(57)【要約】数種類のギンセノシド多形物およびその調製方法が提供される。特に、新規の結晶形Ａ、結晶形Ｂ、結晶形Ｃ、結晶形Ｅ、結晶形Ｆ、結晶形Ｉ、結晶形Ｋ、結晶形Ｌ、結晶形Ｍ、結晶形Ｎ、および結晶形Ｏに関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＸＲＰＤパターンにおいて５．４４、７．０６、８．９４、１１．６１、１３．７０、１４．４３、１５．８１、１７．２２、１７．８４、１８．７１、および１９．０１の２θ値（°）に回折ピークがあることを特徴とし、そして、２θ値の誤差範囲が±０．２である、ギンセノシドＣ−Ｋの結晶形Ａ。
【請求項２】
９．５１、１２．２８、１６．１４、２０．９０、２１．９０、２５．６８、および２７．７１の２θ値にも回折ピークを有することを特徴とし、そして、２θ値の誤差範囲が±０．２である、請求項１記載の結晶形Ａ。
【請求項３】
実質的に図１に示される、ＸＲＰＤパターンの回折ピークを有することを特徴とする、請求項１または２記載の結晶形Ａ。
【請求項４】
ＤＳＣパターンにおいて約１１７±５℃の吸熱ピークを有することを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一項に記載の結晶形Ａ。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか一項に記載のギンセノシドＣ−Ｋの結晶形Ａの調製方法であって、
（１）ギンセノシドＣ−Ｋを１−メチル−２−ピロリドンまたは１−メチル−２−ピロリドンおよびアセトンからなる混合溶媒に溶解すること；
（２）蒸発により徐々に溶媒を除去すること；
（３）得られた固形物を真空下で乾燥して、ギンセノシドＣ−Ｋの結晶形Ａを得ること
を含む、方法。
【請求項６】
請求項１〜４のいずれか一項に記載のギンセノシドＣ−Ｋの結晶形Ａの調製方法であって、
（１）ギンセノシドＣ−Ｋを１−メチル−２−ピロリドンに溶解すること；
（２）逆溶媒を滴下すること、ここで、該逆溶媒は、イソプロピルエーテル、水およびニトロメタンからなる群から選択され；
（３）しばらく撹拌した後、得られた懸濁液を濾過し、真空下で濾過ケークを乾燥して、ギンセノシドＣ−Ｋの結晶形Ａを得ること
を含む、方法。
【請求項７】
ＸＲＰＤパターンにおいて５．３１、９．７３、９．８９、１０．７０、１１．２５、１３．８３、１６．１４、１６．８５、および１８．６９の２θ値（°）に回折ピークがあることを特徴とし、そして、２θ値の誤差範囲が±０．２である、ギンセノシドＣ−Ｋの結晶形Ｂ。
【請求項８】
１４．９２、１５．１６、１８．１７、２０．０４、２０．４１、２９．４３、および３４．５６の２θ値にも回折ピークを有することを特徴とし、そして、２θ値の誤差範囲が±０．２である、請求項７記載の結晶形Ｂ。
【請求項９】
実質的に図３に示される、ＸＲＰＤパターンの回折ピークを有することを特徴とする、請求項７または８に記載の結晶形Ｂ。
【請求項１０】
ＤＳＣパターンにおいて約８９±５℃の吸熱ピークを有することを特徴とする、請求項７〜９のいずれか一項に記載の結晶形Ｂ。
【請求項１１】
請求項７〜１０のいずれか一項に記載のギンセノシドＣ−Ｋの結晶形Ｂの調製方法であって、
（１）ギンセノシドＣ−ＫをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよび有機溶媒からなる混合溶媒に溶解すること、ここで、有機溶媒は、酢酸ブチル、メチル  ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、イソプロピルエーテル、アセトン、ブタノンおよびトルエンからなる群から選択され；
（２）蒸発により徐々に溶媒を除去すること；
（３）得られた固形物を真空下で乾燥して、ギンセノシドＣ−Ｋの結晶形Ｂを得ること
を含む、方法。
【請求項１２】
請求項７〜１０のいずれか一項に記載のギンセノシドＣ−Ｋの結晶形Ｂの調製方法であって、
（１）ギンセノシドＣ−Ｋを有機溶媒に溶解すること、ここで、有機溶媒は、ジメチルスルホキシドおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドからなる群から選択され；
（２）水を滴下すること；
（３）しばらく撹拌した後、得られた懸濁液を濾過し、真空下で濾過ケークを乾燥して、ギンセノシドＣ−Ｋの結晶形Ｂを得ること
を含む、方法。
【請求項１３】
ＸＲＰＤパターンにおいて６．３７、７．９６、９．８１、１２．０４、１３．３６、１４．９４、１５．４５、１５．９３、１７．４７、１８．６３、２０．２９、および２４．４５の２θ値（°）に回折ピークがあることを特徴とし、そして、２θ値の誤差範囲が±０．２である、ギンセノシドＣ−Ｋの結晶形Ｃ。
【請求項１４】
５．６６、９．２８、１０．８７、１３．８２、１４．７０、１６．９７、１８．９８、１８．５４、１９．８５、２１．４７、２１．８３、２２．１８、２２．８３、２３．３３、２３．７６、２５．１２、２６．２３、２７．５１、２７．９０、２９．９４、３２．７４、３３．０４、および３５．５８の２θ値にも回折ピークを有することを特徴とし、そして、２θ値の誤差範囲が±０．２である、請求項１３記載の結晶形Ｃ。
【請求項１５】
実質的に図５に示される、ＸＲＰＤパターンの回折ピークを有することを特徴とする、請求項１３または１４に記載の結晶形Ｃ。
【請求項１６】
ＤＳＣパターンにおいて約１２９±５℃の吸熱ピークを有することを特徴とする、請求項１３〜１５のいずれか一項に記載の結晶形Ｃ。
【請求項１７】
請求項１３〜１６のいずれか一項に記載のギンセノシドＣ−Ｋの結晶形Ｃの調製方法であって、
（１）ギンセノシドＣ−Ｋを有機溶媒に溶解すること、ここで、有機溶媒は、エタノール、酢酸エチル、酢酸イソプロピルおよびそれらの組み合わせからなる群から選択され；
（２）蒸発により徐々に溶媒を除去すること；
（３）得られた固形物を真空下で乾燥して、ギンセノシドＣ−Ｋの結晶形Ｃを得ること
を含む、方法。
【請求項１８】
ＸＲＰＤパターンにおいて６．１４、６．７１、１２．３８、１３．５８、１５．４１、および１６．９３の２θ値（°）に回折ピークがあることを特徴とし、そして、２θ値の誤差範囲が±０．２である、ギンセノシドＣ−Ｋの結晶形Ｅ。
【請求項１９】
７．７４、９．３９、１０．４４、１９．４４、２０．０７、２０．７０、および２２．２４の２θ値にも回折ピークを有することを特徴とし、そして、２θ値の誤差範囲が±０．２である、請求項１８記載の結晶形Ｅ。
【請求項２０】
実質的に図７に示される、ＸＲＰＤパターンの回折ピークを有することを特徴とする、請求項１８または１９に記載の結晶形Ｅ。
【請求項２１】
請求項１９または２０に記載のギンセノシドＣ−Ｋの結晶形Ｅの調製方法であって、
（１）ギンセノシドＣ−Ｋをメタノールに溶解すること；
（２）水を滴下すること；
（３）しばらく撹拌した後、得られた懸濁液を濾過し、真空下で濾過ケークを乾燥して、ギンセノシドＣ−Ｋの結晶形Ｅを得ること
を含む、方法。
【請求項２２】
ＸＲＰＤパターンにおいて５．６５、６．８７、９．０２、１１．２３、１２．３１、１２．６５、１３．４２、１４．７０、１５．７５、１７．１５、２０．５０、２０．８０、２２．５０、および２６．６０の２θ値（°）に回折ピークがあることを特徴とし、そして、２θ値の誤差範囲が±０．２である、ギンセノシドＣ−Ｋの結晶形Ｆ。
【請求項２３】
１１．７４、１８．３５、１９．１０、１９．６６、２１．５９、２１．９８、２３．７６、および２４．７３の２θ値にも回折ピークを有することを特徴とし、そして、２θ値の誤差範囲が±０．２である、請求項２２記載の結晶形Ｆ。
【請求項２４】
実質的に図８に示される、ＸＲＰＤパターンの回折ピークを有することを特徴とする、請求項２２または２３に記載の結晶形Ｆ。
【請求項２５】
ＤＳＣパターンにおいて１１７±５℃の吸熱ピークを有することを特徴とする、請求項２２〜２４のいずれか一項に記載の結晶形Ｆ。
【請求項２６】
請求項２２〜２５のいずれか一項に記載のギンセノシドＣ−Ｋの結晶形Ｆの調製方法であって、
（１）ギンセノシドＣ−Ｋを１−メチル−２−ピロリドンおよび１，２−ジクロロエタンからなる混合溶媒に溶解すること；
（２）蒸発により徐々に溶媒を除去すること；
（３）得られた固形物を真空下で乾燥して、ギンセノシドＣ−Ｋの結晶形Ｆを得ること
を含む、方法。
【請求項２７】
エタノール二水和物であって、そして、単斜晶系に属し、以下の格子パラメータ：ａ＝１１．７７５（２）Å、ｂ＝１２．４５６（３）Å、ｃ＝１４．１７９（３）Å、α＝γ＝９０．００°、β＝９８．００（３）°、およびＶ＝２０５９．４（７）Å３を有することを特徴とする、ギンセノシドＣ−Ｋの結晶形Ｉ。
【請求項２８】
請求項２７記載のギンセノシドＣ−Ｋの結晶形Ｉの調製方法であって、
（１）室温でギンセノシドＣ−Ｋをエタノールに溶解すること；
（２）室温で溶液を徐々に蒸発させて、結晶形Ｉの単結晶を得ること
を含む、方法。
【請求項２９】
イソプロパノール二水和物であって、そして、Ｐ２１の空間群を有する単斜晶系に属し、以下の格子パラメータ：ａ＝１１．６４３（２）Å、ｂ＝１２．３８５（３）Å、ｃ＝１４．３６５（３）Å、α＝γ＝９０．００°、β＝９６．０６（３）°、格子体積Ｖ＝２０５９．８（７）Å３、格子中の非対称ユニット数Ｚ＝２を有することを特徴とする、ギンセノシドＣ−Ｋの結晶形Ｋ。
【請求項３０】
請求項２９記載のギンセノシドＣ−Ｋの結晶形Ｋの調製方法であって、
（１）高温でギンセノシドＣ−Ｋをイソプロパノールおよび水に溶解すること；
（２）冷却後、水を滴下すること；
（３）濾過し、固形物を真空下で乾燥して、ギンセノシドＣ−Ｋの結晶形Ｋを得ること
を含む、方法。
【請求項３１】
請求項２９記載のギンセノシドＣ−Ｋの結晶形Ｋの調製方法であって、
（１）ギンセノシドＣ−Ｋをイソプロパノールまたはイソプロパノールおよび別の溶媒の混合溶媒に溶解すること、ここで、前記別の溶媒は、ペンタン、シクロヘキサン、水およびその組み合わせからなる群から選択され、イソプロパノールは、前記別の溶媒に水が含有されていない場合、少量の水を含有し；
（２）溶媒を徐々に蒸発させること；
（３）固形物を真空下で乾燥して、ギンセノシドＣ−Ｋの結晶形Ｋを得ること
を含む、方法。
【請求項３２】
溶媒が、イソプロパノールとペンタン、シクロヘキサンおよび／または水との混合液である、請求項３１記載の方法。
【請求項３３】
アモルファスであって、そして、実質的に図１８に示されるように、ＸＲＰＤパターンにおいて明白な回折ピークを有しないことを特徴とする、ギンセノシドＣ−Ｋの結晶形Ｏ。
【請求項３４】
請求項３３記載のギンセノシドＣ−Ｋの結晶形Ｏの調製方法であって、
（１）高温でギンセノシドＣ−Ｋを有機溶媒に溶解すること、ここで、該有機溶媒は、メタノール、エタノール、酢酸エチル、アセトン、クロロホルム、水およびその組み合わせからなる群から選択され；
（２）蒸発により迅速に溶媒を除去すること；
（３）得られた固形物を真空下で乾燥して、ギンセノシドＣ−Ｋの結晶形Ｏを得ること
を含む、方法。
【請求項３５】
請求項３３記載のギンセノシドＣ−Ｋの結晶形Ｏの調製方法であって、
（１）ギンセノシドＣ−Ｋを有機溶媒に溶解すること、ここで、該有機溶媒は、メタノール、エタノール、アセトン、ＮＭＰ、ＴＨＦ、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｎ−ペンタノール、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、およびアセトニトリルからなる群から選択され；
（２）迅速に水を加え、撹拌すること；
（３）懸濁液を濾過し、真空下で乾燥して、ギンセノシドＣ−Ｋの結晶形Ｏを得ること
を含む、方法。
【請求項３６】
ＸＲＰＤパターンにおいて５．４６、６．９１、１０．８１、１１．２９、１２．６１、１３．７６、１４．１５、１５．４９、１６．４４、１７．２９、１８．９９、および２３．２１の２θ値（°）に回折ピークを有することを特徴とし、そして、２θ値の誤差範囲が±０．２である、ギンセノシドＣ−Ｋの結晶形Ｌ。
【請求項３７】
９．５７、９．９５、１５．２２、および２８．９１の２θ値にも回折ピークを有することを特徴とし、そして、２θ値の誤差範囲が±０．２である、請求項３６記載の結晶形Ｌ。
【請求項３８】
実質的に図１５に示される、ＸＲＰＤパターンの回折ピークを有することを特徴とする、請求項３６または３７に記載の結晶形Ｌ。
【請求項３９】
請求項３６〜３８のいずれか一項に記載のギンセノシドＣ−Ｋの結晶形Ｌの調製方法であって、
（１）高温でギンセノシドＣ−Ｋをメタノールに溶解すること；
（２）冷却後、水を徐々に滴下すること；
（３）濾過し、固形物を真空下で乾燥して、ギンセノシドＣ−Ｋの結晶形Ｌを得ること
を含む、方法。
【請求項４０】
ＸＲＰＤパターンにおいて６．１８、７．６４、９．３７、１０．４４、１１．６８、１２．４１、１３．８３、１４．２５、１５．３７、１６．９５、１８．７１、２０．０１、および２２．２６の２θ値（°）に回折ピークを有することを特徴とし、そして、２θ値の誤差範囲が±０．２である、ギンセノシドＣ−Ｋの結晶形Ｍ。
【請求項４１】
１７．６４、１９．３８、２０．６８、２１．０４、および２３．９２の２θ値にも回折ピークを有することを特徴とし、そして、２θ値の誤差範囲が±０．２である、請求項４０記載の結晶形Ｍ。
【請求項４２】
実質的に図１６に示される、ＸＲＰＤパターンにおいて回折ピークを有することを特徴とする、請求項４０または４１に記載の結晶形Ｍ。
【請求項４３】
請求項４０〜４２のいずれか一項に記載のギンセノシドＣ−Ｋの結晶形Ｍの調製方法であって、
（１）ギンセノシドＣ−Ｋをエタノールおよびベンゼンの混合溶媒に溶解すること；
（２）蒸発により徐々に溶媒を除去すること；
（３）得られた固形物を真空下で乾燥して、ギンセノシドＣ−Ｋの結晶形Ｍを得ること
を含む、方法。
【請求項４４】
ＸＲＰＤパターンにおいて３．４０、４．４０、６．５１、６．７７、８．１１、９．３８、１０．１６、１０．５６、１３．１１、１４．５８、１５．３５、１６．２８、１７．６４、および１８．４３の２θ値（°）に回折ピークを有することを特徴とし、そして、２θ値の誤差範囲が±０．２である、ギンセノシドＣ−Ｋの結晶形Ｎ。
【請求項４５】
１２．２９、１６．９９、２０．３９、２３．６０、２４．５１、および２５．２８の２θ値にも回折ピークを有することを特徴とし、そして、２θ値の誤差範囲が±０．２である、請求項４４記載の結晶形Ｎ。
【請求項４６】
実質的に図１７に示される、ＸＲＰＤパターンの回折ピークを有することを特徴とする、請求項４４または４５に記載の結晶形Ｎ。
【請求項４７】
請求項４４〜４６のいずれか一項に記載のギンセノシドＣ−Ｋの結晶形Ｎの調製方法であって、
（１）高温でギンセノシドＣ−Ｋをアセトニトリルおよび水の混合液に溶解すること；
（２）冷却後、水を徐々に滴下すること；
（３）濾過し、固形物を真空下で乾燥して、ギンセノシドＣ−Ｋの結晶形Ｎを得ること
を含む、方法。
【請求項４８】
冷却温度が４〜２０℃である、請求項４７記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬分野に関するものであり、より詳細には、本発明は、ギンセノシドＣ−Ｋの多形およびその調製方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ギンセノシド類は朝鮮人参の主要な有効成分であり、そして、ギンセノシドＣ−Ｋはジオール型ギンセノシドに属し、天然の朝鮮人参には含まれていない。ギンセノシドＣ−Ｋは、ヒトの腸管における他のジオール型ギンセノシド類の主要な分解産物であり、ヒトの体内に吸収され、そして、効果をもたらす真の物質である。ギンセノシドＣ−Ｋは、抗腫瘍、抗炎症、抗アレルギー、肝臓保護などを含む態様において所望の活性を有するのみではなく、神経系および免疫系の両方の調節においても優れた役割を果たす。
【０００３】
現在、参考資料１（Ｓｔｕｄｉｅｓ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ，ｃｒｙｓｔａｌ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ａｎｄ  ｂｉｏａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ｇｉｎｓｅｎｏｓｉｄｅ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ  Ｋ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｓｉａｎ  Ｎａｔｕｒａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００６，８（６），５１９−５２７）は、結晶形Ｇとして表される、ギンセノシドＣ−Ｋの結晶形について報告している。該結晶形は、ギンセノシドＣ−Ｋの二水和物であって、そして、単斜晶系に属し、以下の格子パラメータ：ａ＝１５．９９２（３）Å、ｂ＝１１．９６０（１９）Å、ｃ＝２０．１２７（３）Å、α＝９０°、β＝１０１．８５°、γ＝９０°、Ｖ＝３７６７．５（１１）Ａ３、およびＺ＝４を有し、そして、用いられる溶媒系がアセトニトリルおよび水からなるものであることが報告されている。
一般には、活性医薬成分について、バイオアベイラビリティは、異なる結晶形によって変化しうる。さらに、安定性、流動性および圧縮性を含む、物理化学的特性もまた、異なっていてもよく、それはその適用に一定の影響を及ぼすであろう。本発明において得られるギンセノシドＣ−Ｋの種々の結晶形は、それらの物理化学的特性において相互に一定の相違がある。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Ｓｔｕｄｉｅｓ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ，ｃｒｙｓｔａｌ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ａｎｄ  ｂｉｏａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ｇｉｎｓｅｎｏｓｉｄｅ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ  Ｋ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｓｉａｎ  Ｎａｔｕｒａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００６，８（６），５１９−５２７
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、結晶形Ａ、結晶形Ｂ、結晶形Ｃ、結晶形Ｅ、結晶形Ｆ、結晶形Ｉ、結晶形Ｋ、結晶形Ｌ、結晶形Ｍ、結晶形Ｎ、および結晶形Ｏを含む、ギンセノシドＣ−Ｋの複数の新規結晶形を提供し、また、いくつかの結晶形の調製方法を提供する。
【０００６】
本発明の一つの態様において、ＸＲＰＤパターンにおいて約５．４４、７．０６、８．９４、１１．６１、１３．７０、１４．４３、１５．８１、１７．２２、１７．８４、１８．７１および１９．０１の２θ値（°）に回折ピークを有し、好ましくはこれらのピークが主要回折ピークであることを特徴とし、そして、２θ値の誤差範囲が±０．２である、ギンセノシドＣ−Ｋの結晶形Ａが提供される。
【０００７】
さらなる実施態様において、結晶形Ａは、約９．５１、１２．２８、１６．１４、２０．９０、２１．９０、２５．６８、および２７．７１の２θ値（°）にも回折ピークを有し、好ましくはこれらのピークが微小回折ピークであり、そして、２θ値の誤差範囲が±０．２である。
【０００８】
さらなる実施態様において、ギンセノシドＣ−Ｋの結晶形Ａは、実質的に図１に示される、ＸＲＰＤパターンの回折ピークを有する。
【０００９】
ＸＲＰＤパターンの具体的データは、以下の表に列挙されている：
【表１】
2015511607.tif 000002
【００１０】
さらなる実施態様において、ギンセノシドＣ−Ｋの結晶形Ａは、ＤＳＣパターンにおいて約１１７±５℃の吸熱ピークを有する。
【００１１】
本発明の別の態様において、ギンセノシドＣ−Ｋの結晶形Ａの調製方法であって、（１）ギンセノシドＣ−Ｋを１−メチル−２−ピロリドンまたは１−メチル−２−ピロリドンおよびアセトンからなる混合溶媒に溶解すること；（２）蒸発により徐々に溶媒を除去すること；（３）得られた固形物を真空下で乾燥して、ギンセノシドＣ−Ｋの結晶形Ａを得ることを含む、方法が提供される。
【００１２】
本発明の別の態様において、ギンセノシドＣ−Ｋの結晶形Ａの別の調製方法であって、（１）ギンセノシドＣ−Ｋを１−メチル−２−ピロリドンを溶解すること；（２）逆溶媒を滴下すること；（３）しばらく撹拌した後、得られた懸濁液を濾過し、濾過ケークを真空下で乾燥して、ギンセノシドＣ−Ｋの結晶形Ａを得ることを含む、方法が提供される。逆溶媒は、イソプロピルエーテル、水およびニトロメタンからなる群から選択される。
【００１３】
本発明の別の態様において、ＸＲＰＤパターンにおいて約５．３１、９．７３、９．８９、１０．７０、１１．２５、１３．８３、１６．１４、１６．８５、および１８．６９の２θ値（°）に回折ピークを有し、好ましくはこれらのピークが主要回折ピークであることを特徴とし、そして、２θ値の誤差範囲が±０．２である、ギンセノシドＣ−Ｋの結晶形Ｂが提供される。
【００１４】
さらなる実施態様において、結晶形Ｂは、約１４．９２、１５．１６、１８．１７、２０．０４、２０．４１、２９．４３、および３４．５６の２θ値（°）にも回折ピークを有し、好ましくはこれらのピークが微小回折ピークであり、そして、２θ値の誤差範囲が±０．２である。
【００１５】
さらなる実施態様において、ギンセノシドＣ−Ｋの結晶形Ｂは、実質的に図３に示される、ＸＲＰＤパターンの回折ピークを有する。
【００１６】
ＸＲＰＤパターンの具体的データは、以下の表に列挙されている：
【表２】
2015511607.tif 000003
【００１７】
さらなる実施態様において、ギンセノシドＣ−Ｋの結晶形Ｂは、ＤＳＣパターンにおいて約８９±５℃の吸熱ピークを有する。
【００１８】
本発明の別の態様において、ギンセノシドＣ−Ｋの結晶形Ｂの調製方法であって、（１）ギンセノシドＣ−ＫをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよび有機溶媒からなる混合溶媒に溶解すること；（２）蒸発により徐々に溶媒を除去すること；（３）得られた固形物を真空下で乾燥して、ギンセノシドＣ−Ｋの結晶形Ｂを得ることを含む、方法が提供される。有機溶媒は、酢酸ブチル、メチル  ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、イソプロピルエーテル、アセトン、ブタノン、およびトルエンからなる群から選択される。
【００１９】
本発明の別の態様において、結晶形Ｂの別の調製方法であって、（１）ギンセノシドＣ−Ｋを有機溶媒に溶解すること；（２）水を滴下すること；（３）しばらく撹拌した後、得られた懸濁液を濾過し、濾過ケークを真空下で乾燥して、ギンセノシドＣ−Ｋの結晶形Ｂを得ることを含む、方法が提供される。有機溶媒は、ジメチルスルホキシドおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドからなる群から選択される。
【００２０】
本発明の別の態様において、ＸＲＰＤパターンにおいて約６．３７、７．９６、９．８１、１２．０４、１３．３６、１４．９４、１５．４５、１５．９３、１７．４７、１８．６３、２０．２９、および２４．４５の２θ値（°）に回折ピークを有し、好ましくはこれらのピークが主要回折ピークであることを特徴とし、そして、２θ値の誤差範囲が±０．２である、ギンセノシドＣ−Ｋの結晶形Ｃが提供される。
【００２１】
さらなる実施態様において、結晶形Ｃは、約５．６６、９．２８、１０．８７、１３．８２、１４．７０、１６．９７、１８．９８、１８．５４、１９．８５、２１．４７、２１．８３、２２．１８、２２．８３、２３．３３、２３．７６、２５．１２、２６．２３、２７．５１、２７．９０、２９．９４、３２．７４、３３．０４および３５．５８の２θ値にも回折ピークを有し、好ましくはこれらのピークが微小回折ピークであり、そして、２θ値の誤差範囲が±０．２である。
【００２２】
さらなる実施態様において、ギンセノシドＣ−Ｋの結晶形Ｃは、実質的に図５に示される、ＸＲＰＤパターンの回折ピークを有する。
【００２３】
ＸＲＰＤパターンの具体的データは、以下の表に列挙されている：
【表３】
2015511607.tif 000004
【００２４】
さらなる実施態様において、ギンセノシドＣ−Ｋの結晶形Ｃは、ＤＳＣパターンにおいて約１２９±５℃の吸熱ピークを有する。
【００２５】
本発明の別の態様において、ギンセノシドＣ−Ｋの結晶形Ｃの調製方法であって、（１）ギンセノシドＣ−Ｋを有機溶媒に溶解すること；（２）蒸発により徐々に溶媒を除去すること；（３）得られた固形物を真空下で乾燥して、ギンセノシドＣ−Ｋの結晶形Ｃを得ることを含む、方法が提供される。有機溶媒は、エタノール、酢酸エチル、酢酸イソプロピルおよびその組み合わせからなる群から選択される。
【００２６】
本発明の別の態様において、ＸＲＰＤパターンにおいて約６．１４、６．７１、１２．３８、１３．５８、１５．４１、および１６．９３の２θ値（°）に回折ピークを有し、好ましくはこれらのピークが主要回折ピークであることを特徴とし、そして、２θ値の誤差範囲が±０．２である、ギンセノシドＣ−Ｋの結晶形Ｅが提供される。
【００２７】
さらなる実施態様において、結晶形Ｅは、約７．７４、９．３９、１０．４４、１９．４４、２０．０７、２０．７０、および２２．２４の２θ値にも回折ピークを有し、好ましくはこれらのピークは微小回折ピークであり、そして、２θの誤差範囲は±０．２である。
【００２８】
さらなる実施態様において、ギンセノシドＣ−Ｋの結晶形Ｅは、実質的に図７に示される、ＸＲＰＤパターンの回折ピークを有する。
【００２９】
ＸＲＰＤパターンの具体的データは、以下の表に列挙されている：
【表４】
2015511607.tif 000005
【００３０】
本発明の別の態様において、ギンセノシドＣ−Ｋの結晶形Ｅの調製方法であって、（１）ギンセノシドＣ−Ｋをメタノールに溶解すること；（２）水を滴下すること；（３）しばらく撹拌した後、得られた懸濁液を濾過し、濾過ケークを真空下で乾燥して、ギンセノシドＣ−Ｋの結晶形Ｅを得ることを含む、方法が提供される。
【００３１】
本発明の別の態様において、ＸＲＰＤパターンにおいて約５．６５、６．８７、９．０２、１１．２３、１２．３１、１２．６５、１３．４２、１４．７０、１５．７５、１７．１５、２０．５０、２０．８０、２２．５０、および２６．６０の２θ値（°）に回折ピークを有し、好ましくはこれらのピークが主要回折ピークであることを特徴とし、そして、２θ値の誤差範囲が±０．２である、ギンセノシドＣ−Ｋの結晶形Ｆが提供される。
【００３２】
さらなる実施態様において、結晶形Ｆは、約１１．７４、１８．３５、１９．１０、１９．６６、２１．５９、２１．９８、２３．７６、および２４．７３の２θ値にも回折ピークを有し、好ましくはこれらのピークが微小回折ピークであり、そして、２θの誤差範囲が±０．２である。
【００３３】
さらなる実施態様において、ギンセノシドＣ−Ｋの結晶形Ｆは、実質的に図８に示される、ＸＲＰＤパターンの回折ピークを有する。
【００３４】
ＸＲＰＤパターンの具体的データは、以下の表に列挙されている：
【表５】
2015511607.tif 000006
【００３５】
さらなる実施態様において、ギンセノシドＣ−Ｋの結晶形Ｆは、ＤＳＣパターンにおいて１１７±５℃の吸熱ピークを有する。
【００３６】
本発明の別の態様において、ギンセノシドＣ−Ｋの結晶形Ｆの調製方法であって、（１）ギンセノシドＣ−Ｋを１−メチル−２−ピロリドンおよび１，２−ジクロロエタンからなる混合溶媒に溶解すること；（２）蒸発により徐々に溶媒を除去すること；（３）得られた固形物を真空下で乾燥して、ギンセノシドＣ−Ｋの結晶形Ｆを得ることを含む、方法が提供される。
【００３７】
本発明の別の態様において、エタノール二水和物であって、そして、単斜晶系に属し、以下の格子パラメータ：ａ＝１１．７７５（２）Å、ｂ＝１２．４５６（３）Å、ｃ＝１４．１７９（３）Å、α＝γ＝９０．００°、β＝９８．００（３）°、およびＶ＝２０５９．４（７）Å３を有することを特徴とする、ギンセノシドＣ−Ｋの結晶形Ｉが提供される。
【００３８】
本発明の別の態様において、ギンセノシドＣ−Ｋの結晶形Ｉの調製方法であって、（１）室温でギンセノシドＣ−Ｋをエタノールに溶解すること；（２）室温で溶液を徐々に蒸発させて、結晶形Ｉの単結晶を得ることを含む、方法が提供される。
【００３９】
本発明の別の態様において、イソプロパノール二水和物であって、そして、Ｐ２１の空間群を有する単斜晶系に属し、以下の格子パラメータ：ａ＝１１．６４３（２）Å、ｂ＝１２．３８５（３）Å、ｃ＝１４．３６５（３）Å、α＝γ＝９０．００°、β＝９６．０６（３）°、格子体積Ｖ＝２０５９．８（７）Å３、格子中の非対称ユニット数Ｚ＝２を有することを特徴とする、ギンセノシドＣ−Ｋの結晶形Ｋが提供される。
【００４０】
本発明の別の態様において、ギンセノシドＣ−Ｋの結晶形Ｋの調製方法であって、（１）高温でギンセノシドＣ−Ｋをイソプロパノールおよび水に溶解すること；（２）冷却後、水を滴下すること；（３）濾過し、固形物を真空下で乾燥して、ギンセノシドＣ−Ｋの結晶形Ｋを得ることを含む、方法が提供される。
【００４１】
本発明の別の態様において、ギンセノシドＣ−Ｋの結晶形Ｋの調製方法であって、（１）ギンセノシドＣ−Ｋをイソプロパノールまたはイソプロパノールおよび別の溶媒の混合溶媒に溶解すること、ここで、イソプロパノールは少量の水を含有していてもよく、例えば、その水の含量は、好ましくは０を超えるが≦１％（ｖ／ｖ）であり、そして、前記別の溶媒、例えば、化学的純粋グレードまたは分析グレードのイソプロパノール中には水は含有されておらず；（２）溶媒を徐々に蒸発させること；（３）固形物を真空下で乾燥して、ギンセノシドＣ−Ｋの結晶形Ｋを得ることを含む、方法が提供される。前記別の溶媒は、ペンタンおよびシクロヘキサンなどからなる群から選択され、その使用量は、当業者によって適宜決定されうる。好ましくは、イソプロパノールと前記別の溶媒の体積比は、１：１０ないし１０：１、より好ましくは１：５ないし１：１、最も好ましくは１：３である。
【００４２】
本発明の別の態様において、アモルファスであって、そして、実質的に図１８に示されるように、ＸＲＰＤパターンにおいて明白な回折ピークを有しないことを特徴とする、ギンセノシドＣ−Ｋの結晶形Ｏが提供される。
【００４３】
本発明の別の態様において、ギンセノシドＣ−Ｋの結晶形Ｏの調製方法であって、（１）高温でギンセノシドＣ−Ｋを有機溶媒に溶解すること；（２）蒸発により迅速に溶媒を除去すること；（３）得られた固形物を真空下で乾燥して、ギンセノシドＣ−Ｋの結晶形Ｏを得ることを含む、方法が提供される。有機溶媒は、メタノール、エタノール、酢酸エチル、アセトン、クロロホルム、水およびその組み合わせからなる群から選択される。
【００４４】
本発明の別の態様において、ギンセノシドＣ−Ｋの結晶形Ｏの調製方法であって、（１）ギンセノシドＣ−Ｋを有機溶媒に溶解すること；（２）迅速に水を加え、撹拌すること；（３）懸濁液を濾過し、真空下で乾燥して、ギンセノシドＣ−Ｋの結晶形Ｏを得ることを含む、方法がさらに提供される。有機溶媒は、メタノール、エタノール、アセトン、ＮＭＰ、ＴＨＦ、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｎ−ペンタノール、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、およびアセトニトリルからなる群から選択される。
【００４５】
本発明の別の態様において、ＸＲＰＤパターンにおいて約５．４６、６．９１、１０．８１、１１．２９、１２．６１、１３．７６、１４．１５、１５．４９、１６．４４、１７．２９、１８．９９、および２３．２１の２θ値（°）に回折ピークを有し、好ましくはこれらのピークが主要回折ピークであることを特徴とし、そして、２θ値の誤差範囲が±０．２である、ギンセノシドＣ−Ｋの結晶形Ｌが提供される。
【００４６】
さらなる実施態様において、結晶形Ｌは、約９．５７、９．９５、１５．２２、および２８．９１の２θ価にも回折ピークを有し、好ましくはこれらのピークは微小回折ピークであり、そして、２θ値の誤差範囲が±０．２である。
【００４７】
さらなる実施態様において、ギンセノシドＣ−Ｋの結晶形Ｌは、実質的に図１５に示される、ＸＲＰＤパターンの回折ピークを有する。
【００４８】
ＸＲＰＤパターンの具体的データは、以下の表に列挙されている：
【表６】
2015511607.tif 000007
【００４９】
本発明の別の態様において、ギンセノシドＣ−Ｋの結晶形Ｌの調製方法であって、（１）高温でギンセノシドＣ−Ｋをメタノールに溶解すること；（２）冷却後、水を徐々に滴下すること；（３）濾過し、固形物を真空下で乾燥して、ギンセノシドＣ−Ｋの結晶形Ｌを得ることを含む、方法が提供される。
【００５０】
本発明の別の態様において、ＸＲＰＤパターンにおいて約６．１８、７．６４、９．３７、１０．４４、１１．６８、１２．４１、１３．８３、１４．２５、１５．３７、１６．９５、１８．７１、２０．０１、および２２．２６の２θ値（°）に回折ピークを有し、好ましくはこれらのピークが主要回折ピークであることを特徴とし、そして、２θ値の誤差範囲が±０．２である、ギンセノシドＣ−Ｋの結晶形Ｍが提供される。
【００５１】
さらなる実施態様において、結晶形Ｍは、約１７．６４、１９．３８、２０．６８、２１．０４、および２３．９２の２θ値にも回折ピークを有し、好ましくはこれらのピークが微小回折ピークであり、そして、２θ値の誤差範囲が±０．２である。
【００５２】
さらなる実施態様において、ギンセノシドＣ−Ｋの結晶形Ｍは、実質的に図１６に示される、ＸＲＰＤパターンの回折ピークを有する。
【００５３】
ＸＲＰＤパターンの具体的データは、以下の表に列挙されている：
【表７】
2015511607.tif 000008
【００５４】
本発明の別の態様において、ギンセノシドＣ−Ｋの結晶形Ｍの調製方法であって、（１）ギンセノシドＣ−Ｋをエタノールおよびベンゼンの混合溶媒に溶解すること；（２）蒸発により徐々に溶媒を除去すること；（３）得られた固形物を真空下で乾燥して、ギンセノシドＣ−Ｋの結晶形Ｍを得ることを含む、方法が提供される。
【００５５】
本発明の別の態様において、ＸＲＰＤパターンにおいて約３．４０、４．４０、６．５１、６．７７、８．１１、９．３８、１０．１６、１０．５６、１３．１１、１４．５８、１５．３５、１６．２８、１７．６４、および１８．４３の２θ値（°）に回折ピークを有し、好ましくはこれらのピークが主要回折ピークであることを特徴とし、そして、２θ値の誤差範囲が±０．２である、ギンセノシドＣ−Ｋの結晶形Ｎが提供される。
【００５６】
さらなる実施態様において、結晶形Ｎは、約１２．２９、１６．９９、２０．３９、２３．６０、２４．５１、および２５．２８の２θ値にも回折ピークを有し、好ましくはこれらのピークが微小回折ピークであり、そして、２θ値の誤差範囲が±０．２である。
【００５７】
さらなる実施態様において、ギンセノシドＣ−Ｋの結晶形Ｎは、実質的に図１７に示される、ＸＲＰＤパターンの回折ピークを有する。
【００５８】
ＸＲＰＤパターンの具体的データは、以下の表に列挙されている：
【表８】
2015511607.tif 000009
【００５９】
本発明の別の態様において、ギンセノシドＣ−Ｋの結晶形Ｎの調製方法であって、（１）高温でギンセノシドＣ−Ｋをアセトニトリルおよび水の混合液に溶解すること；（２）冷却後、徐々に水を滴下すること；（３）濾過し、固形物を真空下で乾燥して、ギンセノシドＣ−Ｋの結晶形Ｎを得ることを含む、方法が提供される。好ましくは、冷却温度は、４ないし２０℃である。
【図面の簡単な説明】
【００６０】
【図１】ギンセノシドＣ−Ｋの結晶形ＡのＸ線粉末回折パターンである。
【図２】ギンセノシドＣ−Ｋの結晶形ＡのＤＳＣパターンである。
【図３】ギンセノシドＣ−Ｋの結晶形ＢのＸ線粉末回折パターンである。
【図４】ギンセノシドＣ−Ｋの結晶形ＢのＤＳＣパターンである。
【図５】ギンセノシドＣ−Ｋの結晶形ＣのＸ線粉末回折パターンである。
【図６】ギンセノシドＣ−Ｋの結晶形ＣのＤＳＣパターンである。
【図７】ギンセノシドＣ−Ｋの結晶形ＥのＸ線粉末回折パターンである。
【図８】ギンセノシドＣ−Ｋの結晶形ＥのＤＳＣパターンである。
【図９】ギンセノシドＣ−Ｋの結晶形ＦのＤＳＣパターンである。
【図１０】ギンセノシドＣ−Ｋの結晶形ＩのシミュレートされたＸＲＰＤパターンである。
【図１１】ギンセノシドＣ−Ｋの結晶形ＪのシミュレートされたＸＲＰＤパターンである。
【図１２】ギンセノシドＣ−Ｋの結晶形ＫのＸ線粉末回折パターンである。
【図１３】実施例１４で得られた結晶形Ｋの単結晶のシミュレートされたＸ線粉末回折パターンである。
【図１４】実施例１６で得られた結晶形ＫのＸ線粉末回折パターンである。
【図１５】ギンセノシドＣ−Ｋの結晶形ＬのＸ線粉末回折パターンである。
【図１６】ギンセノシドＣ−Ｋの結晶形ＭのＸ線粉末回折パターンである。
【図１７】ギンセノシドＣ−Ｋの結晶形ＮのＸ線粉末回折パターンである。
【図１８】ギンセノシドＣ−Ｋの結晶形ＯのＸ線粉末回折パターンである。
【発明を実施するための形態】
【００６１】
ギンセノシドＣ−Ｋの結晶形Ｏは、原料としてギンセノシドＣ−Ｋの結晶形Ｇを用いて調製されるのに対し、ギンセノシドＣ−Ｋの結晶形の残りは、原料としてギンセノシドＣ−Ｋの結晶形Ｏを用いて調製される。
【００６２】
実施例で使用される全ての試薬は、分析グレードである。
【実施例】
【００６３】
１．ギンセノシドＣ−Ｋの結晶形Ａの調製
実施例１：
１０ｇのギンセノシドＣ−Ｋを容器に加え、それに１００ｍｌの１−メチル−２−ピロリドンを加え、固形物が生じるまで徐々に蒸発させた。次いで、それを濾過し、６０ｍｌの蒸留水で２回洗浄し、室温にて真空下で乾燥して、ギンセノシドＣ−Ｋの結晶形Ａを得た。
【００６４】
実施例２：
１ｇのギンセノシドＣ−Ｋを容器に加え、それに１０ｍｌの１−メチル−２−ピロリドンおよび８０ｍｌのアセトンを加えた。撹拌して溶解した後、固形物が生じるまでそれを徐々に蒸発させた。次いで、それを濾過し、２０ｍｌの蒸留水で２回洗浄し、室温にて真空下で乾燥して、ギンセノシドＣ−Ｋの結晶形Ａを得た。
【００６５】
実施例３：
４ｇのギンセノシドＣ−Ｋを容器に加え、それに４０ｍｌの１−メチル−２−ピロリドンを加えた。溶解後、６０ｍｌの水を徐々に滴下し、１時間撹拌した。次いで、それを濾過し、４０ｍｌの蒸留水で２回洗浄し、室温にて真空下で乾燥して、ギンセノシドＣ−Ｋの結晶形Ａを得た。
【００６６】
実施例４：
４ｇのギンセノシドＣ−Ｋを容器に加え、それに４０ｍｌの１−メチル−２−ピロリドンを加えた。溶解後、１００ｍｌのイソプロピルエーテルを徐々に滴下し、１時間撹拌した。次いで、それを濾過し、４０ｍｌの蒸留水で２回洗浄し、室温にて真空下で乾燥して、ギンセノシドＣ−Ｋの結晶形Ａを得た。
【００６７】
２．ギンセノシドＣ−Ｋの結晶形Ｂの調製
実施例５：
３ｇのギンセノシドＣ−Ｋを容器に加え、それに１０ｍｌのＤＭＦを加え、次いで、９０ｍｌの酢酸ブチルを加えた。次いで、それを撹拌し、固形物が生じるまで徐々に蒸発させた。次いで、それを濾過し、６０ｍｌの蒸留水で２回洗浄し、室温にて真空下で乾燥して、ギンセノシドＣ−Ｋの結晶形Ｂを得た。
【００６８】
実施例６：
３ｇのギンセノシドＣ−Ｋを容器に加え、それに１０ｍｌのＤＭＦを加え、次いで、９０ｍｌのブタノンを加えた。次いで、それを撹拌し、固形物が生じるまで徐々に蒸発させた。次いで、それを濾過し、６０ｍｌの蒸留水で２回洗浄し、室温にて真空下で乾燥して、ギンセノシドＣ−Ｋの結晶形Ｂを得た。
【００６９】
実施例７：
３ｇのギンセノシドＣ−Ｋを容器に加え、それに１０ｍｌのＤＭＦを加え、次いで、９０ｍｌのメチル  ｔｅｒｔ−ブチルエーテルを加えた。次いで、それを撹拌し、固形物が生じるまで徐々に蒸発させた。次いで、それを濾過し、６０ｍｌの蒸留水で２回洗浄し、室温にて真空下で乾燥して、ギンセノシドＣ−Ｋの結晶形Ｂを得た。
【００７０】
実施例８：
４ｇのギンセノシドＣ−Ｋを容器に加え、それに５０ｍｌのジメチルスルホキシドおよび１０ｍｌの水を加えた。撹拌して溶解した後、９０ｍｌの水を徐々に滴下し、固形物が生じた。２時間撹拌した後、それを濾過し、６０ｍｌの蒸留水で２回洗浄し、室温にて真空下で乾燥して、ギンセノシドＣ−Ｋの結晶形Ｂを得た。
【００７１】
３．ギンセノシドＣ−Ｋの結晶形Ｃの調製
実施例９：
９ｇのギンセノシドＣ−Ｋを容器に加え、それに３０ｍｌのエタノールを加えた。撹拌して溶解した後、固形物が生じるまでそれを徐々に蒸発させた。次いで、それを濾過し、６０ｍｌの蒸留水で２回洗浄し、室温にて真空下で乾燥して、ギンセノシドＣ−Ｋの結晶形Ｃを得た。
【００７２】
実施例１０：
３ｇのギンセノシドＣ−Ｋを容器に加え、それに１０ｍｌのエタノールを加え、次いで、９０ｍｌの酢酸イソプロピルを加えた。撹拌して溶解した後、固形物が生じるまでそれを徐々に蒸発させた。次いで、それを濾過し、６０ｍｌの蒸留水で２回洗浄し、室温にて真空下で乾燥して、ギンセノシドＣ−Ｋの結晶形Ｃを得た。
【００７３】
４．ギンセノシドＣ−Ｋの結晶形Ｅの調製
実施例１１：
１０ｇのギンセノシドＣ−Ｋを容器に加え、それに１５０ｍｌのメタノールを加え、温度を４０℃まで昇温した。撹拌して溶解した後、溶液を２５℃まで冷却し、そして、それは透明なままであった。次いで、９５ｍｌの水を１５ｍｌ／分の割合で滴下した。次いで、それを吸引濾過し、結晶を得、それをオーブンで２４時間５０℃にて乾燥して、ギンセノシドＣ−Ｋの結晶形Ｅを得た。
【００７４】
５．ギンセノシドＣ−Ｋの結晶形Ｆの調製
実施例１２：
１ｇのギンセノシドＣ−Ｋを容器に加え、それに１０ｍｌのＮＭＰおよび８０ｍｌの１，２−ジクロロエタンを加えた。撹拌して溶解した後、固形物が生じるまでそれを徐々に蒸発させた。次いで、それを濾過し、２０ｍｌの蒸留水で２回洗浄し、室温にて真空下で乾燥して、ギンセノシドＣ−Ｋの結晶形Ｆを得た。
【００７５】
６．ギンセノシドＣ−Ｋの結晶形Ｉの調製
実施例１３：
５００ｍｇのギンセノシドＣ−Ｋを、室温にて５０ｍｌのエタノールに溶解した。次いで、溶液を１日間室温で徐々に蒸発させて、単結晶の結晶形Ｉを得た。
【００７６】
７．ギンセノシドＣ−Ｋの結晶形Ｋの調製
実施例１４：
２ｇのギンセノシドＣ−Ｋを容器に加え、それに２０ｍｌのイソプロパノール（分析グレード）を加えた。撹拌して溶解した後、一部の溶媒を徐々に蒸発させることにより除去し、溶液を濾過し、固形物を得た。次いで、得られた固形物を、室温にて真空下で乾燥して、ギンセノシドＣ−Ｋの結晶形Ｋを得た。
【００７７】
実施例１５：
２ｇのギンセノシドＣ−Ｋを容器に加え、それに１０ｍｌのイソプロパノール（分析グレード）を加え、次いで、３０ｍｌのシクロヘキサンを加えた。撹拌して溶解した後、溶液を濾過し、バルク結晶が生じるまで濾液をしばらく静置した。得られた結晶を、単結晶Ｘ線回折によって検出し、以下の結果を得た：結晶は、Ｐ２１の空間群を有する単斜晶系に属し、そして、格子パラメータ：ａ＝１１．６４３（２）Å、ｂ＝１２．３８５（３）Å、ｃ＝１４．３６５（３）Å、α＝γ＝９０．００°、β＝９６．０６（３）°、格子体積Ｖ＝２０５９．８（７）Å３、格子中の非対称ユニット数Ｚ＝２を有する。そのシミュレートされたＸＲＰＤパターンは、図１３に示された。
【００７８】
実施例１６：
２ｇのギンセノシドＣ−Ｋを容器に加え、それに１０ｍｌのイソプロパノール（分析グレード）を加え、次いで、３０ｍｌのｎ−ペンタンを加えた。撹拌して溶解した後、一部の溶媒を徐々に蒸発させて除去し、溶液を濾過し、固形物を得た。次いで、得られた固形物を、室温にて真空下で乾燥して、ギンセノシドＣ−Ｋの結晶形Ｋを得た。
【００７９】
実施例１７：
４ｇのギンセノシドＣ−Ｋを容器に加え、それに２０ｍｌのイソプロパノール（分析グレード）および２０ｍｌの水を加え、温度を７０℃まで昇温した。撹拌して溶解した後、さらに４０ｍｌの水を徐々に加え、それを濾過し、固形物を得た。次いで、得られた固形物を、真空下で室温にて乾燥して、ギンセノシドＣ−Ｋの結晶形Ｋを得た。そのＸＲＰＤパターンは、図１４に示された。
【００８０】
８．ギンセノシドＣ−Ｋの結晶形Ｌの調製
実施例１８：
８ｇのギンセノシドＣ−Ｋを容器に加え、それに１２０ｍｌのメタノールを加え、温度を４０℃まで昇温した。撹拌して溶解した後、溶液は２５℃まで冷却され、そして、それは透明なままであった。次いで、８０ｍｌの水を１ｍｌ／分の割合で滴下した。次いで、それを濾過し、濾過ケークを真空乾燥オーブン中で４０℃にて乾燥して、ギンセノシドＣ−Ｋの結晶形Ｌを得た。
【００８１】
９．ギンセノシドＣ−Ｋの結晶形Ｎの調製
実施例１９：
２ｇのギンセノシドＣ−Ｋを容器に加え、それに２０ｍｌの水および１００ｍｌのアセトニトリルを加え、温度を４５℃まで昇温した。撹拌して溶解した後、それは４℃まで冷却され、そして、溶液は透明なままであった。１２０ｍｌの水を徐々に滴下し、それを濾過し、固形物を得た。次いで、得られた固形物を真空下で乾燥して、ギンセノシドＣ−Ｋの結晶形Ｎを得た。
【００８２】
実施例２０：
３ｇのギンセノシドＣ−Ｋを容器に加え、それに２０ｍｌの水および１００ｍｌのアセトニトリルを加え、温度を５０℃まで昇温した。撹拌して溶解した後、それは２０℃まで冷却され、そして、溶液は透明なままであった。２００ｍｌの水を徐々に滴下し、それを濾過し、固形物を得た。次いで、得られた固形物を真空下で乾燥して、ギンセノシドＣ−Ｋの結晶形Ｎを得た。
【００８３】
実施例２１：
２．５ｇのギンセノシドＣ−Ｋを容器に加え、それに２０ｍｌの水および１００ｍｌのアセトニトリルを加え、温度を５０℃まで昇温した。撹拌して溶解した後、それは１２℃まで冷却され、そして、溶液は透明なままであった。１５０ｍｌの水を徐々に滴下し、それを濾過し、固形物を得た。次いで、得られた固形物を真空下で乾燥して、ギンセノシドＣ−Ｋの結晶形Ｎを得た。
【００８４】
１０．ギンセノシドＣ−Ｋの結晶形Ｏの調製
実施例２２：
６ｇのギンセノシドＣ−Ｋを５０ｍｌのエタノールに加え、温度を５０℃まで昇温した。溶解後、溶媒を５０℃で回転蒸発により除去し、固形物を得、次いで、真空下で乾燥して、ギンセノシドＣ−Ｋの結晶形Ｏを得た。
【００８５】
実施例２３：
０．７ｇのギンセノシドＣ−Ｋを、１５ｍｌの酢酸エチルおよび４５ｍｌのアセトンに加え、温度を５０℃まで昇温した。溶解後、溶媒を５０℃で回転蒸発により除去し、固形物を得、次いで、真空下で乾燥して、ギンセノシドＣ−Ｋの結晶形Ｏを得た。
【００８６】
実施例２４：
６ｇのギンセノシドＣ−Ｋを２０ｍｌのＤＭＦに加えた。撹拌して溶解した後、４０ｍｌの水を加えた。次いで、それを１０分間撹拌し、濾過した。得られた固形物を、真空下で乾燥して、ギンセノシドＣ−Ｋの結晶形Ｏを得た。
【００８７】
１１．ギンセノシドＣ−Ｋの結晶形Ｍの調製
実施例２５：
１ｇのギンセノシドＣ−Ｋの結晶形Ｏを、２０ｍｌのエタノールおよび８０ｍｌのベンゼンに加えた。撹拌して溶解した後、蒸発により徐々に溶媒を除去した。次いで、それを濾過し、得られた固形物を真空下で乾燥して、ギンセノシドＣ−Ｋの結晶形Ｍを得た。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【手続補正書】
【提出日】平成26年11月27日(2014.11.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＸＲＰＤパターンにおいて５．４４、７．０６、８．９４、１１．６１、１３．７０、１４．４３、１５．８１、１７．２２、１７．８４、１８．７１、および１９．０１の２θ値（°）に回折ピークを有することを特徴とし、そして、２θ値の誤差範囲が±０．２である、ギンセノシドＣ−Ｋの結晶形Ａ。
【請求項２】
９．５１、１２．２８、１６．１４、２０．９０、２１．９０、２５．６８、および２７．７１の２θ値に回折ピークを有することを特徴とし、そして、２θ値の誤差範囲が±０．２である、請求項１記載の結晶形Ａ。
【請求項３】
請求項１〜２のいずれか一項に記載のギンセノシドＣ−Ｋの結晶形Ａの調製方法であって、
（１）ギンセノシドＣ−Ｋを１−メチル−２−ピロリドンまたは１−メチル−２−ピロリドンおよびアセトンからなる混合溶媒に溶解すること；
（２）蒸発により徐々に溶媒を除去すること；
（３）得られた固形物を真空下で乾燥して、ギンセノシドＣ−Ｋの結晶形Ａを得ること
を含むか、または
（１）ギンセノシドＣ−Ｋを１−メチル−２−ピロリドンに溶解すること；
（２）逆溶媒を滴下すること、ここで、該逆溶媒は、イソプロピルエーテル、水およびニトロメタンからなる群から選択され；
（３）しばらく撹拌した後、得られた懸濁液を濾過し、濾過ケークを真空下で乾燥して、ギンセノシドＣ−Ｋの結晶形Ａを得ること
を含む、方法。
【請求項４】
ＸＲＰＤパターンにおいて５．３１、９．７３、９．８９、１０．７０、１１．２５、１３．８３、１６．１４、１６．８５、および１８．６９の２θ値（°）に回折ピークを有することを特徴とし、そして、２θ値の誤差範囲が±０．２である、ギンセノシドＣ−Ｋの結晶形Ｂ。
【請求項５】
１４．９２、１５．１６、１８．１７、２０．０４、２０．４１、２９．４３、および３４．５６の２θ値に回折ピークを有することを特徴とし、そして、２θ値の誤差範囲が±０．２である、請求項４記載の結晶形Ｂ。
【請求項６】
請求項４〜５のいずれか一項に記載のギンセノシドＣ−Ｋの結晶形Ｂの調製方法であって、
（１）ギンセノシドＣ−ＫをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよび有機溶媒からなる混合溶媒に溶解すること、ここで、有機溶媒は、酢酸ブチル、メチル  ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、イソプロピルエーテル、アセトン、ブタノンおよびトルエンからなる群から選択され；
（２）蒸発により徐々に溶媒を除去すること；
（３）得られた固形物を真空下で乾燥して、ギンセノシドＣ−Ｋの結晶形Ｂを得ること
を含むか、または
（１）ギンセノシドＣ−Ｋを有機溶媒に溶解すること、ここで、有機溶媒は、ジメチルスルホキシドおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドからなる群から選択され；
（２）水を滴下すること；
（３）しばらく撹拌した後、得られた懸濁液を濾過し、濾過ケークを真空下で乾燥して、ギンセノシドＣ−Ｋの結晶形Ｂを得ること
を含む、方法。
【請求項７】
ＸＲＰＤパターンにおいて６．３７、７．９６、９．８１、１２．０４、１３．３６、１４．９４、１５．４５、１５．９３、１７．４７、１８．６３、２０．２９、および２４．４５の２θ値（°）に回折ピークを有することを特徴とし、そして、２θ値の誤差範囲が±０．２である、ギンセノシドＣ−Ｋの結晶形Ｃ。
【請求項８】
５．６６、９．２８、１０．８７、１３．８２、１４．７０、１６．９７、１８．９８、１８．５４、１９．８５、２１．４７、２１．８３、２２．１８、２２．８３、２３．３３、２３．７６、２５．１２、２６．２３、２７．５１、２７．９０、２９．９４、３２．７４、３３．０４、および３５．５８の２θ値に回折ピークを有することを特徴とし、そして、２θ値の誤差範囲が±０．２である、請求項７記載の結晶形Ｃ。
【請求項９】
請求項７〜８のいずれか一項に記載のギンセノシドＣ−Ｋの結晶形Ｃの調製方法であって、
（１）ギンセノシドＣ−Ｋを有機溶媒に溶解すること、ここで、該有機溶媒は、エタノール、酢酸エチル、酢酸イソプロピルおよびそれらの組み合わせからなる群から選択され；
（２）蒸発により徐々に溶媒を除去すること；
（３）得られた固形物を真空下で乾燥して、ギンセノシドＣ−Ｋの結晶形Ｃを得ること
を含む、方法。
【請求項１０】
ＸＲＰＤパターンにおいて６．１４、６．７１、１２．３８、１３．５８、１５．４１、および１６．９３の２θ値（°）に回折ピークを有することを特徴とし、そして、２θ値の誤差範囲が±０．２である、ギンセノシドＣ−Ｋの結晶形Ｅ。
【請求項１１】
７．７４、９．３９、１０．４４、１９．４４、２０．０７、２０．７０、および２２．２４の２θ値にも回折ピークを有することを特徴とし、そして、２θ値の誤差範囲が±０．２である、請求項１０記載の結晶形Ｅ。
【請求項１２】
請求項１１記載のギンセノシドＣ−Ｋの結晶形Ｅの調製方法であって、
（１）ギンセノシドＣ−Ｋをメタノールに溶解すること；
（２）水を滴下すること；
（３）しばらく撹拌した後、得られた懸濁液を濾過し、濾過ケークを真空下で乾燥して、ギンセノシドＣ−Ｋの結晶形Ｅを得ること
を含む、方法。
【請求項１３】
ＸＲＰＤパターンにおいて５．６５、６．８７、９．０２、１１．２３、１２．３１、１２．６５、１３．４２、１４．７０、１５．７５、１７．１５、２０．５０、２０．８０、２２．５０、および２６．６０の２θ値（°）に回折ピークを有することを特徴とし、そして、２θ値の誤差範囲が±０．２である、ギンセノシドＣ−Ｋの結晶形Ｆ。
【請求項１４】
１１．７４、１８．３５、１９．１０、１９．６６、２１．５９、２１．９８、２３．７６、および２４．７３の２θ値にも回折ピークを有することを特徴とし、そして、２θ値の誤差範囲が±０．２である、請求項１３記載の結晶形Ｆ。
【請求項１５】
請求項１３〜１４のいずれか一項に記載のギンセノシドＣ−Ｋの結晶形Ｆの調製方法であって、
（１）ギンセノシドＣ−Ｋを１−メチル−２−ピロリドンおよび１，２−ジクロロエタンからなる混合溶媒に溶解すること；
（２）蒸発により徐々に溶媒を除去すること；
（３）得られた固形物を真空下で乾燥して、ギンセノシドＣ−Ｋの結晶形Ｆを得ること
を含む、方法。
【請求項１６】
エタノール二水和物であって、そして、単斜晶系に属し、以下の格子パラメータ：ａ＝１１．７７５（２）Å、ｂ＝１２．４５６（３）Å、ｃ＝１４．１７９（３）Å、α＝γ＝９０．００°、β＝９８．００（３）°、およびＶ＝２０５９．４（７）Å３を有することを特徴とする、ギンセノシドＣ−Ｋの結晶形Ｉ。
【請求項１７】
請求項１６記載のギンセノシドＣ−Ｋの結晶形Ｉの調製方法であって、
（１）室温でギンセノシドＣ−Ｋをエタノールに溶解すること；
（２）室温で徐々に溶液を蒸発させ、結晶形Ｉの単結晶を得ること
を含む、方法。
【請求項１８】
イソプロパノール二水和物であって、そして、Ｐ２１の空間群を有する単斜晶系に属し、以下の格子パラメータ：ａ＝１１．６４３（２）Å、ｂ＝１２．３８５（３）Å、ｃ＝１４．３６５（３）Å、α＝γ＝９０．００°、β＝９６．０６（３）°、格子体積Ｖ＝２０５９．８（７）Å３、および格子中の非対称ユニット数Ｚ＝２を有することを特徴とする、ギンセノシドＣ−Ｋの結晶形Ｋ。
【請求項１９】
請求項１８記載のギンセノシドＣ−Ｋの結晶形Ｋの調製方法であって、
（１）高温でギンセノシドＣ−Ｋをイソプロパノールおよび水に溶解すること；
（２）冷却後、水を滴下すること；
（３）濾過し、固形物を真空下で乾燥して、ギンセノシドＣ−Ｋの結晶形Ｋを得ること
を含むか、または
（１）ギンセノシドＣ−Ｋをイソプロパノールまたはイソプロパノールおよび別の溶媒の混合溶媒に溶解すること、ここで、前記別の溶媒は、ペンタン、シクロヘキサン、水およびその組み合わせからなる群から選択され、イソプロパノールは、前記別の溶媒に水が含有されていない場合、少量の水を含有し；
（２）徐々に溶媒を蒸発させること；
（３）固形物を真空下で乾燥して、ギンセノシドＣ−Ｋの結晶形Ｋを得ること
を含む、方法。
【請求項２０】
アモルファスであって、そして、実質的に図１８に示されるように、ＸＲＰＤパターンにおいて明白な回折ピークを有しないことを特徴とする、ギンセノシドＣ−Ｋの結晶形Ｏ。
【請求項２１】
請求項２０記載のギンセノシドＣ−Ｋの結晶形Ｏの調製方法であって、
（１）高温でギンセノシドＣ−Ｋを有機溶媒に溶解すること、ここで、該有機溶媒は、メタノール、エタノール、酢酸エチル、アセトン、クロロホルム、水およびその組み合わせからなる群から選択され；
（２）蒸発により迅速に溶媒を除去すること；
（３）得られた固形物を真空下で乾燥して、ギンセノシドＣ−Ｋの結晶形Ｏを得ること
を含むか、または
（１）ギンセノシドＣ−Ｋを有機溶媒に溶解すること、ここで、該有機溶媒は、メタノール、エタノール、アセトン、ＮＭＰ、ＴＨＦ、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｎ−ペンタノール、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、およびアセトニトリルからなる群から選択され；
（２）迅速に水を加え、撹拌すること；
（３）懸濁液を濾過し、真空下で乾燥して、ギンセノシドＣ−Ｋの結晶形Ｏを得ること
を含む、方法。
【請求項２２】
ＸＲＰＤパターンにおいて５．４６、６．９１、１０．８１、１１．２９、１２．６１、１３．７６、１４．１５、１５．４９、１６．４４、１７．２９、１８．９９、および２３．２１の２θ値（°）に回折ピークを有することを特徴とし、そして、２θ値の誤差範囲が±０．２である、ギンセノシドＣ−Ｋの結晶形Ｌ。
【請求項２３】
９．５７、９．９５、１５．２２、および２８．９１の２θ値にも回折ピークを有することを特徴とし、そして、２θ値の誤差範囲が±０．２である、請求項２２記載の結晶形Ｌ。
【請求項２４】
請求項２２〜２３のいずれか一項に記載のギンセノシドＣ−Ｋの結晶形Ｌの調製方法であって、
（１）高温でギンセノシドＣ−Ｋをメタノールに溶解すること；
（２）冷却後、徐々に水を滴下すること；
（３）濾過し、固形物を真空下で乾燥して、ギンセノシドＣ−Ｋの結晶形Ｌを得ること
を含む、方法。
【請求項２５】
ＸＲＰＤパターンにおいて６．１８、７．６４、９．３７、１０．４４、１１．６８、１２．４１、１３．８３、１４．２５、１５．３７、１６．９５、１８．７１、２０．０１、および２２．２６の２θ値（°）に回折ピークを有することを特徴とし、そして、２θ値の誤差範囲が±０．２である、ギンセノシドＣ−Ｋの結晶形Ｍ。
【請求項２６】
１７．６４、１９．３８、２０．６８、２１．０４、および２３．９２の２θ値にも回折ピークを有することを特徴とし、そして、２θ値の誤差範囲が±０．２である、請求項２５記載の結晶形Ｍ。
【請求項２７】
請求項２５〜２６のいずれか一項に記載のギンセノシドＣ−Ｋの結晶形Ｍの調製方法であって、
（１）ギンセノシドＣ−Ｋをエタノールおよびベンゼンの混合溶媒に溶解すること；
（２）蒸発により徐々に溶媒を除去すること；
（３）得られた固形物を真空下で乾燥して、ギンセノシドＣ−Ｋの結晶形Ｍを得ること
を含む、方法。
【請求項２８】
ＸＲＰＤパターンにおいて３．４０、４．４０、６．５１、６．７７、８．１１、９．３８、１０．１６、１０．５６、１３．１１、１４．５８、１５．３５、１６．２８、１７．６４、および１８．４３の２θ値（°）に回折ピークを有することを特徴とし、そして、２θ値の誤差範囲が±０．２である、ギンセノシドＣ−Ｋの結晶形Ｎ。
【請求項２９】
１２．２９、１６．９９、２０．３９、２３．６０、２４．５１、および２５．２８の２θ値にも回折ピークを有することを特徴とし、そして、２θ値の誤差範囲が±０．２である、請求項２８記載の結晶形Ｎ。
【請求項３０】
請求項２８〜２９のいずれか一項に記載のギンセノシドＣ−Ｋの結晶形Ｎの調製方法であって、
（１）高温でギンセノシドＣ−Ｋをアセトニトリルおよび水の混合液に溶解すること；
（２）冷却後、徐々に水を滴下すること；
（３）濾過し、固形物を真空下で乾燥して、ギンセノシドＣ−Ｋの結晶形Ｎを得ること
を含み、ここで、工程（２）における冷却温度が、好ましくは、４ないし２０℃である、方法。
【国際調査報告】
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