(57)【要約】  本開示は、シプロフロキサシンを併用して投与する場合にピルフェニドン療法を投与する改善された方法に関する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
ピルフェニドン療法を投与する改善された方法であって、１日２回７５０ｍｇ（１５００ｍｇ／日）の用量でのシプロフロキサシンの併用投与の間、患者に投与されるピルフェニドンの投与量を約２分の１〜約３分の１減らすことを含む方法。
【請求項２】
それを必要とする患者にピルフェニドン療法を投与する方法であって、治療上有効な量のピルフェニドンを患者に投与することと、７５０ｍｇの用量でのシプロフロキサシンの併用投与を回避することとを含む方法。
【請求項３】
シプロフロキサシンの投与の間、ピルフェニドンの投与量を２４０３ｍｇ／日から約１４００ｍｇ／日〜約１６５０ｍｇ／日の範囲、任意で１６０２ｍｇ／日の投与量に減らす、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
シプロフロキサシンの投与の間、ピルフェニドンの投与量を１８００ｍｇ／日から約１０００ｍｇ／日〜約１２５０ｍｇ／日の範囲、任意で１２００ｍｇ／日の投与量に減らす、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
ピルフェニドンのクリアランスの低下の可能性又はピルフェニドンへの曝露の増加の可能性を回避するためのものである、請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
ピルフェニドンの１日総用量が１日当たり３回の分割された用量にて食物と共に患者に投与される、請求項１〜５のいずれかに記載のピルフェニドン。
【請求項７】
ピルフェニドンがカプセル又は錠剤である単位剤形にて投与される、請求項１〜６のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
単位剤形におけるピルフェニドンの量が２００ｍｇ又は２６７ｍｇである、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
シプロフロキサシンの併用投与の間、５３４ｍｇのピルフェニドンが１日３回食物と共に患者に投与される、請求項３に記載の方法。
【請求項１０】
シプロフロキサシンの併用投与の間、ピルフェニドンが１６０２ｍｇの１日総投与量で投与される、請求項３に記載の方法。
【請求項１１】
シプロフロキサシンの併用投与の間、ピルフェニドンが約１６００ｍｇの１日総投与量で投与される、請求項３に記載の方法。
【請求項１２】
患者が特発性肺線維症（ＩＰＦ）を有する、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
患者が、線維化疾患、炎症性疾患又は自己免疫性疾患を有する、請求項１〜１１のいずれかに記載の方法。
【請求項１４】
患者が、特発性肺線維症、肺線維症、閉塞性細気管支炎、慢性肺移植拒絶症、強皮症、原発性巣状分節状糸球体硬化症（ＦＳＧＣ）又は膜性増殖性糸球体硬化症（ＭＰＧＮ）、特発性間質性肺炎、全身性硬化症における間質性肺疾患、肺の線維化状態、自己免疫性肺疾患、良性前立腺肥大症、冠状動脈又は心筋の梗塞、心房細動、脳梗塞、心筋線維症、筋骨格線維症、術後接着、肝硬変、腎線維症、繊維化血管病、強皮症、ヘルマンスキー・プドゥラック症候群、神経繊維腫症、アルツハイマー病、糖尿病性網膜症、又は皮膚病変、ＨＩＶに関連するリンパ節線維症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、炎症性肺線維症、関節リウマチ；リウマチ様脊髄炎；変形性関節症；痛風、他の関節症状態；敗血症；敗血症性ショック；内毒性ショック；グラム陰性敗血症；毒性ショック症候群；顔面筋疼痛症候群（ＭＰＳ）；細菌性赤痢；喘息；成人呼吸窮迫症候群；炎症性大腸疾患；クローン病；乾癬；湿疹；潰瘍性大腸炎；糸球体腎炎；強皮症；慢性甲状腺炎；グレーブ病；オルモンズ病；自己免疫性胃炎；重症筋無力症；自己免疫性溶血性貧血；自己免疫性好中球減少症；血小板減少症；膵臓線維症；肝線維症を含む慢性活動性肝炎；急性又は慢性の腎疾患；腎線維症；糖尿病性神経症；過敏性腸症候群；発熱；再狭窄；脳マラリア；卒中又は虚血性損傷；神経外傷；アルツハイマー病；ハンチントン病；パーキンソン病；急性又は慢性の疼痛；アレルギー性鼻炎又はアレルギー性結膜炎を含むアレルギー；心肥大症、慢性心不全；急性冠状動脈症候群；悪液質；マラリア；ハンセン病；リーシュマニア症；ライム病；レイター症候群；急性滑膜炎；筋変性症、滑液包炎；腱炎；腱滑膜炎；ヘルニア状態の、破裂性の、又は脱肛の椎間板症候群；骨化石症；血栓症；珪肺；肺サルコーシス；たとえば、骨粗鬆症又は多発性骨髄腫関連の骨障害のような骨吸収疾患；転移性乳癌、結腸直腸癌、悪性黒色腫、胃癌、又は非小細胞肺癌を含むが、これらに限定されない癌；移植片対宿主反応；又は自己免疫性疾患、たとえば、多発性硬化症、紅斑性狼瘡又は線維筋痛；ＡＩＤＳ又は他のウイルス性疾患、たとえば、帯状疱疹、単純ヘルペス疱疹Ｉ又はＩＩ、インフルエンザウイルス、重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）又はサイトメガロウイルス；又は糖尿病、増殖性疾患（良性及び悪性双方の過形成を含む）、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、カポジ肉腫、転移性黒色腫、多発性骨髄腫、転移性乳癌を含む乳癌、；結腸直腸癌；悪性黒色腫；胃癌；非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）；骨転移；神経筋疼痛、頭痛、癌性疼痛、歯痛、又は関節炎痛を含む疼痛性疾患；固形腫瘍血管形成、眼の新血管形成、又は幼児性血管腫を含む血管形成性障害；プロスタグランジンエンドペルオキシドシンターゼ−２に関連する状態を含む（浮腫、発熱、鎮痛、又は疼痛を含む）シクロオキシゲナーゼ又はリポオキシゲナーゼのシグナル伝達経路に関連する状態；臓器低酸素症；トロンビンが誘導する血小板凝集；又は原虫性疾患から選択される疾患を患っている、請求項１〜１１のいずれかに記載の方法。
【請求項１５】
（ａ）任意で容器内の、ピルフェニドンと（ｂ）添付文書、包装ラベル、指示書又は請求項１〜１４の実施形態のいずれかに記載の方法のための他のラベル付けを含む、包装又はキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
本出願は、それぞれ参照によりその全体が本明細書に組み入れられる２０１２年８月３１日に出願された米国仮特許出願番号６１／６９６，０４４；２０１２年１０月２日に出願された米国仮特許出願番号６１／７０９，１２５；２０１３年１月４日に出願された米国仮特許出願番号６１／７４９，０２６；２０１３年３月８日に出願された米国仮特許出願番号６１／７７５，２４０；及び２０１３年７月３日に出願された米国仮特許出願番号６１／８４２，７０６の米国特許法第１１９（ｅ）のもとでの優先権の利益を主張する。
【０００２】
本開示は、シプロフロキサシンが併用して投与される場合にピルフェニドン療法を投与する改善された方法及びピルフェニドンの新規の治療用量に関する。
【背景技術】
【０００３】
ピルフェニドンは、その化学名が５−メチル−１−フェニル−２−（１Ｈ）−ピリドンである１８５．２３ダルトンの分子量を持つ小分子である。ピルフェニドンは、抗線維化特性を有し、種々の線維化状態を患う患者に対する治療利益について検討されている。それは、商品名ピレスパ（登録商標）のもとで日本にて及び商品名エスブリエット（登録商標）のもとでヨーロッパの幾つかの国々にて特発性肺線維症（ＩＰＦ）の治療のために認可されている。
【０００４】
ピルフェニドンは、チトクロームＰ４５０（ＣＹＰ）タンパク質の種々のアイソフォームによって代謝されることが示されている［２００８年９月１６日の厚生労働省医薬局審査管理課の審議結果に関する報告を参照］。特に、幾つかのチトクロームＰ４５０（ＣＹＰ）アイソフォーム（ＣＹＰ１Ａ２、２Ｃ９、２Ｃ１９、２Ｄ６及び２Ｅ１）はピルフェニドンの酸化代謝の初期段階に関与することが報告された。さらに最近、試験管内の実験はピルフェニドンの代謝が主としてＣＹＰ１Ａ２によって行われることを示すことが報告された［参照によってその全体が本明細書に組み入れられる米国特許第７，８１６，３８３後を参照のこと］。
【０００５】
シプロフロキサシンはスペクトルの広い抗菌剤である。シプロフロキサシン塩酸塩、ＵＳＰ、フルオロキノロンは、１−シクロプロピル−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−３−キノリンカルボン酸の一塩酸塩一水和物塩である。それは３８５．８の分子量を有し、その実験式はＣ17Ｈ18ＦＮ3Ｏ3・ＨＣｌ・Ｈ2Ｏであり、その化学式は以下のとおりである。
【化１】
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【０００６】
シプロフロキサシンは以前ＦＤＡによってＣＹＰ１Ａ２の中程度の阻害剤として分類されていた［２００６年９月の産業と薬剤の相互作用の試験に関するＦＤＡの手引き草案−投与及び標識のための試験設計、データ解析及び関連事項］；この記載は最近２０１２年２月に改訂された［２０１２年２月の産業と薬剤の相互作用の試験に関するＦＤＡの手引き草案−投与及び標識の推奨のための試験設計、データ解析及び関連事項］。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本開示は一般に、ピルフェニドンの改善された使用及びピルフェニドン療法を必要とする患者へのピルフェニドンの投与方法、及びピルフェニドン薬剤を調製する又は包装する相当する方法、容器、包装及びキットに関する。本開示はまた新規の治療用量の使用を含む、ピルフェニドン療法を必要とする患者を治療することにおける相当する使用のためのピルフェニドンにも関する。
【０００８】
本開示は部分的には、８０１ｍｇの用量（たとえば、２４０３ｍｇ／日の１日総用量について毎日３回与えられる）のピルフェニドンと７５０ｍｇの用量（１５００ｍｇ／日の１日総用量について毎日２回与えられる）のシプロフロキサシンの併用投与がピルフェニドン曝露において平均で約１．８倍までの控えめであるが有意な増加を生じるという発見に基づく。従って、２４０３ｍｇの１日用量を服用する患者は約４３２５ｍｇのピルフェニドンの用量と同等のピルフェニドンのレベルに曝露され得る。
【０００９】
従って、態様の１つでは、本開示は、ピルフェニドンのクリアランスが低下する可能性及び／又はピルフェニドンへの曝露が増加する可能性（曲線下面積ＡＵＣによって測定されたとき約１．８倍の曝露）のために、シプロフロキサシンはピルフェニドンとともに７５０ｍｇ以上の高用量で使用されるべきではない（たとえば、回避されるべきである）という発見に関する。そのような改善された使用及び方法には、ピルフェニドン投与の間では７５０ｍｇ以上又は７００ｍｇ以上の用量でのシプロフロキサシンの併用を回避すること（又はシプロフロキサシン投与の間でのピルフェニドンの併用を回避すること）と同様にシプロフロキサシンの使用期間の間ピルフェニドンを中断することが関与する。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
第１の態様では、たとえば、本開示は、治療上有効な量のピルフェニドンを患者に投与することと、７５０ｍｇ以上、たとえば、１日２回服用される７５０ｍｇの用量でのシプロフロキサシンの同時投与を回避することを含む、それを必要とする患者にピルフェニドン療法を投与する方法を提供する。本開示の態様又は実施形態のいずれかでは、治療上有効な量のピルフェニドンを患者に投与することと、約６５０ｍｇ〜約８５０ｍｇの間又は約７００ｍｇ〜約８００ｍｇの間、それ以上の用量でのシプロフロキサシンの同時投与を回避することを含む、それを必要とする患者にピルフェニドン療法を投与する方法が提供される。一部の実施形態では、１５００ｍｇ／日の１日総用量についてシプロフロキサシンの用量が１日２回（すなわち、ＢＩＤ）患者に投与される。
【００１１】
そのような方法の実施形態では、たとえば、約８００ｍｇ又は約８０１ｍｇの経口用量でのピルフェニドンが投与され、７５０ｍｇ以上の経口用量、又は約６５０ｍｇ〜約８５０ｍｇの間の用量、又は約７００ｍｇ〜約８００ｍｇの間の用量でのシプロフロキサシンの併用投与は回避される。一実施形態では、本開示は、７５０ｍｇ未満、又は７００ｍｇ未満、又は６５０ｍｇ未満（たとえば、約５００ｍｇ）のシプロフロキサシンの用量が患者に投与される方法を提供する。別の実施形態では、シプロフロキサシンではない代替の抗生剤療法が患者に投与される。別の経路による等量投与でのピルフェニドンとシプロフロキサシンとの併用を回避することが熟考される。
【００１２】
第１の態様では、本開示はまた、１日２回服用される７５０ｍｇ以上の用量又は約６５０ｍｇ〜約８５０ｍｇの間の用量又は約７００ｍｇ〜約８００ｍｇの間の用量、たとえば、７５０ｍｇの用量でのシプロフロキサシン使用の期間の間、ピルフェニドンを中断することを含む、それを必要とする患者にピルフェニドン療法を投与する方法も提供する。たとえば、そのような実施形態では、シプロフロキサシンが患者に投与される期間の前にピルフェニドンを中断し、その期間の後にピルフェニドンを再開する。中断及び／又は再開は、併用するシプロフロキサシン使用の期間の、たとえば、１日又は１週間以内に生じることができる。シプロフロキサシン使用の期間は適当な期間、たとえば、１週間、２週間、３週間又は１ヵ月であることができる。関連する実施形態では、他の経路による等量用量でのシプロフロキサシンの併用投与の間、ピルフェニドンを中断する。
【００１３】
本開示はまた部分的には、シプロフロキサシンの同時投与を受けている患者の治療についてピルフェニドンの新規の治療用量の発見に基づく。
【００１４】
第２の態様では、本開示は、１日２回の７５０ｍｇの用量又は約６５０ｍｇ〜約８５０ｍｇの間の用量又は約７００ｍｇ〜約８００ｍｇの間の用量、たとえば、７５０ｍｇの用量でのシプロフロキサシンの併用の間、患者に投与されるピルフェニドンの用量を、たとえば、約２分の１〜約３分の１減らすことを含む、それを必要とする患者にピルフェニドン療法を投与する改善された方法を提供する。たとえば、患者がシプロフロキサシン投与に先立って約２４００〜２４０３ｍｇ／日のピルフェニドン（たとえば、１日３回８０１ｍｇとして与えられる）を服用しているのであれば、そのときそのような方法は、（ａ）約１６００又は１６０２ｍｇ／日（たとえば、１日３回５３４ｍｇとして与えられる）でピルフェニドンを投与すること及び（ｂ）１日２回７５０ｍｇ（すなわち、１５００ｍｇ）でシプロフロキサシンを併用して投与することを含む。特定の実施形態では、ピルフェニドンの単位剤形が２６７ｍｇのカプセルであり、ピルフェニドンが１日３回３カプセルとして投与されているのであれば、そのとき、工程（ａ）にてピルフェニドンの各用量は１日３回２カプセルに減らされる。他の例として、患者が１８００ｍｇ／日のピルフェニドン（たとえば、１日３回６００ｍｇとして与えられる）を服用しているのであれば、そのときそのような方法は、（ａ）１２００ｍｇ／日（たとえば、１日３回４００ｍｇとして与えられる）でピルフェニドンを投与すること及び（ｂ）１日２回７５０ｍｇでシプロフロキサシンを併用して投与することを含む。
【００１５】
本開示はまた、１日２回、約６５０ｍｇ〜約８５０ｍｇの間の用量又は約７００ｍｇ〜約８００ｍｇの間の用量、たとえば、７５０ｍｇの用量でのシプロフロキサシンの併用の間、たとえば、約２分の１〜約３分の１減らされる１日総用量でのピルフェニドンの使用も提供する。本発明はさらに１以上の単位剤形でのピルフェニドンのそのような使用を熟考する。特定の実施形態では、ピルフェニドンの単位剤形が２６７ｍｇのカプセルである場合、本発明は、１日２回７５０ｍｇのシプロフロキサシンを併用して服用している患者にて１日３回２つの剤形単位にて１６０２ｍｇの１日総用量でのピルフェニドンの使用を提供する。従って、本発明はまた薬学上許容可能な賦形剤とそのような使用のための１以上の単位剤形にて１６０２ｍｇ／日のピルフェニドンを含む医薬組成物も熟考する。
【００１６】
薬学上許容可能な賦形剤は、薬学上の有効成分ではなく、当業者に周知のような、医薬製品を製剤化するのに使用される、たとえば、崩壊剤、結合剤、充填剤及び潤滑剤のような物質を指す。本発明の医薬組成物の実施形態では、剤形は、２６７ｍｇのピルフェニドンと薬学上許容可能な賦形剤を含有するカプセルを含む、カプセルであり得る。
【００１７】
関連する実施形態では、本開示には、薬剤が他の経路によって同等の用量で与えられる場合、併用するシプロフロキサシン投与の間、ピルフェニドンの投与量を減らすことが関与する。１日３回（８時間ごと）４００ｍｇのｉ．ｖ．の静脈内投与は１日２回の経口での７５０ｍｇと同等と見なす。
【００１８】
本明細書で使用されるとき、「併用」は、併用投与又は同時投与と相互交換可能であると理解される。従って、用語は、２つの剤が同時に生体に作用している方法で双方の剤が与えられる限り、同時に、又は異なる時間での、及び同一経路による又は異なる経路による投与を包含するように理解される。たとえば、併用は、同一の医師によって処方されようが異なる医師によって処方されようが、又は同一の適応であろうが異なった適応であろうが、併用して投与される薬物を指すことができる。投与の経路に関しては、本開示による投与の好ましい経路は経口投与である。さらに、薬剤は、非経口で、たとえば、静脈内、腹腔内、肺内、皮下又は筋肉内、クモ膜下、経皮、直腸、経口、鼻内又は吸入によることを含む投与の標準の経路を用いて患者に送達され得る。
【００１９】
態様又は実施形態のいずれかでは、患者は特発性肺線維症（ＩＰＦ）、閉塞性細気管支炎（ＢＯ）、腎線維症又は強皮症を有し得るが、薬物、使用又は投与はこれらの線維化疾患の治療のためである。態様又は実施形態のいずれかでは、シプロフロキサシン療法の必要性に先立って投与されるピルフェニドンの治療上有効な量は、約２４００ｍｇ／日、たとえば、２４０３ｍｇ／日の１日投与量であり得る。本開示の態様のいずれかでは、１日投与量は１日３回又は１日２回の分割用量にて投与されてもよく、又は代わりに１日１回単回用量で投与される。本開示の態様のいずれかでは、ピルフェニドンは食物と共に投与され得る。たとえば、１日当たり２４００ｍｇ又は２４０３ｍｇのピルフェニドンの１日経口投与量は、以下のように：食物と共に１日３回服用される８００ｍｇ又は８０１ｍｇで投与され得る。同様に、１日当たり１６００ｍｇ又は１６０２ｍｇのピルフェニドンの１日経口投与量は、食物と共に１日３回服用される５３４ｍｇとして投与され得る。実施形態のいずれかでは、ピルフェニドンは経口単位剤形、たとえば、カプセル又は錠剤で投与され得る。実施形態のいずれかでは、単位剤形におけるピルフェニドンの量は２００ｍｇ又は２６７ｍｇであることができる。
【００２０】
本開示の態様又は実施形態のいずれかでは、患者はシプロフロキサシンによる治療を必要とすることが理解される。
【００２１】
一部の実施形態では、ピルフェニドンを投与する場合、７５０ｍｇ、たとえば、１日２回の７５０ｍｇの用量でのシプロフロキサシンが警告と共に使用される。さらなる実施形態では、ピルフェニドンを投与する場合、１日２回、約６５０ｍｇ〜約８５０ｍｇの間の用量又は約７００ｍｇ〜約８００ｍｇの間の用量でのシプロフロキサシンが警告と共に使用される。
【００２２】
本開示のさらなる態様は、治療することが、たとえば、１日２回与えられる７５０ｍｇの用量でのシプロフロキサシンの同時投与を回避すること、又は７５０ｍｇの用量でのシプロフロキサシンの使用の間ピルフェニドンを中断すること、又は７５０ｍｇの用量でのシプロフロキサシンの使用の間ピルフェニドンの用量を減らす（たとえば、約３分の１）ことを含むことを特徴とする、ピルフェニドン療法を必要とする患者を治療するための薬物の製造におけるピルフェニドンの使用を提供する。これは、約６５０ｍｇ〜約８５０ｍｇの間の用量又は約７００ｍｇ〜約８００ｍｇの間の用量でのシプロフロキサシンにも適用されることが理解される。
【００２３】
投与の単純さ及び改善された安全性については、本発明はまた、シプロフロキサシン（たとえば、１日２回与えられる用量２５０ｍｇ、５００ｍｇ又は７５０ｍｇ）及びピルフェニドンを同時に投与されている患者では、ピルフェニドンは約１６０２ｍｇ／日又は約１６００ｍｇ／日の用量で、又は（参照用量、たとえば、１８００ｍｇ／日又は２４０３ｍｇ／日から）約３分の１減らした用量で投与されることも熟考する。
【００２４】
投与の単純さ及び改善された安全性については、本発明はまた、シプロフロキサシン（たとえば、１日２回与えられる用量２５０ｍｇ、５００ｍｇ又は７５０ｍｇ）及びピルフェニドンを同時に投与されている患者では、ピルフェニドンは約８０１ｍｇ／日又は約８００ｍｇ／日の用量又は（参照用量、たとえば、１８００ｍｇ／日又は２４０３ｍｇ／日から）約３分の２減らした用量で投与されることも熟考する。
【００２５】
治療の方法に関して本明細書で記載される態様又は実施形態又は実施例のいずれかが、そのような方法における「使用のためのピルフェニドン」及び治療のための及びそのような方法のための薬物の製造におけるピルフェニドンの使用に等しく適用されることも理解される。シプロフロキサシン及びピルフェニドンの同時投与に関する本明細書で記載される方法及び使用がピルフェニドンと同様にシプロフロキサシンにも等しく適用されることがさらに理解される。従って、治療の方法に関する本明細書で記載される態様又は実施形態又は実施例のいずれかが、そのような方法における「使用のためのシプロフロキサシン」及びそのような方法のための薬物の製造におけるシプロフロキサシンの使用に等しく適用される。例として、「使用のためのピルフェニドン」に対する参照は「使用のためのシプロフロキサシン」に等しく適用される。
【００２６】
本開示の態様又は実施形態のいずれかでは、患者はピルフェニドン療法を必要とする。ピルフェニドンの高い曝露に対するシプロフロキサシンの効果がピルフェニドン療法を受けている患者に適用され、患者がピルフェニドンを必要とする障害とは無関係である。この場合、患者におけるピルフェニドンへの曝露の増加をもたらすシプロフロキサシンによるＣＹＰ１Ａ２の阻害は特定の障害の結末又は結果ではない。そのようなものとして、患者がピルフェニドンを服用している障害及び患者がピルフェニドン投与とは無関係な理由含む任意の理由で抗生剤シプロフロキサシンを服用している間の障害は、本開示から利益を得るものであることが熟考される。
【００２７】
たとえば、患者は、肺、腎臓、肝臓、心臓又は他の臓器の線維化疾患のような線維化疾患；炎症性疾患；自己免疫性疾患；又はたとえば、梗塞、感染、癌、肝硬変等に由来する組織損傷を伴う線維症を患っている。ピルフェニドンは抗線維化活性及び抗炎症性活性の双方を持つことが知られる。たとえば、患者は、特発性肺線維症、肺線維症、閉塞性細気管支炎、慢性肺移植拒絶症、強皮症、原発性巣状分節状糸球体硬化症（ＦＳＧＣ）又は膜性増殖性糸球体硬化症（ＭＰＧＮ）、特発性間質性肺炎、全身性硬化症における間質性肺疾患、肺の線維化状態、自己免疫性肺疾患、良性前立腺肥大症、冠状動脈又は心筋の梗塞、心房細動、脳梗塞、心筋線維症、筋骨格線維症、術後接着、肝硬変、腎線維症、繊維化血管病、強皮症、ヘルマンスキー・プドゥラック症候群、神経繊維腫症、アルツハイマー病、糖尿病性網膜症、又は皮膚病変、ＨＩＶに関連するリンパ節線維症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、炎症性肺線維症、関節リウマチ；リウマチ様脊髄炎；変形性関節症；痛風、他の関節症状態；敗血症；敗血症性ショック；内毒性ショック；グラム陰性敗血症；毒性ショック症候群；顔面筋疼痛症候群（ＭＰＳ）；細菌性赤痢；喘息；成人呼吸窮迫症候群；炎症性大腸疾患；クローン病；乾癬；湿疹；潰瘍性大腸炎；糸球体腎炎；強皮症；慢性甲状腺炎；グレーブ病；オルモンズ病；自己免疫性胃炎；重症筋無力症；自己免疫性溶血性貧血；自己免疫性好中球減少症；血小板減少症；膵臓線維症；肝線維症を含む慢性活動性肝炎；急性又は慢性の腎疾患；腎線維症；糖尿病性神経症；過敏性腸症候群；発熱；再狭窄；脳マラリア；卒中又は虚血性損傷；神経外傷；アルツハイマー病；ハンチントン病；パーキンソン病；急性又は慢性の疼痛；アレルギー性鼻炎又はアレルギー性結膜炎を含むアレルギー；心肥大症、慢性心不全；急性冠状動脈症候群；悪液質；マラリア；ハンセン病；リーシュマニア症；ライム病；レイター症候群；急性滑膜炎；筋変性症、滑液包炎；腱炎；腱滑膜炎；ヘルニア状態の、破裂性の、又は脱肛の椎間板症候群；骨化石症；血栓症；珪肺；肺サルコーシス；たとえば、骨粗鬆症又は多発性骨髄腫関連の骨障害のような骨吸収疾患；転移性乳癌、結腸直腸癌、悪性黒色腫、胃癌、又は非小細胞肺癌を含むが、これらに限定されない癌；移植片対宿主反応；又は自己免疫性疾患、たとえば、多発性硬化症、紅斑性狼瘡又は線維筋痛；ＡＩＤＳ又は他のウイルス性疾患、たとえば、帯状疱疹、単純ヘルペス疱疹Ｉ又はＩＩ、インフルエンザウイルス、重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）又はサイトメガロウイルス；又は糖尿病、増殖性疾患（良性及び悪性双方の過形成を含む）、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、カポジ肉腫、転移性黒色腫、多発性骨髄腫、転移性乳癌を含む乳癌、；結腸直腸癌；悪性黒色腫；胃癌；非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）；骨転移；神経筋疼痛、頭痛、癌性疼痛、歯痛、又は関節炎痛を含む疼痛性疾患；固形腫瘍血管形成、眼の新血管形成、又は幼児性血管腫を含む血管形成性障害；プロスタグランジンエンドペルオキシドシンターゼ−２に関連する状態を含む（浮腫、発熱、鎮痛、又は疼痛を含む）シクロオキシゲナーゼ又はリポオキシゲナーゼのシグナル伝達経路に関連する状態；臓器低酸素症；トロンビンが誘導する血小板凝集；又は原虫性疾患を患っている。たとえば、ＩＰＦ及び強皮症（又は全身性硬化症）に関連する間質性肺疾患（ＳＳｃ-ＩＬＤ）は、重なり合う病理経路、最も顕著には、線維芽細胞の活性化及び増殖、線維形成性のサイトカイン及び増殖因子の発現並びに進行性間質性線維症を共有する（Tzouvelekis et al. 2005; Castro and Jimenez 2010; Collard et al. 2010; Hummers 2010; van den Blink et al. 2010; Richards et al. 2012; Vij and Noth 2012）。ＩＰＦ及びＳＳｃ−ＩＬＤは、ＣＣＬ１８、ＳＰ−Ａ、ＳＰ  Ｄ、ＫＬ  ６、ＩＣＡＭ−１、ＶＣＡＭ１、ＣＣＬ２、ＹＫＬ−４０及びｖＷＦを含む共通する生体マーカーも有する。
【００２８】
ピルフェニドンのクリアランスの低下の可能性を回避するために及び／又はピルフェニドンへの曝露の増加の可能性を回避するために及び／又はピルフェニドン投与の副作用又は毒性を減らすために及び／又はピルフェニドン投与の安全性を改善するために、本明細書で記載される使用又は方法のいずれかを実施することができる。本明細書の実施例で詳述するように、ピルフェニドンと７５０ｍｇの用量でのシプロフロキサシンの双方を同時に服用している患者はピルフェニドンのクリアランスの低下のせいで約１．８倍のピルフェニドンの高い曝露を経験するであろう。本明細書で記載される使用又は方法はそのような高い曝露を回避し、それによってピルフェニドンに関連する用量依存性の副作用及び毒性を低下させる。たとえば、７５０ｍｇの用量でのシプロフロキサシンを併用して投与する場合、２４０３ｍｇの用量を約２分の１〜約３分の１低下させることはシプロフロキサシンの非存在下で与えられる場合の２４０３ｍｇ用量と同等である有効なピルフェニドンの曝露を生じる。同様に、７５０ｍｇの用量でのシプロフロキサシンを併用して投与する場合、１８００ｍｇの用量を約２分の１〜約３分の１低下させることはシプロフロキサシンの非存在下で与えられる場合の１８００ｍｇ用量と同等である有効なピルフェニドンの曝露を生じる。
【００２９】
別の態様では、本開示は（ａ）任意で容器内での、ピルフェニドンと（ｂ）添付文書、包装ラベル、本明細書で開示される方法又は実施形態のいずれかを標識指示する又は開示する指示書又はその他のラベル付けとを含む包装又はキットを提供する。
【図面の簡単な説明】
【００３０】
【図１】シプロフロキサシンの投与からの時間に対するピルフェニドン及び５−カルボキシ−ピルフェニドンの平均（±標準偏差（ＳＤ））濃度を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００３１】
ピルフェニドンは経口で活性のある抗線維化剤である。試験管内での実験の結果は、ピルフェニドンが、同様に寄与する複数の他のＣＹＰ（すなわち、１Ａ1、２Ａ６、２Ｂ６、２Ｃ８、２Ｃ９、２Ｃ１８、２Ｃ１９、２Ｄ６、２Ｅ１、２Ｊ２、３Ａ４、３Ａ５、４Ａ１１、及び４Ｆ２）と共に、主としてＣＹＰ１Ａ２によって代謝されることを示した［参照によってその全体が本明細書に組み入れられる米国特許第７，８１６，３８３号］。本明細書で報告されたデータは生体内ではＣＹＰ１Ａ２はピルフェニドン代謝の大半（７０〜８０％）に関与することを示している。
【００３２】
ピルフェニドンの経口投与は４つの代謝産物、５−ヒドロキシメチル−ピルフェニドン、５−カルボキシ−ピルフェニドン、４’−ヒドロキシ−ピルフェニドン及び５−カルボキシ−ピルフェニドンの５Ｏ−アシルグルクロニド代謝産物の形成を生じる。ヒトでは、ピルフェニドンと５−カルボキシ−ピルフェニドンのみが有意な量で血漿に存在し、他の代謝産物のいずれもＰＫ解析できるほど十分な量では存在しない。ヒトでの独特の代謝産物はない。
【００３３】
本明細書で報告されたデータは、７５０ｍｇシプロフロキサシンの経口用量との８０１ｍｇピルフェニドンの経口用量の同時投与はピルフェニドンの曝露（ＡＵＣ又は曲線下面積）にておよそ１．８倍（約８１％）の増加を生じたことを示している。従って、たとえば、２４０３ｍｇの１日用量を服用している患者は約４３２５ｍｇのピルフェニドンの用量に等しいピルフェニドンのレベルに曝露され得る。それに対して、２４０３ｍｇを約３分の１〜約２分の１減らす１日用量を服用している患者は約２４０３ｍｇの用量に等しいピルフェニドンのレベルに曝露され得る。低い用量、たとえば、５００ｍｇ又は２５０ｍｇの経口用量のシプロフロキサシンの効果のコンピュータモデル化は、ピルフェニドンのレベルに対する少ない効果、たとえば、それぞれおよそ１．５倍又は１．３倍の曝露の増加を示唆している。
定義
【００３４】
用語「治療上有効な量」は本明細書で使用されるとき、特定された疾患又は状態を治療する、改善する若しくは予防するのに十分な、又は検出可能な治療効果、予防効果若しくは阻害効果を示すのに十分な化合物の量を指す。効果は、たとえば、臨床状態の改善又は症状の軽減によって検出することができる。対象にとって正確な有効量は、対象の体重、大きさ、及び健康；状態の性質及び程度、並びに投与に選択される治療剤又は治療剤の併用によって左右されるであろう。薬剤が米国食品医薬品局（ＦＤＡ）によって認可されている場合、「治療上有効な量」は特定された疾患又は状態についてＦＤＡ又は相当する外国の当局によって認可された投与量を指す。
【００３５】
本明細書で使用されるとき、「ピルフェニドン療法を必要とする」患者は、ピルフェニドンの投与から利益を得る患者である。患者はピルフェニドン療法が症状を改善するのに有用であり得る疾患又は状態を患っていてもよい。ピルフェニドンは既知の抗線維化剤であるので、そのような疾患には、肺、腎臓、肝臓、心臓又は他の臓器の線維化疾患のような線維化疾患が挙げられる。ピルフェニドンによる治療法から利益が得られる他の疾患には炎症性疾患又は自己免疫性疾患が挙げられる。ピルフェニドンによる治療法から利益が得られるさらに他の疾患には線維症を生じる疾患、又はたとえば、梗塞（組織の死）、感染、癌、肝硬変等のような随伴する線維化が症状の一部又は疾患の合併症に関与する疾患が挙げられる。たとえば、そのような疾患又は状態には、肺線維症、特発性肺線維症、閉塞性細気管支炎、慢性肺移植拒絶症、強皮症、原発性巣状分節状糸球体硬化症（ＦＳＧＣ）又は膜性増殖性糸球体硬化症（ＭＰＧＮ）、特発性間質性肺炎、全身性硬化症における間質性肺疾患、肺の線維化状態、自己免疫性肺疾患、良性前立腺肥大症、冠状動脈又は心筋の梗塞、心房細動、脳梗塞、心筋線維症、筋骨格線維症、術後接着、肝硬変、腎線維症、繊維化血管病、強皮症、ヘルマンスキー・プドゥラック症候群、神経繊維腫症、アルツハイマー病、糖尿病性網膜症、及び／又は皮膚病変、ＨＩＶに関連するリンパ節線維症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、炎症性肺線維症、関節リウマチ；リウマチ様脊髄炎；変形性関節症；痛風、他の関節症状態；敗血症；敗血症性ショック；内毒性ショック；グラム陰性敗血症；毒性ショック症候群；顔面筋疼痛症候群（ＭＰＳ）；細菌性赤痢；喘息；成人呼吸窮迫症候群；炎症性大腸疾患；クローン病；乾癬；湿疹；潰瘍性大腸炎；糸球体腎炎；強皮症；慢性甲状腺炎；グレーブ病；オルモンズ病；自己免疫性胃炎；重症筋無力症；自己免疫性溶血性貧血；自己免疫性好中球減少症；血小板減少症；膵臓線維症；肝線維症を含む慢性活動性肝炎；急性又は慢性の腎疾患；腎線維症；糖尿病性神経症；過敏性腸症候群；発熱；再狭窄；脳マラリア；卒中又は虚血性損傷；神経外傷；アルツハイマー病；ハンチントン病；パーキンソン病；急性又は慢性の疼痛；アレルギー性鼻炎又はアレルギー性結膜炎を含むアレルギー；心肥大症、慢性心不全；急性冠状動脈症候群；悪液質；マラリア；ハンセン病；リーシュマニア症；ライム病；レイター症候群；急性滑膜炎；筋変性症、滑液包炎；腱炎；腱滑膜炎；ヘルニア状態の、破裂性の、又は脱肛の椎間板症候群；骨化石症；血栓症；珪肺；肺サルコーシス；たとえば、骨粗鬆症又は多発性骨髄腫関連の骨障害のような骨吸収疾患；転移性乳癌、結腸直腸癌、悪性黒色腫、胃癌、又は非小細胞肺癌を含むが、これらに限定されない癌；移植片対宿主反応；又は自己免疫性疾患、たとえば、多発性硬化症、紅斑性狼瘡又は線維筋痛；ＡＩＤＳ又は他のウイルス性疾患、たとえば、帯状疱疹、単純ヘルペス疱疹Ｉ又はＩＩ、インフルエンザウイルス、重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）又はサイトメガロウイルス；及び糖尿病が挙げられる。さらに、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、カポジ肉腫、転移性黒色腫、多発性骨髄腫、転移性乳癌を含む乳癌を含む増殖性疾患（良性及び悪性双方の過形成を含む）；結腸直腸癌；悪性黒色腫；胃癌；非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）；骨転移等；神経筋疼痛、頭痛、癌性疼痛、歯痛、又は関節炎痛を含む疼痛性疾患；固形腫瘍血管形成、眼の新血管形成、又は幼児性血管腫を含む血管形成性障害；プロスタグランジンエンドペルオキシドシンターゼ−２に関連する状態を含む（浮腫、発熱、鎮痛、又は疼痛を含む）シクロオキシゲナーゼ又はリポオキシゲナーゼのシグナル伝達経路に関連する状態；臓器低酸素症；トロンビンが誘導する血小板凝集；又は原虫性疾患を治療するのに実施形態の方法を使用することができる。
【００３６】
本明細書で使用されるとき、「シプロフロキサシン療法」を必要とする患者は「抗生剤療法」又は「フルオロキノロン療法」を必要とする患者であると理解される。そのような患者には細菌感染を患っている患者が挙げられる。
【００３７】
ＣＹＰ酵素については、ＦＤＡは一般に臨床評価にて血漿ＡＵＣ値で＞５倍の増加又はＣＹＰ基質（感度の良いＣＹＰ基質に限定されない）のクリアランスで８０％を超える低下を引き起こすものとして「強い阻害剤」を定義している。ＦＤＡは一般に、臨床評価にて阻害剤が最高の認可用量と最短の投与間隔で与えられた場合、ＡＵＣ値での＞２倍〜＜５倍の増加又は感度の良いＣＹＰ基質のクリアランスで５０〜８０％の低下を引き起こすものとして「中程度の阻害剤」を定義している。
ピルフェニドン又はシプロフロキサシンの投与を回避すること又は中断すること
【００３８】
本明細書で使用されるとき、用語「回避する」及びその形は、代替として用語、絶つ、やめる、差し控える及び自制する及びその形を有することが熟考される。場合によっては、代替用語は同等であるであろう。たとえば、「回避すること」は「から自制すること」を意味する。Ｍｅｒｒｉａｍ−Ｗｅｂｓｔｅｒオンライン辞書，第１１版，２００９年１１月２４日。本明細書で使用されるとき、用語「中断する」及びその形は代替として用語、止める、停止する、一時的に中断する及び中止するを有することが熟考される。
【００３９】
本発明の第１の態様は、経口で７５０ｍｇに等しい用量、たとえば、１日当たり２回の７５０ｍｇの用量（１５００ｍｇ／日）でシプロフロキサシンを伴う患者にてピルフェニドンの併用を回避することに関する。患者はピルフェニドン療法を必要とし、且つ抗生剤療法を必要とすることが理解される。そのような方法では、シプロフロキサシンの投与の間ピルフェニドンを回避する、又はピルフェニドンの投与の間シプロフロキサシンを回避する。関連する方法では、シプロフロキサシンの投与の間ピルフェニドンを中断する、又はピルフェニドンの投与の間シプロフロキサシンを中断する。シプロフロキサシン療法の通常短期間の性質のために、シプロフロキサシン投与の期間についてピルフェニドンを中断することが普通好都合である。回避されるピルフェニドンの用量は、たとえば、約１０００〜約４０００ｍｇのピルフェニドン、又は約１８００ｍｇ〜約３６００ｍｇのピルフェニドン、又は約１８００〜約２５００ｍｇのピルフェニドン、又は約２２００〜約２６００ｍｇのピルフェニドンの用量であり得る。
【００４０】
そのような方法の実施形態では、方法は他の経路による同等の用量でのピルフェニドンとシプロフロキサシンの併用投与を回避する。１日３回（８時間ごと）のシプロフロキサシンの４００ｍｇでのｉ．ｖ．投与は１日２回の経口での７５０ｍｇの投与と同等であると見なされる。
【００４１】
７５０ｍｇ、たとえば、１日２回の７５０ｍｇの用量での併用するシプロフロキサシンの投与の間ピルフェニドンが中断される一部の実施形態では、ピルフェニドンはシプロフロキサシン使用の期間の前又は後での1、２、３、４、５、又は６日又は１週間以内に中断される及び／又は再開される。種々の実施形態では、シプロフロキサシン使用の期間は、たとえば、１週間、２週間、３週間、４週間、又は１ヵ月である。
【００４２】
態様の１つでは、１日１５００ｍｇ（１日２回７５０ｍｇ）の１日用量でのシプロフロキサシンの併用投与は、ピルフェニドンのクリアランスの低下の可能性のせいでピルフェニドン療法の間回避されるべきである。回避されるシプロフロキサシンの用量は、投与量範囲（たとえば、限定しないで、１３００ｍｇ〜約１７００ｍｇの間の１日総用量について１日当たり２回任意で与えられる約６５０ｍｇ〜約８５０ｍｇの間、又は約１４００ｍｇ〜約１６００ｍｇの間の１日総用量について１日当たり２回任意で与えられる約７００ｍｇ〜約８００ｍｇの間）の範囲内であり得る。７５０ｍｇの用量でのシプロフロキサシンが回避できないのであれば、そのときは、併用するシプロフロキサシンの投与の間、ピルフェニドンの１日総用量を減らすべきである。
ピルフェニドン療法と同時に投与するための代替薬剤を選択すること
【００４３】
７５０ｍｇでのシプロフロキサシンを回避することが関与する方法の例では、方法は、治療上有効な量のピルフェニドンを患者に投与すること、及びシプロフロキサシンではなく、好ましくはＣＹＰ１Ａ２の強力な阻害剤ではない代替の抗生剤療法を投与することを含む。一部の例では、代替薬は別のフルオロキノロンである。一部の例では、代替薬は、ＣＹＰ１Ａ２と、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６及びＣＹＰ２Ｅ１から成る群から選択される別のＣＹＰとの双方の中程度から強力な阻害剤でもない。
【００４４】
一部の実施形態では、患者は代替用量（すなわち、７５０ｍｇより少ない）でのシプロフロキサシンが投与される。従って、種々の実施形態では、患者は、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、４５０ｍｇ、又は５００ｍｇである用量のシプロフロキサシンが投与され、その際、任意で前記用量は１日２回与えられる（すなわち、ＢＩＤ）。
患者に忠告する又は警告することによってピルフェニドンの投与を改善すること
【００４５】
一部の態様では、本開示は、治療上有効な量のピルフェニドンを患者に投与すること及び以下の１、２、３以上に方法で患者に忠告することが関与する、ピルフェニドン療法を必要とする患者（たとえば、ＩＰＦ患者）にピルフェニドン療法を投与する方法を提供する：
（ａ）任意で用量が１日２回与えられる、７５０ｍｇ（約６５０ｍｇ〜約８５０ｍｇの間又は約７００ｍｇ〜約８００ｍｇの間）の前記用量でのシプロフロキサシンを回避又は中断すべきであることを患者に忠告すること；
（ｂ）任意で用量が１日２回与えられる、７５０ｍｇ（約６５０ｍｇ〜約８５０ｍｇの間又は約７００ｍｇ〜約８００ｍｇの間）の前記用量でのシプロフロキサシンとのピルフェニドンの同時投与はピルフェニドンの治療効果又は有害反応特性を変えることができることを患者に忠告すること；
（ｃ）任意で用量が１日２回与えられる、７５０ｍｇ（約６５０ｍｇ〜約８５０ｍｇの間又は約７００ｍｇ〜約８００ｍｇの間）の前記用量でのシプロフロキサシンで治療されている患者ではピルフェニドンの用量を減らすべきであることを患者に忠告すること；
（ｄ）ピルフェニドンと７５０ｍｇでのシプロフロキサシンの同時投与がピルフェニドンの曝露でおよそ１．８倍の増加を生じたことを患者に忠告すること；
及び／又は
（ｅ）任意で用量が１日２回与えられる、７５０ｍｇ（約６５０ｍｇ〜約８５０ｍｇの間又は約７００ｍｇ〜約８００ｍｇの間）の前記用量でのシプロフロキサシンは、ピルフェニドンのクリアランスの低下及び／又はピルフェニドンの曝露の増加の可能性のためにピルフェニドン服用している患者では警告と共に使用されるべきであることを患者に忠告すること。
投与及び用量の改変
【００４６】
本明細書で記載される方法の種々の実施形態では、ピルフェニドンとシプロフロキサシンを同時に投与する方法が提供され、その際、患者には７５０ｍｇの経口に等しい、たとえば、１日２回の７５０ｍｇの投与量でシプロフロキサシンが投与される、又は患者には、任意で用量が１日２回与えられる、約６５０ｍｇ〜約８５０ｍｇの間又は約７００ｍｇ〜約８００ｍｇの間の投与量範囲の範囲内でシプロフロキサシンが投与される、及び患者には、経口で又は別の経路で与えられる減らした投与量のピルフェニドン（シプロフロキサシンを服用していない患者に比べて又は患者にて以前投与されたピルフェニドンの投与量に比べて）が投与される。好ましくは、ピルフェニドンの投与量は約２分の１〜３分の１減らされる。
【００４７】
ピルフェニドンは、約５０ｍｇ〜約４００５ｍｇ、又は約１０００〜約４０００ｍｇのピルフェニドン、又は約１８００ｍｇ〜約３６００ｍｇのピルフェニドン、又は約１８００〜約２５００ｍｇのピルフェニドン、又は約２２００〜約２６００ｍｇのピルフェニドンの総量で投与することができる。一部の実施形態では、シプロフロキサシン投与に先立って投与されるピルフェニドンの量は２４００ｍｇ／日又は２４０３ｍｇ／日である。投与量は、１日当たり２又は３の用量に分割することができ、又は単回１日用量で与えることができる。一部の実施形態では、各カプセルが２６７ｍｇのピルフェニドンを含む３カプセルのピルフェニドンが１日３回投与される。開示される方法について治療上熟考される１日総用量の特定の量には、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２６７ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５３４ｍｇ、約５５０ｍｇ、約６００ｍｇ、約６５０ｍｇ、約７００ｍｇ、約７５０ｍｇ、約８００ｍｇ、約８５０ｍｇ、約９００ｍｇ、約９５０ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１０５０ｍｇ、約１０６８ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１１５０ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１２５０ｍｇ、約１３００ｍｇ、約１３３５ｍｇ、約１３５０ｍｇ、約１４００ｍｇ、約１４５０ｍｇ、約１５００ｍｇ、約１５５０ｍｇ、約１６００ｍｇ、約１６０２ｍｇ、約１６５０ｍｇ、約１７００ｍｇ、約１７５０ｍｇ、約１８００ｍｇ、約１８５０ｍｇ、約１８６９ｍｇ、約１９００ｍｇ、約１９５０ｍｇ、約２０００ｍｇ、約２０５０ｍｇ、約２１００ｍｇ、約２１３６ｍｇ、約２１５０ｍｇ、約２２００ｍｇ、約２２５０ｍｇ、約２３００ｍｇ、約２３５０ｍｇ、約２４００ｍｇ及び約２４０３ｍｇが挙げられる。３分の１〜２分の１の低下は容易に計算することができる。
【００４８】
ピルフェニドンの投与量はｍｇ／ｋｇで測定された用量として交互に投与することができる。開示される治療法の熟考されるｍｇ／ｋｇ用量には、約１ｍｇ／ｋｇ〜約４０ｍｇ／ｋｇが挙げられる。ｍｇ／ｋｇでの用量の特定の範囲には約１ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ〜約４０ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇ、及び約１５ｍｇ／ｋｇ〜約３５ｍｇ／ｋｇが挙げられる。３分の１〜２分の１の低下は容易に計算することができる。
【００４９】
一実施形態では、ピルフェニドンの投与量は食物と共に服用される。別の実施形態では、患者は食物と共にピルフェニドンの投与量を投与するように指示される。
【００５０】
一部の実施形態では、用量は約２分の１〜３分の１（すなわち、５０％〜６７％）減らされる。特定の実施形態では、用量は以前投与された用量に比べて約３分の１減らされる。さらなる実施形態では、用量は以前投与された用量に比べて約４０％、５０％、６０％、７０％減らされ、又は以前投与された用量の約４０％〜約７０％又は約５０％〜約７０％の範囲の用量に減らされる。
【００５１】
たとえば、患者が約２４０３ｍｇ／日のピルフェニドンを服用している場合、シプロフロキサシン使用の間、ピルフェニドンの用量は約１２００ｍｇ／日〜約１７００ｍｇ／日の範囲、又は約１４００ｍｇ／日〜約１６５０ｍｇ／日の範囲に減らされる。
【００５２】
別の例として、患者が約１８００ｍｇ／日のピルフェニドンを服用している場合、シプロフロキサシン使用の間、ピルフェニドンの用量は約９００ｍｇ／日〜約１３００ｍｇ／日の範囲又は約１０００ｍｇ／日〜約１２５０ｍｇ／日の範囲に減らされる。
【００５３】
用量低下が関与するそのような実施形態では、たとえば、１日２回の７５０ｍｇ以上（約６５０ｍｇ〜約８５０ｍｇの間又は約７００ｍｇ〜約８００ｍｇの間）の用量でのシプロフロキサシンの中断の際、ピルフェニドンの投与量は、患者について推奨される最大用量に戻される。一部の実施形態では、ピルフェニドンの用量は２４００又は２４０３ｍｇ／日以上である用量に戻される。
【００５４】
上記で言及したように、中断及び用量低下、包装及びキット、及び／又はピルフェニドンを調製する又は包装する方法を含むが、これらに限定されない本明細書で記載される実施形態のいずれかでは、ピルフェニドン、使用、方法、包装、キット、忠告、警告、中断又は用量滴定は、たとえば、１日２回与えられる７５０ｍｇの経口用量のシプロフロキサシンだけでなく、別の経路によって与えられる他の同等な用量にも適用され得る。１日３回（８時間ごと）のシプロフロキサシンの４００ｍｇｉ．ｖ．での静脈内（ｉ．ｖ．）投与は１日２回の経口での７５０ｍｇの投与と同等であると見なされる。
包装、キット、包装の方法及び送達の方法
【００５５】
別の態様では、任意で容器中の、ピルフェニドンと、添付文書、包装ラベル、本明細書で開示される方法のいずれかについての指示又は指図を含む指示書又はラベル付けとを含む包装又はキットが提供される。
【００５６】
添付文書、包装ラベル、指示書又は他のラベル付けはさらに、たとえば、１日当たり２４００ｍｇ又は２４０３ｍｇの投与量にてピルフェニドンを投与することによってピルフェニドンを必要とする患者、たとえば、ＩＰＦ患者又は本明細書で開示される他の障害又は疾患を治療することについての指示書を含む。
【００５７】
関連する態様では、本開示は、添付文書又は包装ラベル又は本明細書で開示される方法のいずれかについての指示書と一緒にピルフェニドンを任意で容器に包装することを含む、ピルフェニドン薬物を調製する又は包装する方法を提供する。
【００５８】
一部の実施形態では、本明細書で開示されるキットのいずれかを病院、医師又は患者に提供する、販売する又は送達することを含むピルフェニドンを必要とする患者を治療する方法が開示される。
【００５９】
一部の実施形態では、添付文書又は包装ラベル又は本明細書で開示される方法のいずれかについての指示書と一緒にシプロフロキサシンを含むキットを病院、医師又は患者に提供する又は送達することを含む７５０ｍｇでのシプロフロキサシンを必要とする患者を治療する方法が提供される。
【００６０】
本開示は、本開示の例となる実施形態を詳述する以下の実例を参照することによってさらに完全に理解されるであろう。しかしながら、それらは本開示の範囲を限定するとして解釈されるべきではない。本開示の全体を通しての引用は参照によって明瞭に本明細書に組み入れられる。
本発明の態様及び実施形態の実例
【００６１】
（１）７５０ｍｇの経口用量、又は６５０ｍｇ〜８５０ｍｇの経口用量、又は７００ｍｇ〜８００ｍｇの経口用量、たとえば、１日２回の７５０ｍｇ（１５００ｍｇ／日）、又は１日３回の４００ｍｇｉ．ｖ．の静脈内（ｉ．ｖ．）用量でのシプロフロキサシンの併用投与の間、患者に投与するためのピルフェニドンの投与量を約２分の１〜約３分の１、好ましくは３分の１減らすピルフェニドン療法を必要とする患者を治療することにて使用するためのピルフェニドン。
【００６２】
（２ａ）ピルフェニドンが治療上有効な量で患者に投与するためのものであり、７００ｍｇ以上の経口用量、又は７５０ｍｇ以上の経口用量、たとえば、１日２回の７５０ｍｇ以上の経口用量（１日当たり１５００ｍｇ以上）、又は１日３回の４００ｍｇ以上ｉ．ｖ．の静脈内（ｉ．ｖ．）用量でのシプロフロキサシンの併用投与を回避する、ピルフェニドン療法を必要とする患者を治療することにて使用するためのピルフェニドン。
【００６３】
（２ｂ）ピルフェニドンの投与はピルフェニドンが回避される期間を含む一方でシプロフロキサシンは７００ｍｇ以上の経口用量、又は７５０ｍｇ以上の経口用量、たとえば、１日２回の７５０ｍｇ以上の経口用量（１日当たり１５００ｍｇ以上）、又は１日３回の４００ｍｇ以上ｉ．ｖ．の静脈内（ｉ．ｖ．）用量で投与される、ピルフェニドン療法を必要とする患者を治療することにて使用するためのピルフェニドン。この態様によれば、シプロフロキサシンが中断されるとすぐにピルフェニドンが再開されることが理解される。
【００６４】
（３）シプロフロキサシンの投与の間、ピルフェニドンの投与量が約２４０３ｍｇ／日から約１４００ｍｇ／日〜約１６５０ｍｇ／日の範囲、任意で１６０２ｍｇ／日の投与量に減らされる実施形態（１）の使用のためのピルフェニドン。
【００６５】
（４）シプロフロキサシンの投与の間、ピルフェニドンの投与量が約１８００ｍｇ／日から約１０００ｍｇ／日〜約１２５０ｍｇ／日の範囲、任意で１２００ｍｇ／日の投与量に減らされる実施形態（１）の使用のためのピルフェニドン。
【００６６】
（５）使用のためのピルフェニドンが、ピルフェニドンのクリアランスの低下の可能性又はピルフェニドンへの曝露の増加の可能性を回避するためのものである実施形態（１）〜（４）のいずれかの使用のためのピルフェニドン。
【００６７】
（６）ピルフェニドンの１日総用量が１日３回の分割用量にて食物と共に患者に投与される実施形態（１）〜（５）のいずれか１つの使用のためのピルフェニドン。
【００６８】
（７）ピルフェニドンが、カプセル又は錠剤である単位剤形にて投与される実施形態（１）〜（６）のいずれかの使用のためのピルフェニドン。
【００６９】
（８）単位剤形におけるピルフェニドンの量が２００ｍｇ又は２６７ｍｇである実施形態（７）の使用のためのピルフェニドン。
【００７０】
（９）併用するシプロフロキサシンの投与の間、５３４ｍｇのピルフェニドンが食物と共に１日３回患者に投与される実施形態（３）の使用のためのピルフェニドン。
【００７１】
（１０）併用するシプロフロキサシンの投与の間、ピルフェニドンが１６０２ｍｇの１日総投与量で投与される実施形態（３）の使用のためのピルフェニドン。
【００７２】
（１１）併用するシプロフロキサシンの投与の間、ピルフェニドンが約１６００ｍｇの１日総投与量で投与される実施形態（３）の使用のためのピルフェニドン。
【００７３】
（１２）患者が特発性肺線維症（ＩＰＦ）を有する実施形態（１）〜（１１）のいずれか１つの使用のためのピルフェニドン。
【００７４】
（１３）患者が、線維化疾患、炎症性疾患又は自己免疫性疾患を有する実施形態（１）〜（１１）のいずれか１つの使用のためのピルフェニドン。
【００７５】
（１４）患者が、特発性肺線維症、肺線維症、閉塞性細気管支炎、慢性肺移植拒絶症、強皮症、原発性巣状分節状糸球体硬化症（ＦＳＧＣ）又は膜性増殖性糸球体硬化症（ＭＰＧＮ）、特発性間質性肺炎、全身性硬化症における間質性肺疾患、肺の線維化状態、自己免疫性肺疾患、良性前立腺肥大症、冠状動脈又は心筋の梗塞、心房細動、脳梗塞、心筋線維症、筋骨格線維症、術後接着、肝硬変、腎線維症、繊維化血管病、強皮症、ヘルマンスキー・プドゥラック症候群、神経繊維腫症、アルツハイマー病、糖尿病性網膜症、又は皮膚病変、ＨＩＶに関連するリンパ節線維症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、炎症性肺線維症、関節リウマチ；リウマチ様脊髄炎；変形性関節症；痛風、他の関節症状態；敗血症；敗血症性ショック；内毒性ショック；グラム陰性敗血症；毒性ショック症候群；顔面筋疼痛症候群（ＭＰＳ）；細菌性赤痢；喘息；成人呼吸窮迫症候群；炎症性大腸疾患；クローン病；乾癬；湿疹；潰瘍性大腸炎；糸球体腎炎；強皮症；慢性甲状腺炎；グレーブ病；オルモンズ病；自己免疫性胃炎；重症筋無力症；自己免疫性溶血性貧血；自己免疫性好中球減少症；血小板減少症；膵臓線維症；肝線維症を含む慢性活動性肝炎；急性又は慢性の腎疾患；腎線維症；糖尿病性神経症；過敏性腸症候群；発熱；再狭窄；脳マラリア；卒中又は虚血性損傷；神経外傷；アルツハイマー病；ハンチントン病；パーキンソン病；急性又は慢性の疼痛；アレルギー性鼻炎又はアレルギー性結膜炎を含むアレルギー；心肥大症、慢性心不全；急性冠状動脈症候群；悪液質；マラリア；ハンセン病；リーシュマニア症；ライム病；レイター症候群；急性滑膜炎；筋変性症、滑液包炎；腱炎；腱滑膜炎；ヘルニア状態の、破裂性の、又は脱肛の椎間板症候群；骨化石症；血栓症；珪肺；肺サルコーシス；たとえば、骨粗鬆症又は多発性骨髄腫関連の骨障害のような骨吸収疾患；転移性乳癌、結腸直腸癌、悪性黒色腫、胃癌、又は非小細胞肺癌を含むが、これらに限定されない癌；移植片対宿主反応；又は自己免疫性疾患、たとえば、多発性硬化症、紅斑性狼瘡又は線維筋痛；ＡＩＤＳ又は他のウイルス性疾患、たとえば、帯状疱疹、単純ヘルペス疱疹Ｉ又はＩＩ、インフルエンザウイルス、重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）又はサイトメガロウイルス；又は糖尿病、増殖性疾患（良性及び悪性双方の過形成を含む）、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、カポジ肉腫、転移性黒色腫、多発性骨髄腫、転移性乳癌を含む乳癌、；結腸直腸癌；悪性黒色腫；胃癌；非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）；骨転移；神経筋疼痛、頭痛、癌性疼痛、歯痛、又は関節炎痛を含む疼痛性疾患；固形腫瘍血管形成、眼の新血管形成、又は幼児性血管腫を含む血管形成性障害；プロスタグランジンエンドペルオキシドシンターゼ−２に関連する状態を含む（浮腫、発熱、鎮痛、又は疼痛を含む）シクロオキシゲナーゼ又はリポオキシゲナーゼのシグナル伝達経路に関連する状態；臓器低酸素症；トロンビンが誘導する血小板凝集；又は原虫性疾患から選択される疾患を患っている実施形態（１）〜（１１）のいずれか１つの使用のためのピルフェニドン。
【００７６】
（１５）ピルフェニドンの併用投与の間、シプロフロキサシンの投与量が、７５０ｍｇの経口用量、又は６５０ｍｇ〜８５０ｍｇの経口用量、又は７００ｍｇ〜８００ｍｇの経口用量、たとえば、１日２回の７５０ｍｇ（１５００ｍｇ／日）、又は１日３回の４００ｍｇｉ．ｖ．の静脈内（ｉ．ｖ．）用量であり、患者に投与するためのピルフェニドンの投与量が約２分の１〜約３分の１、好ましくは３分の１減らされるシプロフロキサシン療法を必要とする、たとえば、細菌感染を伴った患者を治療することにて使用するためのシプロフロキサシン。
【００７７】
（１６）シプロフロキサシンが、７００ｍｇ以上の経口用量、又は７５０ｍｇ以上の経口用量、たとえば、１日２回の７５０ｍｇ以上（１５００ｍｇ以上／日）の経口用量、又は１日３回の４００ｍｇ以上ｉ．ｖ．の静脈内（ｉ．ｖ．）用量での投与のためのものであり、（ａ）シプロフロキサシンの併用投与の間ピルフェニドンが回避され、又は（ｂ）ピルフェニドンの併用投与の間シプロフロキサシンが回避される、シプロフロキサシン療法を必要とする患者を治療することにて使用するためのシプロフロキサシン。
【００７８】
（１７）ピルフェニドンが回避される期間、シプロフロキサシンの投与が存在し、シプロフロキサシンが７００ｍｇ以上の経口用量、又は７５０ｍｇ以上の経口用量、たとえば、１日２回の７５０ｍｇ以上（１５００ｍｇ以上／日）の経口用量、又は１日３回の４００ｍｇ以上ｉ．ｖ．の静脈内（ｉ．ｖ．）用量で投与される、シプロフロキサシン療法を必要とする患者を治療することにて使用するためのシプロフロキサシン。この態様によれば、シプロフロキサシンが中断されるとすぐにピルフェニドンが再開されることが理解される。
【００７９】
（１８）シプロフロキサシン投与の間、ピルフェニドンの投与量が約２４０３ｍｇ／日から約１４００ｍｇ／日〜約１６５０ｍｇ／日の範囲、任意で１６０２ｍｇ／日の投与量に減らされる実施形態（１５）の使用のためのシプロフロキサシン。
【００８０】
（１９）シプロフロキサシン投与の間、ピルフェニドンの投与量が約１８００ｍｇ／日から約１０００ｍｇ／日〜約１２５０ｍｇ／日の範囲、任意で１２００ｍｇ／日の投与量に減らされる実施形態（１５）の使用のためのシプロフロキサシン。
【００８１】
（２０）ピルフェニドンのクリアランスの低下の可能性又はピルフェニドンへの曝露の増加の可能性を回避するためにピルフェニドンが回避される実施形態（１６）〜（１７）のいずれかの使用のためのシプロフロキサシン。
【００８２】
（２１）併用するシプロフロキサシン投与の間、１日３回食物と共に５３４ｍｇのピルフェニドンが投与される実施形態（１５）の使用のためのシプロフロキサシン。
【００８３】
（２２）併用するシプロフロキサシン投与の間、ピルフェニドンが１６０２ｍｇの１日総投与量で投与される実施形態（１５）の使用のためのシプロフロキサシン。
【００８４】
（２３）併用するシプロフロキサシン投与の間、ピルフェニドンが約１６００ｍｇの１日総投与量で投与される実施形態（１５）の使用のためのシプロフロキサシン。
【００８５】
（２４）患者が特発性肺線維症（ＩＰＦ）を有する実施形態（１５）〜（２３）のいずれか１つの使用のためのシプロフロキサシン。
【００８６】
（２５）患者が、線維化疾患、炎症性疾患又は自己免疫性疾患を有する実施形態（１５）〜（２３）のいずれかの使用のためのシプロフロキサシン。
【００８７】
（２６）患者が、特発性肺線維症、肺線維症、閉塞性細気管支炎、慢性肺移植拒絶症、強皮症、原発性巣状分節状糸球体硬化症（ＦＳＧＣ）又は膜性増殖性糸球体硬化症（ＭＰＧＮ）、特発性間質性肺炎、全身性硬化症における間質性肺疾患、肺の線維化状態、自己免疫性肺疾患、良性前立腺肥大症、冠状動脈又は心筋の梗塞、心房細動、脳梗塞、心筋線維症、筋骨格線維症、術後接着、肝硬変、腎線維症、繊維化血管病、強皮症、ヘルマンスキー・プドゥラック症候群、神経繊維腫症、アルツハイマー病、糖尿病性網膜症、又は皮膚病変、ＨＩＶに関連するリンパ節線維症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、炎症性肺線維症、関節リウマチ；リウマチ様脊髄炎；変形性関節症；痛風、他の関節症状態；敗血症；敗血症性ショック；内毒性ショック；グラム陰性敗血症；毒性ショック症候群；顔面筋疼痛症候群（ＭＰＳ）；細菌性赤痢；喘息；成人呼吸窮迫症候群；炎症性大腸疾患；クローン病；乾癬；湿疹；潰瘍性大腸炎；糸球体腎炎；強皮症；慢性甲状腺炎；グレーブ病；オルモンズ病；自己免疫性胃炎；重症筋無力症；自己免疫性溶血性貧血；自己免疫性好中球減少症；血小板減少症；膵臓線維症；肝線維症を含む慢性活動性肝炎；急性又は慢性の腎疾患；腎線維症；糖尿病性神経症；過敏性腸症候群；発熱；再狭窄；脳マラリア；卒中又は虚血性損傷；神経外傷；アルツハイマー病；ハンチントン病；パーキンソン病；急性又は慢性の疼痛；アレルギー性鼻炎又はアレルギー性結膜炎を含むアレルギー；心肥大症、慢性心不全；急性冠状動脈症候群；悪液質；マラリア；ハンセン病；リーシュマニア症；ライム病；レイター症候群；急性滑膜炎；筋変性症、滑液包炎；腱炎；腱滑膜炎；ヘルニア状態の、破裂性の、又は脱肛の椎間板症候群；骨化石症；血栓症；珪肺；肺サルコーシス；たとえば、骨粗鬆症又は多発性骨髄腫関連の骨障害のような骨吸収疾患；転移性乳癌、結腸直腸癌、悪性黒色腫、胃癌、又は非小細胞肺癌を含むが、これらに限定されない癌；移植片対宿主反応；又は自己免疫性疾患、たとえば、多発性硬化症、紅斑性狼瘡又は線維筋痛；ＡＩＤＳ又は他のウイルス性疾患、たとえば、帯状疱疹、単純ヘルペス疱疹Ｉ又はＩＩ、インフルエンザウイルス、重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）又はサイトメガロウイルス；又は糖尿病、増殖性疾患（良性及び悪性双方の過形成を含む）、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、カポジ肉腫、転移性黒色腫、多発性骨髄腫、転移性乳癌を含む乳癌、；結腸直腸癌；悪性黒色腫；胃癌；非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）；骨転移；神経筋疼痛、頭痛、癌性疼痛、歯痛、又は関節炎痛を含む疼痛性疾患；固形腫瘍血管形成、眼の新血管形成、又は幼児性血管腫を含む血管形成性障害；プロスタグランジンエンドペルオキシドシンターゼ−２に関連する状態を含む（浮腫、発熱、鎮痛、又は疼痛を含む）シクロオキシゲナーゼ又はリポオキシゲナーゼのシグナル伝達経路に関連する状態；臓器低酸素症；トロンビンが誘導する血小板凝集；又は原虫性疾患から選択される疾患を患っている実施形態（１５）〜（２３）のいずれかの使用のためのシプロフロキサシン。
【００８８】
（２７）１日２回約６５０ｍｇ〜約８５０ｍｇの間の用量でのシプロフロキサシンの併用の間、約２分の１〜約３分の１減らされる１日総用量でのピルフェニドンの使用。
【００８９】
（２８）１日２回約６５０ｍｇ〜約８５０ｍｇの間の用量でのシプロフロキサシンの併用の間、約２分の１〜約３分の１減らされる１日総用量で使用するためのピルフェニドン。
【００９０】
（２９）シプロフロキサシンの併用が１日２回約７００ｍｇ〜約８００ｍｇの間の用量である実施形態（２７）の使用又は実施形態（２８）の使用のためのピルフェニドン。
【００９１】
（３０）シプロフロキサシンの併用が１日２回７５０ｍｇ（１５００ｍｇ／日）である実施形態（２７）の使用又は実施形態（２８）の使用のためのピルフェニドン。
【００９２】
（３１）ピルフェニドンの１日総用量が、約２４０３ｍｇ／日から約１４００ｍｇ／日〜約１６５０ｍｇ／日の間に減らされる実施形態（２７）〜（３０）のいずれか１つの使用又は使用のためのピルフェニドン。
【００９３】
（３２）ピルフェニドンの１日総用量が、約２４０３ｍｇ／日から約１６０２ｍｇ／日の間に減らされる実施形態（２７）〜（３０）のいずれか１つの使用又は使用のためのピルフェニドン。
【００９４】
（３３）ピルフェニドンの１日総用量が、約１８００ｍｇ／日から約１０００ｍｇ／日〜約１２５０ｍｇ／日の間に減らされる実施形態（２７）〜（３０）のいずれか１つの使用又は使用のためのピルフェニドン。
【００９５】
（３４）ピルフェニドンの１日総用量が、約１８００ｍｇ／日から約１２００ｍｇ／日に減らされる実施形態（２７）〜（３０）のいずれか１つの使用又は使用のためのピルフェニドン。
【００９６】
（３５）ピルフェニドンのクリアランスの低下の可能性又はピルフェニドンへの曝露の増加の可能性を回避するための実施形態（２７）〜（３４）のいずれかの使用又は使用のためのピルフェニドン。
【００９７】
（３６）ピルフェニドンの１日総用量が、１日３回分割された用量で食物と共に投与するためのものである実施形態（２７）〜（３５）のいずれか１つの使用又は使用のためのピルフェニドン。
【００９８】
（３７）ピルフェニドンがカプセル又は錠剤である１以上の単位剤形に存在する実施形態（２７）〜（３６）のいずれかの使用又は使用のためのピルフェニドン。
【００９９】
（３８）１以上の単位剤形のそれぞれにおけるピルフェニドンの量が２００ｍｇ又は２６７ｍｇである実施形態（３７）の使用又は使用のためのピルフェニドン。
【０１００】
（３９）ピルフェニドンが２６７ｍｇのカプセル内にある実施形態（３７）の使用又は使用のためのピルフェニドン。
【０１０１】
（４０）ピルフェニドンの量が食物とともに１日３回投与するための２つの単位剤形にて５３４ｍｇである実施形態（２７）〜（３２）、（３５）〜（３９）のいずれか１つの使用又は使用のためのピルフェニドン。
【０１０２】
（４１）ピルフェニドンの１日総用量が１６０２ｍｇ／日に減らされる実施形態（２７）〜（３１）、（３５）〜（４０）のいずれか１つの使用又は使用のためのピルフェニドン。
【０１０３】
（４２）ピルフェニドンの１日総用量が約１６００ｍｇ／日に減らされる実施形態（２７）〜（３１）、（３５）〜（４０）のいずれか１つの使用又は使用のためのピルフェニドン。
【０１０４】
（４３）特発性肺線維症（ＩＰＦ）を有する患者における実施形態（２７）〜（４２）のいずれか１つの使用又は使用のためのピルフェニドン。
【０１０５】
（４４）線維化疾患、炎症性疾患又は自己免疫性疾患を有する患者における実施形態（２７）〜（４２）のいずれかの使用又は使用のためのピルフェニドン。
【０１０６】
（４５）特発性肺線維症、肺線維症、閉塞性細気管支炎、慢性肺移植拒絶症、強皮症、原発性巣状分節状糸球体硬化症（ＦＳＧＣ）又は膜性増殖性糸球体硬化症（ＭＰＧＮ）、特発性間質性肺炎、全身性硬化症における間質性肺疾患、肺の線維化状態、自己免疫性肺疾患、良性前立腺肥大症、冠状動脈又は心筋の梗塞、心房細動、脳梗塞、心筋線維症、筋骨格線維症、術後接着、肝硬変、腎線維症、繊維化血管病、強皮症、ヘルマンスキー・プドゥラック症候群、神経繊維腫症、アルツハイマー病、糖尿病性網膜症、又は皮膚病変、ＨＩＶに関連するリンパ節線維症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、炎症性肺線維症、関節リウマチ；リウマチ様脊髄炎；変形性関節症；痛風、他の関節症状態；敗血症；敗血症性ショック；内毒性ショック；グラム陰性敗血症；毒性ショック症候群；顔面筋疼痛症候群（ＭＰＳ）；細菌性赤痢；喘息；成人呼吸窮迫症候群；炎症性大腸疾患；クローン病；乾癬；湿疹；潰瘍性大腸炎；糸球体腎炎；強皮症；慢性甲状腺炎；グレーブ病；オルモンズ病；自己免疫性胃炎；重症筋無力症；自己免疫性溶血性貧血；自己免疫性好中球減少症；血小板減少症；膵臓線維症；肝線維症を含む慢性活動性肝炎；急性又は慢性の腎疾患；腎線維症；糖尿病性神経症；過敏性腸症候群；発熱；再狭窄；脳マラリア；卒中又は虚血性損傷；神経外傷；アルツハイマー病；ハンチントン病；パーキンソン病；急性又は慢性の疼痛；アレルギー性鼻炎又はアレルギー性結膜炎を含むアレルギー；心肥大症、慢性心不全；急性冠状動脈症候群；悪液質；マラリア；ハンセン病；リーシュマニア症；ライム病；レイター症候群；急性滑膜炎；筋変性症、滑液包炎；腱炎；腱滑膜炎；ヘルニア状態の、破裂性の、又は脱肛の椎間板症候群；骨化石症；血栓症；珪肺；肺サルコーシス；たとえば、骨粗鬆症又は多発性骨髄腫関連の骨障害のような骨吸収疾患；転移性乳癌、結腸直腸癌、悪性黒色腫、胃癌、又は非小細胞肺癌を含むが、これらに限定されない癌；移植片対宿主反応；又は自己免疫性疾患、たとえば、多発性硬化症、紅斑性狼瘡又は線維筋痛；ＡＩＤＳ又は他のウイルス性疾患、たとえば、帯状疱疹、単純ヘルペス疱疹Ｉ又はＩＩ、インフルエンザウイルス、重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）又はサイトメガロウイルス；又は糖尿病、増殖性疾患（良性及び悪性双方の過形成を含む）、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、カポジ肉腫、転移性黒色腫、多発性骨髄腫、転移性乳癌を含む乳癌、；結腸直腸癌；悪性黒色腫；胃癌；非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）；骨転移；神経筋疼痛、頭痛、癌性疼痛、歯痛、又は関節炎痛を含む疼痛性疾患；固形腫瘍血管形成、眼の新血管形成、又は幼児性血管腫を含む血管形成性障害；プロスタグランジンエンドペルオキシドシンターゼ−２に関連する状態を含む（浮腫、発熱、鎮痛、又は疼痛を含む）シクロオキシゲナーゼ又はリポオキシゲナーゼのシグナル伝達経路に関連する状態；臓器低酸素症；トロンビンが誘導する血小板凝集；又は原虫性疾患から選択される疾患を患っている患者における実施形態（２７）〜（４２）のいずれかの使用又は使用のためのピルフェニドン。
【０１０７】
（４６）１日３回７５０ｍｇの用量でシプロフロキサシンを併用して服用している患者における線維化疾患の治療のための１６０２ｍｇ／日の１日総用量でのピルフェニドンの使用。
【０１０８】
（４７）１日３回７５０ｍｇの用量でシプロフロキサシンを併用して服用している患者における線維化疾患の治療のための１６０２ｍｇ／日の１日総用量での使用のためのピルフェニドン。
【０１０９】
（４８）１日３回１以上の単位剤形で投与するために適合させた実施形態（４６）及び（４７）に記載のピルフェニドンの使用又は使用のためのピルフェニドン。
【０１１０】
（４９）単位剤形が２６７ｍｇのカプセルである実施形態（４８）に記載のピルフェニドンの使用又は使用のためのピルフェニドン。
【０１１１】
（５０）線維化疾患が、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、閉塞性細気管支炎（ＢＯ）、腎線維症及び強皮症から成る群から選択される実施形態（４６）〜（４９）のいずれかに記載のピルフェニドンの使用又は使用のためのピルフェニドン。
【０１１２】
（５１）薬学上許容可能な賦形剤と、１日２回７５０ｍｇの用量でシプロフロキサシンを併用して服用している患者における線維化疾患を治療するのに使用するための１以上の単位剤形にて１６０２ｍｇのピルフェニドンとを含む医薬組成物。
【０１１３】
（５２）線維化疾患が、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、閉塞性細気管支炎（ＢＯ）、腎線維症及び強皮症から成る群から選択される実施形態（５１）に記載の医薬組成物。
【０１１４】
（５３）（ａ）任意で容器内の、ピルフェニドンと（ｂ）実施形態（２７）〜（５２）のいずれかに記載の使用又は使用のためのピルフェニドンのための添付文書、包装ラベル、指示書又は他のラベル付けとを含む包装又はキット。
【実施例】
【０１１５】
実施例１
ピルフェニドンの薬物動態及び安全性に対するシプロフロキサシンの影響を判定するための非盲検フェーズＩ試験
ピルフェニドンの薬物動態及び安全性に対するシプロフロキサシンの影響を検討するためにフェーズＩの非盲検交差試験を行った。試験には２７人の健常な対象が登録した。対象はフェーズＩ臨床センターに登録され、投与の前に２８日間スクリーニングされた。試験対象患者基準／試験除外基準に合わせた後、対象は、１日目にて食物と共に８０１ｍｇのピルフェニドンの単回用量を投与するのに備えて病院に入院した。対象は、投与の前に（血液ＰＫのみ）及びピルフェニドン投与後３２時間の間での様々な時間でピルフェニドン及びその主な代謝産物５−カルボキシ−ピルフェニドンの薬物動態（ＰＫ）解析のために採取された血液試料及び尿試料を有した。対象は、安全性評価及び最後のＰＫ試料の採取の後、２日目に病院を退院した。２日目から７日目にて対象は中程度のＣＹＰ１Ａ２阻害剤であるシプロフロキサシンを服用した（病院の外で自己投与した）。２日目から６日目にて対象は、彼らがシプロフロキサシンの投与及び経験した有害事象（ＡＥ）を記録した日記ノートを完成させた。５日目に対象は病院に再入院した。６日目に各対象はシプロフロキサシンに加えて８０１ｍｇ単回用量のピルフェニドンを服用した。１日目と同一の試料採取スケジュールを用いて、ピルフェニドン及び５−カルボキシ−ピルフェニドンのＰＫ解析のために血液試料及び尿試料を採取した。７日目に対象は安全性評価及び最後のＰＫ試料の採取の後、病院を退院した。対象が病院を退院した約２４時間後（８日目）、経過観察の電話をかけた。
【０１１６】
シプロフロキサシンはＣＹＰ１Ａ２の活性を阻害する［Karjalainen et al., Basic and Clinical Pharmacology & Toxicology 103: 157-165 (2008)］。シプロフロキサシンの選択した用量（７５０ｍｇを１日２回［ＢＩＤ］）は２５０〜５００ｍｇＢＩＤの典型的な処方用量よりも高く、この薬剤のＣＹＰ１Ａ２の阻害効果を最大化するように選択した。ピルフェニドンの併用する投与及びその後のＰＫ試料採取の前でのシプロフロキサシンの投与期間は４日だった。シプロフロキサシンの短い半減期（約３〜５時間）を考えると、定常状態は投与の４日以内に上手く達成された。
【０１１７】
試験対象患者基準には以下が含まれた。
【０１１８】
・同意時点で１８〜５５歳（上限・下限を含む）
【０１１９】
・１８ｋｇ／ｍ2〜４０ｋｇ／ｍ2（上限・下限を含む）の肥満度指数
【０１２０】
・非妊娠
【０１２１】
・投与の４８時間前から最後の試験外来までアルコールを自制すること
【０１２２】
・既往歴、身体検査、生命兆候、心電図（ＥＣＧ）及び臨床検査評価によって示されるように良好な健康であること
【０１２３】
試験除外基準には以下が含まれた。
【０１２４】
・薬剤の吸収、代謝又は排泄を変えることが可能である循環器、呼吸器、肝臓、腎臓、消化器、内分泌又は神経の障害の既往又は活動期
【０１２５】
・試験薬の最初の投与前３０日以内の臨床的に重要な病気の既往
【０１２６】
・シプロフロキサシンに対する以前の有害事象（ＡＥ）、アレルギー反応又は感受性
【０１２７】
・試験薬の最初の投与前４８時間以内でのグレープフルーツ、グレープフルーツジュース又は果実ジュースの摂取
【０１２８】
・投与前４８時間以内でのアルコール、カフェイン又はキサンチンを含有する製品の使用
【０１２９】
・投与前４８時間以内でのアブラナ科野菜（すなわち、ブロッコリ、芽キャベツ、ケール等）又は炭焼きの肉の摂取
【０１３０】
・試験薬の最初の投与の３ヵ月以内でのタバコ製品の使用
【０１３１】
・併用薬物（非処方薬を含む）の使用
投与
【０１３２】
ピルフェニドン：１日目及び６日目の朝に食物と共に経口で８０１ｍｇ（２６７ｍｇのカプセル×３として与える）。
【０１３３】
シプロフロキサシン：以下のように経口で７５０ｍｇの錠剤。
【０１３４】
・２日目：夕方７５０ｍｇ
【０１３５】
・３日目〜６日目：１日２回（ＢＩＤ）７５０ｍｇ
【０１３６】
・７日目：朝７５０ｍｇ
【０１３７】
ＣＹＰ１Ａ２活性の中程度で且つ相対的に選択的な阻害を生じる可能性が最も高いので７５０ｍｇＢＩＤ用量のシプロフロキサシンを選択した［Karjalainen et al., Basic and Clinical Pharmacology & Toxicology 103: 157-165 (2008)］。この用量は重度感染での使用で認可されているが、５００ｍｇＢＩＤのさらに一般的に処方される用量よりも高く、それによって選択的な中程度のＣＹＰ１Ａ２の阻害に「最悪」のシナリオを提供する。
【０１３８】
治療の持続時間：１日目と６日目におけるピルフェニドン；２日目〜７日目におけるシプロフロキサシン。
統計学的方法
【０１３９】
薬物動態：ＰＫの集団は、双方の用量のピルフェニドン（１日目と６日目）を服用し、少なくとも４つの血漿ＰＫ試料を有し、２、３及び４日目でのシプロフロキサシンの投与に少なくとも８０％従った（すなわち、プロトコールが命じた用量の少なくとも３０００ｍｇを投与された）、及び５、６及び７日目でのシプロフロキサシンの全用量の総量（合計３７５０ｍｇ）を投与された対象として定義した。
【０１４０】
非コンパートメント法及び前に導き出した集団ＰＫ（すなわち、コンパートメント）モデルを用いて血漿濃度／時間のデータを解析し、個々の対象のＰＫパラメータを特徴づけた。対にしたデータについての生物学的同等性の承認された基準を用いて、ピルフェニドン及びその主要代謝産物５−カルボキシ−ピルフェニドン、ＡＵＣ0-∞及びＣmaxに対するシプロフロキサシンの同時投与の効果を調べた。
【０１４１】
安全性：安全性の集団は、任意の量のピルフェニドン又はシプロフロキサシンを服用した対象として定義した。
結果
【０１４２】
ベースラインの対象の特徴：試験群は１７人の男性及び１０人の女性から成り、年齢は１８歳から４９歳（中央値２４歳）の範囲だった。試験群は主として白人（２１人、７７．８％）であり、アメリカインディアン／アラスカ生まれ、アジア人及び黒人／アフリカ系アメリカ人がそれぞれ２人（７．４％）ずつだった。ＢＭＩは１８．６〜３２．６ｋｇ／ｍ2（中央値２４．４ｋｇ／ｍ2）の範囲だった。既往歴は一般に平凡であり、ベースラインで併用薬物を服用している対象はいなかった。
【０１４３】
薬物動態の結果：シプロフロキサシンの同時投与でのピルフェニドンについては、Ｃmax及びＴmax（血漿濃度がピークになる時間）の差異は１／２日目と６／７日目の間では控えめであり、幾何平均Ｃmaxは６／７日目でおよそ２０％高かった一方で中央値Ｔmaxは２つの場合で同じ（２時間）だった。ピルフェニドンの見かけの終末相消失半減期は６／７日目でやや長かったが、相対的に短いままだった（１／２日目での２．４時間に対して４．１時間の幾何平均）。ピルフェニドンに対するシプロフロキサシンの同時投与の最も顕著な効果は、ＡＵＣ0-∞で見られ、それは１／２日目に比べて６／７日目でシプロフロキサシンの同時投与を伴っておよそ７８％高かった。
【０１４４】
５−カルボキシ−ピルフェニドンについては、Ｃmax及びＴmaxの差異は１／２日目と６／７日目を比べた場合、控えめであり、Ｃmaxの傾向は逆転され（６／７日目でシプロフロキサシンの同時投与を伴って４０％低い）、中央値Ｔmaxは再び同一であると推定された。見かけの終末相消失半減期における傾向はピルフェニドンで見られるものに類似し、６／７日目でやや長かったが、相対的に短いままだった（１／２日目での２．６時間に対して４．０時間の幾何平均）。５−カルボキシ−ピルフェニドンのＡＵＣ0-∞に対するシプロフロキサシンの同時投与の効果はあまり顕著ではなく；６／７日目の幾何平均は１／２日目よりもたった７．７％低いに過ぎなかった。
【０１４５】
生物学的同等性の基準に基づいて、ピルフェニドンとのシプロフロキサシンの同時投与はＡＵＣ0-∞にて統計的に有意な増加を引き起こす（１．８１［１．７０〜１．９３］の幾何平均比［ＧＭＲ］［９０％信頼区間（ＣＩ）］）。効果（曝露の＞２倍の増加）の大きさはシプロフロキサシンが７５０ｍｇの投与された用量でピルフェニドンのクリアランスの軽い阻害剤として分類されることを示している（ＥＭＥＡ２０１０；ＵＳＦＤＡ２００６）。ピルフェニドンのＣmaxに対する効果はさらに控えめであったが、依然として統計的に有意だった（１．２３［１．１４〜１．３１］のＧＭＲ［９０％ＣＩ］）。５−カルボキシ−ピルフェニドンのＡＵＣ0-∞に対するシプロフロキサシンの同時投与の統計的に有意な効果はなかった（０．９６［０．９２〜１．００］のＧＭＲ［９０％ＣＩ］）。しかしながら、ピルフェニドンのクリアランスの遅延は５−カルボキシ−ピルフェニドンのＣmaxで統計的に有意な低下を生じた（０．６２［０．５７〜０．６６］のＧＭＲ［９０％ＣＩ］）。
【０１４６】
安全性の結果：２５の治療中に発生した有害事象（ＴＥＡＥ）が９人の対象について報告された（３３．３％）。これら９人の対象のほとんどについて、ＡＥの最も大きな重症度は軽かった（７人、２５．９％）が、２人について（７．４％）は報告された最も重度のＡＥは中程度だった。中程度のＡＥは双方とも試験薬に関連するとは見なされなかった。
【０１４７】
６人の対象については、ＡＥについての最も強いピルフェニドンの関係は、治験医師によって評価されたように多分ピルフェニドンに関連した。ＡＥを経験した１人は１日目のピルフェニドン（ピルフェニドンのみの投与）に関連すると見なされたが；残りの５人は６日目のみでＡＥを経験した（シプロフロキサシンの同時投与）。
結論
【０１４８】
７５０ｍｇＢＩＤ（中程度で且つ相対的に選択的なＣＹＰ１Ａ２の阻害剤の高い用量）のシプロフロキサシンの５日間の投与に伴ってピルフェニドンのＡＵＣ0-∞及びＣmax双方における統計的に有意な増加が認められた。しかしながら、効果の大きさは相対的に控えめであり：シプロフロキサシンの同時投与に伴ってＡＵＣ0-∞の８１％の増加（すなわち、＜２倍）及びピルフェニドンのＣmaxでの２３％の低下が認められた（図１を参照）。
【０１４９】
【表１】
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Ｃmax＝ピーク血漿濃度
Ｔmax＝最大血漿濃度までの時間
Ｔ1/2＝見かけの終末相消失半減期
ＡＵＣ0-∞＝時間０から無限大までの時間に対する血漿濃度の曲線下面積
【０１５０】
【表２】
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ａ）６／７日目（シプロフロキサシンの投与中）と１／２日目（シプロフロキサシンの投与前）の比
ｂ）標識された同等物に対して、幾何平均比についての９０％信頼区間は０．８〜１．２５の間にすべて入らなければならない。
実施例２
試験管内／生体内外挿（ＩＶＩＶＥ）試験
【０１５１】
試験管内のデータは生体内での薬剤／薬剤の相互作用をシミュレーションするのに有用であることが示されている［Ito et al., Drug Metabolism and Disposition 33(6): 837-844 (2005); Karjalainen et al., Basic and Clinical Pharmacology & Toxicology 103: 157-165 (2008); McGinnity et al., Drug Metabolism and Disposition 36(6): 1126-1134 (2008); Zhang et al., Acta Pharmacol Sin 29(12): 1507-1514 (2008)］。手短には、過程には、潜在的阻害剤の特性［種々のチトクロームＰ４５０（ＣＹＰ）酵素についてのＩＣ50値］に関する試験管内の知識を所与の基質（種々のＣＹＰ酵素によって代謝される分画）の代謝の経路に関する試験管内の知識を組み合わせることが関与する。いわゆる試験管内／生体内外挿（ＩＶＩＶＥ）によって、薬剤／薬剤の相互作用に続発する基質薬剤ＡＵＣ（ΔＡＵＣ）値の予測される変化をモデル化することが可能である［McGinnity et al., Drug Metabolism and Disposition 36(6): 1126-1134 (2008)］。ピルフェニドンについて行ったＩＶＩＶＥシミュレーションの結果を以下に提供するが、実施例１の実際のデータと比較した。
シプロフロキサシン／ピルフェニドンのＩＶＩＶＥシミュレーション
【０１５２】
シプロフロキサシンについての試験管内データの成績と種々のＣＹＰ酵素によって代謝されるピルフェニドンの分画の仮説的組み合わせを用いて、シプロフロキサシンの投与の前及び投与中のピルフェニドンＡＵＣの予測される比をシミュレートした。これは以下の方程式［McGinnity et al., Drug Metabolism and Disposition 36(6): 1126-1134 (2008)から取り込まれた］
【数１】
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を用いて実施された。
【０１５３】
式中、［Ｉ］in,uは肝臓に入る阻害剤（シプロフロキサシン）の遊離薬剤濃度であり、Ｋixは所与のＣＹＰに対するシプロフロキサシンについてのＫiであり、ｆｍxはそのＣＹＰ酵素によって代謝される基質薬剤（ピルフェニドン）の分画である。［Ｉ］in,u及びＫixの推定値はＭｃＧｉｎｎｉｔｙら[Drug Metabolism and Disposition 36(6): 1126-1134 (2008)]から取り込んだが、ｆｍxの推定値は存在する試験管内データに基づくピルフェニドンの考えられるシナリオに基づいて変化した。
【０１５４】
これらのシミュレーションでは、種々のＣＹＰ酵素によって代謝されるピルフェニドンの分画の仮説的組み合わせを用いて、併用するシプロフロキサシンの投与に伴ったピルフェニドンについての予測されるΔＡＵＣをシミュレートした。［Ｉ］in,u及びＫixの推定値はＺｈａｎｇら[Acta Pharmacol Sin 29(12): 1507-1514 (2008)]から取り込んだ。「規範事例」と代謝されたさらに高度な分画を利用した７５０ｍｇＢＩＤのシプロフロキサシン用量のシミュレーションの結果を表３にて以下で提供する。
【０１５５】
【表３】
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【０１５６】
４８％及び７５％のｆｍ1A2の想定を利用した２５０又は５００ｍｇＢＩＤのシプロフロキサシンの用量のシミュレーションの結果を表４にて以下で提供する；これらのシミュレーションに関する想定の唯一の差異は低い用量による低い［Ｉ］in,uである。この低い用量のシプロフロキサシンはピルフェニドンのクリアランスに対する少ない効果を生じることが予想される。ピルフェニドンのＡＵＣにおける予測される平均倍率変化は、生体内でＣＹＰ１Ａ２によって代謝されるピルフェニドンの分画についての想定に応じて２５０ｍｇＢＩＤ及び５００ｍｇＢＩＤについてそれぞれ１．２０〜１．２８及び１．３５〜１．５２である。
【０１５７】
【表４】
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ＣＹＰ１Ａ２以外のＣＹＰの仮説的阻害
【０１５８】
たとえば、ＣＹＰ２Ｃ９、２Ｃ１９、２Ｄ６及び２Ｅ１のようなＣＹＰ１Ａ２以外のＣＹＰの併用する阻害剤との薬剤／薬剤相互作用の可能性を予測するためにもシミュレーションを実行した。これら他のＣＹＰがピルフェニドンの生体内代謝の小さな分画に寄与するという事実を考えて、薬剤がＣＹＰ２Ｃ９、２Ｃ１９、２Ｄ６及び２Ｅ１の１以上を完全に遮断する理論的な能力を有する仮説的シナリオをシミュレートした。表５に示すように、これらＣＹＰ４つすべての完全な阻害のみを予測してピルフェニドンのＡＵＣの８％増加を生じた。これら相補的な経路のたった１つの阻害はピルフェニドンのＡＵＣの増加を生じるとは期待されない。これらのシミュレーションはＣＹＰ１Ａ２が完全に機能的であることを想定することに留意のこと。
【０１５９】
【表５】
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ＩＶＩＶＥシミュレーションの結果の意味
【０１６０】
シプロフロキサシンは、ピルフェニドン代謝のたった１つではあるが主要な経路（ＣＹＰ１Ａ２）を遮断する。ＩＶＩＶＥシミュレーションに加えてピルフェニドンについての関連する試験管内及び生体内のデータすべての包括的な再検討は、ＣＹＰ１Ａ２がピルフェニドンの生体内代謝の７０〜８０％に関与することを示唆している（表６で示されるように）。ＣＹＰ１Ａ２によって代謝される有意に低度の又は高度の分画が想定されるＩＶＩＶＥシミュレーションはフェーズ１の臨床試験で観察されたＡＵＣ比に一致するΔＡＵＣの予測を生じた（実施例１を参照）。
【０１６１】
【表６】
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【０１６２】
本開示は種々の実施形態という点で記載されている一方で、変化及び改善が当業者に対して生じるであろうことが理解される。
【図１】
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【国際調査報告】
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