(57)【要約】本開示は、ＩＴＫ、ＢＬＫ、ＢＭＸ、ＢＴＫ、ＪＡＫ３、ＴＥＣ、ＴＸＫ、ＨＥＲ２（ＥＲＢＢ２）、またはＨＥＲ４（ＥＲＢＢ４）などのキナーゼ、特に、ＩＴＫの特定の阻害剤、このような化合物を含む医薬組成物、およびこのようなキナーゼにより媒介される疾患の治療方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＡ）：
【化１】
2015526520.tif 000178
［式中、
（ｉ）ＺがＮのとき、環Ｂは
【化２】
2015526520.tif 000179
であり、
式中、
Ｚ１、Ｚ２およびＺ３は、ＣＨ（もしくは、Ｒ１もしくはＲ２で置換されている場合、Ｃ）であるか、またはＺ１、Ｚ２およびＺ３は、独立してＮもしくはＣＨ（もしくは、Ｒ１もしくはＲ２で置換されている場合、Ｃ）であるが、但し、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３の１つだけがＮであり；
（ｉｉ）ＺがＣのとき、環Ｂは
【化３】
2015526520.tif 000180
であり、
式中、
Ｚ２およびＺ３は、ＣＨ（もしくは、Ｒ１もしくはＲ２で置換されている場合、Ｃ）であるか、またはＺ２およびＺ３は、独立してＮもしくはＣＨ（もしくは、Ｒ１もしくはＲ２で置換されている場合、Ｃ）であるが、但し、Ｚ２およびＺ３の１つだけがＮであり；
Ｒ１は、水素、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−ＮＲ３ＣＯＲ４、−ＣＯＮＲ３Ｒ５、−（アルキレン）−ＮＲ３Ｒ５（式中、各Ｒ３は水素もしくはアルキルで
あり、Ｒ４はアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、任意選択により置換されたアリール、もしくは任意選択により置換されたヘテロアリールであり、各Ｒ５は水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アシル、シクロアルキルアルキル、もしくは、任意選択によりアルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、もしくはアルコキシアルキルから独立して選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されたヘテロシクリルアルキルであるか；もしくはＲ３とＲ５はそれらが結合している窒素原子と一緒にヘテロシクロアミノもしくはスピロヘテロシクロアミノを形成し、ここで、前記ヘテロシクロアミノ環は、任意選択によりアルキル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、もしくはアルコキシアルキルから独立して選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されている）、−ＮＲ６Ｒ７（式中、Ｒ６は水素もしくはアルキルであり、Ｒ７は水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、もしくはアシルであるか、もしくは、Ｒ６とＲ７は、それらが結合している窒素原子と一緒に、任意選択によりアルキル、ハロ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキルもしくはアルコキシアルキルから独立して選択される１個もしくは２個の置換基で置換されたヘテロシクリルを形成する）、または−ＯＲ８（式中、Ｒ８はヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、もしくは、任意選択によりアルキル、ハロ、ヒドロキシアルキル、もしくはアルコキシアルキルから独立して選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されているヘテロシクリルアルキルである）であり；
Ｒ２は、水素、アルキル、シクロアルキル、シアノ、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、またはハロアルコキシであり；
Ａｒは、アリールまたはヘテロアリールであって、各環は、任意選択によりアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、アルキルチオ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、任意選択により置換されたフェニル、または任意選択により置換されたヘテロアリールから独立して選択される１個、２個または３個の置換基で置換されており；
Ｘは、アルキレン、シクロアルキレン、
【化４】
2015526520.tif 000181
（式中、Ｚは、結合もしくはアルキレンであり、環Ａは、任意選択により、アルキル、ヒドロキシ、もしくはフルオロから独立して選択される１個もしくは２個の置換基で置換されたヘテロシクロアミノである）、−アルキレン−Ｏ−、−シクロアルキレン−ＮＲａ−、または−（アルキレン）−ＮＲａ−（式中、各Ｒａは水素、アルキルもしくはシクロアルキルである）であり；
Ｙは、−ＣＯ−または−ＳＯ２−であり；
Ｒｂは、水素、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、またはアルキルスルホニルであり；
Ｒｃは、水素、アルキル、ハロアルコキシ、置換アルキル、シクロアルキル、シクロアルキレンＮＲｄＲｅもしくはシクロアルキレン（アルキレン）ＮＲｄＲｅ（式中、ＲｄおよびＲｅは独立して水素、アルキルもしくはシクロアルキルである）、アルコキシアルキルオキシアルキル、またはＮ、ＯもしくはＳから選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含有し、任意選択によりヒドロキシ、アルキルもしくはフルオロから独立して選択される１個もしくは２個の置換基で置換された３〜６員の飽和単環式ヘテロシクリルであり；
Ｒｄは、水素もしくはアルキルであるか、またはＲｂとＲｄは一緒に結合を形成するが；但し、Ｒｂが水素以外である場合、Ｒｃは水素ではなく、Ｒｄは水素である］
の化合物、および／またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
構造（Ｉ）：
【化５】
2015526520.tif 000182
［式中、
（ｉ）ＺがＮのとき、環Ｂは
【化６】
2015526520.tif 000183
であり、
式中、
Ｚ１、Ｚ２およびＺ３は、ＣＨ（もしくは、Ｒ１もしくはＲ２で置換されている場合、Ｃ）であるか、またはＺ１、Ｚ２およびＺ３は、独立してＮもしくはＣＨ（もしくは、Ｒ１もしくはＲ２で置換されている場合、Ｃ）であるが、但し、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３の１つだけがＮであり；
（ｉｉ）ＺがＣのとき、環Ｂは、
【化７】
2015526520.tif 000184
であり、
式中、
Ｚ２およびＺ３は、ＣＨ（もしくは、Ｒ１もしくはＲ２で置換されている場合、Ｃ）であるか、またはＺ２およびＺ３は、独立してＮもしくはＣＨ（もしくは、Ｒ１もしくはＲ２で置換されている場合、Ｃ）であるが、但し、Ｚ２およびＺ３の１つだけがＮであり、
Ｒ１は、水素、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−ＮＲ３ＣＯＲ４、−ＣＯＮＲ３Ｒ５、−（アルキレン）−ＮＲ３Ｒ５（式中、各Ｒ３は水素もしくはアルキルで
あり、Ｒ４はシクロアルキル、任意選択により置換されたアリールもしくは任意選択により置換されたヘテロアリールであり、各Ｒ５は水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アシル、もしくは、任意選択によりアルキル、ハロ、ヒドロキシアルキルもしくはアルコキシアルキルから独立して選択される１個もしくは２個の置換基で置換されたヘテロシクリルアルキルであるか；もしくはＲ３とＲ５はそれらが結合している窒素原子と一緒にヘテロシクロアミノもしくはスピロヘテロシクロアミノを形成し、ここで、前記ヘテロシクリル環は、任意選択によりアルキル、ハロ、ヒドロキシアルキル、もしくはアルコキシアルキルから独立して選択される１個もしくは２個の置換基で置換されている）、−ＮＲ６Ｒ７（式中、Ｒ６は水素もしくはアルキルであり、Ｒ７は水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、もしくはアシルであるか、またはＲ６とＲ７は、それらが結合している窒素原子と一緒に、任意選択によりアルキル、ハロ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、もしくはアルコキシアルキルから独立して選択される１個もしくは２個の置換基で置換されたヘテロシクリルを形成する）、または−ＯＲ８（式中、Ｒ８はヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、もしくは、任意選択によりアルキル、ハロ、ヒドロキシアルキル、もしくはアルコキシアルキルから独立して選択される１個もしくは２個の置換基で置換されたヘテロシクリルアルキルである）であり；
Ｒ２は、水素、アルキル、シクロアルキル、シアノ、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、またはハロアルコキシであり；
Ａｒは、アリールまたはヘテロアリールであって、各環は、任意選択により、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、アルキルチオ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、任意選択により置換されたフェニル、または任意選択により置換されたヘテロアリールから独立して選択される１個、２個または３個の置換基で置換されており；
Ｘは、アルキレン、シクロアルキレン、
【化８】
2015526520.tif 000185
（式中、Ｚは、結合もしくはアルキレンであり、環Ａは、任意選択によりアルキル、ヒドロキシ、もしくはフルオロから独立して選択される１個もしくは２個の置換基で置換されたヘテロシクロアミノである）、−アルキレン−Ｏ−、−シクロアルキレン−ＮＲａ−、または−（アルキレン）−ＮＲａ−（式中、各Ｒａは水素、アルキルもしくはシクロアルキルである）であり；
Ｙは、−ＣＯ−または−ＳＯ２−であり；
Ｒｂは、水素、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、またはアルキルスルホニルであり；
Ｒｃは、水素、アルキル、ハロアルコキシ、置換アルキル、シクロアルキル、シクロアルキレンＮＲｄＲｅ、シクロアルキレン（アルキレン）ＮＲｄＲｅ（式中、ＲｄおよびＲｅは独立して水素、アルキルもしくはシクロアルキルである）、または、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含有し、任意選択によりヒドロキシ、アルキルもしくはフルオロから独立して選択される１個もしくは２個の置換基で置換された３〜６員の飽和単環式ヘテロシクリルであり；
Ｒｄは、水素、アルキルであるか、またはＲｂとＲｄは一緒に結合を形成するが；但し、Ｒｂが水素以外である場合、Ｒｃは水素ではなく、Ｒｄは水素である］
を有する、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
前記式（Ｉ）の化合物またはその塩が、構造（Ｉａ）：
【化９】
2015526520.tif 000186
を有する、請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｚ１、Ｚ２、およびＺ３がＣＨ（または、Ｒ２で置換されている場合、Ｃ）である、請求項３に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
前記式（Ｉ）の化合物が、構造（Ｉｂ）：
【化１０】
2015526520.tif 000187
を有する、請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｚ１およびＺ３がＣＨ（または、Ｒ２で置換されている場合、Ｃ）である、請求項５に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
ＲｂおよびＲｃが水素である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒｂがシアノであり、Ｒｃが、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含有し、任意選択によりヒドロキシ、アルキルもしくはフルオロから独立して選択される１個もしくは２個の置換基で置換された３〜６員の飽和単環式ヘテロシクリルである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒｃがアルキルである、請求項８に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｒｃがシクロアルキルである、請求項８に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｒｃが置換アルキルである、請求項８に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｒｃが、ヒドロキシ、アルコキシ、−ＮＲＲ’（式中、Ｒは水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、もしくはアルコキシアルキルであり、Ｒ’は水素もしくはアルキルである）、または、任意選択によりアルキルもしくはヒドロキシルから独立して選択される１個もしくは２個の基で置換されているヘテロシクリルで置換されたアルキルである、請求項８に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
Ｒｃが、−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＮＨ−（３−メチルオキセタン−３−イル）、−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｎ（ＣＨ３）（３−メチルオキセタン−３−イル）、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２モルホリン−４−イル、−Ｃ（ＣＨ３）２−（３−メチルオキセタン−３−イル）、−Ｃ（ＣＨ３）２アゼチジン−３−イル、−Ｃ（ＣＨ３）２−（１−メチルアゼチジン−３−イル）、Ｃ（ＣＨ３）２ピペラジン−１−イル、−Ｃ（ＣＨ３）２ピロリジン−１−イル、または−Ｃ（ＣＨ３）２−（３−メチルピペラジン−１−イル）である、請求項８に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
Ｒｃが、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個または２個のヘテロ原子を含有し、任意選択によりヒドロキシ、アルキルまたはフルオロから独立して選択される１個または２個の置換基で置換された３〜６員の飽和単環式ヘテロシクリルである、請求項８に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
−Ｘ−Ｙ−が、
【化１１】
2015526520.tif 000188
である、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
−Ｘ−Ｙ−が、
【化１２】
2015526520.tif 000189
である、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
−Ｘ−Ｙ−が、
【化１３】
2015526520.tif 000190
である、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
−Ｘ−Ｙ−が、
【化１４】
2015526520.tif 000191
である、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１９】
−Ｘ−Ｙ−が、
【化１５】
2015526520.tif 000192
である、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２０】
Ｒ１が、水素、−ＮＲ３ＣＯＲ４、または−（アルキレン）−ＮＲ３Ｒ５（式中、Ｒ３は水素もしくはアルキルであり、Ｒ４は任意選択により置換されたアリールもしくはヘテロアリールであり、Ｒ５は水素、アルキル、ハロアルキルもしくはアシルであるか、もしくはＲ３とＲ５はそれらが結合している窒素原子と一緒に、任意選択によりアルキル、ハロ、ヒドロキシアルキルもしくはアルコキシアルキルから独立して選択される１個もしくは２個の置換基で置換されたヘテロシクロアミノを形成する）である、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２１】
Ｒ１が水素である、請求項２０に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２２】
Ｒ１が−ＮＲ３ＣＯＲ４である、請求項２０に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２３】
Ｒ１が、−（アルキレン）−ＮＲ３Ｒ５（式中、Ｒ３は水素またはアルキルであり、Ｒ５は水素、アルキル、ハロアルキルまたはアシルである）である、請求項２０に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２４】
Ｒ１が、（Ｓ）−ＣＨ２Ｎ（ＣＯＣＦ３）ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）３、（Ｓ）−ＣＨ２ＮＨＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）３、または（Ｓ）−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）３、好ましくは、（Ｓ）−ＣＨ２ＮＨＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）３である、請求項２０に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２５】
Ｒ２が水素である、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２６】
Ａｒが、任意選択によりアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、アルキルチオ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、任意選択により置換されたフェニル、または任意選択により置換されたヘテロアリールから選択される１個、２個、または３個の置換基で置換されたフェニルである、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２７】
Ａｒが、クロロ、フルオロ、メチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、またはジフルオロメチルから独立して選択される１個、２個または３個の置換基で置換されたフェニルである、請求項２６に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２８】
Ａｒが、任意選択によりアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、アルキルチオ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、任意選択により置換されたフェニル、または任意選択により置換されたヘテロアリールから選択される１個、２個、または３個の置換基で置換されたヘテロアリールである、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２９】
Ａｒが、チエン−２−イル、５−クロロチエン−２−イル、５−シアノチエン−２−イル、２−オキサゾール−４−イルチエン−５−イル、５−ＣＦ３−チエン−２−イル、１−メチルピラゾール−３−イル、オキサゾール−５−イル、２−メチルオキサゾール−５−イル、２−メチル、１，２，３−トリアゾール−４−イル、オキサゾール−５−イル、２−メチルオキサゾール−４−イル、２−メチルチアゾール−５−イル、５−ＣＨＦ２チエン−２−イル、またはイソオキサゾール−５−イルである、請求項２５に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３０】
Ｎ−（１−（１−アクリロイルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イリデン）−４−クロロベンズアミド；
Ｎ−（１−（１−アクリロイルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イリデン）ニコチンアミド；
Ｎ−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イリデン）−４−クロロベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−（１−（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イリデン）ベンズアミド；
Ｎ−（１−（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イリデン）ニコチンアミド；
Ｎ−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イリデン）ニコチンアミド；
４−クロロ−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イリデン）ベンズアミド；
Ｎ−（１−（（１−アクリロイルピロリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イリデン）−４−クロロベンズアミド；
Ｎ−（１−（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イリデン）ニコチンアミド；
Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２
−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イリデン）ニコチンアミド；
Ｎ−（１−（（１−アクリロイルピロリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イリデン）ニコチンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（１−アクリロイルピペリジン−４−イル）−５−（（（３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イリデン）−４−クロロベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−（１−（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）−５−（（Ｎ−（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イリデン）ベンズアミド；
Ｎ−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−５−（（Ｎ−（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イリデン）−４−クロロベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（Ｎ−（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イリデン）ベンズアミド；
Ｎ−（１−（（１−アクリロイルピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（Ｎ−（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イリデン）−４−クロロベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）（メチル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イリデン）ベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−（１−（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）−５−（（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）（メチル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イリデン）ベンズアミド；
Ｎ−（１−（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イリデン）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イリデン）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（１−（２−シアノ−４−（ジメチルアミノ）−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イリデン）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イリデン）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チオフェン−２−カルボキサミド；
４−クロロ−Ｎ−（１−（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）−５−（（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イリデン）ベンズアミド；
Ｎ−（１−（１−（４−アミノ−２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）−５−（（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イリデン）−４−クロロベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−（１−（１−（２−シアノ−４−メチル−４−（メチルアミノ）ペン
タ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）−５−（（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−（１−（１−（２−シアノ−４−（ジメチルアミノ）−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）−５−（（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−５−（（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−クロロベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（１−（（１−（４−アミノ−２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−クロロベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−メチル−４−（メチルアミノ）ペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−（ジメチルアミノ）−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−エトキシ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（１−（（１−アクリロイルピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−クロロベンズアミド；
Ｎ−（１−（（（Ｒ）−１−アクリロイルピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−クロロベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−（１−（１−（２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）−５−（（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（１−（（１−アクリロイルピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−（ジフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−（ジフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−（１−（（１−アクリロイルピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（（（Ｓ）
−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）アゼチジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チオフェン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（４−アミノ−２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チオフェン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−メチル−４−モルホリノペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チオフェン−２−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（（１−（４−アミノ−２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）アゼチジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チオフェン−２−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（（１−（４−アミノ−２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チオフェン−２−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−メチル−４−モルホリノペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（２−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エナミド）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−メチル−４−モルホリノペンタ−２−エノイル）アゼチジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（２−（４−アミノ−２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エナミド）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（２−（２−シアノ−４−メチル−４−モルホリノペンタ−２−エナミド）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チオフェン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（２−（２−シアノ−Ｎ，４−ジメチルペンタ−２−エナミド）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チ
オフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（２−（２−シアノ−Ｎ，４−ジメチル−４−モルホリノペンタ−２−エナミド）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（（（Ｓ）−１−アクリロイルピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−クロロベンズアミド；
Ｎ−（１−（（（Ｒ）−１−アクリロイルピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−クロロベンズアミド；
Ｎ−（１−（（（Ｒ）−１−アクリロイルピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−３−シクロプロピルアクリロイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−３−（３−メチルオキセタン−３−イル）アクリロイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−エトキシ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−（ジメチルアミノ）−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−アクリロイルピロリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（２−（２−シアノ−Ｎ，４，４−トリメチルペンタ−２−エナミド）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）イソオキサゾール−５−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリ
ジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−３−（ジフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−３−メチルベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−３，４−ジフルオロベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−５−ヒドロキシ−４，４−ジメチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（４−アミノ−２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（１−（４−アミノ−２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（（１−（４−アミノ−２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）アゼチジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（２−（２−シアノ−Ｎ，４−ジメチル−４−モルホリノペンタ−２−エナミド）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（２−（２−シアノ−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ，４−ジメチルペンタ−２−エナミド）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−（ジメチルアミノ）−４−メチルペンタ−２−エノイル）アゼチジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−メチル−４−モルホリノペンタ−２−エノイル）アゼチジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（ネオペンチルアミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（モルホリノメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾー
ル−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（２，６−ジメチルモルホリノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−６−（（ネオペンチルアミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−６−（モルホリノメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−６−（（２，６−ジメチルモルホリノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−６−（（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−６−（（（（Ｒ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（５−アミノ−２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（ネオペンチルアミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（モルホリノメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；９７
Ｎ−（１−（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（２，６−ジメチルモルホリノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−３−（３−メチルオキセタン−３−イル）アクリロイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（ネオペンチルアミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェ
ン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−３−（３−メチルオキセタン−３−イル）アクリロイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（モルホリノメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；１００
Ｎ−（１−（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−３−（３−メチルオキセタン−３−イル）アクリロイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（２，６−ジメチルモルホリノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（イソブチルアミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（イソブチルアミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−３−（３−メチルオキセタン−３−イル）アクリロイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（イソブチルアミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（（（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（（（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−３−（３−メチルオキセタン−３−イル）アクリロイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（（（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（５−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イルメチル）−１−（（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（（（Ｒ）−１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（（（Ｒ）−１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−クロロベンズアミド；
Ｎ−（１−（１−（ブタ−２−イノイル）ピペリジン−３−イル）−５−（（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（１−（ブタ−２−イノイル）ピペリジン−３−イル）−５−（（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−クロロベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−３−（３−メチルオキセタン−３−イル）アクリロイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（ネオペンチルアミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（５−アミノ−２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−６−（（ネオペンチルアミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−３−（３−メチルオキセタン−３−イル）アクリロイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−６−（（ネオペンチルアミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（（シクロプロピルメチル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−１−（（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−２−（５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド）−Ｎ−ネオペンチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド；
（Ｒ）−１−（（１−（２−シアノ−３−（３−メチルオキセタン−３−イル）アクリロイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−２−（５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド）−Ｎ−ネオペンチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）アゼチジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（１−（２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４，４−ジメチル−５−モルホリノペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−
ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−１−（（１−アクリロイルピロリジン−２−イル）メチル）−２−（５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド）−Ｎ−ネオペンチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−（２−メトキシエトキシ）−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−６−（（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
１−（（（Ｒ）−１−アクリロイルピロリジン−２−イル）メチル）−２−（５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド）−Ｎ−（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エノイル）アゼチジン−３−イル）メチル）−５−（（（３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
１−（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−２−（５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド）−Ｎ−（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（３−ヒドロキシペンタン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）メチル）−５−（（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−エトキシ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（ネオペンチルアミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（ネオペンチルアミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）イソオキサゾール−５−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（ネオペンチルアミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）イソオキサゾール−５−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−３−（３−メチルオキセタン−３−イル）アクリロイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（ネオペンチルアミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）イソオキサゾール−５−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（ネオペンチルアミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ニコチンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（ネオペンチルアミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−３−（ジフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−（１−（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イ
ル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）イソオキサゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−エトキシ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）イソオキサゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）メチル）−５−（（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）イソオキサゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−エトキシ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）メチル）−５−（（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）イソオキサゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（（（Ｓ）−１−（２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）メチル）−５−（（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）イソオキサゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（（（Ｓ）−１−（２−シアノ−４−エトキシ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）メチル）−５−（（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）イソオキサゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（（（Ｓ）−１−（２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）メチル）−５−（（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（（（Ｓ）−１−（２−シアノ−４−エトキシ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）メチル）−５−（（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）メチル）−５−（（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−エトキシ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）メチル）−５−（（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−３−（ジフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−（１−（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−３−（ジフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−（１−（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−エトキシ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−３−（ジフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）−５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−エトキシ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）−５−（（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）−５−（（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−６−（（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；もしくは
Ｎ−（３−（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−エトキシ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−６−（（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（３−（（１−（２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−６−（（ネオペンチルアミノ）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；もしくは
（Ｒ）−Ｎ−（３−（（１−（２−シアノ−４−エトキシ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−６−（（ネオペンチルアミノ）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；または
これらの個々のＥ型異性体もしくはＺ型異性体；
から選択される化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３１】
請求項１〜３０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項３２】
患者のＩＴＫを阻害することにより治療可能な疾患を治療方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の請求項１〜３０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物を投与することを含む方法。
【請求項３３】
前記疾患が、炎症性障害、自己免疫障害、および増殖性障害から選択される、請求項３０に記載の方法。
【請求項３４】
前記疾患が喘息、アレルギー性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、および乾癬である、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記医薬組成物が、１種以上の抗炎症剤、自己免疫抑制剤、またはリンパ球増殖抑制剤と併用投与される、請求項３２〜３４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３６】
医薬として使用される、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項３７】
炎症性障害、自己免疫障害、および増殖性障害の治療に使用される、請求項１〜３０の
いずれか一項に記載の化合物または塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、特定のＩＬ２誘導性Ｔ細胞キナーゼ（ＩＴＫ）の阻害剤、このような化合物を含む医薬組成物、およびこのようなキナーゼにより媒介される疾患の治療方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
キナーゼは、増殖、分化および死（アポトーシス）などの基本的な細胞プロセスを制御するシグナル伝達経路において重要な役割を果たす。ＩＬ２誘導性Ｔ細胞キナーゼ（ＩＴＫ）は、Ｔｅｃキナーゼファミリーのメンバーである。ＩＴＫ機能不全（例えば、過剰発現）は、肺の炎症、好酸球の動員、粘液の産生（Ｍｕｅｌｌｅｒ，ｅｔ  ａｌ．，Ａｔｔｅｎｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  ｓｙｍｐｔｏｍｓ  ｏｆ  ａｌｌｅｒｇｉｃ  ａｓｔｈｍａ  ｉｎ  ｍｉｃｅ  ｌａｃｋｉｎｇ  ｔｈｅ  ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅ  ＩＴＫ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，１７０：５０５６−５０６３参照）ならびに気道過敏症の軽減（Ｆｅｒｒａｒａ，ｅｔ  ａｌ．，Ｒｅｄｕｃｅｄ  ａｉｒｗａｙ  ｈｙｐｅｒｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｎｅｓｓ  ａｎｄ  ｔｒａｃｈｅａｌ  ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ  ｄｕｒｉｎｇ  ａｌｌｅｒｇｉｃ  ａｓｔｈｍａ
ｉｎ  ｍｉｃｅ  ｌａｃｋｉｎｇ  ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ  Ｔ−ｃｅｌｌ  ｋｉｎａｓｅ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｌｌｅｒｇｙ  ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，１１７：７８０−７８６参照）に関与していることが示唆された。さらに、ノックアウトマウス、ＲＮＡｉおよび化学阻害剤を使用して、ＩＴＫはＴ細胞により惹起される（ｄｒｉｖｅｎ）皮膚の炎症性疾患に関与していることも示唆された（ｖｏｎ  Ｂｏｎｉｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＩＬ−２−ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ  ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅ（Ｉｔｋ）ａｃｔｉｖｉｔｙ：ａ  ｎｅｗ  ｃｏｎｃｅｐｔ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｏｆ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｓｋｉｎ  ｄｉｓｅａｓｅｓ，Ｅｘｐ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ，２０：４１−４７，２０１０参照）。Ｉｔｋは、リンパ組織に発現し、アレルギー性皮膚炎、アトピー性皮膚炎および乾癬を有する患者の病変部皮膚においてアップレギュレートされることが判明した。ＩｔｋはまたＴ細胞悪性腫瘍の病態生理学においても一定の役割を果たす（Ｇｕｏ  Ｗ．ｅｔ．ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ  ｏｆ  ＣＴＡ０５６，ａ  ｎｏｖｅｌ  Ｉｔｋ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｗｈｉｃｈ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅｌｙ  ｔａｒｇｅｔｓ  ｍａｌｉｇｎａｎｔ  Ｔ  ｃｅｌｌ  ａｎｄ  ｍｏｄｕｌａｔｅｓ  ｏｎｃｏｍｉｒｓ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，ｄｏｉ：１０．１１２４／ｍｏｌ．１１２．０７９８８９参照）。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
従って、Ｉｔｋの活性を阻害する化合物が必要とされている。本開示は、この必要および関連する必要を満たすことができる。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
一態様では、本開示は式（ＩＡ）：
【化１】
2015526520.tif 000002
［式中、
（ｉ）ＺがＮのとき、環Ｂは：
【化２】
2015526520.tif 000003
であり、
式中、
Ｚ１、Ｚ２およびＺ３は、ＣＨ（もしくは、Ｒ１もしくはＲ２で置換されている場合、Ｃ）であるか、またはＺ１、Ｚ２およびＺ３は、独立してＮもしくはＣＨ（もしくは、Ｒ１もしくはＲ２で置換されている場合、Ｃ）であるが、但し、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３の１つだけがＮであり；
（ｉｉ）ＺがＣのとき、環Ｂは：
【化３】
2015526520.tif 000004
であり、
式中、
Ｚ２およびＺ３は、ＣＨ（もしくは、Ｒ１もしくはＲ２で置換されている場合、Ｃ）であるか、またはＺ２およびＺ３は、独立してＮもしくはＣＨ（もしくは、Ｒ１もしくはＲ２で置換されている場合、Ｃ）であるが、但し、Ｚ２およびＺ３の１つだけがＮであり；
Ｒ１は、水素、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−ＮＲ３ＣＯＲ４、−ＣＯＮＲ３Ｒ５、−（アルキレン）−ＮＲ３Ｒ５（式中、各Ｒ３は水素もしくはアルキルであり、Ｒ４はアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、任意選択により置換されたアリール、もしくは任意選択により置換されたヘテロアリールであり、各Ｒ５は水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アシル、シクロアルキルアルキル、もしくは任意選択によりアルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、もしくはアルコキシアルキルから独立して選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されたヘテロシクリルアルキルであるか；もしくは、Ｒ３とＲ５はそれらが結合している窒素原子と一緒にヘテロシクロアミノもしくはスピロヘテロシクロアミ
ノを形成し、ここで、ヘテロシクロアミノ環は、任意選択によりアルキル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、もしくはアルコキシアルキルから独立して選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されている、−ＮＲ６Ｒ７（式中、Ｒ６は水素もしくはアルキルであり、Ｒ７は水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、もしくはアシルであるか、もしくは、Ｒ６とＲ７は、それらが結合している窒素原子と一緒に、任意選択によりアルキル、ハロ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキルもしくはアルコキシアルキルから独立して選択される１個もしくは２個の置換基で置換されたヘテロシクリルを形成する）、または−ＯＲ８（式中、Ｒ８はヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、もしくは、任意選択によりアルキル、ハロ、ヒドロキシアルキル、もしくはアルコキシアルキルから独立して選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されたヘテロシクリルアルキルである）であり；
Ｒ２は、水素、アルキル、シクロアルキル、シアノ、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、またはハロアルコキシであり；
Ａｒは、アリールまたはヘテロアリールであって、各環は、任意選択により、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、アルキルチオ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、任意選択により置換されたフェニル、または任意選択により置換されたヘテロアリールから独立して選択される１個、２個または３個の置換基で置換されており；
Ｘは、アルキレン、シクロアルキレン、
【化４】
2015526520.tif 000005
（式中、Ｚは、結合もしくはアルキレンであり、環Ａは、任意選択により、アルキル、ヒドロキシもしくはフルオロから独立して選択される１個もしくは２個の置換基で置換されたヘテロシクロアミノである）、−アルキレン−Ｏ−、−シクロアルキレン−ＮＲａ−、または−（アルキレン）−ＮＲａ−（式中、各Ｒａは水素、アルキルもしくはシクロアルキルである）であり；
Ｙは、−ＣＯ−または−ＳＯ２−であり；
Ｒｂは、水素、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、またはアルキルスルホニルであり；
Ｒｃは、水素、アルキル、ハロアルコキシ、置換アルキル、シクロアルキル、シクロアルキレンＮＲｄＲｅもしくはシクロアルキレン（アルキレン）ＮＲｄＲｅ（式中、ＲｄおよびＲｅは独立して水素、アルキルもしくはシクロアルキルである）、アルコキシアルキルオキシアルキル、または、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含有し、任意選択によりヒドロキシ、アルキルもしくはフルオロから独立して選択される１個もしくは２個の置換基で置換された３〜６員の飽和単環式ヘテロシクリルであり；
Ｒｄは、水素もしくはアルキルであるか、またはＲｂとＲｄは一緒に結合を形成するが；但し、Ｒｂが水素以外である場合、Ｒｃは水素ではなく、Ｒｄは水素である］
の化合物、および／またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【０００５】
別の態様では、本開示は、式（Ｉ）：
【化５】
2015526520.tif 000006
［式中、
（ｉ）ＺがＮのとき、環Ｂは
【化６】
2015526520.tif 000007
であり、
式中、
Ｚ１、Ｚ２およびＺ３は、ＣＨ（もしくは、Ｒ１もしくはＲ２で置換されている場合、Ｃ）であるか、またはＺ１、Ｚ２およびＺ３は、独立してＮもしくはＣＨ（もしくは、Ｒ１もしくはＲ２で置換されている場合、Ｃ）であるが、但し、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３の１つだけがＮであり；
（ｉｉ）ＺがＣのとき、環Ｂは
【化７】
2015526520.tif 000008
であり、
式中、
Ｚ２およびＺ３は、ＣＨ（もしくは、Ｒ１もしくはＲ２で置換されている場合、Ｃ）であるか、またはＺ２およびＺ３は、独立してＮもしくはＣＨ（もしくは、Ｒ１もしくはＲ２で置換されている場合、Ｃ）であるが、但し、Ｚ２およびＺ３の１つだけがＮであり；
Ｒ１は、水素、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−ＮＲ３ＣＯＲ４、−ＣＯＮＲ３Ｒ５、−（アルキレン）−ＮＲ３Ｒ５（式中、各Ｒ３は水素もしくはアルキルであり、Ｒ４はシクロアルキル、任意選択により置換されたアリール、もしくは任意選択により置換されたヘテロアリールであり、各Ｒ５は水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アシル、もしくは、任意選択によりアルキル、ハロ、ヒドロキシアルキルもしくはアルコキシアルキルから独立して選択される１個もしくは２個の置換基で置換されたヘテロシクリルアルキルであるか；もしくは、Ｒ３とＲ５はそれらが結合している窒素原子と一緒にヘテロシクロアミノもしくはスピロヘテロシクロアミノを形成し、ここで、ヘテロシクロアミノ環は、任意選択によりアルキル、ハロ、ヒドロキシアルキルもしくはアルコキシアルキルから独立して選択される１個もしくは２個の
置換基で置換されている）、−ＮＲ６Ｒ７（式中、Ｒ６は水素もしくはアルキルであり、Ｒ７は水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、もしくはアシルであるか、もしくは、Ｒ６とＲ７は、それらが結合している窒素原子と一緒に、任意選択によりアルキル、ハロ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキルもしくはアルコキシアルキルから独立して選択される１個もしくは２個の置換基で置換されたヘテロシクリルを形成する）、または−ＯＲ８（式中、Ｒ８はヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、もしくは、任意選択によりアルキル、ハロ、ヒドロキシアルキルもしくはアルコキシアルキルから独立して選択される１個もしくは２個の置換基で置換されたヘテロシクリルアルキルである）であり；
Ｒ２は、水素、アルキル、シクロアルキル、シアノ、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、またはハロアルコキシであり；
Ａｒは、アリールまたはヘテロアリールであって、各環は、任意選択により、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、アルキルチオ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、任意選択により置換されたフェニル、または任意選択により置換されたヘテロアリールから独立して選択される１個、２個または３個の置換基で置換されており；
Ｘは、アルキレン、シクロアルキレン、
【化８】
2015526520.tif 000009
（式中、Ｚは、結合もしくはアルキレンであり、環Ａは、任意選択によりアルキル、ヒドロキシもしくはフルオロから独立して選択される１個もしくは２個の置換基で置換されたヘテロシクロアミノである）、−アルキレン−Ｏ−、−シクロアルキレン−ＮＲａ−、または−（アルキレン）−ＮＲａ−（式中、各Ｒａは水素、アルキルもしくはシクロアルキルである）であり；
Ｙは、−ＣＯ−または−ＳＯ２−であり；
Ｒｂは、水素、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、またはアルキルスルホニルであり；
Ｒｃは、水素、アルキル、ハロアルコキシ、置換アルキル、シクロアルキル、シクロアルキレンＮＲｄＲｅもしくはシクロアルキレン（アルキレン）ＮＲｄＲｅ（式中、ＲｄおよびＲｅは独立して水素、アルキルもしくはシクロアルキルである）、または、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含有し、任意選択によりヒドロキシ、アルキルもしくはフルオロから独立して選択される１個もしくは２個の置換基で置換された３〜６員の飽和単環式ヘテロシクリルであり；
Ｒｄは、水素、アルキルであるか、またはＲｂとＲｄは一緒に結合を形成するが；但し、Ｒｂが水素以外である場合、Ｒｃは水素ではなく、Ｒｄは水素である］
の化合物、および／またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【０００６】
一実施形態では、式（ＩＡ）および式（Ｉ）の化合物および／またはその薬学的に許容される塩（および本明細書に開示されるその任意の実施形態）［式中、−Ｘ−Ｙ−Ｃ（Ｒｂ）＝ＣＲｃＲｄは、−Ｘ−Ｙ−Ｃ（Ｒｂ）＝ＣＨＲｃ（式中、ＲｂおよびＲｃは水素ではない）である］は可逆的な共有結合性阻害剤となり得る。
【０００７】
一実施形態では、式（ＩＡ）および式（Ｉ）の化合物および／またはその薬学的に許容される塩（および本明細書に開示されるその任意の実施形態）［式中、−Ｘ−Ｙ−Ｃ（Ｒｂ）＝ＣＲｃＲｄは、−Ｘ−Ｙ−Ｃ（Ｒｂ）＝ＣＨＲｃ（式中、Ｒｂはシアノであり、Ｒｃは水素ではない）である］は可逆的な共有結合性阻害剤となり得る。
【０００８】
一実施形態では、式（ＩＡ）および式（Ｉ）の化合物および／またはその薬学的に許容
される塩（および本明細書に開示されるその任意の実施形態）［式中、−Ｘ−Ｙ−Ｃ（Ｒｂ）＝ＣＲｃＲｄは、−Ｘ−Ｙ−Ｃ（Ｒｂ）＝ＣＨＲｃ（式中、ＲｂおよびＲｃは水素ではない）である］は可逆的な共有結合性阻害剤となり得、共有結合の可逆性は、下記の生物学的実施例７に記載の質量分析法により測定される。
【０００９】
一実施形態では、式（ＩＡ）および式（Ｉ）の化合物および／またはその薬学的に許容される塩（および本明細書に開示されるその任意の実施形態）［式中、−Ｘ−Ｙ−Ｃ（Ｒｂ）＝ＣＲｃＲｄは、−Ｘ−Ｙ−Ｃ（Ｒｂ）＝ＣＨＲｃ（式中、Ｒｂはシアノであり、Ｒｃは水素ではない）である］は可逆的な共有結合性阻害剤となり得、共有結合の可逆性は、下記の生物学的実施例７に記載の質量分析法により測定される。別の実施形態では、式（ＩＡ）および式（Ｉ）の化合物および／またはその薬学的に許容される塩（および本明細書に開示されるその任意の実施形態）［式中、−Ｘ−Ｙ−Ｃ（Ｒｂ）＝ＣＲｃＲｄは、−Ｘ−Ｙ−Ｃ（Ｒｂ）＝ＣＨＲｃ（式中、ＲｂおよびＲｃは水素ではなく、特に、Ｒｂはシアノである）である］および／またはその薬学的に許容される塩は、ＩＴＫのＣｙｓ４４２と可逆的な共有結合を形成することができる。
【００１０】
さらに別の実施形態では、式（ＩＡ）および式（Ｉ）の化合物および／またはその薬学的に許容される塩（および本明細書に開示されるその任意の実施形態）［式中、−Ｘ−Ｙ−Ｃ（Ｒｂ）＝ＣＲｃＲｄは、−Ｘ−Ｙ−Ｃ（Ｈ）＝ＣＲｃＲｄ（式中、ＲｃおよびＲｄは上記定義の通りである））である］は、ＩＴＫのＣｙｓ４４２と不可逆的な共有結合を形成することができる。
【００１１】
第２の態様では、本明細書に開示される化合物および／またはその薬学的に許容される塩と；薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。
【００１２】
第３の態様では、患者のＩＴＫを阻害することにより治療可能な疾患の治療方法を提供し、本方法は、それを必要とする患者に、治療有効量の本明細書に開示される化合物および／またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物を投与することを含む。第３の態様の一実施形態では、患者はこのような治療の必要性が認識されている。本明細書に開示される化合物および／またはその薬学的に許容される塩はまた、ＩＴＫ、ＢＬＫ、ＢＭＸ、ＢＴＫ、ＪＡＫ３、ＴＥＣ、ＴＸＫ（ＲＬＫとしても知られている）、ＨＥＲ２（ＥＲＢＢ２）、またはＨＥＲ４（ＥＲＢＢ４）キナーゼの１つ以上を阻害することもできる。一実施形態では、疾患は、炎症性障害、自己免疫障害、およびリンパ球増殖性障害から選択される。一実施形態では、炎症性障害は、喘息、アレルギー性皮膚炎、アトピー性皮膚炎および乾癬である。一実施形態では、式（ＩＡ）または式（Ｉ）のどの化合物も、本明細書に記載の少なくとも１種の抗炎症剤、自己免疫抑制剤、またはリンパ球増殖抑制剤と併用投与される。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
定義：
特記しない限り、本明細書および特許請求の範囲で使用する以下の用語は、本願の目的で定義され、次の意味を有する。
【００１４】
「アルキル」は、炭素数１〜６の１価の直鎖飽和炭化水素基または炭素数３〜６の１価の分岐鎖飽和炭化水素基、例えば、メチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ブチル（全ての異性体を含む）、およびペンチル（全ての異性体を含む）等を意味する。
【００１５】
「アルキレン」は、特記しない限り、炭素数１〜６の２価の直鎖飽和炭化水素基または炭素数３〜６の２価の分岐鎖飽和炭化水素基、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、１−メチルプロピレン、２−メチルプロピレン、ブチレン、およびペンチレン等を意味
する。
【００１６】
「アルキルチオ」は、−ＳＲ基（式中、Ｒは、上記定義のアルキルである）、例えば、メチルチオ、およびエチルチオ等を意味する。
【００１７】
「アルキルスルホニル」は、−ＳＯ２Ｒ基（式中、Ｒは上記定義のアルキルである）、例えば、メチルスルホニル、およびエチルスルホニル等を意味する。
【００１８】
「アルコキシ」は、−ＯＲ基（式中、Ｒは上記定義のアルキルである）、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシまたは２−プロポキシ、およびｎ−ブトキシ、イソブトキシまたはｔｅｒｔ−ブトキシ等を意味する。
【００１９】
「アルキルアミノ」は、−ＮＨＲ基（式中、Ｒは上記定義のアルキルである）、例えば、メチルアミノ、およびエチルアミノ等を意味する。
【００２０】
「アシル」は、−ＣＯＲ基（式中、Ｒは、本明細書で定義する、アルキル、ハロアルキル、任意選択により置換されたアリール、または任意選択により置換されたヘテロアリールである）、例えば、アセチル、トリフルオロアセチル、およびベンゾイル等を意味する。
【００２１】
「アルコキシアルキル」は、上記定義の少なくとも１個のアルコキシ基、好ましくは１個または２個のアルコキシ基で置換された炭素数１〜６の１価の直鎖炭化水素基または炭素数３〜６の１価の分岐鎖炭化水素基、例えば、２−メトキシエチル、１−、２−または３−メトキシプロピル、および２−エトキシエチル等を意味する。
【００２２】
「アルコキシアルキルオキシアルキル」は、−（アルキレン）−Ｏ−（アルキレン）−ＯＲ（式中、Ｒは上記定義のアルキルである）、例えば、２−メトキシエチルオキシエチル、および−Ｃ（ＣＨ３）２Ｏ−（ＣＨ２）２−ＯＣＨ３等を意味する。
【００２３】
「アルコキシカルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ基（式中、Ｒは上記定義のアルキルである）、例えば、メトキシカルボニル、およびエトキシカルボニル等を意味する。
【００２４】
「アミノアルキル」は、少なくとも１個の−ＮＲａＲｂ基、好ましくは１個または２個の−ＮＲａＲｂ基（式中、ＲａおよびＲｂは独立して水素またはアルキルである）で置換された炭素数１〜６の１価の直鎖炭化水素基または炭素数３〜６の１価の分岐鎖炭化水素基、例えば、アミノメチル、メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、２−アミノエチル、および１−、２−または３−メチルアミノプロピル等を意味する。
【００２５】
「アリール」は、環員数６〜１０の１価の単環式または二環式芳香族炭化水素基、例えば、フェニルまたはナフチルを意味する。
【００２６】
「シクロアルキル」は、炭素数３〜１０の１価の環状飽和炭化水素基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル等を意味する。
【００２７】
「シクロアルキルアルキル」は、−（アルキレン）−Ｒ（式中、Ｒは上記定義のシクロアルキルである）、例えば、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルエチル、またはシクロヘキシルエチル等を意味する。
【００２８】
「シクロアルキレン」は、炭素数３〜１０の２価の１価の環状飽和炭化水素基、例えば、シクロプロピレン、シクロブチレン、シクロペンチレン、またはシクロヘキシレン等を
意味する。
【００２９】
「シクロアルキレンＮＲｄＲｅ」および「シクロアルキレン（アルキレン）ＮＲｄＲｅ」は、それぞれ、次の構造：
【化９】
2015526520.tif 000010
（式中、環Ｃはシクロアルキレンであり、ＲｄおよびＲｅは独立して水素、アルキルまたはシクロアルキルであり、各用語は本明細書で定義した通りである）の基を意味する。
【００３０】
「ジアルキルアミノ」は、−ＮＲ２基（式中、各Ｒは独立して上記定義のアルキルである）、例えば、ジメチルアミノ、およびメチルエチルアミノ等を意味する。
【００３１】
「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨード、好ましくはフルオロまたはクロロを意味する。
【００３２】
「ハロアルキル」は、異なるハロゲンで置換されたものを含む、１個以上のハロゲン原子、好ましくは１〜５個のハロゲン原子、好ましくはフッ素または塩素で置換されている上記定義のアルキル基、例えば、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、および−ＣＦ（ＣＨ３）２等を意味する。アルキルがフルオロだけで置換されている場合、本願ではそれをフルオロアルキルと称する。
【００３３】
「ハロアルコキシ」は、−ＯＲ基（式中、Ｒは上記定義のハロアルキルである）、例えば、−ＯＣＦ３、および−ＯＣＨＦ２等を意味する。Ｒがハロアルキルであり、アルキルがフルオロだけで置換されている場合、本願ではそれをフルオロアルコキシと称する。
【００３４】
「ヒドロキシアルキル」は、１個または２個のヒドロキシ基で置換された炭素数１〜６の１価の直鎖炭化水素基または炭素数３〜６の１価の分岐鎖炭化水素基を意味するが、但し、２個のヒドロキシ基が存在する場合、それらは共に同じ炭素原子上にはないものとする。代表例としては、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−ヒドロキシエチル、２，３−ジヒドロキシブチル、３，４−ジヒドロキシブチルおよび２−（ヒドロキシメチル）−３−ヒドロキシプロピル、好ましくは２−ヒドロキシエチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、および１−（ヒドロキシメチル）−２−ヒドロキシエチルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００３５】
「ヘテロシクリル」は、１個または２個の環原子がＮ、ＯまたはＳ（Ｏ）ｎ（式中、ｎは０〜２の整数である）から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子がＣである、環員数４〜８の１価の飽和または不飽和単環式基を意味する。ヘテロシクリル環は、任意選択により、本明細書で定義する（１個の）アリール環またはヘテロアリール環に縮合しているが、但し、アリール環およびヘテロアリール環は単環式である。本願では、単環式アリール環またはヘテロアリール環に縮合したヘテロシクリル環を、「二環式ヘテロシクリル」環とも称する。さらに、ヘテロシクリル環中の１個または２個の環炭素原子が、任意選択により−ＣＯ−基により置換されていてもよい。より具体的には、ヘテロシクリルという用語には、ピロリジノ、ピペリジノ、ホモピペリジノ、２−オキソピロリジニル、２−オキソピペリジニル、モルホリノ、ピペラジノ、テトラヒドロピラニル、およびチオモルホリノ等が含まれるが、これらに限定されるものではない。ヘテロシクリル環が不飽和
である場合、それは１個または２個の環二重結合を含有してもよいが、但し、環は芳香族ではない。ヘテロシクリル基が飽和環であり、前述のようにアリール環またはヘテロアリール環に縮合していない場合、本明細書ではそれを飽和単環式ヘテロシクリルとも称する。
【００３６】
「ヘテロシクリルアルキル」は、−（アルキレン）−Ｒ［式中、Ｒは、１個または２個の環原子がＮ、ＯまたはＳ（Ｏ）ｎ（式中、ｎは０〜２の整数である）から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子がＣである、環員数４〜８の１価の飽和または不飽和単環式基であるヘテロシクリルである］を意味する。さらに、ヘテロシクリル環中の１個または２個の環炭素原子が、任意選択により−ＣＯ−基により置換されていてもよい。より具体的には、ヘテロシクリルアルキルという用語には、ピロリジン−１−イルメチル、ピロリジニルエチル、ピペリジニルメチル、ピペリジニルエチル、モルホリニルエチル、ピペラジニルエチル、テトラヒドロピラニルエチル、およびチオモルホリノエチル等が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００３７】
「ヘテロシクロアミノ」は、１個または２個の環原子がＮ、ＯまたはＳ（Ｏ）ｎ（式中、ｎは０〜２の整数である）から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子がＣであるが、但し、環原子の少なくとも１個はＮである、環員数４〜８の１価の飽和または不飽和単環式基を意味する。さらに、ヘテロシクロアミノ環中の１個または２個の環炭素原子が、任意選択により−ＣＯ−基により置換されていてもよい。特記しない限り、ヘテロシクロアミノ環は、任意選択によりアルキル、ヒドロキシル、ハロ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノから独立して選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてもよい。
【００３８】
「ヘテロアリール」は、１個以上、好ましくは１個、２個または３個の環原子がＮ、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子が炭素である環員数５〜１０の１価の単環式または二環式芳香族基を意味する。代表例としては、ピロリル、ピラゾリル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、フラニル、インドリル、イソインドリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル、およびテトラゾリル等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００３９】
本開示はまた、式（ＩＡ）および式（Ｉ）の化合物および／またはその薬学的に許容される塩のプロドラッグも含む。プロドラッグという用語は、プロドラッグを哺乳動物対象に投与したとき、式（ＩＡ）および式（Ｉ）の有効成分を放出することができるキャリアが結合したものを表すものとする。有効成分の放出はｉｎ  ｖｉｖｏで起こる。プロドラッグは当業者に既知の方法で製造することができる。これらの方法では一般的に、特定の化合物の適切な官能基を修飾する。しかし、これらの修飾された官能基は、ｉｎ  ｖｉｖｏでまたは通常の操作により元の官能基を再生する。式（ＩＡ）および式（Ｉ）の化合物のプロドラッグには、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基または類似の基が修飾されている化合物が含まれる。プロドラッグの例としては、エステル（例えば、酢酸誘導体、ギ酸誘導体、および安息香酸誘導体）、式（ＩＡ）および式（Ｉ）の化合物のヒドロキシ官能基またはアミノ官能基のカルバメート（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）、ならびにアミド（例えば、トリフルオロアセチルアミノ、およびアセチルアミノ等）等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。式（ＩＡ）および式（Ｉ）の化合物のプロドラッグも本開示の範囲に入る。
【００４０】
本開示はまた、式（ＩＡ）および式（Ｉ）の化合物および／またはその薬学的に許容される塩の保護誘導体も含む。例えば、式（ＩＡ）および式（Ｉ）の化合物がヒドロキシ基
、カルボキシ基、チオール基、または窒素原子を含有する任意の基などの基を含有する場合、これらの基を好適な保護基で保護することができる。好適な保護基は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．（１９９９）に包括的に列記されており、その開示内容全体が参照により本明細書に援用される。式（ＩＡ）および式（Ｉ）の化合物の保護誘導体は、当該技術分野で公知の方法で製造することができる。
【００４１】
本開示はまた、式（ＩＡ）および式（Ｉ）の化合物および／またはその薬学的に許容される塩の非晶質体または多形体（結晶性）および重水素化体も含む。
【００４２】
化合物の「薬学的に許容される塩」は、薬学的に許容され、親化合物の所望の薬理活性を有する塩を意味する。このような塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、およびリン酸等の無機酸で生成する酸付加塩；または、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、グルコヘプトン酸、４，４’−メチレンビス−（３−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸）、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、およびムコン酸等の有機酸で生成する酸付加塩；または親化合物中に存在する酸性プロトンが金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン、もしくはアルミニウムイオンにより置換されるか；またはエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、およびＮ−メチルグルカミン等の有機塩基と配位結合する場合に生成する塩が挙げられる。薬学的に許容される塩は無毒であることを理解されたい。好適な薬学的に許容される塩に関するさらなる情報は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ  ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，１９８５に記載されており、その文献は参照により本明細書に援用される。
【００４３】
本開示の化合物は不斉中心を有してもよい。不斉置換された原子を含有する本開示の化合物は、光学活性体として単離されてもまたはラセミ体として単離されてもよい。当該技術分野では、物質の分割などの光学活性体の製造方法が公知である。特定の立体化学が明示されない限り、キラル体、ジアステレオマー体、ラセミ体も全て本開示の範囲に入る。
【００４４】
式（ＩＡ）および式（Ｉ）の特定の化合物は、互変異性体および／または幾何異性体として存在することができる。例えば、式（ＩＡ）および式（Ｉ）の化合物は、次の互変異性体として存在することができる。
【化１０】
2015526520.tif 000011
【００４５】
存在し得る互変異性体は全て本開示の範囲に入る。追加の、式（ＩＡ）および式（Ｉ）の化合物の−ＣＲｂ＝ＣＲｃＲｄ基は、シス異性体およびトランス異性体として存在することができる。特定の異性体が明示されない限り、個々のシス体またはトランス体およびこれらの混合物は本開示の範囲に入る。さらに、ほんの数例しか記載しないが、本明細書で使用する場合、アルキルという用語には、前記アルキル基の存在し得る異性体が全て含まれる。さらに、ほんの数例しか記載しないが、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルなどの環状の基が置換されている場合、それらには位置異性体が全て含まれる。さらに、式（ＩＡ）および式（Ｉ）の化合物および／またはその薬学的に許容される塩の多形体および水和物は全て、本開示の範囲に入る。
【００４６】
「オキソ」および「カルボニル」は、それぞれ＝（Ｏ）基およびＣ＝Ｏ基を意味する。
【００４７】
「任意選択の」または「任意選択により」は、その後に記載される事象または状況が起こり得るが必ずしも起こるとは限らないこと、およびその記載が、その事象または状況が起こる場合と起こらない場合とを含むことを意味する。例えば、「任意選択によりアルキル基で置換されたヘテロシクリル基」は、アルキルが存在し得るが必ずしも存在するとは限らないことを意味し、その記載には、ヘテロシクリル基がアルキル基で置換されている状態と、ヘテロシクリル基がアルキルで置換されていない状態とが含まれる。
【００４８】
「任意選択により置換されたアリール」は、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、シアノ、アルキルスルホニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキルまたはシクロアルキルから独立して選択される１個、２個または３個の置換基で置換されている上記定義のアリールを意味する。
【００４９】
「任意選択により置換されたヘテロアリール」は、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、シアノ、アルキルスルホニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキルまたはシクロアルキルから独立して選択される１個、２個または３個の置換基で置換されている上記定義のヘテロアリールを意味する。
【００５０】
「薬学的に許容される担体または賦形剤」は、一般的に安全で、無毒であり、生物学的にも他の点でも有害でない医薬組成物の製造に有用な担体または賦形剤を意味し、それには獣医学的用途およびヒトの医薬用途に許容される担体または賦形剤が含まれる。
【００５１】
本明細書および特許請求の範囲で使用する「薬学的に許容される担体／賦形剤」には、１種のこのような賦形剤と２種以上のこのような賦形剤の両方が含まれる。
【００５２】
「スピロヘテロシクロアミノ」は、１個の環原子を介して結合した環員数７〜１２の二環式環であって、１個または２個の環原子がＮ、ＯまたはＳ（Ｏ）ｎ（式中、ｎは０〜２の整数である）から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子がＣであるが、但し、環原子の少なくとも１個はＮである二環式環を意味する。さらに、ヘテロシクロアミノ環中の１個または２個の環炭素原子が、任意選択により−ＣＯ−基により置換されていてもよい。
【００５３】
「置換アルキル」は、ヒドロキシル、アルコキシ、カルボキシ、シアノ、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ハロ、ハロアルコキシ、−ＣＯＮＲＲ’もしくは−ＮＲＲ’（式中、各Ｒは水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルもしくはヘテロシクリルであり、各Ｒ’は水素、アルキル、もしくはシクロアルキルである）、スピロヘテロシクロアミノ、または、任意選択によりアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ハロ、もしくは−ＣＯＮＲＲ’（式中、Ｒは水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、もしくはアルコキシアルキルであり、Ｒ’は水素、アルキルもしくはシクロアルキルである）から独立して選択される１個もしくは２個の基で置換されたヘテロシクリル（好ましくはヘテロシクロアミノ）から独立して選択される１個、２個または３個の置換基で置換されている、本明細書で定義したアルキル基を意味する。一実施形態では、置換アルキルは、ヒドロキシル、アルコキシ、カルボキシ、シアノ、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ハロ、ハロアルコキシ、−ＣＯＮＲＲ’もしくは−ＮＲＲ’（式中、各Ｒは水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、もしくはアルコキシアルキルであり、各Ｒ’は水素、アルキルもしくはシクロアルキルである）、または、任意選択によりアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ハロ、もしくは−ＣＯＮＲＲ’（式中、Ｒは水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、もしくはアルコキシアルキルであり、Ｒ’は水素、アルキル、もしくはシクロアルキルである）から独立して選択される１個もしくは２個の基で置換されたヘテロシクリル（好ましくはヘテロシクロアミノ）から独立して選択される１個、２個または３個の置換基で置換されている、本明細書で定義したアルキル基である。
【００５４】
疾患の「治療（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」または「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、
（１）疾患の予防、即ち、疾患に暴露されたもしくは罹り易い可能性があるが、まだ疾患の症状を起こしていないもしくは示していない哺乳動物が疾患の臨床症状を発症しないようにすること；
（２）疾患の抑制、即ち、疾患もしくはその臨床症状の発症を阻止もしくは低減すること；または
（３）疾患の緩和、即ち、疾患もしくはその臨床症状を軽減すること；
を含む。
【００５５】
「治療有効量」は、疾患を治療するために患者に投与されたとき、疾患のこのような治療を実現するのに十分な式（ＩＡ）および式（Ｉ）の化合物の量を意味する。「治療有効量」は、化合物、疾患およびその重症度、ならびに治療される患者の年齢、体重等に応じて変わる。
【００５６】
本開示の代表的な化合物を下記の表Ｉに記載する。
【００５７】
【表１】
2015526520.tif 000012
【００５８】
【表２】
2015526520.tif 000013
【００５９】
【表３】
2015526520.tif 000014
【００６０】
【表４】
2015526520.tif 000015
【００６１】
【表５】
2015526520.tif 000016
【００６２】
【表６】
2015526520.tif 000017
【００６３】
【表７】
2015526520.tif 000018
【００６４】
【表８】
2015526520.tif 000019
【００６５】
【表９】
2015526520.tif 000020
【００６６】
【表１０】
2015526520.tif 000021
【００６７】
【表１１】
2015526520.tif 000022
【００６８】
【表１２】
2015526520.tif 000023
【００６９】
【表１３】
2015526520.tif 000024
【００７０】
【表１４】
2015526520.tif 000025
【００７１】
【表１５】
2015526520.tif 000026
【００７２】
【表１６】
2015526520.tif 000027
【００７３】
【表１７】
2015526520.tif 000028
【００７４】
【表１８】
2015526520.tif 000029
【００７５】
【表１９】
2015526520.tif 000030
【００７６】
【表２０】
2015526520.tif 000031
【００７７】
【表２１】
2015526520.tif 000032
【００７８】
【表２２】
2015526520.tif 000033
【００７９】
【表２３】
2015526520.tif 000034
【００８０】
【表２４】
2015526520.tif 000035
【００８１】
【表２５】
2015526520.tif 000036
【００８２】
【表２６】
2015526520.tif 000037
またはその個々のＥ異性体またはＺ異性体、次のように命名される：
【００８３】
Ｎ−（１−（１−アクリロイルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イリデン）−４−クロロベンズアミド；
Ｎ−（１−（１−アクリロイルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イリデン）ニコチンアミド；
Ｎ−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イリデン）−４−クロロベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−（１−（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イリデン）ベンズアミド；
Ｎ−（１−（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イリデン）ニコチンアミド；
Ｎ−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イリデン）ニコチンアミド；
４−クロロ−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イリデン）ベンズアミド；
Ｎ−（１−（（１−アクリロイルピロリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イリデン）−４−クロロベンズアミド；
Ｎ−（１−（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イリデン）ニコチンアミド；
Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イリデン）ニコチンアミド；
Ｎ−（１−（（１−アクリロイルピロリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イリデン）ニコチンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（１−アクリロイルピペリジン−４−イル）−５−（（（３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イリデン）−４−クロロベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−（１−（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）−５−（（Ｎ−（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イリデン）ベンズアミド；
Ｎ−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−５−（（Ｎ−（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イリデン）−４−クロロベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（Ｎ−（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イリデン）ベンズアミド；
Ｎ−（１−（（１−アクリロイルピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（Ｎ−（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イリデン）−４−クロロベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）（メチル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イリデン）ベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−（１−（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）−５−（（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）（メチル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イリデン）ベンズアミド；
Ｎ−（１−（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イリデン）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イリデン）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（１−（２−シアノ−４−（ジメチルアミノ）−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イリ
デン）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イリデン）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チオフェン−２−カルボキサミド；
４−クロロ−Ｎ−（１−（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）−５−（（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イリデン）ベンズアミド；
Ｎ−（１−（１−（４−アミノ−２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）−５−（（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イリデン）−４−クロロベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−（１−（１−（２−シアノ−４−メチル−４−（メチルアミノ）ペンタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）−５−（（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−（１−（１−（２−シアノ−４−（ジメチルアミノ）−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）−５−（（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−５−（（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−クロロベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（１−（（１−（４−アミノ−２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−クロロベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−メチル−４−（メチルアミノ）ペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−（ジメチルアミノ）−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−エトキシ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（１−（（１−アクリロイルピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−クロロベンズアミド；
Ｎ−（１−（（（Ｒ）−１−アクリロイルピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−クロロベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−（１−（１−（２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）−５−（（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（１−（（１−アクリロイルピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−（ジフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−（ジフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−（１−（（１−アクリロイルピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）アゼチジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チオフェン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（４−アミノ−２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チオフェン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−メチル−４−モルホリノペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チオフェン−２−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（（１−（４−アミノ−２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）アゼチジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チオフェン−２−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（（１−（４−アミノ−２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チオフェン−２−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−メチル−４−モルホリノペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（２−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エナミド）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−メチル−４−モルホリノペンタ−２−エノイル）アゼチジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（２−（４−アミノ−２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エナミド）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イ
ル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（２−（２−シアノ−４−メチル−４−モルホリノペンタ−２−エナミド）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チオフェン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（２−（２−シアノ−Ｎ，４−ジメチルペンタ−２−エナミド）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（２−（２−シアノ−Ｎ，４−ジメチル−４−モルホリノペンタ−２−エナミド）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（（（Ｓ）−１−アクリロイルピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−クロロベンズアミド；
Ｎ−（１−（（（Ｒ）−１−アクリロイルピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−クロロベンズアミド；
Ｎ−（１−（（（Ｒ）−１−アクリロイルピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−３−シクロプロピルアクリロイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−３−（３−メチルオキセタン−３−イル）アクリロイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−エトキシ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−（ジメチルアミノ）−４−メチルペン
タ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−アクリロイルピロリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（２−（２−シアノ−Ｎ，４，４−トリメチルペンタ−２−エナミド）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）イソオキサゾール−５−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−３−（ジフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−３−メチルベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−３，４−ジフルオロベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−５−ヒドロキシ−４，４−ジメチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（４−アミノ−２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（１−（４−アミノ−２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（（１−（４−アミノ−２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）アゼチジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（２−（２−シアノ−Ｎ，４−ジメチル−４−モルホリノペンタ−２−エナミド）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（２−（２−シアノ−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ，４−ジメチルペンタ−２−エナミド）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−（ジメチルアミノ）−４−メチルペンタ−２−エノイル）アゼチジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−メチル−４−モルホリノペンタ−２−エノイル）アゼチジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（ネオペンチルアミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（モルホリノメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（２，６−ジメチルモルホリノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−６−（（ネオペンチルアミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−６−（モルホリノメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−６−（（２，６−ジメチルモルホリノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−６−（（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−６−（（（（Ｒ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（５−アミノ−２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（ネオペンチルアミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボ
キサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（モルホリノメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；９７
Ｎ−（１−（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（２，６−ジメチルモルホリノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−３−（３−メチルオキセタン−３−イル）アクリロイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（ネオペンチルアミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−３−（３−メチルオキセタン−３−イル）アクリロイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（モルホリノメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；１００
Ｎ−（１−（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−３−（３−メチルオキセタン−３−イル）アクリロイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（２，６−ジメチルモルホリノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（イソブチルアミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；１０２
（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（イソブチルアミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−３−（３−メチルオキセタン−３−イル）アクリロイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（イソブチルアミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（（（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；１０５
（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（（（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−３−（３−メチルオキセタン−３−イル）アクリロイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（（（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；１０７
（Ｒ）−Ｎ−（５−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イルメチル）−１−（（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；１０８
Ｎ−（１−（（（Ｒ）−１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）
−５−（（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（（（Ｒ）−１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−クロロベンズアミド；
Ｎ−（１−（１−（ブタ−２−イノイル）ピペリジン−３−イル）−５−（（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（１−（ブタ−２−イノイル）ピペリジン−３−イル）−５−（（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−クロロベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−３−（３−メチルオキセタン−３−イル）アクリロイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（ネオペンチルアミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（５−アミノ−２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−６−（（ネオペンチルアミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−３−（３−メチルオキセタン−３−イル）アクリロイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−６−（（ネオペンチルアミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（（シクロプロピルメチル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−１−（（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−２−（５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド）−Ｎ−ネオペンチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド；
（Ｒ）−１−（（１−（２−シアノ−３−（３−メチルオキセタン−３−イル）アクリロイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−２−（５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド）−Ｎ−ネオペンチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）アゼチジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（１−（２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４，４−ジメチル−５−モルホリノペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−１−（（１−アクリロイルピロリジン−２−イル）メチル）−２−（５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド）−Ｎ−ネオペンチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−（２−メトキシエトキシ）−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−６−（（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
１−（（（Ｒ）−１−アクリロイルピロリジン−２−イル）メチル）−２−（５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド）−Ｎ−（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エノイル）アゼチジン−３−イル）メチル）−５−（（（３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
１−（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−２−（５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド）−Ｎ−（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（３−ヒドロキシペンタン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）メチル）−５−（（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−エトキシ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（ネオペンチルアミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（ネオペンチルアミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）イソオキサゾール−５−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（ネオペンチルアミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）イソオキサゾール−５−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−３−（３−メチルオキセタン−３−イル）アクリロイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（ネオペンチルアミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）イソオキサゾール−５−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（ネオペンチルアミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ニコチンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（ネオペンチルアミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−３−（ジフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−（１−（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）イソオキサゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−エトキシ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）イソオキサゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）メチル）−５−（（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）イソオキサゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−エトキシ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）メチル）−５−（（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）イソオキサゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（（（Ｓ）−１−（２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）メチル）−５−（（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）イソオキサゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（（（Ｓ）−１−（２−シアノ−４−エトキシ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）メチル）−５−（（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）イソオキサゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（（（Ｓ）−１−（２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）メチル）−５−（（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（（（Ｓ）−１−（２−シアノ−４−エトキシ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）メチル）−５−（（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）メチル）−５−（（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−エトキシ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）メチル）−５−（（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）−５−（（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−３−（ジフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−（１−（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−３−（ジフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−（１−（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−エトキシ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−３−（ジフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）−５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−エトキシ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）−５−（（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）−５−（（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
またはその個々のＥ異性体もしくはＺ異性体。
【００８４】
本開示の他の代表的な化合物は、次の通りである：
Ｎ−（３−（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−６−（（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；もしくは
Ｎ−（３−（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−エトキシ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−６−（（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（３−（（１−（２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−６−（（ネオペンチルアミノ）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；もしくは
（Ｒ）−Ｎ−（３−（（１−（２−シアノ−４−エトキシ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−６−（（ネオペンチルアミノ）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
またはその個々のＥ異性体もしくはＺ異性体。
【００８５】
実施形態：
実施形態１
一実施形態では、式（ＩＡ）および式（Ｉ）の化合物またはその塩は、構造（Ｉａ）：
【化１１】
2015526520.tif 000038
［式中、基は、それぞれ、発明の概要の式（ＩＡ）および式（Ｉ）で定義した通りである］を有する。実施形態１のうち、１つの化合物群では、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３は、ＣＨ（または、Ｒ２で置換されている場合、Ｃ）である。
【００８６】
実施形態２
別の実施形態では、式（ＩＡ）および式（Ｉ）の化合物またはその塩は、構造（Ｉｂ）：
【化１２】
2015526520.tif 000039
［式中、基は、それぞれ、発明の概要の式（ＩＡ）および式（Ｉ）で定義した通りである］を有する。実施形態２のうち、１つの化合物群では、Ｚ１およびＺ３は、ＣＨ（または、Ｒ２で置換されている場合、Ｃ）である。
【００８７】
実施形態３
さらに別の実施形態では、式（ＩＡ）および式（Ｉ）の化合物またはその塩は、構造（Ｉｃ）：
【化１３】
2015526520.tif 000040
［式中、基は、それぞれ、発明の概要の式（ＩＡ）および式（Ｉ）で定義した通りである］を有する。実施形態３のうち、１つの化合物群では、Ｚ２およびＺ３はＣＨ（または、Ｒ２で置換されている場合、Ｃ）である。
【００８８】
実施形態４
（ｉ）発明の概要の式（ＩＡ）および式（Ｉ）で定義される化合物またはその塩ならびに実施形態１、２および３、ならびにそれに含まれる群（式中、ＲｂおよびＲｃは水素である）。
【００８９】
実施形態５
発明の概要の式（ＩＡ）および式（Ｉ）で定義される化合物またはその塩ならびに実施形態１、２および３、ならびにそれに含まれる群（式中、Ｒｂはシアノであり、Ｒｃは、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含有し、任意選択によりヒドロキシ、アルキルもしくはフ
ルオロから独立して選択される１個もしくは２個の置換基で置換された３〜６員の飽和単環式ヘテロシクリルである）。
【００９０】
（ａ）実施形態５の群のうち、１つの化合物群では、Ｒｃはアルキルである。この化合物群のうち、１つの化合物群では、Ｒｃはイソプロピルまたはｔｅｒｔ−ブチルである。
【００９１】
（ｂ）実施形態５の群のうち、別の化合物群では、Ｒｃはシクロアルキルである。この化合物群のうち、１つの化合物群では、Ｒｃはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。この化合物群のうち、別の化合物群では、Ｒｃはシクロプロピルである。
【００９２】
（ｃ）実施形態５の群のうち、さらに別の化合物群では、Ｒｃは置換アルキルである。この化合物群のうち、１つの化合物群では、Ｒｃは、ヒドロキシ、アルコキシ、−ＮＲＲ’（式中、Ｒは水素、アルキル、ヒドロキシアルキルもしくはアルコキシアルキルであり、Ｒ’は水素もしくはアルキルである）、または、任意選択によりアルキルもしくはヒドロキシルから独立して選択される１個もしくは２個の基で置換されているヘテロシクリルで置換されたアルキルである。（ｉ）この化合物群のうち、別の化合物群では、Ｒｃは−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＮＨ−（３−メチルオキセタン−３−イル）、−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｎ（ＣＨ３）（３−メチルオキセタン−３−イル）、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２モルホリン−４−イル、−Ｃ（ＣＨ３）２−（３−メチルオキセタン−３−イル）、−Ｃ（ＣＨ３）２アゼチジン−３−イル、−Ｃ（ＣＨ３）２−（１−メチルアゼチジン−３−イル）、−Ｃ（ＣＨ３）２ピペラジン−１−イル、−Ｃ（ＣＨ３）２ピロリジン−１−イル、または−Ｃ（ＣＨ３）２−（３−メチルピペラジン−１−イル）である。（ｉｉ）この化合物群のうち、別の化合物群では、Ｒｃは−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＮＨ２または−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨである。（ｉｉｉ）この化合物群のうち、別の化合物群では、Ｒｃは−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＣＨ２ＣＨ３である。
【００９３】
（ｄ）実施形態５の群のうち、１つの化合物群では、Ｒｃは、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個または２個のヘテロ原子を含有し、任意選択によりヒドロキシ、アルキルまたはフルオロから独立して選択される１個または２個の置換基で置換された３〜６員の飽和単環式ヘテロシクリルである。この化合物群のうち、１つの化合物群では、Ｒｃは、２−ピロリジニル、３−もしくは４−ピペリジニル、１−メチルピペリジン−４−イル、１−メチルピペリジン−３−イル、アゼチジン−３−イル、オキセタン−３−イル、３−メチルオキセタン−３−イル、または４−テトラヒドロピラニルである。
【００９４】
実施形態６
（ａ）発明の概要の式（ＩＡ）および式（Ｉ）で定義される化合物またはその塩ならびに実施形態１、２、３、４および５、ならびにそれに含まれる群（式中、−Ｘ−Ｙ−は、
【化１４】
2015526520.tif 000041
である）。一実施形態では、それは、
【化１５】
2015526520.tif 000042
である。別の実施形態では、それは、
【化１６】
2015526520.tif 000043
である。
【００９５】
（ｂ）発明の概要の式（ＩＡ）および式（Ｉ）で定義される化合物またはその塩ならびに実施形態１、２、３、４および５、ならびにそれに含まれる群（式中、−Ｘ−Ｙ−は、
【化１７】
2015526520.tif 000044
である）。（ｂ）の群のうち、１つの化合物群では、−Ｘ−Ｙ−は、
【化１８】
2015526520.tif 000045
である。
【００９６】
（ｃ）発明の概要の式（ＩＡ）および式（Ｉ）で定義される化合物またはその塩ならびに実施形態１、２、３、４および５、ならびにそれに含まれる群（式中、−Ｘ−Ｙ−は、−アルキレン−ＮＨＣＯ−または−アルキレン−ＮＨＳＯ２−である）。（ｃ）の群のうち、１つの化合物群では、−Ｘ−Ｙ−は、−アルキレン−ＮＨＣＯ−である。（ｃ）の群のうち、１つの化合物群では、−Ｘ−Ｙ−は、−（ＣＨ２）２ＮＨＣＯ−または−（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）ＣＯ−である。
【００９７】
（ｄ）発明の概要の式（ＩＡ）および式（Ｉ）で定義される化合物またはその塩ならびに実施形態１、２、３、４および５、ならびにそれに含まれる群（式中、−Ｘ−Ｙ−は、
【化１９】
2015526520.tif 000046
である）。
【００９８】
（ｅ）発明の概要の式（ＩＡ）および式（Ｉ）で定義される化合物またはその塩ならびに実施形態１、２、３、４および５、ならびにそれに含まれる群（式中、−Ｘ−Ｙ−は、
【化２０】
2015526520.tif 000047
である）。（ｂ）の群のうち、１つの化合物群では、−Ｘ−Ｙ−は、
【化２１】
2015526520.tif 000048
である。
【００９９】
（ｆ）発明の概要の式（ＩＡ）および式（Ｉ）で定義される化合物またはその塩ならびに実施形態１、２、３、４および５、ならびにそれに含まれる群（式中、−Ｘ−Ｙ−は、
【化２２】
2015526520.tif 000049
である）。（ｂ）の群のうち、１つの化合物群では、−Ｘ−Ｙ−は、
【化２３】
2015526520.tif 000050
である。
【０１００】
実施形態７
発明の概要の式（ＩＡ）および式（Ｉ）で定義される化合物またはその塩ならびに実施形態１、２、３、４、５、および６、ならびにそれに含まれる群［式中、Ｒ１は、水素、−ＮＲ３ＣＯＲ４、または−（アルキレン）−ＮＲ３Ｒ５（式中、Ｒ３は水素もしくはアルキルであり、Ｒ４は任意選択により置換されたアリールもしくはヘテロアリールであり、Ｒ５は水素、アルキル、ハロアルキル、もしくはアシルであるか、もしくは、Ｒ３とＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒に、任意選択によりアルキル、ハロ、ヒドロキシアルキルもしくはアルコキシアルキルから独立して選択される１個もしくは２個の置換基で置換されたヘテロシクロアミノを形成する）である］。
【０１０１】
（ａ）実施形態７の群のうち、１つの化合物群では、Ｒ１は水素である。
【０１０２】
（ｂ）実施形態７の群のうち、１つの化合物群では、Ｒ１は−ＮＲ３ＣＯＲ４である。
【０１０３】
（ｃ）実施形態７の群のうち、１つの化合物群では、Ｒ１は−（アルキレン）−ＮＲ３Ｒ５（式中、Ｒ３は水素またはアルキルであり、Ｒ５は水素、アルキル、ハロアルキルまたはアシルである）である。この化合物群のうち、１つの化合物群では、Ｒ１は、（Ｓ）−ＣＨ２Ｎ（ＣＯＣＦ３）ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）３、（Ｓ）−ＣＨ２ＮＨＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）３、または（Ｓ）−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）３、好ましくは（Ｓ）−ＣＨ２ＮＨＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）３である。この化合物群のうち、別の化合物群では、Ｒ１は、ＣＨ２ＮＨＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、−（Ｒ）−ＣＨ２ＮＨＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）３、−（Ｓ）−ＣＨ２ＮＨＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）３である。
【０１０４】
（ｄ）実施形態７の群では、別の１つの化合物群において、Ｒ１は−（アルキレン）−ＮＲ３Ｒ５（式中、Ｒ３とＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒に、任意選択によりアルキル、ハロ、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシアルキルから独立して選択される１個または２個の置換基で置換されたヘテロシクロアミノを形成する）である。この化合物群のうち、１つの化合物群では、Ｒ１は、−ＣＨ２−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル、−ＣＨ２−モルホリン−４−イル、−ＣＨ２−４−メチルピペラジン−イルである。
【０１０５】
実施形態７の群およびそれに含まれる群のうち、１つの化合物群では、Ｒ２は水素である。
【０１０６】
実施形態８
発明の概要の式（ＩＡ）および式（Ｉ）で定義される化合物またはその塩ならびに実施形態１、２、３、４、５、６、および７、ならびにそれに含まれる群（式中、Ａｒは、任意選択により水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、アルキルチオ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、任意選択により置換されたフェニル、または任意選択により置換されたヘテロアリールから選択される１個、２個、または３個の置換基で置換されたフェニルである）。実施形態８の群のうち、１つの化合物群では、Ａｒは、クロロ、フルオロ、メチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、またはジフルオロメチルから独立して選択される１個、２個または３個の置換基で置換されたフェニルである。実施形態８の群のうち、１つの化合物群では、Ａｒは、フェニル、４−Ｃｌフェニル、４−ＣＨＦ２フェニル、３−ＣＨＦ２フェニル、３−ＣＦ３フェニル、３−ＣＨ３フェニル、または３，４−ジＦフェニルである。実施形態８の群のうち、１つの化合物群では、Ａｒは、フェニル、４−Ｃｌフェニル、４−ＣＨＦ２フェニル、３−ＣＨＦ２フェニル、３−ＣＦ３フェニル、３−ＣＨ３フェニル、３−ＣＮ−フェニル、４−ＣＮ−フェニル、または３，４−ジＦフェニルである。
【０１０７】
実施形態９
発明の概要の式（ＩＡ）および式（Ｉ）で定義される化合物またはその塩ならびに実施形態１、２、３、４、５、６、および７、ならびにそれに含まれる群（式中、Ａｒは、任意選択により、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、アルキルチオ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、任意選択により置換されたフェニル、または任意選択により置換されたヘテロアリールから選択される１個、２個、または３個の置換基で置換されたヘテロアリールである）。実施形態８の群のうち、１つの化合物群では、Ａｒは、ピリジン−３−イル、５−（ピラゾール−４−イル）−チエン−２−イル、５−ＣＨＦ２チエン−２−イル、またはイソオキサゾール−５−イルである。実施形態８の群のうち、１つの化合物群では、Ａｒは、任意選択により、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、アルキルチオ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、任意選択により置換されたフェニル、または任意選択により置換されたヘテロアリールから選択される１個、２個、または３個の置換基（１群では、メチル、エチル、フルオロ、トリフルオロメチル、またはジフルオロメチル）で置換された５員のヘテロアリール環（チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピロリル、トリアゾリル、ピラゾリル、またはチアゾリル）である。実施形態８の群のうち、別の化合物群では、Ａｒは、チエン−２−イル、５−クロロチエン−２−イル、５−シアノチエン−２−イル、２−オキサゾール−４−イルチエン−５−イル、５−ＣＦ３−チエン−２−イル、１−メチルピラゾール−３−イル、オキサゾール−５−イル、２−メチルオキサゾール−５−イル、２−メチル、１，２，３−トリアゾール−４−イル、オキサゾール−５−イル、２−メチルオキサゾール−４−イル、２−メチルチアゾール−５−イル、５−ＣＨＦ２チエン−２−イル、またはイソオキサゾール−５−イルである。
【０１０８】
一般的な合成スキーム
本開示の化合物は、下記に示す反応スキームに記載の方法で製造することができる。
【０１０９】
これらの化合物の製造に使用される出発物質および試薬は、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．，（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，Ｗｉｓ．）、Ｂａｃｈｅｍ（Ｔｏｒｒａｎｃｅ，Ｃａｌｉｆ．）、もしくはＳｉｇｍａ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍｏ．）などの供給業者から入手可能であるか、または、Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−１７（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９１）；Ｒｏｄｄ’ｓ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ
ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−５  ａｎｄ  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｌｓ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９８９）；Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−４０（Ｊｏｈｎ
Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９１）、Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，４ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ）およびＬａｒｏｃｋ’ｓ  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｉｎｃ．，１９８９）などの参考文献に記載の手順に従い、当業者に既知の方法により製造される。これらのスキームは、単に本開示の化合物を合成できる幾つかの方法を説明するに過ぎず、これらのスキームに種々の変更を行うことができ、本開示を参照した当業者はこのような変更を想到するであろう。出発物質および中間体、ならびに反応の最終生成物は、所望に応じて、濾過、蒸留、結晶化、およびクロマトグラフィー等を含む通常の方法を用いて単離および精製することができるが、それらに限定されるものではない。そのような物質のキャラクタリゼーションは、物理定数およびスペクトルデータを含む通常の手段を用いて行うことができる。
【０１１０】
特記しない限り、本明細書に記載の反応は、大気圧で約−７８℃〜約１５０℃、より好ましくは約０℃〜約１２５℃の温度範囲にわたり、最も好ましくはほぼ室温（または周囲温度）、例えば、約２０℃で行われる。
【０１１１】
式（ＩＡ）および式（Ｉ）の化合物は、下記のスキーム１およびスキーム５に図示し、説明するように製造することができる。
【０１１２】
式（ＩＡ）または式（Ｉ）［式中、環Ｂは、（ａ）（Ｚ１はＣＨである）であり、Ｘは、式
【化２４】
2015526520.tif 000051
の環であり、Ｒｂはシアノであり、他の基は発明の概要で定義した通りである］の化合物は、下記のスキーム１に図示し、説明するように製造することができる。
スキーム１
【化２５】
2015526520.tif 000052
【０１１３】
アセトニトリルなどの溶媒中で、式１（式中、Ｚ２、Ｚ３、Ｒ１およびＲ２は発明の概要で定義した通りである）の化合物のフッ素基または他のハロゲン基を一保護（ｍｏｎｏｐｒｏｔｅｃｔｅｄ）ジアミン１ａ（式中、環ＡおよびＺは発明の概要で定義した通りであり、ＰＧは好適な窒素保護基である）に置換すると、式２の化合物が得られる。式１および１ａの化合物、例えば、２−（アミノメチル）ピロリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル、２−（アミノメチル）ピロリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル、３−アミノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、４−アミノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、３−（アミノメチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルは、市販されているか、またはそれらは当該技術分野で公知の方法で製造することができる。２のニトロ基の還元は、Ｐｄ触媒作用を用いた水素化などの種々の還元方法によりまたは元素Ｚｎの作用により達成することができる。得られたジアミノ化合物３を、エタノールなどの溶媒中で、臭化シアンで処理することにより環化して式４のアミノベンズイミダゾール化合物を得ることができる。４と式ＡｒＣＯＯＨ（式中、Ａｒは発明の概要で定義した通りである）のカルボン酸とのカップリングを標準的なアミドカップリング条件下でまたはカルボン酸塩化物などの酸誘導体を用いて行うと、式５の化合物が得られる。アミノ保護基ＰＧを除去した後、得られた化合物６をシアノ酢酸とカップリングさせることにより、式７の化合物が得られる。次いで、化合物７を当該技術分野で公知の方法により式（ＩＡ）または式（Ｉ）の化合物に変換することができる。例えば、式（ＩＡ）または式（Ｉ）（式中、Ｘは−ＣＯ−である）の化合物は、化合物７を式ＲｃＣＨＯ（式中、Ｒｃは発明の概要で定義した通りである）のアルデヒドと標準的な縮合条件下で、例えば、ピペリジン等の塩基を用いて、酢酸等の存在下または非存在下、エタノールなどの溶媒中で、室温から還流までの範囲の温度で縮合し、式（ＩＡ）または式（Ｉ）の化合物を得ることにより製造することができる。式ＲｃＣＨＯの化合物は市販されているか、またはそれらは当該技術分野で公知の方法で製造することができ、例えば、
アセトアルデヒド、シクロプロピルアルデヒド、イソブチルアルデヒド、２−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロパナール、および２−メチル−２−（モルホリン−４−イル）プロパナールは市販されている。エトキシ−２−メチルプロパナールは、イソブチルアルデヒドから、ＰＣＴ国際出願第２００７１４２５７６号パンフレットに記載のように製造した。同様に、ジクロロメタンまたは他の好適な溶媒（例えば、ジオキサンおよびエタノール）中で、所望のアルデヒド、塩基、例えば、ピロリジンまたはピペリジンを、クロロトリメチルシランと共にまたはクロロトリメチルシランなしで添加することにより縮合を行うことができる。
【０１１４】
あるいは、式（ＩＡ）または式（Ｉ）の化合物（式中、Ｘは−ＣＯ−である）は、化合物６を式１０（式中、Ｒｃは発明の概要で定義した通りである）の酸とアミドカップリング条件下で反応させることにより製造することができる。式（ＩＡ）または式（Ｉ）の化合物（式中、Ｘは−ＳＯ２−である）は、アミン６を式９の塩化スルホニルと反応させた後、得られた化合物１１を式ＲｃＣＨＯのアルデヒドと前述のように縮合することにより製造することができる。
【０１１５】
当業者には、
【化２６】
2015526520.tif 000053
を式Ｈ２−Ｘ−ＮＨＰＧ（式中、ＰＧは好適なアミノ保護基であり、Ｘはシクロアルキレンもしくはアルキレンである）のアミン、例えば、Ｎ−（２−アミノエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、または式ＮＨ２−Ｘ−ＯＰＧ１（式中、ＰＧ１は好適なヒドロキシ保護基であり、Ｘはアルキレンである）のアミンで置換した後、前述の工程を行うと、式（ＩＡ）または式（Ｉ）の化合物（式中、Ｘは、−アルキレンＮＨ−、−シクロアルキレンＮＨ−、および−アルキレン−Ｏ−であり、Ｙは、ＣＯまたはＳＯ２である）が得られることが明らかであろう。式（ＩＡ）または式（Ｉ）（式中、ＲｂおよびＲｃは水素である）の化合物は、トルエンまたはＴＨＦなどの溶媒中で、６などのアミンに塩化アクリロイルを添加することにより製造することができる。
【０１１６】
式（ＩＡ）または式（Ｉ）（式中、環Ｂは（ｂ）であり、Ｒｂはシアノであり、他の基は発明の概要で定義した通りである）の化合物は、下記のスキーム２に図示し、説明するように製造することができる。
スキーム２
【化２７】
2015526520.tif 000054
【０１１７】
供給業者から容易に入手可能なハロピリジン、ハロピラジン、またはハロピリミジン１２を式１４（式中、Ｒａは発明の概要で定義した通りであり、ＰＧは好適なアミノ保護基であり、Ｘ’はアルキレンまたはシクロアルキレンである）の化合物と、ＮａＨＭＤＳなどの塩基の存在下で反応させると、式１５の化合物が得られる（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ，２００５，１０１８６−１０１８９参照）。化合物１４は、市販されているか、または化合物１３（式中、ＬＧはハロゲンもしくはメシレートなどの脱離基）およびシアン化ナトリウムから製造することができる（ＰＧはベンジルオキシカルバメートもしくはベンジルなどの好適なアミノ保護基であり、Ｒａは前述の定義の通りであるかあるいは好適なアミノ保護基であり、Ｘ’はアルキルもしくはシクロアルキレンである）。Ｃｈｅｍｉｃａｌ
＆  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ（１９７３），２１（１０），２１４６−６０に記載の手順を用いて、ヒドロキシルアミンを化合物１５に添加すると、ヒドロキシアミジン化合物１６が得られ、次いで、それを無水酢酸の作用により環化して化合物１７を生成する。酸加水分解により化合物１８を得、それをスキーム１に記載のようにアシル化し、化合物１９を生成することができる。例えば、ＣＢＺまたはベンジル保護基を、Ｐｄ触媒を用いて水素化することより脱保護すると、化合物２０が得られる。化合物２０を進めて、上記のスキーム１に記載の式（ＩＡ）または式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
【０１１８】
式（ＩＡ）または式（Ｉ）［式中、環Ｂは（ａ）［式中、Ｚ１はＣＨ（もしくは、Ｒ１もしくはＲ２で置換されている場合、Ｃ）であり、Ｒ１は−（ＣＨ２）−ＮＲ３Ｒ５（式中、Ｒ３およびＲ５は発明の概要で定義した通りである）である］であり、Ｘは、式
【化２８】
2015526520.tif 000055
の環であり、Ｒｂはシアノであり、他の基は発明の概要で定義した通りである］の化合物はまた、下記のスキーム３に図示し、説明するように製造することができる。
【化２９】
2015526520.tif 000056
【０１１９】
アセトニトリルなどの溶媒中で、式２１（式中、Ｚ２およびＺ３は発明の概要で定義した通りである）の化合物のハロゲンＸを、一保護ジアミン１ａ（式中、環ＡおよびＺは発明の概要で定義した通りであり、ＰＧは好適な窒素保護基である）に置換すると、式２２の化合物が得られる。式２１および１ａの化合物、例えば、４−フルオロ−３−ニトロ安息香酸メチル、３−フルオロ−４−ニトロベンゼンカルボン酸メチル、（２−アミノエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、（２−アミノエチル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、２−（アミノメチル）ピロリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル、２−（アミノメチル）ピロリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル、３−アミノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、４−アミノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、３−（アミノメチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルは市販されているか、またはそれらは当該技術分野で公知の方法で製造することができる。
【０１２０】
２２のニトロ基の還元は、Ｐｄ触媒作用を用いた水素化などの種々の還元方法によりまたは元素のＺｎの作用により達成することができる。得られたジアミノ化合物２３を、エタノールなどの溶媒中で、臭化シアンで処理することにより環化して、式２４のアミノベンズイミダゾール化合物を得ることができる。２４を式ＡｒＣＯＯＨ（式中、Ａｒは発明の概要で定義した通りである）のカルボン酸と標準的なアミドカップリング条件下でまた
はカルボン酸塩化物などの酸誘導体とカップリングさせると、式２５の化合物が得られる。
【０１２１】
化合物２５のエステル基を水素化リチウムアルミニウムなどの好適な還元剤で還元するとアルコール２６が得られ、それをデス−マーチンペルヨージナン（Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ  Ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ）などの酸化剤またはスワーン酸化等の他の標準的なＰＣＣ酸化プロトコルで酸化し、アルデヒド２７を得ることができる。化合物２７を、式３１（式中、Ｒ３およびＲ５は、発明の概要に記載の通りである）のアミンで還元的にアミノ化し、化合物２８を得ることができる。アミノ保護基ＰＧを除去すると化合物２９が得られ、それを上記スキームＩに記載の式（ＩＡ）または式（Ｉ）の化合物に変換することができる。
【０１２２】
あるいは、式（ＩＡ）または式（Ｉ）［式中、環Ｂは（ａ）［式中、Ｚ１はＣＨ（もしくは、Ｒ１もしくはＲ２で置換されている場合、Ｃ）であり、Ｒ１は、−（ＣＨ２）−ＮＲ３Ｒ５（式中、Ｒ３およびＲ５は、発明の概要で定義した通りである）である］であり、Ｘは、式
【化３０】
2015526520.tif 000057
の環であり、Ｒｂはシアノであり、他の基は発明の概要で定義した通りである］の化合物はまた、下記のスキーム４に図示し、説明するように製造することができる。
スキーム４
【化３１】
2015526520.tif 000058
【０１２３】
化合物２６のアミノ保護基ＰＧを除去した後、得られた化合物３２をシアノ酢酸とカップリングさせると、式３３の化合物が得られる。化合物３３をデス−マーチンペルヨージナンなどの試薬またはスワーン酸化等の他の標準的なＰＣＣ酸化プロトコルで酸化し、アルデヒド３４を得ることができる。化合物３４を、アミン３１（式中、Ｒ３およびＲ５は発明の概要に記載の通りである）で還元的にアミノ化し、化合物３５を得ることができる。次いで、化合物３５を、上記スキーム１に記載のように式（ＩＡ）および式（Ｉ）の化合物に変換することができる。
【０１２４】
あるいは、式（ＩＡ）または式（Ｉ）の化合物［式中、環Ｂは、（ａ）［式中、Ｚ１はＣＨ（もしくは、Ｒ１もしくはＲ２で置換されている場合、Ｃ）であり、Ｒ１は、−（ＣＨ２）−ＮＲ３Ｒ５（式中、Ｒ３およびＲ５は、発明の概要で定義した通である）である］であり、Ｘは、式、
【化３２】
2015526520.tif 000059
の環であり、Ｒｂはシアノであり、他の基は発明の概要で定義した通りである］はまた、下記のスキーム５に図示し、説明するように製造することもできる。
スキーム５
【化３３】
2015526520.tif 000060
【０１２５】
式３６（Ｒ１がアルデヒドである化合物１をスキーム１に記載の化合物１ａと反応させることにより製造される）の化合物を、式Ｒ３ＮＨ２（式中、Ｒ３は、発明の概要で定義した通りである）のアミンで処理すると、式３７の化合物が得られる。得られたアミン３７の、ＡｌｌｏｃまたはＣｂｚなどの好適なオルソゴナル保護基ＰＧ２での保護を、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．（１９９９）に記載の標準条件下で達成し、式３８の化合物を得ることができ、それを上記スキーム１に記載の式４２、４３、または４４の化合物に変換することができる。次いで、アミノ保護基を除去すると、式（ＩＡ）または式（Ｉ）の化合物が得られる。
【０１２６】
当業者には、
【化３４】
2015526520.tif 000061
を式ＮＨ２−Ｘ−ＮＨＰＧ（式中、ＰＧは好適なアミノ保護基であり、Ｘはシクロアルキレンもしくはアルキレンである）のアミン、例えば、Ｎ−（２−アミノエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、または式ＮＨ２−Ｘ−ＯＰＧ１（式中、ＰＧ１は好適なヒドロキシ保護基であり、Ｘはアルキレンである）のアミンで置換した後、前述の工程を行うと、式（Ｉ）（式中、Ｘは、−アルキレンＮＨ−、−シクロアルキレンＮＨ−、および−アルキレン−Ｏ−であり、ＹはＣＯまたはＳＯ２である）の化合物が得られることが明らかであろう。式（ＩＡ）または式（Ｉ）（式中、ＲｂおよびＲｃは水素である）の化合物は、トルエンまたはＴＨＦなどの溶媒中で４１などのアミンに塩化アクリロイルを添加することにより製造することができる。
【０１２７】
有用性
ＩＴＫ機能不全（例えば、過剰発現）は、肺の炎症、好酸球の動員、粘液の産生（Ｍｕｅｌｌｅｒ，ｅｔ  ａｌ．，Ａｔｔｅｎｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  ｓｙｍｐｔｏｍｓ  ｏｆ  ａｌｌｅｒｇｉｃ  ａｓｔｈｍａ  ｉｎ  ｍｉｃｅ  ｌａｃｋｉｎｇ  ｔｈｅ  ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅ  ＩＴＫ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ
Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，１７０：５０５６−５０６３参照）ならびに気道過敏症の軽減（Ｆｅｒｒａｒａ，ｅｔ  ａｌ．，Ｒｅｄｕｃｅｄ  ａｉｒｗａｙ  ｈｙｐｅｒｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｎｅｓｓ  ａｎｄ  ｔｒａｃｈｅａｌ  ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ  ｄｕｒｉｎｇ
ａｌｌｅｒｇｉｃ  ａｓｔｈｍａ  ｉｎ  ｍｉｃｅ  ｌａｃｋｉｎｇ  ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ  Ｔ−ｃｅｌｌ  ｋｉｎａｓｅ，Ｊｏｕｒｎａｌ
ｏｆ  Ａｌｌｅｒｇｙ  ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，１１７：７８０−７８６参照）に関与していることが示唆された。サイトカインの産生およびＴ細胞におけるその役割のため、Ｉｔｋ機能を阻害すると、複数の炎症性障害、自己免疫障害、およびリンパ球増殖性障害の発症および／または進行を低減または抑制することができる。炎症性障害、自己免疫障害、およびリンパ球増殖性障害を治療するために、幾つかの薬物療法はＩｔｋを標的とする。これらの薬物としては、ＢＭＳ−４８８５１６およびＢＭＳ−５０９７４４（Ｌｉｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｉｔｋ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｂｌｏｃｋ  Ｔ−ｃｅｌｌ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｍｕｒｉｎｅ
ｌｕｎｇ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，４３（３４）：１１０５６−６２参照）、２−アミノ−５−（チオアリール）チアゾール類（Ｄａｓ，Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ａｎｄ  ＳＡＲ  ｏｆ  ２−ａｍｉｎｏ−５−（ｔｈｉｏａｒｙｌ）ｔｈｉａｚｏｌｅｓ  ａｓ  ｐｏｔｅｎｔ  ａｎｄ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｉｔｋ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，１６（１４）：３７０６−１２）；３−アミノピリド−２−オン類（Ｃｈａｒｒｉｅｒ，ｅｔ  ａｌ．，Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−Ａｃｔｉｖｉｔｙ  Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ  ｏｆ  ３−Ａｍｉｎｏｐｙｒｉｄ−２−ｏｎｅｓ  ａｓ  Ｐｏｔｅｎｔ  ａｎｄ  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ    Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−２  Ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ  Ｔ−Ｃｅｌｌ  Ｋｉｎａｓｅ（Ｉｔｋ）Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５４（７）：２３４１−５０参照）が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０１２８】
ＩＴＫ機能不全は、サイトカイン産生の影響を受ける複数の炎症性障害、例えば、肺の炎症および肺炎（Ｌｉｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｉｔｋ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｂｌｏｃｋ  Ｔ−ｃｅｌｌ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｍｕｒｉｎｅ  ｌｕｎｇ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，４３（３４）：１１０５６−６２；Ｄａｓ，Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ａｎｄ  ＳＡＲ  ｏｆ  ２−ａｍｉｎｏ−５−（ｔｈｉｏａｒｙｌ）ｔｈｉａｚｏｌｅｓ  ａｓ  ｐｏｔｅｎｔ  ａｎｄ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｉｔｋ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，１６（１４）：３７０６−１２参照）；アレルギー性喘息（Ｍｕｅｌｌｅｒ，ｅｔ  ａｌ．，Ａｔｔｅｎｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  
ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  ｓｙｍｐｔｏｍｓ  ｏｆ  ａｌｌｅｒｇｉｃ  ａｓｔｈｍａ  ｉｎ  ｍｉｃｅ  ｌａｃｋｉｎｇ  ｔｈｅ  ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅ  ＩＴＫ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，１７０：５０５６−５０６３；Ｄａｓ，Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ａｎｄ  ＳＡＲ  ｏｆ  ２−ａｍｉｎｏ−５−（ｔｈｉｏａｒｙｌ）ｔｈｉａｚｏｌｅｓ  ａｓ  ｐｏｔｅｎｔ  ａｎｄ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｉｔｋ
ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，１６（１４）：３７０６−１２参照）；乾癬（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．２０１２  Ｏｃｔ  ９；４７（３）：５７４−８８．ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｅｊｐｓ．２０１２．０７．０１３．Ｅｐｕｂ  ２０１２  Ｊｕｌ
２０．Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−２  ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ  Ｔ−ｃｅｌｌ  ｋｉｎａｓｅ  ａｓ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ
ｃａｎｄｉｄａｔｅｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｖａｒｉｏｕｓ
ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ．Ｋａｕｒ  Ｍ，Ｂａｈｉａ  ＭＳ，Ｓｉｌａｋａｒｉ  Ｏ．ａｎｄ  Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂ
Ｐｅｒｓｐｅｃｔ  Ｂｉｏｌ．２０１０  Ｊｕｌ；２（７）：ａ００２２８７．Ｅｐｕｂ  ２０１０  Ｊｕｎ  ２  Ｔ−ｃｅｌｌ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｒｅｇｕｌａｔｅｄ  ｂｙ  ｔｈｅ  Ｔｅｃ  ｆａｍｉｌｙ  ｋｉｎａｓｅ，Ｉｔｋ．Ａｎｄｒｅｏｔｔｉ  Ａ．Ｈ，Ｓｃｈｗａｒｔｚｂｅｒｇ  Ｐ．Ｌ，Ｊｏｓｅｐｈ  Ｒ．Ｅ，Ｂｅｒｇ  Ｌ．Ｊ．参照）およびアトピー性皮膚炎（Ｅｘｐ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２０１１  Ｊａｎ；２０（１）：４１−７．ｄｏｉ：１０．１１１１／ｊ．１６００−０６２５．２０１０．０１１９８．ｘ．Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＩＬ−２−ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ  ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅ（Ｉｔｋ）ａｃｔｉｖｉｔｙ：ａ  ｎｅｗ  ｃｏｎｃｅｐｔ
ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｏｆ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｓｋｉｎ  ｄｉｓｅａｓｅｓ．ｖｏｎ  Ｂｏｎｉｎ  Ａ，Ｒａｕｓｃｈ  Ａ，Ｍｅｎｇｅｌ  Ａ，Ｈｉｔｃｈｃｏｃｋ  Ｍ，Ｋｒｕｅｇｅｒ  Ｍ，ｖｏｎ  Ａｈｓｅｎ  Ｏ，Ｍｅｒｚ  Ｃ，Ｒｏｅｓｅ  Ｌ，Ｓｔｏｃｋ  Ｃ，Ｍａｒｔｉｎ  ＳＦ，Ｌｅｄｅｒ  Ｇ，Ｄｏｅｃｋｅ  ＷＤ，Ａｓａｄｕｌｌａｈ  Ｋ，Ｚｕｅｇｅｌ  Ｕ参照）に関与するという証拠がある。
【０１２９】
一実施形態では、本明細書に開示される化合物は、炎症性障害を治療するために、それを必要とする患者またはその必要性が認識されている患者に投与される。別の実施形態では、本明細書に開示される化合物は、過剰なまたは望ましくないサイトカイン産生または活性を特徴とする炎症性障害を治療するために、それを必要とする患者またはその必要性が認識されている患者に投与される。さらに別の実施形態では、本明細書に開示される化合物は、肺の炎症、肺炎、アレルギー性喘息、乾癬、アトピー性皮膚炎またはこれらの組み合わせを治療するために、それを必要とする患者またはその必要性が認識されている患者に投与される。さらに別の実施形態では、本明細書に開示される化合物は、ドライアイ症またはブドウ膜炎を治療するために、それを必要とする患者またはその必要性が認識されている患者に投与される。
【０１３０】
さらに、Ｉｔｋ機能不全は、自己免疫障害の発症および進行に影響を及ぼすと考えられている（Ｃｈａｒｒｉｅｒ，ｅｔ  ａｌ．，Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−Ａｃｔｉｖｉｔｙ  Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ  ｏｆ  ３−Ａｍｉｎｏｐｙｒｉｄ−２−ｏｎｅｓ  ａｓ  Ｐｏｔｅｎｔ  ａｎｄ  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−２  Ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ  Ｔ−Ｃｅｌｌ  Ｋｉｎａｓｅ（Ｉｔｋ）Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５４（７）：２３４１−５０参照）。幾つかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は、自己免疫障害を治療するために、それを必要とする患者またはその必要性が認識されている患者に投与される。
【０１３１】
ＩＴＫが過剰発現すると、Ｔ細胞悪性腫瘍（例えば、Ｔ細胞リンパ腫およびＴ細胞白血
病）の発症および進行が起こるという証拠もある（Ｇｕｏ  Ｗ．ｅｔ．ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ  ｏｆ  ＣＴＡ０５６，ａ  ｎｏｖｅｌ  Ｉｔｋ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｗｈｉｃｈ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅｌｙ  ｔａｒｇｅｔｓ  ｍａｌｉｇｎａｎｔ  Ｔ  ｃｅｌｌ  ａｎｄ  ｍｏｄｕｌａｔｅｓ  ｏｎｃｏｍｉｒｓ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，ｄｏｉ：１０．１１２４／ｍｏｌ．１１２．０７９８８９参照）。ＣＴＡ０５６は、ＩＴＫレベルが高い細胞株の増殖を調節するが、ＩＴＫレベルが低いものまたはＩＴＫを全く発現しない細胞株の増殖は調節しないことが判明した。さらに、正常なＴ細胞増殖には影響を及ぼさなかった。ＩＴＫ阻害剤の作用はアポトーシスの誘導によるものであり、腫瘍細胞を排除するための治療機序となり得ることが分かった。さらに、ＩＴＫの阻害により、生存経路および腫瘍形成に関連する遺伝子が調節され、それにより腫瘍細胞増殖を抑制する機序も裏付けられる。幾つかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は、Ｔ細胞リンパ腫およびＴ細胞白血病などのＴ細胞悪性腫瘍を治療するために、それを必要とする患者またはその必要性が認識されている患者に投与される。一実施形態では、本明細書に開示される化合物は、ＰＴＣＬ、急性リンパ芽球性白血病（Ｔ−ＡＬＬ）、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫（ＡＴＬ）、およびセザリー症候群／皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）を治療するために、それを必要とする患者またはその必要性が認識されている患者に投与される。
【０１３２】
Ｔｈ２応答に対するＩＴＫ阻害の効果（Ａｎｄｒｅｏｔｔｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔ−ｃｅｌｌ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｒｅｇｕｌａｔｅｄ  ｂｙ  ｔｈｅ  ＴＥＣ  ｆａｍｉｌｙ
ｋｉｎａｓｅ，ＩＴＫ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂ  Ｐｅｒｓｐｅｃｔ  Ｂｉｏｌ，２（７）：１−２１）から、Ｔ細胞におけるＩＴＫ機能を阻害すると、ＩＴＫ阻害剤で治療される患者のＴｈ１集団とＴｈ２集団の相対比のシフト（または偏向（ｓｋｅｗｉｎｇ））が起こり得ることが示唆される。動物モデルでは、このＴｈ１／２の偏向は、動物モデルにおけるリステリア・モノサイトゲネス（Ｌｉｓｔｅｒｉａ  ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ）およびアレルギー性喘息などの感染因子への感受性に影響を及ぼす（Ｍｉｚｕｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔｅｒｆｅｒｅｎｃｅ  ｂｅｔｗｅｅｎ  ｈｏｓｔ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｔｏ  Ｌｉｓｔｅｒｉａ  ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｏｖａｌｂｕｍｉｎ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ａｌｌｅｒｇｉｃ  ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ  ｉｎ  ｍｉｃｅ，Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｉｍｍｕｎｉｔｙ，６９（３）：１８８３−１８８８参照）。このようなＴヘルパー細胞の偏向は、ＩＴＫに対するイブルチニブの作用によるイブルチニブ療法に対する慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）患者の応答に関与することが示唆された（Ｄｕｂｏｖｓｋｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｂｒｕｔｉｎｉｂ  ｉｓ  ａｎ  ｉｒｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ＩＴＫ  ｄｒｉｖｉｎｇ  ａ  Ｔｈ１  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ  ｉｎ  Ｔ−ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓ，Ｂｌｏｏｄ，２０１３，ｐｒｅ−ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ  ｏｎ  ｌｉｎｅ参照）。イブルチニブのＩＴＫ活性は、感受性マウスにおいても、Ｔｈ１偏向活性により、リューシュマニア症を抑制する要因となった。さらに、Ｔｈ１偏向は、腫瘍に対する局所的炎症反応を促進することにより、癌患者におけるＥＧＦＲターゲティングの治療効果を高め得ることも示唆された（Ｚａｉｓｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍｐｈｉｒｅｇｕｌｉｎ  ｅｎｈａｎｃｅｓ  ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ  Ｔ  ｃｅｌｌ−ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｖｅ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｖｉａ  ｅｐｉｄｅｒｍａｌ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ，３８：１−１０参照）。考え合わせると、これらのデータから、ＣＬＬまたは他の癌を有する患者のＩＴＫを阻害するとＴヘルパー細胞集団のＴｈ１細胞への偏向が生じ、それが、抗腫瘍活性による療法と、これらの状況における感染の一因となる病原体に対する免疫応答を促進するアジュバント療法の両方に関与し得ることが裏付けられる。一実施形態では、本明細書に開示される化合物は、Ｔヘルパー細胞集団の偏向による免疫機能抑制に関連する、ＣＬＬもしくは他の癌、またはリューシュマニア症などの感染症を治療するために、それを必要とする患者またはその必要性が認識されている患者に投与される。
【０１３３】
式（ＩＡ）および式（Ｉ）の化合物および／またはその薬学的に許容される塩（および本明細書に記載されるその実施形態）は、Ｔ細胞に関連するものなどの障害およびサイトカインにより媒介される障害を含む、前述のＩＴＫにより媒介される障害の治療に有用である。
【０１３４】
本明細書に記載の化合物はまた、ＢＴＫ、ＪＡＫ３、ＢＬＫ、ＢＭＸ、ＨＥＲ２（ＥＲＢＢ２としても知られる）、ＨＥＲ４（ＥＲＢＢ４としても知られる）、ＴＥＣ、およびＴＸＫなどのその他のキナーゼを阻害することもでき、従って、ＢＴＫ、ＪＡＫ３、ＢＬＫ、ＢＭＸ、ＨＥＲ２（ＥＲＢＢ２としても知られる）、ＨＥＲ４（ＥＲＢＢ４としても知られる）、ＴＥＣ、およびＴＸＫの活性に関連する疾患または病態の治療に使用することもできる。
【０１３５】
Ｂリンパ球キナーゼ（Ｂｌｋ）は、チロシンプロテインキナーゼである。具体的には、それは、典型的には細胞増殖および分化に関与するプロトオンコジーンのｓｒｃファミリーのメンバーである。幾つかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は、Ｂｌｋの活性を阻害するまたは低下させる。幾つかの実施形態では、Ｂｌｋの活性の阻害または低下はヒトで行われる。
【０１３６】
Ｂｌｋは、Ｂ細胞受容体シグナル伝達およびＢ細胞発生に関与していることが示唆された。幾つかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は、望ましくないまたは過剰な（または、制御不可能な）Ｂ細胞受容体シグナル伝達およびＢ細胞発生を特徴とする障害を治療するために、それを必要とする個体に投与される。
【０１３７】
Ｂｌｋは、グルコースに応答してインスリン合成および分泌を刺激し、ＰＤＸ１およびＮＫＸ６−１の発現をアップレギュレートすることにより幾つかの膵臓β細胞転写因子の発現を促進するという証拠もある。幾つかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は、グルコースに応答した望ましくないまたは過剰な（または、制御不可能な）インスリン合成および分泌を特徴とする障害を治療するために、それを必要とする患者またはその必要性が認識されている患者に投与される。幾つかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は、糖尿病を治療するために、それを必要とする患者またはその必要性が認識されている患者に投与される。
【０１３８】
Ｂｌｋ機能不全は、複数の疾患に関与していることが示唆されたが、例えば、ＢＬＫのＣ８ｏｒｆ１３領域における一塩基変異多型（ＳＮＰ）は白人におけるＳＬＥの発症と関連する（Ｉｔｏ，ｅｔ  ａｌ．，Ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｂｅｔｗｅｅｎ  ｔｈｅ  Ｃ８ｏｒｆ１３−ＢＬＫ  ｒｅｇｉｏｎ  ａｎｄ
ｓｙｓｔｅｍｉｃ  ｌｕｐｕｓ  ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ  ｉｎ  ａ  Ｊａｐａｎｅｓｅ  ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ａｎｄ  Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ，６０（２）：５５３−８）。Ｂｌｋ機能不全はまた、シェーグレン症候群（Ｎｏｒｄｍａｒｋ，ｅｔ  ａｌ．，Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＥＢＦ１，ＦＡＭ１６７Ａ（Ｃ８ｏｒｆ１３）−ＢＬＫ  ａｎｄ  ＴＮＦＳＦ４  ｇｅｎｅ  ｖａｒｉａｎｔｓ  ｗｉｔｈ
ｐｒｉｍａｒｙ  Ｓｊｏｅｇｒｅｎ’ｓ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ，Ｇｅｎｅｓ  ａｎｄ  Ｉｍｍｕｎｉｔｙ，１２（２）：１００−９参照）；潰瘍性大腸炎（Ｓｅｉｄｅｌｉｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ  ｏｆ  ａｐｏｐｔｏｓｉｓ−ｒｅｌａｔｅｄ  ｇｅｎｅｓ  ｉｎ  ｅｎｔｅｒｏｃｙｔｅｓ  ｉｓｏｌａｔｅｄ  ｆｒｏｍ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｕｌｃｅｒａｔｉｖｅ  ｃｏｌｉｔｉｓ，ＡＰＭＩＳ，１１４（７−８）：５０８−１７参照）；関節リウマチおよび全身性硬化症（Ｔｓｕｃｈｉｙａ，ｅｔ  ａｌ．，Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＩＲＦ５，ＳＴＡＴ４  ａｎｄ  ＢＬＫ  ｗｉｔｈ  ｓｙｓｔｅｍｉｃ  ｌｕｐｕｓ  ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ
ａｎｄ  ｏｔｈｅｒ  ｒｈｅｕｍａｔｉｃ  ｄｉｓｅａｓｅｓ，Ｎｉｈｏｎ  Ｒｉｎｓｈｏ  Ｍｅｎｅｋｉ  Ｇａｋｋａｉ  Ｋａｉｓｈｉ，３３（２）：５７−６５参照）にも関与することが分かった。幾つかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は、ＳＬＥ、シェーグレン症候群、潰瘍性大腸炎、関節リウマチ、全身性硬化症、またはこれらの組み合わせを治療するために、それを必要とする患者またはその必要性が認識されている患者に投与される。
【０１３９】
Ｂｌｋ機能不全はまた、リンパ腫、例えば皮膚Ｔ細胞リンパ腫を有する患者でも確認された（Ｋｒｅｊｓｇａａｒｄ，ｅｔ  ａｌ．，Ｅｃｔｏｐｉｃ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｂ−ｌｙｍｐｈｏｉｄ  ｋｉｎａｓｅ  ｉｎ  ｃｕｔａｎｅｏｕｓ  Ｔ−ｃｅｌｌ
ｌｙｍｐｈｏｍａ，Ｂｌｏｏｄ，１１３（２３）：５８９６−９０４参照）。幾つかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は、リンパ腫を治療するために、それを必要とする患者またはその必要性が認識されている患者に投与される。幾つかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は、皮膚Ｔ細胞リンパ腫を治療するために、それを必要とする患者またはその必要性が認識されている患者に投与される。本明細書に記載の化合物は、Ｂｌｋに関連する病態の治療に使用することができ、本明細書に記載のものを含んでいる。
【０１４０】
骨髄Ｘキナーゼ（即ち、Ｂｍｘ、上皮および内皮チロシンキナーゼ、ならびにＥＴＫ）は、Ｔｅｃファミリー非受容体型チロシンキナーゼのメンバーである。Ｂｍｘは、増殖因子、サイトカイン、細胞外マトリックスおよびホルモンを含む、幾つかの細胞外刺激により活性化させることができる。Ｂｍｘキナーゼの活性化は、そのプレクストリン相同ドメインと、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼの生成物であるホスファチジルイノシトール３，４，５−三リン酸またはＦＡＫのＦＥＲＭドメインのいずれかとの相互作用により達成することができ、それによりＢｍｘの原形質膜移行が起こる。幾つかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は、Ｂｍｘの活性を阻害するまたは低下させる。幾つかの実施形態では、Ｂｍｘの活性の阻害または低下はヒトで行われる。
【０１４１】
Ｂｍｘは、細胞増殖、形質転換、分化、遊走および転移を含む様々な細胞プロセスにおいて一定の役割を果たすことが分かった。Ｂｍｘは、ＦＡＫおよびｐ１３０Ｃａｓと相互作用してアクチン細胞骨格および細胞運動を制御することが知られている。また、Ｂｍｘは、腫瘍抑制ｐ５３と直接相互作用して、その核移行を阻害し、それにより癌細胞の化学療法抵抗性を亢進させることも分かった。
【０１４２】
Ｂｍｘは、Ｓｔａｔ経路を含む幾つかのシグナル伝達経路に関与していることが示唆された。それが  造血細胞、心内膜内皮細胞、および動脈内皮細胞のシグナル伝達（および増殖および分化）において一定の役割を果たし得るという証拠がある。
【０１４３】
Ｂｍｘ機能不全は、前立腺癌（Ｄａｉ，ｅｔ  ａｌ．，Ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅ  Ｅｔｋ／ＢＭＸ  ｉｓ  ｕｐ−ｒｅｇｕｌａｔｅｄ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｐｒｏｓｔａｔｅ  ｃａｎｃｅｒ  ａｎｄ  ｉｔｓ  ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｎｄｕｃｅｓ  ｐｒｏｓｔａｔｅ  ｉｎｔｒａｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ  ｎｅｏｐｌａｓｉａ  ｉｎ  ｍｏｕｓｅ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，６６（１６）：８０５８−６４参照）；乳癌（Ｂａｇｈｅｒｉ−Ｙａｒｍａｎｄ，ｅｔ  ａｌ．，Ｅｔｋ／Ｂｍｘ  ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅ  ａｃｔｉｖａｔｅｓ  Ｐａｋ１  ａｎｄ  ｒｅｇｕｌａｔｅｓ  ｔｕｍｏｒｉｇｅｎｉｃｉｔｙ  ｏｆ  ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ  ｃｅｌｌｓ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２７６（３１）：２９４０３−９参照）；肝細胞癌（Ｇｕｏ，ｅｔ  ａｌ．，Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅ  Ｅｔｋ／Ｂｍｘ  ａｎｄ  ｉｔｓ  ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ  ｗｉｔｈ  ＡＰ−１−  ａｎｄ  ＮＦ−ｋａｐｐａＢ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｐ
ｒｏｔｅｉｎｓ  ｉｎ  ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ，Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，７２（５−６）：４１０−６参照）；膀胱癌（Ｇｕｏ，ｅｔ  ａｌ．，Ｔｙｒｏｓｉｎｅ  Ｋｉｎａｓｅ  ＥＴＫ／ＢＭＸ  Ｉｓ  Ｕｐ−Ｒｅｇｕｌａｔｅｄ  ｉｎ  Ｂｌａｄｄｅｒ  Ｃａｎｃｅｒ  ａｎｄ  Ｐｒｅｄｉｃｔｓ  Ｐｏｏｒ  Ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ  ｉｎ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  Ｃｙｓｔｅｃｔｏｍｙ，ＰＭＩＤ：２１４０８１９０，２０１１参照）；上咽頭癌（Ｚｈａｎｇ，ｅｔ  ａｌ．，Ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅ  Ｅｔｋ／ＢＭＸ  ｐｒｏｔｅｃｔｓ  ｎａｓｏｐｈａｒｙｎｇｅａｌ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｃｅｌｌｓ  ｆｒｏｍ  ａｐｏｐｔｏｓｉｓ  ｉｎｄｕｃｅｄ  ｂｙ
ｒａｄｉａｔｉｏｎ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ＆  Ｔｈｅｒａｐｙ，１１（７）：６９０−８参照）および小細胞肺癌（Ｇｕｏ，ｅｔ  ａｌ．，Ｎｏｎ−ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅ  Ｅｔｋ  ｉｓ  ｉｎｖｏｌｖｅｄ  ｉｎ  ｔｈｅ  ａｐｏｐｔｏｓｉｓ  ｏｆ  ｓｍａｌｌ  ｃｅｌｌ  ｌｕｎｇ  ｃａｎｃｅｒ  ｃｅｌｌｓ，Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ａｎｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ，８８（３）：４０１−６参照）などの幾つかの種類の癌細胞に関与していることが示唆された。幾つかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は、癌を治療するために、それを必要とする患者またはその必要性が認識されている患者に投与される。幾つかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は、前立腺癌、乳癌、肝細胞癌、膀胱癌、上咽頭癌、小細胞肺癌、またはこれらの組み合わせを治療するために、それを必要とする患者またはその必要性が認識されている患者に投与される。
【０１４４】
Ｂｍｘ機能不全はまた、以下に限定されるものではないが、関節リウマチ（Ｇｏｔｔａｒ−Ｇｕｉｌｌｉｅｒ，ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅ  Ｔｙｒｏｓｉｎｅ  Ｋｉｎａｓｅ  ＢＭＸ  Ｉｓ  ａｎ  Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  Ｍｅｄｉａｔｏｒ  ｏｆ  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ｉｎ  ａ  Ｋｉｎａｓｅ−Ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  Ｍａｎｎｅｒ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，ＰＭＩＤ：２１４７１４４４，２０１１参照）；ならびに皮膚の慢性炎症および血管形成（Ｐａａｖｏｎｅｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｂｍｘ  ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅ  ｔｒａｎｓｇｅｎｅ  ｉｎｄｕｃｅｓ
ｓｋｉｎ  ｈｙｐｅｒｐｌａｓｉａ，ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ，ａｎｄ  ａｃｃｅｌｅｒａｔｅｄ  ｗｏｕｎｄ  ｈｅａｌｉｎｇ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｅｌｌ，１５（９）：４２２６−３３参照）などの複数の自己免疫障害にも関連付けられた。従って、本明細書に記載の化合物は、Ｂｍｘに関連する病態の治療に使用することができ、本明細書に記載のものを含んでいる。
【０１４５】
ヒト上皮成長因子受容体２（ＨＥＲ２）は、上皮成長因子受容体（ＥＧＦ）ファミリーの細胞表面受容体型チロシンキナーゼである。ＨＥＲ２は、オーファン受容体であり、ＥＧＦファミリーのリガンドのいずれもそれを活性化させることができないと考えられているが、ＨＥＲ２はＥＧＦファミリーの他のメンバーと優先的に結合して二量体を形成する（Ｏｌａｙｉｏｙｅ，Ｕｐｄａｔｅ  ｏｎ  ＨＥＲ−２  ａｓ  ａ  ｔａｒｇｅｔ  ｆｏｒ  ｃａｎｃｅｒ  ｔｈｅｒａｐｙ：ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ
ｐａｔｈｗａｙｓ  ｏｆ  ＥｒｂＢ２／ＨＥＲ−２  ａｎｄ  ｆａｍｉｌｙ  ｍｅｍｂｅｒｓ，Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ３（６）：３８５−３８９，２００１参照）。
【０１４６】
ＥＧＦ受容体ファミリーがＨＥＲ２に結合してヘテロ二量体を形成すると、リガンド−ＥＧＦ受容体相互作用が安定化し、下流シグナル伝達経路のキナーゼ媒介活性化が促進される。下流シグナル伝達経路は、シグナル伝達カスケードを開始し、それにより遺伝子発現の変化、細胞骨格の再構築、抗アポトーシスおよび細胞増殖の亢進を含む多くの細胞応答が推進される。
【０１４７】
細胞増殖におけるその役割のため、ＨＥＲ２機能を阻害すると、癌の発症および／また
は進行が低減または抑制されるはずである。ＨＥＲ２遺伝子の増幅および／または過剰発現は、以下に限定されるものではないが、乳癌（Ｋｏｎｅｃｎｙ，ｅｔ  ａｌ．，Ｈｅｒ−２／ｎｅｕ  ａｎｄ  ｕｒｏｋｉｎａｓｅ−ｔｙｐｅ  ｐｌａｓｍｉｎｏｇｅｎ  ａｃｔｉｖａｔｏｒ  ａｎｄ  ｉｔｓ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｉｎ  ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ，Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，７（８）：２４４８−５７，２００１参照）、卵巣癌（Ｌａｆｋｙ，ｅｔ  ａｌ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ
ｔｈｅ  ＥｒｂＢ／ｅｐｉｄｅｒｍａｌ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ（ＥＧＦ）ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｆａｍｉｌｙ  ａｎｄ  ｉｔｓ  ｌｉｇａｎｄｓ  ｉｎ  ｏｖａｒｉａｎ
ｃａｎｃｅｒ，Ｂｉｏｃｈｉｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ａｃｔａ，１７８（２）：２３２−６５，２００８参照）、胃癌（Ｍｏｅｌａｎｓ，ｅｔ  ａｌ．，Ｌｏｗ  ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ  ｏｆ  ＨＥＲ２  ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｎ  ｅａｒｌｙ  ｏｎｓｅｔ  ｇａｓｔｒｉｃ  ｃａｎｃｅｒ，Ｃｅｌｌ  Ｏｎｃｏｌ（Ｄｏｒｄｒ），３４（２）：８９−９５，２０１１参照）、肺癌（Ｈｉｒｓｃｈ，ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ＨＥＲ２／ｎｅｕ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ
ａｎｄ  ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ  ｉｎ  ｎｏｎ−ｓｍａｌｌ  ｃｅｌｌ  ｌｕｎｇ  ｃａｎｃｅｒ，Ｓｅｍｉｎ  Ｏｎｃｏｌ，３１（１  Ｓｕｐｐｌ１）：７５−８２，２００４参照）、膠芽腫（Ｍｉｎｅｏ，ｅｔ  ａｌ．，Ｌｏｗ  ＨＥＲ２−ｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ  ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａｓ  ａｒｅ  ｍｏｒｅ  ｏｆｔｅｎ  ｓｅｃｏｎｄａｒｙ  ｔｏ  ａｎａｐｌａｓｔｉｃ  ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｌｏｗ−ｇｒａｄｅ  ｇｌｉｏｍａ，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｏｎｃｏｌ，８５（３）：２８１−７，２００７参照）、および進行型の子宮癌、例えば、子宮漿液性子宮内膜癌（Ｓａｎｔｉｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ａｄｖａｎｃｅｄ  ｏｒ  ｒｅｃｕｒｒｅｎｔ  ｅｎｄｏｍｅｔｒｉａｌ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ  ＨＥＲ２／ｎｅｕ，Ｉｎｔ  Ｊ  Ｇｙｎａｅｃｏｌ  Ｏｂｓｔｅｔ，１０２（２）：１２８−３１，２００８参照）を含む多くの癌に関与していることが示唆された。幾つかの実施形態では、化合物は、乳癌、卵巣癌、胃癌、肺癌、膠芽腫、および進行型の子宮癌、例えば、子宮漿液性子宮内膜癌の治療に使用される。本明細書に記載の化合物は、ＨＥＲ２に関連する病態の治療に使用することができ、本明細書に記載のものを含んでいる。
【０１４８】
ヒト上皮成長因子受容体４（ＨＥＲ４）は、上皮成長因子受容体（ＥｒｂＢ）ファミリーのメンバーである受容体型チロシンキナーゼである。ＨＥＲ４は、複数のフーリン様システインリッチドメイン、チロシンキナーゼドメイン、ホスフォチジルイノシトール−３キナーゼ結合部位およびＰＤＺドメイン結合モチーフを有する一回貫通型のタイプＩ細胞膜貫通タンパク質である。タンパク質は、ニューレグリン−２および−３、ヘパリン結合性ＥＧＦ様成長因子およびベータセルリンに結合し、それらにより活性化される。リガンド結合により、有糸分裂誘発（ｍｉｔｏｇｅｎｅｓｉｓ）および分化を含む様々な細胞応答が誘導される。複数のタンパク質分解事象により、細胞質フラグメントおよび細胞外フラグメントの放出が可能となる。
【０１４９】
アイソフォームＪＭＡ−Ａ  ＣＹＴ−２（Ｅ４ＩＣＤ２含有）のＣ末端フラグメント（ＣＴＦ）は、ＹＡＰ１の存在下で転写を促進することができる。ＥＲＢＢ４細胞内ドメインは、細胞増殖の制御に関与する。上皮における過剰発現試験から、Ｅ４ＩＣＤ１を使用すると増殖が阻害され、Ｅ４ＩＣＤ２を使用すると増殖が亢進されることが分かる。Ｅ４ＩＣＤ２は、Ｅ４ＩＣＤ１よりｉｎ  ｖｉｔｒｏキナーゼ活性が大きい。このキナーゼ活性は、Ｅ４ＩＣＤ２の核移行に必要である。幾つかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は、望ましくないまたは過剰な（または、制御不可能な）細胞増殖および分化を特徴とする障害を治療するために、それを必要とする個体に投与される。
【０１５０】
細胞増殖および分化におけるその役割のため、ＨＥＲ４機能を阻害すると、望ましくな
いまたは制御不可能な細胞増殖または分化を特徴とする障害の発症および／または進行が低減または抑制されるはずである。幾つかの実施形態では、この障害には癌が含まれる。
【０１５１】
ＨＥＲ４遺伝子の突然変異および過剰発現は、以下に限定されるものではないが、乳癌（Ｊｕｎｔｔｉｌａ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｅａｖａｂｌｅ  ＥｒｂＢ４  ｉｓｏｆｏｒｍ
ｉｎ  ｅｓｔｒｏｇｅｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ−ｒｅｇｕｌａｔｅｄ  ｇｒｏｗｔｈ  ｏｆ  ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ  ｃｅｌｌｓ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，６５（４）：１３８４−９３，２００５参照）、小児期髄芽腫（Ｇｉｌｂｅｒｔｓｏｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ  ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ  ｏｆ  ＨＥＲ２  ａｎｄ  ＨＥＲ４
ｃｏｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｎ  ｃｈｉｌｄｈｏｏｄ  ｍｅｄｕｌｌｏｂｌａｓｔｏｍａ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，５７（１５）：３２７２−８０，１９９７参照）、非小細胞肺癌（Ｓｔａｒｒ，ｅｔ  ａｌ．，ＥｒｂＢ４  ｉｎｃｒｅａｓｅｓ  ｔｈｅ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ｌｕｎｇ  ｃａｎｃｅｒ  ｃｅｌｌｓ  ａｎｄ  ｉｔｓ  ｂｌｏｃｋａｇｅ  ｃａｎ  ｂｅ  ｕｓｅｄ  ａｓ
ａ  ｔａｒｇｅｔ  ｆｏｒ  ａｎｔｉ−ｃａｎｃｅｒ  ｔｈｅｒａｐｙ，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，１１９（２）：２６９−２７４，２００６参照）、および黒色腫（Ｐｒｉｃｋｅｔｔ，ｅｔ  ａｌ．，Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｋｉｎｏｍｅ  ｉｎ  ｍｅｌａｎｏｍａ  ｒｅｖｅａｌｓ  ｒｅｃｕｒｒｅｎｔ  ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ＥＲＢＢ４，Ｎａｔ  Ｇｅｎｅｔ，４１（１０）：１１２７−３２，２００９参照）を含む、多くの癌と関連付けられた。幾つかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は、制御不可能なまたは望ましくない細胞増殖または分化を特徴とする障害を治療するために、それを必要とする患者またはその必要性が認識されている患者に投与される。幾つかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は、乳癌、肺癌、髄芽腫（小児期型を含む）、黒色腫またはこれらの組み合わせを治療するために、それを必要とする患者またはその必要性が認識されている患者に投与される。
【０１５２】
さらに、一塩基変異多型およびリスクハプロタイプは、統合失調症と関連付けられた（Ｓｉｌｂｅｒｂｅｒｇ，ｅｔ  ａｌ．Ｔｈｅ  ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ＥｒｂＢ４  ｗｉｔｈ  ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ：ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｓｔｕｄｉｅｓ，Ａｍ  Ｊ  Ｍｅｄ  Ｇｅｎｅｔ  Ｂ  Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｉａｔｒ  Ｇｅｎｅｔ  １４１（Ｂ２）：１４２−８，２００６参照）。幾つかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は、統合失調症を治療するために、それを必要とする患者またはその必要性が認識されている患者に投与される。本明細書に記載の化合物は、ＨＥＲ４に関連する病態の治療に使用することができ、本明細書に記載のものを含んでいる。
【０１５３】
Ｊａｋ３は、ヤヌスチロシンキナーゼファミリーに属するチロシンキナーゼである。それは、サイトカイン受容体媒介細胞内シグナル伝達に関与する。Ｊａｋ３は、タイプＩサイトカイン受容体ファミリー（例えば、ＩＬ−２Ｒ、ＩＬ−４Ｒ、ＩＬ−７Ｒ、ＩＬ−９Ｒ、ＩＬ−１５Ｒ、およびＩＬ−２１Ｒ）のγＣ鎖に結合することにより活性化される。結合後、Ｊａｋ３は、チロシンリン酸化（他のＪＡＫまたは他のチロシンキナーゼファミリーによる自己リン酸化および／またはリン酸基転位による）を経る。次いで、活性化されたＪＡＫは、他のＳＨ２ドメイン含有シグナル伝達分子、例えば、ＳＴＡＴ、Ｓｒｃキナーゼ、プロテインホスファターゼ、ならびに、Ｓｈｃ、Ｇｒｂ２およびＰＩ−３キナーゼなどの他のアダプターシグナル伝達タンパク質の結合を可能にするドッキング部位の役割を果たす、受容体の標的チロシン残基をリン酸化する（Ｊａｔｉａｎｉ，ｅｔ  ａｌ．，ＪＡＫ／ＳＴＡＴ  Ｐａｔｈｗａｙｓ  ｉｎ  Ｃｙｔｏｋｉｎｅ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ
ａｎｄ  Ｍｙｅｌｏｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ：Ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ  ｆｏｒ  Ｔａｒｇｅｔｅｄ  Ｔｈｅｒａｐｉｅｓ，Ｇｅｎｅｓ  ＆  Ｃａｎｃｅｒ，１（１０）：９７９−９９３参照）。Ｊａｋ３は、主として、免疫細胞および造血
細胞、例えば、Ｔ細胞、ＮＫ細胞および単球に発現する。Ｊａｋ３は、Ｔ細胞およびＢ細胞の発生および機能に関与すると思われる（Ｃｏｘ，ｅｔ  ａｌ．，ＪＡＫ３  Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ｋｉｎａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ：Ｗｈｅｎ  Ｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙ  Ｉｓ  Ｎｏｔ  Ｅｎｏｕｇｈ，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＆  Ｂｉｏｌｏｇｙ，１８（３）：２７７−８参照）。幾つかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は、Ｊａｋ３の活性を阻害する。
【０１５４】
Ｊａｋ３は、触媒不活性偽キナーゼドメイン（ＪＨ２）に隣接するチロシンキナーゼ（ＪＨ１）ドメインを含有する。ＪＨ２ドメインは、触媒活性およびヌクレオチド結合に必要な残基が存在しないため、観察可能なチロシンキナーゼ活性がなく、Ｊａｋ３の活性の負の制御を行う（Ｊａｔｉａｎｉ，ｅｔ  ａｌ．，ＪＡＫ／ＳＴＡＴ  Ｐａｔｈｗａｙｓ
ｉｎ  Ｃｙｔｏｋｉｎｅ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ａｎｄ  Ｍｙｅｌｏｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ：Ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ  ｆｏｒ  Ｔａｒｇｅｔｅｄ  Ｔｈｅｒａｐｉｅｓ，Ｇｅｎｅｓ  ＆  Ｃａｎｃｅｒ，１（１０）：９７９−９９３参照）。ＪＨ２は、サイトカインシグナル伝達における２つの異なる機能、即ち、（ｉ）Ｊａｋ３の基礎活性の阻害、および（ｉｉ）サイトカイン誘導性のシグナル伝達活性化に必要である。Ｊａｋ３−ＪＨ２欠失突然変異体は触媒活性があり、ＳＴＡＴ５を活性化させ、他のＪａｋキナーゼと相互作用するが、ＪＨ２ドメインはこれらのシグナル伝達事象を受容体活性化に結び付けるために必要である。（Ｓａｈａｒｉｎｅｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅ  ｐｓｅｕｄｏｋｉｎａｓｅ  ｄｏｍａｉｎ  ｉｓ  ｒｅｑｕｉｒｅｄ  ｆｏｒ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｂａｓａｌ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  Ｊａｋ２  ａｎｄ  Ｊａｋ３  ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅｓ  ａｎｄ  ｆｏｒ  ｃｙｔｏｋｉｎｅ−ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｓｉｇｎａｌ  ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２７７（４９）：４７９５４−６３参照）。幾つかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は、Ｊａｋ３のＪＨ２ドメインの活性を阻害する。
【０１５５】
免疫細胞の増殖、生存、発生、および分化におけるその役割のため、Ｊａｋ３機能を阻害すると、免疫障害の発症および／または進行が低減または抑制される可能性がある。幾つかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は、免疫障害の発症および／または進行を低減または抑制する。
【０１５６】
Ｊａｋ３機能不全はまた、炎症および自己免疫障害、例えば、関節炎（Ｋｉｍ，ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ＪＡＫ３  ａｌｌｅｖｉａｔｅｓ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｍｏｎｏａｒｔｈｒｉｔｉｃ  ｒａｔｓ，Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，ＰＭＩＤ：２１４３４８８３，２０１１参照）、とりわけ、関節リウマチ；移植拒絶反応（Ｆｌａｎａｇａｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ｏｆ  ＣＰ−６９０，５５０：ａ  ｐｏｔｅｎｔ  ａｎｄ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｊａｎｕｓ  ｋｉｎａｓｅ（ＪＡＫ）ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ  ｄｉｓｅａｓｅｓ  ａｎｄ  ｏｒｇａｎ  ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ  ｒｅｊｅｃｔｉｏｎ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５３（２４）：８４６８−８４）、とりわけ、腎臓移植拒絶反応；乾癬および関節炎（Ｗｅｓｔ，ＣＰ−６９０５５０，ａ  ＪＡＫ３  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ａｓ  ａｎ  ｉｍｍｕｎｏｓｕｐｐｒｅｓｓａｎｔ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ，ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ  ｒｅｊｅｃｔｉｏｎ，ｐｓｏｒｉａｓｉｓ  ａｎｄ  ｏｔｈｅｒ  ｉｍｍｕｎｅ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ  Ｄｒｕｇｓ，１０（５）：４９１−５０４参照）；ならびに１型糖尿病（Ｃｅｔｋｏｖｉｃ−Ｃｖｒｌｊｅ，ｅｔ  ａｌ．，Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ＪＡＫ３  ｗｉｔｈ  ＪＡＮＥＸ−１  ｆｏｒ  ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｕｔｏ
ｉｍｍｕｎｅ  ｔｙｐｅ  １  ｄｉａｂｅｔｅｓ  ｉｎ  ＮＯＤ  ｍｉｃｅ，Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，１０６（３）：２１３−２５）にも関与していることが示唆された。幾つかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は、炎症、または自己免疫障害、またはこれらの組み合わせを治療するために、それを必要とする患者またはその必要性が認識されている患者に投与される。幾つかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は、関節炎、移植拒絶反応、乾癬、関節炎、１型糖尿病またはこれらの組み合わせを治療するために、それを必要とする患者またはその必要性が認識されている患者に投与される。
【０１５７】
さらに、Ｊａｋ３機能不全は、骨髄増殖症候群および骨髄異形成症候群（Ｊａｔｉａｎｉ，ｅｔ  ａｌ．，ＪＡＫ／ＳＴＡＴ  Ｐａｔｈｗａｙｓ  ｉｎ  Ｃｙｔｏｋｉｎｅ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ａｎｄ  Ｍｙｅｌｏｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ：Ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ  ｆｏｒ  Ｔａｒｇｅｔｅｄ  Ｔｈｅｒａｐｉｅｓ，Ｇｅｎｅｓ  ＆  Ｃａｎｃｅｒ，１（１０）：９７９−９９３参照）、例えば、一過性骨髄増殖性障害（ＴＭＤ）（Ｓａｔｏ，ｅｔ  ａｌ．，Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ＪＡＫ３  ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｔｒａｎｓｉｅｎｔ  ｍｙｅｌｏｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ  ａｎｄ  ａｃｕｔｅ  ｍｅｇａｋａｒｙｏｂｌａｓｔｉｃ  ｌｅｕｋｅｍｉａ  ａｃｃｏｍｐａｎｙｉｎｇ  Ｄｏｗｎ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ，Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈａｅｍｏｔｏｌｏｇｙ，１４１（５）：６８１−８参照）でも認められた。幾つかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は、骨髄増殖症候群および／または骨髄異形成症候群を治療するために、それを必要とする患者またはその必要性が認識されている患者に投与される。幾つかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は、一過性骨髄増殖性障害を治療するために、それを必要とする患者またはその必要性が認識されている患者に投与される。
【０１５８】
Ｊａｋ３機能不全の関与はまた、乳腺癌（Ｈｅｎｋｅｌｓ，Ｃｅｌｌ  Ｉｎｖａｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｈｉｇｈｌｙ  Ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ  ＭＴＬｎ３  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌｓ  Ｉｓ  Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｏｎ  Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐａｓｅ  Ｄ２（ＰＬＤ２）ａｎｄ  Ｊａｎｕｓ  Ｋｉｎａｓｅ  ３（ＪＡＫ３），Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，ＰＭＩＤ：２１４１４３２４，２０１１参照）；Ｔ細胞リンパ腫（Ｋｒｅｊｓｇａａｒｄ，ｅｔ  ａｌ．，Ｍａｌｉｇｎａｎｔ  Ｃｕｔａｎｅｏｕｓ  Ｔ−Ｃｅｌｌ  Ｌｙｍｐｈｏｍａ  Ｃｅｌｌｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓ  ＩＬ−１７  Ｕｔｉｌｉｚｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｊａｋ３／Ｓｔａｔ３  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｐａｔｈｗａｙ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ  Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ，ＰＭＩＤ：２１３４６７７４，２０１１参照）；ダウン症候群に伴う急性巨核芽球白血病（Ｓａｔｏ，ｅｔ  ａｌ．，Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ＪＡＫ３  ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｔｒａｎｓｉｅｎｔ  ｍｙｅｌｏｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ
ｄｉｓｏｒｄｅｒ  ａｎｄ  ａｃｕｔｅ  ｍｅｇａｋａｒｙｏｂｌａｓｔｉｃ  ｌｅｕｋａｅｍｉａ  ａｃｃｏｍｐａｎｙｉｎｇ  Ｄｏｗｎ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ，Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈａｅｍｏｔｏｌｏｇｙ，１４１（５）：６８１−８参照）；Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病（Ｕｃｋｕｎ，ＪＡＫ３  ｐａｔｈｗａｙ  ｉｓ  ｃｏｎｓｔｉｔｕｔｉｖｅｌｙ  ａｃｔｉｖｅ  ｉｎ  Ｂ−ｌｉｎｅａｇｅ  ａｃｕｔｅ  ｌｙｍｐｈｏｂｌａｓｔｉｃ  ｌｅｕｋｅｍｉａ，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｙ，１１（１）：３７−４８参照）；結腸直腸癌（Ｕｃｋｕｎ，Ｃｈｅｍｏｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ  ｃａｎｃｅｒ  ｂｙ  ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  Ｊａｎｕｓ  ｋｉｎａｓｅ  ３  ｗｉｔｈ  ａ  ｒａｔｉｏｎａｌｌｙ  ｄｅｓｉｇｎｅｄ  ｓｍａｌｌ  ｍｏｌｅｃｕｌｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｃａｎｃｅｒ，６２（７）：９６８−７２参照）；慢性リンパ球性白血病（Ｓｔｅｅｌｅ，ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅ  ＪＡＫ３−ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ＰＦ−９５６９８０  ｒｅｖｅｒｓｅｓ  ｔｈｅ  ｒｅｓｉ
ｓｔａｎｃｅ  ｔｏ  ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ  ａｇｅｎｔｓ  ｉｎｄｕｃｅｄ  ｂｙ  ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−４  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｉｃ  ｌｅｕｋｅｍｉａ  ｃｅｌｌｓ：ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｆｏｒ  ｒｅｖｅｒｓａｌ  ｏｆ  ｃｙｔｏｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  ｂｙ  ｔｈｅ  ｍｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ，Ｂｌｏｏｄ，１１６（２２）：４５６９−７７参照）；および黒色腫以外の皮膚癌（Ｕｃｋｕｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  ｏｆ  ＵＶＢ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｓｋｉｎ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，ｇｅｎｏｔｏｘｉｃｉｔｙ，ａｎｄ  ｐｈｏｔｏｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｉｎ  ｍｉｃｅ  ｂｙ  ＷＨＩ−Ｐ１３１，ａ  ｄｕａｌ−ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｆ  Ｊａｎｕｓ  ｋｉｎａｓｅ  ３
ａｎｄ  ＥＧＦ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｋｉｎａｓｅ，Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌｆｏｒｓｃｈｕｎｇ，６０（４）：２１８−２５参照）を含む、複数の癌でも認められた。幾つかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は、癌を治療するために、それを必要とする患者またはその必要性が認識されている患者に投与される。幾つかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は、乳腺癌；Ｔ細胞リンパ腫；ダウン症候群に伴う急性巨核芽球白血病；Ｂ系統急性リンパ芽球性白血病；結腸直腸癌；慢性リンパ球性白血病；黒色腫以外の皮膚癌；またはこれらの組み合わせを治療するために、それを必要とする患者またはその必要性が認識されている患者に投与される。本明細書に記載の化合物は、Ｊａｋ３に関連する病態の治療に使用することができ、本明細書に記載のものを含んでいる。
【０１５９】
Ｔｅｃプロテインチロシンキナーゼは、Ｔｅｃファミリー非受容体型プロテインチロシンキナーゼのメンバーである。Ｔｅｃファミリーキナーゼは、サイトカイン受容体、リンパ球表面抗原、ヘテロ三量体Ｇタンパク質結合受容体、およびインテグリン分子の細胞内シグナル伝達機構に関与し、Ｂ細胞、Ｔ細胞および肥満細胞中の抗原受容体シグナル伝達経路の重要な成分である（Ｓｃｈｍｉｄｔ，ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅ  Ｔｅｃ  ｒｅｇｕｌａｔｅｓ  ｍａｓｔ  ｃｅｌｌ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ，Ｅｕｒ  Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ，３９（１１）：３２２８−３８，２００９参照）。Ｔｅｃキナーゼのドメイン構造は、単一のＳｒｃ相同３（ＳＨ３）ドメイン、Ｓｒｃ相同２（ＳＨ２）ドメイン、触媒キナーゼドメイン、プレクストリン相同（ＰＨ）ドメイン、およびＴｅｃ相同（ＴＨ）ドメインをアミノ末端に含む。ＴＨドメインは、Ｔｅｃキナーゼに特有の領域とそれに続く１つ以上のプロリンリッチ領域とからなる（Ｊｏｓｅｐｈ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎａｌ  ｓｎａｐｓｈｏｔｓ  ｏｆ  Ｔｅｃ  ｋｉｎａｓｅｓ  ｄｕｒｉｎｇ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ，Ｉｍｍｕｎｏｌ  Ｒｅｖ，２２８（１）：７４−９２，２００９参照）。幾つかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は、Ｔｅｃの活性を調節する。
【０１６０】
Ｔ細胞では、このファミリーの３種類のメンバー、Ｉｔｋ、ＲｌｋおよびＴｅｃが発現する。それらはまた、免疫機能の制御において重要な役割を果たす。Ｔｅｃキナーゼは、Ｔ細胞シグナル伝達に不可欠な成分であり、Ｔ細胞活性化において特異な役割を有する。幾つかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は、Ｔ細胞シグナル伝達および活性化におけるＴｅｃの活性を調節する。
【０１６１】
Ｔｅｃの異常発現は、以下に限定されるものではないが、心疾患（Ｚｈａｎｇ，ｅｔ  ａｌ．，Ｓｔｒｅｓｓ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｂｙ  Ｔｅｃ  ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｉｓｃｈｅｍｉｃ  ｍｙｏｃａｒｄｉｕｍ，Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｈｅａｒｔ  Ｃｉｒｃ  Ｐｈｙｓｉｏｌ，２９９３（３）Ｈ７１３−２２，２０１０）、骨髄異形成症候群（Ｓａｔｏ，ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｃｌｏｎｉｎｇ  ａｎｄ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｈｕｍａｎ  Ｔｅｃ  ｐｒｏｔｅｉｎ−ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅ，Ｌｅｕｋｅｍｉａ，８（１０）：１６６３−７２，１９９４参照）、および骨粗鬆症（Ｓｈｉｎｏｈａｒａ，ｅｔ  ａｌ．，Ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅｓ  Ｂｔｋ  ａｎｄ  Ｔｅｃ  ｒｅｇｕｌａｔｅ  ｏｓｔｅｏｃｌａｓ
ｔ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ  ｂｙ  ｌｉｎｋｉｎｇ  ＲＡＮＫ  ａｎｄ  ＩＴＡＭ  ｓｉｇｎａｌｓ，Ｃｅｌｌ，１３２（５）：７９４−８０６，２００８参照）を含む様々な疾患に関与していることが示唆された。幾つかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は、免疫障害を治療するために、それを必要とする患者またはその必要性が認識されている患者に投与される。幾つかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は、心血管疾患、骨粗鬆症またはこれらの組み合わせを治療するために、それを必要とする患者またはその必要性が認識されている患者に投与される。幾つかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は、骨髄異形成症候群を治療するために、それを必要とする患者またはその必要性が認識されている患者に投与される。本明細書に記載の化合物は、Ｔｅｃに関連する病態の治療に使用することができ、本明細書に記載のものを含んでいる。
【０１６２】
Ｔｘｋとして知られるキナーゼは、ＣＯＯＨ末端キナーゼ触媒ドメイン、Ｓｒｃ相同２（ＳＨ２）タンパク質相互作用ドメイン、ＳＨ３ドメイン、膜局在化に必要なパルミトイル化システインストリングモチーフ、およびプロリンリッチ領域を含む幾つかのタンパク質ドメインを含有する（Ｒｅａｄｉｎｇｅｒ，ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｃ  ｋｉｎａｓｅｓ  ｒｅｇｕｌａｔｅ  Ｔ−ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ａｎｄ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ：ｎｅｗ  ｉｎｓｉｇｈｔｓ  ｉｎｔｏ  ｔｈｅ  ｒｏｌｅｓ  ｏｆ  Ｉｔｋ  ａｎｄ  Ｒｌｋ／Ｔｘｋ，Ｉｍｍｕｎｏｌ  Ｒｅｖ，２２８（１）：９３−１１４，２００９参照）。Ｔｘｋは、Ｔｈ１／Ｔｈ０細胞に発現し、リンパ球の発生および機能の重要な調節剤である。幾つかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は、Ｔｘｋの活性を阻害するもしくは低下させるか、または促進する。
【０１６３】
Ｔｘｋは、抗原がＴ細胞受容体を介してＴ細胞に提示されるとき、Ｔ細胞受容体の下流のチロシンキナーゼカスケードからなるシグナル伝達分子である。Ｔｘｋは、Ｓｒｋファミリーキナーゼに１種であるＦｙｎによりリン酸化および活性化され、それは下流のシグナル分子をリン酸化する（Ｓｕｚｕｋｉ，ｅｔ  ａｌ．，Ｓｋｅｗｅｄ  Ｔｈ１  ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ  ｃａｕｓｅｄ  ｂｙ  ｅｘｃｅｓｓｉｖｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ
Ｔｘｋ，ａ  ｍｅｍｂｅｒ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｔｅｃ  ｆａｍｉｌｙ  ｏｆ  ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅｓ，ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  Ｂｅｈｃｅｔ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ，Ｃｌｉｎ  Ｍｅｄ  Ｒｅｓ，４（２）：１４７−５１，２００６参照）。活性化されると、Ｔｘｋは細胞質から核内に移行し、インターフェロン−γ遺伝子転写を特異的に制御する。Ｔｘｋ、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ１、および伸長因子１αは、複合体をインターフェロン−γ遺伝子プロモーター領域−５３／−３９（Ｔｘｋ応答配列）に結合させ、Ｔｈ１細胞関連転写因子として転写に正の効果を及ぼす（Ｍｉｈａｒａ，ｅｔ  ａｌ．，Ｒｏｌｅ  ｏｆ  Ｔｘｋ，ａ  ｍｅｍｂｅｒ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｔｅｃ  ｆａｍｉｌｙ  ｏｆ  ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅｓ，ｉｎ  ｉｍｍｕｎｅ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｄｉｓｅａｓｅｓ，Ｉｎｔ  Ｒｅｖ  Ｉｍｍｕｎｏｌ，２６（５−６）：３３３−４８，２００７参照）。幾つかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は、Ｔｘｋの活性を調節する。
【０１６４】
Ｔｘｋの異常な過剰発現は、以下に限定されるものではないが、関節リウマチ（Ｍｉｈａｒａ，ｅｔ  ａｌ．，Ｒｏｌｅ  ｏｆ  Ｔｘｋ，ａ  ｍｅｍｂｅｒ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｔｅｃ  ｆａｍｉｌｙ  ｏｆ  ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅｓ，ｉｎ  ｉｍｍｕｎｅ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｄｉｓｅａｓｅｓ，Ｉｎｔ  Ｒｅｖ  Ｉｍｍｕｎｏｌ，２６（５−６）：３３３−４８，２００７参照）およびベーチェット病（Ｓｕｚｕｋｉ，ｅｔ
ａｌ．，Ｓｋｅｗｅｄ  Ｔｈ１  ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ  ｃａｕｓｅｄ  ｂｙ  ｅｘｃｅｓｓｉｖｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｔｘｋ，ａ  ｍｅｍｂｅｒ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｔｅｃ  ｆａｍｉｌｙ  ｏｆ  ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅｓ，ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  Ｂｅｈｃｅｔ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ，Ｃｌｉｎ  Ｍｅｄ  Ｒｅｓ，４（２）：１４７−５１，２００６参照）を含む、幾つかの免疫病理に関与していることが示
唆された。幾つかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は、リンパ球の発生および機能の異常を特徴とする炎症性障害を治療するために、それを必要とする個体に投与される。幾つかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は、関節リウマチ、ベーチェット病またはこれらの組み合わせを治療するために、それを必要とする患者またはその必要性が認識されている患者に投与される。
【０１６５】
さらに、Ｔｘｋ発現の低下は、気管支喘息（Ｓａｈｕ，ｅｔ  ａｌ．，Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｒａｔｈｅｒ  ｔｈａｎ  ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｔｘｋ  ａｎｄ  Ｉｔｋ  ｒｅｇｕｌａｔｅ  Ｔｈ１  ａｎｄ  Ｔｈ２  ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ，１８１（９）：６１２５−３１，２００８参照）およびアトピー性皮膚炎（Ａｒａｋａｗａ，ｅｔ  ａｌ．，Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｍＲＮＡ  ｆｏｒ  Ｔｈ１  ａｎｄ  Ｔｈ２  ｃｙｔｏｋｉｎｅ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ  ｆａｃｔｏｒｓ  ａｎｄ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒｓ  ｏｆ  ｃｙｔｏｋｉｎｅ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｉｎ  ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  ｂｌｏｏｄ  ｍｏｎｏｎｕｃｌｅａｒ  ｃｅｌｌｓ  ｏｆ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ａｔｏｐｉｃ  ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ，Ｃｌｉｎ  Ｅｘｐ  Ｉｍｍｕｎｏｌ，１３５（３）：５０５−１０，２００４参照）に関与していることが示唆された。ＩｔｋおよびＴｘｋが存在しないと、Ｔ細胞受容体シグナル伝達が障害され、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ活性化、Ｃａ２＋動員、およびアクチン重合に欠陥が生じる。幾つかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は、リンパ球の発生および機能の機能不全を特徴とする炎症性障害を治療するために、それを必要とする患者またはその必要性が認識されている患者に投与される。幾つかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は、喘息、アトピー性皮膚炎またはこれらの組み合わせを治療するために、それを必要とする患者またはその必要性が認識されている患者に投与される。
【０１６６】
Ｔｘｋの発現を調節すると、免疫異常が改善され、その結果、疾患が治療されるはずである。従って、Ｔｘｋを調節し、そのためＴｘｋにより媒介される障害の治療に有用な薬物療法、例えば、炎症性免疫障害に関連するものが必要とされている。本明細書に記載の化合物は、Ｔｘｋに関連する病態の治療に使用することができ、本明細書に記載のものを含んでいる。
【０１６７】
一態様では、本開示は、医薬として使用される式（ＩＡ）または式（Ｉ）の化合物および／またはその薬学的に許容される塩（および本明細書に記載されるその任意の実施形態）の使用に関する。一実施形態では、式（ＩＡ）または式（Ｉ）の化合物および／またはその薬学的に許容される塩の使用は、増殖性疾患（例えば、癌）の治療を目的とする。別の態様では、本開示は、軸索再生または脊髄損傷に関連する疾患を治療するための、式（ＩＡ）または式（Ｉ）の化合物および／またはその薬学的に許容される塩（および本明細書に記載されるその任意の実施形態）の使用に関する。別の実施形態では、疾患は、喘息、アレルギー性皮膚炎、アトピー性皮膚炎および乾癬から選択される炎症性障害である。
【０１６８】
他の態様では、本開示は、乾癬を治療するための、臓器移植中の炎症を緩和するための、喘息、関節リウマチ、骨粗鬆症、心血管疾患、または前述の他の任意の疾患を治療するための、式（ＩＡ）または式（Ｉ）の化合物および／またはその薬学的に許容される塩（および本明細書に記載されるその任意の実施形態）の使用に関する。
【０１６９】
癌を含む増殖性障害の治療を含む前述の態様のいずれにおいても、他の実施形態は、式（ＩＡ）または式（Ｉ）の化合物および／またはその薬学的に許容される塩を、抗癌剤または軸索の成長もしくは再生を調節する薬剤から選択される少なくとも１種の追加の薬剤と併用投与することを含む。併用療法を使用する場合、薬剤は同時にまたは逐次的に投与される。
【０１７０】
試験
ＩＴＫ阻害活性、阻害剤ＩＴＫ結合複合体の滞留時間、および、Ｃｙｓ４４２（ＵｎｉｐｒｏｔＫＢ  Ｓｅｑｕｅｎｃｅ  ＩＤ  Ｑ０８８８１）と不可逆的な共有結合または可逆的な共有結合を形成する本開示の化合物の能力は、下記の実施例に記載のｉｎ  ｖｉｔｒｏ、ｉｎ  ｖｉｖｏアッセイを用いて試験することができる。
【０１７１】
本開示の化合物のキナーゼ阻害活性は、当該技術分野で公知の方法で試験することができる。本開示の化合物および／またはその薬学的に許容される塩のＩＴＫ阻害活性は、下記の生物学的実施例１、３、４および５に記載のｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏアッセイを用いて試験することができる。これらのアッセイのいずれかによるキナーゼ阻害活性の測定は、他のアッセイのいずれかまたは全てによりキナーゼ阻害活性が測定されなくても、本開示の範囲内ではキナーゼ阻害活性であると見なされる。
【０１７２】
特定の機序論に拘泥されるものではないが、本開示の化合物が可逆的な共有結合性阻害剤である実施形態では、システインスルフヒドリル基と、本開示の化合物の−Ｘ−Ｙ−Ｃ（Ｒｂ）＝ＣＨＲｃ基［式中、Ｒｂは水素以外、特に、シアノである（式ＩＡおよび式Ｉ参照）］の炭素−炭素二重結合の部分を形成する炭素原子は、本明細書に定義した、可逆的な、即ち、反応活性な、共有結合を形成することができると考えられ、例えば、Ｃｙｓ
４４２（ＵｎｉｐｒｏｔＫＢ  Ｓｅｑｕｅｎｃｅ  ＩＤ  Ｑ０８８８１）は、本開示の化合物の−Ｘ−Ｙ−Ｃ（Ｒｂ）＝ＣＨＲｃ基の炭素−炭素二重結合の電子不足炭素原子を攻撃して、チオール付加物を形成する（例えば、システインとのマイケル反応）。
【０１７３】
幾つかの実施形態では、オレフィンの電子不足炭素原子は、本開示の化合物のＲｂ基（式中、Ｒｂは水素ではない）および電子求引性−Ｘ−Ｙ−部分または−Ｙ−部分（式（ＩＡ）および式（Ｉ）参照）に結合した炭素の遠位にある。従って、本開示の化合物のＲｂ基（式中、Ｒｂは水素ではない）および「−Ｘ−Ｙ−」部分または「Ｙ」部分とそれらが結合しているオレフィン性部分との組み合わせは、オレフィンの反応性を増大し、ＩＴＫの活性部位であるシステイン残基とチオール付加物を生成することができる。
【０１７４】
可逆的な共有結合性阻害剤である本開示の化合物は、２つの異なる方法でＩＴＫと結合する。前述の反応活性な共有結合の他に、それらは、ＩＴＫと非共有結合（例えば、ファンデルワールス結合、水素結合、疎水結合、親水結合、および／または静電結合による）も形成し、この非共有結合はＩＴＫのキナーゼ活性を少なくとも部分的に阻害するのに十分である。
【０１７５】
本明細書で開示するように、本開示の可逆的な共有結合性阻害剤とＩＴＫとの間の反応活性な共有結合は、阻害剤中のオレフィンと、阻害剤が前述のようにＩＴＫと非共有結合する部位またはその近傍のシステイン４４２残基チオール側鎖との間で起こる。
【０１７６】
明らかなように、可逆的な共有結合性阻害剤である本開示の化合物は、ＩＴＫとシステイン媒介共有結合するだけでなく、非共有結合もする。これは、非共有結合でしかＩＴＫを阻害せず、システイン媒介共有結合をしない非共有結合性可逆的阻害剤と対照的である。
【０１７７】
本開示の化合物はＩＴＫと前述の２つの異なる方法で結合するため、解離速度が遅く（ｓｌｏｗ  ｏｆｆ−ｒａｔｅ）、作用が長時間持続する可逆的な共有結合性阻害剤が得られ、それは、場合により、不可逆的な共有結合性阻害剤に匹敵するが、永久的な不可逆的タンパク質付加物を形成しない。不可逆的な共有結合性阻害剤と可逆的な共有結合性阻害剤、特に本明細書に開示される化合物との差は、本明細書に開示されるアッセイを使用し
て確認することができる。
【０１７８】
一般的に、ＩＴＫと可逆的な共有結合を形成する阻害剤に含まれる結合は、ＩＴＫが特定の配置を取っているときは安定であり、ＩＴＫが異なる配置を取っているときは破壊され易い（どちらの場合も生理学的条件下）が、不可逆的な共有結合を形成する阻害剤との間の相互作用は、ＩＴＫが異なる配置を取っているときでも生理学的条件下で安定である。
【０１７９】
可逆的な共有結合により、システイン含有結合部位に化合物の滞留時間に関連する特有の特性が付与されることが多い。これに関して、滞留時間とは、異なる条件下での化合物と標的との複合体の一時的な持続時間を指す（Ｃｏｐｅｌａｎｄ  ＲＡ，Ｐｏｍｐｌｉａｎｏ  ＤＬ，Ｍｅｅｋ  ＴＤ．Ｄｒｕｇ−ｔａｒｇｅｔ  ｒｅｓｉｄｅｎｃｅ  ｔｉｍｅ
ａｎｄ  ｉｔｓ  ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  ｌｅａｄ  ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ．Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ．５（９），７３０−７３９（２００６）参照。
【０１８０】
本明細書に開示される可逆的な共有結合性阻害剤中に可逆的な共有結合が存在すると、ＩＴＫと共有結合を形成しない化合物と比較した場合、滞留時間の延長が起こり得る。本明細書に開示される一実施形態では、可逆的な共有結合性阻害剤である本開示の化合物の滞留時間は、少なくとも約１時間である。滞留時間は、生化学的環境または細胞環境中での占有率アッセイ（下記の生物学的実施例２参照）を用いて測定することができる。さらに、滞留時間は、一定のウォッシュアウト期間後に機能性アッセイを用いて測定することができる。
【０１８１】
不可逆的な共有結合性阻害剤中の不可逆的な共有結合を形成する化合物は、このような長い滞留時間特性を有するが、それにもかかわらず、可逆性アッセイを用いて可逆的な共有結合性阻害剤と区別することができる。ＩＴＫのＣｙｓ４４２（ＵｎｉｐｒｏｔＫＢ  Ｓｅｑｕｅｎｃｅ  ＩＤ  Ｑ０６１８７）および本開示の化合物中のオレフィン性結合と可逆的なまたは不可逆的な共有結合を形成する本開示の化合物の能力は、下記の生物学的実施例２、６〜８に記載のアッセイにより測定することができる。下記の生物学的実施例２、６〜８のいずれかによる、システイン残基と本開示の化合物のオレフィン性結合との間の共有結合の結合可逆性の測定は、他の方法の１つまたは両方により結合可逆性が測定されなくても、本開示の範囲内では結合可逆性であると見なされる。
【０１８２】
投与および医薬組成物
一般的に、本開示の化合物は、類似の有用性を提供する薬剤に関して許容された投与方法のいずれかにより、治療有効量で投与されることになる。本明細書に開示される化合物の治療有効量は、１日当たり患者の体重１ｋｇ当たり約０．０１〜約２００ｍｇの範囲となり得、それは１回で投与されてもまたは複数回に分けて投与されてもよい。好ましくは、用量レベルは、１日当たり約０．１〜約１００ｍｇ／ｋｇ；より好ましくは１日当たり約０．５〜約５０ｍｇ／ｋｇであろう。経口投与では、組成物は、有効成分約１〜約１０００ミリグラム、特に有効成分約１、５、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００、１５０、２００、２５０、３００、４００、５００、６００、７５０、８００、９００、および１０００ミリグラムを含有する錠剤の形態で提供することができる。本明細書に開示される化合物、即ち、有効成分の実際の量は、治療される疾患の重症度、対象の年齢および相対的健康状態、使用される化合物の効力、投与経路および形態、ならびに他の要因などの多くの要因に依存する。
【０１８３】
一般的に、本明細書に開示される化合物は、次の経路：経口投与、全身（例えば、経皮、鼻腔内、もしくは坐剤による）投与、または非経口（例えば、筋肉内、静脈内もしくは
皮下）投与のいずれか１つにより、医薬組成物として投与されることになる。好ましい投与方法は、好都合な用法（ｄａｉｌｙ  ｄｏｓａｇｅ  ｒｅｇｉｍｅｎ）を用いる経口投与であり、それは病気の程度に応じて調節することができる。組成物は、錠剤、丸剤、カプセル剤、半固形剤、散剤、徐放性製剤、溶液剤、懸濁剤、エリキシル剤、エアゾール剤、または他の任意の適切な組成物の形態を取ることができる。
【０１８４】
製剤の選択は、薬物投与方法（例えば、経口投与では、錠剤、丸剤またはカプセル剤の形態の製剤が好ましい）および薬物物質のバイオアベイラビリティなどの様々な要因に依存する。最近、表面積を増加すること、即ち、粒径を小さくすることによりバイオアベイラビリティを向上させることができるという原理に基づいて、とりわけ、低いバイオアベイラビリティを示す薬物用の医薬製剤が開発された。例えば、米国特許第４，１０７，２８８号明細書は、架橋された高分子マトリックス上に活性物質が担持されている、１０〜１，０００ｎｍの粒径範囲にある粒子を有する医薬製剤を記載している。米国特許第５，１４５，６８４号明細書は、薬物物質を表面改質剤の存在下でナノ粒子（平均粒径４００ｎｍ）に微粉砕した後、液体媒体中に分散させて、非常に高いバイオアベイラビリティを示す医薬製剤を得る医薬製剤の製造を記載している。
【０１８５】
組成物は、一般的に、本明細書に開示される化合物を、投与を助け、本明細書に開示される化合物の治療効果に悪影響を及ぼさない無毒のものに入れて構成される。このような賦形剤は、任意の固体、液体、半固形体の賦形剤であってもよく、またはエアゾール剤組成物の場合、当業者が一般的に使用可能な気体の賦形剤であってもよい。
【０１８６】
固体の薬学的賦形剤としては、デンプン、セルロース、タルク、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、米、小麦、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、塩化ナトリウム、および乾燥脱脂乳等が挙げられる。液体および半固体の賦形剤は、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノール、および、石油、動物、植物または合成由来の油、例えば、ラッカセイ油、ダイズ油、鉱油、ゴマ油等を含む様々な油から選択することができる。好ましい液体担体、特に注射用溶液剤に好ましい液体担体としては、水、生理食塩水、ブドウ糖水溶液およびグリコールが挙げられる。
【０１８７】
本開示の化合物はまた、鼻腔内投与することもできる。鼻腔内製剤は当該技術分野で既知であり、例えば、米国特許第４，４７６，１１６号明細書、米国特許第５，１１６，８１７号明細書および米国特許第６，３９１，４５２号明細書を参照されたい（これらの文献はそれぞれ参照により本明細書に援用される）。賦形剤の選択は、経鼻投与剤形、例えば、溶液剤、懸濁剤、または散剤の性質に依存する。吸入による投与では、本開示の化合物は、溶液剤、懸濁剤、および散剤の形態であってもよい。これらの製剤は、エアゾール剤、ミスト剤または散剤として投与され、加圧パックまたはネブライザから、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、窒素、二酸化炭素等の好適な噴射剤を用いて送達することができる。加圧エアゾール剤の場合、投与単位は、定量を供給ための弁を設けることにより定めることができる。吸入器に使用されるカプセルおよびカートリッジは、本明細書に開示される化合物と、ラクトースまたはデンプンなどの好適な粉末基剤との粉末混合物を含有するように製剤化されてもよい。
【０１８８】
局所製剤は、液剤、懸濁剤、および乳剤等であってもよく、当該技術分野で公知の方法で製造することができる。製剤は、本明細書に開示される化合物を全製剤に基づいて、重量パーセント（ｗｔ％）基準で約０．０１〜９９．９９重量％含有し、残部は１種以上の好適な薬学的賦形剤であり、１回で投与されてもまたは複数回に分けて投与されてもよい。好適な賦形剤としては、ポリマー、界面活性剤、緩衝剤もしくはｐＨ調節剤、等張化剤もしくは浸透圧調節剤、保存剤、および／または分散剤が挙げられる。他の好適な薬学的
賦形剤およびそれらの製剤は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ
Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ編（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，２０ｔｈ  ｅｄ．，２０００）に記載されている。
【０１８９】
製剤中の化合物のレベルは、当業者により使用される全範囲内で変わり得る。典型的には、製剤は、式（ＩＡ）または式（Ｉ）の化合物を全製剤に基づいて、重量パーセント（ｗｔ％）基準で約０．０１〜９９．９９ｗｔ％含有し、残部は１種以上の好適な薬学的賦形剤である。好ましくは、化合物は約１〜８０ｗｔ％のレベルで存在する。
【０１９０】
薬物を併用する方が、薬物をどちらとも単独で使用するより安全性または有効性が高くなる場合、本開示の化合物または他の薬物が有用性を有し得る疾患または病態の治療に、本開示の化合物を他の１種以上の薬物と併用することができる。他のこのような薬物は、そのために一般的に使用される経路および量で、本開示の化合物と同時にまたは逐次的に投与することができる。本開示の化合物を他の１種以上の薬物と同時に使用する場合、他のこのような薬物と本開示の化合物とを含有する単位剤形の医薬組成物が好ましい。しかし、併用療法は、本開示の化合物と他の１種以上の薬物を異なる重複スケジュールで投与する療法も含み得る。また、他の１種以上の有効成分と併用する場合、本開示の化合物と他の有効成分は、それぞれを単独で使用する場合よりも低用量で使用できると考えられる。
【０１９１】
従って、本開示の医薬組成物には、本明細書に開示される化合物に加えて、他の１種以上の有効成分を含有するものも含まれる。
【０１９２】
上記の組み合わせには、本明細書に開示される化合物と他の１種の薬理活性化合物との組み合わせだけでなく、他の２種以上の薬理活性化合物との組み合わせも含まれる。同様に、本明細書に開示される化合物は、本明細書に開示される化合物が有用となる疾患または病態の予防、治療、管理、改善、またはそのリスクの低減に使用される他の薬物と併用することもできる。他のこのような薬物は、そのために一般に使用される経路および量で、本明細書に開示される化合物と同時にまたは逐次的に投与することができる。本明細書に開示される化合物を他の１種以上の薬物と同時に使用する場合、本明細書に開示される化合物に加えて、他のこのような薬物を含有する医薬組成物が好ましい。従って、本開示の医薬組成物には、本明細書に開示される化合物に加えて他の１種以上の有効成分も含有するものも含まれる。本明細書に開示される化合物と第２の有効成分との重量比は様々となり得、各成分の有効用量に依存する。一般的に、それぞれの有効用量が使用される。
【０１９３】
患者が自己免疫疾患、炎症性疾患、またはアレルギー疾患に罹患しているかまたは罹患するリスクがある場合、本明細書に開示される化合物を以下の治療剤：免疫抑制剤（例えば、タクロリムス、シクロスポリン、ラパマイシン、メトトレキサート、シクロホスファミド、アザチオプリン、メルカプトプリン、ミコフェノレート、またはＦＴＹ７２０）、グルココルチコイド（例えば、プレドニゾン、酢酸コルチゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、トリアムシノロン、ベクロメタゾン、酢酸フルドロコルチゾン、酢酸デオキシコルチコステロン、アルドステロン）、非ステロイド系抗炎症薬（例えば、サリチレート類、アリールアルカン酸類、２−アリールプロピオン酸類、Ｎ−アリールアントラニル酸類、オキシカム類、コキシブ類、またはスルホンアニリド類）、Ｃｏｘ−２−特異的阻害剤（例えば、バルデコキシブ、セレコキシブ、またはロフェコキシブ）、レフルノミド、金チオグルコース、金チオマレート、オーロフィン（ａｕｒｏｆｉｎ）、スルファサラジン、ヒドロキシクロロキニン、ミノサイクリン、ＴＮＦ−α結合タンパク質（例えば、インフリキシマブ、エタネルセプト、またはアダリムマブ）、アバタセプト、アナキンラ、インターフェロン−β、インターフェロン−γ、インターロイキン−２、アレルギーワクチン、抗ヒスタミン薬、抗ロイコトリエン薬、β
−アゴニスト、テオフィリン、抗コリン作動薬、Ｂ細胞阻害剤、例えば抗ＣＤ１９抗体、抗ＣＤ２０抗体、抗ＣＤ２２抗体、およびＢＴＫ阻害剤、例えばイブルチニブの１種以上と任意の組み合わせで使用することができる。
【０１９４】
患者が増殖性障害に羅患しているかまたは羅患するリスクがある場合、対象を本明細書に開示される化合物と他の１種以上の抗癌剤との任意の組み合わせで治療することができる。幾つかの実施形態では、抗癌剤の１種以上はアポトーシス促進剤（ｐｒｏａｐｏｐｔｏｔｉｃ  ａｇｅｎｔｓ）である。抗癌剤の例としては、次：ゴシポール（ｇｏｓｓｙｐｈｏｌ）、ゲナセンス（ｇｅｎａｓｅｎｓｅ）、ポリフェノールＥ、クロロフシン（Ｃｈｌｏｒｏｆｕｓｉｎ）、オールトランス型レチノイン酸（ＡＴＲＡ）、ブリオスタチン、腫瘍壊死因子関連アポトーシス誘導リガンド（ＴＲＡＩＬ）、５−アザ−２’−デオキシシチジン、オールトランスレチノイン酸、ドキソルビシン、ビンクリスチン、エトポシド、ゲムシタビン、イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（商標））、ゲルダナマイシン、１７−Ｎ−アリールアミノ−１７−デメトキシゲルダナマイシン（１７−ＡＡＧ）、フラボピリドール、ＬＹ２９４００２、ボルテゾミブ、トラスツズマブ、ＢＡＹ１１−７０８２、ＰＫＣ４１２、ＰＤ１８４３５２、またはＴａｘｏｌ（商標）（「パクリタキセル」とも称され、微小管形成を促進し、安定化することにより作用する公知の抗癌剤である）、およびＴａｘｏｌ（商標）の類似体、例えばＴａｘｏｔｅｒｅ（商標）のいずれかが挙げられるが、これらに限定されるものではない。共通の構造特徴として塩基性タキサン骨格を有する化合物は、微小管の安定化によりＧ２〜Ｍ期の細胞を停止させる能力を有することも分かっており、本明細書に記載の化合物と組み合わせて癌の治療に有用となり得る。
【０１９５】
本明細書に開示される化合物と併用される抗癌剤の他の例としては、マイトジェン活性化プロテインキナーゼシグナル伝達の阻害剤、例えば、Ｕ０１２６、ＰＤ９８０５９、ＰＤ１８４３５２、ＰＤ０３２５９０１、ＡＲＲＹ−１４２８８６、ＳＢ２３９０６３、ＳＰ６００１２５、ＢＡＹ４３−９００６、ワートマニン、またはＬＹ２９４００２；Ｓｙｋ阻害剤；ｍＴＯＲ阻害剤；および抗体（例えば、ｒｉｔｕｘａｎ）が挙げられる。
【０１９６】
本明細書に開示される化合物と併用できる他の抗癌剤としては、アドリアマイシン、ダクチノマイシン、ブレオマイシン、ビンブラスチン、シスプラチン、アシビシン；アクラルビシン；塩酸アコダゾール；アクロニン（ａｃｒｏｎｉｎｅ）；アドゼレシン；アルデスロイキン；アルトレタミン；アンボマイシン；酢酸アメタントロン；アミノグルテチミド；アムサクリン；アナストロゾール；アントラマイシン；アスパラギナーゼ；アスペルリン；アザシチジン；アゼテパ；アゾトマイシン；バチマスタット；ベンゾデパ；ビカルタミド；塩酸ビスアントレン；二メシル酸ビスナフィド；ビゼレシン；硫酸ブレオマイシン；ブレキナルナトリウム；ブロピリミン；ブスルファン；カクチノマイシン；カルステロン；カラセミド；カルベチマー；カルボプラチン；カルムスチン；塩酸カルビシン；カルゼレシン；セデフィンゴール；クロラムブシル；シロレマイシン；クラドリビン；メシル酸クリスナトール；シクロホスファミド；シタラビン；ダカルバジン；塩酸ダウノルビシン；デシタビン；デキソルマプラチン；デザグアニン；メシル酸デザグアニン；ジアジクオン；ドキソルビシン；塩酸ドキソルビシン；ドロロキシフェン；クエン酸ドロロキシフェン；プロピオン酸ドロモスタノロン；デュアゾマイシン；エダトレキセート；塩酸エフロルニチン；エルサミトルシン；エンロプラチン；エンプロメート；エピプロピジン；塩酸エピルビシン；エルブロゾール；塩酸エソルビシン；エストラムスチン；リン酸エストラムスチンナトリウム；エタニダゾール；エトポシド；リン酸エトポシド；エトプリン；塩酸ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フロクスウリジン；リン酸フルダラビン；フルオロウラシル；フルロシタビン；ホスキドン；フォストリエシンナトリウム；ゲムシタビン；塩酸ゲムシタビン；ヒドロキシウレア；塩酸イダルビシン；イホスファミド；イルモホシン；インターロイキンＩＩ（組換えインターロイキンＩＩ、即ち、ｒＩＬ２を含む）、インターフェロンα−２ａ；インターフェロンα−２ｂ；インターフェ
ロンα−ｎ１；インターフェロンα−ｎ３；インターフェロンβ−１ａ；インターフェロンγ−１ｂ；イプロプラチン；塩酸イリノテカン；酢酸ランレオチド；レトロゾール；酢酸ロイプロリド（ｌｅｕｐｒｏｌｉｄｅ  ａｃｅｔａｔｅ）；塩酸リアロゾール；ロメトレキソールナトリウム；ロムスチン；塩酸ロソキサントロン；マソプロコール；メイタンシン；塩酸メクロレタミン；酢酸メゲストロール；酢酸メレンゲストロール；メルファラン；メノガリル；メルカプトプリン；メトトレキサート；メトトレキサートナトリウム；メトプリン；メツレデパ；ミチンドミド；マイトカルシン（ｍｉｔｏｃａｒｃｉｎ）；ミトクロミン（ｍｉｔｏｃｒｏｍｉｎ）；マイトジリン（ｍｉｔｏｇｉｌｌｉｎ）；マイトマルシン（ｍｉｔｏｍａｌｃｉｎ）；マイトマイシン（ｍｉｔｏｍｙｃｉｎ）；マイトスペル（ｍｉｔｏｓｐｅｒ）；ミトタン（ｍｉｔｏｔａｎｅ）；塩酸ミトキサントロン；ミコフェノール酸；ノコダゾール；ノガラマイシン；オルマプラチン；オキシスラン；ペグアスパルガーゼ（ｐｅｇａｓｐａｒｇａｓｅ）；ペリオマイシン（ｐｅｌｉｏｍｙｃｉｎ）；ペンタムスチン；硫酸ペプロマイシン；ペルホスファミド；ピポブロマン；ピポスルファン；塩酸ピロキサントロン；プリカマイシン；プロメスタン；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニムスチン；塩酸プロカルバジン；ピューロマイシン；塩酸ピューロマイシン；ピラゾフリン；リボプリン；ログレチミド；サフィンゴール；塩酸サフィンゴール；セムスチン；シムトラゼン；スパルフォス酸ナトリウム；スパルソマイシン；塩酸スピロゲルマニウム；スピロムスチン；スピロプラチン；ストレプトニグリン；ストレプトゾシン；スロフェヌール；タリソマイシン；テコガランナトリウム；テガフール；塩酸テロキサントロン；テモポルフィン；テニポシド；テロキシロン；テストラクトン；チアミプリン；チオグアニン；チオテパ；チアゾフリン；チラパザミン；クエン酸トレミフェン；酢酸トレストロン；リン酸トリシリビン；トリメトレキサート；グルクロン酸トリメトレキサート；トリプトレリン；塩酸ツブロゾール；ウラシルマスタード；ウレデパ；バプレオチド；ベルテポルフィン；硫酸ビンブラスチン；硫酸ビンクリスチン；ビンデシン；硫酸ビンデシン；硫酸ビネピジン；硫酸ビングリシネート；硫酸ビンロイロシン；酒石酸ビノレルビン；硫酸ビンロシジン；硫酸ビンゾリジン；ボロゾール；ゼニプラチン；ジノスタチン；塩酸ゾルビシンが挙げられる。
【０１９７】
本明細書に開示される化合物と併用できる他の抗癌剤としては、２０−エピ−１，２５ジヒドロキシビタミンＤ３；５−エチニルウラシル；アビラテロン；アクラルビシン；アシルフルベン；アデシペノール；アドゼレシン；アルデスロイキン；ＡＬＬ−ＴＫアンタゴニスト；アルトレタミン；アンバムスチン；アミドックス；アミフォスチン；アミノレブリン酸；アムルビシン；アムサクリン；アナグレリド；アナストロゾール；アンドログラホリド；血管形成阻害剤；アンタゴニストＤ；アンタゴニストＧ；アンタレリクス；抗背側化形態形成タンパク質−１（ａｎｔｉ−ｄｏｒｓａｌｉｚｉｎｇ  ｍｏｒｐｈｏｇｅｎｅｔｉｃ  ｐｒｏｔｅｉｎ−１）；抗アンドロゲン剤、前立腺癌；抗エストロゲン剤；アンチネオプラストン；アンチセンスオリゴヌクレオチド；グリシン酸アフィジコリン；アポトーシス遺伝子調節剤；アポトーシス調節因子；アプリン酸；ａｒａ−ＣＤＰ−ＤＬ−ＰＴＢＡ；アルギニンデアミナーゼ；アスラクリン；アタメスタン；アトリムスチン；アキシナスタチン１；アキシナスタチン２；アキシナスタチン３；アザセトロン；アザトキシン；アザチロシン；バカチンＩＩＩ誘導体；バラノール；バチマスタット；ＢＣＲ／ＡＢＬアンタゴニスト；ベンゾクロリン；ベンゾイルスタウロスポリン；βラクタム誘導体；β−アレチン；ベタクラマイシンＢ；ベツリン酸；ｂＦＧＦ阻害剤；ビカルタミド；ビサントレン；ビスアジリジニルスペルミン；ビスナフィド；ビストラテンＡ；ビゼレシン；ブレフレート；ブロピリミン；ブドチタン；ブチオニンスルホキシミン；カルシポトリオール；カルホスチンＣ；カンプトテシン誘導体；カナリア痘ＩＬ−２；カペシタビン；カルボキサミド−アミノ−トリアゾール；カルボキシアミドトリアゾール；ＣａＲｅｓｔＭ３；ＣＡＲＮ７００；軟骨由来阻害剤；カルゼレシン；カゼインキナーゼ阻害剤（ＩＣＯＳ）；カスタノスペルミン；セクロピンＢ；セトロレリクス；クロリン（ｃｈｌｏｒｌｎｓ）；クロロキノキサリンスルホンアミド；シカプロスト；シス−ポルフィリン；ク
ラドリビン；クロミフェン類似体；クロトリマゾール；コリスマイシンＡ；コリスマイシンＢ；コンブレタスタチンＡ４；コンブレタスタチン類似体；コナゲニン；クラムベシジン８１６；クリスナトール；クリプトフィシン８；クリプトフィシンＡ誘導体；クラシンＡ；シクロペンタアントラキノン類；シクロプラタム；シペマイシン；シタラビンオクホスファート；細胞溶解因子；サイトスタチン；ダクリキシマブ；デシタビン；デヒドロジデムニンＢ；デスロレリン；デキサメタゾン；デキシホスファミド（ｄｅｘｉｆｏｓｆａｍｉｄｅ）；デクスラゾキサン；デクスベラパミル；ジアジクオン；ジデムニンＢ；ジドックス；ジエチルノルスペルミン；ジヒドロ−５−アザシチジン；９−ジオキサマイシン；ジフェニルスピロムスチン；ドコサノール；ドラセトロン；ドキシフルリジン；ドロロキシフェン；ドロナビノール；デュオカルマイシンＳＡ；エブセレン；エコムスチン；エデルホシン（ｅｄｅｌｆｏｓｉｎｅ）；エドレコロマブ；エフロルニチン；エレメン；エミテフル；エピルビシン；エプリステリド；エストラムスチン類似体；エストロゲンアゴニスト；エストロゲンアンタゴニスト；エタニダゾール；リン酸エトポシド；エキセメスタン；ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フィルグラスチム；フィナステリド；フラボピリドール；フレゼラスチン；フルアステロン；フルダラビン；塩酸フルオロダウノルニシン（ｆｌｕｏｒｏｄａｕｎｏｒｕｎｉｃｉｎ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）；フォルフェニメクス（ｆｏｒｆｅｎｉｍｅｘ）；フォルメスタン（ｆｏｒｍｅｓｔａｎｅ）；フォストリエシン（ｆｏｓｔｒｉｅｃｉｎ）；フォテムスチン；ガドリニウムテキサフィリン；硝酸ガリウム；ガロシタビン；ガニレリクス；ゼラチナーゼ阻害剤；ゲムシタビン；グルタチオン阻害剤；ヘプスルファム；ヘレグリン；ヘキサメチレンビスアセトアミド；ヒペリシン；イバンドロン酸；イダルビシン；イドキシフェン；イドラマントン；イルモホシン；イロマスタット；イミダゾアクリドン類；イミキモド；免疫賦活（ｉｍｍｕｎｏｓｔｉｍｕｌａｎｔ）ペプチド；インスリン様成長因子−１受容体阻害剤；インターフェロンアゴニスト；インターフェロン；インターロイキン；イオベングアン；ヨードドキソルビシン；４−イポメアノール；イロプラクト；イルソグラジン；イソベンガゾール；イソホモハリコンドリンＢ；イタセトロン；ジャスプラキノリド；カハラリドＦ；ラメラリン−Ｎトリアセテート；ランレオチド；レイナマイシン；レノグラスチム；硫酸レンチナン；レプトールスタチン；レトロゾール；白血病阻害因子；白血球αインターフェロン；ロイプロリド＋エストロゲン＋プロゲステロン；リュープロレリン（ｌｅｕｐｒｏｒｅｌｉｎ）；レバミゾール；リアロゾール；直鎖ポリアミン類似体；親油性二糖ペプチド；親油性白金化合物；リソクリナミド７；ロバプラチン；ロムブリシン；ロメトレキソール；ロニダミン；ロソキサントロン；ロバスタチン；ロキソリビン；ルルトテカン；ルテチウムテキサフィリン；リソフィリン；溶解性ペプチド；マイタンシン；マンノスタチンＡ；マリマスタット；マソプロコール；マスピン；マトリライシン阻害剤；マトリックスメ��ロプロテイナーゼ阻害剤；メノガリル；メルバロン；メテレリン；メチオニナーゼ；メトクロプラミド；ＭＩＦ阻害剤；ミフェプリストン；ミルテフォシン；ミリモスチム；ミスマッチ二本鎖ＲＮＡ；ミトグアゾン；ミトラクトール；マイトマイシン類似体；ミトナフィド；マイトトキシン線維芽細胞成長因子−サポリン；ミトキサントロン；モファロテン；モルグラモスチム；モノクローナル抗体、ヒト絨毛性ゴナドトロピン；モノホスホリルリピドＡ＋ミオバクテリウム（ｍｙｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）細胞壁ｓｋ；モピダモール；多剤耐性遺伝子阻害剤；多発性腫瘍抑制因子１に基づく療法；マスタード抗癌剤；ミカペルオキシドＢ；マイコバクテリア細胞壁抽出物；ミリアポロン；Ｎ−アセチルジナリン；Ｎ−置換ベンズアミド；ナファレリン；ナグレスチップ（ｎａｇｒｅｓｔｉｐ）；ナロキソン＋ペンタゾシン；ナパビン；ナフテルピン；ナルトグラスチム；ネダプラチン；ネモルビシン；ネリドロン酸；中性エンドペプチダーゼ；ニルタミド；ニサマイシン；一酸化窒素調節剤；窒素酸化物抗酸化剤；ニトルリン；Ｏ６−ベンジルグアニン；オクトレオチド；オキセノン；オリゴヌクレオチド；オナプリストン；オンダンセトロン；オンダンセトロン；オラシン；経口サイトカイン誘導物質；オルマプラチン；オサテロン；オキサリプラチン；オキサウノマイシン；パラウアミン；パルミトイルリゾキシン；パミドロン酸；パナキシトリオール；パノミフェン；パラバクチン；パゼリプチン；ペグ
アスパルガーゼ；ペルデシン；ペントサンポリ硫酸ナトリウム（ｐｅｎｔｏｓａｎ  ｐｏｌｙｓｕｌｆａｔｅ  ｓｏｄｉｕｍ）；ペントスタチン；ペントロゾール；ペルフルブロン（ｐｅｒｆｌｕｂｒｏｎ）；ペルホスファミド（ｐｅｒｆｏｓｆａｍｉｄｅ）；ペリリルアルコール；フェナジノマイシン；フェニルアセテート；ホスファターゼ阻害剤；ピシバニール；塩酸ピロカルピン；ピラルビシン；ピリトレキシム；プラセチンＡ；プラセチンＢ；プラスミノーゲンアクチベーター阻害剤；白金錯体；白金化合物；白金−トリアミン錯体；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニゾン；プロピルビスアクリドン；プロスタグランジンＪ２；プロテアソーム阻害剤；プロテインＡベースの免疫調節剤；プロテインキナーゼＣ阻害剤；プロテインキナーゼＣ阻害剤、微細藻類；タンパク質チロシンホスファターゼ阻害剤；プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤；プルプリン類；ピラゾロアクリジン；ピリドキシル化ヘモグロビンポリオキシエチレンコンジュゲート（ｐｏｌｙｏｘｙｅｔｈｙｌｅｒｉｅ  ｃｏｎｊｕｇａｔｅ）；ｒａｆアンタゴニスト；ラルチトレキセド；ラモセトロン；ｒａｓファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤；ｒａｓ阻害剤；ｒａｓ−ＧＡＰ阻害剤；脱メチル化レテリプチン；エチドロン酸塩レニウムＲｅ１８６；リゾキシン；リボザイム；Ｒ．ｓｕｂ．ＩＩレチナミド（ｒｅｔｉｎａｍｉｄｅ）；ログレチミド；ロヒツカイン（ｒｏｈｉｔｕｋｉｎｅ）；ロムルチド；ロキニメクス；ルビジノンＢ１；ルボキシル；サフィンゴール；サイントピン（ｓａｉｎｔｏｐｉｎ）；ＳａｒＣＮＵ；サルコフィトールＡ；サルグラモスチム；Ｓｄｉ１模倣物；セムスチン；老化誘導１（ｓｅｎｅｓｃｅｎｃｅ  ｄｅｒｉｖｅｄ  １）；センスオリゴヌクレオチド；シグナル伝達阻害剤；シグナル伝達調節剤；単鎖抗原結合タンパク質；シゾフィラン（ｓｉｚｏｆｕｒａｎ）；ソブゾキサン；ナトリウムボロカプテイト；フェニル酢酸ナトリウム；ソルベロール；ソマトメジン結合タンパク質；ソネルミン；スパルホス酸；スピカマイシンＤ；スピロムスチン；スプレノペンチン；スポンジスタチン１；スクアラミン；幹細胞阻害剤；幹細胞分裂阻害剤；スチピアミド；ストロメライシン阻害剤；スルフィノシン；超活性血管作用性腸ペプチドアンタゴニスト；スラジスタ；スラミン；スワインソニン；合成グリコサミノグリカン；タリムスチン；タモキシフェンメチオジド；タウロムスチン；タザロテン；テコガランナトリウム；テガフール；テルラピリリウム；テロメラーゼ阻害剤；テモポルフィン；テモゾロミド；テニポシド；テトラクロロデカオキシド；テトラゾミン；タリブラスチン；チオコラリン；トロンボポエチン；トロンボポエチン模倣物；チマルファシン；サイモポエチン受容体アゴニスト；チモトリナン；甲状腺刺激ホルモン；エチルエチオプルプリンスズ；チラパザミン；二塩化チタノセン；トプセンチン；トレミフェン；全能性幹細胞因子；翻訳阻害剤；トレチノイン；トリアセチルウリジン；トリシリビン；トリメトレキサート；トリプトレリン；トロピセトロン；ツロステリド；チロシンキナーゼ阻害剤；チルホスチン；ＵＢＣ阻害剤；ウベニメクス；尿生��洞由来成長阻害因子；ウロキナーゼ受容体アンタゴニスト；バプレオチド；バリオリンＢ；ベクター系、赤血球遺伝子治療剤；ベラレソール；ベラミン；ベルジン（ｖｅｒｄｉｎｓ）；ベルテポルフィン；ビノレルビン；ビンキサルチン；ビタキシン；ボロゾール；ザノテロン；ゼニプラチン；ジラスコルブ；およびジノスタチンスチマラマーが挙げられる。
【０１９８】
本明細書に開示される化合物と併用できるさらに他の抗癌剤としては、アルキル化剤、抗代謝剤（ａｎｔｉｍｅｔａｂｏｌｉｔｅｓ）、天然物、またはホルモン、例えば、ナイトロジェンマスタード類（例えば、メクロルエタミン、シクロホスファミド、クロラムブシルなど）、スルホン酸アルキル類（例えば、ブスルファン）、ニトロソウレア類（例えば、カルムスチン、ロムスチンなど）、またはトリアゼン類（ダカルバジンなど）が挙げられる。抗代謝剤の例としては、葉酸類似体（例えば、メトトレキサート）、またはピリミジン類似体（例えば、シタラビン）、プリン類似体（例えば、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン）が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０１９９】
本明細書に開示される化合物との併用に有用な天然物の例としては、ビンカアルカロイ
ド（例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン）、エピポドフィロトキシン（例えば、エトポシド）、抗生物質（例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ブレオマイシン）、酵素（例えば、Ｌ−アスパラギナーゼ）、または生物学的応答調節剤（例えば、インターフェロンα）が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０２００】
本明細書に開示される化合物と併用できるアルキル化剤の例としては、ナイトロジェンマスタード類（例えば、メクロルエタミン、シクロホスファミド、クロラムブシル、メルファランなど）、エチレンイミンおよびメチルメラミン類（例えば、ヘキサメチルメラミン、チオテパ）、スルホン酸アルキル（例えば、ブスルファン）、ニトロソウレア類（例えば、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ストレプトゾシンなど）、またはトリアゼン類（ダカルバジンなど）が含まれるが、これらに限定されるものではない。抗代謝剤の例としては、葉酸類似体（例えば、メトトレキサート）、またはピリミジン類似体（例えば、フルオロウラシル、フロクスウリジン、シタラビン）、プリン類似体（例えば、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０２０１】
本明細書に開示される化合物との併用に有用なホルモンおよびアンタゴニストの例としては、副腎皮質ステロイド（例えば、プレドニゾン）、プロゲスチン（例えば、ヒドロキシプロゲステロンカプロン酸エステル、酢酸メゲストロール、酢酸メドロキシプロゲステロン）、エストロゲン（例えば、ジエチルスチルベストロール、エチニルエストラジオール）、抗エストロゲン薬（例えば、タモキシフェン）、アンドロゲン（例えば、プロピオン酸テストステロン、フルオキシメステロン）、抗アンドロゲン薬（例えば、フルタミド）、ゴナドトロピン放出ホルモン類似体（例えば、ロイプロリド）が挙げられるが、これらに限定されるものではない。癌の治療または予防のために、本明細書に記載の方法および組成物に使用することができる他の薬剤としては、白金配位錯体（例えば、シスプラチン、カルボプラチン（ｃａｒｂｏｂｌａｔｉｎ））、アントラセンジオン類（例えば、ミトキサントロン）、置換尿素（例えば、ヒドロキシウレア）、メチルヒドラジン誘導体（例えば、プロカルバジン）、副腎皮質抑制薬（例えば、ミトタン、アミノグルテチミド）が挙げられる。
【０２０２】
微小管の安定化によりＧ２〜Ｍ期の細胞を停止することにより作用し、本明細書に開示される化合物と併用できる抗癌剤の例としては、以下の市販の薬物および開発中の薬物：エルブロゾール（Ｒ−５５１０４としても知られている）、ドラスタチン１０（ＤＬＳ−１０およびＮＳＣ−３７６１２８としても知られている）、イセチオン酸ミボブリン（ＣＩ−９８０としても知られている）、ビンクリスチン、ＮＳＣ−６３９８２９、ディスコデルモライド（ＮＶＰ−ＸＸ−Ａ−２９６としても知られている）、ＡＢＴ−７５１（Ａｂｂｏｔｔ、Ｅ−７０１０としても知られている）、アルトヒルチン類（Ａｌｔｏｒｈｙｒｔｉｎｓ）（アルトヒルチンＡおよびアルトヒルチンＣなど）、スポンギスタチン類（スポンギスタチン１、スポンギスタチン２、スポンギスタチン３、スポンギスタチン４、スポンギスタチン５、スポンギスタチン６、スポンギスタチン７、スポンギスタチン８、およびスポンギスタチン９など）、塩酸セマドチン（ＬＵ−１０３７９３およびＮＳＣ−Ｄ−６６９３５６としても知られている）、エポチロン類（エポチロンＡ、エポチロンＢ、エポチロンＣ（デスオキシエポチロンＡまたはｄＥｐｏＡとしても知られている）、エポチロンＤ（ＫＯＳ−８６２、ｄＥｐｏＢ、およびデスオキシエポチロンＢとも称される）、エポチロンＥ、エポチロンＦ、エポチロンＢＮ−オキシド、エポチロンＡＮ−オキシド、１６−アザ−エポチロンＢ、２１−アミノエポチロンＢ（ＢＭＳ−３１０７０５としても知られている）、２１−ヒドロキシエポチロンＤ（デスオキシエポチロンＦおよびｄＥｐｏＦとしても知られている）、２６−フルオロエポチロンなど）、オーリスタチン（Ａｕｒｉｓｔａｔｉｎ）ＰＥ（ＮＳＣ−６５４６６３としても知られている）、ソブリドチン（ＴＺＴ−１０２７としても知られている）、ＬＳ−４５５９−Ｐ（Ｐｈａｒｍａｃ
ｉａ、ＬＳ−４５７７としても知られている）、ＬＳ−４５７８（Ｐｈａｒｍａｃｉａ、ＬＳ−４７７−Ｐとしても知られている）、ＬＳ−４４７７（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）、ＬＳ−４５５９（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）、ＲＰＲ−１１２３７８（Ａｖｅｎｔｉｓ）、硫酸ビンクリスチン、ＤＺ−３３５８（第一製薬（Ｄａｉｉｃｈｉ））、ＦＲ−１８２８７７（藤沢薬品工業（Ｆｕｊｉｓａｗａ）、ＷＳ−９８８５Ｂとしても知られている）、ＧＳ−１６４（武田薬品（Ｔａｋｅｄａ））、ＧＳ−１９８（武田薬品）、ＫＡＲ−２（Ｈｕｎｇａｒｉａｎ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＢＳＦ−２２３６５１（ＢＡＳＦ、ＩＬＸ−６５１およびＬＵ−２２３６５１としても知られている）、ＳＡＨ−４９９６０（Ｌｉｌｌｙ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＳＤＺ−２６８９７０（Ｌｉｌｌｙ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＡＭ−９７（Ａｒｍａｄ／協和発酵（Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ））、ＡＭ−１３２（Ａｒｍａｄ）、ＡＭ−１３８（Ａｒｍａｄ／協和発酵）、ＩＤＮ−５００５（Ｉｎｄｅｎａ）、クリプトフィシン５２（ＬＹ−３５５７０３としても知られている）、ＡＣ−７７３９（味の素（Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ）、ＡＶＥ−８０６３ＡおよびＣＳ−３９．ＨＣＩとしても知られている）、ＡＣ−７７００（味の素、ＡＶＥ−８０６２、ＡＶＥ−８０６２Ａ、ＣＳ−３９−Ｌ−Ｓｅｒ．ＨＣＩ、およびＲＰＲ−２５８０６２Ａとしても知られている）、ビチレブアミド（Ｖｉｔｉｌｅｖｕａｍｉｄｅ）、ツブリシンＡ、カナデンソール、センタウレイジン（Ｃｅｎｔａｕｒｅｉｄｉｎ）（ＮＳＣ−１０６９６９としても知られている）、Ｔ−１３８０６７（Ｔｕｌａｒｉｋ、Ｔ−６７、ＴＬ−１３８０６７およびＴＩ−１３８０６７としても知られている）、ＣＯＢＲＡ１（Ｐａｒｋｅｒ  Ｈｕｇｈｅｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、ＤＤＥ−２６１およびＷＨＩ−２６１としても知られている）、Ｈ１０（Ｋａｎｓａｓ  Ｓｔａｔｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、Ｈ１６（Ｋａｎｓａｓ  Ｓｔａｔｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、オンコシジン（Ｏｎｃｏｃｉｄｉｎ）Ａ１（ＢＴＯ−９５６およびＤＩＭＥとしても知られている）、ＤＤＥ−３１３（Ｐａｒｋｅｒ  Ｈｕｇｈｅｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、フィジアノリド（Ｆｉｊｉａｎｏｌｉｄｅ）Ｂ、ラウリマリド（Ｌａｕｌｉｍａｌｉｄｅ）、ＳＰＡ−２（Ｐａｒｋｅｒ
Ｈｕｇｈｅｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、ＳＰＡ−１（Ｐａｒｋｅｒ  Ｈｕｇｈｅｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、ＳＰＩＫＥＴ−Ｐとしても知られている）、３−ＩＡＡＢＵ（Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ／Ｍｔ．Ｓｉｎａｉ  Ｓｃｈｏｏｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、ＭＦ−５６９としても知られている）、ナルコシン（Ｎａｒｃｏｓｉｎｅ）（ＮＳＣ−５３６６としても知られている）、ノスカピン（Ｎａｓｃａｐｉｎｅ）、Ｄ−２４８５１（Ａｓｔａ  Ｍｅｄｉｃａ）、Ａ−１０５９７２（Ａｂｂｏｔｔ）、ヘミアスターリン（Ｈｅｍｉａｓｔｅｒｌｉｎ）、３−ＢＡＡＢＵ（Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ／Ｍｔ．Ｓｉｎａｉ
Ｓｃｈｏｏｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、ＭＦ−１９１としても知られている）、ＴＭＰＮ（Ａｒｉｚｏｎａ  Ｓｔａｔｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、バナドセンアセチルアセトネート（Ｖａｎａｄｏｃｅｎｅ  ａｃｅｔｙｌａｃｅｔｏｎａｔｅ）、Ｔ−１３８０２６（Ｔｕｌａｒｉｋ）、モンサトロール（Ｍｏｎｓａｔｒｏｌ）、イナノシン（ｌｎａｎｏｃｉｎｅ）（ＮＳＣ−６９８６６６としても知られている）、３−ＩＡＡＢＥ（Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ／Ｍｔ．Ｓｉｎａｉ  Ｓｃｈｏｏｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）、Ａ−２０４１９７（Ａｂｂｏｔｔ）、Ｔ−６０７（Ｔｕｌａｒｉｋ、Ｔ−９００６０７としても知られている）、ＲＰＲ−１１５７８１（Ａｖｅｎｔｉｓ）、エリューテロビン類（デスメチルエリューテロビン、デスアセチルエリューテロビン、イソエリューテロビンＡ、およびＺ−エリューテロビンなど）、カリベオシド（Ｃａｒｉｂａｅｏｓｉｄｅ）、カリベオリン（Ｃａｒｉｂａｅｏｌｉｎ）、ハリコンドリンＢ、Ｄ−６４１３１（Ａｓｔａ
Ｍｅｄｉｃａ）、Ｄ−６８１４４（Ａｓｔａ  Ｍｅｄｉｃａ）、ジアゾナミドＡ、Ａ−２９３６２０（Ａｂｂｏｔｔ）、ＮＰＩ−２３５０（Ｎｅｒｅｕｓ）、タッカロノリドＡ、ＴＵＢ−２４５（Ａｖｅｎｔｉｓ）、Ａ−２５９７５４（Ａｂｂｏｔｔ）、ジオゾスタチン（Ｄｉｏｚｏｓｔａｔｉｎ）、（−）−フェニラヒスチン（Ｐｈｅｎｙｌａｈｉｓｔｉｎ）（ＮＳＣＬ−９６Ｆ０３７としても知られている）、Ｄ−６８８３８（Ａｓｔａ  Ｍｅｄｉｃａ）、Ｄ−６８８３６（Ａｓｔａ  Ｍｅｄｉｃａ）、ミオセベリンＢ、Ｄ−４３４１１（Ｚｅｎｔａｒｉｓ、Ｄ−８１８６２としても知られている）、Ａ−２８９０９
９（Ａｂｂｏｔｔ）、Ａ−３１８３１５（Ａｂｂｏｔｔ）、ＨＴＩ−２８６（ＳＰＡ−１１０、トリフルオロ酢酸塩としても知られている）（Ｗｙｅｔｈ）、Ｄ−８２３１７（Ｚｅｎｔａｒｉｓ）、Ｄ−８２３１８（Ｚｅｎｔａｒｉｓ）、ＳＣ−１２９８３（ＮＣＩ）、リン酸レスベラスタチンナトリウム（Ｒｅｓｖｅｒａｓｔａｔｉｎ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ｓｏｄｉｕｍ）、ＢＰＲ−ＯＹ−００７（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ）およびＳＳＲ−２５０４１１（Ｓａｎｏｆｉ）が挙げられるが、これらに限定されるものではない。本開示の化合物と併用できるさらに別の種類の抗癌剤としては、ＰＤ−１阻害剤、例えば、ニボルマブおよびＭＰＤＬ３２８０Ａ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）が挙げられる。
【０２０３】
対象が血栓塞栓障害（例えば、脳卒中）に羅患しているか、または羅患するリスクがある場合、患者を、本明細書に開示される化合物と、他の１種以上の抗血栓塞栓剤との任意の組み合わせで治療することができる。抗血栓塞栓剤の例としては、以下：血栓溶解剤（例えば、アルテプラーゼ、アニストレプラーゼ、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、または組織プラスミノーゲンアクチベーター）、ヘパリン、チンザパリン、ワルファリン、ダビガトラン（例えば、ダビガトランエテキシレート）、Ｘａ因子阻害剤（例えば、フォンダパリヌクス、ドラパリヌクス（ｄｒａｐａｒｉｎｕｘ）、リバーロキサバン、ＤＸ−９０６５ａ、オタミキサバン、ＬＹ５１７７１７、またはＹＭ１５０）、チクロピジン、クロピドグレル、ＣＳ−７４７（プラスグレル、ＬＹ６４０３１５）、キシメラガトラン、またはＢＩＢＲ１０４８のいずれかが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【実施例】
【０２０４】
以下の式（ＩＡ）および式（Ｉ）の化合物ならびに中間体の製造は、当業者が本開示をより明確に理解し、実施することができるように記載する。それらは本開示の範囲を限定するものと見なされるべきでなく、単にそれを説明し、代表するに過ぎない。
【０２０５】
合成例
中間体１
４−（２−イミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
【化３５】
2015526520.tif 000062
工程１
１００ｍＬ三口丸底フラスコ内で、１−フルオロ−２−ニトロベンゼン（１．０ｇ、０．００７１モル）をアセトニトリル（２０ｍＬ）に溶解させ、ＤＩＰＥＡ（２．７５ｇ、０．０２１３モル）を室温で滴下した。添加終了後、反応混合物を同じ温度で１５分間撹拌した後、４−アミノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．７１ｇ、０．００８５モル）を同じ温度で１５分間かけてゆっくり添加した。添加終了後、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の終了はＴＬＣで監視した。反応終了後、アセトニトリルを留去し、残渣に水を添加した。水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して粗生成物を得、それをカラムで精製して、４−（２−ニトロフェニルアミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル０．９ｇを得た。
【０２０６】
工程２
１０％乾燥Ｐｄ／Ｃ（０．１８ｇ、１０％ｗ／ｗ）のメタノール（１５ｍＬ）懸濁液に、Ｎ２雰囲気下で４−（２−ニトロフェニルアミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．８ｇ、０．００５６モル）のメタノール（１５ｍＬ）溶液を添加した。Ｈ２ガスを室温で１．５時間、反応混合物に添加した。反応の終了は、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（７：３）を用いたＴＬＣにより監視した。反応終了後、反応混合物をセライトで濾過し、メタノールで洗浄し、濾液を濃縮して、４−（２−アミノフェニルアミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル１．４ｇを得た。
【０２０７】
工程３
４−（２−アミノフェニルアミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．４ｇ、０．００４８モル）を仕込んだフラスコに、エタノール（２５ｍＬ）を添加した。これに、臭化シアン（０．６１ｇ、０．００５８モル）を室温で添加し、反応混合物を３時間撹拌した。反応の終了は、ＣＨ２Ｃｌ２：メタノール（９：１）を用いたＴＬＣで監視した。反応終了後、エタノールを留去し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を添加してｐＨを塩基性に調節した。反応混合物を１時間撹拌した後、濾過し、水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を除去して、４−（２−イミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル１．５ｇを得た。
【０２０８】
中間体２
４−クロロ−Ｎ−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ベンズアミド塩酸塩の合成
【化３６】
2015526520.tif 000063
工程１
５０ｍＬ一口丸底フラスコに、Ｎ２雰囲気下で４−クロロ安息香酸（０．１７８ｇ、０．００１１４モル）をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）に添加した。ＥＤＣ−ＨＣｌ（０．２７３ｇ、０．００１４２モル）、ＨＯＢＴ．Ｈ２Ｏ（０．２１９ｇ、０．００１４２モル）およびＴＥＡ（０．４ｍＬ、０．００２８５モル）を反応混合物に室温で添加し、２０分間撹拌した。４−（２−イミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３ｇ、０．０００９５モル）のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）溶液を反応混合物に滴下し、室温で１６時間撹拌した。反応の終了は、移動相としてＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：１）を用いたＴＬＣで監視した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液を反応混合物に添加し、水相をＥｔＯＡで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させて、純粋な生成物を得、４−（２−（４−クロロベンズアミド）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル０．４１ｇを得た。
【０２０９】
工程２
２５ｍＬ丸底フラスコに、Ｎ２雰囲気下で４−（２−（４−クロロベンズアミド）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．４５ｇ、０．０００９９モル）を１，４−ジオキサン（５ｍＬ）に溶解して添加
し、この溶液を１０℃に冷却した。これに、ＨＣｌの２０％１，４−ジオキサン溶液（５ｍｌ）を１０℃で滴下し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の終了は、ＴＬＣにより監視した。反応終了後、溶媒を減圧蒸発させて粗化合物を得、それをアセトンでトリチュレートして、４−クロロ−Ｎ−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ベンズアミド塩酸塩０．３３ｇを得た。
【０２１０】
中間体３
４−クロロ−Ｎ−（１−（１−（２−シアノアセチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ベンズアミドの合成
【化３７】
2015526520.tif 000064
Ｎ２雰囲気下で２−シアノ酢酸（０．０８６ｇ、０．００１モル）をＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍｌ）に溶解させ、０℃に冷却した。これに、ＴＢＴＵ（０．２８５ｇ、０．０００９モル）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を０℃で滴下した。添加後、反応混合物を室温に上昇到達させた。次いで、４−クロロ−Ｎ−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ベンズアミド塩酸塩（０．３ｇ、０．０００７７モル）およびＤＩＰＥＡ（０．４ｍＬ、０．００２５５モル）を添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の終了は、移動相としてＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（９：１）を用いたＴＬＣにより監視した。反応終了後、反応混合物に水を添加し、生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させて粗生成物を得、それを、メッシュサイズ１００〜２００の中性シリカを用い、化合物を０．５％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出することによるカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、４−クロロ−Ｎ−（１−（１−（２−シアノアセチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ベンズアミド０．１４０ｇを得た。
【０２１１】
実施例１
４−クロロ−Ｎ−（１−（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ベンズアミドの合成
【化３８】
2015526520.tif 000065
２５ｍＬ丸底フラスコに、Ｎ２雰囲気下で４−クロロ−Ｎ−（１−（１−（２−シアノアセチル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ベンズアミド（０．１４ｇ、０．０００３３モル）を添加し、メタノール（１０ｍＬ）に溶解
した。これに、ピペリジン（１滴）およびイソブチルアルデヒド（０．０２４ｇ、０．０００３３モル）を室温で添加し、反応混合物を４時間加熱還流した。反応の終了は、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（９：１）を用いたＴＬＣにより監視した。反応終了後、メタノールを蒸発させて粗生成物を得、それを、メッシュサイズ６０〜１２０の中性シリカを用い、化合物を２５％酢酸エチル／ヘキサンで溶出することによるカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、４−クロロ−Ｎ−（１−（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ベンズアミド０．０５８ｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）；４７６［Ｍ＋Ｈ］。
【０２１２】
実施例２
Ｎ−（１−（１−アクリロイルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−クロロベンズアミドの合成
【化３９】
2015526520.tif 000066
１０ｍＬバイアルに、Ｎ２雰囲気下で４−クロロ−Ｎ−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ベンズアミド塩酸塩（０．１５ｇ、０．０００４モル）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解して添加し、この溶液を−３０℃に冷却した。塩化アクリロイル（５０％トルエン溶液）（０．０３５ｇ、０．０００３９モル）を−３０℃で滴下し、反応混合物を−３０℃で２０分間撹拌した。反応の終了は、移動相としてＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（９：１）を用いたＴＬＣにより監視した。反応終了後、温度を室温に上昇させ、溶媒を減圧蒸発させた。これに飽和ＮａＨＣＯ３溶液を滴下してｐＨを塩基性にし、ＥｔＯＡで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させて粗生成物を得、それをカラムで精製した。この粗化合物を、メッシュサイズ６０〜１２０の中性シリカを用い、化合物を０．２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出することによるカラム精製により精製し、Ｎ−（１−（１−アクリロイルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−クロロベンズアミド０．０５８ｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４０９．７［Ｍ＋Ｈ］。
【０２１３】
中間体４
Ｎ−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ニコチンアミド塩酸塩の合成
【化４０】
2015526520.tif 000067
工程１
５０ｍＬ一口丸底フラスコに、Ｎ２雰囲気下でニコチン酸（０．３７ｇ、０．００３モル）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解して添加した。ＥＤＣ−ＨＣｌ（０．７２ｇ、０
．００３７モル）、ＨＯＢＴ−Ｈ２Ｏ（０．５７ｇ、０．００３７モル）およびＴＥＡ（０．７６ｇ、０．００７５モル）を反応混合物に室温で添加し、２０分間撹拌した。４−（２−イミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．８ｇ、０．００２５モル）のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）溶液を反応混合物に滴下し、室温で１６時間撹拌した。反応の終了は、移動相としてＥｔＯＡ：ヘキサン（８：２）を用いたＴＬＣで監視した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３０ｍＬ）を反応混合物に添加し、水層（ａｑ．）をＥｔＯＡで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させて、純粋な生成物を得、４−（２−（ニコチンアミド）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル０．９ｇを得た。
【０２１４】
工程２
２５ｍＬ丸底フラスコに、Ｎ２雰囲気下で４−（２−（ニコチンアミド）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５ｇ、０．００１２モル）を１，４−ジオキサン（５ｍＬ）に溶解して添加し、この溶液を１０℃に冷却した。これに、ＨＣｌの２０％１，４−ジオキサン溶液（５ｍＬ）を１０℃で滴下し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応終了後、溶媒を減圧蒸発させて粗化合物を得、それをアセトン（１０ｍＬ）でトリチュレートし、Ｎ−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ニコチンアミド塩酸塩０．３２ｇを得た。
【０２１５】
中間体５
Ｎ−（１−（１−（２−シアノアセチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ニコチンアミドの合成
【化４１】
2015526520.tif 000068
２５ｍＬ丸底フラスコに、Ｎ２雰囲気下で２−シアノ酢酸（０．０９５ｇ、０．００１１モル）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解して添加し、この溶液を０℃に冷却した。ＴＢＴＵ（０．３１３ｇ、０．０００９モル）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を０℃で滴下した。添加後、反応混合物を室温に到達させた。次いで、Ｎ−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ニコチンアミド塩酸塩（０．３ｇ、０．０００８４モル）およびＤＩＰＥＡ（０．３６ｇ、０．００２７モル）を反応混合物に添加し、室温で１６時間撹拌した。反応終了後、反応混合物に水を添加し、生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させて粗生成物を得、それを、メッシュサイズ１００〜２００の中性シリカを用い、化合物を３％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出することによりカラム精製し、Ｎ−（１−（１−（２−シアノアセチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ニコチンアミド０．１５０ｇを得た。
【０２１６】
実施例３
Ｎ−（１−（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ニコチンアミドの合成
【化４２】
2015526520.tif 000069
２５ｍＬ一口丸底フラスコに、Ｎ２雰囲気下でＮ−（１−（１−（２−シアノアセチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ニコチンアミド（０．１４ｇ、０．３６ミリモル）を無水メタノール（１５ｍＬ）に溶解して添加した。ピペリジン（１滴）およびイソブチルアルデヒド（０．０２６ｇ、０．０００３６モル）を室温で添加し、反応混合物を２時間加熱還流した。反応終了後、メタノールを蒸発させて粗生成物を得、それをカラムで精製した。粗化合物を、メッシュサイズ６０〜１２０の中性シリカを用い、化合物を２％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出することによるカラム精製を用いて精製し、Ｎ−（１−（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ニコチンアミド０．０３８ｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４４３［Ｍ＋Ｈ］。
【０２１７】
実施例４
Ｎ−（１−（１−アクリロイルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ニコチンアミドの合成
【化４３】
2015526520.tif 000070
１０ｍＬバイアルに、Ｎ２雰囲気下でＮ−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ニコチンアミド塩酸塩（０．１ｇ、０．０００２８モル）を加えてＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解させ、−３０℃に冷却した。塩化アクリロイル（５０％トルエン溶液）（０．０２５ｇ、０．０００２８モル）を−３０℃で滴下し、反応混合物を−３０℃で２０分間撹拌した。反応終了後、温度を室温に上昇させ、溶媒を減圧蒸発させた。これに、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を滴下してｐＨを塩基性にし、ＥｔＯＡで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させて粗生成物を得、それをカラムで精製した。粗化合物を、メッシュサイズ６０〜１２０の中性シリカを用い、化合物を１．２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出することによるカラム精製により精製し、Ｎ−（１−（１−アクリロイルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ニコチンアミド０．０２６ｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３７６．３［Ｍ＋Ｈ］。
【０２１８】
中間体６
３−（２−イミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
【化４４】
2015526520.tif 000071
工程１
２５０ｍＬ三口丸底フラスコに、Ｎ２雰囲気下で１−フルオロ−２−ニトロベンゼン（３．５２ｇ、０．０２４９６モル）を加えてアセトニトリル（５０ｍＬ）に溶解させた。ＤＩＰＥＡ（１３ｍＬ、０．０７５モル）を添加した後、３−アミノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．０ｇ、０．０２４９６モル）を室温でゆっくり添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応は、移動相としてＥｔＯＡ：ヘキサン（４：６）を用いたＴＬＣで監視した。３２時間後、反応混合物に水を添加し、生成物をＥｔＯＡで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させて粗生成物を得、それをカラムで精製した。粗化合物を、メッシュサイズ６０〜１２０の中性シリカを用い、粗生成物を３〜５％ＥｔＯＡ／ヘキサンで溶出することによるカラムクロマトグラフィーにより精製し、３−（２−ニトロフェニルアミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル１．７ｇを得た。
【０２１９】
工程２
１００ｍＬ三口丸底フラスコ内で、Ｎ２雰囲気下で１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１８０ｇ、１０％ｗ／ｗ）のメタノール（１５ｍＬ）懸濁液に、３−（２−ニトロフェニルアミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．７ｇ、０．００５２８モル）のメタノール（１５ｍＬ）溶液を添加した。反応混合物にＨ２ガスを室温で２時間パージした。反応終了後、反応混合物をセライトで濾過し、メタノールで洗浄し、濾液を濃縮して、３−（２−アミノフェニルアミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル１．４ｇを得た。
【０２２０】
工程３：
１００ｍＬ丸底フラスコに、３−（２−アミノフェニルアミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．４ｇ、０．００４８１モル）を加えてエタノール（３０ｍＬ）に溶解させた。臭化シアン（０．６１ｇ、０．００５７７モル）を室温で添加し、２時間撹拌した。反応終了後、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を滴下することにより、反応物のｐＨを塩基性に調節し、生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させて粗製物を得、それを、メッシュサイズ６０〜１２０の中性シリカを用い、化合物を３〜４％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出することによるカラム精製により精製し、３−（２−イミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル１．３ｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３１７．３［Ｍ＋Ｈ］。
【０２２１】
実施例５
４−クロロ−Ｎ−（１−（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ベンズアミドの合成
【化４５】
2015526520.tif 000072
工程１
５０ｍＬ一口丸底フラスコに、Ｎ２雰囲気下で４−クロロ安息香酸（０．１９２ｇ、０．００１２３モル）を加えてＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）に溶解させた。ＥＤＣ−ＨＣｌ（０．２９５ｇ、０．００１５４モル）、ＨＯＢｔ（０．２０８ｇ、０．００１５４モル）およびＴＥＡ（０．４ｍＬ、０．００３モル）を反応混合物に室温で添加し、２０分間撹拌した。３−（２−イミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．３２５ｇ、０．００１０２モル）のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）溶液を反応混合物に滴下し、室温で１６時間撹拌した。反応の終了は、移動相としてＥｔＯＡ：ヘキサン（４：６）を用いたＴＬＣで監視した。反応混合物に水を添加し、ＥｔＯＡで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させて粗生成物を得、それを、メッシュサイズ６０〜１２０の中性シリカを用い、化合物を２０〜２５％ＥｔＯＡ／ヘキサンで溶出することによるカラム精製により精製し、３−（２−（４−クロロベンズアミド）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル０．３ｇを得た。
【０２２２】
工程２
２５ｍＬ丸底フラスコに、Ｎ２雰囲気下で３−（２−（４−クロロベンズアミド）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３ｇ、０．０００６５モル）を加えて１，４−ジオキサン（５ｍＬ）に溶解させ、１０℃に冷却した。ＨＣｌの１，４−ジオキサン溶液（２０％溶液）（６ｍＬ）を１０℃で滴下し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応終了後、溶媒を減圧蒸発させて粗化合物を得た。粗化合物をＣＨ２Ｃｌ２でトリチュレートし、４−クロロ−Ｎ−（１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ベンズアミド塩酸塩０．２７ｇを得た。
【０２２３】
工程３
２５ｍＬ丸底フラスコに、Ｎ２雰囲気下で２−シアノ酢酸（０．０３９ｇ、０．０００４６モル）を加えてＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（０．０２ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却した。ＴＢＴＵ（０．１２９ｇ、０．０００４０モル）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液を０℃で滴下した。添加後、反応混合物を室温に加温した。４−クロロ−Ｎ−（１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ベンズアミド塩酸塩（０．１５ｇ、０．０００３８モル）およびＤＩＰＥＡ（０．１９ｍＬ、０．００１１モル）を添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応終了後、反応混合物に水を添加し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させて粗生成物を得、それをカラムで精製した。粗化合物を、メッシュサイズ６０〜１２０の中性シリカを用い、化合物を０．６％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出することによるカラム精製により精製し、４−クロロ−Ｎ−（１−（１−（２−シアノアセチル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ベンズアミド０．１３５ｇを得た。
【０２２４】
工程４
１０ｍＬバイアルに、Ｎ２雰囲気下で４−クロロ−Ｎ−（１−（１−（２−シアノアセチル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ベンズアミド（０．１ｇ、０．０００２３モル）を加えてエタノール（５ｍＬ）に溶解させた。酢酸ピペリジン（３．３Ｍ水溶液）（０．０２ｍＬ）およびイソブチルアルデヒド（０．０２ｍＬ、０．０００２３モル）を室温で添加し、反応混合物を２時間加熱還流した。反応混合物に水を添加し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させて粗生成物を得、それをカラムで精製した。粗化合物を、メッシュサイズ６０〜１２０の中性シリカを用い、化合物を７５％ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンで溶出することによるカラム精製により精製し、４−クロロ−Ｎ−（１−（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ベンズアミド０．０３５ｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４７６．３［Ｍ＋Ｈ］。
【０２２５】
実施例６
Ｎ−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−クロロベンズアミドの合成
【化４６】
2015526520.tif 000073
１０ｍＬバイアルに、Ｎ２雰囲気下で４−クロロ−Ｎ−（１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ベンズアミド塩酸塩（０．０７ｇ、０．０００１７モル）を加えてＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解させ、−３０℃に冷却した。塩化アクリロイル（５０％トルエン溶液）（０．０２９ｇ、０．０００１６モル）を−３０℃で滴下し、反応混合物を−３０℃で２０分間撹拌した。反応終了後、−３０℃で飽和ＮａＨＣＯ３溶液を滴下してｐＨを塩基性にし、反応混合物を室温に加温し、ＥｔＯＡで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させて粗生成物を得、それをカラムで精製した。粗化合物を、メッシュサイズ６０〜１２０の中性シリカを用い、化合物を２〜３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出することによるカラム精製により精製し、Ｎ−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−クロロベンズアミド０．０３７ｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４０９．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０２２６】
実施例７
Ｎ−（１−（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ニコチンアミドの合成
【化４７】
2015526520.tif 000074
工程１
５０ｍＬ一口丸底フラスコに、Ｎ２雰囲気下でニコチン酸（０．２８０ｇ、０．００２２７モル）を加えてＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）に溶解させた。ＥＤＣ−ＨＣｌ（０．５４５ｇ、０．００２８４モル）、ＨＯＢｔ（０．４３６ｇ、０．００１５４モル）およびＴＥＡ（０．７９ｍＬ、０．００３０モル）を室温で反応混合物に添加し、２０分間撹拌した。３−（２−イミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．６００ｇ、０．００１８２モル）のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）溶液を反応混合物に滴下し、室温で１６時間撹拌した。１６時間後、反応混合物に水を添加し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させて粗生成物を得、それを、メッシュサイズ６０〜１２０の中性シリカを用い、化合物を０．９％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出することによるカラム精製により精製し、３−（２−（ニコチンアミド）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル０．３ｇを得た。
【０２２７】
工程２
２５ｍＬ丸底フラスコに、Ｎ２雰囲気下で３−（２−（ニコチンアミド）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２７ｇ、０．０００６４モル）を加えて１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）に溶解させ、１０℃に冷却した。ＨＣｌの１，４−ジオキサン溶液（２０％溶液）（１０ｍＬ）を１０℃で滴下し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応終了後、溶媒を減圧蒸発させて粗化合物を得た。粗化合物をＣＨ２Ｃｌ２でトリチュレートし、Ｎ−（１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ニコチンアミド塩酸塩０．２４ｇを得た。
【０２２８】
工程３
２５ｍＬ丸底フラスコに、Ｎ２雰囲気下で２−シアノ酢酸（０．０３９ｇ、０．０００４６９モル）を加えてＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（０．０２ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却した。ＴＢＴＵ（０．１３１ｇ、０．０００４１モル）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液を０℃で滴下した。添加が終了した後、反応混合物を室温に到達させた。Ｎ−（１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ニコチンアミド塩酸塩（０．１４ｇ、０．０００３９１モル）およびＤＩＰＥＡ（０．２１ｍＬ、０．００１１７モル）を反応混合物に添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応終了後、反応混合物に水を添加し、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させて粗生成物を得、それをカラムで精製した。粗化合物を、メッシュサイズ６０〜１２０の中性シリカを用い、化合物を２〜３％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出することによるカラム精製を用いて精製し、Ｎ−（１−（１−（２−シアノアセチル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ニコチンアミド０．１ｇを得た。
【０２２９】
工程４
１０ｍＬバイアルに、Ｎ２雰囲気下でＮ−（１−（１−（２−シアノアセチル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ニコチンアミド（０．０９ｇ、０．０００２３モル）を加えてエタノール（５ｍＬ）に溶解させた。酢酸ピペリジン（３．３Ｍ水溶液）（０．０２ｍＬ）およびイソブチルアルデヒド（０．０６ｍＬ、０．０００６９モル）を室温で添加し、反応混合物を２時間加熱還流した。反応の終了は、移動相としてＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（９：１）を用いたＴＬＣで監視した。反応混合物に水を添加し、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させて粗生成物を得、それをカラムで精製した。粗化合物を、メッシュサイズ６０〜１２０の中性シリカを用い、化合物を２．５〜３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出することにるよカラム精製により精製し、Ｎ−（１−（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ニコチンアミド０．０３５ｇを得た（ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４４３［Ｍ＋Ｈ］。
【０２３０】
実施例８
Ｎ−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ニコチンアミドの合成
【化４８】
2015526520.tif 000075
１０ｍＬバイアルに、Ｎ２雰囲気下でＮ−（１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ニコチンアミド塩酸塩（０．０７ｇ、０．０００１９モル）を加えてＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解させ、−３０℃に冷却した。塩化アクリロイル（５０％トルエン溶液）（０．０１５ｇ、０．０００１７モル）を−３０℃で滴下し、反応混合物を−３０℃で２０分間撹拌した。３０分後、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を滴下してｐＨを塩基性にし、反応混合物をＥｔＯＡで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させて粗生成物を得た。このようにして得られた粗生成物をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解させた後、ＤＢＵ（０．１ｍｌ）を添加し、反応混合物を室温で９時間撹拌した。反応混合物を水で希釈してＥｔＯＡで抽出し、合わせた有機層を乾燥し、濃縮して、カラムで精製した。粗化合物を、メッシュサイズ６０〜１２０の中性シリカを用い、化合物を２〜３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出することによるカラム精製により精製し、Ｎ−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ニコチンアミド０．０２０ｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３７６［Ｍ＋Ｈ］。
【０２３１】
実施例９
Ｎ−（１−（（１−アクリロイルピロリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−クロロベンズアミドの合成
【化４９】
2015526520.tif 000076
工程１
５０ｍＬ一口丸底フラスコに、Ｎ２雰囲気下で１−フルオロ−２−ニトロベンゼン（２ｇ、０．０１４１モル）を加えてアセトニトリル（２０ｍＬ）に溶解させた。ＤＩＥＡ（７．３９ｍＬ、０．０４２５モル）を添加した後、２−（アミノメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．４ｇ、０．０１７０モル）を室温で添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。３２時間後、反応混合物に水を添加し、生成物をＥｔＯＡで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させて粗生成物を得、それを、メッシュサイズ６０〜１２０の中性シリカを用い、化合物を３〜５％ＥｔＯＡ／ヘキサンで溶出することによるカラムクロマトグラフィーにより精製し、２−（（２−ニトロフェニルアミノ）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル２．８ｇを得た。
【０２３２】
工程２
１００ｍＬ三口丸底フラスコ内で、Ｎ２雰囲気下で１０％Ｐｄ／Ｃ（０．３３ｇ、１０％ｗ／ｗ）のメタノール（３０ｍＬ）懸濁液に２−（（２−ニトロフェニルアミノ）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．３ｇ、０．０１０２モル）のメタノール（３０ｍＬ）溶液を添加した。反応混合物にＨ２ガスを室温で１．５時間パージした。反応終了後、反応混合物をセライトで濾過し、メタノールで洗浄し、濾液を濃縮して、２−（（２−アミノフェニルアミノ）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル２．８ｇを得た。
【０２３３】
工程３
１００ｍＬ丸底フラスコに、２−（（２−アミノフェニルアミノ）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．２ｇ、０．００７５５モル）を加えてエタノール（５０ｍＬ）に溶解させた。臭化シアン（０．９５９ｇ、０．００９０６モル）を室温で添加し、４時間撹拌した。反応終了後、溶媒を減圧蒸発させて粗化合物を得、この粗製物に水を添加した後、４０％ＮａＯＨ溶液を添加することにより反応物のｐＨを塩基性に調節し、生成物をＥｔＯＡで抽出した。有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させて、２−（（２−イミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル２．２ｇを得た。
【０２３４】
工程４
３５ｍＬの封管に、４−クロロ安息香酸（０．５ｇ、０．００３１モル）を加えてＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解させ、ＥＤＣ−ＨＣｌ（０．７１ｇ、０．００３７２モル）、ＨＯＢＴ．Ｈ２Ｏ（０．５７１ｇ、０．００３７２モル）、２−（（２−イミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．１１ｇ、０．００３５モル）およびＴＥＡ（１．２９ｍＬ、０．００９３モル）を反応混合物に室温で添加して、反応混合物を３時間撹拌した。反応混合物に水を添加し、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させて粗生成物を得、それを、メッシュサイズ６０〜１２０の中性シリカを用い、化合物を２０〜２５％ＥｔＯＡ／ヘキサンで溶出することによるカラ
ム精製により精製し、２−（（２−（４−クロロベンズアミド）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル０．４３４ｇを得た。
【０２３５】
工程５
２５ｍＬ丸底フラスコに、２−（（２−（４−クロロベンズアミド）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．４１ｇ、０．０００９０モル）を加えてＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に溶解させ、０〜５℃に冷却した。ＴＦＡ（８．２ｍＬ）を滴下し、添加後、反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応終了後、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で中和し、合わせた有機層を水で洗浄し、最後にＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧蒸発して、４−クロロ−Ｎ−（１−（ピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ベンズアミド０．３ｇを得た。
【０２３６】
工程６
１０ｍＬバイアルに、Ｎ２雰囲気下で４−クロロ−Ｎ−（１−（ピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ベンズアミド（０．３ｇ、０．０００２８モル）を加えてＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解させ、−５０℃に冷却した。塩化アクリロイル（５０％トルエン溶液）（０．０６ｍＬ、０．０００３１モル）を−５０℃で滴下し、反応混合物を−５０℃で１５分間、その後室温で１時間撹拌した。反応終了後、これに４０％ＮａＯＨ溶液を滴下してｐＨを塩基性にし、反応混合物をＥｔＯＡで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させて粗生成物を得、それを５０％ＥｔＯＡ／ヘキサン中での分取ＴＬＣにより精製し、Ｎ−（１−（（１−アクリロイルピロリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−クロロベンズアミド０．０３０ｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４０９［Ｍ＋Ｈ］。
【０２３７】
実施例１０
４−クロロ−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ベンズアミドの合成
【化５０】
2015526520.tif 000077
工程１
３５ｍＬの封管に、２−シアノ酢酸（０．０５２ｇ、０．００６２モル）を加えてＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶解させ、ＥＤＣ−ＨＣｌ（０．１２７ｇ、０．０００６７モル）、ＨＯＢＴ．Ｈ２Ｏ（０．１２７ｇ、０．０００６７モル）、４−クロロ−Ｎ−（１−（ピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ベンズアミド（０．２ｇ、０．０００５６モル）およびＴＥＡ（０．２３ｍＬ、０．００１６８モル）を反応混合物に室温で添加し、室温で３時間撹拌した。反応終了後、反応混合物に水を添加し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させて粗生成物を得、それを、２０〜２５％ＥｔＯＡ／ヘキサンで溶出することによるカラムクロマトグラフィーを用いたカラム精製により精製し、４−クロロ−Ｎ−（１−（（１−
（２−シアノアセチル）ピロリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ベンズアミド０．１４ｇを得た。
【０２３８】
工程２
１０ｍＬバイアルに、４−クロロ−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノアセチル）ピロリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ベンズアミド（０．１４ｇ、０．０００３３モル）を加えてエタノール（５ｍＬ）に溶解させた。酢酸ピペリジン（３．３Ｍ水溶液）（１ｍＬ）およびイソブチルアルデヒド（０．０７４ｍＬ、０．０００８２モル）を室温で添加し、反応混合物を６時間加熱還流した。反応終了後、反応混合物に水を添加し、ＥｔＯＡで抽出した。合わせた有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させて粗生成物を得た。粗化合物を５０％ＥｔＯＡ／ヘキサン中での分取ＴＬＣにより精製し、４−クロロ−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ベンズアミド０．０１６ｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３７６［Ｍ＋Ｈ］。
【０２３９】
実施例１１
Ｎ−（１−（（１−アクリロイルピロリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ニコチンアミドの合成
【化５１】
2015526520.tif 000078
工程１
３５ｍＬの封管に、ニコチン酸（０．４ｇ、０．００３２モル）を加えてＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶解させ、ＥＤＣ−ＨＣｌ（０．７２ｇ、０．００３８モル）、ＨＯＢＴ．Ｈ２Ｏ（０．５８ｇ、０．００３８モル）、２−（（２−イミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０１２ｇ、０．００３２モル）およびＴＥＡ（１．３ｍｌ、０．００９６モル）を反応混合物に室温で添加し、室温で５時間撹拌した。反応の終了は、移動相としてＥｔＯＡ：ヘキサン（７：３）を用いたＴＬＣで監視した。反応終了後、反応混合物に水を添加し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、最後にＮａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させて粗生成物を得、それをカラムで精製した。粗化合物を、メッシュサイズ６０〜１２０の中性シリカを用い、化合物を５〜１０％ＥｔＯＡ／ヘキサンで溶出することによるカラム精製により精製し、２−（（２−（ニコチンアミド）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル０．４ｇを得た。
【０２４０】
工程２
２５ｍＬ丸底フラスコに、２−（（２−（ニコチンアミド）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．４ｇ、０．０００９４モル）を加えてＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）に溶解させ、０〜５℃に冷却した。ＴＦＡ（８ｍＬ）を０〜５℃で滴下し、反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応終了後、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で中和し、合わせた有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧蒸発させて、Ｎ−（１−（ピロリジ
ン−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ニコチンアミド０．２２ｇを得た。
【０２４１】
工程３
１０ｍＬバイアルに、Ｎ２雰囲気下でＮ−（１−（ピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ニコチンアミド（０．１ｇ、０．０００３１モル）を加えてＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解させ、−５０℃に冷却した。塩化アクリロイル（５０％トルエン溶液）（０．０６ｍＬ、０．０００３４モル）を−５０℃で滴下し、反応混合物を−５０℃で１５分間、その後室温で１時間撹拌した。反応終了後、４０％ＮａＯＨ溶液を滴下してｐＨを塩基性にし、ＥｔＯＡで抽出した。合わせた有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させて粗生成物を得た。粗化合物を３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２中での分取ＴＬＣにより精製し、Ｎ−（１−（（１−アクリロイルピロリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ニコチンアミド０．０２３ｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３７６．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０２４２】
実施例１２
Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ニコチンアミドの合成
【化５２】
2015526520.tif 000079
工程１
３５ｍＬの封管に、２−シアノ酢酸（０．０５８ｇ、０．００６８モル）を加えてＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶解させ、ＥＤＣ−ＨＣｌ（０．１４ｇ、０．０００７４モル）、ＨＯＢＴ．Ｈ２Ｏ（０．１１３ｇ、０．０００７４モル）、Ｎ−（１−（ピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ニコチンアミド（０．２ｇ、０．０００６２モル）およびＴＥＡ（０．２５ｍＬ、０．００１８６モル）を反応混合物に室温で添加し、室温で１６時間撹拌した。反応終了後、反応混合物に水を添加し、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液、水、および飽和食塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させて粗生成物を得、それを、化合物を３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出することによるカラム精製により精製し、Ｎ−（１−（（１−（２−シアノアセチル）ピロリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ニコチンアミド０．０８ｇを得た。
【０２４３】
工程２
１０ｍＬバイアルに、Ｎ−（１−（（１−（２−シアノアセチル）ピロリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ニコチンアミド（０．０７５ｇ、０．０００１９モル）を加えてエタノール（２ｍＬ）に溶解させた。酢酸ピペリジン（３．３Ｍ水溶液）（０．２ｍＬ）およびイソブチルアルデヒド（０．０４３ｍＬ、０．０００４８モル）を室温で添加し、反応混合物を２時間加熱還流した。反応終了後、反応混合物に水を添加し、ＥｔＯＡで抽出した。合わせた有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させて粗生成物を得、それを３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２中での分取ＴＬＣにより精製し、Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−
２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ニコチンアミド０．０３ｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４４３．３［Ｍ＋Ｈ］。
【０２４４】
実施例１３
（Ｓ）−Ｎ−（１−（１−アクリロイルピペリジン−４−イル）−５−（（３，３−ジメチルブタン−２−イルアミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−クロロベンズアミドの合成
【化５３】
2015526520.tif 000080
工程１
１００ｍＬ三口丸底フラスコに、４−フルオロ−３−ニトロベンズアルデヒド（２．０ｇ、０．０１１８モル）を加えてアセトニトリル（２５ｍＬ）に溶解させ、ＤＩＰＥＡ（６．１ｍＬ、０．０３５４モル）を室温で滴下した。添加終了後、反応物を同じ温度で１５分間撹拌した後、４−アミノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．５ｇ、０．０１７７モル）を１５分間かけてをゆっくり添加した。添加終了後、反応混合物を１６時間撹拌した。反応終了後、アセトニトリルを留去し、残渣に水を添加し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して粗生成物を得、それを、化合物を２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出することによるカラム精製を用いて精製し、４−（４−ホルミル−２−ニトロフェニルアミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル２．６２ｇを得た。
【０２４５】
工程２
１００ｍＬ三口丸底フラスコ内で、Ｎ２雰囲気下、４−（４−ホルミル−２−ニトロフェニルアミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．２５ｇ、０．００９３２モル）、（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−アミン（１．２７ｍＬ、０．００９３２モル）を１，２−ジクロロエタン（５０ｍＬ）に添加した後、氷酢酸５滴を添加した。反応混合物を同じ温度で１５分間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．９６ｇ、０．０１３９８モル）をゆっくり添加した。反応混合物を６時間撹拌した。反応終了後、反応を２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３溶液で停止させ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、４−（４−（（３，３−ジメチルブタン−２−イルアミノ）メチル）−２−ニトロフェニルアミノ）ピペリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４．０ｇを得た。
【０２４６】
工程３
１００ｍＬ三口丸底フラスコ内で、４−（４−（（３，３−ジメチルブタン−２−イルアミノ）メチル）−２−ニトロフェニルアミノ）ピペリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４．０ｇ、０．００９３２モル）をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に添加した後、ピリジン（０．９ｍＬ、０．０１１１８モル）を添加し、反応混合物を０℃に冷却した。無水トリフルオロ酢酸（１．９５ｍＬ、０．０１３９７モル）を反応混合物に０℃で滴下した。添加終了後、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を２Ｍ  ＮａＨＣＯ３溶液で反応停止させ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を
Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、４−（４−（（Ｎ−（３，３−ジメチルブタン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド）メチル）−２−ニトロフェニルアミノ）ピペリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４．０ｇを得た。
【０２４７】
工程４
１００ｍＬ水素化オートクレーブ内で、１０％乾燥Ｐｄ／Ｃ（０．４ｇ、１０％ｗ／ｗ）のメタノール（５０ｍＬ）懸濁液に４−（４−（（Ｎ−（３，３−ジメチルブタン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド）メチル）−２−ニトロフェニルアミノ）ピペリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３．０ｇ、０．００２８２モル）を添加し、オートクレーブを気密に閉じた。反応混合物を窒素雰囲気下で２回フラッシュした。Ｈ２ガスを５０ｐｓｉの圧力でオートクレーブに圧入し、反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応終了後、反応混合物をセライトで濾過し、メタノールで洗浄し、濾液を濃縮して、４−（２−アミノ−４−（（Ｎ−（３，３−ジメチルブタン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド）メチル）フェニルアミノ）ピペリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３．０ｇを得、それをさらに精製することなく次の工程に使用した。
【０２４８】
工程５
１００ｍＬ丸底フラスコに、４−（２−アミノ−４−（（Ｎ−（３，３−ジメチルブタン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド）メチル）フェニルアミノ）ピペリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３．０ｇ、０．００５９９モル）を加えてエタノール（２５ｍＬ）に溶解させた。臭化シアン（０．７６ｇ、０．００７１９モル）を室温で添加し、反応物を３時間撹拌した。反応終了後、エタノールを留去し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を添加してｐＨを塩基性に調節し、反応混合物を１時間撹拌し、濾過した。濾液を水で洗浄し、乾燥して、４−（５−（（Ｎ−（３，３−ジメチルブタン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド）メチル）−２−イミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３．０５ｇを得、それをさらに精製することなく次の工程に使用した。
【０２４９】
工程６
５０ｍＬ一口丸底フラスコに、Ｎ２雰囲気下で４−クロロ安息香酸（１．２５ｇ、０．００７９９モル）を加えてＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に溶解させた。ＥＤＣ．ＨＣｌ（１．９１ｇ、０．００９９８モル）、ＨＯＢｔ（１．５２ｇ、０．０１０モル）およびＴＥＡ（２．８ｍＬ、０．０１９９７モル）を反応混合物に室温で添加し、２０分間撹拌した。４−（５−（（Ｎ−（３，３−ジメチルブタン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド）メチル）−２−イミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３．５ｇ、０．００６６モル）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）溶液を反応混合物に滴下し、反応混合物を室温で９時間撹拌した。反応終了後、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を反応混合物に添加し、水層をＥｔＯＡで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させて粗生成物を得、それを、化合物を１０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出することによるカラム精製を用いて精製し、４−（２−（４−クロロベンズアミド）−５−（（Ｎ−（３，３−ジメチルブタン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３．０ｇを得た。
【０２５０】
工程７
２５ｍＬ丸底フラスコに、Ｎ２雰囲気下で４−（２−（４−クロロベンズアミド）−５−（（Ｎ−（３，３−ジメチルブタン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトア
ミド）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２．０ｇ、０．００３０１モル）を加えて１０℃に冷却した。ＨＣｌの２０％１，４−ジオキサン溶液（１０ｍＬ）を滴下し、反応混合物を室温で６時間撹拌した。反応終了後、溶媒を減圧蒸発させて粗化合物を得た。粗化合物をアセトンでトリチュレートし、（Ｓ）−４−クロロ−Ｎ−（５−（（Ｎ−（３，３−ジメチルブタン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド）メチル）−１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ベンズアミド１．５ｇを得た。
【０２５１】
工程８
５０ｍＬ一口丸底フラスコ内で、（Ｓ）−４−クロロ−Ｎ−（５−（（Ｎ−（３，３−ジメチルブタン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド）メチル）−１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ベンズアミド（０．５ｇ、０．０００８８モル）をＴＨＦ（５ｍＬ）に添加し、反応混合物を−３０℃に冷却した。塩化アクロロイル（５０％トルエン溶液）（０．１４４ｇ、０．０００７９モル）を−３０℃で反応混合物に滴下した。添加終了後、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応終了後、反応混合物を２Ｍ  ＮａＨＣＯ３溶液で反応停止させ、ＥｔＯＡで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解させ、ＤＢＵ（０．３ｍＬ）をそれに添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応終了後、水を添加し、水層をＥｔＯＡで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させて、（Ｓ）−Ｎ−（１−（１−アクリロイルピペリジン−４−イル）−５−（（Ｎ−（３，３−ジメチルブタン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−クロロベンズアミド０．５ｇを得た。
【０２５２】
工程９
２５ｍＬ丸底フラスコに、Ｎ２雰囲気下で（Ｓ）−Ｎ−（１−（１−アクリロイルピペリジン−４−イル）−５−（（Ｎ−（３，３−ジメチルブタン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−クロロベンズアミド（０．３２５ｇ、０．０００５２モル）をエタノール（４ｍＬ）に溶解して添加し、０℃に冷却した。ＮａＢＨ４（０．０７９ｇ、０．００２１０モル）を０℃で添加し、反応混合物を室温で６時間撹拌した。反応終了後、溶媒を減圧蒸発させて粗化合物を得た。粗化合物をｎ−ペンタン（１０ｍｌ）でトリチュレートして粗生成物４００ｍｇを得、それをさらに精製するために分取ＨＰＬＣを行い、（Ｓ）−Ｎ−（１−（１−アクリロイルピペリジン−４−イル）−５−（（３，３−ジメチルブタン−２−イルアミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−クロロベンズアミド１５ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５２２［Ｍ＋Ｈ］。
【０２５３】
中間体７
４−クロロ−Ｎ−（５−（（Ｎ−（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド）メチル）−１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ベンズアミドの合成
【化５４】
2015526520.tif 000081
中間体７は、４−アミノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに３−アミノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを使用すること以外、実施例１３の工程１〜７に従うことにより製造した。
【０２５４】
実施例１４
４−クロロ−Ｎ−（１−（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）−５−（（Ｎ−（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ベンズアミドの合成
【化５５】
2015526520.tif 000082
工程１
１０ｍＬの封管に、４−クロロ−Ｎ−（５−（（Ｎ−（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド）メチル）−１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ベンズアミド（０．０５ｇ、０．０８８６ｍｍｏｌ）および２−シアノ酢酸（０．０１１ｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）を加えてＤＣＭ（１．０ｍＬ）に溶解させた。ＥＤＣ．ＨＣｌ（０．０２ｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．０１４ｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．０２６ｇ、０．２６５ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、室温で添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応終了後、反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗生成物を得、それを、１０〜２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出することによるカラム精製を用いて精製し、４−クロロ−Ｎ−（１−（１−（２−シアノアセチル）ピペリジン−３−イル）−５−（（Ｎ−（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ベンズアミド３０ｍｇを得た。
【０２５５】
工程２
１０ｍＬの封管に、４−クロロ−Ｎ−（１−（１−（２−シアノアセチル）ピペリジン−３−イル）−５−（（Ｎ−（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ベンズアミド（１８０ｍｇ、０．２８５ミリモル）、イソブタルアルデヒド（６１．７ｍｇ、０．８５５ミリモル）、酢酸ピペリジンの３．３Ｍ水溶液（０．２５９ｍＬ、０．８５５ミリモル）およびエタノール（５ｍＬ）を添加した。封管内で反応混合物を８０℃で２時間加熱した。反応終了後、反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、化合物を０．５〜１．０％メタノール／クロロホルムで溶出することによるカラム精製を用いて精製し、４−クロロ−Ｎ−（１−（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）−５−（（Ｎ−（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ベンズアミド３０ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：６８５［Ｍ＋Ｈ］。
【０２５６】
実施例１５
Ｎ−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−５−（（Ｎ−（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−クロロベンズアミドの合成
【化５６】
2015526520.tif 000083
２５ｍＬ一口丸底フラスコに、４−クロロ−Ｎ−（５−（（Ｎ−（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド）メチル）−１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ベンズアミド（０．２５０ｇ、０．０００４４３ｍｏｌ）を加えてＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解させた後、塩化アクリロイル（５０％トルエン溶液）（０．０６０ｇ、０．０００６６４ｍｏｌ）を−３０℃で滴下し、反応混合物を同じ温度で３０分間、０℃で１．５時間撹拌した。反応終了後、反応物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で反応停止させ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗生成物を得、それを、化合物を２５〜３５％酢酸エチル／ヘキサンで溶出することによるカラム精製を用いて精製し、Ｎ−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−５−（（Ｎ−（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−クロロベンズアミド１３０ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：６８５［Ｍ＋Ｈ］。
【０２５７】
中間体８
３−（５−（（（ベンジルオキシカルボニル）（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）−２−イミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
【化５７】
2015526520.tif 000084
工程１
一口丸底フラスコに、４−フルオロ−３−ニトロベンズアルデヒド（８．５ｇ、０．０５０２モル）およびＤＩＰＥＡ（２５．８ｍＬ、０．１５０７モル）のアセトニトリル（８５ｍＬ）溶液を添加した後、３−アミノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５ｇ、０．０７５３モル）を室温で添加し、反応混合物を室温で２０時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して粗生成物を得、それを、粗生成物を２５％酢酸エチル／ヘキサンで溶出することによるカラム精製を用いて精製し、３−（４−ホルミル−２−ニトロフェニルアミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル１３．５ｇを得た。
【０２５８】
工程２
５００ｍＬ三口丸底フラスコに、窒素雰囲気下、室温で３−（４−ホルミル−２−ニトロフェニルアミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３．５ｇ、０．０３８６モル）および（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−アミン（３．９ｇ、０．０３８６モル）の二塩化エチレン（２０８ｍＬ）溶液を添加した。１０分後、反応混合物を室温で撹拌し、氷酢酸（０．１ｍｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．０５７９モル）を反応混合物に添加し、室温で６時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して３−（４−（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イルアミノ）メチル）−２−ニトロフェニルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート１８ｇを得た。
【０２５９】
工程３
２５０ｍＬ三口丸底フラスコに、３−（４−（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イルアミノ）メチル）−２−ニトロフェニルアミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．８ｇ、０．００８７モル）、ＮａＯＨ（０．７７ｇ、０．０１９２モル）の水（３８ｍＬ）溶液を添加し、０℃〜５℃に冷却した。クロロギ酸ベンジル（１．８８ｍＬ、０．０１３１モル）を反応混合物に同じ温度で滴下した後、室温に加温した。ジオキサン（１５ｍＬ）を反応混合物に添加し、室温で４時間撹拌した。反応終了後、反応混合物をｐＨ＝３〜４になるまで希ＨＣｌで酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗生成物を得、それを、化合物を５〜１０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出することによるカラム精製を用いて精製し、３−（４−（（（ベンジルオキシカルボニル）（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）−２−ニトロフェニルアミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル４．０ｇを得た。
【０２６０】
工程４
２５０ｍＬ一口丸底フラスコに、３−（４−（（（ベンジルオキシカルボニル）（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）−２−ニトロフェニルアミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４ｇ、０．００７０モル）のメタノール（８０ｍＬ）溶液および飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（８０ｍＬ）を室温で添加した後；Ｚｎ粉末（４ｇ）を少量ずつ添加した。反応混合物を６０℃で２時間加熱した。反応終了後、メタノールを減圧蒸発させ、反応混合物を濾過してＺｎを除去した。濾液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、３−（２−アミノ−４−（（（ベンジルオキシカルボニル）（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）フェニルアミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル２．８ｇを得た。
【０２６１】
工程５
２５０ｍＬ三口丸底フラスコに、３−（２−アミノ−４−（（（ベンジルオキシカルボニル）（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）フェニルアミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．８ｇ、０．００５２モル）およびエタノール（５６ｍＬ）を添加した後、臭化シアン（０．６６ｇ、０．００６２モル）を室温で少量ずつ添加し、２時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を減圧濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で希釈した後、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、３−（５−（（（ベンジルオキシカルボニル）（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）−２−イミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル２．５ｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５６４．６［Ｍ＋Ｈ］。
【０２６２】
中間体９
（２−（４−クロロベンズアミド）−１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ
］イミダゾール−５−イル）メチル（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）カルバミン酸ベンジルの合成
【化５８】
2015526520.tif 000085
工程１
１００ｍＬ三口丸底フラスコに、室温で４−クロロ安息香酸（０．８３２ｇ、０．００５３モル）、ＥＤＣＩ（１．２７５ｇ、０．００６６モル）、ＨＯＢＴ−Ｈ２Ｏ（１．０１８ｇ、０．００６６モル）およびＴＥＡ（１．３４ｍＬ、０．０１３３モル）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）溶液を添加し、１０分間撹拌した。３−（５−（（（ベンジルオキシカルボニル）（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）−２−イミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．５ｇ、０．００４４モル）を添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で希釈し、化合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して粗生成物を得、それを、化合物を１０〜１５％酢酸エチル／ヘキサンで溶出することによるカラム精製を用いて精製し、３−（５−（（（ベンジルオキシカルボニル）（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）−２−（４−クロロベンズアミド）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル２．０ｇを得た。
【０２６３】
工程２
１００ｍＬ三口丸底フラスコに、３−（５−（（（ベンジルオキシカルボニル）（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）−２−（４−クロロベンズアミド）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２ｇ、０．００２８モル）およびＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）を添加した後、ＴＦＡ（５ｍＬ）を０℃で滴下した。反応混合物を室温に加温し、２時間撹拌した。反応の終了は、移動相としてクロロホルム：メタノール（９：１）を用いたＴＬＣにより監視した。終了後、反応混合物を減圧濃縮し、トルエンと共沸し、ペンタンでトリチュレートして固体生成物を得、それを減圧乾燥して、（２−（４−クロロベンズアミド）−１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メチル（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）カルバミン酸ベンジルをＴＦＡ塩として２．０ｇ得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：６０２．７［Ｍ＋Ｈ］。
【０２６４】
中間体１０
２−エトキシ−２−メチルプロパナールの合成
【化５９】
2015526520.tif 000086
工程１
５００ｍＬ三口丸底フラスコ内で、２−ブロモ−２−メチルプロピオン酸（４０ｇ、２３９．５ミリモル）をエタノール（３２０ｍＬ）に溶解し、０〜５℃に冷却した後、ＤＩ
ＰＥＡ（８７．４ｍＬ、５０２．９ミリモル）を０〜５℃で滴下し、反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を４０℃に１６時間加温した。１６時間後、反応混合物を室温に冷却し、エタノールを減圧留去すると、濃厚な白色スラリーが残った。ジエチルエーテルと水をスラリーに添加し、０℃に冷却した。混合物を１０％ＨＣｌ（５０ｍＬ）で酸性にし、有機層を分離して飽和食塩水で洗浄した。有機相に１０％ＮａＨＳＯ３水溶液を添加し、混合物を室温で６時間撹拌した。二相混合物を１０％ＨＣｌ（５０ｍＬ）でｐＨ１．０±０．５の酸性にした。有機相を飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、２−エトキシ−２−メチルプロピオン酸３０ｇを得た。生成物である２−エトキシ−２−メチルプロピオン酸を、さらに精製することなく、次の工程に進めた。
【０２６５】
工程２
５００ｍＬ三口丸底フラスコ内で、２−エトキシ−２−メチルプロピオン酸（３０ｇ、２２７．２ミリモル）をエタノール（３００ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した後、塩化チオニル（４９．７ｍＬ、６８１．８ミリモル）を０℃で滴下した。反応混合物を８０℃で３時間還流した。反応終了後、塩化チオニルとエタノールを減圧蒸発させ、残渣を０℃に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で塩基性にしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、２−エトキシ−２−メチルプロピオン酸エチル３２ｇを得た。
【０２６６】
工程３
５００ｍＬ三口丸底フラスコ内で、２−エトキシ−２−メチルプロピオン酸エチル（１６ｇ、１００ミリモル）を無水ＴＨＦ（１３３ｍＬ）に溶解し、０〜−１０℃に冷却した後、ＬｉＡｌＨ４の１Ｍ  ＴＨＦ溶液（１００ｍＬ、１００ミリモル）を０〜−１０℃で滴下し、反応混合物を０℃で３時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で反応停止させ、ブフナー漏斗で濾過し、コロイド状沈殿物を除去した。濾液を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、２−エトキシ−２−メチルプロパン−１−オール９ｇを得た。
【０２６７】
工程４
１００ｍＬ一口丸底フラスコ内で、２−エトキシ−２−メチルプロパン−１−オール（９ｇ、７６．２ミリモル）を無水ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に溶解し、１０℃に冷却した。クロロクロム酸ピリジニウムを反応混合物に１０℃で少量ずつ添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の終了は、移動相として未希釈のＣＨ２Ｃｌ２を用いたＴＬＣにより監視した。反応終了後、反応混合物を精製するためにカラムに直接注入し、化合物を未希釈のＣＨ２Ｃｌ２で溶出した。溶媒を５０℃で蒸留し、２−エトキシ−２−メチルプロパナール５ｇを得た。
【０２６８】
中間体１１
２−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロパナールの合成
【化６０】
2015526520.tif 000087
２５０ｍＬ三口丸底フラスコに、ＤＭＳＯ（１０．２７ｍＬ、１４３．３ミリモル）およびＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）を加えて−７８℃に冷却した。塩化オキサリル（８．７７ｍＬ、１０２．２ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（３５ｍＬ）溶液を−７８℃で滴下した。反応混合物を同じ温度で３０分間撹拌し、２−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロパン−１−オール（４ｇ、３４．１ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）溶液を、温度を−７
８℃に維持することにより滴下し、同じ温度で２０分間さらに撹拌した。ＴＥＡ（３２．６ｍＬ、２３２．６ミリモル）を−７８℃で滴下し、同じ温度で４０分間撹拌した後、室温で１０分間撹拌した。反応終了後、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で中和した。有機層を飽和食塩水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、３０℃での下方蒸留（ｄｏｗｎｗａｒｄ  ｄｉｓｔｉｌｌａｔｉｏｎ）を用いて過剰な溶媒を留去し、粗生成物を得た。粗化合物を、化合物をＣＨ２Ｃｌ２で溶出することによるカラム精製を用いて精製し、２−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロパナール１ｇを得た。
【０２６９】
実施例１６
４−クロロ−Ｎ−（１−（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）−５−（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イルアミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ベンズアミドの合成
【化６１】
2015526520.tif 000088
工程１
５０ｍＬ一口丸底フラスコに、窒素雰囲気下、０℃で（２−（４−クロロベンズアミド）−１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メチル（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）カルバミン酸ベンジルＴＦＡ塩（０．５ｇ、０．７１５０ミリモル）、２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エン酸（０．２９８ｇ、２．１４５０ミリモル）およびＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）を添加した後；ＰｙＢｒＯＰ（０．３６６ｇ、０．７８６０ミリモル）およびＴＥＡ（０．３ｍＬ）を添加し、同じ温度で１５分間撹拌した。反応終了後、反応混合物を、化合物を２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出することによるカラム精製を用いて精製し、（２−（４−クロロベンズアミド）−１−（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メチル（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）カルバミン酸ベンジル０．１９ｇを得た。
【０２７０】
工程２
５０ｍＬ一口丸底フラスコに、（２−（４−クロロベンズアミド）−１−（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メチル（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）カルバミン酸ベンジル（０．１９ｇ、０．２６２６ミリモル）および酢酸（１．９ｍＬ）を添加し、０℃に冷却した後、ＨＢｒの３０％酢酸溶液（７．６ｍＬ）を滴下した。添加終了後、反応混合物を室温に加温し、１時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を５℃の飽和ＮａＨＣＯ３溶液でゆっくり希釈し（ｐＨ約７〜８）、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して粗生成物を得、それを分取ＨＰＬＣにより精製し、４−クロロ−Ｎ−（１−（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）−５−（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イルアミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ベンズアミド１６ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５８９．４［Ｍ＋Ｈ］。
【０２７１】
実施例１７
Ｎ−（１−（１−（４−アミノ−２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）−５−（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イルアミノ）メチル
）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−クロロベンズアミドの合成
【化６２】
2015526520.tif 000089
工程１
５０ｍＬ三口丸底フラスコに、窒素雰囲気下で２−シアノ酢酸（０．０８ｇ、０．９４３９ミリモル）およびＨＡＴＵ（０．４５ｇ、１．１７９９ミリモル）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を添加し、室温で１０分間撹拌した。（２−（４−クロロベンズアミド）−１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メチル（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）カルバミン酸ベンジルＴＦＡ塩（０．５５ｇ、０．７８６６ミリモル）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を滴下した後、ＤＩＰＥＡ（０．５４ｍＬ、３．１４６４ミリモル）を室温で添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液、飽和食塩水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して、（２−（４−クロロベンズアミド）−１−（１−（２−シアノアセチル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メチル（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）カルバミン酸ベンジル０．３３ｇを得た。
【０２７２】
工程２
２０ｍＬ封管に、（２−（４−クロロベンズアミド）−１−（１−（２−シアノアセチル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メチル（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）カルバミン酸ベンジル（０．３３ｇ、０．４９３１ミリモル）、２−メチル−１−オキソプロパン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２８ｇ、１．４７３９ミリモル）およびピペリジン（０．１ｍＬ）の１，４−ジオキサン（８ｍＬ）溶液を添加した。反応混合物を１００℃で４時間加熱した。反応終了後、反応混合物を減圧濃縮し、粗化合物を、化合物を２５％酢酸エチル／ヘキサンで溶出することによるカラム精製を用いて精製し、Ｎ−［［１−［１−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル］−３−ピペリジル］−２−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］ベンズイミダゾール−５−イル］メチル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１，２，２−トリメチルプロピル］カルバミン酸ベンジル０．２５ｇを得た。
【０２７３】
工程３
５０ｍＬ一口丸底フラスコに、Ｎ−Ｂｏｃで保護した（１−（１−（４−アミノ−２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）−２−（４−クロロベンズアミド）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メチル（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）カルバミン酸ベンジル（０．２５ｇ、０．２９８２ミリモル）の酢酸（２．５ｍＬ）溶液を添加し、混合物を０℃に冷却した。ＨＢｒの３０％酢酸溶液（１０ｍＬ）を滴下し、添加終了後、反応混合物を室温に加温し、１時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を５℃の飽和ＮａＨＣＯ３溶液でゆっくり希釈し（ｐＨ約７〜８）、生成物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して粗生成物を得、それを分取ＨＰＬＣにより精製し、Ｎ−（１−（１−（４−アミノ−２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）−５−（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イルアミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダ
ゾール−２−イル）−４−クロロベンズアミドをギ酸塩として１９ｍｇ得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：６０４．６［Ｍ＋Ｈ］。
【０２７４】
実施例１８
Ｎ−（１−（１−（４−メチルアミノ−２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）−５−（（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−クロロベンズアミドの合成
【化６３】
2015526520.tif 000090
工程１
２０ｍＬの封管に、（２−（４−クロロベンズアミド）−１−（１−（２−シアノアセチル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メチル（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）カルバミン酸ベンジル（０．６ｇ、０．８９６５ミリモル）、ｔｅｒｔ−ブチルメチル（２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）カルバメート（０．５４ｇ、２．６８９５ミリモル）およびピペリジン（０．１７ｍＬ）の１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）溶液を添加した。反応混合物を１００℃で２０時間加熱した。反応終了後、反応混合物を減圧濃縮し、化合物を２５％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するカラム精製を用いて精製し、Ｎ−［４−［３−［５−［［ベンジルオキシカルボニル−［（１Ｓ）−１，２，２−トリメチルプロピル］アミノ］メチル］−２−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］ベンズイミダゾール−１−イル］−１−ピペリジル］−３−シアノ−１，１−ジメチル−４−オキソブタ−２−エニル］−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル０．２ｇを得た。
【０２７５】
工程２
５０ｍＬ一口丸底フラスコに、Ｎ−［４−［３−［５−［［ベンジルオキシカルボニル−［（１Ｓ）−１，２，２−トリメチルプロピル］アミノ］メチル］−２−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］ベンズイミダゾール−１−イル］−１−ピペリジル］−３−シアノ−１，１−ジメチル−４−オキソブタ−２−エニル］−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２ｇ、０．２３４７ミリモル）の酢酸（２ｍＬ）溶液を添加し、０℃に冷却した後、ＨＢｒの３０％酢酸溶液（８ｍＬ）を滴下した。反応混合物を室温に加温し、１時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を５℃の飽和ＮａＨＣＯ３溶液でゆっくり希釈し（ｐＨ約７〜８）、化合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して粗生成物を得、それを分取ＨＰＬＣにより精製し、Ｎ−（１−（１−（４−メチルアミノ−２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）−５−（（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−クロロベンズアミドをギ酸塩として２５ｍｇ得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：６１９［Ｍ＋Ｈ］。
【０２７６】
実施例１９
４−クロロ−Ｎ−（１−（１−（２−シアノ−４−（ジメチルアミノ）−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジニル）−５−（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イルアミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ベンズアミドの合成
【化６４】
2015526520.tif 000091
４−クロロ−Ｎ−（１−（１−（２−シアノ−４−（ジメチルアミノ）−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）−５−（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イルアミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ベンズアミドのギ酸塩は、メチル（２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに２−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロパナールを使用すること以外、実施例１８と同じ手順を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：６３３［Ｍ＋Ｈ］。
【０２７７】
実施例２０
Ｎ−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−５−（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イルアミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−クロロベンズアミドの合成
【化６５】
2015526520.tif 000092
工程１
５０ｍＬ一口丸底フラスコ内で、窒素雰囲気下、−３０℃で、塩化アクロリルの５０％トルエン溶液（０．３ｍＬ、０．８５８ミリモル）を、（２−（４−クロロベンズアミド）−１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メチル（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）カルバミン酸ベンジルＴＦＡ塩（０．４ｇ、０．５７２０ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に滴下した。反応混合物を室温に加温し、１時間撹拌した。終了後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して粗生成物を得た。２５ｍＬ一口丸底フラスコに、粗生成物（０．５ｇ）および炭酸セシウム（０．５６ｇ、１．７１６２ミリモル）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を添加し、６０℃で１５分間加熱した。反応混合物を室温に冷却した後；水を添加し、生成物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して、（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−２−（４−クロロベンズアミド）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メチル（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）カルバミン酸ベンジル０．３ｇを得た。
【０２７８】
工程２
５０ｍＬ一口丸底フラスコに、（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−２−（４−クロロベンズアミド）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メチル（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）カルバミン酸ベンジル（０．３ｇ、０．４
５７１ミリモル）および酢酸（３ｍＬ）を添加し、混合物を０℃に冷却した。ＨＢｒの３０％酢酸（１２ｍＬ）溶液を滴下し、混合物を室温に加温して、１時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を５℃の飽和ＮａＨＣＯ３溶液でゆっくり希釈し（ｐＨ約７〜８）、化合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して粗生成物を得、それを分取ＨＰＬＣにより精製し、Ｎ−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−５−（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イルアミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−クロロベンズアミド３８ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５２２．５［Ｍ＋Ｈ］。
【０２７９】
中間体１２
２−（（５−（（（ベンジルオキシカルボニル）（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）−２−イミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
【化６６】
2015526520.tif 000093
工程１
２５０ｍＬ三口丸底フラスコ内で、４−フルオロ−３−ニトロベンズアルデヒド（７．０ｇ、０．０４１６モル）をアセトニトリル（１００ｍＬ）に溶解して添加した後、ＤＩＰＥＡ（２１．５ｍＬ、０．１２４８モル）を添加し、反応混合物を室温で１０分間撹拌した。２−（アミノメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２．５ｇ、０．０６２４モル）のアセトニトリル（１００ｍＬ）溶液を反応混合物に滴下し、室温で１６時間撹拌した。１６時間後、反応混合物を濃縮し、水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗生成物を得、それを、１０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するカラム精製を用いて精製し、２−（（４−ホルミル−２−ニトロフェニルアミノ）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル１４ｇを得た。
【０２８０】
工程２
窒素雰囲気下で５００ｍＬ三口丸底フラスコ内で、２−（（４−ホルミル−２−ニトロフェニルアミノ）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１４ｇ、０．０４００モル）および（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−アミン（４．０４ｇ、０．０４００モル）を１，２ジクロロエタン（３００ｍＬ）に溶解して添加し、混合物を室温で１０分間撹拌した。酢酸（１．２４ｍＬ、触媒量）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１２．７ｇ、０．０６０１モル）をそれぞれ反応混合物に添加し、反応混合物を室温で６時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液に注いだ後、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、２−（（４−（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イルアミノ）メチル）−２−ニトロフェニルアミノ）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル１７ｇを得た。
【０２８１】
工程３
５０ｍＬ三口丸底フラスコ内で、２−（（４−（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イルアミノ）メチル）−２−ニトロフェニルアミノ）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．０ｇ、０．００４６モル）、ＮａＯＨ（０．４０ｇ、０．０１０１モル）を１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）に溶解して添加
し、反応混合物を１０℃に冷却した。冷却した反応混合物にクロロギ酸ベンジル（０．９８ｍＬ、０．００６９モル）を滴下し、反応混合物を室温に加温した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌおよび飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、２−（（４−（（（ベンジルオキシカルボニル）（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）−２−ニトロフェニルアミノ）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル１．７ｇを得た。
【０２８２】
工程４
５０ｍＬ三口丸底フラスコ内で、２−（（４−（（（ベンジルオキシカルボニル）（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）−２−ニトロフェニルアミノ）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．７ｇ、０．００２９８モル）をメタノール（１７ｍＬ）に溶解して添加した後、亜鉛末（０．５ｇ、０．０１４９モル）および飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（８．５ｍＬ）を添加した。得られた混合物を５０℃で２時間加熱撹拌した。反応終了後、反応混合物をセライト床で濾過し、メタノールで洗浄し、濾液を濃縮して粗生成物を得た。水を添加し、生成物をＥｔＯＡで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗化合物を得、それを、カラム精製を用いて精製し、２−（（２−アミノ−４−（（（ベンジルオキシカルボニル）（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）フェニルアミノ）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル１．３ｇを得た。
【０２８３】
工程５
窒素雰囲気下で５０ｍＬ三口丸底フラスコ内で、２−（（２−アミノ−４−（（（ベンジルオキシカルボニル）（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）フェニルアミノ−メチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．３ｇ、０．００２４１モル）をエタノール（１３ｍＬ）に溶解して添加した後、臭化シアン（０．３０ｇ、０．００２８９モル）を室温で添加した。混合物を同じ温度で１６時間撹拌し、反応の終了は、移動相としてＣＨ２Ｃｌ２：メタノール（９：１）を用いたＴＬＣで監視した。反応終了後、反応混合物を減圧濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗生成物を得、それを、化合物を１．５〜２．０％メタノール／クロロホルムで溶出することによるカラム精製を用いて精製し、２−（（５−（（（ベンジルオキシカルボニル）（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）−２−イミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル１．２ｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５６４．７［Ｍ＋Ｈ］。
【０２８４】
実施例２１
４−クロロ−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イルアミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ベンズアミドの合成
【化６７】
2015526520.tif 000094
工程１
窒素雰囲気下で２５ｍＬ三口丸底フラスコ内で、４−クロロ安息香酸（０．３６６ｇ、０．００２３４モル）をＣＨ２Ｃｌ２（１２ｍＬ）に溶解して添加した後、ＥＤＣ．ＨＣｌ（０．４８５ｇ、０．００２５４モル）、ＨＯＢＴ．Ｈ２Ｏ（０．３８９ｇ、０．００２５４モル）およびＴＥＡ（０．８８ｍＬ、０．００６３６モル）を添加し、混合物を室温で１０分間撹拌した。２−（（５−（（（ベンジルオキシカルボニル）（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）−２−イミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．２ｇ、０．００２１２モル）を反応混合物に添加し、反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗生成物を得、それを、化合物を２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出することによるカラム精製を用いて精製し、２−（（５−（（（ベンジルオキシカルボニル）（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）−２−（４−クロロベンズアミド）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル１ｇを得た。
【０２８５】
工程２
５０ｍＬ丸底フラスコ内で、２−（（５−（（（ベンジルオキシカルボニル）（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）−２−（４−クロロベンズアミド）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１ｇ、０．００１４２モル）をＣＨ２Ｃｌ２に溶解して添加し、０℃に冷却した。ＴＦＡ（１１．１ｍＬ）を０℃でゆっくり添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応終了後、ＣＨ２Ｃｌ２を完全に減圧留去した後、ＴＨＦでストリッピングして粗残渣を得、それをジエチルエーテルでトリチュレートし、濾過して（２−（４−クロロベンズアミド）−１−（ピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メチル（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）カルバミン酸ベンジルをＴＦＡ塩として１ｇ得た。
【０２８６】
工程３
２５ｍＬ一口丸底フラスコ内で、窒素雰囲気下、０℃で（２−（４−クロロベンズアミド）−１−（ピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メチル（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）カルバミン酸ベンジルＴＦＡ塩（０．５５ｇ、０．０００９１モル）、２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エン酸（０．３８０ｇ、０．００２７４モル）をＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）に溶解して添加した後、ＰｙＢｒＯＰ（０．４６６ｇ、０．００１モル）およびＴＥＡ（０．６３ｍＬ、０．００４５モル）を添加し、反応混合物を同じ温度で１５分間撹拌した。反応終了後、反応混合物を、化合物を２５％酢酸エチル／ヘキサンで溶出することによるカラム精製を用いて精製し、（２−（４−クロロベンズアミド）−１−（（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール
−５−イル）メチル（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）カルバミン酸ベンジル０．２ｇを得た。
【０２８７】
工程４
５０ｍＬ丸底フラスコ内で、（２−（４−クロロベンズアミド）−１−（（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メチル（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）カルバミン酸ベンジル（０．１７ｇ、０．００００１３モル）を酢酸（３．４ｍＬ）に溶解して添加し、０℃に冷却した。ＨＢｒの３０％酢酸溶液（８．５ｍｌ）を滴下し、添加終了後、反応混合物を室温に加温し、３０分間撹拌した。反応終了後、反応混合物を５℃の６Ｎ  ＮａＯＨ溶液でゆっくり希釈し（ｐＨ約１１〜１２）、化合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して粗生成物を得、それを分取ＨＰＬＣにより精製し、４−クロロ−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イルアミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ベンズアミドをギ酸塩として２８ｍｇ得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５８９．７［Ｍ＋Ｈ］。
【０２８８】
実施例２２
４−クロロ−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−メチル−４−（メチルアミノ）ペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イルアミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ベンズアミドの合成
【化６８】
2015526520.tif 000095
工程１
１０ｍＬの封管に、（２−（４−クロロベンズアミド）−１−（（１−（２−シアノアセチル）ピロリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メチル（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）カルバミン酸ベンジル（０．５ｇ、０．０００７４７モル）、ｔｅｒｔ−ブチルメチル（２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）カルバメート（０．６ｇ、０．００２９８８モル）およびピペリジン（０．３６ｍＬ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）溶液を添加した。反応混合物を１００℃で２０時間加熱した。反応終了後、反応混合物を減圧濃縮し、２５％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するカラム精製を用いて精製し、Ｎ−［４−［２−［［５−［［ベンジルオキシカルボニル−［（１Ｓ）−１，２，２−トリメチルプロピル］アミノ］メチル］−２−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］ベンズイミダゾ−１−イル］メチル］ピロリジン−１−イル］−３−シアノ−１，１−ジメチル−４−オキソブタ−２−エニル］−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル０．２４ｇを得た。
【０２８９】
工程２
２５ｍＬ一口丸底フラスコに、Ｎ−［４−［２−［［５−［［ベンジルオキシカルボニル−［（１Ｓ）−１，２，２−トリメチルプロピル］アミノ］メチル］−２−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］ベンズイミダゾ−１−イル］メチル］ピロリジン−１−イル］−３−シアノ−１，１−ジメチル−４−オキソブタ−２−エニル］−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２４ｇ、０．０００２８モル）の１，４−ジオキサン（２．４ｍＬ）溶液を添加し、０℃に冷却した後、ＨＣｌのジオキサン溶液（５Ｎ）（２．４ｍＬ）を滴下し、次いで、それを室温に加温し、２時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を５℃の飽和ＮａＨＣＯ３溶液でゆっくり希釈し（ｐＨ約７〜８）、化合物をＥｔＯＡで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して（２−（４−クロロベンズアミド）−１−（（１−（２−シアノ−４−メチル−４−（メチルアミノ）ペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メチル（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）カルバミン酸ベンジル０．１４ｇを得た。
【０２９０】
工程３
２５ｍＬ一口丸底フラスコに、（１−（（１−（４−アミノ−２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−２−（４−クロロベンズアミド）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メチル（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）カルバミン酸ベンジル（０．１４ｇ、０．０００１８モル）の酢酸（１．４ｍＬ）溶液を添加し、０℃に冷却した後、ＨＢｒの３０％酢酸溶液（５．６ｍＬ）を滴下した。反応混合物を室温に加温し、１時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を５℃の飽和ＮａＨＣＯ３溶液でゆっくり希釈し（ｐＨ約７〜８）、化合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して粗生成物を得、それを、８％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２を用いたカラム精製により精製した後、ジエチルエーテルでトリチュレートし、４−クロロ−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−メチル−４−（メチルアミノ）ペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イルアミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ベンズアミド０．０２８ｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：６１９［Ｍ＋Ｈ］。
【０２９１】
実施例２３
４−クロロ−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ベンズアミドの合成
【化６９】
2015526520.tif 000096
工程１
１０ｍＬの封管に、ピロリジン（０．２２３ｇ、０．００３１３８モル）およびＴＭＳ−Ｃｌ（０．２２７ｇ、０．００２０９２モル）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液を添
加した後、ピバルアルデヒド（０．１３５ｇ、０．００１５６９モル）を添加し、反応混合物を室温で１０分間撹拌した。（２−（４−クロロベンズアミド）−１−（（１−（２−シアノアセチル）ピロリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メチル（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）カルバミン酸ベンジル（０．３５ｇ、０．０００５２３モル）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡで抽出し、合わせた有機層を減圧濃縮した。粗化合物を、２５％酢酸エチル／ヘキサンで溶出することによるカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、（２−（４−クロロベンズアミド）−１−（（１−（２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メチル（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）カルバミン酸ベンジル０．２ｇを得た。
【０２９２】
工程２
５０ｍＬ一口丸底フラスコに、（２−（４−クロロベンズアミド）−１−（（１−（２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メチル（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）カルバミン酸ベンジル（０．１９ｇ、０．０００２５７モル）の酢酸（１．９ｍＬ）溶液を添加し、０℃に冷却した後、ＨＢｒの３０％酢酸溶液（７．６ｍＬ）を滴下した。添加終了後、反応混合物を室温に加温し、１時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を５℃の飽和ＮａＨＣＯ３溶液でゆっくり希釈し（ｐＨ約７〜８）、化合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して粗生成物を得、それを、３〜５％メタノール／ＤＣＭを用いることによるカラムクロマトグラフィーにより精製し、４−クロロ−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ベンズアミド０．０３３ｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：６０３．５［Ｍ＋Ｈ］。
【０２９３】
実施例２４
Ｎ−（１−（（１−アクリロイルピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イルアミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−クロロベンズアミドの合成
【化７０】
2015526520.tif 000097
工程１
窒素雰囲気下で２５ｍＬ三口丸底フラスコ内で、上記のように製造した（２−（４−クロロベンズアミド）−１−（ピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メチル（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）カルバミン酸ベンジルＴＦＡ塩（０．４ｇ、０．０００７４７モル）をＴＨＦ（８ｍＬ）に溶解して添加し、混合物を−３０℃に冷却した。塩化アクリロイルの５０％トルエン溶液（０．１３ｍＬ、０．０００８２２モル）を添加した後、混合物を室温に加温し、２時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して固体を得、それをＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解した後、Ｃｓ２ＣＯ３（１．１１ｇ、０．００３４３モル）を添加し、５５℃で終夜撹拌した。カラム精製により、（１−（（１−アクリロイルピロリジン−２−イル）メチル
）−２−（４−クロロベンズアミド）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メチル（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）カルバミン酸ベンジル０．３５ｇを得た。
【０２９４】
工程２
ＨＢｒを用いて、実施例２１、工程４のように脱保護を行うと、Ｎ−（１−（（１−アクリロイルピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イルアミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−クロロベンズアミドがギ酸塩として得られた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５２３［Ｍ＋Ｈ］。
【０２９５】
実施例２５
Ｎ−（１−（（１−（４−アミノ−２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−クロロベンズアミドの合成
【化７１】
2015526520.tif 000098
工程１
１００ｍＬ丸底フラスコ内で、２−（（４−ホルミル−２−ニトロフェニルアミノ）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７．５ｇ、０．０２１４６モル）をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）に溶解して添加し、０℃に冷却した。ＴＦＡ（１２ｍＬ）を０℃でゆっくり添加し、反応混合物を室温で１．５時撹拌した。反応終了後、ＣＨ２Ｃｌ２を完全に減圧留去した後、ＴＨＦでストリッピングして粗残渣を得、それをジエチルエーテルでトリチュレートし、濾過して３−ニトロ−４−（ピロリジン−２−イルメチルアミノ）ベンズアルデヒドをＴＦＡ塩として７．５ｇ得、それを次の工程に使用した。
【０２９６】
工程２
窒素雰囲気下で１００ｍＬ三口丸底フラスコに、３−ニトロ−４−（ピロリジン−２−イルメチルアミノ）ベンズアルデヒドのＴＦＡ塩（７．５ｇ、０．０２０６６モル）、ピリジン（４．８９ｇ、０．００３０９モル）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）溶液を添加し、０℃に冷却した。冷却した反応混合物に無水トリフルオロ酢酸（６．５ｇ、０．０６１９モル）を滴下した後、それを室温に加温し、室温で１２時間撹拌した。反応終了後、溶媒を濃縮して粗生成物を得、それに水を添加し、得られた固体を濾過し、水とヘキサンで洗浄し、減圧乾燥して、３−ニトロ−４−（（１−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピロリジン−２−イル）メチルアミノ）ベンズアルデヒド６ｇを得た。
【０２９７】
工程３
窒素雰囲気下で５０ｍＬ三口丸底フラスコ内で、３−ニトロ−４−（（１−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピロリジン−２−イル）メチルアミノ）ベンズアルデヒド（６ｇ、０．０１７３モル）および（Ｓ）−３，３−ジメチルブチル−２−アミン（２．４
４ｍＬ、０．０１７３モル）を１，２−ジクロロエタン（３０ｍＬ）に溶解して添加し、室温で１０分間撹拌した。酢酸（０．５２ｍＬ、触媒量）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（５．５３ｇ、０．０２６０モル）をそれぞれ反応混合物に添加し、室温で６時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液に注いだ後、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、１−（２−（（４−（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イルアミノ）メチル）−２−ニトロフェニルアミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノン４．６ｇを得た。
【０２９８】
工程４
１００ｍＬ丸底フラスコに、１−（２−（（４−（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イルアミノ）メチル）−２−ニトロフェニルアミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノン（４．６ｇ、０．０１０６９モル）およびＴＥＡ（４．３ｍＬ）を加えてＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）に溶解させた。（Ｂｏｃ）２Ｏ（３．４９ｇ、０．０１６０４モル）を０℃で添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を水に注いだ後、ＥｔＯＡで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗生成物を得、それを、化合物を５％ＥｔＯＡ／ヘキサンで溶出することによるカラム精製を用いて精製し、（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル（３−ニトロ−４−（（１−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピロリジン−２−イル）メチルアミノ）ベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル１．８ｇを得た。
【０２９９】
工程５
５０ｍＬ三口丸底フラスコ内で、（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル（３−ニトロ−４−（（１−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピロリジン−２−イル）メチルアミノ）ベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．８ｇ、０．００３３モル）をメタノール（２０ｍＬ）に溶解して添加した後、湿潤１０％Ｐｄ／Ｃ（０．３６ｇ）を添加した。反応混合物をＨ２ガスのバルーン下で４時間撹拌した。反応終了後、反応混合物をセライト床で濾過し；メタノールで洗浄し、濾液を濃縮して、３−アミノ−４−（（１−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピロリジン−２−イル）メチルアミノ）ベンジル（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル１．５ｇを得た。
【０３００】
工程６
窒素雰囲気下で５０ｍＬ三口丸底フラスコ内で、３−アミノ−４−（（１−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピロリジン−２−イル）メチルアミノ）ベンジル（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．５ｇ、０．００３０モル）をエタノール（１５ｍＬ）に溶解して添加した後、臭化シアン（０．３８ｇ、０．００３６モル）を室温で添加し、同じ温度で４時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を減圧濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で希釈してＥｔＯＡで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗生成物を得、それを、化合物を１．５〜２．０％メタノール／クロロホルムで溶出することによるカラム精製を用いて精製し、（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル（（２−イミノ−１−（（１−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピロリジン−２−イル）メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル１．６ｇ（粗製物）を得た。
【０３０１】
工程７
窒素雰囲気下で１００ｍＬ三口丸底フラスコ内で、４−クロロ安息香酸（０．５７１ｇ、０．００３６５モル）をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）に溶解して添加した後、ＥＤＣ．ＨＣｌ（０．８７５ｇ、０．００４５６モル）、ＨＯＢｔ（０．６１６ｇ、０．００４５６モル）およびＴＥＡ（１．２８ｍＬ、０．００９１４モル）を添加し、室温で１０分間撹
拌した。（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル（（２−イミノ−１−（（１−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピロリジン−２−イル）メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．６ｇ、０．００３０４モル）を反応混合物に添加し、それを室温で４時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗生成物を得、それを、２０％ＥｔＯＡ／ヘキサンで溶出することによるカラム精製を用いて精製し、（２−（４−クロロベンズアミド）−１−（（１−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピロリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メチル（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル１．２８ｇを得た。
【０３０２】
工程８
５０ｍＬ一口丸底フラスコに、（２−（４−クロロベンズアミド）−１−（（１−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピロリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メチル（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０８ｇ、０．００１６２モル）のエタノール（１０ｍＬ）溶液を添加した後、ＮａＢＨ４（０．２４７ｇ、０．００６５０モル）を添加し、室温で１時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でゆっくり希釈し、生成物をＥｔＯＡで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して粗生成物を得、それを、ジエチルエーテルでトリチュレートすることにより精製し、（２−（４−クロロベンズアミド）−１−（ピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メチル（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル０．７ｇを得た。
【０３０３】
工程９
１００ｍＬ三口丸底フラスコに、窒素雰囲気下で２−シアノ酢酸（０．１４３ｇ、０．００１６９モル）およびＨＡＴＵ（０．８０２ｇ、０．００２１１モル）のＤＭＦ（８ｍＬ）溶液を添加し、室温で１０分間撹拌した。（２−（４−クロロベンズアミド）−１−（ピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メチル（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．８ｇ、０．００１４０モル）のＤＭＦ（７ｍＬ）溶液を滴下した後、ＤＩＰＥＡ（０．７１ｍＬ、０．００４２２モル）を室温で添加した。反応混合物を室温で２．５時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液、飽和食塩水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して粗化合物を得、それを、２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いてカラム精製し、（２−（４−クロロベンズアミド）−１−（（１−（２−シアノアセチル）ピロリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メチル（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル０．８５ｇを得た。
【０３０４】
工程１０
１０ｍＬの封管に、（２−（４−クロロベンズアミド）−１−（（１−（２−シアノアセチル）ピロリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メチル（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２２５ｇ、０．０００３５モル）、２−メチル−１−オキソプロパン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１９８ｇ、０．００１０６モル）およびピペリジン（０．０６ｇ）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）溶液を添加した。反応混合物を１１０℃で１時間加熱した。反応終了後、反応混合物を減圧濃縮し、粗生成物を、２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出することによるカラム精製を用いて精製し、Ｎ−［［１−［［１−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル］ピロリジン−２−イル］メチル］−２−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］ベン
ズイミダゾール−５−イル］メチル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１，２，２−トリメチルプロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル０．１２５ｇを得た。
【０３０５】
工程１１
５０ｍＬ一口丸底フラスコに、Ｎ−［［１−［［１−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル］ピロリジン−２−イル］メチル］−２−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］ベンズイミダゾール−５−イル］メチル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１，２，２−トリメチルプロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１２５ｇ、０．０００１５モル）のＣＨ２Ｃｌ２（４．５ｍＬ）溶液を添加し、０℃に冷却した後、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を滴下した。添加終了後、反応混合物を室温に加温し、２．５時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を５℃の飽和ＮａＨＣＯ３でゆっくり希釈し（ｐＨ約７〜８）、生成物をＥｔＯＡで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して粗生成物を得、それを、ジエチルエーテルでトリチュレートした後、再度水でトリチュレートすることにより精製し、減圧乾燥して、Ｎ−（１−（（１−（４−アミノ−２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イルアミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−クロロベンズアミド０．０３０ｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：６０５［Ｍ＋Ｈ］。
【０３０６】
実施例２６
４−クロロ−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−エトキシ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イルアミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ベンズアミドの合成
【化７２】
2015526520.tif 000099
工程１
１０ｍＬの封管に、ピロリジン（０．３９ｍＬ、０．００００４７２モル）およびＴＭＳ−Ｃｌ（０．４ｍＬ、０．００３１４モル）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液を添加した後、２−エトキシ−２−メチルプロパナール（０．２７４ｇ、０．０００２３６モル）を添加し、反応混合物を室温で１０分間撹拌した。（２−（４−クロロベンズアミド）−１−（（１−（２−シアノアセチル）ピロリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メチル（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５ｇ、０．０００７８７モル）を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡで抽出した。合わせた有機層を減圧濃縮した。粗生成物を、２５％ＥｔＯＡ／ヘキサンで溶出することによるカラム精製を用いて精製し、（２−（４−クロロベンズアミド）−１−（（１−（２−シアノ−４−エトキシ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メチル（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル０．２０９ｇを得た。
【０３０７】
工程２
１０ｍＬ一口丸底フラスコに、（２−（４−クロロベンズアミド）−１−（（１−（２
−シアノ−４−エトキシ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メチル（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２０９ｇ、０．０００２８モル）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）溶液を添加し、０℃に冷却した後、ＴＦＡ（１ｍＬ）を滴下した。添加終了後、反応混合物を室温に加温し、１時間撹拌した。反応混合物を５℃の飽和ＮａＨＣＯ３溶液でゆっくり希釈し（ｐＨ約７〜８）、生成物をＥｔＯＡで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して粗生成物を得、それを、３〜５％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２を用いることによるカラム精製により精製し、４−クロロ−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−エトキシ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イルアミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ベンズアミド０．０７０ｇ（収率３９．１％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：６３３［Ｍ＋Ｈ］。
【０３０８】
実施例２７
４−クロロ−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−（ジメチルアミノ）−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イルアミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ベンズアミドの合成
【化７３】
2015526520.tif 000100
工程１
１００ｍＬ三口丸底フラスコに、２−（（４−（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イルアミノ）メチル）−２−ニトロフェニルアミノ）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．０ｇ、０．００６９モル）を加えて水（１５ｍＬ）およびジオキサン（２５ｍＬ）に溶解させた後、Ｎａ２ＣＯ３（１．９８ｇ、０．０１８６モル）を添加した。反応混合物を０℃に冷却し、０℃でクロロギ酸アリルを滴下した。反応混合物を室温に加温し、室温で２４時間撹拌した。ジオキサンを減圧蒸発させて、反応混合物をＥｔＯＡで希釈し、水で洗浄した。有機物を乾燥し、濃縮して粗生成物を得、それを、化合物を３０％ＥｔＯＡ／ヘキサンで溶出することによるカラム精製を用いて精製し、２−（（４−（（（アリルオキシカルボニル）（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）−２−ニトロフェニルアミノ）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル１．９ｇを得た。
【０３０９】
工程２
２５０ｍＬ三口丸底フラスコに、２−（（４−（（（アリルオキシカルボニル）（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）−２−ニトロフェニルアミノ）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．９ｇ、０．００３６６モル）、Ｚｎ粉末（１．９ｇ、ｗ／ｗ）を加えてメタノール（４０ｍＬ）および飽和塩化アンモニウム溶液（４０ｍＬ）に溶解させ、５０℃で１時間加熱した。反応終了後、反応混合物を、綿栓で濾過し；減圧濃縮して粗生成物を得、それをＥｔＯＡで希釈し、水で洗浄し、乾燥し、濃縮して、２−（（４−（（（アリルオキシカルボニル）（（Ｓ）−３，３
−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）−２−アミノフェニルアミノ）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル１．７ｇ（不純物含有、精製することなくそのまま次の工程に使用した）を得た。
【０３１０】
工程３
窒素雰囲気下で５０ｍＬ三口丸底フラスコに、２−（（４−（（（アリルオキシカルボニル）（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）−２−アミノフェニルアミノ）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．７ｇ、０．００３４８モル）を加えてエタノール（１７ｍＬ）に溶解させた後、臭化シアン（０．４４５ｇ、０．００４１８モル）を室温で添加し、同じ温度で３時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を減圧濃縮し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、２−（（５−（（（アリルオキシカルボニル）（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）−２−イミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル２ｇ（不純物含有、精製することなくそのまま次の工程に使用した）を得た。
【０３１１】
工程４
１００ｍＬ三口丸底フラスコに、窒素雰囲気下で４−クロロ安息香酸（０．７３２ｇ、０．００４６７モル）を加えてＤＣＭ（８０ｍＬ）に溶解させた後、ＥＤＣ．ＨＣｌ（１．１２ｇ、０．００５８５モル）、ＨＯＢＴ．Ｈ２Ｏ（０．８９５ｇ、０．００５８５モル）およびＴＥＡ（１．６４ｍＬ、０．０１１７モル）を添加し、室温で１５分間撹拌した。２−（（５−（（（アリルオキシカルボニル）（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）−２−イミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２ｇ、０．００３８９モル）を反応混合物に添加し、それを室温で１２時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗生成物を得、それを、化合物を１０％ＥｔＯＡ／ヘキサンで溶出することによるカラム精製を用いて精製し、２−（（５−（（（アリルオキシカルボニル）（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）−２−（４−クロロベンズアミド）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル１．９ｇを得た。
【０３１２】
工程５
５０ｍＬ一口丸底フラスコに、２−（（５−（（（アリルオキシカルボニル）−（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）−２−（４−クロロベンズアミド）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．９ｇ、０．００５２モル）を加えてＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）に溶解させ、０℃に冷却した後、ＴＦＡ（８ｍＬ）を滴下した。添加終了後、反応混合物を室温に加温し、室温で７時間撹拌した。反応終了後、ＴＨＦをストリッピングして反応混合物を濃縮乾固した。このようにして得られた粗製物をジエチルエーテルに溶解し、それにヘキサンを添加し、反応混合物を３０分間撹拌した。このようにして沈殿した白色固体を濾過し、減圧乾燥して、（２−（４−クロロベンズアミド）−１−（ピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メチル−（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）カルバミン酸アリルＴＦＡ塩１．４ｇを得た。
【０３１３】
工程６
５０ｍＬ一口丸底フラスコに、Ｎ２雰囲気下で２−シアノ酢酸（０．２ｇ、０．００２３５９モル）を加えてＤＭＦ（２６ｍＬ）に溶解させた後、ＨＡＴＵ（１．３５ｇ、０．００３５３８モル）を添加し、室温で３０分間撹拌した。（２−（４−クロロベンズアミ
ド）−１−（ピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メチル−（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）カルバミン酸アリルのＴＦＡ塩（１．３ｇ、０．００２３５９モル）およびＤＩＰＥＡ（１．６５ｍＬ、０．００４７１８モル）を反応混合物に添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を０〜５℃の氷冷水で希釈し、このようにして得られた固体を濾過し、減圧乾燥して固体を得、それをさらにペンタンでトリチュレートして、（２−（４−クロロベンズアミド）−１−（（１−（２−シアノアセチル）ピロリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メチル−（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）カルバミン酸アリル１．２ｇを得た。
【０３１４】
工程７
３５ｍＬ封管に、（２−（４−クロロベンズアミド）−１−（（１−（２−シアノアセチル）ピロリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メチル−（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）カルバミン酸アリル（０．３５ｇ、０．０００５６モル）、２−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロパナール（０．１９５ｇ、０．００１６９６モル）およびピペリジン（０．１１２ｍＬ、０．００１１３モル）を加えてジオキサン（８ｍＬ）に溶解させた。反応混合物を９０℃で１２時間加熱した。ジオキサンを蒸発させ、粗生成物を、０．７〜２％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出することによるカラム精製を用いて精製し、（２−（４−クロロベンズアミド）−１−（（１−（２−シアノ−４−（ジメチルアミノ）−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メチル−（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）カルバミン酸アリル０．１９ｇを得た。
【０３１５】
工程８
下で、２５ｍＬ一口丸底フラスコに、（２−（４−クロロベンズアミド）−１−（（１−（２−シアノ−４−（ジメチルアミノ）−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メチル−（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）カルバミン酸アリル（１８０ｍｇ、０．０００２５モル）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液、続いて、ジメドン（２１１ｍｇ、０．００１５モル）およびテトラキス−トリフェニルホスフィン（６ｍｇ、０．０００００５モル）を添加し、反応混合物を室温で６時間撹拌した。反応終了後、ＴＨＦを蒸発させ、反応混合物をＤＣＭで希釈し、過剰の水で洗浄してジメドンを除去した。有機層を乾燥し、濃縮して粗生成物を得、それを分取ＨＰＬＣで精製して、４−クロロ−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−（ジメチルアミノ）−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イルアミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ベンズアミド３７ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：６３２．５［Ｍ＋Ｈ］。
【０３１６】
実施例２８
Ｎ−（１−（（１−アクリロイルピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−（ジフルオロメチル）ベンズアミドの合成
【化７４】
2015526520.tif 000101
工程１
１００ｍＬ三口丸底フラスコに、窒素雰囲気下、０℃で、４−（ジフルオロメチル）安息香酸（０．９１ｇ、０．００５３モル）およびＨＡＴＵ（２．５３ｇ、０．００６６モル）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を添加し、それを１５分間撹拌した。２−（（５−（（（ベンジルオキシカルボニル）（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）−２−イミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．５ｇ、０．００４４モル）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液およびＤＩＰＥＡ（２．３ｍＬ、０．０１３３モル）をそれに滴下した。反応混合物を室温に加温し、１２時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を冷水で希釈し、生成物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、得られた粗生成物を、化合物を２０〜３０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するカラム精製を用いて精製し、２−（（５−（（（ベンジルオキシカルボニル）（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）−２−（４−（ジフルオロメチル）ベンズアミド）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル２．０ｇを得た。
【０３１７】
工程２
１００ｍＬ一口丸底フラスコに、窒素雰囲気下、０℃で２−（（５−（（（ベンジルオキシカルボニル）（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）−２−（４−（ジフルオロメチル）ベンズアミド）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２ｇ、０．００２７モル）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液を添加した。ＴＦＡ（８ｍＬ）を同じ温度で滴下した後、反応混合物を室温に加温し、室温で１６時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を減圧濃縮し、トルエンと共沸し、ペンタンでトリチュレートし、減圧乾燥して、（２−（４−（ジフルオロメチル）ベンズアミド）−１−（ピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メチル（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）カルバミン酸ベンジルＴＦＡ塩２．０ｇを得た。
【０３１８】
工程３
５０ｍＬ一口丸底フラスコ内で、窒素雰囲気下、−３０℃で塩化アクロリルの５０％トルエン溶液（０．４ｍＬ、１．０２４９ミリモル）を（２−（４−（ジフルオロメチル）ベンズアミド）−１−（ピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メチル（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）カルバミン酸ベンジルＴＦＡ塩（０．５ｇ、０．６８３３ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に滴下した。反応混合物を室温に加温し、それを１時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して粗生成物を得た。２５ｍＬ一口丸底フラスコに、粗生成物（０．５５ｇ）、炭酸セシウム（０．６６７ｇ、２．０４９９ミリモル）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を添加し、６０℃で１５分間加熱した。反応混合物を室温に冷却した後；それに水を添加し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して、（１−（（１−アクリロイルピロリジン−２−イル）メチル）−２−（４−（ジフルオロメチル）ベンズアミド）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メチル（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）カルバミン酸ベンジル０．４ｇを得た。
【０３１９】
工程４
５０ｍＬ一口丸底フラスコに、（１−（（１−アクリロイルピロリジン−２−イル）メチル）−２−（４−（ジフルオロメチル）ベンズアミド）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メチル（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）カルバミン酸ベンジル（０．４ｇ、０．５９５４ミリモル）の酢酸（４ｍＬ）溶液を添加し、０℃に冷却した。ＨＢｒの３０％酢酸溶液（１６ｍＬ）を滴下し、反応混合物を室温に加温し、１時
間撹拌した。反応終了後、反応混合物を５℃の飽和ＮａＨＣＯ３溶液でゆっくり希釈し（ｐＨ約７〜８）、生成物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して粗生成物を得、それを分取ＨＰＬＣで精製して、Ｎ−（１−（（１−アクリロイルピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イルアミノ）メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−（ジフルオロメチル）ベンズアミドギ酸塩７８ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５３８［Ｍ＋Ｈ］。
【０３２０】
実施例２９
Ｎ−（１−（（１−アクリロイルピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミドの合成
【化７５】
2015526520.tif 000102
Ｎ−（１−（（１−アクリロイルピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミドは、実施例２８に記載の手順に従って製造したが、４−（ジフルオロメチル）安息香酸の代わりに５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボン酸を使用し、工程２〜４を繰り返した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５４４．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０３２１】
実施例３０
Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−（ジフルオロメチル）ベンズアミドの合成
【化７６】
2015526520.tif 000103
工程１
窒素雰囲気下で２５ｍＬ封管に、（２−（４−（ジフルオロメチル）ベンズアミド）−１−（ピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メチル（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）カルバミン酸ベンジルのＴＦＡ塩（０．５ｇ、０．０００６８３モル）、２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エン酸（０．２８４ｇ、０．００２０４９モル）およびＰｙＢｒＯＰ（０．３５０ｇ、０．０００７５１モル）を加えてＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却した。ＴＥＡ（０．４７ｍＬ、０．００３４１５モル）を反応混合物に滴下し、０℃で３０分間撹拌した。反応
終了後、反応混合物に水を添加し、生成物をＥｔＯＡで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させて粗製物を得た。粗化合物を、メッシュサイズ６０〜１２０の中性シリカを用い、２０％ＥｔＯＡ／ヘキサンで溶出することによるカラム精製により精製して、（１−（（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−２−（４−（ジフルオロメチル）ベンズアミド）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メチル（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）カルバミン酸ベンジル０．２７ｇを得た。
【０３２２】
工程２
窒素雰囲気下で２５ｍＬ一口丸底フラスコに、（１−（（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−２−（４−（ジフルオロメチル）ベンズアミド）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メチル（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）カルバミン酸ベンジル（０．３ｇ、０．０００４０６モル）を加えて酸（３ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却した。ＨＢｒの酢酸溶液（３３％溶液）（１２ｍＬ）を反応混合物に滴下し、それを室温で３０分間撹拌した。反応は、移動相としてＣＨ２Ｃｌ２：メタノール（９．５：０．５）を用いたＴＬＣで監視した。反応終了後、飽和ＮａＨＣＯ３溶液をそれに添加し、生成物をＥｔＯＡで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させて粗製物を得た。粗化合物を、分取ＨＰＬＣを用いて精製し、Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イルアミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−（ジフルオロメチル）ベンズアミドをギ酸塩として０．１０５ｇ得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：６０５［Ｍ＋Ｈ］。
【０３２３】
実施例３１
Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミドの合成
【化７７】
2015526520.tif 000104
Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミドは、４−（ジフルオロメチル）安息香酸の代わりに５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボン酸を使用すること以外、実施例３０に記載のように製造した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：６１１．３［Ｍ＋Ｈ］。
【０３２４】
実施例３２
（Ｓ）−Ｎ−（１−（１−アクリロイルピペリジン−４−イル）−５−（（３，３−ジメチルブタン−２−イルアミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）
−４−クロロベンズアミドの合成
【化７８】
2015526520.tif 000105
工程１
１００ｍＬ三口丸底フラスコに、４−フルオロ−３−ニトロベンズアルデヒド（２．０ｇ、０．０１１８モル）を加えてアセトニトリル（２５ｍＬ）に溶解させ、ＤＩＰＥＡ（６．１ｍＬ、０．０３５４モル）を室温で滴下した。添加終了後、反応物を同じ温度で１５分間撹拌した後、４−アミノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．５ｇ、０．０１７７モル）を１５分間かけてゆっくり添加した。添加終了後、反応混合物を１６時間撹拌した。アセトニトリルを留去し、残渣に水を添加した。生成物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して粗生成物を得、それを、化合物を２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出することによるカラム精製を用いて精製し、４−（４−ホルミル−２−ニトロフェニルアミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル２．６２ｇを得た。
【０３２５】
工程２
１００ｍＬ三口フラスコ内で、Ｎ２雰囲気下、４−（４−ホルミル−２−ニトロフェニルアミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．２５ｇ、０．００９３２モル）、（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−アミン（１．２７ｍＬ、０．００９３２モル）を１，２−ジクロロエタン（５０ｍＬ）に添加した後、氷酢酸５滴を添加した。反応物を１５分間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．９６ｇ、０．０１３９８モル）をゆっくり添加した。添加終了後、反応混合物を６時間撹拌した。反応混合物を２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３溶液で反応停止させ、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、４−（４−（（３，３−ジメチルブタン−２−イルアミノ）メチル）−２−ニトロフェニルアミノ）ピペリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４．０ｇを得た。生成物をさらに精製することなく次の工程に進めた。
【０３２６】
工程３
１００ｍＬ三口丸底フラスコ内で、４−（４−（（３，３−ジメチルブタン−２−イルアミノ）メチル）−２−ニトロフェニルアミノ）ピペリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４．０ｇ、０．００９３２モル）をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に添加した後、ピリジン（０．９ｍＬ、０．０１１１８モル）を添加し、反応混合物を０℃に冷却した。無水トリフルオロ酢酸（１．９５ｍＬ、０．０１３９７モル）を反応混合物に０℃で滴下した。添加終了後、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を２Ｍ  ＮａＨＣＯ３溶液で反応停止させ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、４−（４−（（Ｎ−（３，３−ジメチルブタン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド）メチル）−２−ニトロフェニルアミノ）ピペリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４．０ｇを得た。生成物をさらに精製することなく次の工程に進めた。
【０３２７】
工程４
１００ｍＬ水素化オートクレーブ内で、１０％乾燥Ｐｄ／Ｃ（０．４ｇ、１０％ｗ／ｗ
）のメタノール（５０ｍＬ）懸濁液に、４−（４−（（Ｎ−（３，３−ジメチルブタン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド）メチル）−２−ニトロフェニルアミノ）ピペリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３．０ｇ、２．８２ミリモル）を添加し、オートクレーブを密閉した。反応混合物を窒素雰囲気下で２回フラッシュした。Ｈ２ガスを５０ｐｓｉの圧力でオートクレーブに圧入し、反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、メタノールで洗浄し、濾液を濃縮して、４−（２−アミノ−４−（（Ｎ−（３，３−ジメチルブタン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド）メチル）フェニルアミノ）ピペリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３．０ｇを得た。生成物をさらに精製することなく次の工程に進めた。
【０３２８】
工程５
１００ｍＬ丸底フラスコに、４−（２−アミノ−４−（（Ｎ−（３，３−ジメチルブタン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド）メチル）フェニルアミノ）ピペリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３．０ｇ、０．００５９９モル）を加えてエタノール（２５ｍＬ）に溶解させた。臭化シアン（０．７６ｇ、０．００７１９モル）を室温で添加し、反応物を３時間撹拌した。エタノールを留去し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を添加してｐＨを塩基性に調節し、それを１時間撹拌した後、それを濾過し、水で洗浄した後、生成物を乾燥して、４−（５−（（Ｎ−（３，３−ジメチルブタン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド）メチル）−２−イミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３．０５ｇ（収率９６．８２％；粗製物）を得た。生成物をさらに精製することなく次の工程に進めた。
【０３２９】
工程６
５０ｍＬ一口丸底フラスコに、Ｎ２雰囲気下で４−クロロ安息香酸（１．２５ｇ、０．００７９９モル）を加えてＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に溶解させた。ＥＤＣ．ＨＣｌ（１．９１ｇ、０．００９９８モル）、ＨＯＢｔ（１．５２ｇ、０．００９９８モル）およびＴＥＡ（２．８ｍＬ、０．０１９９７モル）を反応混合物に室温で添加し、２０分間撹拌した。４−（５−（（Ｎ−（３，３−ジメチルブタン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド）メチル）−２−イミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３．５ｇ、０．００６６５モル）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）溶液を反応混合物に滴下し、室温で９時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液を反応混合物に添加し、水層をＥｔＯＡで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させて粗生成物を得、それを、化合物を１０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出することによるカラム精製を用いて精製し、４−（２−（４−クロロベンズアミド）−５−（（Ｎ−（３，３−ジメチルブタン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３．０ｇを得た。
【０３３０】
工程７
２５ｍＬ丸底フラスコに、Ｎ２雰囲気下で４−（２−（４−クロロベンズアミド）−５−（（Ｎ−（３，３−ジメチルブタン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２．０ｇ、０．００３０１モル）を加えて１０℃に冷却した。ＨＣｌの２０％１，４−ジオキサン溶液（１０ｍＬ）を１００℃で滴下し、反応混合物を室温で６時間撹拌した。溶媒を減圧蒸発させて粗化合物を得、それをアセトンでトリチュレートして、（Ｓ）−４−クロロ−Ｎ−（５−（（Ｎ−（３，３−ジメチルブタン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド）メチル）−１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ベンズアミド１．５ｇを得た
。
【０３３１】
工程８
５０ｍＬ一口フラスコ内で、（Ｓ）−４−クロロ−Ｎ−（５−（（Ｎ−（３，３−ジメチルブタン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド）メチル）−１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ベンズアミド（０．５ｇ、０．０００８８モル）をＴＨＦ（５ｍＬ）に添加し、反応混合物を−３０℃に冷却した。塩化アクリロイル（５０％トルエン溶液）（０．１４４ｇ、０．０００７９モル）を−３０℃で反応混合物に滴下した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した後、２Ｍ  ＮａＨＣＯ３溶液で反応停止させ、ＥｔＯＡで抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解させ、それにＤＢＵ（０．３ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させて、（Ｓ）−Ｎ−（１−（１−アクリロイルピペリジン−４−イル）−５−（（Ｎ−（３，３−ジメチルブタン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−クロロベンズアミド０．５ｇを得た。
【０３３２】
工程９
２５ｍＬ丸底フラスコに、（Ｓ）−Ｎ−（１−（１−アクリロイルピペリジン−４−イル）−５−（（Ｎ−（３，３−ジメチルブタン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−クロロベンズアミド（０．３２５ｇ、０．０００５２モル）をエタノール（４ｍＬ）に溶解して添加し、Ｎ２雰囲気下で０℃に冷却した。ＮａＢＨ４（０．０７９ｇ、０．００２１０モル）を０℃で添加し、反応混合物を室温で６時間撹拌した。溶媒を減圧蒸発させて粗化合物を得た。粗化合物をｎ−ペンタンでトリチュレートして粗生成物４００ｍｇを得、それを分取ＨＰＬＣで精製し、純粋な（Ｓ）−Ｎ−（１−（１−アクリロイルピペリジン−４−イル）−５−（（３，３−ジメチルブタン−２−イルアミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−クロロベンズアミド１５ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５２２．４［Ｍ＋Ｈ］。
【０３３３】
実施例３３
４−クロロ−Ｎ−（１−（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）−５−（（Ｎ−（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ベンズアミドの合成
【化７９】
2015526520.tif 000106
工程１
１０ｍＬの封管に、４−クロロ−Ｎ−（５−（（Ｎ−（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド）メチル）−１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ベンズアミド（０．０５ｇ、０．００００８８６ｍｏｌ）および２−シアノ酢酸（０．０１１ｇ、０．０００１３２ｍｏｌ）を加えてＤＣＭ（１．０ｍＬ）に溶解させた。窒素雰囲気下、室温で、ＥＤＣ．
ＨＣｌ（０．０２ｇ、０．０００１０６ｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．０１４ｇ、０．０００１０６ｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．０２６ｇ、０．０００２６５ｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で終夜撹拌した。反応終了後、反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗生成物を得、それを、化合物を１０〜２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出することによるカラム精製を用いて精製し、４−クロロ−Ｎ−（１−（１−（２−シアノアセチル）ピペリジン−３−イル）−５−（（Ｎ−（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ベンズアミド３０ｍｇを得た。
【０３３４】
工程２
１０ｍＬの封管に、４−クロロ−Ｎ−（１−（１−（２−シアノアセチル）ピペリジン−３−イル）−５−（（Ｎ−（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ベンズアミド（１８０ｍｇ、０．０００２８５モル）、イソブチルアルデヒド（６１．７ｍｇ、０．０００８５５モル）、酢酸ピペリジンの３．３Ｍ水溶液（０．２５９ｍＬ、０．０００８５５モル）およびエタノール（５ｍＬ）を添加した。封管内で反応混合物を８０℃で２時間加熱した。反応終了後、反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗生成物を得、それを、０．５〜１．０％メタノール／クロロホルムによるカラム精製を用いて精製し、４−クロロ−Ｎ−（１−（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）−５−（（Ｎ−（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ベンズアミド３０ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：６８３．４［Ｍ−Ｈ］。
【０３３５】
実施例３４
Ｎ−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−５−（（Ｎ−（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−クロロベンズアミドの合成
【化８０】
2015526520.tif 000107
２５ｍＬ一口丸底フラスコに、４−クロロ−Ｎ−（５−（（Ｎ−（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド）メチル）−１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ベンズアミド（０．２５０ｇ、０．０００４４３ｍｏｌ）を加えてＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解させた後、−３０℃で塩化アクリロイル（５０％トルエン溶液）（０．０６０ｇ、０．０００６６４ｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を同じ温度で３０分間、０℃で１．５時間撹拌した。反応終了後、反応物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で反応停止させ、ＣＨ２Ｃ２で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗生成物を得、それを、化合物を２５〜３５％酢酸エチル／ヘキサンで溶出することによるカラム精製を用いて精製し、Ｎ−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−５−（（Ｎ−（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド）メチル）−１Ｈ−ベン
ゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−クロロベンズアミド１３０ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：６１８．４［Ｍ＋Ｈ］。
【０３３６】
実施例３５
４−クロロ−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（Ｎ−（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ベンズアミドの合成
【化８１】
2015526520.tif 000108
工程１
窒素雰囲気下で１００ｍＬ三口丸底フラスコに、２−（（４−（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イルアミノ）メチル）−２−ニトロフェニルアミノ）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．０ｇ、０．００２３モル）、ピリジン（１．１１ｍＬ、０．００２７モル）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液を添加し、０℃に冷却した。冷却した反応混合物に無水トリフルオロ酢酸（２．４１ｍＬ、０．００３４ミリモル）を滴下した後、それを室温に加温した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を１０％ＨＣｌ溶液、続いて飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した）。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗生成物を得、それを、化合物を５％酢酸エチル／ヘキサンで溶出することによるカラム精製を用いて精製し、２−（（４−（（Ｎ−（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド）メチル）−２−ニトロフェニルアミノ）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル４．９ｇを得た。
【０３３７】
工程２
１００ｍＬ三口丸底フラスコに、２−（（４−（（Ｎ−（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド）メチル）−２−ニトロフェニルアミノ）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．９ｇ、０．００９７モル）、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．５ｇ、０．１倍）のメタノール（５０ｍＬ）懸濁液を添加した後、撹拌しながらＨ２パージを室温で２時間行った。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応終了後、反応混合物をセライト床で濾過し、メタノールで洗浄し、濾液を濃縮して粗生成物を得、それを、化合物を５％酢酸エチル／ヘキサンで溶出することによるカラム精製を用いて精製し、２−（（２−アミノ−４−（（Ｎ−（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド）メチル）フェニルアミノ）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル４．１ｇを得た。
【０３３８】
工程３
窒素雰囲気下で２５０ｍＬ三口丸底フラスコに、２−（（２−アミノ−４−（（Ｎ−（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド）メチル）フェニルアミノ）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．１ｇ、０．００８１モル）のエタノール（８０ｍＬ）溶液を添加した後、臭化シアン（１．０４ｇ、０．００９８モル）を室温で添加し、同じ温度で１時間撹拌した。反応終了
後、反応混合物を減圧濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗生成物を得、それを、化合物を１．５〜２．０％メタノール／クロロホルムで溶出することによるカラム精製を用いて精製し、２−（（５−（（Ｎ−（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド）メチル）−２−イミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル３．７ｇを得た。
【０３３９】
工程４
窒素雰囲気下で２５０ｍＬ三口丸底フラスコに、４−クロロ安息香酸（１．３２ｇ、０．００８４モル）のＤＣＭ（８０ｍＬ）溶液を添加した後、ＥＤＣ．ＨＣｌ（２．０２ｇ、０．０１０５モル）、ＨＯＢｔ（１．６２ｇ、０．０１０５モル）およびＴＥＡ（２．９４ｍＬ、０．０２１１モル）を添加し、室温で１０分間撹拌した。反応混合物に２−（（５−（（Ｎ−（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド）メチル）−２−イミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．７０ｇ、０．００７０モル）を添加し、それを室温で１２時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗生成物を得、それを、化合物を２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出することによるカラム精製を用いて精製し、２−（（２−（４−クロロベンズアミド）−５−（（Ｎ−（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル３．６ｇを得た。
【０３４０】
工程５
窒素雰囲気下で２５０ｍＬ三口丸底フラスコに、２−（（２−（４−クロロベンズアミド）−５−（（Ｎ−（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．４０ｇ、０．００５２モル）およびＨＣｌの２０％ジオキサン溶液（７０ｍＬ）を添加し、室温で２時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を濃縮乾固し；酢酸エチルを添加して、反応混合物をそれを４０℃で１５分間撹拌した後、固体を減圧濾過した。得られた固体をジエチルエーテルで洗浄し、減圧乾燥して、４−クロロ−Ｎ−（５−（（Ｎ−（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド）メチル）−１−（ピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ベンズアミド塩酸塩２．８ｇを得た。
【０３４１】
工程６
窒素雰囲気下で５０ｍＬ三口丸底フラスコに、２−シアノ酢酸（７７ｍｇ、０．０００９１５８モル）のＤＭＦ（１１ｍＬ）溶液を添加した後、ＨＡＴＵ（５５２ｍｇ、０．００１３７３７モル）を添加し、室温で３０分間撹拌した。反応混合物に４−クロロ−Ｎ−（５−（（Ｎ−（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド）メチル）−１−（ピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ベンズアミド塩酸塩（５５０ｍｇ、０．０００９１５８モル）およびＤＩＥＡ（０．６３ｍＬ、０．００３６６３３モル）を添加し、反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を冷水および飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗生成物を得、それを、６０〜７０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出することによるカラム精製を用いて精製し、４−クロロ−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノアセチル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（Ｎ−（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタ
ン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ベンズアミド４００ｍｇを得た。
【０３４２】
工程７
１０ｍＬ封管に、４−クロロ−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノアセチル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（Ｎ−（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ベンズアミド（１５０ｍｇ、０．０００２３７モル）、イソブタルアルデヒド（０．０７ｍＬ、０．０００７１３モル）、酢酸ピペリジンの３．３Ｍ水溶液（０．２１ｍＬ、０．０００７１３モル）およびエタノール（５ｍＬ）を添加した。封管内で反応混合物を８０℃で２時間加熱した。反応終了後、反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗生成物を得、それを、０．５〜１．０％メタノール／クロロホルムで溶出することによるカラム精製を用いて精製し、４−クロロ−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（Ｎ−（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ベンズアミド２４ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：６８５［Ｍ＋Ｈ］。
【０３４３】
実施例３６
Ｎ−（１−（（１−アクリロイルピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（Ｎ−（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−クロロベンズアミドの合成
【化８２】
2015526520.tif 000109
窒素雰囲気下で２５ｍＬ三口丸底フラスコに、４−クロロ−Ｎ−（５−（（Ｎ−（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド）メチル）−１−（ピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ベンズアミド（２００ｍｇ、０．０００３３３モル）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を添加し、−３０℃に冷却した。塩化アクロリルの５０％トルエン溶液（０．１ｍＬ、０．０００２９９モル）を添加し、反応混合物を室温に加温し、２時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗生成物を得、それをＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解した後、ＤＢＵ（１５１ｍｇ、０．０００９９９モル）を添加し、反応混合物はそれを室温で終夜撹拌した後、３０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出することによるカラム精製を用いて精製し、Ｎ−（１−（（１−アクリロイルピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（Ｎ−（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−クロロベンズアミド１１０ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：６１８．３［Ｍ＋Ｈ］。
【０３４４】
実施例３７
４−クロロ−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）
（メチル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ベンズアミドの合成。
【化８３】
2015526520.tif 000110
工程１
窒素雰囲気下で５０ｍＬ三口丸底フラスコに、室温でＮａＢＨ４（６８３ｍｇ、０．０２１２モル）のエタノール（１０ｍＬ）溶液を添加した後、２−（（２−（４−クロロベンズアミド）−５−（（Ｎ−（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８００ｍｇ、０．００１４モル）のエタノール（５ｍＬ）溶液を室温で添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を濃縮し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗生成物を得、それを、１〜３％メタノール／クロロホルムで溶出することによるカラム精製を用いて精製し、２−（（２−（４−クロロベンズアミド）−５−（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イルアミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル５００ｍｇを得た。
【０３４５】
工程２
窒素雰囲気下で３５ｍＬの封管に、室温で２−（（２−（４−クロロベンズアミド）−５−（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イルアミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３５０ｍｇ、０．０００６モル）、パラホルムアルデヒド（３７ｍｇ、０．００１２モル）、酢酸（０．１ｍＬ）およびＴＨＦを添加した。封管内で反応混合物を８０℃で２時間加熱した後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３９１ｍｇ、０．００１８モル）を反応混合物に添加し、８０℃で３０分間加熱し続けた。反応終了後、反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗生成物を得、それを、化合物を４０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出することによるカラム精製を用いて精製し、２−（（２−（４−クロロベンズアミド）−５−（（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）（メチル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル１４０ｍｇを得た。
【０３４６】
工程３
窒素雰囲気下、１０ｍＬ一口丸底フラスコ内で、２−（（２−（４−クロロベンズアミド）−５−（（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）（メチル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１４０ｍｇ、０．０００２４０モル）をＨＣｌの２０％ジオキサン溶液（３ｍＬ）溶液に溶解して添加し、室温で１６時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を濃縮乾固し、得られた固体を酢酸エチルおよびペンタンでトリチュレートした後、減圧乾燥して、４−クロロ−Ｎ−（５−（（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル
）（メチル）アミノ）メチル）−１−（ピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ベンズアミド塩酸塩９５ｍｇを得た。
【０３４７】
工程４
窒素雰囲気下で１０ｍＬ一口丸底フラスコに、２−シアノ酢酸（２５ｍｇ、０．０００１８３モル）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を添加した後、ＨＡＴＵ（１１２ｍｇ、０．０００２７４モル）を添加し、室温で３０分間撹拌した。反応混合物に４−クロロ−Ｎ−（５−（（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）（メチル）アミノ）メチル）−１−（ピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ベンズアミド塩酸塩（９５ｍｇ、０．０００１８３モル）およびＤＩＥＡ（０．１３ｍＬ、０．０００７３２モル）を添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を冷水および飽和食塩水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗生成物を得、それを、０．５％メタノール／クロロホルムで溶出することによるカラム精製を用いて精製し、４−クロロ−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノアセチル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）（メチル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ベンズアミド６０ｍｇを得た。
【０３４８】
工程５
１０ｍＬの封管に、４−クロロ−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノアセチル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）（メチル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ベンズアミド（６０ｍｇ、０．１０９ミリモル）、イソブタルアルデヒド（０．０３ｍＬ、０．３２７８ミリモル）、酢酸ピペリジンの３．３Ｍ水溶液（０．１ｍＬ、０．０００３２７８モル）およびエタノール（２ｍＬ）があった。封管内で反応混合物を８０℃で２時間加熱した。反応終了後、反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して所望の粗生成物を得、それを、化合物を０．５〜１．０％メタノール／クロロホルムで溶出することによるカラム精製を用いて精製し、４−クロロ−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）（メチル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ベンズアミド１３ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５０４．３［Ｍ＋Ｈ］。
【０３４９】
実施例３８
４−クロロ−Ｎ−（１−（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）−５−（（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）（メチル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ベンズアミドの合成
【化８４】
2015526520.tif 000111
標題化合物は、２−（（２−（４−クロロベンズアミド）−５−（（Ｎ−（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔ
ｅｒｔ−ブチルの代わりに３−（２−（４−クロロベンズアミド）−５−（（Ｎ−（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを使用すること以外、実施例２７の手順を用いて製造した。同様に、４−クロロ−Ｎ−（１−（１−（２−シアノアセチル）ピペリジン−３−イル）−５−（（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）（メチル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ベンズアミドも製造した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：６０３．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０３５０】
実施例３９
Ｎ−（１−（１−（２−シアノ−４−（ジメチルアミノ）−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チオフェン−２−カルボキサミドの合成
【化８５】
2015526520.tif 000112
工程１
３５ｍＬの封管に、５−ブロモチオフェン−２−カルボン酸（１．７ｇ、０．００８２モル）を加えてＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に溶解させ、それに３−（２−イミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．８５ｇ、０．００９０モル）、ＤＩＰＥＡ（４．２８ｍＬ、０．０２４６モル）およびＤＭＡＰ（０．０９７ｇ、０．０００８モル）を添加した後、反応混合物にＴ３Ｐ（７．８ｍＬ、０．０１２３モル）を室温で滴下し、１時間撹拌した。反応の終了は、移動相としてＥｔＯＡ：ヘキサン（４：６）を用いたＴＬＣで監視した。反応混合物に水を添加し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させて粗生成物を得、それをカラムで精製した。粗化合物は、メッシュサイズ６０〜１２０の中性シリカを用い、化合物を２０〜２５％ＥｔＯＡ／ヘキサンで溶出することによるカラム精製により精製し、３−（２−（５−ブロモチオフェン−２−カルボキサミド）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル１．２ｇを得た。
【０３５１】
工程２
１５０ｍＬの封管内で、３−（２−（５−ブロモチオフェン−２−カルボキサミド）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１ｇ、０．００１９８モル）と４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．６４１ｇ、０．００２１８モル）とを１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）に溶解した溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（０．７１ｇ、０．００２１８モル）を添加し、Ｎ２を用いて１５分間脱気した。ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）Ｐｄ（０）（０．１０１ｇ、０．０００１９８モル）を添加し、Ｎ２雰囲気下、８０℃で２時間反応を行った。反応終了後、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡで抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮して粗生成物を得、それを、メッシュサイズ６０〜１
２０の中性シリカを用い、１４〜１５％ＥｔＯＡ／ヘキサンで溶出することによるカラムクロマトグラフィーにより精製し、３−（２−（５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チオフェン−２−カルボキサミド）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルと３−（２−（５−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チオフェン−２−カルボキサミド）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルとの混合物を得た。
【０３５２】
工程３
３−（２−（５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チオフェン−２−カルボキサミド）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸Ｔｅｒｔ−ブチル（１．５ｇ、０．００３０４モル）をＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）に溶解させ、０〜５℃に冷却した。０〜５℃でＴＦＡ（１４ｍＬ）を滴下し、反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応終了後、反応混合物をＮａＨＣＯ３溶液に注ぎ、ＥｔＯＡで抽出した。合わせた有機物を水で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、Ｎ−（１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チオフェン−２−カルボキサミド０．９５ｇを得た。
【０３５３】
工程４
２５ｍＬ丸底フラスコに、Ｎ２雰囲気下で２−シアノ酢酸（０．０９５ｇ、０．００１１２モル）を加えてＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却した。０℃でＴＢＴＵ（０．３５９ｇ、０．００１１２モル）およびＤＭＦ（０．０４ｍＬ）を添加した。添加が終了した後、反応混合物を室温に加温した。Ｎ−（１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チオフェン−２−カルボキサミド（０．４ｇ、０．００１０１モル）およびＤＩＰＥＡ（０．５２ｍＬ、０．００２４３モル）を反応混合物に添加し、室温で１６時間撹拌した。反応終了後、反応混合物に水を添加し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させて粗生成物を得、それを、メッシュサイズ６０〜１２０の中性シリカを用い、化合物を２〜３％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出することによるカラム精製を用いて精製し、Ｎ−（１−（１−（２−シアノアセチル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チオフェン−２−カルボキサミド０．１３ｇを得た。
【０３５４】
工程５
１０ｍＬ封管に、Ｎ−（１−（１−（２−シアノアセチル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チオフェン−２−カルボキサミド（０．１０５ｇ、０．０００２３モル）を加えてエタノール（０．６ｍＬ）に溶解させた。ピペリジン（０．０７ｍＬ、０．０００６９モル）および２−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロパナール（０．０６５ｇ、０．０００５７モル）を室温で添加し、反応混合物を８時間加熱還流した。反応終了後、エタノールを蒸発させ、反応混合物に水を添加し、ＥｔＯＡで抽出した。合わせた有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させて粗生成物を得、それを分取ＨＰＬＣにより精製し、Ｎ−（１−（１−（２−シアノ−４−（ジメチルアミノ）−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チオフェン−２−カルボキサミド０．０２２ｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５５７．６［Ｍ＋Ｈ］。
【０３５５】
実施例４０
Ｎ−（１−（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イ
ル）チオフェン−２−カルボキサミドの合成
【化８６】
2015526520.tif 000113
１０ｍＬバイアルに、Ｎ−（１−（１−（２−シアノアセチル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チオフェン−２−カルボキサミド（０．１２ｇ、０．０００２６１モル）を加えてエタノール（３ｍＬ）に溶解させた。酢酸ピペリジン（３．３Ｍ水溶液）（０．２３６ｍＬ、０．０００７８３モル）およびイソブチルアルデヒド（０．０２６ｍＬ、０．０００２８７モル）を室温で添加し、反応混合物を１時間加熱還流した。反応終了後、エタノールを蒸発させ、反応混合物に水を添加し、ＥｔＯＡで抽出した。合わせた有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させて粗生成物を得、それを分取ＨＰＬＣにより精製し、Ｎ−（１−（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チオフェン−２−カルボキサミド０．０２６ｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５１４．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０３５６】
実施例４１
Ｎ−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チオフェン−２−カルボキサミドの合成
【化８７】
2015526520.tif 000114
１０ｍＬバイアルに、Ｎ２雰囲気下でＮ−（１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チオフェン−２−カルボキサミド（０．１ｇ、０．０００２５モル）を加えてＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解させ、−５０℃に冷却した。塩化アクリロイル（５０％トルエン溶液）（０．０４９ｍＬ、０．０００２７モル）を−５０℃で滴下し、反応混合物を−５０℃で１５分間、室温で３０分間撹拌した。反応終了後、４０％ＮａＯＨ溶液を滴下してｐＨを塩基性にし、ＥｔＯＡで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させて粗生成物を得、それを５０％ＥｔＯＡ／ヘキサン中での分取ＴＬＣにより精製して、Ｎ−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チオフェン−２−カルボキサミド０．０３０ｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４４７．３［Ｍ＋Ｈ］。
【０３５７】
実施例４２
Ｎ−（１−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル
）チオフェン−２−カルボキサミドの合成
【化８８】
2015526520.tif 000115
窒素雰囲気下で１０ｍＬの封管に、４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン酸（０．０３２ｇ、０．０００２５モル）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液を添加した後、ＨＡＴＵ（０．１３１ｇ、０．０００３４モル）を添加し、反応混合物を室温で１５分間撹拌した。反応混合物にＮ−（１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チオフェン−２−カルボキサミド（０．０９ｇ、０．０００２３モル）およびＤＩＰＥＡ（０．１１ｍＬ、０．０００６９モル）を添加し、室温で２時間撹拌した。反応は、移動相としてＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２（０．５：９．５）を用いたＴＬＣで監視した。２時間後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で希釈し、ＥｔＯＡで抽出した。合わせた有機層を冷水および飽和食塩水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗生成物を得、それを、０．５％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出することによるカラム精製を用いて精製し、Ｎ−（１−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チオフェン−２−カルボキサミド０．０２０ｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５０４．３［Ｍ＋Ｈ］。
【０３５８】
実施例４３
Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）アゼチジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チオフェン−２−カルボキサミドの合成
【化８９】
2015526520.tif 000116
工程１
２０ｍＬ丸底フラスコに、１−フルオロ−２−ニトロベンゼン（１９７．４ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ、１．００当量）、３−（アミノメチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２６０．４ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ、１．００当量）、炭酸カリウム（３８６．４ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ、２．００当量）およびＭｅＣＮ（１０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を８０℃で終夜撹拌した。得られた混合物を減圧濃縮した後、水１０ｍＬで希釈した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（３０：１〜５：１）を用いるシリカゲルカラムに供した。この結果、３−［［（２−ニ
トロフェニル）アミノ］メチル］アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルが黄色固体として４００ｍｇ（９３％）得られた。
【０３５９】
工程２
２５０ｍＬ丸底フラスコに、３−［［（２−ニトロフェニル）アミノ］メチル］アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．８ｇ、１８．８７ｍｍｏｌ、１．００当量）、パラジウム炭素（２．９ｇ）およびエタノール（１５０ｍＬ）を入れた。Ｈ２（ガス）を反応容器に導入し、得られた溶液を２５℃で終夜撹拌した。次いで、固体を濾別し、得られた混合物を減圧濃縮した。得られた残渣を炭酸ナトリウム（飽和）で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧濃縮し、この結果、３−［［（２−アミノフェニル）アミノ］メチル］アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルが褐色油状物として５．１８ｇ（粗製物）得られた。
【０３６０】
工程３
２５０ｍＬ丸底フラスコに、３−［［（２−アミノフェニル）アミノ］メチル］アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．１８ｇ、１８．６８ｍｍｏｌ、１．００当量）、臭化シアン（２．０８ｇ、１９．６４ｍｍｏｌ、１．０５当量）およびエタノール（１００ｍＬ）を入れた。得られた溶液を２５℃で終夜撹拌した後、減圧濃縮した。得られた残渣を飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液１００ｍＬで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、３−［（２−アミノ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−１−イル）メチル］アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを淡黄色固体として４．５ｇ得た。
【０３６１】
工程４
２５０ｍＬ丸底フラスコに、３−［（２−アミノ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−１−イル）メチル］アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．５ｇ、１１．５８ｍｍｏｌ、１．００当量）、５−ブロモチオフェン−２−カルボン酸（４．６ｇ、２２．２２ｍｍｏｌ、１．９２当量）、ＰｙＢｏｐ（１１．６ｇ、２２．３５ｍｍｏｌ、１．９３当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）およびトリエチルアミン（７．５２４ｇ、７４．５０ｍｍｏｌ、６．４４当量）を入れた。得られた溶液を２５℃で終夜撹拌した後、水で反応停止させた。これをジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、有機物を減圧濃縮すると、３−［［２−（５−ブロモチオフェン−２−アミド）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−１−イル］メチル］アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルが淡黄色固体として４．７ｇ得られた。
【０３６２】
工程５
５０ｍＬ丸底フラスコに、３−［［２−（５−ブロモチオフェン−２−アミド）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−１−イル］メチル］アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．７ｇ、９．５６ｍｍｏｌ、１．００当量）、４−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．６７ｇ、１２．４８ｍｍｏｌ、１．３０当量）、炭酸カリウム（３．９７４ｇ、２８．８０ｍｍｏｌ、３．０１当量）、１，４−ジオキサン（１２０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７８４ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ、０．１０当量）を入れた。得られた溶液を１００℃で終夜撹拌した後、固体を濾別した。得られた溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムに供し、酢酸エチル／石油エーテル（１：３０〜１：１）で溶出して、３−（［２−［５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チオフェン−２−アミド］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−
１−イル］メチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを淡黄色固体として１．６８ｇ得た。
【０３６３】
工程６
５０ｍＬ丸底フラスコに、３−（［２−［５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チオフェン−２−アミド］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−１−イル］メチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２５０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジクロロメタン（１５ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を入れた。得られた溶液を２５℃で４時間撹拌した後、減圧濃縮して、Ｎ−［１−（アゼチジン−３−イルメチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル］−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チオフェン−２−カルボキサミドを褐色油状物として２５０ｍｇ（粗製物）得た。
【０３６４】
工程７
２５０ｍＬ丸底フラスコに、Ｎ−［１−（アゼチジン−３−イルメチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル］−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チオフェン−２−カルボキサミド（８９ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．００当量）、２−シアノ酢酸（２６．８ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１．３４当量）、ＨＡＴＵ（１１９ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）およびＴＥＡ（１０６ｍｇ）を入れた。得られた溶液を室温で終夜撹拌した後、Ｈ２Ｏで希釈した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、Ｎ−（１−［［１−（２−シアノアセチル）アゼチジン−３−イル］メチル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チオフェン−２−カルボキサミドを淡緑色固体として３０ｍｇ得た。
【０３６５】
工程８
窒素パージし、不活性な窒素雰囲気を維持した５０ｍＬ丸底フラスコに、Ｎ−（１−［［１−（２−シアノアセチル）アゼチジン−３−イル］メチル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チオフェン−２−カルボキサミド（１１０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジクロロメタン（１０ｍＬ）、メタノール（１０ｍＬ）、ピペリジン（６３ｍｇ）および２−メチルプロパナール（８９ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、５．００当量）を入れた。得られた溶液を室温で終夜撹拌した後、減圧濃縮した。粗生成物（５５ｍｇ）を分取ＨＰＬＣにより次の条件で精製した（１♯−Ｐｒｅ−ＨＰＬＣ−００５（Ｗａｔｅｒｓ））：カラム、ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  １９＊１５０ｍｍ  ５ｕｍ；移動相、ＴＦＡを０．０５％含有する水とＣＨ３ＣＮ（１０分でＣＨ３ＣＮを１０％から４０％にする）；検出器、２５４ｎｍ。この結果、Ｎ−［１−（［１−［（２Ｅ）−２−シアノ−２−（２−メチルプロピリデン）アセチル］アゼチジン−３−イル］メチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル］−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チオフェン−２−カルボキサミドが白色固体として１５．１ｍｇ（１２％）得られた。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５００（Ｍ＋１）。
【０３６６】
実施例４４
Ｎ−（１−［［（２Ｒ）−１−［２−シアノ−２−［２−メチル−２−（モルホリン−４−イル）プロピリデン］アセチル］ピロリジン−２−イル］メチル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チオフェン−２−カルボキサミドの合成
【化９０】
2015526520.tif 000117
工程１
１Ｌ丸底フラスコに、１−フルオロ−２−ニトロベンゼン（８．１ｇ、５７．４１ｍｍｏｌ、１．１０当量）と、ＣＨ３ＣＮ（５００ｍＬ）と、炭酸カリウム（１４．４ｇ、１０４．１９ｍｍｏｌ、２．００当量）と、（２Ｒ）−２−（アミノメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０ｇ、４９．９３ｍｍｏｌ、１．００当量）とからなる溶液を入れた。得られた溶液を８０℃の油浴中で終夜撹拌した。次いで、水を添加することにより反応混合物を反応停止させた。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムに供し、酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）で溶出し、（２Ｒ）−２−［［（２−ニトロフェニル）アミノ］メチル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを黄色油状物として６ｇ得た。
【０３６７】
工程２
１Ｌ丸底フラスコに、メタノール（３００ｍＬ）、パラジウム炭素（１ｇ）および（２Ｒ）−２−［［（２−ニトロフェニル）アミノ］メチル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６ｇ、１８．６７ｍｍｏｌ、１．００当量）を入れた。フラスコを真空排気し、窒素で３回フラッシュした後、Ｈ２（ガス）でフラッシュし、次いで２５℃で終夜撹拌した。固体を濾別し、得られた混合物を減圧濃縮して、（２Ｒ）−２−［［（２−アミノフェニル）アミノ］メチル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを赤色固体として４．９ｇ得た。
【０３６８】
工程３
１Ｌ丸底フラスコに、（２Ｒ）−２−［［（２−アミノフェニル）アミノ］メチル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．９ｇ、１６．８２ｍｍｏｌ、１．００当量）と、エタノール（５００ｍＬ）と、臭化シアン（２ｇ、１８．８８ｍｍｏｌ、１．１２当量）とからなる溶液を入れた。得られた溶液を室温で終夜撹拌した後、減圧濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（１０：１）で溶出しシリカゲルカラムに供した。この結果、２−（（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルが赤色固体として３ｇ得られた。
【０３６９】
工程４
１Ｌ丸底フラスコに、溶液２−（（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（６．３ｇ、２１．６２ｍｍｏｌ、１．００当量）、５−ブロモチオフェン−２−カルボン酸（２．２９ｇ、２１．６２ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＰｙＢｏｐ（６．６ｇ、１．５０当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３００ｍＬ）、およびＴＥＡ（４．３ｇ、４２．４９ｍｍｏｌ、５．００当量）を入れた。得られた溶液を室温で終夜撹拌した後、減圧濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（１０：１）を用いるシリカゲルカラムに供した。この結果、２−（（２−（５−ブロモチオフェン−２−カルボキサミド）−１Ｈ−ベンゾ
［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルが赤色固体として６．３ｇ得られた。
【０３７０】
工程５
１Ｌ丸底フラスコに、２−（（２−（５−ブロモチオフェン−２−カルボキサミド）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４．３ｇ、８．５２ｍｍｏｌ、１．００当量）と、１，４−ジオキサン（４００ｍＬ）、４−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（３ｇ、１５．４６ｍｍｏｌ、１．２０当量）と、炭酸カリウム（３．５ｇ、２５．３６ｍｍｏｌ、３．００当量）と、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．４ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）とからなる溶液を入れた。得られた溶液を８０℃の油浴中で終夜撹拌した。次いで、水を添加することにより反応混合物を反応停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。固体を濾別し、得られた混合物を減圧濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）を用いるシリカゲルカラムに供した。この結果、２−（（２−（５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チオフェン−２−カルボキサミド）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルが白色固体として１ｇ得られた。
【０３７１】
工程６
２５０ｍＬ丸底フラスコに、２−（（２−（５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チオフェン−２−カルボキサミド）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１ｇ、２．０３ｍｍｏｌ、１．００当量）と、ジクロロメタン（１００ｍＬ）と、トリフルオロ酢酸（２５ｍＬ）とからなる溶液を入れた。得られた溶液を室温で４時間撹拌した。得られた混合物を減圧濃縮した。この結果、（Ｒ）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（１−（ピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）チオフェン−２−カルボキサミド、オフホワイトの固体、８００ｍｇ（粗製物）が得られた。
【０３７２】
工程７
２５０ｍＬ丸底フラスコに、２−シアノ酢酸（３００ｍｇ、３．５３ｍｍｏｌ、２．００当量）、ＨＡＴＵ（１．３６ｇ、３．５８ｍｍｏｌ、２．００当量）、トリエチルアミン（９００ｍｇ、８．９１ｍｍｏｌ、５．００当量）、および（Ｒ）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（１−（ピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）チオフェン−２−カルボキサミド（７００ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ、１．００当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）溶液を入れた。得られた溶液を室温で終夜撹拌した後、水を添加することにより反応停止させた。濾過により固体を回収した。この結果、Ｎ−（１−［［（２Ｒ）−１−（２−シアノアセチル）ピロリジン−２−イル］メチル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チオフェン−２−カルボキサミドがオフホワイトの固体として０．６５ｇ（粗製物）得られた。
【０３７３】
工程８
１００ｍＬ丸底フラスコに、Ｎ−（１−［［（２Ｒ）−１−（２−シアノアセチル）ピロリジン−２−イル］メチル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チオフェン−２−カルボキサミド（２００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、１．００当量）と、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（１：１）（５０ｍＬ）と、ピペリジン（１１１ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ、３．００当量）と、２−メチル−２−（モルホリン−４−イル）プロパナール（３４１ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ、４．９８当量）とからなる溶液を入れた。得られた溶液を室温で終夜撹拌した。得られた混合物を減圧濃縮した。粗生成物（９０ｍｇ）を分取ＨＰＬＣにより次の条件で精製した（１♯−Ｐｒｅ−ＨＰＬＣ−
００５（Ｗａｔｅｒｓ））：カラム、ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  １９＊１５０ｍｍ  ５ｕｍ；移動相、ＴＦＡを０．０５％含有する水とＣＨ３ＣＮ（１０分でＣＨ３ＣＮを１０％から４０％にする）；検出器、２５４ｎｍ。この結果、Ｎ−（１−［［（２Ｒ）−１−［２−シアノ−２−［２−メチル−２−（モルホリン−４−イル）プロピリデン］アセチル］ピロリジン−２−イル］メチル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チオフェン−２−カルボキサミドが白色固体として３４ｍｇ（１３％）得られた。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ５９９（Ｍ＋  Ｈ＋）．
【０３７４】
実施例４５
（Ｓ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チオフェン−２−カルボキサミドの合成
【化９１】
2015526520.tif 000118
工程１
窒素パージし、不活性な窒素雰囲気を維持した５００ｍＬ丸底フラスコに、１−フルオロ−２−ニトロベンゼン（１．４１ｇ、９．９９ｍｍｏｌ、１．００当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２０ｍＬ）溶液、（２Ｓ）−２−（アミノメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．００ｇ、９．９９ｍｍｏｌ、１．００当量）および炭酸カリウム（２．２１ｇ、１６．０１ｍｍｏｌ、１．６０当量）を入れた。得られた溶液を７５℃で終夜撹拌した後、Ｈ２Ｏで希釈した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。この結果、（２Ｓ）−２−［（２−ニトロフェニル）アミノ］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルが黄色固体として３ｇ（粗製物）得られた。
【０３７５】
工程２
１０００ｍＬ丸底フラスコに、（２Ｓ）−２−［（２−ニトロフェニル）アミノ］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６．４２ｇ、２０．８９ｍｍｏｌ、１．００当量）のエタノール（５００ｍＬ）溶液およびパラジウム炭素（３ｇ、０．５０当量）を入れた。反応容器にＨ２（ガス）を導入した。得られた溶液を室温で終夜撹拌した。固体を濾別した。得られた混合物を減圧濃縮した。この結果、（２Ｓ）−２−［（２−アミノフェニル）アミノ］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルが黄色油状物として５ｇ（粗製物）得られた。
【０３７６】
工程３
窒素パージし、不活性な窒素雰囲気を維持した２５０ｍＬ丸底フラスコに、（２Ｓ）−２−［（２−アミノフェニル）アミノ］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．８３ｇ、９．７１ｍｍｏｌ、１．００当量）のエタノール（１００ｍＬ）溶液およびＢｒＣＮ（１．０８ｇ、１０．１９ｍｍｏｌ、１．００当量）を入れた。得られた溶液を室温で終夜撹拌した。得られた混合物を減圧濃縮した後、Ｈ２Ｏで希釈した。溶液のｐＨ値をＫ２ＣＯ３（飽和水溶液）で９〜１０に調節した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を飽和食塩水で洗浄し、乾燥し、減圧濃縮した。
この結果、２−（（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルが黄色固体として２ｇ得られた。
【０３７７】
工程４
１００ｍＬ丸底フラスコに、２−（（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２．５ｇ、７．９０ｍｍｏｌ、１．００当量）、５−ブロモチオフェン−２−カルボン酸（２．１ｇ、１１．１１ｍｍｏｌ、１．２０当量）、ＰｙＢｏｐ（６．６ｇ、１．５０当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）およびＴＥＡ（４．３ｇ、４２．４９ｍｍｏｌ、５．００当量）を入れた。得られた溶液を室温で終夜撹拌した。得られた混合物を減圧濃縮した後、酢酸エチル／石油エーテル（１：３）を用いるシリカゲルカラムに供した。この結果、（２Ｓ）−２−［［２−（５−ブロモチオフェン−２−アミド）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−１−イル］メチル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルが赤色固体として２．１ｇ得られた。
【０３７８】
工程５
５００ｍＬ丸底フラスコに、（２Ｓ）−２−［［２−（５−ブロモチオフェン−２−アミド）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−１−イル］メチル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．５ｇ、４．９６ｍｍｏｌ、１．００当量）、４−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１．２ｇ、６．１８ｍｍｏｌ、１．２０当量）、Ｐｄ（ｐｄｄｆ）Ｃｌ２（０．８ｇ、０．２０当量）、水（５０ｍＬ）、１，４−ジオキサン（２００ｍＬ）および炭酸カリウム（２．１ｇ、３．００当量）を入れ、９５℃の油浴中で終夜撹拌した。得られた混合物を減圧濃縮し、残渣を、ジクロロメタン／酢酸エチル（３：１）を用いるシリカゲルカラムに供した。この結果、（２Ｓ）−２−（［２−［５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チオフェン−２−アミド］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−１−イル］メチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルが淡黄色固体として０．７ｇ得られた。
【０３７９】
工程６
５０ｍＬ丸底フラスコに、（２Ｓ）−２−（［２−［５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チオフェン−２−アミド］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−１−イル］メチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ、１．００当量）、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）およびジクロロメタン（１０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で終夜撹拌した後、減圧濃縮した。この結果、５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−［３−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イルメチル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル］チオフェン−２−カルボキサミドが黄緑色固体として２００ｍｇ得られた。
【０３８０】
工程７
５０ｍＬ丸底フラスコに、５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−［１−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イルメチル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル］チオフェン−２−カルボキサミド（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．００当量）と、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）と、２−シアノ酢酸（２２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、２．００当量）と、ＴＥＡ（１２９ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、１０．００当量）と、ＨＡＴＵ（９７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、２．００当量）とからなる溶液を入れた。得られた溶液を室温で終夜撹拌した後、水を添加することにより反応停止させた。濾過により固体を回収した。この結果、Ｎ−（１−［［（２Ｓ）−１−（２−シアノアセチル）ピロリジン−２−イル］メチル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チオフェン−２−カルボキサミドが白色固体として９．４ｍｇ得られた。
【０３８１】
工程８
窒素パージし、不活性な窒素雰囲気を維持した２５ｍＬ丸底フラスコに、（Ｓ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノアセチル）ピロリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チオフェン−２−カルボキサミド（２２５ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、１．００当量）と、ジオキサン（１２．４ｍＬ）と、イソブチルアルデヒド（１７７ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ、５．００当量）と、ピペリジン（８３．６ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ、２．００当量）とからなる溶液を入れた。得られた溶液を４０℃で終夜撹拌した後、減圧濃縮した。粗生成物（１００ｍＬ）を分取ＨＰＬＣにより次の条件で精製した：カラム、ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８，１９＊１５０ｍｍ  ５ｕｍ；移動相、水とＣＨ３ＣＮ（２０分でＣＨ３ＣＮを１０％から６０％にする）；検出器、２５４ｎｍ。得られた溶液を減圧濃縮し、凍結乾燥した。この結果、（Ｓ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チオフェン−２−カルボキサミドが白色固体として５０ｍｇ得られた。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ５１４（Ｍ＋  Ｈ＋）．
【０３８２】
実施例４６
Ｎ−（１−（（１−（４−アミノ−２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）アゼチジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チオフェン−２−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩の合成
【化９２】
2015526520.tif 000119
工程１
窒素パージし、不活性な窒素雰囲気を維持した１００ｍＬ丸底フラスコに、Ｎ−（１−［［１−（２−シアノアセチル）アゼチジン−３−イル］メチル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チオフェン−２−カルボキサミド（２５０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１：１）（４０ｍＬ）、ピペリジン（１４３．１ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ、２．９９当量）、４Ａモレキュラーシーブ（２５０ｍｇ）およびＮ−（２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５２４．７ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ、４．９９当量）を入れた。得られた溶液を４０℃で終夜撹拌した後、固体を濾別した。得られた混合物を減圧濃縮して、（５−（３−（（２−（５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チオフェン−２−カルボキサミド）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）アゼチジン−１−イル）−４−シアノ−２−メチル−５−オキソペンタ−３−エン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。
【０３８３】
工程２
窒素パージし、不活性な窒素雰囲気を維持した５０ｍＬ丸底フラスコに、（５−（３−（（２−（５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チオフェン−２−カルボキサミド）−１
Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）アゼチジン−１−イル）−４−シアノ−２−メチル−５−オキソペンタ−３−エン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジクロロメタン（１０ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で終夜撹拌した後、減圧濃縮した。得られた溶液をＤＭＳＯ１０ｍＬで希釈し、固体を濾別して、Ｎ−（１−（（１−（４−アミノ−２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）アゼチジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チオフェン−２−カルボキサミドをトリフルオロ酢酸塩として７５ｍｇ回収した。
【０３８４】
実施例４７
（Ｓ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−メチル−４−モルホリノペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チオフェン−２−カルボキサミドの合成
【化９３】
2015526520.tif 000120
１００ｍＬ丸底フラスコに、Ｎ−（１−［［（２Ｓ）−１−（２−シアノアセチル）ピロリジン−２−イル］メチル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チオフェン−２−カルボキサミド（２３０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、１．００当量）と、ＮＭＰ（１０ｍＬ）と、２−メチル−２−（モルホリン−４−イル）プロパナール（３９３ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ、５．００当量）と、ピペリジン（８５ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、２．００当量）と、ＡｃＯＨ（６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、０．２０当量）と、４Ａモレキュラーシーブ（２３０ｍｇ）とからなる溶液を入れた。得られた溶液を４０℃で終夜撹拌した後、固体を濾別した。得られた混合物を減圧濃縮した。粗生成物（１５０ｍｇ）を分取ＨＰＬＣにより次の条件で精製した（１♯−Ｐｒｅ−ＨＰＬＣ−００５（Ｗａｔｅｒｓ））：カラム、ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８，１９＊１５０ｍｍ  ５ｕｍ；移動相、ＴＦＡを０．０５％含有する水とＣＨ３ＣＮ（１０分でＣＨ３ＣＮを１０％から３３％にする）；検出器、２５４ｎｍ。この結果、Ｎ−（１−［［（２Ｓ）−１−［２−シアノ−２−［２−メチル−２−（モルホリン−４−イル）プロピリデン］アセチル］ピロリジン−２−イル］メチル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チオフェン−２−カルボキサミドが白色固体として１００ｍｇ得られた。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ５９９（Ｍ＋  Ｈ＋）．
【０３８５】
実施例４８
Ｎ−（１−（２−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エナミド）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チオフェン−２−カルボキサミドの合成
【化９４】
2015526520.tif 000121
工程１
窒素パージし、不活性な窒素雰囲気を維持した１Ｌ  ｍＬ丸底フラスコに、１−フルオロ−２−ニトロベンゼン（２０ｇ、１４１．７４ｍｍｏｌ、１．００当量）と、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４００ｍＬ）と、Ｎ−（２−アミノエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２２．７ｇ、１４１．６９ｍｍｏｌ、１．００当量）と、炭酸カリウム（３１．４ｇ、２２７．５４ｍｍｏｌ、１．６０当量）とからなる溶液を入れた。得られた溶液を７５℃で終夜撹拌した後、Ｈ２Ｏで希釈した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、減圧濃縮した後、この結果、Ｎ−［２−［（２−ニトロフェニル）アミノ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルが固体として３５ｇ得られた。
【０３８６】
工程２
２０００ｍＬ丸底フラスコに、メタノール（１０００ｍＬ）、パラジウム炭素（８ｇ）およびＮ−［２−［（２−ニトロフェニル）アミノ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２０ｇ、７１．１０ｍｍｏｌ、１．００当量）を入れた。反応容器にＨ２（ガス）を導入し、得られた混合物を２５℃で終夜撹拌した。次いで、固体を濾別し、溶媒を減圧濃縮した。この結果、Ｎ−［２−［（２−アミノフェニル）アミノ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルが赤色固体として１７ｇ（粗製物）得られた。
【０３８７】
工程３
２５０ｍＬ丸底フラスコに、Ｎ−［２−［（２−アミノフェニル）アミノ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５００ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ、１．００当量）と、エタノール（５０ｍＬ）と、臭化シアン（２３０ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ、１．０９当量）とからなる溶液を入れた。得られた溶液を室温で２時間撹拌した後、減圧濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：２０〜１：５）を用いるシリカゲルカラムに供した。この結果、Ｎ−［２−（２−アミノ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−１−イル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルが赤色固体として０．５ｇ得られた。
【０３８８】
工程４
２５０ｍＬ丸底フラスコに、Ｎ−［２−（２−アミノ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−１−イル）エチル］カルバメート（５ｇ、１８．０９ｍｍｏｌ、１．００当量）と、５−ブロモチオフェン−２−カルボン酸（４．５ｇ、２１．７３ｍｍｏｌ、１．２０当量）と、ＴＥＡ（４．５ｇ、４４．５５ｍｍｏｌ、２．４６当量）と、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）と、ＰｙＢｏｐ（９．３ｇ、１７．９２ｍｍｏｌ、０．９９当量）とからなる溶液を入れた。得られた溶液を２５℃で終夜撹拌した後、水を添加することにより反応停止させた。濾過により固体を回収した。濾過ケーキを酢酸エチル：石油エーテル（１：１）で洗浄した。この結果、Ｎ−［２−［２−（５−ブロモチオフェン−２−アミド）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−１−イル］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルが黄色固体として４．６ｇ得られた。
【０３８９】
工程５
１０００ｍＬ丸底フラスコに、Ｎ−［２−［２−（５−ブロモチオフェン−２−アミド）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−１−イル］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．８９ｇ、４．０６ｍｍｏｌ、１．００当量）、４−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．８６４ｇ、９．７４ｍｍｏｌ、２．４０当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．３３４ｇ、１．８２ｍｍｏｌ、０．４５当量）、炭酸カリウム（２．２２４ｇ、１６．１２ｍｍｏｌ、４．００当量）、１，４−ジオキサン（３８０ｍＬ）および水（９５ｍＬ）を入れた。得られた溶液を１００℃で４５時間撹拌した後、室温に冷却した。次いで、水１００ｍＬを添加することにより反応混合物を反応停止させ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、減圧濃縮した。この結果、Ｎ−（２−［２−［５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チオフェン−２−アミド］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−１−イル］エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルが淡黄色固体として０．７ｇ得られた。
【０３９０】
工程６
１００ｍＬ丸底フラスコに、ジクロロメタン（６０ｍＬ）、Ｎ−（２−［２−［５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チオフェン−２−アミド］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−１−イル］エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．６ｇ、３．５４ｍｍｏｌ、１．００当量）およびトリフルオロ酢酸（１５ｍＬ）を入れた。得られた溶液を２５℃で終夜撹拌した後、減圧濃縮した。この結果、Ｎ−［１−（２−アミノエチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル］−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チオフェン−２−カルボキサミドが黄色固体として１．２ｇ（粗製物）得られた。
【０３９１】
工程７
窒素パージし、不活性な窒素雰囲気を維持した５０ｍＬ丸底フラスコに、Ｎ−［１−（２−アミノエチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル］−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チオフェン−２−カルボキサミド（１．２ｇ、３．４１ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）、ＴＥＡ（３．４４ｇ、３４．００ｍｍｏｌ、９．９８当量）、ＨＡＴＵ（２．６ｇ）および２−シアノ酢酸（５８０ｍｇ、６．８２ｍｍｏｌ、２．００当量）を入れた。得られた溶液を室温で終夜撹拌した後、水／氷を添加することにより反応停止させた。濾過により固体を回収した後、オーブン内で減圧乾燥した。この結果、Ｎ−［１−［２−（２−シアノアセトアミド）エチル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル］−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チオフェン−２−カルボキサミドが褐色固体として１．１０７ｇ得られた。
【０３９２】
工程８
窒素パージし、不活性な窒素雰囲気を維持した５０ｍＬ丸底フラスコに、Ｎ−［１−［２−（２−シアノアセトアミド）エチル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル］−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チオフェン−２−カルボキサミド（２００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジクロロメタン（１０ｍＬ）、メタノール（１０ｍＬ）、ピペリジン（１２１．７ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ、３．００当量）および２−メチルプロパナール（１７１．８ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ、５．００当量）を入れた。得られた溶液を室温で終夜撹拌した後、減圧濃縮した。粗生成物をフラッシュ−分取ＨＰＬＣにより次の条件で精製した（ＩｎｔｅｌＦｌａｓｈ−１）：カラム、シリカゲル；移動相；検出器、ＵＶ  ２５４ｎｍ。この結果、Ｎ−（１−（２−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エナミド）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チオフェン−２−カルボキサミドが白色固体として１７．５ｍｇ（８％）得られた。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４７３＋１（Ｍ＋１）。
【０３９３】
実施例４９
Ｎ−（１−（２−（４−アミノ−２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エナミド）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チオフェン−２−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩の合成
【化９５】
2015526520.tif 000122
工程１
窒素パージし、不活性な窒素雰囲気を維持した５０ｍＬ丸底フラスコに、Ｎ−［１−［２−（２−シアノアセトアミド）エチル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル］−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チオフェン−２−カルボキサミド（３００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１：１）（２０ｍＬ）、ピペリジン（１８２．６ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ、３．００当量）、４Ａモレキュラーシーブ（３００ｍｇ）およびＮ−（２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６６９．５ｍｇ、３．５８ｍｍｏｌ、５．００当量）を入れた。得られた溶液を４０℃で終夜撹拌した後、固体を濾別し、得られた混合物を減圧濃縮した。
【０３９４】
工程２
窒素パージし、不活性な窒素雰囲気を維持した５０ｍＬ丸底フラスコに、Ｎ−［４−シアノ−２−メチル−４−［（２−［２−［５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チオフェン−２−アミド］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−１−イル］エチル）カルバモイル］ブタ−３−エン−２−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジクロロメタン（１０ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で４時間撹拌した後、濾過により固体を回収した。得られた溶液をＤＭＳＯで希釈し、固体を濾別して、Ｎ−（１−（２−（４−アミノ−２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エナミド）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チオフェン−２−カルボキサミドをトリフルオロ酢酸塩として８０ｍｇ回収した。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４８８＋１−（Ｍ＋１）。
【０３９５】
実施例５０
（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩の合成
【化９６】
2015526520.tif 000123
工程１
１００ｍＬ丸底フラスコに、５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボン酸（１００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＰｙＢｏｐ（４９０ｍｇ）、（２Ｒ）−２−［（２−アミノ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−１−イル）メチル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１９８ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、１．１１当量）、ＴＥＡ（０．５ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）を入れた。得られた溶液を２５℃で終夜撹拌した後、Ｈ２Ｏで希釈した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、減圧濃縮した。この結果、（２Ｒ）−２−（［２−［５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−アミド］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−１−イル］メチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルが褐色油状物として２８０ｍｇ（粗製物）得られた。
【０３９６】
工程２
１００ｍＬ丸底フラスコに、（２Ｒ）−２−（［２−［５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−アミド］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−１−イル］メチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２８０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジクロロメタン（１０ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を入れた。得られた溶液を２５℃で終夜撹拌した後、減圧濃縮した。この結果、５−（ジフルオロメチル）−Ｎ−［１−［（２Ｒ）−ピロリジン−２−イルメチル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル］チオフェン−２−カルボキサミドが褐色油状物として２００ｍｇ（粗製物）得られた。
【０３９７】
工程３
１００ｍＬ丸底フラスコに、５−（ジフルオロメチル）−Ｎ−［１−［（２Ｒ）−ピロリジン−２−イルメチル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル］チオフェン−２−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＨＡＴＵ（１５２ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、１．５０当量）、２−シアノ酢酸（３４ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＴＥＡ（８０．５ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ、３．００当量）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で１２時間撹拌した後、水を添加することにより反応停止させた。濾過により固体を回収して、Ｎ−（１−［［（２Ｒ）−１−（２−シアノアセチル）ピロリジン−２−イル］メチル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミドを単離した。
【０３９８】
工程４
５０ｍＬ丸底フラスコに、Ｎ−（１−［［（２Ｒ）−１−（２−シアノアセチル）ピロリジン−２−イル］メチル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド（２１１ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、１．００当量）、２−メチルプロパナール（０．２ｍＬ、５．００当量）、ピペリジン（１１７．２ｍｇ、３．００当量）、４Ａモレキュラーシーブ（１０ｍｇ）およびＤＣＭ／Ｍ
ｅＯＨ１：１（２０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で終夜撹拌した後、固体を濾別した。濾液を減圧濃縮し、粗生成物を分取ＨＰＬＣにより次の条件で精製した：ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）３０％〜８０％；検出器、２５４ｎｍ。この結果、（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩がオフホワイトの固体として５０ｍｇ得られた。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４９８（Ｍ＋１）。
【０３９９】
実施例５１
（Ｓ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミドの合成
【化９７】
2015526520.tif 000124
工程１
１００ｍＬ丸底フラスコに、５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボン酸（１００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、１．００当量）、（２Ｓ）−２−［（２−アミノ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−１−イル）メチル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１９８ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＰｙＢｏｐ（４９０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ、１．５０当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）およびＴＥＡ（０．５ｍＬ）を入れた。得られた溶液を２５℃で終夜撹拌した後、Ｈ２Ｏで希釈した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、減圧濃縮した。この結果、（２Ｓ）−２−（［２−［５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−アミド］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−１−イル］メチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルが褐色油状物として２８０ｍｇ（粗製物）得られた。
【０４００】
工程２
５０ｍＬ丸底フラスコに、（２Ｓ）−２−（［２−［５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−アミド］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−１−イル］メチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、１．００当量）をジクロロメタン（５０ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（１５ｍＬ）に溶解した溶液を入れた。得られた溶液を室温で終夜撹拌した後、減圧濃縮した。この結果、５−（ジフルオロメチル）−Ｎ−［１−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イルメチル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル］チオフェン−２−カルボキサミドが赤色油状物として２５０ｍｇ（粗製物）得られた。
【０４０１】
工程３
１００ｍＬ丸底フラスコに、５−（ジフルオロメチル）−Ｎ−［１−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イルメチル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル］チオフェン−２−カルボキサミド（２００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＨＡＴＵ（４０４ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、２．００当量）、ＴＥＡ（２６８．８ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ、５．００当量）、２−シアノ酢酸（９０．４ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、２．００当量
）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で１２時間撹拌した後、水を添加することにより反応停止させた。濾過により固体を回収し、その結果、Ｎ−（１−［［（２Ｓ）−１−（２−シアノアセチル）ピロリジン−２−イル］メチル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミドがオフホワイトの固体として１２０ｍｇ得られた。
【０４０２】
工程４
５０ｍＬ丸底フラスコに、Ｎ−（１−［［（２Ｓ）−１−（２−シアノアセチル）ピロリジン−２−イル］メチル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド（１４０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１．００当量）、２−メチルプロパナール（０．１４ｍＬ、５．００当量）、ピペリジン（７７．８ｍｇ、３．００当量）、４Ａモレキュラーシーブ（１０ｍｇ）およびＤＣＭ／ＭｅＯＨ１：１（２０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で終夜撹拌した後、固体を濾別した。濾液を減圧濃縮し、粗生成物を分取ＨＰＬＣにより次の条件で精製した：ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）３０％〜８０％；検出器、２５４ｎｍ。この結果、（Ｓ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩がオフホワイトの固体として４０ｍｇ得られた。
【０４０３】
中間体１３
（２Ｒ）−２−［［２−［［５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボニル］アミノ］−５−（ヒドロキシメチル）ベンズイミダゾール−１−イル］メチル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
【化９８】
2015526520.tif 000125
工程１
４−フルオロ−３−ニトロ安息香酸メチル（２０．０ｇ、１００ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（３５．５ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）およびＭｅＣＮ（１５０ｍＬ）の混合物を三口フラスコ内で撹拌し、アルゴンで１５分間フラッシュした。（２Ｒ）−２−（アミノメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２５．０ｇ、１２４．８６ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（１３０ｍＬ）で希釈し、５０分かけて滴下した。反応混合物を室温で３．５時間撹拌した。橙色の混合物を濃縮乾固し、ＤＣＭとＨＣｌ（１Ｎ）との間で分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して、（２Ｒ）−２−［（４−メトキシカルボニル−２−ニトロアニリノ）メチル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを黄色油状物として３７．５ｇ得た。
【０４０４】
工程２
（２Ｒ）−２−［（４−メトキシカルボニル−２−ニトロアニリノ）メチル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３７．５ｇ、９８．８ｍｍｏｌ）とメタノール（１２００ｍＬ）との混合物を０℃に冷却した。溶液に飽和塩化アンモニウム（２００ｍＬ
）を添加した。得られたスラリーに亜鉛末（３２．７４ｇ、５００．７８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で３５分間撹拌した。反応混合物を薄いセライトパッドパッドで濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。濾過した溶液を濃縮し、ＥｔＯＡと水でワークアップした。有機物を短いシリカプラグを通過させ、ＥｔＯＡで洗浄した。回収した溶液を濃縮して、（２Ｒ）−２−［（２−アミノ−４−メトキシカルボニルアニリノ）メチル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル３２．１グラム（９３％）を褐色固体として得た。
【０４０５】
工程３
（２Ｒ）−２−［（２−アミノ−４−メトキシカルボニルアニリノ）メチル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３２．１ｇ、９１．８７ｍｍｏｌ）とエタノール（３８０ｍＬ）との混合物をアルゴン下、室温で１０分間撹拌し、臭化シアン（１０．７ｇ、１０１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、ＮａＨＣＯ３とＤＣＭでワークアップした。層を分離した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、１−［［（２Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−２−イル］メチル］−２−イミノ−３Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸メチル３４．５グラム（１００％）を灰色固体として得た。
【０４０６】
工程４
５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボン酸（４０．４ｍｇ、２２．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）溶液に０℃で１５分間かけて１−［［（２Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−２−イル］メチル］−２−イミノ−３Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸メチル（８．５０ｍｇ、２２．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１２ｍＬ）溶液およびＤＩＰＥＡ（７．８２ｍＬ、４５．４ｍｍｏｌ）を添加した。室温で４時間撹拌した後、溶液を蒸発させた。粗混合物をＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ３（飽和）で洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して黒色の粗油状物を得た。粗油状物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、１−［［（２Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−２−イル］メチル］−２−［［５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボニル］アミノ］ベンズイミダゾール−５−カルボン酸メチルをオフホワイトの固体として７．３５グラム得た。
【０４０７】
工程５
１−［［（２Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−２−イル］メチル］−２−［［５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボニル］アミノ］ベンズイミダゾール−５−カルボン酸メチル（５．８９ｇ、１１．０１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液に−７８℃で５分間かけてＬｉＡｌＨ４の２Ｍ  ＴＨＦ溶液（６．６ｍＬ、１３．２１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を−７８℃で１０分間撹拌した後、室温に加温した。３０〜４５分後、反応混合物をＮａＨＣＯ３（飽和）で反応停止させ、ＤＣＭでワークアップした。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し（ｂｒｉｎｅｄ）、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。粗製物を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｒ）−２−［［２−［［５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボニル］アミノ］−５−（ヒドロキシメチル）ベンズイミダゾール−１−イル］メチル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを黄色固体として３．０５グラム（５５％）得た。ＭＳ（陽イオン）ｍ／ｚ：５０７（Ｍ＋１）。
【０４０８】
実施例５２
（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（ネオペンチルアミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミドの合成
【化９９】
2015526520.tif 000126
工程１
（２Ｒ）−２−［［２−［［５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボニル］アミノ］−５−（ヒドロキシメチル）ベンズイミダゾール−１−イル］メチル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５４７ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８ｍＬ）溶液にＨＣｌの４Ｎジオキサン溶液（５ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、減圧乾燥して、５−（ジフルオロメチル）−Ｎ−［５−（ヒドロキシメチル）−１−［［（２Ｒ）−ピロリジン−２−イル］メチル］ベンズイミダゾール−２−イル］チオフェン−２−カルボキサミド５４５ｍｇを得た。
【０４０９】
工程２
５−（ジフルオロメチル）−Ｎ−［５−（ヒドロキシメチル）−１−［［（２Ｒ）−ピロリジン−２−イル］メチル］ベンズイミダゾール−２−イル］チオフェン−２−カルボキサミド（６００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）と２−シアノ酢酸（３７６．７ｍｇ、４．４３ｍｍｏｌ）とをＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解した溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．２７ｍＬ、７．３８ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を室温で７分間撹拌した後、ＨＡＴＵ（１．６８ｇ、４．４３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で４．５時間撹拌した。反応混合物を蒸発させて油状物を得、それをクロマトグラフィーにより精製し、Ｎ−［１−［［（２Ｒ）−１−（２−シアノアセチル）ピロリジン−２−イル］メチル］−５−（ヒドロキシメチル）ベンズイミダゾール−２−イル］−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミドを白色固体として６５０ｍｇ（９３％）得た。
【０４１０】
工程３
Ｎ−［１−［［（２Ｒ）−１−（２−シアノアセチル）ピロリジン−２−イル］メチル］−５−（ヒドロキシメチル）ベンズイミダゾール−２−イル］−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド（６８０ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液に、デス−マーチンペルヨージナン（１．２２ｇ、２．８７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２０分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、クロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−［１−［［（２Ｒ）−１−（２−シアノアセチル）ピロリジン−２−イル］メチル］−５−ホルミルベンズイミダゾール−２−イル］−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミドを褐色固体として４３０ｍｇ（６４％）得た。
【０４１１】
工程４
Ｎ−［１−［［（２Ｒ）−１−（２−シアノアセチル）ピロリジン−２−イル］メチル］−５−ホルミルベンズイミダゾール−２−イル］−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド（８２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）と、２，２−ジメチルプロパン−１−アミン（３０．３２ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）とをＤＣＭ（７ｍＬ）に溶解した溶液に、ＮａＢＨ３ＣＮ（１６．３９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、クロマトグラフィーにより精製し、Ｎ−［１−［［（２Ｒ）−１−（２−シアノアセチル）ピロリジン−２−イル］メチル］−５−
［（２，２−ジメチルプロピルアミノ）メチル］ベンズイミダゾール−２−イル］−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミドを油状物として４０ｍｇ（４２％）得た。
【０４１２】
工程５
Ｎ−［１−［［（２Ｒ）−１−（２−シアノアセチル）ピロリジン−２−イル］メチル］−５−［（２，２−ジメチルプロピルアミノ）メチル］ベンズイミダゾール−２−イル］−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド（４０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）と、ピロリジン（０．０２ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）と、２−メチルプロパナール（２６．５８ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）とをＤＣＭ（７ｍＬ）に溶解した溶液を室温で１０分間撹拌した後、クロロ（トリメチル）シラン（０．０４ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。粗混合物を濃縮し、クロマトグラフィーにより精製して、（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（ネオペンチルアミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミドを白色固体として１８ｍｇ（４１％）得た。ＭＳ（陽イオン）ｍ／ｚ：５９７（Ｍ＋１）。
【０４１３】
実施例５３
（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミドの合成
【化１００】
2015526520.tif 000127
上記実施例５２、工程４の２，２−ジメチルプロパン−１−アミンの代わりにトリフルオロエチルアミンを使用し、工程５のように継続すると、（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミドが得られる。ＭＳ（陽イオン）ｍ／ｚ：６０９（Ｍ＋１）。
【０４１４】
実施例５４
Ｎ−（１−（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（２，６−ジメチルモルホリノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミドの合成
【化１０１】
2015526520.tif 000128
工程１
（２Ｒ）−２−［［２−［［５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボニル］アミノ］−５−（ヒドロキシメチル）ベンズイミダゾール−１−イル］メチル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４５２ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）とＤＣＭ（１５ｍＬ）とからなる溶液に、デス−マーチンペルヨージナンを添加した。得られたものを室温で１８時間撹拌した。反応混合物を水とＤＣＭでワークアップし、有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して油状物を得た。粗製物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、（２Ｒ）−２−［［２−［［５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボニル］アミノ］−５−ホルミルベンズイミダゾール−１−イル］メチル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを灰色固体として４４５ｍｇ（９８％）得た。
【０４１５】
工程２
（２Ｒ）−２−［［２−［［５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボニル］アミノ］−５−ホルミルベンズイミダゾール−１−イル］メチル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）と、２，６−ジメチルモルホリン（０．０６ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ）とをＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解した溶液にＮａＢＨ３ＣＮ（２４．９ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をクロマトグラフィーにより精製し、（２Ｒ）−２−［［２−［［５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボニル］アミノ］−５−［（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）メチル］ベンズイミダゾール−１−イル］メチル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル１００ｍｇ（８４％）を得た。
【０４１６】
工程３
２−（（２−（５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド）−５−（（２，６−ジメチルモルホリノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸（２Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）とＨＣｌの４Ｍジオキサン溶液（４ｍＬ、０．１７ｍｍｏｌ）との溶液混合物をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解し、室温で撹拌した。２時間後、反応混合物を水とＤＣＭでワークアップした。次いで、水層をＫＯＨでｐＨ約１１の塩基性にしてＤＣＭで抽出し、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、５−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（５−（（２，６−ジメチルモルホリノ）メチル）−１−（（Ｒ）−ピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）チオフェン−２−カルボキサミド６５ｍｇ（７８％）を得た。
【０４１７】
工程４
５−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（５−（（２，６−ジメチルモルホリノ）メチル）−１−（（Ｒ）−ピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）チオフェン−２−カルボキサミド（６５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ
（０．０７ｍＬ、０．３９ｍｍｏｌ）と、２−シアノ−４−メチル−ペンタ−２−エン酸（５３．８８ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）と、ＤＭＦ（４ｍＬ）とからなる溶液を１０分間撹拌した後、ＨＡＴＵ（９８．０９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で撹拌した。４時間後、粗混合物を濃縮し、クロマトグラフィーにより精製し、Ｎ−（１−（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（２，６−ジメチルモルホリノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミドをオフホワイトの固体として５５ｍｇ（６８％）得た。ＭＳ（陽イオン）ｍ／ｚ：６２５（Ｍ＋１）。
【０４１８】
実施例５５
（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（モルホリノメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミドの合成
【化１０２】
2015526520.tif 000129
実施例５４に記載の工程２の２，６−ジメチルモルホリンの代わりにモルホリンを使用した後、工程３〜５を行うと、（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（モルホリノメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミドが得られた。ＭＳ（陽イオン）ｍ／ｚ：５９７（Ｍ＋１）。
【０４１９】
実施例５６
（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミドの合成
【化１０３】
2015526520.tif 000130
実施例５４に記載の工程２の２，６−ジメチルモルホリンの代わりにＮ−メチルピペラジンを使用し、工程３〜５に従うと、（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−メ
チルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミドが得られた。ＭＳ（陽イオン）ｍ／ｚ：６１０（Ｍ＋１）。
【０４２０】
中間体１４
２−（（２−アミノ−５−（（（（ベンジルオキシ）カルボニル）（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルの合成
【化１０４】
2015526520.tif 000131
工程１
５００ｍＬ三口丸底フラスコに、４−フルオロ−３−ニトロベンズアルデヒド（１０．０ｇ、５９ｍｍｏｌ）を加えてアセトニトリル（１００ｍＬ）に溶解した後、ＤＩＰＥＡ（２２．８ｇｍ、１７７ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１０分撹拌した後、２−（アミノメチル）ピロリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１４．２ｇ、７０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１００ｍＬ）溶液を滴下し、反応混合物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗生成物を得、それを、化合物を１０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出することによるカラム精製を用いて精製し、２−（（４−ホルミル−２−ニトロフェニルアミノ）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１８．２ｇを得た。
【０４２１】
工程２
窒素雰囲気下で１Ｌ三口丸底フラスコに、２−（（４−ホルミル−２−ニトロフェニルアミノ）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１８ｇ、５１ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−アミン（５．２ｇ、５１ｍｍｏｌ）を加えて１，２ジクロロエタン（４００ｍＬ）に溶解し、室温で１０分間撹拌した。酢酸（１．６ｍＬ、触媒量）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１６．３７ｇ、７７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液（１００ｍＬ）に注いだ後、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、２−（（４−（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イルアミノ）メチル）−２−ニトロフェニルアミノ）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２２．４ｇを得た。
【０４２２】
工程３
５００ｍＬ三口丸底フラスコに、２−（（４−（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イルアミノ）メチル）−２−ニトロフェニルアミノ）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２２．３ｇ、５１ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（４．５ｇ、１１２ｍｍｏｌ）を加えて１，４−ジオキサン（２００ｍＬ）および水（２００ｍＬ
）に懸濁し、１０℃に冷却した。冷却した反応混合物にクロロギ酸ベンジル（１３．１ｇ、７７ｍｍｏｌ）を滴下した後、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ溶液で洗浄した後、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、２−（（４−（（（ベンジルオキシカルボニル）（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）−２−ニトロフェニルアミノ）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２２ｇを得た。
【０４２３】
工程４
５００ｍＬ三口丸底フラスコに、２−（（４−（（（ベンジルオキシカルボニル）（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）−２−ニトロフェニルアミノ）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２１．９ｇ、３８ｍｍｏｌ）を加えてメタノール（２５０ｍＬ）に溶解した後、亜鉛末（１２．５ｇ、１９３ｍｍｏｌ）および飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１０．３ｇ、１９３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃で２時間加熱撹拌した。反応混合物をセライト床で濾過し、メタノールで洗浄し、濾液を濃縮して粗生成物を得た。水を添加し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗化合物を得、それを、カラム精製を用いて精製し、２−（（２−アミノ−４−（（（ベンジルオキシカルボニル）（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）フェニルアミノ）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２０．１ｇを得た。
【０４２４】
工程５
窒素雰囲気下で５００ｍＬ三口丸底フラスコに、２−（（２−アミノ−４−（（（ベンジルオキシカルボニル）（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）フェニルアミノ）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２０ｇ、３７ｍｍｏｌ）を加えてエタノール（２００ｍＬ）に溶解した後、臭化シアン（４．７ｇ、４５ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を４時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗生成物を得、それを、ジエチルエーテルでのトリチュレーションを用いて精製し、２−（（５−（（（ベンジルオキシカルボニル）（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）−２−イミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１３．２ｇを得た。
【０４２５】
中間体１５
５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボン酸の合成
【化１０５】
2015526520.tif 000132
工程１
３５ｍｌマイクロウェーブバイアルに、チオフェン−２−カルボン酸エチル（１．５ｇ、０．０１０１９モル）およびヘキサミン（２．６８ｇ、０．０２０３８モル）を加えてＴＦＡ（１２ｍＬ）に溶解した。反応混合物をマイクロ波加熱装置内で、９０℃で３時間加熱した。反応物を希釈し、飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液で塩基性にしてＥｔＯＡで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させて粗化合物を得、それを、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、５−ホルミルチオフェン−２−カルボン酸エチル０．７５ｇを得た。
【０４２６】
工程２
２５０ｍＬ三口丸底フラスコに、５−ホルミルチオフェン−２−カルボン酸エチル（７ｇ、３７．８３ミリモル）を加えて無水ＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）に溶解し、室温で撹拌した。この溶液に、ＤＡＳＴ（５ｍＬ、３７．８３ミリモル）（無水ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液）を室温で滴下し、反応混合物を１時間撹拌した。ＤＡＳＴ（５ｍＬ、０．３７．８３ミリモル）を再度室温で滴下し、反応混合物を３時間さらに撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液でゆっくり希釈し、終夜保持した。生成物をＥｔＯＡで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させて粗製物を得た。粗化合物をフラッシュカラム精製により精製し、５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボン酸エチル５．５ｇを得た。
【０４２７】
工程３
２５０ｍＬ三口丸底フラスコに、５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボン酸エチル（５．５ｇ、２８．６５ミリモル）を加えてメタノール（１００ｍｌ）に室温で溶解した。これに、１Ｎ  ＮａＯＨ溶液（６０ｍＬ）をゆっくり添加し、室温で２時間撹拌した。メタノールを減圧蒸発させ、５〜１０℃に冷却し、１Ｎ  ＨＣｌを滴下してｐＨを５〜６にした。沈殿物を濾過し、ヘキサンで洗浄し、乾燥して、５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボン酸を純４．５ｇ得た。
【０４２８】
中間体１６
（（２−（５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド）−１−（（Ｒ）−ピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メチル）（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）カルバミン酸ベンジルの合成
【化１０６】
2015526520.tif 000133
工程１
１００ｍＬ三口丸底フラスコに、Ｎ２雰囲気下で５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボン酸（０．９４７ｇ、０．００５３２モル）を加えてＤＭＦ（２５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。これに、ＨＡＴＵ（２．５２８ｇ、６．６５３ミリモル）を０℃で添加し、反応混合物を同じ温度で３０分間撹拌した。ｔｅｒｔ−ブチル２−（（５−（（（ベンジルオキシカルボニル）（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）−２−イミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（２．５ｇ、４．４３５ミリモル）を添加した後、ＤＩＰＥＡ（２．２５ｍＬ、３．３０ミリモル）を添加し、反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物に水を添加し、生成物をＥｔＯＡで抽出した。合わせた有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させて粗化合物を得、それをカラムクロマトグラフィーにより精製し、２−（（５−（（（ベンジルオキシカルボニル）（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）−２−（５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル２．０ｇを得た。
【０４２９】
工程２
１００ｍＬ一口丸底フラスコに、Ｎ２雰囲気下で２−（（５−（（（ベンジルオキシカルボニル）（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）−２−（５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２ｇ、２．７６２ミリモル）を加えてＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。この溶液に、ＴＦＡ（１０ｍＬ）を滴下し、室温で６時間撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２およびＴＦＡを減圧蒸発させた後、ＴＨＦでストリッピングした。このようにして得られた粗製物を最小限のジエチルエーテルに溶解し、純粋な生成物をヘキサンで沈殿させ、（２−（５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド）−１−（ピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メチル（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）カルバミン酸ベンジルをＴＦＡ塩として１．５ｇ得た。
【０４３０】
実施例５７
Ｎ−（１−（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−３−（３−メチルオキセタン−３−イル）アクリロイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミドの合成
【化１０７】
2015526520.tif 000134
工程１
窒素雰囲気下で１００ｍＬ三口丸底フラスコに、２−シアノ酢酸（０．６１３ｇ、７．２１４ミリモル）を加えて無水ＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。これに、無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解したＨＡＴＵ（１．３７ｇ、３．６０７ミリモル）を滴下し、０℃で３０分間撹拌した。無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解した（２−（５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド）−１−（（Ｒ）−ピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メチル（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）カルバミン酸ベンジルのＴＦＡ塩（１．５ｇ、２．４０４ミリモル）を滴下した後、ＤＩＰＥＡ（２．０６ｍＬ、１２．０２ミリモル）を同じ温度で添加し、反応物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して粗化合物を得、それをカラムにかけて、（１−（（（Ｒ）−１−（２−シアノアセチル）ピロリジン−２−イル）メチル）−２−（５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メチル（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）カルバミン酸ベンジル１．１ｇを得た。
【０４３１】
工程２
２５ｍＬバイアルに、（１−（（（Ｒ）−１−（２−シアノアセチル）ピロリジン−２−イル）メチル）−２−（５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メチル（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタ
ン−２−イル）カルバミン酸ベンジル（０．７５ｇ、１．０８５ミリモル）を加えてアセトニトリル（７．５ｍＬ）に溶解した。ＣＨ２Ｃｌ２（０．７５ｍＬ）で希釈したＴＭＳＩ（０．７５ｍＬ）を室温で滴下し、反応混合物を６０℃で３０分間加熱した。反応混合物を濃縮して粗化合物を得、それをカラムで精製して、Ｎ−（１−（（（Ｒ）−１−（２−シアノアセチル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イルアミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド０．５ｇを得た。
【０４３２】
工程３
窒素雰囲気下で２５ｍＬの密閉バイアルに、Ｎ−（１−（（（Ｒ）−１−（２−シアノアセチル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イルアミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド（０．２５ｇ、０．４４９ミリモル）、３−メチルオキセタン−３−カルバルデヒド（０．１３５ｇ、１．３４８ミリモル）およびピペリジン（０．０８８ｍＬ、０．８９９ミリモル）を加えて１，４−ジオキサン（５ｍＬ）に溶解させた。反応混合物を８０℃で５時間加熱した後、水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して粗化合物を得、それを、分取ＨＰＬＣを用いて精製し、Ｎ−（１−（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−３−（３−メチルオキセタン−３−イル）アクリロイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イルアミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミドをギ酸塩として１５ｍｇ得た。ＭＳ（陽イオン）ｍ／ｚ：６５８（Ｍ＋１）。
【０４３３】
実施例５８
Ｎ−（１−（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−エトキシ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミドの合成
【化１０８】
2015526520.tif 000135
３−メチルオキセタン−３−カルバルデヒドの代わりに２−エトキシ−２−メチルプロパナールを使用すること以外、実施例５７について記載した手順を用いると、Ｎ−（１−（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−エトキシ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミドがギ酸塩として得られた。ＭＳ（陽イオン）ｍ／ｚ：６５８（Ｍ＋１）。
【０４３４】
実施例５９
Ｎ−（１−（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミ
ノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミドの合成
【化１０９】
2015526520.tif 000136
ラセミ体の代わりに（（２−（５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド）−１−（（Ｒ）−ピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メチル）（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）カルバミン酸ベンジルを使用すること以外、実施例３１のようなプロトコルを用いて、Ｎ−（１−（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−ジメチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミドを製造した。
【０４３５】
実施例６０
Ｎ−（１−（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミドの合成
【化１１０】
2015526520.tif 000137
２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エン酸の代わりに２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エン酸を使用する以外、実施例５９と同じプロトコルを用いて、Ｎ−（１−（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミドを製造した。
【０４３６】
実施例６１
（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（イソブチルアミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミドの合成
【化１１１】
2015526520.tif 000138
上記実施例５２、工程４の２，２−ジメチルプロパン−１−アミンの代わりに２−メチルプロパン−１−アミンを使用し、工程５のように継続すると、（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（イソブチルアミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミドが得られた。ＭＳ（陽イオン）ｍ／ｚ：５８３（Ｍ＋１）。
【０４３７】
実施例６２
（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（（（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミドの合成
【化１１２】
2015526520.tif 000139
上記実施例５２、工程４の２，２−ジメチルプロパン−１−アミンの代わりに（３−メチルオキセタン−３−イル）メタンアミンを使用し、工程５のように継続すると、（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（（（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミドが得られた。ＭＳ（陽イオン）ｍ／ｚ：６１１−（Ｍ＋１）。
【０４３８】
実施例６３
（Ｒ）−Ｎ−（５−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イルメチル）−１−（（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミドの合成
【化１１３】
2015526520.tif 000140
上記実施例５２、工程４の２，２−ジメチルプロパン−１−アミンの代わりに２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン；シュウ酸を使用し、工程５のように継続すると、（Ｒ）−Ｎ−（５−（２−オキサ−６−アザスピロ−［３．３］ヘプタン−６−イルメチル）−１−（（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミドが得られた。ＭＳ（陽イオン）ｍ／ｚ：６０９（Ｍ＋１）。
【０４３９】
実施例６４
（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミドの合成
【化１１４】
2015526520.tif 000141
上記実施例５２、工程４の２，２−ジメチルプロパン−１−アミンの代わりに１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オールを使用し、工程５のように継続すると、（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミドが得られた。ＭＳ（陽イオン）ｍ／ｚ：５９９（Ｍ＋１）。
【０４４０】
実施例６５
（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（（シクロプロピルメチル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミドの合成
【化１１５】
2015526520.tif 000142
上記実施例５２、工程４の２，２−ジメチルプロパン−１−アミンの代わりにシクロプロピルメタンアミンを使用し、工程５のように継続すると、（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（（シクロプロピルメチル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミドが得られた。ＭＳ（陽イオン）ｍ／ｚ：５８１−（Ｍ＋１）。
【０４４１】
実施例６６
（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）アゼチジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミドの合成
【化１１６】
2015526520.tif 000143
上記実施例５２、工程４の２，２−ジメチルプロパン−１−アミンの代わりに２−（アゼチジン−３−イル）プロパン−２−オール塩酸塩を使用し、工程５のように継続すると、（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）アゼチジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミドが得られた。ＭＳ（陽イオン）ｍ／ｚ：６２５（Ｍ＋１）。
【０４４２】
実施例６７
（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミドの合成
【化１１７】
2015526520.tif 000144
上記実施例５２、工程４の２，２−ジメチルプロパン−１−アミンの代わりにアゼチジン−３−オール塩酸塩を使用し、工程５のように継続すると、（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミドが得られた。ＭＳ（陽イオン）ｍ／ｚ：５８３（Ｍ＋１）。
【０４４３】
実施例６８
（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミドの合成
【化１１８】
2015526520.tif 000145
上記実施例５２、工程４の２，２−ジメチルプロパン−１−アミンの代わりに２−（４−ピペリジル）プロパン−２−オールを使用し、工程５のように継続すると、（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミドが得られた。ＭＳ（陽イオン）ｍ／ｚ：６５３（Ｍ＋１）。
【０４４４】
実施例６９
（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−３−（３−メチルオキセタン−３−イル）アクリロイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（ネオペンチルアミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミドの合成
【化１１９】
2015526520.tif 000146
上記実施例５２、工程５の２−メチルプロパナールの代わりに３−メチルオキセタン−３−カルバルデヒドを使用すると、（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−３−（３−メチルオキセタン−３−イル）アクリロイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（ネオペンチルアミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミドが得られた。ＭＳ（陽イオン）ｍ／ｚ：６２５（Ｍ＋１）。
【０４４５】
実施例７０
（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４，４−ジメチル−５−モルホリノペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミドの合成
【化１２０】
2015526520.tif 000147
（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノアセチル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド（１１１．ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）（実施例５２、工程１および２から）と、２，２−ジメチル−３−モルホリノプロパナール（０．１ｍＬ、０．４７ｍｍｏｌ）と、ピロリジン（０．０６ｍＬ、０．７０ｍｍｏｌ）と、ＤＣＭ（３ｍＬ）との混合物を室温で５分間撹拌し、クロロ（トリメチル）シラン（０．１２ｍＬ、０．９４０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で３時間撹拌し、濃縮し、クロマトグラフィーにより精製して、（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４，４−ジメチル−５−モルホリノペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド１２ｍｇを得た。ＭＳ（陽
イオン）ｍ／ｚ：６２７（Ｍ＋１）。
【０４４６】
実施例７１
（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミドの合成
【化１２１】
2015526520.tif 000148
（Ｒ）−５−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（５−（ヒドロキシメチル）−１−（ピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）チオフェン−２−カルボキサミド（２７ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）と、２−シアノ−４−メチル−ペンタ−２−エン酸（１３．８７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）と、ＨＡＴＵ（２５．２４ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（０．０１ｍＬ、０．０７ｍｍｏｌ）とをＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解した溶液を室温で１００分間撹拌した。反応混合物を蒸発させて油状物を得、それをＤＣＭと水でワークアップした。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、油状物をクロマトグラフィーにより精製し、（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミドを白色固体として１０ｍｇ得た。ＭＳ（陽イオン）ｍ／ｚ：５２８（Ｍ＋１）。
【０４４７】
実施例７２
（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（３−ヒドロキシペンタン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミドの合成
【化１２２】
2015526520.tif 000149
１−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−イル）メチル）−２
−（５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸（Ｒ）−メチル（４８２ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（２０ｍＬ）との混合物を氷浴中で０℃に冷却し、ブロモ（エチル）マグネシウムの３Ｍジエチルエーテル（７２１ｍｇ、５．４１ｍｍｏｌ）溶液を５分間かけて滴下した。得られた混合物を０℃で１５分間撹拌した後、室温に加温し、２時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウムで反応停止させ、ＤＣＭで洗浄し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥した。濃縮した粗製物をクロマトグラフィーにより精製し、２−（（２−（５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド）−５−（３−ヒドロキシペンタン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル、１８０ｍｇを黄色油状物として得た。実施例５２、工程１、２および５のように継続すると、（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（３−ヒドロキシペンタン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミドが白色固体として４８ｍｇ得られた。
【０４４８】
実施例７３
（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（ネオペンチルアミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）イソオキサゾール−５−カルボキサミドの合成
【化１２３】
2015526520.tif 000150
工程１
１−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−イル）メチル）−２−イミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸（Ｒ）−メチル（１１２０ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ）（中間体１３、工程３）と、イソオキサゾール−５−カルボン酸（５０７．３ｍｇ、４．４９ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（１．０３ｍＬ、５．９８ｍｍｏｌ）とをＤＭＦ（６ｍＬ））に溶解した溶液に、ＨＡＴＵ（１７０５ｍｇ、４．４９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を蒸発させた後、粗混合物をＤＣＭで希釈し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して粗油状物を得た。この粗油状物をクロマトグラフィーにより精製し、１−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−イル）メチル）−２−（イソオキサゾール−５−カルボキサミド）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸（Ｒ）−メチル１３８０ｍｇを得た。
【０４４９】
工程２
１−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−イル）メチル）−２−（イソオキサゾール−５−カルボキサミド）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸（Ｒ）−メチル（１０２７ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に混合した混合物を０℃で撹拌した後、ＬＡＨ（２Ｍ  ＴＨＦ溶液）（３．３ｍＬ、６．５６ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物
をＮａＨＣＯ３（飽和溶液、３０ｍＬ）で反応停止させ、ＤＣＭでワークアップした。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。粗製物を濃縮して油状物を得、クロマトグラフィーにより精製し、２−（（５−（ヒドロキシメチル）−２−（イソオキサゾール−５−カルボキサミド）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル６００ｍｇを得た。
【０４５０】
工程３
２−（（５−（ヒドロキシメチル）−２−（イソオキサゾール−５−カルボキサミド）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３２０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に混合した混合物にＨＣｌの４Ｎジオキサン溶液（３．ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、高真空で乾燥し、（Ｒ）−Ｎ−（５−（ヒドロキシメチル）−１−（ピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）イソオキサゾール−５−カルボキサミドをＨＣｌ塩として３０９ｍｇ得た。
【０４５１】
工程４
（Ｒ）−Ｎ−（５−（ヒドロキシメチル）−１−（ピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）イソオキサゾール−５−カルボキサミド、ＨＣｌ塩（２４７ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（０．３７ｍＬ、２．１７ｍｍｏｌ）と２−シアノ酢酸（１２３ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）とをＤＭＦ（４ｍＬ）に溶解した溶液に室温で１０分間撹拌した後、ＨＡＴＵ（４１２．４４ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、水でワークアップした後、有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して油状物を得た。ＤＣＭを添加し、得られた沈殿物を濾過して固体生成物を回収し、それをクロマトグラフィーにより精製し、（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノアセチル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）イソオキサゾール−５−カルボキサミド２８０ｍｇを得た。
【０４５２】
工程５
（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノアセチル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）イソオキサゾール−５−カルボキサミド（２８０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の溶液にデス−マーチンペルヨージナン（４３６．１８ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１００分間撹拌した。反応混合物をＤＣＭおよび水でワークアップし、有機層を乾燥した（ＭｇＳＯ４）後、濃縮して油状物を得た。粗油状物をクロマトグラフィーにより精製し、（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノアセチル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−ホルミル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）イソオキサゾール−５−カルボキサミド２３０ｍｇを得た。
【０４５３】
工程６
（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノアセチル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−ホルミル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）イソオキサゾール−５−カルボキサミド（２７８ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）と、２，２−ジメチルプロパン−１−アミン（０．１９ｍＬ、１．７１ｍｍｏｌ）と、ＤＣＭ（８ｍＬ）との混合物に、ＮａＢＨ３ＣＮ（８５．９７ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を水および飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して油状物を得た後、クロマトグラフィーにより精製し、（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノアセチル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（ネオペンチルアミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）イソオキサゾール−５−カルボキサミド２３０ｍｇを得た。
【０４５４】
工程７
（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノアセチル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（ネオペンチルアミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）イソオキサゾール−５−カルボキサミド（１１５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）と、２−メチルプロパナール（０．０７ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）と、ピロリジン（０．１ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）と、ＤＣＭ（３ｍＬ）とからなる溶液に、クロロ（トリメチル）シラン（０．１２ｍＬ、０．９６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固した後、クロマトグラフィーにより精製し、（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（ネオペンチルアミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）イソオキサゾール−５−カルボキサミド、４８ｍｇを得た。ＭＳ（陽イオン）ｍ／ｚ：５３２（Ｍ＋１）。
【０４５５】
実施例７４
（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（ネオペンチルアミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）イソオキサゾール−５−カルボキサミドの合成
【化１２４】
2015526520.tif 000151
上記実施例７３、工程７の２−メチルプロパナールの代わりに２，２−ジメチルプロパナールを使用すると、（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（ネオペンチルアミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）イソオキサゾール−５−カルボキサミドが得られた。ＭＳ（陽イオン）ｍ／ｚ：５４６（Ｍ＋１）。
【０４５６】
実施例７５
（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−３−（３−メチルオキセタン−３−イル）アクリロイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（ネオペンチルアミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）イソオキサゾール−５−カルボキサミドの合成
【化１２５】
2015526520.tif 000152
上記実施例７３、工程７の２−メチルプロパナールの代わりに３−メチルオキセタン−３−カルバルデヒドを使用すると、（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−３−（３−メチルオキセタン−３−イル）アクリロイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（ネオペンチルアミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）イソオキサゾール−５−カルボキサミドが得られた。ＭＳ（陽イオン）ｍ／ｚ：５６０（Ｍ＋１）。
【０４５７】
実施例７６
（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（ネオペンチルアミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ニコチンアミドの合成
【化１２６】
2015526520.tif 000153
上記実施例７３、工程１のイソオキサゾール−５−カルボン酸の代わりにニコチン酸を使用し、工程２〜７のように継続すると、（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（ネオペンチルアミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ニコチンアミドが得られた。ＭＳ（陽イオン）ｍ／ｚ：５４２（Ｍ＋１）。
【０４５８】
実施例７７
（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（ネオペンチルアミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−３−（ジフルオロメチル）ベンズアミドの合成
【化１２７】
2015526520.tif 000154
上記実施例７３、工程１のイソオキサゾール−５−カルボン酸の代わりに３−（ジフルオロメチル）安息香酸を使用し、工程２〜７のように継続すると、（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（ネオペンチルアミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−３−（ジフルオロメチル）ベンズアミドが得られた。ＭＳ（陽イオン）ｍ／ｚ：５９１−（Ｍ＋１）。
【０４５９】
実施例７８
（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−６−（（ネオペンチルアミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミドの合成
【化１２８】
2015526520.tif 000155
工程１
（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノアセチル）ピロリジン−２−イル）メチル）−６−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド（２４５ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）（この製造は、３−フルオロ−４−ニトロ安息香酸メチルを使用したこと以外、（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノアセチル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミドのように行った）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、デス−マーチンペルヨージナンを添加した。反応混合物を１時間撹拌し、濾過し、溶媒を除去して、（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノアセチル）ピロリジン−２−イル）メチル）−６−ホルミル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド２４０ｍｇを得た。
【０４６０】
工程２
（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノアセチル）ピロリジン−２−イル）メチル）−６−ホルミル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチ
ル）チオフェン−２−カルボキサミド（２４０ｍｇ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に混合した混合物に、２，２−ジメチルプロパン−１−アミン（０．０６ｍＬ）、続いてＮａＢＨ３ＣＮ（２９ｍｇ）を添加した。混合物を２時間撹拌した後、ＤＣＭと飽和塩化ナトリウムとの間で分配した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノアセチル）ピロリジン−２−イル）メチル）−６−（（ネオペンチルアミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド１８４ｍｇを得た。
【０４６１】
工程３
（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノアセチル）ピロリジン−２−イル）メチル）−６−（（ネオペンチルアミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド（８５ｍｇ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、２−メチルプロパナール（０．３ｍＬ）を添加した。反応混合物を０℃に冷却し、ピロリジン（０．０８ｍＬ、０．９３ｍｍｏｌ）を添加した後、ＴＭＳ−Ｃｌ（０．０８ｍＬ、０．６２ｍｍｏｌ）を添加した。氷浴を外し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧留去した後、残渣をクロマトグラフィーにより精製し、（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−６−（（ネオペンチルアミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド（３０ｍｇ）を白色粉末として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５９７［Ｍ＋Ｈ］。
【０４６２】
実施例７９
（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−３−（３−メチルオキセタン−３−イル）アクリロイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−６−（（ネオペンチルアミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミドの合成
【化１２９】
2015526520.tif 000156
２−メチルプロパナールの代わりに３−メチルオキセタン−３−カルバルデヒドを使用したこと以外、実施例７８、工程３の手順に従って、（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−３−（３−メチルオキセタン−３−イル）アクリロイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−６−（（ネオペンチルアミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミドを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：６２５［Ｍ＋Ｈ］。
【０４６３】
実施例８０
Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−（ジメチルアミノ）−４−メチルペンタ−２−エノイル）アゼチジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミドの合成
【化１３０】
2015526520.tif 000157
工程１
１００ｍＬ丸底フラスコに、３−［（２−アミノ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−１−イル）メチル］アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例４３、工程３）（１ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液を入れた。５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボン酸（６５０ｍｇ、３．６５ｍｍｏｌ）、ＰｙＢｏｐ（１．９ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（２．１ｍＬ）を反応混合物に添加した。得られた溶液を室温で終夜撹拌した後、それをＨ２Ｏで希釈した。濾過により固体を回収し、オーブン内で減圧乾燥して、３−（［２−［５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−アミド］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−１−イル］メチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを桃色固体として１．６ｇ得た。
【０４６４】
工程２
５０ｍＬ丸底フラスコに、３−（［２−［５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−アミド］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−１−イル］メチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）に溶解した溶液を入れた。得られた溶液を室温で終夜撹拌した後、それをＤＣＭで希釈した。得られた混合物を飽和炭酸水素ナトリウム（水溶液）で洗浄し、減圧濃縮して、Ｎ−［１−（アゼチジン−３−イルメチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル］−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミドを黄色固体として２００ｍｇ得た。
【０４６５】
工程３
１００ｍＬ丸底フラスコに、Ｎ−［１−（アゼチジン−３−イルメチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル］−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド（２７０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液を入れた。２−シアノ酢酸（７０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３８０ｍｇ、３．７６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（３４２ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。得られた溶液を室温で終夜撹拌した後、それをＨ２Ｏで希釈した。濾過により固体を回収し、オーブン内で減圧乾燥して、Ｎ−（１−［［１−（２−シアノアセチル）アゼチジン−３−イル］メチル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミドを褐色固体として２００ｍｇ得た。
【０４６６】
工程４
１００ｍＬ丸底フラスコに、Ｎ−（１−［［１−（２−シアノアセチル）アゼチジン−３−イル］メチル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド（２２０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）と、２−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロパナール（３００ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）と、ピペリジン（１３０ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）とをトルエン（５０ｍＬ）に溶解した溶液を入
れた。得られた溶液を１１０℃の油浴中で終夜撹拌した後、減圧濃縮した。粗生成物（１５０ｍｇ）を分取ＨＰＬＣにより精製し、Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−（ジメチルアミノ）−４−メチルペンタ−２−エノイル）アゼチジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミドをオフホワイトの固体として１８ｍｇ得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２７［Ｍ＋Ｈ］。
【０４６７】
実施例８１
Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−メチル−４−モルホリノペンタ−２−エノイル）アゼチジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミドの合成
【化１３１】
2015526520.tif 000158
２−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロパナールの代わりに２−メチル−２−モルホリノプロパナールを使用すること以外、実施例８０、工程４の手順に従って、Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−メチル−４−モルホリノペンタ−２−エノイル）アゼチジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミドを得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５６９［Ｍ＋Ｈ］。
【０４６８】
実施例８２
Ｎ−（１−（（１−（４−アミノ−２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）アゼチジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミドの合成
【化１３２】
2015526520.tif 000159
工程１
２−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロパナールの代わりにＮ−（２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを使用すること以外、実施例８０、工程４の手順に従って、（４−シアノ−５−（３−（（２−（５−（ジフルオロメ
チル）チオフェン−２−カルボキサミド）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）アゼチジン−１−イル）−２−メチル−５−オキソペンタ−３−エン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。
【０４６９】
工程２
５０ｍＬ丸底フラスコに、（４−シアノ−５−（３−（（２−（５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）アゼチジン−１−イル）−２−メチル−５−オキソペンタ−３−エン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）に溶解した溶液を入れた。得られた溶液を室温で終夜撹拌した後、それを減圧濃縮した。粗生成物（９０ｍｇ）を分取ＨＰＬＣにより精製し、Ｎ−（１−（（１−（４−アミノ−２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）アゼチジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミドのギ酸塩を白色固体として４０ｍｇ得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９９［Ｍ＋Ｈ］。
【０４７０】
実施例８３
（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミドの合成
【化１３３】
2015526520.tif 000160
２５０ｍＬ丸底フラスコに、５−（ジフルオロメチル）−Ｎ−［１−［（２Ｒ）−ピロリジン−２−イルメチル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル］チオフェン−２−カルボキサミド（１５０ｍｇ、実施例５０、工程３から）と、２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エン酸（７０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、１．１５当量）と、ＨＡＴＵ（１７７ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、１．１７当量）と、トリエチルアミン（０．２ｍＬ）とをＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶解した溶液を入れた。得られた溶液を室温で終夜撹拌した後、それを水で希釈した。濾過により固体を回収した。粗生成物（１００ｍｇ）を分取ＨＰＬＣにより精製し、（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミドをオフホワイトの固体として２９．２ｍｇ得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１２［Ｍ＋Ｈ］。
【０４７１】
実施例８４
（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−３−メチルベンズアミドの合成
【化１３４】
2015526520.tif 000161
（Ｒ）−３−メチル−Ｎ−（１−（ピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ベンズアミド（この製造は、５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボン酸の代わりに３−メチル安息香酸を使用すること以外、実施例５０のように行った）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解した。ＤＩＥＡ（２３１．９ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ、４．００当量）、ＨＡＴＵ（２５５．８ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ、１．５０当量）および２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エン酸（９３．６ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ、１．５０当量）を反応混合物に添加し、得られた溶液を室温で終夜撹拌した。反応を水で停止させ、得られた溶液をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を減圧濃縮した。粗生成物（１００ｍｇ）を分取ＨＰＬＣにより精製し、（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−３−メチルベンズアミドを白色固体として４７．４ｍｇ得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５６．３［Ｍ＋１］。
【０４７２】
実施例８５
（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−３−（ジフルオロメチル）ベンズアミドの合成
【化１３５】
2015526520.tif 000162
（Ｒ）−３−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（１−（ピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ベンズアミド（この製造は、５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボン酸の代わりに３−（ジフルオロメチル）安息香酸を使用すること以外、実施例５０のように行った）を２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エン酸と実施例８４のように反応させて、（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−３−（ジフルオロメチル）ベンズアミドを得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９２．１［Ｍ＋Ｈ］。
【０４７３】
実施例８６
（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）イソオキサゾール−５−カルボキサミドの合成
【化１３６】
2015526520.tif 000163
（Ｒ）−Ｎ−（１−（ピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）イソオキサゾール−５−カルボキサミド（この製造は、５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボン酸の代わりにイソオキサゾール−５−カルボン酸を使用すること以外、実施例５０のように行った）を２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エン酸と実施例８４のように反応させて、（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）イソオキサゾール−５−カルボキサミドを得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３３［Ｍ＋Ｈ］。
【０４７４】
実施例８７
Ｎ−（１−（２−（２−シアノ−Ｎ，４，４−トリメチルペンタ−２−エナミド）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミドの合成
【化１３７】
2015526520.tif 000164
５−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（１−（２−（メチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）チオフェン−２−カルボキサミド（この製造は、２−（アミノメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに（２−アミノエチル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを使用すること以外、実施例５０のように行った）を実施例８３のように反応させて、Ｎ−（１−（２−（２−シアノ−Ｎ，４，４−トリメチルペンタ−２−エナミド）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル−）チオフェン−２−カルボキサミドを得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８６［Ｍ＋Ｈ］。
【０４７５】
実施例８８
（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−５−ヒドロキシ−４，４−ジメチルペンタ−
２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミドの合成
【化１３８】
2015526520.tif 000165
工程１
２，２−ジメチルプロパン−１，３−ジオール（１０ｇ、９６．０２ｍｍｏｌ、１．００当量）とイミダゾール（９．８ｇ、１４４．１２ｍｍｏｌ、１．５０当量）とをＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解した溶液に、ＴＢＳＣｌ（１５．９ｇ、１０６ｍｍｏｌ、１．１０当量）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液を滴下した。得られた溶液を室温で３時間撹拌した後、水で希釈した。得られた溶液をＤＣＭで抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して、３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−２，２−ジメチルプロパン−１−オールを淡黄色油状物として１８ｇ得た。
【０４７６】
工程２
３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−２，２−ジメチルプロパン−１−オール（５ｇ、２２．８９ｍｍｏｌ、１．００当量）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液に、デス−マーチンペルヨージナン（１０ｇ、２３．５８ｍｍｏｌ、１．０３当量）を添加し、得られた溶液を室温で４時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ１００ｍＬで希釈し、固体を濾別した。濾液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して、３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−２，２−ジメチルプロパナールを無色油状物として３．２ｇ得た。
【０４７７】
工程３
３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−２，２−ジメチルプロパナール（３．６ｇ、１６．６４ｍｍｏｌ）のトルエン溶液に、２−シアノ酢酸（１．５ｇ、１７．６３ｍｍｏｌ）および酢酸アンモニウム（２００ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を、１４０℃の油浴中で終夜撹拌した。得られた混合物を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して、５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エン酸を黄色油状物として２．４ｇ得た。
【０４７８】
工程４
１００ｍＬ丸底フラスコに、５−（ジフルオロメチル）−Ｎ−［１−［（２Ｒ）−ピロリジン−２−イルメチル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル］チオフェン−２−カルボキサミド（４００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍｌ）溶液を入れた。５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エン酸（６７０ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（８００ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．５ｍＬ）を反応混合物に添加した。得られた溶液を室温で終夜撹拌した後、水で希釈した。得られた溶液をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して、
（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミドを褐色油状物として３００ｍｇ得た。
【０４７９】
工程５
（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド（４００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に、ＨＣｌの４Ｎジオキサン溶液（５ｍＬ）を添加した。得られた溶液を室温で終夜撹拌した後、それを減圧濃縮した。粗生成物（３００ｍｇ）を分取ＨＰＬＣにより精製し、（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−５−ヒドロキシ−４，４−ジメチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミドを淡黄色固体として１６６．０ｍｇ得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２８［Ｍ＋Ｈ］。
【０４８０】
実施例８９
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミドの合成
【化１３９】
2015526520.tif 000166
（Ｒ）−５−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（１−（ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）チオフェン−２−カルボキサミド（この製造は、２−（アミノメチル）ピロリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに３−アミノピロリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルを使用すること以外、実施例５０のように行った）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解した。ＴＥＡ（３３５．１ｍｇ、３．３１ｍｍｏｌ）、２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エン酸（１５３．６ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、およびＨＡＴＵ（６２９．５ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。得られた溶液を室温で終夜撹拌した後、減圧濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド１７３ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４８４．２［Ｍ＋１］。
【０４８１】
実施例９０
（Ｒ）−１−（（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−２−（５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド）−Ｎ−ネオペンチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミドの合成
【化１４０】
2015526520.tif 000167
工程１
１−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−イル）メチル）−２−（５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸（Ｒ）−メチル（２４２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、ＫＯＨ（５０．７９ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を４５℃で３日間加熱した。混合物を濃縮して油状物を得、クロマトグラフィーにより精製して、（Ｒ）−１−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−イル）メチル）−２−（５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸１６９ｍｇを得た。
【０４８２】
工程２
（Ｒ）−１−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−イル）メチル）−２−（５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸（１６９ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）と、２，２−ジメチルプロパン−１−アミン（０．０８ｍＬ、０．６５ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（０．２８ｍＬ、１．６２ｍｍｏｌ）と、ＤＭＦ（６ｍＬ）との混合物を室温で５分間撹拌した後、ＨＡＴＵ（２４６．７４ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を添加した。１時間撹拌した後、粗製物を減圧濃縮し、その後、クロマトグラフィーにより精製し、２−（（２−（５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド）−５−（ネオペンチルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１６０ｍｇを得た。
【０４８３】
工程３
２−（（２−（５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド）−５−（ネオペンチルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１６０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）とＤＣＭ（６ｍＬ）との混合物に、ＨＣｌの４Ｎジオキサン溶液（６．ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、濃縮し、高真空で乾燥して、（Ｒ）−２−（５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド）−Ｎ−ネオペンチル−１−（ピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミドをＨＣｌ塩として１８０ｍｇ得た。
【０４８４】
工程４
（Ｒ）−２−（５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド）−Ｎ−ネオペンチル−１−（ピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド（１３２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（０．３７ｍＬ、２．１６ｍｍｏｌ）と、２−シアノ酢酸（９１．７４ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）とをＤＭＦ（６ｍＬ）に溶解した溶液に室温で１０分間撹拌した後、ＨＡＴＵ（１５３．６８ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を添加した。２０時間後、混合物を蒸発させ、飽和食塩水とＤＣＭ
でワークアップし、有機相を濃縮した。クロマトグラフィーにより精製し、（Ｒ）−１−（（１−（２−シアノアセチル）ピロリジン−２−イル）メチル）−２−（５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド）−Ｎ−ネオペンチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミドを白色固体として１４０ｍｇ得た。
【０４８５】
工程５
（Ｒ）−１−（（１−（２−シアノアセチル）ピロリジン−２−イル）メチル）−２−（５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド）−Ｎ−ネオペンチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド（７０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）と、ピロリジン（０．０３ｍＬ、０．３８ｍｍｏｌ）と、２−メチルプロパナール（０．０３ｍＬ、０．３８ｍｍｏｌ）とをＤＣＭ（８ｍＬ）に溶解した溶液に、ＴＭＳ−Ｃｌ（０．０６ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ）を添加した。７時間撹拌した後、粗混合物を水とＤＣＭでワークアップし、有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して油状物を得、それをクロマトグラフィーにより精製し、１−（（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−２−（５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド）−Ｎ−ネオペンチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド（１１ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（陽イオン）ｍ／ｚ：６１１−（Ｍ＋Ｈ）。
【０４８６】
実施例９１
（Ｒ）−１−（（１−（２−シアノ−３−（３−メチルオキセタン−３−イル）アクリロイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−２−（５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド）−Ｎ−ネオペンチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミドの合成
【化１４１】
2015526520.tif 000168
上記実施例９０、工程５の２−メチルプロパナールの代わりに３−メチルオキセタン−３−カルバルデヒドを使用して、（Ｒ）−１−（（１−（２−シアノ−３−（３−メチルオキセタン−３−イル）アクリロイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−２−（５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド）−Ｎ−ネオペンチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミドを製造した。ＭＳ（陽イオン）ｍ／ｚ：６３９（Ｍ＋１）。
【０４８７】
実施例９２
（Ｒ）−１−（（１−アクリロイルピロリジン−２−イル）メチル）−２−（５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド）−Ｎ−ネオペンチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミドの合成
【化１４２】
2015526520.tif 000169
（Ｒ）−２−（５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド）−Ｎ−ネオペンチル−１−（ピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド（８２．３５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、実施例８９の工程３）のＤＣＭ（１２ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（０．０９ｍＬ、０．６７ｍｍｏｌ）、続いてプロパ−２−エノイルクロライド（０．０２ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加した。１０分間撹拌した後、反応混合物を水とＤＣＭとの間で分配し、有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。粗油状物をクロマトグラフィーにより精製して、（Ｒ）−１−（（１−アクリロイルピロリジン−２−イル）メチル）−２−（５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド）−Ｎ−ネオペンチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド、３１ｍｇ（３３．９％）を得た。ＭＳ（陽イオン）ｍ／ｚ：５４４（Ｍ＋１）。
【０４８８】
実施例９３
１−（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−２−（５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド）−Ｎ−（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミドの合成
【化１４３】
2015526520.tif 000170
上記実施例８９、工程２の２，２−ジメチルプロパン−１−アミンの代わりに（２Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−アミンを使用し、実施例９０、工程３〜５のように継続する（但し、工程５の２−メチルプロパナールの代わりに２，２−ジメチルプロパナールを使用する）と、１−（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−２−（５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド）−Ｎ−（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミドが得られた。ＭＳ（陽イオン）ｍ／ｚ：６３９（Ｍ＋１）。
【０４８９】
実施例９４
１−（（（Ｒ）−１−アクリロイルピロリジン−２−イル）メチル）−２−（５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド）−Ｎ−（（Ｓ）−３，３−ジメチルブ
タン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミドの合成
【化１４４】
2015526520.tif 000171
上記実施例９０、工程２の２，２−ジメチルプロパン−１−アミンの代わりに（２Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−アミンを使用し、実施例８９、工程３のように継続して、２−（５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド）−Ｎ−（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）−１−（（Ｒ）−ピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミドを製造し、それを実施例９１のように反応させて、１−（（（Ｒ）−１−アクリロイルピロリジン−２−イル）メチル）−２−（５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド）−Ｎ−（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド、３１ｍｇを得た。ＭＳ（陽イオン）ｍ／ｚ：５５８（Ｍ＋Ｈ）。
【０４９０】
生物学的実施例
実施例１
Ｉｔｋ酵素活性の阻害・・・ｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイ
非リン酸化ペプチドからリン酸化ペプチド基質を電気泳動により分離する、Ｃａｌｉｐｅｒアッセイ法を用いて、本開示の化合物のＩＴＫ阻害能力を測定した。酵素反応は、１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５と、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２と、０．０１％トリトンＸ−１００と、０．１％ウシ血清アルブミンと、１％ＤＭＳＯとからなる緩衝液中で行った。化合物の３倍希釈物をＤＭＳＯで調製した。化合物を酵素に添加し、反応の前に１５分間予備インキュベートした。ホスホアクセプター（ｐｈｏｓｐｈｏ−ａｃｃｅｐｔｏｒ）ペプチドＦＡＭ−ＧＥＥＰＬＹＷＳＦＰＡＫＫＫ−ＮＨ２（ＳＲＣｔｉｄｅとしても知られる）を１ｕＭになるまで、およびＡＴＰをそのＫｍ値になるまで添加することにより、酵素反応を開始させた（ＩＴＫ：１０ｕＭ）。反応は３時間行い、ＥＤＴＡを添加することにより終了させた。アッセイは、酵素濃度１ｎＭを用いた。最高化合物濃度は５ｕＭであった。Ｃａｌｉｐｅｒ計測によりリン酸化基質の量を求め、標準的方法を用いて用量反応曲線をフィッティングさせてＩＣ５０値を求めた。本開示の代表的な化合物のＩＣ５０を下記の表１に記載する。
【０４９１】
【表２７】
2015526520.tif 000172
【０４９２】
実施例２
薬物−キナーゼ滞留時間の測定
以下は、典型的には化合物と標的との間に共有結合が形成される場合に起こるように、Ｉｔｋからの化合物の解離速度が遅いかまたは存在しないかどうかを識別するプロトコルである。遅い解離の読み取りは、時間分解蛍光共鳴エネルギー移動（ＴＲ−ＦＲＥＴ）を用いて検出される、目的の化合物が過剰量の高親和性蛍光トレーサー分子のキナーゼ活性部位への結合を阻害できる程度であった。
【０４９３】
実験は、５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ  ｐＨ７．５と、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２と、０．０１％トリトンＸ−１００と、１ｍＭ  ＥＧＴＡとからなる緩衝液中で行った。５００ｎＭ  Ｉｔｋ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎカタログ番号ＰＶ３８７５）を１．５ｕＭの試験化合物と共に１０ｕＬの容量で３０分間インキュベートした。次いで、試料４ｕＬを緩衝液１９６ｕＬに添加することにより、混合物を５０倍希釈した。次いで、１０ｕＬの容量の希釈キナーゼ／試験化合物溶液を小容量の３８４ウェルプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒカタログ番号７８４０７６など）のウェルに添加した。キナーゼと化合物との結合相互作用の可逆性を調べるために、高親和性蛍光トレーサーと、ユウロピウムに結合した抗体の両方を含有する競合溶液を調製した。競合溶液は、蛍光体ＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ  ６４７に結合したＩｔｋに対する自社開発の高親和性リガンドである、Ｔｒａｃｅｒ  ２３６（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎカタログ番号ＰＶ５５９２）を５ｕＭ含有した。競合溶液はまた、ユウロピウムに結合した抗Ｈｉｓ抗体（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎカタログ番号ＰＶ５５９４）１２．５ｎＭも含有したが、それはＩｔｋのＨｉｓ精製タグに結合するように設計されている。競合溶液１０ｕＬをＧｒｅｉｎｅｒプレートに添加した後、非共有結合性阻害剤の解離と高親和性トレーサーの結合が可能となるように、時間を変えて混合物をインキュベートした。解離速度が遅い阻害剤はトレーサーの結合を阻害するが、解離速度が速い阻害剤はトレーサーの結合を阻害しないことが予想された。Ｉｔｋへのトレーサーの結合は、抗Ｈｉｓ抗体のユウロピウム部分とＴｒａｃｅｒ  ２３６のＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ  ６４７基との間のＴＲ−ＦＲＥＴを用いて検出した。ＬＡＮＣＥタイプのＴＲ−ＦＲＥＴ実験と適合性のあるフィルタおよびミラーを備えたＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｅｎｖｉｓｉｏｎ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ（Ｍｏｄｅｌ  ２１０１）を用いて結合を評価した。励起波長は３３７ｎｍであり、発光波長は６２０ｎｍおよび６６５ｎｍであった。データは、６６５ｎｍでの発光対６２０ｎｍでの発光の比として獲得し、競合化合物の非存在下で得られたシグナルのパーセンテージとしてプロットした。バックグラウンドシグナルは、反応からキナーゼを除外することにより得られた。
【０４９４】
化合物が不可逆的な共有結合性阻害剤である場合、全実験過程を通して、標的へのトレーサーの結合は完全に阻害された。化合物が可逆的な共有結合性阻害剤である場合、化合物が標的から解離する時、トレーサーは標的に結合した。データは、解離開始後、１時間、６時間および２４時間の時点での標的の占有率として評価した。代表的な化合物の結果を下記の表２に示す。
【０４９５】
【表２８】
2015526520.tif 000173
【０４９６】
実施例３
細胞効力測定Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）により誘導されるジャーカット細胞の活性化
ＩＴＫ阻害化合物の細胞効力は、Ｔ細胞受容体の刺激後、転写因子である活性化Ｔ細胞核因子（ＮＦＡＴ）の活性化阻害により測定した。活性化は、ＮＦＡＴを活性化するためのレポーター構築物を利用する、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）製のＣｅｌｌ  Ｓｅｎｓｏｒ  ｃｅｌｌ  ｌｉｎｅ  ＮＦＡＴ−ｂｌａ  Ｊｕｒｋａｔを用いて測定した。ＩＴＫ阻害剤の３倍希釈物をジャーカットＴ細胞と共に１時間予備インキュベートした後、所定のＩＣ８０濃度の抗ＣＤ３および抗ＣＤ２８で５時間活性化した。次いで、β−ラクタマーゼ基質を添加した後、さらに２時間インキュベートすることによりＮＦＡＴレポーター活性を評価した。次いで、適切な励起および発光波長フィルタを用いて蛍光共鳴エネルギー移動の変化を監視することにより基質切断を測定した。次いで、化合物濃度の対数の関数として阻害率をプロットし、検量線フィッティングソフトウェアを用いてＩＣ５０を算出した。代表的化合物のデータを下記の表３に示す。
【０４９７】
【表２９】
2015526520.tif 000174
【０４９８】
実施例４
抗ＣＤ３および抗ＣＤ２８刺激ヒトＰＢＭＣにおけるＩＬ−２産生
ヒト全血から単離された末梢血単核球（ＰＢＭＣ）を阻害剤と共にまたは阻害剤なしでＲＰＭＩ  １６４０＋１０％ウシ胎児血清中、３７℃で３０分間予備インキュベートした。ＰＢＭＣを２．５ｕｇ／ｍｌのプレート結合抗ＣＤ３および１ｕｇ／ｍｌの可溶性抗ＣＤ２８で終夜刺激し、上清をＡｌｐｈａＬＩＳＡ  ＩＬ２アッセイ用に回収した。ＩＬ−２産生は、Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダーを用いてＡｌｐｈａＬＩＳＡシグナル数として測定した。Ｓｔａｎｆｏｒｄ  Ｂｌｏｏｄ  Ｃｅｎｔｅｒを通して健常被験者からヒト血液を得た。ヘパリンナトリウムチューブへの静脈穿刺により血液を採取した。血液を５０ｍｌコニカルチューブ内のＦｉｃｏｌｌ−Ｈｉｓｔｏｐａｑｕｅ上に積層し、２０００ｒｐｍで、室温で２０分間遠心分離した。単核球を５０ｍｌコニカルチューブに回収し、プールし、１Ｘ  ＰＢＳで希釈して、各チューブ内の最終容量を５０ｍｌにした。細胞を１５００ｒｐｍで５分間ペレット化し、細胞を２回洗浄した。Ｖｉ−Ｃｅｌｌでトリパンブルーを用いて細胞を計数し、細胞数および生存度を求めた。次いで、１０％ウシ胎児血清を含むＲＰＭＩ  １６４０にＰＢＭＣを１×１０６細胞／ｍｌの濃度で再懸濁した。
【０４９９】
９６ウェルポリスチレンプレートを２．５ｕｇ／ｍｌの抗ＣＤ３（ＰＢＳ中）で、４℃で終夜コーティングした。カラム１のウェルは、非刺激対照用にＰＢＳのみでコーティングした。本開示の化合物を１００％ＤＭＳＯに１０ｍＭとなるように溶解し、化合物の１：３段階希釈をＤＭＳＯで調製した。これらの化合物を完全培地でさらに希釈し、９６ウェルポリプロピレンプレート内の最終ＤＭＳＯを０．２％にした。ＰＢＭＣを化合物で処理するために、９６ウェルポリプロピレンプレート内で１×１０５細胞１００ｕｌを培養した。次いで、希釈した各化合物８ｕｌを対応するウェルにデュプリケートで添加し、２．５％ＤＭＳＯを含む培地８ｕｌを対照ウェルに添加した。プレートを３７℃のインキュベーターで３０分間インキュベートした。抗ＣＤ３コーティングしたプレートをＰＢＳで２回洗浄した。１ｕｇ／ｍｌの抗ＣＤ２８を含有する培地９２ｕｌを、非刺激対照以外の
全てのウェルに添加した。非刺激ウェルは、培地９２ｕｌを添加した。プレートを３７℃、５％ＣＯ２インキュベーターで終夜インキュベートした。
【０５００】
翌日、ＡｌｐｈａＬＩＳＡ  ＩＬ２アッセイ用に上清１５０ｕｌを各ウェルから取り出した。製造業者のプロトコルに従い、１Ｘ緩衝液、ＩＬ２標準物質（１０ｃｏｎｃ）、２．５Ｘ受容体プラスビオチン化ビーズ混合物、２Ｘストレプトアビジンドナービーズを調製した。各ウェルに、標準物質または試料を２．５ｕｌ添加した後、２．５Ｘ混合物ビーズ１０ｕｌを各ウェルに添加した。プレートをアルミニウムプレートシーラーで封止し、振盪機上で、室温で１時間インキュベートした。暗室でストレプトアビジンドナービーズ１２．５ｕｌを各ウェルに添加した。プレートをアルミニウムプレートシーラーで封止し、振盪機上で、室温で３０分間インキュベートした。プレートをＥｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダーで読み取った。
【０５０１】
全化合物について１０点用量反応曲線から各化合物のＩＣ５０を求め、各用量の試験はデュプリケートしたウェルで行った。ＩＣ５０は、化合物を用いた場合の抗ＣＤ３＋抗ＣＤ２８刺激ＰＢＭＣに応答したＩＬ−２産生が化合物なしの対照ウェルのものの５０％となる５０％阻害を示す化合物の濃度を示し、曲線フィッティングソフトウェアを用いて算出した。
【０５０２】
代表的化合物のデータを下記の表４に示す。
【０５０３】
【表３０】
2015526520.tif 000175
【０５０４】
実施例５
マウスにおける遅延型過敏症
遅延型過敏症は、ｉｎ  ｖｉｖｏでのＴ細胞媒介皮膚炎症を測定するための標準モデルである。先行研究から、ＩＴＫの阻害剤はこのようなモデルで有効であることが示唆されている（ｖｏｎ  Ｂｏｎｉｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＩＬ
−２−ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ  ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅ（Ｉｔｋ）ａｃｔｉｖｉｔｙ：ａ  ｎｅｗ  ｃｏｎｃｅｐｔ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｏｆ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｓｋｉｎ  ｄｉｓｅａｓｅｓ，Ｅｘｐ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ，２０：４１−４７，２０１０参照）。試験ゼロ（０）日目に開始し、マウスを体重で（ＭＳ  Ｅｘｃｅｌを使用して）治療群に無作為に割り付け、５％オキサゾロン（Ｓｉｇｍａ）溶液（エタノール３部＋アセトン１部）を１５０μｌずつ、剃毛した腹部の皮膚に付けて感作させた。７日後（７日目）に、同じ（イソフランで麻酔した）マウスの右耳に３％オキサゾロン溶液でチャレンジを行った（即ち、右耳の前側に１０μｌ、右耳の後側にさらに１０μｌ；左耳には両耳ともエタノール／アセトン混合物を塗布した。チャレンジを行う１時間前に、特定の群には、先行する薬力学試験に基づいて適切であると判定された用量および経路でＩＴＫ阻害剤を投与した。２４時間後に動物を頸椎脱臼により屠殺した後、重量が浮腫に比例するため、耳を７ｍｍの円盤状に（Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ製のコルクボーラーを用いることにより）打ち抜き、重量を測定した。本開示の化合物は、このモデルで薬理活性があった。
【０５０５】
実施例６
質量スペクトル分析
式（ＩＡ）または式（Ｉ）の化合物により阻害されるプロテインキナーゼの質量スペクトル分析を行い、式（ＩＡ）または式（Ｉ）の化合物が永久的な不可逆的共有結合性付加物を形成するかまたは可逆的共有結合を形成するかを評価することができる。プロテインキナーゼのトリプシン切断時に生じるインタクトな全タンパク質またはペプチドフラグメントを調べるのに好適な分析方法は、当該技術分野で公知である。このような方法では、対照試料の質量プラス不可逆的な付加物の質量に対応する質量ピークを観察することにより、永久的な不可逆的共有結合性タンパク質付加物を特定する。このような方法の１つを後述する。
【０５０６】
インタクトな全キナーゼの質量スペクトル分析
方法：
プロテインキナーゼ（５ｕＭ）を式（ＩＡ）または式（Ｉ）の化合物（２５ｕＭ、５当量）と共に緩衝液（２０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ［ｐＨ  ８．０］、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２）中で、室温で１時間インキュベートする。式（ＩＡ）および式（Ｉ）の化合物を含まない対照試料も調製する。同量の０．４％ギ酸を添加することにより反応を停止させ、液体クロマトグラフィー（Ｍｉｃｒｏｔｒａｐ  Ｃ１８  Ｐｒｏｔｅｉｎカラム［Ｍｉｃｈｒｏｍ  Ｂｉｏｒｅｓｏｕｒｃｅｓ］、５％ＭｅＣＮ、０．２％ギ酸、０．２５ｍＬ／分；９５％ＭｅＣＮ、０．２％ギ酸で溶出）、およびインラインＥＳＩ質量分析（ＬＣＴ  Ｐｒｅｍｉｅｒ、Ｗａｔｅｒｓ）により試料を分析する。プロテインキナーゼおよび任意の付加物の分子質量は、ＭａｓｓＬｙｎｘデコンボリューションソフトウェアで求めることができる。
【０５０７】
結果：式（ＩＡ）または式（Ｉ）（式中、Ｒｂは、水素以外である）の化合物により阻害されるキナーゼの高分解能インタクト質量分析による分析は、阻害剤の非存在下（例えば、対照試料）でのキナーゼに類似するスペクトルを示す。キナーゼの分子質量プラス式（ＩＡ）または式（Ｉ）の化合物の分子質量に対応する質量スペクトル中には新しいピークの形成がない。この実験により、永久的な不可逆的タンパク質付加物は当業者に明らかとならない。式（ＩＡ）または式（Ｉ）（式中、Ｒｂは水素である）の化合物は、キナーゼの分子質量プラス式（ＩＡ）または式（Ｉ）の化合物の分子質量にそれぞれ対応する質量スペクトル中に新しいピークを示し、タンパク質と式（ＩＡ）または式（Ｉ）の化合物との間にそれぞれ永久的な不可逆的共有結合が形成されることが分かる。
【０５０８】
実施例７
透析時のキナーゼ活性の回復
可逆性を確認する標準的実験方法は当該技術分野で既知である。タンパク質透析はこのような方法の１つである。キナーゼ阻害剤が可逆的であるかどうかを確認するために、式（ＩＡ）または式（Ｉ）の化合物により阻害されるプロテインキナーを含有する溶液の広範な（ｅｘｔｅｎｓｉｖｅ）透析を行うことができる。透析中の経時的なプロテインキナーゼ活性の部分的または完全な回復は、可逆性を示す。
【０５０９】
方法：
２０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ［ｐＨ８．０］と、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２と、２．５ｍＭトリス（２−カルボキシエチル）ホスフィン（ＴＣＥＰ）と、０．２５ｍｇ／ｍＬ  ＢＳＡと、１００ｕＭ  ＡＴＰとを含有する緩衝液にプロテインキナーゼ（５０ｎＭ、必要に応じて予備活性化する）を溶解した溶液に、本明細書に記載の式（ＩＡ）または式（Ｉ）の化合物および／または薬学的に許容される塩（１ｕＭ）を添加する。室温で６０分後、反応物を透析カセット（０．１〜０．５ｍＬ  Ｓｌｉｄｅ−Ａ−Ｌｙｚｅｒ、ＭＷＣＯ  １０ｋＤａ、Ｐｉｅｒｃｅ）に移し、４℃で緩衝液（２０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ［ｐＨ  ８．０］、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＤＴＴ）２Ｌに対して透析する。２時間後に透析緩衝液を交換した後、実験の終了まで２４時間毎に交換する。透析カセットから２４時間毎にアリコートを取り出し、液体窒素で急速冷凍し、その後、プロテインキナーゼ活性をトリプリケートで分析した。各試料のキナーゼ活性を、その時点のＤＭＳＯ対照に対して正規化し、平均±ＳＤとして表す。
【０５１０】
結果：キナーゼ活性は、透析すると可逆的キナーゼ阻害剤による阻害から回復する。４℃でまたは室温で広範な透析を行うと、キナーゼ活性は、過剰（２０当量、１．０ｕＭ）の可逆的キナーゼ阻害剤による阻害から時間依存的に部分的にまたは完全に回復する。
【０５１１】
実施例８
結合の可逆性
次の方法を用いて、アクリルアミド化合物などの、標的と不可逆的な結合を形成する化合物を、可逆的共有結合性阻害剤などの可逆的に結合する化合物と区別することができる。反応物は、対象の化合物より高濃度のタンパク質標的を含むように調製される。不可逆的化合物と可逆的化合物は両方とも標的に結合し、溶液から消耗される。次いで、５Ｍグアニジン塩酸塩を用いた変性とトリプシンを用いた消化の両方を含む擾乱で反応を処理し、標的の適切な折り畳みを阻害する。擾乱により、可逆的化合物は標的から解離するため溶液に戻るが、不可逆的化合物は標的に結合したままとなることが分かるであろう。溶液中の化合物の濃度を、擾乱の前後両方で、タンデム質量分析と連結した高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いて評価する。この方法を用い、アクリルアミド含有化合物、即ち、式（ＩＡ）または式（Ｉ）（式中、Ｒｂは水素である）の化合物は自然状態でも擾乱状態でも溶液から消耗されるのに対して、式（ＩＡ）または式（Ｉ）（式中、Ｒｂは水素以外である）の可逆的化合物は、折り畳まれた状態で消耗するが、標的の擾乱後、溶液に戻ることを実証できる。
【０５１２】
医薬組成物
非経口組成物
注射による投与に好適な非経口医薬組成物を製造するために、式（ＩＡ）または式（Ｉ）の化合物の水溶性塩１００ｍｇを、２％ＨＰＭＣ、１％Ｔｗｅｅｎ  ８０を含み、ＭＳＡでｐＨ２．２にしたＤＩ水溶液に、２０ｍｇ／ｍＬ以上となるように十分量溶解する。混合物を注射による投与に好適な単位剤形に組み込む。
【０５１３】
経口組成物
経口送達用の医薬組成物を製造するために、式（ＩＡ）または式（Ｉ）の化合物４００
ｍｇと次の成分を均質混合し、単割線入り錠剤に圧縮成形した。
【０５１４】
【表３１】
2015526520.tif 000176
【０５１５】
【表３２】
2015526520.tif 000177
【０５１６】
舌下（硬ロゼンジ剤）組成物
硬ロゼンジ剤などのバッカル送達用の医薬組成物を製造するために、式（ＩＡ）または式（Ｉ）の化合物１００ｍｇを、ライトコーンシロップ１．６ｍＬ、蒸留水２．４ｍＬ、およびミント抽出物０．４２ｍＬと混合した粉糖４２０ｍｇと混合する。混合物を穏やかにブレンドして型に注ぎ、バッカル投与に好適なロゼンジ剤を形成する。
【０５１７】
速崩壊性舌下錠
式（ＩＡ）または式（Ｉ）の化合物４８．５重量％と、微結晶セルロース（ＫＧ−８０２）４４．５重量％と、低置換ヒドロキシプロピルセルロース（５０μｍ）５重量％と、ステアリン酸マグネシウム２重量％とを混合することにより、速崩壊性舌下錠を製造する。直接圧縮成形することにより錠剤を製造する（ＡＡＰＳ  ＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈ  ２００６；７（２）：Ｅ４１）。圧縮された錠剤の全重量を１５０ｍｇに維持する。製剤は、上記式（ＩＡ）または式（Ｉ）の化合物の量と、微結晶セルロース（ＭＣＣ）の全量と、低置換ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）の量の３分の２とを、三次元手動ミキサー（ｌｎｖｅｒｓｉｎａ（登録商標）、Ｂｉｏｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  ＡＧ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）を４．５分間使用して混合することにより製造される。ステアリン酸マグネシウム（ＭＳ）全部とＬ−ＨＰＣの量の残りの３分の１とを混合終了の３０秒前に添加する。
【０５１８】
吸入組成物
吸入送達用の医薬組成物を製造するために、式（ＩＡ）または式（Ｉ）の化合物２０ｍｇを、無水クエン酸５０ｍｇおよび０．９％塩化ナトリウム溶液１００ｍＬと混合する。混合物を、吸入投与に好適なネブライザなどの吸入送達装置に組み込む。
【０５１９】
局所ゲル組成物
局所ゲル医薬組成物を製造するために、式（ＩＡ）または式（Ｉ）の化合物１００ｍｇを、ヒドロキシプロピルセルロース１．７５ｇ、プロピレングリコール１０ｍＬ、ミリスチン酸イソプロピル１０ｍＬおよび精製アルコールＵＳＰ１００ｍＬと混合する。次いで、得られたゲル混合物を局所投与に好適なチューブなどの容器に組み込む。
【０５２０】
点眼液組成物
点眼液医薬組成物を製造するために、式（ＩＡ）または式（Ｉ）の化合物１００ｍｇを、ＮａＣｌ０．９ｇを純水１００ｍＬに溶解した溶液と混合し、０．２ミクロンフィルタを用いて濾過する。次いで、得られた等張溶液を、眼に投与するのに好適な、点眼容器などの眼科用送達装置に組み込む。
【０５２１】
噴霧用点鼻液
噴霧用点鼻薬液を製造するために、式（ＩＡ）または式（Ｉ）の化合物１０ｇを０．０５Ｍリン酸緩衝溶液（ｐＨ４．４）３０ｍＬと混合する。溶液を、投与毎に噴霧液１００μｌが送達されるように設計された鼻内投与器に入れる。
【手続補正書】
【提出日】平成27年4月27日(2015.4.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＡ）：
【化１】
2015526520.tif 000193
［式中、
（ｉ）ＺがＮのとき、環Ｂは
【化２】
2015526520.tif 000194
であり、
式中、
Ｚ１、Ｚ２およびＺ３は、ＣＨ（もしくは、Ｒ１もしくはＲ２で置換されている場合、Ｃ）であるか、またはＺ１、Ｚ２およびＺ３は、独立してＮもしくはＣＨ（もしくは、Ｒ１もしくはＲ２で置換されている場合、Ｃ）であるが、但し、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３の
１つだけがＮであり；
（ｉｉ）ＺがＣのとき、環Ｂは
【化３】
2015526520.tif 000195
であり、
式中、
Ｚ２およびＺ３は、ＣＨ（もしくは、Ｒ１もしくはＲ２で置換されている場合、Ｃ）であるか、またはＺ２およびＺ３は、独立してＮもしくはＣＨ（もしくは、Ｒ１もしくはＲ２で置換されている場合、Ｃ）であるが、但し、Ｚ２およびＺ３の１つだけがＮであり；
Ｒ１は、水素、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−ＮＲ３ＣＯＲ４、−ＣＯＮＲ３Ｒ５、−（アルキレン）−ＮＲ３Ｒ５（式中、各Ｒ３は水素もしくはアルキルであり、Ｒ４はアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、任意選択により置換されたアリール、もしくは任意選択により置換されたヘテロアリールであり、各Ｒ５は水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アシル、シクロアルキルアルキル、もしくは、任意選択によりアルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、もしくはアルコキシアルキルから独立して選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されたヘテロシクリルアルキルであるか；もしくはＲ３とＲ５はそれらが結合している窒素原子と一緒にヘテロシクロアミノもしくはスピロヘテロシクロアミノを形成し、ここで、前記ヘテロシクロアミノ環は、任意選択によりアルキル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、もしくはアルコキシアルキルから独立して選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されている）、−ＮＲ６Ｒ７（式中、Ｒ６は水素もしくはアルキルであり、Ｒ７は水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、もしくはアシルであるか、もしくは、Ｒ６とＲ７は、それらが結合している窒素原子と一緒に、任意選択によりアルキル、ハロ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキルもしくはアルコキシアルキルから独立して選択される１個もしくは２個の置換基で置換されたヘテロシクリルを形成する）、または−ＯＲ８（式中、Ｒ８はヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、もしくは、任意選択によりアルキル、ハロ、ヒドロキシアルキル、もしくはアルコキシアルキルから独立して選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されているヘテロシクリルアルキルである）であり；
Ｒ２は、水素、アルキル、シクロアルキル、シアノ、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、またはハロアルコキシであり；
Ａｒは、アリールまたはヘテロアリールであって、各環は、任意選択によりアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、アルキルチオ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、任意選択により置換されたフェニル、または任意選択により置換されたヘテロアリールから独立して選択される１個、２個または３個の置換基で置換されており；
Ｘは、アルキレン、シクロアルキレン、
【化４】
2015526520.tif 000196
（式中、Ｚは、結合もしくはアルキレンであり、環Ａは、任意選択により、アルキル、ヒドロキシ、もしくはフルオロから独立して選択される１個もしくは２個の置換基で置換されたヘテロシクロアミノである）、−アルキレン−Ｏ−、−シクロアルキレン−ＮＲａ−、または−（アルキレン）−ＮＲａ−（式中、各Ｒａは水素、アルキルもしくはシクロアルキルである）であり；
Ｙは、−ＣＯ−または−ＳＯ２−であり；
Ｒｂは、水素、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、またはアルキルスルホニルであり；
Ｒｃは、水素、アルキル、ハロアルコキシ、置換アルキル、シクロアルキル、シクロアルキレンＮＲｄＲｅもしくはシクロアルキレン（アルキレン）ＮＲｄＲｅ（式中、ＲｄおよびＲｅは独立して水素、アルキルもしくはシクロアルキルである）、アルコキシアルキルオキシアルキル、またはＮ、ＯもしくはＳから選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含有し、任意選択によりヒドロキシ、アルキルもしくはフルオロから独立して選択される１個もしくは２個の置換基で置換された３〜６員の飽和単環式ヘテロシクリルであり；
Ｒｄは、水素もしくはアルキルであるか、またはＲｂとＲｄは一緒に結合を形成するが；但し、Ｒｂが水素以外である場合、Ｒｃは水素ではなく、Ｒｄは水素である］
の化合物、および／またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
構造（Ｉ）：
【化５】
2015526520.tif 000197
［式中、
（ｉ）ＺがＮのとき、環Ｂは
【化６】
2015526520.tif 000198
であり、
式中、
Ｚ１、Ｚ２およびＺ３は、ＣＨ（もしくは、Ｒ１もしくはＲ２で置換されている場合、Ｃ）であるか、またはＺ１、Ｚ２およびＺ３は、独立してＮもしくはＣＨ（もしくは、Ｒ１もしくはＲ２で置換されている場合、Ｃ）であるが、但し、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３の１つだけがＮであり；
（ｉｉ）ＺがＣのとき、環Ｂは、
【化７】
2015526520.tif 000199
であり、
式中、
Ｚ２およびＺ３は、ＣＨ（もしくは、Ｒ１もしくはＲ２で置換されている場合、Ｃ）であるか、またはＺ２およびＺ３は、独立してＮもしくはＣＨ（もしくは、Ｒ１もしくはＲ２で置換されている場合、Ｃ）であるが、但し、Ｚ２およびＺ３の１つだけがＮであり、
Ｒ１は、水素、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−ＮＲ３ＣＯＲ４、−ＣＯＮＲ３Ｒ５、−（アルキレン）−ＮＲ３Ｒ５（式中、各Ｒ３は水素もしくはアルキルであり、Ｒ４はシクロアルキル、任意選択により置換されたアリールもしくは任意選択により置換されたヘテロアリールであり、各Ｒ５は水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アシル、もしくは、任意選択によりアルキル、ハロ、ヒドロキシアルキルもしくはアルコキシアルキルから独立して選択される１個もしくは２個の置換基で置換されたヘテロシクリルアルキルであるか；もしくはＲ３とＲ５はそれらが結合している窒素原子と一緒にヘテロシクロアミノもしくはスピロヘテロシクロアミノを形成し、ここで、前記ヘテロシクリル環は、任意選択によりアルキル、ハロ、ヒドロキシアルキル、もしくはアルコキシアルキルから独立して選択される１個もしくは２個の置換基で置換されている）、−ＮＲ６Ｒ７（式中、Ｒ６は水素もしくはアルキルであり、Ｒ７は水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、もしくはアシルであるか、またはＲ６とＲ７は、それらが結合している窒素原子と一緒に、任意選択によりアルキル、ハロ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、もしくはアルコキシアルキルから独立して選択される１個もしくは２個の置換基で置換されたヘテロシクリルを形成する）、または−ＯＲ８（式中、Ｒ８はヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、もしくは、任意選択によりアルキル、ハロ、ヒドロキシアルキル、もしくはアルコキシアルキルから独立して選択される１個もしくは２個の置換基で置換されたヘテロシクリルアルキルである）であり；
Ｒ２は、水素、アルキル、シクロアルキル、シアノ、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、またはハロアルコキシであり；
Ａｒは、アリールまたはヘテロアリールであって、各環は、任意選択により、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、アルキルチオ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、任意選択により置換されたフェニル、または任意選択により置換されたヘテロアリールから独立して選択される１個、２個または３個の置換基で置換されており；
Ｘは、アルキレン、シクロアルキレン、
【化８】
2015526520.tif 000200
（式中、Ｚは、結合もしくはアルキレンであり、環Ａは、任意選択によりアルキル、ヒドロキシ、もしくはフルオロから独立して選択される１個もしくは２個の置換基で置換されたヘテロシクロアミノである）、−アルキレン−Ｏ−、−シクロアルキレン−ＮＲａ−、または−（アルキレン）−ＮＲａ−（式中、各Ｒａは水素、アルキルもしくはシクロアルキルである）であり；
Ｙは、−ＣＯ−または−ＳＯ２−であり；
Ｒｂは、水素、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、またはアルキルスルホニルであり；
Ｒｃは、水素、アルキル、ハロアルコキシ、置換アルキル、シクロアルキル、シクロアルキレンＮＲｄＲｅ、シクロアルキレン（アルキレン）ＮＲｄＲｅ（式中、ＲｄおよびＲｅは独立して水素、アルキルもしくはシクロアルキルである）、または、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含有し、任意選択によりヒドロキシ、アルキルもしくはフルオロから独立して選択される１個もしくは２個の置換基で置換された３〜６員の飽和単環式ヘテロシクリルであり；
Ｒｄは、水素、アルキルであるか、またはＲｂとＲｄは一緒に結合を形成するが；但し、Ｒｂが水素以外である場合、Ｒｃは水素ではなく、Ｒｄは水素である］
を有する、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
前記化合物が、構造（Ｉａ）：
【化９】
2015526520.tif 000201
を有する、請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｚ１、Ｚ２、およびＺ３がＣＨ（または、Ｒ２で置換されている場合、Ｃ）である、請求項３に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
前記式（Ｉ）の化合物が、構造（Ｉｂ）：
【化１０】
2015526520.tif 000202
を有する、請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｚ１およびＺ３がＣＨ（または、Ｒ２で置換されている場合、Ｃ）である、請求項５に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
ＲｂおよびＲｃが水素である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒｂがシアノであり、Ｒｃが、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含有し、任意選択によりヒドロキシ、アルキルもしくはフルオロから独立して選択される１個もしくは２個の置換基で置換された３〜６員の飽和単環式ヘテロシクリルである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒｃがアルキルである、請求項８に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｒｃがシクロアルキルである、請求項８に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｒｃが置換アルキルである、請求項８に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｒｃが、ヒドロキシ、アルコキシ、−ＮＲＲ’（式中、Ｒは水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、もしくはアルコキシアルキルであり、Ｒ’は水素もしくはアルキルである）、または、任意選択によりアルキルもしくはヒドロキシルから独立して選択される１個もしくは２個の基で置換されているヘテロシクリルで置換されたアルキルである、請求項８に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
Ｒｃが、−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＮＨ−（３−メチルオキセタン−３−イル）、−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｎ（ＣＨ３）（３−メチルオキセタン−３−イル）、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２モルホリン−４−イル、−Ｃ（ＣＨ３）２−（３−メチルオキセタン−３−イル）、−Ｃ（ＣＨ３）２アゼチジン−３−イル、−Ｃ（ＣＨ３）２−（１−メチルアゼチジン−３−イル）、Ｃ（ＣＨ３）２ピペラジン−１−イル、−Ｃ（ＣＨ３）２ピロリジン−１−イル、または−Ｃ（ＣＨ３）２−（３−メチルピペラジン−１−イル）である、請求項８に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
Ｒｃが、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個または２個のヘテロ原子を含有し、任意選択によりヒドロキシ、アルキルまたはフルオロから独立して選択される１個または２個の置換基で置換された３〜６員の飽和単環式ヘテロシクリルである、請求項８に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
−Ｘ−Ｙ−が、
【化１１】
2015526520.tif 000203
である、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
−Ｘ−Ｙ−が、
【化１２】
2015526520.tif 000204
である、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
−Ｘ−Ｙ−が、
【化１３】
2015526520.tif 000205
である、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
−Ｘ−Ｙ−が、
【化１４】
2015526520.tif 000206
である、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１９】
−Ｘ−Ｙ−が、
【化１５】
2015526520.tif 000207
である、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２０】
Ｒ１が、水素、−ＮＲ３ＣＯＲ４、または−（アルキレン）−ＮＲ３Ｒ５（式中、Ｒ３は水素もしくはアルキルであり、Ｒ４は任意選択により置換されたアリールもしくはヘテロアリールであり、Ｒ５は水素、アルキル、ハロアルキルもしくはアシルであるか、もしくはＲ３とＲ５はそれらが結合している窒素原子と一緒に、任意選択によりアルキル、ハロ、ヒドロキシアルキルもしくはアルコキシアルキルから独立して選択される１個もしくは２個の置換基で置換されたヘテロシクロアミノを形成する）である、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２１】
Ｒ１が水素である、請求項２０に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２２】
Ｒ１が−ＮＲ３ＣＯＲ４である、請求項２０に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２３】
Ｒ１が、−（アルキレン）−ＮＲ３Ｒ５（式中、Ｒ３は水素またはアルキルであり、Ｒ５は水素、アルキル、ハロアルキルまたはアシルである）である、請求項２０に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２４】
Ｒ１が、（Ｓ）−ＣＨ２Ｎ（ＣＯＣＦ３）ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）３、（Ｓ）−ＣＨ２ＮＨＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）３、または（Ｓ）−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）３、好ましくは、（Ｓ）−ＣＨ２ＮＨＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）３である、請求項２０に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２５】
Ｒ２が水素である、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２６】
Ａｒが、任意選択によりアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、アルキルチオ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、任意選択により置換されたフェニル、または任意選択により置換されたヘテロアリールから選択される１個、２個、または３個の置換基で置換されたフェニルである、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２７】
Ａｒが、クロロ、フルオロ、メチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、またはジフルオロメチルから独立して選択される１個、２個または３個の置換基で置換されたフェニルである、請求項２６に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２８】
Ａｒが、任意選択によりアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、アルキルチオ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、任意選択により置換されたフェニル、または任意選択により置換されたヘテロアリールから選択される１個、２個、または３個の置換基で置換されたヘテロアリールである、請求項１〜２５のいずれか一項に記
載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２９】
Ａｒが、チエン−２−イル、５−クロロチエン−２−イル、５−シアノチエン−２−イル、２−オキサゾール−４−イルチエン−５−イル、５−ＣＦ３−チエン−２−イル、１−メチルピラゾール−３−イル、オキサゾール−５−イル、２−メチルオキサゾール−５−イル、２−メチル、１，２，３−トリアゾール−４−イル、オキサゾール−５−イル、２−メチルオキサゾール−４−イル、２−メチルチアゾール−５−イル、５−ＣＨＦ２チエン−２−イル、またはイソオキサゾール−５−イルである、請求項２５に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３０】
Ｎ−（１−（１−アクリロイルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イリデン）−４−クロロベンズアミド；
Ｎ−（１−（１−アクリロイルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イリデン）ニコチンアミド；
Ｎ−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イリデン）−４−クロロベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−（１−（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イリデン）ベンズアミド；
Ｎ−（１−（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イリデン）ニコチンアミド；
Ｎ−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イリデン）ニコチンアミド；
４−クロロ−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イリデン）ベンズアミド；
Ｎ−（１−（（１−アクリロイルピロリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イリデン）−４−クロロベンズアミド；
Ｎ−（１−（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イリデン）ニコチンアミド；
Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イリデン）ニコチンアミド；
Ｎ−（１−（（１−アクリロイルピロリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イリデン）ニコチンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（１−アクリロイルピペリジン−４−イル）−５−（（（３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イリデン）−４−クロロベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−（１−（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）−５−（（Ｎ−（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イリデン）ベンズアミド；
Ｎ−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−５−（（Ｎ−（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イリデン）−４−クロロベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（Ｎ−（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イリデン）ベンズアミド；
Ｎ−（１−（（１−アクリロイルピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（Ｎ−（（
Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イリデン）−４−クロロベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）（メチル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イリデン）ベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−（１−（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）−５−（（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）（メチル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イリデン）ベンズアミド；
Ｎ−（１−（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イリデン）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イリデン）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（１−（２−シアノ−４−（ジメチルアミノ）−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イリデン）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イリデン）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チオフェン−２−カルボキサミド；
４−クロロ−Ｎ−（１−（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）−５−（（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イリデン）ベンズアミド；
Ｎ−（１−（１−（４−アミノ−２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）−５−（（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イリデン）−４−クロロベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−（１−（１−（２−シアノ−４−メチル−４−（メチルアミノ）ペンタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）−５−（（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−（１−（１−（２−シアノ−４−（ジメチルアミノ）−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）−５−（（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−５−（（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−クロロベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（１−（（１−（４−アミノ−２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−クロロベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−メチル−４−（メチルアミノ）ペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（（（Ｓ）−３，３−ジ
メチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−（ジメチルアミノ）−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−エトキシ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（１−（（１−アクリロイルピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−クロロベンズアミド；
Ｎ−（１−（（（Ｒ）−１−アクリロイルピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−クロロベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−（１−（１−（２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）−５−（（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（１−（（１−アクリロイルピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−（ジフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−（ジフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−（１−（（１−アクリロイルピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）アゼチジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チオフェン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（４−アミノ−２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チオフェン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−メチル−４−モルホリノペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チオフェン−２−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリ
ジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（（１−（４−アミノ−２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）アゼチジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チオフェン−２−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（（１−（４−アミノ−２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チオフェン−２−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−メチル−４−モルホリノペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（２−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エナミド）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−メチル−４−モルホリノペンタ−２−エノイル）アゼチジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（２−（４−アミノ−２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エナミド）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（２−（２−シアノ−４−メチル−４−モルホリノペンタ−２−エナミド）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チオフェン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（２−（２−シアノ−Ｎ，４−ジメチルペンタ−２−エナミド）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（２−（２−シアノ−Ｎ，４−ジメチル−４−モルホリノペンタ−２−エナミド）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（（（Ｓ）−１−アクリロイルピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−クロロベンズアミド；
Ｎ−（１−（（（Ｒ）−１−アクリロイルピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−クロロベンズアミド；
Ｎ−（１−（（（Ｒ）−１−アクリロイルピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エノイル）
ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−３−シクロプロピルアクリロイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−３−（３−メチルオキセタン−３−イル）アクリロイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−エトキシ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−（ジメチルアミノ）−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−アクリロイルピロリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（２−（２−シアノ−Ｎ，４，４−トリメチルペンタ−２−エナミド）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）イソオキサゾール−５−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−３−（ジフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−３−メチルベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−３，４−ジフルオロベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−５−ヒドロキシ−４，４−ジメチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（４−アミノ−２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（１−（４−アミノ−２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジ
フルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（（１−（４−アミノ−２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）アゼチジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（２−（２−シアノ−Ｎ，４−ジメチル−４−モルホリノペンタ−２−エナミド）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（２−（２−シアノ−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ，４−ジメチルペンタ−２−エナミド）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−（ジメチルアミノ）−４−メチルペンタ−２−エノイル）アゼチジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−メチル−４−モルホリノペンタ−２−エノイル）アゼチジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（ネオペンチルアミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（モルホリノメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（２，６−ジメチルモルホリノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−６−（（ネオペンチルアミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−６−（モルホリノメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾー
ル−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−６−（（２，６−ジメチルモルホリノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−６−（（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−６−（（（（Ｒ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（５−アミノ−２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（ネオペンチルアミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（モルホリノメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（２，６−ジメチルモルホリノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−３−（３−メチルオキセタン−３−イル）アクリロイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（ネオペンチルアミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−３−（３−メチルオキセタン−３−イル）アクリロイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（モルホリノメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−３−（３−メチルオキセタン−３−イル）アクリロイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（２，６−ジメチルモルホリノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（イソブチルアミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（イソブチルアミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−３−（３−メチルオキセタン−３−イル）アクリロイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（イソブチルアミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン
−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（（（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（（（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−３−（３−メチルオキセタン−３−イル）アクリロイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（（（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（５−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イルメチル）−１−（（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（（（Ｒ）−１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（（（Ｒ）−１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−クロロベンズアミド；
Ｎ−（１−（１−（ブタ−２−イノイル）ピペリジン−３−イル）−５−（（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（１−（ブタ−２−イノイル）ピペリジン−３−イル）−５−（（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−クロロベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−３−（３−メチルオキセタン−３−イル）アクリロイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（ネオペンチルアミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（５−アミノ−２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−６−（（ネオペンチルアミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−３−（３−メチルオキセタン−３−イル）アクリロイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−６−（（ネオペンチルアミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリ
ジン−２−イル）メチル）−５−（（（シクロプロピルメチル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−１−（（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−２−（５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド）−Ｎ−ネオペンチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド；
（Ｒ）−１−（（１−（２−シアノ−３−（３−メチルオキセタン−３−イル）アクリロイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−２−（５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド）−Ｎ−ネオペンチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）アゼチジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（１−（２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４，４−ジメチル−５−モルホリノペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−１−（（１−アクリロイルピロリジン−２−イル）メチル）−２−（５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド）−Ｎ−ネオペンチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−（２−メトキシエトキシ）−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−６−（（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
１−（（（Ｒ）−１−アクリロイルピロリジン−２−イル）メチル）−２−（５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド）−Ｎ−（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エノイル）アゼチジン−３−イル）メチル）−５−（（（３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
１−（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−２−（５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド）−Ｎ−（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（３−ヒドロキシペンタン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）メチル）−５−（（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−エトキシ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（ネオペンチルアミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（ネオペンチルアミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）イソオキサゾール−５−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（ネオペンチルアミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）イソオキサゾール−５−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−３−（３−メチルオキセタン−３−イル）アクリロイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（ネオペンチルアミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）イソオキサゾール−５−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（ネオペンチルアミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ニコチンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（ネオペンチルアミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−３−（ジフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−（１−（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）イソオキサゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−エトキシ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）イソオキサゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）メチル）−５−（（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）イソオキサゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−エトキシ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）メチル）−５−（（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）イソオキサゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（（（Ｓ）−１−（２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）メチル）−５−（（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）イソオキサゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（（（Ｓ）−１−（２−シアノ−４−エトキシ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）メチル）−５−（（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン
−２−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）イソオキサゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（（（Ｓ）−１−（２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）メチル）−５−（（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（（（Ｓ）−１−（２−シアノ−４−エトキシ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）メチル）−５−（（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）メチル）−５−（（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−エトキシ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）メチル）−５−（（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−３−（ジフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−（１−（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−３−（ジフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−（１−（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−エトキシ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−３−（ジフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）−５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−エトキシ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）−５−（（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）−５−（（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−６−（（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；もしくは
Ｎ−（３−（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−エトキシ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−６−（（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（３−（（１−（２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エノイル）
ピロリジン−２−イル）メチル）−６−（（ネオペンチルアミノ）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；もしくは
（Ｒ）−Ｎ−（３−（（１−（２−シアノ−４−エトキシ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−６−（（ネオペンチルアミノ）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；または
これらの個々のＥ型異性体もしくはＺ型異性体；
から選択される化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３１】
請求項１〜３０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項３２】
治療有効量の請求項１〜３０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤とを含む、患者のＩＴＫを阻害することにより治療可能な疾患を治療するための、医薬組成物。
【請求項３３】
前記疾患が、炎症性障害、自己免疫障害、および増殖性障害から選択される、請求項３２に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
前記疾患が喘息、アレルギー性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、および乾癬である、請求項３３に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
１種以上の抗炎症剤、自己免疫抑制剤、またはリンパ球増殖抑制剤と併用投与される、請求項３２〜３４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２８】
「シクロアルキレン」は、炭素数３〜１０の２価の環状飽和炭化水素基、例えば、シクロプロピレン、シクロブチレン、シクロペンチレン、またはシクロヘキシレン等を意味する。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８３】
Ｎ−（１−（１−アクリロイルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イリデン）−４−クロロベンズアミド；
Ｎ−（１−（１−アクリロイルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イリデン）ニコチンアミド；
Ｎ−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イリデン）−４−クロロベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−（１−（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペ
リジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イリデン）ベンズアミド；
Ｎ−（１−（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イリデン）ニコチンアミド；
Ｎ−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イリデン）ニコチンアミド；
４−クロロ−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イリデン）ベンズアミド；
Ｎ−（１−（（１−アクリロイルピロリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イリデン）−４−クロロベンズアミド；
Ｎ−（１−（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イリデン）ニコチンアミド；
Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イリデン）ニコチンアミド；
Ｎ−（１−（（１−アクリロイルピロリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イリデン）ニコチンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（１−アクリロイルピペリジン−４−イル）−５−（（（３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イリデン）−４−クロロベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−（１−（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）−５−（（Ｎ−（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イリデン）ベンズアミド；
Ｎ−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−５−（（Ｎ−（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イリデン）−４−クロロベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（Ｎ−（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イリデン）ベンズアミド；
Ｎ−（１−（（１−アクリロイルピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（Ｎ−（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イリデン）−４−クロロベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）（メチル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イリデン）ベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−（１−（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）−５−（（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）（メチル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イリデン）ベンズアミド；
Ｎ−（１−（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イリデン）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イリデン）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（１−（２−シアノ−４−（ジメチルアミノ）−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イリデン）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イリデン）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チオフェン−２−カルボキサミド；
４−クロロ−Ｎ−（１−（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）−５−（（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イリデン）ベンズアミド；
Ｎ−（１−（１−（４−アミノ−２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）−５−（（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イリデン）−４−クロロベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−（１−（１−（２−シアノ−４−メチル−４−（メチルアミノ）ペンタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）−５−（（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−（１−（１−（２−シアノ−４−（ジメチルアミノ）−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）−５−（（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−５−（（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−クロロベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（１−（（１−（４−アミノ−２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−クロロベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−メチル−４−（メチルアミノ）ペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−（ジメチルアミノ）−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−エトキシ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（１−（（１−アクリロイルピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−クロロベンズアミド；
Ｎ−（１−（（（Ｒ）−１−アクリロイルピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−クロロベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−（１−（１−（２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エノイル
）ピペリジン−３−イル）−５−（（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（１−（（１−アクリロイルピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−（ジフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−（ジフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−（１−（（１−アクリロイルピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）アゼチジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チオフェン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（４−アミノ−２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チオフェン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−メチル−４−モルホリノペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チオフェン−２−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（（１−（４−アミノ−２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）アゼチジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チオフェン−２−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（（１−（４−アミノ−２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チオフェン−２−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−メチル−４−モルホリノペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（２−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エナミド）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−メチル−４−モルホリノペンタ−２−エノイル）アゼチジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（２−（４−アミノ−２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エナミド）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（２−（２−シアノ−４−メチル−４−モルホリノペンタ−２−エナミド）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チオフェン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（２−（２−シアノ−Ｎ，４−ジメチルペンタ−２−エナミド）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（２−（２−シアノ−Ｎ，４−ジメチル−４−モルホリノペンタ−２−エナミド）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（（（Ｓ）−１−アクリロイルピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−クロロベンズアミド；
Ｎ−（１−（（（Ｒ）−１−アクリロイルピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−クロロベンズアミド；
Ｎ−（１−（（（Ｒ）−１−アクリロイルピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−３−シクロプロピルアクリロイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−３−（３−メチルオキセタン−３−イル）アクリロイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−エトキシ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−
（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−（ジメチルアミノ）−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−アクリロイルピロリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（２−（２−シアノ−Ｎ，４，４−トリメチルペンタ−２−エナミド）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）イソオキサゾール−５−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−３−（ジフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−３−メチルベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−３，４−ジフルオロベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−５−ヒドロキシ−４，４−ジメチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（４−アミノ−２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（１−（４−アミノ−２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（（１−（４−アミノ−２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）アゼチジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（２−（２−シアノ−Ｎ，４−ジメチル−４−モルホリノペンタ−２−エナミド）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（２−（２−シアノ−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ，４−ジメチルペンタ−２−エナミド）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−（ジメチルアミノ）−４−メチルペンタ−２−
エノイル）アゼチジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−メチル−４−モルホリノペンタ−２−エノイル）アゼチジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（ネオペンチルアミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（モルホリノメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（２，６−ジメチルモルホリノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−６−（（ネオペンチルアミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−６−（モルホリノメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−６−（（２，６−ジメチルモルホリノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−６−（（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−６−（（（（Ｒ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（５−アミノ−２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エノイル）
ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（ネオペンチルアミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（モルホリノメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（２，６−ジメチルモルホリノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−３−（３−メチルオキセタン−３−イル）アクリロイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（ネオペンチルアミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−３−（３−メチルオキセタン−３−イル）アクリロイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（モルホリノメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−３−（３−メチルオキセタン−３−イル）アクリロイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（２，６−ジメチルモルホリノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（イソブチルアミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（イソブチルアミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−３−（３−メチルオキセタン−３−イル）アクリロイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（イソブチルアミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（（（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（（（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−３−（３−メチルオキセタン−３−イル）アクリロイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（（（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（５−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イルメチル）−１−（（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（（（Ｒ）−１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（（（Ｒ）−１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−クロロベンズアミド；
Ｎ−（１−（１−（ブタ−２−イノイル）ピペリジン−３−イル）−５−（（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（１−（ブタ−２−イノイル）ピペリジン−３−イル）−５−（（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−クロロベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−３−（３−メチルオキセタン−３−イル）アクリロイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（ネオペンチルアミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（５−アミノ−２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−６−（（ネオペンチルアミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−３−（３−メチルオキセタン−３−イル）アクリロイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−６−（（ネオペンチルアミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（（シクロプロピルメチル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−１−（（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−２−（５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド）−Ｎ−ネオペンチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド；
（Ｒ）−１−（（１−（２−シアノ−３−（３−メチルオキセタン−３−イル）アクリロイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−２−（５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド）−Ｎ−ネオペンチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）アゼチジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−
２−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（１−（２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４，４−ジメチル−５−モルホリノペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−１−（（１−アクリロイルピロリジン−２−イル）メチル）−２−（５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド）−Ｎ−ネオペンチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−（２−メトキシエトキシ）−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−６−（（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
１−（（（Ｒ）−１−アクリロイルピロリジン−２−イル）メチル）−２−（５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド）−Ｎ−（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エノイル）アゼチジン−３−イル）メチル）−５−（（（３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
１−（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−２−（５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド）−Ｎ−（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（３−ヒドロキシペンタン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）メチル）−５−（（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−エトキシ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（ネオペンチルアミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（ネオペンチルアミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）イソオキサゾール−５−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（ネオペンチルアミノ）メチル）−１Ｈ−ベン
ゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）イソオキサゾール−５−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−３−（３−メチルオキセタン−３−イル）アクリロイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（ネオペンチルアミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）イソオキサゾール−５−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（ネオペンチルアミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ニコチンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（ネオペンチルアミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−３−（ジフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−（１−（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）イソオキサゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−エトキシ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）イソオキサゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）メチル）−５−（（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）イソオキサゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−エトキシ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）メチル）−５−（（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）イソオキサゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（（（Ｓ）−１−（２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）メチル）−５−（（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）イソオキサゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（（（Ｓ）−１−（２−シアノ−４−エトキシ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）メチル）−５−（（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）イソオキサゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（（（Ｓ）−１−（２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）メチル）−５−（（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（（（Ｓ）−１−（２−シアノ−４−エトキシ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）メチル）−５−（（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）メチル）−５−（（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−エトキシ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）メチル）−５−（（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（
ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）−５−（（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−３−（ジフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−（１−（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−３−（ジフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−（１−（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−エトキシ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−３−（ジフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）−５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−エトキシ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）−５−（（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）−５−（（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
またはその個々のＥ異性体もしくはＺ異性体。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０４】
（ｄ）実施形態７の群では、別の１つの化合物群において、Ｒ１は−（アルキレン）−ＮＲ３Ｒ５（式中、Ｒ３とＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒に、任意選択によりアルキル、ハロ、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシアルキルから独立して選択される１個または２個の置換基で置換されたヘテロシクロアミノを形成する）である。この化合物群のうち、１つの化合物群では、Ｒ１は、−ＣＨ２−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル、−ＣＨ２−モルホリン−４−イル、−ＣＨ２−４−メチルピペラジン−１−イルである。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１８５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１８５】
組成物は、一般的に、本明細書に開示される化合物を、投与を助け、本明細書に開示される化合物の治療効果に悪影響を及ぼさない無毒の賦形剤に入れて構成される。このような賦形剤は、任意の固体、液体、半固形体の賦形剤であってもよく、またはエアゾール剤組成物の場合、当業者が一般的に使用可能な気体の賦形剤であってもよい。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１９３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１９３】
患者が自己免疫疾患、炎症性疾患、またはアレルギー疾患に罹患しているかまたは罹患するリスクがある場合、本明細書に開示される化合物を以下の治療剤：免疫抑制剤（例えば、タクロリムス、シクロスポリン、ラパマイシン、メトトレキサート、シクロホスファミド、アザチオプリン、メルカプトプリン、ミコフェノレート、またはＦＴＹ７２０）、グルココルチコイド（例えば、プレドニゾン、酢酸コルチゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、トリアムシノロン、ベクロメタゾン、酢酸フルドロコルチゾン、酢酸デオキシコルチコステロン、アルドステロン）、非ステロイド系抗炎症薬（例えば、サリチレート類、アリールアルカン酸類、２−アリールプロピオン酸類、Ｎ−アリールアントラニル酸類、オキシカム類、コキシブ類、またはスルホンアニリド類）、Ｃｏｘ−２−特異的阻害剤（例えば、バルデコキシブ、セレコキシブ、またはロフェコキシブ）、レフルノミド、金チオグルコース、金チオマレートＮａ、オーロフィン（ａｕｒｏｆｉｎ）、スルファサラジン、ヒドロキシクロロキニン、ミノサイクリン、ＴＮＦ−α結合タンパク質（例えば、インフリキシマブ、エタネルセプト、またはアダリムマブ）、アバタセプト、アナキンラ、インターフェロン−β、インターフェロン−γ、インターロイキン−２、アレルギーワクチン、抗ヒスタミン薬、抗ロイコトリエン薬、β−アゴニスト、テオフィリン、抗コリン作動薬、Ｂ細胞阻害剤、例えば抗ＣＤ１９抗体、抗ＣＤ２０抗体、抗ＣＤ２２抗体、およびＢＴＫ阻害剤、例えばイブルチニブの１種以上と任意の組み合わせで使用することができる。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２００
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２００】
本明細書に開示される化合物と併用できるアルキル化剤の例としては、ナイトロジェンマスタード類（例えば、メクロルエタミン、シクロホスファミド、クロラムブシル、メルファランなど）、エチレンイミンおよびメチルメラミン類（例えば、ヘキサメチルメラミン、チオテパ）、スルホン酸アルキル（例えば、ブスルファン）、ニトロソウレア類（例えば、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ストレプトゾシンなど）、またはトリアゼン類（ダカルバジンなど）が含まれるが、これらに限定されるものではない。抗代謝剤の例としては、葉酸類似体（例えば、メトトレキサート）、またはピリミジン類似体（例えば、フルオロウラシル、フロクスウリジン、シタラビン）、プリン類似体（例えば、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン）が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２０８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２０８】
中間体２
４−クロロ−Ｎ−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ベンズアミド塩酸塩の合成
【化３６】
2015526520.tif 000208
工程１
５０ｍＬ一口丸底フラスコに、Ｎ２雰囲気下で４−クロロ安息香酸（０．１７８ｇ、０．００１１４モル）を添加し、ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）に溶解した。ＥＤＣ−ＨＣｌ（０．２７３ｇ、０．００１４２モル）、ＨＯＢＴ．Ｈ２Ｏ（０．２１９ｇ、０．００１４２モル）およびＴＥＡ（０．４ｍＬ、０．００２８５モル）を反応混合物に室温で添加し、２０分間撹拌した。４−（２−イミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３ｇ、０．０００９５モル）のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）溶液を反応混合物に滴下し、室温で１６時間撹拌した。反応の終了は、移動相としてＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：１）を用いたＴＬＣで監視した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液を反応混合物に添加し、水相をＥｔＯＡで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させて、純粋な生成物を得、４−（２−（４−クロロベンズアミド）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル０．４１ｇを得た。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２１２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２１２】
実施例２
Ｎ−（１−（１−アクリロイルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−クロロベンズアミドの合成
【化３９】
2015526520.tif 000209
１０ｍＬバイアルに、Ｎ２雰囲気下で４−クロロ−Ｎ−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ベンズアミド塩酸塩（０．１５ｇ、０．０００４モル）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解して添加し、この溶液を−３０℃に冷却した。塩化アクリロイル（５０％トルエン溶液）（０．０３５ｇ、０．０００３９モル）を−３０℃で滴下し、反応混合物を−３０℃で２０分間撹拌した。反応の終了は、移動相としてＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（９：１）を用いたＴＬＣにより監視した。反応終了後、温度を室温に上昇させ、溶媒を減圧蒸発させた。これに飽和ＮａＨＣＯ３溶液を滴下してｐＨを塩基性にし、ＥｔＯＡで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させて粗生成物を得、それを０．２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（６０〜１２０メッシュの中性ＳｉＯ２）により精製し、Ｎ−（１−（１−アクリロイルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−クロロベンズアミド０．０５８ｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４０９．７［Ｍ＋Ｈ］。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２２１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２２１】
実施例５
４−クロロ−Ｎ−（１−（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ベンズアミドの合成
【化４５】
2015526520.tif 000210
工程１
Ｎ２雰囲気下で４−クロロ安息香酸（０．１９２ｇ、０．００１２３モル）及びＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）を含む５０ｍＬ一口丸底フラスコに、ＥＤＣ−ＨＣｌ（０．２９５ｇ、０．００１５４モル）、ＨＯＢｔ（０．２０８ｇ、０．００１５４モル）およびＴＥＡ（０．４ｍＬ、０．００３モル）を室温で添加し、混合物を２０分間撹拌した。３−（２−イミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン
−１−カルボキシレートｔｅｒｔ−ブチル（０．３２５ｇ、０．００１０２モル）のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）溶液を反応混合物に滴下し、室温で１６時間撹拌した。反応の終了は、移動相としてＥｔＯＡ：ヘキサン（４：６）を用いたＴＬＣで監視した。反応混合物に水を添加し、ＥｔＯＡで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させて粗生成物を得、それを、メッシュサイズ６０〜１２０の中性シリカを用い、化合物を２０〜２５％ＥｔＯＡ／ヘキサンで溶出することによるカラム精製により精製し、３−（２−（４−クロロベンズアミド）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル０．３ｇを得た。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２５８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２５８】
工程２
５００ｍＬ三口丸底フラスコに、窒素雰囲気下、室温で３−（４−ホルミル−２−ニトロフェニルアミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３．５ｇ、０．０３８６モル）および（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−アミン（３．９ｇ、０．０３８６モル）の二塩化エチレン（２０８ｍＬ）溶液を添加した。１０分後、反応混合物を室温で撹拌し、氷酢酸（０．１ｍｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．０５７９モル）を反応混合物に添加し、室温で６時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して３−（４−（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イルアミノ）メチル）−２−ニトロフェニルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートｔｅｒｔ−ブチル１８ｇを得た。
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３１５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３１５】
工程８
窒素雰囲気下で、２５ｍＬ一口丸底フラスコに、（２−（４−クロロベンズアミド）−１−（（１−（２−シアノ−４−（ジメチルアミノ）−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メチル−（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）カルバミン酸アリル（１８０ｍｇ、０．０００２５モル）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液、続いて、ジメドン（２１１ｍｇ、０．００１５モル）およびテトラキス−トリフェニルホスフィン（６ｍｇ、０．０００００５モル）を添加し、反応混合物を室温で６時間撹拌した。反応終了後、ＴＨＦを蒸発させ、反応混合物をＤＣＭで希釈し、過剰の水で洗浄してジメドンを除去した。有機層を乾燥し、濃縮して粗生成物を得、それを分取ＨＰＬＣで精製して、４−クロロ−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−（ジメチルアミノ）−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イルアミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ベンズアミド３７ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：６３２．５［Ｍ＋Ｈ］。
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３３５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３３５】
実施例３４
Ｎ−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−５−（（Ｎ−（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−クロロベンズアミドの合成
【化８０】
2015526520.tif 000211
２５ｍＬ一口丸底フラスコに、４−クロロ−Ｎ−（５−（（Ｎ−（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド）メチル）−１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ベンズアミド（０．２５０ｇ、０．０００４４３ｍｏｌ）を加えてＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解させた後、−３０℃で塩化アクリロイル（５０％トルエン溶液）（０．０６０ｇ、０．０００６６４ｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を同じ温度で３０分間、０℃で１．５時間撹拌した。反応終了後、反応物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で反応停止させ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗生成物を得、それを、化合物を２５〜３５％酢酸エチル／ヘキサンで溶出することによるカラム精製を用いて精製し、Ｎ−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−５−（（Ｎ−（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−クロロベンズアミド１３０ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：６１８．４［Ｍ＋Ｈ］。
【手続補正１４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３４８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３４８】
工程５
１０ｍＬの封管に、４−クロロ−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノアセチル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）（メチル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ベンズアミド（６０ｍｇ、０．１０９ミリモル）、イソブタルアルデヒド（０．０３ｍＬ、０．３２７８ミリモル）、酢酸ピペリジンの３．３Ｍ水溶液（０．１ｍＬ、０．０００３２７８モル）およびエタノール（２ｍＬ）を添加した。封管内で反応混合物を８０℃で２時間加熱した。反応終了後、反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して所望の粗生成物を得、それを、化合物を０．５〜１．０％メタノール／クロロホルムで溶出することによるカラム精製を用いて精製し、４−クロロ−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）（メチル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ベンズアミド１３ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５０４．３［Ｍ＋
Ｈ］。
【手続補正１５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３５８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３５８】
実施例４３
Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）アゼチジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チオフェン−２−カルボキサミドの合成
【化８９】
2015526520.tif 000212
工程１
２０ｍＬ丸底フラスコに、１−フルオロ−２−ニトロベンゼン（１９７．４ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ、１．００当量）、３−（アミノメチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２６０．４ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ、１．００当量）、炭酸カリウム（３８６．４ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ、２．００当量）およびＭｅＣＮ（１０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を８０℃で終夜撹拌した。得られた混合物を減圧濃縮した後、水１０ｍＬで希釈した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（３０：１〜５：１）を用いるシリカゲルカラムに供し溶出した。この結果、３−［［（２−ニトロフェニル）アミノ］メチル］アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルが黄色固体として４００ｍｇ（９３％）得られた。
【手続補正１６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３７８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３７８】
工程５
５００ｍＬ丸底フラスコに、（２Ｓ）−２−［［２−（５−ブロモチオフェン−２−アミド）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−１−イル］メチル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．５ｇ、４．９６ｍｍｏｌ、１．００当量）、４−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１．２ｇ、６．１８ｍｍｏｌ、１．２０当量）、Ｐｄ（ｐｄｄｆ）Ｃｌ２（０．８ｇ、０．２０当量）、水（５０ｍＬ）、１，４−ジオキサン（２００ｍＬ）および炭酸カリウム（２．１ｇ、３．００当量）を入れた。反応混合物を９５℃の油浴中で終夜撹拌した。得られた混合物を減圧濃縮し、残渣を、ジクロロメタン／酢酸エチル（３：１）を用いるシリカゲルカラムに供した。この結果、（２Ｓ）−２−（［２−［５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チ
オフェン−２−アミド］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−１−イル］メチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルが淡黄色固体として０．７ｇ得られた。
【手続補正１７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３８４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３８４】
実施例４７
（Ｓ）−Ｎ−（１−（（１−（２−シアノ−４−メチル−４−モルホリノペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チオフェン−２−カルボキサミドの合成
【化９３】
2015526520.tif 000213
１００ｍＬ丸底フラスコに、Ｎ−（１−［［（２Ｓ）−１−（２−シアノアセチル）ピロリジン−２−イル］メチル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チオフェン−２−カルボキサミド（２３０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、１．００当量）と、ＮＭＰ（１０ｍＬ）と、２−メチル−２−（モルホリン−４−イル）プロパナール（３９３ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ、５．００当量）と、ピペリジン（８５ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、２．００当量）と、ＡｃＯＨ（６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、０．２０当量）とからなる溶液、および４Ａモレキュラーシーブ（２３０ｍｇ）を入れた。得られた溶液を４０℃で終夜撹拌した後、固体を濾別した。得られた混合物を減圧濃縮した。粗生成物（１５０ｍｇ）を分取ＨＰＬＣにより次の条件で精製した（１♯−Ｐｒｅ−ＨＰＬＣ−００５（Ｗａｔｅｒｓ））：カラム、ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８，１９＊１５０ｍｍ  ５ｕｍ；移動相、ＴＦＡを０．０５％含有する水とＣＨ３ＣＮ（１０分でＣＨ３ＣＮを１０％から３３％にする）；検出器、２５４ｎｍ。この結果、Ｎ−（１−［［（２Ｓ）−１−［２−シアノ−２−［２−メチル−２−（モルホリン−４−イル）プロピリデン］アセチル］ピロリジン−２−イル］メチル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チオフェン−２−カルボキサミドが白色固体として１００ｍｇ得られた。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ５９９（Ｍ＋  Ｈ＋）．
【手続補正１８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３８５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３８５】
実施例４８
Ｎ−（１−（２−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エナミド）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チオフェン−２−カルボキサミドの合成
【化９４】
2015526520.tif 000214
工程１
窒素パージし、不活性な窒素雰囲気を維持した１Ｌ丸底フラスコに、１−フルオロ−２−ニトロベンゼン（２０ｇ、１４１．７４ｍｍｏｌ、１．００当量）と、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４００ｍＬ）と、Ｎ−（２−アミノエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２２．７ｇ、１４１．６９ｍｍｏｌ、１．００当量）と、炭酸カリウム（３１．４ｇ、２２７．５４ｍｍｏｌ、１．６０当量）とからなる溶液を入れた。得られた溶液を７５℃で終夜撹拌した後、Ｈ２Ｏで希釈した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、減圧濃縮した後、この結果、Ｎ−［２−［（２−ニトロフェニル）アミノ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルが固体として３５ｇ得られた。
【手続補正１９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３８８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３８８】
工程４
２５０ｍＬ丸底フラスコに、Ｎ−［２−（２−アミノ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−１−イル）エチル］カルバメートｔｅｒｔ−ブチル（５ｇ、１８．０９ｍｍｏｌ、１．００当量）と、５−ブロモチオフェン−２−カルボン酸（４．５ｇ、２１．７３ｍｍｏｌ、１．２０当量）と、ＴＥＡ（４．５ｇ、４４．５５ｍｍｏｌ、２．４６当量）と、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）と、ＰｙＢｏｐ（９．３ｇ、１７．９２ｍｍｏｌ、０．９９当量）とからなる溶液を入れた。得られた溶液を２５℃で終夜撹拌した後、水を添加することにより反応停止させた。濾過により固体を回収した。濾過ケーキを酢酸エチル：石油エーテル（１：１）で洗浄した。この結果、Ｎ−［２−［２−（５−ブロモチオフェン−２−アミド）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−１−イル］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルが黄色固体として４．６ｇ得られた。
【手続補正２０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３９２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３９２】
工程８
窒素パージし、不活性な窒素雰囲気を維持した５０ｍＬ丸底フラスコに、Ｎ−［１−［２−（２−シアノアセトアミド）エチル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル］−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チオフェン−２−カルボキサミド（２００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジクロロメタン（１０ｍＬ）、メタノール（１０ｍＬ）、ピペリジン（１２１．７ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ、３．００当量）および２−メチルプロパナール（１７１．８ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ、５．００当量）を入れた。得られた溶液を室温で終夜撹拌した後、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。この結果、Ｎ−（１−（２−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エナミド）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チオフェン−２−カルボキサミドが白色固体として１７．５ｍｇ（８％）得られた。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４７３＋１（Ｍ＋１）。
【手続補正２１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３９３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３９３】
実施例４９
Ｎ−（１−（２−（４−アミノ−２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エナミド）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チオフェン−２−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩の合成
【化９５】
2015526520.tif 000215
工程１
窒素パージし、不活性な窒素雰囲気を維持した５０ｍＬ丸底フラスコに、Ｎ−［１−［２−（２−シアノアセトアミド）エチル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル］−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チオフェン−２−カルボキサミド（３００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１：１）（２０ｍＬ）、ピペリジン（１８２．６ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ、３．００当量）、４Ａモレキュラーシーブ（３００ｍｇ）およびＮ−（２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６６９．５ｍｇ、３．５８ｍｍｏｌ、５．００当量）を入れた。得られた溶液を４０℃で終夜撹拌した後、固体を濾別し、得られた混合物を減圧濃縮し、工程２で直接使用した。
【手続補正２２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４３０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４３０】
実施例５７
Ｎ−（１−（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−３−（３−メチルオキセタン−３−イル）アクリロイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（（（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミドの合成
【化１０７】
2015526520.tif 000216
工程１
窒素雰囲気下で１００ｍＬ三口丸底フラスコに、２−シアノ酢酸（０．６１３ｇ、７．２１４ミリモル）を加えて無水ＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。これに、無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解したＨＡＴＵ（１．３７ｇ、３．６０７ミリモル）を滴下し、０℃で３０分間撹拌した。無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解した（２−（５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド）−１−（（Ｒ）−ピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メチル（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）カルバミン酸ベンジルのＴＦＡ塩（１．５ｇ、２．４０４ミリモル）を滴下した後、ＤＩＰＥＡ（２．０６ｍＬ、１２．０２ミリモル）を同じ温度で添加し、反応物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して粗化合物を得、それをカラムクロマトグラフィーにかけて、（１−（（（Ｒ）−１−（２−シアノアセチル）ピロリジン−２−イル）メチル）−２−（５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メチル（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）カルバミン酸ベンジル１．１ｇを得た。
【手続補正２３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４５０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４５０】
工程３
２−（（５−（ヒドロキシメチル）−２−（イソオキサゾール−５−カルボキサミド）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３２０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に混合した混合物にＨＣｌの４Ｎジオキサン溶液（３ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、高真空で乾燥し、（Ｒ）−Ｎ−（５−（ヒドロキシメチル）−１−（ピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）イソオキサゾール−５−カルボキサミドをＨＣｌ塩として３０９ｍｇ得た。
【手続補正２４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４８３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４８３】
工程３
２−（（２−（５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド）−５−（ネオペンチルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１６０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）とＤＣＭ（６ｍＬ）との混合物に、ＨＣｌの４Ｎジオキサン溶液（６ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、濃縮し、高真空で乾燥して、（Ｒ）−２−（５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド）−Ｎ−ネオペンチル−１−（ピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミドをＨＣｌ塩として１８０ｍｇ得た。
【手続補正２５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４９２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４９２】
実施例２
薬物−キナーゼ滞留時間の測定
以下は、典型的には化合物と標的との間に共有結合が形成される場合に起こるように、Ｉｔｋからの化合物の解離速度が遅いかまたは存在しないかどうかを識別するプロトコルである。遅い解離の指標は、時間分解蛍光共鳴エネルギー移動（ＴＲ−ＦＲＥＴ）を用いて検出される、目的の化合物が過剰量の高親和性蛍光トレーサー分子のキナーゼ活性部位への結合を阻害できる程度であった。
【国際調査報告】
2015526520.tif 000217
2015526520.tif 000218
2015526520.tif 000219