(57)【要約】  本発明は、レチノイド類から選択される医薬的活性剤、アニオン性親水性ポリマー（特に、アラビアガム）、及びカチオン性親水性ポリマー（特に、タイプＡのゼラチン）を含むマイクロカプセルに関する。本発明はまた、このマイクロカプセルの製造方法、このマイクロカプセルを含む局所用医薬組成物、およびこの皮膚科学的使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
-レチノイド類から選択される医薬的活性剤、
-タイプAのゼラチン類から選択されるカチオン性親水性ポリマー、及び
-アニオン性親水性ポリマー
を含むことを特徴とする、マイクロカプセル。
【請求項２】
親油性相も含むことを特徴とする、請求項１に記載のマイクロカプセル。
【請求項３】
前記レチノイドが、オール−トランス−レチノイン酸若しくはトレチノイン、１３−シス−レチノイン酸若しくはイソトレチノイン、アシトレチン、アロチノイン酸、レチノール、アダパレン、タザロテン、レチナールデヒド、エトレチナート、３’’−ｔｅｒｔ−ブチル−４’−（２−ヒドロキシエトキシ）−４’’−ピロリジン−１−イル−［１，１’；３’，１’’］−ターフェニル−４−カルボン酸、２−ヒドロキシ−４−［３−ヒドロキシ−３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフチル）−１−プロピニル］安息香酸またはそのエナンチオマー、４’−（４−イソプロピルアミノ−ブトキシ）−３’−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−ビフェニル−４−カルボン酸、４−｛３−ヒドロキシ−３−［４−（２−エトキシエトキシ）−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル］−プロプ−１−イニル｝安息香酸、及び４−［２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ジエチルアミノフェニル）−２−ヒドロキシイミノエトキシ］−２−ヒドロキシ安息香酸からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１又は２に記載のマイクロカプセル。
【請求項４】
前記レチノイドが、３’’−ｔｅｒｔ−ブチル−４’−（２−ヒドロキシエトキシ）−４’’−ピロリジン−１−イル−［１，１’；３’，１’’］−ターフェニル−４−カルボン酸又はアダパレンであり、好ましくは３’’−ｔｅｒｔ−ブチル−４’−（２−ヒドロキシエトキシ）−４’’−ピロリジン−１−イル−［１，１’；３’，１’’］−ターフェニル−４−カルボン酸であることを特徴とする、請求項３に記載のマイクロカプセル。
【請求項５】
前記アニオン性親水性ポリマーがアラビアガムであることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか一項に記載のマイクロカプセル。
【請求項６】
前記医薬的活性剤が固体状態で直接カプセル化されているか、親油性相中に分散されているか、又は親油性相中に溶解されている、請求項１〜５のいずれか一項に記載のマイクロカプセル。
【請求項７】
‐  ３’’−ｔｅｒｔ−ブチル−４’−（２−ヒドロキシエトキシ）−４’’−ピロリジン−１−イル−［１，１’；３’，１’’］−ターフェニル−４−カルボン酸
‐  タイプＡのゼラチン、及び
‐  アラビアガム
を含むことを特徴とする、請求項１〜６のいずれか一項に記載のマイクロカプセル。
【請求項８】
-固体形態又は親油性相中に分散した形態である、活性剤としての３’’−ｔｅｒｔ−ブチル−４’−（２−ヒドロキシエトキシ）−４’’−ピロリジン−１−イル−［１，１’；３’，１’’］−ターフェニル−４−カルボン酸、
-カチオン性親水性ポリマー、及び
-アニオン性親水性ポリマーを含むマイクロカプセルであって、
連続した４週間の間、一日一回、マウスの耳に３’’−ｔｅｒｔ−ブチル−４’−（２−ヒドロキシエトキシ）−４’’−ピロリジン−１−イル−［１，１’；３’，１’’］−ターフェニル−４−カルボン酸の含量が組成物の全質量に対して０．０１質量％となるように、３ｍｇの前記マイクロカプセルを含む組成物を適用し、２日目から２６日目まで毎日マウスの耳の厚さを測定し、時間に対する耳の厚さの変化を表す対応するグラフをプロットし、曲線の下の領域を計算することにより決定される曲線の下の領域が、１日当たり２，０００μｍ未満であることを特徴とする、マイクロカプセル。
【請求項９】
-親油性相中に溶解した形態である、活性剤としての３’’−ｔｅｒｔ−ブチル−４’−（２−ヒドロキシエトキシ）−４’’−ピロリジン−１−イル−［１，１’；３’，１’’］−ターフェニル−４−カルボン酸、
-カチオン性親水性ポリマー、及び
-アニオン性親水性ポリマーを含むマイクロカプセルであって、
連続した４週間の間、一日一回、マウスの耳に３’’−ｔｅｒｔ−ブチル−４’−（２−ヒドロキシエトキシ）−４’’−ピロリジン−１−イル−［１，１’；３’，１’’］−ターフェニル−４−カルボン酸の含量が組成物の全質量に対して０．０１質量％となるように、３ｍｇの前記マイクロカプセルを含む組成物を適用し、２日目から２６日目まで毎日マウスの耳の厚さを測定し、時間に対する耳の厚さの変化を表す対応するグラフをプロットし、曲線の下の領域を計算することにより決定される曲線の下の領域が、１日当たり４，０００μｍ未満であることを特徴とする、マイクロカプセル。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか一項に記載のマイクロカプセルを含む、局所用医薬組成物。
【請求項１１】
エマルション、懸濁液、又はゲルの形態である、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
以下の工程：
−  ２つの反対に帯電した親水性ポリマーの溶解；
−  レチノイドの追加及び２つの相の混合；
−  ｐＨ調製剤のコアセルベーションｐＨまでの追加；
−  前記２つのポリマーを架橋するための架橋剤の追加；
−  マイクロカプセルの乾燥；
−  食塩水での洗浄による前記架橋剤の除去；
−  水による調製物の連続的な洗浄及び乾燥、
を含む、請求項１〜９のいずれか一項に記載されたマイクロカプセルの調製方法。
【請求項１３】
前記レチノイドが固体状態であり、以下の工程：
-  反応器中で希釈水を４０℃まで加熱する；
-  適当なサイズの処方用ビーカー中に前記アラビアガムの溶液を準備し、前記レチノイドを該アラビアガム溶液中に分散させ、４０℃まで加熱する；
-  第２のビーカー中に前記タイプＡのゼラチン水溶液を準備し、４０℃まで加熱する；
-  前記タイプＡのゼラチン溶液を分散した前記レチノイドを含むアラビアガム水溶液中に撹拌しながらゆっくり注ぐ；
-  混合物が完全に均一になるまで撹拌する；
-  次いで、４０℃の前記希釈水を用いて、前記反応器中で希釈を行う；
-  撹拌しながら、コアセルベーションのｐＨまで下げるのに十分な量の酢酸を調製物に加える；
-  次いで、温度を１０度まで下げる；
-  架橋剤を加えて、コアセルベートを固体化させる；
-  ５０℃で乾燥させる；
-  所定の食塩水中にカプセルを回収して洗浄する；
-  さらに２回水で洗浄し、残留した塩を取り除く；
-  次いで、調製物に保存剤を加える；
-  穏やかな真空下でコアセルベートを乾燥させ、取扱い可能なカプセルペーストを得る；
を含む、請求項１及び３〜９のいずれか一項に記載のマイクロカプセルの調製方法。
【請求項１４】
前記レチノイドが分散又は溶解しており、以下の工程：
-  反応器中で希釈水を４０℃まで加熱する；
-  適当な大きさの処方用ビーカー中に前記ポリマーの水溶液を準備し、混合物を４０℃まで加熱する；
-  第２のビーカーにおいて、脂肪相中に前記レチノイドを分散又は溶解させ、４０℃まで加熱する；
-  前記レチノイドを含む油相を前記ポリマー水溶液中に撹拌しながらゆっくり注ぎ、混合物が完全に均一になるまで撹拌する（乳化）；
-  次いで、４０℃の希釈水を用いて、前記反応器中のエマルションの希釈を行う；
-  撹拌しながら、コアセルベーションのｐＨまで下げるのに十分な量の酢酸を前記エマルションに加える；
-  次いで、温度を１０度まで下げる；
-  架橋剤を加えて、コアセルベートを固体化させる；
-  ５０℃で乾燥させる；
-  所定の食塩水中にマイクロカプセルを回収して洗浄し、残留した前記架橋剤を除去する；
-  さらに２回水で洗浄し、残留した塩を取り除く；
-  次いで、調製物に保存剤を加える；
-  穏やかな真空下で前記コアセルベートを乾燥させ、取扱い可能なカプセルペーストを得る；
を含む、請求項１〜９のいずれか一項に記載のマイクロカプセルの調製方法。
【請求項１５】
以下の１以上の病状の治療に使用するための、請求項１０又は１１に記載の組成物：
１）細胞分化及び増殖に関連する角質化障害に関連した皮膚状態、特に、一般的なざ瘡、面皰ざ瘡、多形性ざ瘡、酒士性ざ瘡、結節嚢胞性ざ瘡、集簇性ざ瘡、老人性ざ瘡、太陽ざ瘡等の二次ざ瘡、薬物性ざ瘡、又は職業性ざ瘡；
２）角質化障害、特に魚鱗癬、魚鱗癬様状態、葉状魚鱗癬、ダリエ病、掌蹠角皮症、白斑症、毛孔性紅色粃糠疹、白斑状状態、皮膚又は粘膜（頬）苔癬；
３）細胞増殖障害を伴うか又は伴わない、炎症性免疫アレルギー要素を伴う皮膚疾患、特に、皮膚、粘膜、または爪に関わらず、乾癬のすべての形態、さらには乾癬性関節炎、または他のアトピー性皮膚炎、及び様々な湿疹の形態；
４）ＵＶ照射への露光に起因する皮膚疾患、光若しくは時間に起因する皮膚の老化の修復又は老化への対抗、光線性角化症及び色素沈着の低減、又は乾燥症、色素沈着、及び皺等の時間的又は化学線の老化に関連するあらゆる病理学的状態；
５）ウイルスに起因するか又は起因しない、良性の皮膚又は表皮増殖に関連する状態、例えば、尋常性疣贅、扁平疣贅、伝染性軟属腫、及び疣贅状表皮発育異常症、又は口腔若しくは血色乳頭腫症：
６）免疫性皮膚疾患等の皮膚疾患、例えば、エリテマトーデス、水疱性免疫疾患、強皮症などの膠原病；
７）局所的又は全身性コルチコステロイド、又は他の任意の皮膚萎縮の形態により誘発される、表皮及び／又は真皮の委縮の徴候；
８）瘢痕形成障害、又は伸展裂創の予防若しくは修復、若しくは他の瘢痕形成の促進の予防若しくは修復；
９）足白癬及び癜風等の真菌由来の皮膚障害；
１０）色素過剰、肝斑、低色素沈着、又は白斑等の色素沈着障害；
１１）皮膚又は粘膜のがん又は前がん状態、例えば、光線性角化症、ボーエン病、ｉｎ−ｓｉｔｕ癌腫、ケラトアカントーマ、及び基底細胞癌（BCC）、扁平上皮癌（SCC）、Tリンパ腫等の皮膚リンパ腫等の皮膚癌。
【請求項１６】
ざ瘡の治療に使用するための、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】
魚鱗癬、魚鱗癬様状態、掌蹠角化症、又は乾癬の治療に使用するための、請求項１５に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、レチノイド類から選択される医薬的活性剤を含むマイクロカプセル、これらを調製する方法、これらのマイクロカプセルを生理学的に許容される媒体中に含む局所用医薬組成物、及びこれらの皮膚科学的使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
中程度のざ瘡の局所治療（膏薬治療）は、一般的に、選択投与及び一次治療のルートであり、一方、中程度から深刻なざ瘡においては、場合により局所治療と組み合わされた体系的な治療が推奨される。
【０００３】
種々の抗ざ瘡剤、例えば抗生物質、レチノイド、及び過酸化物が適用可能であり、これらはいずれもざ瘡の生理病理学的要因、すなわち角化、炎症、アクネ菌のコロナイゼーション、及び皮脂の過剰生産の１つに特異的に作用する。処置可能な選択肢として、レチノイド類と過酸化物類が最も広く用いられる。
【０００４】
しかしながら、これらの抗ざ瘡剤は、多くの副作用、例えば皮膚の乾燥、紅斑、刺激（炎症）、及び皮膚剥離を有する。そのため、これらの使用は患者の治療におけるコンプライアンスの点で問題を有する。結果として、局所的に投与されるレチノイド類及び過酸化物類の副作用を低減する必要性が存在する。
【０００５】
患者に対する限定された副作用を低減するためのいくつかの処方が確立され、又は開発されてきた。しかしながら、向上した忍容性を有する、市場で市販された新規な処方はほとんどない。
【０００６】
言及できる例としては、レチノイドを含有し、有効成分の制御された放出により忍容性が向上した製品であり：
−  Ｍｉｃｒｏｓｐｏｎｇｅｓ（登録商標）として公知の多孔質性マイクロスフェアでのトレチノインの吸着（ここで、Ｍｉｃｒｏｓｐｏｎｇｅｓ（登録商標）は、その細孔において、固体形態の有効成分を吸着する多孔質性マイクロスフェアとして特許されている）。トレチノン及びこの技術の使用を含む２つの製品が米国で市販されており、それぞれ、Ｒａｔｉｎ−Ａ−Ｍｉｃｒｏ（登録商標）０．１％及び０．０４％として、１９９７年と２００２年にＦＤＡにより承認されている。
−  皮膜形成剤、例えばポリオールプレポリマー２の導入。このポリマーは、溶解又は分散した活性成分が皮膚の上層に保持されることを可能にし、また、その浸透を抑制することを可能にする（Ｌｅｙｄｅｎ，１９９８）。今日に至るまで、レチノイドの忍容性を向上させるために、３つの製品がこの技術を使用しており、このうち２つの製品はトレチノインを含み、Ａｖｉｔａ（登録商標）ゲル ０．０２５％及びＡｖｉｔａ（登録商標）クリーム ０．０２５％として、１９９７年と１９９８年にＦＤＡにより米国で承認されており、もっと最近では、アダパレンを含むＤｉｆｆｅｒｉｎ（登録商標）ローション ０．１％が承認されている。
−  Ｍｉｃｒｏｓｐｏｎｇｅｓ（登録商標）以外のアクリル系マイクロスフェアでのアダパレンの吸着。臨床研究において、参照製品を使用したグループの７１％の個体が副作用を有したことを報告したのに対し、新規の処方を試験した個体のうち、５０％が副作用を有したことを示した（Ｒａｏ ｅｔ ａｌ. ２００９)。この技術に基づくアダパレンを含有する新規な製品は、インドで市販されている。
【０００７】
上述した２つの処方技術、すなわち吸着及び被膜形成剤は、レチノイドを皮膚に適用している間、その放出動態（「放出キネティクス」ともいう）を調節することにより、レチノイドによる皮膚への刺激を低減することに寄与する。特に、放出動態において一般的に遅延作用が求められ、そのため、吸着されていない、または被膜形成剤を含まない組成物中に存在する同じレチノイドに比べて、皮膚中によりゆっくりと浸透する。
【０００８】
文献のレビューもまた、他の処方技術、例えばリポソーム、固体脂質ナノ粒子を開示している。
【０００９】
非特許文献３には、０．０１％のトレチノインを含むリポソームが、０．０２５％の活性剤を含む参照とされた市販のゲルと臨床学的に同等であることが記載されている。２つの製品は、面皰の数の同等の減少を示し、さらに、リポソームはより良好な忍容性を示した。非特許文献４には、３０パネリストの、３カ月にわたる二重盲検試験による比較臨床試験が記載され、これはトレチノインゲルと比べてリポソーム処方が１．５倍優れる効能を有することを示した。さらに、リポソームを用いると、副作用が劇的に低減した。
【００１０】
非特許文献５には、固体脂質ナノ粒子、例えば、脂質で構成される１〜９００ｎｍ径のサブミクロンの物体が記載され、これは難水溶性の親油性化合物を取り込むことができる。うさぎにおける予備的な刺激性の研究（Ｄｒａｉｚｅ試験）は、トレチノイン脂質ナノ粒子が、市販の参照製品であるＲａｔｉｎ−Ａと比較して、非常に低刺激性であることを示した（Ｓｈａｈ ｅｔ ａｌ．２００７）。
【００１１】
こうした新規な技術であるリポソーム及び固体脂質ナノ粒子処方は、トレチノインを含む組成物の忍容性を向上することを可能にするが、製造上の困難性に関連づけられるトレチノインの安定性の問題は、そうした製品の開発を制限している。
【００１２】
レチノイド類を用いる、こうした種々の開発された技術は、特定の場合には皮膚の忍容性を向上するが、しかしながら、経時での組成物の安定性は必ずしも最適ではない。特に、こうした技術によれば、活性剤は組成物の他の成分と、活性剤を接触させる基材上に吸着される。この活性剤はその後組成物中で不安定になり、不安定な組成物をもたらし得る。
【００１３】
さらに、よりゆっくりした放出動態は、レチノイドの効能に影響を与え得る。特に、皮膚中に吸収され得るレチノイドの量に影響を与える場合があり、その結果、その皮膚組織中に存在する濃度は、治療効果が奏される最小有効濃度よりも低くなる場合がある。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１４】
【非特許文献１】Ｌｅｙｄｅｎ（１９９８）
【非特許文献２】Ｒａｏら（２００９）
【非特許文献３】Ｓｃｈａｆｅｒ−Ｋｏｒｔｉｎｇら（１９９４）
【非特許文献４】Ｐａｔｅｌら（２０００）
【非特許文献５】Ｓｃｈｕｂｅｒｔら（２００３）
【非特許文献６】Ｓｈａｈら（２００７）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
そのため、良好な忍容性を示す活性成分を含み、治療に効果的な濃度を確保する放出動態を有し、長期間の物理的且つ化学的な経時の安定性を有する、新規な医薬組成物の開発の必要性がある。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明によれば、用語「物理的安定性」は、官能特性、ｐＨ、及び粘度等の物理的特性が、経時にわたって、且つ様々な温度条件下、例えば４℃、室温、４０℃の温度条件下において、安定である組成物を示す。
【００１７】
本発明によれば、用語「化学的安定性」は、４℃、室温、４０℃の温度条件に関わらず、経時にわたって有効成分が化学的に安定である組成物を示す。
【００１８】
したがって、本件出願人は、レチノイド及び組成物全体の良好な物理的及び化学的安定性を示すとともに、忍容性の向上、特に刺激の低減をもたらす、マイクロカプセル内に保持された活性成分、例えばレチノイド、を含む新規な局所用医薬組成物を見出した。
【００１９】
具体的には、驚くべきことに、本件出願人は、特定のカプセル化技術により、溶解又は分散した活性剤が、組成物の他の成分からマイクロカプセルにより保護されることを見出した。特に、局所使用のための医薬組成物中での本発明のマイクロカプセルの使用は、活性剤が組成物中に存在する他の添加剤の存在中で劣化する場合、最終組成物の化学的及び物理的安定性を向上できる。
【００２０】
本発明に係るこうしたマイクロカプセルを含む医薬組成物は、２段階での活性剤の制御された放出も可能にする：
−  適用直後に生じる遅延作用を有する第１放出段階、これは、通常適用直後に放出された過剰量のレチノイドに起因する刺激現象に関与するレチノイドの濃度を低減することができる。この第１放出段階は、第放出段階よりもよりゆっくりした放出動態も有する。
−  カプセル化されていないレチノイドと同等のキネティクスを有する第２放出段階。この第２放出段階は、皮膚中に吸収され得るレチノイドの量を減少させず、そのため、レチノイドの治療に有効な濃度を低下させないという有利な点を有する。
【００２１】
本発明をより詳細に以下の記述及び実施例、並びに図面で説明する。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
【図１】図１は、参照ゲルと本発明の組成物において、時間の平方根の関数としての、本発明中の好適なレチノイド（化合物「Ａ」）の放出された量（％）を示す図である。
【図２】図２は、本発明の組成物において、時間の平方根の関数としての、発現した化合物Ａの量（μｇ／ｃｍ２）を示す図である。
【図３】図３は、本発明の組成物において、時間の平方根の関数としての、発現した化合物Ａの量（μｇ／ｃｍ２）を示す図である。
【図４】図４は、参照ゲル、プラセボゲル、及び本発明の組成物で行った忍容性試験の結果を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
本発明の一の主題は、医薬的活性剤、例えばレチノイドを含む、複合コアセルベーションにより得られるマクロカプセルである。
【００２４】
複合コアセルベーションは、カプセル化技術である。これは、油滴又は固体粒子であり得る、親油性（又は「脂溶性」ともいう）コアの周りにポリマー層を形成することによりマイクロカプセル又はコアセルベートの生成を可能にする。活性剤、特にはレチノイドに適用されるこの技術は、ポリマー層を通る拡散による２段階での制御された放出を可能にし、忍容性を改善する。用語「制御された放出」は、経時にわたる均一な投与を意味する。用語「放出段階（「放出フェーズ」ともいう）は、所定の放出定数による放出動態（「放出キネティクス」ともいう）を意味する。
【００２５】
溶解度パラメータに応じて、マイクロカプセル中の活性剤は、固体粒子の形態で固体状態中に直接カプセル化されるか、または脂肪相中に分散されるか、または脂肪相中に溶解される。
【００２６】
活性剤が分散される場合、カプセル化は、直接固体粒子上で行われるか、または非溶媒の液相中に分散したこれらと同様の固体粒子上で行われる。用語「液相」は、室温で固体でない相を意味する。この液相は、通常、水と非混和性であり得る。
【００２７】
本発明によれば、マイクロカプセルは、活性剤を含む油滴又は固体活性剤粒子の周りに形成されるポリマー層により得られる。このポリマーは、２つの反対電荷の親水性生体高分子（「親水性バイオポリマー」とも言う）で構成される。複合コアセルベーション（例えば、「複合液滴形成」とも言われる）は、水溶性の高分子電解質タイプの２つの反対に帯電したポリマー同士の脱溶媒和に相当し、反応媒体のｐＨの調整及び上記２つのポリマーに誘起される静電引力によりもたらされる。これらの複合体は、凝集し、コアセルベートとして知られる液滴を形成する。コアセルベートが形成され、活性成分を含む油滴の周りに付着すると、架橋剤を加えてこのコアセルベートを固化し、マイクロカプセルを形成する。
【００２８】
用語「マイクロカプセル」は、室温で液体又は固体であり得る中心部分を被膜する膜又は外皮を構成するマイクロメートルサイズのものを意味する。マイクロカプセルは、貯蔵システムとして機能し、そのため、マイクロカプセル中にカプセル化されたレチノイドは、このコアを包んでいる膜又は外皮を通る拡散により、または皮膚に適用する間のせん断による膜又は外皮の破裂により、放出される。
【００２９】
本発明のマイクロカプセルは微小であり、理想的には１２０μｍ未満であり、好ましくは６０μｍ未満であり、理想的には約２０μｍである。
【００３０】
本発明の第１の変形例によれば、マイクロカプセルは、
-  レチノイド類から選択される医薬的活性剤、
-  タイプＡのゼラチン類から選択されるカチオン性親水性ポリマー、及び、
-  アニオン性親水性ポリマー
を含む。
【００３１】
本発明の第２の変形例によれば、マイクロカプセルは、
-  固体形態又は親油性相中の分散形態である、活性剤としての３’’−ｔｅｒｔ−ブチル−４’−（２−ヒドロキシエトキシ）−４’’−ピロリジン−１−イル−［１，１’；３’，１’’］−ターフェニル−４−カルボン酸、
-  カチオン性親水性ポリマー、及び、
-  アニオン性親水性ポリマー
を含み、連続した４週間の間、一日一度、マウスの耳に、３’’−ｔｅｒｔ−ブチル−４’−（２−ヒドロキシエトキシ）−４’’−ピロリジン−１−イル−［１，１’；３’，１’’］−ターフェニル−４−カルボン酸の含量が組成物の全質量に対して０．０１質量％となるように、３ｍｇの前記したマイクロカプセルを含む組成物を適用し、２日目から２６日目まで毎日マウスの耳の厚さを測定し、時間に対して耳の厚さの変化を表す対応するグラフをプロットし、この曲線の下の領域を計算することにより決定される曲線の下の領域が、１日当たり２，０００μｍ未満であることを特徴にする。好ましくは、この第２変形例において、曲線の下の領域は、１日当たり１，０００〜２，０００μｍである。
【００３２】
本発明の第３の変形例によれば、マイクロカプセルは、
-  親油性相中に分散形態である、活性剤としての３’’−ｔｅｒｔ−ブチル−４’−（２−ヒドロキシエトキシ）−４’’−ピロリジン−１−イル−［１，１’；３’，１’’］−ターフェニル−４−カルボン酸、
-  カチオン性親水性ポリマー、及び、
-  アニオン性親水性ポリマー
を含み、連続した４週間の間、一日一度、マウスの耳に、３’’−ｔｅｒｔ−ブチル−４’−（２−ヒドロキシエトキシ）−４’’−ピロリジン−１−イル−［１，１’；３’，１’’］−ターフェニル−４−カルボン酸の含量が組成物の全質量に対して０．０１質量％となるように、３ｍｇの前記したマイクロカプセルを含む組成物を適用し、２日目から２６日目まで毎日マウスの耳の厚さを測定し、時間に対して耳の厚さの変化を表す対応するグラフをプロットし、この曲線の下の領域を計算することにより決定される曲線の下の領域が、１日当たり４，０００μｍであることを特徴にする。好ましくは、この第３変形例において、曲線の下の領域は、１日当たり３，０００〜４，０００μｍである。
【００３３】
上記した第２及び第３の実施形態において、本発明のマイクロカプセルにより特徴づけられる曲線の下の領域（または、「面積」ともいう）の測定において、マイクロカプセルを、例えば以下の成分を含む組成物中に導入することにより行うことが可能である。
【００３４】
【表１】
2015518031.tif 000002
【００３５】
本発明において使用され得るレチノイド類は、特に、ａｌｌ−ｔｒａｎｓ−レチノイン酸すなわちトレチノイン、１３−ｃｉｓ−レチノイン酸すなわちイソトレチノイン、アシトレチン、アロチノイン酸（arotinoic acid）、レチノール、アダパレン、タザロテン、レチナールデヒド、エトレチナート、及び特許出願ＷＯ２００６／０６６９７８で保護される３’’−ｔｅｒｔ−ブチル−４’−（２−ヒドロキシエトキシ）−４’’−ピロリジン−１−イル−［１，１’；３’，１’’］−ターフェニル−４−カルボン酸等の化合物、２−ヒドロキシ−４−［３−ヒドロキシ−３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフチル）−１−プロピニル］安息香酸若しくはそのエナンチオマー等の特許出願ＦＲ０５／１２３６７の化合物、４’−（４−イソプロピルアミノ−ブトキシ）−３’−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−ビフェニル−４−カルボン酸等の特許出願ＷＯ０５／５６５１６の化合物、４−｛３−ヒドロキシ−３−［４−（２−エトキシエトキシ）−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル］−プロプ−１−イニル｝安息香酸等の特許出願ＰＣＴ／ＥＰ０４／０１４８０９の化合物、及び４−［２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ジエチルアミノフェニル）−２−ヒドロキシイミノエトキシ］−２−ヒドロキシ安息香酸等の特許出願ＦＲ２，８６１，０６９の化合物が挙げられる。特許出願ＷＯ２００６／０６６９７８で保護される、３’’−ｔｅｒｔ−ブチル−４’−（２−ヒドロキシエトキシ）−４’’−ピロリジン−１−イル−［１，１’；３’，１’’］−ターフェニル−４−カルボン酸（以下、本明細書で「化合物Ａ」とも示される）及びアダパレンが、特に好ましい。
【００３６】
用語「カチオン性親水性ポリマー」（又は「カチオン性高分子」ともいう）は、等電点よりも低いｐＨに下げることによりカチオン性にされたポリマーを示す。正に帯電した高分子は、有利には、例えば、ポリペプチド、タンパク質、又は多糖類等のカチオン性生体高分子から選択される。カチオン性タンパク質のタイプの生体高分子の例としては、これらに限定されないが、Weishardt International社により「Gelatine 280 Bloom 20 Mesh」の名称で販売されている製品等の、部分的な酸加水分解によって得られる、等電点がｐＨ７〜９であるタイプＡのゼラチンが言及され得る。カチオン性多糖類タイプの生体高分子の例としては、Chitinor社により「Chitopharm」（登録商標）の名称で市販されている製品等の、高い脱アセチル化度を有し、ｐＨ６．５でカチオン性である高分子量キトサン等のキチン誘導体を挙げることができる。本発明のカチオン性ポリマーは、好ましくはタイプＡのゼラチンである。
【００３７】
アニオン性親水性ポリマーは、有利には、ポリペプチド、タンパク質、又は多糖類等のアニオン性生体高分子から選択される。言及できるアニオン性タンパク質タイプの生体高分子の例としては、部分的なアルカリ加水分解により得られ、等電点が４．７〜５．４であるタイプＢのゼラチンが挙げられる。アニオン性多糖類タイプの生体高分子の例としては、これらに限定されないが、アラビア又はアカシアガム、Kelco社より「Kelcogel」という名称で市販されているジェランガム、Cargill社より「Satialgine」（登録商標）の名称で市販されているアルギン酸ナトリウム等のアルギン酸塩、IMCD社から「Gelcarin」（登録商標）及び「Viscarin」（登録商標）の名称で市販されているもの等のカラギーナン（例えば、「Gelcarin GP812N」（登録商標）、「Gelcarin GP379NF」（登録商標）、「Viscarin GP209NF」（登録商標））が挙げられる。本発明のアニオン性ポリマーは、好ましくはアラビアガムである。
【００３８】
ポリマー層の処方の重要なパラメータは、ｐＨ変化である。特に、親水性ポリマーの等電点未満のｐＨの低下は、このポリマーをカチオン性にし、こうしたポリマーは、結果として、このｐＨ値でアニオン性親水性ポリマーと相互作用する。そのため、調製物中にはｐＨ調節剤が導入される。本発明において、用語「ｐＨ調節剤」は、調製物のｐＨを２つのポリマーの等電点まで低くする酸を意味し、その結果、これらのポリマーは反対に帯電し、コアセルベーション複合体を形成できる。優先的には、この実施形態のためのコアセルベーションのｐＨは、４．９〜５．０である。非限定的な例として、この酸は酢酸であり得る。その後、ｐＨ調節剤は、マイクロカプセルの調製の最終段階で、連続的な洗浄の間に除去される。
【００３９】
本発明のマイクロカプセルは、有利には、少なくとも１つの架橋剤を含み、この架橋剤は上述したアニオン性親水性ポリマーとカチオン性親水性ポリマーの間で共有結合の形成を可能にする。架橋剤として、これらに限定されないが、トランスグルタミネーゼ、タンニン酸、アルデヒド又はこの誘導体、例えばホルムアルデヒド若しくはグルタルアルデヒド、またはこれらの混合物を挙げることができる。優先的には、本発明の架橋剤はグルタルアルデヒドである。この架橋剤は、タンパク質のアミノ基と、多糖類のカルボキシル基との化学反応により、アミドタイプの共有結合を形成できる。反応の最終段階で、残留したグルタルアルデヒドは、マイクロカプセルの連続的な洗浄により除去される。
【００４０】
本発明の第１の特に好ましい実施形態によれば、本発明のマクロカプセルは、
−  化合物Ａ、
−  タイプＡのゼラチン、及び
−  アラビアガム
を含む。
【００４１】
マイクロカプセル中に分散された形態の化合物Ａは、マイクロカプセルの全質量に対して、好ましくは、０．００１質量％〜１質量％の範囲、より好ましくは０．１質量％〜０．７質量％の範囲の濃度で存在する。マイクロカプセル中に溶解した形態の化合物Ａは、マイクロカプセルの全質量に対して、好ましくは０．００１質量％〜０．５質量％の範囲、より好ましくは０．１質量％〜０．３質量％の範囲の濃度で存在する。
【００４２】
化合物Ａのための溶媒のうち、特に、トリグリセリド、例えば「Miglyol（登録商標） 812N」の名称で市販されているカプリン酸／カプリル酸トリグリセリド混合物、脂肪酸エステル、例えばCroda社により「Crodamol（登録商標）DA」の名称で市販されているアジピン酸ジイソプロピル、ポリエトキシ化脂肪酸、例えばGattefosse社から「Labrafil（登録商標）M1944CS」の名称で市販されているオレイルマクロゴール−６−グリセリド、脂肪アルコール、例えば「Eutanol（登録商標）G」の名称で市販されているオクチルドデカノール、脂肪酸アルキルエステル、グリコール及びこの誘導体、並びにグリコールエーテル、例えばCroda社により「Arlamol（登録商標）PSE15」の名称で販売されているPPG-15ステアリルエーテルが言及され得る。
【００４３】
本発明の第２の好ましい実施形態にもよれば、本発明のマイクロカプセルは、
−  アダパレン、
−  タイプＡのゼラチン、及び、
−  アラビアガム
を含む。
【００４４】
マイクロカプセル中に分散した形態のアダパレンは、マイクロカプセルの全質量に対して、好ましくは０．０１質量％〜１０質量％の範囲、より好ましくは３質量％〜７質量％の範囲の濃度で存在する。
【００４５】
本発明のマイクロカプセルはまた、
−  レチノイドを溶解した形態でカプセル化する場合、このレチノイド活性剤に適した溶媒、
−  活性剤を分散した形態でカプセル化する場合、この活性剤の非溶媒である脂肪相、
から選択される親油性相（又は「脂肪相」若しくは「油相」ともいう）を含んでもよい。
【００４６】
この新油性相は、例えば、植物油、鉱油、動物油、合成油、又はシリコーン油、及びこれらの混合物を含み得る。
【００４７】
鉱油の例としては、例えば、Univar社により市販されている「Primol 352（登録商標）」及び「Marcol 152（登録商標）」等の様々な粘度の流動パラフィンを挙げることができる。
【００４８】
植物油として、Sictia社により販売されているスイートアーモンド油（Prunus amygdalus dulcis）、パーム油、大豆油、ゴマ油、ヒマワリ油、及びオリーブ油を挙げることができる。
【００４９】
動物油として、ラノリン、スクアレン、魚油、誘導体として、Sophim社により「Sophiderm（登録商標）」の名称で販売されているパーヒドロスクアレンを挙げることができる。
【００５０】
合成油として、イソノナン酸セテアリル、例えばChitinor France社により「Cetiol SN PH（登録商標）」の名称で販売されている製品、アジピン酸ジイソプロピル、例えばCroda社により「Crodamol DA（登録商標）」の名称で市販されている製品、パルミチン酸イソプロピル、例えばCroda社により「Crodamol IPP（登録商標）」の名称で市販されている製品、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、例えばUnivar社により「Miglyol 812（登録商標）」の名称で市販されているもの等のエステルを挙げることができる。
【００５１】
シリコーン油として、例えば20 cSt〜12,500 cStの粘度を有する、「Q7-9120 Silicone Fluid（登録商標）」の名称でDow Corning社により販売されている製品、又は「ST-Cyclomethicone 5NF（登録商標）」の名称でDow Corning社により販売されている製品等のジメチコンを挙げることができる。
【００５２】
親油性相の例としては、Gattefosse社により販売されているプロピレングリコールモノカプリレート（Capryol（登録商標）90）、Gattefosse社により販売されているラウリン酸プロピレングリコール（Lauroglycol（登録商標）FCC）、Croda社により販売されているアジピン酸ジイソプロピル（Crodamol（登録商標）DA）、Croda社により販売されているPPG-15ステアリルエーテル（Arlamol（登録商標）PS15E）、及びキョウニン油ＰＥＧ−６エステル又はオレオイルマクロゴール−６−グリセリド（Labrafil（登録商標）M1944CS）を挙げることができる。
【００５３】
複合コアセルベーションが、活性成分が分散又は溶解した油滴の周りに施される場合、ポリマー／油の質量比、すなわち、親油性相の全量に対する、カチオン性親水性ポリマーの全質量にアニオン性親水性ポリマーの全質量を加えた量は、有利には０．２〜０．８であり、優先的には０．３〜０．５である。
【００５４】
マイクロカプセルは、その安定性を向上させるための添加剤を含んでもよい。こうした添加剤としては、沈殿防止剤、ゲル化剤、又は保存剤を挙げることができる。
【００５５】
沈殿防止剤及びゲル化剤を意図する非限定的な例としては、Lubrizol社により「Pemulen TR1」又は「Pemulen TR2」の名称で販売されているアクリレート／C１０−３０アルキルアクリレートクロスポリマー、Lubrizol社により「Ultrez 20（登録商標）」、「Ultrez 10（登録商標）」、「Carbopol 1382（登録商標）」、「Carbopol ETD2020NF（登録商標）」、「Carbopol（登録商標） 981」、又は「Carbopol（登録商標） 980」の名称で市販されているカルボマー、非限定的な例として、Kelco社により販売されている「Xantural 180（登録商標）」又はCargill社により販売されている「Satiaxane（登録商標） UCX 911」等のキサンタン等の多糖類、Merck社により販売されているポリビニルアルコール40-88等のポリビニルアルコール、Kelco社により販売されているKelcogelという名称のジェランガム、グァーガム、セルロース及びこの誘導体、例えば微結晶性セルロース及びFMC Biopolymer社により「Avicel（登録商標）CL-611」の名称で販売されているカルボキシメチルセルロースナトリウム、特にDow Chemical社により「Methocel（登録商標） E4M premium」の名称で販売されている、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、若しくは特にAqualon社により「Natrosol HHX 250（登録商標）」の名称で市販されている製品である、ヒドロキシエチルセルロース、Vanderbilt社により販売されている「Veegum（登録商標）K」等のアルミニウムマグネシウムシリケートのファミリー、「Aculyn（登録商標）44」の名称で市販されているPEG-150/デシル/SMDIコポリマー（プロピレングリコール(39%)および水(26%)の混合物中に、35重量%で、少なくとも、構成要素として、１５０又は１８０モルのエチレンオキシド、デシルアルコール、メチレンビス（4-シクロヘキシルイソシアネート）（SMDI）を含むポリエチレングリコールを含む重縮合物）等の疎水鎖に連結されているアクリル酸ポリマーのファミリー、「Structure Solanace」の名称で販売されている変性ジャガイモでんぷん等の変性デンプンのファミリー、又はこれらの混合物、並びに、SEPPIC社により「Simulgel P600（登録商標）」（若しくは「Simulgel 600 PHA（登録商標）」）の名称で販売されているアクリロイルジメチルタウレートコポリマー／イソヘキサデカン／ポリソルベート８０ナトリウム混合物、例えば、SEPPIC社により「Sepigel（登録商標）305」の名称で販売されている製品である、ポリアクリルアミド／イソパラフィンC13〜C14／ラウレト−７混合物等のポリアクリルアミドのファミリー、カラギーナンのファミリー、特に、IMCD社により販売されている「Viscarin（登録商標）」製品及び「Gelcarin（登録商標）」製品等の４つの主要なファミリー：κ, λ, β, ω等のゲル化剤を挙げることができる。
【００５６】
保存剤として意図される非限定的な例としては、Clariant社により販売されている「Nipagin（登録商標）M」等のメチルパラベン、プロピルパラベン、塩化ベンザルコニウム、Clariant社により「Phenoxetol（登録商標）」の名称で販売されているフェノキシエタノール、Merck社によりベンジルアルコールの名称で販売されているベンジルアルコール、Unipex社により「Probenz（登録商標）SP」の名称で販売されている安息香酸ナトリウム、VWR社によりソルビン酸カリウムの名称で販売されているソルビン酸カリウム、VWRにより安息香酸の名称で販売されている安息香酸、Jan Dekker International社により「Bronopol（登録商標）」の名称で販売されている２−ブロモ−２−ニトロプロパン−１，３−ジオール、Arnaud Pharmacie社により「ジグルコン酸クロルヘキシジン20%」の名称で販売されているクロルヘキシジン、クロロクレゾール及びこの誘導体、エチルアルコール、並びにジアゾリジニル尿素を挙げることができる。これらの保存剤は、単独または組み合わせで使用することができ、細菌の汚染に対して処方を効果的に保護する。
【００５７】
本発明のマイクロカプセルは、局所用の医薬組成物の調製に有利に用いられる。
【００５８】
そのため、本発明の主題は、上述したマイクロカプセルを含有する局所用医薬組成物でもあり、レチノイド等の医薬的活性剤を含む複合コアセルベーションにより得られる。
【００５９】
優先的には、本発明の組成物中に含まれる医薬活性剤は、レチノイドである。
【００６０】
本発明の組成物は、通常の局所的適用に用いられる任意の生薬形態であることができ、特に、水分散体、水−アルコール分散体、若しくは油分散体、懸濁液、水性、無水性、若しくは、脂溶性ゲル、乳化剤の存在下又は不存在下で脂肪相を水相中に（水中油型エマルション）又は反対に（油中水型エマルション）分散させることによって得られる液体、半固体、若しくは固体のコンシステンシーを有するエマルション（ローション、クリーム、若しくはポマード）、又は代わりにマイクロエマルションの形態を挙げることができる。
【００６１】
好ましくは、本発明の組成物は、エマルション（ローション、クリーム、又は乳化剤を含まないクリーム）、懸濁液、またはゲル、およびより優先的にはゲル又はエマルションの形態である。
【００６２】
本発明の組成物において、レチノイドがアダパレンである場合、アダパレンは組成物の全質量に対して、有利には０．００１質量％〜１０質量％の範囲、優先的には０．０１質量％〜５質量％の範囲の濃度で存在する。
【００６３】
レチノイドが化合物Ａである場合、化合物Ａは組成物の全質量に対して、有利には０．００００１質量％〜１質量％の範囲、優先的には０．０００１質量％〜０．１質量％の範囲の濃度で存在する。
【００６４】
本発明の組成物は、１以上のゲル化剤を含んでもよい。本発明の組成物に含まれ得るゲル化剤の非限定的な例としては、Lubrizol社により「Pemulen TR1」又は「Pemulen TR2」の名称で販売されているアクリレート／C１０−３０アルキルアクリレートクロスポリマー、Lubrizol社により「Ultrez 20（登録商標）」、「Ultrez 10（登録商標）」、「Carbopol 1382（登録商標）」、「Carbopol ETD2020NF（登録商標）」、「Carbopol（登録商標） 981」、又は「Carbopol（登録商標） 980」の名称で市販されているカルボマー、非限定的な例として、Kelco社により販売されている「Xantural 180（登録商標）」又はCargill社により販売されている「Satiaxane（登録商標） UCX 911」等のキサンタン等の多糖類、Merck社により販売されているポリビニルアルコール40-88等のポリビニルアルコール、Kelco社により販売されている「Kelcogel」という名称のジェランガム、グァーガム、セルロース及びこの誘導体、例えば微結晶性セルロース及びFMC Biopolymer社により「Avicel（登録商標）CL-611」の名称で販売されているカルボキシメチルセルロースナトリウム、特にDow Chemical社により「Methocel（登録商標） E4M premium」の名称で販売されているヒドロキシプロピルメチルセルロース、若しくは特にAqualon社により「Natrosol HHX 250（登録商標）」の名称で市販されている製品であるヒドロキシエチルセルロース、Vanderbilt社により販売されている「Veegum（登録商標）K」等のアルミニウムマグネシウムシリケートのファミリー、「Aculyn（登録商標）44」の名称で市販されているPEG-150/デシル/SMDIコポリマー（プロピレングリコール(39%)および水(26%)の混合物中に、35重量%で、少なくとも、構成要素として、１５０又は１８０モルのエチレンオキシド、デシルアルコール、メチレンビス（4-シクロヘキシルイソシアネート）（SMDI）を含むポリエチレングリコールを含む重縮合物）等の疎水鎖に連結されているアクリル酸ポリマーのファミリー、「Structure Solanace」の名称で販売されている変性ジャガイモでんぷん等の変性デンプンのファミリー、またはこれらの混合物、並びに、SEPPIC社により「Simulgel 600（登録商標）」の名称で販売されているアクリロイルジメチルタウレートコポリマー／イソヘキサデカン／ポリソルベート８０ナトリウム混合物、例えば、SEPPIC社により「Sepigel（登録商標）305」の名称で販売されている製品である、ポリアクリルアミド／イソパラフィンC13〜C14／ラウレト−７混合物のポリアクリルアミドのファミリー、カラギーナンのファミリー、特に、IMCD社により販売されている「Viscarin（登録商標）」製品及び「Gelcarin（登録商標）」製品等の４つの主要なファミリー：κ, λ, β, ω等のゲル化剤を挙げることができる。
【００６５】
本発明の組成物は、脂肪相を含んでもよく、この脂肪相は、非限定的な例として、
−  １以上の鉱油、例えば、Univar社により市販されている「Marcol（登録商標）152」、「Marcol（登録商標）52」、又は「Primol（登録商標）352」等の様々な粘度の流動パラフィン、
−  １以上の植物油、例えば、スイートアーモンド油、パーム油、大豆油、ゴマ油、ヒマワリ油、オリーブ油、水添ヒマシ油、又はココナッツ油、
−  １以上の合成油、例えば、キョウニン油ＰＥＧ−６エステル（Labrafil（登録商標）M1944CS）、ラウリン酸プロピレングリコール（Lauroglycol（登録商標）FCC）、Gattefosse社により販売されているプロピレングリコールモノカプリレート（Capryol（登録商標）90）、例えば、BASF France社により「Kollicream（登録商標）CL」の名称で市販されている製品であるイソノナン酸セテアリル、及びCroda社により「Crodamol（登録商標）IPP」の名称で販売されている製品であるパルミチン酸イソプロピル等のエステル類、
−  １以上の動物油、例えば、ラノリン、スクアレン、魚油、ミンク油、及び、誘導体として、Laserson社により「Cosbiol（登録商標）」の名称で販売されているスクアレン、
−  処方の適用時の特性を向上するための１以上のシリコーン油、例えばシクロメチコン（St-Cyclomethicone（登録商標）5NF）又はジメチコン（Dow Corning社により販売されている、20 cSt〜12,500 cStの粘度を有するQ7-9120 Silicone Fluid）、
−  １以上の脂肪アルコールタイプの脂肪相増粘剤、例えば、セチルアルコール（Croda社によって販売されている「Crodacol（登録商標）C70」、BASF社によって販売されている「Lanette（登録商標）16」、及びBASF社によって販売されている「Kolliwax（登録商標）CA」）、セテアリルアルコール（Croda社により販売されている「Crodacol（登録商標）1618」、Evonik社により販売されている「Tego Alkanol（登録商標）1618」、及びBASF社により販売されている「Kolliwax（登録商標）CSA」）、ステアリルアルコール（Croda社により販売されている「Crodacol（登録商標）S95」、BASF社により販売されている「Kolliwax（登録商標）SA」、及びEvonik社によって販売されている「Tego Alkanol（登録商標）18」、ベヘニルアルコール（BASF社によって販売されている「Lanette（登録商標）22」、Sasol社により販売されている「Nacol（登録商標）22-98」、及びNikko Chems社により販売されている「Behenyl Alcohol（登録商標）65 80」）、又は、Baerlocher社により販売されているカルナバワックスタイプの増粘剤、及びUnivar社により「Cerabeil Blanchie DAB（登録商標）」の名称で販売されているミツロウ、Gattefossaeにより販売されている「Compritol（登録商標）888」等のトリベヘン酸グリセリルで構成され得る。この場合、当業者は、これらの固体の存在又は不存在に応じて、調製時の加熱温度を調整し得る。
【００６６】
他のオイル又は脂肪物質は、種々の方法により、当業者によって組成物の脂肪相に加えられることができ、例えば、コンシステンシー又は質感の点で、所望の特性を有する組成物を調製できる。
【００６７】
そのため、本発明の組成物がエマルション形態である場合、脂肪相は、組成物の全質量に対して、１質量％〜９５質量％の範囲の含有量で存在することができ、好ましくは、組成物の全質量に対して５質量％〜８５質量％、より優先的には１５質量％〜５０質量％の含有量で存在することができる。
【００６８】
本発明の組成物は、
−  界面活性剤、
−  浸透剤（pro-penetrants）、
−  安定剤、
−  保湿剤、
−  湿分調節剤、
−  ｐＨ調節剤、
−  浸透圧調節剤
−  キレート剤、
−  保存剤、
−  UV-A及びUV-Bスクリーニング剤、
−  及び抗酸化剤
等の添加剤又はその組み合わせを含み得る。
【００６９】
言うまでもなく、当業者は、これらの組成物に加えられる任意の化合物を慎重に選択し、本発明における本質的な有利な特性が、想定される追加により悪影響を受けないようにできる。
【００７０】
これらの添加剤は、組成物の全質量に対して、０〜４０質量％の容量で組成物中に存在し得る。
【００７１】
本発明の主題はまた、上述したマイクロカプセルを調製する方法でもある。
【００７２】
本発明のマイクロカプセルを調製する方法は、以下の工程を含む：
−  ２つの反対に帯電した親水性ポリマーの溶解；
−  レチノイドの追加及び２つの相の混合；
−  ｐＨ調製剤のコアセルベーションｐＨまでの追加；
−  架橋剤の追加；
−  マイクロカプセルの乾燥；
−  食塩水での洗浄による架橋剤の除去；
−  水による調製物の連続的な洗浄及び乾燥。
【００７３】
レチノイドが固体状態であり、固体粒子の形態でカプセル化される場合、第２のポリマーの追加の前に、親水性ポリマー溶液中に直接組み込まれてもよい。レチノイドが親油性相中に分散又は溶解される場合、２つの反対に帯電した親水性ポリマーの混合物中に組み込まれる。
【００７４】
本発明の主題はまた、本発明の組成物の以下の１以上の病状の治療のための使用である。
【００７５】
１）細胞分化及び増殖に関連する角質化障害に関連した皮膚状態、特に、一般的なざ瘡、面皰ざ瘡、多形性ざ瘡、酒士性ざ瘡、結節嚢胞性ざ瘡、集簇性ざ瘡、老人性ざ瘡、太陽ざ瘡等の二次ざ瘡、薬物性ざ瘡、又は職業性ざ瘡の治療のための使用；
２）角質化障害、特に魚鱗癬、魚鱗癬様状態、葉状魚鱗癬、ダリエ病、掌蹠角皮症、白斑症、毛孔性紅色粃糠疹、白斑状状態、皮膚又は粘膜（頬）苔癬；
３）細胞増殖障害を伴うか又は伴わない、炎症性免疫アレルギー要素を伴う皮膚疾患、特に、皮膚、粘膜、または爪に関わらず、乾癬のすべての形態、さらには乾癬性関節炎、または他のアトピー性皮膚炎、及び様々な湿疹の形態；
４）ＵＶ照射への露光に起因する皮膚疾患、光若しくは時間に起因する、皮膚の老化の修復又は対抗、光線性角化症及び色素沈着の低減、又は乾燥症、色素沈着、及び皺等の時間的又は化学線の老化に関連するあらゆる病理学的状態；
５）ウイルスに起因するかどうか関わらず、良性の皮膚又は表皮増殖に関連する状態、例えば、尋常性疣贅、扁平疣贅、伝染性軟属腫、及び疣贅状表皮発育異常症、又は口腔若しくは血色乳頭腫症：
６）免疫性皮膚疾患等の皮膚疾患、例えば、エリテマトーデス、水疱性免疫疾患、強皮症などの膠原病；
７）局所的又は全身性コルチコステロイド、又は他の任意の皮膚萎縮の形態により誘発される、表皮及び／又は真皮の委縮の徴候；
８）瘢痕形成障害、又は伸展裂創の予防若しくは修復、若しくは他の瘢痕形成の促進の予防若しくは修復
９）足白癬及び癜風等の真菌由来の皮膚の不快感
１０）色素過剰、肝斑、低色素沈着、又は白斑等の色素沈着障害
１１）皮膚又は粘膜のがん又は前がん状態、例えば、光線性角化症、ボーエン病、ｉｎ−ｓｉｔｕ癌腫、ケラトアカントーマ、及び基底細胞癌（BCC）、扁平上皮癌（SCC）、Tリンパ腫等の皮膚リンパ腫等の皮膚癌。
【００７６】
医薬組成物は、優先的には、ざ瘡、魚鱗癬、魚鱗癬様状態、掌蹠角化症、又は乾癬の治療を意図する。
【００７７】
そのため、本発明の主題は、上述した病状を治療するために使用するための、上述した組成物でもある。
【実施例】
【００７８】
＜マイクロカプセルの製造方法＞
本発明のマイクロカプセルを調製するための非限定的な製造例を以下に示す。用いられた撹拌速度及び時間は、所望のサイズのマイクロカプセルを製造できるように調整される。
【００７９】
［製造実施例１：カプセル化された固体レチノイドを含むマイクロカプセルの製造］
-  反応器中で希釈水を４０℃まで加熱する。
-  適当な大きさの処方用ビーカー中にアラビアガム溶液を準備する。この相の中にレチノイドを分散させ、４０℃まで加熱する。
-  第２のビーカー中にタイプＡのゼラチン水溶液を準備する。４０℃まで加熱する。この水溶液は、２つの親水性ポリマーの溶解を促進するために加熱される。
-  タイプＡのゼラチン溶液を分散したレチノイドを含むアラビアガム水溶液中に撹拌しながらゆっくり注ぐ。この混合物が完全に均一になるまで撹拌する。
-  次いで、４０℃の希釈水を用いて、反応器中で希釈を行う。
-  撹拌しながら、コアセルベーションのｐＨ（本発明の場合、ｐＨ＝４．９）まで下げるのに十分な量の酢酸を調製物に加える。
-  次いで、温度を１０度まで下げ、被膜をゲル化させる。
-  架橋剤（例えば、グルタルアルデヒド）を加えて、コアセルベートを固体化させる。
-  ５０℃で乾燥させる。
-  所定の食塩水中にカプセルを回収して洗浄し、残留したグルタルアルデヒドを除去する。
-  さらに２回水で洗浄し、残留した塩を取り除く。
-  次いで、調製物に保存剤を加える。穏やかな真空下でコアセルベートを乾燥させ、取扱い可能なカプセルペーストを得る。
【００８０】
以下の特性評価を行った。
−  残留した水分量のカールフィッシャー測定
−  水を完全に蒸発させた後の重量測定による固形分の測定
−  Malvernタイプのレーザー粒度測定器を用いる粒径の測定
【００８１】
［製造実施例２：親油性相中に分散又は溶解したレチノイドを含むマイクロカプセルの製造］
-  反応器中で希釈水を４０℃まで加熱する。
-  適当な大きさの処方用ビーカー中にポリマー（アラビアガム及びタイプＡのゼラチン）水溶液を準備する。この混合物を４０℃まで加熱する。この水性相は、２つの親水性ポリマーの溶解を促進するために加熱される。
-  第２のビーカーにおいて、親油性相中でレチノイドを分散又は溶解させる。４０℃まで加熱する。
-  レチノイドを含む親油性相をポリマー水溶液中に撹拌させながらゆっくり注ぐ。この混合物が完全に均一になるまで撹拌する（乳化）。
-  次いで、４０℃の希釈水を用いて、反応器中のエマルションの希釈を行う。
-  撹拌しながら、コアセルベーションのｐＨ（本発明の場合、ｐＨ＝４．９）まで下げるのに十分な量の酢酸をエマルションに加える。
-  次いで、温度を１０度まで下げ、被膜をゲル化させる。
-  架橋剤（例えば、グルタルアルデヒド）を加えて、コアセルベートを固体化させる。
-  ５０℃で乾燥させる。
-  所定の食塩水中にマイクロカプセルを回収して洗浄し、残留したグルタルアルデヒドを除去する。
-  さらに２回水で洗浄し、残留した塩を取り除く。
-  次いで、調製物に保存剤を加える。
-  穏やかな真空下でコアセルベートを乾燥させ、取扱い可能なカプセルペーストを得る。
【００８２】
以下の特性評価を行った。
−  残留した水分量のカールフィッシャー測定
−  水を完全に蒸発させた後の重量測定による固形分の測定
−  親油性相の化合物の全量に対する油の量
−  使用したアニオン性及びカチオン性親水性ポリマーの合計に対するポリマー含有量
−  Malvernタイプのレーザー粒度測定器を用いる粒径の測定
−  ８０℃の０．１Ｎ水酸化ナトリウム溶液を１時間用いるマイクロカプセルの破壊後の、活性成分（アダパレン又は化合物Ａ）のＨＰＬＣによるアッセイ
【００８３】
［実施例３：固体状態でカプセル化されたアダパレンのマイクロカプセル組成物］
アダパレンマイクロカプセルを得るために、以下の成分を以下の割合で用いた。
【００８４】
【表２】
2015518031.tif 000003
【００８５】
実施例１で記載した方法によって、酢酸を用いてｐＨを４．９に調節した。架橋を可能にするために、用いられたポリマーの全量の１６％に相当する量のグルタルアルデヒドを加えた。
【００８６】
調製の最終段階で、０．５％のフェノキシエタノールを調製物に加えた。
【００８７】
乾燥後のアダパレンマイクロカプセルは以下のとおりである。
【００８８】
【表３】
2015518031.tif 000004
【００８９】
［実施例４：固体状態でカプセル化された化合物Ａのマイクロカプセル組成物］
化合Ａのマイクロカプセルを得るために、以下の成分を以下の割合で用いた。
【００９０】
【表４】
2015518031.tif 000005
【００９１】
実施例１で記載した方法によって、酢酸を用いてｐＨを４．９に調節した。架橋を可能にするために、用いられたポリマーの全量の１６％に相当する量のグルタルアルデヒドを加えた。
【００９２】
調製の最終段階で、０．５％のフェノキシエタノールを調製物に加えた。
【００９３】
乾燥させた後の化合物Ａマイクロカプセル組成物は以下のとおりである。
【００９４】
【表５】
2015518031.tif 000006
【００９５】
［実施例５：脂肪相中に分散したアダパレンのマイクロカプセル組成物］
脂肪相中に分散したアダパレンのマイクロカプセルを得るために、以下の成分を以下の割合で用いた。
【００９６】
【表６】
2015518031.tif 000007
【００９７】
実施例２で記載した方法によって、酢酸を用いてｐＨを４．９に調節した。架橋を可能にするために、用いられたポリマーの全量の１６％に相当する量のグルタルアルデヒドを加えた。
【００９８】
調製の最終段階で、０．５％のフェノキシエタノールを調製物に加えた。
【００９９】
乾燥させた後のアダパレンマイクロカプセル組成物は以下のとおりである。
【０１００】
【表７】
2015518031.tif 000008
【０１０１】
［実施例６：脂肪相中に分散したアダパレンのマイクロカプセル組成物］
脂肪相中に分散したアダパレンのマイクロカプセルを得るために、以下の成分を以下の割合で用いた。
【０１０２】
【表８】
2015518031.tif 000009
【０１０３】
実施例２で記載した方法によって、酢酸を用いてｐＨを４．９に調節した。架橋を可能にするために、用いられたポリマーの全量の１６％に相当する量のグルタルアルデヒドを加えた。
【０１０４】
調製の最終段階で、０．５％のフェノキシエタノールを調製物に加えた。
【０１０５】
乾燥させた後のアダパレンマイクロカプセル組成物は以下のとおりである。
【０１０６】
【表９】
2015518031.tif 000010
【０１０７】
［実施例７：脂肪相中に分散した化合物Ａのマイクロカプセル組成物］
脂肪相中に分散した化合物Ａのマイクロカプセルを得るために、以下の成分を以下の割合で用いた。
【０１０８】
【表１０】
2015518031.tif 000011
【０１０９】
実施例２で記載した方法によって、酢酸を用いてｐＨを４．９に調節した。架橋を可能にするために、用いられたポリマーの全量の１６％に相当する量のグルタルアルデヒドを加えた。
【０１１０】
調製の最終段階で、０．５％のフェノキシエタノールを調製物に加えた。
【０１１１】
乾燥させた後の化合物Ａマイクロカプセル組成物は以下のとおりである。
【０１１２】
【表１１】
2015518031.tif 000012
【０１１３】
［実施例８：脂肪相中に溶解した化合物Ａのマイクロカプセル組成物］
脂肪相中に溶解した化合物Ａのマイクロカプセルを得るために、以下の成分を以下の割合で用いた。
【０１１４】
【表１２】
2015518031.tif 000013
【０１１５】
実施例２で記載した方法によって、酢酸を用いてｐＨを４．９に調節した。架橋を可能にするために、用いられたポリマーの全量の１６％に相当する量のグルタルアルデヒドを加えた。
【０１１６】
乾燥させた後の化合物Ａマイクロカプセル組成物は以下のとおりである。
【０１１７】
【表１３】
2015518031.tif 000014
【０１１８】
［実施例９：脂肪相中に溶解した化合物Ａのマイクロカプセル組成物］
脂肪相中に溶解した化合物Ａのマイクロカプセルを得るために、以下の成分を以下の割合で用いた。
【０１１９】
【表１４】
2015518031.tif 000015
【０１２０】
実施例２で記載した方法によって、酢酸を用いてｐＨを４．９に調節した。架橋を可能にするために、用いられたポリマーの全量の１６％に相当する量のグルタルアルデヒドを加えた。
【０１２１】
調製の最終段階で、０．５％のフェノキシエタノールを調製物に加えた。
【０１２２】
乾燥させた後の化合物Ａマイクロカプセル組成物は以下のとおりである。
【０１２３】
【表１５】
2015518031.tif 000016
【０１２４】
［実施例１０：脂肪相中に溶解した化合物Ａのマイクロカプセル組成物］
脂肪相中に溶解した化合物Ａのマイクロカプセルを得るために、以下の成分を以下の割合で用いた。
【０１２５】
【表１６】
2015518031.tif 000017
【０１２６】
実施例２で記載した方法によって、酢酸を用いてｐＨを４．９に調節した。架橋を可能にするために、用いられたポリマーの全量の１６％に相当する量のグルタルアルデヒドを加えた。
【０１２７】
乾燥させた後の化合物Ａマイクロカプセル組成物は以下のとおりである。
【０１２８】
【表１７】
2015518031.tif 000018
【０１２９】
［実施例１１：脂肪相中に分散したアダパレンのマイクロカプセルを含む組成物及びゲルの安定性］
Ｎｏ．５のマイクロカプセルを含むタイプの組成物を準備し、３か月間、３つの温度条件（＋４℃、室温、及び４０℃）下でこの安定性を評価した。評価時のそれぞれで、以下の特性評価を行った。
−  元のパッケージング中の処方に対する肉眼による観察を行う。
−  Axio.Scope A1顕微鏡（偏光、対物レンズ×２０）を用いる顕微鏡観察を行う。
−  処方中のｐＨ測定を行う。
−  Brookfield RVDVII+粘度計等の機器を用いる粘度測定を行う。
組成物の外観に応じて、ニードル及び速度の選択等の操作条件は異なり得る。測定は、元のパッケージング（２５０ｍＬ広口瓶）中で、１分後に行う。
【０１３０】
組成物の化学的安定性を測定するために、２つの保管温度（室温及び４０℃）で、調製後（Ｔ０）、１月後、２月後、及び３月後に、ＨＰＬＣによりアダパレンの滴定濃度（又は「タイター」、「力価」とも言う）を測定する。
−  Ｔ０での結果をｍｇ／ｇで表す。
−  それぞれの測定時（Ｔ１Ｍ、Ｔ２Ｍ、Ｔ３Ｍ）での結果を％／Ｔ０で表す。
【０１３１】
【表１８】
2015518031.tif 000019
【０１３２】
【表１９】
2015518031.tif 000020
【０１３３】
この安定性の結果は、Ｎｏ．５のアダパレンマイクロカプセルを含むゲルが物理的及び化学的に安定であることを示す。
【０１３４】
［実施例１２：脂肪相中に分散した化合物Ａのマイクロカプセルを含む組成物及びゲルの安定性］
Ｎｏ．８のマイクロカプセルを含むタイプの組成物を準備し、３か月間、３つの温度条件（＋４℃、室温、及び４０℃）下でこの安定性を評価した。評価時のそれぞれで、以下の特性評価を行った。
−  元のパッケージング中の処方に対する肉眼による観察を行う。
−  Axio.Scope A1顕微鏡（偏光、対物レンズ×２０）を用いる顕微鏡観察を行う。
−  処方中のｐＨ測定を行う。
−  Brookfield RVDVII+粘度計等の機器を用いる粘度測定を行う。
組成物の外観に応じて、ニードル及び速度の選択等の操作条件は異なり得る。測定は、元のパッケージング（２５０ｍＬ広口瓶）中で、１分後に行う。
【０１３５】
組成物の化学的安定性を測定するために、２つの保管温度（室温及び４０℃）で、調製後（Ｔ０）、１月後、２月後、及び３月後に、ＨＰＬＣにより化合物Ａの滴定濃度を測定する。
−  Ｔ０での結果をｍｇ／ｇで表す。
−  それぞれの測定時（Ｔ１Ｍ、Ｔ２Ｍ、Ｔ３Ｍ）での結果を％／Ｔ０で表す。
【０１３６】
【表２０】
2015518031.tif 000021
【０１３７】
【表２１】
2015518031.tif 000022
【０１３８】
この安定性の結果は、Ｎｏ．８の化合物Ａマイクロカプセルを含むゲルが物理的及び化学的に安定であることを示す。
【０１３９】
［実施例１３：脂肪相中に溶解した化合物Ａのマイクロカプセルを含む組成物及びゲルの安定性］
Ｎｏ．１４のマイクロカプセルを含むタイプの組成物を準備し、３か月間、３つの温度条件（＋４℃、室温、及び４０℃）下でこの安定性を評価した。評価時のそれぞれで、以下の特性評価を行った。
−  元のパッケージング中の処方に対する肉眼による観察を行う。
−  Axio.Scope A1顕微鏡（偏光、対物レンズ×２０）を用いる顕微鏡観察を行う。
−  処方中のｐＨ測定を行う。
−  Brookfield RVDVII+粘度計等の機器を用いる粘度測定を行う。
組成物の外観に応じて、ニードル及び速度の選択等の操作条件は異なり得る。測定は、元のパッケージング（２５０ｍＬ広口瓶）中で、１分後に行う。
【０１４０】
組成物の化学的安定性を測定するために、２つの保管温度（室温及び４０℃）で、調製後（Ｔ０）、１月後、２月後、及び３月後に、ＨＰＬＣにより化合物Ａの滴定濃度を測定する。
−  Ｔ０での結果をｍｇ／ｇで表す。
−  それぞれの測定時（Ｔ１Ｍ、Ｔ２Ｍ、Ｔ３Ｍ）での結果を％／Ｔ０で表す。
【０１４１】
【表２２】
2015518031.tif 000023
【０１４２】
【表２３】
2015518031.tif 000024
【０１４３】
この安定性の結果は、Ｎｏ．１４の化合物Ａマイクロカプセルを含むゲルが物理的及び化学的に安定であることを示す。
【０１４４】
［実施例１４：脂肪相中に溶解した化合物Ａのマイクロカプセルを含む組成物及びクリームの安定性］
Ｎｏ．１６のマイクロカプセルを含むタイプの組成物を準備し、３か月間、３つの温度条件（＋４℃、室温、及び４０℃）下でこの安定性を評価した。評価時のそれぞれで、以下の特性評価を行った。
−  元のパッケージング中の処方に対する肉眼による観察を行う。
−  Axio.Scope A1顕微鏡（偏光、対物レンズ×２０）を用いる顕微鏡観察を行う。
−  処方中のｐＨ測定を行う。
−  Brookfield RVDVII+粘度計等の機器を用いる粘度測定を行う。
組成物の外観に応じて、ニードル及び速度の選択等の操作条件は異なり得る。測定は、元のパッケージング（２５０ｍＬ広口瓶）中で、１分後に行う。
【０１４５】
組成物の化学的安定性を測定するために、２つの保管温度（室温及び４０℃）で、調製後（Ｔ０）、１月後、２月後、及び３月後に、ＨＰＬＣにより化合物Ａの滴定濃度を測定する。
−  Ｔ０での結果をｍｇ／ｇで表す。
−  それぞれの測定時（Ｔ１Ｍ、Ｔ２Ｍ、Ｔ３Ｍ）での結果を％／Ｔ０で表す。
【０１４６】
【表２４】
2015518031.tif 000025
【０１４７】
【表２５】
2015518031.tif 000026
【０１４８】
この安定性の結果は、Ｎｏ．１６の化合物Ａマイクロカプセルを含むクリームが物理的及び化学的に安定であることを示す。
【０１４９】
［実施例１５：マイクロカプセルからの化合物Ａのｉｎ  ｖｉｔｒｏでの放出プロファイル］
マイクロカプセルからの化合物Ａの放出動態を、ポリエステルメンブレンを有する２４ウェルマイクロプレート（Corning HTS Transwell プレート）で評価した。約２００ｍｇの試験組成物をこのメンブレン上に置いた。受け入れる相はプロピレングリコール／エタノール混合物（２０／８０）で構成され、化合物Ａの良好な溶解を可能にする。
【０１５０】
各プレートを測定の間振とうさせ、０．５時間、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、及び２４時間で定期的に試料を採取した。化合物ＡのアッセイをＨＰＬＣで行った。
【０１５１】
実施例１３の組成物からの化合物Ａの放出動態を、溶解されているがカプセル化されていない化合物Ａを含むグリコール−アルコール参照ゲルと比較して評価した。それぞれの組成物において、放出動態を３回測定した。
【０１５２】
参照ゲルを用いて得られた値は以下である。
【０１５３】
【表２６】
2015518031.tif 000027
【０１５４】
実施例１３において得られた値は以下である。
【０１５５】
【表２７】
2015518031.tif 000028
【０１５６】
図１は、時間の平方根の関数としての、参照ゲル及び本発明の実施例１３の組成物それぞれからの化合物Ａの放出量（％）を示している。
【０１５７】
曲線の比較は、本発明のマイクロカプセルからの化合物Ａの放出プロファイルが、溶解され、カプセル化されていない化合物Ａのものと異なることを示している。特に、本発明のマイクロカプセルの放出プロファイルは、直線的でなく、２つの放出フェーズ（放出段階）を示す。
−  ０時間と２時間の間の試験の初期段階のゆっくりとした放出、及び、
−  ２時間から２４時間（本試験の最後）までの、より速い放出。
【０１５８】
図２及び３は、それぞれ、時間の平方根の関数としての、発現した化合物Ａの量（μｇ／ｃｍ２）を示している。得られた曲線から、０〜２時間の間及び２〜２４時間の間で線形回帰を測定し、それぞれの時間間隔での放出定数を計算した。
【０１５９】
計算された種々のパラメータを以下の表に示す。
−  それぞれの放出プロファイルにおいて測定した線形回帰から計算された放出定数
−  ０〜２時間の間隔に対応する線形回帰から計算した遅延時間（ラグタイム）
−  ２つの線形回帰の交点に相当する変曲点
【０１６０】
【表２８】
2015518031.tif 000029
【０１６１】
これらの結果の比較は、本発明の化合物Ａのマイクロカプセルが、放出試験の最初の２時間の間、遅延作用を伴う放出動態を有することを示している。特に、放出前の遅延時間は、溶解され、カプセル化されていない化合物Ａのものよりも、約２．５倍長い。さらに、同じ時間間隔において、本発明のマイクロカプセルからの化合物Ａの放出動態は、溶解され、マイクロカプセル化されていない化合物Ａのものと比べて、約３倍遅い。
【０１６２】
一方、２時間から、化合物Ａの放出プロファイルは、カプセル化に関わらず同等である。特に、２〜２４時間の間の放出定数はほぼ同じである。
【０１６３】
本発明によって提案されたシステムを用いる化合物Ａのカプセル化は、適用後の最初の数時間に化合物Ａにより引き起こされる刺激のあらゆるリスクを低くするという有利な効果をもたらす。これは、放出されるレチノイドの量がより少ないからである。結果として、生じる吸収がより少なくなり、刺激のリスクが低減される。一方、適用後の最初の数時間の後で、長い時間にわたって同じ放出動態が得られたという事実は、化合物Ａが皮膚組織によって吸収されるのに利用可能であることを示している。
【０１６４】
そのため、適用の２時間後では、化合物Ａの吸収プロファイルに影響を与えずに、化合物Ａによって生じる刺激が和らげられ得る。
【０１６５】
本発明により規定されたマイクロカプセルはまた、化合物Ａの放出動態において、短期間の遅延作用を有するという有利な点も有する。
【０１６６】
［実施例１６：忍容性試験：BALBB/Cマウスの耳への繰り返しの適用後の、処方の炎症誘発性作用の評価］
この試験の目的は、本発明のコアセルベーションにより得られたマイクロカプセル中にカプセル化された化合物Ａの刺激作用を評価することである。３ｍｇの各試験組成物の繰り返しの適用を、１日目及び４週間の間マウスの耳に投与した。炎症に直接関連するマウスの耳の厚さの臨床的観察及び測定を、２日目から２６日目まで毎日行った。
【０１６７】
この試験の進行による耳の厚さの変化を表すグラフから得られた曲線の下部の領域を計算することにより、結果を表した。参照ゲルと対比して、各試験組成物についてＳｔｕｄｅｎｔ統計検定を行い、得られた種々の結果の間で顕著な差異を見出だした。
【０１６８】
ゲルタイプのプラセボ組成物を調製し、化合物Ａの最終組成物の質量に対して０．０１質量％の化合物Ａの含有量になるような量の化合物Ａのマイクロカプセルを用いた。試験したマイクロカプセルは、実施例（Ｎｏ．）８、９、１３、１４、１６、及び１８に記載したものに相当する。
【０１６９】
ゲルタイプのプラセボの組成は以下のとおりである。
【０１７０】
【表２９】
2015518031.tif 000030
【０１７１】
化合物Ａが溶解しているが、カプセル化されていない、グリコール−アルコール参照ゲルを用いた。
【０１７２】
図４は、各試験組成物について得られた種々の曲線下部の領域の値を示している。
【０１７３】
これらの結果から、マイクロカプセル中に分散又は溶解した化合物Ａは、参照ゲル中に溶解した化合物Ａよりも刺激性が低いことが確認される。参照と比較した化合物Ａによる刺激の減少は、分散した化合物Ａを含有するマイクロカプセル（Ｎｏ．８及びＮｏ．９）でより大きい。化合物Ａが溶解しているマイクロカプセルＮｏ．１３、１４、１６、及び１８で得られた、参照と比較した化合物Ａによる刺激の減少は、より小さい。
【０１７４】
コアセルベーションにより得られる化合物Ａのマイクロカプセルは、化合物Ａの存在形態（マイクロカプセル中に分散しているか又は溶解しているか）によって、多かれ少なかれ刺激を低減できる。
【図１】
2015518031.tif 000031
【図２】
2015518031.tif 000032
【図３】
2015518031.tif 000033
【図４】
2015518031.tif 000034
【国際調査報告】
2015518031.tif 000035
2015518031.tif 000036
2015518031.tif 000037
2015518031.tif 000038
2015518031.tif 000039
2015518031.tif 000040
2015518031.tif 000041
2015518031.tif 000042