(57)【要約】  本発明は、細胞表面シアル酸付加ガラクトースに対する様々な病原体の結合を阻害するよう合理的に設計された新規な化合物、及びその使用方法に関する。詳細には、隣接する単糖残基を有するラクタム環構造又は環式エーテル／アミン環構造を形成するシアル酸グリコシド及びＣ−グリコシドを開示する。
2015518464.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｉ型の式
【化１】
2015518464.tif 000032
（式中
Ｐは、ハロゲン、ＯＨ、ＣＦ３、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族エーテル、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族チオエーテル、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族アミン、Ｃ１〜Ｃ６アリールアミン、Ｃ５〜Ｃ１０アリールエーテル、Ｃ１〜Ｃ２０脂肪族エステル、及びＣ６〜Ｃ２０アリールエステルからなる群から独立して選択され；
Ｑは、ハロゲン、ＯＨ、ＣＦ３、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族エーテル、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族チオエーテル、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族アミン、Ｃ１〜Ｃ６アリールアミン、Ｃ５〜Ｃ１０アリールエーテル、Ｃ１〜Ｃ２０脂肪族エステル、及びＣ６〜Ｃ２０アリールエステルからなる群から独立して選択され；
Ｒは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族エステル、Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、トリアゾール、及びアジ化物からなる群から独立して選択され；
Ｓは、アキシアル又はエクアトリアルのハロゲン、ＯＨ、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族エーテル、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族チオエーテル、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族アミン、Ｃ１〜Ｃ６アリールアミン、Ｃ５〜Ｃ１０アリールエーテル、Ｃ１〜Ｃ２０脂肪族エステル、及びＣ６〜Ｃ２０アリールエステルからなる群から独立して選択され；
Ｔは、ハロゲン、ＯＨ、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族エーテル、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族チオエーテル、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族アミン、Ｃ１〜Ｃ５アリールアミン、Ｃ５〜Ｃ１０アリールエーテル、Ｃ１〜Ｃ２０脂肪族エステル、及びＣ６〜Ｃ２０アリールエステルからなる群から独立して選択され；
Ｕは、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族、Ｏ、ＮＨ、Ｓ、及びＣ１〜Ｃ５脂肪族アミンからなる群から独立して選択され；
Ｖは、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族から独立して選択され；
Ｗは、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族、Ｏ、ＮＨ、Ｓ、及びＣ１〜Ｃ５脂肪族アミンからなる群から独立して選択され；
Ｘは、Ｈ、ＯＨ、ハロゲンＣ１〜Ｃ５脂肪族エステル、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族エーテル、Ｃ５〜Ｃ１０アリールエーテル、Ｃ１〜Ｃ２０脂肪族エステル、及びＣ６〜Ｃ２０アリールエステルからなる群から独立して選択され；
Ｙは、アキシアル又はエクアトリアルのハロゲン、ＯＨ、ＣＦ３、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族エーテル、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族チオエーテル、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族アミン、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族アミド、Ｃ１〜Ｃ５アリールアミン、Ｃ５〜Ｃ１０アリールエーテル、Ｃ１〜Ｃ２０脂肪族エステル、及びＣ６〜Ｃ２０アリールエステルからなる群から独立して選択され；
Ｚは、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族、Ｃ１〜Ｃ２０アリール、Ｃ１〜Ｃ２０脂肪族エーテル、Ｃ１〜Ｃ１０脂肪族チオエーテル、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族アミン、Ｃ１〜Ｃ５アリールアミン、Ｃ１〜Ｃ２０脂肪族エステル、Ｃ６〜Ｃ２０アリールエーテル、及び単糖からなる群から独立して選択される）
を有する糖模倣体化合物、並びにその薬学的に許容され得る塩、エステル、中間体、溶媒和物、水和物及び多価型。
【請求項２】
Ｐが、Ｈ、ＯＨ、ハロゲンＣ１〜Ｃ５脂肪族エステル、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族エーテル、Ｃ５〜Ｃ１０アリールエーテル、Ｃ１〜Ｃ２０脂肪族エステル、Ｃ６〜Ｃ２０アリールエステル、ハロゲン、ＯＣＨ３、Ｏベンジル、又はＯシクロヘキシルから選択され；Ｕが、Ｏ又はＣＨ２であり；Ｖ＝ＣＨ２；Ｗ＝ＮＨ；Ｘ＝Ｈ；Ｙ＝エクアトリアルＯＨ；Ｚ＝ＯＣＨ３、Ｓ＝アキシアルＯＨ；Ｒ＝Ａｃ（ＣＨ３Ｃ＝Ｏ）；Ｔ＝ＯＨ；及びＱ＝ＯＨである、請求項１に記載の糖模倣体化合物。
【請求項３】
Ｕが、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族、Ｏ、ＮＨ、Ｓ、及びＣ１〜Ｃ５脂肪族アミンから選択され；Ｖ＝ＣＨ２；Ｗ＝ＮＨ；Ｘ＝Ｈ；Ｙ＝エクアトリアルＯＨ；Ｚ＝ＯＣＨ３、Ｓ＝アキシアルＯＨ；Ｒ＝Ａｃ（ＣＨ３Ｃ＝Ｏ）；Ｔ＝ＯＨ；Ｑ＝ＯＨ；及びＰ＝ＯＨである、請求項１又は２に記載の糖模倣体化合物。
【請求項４】
Ｕが、Ｏ又はＣＨ２であり；Ｖが、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族から選択され；Ｗ＝ＮＨ；Ｘ＝Ｈ又はＯＨ；Ｙ＝エクアトリアルＯＨ；Ｓ＝アキシアルＯＨ；Ｒ＝Ａｃ（ＣＨ３Ｃ＝Ｏ）；Ｔ＝ＯＨ；Ｑ＝ＯＨ；Ｐ＝ＯＨ；及びＺ＝ＯＣＨ３である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の糖模倣体化合物。
【請求項５】
Ｕ＝Ｏ又はＣＨ２；Ｖ＝ＣＨ２；Ｗが、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族、Ｏ、ＮＨ、Ｓ、及びＣ１〜Ｃ５脂肪族アミンから選択され；Ｘ＝Ｈ又はＯＨ；Ｙ＝エクアトリアルＯＨ；Ｓ＝アキシアルＯＨ；Ｒ＝Ａｃ（ＣＨ３Ｃ＝Ｏ）；Ｔ＝ＯＨ；Ｑ＝ＯＨ；Ｚ＝ＯＣＨ３；並びにＰ＝ＯＨである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の糖模倣体化合物。
【請求項６】
Ｕ＝Ｏ又はＣＨ２；Ｖ＝ＣＨ２；Ｗ＝ＮＨ；Ｘが、Ｈ、ＯＨ、ハロゲンＣ１〜Ｃ５脂肪族エステル、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族エーテル、Ｃ５〜Ｃ１０アリールエーテル、Ｃ１〜Ｃ２０脂肪族エステル、Ｃ６〜Ｃ２０アリールエステル、ハロゲン、ＯＣＨ３、Ｏベンジル、又はＯシクロヘキシルから選択され；Ｙ＝エクアトリアルＯＨ；Ｓ＝アキシアルＯＨ；Ｒ＝Ａｃ（ＣＨ３Ｃ＝Ｏ）；Ｔ＝ＯＨ；Ｑ＝ＯＨ；Ｚ＝ＯＣＨ３；及びＰ＝ＯＨである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の糖模倣体化合物。
【請求項７】
Ｕ＝Ｏ又はＣＨ２；Ｖ＝ＣＨ２；Ｗ＝ＮＨ；Ｘ＝Ｈ又はＯＨ；Ｙが、アキシアル又はエクアトリアルのハロゲン、ＯＨ、ＣＦ３、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族エーテル、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族チオエーテル、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族アミン、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族アミド、Ｃ１〜Ｃ５アリールアミン、Ｃ５〜Ｃ１０アリールエーテル、Ｃ１〜Ｃ２０脂肪族エステル、及びＣ６〜Ｃ２０アリールエステルから選択され；Ｓ＝アキシアルＯＨ；Ｒ＝Ａｃ（ＣＨ３Ｃ＝Ｏ）；Ｔ＝ＯＨ；Ｑ＝ＯＨ；Ｚ＝ＯＣＨ３；並びにＰ＝ＯＨである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の糖模倣体化合物。
【請求項８】
Ｕ＝Ｏ又はＣＨ２；Ｖ＝ＣＨ２；Ｗ＝ＮＨ；Ｘ＝Ｈ又はＯＨ；Ｙ＝エクアトリアルＯＨ；Ｓが、アキシアル又はエクアトリアルのハロゲン、ＯＨ、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族エーテル、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族チオエーテル、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族アミン、Ｃ１〜Ｃ６アリールアミン、Ｃ５〜Ｃ１０アリールエーテル、Ｃ１〜Ｃ２０脂肪族エステル、及びＣ６〜Ｃ２０アリールエステルから選択され；Ｒ＝Ａｃ（ＣＨ３Ｃ＝Ｏ）；Ｔ＝ＯＨ；Ｑ＝ＯＨ；Ｚ＝ＯＣＨ３；並びにＰ＝ＯＨである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の糖模倣体化合物。
【請求項９】
Ｕ＝Ｏ又はＣＨ２；Ｖ＝ＣＨ２；Ｗ＝ＮＨ；Ｘ＝Ｈ又はＯＨ；Ｙ＝エクアトリアルＯＨ；Ｓ＝アキシアルＯＨ；Ｒが、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族エステル、Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、置換トリアゾール、又はアジ化物から選択され；Ｔ＝ＯＨ；Ｑ＝ＯＨ；Ｚ＝ＯＣＨ３；及びＰ＝ＯＨである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の糖模倣体化合物。
【請求項１０】
Ｕ＝Ｏ又はＣＨ２；Ｖ＝ＣＨ２；Ｗ＝ＮＨ；Ｘ＝Ｈ；Ｙ＝エクアトリアルＯＨ；Ｓ＝アキシアルＯＨ；Ｒ＝Ａｃ（ＣＨ３Ｃ＝Ｏ）；Ｔが、ハロゲン、ＯＨ、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族エーテル、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族チオエーテル、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族アミン、Ｃ１〜Ｃ５アリールアミン、Ｃ５〜Ｃ１０アリールエーテル、Ｃ１〜Ｃ２０脂肪族エステル、又はＣ６〜Ｃ２０アリールエステルから選択され；Ｑ＝ＯＨ；Ｚ＝ＯＣＨ３；及びＰ＝ＯＨである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の糖模倣体化合物。
【請求項１１】
Ｕ＝Ｏ又はＣＨ２；Ｖ＝ＣＨ２；Ｗ＝ＮＨ；Ｘ＝Ｈ；Ｙ＝エクアトリアルＯＨ；Ｓ＝アキシアルＯＨ；Ｒ＝Ａｃ（ＣＨ３Ｃ＝Ｏ）；Ｔ＝ＯＨ；Ｑが、ハロゲン、ＯＨ、ＣＦ３、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族エーテル、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族チオエーテル、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族アミン、Ｃ１〜Ｃ６アリールアミン、Ｃ５〜Ｃ１０アリールエーテル、Ｃ１〜Ｃ２０脂肪族エステル、及びＣ６〜Ｃ２０アリールエステルから選択され；Ｚ＝ＯＣＨ３；並びにＰ＝ＯＨである、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の糖模倣体化合物。
【請求項１２】
Ｕ＝Ｏ又はＣＨ２；Ｖ＝ＣＨ２；Ｗ＝ＮＨ；Ｘ＝Ｈ；Ｙ＝エクアトリアルＯＨ；Ｓ＝アキシアルＯＨ；Ｒ＝Ａｃ（ＣＨ３Ｃ＝Ｏ）；Ｔ＝ＯＨ；Ｑ＝ＯＨ；Ｐ＝ＯＨ；並びにＺが、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族、Ｃ１〜Ｃ２０アリール、Ｃ１〜Ｃ２０脂肪族エーテル、Ｃ１〜Ｃ１０脂肪族チオエーテル、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族アミン、Ｃ１〜Ｃ５アリールアミン、Ｃ１〜Ｃ２０脂肪族エステル、Ｃ６〜Ｃ２０アリールエーテル、及び単糖から選択される、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の糖模倣体化合物。
【請求項１３】
Ｕ＝Ｏ又はＣＨ２；Ｖ＝ＣＨ２；Ｗ＝ＮＨ；Ｘ＝Ｈ又はＯＨ；Ｙ＝エクアトリアルＯＨ；Ｓ＝アキシアルＯＨ；Ｒ＝Ａｃ（ＣＨ３Ｃ＝Ｏ）；Ｔ＝ＯＨ；Ｑ＝ＯＨ；Ｚ＝ＯＣＨ３；及びＰ＝ＯＨである、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の糖模倣体化合物。
【請求項１４】
ＩＩ型の式
【化２】
2015518464.tif 000033
（式中
Ｐは、ハロゲン、ＯＨ、ＣＦ３、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族エーテル、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族チオエーテル、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族アミン、Ｃ１〜Ｃ６アリールアミン、Ｃ５〜Ｃ１０アリールエーテル、Ｃ１〜Ｃ２０脂肪族エステル、及びＣ６〜Ｃ２０アリールエステルからなる群から独立して選択され；
Ｑは、ハロゲン、ＯＨ、ＣＦ３、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族エーテル、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族チオエーテル、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族アミン、Ｃ１〜Ｃ６アリールアミン、Ｃ５〜Ｃ１０アリールエーテル、Ｃ１〜Ｃ２０脂肪族エステル、及びＣ６〜Ｃ２０アリールエステルからなる群から独立して選択され；
Ｒは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族エステル、Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、トリアゾール、及びアジ化物からなる群から独立して選択され；
Ｓは、アキシアル又はエクアトリアルのハロゲン、ＯＨ、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族エーテル、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族チオエーテル、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族アミン、Ｃ１〜Ｃ６アリールアミン、Ｃ５〜Ｃ１０アリールエーテル、Ｃ１〜Ｃ２０脂肪族エステル、及びＣ６〜Ｃ２０アリールエステルからなる群から独立して選択され；
Ｔは、ハロゲン、ＯＨ、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族エーテル、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族チオエーテル、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族アミン、Ｃ１〜Ｃ５アリールアミン、Ｃ５〜Ｃ１０アリールエーテル、Ｃ１〜Ｃ２０脂肪族エステル、及びＣ６〜Ｃ２０アリールエステルからなる群から独立して選択され；
Ｕは、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族、Ｏ、ＮＨ、Ｓ、及びＣ１〜Ｃ５脂肪族アミンからなる群から独立して選択され；
Ｖは、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族からなる群から独立して選択され；
Ｗは、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族、Ｏ、ＮＨ、Ｓ、及びＣ１〜Ｃ５脂肪族アミンからなる群から独立して選択され；
Ｘは、Ｈ、ＯＨ、ハロゲンＣ１〜Ｃ５脂肪族エステル、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族エーテル、Ｃ５〜Ｃ１０アリールエーテル、Ｃ１〜Ｃ２０脂肪族エステル、及びＣ６〜Ｃ２０アリールエステルからなる群から独立して選択され；
Ｙは、アキシアル又はエクアトリアルのハロゲン、ＯＨ、ＣＦ３、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族エーテル、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族チオエーテル、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族アミン、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族アミド、Ｃ１〜Ｃ５アリールアミン、Ｃ５〜Ｃ１０アリールエーテル、Ｃ１〜Ｃ２０脂肪族エステル、及びＣ６〜Ｃ２０アリールエステルからなる群から独立して選択され；
Ｚは、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族、Ｃ１〜Ｃ２０アリール、Ｃ１〜Ｃ２０脂肪族エーテル、Ｃ１〜Ｃ１０脂肪族チオエーテル、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族アミン、Ｃ１〜Ｃ５アリールアミン、Ｃ１〜Ｃ２０脂肪族エステル、Ｃ６〜Ｃ２０アリールエーテル、及び単糖からなる群から独立して選択される）
を有する糖模倣体化合物、並びにその薬学的に許容され得る塩、エステル、中間体、溶媒和物、水和物及び多価型。
【請求項１５】
Ｐが、Ｈ、ＯＨ、ハロゲンＣ１〜Ｃ５脂肪族エステル、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族エーテル、Ｃ５〜Ｃ１０アリールエーテル、Ｃ１〜Ｃ２０脂肪族エステル、Ｃ６〜Ｃ２０アリールエステル、ハロゲン、ＯＣＨ３、Ｏベンジル、又はＯシクロヘキシルから選択され；Ｕが、Ｏ又はＣＨ２であり；Ｖ＝ＣＨ２；Ｗ＝ＮＨ；Ｘ＝Ｈ；Ｙ＝エクアトリアルＯＨ；Ｚ＝ＯＣＨ３、Ｓ＝アキシアルＯＨ；Ｒ＝Ａｃ（ＣＨ３Ｃ＝Ｏ）；Ｔ＝ＯＨ；及びＱ＝ＯＨである、請求項１４に記載の糖模倣体化合物。
【請求項１６】
Ｕが、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族、Ｏ、ＮＨ、Ｓ、又はＣ１〜Ｃ５脂肪族アミンから選択され；Ｖ＝ＣＨ２；Ｗ＝ＮＨ；Ｘ＝Ｈ；Ｙ＝エクアトリアルＯＨ；Ｚ＝ＯＣＨ３、Ｓ＝アキシアルＯＨ；Ｒ＝Ａｃ（ＣＨ３Ｃ＝Ｏ）；Ｔ＝ＯＨ；Ｑ＝ＯＨ；及びＰ＝ＯＨである、請求項１４又は１５に記載の糖模倣体化合物。
【請求項１７】
Ｕが、Ｏ又はＣＨ２であり；Ｖが、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族から選択され；Ｗ＝ＮＨ；Ｘ＝Ｈ又はＯＨ；Ｙ＝エクアトリアルＯＨ；Ｓ＝アキシアルＯＨ；Ｒ＝Ａｃ（ＣＨ３Ｃ＝Ｏ）；Ｔ＝ＯＨ；Ｑ＝ＯＨ；Ｐ＝ＯＨ；及びＺ＝ＯＣＨ３である、請求項１４〜１６のいずれか一項に記載の糖模倣体化合物。
【請求項１８】
Ｕ＝Ｏ又はＣＨ２；Ｖ＝ＣＨ２；Ｗが、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族、Ｏ、ＮＨ、Ｓ、又はＣ１〜Ｃ５脂肪族アミンから選択され；Ｘ＝Ｈ又はＯＨ；Ｙ＝エクアトリアルＯＨ；Ｓ＝アキシアルＯＨ；Ｒ＝Ａｃ（ＣＨ３Ｃ＝Ｏ）；Ｔ＝ＯＨ；Ｑ＝ＯＨ；Ｚ＝ＯＣＨ３；及びＰ＝ＯＨである、請求項１４〜１７のいずれか一項に記載の糖模倣体化合物。
【請求項１９】
Ｕ＝Ｏ又はＣＨ２；Ｖ＝ＣＨ２；Ｗ＝ＮＨ；Ｘが、Ｈ、ＯＨ、ハロゲンＣ１〜Ｃ５脂肪族エステル、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族エーテル、Ｃ５〜Ｃ１０アリールエーテル、Ｃ１〜Ｃ２０脂肪族エステル、Ｃ６〜Ｃ２０アリールエステル、ハロゲン、ＯＣＨ３、Ｏベンジル、又はＯシクロヘキシルから選択され；Ｙ＝エクアトリアルＯＨ；Ｓ＝アキシアルＯＨ；Ｒ＝Ａｃ（ＣＨ３Ｃ＝Ｏ）；Ｔ＝ＯＨ；Ｑ＝ＯＨ；Ｚ＝ＯＣＨ３；及びＰ＝ＯＨである、請求項１４〜１８のいずれか一項に記載の糖模倣体化合物。
【請求項２０】
Ｕ＝Ｏ又はＣＨ２；Ｖ＝ＣＨ２；Ｗ＝ＮＨ；Ｘ＝Ｈ又はＯＨ；Ｙが、アキシアル又はエクアトリアルのハロゲン、ＯＨ、ＣＦ３、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族エーテル、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族チオエーテル、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族アミン、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族アミド、Ｃ１〜Ｃ５アリールアミン、Ｃ５〜Ｃ１０アリールエーテル、Ｃ１〜Ｃ２０脂肪族エステル、又はＣ６〜Ｃ２０アリールエステルから選択され；Ｓ＝アキシアルＯＨ；Ｒ＝Ａｃ（ＣＨ３Ｃ＝Ｏ）；Ｔ＝ＯＨ；Ｑ＝ＯＨ；Ｚ＝ＯＣＨ３；及びＰ＝ＯＨである、請求項１４〜１９のいずれか一項に記載の糖模倣体化合物。
【請求項２１】
Ｕ＝Ｏ又はＣＨ２；Ｖ＝ＣＨ２；Ｗ＝ＮＨ；Ｘ＝Ｈ又はＯＨ；Ｙ＝エクアトリアルＯＨ；Ｓが、アキシアル又はエクアトリアルのハロゲン、ＯＨ、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族エーテル、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族チオエーテル、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族アミン、Ｃ１〜Ｃ６アリールアミン、Ｃ５〜Ｃ１０アリールエーテル、Ｃ１〜Ｃ２０脂肪族エステル、又はＣ６〜Ｃ２０アリールエステルから選択され；Ｒ＝Ａｃ（ＣＨ３Ｃ＝Ｏ）；Ｔ＝ＯＨ；Ｑ＝ＯＨ；Ｚ＝ＯＣＨ３；及びＰ＝ＯＨである、請求項１４〜２０のいずれか一項に記載の糖模倣体化合物。
【請求項２２】
Ｕ＝Ｏ又はＣＨ２；Ｖ＝ＣＨ２；Ｗ＝ＮＨ；Ｘ＝Ｈ又はＯＨ；Ｙ＝エクアトリアルＯＨ；Ｓ＝アキシアルＯＨ；Ｒが、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族エステル、Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、置換トリアゾール、又はアジ化物から選択され；Ｔ＝ＯＨ；Ｑ＝ＯＨ；Ｚ＝ＯＣＨ３；及びＰ＝ＯＨである、請求項１４〜２１のいずれか一項に記載の糖模倣体化合物。
【請求項２３】
Ｕ＝Ｏ又はＣＨ２；Ｖ＝ＣＨ２；Ｗ＝ＮＨ；Ｘ＝Ｈ；Ｙ＝エクアトリアルＯＨ；Ｓ＝アキシアルＯＨ；Ｒ＝Ａｃ（ＣＨ３Ｃ＝Ｏ）；Ｔが、ハロゲン、ＯＨ、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族エーテル、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族チオエーテル、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族アミン、Ｃ１〜Ｃ５アリールアミン、Ｃ５〜Ｃ１０アリールエーテル、Ｃ１〜Ｃ２０脂肪族エステル、又はＣ６〜Ｃ２０アリールエステルから選択され；Ｑ＝ＯＨ；Ｚ＝ＯＣＨ３；及びＰ＝ＯＨである、請求項１４〜２２のいずれか一項に記載の糖模倣体化合物。
【請求項２４】
Ｕ＝Ｏ又はＣＨ２；Ｖ＝ＣＨ２；Ｗ＝ＮＨ；Ｘ＝Ｈ；Ｙ＝エクアトリアルＯＨ；Ｓ＝アキシアルＯＨ；Ｒ＝Ａｃ（ＣＨ３Ｃ＝Ｏ）；Ｔ＝ＯＨ；Ｑが、ハロゲン、ＯＨ、ＣＦ３、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族エーテル、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族チオエーテル、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族アミン、Ｃ１〜Ｃ６アリールアミン、Ｃ５〜Ｃ１０アリールエーテル、Ｃ１〜Ｃ２０脂肪族エステル、又はＣ６〜Ｃ２０アリールエステルから選択され；Ｚ＝ＯＣＨ３；及びＰ＝ＯＨである、請求項１４〜２３のいずれか一項に記載の糖模倣体化合物。
【請求項２５】
Ｕ＝Ｏ又はＣＨ２；Ｖ＝ＣＨ２；Ｗ＝ＮＨ；Ｘ＝Ｈ；Ｙ＝エクアトリアルＯＨ；Ｓ＝アキシアルＯＨ；Ｒ＝Ａｃ（ＣＨ３Ｃ＝Ｏ）；Ｔ＝ＯＨ；Ｑ＝ＯＨ；Ｐ＝ＯＨ；Ｚが、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族、Ｃ１〜Ｃ２０アリール、Ｃ１〜Ｃ２０脂肪族エーテル、Ｃ１〜Ｃ１０脂肪族チオエーテル、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族アミン、Ｃ１〜Ｃ５アリールアミン、Ｃ１〜Ｃ２０脂肪族エステル、Ｃ６〜Ｃ２０アリールエーテル、又は単糖から選択される、請求項１４〜２４のいずれか一項に記載の糖模倣体化合物。
【請求項２６】
Ｕ＝Ｏ又はＣＨ２；Ｖ＝ＣＨ２；Ｗ＝ＮＨ；Ｘ＝Ｈ又はＯＨ；Ｙ＝エクアトリアルＯＨ；Ｓ＝アキシアルＯＨ；Ｒ＝Ａｃ（ＣＨ３Ｃ＝Ｏ）；Ｔ＝ＯＨ；Ｑ＝ＯＨ；Ｚ＝ＯＣＨ３；及びＰ＝ＯＨである、請求項１４〜２５のいずれか一項に記載の糖模倣体化合物。
【請求項２７】
ＩＩＩ型の式
【化３】
2015518464.tif 000034
（式中
Ｐは、ハロゲン、ＯＨ、ＣＦ３、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族エーテル、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族チオエーテル、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族アミン、Ｃ１〜Ｃ６アリールアミン、Ｃ５〜Ｃ１０アリールエーテル、Ｃ１〜Ｃ２０脂肪族エステル、及びＣ６〜Ｃ２０アリールエステルからなる群から独立して選択され；
Ｑは、ハロゲン、ＯＨ、ＣＦ３、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族エーテル、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族チオエーテル、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族アミン、Ｃ１〜Ｃ６アリールアミン、Ｃ５〜Ｃ１０アリールエーテル、Ｃ１〜Ｃ２０脂肪族エステル、及びＣ６〜Ｃ２０アリールエステルからなる群から独立して選択され；
Ｒは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族エステル、Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、トリアゾール、及びアジ化物から独立して選択され；
Ｓは、アキシアル又はエクアトリアルのハロゲン、ＯＨ、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族エーテル、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族チオエーテル、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族アミン、Ｃ１〜Ｃ６アリールアミン、Ｃ５〜Ｃ１０アリールエーテル、Ｃ１〜Ｃ２０脂肪族エステル、及びＣ６〜Ｃ２０アリールエステルからなる群から独立して選択され；
Ｔは、ハロゲン、ＯＨ、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族エーテル、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族チオエーテル、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族アミン、Ｃ１〜Ｃ５アリールアミン、Ｃ５〜Ｃ１０アリールエーテル、Ｃ１〜Ｃ２０脂肪族エステル、及びＣ６〜Ｃ２０アリールエステルからなる群から独立して選択され；
Ｕは、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族、Ｏ、ＮＨ、Ｓ、及びＣ１〜Ｃ５脂肪族アミンから独立して選択され；
Ｖは、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族から独立して選択され；
Ｗは、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族、Ｏ、ＮＨ、Ｓ、及びＣ１〜Ｃ５脂肪族アミンから独立して選択され；
Ｘは、Ｈ、ＯＨ、ハロゲンＣ１〜Ｃ５脂肪族エステル、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族エーテル、Ｃ５〜Ｃ１０アリールエーテル、Ｃ１〜Ｃ２０脂肪族エステル、及びＣ６〜Ｃ２０アリールエステルから独立して選択され
Ｚは、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族、Ｃ１〜Ｃ２０アリール、Ｃ１〜Ｃ２０脂肪族エーテル、Ｃ１〜Ｃ１０脂肪族チオエーテル、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族アミン、Ｃ１〜Ｃ５アリールアミン、Ｃ１〜Ｃ２０脂肪族エステル、Ｃ６〜Ｃ２０アリールエーテル、及び単糖から独立して選択される）
を有する糖模倣体化合物、並びにその薬学的に許容され得る塩、エステル、中間体、溶媒和物、水和物及び多価型。
【請求項２８】
Ｐが、Ｈ、ＯＨ、ハロゲンＣ１〜Ｃ５脂肪族エステル、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族エーテル、Ｃ５〜Ｃ１０アリールエーテル、Ｃ１〜Ｃ２０脂肪族エステル、Ｃ６〜Ｃ２０アリールエステル、ハロゲン、ＯＣＨ３、Ｏベンジル、及びＯシクロヘキシルから選択され；Ｕが、Ｏ又はＣＨ２であり；Ｖ＝ＣＨ２；Ｗ＝ＮＨ；Ｘ＝Ｈ；Ｚ＝ＯＣＨ３；Ｓ＝アキシアルＯＨ；Ｒ＝Ａｃ（ＣＨ３Ｃ＝Ｏ）；Ｔ＝ＯＨ；及びＱ＝ＯＨである、請求項２７に記載の糖模倣体化合物。
【請求項２９】
Ｕが、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族、Ｏ、ＮＨ、Ｓ、又はＣ１〜Ｃ５脂肪族アミンから選択され；Ｖ＝ＣＨ２；Ｗ＝ＮＨ；Ｘ＝Ｈ；Ｚ＝ＯＣＨ３、Ｓ＝アキシアルＯＨ；Ｒ＝Ａｃ（ＣＨ３Ｃ＝Ｏ）；Ｔ＝ＯＨ；Ｑ＝ＯＨ；及びＰ＝ＯＨである、請求項２７又は２８に記載の糖模倣体化合物。
【請求項３０】
Ｕが、Ｏ又はＣＨ２であり；Ｖが、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族から選択され；Ｗ＝ＮＨ；Ｘ＝Ｈ又はＯＨ；Ｓ＝アキシアルＯＨ；Ｒ＝Ａｃ（ＣＨ３Ｃ＝Ｏ）；Ｔ＝ＯＨ；Ｑ＝ＯＨ；Ｐ＝ＯＨ；及びＺ＝ＯＣＨ３である、請求項２７〜２９のいずれか一項に記載の糖模倣体化合物。
【請求項３１】
Ｕ＝Ｏ又はＣＨ２；Ｖ＝ＣＨ２；Ｗが、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族、Ｏ、ＮＨ、Ｓ、又はＣ１〜Ｃ５脂肪族アミンから選択され；Ｘ＝Ｈ又はＯＨ；Ｓ＝アキシアルＯＨ；Ｒ＝Ａｃ（ＣＨ３Ｃ＝Ｏ）；Ｔ＝ＯＨ；Ｑ＝ＯＨ；Ｚ＝ＯＣＨ３；及びＰ＝ＯＨである、請求項２７〜３０のいずれか一項に記載の糖模倣体化合物。
【請求項３２】
Ｕ＝Ｏ又はＣＨ２；Ｖ＝ＣＨ２；Ｗ＝ＮＨ；Ｘが、Ｈ、ＯＨ、ハロゲンＣ１〜Ｃ５脂肪族エステル、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族エーテル、Ｃ５〜Ｃ１０アリールエーテル、Ｃ１〜Ｃ２０脂肪族エステル、Ｃ６〜Ｃ２０アリールエステル、ハロゲン、ＯＣＨ３、Ｏベンジル、又はＯシクロヘキシルから選択され；Ｓ＝アキシアルＯＨ；Ｒ＝Ａｃ（ＣＨ３Ｃ＝Ｏ）、Ｔ＝ＯＨ；Ｑ＝ＯＨ；Ｚ＝ＯＣＨ３；及びＰ＝ＯＨである、請求項２７〜３１のいずれか一項に記載の糖模倣体化合物。
【請求項３３】
Ｕ＝Ｏ又はＣＨ２；Ｖ＝ＣＨ２；Ｗ＝ＮＨ；Ｘ＝Ｈ又はＯＨ；Ｓが、アキシアル又はエクアトリアルのハロゲン、ＯＨ、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族エーテル、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族チオエーテル、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族アミン、Ｃ１〜Ｃ６アリールアミン、Ｃ５〜Ｃ１０アリールエーテル、Ｃ１〜Ｃ２０脂肪族エステル、又はＣ６〜Ｃ２０アリールエステルから選択され；Ｒ＝Ａｃ（ＣＨ３Ｃ＝Ｏ）、Ｔ＝ＯＨ；Ｑ＝ＯＨ；Ｚ＝ＯＣＨ３；及びＰ＝ＯＨである、請求項２７〜３２のいずれか一項に記載の糖模倣体化合物。
【請求項３４】
Ｕ＝Ｏ又はＣＨ２；Ｖ＝ＣＨ２；Ｗ＝ＮＨ；Ｘ＝Ｈ又はＯＨ；Ｓ＝アキシアルＯＨ；Ｒが、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族エステル、Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、置換トリアゾール、又はアジ化物から選択され；Ｔ＝ＯＨ；Ｑ＝ＯＨ；Ｚ＝ＯＣＨ３；及びＰ＝ＯＨである、請求項２７〜３３のいずれか一項に記載の糖模倣体化合物。
【請求項３５】
Ｕ＝Ｏ又はＣＨ２；Ｖ＝ＣＨ２；Ｗ＝ＮＨ；Ｘ＝Ｈ；Ｓ＝アキシアルＯＨ；Ｒ＝Ａｃ（ＣＨ３Ｃ＝Ｏ）；Ｔが、ハロゲン、ＯＨ、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族エーテル、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族チオエーテル、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族アミン、Ｃ１〜Ｃ５アリールアミン、Ｃ５〜Ｃ１０アリールエーテル、Ｃ１〜Ｃ２０脂肪族エステル、又はＣ６〜Ｃ２０アリールエステルから選択され；Ｑ＝ＯＨ；Ｚ＝ＯＣＨ３；及びＰ＝ＯＨである、請求項２７〜３４のいずれか一項に記載の糖模倣体化合物。
【請求項３６】
Ｕ＝Ｏ又はＣＨ２；Ｖ＝ＣＨ２；Ｗ＝ＮＨ；Ｘ＝Ｈ；Ｓ＝アキシアルＯＨ；Ｒ＝Ａｃ（ＣＨ３Ｃ＝Ｏ）；Ｔ＝ＯＨ；Ｑが、ハロゲン、ＯＨ、ＣＦ３、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族エーテル、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族チオエーテル、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族アミン、Ｃ１〜Ｃ６アリールアミン、Ｃ５〜Ｃ１０アリールエーテル、Ｃ１〜Ｃ２０脂肪族エステル、又はＣ６〜Ｃ２０アリールエステルから選択され；Ｚ＝ＯＣＨ３；及びＰ＝ＯＨである、請求項２７〜３５のいずれか一項に記載の糖模倣体化合物。
【請求項３７】
Ｕ＝Ｏ又はＣＨ２；Ｖ＝ＣＨ２；Ｗ＝ＮＨ；Ｘ＝Ｈ；Ｓ＝アキシアルＯＨ；Ｒ＝Ａｃ（ＣＨ３Ｃ＝Ｏ）；Ｔ＝ＯＨ；Ｑ＝ＯＨ；Ｐ＝ＯＨ；Ｚが、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族、Ｃ１〜Ｃ２０アリール、Ｃ１〜Ｃ２０脂肪族エーテル、Ｃ１〜Ｃ１０脂肪族チオエーテル、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族アミン、Ｃ１〜Ｃ５アリールアミン、Ｃ１〜Ｃ２０脂肪族エステル、Ｃ６〜Ｃ２０アリールエーテル、又は単糖から選択される、請求項２７〜３６のいずれか一項に記載の糖模倣体化合物。
【請求項３８】
Ｕ＝Ｏ又はＣＨ２；Ｖ＝ＣＨ２；Ｗ＝ＮＨ；Ｘ＝Ｈ又はＯＨ；Ｓ＝アキシアルＯＨ；Ｒ＝Ａｃ（ＣＨ３Ｃ＝Ｏ）；Ｔ＝ＯＨ；Ｑ＝ＯＨ；Ｚ＝ＯＣＨ３；及びＰ＝ＯＨである、請求項２７〜３７のいずれか一項に記載の糖模倣体化合物。
【請求項３９】
ＩＶ型の式
【化４】
2015518464.tif 000035
（式中
Ｐは、ハロゲン、ＯＨ、ＣＦ３、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族エーテル、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族チオエーテル、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族アミン、Ｃ１〜Ｃ６アリールアミン、Ｃ５〜Ｃ１０アリールエーテル、Ｃ１〜Ｃ２０脂肪族エステル、及びＣ６〜Ｃ２０アリールエステルからなる群から独立して選択され；
Ｑは、ハロゲン、ＯＨ、ＣＦ３、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族エーテル、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族チオエーテル、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族アミン、Ｃ１〜Ｃ６アリールアミン、Ｃ５〜Ｃ１０アリールエーテル、Ｃ１〜Ｃ２０脂肪族エステル、及びＣ６〜Ｃ２０アリールエステルからなる群から独立して選択され；
Ｒは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族エステル、Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、トリアゾール、及びアジ化物からなる群から独立して選択され；
Ｓは、アキシアル又はエクアトリアルのハロゲン、ＯＨ、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族エーテル、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族チオエーテル、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族アミン、Ｃ１〜Ｃ６アリールアミン、Ｃ５〜Ｃ１０アリールエーテル、Ｃ１〜Ｃ２０脂肪族エステル、及びＣ６〜Ｃ２０アリールエステルからなる群から独立して選択され；
Ｔは、ハロゲン、ＯＨ、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族エーテル、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族チオエーテル、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族アミン、Ｃ１〜Ｃ５アリールアミン、Ｃ５〜Ｃ１０アリールエーテル、Ｃ１〜Ｃ２０脂肪族エステル、及びＣ６〜Ｃ２０アリールエステルからなる群から独立して選択され；
Ｕは、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族、Ｏ、ＮＨ、Ｓ、及びＣ１〜Ｃ５脂肪族アミンからなる群から独立して選択され；
Ｗは、アキシアル又はエクアトリアルのＣ１〜Ｃ５脂肪族、Ｏ、ＮＨ、Ｓ、及びＣ１〜Ｃ５脂肪族アミンからなる群から独立して選択され；
Ｙは、アキシアル又はエクアトリアルのハロゲン、ＯＨ、ＣＦ３、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族エーテル、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族チオエーテル、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族アミン、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族アミド、Ｃ１〜Ｃ５アリールアミン、Ｃ５〜Ｃ１０アリールエーテル、Ｃ１〜Ｃ２０脂肪族エステル、及びＣ６〜Ｃ２０アリールエステルからなる群から独立して選択され；
Ｚは、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族、Ｃ１〜Ｃ２０アリール、Ｃ１〜Ｃ２０脂肪族エーテル、Ｃ１〜Ｃ１０脂肪族チオエーテル、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族アミン、Ｃ１〜Ｃ５アリールアミン、Ｃ１〜Ｃ２０脂肪族エステル、Ｃ６〜Ｃ２０アリールエーテル、及び単糖からなる群から独立して選択される）
を有する糖模倣体化合物、並びにその薬学的に許容され得る塩、エステル、溶媒和物、水和物及び多価型。
【請求項４０】
Ｐが、Ｈ、ＯＨ、ハロゲンＣ１〜Ｃ５脂肪族エステル、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族エーテル、Ｃ５〜Ｃ１０アリールエーテル、Ｃ１〜Ｃ２０脂肪族エステル、Ｃ６〜Ｃ２０アリールエステル、ハロゲン、ＯＣＨ３、Ｏベンジル、又はＯシクロヘキシルから選択され；Ｕが、Ｏ又はＣＨ２であり；Ｗ＝アキシアルＮＨ；Ｙ＝エクアトリアルＯＨ；Ｚ＝ＯＣＨ３、Ｓ＝アキシアルＯＨ；Ｒ＝Ａｃ（ＣＨ３Ｃ＝Ｏ）；Ｔ＝ＯＨ；及びＱ＝ＯＨである、請求項３９に記載の糖模倣体化合物。
【請求項４１】
Ｕが、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族、Ｏ、ＮＨ、Ｓ、又はＣ１〜Ｃ５脂肪族アミンから選択され；Ｗ＝アキシアルＮＨ；Ｙ＝エクアトリアルＯＨ；Ｚ＝ＯＣＨ３、Ｓ＝アキシアルＯＨ；Ｒ＝Ａｃ（ＣＨ３Ｃ＝Ｏ）；Ｔ＝ＯＨ；Ｑ＝ＯＨ；及びＰ＝ＯＨである、請求項３９又は４０に記載の糖模倣体化合物。
【請求項４２】
Ｕ＝Ｏ又はＣＨ２；Ｗが、アキシアル又はエクアトリアルのＣ１〜Ｃ５脂肪族、Ｏ、ＮＨ、Ｓ、又はＣ１〜Ｃ５脂肪族アミンから選択され；Ｙ＝エクアトリアルＯＨ；Ｓ＝アキシアルＯＨ；Ｒ＝Ａｃ（ＣＨ３Ｃ＝Ｏ）；Ｔ＝ＯＨ；Ｑ＝ＯＨ；Ｚ＝ＯＣＨ３；及びＰ＝ＯＨである、請求項３９〜４１のいずれか一項に記載の糖模倣体化合物。
【請求項４３】
Ｕ＝Ｏ又はＣＨ２；Ｗ＝アキシアルＮＨ；Ｙが、アキシアル又はエクアトリアルのハロゲン、ＯＨ、ＣＦ３、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族エーテル、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族チオエーテル、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族アミン、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族アミド、Ｃ１〜Ｃ５アリールアミン、Ｃ５〜Ｃ１０アリールエーテル、Ｃ１〜Ｃ２０脂肪族エステル、又はＣ６〜Ｃ２０アリールエステルから選択され；Ｓ＝アキシアルＯＨ；Ｒ＝Ａｃ（ＣＨ３Ｃ＝Ｏ）；Ｔ＝ＯＨ；Ｑ＝ＯＨ；Ｚ＝ＯＣＨ３；及びＰ＝ＯＨである、請求項３９〜４２のいずれか一項に記載の糖模倣体化合物。
【請求項４４】
Ｕ＝Ｏ又はＣＨ２；Ｗ＝アキシアルＮＨ；Ｙ＝エクアトリアルＯＨ；Ｓが、アキシアル又はエクアトリアルのハロゲン、ＯＨ、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族エーテル、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族チオエーテル、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族アミン、Ｃ１〜Ｃ６アリールアミン、Ｃ５〜Ｃ１０アリールエーテル、Ｃ１〜Ｃ２０脂肪族エステル、又はＣ６〜Ｃ２０アリールエステルから選択され；Ｒ＝Ａｃ（ＣＨ３Ｃ＝Ｏ）、Ｔ＝ＯＨ；Ｑ＝ＯＨ；Ｚ＝ＯＣＨ３；及びＰ＝ＯＨである、請求項３９〜４３のいずれか一項に記載の糖模倣体化合物。
【請求項４５】
Ｕ＝Ｏ又はＣＨ２；Ｗ＝アキシアルＮＨ；Ｙ＝エクアトリアルＯＨ；Ｓ＝アキシアルＯＨ；Ｒが、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族エステル、Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、置換トリアゾール、又はアジ化物から選択され；Ｔ＝ＯＨ；Ｑ＝ＯＨ；Ｚ＝ＯＣＨ３；及びＰ＝ＯＨである、請求項３９〜４４のいずれか一項に記載の糖模倣体化合物。
【請求項４６】
Ｕ＝Ｏ又はＣＨ２；Ｗ＝アキシアルＮＨ；Ｙ＝エクアトリアルＯＨ；Ｓ＝アキシアルＯＨ；Ｒ＝Ａｃ（ＣＨ３Ｃ＝Ｏ）；Ｔが、ハロゲン、ＯＨ、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族エーテル、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族チオエーテル、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族アミン、Ｃ１〜Ｃ５アリールアミン、Ｃ５〜Ｃ１０アリールエーテル、Ｃ１〜Ｃ２０脂肪族エステル、又はＣ６〜Ｃ２０アリールエステルから選択され；Ｑ＝ＯＨ；Ｚ＝ＯＣＨ３；及びＰ＝ＯＨである、請求項３９〜４５のいずれか一項に記載の糖模倣体化合物。
【請求項４７】
Ｕ＝Ｏ又はＣＨ２；Ｗ＝アキシアルＮＨ；Ｙ＝エクアトリアルＯＨ；Ｓ＝アキシアルＯＨ；Ｒ＝Ａｃ（ＣＨ３Ｃ＝Ｏ）；Ｔ＝ＯＨ；Ｑが、ハロゲン、ＯＨ、ＣＦ３、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族エーテル、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族チオエーテル、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族アミン、Ｃ１〜Ｃ６アリールアミン、Ｃ５〜Ｃ１０アリールエーテル、Ｃ１〜Ｃ２０脂肪族エステル、又はＣ６〜Ｃ２０アリールエステルから選択され；Ｚ＝ＯＣＨ３；及びＰ＝ＯＨである、請求項３９〜４６のいずれか一項に記載の糖模倣体化合物。
【請求項４８】
Ｕ＝Ｏ又はＣＨ２；Ｗ＝アキシアルＮＨ；Ｙ＝エクアトリアルＯＨ；Ｓ＝アキシアルＯＨ；Ｒ＝Ａｃ（ＣＨ３Ｃ＝Ｏ）；Ｔ＝ＯＨ；Ｑ＝ＯＨ；Ｐ＝ＯＨ；及びＺが、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族、Ｃ１〜Ｃ２０アリール、Ｃ１〜Ｃ２０脂肪族エーテル、Ｃ１〜Ｃ１０脂肪族チオエーテル、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族アミン、Ｃ１〜Ｃ５アリールアミン、Ｃ１〜Ｃ２０脂肪族エステル、Ｃ６〜Ｃ２０アリールエーテル、又は単糖から選択される、請求項３９〜４７のいずれか一項に記載の糖模倣体化合物。
【請求項４９】
Ｕ＝Ｏ又はＣＨ２；Ｗ＝アキシアルＮＨ；Ｙ＝エクアトリアルＯＨ；Ｓ＝アキシアルＯＨ；Ｒ＝Ａｃ（ＣＨ３Ｃ＝Ｏ）；Ｔ＝ＯＨ；Ｑ＝ＯＨ；Ｚ＝ＯＣＨ３；及びＰ＝ＯＨである、請求項３９〜４８のいずれか一項に記載の糖模倣体化合物。
【請求項５０】
Ｖ型の式
【化５】
2015518464.tif 000036
（式中：
Ｐは、ハロゲン、ＯＨ、ＣＦ３、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族エーテル、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族チオエーテル、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族アミン、Ｃ１〜Ｃ６アリールアミン、Ｃ５〜Ｃ１０アリールエーテル、Ｃ１〜Ｃ２０脂肪族エステル、及びＣ６〜Ｃ２０アリールエステルからなる群から独立して選択され；
Ｑは、ハロゲン、ＯＨ、ＣＦ３、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族エーテル、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族チオエーテル、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族アミン、Ｃ１〜Ｃ６アリールアミン、Ｃ５〜Ｃ１０アリールエーテル、Ｃ１〜Ｃ２０脂肪族エステル、及びＣ６〜Ｃ２０アリールエステルからなる群から独立して選択され；
Ｒは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族エステル、Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、トリアゾール、及びアジ化物からなる群から独立して選択され；
Ｓは、アキシアル又はエクアトリアルのハロゲン、ＯＨ、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族エーテル、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族チオエーテル、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族アミン、Ｃ１〜Ｃ６アリールアミン、Ｃ５〜Ｃ１０アリールエーテル、Ｃ１〜Ｃ２０脂肪族エステル、及びＣ６〜Ｃ２０アリールエステルからなる群から独立して選択され；
Ｔは、ハロゲン、ＯＨ、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族エーテル、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族チオエーテル、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族アミン、Ｃ１〜Ｃ５アリールアミン、Ｃ５〜Ｃ１０アリールエーテル、Ｃ１〜Ｃ２０脂肪族エステル、及びＣ６〜Ｃ２０アリールエステルからなる群から独立して選択され；
Ｕは、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族、Ｎ、及びＳから独立して選択され；
Ｖは、Ｃ１〜Ｃ２０脂肪族、Ｃ１〜Ｃ２０アリール、ハロゲン、ＯＨ、ＣＦ３、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族エーテル、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族チオエーテル、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族アミン、Ｃ１〜Ｃ６アリールアミン、Ｃ５〜Ｃ１０アリールエーテル、Ｃ１〜Ｃ２０脂肪族エステル、及びＣ６〜Ｃ２０アリールエステルから独立して選択され；
Ｗは、Ｃ１〜Ｃ２０脂肪族、Ｃ１〜Ｃ２０アリール、ハロゲン、ＯＨ、ＣＦ３、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族エーテル、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族チオエーテル、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族アミン、Ｃ１〜Ｃ６アリールアミン、Ｃ５〜Ｃ１０アリールエーテル、Ｃ１〜Ｃ２０脂肪族エステル、及びＣ６〜Ｃ２０アリールエステルから独立して選択され；
Ｘは、ＣＯＨ、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族、Ｎ、及びＳから独立して選択され；
Ｙは、アキシアル又はエクアトリアルのハロゲン、ＯＨ、ＣＦ３、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族エーテル、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族チオエーテル、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族アミン、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族アミド、Ｃ１〜Ｃ５アリールアミン、Ｃ５〜Ｃ１０アリールエーテル、Ｃ１〜Ｃ２０脂肪族エステル、及びＣ６〜Ｃ２０アリールエステルからなる群から独立して独立して選択され；
Ｚは、Ｃ１〜Ｃ２０脂肪族、Ｃ１〜Ｃ２０アリール、Ｃ１〜Ｃ２０脂肪族エーテル、Ｃ１〜Ｃ１０脂肪族チオエーテル、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族アミン、Ｃ１〜Ｃ５アリールアミン、Ｃ１〜Ｃ２０脂肪族エステル、Ｃ６〜Ｃ２０アリールエーテル、Ｈ、及び単糖からなる群から独立して選択される）
を有する糖模倣体化合物、並びにその薬学的に許容され得る塩、エステル、溶媒和物、水和物及び多価型。
【請求項５１】
Ｐが、ハロゲン、ＯＨ、ＣＦ３、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族エーテル、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族チオエーテル、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族アミン、Ｃ１〜Ｃ６アリールアミン、Ｃ５〜Ｃ１０アリールエーテル、Ｃ１〜Ｃ２０脂肪族エステル、及びＣ６〜Ｃ２０アリールエステルから選択され；Ｕ＝Ｎ又はＣＨ；Ｗ＝Ｈ；Ｙ＝アキシアルＯＨ；Ｚ＝ＣＨ２ＯＭｅ；Ｓ＝エクアトリアルＯＨ；Ｒ＝Ａｃ（ＣＨ３Ｃ＝Ｏ）；Ｔ＝ＯＨ；Ｑ＝エクアトリアルＯＨ；Ｖ＝Ｈ；並びにＸ＝ＣＯＨである、請求項５０に記載の糖模倣体化合物。
【請求項５２】
Ｕが、ＣＨ、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族、Ｎ、及びＳから選択され；Ｗ＝Ｈ；Ｙ＝アキシアルＯＨ；Ｚ＝ＣＨ２ＯＭｅ；Ｓ＝エクアトリアルＯＨ；Ｒ＝Ａｃ（ＣＨ３Ｃ＝Ｏ）；Ｔ＝ＯＨ；Ｑ＝エクアトリアルＯＨ；Ｖ＝Ｈ；Ｘ＝ＣＯＨ；並びにＰ＝エクアトリアルＯＨである、請求項５０又は５１に記載の糖模倣体化合物。
【請求項５３】
Ｕ＝Ｎ又はＣＨ；Ｗが、Ｃ１〜Ｃ２０脂肪族、Ｃ１〜Ｃ２０アリール、ハロゲン、ＯＨ、ＣＦ３、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族エーテル、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族チオエーテル、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族アミン、Ｃ１〜Ｃ６アリールアミン、Ｃ５〜Ｃ１０アリールエーテル、Ｃ１〜Ｃ２０脂肪族エステル、及びＣ６〜Ｃ２０アリールエステルから選択され；Ｙ＝アキシアルＯＨ；Ｚ＝ＣＨ２ＯＭｅ；Ｓ＝エクアトリアルＯＨ；Ｒ＝Ａｃ（ＣＨ３Ｃ＝Ｏ）；Ｔ＝ＯＨ；Ｑ＝エクアトリアルＯＨ；Ｖ＝Ｈ；Ｘ＝ＣＯＨ；並びにＰ＝エクアトリアルＯＨである、請求項５０〜５２のいずれか一項に記載の糖模倣体化合物。
【請求項５４】
Ｕ＝Ｎ又はＣＨ；Ｗ＝Ｈ；Ｙが、アキシアル又はエクアトリアルのハロゲン、ＯＨ、ＣＦ３、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族エーテル、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族チオエーテル、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族アミン、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族アミド、Ｃ１〜Ｃ５アリールアミン、Ｃ５〜Ｃ１０アリールエーテル、Ｃ１〜Ｃ２０脂肪族エステル、及びＣ６〜Ｃ２０アリールエステルから選択され；Ｚ＝ＣＨ２ＯＭｅ；Ｓ＝エクアトリアルＯＨ；Ｒ＝Ａｃ（ＣＨ３Ｃ＝Ｏ）；Ｔ＝ＯＨ；Ｑ＝エクアトリアルＯＨ；Ｖ＝Ｈ；Ｘ＝ＣＯＨ；並びにＰ＝エクアトリアルＯＨである、請求項５０〜５３のいずれか一項に記載の糖模倣体化合物。
【請求項５５】
Ｕ＝Ｎ又はＣＨ；Ｗ＝Ｈ；Ｙ＝アキシアルＯＨ；Ｚが、Ｃ１〜Ｃ２０脂肪族、Ｃ１〜Ｃ２０アリール、Ｃ１〜Ｃ２０脂肪族エーテル、Ｃ１〜Ｃ１０脂肪族チオエーテル、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族アミン、Ｃ１〜Ｃ５アリールアミン、Ｃ１〜Ｃ２０脂肪族エステル、Ｃ６〜Ｃ２０アリールエーテル、Ｈ、及び単糖から選択され；Ｓ＝エクアトリアルＯＨ；Ｒ＝Ａｃ（ＣＨ３Ｃ＝Ｏ）；Ｔ＝ＯＨ；Ｑ＝エクアトリアルＯＨ；Ｖ＝Ｈ；Ｘ＝ＣＯＨ；並びにＰ＝エクアトリアルＯＨである、請求項５０〜５４のいずれか一項に記載の糖模倣体化合物。
【請求項５６】
Ｕ＝Ｎ又はＣＨ；Ｗ＝Ｈ；Ｙ＝アキシアルＯＨ；Ｚ＝ＣＨ２ＯＭｅ；Ｓが、アキシアル又はエクアトリアルのハロゲン、ＯＨ、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族エーテル、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族チオエーテル、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族アミン、Ｃ１〜Ｃ６アリールアミン、Ｃ５〜Ｃ１０アリールエーテル、Ｃ１〜Ｃ２０脂肪族エステル、及びＣ６〜Ｃ２０アリールエステルから選択され；Ｒ＝Ａｃ（ＣＨ３Ｃ＝Ｏ）；Ｔ＝ＯＨ；Ｑ＝エクアトリアルＯＨ；Ｖ＝Ｈ；Ｘ＝ＣＯＨ；並びにＰ＝エクアトリアルＯＨである、請求項５０〜５５のいずれか一項に記載の糖模倣体化合物。
【請求項５７】
Ｕ＝Ｎ又はＣＨ；Ｗ＝Ｈ；Ｙ＝アキシアルＯＨ；Ｚ＝ＣＨ２ＯＭｅ；Ｓ＝エクアトリアルＯＨ；Ｒが、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族エステル、Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、トリアゾール、及びアジ化物から選択され；Ｔ＝ＯＨ；Ｑ＝エクアトリアルＯＨ；Ｖ＝Ｈ；Ｘ＝ＣＯＨ；並びにＰ＝エクアトリアルＯＨである、請求項５０〜５６のいずれか一項に記載の糖模倣体化合物。
【請求項５８】
Ｕ＝Ｎ又はＣＨ；Ｗ＝Ｈ；Ｙ＝アキシアルＯＨ；Ｚ＝ＣＨ２ＯＭｅ；Ｓ＝エクアトリアルＯＨ；Ｒ＝Ａｃ（ＣＨ３Ｃ＝Ｏ）；Ｔが、ハロゲン、ＯＨ、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族エーテル、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族チオエーテル、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族アミン、Ｃ１〜Ｃ５アリールアミン、Ｃ５〜Ｃ１０アリールエーテル、Ｃ１〜Ｃ２０脂肪族エステル、及びＣ６〜Ｃ２０アリールエステルから選択され；Ｑ＝エクアトリアルＯＨ；Ｖ＝Ｈ；Ｘ＝ＣＯＨ；並びにＰ＝エクアトリアルＯＨである、請求項５０〜５７のいずれか一項に記載の糖模倣体化合物。
【請求項５９】
Ｕ＝Ｎ又はＣＨ；Ｗ＝Ｈ；Ｙ＝アキシアルＯＨ；Ｚ＝ＣＨ２ＯＭｅ；Ｓ＝エクアトリアルＯＨ；Ｒ＝Ａｃ（ＣＨ３Ｃ＝Ｏ）；Ｔ＝ＯＨ；Ｑが、ハロゲン、ＯＨ、ＣＦ３、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族エーテル、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族チオエーテル、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族アミン、Ｃ１〜Ｃ６アリールアミン、Ｃ５〜Ｃ１０アリールエーテル、Ｃ１〜Ｃ２０脂肪族エステル、及びＣ６〜Ｃ２０アリールエステル選択され；Ｖ＝Ｈ；Ｘ＝ＣＯＨ；並びにＰ＝エクアトリアルＯＨである、請求項５０〜５８のいずれか一項に記載の糖模倣体化合物。
【請求項６０】
Ｕ＝Ｎ又はＣＨ；Ｗ＝Ｈ；Ｙ＝アキシアルＯＨ；Ｚ＝ＣＨ２ＯＭｅ；Ｓ＝エクアトリアルＯＨ；Ｒ＝Ａｃ（ＣＨ３Ｃ＝Ｏ）；Ｔ＝ＯＨ；Ｑ＝エクアトリアルＯＨ；Ｖが、Ｃ１〜Ｃ２０脂肪族、Ｃ１〜Ｃ２０アリール、ハロゲン、ＯＨ、ＣＦ３、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族エーテル、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族チオエーテル、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族アミン、Ｃ１〜Ｃ６アリールアミン、Ｃ５〜Ｃ１０アリールエーテル、Ｃ１〜Ｃ２０脂肪族エステル、及びＣ６〜Ｃ２０アリールエステルから選択され；Ｘ＝ＣＯＨ；Ｖ＝Ｈ；並びにＰ＝エクアトリアルＯＨである、請求項５０〜５９のいずれか一項に記載の糖模倣体化合物。
【請求項６１】
Ｕ＝Ｎ又はＣＨ；Ｗ＝Ｈ；Ｙ＝アキシアルＯＨ；Ｚ＝ＣＨ２ＯＭｅ；Ｓ＝エクアトリアルＯＨ；Ｒ＝Ａｃ（ＣＨ３Ｃ＝Ｏ）；Ｔ＝ＯＨ；Ｑ＝エクアトリアルＯＨ；Ｘが、ＣＯＨ、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族、Ｎ、及びＳから選択され；Ｖ＝Ｈ；並びにＰ＝エクアトリアルＯＨである、請求項５０〜６０のいずれか一項に記載の糖模倣体化合物。
【請求項６２】
Ｕ＝Ｎ又はＣＨ；Ｗ＝Ｈ；Ｙ＝アキシアルＯＨ；Ｚ＝ＣＨ２ＯＭｅ；Ｓ＝エクアトリアルＯＨ；Ｒ＝Ａｃ（ＣＨ３Ｃ＝Ｏ）；Ｔ＝ＯＨ；Ｑ＝エクアトリアルＯＨ；Ｖ＝Ｈ；Ｘ＝ＣＯＨ；及びＰ＝エクアトリアルＯＨである、請求項５０〜６１のいずれか一項に記載の糖模倣体化合物。
【請求項６３】
前記単糖が、ブドウ糖、マンノース、ガラクトース、ＧｌｃＮＡｃ、ＧａｌＮＡｃ、及びＭａｎＮＡｃからなる群から選択される、請求項１〜６２のいずれか一項に記載の糖模倣体。
【請求項６４】
細胞表面シアル酸付加ガラクトースに対する病原体の結合を阻害する、請求項１〜６３のいずれか一項に記載の糖模倣体。
【請求項６５】
前記細胞表面シアル酸付加ガラクトースが末端Ｎｅｕ５Ａｃ−α−（２−３）−Ｇａｌを含む、請求項６４に記載の糖模倣体。
【請求項６６】
前記病原体が、ＢＫウイルス（ＢＫ  ｖｉｒｕｓ）、ヘリコバクター・ピロリ（Ｈ．ｐｙｌｏｒｉ）、肺炎球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、肺炎マイコプラズマ（Ｍ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）、髄膜炎菌（Ｎ．ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｅｓ）、トキソプラズマ（Ｔ．ｇｏｎｄｉｉ）、又はＡ型インフルエンザ（ｉｎｆｌｕｅｎｚａ  Ａ）である、請求項６４に記載の糖模倣体。
【請求項６７】
請求項１〜６６のいずれか一項に記載の糖模倣体を含有する組成物。
【請求項６８】
請求項１〜６６のいずれか一項に記載の糖模倣体と、薬学的に許容され得る担体とを含有する組成物。
【請求項６９】
経口、局所、粘膜、非経口、又はエアロゾル投与用に処方される、請求項６７又は６８に記載の組成物。
【請求項７０】
フィルター、マスク、衣類、及び／又は留置医療装置を含浸するために処方される、請求項６７又は６８に記載の組成物。
【請求項７１】
シアル酸付加グリカン受容体が関与する疾患の処置方法であって、請求項１〜６９のいずれか一項に記載の糖模倣体又は組成物を投与することを含む、方法。
【請求項７２】
感染病原体の伝播及び／又は感染を防止又は低減する方法であって、請求項１〜７０のいずれか一項に記載の糖模倣体又は組成物を投与することを含む、方法。
【請求項７３】
前記感染病原体が、宿主細胞表面上のシアル酸付加ガラクトースに結合する、請求項７２に記載の方法。
【請求項７４】
前記シアル酸付加ガラクトースが末端Ｎｅｕ５Ａｃ−α−（２−３）−Ｇａｌを含む、請求項７２に記載の方法。
【請求項７５】
前記疾患が、ＢＫウイルス（ＢＫ  ｖｉｒｕｓ）、ヘリコバクター・ピロリ（Ｈ．ｐｙｌｏｒｉ）、肺炎球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、肺炎マイコプラズマ（Ｍ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）、髄膜炎菌（Ｎ．ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｅｓ）、トキソプラズマ（Ｔ．ｇｏｎｄｉｉ）、又はＡ型インフルエンザ（ｉｎｆｌｕｅｎｚａ  Ａ）により仲介される、請求項７１〜７４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７６】
投与が、経口、局所、粘膜、非経口、又はエアロゾル投与である、請求項７１〜７５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７７】
投与が、含浸したフィルター、マスク、衣類、及び／又は留置医療装置によるものである、請求項７１〜７５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７８】
物品を含浸する方法であって、物品を請求項１〜７０のいずれか一項に記載の糖模倣体又は組成物と接触させることを含む、方法。
【請求項７９】
請求項１〜６３のいずれか一項に記載の糖模倣体化合物の合成方法。
【請求項８０】
請求項１〜７０のいずれか一項に記載の糖模倣体又は組成物を含浸させた物品。
【請求項８１】
フィルター、マスク、衣類物品、又は留置医療装置である、請求項８０に記載の物品。
【請求項８２】
病原体−宿主相互作用を阻害する糖模倣体を生成するための、コンピューター支援による方法であって：
計算シミュレーションを用いて、天然グリカンの立体配座を分析すること；
計算シミュレーションを行って、自然のグリカン−病原体複合体の結合エネルギーを予測すること；
前記結合立体配座における前記グリカンを予備配列して、結合後のエントロピーペナルティを低減することによって、又は、追加の化学的部分を用いて前記糖模倣体構造を修正して、糖模倣体骨格又は糖模倣体を得ることによって、受容体タンパク質に対する前記糖模倣体の親和性を増大させること、を含むがこれらに限定されない、前記自然のグリカンの変更を提案すること；
計算シミュレーションを用いて前記糖模倣体化合物又は糖模倣体骨格の前記立体配座を分析して、前記天然グリカンとの比較を可能にすること；
計算シミュレーションを行って、糖模倣体−病原体複合体又は糖模倣体骨格−病原体複合体の前記結合エネルギーを予測すること；
前記糖模倣体又は糖模倣体骨格の計算的な置換基リモデリングを行って、前記病原体に対する前記分子の前記親和性を更に改善し、又は、分子量、オクタノール−水分配係数、極性、電荷、水素結合ドナー／アクセプターの数、ハロゲン結合ドナー／アクセプターの数を含むがこれらに限定されない前記分子の所定の特性を修正すること；及び／又は
ＭＭＰＢＳＡ解析、ＭＭＧＢＳＡ解析、自由エネルギー摂動（ＦＥＰ）計算、又は熱力学的積分（ＴＩ）を含む更なる計算シミュレーションを行って、糖模倣体−病原体複合体の前記結合エネルギーを予測すること、のうちの１つ以上を含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
継続出願データ
本願は、２０１２年３月１６日に出願された米国特許仮出願第６１／６１１，８９０号による利益を主張し、この出願は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
インフルエンザウイルスは、依然として世界中でヒトの病気及び死の原因となっている（Ｒａｊａｇｏｐａｌ  ａｎｄ  Ｔｒｅａｎｏｒ，２００７，Ｓｅｍｉｎ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｃｒｉｔ  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ；２８：１５９−１７０）。季節性インフルエンザは、広範なワクチン接種プログラムにも係わらず、年間およそ３６０００人の死者を出していると概算されている。歴史的に、１世紀で平均３回のインフルエンザ大流行が存在する（Ｃｏｘ  ａｎｄ  Ｓｕｂｂａｒａｏ，２０００，Ａｎｎｕ  Ｒｅｖ  Ｍｅｄ；５１：４０７−４２１）。１９１８年の「スペイン風邪」パンデミックは、世界中で５千万人までの死者を出したと概算されている（Ｊｏｈｎｓｏｎ  ａｎｄ  Ｍｕｅｌｌｅｒ，２００２，Ｂｕｌｌ  Ｈｉｓｔ  Ｍｅｄ；７６：１０５−１１５）。更に最近になって、１９５７年の「アジア風邪」及び１９６８年の「香港風邪」パンデミックは、それぞれ１７０万人までの人々の死をもたらした（Ｒａｊａｇｏｐａｌ  ａｎｄ  Ｔｒｅａｎｏｒ，２００７，Ｓｅｍｉｎ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｃｒｉｔ  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ；２８（２）：１５９−１７０）。「豚インフルエンザ」は２００９年に大流行し、これは比較的軽度であったが、驚くほど急速に拡大し、ワクチン生産に関連した有意な時間のずれが存在することが全世界で認識された。最近、トリインフルエンザウイルス（Ｈ５Ｎ１）のヒトへの伝達が実証された。現在の報告は、ウイルスが突然変異しており、ヒト対ヒトの伝達が開始した際、海外旅行の水準により数週間でパンデミックを助長し得ることを示唆している（（Ｃｏｘ  ａｎｄ  Ｓｕｂｂａｒａｏ，２０００，Ａｎｎｕ  Ｒｅｖ  Ｍｅｄ；５１：４０７−４２１）。パンデミックのインフルエンザを予防するワクチンの調製は、正確なウイルス株が同定されるまで、達成されない可能性がある。一旦同定されたら、ワクチンを入手可能にするのにおよそ６ヶ月を要する（Ｓａｍｂｈａｒａ  ａｎｄ  Ｐｏｌａｎｄ，２０１０，Ａｎｎｕ  Ｒｅｖ  Ｍｅｄ；６１：１８７−１９８）。現在の疫学的モデルは、インフルエンザのパンデミックが世界中で７４００万人の死をもたらし得ることを推定している。それ故、パンデミックインフルエンザを含むインフルエンザの予防及び処置のための新しい、改善された薬剤及び方法が必要とされている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
本発明は、Ｉ型の式
【化１】
2015518464.tif 000003
を有する糖模倣体化合物、並びにその薬学的に許容され得る塩、エステル、中間体、溶媒和物、水和物及び多価型を含み、式中：
Ｐは、ハロゲン、ＯＨ、ＣＦ３、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族エーテル、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族チオエーテル、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族アミン、Ｃ１〜Ｃ６アリールアミン、Ｃ５〜Ｃ１０アリールエーテル、Ｃ１〜Ｃ２０脂肪族エステル、及びＣ６〜Ｃ２０アリールエステルからなる群から独立して選択され；
Ｑは、ハロゲン、ＯＨ、ＣＦ３、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族エーテル、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族チオエーテル、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族アミン、Ｃ１〜Ｃ６アリールアミン、Ｃ５〜Ｃ１０アリールエーテル、Ｃ１〜Ｃ２０脂肪族エステル、及びＣ６〜Ｃ２０アリールエステルからなる群から独立して選択され；
Ｒは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族エステル、Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、トリアゾール、及びアジ化物からなる群から独立して選択され；
Ｓは、アキシアル又はエクアトリアルのハロゲン、ＯＨ、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族エーテル、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族チオエーテル、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族アミン、Ｃ１〜Ｃ６アリールアミン、Ｃ５〜Ｃ１０アリールエーテル、Ｃ１〜Ｃ２０脂肪族エステル、及びＣ６〜Ｃ２０アリールエステルからなる群から独立して選択され；
Ｔは、ハロゲン、ＯＨ、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族エーテル、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族チオエーテル、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族アミン、Ｃ１〜Ｃ５アリールアミン、Ｃ５〜Ｃ１０アリールエーテル、Ｃ１〜Ｃ２０脂肪族エステル、及びＣ６〜Ｃ２０アリールエステルからなる群から独立して選択され；
Ｕは、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族、Ｏ、ＮＨ、Ｓ、及びＣ１〜Ｃ５脂肪族アミンからなる群から独立して選択され；
Ｖは、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族から独立して選択され；
Ｗは、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族、Ｏ、ＮＨ、Ｓ、及びＣ１〜Ｃ５脂肪族アミンからなる群から独立して選択され；
Ｘは、Ｈ、ＯＨ、ハロゲンＣ１〜Ｃ５脂肪族エステル、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族エーテル、Ｃ５〜Ｃ１０アリールエーテル、Ｃ１〜Ｃ２０脂肪族エステル、及びＣ６〜Ｃ２０アリールエステルからなる群から独立して選択され；
Ｙは、アキシアル又はエクアトリアルのハロゲン、ＯＨ、ＣＦ３、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族エーテル、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族チオエーテル、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族アミン、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族アミド、Ｃ１〜Ｃ５アリールアミン、Ｃ５〜Ｃ１０アリールエーテル、Ｃ１〜Ｃ２０脂肪族エステル、及びＣ６〜Ｃ２０アリールエステルからなる群から独立して選択され；
Ｚは、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族、Ｃ１〜Ｃ２０アリール、Ｃ１〜Ｃ２０脂肪族エーテル、Ｃ１〜Ｃ１０脂肪族チオエーテル、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族アミン、Ｃ１〜Ｃ５アリールアミン、Ｃ１〜Ｃ２０脂肪族エステル、Ｃ６〜Ｃ２０アリールエーテル、及び単糖からなる群から独立して選択される。
【０００４】
いくつかの実施形態では、Ｐは、Ｈ、ＯＨ、ハロゲンＣ１〜Ｃ５脂肪族エステル、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族エーテル、Ｃ５〜Ｃ１０アリールエーテル、Ｃ１〜Ｃ２０脂肪族エステル、Ｃ６〜Ｃ２０アリールエステル、ハロゲン、ＯＣＨ３、Ｏベンジル、又はＯシクロヘキシルから選択され；Ｕは、Ｏ又はＣＨ２であり；Ｖ＝ＣＨ２；Ｗ＝ＮＨ；Ｘ＝Ｈ；Ｙ＝エクアトリアルＯＨ；Ｚ＝ＯＣＨ３、Ｓ＝アキシアルＯＨ；Ｒ＝Ａｃ（ＣＨ３Ｃ＝Ｏ）；Ｔ＝ＯＨ；及びＱ＝ＯＨである。
【０００５】
いくつかの実施形態では、Ｕは、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族、Ｏ、ＮＨ、Ｓ、及びＣ１〜Ｃ５脂肪族アミンから選択され；Ｖ＝ＣＨ２；Ｗ＝ＮＨ；Ｘ＝Ｈ；Ｙ＝エクアトリアルＯＨ；Ｚ＝ＯＣＨ３、Ｓ＝アキシアルＯＨ；Ｒ＝Ａｃ（ＣＨ３Ｃ＝Ｏ）；Ｔ＝ＯＨ；Ｑ＝ＯＨ；並びにＰ＝ＯＨである。
【０００６】
いくつかの実施形態では、Ｕは、Ｏ又はＣＨ２であり；Ｖは、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族から選択され；Ｗ＝ＮＨ；Ｘ＝Ｈ又はＯＨ；Ｙ＝エクアトリアルＯＨ；Ｓ＝アキシアルＯＨ；Ｒ＝Ａｃ（ＣＨ３Ｃ＝Ｏ）；Ｔ＝ＯＨ；Ｑ＝ＯＨ；Ｐ＝ＯＨ；及びＺ＝ＯＣＨ３である。
【０００７】
いくつかの実施形態では、Ｕ＝Ｏ又はＣＨ２；Ｖ＝ＣＨ２；Ｗは、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族、Ｏ、ＮＨ、Ｓ、及びＣ１〜Ｃ５脂肪族アミンから選択され；Ｘ＝Ｈ又はＯＨ；Ｙ＝エクアトリアルＯＨ；Ｓ＝アキシアルＯＨ；Ｒ＝Ａｃ（ＣＨ３Ｃ＝Ｏ）；Ｔ＝ＯＨ；Ｑ＝ＯＨ；Ｚ＝ＯＣＨ３；並びにＰ＝ＯＨである。
【０００８】
いくつかの実施形態では、Ｕ＝Ｏ又はＣＨ２；Ｖ＝ＣＨ２；Ｗ＝ＮＨ；Ｘは、Ｈ、ＯＨ、ハロゲンＣ１〜Ｃ５脂肪族エステル、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族エーテル、Ｃ５〜Ｃ１０アリールエーテル、Ｃ１〜Ｃ２０脂肪族エステル、Ｃ６〜Ｃ２０アリールエステル、ハロゲン、ＯＣＨ３、Ｏベンジル、又はＯシクロヘキシルから選択され；Ｙ＝エクアトリアルＯＨ；Ｓ＝アキシアルＯＨ；Ｒ＝Ａｃ（ＣＨ３Ｃ＝Ｏ）、Ｔ＝ＯＨ；Ｑ＝ＯＨ；Ｚ＝ＯＣＨ３；及びＰ＝ＯＨである。
【０００９】
いくつかの実施形態では、Ｕ＝Ｏ又はＣＨ２；Ｖ＝ＣＨ２；Ｗ＝ＮＨ；Ｘ＝Ｈ又はＯＨ；Ｙは、アキシアル又はエクアトリアルのハロゲン、ＯＨ、ＣＦ３、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族エーテル、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族チオエーテル、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族アミン、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族アミド、Ｃ１〜Ｃ５アリールアミン、Ｃ５〜Ｃ１０アリールエーテル、Ｃ１〜Ｃ２０脂肪族エステル、及びＣ６〜Ｃ２０アリールエステルから選択され；Ｓ＝アキシアルＯＨ；Ｒ＝Ａｃ（ＣＨ３Ｃ＝Ｏ）；Ｔ＝ＯＨ；Ｑ＝ＯＨ；Ｚ＝ＯＣＨ３；並びにＰ＝ＯＨである。
【００１０】
いくつかの実施形態では、Ｕ＝Ｏ又はＣＨ２；Ｖ＝ＣＨ２；Ｗ＝ＮＨ；Ｘ＝Ｈ又はＯＨ；Ｙ＝エクアトリアルＯＨ；Ｓは、アキシアル又はエクアトリアルのハロゲン、ＯＨ、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族エーテル、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族チオエーテル、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族アミン、Ｃ１〜Ｃ６アリールアミン、Ｃ５〜Ｃ１０アリールエーテル、Ｃ１〜Ｃ２０脂肪族エステル、及びＣ６〜Ｃ２０アリールエステルから選択され；Ｒ＝Ａｃ（ＣＨ３Ｃ＝Ｏ）；Ｔ＝ＯＨ；Ｑ＝ＯＨ；Ｚ＝ＯＣＨ３；並びにＰ＝ＯＨである。
【００１１】
いくつかの実施形態では、Ｕ＝Ｏ又はＣＨ２；Ｖ＝ＣＨ２；Ｗ＝ＮＨ；Ｘ＝Ｈ又はＯＨ；Ｙ＝エクアトリアルＯＨ；Ｓ＝アキシアルＯＨ；Ｒは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族エステル、Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、置換トリアゾール、又はアジ化物から選択され；Ｔ＝ＯＨ；Ｑ＝ＯＨ；Ｚ＝ＯＣＨ３；及びＰ＝ＯＨである。
【００１２】
いくつかの実施形態では、Ｕ＝Ｏ又はＣＨ２；Ｖ＝ＣＨ２；Ｗ＝ＮＨ；Ｘ＝Ｈ；Ｙ＝エクアトリアルＯＨ；Ｓ＝アキシアルＯＨ；Ｒ＝Ａｃ（ＣＨ３Ｃ＝Ｏ）、Ｔは、ハロゲン、ＯＨ、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族エーテル、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族チオエーテル、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族アミン、Ｃ１〜Ｃ５アリールアミン、Ｃ５〜Ｃ１０アリールエーテル、Ｃ１〜Ｃ２０脂肪族エステル、又はＣ６〜Ｃ２０アリールエステルから選択され；Ｑ＝ＯＨ；Ｚ＝ＯＣＨ３；及びＰ＝ＯＨである。
【００１３】
いくつかの実施形態では、Ｕ＝Ｏ又はＣＨ２；Ｖ＝ＣＨ２；Ｗ＝ＮＨ；Ｘ＝Ｈ；Ｙ＝エクアトリアルＯＨ；Ｓ＝アキシアルＯＨ；Ｒ＝Ａｃ（ＣＨ３Ｃ＝Ｏ）；Ｔ＝ＯＨ；Ｑは、ハロゲン、ＯＨ、ＣＦ３、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族エーテル、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族チオエーテル、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族アミン、Ｃ１〜Ｃ６アリールアミン、Ｃ５〜Ｃ１０アリールエーテル、Ｃ１〜Ｃ２０脂肪族エステル、及びＣ６〜Ｃ２０アリールエステル選択され；Ｚ＝ＯＣＨ３；並びにＰ＝ＯＨである。
【００１４】
いくつかの実施形態では、Ｕ＝Ｏ又はＣＨ２；Ｖ＝ＣＨ２；Ｗ＝ＮＨ；Ｘ＝Ｈ；Ｙ＝エクアトリアルＯＨ；Ｓ＝アキシアルＯＨ；Ｒ＝Ａｃ（ＣＨ３Ｃ＝Ｏ）；Ｔ＝ＯＨ；Ｑ＝ＯＨ；Ｐ＝ＯＨ；Ｚは、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族、Ｃ１〜Ｃ２０アリール、Ｃ１〜Ｃ２０脂肪族エーテル、Ｃ１〜Ｃ１０脂肪族チオエーテル、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族アミン、Ｃ１〜Ｃ５アリールアミン、Ｃ１〜Ｃ２０脂肪族エステル、Ｃ６〜Ｃ２０アリールエーテル、及び単糖から選択される。
【００１５】
いくつかの実施形態では、Ｕ＝Ｏ又はＣＨ２；Ｖ＝ＣＨ２；Ｗ＝ＮＨ；Ｘ＝Ｈ又はＯＨ；Ｙ＝エクアトリアルＯＨ；Ｓ＝アキシアルＯＨ；Ｒ＝Ａｃ（ＣＨ３Ｃ＝Ｏ）；Ｔ＝ＯＨ；Ｑ＝ＯＨ；Ｚ＝ＯＣＨ３；及びＰ＝ＯＨである。
【００１６】
いくつかの実施形態では、単糖は、ブドウ糖、マンノース、ガラクトース、ＧｌｃＮＡｃ、ＧａｌＮＡｃ、及びＭａｎＮＡｃを含む。
【００１７】
本発明は、ＩＩ型の式
【化２】
2015518464.tif 000004
を有する糖模倣体化合物、並びにその薬学的に許容され得る塩、エステル、中間体、溶媒和物、水和物及び多価型を含み、式中：
Ｐは、ハロゲン、ＯＨ、ＣＦ３、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族エーテル、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族チオエーテル、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族アミン、Ｃ１〜Ｃ６アリールアミン、Ｃ５〜Ｃ１０アリールエーテル、Ｃ１〜Ｃ２０脂肪族エステル、及びＣ６〜Ｃ２０アリールエステルからなる群から独立して選択され；
Ｑは、ハロゲン、ＯＨ、ＣＦ３、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族エーテル、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族チオエーテル、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族アミン、Ｃ１〜Ｃ６アリールアミン、Ｃ５〜Ｃ１０アリールエーテル、Ｃ１〜Ｃ２０脂肪族エステル、及びＣ６〜Ｃ２０アリールエステルからなる群から独立して選択され；
Ｒは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族エステル、Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、トリアゾール、及びアジ化物からなる群から独立して選択され；
Ｓは、アキシアル又はエクアトリアルのハロゲン、ＯＨ、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族エーテル、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族チオエーテル、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族アミン、Ｃ１〜Ｃ６アリールアミン、Ｃ５〜Ｃ１０アリールエーテル、Ｃ１〜Ｃ２０脂肪族エステル、及びＣ６〜Ｃ２０アリールエステルからなる群から独立して選択され；
Ｔは、ハロゲン、ＯＨ、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族エーテル、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族チオエーテル、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族アミン、Ｃ１〜Ｃ５アリールアミン、Ｃ５〜Ｃ１０アリールエーテル、Ｃ１〜Ｃ２０脂肪族エステル、及びＣ６〜Ｃ２０アリールエステルからなる群から独立して選択され；
Ｕは、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族、Ｏ、ＮＨ、Ｓ、及びＣ１〜Ｃ５脂肪族アミンからなる群から独立して選択され；
Ｖは、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族からなる群から独立して選択され；
Ｗは、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族、Ｏ、ＮＨ、Ｓ、及びＣ１〜Ｃ５脂肪族アミンからなる群から独立して選択され；
Ｘは、Ｈ、ＯＨ、ハロゲンＣ１〜Ｃ５脂肪族エステル、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族エーテル、Ｃ５〜Ｃ１０アリールエーテル、Ｃ１〜Ｃ２０脂肪族エステル、及びＣ６〜Ｃ２０アリールエステルからなる群から独立して選択され；
Ｙは、アキシアル又はエクアトリアルのハロゲン、ＯＨ、ＣＦ３、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族エーテル、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族チオエーテル、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族アミン、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族アミド、Ｃ１〜Ｃ５アリールアミン、Ｃ５〜Ｃ１０アリールエーテル、Ｃ１〜Ｃ２０脂肪族エステル、及びＣ６〜Ｃ２０アリールエステルからなる群から独立して選択され；
Ｚは、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族、Ｃ１〜Ｃ２０アリール、Ｃ１〜Ｃ２０脂肪族エーテル、Ｃ１〜Ｃ１０脂肪族チオエーテル、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族アミン、Ｃ１〜Ｃ５アリールアミン、Ｃ１〜Ｃ２０脂肪族エステル、Ｃ６〜Ｃ２０アリールエーテル、及び単糖からなる群から独立して選択される。
【００１８】
いくつかの実施形態では、Ｐは、Ｈ、ＯＨ、ハロゲンＣ１〜Ｃ５脂肪族エステル、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族エーテル、Ｃ５〜Ｃ１０アリールエーテル、Ｃ１〜Ｃ２０脂肪族エステル、Ｃ６〜Ｃ２０アリールエステル、ハロゲン、ＯＣＨ３、Ｏベンジル、又はＯシクロヘキシルから選択され；Ｕは、Ｏ又はＣＨ２であり；Ｖ＝ＣＨ２；Ｗ＝ＮＨ；Ｘ＝Ｈ；Ｙ＝エクアトリアルＯＨ；Ｚ＝ＯＣＨ３、Ｓ＝アキシアルＯＨ；Ｒ＝Ａｃ（ＣＨ３Ｃ＝Ｏ）；Ｔ＝ＯＨ；及びＱ＝ＯＨである。
【００１９】
いくつかの実施形態では、Ｕは、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族、Ｏ、ＮＨ、Ｓ、又はＣ１〜Ｃ５脂肪族アミンら選択され；Ｖ＝ＣＨ２；Ｗ＝ＮＨ；Ｘ＝Ｈか；Ｙ＝エクアトリアルＯＨ；Ｚ＝ＯＣＨ３、Ｓ＝アキシアルＯＨ；Ｒ＝Ａｃ（ＣＨ３Ｃ＝Ｏ）；Ｔ＝ＯＨ；Ｑ＝ＯＨ；及びＰ＝ＯＨである。
【００２０】
いくつかの実施形態では、Ｕは、Ｏ又はＣＨ２であり；Ｖは、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族から選択され；Ｗ＝ＮＨ；Ｘ＝Ｈ又はＯＨ；Ｙ＝エクアトリアルＯＨ；Ｓ＝アキシアルＯＨ；Ｒ＝Ａｃ（ＣＨ３Ｃ＝Ｏ）；Ｔ＝ＯＨ；Ｑ＝ＯＨ；Ｐ＝ＯＨ；及びＺ＝ＯＣＨ３である。
【００２１】
いくつかの実施形態では、Ｕ＝Ｏ又はＣＨ２；Ｖ＝ＣＨ２；Ｗは、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族、Ｏ、ＮＨ、Ｓ、又はＣ１〜Ｃ５脂肪族アミンから選択され；Ｘ＝Ｈ又はＯＨ；Ｙ＝エクアトリアルＯＨ；Ｓ＝アキシアルＯＨ；Ｒ＝Ａｃ（ＣＨ３Ｃ＝Ｏ）；Ｔ＝ＯＨ；Ｑ＝ＯＨ；Ｚ＝ＯＣＨ３；及びＰ＝ＯＨである。
【００２２】
いくつかの実施形態では、Ｕ＝Ｏ又はＣＨ２；Ｖ＝ＣＨ２；Ｗ＝ＮＨ；Ｘは、Ｈ、ＯＨ、ハロゲンＣ１〜Ｃ５脂肪族エステル、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族エーテル、Ｃ５〜Ｃ１０アリールエーテル、Ｃ１〜Ｃ２０脂肪族エステル、Ｃ６〜Ｃ２０アリールエステル、ハロゲン、ＯＣＨ３、Ｏベンジル、又はＯシクロヘキシルから選択され；Ｙ＝エクアトリアルＯＨ；Ｓ＝アキシアルＯＨ；Ｒ＝Ａｃ（ＣＨ３Ｃ＝Ｏ）；Ｔ＝ＯＨ；Ｑ＝ＯＨ；Ｚ＝ＯＣＨ３；及びＰ＝ＯＨである。
【００２３】
いくつかの実施形態では、Ｕ＝Ｏ又はＣＨ２；Ｖ＝ＣＨ２；Ｗ＝ＮＨ；Ｘ＝Ｈ又はＯＨ；Ｙは、アキシアル又はエクアトリアルのハロゲン、ＯＨ、ＣＦ３、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族エーテル、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族チオエーテル、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族アミン、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族アミド、Ｃ１〜Ｃ５アリールアミン、Ｃ５〜Ｃ１０アリールエーテル、Ｃ１〜Ｃ２０脂肪族エステル、又はＣ６〜Ｃ２０アリールエステルから選択され；Ｓ＝アキシアルＯＨ；Ｒ＝Ａｃ（ＣＨ３Ｃ＝Ｏ）；Ｔ＝ＯＨ；Ｑ＝ＯＨ；Ｚ＝ＯＣＨ３；及びＰ＝ＯＨである。
【００２４】
いくつかの実施形態では、Ｕ＝Ｏ又はＣＨ２；Ｖ＝ＣＨ２；Ｗ＝ＮＨ；Ｘ＝Ｈ又はＯＨ；Ｙ＝エクアトリアルＯＨ；Ｓは、アキシアル又はエクアトリアルのハロゲン、ＯＨ、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族エーテル、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族チオエーテル、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族アミン、Ｃ１〜Ｃ６アリールアミン、Ｃ５〜Ｃ１０アリールエーテル、Ｃ１〜Ｃ２０脂肪族エステル、又はＣ６〜Ｃ２０アリールエステルから選択され；Ｒ＝Ａｃ（ＣＨ３Ｃ＝Ｏ）、Ｔ＝ＯＨ；Ｑ＝ＯＨ；Ｚ＝ＯＣＨ３；及びＰ＝ＯＨである。
【００２５】
いくつかの実施形態では、Ｕ＝Ｏ又はＣＨ２；Ｖ＝ＣＨ２；Ｗ＝ＮＨ；Ｘ＝Ｈ又はＯＨ；Ｙ＝エクアトリアルＯＨ；Ｓ＝アキシアルＯＨ；Ｒは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族エステル、Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、置換トリアゾール、又はアジ化物から選択され；Ｔ＝ＯＨ；Ｑ＝ＯＨ；Ｚ＝ＯＣＨ３；及びＰ＝ＯＨである。
【００２６】
いくつかの実施形態では、Ｕ＝Ｏ又はＣＨ２；Ｖ＝ＣＨ２；Ｗ＝ＮＨ；Ｘ＝Ｈ；Ｙ＝エクアトリアルＯＨ；Ｓ＝アキシアルＯＨ；Ｒ＝Ａｃ（ＣＨ３Ｃ＝Ｏ）；Ｔは、ハロゲン、ＯＨ、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族エーテル、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族チオエーテル、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族アミン、Ｃ１〜Ｃ５アリールアミン、Ｃ５〜Ｃ１０アリールエーテル、Ｃ１〜Ｃ２０脂肪族エステル、又はＣ６〜Ｃ２０アリールエステルから選択され；Ｑ＝ＯＨ；Ｚ＝ＯＣＨ３；及びＰ＝ＯＨである。
【００２７】
いくつかの実施形態では、Ｕ＝Ｏ又はＣＨ２；Ｖ＝ＣＨ２；Ｗ＝ＮＨ；Ｘ＝Ｈ；Ｙ＝エクアトリアルＯＨ；Ｓ＝アキシアルＯＨ；Ｒ＝Ａｃ（ＣＨ３Ｃ＝Ｏ）；Ｔ＝ＯＨ；Ｑは、ハロゲン、ＯＨ、ＣＦ３、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族エーテル、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族チオエーテル、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族アミン、Ｃ１〜Ｃ６アリールアミン、Ｃ５〜Ｃ１０アリールエーテル、Ｃ１〜Ｃ２０脂肪族エステル、又はＣ６〜Ｃ２０アリールエステルから選択され；Ｚ＝ＯＣＨ３；及びＰ＝ＯＨである。
【００２８】
いくつかの実施形態では、Ｕ＝Ｏ又はＣＨ２；Ｖ＝ＣＨ２；Ｗ＝ＮＨ；Ｘ＝Ｈ；Ｙ＝エクアトリアルＯＨ；Ｓ＝アキシアルＯＨ；Ｒ＝Ａｃ（ＣＨ３Ｃ＝Ｏ）；Ｔ＝ＯＨ；Ｑ＝ＯＨ；Ｐ＝ＯＨ；Ｚは、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族、Ｃ１〜Ｃ２０アリール、Ｃ１〜Ｃ２０脂肪族エーテル、Ｃ１〜Ｃ１０脂肪族チオエーテル、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族アミン、Ｃ１〜Ｃ５アリールアミン、Ｃ１〜Ｃ２０脂肪族エステル、Ｃ６〜Ｃ２０アリールエーテル、又は単糖から選択される。
【００２９】
いくつかの実施形態では、Ｕ＝Ｏ又はＣＨ２；Ｖ＝ＣＨ２；Ｗ＝ＮＨ；Ｘ＝Ｈ又はＯＨ；Ｙ＝エクアトリアルＯＨ；Ｓ＝アキシアルＯＨ；Ｒ＝Ａｃ（ＣＨ３Ｃ＝Ｏ）；Ｔ＝ＯＨ；Ｑ＝ＯＨ；Ｚ＝ＯＣＨ３；及びＰ＝ＯＨである。
【００３０】
いくつかの実施形態では、単糖は、ブドウ糖、マンノース、ガラクトース、ＧｌｃＮＡｃ、ＧａｌＮＡｃ、又はＭａｎＮＡｃを含む。
【００３１】
本発明は、ＩＩＩ型の式
【化３】
2015518464.tif 000005
を有する糖模倣体化合物、並びにその薬学的に許容され得る塩、エステル、中間体、溶媒和物、水和物及び多価型を含み、式中：
Ｐは、ハロゲン、ＯＨ、ＣＦ３、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族エーテル、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族チオエーテル、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族アミン、Ｃ１〜Ｃ６アリールアミン、Ｃ５〜Ｃ１０アリールエーテル、Ｃ１〜Ｃ２０脂肪族エステル、及びＣ６〜Ｃ２０アリールエステルからなる群から独立して選択され；
Ｑは、ハロゲン、ＯＨ、ＣＦ３、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族エーテル、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族チオエーテル、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族アミン、Ｃ１〜Ｃ６アリールアミン、Ｃ５〜Ｃ１０アリールエーテル、Ｃ１〜Ｃ２０脂肪族エステル、及びＣ６〜Ｃ２０アリールエステルからなる群から独立して選択され；
Ｒは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族エステル、Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、トリアゾール、及びアジ化物から独立して選択され；
Ｓは、アキシアル又はエクアトリアルのハロゲン、ＯＨ、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族エーテル、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族チオエーテル、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族アミン、Ｃ１〜Ｃ６アリールアミン、Ｃ５〜Ｃ１０アリールエーテル、Ｃ１〜Ｃ２０脂肪族エステル、及びＣ６〜Ｃ２０アリールエステルからなる群から独立して選択され；
Ｔは、ハロゲン、ＯＨ、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族エーテル、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族チオエーテル、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族アミン、Ｃ１〜Ｃ５アリールアミン、Ｃ５〜Ｃ１０アリールエーテル、Ｃ１〜Ｃ２０脂肪族エステル、及びＣ６〜Ｃ２０アリールエステルからなる群から独立して選択され；
Ｕは、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族、Ｏ、ＮＨ、Ｓ、及びＣ１〜Ｃ５脂肪族アミンから独立して選択され；
Ｖは、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族から独立して選択され；
Ｗは、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族、Ｏ、ＮＨ、Ｓ、及びＣ１〜Ｃ５脂肪族アミンから独立して選択され；
Ｘは、Ｈ、ＯＨ、ハロゲンＣ１〜Ｃ５脂肪族エステル、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族エーテル、Ｃ５〜Ｃ１０アリールエーテル、Ｃ１〜Ｃ２０脂肪族エステル、及びＣ６〜Ｃ２０アリールエステルから独立して選択され；
Ｚは、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族、Ｃ１〜Ｃ２０アリール、Ｃ１〜Ｃ２０脂肪族エーテル、Ｃ１〜Ｃ１０脂肪族チオエーテル、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族アミン、Ｃ１〜Ｃ５アリールアミン、Ｃ１〜Ｃ２０脂肪族エステル、Ｃ６〜Ｃ２０アリールエーテル、及び単糖から独立して選択される。
【００３２】
いくつかの実施形態では、Ｐは、Ｈ、ＯＨ、ハロゲンＣ１〜Ｃ５脂肪族エステル、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族エーテル、Ｃ５〜Ｃ１０アリールエーテル、Ｃ１〜Ｃ２０脂肪族エステル、Ｃ６〜Ｃ２０アリールエステル、ハロゲン、ＯＣＨ３、Ｏベンジル、及びＯシクロヘキシルであり；Ｕは、Ｏ又はＣＨ２であり；Ｖ＝ＣＨ２；Ｗ＝ＮＨ；Ｘ＝Ｈ；Ｚ＝ＯＣＨ３、Ｓ＝アキシアルＯＨ；Ｒ＝Ａｃ（ＣＨ３Ｃ＝Ｏ）；Ｔ＝ＯＨ；並びにＱ＝ＯＨである。
【００３３】
いくつかの実施形態では、Ｕは、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族、Ｏ、ＮＨ、Ｓ、又はＣ１〜Ｃ５脂肪族アミンから選択され；Ｖ＝ＣＨ２；Ｗ＝ＮＨ；Ｘ＝Ｈ；Ｚ＝ＯＣＨ３、Ｓ＝アキシアルＯＨ；Ｒ＝Ａｃ（ＣＨ３Ｃ＝Ｏ）；Ｔ＝ＯＨ；Ｑ＝ＯＨ；及びＰ＝ＯＨである。
【００３４】
いくつかの実施形態では、Ｕは、Ｏ又はＣＨ２であり；Ｖは、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族から選択され；Ｗ＝ＮＨ；Ｘ＝Ｈ又はＯＨ；Ｓ＝アキシアルＯＨ；Ｒ＝Ａｃ（ＣＨ３Ｃ＝Ｏ）；Ｔ＝ＯＨ；Ｑ＝ＯＨ；Ｐ＝ＯＨ；及びＺ＝ＯＣＨ３である。
【００３５】
いくつかの実施形態では、Ｕ＝Ｏ又はＣＨ２；Ｖ＝ＣＨ２；Ｗは、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族、Ｏ、ＮＨ、Ｓ、又はＣ１〜Ｃ５脂肪族アミンから選択され；Ｘ＝Ｈ又はＯＨ；Ｓ＝アキシアルＯＨ；Ｒ＝Ａｃ（ＣＨ３Ｃ＝Ｏ）；Ｔ＝ＯＨ；Ｑ＝ＯＨ；Ｚ＝ＯＣＨ３；及びＰ＝ＯＨである。
【００３６】
いくつかの実施形態では、Ｕ＝Ｏ又はＣＨ２；Ｖ＝ＣＨ２；Ｗ＝ＮＨ；Ｘは、Ｈ、ＯＨ、ハロゲンＣ１〜Ｃ５脂肪族エステル、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族エーテル、Ｃ５〜Ｃ１０アリールエーテル、Ｃ１〜Ｃ２０脂肪族エステル、Ｃ６〜Ｃ２０アリールエステル、ハロゲン、ＯＣＨ３、Ｏベンジル、又はＯシクロヘキシルから選択され；Ｓ＝アキシアルＯＨ；Ｒ＝Ａｃ（ＣＨ３Ｃ＝Ｏ）、Ｔ＝ＯＨ；Ｑ＝ＯＨ；Ｚ＝ＯＣＨ３；及びＰ＝ＯＨである。
【００３７】
いくつかの実施形態では、Ｕ＝Ｏ又はＣＨ２；Ｖ＝ＣＨ２；Ｗ＝ＮＨ；Ｘ＝Ｈ又はＯＨ；Ｓは、アキシアル又はエクアトリアルのハロゲン、ＯＨ、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族エーテル、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族チオエーテル、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族アミン、Ｃ１〜Ｃ６アリールアミン、Ｃ５〜Ｃ１０アリールエーテル、Ｃ１〜Ｃ２０脂肪族エステル、又はＣ６〜Ｃ２０アリールエステルから選択され；Ｒ＝Ａｃ（ＣＨ３Ｃ＝Ｏ）、Ｔ＝ＯＨ；Ｑ＝ＯＨ；Ｚ＝ＯＣＨ３；及びＰ＝ＯＨである。
【００３８】
いくつかの実施形態では、Ｕ＝Ｏ又はＣＨ２；Ｖ＝ＣＨ２；Ｗ＝ＮＨ；Ｘ＝Ｈ又はＯＨ；Ｓ＝アキシアルＯＨ；Ｒは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族エステル、Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、置換トリアゾール、又はアジ化物から選択され；Ｔ＝ＯＨ；Ｑ＝ＯＨ；Ｚ＝ＯＣＨ３；及びＰ＝ＯＨである。
【００３９】
いくつかの実施形態では、Ｕ＝Ｏ又はＣＨ２；Ｖ＝ＣＨ２；Ｗ＝ＮＨ；Ｘ＝Ｈ；Ｓ＝アキシアルＯＨ；Ｒ＝Ａｃ（ＣＨ３Ｃ＝Ｏ）、Ｔは、ハロゲン、ＯＨ、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族エーテル、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族チオエーテル、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族アミン、Ｃ１〜Ｃ５アリールアミン、Ｃ５〜Ｃ１０アリールエーテル、Ｃ１〜Ｃ２０脂肪族エステル、又はＣ６〜Ｃ２０アリールエステルから選択され；Ｑ＝ＯＨ；Ｚ＝ＯＣＨ３；及びＰ＝ＯＨである。
【００４０】
いくつかの実施形態では、Ｕ＝Ｏ又はＣＨ２；Ｖ＝ＣＨ２；Ｗ＝ＮＨ；Ｘ＝Ｈ；Ｓ＝アキシアルＯＨ；Ｒ＝Ａｃ（ＣＨ３Ｃ＝Ｏ）；Ｔ＝ＯＨ；Ｑは、ハロゲン、ＯＨ、ＣＦ３、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族エーテル、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族チオエーテル、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族アミン、Ｃ１〜Ｃ６アリールアミン、Ｃ５〜Ｃ１０アリールエーテル、Ｃ１〜Ｃ２０脂肪族エステル、又はＣ６〜Ｃ２０アリールエステルから選択され；Ｚ＝ＯＣＨ３；及びＰ＝ＯＨである。
【００４１】
いくつかの実施形態では、Ｕ＝Ｏ又はＣＨ２；Ｖ＝ＣＨ２；Ｗ＝ＮＨ；Ｘ＝Ｈ；Ｓ＝アキシアルＯＨ；Ｒ＝Ａｃ（ＣＨ３Ｃ＝Ｏ）；Ｔ＝ＯＨ；Ｑ＝ＯＨ；Ｐ＝ＯＨ；Ｚは、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族、Ｃ１〜Ｃ２０アリール、Ｃ１〜Ｃ２０脂肪族エーテル、Ｃ１〜Ｃ１０脂肪族チオエーテル、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族アミン、Ｃ１〜Ｃ５アリールアミン、Ｃ１〜Ｃ２０脂肪族エステル、Ｃ６〜Ｃ２０アリールエーテル、又は単糖から選択される。
【００４２】
いくつかの実施形態では、Ｕ＝Ｏ又はＣＨ２；Ｖ＝ＣＨ２；Ｗ＝ＮＨ；Ｘ＝Ｈ又はＯＨ；Ｓ＝アキシアルＯＨ；Ｒ＝Ａｃ（ＣＨ３Ｃ＝Ｏ）；Ｔ＝ＯＨ；Ｑ＝ＯＨ；Ｚ＝ＯＣＨ３；及びＰ＝ＯＨである。
【００４３】
いくつかの実施形態では、単糖は、ブドウ糖、マンノース、ガラクトース、ＧｌｃＮＡｃ、ＧａｌＮＡｃ、又はＭａｎＮＡｃを含む。
【００４４】
本発明は、ＩＶ型の式
【化４】
2015518464.tif 000006
を有する糖模倣体化合物、並びにその薬学的に許容され得る塩、エステル、溶媒和物、水和物及び多価型を含み、式中：
Ｐは、ハロゲン、ＯＨ、ＣＦ３、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族エーテル、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族チオエーテル、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族アミン、Ｃ１〜Ｃ６アリールアミン、Ｃ５〜Ｃ１０アリールエーテル、Ｃ１〜Ｃ２０脂肪族エステル、及びＣ６〜Ｃ２０アリールエステルからなる群から独立して選択され；
Ｑは、ハロゲン、ＯＨ、ＣＦ３、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族エーテル、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族チオエーテル、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族アミン、Ｃ１〜Ｃ６アリールアミン、Ｃ５〜Ｃ１０アリールエーテル、Ｃ１〜Ｃ２０脂肪族エステル、及びＣ６〜Ｃ２０アリールエステルからなる群から独立して選択され；
Ｒは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族エステル、Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、トリアゾール、及びアジ化物からなる群から独立して選択され；
Ｓは、アキシアル又はエクアトリアルのハロゲン、ＯＨ、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族エーテル、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族チオエーテル、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族アミン、Ｃ１〜Ｃ６アリールアミン、Ｃ５〜Ｃ１０アリールエーテル、Ｃ１〜Ｃ２０脂肪族エステル、及びＣ６〜Ｃ２０アリールエステルからなる群から独立して選択され；
Ｔは、ハロゲン、ＯＨ、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族エーテル、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族チオエーテル、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族アミン、Ｃ１〜Ｃ５アリールアミン、Ｃ５〜Ｃ１０アリールエーテル、Ｃ１〜Ｃ２０脂肪族エステル、及びＣ６〜Ｃ２０アリールエステルからなる群から独立して選択され；
Ｕは、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族、Ｏ、ＮＨ、Ｓ、及びＣ１〜Ｃ５脂肪族アミンからなる群から独立して選択され；
Ｗは、アキシアル又はエクアトリアルのＣ１〜Ｃ５脂肪族、Ｏ、ＮＨ、Ｓ、及びＣ１〜Ｃ５脂肪族アミンからなる群から独立して選択され；
Ｙは、アキシアル又はエクアトリアルのハロゲン、ＯＨ、ＣＦ３、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族エーテル、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族チオエーテル、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族アミン、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族アミド、Ｃ１〜Ｃ５アリールアミン、Ｃ５〜Ｃ１０アリールエーテル、Ｃ１〜Ｃ２０脂肪族エステル、及びＣ６〜Ｃ２０アリールエステルからなる群から独立して選択され；
Ｚは、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族、Ｃ１〜Ｃ２０アリール、Ｃ１〜Ｃ２０脂肪族エーテル、Ｃ１〜Ｃ１０脂肪族チオエーテル、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族アミン、Ｃ１〜Ｃ５アリールアミン、Ｃ１〜Ｃ２０脂肪族エステル、Ｃ６〜Ｃ２０アリールエーテル、及び単糖からなる群から独立して選択される。
【００４５】
いくつかの実施形態では、Ｐは、Ｈ、ＯＨ、ハロゲンＣ１〜Ｃ５脂肪族エステル、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族エーテル、Ｃ５〜Ｃ１０アリールエーテル、Ｃ１〜Ｃ２０脂肪族エステル、Ｃ６〜Ｃ２０アリールエステル、ハロゲン、ＯＣＨ３、Ｏベンジル、又はＯシクロヘキシルから選択され；Ｕは、Ｏ又はＣＨ２であり；Ｗ＝アキシアルＮＨ；Ｙ＝エクアトリアルＯＨ；Ｚ＝ＯＣＨ３、Ｓ＝アキシアルＯＨ；Ｒ＝Ａｃ（ＣＨ３Ｃ＝Ｏ）；Ｔ＝ＯＨ；及びＱ＝ＯＨである。
【００４６】
いくつかの実施形態では、Ｕは、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族、Ｏ、ＮＨ、Ｓ、又はＣ１〜Ｃ５脂肪族アミンから選択され；Ｗ＝アキシアルＮＨ；Ｙ＝エクアトリアルＯＨ；Ｚ＝ＯＣＨ３、Ｓ＝アキシアルＯＨ；Ｒ＝Ａｃ（ＣＨ３Ｃ＝Ｏ）；Ｔ＝ＯＨ；Ｑ＝ＯＨ；及びＰ＝ＯＨである。
【００４７】
いくつかの実施形態では、Ｕ＝Ｏ又はＣＨ２；Ｗは、アキシアル又はエクアトリアルのＣ１〜Ｃ５脂肪族、Ｏ、ＮＨ、Ｓ、又はＣ１〜Ｃ５脂肪族アミンから選択され；Ｙ＝エクアトリアルＯＨ；Ｓ＝アキシアルＯＨ；Ｒ＝Ａｃ（ＣＨ３Ｃ＝Ｏ）；Ｔ＝ＯＨ；Ｑ＝ＯＨ；Ｚ＝ＯＣＨ３；及びＰ＝ＯＨである。
【００４８】
いくつかの実施形態では、Ｕ＝Ｏ又はＣＨ２；Ｗ＝アキシアルＮＨ；Ｙは、アキシアル又はエクアトリアルのハロゲン、ＯＨ、ＣＦ３、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族エーテル、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族チオエーテル、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族アミン、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族アミド、Ｃ１〜Ｃ５アリールアミン、Ｃ５〜Ｃ１０アリールエーテル、Ｃ１〜Ｃ２０脂肪族エステル、又はＣ６〜Ｃ２０アリールエステルから選択され；Ｓ＝アキシアルＯＨ；Ｒ＝Ａｃ（ＣＨ３Ｃ＝Ｏ）、Ｔ＝ＯＨ；Ｑ＝ＯＨ；Ｚ＝ＯＣＨ３；及びＰ＝ＯＨである。
【００４９】
いくつかの実施形態では、Ｕ＝Ｏ又はＣＨ２；Ｗ＝アキシアルＮＨ；Ｙ＝エクアトリアルＯＨ；Ｓは、アキシアル又はエクアトリアルのハロゲン、ＯＨ、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族エーテル、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族チオエーテル、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族アミン、Ｃ１〜Ｃ６アリールアミン、Ｃ５〜Ｃ１０アリールエーテル、Ｃ１〜Ｃ２０脂肪族エステル、又はＣ６〜Ｃ２０アリールエステルから選択され；Ｒ＝Ａｃ（ＣＨ３Ｃ＝Ｏ）、Ｔ＝ＯＨ；Ｑ＝ＯＨ；Ｚ＝ＯＣＨ３；及びＰ＝ＯＨである。
【００５０】
いくつかの実施形態では、Ｕ＝Ｏ又はＣＨ２；Ｗ＝アキシアルＮＨ；Ｙ＝エクアトリアルＯＨ；Ｓ＝アキシアルＯＨ；Ｒは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族エステル、Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、置換トリアゾール、又はアジ化物から選択され；Ｔ＝ＯＨ；Ｑ＝ＯＨ；Ｚ＝ＯＣＨ３；及びＰ＝ＯＨである。
【００５１】
いくつかの実施形態では、Ｕ＝Ｏ又はＣＨ２；Ｗ＝アキシアルＮＨ；Ｙ＝エクアトリアルＯＨ；Ｓ＝アキシアルＯＨ；Ｒ＝Ａｃ（ＣＨ３Ｃ＝Ｏ；、Ｔは、ハロゲン、ＯＨ、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族エーテル、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族チオエーテル、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族アミン、Ｃ１〜Ｃ５アリールアミン、Ｃ５〜Ｃ１０アリールエーテル、Ｃ１〜Ｃ２０脂肪族エステル、又はＣ６〜Ｃ２０アリールエステルから選択され；Ｑ＝ＯＨ；Ｚ＝ＯＣＨ３；及びＰ＝ＯＨである。
【００５２】
いくつかの実施形態では、Ｕ＝Ｏ又はＣＨ２；Ｗ＝アキシアルＮＨ；Ｙ＝エクアトリアルＯＨ；Ｓ＝アキシアルＯＨ；Ｒ＝Ａｃ（ＣＨ３Ｃ＝Ｏ）；Ｔ＝ＯＨ；Ｑは、ハロゲン、ＯＨ、ＣＦ３、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族エーテル、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族チオエーテル、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族アミン、Ｃ１〜Ｃ６アリールアミン、Ｃ５〜Ｃ１０アリールエーテル、Ｃ１〜Ｃ２０脂肪族エステル、又はＣ６〜Ｃ２０アリールエステルから選択され；Ｚ＝ＯＣＨ３；及びＰ＝ＯＨである。
【００５３】
いくつかの実施形態では、Ｕ＝Ｏ又はＣＨ２；Ｗ＝アキシアルＮＨ；Ｙ＝エクアトリアルＯＨ；Ｓ＝アキシアルＯＨ；Ｒ＝Ａｃ（ＣＨ３Ｃ＝Ｏ）；Ｔ＝ＯＨ；Ｑ＝ＯＨ；Ｐ＝ＯＨ；Ｚは、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族、Ｃ１〜Ｃ２０アリール、Ｃ１〜Ｃ２０脂肪族エーテル、Ｃ１〜Ｃ１０脂肪族チオエーテル、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族アミン、Ｃ１〜Ｃ５アリールアミン、Ｃ１〜Ｃ２０脂肪族エステル、Ｃ６〜Ｃ２０アリールエーテル、又は単糖から選択される。
【００５４】
いくつかの実施形態では、Ｕ＝Ｏ又はＣＨ２；Ｗ＝アキシアルＮＨ；Ｙ＝エクアトリアルＯＨ；Ｓ＝アキシアルＯＨ；Ｒ＝Ａｃ（ＣＨ３Ｃ＝Ｏ）；Ｔ＝ＯＨ；Ｑ＝ＯＨ；Ｚ＝ＯＣＨ３；及びＰ＝ＯＨである。
【００５５】
いくつかの実施形態では、単糖は、ブドウ糖、マンノース、ガラクトース、ＧｌｃＮＡｃ、ＧａｌＮＡｃ、又はＭａｎＮＡｃを含む。
【００５６】
本発明は、Ｖ型の式
【化５】
2015518464.tif 000007
を有する糖模倣体化合物、並びにその薬学的に許容され得る塩、エステル、溶媒和物、水和物及び多価型を含み、式中：
Ｐは、ハロゲン、ＯＨ、ＣＦ３、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族エーテル、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族チオエーテル、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族アミン、Ｃ１〜Ｃ６アリールアミン、Ｃ５〜Ｃ１０アリールエーテル、Ｃ１〜Ｃ２０脂肪族エステル、及びＣ６〜Ｃ２０アリールエステルから独立して選択され；
Ｑは、ハロゲン、ＯＨ、ＣＦ３、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族エーテル、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族チオエーテル、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族アミン、Ｃ１〜Ｃ６アリールアミン、Ｃ５〜Ｃ１０アリールエーテル、Ｃ１〜Ｃ２０脂肪族エステル、及びＣ６〜Ｃ２０アリールエステルから独立して選択され；
Ｒは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族エステル、Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、トリアゾール、及びアジ化物から独立して選択され；
Ｓは、アキシアル又はエクアトリアルのハロゲン、ＯＨ、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族エーテル、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族チオエーテル、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族アミン、Ｃ１〜Ｃ６アリールアミン、Ｃ５〜Ｃ１０アリールエーテル、Ｃ１〜Ｃ２０脂肪族エステル、及びＣ６〜Ｃ２０アリールエステルから独立して選択され；
Ｔは、ハロゲン、ＯＨ、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族エーテル、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族チオエーテル、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族アミン、Ｃ１〜Ｃ５アリールアミン、Ｃ５〜Ｃ１０アリールエーテル、Ｃ１〜Ｃ２０脂肪族エステル、及びＣ６〜Ｃ２０アリールエステルから独立して選択され；
Ｕは、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族、Ｎ、及びＳから独立して選択され；
Ｖは、Ｃ１〜Ｃ２０脂肪族、Ｃ１〜Ｃ２０アリール、ハロゲン、ＯＨ、ＣＦ３、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族エーテル、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族チオエーテル、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族アミン、Ｃ１〜Ｃ６アリールアミン、Ｃ５〜Ｃ１０アリールエーテル、Ｃ１〜Ｃ２０脂肪族エステル、及びＣ６〜Ｃ２０アリールエステルから独立して選択され；
Ｗは、Ｃ１〜Ｃ２０脂肪族、Ｃ１〜Ｃ２０アリール、ハロゲン、ＯＨ、ＣＦ３、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族エーテル、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族チオエーテル、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族アミン、Ｃ１〜Ｃ６アリールアミン、Ｃ５〜Ｃ１０アリールエーテル、Ｃ１〜Ｃ２０脂肪族エステル、及びＣ６〜Ｃ２０アリールエステルから独立して選択され；
Ｘは、ＣＯＨ、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族、Ｎ、及びＳから独立して選択され；
Ｙは、アキシアル又はエクアトリアルのハロゲン、ＯＨ、ＣＦ３、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族エーテル、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族チオエーテル、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族アミン、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族アミド、Ｃ１〜Ｃ５アリールアミン、Ｃ５〜Ｃ１０アリールエーテル、Ｃ１〜Ｃ２０脂肪族エステル、及びＣ６〜Ｃ２０アリールエステルから独立して選択され；
Ｚは、Ｃ１〜Ｃ２０脂肪族、Ｃ１〜Ｃ２０アリール、Ｃ１〜Ｃ２０脂肪族エーテル、Ｃ１〜Ｃ１０脂肪族チオエーテル、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族アミン、Ｃ１〜Ｃ５アリールアミン、Ｃ１〜Ｃ２０脂肪族エステル、Ｃ６〜Ｃ２０アリールエーテル、Ｈ、及び単糖から独立して選択される。
【００５７】
いくつかの実施形態では、Ｐは、ハロゲン、ＯＨ、ＣＦ３、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族エーテル、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族チオエーテル、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族アミン、Ｃ１〜Ｃ６アリールアミン、Ｃ５〜Ｃ１０アリールエーテル、Ｃ１〜Ｃ２０脂肪族エステル、及びＣ６〜Ｃ２０アリールエステルから選択され；Ｕ＝Ｎ又はＣＨ；Ｗ＝Ｈ；Ｙ＝アキシアルＯＨ；Ｚ＝ＣＨ２ＯＭｅ、Ｓ＝エクアトリアルＯＨ；Ｒ＝Ａｃ（ＣＨ３Ｃ＝Ｏ）；Ｔ＝ＯＨ；Ｑ＝エクアトリアルＯＨ；Ｖ＝Ｈ；及びＸ＝ＣＯＨである。
【００５８】
いくつかの実施形態では、Ｕは、ＣＨ、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族、Ｎ、及びＳから選択され；Ｗ＝Ｈ；Ｙ＝アキシアルＯＨ；Ｚ＝ＣＨ２ＯＭｅ、Ｓ＝エクアトリアルＯＨ；Ｒ＝Ａｃ（ＣＨ３Ｃ＝Ｏ）；Ｔ＝ＯＨ；Ｑ＝エクアトリアルＯＨ；Ｖ＝Ｈ；Ｘ＝ＣＯＨ；及びＰ＝エクアトリアルＯＨである。
【００５９】
いくつかの実施形態では、Ｕ＝Ｎ又はＣＨ；Ｗは、Ｃ１〜Ｃ２０脂肪族、Ｃ１〜Ｃ２０アリール、ハロゲン、ＯＨ、ＣＦ３、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族エーテル、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族チオエーテル、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族アミン、Ｃ１〜Ｃ６アリールアミン、Ｃ５〜Ｃ１０アリールエーテル、Ｃ１〜Ｃ２０脂肪族エステル、及びＣ６〜Ｃ２０アリールエステルから選択され；Ｙ＝アキシアルＯＨ；Ｚ＝ＣＨ２ＯＭｅ；Ｓ＝エクアトリアルＯＨ；Ｒ＝Ａｃ（ＣＨ３Ｃ＝Ｏ）；Ｔ＝ＯＨ；Ｑ＝エクアトリアルＯＨ；Ｖ＝Ｈ；Ｘ＝ＣＯＨ；並びにＰ＝エクアトリアルＯＨである。
【００６０】
いくつかの実施形態では、Ｕ＝Ｎ又はＣＨ；Ｗ＝Ｈ；Ｙは、アキシアル又はエクアトリアルのハロゲン、ＯＨ、ＣＦ３、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族エーテル、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族チオエーテル、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族アミン、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族アミド、Ｃ１〜Ｃ５アリールアミン、Ｃ５〜Ｃ１０アリールエーテル、Ｃ１〜Ｃ２０脂肪族エステル、及びＣ６〜Ｃ２０アリールエステルから選択され；Ｚ＝ＣＨ２ＯＭｅ、Ｓ＝エクアトリアルＯＨ；Ｒ＝Ａｃ（ＣＨ３Ｃ＝Ｏ）；Ｔ＝ＯＨ；Ｑ＝エクアトリアルＯＨ；Ｖ＝Ｈ；Ｘ＝ＣＯＨ；並びにＰ＝エクアトリアルＯＨである。
【００６１】
いくつかの実施形態では、Ｕ＝Ｎ又はＣＨ；Ｗ＝Ｈ；Ｙ＝アキシアルＯＨ；Ｚは、Ｃ１〜Ｃ２０脂肪族、Ｃ１〜Ｃ２０アリール、Ｃ１〜Ｃ２０脂肪族エーテル、Ｃ１〜Ｃ１０脂肪族チオエーテル、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族アミン、Ｃ１〜Ｃ５アリールアミン、Ｃ１〜Ｃ２０脂肪族エステル、Ｃ６〜Ｃ２０アリールエーテル、Ｈ、及び単糖から選択され；Ｓ＝エクアトリアルＯＨ；Ｒ＝Ａｃ（ＣＨ３Ｃ＝Ｏ）；Ｔ＝ＯＨ；Ｑ＝エクアトリアルＯＨ；Ｖ＝Ｈ；Ｘ＝ＣＯＨ；並びにＰ＝エクアトリアルＯＨである。
【００６２】
いくつかの実施形態では、Ｕ＝Ｎ又はＣＨ；Ｗ＝Ｈ；Ｙ＝アキシアルＯＨ；Ｚ＝ＣＨ２ＯＭｅ；Ｓは、アキシアル又はエクアトリアルのハロゲン、ＯＨ、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族エーテル、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族チオエーテル、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族アミン、Ｃ１〜Ｃ６アリールアミン、Ｃ５〜Ｃ１０アリールエーテル、Ｃ１〜Ｃ２０脂肪族エステル、及びＣ６〜Ｃ２０アリールエステルから選択され；Ｒ＝Ａｃ（ＣＨ３Ｃ＝Ｏ）；Ｔ＝ＯＨ；Ｑ＝エクアトリアルＯＨ；Ｖ＝Ｈ；Ｘ＝ＣＯＨ；並びにＰ＝エクアトリアルＯＨである。
【００６３】
いくつかの実施形態では、Ｕ＝Ｎ又はＣＨ；Ｗ＝Ｈ；Ｙ＝アキシアルＯＨ；Ｚ＝ＣＨ２ＯＭｅ；Ｓ＝エクアトリアルＯＨ；Ｒは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族エステル、Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、トリアゾール、及びアジ化物；）から選択され；Ｔ＝ＯＨ；Ｑ＝エクアトリアルＯＨ；Ｖ＝Ｈ；Ｘ＝ＣＯＨ；並びにＰ＝エクアトリアルＯＨである。
【００６４】
いくつかの実施形態では、Ｕ＝Ｎ又はＣＨ；Ｗ＝Ｈ；Ｙ＝アキシアルＯＨ；Ｚ＝ＣＨ２ＯＭｅ；Ｓ＝エクアトリアルＯＨ；Ｒ＝Ａｃ（ＣＨ３Ｃ＝Ｏ）；Ｔは、ハロゲン、ＯＨ、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族エーテル、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族チオエーテル、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族アミン、Ｃ１〜Ｃ５アリールアミン、Ｃ５〜Ｃ１０アリールエーテル、Ｃ１〜Ｃ２０脂肪族エステル、及びＣ６〜Ｃ２０アリールエステルから選択され；Ｑ＝エクアトリアルＯＨ；Ｖ＝Ｈ；Ｘ＝ＣＯＨ；並びにＰ＝エクアトリアルＯＨである。
【００６５】
いくつかの実施形態では、Ｕ＝Ｎ又はＣＨ；Ｗ＝Ｈ；Ｙ＝アキシアルＯＨ；Ｚ＝ＣＨ２ＯＭｅ；Ｓ＝エクアトリアルＯＨ；Ｒ＝Ａｃ（ＣＨ３Ｃ＝Ｏ）；Ｔ＝ＯＨ；Ｑは、ハロゲン、ＯＨ、ＣＦ３、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族エーテル、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族チオエーテル、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族アミン、Ｃ１〜Ｃ６アリールアミン、Ｃ５〜Ｃ１０アリールエーテル、Ｃ１〜Ｃ２０脂肪族エステル、及びＣ６〜Ｃ２０アリールエステルから選択され；Ｖ＝Ｈ；Ｘ＝ＣＯＨ；並びにＰ＝エクアトリアルＯＨである。
【００６６】
いくつかの実施形態では、Ｕ＝Ｎ又はＣＨ；Ｗ＝Ｈ；Ｙ＝アキシアルＯＨ；Ｚ＝ＣＨ２ＯＭｅ；Ｓ＝エクアトリアルＯＨ；Ｒ＝Ａｃ（ＣＨ３Ｃ＝Ｏ）；Ｔ＝ＯＨ；Ｑ＝エクアトリアルＯＨ；Ｖは、Ｃ１〜Ｃ２０脂肪族、Ｃ１〜Ｃ２０アリール、ハロゲン、ＯＨ、ＣＦ３、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族エーテル、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族チオエーテル、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族アミン、Ｃ１〜Ｃ６アリールアミン、Ｃ５〜Ｃ１０アリールエーテル、Ｃ１〜Ｃ２０脂肪族エステル、及びＣ６〜Ｃ２０アリールエステルから選択され；Ｘ＝ＣＯＨ；Ｖ＝Ｈ；並びにＰ＝エクアトリアルＯＨである。
【００６７】
いくつかの実施形態では、Ｕ＝Ｎ又はＣＨ；Ｗ＝Ｈ；Ｙ＝アキシアルＯＨ；Ｚ＝ＣＨ２ＯＭｅ；Ｓ＝エクアトリアルＯＨ；Ｒ＝Ａｃ（ＣＨ３Ｃ＝Ｏ）；Ｔ＝ＯＨ；Ｑ＝エクアトリアルＯＨ；Ｘは、ＣＯＨ、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族、Ｎ、及びＳから選択され；Ｖ＝Ｈ；並びにＰ＝エクアトリアルＯＨである。
【００６８】
いくつかの実施形態では、Ｕ＝Ｎ又はＣＨ；Ｗ＝Ｈ；Ｙ＝アキシアルＯＨ；Ｚ＝ＣＨ２ＯＭｅ；Ｓ＝エクアトリアルＯＨ；Ｒ＝Ａｃ（ＣＨ３Ｃ＝Ｏ）；Ｔ＝ＯＨ；Ｑ＝エクアトリアルＯＨ；Ｖ＝Ｈ；Ｘ＝ＣＯＨ；及びＰ＝エクアトリアルＯＨである。
【００６９】
いくつかの実施形態では、単糖は、ブドウ糖、マンノース、ガラクトース、ＧｌｃＮＡｃ、ＧａｌＮＡｃ、又はＭａｎＮＡｃを含む。
【００７０】
いくつかの実施形態では、本発明のＩ型、ＩＩ型、ＩＩＩ型、ＩＶ型、又はＶ型糖模倣体は、細胞表面シアル酸付加ガラクトースに対する病原体の結合を阻害する。いくつかの実施形態では、細胞表面シアル酸付加ガラクトースは、末端Ｎｅｕ５Ａｃ−α−（２−３）−Ｇａｌを含む。いくつかの実施形態では、病原体は、ＢＫウイルス（ＢＫ  ｖｉｒｕｓ）、ヘリコバクター・ピロリ（Ｈ．ｐｙｌｏｒｉ）、肺炎球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、肺炎マイコプラズマ（Ｍ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）、髄膜炎菌（Ｎ．ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｅｓ）、トキソプラズマ（Ｔ．ｇｏｎｄｉｉ）、又はＡ型インフルエンザ（ｉｎｆｌｕｅｎｚａ  Ａ）である。
【００７１】
本発明は、本明細書に記載した１つ以上の糖模倣体を含有する組成物も含む。いくつかの実施形態では、組成物は、薬学的に許容され得る担体を含有する。いくつかの実施形態では、組成物は、経口、局所、粘膜、非経口、又はエアロゾル投与用に処方される。いくつかの実施形態では、組成物は、フィルター、マスク、衣類、及び／又は留置医療装置を含浸するために処方される。
【００７２】
本発明は、シアル酸付加グリカン受容体が関与する疾患の処置方法を含み、この方法は、本明細書に記載した糖模倣体又は組成物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、疾患は、宿主細胞表面上のシアル酸付加ガラクトースに結合する感染病原体により仲介される。いくつかの実施形態では、シアル酸付加ガラクトースは、末端Ｎｅｕ５Ａｃ−α−（２−３）−Ｇａｌ又は末端Ｎｅｕ５Ａｃ−α−（２−６）−Ｇａｌを含む。いくつかの実施形態では、疾患は、ＢＫウイルス（ＢＫ  ｖｉｒｕｓ）、ヘリコバクター・ピロリ（Ｈ．ｐｙｌｏｒｉ）、肺炎球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、肺炎マイコプラズマ（Ｍ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）、髄膜炎菌（Ｎ．ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｅｓ）、トキソプラズマ（Ｔ．ｇｏｎｄｉｉ）、又はＡ型インフルエンザ（ｉｎｆｌｕｅｎｚａ  Ａ）により仲介される。いくつかの実施形態では、投与は、経口、局所、粘膜、非経口、又はエアロゾル投与である。いくつかの実施形態では、投与は、フィルター、マスク、衣類、及び／又は留置医療装置を含浸することによる。
【００７３】
本発明は、感染病原体の伝播及び／又は感染を予防又は低減する方法を含み、この方法は、本明細書に記載した糖模倣体又は組成物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、感染病原体は、宿主細胞表面上のシアル酸付加ガラクトースに結合する。いくつかの実施形態では、シアル酸付加ガラクトースは、末端Ｎｅｕ５Ａｃ−α−（２−３）−Ｇａｌ又は末端Ｎｅｕ５Ａｃ−α−（２−３）−Ｇａｌを含む。いくつかの実施形態では、疾患は、ＢＫウイルス（ＢＫ  ｖｉｒｕｓ）、ヘリコバクター・ピロリ（Ｈ．ｐｙｌｏｒｉ）、肺炎球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、肺炎マイコプラズマ（Ｍ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）、髄膜炎菌（Ｎ．ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｅｓ）、トキソプラズマ（Ｔ．ｇｏｎｄｉｉ）、又はＡ型インフルエンザ（ｉｎｆｌｕｅｎｚａ  Ａ）により仲介される。いくつかの実施形態では、投与は、経口、局所、粘膜、非経口、又はエアロゾル投与である。いくつかの実施形態では、投与は、フィルター、マスク、衣類、及び／又は留置医療装置を含浸することによる。
【００７４】
本発明は、物品を含浸する方法を含み、この方法は、物品を本明細書に記載した糖模倣体又は組成物と接触させることを含む。
【００７５】
本発明は、本明細書に記載した糖模倣体化合物を合成する方法を含む。
【００７６】
本発明は、本明細書に記載した糖模倣体又は組成物を含浸させた物品を含む。いくつかの実施形態では、物品は、フィルター、マスク、衣類物品、又は留置医療装置である。
【００７７】
本発明は、病原体−宿主相互作用を阻害する糖模倣体を生成ための、コンピューター支援による方法を含み、この方法は：
計算シミュレーションを用いて、天然グリカンの立体配座を分析すること；
計算シミュレーションを行って、自然のグリカン−病原体複合体の結合エネルギーを予測すること；
結合立体配座におけるグリカンを予備配列して、結合後のエントロピーペナルティを低減することによって、又は、追加の化学的部分を用いて糖模倣体構造を修正して、糖模倣体骨格又は糖模倣体を得ることによって、受容体タンパク質に対する糖模倣体の親和性を増大させること、を含むがこれらに限定されない、前記自然のグリカンの変更を提案すること；
計算シミュレーションを用いて糖模倣体化合物又は糖模倣体骨格の立体配座を分析して、天然グリカンとの比較を可能にすること；
計算シミュレーションを行って、糖模倣体−病原体複合体又は糖模倣体骨格−病原体複合体の結合エネルギーを予測すること；
糖前記糖模倣体又は糖模倣体骨格の計算的な置換基リモデリングを行って、病原体に対する分子の親和性を更に改善し、又は、分子量、オクタノール−水分配係数、極性、電荷、水素結合ドナー／アクセプターの数、ハロゲン結合ドナー／アクセプターの数を含むがこれらに限定されない分子の所定の特性を修正すること；及び／又は
ＭＭＰＢＳＡ解析、ＭＭＧＢＳＡ解析、自由エネルギー摂動（ＦＥＰ）計算、又は熱力学的積分（ＴＩ）を含む更なる計算シミュレーションを行って、糖模倣体−病原体複合体の結合エネルギーを予測すること、のうちの１つ以上を含む。
【００７８】
本発明の上記の概要は、開示した各実施形態、又は本発明の全ての実施を記載することを意図するものではない。以下の記載は、説明的な実施形態をより詳細に例示する。本願全体を通して、いくつかの箇所では、例のリストによりガイダンスが提供され、この例は、様々な組み合わせで使用することができる。各々の場合、引用されたリストは、代表的なグループの役割のみを果たし、排他的なリストとして解釈されるべきではない。
【００７９】
用語「及び／又は」は、列挙された要素の１つ若しくは全部、又は列挙された要素の任意の２つ以上の組み合わせを意味する。
【００８０】
単語「好ましい」及び「好ましくは」は、所定の状況下で所定の利益を提供できる本発明の実施形態を指す。しかしながら、他の実施形態も、同一又は他の状況下で好ましい場合がある。更に、１つ以上の好ましい実施形態の引用は、他の実施形態が有用ではないことを暗示するものではなく、本発明の範囲から他の実施形態を除外することを意図するものではない。
【００８１】
用語「含む」及びその変形は、それらの用語が明細書及び特許請求の範囲に現れる箇所において、限定する意味を有するものではない。
【００８２】
特に指定しない限り、「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」及び「少なくとも１つの」は、交換可能に使用され、１つ又は１つを超える、という意味である。
【００８３】
また本明細書において、終点による数値範囲の引用は、その範囲内に包含される全部の数を含む（例えば、１〜５は、１、１．５、２、２．７５、３、３．８０、４、５等を含む）。
【００８４】
特に示さない限り、明細書及び特許請求の範囲に使用される、構成要素、分子量等の量を表す数の全部は、全ての場合において、用語「約」によって修正されていると理解するべきである。従って、逆に示されない限り、明細書及び特許請求の範囲に示す数値パラメーターは、本発明が探索する所望の特性に応じて変動し得る近似である。最低限でも、また等価物の原則を特許請求の範囲に限定する試みとしてではなく、各数値パラメーターは、少なくとも、報告される有意な桁数の数に照らして、また通常の四捨五入技術を適用することにより解釈されるべきである。
【００８５】
本発明の広い範囲を示す数値範囲及びパラメーターが近似であるにも係わらず、特定の実施例に示す数値は、可能な限り正確に報告される。しかしながら、全部の数値は、それらの各試験測定値に見出される標準偏差から必然的に生じる範囲を本質的に含む。
【００８６】
全ての見出しは、読者の利便性のためであり、そのように特定される場合を除いて、見出しに続く文章の意味を限定するよう使用されるべきではない。
【図面の簡単な説明】
【００８７】
【図１Ａ】糖模倣体構造。α−Ｎｅｕ５Ａｃ−（２，３）−Ｇａｌの構造を示す。
【図１Ｂ】糖模倣体構造。糖模倣体標的Ｉの構造を示す。
【図１Ｃ】糖模倣体構造。糖模倣体標的ＩＩの構造を示す。
【図２】自然のリガンドを有する結晶構造と比較した、ＭＤシミュレーションによるφ及びψ角度。
【図３Ａ】最適化のための構造。ＢＯＭＢを使用した、最適化のための構造を示す。
【図３Ｂ】最適化のための構造。ＨＡによる、最適化のための構造を示す。
【図４】糖模倣体Ｂ及びＣに向かった合成戦略。
【図５Ａ】ＨＡ１ドメインを有する複合体における、インフルエンザ受容体グリカン配列の構造。
【図５Ｂ】立体配座的に制限された糖模倣体骨格を有する複合体における、インフルエンザ受容体グリカン配列の構造。
【図６】ミクロスフェア上に表示された、２，３又は２，６受容体に対する結合によるヒト及びトリ型インフルエンザウイルスの区別。
【図７】合成スキーム１。骨格合成に向かった予備合成ステップ。
【図８】糖模倣体リード発見及び最適化プロトコル。
【図９】合成スキーム２。糖模倣体１への提案される合成経路。
【図１０】ｐＥＴ−２８ｂ（＋）ベクターにおける切断ＨＡ１の発現のためのコンストラクト。
【図１１】仮定上の糖質ベースのリード阻害剤の開発。
【図１２】（Ａ）Ｈ１ドメインを有する複合体における、インフルエンザ受容体グリカンの構造。（Ｂ）立体配座的に制限された糖模倣体骨格を有する複合体における、インフルエンザ受容体グリカンの構造。（Ｃ）Ｈ１ドメインを有する複合体における、インフルエンザ受容体グリカンの構造。（Ｄ）立体配座的に制限された糖模倣体骨格を有する複合体における、インフルエンザ受容体グリカンの構造。
【図１３】第一世代の糖模倣体Ｂ及びＤへの合成経路。
【図１４Ａ】糖模倣体化合物Ｉ型の構造。
【図１４Ｂ】糖模倣体化合物ＩＩ型の構造。
【図１４Ｃ】糖模倣体化合物ＩＩＩ型の構造。
【図１４Ｄ】糖模倣体化合物ＩＶ型の構造。
【図１４Ｅ】糖模倣体化合物Ｖ型の構造。
【発明を実施するための形態】
【００８８】
多数の病原体に関する感染の第一段階は、表面タンパク質と、宿主細胞上に存在するグリカンとの間の、特定の相互作用を介したそれらの接着である。本発明は、病原体接着及び／又は感染を阻止する糖模倣体を含む。これらの糖模倣体化合物は、合理的に設計されて、細胞表面シアル酸付加ガラクトースに対する病原体の結合を阻害する。本明細書で使用する用語「糖模倣体」は、天然グリカンに基づいて設計されているが、非限定的に、受容体タンパク質に対する糖模倣体の結合親和性の増大、膜透過性の増大、血清半減期の増大、及び／又は代謝低下Ｅｒｎｓｔに対する耐性の増大を含む、１つ以上の方法で改善されている分子を指す。本発明の糖模倣体化合物は、例えば、例えば、（α−Ｎｅｕ５Ａｃ−（２，３）−Ｇａｌ）又は、（α−Ｎｅｕ５Ａｃ−（２，６）−Ｇａｌ）等のシアル酸付加ガラクトースの表面トポグラフィーの一部分を模倣した、有機非ペプチド性トポ模倣体化合物である。そのような糖模倣体化合物は、宿主細胞若しくは組織に対する病原体接着を阻止し、並びに／又は、Ａ型インフルエンザ及び他の病原体の感染を予防するのに有用である。本発明の糖模倣体は、（Ｎｅｕ５Ａｃ−（２，３）−Ｇａｌ（トリ受容体）又はＮｅｕ５Ａｃ−（２，６）−Ｇａｌ（ヒト受容体））を含む、宿主細胞上に見出される天然インフルエンザシアル酸付加グリカン受容体を模倣しているため、ウイルス粒子が宿主組織に接着し及びこの組織を感染させることを阻止する。
【００８９】
インフルエンザビリオンの外膜は、２つのウイルス膜糖タンパク質、ヘマグルチニン（ＨＡ）及びノイラミニダーゼ（ＮＡ）が密に散在する脂質二層から構成されている。ＨＡは、糖シアル酸（Ｎｅｕ５Ａｃ）を認識し及び糖シアル酸（Ｎｅｕ５Ａｃ）に結合することによって、様々な細胞表面糖タンパク質の糖部分に堅く結合するタンパク質である。ヒトインフルエンザウイルスは、α−（２，６）結合を介してガラクトースに結合した末端シアル酸残基を含むグリカンに選択的に結合し（Ｗｏｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，２００６，Ｃｈｅｓｔ；１２９：１５６−１６８；及びＷｅｂｓｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，１９９２，Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ  Ｒｅｖ；５６：１５２−１７９）、トリインフルエンザウイルスは、α−（２，３）結合を介してガラクトースに結合した末端シアル酸残基を含むグリカンに結合する。ＨＡは初期感染中に、インフルエンザウイルスを宿主細胞に接着させる。ビリオンの表面上のＮＡは、新たなウイルス粒子が宿主細胞から離脱するのに必要である。ＮＡは、糖タンパク質糖鎖からのシアル酸の切断を促進するグリコシダーゼである。グリコシド結合が切断された際、ウイルス粒子はもはや宿主細胞に繋がれていず、他の細胞を感染させることができる。
【００９０】
ザナミビル（リレンザ（Ｒｅｌｅｎｚａ））及びカルボン酸オセルタミビル（タミフル（Ｔａｍｉｆｌｕ））等のＮＡの阻害剤が、インフルエンザ感染の処置に現在使用されているが、ウイルスの急速な進化は、ウイルスＮＡにおける点変異により耐性株を生じている（ｖｏｎ  Ｉｔｚｓｔｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９９３，Ｎａｔｕｒｅ；３６３：４１８−４２３；ＭｃＫｉｍｍ−Ｂｒｅｓｃｈｋｉｎ，２０００，Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｒｅｓ；４７：１−１７；及びＷａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，２００２，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ  Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ；４６：３８０９−３８１６）。末端シアル酸を含むオリゴ糖が天然グリカンと競合し、それ故、抗接着剤として機能する可能性が示されている（Ｉｌｏｎａ  Ｉｄａｎｐａａｎ−Ｈｅｉｋｋｉｌａ  ｅｔ  ａｌ．，１９９７，Ｊ  Ｉｎｆｅｃｔ  Ｄｉｓ；１７６：７０４−７１２）。しかしながら、外来オリゴ糖を、低〜中濃度において、自然のグリカンに対して有効に競合し得る、高い親和性を有する阻害剤に変換する手法を確立するためには、相当の作業を行うことが必要である。
【００９１】
骨格ベースの薬物設計では、定着部分は受容体に対する特異性を提供し、設計プロセスは、結合部位内の空所を満たす試みにおいて、コア骨格に様々な官能基を追加し、静電表面相互作用を一致させることからなる。糖質骨格の置換基修飾は、有望な親和性向上をもたらすことが示されている。得られた化合物は糖模倣体と見なすことができる。Ｓｈａｒｏｎ研究室は、最初に、糖模倣体を使用して感染を改善できることを示したが、糖質ベースの抗接着物の開発は、それ以来、殆ど前進していない（Ｓｈａｒｏｎ，２００６，Ｂｉｏｃｈｉｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ａｃｔａ；１７６０：５２７−３７）。原則として、計算方法は基本骨格の可能な修飾の決定に非常に適しているが（Ｊｏｒｇｅｎｓｅｎ，２００４，Ｓｃｉｅｎｃｅ；３０３：１８１３−１８１８）、糖質ベースの阻害剤の設計には未だ広く適用されていない。糖質を治療薬として使用することは、殆どの糖質−タンパク質相互作用の親和性が低いため、かなり困難である。しかしながら、いくつかの糖質リードが糖模倣体薬物に変換されており（Ｅｒｎｓｔ  ａｎｄ  Ｍａｇｎａｎｉ，２００９，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃ；８：６６１−６７７）、ＮＡ阻害剤リレンザ及びタミフルは、適切な化学的誘導体化により、糖質骨格に基づく分子が抗インフルエンザ薬剤に変換され得ることを示す。より重要な限界は、糖模倣体設計の案内において使用される正確かつ便利な計算ツールが存在しないことである。また、糖質に関連した合成化学は、非常に分化されており、ハイスループットスクリーニングが必要とするタイプの大きなコンビナトリアルライブラリーの構築には適さない。それ故、合理的な設計戦略が存在せず、糖質ベースの抗接着剤の開発は殆ど前進していないため（Ｓｈａｒｏｎ，２００６，Ｂｉｏｃｈｉｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ａｃｔａ；１７６０：５２７−３７）、本発明の合理的設計プロトコルが必要である。
【００９２】
ＢＫウイルス（ＢＫ  ｖｉｒｕｓ）、ヘリコバクター・ピロリ（Ｈ．ｐｙｌｏｒｉ）、肺炎球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、肺炎マイコプラズマ（Ｍ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）、髄膜炎菌（Ｎ．ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｅｓ）及びトキソプラズマ（Ｔ．ｇｏｎｄｉｉ）を含む多数の病原体は、それらの接着パートナーとして、Ａ型インフルエンザの場合と同一のグリカン（シアル酸付加ガラクトース）を使用する（Ｅｒｎｓｔ  ａｎｄ  Ｍａｇｎａｎｉ，２００９，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃ；８：６６１−６７７；Ｂｌｕｍｅｎｓｃｈｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，２００７，ＥＭＢＯ  Ｊ；２６：２８０８−２８２０；Ｄｕｇａｎ  ｅｔ  ａｌ．，２００５，Ｊ  Ｖｉｒｏｌ；７９：１４４４２−１４４４５；及びＳｉｍｏｎ，１９９６，Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃ  Ｔｏｄａｙ；１：５２２−５２８）。それ故、本発明の糖模倣体は、Ａ型インフルエンザの接着及び／又は感染を阻止することに加えて、広範囲の非関連病原体に対しても有効であり得る。
【００９３】
本発明の糖模倣体化合物は、下記に示すようなＩ型（図１４Ａも参照）、ＩＩ型（図１４Ｂも参照）、ＩＩＩ型（図１４Ｃも参照）、ＩＶ型（図１４Ｄも参照）、及びＶ型（図１４Ｅ）の式を有する糖模倣体化合物、並びにその薬学的に許容され得る塩、エステル、中間体、溶媒和物、水和物及び多価型を含む。
【化６】
2015518464.tif 000008
【化７】
2015518464.tif 000009
【００９４】
Ｉ型、ＩＩ型、ＩＩＩ型、又はＩＶ型の化合物の様々な実施形態において：
Ｐは、ハロゲン、ＯＨ、ＣＦ３、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族エーテル、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族チオエーテル、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族アミン、Ｃ１〜Ｃ６アリールアミン、Ｃ５〜Ｃ１０アリールエーテル、Ｃ１〜Ｃ２０脂肪族エステル、又はＣ６〜Ｃ２０アリールエステルから独立して選択されてもよく；
Ｑは、ハロゲン、ＯＨ、ＣＦ３、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族エーテル、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族チオエーテル、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族アミン、Ｃ１〜Ｃ６アリールアミン、Ｃ５〜Ｃ１０アリールエーテル、Ｃ１〜Ｃ２０脂肪族エステル、又はＣ６〜Ｃ２０アリールエステル独立して選択されてもよく；
Ｒは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族エステル、Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、トリアゾール、アジ化物から独立して選択されてもよく；
Ｓは、アキシアル又はエクアトリアルのハロゲン、ＯＨ、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族エーテル、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族チオエーテル、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族アミン、Ｃ１〜Ｃ６アリールアミン、Ｃ５〜Ｃ１０アリールエーテル、Ｃ１〜Ｃ２０脂肪族エステル、又はＣ６〜Ｃ２０アリールエステル独立して選択されてもよく；
Ｔは、ハロゲン、ＯＨ、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族エーテル、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族チオエーテル、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族アミン、Ｃ１〜Ｃ５アリールアミン、Ｃ５〜Ｃ１０アリールエーテル、Ｃ１〜Ｃ２０脂肪族エステル、又はＣ６〜Ｃ２０アリールエステルから独立して選択されてもよく；
Ｕは、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族、Ｏ、ＮＨ、Ｓ、又はＣ１〜Ｃ５脂肪族アミンから独立して選択されてもよく；
Ｖは、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族から独立して選択されてもよく；
Ｗは、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族、Ｏ、ＮＨ、Ｓ、又はＣ１〜Ｃ５脂肪族アミンから独立して選択されてもよく；
Ｘは、Ｈ、ＯＨ、ハロゲンＣ１〜Ｃ５脂肪族エステル、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族エーテル、Ｃ５〜Ｃ１０アリールエーテル、Ｃ１〜Ｃ２０脂肪族エステル、又はＣ６〜Ｃ２０アリールエステルから独立して選択されてもよく；
Ｙは、アキシアル又はエクアトリアルのハロゲン、ＯＨ、ＣＦ３、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族エーテル、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族チオエーテル、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族アミン、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族アミド、Ｃ１〜Ｃ５アリールアミン、Ｃ５〜Ｃ１０アリールエーテル、Ｃ１〜Ｃ２０脂肪族エステル、又はＣ６〜Ｃ２０アリールエステル独立して選択されてもよく；
Ｚは、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族、Ｃ１〜Ｃ２０アリール、Ｃ１〜Ｃ２０脂肪族エーテル、Ｃ１〜Ｃ１０脂肪族チオエーテル、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族アミン、Ｃ１〜Ｃ５アリールアミン、Ｃ１〜Ｃ２０脂肪族エステル、Ｃ６〜Ｃ２０アリールエーテル、又は単糖（ここで単糖は、例えば、ブドウ糖、マンノース、ガラクトース、ＧｌｃＮＡｃ、ＧａｌＮＡｃ、又はＭａｎＮＡｃであってもよい）から独立して選択されてもよい。
【００９５】
Ｖ型の化合物の様々な実施形態において：
Ｐは、ハロゲン、ＯＨ、ＣＦ３、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族エーテル、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族チオエーテル、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族アミン、Ｃ１〜Ｃ６アリールアミン、Ｃ５〜Ｃ１０アリールエーテル、Ｃ１〜Ｃ２０脂肪族エステル、及びＣ６〜Ｃ２０アリールエステルから独立して選択されてもよく；
Ｑは、ハロゲン、ＯＨ、ＣＦ３、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族エーテル、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族チオエーテル、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族アミン、Ｃ１〜Ｃ６アリールアミン、Ｃ５〜Ｃ１０アリールエーテル、Ｃ１〜Ｃ２０脂肪族エステル、及びＣ６〜Ｃ２０アリールエステルから独立して選択されてもよく；
Ｒは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族エステル、Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、トリアゾール、及びアジ化物から独立して選択されてもよく；
Ｓは、アキシアル又はエクアトリアルのハロゲン、ＯＨ、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族エーテル、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族チオエーテル、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族アミン、Ｃ１〜Ｃ６アリールアミン、Ｃ５〜Ｃ１０アリールエーテル、Ｃ１〜Ｃ２０脂肪族エステル、及びＣ６〜Ｃ２０アリールエステルから独立して選択されてもよく；
Ｔは、ハロゲン、ＯＨ、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族エーテル、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族チオエーテル、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族アミン、Ｃ１〜Ｃ５アリールアミン、Ｃ５〜Ｃ１０アリールエーテル、Ｃ１〜Ｃ２０脂肪族エステル、及びＣ６〜Ｃ２０アリールエステルであってもよく；
Ｕは、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族、Ｎ、及びＳから独立して選択されてもよく；
Ｖは、Ｃ１〜Ｃ２０脂肪族、Ｃ１〜Ｃ２０アリール、ハロゲン、ＯＨ、ＣＦ３、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族エーテル、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族チオエーテル、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族アミン、Ｃ１〜Ｃ６アリールアミン、Ｃ５〜Ｃ１０アリールエーテル、Ｃ１〜Ｃ２０脂肪族エステル、及びＣ６〜Ｃ２０アリールエステルから選択されてもよく；
Ｗは、Ｃ１〜Ｃ２０脂肪族、Ｃ１〜Ｃ２０アリール、ハロゲン、ＯＨ、ＣＦ３、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族エーテル、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族チオエーテル、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族アミン、Ｃ１〜Ｃ６アリールアミン、Ｃ５〜Ｃ１０アリールエーテル、Ｃ１〜Ｃ２０脂肪族エステル、及びＣ６〜Ｃ２０アリールエステルから選択されてもよく；
Ｘは、ＣＯＨ、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族、Ｎ、及びＳから選択されてもよく；
Ｙは、アキシアル又はエクアトリアルのハロゲン、ＯＨ、ＣＦ３、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族エーテル、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族チオエーテル、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族アミン、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族アミド、Ｃ１〜Ｃ５アリールアミン、Ｃ５〜Ｃ１０アリールエーテル、Ｃ１〜Ｃ２０脂肪族エステル、及びＣ６〜Ｃ２０アリールエステルから独立して選択されてもよく；
Ｚは、Ｃ１〜Ｃ２０脂肪族、Ｃ１〜Ｃ２０アリール、Ｃ１〜Ｃ２０脂肪族エーテル、Ｃ１〜Ｃ１０脂肪族チオエーテル、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族アミン、Ｃ１〜Ｃ５アリールアミン、Ｃ１〜Ｃ２０脂肪族エステル、Ｃ６〜Ｃ２０アリールエーテル、Ｈ、及び単糖から独立して選択されてもよい。
【００９６】
Ｉ型、ＩＩ型、ＩＩＩ型、ＩＶ型、又はＶ型の糖模倣体のいくつかの実施形態では、Ｐは、Ｈ、ＯＨ、ハロゲンＣ１〜Ｃ５脂肪族エステル、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族エーテル、Ｃ５〜Ｃ１０アリールエーテル、Ｃ１〜Ｃ２０脂肪族エステル、Ｃ６〜Ｃ２０アリールエステル、ハロゲン、ＯＣＨ３、Ｏベンジル、Ｏシクロヘキシルであってもよく；Ｕは、Ｏ又はＣＨ２であり；Ｖ＝ＣＨ２；Ｗ＝ＮＨ；Ｘ＝Ｈ；Ｙ＝エクアトリアルＯＨ；Ｚ＝ＯＣＨ３、Ｓ＝アキシアルＯＨ；Ｒ＝Ａｃ（ＣＨ３Ｃ＝Ｏ）；Ｔ＝ＯＨ；及びＱ＝ＯＨである。
【００９７】
Ｉ型、ＩＩ型、ＩＩＩ型、ＩＶ型、又はＶ型の糖模倣体のいくつかの実施形態では、Ｕは、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族、Ｏ、ＮＨ、Ｓ、及びＣ１〜Ｃ５脂肪族アミンであってもよく；Ｖ＝ＣＨ２；Ｗ＝ＮＨ；Ｘ＝Ｈ；Ｙ＝エクアトリアルＯＨ；Ｚ＝ＯＣＨ３、Ｓ＝アキシアルＯＨ；Ｒ＝Ａｃ（ＣＨ３Ｃ＝Ｏ）；Ｔ＝ＯＨ；Ｑ＝ＯＨ；並びにＰ＝ＯＨである。
【００９８】
Ｉ型、ＩＩ型、ＩＩＩ型、ＩＶ型、又はＶ型の糖模倣体のいくつかの実施形態では、Ｕは、Ｏ又はＣＨ２であり；Ｖは、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族であってもよく；Ｗ＝ＮＨ；Ｘ＝Ｈ又はＯＨ；Ｙ＝エクアトリアルＯＨ；Ｓ＝アキシアルＯＨ；Ｒ＝Ａｃ（ＣＨ３Ｃ＝Ｏ）；Ｔ＝ＯＨ；Ｑ＝ＯＨ；Ｐ＝ＯＨ；及びＺ＝ＯＣＨ３である。
【００９９】
Ｉ型、ＩＩ型、ＩＩＩ型、ＩＶ型、又はＶ型の糖模倣体のいくつかの実施形態では、Ｕ＝Ｏ又はＣＨ２；Ｖ＝ＣＨ２；Ｗは、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族、Ｏ、ＮＨ、Ｓ、及びＣ１〜Ｃ５脂肪族アミンであってもよく；Ｘ＝Ｈ又はＯＨ；Ｙ＝エクアトリアルＯＨ；Ｓ＝アキシアルＯＨ；Ｒ＝Ａｃ（ＣＨ３Ｃ＝Ｏ）；Ｔ＝ＯＨ；Ｑ＝ＯＨ；Ｚ＝ＯＣＨ３；並びにＰ＝ＯＨである。
【０１００】
Ｉ型、ＩＩ型、ＩＩＩ型、ＩＶ型、又はＶ型の糖模倣体のいくつかの実施形態では、Ｕ＝Ｏ又はＣＨ２；Ｖ＝ＣＨ２；Ｗ＝ＮＨ；Ｘは、Ｈ、ＯＨ、ハロゲンＣ１〜Ｃ５脂肪族エステル、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族エーテル、Ｃ５〜Ｃ１０アリールエーテル、Ｃ１〜Ｃ２０脂肪族エステル、Ｃ６〜Ｃ２０アリールエステル、ハロゲン、ＯＣＨ３、Ｏベンジル、Ｏシクロヘキシルであってもよく；Ｙ＝エクアトリアルＯＨ；Ｓ＝アキシアルＯＨ；Ｒ＝Ａｃ（ＣＨ３Ｃ＝Ｏ）；Ｔ＝ＯＨ；Ｑ＝ＯＨ；Ｚ＝ＯＣＨ３；及びＰ＝ＯＨである。
【０１０１】
Ｉ型、ＩＩ型、ＩＩＩ型、ＩＶ型、又はＶ型の糖模倣体のいくつかの実施形態では、Ｕ＝Ｏ又はＣＨ２；Ｖ＝ＣＨ２；Ｗ＝ＮＨ；Ｘ＝Ｈ又はＯＨ；Ｙは、アキシアル又はエクアトリアルのハロゲン、ＯＨ、ＣＦ３、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族エーテル、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族チオエーテル、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族アミン、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族アミド、Ｃ１〜Ｃ５アリールアミン、Ｃ５〜Ｃ１０アリールエーテル、Ｃ１〜Ｃ２０脂肪族エステル、Ｃ６〜Ｃ２０アリールエステルであってもよく；Ｓ＝アキシアルＯＨ；Ｒ＝Ａｃ（ＣＨ３Ｃ＝Ｏ）、Ｔ＝ＯＨ；Ｑ＝ＯＨ；Ｚ＝ＯＣＨ３；及びＰ＝ＯＨである。
【０１０２】
Ｉ型、ＩＩ型、ＩＩＩ型、ＩＶ型、又はＶ型の糖模倣体のいくつかの実施形態では、Ｕ＝Ｏ又はＣＨ２；Ｖ＝ＣＨ２；Ｗ＝ＮＨ；Ｘ＝Ｈ又はＯＨ；Ｙ＝エクアトリアルＯＨ；は、アキシアル又はエクアトリアルのハロゲン、ＯＨ、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族エーテル、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族チオエーテル、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族アミン、Ｃ１〜Ｃ６アリールアミン、Ｃ５〜Ｃ１０アリールエーテル、Ｃ１〜Ｃ２０脂肪族エステル、又はＣ６〜Ｃ２０アリールエステルであってもよく；Ｒ＝Ａｃ（ＣＨ３Ｃ＝Ｏ）；Ｔ＝ＯＨ；Ｑ＝ＯＨ；Ｚ＝ＯＣＨ３；及びＰ＝ＯＨである。
【０１０３】
Ｉ型、ＩＩ型、ＩＩＩ型、ＩＶ型、又はＶ型の糖模倣体のいくつかの実施形態では、Ｕ＝Ｏ又はＣＨ２；Ｖ＝ＣＨ２；Ｗ＝ＮＨ；Ｘ＝Ｈ又はＯＨ；Ｙ＝エクアトリアルＯＨ；Ｓ＝アキシアルＯＨ；Ｒは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族エステル、Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、置換トリアゾール、又はアジ化物であってもよく；Ｔ＝ＯＨ；Ｑ＝ＯＨ；Ｚ＝ＯＣＨ３；及びＰ＝ＯＨである。
【０１０４】
Ｉ型、ＩＩ型、ＩＩＩ型、ＩＶ型、又はＶ型の糖模倣体のいくつかの実施形態では、Ｕ＝Ｏ又はＣＨ２；Ｖ＝ＣＨ２；Ｗ＝ＮＨ；Ｘ＝Ｈ；Ｙ＝エクアトリアルＯＨ；Ｓ＝アキシアルＯＨ；Ｒ＝Ａｃ（ＣＨ３Ｃ＝Ｏ）、Ｔは、ハロゲン、ＯＨ、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族エーテル、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族チオエーテル、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族アミン、Ｃ１〜Ｃ５アリールアミン、Ｃ５〜Ｃ１０アリールエーテル、Ｃ１〜Ｃ２０脂肪族エステル、又はＣ６〜Ｃ２０アリールエステルであってもよく；Ｑ＝ＯＨ；Ｚ＝ＯＣＨ３；及びＰ＝ＯＨである。
【０１０５】
Ｉ型、ＩＩ型、ＩＩＩ型、ＩＶ型、又はＶ型の糖模倣体のいくつかの実施形態では、Ｕ＝Ｏ又はＣＨ２；Ｖ＝ＣＨ２；Ｗ＝ＮＨ；Ｘ＝Ｈ；Ｙ＝エクアトリアルＯＨ；Ｓ＝アキシアルＯＨ；Ｒ＝Ａｃ（ＣＨ３Ｃ＝Ｏ）；Ｔ＝ＯＨ；Ｑは、ハロゲン、ＯＨ、ＣＦ３、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族エーテル、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族チオエーテル、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族アミン、Ｃ１〜Ｃ６アリールアミン、Ｃ５〜Ｃ１０アリールエーテル、Ｃ１〜Ｃ２０脂肪族エステル、又はＣ６〜Ｃ２０アリールエステルであってもよく；Ｚ＝ＯＣＨ３；及びＰ＝ＯＨである。
【０１０６】
Ｉ型、ＩＩ型、ＩＩＩ型、ＩＶ型、又はＶ型の糖模倣体のいくつかの実施形態では、Ｕ＝Ｏ又はＣＨ２；Ｖ＝ＣＨ２；Ｗ＝ＮＨ；Ｘ＝Ｈ；Ｙ＝エクアトリアルＯＨ；Ｓ＝アキシアルＯＨ；Ｒ＝Ａｃ（ＣＨ３Ｃ＝Ｏ）；Ｔ＝ＯＨ；Ｑ＝ＯＨ；Ｐ＝ＯＨ；及びＺは、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族、Ｃ１〜Ｃ２０アリール、Ｃ１〜Ｃ２０脂肪族エーテル、Ｃ１〜Ｃ１０脂肪族チオエーテル、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族アミン、Ｃ１〜Ｃ５アリールアミン、Ｃ１〜Ｃ２０脂肪族エステル、Ｃ６〜Ｃ２０アリールエーテル、又は単糖（ここで単糖は、例えば、ブドウ糖、マンノース、ガラクトース、ＧｌｃＮＡｃ、ＧａｌＮＡｃ、ＭａｎＮＡｃであってもよい）であってもよい。
【０１０７】
Ｉ型、ＩＩ型、ＩＩＩ型、ＩＶ型、又はＶ型の糖模倣体のいくつかの実施形態では、Ｕ＝Ｏ又はＣＨ２；Ｖ＝ＣＨ２；Ｗ＝ＮＨ；Ｘ＝Ｈ又はＯＨ；Ｙ＝エクアトリアルＯＨ；Ｓ＝アキシアルＯＨ；Ｒ＝Ａｃ（ＣＨ３Ｃ＝Ｏ）；Ｔ＝ＯＨ；Ｑ＝ＯＨ；Ｚ＝ＯＣＨ３；及びＰ＝ＯＨである。
【０１０８】
本発明の糖模倣体化合物は、本明細書では、例えば、糖模倣体、糖模倣体薬剤、トポ模倣体、トポ模倣体（ｔｏｐｏｍｉｍｅｔｉｃ）化合物、トポ模倣体薬剤、非ペプチド性トポ模倣体、非ペプチド性トポ模倣体化合物、非ペプチド性トポ模倣体薬剤、抗接着化合物、抗接着剤化合物、糖模倣体抗接着化合物、糖模倣体抗接着剤化合物、抗接着薬剤、抗接着剤薬剤、糖模倣体抗接着薬剤、糖模倣体抗接着剤薬剤、抗接着剤、治療化合物、治療薬、化合物、又は薬剤とも称され得る。
【０１０９】
本発明の化合物は、本明細書に記載したＩ型、ＩＩ型、ＩＩＩ型、ＩＶ型、又はＶ型の糖模倣体化合物の前駆体、中間体、及び誘導体（例えば、合成誘導体を含む）、並びにこの化合物、前駆体、中間体及び誘導体の薬学的に許容され得る塩も含む。本発明の化合物は、エステル、塩、水和物又は溶媒和物の形態で単離されてもよく−これらの全部は本発明に包含される。好適な場合、本発明の一実施形態の場合による及び／又は好ましい特徴の全ては、本発明の別の１つの／別の実施形態の場合による及び／又は好ましい特徴と組み合わされ得ることが認識されるであろう。
【０１１０】
本明細書に記載した糖模倣体化合物は、明確に述べられていても又はいなくても（時折、「塩」が明確に述べられているが）それらの形態のいずれか又は全部を含むものと理解するべきである。本開示はまた、本明細書に記載した化合物の薬学的に許容され得る塩も含む。本明細書で使用する「薬学的に許容され得る塩」は、親化合物が、存在する酸又は塩基部分をその塩形態に変換することにより修飾されるている、開示した化合物の誘導体を指す。薬学的に許容され得る塩の例としては、アミン等の塩基残基の無機酸又は有機酸塩；カルボン酸等の酸性残基のアルカリ又は有機塩；等が挙げられるが、これらに限定されない。薬学的に許容され得る塩には、例えば、無毒の無機酸又は有機酸から形成された親化合物の従来の無毒塩又は第４級アンモニウム塩が挙げられる。薬学的に許容され得る塩は、塩基性又は酸性部分を含む親化合物から、従来の化学的方法により合成されてもよい。薬学的に許容され得る酸付加塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸、リン酸、一水素リン酸、二水素リン酸、硫酸、一水素硫酸、ヨウ化水素酸、又は亜リン酸等のような無機酸から誘導されたもの、及び、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸等のような、比較的無毒の有機酸から誘導された塩が挙げられる。アルギン酸塩等のアミノ酸の塩、及びグルクロン酸又はガラクツノン酸等の有機酸の塩も挙げられる。本発明のある特定の化合物は、この化合物を塩基又は酸付加塩のいずれかに変換できる塩基性及び酸性官能基の両方を含む。
【０１１１】
塩形態に加えて、本発明は、プロドラッグ形態にある化合物を提供する。本明細書に記載した化合物又は複合体のプロドラッグは、生理学的条件下で容易に化学的変化を受けて、本発明の化合物を提供する。本明細書に定義した「プロドラッグ」は、インビボでその活性形態に変換され、その化学的及び／又は酵素的に変換された後にのみ、その薬理学的効果を付与する、親薬物分子の生物学的に不活性な誘導体である。プロドラッグは、親薬物の送達に関連した問題を回避するように設計されたものを含む。前記問題は、例えば乏しい化学的安定性又は低い水溶性等の、乏しい物理化学的特性に起因し得、また例えば乏しいバイオアベイラビリティ又は乏しい半減期等の乏しい薬物動態特性にも起因し得る。それ故、プロドラッグの所定の利点は、親カルボン酸の改善された化学的安定性、吸収、及び／又はＰＫ特性を含み得る。プロドラッグはまた、頻度（例えば、１日１回）若しくは投与経路（例えば、経口）を最小限にし、又は、経口的に与えられる場合、味若しくは匂いを改善し、又は、非経口的に与えられる場合、疼痛を最小限にすることによって、薬物をより「患者に優しい」ものとし得る。加えて、プロドラッグは、エクスビボ環境で化学的又は生化学的方法によって本発明の化合物に変換され得る。
【０１１２】
本発明の化合物は、非溶媒和形態、及び水和形態を含む溶媒和形態で存在することができる。一般に、溶媒和形態は、非溶媒和形態と等価であり、本発明の範囲内に包含される。所定の本発明の化合物は、多結晶又は非晶質形態で存在してもよい。一般に、全部の物理的形態は、本発明が検討する使用に関して等価であり、本発明の範囲内に含まれるものとする。
【０１１３】
本発明の化合物は、不斉炭素原子（光学中心）又は二重結合；ラセミ体、ジアステレオマー、幾何異性体を所有してもよく、個々の異性体は本発明の範囲内に包含される。本明細書で使用するラセミ、アンビスカレミック（ａｍｂｉｓｃａｌｅｍｉｃ）及びスカレミック（ｓｃａｌｅｍｉｃ）又はエナンチオマー的に純粋な化合物の図表現は、Ｍａｅｈｒ，１９８５，Ｊ  Ｃｈｅｍ  Ｅｄ；６２：１１４−１２０により記載されているものに従う。
【０１１４】
本発明の化合物は、特定の幾何又は立体異性体形態で存在し得る。本発明は、シス−及びトランス−異性体、（−）−及び（＋）−エナンチオマー、（Ｒ）−及び（Ｓ）−エナンチオマー、ジアステレオマー、（Ｄ）−異性体、（Ｌ）−異性体、それらのラセミ混合物、並びに、エナンチオマー的に又はジアステレオマー的に富んだ混合物等のそれらの他の混合物を含む、本発明の範囲内に含まれる、それらの化合物の全部を想定している。アルキル基等の置換基内に追加の不斉炭素原子が存在してもよい。そのような異性体の全部、及びそれらの混合物は、本発明に含まれるものとする。
【０１１５】
本発明の化合物はまた、その化合物を構成する原子の１つ以上において、非天然割合の原子同位体を含んでもよい。例えば、化合物は、例えばトリチウム、ヨウ素−１２５、又は炭素−１４等の放射性同位体で放射標識されてもよい。本発明の化合物の同位体の変形の全部は、放射性であるか又はないかに係わらず、本発明の範囲内に包含されるものとする。
【０１１６】
本明細書で使用する用語「アルキル」及び接頭辞「アルキル−」は、直鎖及び分岐鎖基の両方、並びに環式基、例えばシクロアルキルを含む。これらの基は、１〜２０個の炭素原子を含むことが好ましい。いくつかの実施形態では、これらの基は、合計で１０個迄の炭素原子、８個迄の炭素原子、６個迄の炭素原子、又は４個迄の炭素原子を有する。アルキルは、完全に飽和され、又は一不飽和、又は多不飽和であってもよく、二価及び多価ラジカルを含んでもよい。飽和炭化水素ラジカルの例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、シクロヘキシル、（シクロヘキシル）メチル、シクロプロピルメチル等の基、例えば、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル等の相同体及び異性体が挙げられるが、これらに限定されない。不飽和アルキル基は、１つ以上の二重結合又は三重結合を有するものである。不飽和アルキル基の例としては、ビニル、２−プロペニル、クロチル、２−イソペンテニル、２−（ブタジエニル）、２，４−ペンタジエニル、３−（１，４−ペンタジエニル）、エチニル、１−及び３−プロピニル、３−ブチニル、及びより高次の相同体及び異性体が挙げられるが、これらに限定されない。用語「非置換アルキル」は、直鎖又は分岐鎖飽和炭化水素ラジカルを包含する。飽和炭化水素ラジカルの例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ペンチル等の基が挙げられるが、これらに限定されない。環式基は、単環式又は多環式であってもよく、３〜１０個の環炭素原子を有することが好ましい。例示的な環式基としては、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アダマンチル、並びに置換及び非置換のボルニル、ノルボルニル、及びノルボルネニルが挙げられる。
【０１１７】
本明細書で使用する用語「アリール」は、炭素環式芳香族環又は環系を含む。アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、ビフェニル、フルオレニル及びインデニルが挙げられる。
【０１１８】
特に示さない限り、用語「ヘテロ原子」は、原子Ｏ、Ｓ、又はＮを指す。
【０１１９】
用語「ヘテロアリール」は、少なくとも１つの環ヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｓ、Ｎ）を含む芳香族環又は環系を含む。いくつかの実施形態では、用語「ヘテロアリール」は、２〜１２個の炭素原子、１〜３個の環、１〜４個のヘテロ原子、並びにヘテロ原子としてＯ、Ｓ、及び／又はＮを含む環又は環系を含む。好適なヘテロアリール基としては、フリル、チエニル、ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、イソインドリル、トリアゾニル、ピロリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、カルバゾリル、ベンゾオキサゾリル、ピリミジニル、ベンゾイミダゾリル、キノキサリニル、ベンゾチアゾリル、ナフチリジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、プリニル、キナゾリニル、ピラジニル、１−オキシドピリジル、ピリダジニル、トリアジニル、テトラジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル等が挙げられる。
【０１２０】
用語「ヘテロシクリル」は、少なくとも１つの環ヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｓ、Ｎ）を含む非芳香族環又は環系を含み、上述したヘテロアリール基の完全に飽和された及び部分的に不飽和の誘導体の全部を含む。いくつかの実施形態では、用語「ヘテロシクリル」は、２〜１２個の炭素原子、１〜３個の環、１〜４個のヘテロ原子、及びヘテロ原子としてＯ、Ｓ、及びＮを含む環又は環系を含む。例示的なヘテロシクリル基としては、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソチオモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、テトラヒドロピラニルチアモルホリニルスルホキシド、キヌクリジニル、ホモピペリジニル（アゼパニル）、１，４−オキサゼパニル、ホモピペラジニル（ジアゼパニル）、１，３−ジオキソラニル、アジリジニル、アゼチジニル、ジヒドロイソキノリン−（１Ｈ）−イル、オキタヒドロイソキノリン−（１Ｈ）−イル、ジヒドロキノリン−（２Ｈ）−イル、オクタヒドロキノリン−（２Ｈ）−イル、ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾリル、３−アザビシクロ［３．２．２］ノン−３−イル等が挙げられる。
【０１２１】
用語エステル、アミド、アミン、ヒドロキシル、ハロゲン化物、スルホネート、ホスホネート及びグアニジンは、本発明のトポ模倣体基質に結合された基上に含まれ得る、様々な異なる場合による官能基を指す。官能基は更に、以下の化学式により記載される：エステル＝−（ＣＯ）−Ｏ−；アミド＝−（ＣＯ）−ＮＨ−；アミン＝−ＮＨ２、ヒドロキシル＝−ＯＨ；ハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩからなる群から選択される元素である；スルホネート＝−Ｏ−ＳＯ３−；ホスホネート＝−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２；並びにグアニジン＝−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２。本発明の実施形態で使用される、ハロゲン官能基を含む基の例は、トリフルオロメチル基である。
【０１２２】
本明細書で使用する用語「アルコキシ」及び「チオアルコキシ」は、２つの炭化水素アルキル基が、それぞれ酸素又は硫黄原子に結合した基を指す。例えば、式−Ｏ−Ｒで示される基は、アルコキシ基である一方、式−Ｓ−Ｒで示される基は、チオアルコキシ基である。例えば、本明細書に定義したように、シクロアルキルアルコキシ基は、シクロアルキル基に結合したアルコキシ基である一方、アラルキルオキシ基は、アラルキル基に結合したアルコキシ基である。上述したアルコキシ又はチオアルコキシ基内のＲは、本明細書に記載した任意のアリール又はアルキル基であってもよい。
【０１２３】
用語「ハロ」又は「ハロゲン」は、それ自体で、又は他の置換基の一部として、特に述べない限り、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素原子を意味する。加えて、「ハロアルキル」等の用語は、モノハロアルキル及びポリハロアルキルを含むことが意図される。
【０１２４】
基が、本明細書に記載した任意の式内に２回以上現れる場合、各基は、明確に述べられるか否かに係わらず、独立して選択される。
【０１２５】
本発明は、病原体−宿主相互作用を阻害する糖模倣体を生成するための、コンピューター支援による方法と、生成されたグリシン模倣体（ｇｌｙｃｉｍｉｍｅｔｉｃｓ）とを含む。そのような方法は、以下のステップのうちの１つ以上を含んでもよい：
−計算シミュレーションを用いて、天然グリカンの立体配剤を分析すること；
−計算シミュレーションを行って、自然のグリカン−病原体複合体の結合エネルギーを予測すること；
−記結合立体配座における前記グリカンを予備配列して、結合後のエントロピーペナルティを低減することによって、又は、追加の化学的部分を用いて前記糖模倣体構造を修正して、糖模倣体骨格又は糖模倣体を得ることによって、受容体タンパク質に対する前記糖模倣体の親和性を増大させること、を含むがこれらに限定されない、前記自然のグリカンの変更を提案すること。更なる改善には、膜透過性の増大、又は血清半減期の増大、及び又は代謝低下に対する耐性の増大を挙げることができる；
−計算シミュレーションを用いて前記糖模倣体化合物又は糖模倣体骨格の前記立体配座を分析して、前記天然グリカンとの比較を可能にすること；
−計算シミュレーションを行って、糖模倣体−病原体複合体又は糖模倣体骨格−病原体複合体の前記結合エネルギーを予測すること；
−前記糖模倣体又は糖模倣体骨格の計算的な置換基リモデリングを行って、前記病原体に対する前記分子の前記親和性を更に改善し、又は、分子量、オクタノール−水分配係数、極性、電荷、水素結合ドナー／アクセプターの数、ハロゲン結合ドナー／アクセプターの数を含むがこれらに限定されない前記分子の所定の特性を修正すること；及び／又は
−ＭＭ−ＰＢＳＡ解析、ＭＭ−ＧＢＳＡ解析、自由エネルギー摂動（ＦＥＰ）計算、又は熱力学的積分（ＴＩ）を含むがこれらに限定されない更なる計算シミュレーションを行って、糖模倣体−病原体複合体の前記結合エネルギーを予測すること。
【０１２６】
計算シミュレーションとしては、極小化、モンテカルロ法、分子動力学及び分子ドッキングが挙げられるが、これらに限定されない。本明細書により詳細に記載されるステップは、本明細書に説明したように修正されて、本発明の糖模倣体に到達することができる。
【０１２７】
溶液中に遊離した及びタンパク質との複合体の両方の糖模倣体又は天然グリカンの立体配座を特徴付ける多数の周知の方法が存在する。そのような技術の一つは、分子動力学（ＭＤ）シミュレーションの使用を含む。典型的なシミュレーションは、定圧及び定温（ＮＰＴ）条件下、又は定圧及び定温（ＮＶＴ）条件下で行うことができる。これらのシミュレーションは、ＡＭＢＥＲのＰＭＥＭＤモジュール（Ｄ．Ａ．Ｃａｓｅ，Ｔ．Ａ．Ｄ．，Ｔ．Ｅ．Ｃｈｅａｔｈａｍ，ＩＩＩ，Ｃ．Ｌ．Ｓｉｍｍｅｒｌｉｎｇ，Ｊ．Ｗａｎｇ，Ｒ．Ｅ．Ｄｕｋｅ，Ｒ．Ｌｕｏ，Ｒ．Ｃ．Ｗａｌｋｅｒ，Ｗ．Ｚｈａｎｇ，Ｋ．Ｍ．Ｍｅｒｚ，Ｂ．Ｒｏｂｅｒｔｓ，Ｂ．Ｗａｎｇ，Ｓ．Ｈａｙｉｋ，Ａ．Ｒｏｉｔｂｅｒｇ，Ｇ．Ｓｅａｂｒａ，Ｉ．Ｋｏｌｏｓｓｖａｉ，Ｋ．Ｆ．Ｗｏｎｇ，Ｆ．Ｐａｅｓａｎｉ，Ｊ．Ｖａｎｉｃｅｋ，Ｊ．Ｌｉｕ，Ｘ．Ｗｕ，Ｓ．Ｒ．Ｂｒｏｚｅｌｌ，Ｔ．Ｓｔｅｉｎｂｒｅｃｈｅｒ，Ｈ．Ｇｏｈｌｋｅ，Ｑ．Ｃａｉ，Ｘ．Ｙｅ，Ｊ．Ｗａｎｇ，Ｍ．−Ｊ．Ｈｓｉｅｈ，Ｇ．Ｃｕｉ，Ｄ．Ｒ．Ｒｏｅ，Ｄ．Ｈ．Ｍａｔｈｅｗｓ，Ｍ．Ｇ．Ｓｅｅｔｉｎ，Ｃ．Ｓａｇｕｉ，Ｖ．Ｂａｂｉｎ，Ｔ．Ｌｕｃｈｋｏ，Ｓ．Ｇｕｓａｒｏｖ，Ａ．Ｋｏｖａｌｅｎｋｏ，ａｎｄ  Ｐ．Ａ．Ｋｏｌｌｍａｎ  ＡＭＢＥＲ１１，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，２０１０）及びＴＩＰ３Ｐ水モデルを用いて行うことができる。所定の実施形態では、タンパク質力場パラメーターはＰａｒｍ９９セットから、糖質パラメーターはＧＬＹＣＡＭ０６から、糖模倣体パラメーターはＧｅｎｅｒａｌ  ＡＭＢＥＲ力場（ＧＡＦＦ）から獲得することができる。シミュレーションは、非周期的境界条件下で、非明示溶媒モデルを用いて行うことができる。
【０１２８】
ＡＭＢＥＲは、構造ベースのリガンド設計のシミュレーションベースの方法と、任意の複合体分子システムにおける構造及び自由エネルギーの理解とを提供する分子モデリング及びシミュレーションパッケージである。ＡＭＢＥＲは、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏにて開発され、そこから入手可能である。ＡＭＢＥＲ内で他のモジュールを使用して、これらのＭＤシミュレーションを行ってもよい。実際には、ＢＯＳＳ、ＣＨＡＲＭＭ、ＧＲＯＭＡＣＳ及びＭＯＥを含むがこれらに限定されない、ＭＤシミュレーションを行うＡＭＢＥＲ以外のプログラムが存在する。そのようなプログラムも本発明に適用可能である。
【０１２９】
いくつかの態様において、グリカン−タンパク質複合体又は糖模倣体−タンパク質複合体に関する初期座標は、入手可能であれば、結晶学データから選択され得る。相同性又は比較モデリングにより生成されたモデル等の、タンパク質に関する理論モデルも使用し得る。自由酵素の構造のみ入手可能な場合、共複合体は、ＡｕｔｏＤｏｃｋ又は他の類似したプログラムを使用して予測することができる。ＡｕｔｏＤｏｃｋは、小分子が既知の３Ｄ構造の受容体にどのように結合するかを予測するように設計された自動化ドッキングツールのパッケージソフトである。他のドッキングプログラムが存在し（例えば、ＤＯＣＫ、ＦｌｅｘｉＤｏｃｋ、ＧＬＩＤＥ、ＧＯＬＤ、ＤＯＣＫ、ＭＯＥ）、本発明に適用可能であろう。
【０１３０】
所定の実施形態では、ヒスチジンプロトン化状態は、可能な場合、分子内水素結合から推測することができ、さもなければ、ヒスチジンは中性であり、ＮＥにてプロトン化されたとして処理され得る。複合体上のいずれの正味電荷も、適切な数のカウンターイオン（Ｃｌ−又はＮａ＋）の添加により中和され得る。一般に、オリゴ糖−タンパク質複合体は、周期的キューブ内で、例えば、〜１０，０００個のＴＩＰ３Ｐ水分子により溶媒和され、ここでボックスの縁と、溶質の最も近い原子との間の最小距離は１０Åである。周期的境界条件は、１２Åの直接空間カットオフ距離を有する長距離（ｌｏｎｇ−ｒａｎｇｅ）静電気のＥｗａｌｄ処理と共に適用されてもよい。これらのパラメーターは、本発明を限定するものではないことが理解される。実際、ＴＩＰ３Ｐは、計算化学に使用され得る伝統的な水モデルの唯一つであることが理解される。ＴＩＰ４Ｐ、ＴＩＰ５Ｐ、ＳＰＣ、ＢＮＳ、及びその他等の他の水モデルを、本発明に使用してもよい。水はまた、誘電率、距離依存性誘電率、一般化ボルンモデル等の非明示溶媒和モデルを使用して、又はポアソン−ボルツマン近似により近似されることができる。
【０１３１】
いくつかの態様では、リガンドパラメーター及び電荷は、Ｇｅｎｅｒａｌ  ＡＭＢＥＲ力場（ＧＡＦＦ）と共にＡＭＢＥＲ１１内でＡｎｔｅｃｈａｍｂｅｒを使用して決定されてもよい。リガンドは溶媒和ＴＩＰ３Ｐであり、カウンターイオンを使用して中和される。初期の立体配置は、ＳＡＮＤＥＲモジュールを用いてエネルギー最小化され得る。一態様では、初期の立体配置は、ＳＡＮＤＥＲモジュールを用いた５，０００サイクルの最急降下及び２５，０００サイクルの共役勾配エネルギー最小化を含む。動力学段階を生成する前、全システムを１５０ｐｓで３００Ｋに再度加熱することにより、熱的に平衡化させてもよい。水素を含む結合は、ＳＨＡＫＥアルゴリズムを使用して、それらの平衡長さに制約され得る。次いで、ｐｔｒａｊ等のトラジェクトリー処理プログラムを使用して、トラジェクトリーを処理してもよい。ここから、結合角、結合長、及び二面角を含むがこれらに限定されない特性を監視することができる。
【０１３２】
別の態様では、基質とタンパク質（反応関与体）との間の相互作用エネルギーの直接分解により、結合の総自由エネルギー（ΔＧ）を算出してもよい。直接ΔＧ算出は、分子動力学（ＭＭ）エネルギー概算を、脱溶媒和自由エネルギーの捕捉を試みるポアソン−ボルツマン（ＰＢ）又は一般化ボルン（ＧＢ）等の連続体溶媒モデルと組み合わせる。これらの算出は、一般に、立体配座エントロピーからの追加の寄与を別個に計算する必要がある。
【０１３３】
例として、また限定としてではなく、典型的なＭＭ−ＧＢ／ＰＢ算出では、ＭＤトラジェクトリーから抽出した各構造的「スナップショット」に関して、自由エネルギーがタンパク質（ΔＧタンパク質）、リガンド（ΔＧリガンド）、及び複合体（ΔＧ複合体）に関して計算される。
【０１３４】
初期のデータ部分を廃棄してシステムを平衡化させてもよい。例えば、１０ｎｓトラジェクトリーにおいて、最初の１ｎｓを廃棄してもよい。これらのモデルでは、セットインターバルにおいてデータのスナップショットを収集してもよい。単なる例示として、分子動力学（ＭＭ）結合エネルギー分析のために５００スナップショットが残りの９ｎｓから選択されてもよい。次いで、結合自由エネルギー（ΔＧ）を、減算により計算してもよい（等式１参照）。トラジェクトリー全体に亘って平均して、最終的な平均相互作用エネルギー（ΔＧ結合）をもたらす。
ΔＧ結合＝ΔＧ複合体−ΔＧタンパク質−ΔＧリガンド  ［等式１］
ここで平均はＭＤスナップショットに亘る。
【０１３５】
各反応関与体の自由エネルギーは、４つの項を合計することにより算出することができる（等式２参照）：
ΔＧ＝＜ΔＥＭＭ＞＋＜ΔＧＳｏｌｖ＞＋＜ΔＧｎｐ＞−Ｔ＜ΔＳＭＭ＞［等式２］
式中：
ΔＧｓｏｌｖ＝分子の極性溶媒和エネルギー（ポアソン−ボルツマンを使用して概算）；
ΔＧｎｐ＝非極性溶媒和エネルギー（分子の溶媒露出面積を使用して概算）；
Ｔ＝温度；
ΔＳＭＭ＝分子のエントロピー；及び
ΔＥＭＭ＝分子の分子動力学エネルギー、即ち分子の内部エネルギー、静電気及びファンデルワールス相互作用の合計（等式３参照）：
ΔＥＭＭ＝Ｅｉｎｔ＋Ｅｅｓ＋ＥｖｄＷ［等式３］。
【０１３６】
分析に先だって、水分子を溶媒和トラジェクトリーから除去してもよい。次いで、溶媒和からのエネルギー寄与をポアソン−ボルツマン（ＰＢ）非明示溶媒モデル又は一般化ボルン（ＧＢ）非明示溶媒和モデルの適用により得ることができる。ＭＭ−ＧＢＳＡ結果は、より厳密なＭＭ−ＰＢＳＡ分析からのものとよく比肩する。
【０１３７】
いくつかの実施形態では、エントロピーに対する振動、並進、及び回転の寄与は、エネルギー最小化座標の通常モード分析から誘導され得る一方、立体配座エントロピーは、関連する内部座標の共分散行列の分析から概算される（Ｋａｒｐｌｕｓ  ａｎｄ  Ｋｕｓｈｉｃｋ，１９８１，Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ；１４（２）：３２５−３３２）。主に束縛回転から生じる立体配座エントロピーの変化は、各リガンドの自由及び結合形態におけるバックボーンねじれ角の動きから概算されてもよい。結合及び自由状態におけるねじれ角に関する共分散行列の行列式から、相対的な立体配座エントロピーを誘導してもよい。
【０１３８】
これは、ΔＧを算出するための方法の１つのみを記載する。別の実施形態では、糖模倣体をＭＭＰＢＳＡ解析、ＭＭＧＢＳＡ解析、自由エネルギー摂動（ＦＥＰ）計算、又は熱力学的積分（ＴＩ）に供して、結合（ΔＧ）の総自由エネルギーを予測してもよい。
【０１３９】
結合部位内のリガンド安定性は、グリカンと受容体タンパク質との間の分子間水素結合を見積もることにより評価することができる。水素結合及びその占有百分率の平均値を収集してもよく、可能であれば、それらを結晶学的に決定した値と共に収集する。
【０１４０】
治療薬のデノボ設計に使用されるＢｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｍｏｌｅｃｕｌｅ  Ｂｕｉｌｄｅｒ（ＢＯＭＢ）（Ｊｏｒｇｅｎｓｅｎ，２００４，ＢＯＭＢ，Ｙａｌｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ：Ｎｅｗ  Ｈａｖｅｎ，ＣＴ参照）又は同様のアルゴリズムを用いて、「糖模倣体骨格を与えられて」、個々の構造、又は、構造のコンビナトリアルライブラリーを構築することができる。これらの算出では約６００の化学的部分のライブラリーが使用され、それらの各々は、ユーザーが特定した結合部位内の位置での糖模倣体骨格上の置換基としての適合性が評価され得る。各置換基に関して保管されている回転異性体情報を使用して、生成された各リガンドに関して立体配座的探索を行うことができる。タンパク質に関するＯＰＬＳ−ＡＡ力場と、類似体に関するＯＰＬＳ／ＣＭ１Ａとを適用して、タンパク質結合部位における類似体の位置及び配向を最適化する。次いで、ドッキング状点数化関数（既知のＳＡＲデータに基づいた）を各類似体に関する最小エネルギー配座異性体に適用して、その効力を予測する。
【０１４１】
いくつかの実施形態では、置換類似体をＡｕｔｏＤｏｃｋ又は他の等価なプログラムを使用した計算分子ドッキングに供してもよい。ＡｕｔｏＤｏｃｋは、小分子が既知の３Ｄ構造の受容体にどのように結合するかを予測するよう設計された自動化ドッキングツールのパッケージソフトである。他のドッキングプログラムが存在し（例えばＤＯＣＫ、ＦｌｅｘｉＤｏｃｋ、ＧＬＩＤＥ、ＧＯＬＤ、ＤＯＣＫ、ＭＯＥ）、これらも本発明に適用可能であろう。
【０１４２】
別の実施形態では、糖模倣体をＭＭＰＢＳＡ解析、ＭＭＧＢＳＡ解析、自由エネルギー摂動（ＦＥＰ）計算、又は熱力学的積分（ＴＩ）に供して結合（ΔＧ）の総自由エネルギーを予測してもよい。
【０１４３】
本明細書で使用する用語「ΔＧ」は、結合のギブズ自由エネルギーを指す。ギブズ自由エネルギーは、熱力学的ポテンシャルであり、これは、複合体を互いに保持する力に対抗して作用すると共に、更なる分離が極少量の追加の仕事を必要とする、十分な距離に分離された構成成分部分に複合体を分解する際、行う必要がある仕事を表す。表現「ΔＥＭＭ」は、気相における分子動力学自由エネルギーを指す。
【０１４４】
本明細書で使用する用語「分子動力学」（ＭＤ）は、既知の物理学の近似により、原子及び分子を一定期間相互作用させて、粒子の運動の概観を与えるコンピューターシミュレーションの形態を指す。古典的なＭＤシミュレーションは、古典的な力場由来のエネルギー及び力を使用するニュートンの運動方程式により支配される。古典的な力場は、分子又は集合体内の原子位置を関係付ける数学的モデルである。
【０１４５】
本明細書で使用する用語「ＭＭ−ＰＢＳＡ」は、以下のような、結合のギブズ自由エネルギーの算出方法を指す。結合自由エネルギー（ΔＧ）は、減算により計算することができる（等式１参照）：
ΔＧ結合＝ΔＧ複合体−ΔＧタンパク質−ΔＧリガンド  ［等式１］
各反応関与体の自由エネルギーは、４つの項を合計することにより算出される（等式２参照）：
ΔＧ＝＜ΔＥＭＭ＞＋＜ΔＧＳｏｌｖ＞＋＜ΔＧｎｐ＞−Ｔ＜ΔＳＭＭ＞［等式２］
式中：
ΔＧｓｏｌｖ＝分子の極性溶媒和エネルギー（ポアソン−ボルツマンモデルを使用して概算）；
ΔＧｎｐ＝非極性溶媒和エネルギー（分子の溶媒露出面積を使用して概算）；
Ｔ＝温度；
ΔＳＭＭ＝分子のエントロピー；及び
ΔＥＭＭ＝分子の分子動力学エネルギー、即ち分子の内部エネルギー、静電気及びファンデルワールス相互作用の合計（等式３参照）：
ΔＥＭＭ＝Ｅｉｎｔ＋Ｅｅｓ＋ＥｖｄＷ［等式３］。
【０１４６】
用語「ＭＭ−ＧＢＳＡ」は、以下のような、結合のギブズ自由エネルギーの算出方法を指す。結合自由エネルギー（ΔＧ）は、減算により計算することができる（等式１参照）：
ΔＧ結合＝ΔＧ複合体−ΔＧタンパク質−ΔＧリガンド  ［等式１］
各反応関与体の自由エネルギーは、４つの項を合計することにより算出される（等式２参照）：
ΔＧ＝＜ΔＥＭＭ＞＋＜ΔＧＳｏｌｖ＞＋＜ΔＧｎｐ＞−Ｔ＜ΔＳＭＭ＞［等式２］
式中：
ΔＧｓｏｌｖ＝分子の極性溶媒和エネルギー（一般化ボルンモデルを使用して概算）；
ΔＧｎｐ＝非極性溶媒和エネルギー（分子の溶媒露出面積を使用して概算）；
Ｔ＝温度；
ΔＳＭＭ＝分子のエントロピー；及び
ΔＥＭＭ＝分子の分子動力学エネルギー、即ち分子の内部エネルギー、静電気及びファンデルワールス相互作用の合計（等式３参照）：
ΔＥＭＭ＝Ｅｉｎｔ＋Ｅｅｓ＋ＥｖｄＷ［等式３］。
【０１４７】
本明細書に記載した糖模倣体は、多様な病原体のいずれかがそれらの標的に結合することを阻害することができる。例えば、本明細書に記載したＩ型、ＩＩ型、ＩＩＩ型、ＩＶ型、又はＶ型糖模倣体は、宿主細胞又は組織の表面上のシアル酸付加ガラクトースに対する病原体の結合を阻害することができる。いくつかの実施形態では、細胞表面シアル酸付加ガラクトースは、末端Ｎｅｕ５Ａｃ−α−（２−３）−Ｇａｌ又は末端Ｎｅｕ５Ａｃ−α−（２−６）−Ｇａｌを含む。
【０１４８】
本発明の糖模倣体により阻害される標的病原体は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、Ｋａｒｌｓｓｏｎ，１９９５，Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｓｔｒｕｃｔ  Ｂｉｏｌ；５（５）：６２２−６３５；Ｂａｃｋｅｎｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９９５，Ｉｎｆｅｃｔ  Ｉｍｍｕｎ；６３（８）：２８１１−７（Ｂｏｒｒｅｌｉａ  ｂｕｒｇｄｏｒｆｅｒｉ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｔｏ  ｇｌｙｃｏｓｐｈｉｎｇｏｌｉｐｉｄｓ）；Ｋｉｔａｍｕｒａ  ｅｔ  ａｌ．，１９８０，Ｂｉｏｃｈｉｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ａｃｔａ；６２８（３）：３２８−３３５（ｂｉｎｄｉｎｇ  ｏｆ  Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ  ｎｅｕｒｏｔｏｘｉｎ  ａｎｄ  ｇａｎｇｌｉｏｓｉｄｅｓ）；Ｋｏｚａｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，１９９８，Ｍｉｃｒｏｂ  Ｐａｔｈｏｇ；２５（２）：９１−９（ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｇａｎｇｌｉｏｓｉｄｅ  ＧＴ１ｂ  ａｎｄ  Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ  ｎｅｕｒｏｔｏｘｉｎｓ）；Ｒｏｇｅｒｓ  ａｎｄ  Ｓｎｙｄｅｒ，１９８１，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ；２５６：２４０２−７（ｂｉｎｄｉｎｇ  ｏｆ  ｔｅｔａｎｕｓ  ｔｏｘｉｎ  ａｎｄ  ｍａｍｍａｌｉａｎ  ｂｒａｉｎ  ｍｅｍｂｒａｎｅｓ）；Ａｎｇｓｔｒｏｍ  ｅｔ  ａｌ．，１９９４，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ；９１（２５）：１１８５９−１１８６３（ｇａｎｇｌｉｏｓｉｄｅ−ｂｉｎｄｉｎｇ  ｅｐｉｔｏｐｅｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｏｘｉｎｓ  ｏｆ  Ｖｉｂｒｉｏ  ｃｈｏｌｅｒａｅ，Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ，ａｎｄ  Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｔｅｔａｎｉ）；Ｂａｂａｉ  ｅｔ  ａｌ．，２０００，Ｉｎｆｅｃｔ  Ｉｍｍｕｎ；６８（１０）：５９０１−５９０７；Ｓａｋａｒｙａ  ａｎｄ  Ｏｎｃｕ，２００３，Ｍｅｄ  Ｓｃｉ  Ｍｏｎｉｔ；９（３）：ＲＡ７６−８２（ｓｉａｌｉｃ  ａｃｉｄｓ  ａｎｄ  ｂａｃｔｅｒｉａｌ  ａｄｈｅｓｉｎｓ）；Ｒｏｃｈｅ  ｅｔ  ａｌ．，２００４，Ｉｎｆｅｃｔ  Ｉｍｍｕｎ；７２（３）：１５１９−１５２９（ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉ  ａｎｄ  ｃｏｍｐｌｅｘ  ｇａｎｇｌｉｏｓｉｄｅｓ）；Ｃｏｎｎｏｒ  ｅｔ  ａｌ．，１９９４，Ｖｉｒｏｌ；２０５（１）：１７−２３（Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ，ａｖｉａｎ，ａｎｄ  ｅｑｕｉｎｅ  Ｈ２  ａｎｄ  Ｈ３  ｉｎｆｌｕｅｎｚａ  ｖｉｒｕｓ  ｉｓｏｌａｔｅｓ）；Ｓｈａｒｏｎ，１９８７，ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ；２１７（２）：１４５−１５７；Ｉｍｂｅｒｔｙ  ｅｔ  ａｌ．，２００５，Ｍｉｃｒｏｂｅｓ  Ｉｎｆｅｃｔ；６（２）：２２１−８；Ｄｅｌｏｒｍｅ  ｅｔ  ａｌ．，２００１，Ｊ  Ｖｉｒｏｌ；７５（５）：２２７６−８７（ｇｌｙｃｏｓｐｈｉｎｇｏｌｉｐｉｄ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｉｅｓ  ｏｆ  ｒｏｔａｖｉｒｕｓ）；Ｅｐａｎｄ  ｅｔ  ａｌ．，１９９５，Ｂｉｏｃｈｅｍ；３４（３）：１０８４−９（ｂｉｎｄｉｎｇ  ｏｆ  ｇａｎｇｌｉｏｓｉｄｅ  ＧＤ１ａ  ａｎｄ  Ｓｅｎｄａｉ  ｖｉｒｕｓ）；及びＳｕｄｈａ  ｅｔ  ａｌ．，２００１，Ｃｕｒｒ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ；４２（６）：３８１−７（ｂｉｎｄｉｎｇ  ｏｆ  Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｄｙｓｅｎｔｅｒｉａｅ  １  ｔｏ  ｈｕｍａｎ  ｃｏｌｏｎｉｃ  ｍｕｃｉｎ）により記載されているいずれかを含み得るが、これらに限定されない。
【０１４９】
本明細書に記載した糖模倣体は、表１に示すいずれかを含むが、これらに限定されない多様な病原体タンパク質標的のいずれかに結合することができる。
【０１５０】
【表１】
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【０１５１】
いくつかの実施形態では、本発明の糖模倣体は、本明細書に記載したＩ型、ＩＩ型、ＩＩＩ型、ＩＶ型、又はＶ型の糖模倣体であり、式中、Ｘ＝ＣＨ２、Ｙ＝ＣＨ２及びＲ＝Ｈである。
【０１５２】
いくつかの実施形態では、本発明の糖模倣体は、本明細書に含まれる実施例及び図に記載された糖模倣体である。例えば、一実施形態では、糖模倣体は、図９に示す化合物１（式中、Ｘ＝ＣＨ２、Ｙ＝ＣＨ２及びＲ＝Ｈ）、又はその誘導体である。この標的１は、アグリコンが二環式イミノ糖誘導体であるＮ−グリコシル化シアル酸を含む（図７及び９参照）。いくつかの実施形態では、糖模倣体は、図３Ａ、図３Ｂ、又は図１１に示す構造、又はその誘導体を有する。いくつかの実施形態では、糖模倣体は、図４に示す化合物Ｂ若しくは化合物Ｃ、又はその誘導体である。いくつかの実施形態では、糖模倣体は、図１３に示す化合物Ｂ若しくは化合物Ｄ、又はその誘導体である。
【０１５３】
本発明は、本明細書に記載した糖模倣体化合物の使用方法と、それらの糖模倣体の合成方法とを含む。本明細書に記載した糖模倣体化合物の１つ以上を含有する組成物も、本発明に含まれる。それらの組成物は、薬学的に許容され得る担体を含有する。使用されているように、薬学的に許容され得る担体とは、ヒト又は他の脊椎動物に対する投与に好適な、適合可能な固体又は液体充填剤、希釈剤又はカプセル化物質の１つ以上を指す。それらの担体は、発熱物質を含有しなくてもよい。本発明は、本明細書に記載した細胞傷害性化合物、抱合体及び組成物の作製及び使用方法も含む。
【０１５４】
本開示の組成物は、選択された投与経路に適合された多様な剤形で医薬製剤に処方されてもよい。当業者は、組成物が投与モード及び投与量単位に応じて変動することを理解するであろう。例えば、非経口投与の場合、等張等浸透圧の生理食塩水が使用され得る。局所投与の場合、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等の担体、又は、ペプチドの活性を阻止若しくは阻害しない、局所クリーム中に一般に見出される他の薬剤を含むクリームが使用され得る。他の好適な担体としては、アルコール、リン酸緩衝生理食塩水、及び他の平衡塩類溶液が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の化合物は、静脈内、局所、経口、皮下、腹腔内、筋内、及び腫瘍内送達を含むが、これらに限定されない多様な方法で投与することができる。いくつかの態様では、本発明の化合物は、制御又は持続放出用に処方されてもよい。いくつかの態様では、制御又は持続放出用の製剤は、皮下移植に好適である。いくつかの態様では、制御又は持続放出用の製剤は、パッチを含む。化合物は、腸内投与用に処方され、例えばカプセル剤又は錠剤として処方されてもよい。
【０１５５】
投与は、単一用量又は多用量として投与されてもよい。用量は、本明細書に記載したものを含むがそれらに限定されない標準的な方法により決定された有効量であることが好ましい。臨床試験の当業者は、標準的な試験により特定の化合物の投与量を最適化することができるであろう。加えて、組成物の適切な投与量は、標準的な用量反応プロトコルを用いて、過度の実験を行うことなく決定することができる。投与は、本明細書に含まれる実施例に記載される任意の投与量、及び投与スケジュール、投与間隔、並びに／又は投与パターンを含むが、それらに限定されない。
【０１５６】
いくつかの実施形態では、本発明による糖模倣体化合物の医薬組成物は、伝統的な経口投与治療薬として使用することができる。いくつかの実施形態では、本発明による糖模倣体化合物は、経口又は鼻粘膜スプレーとして適用されてもよい。
【０１５７】
いくつかの実施形態では、本発明による糖模倣体化合物を使用して、フィルター、マスク、及び衣類、又はこれらの任意の組み合わせを含浸してもよい。いくつかの実施形態では、本発明による糖模倣体化合物を使用して、例えば、カテーテル、ステント、人工関節、又は縫合糸等の留置医療装置を被覆してもよい。
【０１５８】
本開示の薬剤は、例えば、経口、直腸、経鼻、局所（経皮、エアロゾル、頬側及び／又は舌下を含む）、経膣、非経口（皮下、筋内、及び／又は静脈内を含む）、皮内、膀胱内、関節内、細動脈内、脳室内、頭蓋内、腹腔内、鼻腔内、吸入により、又は病巣内（例えば、腫瘍中又は腫瘍周囲への注射を含むがこれらに限定されない、任意の好適な手段により投与することができる。
【０１５９】
水性溶液中での非経口投与の場合、例えば溶液は、必要であれば好適に緩衝される必要があり、液体希釈剤は最初に十分な生理食塩水又はブドウ糖を用いて等張等浸透圧に変えられる。これらの特定の水性溶液は、静脈内、筋内、皮下、腹腔内、及び腫瘍内投与に特に好適である。これに関連して、使用できる無菌水性媒体は当業者に既知であろう。処置される対象の状態に応じて、投与量の幾分かの変動が必然的に生じるであろう。いずれにしても、投与に責任を有する人は、個々の対象に適した用量を決定するであろう。更に、ヒト投与の場合、製剤は、無菌性、発熱性、及び一般的な安全性、並びにＦＤＡにより要求される純度基準を満たす必要がある。そのような製剤は、発熱物質を含有しない。
【０１６０】
腸内投与の場合、阻害剤は、腸溶コーティングされてもよい錠剤又はカプセル剤中、又は制御若しくは持続放出用の製剤中で投与されてもよい。放出される薬物を封入する高分子又はタンパク質マイクロ粒子、局所的若しくは局部的に使用されて薬物を投与できる軟膏、ゲル、又は溶液、及び、更には、長期間に亘る制御放出を提供するパッチを含む、多数の好適な製剤が既知である。これらはまた、インプラントの形態をとってもよい。そのようなインプラントは、腫瘍内に埋め込まれてもよい。
【０１６１】
本発明の化合物は、凍結乾燥形態で提供することもできる。そのような組成物は、投与前に再構成するための緩衝液、例えば、重炭酸塩を含有してもよく、又は緩衝液を凍結乾燥組成物に含ませて、例えば水を用いて再構成されてもよい。凍結乾燥組成物は更に、好適な血管収縮薬、例えば、エピネフリンを含有してもよい。凍結乾燥組成物は、再構成した組成物を患者に直ちに投与できるように、場合により再構成用の緩衝液と組み合わせて包装された、注射器内に提供されてもよい。
【０１６２】
本発明は、ヘマグルチニン仲介による、宿主細胞に対するウイルスの初期の接着を阻止する新しいクラスの糖質ベースの抗インフルエンザ薬剤を含む。薬剤は、ヒト又は家畜内でＡ型インフルエンザを処置又は予防する治療薬として使用することができる。加えて、他のウイルス及び細菌はインフルエンザと同一の接着機構を用いるため、本明細書に記載したインフルエンザ遮断薬は、一連の無関係疾病から保護することができる。これは、新規な戦略であり、ワクチン接種、又は、ウイルスノイラミニダーゼの作用を阻害する現在の治療薬の使用と相補的である。
【０１６３】
本明細書に記載した糖模倣体は、伝統的な小分子薬物として使用することができる。本明細書に記載した糖模倣体は、糖模倣体が多価担体に結合してデンドリマーを生成している製剤中でも使用することができる（Ｓｈａｒｏｎ，２００６，Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ  Ｅｔ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ  Ａｃｔａ−Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｓｕｂｊｅｃｔｓ；１７６０（４）：５２７−５３７）。デンドリマーの主な利点は、単一の分子枠組み内のリガンド数を増大させることにより、その結合力が見かけの親和性を有意に増大させることである（Ｚｈａｏ  ｅｔ  ａｌ．，２００８，Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ；１６：６３３３−６３３７）。本明細書に記載した糖模倣体化合物は、宿主組織に対するインフルエンザウイルスの初期接着を抑制するため、デンドリマー形態の糖模倣体は、局所適用薬剤として有用であり得る。
【０１６４】
本明細書に記載した糖模倣体は、糖質ベースの抗接着剤として使用されて、感染を低減、阻害、又は予防することができる。宿主組織に対する病原体生物の接着は、大多数の感染性疾患の開始に必須である。多数の系において、このことは、宿主組織の表面上の相補的な糖質に結合する、感染性生物の表面に存在するレクチンにより仲介される。抗接着薬剤は病原体を殺滅又は抑止することにより作用しないためそれらの薬剤に耐性の株は、抗生物質に耐性の株と比較して、著しく低い率で出現する可能性が非常に高いであろう。
【０１６５】
本明細書に記載した糖模倣体は、抗接着剤として使用されてもよく、経口又は鼻粘膜スプレーとして適用されてもよい。また本明細書に記載した糖模倣体を、例えば、フィルター、マスク、及び衣類等の材料に含浸させて、ウイルスが環境から身体内へ渡ることを防止するのに使用することができる。ウイルスを捕捉するこの方法は、ヒト間（ヒト製剤）又は鳥からヒト若しくは他の鳥（トリ製剤）へのインフルエンザの伝播を防止し得る。このような手法は、第一のレスポンダー、又は高い暴露のリスクが予測される他の者には理想的であろう。
【０１６６】
本発明は、細胞を本発明の薬剤又は組成物と接触させる方法を含む。いくつかの実施形態では、接触ステップは、インビトロで行われる。いくつかの実施形態では、接触ステップは、インビボでで行われる。いくつかの実施形態では、細胞は、細胞培地、組織、器官、又は生物中に存在する。
【０１６７】
多数の病原体に関する感染の第一段階は、表面タンパク質と、宿主細胞上に存在するグリカンとの間の特定の相互作用を介したこの病原体の接着である。本発明は、伝播及び／又は感染を予防又低減する方法を含み、この方法は、本明細書に記載した糖模倣体又は組成物を対象に投与して、病原体接着、ひいては感染を予防することを含む。
【０１６８】
いくつかの実施形態では、Ｉ型、ＩＩ型、ＩＩＩ型、ＩＶ型、又はＶ型の本発明の糖模倣体は、標的細胞又は組織の表面上のシアル酸付加ガラクトースに対する病原体の結合を阻害する。いくつかの実施形態では、細胞表面シアル酸付加ガラクトースは、末端Ｎｅｕ５Ａｃ−α−（２−３）−Ｇａｌ又はＮｅｕ５Ａｃ−α−（２，６）−Ｇａｌを含む。
【０１６９】
本発明は、シアル酸付加グリカン受容体が関与する疾患の処置方法を含み、この方法は、本明細書に記載した糖模倣体又は組成物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、疾患は、宿主細胞表面上のシアル酸付加ガラクトースに結合する感染病原体により仲介される。いくつかの実施形態では、シアル酸付加ガラクトースは、末端Ｎｅｕ５Ａｃ−α−（２−３）−Ｇａｌ又はＮｅｕ５Ａｃ−α−（２，６）−Ｇａｌを含む。
【０１７０】
本発明は、例えば、ＢＫウイルス（ＢＫ  ｖｉｒｕｓ）、ヘリコバクター・ピロリ（Ｈ．ｐｙｌｏｒｉ）、肺炎球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、肺炎マイコプラズマ（Ｍ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）、髄膜炎菌（Ｎ．ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｅｓ）、トキソプラズマ（Ｔ．ｇｏｎｄｉｉ）、又はＡ型インフルエンザ（ｉｎｆｌｕｅｎｚａ  Ａ）感染等の、シアル酸付加グリカン受容体が関与する疾患の処置方法を含み、この方法は、本明細書に記載した糖模倣体又は組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む。
【０１７１】
本明細書で使用する「処置する」又は「処置」は、治療的及び／又は予防的処置を含み得る。本明細書で使用する「疾患を処置する」は、絶対的な用語を意図するものではない。処置は、予後の改善又は症状の頻度若しくは重篤さの低減をもたらし得る。所望される処置効果には、疾病の発生又は再発の予防、症状の軽減、疾病の任意の直接又は間接的な病理学的結果の減少、疾病の進行速度の低下、疾病状態の回復又は緩和、及び予後の寛解又は改善が挙げられる。同様に、本明細書で使用する用語「予防する」は、絶対的な用語として意図されるものではない。代わりに、予防は、疾患に関連した症状の開始を遅延させ、この症状の頻度を低減し、この症状の重篤さを低減することを指す。従って、予防は、当業者により理解されるであろう幅広い予防的手段を指す。いくつかの状況では、症状の頻度及び重篤さは、非病理学的レベルまで低減される。いくつかの状況では、本発明の組成物を受容している個人の症状は、疾患を有する未処置の個人が経験する症状の９０、８０、７０、６０、５０、４０、３０、２０、１０、５又は１％のみの頻度又は重篤さを有する。
【０１７２】
治療的に有効な濃度及び量は、本明細書の各用途のために、例えば本明細書に記載した既知のインビトロ及びインビボ系内で化合物を試験することにより経験的に決定することができ、次いでヒト又は他の動物に関する投与量をそこから補外することができる。
【０１７３】
正確な投与量及び処置の継続時間は、処置されている疾病の関数であり、既知の試験プロトコルを用いて経験的に、又はインビボ又はインビトロでの試験データから補外することにより決定し得ることが理解される。濃度及び投与量の値は、軽減される病状の重篤さによっても変動し得ることに留意するべきである。更に、任意の特定の対象については、特定の投与量レジメンが個人の必要性、及び組成物の投与を管理又は監督する人の専門的判断に従って、ある時間に亘って調整される必要があり、また本明細書に示した濃度範囲は、単なる例示であり、特許請求された組成物及び方法の範囲又は実践を限定するものではないことを理解するべきである。
【０１７４】
本発明の化合物及び組成物の毒性及び治療効力は、標準的な医薬手順により、細胞培養物又は実験動物内で、例えば、ＬＤ５０（集団の５０％において致死的な用量）及びＥＤ５０（集団の５０％において治療的に有効な用量）を決定することにより決定することができる。毒性と治療効果との間の用量比は、治療係数であり、これはＬＤ５０とＥＤ５０との間の比として表すことができる。高い治療指数を有する化合物が好ましい。細胞培養アッセイ及び動物試験から得られたデータは、ヒト内での使用のための一連の投与量を処方するのに使用されてもよい。それらの化合物の投与量は、毒性を殆ど又は全く有さない、ＥＤ５０を含む一連の循環濃度内に存在することが好ましい。投与量は、使用される剤形及び利用される投与経路に応じて、この範囲内で変動してもよい。正確な製剤、投与経路、及び投与量は、患者の病状を考慮して個々の医師により選択され得る。
【０１７５】
本明細書に記載した薬剤は、１回で投与されてもよく、又は、ある時間間隔で投与される多数のより少ない用量に分割されてもよい。例えば、本発明の化合物は、例えば、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、若しくは８回を超えて反復して投与されてもよく、又は連続注入により投与されてもよい。正確な投与量及び処置の継続時間は、処置されている疾病の関数であり、既知の試験プロトコルを用いて経験的に、又はインビボ若しくはインビトロでの試験データから補外することにより決定し得ることが理解される。濃度及び投与量の値は、軽減される病状の重篤さによっても変動し得ることに留意するべきである。更に、任意の特定の対象については、特定の投与量レジメンが個人の必要性、及び組成物の投与を管理又は監督する人の専門的判断に従って、ある時間に亘って調整される必要があり、また本明細書に示した濃度範囲は、単なる例示であり、特許請求された組成物及び方法の範囲又は実践を限定するものではないことを理解するべきである。
【０１７６】
いくつかの治療的実施形態において、薬剤の「有効量」は、少なくとも１つの病理学的パラメーターの低下をもたらす量である。それ故、例えば本開示のいくつかの態様では、有効量は、薬剤で処置されない個人のパラメーターの、予想される低下と比較して、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、又は少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、又は少なくとも約９５％の低下を達成するのに有効な量である。
【０１７７】
本発明の方法のいくつかの態様では、本方法は更に、１つ以上の追加の治療薬を投与することを含む。１つ以上の追加の治療薬は、本明細書に記載した糖模倣体化合物の投与の前、後、及び／又は同時に投与されてもよい。糖模倣体化合物及び追加の治療薬は、別々に、又は混合物若しくはカクテルの一部として投与されてもよい。本発明のいくつかの態様では、糖模倣体化合物の投与によって、他の治療モダリティー単独での投与と比較した場合に、より低い投与量での他の治療様式の有効性が可能となり、より高い用量の他の様式の投与で観察される、毒性の軽減を提供することができる。
【０１７８】
本発明の方法のいくつかの態様では、本明細書に記載した化合物及び少なくとも１つの追加の治療薬の投与によって、治療的相乗効果が示される。本発明の方法のいくつかの態様では、本明細書に記載した糖模倣体化合物及び追加の治療薬の両方の投与後に観察される、処置に対する応答の測定値は、糖模倣体化合物又は追加の治療薬のいずれか単独での投与後に観察される、処置に対する応答の同一の測定に関して改善される。
【０１７９】
本明細書で使用する用語「対象」は、ヒト及び非ヒト脊椎動物を含むが、これらに限定されない。好ましい実施形態では、対象は、哺乳動物、特にヒトである。対象は、個人であってもよい。対象は、「個人」、「患者」又は「宿主」であってもよい。非ヒト脊椎動物は、家畜動物、ペット動物、及び研究室動物を含む。非ヒト対象は、非ヒト霊長類、及び、非限定的にラット又はマウス等の齧歯類も含む。非ヒト対象は、非限定的に鶏、馬、雌牛、豚、山羊、犬、猫、モルモット、ハムスター、ミンク、及び兎も含む。
【０１８０】
本明細書で使用する「インビトロ」は、細胞培養物内であり、「インビボ」は、対象の身体内である。本明細書で使用する「単離された」は、その天然環境（例えば、天然に存在する場合、それは天然環境である）から除去され、又は組み換え技術を用いて生成され、又は化学的若しくは酵素的に合成されたため、「人の手により」その天然状態から変更されている材料を指す。
【０１８１】
本発明の糖模倣体は、哺乳動物細胞又は組織に対する、例えばインフルエンザウイルス等の病原体の初期の接着を予防するため、局所適用薬剤、経口スプレー、又は鼻粘膜スプレーとして効果的に使用することができる。加えて、他のいくつかの病原体はインフルエンザと同一の接着機構を使用するため（Ｋｉｒｓｃｈｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，２００８，Ｊ  Ｃｏｍｐｕｔ  Ｃｈｅｍ；２９：６２２−６５５）、本明細書に記載した糖模倣体は、インフルエンザ伝播及び感染を阻止することに加えて、一連の無関係疾病から保護することができる。
【０１８２】
治療的使用のために対象に投与することに加えて、本明細書に記載した糖模倣体は、予防的戦略においてフィルター、マスク、及び衣類、又はこれらの任意の組み合わせを含浸させて、伝播及び感染を低減することができる。
【０１８３】
本発明及び／又は本発明の１つ以上の部分は、ハードウエア若しくはソフトウエア、又は両方の組み合わせ内で実行されてもよい。例えば、本明細書に記載した機能は、本明細書に示した原理に適合するよう設計され、好適な加工技術を用いて１つ以上の集積回路、例えばＣＭＯＳとして実行されてもよい。別の例として、本発明は、１つ以上のコンピュータープログラムを使用して、例えば処理機能、データストレージ（例えば、揮発性及び非揮発性メモリ、並びに／又は記憶素子）、入力デバイス及び出力デバイスを含むコンピューター等の、プログラム可能なコンピューター上で実行されてもよい。本明細書に記載したプログラムコード及び／又はロジックが入力データに適用されて、本明細書に記載した機能性を実行し、所望の出力情報を生成する。出力情報は、既知の方法で、１つ以上の他のデバイス及び／又はプロセスに入力として適用され得る。本発明の実行に使用される任意のプログラムは、ハイレベルな手続き指向及び／又はオブジェクト指向プログラミング言語にて提供されて、コンピューターシステムと通信することができる。更に、プログラムは、アセンブリ又は機械言語にて実行されてもよい。いずれの場合でも、言語は、コンパイル又は解釈された言語であり得る。そのようなコンピュータープログラムはいずれも、ストレージ媒体又はデバイス（例えば、ＲＯＭ又は磁気ディスク）上に記憶されることが好ましい可能性があり、このストレージ媒体又はデバイスは、本明細書に記載した手順を実行する際、コンピューターを構成及び作動させるように汎用若しくは専用プログラム、コンピューター、又はプロセッサ機器により読み取り可能である。システムはまた、コンピュータープログラムと共に構成されたコンピューター読み取り可能なストレージ媒体として実行されることが考慮され得、そのように構成されたストレージ媒体は、コンピューターに、特定の及び所定の方法で作動させ、本明細書に記載した機能を実行させる。
【０１８４】
本発明及び／又は本発明の１つ以上の部分は、回路を含み、この回路は、ソフトウエアを実行して糖模倣体構造の設計及び／又は特性評価（ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｉｔｏｎ）を提供するよう作動可能なコンピューターシステムを含み得る。回路は、コンピューター機器を用いて実行可能なソフトウエアを使用して実行され得るが、他の専用ハードウエアも、個人の生理学的状態に関する情報をユーザーに提供するのに必要な機能性を提供し得る。従って、本明細書で使用する用語、回路は、様々なソフトウエアプロセスを実行可能なプロセッサ等の、回路に加えた、又は、回路の代替物としての専用ハードウエアを含む。コンピューターシステムは、例えば任意の固定又はモバイルコンピューターシステム、例えばパーソナルコンピューター又はミニコンピューターであってもよい。コンピューターシステムの正確な構成は限定されず、好適な計算能力を提供可能な殆ど任意のデバイスを、本発明に従って使用することができる。更に、コンピューターディスプレイ、マウス、キーボード、メモリ、プリンター等の様々な周辺デバイスが、コンピューターシステム内の処理機器との組み合わせで使用されることが想定される。
【０１８５】
上記を考慮すると、本明細書に記載した機能性は、当業者に既知であろう任意の方法で実行し得ることが容易に明かとなろう。
【０１８６】
本明細書により提供される記載は、説明的な実施形態を例示する。本願全体を通したいくつかの箇所では、例のリストによりガイダンスが提供され、この例は、様々な組み合わせで使用することができる。各々の場合、引用されたリストは、代表的なグループとしての役割を果たし、排他的なリストとして解釈されるべきではない。
【０１８７】
本発明を以下の実施例により説明する。実施例は、特定の例、材料、量及び手順が、本明細書に示された本発明の範囲及び趣旨に従って広く解釈されると理解するべきである。
【実施例】
【０１８８】
実施例１
糖模倣体の計算的設計
トリインフルエンザ、ヘリコバクター・ピロリ（Ｈ．ｐｙｌｏｒｉ）及び肺炎球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａ）等の多数の病原体は、それらの接着パートナーとして、Ｎｅｕ５Ａｃ−α−（２−３）−Ｇａｌにて終結する細胞表面グリカンを使用する（Ｏｆｅｋ  ｅｔ  ａｌ．，２００３，ＦＥＭＳ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  Ｍｅｄ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ；３８：１８１−１９１）。その結果、この構造に基づく糖模倣体抗接着剤薬物は、潜在的に感染を予防し得る。この計画では、Ａ型インフルエンザウイルス接着の高親和性阻害剤の設計において、シアル酸付加ガラクトース（α−Ｎｅｕ５Ａｃ−（２，３）−Ｇａｌ）を骨格として使用する。高度な計算方法を用いて、いくつかの糖模倣体合成標的に焦点を当てて、インフルエンザ接着及び感染を阻止する最も高い可能性を有する数個を選択する。いくつかの糖模倣体リード骨格が現在合成されており、トリインフルエンザヘマグルチニンを阻害するそれらの能力がアッセイされる。リード化合物の合成は、市販のガラクトース及びシアル酸出発物質を使用する。使用されている計算方法は、分子動力学（ＭＤ）及び分子動力学−ポアソン−ボルツマン溶媒和近似（ＭＭ−ＰＢＳＡ）算出の両方を含む。置換基リモデリングは、ＢＯＭＢを使用して、５００を超える薬物様置換基を含むライブラリーを走査して行われた（Ｊｏｒｇｅｎｓｅｎ，２００９，Ａｃｃ  Ｃｈｅｍ  Ｒｅｓ；４２：７２４−７３３）。
【０１８９】
実施例２
病原体−宿主接着を阻害する糖模倣体
トリインフルエンザ、ヘリコバクター・ピロリ（Ｈ．ｐｙｌｏｒｉ）及び肺炎球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａ）等の多数の病原体は、それらの接着パートナーとして、Ｎｅｕ５Ａｃ−α−（２−３）−Ｇａｌにて終結する細胞表面グリカンを使用する（Ｏｆｅｋ  ｅｔ  ａｌ．，２００３，ＦＥＭＳ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  ＆  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ；３８：１８１−１９１）。その結果、この構造に基づく糖模倣体抗接着剤薬物は、潜在的に感染を予防し得る。
【０１９０】
この計画では、Ａ型インフルエンザウイルス接着の高親和性阻害剤の設計において、シアル酸付加ガラクトース（α−Ｎｅｕ５Ａｃ−（２，３）−Ｇａｌ）Ａを骨格として使用する。高度な計算方法を用いて、いくつかの糖模倣体合成標的に焦点を当てて、インフルエンザ接着及び感染を阻止する最も高い可能性を有する数個を選択した。いくつかの糖模倣体リード骨格が現在合成されており、トリインフルエンザヘマグルチニン（ＨＡ）を阻害するそれらの能力がアッセイされる。使用されている計算方法は、分子動力学（ＭＤ）及び分子動力学−ポアソン−ボルツマン溶媒和近似（ＭＭ−ＰＢＳＡ）算出の両方を含む。置換基リモデリングは、ＢＯＭＢを使用して、５００を超える薬物様置換基を含むライブラリーを走査して行われた（Ｊｏｒｇｅｎｓｅｎ，２００９，Ａｃｃｏｕｎｔｓ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ；４２：７２４−７３３）。
【０１９１】
計算方法
図１Ｂ及び１Ｃに示す構造Ｂ及びＣは、ＵＳＦＣ  Ｃｈｉｍｅｒａ（Ｐｅｔｔｅｒｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，２００４，Ｊ  Ｃｏｍｐｕｔａｔｉｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ；２５：１６０５−１６１２）を使用して構築した。次いで、Ｂ及びＣを、ＰＤＢからのＨ５  ＨＡ構造１ＪＳＮを有する複合体のＡ（図１Ａ）上に重ね合わせた（Ｈａ  ｅｔ  ａｌ．，２００１，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ；９８：１１１８１−１１１８６）。ＡＭＢＥＲパッケージソフトからのＡｎｔｅｃｈａｍｂｅｒを実行して、欠落した力場パラメーターを見出し、理想的な置換基を提供した。ＡｍｂｅｒＴｏｏｌｓ１．５を使用し、Ｇｅｎｅｒａｌ  Ａｍｂｅｒ  Ｆｏｒｃｅ  Ｆｉｅｌｄ（ＧＡＦＦ）及びＡＭＢＥＲ  ｆｆ９９ＳＢを使用して、ｔＬＥａＰにて座標及びトポロジーファイルを形成した。１０Åカットオフを用いて、ＴＩＰ３Ｐ水を使用して系を溶媒和した。全ての分子動力学（ＭＤ）シミュレーションは、ＡＭＢＥＲを使用して行った。水を最初に１０，０００ステップに亘って最小化した。５，０００ステップの最急降下と、続く５，０００ステップの共役勾配とを用いて系をエネルギー最小化した。系を１００，０００ステップに亘って３００Ｋに加熱した。シミュレーションを１０ｎｓ実行した。タンパク質バックボーンのα−炭素を全体に亘って拘束した。リガンド重原子を最小化及び加熱のために拘束した。ＭＭ／ＰＢＳＡ（分子動力学−ポアソン−ボルツマン表面積）を用いてΔＧ結合を概算した。Ｂ及びＣも溶液中で１００ｎｓシミュレートした。ＶＭＤを用いてトラジェクトリーを可視化し、Ｂ内のＣ−グリコシド結合のΦ及びΨ角度を算出した（Ｈｕｍｐｈｒｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，１９９６，Ｊ  Ｍｏｌｅｃ  Ｇｒａｐｈｉｃｓ；１４．１：３３−３８）。これらをＰＤＢ内のインフルエンザＨＡと複合したα−Ｎｅｕ５Ａｃ−（２，３）−ＧａｌからのΦ及びΨ角度と比較した（Ｇａｍｂｌｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，２００４，Ｓｃｉｅｎｃｅ；３０３：１８３８−１８４２；Ｌｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，２００９，Ｖｉｒｏｌｏｇｙ；３９２：７３−８１；及びＨａ  ｅｔ  ａｌ．，２００３，Ｖｉｒｏｌｏｇｙ；３０９：２０９−２１８）。図３Ａは、ＢＯＭＢ内で行われた、構造Ｂ上の置換（Ｒ）の位置を示す。ライブラリーに含まれる全置換基を走査した。点数化関数を修正して、この場合の特異性を可能にした。図３Ｂは、ＨＡを用いた最適化のための構造を示す。
【０１９２】
結果
同様の結合の結晶構造とよく一致するＢのＣ−グリコシド結合の角度を、図２に示す。構造Ｂ及びＣに関するＭＭ／ＰＢＳＡ結果を表２に示す。両方の骨格スコアは、同様に良好に得点している。ＢＯＭＢ結果を表３に示す。ベスト１５に関するスコアを出発構造に対して正規化した。表は、電子に富んだ置換環式置換基に関する傾向を示す。使用した点数化機能は良好な溶質静電相互作用を掲げており、これは結果に大きく影響すると思われた。
【０１９３】
【表２】
2015518464.tif 000011
【０１９４】
【表３】
2015518464.tif 000012
【０１９５】
合成手法
糖模倣体Ｂ及びＣは、図４に示す手法を用いて現在合成されている。この合成は、市販のガラクトース及びシアル酸出発物質を使用する。戦略的保護基導入及び操作により、単糖構築ブロック１、２、４、及び５を提供した。Ｃ−グリコシル化、ラクタム環形成及び脱保護により、標的化合物Ｂを提供する。標的化合物Ｃは、アミド結合を介して単糖を繋いだ後、Ｃ−グリコシル化し、最後に脱保護することにより得られる。現在、ガラクトシド２及びシアロシド１の二ヨウ化サマリウム仲介カップリングを用いて偽二糖３の合成が完了している。ラクタム環の形成は、今、研究されている。近い将来、単糖４及び５から、繋がれた二糖６が合成されるであろう。
【０１９６】
結論
本発明者らの初期の構造及びエネルギー分析に基づいて、インフルエンザ受容体グリカンの２つの末端残基を模倣するリガンドに関する骨格の第一世代が開発されている。これらの標的化合物は、自然の受容体よりも剛性であり、従って結合後のより低いエントロピーペナルティから利益を得る筈である。合成の完了後、合成抗接着剤をそれらのグリカン−ＨＡ相互作用の阻害能力に関してアッセイする。表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）及び等温滴定熱量計の技術は、結合動力学及び熱力学の直接測定を提供する。ＢＯＭＢ試験により先導されて骨格の置換型を合成し、結合親和性の増大を前提としてアッセイする。
【０１９７】
実施例３
抗接着ベースのインフルエンザ遮断薬
この実施例によって、ウイルス表面ヘマグルチニン（ＨＡ）タンパク質と宿主細胞の受容体グリカンとの間の初期接着の阻止に基づいた、新しいクラスの抗インフルエンザ治療薬を開発する。ＮＡ阻害とは対照的に、感染は、ウイルス接着を予防することによって完全に回避され得る。これらの治療薬は、天然受容体に類似した分子骨格に基づく糖模倣体であり、計算シミュレーション、化学的合成及び生物学的評価の密接な相互関係を介して開発される。
【０１９８】
この実施例では、宿主細胞上に見出される天然インフルエンザ受容体グリカンの断片Ｎｅｕ５Ａｃ−（α−（２−６）−Ｇａｌ）を、ヘマグルチニン仲介によるＡ型インフルエンザウイルス接着の高親和性阻害剤の合理的設計における化学的骨格として使用する。これは、ウイルスノイラミニダーゼの阻害を標的とする現存する治療法に対して新しいかつ相補的な戦略である。
【０１９９】
抗接着インフルエンザ遮断薬の開発は、以下を含む：インフルエンザヘマグルチニン−グリカン接着の潜在的な糖質ベースの阻害剤の計算的に案内される設計；最適化糖模倣体リード化合物の合成；及び、グリカン受容体に対するヘマグルチニン結合を阻害する糖模倣体の能力の生物物理学的特性評価。
【０２００】
糖模倣体の合理的設計。計算分子設計プロセスの必須条件は、リガンド−タンパク質複合体の構造及びエネルギーを正確にモデリングする能力である。糖質−タンパク質複合体の場合、広く使用されている一組のパラメーター（ＧＬＹＣＡＭ）（Ｋｉｒｓｃｈｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，２００８，Ｊ  Ｃｏｍｐｕｔ  Ｃｈｅｍ；２９：６２２−６５５）が、ＡＭＢＥＲ力場（Ｃａｓｅ  ｅｔ  ａｌ．，２００５，Ｊ  Ｃｏｍｐｕｔ  Ｃｈｅｍ；２６：１６６８−１６８８）と共に使用するために、古典的な機械的シミュレーション用に開発されている。モデルをできる限り厳密にするために、必要に応じて、明示的な水及びカウンターイオンの存在下、分子動力学（ＭＤ）シミュレーションを用いて電荷中立性を達成する。これらのシミュレーションは、自然のグリカン断片とヘマグルチニンのＨＡ１ドメインとの複合体上で行われており（図５Ａ及び５Ｂ）、そのためにｘ−線構造が比較用に入手可能である。シミュレーションは、このシミュレーションの過程でプロットされたリガンド位置における平均平方根偏差（ＲＭＳＤ）に示すように、結合部位におけるリガンド３Ｄ配向を正確に維持した（表４参照）。Ｆａｄｄａ  ａｎｄ  Ｗｏｏｄｓ，２０１０，Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ  Ｔｏｄａｙ；１５（１５−１６）：５９６−６０９も参照されたい。
【０２０１】
ＭＤシミュレーションには、単純なエネルギー最小化を超える、いくつかの極めて重要な利点が存在する。特に、ＭＤシミュレーションは、温度及び溶媒を含ませる効果を可能にし、また統計的に関連する立体配座のアンサンブルの生成を可能にする。このアンサンブルから、相互作用エネルギー等の平均特性を計算することが可能となる（表４）。ＧＬＹＣＡＭ力場を使用した類似した算出がいくつかのヘマグルチニン−糖質複合体に関して報告されており、表４で計算されたデータは一般的である。エネルギーを静電及びファンデルワールス相互作用、並びに脱溶媒和エントロピーからの寄与に分配する能力は、合理的設計に極めて重要である。加えて、糖質−タンパク質複合体は、エンタルピーエントロピー補償を示すことが確立されており（Ｃｈｅｒｖｅｎａｋ  ａｎｄ  Ｔｏｏｎｅ，１９９５，Ｂｉｏｃｈｅｍ；３４：５６８５−５６９５）、表４のデータを検討することによって、エントロピー効果を無視する、より単純化したモデリングは、相互作用エネルギーを多大に過大評価することが示される。脱溶媒和効果は、直接静電相互作用から生じる利益をほぼ取り消すことも注目に値し（Ｗｏｏｄｓ  ａｎｄ  Ｔｅｓｓｉｅｒ，２０１０，Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｓｔｒｕｃｔ  Ｂｉｏｌ；２０（５）：５７５−５８３；及びＮｅｗｈｏｕｓｅ  ｅｔ  ａｌ．，２００９，Ｊ  Ａｍ  Ｃｈｅｍ  Ｓｏｃ；１３１：１７４３０−１７４２２）、従って分析に脱溶媒和の効果を含めることは必須である。
【０２０２】
表４は、１９３４  Ｈ１共複合体の結晶に基づいた、インフルエンザＨＡを有する自然の三糖グリカン（図１）に関する結合エネルギーを示し（Ｇａｍｂｌｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，２００４，Ｓｃｉｅｎｃｅ；３０３：１８３８−１８４２）、これは、ＭＭ−ＰＢＳＡ方法により、ＧＬＹＣＡＭ／ＡＭＢＥＲを用いた５ｎｓＭＤシミュレーションから計算された。値は、複合体と、遊離リガンド及びタンパク質との間のエネルギーの差異である。
【０２０３】
【表４】
2015518464.tif 000013
【０２０４】
糖模倣体骨格。総結合エネルギーのおよそ８５％が末端の２つのみの残基（Ｎｅｕ５Ａｃ−α−２−３−Ｇａｌ）との相互作用から生じることに留意することが重要である（Ｎｅｗｈｏｕｓｅ  ｅｔ  ａｌ．，２００９，Ｊ  Ａｍ  Ｃｈｅｍ  Ｓｏｃ；１３１：１７４３０−１７４２２）。本発明者らの初期の構造及びエネルギー分析に基づいて、本発明者らは、全部のヒトインフルエンザ受容体グリカンの２つの末端残基を模倣し、自然の受容体よりも剛性であり、従って結合後のより低いエントロピーペナルティから利益を得る筈である、リガンドに関する骨格を開発した（図５Ａ及び５Ｂ）。自然のリガンドは非常に可撓性であり、結合後に生じる硬化により、およそ３．５ｋｃａｌ／ｍｏｌの立体配座エントロピーペナルティ（−ＴΔＳｃ）がもたらされる。糖模倣体骨格の縮合環構造（図１）は、リガンド内に剛性を導入し、それらを正確な立体配座へ予備配列する。これはエントロピーペナルティの有意な低下をもたらす筈である。任意の追加の構造修正を有することなく、立体配座エントロピーペナルティを０に低下させることにより、およそ３４０倍の親和性向上がもたらされるであろう。しかしながら、特に、この骨格は、糖模倣体に対する化学的変更の全部が、タンパク質−リガンド複合体の接触面ではなく、溶媒側で生じるという重要な特徴を有する（図５ＢのＲ、Ｘ、Ｙ）。即ち、この骨格は、タンパク質表面に関連して正確な形状及び電荷相補性を有する。この特徴は、タンパク質表面における天然に存在する変異が、ノイラミニダーゼ阻害剤タミフルに対抗して発生する耐性とは対照的に、薬物耐性を生じさせる可能性が比較的低いことを確実にするのに有益であろう（Ｆｅｒｒａｒｉｓ  ａｎｄ  Ｌｉｎａ，２００８，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｖｉｒｏｌ；４１（１）：１３−１９）。
【０２０５】
インフルエンザヘマグルチニン−グリカン結合に関するアッセイ。インフルエンザウイルス結合の特性評価を容易にするために、同時の抗体ベースの株タイピング及びサブタイピング（Ｙａｎ  ｅｔ  ａｌ．，２００５，Ａｎａｌｙｔ  Ｃｈｅｍ；７７：７６７３−７６７８）、及び糖質受容体結合嗜好性の特性評価のための、ミクロスフェアベースの多重アッセイを開発した。株タイピング及びサブタイピングのために、光学的にコードした区別されるミクロスフェアを、Ａ型インフルエンザウイルスサブタイプＨ１Ｎ１及びＨ５Ｎ１に特異的な抗体で官能化した。受容体嗜好性分析のために、ミクロスフェアをトリ２，３インフルエンザ受容体又はヒト２，６インフルエンザ受容体で官能化した。蛍光ラベル抗インフルエンザウイルス抗体を使用してミクロスフェア結合ウイルスを検出し、フローサイトメトリーを用いて測定した。
【０２０６】
図６のデータは、このアッセイが、適切な受容体特異性を有する、糖質支持ミクロスフェアに対する不活化インフルエンザウイルスの結合を検出することを示す。加えて、このアッセイは、血球凝集反応及びグリカンマイクロアレイを含む他の方法によって以前に特性評価されているウイルス株により示されるウイルスサブタイプを識別することができる（図６）。
【０２０７】
ヒトインフルエンザ株Ａ／Ｎｅｗ  Ｃａｌｅｄｏｎｉａ／２０／９９（Ｈ１Ｎ１）は、トリ２，３受容体を超える、ヒト２，６受容体に対するその既知の嗜好性を示した。ＨＰＡＩ  Ａ／Ｖｉｅｔｎａｍ／１２０３／０４（Ｈ５Ｎ１）は、２，３受容体に対する明かな嗜好性を示した。これらのアッセイは組み換えＨＡタンパク質にも等しく良好に、実際は、僅かにより良好に働く（Ｙａｎ  ｅｔ  ａｌ．，２００５，Ａｎａｌｙｔ  Ｃｈｅｍ；７７：７６７３−７６７８）。最小限の試薬量が必要であるため、このアッセイは、受容体特異性に関するＨＡのハイスループットスクリーニング、及びＨＡの阻害剤のハイスループットスクリーニングに適しているであろう。
【０２０８】
合成。予備計算試験は、インフルエンザウイルスの潜在的な阻害剤としての糖模倣体の設計をもたらした；合成用に選択された第一の標的構造は、１（式中、Ｘ＝ＣＨ２、Ｙ＝ＣＨ２及びＲ＝Ｈ）である。この標的１は、アグリコンが二環式イミノ糖誘導体であるＮ−グリコシル化シアル酸を含む。イミノ糖は、それらがグリコシダーゼ活性を示し、Ｄ−ブドウ糖、Ｄ−ガラクトース及び他の糖等の単糖の窒素類似体であるため関心対象である。より詳細には、二環式イミノ糖断片はＤ−ガラクトースの窒素類似体であり、１−デオキシガラクトスタチン３と称されている。図７（スキーム１）及び図９（スキーム２）に示すように、１−デオキシガラクトスタチン３又はその関連したアジリジン４及びシアル酸アミン２を、１の合成のための構築ブロックとして使用する。シアル酸アミン２は、文献にて既知である。１−デオキシガラクトスタチン（及び、ブドウ糖類似体１−デオキシノジリマイシン及びマンノース類似体１−デオキシマンノジリマイシン等の密接に関連した他のイミノ糖）は、共出願人のグループにより調製されている。それらはまた多数の他の研究グループにより調製されており、従ってそのような化合物へ至る多数の経路が、文献に記載されている（Ｃｒｏｎｉｎ  ａｎｄ  Ｍｕｒｐｈｙ，２００５，Ｏｒｇ  Ｌｅｔｔ；７：２６９１−２６９３；Ｇｏｕｉｎ  ａｎｄ  Ｍｕｒｐｈｙ，２００５，Ｊ  Ｏｒｇ  Ｃｈｅｍ；７０：８５２７−８５３２；Ｚｈａｏ  ｅｔ  ａｌ．，２００８，Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ；１６：６３３３−６３３７；Ｃｈａｇｎａｕｌｔ  ｅｔ  ａｌ．，２００８，Ｃｈｅｍ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ；３：１０７１−７６；及びＤａｎｉｅｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，２００７，Ｓｃａｆｆｏｌｄ  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ；６３：６８２７−３４）。
【０２０９】
図７は、合成スキーム１を示し、骨格合成に向かう予備合成ステップを示す。提案される構築ブロック３は、５−Ｃ−メトキシ−ガラクトピラノシルアジド誘導体５から、接触水素化により促進されるカスケード反応を介して生成されている（収率＝〜７０％）（ＭｃＤｏｎｎｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，２００４，Ｊ  Ｏｒｇ  Ｃｈｅｍ；６９：３５６５−３５６８）。イミノ糖の一般的合成に使用できるこの経路により、様々な他のものも調製されている。ブドウ糖類似体アジリジン７は、アジ化物８の立体特異的分子内環化反応により調製されており、求核試薬とのその反応はイミノ糖誘導体９を与え得ることが示されている（Ｚｈｏｕ  ａｎｄ  Ｍｕｒｐｈｙ，２００８，Ｏｒｇ  Ｌｅｔｔ；１０：３７７７−３７８０）。これは、ガラクトース／アラビノースから調製される４からの図９に示す１の合成（スキーム２）を支持する。スキーム１（図７）に示した１−デオキシノジリマイシン及び１−デオキシ（ｄｅｏｘ）マンノジリマイシン（合成構造）に基づくペプチド模倣体（Ｐｅｐｔｉｄｏｍｉｍｅｔｉｃｓ）６〜８は、多様な保護基操作及びＮ−アルキル化反応を含む精巧な合成の連続を用いて合成されている。加えて、カスタノスペルミン及びその誘導体が合成されており、二環式イミノ糖の調製を支持している（Ｃｒｏｎｉｎ  ａｎｄ  Ｍｕｒｐｈｙ，２００５，Ｏｒｇ  Ｌｅｔｔ；７：２６９１−２６９３）。多価糖模倣体の生成（Ｇｏｕｉｎ  ａｎｄ  Ｍｕｒｐｈｙ，２００５，Ｊ  Ｏｒｇ  Ｃｈｅｍ；７０：８５２７−８５３２）は、糖質ベースのデンドリマーの形成に利用される（Ｃｒｏｎｉｎ  ａｎｄ  Ｍｕｒｐｈｙ，２００５，Ｏｒｇ  Ｌｅｔｔ；７：２６９１−２６９３）。
【０２１０】
実験の設計及び方法
最適な阻害剤を開発するために、図８に示す反復手順を使用し、この手順では、計算的な予測が合成を案内し、不活化ウイルスによる生物学的アッセイを用いて最終的にその性能を評価する。設計プロセスは、ヒトグリカンと複合したＨ１インフルエンザヘマグルチニンの結晶構造から開始し（Ｇａｍｂｌｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，２００４，Ｓｃｉｅｎｃｅ；３０３：１８３８−１８４２）、そのために広範な構造データ及び生物学的親和性データが入手可能である（Ｓｔｅｖｅｎｓ  ｅｔ  ａｌ．，２００６，Ｎａｔｕｒｅ；４：８５７−８６４）。これらの構造は、明示的な水の存在下、室温での分子動力学シミュレーションによる洗練に供される（ステップ２、図８）。
【０２１１】
ＢＯＭＢ方法を使用する計算シミュレーションを用いて、基本骨格に加え得る、親和性を向上させるペンダント基を識別して（図５）（ステップ３、図８）、最適なリードを合成の利用可能性に対して評価する。化合物を、ＨＡに結合するそれらの能力に関してアッセイし（ステップ６、図８）、自然のグリカン受容体よりも高い親和性を有するものを、グリカン受容体に対する不活化ウイルスの接着を阻止するそれらの能力に関して更にアッセイする（ステップ７、図８）。準最適な結合剤であるが、自然のリガンドよりも良好な親和性を有する結合剤を、熱力学的積分（ＴＩ）算出の適用に基づいた計算的な発見の第二レベルに供する。ＴＩ算出は、親和性に対する中程度の構造変更の効果を概算するのに極めて有用である（例えば、ＯＨからＯｍｅへ等）（Ｊｏｒｇｅｎｓｅｎ，２００４，Ｓｃｉｅｎｃｅ；３０３（５６６５）：１８１３−１８１８）。このような戦略は未だ糖模倣体設計に適用されていないが、特にコンビナトリアル合成糖質化学に関連した困難さを考えると、非常に適切であると思われる（Ｓｅｅｂｅｒｇｅｒ，２００２，Ｃｏｍｂａｎａｔｏｒｉａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ；６（３）：２８９−２９６）。
【０２１２】
計算方法
分子動力学（ＭＤ）シミュレーション。全部のＭＤシミュレーションは、ＡＭＢＥＲのＳＡＮＤＥＲモジュール及びＴＩＰ３Ｐ（Ｊｏｒｇｅｎｓｅｎ，１９８１，Ｊ  Ａｍ  Ｃｈｅｍ  Ｓｏｃ；１０３：３４１−３４５）水モデルを用いて、定圧及び定温（ＮＰＴ）条件下で行われる（Ｃａｓｅ  ｅｔ  ａｌ．，２００５，Ｊ  Ｃｏｍｐｕｔ  Ｃｈｅｍ；２６：１６６８−１６８８）。全部の原子は明示的に処理される。周期的境界条件は、長距離静電気のＥｗａｌｄ処理と共に適用されてもよい。典型的には、オリゴ糖、又はオリゴ糖−タンパク質複合体は、周期的キューブ内で１０〜２００００個のＴＩＰ３Ｐ水分子により溶媒和される。初期の構造は、ＧＬＹＣＡＭウェブ−ツール（ｇｌｙｃａｍ．ｃｃｒｃ．ｕｇａ．ｅｄｕにてワールドワイドウェブ上で入手可能）を使用して生成される。ＮＯＥ強度等の実験オブザーバブルを可能な限り計算し（Ｙｏｎｇｙｅ  ｅｔ  ａｌ．，２００８，Ｊ  Ｐｈｙｓ  Ｃｈｅｍ  Ａ；１１２（１２）：２６３４−２６３９）、シミュレーションの精度を検査する。更なる詳細については、Ｇｏｎｚａｌｅｚ−Ｏｕｔｅｒｉｎｏ  ｅｔ  ａｌ．（Ｇｏｎｚａｌｅｚ−Ｏｕｔｅｒｉｎｏ  ｅｔ  ａｌ．，２００５，Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ  Ｒｅｓ；３４０：１００７−１０１８）を参照されたい。非常に可撓性のグリカンの場合、正確なシミュレーションは極めて長い試料採取時間（μｓ迄）を必要とし得るが、にも係わらずそのようなシミュレーションは一般に、溶液中の糖質に関する実験的ＮＭＲデータを再現することができる（Ｇｏｎｚａｌｅｚ−Ｏｕｔｅｒｉｎｏ  ｅｔ  ａｌ．，２００５，Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ  Ｒｅｓ；３４０：１００７−１０１８；Ｌｙｃｋｎｅｒｔ  ｅｔ  ａｌ．，２００２，Ｊ  Ｐｈｙｓ  Ｃｈｅｍ  Ｂ；１０６：５２７５−５２８０；Ｌｙｃｋｎｅｒｔ  ｅｔ  ａｌ．，２００４，Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ  Ｒｅｓ；３３９（７）：１３３１−８；Ｌｏｍｍｅｒｓｅ  ｅｔ  ａｌ．，２００２，Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ  Ｒｅｓ；３３７（２１−２３）：２２７９−９９；及びＧｏｎｚａｌｅｚ−Ｏｕｔｅｒｉｎｏ  ｅｔ  ａｌ．，２００６，Ｃａｎ  Ｊ  Ｃｈｅｍ；８４（４）：５６９−５７９）。
【０２１３】
熱力学的積分（ＴＩ）。典型的なＴＩシミュレーション（Ｋａｄｉｒｖｅｌｒａｊ  ｅｔ  ａｌ．，２００８，Ｊ  Ａｍ  Ｃｈｅｍ  Ｓｏｃ；１３０：１６９３３−１６９４２）では、静電及びファンデルワールス変形（ｍｕｔａｔｉｏｎｓ）を分解し、別個の混合係数がＡＭＢＥＲと共に使用するのに推奨される（Ｃａｓｅ  ｅｔ  ａｌ．，２００５，Ｊ  Ｃｏｍｐｕｔ  Ｃｈｅｍ；２６：１６６８−１６８８）。摂動における各ステップ（λ）において、平衡化段階（１００ｐｓ）の後にデータ収集段階（５００〜１０００ｐｓ）が続き、総変形をλ内の多数のステップに分割する。結合エネルギーの変化を、
【化８】
2015518464.tif 000014
【０２１４】
の数値積分法により計算する。
【０２１５】
置換基リモデリング。ＢＯＭＢ（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｍｏｄｅｌ  Ｂｕｉｌｄｅｒ）ソフトウエア（Ｊｏｒｇｅｎｓｅｎ，２００４，Ｓｃｉｅｎｃｅ；３０３（５６６５）：１８１３−１８１８）を使用して、選択されたグリカン骨格及び置換基を前提として、報告されたＨＡ−リガンド結晶構造における自然のグリカン骨格の整合に基づいて、個々の構造又はコンビナトリアルライブラリーを構築する。各置換基に関して保管されている回転異性体情報を使用して、溶媒の非明示処理による広範な立体配座探索を行う。類似体は全て主要なねじれ角変数を有する一方、宿主は、剛性又は部分的に可撓性であり得る。ＢＯＭＢライブラリーは、５００を超える薬物様置換基を含む。
【０２１６】
ポアソン−ボルツマン溶媒和近似（ＭＭ−ＰＢＳＡ）を用いた直接ΔＧ算出。採られた手法の詳細は、他の糖質−タンパク質複合体に関して報告されたものに厳密に従った（Ｋａｄｉｒｖｅｌｒａｊ  ｅｔ  ａｌ．，２００６，ＰＮＡＳ；１０３（２１）：８１４９−８１５４）。リガンド−ＨＡ複合体の明示的に溶媒和されたシミュレーションから収集したＭＤトラジェクトリーを使用して、構成成分から結合自由エネルギーを直接計算する（以下に示す等式１及び２）：
ΔＧ結合＝ΔＧ複合体−ΔＧタンパク質−ΔＧリガンド    ［１］
ΔＧ＝ΔＥＭＭ−ＴΔＳＭＭ＋ΔＧ脱溶媒和          ［２］
【０２１７】
分析に先だって、溶媒和トラジェクトリーから水分子を除去し、次いでポアソン−ボルツマン非明示溶媒近似を適用して、溶媒和からのエネルギー寄与を得る（Ｋｏｌｌｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，２０００，Ａｃｃ  Ｃｈｅｍ  Ｒｅｓ；３３（１２）：８８９−９７）。エネルギー最小化座標の通常モード分析からエントロピーに対する振動、並進及び回転寄与を誘導すると共に、関連内部座標の共分散行列の分析から立体配座エントロピーを概算する（Ｋａｒｐｌｕｓ  ａｎｄ  Ｋｕｓｈｉｃｋ，１９８１，Ｍａｃｒｏｍｏｌ；１４：３２５−３３２）。主に束縛回転から生じる立体配座エントロピーの変化は、各ＣＰＳの自由及び結合形態におけるバックボーンねじれ角の動きから、結合及び自由状態におけるねじれ角に関する共分散行列の行列式から概算する（Ｋａｒｐｌｕｓ  ａｎｄ  Ｋｕｓｈｉｃｋ，１９８１，Ｍａｃｒｏｍｏｌ；１４：３２５−３３２）。
【０２１８】
合成
一般論。合成の連続における全反応は、標準的な文献手順に従い、必要な場合、不活性条件下で行われる。全部の新化合物は、標準的な分析技術により特性評価（ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｅ）される。これは、１Ｈ−ＮＭＲ、１３Ｃ−ＮＭＲ、ＨＲＭＳ／元素分析、ＩＲ、ＮＭＲスペクトルを含む。新化合物に関する１Ｈ−ＮＭＲシグナルは、ＣＯＳＹの援助により割り当てる。１３Ｃシグナルは、ＤＥＰＴ−１３５、ＨＳＱＣ及びＨＭＢＣの援助により割り当てる。ＩＲスペクトルは、ＮａＣｌ又はゲルマニウム板上の薄膜を使用して記録する。光学回転は、２０℃でナトリウムＤ線にて決定する。反応を監視するための関連する全ＴＬＣは、シリカゲル６０（ＨＦ２５４、Ｅ．Ｍｅｒｃｋ）で予備被覆したアルミニウムシート上で行い、スポットはＵＶ、１：２０  Ｈ２ＳＯ４−ＥｔＯＨ若しくは１：１  ＫＭｎＯ４（１％ｗ／ｖ溶液）−ＮａＨＣＯ３（５％ｗ／ｖ溶液）又はモリブデン酸セリウム染色を用いてチャーリング（ｃｈａｒｒｉｎｇ）により可視化する。フラッシュクロマトグラフィー又はＨＰＬＣは、一般に、生物学的試験前の化合物精製用に用いる。溶媒ＴＨＦ、エーテル、ＣＨ２Ｃｌ２及びメタノールは、Ｐｕｒｅ−Ｓｏｌｖ（商標）溶媒精製システムから得られたままで使用する。他の全溶媒は、一般に認められた標準的な手順に従って乾燥する。
【０２１９】
逆合成解析。初期標的化合物１への提案される２つの経路を、スキーム２に概略する（図９）。１−デオキシガラクトスタチンを文献手順に従って調製する（Ｍｃ  Ｄｏｎｎｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，２００４，Ｊ  Ｏｒｇ  Ｃｈｅｍ；６９：３５６５−３５６８）。次いで、アミノアルコール９を生成することを前提として、３上の保護基化学を研究する。９とオキシランとの反応によりジオール１０を与え、続いてジオール１０をジメシル化（ｄｉｍｅｓｙｌａｔｉｏｎ）することにより１１を生成する。ジメシル化前駆体の二重置換によりピペリジン及びピペラジンを合成することは、有機合成で一般的である（Ｓｍｉｄ  ｅｔ  ａｌ．，２００５，Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ；４８：６８５５−６８６９）。それ故、シアル酸アミン２を文献手順（Ｒｏｔｈｅｒｍｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，１９９２，Ｌｉｅｂｉｇｓ  Ａｎｎ  Ｃｈｅｍｉｅ；２：７９９−８０２；及びＬｌｉｎａｒｅ  ｓａｎｄ  Ｒｏｙ，１９９７，Ｃｈｅｍ  Ｃｏｍｍｕｎ；２１１９−２１２０）（シアル酸から３ステップ）に従って調製し、このアミン２をジメシレート（ｄｉｍｅｓｙｌａｔｅ）１１ａと反応させることにより、１２をもたらすことが期待される。一旦１２を手にしたら、次いで標準的な方法により保護基を除去して（脱−Ｏ−アセチル化、脱−Ｏ−ベンジル化）、所望の化合物１を与える。この手法によりピペラジン環合成において任意の困難が生じた場合、他の戦略を研究する。これは、例えばＮ−オキシド１１ｂの調製と、２とのその反応の試験を含む。任意の困難に遭遇した場合、代替的手法を研究する。例えばＬ−アラビノースからアジ化物１３を調製する。熱的に促進されるアジ化物−アルケン環化反応により、トリアゾン１４を与える。２の存在下で１４を熱分解することにより、アジリジン４を介して二糖模倣体１５が生成されることが期待される。１５をジブロモエタンと反応させることによるピペラジン形成は、１２をもたらす。続く脱保護により、標的化合物１を与える。
【０２２０】
一旦合成が確立されたら、１の生物学的評価を行う。計算方法及び初期の阻害アッセイの結果を使用して、骨格１に基づいた第二世代化合物の設計を案内する。合成経路を適切に修正して、第二世代化合物を生成する。
【０２２１】
タンパク質発現、精製、及び生化学的／生物物理学的アッセイ
切断Ｈ５  ＨＡ１の発現。表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）又は等温滴定熱量計（ＩＴＣ）を用いたモノマー結合親和性の測定のために、また、ＮＭＲ及び結晶学的試験のために、インフルエンザヘマグルチニンリガンド結合ドメインＨＡ１のモノマー形態を生成した。このモノマー形態は、全部の計算試験に使用したものと同一であり、高い病原性を有するＨ５トリインフルエンザヘマグルチニンに由来する（Ａ／Ｖｉｅｔｎａｍ／１２０３／２００４）。残基５６〜２６９をコードする、Ｈ５株に関するＨＡ１のヌクレオチド配列を、ベクターｐＥＴ−２８ｂ（＋）（Ｎｏｖａｇｅｎ）の多重クローニング部位（Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  Ｃｌｏｎｉｎｇ  Ｓｉｔｅ）内にクローン化し、様々な大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）株内に形質転換した。細胞をＩＰＴＧで誘導した後、プラスミドのｌａｃプロモーターからのＴ７駆動発現は、Ｃ−末端Ｈｉｓタグを有する、Ａ型インフルエンザウイルスの受容体結合部位を含むＨＡ１断片の生成をもたらす（図１０）。組み換えタンパク質は２９．７４ｋＤａの分子量を有し、２つのジスルフィド架橋を正確に折り畳まれた形態で含む。
【０２２２】
インフルエンザ結合に関するフローサイトメトリー阻害アッセイ。典型的なアッセイでは、１００μＬの５μＭビオチン化ヒト（Ｎｅｕ５Ａｃα２−６［Ｇａｌβ１−４ＧｌｃＮＡｃβ１−３］２β−ＳｐＮＨ−ＬＣ−ＬＣ−ビオチン）又はトリ（Ｎｅｕ５Ａｃα２−３［Ｇａｌβ１−４ＧｌｃＮＡｃβ１−３］２β−ＳｐＮＨ−ＬＣ−ＬＣ−ビオチン）インフルエンザ受容体（Ｃｏｎｓｏｒｔｉｕｍ  ｆｏｒ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｌｙｃｏｍｉｃｓ，Ｓｃｒｉｐｐｓにより提供）を１×１０７ニュートラビジン（ＮｅｕｔｒＡｖｉｄｉｎ）結合ミクロスフェアと共に、ローテータ（ｒｏｔａｔｏｒ）上でＰＢＳ、０．０２％Ｔｗｅｅｎ中で４℃で１時間インキュベートした後、０．５ｍＬ  ＰＢＳ、０．０２％Ｔｗｅｅｎで４回洗浄し、５０μＬ  ＰＢＳ、０．０２％Ｔｗｅｅｎ中に再懸濁することによって、グリカンラベルミクロスフェアを調製する。インフルエンザウイルス又はヘマグルチニンの０．０３ｍｇ／ｍＬ溶液を、１μＬの２０μＬ緩衝液（ＰＢＳ、０．１％ＢＳＡ、０．０１％Ｔｗｅｅｎ）中の各糖質ラベルミクロスフェアと共に室温で１時間インキュベートした後、０．５ｍＬ緩衝液で１回洗浄する。結合ウイルスを検出するために、ビーズを５０μＬの５０ｎＭ蛍光標識抗インフルエンザ抗体溶液中に室温で１時間再懸濁した後、０．５ｍＬ緩衝液で１回洗浄し、フローサイトメトリーによる分析のために０．２ｍＬ緩衝液中に再懸濁する。ミクロスフェア蛍光の測定はＢｅｃｔｏｎ−Ｄｉｃｋｅｎｓｏｎ  ＦＡＣＳ  Ｃａｌｉｂｕｒ（Ｓａｎ  Ｊｏｓｅ，ＣＡ）上で行う。サンプルを４８８ｎｍ（１５ｍＷ）、前方角度光散乱（ＦＡＬＳ）、９０°光散乱（側方散乱、ＳＳＣ）で照射し、５３０（±３０）ｎｍバンドパスフィルターを通して蛍光シグナルを得た。
【０２２３】
ＩＣ５０値を決定するために、一連の阻害剤濃度をインフルエンザウイルス（又はヘマグルチニン）及びビーズ溶液と共にインキュベートして、上述したように多重アッセイを行う。フローサイトメトリーにより蛍光強度の低下を測定して、ＩＣ５０曲線を得る。最大蛍光の半分をもたらす阻害剤濃度は、ＩＣ５０である。
【０２２４】
表面プラズモン共鳴による結合試験。ＳＰＲ分析は、Ｂｉａｃｏｒｅ  ２０００機器を使用して、ＳＰＲチップ表面上に固定化した組み換えＨＡを用いて行う。結合分析は、典型的には１０及び２５℃で行う。グリカンはＣｏｎｓｏｒｔｉｕｍ  ｆｏｒ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｌｙｃｏｍｉｃｓ（Ｓｃｒｉｐｐｓ）から得、２倍の段階希釈により調製して、組み換えタンパク質（３０００ＲＵ）の低密度固定化表面に関して適切な濃度範囲（０．０１〜１０μＭ）を得る。
【０２２５】
実施例４
抗接着治療薬の開発
本実施例は、宿主細胞に対するウイルスの、初期のヘマグルチニン仲介による接着を阻止する、糖質ベースの抗インフルエンザ薬剤の新しいクラスを記載した。これは、新規な戦略であり、ワクチン接種、又は、ウイルスノイラミニダーゼの作用を阻害する現在の治療法の使用に対して相補的である。薬剤は、ヒト及び家畜の両方においてＡ型インフルエンザを処置又は予防する治療薬として使用することができる。加えて、他のウイルス及び細菌はインフルエンザと同一の接着機構を用いるため、本明細書に記載したインフルエンザ遮断薬は、一連の無関係疾病から保護することができる。
【０２２６】
ヒトＡ型インフルエンザ（Ｈ１Ｎ１）及びまたより伝染力の強いトリＡ型インフルエンザ（Ｈ５Ｎ１）の両方に対抗するために、宿主細胞上に見出される天然インフルエンザ受容体の断片（例えば、α−Ｎｅｕ５Ａｃ−（２，３）−Ｇａｌ（トリ受容体）及びα−Ｎｅｕ５Ａｃ−（２，６）−Ｇａｌ（ヒト受容体））を、インフルエンザウイルス接着の高親和性糖模倣体阻害剤の設計において骨格として使用する。この実施例は、計算的な薬物設計方法及び糖質合成を使用する。末端シアル酸（Ｎｅｕ５Ａｃ）を含むオリゴ糖が天然グリカンと競合し、それ故、抗接着剤として機能する可能性が示されており、予備的な実験的試験が推奨されている（Ｉｌｏｎａ  Ｉｄａｎｐａａｎ−Ｈｅｉｋｋｉｌａ  ｅｔ  ａｌ．，１９９７，Ｊ  Ｉｎｆｅｃｔ  Ｄｉｓ；１７６：７０４−７１２）。しかしながら、内在性オリゴ糖を、低〜中濃度で自然のグリカンに対して有効に競合し得る高親和性阻害剤に変換するための手法を確立するには、相当の作業を行うことが必要である。この実施例では、宿主細胞上に見出される天然インフルエンザ受容体の断片（α−Ｎｅｕ５Ａｃ−（２，３）−Ｇａｌ（トリ受容体）及びα−Ｎｅｕ５Ａｃ−（２，６）−Ｇａｌ（ヒト受容体））を、ウイルス接着の高親和性阻害剤の設計において骨格として使用する。高度な計算方法を使用して、いくつかの糖模倣体合成標的に焦点を当て、インフルエンザ接着及び感染を阻止する最も高い可能性を有する数個を選択する。この実施例は、インフルエンザヘマグルチニン−グリカン接着の、潜在的な糖質ベースの阻害剤の計算的に案内される設計；最適化された糖模倣体リード化合物の合成；及び、グリカン受容体に対するヘマグルチニン結合を阻害する、糖模倣体の能力の生物物理学的特性評価を含む。
【０２２７】
インフルエンザビリオンの外膜は、２つのウイルス膜糖タンパク質、ヘマグルチニン（ＨＡ）及びノイラミニダーゼ（ＮＡ）が密に散在する脂質二層から構成されている。ＨＡは、シアル酸（Ｎｅｕ５Ａｃ）を認識し及びシアル酸（Ｎｅｕ５Ａｃ）に結合することによって、様々な細胞表面糖タンパク質の糖部分と堅く結合するタンパク質である。ヒトインフルエンザウイルスは、α−（２，６）結合を介してガラクトースに結合した末端シアル酸残基を含むグリカンに優先的に結合する。一方、トリウイルスは、α−（２−３）結合により接続されたガラクトースに結合したシアル酸残基に結合する（Ｗｏｎｇａｎｄ  Ｙｕｅｎ，２００６，Ｃｈｅｓｔ；１２９（１）：１５６−１６８）。ＨＡは、初期感染中に、インフルエンザウイルスを宿主細胞に接着させる。ＮＡは、糖タンパク質糖鎖からのシアル酸の切断を促進するグリコシダーゼである。グリコシド結合が切断された際、ウイルス粒子はもはや宿主細胞に繋がれていず、他の細胞を感染させることができる。
【０２２８】
この実施例では、宿主細胞上に見出される天然インフルエンザ受容体の断片（Ｎｅｕ５Ａｃ−（２，３）−Ｇａｌ（トリ受容体）及びＮｅｕ５Ａｃ−（２，６）−Ｇａｌ（ヒト受容体））を、Ａ型インフルエンザウイルス接着の高親和性阻害剤の設計において骨格として使用する。骨格ベースの薬物設計では、定着部分は受容体に対する特性を提供し、設計プロセスは、結合部位内の空所を満たす試みにおいて、コア骨格に様々な官能基を追加し、静電表面相互作用を一致させることからなる。糖質骨格の置換基修飾は、有望な親和性向上をもたらすことが示されている（Ｓｈａｒｏｎ，２００６，Ｂｉｏｃｈｉｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ａｃｔａ；１７６０（４）：５２７−３７）。
【０２２９】
計算方法は、潜在的な基本骨格修正を決定するの非常に好適である（Ｊｏｒｇｅｎｓｅｎ，２００４，Ｓｃｉｅｎｃｅ；３０３（５６６５）：１８１３−１８１８）が、糖質ベースの阻害剤の設計には未だ広く適用されていない。治療薬としての糖質の使用の有意な困難さは、殆どの糖質−タンパク質相互作用の低い親和性である。しかしながら、いくつかの糖質リードが糖模倣体薬物に変換されており（Ｅｒｎｓｔ  ａｎｄ  Ｍａｇｎａｎｉ，２００９，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃ；８：６６１−６７７）、ＮＡ阻害剤リレンザ及びタミフルは、適切な化学的誘導体化により、糖質骨格に基づく分子が抗インフルエンザ薬剤に変換され得ることを示す。より重要な限界は、糖模倣体設計の案内において使用される正確かつ便利な計算ツールが存在しないことである。糖質に関連した合成化学は、非常に分化されており、ハイスループットスクリーニングが必要とするタイプの大きなコンビナトリアルライブラリーの構築には適さないが、この目標に向かう進歩が継続している（Ｗｅｒｚ  ｅｔ  ａｌ．，２００７，Ｊ  Ａｍ  Ｃｈｅｍ  Ｓｏｃ；１２９：２７７０−２７７１）。それ故、糖模倣体の合理的設計戦略が高く必要とされ、従って本発明者らの計画は、このプロトコルを確立することである。加えて、本発明者らが開発しているインフルエンザ遮断薬がいくつかの病原体に対して有効であるというかなりの可能性が存在する。ＢＫウイルス（ＢＫ  ｖｉｒｕｓ）、ヘリコバクター・ピロリ（Ｈ．ｐｙｌｏｒｉ）、肺炎球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、肺炎マイコプラズマ（Ｍ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）、髄膜炎菌（Ｎ．ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｅｓ）及びトキソプラズマ（Ｔ．ｇｏｎｄｉｉ）含むが、これらに限定されない多数の病原体は、それらの接着パートナーとして、Ａ型インフルエンザと同一のグリカン（シアル酸付加ガラクトース）を使用する。
【０２３０】
この計画は、ＧＬＹＣＡＭ／ＡＭＢＥＲ力場を使用する最先端の計算方法（Ｋｉｒｓｃｈｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，２００８，Ｊ  Ｃｏｍｐｕｔ  Ｃｈｅｍ；２９：６２２−６５５；Ｗｏｏｄｓ，Ｒ．Ｊ．，Ｃ．Ｊ．Ｅｄｇｅ，Ｍ．Ｒ．Ｗｏｒｍａｌｄ，ａｎｄ  Ｒ．Ａ．Ｄｗｅｋ，ＧＬＹＣＡＭ＿９３：Ａ  Ｇｅｎｅｒａｌｉｚｅｄ  Ｐａｒａｍｅｔｅｒ  Ｓｅｔ  ｆｏｒ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｙｎａｍｉｃｓ  Ｓｉｍｕｌａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎｓ  ａｎｄ  Ｏｌｉｇｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅｓ．Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｔｏ  ｔｈｅ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ａｎｄ  Ｄｙｎａｍｉｃｓ  ｏｆ  ａ  Ｄｉｓａｃｃｈａｒｉｄｅ  Ｒｅｌａｔｅｄ  ｔｏ  Ｏｌｉｇｏｍａｎｎｏｓｅ，ｉｎ  Ｃｏｍｐｌｅｘ  Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｋ．Ｂｏｃｋ，  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｄｉｔｏｒｓ．１９９３，Ｍｕｎｋｓｇａａｒｄ：Ｃｏｐｅｎｈａｇｅｎ，Ｄｅｎｍａｒｋ．ｐ．１５−３６；及びＣａｓｅ  ｅｔ  ａｌ．，２００５，Ｊ  Ｃｏｍｐｕｔ  Ｃｈｅｍ；２６：１６６８−１６８８）を、骨格ベースの糖質合成と組み合わせて、インフルエンザ接着を阻害することが可能な化合物を開発する。最適な阻害剤を開発するために、図８に示す反復手順を使用し、この手順では、計算的な予測が合成を案内し、不活化ウイルスによる生物学的アッセイを用いて最終的に性能を評価する。
【０２３１】
実験設計
対応する受容体グリカンと複合したＨ１又はＨ５インフルエンザヘマグルチニンの結晶構造を用いて、設計プロセスを開始し（Ｇａｍｂｌｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，２００４，Ｓｃｉｅｎｃｅ；３０３：１８３８−１８４２；Ｈａ  ｅｔ  ａｌ．，２００１，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ；９８（２０）：１１１８１−６）、そのために広範な構造的及び生物学的親和性データが入手可能である（Ｓｔｅｖｅｎｓ  ｅｔ  ａｌ．，２００６，Ｎａｔｕｒｅ；４：８５７−８６４）。これらの構造を、明示的な水の存在下、室温での分子動力学シミュレーション（ＧＬＹＣＡＭ／ＡＭＢＥＲ）による洗練に供する（ステップ２、図８）。
【０２３２】
ＢＯＭＢ（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｍｏｄｅｌ  Ｂｕｉｌｄｅｒ）方法を使用する計算シミュレーション（Ｊｏｒｇｅｎｓｅｎ，２００４，Ｓｃｉｅｎｃｅ；３０３（５６６５）：１８１３−１８１８）を用いて、基本骨格に加え得る、親和性を向上させるペンダント基を識別する（ステップ３、図８）。最適なリードが識別されたら、合成の利用可能性を評価し、実行可能な合成戦略を確立及び実行する（ステップ４、図８）。化合物を、ＨＡに結合するそれらの能力に関してアッセイする（ステップ６、図８）。自然のグリカン受容体よりも高い親和性を有する糖模倣体を、グリカン受容体に対する不活化ウイルスの接着を阻止するそれらの能力に関して更にアッセイする（ステップ７、図８）。自然のリガンドよりも良好な親和性を有する準最適な結合剤を、熱力学的積分（ＴＩ）算出の適用に基づいた計算的な発見の第二レベルに供する（ステップ５、図８）。ＴＩ算出は、親和性に対する中程度の構造変更の効果を概算するのに極めて有用である（ＯＨからＯＭｅへ等）（Ｊｏｒｇｅｎｓｅｎ，２００４，Ｓｃｉｅｎｃｅ；３０３（５６６５）：１８１３−１８１８）。最も有望な候補物の合成努力に焦点を当てることを目標として、この計算的なプロトコルを開発した（Ｊｏｒｇｅｎｓｅｎ，２００４，Ｓｃｉｅｎｃｅ；３０３（５６６５）：１８１３−１８１８）。このような戦略は未だ糖模倣体設計に適用されていないが、コンビナトリアル合成糖質化学に関連した困難さを考えると、非常に適切であると思われる（Ｓｅｅｂｅｒｇｅｒ，２００２，Ｃｏｍｂａｎａｔｏｒｉａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ；６（３）：２８９−２９６）。
【０２３３】
総結合エネルギーのおよそ８５％が、タンパク質と、２つのみの末端残基（Ｎｅｕ５Ａｃ−α−２−３−Ｇａｌ）との間の相互作用から生じることを示唆する、先行する文献が存在する（Ｎｅｗｈｏｕｓｅ  ｅｔ  ａｌ．，２００９，Ｊ  Ａｍ  Ｃｈｅｍ  Ｓｏｃ；１３１：１７４３０−１７４２２）。以前の実施例に示されるものを含む、初期の構造及びエネルギー分析に基づいて、インフルエンザ受容体グリカンの２つの末端残基を模倣するリガンドに関する骨格の第一世代が開発されている。これらの標的化合物は、自然の受容体よりも剛性であり、従って結合後のより低いエントロピーペナルティから利益を得る筈である（図１２Ｂ及び２３Ｄ）。糖模倣体骨格の縮合環構造は、リガンド内に剛性を導入し、それらを正確な立体配座へ予備配列する。タンパク質表面における天然に存在する変異は、薬物耐性を生じる可能性が低いことを確実にするため、骨格は、タンパク質−リガンド複合体の接触面ではなく、溶媒側で化学的変更を有する（図１２Ｂ及び１２Ｄ（矢印を参照）。
【０２３４】
糖模倣体Ｂ及びＤは、図１３に示す手法を用いて現在合成されている。この合成は、市販のガラクトース及びシアル酸出発物質を使用する。戦略的保護基導入及び操作と、その後のグリコシル化及び脱保護により、標的化合物Ｂ／Ｄを提供する（図１３）。現在、合成はイミノ糖４上から開始されており、シアリルドナー１及び３が完成に近い。ガラクトシルアクセプター２の合成は達成されている。
【０２３５】
合成の完了後、予測された結合エネルギーの実験的確認を行う。表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）及び等温滴定熱量計の技術は、結合動力学及び熱力学の直接測定を提供する（Ｇｕｔｉｅｒｒｅｚ  Ｇａｌｌｅｇｏ  ｅｔ  ａｌ．，２００４，Ｇｌｙｃｏｂｉｏｌｏｇｙ；１４（５）：３７３−３８６；Ｆｏｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，２００３，ＰＲＯＴＥＩＮＳ：Ｓｔｒｕｃｔ  Ｆｕｎｃｔ  Ｇｅｎｅｔ；５３（２）：２２９−２４０；Ｔｕｒｎｂｕｌｌ，２００４，Ｊ  Ａｍ  Ｃｈｅｍ  Ｓｏｃ；１２６：１０４７−１０５４；及びＤａｍ  ａｎｄ  Ｂｒｅｗｅｒ，２００２，Ｃｈｅｍ  Ｒｅｖ；１０２：３８７−４２９）（図８、ステップ６参照）。組み換えＨＡをＳＰＲチップ表面上に固定化し、合成抗接着剤を、それらのグリカン−ＨＡ相互作用の阻害能力に関してアッセイする。
【０２３６】
実施例５
一般的方法
合成：５００ＭＨｚ分光計を用いてＮＭＲスペクトルを記録した（２５℃）。周波数は、１Ｈ  ＮＭＲでは５００ＭＨｚ、１３Ｃ  ＮＭＲでは１２５ＭＨｚである。データは以下の順序で報告する：ｐｐｍでの化学シフト（δ）；多重度はｓ（一重項）、ｄ（二重項）、ｔ（三重項）、ｑ（四重項）、ｍ（多重項）と示される；結合定数（Ｊ）はＨｅｒｔｚ（Ｈｚ）で提供される。化学シフトは、１ＨではＣＤＣｌ３（ｄ０．０）、１３ＣではＣＤＣｌ３（ｄ７７．０）中の内部Ｓｉ（ＣＨ３）４に対して報告される。ＮＭＲシグナルは、二次元１Ｈ、１Ｈ（ＣＯＳＹ）及び／又は１Ｈ、１３Ｃ（ＨＳＱＣ）実験の援助により割り当てた。スペクトルの加工は、ＭｅｓｔＲｅＮｏｖａソフトウエアを用いて行った。低及び高分解質量スペクトルは、各場合に示されるように、正及び／又は負モードであった。ＴＬＣは、シリカゲルで予備被覆したアルミニウムシート上で行い、スポットはＵＶ、及びＨ２ＳＯ４−ＥｔＯＨ（１：２０）、又はモリブデン酸セリウムを用いたチャーリングにより可視化した。クロマトグラフィーの溶媒は、技術的等級であった。４０〜６０℃の石油エーテルをカラムクロマトグラフィー及び薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）に使用した。シリカゲル６０（２３０〜４００メッシュ）を用いてフラッシュクロマトグラフィーを行った。ＣＨ２Ｃｌ２、ＭｅＯＨ、トルエン、ＤＭＦ、アセトニトリル及びＴＨＦ反応溶媒をＰｕｒｅ  Ｓｏｌｖ（商標）Ｓｏｌｖｅｎｔ  Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍから得たままで使用した。無水ピリジンを、購買したままで使用した。
【０２３７】
構造的立体配座の計算的分析：リガンドパラメーター及び電荷は、Ｇｅｎｅｒａｌ  ＡＭＢＥＲ力場（ＧＡＦＦ）と共にＡＭＢＥＲ７内でＡｎｔｅｃｈａｍｂｅｒを使用して決定した（Ｄ．Ａ．Ｃａｓｅ，Ｔ．Ａ．Ｄ．，Ｔ．Ｅ．Ｃｈｅａｔｈａｍ，ＩＩＩ，Ｃ．Ｌ．Ｓｉｍｍｅｒｌｉｎｇ，Ｊ．Ｗａｎｇ，Ｒ．Ｅ．Ｄｕｋｅ，Ｒ．Ｌｕｏ，Ｒ．Ｃ．Ｗａｌｋｅｒ，Ｗ．Ｚｈａｎｇ，Ｋ．Ｍ．Ｍｅｒｚ，Ｂ．Ｒｏｂｅｒｔｓ，Ｂ．Ｗａｎｇ，Ｓ．Ｈａｙｉｋ，Ａ．Ｒｏｉｔｂｅｒｇ，Ｇ．Ｓｅａｂｒａ，Ｉ．Ｋｏｌｏｓｓｖａｉ，Ｋ．Ｆ．Ｗｏｎｇ，Ｆ．Ｐａｅｓａｎｉ，Ｊ．Ｖａｎｉｃｅｋ，Ｊ．Ｌｉｕ，Ｘ．Ｗｕ，Ｓ．Ｒ．Ｂｒｏｚｅｌｌ，Ｔ．Ｓｔｅｉｎｂｒｅｃｈｅｒ，Ｈ．Ｇｏｈｌｋｅ，Ｑ．Ｃａｉ，Ｘ．Ｙｅ，Ｊ．Ｗａｎｇ，Ｍ．−Ｊ．Ｈｓｉｅｈ，Ｇ．Ｃｕｉ，Ｄ．Ｒ．Ｒｏｅ，Ｄ．Ｈ．Ｍａｔｈｅｗｓ，Ｍ．Ｇ．Ｓｅｅｔｉｎ，Ｃ．Ｓａｇｕｉ，Ｖ．Ｂａｂｉｎ，Ｔ．Ｌｕｃｈｋｏ，Ｓ．Ｇｕｓａｒｏｖ，Ａ．Ｋｏｖａｌｅｎｋｏ，ａｎｄ  Ｐ．Ａ．Ｋｏｌｌｍａｎ：ＡＭＢＥＲ１１．Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，２０１０）。リガンドをＴＩＰ３Ｐ（Ｊｏｒｇｅｎｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９８３，Ｊ  Ｃｈｅｍ  Ｐｈｙｓ；７９：９２６−９３５）を使用して溶媒和し、カウンターイオンを使用して中和した。系を最小化し、Ｋ＝３００に加熱した後、定圧及び定温（ＮＰＴ）条件下で２５ｎｓシミュレートした。二糖構造におけるΦ及びΨ角度に対応するねじれ角を、各時間ステップにて測定した。
【０２３８】
計算的結合試験：トリ受容体類似体（ＰＤＢ  ＩＤ：１ＪＳＮ）に結合したＨ５トリインフルエンザヘマグルチニンの複合体から出発構造を生成した。リガンドを手動で内部にモデリングした。リガンドパラメーター及び電荷は、Ｇｅｎｅｒａｌ  ＡＭＢＥＲ力場（ＧＡＦＦ）と共にＡＭＢＥＲ１１内でＡｎｔｅｃｈａｍｂｅｒを使用して決定した（Ｄ．Ａ．Ｃａｓｅ，Ｔ．Ａ．Ｄ．，Ｔ．Ｅ．Ｃｈｅａｔｈａｍ，ＩＩＩ，Ｃ．Ｌ．Ｓｉｍｍｅｒｌｉｎｇ，Ｊ．Ｗａｎｇ，Ｒ．Ｅ．Ｄｕｋｅ，Ｒ．Ｌｕｏ，Ｒ．Ｃ．Ｗａｌｋｅｒ，Ｗ．Ｚｈａｎｇ，Ｋ．Ｍ．Ｍｅｒｚ，Ｂ．Ｒｏｂｅｒｔｓ，Ｂ．Ｗａｎｇ，Ｓ．Ｈａｙｉｋ，Ａ．Ｒｏｉｔｂｅｒｇ，Ｇ．Ｓｅａｂｒａ，Ｉ．Ｋｏｌｏｓｓｖａｉ，Ｋ．Ｆ．Ｗｏｎｇ，Ｆ．Ｐａｅｓａｎｉ，Ｊ．Ｖａｎｉｃｅｋ，Ｊ．Ｌｉｕ，Ｘ．Ｗｕ，Ｓ．Ｒ．Ｂｒｏｚｅｌｌ，Ｔ．Ｓｔｅｉｎｂｒｅｃｈｅｒ，Ｈ．Ｇｏｈｌｋｅ，Ｑ．Ｃａｉ，Ｘ．Ｙｅ，Ｊ．Ｗａｎｇ，Ｍ．−Ｊ．Ｈｓｉｅｈ，Ｇ．Ｃｕｉ，Ｄ．Ｒ．Ｒｏｅ，Ｄ．Ｈ．Ｍａｔｈｅｗｓ，Ｍ．Ｇ．Ｓｅｅｔｉｎ，Ｃ．Ｓａｇｕｉ，Ｖ．Ｂａｂｉｎ，Ｔ．Ｌｕｃｈｋｏ，Ｓ．Ｇｕｓａｒｏｖ，Ａ．Ｋｏｖａｌｅｎｋｏ，ａｎｄ  Ｐ．Ａ．Ｋｏｌｌｍａｎ：ＡＭＢＥＲ１１．Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，２０１０）。タンパク質リガンド複合体を溶媒和ＴＩＰ３Ｐ  ＴＩＰ３Ｐ（Ｊｏｒｇｅｎｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９８３，Ｊ  Ｃｈｅｍ  Ｐｈｙｓ；７９：９２６−９３５）し、カウンターイオンを使用して中和した。系を最小化し、Ｋ＝３００に加熱した後、定圧及び定温（ＮＰＴ）条件下で５０ｎｓシミュレートした。ΔＧ結合を得るために、ＭＭＰＢＳＡ．ｐｙｓｃｒｉｐｔを使用して、プロセスのために各トラジェクトリーから５００の非相関スナップショットを抽出した（Ｍｉｌｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，２０１２，Ｊ  Ｃｈｅｍ  Ｔｈｅｏｒｙ  Ｃｏｍｐｕｔ；８：３３１４−３３２１）。
【０２３９】
実施例６
選択されたＩ型化合物の合成
Ｉ型（詳細には１、スキーム１）の標的糖模倣体を、市販のガラクトース及びシアル酸出発物質から合成した。
スキーム１
【化９】
2015518464.tif 000015
【０２４０】
既知のアルコール７からガラクトースアルデヒド６を５ステップで調製した（スキーム２）。Ｋｏｈａｔａ  ｅｔ  ａｌ．，１９８４，Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ  Ｒｅｓ；１３２：１２７−１３５）により報告された文献手順に従って、アルコール７を調製した。
【０２４１】
Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナンを使用してアルコール７を酸化し、室温で５時間後、ケトン８を９４％で単離した（スキーム２）。メチルトリフェニルホスホニウムブロミドＷｉｔｔｉｇ試薬及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを使用してケトン８をオレフィン化して、アルケン９を９１％で与えた。９−ＢＢＮを使用してアルケン９をヒドロホウ素化した後、過酸化水素を含む塩基性溶液で酸化し、対応する３−ヒドロキシメチレンガラクトピラノシド１０及びグロピラノシド１１の混合物をもたらし、これはシリカゲルクロマトグラフィーにより分離できなかった。１Ｈ  ＮＭＲ光度法により決定してガラクト−１０：グロ−１１の１．０：１．０の比で、２種のエピマーを得た。Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナンを使用した酸化により、対応するアルデヒドの混合物を提供し、これは塩基性条件下（ジクロロメタン中Ｅｔ３Ｎ（９：１））で処理した際、熱力学的に有利なエクアトリアルアルデヒド１２へエピマー化された。Ｃ−３における立体配置は、ガラクトエピマー１２に関する大きいＪ２，３隣接結合定数（１１．３Ｈｚ）から推定した。グロエピマーに関する隣接結合定数は、より小さい（約５Ｈｚ）と概算された。
スキーム２
【化１０】
2015518464.tif 000016
化合物１２に関するＮＭＲ：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．５０（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨＯ），７．４０−７．１５（ｍ，１５Ｈ，Ａｒ），４．９３（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨＨＰｈ），４．６９（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨＨＰｈ），４．５５−４．４０（ｍ，４Ｈ，２ｘＣＨ２Ｐｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−１），４．１７（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４），４．０５（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，７．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２），３．７０−３．５９（ｍ，３Ｈ，Ｈ−５，Ｈ−６ａｂ），３．５７（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），２．４６（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．３，３．０，１．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−３）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２０１．４０（ＣＨＯ），１３８．１６，１３７．６４，１３７．５４，１２８．４８，１２８．３９，１２８．２５，１２８．１９，１２８．０２，１２８．０１，１２７．９１，１２７．９０，１２７．８７，１２７．８０（Ａｒ），１０５．９９（Ｃ−１），７５．８９（Ｃ−５），７４．８０（ＣＨ２Ｐｈ），７４．４９（ＣＨ２Ｐｈ），７４．０３（Ｃ−４），７３．５７（ＣＨ２Ｐｈ），７３．２１（Ｃ−２），６８．０８（Ｃ−６），５７．１３（Ｃ−３），５６．７７（ＯＣＨ３）。
【０２４２】
シアル酸構築ブロック４及び５（スキーム３）を、各々Ｍａｌａｐｅｌｌｅ  ｅｔ  ａｌ．（Ｍａｌａｐｅｌｌｅ  ｅｔ  ａｌ．，２００７，Ｅｕｒ  Ｊ  Ｏｒｇ  Ｃｈｅｍ；１９：３１４５−３１５７）及びＯｋａｍｏｔｏ  ｅｔ  ａｌ．（Ｏｋａｍｏｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，２００８，Ｊ  Ｏｒｇ  Ｃｈｅｍ；７３：３４６０−３４６６）により報告された文献手順を用いて調製した。
スキーム３
【化１１】
2015518464.tif 000017
【０２４３】
類似した単糖のＣ−グリコシルを報告した文献方法（Ｂａｚｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９９９，Ｊ  Ｏｒｇ  Ｃｈｅｍ；６４：７２５４−７２５９）に習って、二ヨウ化サマリウムを使用した４と１２との間のＣ−グリコシル化を行った。これらの条件下で、１：１比のアセテート４及びアルデヒド１２は３１％ｏのＣ−二糖１３を１：１比のＲ：Ｓ異性体（１Ｈ  ＮＭＲにより決定して）にて与え、これはシリカゲルクロマトグラフィーによって分離できなかった。２．０当量のアセテート４を使用した場合、１３の収率は４９％に増大した。Ｒ：Ｓ異性体の比は不変のままであった（１：１、１Ｈ  ＮＭＲにより決定して）。
化合物１３のＮＭＲ：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４１−７．２７（ｍ，３０Ｈ，Ａｒ），５．４３（ｍ，２Ｈ，２ｘＨ−８’），５．２９（ｄｄ，Ｊ＝９．２，１．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−７’），５．２２（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．１Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−７’），５．１５（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ），５．０９−５．０２（ｍ，２Ｈ，ＮＨ，ＣＨＨＰｈ），４．９４（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨＨＰｈ），４．８４−４．７２（ｍ，３Ｈ，ＣＨＨＰｈ，２ｘＨ−４’），４．６６（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨＨＰｈ），４．６３−４．４３（ｍ，１０Ｈ，Ｈ−１，９ｘＣＨＨＰｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−１），４．３１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４），４．３０−３．６０（ｍ，２１Ｈ，２ｘＨ−２，２ｘＨ−５，４ｘＨ−６，２ｘＨｂｒｉｄｇｅ，２ｘＨ−５’，２ｘＨ−６’，４ｘＨ−９’，ＯＣＨ３），３．５９−３．５３（ｍ，９Ｈ，３ｘＯＣＨ３），３．１５（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４），２．５２（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，４．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−３’），２．２８−２．２０（ｍ，３Ｈ，Ｈ−３，２ｘＨ−３’），２．１７（２ｓ，６Ｈ，２ｘＡｃ），２．０５−１．９７（ｍ，１６Ｈ，Ｈ−３，５ｘＡｃ），１．８９（ｓ，３Ｈ，Ａｃ），１．８４，１．８３（２ｓ，６Ｈ，２ｘＡｃ），１．８１−１．７３（ｍ，１Ｈ，Ｈ−３’）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１７１．３６，１７１．０４，１７１．００，１７０．６２，１７０．５７，１７０．１８，１６９．８９，１６９．８２（Ｃ＝Ｏ），１３８．７１，１３８．６７，１３８．３２，１３７．５５，１３７．４７，１２８．４３，１２８．４０，１２８．３６，１２８．３３，１２８．３２，１２８．３０，１２８．２２，１２８．１９，１２８．１０，１２７．９１，１２７．８７，１２７．８３，１２７．７１，１２７．７０，１２７．６３，１２７．５８，１２７．４８，１２７．４２，１２７．４１（Ａｒ），１０６．５９，１０６．１２（Ｃ−１），８３．６３，８２．４４（Ｃ−２’），７６．７５，７６．５４，７６．０２，７５．９６，７４．８３，７４．７５，７４．３７，７３．５５，７３．５０，７３．３６，７２．８５，７２．３７（Ｃ−２，Ｃ−４，Ｃ−５，ＣＨＯＨ，Ｃ−５’，Ｃ−６’，６ｘＣＨ２Ｐｈ），７０．２１，６９．９７（Ｃ−４’），６８．３１，６８．２８，６８．１８（Ｃ−６，Ｃ−８’），６７．２０，６７．０６（Ｃ−７’），６２．２１（Ｃ−９’），５６．９５，５６．７６，５２．４１，５２．２４（ＯＣＨ３），４９．５２（Ｃ−５’），４２．９４，４２．８３（Ｃ−３），３５．９９（Ｃ−３’），２３．２０，２１．３２，２１．１４，２０．９０，２０．８７，２０．８１，２０．７３，２０．６３（ＣＯＣＨ３）。
【０２４４】
化合物１３の合成と同一条件下で、５と１２との間のＣ−グリコシル化を行った。新たに調製したサマリウム（ＩＩ）ヨウ化物の存在下、３−ホルミルガラクトシド１２を２．０当量のアセテート５と反応させて、対応するＣ−二糖１５（Ｒ／Ｓ）をおよそ２７％で得た。この手法は、得られた低収率と、Ｃ−二糖１５の精製の困難さとにより不都合である。
スキーム４
【化１２】
2015518464.tif 000018
【０２４５】
骨格１４の完成は、ラクタム環形成、Ｒ−及びＳ−異性体の分割、及び脱保護を含む。提案される合成経路をスキーム４に詳細する。
【０２４６】
代替的に、下記に示す合成戦略を介して、市販のガラクトース及びシアル酸出発物質からＩ型（詳細には化合物１６、スキーム５）の標的糖模倣体を合成した。
スキーム５
【化１３】
2015518464.tif 000019
【０２４７】
中間体１２を臭化ビニルマグネシウムと反応させて、対応するビニルアルコールの混合物を与え、これをＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ酸化に供してα，β−不飽和ケトン２０を２ステップに亘って７３％で与えた（スキーム６）。ビニルケトン２０をアザ−Ｍｉｃｈａｅｌ反応及びＳｔａｕｄｉｎｇｅｒ反応を介してアジ化物に変換して、アミン１９を２ステップに亘って収率６７％で得た。
化合物１９のＮＭＲ：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５８−７．０６（ｍ，１５Ｈ，Ａｒ），４．９０（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨＨＰｈ），４．６３（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，６．４Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨＨＰｈ），４．５８−４．３５（ｍ，４Ｈ，４ｘＣＨＨＰｈ），４．３１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−１），３．７５−３．５７（ｍ，３Ｈ，Ｈ−５，Ｈ−６ａｂ），３．５５（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），２．７１（ｍ，３Ｈ，Ｈ−３，ＣＨ２ＮＨ２），１．９９−１．８３（ｍ，１Ｈ，ＣＨ２Ｃ＝Ｏ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２０８．６７（Ｃ＝Ｏ），１３７．６１，１２８．５１，１２８．５０，１２８．４８，１２８．３３，１２８．３１，１２８．２８，１２８．２５，１２８．２２，１２８．００，１２７．９７，１２７．９３，１２７．９１，１２７．８０，１２７．５４，１２７．５２（Ａｒ），１０６．１５（Ｃ−１），７６．０９（Ｃ−５），７４．７６，７４．４０，７４．３０，７４．２８，７３．６２（Ｃ−２，Ｃ−４，３ｘＣＨ２Ｐｈ），６８．２２（Ｃ−６），５７．９８，５６．７３（Ｃ−３，ＯＣＨ３），４０．４１（ＣＨ２ＮＨ２），２４．９５（ＣＨ２Ｃ＝Ｏ）。
スキーム６
【化１４】
2015518464.tif 000020
【０２４８】
Ｐａｕｌｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．（Ｐａｕｌｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９８４，Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ  Ｒｅｓ；１２５：４７−６４）により報告された文献手順に従って、酸１８を調製した。酸１８をその対応する酸塩化物に変換し、ワンポットプロセスにてアミン１９と反応させて、繋がれた二糖１７を５０％で得た（スキーム７）。
化合物１７に関するＮＭＲ：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４１−７．１４（ｍ，１５Ｈ，Ａｒ），５．４７−５．１６（ｍ，３Ｈ，ＮＨ，Ｈ−４’Ｈ−７’），５．０８（ｄｄｄ，Ｊ＝６．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−８’），４．９１（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨＨＰｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨＨＰｈ），４．５７−４．３５（ｍ，５Ｈ，Ｈ−９ａ’，２ｘＣＨ２Ｐｈ），４．３０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−１），４．２１−３．９１（ｍ，５Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−４，Ｈ−５’，Ｈ−６’，Ｈ−９ｂ’），３．８０−３．６７（ｍ，１Ｈ，Ｈ−５），３．６８−３．５６（ｍ，２Ｈ，Ｈ−６ａｂ），３．５４（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），３．３７（ｄｄｔ，Ｊ＝３６．３，１３．８，６．９Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２），２．８３−２．５９（ｍ，３Ｈ，Ｈ−３，ＣＨ２），２．５２（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，５．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−３ａ’），２．１４，２．０４，２．０３，２．００，１．９９，１．８９（５ｓ，１５Ｈ，５ｘＡｃ），１．７３−１．６４（ｍ，１Ｈ，Ｈ−３ｂ’）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２０７．２２（Ｃ＝Ｏ），１７０．９２，１７０．５６，１７０．２５，１７０．０６，１７０．０４，１６７．８１，１６６．７０（ＣＯＣＨ３），１３８．５４，１３７．６１，１３２．１１，１３２．０３，１２８．５４，１２８．４６，１２８．４４，１２８．２９，１２８．２８，１２８．２２，１２８．０１，１２７．９５，１２７．８９，１２７．８０，１２７．５３（Ａｒ），１０６．１４（Ｃ−１），７６．１０（Ｃ−５），７５．２９，７４．６０，７４．５４，７４．２０，７３．５９，７２．６３（Ｃ−２，Ｃ−４，Ｃ−６’，３ｘＣＨ２Ｐｈ），７０．６５（Ｃ−８’），６８．２９，６８．１４，６７．７８（Ｃ−６，Ｃ−４’，Ｃ−７’），６１．７３（Ｃ−９’），５８．０６（Ｃ−３），５６．７０（ＯＣＨ３），４９．７８（Ｃ−５’），４０．５７（ＣＨ２），３７．０２（Ｃ−３’），３４．５１（ＣＨ２），２３．１８，２０．９１，２０．８１，２０．７９，２０．７３（ＣＯＣＨ３）。
スキーム７
【化１５】
2015518464.tif 000021
【０２４９】
化合物１７を新たに調製したヨウ化サマリウム（ＩＩ）で処理することにより、対応するＣ−二糖混合物２２を与える。次いで、異性体の混合物を、水素化分解及びＺｅｍｐｌｅｎ脱アセチル化を含む全体的な脱保護に供して、Ｒ及びＳ異性体両方としての骨格１６を与える（スキーム７）。
【０２５０】
実施例７
ＩＩＩ型化合物の合成
ＩＩＩ型（詳細には２３、スキーム８）の標的糖模倣体を、市販のガラクトース及びシアル酸出発物質から合成した。
スキーム８
【化１６】
2015518464.tif 000022
【０２５１】
Ｂｕｓｓｅ  ｅｔ  ａｌ．（Ｂｕｓｓｅ  ｅｔ  ａｌ．，２００７，Ｊ  Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ  Ｃｈｅｍ；２６：１５９−１９４）により報告された文献手順に従ってアセトニド２７を調製した。
【０２５２】
スキーム９に従って、アセトニド２７をＤＭＦ中のｐ−メトキシベンジルクロリド、テトラブチルアンモニウムヨージド及び水素化ナトリウムで処理して、完全保護ガラクトシド２８を収率８２％で与えた。酸性条件を用いてイソプロピリデンを除去し、得られた粗ジオールを水素化ナトリウム及び臭化ベンジルで処理してガラクトシド２９を２ステップに亘って収率９５％で与えた。トルエン及びメタノールの混合物中の塩化パラジウムを使用してＯ−３のアリルエーテル保護基を除去し、室温で２時間後、収率８７％のアルコール３０を収率１０％の副生物３１と共に得た。副生物３１の形成を最小限にするには、塩基性処理手順が必要であることを見出した。それ故、反応混合物をセライトのパッド上で濾過し、濾液をトリエチルアミン（０．３当量）で中和した（およそｐＨ７、ｐＨ紙で示されて）。次いで、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナンを使用してアルコール３０を酸化し、ケトン３２を収率９０％で得た。Ｗｉｔｔｉｇオレフィン化はケトン３２からアルケン３３をほぼ定量的収率で容易に提供した。アルケン３３を手にして、ヒドロホウ素化−酸化反応を行った。ヒドロホウ素化−酸化反応により、予想された抗Ｍａｒｋｏｖｎｉｋｏｖ生成物、３−ヒドロキシメチレンガラクト−及びグロピラノシド（３４）がもたらされ、ヒドロキシル基は比較的置換されていない炭素に付加された。しかしながら、この場合、およそ同量（４４％）のＭａｒｋｏｖｎｉｋｏｖ生成物３５も単離された。アルコール混合物３４のＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ酸化は対応するアルデヒドを与え、これは塩基性条件下で選択的に熱力学的３−ホルミルガラクトピラノシド２６を与えた。
化合物２６のＮＭＲ：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．４７（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨＯ），７．５２−７．０５（ｍ，１２Ｈ，Ａｒ），６．９８−６．７５（ｍ，２Ｈ，Ａｒ），４．８５（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ２Ｐｈ），４．６４（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ２Ｐｈ），４．５７−４．４１（ｍ，４Ｈ，２ｘＣＨ２Ｐｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−１），４．１６（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４），（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，７．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２），３．８０（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），３．７１−３．４９（ｍ，６Ｈ，Ｈ−５，Ｈ−６ａｂ，ＯＣＨ３），２．４４（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．４，３．０，１．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−３）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２０１．５２（Ｃ＝Ｏ），１５９．３１，１３７．６２，１３７．５４，１３０．２６，１２９．９１，１２９．５７，１２８．４５，１２８．３３，１２８．２１，１２７．９７，１２７．８６，１２７．８４，１２７．７６，１２７．６８，１１３．８０，１１３．７９（Ａｒ），１０６．０２（Ｃ−１），７５．８６（Ｃ−５），７４．７６，７４．０５，７４．０２，７３．５４，７２．６６（Ｃ−２，Ｃ−４，３ｘＣＨ２Ｐｈ），６８．０７（Ｃ−６），５７．０７（Ｃ−３），５６．７４，５５．２３（ＯＣＨ３）。
スキーム９
【化１７】
2015518464.tif 000023
【０２５３】
シアル酸３６のアノマー２−チオピリジル誘導体（スキーム１０）を、Ｍａｌａｐｅｌｌｅ  ｅｔ  ａｌ．（Ｍａｌａｐｅｌｌｅ  ｅｔ  ａｌ．，２００９，Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ；７７：１４１７−１４２４）により報告された文献手順に従って調製した。
【０２５４】
スルフィド３６及びアルデヒド２６のＴＨＦ溶液を、新たに調製したＳｍＩ２のＴＨＦ溶液を用いて室温で処理することにより、Ｃ−ブリコシド３７が収率１５％が形成された（スキーム１０）。Ｃ−二糖を手にして、ＤＤＱを用いてｐ−メトキシベンジル保護基を除去してアルコール２４を与える。次いで、酸性条件下でジブロモメタンを使用して環形成を試みて、三環式化合物３９を与え得る。次いで、水素化分解によりベンジルエーテル保護基を除去した後、Ｚｅｍｐｌｅｎ脱アセチル化して、標的化合物２３を提供する（スキーム１０）。
スキーム１０
【化１８】
2015518464.tif 000024
【０２５５】
実施例８
ＩＶ型化合物の合成
ＩＶ型（詳細には４０、スキーム１１）の標的糖模倣体を、市販のガラクトース及びシアル酸出発物質から合成した。
スキーム１１
【化１９】
2015518464.tif 000025
【０２５６】
シアル酸４２のＣ−３アジド誘導体（スキーム１２）をＰａｕｌｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．（Ｐａｕｌｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９９１，Ｌｉｅｂｉｇｓ  Ａｎｎ  Ｃｈｅｍ；４８７−４９５）により報告された文献手順に従って調製した。
スキーム１２
【化２０】
2015518464.tif 000026
【０２５７】
アジド誘導体４２を手にして、無水酢酸及びピリジンを使用してアノマー位をアセチル化する（スキーム１２）。アノマーアセテートをＢＦ３ＯＥｔ２で活性化した後、エタンチオールを使用して置換することにより、チオエチルグリコシドを提供する。次いで、Ｓｔａｕｄｉｎｇｅｒ還元を用いてＣ−３アジ化物をアミン４４に変換する（スキーム１２）。
【０２５８】
触媒四酸化オスミウムを使用して中間体９をＵｐｊｏｈｎジヒドロキシル化に供し、化学量論的量のＮＭＯを酸化剤として使用して、１，２ジオール４５の分離不可能な混合物を与えた（スキーム１３）。２種の異性体は、第一級アルコールのトシル化により分離できる筈である。アミン４４及びトシレート４３を手にして、アミノグリコシドを繋いだ直後、グリコシルして、三環式化合物４６を与える。標的骨格４２は、水素化分解及びＺｅｍｐｌｅｎ脱アセチル化を含む全体的な脱保護後に得られる（スキーム１３）。
化合物４５のＮＭＲ：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４８−７．１７（ｍ，１５Ｈ），４．９０（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨＨＰｈ），４．８５（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨＨＰｈ），４．７５−４．６０（ｍ，３Ｈ，Ｈ−１，５ｘＣＨＨＰｈ），４．５９−４．４４（ｍ，５Ｈ，３ｘＣＨＨＰｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−１），４．１９（ｄｄｄ，Ｊ＝７．５，６．３，１．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−３），４．０２（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨＨＯＨ），３．７９（ｄｄｄ，Ｊ＝７．２，５．９，１．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−３），３．７３（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，２Ｈ，２ｘＨ−４），３．６７−３．５８（ｍ，８Ｈ，Ｈ−２，２ｘＨ−５，２ｘＨ−６ａｂ，ＣＨＨＯＨ），３．５６（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），３．５３（ｓ，４Ｈ，ＣＨＨＯＨ，ＯＣＨ３），３．５０−３．４６（ｍ，２Ｈ，Ｈ−２，ＣＨＨＯＨ）。
スキーム１３
【化２１】
2015518464.tif 000027
【０２５９】
実施例９
Ｎｅｕ５Ａｃ−α−（２−３）−Ｇａｌ構造に対する骨格構造の比較
分子動力学シミュレーションを溶液中で２５ｎｓ行うことによって、骨格の立体配座を試験した。一般的には、オリゴ糖立体配座は、ｐｈｉ及びｐｓｉ（各々、Φ及びΨ）により表されるグリコシド二面角／ねじれ角により支配される。骨格に関するねじれ角を測定し、Ｘ線結晶構造により測定したヘマグルチニンとのヒトインフルエンザ受容体の複合体からの関連するねじれ角と比較した。選択された骨格に関する平均角度（１、４７〜５２、スキーム１４）を、表５に纏める。Ｎｅｕ５Ａｃ−α−（２−３）−Ｇａｌに関するΦ及びΨの平均角度を、ＰＤＢからの以下の構造を使用して算出した：１ＲＶＸ、１ＲＶ０（Ｇａｍｂｌｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，２００４，Ｓｃｉｅｎｃｅ；３０３：１８３８−１８４２）、１ＪＳＮ（Ｈａ  ｅｔ  ａｌ．，２００１，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ；９８：１１１８１−１１１８６）、３ＨＴＰ（Ｌｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，２００９，Ｖｉｒｏｌｏｇｙ；３９２：７３−８１）、及び１ＭＱＭ（Ｈａ  ｅｔ  ａｌ．，２００３，Ｖｉｒｏｌｏｇｙ；３０９：２０９−２１８）。
スキーム１４
【化２２】
2015518464.tif 000028
【０２６０】
骨格のねじれ角の分子動力学試験は、骨格に関するφ角度が、天然リガンド、シアリルガラクトースのφ角度と概ね良好に一致することを示す。骨格中にはより多くのψねじれ角の変動が存在するが、それらもまたＨＡサブタイプの様々な結晶構造における天然リガンド結合の立体配座とよく比肩する。これらの結果に基づいて、本発明者らは、これらの構造の各々がインフルエンザヘマグルチニンに結合できることを予測する。この予測は、Ｎｅｕ５Ａｃ−α−（２−３）−Ｇａｌに結合する他の病原体にも為され得る。
【０２６１】
【表５】
2015518464.tif 000029
【０２６２】
実施例１０
タンパク質−リガンド結合エネルギーの概算
ＭＭ−ＰＢＳＡは、分子動力学エネルギー（ＭＭ）、連続体ポアソン−ボルツマン（ＰＢ）溶媒モデル、及び溶媒露出面積（ＳＡ）依存性非極性溶媒和項を使用する方法である。これは、エントロピー寄与も含み得るが、この試験が類似した構造を有する一連の化合物に焦点を当て、また結合親和性の相対的な順序のみが関心対象である場合、省略することができる。結果の概略を表６に示す。
【０２６３】
ΔＧ結合＝ΔＧ複合体−ΔＧタンパク質−ΔＧリガンド
各反応関与体の自由エネルギーは、４つの項を合計することにより算出される：
ΔＧ＝＜ΔＥＭＭ＞＋＜ΔＧＳｏｌｖ＞＋＜ΔＧｎｐ＞−Ｔ＜ΔＳＭＭ＞
ΔＧｓｏｌｖ＝分子の極性溶媒和エネルギー（ポアソン−ボルツマンを使用して概算）；
ΔＧｎｐ＝非極性溶媒和エネルギー（分子の溶媒露出面積を使用して概算）
Ｔ＝温度
ΔＳＭＭ＝分子のエントロピー
ΔＥＭＭ＝分子の分子動力学エネルギー、即ち分子の内部エネルギー、静電気及びファンデルワールス相互作用の合計
ΔＥＭＭ＝Ｅｉｎｔ＋Ｅｅｓ＋ＥｖｄＷ
【０２６４】
【表６】
2015518464.tif 000030
【０２６５】
計算的結合試験から得られた結果を表６に示す。これらの試験から、全部の骨格がヘマグルチニンタンパク質に結合すると予測される（表６、ΔＧ結合）。総結合エネルギーの標準偏差は、骨格及び天然リガンドに関しておよそ５ｋｃａｌ／ｍｏｌである（表６、Ｓｔｄ  Ｄｅｖ）。標準偏差を考慮に入れると、全部の骨格の総結合エネルギーは同等であり、全部の骨格が天然リガンド（Ｎｅｕ５Ａｃ−α−（２−３）−Ｇａｌ）と競合的に又は天然リガンド（Ｎｅｕ５Ａｃ−α−（２−３）−Ｇａｌ）を上回ってヘマグルチニンに結合する筈であることが仮定され得る。天然リガンドに対して優先的に結合することが予測できる骨格を明確に説明するために、相対的な結合エネルギーを算出した（表６、二糖に対するΔＧ）。ＩＩＩ型（５０及び５１）及びＩＶ（５２）の骨格は、天然二糖よりも良好に、又は、この二糖と競合的にヘマグルチニンに結合することが予測される。Ｉ型（１、４７〜４９）の骨格は、天然二糖と競合的にヘマグルチニンに結合することが予測される。Ｉ型の化合物の有効性は、それらのヘマグルチニンの抗接着特性に関して、比較的低いと予測されるが、この骨格は、それらの他の病原体（例えば：ボツリヌス菌（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ））との抗接着特性に関して有用であることが予測される。
【０２６６】
実施例１１
Ｖ型化合物の合成
Ｖ型（詳細には５３、スキーム１５）の標的糖模倣体は、市販のガラクトース及びシアル酸出発物質から合成した。
スキーム１５
【化２３】
2015518464.tif 000031
【０２６７】
実施例１２
生物物理学的特性評価
本明細書に記載した糖模倣体化合物の生物物理学的特性評価には、多様な方法が使用される。例えば、予測される結合エネルギーを決定してもよい。表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）及び等温滴定熱量計の技術は、結合動力学及び熱力学の直接測定を提供する（Ｇｕｔｉｅｒｒｅｚ  Ｇａｌｌｅｇｏ  ｅｔ  ａｌ．，２００４，Ｇｌｙｃｏｂｉｏｌｏｇｙ；１４（５）：３７３−３８６；Ｆｏｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，２００３，ＰＲＯＴＥＩＮＳ：Ｓｔｒｕｃｔ  Ｆｕｎｃｔ  Ｇｅｎｅｔ；５３（２）：２２９−２４０；Ｔｕｒｎｂｕｌｌ，２００４，Ｊ  Ａｍ  Ｃｈｅｍ  Ｓｏｃ；１２６：１０４７−１０５４；及びＤａｍ  ａｎｄ  Ｂｒｅｗｅｒ，２００２，Ｃｈｅｍ  Ｒｅｖ；１０２：３８７−４２９）（図８、ステップ６参照）。組み換えＨＡをＳＰＲチップ表面上に固定化し、合成抗接着剤をそれらのグリカン−ＨＡ相互作用の阻害能力に関してアッセイする。
【０２６８】
生物物理学的特性評価は、糖模倣体がグリカン受容体に対するヘマグルチニン結合を阻害する能力、又は、他の標的糖質リガンドがそのグリカン受容体に結合する能力の決定を含んでもよい。例えば、国際公開第２０１２／１１８９２８号又は米国特許第２０１１／０２５７０３２号（これらは参照により本明細書に組み込まれる）に記載されている方法を使用してもよい。
【０２６９】
実施例１３
合成糖模倣体の特性評価
前記の実施例に記載した計算方法及び分子シミュレーション方法を用いて、予測される所望のリガンド結合特性を有する糖模倣体化合物の合成を完了した後、様々な実験的結合アッセイを用いて病原体−グリカン結合阻害能力を確認する。
【０２７０】
例えば、グリカン−タンパク質相互作用の阻害能力を、ミクロスフェアベースの多重アッセイ、表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）、及び競合ＥＬＩＳＡを含むが、これらに限定されない技術により評価する。
【０２７１】
インフルエンザウイルス結合の特性評価を容易にするために、同時の抗体ベースの株タイピング及びサブタイピング、並びに糖質受容体結合嗜好性の特性評価のための、ミクロスフェアベースの多重アッセイを用いる。例えば、Ｙａｎ  ｅｔ  ａｌ．，２００５，Ａｎａｌｙｔ  Ｃｈｅｍ；７７：７６７３−７６７８を参照されたい。
【０２７２】
株タイピング及びサブタイピングのために、光学的にコードした区別されるミクロスフェアを、Ａ型インフルエンザウイルスサブタイプＨ１Ｎ１及びＨ５Ｎ１に特異的な抗体で官能化した。受容体嗜好性分析のために、ミクロスフェアをトリ２，３インフルエンザ受容体又はヒト２，６インフルエンザ受容体で官能化した。蛍光ラベル抗インフルエンザウイルス抗体を使用してミクロスフェア結合ウイルスを検出し、フローサイトメトリーを用いて測定した。図６は、このアッセイが、適切な受容体特異性を有する、糖質支持ミクロスフェアに対する不活化インフルエンザウイルスの結合を検出することを示す。加えて、このアッセイは、血球凝集反応及びグリカンマイクロアレイを含む他の方法によって以前に特性評価されているウイルス株により示されるウイルスサブタイプを識別することができる（図６）。
【０２７３】
ヒトインフルエンザ株Ａ／Ｎｅｗ  Ｃａｌｅｄｏｎｉａ／２０／９９（Ｈ１Ｎ１）は、トリ２，３受容体を超える、ヒト２，６受容体に対するその既知の嗜好性を示した。ＨＰＡＩ  Ａ／Ｖｉｅｔｎａｍ／１２０３／０４（Ｈ５Ｎ１）は、２，３受容体に対する明かな嗜好性を示した。これらのアッセイは組み換えＨＡタンパク質にも等しく良好に、実際には、僅かにより良好に働く（Ｙａｎ，ｅｔ  ａｌ．，２００５，Ａｎａｌｙｔ  Ｃｈｅｍ；７７：７６７３−７６７８）。最小限の試薬量が必要であるため、このアッセイは、受容体特異性に関するＨＡのハイスループットスクリーニング、及びＨＡの阻害剤のハイスループットスクリーニングに適しているであろう。
【０２７４】
フローサイトメトリー阻害アッセイを用いて病原体結合を評価する。典型的なアッセイでは、１００μＬの５μＭビオチン化ヒト（Ｎｅｕ５Ａｃα２−６［Ｇａｌβ１−４ＧｌｃＮＡｃβ１−３］２β−ＳｐＮＨ−ＬＣ−ＬＣ−ビオチン）又はトリ（Ｎｅｕ５Ａｃα２−３［Ｇａｌβ１−４ＧｌｃＮＡｃβ１−３］２β−ＳｐＮＨ−ＬＣ−ＬＣ−ビオチン）インフルエンザ受容体（又は任意の他のビオチン化グリカン）を１×１０７ニュートラビジン結合ミクロスフェアと共に、ローテータ上でＰＢＳ、０．０２％Ｔｗｅｅｎ中で４℃で１時間インキュベートした後、０．５ｍＬ  ＰＢＳ、０．０２％Ｔｗｅｅｎで４回洗浄し、５０μＬ  ＰＢＳ、０．０２％Ｔｗｅｅｎ中に再懸濁することによって、グリカンラベルミクロスフェアを調製する。インフルエンザウイルス又はヘマグルチニンの０．０３ｍｇ／ｍＬ溶液を、１μＬの２０μＬ緩衝液（ＰＢＳ、０．１％ＢＳＡ、０．０１％Ｔｗｅｅｎ）中の各糖質ラベルミクロスフェアと共に室温で１時間インキュベートした後、０．５ｍＬ緩衝液で１回洗浄する。結合ウイルスを検出するために、ビーズを５０μＬの５０ｎＭ蛍光標識抗インフルエンザ（又は抗ＨＡ）抗体溶液中に室温で１時間再懸濁した後、０．５ｍＬ緩衝液で１回洗浄し、フローサイトメトリーによる分析のために０．２ｍＬ緩衝液中に再懸濁する。ウイルス又はＨＡタンパク質も、検出目的で直接蛍光標識し得る。ミクロスフェア蛍光の測定はＢｅｃｔｏｎ−Ｄｉｃｋｅｎｓｏｎ  ＦＡＣＳ  Ｃａｌｉｂｕｒ（又は類似した器具）上で行う。サンプルを４８８ｎｍ（１５ｍＷ）、前方角度光散乱（ＦＡＬＳ）、９０°光散乱（側方散乱、ＳＳＣ）で照射し、５３０（±３０）ｎｍバンドパスフィルターを通して蛍光シグナルを得る。
【０２７５】
ＩＣ５０値を決定するために、一連の阻害剤濃度をインフルエンザウイルス（又はヘマグルチニン）及びビーズ溶液と共にインキュベートして、上述したように多重アッセイを行う。フローサイトメトリーにより蛍光強度の低下を測定して、ＩＣ５０曲線を得る。最大蛍光の半分をもたらす阻害剤の濃度は、ＩＣ５０である。
【０２７６】
表面プラズモン共鳴による結合試験を用いる。ＳＰＲ分析は、好適な機器（例えば、Ｂｉａｃｏｒｅ又はＲｅｉｃｈｅｒｔ）を使用して、ＳＰＲチップ表面上に固定化した組み換え又は単離ＨＡを用いて行う。接触時間を変動させることにより所望の固定化レベルを達成する。残りの反応基をエタノールアミン−ＨＣｌで遮断する。モック誘導体化フロー細胞は、参照表面としての役割を果たす。結合分析は、典型的には１０及び２５℃で行う。結合分析のためにグリカン又は抗接着分子を２倍の段階希釈により調製して、組み換えタンパク質（３０００ＲＵ）の低密度固定化表面に関して適切な濃度範囲（０．０１〜１０μＭ）を得る。合成抗接着剤も、ＳＰＲを使用して、天然グリカン−ＨＡ相互作用を阻害するそれらの能力に関してアッセイされ得る。
【０２７７】
実施例１４
インフルエンザ阻害のための治療薬
インフルエンザ感染を予防又最小限にする、本明細書に記載した糖模倣体の有効性を試験する。マウス及びフェレット動物モデルシステムを含むが、これらに限定されない入手可能な多数のモデルシステムのいずれかを使用し得る。フェレットは、インフルエンザウイルス感染に関する卓越した小動物モデルである。フェレットとヒトとの間には、肺生理学及び形態学において顕著な類似性が存在する。フェレットは、インフルエンザウイルスによる感染を非常に受けやすい。
【０２７８】
本明細書に引用した全ての特許、特許出願、及び刊行物、並びに電子的に入手可能な材料（例えば、全ての特許、特許出願、及び刊行物、並びに電子的に入手可能な材料の完全な開示（例えば、例えばＧｅｎＢａｎｋ及びＲｅｆＳｅｑ内のヌクレオチド配列寄託、並びに、例えばＳｗｉｓｓＰｒｏｔ、ＰＩＲ、ＰＲＦ、ＰＤＢ内のアミノ酸配列寄託、並びにＧｅｎＢａｎｋ及びＲｅｆＳｅｑ内の注釈付きコード領域からの翻訳を含む）は、参照により組み込まれる。本願の開示と、参照により本明細書に組み込まれる任意の文書の開示との間にいずれかの矛盾が存在する場合は、本願の開示が支配するものとする。前述の詳細な記載及び実施例は、理解を明確にするためのみに提供されている。不必要な限定事項は前述の詳細な記載及び実施例から理解されない。当業者に明かな変形が、特許請求の範囲により定義される本発明に含まれるため、本発明は図示及び記載された正確な詳細に限定されない。
【図１Ａ】
2015518464.tif 000037
【図１Ｂ】
2015518464.tif 000038
【図１Ｃ】
2015518464.tif 000039
【図２】
2015518464.tif 000040
【図３Ａ】
2015518464.tif 000041
【図３Ｂ】
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【図４】
2015518464.tif 000043
【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
2015518464.tif 000045
【図６】
2015518464.tif 000046
【図７】
2015518464.tif 000047
【図８】
2015518464.tif 000048
【図９】
2015518464.tif 000049
【図１０】
2015518464.tif 000050
【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
2015518464.tif 000053
【図１４Ａ】
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【図１４Ｂ】
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【図１４Ｃ】
2015518464.tif 000056
【図１４Ｄ】
2015518464.tif 000057
【図１４Ｅ】
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【国際調査報告】
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2015518464.tif 000060