペリジン-4-オール、
1-{(1S,4S)-5-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル}-2-ヒドロキシ-エタノン、
N-{(エンド)-8-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル}-アセトアミド、
N-{1-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-ピペリジン-4-イルメチル}-アセトアミド、
[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-(1,1-ジオキソ-テトラヒドロ-1λ-6-チオフェン-3-イル)-メチル-アミン、
1-{(1S,4S)-5-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.2]オクタ-2-イル}-2-ヒドロキシ-エタノン、
{1-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ-[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-スピロ-[3H-インドール-3,4'-ピペリジン]-1(2H)-尿素、及び
{1-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-ピペリジン-4-イルメチル}-尿素、
{4-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-ピペラジン-1-イル}-アセトニトリル、
(R)-7-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-ヘキサヒドロ-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-3-オン、
{1-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-ピペリジン-4-イル}-(3-ヒドロキシ-アゼチジン-1-イル)-メタノン、
1-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-ピペリジン-4-カルボン酸[(S)-1-(テトラヒドロ-フラン-2-イル)メチル]-アミド、
N-[3-[4-[[4-[(3S)-2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル]フェニル]メチル]ピペラジン-1-イル]-3-オキソ-プロピル]アセトアミド、
N-[1-[[4-[(3S)-2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル]フェニル]メチル]-4-ピペリジル]-2-(2-オキソピロリジン-1-イル)アセトアミド、
N-[1-[[4-[(3S)-2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル]フェニル]メチル]-4-ピペリジル]テトラヒドロピラン-4-カルボキサミド、
3-{1-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-ピペリジン-4-イル}-[1,3]オキサジナン-2-オン、
1-{(1S,4S)-5-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル}-エタノン、
(S)-3-{4-[4-(ピリジン-3-イルオキシ)-ピペリジン-1-イルメチル]-フェニル}-2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン、
1-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-4-フェニル-ピペリジン-4-カルボン酸、
(S)-3-[4-(1-オキソ-1λ4-チオモルホリン-4-イルメチル)-フェニル]-2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン、及び
(S)-7-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-ヘキサヒドロ-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-3-オン
から成る群より選択される請求項１に記載の化合物、
又は前記各化合物の医薬的に許容できる塩。
【請求項５】
請求項１に記載の１つ以上の化合物、又はその医薬的に許容できる塩と、医薬的に許容できる担体又は賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項６】
請求項２に記載の１つ以上の化合物、又はその医薬的に許容できる塩と、医薬的に許容できる担体又は賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項７】
請求項３に記載の１つ以上の化合物、又はその医薬的に許容できる塩と、医薬的に許容できる担体又は賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項８】
請求項４に記載の１つ以上の化合物、又はその医薬的に許容できる塩と、医薬的に許容できる担体又は賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項９】
さらに少なくとも１つの追加の薬理学的に活性な物質を含む、請求項５〜８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
ロイコトリエン媒介障害の治療方法であって、医薬的に有効な量の請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容できる塩を、治療が必要な患者に投与する工程を含む方法。
【請求項１１】
前記ロイコトリエン媒介障害が心血管性疾患である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
ロイコトリエン媒介障害の治療方法であって、請求項５〜９のいずれか１項に記載の医薬組成物を、治療が必要な患者に投与する工程を含む方法。
【請求項１３】
前記ロイコトリエン媒介障害が心血管性疾患である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
ロイコトリエン媒介障害の治療用薬物の調製のための、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容できる塩の使用。
【請求項１５】
前記ロイコトリエン媒介障害が心血管性疾患である、請求項１４に記載の使用。
【請求項１６】
薬物として使用するための請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
心血管性疾患の治療方法に使用するための請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、ロイコトリエンA4ヒドロラーゼ(LTA4H)の阻害薬として役立ち、ひいてはロイコトリエンの活性を通じて媒介又は持続される種々の疾患及び障害、例えば喘息、アレルギー並びにアテローム性動脈硬化症、心筋梗塞及び脳卒中等の心血管疾患の治療に有用なベンゾジオキサンに関する。本発明は、これらの化合物を含む医薬組成物、種々の疾患及び障害の治療におけるこれらの化合物の使用方法、これらの化合物の調製方法及びこれらの調製方法で有用な中間体にも関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
ロイコトリエン(LT)、好中球、マスト細胞、好酸球、好塩基球、単球及びマクロファージ等のいくつかの細胞型によって生成される酸化脂質である。LTの細胞内合成の最初の関与段階は5-リポキシゲナーゼ(5-LO)によるアラキドン酸のロイコトリエンA4(LTA4)への酸化を含み、このプロセスは5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)を必要とする。ロイコトリエンA4ヒドロラーゼ(LTA4H)はLTA4の加水分解を触媒してロイコトリエンB4(LTB4)を生成する。LTB4受容体(BLT1、BLT2)の関与によって、LTB4は一連の炎症誘発反応(白血球の遊走、サイトカインの放出等)を刺激する。ロイコトリエン経路は、炎症が病理の重大要素である疾患に関係していた；これらの疾患には癌、喘息、アテローム性動脈硬化症、結腸炎、糸球体腎炎、及び疼痛が含まれる。(精査のためには、M.Peters-Golden and W.R.Henderson, Jr., M.D., N.Engl.J.Med., 2007, 357, 1841-1854を参照されたい)。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
発明の簡単な概要
本発明は、ロイコトリエンA4ヒドロラーゼ(LTA4H)を阻害し、それ故にアレルギー性、肺性、線維性、炎症性及び心血管性疾患並びに癌等のロイコトリエンの活性を通じて媒介又は持続される種々の疾患及び障害の治療に有用な新規化合物を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
一実施形態では、本発明は、下記式(I)：
【０００５】
【化１】
2015512888.tif 000002
【０００６】
（式中：
XはN又はCHであり；
nは0〜3の整数であり；
R1はハロ、-OH、-CN、-(C1-C6)アルキル、-O(C1-C6)アルキル、及び-(C3-C6)シクロアルキルから選択され；
R2及びR3はそれぞれ独立に-H及び-(C1-C6)アルキルから選択され；ここで、R2とR3が結合して、任意に1〜3個のヘテロ原子を含んでよく、かつさらに任意に、ハロ、-OH、(=O)、-(C1-C6)アルキル、-O(C1-C6)アルキル、-C(O)O-H、-C(O)(C1-C6)アルキル、及び-C(O)NH2から選択される1〜3個の基で置換されていてもよい3〜6員環を形成してもよく；
Aは式-NR4R5（式中
R4及びR5はそれぞれ独立に-H、-(C1-C6)アルキル、-(C3-C6)シクロアルキル、-(4〜14員)ヘテロシクロアルキル、-(C6-C10)アリール、及び-(5〜11員)ヘテロアリールから選択され；ここで、前記R4及びR5基の前記-(C1-C6)アルキル、-(C3-C6)シクロアルキル、-(4〜14員)ヘテロシクロアルキル、-(C6-C10)アリール、及び-(5〜11員)ヘテロアリールはそれぞれ任意独立に1〜3個のR6基で置換されていてもよく；ここで、2個のR6基が前記-(C1-C6)アルキルの同一炭素原子に付着している場合に互いに結合して、任意に1〜3個のヘテロ原子を含んでよく、かつさらに任意にハロ、-OH、(=O)、-(C1-C6)アルキル、-O(C1-C6)アルキル、-C(O)O-H、-C(O)(C1-C6)アルキル、及び-C(O)NH2から選択される1〜3個の基で置換されていてもよい3〜6員環を形成してもよい）の基であり；
Aは下記式Bの(4〜14員)N-ヘテロ環式環：
【０００７】
【化２】
2015512888.tif 000003
【０００８】
であり
（ここで、前記環Bは下記：
(a)非芳香族4〜8員単環式基；又は
(b)架橋二環式基、スピロ環式基、又は6〜11員縮合二環式基であり、前記架橋二環式基、スピロ環式基、及び6〜11員縮合二環式基はそれぞれ、式(I)の化合物の炭素原子1に結合している少なくとも1つの非芳香族N-ヘテロ環式環を含み；前記架橋二環式基、スピロ環式基、及び6〜11員縮合二環式基はそれぞれ任意に芳香環を含んでよく；
前記環Bはさらに、N、O及びSから独立に選択される1〜3個の追加の環ヘテロ原子を含んでもよく；
前記環Bはさらに任意に、ハロ、-OH、(=O)、-C(O)O-H、-C(O)O-(C1-C6)アルキル、及び-(C1-C6)アルキルから選択される1〜3個の基で置換されていてもよく；かつ
Lは存在しないか又は-(C1-C6)アルキレン-から選択されるリンカーである）；
各R6は独立にハロ、-OR7、-CF3、-CN、-(C1-C6)アルキル、-O(C1-C6)アルキル、-C(O)R7、-C(O)2R7、-C(O)N(R7)2、-N(R7)2、-NHC(O)R7、-NHC(O)N(R7)2、-S(O)2R7、-NH-S(O)2-R7、-(C3-C6)シクロアルキル、-(4〜14員)ヘテロシクロアルキル、-(C6-C10)アリール、及び-(5〜11員)ヘテロアリールから選択され；ここで、前記R6基の前記-(C1-C6)アルキル、-O(C1-C6)アルキル、-(C3-C6)シクロアルキル、-(4〜14員)ヘテロシクロアルキル、-(C6-C10)アリール、及び-(5〜11員)ヘテロアリールは可能であれば、それぞれ任意にハロ、-OH、-CF3、-CN、(=O)、-(C1-C6)アルキル、-C(O)O-H、-C(O)O-(C1-C6)アルキル、-NH2、-NH(C1-C6)アルキル、-N((C1-C6)アルキル)2、-S(O)2(C1-C6)アルキル、-(C3-C6)シクロアルキル、-(4〜14員)ヘテロシクロアルキル、-(C6-C10)アリール、及び-(5〜11員)ヘテロアリールから選択される1〜3個の基で置換されていてもよく；かつ
各R7は独立に-H、-(C1-C6)アルキル、-(C1-C6)アルキル-OH、-(C1-C6)アルキル-O-(C1-C6)アルキル、-O(C1-C6)アルキル、-(C3-C6)シクロアルキル、-(C3-C6)シクロアルキル-OH、-(4〜14員)ヘテロシクロアルキル、-(C6-C10)アリール、及び-(5〜11員)ヘテロアリールから独立に選択され；前記R7基は可能であれば、それぞれ任意に-OH、-NH(C1-C6)アルキル、-NHC(O)(C1-C6)アルキル、-C(O)NH2、-S(O)2(C1-C6)アルキル、及び-(4〜14員)ヘテロシクロアルキルから選択される基で置換されていてもよく；前記-(4〜14員)ヘテロシクロアルキル基は可能であれば、任意に(=O)基で置換されていてもよい）の化合物、
又はその医薬的に許容できる塩に関する。
本発明は、式(I)の化合物を含む医薬組成物、種々の疾患及び障害の治療におけるこれらの化合物の使用方法、これらの化合物の調製方法及びこれらの調製方法で有用な中間体にも関する。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
発明の詳細な説明
定義：
DCE=ジクロロエタン
DCM=ジクロロメタン
DEA=ジエチルアミン
DIBAL-H=ジイソブチルアルミニウムヒドリド
DIPEA=ジイソプロピルエチルアミン
DMA=ジメチルアセトアミド
DMAP=4-ジメチルアミノピリジン
DME=ジメチルエーテル
DMF=ジメチルホルムアミド
DMSO=ジメチルスルホキシド
Et2O=エチルエーテル
EtOAc=酢酸エチル
EtOH=エタノール
HATU=O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート
IPA=イソプロピルアルコール
KHMDS=カリウムビス(トリメチルシリル)アミド
MeCN=アセトニトリル
MeOH=メタノール
TBTU=2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート
TEA=トリエチルアミン
TFA=トリフルオロ酢酸
THF=テトラヒドロフラン
TMSCF3=(トリフルオロメチル)トリメチルシラン
【００１０】
当然のことながら、用語「式(I)の化合物」及び「本発明の化合物」は、特に指定のない限り、同じ意味を有する。
その最も広い実施形態(「本発明の第1実施形態」)では、本発明は、発明の概要で上述した通りの式(I)の化合物、及び上述した通りのその医薬的に許容できる塩に関する。
別の実施形態(「本発明の第2実施形態」)では、本発明は、基Aが式-NR4R5の基である、本発明の直前の第1実施形態で述べた通りの式(I)の化合物、又はその医薬的に許容できる塩に関する。
別の実施形態(「本発明の第3実施形態」)では、本発明は、基Aが下記式Bの(4〜14員)N-ヘテロ環式環：
【００１１】
【化３】
2015512888.tif 000004
【００１２】
である、本発明の第1実施形態で述べた通りの式(I)の化合物、又はその医薬的に許容できる塩に関する。
別の実施形態では、本発明は、R4が-H又は-(C1-C6)アルキルであり、かつR5が-(C1-C6)アルキルであり；存在する場合、前記R4及びR5基の各-(C1-C6)アルキルが任意独立に1〜3個のR6基で置換されていてもよい、本発明の第2実施形態で述べた通りの式(I)の化合物、又はその医薬的に許容できる塩に関する。
別の実施形態では、本発明は、R4が-H又は-(C1-C6)アルキルであり、かつR5が-(C1-C6)アルキルであり；ここで、前記R5基の前記-(C1-C6)アルキルは-(C3-C6)シクロアルキル、-(4〜14員)ヘテロシクロアルキル、-(C6-C10)アリール、又は-(5〜11員)ヘテロアリールで置換され；前記-(C3-C6)シクロアルキル、-(4〜14員)ヘテロシクロアルキル、-(C6-C10)アリール、及び-(5〜11員)ヘテロアリールはそれぞれ任意に、-(C1-C6)アルキル、-CF3、及び-C(O)OR8から独立に選択される1〜3個の基で置換されていてもよい、直前の実施形態で述べた通りの式(I)の化合物、又はその医薬的に許容できる塩に関する。
別の実施形態では、本発明は、R4が-H又は-(C1-C6)アルキルであり、かつR5が-(C1-C6)アルキルであり；ここで、前記R5基の前記-(C1-C6)アルキルは-(C1-C6)アルキル、-O(C1-C6)アルキル、-C(O)R8、-C(O)OR8、-S(O)2R8、及び-NHC(O)R8から選択される1〜3個の基で独立に置換されている、本発明の第2実施形態で述べた通りの式(I)の化合物、又はその医薬的に許容できる塩に関する。
別の実施形態では、本発明は、R4及びR5がそれぞれ独立に-H又は-(C1-C6)アルキルから選択される、本発明の第2実施形態で述べた通りの式(I)の化合物、又はその医薬的に許容できる塩に関する。
別の実施形態では、本発明は、R4が-H又は-(C1-C6)アルキルであり、かつR5が-(C3-C6)シクロアルキル、-(4〜14員)ヘテロシクロアルキル、-(C6-C10)アリール、及び-(5〜11員)ヘテロアリールであり；ここで、前記R5の前記-(C3-C6)シクロアルキル、-(4〜14員)ヘテロシクロアルキル、-(C6-C10)アリール、及び-(5〜11員)ヘテロアリール基はそれぞれ任意独立に、-(C1-C6)アルキル、-O(C1-C6)アルキル、-C(O)R8、-C(O)OR8、-S(O)2R8、及び-NHC(O)R8から選択される1〜3個の基で置換されていてもよい、本発明の第2実施形態で述べた通りの式(I)の化合物、又はその医薬的に許容できる塩に関する。
【００１３】
別の実施形態では、本発明は、前記環Bが4〜8員単環式基である、本発明の第3実施形態で述べた通りの式(I)の化合物、又はその医薬的に許容できる塩に関する。
別の実施形態では、本発明は、前記4〜8員単環式基が、アゼチジン、テトラヒドロピロール、ピペリジン、ヘキサメチレンイミン、1,2-ジアゼチジン、ピラゾリジン、イミダゾリジン、ピペラジン、ヘキサヒドロジアゼピン、イソオキサゾリジン、オキサゾリジン、テトラヒドロ-2H-1,3-オキサジン、モルホリン、及びヘキサヒドロ-1,4-オキサゼピンから成る群より選択され；ここで、前記単環式環はさらに任意に、ハロ、-OH、(=O)、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C6)アルキル、及び-(C1-C6)アルキルから選択される1〜3個の基で置換されていてもよい、直前の実施形態で述べた通りの式(I)の化合物、又はその医薬的に許容できる塩に関する。
別の実施形態では、本発明は、前記環Bがスピロ環式ヘテロ環式基であり、ここで、前記スピロ環式ヘテロ環式基は任意に芳香環を含んでよい、本発明の第3実施形態で述べた通りの式(I)の化合物、又はその医薬的に許容できる塩に関する。
別の実施形態では、本発明は、前記スピロ環式ヘテロ環式基が下記：
【００１４】
【化４】
2015512888.tif 000005
【００１５】
から選択される、直前の実施形態で述べた通りの式(I)の化合物、又はその医薬的に許容できる塩に関する。
別の実施形態では、本発明は、前記環Bが架橋二環式基又は6〜11員縮合二環式基であり、前記架橋二環式基及び6〜11員縮合二環式基はそれぞれ任意に芳香環を含んでよい、本発明の第3実施形態で述べた通りの式(I)の化合物、又はその医薬的に許容できる塩に関する。
別の実施形態では、本発明は、前記6〜11員縮合二環式基又は架橋二環式基が下記：
【００１６】
【化５】
2015512888.tif 000006
【００１７】
から選択される、直前の実施形態で述べた通りの式(I)の化合物、又はその医薬的に許容できる塩に関する。
別の実施形態では、本発明は、Lが-CH2-である、本発明の第3実施形態で述べた通りの式(I)の化合物、又はその医薬的に許容できる塩に関する。
別の実施形態では、本発明は、Lが存在しない、本発明の第3実施形態で述べた通りの式(I)の化合物、又はその医薬的に許容できる塩に関する。
別の実施形態では、本発明は、前記4〜8員ヘテロ環式環Bがアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びアゼパニルから選択され；ここで、前記アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びアゼパニル環はそれぞれ任意に、ハロ、-OH、(=O)、-C(O)O-H、C(O)O-(C1-C6)アルキル、及び-(C1-C6)アルキルから選択される1〜3個の基で置換されていてもよく；かつ
式中
Lは存在しないか又は-(C1-C6)アルキレン-から選択されるリンカーであり；かつ
R6はハロ、-OR7、-CF3、-CN、-(C1-C6)アルキル、-O(C1-C6)アルキル、-C(O)R7、-C(O)2R7、-C(O)N(R7)2、-N(R7)2、-NHC(O)R7、-NHC(O)N(R7)2、-S(O)2R7、-NH-S(O)2-R7、-(C3-C6)シクロアルキル、-(4〜14員)ヘテロシクロアルキル、-(C6-C10)アリール、及び-(5〜11員)ヘテロアリールから選択され；ここで、前記R6基の前記-(C1-C6)アルキル、-O(C1-C6)アルキル、-(C3-C6)シクロアルキル、-(4〜14員)ヘテロシクロアルキル、-(C6-C10)アリール、及び-(5〜11員)ヘテロアリールは可能であればそれぞれ任意に、ハロ、-OH、-CF3、-CN、(=O)、-(C1-C6)アルキル、-C(O)O-H、-C(O)O-(C1-C6)アルキル、-NH2、-NH(C1-C6)アルキル、-N((C1-C6)アルキル)2、-S(O)2(C1-C6)アルキル、-(C3-C6)シクロアルキル、-(4〜14員)ヘテロシクロアルキル、-(C6-C10)アリール、及び-(5〜11員)ヘテロアリールから選択される1〜3個の基で置換されていてもよい、本発明の第3実施形態で述べた通りの式(I)の化合物、又はその医薬的に許容できる塩に関する。
【００１８】
別の実施形態では、本発明は、-L-R6がまとまって-C(O)-(C1-C6)アルキルを表し、ここで、前記C(O)-(C1-C6)アルキル基は-N(H)(C1-C6)アルキル、-N(H)C(O)(C1-C6)アルキル、-C(O)NH2、-S(O)2(C1-C6)アルキル、及び-(4〜14員)ヘテロシクロアルキルから選択される基で置換されている、上記最も広い実施形態で述べた通りの式(I)の化合物、又はその医薬的に許容できる塩に関する。
別の実施形態では、本発明は、-L-R6がまとまって-N(H)-C(O)-(C1-C6)アルキルを表し、ここで、前記-N(H)-C(O)-(C1-C6)アルキル基は、-NH2、-N(H)(C1-C6)アルキル、-N(H)C(O)(C1-C6)アルキル、-C(O)NH2、-S(O)2(C1-C6)アルキル、及び-(4〜14員)ヘテロシクロアルキルから選択される基で置換されている、上記最も広い実施形態で述べた通りの式(I)の化合物、又はその医薬的に許容できる塩に関する。
別の実施形態では、本発明は、-L-R6がまとまって-O-(C1-C6)アルキルを表し、ここで、前記-O-(C1-C6)アルキルは-NH2、-N(H)(C1-C6)アルキル、-N(H)C(O)(C1-C6)アルキル、-C(O)NH2、-S(O)2(C1-C6)アルキル、及び-(4〜14員)ヘテロシクロアルキルから選択される基で置換されている、上記最も広い実施形態で述べた通りの式(I)の化合物、又はその医薬的に許容できる塩に関する。
別の実施形態では、本発明は、XがNである、上記実施形態のいずれかで述べた通りの式(I)の化合物、又はその医薬的に許容できる塩に関する。
別の実施形態では、本発明は、XがCHである、直前の実施形態以外の上記実施形態のいずれかで述べた通りの式(I)の化合物、又はその医薬的に許容できる塩に関する。
別の実施形態では、本発明は、nが0である、上記実施形態のいずれかで述べた通りの式(I)の化合物、又はその医薬的に許容できる塩に関する。
下記化合物は、一般的合成スキーム、実施例、及び技術上周知の方法で製造できる本発明の代表化合物である。
【００１９】
表1.  本発明の例示化合物
2015512888.tif 000007
【００２０】
2015512888.tif 000008
【００２１】
2015512888.tif 000009
【００２２】
2015512888.tif 000010
【００２３】
2015512888.tif 000011
【００２４】
2015512888.tif 000012
【００２５】
2015512888.tif 000013
【００２６】
2015512888.tif 000014
【００２７】
2015512888.tif 000015
【００２８】
2015512888.tif 000016
【００２９】
2015512888.tif 000017
【００３０】
2015512888.tif 000018
【００３１】
2015512888.tif 000019
【００３２】
2015512888.tif 000020
【００３３】
2015512888.tif 000021
【００３４】
2015512888.tif 000022
【００３５】
2015512888.tif 000023
【００３６】
2015512888.tif 000024
【００３７】
2015512888.tif 000025
【００３８】
2015512888.tif 000026
【００３９】
2015512888.tif 000027
【００４０】
2015512888.tif 000028
【００４１】
2015512888.tif 000029
【００４２】
2015512888.tif 000030
【００４３】
2015512888.tif 000031
【００４４】
2015512888.tif 000032
【００４５】
2015512888.tif 000033
【００４６】
2015512888.tif 000034
【００４７】
2015512888.tif 000035
【００４８】
2015512888.tif 000036
【００４９】
2015512888.tif 000037
【００５０】
2015512888.tif 000038
【００５１】
2015512888.tif 000039
【００５２】
2015512888.tif 000040
【００５３】
2015512888.tif 000041
【００５４】
2015512888.tif 000042
【００５５】
2015512888.tif 000043
【００５６】
一実施形態では、本発明は、表1に示した化合物240〜296のいずれか、及びその医薬的に許容できる塩に関する。
別の実施形態では、本発明は、下記：
4-(1-{4-[(2S)-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-2-イル]ベンジル}ピペリジン-4-イル)ブタン酸;
4-(1-{4-[(3S)-2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4-イル)安息香酸;
(3S)-3-{4-[(1s,4s)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-7-イルメチル]フェニル}-2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン;
N-(1-{4-[(3S)-2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4-イル)メタンスルホンアミド;
(3S)-3-[4-(アゼパン-1-イルメチル)フェニル]-2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン;
1-{4-[(2S)-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-2-イル]ベンジル}-2-メチルピペリジン;
7-{4-[(2S)-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-2-イル]ベンジル}-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-1-カルボキサミド;
7-{4-[(3S)-2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル]ベンジル}-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-オン;
1-{4-[(2S)-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-2-イル]ベンジル}ピペリジン-4-カルボン酸;
(1-{4-[(2S)-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-2-イル]ベンジル}ピペリジン-4-イル)(モルホリン-4-イル)メタノン;
8-{4-[(3S)-2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル]ベンジル}-1,3,8-トリアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;
(3S)-3-{4-[(3-メトキシピペリジン-1-イル)メチル]フェニル}-2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン;
N-(1-{4-[(2S)-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-2-イル]ベンジル}ピロリジン-3-イル)-N-メチルアセトアミド;
1-{4-[(2S)-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-2-イル]ベンジル}-4-(1,1-ジオキシド-1,2-チアゾリジン-2-イル)ピペリジン;
(3R)-1-{4-[(3S)-2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル]ベンジル}ピロリジン-3-オール;
N-(1-{4-[(3S)-2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4-イル)-2-ヒドロキシアセトアミド;
4-[(1-{4-[(3S)-2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4-イル)メチル]安息香酸;
(1-{4-[(3S)-2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4-イル)(モルホリン-4-イル)メタノン;
(3S)-3-[4-(モルホリン-4-イルメチル)フェニル]-2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン;
8-{4-[(2S)-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-2-イル]ベンジル}-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
1-{4-[(3S)-2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4-カルボニトリル;
1-{4-[(2S)-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-2-イル]ベンジル}-N-メチルピペリジン-4-カルボキサミド;
8-{4-[(3S)-2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル]ベンジル}-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
N-(1-{4-[(3S)-2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4-イル)-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパンアミド;
N-(1-{4-[(3S)-2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4-イル)-1-ヒドロキシシクロプロパンカルボキサミド;
N-{4-[(2S)-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-2-イル]ベンジル}-N-エチルシクロペンタンアミン;
1-{4-[(3S)-2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル]ベンジル}-N-メチルピペリジン-4-カルボキサミド;
N-{4-[(3S)-2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル]ベンジル}-N-メチルシクロペンタンアミン;
1-[(1-{4-[(3S)-2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル]ベンジル}ピペリジン-3-イル)メチル]ピロリジン-2-オン;
1-{4-[(2S)-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-2-イル]ベンジル}-2-メチルピロリジン;
N-{4-[(3S)-2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル]ベンジル}-2-メチル-1-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-アミン;
N-シクロヘキシル-N-{4-[(2S)-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-2-イル]ベンジル}-N',N'-ジメチルエタン-1,2-ジアミン;
N-(1-{4-[(3S)-2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4-イル)アセトアミド;
N-{4-[(3S)-2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル]ベンジル}-N-メチル-2-(ピリジン-2-イル)エタンアミン;
(3S)-3-[4-(ピロリジン-1-イルメチル)フェニル]-2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン;
1-{4-[(3S)-2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル]ベンジル}ピペリジン-3-カルボキサミド;
1-{4-[(3S)-2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4-カルボキサミド;
N-(1-{4-[(2S)-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-2-イル]ベンジル}ピロリジン-3-イル)アセトアミド;
1-{4-[(3S)-2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル]ベンジル}-N-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-4-カルボキサミド;
(3S)-3-[4-(1,4-オキサゼパン-4-イルメチル)フェニル]-2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン;
1-{4-[(2S)-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-2-イル]ベンジル}-N-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-4-カルボキサミド;
4-(1-{4-[(2S)-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-2-イル]ベンジル}ピペリジン-4-イル)安息香酸;
1-(1-{4-[(2S)-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-2-イル]ベンジル}ピペリジン-4-イル)尿素;
7-{4-[(2S)-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-2-イル]ベンジル}-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-オン;
8-{4-[(3S)-2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル]ベンジル}-2-メチル-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
1-{4-[(3S)-2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4-オール;
N-(1-{4-[(2S)-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-2-イル]ベンジル}ピペリジン-4-イル)メタンスルホンアミド;
3-(1-{4-[(3S)-2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4-イル)プロパン-1-オール;
(3S)-3-{4-[(4-メチルピペリジン-1-イル)メチル]フェニル}-2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン;
N-{4-[(3S)-2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル]ベンジル}-N-エチルエタンアミン;
N-{4-[(3S)-2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル]ベンジル}-1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-アミン;
(3S)-3-{4-[(4-フルオロピペリジン-1-イル)メチル]フェニル}-2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン;
1-(4-{4-[(3S)-2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル]ベンジル}-1,4-ジアゼパン-1-イル)エタノン;
[(3R)-1-{4-[(2S)-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-2-イル]ベンジル}ピペリジン-3-イル]酢酸;
(1-{4-[(3S)-2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4-イル)メタノール;
4-[(1-{4-[(2S)-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-2-イル]ベンジル}ピペリジン-4-イル)メチル]安息香酸;
(3S)-3-{4-[(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)メチル]フェニル}-2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン;
(3S)-3-{4-[(3-メトキシピロリジン-1-イル)メチル]フェニル}-2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン;及び
N-{4-[(2S)-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-2-イル]ベンジル}-N,2-ジメチルプロパン-2-アミン
から成る群より選択される化合物;又は
前記各化合物の医薬的に許容できる塩に関する。
【００５７】
別の実施形態では、本発明は、下記：
(3S)-3-[4-(アゼパン-1-イルメチル)フェニル]-2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン;
N-{4-[(3S)-2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル]ベンジル}-N-メチルシクロペンタンアミン;
N-(1-{4-[(3S)-2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4-イル)メタンスルホンアミド;
(3S)-3-{4-[(3-メトキシピペリジン-1-イル)メチル]フェニル}-2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン;
(3S)-3-{4-[(4-メチルピペリジン-1-イル)メチル]フェニル}-2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン;
N-(1-{4-[(3S)-2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4-イル)アセトアミド;
(3S)-3-{4-[(1s,4s)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-7-イルメチル]フェニル}-2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン;
(3S)-3-[4-(ピロリジン-1-イルメチル)フェニル]-2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン;
N-{4-[(3S)-2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル]ベンジル}-N-エチルエタンアミン;
N-(1-{4-[(2S)-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-2-イル]ベンジル}ピロリジン-3-イル)-N-メチルアセトアミド;
N-{4-[(3S)-2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル]ベンジル}-2-メチル-1-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-アミン;
1-{4-[(3S)-2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4-オール;
8-{4-[(3S)-2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル]ベンジル}-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
(1-{4-[(3S)-2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4-イル)(モルホリン-4-イル)メタノン;
N-(1-{4-[(2S)-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-2-イル]ベンジル}ピロリジン-3-イル)アセトアミド;
1-{4-[(3S)-2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル]ベンジル}-N-メチルピペリジン-4-カルボキサミド;
7-{4-[(3S)-2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル]ベンジル}-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-オン;
(3S)-3-[4-(1,4-オキサゼパン-4-イルメチル)フェニル]-2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン;
3-(1-{4-[(3S)-2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4-イル)プロパン-1-オール;
8-{4-[(3S)-2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル]ベンジル}-2-メチル-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
(3S)-3-{4-[(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)メチル]フェニル}-2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン;
4-(1-{4-[(2S)-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-2-イル]ベンジル}ピペリジン-4-イル)安息香酸;
(3R)-1-{4-[(3S)-2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル]ベンジル}ピロリジン-3-オール;
1-(4-{4-[(3S)-2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル]ベンジル}-1,4-ジアゼパン-1-イル)エタノン;
1-{4-[(3S)-2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4-カルボニトリル;
N-(1-{4-[(3S)-2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4-イル)-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパンアミド;
1-{4-[(3S)-2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル]ベンジル}ピペリジン-3-カルボキサミド;
(1-{4-[(3S)-2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4-イル)メタノール;
8-{4-[(3S)-2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル]ベンジル}-1,3,8-トリアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;
N-(1-{4-[(3S)-2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4-イル)-1-ヒドロキシシクロプロパンカルボキサミド;
1-{4-[(2S)-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-2-イル]ベンジル}-N-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-4-カルボキサミド;
N-{4-[(3S)-2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル]ベンジル}-1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-アミン;
1-{4-[(3S)-2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4-カルボキサミド;
4-(1-{4-[(3S)-2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4-イル)安息香酸;
1-{4-[(2S)-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-2-イル]ベンジル}-2-メチルピロリジン;
1-[(1-{4-[(3S)-2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル]ベンジル}ピペリジン-3-イル)メチル]ピロリジン-2-オン;
7-{4-[(2S)-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-2-イル]ベンジル}-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-オン;
1-(1-{4-[(2S)-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-2-イル]ベンジル}ピペリジン-4-イル)尿素;
N-{4-[(2S)-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-2-イル]ベンジル}-N-エチルシクロペンタンアミン;
N-{4-[(3S)-2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル]ベンジル}-N-メチル-2-(ピリジン-2-イル)エタンアミン;
1-{4-[(2S)-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-2-イル]ベンジル}-2-メチルピペリジン;
1-{4-[(2S)-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-2-イル]ベンジル}ピペリジン-4-カルボン酸;
4-[(1-{4-[(3S)-2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4-イル)メチル]安息香酸;
(3S)-3-[4-(モルホリン-4-イルメチル)フェニル]-2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン;
(3S)-3-{4-[(4-フルオロピペリジン-1-イル)メチル]フェニル}-2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン;
(1-{4-[(2S)-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-2-イル]ベンジル}ピペリジン-4-イル)(モルホリン-4-イル)メタノン;
8-{4-[(2S)-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-2-イル]ベンジル}-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
N-(1-{4-[(3S)-2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4-イル)-2-ヒドロキシアセトアミド;
4-[(1-{4-[(2S)-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-2-イル]ベンジル}ピペリジン-4-イル)メチル]安息香酸;
N-(1-{4-[(2S)-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-2-イル]ベンジル}ピペリジン-4-イル)メタンスルホンアミド;
1-{4-[(2S)-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-2-イル]ベンジル}-N-メチルピペリジン-4-カルボキサミド;
4-(1-{4-[(2S)-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-2-イル]ベンジル}ピペリジン-4-イル)ブタン酸;
7-{4-[(2S)-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-2-イル]ベンジル}-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-1-カルボキサミド;
N-シクロヘキシル-N-{4-[(2S)-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-2-イル]ベンジル}-N',N'-ジメチルエタン-1,2-ジアミン;
[(3R)-1-{4-[(2S)-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-2-イル]ベンジル}ピペリジン-3-イル]酢酸;
1-{4-[(2S)-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-2-イル]ベンジル}-4-(1,1-ジオキシド-1,2-チアゾリジン-2-イル)ピペリジン;及び
1-{4-[(3S)-2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル]ベンジル}-N-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-4-カルボキサミド
から成る群より選択される化合物;又は
前記各化合物の医薬的に許容できる塩に関する。
【００５８】
別の実施形態では、本発明は、下記：
4-{4-[(3S)-2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル]ベンジル}ピペラジン-1-カルボキサミド;
7-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-3-カルボン酸アミド;
7-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-3-カルボン酸メチルアミド;
7-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-カルボン酸アミド;
7-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-カルボン酸メチルアミド;
6-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-1,2,3a,6-テトラアザ-アズレン-3-カルボン酸アミド;
6-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-1,2,3a,6-テトラアザ-アズレン-3-カルボン酸メチルアミド;
[(1α,5α,6α)-3-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン]-6-カルボン酸((S)-2-ヒドロキシ-プロピル)-アミド;
[(1α,5α,6α)-3-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン]-6-カルボン酸((S)-2-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-アミド;
7-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-カルボニトリル;
N-{(1α,5α,6α)-3-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル}-アセトアミド;
[(1α,5α,6α)-3-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)]-アミド;
N-{1-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-ピペリジン-4-イル}-2-メトキシ-アセトアミド;
1-{4-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-ピペラジン-1-イル}-2-ヒドロキシ-エタノン;
4-{1-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イル)-ベンジル]-アゼチジン-3-イル}-安息香酸;
1-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-ピペリジン-4-カルボン酸(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-アミド;
1-{(1S,4S)-5-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル}-2-メタンスルホニル-エタノン;
1-{4-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-[1,4]ジアゼパン-1-イル}-2-メトキシ-エタノン;
5-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イルアミン;
{(エンド)-8-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル}-尿素;
2-{1-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-ピペリジン-4-イル}-N-メトキシ-アセトアミド;
(R)-N-{1-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-ピペリジン-4-イル}-2-メチルアミノ-プロピオンアミド;
N-{1-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-ピペリジン-4-イルメチル}-2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピオンアミド;
N-{(1α,5α,6α)-3-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルメチル}-メタンスルホンアミド;
1-{(1S,4S)-5-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.2]オクタ-2-イル}-エタノン;
4-{1-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-ピペリジン-4-イル}-シクロヘキサンカルボン酸;
1-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イル)-ベンジル]-アゼパン-4-カルボン酸;
[(1α,5α,6α)-3-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イル)-ベンジル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン]-6-カルボン酸;
(1S,4S)-5-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸アミド;
1-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-4-フェニル-ピペリジン-4-オール;
1-{5-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,4-c]ピロール-2-イル}-エタノン;
1-{8-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-3,8-ジアザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル}-エタノン;
5-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,4-c]ピロール-2-カルボン酸アミド;
{(エキソ)-8-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル}-尿素;
2-{1-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-アセトアミド;
(S)-3-[4-(1,1-ジオキソ-1λ6-[1,4]チアゼパン-4-イルメチル)-フェニル]-2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン;
1-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-4-メチル-ピペリジン-4-オール;
1-{(1S,4S)-5-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル}-2-ヒドロキシ-エタノン;
N-{(エンド)-8-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル}-アセトアミド;
N-{1-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-ピペリジン-4-イルメチル}-アセトアミド;
[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-(1,1-ジオキソ-テトラヒドロ-1λ-6-チオフェン-3-イル)-メチル-アミン;
1-{(1S,4S)-5-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.2]オクタ-2-イル}-2-ヒドロキシ-エタノン;
{1-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ-[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]- スピロ-[3H-インドール-3,4'-ピペリジン]-1(2H)-尿素;
{1-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-ピペリジン-4-イルメチル}-尿素;
{4-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-ピペラジン-1-イル}-アセトニトリル;
(R)-7-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-ヘキサヒドロ-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-3-オン;
{1-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-ピペリジン-4-イル}-(3-ヒドロキシ-アゼチジン-1-イル)-メタノン;
1-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-ピペリジン-4-カルボン酸[(S)-1-(テトラヒドロ-フラン-2-イル)メチル]-アミド;
N-[3-[4-[[4-[(3S)-2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル]フェニル]メチル]ピペラジン-1-イル]-3-オキソ-プロピル]アセトアミド;
N-[1-[[4-[(3S)-2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル]フェニル]メチル]-4-ピペリジル]-2-(2-オキソピロリジン-1-イル)アセトアミド;
N-[1-[[4-[(3S)-2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル]フェニル]メチル]-4-ピペリジル]テトラヒドロピラン-4-カルボキサミド;
3-{1-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-ピペリジン-4-イル}-[1,3]オキサジナン-2-オン;
1-{(1S,4S)-5-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル}-エタノン;
(S)-3-{4-[4-(ピリジン-3-イルオキシ)-ピペリジン-1-イルメチル]-フェニル}-2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン;
1-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-4-フェニル-ピペリジン-4-カルボン酸;
(S)-3-[4-(1-オキソ-1λ4-チオモルホリン-4-イルメチル)-フェニル]-2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン;及び
(S)-7-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-ヘキサヒドロ-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-3-オン
から成る群より選択される化合物;又は
前記各化合物の医薬的に許容できる塩に関する。
【００５９】
別の実施形態では、本発明は、下記：
3-[(4-{4-[(2S)-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-2-イル]ベンジル}ピペラジン-1-イル)メチル]安息香酸、
7-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-3-カルボン酸エチルエステル、
7-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-3-カルボン酸アミド、
7-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-3-カルボン酸メチルアミド、
7-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-カルボン酸アミド、
7-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-カルボン酸メチルアミド、
6-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-1,2,3a,6-テトラアザ-アズレン-3-カルボン酸アミド、
6-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-1,2,3a,6-テトラアザ-アズレン-3-カルボン酸メチルアミド、
[(1α,5α,6α)-3-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン]-6-カルボン酸((S)-2-ヒドロキシ-プロピル)-アミド、
[(1α,5α,6α)-3-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン]-6-カルボン酸((S)-2-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-アミド、
7-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-カルボニトリル、
N-{(1α,5α,6α)-3-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル}-アセトアミド、
[(1α,5α,6α)-3-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)]-アミド、
N-{1-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-ピペリジン-4-イル}-2-メトキシ-アセトアミド、
1-{4-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-ピペラジン-1-イル}-2-ヒドロキシ-エタノン、
4-{1-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イル)-ベンジル]-アゼチジン-3-イル}-安息香酸、
1-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-ピペリジン-4-カルボン酸(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-アミド、
1-{(1S,4S)-5-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル}-2-メタンスルホニル-エタノン、
1-{4-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-[1,4]ジアゼパン-1-イル}-2-メトキシ-エタノン、
5-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イルアミン、
{(エンド)-8-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル}-尿素、
2-{1-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-ピペリジン-4-イル}-N-メトキシ-アセトアミド、
(R)-N-{1-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-ピペリジン-4-イル}-2-メチルアミノ-プロピオンアミド、
N-{1-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-ピペリジン-4-イルメチル}-2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピオンアミド、
N-{(1α,5α,6α)-3-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルメチル}-メタンスルホンアミド、
1-{(1S,4S)-5-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.2]オクタ-2-イル}-エタノン、
4-{1-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-ピペリジン-4-イル}-シクロヘキサンカルボン酸、
1-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イル)-ベンジル]-アゼパン-4-カルボン酸、
[(1α,5α,6α)-3-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イル)-ベンジル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン]-6-カルボン酸、
(1S,4S)-5-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸アミド、
1-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-4-フェニル-ピペリジン-4-オール、
1-{5-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,4-c]ピロール-2-イル}-エタノン、
1-{8-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-3,8-ジアザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル}-エタノン、
5-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,4-c]ピロール-2-カルボン酸アミド、
{(エキソ)-8-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル}-尿素、
2-{1-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-アセトアミド、
(S)-3-[4-(1,1-ジオキソ-1λ6-[1,4]チアゼパン-4-イルメチル)-フェニル]-2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン、
1-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-4-メチル-ピペリジン-4-オール、
1-{(1S,4S)-5-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル}-2-ヒドロキシ-エタノン、
N-{(エンド)-8-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル}-アセトアミド、
N-{1-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-ピペリジン-4-イルメチル}-アセトアミド、
[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-(1,1-ジオキソ-テトラヒドロ-1λ-6-チオフェン-3-イル)-メチル-アミン、
1-{(1S,4S)-5-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.2]オクタ-2-イル}-2-ヒドロキシ-エタノン、
{1-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ-[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]- スピロ-[3H-インドール-3,4'-ピペリジン]-1(2H)-尿素、
{1-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-ピペリジン-4-イルメチル}-尿素、
{4-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-ピペラジン-1-イル}-アセトニトリル、
(R)-7-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-ヘキサヒドロ-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-3-オン、
{1-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-ピペリジン-4-イル}-(3-ヒドロキシ-アゼチジン-1-イル)-メタノン、
1-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-ピペリジン-4-カルボン酸[(S)-1-(テトラヒドロ-フラン-2-イル)メチル]-アミド、
N-[3-[4-[[4-[(3S)-2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル]フェニル]メチル]ピペラジン-1-イル]-3-オキソ-プロピル]アセトアミド、
N-[1-[[4-[(3S)-2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル]フェニル]メチル]-4-ピペリジル]-2-(2-オキソピロリジン-1-イル)アセトアミド、
N-[1-[[4-[(3S)-2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル]フェニル]メチル]-4-ピペリジル]テトラヒドロピラン-4-カルボキサミド、
3-{1-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-ピペリジン-4-イル}-[1,3]オキサジナン-2-オン、
1-{(1S,4S)-5-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル}-エタノン、
(S)-3-{4-[4-(ピリジン-3-イルオキシ)-ピペリジン-1-イルメチル]-フェニル}-2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン、
1-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-4-フェニル-ピペリジン-4-カルボン酸、
(S)-3-[4-(1-オキソ-1λ4-チオモルホリン-4-イルメチル)-フェニル]-2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン、及び
(S)-7-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-ヘキサヒドロ-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-3-オン
から成る群より選択される化合物、
又は前記各化合物の医薬的に許容できる塩に関する。
【００６０】
別の実施形態では、本発明は、下記：
3-[(4-{4-[(2S)-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-2-イル]ベンジル}ピペラジン-1-イル)メチル]安息香酸、
7-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-3-カルボン酸エチルエステル、
7-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-3-カルボン酸アミド、
7-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-3-カルボン酸メチルアミド、
7-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-カルボン酸アミド、
7-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-カルボン酸メチルアミド、
6-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-1,2,3a,6-テトラアザ-アズレン-3-カルボン酸アミド、
6-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-1,2,3a,6-テトラアザ-アズレン-3-カルボン酸メチルアミド、
[(1α,5α,6α)-3-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン]-6-カルボン酸((S)-2-ヒドロキシ-プロピル)-アミド、
[(1α,5α,6α)-3-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン]-6-カルボン酸((S)-2-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-アミド、
7-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-カルボニトリル、
N-{(1α,5α,6α)-3-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル}-アセトアミド、及び
[(1α,5α,6α)-3-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)]-アミド
から成る群より選択される化合物、
又は前記各化合物の医薬的に許容できる塩に関する。
【００６１】
別の実施形態では、本発明は、下記：
N-{1-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-ピペリジン-4-イル}-2-メトキシ-アセトアミド、
1-{4-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-ピペラジン-1-イル}-2-ヒドロキシ-エタノン、
4-{1-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イル)-ベンジル]-アゼチジン-3-イル}-安息香酸、
1-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-ピペリジン-4-カルボン酸(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-アミド、
1-{(1S,4S)-5-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル}-2-メタンスルホニル-エタノン、
1-{4-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-[1,4]ジアゼパン-1-イル}-2-メトキシ-エタノン、
5-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イルアミン、
{(エンド)-8-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル}-尿素、
2-{1-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-ピペリジン-4-イル}-N-メトキシ-アセトアミド、
(R)-N-{1-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-ピペリジン-4-イル}-2-メチルアミノ-プロピオンアミド、
N-{1-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-ピペリジン-4-イルメチル}-2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピオンアミド、
N-{(1α,5α,6α)-3-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルメチル}-メタンスルホンアミド、
1-{(1S,4S)-5-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.2]オクタ-2-イル}-エタノン、
4-{1-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-ピペリジン-4-イル}-シクロヘキサンカルボン酸、
1-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イル)-ベンジル]-アゼパン-4-カルボン酸、
[(1α,5α,6α)-3-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イル)-ベンジル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン]-6-カルボン酸、
(1S,4S)-5-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸アミド、
1-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-4-フェニル-ピペリジン-4-オール、
1-{5-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,4-c]ピロール-2-イル}-エタノン、
1-{8-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-3,8-ジアザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル}-エタノン、
5-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,4-c]ピロール-2-カルボン酸アミド、
{(エキソ)-8-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル}-尿素、及び
2-{1-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-アセトアミド
から成る群より選択される化合物、
又は前記各化合物の医薬的に許容できる塩に関する。
【００６２】
別の実施形態では、本発明は、下記：
(S)-3-[4-(1,1-ジオキソ-1λ6-[1,4]チアゼパン-4-イルメチル)-フェニル]-2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン、
1-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-4-メチル-ピペリジン-4-オール、
1-{(1S,4S)-5-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル}-2-ヒドロキシ-エタノン、
N-{(エンド)-8-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル}-アセトアミド、
N-{1-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-ピペリジン-4-イルメチル}-アセトアミド、
[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-(1,1-ジオキソ-テトラヒドロ-1λ-6-チオフェン-3-イル)-メチル-アミン、
1-{(1S,4S)-5-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.2]オクタ-2-イル}-2-ヒドロキシ-エタノン、
{1-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ-[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]- スピロ-[3H-インドール-3,4'-ピペリジン]-1(2H)-尿素、及び
{1-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-ピペリジン-4-イルメチル}-尿素、
{4-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-ピペラジン-1-イル}-アセトニトリル、
(R)-7-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-ヘキサヒドロ-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-3-オン、
{1-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-ピペリジン-4-イル}-(3-ヒドロキシ-アゼチジン-1-イル)-メタノン、
1-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-ピペリジン-4-カルボン酸[(S)-1-(テトラヒドロ-フラン-2-イル)メチル]-アミド、
N-[3-[4-[[4-[(3S)-2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル]フェニル]メチル]ピペラジン-1-イル]-3-オキソ-プロピル]アセトアミド、
N-[1-[[4-[(3S)-2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル]フェニル]メチル]-4-ピペリジル]-2-(2-オキソピロリジン-1-イル)アセトアミド、
N-[1-[[4-[(3S)-2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル]フェニル]メチル]-4-ピペリジル]テトラヒドロピラン-4-カルボキサミド、
3-{1-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-ピペリジン-4-イル}-[1,3]オキサジナン-2-オン、
1-{(1S,4S)-5-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル}-エタノン、
(S)-3-{4-[4-(ピリジン-3-イルオキシ)-ピペリジン-1-イルメチル]-フェニル}-2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン、
1-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-4-フェニル-ピペリジン-4-カルボン酸、
(S)-3-[4-(1-オキソ-1λ4-チオモルホリン-4-イルメチル)-フェニル]-2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン、及び
(S)-7-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-ヘキサヒドロ-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-3-オン
から成る群より選択される化合物、
又は前記各化合物の医薬的に許容できる塩に関する。
【００６３】
別の実施形態では、本発明は、上記実施形態のいずれかの定義通りの式(I)の１つ以上の化合物、又はその医薬的に許容できる塩と、医薬的に許容できる担体又は賦形剤とを含む医薬組成物に関する。
別の実施形態では、本発明は、上記実施形態のいずれかの定義通りの式(I)の１つ以上の化合物、又はその医薬的に許容できる塩と、医薬的に許容できる担体又は賦形剤と、少なくとも１つの追加の薬理学的に活性な物質とを含む医薬組成物に関する。
本明細書で使用する全ての用語は、特に指定のない限り、当技術分野で知られるそれらの通常の意味で解釈するものとする。他のさらに具体的な定義は以下の通りである。
用語「(C1-C6)アルキル」は、1〜6個の炭素原子を有する分岐及び非分岐アルキル基を表す。-(C1-C6)アルキルの例としては、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、n-ペンタン、イソペンチル、ネオペンチル、n-ヘキサン、イソヘキサン(例えば、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、2,3-ジメチルブチル、及び2,2-ジメチルブチル)が挙げられる。当然のことながら、(C1-C6)アルキル基のいずれの化学的に可能性のある炭素原子も別の基又は部分への付着点であり得る。
用語「(C1-C6)アルキレン」は、2つの部分又は基間の架橋基として機能する分岐及び非分岐アルキル基を表す。適切な(C1-C6)アルキレンは、「(C1-C6)アルキル」について上述したのと同一である。当然のことながら、(C1-C6)アルキレン基のいずれの化学的に可能性のある炭素原子も基又は部分への付着点であり得、それによって架橋基を作り出す。
用語「(C3-C6)シクロアルキル」は非芳香族3〜6員単環式炭素環式基を表す。「(C3-C6)シクロアルキル」の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロペンチル及びシクロヘキシルが挙げられる。
【００６４】
本明細書では、用語「(C6-C10)アリール」は、炭素数6〜10の炭素環を含む芳香族炭化水素環を意味し、これには単環式環及び二環式環（環の少なくとも1つは芳香族である）がある。C6-10アリールの非限定例としては、フェニル、インダニル、インデニル、ベンゾシクロブタニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、ナフチル、ベンゾシクロヘプタニル及びベンゾシクロヘプテニルが挙げられる。
本明細書では、用語「4〜14員ヘテロシクロアルキル」には、6〜14個の環原子を有する安定な非芳香族縮合二環式、架橋二環式及びスピロ環式ヘテロシクロアルキル基；並びに4〜8個の環原子を有する安定な非芳香族単環式ヘテロシクロアルキル基が含まれる。4〜14員ヘテロシクロアルキル環原子は炭素原子と、窒素、酸素及び硫黄から選択される1個以上、好ましくは1〜4個のヘテロ原子とから成る。ヘテロシクロアルキルは飽和又は一部不飽和であってよい。非芳香族4〜8員単環式ヘテロシクロアルキル基の非限定例としては、テトラヒドロフラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、チオモルホリニル、1,1-ジオキソ-1λ6-チオモルホリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、及びアゼピニルが挙げられる。非芳香族6〜14員縮合二環式ヘテロシクロアルキル基の非限定例としては、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロベンゾフラニル、及びオクタヒドロベンゾチオフェニルが挙げられる。非芳香族6〜14員架橋二環式ヘテロシクロアルキル基の非限定例としては、2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、及び3-アザビシクロ[3.2.1]オクタニルが挙げられる。非芳香族スピロ環式ヘテロシクロアルキル基の非限定例としては、7-アザ-スピロ[3,3]ヘプタニル、7-スピロ[3,4]オクタニル、及び7-アザ-スピロ[3,4]オクタニル]が挙げられる。
【００６５】
本明細書では、前記架橋二環式ヘテロシクロアルキルのいくつかは対称面等の対称要素を含有し得る。これらのヘテロシクロアルキルは不斉中心又は炭素を含有するが、当業者はこれらの化合物がアキラル又は「メソ」であると認識する。従って、ある一定の架橋二環式ヘテロシクロアルキルでは、「エンド」及び「エキソ」用語法を利用して、架橋部分に対してアキラル環位置にある置換基の配向を記述する。例として、[(エンド)-N-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)]-アセトアミドの用語「エンド」は、アセトアミド置換基がエチレン含有架橋と同じ側にある立体配置を意味する(中間体T参照)。さらに、用語「エキソ」は、前記置換基がエチレン含有架橋と反対側にある異性体を表す。
本明細書では、用語「5〜11員ヘテロアリール」には、芳香族5〜6員単環式ヘテロアリール及び芳香族7〜11員ヘテロアリール二環式環（環の少なくとも1つが芳香族である）が含まれ、該ヘテロアリール環は1〜4個のヘテロ原子、例えばN、O及びSを含有する。5〜6員単環式ヘテロアリール環の非限定例としては、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラニル、チアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル、チエニル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、及びプリニルが挙げられる。7〜11員ヘテロアリール二環式環の非限定例としては、ベンゾイミダゾリル、1,3-ジヒドロベンゾイミダゾール-2-オン、キノリニル、ジヒドロ-2H-キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、インダゾリル、チエノ[2,3-d]ピリミジニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ピロロ[2,3-b]ピリジニル、及びイミダゾ[4,5-b]ピリジニルが挙げられる。
当然のことながら、ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールがS環原子を含有する場合、該S環原子はその二価、四価、又は六価形、すなわち、-S-、-S(O)-又は-S(O)2-で環内に存在し得る。
各アリール又はヘテロアリールには、特に指定のない限り、その部分的又は完全に水素化された誘導体が含まれる。例えば、キノリニルにはデカヒドロキノリニル及びテトラヒドロキノリニルが含まれ、ナフチルにはその水素化誘導体、例えばテトラヒドロナフチルが含まれ得る。当業者には、ここに記載のアリール及びヘテロアリール化合物の他の部分的又は完全に水素化された誘導体が明らかであろう。
本明細書では、用語「ヘテロ原子」は、O、N、及びS等の炭素以外の原子を意味すると解釈するものとする。
用語「ハロ」又は「ハロゲン」はフルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを表す。
下記記号
【００６６】
【化６】
2015512888.tif 000044
【００６７】
は、ある部分への基Rの付着点を意味する。
全てのアルキル基又は炭素鎖において、1個以上の炭素原子は任意にヘテロ原子：O、S又はNと置き換わることができ、当然のことながら、Nが置換されない場合、それはNHであり、ヘテロ原子は、分岐若しくは非分岐炭素鎖内の末端炭素原子又は内部炭素原子のどちらとも置き換わり得ることも理解すべきである。該基は、上述したようにオキソ等の基で置換されて、限定するものではないが、アルコキシカルボニル、アシル、アミド及びチオキソ等の定義をもたらし得る。
本出願で開示する全ての化合物について、命名法が構造と矛盾している場合、化合物は構造によって定義されるものと解釈すべきである。
本発明は、活性物質として本発明の１つ以上の化合物、又はその医薬的に許容できる誘導体を含有し、任意に通常の賦形剤及び／又は担体と組み合わせてよい医薬製剤にも関する。
本発明の化合物は、それらの同位体標識された形態をも包含する。本発明の組合せの活性薬の同位体標識された形態は、前記活性薬の1個以上の原子が通常自然界に見られる原子質量又は前記原子の質量数と異なる原子質量又は質量数を有する原子と置き換わっているという事実を別にすれば、前記活性薬と同一である。容易に商業的に入手可能であり、かつよく確立された手順により本発明の組合せの活性薬に組み入れることができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素、例えば、それぞれ2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、及び36Clが挙げられる。上記同位体及び／又は他原子の他の同位体の1個以上を含有する、本発明の組合せの活性薬、そのプロドラッグ、又はどちらかの医薬的に許容できる塩は本発明の範囲内であるものと企図される。
本発明は、ラセミ体及びラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物及び個々のジアステレオマーとして存在し得る、1個以上の不斉炭素原子を含有する上記いずれの化合物の使用をも包含する。異性体はエナンチオマー及びジアステレオマーであると定義されるものとする。これらの化合物の全ての該異性形は明示的に本発明に含められる。各ステレオジェン炭素はR若しくはS配置、又は配置の組合せであってよい。
複数の互変異性形で存在し得る本発明の化合物もある。本発明は、全ての該互変異性体を使用する方法を包含する。
本発明の化合物は、当業者には当然のことながら、「化学的に安定」であると考えられる化合物のみである。例えば、「ダングリング原子価」、又は「カルボアニオン」を有するであろう化合物は、ここで開示する発明方法が企図する化合物でない。
【００６８】
本発明は、式(I)の化合物の医薬的に許容できる誘導体を包含する。「医薬的に許容できる誘導体」は、患者に投与されると、本発明に有用な化合物を(直接又は間接的に)もたらし得るいずれの医薬的に許容できる塩若しくはエステル、又はいずれの他の化合物、或いはその薬理学的に活性な代謝物又は薬理学的に活性な残基をも意味する。薬理学的に活性な代謝物は、酵素的又は化学的に代謝され得る本発明のいずれの化合物をも意味するものと解釈すべきである。これには、例えば、本発明のヒドロキシル化又は酸化誘導化合物が含まれる。
医薬的に許容できる塩には、医薬的に許容できる無機酸及び塩基並びに有機酸及び塩基から誘導される当該塩が含まれる。適切な酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン-p-硫酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン-2-硫酸及びベンゼンスルホン酸が挙げられる。シュウ酸等の他の酸は、それ自体は医薬的に許容性でないが、本化合物及びそれらの医薬的に許容できる酸付加塩を得る際の中間体として有用な塩の調製で利用し得る。適切な塩基から導かれる塩としては、アルカリ金属(例えば、ナトリウム)塩、アルカリ土類金属(例えば、マグネシウム)塩、アンモニウム塩及びN-(C1-C4アルキル)4+塩が挙げられる。
さらに、本発明の化合物のプロドラッグの使用は本発明の範囲内である。プロドラッグには、簡単な化学変換によって修飾されて本発明の化合物を生成する当該化合物が含まれる。簡単な化学変換としては、加水分解、酸化及び還元がある。詳細には、プロドラッグが患者に投与されると、プロドラッグは上記開示化合物に変換し、それによって所望の薬理効果を与えることができる。
【００６９】
一般的合成方法
本発明の化合物は、以下に提示する一般的方法、実施例、並びに当業者に周知の方法及び化学文献に報告された方法により調製可能である。下記各スキーム中、基R1〜R3及びAは、特に指定のない限り、式(I)の化合物について上記で定義した通りである。最適な反応条件及び反応時間は、使用する個々の反応物質によって異なり得る。特に指定のない限り、当業者は溶媒、温度、圧力及び他の反応条件を容易に選択することができる。具体的手順は合成例セクションで提供してある。
下記スキーム1及び2は、XがCHである、式(I)の化合物(「ベンゾジオキサンLTAH4阻害薬」)を製造するための一般的合成手順を示す.
スキーム1：ベンゾジオキサンLTA4H阻害薬を製造するための一般的合成スキーム
【００７０】
【化７】
2015512888.tif 000045
【００７１】
スキーム2：ベンゾジオキサンLTA4H阻害薬を製造するための代替合成スキーム
【００７２】
【化８】
2015512888.tif 000046
【００７３】
下記スキーム3は、XがNである、式(I)の化合物(「8-アザベンゾジオキサンLTA4H阻害薬」)を製造するための一般的合成スキームを示す。
スキーム3：8-アザベンゾジオキサンLTA4H阻害薬を製造するための一般的合成スキーム
【００７４】
【化９】
2015512888.tif 000047
【００７５】
スキーム1〜3に示される基R1、R2、R3及びAは上記定義通りであり、アスタリスク「*」で示された炭素原子は(R)若しくは(S)立体異性体、又は(R)立体異性体と(S)立体異性体の混合物のどちらかになり得る。
一実施形態では、本発明は、上記スキーム1、2又は3に示すように式(I)の化合物の製造方法に関する。
本発明は、式(I)の化合物を製造するのに有用な中間体の製造方法にも関する。一実施形態では、本発明は、下記式(INT-1)の化合物の製造方法に関する。
【００７６】
【化１０】
2015512888.tif 000048
(INT-1)
【００７７】
この方法は、下記式
【００７８】
【化１１】
2015512888.tif 000049
【００７９】
の化合物を下記式
【００８０】
【化１２】
2015512888.tif 000050
【００８１】
の化合物と反応させて式(INT-1)（式中、R1及びnは式(I)の化合物について上記で定義した通りである）の化合物を与える工程を含む。
別の実施形態では、本発明は下記式(INT-2)の化合物の製造方法に関する。
【００８２】
【化１３】
2015512888.tif 000051
INT-2
【００８３】
この方法は、式INT-1の化合物のカルボニル基を還元して式INT-2（式中、R1及びnは式(I)の化合物について上記で定義した通りであり；かつアスタリスク「*」で示された炭素原子は(R)若しくは(S)立体異性体、又は(R)立体異性体と(S)立体異性体の混合物のどちらかになり得る）の化合物を与える工程を含む。
別の実施形態では、本発明は下記式(INT-3)の化合物の製造方法に関する。
【００８４】
【化１４】
2015512888.tif 000052
INT-3
【００８５】
この方法は、式INT-1の化合物のカルボニル基をキラル遷移金属触媒とギ酸の存在下で還元して下記式INT-4
【００８６】
【化１５】
2015512888.tif 000053
INT-4
の化合物を与える工程
及び式INT-4の化合物を遷移金属塩と1,10-フェナントロリンの存在下で反応させて式INT-3の化合物を与える工程を含む。
スキーム1〜3で使用する出発物質及び試薬は商業的に入手可能であるか或いは当業者が商業的に入手可能な出発物質から化学文献及び下記合成例セクションに記載の方法を用いて調製可能である。
下記実施例は例示であり、当業者が認めるように、過度の実験を行なうことなく、個々の化合物の必要に応じて特定の試薬又は条件を変更することができる。
【実施例】
【００８７】
合成例
一般的合成：特に指定のない限り、全ての反応は室温(約25℃)にて、不活性雰囲気(例えば、アルゴン、N2)下、及び無水条件下で行なわれる。全ての化合物を下記方法：1H NMR、HPLC、HPLC-MS、及び融点の少なくとも1つの方法で特徴づける。
典型的に、反応の進行を薄層クロマトグラフィー(TLC)又はHPLC-MSによってモニターする。下記方法の少なくとも1つを用いて中間体及び生成物を精製する：
シリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー、
再結晶、
20×500mmのChiralpak AD-Hカラム、又は20×500mmのChiralpak OD-Hカラムを用いて、ヘプタンと0.1%ジエチルアミン(DEA)中のイソプロパノールの均一濃度混合物で7.5mL/分にて溶出するキラルHPLC、
20×250mmのChiralcel OD-Hカラムを用いて、ヘプタン中のイソプロパノールの均一濃度混合物で7.5mL/分にて溶出するキラルHPLC、
3.0×25.0cmのRegisPackカラムを用いて、MeOH、イソプロピルアミン(IPA)、及び125バールの超臨界二酸化炭素の均一濃度混合物で80mL/分にて溶出する超臨界流体(SCF)キラルHPLC、及び／又は
C18半分取カラムを用いて、MeCN+0.1%TFA／H2O+0.1%TFA、又はMeCN+0.1%ギ酸／H2O+0.1%ギ酸の勾配で溶出する逆相HPLC。
報告するMSデータは観測[M+H]+についてである。臭素含有化合物では[M+H]+は臭素同位体(すなわち、79Br及び81Br)の一方又は両方について報告する。
本発明の化合物を特徴づけ及び単離するために用いたLC/MS方法を下表2a、2b、及び2cに示す。
【００８８】
表2a. LC/MS方法及び保持時間(RT).
2015512888.tif 000054
2015512888.tif 000055
【００８９】
表2b. LC/MS方法及び保持時間(RT).
2015512888.tif 000056
【００９０】
表2c. LC/MS方法及び保持時間(RT).
2015512888.tif 000057
【００９１】
中間体の合成
以下に示す方法1又は方法2に従う(S)-4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イル)-ベンズアルデヒド(A)の調製：
方法1
【００９２】
【化１６】
2015512888.tif 000058
【００９３】
アセトン(300mL)中のピロカテコール(23.8g,216mmol)の撹拌溶液に炭酸セシウム(84.4g,259mmol)と2-ブロモ-1-(4-ブロモ-フェニル)-エタノン(60g,216mmol)を室温で加える。反応を室温で1時間撹拌してから水(200mL)を加える。沈殿物をろ過し、EtOAc(150mL)と摩砕して固体としてA-1を得る。
無水THF(375mL)中のA-1(50.0g,163mmol)に無水酢酸(23.0mL,244mmol)、TEA(34.0mL,244mmol)、及びDMAP(199mg,1.63mmol)を加える。反応混合物を40℃で45分間撹拌し、室温に冷ましてEtOAc(250mL)で希釈する。有機溶液を水(2×100mL)、0.25N HCl(100mL)、飽和炭酸水素溶液(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させる。揮発性溶媒の除去後、残渣をヘプタン中5%のEtOAc(1500mL)と摩砕する。固体をろ過し、空気乾燥させてA-2を得る。
脱気DMF(500mL)にA-2(41.0g,117mmol)、(1S,2S)-(+)-N-(4-トルエンスルホニル)-1,2-ジフェニルエチレンジアミン(756mg,2.10mmol)及びペンタメチルシクロペンタジエニルロジウム(III)ジクロリド(Cp*RhCl2)二量体(319mg,0.520mmol)を加える。結果として生じる混合物を0℃で20分間アルゴン散布下で撹拌し、ギ酸/トリエチルアミン複合物(5:2,31mL,72mmol)で液滴処理する。反応混合物をアルゴン下0℃で2時間撹拌し、EtOAc(600mL)で希釈し、半飽和炭酸水素ナトリウム溶液、飽和炭酸水素ナトリウム、及びブラインで洗浄する。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮する。残渣をシリカゲル(400mL)のパッドを通してろ過し、EtOAc/ヘプタン(1:1,3L)で溶出してA-3を固体として得る。
A-3(24.6g,69.0mmol)のMeOH溶液(125mL)に水(125mL)中のLiOH・H2O(5.8g,137mmol)の溶液を加える。混合物を60℃で30分間撹拌し、室温に冷まして濃縮する。残渣を水で希釈し、1N HCl水溶液で中和してpHを6にする。結果として生じる混合物をEtOAc(3×150mL)で抽出する。混ぜ合わせた有機抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過かつ濃縮してA-4を油として得る。
THF(無水,400mL)中のトリフェニルホスフィン(32.7g,125mmol)とアゾジカルボン酸ジイソプロピル(24.7mL,125mmol)の0℃溶液にTHF(無水,200mL)中のA-4(35g,113mmol)の溶液を30分かけて加える。結果として生じる溶液を室温に温め、1時間撹拌し、濃縮する。残渣をヘプタン(1.8L)中で2時間激しく撹拌する。沈殿物をろ過し、ヘプタンですすぐ。ろ液を濃縮し、シリカゲル上フラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘプタン中0〜10%のEtOAc)で精製してA-5を固体として得る。
DMF(無水,400mL)中のA-5(30.7g,105mmol)のアルゴン脱気溶液にZn(CN)2(12.4g,105mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(Pd2(dba)3)(2.9g,3.2mmol)、及び1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(dppf)(3.5g,6.3mmol)を加える。結果として生じる混合物にアルゴンを散布し、80℃で一晩撹拌する。反応を室温に冷まし、珪藻土のパッドを通してろ過し、EtOAcですすぐ。ろ液を水(400mL)で希釈し、EtOAc(2×400mL)で抽出する。混ぜ合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、活性炭(80g)と撹拌する。30分後、混合物を珪藻土のパッドを通してろ過し、濃縮する。残渣をヘプタン中2%のEtOAc(1L)と摩砕し、ろ過してA-6を固体として得る。
0℃でTHF(無水,400mL)中のA-6(11.1g,46.7mmol)の溶液をDIBAL-H(トルエン中25wt%,77.8mL,117mmol)で液滴処理する。反応を0℃で30分間撹拌し、室温に戻して2時間撹拌する。反応を0℃に冷却し、EtOAc(250mL)、次いで飽和酒石酸カリウムナトリウム溶液(400mL)でクエンチする。混合物をEtOAc(300mL)及び水(300mL)で希釈し、30分間撹拌する。有機層を分離し、水、1N HCl溶液、及びブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させる。珪藻土のパッドを通してろ過した後、ろ液を濃縮し、シリカゲル上フラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘプタン中0〜30%のEtOAc)で精製して表題生成物を固体として得る。
【００９４】
方法2
【００９５】
【化１７】
2015512888.tif 000059
【００９６】
2-ヨードフェノール(110g,0.50mol)、炭酸カリウム(76.0g,0.55mol)及びアセトニトリル(165mL)を窒素雰囲気下で反応器に装入し、約20℃で約45分間撹拌する。反応器内容物をアセトニトリル(330mL)中の4-(2-ブロモアセチル)ベンゾニトリル(123.2g,0.55mol)の溶液で処理する。混合物を約20〜25℃で50分間撹拌する。混合物を約15℃に冷まして2NのHCl溶液(280mL)で処理する。結果として生じる固体をろ過で収集して減圧下で約45℃にて乾燥させてA-7を得る：収量：172.2g(98.6wt%)。MS: 386.0 [M+Na]+
A-7(20.0g,54.3mmol)、(1R,2R)-(-)-N-(4-トルエンスルホニル)-1,2-ジフェニルエチレンジアミン(142mg,0.380mmol)、ペンタメチルシクロペンタジエニルロジウム(III)ジクロリド二量体(101mg,0.163mmol)、アセトニトリル(100mL)及びトリエチルアミン(18.2mL,130.6mmol)を反応器に装入し、約20℃で約1時間撹拌し、約0℃に冷却する。ギ酸(96%,8.75mL,190mmol)を内部温度が15℃を超えないような速度で加える。混合物を約5〜10℃で約30分間撹拌した後、激しく撹拌しながら水で処理する。固体をろ過で収集して減圧下で約45℃にて乾燥させてA-8を得る。収量：18.3g；90%。純度：99.7A%,>99%ee  MS: 388.0 [M+Na]+(下表2d参照)。
【００９７】
表2d. LC/MS方法及び保持時間(RT).
2015512888.tif 000060
【００９８】
A-8(20.0g,51.7mmol)、CuI(0.985g,5.17mmol)、1,10-フェナントロリン(1.86g,10.34mmol)及び1,4-ジオキサン(200mL)を窒素雰囲気下で反応器に入れ、加熱して約15〜24時間還流させ、約20℃に冷ます。反応器内容物を6N HClで中和してpHを約5〜6にしてろ過する。結果として生じるろ液を活性炭で処理し、ろ過し、濃縮し、イソプロパノール中で結晶化させてA-6を得る。収量：9.9g, 79.5%。純度：99.7wt%。MS 238.1 [M+H]+
A-6(8g,33.7mmol)及びトルエン(40ml)を窒素雰囲気下で反応器に入れ、結果として生じる溶液を約-5〜-10℃に冷却する。反応器内容物をトルエン中のジイソブチルアルミニウムヒドリド(1.5M,24.7mL)で処理する。添加中に反応器内容物の温度が約5℃〜10℃に上昇する。そこで反応器内容物を約0℃に冷却し、約2時間撹拌する。反応器の内容物を2N HCl(80mL)でクエンチし、約2時間撹拌し、珪藻土を通してろ過する。結果として生じる有機層を収集し、減圧下で濃縮してAを得る。収率：91%。MS: 241.2 (M + H)+。
(±)-4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イル)-ベンズアルデヒド(B)の調製
【００９９】
【化１８】
2015512888.tif 000061
【０１００】
EtOH(40mL)中のA-1(1.2g,3.9mmol)の撹拌溶液にナトリウムボロヒドリド(295mg,7.80mmol)を加える。反応を14時間撹拌し、1N HCl(10mL)でクエンチし、濃縮してEtOHを除去する。固体残渣をろ過し、水で洗浄し、真空中で乾燥させてB-1を固体として得る。
A-4からAの合成について述べた手順に従ってB-1から表題生成物を合成する。所望により、当業者に周知かつ本発明に記載の標準的なキラル分割法(例えば、キラルクロマトグラフィー)を用いて化合物Bを分割することができる。
(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンズアルデヒド(C)の調製
【０１０１】
【化１９】
2015512888.tif 000062
【０１０２】
アセトン(400mL)中の2-クロロ-3-ヒドロキシ-ピリジン(25.0g,193mmol)と2,4’-ジブロモ-アセトフェノン(53.6g,193mmol)の溶液にCs2CO3(75.4g,232mmol)を加え、懸濁液を室温で1時間撹拌する。反応を1Lの水中に撹拌しながら注ぐ。混合物をろ過してC-1を固体として得る。
無水DMF(400mL)中のC-1(30.0g,91.9mmol)、Cp*RhCl2二量体(0.57g,0.92mmol)及びN-((1R,2R)-2-アミノ-1,2-ジフェニル-エチル)-4-メチル-ベンゼンスルホンアミド(1.0g,2.8mmol)の溶液を0℃に冷却し、アルゴンを20分間散布した後、ギ酸：TEA混合物(5:2混合物;28.2mL)を滴加する。反応を0℃でアルゴン散布しながら1時間撹拌する。1.5Lの激しく撹拌する水に反応混合物をゆっくり加える。ろ過してC-2を固体として得る。
DME(350mL)中のC-2(10.0g,30.4mmol)の溶液を60℃に加熱し、KHMDS(61.5mL,トルエン中0.5M)をゆっくり加え、結果として生じる溶液を30分間撹拌する。反応を室温に冷まし、水でクエンチし、真空中で濃縮し、EtOAcで抽出する。混ぜ合わせた有機物をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過かつ濃縮する。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘプタン中0〜40%のEtOAc)で精製してC-3を固体として得る。
無水DMF(100mL)中のC-3(5.50g,18.8mmol)の脱気溶液にZn(CN)2(2.2g,18.8mmol)とdppf(1.0g,1.9mmol)を添加後、Pd2(dba)3(0.86g,0.90mmol)を加えて反応を一晩80℃に温める。次に反応を室温に冷まして48時間撹拌する。混合物を珪藻土のパッドを通してろ過し、1Lの激しく撹拌する水中にろ液をゆっくり注ぐ。結果として生じる固体をろ過で単離し、シリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン中0〜40%のEtOAc)で精製してC-4を固体として得る。
125mLのTHF中のC-4(3.5g,14.7mmol)の溶液を氷浴で0℃に冷却する。添加漏斗を介してトルエン中1.5MのDIBAL-H(36.7mmol,2.5当量)溶液25mLを滴加する(15分間)。反応を0℃で30分間撹拌してから室温に戻す。反応混合物を室温で2時間撹拌する。反応を0℃に冷却し、EtOAc(合計200mL)、次いで100mLの水及び400mLのロッシェル塩飽和水溶液で慎重にクエンチし、混合物を5分間撹拌する。混合物全体を分液漏斗に移して層を分ける。水層を100mLのEtOAcで2回抽出し、抽出物を混ぜ合わせて0.5N HCl(100mL)で洗浄する。酸層にいくらかの生成物が観察される。酸層を0℃に冷却し、飽和NaHCO3で中和し、EtOAcで2回抽出する。有機層を混ぜ合わせ、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、エバポレートする。結果として生じる残渣を0〜80%のEtOAc／ヘプタンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製して表題化合物を固体として得る。
(±)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンズアルデヒド(D)の調製
【０１０３】
【化２０】
2015512888.tif 000063
【０１０４】
B-1の合成について述べた手順に従ってC-1から化合物D-1を合成する。
C-2からのCの合成について述べた手順に従ってD-1から表題化合物を合成する。
2,2,2-トリフルオロ-1-ピペリジン-4-イル-エタノール(E)の調製
【０１０５】
【化２１】
2015512888.tif 000064
【０１０６】
乾燥DMF(2mL)中E-1(500mg,2.00mmol)とトリメチル(トリフルオロメチル)シラン(TMSCF3)(863mg,6.00mmol)の溶液を-25℃に冷却し、1,3-ビス(1-アダマンチル)イミダゾール-2-イリデン(3.4mg,0.010mmol)で処理する。混合物を室温に温め、1時間撹拌し、2N HCl(2mL)で処理する。完了したら、混合物をNaOH(5M,0.7mL)で中和し、濃縮し、逆相HPLC(10〜90%のMeCN/H2O勾配)で精製してE-2を得る(LC/MS方法1;RT=0.88分;ES+ m/z [M+H]+ 318.2)。
MeOH(16mL)中のE-2(524mg,1.65mmol)と10%パラジウム炭素(200mg)の混合物をH2雰囲気下で室温にて15時間撹拌する。混合物を珪藻土を通してろ過し、フィルターパッドをMeOHで洗浄する。ろ液を濃縮して表題生成物を得る。
1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ピペリジン-4-イル-プロパン-2-オール(F)の調製
【０１０７】
【化２２】
2015512888.tif 000065
【０１０８】
ジオキサン(12mL)中のピペリジン-1,4-ジカルボン酸モノベンジルエステル(1.0g,3.80mmol)、2,3,4,5,6-ペンタフルオロ-フェノール(0.77g,4.18mmol)及びジシクロヘキシルカルボジイミド(0.86g,4.18mmol)の溶液を室温で16時間撹拌する。混合物をろ過し、真空中で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘプタン)で精製してF-2を得る。
DME(1.0mL)中のF-2(200mg,0.47mmol)の溶液にTMSCF3(139mg,0.98mol)とテトラメチルアンモニウムフルオリド(43mg,0.47mmol)を-50℃で加える。結果として生じる混合物を室温に戻して16時間撹拌する。混合物を真空中で濃縮し、残渣を逆相HPLC(30-95%,MeCN/水)で精製してF-3を得る。
MeOH(17mL)中のF-3(670mg,1.74mmol)と10%パラジウム炭素(210mg)の混合物をH2雰囲気下で室温にて15時間撹拌する。混合物を珪藻土を通してろ過し、フィルターパッドをMeOHで洗浄する。ろ液を濃縮して表題生成物(F)を得る。
4-メチル-ピペリジン-4-カルボン酸メチルエステル塩酸塩(I-1)の調製
【０１０９】
【化２３】
2015512888.tif 000066
【０１１０】
4-メチル-ピペリジン-1,4-ジカルボン酸モノ-tert-ブチルエステル(1.00g,4.10mmol)のMeOH(2mL)中の撹拌溶液にHCl(5mL,ジオキサン中4M)を加える。18時間後、混合物を蒸発乾固させ、残渣をMeOH(3mL)に溶かし、この撹拌溶液をEt2O(45ml)で処理する。結果として生じる固体をろ過し、乾燥させて表題化合物を得る。
I-1の合成について述べた手順に従って下記中間体をも調製する。
【０１１１】
【化２４】
2015512888.tif 000067
【０１１２】
1-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-ピペリジン-4-カルボン酸(K)の調製
【０１１３】
【化２５】
2015512888.tif 000068
【０１１４】
1-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-ピペリジン-4-カルボン酸エチルエステル(中間体Cとピペリジン-4-カルボン酸エチルエステルから一般的方法Fに従って調製)(3.00g,7.90mmol)の4:1のEtOH/水(80mL)中の溶液にLiOH一水和物(0.994g,23.7mmol)を加え、反応を約25℃で一晩撹拌する。反応を濃縮し、水で希釈し、Et2O(2×)で洗浄する。水層を凍結乾燥させ、次に20%(MeOH中2MのNH3)/DCMで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製する。貯留画分を濃縮し、乾燥させて表題化合物(K)を発泡固体として得る。
チオモルホリン1-オキシド(L)の調製
【０１１５】
【化２６】
2015512888.tif 000069
【０１１６】
DCM(50mL)中のチオモルホリン(500mg,4.85mmol)の溶液にDCM(25mL)中のmCPBA(1.14g,5.09mmol)の溶液を0℃で10分かけて滴加する。反応を約25℃で24時間撹拌し、濃縮する。残渣をDCM(10mL)に溶かし、MP-炭酸塩レジンを加え(3.16g,9.72mmol)、懸濁液を1時間撹拌する。ろ過かつ濃縮して表題化合物(L)を得る。
1-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-ピペリジン-4-イルアミン(M)の調製
【０１１７】
【化２７】
2015512888.tif 000070
【０１１８】
中間体Cとピペリジン-4-イル-カルバミン酸tert-ブチルエステルから実施例217に従って中間体Mを調製する。
(4,5,6,7-テトラヒドロ-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(N)の調製
【０１１９】
【化２８】
2015512888.tif 000071
【０１２０】
DCM(20mL)中の4,5,6,7-テトラヒドロ-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イルアミン二塩酸塩(1.79g,7.83mmol)とDIPEA(4.43mL,24.0mmol)の溶液に0℃でトリフルオロ無水酢酸(2.24mL,16.0mmol)を液滴様式で加える。混合物を1時間撹拌し、DCM(200mL)で希釈し、飽和NH4Cl(200mL)でクエンチする。層を分け、有機層を水(2×200mL)、ブライン(200mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮する。残渣を0〜10%のMeOH/DCMで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して1:1のビストリフルオロアセトアミド/モノトリフルオロアセトアミドを得る。混合物をEtOH(5mL)に溶かし、1,4-ジオキサン中4MのHCl(4mL)を加え、反応を60℃で2時間にわたって加熱する。混合物を濃縮して中間体(N-1)を得る。
THF(100mL)中の1-(2-アミノ-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル)-2,2,2-トリフルオロ-エタノン(3.00g,11.9mmol)と二炭酸ジ-tert-ブチル(11.8g,52.2mmol)の溶液に触媒ジメチル-ピリジン-4-イル-アミン(50mg,0.41mmol)を加えて反応を25℃で24時間撹拌する。反応を濃縮し、0〜20%のEtOAc/ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して[5-(2,2,2-トリフルオロ-アセチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル]-カルバミン酸ビス(tert-ブチルエステル)(5.00g;11.1mmol)を得る。これのTHF(20mL)中の溶液にモルホリン(3.24ml;36.6mmol)を加えて反応を約25℃で24時間撹拌する。反応を45℃で濃縮して半固体残渣を得る。これをEtOAc(300mL)に懸濁させ、水(300mL)及びブライン(100mL)で洗浄し、乾燥させる(Na2SO4)。濃縮及びMeOH(50mL)中で摩砕して中間体(N-2)を白色固体として得る。
[5-(2,2,2-トリフルオロ-アセチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(3.50g,9.86mmol)のMeOH(75mL)中の懸濁液に水(125mL)中の炭酸カリウム(13.8g;98.6mmol)の溶液を加えて反応を約25℃で24時間撹拌する。懸濁液を濃縮し、残渣をEtOAc(300mL)に懸濁させる。これを飽和NH4Cl(300mL)、次にブライン(100mL)で洗浄する。固体生成物がEtOAc層内に生じる。これを収穫物1としてろ別する。水層をさらにEtOAc(3×300mL)で抽出し、混ぜ合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させる(Na2SO4)。濃縮して白色固体とし、上記沈殿物と混ぜ合わせる。これをEtOAc(50mL)中で摩砕し、ろ過して表題化合物(N)を得る。
(1S,4S)-1-(2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル)-エタノン塩酸塩(O)の調製
【０１２１】
【化２９】
2015512888.tif 000072
【０１２２】
DCM(15mL)中(1S,4S)-2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチルエステル(1.00g,5.04mmol)の溶液に無水酢酸(0.52mL,5.55mmol)を加えて反応を約25℃で72時間撹拌する。反応を濃縮し、残渣をDCM(15mL)に溶かして1,4-ジオキサン中4MのHCl(5.04mL,20.2mmol)で処理する。反応を一晩撹拌し、固体をろ過して表題化合物(O)を得る。
(1S,4S)-2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸アミド塩酸塩(P)の調製
【０１２３】
【化３０】
2015512888.tif 000073
【０１２４】
DCM(15mL)中の(1S,4S)-2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチルエステル(1.00g,5.04mmol)の溶液にTMS-イソシアナート(2.68mL,20.2mmol)を加えて反応を約25℃で72時間撹拌する。反応を濃縮し、残渣をDCM(15mL)に溶かし、1,4-ジオキサン中4MのHCl(5.04mL,20.2mmol)で処理する。反応を一晩撹拌し、固体をろ過して表題化合物(P)を得る。
(エンド)-8-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルアミン二塩酸塩(Q)の調製
【０１２５】
【化３１】
2015512888.tif 000074
【０１２６】
{(エンド)-8-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル(中間体Cと(エンド)-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-カルバミン酸tert-ブチルエステルから一般的方法Iに従って調製)(285mg,0.568mmol)のDCM(15mL)中の溶液に1,4-ジオキサン中4MのHCl(6.0mL;24.0mmol)を加えて反応を約25で24時間撹拌する。反応を濃縮し、固体をDCMとヘプタンに懸濁させた。固体をろ過して表題化合物(Q)を得る。
4-メチル-ピペリジン-4-オール塩酸塩(R)の調製
【０１２７】
【化３２】
2015512888.tif 000075
【０１２８】
-78℃にて乾燥THF(50mL)中の4-オキソ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(1.00g,4.92mmol)の溶液にTHF中3.0Mのメチルマグネシウムクロリド(3.00mL,9.00mmol)を1分かけて滴加する。反応を1時間かけて0℃に戻す。反応を-20℃に冷却し、冷却飽和NH4Cl(100mL)を激しく撹拌しながら添加してクエンチする。この懸濁液にEtOAc(200mL)を加えて二相を分配する。水層をEtOAc(200mL)で再抽出し、混ぜ合わせた有機物をブライン(100mL)で洗浄し、乾燥させる(Na2SO4)。真空中で溶媒を除去してR-1をガムとして得る。
DCM(25mL)中の4-ヒドロキシ-4-メチル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(1.08g,4.87mmol)の溶液に1,4-ジオキサン中4MのHCl(20mL,80mmol)を加えて反応を約25℃で18時間撹拌する。反応を濃縮し、Et2Oとヘプタンに懸濁させ、ろ過して表題化合物(R)を白色粉末として得る。
(S)-3-(4-ピペラジン-1-イルメチル-フェニル)-2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン(S)の調製
【０１２９】
【化３３】
2015512888.tif 000076
【０１３０】
4-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(中間体Cとピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルから一般的方法Nに従って調製)(7.32g,17.8mmol)の1,4-ジオキサン(200mL)中の溶液に1,4-ジオキサン中4MのHCl(22.2mL,88.9mmol)を加える。結果として生じるスラリーを一晩撹拌する。反応を水(600mL)中に注ぎ、2M Na2CO3水溶液で塩基性にする。生成物をDCMで抽出し、混ぜ合わせた抽出物ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて表題化合物(S)を部分的に結晶化した油として得る。
(エンド)-N-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-アセトアミド(T)の調製
【０１３１】
【化３４】
2015512888.tif 000077
【０１３２】
WO2009/126806A2に記載の手順に従って中間体Tを調製する。
1-(3,8-ジアザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-エタノン塩酸塩(U)の調製
【０１３３】
【化３５】
2015512888.tif 000078
【０１３４】
-20℃に冷却したDCM(20mL)中の3,8-ジアザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル(1.00g,4.71mmol)とトリエチルアミン(1.41mL,10.0mmol)の溶液に塩化アセチル(0.36mL,5.0mmol)を加えて反応を約25で24時間撹拌する。反応を濃縮し、EtOAc(125mL)に懸濁させてから0.1M HCl(100mL)、飽和NaHCO3(100mL)及びブライン(50mL)で洗浄する。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して(U-1)を油として得る。
3-アセチル-3,8-ジアザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル(1.20g,4.49mmol)のDCM(25mL)中の溶液に1,4-ジオキサン中4MのHCl(20.0mL,80.0mmol)を加えて反応を約25℃で18時間撹拌する。反応を濃縮し、Et2Oに懸濁させ、ろ過して表題化合物(U)を含水固体として得る。
ヒドラジノ-オキソ-酢酸エチルエステル(V)の調製
【０１３５】
【化３６】
2015512888.tif 000079
【０１３６】
V-1(85.0g;0.582mol)のEtOH中の溶液にH4N2・H2O(36.4g,0.582mol)を-15〜-25℃で加える。沈殿物をろ過で除去し、ろ液を濃縮して表題生成物(V)を得る。
5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-3-カルボン酸エチルエステル.HCl(W)の調製
【０１３７】
【化３７】
2015512888.tif 000080
【０１３８】
W-1(20.0g,0.200mol)のDCM中の撹拌溶液にBoc無水物(43.6g,0.200mol)及びTEA(40.4g,0.400mol)を加える。混合物を約25℃で約18時間撹拌する。混合物を濃縮し、残渣をEtOAcに溶かしてから水で抽出する。有機層を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製してW-2を得る。
W-2(20.0g,0.100mol)のTHF中の撹拌溶液にP2S5(6.70g,0.03mol)を加える。反応を60℃で12時間撹拌する。沈殿物をろ過し、ろ液をエバポレートして粗製W-3を得る。
粗製W-3(20.0g,0.092mol)のDCM中の撹拌溶液にCH3I(150g,1.06mol)を加える。反応を約25℃で12時間撹拌してから濃縮して粗製W-4を得る。
粗製W-4(20.0g,0.087mol)のEtOH中の撹拌溶液に中間体V(11.5g,0.087mol)を加え、反応混合物を撹拌して12時間還流させる。混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製してW-5を得る。
HCl-MeOH(200mL)の溶液にW-5(8.50g,28.7mmol)を加え、溶液を室温で撹拌する。4時間後、溶液を濃縮して表題化合物(W)を得る。
5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-3-カルボン酸エチルエステル(X)の調製
【０１３９】
【化３８】
2015512888.tif 000081
【０１４０】
中間体Xは、Kim, D.; Kowalchick, J.E.; Edmondson, S.D.; Mastracchio, A.; Xu, J.; Eiermann, G.J.; Leiting, B.; Wu, J.K.; Pryor, K.D.; Patel, R.A.; He, H.; Lyons, K.A.; Thornberry, N.A.; Weber, A.E.Bioorg.Med.Chem.Lett.17, 2007, 3373に記載の手順に従って合成することができる。
5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-1,2,3a,6-テトラアザ-アズレン-3-カルボン酸エチルエステル.TFA(Y)の調製
【０１４１】
【化３９】
2015512888.tif 000082
【０１４２】
中間体W-5の合成について述べた手順に従って[1,4]ジアゼパン-5-オンから出発して中間体Y-1を合成する。
Y-1(500mg,1.61mmol)のDCM(5mL)中の溶液をTFA(1.00mL,13.0mmol)で液滴処理し、反応 を一晩撹拌する。反応を濃縮して粗製表題生成物Yを得る。
5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-カルボン酸エチルエステル(Z)の調製
【０１４３】
【化４０】
2015512888.tif 000083
【０１４４】
Z-1(10.0g,105mmol)のDME(100mL)中の溶液をZ-2(16.3mL,129mmol)で室温にて1時間かけて液滴処理する。3時間後、混合物を0℃に冷却してろ過する。固体をエーテル(50mL)で洗浄し、真空下で乾燥させる。固体を還流EtOH(100mL)中で3時間加熱する。混合物を濃縮し、残渣をCHCl3(100mL)に溶かし、飽和NaHCO3(100mL)で塩基性にしてpHを9にする。この懸濁液を珪藻土のパッドを通してろ過し、パッドを水(100mL)及びCHCl3(3×100mL)で洗浄する。相を分け、水層をCHCl3(100mL)で抽出する。混ぜ合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させ、ろ過かつ濃縮する。残渣をEtOH(100mL)から結晶化させてZ-3を得る。
Z-3(1.00g,5.23mmol)のEtOH(50mL)中の撹拌溶液に5%Pd炭素(300mg)を加え、混合物をH2雰囲気下で撹拌する。72時間後、混合物を珪藻土のパッドを通してろ過し、濃縮して表題生成物(Z)を得る。
[(1α,5α,6α)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン]-6-カルボン酸エチルエステル(AA)の調製
【０１４５】
【化４１】
2015512888.tif 000084
【０１４６】
中間体AA-1は、WO2010/116328に記載の手順に従って合成することができる。
AA-1(700mg,2.42mmol)のMeOH(5mL)中の溶液に5%Pd/C(52mg)を加えて混合物をH2下で室温にて撹拌する。18時間後、混合物を排気してアルゴンでパージ、珪藻土ろ過助剤のパッドを通してろ過し、濃縮して表題生成物(AA)を得る。
[(1α,5α,6β)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン]-6-カルボン酸エチルエステル(BB)の調製
【０１４７】
【化４２】
2015512888.tif 000085
【０１４８】
中間体BB-1は、WO2010/116328に記載の手順に従って合成することができる。
中間体AAについて述べた手順に従ってBB-1から表題生成物BBを調製する。
[(1α,5α,6α)-N-(3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル)]-アセトアミド(CC)の調製
【０１４９】
【化４３】
2015512888.tif 000086
【０１５０】
中間体CC-1は、Brighty, K.E., Castaldi, M.J., Synlett, 1996, 1097に記載の手順に従って調製することができる。
CC-1(665mg,2.00mmol)のMeOH(8mL)中の溶液に1,4-ジオキサン中4MのHCl(2.5mL,10mmol)を加えて反応を一晩撹拌する。混合物を濃縮し、残渣をEt2Oに懸濁させる。結果として生じる混合物を単離してCC-2を得る。
CC-2(200mg,0.744mmol)のDCM(3mL)中の溶液に無水酢酸(0.105mL,1.12mmol)、次にDIPEA(0.26mL,1.49mmol)を加える。一晩撹拌した後、反応をEtOAc(50mL)で希釈し、飽和NH4Cl(25mL)、飽和NaHCO3(25mL)及びブライン(25mL)で洗浄する。有機層をMgSO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して粗製CC-3を得る。
CC-3(189mg,0.689mmol)のMeOH(5mL)中の溶液に5%Pd/C(100mg)を加え、混合物をH2下で室温にて撹拌する。18時間後、混合物を珪藻土ろ過助剤のパッドを通してろ過し、濃縮して表題生成物(CC)を得る。
3-ブロモ-5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピラジン・TFA(DD)の調製
【０１５１】
【化４４】
2015512888.tif 000087
【０１５２】
中間体Yについて述べた手順に従ってDD-1から表題生成物を調製する。
(S)-3-{4-[(1S,4S)-1-(2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル)メチル]-フェニル}-2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン二塩酸塩(EE)の調製
【０１５３】
【化４５】
2015512888.tif 000088
【０１５４】
中間体Qの合成について述べた手順に従って化合物EE-1(中間体C及び(1S,4S)-2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチルエステルから一般的方法Nに従って調製)から表題生成物EEを調製する。
(S)-3-(4-[1,4]ジアゼパン-1-イルメチル-フェニル)-2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン(FF)の調製
【０１５５】
【化４６】
2015512888.tif 000089
【０１５６】
中間体Sの合成について述べた手順に従って化合物FF-1(中間体C及び[1,4]ジアゼパン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルから一般的方法Nに従って調製)から表題生成物FFを調製する。
{1-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-ピペリジン-4-イル}-酢酸(GG)の調製
【０１５７】
【化４７】
2015512888.tif 000090
【０１５８】
中間体Kを合成するために用いた手順に従って化合物GG-1(中間体C及びピペリジン-4-イル-酢酸メチルエステルから一般的方法Fに従って調製)から表題生成物GGを調製する。
C-{1-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-ピペリジン-4-イル}-メチルアミン二塩酸塩(HH)の調製
【０１５９】
【化４８】
2015512888.tif 000091
【０１６０】
中間体Qを合成するために用いた手順に従って化合物HH-1(中間体C及びピペリジン-4-イルメチル-カルバミン酸tert-ブチルエステルから一般的方法Iに従って調製)から表題生成物HHを調製する。
{(1α,5α,6α)-3-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル}-メチルアミン塩酸塩(II)の調製
【０１６１】
【化４９】
2015512888.tif 000092
【０１６２】
中間体Qを合成するために用いた手順に従って化合物II-1(中間体C及び[(1α,5α,6α)-1-(3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル)メチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルから一般的方法Iに従って調製)から表題生成物IIを調製する。
(S)-3-{4-[(1S,4S)-1-(2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.2]オクタ-2-イル)メチル]-フェニル}-2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン(JJ)の調製
【０１６３】
【化５０】
2015512888.tif 000093
【０１６４】
中間体Sを合成するために用いた手順に従って化合物JJ-1(中間体C及び(1S,4S)-2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.2]オクタン-2-カルボン酸tert-ブチルエステルから一般的方法Jに従って調製)から表題生成物JJを調製する。
1-(ヘキサヒドロ-ピロロ[3,4-c]ピロール-2-イル)-エタノン塩酸塩(KK)の調製
【０１６５】
【化５１】
2015512888.tif 000094
【０１６６】
中間体Oの合成について述べた手順に従ってヘキサヒドロ-ピロロ[3,4-c]ピロール-2-カルボン酸tert-ブチルエステルから表題生成物KKを調製する。
1-(ヘキサヒドロ-ピロロ[3,4-c]ピロール-2-イル)-エタノン塩酸塩(LL)の調製
【０１６７】
【化５２】
2015512888.tif 000095
【０１６８】
中間体Pの合成について述べた手順に従ってヘキサヒドロ-ピロロ[3,4-c]ピロール-2-カルボン酸tert-ブチルエステルから表題生成物LLを調製する。
[(エキソ)-1-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)]-尿素塩酸塩(MM)の調製
【０１６９】
【化５３】
2015512888.tif 000096
中間体Pの合成について述べた手順に従って[(エキソ)-3-アミノ-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン]-8-カルボン酸tert-ブチルエステルから表題生成物MMを調製する。
(S)-3-{4-[(1S,4S)-1-(2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル)メチル]-フェニル}-2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン(NN)の調製
【０１７０】
【化５４】
2015512888.tif 000097
【０１７１】
中間体Sの合成手順に従ってNN-1(中間体C及び(1S,4S)-2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.1]-ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチルエステルから一般的方法Nに従って調製)から表題生成物NNを調製する。
{1-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ-[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-スピロ-(3,4'-ピペリジン-3H-インドール)(OO)の調製
【０１７２】
【化５５】
2015512888.tif 000098
【０１７３】
中間体Sを調製するために用いた手順に従ってOO-1(中間体C及びスピロ-(3,4'-ピペリジン-3H-インドール)から一般的方法Dに従って調製)から化合物OOを調製する。
【０１７４】
式Iの化合物の合成
一般的方法A〜N(還元的アミノ化のプロトコル).
一般的方法Aの実施例：
8-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-2,8-ジアザ-スピロ[4.5]デカン-1-オン(実施例125)の調製
【０１７５】
【化５６】
2015512888.tif 000099
【０１７６】
TEA(0.12mL,0.83mmol)を2mLのDCM中のC(100mg,0.42mmol)と2,8-ジアザ-スピロ[4.5]デカン-1-オン;塩酸塩(158mg,0.83mmol)の混合物に加える。1滴の酢酸を加えて混合物を10分間撹拌し、ナトリウムアセトキシボロヒドリド(132mg,0.83mmol)を加え、結果として生じる混合物を24時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、粗製混合物を2mlのMeCN/H2O(1:1)に溶かす。0〜95%のMeCN/H2Oの勾配を用いて溶出する逆相C18半分取HPLCカラムで混合物を精製して表題生成物を得る。
一般的方法Bの実施例：
(±)-4-[4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イル)-ベンジル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルの調製
【０１７７】
【化５７】
2015512888.tif 000100
【０１７８】
DCE(4mL)中のB(100mg,0.420mmol)とピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(93mg,0.50mmolの溶液に酢酸(50mg,0.83mmol)を加える。混合物を室温で10分間撹拌し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(141mg,0.67mmol)で処理し、室温で16時間撹拌する。反応を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(5mL)で希釈し、EtOAc(5mL×3)で抽出する。混ぜ合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過かつ濃縮する。残渣を5〜85%のMeCN+0.1%TFA/H2O+0.1%TFAの勾配を用いて溶出する逆相C18半分取HPLCカラムで精製する。混ぜ合わせた画分を濃縮し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(5mL)で塩基性にしてEtOAc(5mL×3)で抽出する。混ぜ合わせた有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して表題生成物を得る。
一般的方法Cの実施例：
4-{1-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イル)-ベンジル]-ピペリジン-4-イルメチル}-安息香酸メチルエステルの調製
【０１７９】
【化５８】
2015512888.tif 000101
【０１８０】
THF(5mL)中のA(100mg,0.42mmol)、4-ピペリジン-4-イルメチル-安息香酸メチルエステル塩酸塩(146mg,0.54mmol)、ナトリウムシアノボロヒドリド(52mg,0.83mmol)、及びTEA(0.08mL,0.54mmol)の溶液を2滴の酢酸で処理し、室温で16時間撹拌する。混合物を濃縮し、残渣をDCM中0〜10%のMeOHの勾配を用いて溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製して表題化合物を得る。
一般的方法Dの実施例：
1-[4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イル)-ベンジル]-ピペリジン-4-カルボン酸メチルアミド(実施例25)の調製：
【０１８１】
【化５９】
2015512888.tif 000102
【０１８２】
B(40mg,0.17mmol)とピペリジン-4-カルボン酸メチルアミド(47.2mg, 0.332mmol)の溶液を酢酸(0.01mL)で処理する。1時間の振とう後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド (70.6mg, 0.33mmol)のDMA(0.5mL)中の溶液を加え、結果として生じる混合物を一晩振とうさせる。混合物を濃縮し、DMSO(0.8mL)で希釈し、ろ過し、5〜85%のMeCN+0.1%TFA/H2O+0.1%TFAの勾配を用いて溶出するC18半分取HPLCカラムで精製して表題化合物を得る。
一般的方法Eの実施例：
4-{[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イル)-ベンジルアミノ]-メチル}-安息香酸メチルエステルの調製
【０１８３】
【化６０】
2015512888.tif 000103
【０１８４】
MeOH(5mL)中のA(310mg)、4-(アミノメチル)安息香酸メチル塩酸塩(338mg)、ナトリウムシアノボロヒドリド(162mg)、及びDIPEA(0.3mL)の溶液を2滴の酢酸で処理し、結果として生じる混合物を室温で16時間撹拌する。混合物を濃縮し、残渣をDCM中0〜10%のMeOHの勾配を用いて溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製して表題化合物を得る。
一般的方法Fの実施例：
3-{1-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-ピペリジン-4-イル}-[1,3]オキサジナン-2-オン(実施例291)の調製
【０１８５】
【化６１】
2015512888.tif 000104
【０１８６】
中間体C(367mg,1.99mmol)と3-ピペリジン-4-イル-[1,3]オキサジナン-2-オン(400mg,1.66mmol)の溶液をTHF(3mL)中で10分間撹拌する。これにナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(422mg,1.99mmol)を加えて反応を24時間撹拌する。反応を飽和NaHCO3でクエンチし、EtOAcで抽出する。混ぜ合わせた有機物をNa2SO4で乾燥させ、濃縮する。残渣を水(+0.1%TFA)中10〜90%のMeCNを用いて溶出する逆相HPLCで精製し、濃縮貯留画分をMeOHで希釈し、炭酸塩レジンカートリッジを通過させて表題化合物291を遊離塩基として得る(LC/MS方法16: ES+ m/z 410.3 [M+H]+,Rt=2.45分)。
一般的方法Gの実施例：
4-{1-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イル)-ベンジル]-アゼチジン-3-イル}-安息香酸メチルエステルの調製
【０１８７】
【化６２】
2015512888.tif 000105
【０１８８】
DMA(5mL)中の中間体A(300mg,1.25mmoL)、4-アゼチジン-3-イル-安息香酸メチルエステル塩酸塩(313mg,1.37mmol)、及びDIPEA(0.261mL,1.50mmol)の溶液を約25℃で15分間撹拌する。この混合物をナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(318mg,1.5mmol)で処理し、約25℃で16時間撹拌する。混合物を飽和NaHCO3溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出する。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して表題化合物を無色油として得る。
一般的方法Hの実施例：
(S)-3-[4-(1-オキソ-1λ4-チオモルホリン-4-イルメチル)-フェニル]-2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン(実施例295)の調製
【０１８９】
【化６３】
2015512888.tif 000106
【０１９０】
DCM(4mL)中の中間体C(60mg,0.25mmol)とチオモルホリン1-オキシド(中間体L)(60mg,0.50mmol)の溶液にTEA(0.10mL,0.72mmol)を加えて反応を10分間撹拌する。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(91mg,0.41mmol)を加えて反応を24時間撹拌する。反応をMeOHでクエンチし、濃縮し、水(0.1%TFA)中0〜50%のMeCNを用いて溶出する逆相HPLCで精製する。濃縮画分を、0〜15%のMeOH/DCMを用いて溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで再精製する。濃縮残渣をDCMに溶かし、飽和NaHCO3で洗浄する。有機層を濃縮し、残渣をMeCN/水から凍結乾燥させて表題化合物295を固体として得る。(LC/MS方法16: ES+ m/z 345.4 [M+H]+,Rt=0.35分)。
一般的方法Iの実施例：
(1α,5α,6α)-3-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸エチルエステルの調製
【０１９１】
【化６４】
2015512888.tif 000107
【０１９２】
中間体C(4.10g,16.5mmol)と中間体AA(4.79g,29.9mmol)のDCM(50mL)中の溶液をTEA(3.50mL,24.9mmol)とDMF(10mL)で処理し、溶液を室温で45分間撹拌する。これにナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(6.49g,30.0mmol)を加えて混合物を24時間撹拌する。反応を濃縮し、残渣をヘプタン中0〜50%のEtOAcを用いて溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して表題化合物を油として得る。これは結晶化する。
一般的方法Jの実施例：
1-{(1S,4S)-5-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル}-エタノン(実施例292)の調製
【０１９３】
【化６５】
2015512888.tif 000108
【０１９４】
1,4-ジオキサン(2mL)中の中間体C(100mg,0.415mmol)と中間体O(73mg,0.42)とTEA(0.086mL,0.62mmol)の溶液にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(177mg,0.833mmol)を加えて反応を72時間撹拌する。反応を1M HClでクエンチし、水(0.1%ギ酸)中0〜70%のMeCNを用いて溶出する逆相HPLCで精製する。貯留及び濃縮した画分をMeOHに溶かし、炭酸塩レジン栓を通して溶出し、凍結乾燥後に固体として表題化合物292を得る。(LC/MS方法16: ES+ m/z 366.3 [M+H]+,Rt=0.28分)。
一般的方法Kの実施例：
(S)-3-{4-[4-(ピリジン-3-イルオキシ)-ピペリジン-1-イルメチル]-フェニル}-2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン(実施例293)の調製
【０１９５】
【化６６】
2015512888.tif 000109
【０１９６】
DCM(2mL)とMeOH(0.5mL)中の中間体C(100mg;0.410mmol)と3-(ピペリジン-4-イルオキシ)-ピリジン(122mg,0.657mmol)の溶液をTEA(0.100mL,0.710mmol)で処理し、懸濁液を100℃で20分間マイクロ波処理する。これにナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(200mg,0.925mmol)、酢酸(0.100mL,1.69mmol)、及びMeOH(1.5mL)を加える。反応を密封して24時間撹拌する。反応を濃縮してから、水(0.1%TFA)中10〜60%のMeCNを用いて溶出する逆相HPLCで精製する。貯留及び濃縮した画分を真空中で乾燥させて表題化合物293をTFA塩として得る。(LC/MS方法16: ES+ m/z 404.5 [M+H]+,Rt=2.47分)。
一般的方法Lの実施例：
1-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-4-フェニル-ピペリジン-4-カルボン酸(実施例294)の調製
【０１９７】
【化６７】
2015512888.tif 000110
【０１９８】
DMF(5mL)中の中間体C(100mg,0.42mmol)と4-フェニル-ピペリジン-4-カルボン酸(85mg,0.42mmol)の溶液を室温で30分間撹拌する。これにナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(88mg,0.42mmol)を加えて反応を室温で2時間撹拌する。反応を濃縮し、水(0.1%TFA)中10〜90%のMeCNを用いて溶出する逆相HPLCで精製する。貯留及び濃縮した画分を真空中で乾燥させて表題化合物294を得る。(LC/MS方法16: ES+ m/z 431.5 [M+H]+,Rt=2.70分)。
一般的方法Mの実施例：
(S)-7-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-ヘキサヒドロ-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-3-オン(実施例296)の調製
【０１９９】
【化６８】
2015512888.tif 000111
【０２００】
中間体C(200mg,0.829mmol)と(S)-ヘキサヒドロ-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-3-オン塩酸塩(178mg,0.995mmol)のDMF(2mL)中の溶液にナトリウムシアノボロヒドリド(156mg,2.49mmol)を加えた後、1滴の酢酸を添加する。反応を約25℃で24時間撹拌する。反応を濃縮し、75〜100%のEtOAc/ヘプタンを用いて溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製する。生成物画分を濃縮して表題化合物296を得る。(LC/MS方法16: ES+ m/z 368.4 [M+H]+,Rt=2.53分)。
一般的方法Nの実施例：
4-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルの調製
【０２０１】
【化６９】
2015512888.tif 000112
【０２０２】
中間体C(5.00g,20.7mmol)とピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(7.72g,41.5mmol)のDCM(250mL)中の溶液にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(8.79g,41.5mmol)を加え、反応を密封して一晩撹拌する。反応をMeOH(25mL)でクエンチし、激しく撹拌する水(500mL)中に注ぐ。溶液を2M Na2CO3水溶液で塩基性にする。層を分け、水層をDCMで抽出する。混ぜ合わせた抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮する。残渣をヘプタンに懸濁させ、ろ過で固体を単離して表題化合物を得る。
表3は、下記反応に示すように一般的方法A、B、C、D、E、又はFに従って実施例1-191を調製するために使用する重要な試薬の要約を提供する。
【０２０３】
2015512888.tif 000113
式中、
2015512888.tif 000114
表3：一般的方法A〜Nによって合成した実施例
2015512888.tif 000115
【０２０４】
2015512888.tif 000116
【０２０５】
2015512888.tif 000117
【０２０６】
2015512888.tif 000118
【０２０７】
2015512888.tif 000119
【０２０８】
2015512888.tif 000120
【０２０９】
2015512888.tif 000121
【０２１０】
2015512888.tif 000122
【０２１１】
2015512888.tif 000123
【０２１２】
2015512888.tif 000124
【０２１３】
2015512888.tif 000125
【０２１４】
2015512888.tif 000126
【０２１５】
2015512888.tif 000127
【０２１６】
2015512888.tif 000128
【０２１７】
2015512888.tif 000129
【０２１８】
実施例192及び193：(S)-1-[4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イル)-ベンジル]-ピペリジン-4-オール(192)、及び(R)-1-[4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イル)-ベンジル]-ピペリジン-4-オール(193)の調製
【０２１９】
【化７０】
2015512888.tif 000130
【０２２０】
中間体Bと4-ヒドロキシピペリジンから一般的方法Bに従ってラセミ混合物192及び193を調製し、SCFキラルHPLCで20%MeOH、1%IPA、及び超臨界二酸化炭素を用いて分割して第1溶出ピークとして192を得、第2溶出ピークとして193を得る。192：LC/MS方法10；Rt=0.98分；[M+H]+=326.4。193：LC/MS方法10；Rt=0.98分；[M+H]+=326.4。
実施例194及び195：8-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イル)-ベンジル]-2,8-ジアザ-スピロ[4.5]デカン-1-オン(194)及び(8-[(R)-4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イル)-ベンジル]-2,8-ジアザ-スピロ[4.5]デカン-1-オン(195)の調製
【０２２１】
【化７１】
2015512888.tif 000131
【０２２２】
化合物4(ラセミ体)をSCFキラルHPLCで55%メタノール、1%イソプロピルアミン、及び超臨界二酸化炭素を用いて分割して第1溶出ピークとして194を得、第2溶出ピークとして195を得る。194：LC/MS方法10；Rt=1.10分；[M+H]+=379.4。195：LC/MS方法10；Rt=1.09分；[M+H]+=379.4。
実施例196及び197：1-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イル)-ベンジル]-ピロリジン(196)及び1-[(R)-4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イル)-ベンジル]-ピロリジン(197)の調製
【０２２３】
【化７２】
2015512888.tif 000132
【０２２４】
Chiralpak AD-Hカラムを用い、ヘプタン+0.1%DEA中7%のIPAで溶出するHPLCで化合物1(ラセミ体)を分割して第1溶出ピークとして196を得、第2溶出ピークとして197を得る。196：LC/MS方法10；Rt=1.21分；[M+H]+=296.2。197：LC/MS方法10；Rt=1.21分；[M+H]+=296.2。
実施例198及び199：4-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イル)-ベンジル]-モルホリン(198)及び4-[(R)-4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イル)-ベンジル]-モルホリン(199)の調製
【０２２５】
【化７３】
2015512888.tif 000133
【０２２６】
Chiralpak OD-Hカラムを用い、ヘプタン+0.1%DEA中7%のIPAで溶出するHPLCで化合物2(ラセミ体)を分割して第1溶出ピークとして198を得、第2溶出ピークとして199を得る。198：LC/MS方法10；Rt=1.20分；[M+H]+=312.4。199：LC/MS方法10；Rt=1.21分；[M+H]+=312.4。
実施例200及び201：(S)-1-[4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イル)-ベンジル]-ピペリジン-4-カルボン酸(200)及び(R)-1-[4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イル)-ベンジル]-ピペリジン-4-カルボン酸(201)の調製
【０２２７】
【化７４】
2015512888.tif 000134
【０２２８】
一般的方法Bに記載の手順に従って中間体Bとイソニペコチン酸エチルから1-[4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イル)-ベンジル]-ピペリジン-4-カルボン酸エチルエステルを調製し、Chiralpak OD-Hカラムを用い、ヘプタン+0.1%DEA中12%のIPAで溶出するHPLCで分割して第1溶出ピークとして(S)-1-[4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イル)-ベンジル]-ピペリジン-4-カルボン酸エチルエステルを得、第2溶出ピークとして(R)-1-[4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イル)-ベンジル]-ピペリジン-4-カルボン酸エチルエステルを得る。
化合物200：
方法1：(S)-1-[4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イル)-ベンジル]-ピペリジン-4-カルボン酸エチルエステル(145mg,0.380mmol)及び水酸化リチウム一水和物(48mg,1.1mmol)をMeOH/水の1:1混合物(2mL)中で75℃にて2時間加熱する。反応混合物をTFA(300μL)で酸性にする。結果として生じる白色沈殿をろ別し、水で洗浄し、乾燥させて化合物200を得る。LC/MS方法10；Rt=1.14分；[M+H]+=382.4。
方法2：2-メチル-THF(40mL)中の中間体A(7.5g,29.66mmol)とピペリジン-4-カルボン酸エチルエステル(5.27mL,34.1mmol)の混合物を反応器内で約20℃にて約45分間撹拌する。第2反応器にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(8.8g,41.5mmol)及び2-メチル-THF(50ml)を装入し、内容物を約20℃で約30分間撹拌する。第1反応器からの溶液を第2反応器に移し、約22℃で約16時間撹拌し、水で処理する。結果として生じる有機相を収集し、炭酸水素ナトリウム飽和溶液及び5%ブライン溶液で洗浄し、濃縮して(S)-1-[4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イル)-ベンジル]-ピペリジン-4-カルボン酸エチルエステルを得る。収率：76%。MS：382.2 (M + H)+。
(S)-1-[4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イル)-ベンジル]-ピペリジン-4-カルボン酸エチルエステル(229g,381.46mmol)、テトラヒドロフラン(366mL)及びN-メチルピロリジノン(275mL)を反応器に装入し、約0℃に冷却する。反応温度を5℃未満に維持しながら反応器内容物を4N NaOH(525mL)で処理する。混合物を約20℃に温めて約16時間撹拌し、約5℃に冷却する。内部温度を15℃未満に維持しながら反応器内容物を2N HCl(110mL)で処理する。pHが約4.5〜5.0に達するまでさらに2N HClを添加する。水(750mL)を30分かけて加え、混合物を約2時間撹拌し、ろ過する。結果として生じる固体を減圧下で乾燥させて化合物200を得る。収率：87%。MS：354.2 (M + H)+。
化合物201：
(S)-1-[4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イル)-ベンジル]-ピペリジン-4-カルボン酸エチルエステルの代わりに(R)-1-[4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イル)-ベンジル]-ピペリジン-4-カルボン酸エチルエステルを使用すること以外は、化合物200の合成の上記方法1に記載の手順に従って化合物201を調製する。LC/MS方法10；Rt=1.13分；MS：382.4 [M+H]+。
或いは、化合物201は、(S)-4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イル)-ベンズアルデヒド(A)の代わりに(R)-4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イル)-ベンズアルデヒド(中間体AのRエナンチオマー)を使用すること以外は、化合物200の合成の上記方法2に記載の手順に従って調製することもできる。(R)-4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イル)-ベンズアルデヒドは、上記方法を用いて中間体Bの分割により調製することができる。
実施例：202
4-[4-(7-フルオロ-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イル)-ベンジル]-モルホリン(202)の調製
【０２２９】
【化７５】
2015512888.tif 000135
【０２３０】
4-フルオロ-2-メトキシ-フェノール(3.0g,21.1mmol)のアセトン(250mL)中の溶液を炭酸セシウム(8.3g,25.3mmol)で処理した後、2-ブロモ-1-(4-ブロモ-フェニル)-エタノン(5.9g,21.1mmol)で処理する。結果として生じる混合物を室温で2時間撹拌する。激しく撹拌する溶液に水(600mL)をゆっくり加える。30分の撹拌後、沈殿物をろ別し、大量の水で洗浄して1-(4-ブロモ-フェニル)-2-(4-フルオロ-2-メトキシ-フェノキシ)-エタノン(G-1)を得る。
G-1(3.0g,8.85mmol)をDCM(30mL)に溶かして0℃に冷却する。塩化アルミニウム(2.9g,22.1mmol)を一度に加えて反応を0℃で10分間撹拌する。エタンチオール(1.6mL,22.1mmoL)を加えて反応を0℃で30分間撹拌する。反応混合物を氷上に注ぎ、結果として生じるスラリーを30分間撹拌する。生成物をEtOAc(3×50mL)で抽出する。混ぜ合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲル上フラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘプタン中0〜50%のEtOAc)で精製して1-(4-ブロモ-フェニル)-2-(4-フルオロ-2-ヒドロキシ-フェノキシ)-エタノン(G-2)を得る。
G-2(1.25g,3.85mmol)のEtOH(25mL)中の溶液にナトリウムボロヒドリド(291mg,7.69mmol)を加え、混合物を室温で2時間撹拌する。水(5mL)を加え、結果として生じる混合物を室温で1時間撹拌する。反応混合物を濃縮し、残渣を1N HClに溶かし、EtOAcで抽出する。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮する。残渣をシリカゲル上フラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘプタン中0〜40%のEtOAc)で精製して2-[2-(4-ブロモ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エトキシ]-5-フルオロ-フェノール(G-3)を得る。
トリフェニルホスフィン(918mg,3.5mmol)をTHF(25mL)に溶かして0℃に冷却する。アゾジカルボン酸ジイソプロピル(0.7mL,3.5mmoL)を混合物に加えて0℃で20分間撹拌する。次にG-3(1.1g,3.33mmol)のTHF(10mL)中の溶液で5分にわたって混合物を処理し、結果として生じる混合物を0℃で30分間撹拌し、室温で30分間撹拌する。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲル上フラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘプタン中0〜40%のEtOAc)で精製して2-(4-ブロモ-フェニル)-7-フルオロ-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン(G-4)を得る。
10:1のTHF/水(2mL)中のG-4(200mg,0.65mmol)、カリウム(モルホリン-4-イル)メチルトリフルオロボラート(134mg,0.65mmol)、酢酸パラジウム(II)(4.3mg,0.019mmol)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリ-イソプロピル-1,1’-ビフェニル(19mg,0.039mmol)、及び炭酸セシウム(632mg,1.9mmol)の溶液を窒素雰囲気下で95℃にて18時間撹拌する。混合物をEtOAcに取り、有機層を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮する。残渣を分取C18逆相HPLC(MeCN/水;0.1%TFA)で精製して表題化合物を得る。LC/MS方法10；Rt=1.09分；[M+H]+=354.4。
実施例203：1-[4-(7-フルオロ-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イル)-ベンジル]-ピロリジン(203)の調製
【０２３１】
【化７６】
2015512888.tif 000136
【０２３２】
化合物202の合成について述べた手順に従って、G-4及びカリウム1-トリフルオロボラト(borato)メチルピロリジンから表題化合物を調製する。203：LC/MS方法10；Rt=1.07分；[M+H]+=354.4。
実施例204及び205：(S)-3-(4-モルホリン-4-イルメチル-フェニル)-2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン(204)及び(R)-3-(4-モルホリン-4-イルメチル-フェニル)-2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン(205)の調製
【０２３３】
【化７７】
2015512888.tif 000137
【０２３４】
Chiralcel OD-Hカラムを用い、ヘプタン中28%のイソプロパノールで溶出するHPLCで化合物18(ラセミ体)を分割して化合物204(LCMS方法15:ES+ m/z 313.2 [M+H]+,rt=0.47分)及び化合物205(LCMS方法15:ES+ m/z 313.2 [M+H]+,rt=0.50分)を得る。
実施例206及び207：1-{4-[(3S)-2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4-カルボキサミド(206)及び1-{4-[(3R)-2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4-カルボキサミド(207)の調製
【０２３５】
【化７８】
2015512888.tif 000138
【０２３６】
一般的方法Bに従って化合物4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンズアルデヒド及びピペリジン-4-カルボン酸アミドから1-[4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-ピペリジン-4-カルボン酸アミドのラセミ形を調製する。実施例204及び205について述べた手順に従ってキラルHPLCにより対応ラセミ化合物から化合物206及び207を分割する。
【０２３７】
【化７９】
2015512888.tif 000139
【０２３８】
表4. 化合物206及び207の調製
2015512888.tif 000140
【０２３９】
実施例208：11-[4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-ピロリジン-2-オン(208)の調製
【０２４０】
【化８０】
2015512888.tif 000141
【０２４１】
D(1.0g,4.15mmol)のTHF(50mL)中の溶液をナトリウムボロヒドリド(188mg,5.00mmol)で0℃にて処理する。結果として生じる混合物を室温に戻して室温で1時間撹拌する。反応混合物を濃縮して残渣をEtOAcに溶かす。有機溶液を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮する。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル)でDCM中のMeOH(2%→8%)を用いて精製して[4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-フェニル]-メタノールH-1を得る。
H-1(400mg,1.64mmol)のTHF(10mL)中の溶液をトリフェニルホスフィンジブロミド(1.39g,3.29mmol)及びイミダゾール(224mg,3.29mmol)で室温にて処理し、結果として生じる混合物を室温で72時間撹拌する。混合物を水で希釈し、EtOAc(25mL,3×)で抽出する。混ぜ合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮する。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル)でヘプタン中のEtOAc(15%→50%)を用いて精製して3-(4-ブロモメチル-フェニル)-2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジンH-2を得る。
ピロリジノン(18mg,0.21mmol)の無水DMF(2mL)中の溶液を水素化ナトリウム(鉱油中60%の分散系,7.8mg,0.2mmol)で処理し、混合物を室温で15分間撹拌する。中間体H-2(50mg,0.16mmol)を加えて混合物を50℃で撹拌する。15分後、混合物を水でクエンチし、EtOAcで抽出する。有機層を濃縮し、残渣をH2O(+0.1%TFA)中5〜85%のMeCNの勾配を用いて溶出する逆相HPLCで精製する。所望画分を濃縮する。残渣をEtOAcに溶かし、NaHCO3飽和水溶液、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させる。次に溶液をろ過かつ濃縮して表題化合物を固体として得る(LCMS方法10：ES+ m/z 311.4 [M+H]+,Rt=1.84分)。
実施例209：3-[4-(2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)ベンジル]-1,3-オキサゾリジン-2-オン(209)
【０２４２】
【化８１】
2015512888.tif 000142
【０２４３】
208の合成について述べた手順に従って中間体H-2から化合物209を調製する(LCMS方法10：ES+ m/z 313.4 [M+H]+, Rt=1.72分)。
実施例210：4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジルアミン(210)の調製
【０２４４】
【化８２】
2015512888.tif 000143
【０２４５】
無水THF(30mL)中のH-1(340mg,1.4mmol)、トリフェニルホスフィン(550mg,2.1mmol)及びジフェニルホスホリル(phosphophyl)アジド(0.45mL,2.1mmol)の溶液をアゾジカルボン酸ジイソプロピル(0.41mL,2.1mmol)で処理する。反応を室温で24時間撹拌し、水(50mL)で希釈し、EtOAc(3×50mL)で抽出する。混ぜ合わせた有機溶液をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過かつ濃縮する。残渣をヘプタン中10〜50%のEtOAcの勾配を用いて溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製してH-3を油として得る。
THF(20mL)中のH-3(390mg,78%純粋,1.1mmol)とトリフェニルホスフィン(446mg,1.7mmol)の溶液を水(0.2mL,11.3mmol)で処理する。混合物を40℃で24時間撹拌し、室温に冷まし、水(25mL)で希釈し、EtOAc(3×25mL)で抽出する。混ぜ合わせた有機溶液をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮する。残渣をH2O(+0.1%TFA)中5〜85%のMeCNの勾配を用いて溶出する逆相HPLCで精製する。混ぜ合わせた画分を濃縮し、NaHCO3飽和水溶液(10mL)で塩基性にしてEtOAc(10mL×3)で抽出する。混ぜ合わせた有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮して表題化合物を固体として得る(LCMS方法10：ES+ m/z 243.4 [M+H]+,Rt=0.57分)。
実施例211：1-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イル)-ベンジル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボン酸(211)の調製
【０２４６】
【化８３】
2015512888.tif 000144
【０２４７】
中間体A(100mg,0.42mmol)、メチル-ピペリジン-4-カルボン酸メチルエステル塩酸塩(105mg,0.54mmol)、及びTEA(75uL,0.54mmol)を乾燥THF(3mL)中で10分間撹拌する。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(176mg)を加えて4時間撹拌する。混合物を飽和NaHCO3で希釈し、EtOAcで抽出する。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮する。残渣をDCM中0〜3%のMeOHの勾配を用いて溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製して1-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イル)-ベンジル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボン酸メチルエステルを得る。
1-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イル)-ベンジル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボン酸メチルエステルのMeOH(2mL)中の溶液をLiOH・H2O(52mg,1.23mmol)の水(2mL)中の溶液で処理する。混合物を70℃に2時間加熱し、濃縮し、TFA(96uL,1.23mmol)で処理する。混合物を水で希釈し、EtOAc/THFで抽出する。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、珪藻土を通してろ過し、濃縮する。残渣を水(+0.1%TFA)中5〜80%のMeCNの勾配を用いて溶出する逆相HPLCで精製して表題化合物をTFA塩として得る(LC/MS方法1：ES+ m/z 368.23 [M+H]+;Rt=0.62分)。
実施例212〜215：化合物212〜215の調製
化合物211の合成について述べた手順に従って中間体I-2、I-3、I-5及びI-6から化合物212〜215を調製し、表5に示す。
【０２４８】
【化８４】
2015512888.tif 000145
【０２４９】
表5. 化合物212〜215の調製
2015512888.tif 000146
【０２５０】
実施例216：1-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イル)-ベンジル]-4-(1H-テトラゾール-5-イル)-ピペリジン(216)の調製
【０２５１】
【化８５】
2015512888.tif 000147
【０２５２】
DMF(2mL)中の177(115mg,0.34mmol)の溶液にNaN3(89.0mg,1.38mmol)とNH4Cl(147mg,2.75mmol)を加える。混合物を120℃で18時間撹拌する。さらにNaN3(89.0mg,1.38mmol)を加えて反応を120℃でさらに72時間撹拌する。反応をろ過し、ろ液を水(+0.1%TFA)中5〜80%のMeCNの勾配を用いて溶出する逆相HPLCで精製して表題化合物を得る(LC/MS方法1：ES+ m/z 378.2 [M+H]+;Rt=0.54分)。
実施例217：1-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イル)-ベンジル]-ピペリジン-4-イルアミン(217)の調製
【０２５３】
【化８６】
2015512888.tif 000148
【０２５４】
中間体A(300mg,1.25mmol)とピペリジン-4-イル-カルバミン酸tert-ブチルエステル(300mg,1.5mmol,1.2当量)の溶液を乾燥THF(3mL)中で10分間撹拌する。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(316mg,1.49mmol)を加えて反応を18時間撹拌する。反応を濃縮し、EtOAcとNaHCO3飽和水溶液に分配する。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮する。残渣をDCM中0〜5%のMeOHの勾配を用いて溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製する。残渣をMeOH(1mL)に溶かし、HCl(10mL,ジオキサン中4M)で処理し、18時間撹拌する。反応をEt2O(40mL)で希釈し、ろ過して表題化合物をHCl塩として得る(LC/MS方法1：ES+ m/z 325.2 [M+H]+,Rt=0.35分)。
実施例218：N-{1-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イル)-ベンジル]-ピペリジン-4-イル}-2-ヒドロキシ-アセトアミド(218)の調製
【０２５５】
【化８７】
2015512888.tif 000149
【０２５６】
DMF(2mL)中の化合物217(80mg,0.22mmol)、TEA(0.09mL,0.67mmol)、ヒドロキシ酢酸(22mg,0.29mmol)及びTBTU(93mg,0.29mmol)の溶液を2時間撹拌する。反応をろ過し、水(+0.1%TFA)中0〜80%のMeCNの勾配を用いて溶出する逆相HPLCで精製して表題化合物をTFA塩として得る(LC/MS方法1：ES+ m/z 383.2 [M+H]+,Rt=0.59分)。
実施例219〜220：N-(1-{4-[(2S)-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-2-イル]ベンジル}ピペリジン-4-イル)-2-メトキシアセトアミド(219)及びN-(1-{4-[(2S)-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-2-イル]ベンジル}ピペリジン-4-イル)-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパンアミド(220)の調製
化合物218について述べた手順に従って化合物219〜223を調製し、表6に示す。DCM中0〜10%のMeOHの勾配を用いて溶出する逆相HPLC又はフラッシュクロマトグラフィーで生成物を精製する。
【０２５７】
【化８８】
2015512888.tif 000150
【０２５８】
表6. 化合物219〜223の調製
2015512888.tif 000151
【０２５９】
実施例224：1-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イル)-ベンジル]-4-(1,1-ジオキソ-1λ6-イソチアゾリジン-2-イル)-ピペリジン(224)の調製
【０２６０】
【化８９】
2015512888.tif 000152
【０２６１】
THF(10mL)中の化合物217(535mg,1.65mmol)の撹拌溶液に3-クロロ-プロパン-1-スルホニルクロリド(0.40mL,3.3mmol)及びピリジン(0.27mL)を加える。18時間後、混合物を飽和NaHCO3で希釈し、EtOAcで抽出する。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮する。残渣をDCM中0〜10%のMeOHの勾配を用いて溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製して3-クロロ-プロパン-1-スルホン酸{1-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イル)-ベンジル]-ピペリジン-4-イル}-アミドを得る。LC/MS方法1：ES+ m/z 465.2 [M]+,Rt=0.68分)。
3-クロロ-プロパン-1-スルホン酸{1-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イル)-ベンジル]-ピペリジン-4-イル}-アミド(410mg,0.88mmol)のDMF(5mL)中の溶液にNaH(鉱油中60%の分散系,71mg,1.8mmol)を加える。反応を80℃に1時間加熱し、EtOAcで希釈し、水及びブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮する。残渣を水(+0.1%TFA)中0〜80%のMeCNの勾配を用いて溶出する逆相HPLCで精製する。所望画分を凍結乾燥させ、NaHCO3飽和水溶液とEtOAcに分配する。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過かつ濃縮して表題化合物を得る(LC/MS方法1：ES+ m/z 429.4 [M+H]+,Rt=0.63分)。
実施例225：1-{1-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イル)-フェニル]-エチル}-ピロリジン(225)の調製
【０２６２】
【化９０】
2015512888.tif 000153
【０２６３】
THF(10mL)中のA(1.0g,4.16mmol)の溶液をトルエン中1.4Mのメチルマグネシウムブロミド溶液で0℃にて処理する。結果として生じる混合物を0℃で1時間撹拌する。次に混合物を塩化アンモニウム飽和溶液でクエンチし、EtOAcで抽出する。有機溶液をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮する。残渣をヘプタン中0〜30%のEtOAcの勾配を用いて溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製して1-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イル)-フェニル]-エタノール(J-1)を得る。
THF(10mL)中のJ-1(500mg,1.95mmol)の溶液をトリフェニルホスフィンジブロミド(1.65g,3.90mmol)及びイミダゾール(265mg,3.90mmol)で室温にて処理し、結果として生じる混合物を室温で72時間撹拌する。混合物を水で希釈し、EtOAc(25mL,3×)で抽出する。混ぜ合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮する。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル)でヘプタン中のEtOAc(0%→30%)を用いて精製して(S)-2-[4-(1-ブロモ-エチル)-フェニル]-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシンJを得る。
ピロリジン(0.5mL)中の中間体J(560mg,90%純粋,1.58mmol)の混合物を60℃で18時間加熱する。反応をMeOHで希釈し、水(+0.1%TFA)中5〜80%のMeCNの勾配を用いて溶出する逆相HPLCで精製する。所望画分を混ぜ合わせ、EtOAcで希釈し、NaHCO3飽和水溶液で洗浄する。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮する。残渣をEt2O(2mL)に溶かし、HCl(2mL, Et2O中2M)で処理し、濃縮して表題生成物をHCl塩として得る(LC/MS方法1：ES+ m/z 311.2 [M+H]+,Rt=0.63分)。
実施例226：4-(1-{4-[(2S)-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-2-イル]フェニル}エチル)モルホリン(226)
化合物225の合成について述べた手順に従って中間体J及びモルホリンから化合物226を調製する。
【０２６４】
【化９１】
2015512888.tif 000154
【０２６５】
2015512888.tif 000155
【０２６６】
実施例227：1-{1-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イル)-フェニル]-エチル}-ピペリジン-4-カルボン酸(227)の調製
【０２６７】
【化９２】
2015512888.tif 000156
【０２６８】
中間体J(188mg,0.59mmol)とピペリジン-4-カルボン酸エチルエステル(0.5mL,3.24mmol)の混合物を60℃で18時間加熱する。反応をMeOHで希釈し、水(+0.1%TFA)中5〜80%のCH3CNの勾配を用いて溶出する逆相HPLCで精製する。所望画分を混ぜ合わせ、EtOAcで希釈し、NaHCO3飽和水溶液で洗浄する。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮する。KOH(110mg,2mmol)を含有するMeOH(4mL)と水(4mL)の混合物に残渣を溶かして50℃で18時間加熱する。混合物を濃縮し、TFA(0.15mL,2mmol)で処理し、EtOAcで抽出する。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過かつ濃縮して表題化合物をTFA塩として得る(LCMS方法7：ES+ m/z 369.2 [M+H]+,Rt=0.56分)。
実施例228：1-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボン酸ギ酸塩(228)
【０２６９】
【化９３】
2015512888.tif 000157
【０２７０】
1-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボン酸メチルエステル(一般的方法Aに従って調製)(43mg,0.10mmol)、LiOH・H2O(21mg,0.5mmol)、MeOH(3mL)、及び水(1mL)の混合物を50℃に一晩温める。反応を濃縮し、1N HCl水溶液で中和し、水(+0.1%ギ酸)中0〜70%のMeCNの勾配を用いて溶出する逆相HPLCで精製して表題化合物をギ酸塩として得る(LCMS方法15：ES+ m/z 382.8 [M+H]+,Rt=0.54分)。
実施例229：2-{1-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イル)-ベンジル]-ピペリジン-4-イル}-2-メチル-プロピオン酸ギ酸塩(229)
【０２７１】
【化９４】
2015512888.tif 000158
【０２７２】
2-{1-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イル)-ベンジル]-ピペリジン-4-イル}-2-メチル-プロピオン酸エチルエステル(一般的方法Aに従って調製)(226mg,0.430mmol)をHCl(1.5mL,ジオキサン中4M,6mmol)及び1mLの水で処理する。混合物を140℃に1時間加熱し、濃縮し、水で希釈し、2N Na2CO3水溶液で中和する。水層をデカントし、残りの残渣を水(+0.1%ギ酸)中0〜70%のMeCNの勾配を用いて溶出する逆相HPLCで精製して表題化合物をギ酸塩として得る(LCMS方法15：ES+ m/z 395.8 [M+H]+,Rt=1.25分)。
実施例230：2-{1-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-ピペリジン-4-イル}-2-メチル-プロピオン酸ギ酸塩(230)の調製
【０２７３】
【化９５】
2015512888.tif 000159
【０２７４】
化合物229の合成について述べた手順に従って化合物230を調製する。
実施例231：4-{1-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イル)-ベンジル]-ピペリジン-4-イルメチル}-安息香酸(231)の調製
【０２７５】
【化９６】
2015512888.tif 000160
【０２７６】
4-{1-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イル)-ベンジル]-ピペリジン-4-イルメチル}-安息香酸メチルエステル(一般的方法Cに従って調製)(80mg,0.17mmol)、LiOH・H2O(15mg,0.36mmol)、MeOH(3mL)及び水(0.5mL)の混合物を室温で16時間撹拌する。反応混合物を酢酸で中和して濃縮する。残渣を水と摩砕して表題化合物を得る。
実施例231〜235：化合物231〜235の調製
化合物231の合成について述べた手順に従って下表7に示すように化合物231〜235を調製する。
【０２７７】
【化９７】
2015512888.tif 000161
【０２７８】
表7. 化合物231〜235の調製
2015512888.tif 000162
【０２７９】
実施例236：4-({[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イル)-ベンジル]-エチル-アミノ}-メチル)-安息香酸(236)の調製
【０２８０】
【化９８】
2015512888.tif 000163
【０２８１】
MeOH(15mL)中の4-{[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イル)-ベンジルアミノ]-メチル}-安息香酸メチルエステル(一般的方法Eに従って調製)(130mg,0.33mmol)、アセトアルデヒド(0.03mL,0.50mmol)、及びナトリウムシアノボロヒドリド(42mg,0.67mmol)の混合物を2滴の酢酸で処理する。混合物を室温で16時間撹拌し、濃縮する。残渣をDCM中0〜10%のMeOHの勾配を用いて溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製して4-({[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イル)-ベンジル]-エチル-アミノ}-メチル)-安息香酸メチルエステルを得る。
4-({[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イル)-ベンジル]-エチル-アミノ}-メチル)-安息香酸メチルエステル(65mg,0.16mmol)、LiOH・H2O(23mg,0.55mmol)、MeOH(5mL)及び水(0.5mL)の混合物を室温で16時間撹拌する。反応混合物を酢酸で中和し、濃縮する。残渣を水及びDCMで希釈し、相を分け、有機層をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過かつ濃縮する。残渣をDCM中0〜10%のMeOHの勾配を用いて溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製して表題化合物を得る。
実施例236〜238：化合物236〜238の調製
化合物236の合成について述べた手順に従い、下表8に示すように化合物236〜238を調製する。
【０２８２】
【化９９】
2015512888.tif 000164
【０２８３】
表8. 化合物236〜238の調製
2015512888.tif 000165
【０２８４】
実施例239：3-{4-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イル)-ベンジル]-ピペラジン-1-イルメチル}-安息香酸(239)の調製
【０２８５】
【化１００】
2015512888.tif 000166
【０２８６】
メタノール(30mL)を塩化アセチル(1.4mL)に0℃で滴加する。溶液を4-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イル)-ベンジル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(408mg,0.99mmol)(一般的方法Eに従って調製)に添加する。結果として生じる混合物を室温で16時間撹拌し、濃縮する。残渣をヘプタンとEtOAcの混合物に懸濁させ、沈殿物を収集し、真空下で乾燥させて1-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イル)-ベンジル]-ピペラジン二塩酸塩を得る。
MeOH(5mL)中の1-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イル)-ベンジル]-ピペラジン二塩酸塩(80mg,0.21mmol)、4-ホルミル-安息香酸メチルエステル(41mg,0.25mmol)、ナトリウムシアノボロヒドリド(26mg,0.42mmol)、及びDIPEA(0.07mL,0.42mmol)の溶液を2滴の酢酸で処理する。結果として生じる混合物を室温で16時間撹拌し、濃縮し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過かつ濃縮する。残渣をDCM中0〜10%のMeOHの勾配を用いて溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製して4-{4-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イル)-ベンジル]-ピペラジン-1-イルメチル}-安息香酸メチルエステルを得る。
4-{4-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イル)-ベンジル]-ピペラジン-1-イルメチル}-安息香酸メチルエステル(48mg,0.11mmol)、LiOH・H2O(15mg,0.37mmol)、ジオキサン(5mL)、及び水(0.5mL)の混合物を室温で16時間撹拌する。反応混合物を酢酸で中和して濃縮する。残渣を水と摩砕して表題化合物を得る(LCMS方法4：ES+ m/z 445.2 [M+H]+,Rt=1.31分)。
実施例240：7-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-3-カルボン酸エチルエステル(240)の調製
【０２８７】
【化１０１】
2015512888.tif 000167
【０２８８】
乾燥DCE(145mL)中の中間体C(4.88g,20.0mmol)及びX(4.76g,24.3mmol)の溶液を20分間撹拌する。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(8.58g,40.5mmol)を加えて反応を室温で一晩撹拌する。混合物をDCMで希釈し、飽和NaHCO3及びブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過かつ濃縮する。残渣をDCM中0〜10%のMeOHを用いて溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して表題生成物240を得る(LC/MS方法16：ES+ m/z 422.3 [M+H]+,Rt=2.81分)。
実施例241：7-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-3-カルボン酸アミド(241)の調製
【０２８９】
【化１０２】
2015512888.tif 000168
【０２９０】
メタノール中のアンモニア溶液(102mL,7mmol)中の化合物240(6.98g,16.6mmol)の溶液を圧力管内で90℃にて22時間撹拌する。混合物を徐々に室温に冷ます。混合物をろ過し、固体を冷メタノールで洗浄してから空気乾燥させて表題生成物241を得る。(LC/MS方法16：ES+ m/z 393.3 [M+H]+,Rt=2.60分)。
実施例242：7-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-3-カルボン酸メチルアミド(242)の調製
【０２９１】
【化１０３】
2015512888.tif 000169
【０２９２】
エタノール中33%のメチルアミン溶液(1.0mL)中の化合物240(75mg,0.18mmol)の溶液を圧力管内で90℃にて撹拌する。18時間後、混合物を徐々に室温に冷ます。混合物をろ過し、固体を冷エタノール及び冷メタノールで洗浄してから空気乾燥させて表題生成物を得る。(LC/MS方法16: ES+ m/z 407.3 [M+H]+,Rt=2.73分)。
実施例243：7-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-カルボン酸アミド(243)の調製
【０２９３】
【化１０４】
2015512888.tif 000170
【０２９４】
化合物240の合成について述べた手順に従って中間体C(200mg,0.829mmol)及びZ(324mg,1.66mmol)から化合物243-1を合成する。
化合物241の合成について述べた手順に従って化合物243-1(70mg,0.17mmol)から表題化合物243を合成する。(LC/MS方法16: ES+ m/z 392.4 [M+H]+,Rt=2.58分)。
実施例244：7-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-カルボン酸メチルアミド(244)の調製
【０２９５】
【化１０５】
2015512888.tif 000171
【０２９６】
化合物242の合成について述べた手順に従って化合物243-1(75mg,0.18mmol)から表題化合物244を合成する(LC/MS方法16: ES+ m/z 406.3 [M+H]+,Rt=2.52分)。
実施例245：6-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-1,2,3a,6-テトラアザ-アズレン-3-カルボン酸アミド(245)の調製
【０２９７】
【化１０６】
2015512888.tif 000172
【０２９８】
一般的方法Aに従って中間体C(360mg,1.49mmol)及びY(519mg,1.60mmol)から化合物245-1を合成する。
化合物241の合成について述べた手順に従って化合物245-1(275mg,0.631mmol)から表題化合物245を合成する(LC/MS方法16: ES+ m/z 407.5 [M+H]+,Rt=0.35分)。
実施例246：6-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-1,2,3a,6-テトラアザ-アズレン-3-カルボン酸メチルアミド(246)の調製
【０２９９】
【化１０７】
2015512888.tif 000173
【０３００】
化合物242の合成について述べた手順に従って化合物245-1(80mg,0.18mmol)から表題化合物246を合成する。(LC/MS方法16: ES+ m/z 421.4 [M+H]+,Rt=2.61分)。
実施例247：[(1α,5α,6α)-3-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン]-6-カルボン酸((S)-2-ヒドロキシ-プロピル)-アミド(247)の調製
【０３０１】
【化１０８】
2015512888.tif 000174
【０３０２】
化合物240の合成について述べた手順に従って中間体C(400mg,1.66mmol)及びAA(796mg,5.13mmol)から化合物247-1を合成する。
THF、MeOH及びH2Oの混合物(3:1:1)中の化合物247-1(631mg,1.66mmol)の溶液をLiOH・H2O(278mg,6.63mmol)で処理する。結果として生じる混合物を室温で撹拌する。完了したら、反応混合物をTFAで酸性にして濃縮する。混合物をDCMに溶かし、濃縮して(3回)粗製化合物247-2を得る。
DMF(2.0mL)中の247-2(200mg)とDIPEA(0.129mL,2.54mmol)の溶液にTBTU(407mg,1.26mmol)を加える。混合物を室温で15分間撹拌し、(S)-1-アミノ-プロパン-2-オール(0.200mL,2.54mmol)で処理する。18時間後、混合物をMeOHでクエンチし、粗製物を水(+0.1%TFA)中5〜95%のMeCNを用いて溶出する逆相HPLCで精製する。生成物画分を貯留して凍結乾燥させる。固体をMeOHに溶かし、炭酸塩レジンカートリッジを通過させて濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘプタン中0〜100%のEtOACの後、DCM中0〜10%のMeOH)で精製して表題生成物247を得る。(LC/MS方法16: ES+ m/z 410.4 [M+H]+,Rt=1.46分)。
実施例248：[(1α,5α,6α)-3-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン]-6-カルボン酸((S)-2-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-アミド(248)の調製
【０３０３】
【化１０９】
2015512888.tif 000175
【０３０４】
化合物247の合成について述べた手順に従って化合物247-2(200mg)から表題化合物248を合成する。(LC/MS方法16: ES+ m/z 410.4 [M+H]+,Rt=1.45分)。
実施例249：7-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-カルボニトリル(249)の調製
【０３０５】
【化１１０】
2015512888.tif 000176
【０３０６】
一般的方法Aに従って中間体C(200mg,0.829mmol)及びDD(518mg,1.64mmol)から化合物249-1を合成する。
脱気DMF(1mL)中の249-1(80mg,0.19mmol)、dppf(10mg,0.019mmol)、Zn(CN)2(22mg,0.19mmol)、及びPd2(dba)3(9mg,0.009)の撹拌混合物を排気してArでパージし、Ar雰囲気下90℃で撹拌する。18時間後、混合物を珪藻土ろ過助剤のパッドを通してろ過し、EtOAcですすぐ(2×10mL)。ろ液をEtOAc(10mL)で希釈し、飽和NaHCO3(20mL)で抽出する。相を分けて水層をEtOAc(3×10mL)で抽出する。混ぜ合わせた有機層をブライン(20mL)で抽出し、MgSO4上で乾燥させ、ろ過かつ濃縮する。残渣をヘプタン中0〜100%のEtOAcで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製する。残渣を水(+0.1%TFA)中5〜95%のMeCNで溶出する逆相HPLCでさらに精製する。所望生成物を含む全ての画分を貯留して凍結乾燥させる。固体をMeOHに溶かし、炭酸塩レジンカートリッジを通過させ、濃縮して表題生成物249を得る。(LC/MS方法16：ES+ m/z 374.4 [M+H]+,Rt=2.75分)。
実施例250：N-{(1α,5α,6α)-3-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル}-アセトアミド(250)の調製
【０３０７】
【化１１１】
2015512888.tif 000177
【０３０８】
化合物240の合成について述べた方法に従って中間体C(100mg,0.415mmol)及びCC(88mg,0.63mmol)から表題化合物250を合成する。(LC/MS方法16: ES+ m/z 366.5 [M+H]+,Rt=0.33分)。
実施例251：[(1α,5α,6α)-3-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)]-アミド(251)の調製
【０３０９】
【化１１２】
2015512888.tif 000178
【０３１０】
DCM(800mL)中の中間体C(34.0g,136mmol)と中間体AAのHCl塩(40.0g,202mmol)との混合物をTEA(50.0mL,355mmol)及びDMF(200mL)で処理する。室温で90分間撹拌した後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(59.0g,272mmol)を加えて反応を72時間撹拌する。混合物を濃縮し、水と飽和NaHCO3の混合物(1000mL,1:1)でクエンチし、EtOAc(2×1000mL)で抽出する。混ぜ合わせた有機層をブライン(200mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過かつ濃縮する。残渣を3:1→1:1のヘプタン/EtOAcで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製する。生成物を含む画分を貯留し、約300mLに濃縮する。固体生成物をろ過し、ヘキサンで洗浄して収穫物251-1を得る。不純ろ液をシリカゲルクロマトグラフィー(3:1→1:1のヘプタン/EtOAc)で再精製する。画分を濃縮し、ろ過し、ヘキサンで洗浄して251-1の別の収穫物を得る。
EtOH(800mL)中の251-1(49.5g,128mmol)の懸濁液に水(400mL)と水酸化ナトリウム(16.0g,388mmol)を加える。室温で18時間撹拌した後、反応混合物を濃縮する。結果として生じる残渣を水(500mL)に溶かし、-10℃に冷却し、HCl(460mL,1M)で15分かけてゆっくり中和して最終pHを4とする。混合物を濃縮乾固させ、残渣をMeOHとDCMの熱混合物(1000mL,1:1)中で撹拌する。混合物をろ過し、固体をMeOHとDCMの1:1混合物で洗浄する。ろ液を濃縮し、結果として生じる固体をデシケーター内P2O5上で真空乾燥させる。固体をMeOHとDCMの熱混合物(500mL,1:1)に再懸濁させる。アセトン(500mL)を加え、混合物をろ過し、固体をMeOH及びアセトンで洗浄する。ろ液を濃縮し、結果として生じる固体をデシケーター内P2O5上で真空乾燥させて251-2を得る。
251-2(51.7g,128mmol)のDMF(1000mL)中の溶液にHATU(70.0g,183mmol)及びDIPEA(100mL,560mmol)を加えて反応混合物を室温で撹拌する。60分後、1-アミノ-2-メチル-プロパン-2-オール(24.0g,261mmol)を加えて反応を室温で96時間撹拌する。反応混合物を濃縮し、残渣をEtOAc(1000mL)に溶かす。水層をEtOAc(2×1000mL)で抽出する。有機層を水と飽和NaHCO3の混合物(1000mL,1:1)、ブライン(200mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過する。ろ液を1時間保存し、結果として生じる固体をろ過し、EtOAc(3×100mL)で抽出して乾燥させる。固体をEtOAc中45℃で30分間撹拌し、ろ過し、EtOAc(2×50mL)で洗浄し、デシケーター内P2O5上で真空乾燥させて表題生成物251を得る。(LC/MS方法16: ES+ m/z 424.4 [M+H]+,Rt=1.47分)。
実施例252：N-{1-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-ピペリジン-4-イル}-2-メトキシ-アセトアミド(252)の調製
【０３１１】
【化１１３】
2015512888.tif 000179
【０３１２】
THF(1mL)とTEA(0.128mL,0.92mmol)中の中間体M(75mg,0.23mmol)にメトキシ-アセチルクロリド(0.042mL,0.46mmol)を加える。反応を10分間撹拌してからMeOHでクエンチし、水(+0.1%TFA)中0〜60%のMeCNで溶出する逆相HPLCで精製して表題化合物252を得る。(LC/MS方法16: ES+ m/z 398.4 [M+H]+,Rt=0.31分)。
実施例253：1-{4-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-ピペラジン-1-イル}-2-ヒドロキシ-エタノン(253)の調製
【０３１３】
【化１１４】
2015512888.tif 000180
【０３１４】
DCM(200mL)中の中間体S(5.80g,17.7mmol)の溶液に0℃で酢酸クロロカルボニルメチルエステル(2.16mL,19.5mmol)、次いでDIPEA(7.50mL,35.4mmol)を加えて混合物を室温で1時間撹拌する。反応を濃縮し、残渣を4:1のMeOH/水(100mL)に溶かしてからLiOH一水和物(2.23g,53.1mmol)で処理した。72時間後、反応を氷水中に注ぎ、結果として生じる固体をろ過により単離する。還流tert-ブチルメチルエーテル(400mL)に固体を20分間懸濁させ、残存する未溶解物質をろ過で分離して除く。冷却ろ液から生じる固体を数収穫物のろ過により単離する。第1ろ過による未溶解物質を還流1,4-ジオキサンに溶かし、冷却して固体のさらなる収穫物を得る。収穫物を混ぜ合わせて表題生成物253を得る。(LC/MS方法16: ES+ m/z 370.3 [M+H]+,Rt=0.35分)。
実施例254：4-{1-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イル)-ベンジル]-アゼチジン-3-イル}-安息香酸(254)の調製
【０３１５】
【化１１５】
2015512888.tif 000181
【０３１６】
1,4-ジオキサン(10mL)と水(1.0mL)中の4-{1-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イル)-ベンジル]-アゼチジン-3-イル}-安息香酸メチルエステル(中間体Aと4-アゼチジン-3-イル-安息香酸メチルエステルから一般的方法Gに従って調製)(504mg,1.21mmol)と水酸化リチウム一水和物(210mg,5.0mmol)との溶液を50℃で16時間撹拌する。混合物を1M HClで中和して濃縮する。残渣を水と摩砕して表題化合物254を固体として得る。(LC/MS方法16: ES+ m/z 402.5 [M+H]+,Rt=2.70分)。
実施例255：1-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-ピペリジン-4-カルボン酸(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-アミド(255)の調製
【０３１７】
【化１１６】
2015512888.tif 000182
【０３１８】
中間体K(50mg,0.14mmol)のDMA(1mL)中の溶液にHATU(59mg,0.16mmol)を添加した後、1-アミノ-2-メチル-プロパン-2-オール(14mg,0.16mmol)をDMA(1mL)とDIEA(0.10mL,0.56mmol)中の溶液として加え、混合物を室温で一晩撹拌する。水(0.1mL)を加え、水(+0.1%TFA)中10〜90%のMeCNで溶出する逆相HPLCで精製する。濃縮貯留画分を1:1のメタノール/DCEに溶かし、炭酸塩レジンカートリッジを通過させて表題化合物255を遊離塩基として得る。(LC/MS方法16: ES+ m/z 426.5 [M+H]+,Rt=1.48分)。
実施例256：1-{(1S,4S)-5-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル}-2-メタンスルホニル-エタノン(256)の調製
【０３１９】
【化１１７】
2015512888.tif 000183
【０３２０】
メタンスルホニル-酢酸(42mg,0.30mmol)のTHF(2mL)中の溶液にTBTU(97mg,0.30mmol)を加えて溶液を30分間撹拌する。これに中間体EE(100mg,0.202mmol)、次いでDIPEA(0.129mL,0.737mmol)を加えて室温で一晩撹拌する。反応を水(0.1%ギ酸)中0〜70%のMeCNで溶出する逆相HPLCで2回精製する。貯留及び濃縮画分をMeOHに溶かし、炭酸塩レジンで処理して表題化合物256を固体遊離塩基として得る。(LC/MS方法16: ES+ m/z 444.4 [M+H]+,Rt=0.34分)。
実施例257：1-{4-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-[1,4]ジアゼパン-1-イル}-2-メトキシ-エタノン(257)の調製
【０３２１】
【化１１８】
2015512888.tif 000184
【０３２２】
THF(1.0mL)中のFF(40mg,0.12mmol)とTEA(0.034mL,0.25mmol)の溶液にメトキシ-アセチルクロリド(13mg,0.12mmol)を加える。反応を1時間撹拌してからMeOHでクエンチし、水(0.1%TFA)中0〜60%のMeCNで溶出する逆相HPLCで精製して表題化合物257を得る。(LC/MS方法16: ES+ m/z 398.4 [M+H]+,Rt=2.50分)。
実施例258：5-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イルアミン(258)の調製
【０３２３】
【化１１９】
2015512888.tif 000185
【０３２４】
DCM(2mL)と数滴のMeOH中の{5-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル(中間体Nから一般的方法Kに従って調製)(50mg,0.10mmol)の溶液に1,4-ジオキサン中4MのHCl(1.0mL,4.0mmol)を加えて反応を室温で16時間撹拌する。反応を濃縮し、Et2Oに懸濁させ、ろ過して表題化合物258を得る。(LC/MS方法16: ES+ m/z 381.4 [M+H]+,Rt=0.36分)。
実施例259：{(エンド)-8-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル}-尿素(259)の調製
【０３２５】
【化１２０】
2015512888.tif 000186
【０３２６】
DCM(2mL)とTEA(0.100mL,0.710mmol)中の中間体Q(100mg,0.212mmol)の溶液にTMS-イソシアナート(0.075mL,0.47mmol)を加えて反応を室温で24時間撹拌する。反応を濃縮し、残渣を水(0.1%TFA)中10〜55%のMeCNで溶出する逆相HPLCで精製する。貯留及び濃縮画分をMeOHに溶かし、炭酸塩レジン栓を通して溶出し、濃縮して表題生成物259を得る。(LC/MS方法16: ES+ m/z 395.5 [M+H]+,Rt=2.47分)。
実施例260：2-{1-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-ピペリジン-4-イル}-N-メトキシ-アセトアミド(260)の調製
【０３２７】
【化１２１】
2015512888.tif 000187
【０３２８】
中間体GG (96mg,0.26mmol)、O-メチル-ヒドロキシルアミン塩酸塩(26mg,0.31mmol)、TEA(0.11mL,0.78mmol)、及びTBTU(101mg,0.313mmol)のDMF(2mL)中の溶液を60℃で一晩加熱する。反応を濃縮し、残渣を水(0.1%ギ酸)中10〜26%のMeCNで溶出する逆相HPLCで精製する。貯留及び濃縮画分をMeOHに溶かし、炭酸塩レジン栓を通して溶出してから濃縮して表題生成物260を得る。(LC/MS方法16: ES+ m/z 398.4 [M+H]+,Rt=0.35分)。
実施例261：(R)-N-{1-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-ピペリジン-4-イル}-2-メチルアミノ-プロピオンアミド(261)の調製
【０３２９】
【化１２２】
2015512888.tif 000188
【０３３０】
中間体M(100mg,0.276mmol)、(R)-2-(tert-ブトキシカルボニル-メチル-アミノ)-プロピオン酸(67mg,0.33mmol)、TEA(0.115mL,0.828mmol)及びTBTU(106mg,0.331mmol)のDMF(2mL)中の溶液を60℃で一晩加熱する。反応をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3ですすぎ、有機物を乾燥させて濃縮する。残渣を0〜10%のMeOH/DCMで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製する。貯留及び濃縮生成物画分を1,4-ジオキサン中4MのHCl(5mL)で処理し、一晩撹拌する。反応を濃縮し、水(0.1%TFA)中10〜90%のMeCNで溶出する逆相HPLCで精製する。濃縮生成物画分をMeOHに溶かし、炭酸塩レジンカートリッジを通して溶出して表題化合物261を得る。(LC/MS方法16: ES+ m/z 411.4 [M+H]+,Rt=0.33分)。
実施例262：N-{1-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-ピペリジン-4-イルメチル}-2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピオンアミド(262)の調製
【０３３１】
【化１２３】
2015512888.tif 000189
【０３３２】
2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピオン酸(67mg,0.64mmol)のDMF(2mL)中の溶液にHATU(249mg,0.636mmol)、次いでDIPEA(0.200mL,1.13mmol)を加えて反応を室温で10分間撹拌する。これを中間体HH(125mg,0.212mmol)に加えて反応を室温で72時間撹拌する。反応を濃縮し、水(0.1%TFA)中10〜65%のMeCNで溶出する逆相HPLCで精製する。濃縮生成物画分を10%(MeOH中2MのNH3)/DCMで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーでさらに精製して表題化合物262を得る。(LC/MS方法16: ES+ m/z 426.4 [M+H]+,Rt=2.69分)。
実施例263：N-{(1α,5α,6α)-3-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルメチル}-メタンスルホンアミド(263)の調製
【０３３３】
【化１２４】
2015512888.tif 000190
【０３３４】
ピリジン(2mL)中のII(120mg;0.244mmol)の溶液に0℃でメタンスルホニルクロリド(0.096mL,1.22mmol)を加えて反応を室温で18時間撹拌する。反応を濃縮し、水(0.1%TFA)中10〜60%のMeCNで溶出する逆相分取HPLCで精製する。濃縮生成物画分を10%(MeOH中2MのNH3)/DCMで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーでさらに精製して表題化合物263を、結晶化する油として得る。(LC/MS方法16: ES+ m/z 416.4 [M+H]+,Rt=2.57分)。
実施例264：1-{(1S,4S)-5-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.2]オクタ-2-イル}-エタノン(264)の調製
【０３３５】
【化１２５】
2015512888.tif 000191
【０３３６】
中間体JJ(42mg,0.12mmol)の1,4-ジオキサン(2mL)中の溶液に無水酢酸(0.018mL,0.19mmol)、次いでTEA(0.026mL,0.19mmol)を加えて反応を室温で72時間撹拌する。1M HCl水溶液を添加して懸濁液を溶かし、水(0.1%ギ酸)中0〜70%のMeCNで溶出する逆相HPLCで精製して固体を得る。この物質をMeOHに溶かし、炭酸塩レジンカートリッジを通して溶出し、濃縮し、凍結乾燥させて表題化合物264を得る。(LC/MS方法16: ES+ m/z 380.4 [M+H]+,Rt=2.51分)。
実施例265：4-{1-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-ピペリジン-4-イル}-シクロヘキサンカルボン酸(265)の調製
【０３３７】
【化１２６】
2015512888.tif 000192
【０３３８】
中間体C及び4-ピペリジン-4-イル-シクロヘキサン-カルボン酸から一般的方法Hに従って化合物265を調製する(LC/MS方法16: ES+ m/z 437.4 [M+H]+,Rt=2.58分)。
実施例266：1-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イル)-ベンジル]-アゼパン-4-カルボン酸(266)の調製
【０３３９】
【化１２７】
2015512888.tif 000193
【０３４０】
中間体A及びアゼパン-4-カルボン酸から一般的方法Bに従って化合物266を合成する。(LC/MS方法16: ES+ m/z 368.3 [M+H]+,Rt=2.76分)。
実施例267：[(1α,5α,6α)-3-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イル)-ベンジル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン]-6-カルボン酸(267)の調製
【０３４１】
【化１２８】
2015512888.tif 000194
【０３４２】
一般的方法D、及び実施例231の合成について述べた手順に従って中間体A及び中間体AAから化合物267を合成する。(LC/MS方法16: ES+ m/z 352.3 [M+H]+,Rt=2.61分)。
実施例268：(1S,4S)-5-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸アミド(268)の調製
【０３４３】
【化１２９】
2015512888.tif 000195
【０３４４】
中間体C及び中間体Pから一般的方法Jに従って化合物268を合成する。(LC/MS方法16: ES+ m/z 367.3 [M+H]+,Rt=0.27分)。
実施例269：1-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-4-フェニル-ピペリジン-4-オール(269)の調製
【０３４５】
【化１３０】
2015512888.tif 000196
【０３４６】
中間体C及び4-フェニル-ピペリジン-4-オールから一般的方法Kに従って化合物269を合成する。(LC/MS方法16: ES+ m/z 403.4 [M+H]+,Rt=2.68分)。
実施例270：1-{5-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,4-c]ピロール-2-イル}-エタノン(270)の調製
【０３４７】
【化１３１】
2015512888.tif 000197
【０３４８】
中間体C及び中間体KKから一般的方法Jに従って化合物270を合成する(LC/MS方法16: ES+ m/z 380.4 [M+H]+,Rt=2.49分)。
実施例271：1-{8-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-3,8-ジアザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル}-エタノン(271)の調製
【０３４９】
【化１３２】
2015512888.tif 000198
【０３５０】
中間体C及び中間体Uから一般的方法Hに従って化合物271を合成する。(LC/MS方法16: ES+ m/z 380.5 [M+H]+,Rt=2.52分)。
実施例272：5-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,4-c]ピロール-2-カルボン酸アミド(272)の調製
【０３５１】
【化１３３】
2015512888.tif 000199
【０３５２】
中間体C及び中間体LLから一般的方法Jに従って化合物272を合成する(LC/MS方法16: ES+ m/z 381.3 [M+H]+,Rt=0.28分)。
実施例273：{(エキソ)-8-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル}-尿素(273)の調製
【０３５３】
【化１３４】
2015512888.tif 000200
【０３５４】
中間体C及び中間体MMから一般的方法Iに従って化合物273を調製する。(LC/MS方法16: ES+ m/z 395.2 [M+H]+,Rt=0.30分)。
実施例274：2-{1-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-アセトアミド(274)の調製
【０３５５】
【化１３５】
2015512888.tif 000201
【０３５６】
中間体C及び2-(ピペリジン-4-イルオキシ)アセトアミドから一般的方法Kに従って化合物274を合成する。(LC/MS方法16: ES+ m/z 384.3 [M+H]+,Rt=0.32分)。
実施例275：(S)-3-[4-(1,1-ジオキソ-1λ6-[1,4]チアゼパン-4-イルメチル)-フェニル]-2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン(275)の調製
【０３５７】
【化１３６】
2015512888.tif 000202
【０３５８】
中間体C及び[1,4]チアゼパン1,1-ジオキシドから一般的方法Hに従って化合物275を合成する。(LC/MS方法16: ES+ m/z 375.4 [M+H]+,Rt=2.51分)。
実施例276：1-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-4-メチル-ピペリジン-4-オール(276)の調製
【０３５９】
【化１３７】
2015512888.tif 000203
【０３６０】
中間体C及び中間体Rから一般的方法Kに従って化合物276を合成する。(LC/MS方法16: ES+ m/z 341.2 [M+H]+,Rt=2.50分)。
実施例277：1-{(1S,4S)-5-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル}-2-ヒドロキシ-エタノン(277)の調製
【０３６１】
【化１３８】
2015512888.tif 000204
【０３６２】
実施例253を合成するために用いた手順に従って中間体NN及び酢酸クロロカルボニルメチルエステルから化合物277を合成する。(LC/MS方法16: ES+ m/z 382.4 [M+H]+,Rt=0.34分)。
実施例278：N-{(エンド)-8-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル}-アセトアミド(278)の調製
【０３６３】
【化１３９】
2015512888.tif 000205
【０３６４】
中間体C及び中間体Tから一般的方法Iに従って化合物278を合成する。(LC/MS方法16: ES+ m/z 394.4 [M+H]+,Rt=0.34分)。
実施例279：N-{1-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-ピペリジン-4-イルメチル}-アセトアミド(279)の調製
【０３６５】
【化１４０】
2015512888.tif 000206
【０３６６】
中間体C及びN-ピペリジン-4-イルメチル-アセトアミドから一般的方法Hに従って化合物279を合成する。(LC/MS方法16: ES+ m/z 382.4 [M+H]+,Rt=2.50分)。
実施例280：[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-(1,1-ジオキソ-テトラヒドロ-1λ-6-チオフェン-3-イル)-メチル-アミン(280)の調製
【０３６７】
【化１４１】
2015512888.tif 000207
【０３６８】
中間体C及び(1,1-ジオキソ-テトラヒドロ-1λ-6-チオフェン-3-イル)-メチル-アミンから一般的方法Nに従って化合物280を合成する。(LC/MS方法16: ES+ m/z 375.4 [M+H]+,Rt=2.66分)。
実施例281：1-{(1S,4S)-5-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.2]オクタ-2-イル}-2-ヒドロキシ-エタノン(281)の調製
【０３６９】
【化１４２】
2015512888.tif 000208
【０３７０】
実施例253を合成するために用いた手順に従って中間体JJ及び酢酸クロロカルボニルメチルエステルから化合物281を合成する。(LC/MS方法16: ES+ m/z 396.5 [M+H]+,Rt=2.41分)。
実施例282：{1-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ-[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-スピロ-[3H-インドール-3,4'-ピペリジン]-1(2H)-尿素(282)の調製
【０３７１】
【化１４３】
2015512888.tif 000209
【０３７２】
実施例259を合成するために用いた手順に従って中間体OO及びTMS-イソシアナートから化合物282を合成する。(LC/MS方法16: ES+ m/z 457.3 [M+H]+,Rt=2.58分)。
実施例283：{1-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-ピペリジン-4-イルメチル}-尿素(283)の調製
【０３７３】
【化１４４】
2015512888.tif 000210
【０３７４】
実施例253を合成するために用いた手順に従って中間体C及び中間体HHから化合物283を合成する。(LC/MS方法16: ES+ m/z 383.4 [M+H]+,Rt=2.45分)。
実施例284：{4-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-ピペラジン-1-イル}-アセトニトリル(284)の調製
【０３７５】
【化１４５】
2015512888.tif 000211
【０３７６】
中間体C及びピペラジン-1-イル-アセトニトリル(U-1から中間体Uを合成するために用いた手順に従って4-シアノメチル-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルから調製)から一般的方法Fに従って化合物284を合成する。(LC/MS方法16: ES+ m/z 351.3 [M+H]+,Rt=2.68分)。
実施例285：(R)-7-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-ヘキサヒドロ-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-3-オン(285)の調製
【０３７７】
【化１４６】
2015512888.tif 000212
【０３７８】
中間体C及び(R)-ヘキサヒドロ-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-3-オンから一般的方法Mに従って化合物285を合成する。(LC/MS方法16: ES+ m/z 368.4 [M+H]+,Rt=2.52分)。
実施例286：{1-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-ピペリジン-4-イル}-(3-ヒドロキシ-アゼチジン-1-イル)-メタノン(286)の調製
【０３７９】
【化１４７】
2015512888.tif 000213
【０３８０】
実施例255を合成するための用いた手順に従って中間体K及びアゼチジン-3-オールから化合物286を合成する。(LC/MS方法16: ES+ m/z 410.4 [M+H]+,Rt=0.35分)。
実施例287：1-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-ピペリジン-4-カルボン酸[(S)-1-(テトラヒドロ-フラン-2-イル)メチル]-アミド(287)の調製
【０３８１】
【化１４８】
2015512888.tif 000214
【０３８２】
実施例255を合成するために用いた手順に従って中間体K及びC-[(S)-1-(テトラヒドロ-フラン-2-イル)]-メチルアミンから化合物287を合成する。(LC/MS方法16: ES+ m/z 438.4 [M+H]+,Rt=2.56分)。
実施例288：N-[3-[4-[[4-[(3S)-2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル]フェニル]メチル]ピペラジン-1-イル]-3-オキソ-プロピル]アセトアミド(288)の調製
【０３８３】
【化１４９】
2015512888.tif 000215
【０３８４】
実施例262を合成するために用いた手順に従って中間体S及び3-アセチルアミノ-プロピオン酸から化合物288を合成する。(LC/MS方法16: ES+ m/z 425.4 [M+H]+,Rt=1.47分)。
実施例289：N-[1-[[4-[(3S)-2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル]フェニル]メチル]-4-ピペリジル]-2-(2-オキソピロリジン-1-イル)アセトアミド(289)の調製
【０３８５】
【化１５０】
2015512888.tif 000216
【０３８６】
実施例261を合成するために用いた手順に従って中間体Mと(2-オキソ-ピロリジン-1-イル)-酢酸から化合物289を合成する。(LC/MS方法16: ES+ m/z 451.4 [M+H]+,Rt=2.51分)。
実施例290：N-[1-[[4-[(3S)-2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル]フェニル]メチル]-4-ピペリジル]テトラヒドロピラン-4-カルボキサミド(290)の調製
【０３８７】
【化１５１】
2015512888.tif 000217
【０３８８】
実施例261を合成するために用いた手順に従って中間体M及びテトラヒドロ-ピラン-4-カルボン酸から化合物290を合成する。(LC/MS方法16: ES+ m/z 438.4 [M+H]+,Rt=1.44分)。
実施例164：4-{4-[(3S)-2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル]ベンジル}ピペラジン-1-カルボキサミド(164)の調製
【０３８９】
【化１５２】
2015512888.tif 000218
【０３９０】
中間体C(30.0g,124mmol)のDCM(500mL)中の溶液に164-1(26.7g,161mmol)、次にTEA(20.9mL,149mmol)を加える。室温で10分間撹拌した後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(36.0g,161mmol)を加えて混合物を室温で24時間撹拌する。反応混合物を飽和NaHCO3(2×300mL)、及びブライン(400mL)で洗浄する。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過かつ濃縮する。固体を2回エチルエーテル中65℃で摩砕する。第2ろ過後、結果として生じる固体をエタノールから再結晶させて表題化合物164を得る。(LC/MS方法11: ES+ m/z 355.1 [M+H]+,Rt=0.38分)。
【０３９１】
生物学的特性の評価
アルギニル-アミノメチルクマリン(Arg-AMC)のペプチド結合を開裂する酵素の能力を測定する酵素アッセイにおいてヒトLTA4ヒドロラーゼと相互作用する能力について本発明の化合物を評価する。LTA4H酵素(最終1nM)、Arg-AMC基質(最終50μM)、及び化合物を反応緩衝液(50mMトリス-HCl(pH 7.5)、100mM KCl、0.5%ウシ血清アルブミン)中で室温にて1時間混ぜ合わせる。アミノメチルクマリン生成物の蛍光を測定することによって(励起波長380nm／発光波長460nm)生成物の形成を評価する。一般に、LTA4H酵素アッセイにおける化合物の好ましい効力範囲(IC50)は0.1nM〜10μMであり、さらに好ましい効力範囲は0.1nM〜0.1μMであり、最も好ましい効力範囲は0.1nM〜10nMである。
【０３９２】
表9. LTA4H酵素アッセイのIC50値
2015512888.tif 000219
2015512888.tif 000220
2015512888.tif 000221
【０３９３】
本発明の化合物をヒト全血(HWB)アッセイでさらに試験して、細胞系内でLTB4の合成を阻害する本発明の化合物の能力を決定する。化合物をヘパリン処置したヒト全血と混ぜ合わせて37℃で15分間インキュベートする。次にカルシマイシン(最終20μM、リン酸緩衝食塩水中で調製、pH7.4)を加えて混合物をさらに30分間37℃でインキュベートする。サンプルを5分間低速(1500×g)で遠心分離して血漿層を除去する。次に抗体に基づいた均一時間分解蛍光法(antibody-based homogenous time-resolved fluorescence method)(CisBio, Bedford, MA)を利用して血漿LTB4濃度を測定する。一般に、HWBアッセイにおける化合物の好ましい効力範囲(IC50)は10nM〜10μMであり、さらに好ましい効力範囲は10nM〜1μMであり、最も好ましい効力範囲は10nM〜100nMである。本発明の代表化合物のHWBアッセイにおける効力を表10に示す。
【０３９４】
表10. ヒト全血におけるLTB4生成阻害のIC50値
2015512888.tif 000222
【０３９５】
使用方法
本発明の化合物は、ロイコトリエンA4ヒドロラーゼ(LTA4H)の有効な阻害薬であり、ひてはロイコトリエン生成を阻害する。従って、本発明の一実施形態では、本発明の化合物を用いてロイコトリエン媒介障害を治療する方法が提供される。別の実施形態では、本発明の化合物を用いて心血管性、炎症性、アレルギー性、肺性及び線維性疾患、腎疾患及び癌を治療する方法が提供される。
一実施形態では、本発明は、ロイコトリエン媒介障害の治療用薬物の調製のための本発明の化合物の使用に関する。別の実施形態では、本発明は、心血管性、炎症性、アレルギー性、肺性及び線維性疾患、腎疾患及び癌の治療用薬物の調製のための本発明の化合物の使用に関する。
一実施形態では、本発明は、ロイコトリエン媒介障害の治療用薬物として使用するための本発明の化合物に関する。別の実施形態では、本発明は、心血管性、炎症性、アレルギー性、肺性及び線維性疾患、腎疾患及び癌の治療方法に使用するための本発明の化合物に関する。
【０３９６】
理論によって拘束されることを望むものではないが、本発明の化合物は、LTA4Hの活性を阻害することによって、5-LOによるアラキドン酸の酸化とその後の代謝に起因するLTB4の生成を遮断する。このように、LTA4H活性の阻害は、LTB4によって媒介される種々の疾患を予防及び治療するための魅力的な手段である。これらの疾患としては、以下のものが挙げられる：
心血管性疾患、例えばアテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、脳卒中、大動脈瘤、鎌状赤血球クリーゼ、虚血再灌流障害、肺動脈性肺高血圧症及び敗血症；
アレルギー性疾患、例えば喘息、アレルギー性鼻炎、副鼻腔炎、アトピー性皮膚炎及びじん麻疹；
線維性疾患、例えば喘息における気道リモデリング、特発性肺線維症、強皮症、石綿肺；
肺性症候群、例えば成人呼吸促迫症候群、ウイルス性細気管支炎、閉塞型睡眠時無呼吸、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、及び気管支肺異形成症；
炎症性疾患、例えば関節リウマチ、変形性関節症、痛風、糸球体腎炎、間質性膀胱炎、乾癬、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、移植片拒絶、炎症性及びアレルギー性眼疾患；
癌、例えば固形腫瘍、白血病及びリンパ腫；並びに腎疾患、例えば糸球体腎炎。
上記疾患及び状態の治療では、治療的に有効な用量は、一般的に本発明の化合物の投与当たり約0.01mg〜約100mg/kg(体重)；好ましくは投与当たり約0.1mg〜約20mg/kg(体重)である。例えば、70kgの人への投与では、投与量範囲は、本発明の化合物の投与当たり約0.7mg〜約7000mg、好ましくは投与当たり約7.0mg〜約1400mgである。最適な投与レベル及びパターンを決定するためにはある程度のルーチン用量の最適化が必要であろう。活性成分を1日1〜6回投与してもよい。
【０３９７】
一般的投与及び医薬組成物
医薬品として使用する場合、典型的には本発明の化合物を医薬組成物の形で投与する。該組成物は、医薬品技術で周知の手順を利用して調製可能でああり、少なくとも１つの本発明の化合物を含む。本発明の化合物を単独で投与してもよく、或いは本発明の化合物の安定性を高め、ある一定の実施形態では本発明の化合物を含む医薬組成物の投与を容易にし、溶解又は分散の向上、拮抗活性の向上をもたらし、補助治療を可能にする等のアジュバントと併用してもよい。本発明の化合物をそれら単独で使用してよく、或いは本発明の他の活性物質と併用してもよく、必要に応じて他の薬理学的に活性な物質と併用してもよい。一般に、本発明の化合物を治療的又は医薬的に有効な量で投与するが、診断その他の目的では、より少ない量で投与してもよい。
他の薬理学的に活性な物質の非限定例には、併用療法について後述するものがある。
医薬組成物の投与のいずれの容認されている様式を用いても、純粋形又は適切な医薬組成物での本発明の化合物の投与を行なうことができる。従って、投与は、例えば、経口、口腔(例えば、舌下)、経鼻、非経口、局所、経皮、経膣、又は経直腸的に、固体、半固体、凍結乾燥粉末、又は液体剤形、例えば、錠剤、座剤、丸剤、軟弾性及び硬ゼラチンカプセル剤、散剤、溶液、懸濁液、又はエアロゾル等の形態、好ましくは正確な用量の簡単な投与に適した単位剤形であってよい。医薬組成物は一般的に通常の医薬担体又は賦形剤と、活性薬として本発明の化合物とを含み、さらに、他の薬剤、医薬、担体、アジュバント、希釈剤、ビヒクル、又はその組合せを含んでよい。このような医薬的に許容できる賦形剤、担体、又は添加剤並びに種々の様式又は投与用の医薬組成物の製造方法は当業者には周知である。技術水準は、例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, A.Gennaro (ed.), Lippincott Williams & Wilkins, 2000; Handbook of Pharmaceutical Additives, Michael & Irene Ash (eds.), Gower, 1995; Handbook of Pharmaceutical Excipients, A.H.Kibbe (ed.), American Pharmaceutical Ass’n, 2000; H.C.Ansel and N.G.Popovish, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 5th ed., Lea and Febiger, 1990によって証明される。なお、これらの各文献は、技術水準をより良く記述するため、参照によってその内容全体がここに援用される。
【０３９８】
併用療法
本発明の化合物を単独で又は少なくとも１つの追加の活性薬と組み合わせて投与することができる。従って、一実施形態では、本発明は、本発明の１つ以上の化合物を少なくとも１つの追加薬と組み合わせて含む医薬組成物に関する。別の実施形態では、本発明は、LTB4によって媒介される疾患の治療方法であって、治療的に有効な量の本発明の１つ以上の化合物を、治療的に有効な量の少なくとも１つの追加薬と組み合わせて投与する工程を含む方法に関する。
追加活性薬の非限定例としては、スタチン系薬剤(又はHMG-CoAレダクターゼ阻害薬)；コレステロールエステル転送タンパク質(CETP)阻害薬(又は拮抗薬)；フィブラート系薬剤、ナイアシン誘導体、Lp-PLA2-阻害薬(例えば、ダラプラディブ、バレスプラジブ(varespladib))、抗血小板薬及び抗凝固薬が挙げられる。
一実施形態では、追加活性薬がスタチン系薬剤である。別の実施形態では、追加活性薬が、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、及びシンバスタチン
から成る群より選択されるスタチン系薬剤である。
一実施形態では、追加活性薬がCETP阻害薬である。別の実施形態では、追加活性薬が、アナセトラピブ、ダルセトラピブ、エバセトラピブ、TA-8995(Mitsubishi Tanabe Pharma)、ATH-03(Affris)、DRL-17822(Dr. Reddy’s)から成る群より選択されるCETP阻害薬である。さらに別の実施形態では、追加活性薬がダルセトラピブ及びアナセトラピブから選択される。
当業者が予想するように、特定の医薬製剤で利用される本発明の化合物の形態は、該製剤が有効であるために必要とされる適切な物理的特性(例えば、水溶性)を有するように選択される(例えば、塩)。
【国際調査報告】
2015512888.tif 000224
2015512888.tif 000225
2015512888.tif 000226