(57)【要約】  肺高血圧症を改善するために、患者の肺血管系において少なくとも一つの血管を支配する少なくとも一つの交感神経、神経線維又は神経細胞の活性を低下させるための方法が記載されている。一実施形態において、本方法は、肺高血圧症を改善するために、治療デバイス患者の肺血管系内の標的血管内において、血管内治療デバイスを標的位置に前進させることと、標的位置又はその近傍において、標的血管を支配する少なくとも一つの交感神経、神経線維又は神経細胞の活性を低下させる治療デバイスを使用することとを含んでもよい。
2015503954.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
肺高血圧症を改善するために、患者の肺血管系に少なくとも一つの交感神経、神経線維又は少なくとも一つの血管を支配する神経の活性を低下させる方法であって、
患者の肺血管内の標的血管内において、血管内治療デバイスを標的位置に前進させることと、
肺高血圧症を改善するために、標的位置又はその近傍において、少なくとも一つの交感神経、神経線維又は標的血管を支配する治療デバイス神経細胞の活性を低下させるために前記治療デバイスを使用することと、を含む方法。
【請求項２】
治療デバイスを前進させることが、単極高周波、双極高周波、高周波の他の形態、高密度焦点式超音波、低周波数の超音波、超音波の他の形態、マイクロ波、光、熱、寒放射線、光線療法、磁気的、電気的、電磁的、冷凍療法、プラズマ、機械的、化学的、動力学的、潜在的、原子核的、弾性的及び流体力学的エネルギーから成る群から選択されたエネルギーを放出するエネルギー送達デバイスを前進させることを含み、前記治療デバイスを使用することが、カテーテルからエネルギーを放出することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
治療デバイスを前進させることが、物質放出カテーテルを前進させることを含み、治療デバイスを使用することが、カテーテルから物質を放出することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
放出される物質が、生理食塩水、フェノール、エタノール、ビンクリスチン、抗悪性腫瘍薬、ボツリヌス毒素、他の神経毒、限定されるものではないが、例えばマーカイン、ブピバカイン、リドカイン、又は他の麻酔剤などの脱分極薬、非脱分極薬を含む麻酔薬、及び、神経信号伝達を低減することが可能な他の薬剤から成る群から選択される、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記物質を放出する前に、カテーテル外に少なくとも一つの物質送達部材を前進させ、前記物質は、少なくとも一つの物質送達部材から放出されることをさらに含む、請求項３に記載の方法。
【請求項６】
前進させる工程の後に、治療デバイスの形状変化部を、形状変化部が標的位置において、血管の内壁に接触しないように主として直線状又は他の形状に形成されている送出構成から、少なくとも一つの形状変化部分が、血管の内壁に接触する治療構成治療デバイスに変化させることをさらに含む請求項１に記載の方法。
【請求項７】
形状変化部を変化させることが、血管の内壁に接触するために治療デバイス上において膨張可能部材を膨張することを含む、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
形状変化部分を変化させることが、形状変化部分を略円形に形成することを備え、前記円の半径が、治療デバイスの近位部分の長手方向軸に対してほぼ垂直であり、前記円の円周が、標的位置において血管内壁の円周とほぼ同じ大きさである、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
標的位置の遠位に肺組織の灌流を可能にする治療構成にある間、血液が治療デバイスを介して、又は通過して流れることを可能にすることをさらに含む、請求項６に記載の方法。
【請求項１０】
少なくとも一つの交感神経、神経線維又は神経細胞の活性を低下させるために前記治療デバイスを使用することが、不可逆的電気穿孔法、壊死、アポトーシス、遺伝子発現変化、サイトカイン上方制御、又は下方制御変化、アブレーション、電気融合及びそれらの組み合わせから成る群から選択される少なくとも一つの機構によって、神経、神経線維又は神経細胞を変化させることを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
肺高血圧症を改善することが、肺血管系の少なくとも一つの動脈において肺血管抵抗を減少させることを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
肺血管抵抗を低下させる方法であって、肺血管系の少なくとも一つの血管を支配する少なくとも一つの交感神経神経細胞の活性を低下させることを含む、方法。
【請求項１３】
肺血管抵抗を減少させることが、肺高血圧を改善することを含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
少なくとも一つの血管が、肺動脈幹、右肺動脈、左肺動脈、右肺動脈から分岐する動脈、左肺動脈から分岐する動脈、分岐している動脈から分岐する任意の動脈から成る群から選択される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
少なくとも一つの交感神経神経細胞の活性を低下させることが、
少なくとも一つの血管内の標的位置において除神経カテーテルを前進させることと、
少なくとも一つの血管を支配する、又は近傍に位置する少なくとも一つの神経細胞の活性を低下させる除神経カテーテルを使用することと、
を含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１６】
少なくとも一つの神経細胞の活性を低下させるためにカテーテルを使用する前に除神経カテーテルを用いて血管の内壁に接触させることをさらに含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
内壁に接触させることが、カテーテルの遠位部分上において膨張可能な部材を拡張することを含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
湾曲した形状における遠位部分の遠位部分の外径が、内壁に接触するように、内壁に接触することが、主として直線状から湾曲状へカテーテルの遠位部分の形状を変化させることを含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
少なくとも一つの神経細胞の活性を低下させることが、患者の身体の外部から印加されるエネルギーを用いて神経細胞を治療することを含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項２０】
少なくとも一つの神経細胞の活性を低下させることが、
除神経デバイスを用いて、少なくとも一つの血管の外側から少なくとも一つの神経細胞への接近することと、
少なくとも一つの神経細胞の活性を低下させる除神経デバイスを使用することと、
を含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項２１】
血管外から神経細胞へ接近することが、食道を介して除神経デバイスを前進させることを含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
動脈の外側から神経細胞へ接近することが、胸腔を介して除神経デバイスを前進させることを含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項２３】
肺高血圧症を改善するために、患者の肺血管系における交感神経活動を低下させる方法であって、
患者の肺血管内動脈内の標的位置に除神経カテーテルを前進させることと、
カテーテルを用いて動脈の内壁に円周方向に接触するようにカテーテルの一部の形状を変化させることと、
肺高血圧症を改善するために、標的位置における又はその近傍の動脈を神経支配する、少なくとも一つの交感神経、神経線維又は神経細胞へ治療を送達することと、
を含む、方法。
【請求項２４】
除神経カテーテルがエネルギー送達カテーテルを備え、治療を送達することが、単極高周波、双極高周波、高周波の他の形態、高密度焦点式超音波、低周波数の超音波、超音波の他の形態、マイクロ波、光、熱、寒放射線、光線療法、磁気的、電気的、電磁的、冷凍療法、プラズマ、機械的、化学的、動力学的、潜在的、原子核的、弾性的及び流体力学的エネルギーから成る群から選択された送達エネルギーを含み、及び、治療デバイスを使用することが、カテーテルからエネルギーを放出することを含む、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
除神経カテーテルが、物質送達カテーテルを備え、治療を送達することが、生理食塩水、フェノール、エタノール、ビンクリスチン、抗悪性腫瘍薬、ボツリヌス毒素、他の神経毒、例えばマーカイン、ブピバカイン、リドカイン、又は他の麻酔剤などの脱分極薬、非脱分極薬に限定されるものではないが、これらを含む麻酔薬、及び、神経信号伝達を低減することが可能な他の薬剤から成る群から選択される物質を送達することを含む、請求項２３に記載の方法。
【請求項２６】
治療を提供することが、不可逆的電気穿孔法、壊死、アポトーシス、遺伝子発現変化、サイトカイン上方制御、又は下方制御変化、アブレーション、電気融合及びそれらの組み合わせから成る群から選択される少なくとも一つの機構によって、神経、神経線維又は神経細胞を含む、請求項２３に記載の方法。
【請求項２７】
肺高血圧症を改善するために、少なくとも一つの交感神経、神経線維又は神経細胞の活性を低下させるためのデバイスであって、
可撓性を有する長尺状の本体と、
血管を介した長尺状の本体の前進を容易にするための第一の低プロファイル構成から、第二の形状において形状変化部材又は長尺状の本体の少なくとも一方が、右肺動脈又は左肺動脈の内壁の平均直径と少なくとも同じ大きさの直径を有する動脈の壁に接触するための第二の膨張された構成へ変化する長尺状の本体と結合した形状変化部材と、
少なくとも一つの交感神経、神経線維又は神経細胞の活性を低下させる治療を提供するための長尺状の本体と結合された少なくとも一つの神経治療部材と、
を備えるデバイス。
【請求項２８】
長尺状の本体は、ワイヤ、ハイポチューブ、コイル、カテーテルから成る群から選択される少なくとも一つの部材を備える、請求項２７に記載のデバイス。
【請求項２９】
長尺状の本体が、近位部分及び遠位部分を有し、形状変化部材及び少なくとも一つの治療部材が遠位部分に結合されている事を特徴とする、請求項２７に記載のデバイス。
【請求項３０】
少なくとも一つの治療部材が、神経にエネルギーを送達するためのエネルギー送達部材を備え、単極高周波、双極高周波、高周波の他の形態、高密度焦点式超音波、低周波数の超音波、超音波の他の形態、マイクロ波、光、熱、寒放射線、光線療法、磁気的、電気的、電磁的、冷凍療法、プラズマ、機械的、化学的、動力学的、潜在的、原子核的、弾性的及び流体力学的エネルギーから成る群から選択される、請求項２７に記載のデバイス。
【請求項３１】
少なくとも一つの治療部材が、長尺状の本体の遠位部分の長さに沿って離隔されている位置に配置された複数のエネルギー送達部材を備える、請求項３０に記載のデバイス。
【請求項３２】
少なくとも一つの治療部材が神経に物質を送達するための物質送達部材を備える、請求項２７に記載のデバイス。
【請求項３３】
形状変化部材が、主に直線部分から湾曲へ遠位部分の形状を変化させるため、カテーテルの遠位部分に結合された変形可能な部材を備え、湾曲形状の直径が、肺動脈幹、右肺動脈又は左肺動脈の内壁の平均直径を近似する、請求項２７に記載のデバイス。
【請求項３４】
形状変化部材が、膨張可能なバルーン、膨張可能なケージ、マレコット、ステント、膨張可能なリングと傘状物から成る群から選択される膨張可能な部材を備える、請求項２７に記載のデバイス。
【請求項３５】
不要な損傷から近くの組織を保護するために治療部材において又はその近傍において長尺状の本体の遠位部分に結合された少なくとも一つの保護部材をさらに備える、請求項２７に記載のデバイス。
【請求項３６】
長尺状の本体に結合され、長尺状の本体の遠位端を越えて遠位に通過するトラップ材に構成された遠位保護デバイスをさらに備える、請求項２７に記載のデバイス。
【請求項３７】
肺高血圧症を改善するために、交感神経、神経線維又は神経細胞の活性を低下させるためのシステムであって、
可撓性を有する長尺状の本体と、
血管を介した長尺状の本体の前進を容易にするための第一の低プロファイル構成から、第二の形状において形状変化部材又は長尺状の本体の少なくとも一方が、右肺動脈又は左肺動脈の内壁の平均直径と少なくとも同じ大きさの直径を有する動脈の壁に接触するための第二の膨張された構成へ変化する長尺状の本体と結合した形状変化部材と、
少なくとも一つの交感神経、神経線維又は神経細胞の活性を低下させる治療を提供するための長尺状の本体と結合された少なくとも一つの神経治療部材と、
近くの構造への影響を最小限に抑えながら所望の量において神経、神経線維又は神経細胞の活性を低下させるために、神経治療部材によって送達される治療を制御する制御部と、を備える除神経デバイス
を備えるシステム。
【請求項３８】
制御ユニットに方法を実行するように指示するための制御ユニット内の非一時的なコンピュータ可読媒体をさらに備え、前記方法が、
治療部材を介して治療の最初の量を提供することと、
治療の異なる量を提供するために治療部材を調整することと、
を含む、請求項３７に記載に記載のシステム。
【請求項３９】
治療部材が、エネルギー送達部材を備え、コンピュータ可読媒体が、制御ユニットにエネルギーの最初の量を提供することを指示し、及び治療中にエネルギーの第二の量を提供するために治療部材を調整する、請求項３８に記載のシステム。
【請求項４０】
コンピュータ可読媒体が、制御ユニットを、
エネルギー源から治療部材に送達されるエネルギーの第一の量を感知しと
感知された量に基づいて、送達されるエネルギーの量を変化する
ように指示するためにさらに構成されている、請求項３９に記載のシステム。
【請求項４１】
さらに、長尺状の本体の近位部分に結合されたアクチュエータデバイスを備え、形状変化部材の形状を変更するための形状変化部材を延ばすことをさらに含む、請求項３７に記載に記載のシステム。
【請求項４２】
少なくとも一つの神経治療部材が、単極高周波、双極高周波、高周波の他の形態、高密度焦点式超音波、低周波数の超音波、超音波の他の形態、マイクロ波、光、熱、寒放射線、光線療法、磁気的、電気的、電磁的、冷凍療法、プラズマ、機械的、化学的、動力学的、潜在的、原子核的、弾性的及び流体力学的エネルギーから成る群から選択されるエネルギーを放出するために構成されたエネルギー送達部材を備える、請求項３７に記載のシステム。
【請求項４３】
少なくとも一つの神経治療部材が、生理食塩水、フェノール、エタノール、ビンクリスチン、抗悪性腫瘍薬、ボツリヌス毒素、他の神経毒、例えばマーカイン、ブピバカイン、リドカイン、又は他の麻酔剤などの脱分極薬、非脱分極薬に限定されるものではないが、これらを含む麻酔薬、及び、神経信号伝達を低減することが可能な他の薬剤から成る群から選択される物質を送達するために構成された物質送達部材を備える、請求項３７に記載に記載のシステム。
【請求項４４】
形状変化部材が、膨張可能なバルーン、膨張可能なケージ、マレコット、ステント、膨張可能なリング及び傘状物から成る群から選択される膨張可能な部材を備える、請求項３７に記載のシステム。
【請求項４５】
不要な損傷から近くの組織を保護するために治療部材において又はその近傍の長尺状の部材の遠位部分に結合された少なくとも一つの保護部材をさらに備える、請求項３７のシステム。
【請求項４６】
可撓性の、長尺状の本体が、ワイヤ、ハイポチューブ、コイル、カテーテルから成る群から選択される少なくとも一つの部材を備える、請求項３７に記載に記載のシステム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、一般に、医療用デバイス、システム及び方法を対象とする。より詳細には、本願は、肺高血圧症及び／又は他の肺血管障害を治療するために、一つ以上の神経、神経線維又は神経細胞を治療するためのデバイス、システム、及び方法を対象とする。
【背景技術】
【０００２】
肺高血圧症は、高い罹患率及び死亡率を伴う多因子的病因の疾病現象である。この疾患は、心臓の右側の仕事量を増加させ、最終的に、心臓の右側だけでなく、しばしば左側においても、肥大及び機能障害を引き起こす。これまで、肺高血圧症の予後は悪く、これまでの実績を見ると、生存期間の中央値が約２．８年である。現在、新しい薬理学的治療法の登場により、生存率は５年で５０〜６０％に改善している。しかしながら、多くの患者は、肺高血圧症のステージが悪化し続け、治療が進歩しているにも関わらず、状態の予後は深刻なままである。さらに、薬理学的薬剤は、唯一の現在利用可能な肺高血圧症の治療法であり、それらは非常に高価（大人一人あたり年間１０万ドル程度）であり、まだ完全に有効とはいえない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
したがって、肺高血圧症の新しい治療法を有することが望ましい。理想的には、このような治療は低侵襲である。また、理想的には、このような治療は、高価な薬学的療法の必要性を低減又は除去し、永続的又は少なくとも長く持続するだろう。少なくともこれらの目的のいくつかは、以下に説明する実施形態により達成され得る。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
一態様において、肺高血圧症を改善するために、患者の肺血管系の少なくとも一つの血管を支配する少なくとも一つの交感神経、神経線維又は神経細胞の活性を低下させる方法は、患者の肺血管系内の標的血管内の治療デバイス血管内治療デバイスデバイスを標的位置に前進させることと、肺高血圧症を改善するために、標的位置又はその付近の標的血管を支配する少なくとも一つ交感神経神経線維又は治療デバイス神経細胞の活性を低下させるために前記治療デバイスを使用することとを含んでもよい。
【０００５】
一部の実施形態において、処置デバイスを前進させることは、限定するものではないが、単極高周波、双極高周波、高周波の他の形態、高密度焦点式超音波、低周波の超音波、超音波の他の形態、マイクロ波、光、熱、寒放射線、光線療法、磁気的、電気的、電磁的、冷凍療法、プラズマ、機械的、化学的、動力学的、潜在的、原子核的、弾性的、及び／又は流体力学的エネルギーなどのエネルギーを放出するエネルギー伝送デバイスを前進させることを含んでもよい。このような実施形態において、該治療デバイスを使用することは、一般的にカテーテルからエネルギーを放出することを含む。
【０００６】
一部の実施形態において、治療デバイスを前進させることは、物質放出カテーテルを前進させることを含んでもよく、治療デバイスを使用することは、カテーテルから物質を放出させることを含んでもよい。例えば、放出される物質は、限定するものではないが、生理食塩水、フェノール、エタノール、ビンクリスチン、抗腫瘍薬、ボツリヌス毒素、他の神経毒、限定するものではないが、マーカイン、ブピバカイン、リドカイン、又はその他の麻酔薬などの非脱分極、脱分極を含む麻酔薬、及び／又は神経信号伝達を低減することができる他の薬剤を含んでもよい。任意に、物質を放出する前に、該方法は、物質が少なくとも一つの物質送達部材から放出されるカテーテルの外へ少なくとも一つの物質送達部材を前進させることをさらに含んでもよい。
【０００７】
一部の実施形態において、前進させる工程の後、該方法は、形状変化部分が主に直線であるか、又は血管の内壁に接触しない送達形状から、少なくとも一部の形状変化部分が目標位置において血管の内壁に接触する治療形状へ、治療デバイスの形状変化部分を変化することをさらに含んでもよい。一部の実施形態において、形状変化部分は血管の内壁に接触するために、治療デバイス上の膨張可能部材を拡張することを含んでもよい。一部の実施形態において、形状変化部分は、円の半径が、治療デバイスの近位部分の長手方向軸にほぼ垂直であり、この円の円周は、標的位置において血管の内壁の円周とほぼ同じ大きさである、略円形の形状変化部を形成することを含んでもよい。一部の実施形態は、標的位置の遠位に肺組織の灌流を可能にするため、治療形状である間に、血液が治療デバイスを介して、又は通過して流れることを可能にすることをさらに含んでもよい。
【０００８】
一部の実施形態において、少なくとも一つの交感神経、神経線維又は神経細胞の活性を低下させる治療デバイスを用いて、例えば、これだけに限定されないが、不可逆的電気穿孔法(electroporation)、壊死、アポトーシス、遺伝子発現変化、サイトカイン上方制御、又は下方制御変化、アブレーション、電気融合法(electrofusion)及び／又はそれらの組み合わせなどの機構によって神経、神経線維又は神経細胞を変化させることを含む。一部の実施形態において、肺高血圧を改善することは、肺血管系の少なくとも一つの動脈において肺血管抵抗を減少させることを含んでもよい。
【０００９】
別の態様において、肺血管抵抗を減少させる方法は、肺血管系の少なくとも一つの血管を支配する少なくとも一つの交感神経神経細胞の活性を低下させることを含んでもよい。一部の実施形態において、肺血管抵抗を減少させることは、肺高血圧症を改善することを含んでもよい。一部の実施形態において、該血管は、これだけに限定されないが、肺動脈幹、右肺動脈、左肺動脈、右肺動脈から分岐する動脈、左肺動脈から分岐する動脈、及び／又は分岐動脈から分岐する任意の動脈を含んでもよい。
【００１０】
一部の実施形態において、少なくとも一つの交感神経神経細胞の活性を低下させることは、少なくとも一つの血管内において標的位置に除神経カテーテルを前進させ、少なくとも一つの血管を支配する又はその近傍に位置する少なくとも一つの神経細胞の活性を低下させるために除神経カテーテルを使用することを含んでもよい。少なくとも一つの神経細胞の活性を低下させるためにカテーテルを使用する前に、一部の実施形態は、除神経カテーテルを血管の内壁に接触させることをさらに含んでもよい。一部の実施形態において、内壁に接触させることは、カテーテルの遠位部分において膨張可能な部材を拡張させることを含んでもよい。代替の実施形態において、内壁に接触することは、主に直線状から湾曲形状にカテーテルの遠位部分の形を変化することを含んでもよいので、湾曲した形において、遠位部分の外形は内壁に接触する。
【００１１】
一部の実施形態において、少なくとも一つの神経細胞の活性を低下させることは、患者の身体の外部から印加されるエネルギーを用いて神経細胞を治療することを含んでもよい。一部の実施形態において、少なくとも一つの神経細胞の活性を低下させることは、除神経デバイスを用いて、少なくとも一つの血管外から少なくとも一つの神経細胞に接近し、少なくとも一つの神経細胞の活性を低下させる除神経デバイスを使用することを含んでもよい。例えば、血管外から神経細胞へ接近することは、食道を通って除神経デバイスを前進させることを含んでもよい。別の実施形態において、動脈の外側から神経細胞へ接近することは、胸腔を介して除神経デバイスを前進させることを含んでもよい。
【００１２】
別の態様において、肺高血圧症を改善するために、患者の肺血管系における交感神経の活動を低下させる方法は、患者の肺動脈血管系内の動脈において標的場所へ除神経カテーテルを前進させることと、カテーテルによる動脈の内壁の周囲に接触するためカテーテルの一部の形状を変化することと、肺高血圧症を改善するために、標的位置又はその付近にある動脈を支配する少なくとも一つの交感神経、神経線維又は神経細胞に治療を送達することと、を含んでもよい。
【００１３】
別の態様において、肺高血圧症を改善するために、少なくとも一つの交感神経、神経線維又は神経細胞の活性を低下させるためのデバイスは、可撓性を有する長尺状の本体と、第二形態において少なくとも一つの形状変化部材又は長尺状の本体が、右肺動脈又は左肺動脈の内壁の平均直径と少なくとも同じ大きさの直径を有する、動脈の壁に接触するための第二の拡大した構成に、血管を通して長尺状の本体の前進を容易にするため、第一低輪郭形態から変化する長尺状の本体に結合された形状変化の部材と、少なくとも一つ交感神経、神経線維又は神経細胞の活性を低下させる治療を提供するため長尺状の本体に結合された少なくとも一つの神経治療部材、を備えてもよい。
【００１４】
一部の実施形態において、長尺状の本体が、ワイヤ、ハイポチューブ、コイル、カテーテルから成る群より選択される少なくとも一つの部材を備える。一部の実施形態において、長尺状の本体は、近位部分及び遠位部分を有し、形状変化部材と、少なくとも一つの治療部材が、遠位部分と結合され得る。代替の実施形態において、形状変化部材と、少なくとも一つの治療部材は、近位部分と結合させ得る。
【００１５】
一部の実施形態において、該治療部材は神経にエネルギーを送達するためにエネルギー送達部材を備え、送達されるエネルギーは、上述されたエネルギー形態のいずれかであり得る。一部の実施形態において、該治療部材は、長尺状の本体の遠位部分の長さに沿って離隔されている位置に、複数のエネルギー送達部材を備えてもよい。代替的に、該治療部材は神経に物質を送達するための物質送達部材を備えてもよい。該物質は、例えば、上述のものに限定されるものではないが、多くの物質のいずれかであり得る。
【００１６】
一部の実施形態において、形状変化部材は、主に直線状から湾曲した遠位部分の形状を変化させるため、カテーテルの遠位部分に結合された変形可能な部材を備えてもよく、湾曲形状の直径は、肺動脈幹、右肺動脈又は左肺動脈の内壁の平均直径を近似する。他の実施形態において、形状変化部材は、膨張可能なバルーン、膨張可能なケージ、マレコット、ステント、膨張可能なリングと傘状物から成る群から選択される膨張可能な部材を備えてもよい。
【００１７】
任意に、該デバイスは、不必要な損傷から近傍組織を保護するための治療部材又はその近傍において長尺状の本体の遠位部分に結合された少なくとも一つの保護部材を更に備えてもよい。また、任意に、該デバイスは、長尺状の本体に結合され、長尺状の本体の遠位端を越えて遠位に通過するトラップ材に設計された遠位保護デバイスをさらに備えてもよい。
【００１８】
別の態様において、肺高血圧症を改善するために、交感神経、神経線維又は神経細胞の活性を低下させるためのシステムは、除神経デバイス及び制御部を備えてもよい。該除神経デバイスは、可撓性を有する長尺状の本体；第二形態において少なくとも一つの形状変化部材又は長尺状の本体が、右肺動脈又は左肺動脈の内壁の平均直径と少なくとも同じ大きさの直径を有する、動脈の壁に接触するための第二の拡大した構成に、血管を通して長尺状の本体の前進を容易にするため、第一低輪郭形態から変化する長尺状の本体に結合された形状変化の部材と、少なくとも一つ交感神経、神経線維又は神経細胞の活性を低下させる治療を提供するため長尺状の本体に結合された少なくとも一つの神経治療部材を備えてもよい。制御ユニットは近くの構造への影響を最小限に抑えながら所望の量の神経、神経線維又は神経細胞の活性を低下させるために、神経治療部材によって送達される治療を制御するために設計され得る。
【００１９】
一部の実施形態において、該システムは、治療部材を介して最初の治療量を提供すること、及び、異なる治療量を提供する治療部材を調節することを含んでもよい方法を実行する制御部を導くための制御ユニット内において、非一時的なコンピュータ可読媒体をさらに備えてもよい。一部の実施形態において、該治療部材はエネルギー送達部材を備えてもよく、該コンピュータ可読媒体は、エネルギーの最初の量を提供し、治療中のエネルギーの第二量を提供し、治療部材を調整するため制御部を導き得る。任意に、該コンピュータ可読媒体は、エネルギー源から治療部材に送達されたエネルギーの第一量を感知し、感知された量に基づいて、送達されたエネルギーの量を変更する制御部を導くように設計され得る。
【００２０】
一部の実施形態において、該システムは長尺状の本体の近位部分に結合され、形状変化部材の形状を変更するための形状変化部材に延びているアクチュエータデバイスをさらに備えてもよい。前述のとおり、様々な代替実施形態において、該神経治療部材はエネルギー送達部材及び／又は物質送出部材をさらに含んでもよい。
【００２１】
これら及び他の態様及び実施形態は、添付図面を参照して、以下により詳細に説明する。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
【図１Ａ】一実施形態による、左肺動脈に位置する肺高血圧症を治療するためのカテーテル装置を伴い、肺動脈幹と肺動脈幹から分岐している左右の肺動脈を有する人間の心臓を示す。
【図１Ｂ】わずかに異なる視点から、図１Ａに示された一部の解剖学的構造の拡大図であり、より詳細に様々な神経を示す。
【図２】一実施形態による、神経及び他の解剖学的構造を囲んでいる気管と左右の気管支、及び左気管支で位置決めされた神経組織処置装置を示す。
【図３】気管及び気管支、及び交感神経鎖の概略図である。
【図４】一実施形態による、気管支樹を介して温度送達装置によって神経組織を治療するための気管支温度分布を示すグラフである。
【図５Ａ】一実施形態による、膨張する組織接触部を備える治療デバイスのそれぞれ、側面断面、断面端、及び、拡大側面図である。
【図５Ｂ】一実施形態による、膨張する組織接触部を備える治療デバイスのそれぞれ、側面断面、断面端、及び、拡大側面図である。
【図５Ｃ】一実施形態による、膨張する組織接触部を備える治療デバイスのそれぞれ、側面断面、断面端、及び、拡大側面図である。
【図５Ｄ】一実施形態による、膨張する組織接触部を備える治療デバイスのそれぞれ、側面断面、断面端、及び、拡大側面図である。
【図６Ａ】一実施形態による、肺樹を介して神経節に接近し、神経節を除去する方法の概略図である。
【図６Ｂ】一実施形態による、肺樹を介して神経節に接近し、神経節を除去する方法の概略図である。
【図６Ｃ】一実施形態による、肺樹を介して神経節に接近し、神経節を除去する方法の概略図である。
【図６Ｄ】一実施形態による、肺樹を介して神経節に接近し、神経節を除去する方法の概略図である。
【図６Ｅ】一実施形態による、肺樹を介して神経節に接近し、神経節を除去する方法の概略図である。
【図７】一実施形態による、肺動脈と交感神経鎖の周りに配置されたループ状の神経狭窄装置を示す図である。
【図８】一実施形態による、調整可能な二つのループバンドを示す。
【図９】一実施形態による、調整可能な二つのループ油圧バンドを示す。
【図１０Ａ】一実施形態による、双極電極対を有し、この電極対の少なくとも一方の電極が血管外に位置された血管内−血管外接近路を経てパルス電界神経変調を行うための方法及び装置を示す部分断面概略側面図である。
【図１０Ｂ】一実施形態による、双極電極対を有し、この電極対の少なくとも一方の電極が血管外に位置された血管内−血管外接近路を経てパルス電界神経変調を行うための方法及び装置を示す部分断面概略側面図である。
【図１１】一実施形態による、血管内−血管外接近路を経て単極のパルス電界神経変調を行うための方法及び装置を示す部分断面概略図である。
【図１２】図１１の方法及び装置の別の実施形態、即ち血管外に位置された第一電極及び血管内に位置された第二電極を有する双極電極対を備えた方法及び装置を説明する部分断面概略側面図である。
【図１３Ａ】一実施形態による、少なくとも一つの双極電極対を有し、各電極対の両電極が血管外に位置され、血管内−血管外接近路を経てパルス電界神経変調を行うための方法及び装置を示す概略側面断面図である。
【図１３Ｂ】一実施形態による、少なくとも一つの双極電極対を有し、各電極対の両電極が血管外に位置され、血管内−血管外接近路を経てパルス電界神経変調を行うための方法及び装置を示す概略側面断面図である。
【図１３Ｃ】一実施形態による、少なくとも一つの双極電極対を有し、各電極対の両電極が血管外に位置され、血管内−血管外接近路を経てパルス電界神経変調を行うための方法及び装置を示す概略側面断面図である。
【図１４Ａ】双極電極の複数の対を備える装置及び方法の別の実施形態を示す部分断面概略側面図である。
【図１４Ｂ】双極電極の複数の対を備える装置及び方法の別の実施形態を示す部分断面概略側面図である。
【図１５Ａ】様々な実施形態による、血管内−血管外接近路を経て血管外に位置された電極を経てパルス電界神経変調を行うための別の方法及び装置を示す概略側面断面図である。
【図１５Ｂ】様々な実施形態による、血管内−血管外接近路を経て血管外に位置された電極を経てパルス電界神経変調を行うための別の方法及び装置を示す概略側面断面図である。
【図１５Ｃ】様々な実施形態による、血管内−血管外接近路を経て血管外に位置された電極を経てパルス電界神経変調を行うための別の方法及び装置を示す概略側面断面図である。
【図１５Ｄ】様々な実施形態による、血管内−血管外接近路を経て血管外に位置された電極を経てパルス電界神経変調を行うための別の方法及び装置を示す概略側面断面図である。
【図１６Ａ】一実施形態による、血管内−血管外配置するように構成された電極を有するステントを備えたパルス電界神経変調のための方法及び装置の概略部分断面側面図である。
【図１６Ｂ】一実施形態による、血管内−血管外配置するように構成された電極を有するステントを備えたパルス電界神経変調のための方法及び装置の概略部分断面側面図である。
【図１７】肺動脈に関して交感神経の位置を示す模式図である。
【図１８Ａ】一実施形態による、肺血管系を神経支配する交感神経に選択的に影響を与えるための電流の流れの方向を示す、それぞれ部分断面概略側面図である。
【図１８Ｂ】一実施形態による、肺血管系を神経支配する交感神経に選択的に影響を与えるための電流の流れの方向を示す、それぞれ部分断面概略側面図である。
【図１９】一実施形態による、複数の電極を設けた経管カテーテルの部分断面概略側面図である。
【図２０】一実施形態による、一対の拡張する螺旋状電極が互いから所望の距離だけ離隔されて配置された経管装置の部分断面概略側面図である
【図２１】一実施形態による、第一電極が膨張可能なバルーン上に設けられるとともに第二電極がカテーテルシャフト上に設けられている経管装置の部分断面概略側面図である。
【図２２】一実施形態による、拡張する第一電極がカテーテルの管腔の中を搬送されるとともに第一電極と相補的な第二電極がカテーテルに搭載されて運ばれる経管装置の部分断面概略側面図である。
【図２３Ａ】一実施形態による、それぞれ、膨張可能バスケットとバスケット付近に設けられた複数の電極を備える経管装置の部分断面概略側面図である。
【図２３Ｂ】一実施形態による、それぞれ、膨張可能バスケットとバスケット付近に設けられた複数の電極を備える経管装置の部分断面概略側面図である。
【図２４Ａ】一実施形態による、センタリング要素を備える、肺神経変調のための単極経管方法及び装置を示す部分断面概略側面図である。
【図２４Ｂ】一実施形態による、センタリング要素を備える、肺神経変調のための単極経管方法及び装置を示す部分断面概略側面図である。
【図２５Ａ】一実施形態による、装置を用いて両側性肺神経変調を達成する方法を示す部分断面概略側面図である。
【図２５Ｂ】一実施形態による、装置を用いて両側性肺神経変調を達成する方法を示す部分断面概略側面図である。
【図２５Ｃ】一実施形態による、装置を用いて両側性肺神経変調を達成する方法を示す部分断面概略側面図である。
【図２５Ｄ】一実施形態による、装置を用いて両側性肺神経変調を達成する方法を示す部分断面概略側面図である。
【図２５Ｅ】一実施形態による、装置を用いて両側性肺神経変調を達成する方法を示す部分断面概略側面図である。
【図２５Ｆ】一実施形態による、装置を用いて両側性肺神経変調を達成する方法を示す部分断面概略側面図である。
【図２５Ｇ】一実施形態による、装置を用いて両側性肺神経変調を達成する方法を示す部分断面概略側面図である。
【図２５Ｈ】一実施形態による、装置を用いて両側性肺神経変調を達成する方法を示す部分断面概略側面図である。
【図２６Ａ】一実施形態による、同時性両側性肺神経変調装置を達成する方法を示す部分断面概略側面図である。
【図２６Ｂ】一実施形態による、同時性両側性肺神経変調装置を達成する方法を示す部分断面概略側面図である。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
肺循環の血管収縮／血管拡張の軸の相互作用は、肺高血圧症の疾患の進行及び重症度の主要な決定要因の一つである。交感神経系は、肺血管収縮を仲介する。これは、特に胸部交感神経鎖及びそれらの分岐によって達成される。交感神経系は、肺動脈血管系の低酸素下における血管収縮反応の仲介に重要である。肺血管内の交感神経系の活性を調節すること又は低下させることは、肺高血圧症の治療にとって唯一の手法である。肺動脈への交感神経緊張を低減又は調節又は打ち消すことは、交感神経下における血管収縮を減少し、それによって増加した肺血管径と肺動脈拡張を増加させる。交感神経緊張を減少させる最終的な効果は、肺動脈圧及び肺高血圧の減少、つまり、治療の目標である。
【００２４】
この詳細な説明は、交感神経、神経繊維及び／又は神経細胞の治療に焦点を当てているが、所与の実施形態におおいて、本明細書に記載された方法、装置又はシステムは、副交感神経、神経繊維及び／又は神経細胞も、又は代替的に治療し得る。それ故、交感神経組織を治療する本明細書での記載は、本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。
【００２５】
肺神経血管の解剖学
肺と心臓の交感神経支配は、胸腰椎脊柱に起因し、最終的に心臓及び肺に達し、その血管系を支配する。交感神経系は、自律神経系の一部であり、胸部及び腰部領域で脊髄を離れ、対応する脊髄神経へ分岐を介して中枢神経系と連絡し合う脊柱の各側で働く交感神経節鎖によって内臓と血管を供給する神経線維を含む。主に胸椎から生じる交感神経、即ち頚椎からの一部の潜在的な寄与を伴うＴ１〜Ｔ１０レベルは、胸部交感神経鎖から外へ分岐した後、心臓と肺を支配する。これらの神経は、多くの場合、両方の交感神経と副交感神経線維の収束の領域である、様々なプレキシ即ち神経叢にしばしば収束する。これらの神経叢はその後、例えば、心臓と肺と共に、又は、肺動脈又は細動脈の外壁に伴う構造上で分枝、又は枝分かれする神経の分岐又は継続をさらに生じさせる。主要神経叢及び心臓、肺、及び肺血管系へのそれらの解剖学的関係の一部を以下に記載する。
【００２６】
交感神経の大きな神経叢は、胸部、腹部、骨盤腔に位置する神経や神経節の集合であり、心臓、腹腔、及び下腹部神経叢と命名される。それらは神経節に由来する交感神経繊維だけでなく、白交通枝を通って運ばれた脊髄からの繊維でも構成されている。分枝は神経叢から胸部、腹部及び骨盤臓器に与えられる。
【００２７】
心臓神経叢は心臓の底部に位置し、大動脈弓の凹面にある浅部、及び大動脈弓深部と気管の間にある深部に分けられる。しかしながら、これらの二つの部分は緊密に接続している。
【００２８】
心臓神経叢の浅部は大動脈弓の下であって、右肺動脈の全面に位置している。それは左交感神経の上心臓枝及び左迷走神経の下位及び上位の上頸心臓枝によって形成されている。小さな神経節、Ｗｒｉｓｂｅｒｇの心臓神経節は、時折、接合部においてこれらの神経に接続することがわかっている。この神経節が存在する場合、動脈管索の右側に大動脈弓の直下に位置する。心臓神経叢の浅部は、（ａ）叢の深部へ、（ｂ）前冠状動脈神経叢へ、及び（ｃ）左前肺神経叢へ、心臓枝を渡す。
【００２９】
心臓神経叢の深部は、気管分岐部の前面であって、肺動脈の分割点の上側であって、且つ大動脈弓の背後に位置する。それは、交感神経の頸神経節に由来する心臓神経、及び迷走神経及び回帰神経の心臓枝によって形成される。心臓神経叢の深部の形成に関与しない唯一の心臓神経は、左交感神経の上心臓神経、及び左迷走神経からの二つの上頸心臓枝の下端であるが、それらは叢の浅部を通る。
【００３０】
心臓神経叢域の深部の右半分からの分岐は、一部は右肺動脈前部を、それ以外は後部を通る。前者は、より数は多く、前肺神経叢へ少数のフィラメントを送り、前冠状動脈神経叢の一部を形成するため前方へ続く。肺動脈の背後にあるほうは、右心房に少数のフィラメントを配布し、次いで後方冠状動脈神経叢の一部を形成するため前方へ続く。
【００３１】
神経叢の深部の左半分は心臓神経叢の浅部に接続され、左心房及び前肺神経叢にフィラメントを与え、次いで後方冠状動脈神経叢の大部分を形成するために続く。
【００３２】
後冠状動脈神経叢(Posterior Coronary Plexus)（plexus coronarius posterior；左冠動脈神経叢）は、前冠よりも大きく、左冠状動脈を伴い、主として心臓神経叢の深部の左半分から延長したフィラメント、及び、右半分からの少数のフィラメントによって形成される。これは、左心房と心室とに分枝を提供する。
【００３３】
前冠状動脈神経叢（Anterior Coronary Plexus）（plexus coronarius anterior；右冠動脈神経叢）は、心臓神経叢の表面から部分的に、及び、深部から部分的に形成されている。それは右冠状動脈を伴い、右心房及び心室に分枝を提供する。
【００３４】
肺神経叢は、肺を供給する自律神経繊維の収束部である。それらは上方に位置する心臓神経叢、及び後上方に位置する食道神経叢と導通している。
【００３５】
それらは各々の肺根に呼応して前方及び後方に位置している。それらは、肺動脈へ近接し、それらが横方向に分岐する場合、それらは肺動脈及び細動脈を分岐する外壁に対応して、それらの神経線維を分枝する。
【００３６】
心臓神経叢からの繊維の通過は、下方、気管の前方、及び大動脈弓への後方にある。肺神経叢も、二つの他の出所から直接自律神経線維を受け取る。
・副交感神経：
右迷走神経：気管を下行方向に降り、肺及び食道神経叢を与えるため気管の後方で分かれ；肺神経叢は肺の根元の前方を通る。
左迷走神経：大動脈弓の前方を下行し、反回神経交通枝を出し、その後、神経線維は左肺動脈神経叢を供給するため前方で分岐する。
・交感神経：上位四胸神経節の枝は、食道の側壁に併合する後部胸郭の周りで前方に渡る。それらは背部領域から気管分岐部へ肺神経叢に神経線維を供給している。
【００３７】
反回心臓神経、及び、時として、頭蓋迷走神経性心臓神経は、肺の分岐部分と主肺動脈の隣接する部分及びその左右の分岐の主な神経支配を実行することも判明している。反回心臓神経は適度な大きさの神経であり、右鎖骨下動脈の周りにループして、右反回神経に起因する。これは通常、迷走、副交感神経幹、及び、星状神経節からの別の様々な大きさの寄与を受ける。該神経は、背側に前大静脈へ、横方向に腕頭動脈及び大動脈弓へ、前外側及び後外側枝に分かれる肺分岐へ渡る。前外側分岐は小さくなる傾向にある。分岐は、その後、主肺動脈の前部と後部の側面を扇形に広がる傾向にあり、左右肺動脈及び気管前神経叢と通信する。一部の繊維は、心臓や冠動脈神経叢へ続く。その過程で、それが頭蓋迷走心臓神経と自由に通信する。
【００３８】
右迷走心臓神経は右迷走幹尾から右反回神経の原点に生じる。それらは二つの群、頭蓋及び尾側迷走心臓神経に分類される。これらは、大きさ、数、及び経路の点で相違する。一部の小さい分岐を含め、それらは肺分岐部における右側反回心臓神経の右肺動脈神経叢、前外側と後外側枝、及び迷走の腹側枝によって形成される神経叢、肺根前方へ分岐や支脈を与え、その後、心房壁で終了する。小さな支脈又は分枝（大きさと位置において可変性であり、そして時には存在しない）は、右星状心臓神経、腹内側頸心臓神経、左反回神経、及び左迷走神経幹の腹側枝によって気管前神経叢、左右の肺動脈周囲の神経叢へ供給される。他の支脈又は分枝は腹外側心臓神経及び心臓の左星状神経を形成する繊維の広範性網状網から供給される。
【００３９】
とりわけ、神経節前、求心性、及び、交感神経節後繊維を含み得る場合、これらの神経の中で最も重要なものの一つは、反回心臓神経、特に右反回心臓神経である。反回神経心臓は右反回神経の分枝、内臓弓第Ｖ神経である（参考文献７）。それ故、肺分岐感覚野、内臓弓第ＶＩ神経への主な神経の供給は、反回神経、内臓弓第ＶＩ神経の神経由来であることは特に大きな関心である。肺動脈の大部分の頭部は心臓球の後方及び右側部分から形成されているので、この血管は、主に右内臓神経第ＶＩから供給される。
【００４０】
より具体的には、肺動脈分岐部及び左右の肺動脈の隣接する部分は、非常に豊富な神経支配を受ける。右側には、分岐部への最も恒常的な神経幹は右反回心臓神経である。それはすぐに腕頭動脈からその原点に下方の鎖骨下動脈の周りにループするように、その繊維は、迷走神経又は反回神経から生じる。該神経は、上大静脈の背面側及び腕頭動脈の原点に横方向に背を渡りながら、内側と尾側に進む。該繊維は肺神経叢からの繊維と交信する前外側と後外側枝に分かれることによって分岐部で分枝する。その過程では、（通常、非常に小さなサイズの）一つ以上の右迷走心臓神経と通信し、星状神経節又は鎖骨下ワナから分岐する。これらの後者の分岐は、遠心性成分に寄与すると考えられている。反回神経（ＲＬＮ）から由来する様式においてわずかな変化が認められた。一部のケースにおいて、該神経はＲＬＮのループとは別の幹として発生し得、隣接する星状神経節から心臓交感分岐によって接合され得る。反回心臓神経は同様にＲＬＮ由来から生じることはほとんどあり得ない。場合によっては、神経の大部分は、迷走心臓神経などの迷走神経から生じ得、ＲＬＮからの小さなフィラメントを受け取る。
【００４１】
左側から肺動脈の神経支配への寄与は、右側と同様であり、場合によっては腹内側−頚部−心臓神経の形態において迷走神経から常に小さな直接寄与を受ける。この神経は根の可変可能な数（通常は二つ）によって迷走神経から生じ、動脈管索、肺分岐及び左肺動脈の上方へ枝分かれする大動脈弓を通過して下方に進む。上方頭蓋迷走ルートは通常は左星状神経節から直接分岐を受け取る。該分岐点及び左肺動脈は、大動脈弓の下を通過する際に、ＲＬＮから小さな不定分岐を得る。場合によっては、分枝はＲＬＮの上行部から生じ、分岐周辺で終わる。
【００４２】
さらに、肺動脈の筋肉組織はアドレナリン交感神経繊維の血管収縮剤の右側神経支配を受けるが、副交感神経又は迷走神経からの運動神経支配はほとんどないことが見出された。その繊維は主に星状神経だけでなく、胸部上部や交感神経節においてシナプスを形成する。高濃度の神経終末が肺動脈の分岐部並びに隣接する肺動脈及びその左右の主枝の一部で見出されることも指摘されている。
【００４３】
主肺動脈、右主及び左主肺動脈を越えて、肺の更なる分岐の神経支配は、神経が動脈に沿い、通常、周囲の外膜の位置に従い、又は外膜に沿いながら動脈解剖学的構造に従う。豊富な神経支配は、より遠位の肺動脈において、及び直径３０ミクロン又はそれ以下の肺細動脈へとして記載されている。この神経支配は、副交感神経及び交感神経支配の両方を構成し、肺が豊富な交感神経供給を有すると考えられている。
【００４４】
胸部交感神経切除術は、現在、存在し、異なる疾患経過、即ち、多汗症症候群（発汗過多）の治療に利用される外科的処置である。この外科的手技に関する大規模な研究によって、この処置は安全かつ有効であることが示されている。胸部交感神経切除術を受けた患者の生理学的研究によって、肺機能の軽度の変化及び気道抵抗性の軽度な増加が示されているが、しかしながら、心拍数のわずかな減少によって左心室機能及び駆出率は保たれ、運動耐容性も保たれている。Ｔ２〜３ビデオ補助胸腔鏡下交感神経切除の患者からのデータは、交感神経切除の前後両方において、対側性選択的な肺換気中における動脈血酸素飽和度の低下を示すことにより、肺血管系に同側性低酸素下の血管収縮経路を結果的に提供することを示している。これは肺動脈圧における同側性肺血管拡張及び減少を意味する。胸部交感神経切除術は多汗症を治療するために使用されてきたが、肺高血圧を治療するために、従来、本出願が優先権を主張することから仮特許出願前に記載されていない。より一般的には、肺血管抵抗を減少させる及び／又は肺高血圧症を改善するために一つ以上の交感神経又は神経細胞の活性を低下させることは、以前に記載されていない。
【００４５】
実施形態の詳細
本明細書に記載される方法は、胸部交感神経鎖又はその分枝に接近し、肺高血圧症を治療するために調節又は交感神経の緊張を調整又は低減することによって、肺血管系を支配する交感神経の緊張を調節又は軽減することを含む。肺血管系を支配する胸部交感神経緊張を調節又は減少させる方法は、おそらく、肺血管緊張の減少及び肺動脈圧及び肺高血圧における減少をもたらす。交感神経緊張のこの低減は、「少なくとも一つの交感神経又は神経細胞の活性を低下させる」としても本明細書に言及されている。また、一部の実施形態において、交感神経及び副交感神経は、治療され得、他の代替の実施形態において、副交感神経は、単独で治療され得る。一部の実施形態において、神経は神経細胞によって神経細胞レベルで治療され得る。一部の実施形態において、全神経は治療され得る。本開示の目的のために、用語「神経又は神経細胞」は、連続的に繰り返えされない。その代わりに、本明細書に記載の任意の実施形態は、一つ又以上の全体神経、一つ以上の神経線維、及び／又は一つ以上の神経細胞を治療するために使用され得ることを想定される。この明細書は、それ故、一般的に任意のこのような実施形態を包含するように「１本の神経」又は「複数の神経」を意味する。
【００４６】
一部の実施形態において、神経細胞又は神経は単純に下方制御される。代替的に、他の実施形態において、肺血管を支配している胸部交感神経緊張を減少することは、肺血管系を支配する一つ以上の交感神経（又は神経細胞）を部分的又は完全に破壊することを含んでもよい。部分的又は完全な神経破壊のこの工程は、「除神経すること」又は構造「の除神経」と呼ぶこともできる。例えば、一部の実施形態において、該治療は、例えば、肺動脈幹、左肺動脈及び／又は右肺動脈に限定されないが、肺を供給する一つ以上の動脈を除神経すること含んでもよい。代替の実施形態において、肺から心臓へ血液を戻す一つ以上の静脈が除神経され得る。肺血管を支配している胸部交感神経緊張の神経支配を調節又は減少させるこの方法は、肺動脈高血圧症の治療のための唯一の方法である。
【００４７】
実施形態の多くの例は、本明細書において提供される。例は、それが特許請求の範囲で明らかにされているとき、本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。例えば、一つの例示的な実施形態は、肺動脈を除神経することとして説明され得る。この同じ実施形態は、別の実施形態において、肺静脈の神経細胞の活性を低下させるために使用され得る。別の例として、用語「肺高血圧症」、「肺高血圧を治療する」及び「肺高血圧を改善する」は、この開示の全体にわたって使用され得る。「肺高血圧症」とは、一般に、肺血管に影響を与える高血圧の任意及び全ての形態及びサブセットを包含する。それ故、もし、用語「肺動脈高血圧症」又は頭字語「ＰＡＨ」が一部の例で使用される場合、このフレーズは、例示のみを目的として使用され、他の実施形態は、肺高血圧の他の形態又はサブセットを呼び得る。さらに、一部の実施形態において、本明細書に記載される方法は、肺高血圧症が治療されるかどうかに関係なく、肺血管抵抗を低減するために一般的に使用され得る。したがって、本明細書に提供される例は、例示目的のためであり、それは特許請求の範囲に設定されているような本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。
【００４８】
ここで図１Ａを参照すると、一実施形態において、一つ以上の交感神経の活性を低下させるためのシステム１０は、長尺状の可撓性を有する主要部１２、遠位端１４及び近位端１６、遠位端１４又はその近傍に存在する形状変化部材１８、形状変化部材１８に取り付けられるか、内部に埋め込まれるか、又はこれと一体化される治療部材（本図では見えない）、形状変化部材１８のためのアクチュエータ２２、及び、神経の活性を低下させるための治療を提供する処置部材を作動させるための治療制御部２４を含んでもよい。示された実施形態において、例えば、形状変化部材１８は膨張可能なバルーンであり、アクチュエータ２２は膨張物質と共にバルーンを膨張させるためのシリンジであり、治療部材は、神経にエネルギー２０を送達するためのエネルギー送達装置であり、制御部２４は、治療部材にエネルギーを供給するためのエネルギー源である。
【００４９】
図１Ａに示された接近経路は、システム１０又はシステム１０の代替実施形態と共に使用するための多くの可能性のある接近経路のほんの一例である。本実施形態において、長尺状の本体１２は、心臓Ｈの右心房ＲＡを介して、右心室ＲＶ中に、例えば右大腿静脈ＲＦＶなどの末梢血管内の接近点を介して下大静脈ＩＶＣ内に、並びに肺動脈幹ＰＴを介して左肺動脈ＬＰＡに前進させられる。（標識された他の解剖学的構造は、右肺動脈ＲＰＡ、分岐血管ＢＶ、上大静脈ＳＶＣ及び左大腿動脈ＬＦＡである。）長尺状の本体１２は、一般に、脈管構造内の目標位置へ血管系及び心臓を通って前進させられる。この目標位置は、次などの種々の実施形態における多くの位置のいずれであってもよいが、肺動脈幹のＰＴ、左肺動脈ＬＰＡ、右肺動脈ＲＰＡ、任意の分岐血管ＢＶ、左又は右の肺動脈の心門などに限定されるものではない。代替的な実施形態において、異なる接近位法を使用することができ、肺静脈又は他の肺静脈の血管系は、標的位置となり得る。多くの異なる接近経路と潜在的な標的は、以下にさらに詳細に記載される。
【００５０】
図１Ｂは、装置１０及び形状変化部材１８と共に、より詳細に、図１Ａの解剖学的構造の一部を示す。図１Ｂは前肺神経叢７６及び後肺神経叢７４を示し、その両方は肺動脈の近くに存在する異なる神経叢である。この図に示されるように、気管Ｔ及び大動脈Ａは、近傍にも位置し、前肺神経叢７６及び後肺神経叢７４に潜在的な他の接近ルートを提供している。竜骨７２（実際には左肺動脈ＬＰＡ及び右肺動脈ＲＰＡに分岐する場合、下大静脈ＩＦＣの後ろに位置する）は、気管Ｔが左右気管支へ分岐する位置である。これも、一部の実施形態において、神経治療のための標的の場所となり得る。
【００５１】
長尺状の本体１２が、肺血管系における標的位置へ前進させると、アクチュエータ２２は、主たる直線状（又は「低プロファイル」、「送達」、又は「非接触」）構成から、膨張した、湾曲した、ループした、又は形状変更した構成へ形状変化部材１８の形状を変化するために使用され得る。膨張又はそうでなければ変化した構成において、形状変化部材１８は、標的位置においてそれ自体、血管の内壁にそれぞれ接触させる、又は、長尺状の部材１２の遠位部分を内壁に接触させる。例えば、示された実施形態において、形状変化する部材１８は、膨張可能なバルーンであるので、左肺動脈それ自体の内壁に接触する。代替の実施形態において、ワイヤが、カテーテルの遠位部分の形状を変化させるために使用され得るように、形状変化部材１８は、カテーテル内に配置された一つのワイヤ又は複数のワイヤであってもよい。一実施形態において、例えば、ニチノールワイヤなどの一つ以上の形状記憶ワイヤは、長尺状の部材１２の遠位部分に埋め込まれ、長尺状の部材１２が前進している間、比較的直線の形状を強いられ得る。それから、ワイヤは、アクチュエータ２２によって拘束から解放され得、それ故、長尺状の本体１２の遠位部分を、例えば、円、螺旋等の壁に接触する形状と装わせる。多くの異なる構造のうちのいずれかは、様々な代替実施形態において、形状変化部材１８のために使用され得るが、膨張可能なバルーン、膨張可能なケージ、マレコット、ステント、膨張可能なリング及び傘状物に限られない。
【００５２】
標的血管の内壁に接触するために形状変化する長尺状の部材１８の形状を変化することは、多くの利点を有し得る。例えば、血管壁との接触によって、その位置を維持するために血管内に長尺状の部材１２の安定化を助けることができ、治療の精度に役立ち得る。さらに、一つ以上のその神経の近くの処理部材又治療され得る神経に配置することを助け得る。典型的には、治療される神経は、それらが活動している血管の外表面上又は内に配置されている。それゆえ、もし、治療部材が、血管内で代わりとして「浮いている」なら、血管の内壁に接触するための形状変化部材１８の形状を膨張する又は変化することによって、血管の外側により近い位置に処置部材が配置される。最後に、システム１０の処置部材がエネルギー送達装置である実施形態において、直接的に血管の内壁に接触している装置を用いて血管壁を通してエネルギーを送達することは、むしろ血管壁に加えて、血液又は他の流体を介して送達しようとするより一般に、簡単かつ効率的であり、正確である。が、別の実施形態において、処置部材及び／又は形状変化部材１８は、部分的又は完全に血管の内壁に接触しなくてもよい。
【００５３】
様々な別の実施形態において、長尺状の部材１２は、多数の適切な形態のうちのいずれかをとり得る。例えば、一実施形態において、長尺状の部材１２は可撓性のカテーテルであってもよい。別の実施形態において、長尺状の部材１２は、例えば、ニチノールワイヤなどの可撓性のワイヤであってもよい。これら二つの例のいずれかにおいて、長尺状の部材１２は、一般に、例えば、膨張内腔及び管腔など、少なくとも一つの内腔を含み、内腔を介して処置部材が制御部２４に接続される。このワイヤ実施形態において、例えば、長尺状の部材１２は全体的に又は部分的にニチノール製ハイポチューブから形成されてもよい。一部の実施形態において、長尺状の部材１２は、カテーテル及びワイヤの両方を含んでもよく、及び／又はハイポチューブ、コイル又はこれらの成分の任意の組合せから形成されてもよい。
【００５４】
長尺状の部材１２の直径は、標的位置へ接近するために必要な任意の脈管構造、弁及び他の構造を介して前進を容易にするように選択される。典型的には、長尺状の部材１２の直径は、近位端１６と遠位端１４では異なり、前者は一般的に押圧性を容易にするためにより大きな直径を有し、後者は前進中に外傷を防止するために小さな構造を介して前進を容易に小さな直径を有する。
【００５５】
一般に、可撓性のカテーテル、ワイヤ（例えばガイドワイヤなど）及びハイポチューブは、当業者に知られ、それ故、ここでは詳細に説明しない。同様に、膨張可能なバルーン、ケージやその他の膨張可能部材を伴うカテーテル及びワイヤもよく知られているので、詳細には説明しない。肺高血圧を処置するために交感神経活動を低下させるためのこの装置を使用するための方法は前に記載されていない。
【００５６】
一般に、システム１０、システム１０を構成する装置部品、接近位式、及び／又は上述した処置方法は、請求項に記載された本発明の範囲から逸脱することなく、多くの方法のいずれかに変更してもよい。例えば、多くの異なるデバイス、システム及び方法は、肺高血圧症以外の一つ以上の症状を治療するために身体の他の部分における動脈を除神経するために記載されている。このようなデバイス、システム及び方法の一つのカテゴリーは、例えば、全身性高血圧を治療するための肺動脈の除神経のために記載されている。このようなシステムの一部の例は、ＲＦエネルギー、超音波、マイクロ波、化学的及び動脈自体の内部から肺動脈を除神経する他の手段を使用している。他の例としては、例えば、高密度焦点式超音波治療法（ＨＩＦＵ）のように体外から肺神経を治療するため記載されているが、本出願人は、肺高血圧症を改善するための、交感神経の活性を低下させるための装置を用いるどんな前の明細書も承知していない。したがって、任意の所与の実施形態において、他の使用及び／又は身体の他の部分のために記載されるデバイス、システム又は方法のいずれかは、本明細書に記載される方法の一部として使用するために適合され得る。
【００５７】
上述したように、図１は、一つ以上の交感神経を治療するためのシステム１０、接近経路及び標的位置／構造の単に実施形態を示すに過ぎない。代替の実施形態において、代替的な装置、接近経路又は方法の多数のいずれか、及び／又は標的位置又は構造は、本明細書に記載される処置方法の一部であり得る。以下の説明は、接近位法の一部の例についてである。さらに下の説明は、様々な実施形態による、種々の神経の治療方法、装置、及びシステムである。
【００５８】
アプローチの例
肺血管系を支配することに関連すると思われる、交感神経系に接近するための複数の潜在的な方法がある。肺血管系を支配する交感神経系（ＳＮＳ）は、いくつかの異なる様々な解剖学的なレベルで、それに接近することによって変調又は破壊され得る。神経支配に関連する解剖学的なレベルは、頚部ＳＮＳ、頸胸神経節、胸部上部ＳＮＳ及び肺動脈及び肺血管を支配するＳＮＳの末端分岐を含む。
【００５９】
種々の外科的アプローチの公知の外科的アプローチ又は修飾は様々なレベルでＳＮＳへの接近を得るために使用することができる。ＳＮＳへ接近のための開放外科的アプローチは胸部外科医に十分に理解され、十分に立証され、十分に知られている。開放外科的アプローチは、ほとんどの場合、前外側又は後外側開胸を介して実行され、胸骨切開を介して行うことはあまり頻繁ではない。更に、昨今、ビデオ補助胸腔鏡下交感神経切除術は、外科的に交感神経鎖に接近するためのより低侵襲性の手段として記載され、急速に採用されている。
【００６０】
頸部ＳＮＳへのアプローチの例
一つの重要な標的は、下部頚部（Ｃ５〜Ｃ８）及び上部胸部（Ｔ１〜Ｔ６）交感神経節を取り囲む頸胸脊柱傍交感神経鎖であり、肺循環に影響を与える。上部頚部神経節は、いくつかの方法で接近され、接近することができる。
【００６１】
このような開放外科的アプローチの一つを以下に記載する。
１．ナイフで下側頸部を最大５センチメートル切開し、皮下及び表在筋肉層（広頚筋）も切開する。
２．胸鎖乳突筋、帯状筋、肩甲舌骨筋、甲状腺及び副甲状腺は、下部頚椎体に向かって軌道から離れて引っ込ませる。
３．下部頚部頚動脈鞘、並びに食道の容積は、識別される。頚動脈鞘は、頸動脈の周りに巻かれる交感神経を露出するために開かれる。これらの神経は、現在、調整又は破壊のために露出される。
４．重要な下部頚部椎体が特定され、椎体の側面及び頸動脈鞘の次に位置する上層下部頚部交感神経節及び鎖が、同様に識別され、解剖される。ここで、該神経は修飾や破壊のために露出される。
【００６２】
鎖骨上アプローチを介して頚胸神経節に接近する別の方法はＯｄｅｒｏらによってその全体が記載されている。
【００６３】
別の方法は、以下の低侵襲画像誘導アプローチを含む。
１．撮像技術は、コンピュータ断層撮影（ＣＴ）、磁気共鳴（ＭＲ）、又は超音波検査を介して行うことができる。
２．画像誘導の下で、「ファインダー」中空針が側頸部に挿入される。
３．安定した解剖学的ランドマークを使用、例えば、椎体、針の先端が、交感神経鎖が配置されるやすい領域のすぐ近位に導かれる。
４．針は、標準的なセルジンガー方法においてプラスチック製カテーテル用金属ワイヤ上で交換される。
５．先端が電気神経刺激装置に接続されている新規なワイヤは、交感神経鎖に位置しやすい領域に導かれる。
６．神経刺激（例えば、全身血圧上昇などのＳＮＳの下流効果）の使用及び試行錯誤によって交感神経鎖は同定され、その後の調節や破壊のために準備される。
【００６４】
上部胸部ＳＮＳへのアプローチの例
上部胸部交感神経節、及び鎖に接近するには、いくつかの可能性のあるアプローチがある。
【００６５】
一つの開放外科的アプローチは、標準的な上部開胸切開及び傍脊椎交感神経鎖の露出を含む。低侵襲胸腔鏡を含む他の外科的アプローチ、即ちビデオ補助胸部手術（ＶＡＴＳ）は、多汗症症候群の最新治療として行われる。
【００６６】
上部胸部ＳＮＳへの別のアプローチは、縦隔アプローチ又は縦隔鏡検査の変化を含む。縦隔アプローチ又は縦隔鏡検査手順の変化も、胸部交感神経鎖に接近するため変更できる。標準縦隔鏡アプローチ、即ち、経皮的に胸骨切痕の近くで、従来から行われてきたように、後部肋骨及び前部気管に前進させながら用い得る。それから、縦隔鏡的切開は、気管に横方向及び下方に隣接して行われ、後胸部交感神経鎖及びその枝に接近するため後方で前進される。
【００６７】
別の低侵襲アプローチは、単一の小さな（１ｃｍ）の切開及び胸腔チューブの挿入を含む。胸腔チューブの挿入は標準であり、胸腔に排出及び接近するための周知の手順であり、上部胸部交感神経鎖の近くに案内することができる胸腔内へ機器を通過させる。
【００６８】
作動因子（例えば、枝、カテーテル、エネルギー源）が食道を通るのではなく、食道内に留まる機器の大部分を用いる別の低侵襲経食道アプローチは、また上部胸部交感神経鎖をすぐ近くに接近させる。食道は、胸部交感神経鎖をめぐって椎体に近接した後縦隔での解剖学的進路に従う。装置は食道内に留まりながら、上部内視鏡を用いて使われる際、経食道アプローチは、この位置における交感神経鎖へ椎体に近接した接近も可能にする。
【００６９】
しかし、別の新規な手段は、経椎体又はパラ椎骨のアプローチによる。胸部交感神経鎖は、多くの場合、椎体に沿って位置するので、経皮的又は経皮的に肋間空間を介して脊柱の近くに後方に向きを合わせる接近アプローチはまた、交感神経鎖の接近を可能にする。
【００７０】
肺動脈の解剖学的レベルでの遠位交感神経へのアプローチの例
直接肺動脈を直接支配する交感神経は、血管の長さ及び外周の周り取り巻かれる。これらの非常に遠位な神経は、いくつかの方法において接近され得る。
【００７１】
血管内アプローチ：カテーテル又はワイヤ又は他の装置を伴い、内頸静脈、鎖骨下、又は大腿骨静脈を介するいずれかの接近、即ち、その後、右心房、三尖弁、右心室、肺動脈弁を通って、主肺動脈と左右の肺動脈への血液の通過に従う経管アプローチは、また、肺血管系への接近し、交感神経鎖に近接して留まる。このような方法は、肺血管を神経支配する交感神経鎖の分岐端に近接して接近を提供する。
【００７２】
経気管支／気管支内アプローチ：気管支も交感神経支配を得ることを考えると、気管支内アプローチも、胸部交感神経鎖に近接して取得する可能性がある。これは、気管、遠位気管、及び両側的に竜骨分岐部を過ぎて、気管支鏡アプローチを介して達成し得る。このようなアプローチは、胸部交感神経鎖及び近位分岐へ簡単に接近し得る。遠位分岐は副選択された肺葉分岐及び肺の区域解剖分枝へ、気管支鏡検査のさらなる進歩を介して接近され得る。
【００７３】
交感神経活性を低減又は変調するための方法、デバイス、及びシステムの例
例えば、図１に示されたシステム１０、又は代替的な実施形態における他のシステム、交感神経系の緊張（又は「活性」）などの治療方法システムを使用することで、多くの異なった方法のいずれかを使用することを削減してもよい。例えば、様々な代替実施形態において、神経組織（又は場合によっては個々の神経細胞）は、遮断剤等を用いて、ライゲーション、クリッピング、神経変調、化学的変調によって破壊され、非活性化され、又は下方制御されてもよい。神経を治療するための方法の一部の例を以下に記載する。
【００７４】
前項に記載されたいずれかの手段を介して接近されると、交感神経が、種々の形態のエネルギーを用いて破壊され得る。例えば、無線周波数（ＲＦ）、マイクロ波（ＭＷ）、光、又はレーザ、熱、高電圧パルス電界、超音波、及び冷凍アブレーションは、交感神経の神経細胞を破壊するために用いることができる。以下に、標的の解剖学的構造に接近するための様々なエネルギー印加手段、特定の実施形態、及び代替的な装置設計を記載している。
【００７５】
図２及び図３を参照すると、例示的な一実施形態において、電極、又は遠位で、膨張可能なバルーン３２と配線３６の周囲に配置された複数の電極３４又は代替エネルギー源を有するバルーンカテーテル３０は、一つ以上の近隣する交感神経Ｎを標的とするために、気管支Ｂ中に気管支内視鏡（図示していない）を介して、気管Ｔを介して挿入してもよい。図３を参照すると、この接近経路は、例えば、交感神経鎖ＳＣの領域を標的にするために使用されてもよいし、又は気管Ｔを介して局所交感神経支配位置づけてもよい。代替的に、上記のように、同様の装置は、およそ一つ以上の肺動脈又は肺静脈に配置された神経を標的とすることができ、又は本明細書に記載された接近の他の方法は、例えば、図２に示されたように一つ以上の神経Ｎに接近するために使用されてもよい。
【００７６】
図４を参照すると、示された実施形態において、バルーン３２は、気管支壁に係合し、バルーン電極及び組織との間の接触インピーダンスを最小化するために膨張される。ＲＦエネルギーは、例えば、約５００ｋＨｚ及び約１〜３００Ｗの電力の周波数の信号において、気管支（又は、代替的に、肺動脈又は静脈）の周縁部を囲っている交感神経支配を加熱及び破壊する所定の期間（例えば、約５〜３０分）のために送達されてもよい。加えて、気管支（又は、代替的に、動脈又は静脈の壁）への損傷を防止するために、バルーン組織界面における温度を監視する、又は、バルーン３２（例えば、５度）の内腔内の既知、制御された温度で物質（例えば、水）を注入することが望まれ得る。図４に示すように、交感神経の神経組織は、６０度を超える温度に維持される一方、このようなアプローチ、冷却流体の温度及び／又は速度、及び／又はＲＦ電力を流すことを用いたものは、所望の温度プロファイルを維持するため調整されてもよく、ここで好ましくは、気管支組織は、温度６０度未満に維持される。
【００７７】
様々な実施形態において、バルーン電極３４は、バルーンの周りに双極構成、又は、代替的に、単極構成で構成されてもよく、別個の接地パッド３８又は電極が回路を完成するために患者の身体の他の場所に配置される。他の代替の実施形態において、ＲＦエネルギー又は任意の他の適切なエネルギー形態は、上述したＲＦアブレーションモードとは対照的に、交感神経を分割するために用いることができる。
【００７８】
ここで図５Ａ〜５Ｄを参照し、別の例示的な実施形態において、接近は、内視鏡を用いて気管支へ得られてもよく、及びカテーテル治療用カテーテル４０は、標的位置へのその中に配置してもよい。代替的に、このようなアプローチは、透視画像ガイド下において動脈カテーテル法を介して血管内で実現され得る。カテーテル装置４０は、シース４２及びシース４２内に収容されたエネルギー送達部材４４を含んでもよい。エネルギー送達部材４４は、近位支持ワイヤ４５及び支持ワイヤ４５から延びる複数の電気的に活性な枝４６を含んでもよい。枝４６の任意の適切な数は、様々な実施形態において、含まれてもよく、それらは任意の適切な角度で支持ワイヤ４５から発出してもよい。図５Ａは、典型的には、体内の処置場所へカテーテル４０の送達のために使用し得るように、シース４２内に折り畳まれ／押さえつけられた構成でエネルギー送達部材４４を示す。図５Ｂは、シース４２の遠位端から延長した枝４６を伴う、膨張した、治療構成における、エネルギー送達部材４４を示す。図５Ｃに示すように、枝４６は、気管支Ｂの壁を介して、神経組織Ｎに配置されてもよい。それから、ＲＦエネルギーは、交感神経組織Ｎを切除し、破壊するために印加されてもよい。図５Ｄに示されたように、枝の近位部分は、一部の実施形態において、気管支組織の直接アブレーションを避けるために、露出した遠位部分４９のみと共に、実質的に電気絶縁４７で覆われている（場合によっては調整可能）。
【００７９】
様々な代替実施形態において、一つ以上の神経又は神経細胞を処置するために、限定するのではないが、例えば、マイクロ波（ＭＷ）、レーザ、高電圧パルス電界、熱、冷気、電気、電磁気、磁気、直流、超音波及び凍結アブレーションなどの任意の他の適切なタイプのエネルギーが使用されてもよい。様々な実施形態において、このような又は他の適切な型は、既出の図のいずれかに記載されたものと同様の構成で交感神経細胞を破壊するために用いられてもよい。このような組織の低い熱及び電気伝導により、気管支組織中のＲＦ、発熱、高電圧パルス電界、及び凍結切除エネルギー送達と比較した場合、特にＭＷエネルギーは、とりわけ有利であり得る（例えば、１〜１００Ｗの電力で０.９から２.４ギガヘルツの範囲内の信号は、モノポール、ダイポール、半、ダイポール、ヘリカルコイルアンテナ構成を介して印加される）。
【００８０】
電磁エネルギーの送達は、一般に、神経細胞の熱破壊を誘引するのに対し、直接的な熱エネルギー（又はその欠如）は、熱伝導を介して神経細胞を破壊するために用いることができる。温熱神経細胞死を誘導するために、流体（例えば、水又は蒸気）が、例えば、図１及び図２において示されているように、温度６０度以上での神経細胞を加熱し破壊するためにバルーンカテーテル装置を介して送達され得る。代替的に、冷凍アブレーションは、温度０度未満で低体温細胞溶解を誘導するために使用することができる。例えば、図１及び図２に示した実施形態のいずれかを用いて、極低温（０度未満）における液体窒素又は他の流体はこのような効果を達成するためにバルーン内で循環されてもよい。
【００８１】
神経組織を破壊するため本明細書に記載されているエネルギー様式は、異なる接近アプローチのために最適化された他の装置構造の周りに配置することができる。図１及び２、及び図５Ａ〜５Ｄに示すように、カテーテル設計は、エネルギー送達のために構成された遠位エンドエフェクタを有しながら使用されている。代替的に、経皮的接近のために、イントロデューサ針及びエネルギー付与装置構成が好ましい。腹腔鏡接近のために、エネルギー付与手段は、長尺状のカニューレの周りに配置され得る。
【００８２】
神経除神経を達成する別の方法は、関連する解剖学的構造上で縦隔アプローチを使用することである。縦隔鏡検査は胸骨鎖骨の関節において小さな優れた切開部から胸腔内を移動するための可視化された手段を含む。視覚化手段によって、オペレータは縦隔鏡検査における作業チャネルの使用を介して胸腔内で指示された手順を実行できる。作業チャネルは、切断手段、把持手段、エネルギー送達手段等などの様々な工具を受け入れ得る。作業チャネル内で切削及び、把持手段を用いる事によって、Ｔ２／Ｔ３間に位置する神経節は、効果的に、遠位の神経物質を除神経しながら切除し得る。
【００８３】
限定されないが、図６Ａ〜６Ｅに示されている以下の動作手順を考え、例を示す。
１．胸鎖関節上に小さな切開部Ｉを確認する。[図６Ａ]
２．手動で縦隔鏡検査のための皮下接近を提供するために組織を広げる。
３．  切開部に縦隔鏡検査５０を挿入し、縦隔鏡検査５０内で視覚化方法を使用しながら、下方に胸骨後方及び気管前方に幾分か気管支分岐部へ気管Ｔを介して下方に視覚的にナビゲートする。気管Ｔのどちらかの側に沿って神経節ＮＧをはしらせる。[図６Ｂ]
４．気管の横方向及び脊柱に隣接するＴ２／Ｔ３椎間腔に近接して位置している交感神経節を露出させるため縦隔鏡検査５０で横方向に探索する。[図６Ｃ]
５．縦隔鏡検査５０の作業チャネル５４を介して切断部材５２を使用しながら、神経伝導を排除するため神経節ＮＧの上方と下方の神経組織Ｉを切開する。[図６Ｄ]
６．把持部材５６を使用しながら分離された神経節ＮＧを切除及び作業チャネル５４を介して引き抜く。［図６Ｅ］
７．最初の交感神経節ＮＧの位置を特定し、切除した後、同様にして、同じＴ２／Ｔ３椎間腔においておよそ矢状面に対称に位置した神経節ＮＧを露出し、切除する。
８．切開を通して縦隔鏡検査５０を引き抜く。
９．切開を縫合する。
【００８４】
前項のアプローチは、次の利点の少なくとも一部を提供し得るが、全てを網羅しているわけではない。
１．例えば、縦隔鏡検査５０上の半透明のキャップ５８を使用する一定の視覚化は、意図した神経節（Ｔ２／Ｔ３椎間空間において）が識別され、正しい神経セグメントが切開されるということを確認する。
２．視覚化はまた、神経セグメントの全体が切開されたことの確認的なフィードバックを提供し得る。
３．上記局所解剖学の解剖は、人によって変わることはない。従って、例えば気管分岐部などの上記のランドマークは、確実に手順を案内するために使用され得る。
【００８５】
図７を参照すると、上述の神経破壊アプローチとは対照的に、一部の実施形態において、永久的神経線維を破壊するのではなく、一時的に交感神経活動を調節することが望ましい場合がある。一実施形態において、図７に示すように、第一バンド６０は、肺動脈ＰＡの周りに配置されてもよい。相補的な第二バンド６２は、交感神経鎖ＳＮＣの周りに配置されてもよい。肺動脈圧の増加は、交感神経鎖ＳＮＣの周りに第二バンド６２の制限するような方法で、コネクタ６４を介して第一バンド６０から第二バンド６２に形質導入されてもよく、それによって交感神経活動を低減し、望ましい肺動脈圧を維持する。
【００８６】
代替的に、別の実施形態において、可逆的な制限装置６８は、肺動脈圧から独立している交感神経活性の調節可能及び可逆的な狭窄及び変調を提供するために、交感神経鎖ＳＮＣの周りに配置してもよい。
【００８７】
ここで図８及び図９を参照すると、付加的な利点として、一部の実施形態において、所望の肺動脈圧の設定値が、患者又は医師によって選択的に調整されてもよい。例えば、一実施形態において、図８のように、調節可能なループ状のバンド７０を設けてもよい。別の実施形態において、図９のように、空気圧又は油圧バンド７２が設けられてもよい。流体は、肺動脈圧の任意の所与のレベルのために提供された交感神経狭窄及び変調のレベルを調整するために油圧／空気圧バンド７２から添加又は除去されてもよい。
【００８８】
ここで図１０Ａ及び図１０Ｂを参照すると、一実施形態において、治療システム１００は血管内−血管外（「ＩＴＥＶ」）治療システム１００を介してパルス電界（「ＰＥＦ」）の神経変調を提供するように構成され得る。システム１００は、任意で、患者の血管内にこのカテーテル１０２を安定化させる膨張可能な要素１０１（例えば、膨張可能なバルーン）を含む処置用カテーテルを含んでもよい。この膨張可能な要素１０１は、更に、カニューレ１０４で血管壁を突き刺して、第一電極１０６を血管外の位置に配置させるのを容易にする。図１０Ｂに見られるように、第一電極１０６は、離間された双極電極対１０７ａ及び１０７ｂを含み、血管内の第二電極１０８の必要性をなくすことができる。ＰＥＦ治療は、双極電極対１０７ａ〜ｂにわたって血管外で行われてもよい。
【００８９】
血管外の第二電極１０６を仮想電極と置き換えるのも任意である。例えば、カニューレ１０４を通して血管外の空間へ導電性の食塩水を注入してもよい。導電性の食塩水は、血管の全周又はその一部分を取り巻く仮想電極を構成し、血管内電極１０８と双極形態で使用することができる。
【００９０】
図１１は、膨張可能な要素１１４を有し、この膨張可能な要素に一つ以上のニードル状ＩＴＥＶ電極１１６が結合されたカテーテル１１２を備えた別の単極のＩＴＥＶ ＰＥＦシステム１１０を示している。複数のニードル電極１１６が設けられるときには、それらが、膨張可能な要素１１４のまわりで／それに沿って周囲方向に及び／又は長手方向に離間されてもよい。システム１１０は、更に、患者の体外に沿って患者の皮膚Ｓ（例えば、患者の脇腹、背中又は大腿部）に取り付けられ、且つＰＥＦジェネレータ５０に戻り電極として結合された接地パッド１２０を備える。この接地パッド１２０は、ＩＴＥＶ電極１１６の真横に配置して、患者の血管に沿って（例えば、肺動脈ＰＡに沿って）ＰＥＦ治療を指令するのも任意である。
【００９１】
膨張可能な要素１１４は、低プロフィール形状で血管内を標的位置へ送達する（そしてそこから引っ込める）と共に、標的位置において膨張された配備構成へと膨張するように構成された部材又は構造体を含む。膨張可能な要素１１４は、例えば、膨張可能なバルーン、膨張可能なバスケット又はケージ、又は、他の膨張可能な構造体で構成される。図５に見られるように、膨張可能な要素１１４が膨張すると、ＩＴＥＶ電極１１６が肺動脈ＰＡの壁に突き刺さり、血管内の位置から血管外の位置へ移動する。ＩＴＥＶ電極１１６が血管外に位置されてＰＥＦジェネレータ５０に結合された状態では、ＩＴＥＶ電極は、単極のＰＥＦ療法において能動的な電極として付勢され、体外の接地パッド１２０は、戻り電極として働く。
【００９２】
ここで図１２を参照して、血管外に位置される第一電極と、血管内に位置される第二電極とを備えるＩＴＥＶ ＰＥＦシステム１１０の別の実施形態を説明する。図１２において、ＩＴＥＶ ＰＥＦシステム１１０は、この場合も、膨張可能な要素１１４を有していて、一つ以上のＩＴＥＶ電極１１６がこの膨張可能な要素に結合されて血管内−血管外に送達するよう構成されたカテーテル１１２を備える。システム１１０は、更に、血管内に配置される血管内の第二電極１１８を備える。第二電極１１８は、カテーテル１１２の内腔に位置されたガイドワイヤ電極で構成される。このガイドワイヤ電極１１８は、ＰＥＦジェネレータ５０に結合され、そしてカテーテル１１２の遠位に位置する遠位領域以外の領域で絶縁されている。使用中に、ＩＴＥＶ電極１１６は、能動的な電極を構成し、そして第二電極１１８は、戻り電極を構成するが、その逆でもよい。第二電極１１８は、ＰＥＦ療法を患者の血管の長手軸に整列するために、ＩＴＥＶ電極１１６に対して長手方向に離間されるのも任意である。第二電極１１８は、例えば、ワイヤを巻いたコイルで形成されてもよい。比較的長い電極を使用するときには、巻かれたコイルは、カテーテル１１２が望ましい柔軟性を維持できるようにする。
【００９３】
図１３Ａ〜Ｃを参照し、各対の両電極が血管内−血管外接近路を経て血管外に位置されるような一つ以上の双極電極対を使用してパルス電界神経変調を行うための方法及び装置を説明する。このようなＩＴＥＶ ＰＥＦシステム１７０の一例は、カテーテル又はシース１７２を備え、このシース内の血管内位置へ前進させるように構成された整形ＩＴＥＶ双極ニードル電極１７４ａ及び１７４ｂを有する。これら電極１７４ａ〜ｂは、形状記憶特性を有し（例えば、ニチノールなどの形状記憶合金で製造され）、そしてその遠位領域以外の位置で絶縁されてもよい。図１３Ｂに見られるように、電極１７４ａ〜ｂがシース１７２の遠位の位置へ前進されると（例えば、シースを引っ込めることにより）、電極１７４ａ〜ｂは、それらの予め成形された形状をとり、そして患者の血管、ここでは、肺動脈ＰＡの壁に突き刺さり、電極１７４ａ〜ｂの遠位領域がＩＴＥＶ接近路を経て血管外に位置されるようになる。電極１７４ａ及び１７４ｂは、ＰＥＦ療法を患者の血管の長手方向次元に良好に整列するために互いに長手方向に離間されてもよい。更に、図示された電極は、半径方向に約１８０度離間されているが、これら電極は、代わりに、望ましい半径方向分離で（又は分離なしに）離間されてもよい。
【００９４】
図１３Ｃは、長手方向に離間されたＩＴＥＶ電極の複数の対を備えたＩＴＥＶ ＰＥＦシステム１７０の別の例を示す。このシステム１７０は、例えば、第一の双極電極対１７４ａ及び１７４ｂと、第二の双極電極対１７４ａ’及び１７４ｂ’とを備えてもよい。他の例では、異なる周囲方向位置における又は異なる長手方向間隔を有する双極電極の付加的な対を使用してもよい。
【００９５】
適切に位置されると、ＰＥＦ療法を電極１７４にわたって行い、望ましい神経変調を達成することができる。ＰＥＦ療法が完了すると、ニードル電極１７４をシース１７２に対して引っ込め、及び／又はシース１７２を電極１７４に対して進ませて、電極を患者の血管壁から取り去り、シース内に拘束された引っ込め構成へとうまく戻すことができる。次いで、ＩＴＥＶ ＰＥＦシステム１７０を患者から取り去り、手順を完了することができる。
【００９６】
図１４Ａ及び１４Ｂは、双極電極の複数の対を備えたＩＴＥＶ ＰＥＦシステム１７０の更に別の実施形態を示す。図１４Ａに見られるように、電極キャリア１７８は、膨張可能な要素１７７の周りで螺旋状にされるのも任意である。キャリア１７８は、周囲方向のＰＥＦ療法を容易にするために複数の周囲方向位置に配置された多数の電極１７９を含むのも任意である。電極キャリア１７８は、互いに電気的に分離されるのが好ましい。例えば、キャリア１７８は、電極１７９を除く全ての領域において絶縁することができる。
【００９７】
図１４Ｂに見られるように、システム１７０は、膨張可能な要素１７７の周りで螺旋状にされる単一の電極キャリア１７８を含むのも任意である。一体的キャリアに沿った複数の電極は、共通の極性のものでもよいし、及び／又は互いに電気的に分離されそして双極電極対を形成するように異なる極性のものでもよい。電極１７９は、必要に応じて、複数の周囲方向位置に配置されてもよい。
【００９８】
図１５Ａ〜１５Ｄを参照して、ＩＴＥＶ ＰＥＦシステム３５０の更に別の実施形態を説明する。図１５Ａ〜１５Ｄにおいて、システム３５０は、カテーテル３５２、外部シース３５４、外側シャフト３５６、膨張可能なバルーン３６６などの少なくとも１つの膨張可能部材、及び延長部３５９を有するステント状要素３７０を含む。バルーン３６６を代わりにハイポチューブと組み合わせて使用してもよいし、及び／又はステント状要素３７０を代わりにガイドブロックと組み合わせて使用してもよい。
【００９９】
ステント状要素３７０は、完全に導電性で、一体的な電極として働くことができる。或いは又、ステント状要素３７０は、相対的な絶縁材料で形成されて、この要素及び／又はその延長部にエッチング又は堆積された電極接点を有するものでもよい。種々の電極構成が設けられてもよい。更に、複数の要素３７０（又はハイポチューブ３５８及び要素３７０の組み合わせ）が設けられてもよい。図１５Ａ-１５Ｄに示された配備機構に加えて又はそれとは別に、延長部３５９は、プッシュ／プル機構（例えば、プルワイヤ）又は圧力／真空チャンネルなどの他の配備機構を経て配備されてもよい。
【０１００】
図１５Ａ及び１５Ｂの実施形態に見られるように、システム３５０は、処置場所に配置され、内側シャフト３６０に結合されたバルーン３６６が膨らんで、血管壁に接触することができる。図１５Ａに見られるように、膨らんだバルーン３６６は、システム３５０を血管内にセンタリングし、そして延長電極のＩＴＥＶ配置中にステント状要素３７０の延長部３５９を変形するための滑らかな移行を与えるテーパー付きガイド経路を形成する。図１５Ｂに見られるように、外側シャフト３５６は、内側シャフト３６０に対して前進されて、延長部３５９がバルーンの周りで変形し始め、半径方向外方に向けられる。この変形は、延長部３５９の変形を開始する上で、プルワイヤなどの付加的な配備機構により助成される。内側シャフトに対して外側シャフト３５６の前進を続けると、延長部３５９が血管壁を突き刺し、延長電極３５９の端がＩＴＥＶ接近路を経て血管外に位置される。
【０１０１】
図１５Ｃに見られるように、ステント状要素３７０は、長手方向に離間された双極電極対を形成するための長手方向に離間された延長部３５９ａ，３５９ｂを備える。図１５Ｃでは、内側シャフト３６０は、遠位及び近位の膨張可能な要素、説明上、遠位バルーン３６６ａ及び近位バルーン３６６ｂを含む。ステント状要素３７０は、近位バルーンと遠位バルーンとの間に位置され、延長部３５９ａ，３５９ｂは、遠位及び近位バルーン３６６ａ〜ｂに各々重畳する。この重畳は、図１８Ａ及び１８Ｂに示す外側シャフト３５６の必要性をなくすものである。延長電極３５９ａ〜ｂのＩＴＥＶ配置は、バルーン３６６を膨らますことにより達成される。
【０１０２】
図１５Ｄに見られるように、近位及び／又は遠位延長部３５９を有するステント状要素３７０は、膨張可能なバルーン３６６などの膨張可能な要素上に位置される。この膨張可能な要素３７０は、近位側及び／又は遠位側で（例えば、遠位カラー３６８ａ及び近位カラー３６８ｂにおいて）シャフト３６０に結合される。カラー３６８ａ又は３６８ｂの少なくとも一方は、バルーン３６６の膨張中に膨張可能な要素３７０の膨張を容易にするために、シャフト３６０にスライド式に結合される。図１８Ｃの実施形態と同様に、バルーン３６６に対して膨張可能な要素３７０を位置づけることで、外側シャフトの必要性がなくなる。むしろ、延長電極のＩＴＥＶ配置は、バルーン３６６を膨らますことで達成される。
【０１０３】
図１６Ａ及び１６Ｂを参照して、膨張可能なステントを備えた別のＩＴＥＶ ＰＥＦシステム４００を説明する。このＩＴＥＶ ＰＥＦシステム４００は、ステントの膨張時に患者の血管壁を突き刺すように構成された延長部４０４を有するステント４０２を備える。延長部４０４は、長手方向に離間された双極電極対を形成する近位及び遠位延長部である。更に、延長部４０４は、ＰＥＦジェネレータ５０に電気的に結合され、ＰＥＦ療法を施すための血管外電極として使用される。
【０１０４】
図１６Ａに見られるように、ステント４０２は、血管内の処置場所、例えば、肺動脈ＰＡ内の場所へ低プロフィール構成で送達される。ステント４０２は、例えば、前進させて処置場所に配備する間に、バルーンカテーテル４１０などの送達・配備カテーテルに位置される。カテーテル４１０は、ステントをＰＥＦジェネレータに電気的に結合する（一時的に）。図１９Ｂに見られるように、ステント４０２が処置場所に適切に位置されると、血管壁に接触するように配備され（例えば、配備カテーテルを経て）、延長部４０４が血管壁を貫通する。従って、これは、ＩＴＥＶ接近路を経て延長電極を血管外に位置させる。次いで、ＰＥＦ療法が施され、その終了時に、カテーテル４１０をつぶして患者から取り外すことができる。
【０１０５】
システム４００は、後でＰＥＦ療法を繰り返すのを容易にする。例えば、カテーテル４１０又は他の何らかの電気的結合要素をステント４０２に一時的に電気的再結合することにより、システム４００は、必要に応じて、ＰＥＦ療法を繰り返すことができる。肺除神経を達成するのに使用するときには、このような繰り返し療法は、例えば、肺動脈の再神経支配の形跡に基づいて繰り返すことができる。
【０１０６】
図１７を参照すると、肺動脈ＰＡの一部がより詳細に示されている。より詳細には、交感神経Ｎは、一般的に動脈の外膜内で肺動脈ＰＡの長さ次元Ｌに沿って長手方向に延びている。この説明の便宜のため、用語「肺神経」は、例えば、任意の肺血管系を刺激する任意の神経と同様に、図１７に示したような、任意及び全ての神経を指すために一般に使用される。肺動脈ＰＡは、動脈の角度軸θの周りの動脈周囲螺旋部、つまり、動脈周囲を取り巻く滑らかな筋肉細胞ＳＭＣを有する。従って、肺動脈ＰＡの滑らかな筋肉細胞は、その長さ又は長手次元が、肺動脈ＰＡの長さ次元を横断して（即ち、非平行に）延びる。肺神経及び滑らかな筋肉細胞の長さ次元の不整列は、「細胞不整列」として定義される。
【０１０７】
図１８Ａ及び１８Ｂを参照すると、肺神経及び滑らかな筋肉細胞の細胞不整列は、滑らかな筋肉細胞への影響を少なくして肺神経細胞に選択的に影響させるように利用することができる。より詳細には、大きな細胞は、不可逆の電気穿孔のための細胞膜不可逆性閾値（スレッシュホルド）を越えるのに低い電界強度でよいので、本発明の電極のいくつかの実施形態は、電極により発生される電界の少なくとも一部分を、影響を受けるべき細胞の長い次元又はその近傍に整列させるように構成される。特定の実施形態において、経管装置は、肺神経Ｎに影響を及ぼすように肺動脈ＰＡの長い次元又はその近傍に整列された電界を生成するように構成される電極を有する。電界が、細胞の直径又は半径観点ではなく、細胞の長さ観点と優先的に整列するように、電界を整列させることにより、低い電界強度を使用して、標的細胞を壊死させるために使用することができる。上述したように、これは、電力消費を減少し、且つ電界における非標的細胞への影響を軽減することが予想される。
【０１０８】
同様に、標的神経の上又は下に横たわる組織の長手方向即ち長い次元は、神経細胞の長い次元に対して直交するか、さもなければ、軸外れ（例えば、横方向）とされる。従って、ＰＥＦを標的細胞の長手方向又は長い次元と整列するのに加えて、ＰＥＦは、非標的細胞の横手方向又は短い次元に沿って伝播する（即ち、ＰＥＦが、非標的の滑らかな筋肉細胞ＳＭＣとの整列を少なくとも部分的に外れて伝播するように）。それ故、図１８Ａ及び１８Ｂにおいて明らかなように、伝播線Ｌｉが肺動脈ＰＡの長手方向次元Ｌと一般的に整列した状態でＰＥＦを印加すると、非標的動脈の滑らかな筋肉細胞ＳＭＣに不当に影響することなく、標的肺神経Ｎの細胞における電気穿孔、電気融合、除神経、又は他の神経変調を優先的に生じさせることが予想される。パルス電界は、単一平面内を肺動脈の長手方向軸に沿って伝播するか、又は０°〜３６０°の範囲にわたり角度セグメントθに沿って長手方向に伝播することができる。
【０１０９】
図１８Ａ及び１８Ｂに示される方法の実施形態は、本発明の血管内の方法及び装置を用いて特定の用途を有し得る。例えば、肺動脈内に配置されたＰＥＦカテーテルは、肺神経Ｎ及び血管壁の滑らかな筋肉細胞ＳＭＣの領域において動脈の長手方向次元と共に延びるように整列された長手方向部分を有する電界を伝播し、外側の神経細胞が破壊される間に、動脈の壁が少なくとも実質的にそのままであるようにする。
【０１１０】
図１９は、本発明による経管パルス出力電界装置２００の一個以上の電極が肺血管内の標的領域に物理的に接触して、血管の壁を横断してパルス出力電界を印加する実施形態を例示している。装置２００は患者の肺動脈ＰＡの内部にあるように図示されているが、この装置はこれ以外の血管内部位（例えば、肺静脈）に設置されてもよい。装置２００のこのような実施形態は経管カテーテル２１０を備え、カテーテルには近位部２１１ａ、遠位部２１１ｂ、遠位部２１１ｂの複数の遠位電極２１２が設けられている。近位部２１１ａは通常はカテーテル２１０をパルス発生装置に連結する電極コネクタを有し、この実施形態の遠位部２１１ｂは螺旋形状を有する。装置２００は、患者の近位で体外に設置されたパルス出力電界発生装置２１４に電気接続され、電極２１２はカテーテル２１０により電界発生装置に電気接続されている。電界発生装置２１４は、所望の電界パラメータでＰＥＦの送達の為、後段で説明する本発明の実施形態のいずれと併用されてもよい。電界発生装置が各変形例に関して明瞭に図示又は説明されていない場合でも、後段で説明する実施形態の電極を電界発生装置と接続することができるものと理解するべきである。
【０１１１】
カテーテル２１０の螺旋状の遠位部２１１ｂは、血管壁に並置され、電極２１２を血管外神経構造体に極めて近接させるような構成になっている。螺旋部のピッチを変動させることで、治療区域を長く設けることができ、又は、互いに隣接し合う治療区域が周方向に重なり合うのを最小限に抑えることができるようにすることで、狭窄形成の危険を低減することができるようにしている。このピッチの変動を達成する手段として、互いに異なるピッチの複数のカテーテルを組合せること、内部引張りワイヤの使用によりカテーテル２１０のピッチを調節すること、カテーテルに挿入される心棒を調節すること、カテーテルの上に被せて設置されるシースを成形することなどの他に、ピッチの変動を装置設置位置で行う手段、又は、体内導入前に行う手段の、任意の好適な手段がある。
【０１１２】
ピッチの長尺部に沿った電極２１２は個別の複数電極であってもよいし、一個の共通する区分けされた電極であってもよいし、又は、一個の共通した切れ目の無い連続する電極であってもよい。一個の共通した切れ目の無い連続する電極は、例えば、カテーテル２１０の螺旋部の中に形成される導電コイル、又は、螺旋部の上に被せて設置される導電コイルであってもよい。一個の共通する区分けされた電極は、例えば、カテーテルの螺旋部の上又は中に嵌合するスロットが設けられた管材を設けることにより、又は、一連の個別の複数電極を電気接続することにより形成されてもよい。
【０１１３】
個別の複数電極又は電極群２１２は、双極信号を供与する構成になっていてもよいし、又は、全ての電極又は一部電極群を患者の体外の別個の複数接地と連携して一緒に使用することで（例えば、接地パッドを患者の脚に取付けてもよい）単極式使用に付してもよい。電極２１２はダイナミックに割り振られて、どの電極間であれ、及び／又は、電極のうちのどれかと外部接地との間であれ、単極式のエネルギー送達及び／又は双極式のエネルギー送達を容易に行えるようにすることができる。
【０１１４】
カテーテル２１０は、シース１５０の内側で低プロファイルの搬送構成で肺動脈ＰＡに搬送される。動脈内に設置されると、カテーテルは自己拡張することができ、又は、例えば引張りワイヤやバルーンなどにより能動的に拡張されて動脈の内壁に接触することもできる。ＰＥＦジェネレータ２１４によりパルス出力電界が生成され、カテーテル２１０により電極２１２に送達され、更に、電極２１２により動脈の壁を横断して電界が加えられる。大半の応用例では、電極の配置は、パルス出力電界が動脈の長尺寸法部と整列させられて、肺神経沿いの神経活動を調節する（例えば、神経除去する）ように設定される。これを達成する手段として、例えば、不可逆電気穿孔、電気融合、及び／又は、神経細胞におけるアポトーシスによる自滅の誘導などがある。
【０１１５】
ここで図２０は、別な実施形態による神経調節用装置２２０を示している。装置２２０は一対のカテーテル２２２ａ，２２２ｂを備え、これらカテーテルそれぞれの膨張可能な遠位部２２３ａ、２２３ｂには螺旋状電極２２４ａ，２２４ｂが設けられている。螺旋状電極２２４ａ，２２４ｂは患者の肺血管の内側で所望の距離だけ互いから離隔されている。電極２２４ａ，２２４ｂは、一個の電極が活性電極で、他方の電極が戻り電極となるような双極様式で作動させることができる。電極と電極の間の距離は所望に応じて変動させることで、電界強度及び／又は電極によって調節される神経部分の長さを変動させることができる。膨張可能な螺旋状電極は形状記憶特性を備え、これら特性により、例えば、シース１５０の中に通した後の自己拡張を容易にすることができるようになり、又は、電極は、例えば、膨張可能なバルーンにより、又は、引張りワイヤなどにより、作動的に拡張させられて血管壁と接触することができるようになる。カテーテル２２２ａ，２２２ｂは、電極２２４ａ，２２４ｂの遠位螺旋部以外の領域では電気的に絶縁されるのが好ましい。
【０１１６】
図２１は、装置２３０のバルーンカテーテル２３２が膨張可能なバルーン２３４、バルーン２３４の周囲に配置された螺旋状電極、及び、カテーテル２３２のシャフト上に取付けられたシャフト電極２３８を備える更に別の実施形態である。シャフト電極２３８は図示のように膨張可能なバルーン２３４より近位に配置されてもよいし、又は、シャフト電極２３８は膨張可能なバルーン２３４より遠位に配置されてもよい。
【０１１７】
装置２３０が例えば肺動脈ＰＡの内部の標的血管に搬送されると、膨張可能なバルーン２３４と螺旋状電極２３６が低プロファイルの搬送形状に配置される。図２１で分かるように、装置が所望に応じて設置されてしまうと、膨張可能なバルーン２３４が膨張されて、螺旋状電極２３６を駆動して血管の壁と物理的接触状態にする。この実施形態では、シャフト電極２３８が物理的に血管壁と接触することはない。
【０１１８】
従来の熱高周波エネルギー搬送技術と比較的非熱的なパルス出力高周波エネルギー搬送技術の両方の技術分野で、エネルギーを治療するべき組織に送達するのに、組織そのものから少し距離を置いた位置から送達することは周知である。従って、「神経接触」には、電気接触のみで物理的接触を欠いている接触のほかにシステム要素の物理的接触を含んでおり、又は、これら二種類の接触を組合せた接触があることが分かる。任意で、センタリング部材が設けられて、電極を血管の中心領域に位置決めするようにしてもよい。センタリング部材には、例えば、装置２３０のバルーン２３４などの膨張可能なバルーンや後段で説明される膨張可能なバスケット部材がある。装置２３０のシャフト電極２３８がそうであるように、センタリング部材と長軸線方向に整列させた状態か、又は、センタリング部材の片側又は両側に設置した状態か、いずれかの態様で、一個以上の電極をセンタリング部材の中央シャフト上に設置することができる。カテーテル２３２などのバルーンカテーテルを利用した場合、膨張状態のバルーンはインピーダンスが増大した絶縁体として作用し、パルス出力電界を所望の電気の流路に沿った方向に指向性を持たせることができる。自明のことであるが、これに代わる各種絶縁部材を利用してもよい。
【０１１９】
図２１で分かるように、螺旋状電極２３６が肺動脈ＰＡの壁に物理的に接触すると、電界発生装置２１４がパルス出力電界を発生し、螺旋状電極２３６とシャフト電極２３８の間に双極様式で電流を通すようになる。パルス出力電界は線Ｌｉに沿って電極と電極の間で移動するが、この線Ｌｉは動脈の長尺寸法部に沿って延在するのが普通である。パルス出力電界が螺旋状電極とシャフト電極の間で血管壁の中を移動するように、バルーン２３４は局所的に絶縁状態となり、及び／又は、局所的に患者の血管内のインピーダンスを増大させる。これによりエネルギーに指向性が与えられ、例えば、不可逆電気穿孔により、患者の肺神経の神経除去を向上させ、及び／又は、それ以外の神経変調を向上させる結果となる。
【０１２０】
図２２は、本発明の別な実施形態による、装置２４０を示している。装置２４０のバルーンカテーテル２４２には膨張可能なバルーン２４４とこのバルーンより近位に配置されたシャフト電極２４６とが設けられている。装置２４０の膨張可能な螺旋状電極２４８はカテーテル２４２のガイドワイヤ管腔２４３の中を搬送されるような形状になっている。図２２に例示されている螺旋状電極２４８は自己拡張型である。
【０１２１】
図２２で分かるように、カテーテル２４２を標的血管（例えば、肺動脈ＰＡ）に設置した後で、バルーン２４４は、血管の壁に接触して血管内の所望部位にシャフト電極２４６を保持し、血管の内部を絶縁する、又は、血管内部のインピーダンスを増大させるまで膨張させられる。バルーン２４４は一般に、血管内でシャフト電極２４６を中心に置くように、またそうでなければ、所望の距離だけ血管壁からシャフト電極を離隔させるように構成される。バルーン２４４を膨張させた後で、螺旋状電極２４８は、カテーテルシャフトを越えて張出すまで、管腔２４３の中を押し通されてから、電極２４８は拡張し、またそうでなければ、血管壁に物理的に接触するような螺旋状の形状へ移行させられる。双極式のパルス出力電界が螺旋状電極２４８とシャフト電極２４６の間で線Ｌｉに沿って加えられる。例えば、螺旋状電極２４８が活性電極を備えるとともにシャフト電極２４６は戻り電極をそなえているようにしてもよいし、その逆であってもよい。
【０１２２】
ここで、図２３Ａ及び２３Ｂを参照して、複数の電極を有し、膨張されて血管壁と接触することができる膨張可能なバスケットを備える装置を説明する。装置２５０は、複数周縁支柱又は周縁部材から形成されている膨張可能な遠位バスケット２５４を有するカテーテル２５２を備える。複数の電極２５６はバスケット２５４の部材に沿って形成されている。バスケットの各部材は、肺動脈ＰＡの壁又はそれ以外の所望の血管壁に接触するような形状の双極電極対を備えるのが例示されている。
【０１２３】
バスケット２５４は、例えば、ニチノール、バネスチール、エルギロイワイヤ、又は、リボンなどなどの、バスケット部材２５３を形成する複数の形状記憶ワイヤ又は形状記憶リボンから作成することができる。バスケット部材がリボンを含んでいる場合、血管壁に接触する表面積が増大するように、リボンを移動させることができる。バスケット部材２５３は、近位接続部材２５５ａと遠位接続部材２５５ｂのそれぞれの位置でカテーテル２５２に連結される。このような形状では、バスケットはシース１５０の内側を搬送されるように折畳まれた状態にすることができ、また、シースから取り出す際には、自己拡張して動脈の壁に接触することができる。任意で、近位接続部材２５５ａ及び／又は遠位接続部材２５５ｂは、特定距離又は不特定距離にわたってカテーテル２５２のシャフトに沿って並進させられるように構成されて、バスケットの拡張と収縮を容易にするように図ってもよい。
【０１２４】
これに代わる例として、バスケット２５４は、スロットが設けられ、及び／又は、レーザ切断されたハイポチューブから形成されていてもよい。このような構成では、カテーテル２５２は、例えば、互いに相関的に移動可能である内側シャフト及び外側シャフトを備えていてもよい。バスケット２５４の遠位接続部材２５５ｂは内側シャフトに連結することができ、バスケットの近位接続部材２５５ａは外側シャフトに連結することができる。カテーテル２５２の内側シャフトと外側シャフトを接近させることにより、バスケットの近位接続部材２５５ａと遠位接続部材２５５ｂを接近させてバスケットを拡張させて、バスケット２５４は折畳まれた搬送形状から図８の配備形状まで拡張させられる。同様に、カテーテルの内側シャフトと外側シャフトを離隔させることにより、バスケットを収縮させることができる。
【０１２５】
図２３Ｂに見られるように、個々の電極２５６は、バスケット支柱又はバスケット部材２５３に沿って配置される。一実施形態では、支柱は誘電素材で皮膜された導電材から形成され、電極２５６は誘電体皮膜の領域を除去することにより形成される。任意で、絶縁材が部材の放射方向外側面に沿ってのみ除去されて、電極２５６がそれぞれの放射方向内面では絶縁性を保ったままになるようにしてもよいが、これにより、電流の流れを外向きにして血管壁中へ通すことが期待される。
【０１２６】
図２３Ｂの製造技術に加えて、又は、これに代わる例として、電極はバスケット２５４の支柱又は部材の内面又は外面に取り付けられてもよいし、又は、埋設されてもよい。支柱又は部材の各々に沿って設置された電極には個別の複数電極が設けられていてもよいし、一個の共通する区分けされた電極が設けられていてもよいし、又は、一個の共通する切れ目無く連続する電極が設けられていてもよい。個別の複数電極又は電極群は双極信号を供与する構成にされてもよいし、又は、全部の電極又は一部電極群を患者の体外の接地と連携して一緒に作動させることで単極式使用に付してもよい。
【０１２７】
図２３Ａの実施形態に示されているような血管壁に電極２５６を接触させる利点の一つとして、そうすることで膨張可能なバルーンなどの絶縁部材の必要を少なくして、肺神経除去又はそれ以外の神経変調を達成することが挙げられる。しかし、このような絶縁部材を設けて、例えば、バスケットの中で拡張させるようにしてもよいものと理解するべきである。更に、電極を血管壁に接触させることで電界の幾何学的形状を改善することができ、即ち、電界を供与するのに、血管の長軸線との整列をより良好にすることができる。このような接触電極は、神経変調前、神経変調中、又は、神経変調後の肺神経への刺激を促進し、治療前にカテーテル２５２の位置決めを改善することができ、又は、治療の有効性を監視することができるようにもする。
【０１２８】
装置２５０の変形例において、電極２５６はカテーテル２５２の中央シャフトに沿って配置され、バスケット２５４は電極を血管内の中心に簡単に位置決めすることで、血管壁を横断してエネルギーを搬送する処理をより正確に行えるようにすることができる。この構成は、肺動脈を包囲している肺神経などなどの血管組織又は血管外組織のより正確な標的設定に誠に好適である。バスケット又はそれ以外の対動脈センタリング部材の寸法を正確に設定することで、中心に置かれた電極と動脈壁との間に既に分かっている距離を設けて、それを利用して、所望するとおりに電界を方向づけ、及び／又は、電界を集束させることができる。このような構成は高強度指向性超音波又はマイクロ波の応用例で利用することができるが、所望に応じてこれ以外のエネルギー理学療法との併用に適するようにされてもよい。
【０１２９】
ここで図２４Ａ及び図２４Ｂを参照すると、血管内単極性ＰＥＦシステム１４００の一実施形態は、左肺Ｌにつながる左肺動脈ＰＡ内を示す。（ここでは多くの図と同様に、図２４Ａ及び２４Ｂは一定の縮尺で描かれておらず、参考例のためのものである。さらに、左肺動脈ＰＡはシステム１４００のための標的処置場所の一例に過ぎない。）一実施形態において、システム１４００は、患者の血管内で単極電極をセンタリングするための一つ以上のセンタリング要素を含んでもよい。センタリング要素は、部分的に拡張され得るので、それらは、部分的に血管内単極電極をセンタリングし、又は完全に図２４Ａ及び図２４Ｂに示すように、拡張され得るので、それらは実質的に完全に血管内の電極をセンタリングする。センタリング要素１４２０は、例えば、膨張可能なバルーン及び／又は膨張可能なワイヤバスケット又はケージを含んでもよい。
【０１３０】
センタリング要素は、神経線維を標的とする血管壁を横切り、良好に直接印加された電界へ、患者の血管内のインピーダンスを変化するように構成された必要に応じてインピーダンスが変化する要素を備え得る。センタリング要素がバルーンである場合には、一時的に血流を遮断し、それによって患者の血管内のインピーダンスを変化させ得る。追加的又は代替的に、センタリング要素は、単極電極を含んでもよい。一実施形態において、バルーンセンタリング構成部分は、導電性外面を含み、及び／又は導電性ポリマーから製造され、単極電極として使用される。
【０１３１】
図２４Ａにおいて、ＰＥＦシステム１４００は、カテーテル１４１０に連結された膨張可能なセンタリング要素１４２０を含み、ガイドワイヤＧ上を前進されることが示されている。要素１４２０は、縮小したプロファイルで処置場所から送達及び回収のために構成され、図２４Ａの膨張された配備構成へと処置場所において膨張するよう設定されている。図２４の完全に膨張された配備構成における、センタリング要素によって、単極電極１４１２は、実質的に、ＰＥＦ治療中に血管内にセンタリングしている。
【０１３２】
図２４Ａの実施形態において、システム１４００は、センタリング要素１４２０近位のカテーテル１４１０のシャフトに沿って配置された単一の単極電極１４１２を備える。センタリング要素は、それに応じて本実施形態における単極電極１４１２及び（患者の皮膚Ｓに取り付けられた）接地パッド１５０との間に配置される。図２４Ｂの実施形態において、単極電極１４１２は、センタリング要素の遠位に位置されるので、センタリング要素は単極電極及び接地パットの間に位置しない。任意に、追加の単極及び／又は双極電極は、カテーテル１４１０に沿って任意の所望の位置に図２４Ａ及び２４Ｂのシステム１４００の実施形態のいずれかに備えられてもよい。さらに、一つ以上の電極は、センタリング要素に結合され得るので、該電極は、ＰＥＦ療法の送達中に患者の血管の壁に接触する。
【０１３３】
単極性ＰＥＦ治療（血管外に配送されてもよいし、血管内に配送されてもよいし、血管内から血管外に配送されてもよいし、それらの組合せであってもよい）は、例えば、不可逆的電気穿孔又はエレクトロフュージョン、壊死及び／又はアポトーシスの誘起、遺伝子発現変化、活動電位の遮断又は減衰、サイトカイン上方制御の変化及び目標神経線維のその他の状態の作用を及ぼす。本出願人は、何人かの患者においてかかる神経変調方法及び装置を肺神経及び／又は肺神経機能に寄与する他の肺線維に適用するとき、神経調整により引き起こされる神経変調効果により、患者の肺の少なくとも部分的な除神経につながる可能性があることを信じている。これは、増加した肺血管の直径、肺血管抵抗の減少、肺高血圧及び／又は全身血圧の低下の減少をもたらし得る。さらに、本出願人は、これらの変化又は他の変化により、鬱血性心不全、高血圧症、急性心筋梗塞、肺疾患、他の肺系疾患、及び／又は６ヶ月以上の数ヶ月にわたる他の肺異常又は心肺異常が防止され又は治療されると考えている。（例えば、潜在的に6カ月以上まで）。
【０１３４】
本明細書に開示する方法及び装置は、遠心性神経信号、求心性神経信号、並びにそれらの組合せを調整するために使用することができる。本発明による神経変調は、好ましくは、物理的に完全に切断することなしに、即ち、目標神経線維を完全に切断することなしに達成される。しかしながら、線維が物理的に完全に切断されないとしても、上記神経変調により、神経線維が機能的に切断されることを理解すべきである。本明細書に開示する装置及び方法は、経皮的用途のために構成されている。このような経皮的用途は、管腔内のためものであってもよいし、腹腔鏡のためのものであってもよいし、それらの組合せのためのものであってもよい。
【０１３５】
本明細書に関連して上述した装置は、更に、治療を監視し及び／又は調節するために、効能、ＰＥＦ治療の程度又は細胞選択性を定量化するのに使用してもよい。パルス電界がエレクトロポレーションを開始する時、エレクトロポレーションを受けた組織のインピーダンスが低下し始め、組織の導電率が増大し始める。エレクトロポレーションが可逆的ならば、組織の電気パラメータは、ＰＥＦの停止時に、ほぼ基準値に戻る。しかしながら、エレクトロポレーションが不可逆的ならば、組織パラメータの変化は、ＰＥＦの終了後も続く。これらの現象は、ＰＥＦ治療の開始及び効果の両方の監視に使用できる。例えば、エレクトロポレーションを、電気インピーダンス又は導電率インデックスの測定器を用いて直接用いて直接監視でき、かかる測定器は、例えば、電気インピーダンストモグラフィ（ＥＩＴ）である。かかるエレクトロポレーション監視データは、ＰＥＦ治療を制御するために、選択的に、一つ又は二つ以上のフィードバックループに使用される。
【０１３６】
所望の監視データを収集するために、選択的に、追加の監視電極が、監視すべき組織に近接して設けられる。監視電極間の距離は、好ましくは、治療を行う前に特定され、導電率をインピーダンス測定値及びコンダクタンス測定値から決定するのに使用される。本発明の目的のために、インピーダンスの虚数部分を無視してもよく、その結果、インピーダンスは、電圧を電流で割り算したものと定義され、コンダクタンスは、インピーダンスの逆数（即ち、電流を電圧で割り算したもの）として定義され、導電率は単位距離当りのコンダクタンスとして定義される。
【０１３７】
ここで図２５Ａ〜２５Ｈを参照すると、両側肺神経変調を行うための方法が示されている。図２５Ａ及び２５Ｅに示すように、ガイドカテーテルＧＣ及びガイドワイヤＧを、患者の左肺動脈ＬＰＡ又は右肺動脈ＲＰＡのいずれかの中又はそれと近接した位置に前進させる。図２５Ａでは、例示として、ガイドワイヤＧを右肺動脈ＲＰＡ内に配置したが、図２５Ａ〜図２５Ｈに示す両側肺の神経調整の順序を逆にしてもよい。それに加えて又は変形例として、両側肺の神経変調を、図２６Ａ及び図２６Ｂに示すように順番に行うのではなく、逐次、図２５Ａ〜２５Ｈに示すように、肺機能に寄与する右神経線維及び左神経線維の両方に同時に行ってもよい。
【０１３８】
ガイドワイヤＧ及びガイドカテーテルＧＣを右肺動脈内に配置したら、装置３００のカテーテル３０２を、ガイドワイヤ上で且つガイドカテーテルＧＣの中を通して動脈内の位置に前進させ得る。図２５Ｂに見られるように、カテーテル３０２の選択的なセンタリング要素３０４は、肺動脈ＲＰＡへのカテーテル３０２の配送中、縮小配送形態をなしている。図２５Ｃにおいて、カテーテル３０２をＰＥＦ治療のために適正に配置すると、要素３０４を選択的に拡張させて血管壁に接触させ、ガイドワイヤＧを、治療領域から引っ込めえる、例えば、患者から取出し、又は、患者の大動脈内のより近位の箇所に配置する。
【０１３９】
要素３０４の拡張により、電極３０６ａ、３０６ｂを血管内でセンタリングし又は中心合わせし、及び／又は、電極間のインピーダンスを変化させ得る。装置３００を望むように配置し且つ展開したら、ＰＥＦ治療を、両電極３０６を横切る二極式で行い、右肺機能に寄与する神経線維の肺神経変調を達成し、例えば、右肺の神経を少なくとも部分的に除神経処理する。伝搬ラインＬｉによって例示するように、パルス電界は、右肺動脈ＲＰＡの長手方向寸法と一直線にされ、且つ血管壁を横切るのがよい。パルス電界を上記一直線にすること及びパルス電界の伝搬経路により、目標としない動脈平滑筋細胞に過度の作用を及ぼすことなしに、目標肺神経の細胞を優先的に調整することが期待される。
【０１４０】
図２５Ｄに示すように、ＰＥＦ治療の完了後、要素３０４をすぼませて縮小配送輪郭にし、カテーテル３０２を右肺動脈ＲＰＡから、例えば患者の腹部大動脈内のガイドカテーテルＧＣ内の位置まで引込める。同様に、ガイドカテーテルＧＣを患者の大動脈内の位置まで引込める。引込めたガイドカテーテルを再配置し又は回転させ、例えば、その遠位側出口を左肺動脈ＬＰＡとほぼ整列させる。次いで、ガイドワイヤＧを再び前進させ、図２５Ｅに示すように、カテーテル３０２及びガイドカテーテルＧＣの中を通して左肺動脈ＬＰＡ内の位置まで再び前進させる。（代替の実施形態において、いずれかの肺動脈に接近するとき、ガイドワイヤＧ及びガイドカテーテルＧＣを前進させる順序を選択的に逆にしてもよい。）
【０１４１】
次いで、図２５Ｆに示すように、カテーテル３０２を、ガイドワイヤＧ上でガイドカテーテルＧＣの中を通るように左肺動脈内の位置に再び前進させる。図２５Ｇにおいて、カテーテルをＰＥＦ治療のために適正に配置すると、要素３０４を選択的に拡張させて血管壁に接触させ、ガイドワイヤＧを治療部位の近位側の位置に引っ込める。次いで、ＰＥＦ治療を、例えば伝搬ラインＬｉに沿って電極３０６を横切る二極式で行い、左肺機能に寄与する神経線維の神経変調を達成し、例えば、左肺を少なくとも部分的に除神経処理する。図２５Ｈに示すように、ＰＥＦ治療の完了後、センタリング要素３０４をすぼませて、縮小配送輪郭に戻し、カテーテル３０２、ガイドワイヤＧ及びガイドカテーテルＧＣを患者から取出し、両側肺の神経調整手術を完了させる。
【０１４２】
図２６Ａ及び図２６Ｂを参照したように、任意に、両側肺の神経変調を、左右の肺の機能に寄与する線維に同時に行ってもよい。図２６Ａ及び２６Ｂは、両側肺の同時神経変調を行う装置３００の実施形態を示す。図２６Ａの実施形態では、装置３００は、二つのＰＥＦ治療カテーテル３０２、二つのガイドワイヤＧ、及び二つのガイドカテーテルＧＣを有する。一方のカテーテル３０２を右肺動脈ＲＰＡ内に配置し、他方のカテーテル３０２を左肺動脈ＬＰＡ内に配置する。二つのカテーテル３０２を左右の両肺動脈内に配置したら、ＰＥＦ治療を二つのカテーテル３０２によって同時に行い、図示の血管内アプローチにより両側肺の同時神経変調を達成する。
【０１４３】
一例では、二つのカテーテル３０２の経皮配送を行うため、患者の左右の大腿動脈に別々の動脈切開部位を形成するのがよい。代わりに、二つのガイドカテーテル又は単一ガイドカテーテルを用いて、二つのカテーテル３０２を単一の大腿アクセス部位から配置してもよい。図２６Ｂは、単一の動脈切開部位を用いて、両側肺の同時神経変調を行う装置３００の一例を示す。図２６Ｂの例では、二つのカテーテル３０２を、左右の肺動脈に同時配置するための二股遠位領域を備えたカスタム二股ガイドカテーテルＧＣ′を通して配置する。次いで、同時に（又は順番に）左右のＰＥＦ治療を続ける。
【０１４４】
本発明の好ましい具体的な変形例を上記に記載したが、本発明の範囲から逸脱することなく、変形例に多様な変更や修正を施すことができる。例えば、これら実施形態は主としてパルス出力電界と連携した用途を説明してきたが、代替的な実施形態において、これ以外の電界を所望に応じて送達され得る。別の例として、方法工程は、加えられる、又は減らされてもよく、及び／又は工程の順序は、様々な実施形態において変更することができる。種々の実施形態において、様々な代替的接近経路、標的組織、処置場所及び治療の量が、実施され得る。一部の実施形態において、例えば、全神経が破壊されることがあり、一方、他の実施形態において、神経細胞は破壊されることなくダウンレギュレートされ得る。従って、上述の一実施形態は、それが特許請求の範囲に記載されているとして、本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ．５Ｄ】
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【図５Ｃ】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図６Ｃ】
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【図６Ｄ】
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【図６Ｅ】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０Ａ】
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【図１０Ｂ】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３Ａ】
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【図１３Ｂ】
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【図１３Ｃ】
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【図１４Ａ】
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【図１４Ｂ】
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【図１５Ａ】
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【図１５Ｂ】
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【図１５Ｃ】
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【図１５Ｄ】
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【図１６Ａ】
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【図１６Ｂ】
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【図１７】
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【図１８Ａ】
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【図１８Ｂ】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３Ａ−２３Ｂ】
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【図２４Ａ】
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【図２４Ｂ】
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【図２５Ａ】
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【図２５Ｂ】
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【図２５Ｃ】
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【図２５Ｄ】
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【図２５Ｅ】
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【図２５Ｆ】
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【図２５Ｇ】
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【図２５Ｈ】
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【図２６Ａ】
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【図２６Ｂ】
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【国際調査報告】
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