(57)【要約】本明細書において、神経系での神経保護または調節作用を有する小分子が、提供される。本明細書において提供される小分子は、ドーパミン作動性ニューロン活性を調節する。同じく本明細書において、パーキンソン病（ＰＤ）の予防方法またはその進行を予防する方法が、提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ググルステロン、キヌレン酸、またはケンパウロンのうちの少なくとも１つの治療有効量を、それを必要とする対象に投与する段階を含む、パーキンソン病（ＰＤ）の予防または処置のための方法。
【請求項２】
ググルステロンが、経口的に、または注射により投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ググルステロンが、静脈内投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
ググルステロン、キヌレン酸、またはケンパウロンのうちの少なくとも１つの治療有効量を、それを必要とする対象に投与する段階を含む、ＰＤの進行を予防するための方法。
【請求項５】
ググルステロンが、経口的に、または注射により投与される、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
ググルステロンが、静脈内投与される、請求項４に記載の方法。
【請求項７】
ドーパミン作動性ニューロンを、ググルステロン、キヌレン酸、またはケンパウロンのうちの少なくとも１つと接触させ、それによりドーパミン作動性ニューロン活性を調節する段階を含む、それを必要とする対象においてドーパミン作動性ニューロン活性を調節するための方法。
【請求項８】
前記ドーパミン作動性ニューロン活性が、促進されるかまたは上昇する、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記ドーパミン作動性ニューロン活性が、ニューロン機能、ニューロンの生存、または神経突起伸長である、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
ドーパミンの放出が、増加するかまたは刺激される、請求項７に記載の方法。
【請求項１１】
前記対象が、神経変性疾患または障害に罹患している、請求項７に記載の方法。
【請求項１２】
前記疾患または障害が、非ウイルス性脳症、パーキンソン病（ＰＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン病、多発性硬化症（ＭＳ）、希少な遺伝子疾患、加齢、または神経系の物理的傷害もしくは虚血傷害である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記神経系の物理的傷害または虚血傷害が、発作、卒中、外傷、またはてんかんである、請求項１２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は概して、神経障害の処置のための小分子に関し、より詳細にはパーキンソン病（ＰＤ）の予防方法、またはＰＤの対象においてＰＤの進行を予防する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
背景情報
パーキンソン病は、臨床的には運動緩慢、固縮、振戦、および歩行障害により、そして病理学的には黒質緻密部（ＳＮｃ）から線条体（被殻を含む）に投射するドーパミンニューロンの変性により特徴づけられる、一般的な神経変性障害である。
【０００３】
ＰＤには、公知の治癒法が存在しない。患者は、薬物および理学療法を処置されて症状を制御されるが、この疾患は進行性障害で、症状が生涯を通して増悪し続ける。ＰＤを処置するのに用いられる薬物には、４つの主要な分類：レボドパ、直接ドーパミンアゴニスト、カテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）阻害剤、および抗コリン薬がある。他のタイプの薬物としては、セレギリン（ＭＡＯ−Ｂ阻害剤）、アマンタジン（抗ウイルス薬）、ビタミンＥ、およびホルモン補充療法が挙げられる。これらの処置は、ＰＤの症状を幾らか緩和させ得るが、これらの非治癒的薬物処置は、多くの場合、低血圧、吐気、便秘、および様々な精神障害または行動障害（例えば、幻覚、うつ、および睡眠障害）などの副作用を伴う。現在の治療は、特に初期段階では、ほとんどの患者に十分な疾患制御をもたらす。しかし、これらのニューロンの継続的変性を防御する処置は全くなく、時間が経てば、全ての治療が不能となる。慢性的レボドパ治療は、運動合併症を伴い、転倒および認知症などの潜在的な不能性を制御せず、疾患の進行を予防することができない（Ｏｌａｎｏｗ  ｅｔ  ａｌ，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ７２：ｓｕｐｐｌ  ４：Ｓ１-Ｓ１３６（２００９）（非特許文献１））。つまり多くの患者は、利用できる薬品および外科的処置があるにもかかわらず、不能に見舞われる。臨床的な疾患制御を改善し進行を遅延させる、より効果的な処置が、緊急に必要とされている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Ｏｌａｎｏｗ  ｅｔ  ａｌ，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ７２：ｓｕｐｐｌ  ４：Ｓ１-Ｓ１３６（２００９）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、ググルステロン、キヌレン酸、およびケンパウロンを用いて、ドーパミンニューロン活性を調節し得る、という将来性のある発見に基づく。ケンパウロンは、ＧＳＫ−３βの阻害を通して、神経変性疾患に対する神経系の防御作用を有する可能性があり、そのためニューロンのアポトーシスまたは変性を予防する可能性がある。加えて、誘導型一酸化窒素合成酵素（ｉＮＯＳ）阻害剤であるググルステロンは、ＣＮＳの虚血エリアにおける一酸化窒素（ＮＯ）の存在を減少させ、それによりＮＯによる毒性作用のリスクを低減する可能性がある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本明細書において、パーキンソン病（ＰＤ）の予防方法が、提供される。該方法は、ググルステロン、キヌレン酸、もしくはケンパウロン、またはそれらの医薬的に許容し得る塩のうちの少なくとも１つの治療有効量を、それを必要とする対象に投与する段階を含む。
【０００７】
同じく本明細書において、ＰＤの進行を予防する方法が、提供される。該方法は、ググルステロン、キヌレン酸、もしくはケンパウロン、またはそれらの医薬的に許容し得る塩のうちの少なくとも１つの治療有効量を、それを必要とする対象に投与する段階を含む。
【０００８】
特定の態様において、ググルステロン、キヌレン酸、またはケンパウロンは、経口的に、または注射により投与される。例としてググルステロンは、静脈内に投与されてもよい。
【０００９】
ドーパミン作動性ニューロン活性を調節する方法が、提供される。該方法は、ドーパミン作動性ニューロンを、ググルステロン、キヌレン酸、またはケンパウロンのうちの少なくとも１つと接触させ、それによりドーパミン作動性ニューロン活性を調節する段階を含む。特定の態様において、ドーパミン作動性ニューロン活性が、促進されるかまたは上昇する。ドーパミン作動性ニューロン活性の例としては、非限定的に、ニューロン機能、ニューロンの生存、または神経突起伸長が挙げられる。一態様において、ドーパミンの放出が、増加するかまたは刺激される。
【００１０】
特定の態様において、ググルステロン、キヌレン酸、またはケンパウロンは、ＰＤなどの神経変性疾患に対する神経系での神経保護作用を有し得る。
【００１１】
特定の態様において、ググルステロンのＥ−異性体（Ｅ−ググルステロン）が、本明細書に記載された方法に用いられる。別の態様において、ググルステロンのＺ−異性体（Ｚ−ググルステロン）が、本明細書に記載された方法に用いられる。更に別の態様において、Ｅ−異性体とＺ−異性体の両方による混合物が、本明細書に記載された方法に用いられる。
【００１２】
先の態様の特定の実施形態において、該方法は、ググルステロン、キヌレン酸もしくはケンパウロン、またはそれらの医薬的に許容し得る塩のうちの少なくとも１つの治療有効量を、治療の第二の形態と併用して、それを必要とする対象に投与する段階を含む。特定の実施形態において、第二の治療形態は、パーキンソン病を処置する薬剤であり、非限定的に、レボドパ、カルビドパ、Ｓｉｎｅｍｅｔ、ドーパミンアゴニスト（例えば、Ｒｅｑｕｉｐ、Ｍｉｒａｐｅｘ、Ｎｅｕｐｒｏ、Ｓｙｍｍｅｔｒｅｌ）、抗コリン薬（例えば、Ａｒｔａｎｅ、Ｃｏｇｅｎｔｉｎ）、Ｅｌｄｅｐｒｙｌ、Ａｚｉｌｅｃｔ、およびＣＯＭＴ阻害剤（例えば、Ｔａｓｍａｒ、Ｃｏｍｔａｎ）を挙げることができる。別の実施形態において、第二の治療形態は、アルツハイマー病を処置する薬剤であり、非限定的に、ドネペジル、ガランタミン、メマンチン、リバスチグミン、およびタクリンを挙げることができる。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
発明の詳細な説明
以下の用語、定義および略語が、適用される。本明細書で用いられる略語は、化学および生物学の技術分野における従来の意義を有する。
【００１４】
用語「患者」は、本開示の方法により処置される生物体を指す。そのような生物体としては、非限定的に、ヒトが挙げられる。本開示の文脈において、用語「対象」は、一般に、以下に記載される処置（例えば、開示の化合物の投与、および場合により１種以上の追加的治療薬）を受ける個体、または受けた個体を指す。
【００１５】
本開示は、障害を処置するのに効果的な量の少なくとも１種の化合物と、医薬的に許容し得るビヒクルまたは希釈剤と、を含む医薬組成物も提供する。本開示の組成物は、以下に記載された他の治療薬を含んでいてもよく、例えば従来の固体または液体ビヒクルまたは希釈剤と、医薬製剤の技術分野で周知のものなどの技術による所望の投与の様式に適したタイプの医薬添加剤（例えば、賦形剤、結合剤、防腐剤、安定化剤、着香剤など）と、を用いることにより、配合され得る。
【００１６】
本開示の化合物は、中性または塩形態として治療組成物に配合され得る。医薬的に許容し得る非毒性塩としては、例えばナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウムまたは水酸化第二鉄などの無機塩基、およびイソプロピルアミン、トリメチルアミン、２−エチルアミノエタノール、ヒスチジン、プロカインなどの有機塩基、から得られてもよい塩基付加塩（遊離カルボキシルまたは他の陰イオン基で形成された）が挙げられる。そのような塩は、任意の遊離カチオン基による酸付加塩として形成されてもよく、一般に、例えば塩酸、硫酸、もしくはリン酸などの無機酸、または酢酸、クエン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、酒石酸、マンデル酸などの有機酸で形成される。本開示の塩としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸などの無機酸によるアミノ基のプロトン化により形成されたアミン塩が挙げられる。本開示の塩として、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸などの適切な有機酸によるアミノ基のプロトン化により形成されるアミン塩も挙げることができる。本開示の実践での使用が企図される追加の賦形剤は、当業者に入手可能なもの、例えば関連の内容が参照により本明細書に組み入れられる、Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ  Ｖｏｌ．ＸＸＩＩ  ａｎｄ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ  Ｖｏｌ．ＸＶＩＩ，Ｕ．Ｓ．Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ  Ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎ，Ｉｎｃ．，Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，Ｍｄ．（１９８９）に見出されるものである。追加として、該化合物の多形、水和物、および溶媒和物が、本開示に包含される。
【００１７】
開示された医薬組成物が、任意の適切な手段により、例えば錠剤、カプセル、顆粒、シロップ、エリキシル、または粉末の形態などで経口的に、舌下に、口腔に、皮下、静脈内、筋肉内、髄腔内、もしくは大槽内への注射もしくは輸注技術（例えば、滅菌注射用水性または非水性溶液または懸濁液）などにより非経口的に、吸入スプレーなどにより経鼻的に、薬物放出性経皮パッチ、クリーム、もしくは軟膏の形態などで局所的に、または坐剤の形態などで経直腸的に、非毒性の医薬的に許容し得るビヒクルまたは希釈剤を含有する単位剤型で投与されてもよい。本発明の化合物は、例えば即時放出または持続放出に適した形態で投与されてもよい。即時放出または持続放出は、本発明の化合物を含む適切な医薬組成物の使用により、または特に持続放出の場合には皮下移植もしくは浸透圧ポンプなどのデバイスの使用により、実現されてもよい。本発明の化合物は、リポソームで投与されてもよい。
【００１８】
本明細書で用いられる語句「非経口投与」および「非経口的に投与される」は、通常は注射による、経腸および局所投与以外の投与様式を意味し、非限定的に、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、関節包内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内（ｉｎｉｍａｒｔｉｃｕｌａｒｅ）、被膜下、くも膜下、脊髄内および胸骨内への注射および輸注が挙げられる。
【００１９】
ヒトなどの霊長類に加えて、様々な他の哺乳動物を、本開示の方法により処置することができる。例えば非限定的に乳牛、羊類、山羊、馬、犬、猫、モルモット、ラットまたはその他のウシ属、ヒツジ、ウマ科、イヌ科、ネコ科、げっ歯類またはネズミ類をはじめとする哺乳動物を、処置することができる。しかし該方法は、鳥類（例えばニワトリ）などの他の種で実践することもできる。
【００２０】
用語「治療有効量」は、研究者、獣医、医師または他の臨床医により探索されている組織、系統、動物またはヒトの生物学的または医学的応答、例えば血管動態（ｖａｓｃｕｌｏｓｔａｓｉｓ）の回復もしくは維持、または損傷もしくは損失もしくは血管動態の予防、腫瘍量の減少、罹患率および／または死亡率の低下、を誘発する該化合物または医薬組成物の量を意味する。
【００２１】
「医薬的に許容し得る」は、担体、希釈剤または賦形剤が、配合剤の他の成分と適合性がなければならず、そのレシピエントに有害であってはならないことを意味する。
【００２２】
用語、化合物の「投与」および／または化合物を「投与すること」は、処置を必要とする対象に本開示の化合物または医薬組成物を提供することを意味することと理解されなければならない。
【００２３】
この実施形態の化合物の単独投与または他の薬剤、例えば化学療法薬との併用投与のための医薬組成物は、簡便に単位剤型で存在してもよく、医薬品の技術分野で周知の方法のいずれかにより調製されてもよい。方法は全て、有効成分を、１種以上の副成分を構成する担体と混合させるステップを包含する。一般に医薬組成物は、有効成分を液体担体もしくは微粒子固体担体、またはそれらの両方と均一かつ十分に混合させ、その後、必要に応じて生成物を所望の配合剤に成形することにより調製される。医薬組成物において、活性の目的化合物は、疾患の過程または状況への所望の影響を生じるのに十分な量で含まれる。有効成分を含有する医薬組成物は、経口使用に適した形態、例えば錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性もしくは油性懸濁液、分散性粉末もしくは顆粒、エマルジョン、硬カプセルもしくは軟カプセル、またはシロップもしくはエリキシルであってもよい。
【００２４】
経口使用が意図される組成物は、医薬組成物製造の技術分野で公知の任意方法により調製されてもよく、そのような組成物は、医薬的に洗練されていて口あたりの良い調製物を提供するために、甘味剤、着香剤、着色剤および防腐剤からなる群より選択される１種以上の薬剤を含有していてもよい。錠剤は、錠剤の製造に適した非毒性の医薬的に許容し得る賦形剤と混和された有効成分を含有する。これらの賦形剤は、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、またはリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤、造粒および崩壊剤、例えばコーンスターチまたはアルギン酸、結合剤、例えばデンプン、ゼラチンまたはアカシア、ならびに滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであってもよい。錠剤は、コーティングされていなくてもよく、またはそれらは、公知の技術によりコーティングされていて、胃腸管での崩壊および吸収を遅延させ、それにより長期間にわたり持続的作用をもたらしてもよい。例えばモノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの遅延性材料が、用いられてもよい。それらは、コーティングされて、制御放出用の浸透性治療錠剤（ｏｓｍｏｔｉｃ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｔａｂｌｅｔｓ）を形成し得る。
【００２５】
経口使用のための配合剤は、有効成分が不活性固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンと混合された硬ゼラチンカプセル、または有効成分が水もしくは油性媒体、例えばピーナッツ油、液体パラフィン、もしくはオリーブ油と混合された軟ゼラチンカプセルとして存在してもよい。
【００２６】
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混和された活性材料を含有する。そのような賦形剤は、懸濁剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガムおよびアカシアガムであり、分散または湿潤剤は、天然由来のホスファチド、例えばレシチン、もしくはアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、例えばポリオキシエチレンステアラート、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生物、例えばヘプタデカエチレン−オキシセタノール、またはエチレンオキシドと脂肪酸由来の部分エステルおよびヘキシトールとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレアート、またはエチレンオキシドと脂肪酸由来の部分エステルおよびヘキシトール無水物との縮合生成物、例えばポリエチレンソルビタンモノオレアートであってもよい。同じく可溶化剤として有用なのは、例えばポリエチレングリコールである。水性懸濁液は、例えば１種以上の防腐剤、例えばエチル、ｎ−プロピル、ｐ−ヒドロキシベンゾアート、１種以上の着色剤、１種以上の着香剤、および１種以上の甘味剤、例えばスクロースまたはサッカリンを含有していてもよい。
【００２７】
油性懸濁液は、有効成分を植物油、例えば落花生油、オリーブ油、ゴマ油もしくはココナッツ油、または鉱物油、例えば液体パラフィンに懸濁させることにより配合されてもよい。油性懸濁液は、増粘剤、例えばビーズワックス、固形パラフィン、またはセチルアルコールを含有していてもよい。先に示されたような甘味剤、および着香剤を添加して、口あたりの良い経口調製剤を提供してもよい。これらの組成物は、アスコルビン酸などの抗酸化剤の添加により保存されてもよい。
【００２８】
水の添加による水性懸濁液の調製に適した分散性粉末および顆粒は、分散または湿潤剤、懸濁剤および１種以上の防腐剤と混和された有効成分を提供する。適切な分散または湿潤剤および懸濁剤は、先に既に挙げられたものにより例示される。追加の賦形剤、例えば甘味剤、着香剤および着色剤が、存在してもよい。
【００２９】
シロップおよびエリキシルは、甘味剤、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、またはスクロースが配合されてもよい。そのような配合剤は、粘滑剤、防腐剤、ならびに着香および着色剤を含有していてもよい。
【００３０】
該医薬組成物は、滅菌注射用水性または油脂性懸濁液の形態であってもよい。この懸濁液は、先に挙げられたそれらの適切な分散または湿潤剤および懸濁剤を用いて、公知の技術により配合されてもよい。滅菌注射用調製剤は、非経口的に許容し得る希釈剤または溶媒または共溶媒または錯化剤または分散剤または賦形剤またはそれらの組み合わせ、例えば１，３−ブタンジオール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、エタノールまたは他のアルコール、ポビドン、Ｔｗｅｅｎ、ドデシル硫酸ナトリウム、デオキシコール酸ナトリウム、ジメチルアセトアミド、ポリソルバート、ポロキサマー、シクロデキストリン、例えばスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、脂質、および賦形剤、例えば無機塩（例えば、塩化ナトリウム）、緩衝剤（例えば、クエン酸ナトリウム、リン酸ナトリウム）、および糖（例えば、サッカロースおよびデキストロース）の中の滅菌注射用溶液または懸濁液であってもよい。中でも使用が可能な許容し得るビヒクルおよび溶媒は、水、デキストロース溶液、リンガー液、および等張性塩化ナトリウム溶液である。加えて、滅菌不揮発性油は、溶媒または懸濁媒体として従来から用いられている。この目的では、合成モノまたはジグリセリドをはじめとする任意の無刺激の不揮発性油が、用いられてもよい。加えてオレイン酸などの脂肪酸が、注射溶液の調製に用途を見出される。
【００３１】
処置される状態に応じて、これらの医薬組成物は、全身または局所的に配合および投与され得る。配合および投与の技術は、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ'ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ，ペンシルバニア州イーストン所在）の最新版に見出され得る。適切な経路としては、例えば経口、経皮、または経粘膜投与に加え、筋肉内、皮下、髄内、髄腔内、脳室内、静脈内、腹腔内、または鼻内投与をはじめとする非経口送達を挙げることができる。注射の場合、本開示の医薬組成物は、水性溶液中、例えばハンクス液、リンガー液、または生理学的に緩衝された生理食塩水などの生理学的適合性緩衝剤中に配合されてもよい。組織または細胞投与では、浸透される特定のバリアに適した透過剤が、配合に用いられる。そのような透過剤は、当該技術分野で一般に知られる。非経口投与用の医薬配合剤としては、水溶性形態での活性化合物の水溶液を含む。加えて活性化合物の懸濁液は、適切な油性注射用懸濁液として調製されてもよい。適切な親油性溶媒またはビヒクルとしては、ゴマ油などの脂肪油、またはオレイン酸エチルもしくはトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステル、またはリポソームが挙げられる。水性注射用懸濁液は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、またはデキストランなどの懸濁液の粘度を上昇させる物質を含有していてもよい。場合により懸濁液は、該化合物の溶解度を上昇させて高度に濃縮された溶液の調製を可能にする適切な安定化剤または薬剤を含有していてもよい。
【００３２】
本開示の化合物は、該薬物の直腸投与用の坐剤の形態で投与されてもよい。常温では固体であるが直腸温度では液体になり、それゆえ直腸で融解して薬物を放出する、適切な非刺激性賦形剤と、該薬物を混合することにより、これらの組成物は調製され得る。そのような材料は、ココアバターおよびポリエチレングリコールである。局所使用の場合、本開示の化合物を含有するクリーム、軟膏、ジェリー、溶液、または懸濁液などが、用いられる。本願の目的では、局所適用は、口洗液および含そう薬を含むことになる。
【００３３】
本開示の化合物は、経皮パッチデバイスを、場合により他の送達システムと共に使用して、患者に投与されてもよい。経皮薬は、リザーバ、マトリックス、ヒドロゲルなどのゲル、および不織布をはじめとし、当該術分野で公知の様々なタイプの全てを包含する。
【００３４】
本明細書に記載された方法において、適切な投薬レベルは、一般に、単回または反復投与により投与され得る約０．０１〜５００ｍｇ／ｋｇ患者体重／日である。投薬レベルは、０．０１〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日などの約０．０１〜約２５０ｍｇ／ｋｇ／日、例えば０．０４〜約５ｍｇ／ｋｇ／日などの０．０１〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．５〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日であってもよい。適切な投薬レベルは、約０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．１〜５０ｍｇ／ｋｇ／日もしくは１．０ｍｇ／ｋｇ／日であってもよい。この範囲内では投薬量は、例えば０．０５〜０．５、０．５〜５または５〜５０ｍｇ／ｋｇ／日であってもよい。実施例の区分には、模範的化合物の１つが０．１ｍｇ／ｋｇ／日で投与され、別の例では約１．０ｍｇ／ｋｇ／日で効果的であったことが示される。経口投与の場合、該組成物は、処置される患者に投与量を症状に応じて調整するために、有効成分１．０〜１０００ミリグラム、特に有効成分１．０、５．０、１０．０、１５．０、２０．０、２５．０、５０．０、７５．０、１００．０、１５０．０、２００．０、２５０．０、３００．０、４００．０、５００．０、６００．０、７５０．０、８００．０、９００．０、および１０００．０ミリグラムを含有する錠剤の形態で提供されてもよい。該化合物は、１日あたり１〜４回、または１日あたり１回もしくは２回のレジメンで投与されてもよい。無投与の期間の後、別の投与レジメンがあってもよい。該化合物の投与は、第二の投与剤のスケジュールに密接に関連していてもよい。
【００３５】
しかし、任意の特定の患者のための具体的投与レベルおよび頻度が多様になり、用いられる具体的化合物、その化合物の代謝安定性および作用期間、年齢、体重、一般的健康状態、性別、食事、投与様式および時間、排泄率、薬物の併用、特定の状態の重症度、ならびに受容者が受けている治療をはじめとする様々な因子に依存することが理解されるだろう。
【００３６】
コリン作動系は、パーキンソン病などの神経障害を処置するのに用いられる複数の薬物によりターゲットとされる。喫煙とＰＤとの間には文書で十分に裏づけられた逆相関の関係があり、ドーパミン（ＤＡ）薬で処置される他の障害（ＡＤＨＤ、統合失調症）は、喫煙の高頻度と関連づけられている。これらの知見から、ＤＡ伝達においてコリン作動系が担う重要な役割が示唆される。
【００３７】
特異的アゴニストまたはアンタゴニストは、内因性コリン作動性機序をターゲットとすることにより、パーキンソン病、ニコチン依存症、または注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）などの神経疾患においてＤＡ伝達を操作する新規な方法を提供し得る。
【００３８】
一酸化窒素（ＮＯ）は、内因性神経毒である。ＮＯは、一般に、神経間伝達およびシグナル伝達において神経系により用いられるが、大脳の虚血をもたらす機序において活性となり得る。ＮＯは、グルタミン酸が媒介するＮＭＤＡ活性化に応答してカルシウム依存的様式で発生して、グルタミン酸興奮毒性を高い割合で生じるため、ＮＯの神経毒は、グルタミン酸興奮毒性における重要性に基づく。ＮＯは、脳の潜在的虚血領域への血流増加を促進するが、酸化ストレスを増加させて、ＤＮＡ損傷およびアポトーシスを誘導することもできる。つまりＣＮＳの虚血領域におけるＮＯ存在量の増加が、顕著な毒性作用を生じ得る。
【００３９】
ググルステロン［４，１７（２０）−プレグナジエン−３，１６−ジオン］は、コミフォラ・ムクル（Ｃｏｍｍｉｐｈｏｒａ  ｍｕｋｕｌ）の木のゴム性樹脂（ググル（ｇｕｇｇｕｌｕ））に由来する植物性ステロールであり、Ｅ−およびＺ−異性体の両方として存在する。Ｅ−ググルステロンおよびＺ−ググルステロンをはじめとするアルケンのＥ−異性体とＺ−異性体とを分離する方法は、当該技術分野で公知である。その樹脂は、肥満、骨折、関節炎、炎症、心臓血管疾患および脂質障害をはじめとする様々な病気を処置するために、数世紀の間、アーユルベータ医学で用いられてきた。膝の骨関節炎を処置するためのググルの有効性も、実証されている。近年の試験から、ググルステロンが胆汁酸受容体ファルネソイドＸ受容体のアンタゴニストであることが示された。他の試験から、ググルステロンが胆汁酸塩排出ポンプの転写を増加させ、それによりコレステロール恒常性を調節することが示された。ググルステロンの基礎をなす分子メカニズムの理解が、まさしく今、明らかになろうとしている。ググルステロンが、マクロファージにおいてリポ多糖により誘導された誘導型一酸化窒素合成酵素（ｉＮＯＳ）発現を阻害することにより炎症を抑制し得ることが示された。
【００４０】
キヌレン酸（ＫＹＮＡ）（４−ヒドロキシキノリン−２−カルボン酸）は、アミノ酸Ｌ−トリプトファンの通常の代謝の産物である。キヌレン酸は、神経活性を有することが示されている。それは、おそらく興奮性アミノ酸受容体でアンタゴニストとして作用することにより、抗興奮毒薬および抗けいれん薬として作用する。この活性のおかげで、それは、重要な神経生理学的および神経病理学的過程に影響を及ぼし得る。その結果、キヌレン酸は、特定の神経生物学的障害における治療への使用が考慮された。反対に、キヌレン酸レベルの増加は、特定の病的状態にも関連づけられている。
【００４１】
神経アポトーシスおよび神経変性の過程におけるＧＳＫ−３の重要な関与を示す豊富な証拠が存在する。例は、発生の間に生じる生理学的に適した形態のアポトーシスから、卒中および他の虚血例から生じる望ましくない組織損傷まで様々である。ヒトのそのような健康事象に対する薬理学的手法が意味するものは、リチウムの神経保護性に関連する作用である、双極性障害患者におけるリチウム療法と灰白質量増加との関連性において明白である。
【００４２】
発生の間の適切な標的神経支配は、ターゲット内の栄養因子と内殖する求心性線維の受容体とをマッチングすることにより部分的に支配される。つまり一次過程を不適切な標的領域に送信するニューロンでは、好ましい栄養因子が欠乏するようになり、ニューロンが死滅して、不適切な接続が質的に排除される。同様に、栄養因子の供給を制限するために、到達する線維間の競合により、標的への過剰な内殖を量的に調節することができる。これらの事象は、細胞培養では、生存力のための栄養因子に依存するニューロン培養物から栄養因子を除去することによりモデリングされる。Ｗｎｔシグナル伝達経路に関しては、むしろリガンドの十分な供給がＧＳＫ−３と、それによるβ−カテニンのリン酸化を抑制し、それによりβ−カテニンの変性を回避して、β−カテニンを遺伝子転写に影響させることが、明白である。β−カテニンは、一般に生存促進性の遺伝子の転写を増大し、アポトーシス遺伝子の発現を阻害すると思われる。ニューロン細胞死におけるＧＳＫ−３の主要な役割が実証されたが、ヒト神経芽細胞腫細胞株におけるＧＳＫ−３βの過剰発現は、これらの細胞に、スタウロスポリンまたは心臓発作のアポトーシス促進作用への感受性を与えた。同様にインビボにおけるＧＳＫ−３βの同様の過剰発現は、明らかな神経変性をもたらす。
【００４３】
ケンパウロン（９−ブロモ−７，１２−ジヒドロ−インドロ［３，２−ｄ］［１］ベンゾアゼピン−６（５Ｈ）−オン）は、グリコーゲンシンターゼキナーゼ３（ＧＳＫ−３β）を阻害し、β−カテニン活性を上昇させることが示されている。
【００４４】
本発明の実施形態によれば、疾患または障害は、神経変性疾患もしくは障害（例えば、慢性神経変性疾患または障害）、例えば非ウイルス性脳症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ＡＬＳ、ハンチントン病、多発性硬化症（ＭＳ）または希少な遺伝子疾患であるか、またはそれに関与する。
【００４５】
好ましくは神経変性疾患または障害は、非ウイルス性疾患または障害、より好ましくは非細菌性および非ウイルス性疾患または障害、更により好ましくは非微生物性障害である。
【００４６】
本発明の実施形態によれば、該状態は、加齢などの神経変性状態であるか、またはそれに関与する。本発明の一実施形態によれば、疾患、障害または状態は、神経系の物理的傷害または虚血傷害、例えば発作、卒中、外傷、てんかんであるか、またはそれに関与する。
【００４７】
本発明を上記の実施例を参照しながら記載したが、本発明の主旨および範囲内で修正および変形を包含することを理解されたい。従って本発明は、以下の特許請求の範囲によってのみ限定される。
【国際調査報告】
2015518887.tif 000002