(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）で表される化合物及びその製薬上許容される塩に関し、それらは、糖尿病、高脂血症、肥満、炎症関連疾患並びに関連する疾患及び症状を治療又は予防するのに有用であると開示されている。該化合物は、Ｇタンパク質共役受容体ＧＰＲ１２０のアゴニストとして有用である。医薬組成物及び治療方法も、包含されている。    【化１】2015534948.tif 000103
2015534948.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2015534948.tif 000090
〔式中、
環Ａは、フェニル、ピリジニル又はピリミジニルであり；
環Ｂは、（Ｃ５−６）シクロアルキル、シクロヘキセニル、又は、１個のＯ環原子を含む５員若しくは６員のヘテロシクロアルキルであり、ここで、環Ｂは、隣接しているピペリジニル環とスピロ環系を形成し；
各Ｒ１は、
（１）  ハロ、
（２）  （Ｃ１−６）アルキル、
（３）  ハロ（Ｃ１−６）アルキル、
（４）  （Ｃ１−６）アルコキシ、
（５）  ハロ（Ｃ１−３）アルコキシ、
（６）  ヒドロキシ（Ｃ１−３）アルキル、
（７）  （Ｃ１−２）アルコキシ−（Ｃ１−６）アルコキシ、
（８）  （Ｃ１−６）アルキル−Ｓ（Ｏ）ｑ−、
（９）  ハロ（Ｃ１−６）アルキル−Ｓ（Ｏ）ｑ−、
（１０）  （Ｃ３−７）シクロアルキル−Ｓ（Ｏ）ｑ−、
（１１）  ニトロ、
（１２）  （Ｃ３−７）シクロアルキル、
（１３）  （Ｃ３−７）シクロアルキル−Ｏ−、
（１４）  シアノ、
（１５）  ヒドロキシ、
（１６）  （Ｃ１−６）アルキルＣ（Ｏ）−、
（１７）  アミノ、
（１８）  （Ｃ１−６）アルキルＮ（Ｈ）−、
（１９）  （（Ｃ１−６）アルキル）２Ｎ−、
（２０）  フェニル、
（２１）  フェノキシ、
（２２）  １〜３個のＯ環原子、Ｎ環原子及びＳ環原子を含む４〜７員のヘテロシクロアルキル環、又は、
（２３）  １〜３個のＯ環原子、Ｎ環原子及びＳ環原子を含む５員若しくは６員のヘテロアリール環、
（２４）  １〜３個のＯ環原子、Ｎ環原子及びＳ環原子を含む５員若しくは６員のヘテロアリールオキシ環、
であり、
ここで、該フェニル、フェノキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルキル基は、１〜３の（Ｃ１−６）アルキル、ハロ（Ｃ１−６）アルキル若しくはハロで置換されていてもよく、又は、２つのＲ１基は、それらが結合している炭素と一緒になって、１〜３個のＯ環原子、Ｎ環原子及びＳ環原子を含む５−６員の単環式ヘテロ環式環を形成し、ここで、該ヘテロ環式環は、１〜３の（Ｃ１−６）アルキル基、ハロ（Ｃ１−６）アルキル基又はハロ基で置換されていてもよく；
各Ｒ２及びＲ３は、独立して、
（１）  （Ｃ１−６）アルキル、
（２）  ハロ（Ｃ１−６）アルキル、
（３）  （Ｃ１−６）アルコキシ、
（４）  ハロ（Ｃ１−６）アルコキシ、
（５）  ヒドロキシル、又は、
（６）  ハロ、
であり；
Ｒ４及びＲ５は、独立して、
（１）  水素、
（２）  （Ｃ１−６）アルキル、
（３）  ハロ（Ｃ１−６）アルキル、又は、
（４）  ハロ、
であり；
Ｒ６は、
（１）  ＣＯＯＨ、
（２）  テトラゾリル，
（３）  −（Ｃ１−３）アルキルＣＯＯＨ、
（４）  （Ｃ１−４）アルキルＮＨ２、又は、
（５）  （Ｃ１−４）アルキルＯＨ、
であり；
ｑは、０、１又は２であり；
ｋは、０、１、２又は３であり；
ｍは、０、１、２又は３であり；そして、
ｎは、０、１、２、３又は４である〕
で表される化合物又はその製薬上許容される塩。
【請求項２】
環Ａがフェニルである、請求項１に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
【請求項３】
環Ｂが（Ｃ５−６）シクロアルキルであり、ここで、シクロアルキルは隣接しているピペリジニル環とスピロ環系を形成している、請求項１又は２に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
【請求項４】
環Ｂがシクロヘキセニルであり、ここで、シクロヘキセニルは隣接しているピペリジニル環とスピロ環系を形成している、請求項１又は２に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
【請求項５】
環Ｂが１個のＯ環原子を含む５員若しくは６員のヘテロシクロアルキルであり、ここで、ヘテロシクロアルキルは隣接しているピペリジニル環とスピロ環系を形成している、請求項１に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
【請求項６】
環Ａがピリジニル又はピリミジニルである、請求項１に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
【請求項７】
環Ｂが（Ｃ５−６）シクロアルキルであり、ここで、シクロアルキルは隣接しているピペリジニル環とスピロ環系を形成している、請求項６に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
【請求項８】
環Ｂがシクロヘキセニルであり、ここで、シクロヘキセニルは隣接しているピペリジニル環とスピロ環系を形成している、請求項６に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
【請求項９】
環Ｂが１個のＯ環原子を含む５員若しくは６員のヘテロシクロアルキルであり、ここで、ヘテロシクロアルキルは隣接しているピペリジニル環とスピロ環系を形成している、請求項６に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
【請求項１０】
各Ｒ１が、クロロ、フルオロ、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、シアノ、メトキシ、メチル−Ｓ−、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル−Ｓ−、メチル−Ｏ−エトキシ−、ヒドロキシメチル、イソプロポキシ、シクロブトキシ、シクロプロポキシ、シクロペンチルオキシ、エチルＣ（Ｏ）−、ジメチルアミン、ヒドロキシ、ニトロ、３−メチル−ピリジニル−Ｏ−、６−メチル−ピリジニル−Ｏ−、５−メチル−ピリジニル−Ｏ−若しくはフェニルであるか、又は、２つのＲ１基が、それらが結合している炭素と一緒になって、
【化２】
2015534948.tif 000091
を形成している、請求項１〜９に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ４が水素である、請求項１〜８に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
【請求項１２】
式：
【化３】
2015534948.tif 000092
〔式中、
各Ｒ１は、
（１）  ハロ、
（２）  （Ｃ１−６）アルキル、
（３）  ハロ（Ｃ１−６）アルキル、
（４）  ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキル、
（５）  （Ｃ１−６）アルコキシ、
（６）  ハロ（Ｃ１−６）アルコキシ、
（７）  （Ｃ１−２）アルコキシ−（Ｃ１−６）アルコキシ、
（８）  （Ｃ１−６）アルキル−Ｓ−、
（９）  ハロ（Ｃ１−６）アルキル−Ｓ−、
（１０）  ニトロ、
（１１）  （Ｃ３−７）シクロアルキル−Ｏ−、
（１２）  シアノ、
（１３）  ヒドロキシ、
（１４）  （Ｃ１−６）アルキルＣ（Ｏ）−、
（１５）  （（Ｃ１−６）アルキル）２Ｎ−、
（１６）  フェニル、
（１７）  １〜３個のＯ環原子、Ｎ環原子及びＳ環原子を含む５員若しくは６員のヘテロアリールオキシ環、
であり、
ここで、フェニル及びヘテロアリールオキシは、１又は２の（Ｃ１−６）アルキル、ハロ（Ｃ１−６）アルキル若しくはハロで置換されていてもよく、又は、
２つのＲ１基は、それらが結合している炭素と一緒になって、１〜３個のＯ環原子、Ｎ環原子及びＳ環原子を含む５−６員の単環式ヘテロ環式環を形成し、ここで、該ヘテロ環式環は、１〜３のアルキル基で置換されていてもよく；
Ｒ５は、水素又は（Ｃ１−６）アルキルであり；そして、
ｎは、０、１、２、３又は４である〕
で表される化合物又はその製薬上許容される塩。
【請求項１３】
以下の
【化４】
2015534948.tif 000093
2015534948.tif 000094
2015534948.tif 000095
2015534948.tif 000096
2015534948.tif 000097
2015534948.tif 000098
2015534948.tif 000099
2015534948.tif 000100
2015534948.tif 000101
2015534948.tif 000102
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
製薬上許容される担体と組み合わせて請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項１５】
医薬として使用するための、請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１６】
糖尿病、肥満、高脂血症又は炎症関連疾患の治療において使用するための、請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１７】
糖尿病、高脂血症、肥満及び炎症関連疾患からなる群から選択される症状の治療用の医薬の製造における、請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物又はその製薬上許容される塩の使用。
【請求項１８】
個体に請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物を含む医薬組成物を投与することを含む、糖尿病、高脂血症、肥満及び炎症関連疾患からなる群から選択される症状を治療する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬分野において有用な、置換スピロピペリジニル誘導体に関する。該化合物は、ＧＰＲ１２０受容体機能調節剤（モジュレーター）として作用し、糖尿病、肥満、高脂血症及び炎症関連疾患を治療及び／又は予防するための薬剤として有用である。
【背景技術】
【０００２】
Ｇタンパク質共役受容体であるＧＰＲ１２０は、不飽和長鎖脂肪酸（例えば、α−リノール酸）と結合することにより細胞内シグナル伝達を引き起こして、さまざまな生体反応を誘発する。ＧＰＲ１２０及びそのリガンドの作用については、胃腸細胞株内の血糖値を低減させるように機能するグルカゴン様ペプチド−１（「ＧＬＰ−１」）の分泌を促進するということが報告されている。「Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，  ２００５，  １１（１），９０−９４」を参照されたい。ペプチドホルモンであるＧＬＰ−１は、血糖値に応じてインスリンの分泌を誘発することが分かっている。ＧＬＰ−１は、２型糖尿病においてβ細胞のアポトーシスを遅延させるのに有効であるということも示唆されている。
【０００３】
ＧＰＲ１２０は、脂肪細胞内で発現される。ＧＰＲ１２０は、脂肪分化誘導によって増大的に発現されるということが分かっている。さらに、ＧＰＲ１２０及びその推定上のリガンドのうちの１種類の作用は、脂肪分化細胞内の脂肪分解を抑制するということが報告されている。高い血中脂質濃度は、インスリン抵抗性の原因のうちの１つであることが知られている。かくして、ＧＰＲ１２０アゴニストによる脂肪分解の抑制は、血中の遊離脂肪酸の量を低減させて血中脂質濃度を正常化する（これは、結果としてインスリン抵抗性を改善させる）ことが期待される。
【０００４】
ＧＰＲ１２０は、脳下垂体内でも発現され、そして、ＧＰＲ１２０リガンドは、副腎皮質刺激ホルモンの分泌を抑制するということが報告されている。副腎皮質刺激ホルモンは、その下流の糖質コルチコイドの分泌を促進することで、肝臓における糖新生の促進、筋及び抹消組織におけるグルコース取り込みに対する阻害作用、脂肪組織における脂肪分解又は脂肪酸若しくはグリセロールの放出などの作用を誘発する。従って、ＧＰＲ１２０は、中枢においても、副腎皮質刺激ホルモンの分泌の抑制作用を介して、血糖降下作用や血中脂質低下作用を示すものと考えられる。
【０００５】
最近、ＧＰＲ１２０は、マウス及びヒトの両方で肥満においてある種の役割を果たしているということが示された。高脂肪食を与えられたＧＰＲ１２０ノックアウトマウスは、肥満、耐糖能障害及び脂肪肝を発症し、脂肪細胞分化及び脂質生成が低減され、肝臓脂質生成が増大された。この研究において、そのようなマウスにおけるインスリン抵抗性は、インスリンシグナル伝達の低減及び脂肪組織における炎症の増大が伴っていた。ヒトでは、脂肪組織におけるＧＰＲ１２０の発現は、痩せた対照と比較して肥満個体において有意に高かった。「Ｉｃｈｉｍｕｒａ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ，  ２０１２，  ４８３，  ３５０−５４」及び「Ｃｉｎｔｒａ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｌｏｓ  Ｏｎｅ，  ２０１２，  ７（１），１−１５」を参照されたい。
【０００６】
ＧＰＲ１２０は、さらにまた、炎症においてもある種の役割を果たしているということが示された。ω−３脂肪酸で処理された野生型マウスでは、マクロファージ−誘発組織炎症が抑制され、全身のインスリン感受性が増強された。しかしながら、この効果は、ＧＰＲ１２０ノックアウトマウスでは観察されなかった。「Ｏｈ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｅｌｌ，  ２０１０，  １４２，  ６８７」及び「Ｔａｌｕｋａｒ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  ２０１１，  ３２（９），  ５４３−５５０」を参照されたい。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，  ２００５，  １１（１），  ９０−９４
【非特許文献２】Ｉｃｈｉｍｕｒａ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ，  ２０１２，  ４８３，  ３５０−５４
【非特許文献３】Ｃｉｎｔｒａ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｌｏｓ  Ｏｎｅ，  ２０１２，  ７（１），  １−１５
【非特許文献４】Ｏｈ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｅｌｌ，  ２０１０，  １４２，  ６８７
【非特許文献５】Ｔａｌｕｋａｒ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  ２０１１，  ３２（９），  ５４３−５５０
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
上記記載に鑑みて、ＧＰＲ１２０アゴニスト活性を有している化合物は、糖尿病、肥満、高脂血症及び炎症関連疾患を治療及び／又は予防するための薬剤として有用であると考えられる。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2015534948.tif 000003
【００１０】
で表される化合物及びその製薬上許容される塩、並びに、式（Ｉ）で表される化合物を含む医薬組成物に関する。
【００１１】
本発明は、さらに、治療を必要とする患者に対して式（Ｉ）で表される化合物を投与することを含む、糖尿病、肥満、高脂血症、炎症関連疾患並びに関連する疾患及び症状を治療する方法にも関する。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明は、式（Ｉ）：
【化２】
2015534948.tif 000004
【００１３】
で表される化合物又はその製薬上許容される塩に関し、式中、
環Ａは、フェニル、ピリジニル又はピリミジニルであり；
環Ｂは、（Ｃ５−６）シクロアルキル、シクロヘキセニル、又は、１個のＯ環原子を含む５員若しくは６員のヘテロシクロアルキルであり、ここで、環Ｂは、隣接しているピペリジニル環とスピロ環系を形成し；
各Ｒ１は、
（１）  ハロ、
（２）  （Ｃ１−６）アルキル、
（３）  ハロ（Ｃ１−６）アルキル、
（４）  （Ｃ１−６）アルコキシ、
（５）  ハロ（Ｃ１−６）アルコキシ、
（６）  ヒドロキシ（Ｃ１−３）アルキル、
（７）  （Ｃ１−２）アルコキシ−（Ｃ１−６）アルコキシ、
（８）  （Ｃ１−６）アルキル−Ｓ（Ｏ）ｑ−、
（９）  ハロ（Ｃ１−６）アルキル−Ｓ（Ｏ）ｑ−、
（１０）  （Ｃ３−７）シクロアルキル−Ｓ（Ｏ）ｑ−、
（１１）  ニトロ、
（１２）  （Ｃ３−７）シクロアルキル、
（１３）  （Ｃ３−７）シクロアルキル−Ｏ−、
（１４）  シアノ、
（１５）  ヒドロキシ、
（１６）  （Ｃ１−６）アルキルＣ（Ｏ）−、
（１７）  アミノ、
（１８）  （Ｃ１−６）アルキルＮ（Ｈ）−、
（１９）  （（Ｃ１−６）アルキル）２Ｎ−、
（２０）  フェニル、
（２１）  フェノキシ、
（２２）  １〜３個のＯ環原子、Ｎ環原子若しくはＳ環原子を含む４〜７員のヘテロシクロアルキル環、又は、
（２３）  １〜３個のＯ環原子、Ｎ環原子若しくはＳ環原子を含む５員若しくは６員のヘテロアリール環、
（２４）  １〜３個のＯ環原子、Ｎ環原子若しくはＳ環原子を含む５員若しくは６員のヘテロアリールオキシ環、
であり、
ここで、該フェニル、フェノキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルキル基は、１〜３の（Ｃ１−６）アルキル、ハロ（Ｃ１−６）アルキル若しくはハロで置換されていてもよく、又は、２つのＲ１基は、それらが結合している炭素と一緒になって、１〜３個のＯ環原子、Ｎ環原子及びＳ環原子を含む５員若しくは６員の単環式ヘテロ環式環を形成し、ここで、該ヘテロ環式環は、１〜３の（Ｃ１−６）アルキル基、ハロ（Ｃ１−６）アルキル基又はハロ基で置換されていてもよく；
各Ｒ２及びＲ３は、独立して、
（１）  （Ｃ１−６）アルキル、
（２）  ハロ（Ｃ１−６）アルキル、
（３）  （Ｃ１−６）アルコキシ、
（４）  ハロ（Ｃ１−６）アルコキシ、
（５）  ヒドロキシル、又は、
（６）  ハロ、
であり；
Ｒ４及びＲ５は、独立して、
（１）  水素、
（２）  （Ｃ１−６）アルキル、
（３）  ハロ（Ｃ１−６）アルキル、又は、
（４）  ハロ、
であり；
Ｒ６は、
（１）  ＣＯＯＨ、
（２）  テトラゾリル，
（３）  −（Ｃ１−３）アルキルＣＯＯＨ、
（４）  （Ｃ１−４）アルキルＮＨ２、又は、
（５）  （Ｃ１−４）アルキルＯＨ、
であり；
ｑは、０、１又は２であり；
ｋは、０、１、２又は３であり；
ｍは、０、１、２又は３であり；そして、
ｎは、０、１、２、３又は４である。
【００１４】
一実施形態では、環Ａは、フェニルである。一実施形態では、環Ａは、ピリジニル又はピリミジニルである。一実施形態では、環Ａは、ピリジニルである。一実施形態では、環Ａは、ピリミジニルである。
【００１５】
一実施形態では、環Ｂは、（Ｃ５−６）シクロアルキルであり、ここで、環Ｂは、隣接しているピペリジニル環とスピロ環系を形成している。この実施形態の一クラスにおいて、ｋは０である。この実施形態の一クラスにおいて、環Ｂはシクロペンチル環であり、ここで、シクロペンチル環は、隣接しているピペリジニル環とスピロ環系を形成している。このクラスの一サブクラスにおいて、ｋは０である。この実施形態の一クラスにおいて、環Ｂはシクロヘキシル環であり、ここで、該シクロヘキシル環は、隣接しているピペリジニル環とスピロ環系を形成している。このクラスの一サブクラスにおいて、ｋは０である。
【００１６】
一実施形態では、環Ｂはシクロヘキセニル環であり、ここで、該シクロヘキセニル環は、隣接しているピペリジニル環とスピロ環系を形成している。この実施形態の一クラスにおいて、ｋは０である。
【００１７】
一実施形態では、環Ｂは、１個のＯ環原子を含む５員若しくは６員のヘテロシクロアルキルである。この実施形態の一クラスにおいて、ｋは０である。この実施形態の一クラスにおいて、環Ｂはテトラヒドロピラニル環であり、ここで、該テトラヒドロピラニル環は、隣接しているピペリジニル環とスピロ環系を形成している。このクラスの一サブクラスにおいて、ｋは０である。この実施形態の一クラスにおいて、環Ｂはテトラヒドロフラニル環であり、ここで、該テトラヒドロフラニル環は、隣接しているピペリジニル環とスピロ環系を形成している。このクラスの一サブクラスにおいて、ｋは０である。
【００１８】
一実施形態では、
【化３】
2015534948.tif 000005
【００１９】
は、
【化４】
2015534948.tif 000006
【００２０】
である。この実施形態の一クラスにおいて、ｋ及びｍは、０である。この実施形態の一クラスにおいて、
【化５】
2015534948.tif 000007
【００２１】
は、
【化６】
2015534948.tif 000008
【００２２】
である。このクラスの一サブクラスにおいて、ｋ及びｍは、０である。この実施形態の一クラスにおいて、
【化７】
2015534948.tif 000009
【００２３】
は、
【化８】
2015534948.tif 000010
【００２４】
である。このクラスの一サブクラスにおいて、ｋ及びｍは、０である。この実施形態の一クラスにおいて、
【化９】
2015534948.tif 000011
【００２５】
は、
【化１０】
2015534948.tif 000012
【００２６】
である。このクラスの一サブクラスにおいて、ｋ及びｍは、０である。この実施形態の一クラスにおいて、
【化１１】
2015534948.tif 000013
【００２７】
は、
【化１２】
2015534948.tif 000014
【００２８】
である。このクラスの一サブクラスにおいて、ｋ及びｎは、０である。この実施形態の一クラスにおいて、
【化１３】
2015534948.tif 000015
【００２９】
は、
【化１４】
2015534948.tif 000016
【００３０】
である。このクラスの一サブクラスにおいて、ｋ及びｍは、０である。
【００３１】
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）〔式中、
【化１５】
2015534948.tif 000017
【００３２】
は、
【化１６】
2015534948.tif 000018
【００３３】
である〕で表される化合物又はその製薬上許容される塩に関する。一実施形態では、
【化１７】
2015534948.tif 000019
【００３４】
は、
【化１８】
2015534948.tif 000020
【００３５】
である。一実施形態では、
【化１９】
2015534948.tif 000021
【００３６】
は、
【化２０】
2015534948.tif 000022
【００３７】
である。一実施形態では、
【化２１】
2015534948.tif 000023
【００３８】
は、
【化２２】
2015534948.tif 000024
【００３９】
である。一実施形態では、
【化２３】
2015534948.tif 000025
【００４０】
は、
【化２４】
2015534948.tif 000026
【００４１】
である。一実施形態では、
【化２５】
2015534948.tif 000027
【００４２】
は、
【化２６】
2015534948.tif 000028
【００４３】
である。一実施形態では、
【化２７】
2015534948.tif 000029
【００４４】
は、
【化２８】
2015534948.tif 000030
【００４５】
である。
【００４６】
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）〔式中、
【化２９】
2015534948.tif 000031
【００４７】
は、
【化３０】
2015534948.tif 000032
【００４８】
2015534948.tif 000033
【００４９】
2015534948.tif 000034
【００５０】
である〕で表される化合物又はその製薬上許容される塩に関する。
【００５１】
一実施形態では、各Ｒ１は、ハロ、（Ｃ１−６）アルキル、ハロ（Ｃ１−６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−６）アルコキシ、（Ｃ１−２）アルコキシ−（Ｃ１−６）アルコキシ、（Ｃ１−６）アルキル−Ｓ−、ハロ（Ｃ１−６）アルキル−Ｓ−、ニトロ、（Ｃ３−７）シクロアルキル−Ｏ−、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１−６）アルキルＣ（Ｏ）−、（（Ｃ１−６）アルキル）２Ｎ−、フェニル、１〜３個のＯ環原子、Ｎ環原子及びＳ環原子を含む５員若しくは６員のヘテロアリールオキシ環であり、ここで、該フェニル及びヘテロアリールオキシ基は、１〜３の（Ｃ１−６）アルキル、ハロ（Ｃ１−６）アルキル又はハロ基で置換されていてもよく；又は、２つのＲ１基は、それらが結合している炭素と一緒になって、１〜３個のＯ環原子、Ｎ環原子及びＳ環原子を含む５員若しくは６員の単環式ヘテロ環式環を形成し、ここで、該ヘテロ環式環は、１〜３の（Ｃ１−６）アルキル基、ハロ（Ｃ１−６）アルキル基、ハロで置換されていてもよい。この実施形態の一クラスにおいて、２つのＲ１基は、それらが結合している炭素と一緒になって、
【化３１】
2015534948.tif 000035
【００５２】
を形成する。
【００５３】
一実施形態では、各Ｒ１は、クロロ、フルオロ、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、シアノ、メトキシ、メチル−Ｓ−、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル−Ｓ−、メチル−Ｏ−エトキシ−、ヒドロキシメチル、イソプロポキシ、シクロブトキシ、シクロプロポキシ、シクロペンチルオキシ、エチルＣ（Ｏ）−、ジメチルアミン、ヒドロキシ、ニトロ、３−メチル−ピリジニル−Ｏ−、６−メチル−ピリジニル−Ｏ−、５−メチル−ピリジニル−Ｏ−若しくはフェニルであるか；又は、２つのＲ１基は、それらが結合している炭素と一緒になって、
【化３２】
2015534948.tif 000036
【００５４】
を形成する。この実施形態の一クラスにおいて、環Ａは、フェニルである。この実施形態の一クラスにおいて、環Ａは、ピリジニルである。この実施形態の一クラスにおいて、環Ａは、ピリミジニルである。
【００５５】
一実施形態では、各Ｒ２及びＲ３は、独立して、メチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フルオロ又はヒドロキシルである。
【００５６】
一実施形態では、Ｒ６はＣＯＯＨである。この実施形態の一クラスにおいて、Ｒ４は水素であり、そして、Ｒ５は水素である。この実施形態の一クラスにおいて、Ｒ４は水素であり、そして、Ｒ５はメチルである。一実施形態では、Ｒ６はテトラゾリルである。この実施形態の一クラスにおいて、Ｒ４は水素であり、そして、Ｒ５は水素である。この実施形態の一クラスにおいて、Ｒ４は水素であり、そして、Ｒ５はメチルである。一実施形態では、Ｒ６は−（Ｃ１−２）アルキルＣＯＯＨである。この実施形態の一クラスにおいて、Ｒ４は水素であり、そして、Ｒ５は水素である。この実施形態の一クラスにおいて、Ｒ４は水素であり、そして、Ｒ５はメチルである。一実施形態では、Ｒ６はＣＨ２ＯＨである。この実施形態の一クラスにおいて、Ｒ４は水素であり、そして、Ｒ５は水素である。この実施形態の一クラスにおいて、Ｒ４は水素であり、そして、Ｒ５はメチルである。一実施形態では、Ｒ６はＣＨ２ＮＨ２である。この実施形態の一クラスにおいて、Ｒ４は水素であり、そして、Ｒ５は水素である。この実施形態の一クラスにおいて、Ｒ４は水素であり、そして、Ｒ５はメチルである。
【００５７】
一実施形態では、Ｒ４は水素である。この実施形態の一クラスにおいて、Ｒ５は、水素、メチル、フルオロ又はトリフルオロメチルである。
【００５８】
一実施形態では、ｑは０である。一実施形態では、ｑは１である。一実施形態では、ｑは２である。
【００５９】
一実施形態では、ｋは０である。一実施形態では、ｋは１である。一実施形態では、ｋは２である。別の実施形態では、ｋは３である。
【００６０】
一実施形態では、ｍは０である。一実施形態では、ｍは１である。一実施形態では、ｍは２である。別の実施形態では、ｍは３である。
【００６１】
一実施形態では、ｎは、１、２又は３である。一実施形態では、ｎは０である。一実施形態では、ｎは１である。一実施形態では、ｎは２である。一実施形態では、ｎは３である。別の実施形態では、ｎは４である。
【００６２】
一実施形態では、環Ａはフェニルであり、そして、環Ｂは（Ｃ５−６）シクロアルキルであり、ここで、環Ｂは、隣接しているピペリジニル環とスピロ環系を形成している。この実施形態の一クラスにおいて、Ｒ６はＣＯＯＨである。一実施形態では、環Ａはフェニルであり、そして、環Ｂはシクロペンチル環であり、ここで、シクロペンチル環は、隣接しているピペリジニル環とスピロ環系を形成している。この実施形態の一クラスにおいて、Ｒ６はＣＯＯＨである。一実施形態では、環Ａはフェニルであり、そして、環Ｂはシクロヘキシル環であり、ここで、該シクロヘキシル環は、隣接しているピペリジニル環とスピロ環系を形成している。この実施形態の一クラスにおいて、Ｒ６はＣＯＯＨである。一実施形態では、環Ａはフェニルであり、そして、環Ｂはシクロヘキセニル環であり、ここで、該シクロヘキセニル環は、隣接しているピペリジニル環とスピロ環系を形成している。この実施形態の一クラスにおいて、Ｒ６はＣＯＯＨである。一実施形態では、環Ａはフェニルであり、そして、環Ｂはテトラヒドロピラニル環であり、ここで、該テトラヒドロピラニル環は、隣接しているピペリジニル環とスピロ環系を形成している。この実施形態の一クラスにおいて、Ｒ６はＣＯＯＨである。一実施形態では、環Ａはフェニルであり、そして、環Ｂはテトラヒドロフラニル環であり、ここで、該テトラヒドロフラニル環は、隣接しているピペリジニル環とスピロ環系を形成している。この実施形態の一クラスにおいて、Ｒ６はＣＯＯＨである。
【００６３】
一実施形態では、環Ａはピリジニルであり、そして、環Ｂは（Ｃ５−６）シクロアルキルであり、ここで、環Ｂは、隣接しているピペリジニル環とスピロ環系を形成している。この実施形態の一クラスにおいて、Ｒ６はＣＯＯＨである。一実施形態では、環Ａはピリジニルであり、そして、環Ｂはシクロペンチル環であり、ここで、シクロペンチル環は、隣接しているピペリジニル環とスピロ環系を形成している。この実施形態の一クラスにおいて、Ｒ６はＣＯＯＨである。一実施形態では、環Ａはピリジニルであり、そして、環Ｂはシクロヘキシル環であり、ここで、該シクロヘキシル環は、隣接しているピペリジニル環とスピロ環系を形成している。この実施形態の一クラスにおいて、Ｒ６はＣＯＯＨである。一実施形態では、環Ａはピリジニルであり、そして、環Ｂはシクロヘキセニル環であり、ここで、該シクロヘキセニル環は、隣接しているピペリジニル環とスピロ環系を形成している。この実施形態の一クラスにおいて、Ｒ６はＣＯＯＨである。一実施形態では、環Ａはピリジニルであり、そして、環Ｂはテトラヒドロピラニル環であり、ここで、該テトラヒドロピラニル環は、隣接しているピペリジニル環とスピロ環系を形成している。この実施形態の一クラスにおいて、Ｒ６はＣＯＯＨである。一実施形態では、環Ａはピリジニルであり、そして、環Ｂはテトラヒドロフラニル環であり、ここで、該テトラヒドロフラニル環は、隣接しているピペリジニル環とスピロ環系を形成している。この実施形態の一クラスにおいて、Ｒ６はＣＯＯＨである。
【００６４】
一実施形態では、環Ａはピリミジニルであり、そして、環Ｂは（Ｃ５−６）シクロアルキルであり、ここで、環Ｂは、隣接しているピペリジニル環とスピロ環系を形成している。この実施形態の一クラスにおいて、Ｒ６はＣＯＯＨである。一実施形態では、環Ａはピリミジニルであり、そして、環Ｂはシクロペンチル環であり、ここで、シクロペンチル環は、隣接しているピペリジニル環とスピロ環系を形成している。この実施形態の一クラスにおいて、Ｒ６はＣＯＯＨである。一実施形態では、環Ａはピリミジニルであり、そして、環Ｂはシクロヘキシル環であり、ここで、該シクロヘキシル環は、隣接しているピペリジニル環とスピロ環系を形成している。この実施形態の一クラスにおいて、Ｒ６はＣＯＯＨである。一実施形態では、環Ａはピリミジニルであり、そして、環Ｂはシクロヘキセニル環であり、ここで、該シクロヘキセニル環は、隣接しているピペリジニル環とスピロ環系を形成している。この実施形態の一クラスにおいて、Ｒ６はＣＯＯＨである。一実施形態では、環Ａはピリミジニルであり、そして、環Ｂはテトラヒドロピラニル環であり、ここで、該テトラヒドロピラニル環は、隣接しているピペリジニル環とスピロ環系を形成している。この実施形態の一クラスにおいて、Ｒ６はＣＯＯＨである。一実施形態では、環Ａはピリミジニルであり、そして、環Ｂはテトラヒドロフラニル環であり、ここで、該テトラヒドロフラニル環は、隣接しているピペリジニル環とスピロ環系を形成している。この実施形態の一クラスにおいて、Ｒ６はＣＯＯＨである。
【００６５】
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ−Ａ）：
【化３３】
2015534948.tif 000037
【００６６】
〔式中、Ｒ１、Ｒ５又はｎは、先に定義されているとおりである〕
で表される化合物又はその製薬上許容される塩に関する。
【００６７】
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ−Ｂ）：
【化３４】
2015534948.tif 000038
【００６８】
〔式中、Ｒ１、Ｒ５又はｎは、先に定義されているとおりである〕
で表される化合物又はその製薬上許容される塩に関する。
【００６９】
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ−Ｃ）：
【化３５】
2015534948.tif 000039
【００７０】
〔式中、Ｒ１、Ｒ５又はｎは、先に定義されているとおりである〕
で表される化合物又はその製薬上許容される塩に関する。
【００７１】
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ−Ｄ）：
【化３６】
2015534948.tif 000040
【００７２】
〔式中、Ｒ１、Ｒ５又はｎは、先に定義されているとおりである〕
で表される化合物又はその製薬上許容される塩に関する。
【００７３】
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ−Ｅ）：
【化３７】
2015534948.tif 000041
【００７４】
〔式中、Ｒ１、Ｒ５又はｎは、先に定義されているとおりである〕
で表される化合物又はその製薬上許容される塩に関する。
【００７５】
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ−Ｆ）：
【化３８】
2015534948.tif 000042
【００７６】
〔式中、Ｒ１、Ｒ５又はｎは、先に定義されているとおりである〕
で表される化合物又はその製薬上許容される塩に関する。
【００７７】
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ−Ｇ）：
【化３９】
2015534948.tif 000043
【００７８】
〔式中、Ｒ１、Ｒ５又はｎは、先に定義されているとおりである〕
で表される化合物又はその製薬上許容される塩に関する。
【００７９】
本発明は、さらにまた、活性成分として式（Ｉ）で表される化合物又はその製薬上許容される塩を含む、ＧＰＲ１２０機能調節剤にも関する。特に、本発明は、活性成分として式（Ｉ）で表される化合物又はその製薬上許容される塩を含む、ＧＰＲ１２０アゴニストに関する。
【００８０】
本発明は、さらにまた、活性成分として式（Ｉ）で表される化合物又はその製薬上許容される塩を含む、糖尿病、肥満、高脂血症又は炎症関連疾患を治療及び／又は予防するための薬剤にも関する。
【００８１】
さらに、本発明は、式（Ｉ）で表される化合物及び製薬上許容される担体を含む医薬組成物にも関する。
【００８２】
本発明は、さらにまた、医薬として使用するための式（Ｉ）で表される化合物にも関する。
【００８３】
本発明は、糖尿病、高脂血症、肥満及び炎症関連疾患からなる群から選択される症状の治療用の医薬の製造における、式（Ｉ）で表される化合物又はその製薬上許容される塩の使用に関する。
【００８４】
本発明は、個体に式（Ｉ）で表される化合物を含む医薬組成物を投与することを含む、糖尿病、高脂血症、肥満及び炎症関連疾患からなる群から選択される症状の治療に関する。
【００８５】
本発明の実施形態による化合物又はその製薬上許容される塩は、強力なＧＰＲ１２０機能調節作用（特にアゴニスト作用）を有しており、糖尿病、肥満、高脂血症又は炎症関連疾患を治療及び／又は予防するのに有用である。
【００８６】
特に別途示されていない限り、以下で定義されている用語を使用して、本発明について詳細に記載する。
【００８７】
「アルキル」及び接頭辞「ａｌｋ」を有する他の基（例えばアルコキシ）などは、指定されている数の炭素原子を含有する直鎖若しくは分枝鎖であってよい炭素鎖又はそれらの組み合わせを意味する。数が特定されていない場合、１〜６個の炭素原子が直鎖アルキル基を意図し、そして、３〜７個の炭素原子が分枝鎖アルキル基を意図する。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルなどを含む。
【００８８】
「アルコキシ」は、酸素と連結しているアルキル基を意味する。
【００８９】
「ハロゲン」（ハロ）には、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を含む。
【００９０】
「シクロアルキル」は、指定された数の炭素原子を有する飽和環状炭化水素ラジカルを意味し、原子の数が指定されていない場合、３〜７個の炭素原子が意図され、縮合された１〜３個の炭素環式環を形成する。「シクロアルキル」には、結合点が非芳香族部にあるアリール基と縮合した単環式環も包含される。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、テトラヒドロナフチル、デカヒドロナフチル、インダニルなどを含む。
【００９１】
「シクロアルコキシ」と「シクロアルキル−Ｏ」は、交換可能に使用され、そして、酸素に連結している上記で定義したシクロアルキルを意味する。
【００９２】
「ハロアルキル」には、ハロで一置換及び多置換アルキル基が包含され、最大でペルハロまで置換されたアルキルが包含される。例えば、トリフルオロメチルが包含される。
【００９３】
「ハロアルコキシ」及び「ハロアルキル−Ｏ」は、交換可能に使用され、そして、酸素原子を介して連結しているハロ置換アルキル基を意味する。ハロアルコキシには、ハロで一置換及び多置換されたアルコキシ基が包含され、最大でペルハロまで置換されたアルコキシが包含される。例えば、トリフルオロメトキシが包含される。
【００９４】
「ヘテロシクリル」、「ヘテロ環」又は「ヘテロ環式」は、環中の１個以上の原子（ヘテロ原子）が炭素以外の元素である非芳香族環式環構造を意味する。ヘテロ原子は、典型的には、Ｏ原子、Ｓ原子又はＮ原子である。ヘテロシクリル基の例としては、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、アゼチジン、オキシラン又はアジリジンなどを含む。
【００９５】
「ヘテロアリール」は、環中の１個以上の原子（ヘテロ原子）が炭素以外の元素である芳香族又は部分的に芳香族の環式環構造を意味する。ヘテロ原子は、典型的には、Ｏ原子、Ｓ原子又はＮ原子である。ヘテロ芳香族基の例としては、ピリジン、ピリミジニル、ピロール、ピリダジン、イソオキサゾール、インドール又はイミダゾールなどを含む。
【００９６】
「アルキル−Ｓ（Ｏ）ｑ」は、硫黄原子に連結したアルキル基を意味する。該硫黄原子には、可変数ｑの定義に応じて、０〜２個の酸素原子が結合している。ｑが０である場合、該基は、チオ−アルコキシ（アルキル−Ｓ−）である。ｑが１である場合、該基は、アルキル−スルホキシド（アルキル−Ｓ（Ｏ）−）である。ｑが２である場合、該基は、アルキルスルホン（アルキル−Ｓ（Ｏ）２−）である。
【００９７】
「ハロアルキル−Ｓ（Ｏ）ｑ」は、アルキル基上の１個以上の水素原子がハロゲン基で置き換えられている、上記で定義した「アルキル−Ｓ（Ｏ）ｑ」を意味する。
【００９８】
［シクロアルキル−Ｓ（Ｏ）ｑ」は、硫黄原子に連結したシクロアルキル基を意味する。該硫黄原子には、可変数ｑの定義に応じて、０〜２個の酸素原子が結合している。ｑが０である場合、該基は、チオ−アルコキシ（シクロアルキル−Ｓ−）である。ｑが１である場合、該基は、シクロアルキル−スルホキシド（シクロアルキル−Ｓ（Ｏ）−）である。ｑが２である場合、該基は、シクロアルキル−スルホン（シクロアルキル−Ｓ（Ｏ）２−）である。
【００９９】
「アルキルＣ（Ｏ）」は、カルボニル基に連結したアルキル基を意味する。
【０１００】
「アルコキシ−アルコキシ」は、別のアルコキシに連結したアルコキシを意味する。非限定的な例は、２−メトキシエトキシである。
【０１０１】
本明細書中に記載されている化合物において、原子は、それらの天然同位体存在度を示し得るか、又は、当該原子のうちの１個以上は、同じ原子番号を有するが原子質量若しくは質量数が自然界において主として見られる原子質量若しくは質量数とは異なっている特定の同位体に人為的に富化されていてもよい。本発明は、本明細書中に記載されている式で表される化合物の適切な全ての同位体変形態様を包含することが意図されている。例えば、水素（Ｈ）の異なる同位体形態には、プロチウム（１Ｈ）及び重水素（２Ｈ）を含む。プロチウムは、自然界において見られる主な水素同位体である。重水素を富化することにより、インビボ半減期の増大若しくは必要投薬量の低減などの治療上の特定の利点を生じさせることができ、又は、生物学的試料の特徴付けの基準として有用な化合物を提供することができる。本明細書中に記載されている式の範囲内における同位体富化された化合物は、過度の実験をすることなく、当業者によく知られている慣習的な技術によって又は本明細書中のスキーム及び実施例において記載されている調製方法と同様の調製方法によって、適切な同位体富化された試薬及び／又は中間体を使用して調製することができる。
【０１０２】
本明細書中に記載されている式で表される化合物の個々の互変異性体及びそれらの混合物は、本明細書中に記載されている式で表される化合物に包含される。互変異性体は、プロトンが化合物の１つの原子から化合物の別の原子へと急速にシフトする化合物として定義される。本明細書中に記載されている化合物の一部は、水素の結合点が異なっている互変異性体として存在し得る。そのような例は、ケト−エノール互変異性体として知られている、ケトン及びそのエノール形態であり得る。
【０１０３】
本明細書中に記載されている式で表される化合物は、例えば、適切な溶媒からの分別結晶化などによって、エナンチオマーのジアステレオマー対に分離させることができる。このようにして得られたエナンチオマーの対は、慣習的な方法によって、例えば、光学的に活性なアミン又は酸を分割剤として使用することによって又はキラルＨＰＬＣカラム上で、個々の立体異性体に分離させることができる。
【０１０４】
あるいは、本明細書中に記載されている式で表される化合物の任意のエナンチオマーは、光学的に純粋な出発物質又は立体配置が知られている試薬を使用する立体特異的合成によって得ることができる。
【０１０５】
一般に、本発明の化合物は、エナンチオマー的に純粋な製剤として投与するのが好ましい。ラセミ混合物は、多くの慣習的な方法のいずれかによって、個々のエナンチオマーに分離させることができる。そのようなものとしては、キラルクロマトグラフィー、キラル補助剤による誘導体化とそれに続くクロマトグラフィー又は結晶化による分離、及び、ジアステレオマー塩の分別結晶化などがある。
【０１０６】
本明細書中に記載されている化合物は、不斉中心を含むことができ、従って、エナンチオマーとして存在し得る。本発明による化合物が２つ以上の不斉中心を有している場合、それらは、さらに、ジアステレオマーとしても存在し得る。キラル炭素への結合が本発明の式において直線として描写されている場合、キラル炭素の（Ｒ）配置と（Ｓ）配置の両方、従って、両方のエナンチオマー及びそれらの混合物が、当該式の範囲内に包含されるということが理解される。本発明は、そのような可能な全ての立体異性体を、実質的に純粋な分割されたエナンチオマーとして、それらのラセミ混合物として、及び、ジアステレオマーの混合物として包含する。特に別途特定されている場合を除き、本発明の化合物を包含する当該式は、特定の位置における確定的な立体化学を用いないで示される。従って、本発明は、式（Ｉ）で表される化合物及びその製薬上許容される塩の全ての立体異性体を包含するものと理解され得る。
【０１０７】
エナンチオマーのジアステレオマー対は、例えば、適切な溶媒からの分別結晶化によって分離させることが可能であり、そして、このようにして得られたエナンチオマー対は、慣習的な方法によって、例えば、光学的に活性なアミン又は酸を分割剤として使用することによって又はキラルＨＰＬＣカラム上で、個々の立体異性体に分離させることができる。さらに、一般式（Ｉ）で表される化合物の任意のエナンチオマー又はジアステレオマーは、光学的に純粋な出発物質又は立体配置が知られている試薬を使用する立体特異的合成によって得ることができる。
【０１０８】
さらに、本発明の化合物の結晶質形態の一部は、多形として存在することができ、それ自体、本発明に包含されることが意図されている。加えて、本発明の化合物の一部は、水又は一般的な有機溶媒と溶媒和物を形成することもできる。本明細書中に記載されている構造式で表される化合物の溶媒和物（特に水和物）も、本発明に包含される。
【０１０９】
本発明の化合物は、ＧＰＲ１２０受容体の強力なアゴニストである。これらの化合物及びその製薬上許容される塩は、ＧＰＲ１２０として知られている受容体のモジュレーターであり、従って、ＧＰＲ１２０リガンド及びアゴニストによってモジュレートされる疾患の治療において有用である。これらの疾患の多くについて、以下に要約する。該化合物は、限定されるものではないが、以下を包含する疾患又は症状のうちの１種類以上の治療用の医薬の製造のために使用され得る：
（１）  非インスリン依存性糖尿病（２型糖尿病）；
（２）  高血糖；
（３）  メタボリックシンドローム／シンドロームＸ；
（４）  肥満；
（５）  虚血及び心筋梗塞；
（６）  神経学的障害（例えば、アルツハイマー病、統合失調症及び認知障害）；
（７）  高コレステロール血症；
（８）  高トリグリセリド血症（高レベルのトリグリセリド高含有リポタンパク質）；
（９）  混合型又は糖尿病性脂質異常症；
（１０）  低ＨＤＬコレステロール；
（１１）  高ＬＤＬコレステロール；
（１２）  高アポβリポタンパク血症（Ｈｙｐｅｒａｐｏｂｅｔａｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎｅｍｉａ）；
（１３）  アテローム性動脈硬化症；
（１４）  炎症関連疾患；
（１５）  １型糖尿病；及び、
（１６）  インスリン抵抗性。
【０１１０】
該化合物は、ＧＰＲ１２０受容体のアゴニストであるので、糖尿病患者において、及び、非糖尿病患者（ここで、該非糖尿病患者は、グルコース耐性異常を有している、及び／又は、前糖尿病症状にある）において、グルコース、脂質及びインスリン抵抗性を低下させるのに有用であり、及び、インスリン感受性を高めるのに有用である。該化合物は、血清グルコースレベルにおける変動（これは、多くの場合、糖尿病患者又は前糖尿病患者において生じる）をモジュレートすることによって、高インスリン血症（これは、多くの場合、上記患者において生じる）を緩解させるのに有用である。該化合物は、インスリン抵抗性を治療又は低減させるのに有用である。該化合物は、インスリン感受性を高めるのに有用である。該化合物は、妊娠性糖尿病を治療又は予防するのに有用である。
【０１１１】
さらに、該化合物は、高血糖を制御下に維持することによって、血管再狭窄及び糖尿病性網膜症を遅延又は予防するのに有用である。
【０１１２】
本発明の化合物は、β細胞の機能の改善又は回復において有用であり、従って、１型糖尿病の治療において有用であり得るか、又は、２型糖尿病を患っている患者のインスリン療法の必要性の遅延若しくは防止において有用であり得る。
【０１１３】
本発明の化合物は、炎症関連疾患、例えば、肥満、糖尿病、癌、及び、心血管疾患の治療において有用である。
【０１１４】
本明細書中に記載されている化合物、組成物及び薬剤は、さらに、メタボリックシンドローム又はシンドロームＸに関連する有害な続発症のリスクの低減にも有用であり、並びに、アテローム性動脈硬化症の発症のリスクの低減、アテローム性動脈硬化症の発症の遅延及び／又はアテローム性動脈硬化症の続発症のリスク低減においても有用である。アテローム性動脈硬化症の続発症としては、狭心症、跛行、心臓発作、脳卒中などを含む。
【０１１５】
該化合物は、肥満対象者における食欲及び体重を低減させるのに有用であり得る。従って、該化合物は、肥満に関連する共存症、例えば、高血圧、アテローム性動脈硬化症、糖尿病及び脂質異常症などのリスクの低減において有用であり得る。
【０１１６】
インビボで活性ＧＬＰ−１のレベルを上昇させることによって、該化合物は、神経学的障害、例えば、アルツハイマー病、多発性硬化症及び統合失調症などの治療において有用である。
【０１１７】
本発明の一態様は、混合型若しくは糖尿病性脂質異常症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、低ＨＤＬレベル、高ＬＤＬレベル、高脂血症及び／又は高トリグリセリド血症を治療及び制御する方法を提供し、ここで、該方法は、そのような治療を必要とする患者に、治療有効量の本明細書中に記載されている式で表される化合物又はその製薬上許容される塩を投与することを含む。該化合物は、単独で使用し得るか、又は、有利には、コレステロール生合成阻害剤と一緒に、特に、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤（例えば、シンバスタチン、アトルバスタチンなど）と一緒に投与し得る。該化合物は、有利には、別の脂質低下薬、例えば、コレステロール吸収阻害剤（例えば、スタノールエステル、ステロール配糖体又はアゼチジノン（例えばエゼチミブ））、ＡＣＡＴ阻害剤（例えばアバシミブ）、ＣＥＴＰ阻害剤（例えばアナセトラピブ）、ナイアシン、胆汁酸金属イオン封鎖剤、ミクロソームトリグリセリド輸送阻害剤及び胆汁酸再取り込み阻害剤などと組み合わせて使用することもできる。そのような組合せ処理は、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、高脂血症、高トリグリセリド血症、脂質異常症、高ＬＤＬ及び低ＨＤＬなどの症状を治療又は制御するのに有用である。
【０１１８】
本発明の別の態様は、肥満又はメタボリックシンドロームを治療及び制御する方法を提供し、ここで、該方法は、そのような治療を必要とする患者に、治療有効量の本明細書中に記載されている式で表される化合物又はその製薬上許容される塩を投与することを含む。該化合物は、単独で使用し得るか、又は、有利には、抗肥満薬、例えば、リパーゼ阻害剤（例えば、オルリスタット）又はモノアミン神経伝達物質吸収阻害剤（例えば、シブトラミン又はフェンテルミン）などと一緒に投与し得る。該化合物は、有利には、ＣＢ−１インバースアゴニスト又はアンタゴニスト（例えば、リモナバン又はタラナバン）と組み合わせて使用することもできる。
【０１１９】
本発明は、さらに、治療を必要とする哺乳類患者において、高血糖、糖尿病又はインスリン抵抗性を治療する方法にも関し、ここで、該方法は、その患者に、高血糖、糖尿病又はインスリン抵抗性を治療するのに有効な量の本明細書中に記載されている式で表される化合物又はその製薬上許容される塩を投与することを含む。
【０１２０】
本発明の興味深いさらに別の態様は、治療を必要とする哺乳類患者において、アテローム性動脈硬化症を治療する方法に関し、ここで、該方法は、その患者に、アテローム性動脈硬化症を治療するのに有効な量の本明細書中に記載されている式で表される化合物又はその製薬上許容される塩を投与することを含む。
【０１２１】
本発明の興味深いさらに別の態様は、必要とする哺乳類患者において、インスリン抵抗性が構成要素である上記症状及び疾患のうちの１つの発症を遅延させる方法に関し、ここで、該方法は、その患者に、該症状の発症を遅延させるのに有効な量の本明細書中に記載されている式で表される化合物又はその製薬上許容される塩を投与することを含む。
【０１２２】
本発明の興味深いさらに別の態様は、必要とする哺乳類患者において、インスリン抵抗性が構成要素である上記症状及び疾患のうちの１つの発症リスクを低減させる方法に関し、ここで、該方法は、その患者に、該症状の発症リスクを低減させるのに有効な量の本明細書中に記載されている式で表される化合物又はその製薬上許容される塩を投与することを含む。
【０１２３】
本発明の興味深いさらに別の態様は、（１）高血糖、（２）グルコース耐性異常、（３）インスリン抵抗性、（４）肥満、（５）脂質障害、（６）脂質異常症、（７）高脂血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬレベル、（１１）高ＬＤＬレベル、（１２）アテローム性動脈硬化症及びその続発症、（１３）血管再狭窄、（１４）膵炎、（１５）腹部肥満、（１６）神経変性疾患、（１７）網膜症、（１８）腎症、（１９）神経障害、（２０）シンドロームＸ、（２１）高血圧、並びに、インスリン抵抗性が構成要素である別の症状及び疾患、からなる群から選択される症状の治療又は前記群から選択される症状の発症リスクを低減させること又は前記群から選択される症状の発症を遅延させることを必要とする哺乳類患者において、該症状を治療する方法又は該症状の発症リスクを低減させる方法又は該症状の発症を遅延させる方法に関し、ここで、該方法は、その患者に、該症状を治療するのに有効な量の本明細書中に記載されている式で表される化合物又はその製薬上許容される塩及び以下のものからなる群から選択される化合物を投与することを含む：
（ａ）  ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤（例えば、シタグリプチン、アログリプチン、ＭＫ−３１０２、リナグリプチン、ビルダグリプチン）；
（ｂ）  （ｉ）ＰＰＡＲアゴニスト、及び（ｉｉ）ビグアニド、からなる群から選択されるインスリン増感剤；
（ｃ）  インスリン及びインスリンミメティクス（例えば、インスリンデグルデク、インスリングラルギン、インスリンリスプロ）；
（ｄ）  スルホニル尿素及び別のインスリン分泌促進剤；
（ｅ）  α−グルコシダーゼ阻害剤；
（ｆ）  グルカゴン受容体アンタゴニスト；
（ｇ）  ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１ミメティクス及びＧＬＰ−１受容体アゴニスト（例えば、デュラグルチド、エキセナチド、セマグルチド、アルビグルチド、リラグルチド、リキシセナチド、タスポグルチド）；
（ｈ）  ＧＩＰ，ＧＩＰミメティクス及びＧＩＰ受容体アゴニスト；
（ｉ）  ＰＡＣＡＰ、ＰＡＣＡＰミメティクス及びＰＡＣＡＰ受容体３アゴニスト；
（ｊ）  以下の群から選択されるコレステロール低下剤：（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、（ｉｉ）金属イオン封鎖剤、（ｉｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸及びその塩、（ｉｖ）ＰＰＡＲαアゴニスト、（ｖ）ＰＰＡＲα／γデュアルアゴニスト（例えばアレグリタザール）、（ｖｉ）コレステロール吸収阻害剤、（ｖｉｉ）アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤、及び、（ｖｉｉｉ）坑酸化剤；
（ｋ）  ＰＰＡＲδアゴニスト；
（ｌ）  ＳＧＬＴ阻害剤（例えば、エンパグリフロジン、ダパグリフロジン、カナグリフロジン、ＢＩ−１０７７３、トホグリフロジン、イプラグリフロジン、ＬＸ−４２１１、ＰＦ−４９７１７２９、レモグリフロジン（ｒｅｍｏｇｌｏｆｌｏｚｉｎ）、ＴＳ−０７１）；
（ｍ）  抗肥満化合物；
（ｎ）  回腸胆汁酸輸送体阻害剤；
（ｏ）  グルココルチコイドを除く抗炎症剤；
（ｐ）  タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤；及び、
（ｑ）  抗高血圧薬〔これは、アンジオテンシン系又はレニン系に作用する抗高血圧薬、例えば、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト又はレニン阻害剤（例えば、リシノプリル、ロサルタン）などを包含する〕；
ここで、上記化合物は、該症状を治療するのに有効な量で該患者に投与される。
【０１２４】
投薬することを目的として、哺乳動物（特に、ヒト）に有効量の本発明化合物を提供するために、任意の適切な投与経路を用いることができる。投与形態としては、錠剤、トローチ、分散液、懸濁液、溶液、カプセル、クリーム、軟膏、エーロゾルなどを含みうる。最も好ましくは、本明細書中に記載されている式で表される化合物又はその製薬上許容される塩を、経口的に投与する。使用する活性成分の有効な投薬量は、用いられる特定の化合物、投与方法、治療対象の症状及び治療対象の症状の重症度に応じて変わり得る。そのような投薬量は、当業者によって容易に確認され得る。
【０１２５】
糖尿病又は本明細書中に記載されている式で表される化合物が適応とする別の疾患を治療又は制御する場合、本発明の化合物を、動物の体重１キログラム当たり約０．１ミリグラム〜約１００ミリグラムの１日投与量で、好ましくは、単一の１日用量として又は分割された用量で１日当たり２〜６回投与するか、又は、持続放出形態で投与すれば、概して満足できる結果が得られる。ほとんどの大型哺乳動物の場合、総１日投薬量は、約１．０ミリグラム〜約１０００ミリグラムである。７０ｋｇの成人ヒトの場合、総１日用量は、一般に、約１ミリグラム〜約３５０ミリグラムである。特に強力な化合物の場合は、成人ヒトに対する投薬量は、０．１ｍｇという少ない量であり得る。投与計画は、最適な治療応答を提供するためにこの範囲内で調節し得るか、又は、この範囲外においても調節し得る。経口投与は、通常、錠剤又はカプセル剤を使用して実施する。錠剤及びカプセル剤における用量の例は、０．１ｍｇ、０．２５ｍｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇ、１．５ｍｇ、２ｍｇ、２．５ｍｇ、３ｍｇ、３．５ｍｇ、４ｍｇ、４．５ｍｇ、５ｍｇ、５．５ｍｇ、６ｍｇ、６．５ｍｇ、７ｍｇ、７．５ｍｇ、８ｍｇ、８．５ｍｇ、９ｍｇ、９．５ｍｇ、１０ｍｇ、１２ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３５０ｍｇ、５００ｍｇ、７００ｍｇ、７５０ｍｇ、８００ｍｇ及び１０００ｍｇである。別の経口形態も、同様の又は類似した投薬量を有し得る。
【０１２６】
本発明の興味深い別の態様は、製薬上許容される担体と組み合わせられた本明細書中に記載されている式で表される化合物又はその製薬上許容される塩で構成される医薬組成物である。本発明の医薬組成物は、本明細書中に記載されている式で表される化合物又はその製薬上許容される塩を活性成分として含み、及び、製薬上許容される担体と、場合により別の治療成分も含む。用語「製薬上許容される塩」は、無機塩基又は無機酸及び有機塩基又は有機酸を包含する、製薬上許容される無毒性の塩基又は酸から調製される塩を意味する。
【０１２７】
用語「製薬上許容される塩」に包含される塩基性化合物の塩は、一般に遊離塩基を適切な有機酸又は無機酸と反応させることによって調製される、本明細書中に記載されている化合物の無毒性塩を意味する。本明細書中に記載されている塩基性化合物の代表的な塩としては、限定するものではないが、以下のものを含む：酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル臭化物、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムコ酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩（エンボン酸塩）、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオジド及び吉草酸塩。さらに、本明細書中に記載されている化合物が酸性部分を有している場合、その適切な製薬上許容される塩としては、限定するものではないが、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの無機塩基から誘導される塩を含む。特に好ましいものは、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩及びナトリウム塩である。製薬上許容される無毒性の有機塩基から誘導される塩としては、第一級アミン、第二級アミン及び第三級アミンの塩、環状アミンの塩、並びに、塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの塩などを含む。
【０１２８】
プロドラッグを投与する場合、医薬組成物にはプロドラッグ又はその製薬上許容される塩も含ませることができる。
【０１２９】
組成物は、典型的には、経口、直腸内、局所、非経口（これは、皮下、筋肉内及び静脈内投与を包含する）、眼内（眼）、肺内（鼻孔吸入又は口腔吸入）又は鼻内投与に適しているが、任意の所与の場合における最も適切な経路は、治療対象の症状の種類及び重症度並びに選択された特定の活性成分に依存する。それらは、好都合には、単位投与形態で供することができ、そして、当分野においてよく知られている任意の方法によって調製することができる。
【０１３０】
実際の使用においては、慣習的な製薬配合技術に従って、本明細書中に記載されている式で表される化合物又はその製薬上許容される塩は、活性成分として、製薬用担体と緊密混合物中で組み合わせることができる。該担体は、投与〔例えば、経口投与又は非経口投与（これは、静脈内投与を包含する）〕に望ましい調製物の形態に応じて、さまざまな形態をとり得る。経口投与形態用の組成物の調製においては、経口用液体調製物（例えば、懸濁液、エリキシル及び溶液）の場合、例えば、水、グリコール、油、アルコール、香料、防腐剤、着色剤などの通常の製薬用媒体のいずれかを使用することが可能であり；又は、経口用固体調製物（例えば、散剤、硬及び軟カプセル及び錠剤）の場合、デンプン、糖、微結晶性セルロース、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などの担体を使用することが可能であり、ここで、経口用固体調製物が液体調製物よりも好ましい。
【０１３１】
錠剤及びカプセル剤は、それらの投与の容易性によって、最も有利な経口投与形態を代表する。従って、典型的には、固体の製薬用担体が用いられる。必用に応じて、標準的な水性又は非水性の技術によって錠剤をコーティングすることができる。そのような組成物及び調製物は、典型的には、少なくとも約０．１パーセントの活性化合物を含んでおり、当該組成物の残余は担体である。これらの組成物の中の活性化合物の割合（％）は、当然ながら変えることができ、そして、好都合には、該投与形態の重量の約２パーセント〜約６０パーセントである。そのような治療上有用な組成物の中の活性化合物の量は、有効な投薬量が送達されるような量である。
【０１３２】
あるいは、該活性化合物は、例えば、液滴又はスプレー剤の形態の形態で、鼻腔内に投与することができる。
【０１３３】
上記錠剤、カプセル剤などは、典型的には、結合剤も含有している。適切な結合剤の例としては：トラガカントゴム、アカシア、ゼラチン、及び、合成又は半合成のデンプン誘導体、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）；賦形剤、例えばリン酸二カルシウム；崩壊剤、例えば、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、アルギン酸；滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム；及び、場合により甘味剤、例えば、スクロース、ラクトース又はサッカリンを含む。用いられる投与形態がカプセル剤である場合、それは、上記で記載した成分に加えて、脂肪油などの液体担体も含有し得る。
【０１３４】
コーティングとして又は投与単位の物理的形態を改変するために、他のさまざまな物質を存在させることができる。例えば、錠剤は、セラック、糖又はそれらの両方でコーティングすることができる。シロップ剤及びエリキシル剤は、典型的には、活性成分に加えて、甘味剤としてスクロース、防腐剤としてメチルパラベン又はプロピルパラベン、染料、及び、香料（例えば、チェリー風味又はオレンジ風味）を含有する。
【０１３５】
本明細書中に記載されている式で表される化合物又はその製薬上許容される塩は、非経口的に投与することもできる。これらの活性化合物の溶液又は懸濁液は、界面活性剤、緩衝剤などと適切に混合された、水、生理食塩水又は別の生体適合性ビヒクルの中で調製することができる。分散液も、グリセロール、液体ポリエチレングリコール及びそれらの油中混合物の中で調製することができる。貯蔵及び使用に関する通常の条件下で、これらの調製物は、微生物の増殖を防止するための防腐剤も含有し得る。
【０１３６】
注射用途に適した医薬形態としては、無菌の水性の溶液及び分散液、並びに、無菌の注射可能な溶液及び分散液を即時調製するための無菌粉末などを含む。該調製物は、滅菌条件下で調製すべきであり、また、容易に注射可能である程度まで流動性であるべきである。該調製物は、製造及び貯蔵の条件下において充分に安定であるべきであり、また、細菌及び真菌などの微生物の増殖に対して保護されるべきである。該担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール及び液体ポリエチレングリコール）、それらの適切な混合物及び油などを含有している溶媒又は分散媒であることが可能である。
【０１３７】
組合せ療法
本発明の化合物は、さらにまた、別の治療薬と組合せて、上記で記載した疾患、障害及び症状を予防又は治療する方法においても有用である。
【０１３８】
本発明の化合物は、１種類以上の別の薬剤と組合せて、式（Ｉ）で表される化合物又は該別の薬剤が有用性を有し得る疾患又は症状の治療、予防、抑制又は改善において使用することができ、ここで、該薬剤の前記組合せは、いずれかの薬剤の単独と比較して、より安全であるか又はより効果的である。従って、そのような別の薬剤（単数又は複数）は、一般に使用される経路及び量で、式（Ｉ）で表される化合物と同時に又は順次に投与することができる。
【０１３９】
式（Ｉ）で表される化合物が１種類以上の別の薬剤と同時に使用される場合、そのような別の薬剤と式（Ｉ）で表される化合物を含む単位投与形態にある医薬組成物が好ましい。しかしながら、組合せ療法には、式（Ｉ）で表される化合物と１種類以上の別の薬剤が異なる重複スケジュールで投与される療法も包含される。１種類以上の別の活性成分と組み合わせて使用される場合、本発明の化合物及び該別の活性成分は、それぞれが単独で使用される場合と比較して、より低い用量で使用され得ることも意図されている。従って、本発明の医薬組成物は、式（Ｉ）で表される化合物に加えて１種類以上の別の活性成分も含む医薬組成物も包含する。
【０１４０】
本明細書中に記載されている式で表される化合物と組合せて別々に又は同じ医薬組成物の中に含ませて投与し得る別の活性成分の例としては、限定するものではないが、以下のものを含む：
（１）  ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ（ＤＰＰ−４）阻害剤（例えば、シタグリプチン、アログリプチン、オマリグリプチン、リナグリプチン、ビルダグリプチン）；
（２）  インスリン増感剤〔これは、以下のものを包含する：（ｉ）ＰＰＡＲγアゴニスト、例えば、グリタゾン類（例えば、ピオグリタゾン、ＡＭＧ１３１、ＭＢＸ２０４４、ミトグリタゾン、ロベグリタゾン、ＩＤＲ−１０５、ロシグリタゾン、及びバラグリタゾン）、及び、別のＰＰＡＲリガンド、例えば、（１）ＰＰＡＲα／γデュアルアゴニスト（例えば、ＺＹＨ２、ＺＹＨ１、ＧＦＴ５０５、チグリタザール、ムラグリタザール、アレグリタザール、ソデルグリタザール、及びナベグリタザール）；（２）ＰＰＡＲαアゴニスト、例えば、フェノフィブリン酸誘導体（例えば、ゲムフィブロジル、クロフィブラート、シプロフィブラート、フェノフィブラート、ベザフィブラート）、（３）選択的ＰＰＡＲγモジュレーター（ＳＰＰＡＲγＭ’ｓ）（例えば、以下のものに開示されているもの：ＷＯ  ０２／０６０３８８、ＷＯ  ０２／０８１８８、ＷＯ  ２００４／０１９８６９、ＷＯ  ２００４／０２０４０９、ＷＯ  ２００４／０２０４０８、及び、ＷＯ  ２００４／０６６９６３）；及び（４）ＰＰＡＲγ部分アゴニスト；（ｉｉ）ビグアニド類（例えば、メトホルミン及びその製薬上許容される塩、特に、メトホルミン塩酸塩、及びその持続放出製剤、例えば、ＧｌｕｍｅｔｚａＴＭ、ＦｏｒｔａｍｅｔＴＭ、及び、ＧｌｕｃｏｐｈａｇｅＸＲＴＭ）；及び、（ｉｉｉ）タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤（例えば、ＩＳＩＳ−１１３７１５、及び、ＴＴＰ８１４）〕；
（３）  インスリン又はインスリン類似体（例えば、インスリンデテミル、インスリングルリシン、インスリンデグルデク、インスリングラルギン、インスリンリスプロ及びそれぞれの吸入製剤）；
（４）  レプチン及びレプチン誘導体及びアゴニスト；
（５）  アミリン及びアミリン類似体（例えばプラムリンチド）；
（６）  スルホニル尿素及び非スルホニル尿素インスリン分泌促進剤（例えば、トルブタミド、グリブリド、グリピジド、グリメピリド、ミチグリニド、メグリチニド、ナテグリニド及びレパグリニド）；
（７）  α−グルコシダーゼ阻害剤（例えば、アカルボース、ボグリボース及びミグリトール）；
（８）  グルカゴン受容体アンタゴニスト（例えば、ＭＫ−３５７７、ＭＫ−０８９３、ＬＹ−２４０９０２１及びＫＴ６−９７１）；
（９）  インクレチンミメティクス（例えば、ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１類似体、誘導体及びミメティクス）；及び、ＧＬＰ−１受容体アゴニスト〔例えば、デュラグルチド、セマグルチド、アルビグルチド、エキセナチド、リラグルチド、リキシセナチド、タスポグルチド、ＣＪＣ−１１３１及びＢＩＭ−５１０７７（これらの鼻腔内用製剤、経皮用製剤及び週１回用製剤を包含する）〕；
（１０）  ＬＤＬコレステロール低下剤〔例えば、（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤（例えば、シンバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ピタバスタチン及びロスバスタチン）、（ｉｉ）胆汁酸金属イオン封鎖剤（例えば、コレスチラン、コレスチミド、コレセベラム塩酸塩、コレスチポール、コレスチラミン及び架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体）、（ｉｉｉ）コレステロール吸収の阻害剤（例えば、エゼチミブ）、及び（ｉｖ）アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤（例えば、アバシミブ）〕；
（１１）  ＨＤＬ上昇薬〔例えば、ナイアシン及びニコチン酸受容体アゴニスト、並びに、その持続放出型；ＭＫ−５２４Ａ（これは、ナイアシン持続放出型とＤＰ−１アンタゴニストＭＫ−５２４の組合せである）〕；
（１２）  抗肥満化合物；
（１３）  炎症症状において使用することが意図されている薬剤（例えば、アスピリン、非ステロイド性抗炎症薬（又は、ＮＳＡＩＤ）、グルココルチコイド、及び、選択的シクロオキシゲナーゼ−２（又は、ＣＯＸ−２）阻害剤；
（１４）  抗高血圧剤〔例えば、ＡＣＥ阻害剤（例えば，リシノプリル、エナラプリル、ラミプリル、カプトプリル、キナプリル、及び、タンドラプリル）、Ａ−ＩＩ受容体遮断薬（例えば、ロサルタン、カンデサルタン、イルベサルタン、オルメサルタンメドキソミル、バルサルタン、テルミサルタン及びエプロサルタン）、レニン阻害剤（例えば、アリスキレン）、ベータ遮断薬、及び、カルシウムチャネル遮断薬〕；
（１５）  グルコキナーゼ活性化剤（ＧＫＡ）（例えば、ＡＺＤ６３７０）；
（１６）  １１β−ヒドロキシステロイド脱水素酵素タイプ１の阻害剤（例えば、米国特許第６，７３０，６９０号及びＬＹ−２５２３１９９に開示されているもの）；
（１７）  ＣＥＴＰ阻害剤（例えば、アナセトラピブ及びトルセトラピブ）；
（１８）  フルクトース１，６−ビスホスファターゼ阻害剤（例えば、米国特許第６，０５４，５８７号、米国特許第６，１１０，９０３号、米国特許第６，２８４，７４８号、米国特許第６，３９９，７８２号及び米国特許第６，４８９，４７６号に開示されているもの）；
（１９）  アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ−１又は２（ＡＣＣ１又はＡＣＣ２）阻害剤；
（２０）  ＡＭＰ活性化タンパク質キナーゼ（ＡＭＰＫ）活性化剤；
（２１）  Ｇタンパク質共役受容体の別のアゴニスト〔（ｉ）ＧＰＲ−１０９、（ｉｉ）ＧＰＲ−１１９（例えば、ＭＢＸ２９８２及びＰＳＮ８２１）、及び、（ｉｉｉ）ＧＰＲ−４０（例えばＴＡＫ８７５）〕；
（２２）  ＳＳＴＲ３アンタゴニスト（例えばＷＯ  ２００９／００１８３６に開示されているもの）；
（２３）  ニューロメジンＵ受容体アゴニスト（例えばＷＯ  ２００９／０４２０５３に開示されているもの；これは、限定するものではないが、ニューロメジンＳ（ＮＭＳ）を包含する）；
（２４）  ＳＣＤ阻害剤；
（２５）  ＧＰＲ−１０５アンタゴニスト（例えばＷＯ  ２００９／００００８７に開示されているもの）；
（２６）  ＳＧＬＴ阻害剤（例えば、ＡＳＰ１９４１、ＳＧＬＴ−３、エンパグリフロジン、ダパグリフロジン、カナグリフロジン、ＢＩ−１０７７３、ＰＦ−０４９７１７２９、レモグリフロジン（ｒｅｍｏｇｌｏｆｌｏｚｉｎ）、ＴＳ−０７１、トホグリフロジン、イプラグリフロジン、及び、ＬＸ−４２１１）；
（２７）  アシル補酵素Ａ：ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ１及び２（ＤＧＡＴ−１及びＤＧＡＴ−２）阻害剤；
（２８）  脂肪酸合成酵素の阻害剤；
（２９）  アシル補酵素Ａ：モノアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ１及び２（ＭＧＡＴ−１及びＭＧＡＴ−２）阻害剤；
（３０）  ＴＧＲ５受容体アゴニスト（ＧＰＢＡＲ１、ＢＧ３７、ＧＰＣＲ１９、ＧＰＲ１３１及びＭ−ＢＡＲとしても知られている）；
（３１）  回腸胆汁酸輸送体阻害剤；
（３２）  ＰＡＣＡＰ、ＰＡＣＡＰミメティクス及びＰＡＣＡＰ受容体３アゴニスト；
（３３）  ＰＰＡＲアゴニスト；
（３４）  タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤；
（３５）  ＩＬ−１ｂ抗体（例えば、ＸＯＭＡ０５２及びカナキヌマブ）；及び、
（３６）  メシル酸ブロモクリプチン及びその速放性製剤。
【０１４１】
特に興味深いのは、本発明の化合物と組み合わせて使用することが可能なジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ（ＤＰＰ−４）阻害剤である。そのような阻害剤としては、限定するものではないが、以下のものを含む：シタグリプチン（米国特許第６，６９９，８７１号に開示されている）、ＭＫ−３１０２、ＳＹＲ−４７２、テネリグリプチン、ＫＲＰ１０４、ＴＳ０２１、ＡＭＧ２２２、ＳＫ０４０３、ＬＣ１５−０４４４、ビルダグリプチン、サキサグリプチン、アログリプチン、メログリプチン、リナグリプチン及びそれらの製薬上許容される塩、並びに、これらの化合物とメトホルミン塩酸塩、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、シンバスタチン、アトルバスタチン又はスルホニル尿素との固定用量組合せ。
【０１４２】
本明細書中に記載されている式で表される化合物と組み合わせて使用することが可能な別のＧＰＲ−４０アゴニストとしては、限定するものではないが、以下のものを含む：
（１）  ５−［４−［［（１Ｒ）−４−［６−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）−２−メチルピリジン−３−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］フェニル］イソチアゾール−３−オール  １−オキシド；
（２）  ５−（４−（（３−（２，６−ジメチル−４−（３−（メチルスルホニル）プロポキシ）フェニル）フェニル）メトキシ）フェニル）イソチアゾール−３−オール  １−オキシド；
（３）  ５−（４−（（３−（２−メチル−６−（３−ヒドロキシプロポキシ）ピリジン−３−イル）−２−メチルフェニル）メトキシ）フェニル）イソチアゾール−３−オール  １−オキシド；及び、
（４）  ５−［４−［［３−［４−（３−アミノプロポキシ）−２，６−ジメチルフェニル］フェニル］メトキシ］フェニル］イソチアゾール−３−オール  １−オキシド；
及び、それらの製薬上許容される塩。
【０１４３】
本明細書中に記載されている式で表される化合物と組み合わせて使用することが可能な別のジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ（ＤＰＰ−４）阻害剤としては、限定するものではないが、以下のものを含む：
（１）  （２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（１−メチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−イル）−２−（２，４，５−トリフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミン；
（２）  （２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（１−メチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−イル）−２−（２，４，５−トリフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミン；
（３）  （２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）テトラヒドロ）−５−（４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミン；
（４）  （３Ｒ）−４−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル］−ヘキサヒドロ−３−メチル−２Ｈ−１，４−ジアゼピン−２−オン；
（５）  ４−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，５−ジフルオロフェニル）ブタノイル］ヘキサヒドロ−１−メチル−２Ｈ−１，４−ジアゼピン−２−オン塩酸塩；及び、
（６）  （３Ｒ）−４−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル］−ヘキサヒドロ−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２Ｈ−１，４−ジアゼピン−２−オン；及びその製薬上許容される塩。
【０１４４】
式（Ｉ）で表される化合物と組み合わせることが可能な抗肥満化合物としては、以下のものを含む：トピラマート；ゾニサミド；ナルトレキソン；フェンテルミン；ブプロピオン；ブプロピオンとナルトレキソンの組合せ；ブプロピオンとゾニサミドの組合せ；トピラマートとフェンテルミンの組合せ；フェンフルラミン；デキスフェンフルラミン；シブトラミン；リパーゼ阻害剤（例えば、オルリスタット及びセチリスタット）；メラノコルチン受容体アゴニスト、特にメラノコルチン−４受容体アゴニスト；ＣＣＫ−１アゴニスト；メラニン濃縮ホルモン（ＭＣＨ）受容体アンタゴニスト；ニューロペプチドＹ１又はＹ５アンタゴニスト（例えばＭＫ−０５５７）；ＣＢ１受容体インバースアゴニスト及びアンタゴニスト（例えば、リモナバント及びテラナバント）；β３アドレナリン受容体アゴニスト；グレリンアンタゴニスト；ボンベシン受容体アゴニスト（例えば、ボンベシン受容体サブタイプ−３アゴニスト）；及び５−ヒドロキシトリプタミン−２ｃ（５−ＨＴ２ｃ）アゴニスト（例えばロルカセリン）。本発明の化合物と組み合わせることが可能な抗肥満化合物についての総説に関しては、以下のものを参照されたい：「Ｓ．Ｃｈａｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｒｅｃｅｎｔ  ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  ｆｅｅｄｉｎｇ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ：  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｓｔｒａｔｅｇｙ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｏｂｅｓｉｔｙ，”  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．  Ｔｈｅｒ．  Ｐａｔｅｎｔｓ，  １１：１６７７−１６９２（２００１）」、「Ｄ．Ｓｐａｎｓｗｉｃｋ  ａｎｄ  Ｋ．Ｌｅｅ，  “Ｅｍｅｒｇｉｎｇ  ａｎｔｉｏｂｅｓｉｔｙ  ｄｒｕｇｓ，”  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．  Ｅｍｅｒｇｉｎｇ  Ｄｒｕｇｓ，  ８：２１７−２３７（２００３）」、「Ｊ．Ａ．Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ−Ｌｏｐｅｚ，  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｏｂｅｓｉｔｙ，”  Ｄｒｕｇｓ，  ６２：９１５−９４４（２００２）」、及び、「Ｋ．Ｍ．Ｇａｄｄｅ，  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｔｈｅｒａｐｉｅｓ  ｆｏｒ  ｏｂｅｓｉｔｙ，”  Ｅｘｐ．  Ｏｐｉｎ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．，  １０：９２１−９２５（２００９）」。
【０１４５】
式（Ｉ）で表される化合物と組み合わせて使用することが可能なグルカゴン受容体アンタゴニストとしては、限定するものではないが、以下のものを含む：
（１）  Ｎ−［４−（（１Ｓ）−１−｛３−（３，５−ジクロロフェニル）−５−［６−（トリフルオロメトキシ）−２−ナフチル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝エチル）ベンゾイル］−β−アラニン；
（２）  Ｎ−［４−（（１Ｒ）−１−｛３−（３，５−ジクロロフェニル）−５−［６−（トリフルオロメトキシ）−２−ナフチル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝エチル）ベンゾイル］−β−アラニン；
（３）  Ｎ−（４−｛１−［３−（２，５−ジクロロフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ナフチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ベンゾイル）−β−アラニン；
（４）  Ｎ−（４−｛（１Ｓ）−１−［３−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ナフチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ベンゾイル）−β−アラニン；
（５）  Ｎ−（４−｛（１Ｓ）−１−［（Ｒ）−（４−クロロフェニル）（７−フルオロ−５−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］ブチル｝ベンゾイル）−β−アラニン；及び、
（６）  Ｎ−（４−｛（１Ｓ）−１−［（４−クロロフェニル）（６−クロロ−８−メチルキノリン−４−イル）メチル］ブチル｝ベンゾイル）−β−アラニン；
及び、その製薬上許容される塩。
【０１４６】
本発明の別の態様においては、以下の作用剤のうちの１種類以上を含む医薬組成物が開示される：
（ａ）  構造式（Ｉ）で表される化合物；
（ｂ）  以下のものからなる群から選択される１種類以上の化合物：
（１）  ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ（ＤＰＰ−４）阻害剤；
（２）  以下のものを包含するインスリン増感剤：（ｉ）ＰＰＡＲγアゴニスト、例えば、グリタゾン類（例えば、ＡＭＧ１３１、ＭＢＸ２０４４、ミトグリタゾン、ロベグリタゾン、ＩＤＲ−１０５、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン及びバラグリタゾン）、及び、別のＰＰＡＲリガンド、例えば、（１）ＰＰＡＲα／γデュアルアゴニスト（例えば、ＺＹＨ１、ＺＹＨ２、チグリタザール、ＧＦＴ５０５、ムラグリタザール、アレグリタザール、ソデルグリタザール及びナベグリタザール）；（２）ＰＰＡＲαアゴニスト、例えば、フェノフィブリン酸誘導体（例えば、ゲムフィブロジル、クロフィブラート、シプロフィブラート、フェノフィブラート及びベザフィブラート）、（３）選択的ＰＰＡＲγモジュレーター（ＳＰＰＡＲγＭ’ｓ）；及び（４）ＰＰＡＲγ部分アゴニスト；（ｉｉ）ビグアニド類（例えば、メトホルミン及びその製薬上許容される塩、特に、メトホルミン塩酸塩、及びその持続放出製剤、例えば、Ｇｌｕｍｅｔｚａ（登録商標）、Ｆｏｒｔａｍｅｔ（登録商標）、及び、ＧｌｕｃｏｐｈａｇｅＸＲ（登録商標））；及び（ｉｉｉ）タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤（例えば、ＩＳＩＳ−１１３７１５及びＴＴＰ８１４）〕；
（３）  スルホニル尿素及び非スルホニル尿素インスリン分泌促進剤（例えば、トルブタミド、グリブリド、グリピジド、グリメピリド、ミチグリニド、及び、メグリチニド、例えば、ナテグリニド及びレパグリニド）；
（４）  α−グルコシダーゼ阻害剤（例えば、アカルボース、ボグリボース及びミグリトール）；
（５）  グルカゴン受容体アンタゴニスト；
（６）  ＬＤＬコレステロール低下剤〔例えば、（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤（例えば、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ピタバスタチン及びロスバスタチン）、（ｉｉ）胆汁酸金属イオン封鎖剤（例えば、コレスチラン、コレスチラミン、コレスチミド、コレセベラム塩酸塩、コレスチポール及び架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体）、（ｉｉｉ）コレステロール吸収の阻害剤（例えば、エゼチミブ）、及び（ｉｖ）アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤（例えば、アバシミブ）〕；
（７）  ＨＤＬ上昇薬〔例えば、ナイアシン又はその塩及びその持続放出型；ＭＫ−５２４Ａ（これは、ナイアシン持続放出型とＤＰ−１アンタゴニストＭＫ−５２４の組合せである）；及びニコチン酸受容体アゴニスト〕；
（８）  抗肥満化合物；
（９）  炎症症状において使用することが意図されている薬剤（例えば、アスピリン、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、グルココルチコイド、及び、選択的シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤；
（１０）  抗高血圧剤〔例えば、ＡＣＥ阻害剤（例えば，エナラプリル、リシノプリル、ラミプリル、カプトプリル、キナプリル及びタンドラプリル）、Ａ−ＩＩ受容体遮断薬（例えば、ロサルタン、カンデサルタン、イルベサルタン、オルメサルタンメドキソミル、バルサルタン、テルミサルタン及びエプロサルタン）、レニン阻害剤（例えばアリスキレン）、ベータ遮断薬（例えばカルシウムチャネル遮断薬）〕；
（１１）  グルコキナーゼ活性化剤（ＧＫＡ）（例えば、ＡＺＤ６３７０）；
（１２）  １１β−ヒドロキシステロイド脱水素酵素タイプ１の阻害剤、（例えば、米国特許第６，７３０，６９０号、ＷＯ  ０３／１０４２０７及びＷＯ  ０４／０５８７４１に開示されているもの）；
（１３）  コレステリルエステル転送タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害剤（例えば、トルセトラピブ及びＭＫ−０８５９）；
（１４）  フルクトース１，６−ビスホスファターゼ阻害剤（例えば、米国特許第６，０５４，５８７号、米国特許第６，１１０，９０３号、米国特許第６，２８４，７４８号、米国特許第６，３９９，７８２号及び米国特許第６，４８９，４７６号に開示されているもの）；
（１５）  アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ−１又は２（ＡＣＣ１又はＡＣＣ２）の阻害剤；
（１６）  ＡＭＰ活性化タンパク質キナーゼ（ＡＭＰＫ）活性化剤；
（１７）  Ｇタンパク質共役受容体アゴニスト〔（ｉ）ＧＰＲ−１０９、（ｉｉ）ＧＰＲ−１１９（例えば、ＭＢＸ２９８２及びＰＳＮ８２１）、及び、（ｉｉｉ）ＧＰＲ−４０（例えば、ＴＡＫ８７５、
５−［４−［［（１Ｒ）−４−［６−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）−２−メチルピリジン−３−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］フェニル］イソチアゾール−３−オール  １−オキシド、
５−（４−（（３−（２，６−ジメチル−４−（３−（メチルスルホニル）プロポキシ）フェニル）フェニル）メトキシ）フェニル）イソチアゾール−３−オール  １−オキシド、
５−（４−（（３−（２−メチル−６−（３−ヒドロキシプロポキシ）ピリジン−３−イル）−２−メチルフェニル）メトキシ）フェニル）イソチアゾール−３−オール  １−オキシド、及び、
５−［４−［［３−［４−（３−アミノプロポキシ）−２，６−ジメチルフェニル］フェニル］メトキシ］フェニル］イソチアゾール−３−オール  １−オキシド）〕；
（１８）  ＳＳＴＲ３アンタゴニスト（例えば、ＷＯ  ２００９／００１８３６に開示されているもの）；
（１９）  ニューロメジンＵ受容体アゴニスト（例えば、ＷＯ  ２００９／０４２０５３に開示されているもの；これは、限定するものではないが、ニューロメジンＳ（ＮＭＳ）を包含する）；
（２０）  ステアロイル−補酵素Ａデルタ−９デサチュラーゼ（ＳＣＤ）の阻害剤；
（２１）  ＧＰＲ−１０５アンタゴニスト（例えば、ＷＯ  ２００９／００００８７に開示されているもの）；
（２２）  グルコース取り込み阻害剤、例えば、ナトリウム−グルコース輸送体（ＳＧＬＴ）の阻害剤及びそのさまざまなイソ型、例えば、ＳＧＬＴ１；ＳＧＬＴ２（例えば、ＡＳＰ１９４１、ＴＳ−０７１、ＢＩ−１０７７３、トホグリフロジン、ＬＸ−４２１１、カナグリフロジン、ダパグリフロジン及びレモグリフロジン）及びＳＧＬＴ−３；
（２３）  アシル補酵素Ａ：ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ１及び２（ＤＧＡＴ−１及びＤＧＡＴ−２）の阻害剤；
（２４）  脂肪酸合成酵素阻害剤；
（２５）  アシル補酵素Ａ：モノアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ１及び２（ＭＧＡＴ−１及びＭＧＡＴ−２）の阻害剤；
（２６）  ＴＧＲ５受容体（ＧＰＢＡＲ１、ＢＧ３７、ＧＰＣＲ１９、ＧＰＲ１３１及びＭ−ＢＡＲとしても知られている）のアゴニスト；
（２８）  メシル酸ブロモクリプチン及びその速放性製剤；及び、
（２９）  ＩＬ−１ｂ抗体（例えば、ＸＯＭＡ０５２及びカナキヌマブ）；
及び、
（ｃ）  製薬上許容される担体。
【０１４７】
本発明の化合物を１種類以上の別の薬剤と同時に使用する場合、本発明の化合物に加えて別の薬剤も含む医薬組成物が好ましい。従って、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物に加えて１種類以上の別の活性成分も含む医薬組成物を包含する。
【０１４８】
本発明の化合物と第２の活性成分の重量比は、変えることができ、そして、各成分の有効な用量に依存する。一般に、各成分の有効な用量を使用する。かくして、例えば、本発明の化合物を別の薬剤と組み合わせる場合、本発明の化合物と該別の薬剤の重量比は、一般に、約１０００：１〜約１：１０００の範囲であり、好ましくは、約２００：１〜約１：２００の範囲である。本発明の化合物と別の活性成分の組合せも、一般に上記範囲内にあるが、いずれの場合にも各活性成分の有効な用量を使用すべきである。
【０１４９】
そのような組合せにおいて、本発明の化合物と別の活性薬剤は、別々又は一緒に投与し得る。さらに、一方の成分の投与は、もう一方の薬剤の投与の前、同時又は後であり得る。
【０１５０】
アッセイ
式（Ｉ）に包含される化合物の医薬としての有用性は、以下に記載されている試験において示される。
【０１５１】
本発明の実施形態による化合物の有用性を、以下に記載されているインビボ試験方法によって、薬物に関して評価した。
【０１５２】
ＦＬＩＰＲアッセイ
全ての化合物は、特に別途示されていない限り、ＦＬＩＰＲアッセイの下で試験した。
【０１５３】
試験１：  遺伝子のクローニング
ＧｅｎＢａｎｋ  Ａｃｃｅｓｉｏｎ  Ｎｏ．ＮＭ  １８１７４５（ヒト）及びＮｏ．ＮＭ  １８１７４８（マウス）における既知ＧＰＣＲ及びＧＰＲ１２０のＯＲＦの塩基配列の反対側の領域でプライマーを合成し、ＲＴ−ＰＣＲによって遺伝子をクローニングした。使用したプライマーの塩基配列は、以下に記載されている。それぞれ、サブクローニング用に、制限酵素ＢａｍＨＩ及びＥｃｏＲＩ認識部位を導入した。
【０１５４】
ｈＧＰＲ１２０＿Ｆ０１：  ＡＧＧＡＴＣＣＧＣＣＧＣＣＡＴＧＴＣＣＣＣＴＧＡＡＴＧＣＧＣＧＣＧＧＧＣＡＧ（配列番号：１）；
ｈＧＰＲ１２０＿Ｒ０１：  ＣＧＡＡＴＴＣＴＴＡＧＣＣＡＧＡＡＡＴＡＡＴＣＧＡＣＡＡＧＴＣＡＴＴＴＣ（配列番号：２）；
ｍＧＰＲ１２０＿Ｆ０１：  ＡＧＧＡＴＣＣＧＣＣＧＣＣＡＴＧＴＣＣＣＣＴＧＡＧＴＧＴＧＣＡＣＡＧＡＣＧＡＣ（配列番号：３）；
ｍＧＰＲ１２０＿Ｒ０１：  ＣＧＡＡＴＴＣＴＴＡＧＣＴＧＧＡＡＡＴＡＡＣＡＧＡＣＡＡＧＴＣＡＴＴＴＣ（配列番号：４）。
【０１５５】
ＰＣＲのための試料として、ヒト及びマウスＧＰＲ１２０受容体遺伝子に対して、それぞれ、ヒト小腸  Ｍａｒａｔｈｏｎ−ｒｅａｄｙ  ｃＤＮＡ（ＣＬＯＮＴＥＣＨ；現在の社名：ＴａＫａＲａ）及びマウスＢＡＴ由来ＲＮＡの逆転写によって得られたｃＤＭＡを用いた。
【０１５６】
ＰＣＲに関しては、ＫＯＤ  Ｐｌｕｓ（ＴＯＹＯＢＯ）を使用し、９４℃２分間、９４℃１５秒間、５５℃３０秒間及び６８℃１分間を３０サイクル行って反応させ、その後、ＥｘＴａｑ（ＴａＫａＲａ）０．５単位を加え、そして、７２℃で１０分間インキュベートし、末端にＡの付加反応を行った。マウスのＰＣＲに関しては、最終ＤＭＳＯ濃度２％の条件で３５サイクル実施した。
【０１５７】
増幅されたＰＣＲ産物のクローニングは、ｐＣＲ２．１−ＴＯＰＯ  ＴＡ  クローニングキット（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を用いて行った。塩基配列を確認するために、「ＢｉｇＤｙｅ  Ｔｅｒｍｉｎａｔｏｒ  Ｃｙｃｌｅ  Ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ  Ｒｅａｄｙ  Ｒｅａｃｔｉｏｎ  Ｋｉｔ  Ｖｅｒ．３．０」及び「３７７  ＤＮＡ  Ｓｅｑｕｅｎｃｅｒ」（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）を用いて電気泳動を実施して、塩基配列を決定した。ヒトＧＰＲ１２０遺伝子は、ＧｅｎＢａｎｋ  Ａｃｃｅｓｉｏｎ  Ｎｏ．ＮＭ  １８１７４５として登録されている配列より１６アミノ酸短かかった。
【０１５８】
ｐＣＲ２．１−ＴＯＰＯベクターにクロ−ニングされたＧＰＲ１２０受容体遺伝子（これには、制限酵素ＢａｍＨＩ及びＥｃｏＲＩ認識部位が導入されている）を、該酵素によってベクターより切り出し、真核生物発現ベクターＥＦ１／Ｖ５−Ｈｉｓ  Ｂ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）のＢａｍＨＩ及びＥｃｏＲＩ認識部位にサブクローニングした。
【０１５９】
試験２：  発現細胞の産生
Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ２０００（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を使用して、ＧＰＲ１２０受容体のｃＤＮＡをＣＨＯ／ＮＦＡＴ−ＢＬＡ細胞にトランスフェクトし、そして、薬物抵抗性細胞を単離して、ＧＰＲ１２０安定発現株を得た。ＧＰＲ１２０を発現させたＣＨＯ細胞を、１０％  ウシ胎児血清、１００単位／ｍＬ  ペニシリン、０．１ｍｇ／ｍＬ  硫酸ストレプトマイシン、２５０μｇ／ｍＬ  Ｚｅｏｃｉｎ、５００μｇ／ｍＬ  Ｇｅｎｅｔｉｃｉｎ及び１５ｍＭ  ＨＥＰＥＳを含むＤＭＥＭ／Ｆ１２培地で培養した。
【０１６０】
試験３：  細胞内カルシウム濃度の測定
測定日の前日に、ヒトＧＰＲ１２０を発現しているＣＨＯ細胞を、１ウェル当たり１００００細胞で、３８４−ウェルブラックプレート（＃３７０２，  Ｃｏｒｎｉｎｇ）の中で平板培養し、ＣＯ２インキュベーターの中で一晩インキュベートした。測定の当日に、４μＭ  Ｆｌｕｏ−４  ＡＭ（蛍光カルシウム指示試薬）を、ＣＯ２インキュベーターの中で、０．０８％  Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ−１２７の存在下、９０分間インキュベートして、ヒトＧＰＲ１２０発現ＣＨＯ細胞に導入した。その細胞に、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳと２．５ｍＭ  プロベネシドを含むＨＢＳＳ溶液で希釈した被験化合物を添加した。細胞内カルシウム濃度の変化をＦｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  Ｉｍａｇｉｎｇ  Ｐｌａｔｅ  Ｒｅａｄｅｒ（ＦＬＩＰＲ；Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）で測定して、アゴニスト作用を調べ、ＥＣ５０値を計算した。以下の化合物（米国特許第８，３６７，７０８号）：
【化４０】
2015534948.tif 000044
【０１６１】
を用いて、１００％活性化を決定した。
【０１６２】
代表的な化合物のＥＣ５０値は、以下の実施例及び下記表において与えられている。
【０１６３】
ＩＰ１アッセイ
ＩＰ１アッセイの結果は、「Ｃ．Ｂｅｒｇｓｄｏｒｆ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｓｓａｙ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖ．  Ｔｅｃｈｎｏｌ．，  ２００８，  ６（１），３９−５３」に記載されているＧＰＲ１２０アッセイを適合させることによって得られた。
【０１６４】
一般的なスキーム
本発明の化合物は、本明細書中に記載されている合成スキーム及び当技術分野における熟練した化学者に明らかな数種類の代替的な方法を用いて調製することができる。
【０１６５】
合成スキーム又は実施例においては、以下の略語が使用され得る：
「ａｑ．」は、水性である；「ＢＯＣ」は、ｔ−ブチルオキシカルボニルである；「Ｂｏｃ２Ｏ」は、ジ（ｔ−ブチルオキシ）カルボニルである；「Ｃ」は、摂氏である；「Ｃａｌｃ’ｄ」は、計算された値である；「Ｃｂｚ」は、カルボキシベンジルである；「ＤＣＭ」は、ジクロロメタンである；「ＤＥＡ」は、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンである；「ＤＭＦ」は、ジメチルホルムアミドである；「ＤＭＡＰ」は、ジメチルアミノピリジンである；「ＤＭＥＤＡ」は、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエタン−１，２−ジアミンである；「ＤＭＳＯ」は、ジメチルスルホキシドである；「ＥｔＯＡｃ」は、酢酸エチルである；「ＥｔＯＨ」は、エタノールである；「ｅｎｔ」は、エナンチオマーである；「ｇ」は、グラムである；「ｈ」は、時間である；「ＨＰＬＣ」は、高性能液体クロマトグラフィーである；「ｉ−ＰｒＯＨ」は、イソプロピルアルコールである；「ＫＯＨ」は、水酸化カリウムである；「Ｌ」は、リットルである；「ＬＣ」は、液体クロマトグラフィーである；「ＬＣＭＳ」は、液体クロマトグラフィー−質量分析である；「Ｍ」は、モルである；「ｍｉｎ」は、分である；「ｍｇ」は、ミリグラムである；「ｍＬ」は、ミリリットルである；「ｍｍｏｌ」は、ミリモルである；「ＭＴＢＥ」は、メチルｔ−ブチルエーテルである；「ＭＶＫ」は、メチルビニルケトンである；「ＮＭＰ」は、Ｎ−メチル−２−ピロリドンである；「Ｐｄ２（ｄｂａ）３」は、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）である；「ｒｔ」は、室温である；「ＳＰｈｏｓ」は、ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニルである；「ＴＥＡ」は、トリエチルアミンである；「ＴＦＡ」は、トリフルオロ酢酸である；「ＴＨＦ」は、テトラヒドロフランである；「ＵＶ」は、紫外線である；及び、「ｔ−ＢｕＯＫ」は、カリウムｔ−ブトキシドである。
【０１６６】
下記反応スキームによって、式（Ｉ）で表される本発明化合物の合成において使用される方法について例証する。全ての置換基は、特に別途示されていない限り、上記で定義されている通りである。本発明の新規化合物は、本明細書中に記載されている合成スキームのうちの１つ以上によって合成することができる。
【０１６７】
スキーム１
【化４１】
2015534948.tif 000045
【０１６８】
本明細書中の教示から当業者には明らかとなるさまざまな方法を用いて、化合物を調製することが可能であり、ここで、そのような１つの経路がスキーム１において例証されている。ホルミルピペリジン１を、溶媒（例えばＭＴＢＥ）中、塩基（例えば、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド）の存在下、０〜３０℃の温度でＭＶＫで処理する。その反応物をさらに３０分間撹拌した後、水性後処理を行って中間体２を単離する。
【０１６９】
溶媒（例えばＴＨＦ）中、０℃〜５０℃の温度で、２を塩基（例えばＮａＨ）によって脱プロトン化ホスホネートカルバニオンと反応させることにより中間体３が生成される。還元（例えば、水素及びパラジウム触媒を用いた還元）及び酸性条件下（例えば、４Ｎ  ＨＣｌ）におけるＢｏｃ脱保護に付し、スピロ環式中間体５が容易に調製される。溶媒（例えばジオキサン）中、加熱しながら、ホスフィンリガンド（例えば、ＳＰｈｏｓ）、パラジウム触媒前駆物質（例えば、Ｐｄ２（ｄｂａ）３）及び塩基（例えば炭酸セシウム）の存在下、５を、置換臭化アリールとの炭素−窒素クロスカップリングに付し、次いで、エステル６を、極性溶媒（例えば、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、水又は類似した溶媒の混合物）中、塩基（例えば水酸化リチウム）を用いて鹸化することで、所望の化合物７が生成される。
【０１７０】
Ｃ−Ｎクロスカップリングの相手である臭化アリールは、市販されているか、又は、例えば、対応するブロモフェノールを、塩基（例えば、炭酸カリウム）の存在下、例えば臭化アルキルを用いてＯ−アルキル化することによって、当業者が容易に調製することが可能である。
【０１７１】
スキーム２
【化４２】
2015534948.tif 000046
【０１７２】
スキーム２において例証されているように、オキサスピロピペリジンＩｎｔ−１を、溶媒（例えばジオキサン）中、高温下、パラジウム触媒、リガンド（例えばＳｐｈｏｓ）及び塩基（例えば炭酸セシウム）の存在下、ハロゲン化アリール（例えば臭化アリール）と反応させて、Ｎ−アリール化オキサスピロピペリジンＩｎｔ−２を生成させる。鹸化に付せば、エステルＩｎｔ−２は、カルボン酸生成物Ｉｎｔ−３に変換される。
【０１７３】
あるいは、化合物Ｉｎｔ−３は、化合物Ｉｎｔ−４のＢｏｃ保護基を除去した後で、シアノメチル置換オキサスピロピペリジンＩｎｔ−５を同様のＣ−Ｎカップリング条件下でハロゲン化アリール（例えば、臭化アリール）と反応させて化合物Ｉｎｔ−６を生成させ、それを、次いで、加水分解してカルボン酸を形成させることによって合成することができる。場合によっては、中間体Ｉｎｔ−６を、例えば高温下（例えば、マイクロ波照射）でアジ化ナトリウムとの反応に付すことにより、必用に応じてさらに修飾して、テトラゾール最終化合物Ｉｎｔ−７を生成させることができる。
【０１７４】
記載されているオキサスピロピペリジンＩｎｔ−１は、商業的に入手することが可能であり、文献（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，  ２０１１，  ５２，  ６４５７）から知られており、及び、当業者がさまざまな方法で調製することができる。Ｉｎｔ−１ａを形成させるためのそのような１つの例が、スキーム２に示されており、メチルエステルＩｎｔ−８を還元してメチレンアルコールＩｎｔ−９とすることを含む。該アルコールをＭｓＣｌと塩基（例えば、トリエチルアミン及びＤＭＡＰ）で処理することでメシル化してＩｎｔ−１０を生成させ、その後、シアン化カリウムを用いてシアノ置換することで、Ｉｎｔ−４ａを生成させることができる。塩基（例えば、水酸化カリウム）を用いて加水分解することで、Ｉｎｔ−４ａを対応するカルボン酸Ｉｎｔ−１１に容易に変換することが可能であり、そのカルボン酸Ｉｎｔ−１１を、次いで、アルコール（例えば、エタノール）の存在下、（トリメチルシリル）ジアゾメタン又は硫酸で処理し、好都合には、エステルＩｎｔ−１ａに変換することができる。
【０１７５】
当業者に知られているように、全てのスキームにおいて、式（Ｉ）で表される生成物及び全ての合成中間体は、再結晶、粉砕、分取薄層クロマトグラフィー、Ｗ．Ｃ．Ｓｔｉｌｌら（Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  １９７８，  ４３，  ２９２３）によって記載されているフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー又は逆相ＨＰＬＣによって、望ましくない副生物、試薬及び溶媒から精製することができる。ＨＰＬＣによって精製された化合物は、対応する塩として単離することができる。
【０１７６】
さらに、場合により、式（Ｉ）で表される最終化合物及び合成中間体は、シス及びトランス異性体、エナンチオマー又はジアステレオマーの混合物で構成され得る。当業者に知られているように、そのようなシス及びトランス異性体、エナンチオマー又はジアステレオマーは、結晶化、ホモキラル固定相を使用するクロマトグラフィーを包含するさまざまな方法で分離させることが可能であり、そして、シス／トランス異性体及びジアステレオマーの場合には、順相及び逆相クロマトグラフィーで分離させることができる。
【０１７７】
化学反応は、ＬＣＭＳでモニターし、純度及び反応生成物の確認は、ＬＣＭＳ（エレクトロスプレーイオン化）及びＮＭＲで分析した。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、残留したプロトン性溶媒のシグナルを内部標準とする。１Ｈ  ＮＭＲに関するデータは、化学シフト（δ  ｐｐｍ）、多重度（ｓ＝１重線、ｄ＝２重線、ｔ＝３重線、ｑ＝４重線、ｍ＝多重線、ｂｒ  ｓ＝広幅１重線、ｂｒ  ｍ＝広幅多重線）、結合定数（Ｈｚ）及び積分を用いて報告されている。特に別途示されていない限り、記載されている全てのＬＣＭＳイオンは、［Ｍ＋Ｈ］である。全ての温度は、特に別途示されていない限り、摂氏温度である。
【０１７８】
実施例において、キラル炭素を有している一部の中間体及び最終化合物は、ラセミ化合物として調製された。用語「ｒａｃ」は、ラセミ混合物を示している。
【０１７９】
分取ＨＰＬＣは、ＹＭＣ−Ｐａｃｋ  Ｐｒｏ  Ｃ１８カラム（１００×２０ｍｍ  ｉ．ｄ．）若しくはＷａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム（１００×１９ｍｍ  ｉ．ｄ．）、又は、Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８カラム（１００×１９ｍｍ  ｉ．ｄ．）のいずれかで実施した。
【０１８０】
シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーは、ＵＶ検出器を備えたＢｉｏｔａｇｅ  Ｈｏｒｉｚｏｎ機器又はＢｉｏｔａｇｅ  ＳＰ−１機器において、予め充填されているシリカゲルカラムを用いて実施した。
【０１８１】
以下の実施例は、本発明がさらに完全に理解されることを目的として提供されている。それらは、本発明と見なされる種類のみを形成していると解釈されるべきではなく、また、決して本発明を限定するものと解釈されるべきではない。
【０１８２】
実施例
実施例１
【化４３】
2015534948.tif 000047
【０１８３】
２−（３−（２−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル）酢酸の調製
段階Ａ．  ９−オキソ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−７−エン−３−カルボン酸ベンジル：
４−ホルミルピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（６６０ｇ、２．６７ｍｏｌ）のＭＴＢＥ（１１．４Ｌ）溶解溶液に、１０〜１２℃で、ブタ−３−エン−２−オン（１８７．４ｇ、２．６７ｍｏｌ）のＭＴＢＥ（９００ｍＬ）の溶解溶液を０．５時間で滴下して加え、次いで、５分間撹拌した。その反応混合物に、３０℃未満で、ｉ−ＰｒＯＨ（２．３Ｌ）に溶解させたｔ−ＢｕＯＫ（３９．７ｇ、０．３５ｍｏｌ）を１時間で滴下して加え、さらに０．５時間撹拌した。反応をＡｃＯＨ（２１．３ｇ）でクエンチした。有機層をＨ２Ｏ（４Ｌ×２）、次いで、ブライン（４Ｌ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮乾燥させた。残渣をシリカカラム（ペンタン：ＥｔＯＡｃ＝８：１〜５：１）で精製して、標題化合物を得た。
【０１８４】
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３２２．３［Ｍ＋Ｎａ］＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．３８−７．２７（ｍ，５Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），５．９５（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），３．６７−３．５７（ｍ，２Ｈ），３．５２−３．４４（ｍ，２Ｈ），２．４４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），１．９５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），１．７０−１．５１（ｍ，４Ｈ）。
【０１８５】
段階Ｂ．  ９−（２−メトキシ−２−オキソエチリデン）−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−７−エン−３−カルボン酸ベンジル：
窒素保護下、ＮａＨ（１５６ｇ、３．８９ｍｏｌ）のＴＨＦ（１５Ｌ）中の懸濁液に、０〜５℃で、ＴＨＦ（５Ｌ）に溶解させた２−（ジメトキシホスホリル）酢酸メチル（７３０ｇ、４．０ｍｏｌ）を１時間かけて滴下して加えた。添加が終了した後、氷浴を除去した。次いで、混合物を２５〜３０℃で０．５時間撹拌した。懸濁液を４０〜４５℃に加熱した。ＴＨＦ（３．５Ｌ）中の実施例１段階Ａの標題化合物（５８０ｇ、１．９４ｍｏｌ）を、同温度で、０．５〜１時間で滴下して加えた。混合物を４５〜５０℃で２０時間撹拌した。得られた混合物を１０〜１５℃まで冷却し、次いで、ＥｔＯＡｃ（１０Ｌ）で希釈し、ｐＨ３−４になるまで１Ｎ  ＨＣｌでクエンチし、１５分間撹拌した。混合物を水性ＮａＨＣＯ３（５Ｌ×２）で洗浄し、次いで、ブライン（５Ｌ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮乾燥させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ペンタン：ＥｔＯＡｃ＝０〜１２：１）で精製して、標題化合物を得た。
【０１８６】
段階Ｃ．  ９−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：
ＭｅＯＨ（１４００ｍＬ）に溶解させた、実施例１段階Ｂの標題化合物（１４０ｇ、０．４０ｍｏｌ）、１０％  Ｐｄ／Ｃ（１４ｇ、Ｈ２Ｏ  １％以下）およびＢｏｃ２Ｏ（１２７．５ｇ、０．５９ｍｏｌ）の混合物を、５０ｐｓｉの水素下、３５〜４０℃で２４時間撹拌した。次いで、混合物をＣＥＬＩＴＥＴＭケイ藻土で濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、減圧下で濃縮乾燥させた。残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解させ、次いで、溶液を０〜５℃まで冷却し、ＤＭＥＤＡ（５１ｇ、０．５７ｍｏｌ）を滴下してクエンチし、２０℃で１５〜３０分間撹拌した。溶液を１Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍＬ×２）で洗浄し、ついで、ブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物を得た。
【０１８７】
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３２６［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ３．６７（ｓ，３Ｈ），３．３９−３．３１（ｍ，４Ｈ），２．２２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．８１−１．７２（ｍ，１Ｈ），１．６８−１．６３（ｍ，２Ｈ），１．６０−１．５４（ｍ，２Ｈ），１．４８−１．４３（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．３２−１．２６（ｍ，２Ｈ），１．１９−１．１０（ｍ，４Ｈ）。
【０１８８】
段階Ｄ．  ２−（３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル）酢酸メチル：
丸底フラスコ中に、ＭｅＯＨ（１２０ｍＬ）中の実施例１段階Ｃの標題化合物（２０ｇ、６１．４ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、ジオキサン（４８ｍＬ）中の４Ｍ  ＨＣｌを添加した。混合物を周囲温度で３時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、オフホワイト色の固体を粗製生成物として得た。粗製生成物に、塩基性になるまで飽和ＮａＨＣＯ３を添加した。水層をＤＣＭ（２×３００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、乾燥し、標題化合物を得た。これは、次の段階に直接使用した。
【０１８９】
段階Ｅ．  ２−（３−（２−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル）酢酸メチル：
圧力管に、ジオキサン（３ｍＬ）中、２−ブロモ−１−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（２３０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、実施例１段階Ｄの標題化合物（１００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３８ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（５１ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（４０８ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を添加した。Ｎ２で５分間脱ガスし、次いで、１００℃で１．５日間加熱した。混合物を周囲温度まで冷却した。反応混合物をＣＥＬＩＴＥＴＭケイ藻土パッドで濾過し、ＤＣＭで洗浄した。濾液を濃縮し、得られた残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物を得た。
【０１９０】
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４２０．２［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．３３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），２．９７（ｍ，４Ｈ），２．２４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．８４−１．７３（ｍ，３Ｈ），１．７２−１．６７（ｍ，２Ｈ），１．６２−１．５２（ｍ，４Ｈ），１．２４−１．１４（ｍ，４Ｈ）。
【０１９１】
段階Ｆ．  ２−（３−（２−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル）酢酸：
実施例１段階Ｅの標題化合物（１０８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）に、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（３ｍＬ／２ｍＬ）を添加し、次いで、ＬｉＯＨの２Ｍ水溶液（１．２５ｍＬ）を添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。溶媒を除去し、残渣を逆相ＨＰＬＣ（６０％−１００％アセトニトリル／Ｈ２Ｏ、いずれも、０．０５％  ＴＦＡ）で精製して、標題化合物を得た。
【０１９２】
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４０６．１［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．３６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１２−３．０３（ｍ，４Ｈ），２．３０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．８６−１．７２（ｍ，５Ｈ），１．６８−１．５７（ｍ，４Ｈ），１．２７−１．１６（ｍ，４Ｈ）。
【０１９３】
ヒトＧＰＲ１２０  ＥＣ５０：７９０ｎＭ。
【０１９４】
実施例２
【化４４】
2015534948.tif 000048
【０１９５】
２−（３−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル）酢酸の調製
段階Ａ．  ２−（３−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル）酢酸：
２ドラムバイアルに、実施例１段階Ｄの標題化合物（３０ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）、ＳＰｈｏｓプレ触媒（２．５８ｍｇ、３．７６μｍｏｌ）、炭酸セシウム（１２３ｍｇ、０．３７６ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ−１−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（１０．０１ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物をグローブボックスに移し、１，４−ジオキサン（１ｍＬ）を添加した。混合物を１００℃で撹拌した。１８時間後、混合物を周囲温度まで冷却した。テトラヒドロフラン（１ｍＬ）及び水酸化ナトリウム（０．５ｍＬ、０．１２５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を５０℃で撹拌した。４時間後、反応混合物を周囲温度まで冷却した。水性ＨＣｌ（１ｍＬ、１Ｎ  水溶液、１ｍｍｏｌ）を添加し、減圧下、Ｇｅｎｅｖａｃ中で溶媒を除去した。逆相ＨＰＬＣ（水中の３０％〜１００％アセトニトリル、いずれも０．１％  ｖ／ｖ  ＴＦＡ含有）で精製して、標題化合物を得た。
【０１９６】
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３９０．１５［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１１（５重線，Ｊ＝６．０Ｈｚ，４Ｈ），２．３１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．８６−１．７３（ｍ，５Ｈ），１．６９−１．５７（ｍ，４Ｈ），１．２８−１．１８（ｍ，４Ｈ）。
【０１９７】
ヒトＧＰＲ１２０  ＥＣ５０：９００ｎＭ。
【０１９８】
実施例３及び４
【化４５】
2015534948.tif 000049
【０１９９】
（ｒａｃ）２−（３−（２−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル）プロパン酸３、及び（ｒａｃ）２−（３−（２−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−８−エン−８−イル）プロパン酸４の調製
段階Ａ．  ベンジル−（１−エトキシ−１−オキソプロパン−２−イリデン）−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−７−エン−３−カルボキシレート：
ＮａＨ（１２０ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の懸濁液を０℃まで冷却し、２−ホスホノプロピオン酸トリエチル（７１６ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ）を滴下して加え、室温まで昇温させ、３０分間撹拌した。実施例１段階Ａの標題化合物（６００ｍｇ、２．００４ｍｍｏｌ）の１０ｍＬのＴＨＦ中の溶液を滴下して加え、６０℃で撹拌した。２日後、その混合物を濃縮して溶媒を除去し、得られた物質を１Ｎ  ＨＣｌで中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機溶液を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、粗製生成物を油状物として得た。順相シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜１００％  ＥｔＯＡｃ）で精製して、標題化合物を得た。
【０２００】
段階Ｂ．  （ｒａｃ）２−（３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル）プロパン酸エチル、及び（ｒａｃ）２−（３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−８−エン−９−イル）プロパン酸エチル：
フラスコ中に、実施例３段階Ａの標題化合物（４００ｍｇ、１．０４３ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）中の溶液及びＰｄ／Ｃ（３８．９ｍｇ、０．３６５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、Ｈ２雰囲気下、８０℃で加熱した。一晩経過後、ＬＣＭＳは、所望生成物（ｍ／ｚ  ２５４）及び部分的に水素化された生成物（ｍ／ｚ  ２５２）を混合物として示した。反応を停止させ、混合物をＣＥＬＩＴＥＴＭケイ藻土パッドで濾過した。濾液を濃縮して、粗製残渣を得た。
【０２０１】
段階Ｃ．  （ｒａｃ）２−（３−（２−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−７−エン−９−イル）プロパン酸エチル、及び（ｒａｃ）２−（３−（２−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−７−エン−９−イル）プロパン酸エチル：
２−ドラムバイアル中に、２−ブロモ−１−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（１００ｍｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）、実施例３段階Ｂの標題化合物（１００ｍｇ）及びＳＰｈｏｓビアリールプレ触媒（２６．２ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２３７ｍｇ、０．７２６ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、１，４−ジオキサン（２ｍＬ）を添加した。その混合物をＮ２で５分間脱ガスし、次いで、１００℃で２４時間加熱した。濃縮して溶媒を除去した。得られた粗製生成物を順相シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＤＣＭ混合物（１：１）中の０〜１００％  ＥｔＯＡｃ）で精製して、所望の生成物（２の混合物として）を得た。
【０２０２】
段階Ｄ．  （ｒａｃ）２−（３−（２−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル）プロパン酸、及び２−（３−（２−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−８−エン−９−イル）プロパン酸：
実施例３段階Ｃの生成物にＬｉＯＨ（８．６９ｍｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、ＭｅＯＨ、ＴＨＦ及び水（各０．３ｍＬ）を添加した。５０℃で一晩撹拌した。濃縮して溶媒を除去した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（水中の１０〜１００％アセトニトリル、いずれも０．１％  ｖ／ｖ  ＴＦＡ含有）で精製して、２種類の生成物〔部分的に水素化された生成物としての実施例４（１番目のピーク）、及び水素化された生成物としての実施例３（２番目のピーク）〕を得た。
【０２０３】
実施例３：
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４１８．１［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．４（ブロード  ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．５９（ｓ，１Ｈ），３．３１−３．１０（ｍ，５Ｈ），２．１８−１．９９（ｍ，４Ｈ），１．７７−１．６７（ｍ，４Ｈ），１．６５−１．５８（ｍ，２Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２０４】
ヒトＧＰＲ１２０  ＥＣ５０：３４００ｎＭ。
【０２０５】
実施例４：
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４２０．１［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １０．２９（ブロード  ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．３１−３．２０（ｍ，４Ｈ），２．３５（５重線，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），１．８８−１．７７（ｍ，４Ｈ），１．７０−１．５４（ｍ，５Ｈ），１．３５−１．１４（ｍ，７Ｈ）。
【０２０６】
ヒトＧＰＲ１２０：８３００ｎＭで３７％活性化。
【０２０７】
実施例５
【化４６】
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【０２０８】
２−（３−（２−クロロ−５−（シクロペンチルオキシ）フェニル）−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル）酢酸の調製
【化４７】
2015534948.tif 000051
【０２０９】
段階Ａ．  ２−ブロモ−１−クロロ−４−（シクロペンチルオキシ）ベンゼン：
バイアルに、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中、３−ブロモ−４−クロロフェノール（３８０ｍｇ、１．８３２ｍｍｏｌ）、ブロモシクロペンタン（０．２１６ｍＬ、２．０１５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５０６ｍｇ、３．６６ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、その混合物を８０℃で４時間加熱した。混合物を周囲温度まで冷却し、溶媒を除去し、得られた残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、標題化合物を得た。
【０２１０】
段階Ｂ．  ２−（３−（２−クロロ−５−（シクロペンチルオキシ）フェニル）−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル）酢酸エチル：
バイアルに、ジオキサン（３ｍＬ）中、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４０．６ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−１−クロロ−４−（シクロペンチルオキシ）ベンゼン（実施例５段階Ａの標題化合物）（１３５ｍｇ、０．４８８ｍｍｏｌ）、実施例１段階Ｄの標題化合物（１００ｍｇ、０．４４４ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（５４．７ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（４３４ｍｇ、１．３３１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２で２分間脱ガスし、次いで、１００℃で２４時間加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、次いで、ＣＥＬＩＴＥＴＭケイ藻土パッドで濾過して全ての固体を除去し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた濾液を濃縮して、標題化合物を得た。
【０２１１】
段階Ｃ．  ２−（３−（２−クロロ−５−（シクロペンチルオキシ）フェニル）−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル）酢酸：
実施例５段階Ｂの標題化合物にＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（２ｍＬ／１ｍＬ／０．５ｍＬ）を添加し、次いで、ＬｉＯＨ（５３．１ｍｇ、２．２１９ｍｍｏｌ）を添加した。その反応物を５０℃で４時間加熱した。溶媒を除去し、残渣を逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／Ｈ２Ｏ、０．０５％  ＴＦＡ）で精製して、標題化合物を得た。
【０２１２】
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４０６．２［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．３１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，３Ｈｚ，１Ｈ），４．８３−４．８０（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，４Ｈ），２．２３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．９８−１．２４（ｍ，２１Ｈ）。
【０２１３】
ヒトＧＰＲ１２０  ＥＣ５０：１１００ｎＭ。
【０２１４】
表１中の実施例は、先に記載した化学を用いて調製した。
【表１】
2015534948.tif 000052
【０２１５】
2015534948.tif 000053
【０２１６】
2015534948.tif 000054
【０２１７】
2015534948.tif 000055
【０２１８】
2015534948.tif 000056
【０２１９】
2015534948.tif 000057
【０２２０】
2015534948.tif 000058
【０２２１】
2015534948.tif 000059
【０２２２】
2015534948.tif 000060
【０２２３】
2015534948.tif 000061
【０２２４】
2015534948.tif 000062
【０２２５】
実施例８２
【化４８】
2015534948.tif 000063
【０２２６】
３−（３−（５−シクロブトキシ−２−フルオロフェニル）−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル）プロパン酸の調製
【化４９】
2015534948.tif 000064
【０２２７】
段階Ａ．  ９−（メトキシメチレン）−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：
（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリド（５．１３ｇ、１４．９６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７０ｍＬ）中の懸濁液に、室温で、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．６７９ｇ、１４．９６ｍｍｏｌ）を１回で添加した。混合物は、直ぐに暗褐色に変わった。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、９−オキソ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２ｇ、７．４８ｍｍｏｌ）を固体として１回で添加した。混合物を約１時間撹拌し、次いで、塩化アンモニウム水溶液で希釈した。スラリーをエチルエーテルで３回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、蒸発乾燥させた。粗製生成物を、０−１０％−３０％酢酸エチル−ｈｅｘで溶出させるクロマトグラフィーで精製して、１．７１ｇの９−（メトキシメチレン）−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。
【０２２８】
段階Ｂ．  ９−ホルミル−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：
９−（メトキシメチレン）−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．７ｇ、５．７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、室温で、ＨＣｌの１Ｍ水溶液（２ｍＬ、２．００ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で撹拌した。３０分間撹拌後、追加の４ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌを添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、蒸発乾燥させて、９−ホルミル−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。
【０２２９】
段階Ｃ．  （Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ９−（３−エトキシ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボキシレート：
鉱油中の水素化ナトリウムの６０％分散物（０．４３８ｇ、１０．９５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の懸濁液に、室温で、ホスホノ酢酸トリエチル（２．１７２ｍＬ、１０．９５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を約１０分間撹拌した。透明な溶液を氷浴中で冷却し、それに、９−ホルミル−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．５４ｇ、５．４７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液を添加し、混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を塩化アンモニウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、蒸発乾燥させた。粗製生成物を、０−１０％−５０％酢酸エチル−ｈｅｘで溶出させるクロマトグラフィーで精製して、（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ９−（３−エトキシ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボキシレートを得た。
【０２３０】
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３５２．３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３１】
段階Ｄ．  ９−（３−エトキシ−３−オキソプロピル）−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：
（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ９−（３−エトキシ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボキシレート（１．７ｇ、４．８４ｍｍｏｌ）及び１０％Ｐｄ−Ｃ（３００ｍｇ、０．２８２ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（３０ｍＬ）中の混合物を、水素バルーン下、３時間撹拌した。懸濁液をＣＥＬＩＴＥＴＭケイ藻土パッドで濾過し、濾液を蒸発乾燥させて、９−（３−エトキシ−３−オキソプロピル）−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。
【０２３２】
段階Ｅ．  ３−（３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル）プロパン酸エチル：
９−（３−エトキシ−３−オキソプロピル）−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．６１ｇ、４．５５ｍｍｏｌ）の、ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）溶液を、室温で３時間撹拌した。溶媒を蒸発させることにより乾燥させ、残渣をエーテルから２回蒸発させて、１．３２ｇの白色固体を得た。２４０ｍｇのこの固体を炭酸カリウム水溶液に添加し、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、蒸発乾燥させて、３−（３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル）プロパン酸エチルを得た。これは、トルエンと一緒に蒸発させ、そのまま次の段階に使用した。
【０２３３】
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２５４．２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３４】
段階Ｆ．  ３−（３−（５−シクロブトキシ−２−フルオロフェニル）−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル）プロパン酸エチル：
マイクロ波反応バイアル中、３−（３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル）プロパン酸エチル（１００ｍｇ、０．３９５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３８６ｍｇ、１．１８４ｍｍｏｌ）およびＲｕＰｈｏｓビフェニルプレ触媒（３０．７ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中の混合物に窒素を通気し、そのバイアルを密閉した。混合物を１１０℃に維持されている油浴中で３日間撹拌した。混合物を塩化アンモニウムで希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、蒸発乾燥させた。粗製生成物を、０−１０％−３０％酢酸エチル−ｈｅｘで溶出させるクロマトグラフィーで精製して、３−（３−（５−シクロブトキシ−２−フルオロフェニル）−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル）プロパン酸エチルを得た。
【０２３５】
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４１９．４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３６】
段階Ｇ．  ３−（３−（５−シクロブトキシ−２−フルオロフェニル）−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル）プロパン酸：
３−（３−（５−シクロブトキシ−２−フルオロフェニル）−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル）プロパン酸エチル（６３ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム（１８．０７ｍｇ、０．７５４ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（０．７５ｍＬ）、ＭｅＯＨ（０．７５０ｍＬ）および水（０．７５０ｍＬ）中の混合物を、６０℃で１時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ溶液で酸性化し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、蒸発乾燥させた。その粗製生成物をＨＰＬＣで精製して、８２を得た。
【０２３７】
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３９０．４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３８】
ヒトＧＰＲ１２０  ＥＣ５０：１２５５ｎＭ。
【０２３９】
実施例８３
【化５０】
2015534948.tif 000065
【０２４０】
４−（３−（５−シクロブトキシ−２−フルオロフェニル）−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル）ブタン酸の調製
【化５１】
2015534948.tif 000066
【０２４１】
段階Ａ．  ９−（２−ヒドロキシエチル）−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：
９−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２ｇ、６．１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、室温で、水素化ホウ素リチウムの２Ｍ  ＴＨＦ溶液（９．２２ｍＬ、１８．４４ｍｍｏｌ）を添加した。１時間撹拌後、追加の水素化ホウ素リチウム（９．２２ｍＬ、１８．４４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水性塩化アンモニウムで希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、蒸発乾燥させて、９−（２−ヒドロキシエチル）−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。
【０２４２】
段階Ｂ．  ９−（２−オキソエチル）−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：
９−（２−ヒドロキシエチル）−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．６５ｇ、５．５５ｍｍｏｌ）およびデス−マーチンペルヨージナン（３．５３ｇ、８．３２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中の混合物を、室温で２時間撹拌した。混合物をエーテルで希釈し、硫酸ナトリウム水溶液及び重炭酸ナトリウム水溶液と一緒に強く撹拌した。有機層を分離し、水層をエーテルで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、蒸発乾燥させて、９−（２−オキソエチル）−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。
【０２４３】
段階Ｃ．  （Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ９−（４−エトキシ−４−オキソブタ−２−エン−１−イル）−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボキシレート：
鉱油中の６０％水素化ナトリウム（０．４３ｇ、１０．９０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）懸濁液に、室温で、ホスホノ酢酸トリエチル（２．１６ｍＬ、１０．９０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２０分間撹拌し、次いで、０℃まで冷却した。これに、９−（２−オキソエチル）−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．６１ｇ、５．４５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液を添加し、混合物を０℃で２時間撹拌した。溶液を塩化アンモニウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、蒸発乾燥させた。粗製生成物を、０−１０％−４０％酢酸エチル−ｈｅｘで溶出させるクロマトグラフィーで精製して、（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ９−（４−エトキシ−４−オキソブタ−２−エン−１−イル）−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボキシレートを得た。
【０２４４】
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３１０．３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４５】
段階Ｄ．  ９−（４−エトキシ−４−オキソブチル）−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：
（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル９−（４−エトキシ−４−オキソブタ−２−エン−１−イル）−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボキシレート（１．５３ｇ、４．１９ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ−Ｃ（３００ｍｇ、０．２８２ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（３０ｍＬ）中の懸濁液を、水素バルーン下、４時間撹拌した。混合物をＣＥＬＩＴＥＴＭケイ藻土パッドで濾過し、酢酸エチルで濯ぎ、蒸発乾燥させた。粗製生成物を、０−１０％−５０％酢酸エチル−ｈｅｘで溶出させるクロマトグラフィーで精製して、９−（４−エトキシ−４−オキソブチル）−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。
【０２４６】
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３６８．４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４７】
段階Ｅ．  ４−（３−（５−シクロブトキシ−２−フルオロフェニル）−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル）ブタン酸：
実施例８２の調製と同様の手順を用いて、上記生成物を８３に変換した。
【０２４８】
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４０４．４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４９】
ヒトＧＰＲ１２０  ＥＣ５０：７９１ｎＭ。
【０２５０】
表２中の実施例は、先に記載した類似した化学を用いて調製した。
【表２】
2015534948.tif 000067
【０２５１】
実施例８８
【化５２】
2015534948.tif 000068
【０２５２】
２−（３−（２−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−８−メチル−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル）酢酸（異性体混合物）の調製
【化５３】
2015534948.tif 000069
【０２５３】
段階Ａ．  ８−メチル−９−オキソ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボン酸ベンジル：
ＴＨＦ（１０ｍＬ）を含むフラスコに、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドのＴＨＦ中の１Ｍ溶液（１．８２５ｍＬ、１．８２５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を−７８℃まで冷却した。これに、９−オキソ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボン酸ベンジル（５００ｍｇ、１．６５９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液を滴下して加えた。混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、ヨードメタン（０．２０７ｍＬ、３．３２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を約２時間撹拌し、撹拌している間に、反応混合物をゆっくりと約０℃まで昇温させ、室温でさらに３０分間撹拌した。それを水性ＮＨ４Ｃｌで希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、蒸発乾燥させた。粗製生成物を、０−３０％−５０％酢酸エチル−ｈｅｘで溶出させるクロマトグラフィーで精製して、８−メチル−９−オキソ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボン酸ベンジルを得た。
【０２５４】
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３１６．１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５５】
段階Ｂ．  ９−（２−エトキシ−２−オキソエチリデン）−８−メチル−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボン酸ベンジル：
水素化ナトリウム（１４８ｍｇ、３．７１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）中の懸濁液に、室温で、ホスホノ酢酸トリエチル（０．７３６ｍＬ、３．７１ｍｍｏｌ）を添加し、その懸濁液は、直ぐに透明な溶液に変わった。混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで、８−メチル−９−オキソ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボン酸ベンジル（３９０ｍｇ、１．２３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）中の溶液を室温で添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液の中に注ぎ入れ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、蒸発乾燥させた。粗製生成物を、０−１５％−４０％酢酸エチル−ｈｅｘで溶出させるクロマトグラフィーで精製して、９−（２−エトキシ−２−オキソエチリデン）−８−メチル−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボン酸ベンジル（Ｅ／Ｚ異性体混合物）を得た。
【０２５６】
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３８６．１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５７】
段階Ｃ．  ２−（８−メチル−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル）酢酸エチル：
９−（２−エトキシ−２−オキソエチリデン）−８−メチル−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボン酸ベンジル（４３５ｍｇ、１．１２８ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１０ｍＬ）中の溶液に、炭素担持２０％水酸化パラジウム（９０ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）を添加し、懸濁液を、水素バルーン下で一晩撹拌した。その懸濁液をＣＥＬＩＴＥＴＭケイ藻土パッドで濾過し、メタノールで濯ぎ、蒸発乾燥させて２−（８−メチル−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル）酢酸エチルを得た。
【０２５８】
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２５４．１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５９】
段階Ｄ．  ２−（３−（２−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−８−メチル−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル）酢酸エチル：
２−（３−（２−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−８−メチル−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル）酢酸エチル（１４０ｍｇ、０．５５３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（５４０ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−１−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（０．１７５ｍＬ、１．１０５ｍｍｏｌ）及び（ＲｕＰｈｏｓ）パラジウム（ＩＩ）フェネチルアミンクロリド（４０．３ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中の懸濁液に、マイクロ波反応バイアル中、窒素を通気した。バイアルを密閉し、混合物を、１００℃に維持されている油浴中で一晩撹拌した。その混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、蒸発乾燥させた。粗製生成物を、０−１０％−２０％酢酸エチル−ｈｅｘで溶出させるクロマトグラフィーで精製して、２−（３−（２−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−８−メチル−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル）酢酸エチルを得た。
【０２６０】
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４４８．１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６１】
段階Ｅ．  ２−（３−（２−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−８−メチル−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル）酢酸：
２−（３−（２−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−８−メチル−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル）酢酸エチル（１２０ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム一水和物（４５ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ−ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ（各１ｍＬ）中の溶液を、６０℃に維持されている油浴中で１時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌで酸性化して約ｐＨ２とした。スラリーを酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、蒸発乾燥させて標題化合物をエナンチオマー／ジアステレオマーの混合物として得た。
【０２６２】
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４２０．１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６３】
実施例８８ａ−ｄ
【化５４】
2015534948.tif 000070
【０２６４】
実施例８８のキラル分割。
【０２６５】
２−（３−（２−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−８−メチル−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル）酢酸（実施例８８）を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ（３０×２５０ｍｍ、１８％  ＭｅＯＨ＋０．２％  ＤＥＡ、７０ｍＬ／分、ＭｅＯＨ中１０ｍｇ／ｍＬ）上でのＳＦＣ−ＨＰＬＣによるキラル分離に付して、以下のものを得た：
実施例８８ａ：異性体１。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４２０．２３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例８８ｂ：異性体２。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４２０．０２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例８８ｃ：異性体３。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４２０．０５［Ｍ＋Ｈ］
実施例８８ｄ：異性体４。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４２０．２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６６】
実施例８９
【化５５】
2015534948.tif 000071
【０２６７】
２−（３−（２−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−７−メチル−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル）酢酸の調製
【化５６】
2015534948.tif 000072
【０２６８】
段階Ａ．  ７−メチル−９−オキソ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボン酸ベンジル：
ヨウ化第１銅（４７７ｍｇ、２．５０５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の懸濁液に、約−４０℃（浴温度）で、メチルリチウムのエーテル中の１．６Ｍ溶液（３．１３ｍＬ、５．０１ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。添加が進行するにつれて灰色の懸濁液が黄色の懸濁液に変わり、再度灰色になった。その混合物を約−４０℃で約２０分間撹拌し、次いで、−７８℃まで冷却した。これに、９−オキソ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−７−エン−３−カルボン酸ベンジル（５００ｍｇ、１．６７０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ＋２ｍＬ  リンス）中の溶液を滴下して加えた。混合物を４時間撹拌し、撹拌している間に温度を−７８℃から０℃まで昇温させた。ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加することによってクエンチし、スラリーを酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、蒸発乾燥させた。粗製生成物を、０−３０％−６０％酢酸エチル−ｈｅｘで溶出させるクロマトグラフィーで精製して、７−メチル−９−オキソ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボン酸ベンジルを得た。
【０２６９】
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３１６．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７０】
段階Ｂ．  ２−（３−（２−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−７−メチル−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル）酢酸：
８８の調製と類似した手順を用いて、上記段階Ａの生成物を実施例８９の化合物（エナンチオマー／ジアステレオマーの混合物）に変換した。
【０２７１】
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４２０．１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７２】
ヒトＧＰＲ１２０  ＥＣ５０：２４８８ｎＭ。
【０２７３】
実施例８９ａ−ｃ
【化５７】
2015534948.tif 000073
【０２７４】
実施例９０のキラル分割。
【０２７５】
２−（３−（２−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−７−メチル−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル）酢酸（実施例１９）を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ（３０×２５０ｍｍ、２０％  ＭｅＯＨ＋０．２％  ＮＨ４ＯＨ、７０ｍＬ／分、ＭｅＯＨ中の１０ｍｇ／ｍＬ）上でのＳＦＣ−ＨＰＬＣによるキラル分離に付した。
【０２７６】
実施例８９ａ：異性体１。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４２０．００［Ｍ＋Ｈ］＋。ヒトＧＰＲ１２０  ＥＣ５０：２７５６ｎＭ
実施例８９ｂ：異性体２と異性体３の混合物。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４２０．０２［Ｍ＋Ｈ］＋。ヒトＧＰＲ１２０  ＥＣ５０：３１２５ｎＭ
実施例８９ｃ：異性体３。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４２０．０２［Ｍ＋Ｈ］＋。ヒトＧＰＲ１２０  ＥＣ５０：２４８８ｎＭ。
【０２７７】
実施例９０
【化５８】
2015534948.tif 000074
【０２７８】
２−（３−（２−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル）エタンアミンの調製
【化５９】
2015534948.tif 000075
【０２７９】
段階Ａ：
撹拌下、９０−１（５．０ｇ、１２．３２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３７．０００ｍＬ）中の冷却（０℃）混合物に、ボランテトラヒドロフラン錯体（１８．４８ｍＬ、１８．４８ｍｍｏｌ）を滴下して加え、混合物を、ゆっくりと室温まで昇温させながら窒素下で一晩撹拌した。反応混合物を水性炭酸水素ナトリウムに注ぎ、酢酸エチルで抽出した（×３）。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、蒸発乾燥させて粗製生成物を得た。残渣を、ヘキサン／酢酸エチル（（０％から２５％まで））で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ  ８０ｇカラム）で精製して、９０−２を得た。
【０２８０】
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３９４．５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８１】
段階Ｂ：
９０−２（３．５１ｇ、８．９６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４４．８ｍＬ）中の冷却（−１０℃）撹拌混合物に、トリエチルアミン（３．１２ｍＬ、２２．３９ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、メタンスルホニルクロリド（１．３９６ｍＬ、１７．９１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を窒素下で１時間撹拌した。その反応混合物を水性炭酸水素ナトリウムに注ぎ、ジクロロメタンで抽出した（×３）。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、蒸発乾燥させた。残渣を、ヘキサン／酢酸エチル（（０％から２０％まで））で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ  ８０ｇカラム）で精製して、９０−３を得た。
【０２８２】
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４７２．２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８３】
段階Ｃ：
ＤＭＦ（３３．０ｍＬ）中、９０−３（３．１ｇ、６．６０ｍｍｏｌ）に１５−クラウン−５（０．１４５ｇ、０．６６０ｍｍｏｌ）及びアジ化ナトリウム（０．６４３ｇ、９．８９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、窒素下で撹拌しながら５０℃に２時間加熱した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（３×）。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、蒸発乾燥させた。残渣を、ヘキサン／酢酸エチル（（０％から１０％まで））で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ  ４０ｇカラム）で精製して、９０−４を得た。
【０２８４】
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４１７．７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８５】
段階Ｄ：
ＴＨＦ（１３．７９ｍＬ）中、９０−４（１．１５ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）にトリフェニルホスフィン（２．１７１ｇ、８．２８ｍｍｏｌ）（２．７６ｇの樹脂に結合したトリフェニルホスフィン、３モル／ｇ）を添加し、次いで、水（０．１４９ｍＬ、８．２８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、窒素下、室温で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、樹脂をＴＨＦで濯いだ。その濾液を蒸発乾燥させ、高真空下にて、９０を得た。
【０２８６】
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３９１．５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８７】
ヒトＧＰＲ１２０  ＥＣ５０：５６０７ｎＭ。
【０２８８】
実施例９１
【化６０】
2015534948.tif 000076
【０２８９】
２−（９−（２−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１−オキサ−９−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル）酢酸の調製
【化６１】
2015534948.tif 000077
【０２９０】
段階Ａ．  ラセミ３−（ヒドロキシメチル）−１−オキサ−９−アザスピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：
１−オキサ−９−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３，９−ジカルボン酸９−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル（２３ｇ、７３．４ｍｍｏｌ）（この試薬の合成経路に関しては、以下のものを参照されたい：Ｃｅｒｎａｋ，Ｔ．；Ｄｙｋｓｔｒａ，Ｋ．；Ｌｅｖｏｒｓｅ，Ｄ．；Ｖｅｒｒａｓ，Ａ．；Ｂａｌｋｏｖｅｃ，Ｊ．；Ｎａｒｇｕｎｄ，Ｒ．；ＤｅＶｉｔａ，Ｒ．  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．  ２０１１，  ５２，  ６４５７−６４５９）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の溶液に、室温で、ＴＨＦ中の水素化アルミニウムリチウム（５５．０ｍＬ、１１０ｍｍｏｌ）を３０分間かけてゆっくりと添加した。得られたものを室温で０．５時間撹拌した。混合物を０℃まで冷却し、混合物が凍った固体のようになるまで５ｍＬの水を滴下してクエンチし、次いで、５ｍＬの５Ｎ  ＮａＯＨを添加した。混合物を室温で４０分間撹拌し、固体を濾去し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた有機溶液を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。
【０２９１】
段階Ｂ．  ラセミ３−（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）−１−オキサ−９−アザスピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：
実施例９１段階Ａの標題化合物（１８．３７ｇ、６４．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）中の溶液に、約−１０℃でメタンスルホニルクロリド（６．５０ｍＬ、８４ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、ＴＥＡ（１３．４６ｍＬ、９７ｍｍｏｌ）及び少しのＤＭＡＰ（０．７８６ｇ、６．４４ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を５分間撹拌した。反応混合物をエーテル（１５０ｍＬ）で希釈し、ＫＨＳＯ４溶液でクエンチした。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、標題化合物を得た。
【０２９２】
段階Ｃ．  ラセミ３−（シアノメチル）−１−オキサ−９−アザスピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：
ＤＭＳＯ（２５０ｍＬ）中、実施例９１段階Ｂの標題化合物（１８．７５ｇ、５１．６ｍｍｏｌ）に、シアン化カリウム（１３．４４ｇ、２０６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を９０℃で１．５日間加熱した。混合物を室温まで冷却し、約１５０ｇの氷に注ぎ、次いで、５００ｍＬのエーテルを添加した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、標題化合物を得た。
【０２９３】
段階Ｄ．  ラセミ２−（９−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−オキサ−９−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル）酢酸：
エタノール（３ｍＬ）中、実施例９１段階Ｃの標題化合物（１ｇ、３．４０ｍｍｏｌ）にＫＯＨ（３ｍＬ、３０．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃で２時間加熱した。反応物を周囲温度まで冷却し、濃縮して溶媒を除去した。アセトニトリルを添加し、得られたものを氷浴で冷却し、６Ｎ  ＨＣｌで酸性化してｐＨ約４−５とし、次いで、少量の水を添加して２層を形成させた。上部層を分離した。水層をアセトニトリルで２回抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮して、標題化合物を得た。
【０２９４】
段階Ｅ．  ラセミ２−（１−オキサ−９−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル）酢酸：
実施例９１段階Ｄの生成物にＤＣＭ／ＴＦＡ（１：１）を添加し、１時間撹拌した。溶媒を除去し、その残渣を、Ｖａｒｉａｎイオン交換ジシカートリッジを用いて脱塩して、標題化合物を白色の固体として得た。
【０２９５】
段階Ｆ．  ラセミ２−（１−オキサ−９−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル）酢酸メチル：
実施例９１段階Ｅの化合物（５８０ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）の乾燥ＭｅＯＨ（８ｍＬ）及びＤＣＭ（８．００ｍＬ）の混合溶媒中の溶液に、（トリメチルシリル）ジアゾメタン（２．７２ｍＬ、５．４４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１時間撹拌した。ＡｃＯＨ（１ｍＬ）を添加してその反応をクエンチした。揮発性成分を減圧下で除去した。得られた残渣をＤＣＭに溶解させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー〔ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３（水性）、その後、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３（水性）〕で精製して、標題化合物を淡黄色の固体として得た。
【０２９６】
段階Ｇ．  ラセミ２−（９−（２−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１−オキサ−９−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル）酢酸メチル：
圧力管に、２−ブロモ−１−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（４８５ｍｇ、１．７６０ｍｍｏｌ）、実施例９１段階Ｆの標題化合物（２００ｍｇ、０．８８０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（８１ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（１０８ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（８６０ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、１，４−ジオキサン（３ｍＬ）を添加した。混合物をＮ２で５分間脱ガスし、次いで、１００℃で２０時間加熱した。混合物をＣＥＬＩＴＥＴＭケイ藻土で濾過し、アセトニトリルで洗浄し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、標題化合物を得た。
【０２９７】
段階Ｈ．  （Ｓ）−２−（９−（２−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１−オキサ−９−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル）酢酸、又は、（Ｒ）−２−（９−（２−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１−オキサ−９−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル）酢酸：
実施例９１段階Ｇの標題化合物（１０６．４ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨの混合物（３：２）中の溶液に、水酸化リチウム一水和物（１．２６１ｍＬ、２．５２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。ＴＦＡを添加して酸性化した。溶媒を除去した。アセトニトリル／Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨに溶解させ、残渣を分取ＨＰＬＣ逆相（アセトニトリル／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ）で精製して、標題化合物のラセミ生成物を得た。キラル分離（ＡＤカラム：３０％ＭｅＯＨ（０．２％ＤＥＡ）／ＣＯ２、７０ｍＬ／分、１００バール）に付して、生成物ｅｎｔＡとしての第１のエナンチオマー及び生成物ｅｎｔＢとしての第２のエナンチオマーを得た。各異性体を逆相ＨＰＬＣで再度精製して、酸形態の生成物を得た。
【０２９８】
生成物エナンチオマー９１Ａ：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４０８．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．４１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｍ，１Ｈ），３．３９（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｍ，３Ｈ），２．９３（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｍ，３Ｈ），１．９９（ｍ，１Ｈ），１．７７（ｍ，３Ｈ），１．６５（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｍ，２Ｈ）。ヒトＧＰＲ１２０  ＥＣ５０：６３６ｎＭ。
【０２９９】
生成物エナンチオマー９１Ｂ：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４０８．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．４１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｍ，１Ｈ），３．３９（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｍ，３Ｈ），２．９２（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｍ，３Ｈ），１．９９（ｍ，１Ｈ），１．７７（ｍ，３Ｈ），１．６５（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｍ，２Ｈ）。ヒトＧＰＲ１２０  ＥＣ５０：１０２０ｎＭ。
【０３００】
実施例９２
【化６２】
2015534948.tif 000078
【０３０１】
ラセミ３−（（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−９−（２−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１−オキサ−９−アザスピロ［５．５］ウンデカンの調製
【化６３】
2015534948.tif 000079
【０３０２】
段階Ａ．  ラセミ２−（１−オキサ−９−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル）アセトニトリル：
実施例９１段階Ｃの標題化合物（１ｇ、３．４ｍｍｏｌ）をＴＦＡ／ＤＣＭの混合溶媒（１：１）に溶解させ、３０分間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を、Ｖａｒｉａｎイオン交換樹脂カートリッジを用いて脱塩して、標題化合物を遊離塩基形態として得た。
【０３０３】
段階Ｂ．  ラセミ２−（９−（２−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１−オキサ−９−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル）アセトニトリル：
圧力管に、２−ブロモ−１−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（５６７ｍｇ、２．０５９ｍｍｏｌ）、実施例９２段階Ａの標題化合物（２００ｍｇ、１．０２９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（９４ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（１２７ｍｇ、０．３０９ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１００６ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、１，４−ジオキサン（３ｍＬ）を添加した。Ｎ２で５分間脱ガスし、次いで、１００℃で２日間加熱した。混合物をＣＥＬＩＴＥＴＭケイ藻土で濾過し、ＤＣＭで洗浄した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、標題化合物を得た。
【０３０４】
段階Ｃ．  ラセミ３−（（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−９−（２−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１−オキサ−９−アザスピロ［５．５］ウンデカン：
実施例９２段階Ｂの標題化合物（５４ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）の、ＮＭＰ（１．４ｍＬ）、酢酸（０．４００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．２００ｍＬ）中の混合物に、アジ化ナトリウム（１８１ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）及びトリメチルアミン塩酸塩（６６．４ｍｇ、０．６９４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物に、２２０℃で９分間マイクロ波を照射した。次いで、得られた混合物を、濃ＨＣｌを添加することによって酸性化した。混合物を濃縮し、得られた残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３（水性））で精製して、標題化合物を得た。
【０３０５】
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４３２．１［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．４２（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｍ，１Ｈ），３．４７（ｍ，１Ｈ），３．０４（ｍ，３Ｈ），２．９０（ｍ，３Ｈ），２．２６（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），１．７９（ｍ，２Ｈ），１．６７（ｍ，３Ｈ），１．５０（ｍ，２Ｈ）。
【０３０６】
ヒトＧＰＲ１２０  ＥＣ５０：２６３０ｎＭ。
【０３０７】
実施例９３ａ及び９３ｂ
【化６４】
2015534948.tif 000080
【０３０８】
（Ｒ）又は（Ｓ）２−（９−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１−オキサ−９−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル）酢酸の調製
【化６５】
2015534948.tif 000081
【０３０９】
段階Ａ．  ラセミ２−（９−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１−オキサ−９−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル）アセトニトリル：
圧力管に、２−ブロモ−１−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（０．３２７ｍＬ、２．０５９ｍｍｏｌ）、実施例９２段階Ａの標題化合物（２００ｍｇ、１．０２９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（９４ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（１２７ｍｇ、０．３０９ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１００６ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、１，４−ジオキサン（３ｍＬ）を添加した。Ｎ２で５分間脱ガスし、次いで、１００℃で２日間加熱した。混合物をＣＥＬＩＴＥＴＭケイ藻土で濾過し、ＤＣＭで洗浄した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、標題化合物を得た。
【０３１０】
段階Ｂ．  （Ｓ）−２−（９−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１−オキサ−９−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル）酢酸、又は（Ｒ）−２−（９−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１−オキサ−９−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル）酢酸：
ＥｔＯＨ（１ｍＬ）中、実施例９３段階Ａの標題化合物（４３ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）に水酸化カリウム（１ｍＬ、１０．００ｍｍｏｌ）を添加し、１００℃で４．５時間加熱した。混合物を周囲温度まで冷却し、アセトニトリルで希釈し、濃ＨＣｌで酸性化してｐＨ約２とした。次いで、少量の水を添加して２層を形成させた。上部層を分離した。水層をアセトニトリルで２回抽出した。その有機層を合わせて、減圧下で体積を低減させた。溶液を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水＋０．１％  ＴＦＡ）で精製して、ラセミ生成物を褐色の油状物として得た。ラセミ生成物をキラル分離（ＡＤカラム；２５％  ＭｅＯＨ（０．２％  ＤＥＡ）／ＣＯ２、７０ｍＬ／分、１００バール）に付して、ｅｎｔＡとしての第１のエナンチオマー及びｅｎｔＢとしての第２のエナンチオマーを得た。
【０３１１】
生成物エナンチオマー９３ａ：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３９２．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．１３（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｍ，１Ｈ），３．３７（ｍ，１Ｈ），３．１８（ｍ，３Ｈ），３．０４（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｍ，３Ｈ），１．９９（ｍ，１Ｈ），１．７８（ｍ，３Ｈ），１．６２（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｍ，２Ｈ）。ヒトＧＰＲ１２０  ＥＣ５０：１３００ｎＭ。
【０３１２】
生成物エナンチオマー９３ｂ：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３９２．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．１３（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｍ，１Ｈ），３．３７（ｄｄ，１０．２，１０．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１７（ｍ，３Ｈ），３．０４（ｍ，１Ｈ），２．２３（ｍ，３Ｈ），１．９９（ｍ，１Ｈ），１．７８（ｍ，３Ｈ），１．６２（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｍ，２Ｈ）。ヒトＧＰＲ１２０  ＥＣ５０：７５０ｎＭ。
【０３１３】
実施例９４
【化６６】
2015534948.tif 000082
【０３１４】
ラセミ２−（８−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）酢酸の調製
【化６７】
2015534948.tif 000083
【０３１５】
段階Ａ．  ラセミ２−（１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）酢酸エチル：
２−（８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）酢酸（５００ｍｇ、１．６７０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（８ｍＬ）中の溶液に、硫酸（０．０９８ｍＬ、１．８３７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を８５℃で７０分間加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、次いで、Ｖａｒｉａｎイオン交換樹脂カートリッジを用いて脱塩して、標題化合物を遊離塩基の形態で得た。
【０３１６】
段階Ｂ．  ラセミ２−（８−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）酢酸エチル：
圧力管に、２−ブロモ−１−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（２２８ｍｇ、０．８８０ｍｍｏｌ）、実施例９４段階Ａの標題化合物（１００ｍｇ、０．４４０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４０．３ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）及び２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（５４．２ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（４３０ｍｇ、１．３２０ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、１，４−ジオキサン（３ｍＬ）を添加した。Ｎ２で５分間脱ガスし、次いで、１００℃で一晩加熱した。混合物を周囲温度まで冷却し、ＣＥＬＩＴＥＴＭケイ藻土で濾過し、ＤＣＭで洗浄した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、標題化合物を得た。
【０３１７】
段階Ｃ．  ラセミ２−（８−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）酢酸：
実施例９４段階Ｂの標題化合物（６３．４ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨの混合物（３：２）中の溶液に、ＬｉＯＨ（１．５６４ｍＬ、１．５６４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２日間撹拌した。その溶液を、ＴＦＡを添加することによって酸性化した。溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣をアセトニトリル／Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨに溶解させた。得られた溶液を分取ＨＰＬＣ逆相（アセトニトリル／Ｈ２Ｏ＋０．１％  ＴＦＡ）で精製して、標題化合物を得た。
【０３１８】
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３７８．２［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．１０（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｍ，１Ｈ），３．４８（ｄｄ，８．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１６（ｍ，２Ｈ），３．０９（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｍ，１Ｈ），２．４１（ｍ，２Ｈ），２．１３（ｍ，１Ｈ），１．８２（ｍ，４Ｈ），１．４５（ｍ，１Ｈ）。
【０３１９】
ヒトＧＰＲ１２０  ＥＣ５０：１４７７ｎＭ。
【０３２０】
表３中の実施例は、先に記載した化学を用いて調製した。
【表３】
2015534948.tif 000084
【０３２１】
実施例１０４
【化６８】
2015534948.tif 000085
【０３２２】
４−（８−（２−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）スピロ［４．５］デカン−２−イル）ブタン酸の調製
【化６９】
2015534948.tif 000086
【０３２３】
段階Ａ：
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１１２２μＬ、１．１２２ｍｍｏｌ）及びｔＢｕＯＨ（１０７μＬ、１．１２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１８７０μＬ）中の冷却（−７８℃）撹拌混合物に、（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリド（３８５ｍｇ、１．１２２ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加し、混合物を窒素下で１０分間撹拌した。次いで、混合物を−１０℃まで昇温させ、３０分間撹拌した。混合物を−７８℃まで冷却し、１０４−１（１００ｍｇ、０．３７４ｍｍｏｌ）（０．５ｍＬのＴＨＦ中の溶液として）を滴下して加え、１０分後、混合物を−１０℃まで昇温させ、２時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（３×）。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、蒸発乾燥させた。残渣を、ヘキサン／アセトン（（０％から１５％まで））で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ  １２ｇカラム）で精製して、１０４−２を得た。
【０３２４】
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２９６．５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２５】
段階Ｂ：
１０４−２（４２ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７１１μＬ）中の冷却（−１０℃）撹拌混合物に、水性濃ＨＣｌ（２８４μＬ、０．２８４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、室温まで昇温させながら窒素下で一晩撹拌した。反応混合物を水性炭酸水素ナトリウムに注ぎ、ジクロロメタンで抽出した（３×）。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、蒸発乾燥させて、１０４−３を得た。
【０３２６】
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２８２．４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２７】
段階Ｃ：
ホスホノ酢酸トリエチル（３８．１μＬ、０．１９２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５００μＬ）中の冷却（−１０℃）撹拌混合物に、ＬｉＨＭＤＳ（１６０μＬ、０．１６０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を窒素下で１５分間撹拌した。次いで、１０４−３（３６ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５００μＬ）中の溶液として添加し、混合物を、室温までゆっくりと昇温させながら一晩撹拌を続けた。反応混合物を水性塩化アンモニウムに注ぎ、酢酸エチルで抽出した（３×）。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、蒸発乾燥させた。粗製生成物を、ヘキサン／酢酸エチル（４：１）で溶出させる分取ＴＬＣで精製して、１０４−４を得た。
【０３２８】
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３５２．５９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２９】
段階Ｄ：
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中、１０４−４（１５ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）にＰｄ／Ｃ（５ｍｇ、４．７０μｍｏｌ）を添加し、混合物を、水素バルーン下、室温で１時間撹拌した。その反応混合物をセライトで濾過し、蒸発乾燥させて、１０４−５を得た。
【０３３０】
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３５４．６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３１】
段階Ｅ：
実施例１に記載されている条件を使用し、段階Ｄ〜段階Ｆを使用して、化合物１０４−５を実施例１０４に変換した。
【０３３２】
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３５４．６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３３】
実施例１０５
【化７０】
2015534948.tif 000087
【０３３４】
３−（８−（２−クロロ−５−シクロブトキシフェニル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−２−イル）プロパン酸の調製
【化７１】
2015534948.tif 000088
【０３３５】
段階Ａ．  ２−（ヒドロキシメチル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：
８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−２−カルボン酸（２．０ｇ、７．０６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３５ｍＬ）中の冷却（−１０℃）撹拌混合物に、ボラン−テトラヒドロフラン錯体（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液、７．０６ｍＬ、７．０６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、室温まで昇温させながら窒素下で一晩撹拌した。その反応混合物を水性炭酸水素ナトリウムに注ぎ、酢酸エチルで抽出した（３×）。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水、濾過し、蒸発乾燥させて、１０５−２を得た。
【０３３６】
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２７０．５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３７】
段階Ｂ．  ２−ホルミル−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：
１０５−２（２．０ｇ、７．４２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３７ｍＬ）中の冷却（−１０℃）撹拌混合物に、デス−マーチンペルヨージナン（３．８ｇ、８．９１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を窒素下で５分間撹拌し、次いで、室温まで昇温させ、さらに２時間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、次いで、水性炭酸水素ナトリウム及び水性チオ硫酸ナトリウムを添加し、その混合物を高速で１０分間撹拌した。次いで、混合物をジエチルエーテルで抽出した（３×）。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、蒸発乾燥させて、１０５−３を得た。
【０３３８】
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２６８．４９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３９】
段階Ｃ．  （Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（３−エトキシ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート：
ホスホノ酢酸トリエチル（１００６ｍｇ、４．４９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５．０００ｍＬ）中の冷却（−１０℃）撹拌混合物に、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液、３．７４ｍＬ、３．７４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を窒素下で１５分間撹拌した。３（８００ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中の溶液を添加し、その混合物を室温まで昇温させ、さらに１時間撹拌した。反応混合物を水性塩化アンモニウムに注ぎ、酢酸エチルで抽出した（３×）。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、蒸発乾燥させた。残渣を、ヘキサン／アセトン（０％から１０％まで）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ  ２４ｇカラム）で精製して、１０５−４を得た。
【０３４０】
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３６０．６３［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０３４１】
段階Ｄ．  ２−（３−エトキシ−３−オキソプロピル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中、１０５−４（６２０ｍｇ、１．８３７ｍｍｏｌ）にＰｄ／Ｃ（１２０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）（炭素担持１０％Ｐｄ、５０％水）を添加し、その混合物を、水素バルーン下、室温で４５分間撹拌した。次いで、その混合物を濾過し、蒸発乾燥させて１０５−５を得た。
【０３４２】
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２６２．６６［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０３４３】
段階Ｅ．  ３−（８−（２−クロロ−５−シクロブトキシフェニル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−２−イル）プロパン酸：
実施例１に記載されている手順に従い、段階Ｄ〜段階Ｆを使用して化合物５を実施例１０５に変換した。
【０３４４】
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３９２．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４５】
ｈＧＰＲ１２０  ＥＣ５０＝４４．８ｎＭ（ＩＰ１アッセイ）。
【０３４６】
表４中の実施例は、先に記載した化学を用いて調製した。
【表４】
2015534948.tif 000089
【０３４７】
医薬製剤の例
本発明化合物の経口用組成物の具体的な実施形態として、５０ｍｇの上記実施例のいずれかを、充分に微粉化したラクトースと一緒に製剤して、サイズＯの硬ゼラチンカプセルに充填するための総量５８０〜５９０ｍｇを提供する。
【０３４８】
本発明について、その具体的な実施形態を参照して記述し且つ例証してきたが、本発明から逸脱することなく、種々の変更、修正及び置換を本発明に加えることが可能である。例えば、治療されている患者の応答性に基づいて、代替的な有効投薬量が適用可能となることもあり得る。同様に、薬理学的応答は、選択された特定の活性化合物、製剤及び投与方法に応じて変動し得る。そのような全ての変形形態は、本発明の範囲内に包含される。
【手続補正書】
【提出日】平成27年6月15日(2015.6.15)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2015534948.tif 000104
〔式中、
環Ａは、フェニル、ピリジニル又はピリミジニルであり；
環Ｂは、（Ｃ５−６）シクロアルキル、シクロヘキセニル、又は、１個のＯ環原子を含む５員若しくは６員のヘテロシクロアルキルであり、ここで、環Ｂは、隣接しているピペリジニル環とスピロ環系を形成し；
各Ｒ１は、
（１）  ハロ、
（２）  （Ｃ１−６）アルキル、
（３）  ハロ（Ｃ１−６）アルキル、
（４）  （Ｃ１−６）アルコキシ、
（５）  ハロ（Ｃ１−３）アルコキシ、
（６）  ヒドロキシ（Ｃ１−３）アルキル、
（７）  （Ｃ１−２）アルコキシ−（Ｃ１−６）アルコキシ、
（８）  （Ｃ１−６）アルキル−Ｓ（Ｏ）ｑ−、
（９）  ハロ（Ｃ１−６）アルキル−Ｓ（Ｏ）ｑ−、
（１０）  （Ｃ３−７）シクロアルキル−Ｓ（Ｏ）ｑ−、
（１１）  ニトロ、
（１２）  （Ｃ３−７）シクロアルキル、
（１３）  （Ｃ３−７）シクロアルキル−Ｏ−、
（１４）  シアノ、
（１５）  ヒドロキシ、
（１６）  （Ｃ１−６）アルキルＣ（Ｏ）−、
（１７）  アミノ、
（１８）  （Ｃ１−６）アルキルＮ（Ｈ）−、
（１９）  （（Ｃ１−６）アルキル）２Ｎ−、
（２０）  フェニル、
（２１）  フェノキシ、
（２２）  １〜３個のＯ環原子、Ｎ環原子及びＳ環原子を含む４〜７員のヘテロシクロアルキル環、又は、
（２３）  １〜３個のＯ環原子、Ｎ環原子及びＳ環原子を含む５員若しくは６員のヘテロアリール環、
（２４）  １〜３個のＯ環原子、Ｎ環原子及びＳ環原子を含む５員若しくは６員のヘテロアリールオキシ環、
であり、
ここで、該フェニル、フェノキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルキル基は、１〜３の（Ｃ１−６）アルキル、ハロ（Ｃ１−６）アルキル若しくはハロで置換されていてもよく、又は、２つのＲ１基は、それらが結合している炭素と一緒になって、１〜３個のＯ環原子、Ｎ環原子及びＳ環原子を含む５−６員の単環式ヘテロ環式環を形成し、ここで、該ヘテロ環式環は、１〜３の（Ｃ１−６）アルキル基、ハロ（Ｃ１−６）アルキル基又はハロ基で置換されていてもよく；
各Ｒ２及びＲ３は、独立して、
（１）  （Ｃ１−６）アルキル、
（２）  ハロ（Ｃ１−６）アルキル、
（３）  （Ｃ１−６）アルコキシ、
（４）  ハロ（Ｃ１−６）アルコキシ、
（５）  ヒドロキシル、又は、
（６）  ハロ、
であり；
Ｒ４及びＲ５は、独立して、
（１）  水素、
（２）  （Ｃ１−６）アルキル、
（３）  ハロ（Ｃ１−６）アルキル、又は、
（４）  ハロ、
であり；
Ｒ６は、
（１）  ＣＯＯＨ、
（２）  テトラゾリル，
（３）  −（Ｃ１−３）アルキルＣＯＯＨ、
（４）  （Ｃ１−４）アルキルＮＨ２、又は、
（５）  （Ｃ１−４）アルキルＯＨ、
であり；
ｑは、０、１又は２であり；
ｋは、０、１、２又は３であり；
ｍは、０、１、２又は３であり；そして、
ｎは、０、１、２、３又は４である〕
で表される化合物又はその製薬上許容される塩。
【請求項２】
環Ａがフェニルである、請求項１に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
【請求項３】
環Ｂが（Ｃ５−６）シクロアルキルであり、ここで、シクロアルキルは隣接しているピペリジニル環とスピロ環系を形成している、請求項１又は２に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
【請求項４】
環Ｂがシクロヘキセニルであり、ここで、シクロヘキセニルは隣接しているピペリジニル環とスピロ環系を形成している、請求項１又は２に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
【請求項５】
環Ｂが１個のＯ環原子を含む５員若しくは６員のヘテロシクロアルキルであり、ここで、ヘテロシクロアルキルは隣接しているピペリジニル環とスピロ環系を形成している、請求項１に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
【請求項６】
環Ａがピリジニル又はピリミジニルである、請求項１に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
【請求項７】
環Ｂが（Ｃ５−６）シクロアルキルであり、ここで、シクロアルキルは隣接しているピペリジニル環とスピロ環系を形成している、請求項６に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
【請求項８】
環Ｂがシクロヘキセニルであり、ここで、シクロヘキセニルは隣接しているピペリジニル環とスピロ環系を形成している、請求項６に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
【請求項９】
環Ｂが１個のＯ環原子を含む５員若しくは６員のヘテロシクロアルキルであり、ここで、ヘテロシクロアルキルは隣接しているピペリジニル環とスピロ環系を形成している、請求項６に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
【請求項１０】
各Ｒ１が、クロロ、フルオロ、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、シアノ、メトキシ、メチル−Ｓ−、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル−Ｓ−、メチル−Ｏ−エトキシ−、ヒドロキシメチル、イソプロポキシ、シクロブトキシ、シクロプロポキシ、シクロペンチルオキシ、エチルＣ（Ｏ）−、ジメチルアミン、ヒドロキシ、ニトロ、３−メチル−ピリジニル−Ｏ−、６−メチル−ピリジニル−Ｏ−、５−メチル−ピリジニル−Ｏ−若しくはフェニルであるか、又は、２つのＲ１基が、それらが結合している炭素と一緒になって、
【化２】
2015534948.tif 000105
を形成している、請求項１〜９に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ４が水素である、請求項１〜８に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
【請求項１２】
式：
【化３】
2015534948.tif 000106
〔式中、
各Ｒ１は、
（１）  ハロ、
（２）  （Ｃ１−６）アルキル、
（３）  ハロ（Ｃ１−６）アルキル、
（４）  ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキル、
（５）  （Ｃ１−６）アルコキシ、
（６）  ハロ（Ｃ１−６）アルコキシ、
（７）  （Ｃ１−２）アルコキシ−（Ｃ１−６）アルコキシ、
（８）  （Ｃ１−６）アルキル−Ｓ−、
（９）  ハロ（Ｃ１−６）アルキル−Ｓ−、
（１０）  ニトロ、
（１１）  （Ｃ３−７）シクロアルキル−Ｏ−、
（１２）  シアノ、
（１３）  ヒドロキシ、
（１４）  （Ｃ１−６）アルキルＣ（Ｏ）−、
（１５）  （（Ｃ１−６）アルキル）２Ｎ−、
（１６）  フェニル、
（１７）  １〜３個のＯ環原子、Ｎ環原子及びＳ環原子を含む５員若しくは６員のヘテロアリールオキシ環、
であり、
ここで、フェニル及びヘテロアリールオキシは、１又は２の（Ｃ１−６）アルキル、ハロ（Ｃ１−６）アルキル若しくはハロで置換されていてもよく、又は、
２つのＲ１基は、それらが結合している炭素と一緒になって、１〜３個のＯ環原子、Ｎ環原子及びＳ環原子を含む５−６員の単環式ヘテロ環式環を形成し、ここで、該ヘテロ環式環は、１〜３のアルキル基で置換されていてもよく；
Ｒ５は、水素又は（Ｃ１−６）アルキルであり；そして、
ｎは、０、１、２、３又は４である〕
で表される化合物又はその製薬上許容される塩。
【請求項１３】
以下の
【化４】
2015534948.tif 000107
2015534948.tif 000108
2015534948.tif 000109
2015534948.tif 000110
2015534948.tif 000111
2015534948.tif 000112
2015534948.tif 000113
2015534948.tif 000114
2015534948.tif 000115
2015534948.tif 000116
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
【請求項１４】
製薬上許容される担体と組み合わせて請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項１５】
医薬として使用するための、請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１６】
糖尿病、肥満、高脂血症又は炎症関連疾患の治療において使用するための、請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１７】
糖尿病、高脂血症、肥満及び炎症関連疾患からなる群から選択される症状の治療用の医薬の製造における、請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物又はその製薬上許容される塩の使用。
【請求項１８】
請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物を含む、糖尿病、高脂血症、肥満及び炎症関連疾患からなる群から選択される症状の治療用の医薬組成物。
【国際調査報告】
2015534948.tif 000117
2015534948.tif 000118
2015534948.tif 000119