(57)【要約】本発明は、スピロ環アシルグアニジン及びβ−セクレターゼ酵素（ＢＡＣＥ１）活性の阻害剤としてのその使用、それを含有する医薬組成物、ならびに神経変性障害、認知機能低下、認知機能障害により特徴付けられる障害、認知症、及びβ−アミロイド凝集体の産生により特徴付けられる疾患の処置における治療薬としてそれを使用する方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記：
【表５】
2015511958.tif 000090
2015511958.tif 000091
2015511958.tif 000092
より選択される構造式によって表される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項２】
医薬としての使用のための、請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項３】
薬学的に許容し得る佐剤、希釈剤及び／もしくは担体と混合した請求項１記載の少なくとも１つの化合物又はその薬学的に許容し得る塩を含む、医薬組成物。
【請求項４】
ＢＡＣＥ１介在の障害又は疾患の処置における使用のための、請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項５】
ＢＡＣＥ１介在の障害又は疾患が、神経変性障害、認知機能低下、認知機能障害、認知症、及びβ−アミロイド沈着又は神経原線維変化の産生により特徴付けられる疾患からなる群より選択される、請求項４記載の使用のための化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項６】
障害又は疾患が、アルツハイマー病、トリソミー２１（ダウン症）、オランダ型遺伝性アミロイドーシス脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、老年認知症、脳アミロイド血管症、変性認知症、血管及び変性由来の混合型認知症、パーキンソン病に関連する認知症、進行性核上性麻痺に関連する認知症、皮質基底変性に関連する認知症、アルツハイマー病のびまん性レビー小体型、萎縮型加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）及び緑内障からなる群より選択される、請求項５記載の使用のための化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項７】
障害又は疾患が、アルツハイマー病である、請求項６記載の使用のための化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項８】
障害又は疾患が、緑内障である、請求項６記載の使用のための化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項９】
対象におけるＢＡＣＥ１介在の障害の処置用の医薬の製造のための、請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩の使用。
【請求項１０】
ＢＡＣＥ１介在の疾患又は障害が、神経変性障害、認知機能低下、認知機能障害、認知症、及びβ−アミロイド沈着又は神経原線維変化の産生により特徴付けられる疾患からなる群より選択される、請求項９記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩の使用。
【請求項１１】
障害又は疾患が、アルツハイマー病、トリソミー２１（ダウン症）、オランダ型遺伝性アミロイドーシス脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、老年認知症、脳アミロイド血管症、変性認知症、血管及び変性由来の混合型認知症、パーキンソン病に関連する認知症、進行性核上性麻痺に関連する認知症、皮質基底変性に関連する認知症、アルツハイマー病のびまん性レビー小体型、萎縮型加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）及び緑内障からなる群より選択される、請求項１０記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩の使用。
【請求項１２】
疾患又は障害が、アルツハイマー病である、請求項１１記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩の使用。
【請求項１３】
障害又は疾患が、緑内障である、請求項１１記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩の使用。
【請求項１４】
下記：
【化８０】
2015511958.tif 000093
2015511958.tif 000094
からなる群より選択される化合物；又はその塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連特許出願
本出願は、２０１２年３月５日出願の米国特許仮出願第61/606786号の利益を主張し、同出願のすべての教示が参照により本明細書に組み入れられる。
【０００２】
発明の分野
本発明は、スピロ環アシルグアニジン及びβ−セクレターゼ酵素（ＢＡＣＥ１）活性の阻害剤としてのその使用、それを含有する医薬組成物、ならびに神経変性障害、認知機能低下、認知機能障害により特徴付けられる障害、認知症、及びβ−アミロイド沈着又は神経原線維変化の産生により特徴付けられる疾患の処置における治療薬としてそれを使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
β−アミロイド（また、本明細書において「Ａベータ」又は「Ａβ」とも称する）沈着及び神経原線維変化は、アルツハイマー病（ＡＤ）に関連する２つの主要な病理学的特徴であり、アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）、プレセニリン１及びプレセニリン２における変異に起因する遺伝的関係がある早期発症家族型、ならびに遅発性孤発性ＡＤを含む。臨床的に、ＡＤは、記憶、認知、思考、判断及び配向の喪失によって特徴付けられる。同様に、疾患が進行するにつれて、多重認知機能の全体的障害が発生するまで、運動能力、知覚能力及び言語能力も影響を受ける。これらの認知損失は徐々に生じるが、典型的には４〜１２年で重度の障害そして最終的に死に至る。
【０００４】
β−アミロイド沈着は、優勢的にＡβペプチドの凝集体であり、これは換言するとＡＰＰのタンパク質分解の産物である。より詳細には、Ａβペプチドは、一つ以上のγ−セクレターゼによるＣ末端でのＡＰＰの切断、及びβ−セクレターゼ酵素（ＢＡＣＥ１）（また、β−アミロイド生成経路の一部として、アスパルチルプロテアーゼ及びメマプシン２としても公知である）によるＮ末端でのＡＰＰの切断の結果として生じる。
【０００５】
ＢＡＣＥ活性は、ＡＰＰからのＡβペプチドの産生に直接的に相関し、そして研究は、ますます、ＢＡＣＥの阻害がＡβペプチドの産生を阻害することを指摘している。
【０００６】
アミロイド発生プラーク及び血管アミロイド脈管障害もまた、トリソミー２１（ダウン症）、オランダ型遺伝性アミロイドーシス脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、及び他の神経変性障害の患者の脳を特徴付ける。
【０００７】
カスパーゼ−３媒介の異常なアミロイド前駆体タンパク質プロセシング、実験的緑内障でのＲＧＣにおけるＡβの発現の増加、及び緑内障の患者における硝子体Ａβレベルの低下（網膜Ａβ沈着と一致する）の証拠により、近年、Ａβは、緑内障における網膜神経節細胞（ＲＧＣ）のアポトーシスの発症に関与することが報告されている。アミロイド沈着はまた、萎縮型（dry）加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）に罹患している患者及びＡＭＤの動物モデルにおける黄斑変性症とも関連している。
【０００８】
WO 2010/021680、WO2011/106414及びWO 2010/105179は、β−セクレターゼ阻害剤としてスピロ環骨格を有するスピロ環アシルグアニジンを開示している。
【発明の概要】
【０００９】
発明の概要
本発明は、ＢＡＣＥ１の阻害剤であり、かつ患者における高いβ−アミロイド沈着又はβ−アミロイドレベルによって特徴付けられる疾患又は障害の処置における治療薬として有用な化合物を提供する。開示されたＢＡＣＥ１阻害剤は、非常に強力なＢＡＣＥ１酵素の阻害剤（アッセイ１）であるのみならず、以下：
（１）細胞Ａβアッセイにおける非常に強力な阻害活性（アッセイ２）、
（２）細胞アッセイにおける心臓ｈＥＲＧチャネルに対する選択性（アッセイ３）、及び
（３）細胞リン脂質症アッセイにおけるリン脂質症の誘起に対する低い傾向（アッセイ４）
も示す。
【００１０】
したがって、本発明は、ＢＡＣＥ１阻害剤、心臓ｈＥＲＧチャネルに対する高い選択性、及び低いリン脂質症活性としての高い効力の組み合わせを示す化合物を提供する。
【００１１】
本発明の一つの実施態様は、下記：
【化１】
2015511958.tif 000002
2015511958.tif 000003
より選択される構造式によって表される化合物、又は前述の化合物の任意の薬学的に許容し得る塩である。直前に記載の化合物は、本明細書において「本発明の化合物」と呼ぶ。
【００１２】
本発明の別の実施態様は、医薬としての使用のための、本発明の化合物又はその薬学的に許容し得る塩である。
【００１３】
本発明の別の実施態様は、薬学的に許容し得る佐剤、希釈剤又は担体と混合した本発明の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を含む医薬組成物である。
【００１４】
本発明の別の実施態様は、対象におけるＢＡＣＥ１介在の障害又は疾患の処置における使用のための、本発明の化合物又はその薬学的に許容し得る塩である。
【００１５】
本発明の別の実施態様は、対象におけるＢＡＣＥ１介在の障害の処置用の医薬の製造のための、本発明の化合物又はその薬学的に許容し得る塩の使用である。
【００１６】
本発明の別の実施態様は、対象におけるＢＡＣＥ１介在の障害又は疾患の処置のための、本発明の化合物を含む医薬組成物である。
【００１７】
本発明の別の実施態様は、ＢＡＣＥ１介在の疾患又は障害を有する対象を処置するための方法であって、対象に有効量の本発明の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を投与することを含む方法である。
【００１８】
さらに本発明の別の実施態様は、本発明の化合物の調製において使用される中間体である。これらの中間体は、下記：
【化２】
2015511958.tif 000004
2015511958.tif 000005
より選択される構造式によって表されるか、又は前述の化合物の任意の塩である。
【００１９】
発明の詳細な記載
本発明の化合物は、ｈＥＲＧチャネルに対する選択性及びリン脂質症の誘起に対する低い傾向と共に、ＢＡＣＥ１酵素及びＡβの生成に対して強力な活性を呈する。例えば、本発明の化合物は、ＩＣ５０＜１５nMでＢＡＣＥ１阻害、ＩＣ５０＜２nMで細胞Ａβ産生阻害、１０μMでｈＥＲＧ阻害＜５０％、及び第１有効濃度（ＦＥＣ）＞１５０μMでリン脂質症を示した。これらを合わせた特性は、ヒトにおける病理学的状態の処置のために、特にアルツハイマー病、ならびにＢＡＣＥ１によって介在される他の障害及び疾患の処置に、本発明の化合物を有用にしている。
【００２０】
生体異物によるｈＥＲＧ（ヒト遅延整流性カリウムイオンチャネル遺伝子）チャネルの阻害、そしてそれに続く心再分極の遅延は、Sanguinetti et al. （1995, Cell, Apr. 21, 81(2):299-307）及びそれに続く大量の証拠により確証されたように、特異的な多形性心室性頻脈性不整脈、心室性不整脈（torsade de pointes）のリスクの増大と関連する。早い段階でこのリスクを回避するために、ｈＥＲＧチャネルの異種発現を用いてインビトロ系内のｈＥＲＧ相互作用に対するスクリーニングが一般的に実践されており、このタイプのアッセイはまた、ＩＣＨガイドラインＳ７Ｂにより推奨されるように、後に前臨床候補プロファイリングの重要な部分でもある（International Conference on Harmonization (2005): ICH Topic S 7 B 「ヒト用医薬品の心室再分極遅延（ＱＴ間隔延長）の潜在的可能性に関する非臨床的評価」（www.ich.org/products/guidelines/safety/article/safety-guidelines.html））。このように、本発明の化合物により示されるもののような、低いｈＥＲＧチャネル阻害は、治療上非常に望ましい。
【００２１】
リン脂質症は、過剰なリン脂質が細胞内に蓄積する脂質貯蔵障害である。薬物誘発性リン脂質症は、望ましくない薬物反応である。したがって、有害な副作用を回避するために、リン脂質症の可能性が低い化合物は、ヒトの治療的使用のために好ましい。
【００２２】
以下の表１に提供するデータは、本発明の化合物が、強力なＢＡＣＥ１細胞活性、心臓ｈＥＲＧに対する高い選択性、及びリン脂質症の誘起に対する低い傾向のこの組み合わせを有することを示している。WO 2010/021680及びWO 2010/105179に例示された化合物は、望ましい特性のこの組み合わせを有していないと確信する。加えて、表２は、本発明の特定の化合物が、WO 2010/105179に記載された特定の比較化合物と比べて、ＢＡＣＥ１酵素アッセイにおいて及びまた細胞Ａβアッセイにおいても有意に低いＩＣ５０阻害値を有すことを示すデータを提供する。
【００２３】
本明細書において明確に定義されてない用語については、本開示及び本文に照らして当業者により与えられる意味を有することに留意すべきである。しかし、本明細書で使用するように、特に断りがない限り、下記の用語は指定の意味を有し、下記の慣例に従う。
【００２４】
本発明の化合物が、すべての互変異性形態を示さずに名称又は構造で記述される場合、該化合物及びその薬学的に許容し得る塩にはすべての互変異性体が包含されることを理解されたい。
【００２５】
本発明の化合物が、立体化学を明記しないで名称又は構造で記述される場合、該化合物及びその薬学的に許容し得る塩には、すべての立体異性体、光学異性体及び幾何異性体（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、Ｅ／Ｚ異性体等）及びそのラセミ体、ならびに別個のエナンチオマーの異なる割合での混合物、ジアステレオマーの混合物、又は前述の形態のうちの任意のものの混合物が包含されることを理解されたい。
【００２６】
立体異性体、光学異性体又は幾何異性体が名称又は構造で記述される場合、命名又は描写された立体異性体、光学異性体又は幾何異性体の立体的純度、光学的純度及び／又は幾何的純度は、少なくとも６０％、７０％、８０％、９０％、９９％又は９９．９％（重量）純粋であることを理解されたい。立体異性体、光学異性体及び幾何異性体の純度は、混合物中の命名又は描写された立体異性体、光学異性体及び幾何異性体の重量を、混合物中のすべての立体異性体、光学異性体及び幾何異性体の総重量で割ることによって決定される。
【００２７】
本発明の化合物又はその薬学的に許容し得る塩が命名される又は構造により描写される場合、該化合物の溶媒和物、水和物及び無水形態、ならびにその薬学的に許容し得る塩の溶媒和物、水和物及び無水形態が本発明に包含されることを理解されたい。「溶媒和物」は、溶媒分子が結晶化の間に結晶格子中に取り込まれた結晶形態を指す。溶媒和物には、水、又は非水性溶媒、例えばエタノール、イソプロパノール、ＤＭＳＯ、酢酸、エタノールアミン、及びＥｔＯＡｃを含み得る。水が結晶格子中に取り込まれた溶媒分子である溶媒和物は、典型的には「水和物」と称される。水和物は、化学量論的量の水和物も、種々な量の水を含有する組成物も含む。「無水形態」は、溶媒もしくは水を含まない、又は実質的に結晶構造中に溶媒もしくは水を組み込まれていない化合物を指す（例えば、化合物に対する溶媒又は水の１：１０、１：２０、１：１００又は１：２００未満のモル比）。
【００２８】
塩
句「薬学的に許容し得る」は、本明細書において、堅実な医学判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応又は他の問題又は合併症がなく、かつ妥当な有益性／リスク率に相応している、ヒトおよび動物の組織と接触する使用に適している、化合物、材料、組成物及び／又は剤形を指すために使用される。
【００２９】
本明細書において使用されるとき、「薬学的に許容し得る塩」とは、その酸性又は塩基性塩を作ることにより親化合物が修飾されている、開示化合物の誘導体のことを指す。薬学的に許容し得る塩の例は、非限定的に、アミンのような塩基性残基の鉱酸又は有機酸塩；カルボン酸のような酸性残基のアルカリ又は有機塩；等を包含する。例えば、そのような塩は、アンモニア、Ｌ−アルギニン、ベタイン、ベネタミン、ベンザチン、水酸化カルシウム、コリン、デアノール、ジエタノールアミン（２，２’−イミノビス（エタノール））、ジエチルアミン、２−（ジエチルアミノ）−エタノール、２−アミノエタノール、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−グルカミン、ヒドラバミン、１Ｈ−イミダゾール、リジン、水酸化マグネシウム、４−（２−ヒドロキシエチル）−モルホリン、ピペラジン、水酸化カリウム、１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン（２，２’，２”−ニトリロトリス（エタノール））、トロメタミン、水酸化亜鉛、酢酸、２，２−ジクロロ−酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、２，５−ジヒドロキシ安息香酸、４−アセトアミド−安息香酸、（＋）−ショウノウ酸、（＋）−カンファー−１０−スルホン酸、炭酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、デカン酸、硫酸ドデシル、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、エチレンジアミン四酢酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、Ｄ−グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、Ｄ−グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、２−オキソ−グルタル酸、グリセロリン酸、グリシン、グリコール酸、ヘキサン酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イソ酪酸、ＤＬ−乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、リジン、マレイン酸、（−）−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、ＤＬ−マンデル酸、メタンスルホン酸、ガラクタル酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オクタン酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸（エンボン酸）、リン酸、プロピオン酸、（−）−Ｌ−ピログルタミン酸、サリチル酸、４−アミノ−サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸及びウンデシレン酸からの塩を含む。さらなる薬学的に許容し得る塩は、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛等のような金属からのカチオンで形成されることができる（また、Pharmaceutical salts, Berge, S.M. et al., J. Pharm. Sci., (1977), 66, 1-19を参照のこと）。
【００３０】
本発明の薬学的に許容し得る塩は、塩基性又は酸性部分を含有する親化合物から、慣用の化学的方法により合成することができる。一般に、そのような塩は、遊離の酸又は塩基の形態のこれらの化合物を、水中、又はエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールもしくはアセトニトリルのような有機希釈剤中、又はそれらの混合物中、十分な量の適切な塩基又は酸と反応させることによって、調製することができる。
【００３１】
例えば、本発明の化合物を精製するか又は単離するために有用な、上記以外の酸の塩（例えば、トリフルオロ酢酸塩）もまた、本発明の一部分を構成する。
【００３２】
生物学的データ
ＢＡＣＥ１アッセイ（アッセイ１）
化合物の阻害活性は、市販の基質 HiLyte Fluor（登録商標）488-Glu-Val-Asn-Leu-Asp-Ala-Glu-Phe-Lys-（QXL（登録商標）520）-OH（配列番号：１）（AnaSpec, San Jose, CA）、及び切断型ヒトβ−セクレターゼ（ｍｙｃ−ｈｉｓタグに融合され、かつＨＥＫ２９３／ＢＡＣＥｅｃｔ．細胞からOptiMEM（登録商標）（Invitrogen）中に分泌されたＢＡＣＥ１（アミノ酸１−４５４））を用いて、ＢＡＣＥ１活性の蛍光クエンチングアッセイによって評価した。基質をＤＭＳＯ中、１mg／mLで溶解した。
【００３３】
アッセイは、３８４ウェルプレート内で、総アッセイ容量５０μL中、ＢＡＣＥ１の細胞外ドメインを含むOptiMEM（２４時間かけて採取し、遠心分離により壊死組織片を排除した上清）の存在下、所望の２倍の濃度の試験化合物及び２％ＤＭＳＯを含有する水２５μL、基質ペプチド１μM、２０mMのＮａＯＡｃ（ｐＨ４．４）、及び０．０４％Triton-X100で実施した。一般に、化合物希釈液２５μLをプレートに入れ、続いて、０．２％Triton X-100を含む水で１：１０に希釈したOptiMEM（登録商標）を含有するＢＡＣＥ１ １０μLを添加した。反応は、ＮａＯＡｃ緩衝液中の基質１５μLの添加により開始した。反応物を室温（暗所）でインキュベートし、Envision（登録商標） Multilabel Reader（Perkin Elmer）により、基質の切断を、６０分間の動力学的として記録した（励起波長：４８５nm、蛍光波長：５３８nm）。酵素を含有しないブランクウェルを各プレートに含めた。
【００３４】
蛍光強度は、すべての３８４ウェルで反応の速度を導出するために、時間に対して回帰した。これらの速度は、１％ＤＭＳＯを含有する無阻害対照を１００％として及び酵素の非存在下で行われたブランク対照を０％として用いて、パーセントコントロールを計算するために使用した。ＩＣ５０値は、Assay Explorerを使用して試験化合物濃度に対するパーセントコントロールを当て嵌めて計算した。
【００３５】
Ｈ４−ＡＰＰｗｔ細胞系アッセイ（アッセイ２）
本発明の化合物の細胞効力を、AlphaLISA（PerkinElmer, Cat.# AL288）のようなイムノアッセイを用いて、ヒトＡＰＰを安定的に発現するＨ４神経膠腫細胞株（ATCC, Cat.# HTB-148）におけるＡβ１−ｘのペプチドの産生をモニタリングするアッセイにおいて評価した。試験化合物をＤＭＳＯに溶解し、アッセイにおける化合物の最終濃度の２倍を達成するために、培地（１０％ＦＢＳ及び１％ペニシリン／ストレプトマイシン含有のＤＭＥＭ）で事前に希釈した。２００μLの最終容量で各ウェルが約１０，０００個の細胞を含有するように、試験化合物の２倍溶液及び細胞懸濁液の等容量を、９６ウェル培養プレートに加えた。アッセイにおけるＤＭＳＯの最終濃度は０．２％であった。プレートを３７℃、５％ＣＯ２で５時間インキュベートして、細胞が試験化合物の存在下でウェルの底に付着するのを可能にした。その後、培地を除去し、同じ最終濃度で試験化合物を含有する新鮮な培地と交換した。プレートを３７℃、５％ＣＯ２で１８時間インキュベートした。Ａβ１−ｘの濃度は、製造業者のプロトコルに従ってAlphaLISAイムノアッセイ（PerkinElmer, Cat.# AL288）を使用して決定した。試験化合物を含む各ウェルについてのパーセント阻害値を計算するために、ＤＭＳＯ又はβ−セクレターゼ阻害剤１０μM（ＢＡＣＥ阻害剤ＩＶ、EMD Bioscience, Cat.# 565788）のいずれかを含有するウェル中のＡβ１−ｘの濃度を、それに応じて無阻害対照及びバックグラウンド対照として使用した。これらのパーセント阻害値を、４パラメータ曲線フィッティングを使用して化合物の濃度に対して回帰して、ＩＣ５０値（阻害効果の５０％が観察された化合物の濃度）を、曲線上の屈曲点に対応する化合物濃度として算出した。
【００３６】
ｈＥＲＧ−チャネルアッセイ（アッセイ３）
細胞：
ＨＥＫ（ヒト胚腎臓）２９３細胞を、ｈＥＲＧ ｃＤＮＡで安定的にトランスフェクトした。
【００３７】
ピペットと溶液：
細胞を、下記を含有する浴溶液で灌流した（mM）：ＮａＣｌ（１３７）、ＫＣｌ（４．０）、ＭｇＣｌ２（１．０）、ＣａＣｌ２（１．８）、グルコース（１０）、ＨＥＰＥＳ（１０）、ｐＨ７．４（ＮａＯＨを用いて）。パッチピペットは、水平プラーを使用してホウケイ酸ガラス管から作製されており、下記を含有するピペット溶液で充填した（mM）：Ｋ−アスパラギン酸（１３０）、ＭｇＣｌ２（５．０）、ＥＧＴＡ（５．０）、Ｋ２ＡＴＰ（４．０）、ＨＥＰＥＳ（１０．０）、ｐＨ７．２（ＫＯＨを用いて）。微小電極の抵抗値は、２〜５MΩの範囲であった。
【００３８】
刺激及び記録：
膜電流を、EPC-10パッチクランプ増幅器及びPatchMasterソフトウェアを用いて記録した。ｈＥＲＧ媒介膜電流を、パッチクランプ技術の全細胞構成を使用して、３５℃で記録した。トランスフェクトされたＨＥＫ２９３細胞を−６０mVの保持電位に固定し、ｈＥＲＧ媒介不活性化テール（tail）電流を、１５秒間隔で繰り返される固定振幅を有するパルスパターン（活性化／不活性化：２０００ms間に４０mV； リカバリー：２ms間に−１２０mV； ２msで４０mVに上昇； テール電流の不活性化：５０ms間に４０mV）を使用して誘発した。各パルス間のインターバルの間に、０．２倍に縮小した４つのパルスを、Ｐ／ｎリーク電流差し引き法のために記録した。安全に許容できるリンギングのない記録レベルまで、Ｒｓ補償を用いた。
【００３９】
化合物調製及び適用：
試験化合物の様々な濃度を、検査される様々な細胞のそれぞれに順次適用した。ベースライン電流の定常状態レベルを、第１試験化合物濃度の適用前に、少なくとも６のスイープについて測定した。
【００４０】
試験化合物をＤＭＳＯに溶解してマスターストック溶液を得たが、これをＤＭＳＯでさらに希釈して、より低い濃度のために必要なストック溶液とした。細胞外緩衝液中の最終希釈は、実験を開始する前にそれぞれ、１：１０００希釈工程によりこれらのストックから新たに調製した。
【００４１】
データ分析：
ピーク電流振幅は、＋４０mVまでのランプの後で３ms測定した。ベースライン及び各濃度について、次の濃度を適用する前の最後の３つのスイープのピーク電流を平均した。残留電流（Ｉ／Ｉ０）は、実際の平均ピーク電流と平均ベースラインピーク電流の割合として、各細胞について計算した。結果は、１０μMでパーセント（％）阻害（１−Ｉ／Ｉ０）＊１００％として表示される。
【００４２】
インビトロ・リン脂質症アッセイ（アッセイ４）
試験化合物のリン脂質形成（phospholipidogenic）電位を、ヒト造血Ｕ９３７細胞株を用いてアッセイした。試験原理は、細胞を蛍光色素ナイルレッドで染色することによりリン脂質含量を分析することであった。
【００４３】
Ｕ９３７細胞を、１０％ＦＢＳ、１％ＤＭＳＯ、及び０．００５％ゲンタマイシンを含有するＲＰＭＩ培地中、０．５×１０６細胞／mLで細胞培養プレートに播種した。次いで、細胞を、標準的培養条件下、様々な濃度の試験化合物を含むか又は含まずに、４８時間培養した。
【００４４】
収集のために、細胞を１３０ｘｇで４分間遠心分離し、ＰＢＳで１回洗浄した。次に、２×０．５mLの細胞懸濁液を、非固定細胞の測定のために調製した（ヨウ化プロピジウム（ＰＩ）の生存能力測定用に０．５mL及びナイルレッド測定用に０．５mL）。
【００４５】
残りの細胞を、３．７％ホルムアルデヒドで３０分間固定した。さらなる遠心分離工程の後、細胞をナイルレッド処理溶液１．３mL（１μg／mL）で再懸濁し、室温で５分間インキュベートした。次いで、細胞懸濁液をＰＢＳ ３mLで２回洗浄し、１３０ｘｇで４分間遠心分離した。上清を廃棄し、細胞をＰＢＳ ０．５mLで再懸濁し、フローサイトメトリー測定のために保持した。
【００４６】
０．５mLの非固定細胞サンプルのナイルレッド染色のために、使用準備済ナイルレッド溶液５０μL（１０μg／mL）をサンプル毎に加えた。サンプルを、氷上に５分間保持した。その後、それらを、ＰＢＳ ４mLで１回洗浄（４℃、２５０ｘｇ、８分間）し、最後にＰＢＳ ４００μLに再懸濁し、フローサイトメトリー測定のために保持した。
【００４７】
生存率測定のために、使用準備済ＰＩ溶液１２．５μL（１０μg／mL）を非固定細胞懸濁液０．５mLに添加した。１５分間の氷上でのインキュベーションの後、サンプルをCoulter Epics XL/MCLフローサイトメーターを使用するフローサイトメトリーにより測定した。
【００４８】
各サンプルの細胞の生存率は、チャンネル２（５６８〜５９０nm）でのＰＩ含有量のフローサイトメトリー測定によって決定した。生細胞と死細胞との間の蛍光依存分化のためのカットオフゲートは、細胞培養培地対照サンプルの解析に基づいて規定された。対照サンプルに対して９０％以上の細胞生存率を有するサンプルだけを、リン脂質症について分析した。そのために、各ナイルレッドサンプル（非固定サンプル及び固定サンプル）を、チャネル１（５０４〜５４１nm）及びチャネル４（６６０〜６８０nm）でのフローサイトメトリーによって測定した。
【００４９】
各チャネル毎に、試験サンプルの相対ナイルレッド蛍光強度を、対照サンプルと比較して計算し、対照蛍光強度のパーセントとして表した。試験化合物のリン脂質形成電位及び第一の有効濃度（ＦＥＣ）の評価は、固定細胞及び非固定細胞についての両方の波長における蛍光強度に基づいて手作業で行われた。
【００５０】
ラット脳Ａβ低減アッセイ（アッセイ５）
本発明の化合物のインビボ有効性を、ラット脳Ａβ低減（減少）アッセイにおいて実証し、データを表３に示す。５〜６週齢の雄性Sprague-Dawleyラットを使用して、脳アミロイドペプチドＡβ１−ｘを低減する本発明の化合物の能力を実証した。化合物は、表３に示すように、単一用量で、１％ポリソルベート-80及び０．５％Ｎatrosol（登録商標）で強制経口投与した。動物を、投与の３時間後に屠殺し、脳を切除し、小脳と左右の大脳とに解剖し、液体窒素中で急速冷凍した。
【００５１】
プロテアーゼ阻害剤（cOmplete, Roche Applied Science）を補填した２０mM Tris−ＨＣＬ、ｐＨ８．５、０．２％Triton-X100中、ガラス製Dounceホモジナイザーを用いて、大脳を、４℃でホモジナイズ（重量当たり５容量）した。ホモジネートを１２０，０００ｘｇで４℃にて６０分間遠心分離し、上清を回収し、化学発光検出（Meso-Scale Discovery (MSD), Rockville, MD）を用いるイムノアッセイを使用してＡβ１−ｘを分析した。
【００５２】
ストレプトアビジン９６ウェルプレート（MSD）を、Orbitalシェーカー上で室温にて１時間、５％Blocker A 溶液（MSD）を用いてプレブロックし、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で４回洗浄した。ウェルを、ビオチン化抗体ＳＩＧ−３９１５５（クローン Ｍ３．２、齧歯類Ａβのアミノ酸の１０−１５に対して特異的）の２０ng／ウェルでプリコーティングし、ＰＢＳで４回洗浄した。Ａβ１−ｘの分析のために、切除された脳の溶解物又はＡβ１−４０標準物質（８〜５００pg／mL、２倍増量）のいずれかの２５μLを、絶えず振盪しながら室温で１時間インキュベートした。ウェルをＰＢＳで４回洗浄し、検出抗体（MSDにより供給されるSulfo-TAG標識 抗−Ａβ４０抗体）２５μLを加え、室温で１時間インキュベートした。ＰＢＳで４回洗浄の後、化学発光検出試薬（Read Buffer T, MSD）１５０μLを加え、プレートをMSD Sector Imager 6000機器で読み取った。較正曲線を、非線形４パラメーター回帰モデルに当て嵌め、Ａβ１−ｘの濃度を、切除された脳の溶解物を含有する各ウェル毎に計算した。Ａβ低減の割合を、溶剤のみで処置した動物からの脳について得られた平均Ａβ濃度との差異に基づいて算出した。
【００５３】
表１は、本発明の化合物の下記の特性を示す：  アッセイ１で測定されたＢＡＣＥ１阻害能力、アッセイ２で測定された細胞阻害能力、アッセイ３で測定されたｈＥＲＧ阻害、及びアッセイ４で測定されたリン脂質症の第一有効濃度（ＦＥＣ）。
【００５４】
【表１】
2015511958.tif 000006
2015511958.tif 000007
2015511958.tif 000008
【００５５】
表２は、WO 2010/105179に記載されている特定の比較化合物と比べて、本発明の特定の化合物がＢＡＣＥ１酵素アッセイ（アッセイ１）及び細胞Ａβアッセイ（アッセイ２）において有意により低いＩＣ５０阻害値を有することを示すデータを、提供する。
【００５６】
【表２】
2015511958.tif 000009
【００５７】
アッセイ５に記載のように、脳Ａβを減少させる本発明の化合物の能力を、ラットにおいて実証し、そしてインビボでの有効性のデータを表３に示す。
【００５８】
【表３】
2015511958.tif 000010
【００５９】
処置方法
本発明は、対象において上昇したβ−アミロイド沈着又はβ−アミロイドレベルにより特徴付けられる障害又は疾患の処置において有用である化合物に関し、β−セクレターゼ酵素（ＢＡＣＥ１）活性の阻害は、神経変性障害、認知機能低下、認知機能障害により特徴付けられる障害、認知症、及びβ−アミロイド沈着又は神経原線維変化の産生により特徴付けられる疾患の治療、寛解又は予防を含むがこれらに限定されず、治療上有効である。
【００６０】
本発明の化合物は、アルツハイマー病、トリソミー２１（ダウン症）、オランダ型遺伝性アミロイドーシス脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、老年認知症、脳アミロイド血管症、変性認知症、血管及び変性由来の混合型認知症、パーキンソン病に関連する認知症、進行性核上性麻痺に関連する認知症、皮質基底変性に関連する認知症、アルツハイマー病のびまん性レビー小体型、萎縮型加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）及び緑内障の処置に有用である。「中央地理的萎縮」としても知られている、ＡＭＤの「萎縮」形態は、神経感覚網膜下の網膜色素上皮層への萎縮に起因し、これが、目の中央部の光受容体（桿体及び錐体）の損失により視力低下を引き起こす。この病態に対して医学的又は外科的処置は現在のところ利用不可能である。これまでのところ利用可能な処置（例えば、国立眼研究所（National Eye Institute）によって提案された）は、萎縮黄斑変性症の進行を遅らせ得る抗酸化剤である、ルテイン及びゼアキサンチンの高用量と一緒にビタミンサプリメントの使用が含まれる。緑内障は、目内部の流体圧力が増し、それにより視神経及び視力の低下に不可逆的な損傷を引き起こす疾患である。Ａβは、実験的緑内障においてアポトーシス網膜神経節細胞と共局在し、かつ用量及び時間依存的様式で有意な網膜神経節細胞のアポトーシスを誘導する。
【００６１】
したがって、本発明は、医薬として使用するための化合物又はその薬学的に許容し得る塩に関する。
【００６２】
さらに、本発明は、β−セクレターゼ酵素（ＢＡＣＥ１）活性の阻害が治療上有効である、疾患及び／又は病態の処置における化合物の使用に関する。
【００６３】
さらに、本発明は、神経変性障害、認知機能低下、認知機能障害により特徴付けられる障害、認知症、及びβ−アミロイド沈着又は神経原線維変化の産生により特徴付けられる疾患の処置における化合物の使用に関する。
【００６４】
したがって、本発明は、アルツハイマー病、トリソミー２１（ダウン症）、オランダ型遺伝性アミロイドーシス脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、老年認知症、脳アミロイド血管症、変性認知症、血管及び変性由来の混合型認知症、パーキンソン病に関連する認知症、進行性核上性麻痺に関連する認知症、皮質基底変性に関連する認知症、アルツハイマー病のびまん性レビー小体型、萎縮型ＡＭＤ及び緑内障の処置における本発明の化合物の使用に関する。
【００６５】
本発明はまた、それを必要とする患者における過剰なＢＡＣＥ１活性に関する又は関連する障害の処置のための方法であって、該患者に有効量の開示化合物又はその薬学的に許容し得る塩を投与することを含む、方法を提供する。本発明はまた、それを必要とする対象におけるＢＡＣＥ１活性を阻害するための方法であって、対象に有効量の少なくとも１つの開示化合物又はその薬学的に許容し得る塩を投与すること及び／又は対象の受容体と有効量の少なくとも１つの開示化合物又はその薬学的に許容し得る塩とを接触させることを含む、方法を提供する。本発明はまた、それを必要とする対象におけるβ-アミロイド沈着を寛解させるための方法であって、該対象に有効量の少なくとも１つの開示化合物又はその薬学的に許容し得る塩を投与することを含む、方法を提供する。
【００６６】
本発明は、それを必要とする対象におけるＢＡＣＥ１介在の障害を処置する又は寛解するための治療法であって、それを必要とする対象に有効量の本明細書において記載された本発明の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩もしくはその組成物を投与することを含む、治療法を含む。
【００６７】
本明細書において使用されるとき、用語「対象」及び「患者」は、互換的に使用してもよく、処置を必要とする哺乳動物、例えば、ペット（例えば、イヌ、ネコなど）、家畜（例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギなど）及び実験動物（例えば、ラット、マウス、モルモットなど）を意味する。典型的には、対象は処置を必要とするヒトである。
【００６８】
本明細書において使用されるとき、用語「処置すること」又は「処置」は、所望の薬理学的及び／又は生理学的効果を得ることを指す。効果は、予防的（すなわち、障害又は疾患が発生する可能性を減少させること）又は治療的であることができ、これには、部分的又は十分に、以下の結果の一つ以上を達成することを含む：疾患、障害または症候群の程度を部分的に又は完全に減少させること；臨床症状又は障害に関連する指標を寛解する又は改善すること；あるいは疾患、障害又は症候群の進行の可能性を遅らせる、阻害する又は減少させること。
【００６９】
１日当たり利用可能な本発明の化合物の用量範囲は、通常、０．１〜３０００mg、好ましくは１〜２０００mg、より好ましくは１０〜１０００mg、最も好ましくは５０〜５００mgである。各用量単位は、好都合には０．１〜１０００mg、好ましくは２５〜２５０mgを含有し得る。
【００７０】
実際の薬学的有効量又は治療用量は、当然、当業者に公知の要素、例えば、患者の年齢及び体重、投与の経路ならびに疾患の重篤度に依存するであろう。いずれの場合でも、本組み合わせ（combination）は、患者の特有の状態に基づき、薬学的に有効な量を送達することを可能にする用量及び方法で投与されるであろう。
【００７１】
医薬組成物
本発明の化合物を投与するための適切な製剤は、当業者には明らかであろうし、かつ例えば、錠剤、丸剤、カプセル剤、坐剤、ロゼンジ剤、トローチ剤、液剤、シロップ剤、エリキシル剤、サッシェ剤、注射剤、吸入剤、及び粉末剤等を含む。医薬活性化合物の含量は、組成物全体の０．１〜９５wt.-％、好ましくは５〜９０wt.-％の範囲内にあるべきである。
【００７２】
適切な錠剤は、例えば、１種以上の本発明の化合物を、公知の賦形剤、例えば、不活性希釈剤、担体、崩壊剤、佐剤、界面活性剤、結合剤及び／又は滑沢剤と混合することによって得てもよい。錠剤はまた、幾つかの層からなってもよい。
【００７３】
併用療法
一つの実施態様において、本発明は、本明細書において記載された疾患又は障害を処置する又は寛解するための併用療法を含む。併用療法は、本発明の少なくとも１つの化合物を、下記群より選択される１つ以上の薬剤と組み合わせて投与することを含む：例えば、γセクレターゼ阻害剤又はモジュレーター；Ａβオリゴマー又はＡβ原線維の形成をブロッキングするアミロイド凝集阻害剤（例えば、ELND-005）；直接的又は間接的に作用する神経保護及び／又は疾患修飾物質；抗−酸化体（例えば、ビタミンＥ又はギンコライド）；抗炎症作用物質（例えば、ＣＯＸ阻害剤である、付加的に又は排他的にＡβ低下特性を有するＮＳＡＩＤ）；ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤（スタチン）；アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（例えば、ドネペジル、リバスチグミン、タクリン、ガランタミン、タクリン）；ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト（例えば、メマンチン）；ＡＭＰＡ受容体アゴニスト；ＡＭＰＡ受容体陽性モジュレーター、ＡＭＰＡｋｉｎｅ、モノアミン受容体再取り込み阻害剤、神経伝達物質の濃度又は放出を調節する物質；成長ホルモンの分泌を誘導する物質（例えば、イブタモレン・メシラート及びカプロモレリン）；ＣＢ−１受容体アンタゴニスト又はインバースアゴニスト；抗生物質（例えば、ミノサイクリン又はリファンピシン）；ＰＤＥ２、ＰＤＥ４、ＰＤＥ５、ＰＤＥ９、ＰＤＥ１０阻害剤、ＧＡＢＡＡ受容体インバースアゴニスト、ＧＡＢＡＡ受容体アンタゴニスト、ニコチン性受容体アゴニスト又は部分アゴニスト又は陽性モジュレーター、α４β２ニコチン性受容体アゴニスト又は部分アゴニスト又は陽性モジュレーター、α７ニコチン性受容体アゴニスト又は部分アゴニスト又は陽性モジュレーター；ヒスタミンＨ３アンタゴニスト、５ＨＴ−４アゴニスト又は部分アゴニスト、５ＨＴ−６アンタゴニスト、α２−アドレノ受容体アンタゴニスト、カルシウムアンタゴニスト、ムスカリン受容体Ｍ１アゴニスト又は部分アゴニスト又は陽性モジュレーター、ムスカリン受容体Ｍ２アンタゴニスト、ムスカリン受容体Ｍ４アンタゴニスト、代謝型グルタミン酸−受容体５陽性モジュレーター、抗うつ薬、例えば、シタロプラム、フルオキセチン、パロキセチン、セルトラリン及びトラゾドン；抗不安薬、例えば、ロラゼパム及びオキサゼパム；抗精神病薬、例えば、アリピプラゾール、クロザピン、ハロペリドール、オランザピン、クエチアピン、リスペリドン及びジプラシドン、ならびに本発明の化合物の効力及び／又は安全性を増大させ、及び／又は望ましくない副作用が低減されるようなやり方受容体又は酵素を調節する他の物質。本発明の化合物はまた、上記の疾患及び病態の処置のための免疫療法（例えば、Ａβもしくはその一部との能動免疫化、又はヒト化抗−Ａβ抗体もしくはナノボディとの受動免疫化）と組み合わせて使用し得る。
【００７４】
併用療法は、本発明の化合物と１つ以上の他の薬剤の併用投与（co-administration）、該化合物及び１つ以上の他の薬剤の連続投与（sequential administration）、化合物及び１つ以上の他の薬剤を含有する組成物の投与、又は該化合物及び１つ以上の他の薬剤を含有する別個の組成物の同時投与（simultaneous administration）を含む。
【００７５】
実験の部
化合物の調製方法
本発明の化合物は、容易に入手可能な試薬及び出発物質を利用する従来の方法を用いて調製することができる。本発明の化合物の調製において使用される試薬は、商業的に得ることができるか、又は文献に記載された標準的な手順によって調製することができるかのいずれかである。
【００７６】
マイクロ波反応は、Discover SPシステムを使用してＣＥＭ反応器中で行った。ＮＭＲデータが提示される場合、スペクトルは、Varian-400（４００ＭＨｚ）で得られた結果であり、かつ重水素化溶媒を基準として括弧内に示されるプロトンの数、多重度及び結合定数と共にテトラメチルシランからのppm低磁場として報告される。化合物は、以下に記載するような基本的な分取ＨＰＬＣ法によって精製した。
【００７７】
方法１：
移動相Ａ：水（０．０５％アンモニア溶液を含む）； 移動相Ｂ：ＡＣＮ； 流速：２５mL／分； 検出：ＵＶ ２２０nm／２５４nm； カラム：Phenomenex Gemini C18 ２５０＊３０mm＊５um
カラム温度：３０℃
時間（分単位）          ％Ａ          ％Ｂ
０．０                ６８          ３２
１２．００              ３８          ６２
１２．２０                ０        １００
１３．５                  ０        １００
１３．７                ９０          １０
【００７８】
方法２：
移動相Ａ：水（０．０５％アンモニア溶液を含む）； 移動相Ｂ：ＡＣＮ； 流速：２５mL／分； 検出：ＵＶ ２２０nm／２５４nm； カラム：Durashell C18 ２５０＊３０mm＊５um； カラム温度：３０℃
時間（分単位）          ％Ａ          ％Ｂ
０．０                ６７          ３３
１２．００              ４７          ５３
１２．２０                ０        １００
１３．５                  ０        １００
１３．７                ９０          １０
【００７９】
ＬＣ−ＭＳデータは、以下のクロマトグラフィー条件を利用することによって得た：
ＨＰＬＣシステム：Waters ACQUITY； カラム： Waters ACQUITY CSH（商標） C18 １．７μM
ガードカラム：Waters Assy. Frit、０．２μM、２．１mm； カラム温度：４０℃
移動相Ａ：ＴＦＡ：水（１：１０００、ｖ：ｖ）、移動相Ｂ：ＴＦＡ：ＡＣＮ（１：１０００、ｖ：ｖ）； 流速：０．６５mL／分； 注入量：２μL； 収集時間：約１．５分間
【００８０】
勾配プログラム：
時間（分）          Ｂ％
０                １０
０．８            ９０
１．２０          ９０
１．２１          １０
【００８１】
質量分析計パラメータ
質量分析計：Waters SQD； イオン化：陽性エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）； モードスキャン（０．２秒毎に１００〜１４００m／z）； ＥＳキャピラリー電圧：３．５kv； ＥＳコーン電圧：２５Ｖ； ソース温度：１２０℃； 脱溶媒和温度：５００℃； 脱溶媒和ガス流：窒素設定６５０（Ｌ／時間）； コーンガス流：窒素設定５０（Ｌ／時間）
【００８２】
実施例１０の工程２、及び中間体３８のの代替合成の工程１及び２について、以下のクロマトグラフィー条件及び計測手段を使用した：
ＬＣ−ＭＳデータは、以下のクロマトグラフィー条件を利用することによって得た：
ＨＰＬＣシステム：      Agilent 1100シリーズ
カラム：                Zorax Eclipse XDB-C8、２．１×５０mm
カラム温度：            ３５℃
移動相：                Ａ：ギ酸：水（１：１０００、ｖ：ｖ）
Ｂ：ギ酸：ＡＣＮ（１：１０００、ｖ：ｖ）
【００８３】
勾配プログラム：
時間（分）          Ｂ％
０              ５
３            ９５
４．５        ９５
５．０          ５
流速：            ０．６０mL／分
注入量：          ２μL
保持時間：        約１〜４分
収集時間：        約５分間
【００８４】
質量分析計パラメータ
質量分析計：              Agilent 77
イオン化：                陽性エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）
モード：                  スキャン（０．２秒毎に１００〜８００m／z）
ＥＳキャピラリー電圧：    ３．５kv
ＥＳコーン電圧：          ２５Ｖ
ソース温度                １２０℃
脱溶媒和温度：            ５００℃
脱溶媒和ガス流：          窒素    設定６５０（Ｌ／時間）
コーンガス流：            窒素    設定  ５０（Ｌ／時間）
【００８５】
実施例２７について、以下の以下のクロマトグラフィー条件及び計測手段を使用した：
ＨＰＬＣシステム：        Waters Alliance／ＤＡ−及びＭＳ−検出器
カラム：                  Waters  XBridge C18、４．６×３０mm、３．５μm
【００８６】
勾配プログラム： 
時間［分］      ％溶液            ％溶液          流速［mL／分］      温度［℃］
［Ｈ２Ｏ、０．１％ ＴＦＡ］  ［メタノール］
０．０          ９５                ５                ４                ６０
１．６            ０            １００                ４                ６０
１．８５          ０            １００                ４                ６０
１．９          ９５                ５                ４                ６０
【００８７】
ＳＦＣ分離及び化合物の特性は、以下の方法により実施した。
【００８８】
方法Ａ：
機器：Thar SFC 80； カラム：ＡＤ ２５０mm＊３０mm、５um； 移動相：Ａ：超臨界ＣＯ２、Ｂ：ＩＰＡ（０．０５％ ＤＥＡ）、６０mL／分でＡ：Ｂ＝８０：２０； カラム温度：３８℃； ノズル圧力：１００Bar； ノズル温度：６０℃； 蒸発温度：２０℃； トリマー温度：２５℃； 波長：２２０nm。
【００８９】
方法Ｂ：
機器：SFC MG2； カラム：ＯＪ ２５０mm＊３０mm、５um； 移動相：Ａ：超臨界ＣＯ２、Ｂ：ＭｅＯＨ（０．０５％ ＤＥＡ）、７０mL／分でＡ：Ｂ＝９０：１０； カラム温度：３８℃； ノズル圧力：１００Bar； ノズル温度：６０℃； 蒸発温度：２０℃； トリマー温度：２５℃； 波長：２２０nm。
【００９０】
下記の略語により言及され得る、下記の技術、溶媒及び試薬：
【表４】
2015511958.tif 000011
2015511958.tif 000012
【００９１】
実施例１
【化３】
2015511958.tif 000013
【００９２】
工程１：  中間体３の合成
【化４】
2015511958.tif 000014
無水ＴＨＦ（９００mL）中の化合物１（５０．０ｇ、２３６mmol）とアクリル酸メチル（４２．０ｇ、４７２mmol）との混合物を、０℃で予備冷却し、ｔ−ＢｕＯＫ（３１．８ｇ、２８４mmol、１．１当量）を均等な分割で３０分間かけて加え、次に混合物を１時間かけて室温に温め、室温で４０分間撹拌した。ＤＭＦ（２００mL）及びＥｔＩ（７４ｇ、４７２mmol）をこの反応混合物に加え、室温で一晩撹拌した。ＴＨＦを減圧下で除去した。残留物をＨ２Ｏ（３００mL）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、濃縮して、粗化合物２（１２０．０ｇ）を得た。この生成物を次の工程でそのまま使用した。
【００９３】
ＤＭＳＯ（９００mL）中の化合物２（１２０．０ｇ、３１０mmol）とＬｉＣｌ（１３０．０ｇ、３１００mmol）との混合物を、一晩還流した。混合物を水（３Ｌ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×４００mL）で抽出した。分離した有機相を乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２０：１）により精製して中間体３（１５ｇ、２０％）を与えた。
1H NMR: (CDCl3): δ 7.91 (s, 1H), 7.74 (dd, J＝8.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J＝8.0 Hz, 1H), 3.80 (s, 2H), 2.48-2.53 (m, 2H), 2.33-2.49 (m, 1H), 2.15-2.23 (m, 1H), 1.75-1.95 (m, 4H), 1.21-1.40 (m, 1H), 0.88 (t, J＝8.0 Hz,3H)。
【００９４】
工程２：  中間体５の合成
【化５】
2015511958.tif 000015
ＴＨＦ（２０mL）とＭｅＯＨ（５mL）との混合物に、−７８℃で、中間体３（６．０ｇ、１８．７mmol）、ＮａＢＨ４（３５５mg、９．３mmol）及びＣｅＣｌ３．７Ｈ２Ｏ（７０mg、０．１９mmol）を加えた。混合物を−７８℃で２０分間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（３０mL）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（４００mL×４）で抽出した。ＥｔＯＡｃ相を合わせ、濃縮して粗化合物４（６．５ｇ、粗）を得た。ＤＭＦ（１００mL）中の化合物４（６．５ｇ、２０．０mmol）とＮａＨ（３．２ｇ、８０．０mmol）との混合物に、０℃で、ＭｅＩ（１１．４ｇ、８０．０mmol）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をＨ２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、濃縮して、粗生成物を得て、これをシリカゲルカラム（溶離剤： 石油エーテル：酢酸エチル ２０：１〜１５：１）により精製して、中間体５（３．５ｇ、５６％）を得た。
LC-MS: tR＝1.315分、MS (ESI) m/z 339.1 [M+H]+。
1H NMR: (CDCl3): δ 7.88 (s, 1H), 7.69 (dd, J＝8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J＝8.4 Hz, 1H), 3.39 (s, 3H), 2.97 (s, 2H), 2.88-2.94 (m, 1H), 2.21-2.26 (m, 1H), 1.81-1.87 (m, 1H), 1.70-1.78 (m, 1H), 1.40-1.59 (m, 4H), 1.12-1.39 (m, 2H), 0.88 (t, J＝8.0 Hz, 3H).
【００９５】
工程３：  中間体６Ａ及び６Ｂの合成
【化６】
2015511958.tif 000016
乾燥ＴＨＦ（４０mL）中の中間体５（３．５ｇ、１０．４mmol）とチタン（IV）エトキシド（２３．７ｇ、１０４mmol）の混合物を、室温で１時間撹拌した。（Ｓ）−Ｎ−tert−ブチルスルフィンアミド（１．６ｇ、１１．６mmol）を加え、得られた混合物を８０℃でＮ２雰囲気下、一晩撹拌した。次に反応混合物を冷まし、水（４００mL）を加え、濾過した。水層をＥｔＯＡｃ（３×４００mL）で抽出した。分離した有機相を合わせ、乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル： ＥｔＯＡｃ＝２０：１）により精製して、下記の順序で溶出した化合物が中間体６Ａ（１．５ｇ、３３％）及び６Ｂ（１．５ｇ、３３％）を与えた。
【００９６】
工程４：  中間体７Ｂの合成
【化７】
2015511958.tif 000017
無水ＴＨＦ（２０mL）中のエトキシ−エテン（１．３ｇ、１７．０mmol）の混合物に、−７８℃でＮ２雰囲気下、ｔ−ＢｕＬｉ（１３．０mL、１７．０mmol、ヘキサン中１．３M）を滴下し、２０分間撹拌した。次に得られた混合物を０℃でさらに４５分間撹拌した。この混合物に−７８℃で、中間体６Ｂ（１．５ｇ、３．４mmol）を、無水ＴＨＦ（２０mL）中、滴下し、２．５時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０mL）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×３００mL）で抽出した。有機相を合わせ、濃縮して、残留物を与え、これをシリカゲルカラム（石油エーテル： ＥｔＯＡｃ＝２０：１）により精製して、中間体７Ｂ（１．２ｇ、６９％）を得た。
【００９７】
工程５：  中間体８Ｂの合成
【化８】
2015511958.tif 000018
中間体７Ｂ（１．２ｇ、２．４mmol）をＤＣＭ：ＭｅＯＨ（５：１、２０mL）に加え、混合物を−７８℃に冷却し、オゾンを混合物に２０分間泡立て入れた。次に混合物をＮ２でパージし、Ｍｅ２Ｓで−７８℃にて処理した。次に反応物を室温に温まるにまかせ、３時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を分取ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝３：１）により精製して、化合物８Ｂ（８６０mg、７０％）を与えた。
LC-MS: tR=1.351分、MS (ESI) m/z 516.1 [M+H]+。
【００９８】
工程６：  中間体９Ｂの合成
【化９】
2015511958.tif 000019
ＭｅＯＨ（１０mL）中の化合物８Ｂ（８６０mg、１．７mmol）に、ジオキサン中４M ＨＣｌ溶液（２mL）を加えた。得られた混合物を３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、粗化合物９Ｂ（８００mg）を得た。残留物をさらなる精製をせずに次の工程で使用した。
【００９９】
工程７：  中間体１０Ｂの合成
【化１０】
2015511958.tif 000020
ＤＭＦ（１５mL）中の中間体９Ｂ（５００mg、１．９mmol）、Ｚｎ（ＣＮ）２（３００mg、２．６mmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１５０mg、０．１６mmol）、ｄｐｐｆ（１６０mg、０．３２mmol）及びＺｎ粉塵（６０mg、０．９mmol）の懸濁液を、ＣＥＭマイクロ波反応器中、１２０℃下、３時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（溶離剤： 石油エーテル：ＥｔＯＡｃ ２０：１〜８：１）により精製して化合物１０Ｂ（１５０mg、４０％）を得た。
【０１００】
工程８：  中間体１１Ｂの合成
【化１１】
2015511958.tif 000021
中間体１０Ｂ（１５０mg、０．４２mmol）を、ＤＣＭ（１０mL）、Ｈ２Ｏ（１０mL）及びＮａＨＣＯ３（３５０mg、４．２mmol）に加えた。この混合物に、チオホスゲン（１００mg、０．８４mmol）を激しく撹拌しながら加え、室温で５０分間撹拌し、ＤＣＭ（３×４０mL）で抽出した。有機層をブライン（２×４０mL）で洗浄し、乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、粗化合物１１Ｂ（１５０ｇ、９３％）を得て、これをさらなる精製をせずに次の工程で使用した。
【０１０１】
工程９：  中間体１２Ｂの合成
【化１２】
2015511958.tif 000022
ＴＨＦ（５mL）中の化合物１１Ｂ（１５０mg、０．３９mmol）の混合物に、２−アミノメチルピリミジン（６７mg、０．７８mmol）及びＴＥＡ（３９５mg、３．９０mmol）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０mL）で抽出した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）により精製して、１２Ｂ（１００mg、７０％）を得た。
LC-MS: tR=1.204分 MS (ESI) m/z 462.2 [M+H]+。
【０１０２】
工程１：  実施例１の合成
【化１３】
2015511958.tif 000023
ＭｅＯＨ（１０mL）中の化合物１２Ｂ（１００mg、０．２２mmol）に、ＮＨ４ＯＨ（３mL）を、続いてｔ−ＢｕＯ２Ｈ（１mL）を加えた。添加の後、混合物を室温で２４時間撹拌した。混合物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（０．５mL）溶液でクエンチした。残留物をＥｔＯＡｃ（２０mL）とＨ２Ｏ（１０mL）とに分配した。有機層を分離し、ブライン（１０mL）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をＨＰＬＣ（方法１）により精製して、実施例１の化合物（１４．６０mg、１５％）を与えた。
LC-MS:  tR=0.933分、MS (ESI) m/z 445.2 [M+H]+。
1H NMR: (CD3OD): δ 8.74 (d, J=5.2 Hz, 2H), 7.61 (dd, J=7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.45 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.35 (t, J=5.2 Hz, 1H), 4.94 (s, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.17 (s, 2H), 2.80-2.87 (m, 1H), 2.08-2.13 (m, 1H), 1.90-1.94 (m, 1H), 1.38-1.85 (m, 2H), 1.22-1.39 (m, 3H), 1.12-1.18 (m, 2H), 0.76 (t, J=8.0 Hz, 3H)。
【０１０３】
実施例２
【化１４】
2015511958.tif 000024
【０１０４】
以下のスキームに示すように、この化合物は、実施例１からの中間体１０Ｂから合成した。
【化１５】
2015511958.tif 000025
工程１：  中間体１３の合成
ＴＨＦ（５．０Ｌ）中のチオウレア（２３ｇ、３０２mmol）の撹拌した溶液に、アルゴン下、０℃で、水素化ナトリウム（２９．９ｇ、７５５mmol、鉱油中６０％）を加えた。５分後、水浴を取り外し、反応混合物を室温で１０分間撹拌した。混合物を再び０℃に冷却し、二炭酸ジ−tert−ブチル（１３８ｇ、６３５mmol）を加え、その温度で３０分間の撹拌の後で水浴を取り外した。得られたスラリーを室温でさらに２時間撹拌した。次に反応物を飽和ＮａＨＣＯ３（５００mL）の水溶液でクエンチした。反応混合物を水（５．０Ｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×２．０Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、中間体１３（８０ｇ、９６％）を白色の固体として与え、これをさらなる精製をせずに次の工程で使用した。
【０１０５】
中間体１３（４．１４ｇ、１５．０mmol）と無水ＴＨＦ（３００mL）との混合物に、ＮａＨ（鉱油中６０％、７２０mg、１８．０mmol）を０℃で加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次にＴＦＡＡ（３．４７ｇ／２．３３mL、１６．５mmol）を加え、撹拌をさらに１時間続けた。次に、無水ＴＨＦ（１３０mL）中の４−（アミノメチル）テトラヒドロピラン（２．５ｇ、１６．５mmol）及びＥｔ３Ｎ（３．０３ｇ／４．１６mL、３０．０mmol）を加え、得られた反応物を室温で一晩撹拌した。Ｈ２Ｏ（１５０mL）を加えて反応物をクエンチし、混合物物をＥｔＯＡｃ（３×２００mL）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、溶媒を減圧下除去した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物１３（３．５４ｇ、８６％）を白色の固体として得た。
LCMS: tR=0.973分; MS (ESI) m/z 219 [M-t-Bu]+。
【０１０６】
工程２：  中間体１４の合成
ＤＭＦ ３０mL中の化合物１０Ｂ（２．５ｇ、７．０mmol）の混合物に、化合物１３（２．３ｇ、８．４mmol）、ＥＤＣＩ（２．５ｇ、１４．０mmol）及びＤＩＥＡ（１．７ｇ、１４．０mmol）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。それをＥｔＯＡｃ（３×８０mL）で抽出し、ブライン（３×５０mL）で洗浄し、乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）により精製して、１４（２．７ｇ、７５％）を得た。
LC-MS: tR=0.972分、MS (ESI) m/z 495.3 [M-t-Bu]+。
【０１０７】
工程３：  実施例２の合成
ＤＣＭ（３０mL）中の中間体１４（２．７ｇ、４．９mmol）の混合物に、ＴＦＡ（６mL）を加えた。添加の後、混合物を室温で１時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３溶液により、反応混合物をｐＨ８．０〜９．０に調整した。有機層を減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により精製して、実施例２の化合物（１．８３ｇ、８３％）を白色の固体として与えた。
LC-MS: tR=0.897分、MS (ESI) m/z 451.2 [M+H]+。
1H-NMR: (CD3OD): δ 7.66 (dd, J=8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.51 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 3.92-3.98 (m, 2H), 3.37-3.43 (m, 7H), 3.20 (m, 2H), 2.78-2.83 (m, 1H), 2.16-2.20 (m, 1H), 1.87-2.03 (m, 1H), 1.71-1.77 (m, 1H), 1.58-1.62 (m, 1H), 1.51-1.54 (m, 2H), 1.28-1.37 (m, 7H), 1.09-1.10 (m, 1H), 0.76 (t, J=7.6 Hz, 3H)。
【０１０８】
実施例３
【化１６】
2015511958.tif 000026
【０１０９】
中間体１８の合成
【化１７】
2015511958.tif 000027
【０１１０】
工程１：  中間体１６の合成
無水ＴＨＦ（２０mL）中の化合物１５（２．０ｇ、１０．６mmol）の混合物を、臭化メチルマグネシウム（１４mL、４２mmol、Ｅｔ２Ｏ中３．０M）の溶液に−３０℃で窒素雰囲気下、加えた。混合物を−３０℃で４時間撹拌し、次に０℃で撹拌しながら、水（４０mL）及びＨＣｌ水溶液（５０mL、１M ）の添加によりクエンチした。混合物を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×５０mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×５０mL）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗中間体１６（２．１ｇ、１００％粗）を無色の油状物として与え、これを精製せずに次の工程で直接使用した。
1H NMR: (CDCl3): δ 4.97 (br, 1H), 3.10 (s, 2H), 2.17 (br, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.20 (s, 6H)。
【０１１１】
工程２：  中間体１７の合成
無水ＤＣＭ（５０mL）中の中間体１６（３．０ｇ、１５．９mmol、粗）の混合物に、ＤＡＳＴ（２．３mL、１７．４mmol）を−７８℃で窒素雰囲気下、加えた。混合物を−７８℃で１時間撹拌し、一晩、室温に温まるにまかせた。次に混合物を０℃に冷却し、０℃でゆっくりと撹拌しながら、飽和ＮａＨＣＯ３水層（３０mL）の添加によりクエンチした。混合物を分離し、水層をＤＣＭ（２×２０mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×３０mL）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗中間体１７（２．５ｇ、７６％粗）を与え、これを精製せずに次の工程で直接使用した。
1H NMR: (CDCl3): δ 4.82 (br, 1H), 3.30-3.35 (d, J=6.0 Hz, 1H), 3.24-3.26 (d, J=6.0 Hz, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.37 (s, 3H), 1.35 (s, 3H)。
19F NMR: (CDCl3 400 MHz): δ -144.93。
【０１１２】
工程３：  中間体１８の合成
無水ＤＣＭ（１０mL）中の中間体１７（２．０ｇ、１０．５mmol、粗）の混合物に、撹拌しながら、ＨＣｌ−ジオキサンの混合物（１０mL、４０mmol、ジオキサン中４M ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、その後に溶媒を減圧下で濃縮した。残留物をＤＣＭ：石油エーテル（１：１）（３×１０mL）の混合物で洗浄し、沈殿物を回収し、減圧下で乾燥させて、粗化合物１８（１．１ｇ）を与え、これを精製せずに次の工程で直接使用した。
1H NMR: (CD3OD): δ 3.15-3.25 (d, J=20.0 Hz, 2H), 1.51 (s, 3H), 1.48 (s, 3H)。
19F NMR: (CDCl3 400 MHz): δ -147.59。
【０１１３】
実施例３
【化１８】
2015511958.tif 000028
実施例３は、実施例１からの中間体１１Ｂから、実施例１と同じ手順に従いかつ実施例１工程９の中間体１８を用いて合成した。
LC-MS: tR=1.12分、MS (ESI) m/z 427 [M+H]+。
1H-NMR: (CD3OD) δ 7.65 (dd, 1H, J=8, 2 Hz), 7.51 (d, 1H, J=8 Hz), 7.31 (s, 1H), 3.72 (dd, 2H, J=22, 4 Hz), 3.37 (s, 3H), 3.20 (ap q, 2H, J=16 Hz), 2.82 (m, 1H), 2.18 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.79-1.70 (m, 1H), 1.52-11.22 (m, 10H), 1.21-1.09 (m, 1H), 0.77 (t, 3H, J=7 Hz)。
【０１１４】
実施例４
【化１９】
2015511958.tif 000029
【０１１５】
中間体２５の合成
【化２０】
2015511958.tif 000030
【０１１６】
工程１：  中間体２０の合成
tert−ブタノール（５０mL）中のジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オン（１９、５０．０ｇ、５００mmol）と２−クロロアセトニトリル（３５．０ｇ、３５０mmol）との混合物を、３０分間撹拌した。この混合物に、tert−ブタノール（５００mL）中のｔ−ＢｕＯＫ（６０ｇ、５５０mmol）の溶液を４０分間かけて加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。それを水で希釈し、１０％ＨＣｌでクエンチした。反応混合物を元の容量の１／３まで濃縮し、ジエチルエーテルで４回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、中間体２０（５７ｇ）を得て、これを精製せずに次の工程で直接使用した。
【０１１７】
工程２：  中間体２１の合成
中間体２０（５７ｇ）を、ポリプロピレン瓶中のジクロロメタン（２００mL）と混合した。瓶を０℃に冷却し、７０％フッ化水素−ピリジン（５０mL）をゆっくりと加えた。混合物を一晩室温に温まるにまかせた。反応混合物を酢酸エチル（５００mL）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注いだ。泡立ちが止むまで、追加の固体ＮａＨＣＯ３を使用して混合物を注意深く中和した。有機層を単離し、水層を酢酸エチル（３×５００mL）で抽出した。合わせた有機層を１％ ＨＣｌ水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮して粗中間体２１（５４ｇ）を与え、これを精製せずに次の工程で直接使用した。
1H NMR: (CDCl3): δ 4.37 (m, 2H), 3.96-2.70 (m, 4H), 1.97 - 1.81 (m, 4H)。
【０１１８】
工程３：  中間体２２の合成
２−プロパノール（１０００mL）及び水（２５０mL）中の中間体２１（５４ｇ；３４０mmol）の混合物に、０℃で、水素化ホウ素ナトリウム（２０ｇ、５０９mmol）を加えた。混合物を撹拌し、３時間かけて室温に温まるにまかせた。反応物をアセトンでクエンチし、さらに１時間撹拌した。デカントすることによって清澄な液体を固体から分離した。追加のＥｔＯＡｃを使用して固体を洗浄し、デカントした。合わせた有機溶液を濃縮した。残留物を、ヘキサン中の５〜２０％ ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、中間体２２（２２ｇ、３工程で４０％）を液体として与えた。
1H NMR: (CDCl3): δ:3.82-3.77 (m, 4H), 3.72-3.52 (dd, J=20.8, 6.4 Hz, 2H), 2.69(s, 1H), 1.82-1.60 (m, 4H)。
【０１１９】
工程４：  中間体２３の合成
ＤＣＭ（２００mL）中の中間体２２（２０ｇ、１５０mmol）とトリエチルアミン（２２．７ｇ、２２５mmol）との混合物に、ＭｓＣｌ（２５．８ｇ、２２５mmol）を０℃で加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、次に水を加えた。水層をＤＣＭ（２×２００mL）で抽出した。溶媒を乾燥させ、除去して、粗中間体２３（３０ｇ、１００％）を得て、これをさらなる精製せずに次の工程で使用した。
1H NMR: (CDCl3): δ: 4.22 (d, J=20.0 Hz, 2H), 3.87-3.82 (m, 4H), 3.06(s, 3H), 1.88-1.68(m, 4H)。
【０１２０】
工程５：  中間体２４の合成
ＤＭＦ（１５０mL）を含む中間体２３（１０ｇ、４７mmol）の混合物に、ＮａＮ３（１６ｇ、２５０mmol）及びＮａＨＣＯ３（９．３mg、１００mmol）を１２０℃で加えた。混合物を１２０℃で２０時間撹拌し、反応物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×３００mL）で抽出した。溶媒を乾燥させ、減圧下で除去して、粗中間体２４（８ｇ）を得て、これをさらなる精製せずに次の工程で使用した。
【０１２１】
工程６：  中間体２５の合成
酢酸エチル（１００mL）中の中間体２４（８ｇ、５０mmol）の混合物に、Ｐｄ／Ｃ（０．８ｇ、１０％含有）を窒素雰囲気下で加え、混合物を脱気し、水素と３回交換した。最終混合物を室温で、１atmの水素雰囲気下、２４時間撹拌した。触媒をCelite（登録商標）パッドを通して濾別し、ＥｔＯＡｃ（２×５０mL）で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮して、中間体２５（５．３ｇ、８０％）を与えた。
1H NMR: (CD3OD): δ 3.83-3.79 (m, 4H), 2.76-2.71 (d, J=8.0 Hz, 2H), 1.83-1.65 (m, 4H)。
19F NMR: (CD3OD, 400 MHz ) δ: -169.66。
【０１２２】
実施例４
【化２１】
2015511958.tif 000031
実施例４を中間体１１Ｂから、実施例１について記載した同じ手順に従って、工程９で２−ピリミジルメタンアミンの代わりに中間体２５を用いて合成した。
LC-MS: tR=0.98分、MS (ESI) m/z 469 [M+H]+。
1H-NMR: (CD3OD) δ 7.64 (d, 1H, J=8 Hz), 7.50 (d, 1H, J=8 Hz), 7.31 (s, 1H), 3.84-3.65 (m, 6H), 3.36 (s, 3H), 3.19 (ap q, 2H, J=16 Hz), 2.81 (m, 1H), 2.17 (m, 1H), 1.89-1.66 (m, 6H), 1.50-1.37 (m, 3H), 1.34 (m, 2H), 1.20-1.11 (m, 1H), 0.76 (t, 3H, J=8 Hz)。
【０１２３】
実施例５
【化２２】
2015511958.tif 000032
【０１２４】
工程４：  中間体７Ａの合成
【化２３】
2015511958.tif 000033
無水ＴＨＦ（２０mL）中のエトキシエテン（１．３ｇ、１７．０mmol）の混合物に、−７８℃でＮ２雰囲気下、ｔ−ＢｕＬｉ（１３．０mL、１７．０mmol、ヘキサン中１．３M ）を滴下し、混合物を２０分間撹拌した。次に得られた混合物を０℃でさらに４５分間撹拌し、無水ＴＨＦ（２０mL）中の化合物６Ａ（１．５ｇ、３．４mmol）を加え、２．５時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０mL）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×３００mL）で抽出した。有機相を合わせ、濃縮して、粗生成物を与えた。それをシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２０：１）により精製して、化合物７Ａ（１．２ｇ、６９％）を得て、これを次の工程でそのまま使用した。
【０１２５】
工程５：  中間体８Ａの合成
【化２４】
2015511958.tif 000034
ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５：１（２０mL）中の化合物７Ａ（１．２ｇ、２．４mmol）の混合物を、−７８℃に冷却し、オゾンを混合物中に２０分間泡立て入れた。混合物をＮ２でパージし、Ｍｅ２Ｓ（５mL）で−７８℃にて処理し、次に室温に温まるにまかせ、３時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を分取ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝３：１）により精製して、化合物８Ａ（８６０mg、７０％）を与えた。
LC-MS: tR=1.333分; MS (ESI) m/z 516.1 [M+H]+。
【０１２６】
工程６：  中間体９Ａの合成
【化２５】
2015511958.tif 000035
ＭｅＯＨ（１０mL）中の化合物８Ａ（８６０mg、１．７mmol）の混合物に、ジオキサン中４M ＨＣｌ溶液（２mL）を加えた。得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、粗化合物９Ａ（８００mg）を得て、これをさらなる精製せずに次の工程で使用した。
LC-MS: tR=0.976分; MS (ESI) m/z 361.1 [M+H]+。
【０１２７】
工程７：  中間体１０Ａの合成
【化２６】
2015511958.tif 000036
ＤＭＦ（１５mL）中の化合物９Ａ（５００mg、１．９mmol）、Ｚｎ（ＣＮ）２（３００mg、２．６mmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１５０mg、０．１６mmol）、ｄｐｐｆ（１６０mg、０．３２mmol）及びＺｎ粉塵（６０mg、０．９mmol）の混合物を、ＣＥＭマイクロ波反応器中、１２０℃に３時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮して、残留物をシリカゲルカラム（溶離剤： 石油エーテル：ＥｔＯＡｃ ２０：１〜８：１）により精製して、化合物１０Ａ（３００mg、４０％）を得た。
LC-MS: tR=0.880; MS (ESI) m/z 308.1 [M+H]+。
【０１２８】
工程８：  中間体１１Ａの合成
【化２７】
2015511958.tif 000037
ＤＣＭ（１０mL）、Ｈ２Ｏ（１０mL）中の１０Ａ（３００mg、０．８４mmol）とＮａＨＣＯ３（６５５mg、８．４mmol）との混合物に、チオホスゲン（１８０mg、１．６８mmol）を加えた。混合物を５０分間撹拌し、次にＤＣＭ（３×４０mL）で抽出し、ブライン（２×４０mL）で洗浄し、乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、粗化合物１１Ａ（３００ｇ）を得て、これをさらなる精製せずに次の工程で使用した。
【０１２９】
工程９：  中間体１２Ａの合成
【化２８】
2015511958.tif 000038
ＴＨＦ（１０mL）中の化合物１１Ａ（２００mg、０．５０mmol）に、Ｒ−（２−アミノメチル）テトラヒドロフラン（６１mg、０．６mmol）及びトリエチルアミン（２mL、５．０mmol）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０mL）で抽出した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）により精製して、１２Ａ（１８０mg、７９％）を得た。
【０１３０】
工程１０：  実施例５の合成
【化２９】
2015511958.tif 000039
ＭｅＯＨ（１０mL）及びＮＨ４ＯＨ（３mL）中の中間体１２Ａ（２５０mg、０．５４mmol）の混合物を、ｔ−ＢｕＯ２Ｈ（１mL、ヘキサン中９M ）の溶液に加え、室温で２４時間撹拌した。反応物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（０．５mL）によりクエンチした。残留物をＥｔＯＡｃ（２０mL）とＨ２Ｏ（１０mL）とに分配した。有機層を分離し、ブライン（１０mL）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をＨＰＬＣ（方法１）により精製して、実施例５（８９．１０mg、５２％）を与えた。
LC-MS: tR=0.971分、MS (ESI) m/z 437.2 [M+H]+。
1H NMR: (CD3OD): δ 7.60 (dd, J=8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.46 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 4.08-4.01 (m, 1H), 3.63-3.90 (m, 4H), 3.33 (s, 3H), 3.09-3.20 (m, 2H), 2.74-2.79 (m, 1H), 1.80-2.06 (m, 5H), 1.65-1.78 (m, 1H), 1.55-1.64 (m, 2H), 1.29-1.35 (m, 3H), 1.07-1.29 (m, 1H), 0.89-0.96 (m, 1H), 0.85 (t, J=7.6 Hz, 3H)。
【０１３１】
実施例６
【化３０】
2015511958.tif 000040
【０１３２】
工程１：  中間体２７の合成
【化３１】
2015511958.tif 000041
オーブン乾燥した３Ｌ容量のフラスコに６−ブロモ−１−インダノン（１００ｇ、４７３．８mmol）、アクリル酸メチル（８６．４ｇ、９０mL、９９５mmol、２．１当量）及び無水ＴＨＦ（８００mL）を入れ、フラスコを氷−水冷却浴中に浸漬し、撹拌した。最初に、ｔＢｕＯＫ（０．５ｇ）を注意深く加え、２分後、ｔＢｕＯＫ（０．５ｇ）の第２の部分を加えた。冷却浴を取り外し、残りのｔＢｕＯＫ（６３ｇ）を均等な分割で２０分かけて加えた（総量６４ｇ、５６８．６mmol、１．２当量）。混合物を室温でさらに２時間撹拌した。ＤＭＦ（２４０mL）を反応混合物に加え、続いてＭｅＩ（１３４．６ｇ、６０mL、９４７．６mmol、２．０当量）を加え、混合物をさらに２時間撹拌した。反応物を１０％クエン酸溶液でクエンチした。次に反応混合物を減圧下で濃縮して、大部分の溶媒を除去した後、それを濾過した。ケークを水で、続いてＭｅＯＨで洗浄して、粗中間体２６（２００ｇ）を与え、これを次の工程で直接使用した。
【化３２】
2015511958.tif 000042
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１．８Ｌ／１．８Ｌ）中の化合物２６（２００ｇ、５４７．６mmol、粗）の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（９２ｇ、２１９０mmol、４．０当量）を加えた。混合物を室温で１６時間、次に７０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮してＴＨＦを除去し、濾過した。ケークをＨ２Ｏで洗浄し、次にそれをＭｅＯＨ（５０mL）と一緒に数分間撹拌し、再び濾過し、追加量のＭｅＯＨ（５０mL）で洗浄した。固体を回収して、中間体２７（７５ｇ、５１．７％）を与えた。
【０１３３】
工程２：  中間体２９の合成
【化３３】
2015511958.tif 000043
三口フラスコに、ＣｅＣｌ３．７Ｈ２Ｏ（１．２ｇ、３．３mmol）及び無水ＭｅＯＨ（６０mL）を窒素雰囲気下で入れ、撹拌して清澄な溶液を得た。化合物２７（１０．０ｇ、３２．６mmol）及び無水ＴＨＦ（２４０mL）を窒素雰囲気下で加え、混合物を−７８℃に冷却した。ＮａＢＨ４（０．４ｇ、１３．０mmol）を、激しく撹拌しながら、−７８℃で窒素雰囲気下、加えた。混合物を−７８℃で２０分間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００mL）及びＨ２Ｏ（２００mL）を−７８℃で撹拌しながら添加することによって、反応混合物をクエンチした。混合物をゆっくりと周囲温度に温まるのにまかせた。混合物をＥｔＯＡｃ（３×１５０mL）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（２×２００mL）、ブライン（２×２００mL）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、残留物を、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ（２０：１〜３：１）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して中間体２８（７．５ｇ、７５％）を与えた。
LC-Ms: tR=3.195分: MS (ESI) m/z 311.0 [M+H]+。
1H NMR: (CDCl3): δ 7.59 (s, 1H), 7.22-7.25 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.88-6.91 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.80-6.81 (d, J=2.4 Hz, 1H), 5.84 (s, 1H), 4.87 (s, 2H), 4.31-4.36 (m, 2H), 3.50-3.55 (q, J=6.8 Hz, 2H), 3.15-3.25 (m, 1H), 3.09-3.14 (d, J=15.6 Hz, 1H), 3.00-3.06 (d, J=15.2 Hz, 1H), 1.90-2.10 (m, 3H), 1.25-1.50 (m, 5H), 1.15-1.25 (t, J=6.4 Hz, 3H)。
【０１３４】
【化３４】
2015511958.tif 000044
ＤＭＦ（２０mL）中の化合物２８（６．１８ｇ、２０mmol）の混合物に、ＮａＨ（鉱油中６０％、０．９６ｇ、４０mmol）を０℃で加えた。次に混合物を０℃で２時間撹拌し、次にＭｅＩ（３．５mL）を混合物に加え、一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（４０mL）及びＨ２Ｏ（４０mL）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×６０mL）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、溶媒を除去して、中間体２９（５．０ｇ）を与えた。
【０１３５】
工程２：  中間体３０Ａ及び３０Ｂの合成
【化３５】
2015511958.tif 000045
ＴＨＦ（１００mL）中の中間体２９（５．０ｇ、１５．３mmol）の溶液に、Ｔｉ（ＯＥｔ）４（３５．０ｇ、１５３mmol）を加えた。室温で１時間撹拌した後、（Ｓ）−Ｎ−tert−ブチルスルフィンアミド（７．４ｇ、６１．２mmol）を加えた。反応混合物を還流温度で一晩撹拌し、混合物をＨ２Ｏ（８０mL）とＥｔＯＡｃ（８０mL）とに分配した。混合物を濾過し、濾液をＥｔＯＡｃ（３×８０mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０mL）で洗浄し、乾燥させ、濃縮して残留物を与えた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２０：１）により精製し、下記の順序で溶出して、中間体３０Ａ（１．６ｇ、３５％）及び３０Ｂ（１．４ｇ、３３％）を与えた。
【０１３６】
実施例６の合成
【化３６】
2015511958.tif 000046
中間体３０Ａをさらに、実施例５の工程４〜１０に説明されているように合成した。工程９において、２−アミノメチルピリミジンをＲ−（２−アミノメチル）テトラヒドロフランの代わりに使用した。
LC-MS: tR=1.05 MS (ESI) m/z 431.4 [M+H]+。
1H NMR: (CD3OD): δ 8.78 (d, J=4.8 Hz, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.75 (dd, J=6.0, 1.6 Hz, 1H), 7.56 (d, J=8.4 Hz, 1H) 7.44 (t, J=5.2 Hz 1H), 5.16 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.24 (m, 2H), 2.79 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 1.74 (m, 1H), 1.65 (d, J=6.8 Hz, 1H), 1.39-1.57 (m, 4H), 0.99 (d, J=6.4 Hz, 3H)。
【０１３７】
実施例７
【化３７】
2015511958.tif 000047
これを、実施例６に記載された同様の手順により合成した。中間体３０Ａをさらに、実施例１の工程４〜１０に記載のように合成した。（２−メトキシ）エチルアミンを工程９で使用し、続いて、工程１０で記載のように酸化させて、実施例７を得た。
LC-MS: tR=1.08分、MS (ESI) m/z 397 [M+H]+。
1H NMR: (CD3OD) δ 7.74 (d, 1H, J=8 Hz), 7.63 (d, 1H, J=1 Hz), 7.57 (d, 1H, J=8 Hz), 4.02-3.95 (m, 1H), 3.89-3.83 (m, 1H), 3.54 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 3.24 (ap q, 2H, J=16 Hz)), 2.75 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 1.79 (dt, 1H, J=13, 2 Hz), 1.56 (m, 1H), 1.41 (m, 3H), 1.14 (t, 1H, J=13 Hz), 1.01 (d, 3H, J=6 Hz)。
【０１３８】
実施例８
【化３８】
2015511958.tif 000048
これを、実施例６に記載された同様の手順により合成した。（３−メチルオキセタン−３−イル）メタンアミンを実施例１の工程９に記載のように使用し、続いて工程１０に記載のように酸化させて、実施例８を得た。
LC-MS: tR=0.930分、MS (ESI) m/z 423.0 [M+H]+。
1H NMR: (CD3OD): δ 7.66-7.64 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.51-7.49 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 4.72-4.67 (m, 2H), 4.29-4.25 (m, 2H), 3.74-3.59 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.25-3.14 (m, 2H), 2.74-2.67 (m, 1H), 2.08-2.03 (m, 1H), 1.80-1.53 (m, 3H), 1.30 (m, 5H), 1.08 (m, 1H), 0.90 (m, 3H)。
【０１３９】
実施例９
【化３９】
2015511958.tif 000049
これを、実施例６に記載された同様の手順により合成した。４−（アミノメチル）ピリミジンを実施例１の工程９に記載のように使用し、続いて実施例６の工程１０に記載のように酸化させて、実施例９を得た。
LCMS: tR=0.88分、MS (ESI) m/z 431.2 [M+H]+。
1H NMR: (CD3OD): δ 9.05 (s, 1H), 8.70-8.71 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.60-7.62 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.44-7.47 (m, 3H), 4.86 (s, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.10-3.20 (q, 2H), 2.70-2.71 (m, 1H), 2.04-2.06 (m, 1H), 1.70 (m, 2H), 1.491 (m, 1H), 1.30-1.33 (m, 2H), 1.15-1.18 (m, 1H), 0.95-0.96 (d, J=6.0 Hz, 3H)。
【０１４０】
実施例１０
【化４０】
2015511958.tif 000050
【０１４１】
工程１：  中間体３２の合成
【化４１】
2015511958.tif 000051
無水ＴＨＦ（１Ｌ）中の６−ブロモ−インダン−１−オン（１００．００ｇ、４７３．８mmol）の混合物に、０℃で、ｔ−ＢｕＯＫ（５８．５ｇ、５２１．２mmol、１．１当量）を加え、２分後、混合物を室温に温め、さらに１０分間撹拌した後、メタクリル酸メチル（４９．８ｇ、５３．２mL、４９７．５mmol、１．０５当量）を一度に加えた。２時間後、アクリル酸メチル（４９．０ｇ、５１．２mL、５６８．６mmol、１．２当量）を反応混合物に加えた。室温で３時間後、ＭｅＩ（１０１ｇ、４４．３mL、７１０．７mmol、１．５当量）を反応混合物に加え、それを１６時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（１Ｌ）を、続いてＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（７９．５ｇ、１８９５．２mmol、４．０当量）を加え、混合物を室温で２８時間撹拌した。ＴＨＦを減圧下で除去した。残留物をＨ２Ｏ（１Ｌ）で希釈し、濾過し、濾液が中性になるまでＨ２Ｏで洗浄した。生成物をＭｅＯＨで洗浄して、中間体３２（５０ｇ）を得た。
【０１４２】
工程２：  中間体３３の合成
【化４２】
2015511958.tif 000052
ＴＨＦ（６００mL）中の中間体３２（６０．０ｇ、１８６．９mmol）とＦｅＣｌ３（３３．０ｇ、２０５．５mmol、１．１当量）との混合物に、ＮａＢＨ３ＣＮ（２９．４ｇ、３６７．１mmol、２．５当量）を０℃で加えた。混合物を室温に温まるにまかせ、室温で１時間撹拌した。反応物を水の添加によりクエンチし、ＴＨＦを減圧下で除去した。それをＤＣＭ（３×２００mL）で抽出した。合わせた有機相をＨ２Ｏ及びブラインで洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を与え、これを、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物３３（２５．２ｇ、４２％）及び３３Ａ（１２．０ｇ）を生成した。
LC-MS: tR=1.239分、MS (ESI) m/z 323.1 [M+H]+。
1H-NMR (CDCl3): δ: 7.889-7.894 (s, 1H), 7.671-7.696 (d, 1H), 7.311-7.332 (d, 1H), 3.605 (s, 1H), 2.981 (s, 2H), 1.769-1.797 (m, 4H), 1.072-1.082 (m, 2H), 1.019-1.056 (m, 6H)。
【０１４３】
工程２：  中間体３３の代替合成
【化４３】
2015511958.tif 000053
ＦｅＣｌ３（６．０ｇ、３７．０mmol）とトルエン（６０mL）との混合物を０℃に冷却した。次にＴＨＦ（４８mL）中の化合物３２（１１．９ｇ、３７．０mmol）の混合物を、上述の混合物に加えた。混合物を０℃で５分間撹拌し、次に−１０℃に冷却した。ＴＨＦ（１２mL）中のｔ−ＢｕＮＨ２−ＢＨ３（３．５ｇ、４０．７mmol）の溶液を、反応混合物に−１０℃で滴下した。反応混合物を約−１０℃で３０分間撹拌し、６N ＨＣｌ水溶液（１０mL）でクエンチし、約０℃で３０分間撹拌し、次に室温に温まるにまかせた。混合物を濃縮してＴＨＦを除去し、トルエン（６０mL）を加えた。水層を除去し、有機相を水（３×６０mL）で洗浄した。有機相を１／２の容量まで濃縮し、５０℃に加熱して溶液を得て、次に１時間かけて０℃に冷却し、０℃で１時間保持した。固体を濾過し、冷（０℃）トルエン（１２mL）で洗浄し、減圧下で乾燥させて、化合物３３（９．９３ｇ、８３％）を与えた。
LC-MS: tR=2.36分、MS (ESI) m/z 323.0/325.0 [M+H]+
【０１４４】
工程３：  中間体３４の合成
【化４４】
2015511958.tif 000054
化合物３３（２０．０ｇ、６１．９mmol）とＤＭＦ（２００mL）との混合物に、ＮａＨ（５．０ｇ、１２３．８mmol、２．０当量）を０℃で加えた。次にそれを０℃で１５分間撹拌し、ＭｅＩ（１７．６ｇ、１２３．８mmol、２．０当量）を０℃で加えた。次にそれを室温に温め、室温で１．５時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をＨ２Ｏ及びブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得て、これをシリカゲルカラム（溶離剤： 石油エーテル：ＥｔＯＡｃ １００／１〜５／１）により精製して、中間体３４（２０ｇ、９６．２％）を得た。
【０１４５】
工程４：  中間体３５の合成
【化４５】
2015511958.tif 000055
乾燥ＴＨＦ（２００mL）中の化合物３４（２０．０ｇ、５９．３mmol）とチタン（IV）エトキシド（１０８．２ｇ、４７４．４mmol）との混合物を、室温で１時間撹拌した。（Ｓ）−Ｎ−tert−ブチルスルフィンアミド（２９ｇ、２３７．２mmol）を加えた。得られた混合物をＮ２雰囲気下、８０℃で一晩撹拌した。次に反応混合物を冷却し、水（４００mL）を加えた。混合物を濾過し、水層をＥｔＯＡｃ（３×４００mL）で抽出した。分離した有機相を乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を与えた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２０：１）により精製して、中間体３５（１８．４ｇ、７０．５％）を与えた。
【０１４６】
工程５：  中間体３６の合成
【化４６】
2015511958.tif 000056
ｔ−ＢｕＬｉ（１３１mL、１７０．３mmol，ヘキサン中１．３M ）を無水ＴＨＦ（１００mL）中のエチルビニルエーテル（１２．３ｇ、１７０．３mmol、５．０当量）の溶液に、−７８℃でＮ２下、滴下し、２０分間撹拌した。次に得られた混合物を０℃でさらに４５分間撹拌した。溶液を−７８℃に再冷却し、無水ＴＨＦ（５０mL）中の化合物３５（１５．０ｇ、３４．１mmol）を滴下し、混合物を−７８℃で２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０mL）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×３００mL）で抽出した。有機相を濃縮して残留物を与え、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、中間体３６（１１ｇ、６４．７％）及び３６Ａ（１．４４１ｇ、１００％純粋）を得た。
LC-MS tR=5.676分; MS (ESI) m/z 514.2 [M+H]+。
1H-NMR (CD3OD): δ 7.546 (s, 1H), 7.454-7.479 (d, 1H), 7.208-7.228 (d, 1H), 4.620-4.755 (d, 1H), 4.373-4.381 (m, 1H),4.048-4.055 (m, 1H), 3.844-3.903 (m, 2H), 3.458-3.474 (s, 3H), 2.986-3.000 (m, 2H), 2.326-2.377 (m, 1H), 1.969-2.001 (m, 1H), 1.671 (s, 1H), 1.457-1.520 (t, J=12 Hz, 3H),1.373-1.408 (m, 2H), 1.328 (s, 9H), 1.169-1.278 (m, 5H), 1.073-1.106 (d, 3H)。
【０１４７】
工程５：  中間体３７の合成
【化４７】
2015511958.tif 000057
ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５：１（４０mL）中の中間体３６（４．８ｇ、９．３７mmol）の混合物を、−７８℃に冷却し、オゾンを混合物に２０分間泡立て入れた。次に混合物をＮ２でパージし、Ｍｅ２Ｓ（１０mL）で−７８℃にて処理し、次に室温に温まるにまかせ、３時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに（石油エーテル： ＥｔＯＡｃ＝２０：１〜８：１）より精製して、中間体３７（３．５ｇ、７２．９％）を与えた。
LC-MS tR=1.297分; MS (ESI) m/z 516.1 [M+H]+。
1H NMR (CDCl3): δ7.84 (s, 1H), 7.42-7.44 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.09-7.11 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.40 (s, 1H), 4.26-4.39 (m, 2H), 3.44 (s, 3H), 2.93-2.97 (d, J=15.6 Hz, 1H), 2.70-2.74 (d, J=15.2 Hz, 1H), 2.22-2.30 (t, J=10.0 Hz, 1H), 1.75-1.79 (m, 1H), 1.61-1.66 (m, 1H), 1.54-1.57 (m, 2H), 1.32-1.38 (m, 4H), 1.14 (s, 9H), 1.06-1.08 (d, J=6.0 Hz, 3H), 0.89-0.91 (d, J=6.0 Hz, 3H), 0.67-0.74 (m, 1H)。
【０１４８】
工程６：  中間体３８の合成
【化４８】
2015511958.tif 000058
ＭｅＯＨ（１０mL）中の化合物３７（８６０mg、１．７mmol）に、ジオキサン中の４M ＨＣｌ溶液（２mL）を加えた。得られた混合物を３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、粗中間体３８（８００mg）を得た。残留物をさらなる精製をせずに次の工程で使用した。
【０１４９】
中間体３８の代替合成
工程１：  中間体３９の合成
【化４９】
2015511958.tif 000059
中間体６（５．００ｇ、１１．４mmol）、ジエトキシアセトニトリル（３．５mL、２４．４mmol）及びＴＨＦ（５０mL）の混合物を−７℃に冷却し、ＬＤＡ（２５．０mL、４５．０mmol、ＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼン中１．８M ）で滴下処理した。混合物を−７〜−２℃で２時間撹拌し、次に水（５０mL）及び飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２５mL）でクエンチした。ヘキサン（１００mL）を加え、層を分離した。有機層を水、ブラインで洗浄し、濃縮して粗中間体３９（９．００ｇ、１３９％）を与え、これを次の工程で直接使用した。
LC-MS: tR=3.74分、MS (ESI) m/z 523.2/525.2 [M-OEt+H]+
【０１５０】
工程２：  中間体３８の合成
【化５０】
2015511958.tif 000060
ＥｔＯＨ（３０mL）中の上記中間体３９（９．００ｇ、１１．４mmol）の混合物を、６N ＨＣｌ水溶液（２０mL）で処理した。反応混合物を７５℃で２４時間加熱し、室温に冷ました。反応物をトルエン（５０mL）で抽出し、次に２N ＮａＯＨ水溶液（約６０mL）を用いて水相をｐＨ＝８に塩基性化した。トルエン（１００mL）を加え、層を撹拌し、分離した。有機層をＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄し、濃縮した。ヘキサンを加え、溶液を再び濃縮して、粗中間体３８（３．４７ｇ、７４％）を与え、これを次の工程で直接使用した。
LC-MS: tR=0.86分、MS (ESI) m/z 410.2/412.2 [M+H]+
【０１５１】
工程７：  中間体４０の合成
【化５１】
2015511958.tif 000061
中間体４０を、中間体１０Ａの工程７に記載したような類似の方法で合成した。それを次の工程で直接使用した。
【０１５２】
工程８：  中間体４１の合成
【化５２】
2015511958.tif 000062
中間体４１を、中間体１１Ａの工程８に記載したような類似の方法で合成した。粗中間体４１を次の工程で直接使用した。
【０１５３】
工程９：  中間体４２の合成
【化５３】
2015511958.tif 000063
中間体４２を、中間体１２Ａの工程９に記載したような類似の方法で合成した。粗中間体４２を次の工程で直接使用した。
【０１５４】
工程１０：  実施例１０の合成
【化５４】
2015511958.tif 000064
ＥｔＯＨ（８mL）中の中間体４２（４００mg、０．８mmol）の溶液に、ＮＨ３−Ｈ２Ｏ（１mL）及びtert−ブチルヒドロペルオキシド（１mL）を加えた。添加の後、混合物を室温で１２時間撹拌した。溶媒を減圧下での蒸発により除去した。残留物を分取ＨＰＬＣ方法１により精製して、実施例６（６５．０mg、収率２０％）を与えた。
LC-Ms: tR=0.945分、MS (ESI) m/z 463.2 [M+H]+。
1H NMR:(CD3OD) δ 8.65-8.70 (s, 2H), 7.60-7.65 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.45-7.55 (m, 2H), 4.95-5.00 (s, 2H), 3.40-3.45 (s, 3H), 3.10-3.20 (m, 2H), 2.30-2.40 (m, 1H), 1.70-1.80 (m, 3H), 1.45-1.55 (m, 1H), 1.25-1.35 (m, 2H), 0.90-1.00 (m, 6H)。
19F NMR (400 MHz, MeOD): -141.57
【０１５５】
実施例１１
【化５５】
2015511958.tif 000065
実施例１１を実施例１０に記載された手順によって合成した。工程９において、（３−メチルオキセタン−３−イル）メタンアミンを（５−フルオロピリミジン）−２−メチルアミンの代わりに使用して、実施例１１を得た。
LC-MS: tR=0.96分、MS (ESI) m/z 437 [M+H]+。
1H NMR: (CD3OD): δ7.75 (dd, J=7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.68 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.56 (d, J=7.6 Hz, 1H), 4.60 (d, J=6.4 Hz, 2H), 4.32 (dd, J=8.0, 6.4 Hz, 2H), 3.97 (d, J=15.6 Hz, 1H), 3.69 (d, J=15.6 Hz, 1H), 3.44 (s, 3H), 3.25 (m, 2H), 2.44 (t, J=10.0 Hz, 1H), 1.81-1.75 (m, 2H), 1.67 (m, 1H), 1.41 (s, 3H), 1.36 (m,  1H), 1.30-1.21 (m, 2H), 1.07 (d, J=6.4 Hz, 3H), 0.98 (d, J=6.4 Hz, 3H)。
【０１５６】
実施例１２
【化５６】
2015511958.tif 000066
実施例１２を実施例１０に記載された手順によって合成した。工程９において、２−アミノオキセタンを（５−フルオロピリミジン）−２−メチルアミンの代わりに使用して、実施例１２を得た。
LC-MS: tR=0.91分、MS (ESI) m/z 409 [M+H]+。
1H NMR: (CD3OD): δ7.75 (dd, J=7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.71 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.56 (d, J=7.6 Hz, 1H), 5.28 (m, 1H), 5.13 (dd, J=14.0, 6.8 Hz, 2H), 4.87 (dd, J=8.0, 6.4 Hz, 2H), 3.44 (s, 3H), 3.26 (m, 2H), 2.43 (t, J=10.0 Hz, 1H), 1.85-1.77 (m, 2H), 1.68 (m, 1H), 1.35-1.18 (m,  3H), 1.03 (d, J=6.4 Hz, 3H), 0.97 (d, J=6.4 Hz, 3H)。
【０１５７】
実施例１３
【化５７】
2015511958.tif 000067
実施例１３を実施例１０に記載された手順によって合成した。工程９において、オキセタン−３−イルメタンアミンを（５−フルオルピリミンド）−２メチルアミンの代わりに使用して、実施例１３を得た。
LC-MS: tR=0.904分; MS (ESI) m/z 423.3 [M+H]+。
1H NMR: (CD3OD): δ 7.60-7.62 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.45-7.47 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 4.69-4.73 (d, J=7.2 Hz, 2H), 4.44-4.49 (d, J=7.2 Hz, 2H), 3.85-3.91 (m, 1H), 3.74-3.80 (m, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.34-3.38 (m, 1H), 3.08-3.22 (m, 2H), 2.32-2.37 (t, J=10.0 Hz, 1H), 1.61-1.71 (m, 3H), 1.38 (m, 1H), 1.19-1.23 (m, 1H), 0.92-0.99 (m, 7H)。
【０１５８】
実施例１４
【化５８】
2015511958.tif 000068
実施例１４を実施例１０に記載された手順によって合成した。工程９において、（Ｓ）−２−（アミノメチル）−テトラヒドロフランを（５−フルオロピリミジン）−２−メチルアミンの代わりに使用して、実施例１４を得た。
LC-MS: tR=1.02分、MS (ESI) m/z 437 [M+H]+。
1H NMR :(CD3OD): δ 7.75 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.53 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 4.16 (m, 1H), 3.96 (m, 1H), 3.83 (m, 1H), 3.70 (m, 2H), 3.50 (s, 3H), 3.30 (d, J=15.6 Hz, 1H), 3.19(d, J=15.6 Hz, 1H), 2.42 (t, J=10.0 Hz, 1H), 2.08-1.95 (m, 3H), 1.88-1.1.63 (m, 4H), 1.55 (m, 1H), 1.40-1.30 (m, 2H), 1.05 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.01 (d, J=6.4 Hz, 3H)。
【０１５９】
実施例１５
【化５９】
2015511958.tif 000069
実施例１５を実施例１０に記載された手順によって合成した。工程９において、（Ｒ）−２−（アミノメチル）−テトラヒドロフランを（５−フルオロピリミジン）−２−メチルアミンの代わりに使用して、実施例１５を得た。
LC-MS: tR=1.02分、MS (ESI) m/z 437 [M+H]+。
1H NMR: (CD3OD): δ 7.61 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 4.07 (m 1H), 3.88 (m, 1H), 3.73 (m, 1H), 3.66 (dd, J=14.8, 3.2 Hz, 1H), 3.57 (dd, J=14.8, 6.8 Hz, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.23 (d, J=16.0 Hz, 1H), 3.10 (d, 16.0 Hz, 1H), 2.35 (t, J=10.4 Hz, 1H), 2.01-1.86 (m, 3H), 1.76-1.50 (m, 4H), 1.44 (t, J=13.2 Hz, 1H), 1.24 (m, 1H), 1.03 (t, J=12.8 Hz, 1H), 0.98 (d, J=6.4 Hz, 3H), 0.93 (d, J=6.4 Hz, 1H)。
【０１６０】
実施例１６
【化６０】
2015511958.tif 000070
実施例１６を実施例１０に記載された手順によって合成した。工程９において、２−（アミノメチル）−テトラヒドロピランを（５−フルオロピリミジン）−２−メチルアミンの代わりに使用して、実施例１６を得た。
LC-MS: tR=0.958分、MS (ESI) m/z 451.3 [M+H]+。
1H NMR (CD3OD): δ 7.62-7.65 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.48-7.50 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 3.93-3.96 (m, 2H), 3.37-3.45 (m, 7H), 3.23-3.27 (d, J=16.0 Hz, 1H), 3.11-3.15(d, J=16.0 Hz, 1H), 2.35-2.40 (t, J=10.0 Hz, 1H), 1.96-2.03 (m, 1H), 1.53-1.80 (m, 5H), 1.23-1.46 (m, 4H), 0.92-1.08 (m, 7H)。
【０１６１】
実施例１７
【化６１】
2015511958.tif 000071
実施例１７を実施例１０に記載された手順によって合成した。工程９において、中間体１８を（５−フルオロピリミジン）−２−メチルアミンの代わりに使用して、実施例１７を得た。
LC-MS: tR=0.969分、MS (ESI) m/z 427.2 [M+H]+。
1H NMR: (CD3OD): δ 7.63-7.65 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.49-7.51 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 3.70-3.76 (m, 2H), 3.45 (s, 3H), 3.13-3.28 (m, 2H), 2.36-2.41 (t, J=10.0 Hz, 1H), 1.65-1.84 (m, 3H), 1.48-1.51 (m, 1H), 1.37-1.42 (m, 6H), 1.26-1.33 (m, 1H), 1.02-1.09 (m, 1H), 0.92-1.00 (m, 6H)。19F NMR: (CD3OD): δ -139.58。
【０１６２】
実施例１８
【化６２】
2015511958.tif 000072
【０１６３】
工程９：  中間体４３の合成
【化６３】
2015511958.tif 000073
ＴＨＦ（２５mL）中の化合物４１（１ｇ、２．５１mmol）の溶液に、化合物２−（２−アミノメチル）オキセタン（２６２mg、３．０１mmol）及びトリエチルアミン（７６０mg、７．５３mmol）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（４５mL）で、続いて飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×３５mL）及びブライン（２×３５mL）で希釈した。溶媒を除去し、乾燥させた後、粗化合物４３及び４３Ａを与え、これをＳＦＣ−方法Ａにより精製した。ジアステレオマーをＳＦＣ−方法Ｂにより分離した。所望のジアステレオマー４３を、これらの条件下、第２ピークとして単離した。これをさらに、実施例１０の工程１０に記載されているように合成して、実施例１８を得た。
LC-MS: tR=0.863分、MS (ESI) m/z 423.1 [M+H]+。
1H NMR: (CD3OD): δ 7.61-7.63 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.47-7.49 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 4.95-5.01 (m, 1H), 4.65-4.70 (m, 1H), 4.52-4.58 (m, 1H), 3.73-3.85 (m, 2H), 3.43 (s, 3H), 3.22-3.26 (d, J=16.0 Hz, 1H), 3.10-3.14 (d, J=16.4 Hz, 1H), 2.64-2.72 (m, 1H), 2.33-2.45 (m, 2H), 1.59-1.76 (m, 3H), 1.40-1.49 (m, 1H), 1.22-1.27 (m, 1H), 0.93-1.07 (m, 7H)。
【０１６４】
実施例１９
【化６４】
2015511958.tif 000074
【０１６５】
３−（（２−アミノ）エチル）オキセタンの合成
【化６５】
2015511958.tif 000075
【０１６６】
工程１：  中間体４４の合成
ＤＣＭ（２０mL）中の３−オキサノン（０．４２ｇ、６mmol）に、２−（トリフェニルホスホラニリデン）アセトニトリル（１．８ｇ、６mmol）を加え、室温で一晩撹拌した。その後、溶媒を減圧下で除去して、粗生成物（２６０mg、粗）を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー（石油：ＥｔＯＡｃ、３：１）により精製して、中間体４４（２６０mg、収率４６％）を白色の固体として与えた。
【０１６７】
工程２：  中間体４５の合成
ＭｅＯＨ（１０mL）中の中間体４４（２６０mg、２．７４mmol）の混合物に、ラネーニッケル（１００mg）を加え、水素雰囲気下、室温で１２時間撹拌した。次に混合物を、Celite（登録商標）パッドを通して濾過した。濾液を濃縮して、中間体４５（２００mg、粗）を与えた。
【０１６８】
実施例１９
【化６６】
2015511958.tif 000076
実施例１９を実施例１０に記載された手順によって合成した。工程９において、中間体４５を使用して実施例１９を得た。
LCMS: tR=2.358分、MS (ESI) m/z 437.3 [M+H]+。
1H NMR: (CD3OD): δ 7.64-7.66 (d, 1H), 7.49-7.51 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 4.74-4.79 (d, 2H), 4.40-4.43 (d, 2H), 3.49-3.52 (m, 2H), 3.45 (s, 3H), 2.95-3.27 (m, 3H), 2.36-2.41 (m, 1H), 1.97-2.05 (m, 2H), 1.21-1.80 (m, 5H), 1.01-1.09 (m, 4H), 0.92-0.99 (m, 3H)。
【０１６９】
実施例２０
【化６７】
2015511958.tif 000077
【０１７０】
工程１：  中間体４６の合成
【化６８】
2015511958.tif 000078
乾燥ＴＨＦ（３mL）中の化合物４１（１００mg、０．２５mmol）の溶液に、２−アミノアセトン塩酸塩（４１mg、０．３７７mmol）及びトリエチルアミン（７６mg、０．７５４mmol）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。水（３mL）を添加することにより反応物をクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×５mL）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗物質を分取−ＴＬＣにより精製して、化合物４６（５０mg、２４％）を得た。
【０１７１】
工程２：  中間体４７の合成
【化６９】
2015511958.tif 000079
トルエン（３mL）中の化合物４６（５０mg、０．１１８mmol）の溶液に、エチレングリコール（０．０３mL）及びｐ−トルエンスルホン酸（１．１mg、０．００６８mmol）を加えた。溶液を２日間加熱還流した。反応混合物を室温に冷まし、ブライン（３mL）を加えた。混合物をＥｔＯＡｃ（２×５mL）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗物質を分取ＴＬＣにより精製して、化合物４７（５１mg、％）を得た。
【０１７２】
工程３：  実施例２０の合成
【化７０】
2015511958.tif 000080
ＭｅＯＨ（２．５mL）中の化合物４７（５１mg、０．１１３mmol）の混合物に、アンモニア水（０．８mL）、ｔ−ＢｕＯＯＨ（２．５mL）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。次に飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（２．５mL）を加えて反応物をクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（２×５mL）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗物質を基本的な分取ＨＰＬＣにより精製して、実施例２０（１２．８mg、２５％）を白色の固体として得た。
1H-NMR (CD3OD): δ7.60 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.50 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 3.86-4.01 (m, 4H), 3.64-3.75 (m, 2H), 3.42 (s, 3H), 3.03-3.23 (m, 2H), 2.34 (t,1H), 1.61-1.84 (m, 3H), 1.43 (s, 1H), 1.20-1.37(m, 4H), 0.89-1.08 (m, 7H)。
LC-MS tR=0.891分、MS (ESI) m/z 453.3 [M+H]+
【０１７３】
実施例２１
【化７１】
2015511958.tif 000081
実施例２１を実施例１０に記載された手順によって合成した。工程９において、（Ｒ）−（１，４−ジオキサン−２−イル）メタンアミンを使用して、実施例２１を得た。
LC-MS: tR=0.928分、MS (ESI) m/z 453.3 [M+H]+。
1H NMR: (CD3OD): δ 7.63-7.61 (dd, J=1.6 Hz, 4.0 Hz, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.3 (s, 1H), 3.6-3.8 (m, 6H), 3.6-3.5 (m, 2H), 3.45 (s, 3H), 3.3-3.1 (m, 3H), 2.4 (m, 1H), 1.8-1.6 (m, 3H), 1.6-1.4 (m, 1H), 1.3-1.2 (m, 1H), 1.1 (m, 1H), 0.9-1.01 (m, 6H)。
【０１７４】
実施例２２
【化７２】
2015511958.tif 000082
実施例２２を実施例１０に記載された手順によって合成した。工程９において、（Ｓ）−（１，４−ジオキサン−２−イル）メタンアミンを（５−フルオロピリミジン）−２−メチルアミンの代わりに使用して、実施例２２を得た。
LC-MS: tR=0.928分、MS (ESI) m/z 453.3 [M+H]+。
1H NMR: (CD3OD): δ 7.63-7.61 (dd, J=1.6 Hz, 4.0 Hz, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.3 (s, 1H), 3.6-3.8 (m, 6H), 3.6-3.5 (m, 2H), 3.45 (s, 3H), 3.3-3.1 (m, 3H), 2.4 (m, 1H), 1.8-1.6 (m, 3H), 1.6-1.4 (m, 1H), 1.3-1.2 (m, 1H), 1.1 (m, 1H), 0.9-1.01 (m, 6H)。
【０１７５】
実施例２３
【化７３】
2015511958.tif 000083
実施例２３を実施例１０に記載された手順によって合成した。工程９において、中間体２５を使用して実施例２３を得た。
LC-MS: tR=0.918分、MS (ESI) m/z 469.2 [M+H]+.
1H NMR: (CD3OD): δ 7.62 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.27 (s,  1H), 3.88-3.79 (m, 3H), 3.73-3.62 (m, 3H), 3.43 (s, 3H), 3.25-3.09 (m, 2H), 2.36 (t, 1H), 1.81-1.60 (m, 7H), 1.46 (m, 1H), 1.23 (m, 1H), 1.06 (m, 1H), 0.99-0.92 (m, 6H)。19F NMR: (CD3OD 400 MHz): δ -160.19。
【０１７６】
実施例２４
【化７４】
2015511958.tif 000084
実施例２４を実施例１０に記載された手順によって合成した。工程９において、３−ピリミジル−メタンアミンを（５−フルオロピリミジン）−２−メチルアミンの代わりに使用して、実施例２４を得た。
LC-MS: tR=0.867分、MS (ESI) m/z 445.1 [M+H]+。
1H NMR: (CD3OD): δ 9.08 (s, 1H), 8.74 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.65 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.48 (m, 3H), 4.90 (s, 2H), 3.46 (s, 3H), 3.12-3.24 (m, 2H), 2.41 (m, 1H), 1.63-1.75 (m, 3H), 1.49 (m, 1H), 1.28 (m, 2H), 1.02 (d, J=6.4 Hz, 3H), 0.96 (d, J=6.4 Hz, 3H)。
【０１７７】
実施例２５
【化７５】
2015511958.tif 000085
実施例２５を実施例１８と同様の方法で合成した。工程９において、（テトラヒドロフラン−３−イル）メタンアミンを用い、２つのジアステレオマーをＳＦＣ−方法Ｂにより分離した。ＳＦＣ−方法Ｂからの第２のピークから生じた中間体のさらなる合成により、実施例２６を得た。
LCMS: tR=0.845分; m/z 430.3 [M+H]+。
1H NMR: (CD3OD): δ 7.63-7.66 (m, 1H), 7.49-7.51 (m, 1H), 7.31 (s, 1H), 3.84-3.93 (m, 1H), 3.71-3.81 (m, 2H), 3.48-3.63 (m, 3H), 3.43 (s, 3H), 3.11-3.31 (m, 2H), 2.51-2.78 (m, 2H), 1.22-2.09 (m, 7H), 1.00-1.06 (m, 4H) , 0.93-0.99 (m, 3H)。
【０１７８】
実施例２６
【化７６】
2015511958.tif 000086
実施例２６を実施例１と同様の方法で合成した。実施例２８の合成では、実施例１の工程１において、メタクリル酸メチルをアクリル酸メチルの代わりに使用した。工程３において、対応する極性異性体６Ｂを単離し、実施例１に記載されているようにさらに合成した。工程９において、中間体１７を用いて実施例２８を得た。
LC-MS: tR=1.16分、MS (ESI) m/z 441 [M+H]+。
1H NMR (CD3OD): δ 7.64 (dd, 1H, J=8,, 2 Hz), 7.50 (d, 1H, J= 8 Hz), 7.30 (s, 1H), 3.73 (dd, 2H, J=22, 4 Hz), 3.44 (s, 3H), 3.19 (ap q, 2H, J=16 Hz), 2.49 (t, 1H, J=10 Hz), 1.82-1.72 (m, 2H), 1.71 -1.63 (m, 1H), 1.55 (m, 1H), 1.42-1.33 (m, 8H), 1.22-1.12 (m, 1H), 1.08 (t, 1H, J=13 Hz), 1.01 (d, 3H, J=6 Hz), 0.79 (t, 3H, J=7 Hz)。
【０１７９】
実施例２７
【化７７】
2015511958.tif 000087
実施例２７を実施例６に記載された方法により合成した。（１，４−ジオキサン−２−イル）メタンアミンを工程９で使用し、続いて工程１０に記載されているように酸化させて、実施例２７を得た。
LC-MS: tR=0.68分、MS (ESI) m/z 439 [M+H]+
1H NMR: (CD3OD, 400 MHz) δ 7.67 (分解せず, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.20 (分解せず, 1H), 6.66 (s, 2H), 3.78 - 2.97 (m, 14H), 2.59 (m, 1H), 1.92 (m, 1H), 1.66 (m, 2H), 1.42 (m, 1H), 1.28 - 1.03 (m, 2H), 0.89 (d, 3H), 0.88 (m, 1H)
【０１８０】
実施例２８
【化７８】
2015511958.tif 000088
実施例２８は、実施例１からの中間体１１Ｂから、実施例１と同じ手順に従い、実施例１の工程９においてＳ−２−（アミノメチル）ジオキサンを使用して、合成した。
LC-MS: tR=0.894分、MS (ESI) m/z 453.2 [M+H]+
1H NMR:  (CD3OD): δ 7.63 (dd, J=7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.48 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 3.61-3.85 (m, 8H), 3.58 (s, 3H), 3.56 (s, 1H), 3.17 (m, 2H), 2.77-2.82 (m, 1H), 2.10 -2.17 (m, 1H), 1.85-1.88 (m, 1H), 1.69-1.75 (m, 1H), 1.37-1.45 (m, 3H), 1.24-1.34 (m, 2H), 1.09-1.15 (m, 1H), 0.75 (t, J=7.6 Hz, 3H)。
【０１８１】
実施例２９
【化７９】
2015511958.tif 000089
６−フルオロ−３−インダノンから出発し、実施例２９を実施例２０と同様の方法で合成した。
LC-MS tR=1.02分; MS (ESI) m/z 446 [M+H]+。
1H NMR (CD3OD): δ 7.26 (dd, J=8.4, 5.2 Hz, 1H), 6.95 (m, 1H), 6.62 (dd, J=8.4, 2.4 Hz , 1H), 4.02-3.89 (m, 4H), 3.70 (d, J=14.8 Hz, 1H), 3.65 (d, J=14.8 Hz, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.12 (d, J=15.2 Hz, 1H), 2.98 (d, J=15.2 Hz, 1H), 2.34 (t, J=10.0 Hz, 1H), 1.79-1.60 (m, 3H), 1.43 (m, 1H), 1.34 (m, 1H), 1.32 (m, 1H), 1.30 (s, 3H), 1.00 (m, 1H), 0.99 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.94 (d, J=6.0 Hz, 3H)。
【配列表】
2015511958000001.app
【国際調査報告】
2015511958.tif 000095
2015511958.tif 000096
2015511958.tif 000097