(57)【要約】  【解決手段】  本発明は、室温安定性カンナビノイド製剤を油性担体で製造および包装する方法を提供するものであり、方法は、ブリスター包装およびブリスター包装の間、不活性ガス雰囲気の使用を用いるものである。本発明はまた、本発明の方法によって調製される室温安定性カンナビノイド製剤を提供するものである。  【選択図】      なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
カンナビノイド製剤を製造および包装する方法であって、室温安定性製品を提供するために密閉包装システムで前記製剤を包装する工程を有する方法。
【請求項２】
請求項１記載の方法であって、
ａ）液体担体においてカンナビノイドの望ましい濃度をもつ充填溶液を調製する工程と
ｂ）前記充填溶液をカプセルに封入する工程と、
ｃ）密閉包装システムにおいて前記カプセルを包装する工程と
を有する方法。
【請求項３】
請求項２記載の方法において、前記包装する工程は不活性ガスで前記包装システムを連続的に浄化する工程を有するものである方法。
【請求項４】
請求項２記載の方法において、前記包装システムはブリスター包装である方法。
【請求項５】
請求項４記載の方法において、前記ブリスター包装は湿気および空気への露出を最小にする材料から構成されるものである方法。
【請求項６】
請求項２記載の方法において、前記カンナビノイドはドロナビノールである方法。
【請求項７】
請求項２記載の方法において、前記液体担体は油性担体である方法。
【請求項８】
請求項７記載の方法において、前記油性担体は胡麻油である方法。
【請求項９】
請求項８記載の方法であって、さらに、酸化防止剤または安定剤を有する方法。
【請求項１０】
請求項２記載の方法において、前記カプセルはソフトゼラチンカプセルである方法。
【請求項１１】
請求項３記載の方法において、前記不活性ガスは窒素である方法。
【請求項１２】
請求項２記載の方法において、前記望ましいカンナビノイド濃度は約１〜１０％ｗ／ｗである方法。
【請求項１３】
請求項１１記載の方法において、前記望ましい濃度は約１．５〜６．５％ｗ／ｗである方法。
【請求項１４】
カンナビノイド製剤を製造および包装する方法であって、
ａ）カンナビノイドの望ましい濃度の充填溶液を調製する工程であって、
ｉ）通常の大気条件下または真空下または不活性ガス下で第１の容器における油性担体を４０℃以上まで加熱する工程と、
ｉｉ）カンナビノイドが液化して液化カンナビノイドを産生するまで、真空下または不活性雰囲気下で、第２の容器においてカンナビノイドを加熱する工程と、
ｉｉｉ）前記第２の容器から前記第１の容器まで前記液化カンナビノイドを移動する工程と、
ｉｖ）溶液が均質になるまで、前記液化カンナビノイドを前記油性担体と混合する工程と、
ｖ）前記望ましいカンナビノイド濃度に達するよう、前記油性担体の量を調節する工程と
を有する、前記調製する工程と、
ｂ）前記充填溶液をカプセルに封入する工程と、
ｃ）不活性ガス雰囲気下においてブリスターユニットで前記カプセルを包装する工程と
を有する方法。
【請求項１５】
カンナビノイド組成物であって、製剤を少なくとも１年間、室温で安定に維持することを可能にする密閉包装システムで包装したカンナビノイド製剤を有するカンナビノイド組成物。
【請求項１６】
ドロナビノールの経口の液体溶液を有する請求項１５記載の組成物。
【請求項１７】
請求項１６記載の組成物であって、さらに、胡麻油中にパルミチン酸アスコルビルを有する組成物。
【請求項１８】
請求項１６記載の組成物であって、さらに、水、エタノール、ポリエチレングリコールまたはプロピレングリコールまたはその組合せを有する組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、室温安定性カンナビノイド製剤を油性担体で製造および包装する方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
デルタ−９−テトラヒドロカンナビノール（別名ＴＨＣ、ドロナビノールおよびΔ９−ＴＨＣ）は、天然に存在する合成物であり、規制薬物マリファナの中の主要な活性成分である。マリファナは、大麻植物である大麻草の乾燥させた花および葉を指す。植物のこれらの部分は、カンナビノイド（ドロナビノールを含む）と呼ばれるいくつかの合成物を含み、特定の病状の患者に役立つ可能性がある。
【０００３】
現在では、ドロナビノールはＵｎｉｍｅｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ社からマリノール（登録商標）の商品名でソフトゼラチンカプセルの胡麻油溶液として米国で市販されており、それは経口投与される。経口投与と同時にゼラチンは溶解し、薬物を放出する。その後、胡麻油に溶解したドロナビノールは、その消化管通過の間に吸収される。ドロナビノールのマリノール（登録商標）ソフトゼラチンカプセルの形態は室温で非常に不安定であり、製品が冷蔵保存（２〜８℃）または冷却（８〜１５℃）条件下で保管されることが必要である（マリノール（登録商標）パッケージラベル、医師用添付文書集（登録商標）、２００３編）。その上、マリノール（登録商標）は密封容器で包装される必要がある。
【０００４】
スケジュールＩＩＩドロナビノール製品を冷蔵庫に保管する必要があることは、製薬製品にとり大きな不利である。したがって、冷蔵保存条件および患者の利便性において、麻薬取締局（ＤＥＡ）スケジュール製品（すなわち、規制薬物）の保管と関連した問題に対処する、室温安定性ドロナビノール製品を開発する必要がある。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、室温でカンナビノイド製剤安定性を獲得するための、カンナビノイド製剤を製造および包装する方法を対象にする。
【０００６】
１実施形態において、本発明はカンナビノイド製剤を製造および包装する方法を提供し、前記方法は、最終的な製薬製品を包装するブリスターのような閉鎖された包装ユニットを利用する工程を有する。
【０００７】
好ましい実施形態において、本方法は以下の工程を有する。  
ａ）カンナビノイドの望ましい濃度の充填溶液を調製する工程、
ｂ）前記充填溶液をカプセルに封入する工程、および
ｃ）包装システムにおいて前記カプセルを包装する工程。
【０００８】
好ましい実施形態において、本発明は、以下の工程を有する方法を提供する。  
ａ）カンナビノイドの望ましい濃度の充填溶液を調製する工程であって、
ｉ）通常の大気条件下または真空下または不活性ガス雰囲気下で第１の容器における油性担体を４０℃またはそれ以上まで加熱する工程と、
ｉｉ）真空下で油性担体を脱気する工程と、
ｉｉｉ）カンナビノイドが液化して液化カンナビノイドを産生するまで、真空下または不活性雰囲気下で、第２の容器においてカンナビノイドを加熱する工程と、
ｉｖ）前記第２の容器から前記第１の容器まで前記液化カンナビノイド形態を移動する工程と、
ｖ）溶液が均質になるまで、前記油性担体と前記液化カンナビノイドを混合する工程と（混合の間、前記油性担体は前記不活性ガスで連続的にフラッシュされる）、
ｖｉ）前記望ましいカンナビノイド濃度に達するよう、前記油性担体の量を調節する工程と
を有する、前記調製する工程と、
ｂ）前記充填溶液をカプセルに封入する工程と、
ｃ）望ましくは真空下または不活性ガス雰囲気下で、ブリスターユニットまたは任意の密閉包装ユニットを有する包装システムで、前記カプセルを包装する工程。
【０００９】
好ましい実施形態において、包装する工程は、不活性ガスで包装システムを連続的に浄化する工程を有する。
【００１０】
好ましい実施形態において、カンナビノイドはドロナビノールである。
【００１１】
別の好ましい実施形態において、不活性ガスは、窒素、アルゴン、ヘリウム、クリプトン、ネオン、ラドンおよびキセノン、しかし望ましくは窒素から選択される。
【００１２】
別の好ましい実施形態において、望ましいカプセルは、ソフトゼラチンカプセルである。
【００１３】
別の好ましい実施形態において、油性担体は、胡麻油である。
【００１４】
いくつかの実施形態において、カンナビノイドの望ましい濃度は、約１〜１０％ｗ／ｗ（製剤の総重量と比較した重量）である。
【００１５】
本発明はまた、本発明の方法によって調製されるカンナビノイド製剤を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本発明は、室温でカンナビノイド製剤安定性を獲得するための、カンナビノイド製剤を製造および包装する方法を対象にする。
【００１７】
ある実施形態において、本発明は、カンナビノイド製剤を製造および包装する方法を提供する。
【００１８】
好ましい実施形態において、本方法は以下の工程を有する。  
ａ）カンナビノイドの望ましい濃度で充填溶液を調製する工程と、
ｂ）カプセルで前記充填溶液を封入する工程と、
ｃ）通常の大気条件下または真空下または不活性ガス雰囲気下でブリスターユニットまたは任意の密閉包装ユニットを有する包装システムで、前記カプセルを包装する工程。
【００１９】
より好ましい実施形態において、本発明は、以下の工程を有する方法を提供する。  
ａ）カンナビノイドの望ましい濃度で充填溶液を調製する工程であって、
ｉ）真空下または不活性ガス下で第１の容器で油性担体を４０℃またはそれ以上まで加熱する工程、または通常の大気条件下で過熱する工程と、
ｉｉ）真空下で油性担体を脱気する工程と、
ｉｉｉ）カンナビノイドが液化して液化カンナビノイドを産生するまで、真空下または不活性雰囲気下で、第２の容器においてカンナビノイドを加熱する工程と、
ｉｖ）前記液化カンナビノイドを前記第２の容器から前記第１の容器まで移動する工程と、
ｖ）溶液が均質になるまで前記液化カンナビノイドを前記油性担体と混合する工程と、
ｖｉ）前記望ましいカンナビノイド濃度に到達するよう、前記油性担体の量を調節する工程と
を有する、前記調製する工程と、
ｂ）カプセルで前記充填溶液を封入する工程と、
ｃ）真空下または不活性ガス雰囲気下でブリスターユニットまたは任意の密閉包装ユニットを有する包装システムで、前記カプセルを包装する工程。
【００２０】
より好ましい実施形態において、包装する工程は、不活性ガスで包装システムを連続的に浄化する工程を有する。
【００２１】
本発明において、「カンナビノイド」という用語は、天然のカンナビノイドの誘導体化により得られることが可能で、天然のカンナビノイドのように不安定であるカンナビノイドの天然に生じる誘導体および非天然誘導体を含む。言い換えると、本発明の製剤において用いられるカンナビノイドは、天然、半合成、または合成である可能性がある。カンナビノイドは、その遊離形態で、または塩；エステルの酸付加塩；アミド；鏡像異性体；異性体；互変異性体；プロドラッグ；本発明の活性薬剤の誘導体；異なる異性体形態（例えば、鏡像異性体およびジアステレオ異性体）、純粋な形態で、およびラセミ混合物を含む混合物の両方で；エノール型の形態で含まれる可能性がある。「カンナビノイド」という用語はまた、例えば、１つの原子、分子または別のものとの群の置換による類似した構造の別の合成物から産生される誘導体を包含することが意図されている。「カンナビノイド」という用語は、本発明にて用いられているように、薬理学的に許容される塩およびカンナビノイドの複合体だけでなく、とりわけ、デルタ−８テトラヒドロカンナビンオール、デルタ−９−テトラヒドロカンナビノール、カンナビジオール、カンナビノール、カンナビゲロール、ナビロン、デルタ−９テトラヒドロカンナビノン酸、非向精神薬カンナビノイド３−ジメチルネプチＩＩカルボン酸ホモロジン８、デルタ−８−テトラヒドロカンナビノール（１．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３５，３１３５，１９９２）、カンナビノイドのプロドラッグを含む。
【００２２】
不活性ガスという用語は、これに限定されるものではないが、希ガスおよび窒素を含む。希ガスは、これに限定されるものではないが、ヘリウム、ネオン、アルゴン、クリプトン、キセノンおよびラドンを含む。好ましい実施形態において、不活性ガスは窒素である。
【００２３】
好ましい実施形態において、カンナビノイドはドロナビノールである。
【００２４】
充填溶液の調製
まずカンナビノイド充填溶液を調製する。
【００２５】
必要量の油性担体を秤量し、第１の容器（また、「混合タンク」と呼ばれる）へ移動させる。特定の実施形態において、油性担体は、大豆油、オリーブ油、綿実油、落花生油、胡麻油、ヒマシ油、および前述の任意の混合物から成る群から選択される。好ましい実施形態において、油性担体は、胡麻油（例えば、食物等級、ＮＦ等級、Ｐｈ．Ｅｕｒ等級、またはＪＰ等級の胡麻油）である。好ましい実施形態において、胡麻油は非常に精製され、ブチル化ヒドロキシトルエンのような安定剤を含む。
【００２６】
いくつかの実施形態において、それぞれ、２．５ｍｇ、５ｍｇおよび１０ｍｇのカンナビノイドを含むカプセルを生産するため、活性製薬成分（ＡＰＩ）としてのカンナビノイドの望ましい濃度は約１〜６％ｗ／ｗであり、そこでの重量は総溶液に基づく。好ましくは、提供される方法に従って調製されるカプセルのＡＰＩ濃度は、約１〜１０％ｗ／ｗまたはより好ましくは１．５％ｗ／ｗ〜６．５％ｗ／ｗである。
【００２７】
その後、第１の容器中の油性担体は、通常の大気条件下または真空下または不活性ガス下で４０℃以上まで加熱される。
【００２８】
第２の容器において、液化カンナビノイドを生産するため、カンナビノイドが液化するまで、カンナビノイドを加熱する。
【００２９】
カンナビノイドが液化されたら、それを温かい油性担体を含む第１の容器へ移動させる。溶液が均質になるまで、カンナビノイドと油性担体を混合させる。
【００３０】
ＡＰＩと油性担体を混合した後、カンナビノイドの望ましい濃度のために必要とされる油性担体の量を計算し、油性担体の必要量を混合容器の内容物に添加し、それが均質になるまで、溶液を混合する。
【００３１】
封入
その後、先に述べたように調製した製剤充填溶液を封入機に注ぎ入れ、溶液をカプセルに封入する。好ましくは、カプセルはソフトゼラチンカプセルである。
【００３２】
好ましい実施形態において、生産されたカプセルは、コンベヤーにより封入機からロータリータンブラーへ移動させる。カプセルは、環境に制御されるトンネル乾燥機で乾燥する工程に続きロータリータンブラーで乾燥させる。乾燥工程の完了時に、カプセルは視覚的に任意の欠陥の検査が行われ、浅いトレイから深いホールディングトレイへ移され、洗浄される。
【００３３】
包装
最後に、カプセルは、通常の大気条件下、真空下または不活性ガス雰囲気下で、密閉システム（例えばブリスターまたは任意の密封包装システム）を有する包装システムで包装される。
【００３４】
当業者が実施する可能性がある包装工程には多くの方法が存在する。下記の説明は、本発明のいくつかの実施形態のみに言及し、決して限定するものではない。
【００３５】
好ましくは、カプセルを包装する準備をするために、包装装置を前もってセットアップする。
【００３６】
窒素フラッシュシステムをセットアップする。本発明において、窒素フラッシュシステムは、上部および下部のブリスター材が一体となる場所で、窒素雰囲気がブリスター包装機で維持されるシステムを指す。窒素は、ブリスター包装機の外側に設置される窒素タンクに接続されるブロックを通し供給される。好ましくは、窒素は０．０１ｐ．ｓ．ｉ．（ポンド平方インチ）以上および望ましくは、約０．１〜約５ｐｓｉの圧力で供給される。
【００３７】
好ましい実施形態において、ブリスター包装の各々の空洞でカプセルの正確な配置を検査するセンサーが、包装機に設置される。センサーは、コンピュータに接続している可能性がある。しかしながら、別のメカニズムが、正確な配置をモニターするために用いられる可能性がある。
【００３８】
セットアップが終了したら、カンナビノイドカプセルをトレイへ注ぐ。カプセルは、コンベヤーで、トレイからブリスター包装機へ移動させる。その後、カプセルは所定の作動条件（例えば速度、温度その他）でブリスター包装に密封される。好ましくは、漏れ試験および光ファイバーライト試験は、カプセルを包装する前に、空のブリスターユニットにおいて行われる。
【００３９】
カプセルは、任意の形状で準備される可能性がある。
【００４０】
ブリスターユニットは望ましくは、カプセルが大気から密封されるように、連続的に不活性ガスでフラッシュされるまたは真空下で維持される。各々のブリスターユニットが機械から離れる時、破損した空洞および各ブリスターユニットの少なくとも1つの空洞上の鮮明で判読可能な印刷の検査がされる。好ましくは、検査に合格するブリスターユニットは発送用段ボール箱にバルク包装される。
【００４１】
好ましい実施形態において、工程間検査は、包装されたカプセルに対し行われる。
【００４２】
本発明において提供される方法は、少なくとも１２〜１８ヵ月の間、室温安定性カンナビノイドカプセルを提供する。
【００４３】
本発明はまた、本発明の方法によって調製されるカンナビノイド製剤を提供する。
【００４４】
カンナビノイド安定性データ
表１および２は、本発明のドロナビノール製剤における安定性データを含む。本発明のドロナビノール製剤は、室温における製品の安定性を評価するため、増加させた温度および湿気条件［４０度Ｃ／７５％相対湿度（ＲＨ）］で６ヵ月間保存した。コントロールとして、ビンで包装したドロナビノール製剤および窒素ガスフラッシュを使用せずにブリスターで包装したドロナビノール製剤を保存し、安定性の検査を行った。劣化（有効性および不純物）の程度を、安定性保管の間、生産（０時間）およびその後１、２、３および６ヵ月において測定した。有効性パーセントおよび合計不純物パーセント（表１および２）を、ＨＰＬＣ／ＵＶ分析により測定した。表１および２で示すように、本発明の窒素フラッシュしたブリスター包装されたドロナビノール製剤は、安定であり、有効性または個々および総不純物において任意の有意な変化を示さなかった。しかしながら、２つのコントロール製剤（ビンで包装したドロナビノール製剤および窒素ガスフラッシュを用いずにブリスターで包装したドロナビノール製剤）は、増加させた温度および湿気条件下で３および６ヵ月の保管の間、有意な劣化を示した。本発明の窒素フラッシュしたブリスター包装されたドロナビノール製剤の２．５、５および１０ｍｇの製剤の力価は、２つのコントロール製剤の３〜７％の損失と比較し、表示量の約１％以内でその有効性（分析）を維持した。４０℃／７５％ＲＨ（増加させた安定性保管条件）で保存した場合、２つのコントロール製剤の総不純物レベルは、窒素ガスをフラッシュしたブリスター包装製品より２〜３倍高かった。安定性研究は、ドロナビノール製剤の安定性が窒素ガスフラッシュを用いた密封包装システムの利用で有意に改善されることを示した。
【００４５】
【表１】
2015518494.tif 000002
【００４６】
【表２】
2015518494.tif 000003
【００４７】
本発明は、その好ましい実施形態のいくつかを参照することにより説明してきた。しかしながら、この説明は、本発明の範囲を制限することを全く意図されていない。本発明の趣旨から逸脱しない他の実施形態は、前記の説明および以降の特許請求によって同様に包含され、対処されるべきである。よって例えば、（参照することにより本明細書に含まれる）米国特許第８，２２２，２９２号明細書および米国特許出願公開第２００６／０６０８８８号で開示したもののような、液体溶液、ソフトゼラチンカプセルまたは硬ゼラチンカプセルまたはタブレットにおけるドロナビノール剤形／製剤は、少なくとも１年間の室温安定性を可能にするために、この発明に従って包装することが可能であった。
【国際調査報告】
2015518494.tif 000004