(57)【要約】  本明細書に示されているのは、脊髄性筋委縮症の処置するための、化合物、その組成物およびそれを用いる使用である。
2015517988.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2015517988.tif 000256
（ここで、
ｗ１は、Ｃ−ＲｂまたはＮであり；
ｗ２およびｗ３は、Ｃ−Ｒ１、Ｃ−Ｒ２、Ｃ−ＲａまたはＮであり；
ｗ４はＣ−ＲａまたはＮであり；
ｗ５は、Ｃ−Ｒ１、Ｃ−Ｒ２、Ｃ−ＲｃまたはＮであり；
ｗ６は、Ｃ−Ｒ１、Ｃ−Ｒ２またはＣ−Ｒａであり；
ここで、以下の条件：
ｗ３がＣ−Ｒ１である場合に、ｗ６はＣ−Ｒ２であり、ｗ２はＣ−ＲａもしくはＮであり、かつｗ５はＣ−ＲｃもしくはＮであるか；または
ｗ３がＣ−Ｒ２である場合に、ｗ６はＣ−Ｒ１であり、ｗ２はＣ−ＲａもしくはＮであり、かつｗ５はＣ−ＲｃもしくはＮであるか；または
ｗ２がＣ−Ｒ１である場合に、ｗ５はＣ−Ｒ２であり、ｗ６はＣ−Ｒａであり、かつｗ３はＣ−ＲａもしくはＮであるか；または
ｗ２がＣ−Ｒ２である場合に、ｗ５はＣ−Ｒ１であり、ｗ６はＣ−Ｒａであり、かつｗ３はＣ−ＲａもしくはＮであり；かつ
ここで、ｗ１、ｗ２、ｗ３、ｗ４およびｗ５のうちの１つ、２つまたは３つは、必要に応じてＮであり得る
において、ｗ２、ｗ３、ｗ５およびｗ６のうちの１つはＣ−Ｒ１であり、かつｗ２、ｗ３、ｗ５およびｗ６のうちの他の１つはＣ−Ｒ２であり；
Ｒ１は、Ｃ１−８アルキル、アミノ、Ｃ１−８アルキル−アミノ、（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、アミノ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキル、アミノ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（アミノ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（アミノ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、［（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル］（Ｃ１−８アルキル）アミノ、アミノ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルコキシ、（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルコキシ、（Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルコキシ、アミノ−Ｃ２−８アルケニル、Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ２−８アルケニル、（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ２−８アルケニル、アミノ−Ｃ２−８アルキニル、Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ２−８アルキニル、（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ２−８アルキニル、ハロ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（ハロ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（ハロ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルコキシ、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルコキシ、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、［（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル］（Ｃ１−８アルキル）アミノ、［（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキル］（Ｃ１−８アルキル）アミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルコキシ、ヘテロシクリル−アミノ、（ヘテロシクリル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、ヘテロシクリル−アミノ−Ｃ１−８アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキル、ヘテロシクリル−オキシ、ヘテロシクリル−カルボニル、ヘテロシクリル−カルボニル−オキシ、Ｃ３−１４シクロアルキル、アリール−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（アリール−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（アリール−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、アリール−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（アリール−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（アリール−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１−８アルコキシ、ヘテロアリール−アミノ、ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル、または（ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキルであり；
ここで、ヘテロシクリル、Ｃ３−１４シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールの実例のそれぞれは、１つ、２つ、または３つのＲ３置換基、および必要に応じてさらなる１つのＲ４置換基によって、任意に置換されており；または
ここで、ヘテロシクリル、Ｃ３−１４シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールの実例のそれぞれは、１つ、２つ、３つ、または４つのＲ３置換基によって、任意に置換されており；
Ｒ２は、アリール、アリール−アミノ、アリール−アミノ−カルボニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはヘテロアリール−アミノであり；
ここで、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールの実例のそれぞれは１つ、２つ、または３つのＲ６置換基、および必要に応じてさらなる１つのＲ７置換基によって、任意に置換され；
Ｒａは、実例のそれぞれにおいて独立して、水素、ハロゲン、またはＣ１−８アルキルから選択され；
Ｒｂは、水素、ハロゲン、Ｃ１−８アルキル、またはＣ１−８アルコキシであり；
Ｒｃは、水素、ハロゲンまたはＣ１−８アルキルであり；
Ｒ３は、実例のそれぞれにおいて独立して、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−８アルキル、ハロ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキル−カルボニル、Ｃ１−８アルコキシ、ハロ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ−カルボニル、アミノ、Ｃ１−８アルキル−アミノ、（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、アミノ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル、アミノ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、［（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル］２−アミノ、（Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、［（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル］（Ｃ１−８アルキル）アミノ、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、Ｃ１−８アルキル−カルボニル−アミノ、Ｃ１−８アルコキシ−カルボニル−アミノ、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、または（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノから選択され；
Ｒ４は、Ｃ３−１４シクロアルキル、Ｃ３−１４シクロアルキル−Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−１４シクロアルキル−アミノ、アリール−Ｃ１−８アルキル、アリール−Ｃ１−８アルコキシ−カルボニル、アリール−スルホニルオキシ−Ｃ１−８アルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキルであり、ここで、Ｃ３−１４シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルの実例のそれぞれは、１つ、２つ、または３つのＲ５置換基によって任意に置換され；
Ｒ５は、実例のそれぞれにおいて独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−８アルキル、ハロ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、ハロ−Ｃ１−８アルコキシ、アミノ、Ｃ１−８アルキル−アミノ、（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、またはＣ１−８アルキル−チオから選択され；
Ｒ６は、実例のそれぞれにおいて独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、ハロ−Ｃ１−８アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、ハロ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、アミノ、Ｃ１−８アルキル−アミノ、（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、またはＣ１−８アルキル−チオから選択され；
Ｒ７は、Ｃ３−１４シクロアルキル、Ｃ３−１４シクロアルキル−オキシ、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールである）
の化合物、またはそれらの一形態。
【請求項２】
上記化合物は、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、式（ＩＩＩＶ）、式（ＩＸ）、式（Ｘ）、式（ＸＩ）、式（ＸＩＩ）、式（ＸＩＩＩ）、式（ＸＩＶ）、式（ＸＶ）、式（ＸＶＩ）、式（ＸＶＩＩ）、式（ＸＶＩＩＩ）または式（ＸＩＸ）：
【化２】
2015517988.tif 000257
またはその一形態から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、式（ＩＩＩＶ）、式（ＩＸ）、式（Ｘ）、式（ＸＩ）、式（ＸＩＩ）、式（ＸＩＩＩ）、式（ＸＩＶ）、式（ＸＶ）、式（ＸＶＩ）、式（ＸＶＩＩ）、式（ＸＶＩＩＩ）または式（ＸＩＸ）の上記化合物は、それぞれ式（Ｉａ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩＩａ）、式（ＩＶａ）、式（Ｖａ）、式（ＶＩａ）、式（ＶＩＩａ）、式（ＩＩＩＶａ）、式（ＩＸａ）、式（Ｘａ）、式（ＸＩａ）、式（ＸＩＩａ）、式（ＸＩＩＩａ）、式（ＸＩＶａ）、式（ＸＶａ）、式（ＸＶＩａ）、式（ＸＶＩＩａ）、式（ＸＶＩＩＩａ）または式（ＸＩＸａ）：
【化３】
2015517988.tif 000258
から選択される化合物またはその一形態である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
式（Ｉ）の上記化合物は、式（Ｉａ）：
【化４】
2015517988.tif 000259
の化合物またはその一形態である、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
式（Ｉａ）の上記化合物は、式（Ｉａ１）、式（Ｉａ２）、式（Ｉａ３）または式（Ｉａ４）：
【化５】
2015517988.tif 000260
の化合物またはその一形態である、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
式（Ｉａ）の上記化合物は、式（Ｉａ１）：
【化６】
2015517988.tif 000261
の化合物またはその一形態である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
上記形態は、その遊離酸、遊離塩基、塩、同位体置換体、立体異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマーまたは互変異生体である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
上記塩の形態は、クロリド、ヒドロブロミド、ヒドロクロリド、ジヒドロクロリド、アセテート、トリフルオロアセテートまたはトリフルオロ酢酸の塩である、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
上記化合物は、
６−（ピペラジン−１−イル）−２−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
６−（４−エチルピペラジン−１−イル）−２−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
６−［４−（プロパン−２−イル）ピペラジン−１−イル］−２−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
６−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−２−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
６−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−２−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
６−（ピペラジン−１−イル）−２−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−６−（ピペラジン−１−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
６−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−２−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
６−（３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）−２−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
６−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−２−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
６−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−２−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
６−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−２−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
６−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−２−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−６−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−４Ｈ−クロメン−４−オン
６−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
６−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−６−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
２−（３，４−ジメトキシフェニル）−６−（ピペラジン−１−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
２−（３，４−ジメトキシフェニル）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
２−（３，４−ジメトキシフェニル）−６−（４−エチルピペラジン−１−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
２−（３，４−ジメトキシフェニル）−６−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−４Ｈ−クロメン−４−オン
２−（３，４−ジメトキシフェニル）−６−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−４Ｈ−クロメン−４−オン
６−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
２−（３，４−ジメトキシフェニル）−６−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
２−（３，４−ジメトキシフェニル）−６−（３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
２−（７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−６−（ピペラジン−１−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
２−（７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−６−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−４Ｈ−クロメン−４−オン
６−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−２−（７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
２−（３，４−ジメトキシフェニル）−６−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−４Ｈ−クロメン−４−オン
２−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−６−（ピペラジン−１−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
２−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−６−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−４Ｈ−クロメン−４−オン
２−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−６−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−４Ｈ−クロメン−４−オン
２−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
２−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−６−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−４Ｈ−クロメン−４−オン
２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−６−（ピペラジン−１−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−６−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−４Ｈ−クロメン−４−オン
６−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−６−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−４Ｈ−クロメン−４−オン
２−（４−エトキシフェニル）−６−（ピペラジン−１−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
２−（４−エトキシフェニル）−６−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−４Ｈ−クロメン−４−オン
６−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−２−（４−エトキシフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
２−（４−エトキシフェニル）−６−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−４Ｈ−クロメン−４−オン
２−（２−フルオロ−４，５−ジメトキシフェニル）−６−（ピペラジン−１−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
２−（２−フルオロ−４，５−ジメトキシフェニル）−６−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−４Ｈ−クロメン−４−オン
６−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−２−（２−フルオロ−４，５−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
２−（２−フルオロ−４，５−ジメトキシフェニル）−６−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−４Ｈ−クロメン−４−オン
６−（ピペラジン−１−イル）−２−［４−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］−４Ｈ−クロメン−４−オン
６−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−２−［４−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］−４Ｈ−クロメン−４−オン
２−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−６−（ピペラジン−１−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
２−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−６−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−４Ｈ−クロメン−４−オン
６−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−２−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
２−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−６−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−４Ｈ−クロメン−４−オン
２−（６−メトキシピリジン−３−イル）−６−（ピペラジン−１−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
２−（６−メトキシピリジン−３−イル）−６−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−４Ｈ−クロメン−４−オン
２−（６−メトキシピリジン−３−イル）−６−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−４Ｈ−クロメン−４−オン
２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−６−（ピペラジン−１−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−６−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−４Ｈ−クロメン−４−オン
２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−６−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−４Ｈ−クロメン−４−オン
２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−６−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−４Ｈ−クロメン−４−オン
２−（４−メトキシフェニル）−６−（ピペラジン−１−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
２−（４−メトキシフェニル）−６−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−４Ｈ−クロメン−４−オン
６−（ピペラジン−１−イル）−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４Ｈ−クロメン−４−オン
６−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４Ｈ−クロメン−４−オン
２−（３−フルオロフェニル）−６−（ピペラジン−１−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
６−（ピペラジン−１−イル）−２−［３−（フルオロメチル）フェニル］−４Ｈ−クロメン−４−オン
２−［４−メトキシ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６−（ピペラジン−１−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
２−［４−メトキシ−３−（フルオロメチル）フェニル］−６−（ピペラジン−１−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
２−［４−メトキシ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−４Ｈ−クロメン−４−オン
２−［４−メトキシ−３−（フルオロメチル）フェニル］−６−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−４Ｈ−クロメン−４−オン
２−（６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−６−（ピペラジン−１−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
２−（６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−６−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−４Ｈ−クロメン−４−オン
２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−６−（ピペラジン−１−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−６−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−４Ｈ−クロメン−４−オン
２−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−６−（ピペラジン−１−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
２−（３−フルオロフェニル）−６−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−４Ｈ−クロメン−４−オン
６−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−２−［３−（フルオロメチル）フェニル］−４Ｈ−クロメン−４−オン
２−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−（ピペラジン−１−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン、および
２−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−４Ｈ−クロメン−４−オン
、またはその塩、同位体置換体、立体異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマーもしくは互変異生体からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
請求項１に記載の化合物の有効量および薬学的に許容可能な担体、賦形剤もしくは希釈剤を含んでいる、薬学的組成物。
【請求項１１】
脊髄性筋委縮症の処置に使用するための、請求項１０に記載の薬学的組成物。
【請求項１２】
ＳＭＮ２遺伝子から転写されるｍＲＮＡへの、ＳＭＮ２のエキソン７の挿入を促進する方法であって、
ヒト細胞を、請求項１に記載の化合物と接触させることを包含している、方法。
【請求項１３】
ＳＭＮタンパク質の量を増大させる方法であって、
ヒト細胞を、請求項１に記載の化合物と接触させることを包含している、方法。
【請求項１４】
上記ヒト細胞は、ヒトのＳＭＡ患者から得られたヒト細胞である、請求項１２または１３に記載の方法。
【請求項１５】
それを必要とするヒトの対象におけるＳＭＡを処置する方法であって、
請求項１に記載の化合物の有効量を上記対象に投与することを包含している、方法。
【請求項１６】
それを必要とするヒトの対象におけるＳＭＡを処置する方法であって、
請求項１０に記載の薬学的組成物を上記対象に投与することを包含している、方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本明細書に記載の技術は、米国政府の支援を受けてなされていない。
【０００２】
〔相互参照〕
本出願は、参照によってその全体がすべての目的のために本明細書に援用される２０１２年３月１日に出願された、米国仮出願６１／６０５，４８７に基づく優先権の利益を主張する。
【０００３】
〔共同研究契約に関する陳述〕
特許請求の範囲に記載の発明の有効出願日またはそれ以前に有効であった共同研究契約への１人以上の関係者によってか、または当該関係者を代表して、開示された主題は、展開されており、特許請求の範囲に記載の発明がなされた。
【０００４】
請求されている発明は、上記共同研究契約の範囲内において取り組まれた活動の結果としてなされた。
【０００５】
請求されている発明に対する特許出願は、共同研究契約への関係者の名前を開示しているか、または開示するために補正されている。
【０００６】
〔導入〕
本明細書において、脊髄性筋萎縮症を処置するための、化合物、その組成物およびそれらの使用が提供される。
【０００７】
〔背景〕
脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）は、最も広い意味において、筋衰弱および筋萎縮を引き起こす、脊髄および脳幹における進行性の運動ニューロンの喪失によって特徴付けられる遺伝性および後天性の中枢神経系（ＣＮＳ）疾患の総称を表す。ＳＭＡのもっとも一般的な形態は、生存運動ニューロン（ＳＭＮ）遺伝子における変異によって引き起こされ、幼児から大人まで影響する広い範囲の重症度を示す(Crawford and Pardo, Neurobiol. Dis., 1996, 3:97)。
【０００８】
乳児ＳＭＡは、この神経変性障害の最も深刻な形態である。症状としては、筋衰弱、筋肉の緊張低下、弱々しい泣き方、跛行または突然倒れる傾向、哺乳困難または嚥下困難、肺または喉における分泌物の蓄積、摂食困難、および呼吸器感染症に対する感受性の増加が挙げられる。足は腕よりも弱い傾向があり、頭を上げるまたは起き上がる等の発達における重大な出来事に到達できない。一般的に、症状が早く現れるほど寿命が短くなる。運動ニューロン細胞が劣化した場合、症状はその後まもなく現れる。当該疾患の重症型は、致命的であり、いずれの形態の治療法も知られていない。ＳＭＡの原因は、直接的には運動ニューロン細胞の劣化の割合およびその結果の衰弱の重症度に関連している。ＳＭＡの重症型を示す幼児は、呼吸をサポートする筋肉の衰弱により、しばしば呼吸器疾患で死ぬ。より軽症型のＳＭＡを示す子供は、特に軽症型の範囲内でより重症である場合、幅広い医療支援を必要とし得るものの、より長生きする。ＳＭＡの障害の臨床的範囲は、以下の５つのグループに分類される。
【０００９】
（ａ）０型ＳＭＡ（子宮内ＳＭＡ）は、当該疾患の最も深刻な形態であり、生まれる前に始まる。通常、０型ＳＭＡの最初の症状は、妊娠３０〜３６週の間に初めに見られる胎児の動きの減少である。生まれた後、これらの新生児はほとんど動かず、嚥下および呼吸が困難である。
【００１０】
（ｂ）１型ＳＭＡ（乳児ＳＭＡまたはウェルドニッヒ・ホフマン病）は、一般的に０〜６か月の間に症状が現れる。この型のＳＭＡもまた非常に重症である。患者は全く座ることができず、人工呼吸器のサポートがなければ最初の２年以内に通常死ぬ。
【００１１】
（ｃ）２型ＳＭＡ（中間ＳＭＡ）は、発症年齢が７〜１８か月である。患者は支えられなくても座る能力を得ることができるが、人の手を借りずに立ったり歩いたりすることは全くできない。このグループの予後は、呼吸器の障害の程度に大きく依存する。
【００１２】
（ｄ）３型ＳＭＡ（若年性ＳＭＡまたはクーゲルベルグ・ヴェランダ―病）は一般的に１８か月後に診断される。３型ＳＭＡの個体は、病気の経過においてある時期は独立して歩くことができるが、しばしば青年または大人になってからは車いすに束縛される。
【００１３】
（ｅ）４型ＳＭＡ（成人発症ＳＭＡ）。衰弱が通常、青年期後期に、舌、手または足において始まり、その後、体の他の領域に進行する。成人発症ＳＭＡの経過はより遅く、ほとんどまたはまったく推定寿命に影響しない。
【００１４】
ＳＭＮ遺伝子は、連鎖解析によって染色体５ｑの複合領域にマッピングされている。ヒトにおいて、当該領域は、およそ５０万塩基対（５００ｋｂ）の逆位重複を含み、その結果、ＳＭＮ遺伝子のほぼ同一のコピーが２つもたらされる。ＳＭＡは、両方の染色体において当該遺伝子のテロメアのコピー（ＳＭＮ１）の不活性な変異または欠失の結果、ＳＭＮ１遺伝子の機能が失われることにより引き起こされる。しかしながら、全ての患者は当該遺伝子のセントロメアのコピー（ＳＭＮ２）を保持しており、ＳＭＡ患者におけるＳＭＮ２遺伝子のコピー数は一般的に疾患の重症度と逆の相関を有している；すなわち、重症度が低いＳＭＡを示す患者は、より多くのＳＭＮ２のコピーを有する。それにもかかわらず、エキソン７におけるＣからＴへの翻訳のサイレント変異によって引き起こされるエキソン７の選択的スプライシングのため、ＳＭＮ２はＳＭＮ１の機能の喪失を完全に補うことはできない。結果として、ＳＭＮ２から産生された転写産物の大部分は、エキソン７を失っており（ＳＭＮ２Δ７）、機能が低下し、急速に分解される短縮されたＳｍｎタンパク質をコードする。
【００１５】
上記Ｓｍｎタンパク質は、ＲＮＡのプロセシングおよび代謝において役割を果たすと考えられており、ｓｎＲＮＰと呼ばれる特定のクラスのＲＮＡ−タンパク質複合体の集合を媒介するという、よく特徴付けられた機能を有する。Ｓｍｎは運動ニューロンにおいて他の機能を有するかもしれないが、運動ニューロンの選択的な変性の防止における役割は十分に確立されていない。
【００１６】
多くの場合、ＳＭＡは、遺伝子テストによって決定されるようなＳＭＮ１遺伝子におけるエキソン７の全コピーの非存在によって、かつ臨床的症状に基づいて診断される。しかしながら、およそ５％のケースにおいて、ＳＭＡは、ＳＭＮ１遺伝子全体の欠失以外、またはＳＭＮ１のエキソン７全体の欠失以外の変異によって引き起こされており、既知のものもあれば、まだ定義されていないものもある。いくつかのケースにおいて、ＳＭＮ１遺伝子テストが実現不可能であるか、ＳＭＮ１の遺伝子配列に何の異常も見られない場合、筋電図検査（ＥＭＧ）または筋生検等の他の試験が示され得る。
【００１７】
ＳＭＡ患者に対する現在の医療的ケアは、呼吸管理、栄養療法およびリハビリテーションを含む支持療法に限定されている；当該疾患の根本的な原因に対処するための薬剤は知られていない。ＳＭＡの現在の処置は、慢性的な運動単位の喪失による副次的効果の予防および管理からなる。１型ＳＭＡにおける主要な管理上の問題は、このケースの大部分における主要な死因である呼吸器系疾患の予防および早期処置である。ＳＭＡに苦しむ一部の幼児は成長して大人になるが、１型ＳＭＡを示す幼児は、２年未満の推定寿命である。
【００１８】
ＳＭＡにおいていくつかのマウスモデルが開発されている。特にＳＭＮΔ７モデル(Le et al., Hum. Mol. Genet., 2005, 14:845)は、ＳＭＮ２遺伝子と、ＳＭＮ２Δ７ｃＤＮＡのいくつかのコピーとを両方有しており、１型ＳＭＡの表現型の特徴の多くを再現している。ＳＭＮΔ７モデルは、ＳＭＮ２の発現の研究および運動機能および生存の評価の両方に使用され得る。Ｃ／Ｃ対立遺伝子のマウスモデル(Jackson Laboratory No.: 008714)は、ＳＭＮ２全長（ＳＭＮ２  ＦＬ）ｍＲＮＡおよびＳｍｎタンパク質の両方のレベルが低下したマウスを用いて、重症度の低いＳＭＡ疾患モデルを提供する。Ｃ／Ｃ対立遺伝子のマウス表現型は、ＳＭＮ２遺伝子、および選択的スプライシングを受けるハイブリッドｍＳｍｎ１−ＳＭＮ２遺伝子を有するが、明らかな筋衰弱は有さない。Ｃ／Ｃ対立遺伝子のマウスモデルは、ＳＭＮ２の発現の研究に使用される。
【００１９】
ＳＭＡの遺伝的根拠と病態生理学的研究の理解が改善された結果、処置のためのいくつかの戦略が探求されているが、臨床ではまだ成功が実証されていない。
【００２０】
ウイルスベクターを使用したＳＭＮ１の遺伝子置換、および分化したＳＭＮ１＋／＋幹細胞を使用した細胞の置換は、ＳＭＡの動物モデルにおいて効果が実証されている。安全性および免疫反応の決定、ならびに、これらの方法がヒトに適用される前に新生児の段階での処置の開始の要件に取り組むためには、さらなる研究が必要である。
【００２１】
培養細胞におけるＳＭＮ２の選択的スプライシングの修正はまた、治療剤としての合成核酸を使用することにより達成されている：（ｉ）ＳＭＮ２プレｍＲＮＡにおける配列因子をターゲットとし、スプライシング反応の結果を全長ＳＭＮ２ｍＲＮＡの生成へとシフトさせるアンチセンスオリゴヌクレオチド(Passini et al., Sci. Transl. Med., 2011, 3:72ra18; and, Hua et al., Nature, 2011, 478:123)、および（ｉｉ）スプライシングにおいて変異断片を置換する完全な機能性ＲＮＡ配列を提供し、全長ＳＭＮ１ｍＲＮＡを生成するトランススプライシングＲＮＡ分子(Coady and Lorson, J Neurosci., 2010, 30:126)。
【００２２】
探究中の他の方法としては、Ｓｍｎレベルを増加させる、残りのＳｍｎの機能を増強する、またはＳｍｎの喪失を補う薬剤を探すことが挙げられる。アミノグリコシドは、異常な終止コドンを翻訳において読み通すことを促進することによって、ＳＭＮ２Δ７ｍＲＮＡから産生された安定したＳｍｎタンパク質の発現を促進することが示されているが、中枢神経系への浸透が乏しく、繰り返し投与した場合毒性を有する。アクラルビシン等の化学療法薬は、細胞培養物においてＳｍｎタンパク質を増加させることが示されている；しかしながら、当該薬剤の毒性プロファイルが、ＳＭＡ患者における長期的使用を妨げている。ＳＭＡの処置のための臨床研究中にあるいくつかの薬剤は、ＳＭＮ２遺伝子から転写されるＲＮＡの全量を増加させることを意図して、ヒストン脱アセチル化酵素（「ＨＤＡＣ」）阻害剤（例えば、ブチラート、バルプロ酸、およびヒドロキシウレア）、およびｍＲＮＡスタビライザー（Ｒｅｐｌｉｇｅｎ製のｍＲＮＡデキャッピング阻害剤ＲＧ３０３９）等の転写活性化因子を含んでいる。しかしながら、ＨＤＡＣ阻害剤またはｍＲＮＡスタビライザーの使用は、ＳＭＡの根本的な原因に対処しておらず、その結果、ヒトにおける潜在的な安全の問題とともに、転写および遺伝子発現の全体的な増加をもたらし得る。
【００２３】
他の方法において、オレソキシム等の神経保護剤が研究のために選択されている。当該戦略は、ＳＭＡの処置のために機能的なＳｍｎの産生の増加を目的としたものではないが、代わりにＳｍｎ欠損型運動ニューロンを神経変性から保護するために検討されている。
【００２４】
ＳＭＮ２遺伝子から転写されたＲＮＡへのＳＭＮのエキソン７の挿入を増加する化合物を同定するために設計されたシステム、ならびにそれによって同定された特定のベンゾオキサゾール化合物およびベンズイソオキサゾール化合物が国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２００９／００３２３８（出願日：２００９年５月２７日、国際公開第２００９／１５１５４６および米国特許出願公開第２０１１／００８６８３３として公開されている）に記載されている。ＳＭＮ２Δ７ｍＲＮＡから安定化されたＳｍｎタンパク質を産生する化合物を同定するために設計されたシステム、およびそれによって同定された特定のイソインドリノン化合物が、国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２００９／００４６２５（出願日：２００９年８月１３日、国際公開第２０１０／０１９２３６および米国特許出願公開第２０１１／０１７２２８４として公開されている）に記載されている。上述の文献のそれぞれは、全ての目的のためにその全体が本明細書において組み込まれる。
【００２５】
本明細書において参照される全ての他の文献は、あたかも完全に本明細書において説明されたかのように、参照によって本願に組み込まれる。
【００２６】
ＳＭＡの遺伝的な根拠および病理生態学的研究の理解は前進しているにもかかわらず、最も悲惨な幼児期の神経系疾患の１つである脊髄性筋萎縮症の経過を変化させる化合物を同定する必要が残っている。
【００２７】
〔概要〕
一局面において、本明細書では、式（Ｉ）：
【００２８】
【化１】
2015517988.tif 000003
【００２９】
の化合物、またはその一形態が提供される。上記ｗ１、ｗ２、ｗ３、ｗ４、ｗ５およびｗ６は本明細書において定義されている通りである。一実施形態において、本明細書では、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、および薬学的に許容可能な担体、賦形剤もしくは希釈剤を含んでいる薬学的組成物が提供される。特定の実施形態において、本明細書では、式（Ｉ）の化合物もしくは当該化合物の一形態、または脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）を処置するためのそれらの薬学的組成物が提供される。
【００３０】
ＳＭＡは、ＳＭＮ１遺伝子の欠失または変異により、ＳＭＮ欠損運動ニューロンの選択的変性がもたらされることによって引き起こされる。ヒト対象はＳＭＮ２遺伝子のいくつかのコピーを保持しているものの、ＳＭＮ２から発現された少量の機能性Ｓｍｎタンパク質は、ＳＭＮ１遺伝子から発現されているＳｍｎの喪失を十分に補っていない。本明細書に記載される上記化合物、その組成物およびそれらの利用は、部分的には、式（Ｉ）の化合物がＳＭＮ２ミニ遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ２のエキソン７の挿入を増加させるという出願人による発見に基づいている。当該ミニ遺伝子は、ＳＭＮ２転写産物の大部分におけるエキソン７のスキッピングをもたらすＳＭＮ２のエキソン７の選択的スプライシング反応を再現する。そのため、式（Ｉ）の化合物またはその一形態は、ＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ２のエキソン７の挿入を調節するために使用され得る。出願人はまた、式（Ｉ）の化合物がＳＭＮ１ミニ遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ１のエキソン７の挿入を増加させることを見出した。そのため、式（Ｉ）の化合物またはその一形態は、ＳＭＮ１遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ１のエキソン７の挿入を調節するために使用され得る。
【００３１】
特定の実施形態において、本明細書では、ＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ２のエキソン７の挿入を調節するために使用され得る式（Ｉ）の化合物またはその一形態が提供される。特定の別の実施形態において、本明細書では、ＳＭＮ１遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ１のエキソン７の挿入を調節するために使用され得る式（Ｉ）の化合物または当該化合物の形態が提供される。さらに特定の別の実施形態において、本明細書では、ＳＭＮ１遺伝子およびＳＭＮ２遺伝子のそれぞれから転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ１のエキソン７およびＳＭＮ２のエキソン７の挿入を調節するために使用され得る式（Ｉ）の化合物またはその一形態が提供される。
【００３２】
別の局面において、本明細書では、ＳＭＡを処置するための式（Ｉ）の化合物またはその一形態が提供される。特定の実施形態において、本明細書では、処置を必要としているヒト対象においてＳＭＡを処置するための方法であって、当該対象へ式（Ｉ）の化合物またはその一形態の有効量を投与する工程を含んでいる方法が提供される。式（Ｉ）の化合物またはその一形態は、好ましくは、薬学的組成物に含めてヒト対象へ投与される。特定の別の実施形態において、本明細書では、式（Ｉ）の化合物の使用であって、当該化合物が、ＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ２のエキソン７の挿入を促進する使用を提供する。理論によって制限されることなく、式（Ｉ）の化合物は、ＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ２のエキソン７の挿入を促進し、且つ、ＳＭＮ２遺伝子から産生されるＳｍｎタンパク質のレベルを増加させ、それゆえに、処置を必要としているヒト対象においてＳＭＡを処置するために使用され得る。
【００３３】
別の局面において、本明細書では、生物学的実施例に後述されているプライマーおよび／またはプローブ（ＳＭＮプライマー（配列番号１、７、８、１１もしくは１３および／または配列番号２、９もしくは１２等）および／またはＳＭＮプローブ（配列番号３または１０等））、ならびに当該プライマーおよび／またはプローブの使用が提供される。特定の実施形態において、本明細書では、配列番号１、２、３、７、８、９、１０、１１、１２または１３を含む単離されたヌクレオチド配列が提供される。特定の別の実施形態において、本明細書では、実質的に配列番号１、２、３、７、８、９、１０、１１、１２または１３からなる単離されたヌクレオチド配列が提供される。特定の別の実施形態において、本明細書では、配列番号１、２、３、７、８、９、１０、１１、１２または１３からなる単離されたヌクレオチド配列が提供される。
【００３４】
一部の実施形態において、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写され、ＳＭＮ１のエキソン７および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含まないｍＲＮＡの量は、本明細書に開示されているように、ＳＭＡのバイオマーカーとして使用され得る。一実施形態において、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写され、ＳＭＮ１のエキソン７および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいるｍＲＮＡの量は、本明細書に開示されているように、化合物を用いて患者を処置するためのバイオマーカーとして使用され得る。特定の実施形態において、上記患者はＳＭＡ患者である。特定の別の実施形態において、上記患者はＳＭＡ患者ではない。
【００３５】
一部の実施形態において、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写され、ＳＭＮ１のエキソン７および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいるｍＲＮＡの量は、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写され、ＳＭＮ１のエキソン７および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含まないｍＲＮＡの量と同様に、本明細書に開示されているように、化合物を用いて患者を処置するためのバイオマーカーとして使用され得る。特定の実施形態において、上記患者はＳＭＡ患者である。特定の別の実施形態において、上記患者はＳＭＡ患者ではない。
【００３６】
これらの実施形態に従えば、後述のＳＭＮプライマーおよび／またはＳＭＮプローブは、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写され、ＳＭＮ１のエキソン７および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいる、または含まないｍＲＮＡの量を評価および／または定量するために、ＰＣＲ（例えばｑＰＣＲ）、ローリングサークル増幅法およびＲＴ−ＰＣＲ（例えばエンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）等のアッセイにおいて使用され得る。
【００３７】
特定の実施形態において、生物学的実施例に後述されているプライマーおよび／またはプローブ（例えば、ＳＭＮプライマー（配列番号１、７、８、１１もしくは１３および／または配列番号２、９もしくは１２等）および／またはＳＭＮプローブ（配列番号３または１０等））は、化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物またはその一形態）が、ＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ２のエキソン７の挿入を促進するか否かを決定するために、ＲＴ−ＰＣＲ、ＲＴ−ｑＰＣＲ、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲ、ＰＣＲ、ｑＰＣＲ、ローリングサークル増幅法、ノザンブロットまたはサザンブロット等のアッセイ（例えば、生物学的実施例に後述されているアッセイ）において使用される。
【００３８】
特定の実施形態において、生物学的実施例に後述されているプライマーおよび／またはプローブ（例えば、ＳＭＮプライマー（配列番号１、７、８、１１もしくは１３および／または配列番号２、９もしくは１２等）および／またはＳＭＮプローブ（配列番号３または１０等））は、化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物またはその一形態）が、ＳＭＮ１遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ１のエキソン７の挿入を促進するか否かを決定するために、ＲＴ−ＰＣＲ、ＲＴ−ｑＰＣＲ、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲ、ＰＣＲ、ｑＰＣＲ、ローリングサークル増幅法、ノザンブロットまたはサザンブロット等のアッセイ（例えば、生物学的実施例に後述されているアッセイ）において使用される。
【００３９】
特定の実施形態において、生物学的実施例に後述されているプライマーおよび／またはプローブ（例えば、ＳＭＮプライマー（配列番号１、７、８、１１もしくは１３および／または配列番号２、９もしくは１２等）および／またはＳＭＮプローブ（配列番号３または１０等））は、化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物またはその一形態）が、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ１のエキソン７および／またはＳＭＮ２のエキソン７の挿入を促進するか否かを決定するために、ＲＴ−ＰＣＲ、ＲＴ−ｑＰＣＲ、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲ、ＰＣＲ、ｑＰＣＲ、ローリングサークル増幅法、ノザンブロットまたはサザンブロット等のアッセイ（例えば、生物学的実施例に後述されているアッセイ）において使用される。
【００４０】
別の実施形態において、生物学的実施例に後述されているプライマーおよび／またはプローブ（例えば、ＳＭＮプライマー（配列番号７、１１もしくは１３および／または配列番号９もしくは１２等）および／またはＳＭＮプローブ（配列番号３または１０等））は、患者のサンプルにおける、ＳＭＮ２遺伝子から転写され、ＳＭＮ２のエキソン７を含んでいるｍＲＮＡの量をモニタリングするために、ＲＴ−ＰＣＲ、ＲＴ−ｑＰＣＲ、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲ、ＰＣＲ、ｑＰＣＲ、ローリングサークル増幅法、ノザンブロットまたはサザンブロット等のアッセイ（例えば、生物学的実施例に後述されているアッセイ）において使用される。特定の実施形態において、上記患者はＳＭＡ患者である。特定の別の実施形態において、上記患者はＳＭＡ患者ではない。
【００４１】
別の実施形態において、生物学的実施例に後述されているプライマーおよび／またはプローブ（例えば、ＳＭＮプライマー（配列番号７、１１もしくは１３および／または配列番号９もしくは１２等）および／またはＳＭＮプローブ（配列番号３または１０等））は、患者のサンプルにおける、ＳＭＮ１遺伝子から転写され、ＳＭＮ１のエキソン７を含んでいるｍＲＮＡの量をモニタリングするために、ＲＴ−ＰＣＲ、ＲＴ−ｑＰＣＲ、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲ、ＰＣＲ、ｑＰＣＲ、ローリングサークル増幅法、ノザンブロットまたはサザンブロット等のアッセイ（例えば、生物学的実施例に後述されているアッセイ）において使用される。特定の実施形態において、上記患者はＳＭＡ患者である。特定の別の実施形態において、上記患者はＳＭＡ患者ではない。
【００４２】
別の実施形態において、生物学的実施例に後述されているプライマーおよび／またはプローブ（例えば、ＳＭＮプライマー（配列番号７、１１もしくは１３および／または配列番号９もしくは１２等）および／またはＳＭＮプローブ（配列番号３または１０等））は、患者のサンプルにおける、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写され、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいるｍＲＮＡの量をモニタリングするために、ＲＴ−ＰＣＲ、ＲＴ−ｑＰＣＲ、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲ、ＰＣＲ、ｑＰＣＲ、ローリングサークル増幅法、ノザンブロットまたはサザンブロット等のアッセイ（例えば、生物学的実施例に後述されているアッセイ）において使用される。特定の実施形態において、上記患者はＳＭＡ患者である。特定の別の実施形態において、上記患者はＳＭＡ患者ではない。
【００４３】
別の実施形態において、生物学的実施例に後述されているプライマーおよび／またはプローブ（例えば、ＳＭＮプライマー（配列番号７、８、１１もしくは１３および／または配列番号９もしくは１２等）および／またはＳＭＮプローブ（配列番号３または１０等））は、化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物またはその一形態）に対する患者の応答をモニタリングするために、ＲＴ−ＰＣＲ、ＲＴ−ｑＰＣＲ、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲ、ＰＣＲ、ｑＰＣＲ、ローリングサークル増幅法、ノザンブロットまたはサザンブロット等のアッセイ（例えば、生物学的実施例に後述されているアッセイ）において使用される。特定の実施形態において、上記患者はＳＭＡ患者である。特定の別の実施形態において、上記患者はＳＭＡ患者ではない。
【００４４】
別の実施形態において、本明細書では、化合物（例えば、本明細書に開示されている式（Ｉ）の化合物）が、ＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ２のエキソン７の挿入を促進するか否かを決定するための方法が提供される。当該方法は、（ａ）本明細書または国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２００９／００４６２５（出願日：２００９年８月１３日、国際公開第２０１０／０１９２３６として公開されている）もしくは米国特許出願公開第２０１１／０１７２２８４に記載のＳＭＮ２ミニ遺伝子から転写されたｍＲＮＡを、化合物（例えば、本明細書に開示されている式（Ｉ）の化合物）の存在下において、例えばＲＴ−ＰＣＲ、ＲＴ−ｑＰＣＲ、ＰＣＲ、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲ、ｑＰＣＲまたはローリングサークル増幅法のために適用可能な成分とともに、本明細書に記載のプライマー（例えば、配列番号１および／または２）と接触させる工程；および（ｂ）上記ミニ遺伝子から転写され、ＳＭＮ２のエキソン７を含んでいるｍＲＮＡの量を検出する工程を含んでいる。ここで、（１）上記化合物の非存在下における、上記ミニ遺伝子から転写され、ＳＭＮ２のエキソン７を含んでいるｍＲＮＡの量に対して、上記化合物の存在下における、上記ミニ遺伝子から転写され、ＳＭＮ２のエキソン７を含んでいるｍＲＮＡの量が増加している場合は、化合物が、ＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ２のエキソン７の挿入を促進することを示し、（２）上記化合物の非存在下における、上記ミニ遺伝子から転写され、ＳＭＮ２のエキソン７を含んでいるｍＲＮＡの量に対して、上記化合物の存在下における、上記ミニ遺伝子から転写され、ＳＭＮ２のエキソン７を含んでいるｍＲＮＡの量の変化がない場合または実質的に変化がない場合は、化合物が、ＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ２のエキソン７の挿入を促進しないことを示している。
【００４５】
別の実施形態において、本明細書では、化合物（例えば、本明細書に開示されている式（Ｉ）の化合物）が、ＳＭＮ１遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ１のエキソン７の挿入を促進するか否かを決定するための方法が提供される。当該方法は、（ａ）国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２００９／００４６２５（出願日：２００９年８月１３日、国際公開第２０１０／０１９２３６として公開されている）または米国特許出願公開第２０１１／０１７２２８４に記載のＳＭＮ１ミニ遺伝子から転写されたｍＲＮＡを、化合物（例えば、本明細書に開示されている式（Ｉ）の化合物）の存在下において、例えばＲＴ−ＰＣＲ、ＲＴ−ｑＰＣＲ、ＰＣＲ、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲ、ｑＰＣＲまたはローリングサークル増幅法のために適用可能な成分とともに、本明細書に記載のプライマー（例えば、配列番号１および／または２）と接触させる工程；および（ｂ）上記ミニ遺伝子から転写され、ＳＭＮ１のエキソン７を含んでいるｍＲＮＡの量を検出する工程を含んでいる。ここで、（１）上記化合物の非存在下における、上記ミニ遺伝子から転写され、ＳＭＮ１のエキソン７を含んでいるｍＲＮＡの量に対して、上記化合物の存在下における、上記ミニ遺伝子から転写され、ＳＭＮ１のエキソン７を含んでいるｍＲＮＡの量が増加している場合は、化合物が、ＳＭＮ１遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ１のエキソン７の挿入を促進することを示し、（２）上記化合物の非存在下における、上記ミニ遺伝子から転写され、ＳＭＮ１のエキソン７を含んでいるｍＲＮＡの量に対して、上記化合物の存在下における、上記ミニ遺伝子から転写され、ＳＭＮ１のエキソン７を含んでいるｍＲＮＡの量の変化がない場合または実質的に変化がない場合は、化合物が、ＳＭＮ１遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ１のエキソン７の挿入を促進しないことを示している。
【００４６】
別の実施形態において、本明細書では、化合物（例えば、本明細書に開示されている式（Ｉ）の化合物）が、ＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ２のエキソン７の挿入を促進するか否かを決定するための方法が提供される。当該方法は、（ａ）本明細書または国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２００９／００４６２５（出願日：２００９年８月１３日、国際公開第２０１０／０１９２３６として公開されている）もしくは米国特許出願公開第２０１１／０１７２２８４に記載のＳＭＮ２ミニ遺伝子から転写されたｍＲＮＡを、化合物（例えば、本明細書に開示されている式（Ｉ）の化合物）の存在下において、例えばＲＴ−ＰＣＲ、ＲＴ−ｑＰＣＲ、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲ、ＰＣＲ、ｑＰＣＲ、ローリングサークル増幅法、および適用可能な場合、ノザンブロットまたはサザンブロットのために適用可能な成分とともに、本明細書に記載のプローブ（例えば、配列番号３または１０）と接触させる工程；および（ｂ）上記ミニ遺伝子から転写され、ＳＭＮ２のエキソン７を含んでいるｍＲＮＡの量を検出する工程を含んでいる。ここで、（１）上記化合物の非存在下における、上記ミニ遺伝子から転写され、ＳＭＮ２のエキソン７を含んでいるｍＲＮＡの量に対して、上記化合物の存在下における、上記ミニ遺伝子から転写され、ＳＭＮ２のエキソン７を含んでいるｍＲＮＡの量が増加している場合は、化合物が、ＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ２のエキソン７の挿入を促進することを示し、（２）上記化合物の非存在下における、上記ミニ遺伝子から転写され、ＳＭＮ２のエキソン７を含んでいるｍＲＮＡの量に対して、上記化合物の存在下における、上記ミニ遺伝子から転写され、ＳＭＮ２のエキソン７を含んでいるｍＲＮＡの量の変化がない場合または実質的に変化がない場合は、化合物が、ＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ２のエキソン７の挿入を促進しないことを示している。
【００４７】
別の実施形態において、本明細書では、化合物（例えば、本明細書に開示されている式（Ｉ）の化合物）が、ＳＭＮ１遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ１のエキソン７の挿入を促進するか否かを決定するための方法が提供される。当該方法は、（ａ）国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２００９／００４６２５（出願日：２００９年８月１３日、国際公開第２０１０／０１９２３６として公開されている）または米国特許出願公開第２０１１／０１７２２８４に記載のＳＭＮ１ミニ遺伝子から転写されたｍＲＮＡを、化合物（例えば、本明細書に開示されている式（Ｉ）の化合物）の存在下において、例えばＲＴ−ＰＣＲ、ＲＴ−ｑＰＣＲ、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲ、ＰＣＲ、ｑＰＣＲ、ローリングサークル増幅法、および適用可能な場合、ノザンブロットまたはサザンブロットのために適用可能な成分とともに、本明細書に記載のプローブ（例えば、配列番号３または１０）と接触させる工程；および（ｂ）上記ミニ遺伝子から転写され、ＳＭＮ１のエキソン７を含んでいるｍＲＮＡの量を検出する工程を含んでいる。ここで、（１）上記化合物の非存在下における、上記ミニ遺伝子から転写され、ＳＭＮ１のエキソン７を含んでいるｍＲＮＡの量に対して、上記化合物の存在下における、上記ミニ遺伝子から転写され、ＳＭＮ１のエキソン７を含んでいるｍＲＮＡの量が増加している場合は、化合物が、ＳＭＮ１遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ１のエキソン７の挿入を促進することを示し、（２）上記化合物の非存在下における、上記ミニ遺伝子から転写され、ＳＭＮ１のエキソン７を含んでいるｍＲＮＡの量に対して、上記化合物の存在下における、上記ミニ遺伝子から転写され、ＳＭＮ１のエキソン７を含んでいるｍＲＮＡの量の変化がない場合または実質的に変化がない場合は、化合物が、ＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ２のエキソン７の挿入を促進しないことを示している。
【００４８】
別の実施形態において、本明細書では、化合物（例えば、本明細書に開示されている式（Ｉ）の化合物）が、ＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ２のエキソン７の挿入を促進するか否かを決定するための方法が提供される。当該方法は、（ａ）本明細書または国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２００９／００４６２５（出願日：２００９年８月１３日、国際公開第２０１０／０１９２３６として公開されている）もしくは米国特許出願公開第２０１１／０１７２２８４に記載のＳＭＮ２ミニ遺伝子から転写されたｍＲＮＡを、化合物（例えば、本明細書に開示されている式（Ｉ）の化合物）の存在下において、例えばＲＴ−ＰＣＲ、ＲＴ−ｑＰＣＲ、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲ、ＰＣＲ、ｑＰＣＲ、ローリングサークル増幅法、および適用可能な場合、ノザンブロットまたはサザンブロットのために適用可能な成分とともに、本明細書に記載のプライマー（例えば、配列番号１または２）および／または本明細書に記載のプローブ（例えば、配列番号３または１０）と接触させる工程；および（ｂ）上記ミニ遺伝子から転写され、ＳＭＮ２のエキソン７を含んでいるｍＲＮＡの量を検出する工程を含んでいる。ここで、（１）上記化合物の非存在下における、上記ミニ遺伝子から転写され、ＳＭＮ２のエキソン７を含んでいるｍＲＮＡの量に対して、上記化合物の存在下における、上記ミニ遺伝子から転写され、ＳＭＮ２のエキソン７を含んでいるｍＲＮＡの量が増加している場合は、化合物が、ＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ２のエキソン７の挿入を促進することを示し、（２）上記化合物の非存在下における、上記ミニ遺伝子から転写され、ＳＭＮ２のエキソン７を含んでいるｍＲＮＡの量に対して、上記化合物の存在下における、上記ミニ遺伝子から転写され、ＳＭＮ２のエキソン７を含んでいるｍＲＮＡの量の変化がない場合または実質的に変化がない場合は、化合物が、ＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ２のエキソン７の挿入を促進しないことを示している。
【００４９】
別の実施形態において、本明細書では、化合物（例えば、本明細書に開示されている式（Ｉ）の化合物）が、ＳＭＮ１遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ１のエキソン７の挿入を促進するか否かを決定するための方法が提供される。当該方法は、（ａ）国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２００９／００４６２５（出願日：２００９年８月１３日、国際公開第２０１０／０１９２３６として公開されている）または米国特許出願公開第２０１１／０１７２２８４に記載のＳＭＮ１ミニ遺伝子から転写されたｍＲＮＡを、化合物（例えば、本明細書に開示されている式（Ｉ）の化合物）の存在下において、例えばＲＴ−ＰＣＲ、ＲＴ−ｑＰＣＲ、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲ、ＰＣＲ、ｑＰＣＲ、ローリングサークル増幅法、および適用可能な場合、ノザンブロットまたはサザンブロットのために適用可能な成分とともに、本明細書に記載のプライマー（例えば、配列番号１または２）および／または本明細書に記載のプローブ（例えば、配列番号３または１０）と接触させる工程；および（ｂ）上記ミニ遺伝子から転写され、ＳＭＮ１のエキソン７を含んでいるｍＲＮＡの量を検出する工程を含んでいる。ここで、（１）上記化合物の非存在下における、上記ミニ遺伝子から転写され、ＳＭＮ１のエキソン７を含んでいるｍＲＮＡの量に対して、上記化合物の存在下における、上記ミニ遺伝子から転写され、ＳＭＮ１のエキソン７を含んでいるｍＲＮＡの量が増加している場合は、化合物が、ＳＭＮ１遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ１のエキソン７の挿入を促進することを示し、（２）上記化合物の非存在下における、上記ミニ遺伝子から転写され、ＳＭＮ１のエキソン７を含んでいるｍＲＮＡの量に対して、上記化合物の存在下における、上記ミニ遺伝子から転写され、ＳＭＮ１のエキソン７を含んでいるｍＲＮＡの量の変化がない場合または実質的に変化がない場合は、化合物が、ＳＭＮ１遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ１のエキソン７の挿入を促進しないことを示している。
【００５０】
別の局面において、本明細書では、生物学的実施例に後述されているプライマーおよび／またはプローブ（例えば、ＳＭＮプライマー（配列番号１、７、８、１１もしくは１３および／または配列番号２、９もしくは１２等）および／またはＳＭＮプローブ（配列番号３または１０等））を含んでいるキット、およびその利用が提供される。
【００５１】
〔図面の簡単な説明〕
生物学的実施例１において参照されている図１は、ＳＭＮ２−Ａミニ遺伝子コンストラクトの模式図である。ＳＭＮ２−Ａミニ遺伝子コンストラクトは、選択的にスプライシングされた２つのｍＲＮＡ転写産物：エキソン７を含んでいる全長ｍＲＮＡおよびエキソン７を含んでいないΔ７ｍＲＮＡを生成する。４８の核残基の後にＳＭＮ２−Ａのエキソン７に挿入されたアデニンヌクレオチドは、文字「Ａ」によって表される。あるいは、当該ヌクレオチドはシトシンまたはチミンであり得る。４８の核残基の後における１つのヌクレオチド（Ａ、ＣまたはＴ）の挿入に起因して、全長ｍＲＮＡは、ＳＭＮオープンリーディングフレームに終止コドンを含んでおらず、一方で、Δ７ｍＲＮＡは、単語「終結」によって示されているエキソン８に終止コドンを有している。
【００５２】
生物学的実施例１において参照されている図２は、ＳＭＮ２−Ａミニ遺伝子コンストラクトに由来するミニ遺伝子のＤＮＡ配列（配列番号２１）を示している（図２ａ）。図２ｂに示されているように、以下のサブ配列：
１−７０：５’ＵＴＲ（ｄｅｇ）；
７１−７９：エキソン６：開始コドンおよびＢａｍＨＩサイト（ａｔｇｇｇａｔｃｃ）；
８０−１９０：エキソン６；
１９１−５９５９：イントロン６；
５９６０−６０１４：エキソン７およびアデニンヌクレオチド「Ａ」挿入（６００８位）；
６０１５−６４５８：イントロン７；
６４５９−６４８１：エキソン８の一部；
６４８２−８１４６：ＢａｍＨＩサイト（５’側の配列）、コドン２によって開始されるルシフェラーゼをコードする配列（開始コドンを有していない）、ＮｏｔＩサイト（３’側の配列）、ＴＡＡ終止コドン；および
８１４７−８２６６：３’ＵＴＲ（ｄｅｇ）
が認められ得る。
【００５３】
ミニ遺伝子のＳＭＮ１版を生成するために、ＳＭＮ２−Ａミニ遺伝子コンストラクトのエキソン７の６番目のヌクレオチド（チミン残基）が、部位特異的突然変異生成を用いてシトシンに変異させられた。従って、ＳＭＮ２−Ａミニ遺伝子コンストラクトと同様に、ＳＭＮ１ミニ遺伝子コンストラクトは、エキソン７の４８の核残基の後に挿入された単一のアデニン残基を有する。ＳＭＮ１ミニ遺伝子コンストラクトは、ＳＭＮ１−Ａと称される。同様に、ＳＭＮ１ミニ遺伝子コンストラクトにおいて、エキソン７の４８の核残基の後に挿入されたヌクレオチドは、二者択一的にシトシンまたはチミンから選択されてもよい。
【００５４】
生物学的実施例２において参照されている図３は、化合物５の濃度を上昇させながら２４時間にわたって処理した細胞（図３ａ）および化合物２７の濃度を上昇させながら２４時間にわたって処理した細胞（図３ｂ）における、ＳＭＮ２ミニ遺伝子の選択的スプライシングの修正を示している。全長ＳＭＮ２ミニ遺伝子のｍＲＮＡのレベルは、逆転写定量ＰＣＲ（ＲＴ−ｑＰＣＲ）を用いて定量された。化合物を用いて処理したサンプル中の全長ＳＭＮ２ミニ遺伝子のｍＲＮＡのレベルは、ビヒクルを用いて処理したサンプル中のレベルに対して正規化され、化合物の濃度の関数としてプロットされた。
【００５５】
生物学的実施例３において参照されている図４は、化合物５（の濃度を上昇させながら２４時間にわたって処理した１型ＳＭＡ患者の線維芽細胞図４ａ）および化合物２７の濃度を上昇させながら２４時間にわたって処理した１型ＳＭＡ患者の線維芽細胞（図４ｂ）における、ＳＭＮ２の選択的スプライシングの修正を示している。ＳＭＮ２全長ｍＲＮＡおよびＳＭＮ２Δ７ｍＲＮＡのレベルは、ＲＴ−ｑＰＣＲを用いて定量された。化合物を用いて処理したサンプル中の全長ＳＭＮ２ｍＲＮＡおよびＳＭＮ２Δ７ｍＲＮＡのレベルは、ビヒクルを用いて処理したサンプル中のレベルに対して正規化され、化合物の濃度の関数としてプロットされた。
【００５６】
生物学的実施例４において参照されている図５は、化合物５の濃度を上昇させながら２４時間にわたって処理した１型ＳＭＡ患者の線維芽細胞（図５ａ）および化合物２７の濃度を上昇させながら２４時間にわたって処理した１型ＳＭＡ患者の線維芽細胞（図５ｂ）における、ＳＭＮ２の選択的スプライシングの修正を示している。ＳＭＮ２全長ｍＲＮＡおよびＳＭＮ２Δ７ｍＲＮＡは、逆転写−エンドポイントＰＣＲ（ＲＴ−ＰＣＲ）を用いて増幅され、ＰＣＲ産物はアガロースゲル電気泳動を用いて分離された。上側のバンドおよび下側のバンドはそれぞれ、ＳＭＮ２全長ｍＲＮＡおよびＳＭＮ２Δ７ｍＲＮＡに対応している。各バンドの強度は、サンプル中に存在するＲＮＡの量に比例している。
【００５７】
生物学的実施例７において参照されている図６は、化合物５を用いて４８時間にわたって処理した１型ＳＭＡのヒト線維芽細胞（図６ａ）および化合物２７を用いて４８時間にわたって処理した１型ＳＭＡのヒト線維芽細胞（図６ｂ）における、Ｓｍｎタンパク質の発現の、用量依存的な増加を示している。
【００５８】
生物学的実施例８において参照されている図７は、化合物５を用いて４８時間にわたって処理した１型ＳＭＡ患者の線維芽細胞における、核スペックル数（ｇｅｍｓ）の増加を示している。化合物を用いて処理したサンプル中のスペックルの数は、媒体を用いて処理したサンプル中のスペックルの数に対して正規化され、化合物の濃度の関数としてプロットされた。
【００５９】
生物学的実施例１６において参照されている図８は、化合物１７を用いて７時間以上にわたって処理したＨＥＫ２９３Ｈヒト細胞（図８ａ）および化合物３８を用いて７時間以上にわたって処理したＨＥＫ２９３Ｈヒト細胞（図８ｂ）における、ＳＭＮ１ミニ遺伝子全長ｍＲＮＡの用量依存的な増加ならびに減少を示している。全長ＳＭＮ１ミニ遺伝子のｍＲＮＡ、およびＳＭＮ１ミニ遺伝子のΔ７ｍＲＮＡは、それぞれＲＴ−ＰＣＲを用いて増幅され、生じたＰＣＲ産物はアガロースゲル電気泳動を用いて分離された。上側および下側のバンドはそれぞれ、全長ＳＭＮ１ミニ遺伝子のｍＲＮＡおよびＳＭＮ１ミニ遺伝子のΔ７ｍＲＮＡに対応している。各バンドの強度は、サンプル中に存在するＲＮＡの量に比例している。
【００６０】
〔詳細な説明〕
本明細書に示されているのは、式（Ｉ）：
【００６１】
【化２】
2015517988.tif 000004
【００６２】
（ここで、
ｗ１は、Ｃ−ＲｂまたはＮであり；
ｗ２およびｗ３は、Ｃ−Ｒ１、Ｃ−Ｒ２、Ｃ−ＲａまたはＮであり；
ｗ４はＣ−ＲａまたはＮであり；
ｗ５は、Ｃ−Ｒ１、Ｃ−Ｒ２、Ｃ−ＲｃまたはＮであり；
ｗ６は、Ｃ−Ｒ１、Ｃ−Ｒ２またはＣ−Ｒａであり；
ここで、以下の条件：
ｗ３がＣ−Ｒ１である場合に、ｗ６はＣ−Ｒ２であり、ｗ２はＣ−ＲａもしくはＮであり、かつｗ５はＣ−ＲｃもしくはＮであるか；または
ｗ３がＣ−Ｒ２である場合に、ｗ６はＣ−Ｒ１であり、ｗ２はＣ−ＲａもしくはＮであり、かつｗ５はＣ−ＲｃもしくはＮであるか；または
ｗ２がＣ−Ｒ１である場合に、ｗ５はＣ−Ｒ２であり、ｗ６はＣ−Ｒａであり、かつｗ３はＣ−ＲａもしくはＮであるか；または
ｗ２がＣ−Ｒ２である場合に、ｗ５はＣ−Ｒ１であり、ｗ６はＣ−Ｒａであり、かつｗ３はＣ−ＲａもしくはＮであり；かつ
ここで、ｗ１、ｗ２、ｗ３、ｗ４およびｗ５のうちの１つ、２つまたは３つは、必要に応じてＮであり得る
において、ｗ２、ｗ３、ｗ５およびｗ６のうちの１つはＣ−Ｒ１であり、かつｗ２、ｗ３、ｗ５およびｗ６のうちの他の１つはＣ−Ｒ２であり；
Ｒ１は、Ｃ１−８アルキル、アミノ、Ｃ１−８アルキル−アミノ、（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、アミノ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキル、アミノ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（アミノ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（アミノ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、［（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル］（Ｃ１−８アルキル）アミノ、アミノ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルコキシ、（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルコキシ、（Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルコキシ、アミノ−Ｃ２−８アルケニル、Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ２−８アルケニル、（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ２−８アルケニル、アミノ−Ｃ２−８アルキニル、Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ２−８アルキニル、（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ２−８アルキニル、ハロ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（ハロ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（ハロ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルコキシ、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルコキシ、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、［（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル］（Ｃ１−８アルキル）アミノ、［（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキル］（Ｃ１−８アルキル）アミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルコキシ、ヘテロシクリル−アミノ、（ヘテロシクリル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、ヘテロシクリル−アミノ−Ｃ１−８アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキル、ヘテロシクリル−オキシ、ヘテロシクリル−カルボニル、ヘテロシクリル−カルボニル−オキシ、Ｃ３−１４シクロアルキル、アリール−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（アリール−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（アリール−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、アリール−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（アリール−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（アリール−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１−８アルコキシ、ヘテロアリール−アミノ、ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル、または（ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキルであり；
ここで、ヘテロシクリル、Ｃ３−１４シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールの実例のそれぞれは、１つ、２つ、または３つのＲ３置換基、および必要に応じてさらなる１つのＲ４置換基によって、任意に置換されており；または
ここで、ヘテロシクリル、Ｃ３−１４シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールの実例のそれぞれは、１つ、２つ、３つ、または４つのＲ３置換基によって、任意に置換されており；
Ｒ２は、アリール、アリール−アミノ、アリール−アミノ−カルボニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはヘテロアリール−アミノであり；
ここで、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールの実例のそれぞれは１つ、２つ、または３つのＲ６置換基、および必要に応じてさらなる１つのＲ７置換基によって、任意に置換され；
Ｒａは、実例のそれぞれにおいて独立して、水素、ハロゲン、またはＣ１−８アルキルから選択され；
Ｒｂは、水素、ハロゲン、Ｃ１−８アルキル、またはＣ１−８アルコキシであり；
Ｒｃは、水素、ハロゲンまたはＣ１−８アルキルであり；
Ｒ３は、実例のそれぞれにおいて独立して、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−８アルキル、ハロ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキル−カルボニル、Ｃ１−８アルコキシ、ハロ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ−カルボニル、アミノ、Ｃ１−８アルキル−アミノ、（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、アミノ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル、アミノ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、［（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル］２−アミノ、（Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、［（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル］（Ｃ１−８アルキル）アミノ、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、Ｃ１−８アルキル−カルボニル−アミノ、Ｃ１−８アルコキシ−カルボニル−アミノ、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、または（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノから選択され；
Ｒ４は、Ｃ３−１４シクロアルキル、Ｃ３−１４シクロアルキル−Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−１４シクロアルキル−アミノ、アリール−Ｃ１−８アルキル、アリール−Ｃ１−８アルコキシ−カルボニル、アリール−スルホニルオキシ−Ｃ１−８アルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキルであり、ここで、Ｃ３−１４シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルの実例のそれぞれは、１つ、２つ、または３つのＲ５置換基によって任意に置換され；
Ｒ５は、実例のそれぞれにおいて独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−８アルキル、ハロ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、ハロ−Ｃ１−８アルコキシ、アミノ、Ｃ１−８アルキル−アミノ、（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、またはＣ１−８アルキル−チオから選択され；
Ｒ６は、実例のそれぞれにおいて独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、ハロ−Ｃ１−８アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、ハロ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、アミノ、Ｃ１−８アルキル−アミノ、（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、またはＣ１−８アルキル−チオから選択され；
Ｒ７は、Ｃ３−１４シクロアルキル、Ｃ３−１４シクロアルキル−オキシ、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールである）の化合物、またはその一形態である。
【００６３】
〔実施形態〕
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、ｗ１はＣ−Ｒｂである。
【００６４】
式（Ｉ）の化合物の他の実施形態において、ｗ１はＮである。
【００６５】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、ｗ２はＣ−Ｒ１である。
【００６６】
式（Ｉ）の化合物の他の実施形態において、ｗ２はＣ−Ｒ２である。
【００６７】
式（Ｉ）の化合物の他の実施形態において、ｗ２はＣ−Ｒａである。
【００６８】
式（Ｉ）の化合物の他の実施形態において、ｗ２はＮである。
【００６９】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、ｗ３はＣ−Ｒ１である。
【００７０】
式（Ｉ）の化合物の他の実施形態において、ｗ３はＣ−Ｒ２である。
【００７１】
式（Ｉ）の化合物の他の実施形態において、ｗ３はＣ−Ｒａである。
【００７２】
式（Ｉ）の化合物の他の実施形態において、ｗ３はＮである。
【００７３】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、ｗ４はＣ−Ｒａである。
【００７４】
式（Ｉ）の化合物の他の実施形態において、ｗ４はＮである。
【００７５】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、ｗ５はＣ−Ｒ１である。
【００７６】
式（Ｉ）の化合物の他の実施形態において、ｗ５はＣ−Ｒ２である。
【００７７】
式（Ｉ）の化合物の他の実施形態において、ｗ５はＣ−Ｒｃである。
【００７８】
式（Ｉ）の化合物の他の実施形態において、ｗ５はＮである。
【００７９】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、ｗ６はＣ−Ｒ１である。
【００８０】
式（Ｉ）の化合物の他の実施形態において、ｗ６はＣ−Ｒ２である。
【００８１】
式（Ｉ）の化合物の他の実施形態において、ｗ６はＣ−Ｒａである。
【００８２】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、ｗ２はＣ−Ｒ１であり、ｗ５はＣ−Ｒ２である。
【００８３】
式（Ｉ）の化合物の他の実施形態において、ｗ２はＣ−Ｒ２であり、ｗ５はＣ−Ｒ１である。
【００８４】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、ｗ２はＣ−Ｒ１であり、ｗ５はＣ−Ｒ２であり、ｗ６はＣ−Ｒａであり、ｗ３およびｗ４は独立して、Ｃ−ＲａまたはＮであり、ｗ１はＣ−ＲｂまたはＮである。
【００８５】
式（Ｉ）の化合物の他の実施形態において、ｗ２はＣ−Ｒ２であり、ｗ５はＣ−Ｒ１であり、ｗ６はＣ−Ｒａであり、ｗ３およびｗ４は独立して、Ｃ−ＲａまたはＮであり、ｗ１はＣ−ＲｂまたはＮである。
【００８６】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、ｗ３はＣ−Ｒ１であり、ｗ６はＣ−Ｒ２である。
【００８７】
式（Ｉ）の化合物の他の実施形態において、ｗ３はＣ−Ｒ２であり、ｗ６はＣ−Ｒ１である。
【００８８】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、ｗ３はＣ−Ｒ１であり、ｗ６はＣ−Ｒ２であり；ｗ２およびｗ４は独立して、Ｃ−ＲａまたはＮであり、ｗ１はＣ−ＲｂまたはＮであり、ｗ５はＣ−ＲｃまたはＮである。
【００８９】
式（Ｉ）の化合物の他の実施形態において、ｗ３はＣ−Ｒ２であり、ｗ６はＣ−Ｒ１であり；ｗ２およびｗ４は独立して、Ｃ−ＲａまたはＮであり、ｗ１はＣ−ＲｂまたはＮであり、ｗ５はＣ−ＲｃまたはＮである。
【００９０】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、ｗ１およびｗ２はＮである。
【００９１】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、ｗ１およびｗ３はＮである。
【００９２】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、ｗ１およびｗ４はＮである。
【００９３】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、ｗ１およびｗ５はＮである。
【００９４】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、ｗ２およびｗ４はＮである。
【００９５】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、ｗ２およびｗ５はＮである。
【００９６】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、ｗ３およびｗ４はＮである。
【００９７】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、ｗ４およびｗ５はＮである。
【００９８】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、ｗ１、ｗ２およびｗ４は、Ｎである。
【００９９】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、ｗ１、ｗ２およびｗ５は、Ｎである。
【０１００】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、ｗ１、ｗ３およびｗ４はＮである。
【０１０１】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、ｗ１、ｗ４およびｗ５はＮである。
【０１０２】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、ｗ２、ｗ４およびｗ５はＮである。
【０１０３】
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、
Ｒ１は、Ｃ１−８アルキル、アミノ、Ｃ１−８アルキル−アミノ、（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、アミノ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキル、アミノ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（アミノ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（アミノ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、［（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル］（Ｃ１−８アルキル）アミノ、アミノ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルコキシ、（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルコキシ、（Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルコキシ、（Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルコキシ、アミノ−Ｃ２−８アルケニル、Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ２−８アルケニル、（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ２−８アルケニル、アミノ−Ｃ２−８アルキニル、Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ２−８アルキニル、（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ２−８アルキニル、ハロ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（ハロ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（ハロ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルコキシ、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルコキシ、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、［（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル］（Ｃ１−８アルキル）アミノ、［（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキル］（Ｃ１−８アルキル）アミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルコキシ、ヘテロシクリル−アミノ、（ヘテロシクリル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、ヘテロシクリル−アミノ−Ｃ１−８アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキル、ヘテロシクリル−オキシ、ヘテロシクリル−カルボニル、ヘテロシクリル−カルボニル−オキシ、Ｃ３−１４シクロアルキル、アリール−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（アリール−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（アリール−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、アリール−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（アリール−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（アリール−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１−８アルコキシ、ヘテロアリール−アミノ、ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル、または（ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキルであり；ここで、ヘテロシクリル、Ｃ３−１４シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールの実例のそれぞれは、Ｒ３およびＲ４置換基によって任意に置換されている。
【０１０４】
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、
Ｒ１は、アミノ、（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、アミノ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキル、アミノ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（アミノ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（アミノ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、［（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル］（Ｃ１−８アルキル）アミノ、アミノ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルコキシ、（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルコキシ、（Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルコキシ、（Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルコキシ、アミノ−Ｃ２−８アルケニル、Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ２−８アルケニル、（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ２−８アルケニル、アミノ−Ｃ２−８アルキニル、Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ２−８アルキニル、（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ２−８アルキニル、ハロ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（ハロ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（ハロ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルコキシ、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルコキシ、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、［（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル］（Ｃ１−８アルキル）アミノ、［（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキル］（Ｃ１−８アルキル）アミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルコキシ、ヘテロシクリル−アミノ、（ヘテロシクリル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、ヘテロシクリル−アミノ−Ｃ１−８アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキル、ヘテロシクリル−オキシ、ヘテロシクリル−カルボニル、ヘテロシクリル−カルボニル−オキシ、Ｃ３−１４シクロアルキル、アリール−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（アリール−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（アリール−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、アリール−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（アリール−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（アリール−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１−８アルコキシ、ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル、または（ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキルであり；ここで、ヘテロシクリル、Ｃ３−１４シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールの実例のそれぞれは、Ｒ３およびＲ４置換基によって任意に置換されている。
【０１０５】
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、
Ｒ１は、Ｃ１−８アルキル、アミノ、Ｃ１−８アルキル−アミノ、（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、アミノ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキル、アミノ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（アミノ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（アミノ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、［（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル］（Ｃ１−８アルキル）アミノ、アミノ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルコキシ、（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルコキシ、（Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルコキシ、（Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルコキシ、アミノ−Ｃ２−８アルケニル、Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ２−８アルケニル、（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ２−８アルケニル、アミノ−Ｃ２−８アルキニル、Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ２−８アルキニル、（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ２−８アルキニル、ハロ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（ハロ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（ハロ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルコキシ、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルコキシ、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、［（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル］（Ｃ１−８アルキル）アミノまたは［（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキル］（Ｃ１−８アルキル）アミノである。
【０１０６】
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、
Ｒ１は、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルコキシ、ヘテロシクリル−アミノ、（ヘテロシクリル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、ヘテロシクリル−アミノ−Ｃ１−８アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキル、ヘテロシクリル−オキシ、ヘテロシクリル−カルボニル、ヘテロシクリル−カルボニル−オキシ、Ｃ３−１４シクロアルキル、アリール−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（アリール−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（アリール−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、アリール−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（アリール−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（アリール−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１−８アルコキシ、ヘテロアリール−アミノ、ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル、または（ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキルであり；ここで、ヘテロシクリル、Ｃ３−１４シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールの実例のそれぞれは、Ｒ３およびＲ４置換基によって任意に置換されている。
【０１０７】
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、
Ｒ１は、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルコキシ、ヘテロシクリル−アミノ、（ヘテロシクリル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、ヘテロシクリル−アミノ−Ｃ１−８アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキル、ヘテロシクリル−オキシ、ヘテロシクリル−カルボニル、またはヘテロシクリル−カルボニル−オキシであり；ここで、ヘテロシクリルの実例のそれぞれは、Ｒ３およびＲ４置換基によって任意に置換されている。
【０１０８】
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ１は、Ｒ３およびＲ４置換基によって任意に置換されたヘテロシクリルである。
【０１０９】
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ１は、Ｒ３およびＲ４置換基によって任意に置換されたＣ３−１４シクロアルキルである。
【０１１０】
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、
Ｒ１は、アリール−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（アリール−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（アリール−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、アリール−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（アリール−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル、または（アリール−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキルであり；ここで、アリールの実例のそれぞれは、Ｒ３およびＲ４置換基によって任意に置換されている。
【０１１１】
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ１は、Ｒ３およびＲ４置換基によって任意に置換されたアリール−Ｃ１−８アルキル−アミノである。
【０１１２】
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、
Ｒ１は、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１−８アルコキシ、ヘテロアリール−アミノ、ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル、または（ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキルであり；ここで、ヘテロシクリル、Ｃ３−１４シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールの実例のそれぞれは、Ｒ３およびＲ４置換基によって任意に置換されている。
【０１１３】
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ１は、Ｒ３およびＲ４置換基によって任意に置換されたヘテロアリールである。
【０１１４】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、
Ｒ１は、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、１，４−ジアゼパニル、１，２，５，６−テトラヒドロピリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−（１Ｈ）−イル、（３ａＳ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，６ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−（１Ｈ）−イル、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−（２Ｈ）−イル、（３ａＳ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−（２Ｈ）−イル、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−（１Ｈ）−イル、オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル、オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル、（４ａＲ，７ａＲ）−オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル、（４ａＳ，７ａＳ）−オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル、ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−（２Ｈ）−オン、ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−（１Ｈ）−イル、（７Ｒ，８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−（１Ｈ）−イル、（８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−（１Ｈ）−イル、（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−（１Ｈ）−イル、（８ａＳ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−（１Ｈ）−イル、（８ａＲ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−（１Ｈ）−イル、オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル、（１Ｒ、５Ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、（１Ｒ、５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エニル、（１Ｒ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エニル、９−アザビシクロ［３．３．１］ノニル、（１Ｒ，５Ｓ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノニル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクチル、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクチル、（１Ｒ，５Ｓ）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクチル、１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノニル、アザスピロ［３．３］ヘプチル、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプチル、２，７−ジアザスピロ［３．５］ノニル、５，８−ジアザスピロ［３．５］ノニル、２，７−ジアザスピロ［４．４］ノニルまたは６，９−ジアザスピロ［４．５］デシルから選択されるヘテロシクリルであり；ここで、上記ヘテロシクリルの実例のそれぞれは、Ｒ３およびＲ４置換基によって任意に置換されている。
【０１１５】
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、
Ｒ１は、アゼチジン−１−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−４−イル、ピペラジン−１−イル、１，４−ジアゼパン−１−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−５−イル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル、（３ａＳ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル、（３ａＳ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，６ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−イル、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル、オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル、オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル、（４ａＲ，７ａＲ）−オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル、（４ａＳ，７ａＳ）−オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル、ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（２Ｈ）−オン、ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル、（７Ｒ，８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル、（８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル、（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル、（８ａＳ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル、（８ａＲ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル、オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル、（１Ｒ、５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−３−イル、（１Ｒ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−３−イル、９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル、（１Ｒ，５Ｓ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル、（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタ−２−イル、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル、（１Ｒ，５Ｓ）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル、１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナ−４−イル、アザスピロ［３．３］ヘプタ−２−イル、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタ−２−イル、２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナ−７−イル、５，８−ジアザスピロ［３．５］ノナ−８−イル、２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナ−２−イルまたは６，９−ジアザスピロ［４．５］デカ−９−イルから選択されるヘテロシクリルである；ここで、上記ヘテロシクリルの実例のそれぞれは、Ｒ３およびＲ４置換基によって任意に置換されている。
【０１１６】
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、
Ｒ１は、４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル、（３ａＳ，６ａＳ）−１−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−イル、（３ａＳ，６ａＳ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル、（３ａＲ、６ａＲ）−１−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，６ａＳ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，６ａＳ）−５−（２−ヒドロキシエチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，６ａＳ）−５−（プロパン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，６ａＳ）−５−エチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル、（４ａＲ，７ａＲ）−１−メチルオクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル、（４ａＲ，７ａＲ）−１−エチルオクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル、（４ａＲ，７ａＲ）−１−（２−ヒドロキシエチル）オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル、（４ａＳ，７ａＳ）−１−メチルオクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル、（４ａＳ，７ａＳ）−１−（２−ヒドロキシエチル）オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル、（７Ｒ，８ａＳ）−７−ヒドロキシヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル、（８ａＳ）−８ａ−メチルオクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル、（８ａＲ）−８ａ−メチルオクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル、（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−６−（ジメチルアミノ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル、（１Ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル、９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル、（３−エキソ）−９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル、（１Ｒ，５Ｓ）−９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル、（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルまたは（１Ｓ，４Ｓ）−５−エチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルから選択される置換されたヘテロシクリルである。
【０１１７】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ１は、ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキルであり、上記ヘテロシクリルは、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリルまたはピロリジニルから選択される；ここで、上記ヘテロシクリルの実例のそれぞれは、Ｒ３およびＲ４置換基によって任意に置換されている。
【０１１８】
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ１は、モルホリン−４−イル−メチル、モルホリン−４−イル−エチル、モルホリン−４−イル−プロピル、ピペリジン−１−イル−メチル、ピペラジン−１−イル−メチル、ピペラジン−１−イル−エチル、ピペラジン−１−イル−プロピル、ピペラジン−１−イル−ブチル、イミダゾール−１−イル−メチル、イミダゾール−１−イル−エチル、イミダゾール−１−イル−プロピル、イミダゾール−１−イル−ブチル、ピロリジン−１−イル−メチル、ピロリジン−１−イル−エチル、ピロリジン−１−イル−プロピルまたはピロリジン−１−イル−ブチルから選択されるヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキルである；ここで、上記ヘテロシクリルの実例のそれぞれは、Ｒ３およびＲ４置換基によって任意に置換されている。
【０１１９】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ１は、ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルコキシであり、上記ヘテロシクリルは、ピロリジニル、ピペリジニルまたはモルホリニルから選択される；ここで、上記ヘテロシクリルの実例のそれぞれは、Ｒ３およびＲ４置換基によって任意に置換されている。
【０１２０】
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ１は、ピロリジン−２−イル−メトキシ、ピロリジン−２−イル−エトキシ、ピロリジン−１−イル−メトキシ、ピロリジン−１−イル−エトキシ、ピペリジン−１−イル−メトキシ、ピペリジン−１−イル−エトキシ、モルホリン−４−イル−メトキシまたはモルホリン−４−イル−エトキシから選択されるヘテロシクリル−Ｃ１−８アルコキシである；ここで、上記ヘテロシクリルの実例のそれぞれは、Ｒ３およびＲ４置換基によって任意に置換されている。
【０１２１】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ１は、ヘテロシクリル−アミノであり、上記ヘテロシクリルは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、９−アザビシクロ［３．３．１］ノニルまたは（１Ｒ，５Ｓ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノニルから選択される；ここで、上記ヘテロシクリルの実例のそれぞれは、Ｒ３およびＲ４置換基によって任意に置換されている。
【０１２２】
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ１は、アゼチジン−３−イル−アミノ、ピロリジン−３−イル−アミノ、ピペリジン−４−イル−アミノ、９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル−アミノ、（１Ｒ，５Ｓ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル−アミノ、９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル−アミノ、（３−エキソ）−９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル−アミノまたは（１Ｒ，５Ｓ）−９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル−アミノから選択されるヘテロシクリル−アミノである；ここで、上記ヘテロシクリルの実例のそれぞれは、Ｒ３およびＲ４置換基によって任意に置換されている。
【０１２３】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ１は、（ヘテロシクリル）（Ｃ１−８アルキル）アミノであり、上記ヘテロシクリルは、ピロリジニルまたはピペリジニルから選択される；ここで、上記ヘテロシクリルの実例のそれぞれは、Ｒ３およびＲ４置換基によって任意に置換されている。
【０１２４】
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ１は、（ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノまたは（ピペリジン−４−イル）（メチル）アミノから選択される（ヘテロシクリル）（Ｃ１−８アルキル）アミノである；ここで、上記ヘテロシクリルの実例のそれぞれは、Ｒ３およびＲ４置換基によって任意に置換されている。
【０１２５】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ１は、ヘテロシクリル−アミノ−Ｃ１−８アルキルであり、上記ヘテロシクリルは、テトラヒドロフラニルから選択される；ここで、上記ヘテロシクリルの実例のそれぞれは、Ｒ３およびＲ４置換基によって任意に置換されている。
【０１２６】
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ１は、３−（テトラヒドロフラン−３−イル−アミノ）プロピルから選択されるヘテロシクリル−アミノ−Ｃ１−８アルキルである；ここで、上記ヘテロシクリルの実例のそれぞれは、Ｒ３およびＲ４置換基によって任意に置換されている。
【０１２７】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ１は、ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキルであり、上記ヘテロシクリルは、テトラヒドロフラニル、チエニルまたはピリジニルから選択される；ここで、上記ヘテロシクリルの実例のそれぞれは、Ｒ３およびＲ４置換基によって任意に置換されている。
【０１２８】
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ１は、３−［（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）アミノ］プロピル、３−［（チエニル−３−イルメチル）アミノ］プロピル、３−［（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］プロピルまたは３−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］プロピルから選択されるヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキルである；ここで、上記ヘテロシクリルの実例のそれぞれは、Ｒ３およびＲ４置換基によって任意に置換されている。
【０１２９】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ１は、ヘテロシクリル−オキシであり、上記ヘテロシクリルは、ピロリジニルまたはピペリジニルから選択される；ここで、上記ヘテロシクリルの実例のそれぞれは、Ｒ３およびＲ４置換基によって任意に置換されている。
【０１３０】
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ１は、ピロリジン−３−イル−オキシまたはピペリジン−４−イル−オキシから選択されるヘテロシクリル−オキシである；ここで、上記ヘテロシクリルの実例のそれぞれは、Ｒ３およびＲ４置換基によって任意に置換されている。
【０１３１】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ１は、ヘテロシクリル−カルボニルであり、上記ヘテロシクリルは、ピペラジニルから選択される；ここで、上記ヘテロシクリルの実例のそれぞれは、Ｒ３およびＲ４置換基によって任意に置換されている。
【０１３２】
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ１は、ピペラジン−１−イル−カルボニルから選択されるヘテロシクリル−カルボニルである；ここで、上記ヘテロシクリルの実例のそれぞれは、Ｒ３およびＲ４置換基によって任意に置換されている。
【０１３３】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ１は、ヘテロシクリル−カルボニル−オキシであり、上記ヘテロシクリルは、ピペラジニルから選択される；ここで、上記ヘテロシクリルの実例のそれぞれは、Ｒ３およびＲ４置換基によって任意に置換されている。
【０１３４】
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ１は、ピペラジン−１−イル−カルボニル−オキシから選択されるヘテロシクリル−カルボニル−オキシである；ここで、上記ヘテロシクリルの実例のそれぞれは、Ｒ３およびＲ４置換基によって任意に置換されている。
【０１３５】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ１は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニルまたはシクロへプチルから選択されるＣ３−１４シクロアルキルである；ここで、上記Ｃ３−１４シクロアルキルの実例のそれぞれは、Ｒ３およびＲ４置換基によって任意に置換されている。
【０１３６】
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ１は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニルまたはシクロへプチルから選択されるＣ３−８シクロアルキルである；ここで、上記Ｃ３−８シクロアルキルの実例のそれぞれは、Ｒ３およびＲ４置換基によって任意に置換されている。
【０１３７】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ１は、アリール−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキルであり、上記アリールは、フェニルから選択される；ここで、上記アリールの実例のそれぞれは、Ｒ３およびＲ４置換基によって任意に置換されている。
【０１３８】
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ１は、３−（ベンジルアミノ）プロピルから選択されるアリール−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキルである；ここで、上記アリールの実例のそれぞれは、Ｒ３およびＲ４置換基によって任意に置換されている。
【０１３９】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ１は、ヘテロアリールであり、上記ヘテロアリールは、ピリジニルから選択される；ここで、上記ヘテロアリールの実例のそれぞれは、Ｒ３およびＲ４置換基によって任意に置換されている。
【０１４０】
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ１は、ピリジン−４−イルから選択されるヘテロアリールである；ここで、上記ヘテロアリールの実例のそれぞれは、Ｒ３およびＲ４置換基によって任意に置換されている。
【０１４１】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ１は、ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキルであり、上記ヘテロアリールは、１Ｈ−イミダゾリルから選択される；ここで、上記ヘテロアリールの実例のそれぞれは、Ｒ３およびＲ４置換基によって任意に置換されている。
【０１４２】
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ１は、１Ｈ−イミダゾール−１−イル−メチルから選択されるヘテロアリール−Ｃ１−８アルキルである；ここで、上記ヘテロアリールの実例のそれぞれは、Ｒ３およびＲ４置換基によって任意に置換されている。
【０１４３】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ１は、（ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノであり、上記ヘテロアリールは、ピリジニルから選択される；ここで、上記ヘテロアリールの実例のそれぞれは、Ｒ３およびＲ４置換基によって任意に置換されている。
【０１４４】
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ１は、（ピリジン−３−イルメチル）（メチル）アミノから選択される（ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノである；ここで、上記ヘテロアリールの実例のそれぞれは、Ｒ３およびＲ４置換基によって任意に置換されている。
【０１４５】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ１は、ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキルであり、上記ヘテロアリールは、チエニルまたはピリジニルから選択される；ここで、上記ヘテロアリールの実例のそれぞれは、Ｒ３およびＲ４置換基によって任意に置換されている。
【０１４６】
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ１は、チエン−３−イル−メチル−アミノ−プロピル、ピリジン−２−イル−メチル−アミノ−プロピル、ピリジン−３−イル−メチル−アミノ−プロピルまたはピリジン−４−イル−メチル−アミノ−プロピルから選択されるヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキルである；ここで、上記ヘテロアリールの実例のそれぞれは、Ｒ３およびＲ４置換基によって任意に置換されている。
【０１４７】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ３は、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−８アルキル、ハロ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキル−カルボニル、Ｃ１−８アルコキシ、ハロ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ−カルボニル、アミノ、Ｃ１−８アルキル−アミノ、（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、アミノ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル、アミノ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、Ｃ１−８アルキル−カルボニル−アミノ、Ｃ１−８アルコキシ−カルボニル−アミノ、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノまたは（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノから選択される。
【０１４８】
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ３は、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−８アルキル、ハロ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ−カルボニル、アミノ、Ｃ１−８アルキル−アミノ、（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、アミノ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、Ｃ１−８アルコキシ−カルボニル−アミノ、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノまたは（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノから選択される。
【０１４９】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ３は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはｔｅｒｔ−ブチルから選択されるＣ１−８アルキルである。
【０１５０】
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ３は、エチル、プロピル、イソプロピルまたはｔｅｒｔ−ブチルから選択されるＣ１−８アルキルである。
【０１５１】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ３は、トリハロ−メチル、ジハロ−メチル、ハロ−メチル、トリハロ−エチル、ジハロ−エチル、ハロ−エチル、トリハロ−プロピル、ジハロ−プロピルまたはハロ−プロピルから選択されるハロ−Ｃ１−８アルキルである；ここで、上記ハロはフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードから選択される。
【０１５２】
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ３は、トリハロ−メチル、ジハロ−メチル、ハロ−メチル、トリハロ−エチル、ジハロ−エチル、トリハロ−プロピルまたはジハロ−プロピルから選択されるハロ−Ｃ１−８アルキルである；ここで、上記ハロはフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードから選択される。
【０１５３】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ３は、ヒドロキシ−メチル、ヒドロキシ−エチル、ヒドロキシ−プロピル、ジヒドロキシ−プロピル、ヒドロキシ−ブチルまたはジヒドロキシ−ブチルから選択されるヒドロキシ−Ｃ１−８アルキルである。
【０１５４】
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ３は、ヒドロキシ−メチル、ジヒドロキシ−プロピル、ヒドロキシ−ブチルまたはジヒドロキシ−ブチルから選択されるヒドロキシ−Ｃ１−８アルキルである。
【０１５５】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ３は、メトキシ、エトキシ、プロポキシまたはイソプロポキシから選択されるＣ１−８アルコキシである。
【０１５６】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ３は、トリハロ−メトキシ、ジハロ−メトキシ、ハロ−メトキシ、トリハロ−エトキシ、ジハロ−エトキシ、ハロ−エトキシ、トリハロ−プロポキシ、ジハロ−プロポキシまたはハロ−プロポキシから選択されるハロ−Ｃ１−８アルコキシである；ここで、上記ハロはフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードから選択される。
【０１５７】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ３は、メトキシ−カルボニル−アミノ、エトキシ−カルボニル−アミノ、プロポキシ−カルボニル−アミノ、イソプロポキシ−カルボニル−アミノまたはｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニル−アミノから選択されるＣ１−８アルコキシ−カルボニル−アミノである。
【０１５８】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ４は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルから選択されるＣ３−１４シクロアルキルである；ここで、上記Ｃ３−１４シクロアルキルの実例のそれぞれは、Ｒ５置換基によって任意に置換されている。
【０１５９】
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ４は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルから選択されるＣ３−８シクロアルキルである；ここで、上記Ｃ３−１４シクロアルキルの実例のそれぞれは、Ｒ５置換基によって任意に置換されている。
【０１６０】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ４は、Ｃ３−１４シクロアルキル−Ｃ１−８アルキルであり、上記Ｃ３−１４シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルから選択される；ここで、上記Ｃ３−１４シクロアルキルの実例のそれぞれは、Ｒ５置換基によって任意に置換されている。
【０１６１】
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ４は、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−８アルキルであり、上記Ｃ３−８シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルから選択される；ここで、上記Ｃ３−８シクロアルキルの実例のそれぞれは、Ｒ５置換基によって任意に置換されている。
【０１６２】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ４は、Ｃ３−１４シクロアルキル−アミノであり、上記Ｃ３−１４シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルから選択される；ここで、上記Ｃ３−１４シクロアルキルの実例のそれぞれは、Ｒ５置換基によって任意に置換されている。
【０１６３】
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ４は、Ｃ３−８シクロアルキル−アミノであり、上記Ｃ３−８シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルから選択される；ここで、上記Ｃ３−８シクロアルキルの実例のそれぞれは、Ｒ５置換基によって任意に置換されている。
【０１６４】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ４は、アリール−Ｃ１−８アルキル、アリール−Ｃ１−８アルコキシ−カルボニルまたはアリール−スルホニルオキシ−Ｃ１−８アルキルであり、上記アリールは、フェニルから選択される；ここで、上記アリールの実例のそれぞれは、Ｒ５置換基によって任意に置換されている。
【０１６５】
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ４は、アリール−Ｃ１−８アルキルまたはアリール−Ｃ１−８アルコキシ−カルボニルであり、上記アリールの実例のそれぞれは、Ｒ５置換基によって任意に置換されている。
【０１６６】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ４は、オキセタニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、１，３−ジオキサニルまたはモルホリニルから選択されるヘテロシクリルであり、上記ヘテロシクリルの実例のそれぞれは、Ｒ５置換基によって任意に置換されている。
【０１６７】
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ４は、オキセタン−３−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、１，３−ジオキサン−５−イルまたはモルホリン−４−イルから選択されるヘテロシクリルであり、上記ヘテロシクリルの実例のそれぞれは、Ｒ５置換基によって任意に置換されている。
【０１６８】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ４は、ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキルであり、上記ヘテロシクリルの実例のそれぞれは、ピロリジニルまたはピペリジニルから選択される；ここで、上記ヘテロシクリルの実例のそれぞれは、Ｒ５置換基によって任意に置換されている。
【０１６９】
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ４は、ピロリジン−１−イル−Ｃ１−８アルキルまたはピペリジン−１−イル−Ｃ１−８アルキルから選択されるヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキルであり、上記ヘテロシクリルの実例のそれぞれは、Ｒ５置換基によって任意に置換されている。
【０１７０】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ５は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ハロ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、ハロ−Ｃ１−８アルコキシ、アミノ、Ｃ１−８アルキル−アミノ、（Ｃ１−８アルキル）２−アミノまたはＣ１−８アルキル−チオから選択される。ここで、上記ハロゲンと上記ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードから選択される。
【０１７１】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ５は、ヒドロキシである。
【０１７２】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ５は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルから選択されるＣ１−８アルキルである。
【０１７３】
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ５は、エチル、プロピル、イソプロピルまたはｔｅｒｔ−ブチルから選択されるＣ１−８アルキルである。
【０１７４】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ５は、トリハロ−メチル、ジハロ−メチル、ハロ−メチル、トリハロ−エチル、ジハロ−エチル、ハロ−エチル、トリハロ−プロピル、ジハロ−プロピルまたはハロ−プロピルから選択されるハロ−Ｃ１−８アルキルである；ここで、上記ハロはフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードから選択される。
【０１７５】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ５は、メトキシ、エトキシ、プロポキシまたはイソプロポキシから選択されるＣ１−８アルコキシである。
【０１７６】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ５は、トリハロ−メトキシ、ジハロ−メトキシ、ハロ−メトキシ、トリハロ−エトキシ、ジハロ−エトキシ、ハロ−エトキシ、トリハロ−プロポキシ、ジハロ−プロポキシまたはハロ−プロポキシから選択されるハロ−Ｃ１−８アルコキシである；ここで、上記ハロはフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードから選択される。
【０１７７】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ２は、Ｒ６およびＲ７置換基によって任意に置換されているフェニルから選択されるアリールである。
【０１７８】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ２は、アリール−アミノであり、上記アリールは、フェニルから選択される；ここで、上記アリールの実例のそれぞれは、Ｒ６およびＲ７置換基によって任意に置換されている。
【０１７９】
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ２は、フェニル−アミノから選択されるアリール−アミノである；ここで、上記アリールの実例のそれぞれは、Ｒ６およびＲ７置換基によって任意に置換されている。
【０１８０】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ２は、アリール−アミノ−カルボニルであり、上記アリールは、フェニルから選択される；ここで、上記アリールの実例のそれぞれは、Ｒ６およびＲ７置換基によって任意に置換されている。
【０１８１】
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ２は、フェニル−アミノ−カルボニルから選択されるアリール−アミノ−カルボニルである；ここで、上記アリールの実例のそれぞれは、Ｒ６およびＲ７置換基によって任意に置換されている。
【０１８２】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、
Ｒ２は、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、１，３−ベンゾジオキソリルまたは２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニルから選択されるヘテロシクリルである；ここで、上記ヘテロシクリルの実例のそれぞれは、Ｒ６およびＲ７置換基によって任意に置換されている。
【０１８３】
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、
Ｒ２は、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル、１，３−ベンゾジオキソール−５−イルまたは２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルから選択されるヘテロシクリルである；ここで、上記ヘテロシクリルの実例のそれぞれは、Ｒ６およびＲ７置換基によって任意に置換されている。
【０１８４】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、
Ｒ２は、チエニル、１Ｈ−ピラゾリル、１Ｈ−イミダゾリル、１，３−チアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、１Ｈ−インドリル、２Ｈ−インドリル、１Ｈ−インダゾリル、２Ｈ−インダゾリル、インドリジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、１Ｈ−ベンズイミダゾリル、１，３−ベンゾチアゾリル、１，３−ベンゾオキサゾリル、９Ｈ−プリニル、フロ［３，２−ｂ］ピリジニル、フロ［３，２−ｃ］ピリジニル、フロ［２，３−ｃ］ピリジニル、チエノ［３，２−ｃ］ピリジニル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジニル、ピロロ［１，２−ａ］ピリミジニル、ピロロ［１，２−ａ］ピラジニル、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニル、イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジニル、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾリル、イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾリル、［１，３］オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジニルまたはキノキサリニルから選択されるヘテロアリールである；ここで、上記ヘテロアリールの実例のそれぞれは、Ｒ６およびＲ７置換基によって任意に置換されている。
【０１８５】
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、
Ｒ２は、チエン−２−イル、チエン−３−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１Ｈ−ピラゾール−５−イル、１Ｈ−イミダゾール−１−イル、１Ｈ−イミダゾール−４−イル、１，３−チアゾール−２−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−４−イル、１Ｈ−インドール−３−イル、１Ｈ−インドール−４−イル、１Ｈ−インドール−５−イル、１Ｈ−インドール−６−イル、１Ｈ−インダゾール−５−イル、２Ｈ−インダゾール−５−イル、インドリジン−２−イル、ベンゾフラン−２−イル、ベンゾフラン−５−イル、ベンゾチエン−２−イル、ベンゾチエン−３−イル、１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル、１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル、１，３−ベンズオキサゾール−２−イル、１，３−ベンズオキサゾール−５−イル、１，３−ベンズオキサゾール−６−イル、１，３−ベンゾチアゾール−２−イル、１，３−ベンゾチアゾール−５−イル、１，３−ベンゾチアゾール−６−イル、９Ｈ−プリン−８−イル、フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル、フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル、フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル、チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル、ピロロ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル、ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−６−イル、イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−イル、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル、イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−６−イル、イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル、［１，３］オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルまたはキノキサリン−２−イルから選択されるヘテロアリールである；ここで、上記ヘテロアリールの各部分は、Ｒ６およびＲ７置換基によって任意に置換されている。
【０１８６】
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、
Ｒ２は、４−メチルチエン−２−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、２−メチル−１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル、４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル、４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル、５−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、３−フルオロピリジン−４−イル、６−フルオロピリジン−２−イル、２−クロロピリジン−４−イル、４−クロロピリジン−３−イル、５−クロロピリジン−２−イル、６−メチルピリジン−３−イル、２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル、４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル、６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル、２−メトキシピリジン−４−イル、４−メトキシピリジン−３−イル、６−メトキシピリジン−２−イル、２−エトキシピリジン−３−イル、６−エトキシピリジン−２−イル、６−（プロパン−２−イルオキシ）ピリジン−２−イル、６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル、６−（メチルスルファニル）ピリジン−２−イル、６−（シクロブチルオキシ）ピリジン−２−イル、６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル、２−メチルピリミジン−４−イル、２−（プロパン−２−イル）ピリミジン−４−イル、２−シクロプロピルピリミジン−４−イル、１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル、２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル、２−メチル−１−ベンゾフラン−５−イル、１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル、４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル、５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル、４−フルオロ−１，３−ベンズオキサゾール−２−イル、５−フルオロ−１，３−ベンズオキサゾール−２−イル、４−クロロ−１，３−ベンズオキサゾール−２−イル、４−ヨード−１，３−ベンズオキサゾール−２−イル、２−メチル−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル、４−メチル−１，３−ベンズオキサゾール−２−イル、４−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンズオキサゾール−２−イル、７−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンズオキサゾール−２−イル、２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル、２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル、２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル、４−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル、７−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル、４−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル、５−メチルフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル、４，６−ジメチルフロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル、５，７−ジメチルフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル、４，６−ジメチルチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル、２，４−ジメチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル、１−メチルピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル、３−メチルピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル、１，３−ジメチルピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル、２−メチルピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル、４，６−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル、５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル、４，６−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル、２−クロロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−６−イル、２−メチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−６−イル、３−メチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−６−イル、２−エチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−６−イル、２−メチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル、６−シアノイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル（２−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボニトリルとも呼ばれる）、６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、６，８−ジフルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、８−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、７−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、８−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、８−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、５−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、７−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、８−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、８−エチル−６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、７−メトキシイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、８−メトキシイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、６−フルオロ−８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、８−フルオロ−６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、８−クロロ−６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、６−メチル−８−ニトロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、８−シクロプロピルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル、２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル、２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル、２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル、２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル、８−クロロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル、８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル、６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル、６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル、６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル、７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル、２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−６−イル、６−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル、２−メチル−３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル、６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル、８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル、６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル、６−クロロ−８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル、６−メチル−８−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル、８−（メチルスルファニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル、２−メチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−６−イル、３−メチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−６−イルまたは２−メチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアゾール−６−イルから選択される、置換されたヘテロアリールである。
【０１８７】
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、
Ｒ２は、チエニル、１Ｈ−ピラゾリル、１Ｈ−イミダゾリル、１，３−チアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、１Ｈ−インドリル、２Ｈ−インドリル、１Ｈ−インダゾリル、２Ｈ−インダゾリル、インドリジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、１Ｈ−ベンズイミダゾリル、１，３−ベンゾチアゾリル、１，３−ベンゾオキサゾリル、９Ｈ−プリニルから選択されるヘテロアリールである；ここで、上記ヘテロアリールの実例のそれぞれは、Ｒ６およびＲ７置換基によって任意に置換されている。
【０１８８】
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、
Ｒ２は、フロ［３，２−ｂ］ピリジニル、フロ［３，２−ｃ］ピリジニル、フロ［２，３−ｃ］ピリジニル、チエノ［３，２−ｃ］ピリジニル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジニル、ピロロ［１，２−ａ］ピリミジニル、ピロロ［１，２−ａ］ピラジニル、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニル、イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジニル、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾリル、イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾリル、［１，３］オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジニルまたはキノキサリニルから選択される；ここで、上記ヘテロアリールの実例のそれぞれは、Ｒ６およびＲ７置換基によって任意に置換されている。
【０１８９】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ２は、ヘテロアリール−アミノであり、上記ヘテロアリールは、ピリジニルまたはピリミジニルから選択される；ここで、上記ヘテロアリールの実例のそれぞれは、Ｒ６およびＲ７置換基によって任意に置換されている。
【０１９０】
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ２は、ピリジン−２−イル−アミノ、ピリジン−３−イル−アミノまたはピリミジン−２−イル−アミノから選択されるヘテロアリール−アミノである；ここで、上記ヘテロアリールの実例のそれぞれは、Ｒ６およびＲ７置換基によって任意に置換されている。
【０１９１】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ６は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−８アルキル、ハロ−Ｃ１−８アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、ハロ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、（Ｃ１−８アルキル）２−アミノまたはＣ１−８アルキル−チオから選択される；ここで、上記ハロゲンと上記ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードから選択される。
【０１９２】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ６は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはｔｅｒｔ−ブチルから選択されるＣ１−８アルキルである。
【０１９３】
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ６は、エチル、プロピル、イソプロピルまたはｔｅｒｔ−ブチルから選択されるＣ１−８アルキルである。
【０１９４】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ６は、エテニル、アリルまたはブタ−１，３−ジエニルから選択されるＣ２−８アルケニルである。
【０１９５】
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ６は、エテニルまたはアリルから選択されるＣ２−８アルケニルである。
【０１９６】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ６は、トリハロ−メチル、ジハロ−メチル、ハロ−メチル、トリハロ−エチル、ジハロ−エチル、ハロ−エチル、トリハロ−プロピル、ジハロ−プロピルまたはハロ−プロピルから選択されるハロ−Ｃ１−８アルキルである；ここで、上記ハロはフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードから選択される。
【０１９７】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ６は、ヒドロキシ−メチル、ヒドロキシ−エチル、ヒドロキシ−プロピル、ジヒドロキシ−プロピル、ヒドロキシ−ブチルまたはジヒドロキシ−ブチルから選択されるヒドロキシ−Ｃ１−８アルキルである。
【０１９８】
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ６は、ヒドロキシ−メチル、ジヒドロキシ−プロピル、ヒドロキシ−ブチルまたはジヒドロキシ−ブチルから選択されるヒドロキシ−Ｃ１−８アルキルである。
【０１９９】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ６は、メトキシ、エトキシ、プロポキシまたはイソプロポキシから選択されるＣ１−８アルコキシである。
【０２００】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ６は、トリハロ−メトキシ、ジハロ−メトキシ、ハロ−メトキシ、トリハロ−エトキシ、ジハロ−エトキシ、ハロ−エトキシ、トリハロ−プロポキシ、ジハロ−プロポキシまたはハロ−プロポキシから選択されるハロ−Ｃ１−８アルコキシである；ここで、上記ハロはフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードから選択される。
【０２０１】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ７は、Ｃ３−１４シクロアルキル、Ｃ３−１４シクロアルキル−オキシ、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールである；ここで、上記Ｃ３−１４シクロアルキルは、シクロプロピルまたはシクロブトキシから選択され；上記アリールは、フェニルから選択され；上記ヘテロシクリルは、オキセタニル、ピロリジニルまたは１，２，３，６−テトラヒドロピリジニルから選択され；上記ヘテロアリールは、チエニルまたはピリジニルから選択される。
【０２０２】
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ７は、Ｃ３−１４シクロアルキルまたはＣ３−１４シクロアルキル−オキシであり、上記Ｃ３−１４シクロアルキルの実例のそれぞれは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルから選択される。
【０２０３】
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ７は、Ｃ３−８シクロアルキルまたはＣ３−８シクロアルキル−オキシであり、上記Ｃ３−８シクロアルキルの実例のそれぞれは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルから選択される。
【０２０４】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ７は、フェニルから選択されるアリールである。
【０２０５】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ７は、オキセタニル、ピロリジニルまたは１，２，３，６−テトラヒドロピリジニルから選択されるヘテロシクリルである。
【０２０６】
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ７は、オキセタン−３−イル、ピロリジン−１−イルまたは１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イルから選択されるヘテロシクリルである。
【０２０７】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ７は、チエニルまたはピリジニルから選択されるヘテロアリールである。
【０２０８】
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ７は、ピリジニルから選択されるヘテロアリールである。
【０２０９】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ７は、チエン−２−イルまたはピリジン−２−イルから選択されるヘテロアリールである。
【０２１０】
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ７は、ピリジン−２−イルから選択されるヘテロアリールである。
【０２１１】
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、
Ｒ１は、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルコキシ、ヘテロシクリル−アミノ、（ヘテロシクリル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、ヘテロシクリル−アミノ−Ｃ１−８アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキル、ヘテロシクリル−オキシ、ヘテロシクリル−カルボニル、ヘテロシクリル−カルボニル−オキシ、Ｃ３−１４シクロアルキル、アリール−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（アリール−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（アリール−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、アリール−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（アリール−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（アリール−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１−８アルコキシ、ヘテロアリール−アミノ、ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル、または（ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキルである；ここで、上記ヘテロシクリル、Ｃ３−１４シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールの実例のそれぞれは、Ｒ３置換基およびＲ４置換基によって任意に置換されている；そして、
ここで、ヘテロシクリルは、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、１，４−ジアゼパニル、１，２，５，６−テトラヒドロピリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−（１Ｈ）−イル、（３ａＳ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，６ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−（１Ｈ）−イル、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−（２Ｈ）−イル、（３ａＳ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−（２Ｈ）−イル、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−（１Ｈ）−イル、オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル、オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル、（４ａＲ，７ａＲ）−オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル、（４ａＳ，７ａＳ）−オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル、ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−（２Ｈ）−オン、ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−（１Ｈ）−イル、（７Ｒ，８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−（１Ｈ）−イル、（８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−（１Ｈ）−イル、（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−（１Ｈ）−イル、（８ａＳ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−（１Ｈ）−イル、（８ａＲ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−（１Ｈ）−イル、オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル、（１Ｒ、５Ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、（１Ｒ、５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エニル、（１Ｒ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エニル、９−アザビシクロ［３．３．１］ノニル、（１Ｒ，５Ｓ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノニル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクチル、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクチル、（１Ｒ，５Ｓ）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクチル、１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノニル、アザスピロ［３．３］ヘプチル、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプチル、２，７−ジアザスピロ［３．５］ノニル、５，８−ジアザスピロ［３．５］ノニル、２，７−ジアザスピロ［４．４］ノニルまたは６，９−ジアザスピロ［４．５］デシルから選択される。
【０２１２】
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、
Ｒ２は、アリール、アリール−アミノ、アリール−アミノ−カルボニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはヘテロアリール−アミノである；
ここで、上記アリールはフェニルであり；
ここで、上記ヘテロシクリルは１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、１，３−ベンゾジオキソリルまたは２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニルから選択され；
ここで、上記ヘテロアリールは、チエニル、１Ｈ−ピラゾリル、１Ｈ−イミダゾリル、１，３−チアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、１Ｈ−インドリル、２Ｈ−インドリル、１Ｈ−インダゾリル、２Ｈ−インダゾリル、インドリジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、１Ｈ−ベンズイミダゾリル、１，３−ベンゾチアゾリル、１，３−ベンゾオキサゾリル、９Ｈ−プリニル、フロ［３，２−ｂ］ピリジニル、フロ［３，２−ｃ］ピリジニル、フロ［２，３−ｃ］ピリジニル、チエノ［３，２−ｃ］ピリジニル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジニル、ピロロ［１，２−ａ］ピリミジニル、ピロロ［１，２−ａ］ピラジニル、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニル、イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジニル、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾリル、イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾリル、［１，３］オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジニルまたはキノキサリニルから選択される；ここで、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールの実例のそれぞれは、Ｒ６置換基およびＲ７置換基によって任意に置換されている。
【０２１３】
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、
Ｒ１は、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルコキシ、ヘテロシクリル−アミノ、（ヘテロシクリル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、ヘテロシクリル−アミノ−Ｃ１−８アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキル、ヘテロシクリル−オキシ、ヘテロシクリル−カルボニル、ヘテロシクリル−カルボニル−オキシ、Ｃ３−１４シクロアルキル、アリール−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（アリール−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（アリール−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、アリール−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（アリール−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（アリール−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１−８アルコキシ、ヘテロアリール−アミノ、ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル、または（ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキルである；
ここで、上記ヘテロシクリルは、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、１，４−ジアゼパニル、１，２，５，６−テトラヒドロピリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−（１Ｈ）−イル、（３ａＳ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，６ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−（１Ｈ）−イル、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−（２Ｈ）−イル、（３ａＳ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−（２Ｈ）−イル、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−（１Ｈ）−イル、オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル、オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル、（４ａＲ，７ａＲ）−オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル、（４ａＳ，７ａＳ）−オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル、ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−（２Ｈ）−オン、ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−（１Ｈ）−イル、（７Ｒ，８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−（１Ｈ）−イル、（８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−（１Ｈ）−イル、（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−（１Ｈ）−イル、（８ａＳ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−（１Ｈ）−イル、（８ａＲ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−（１Ｈ）−イル、オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル、（１Ｒ、５Ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、（１Ｒ、５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エニル、（１Ｒ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エニル、９−アザビシクロ［３．３．１］ノニル、（１Ｒ，５Ｓ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノニル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクチル、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクチル、（１Ｒ，５Ｓ）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクチル、１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノニル、アザスピロ［３．３］ヘプチル、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプチル、２，７−ジアザスピロ［３．５］ノニル、５，８−ジアザスピロ［３．５］ノニル、２，７−ジアザスピロ［４．４］ノニルまたは６，９−ジアザスピロ［４．５］デシルから選択される；ここで、上記ヘテロシクリル、Ｃ３−１４シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールの実例のそれぞれは、Ｒ３置換基およびＲ４置換基によって任意に置換されている；そして、
Ｒ２は、アリール、アリール−アミノ、アリール−アミノ−カルボニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはヘテロアリール−アミノであり；
ここで、上記ヘテロシクリルは１，２，３，６−テトラヒドロピリジ−４−イル、１，３−ベンゾジオキソール−５−イルまたは２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルから選択され；
ここで、上記ヘテロアリールは、チエニル、１Ｈ−ピラゾリル、１Ｈ−イミダゾリル、１，３−チアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、１Ｈ−インドリル、２Ｈ−インドリル、１Ｈ−インダゾリル、２Ｈ−インダゾリル、インドリジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、１Ｈ−ベンズイミダゾリル、１，３−ベンゾチアゾリル、１，３−ベンゾオキサゾリル、９Ｈ−プリニル、フロ［３，２−ｂ］ピリジニル、フロ［３，２−ｃ］ピリジニル、フロ［２，３−ｃ］ピリジニル、チエノ［３，２−ｃ］ピリジニル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジニル、ピロロ［１，２−ａ］ピリミジニル、ピロロ［１，２−ａ］ピラジニル、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニル、イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジニル、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾリル、イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾリル、［１，３］オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジニルまたはキノキサリニルから選択される；ここで、上記ヘテロシクリルおよびヘテロアリールの実例のそれぞれは、Ｒ６置換基およびＲ７置換基によって任意に置換されている。
【０２１４】
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、
Ｒ１は、Ｃ１−８アルキル、アミノ、Ｃ１−８アルキル−アミノ、（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、アミノ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキル、アミノ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（アミノ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（アミノ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、［（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル］（Ｃ１−８アルキル）アミノ、アミノ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルコキシ、（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルコキシ、（Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルコキシ、（Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルコキシ、アミノ−Ｃ２−８アルケニル、Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ２−８アルケニル、（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ２−８アルケニル、アミノ−Ｃ２−８アルキニル、Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ２−８アルキニル、（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ２−８アルキニル、ハロ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（ハロ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（ハロ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルコキシ、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルコキシ、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、［（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル］（Ｃ１−８アルキル）アミノまたは［（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキル］（Ｃ１−８アルキル）アミノであり；
Ｒ２は、アリール、アリール−アミノ、アリール−アミノ−カルボニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはヘテロアリール−アミノであり、ここで上記アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールの実例のそれぞれは、Ｒ６置換基およびＲ７置換基によって任意に置換されている。
【０２１５】
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、
Ｒ１は、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルコキシ、ヘテロシクリル−アミノ、（ヘテロシクリル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、ヘテロシクリル−アミノ−Ｃ１−８アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキル、ヘテロシクリル−オキシ、ヘテロシクリル−カルボニル、ヘテロシクリル−カルボニル−オキシ、Ｃ３−１４シクロアルキル、アリール−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（アリール−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（アリール−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、アリール−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（アリール−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（アリール−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１−８アルコキシ、ヘテロアリール−アミノ、ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル、または（ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキルである；ここで、上記ヘテロシクリル、Ｃ３−１４シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールの実例のそれぞれは、Ｒ３置換基およびＲ４置換基によって任意に置換されており；
Ｒ２は、アリール、アリール−アミノ、アリール−アミノ−カルボニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはヘテロアリール−アミノであり、ここで上記アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールの実例のそれぞれは、Ｒ６置換基およびＲ７置換基によって任意に置換されている。
【０２１６】
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、
Ｒ１は、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルコキシ、ヘテロシクリル−アミノ、（ヘテロシクリル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、ヘテロシクリル−アミノ−Ｃ１−８アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキル、ヘテロシクリル−オキシ、ヘテロシクリル−カルボニル、またはヘテロシクリル−カルボニル−オキシである；ここで、ヘテロシクリルの実例のそれぞれは、Ｒ３置換基およびＲ４置換基によって任意に置換されており；
Ｒ２は、アリール、アリール−アミノ、アリール−アミノ−カルボニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはヘテロアリール−アミノであり、ここで上記アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールの実例のそれぞれは、Ｒ６置換基およびＲ７置換基によって任意に置換されている。
【０２１７】
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、
Ｒ１は、Ｒ３置換基およびＲ４置換基によって任意に置換されたヘテロシクリルであり；
Ｒ２は、アリール、アリール−アミノ、アリール−アミノ−カルボニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはヘテロアリール−アミノであり、ここで上記アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールの実例のそれぞれは、Ｒ６置換基およびＲ７置換基によって任意に置換されている。
【０２１８】
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、
Ｒ１は、Ｒ３置換基およびＲ４置換基によって任意に置換されたＣ３−１４シクロアルキルであり；
Ｒ２は、アリール、アリール−アミノ、アリール−アミノ−カルボニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはヘテロアリール−アミノであり、ここで上記アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールの実例のそれぞれは、Ｒ６置換基およびＲ７置換基によって任意に置換されている。
【０２１９】
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、
Ｒ１は、アリール−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（アリール−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（アリール−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、アリール−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（アリール−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル、または（アリール−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキルである；ここで、上記アリールの実例のそれぞれは、Ｒ３置換基およびＲ４置換基によって任意に置換されており；
Ｒ２は、アリール、アリール−アミノ、アリール−アミノ−カルボニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはヘテロアリール−アミノであり、ここで上記アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールの実例のそれぞれは、Ｒ６置換基およびＲ７置換基によって任意に置換されている。
【０２２０】
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、
Ｒ１は、Ｒ３置換基およびＲ４置換基によって任意に置換されたアリール−Ｃ１−８アルキル−アミノであり；
Ｒ２は、アリール、アリール−アミノ、アリール−アミノ−カルボニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはヘテロアリール−アミノであり、ここで上記アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールの実例のそれぞれは、Ｒ６置換基およびＲ７置換基によって任意に置換されている。
【０２２１】
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、
Ｒ１は、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１−８アルコキシ、ヘテロアリール−アミノ、ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル、または（ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキルである；ここで、上記ヘテロシクリル、Ｃ３−１４シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールの実例のそれぞれは、Ｒ３置換基およびＲ４置換基によって任意に置換されており；
Ｒ２は、アリール、アリール−アミノ、アリール−アミノ−カルボニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはヘテロアリール−アミノであり、ここで上記アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールの実例のそれぞれは、Ｒ６置換基およびＲ７置換基によって任意に置換されている。
【０２２２】
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、
Ｒ１は、Ｒ３置換基およびＲ４置換基によって任意に置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ２は、アリール、アリール−アミノ、アリール−アミノ−カルボニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはヘテロアリール−アミノであり、ここで上記アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールの実例のそれぞれは、Ｒ６置換基およびＲ７置換基によって任意に置換されている。
【０２２３】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態。ここで、上記化合物は、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、式（ＶＩＩＩ）、式（ＩＸ）、式（Ｘ）、式（ＸＩ）、式（ＸＩＩ）、式（ＸＩＩＩ）、式（ＸＩＶ）、式（ＸＶ）、式（ＸＶＩ）、式（ＸＶＩＩ）、式（ＸＶＩＩＩ）または式（ＸＩＸ）：
【０２２４】
【化３】
2015517988.tif 000005
【０２２５】
、またはその一形態から選択される。
【０２２６】
式（ＩＩ）の化合物の一実施形態において、ｗ２はＣ−Ｒ１であり、ｗ５はＣ−Ｒ２であり、ｗ６はＣ−Ｒａであり、ｗ３およびｗ４は独立して、Ｃ−ＲａまたはＮである。
【０２２７】
式（ＩＩ）の化合物の他の実施形態において、ｗ２はＣ−Ｒ２であり、ｗ５はＣ−Ｒ１であり、ｗ６はＣ−Ｒａであり、ｗ３およびｗ４は独立して、Ｃ−ＲａまたはＮである。
【０２２８】
式（ＩＩ）の化合物の他の実施形態において、ｗ３はＣ−Ｒ１であり、ｗ６はＣ−Ｒ２であり、ｗ２およびｗ４は独立して、Ｃ−ＲａまたはＮであり、ｗ５はＣ−ＲｃまたはＮである。
【０２２９】
式（ＩＩ）の化合物の他の実施形態において、ｗ３はＣ−Ｒ２であり、ｗ６はＣ−Ｒ１であり、ｗ２およびｗ４は独立して、Ｃ−ＲａまたはＮであり、ｗ５はＣ−ＲｃまたはＮである。
【０２３０】
式（ＩＩＩ）の化合物の一実施形態において、ｗ３はＣ−Ｒ１であり、ｗ６はＣ−Ｒ２であり、ｗ４はＣ−ＲａまたはＮであり、ｗ１はＣ−ＲｂまたはＮであり、ｗ５はＣ−ＲｃまたはＮである。
【０２３１】
式（ＩＩＩ）の化合物の他の実施形態において、ｗ３はＣ−Ｒ２であり、ｗ６はＣ−Ｒ１であり、ｗ４はＣ−ＲａまたはＮであり、ｗ１はＣ−ＲｂまたはＮであり、ｗ５はＣ−ＲｃまたはＮである。
【０２３２】
式（ＩＶ）の化合物の一実施形態において、ｗ２はＣ−Ｒ１であり、ｗ５はＣ−Ｒ２であり、ｗ６はＣ−Ｒａであり、ｗ４はＣ−ＲａまたはＮであり、ｗ１はＣ−ＲｂまたはＮである。
【０２３３】
式（ＩＶ）の化合物の他の実施形態において、ｗ２はＣ−Ｒ２であり、ｗ５はＣ−Ｒ１であり、ｗ６はＣ−Ｒａであり、ｗ４はＣ−ＲａまたはＮであり、ｗ１はＣ−ＲｂまたはＮである。
【０２３４】
式（Ｖ）の化合物の一実施形態において、ｗ２はＣ−Ｒ１であり、ｗ５はＣ−Ｒ２であり、ｗ６はＣ−Ｒａであり、ｗ３はＣ−ＲａまたはＮであり、ｗ１はＣ−ＲｂまたはＮである。
【０２３５】
式（Ｖ）の化合物の他の実施形態において、ｗ２はＣ−Ｒ２であり、ｗ５はＣ−Ｒ１であり、ｗ６はＣ−Ｒａｗ３はＣ−ＲａまたはＮであり、ｗ１はＣ−ＲｂまたはＮである。
【０２３６】
式（Ｖ）の化合物の他の実施形態において、ｗ３はＣ−Ｒ１であり、ｗ６はＣ−Ｒ２であり、ｗ２はＣ−ＲａまたはＮであり、ｗ１はＣ−ＲｂまたはＮであり、ｗ５はＣ−ＲｃまたはＮである。
【０２３７】
式（Ｖ）の化合物の他の実施形態において、ｗ３はＣ−Ｒ２であり、ｗ６はＣ−Ｒ１であり、ｗ２はＣ−ＲａまたはＮであり、ｗ１はＣ−ＲｂまたはＮであり、ｗ５はＣ−ＲｃまたはＮである。
【０２３８】
式（ＶＩ）の化合物の一実施形態において、ｗ３はＣ−Ｒ１であり、ｗ６はＣ−Ｒ２であり、ｗ２およびｗ４は独立して、Ｃ−ＲａまたはＮであり、ｗ１はＣ−ＲｂまたはＮである。
【０２３９】
式（ＶＩ）の化合物の他の実施形態において、ｗ３はＣ−Ｒ２であり、ｗ６はＣ−Ｒ１であり、ｗ２およびｗ４は独立して、Ｃ−ＲａまたはＮであり、ｗ１はＣ−ＲｂまたはＮである。
【０２４０】
式（ＶＩＩ）の化合物の一実施形態において、ｗ３はＣ−Ｒ１であり、ｗ６はＣ−Ｒ２であり、ｗ４はＣ−ＲａまたはＮであり、ｗ５はＣ−ＲｃまたはＮである。
【０２４１】
式（ＶＩＩ）の化合物の他の実施形態において、ｗ３はＣ−Ｒ２であり、ｗ６はＣ−Ｒ１であり、ｗ４はＣ−ＲａまたはＮであり、ｗ５はＣ−ＲｃまたはＮである。
【０２４２】
式（ＶＩＩＩ）の化合物の一実施形態において、ｗ２はＣ−Ｒ１であり、ｗ５はＣ−Ｒ２であり、ｗ６はＣ−Ｒａであり、ｗ４はＣ−ＲａまたはＮである。
【０２４３】
式（ＶＩＩＩ）の化合物の他の実施形態において、ｗ２はＣ−Ｒ２であり、ｗ５はＣ−Ｒ１であり、ｗ６はＣ−Ｒａであり、ｗ４はＣ−ＲａまたはＮである。
【０２４４】
式（ＩＸ）の化合物の一実施形態において、ｗ２はＣ−Ｒ１であり、ｗ５はＣ−Ｒ２であり、ｗ６はＣ−Ｒａであり、ｗ３はＣ−ＲａまたはＮである。
【０２４５】
式（ＩＸ）の化合物の他の実施形態において、ｗ２はＣ−Ｒ２であり、ｗ５はＣ−Ｒ１であり、ｗ６はＣ−Ｒａであり、ｗ３はＣ−ＲａまたはＮである。
【０２４６】
式（ＩＸ）の化合物の他の実施形態において、ｗ３はＣ−Ｒ１であり、ｗ６はＣ−Ｒ２であり、ｗ２はＣ−ＲａまたはＮであり、ｗ５はＣ−ＲｃまたはＮである。
【０２４７】
式（ＩＸ）の化合物の他の実施形態において、ｗ３はＣ−Ｒ２であり、ｗ６はＣ−Ｒ１であり、ｗ２はＣ−ＲａまたはＮであり、ｗ５はＣ−ＲｃまたはＮである。
【０２４８】
式（Ｘ）の化合物の一実施形態において、ｗ３はＣ−Ｒ１であり、ｗ６はＣ−Ｒ２であり、ｗ２およびｗ４は独立して、Ｃ−ＲａまたはＮである。
【０２４９】
式（Ｘ）の化合物の他の実施形態において、ｗ３はＣ−Ｒ２であり、ｗ６はＣ−Ｒ１であり、ｗ２およびｗ４は独立して、Ｃ−ＲａまたはＮである。
【０２５０】
式（ＸＩ）の化合物の一実施形態において、ｗ３はＣ−Ｒ１であり、ｗ６はＣ−Ｒ２であり、ｗ１はＣ−ＲｂまたはＮであり、ｗ５はＣ−ＲｃまたはＮである。
【０２５１】
式（ＸＩ）の化合物の他の実施形態において、ｗ３はＣ−Ｒ２であり、ｗ６はＣ−Ｒ１であり、ｗ１はＣ−ＲｂまたはＮであり、ｗ５はＣ−ＲｃまたはＮである。
【０２５２】
式（ＸＩＩ）の化合物の一実施形態において、ｗ３はＣ−Ｒ１であり、ｗ６はＣ−Ｒ２であり、ｗ４はＣ−ＲａまたはＮであり、ｗ１はＣ−ＲｂまたはＮである。
【０２５３】
式（ＸＩＩ）の化合物の他の実施形態において、ｗ３はＣ−Ｒ２であり、ｗ６はＣ−Ｒ１であり、ｗ４はＣ−ＲａまたはＮであり、ｗ１はＣ−ＲｂまたはＮである。
【０２５４】
式（ＸＩＩＩ）の化合物の一実施形態において、ｗ２はＣ−Ｒ１であり、ｗ５はＣ−Ｒ２であり、ｗ６はＣ−Ｒａであり、ｗ１はＣ−ＲｂまたはＮである。
【０２５５】
式（ＸＩＩＩ）の化合物の他の実施形態において、ｗ２はＣ−Ｒ２であり、ｗ５はＣ−Ｒ１であり、ｗ６はＣ−Ｒａであり、ｗ１はＣ−ＲまたはＮである。
【０２５６】
式（ＸＩＶ）の化合物の一実施形態において、ｗ３はＣ−Ｒ１であり、ｗ６はＣ−Ｒ２であり、ｗ２はＣ−ＲａまたはＮであり、ｗ１はＣ−Ｒ３またはＮである。
【０２５７】
式（ＸＩＶ）の化合物の他の実施形態において、ｗ３はＣ−Ｒ２であり、ｗ６はＣ−Ｒ１であり、ｗ２はＣ−ＲａまたはＮであり、ｗ１はＣ−ＲｂまたはＮである。
【０２５８】
式（ＸＶ）の化合物の一実施形態において、ｗ３はＣ−Ｒ１であり、ｗ６はＣ−Ｒ２であり、ｗ５はＣ−Ｒｃである。
【０２５９】
式（ＸＶ）の化合物の他の実施形態において、ｗ３はＣ−Ｒ２であり、ｗ６はＣ−Ｒ１であり、ｗ５はＣ−Ｒｃである。
【０２６０】
式（ＸＶＩ）の化合物の一実施形態において、ｗ３はＣ−Ｒ１であり、ｗ６はＣ−Ｒ２であり、ｗ４はＣ−Ｒａである。
【０２６１】
式（ＸＶＩ）の化合物の他の実施形態において、ｗ３はＣ−Ｒ２であり、ｗ６はＣ−Ｒ１であり、ｗ４はＣ−Ｒａである。
【０２６２】
式（ＸＶＩＩ）の化合物の一実施形態において、ｗ２はＣ−Ｒ１であり、ｗ５はＣ−Ｒ２であり、ｗ６はＣ−Ｒａである。
【０２６３】
式（ＸＶＩＩ）の化合物の他の実施形態において、ｗ２はＣ−Ｒ２であり、ｗ５はＣ−Ｒ１であり、ｗ６はＣ−Ｒａである。
【０２６４】
式（ＸＶＩＩＩ）の化合物の一実施形態において、ｗ３はＣ−Ｒ１であり、ｗ６はＣ−Ｒ２であり、ｗ２はＣ−Ｒａである。
【０２６５】
式（ＸＶＩＩＩ）の化合物の他の実施形態において、ｗ３はＣ−Ｒ２であり、ｗ６はＣ−Ｒ１であり、ｗ２はＣ−Ｒａである。
【０２６６】
式（ＸＩＸ）の化合物の一実施形態において、ｗ３はＣ−Ｒ１であり、ｗ６はＣ−Ｒ２であり、ｗ１はＣ−Ｒｂである。
式（ＸＩＸ）の化合物の他の実施形態において、ｗ３はＣ−Ｒ２であり、ｗ６はＣ−Ｒ１であり、ｗ１はＣ−Ｒｂである。
【０２６７】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態は、式（ＩＩ）：
【０２６８】
【化４】
2015517988.tif 000006
【０２６９】
の化合物またはその一形態である。
【０２７０】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態は、式（ＩＩＩ）：
【０２７１】
【化５】
2015517988.tif 000007
【０２７２】
の化合物またはその一形態である。
【０２７３】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態は、式（ＩＶ）：
【０２７４】
【化６】
2015517988.tif 000008
【０２７５】
の化合物またはその一形態である。
【０２７６】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態は、式（Ｖ）：
【０２７７】
【化７】
2015517988.tif 000009
【０２７８】
の化合物またはその一形態である。
【０２７９】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態は、式（ＶＩ）：
【０２８０】
【化８】
2015517988.tif 000010
【０２８１】
の化合物またはその一形態である。
【０２８２】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態は、式（ＶＩＩ）：
【０２８３】
【化９】
2015517988.tif 000011
【０２８４】
の化合物またはその一形態である。
【０２８５】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態は、式（ＶＩＩＩ）：
【０２８６】
【化１０】
2015517988.tif 000012
【０２８７】
の化合物またはその一形態である。
【０２８８】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態は、式（ＩＸ）：
【０２８９】
【化１１】
2015517988.tif 000013
【０２９０】
の化合物またはその一形態である。
【０２９１】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態は、式（Ｘ）：
【０２９２】
【化１２】
2015517988.tif 000014
【０２９３】
の化合物またはその一形態である。
【０２９４】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態は、式（ＸＩ）：
【０２９５】
【化１３】
2015517988.tif 000015
【０２９６】
の化合物またはその一形態である。
【０２９７】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態は、式（ＸＩＩ）：
【０２９８】
【化１４】
2015517988.tif 000016
【０２９９】
の化合物またはその一形態である。
【０３００】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態は、式（ＸＩＩＩ）：
【０３０１】
【化１５】
2015517988.tif 000017
【０３０２】
の化合物またはその一形態である。
【０３０３】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態は、式（ＸＩＶ）：
【０３０４】
【化１６】
2015517988.tif 000018
【０３０５】
の化合物またはその一形態である。
【０３０６】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態は、式（ＸＶ）：
【０３０７】
【化１７】
2015517988.tif 000019
【０３０８】
の化合物またはその一形態である。
【０３０９】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態は、式（ＸＶＩ）：
【０３１０】
【化１８】
2015517988.tif 000020
【０３１１】
の化合物またはその一形態である。
【０３１２】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態は、式（ＸＶＩＩ）：
【０３１３】
【化１９】
2015517988.tif 000021
【０３１４】
の化合物またはその一形態である。
【０３１５】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態は、式（ＸＶＩＩＩ）：
【０３１６】
【化２０】
2015517988.tif 000022
【０３１７】
の化合物またはその一形態である。
【０３１８】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態は、式（ＸＩＸ）：
【０３１９】
【化２１】
2015517988.tif 000023
【０３２０】
の化合物またはその一形態である。
【０３２１】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、式（ＩＩＩＶ）、式（ＩＸ）、式（Ｘ）、式（ＸＩ）、式（ＸＩＩ）、式（ＸＩＩＩ）、式（ＸＩＶ）、式（ＸＶ）、式（ＸＶＩ）、式（ＸＶＩＩ）、式（ＸＶＩＩＩ）または式（ＸＩＸ）の上記化合物は、それぞれ式（Ｉａ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩＩａ）、式（ＩＶａ）、式（Ｖａ）、式（ＶＩａ）、式（ＶＩＩａ）、式（ＩＩＩＶａ）、式（ＩＸａ）、式（Ｘａ）、式（ＸＩａ）、式（ＸＩＩａ）、式（ＸＩＩＩａ）、式（ＸＩＶａ）、式（ＸＶａ）、式（ＸＶＩａ）、式（ＸＶＩＩａ）、式（ＸＶＩＩＩａ）または式（ＸＩＸａ）：
【０３２２】
【化２２】
2015517988.tif 000024
【０３２３】
から選択される化合物またはその一形態である。
【０３２４】
式（Ｉａ）の化合物の一実施形態において、
ｗ３がＣ−Ｒ１である場合に、ｗ６はＣ−Ｒ２であり、ｗ２はＣ−ＲａもしくはＮであり、ｗ５はＣ−ＲｃもしくはＮであるか；または
ｗ３がＣ−Ｒ２である場合に、ｗ６はＣ−Ｒ１であり、ｗ２はＣ−ＲａもしくはＮであり、ｗ５はＣ−ＲｃもしくはＮであるか；または
ｗ２がＣ−Ｒ１である場合に、ｗ５はＣ−Ｒ２であり、ｗ６はＣ−Ｒａであり、ｗ３はＣ−ＲａもしくはＮであるか；または
ｗ２がＣ−Ｒ２である場合に、ｗ５はＣ−Ｒ１であり、ｗ６はＣ−Ｒａであり、ｗ３はＣ−ＲａもしくはＮである条件のもとに、
ｗ２、ｗ３、ｗ５およびｗ６のうちの１つはＣ−Ｒ１であり、ｗ２、ｗ３、ｗ５およびｗ６のうちの他の１つはＣ−Ｒ２である。
【０３２５】
式（Ｉａ）の化合物の一実施形態において、
ｗ３がＣ−Ｒ１である場合に、ｗ６はＣ−Ｒ２であり、ｗ２はＣ−ＲａもしくはＮであり、ｗ５はＣ−ＲｃもしくはＮであるか；または
ｗ３がＣ−Ｒ２である場合に、ｗ６はＣ−Ｒ１であり、ｗ２はＣ−ＲａもしくはＮであり、ｗ５はＣ−ＲｃもしくはＮであるか；または
ｗ２がＣ−Ｒ１である場合に、ｗ５はＣ−Ｒ２であり、ｗ６はＣ−Ｒａであり、ｗ３はＣ−ＲａもしくはＮであるか；または
ｗ２がＣ−Ｒ２である場合に、ｗ５はＣ−Ｒ１であり、ｗ６はＣ−Ｒａであり、ｗ３はＣ−ＲａもしくはＮである条件のもとに、
ｗ２、ｗ３、ｗ５およびｗ６のうちの１つはＣ−Ｒ１であり、ｗ２、ｗ３、ｗ５およびｗ６のうちの他の１つはＣ−Ｒ２である。
【０３２６】
式（Ｉａ）の化合物の一実施形態において、ｗ３がＣ−Ｒ１である場合に、ｗ６はＣ−Ｒ２であるか；またはｗ３がＣ−Ｒ２である場合に、ｗ６はＣ−Ｒ１である条件のもとに、ｗ３およびｗ６の一方はＣ−Ｒ１であり、他方はＣ−Ｒ２である。
【０３２７】
式（Ｉａ）の化合物の一実施形態において、ｗ２がＣ−Ｒ１である場合に、ｗ５はＣ−Ｒ２であるか；またはｗ２がＣ−Ｒ２である場合に、ｗ５はＣ−Ｒ１である条件のもとに、ｗ２およびｗ５の一方はＣ−Ｒ１であり、他方はＣ−Ｒ２である。
【０３２８】
式（Ｉａ）の化合物の一実施形態において、
ｗ３がＣ−Ｒ１である場合に、ｗ６はＣ−Ｒ２であり、ｗ２はＣ−ＲａもしくはＮであり、ｗ５はＣ−ＲｃもしくはＮであるか；または
ｗ３がＣ−Ｒ２である場合に、ｗ６はＣ−Ｒ１であり、ｗ２はＣ−ＲａもしくはＮであり、ｗ５はＣ−ＲｃもしくはＮであるか；または
ｗ２がＣ−Ｒ１である場合に、ｗ５はＣ−Ｒ２であり、ｗ６はＣ−Ｒａであり、ｗ３はＣ−ＲａもしくはＮであるか；または
ｗ２がＣ−Ｒ２である場合に、ｗ５はＣ−Ｒ１であり、ｗ６はＣ−Ｒａであり、ｗ３はＣ−ＲａもしくはＮである条件のもとに、
ｗ２、ｗ３、ｗ５およびｗ６のうちの１つはＣ−Ｒ１であり、ｗ２、ｗ３、ｗ５およびｗ６のうちの他の１つはＣ−Ｒ２である。
【０３２９】
式（Ｉａ）の化合物の一実施形態において、ｗ３がＣ−Ｒ１である場合に、ｗ６はＣ−Ｒ２であるか；またはｗ３がＣ−Ｒ２である場合に、ｗ６はＣ−Ｒ１である条件のもとに、ｗ３およびｗ６の一方はＣ−Ｒ１であり、他方はＣ−Ｒ２である。
【０３３０】
式（Ｉａ）の化合物の一実施形態において、ｗ３がＣ−Ｒ１である場合に、ｗ６はＣ−Ｒ２であるか；またはｗ３がＣ−Ｒ２である場合に、ｗ６はＣ−Ｒ１である条件のもとに、ｗ３およびｗ６の一方はＣ−Ｒ１であり、他方はＣ−Ｒ２である。
【０３３１】
式（Ｉａ）の化合物の一実施形態において、ｗ２がＣ−Ｒ１である場合に、ｗ５はＣ−Ｒ２であるか；またはｗ２がＣ−Ｒ２である場合に、ｗ５はＣ−Ｒ１である条件のもとに、ｗ２およびｗ５の一方はＣ−Ｒ１であり、他方はＣ−Ｒ２である。
【０３３２】
式（Ｉａ）の化合物の一実施形態において、ｗ３がＣ−Ｒ１である場合に、ｗ６はＣ−Ｒ２であるか；またはｗ３がＣ−Ｒ２である場合に、ｗ６はＣ−Ｒ１である条件のもとに、ｗ３およびｗ６の一方はＣ−Ｒ１であり、他方はＣ−Ｒ２である。
【０３３３】
式（Ｉａ）の化合物の一実施形態において、ｗ３がＣ−Ｒ１である場合に、ｗ６はＣ−Ｒ２であるか；またはｗ３がＣ−Ｒ２である場合に、ｗ６はＣ−Ｒ１である条件のもとに、ｗ３およびｗ６の一方はＣ−Ｒ１であり、他方はＣ−Ｒ２である。
【０３３４】
式（Ｉａ）の化合物の一実施形態において、ｗ３がＣ−Ｒ１である場合に、ｗ６はＣ−Ｒ２であるか；またはｗ３がＣ−Ｒ２である場合に、ｗ６はＣ−Ｒ１である条件のもとに、ｗ３およびｗ６の一方はＣ−Ｒ１であり、他方はＣ−Ｒ２である。
【０３３５】
式（Ｉａ）の化合物の一実施形態において、ｗ２がＣ−Ｒ１である場合に、ｗ５はＣ−Ｒ２であるか；またはｗ２がＣ−Ｒ２である場合に、ｗ５はＣ−Ｒ１である条件のもとに、ｗ２およびｗ５の一方はＣ−Ｒ１であり、他方はＣ−Ｒ２である。
【０３３６】
式（Ｉａ）の化合物の一実施形態において、ｗ３がＣ−Ｒ１である場合に、ｗ６はＣ−Ｒ２であるか；またはｗ３がＣ−Ｒ２である場合に、ｗ６はＣ−Ｒ１である条件のもとに、ｗ３およびｗ６の一方はＣ−Ｒ１であり、他方はＣ−Ｒ２である。
【０３３７】
式（Ｉａ）の化合物の一実施形態において、ｗ３がＣ−Ｒ１である場合に、ｗ６はＣ−Ｒ２であるか；またはｗ３がＣ−Ｒ２である場合に、ｗ６はＣ−Ｒ１である条件のもとに、ｗ３およびｗ６の一方はＣ−Ｒ１であり、他方はＣ−Ｒ２である。
【０３３８】
式（Ｉａ）の化合物の一実施形態において、ｗ３がＣ−Ｒ１である場合に、ｗ６はＣ−Ｒ２であるか；またはｗ３がＣ−Ｒ２である場合に、ｗ６はＣ−Ｒ１である条件のもとに、ｗ３およびｗ６の一方はＣ−Ｒ１であり、他方はＣ−Ｒ２である。
【０３３９】
式（Ｉａ）の化合物の一実施形態において、ｗ２がＣ−Ｒ１である場合に、ｗ５はＣ−Ｒ２であるか；またはｗ２がＣ−Ｒ２である場合に、ｗ５はＣ−Ｒ１である条件のもとに、ｗ２およびｗ５の一方はＣ−Ｒ１であり、他方はＣ−Ｒ２である。
【０３４０】
式（Ｉａ）の化合物の一実施形態において、ｗ３がＣ−Ｒ１である場合に、ｗ６はＣ−Ｒ２であるか；またはｗ３がＣ−Ｒ２である場合に、ｗ６はＣ−Ｒ１である条件のもとに、ｗ３およびｗ６の一方はＣ−Ｒ１であり、他方はＣ−Ｒ２である。
【０３４１】
式（Ｉａ）の化合物の一実施形態において、ｗ３がＣ−Ｒ１である場合に、ｗ６はＣ−Ｒ２であるか；またはｗ３がＣ−Ｒ２である場合に、ｗ６はＣ−Ｒ１である条件のもとに、ｗ３およびｗ６の一方はＣ−Ｒ１であり、他方はＣ−Ｒ２である。
【０３４２】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態は、式（Ｉａ）：
【０３４３】
【化２３】
2015517988.tif 000025
【０３４４】
の化合物、またはその一形態である。
【０３４５】
式（ＩＩ）の化合物の一実施形態は、式（ＩＩａ）：
【０３４６】
【化２４】
2015517988.tif 000026
【０３４７】
の化合物、またはその一形態である。
【０３４８】
式（ＩＩＩ）の化合物の一実施形態は、式（ＩＩＩａ）：
【０３４９】
【化２５】
2015517988.tif 000027
【０３５０】
の化合物、またはその一形態である。
【０３５１】
式（ＩＶ）の化合物の一実施形態は、式（ＩＶａ）：
【０３５２】
【化２６】
2015517988.tif 000028
【０３５３】
の化合物、またはその一形態である。
【０３５４】
式（Ｖ）の化合物の一実施形態は、式（Ｖａ）：
【０３５５】
【化２７】
2015517988.tif 000029
【０３５６】
の化合物、またはその一形態である。
【０３５７】
式（ＶＩ）の化合物の一実施形態は、式（ＶＩａ）：
【０３５８】
【化２８】
2015517988.tif 000030
【０３５９】
の化合物、またはその一形態である。
【０３６０】
式（ＶＩＩ）の化合物の一実施形態は、式（ＶＩＩａ）：
【０３６１】
【化２９】
2015517988.tif 000031
【０３６２】
の化合物、またはその一形態である。
【０３６３】
式（ＶＩＩＩ）の化合物の一実施形態は、式（ＶＩＩＩａ）：
【０３６４】
【化３０】
2015517988.tif 000032
【０３６５】
の化合物、またはその一形態である。
【０３６６】
式（Ｘ）の化合物の一実施形態は、式（Ｘａ）：
【０３６７】
【化３１】
2015517988.tif 000033
【０３６８】
の化合物、またはその一形態である。
【０３６９】
式（ＸＩ）の化合物の一実施形態は、式（ＸＩａ）：
【０３７０】
【化３２】
2015517988.tif 000034
【０３７１】
の化合物、またはその一形態である。
【０３７２】
式（ＸＩＩ）の化合物の一実施形態は、式（ＸＩＩａ）：
【０３７３】
【化３３】
2015517988.tif 000035
【０３７４】
の化合物、またはその一形態である。
【０３７５】
式（ＸＩＩＩ）の化合物の一実施形態は、式（ＸＩＩＩａ）：
【０３７６】
【化３４】
2015517988.tif 000036
【０３７７】
の化合物、またはその一形態である。
【０３７８】
式（ＸＩＶ）の化合物の一実施形態は、式（ＸＩＶａ）：
【０３７９】
【化３５】
2015517988.tif 000037
【０３８０】
の化合物、またはその一形態である。
【０３８１】
式（ＸＶ）の化合物の一実施形態は、式（Ｖａ）：
【０３８２】
【化３６】
2015517988.tif 000038
【０３８３】
の化合物、またはその一形態である。
【０３８４】
式（ＸＶＩ）の化合物の一実施形態は、式（ＸＶＩａ）：
【０３８５】
【化３７】
2015517988.tif 000039
【０３８６】
の化合物、またはその一形態である。
【０３８７】
式（ＸＶＩＩ）の化合物の一実施形態は、式（ＸＶＩＩａ）：
【０３８８】
【化３８】
2015517988.tif 000040
【０３８９】
の化合物、またはその一形態である。
【０３９０】
式（ＸＶＩＩＩ）の化合物の一実施形態は、式（ＸＶＩＩＩａ）：
【０３９１】
【化３９】
2015517988.tif 000041
【０３９２】
の化合物、またはその一形態である。
【０３９３】
式（ＸＩＸ）の化合物の一実施形態は、式（ＸＩＸａ）：
【０３９４】
【化４０】
2015517988.tif 000042
【０３９５】
の化合物、またはその一形態である。
【０３９６】
式（Ｉａ）の化合物の一実施形態は、式（Ｉａ１）、式（Ｉａ２）、式（Ｉａ３）または式（Ｉａ４）：
【０３９７】
【化４１】
2015517988.tif 000043
【０３９８】
の化合物、またはその一形態である。
【０３９９】
式（ＩＩａ）の化合物の一実施形態は、式（ＩＩａ１）または式（ＩＩａ２）：
【０４００】
【化４２】
2015517988.tif 000044
【０４０１】
の化合物、またはその一形態である。
【０４０２】
式（ＩＩＩａ）の化合物の一実施形態は、式（ＩＩＩａ１）または式（ＩＩＩａ２）：
【０４０３】
【化４３】
2015517988.tif 000045
【０４０４】
の化合物、またはその一形態である。
【０４０５】
式（ＩＶａ）の化合物の一実施形態は、式（ＩＶａ１）または式（ＩＶａ２）：
【０４０６】
【化４４】
2015517988.tif 000046
【０４０７】
の化合物、またはその一形態である。
【０４０８】
式（Ｖａ）の化合物の一実施形態は、式（Ｖａ１）、式（Ｖａ２）、式（Ｖａ３）または式（Ｖａ４）：
【０４０９】
【化４５】
2015517988.tif 000047
【０４１０】
の化合物、またはその一形態である。
【０４１１】
式（ＶＩａ）の化合物の一実施形態は、式（ＶＩａ１）または式（ＶＩａ２）：
【０４１２】
【化４６】
2015517988.tif 000048
【０４１３】
の化合物、またはその一形態である。
【０４１４】
式（ＶＩＩａ）の化合物の一実施形態は、式（ＶＩＩａ１）または式（ＶＩＩａ２）：
【０４１５】
【化４７】
2015517988.tif 000049
【０４１６】
の化合物、またはその一形態である。
【０４１７】
式（ＶＩＩＩａ）の化合物の一実施形態は、式（ＶＩＩＩａ１）または式（ＶＩＩＩａ２）：
【０４１８】
【化４８】
2015517988.tif 000050
【０４１９】
の化合物、またはその一形態である。
【０４２０】
式（ＩＸａ）の化合物の一実施形態は、式（ＩＸａ１）、式（ＩＸａ２）、式（ＩＸａ３）または式（ＩＸａ４）：
【０４２１】
【化４９】
2015517988.tif 000051
【０４２２】
の化合物、またはその一形態である。
【０４２３】
式（Ｘａ）の化合物の一実施形態は、式（Ｘａ１）または式（Ｘａ２）：
【０４２４】
【化５０】
2015517988.tif 000052
【０４２５】
の化合物、またはその一形態である。
【０４２６】
式（ＸＩａ）の化合物の一実施形態は、式（ＸＩａ１）または式（ＸＩａ２）：
【０４２７】
【化５１】
2015517988.tif 000053
【０４２８】
の化合物、またはその一形態である。
【０４２９】
式（ＸＩＩａ）の化合物の一実施形態は、式（ＸＩＩａ１）または式（ＸＩＩａ２）：
【０４３０】
【化５２】
2015517988.tif 000054
【０４３１】
の化合物、またはその一形態である。
【０４３２】
式（ＸＩＩＩａ）の化合物の一実施形態は、式（ＸＩＩＩａ１）または式（ＸＩＩＩａ２）：
【０４３３】
【化５３】
2015517988.tif 000055
【０４３４】
の化合物、またはその一形態である。
【０４３５】
式（ＸＩＶａ）の化合物の一実施形態は、式（ＸＩＶａ１）または式（ＸＩＶａ２）：
【０４３６】
【化５４】
2015517988.tif 000056
【０４３７】
の化合物、またはその一形態である。
【０４３８】
式（ＸＶａ）の化合物の一実施形態は、式（ＸＶａ１）または式（ＸＶａ２）：
【０４３９】
【化５５】
2015517988.tif 000057
【０４４０】
の化合物、またはその一形態である。
【０４４１】
式（ＸＶＩａ）の化合物の一実施形態は、式（ＸＶＩａ１）または式（ＸＶＩａ２）：
【０４４２】
【化５６】
2015517988.tif 000058
【０４４３】
の化合物、またはその一形態である。
【０４４４】
式（ＸＶＩＩａ）の化合物の一実施形態は、式（ＸＶＩＩａ１）または式（ＸＶＩＩａ２）：
【０４４５】
【化５７】
2015517988.tif 000059
【０４４６】
の化合物、またはその一形態である。
【０４４７】
式（ＸＶＩＩＩａ）の化合物の一実施形態は、式（ＸＶＩＩＩａ１）または式（ＸＶＩＩＩａ２）：
【０４４８】
【化５８】
2015517988.tif 000060
【０４４９】
の化合物、またはその一形態である。
【０４５０】
式（ＸＩＸａ）の化合物の一実施形態は、式（ＸＩＸａ１）または式（ＸＩＸａ２）：
【０４５１】
【化５９】
2015517988.tif 000061
【０４５２】
の化合物、またはその一形態である。
【０４５３】
式（Ｉａ）の化合物の一実施形態は、式（Ｉａ１）：
【０４５４】
【化６０】
2015517988.tif 000062
【０４５５】
の化合物、またはその一形態である。
【０４５６】
式（Ｉａ）の化合物の一実施形態は、式（Ｉａ２）：
【０４５７】
【化６１】
2015517988.tif 000063
【０４５８】
の化合物、またはその一形態である。
【０４５９】
式（Ｉａ）の化合物の一実施形態は、式（Ｉａ３）：
【０４６０】
【化６２】
2015517988.tif 000064
【０４６１】
の化合物、またはその一形態である。
【０４６２】
式（Ｉａ）の化合物の一実施形態は、式（Ｉａ４）：
【０４６３】
【化６３】
2015517988.tif 000065
【０４６４】
の化合物、またはその一形態である。
【０４６５】
式（ＩＩａ）の化合物の一実施形態は、式（ＩＩａ１）：
【０４６６】
【化６４】
2015517988.tif 000066
【０４６７】
の化合物、またはその一形態である。
【０４６８】
式（ＩＩａ）の化合物の一実施形態は、式（ＩＩａ２）：
【０４６９】
【化６５】
2015517988.tif 000067
【０４７０】
の化合物、またはその一形態である。
【０４７１】
式（ＩＩａ）の化合物の一実施形態は、式（ＩＩａ３）：
【０４７２】
【化６６】
2015517988.tif 000068
【０４７３】
の化合物、またはその一形態である。
【０４７４】
式（ＩＩａ）の化合物の一実施形態は、式（ＩＩａ４）：
【０４７５】
【化６７】
2015517988.tif 000069
【０４７６】
の化合物、またはその一形態である。
【０４７７】
式（ＩＩＩａ）の化合物の一実施形態は、式（ＩＩＩａ１）：
【０４７８】
【化６８】
2015517988.tif 000070
【０４７９】
の化合物、またはその一形態である。
【０４８０】
式（ＩＩＩａ）の化合物の一実施形態は、式（ＩＩＩａ２）：
【０４８１】
【化６９】
2015517988.tif 000071
【０４８２】
の化合物、またはその一形態である。
【０４８３】
式（ＩＶａ）の化合物の一実施形態は、式（ＩＶａ１）：
【０４８４】
【化７０】
2015517988.tif 000072
【０４８５】
の化合物、またはその一形態である。
【０４８６】
式（ＩＶａ）の化合物の一実施形態は、式（ＩＶａ２）：
【０４８７】
【化７１】
2015517988.tif 000073
【０４８８】
の化合物、またはその一形態である。
【０４８９】
式（Ｖａ）の化合物の一実施形態は、式（Ｖａ１）：
【０４９０】
【化７２】
2015517988.tif 000074
【０４９１】
の化合物、またはその一形態である。
【０４９２】
式（Ｖａ）の化合物の一実施形態は、式（Ｖａ２）：
【０４９３】
【化７３】
2015517988.tif 000075
【０４９４】
の化合物、またはその一形態である。
【０４９５】
式（Ｖａ）の化合物の一実施形態は、式（Ｖａ３）：
【０４９６】
【化７４】
2015517988.tif 000076
【０４９７】
の化合物、またはその一形態である。
【０４９８】
式（Ｖａ）の化合物の一実施形態は、式（Ｖａ４）：
【０４９９】
【化７５】
2015517988.tif 000077
【０５００】
の化合物、またはその一形態である。
【０５０１】
式（ＶＩａ）の化合物の一実施形態は、式（ＶＩａ１）：
【０５０２】
【化７６】
2015517988.tif 000078
【０５０３】
の化合物、またはその一形態である。
【０５０４】
式（ＶＩａ）の化合物の一実施形態は、式（ＶＩａ２）：
【０５０５】
【化７７】
2015517988.tif 000079
【０５０６】
の化合物、またはその一形態である。
【０５０７】
式（ＶＩＩａ）の化合物の一実施形態は、式（ＶＩＩａ１）：
【０５０８】
【化７８】
2015517988.tif 000080
【０５０９】
の化合物、またはその一形態である。
【０５１０】
式（ＶＩＩａ）の化合物の一実施形態は、式（ＶＩＩａ２）：
【０５１１】
【化７９】
2015517988.tif 000081
【０５１２】
の化合物、またはその一形態である。
【０５１３】
式（ＶＩＩＩａ）の化合物の一実施形態は、式（ＶＩＩＩａ１）：
【０５１４】
【化８０】
2015517988.tif 000082
【０５１５】
の化合物、またはその一形態である。
【０５１６】
式（ＶＩＩＩａ）の化合物の一実施形態は、式（ＶＩＩＩａ２）：
【０５１７】
【化８１】
2015517988.tif 000083
【０５１８】
の化合物、またはその一形態である。
【０５１９】
式（ＩＸａ）の化合物の一実施形態は、式（ＩＸａ１）：
【０５２０】
【化８２】
2015517988.tif 000084
【０５２１】
の化合物、またはその一形態である。
【０５２２】
式（ＩＸａ）の化合物の一実施形態は、式（ＩＸａ２）：
【０５２３】
【化８３】
2015517988.tif 000085
【０５２４】
の化合物、またはその一形態である。
【０５２５】
式（ＩＸａ）の化合物の一実施形態は、式（ＩＸａ３）：
【０５２６】
【化８４】
2015517988.tif 000086
【０５２７】
の化合物、またはその一形態である。
【０５２８】
式（ＩＸａ）の化合物の一実施形態は、式（ＩＸａ４）：
【０５２９】
【化８５】
2015517988.tif 000087
【０５３０】
の化合物、またはその一形態である。
【０５３１】
式（Ｘａ）の化合物の一実施形態は、式（Ｘａ１）：
【０５３２】
【化８６】
2015517988.tif 000088
【０５３３】
の化合物、またはその一形態である。
【０５３４】
式（Ｘａ）の化合物の一実施形態は、式（Ｘａ２）：
【０５３５】
【化８７】
2015517988.tif 000089
【０５３６】
の化合物、またはその一形態である。
【０５３７】
式（ＸＩａ）の化合物の一実施形態は、式（ＸＩａ１）：
【０５３８】
【化８８】
2015517988.tif 000090
【０５３９】
の化合物、またはその一形態である。
【０５４０】
式（ＸＩａ）の化合物の一実施形態は、式（ＸＩａ２）：
【０５４１】
【化８９】
2015517988.tif 000091
【０５４２】
の化合物、またはその一形態である。
【０５４３】
式（ＸＩＩａ）の化合物の一実施形態は、式（ＸＩＩａ１）：
【０５４４】
【化９０】
2015517988.tif 000092
【０５４５】
の化合物、またはその一形態である。
【０５４６】
式（ＸＩＩａ）の化合物の一実施形態は、式（ＸＩＩａ２）：
【０５４７】
【化９１】
2015517988.tif 000093
【０５４８】
の化合物、またはその一形態である。
【０５４９】
式（ＸＩＩＩａ）の化合物の一実施形態は、式（ＸＩＩＩａ１）：
【０５５０】
【化９２】
2015517988.tif 000094
【０５５１】
の化合物、またはその一形態である。
【０５５２】
式（ＸＩＩＩａ）の化合物の一実施形態は、式（ＸＩＩＩａ２）：
【０５５３】
【化９３】
2015517988.tif 000095
【０５５４】
の化合物、またはその一形態である。
【０５５５】
式（ＸＩＶａ）の化合物の一実施形態は、式（ＸＩＶａ１）：
【０５５６】
【化９４】
2015517988.tif 000096
【０５５７】
の化合物、またはその一形態である。
【０５５８】
式（ＸＩＶａ）の化合物の一実施形態は、式（ＸＩＶａ２）：
【０５５９】
【化９５】
2015517988.tif 000097
【０５６０】
の化合物、またはその一形態である。
【０５６１】
式（ＸＶａ）の化合物の一実施形態は、式（ＸＶａ１）：
【０５６２】
【化９６】
2015517988.tif 000098
【０５６３】
の化合物、またはその一形態である。
【０５６４】
式（ＸＶａ）の化合物の一実施形態は、式（ＸＶａ２）：
【０５６５】
【化９７】
2015517988.tif 000099
【０５６６】
の化合物、またはその一形態である。
【０５６７】
式（ＸＶＩａ）の化合物の一実施形態は、式（ＸＶＩａ１）：
【０５６８】
【化９８】
2015517988.tif 000100
【０５６９】
の化合物、またはその一形態である。
【０５７０】
式（ＸＶＩａ）の化合物の一実施形態は、式（ＸＶＩａ２）：
【０５７１】
【化９９】
2015517988.tif 000101
【０５７２】
の化合物、またはその一形態である。
【０５７３】
式（ＸＶＩＩａ）の化合物の一実施形態は、式（ＸＶＩＩａ１）：
【０５７４】
【化１００】
2015517988.tif 000102
【０５７５】
の化合物、またはその一形態である。
【０５７６】
式（ＸＶＩＩａ）の化合物の一実施形態は、式（ＸＶＩＩａ２）：
【０５７７】
【化１０１】
2015517988.tif 000103
【０５７８】
の化合物、またはその一形態である。
【０５７９】
式（ＸＶＩＩＩａ）の化合物の一実施形態は、式（ＸＶＩＩＩａ１）：
【０５８０】
【化１０２】
2015517988.tif 000104
【０５８１】
の化合物、またはその一形態である。
【０５８２】
式（ＸＶＩＩＩａ）の化合物の一実施形態は、式（ＸＶＩＩＩａ２）：
【０５８３】
【化１０３】
2015517988.tif 000105
【０５８４】
の化合物、またはその一形態である。
【０５８５】
式（ＸＩＸａ）の化合物の一実施形態は、式（ＸＩＸａ１）：
【０５８６】
【化１０４】
2015517988.tif 000106
【０５８７】
の化合物、またはその一形態である。
【０５８８】
式（ＸＩＸａ）の化合物の一実施形態は、式（ＸＩＸａ２）：
【０５８９】
【化１０５】
2015517988.tif 000107
【０５９０】
の化合物、またはその一形態である。
【０５９１】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態は、
【０５９２】
【化１０６】
2015517988.tif 000108
【０５９３】
【化１０７】
2015517988.tif 000109
【０５９４】
【化１０８】
2015517988.tif 000110
【０５９５】
【化１０９】
2015517988.tif 000111
【０５９６】
【化１１０】
2015517988.tif 000112
【０５９７】
からなる群から選択される化合物、またはその一形態である。
【０５９８】
〔用語〕
以上においてか、および本明細書を通して使用される化学用語は、特に規定されていない限り、当業者によって、以下に示す意味を有するものとして理解される。
【０５９９】
本明細書に使用されるとき、用語「Ｃ１−８アルキル」は、一般的に、直鎖または分枝鎖の構造に１から８の炭素原子を有する飽和炭化水素基を指し、メチル、エチル、ｎ−プロピル（プロピルまたはプロパニルとも称される）、イソプロピル、ｎ−ブチル（ブチルまたはブタニルとも称される）、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル（ペンチルまたはペンタニルとも称される）、ｎ−ヘキシル（ヘキシルまたはヘキサニルとも称される）、ｎ−ヘプチル（ヘプチルまたはヘプタニルとも称される）、ｎ−オクチルなどを含むが、これらに限定されるものではない。いくつかの実施形態では、Ｃ１−８アルキルは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキルなどを含むが、これらに限定されるものではない。Ｃ１−８アルキル基は、利用可能な原子価が認められる場合、本明細書に記載される置換基種によって任意に置換されている。
【０６００】
本明細書に使用されるとき、用語「Ｃ２−８アルケニル」は、一般に、直鎖または分枝鎖の構造に２から８の炭素原子、および１以上の炭素−炭素二重結合を有する、部分的に不飽和な炭化水素基を指し、エテニル（ビニルとも称される）、アリル、プロペニル等などを含むが、これらには限定されない。いくつかの実施形態では、Ｃ２−８アルケニルは、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−４アルケニルなどを含むが、これらに限定されるものではない。Ｃ２−８アルケニル基は、利用可能な原子価が認められる場合、本明細書に記載される置換基種によって任意に置換されている。
【０６０１】
本明細書に使用されるとき、用語「Ｃ２−８アルキニル」は、一般に、直鎖または分枝鎖の構造に２から８の炭素原子、および１以上の炭素−炭素三重結合を有する、部分的に不飽和の炭化水素基を指し、エチニル、プロピニルなどを含むが、これらに限定されるものではない。いくつかの実施形態では、Ｃ２−８アルキニルは、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ２−４アルキニルなどを含むが、これらに限定されるものではない。Ｃ２−８アルキニル基は、利用可能な原子価が認められる場合、本明細書に記載される置換基種によって任意に置換されている。
【０６０２】
本明細書に使用されるとき、用語「Ｃ１−８アルコキシ」は、一般に、式：−Ｏ−Ｃ１−８アルキルで表わされる直鎖または分枝鎖の構造に１から８の炭素原子を有する飽和炭化水素基を意味し、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシなどを含むが、これらに限定されるものではない。いくつかの実施形態では、Ｃ１−８アルコキシは、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシなどを含むが、これらに限定されるものではない。Ｃ１−８アルコキシ基は、利用可能な原子価が認められる場合、本明細書に記載される置換基種によって任意に置換されている。
【０６０３】
本明細書に使用されるとき、用語「Ｃ３−１４シクロアルキル」は、一般的に、飽和の単環式、二環式または多環式炭化水素基を指し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロへキセニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、１Ｈ−インダニル、インデニル、テトラヒドロ−ナフタレニルなどを含むが、これらに限定されるものではない。いくつかの実施形態では、Ｃ３−１４シクロアルキルは、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ５−８シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキルなどを含むが、これらに限定されるものではない。Ｃ３−１４シクロアルキル基は、利用可能な原子価が認められる場合、本明細書に記載される置換基種によって任意に置換されている。
【０６０４】
本明細書に使用されるとき、用語「アリール」は、一般に、単環式、二環式または多環式芳香族炭素原子の環構造の基を指し、フェニル、ナフチル、アントラセニル、フルオレニル、アズレニル、フェナントレニルなどを含むが、これらに限定さるものではない。アリール基は、利用可能な原子価が認められる場合、本明細書に記載される置換基種によって任意に置換されている。
【０６０５】
本明細書に使用されるとき、用語「ヘテロアリール」は、一般的に、単環式、二環式、または多環式芳香族炭素原子の環構造の基であり、構造的安定性が認められる場合に、１またはそれを上回る数の炭素原子の環メンバーが、Ｏ、Ｓ、またはＮ原子のような１以上のヘテロ原子で置換されたものを指し、フラニル（フリルとも称される）、チエニル（チオフェニルとも称される）、ピロリル、２Ｈ−ピロリル、３Ｈ−ピロリル、ピラゾリル、１Ｈ−ピラゾリル、イミダゾリル、１Ｈ−イミダゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、１，３−チアゾリル、トリアゾリル（例えば、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル等）、オキサジアゾリル（例えば、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル等）、チアジアゾリル、テトラゾリル（例えば、１Ｈ−テトラゾリル、２Ｈ−テトラゾリル等）、ピリジニル（ピリジルとも称される）、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、インドリル、インダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、２Ｈ−インダゾリル、インドリジニル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル（ベンゾチオフェニルとも称される）、ベンゾイミダゾリル、１Ｈ−ベンゾイミダゾリル、１，３−ベンゾチアゾリル、１，３−ベンゾキサゾリル（１，３−ベンゾオキサゾリルとも称される）、プリニル、９Ｈ−プリニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、１，３−ジアジニル、１，２−ジアジニル、１，２−ジアゾリル、１，４−ジアザナフタレニル、アクリジニル、フロ［３，２−ｂ］ピリジニル、フロ［３，２−ｃ］ピリジニル、フロ［２，３−ｃ］ピリジニル、６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロリル、チエノ［３，２−ｃ］ピリジニル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジニル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジニル、ピロロ［１，２−ａ］ピラジニル、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニル、イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジニル、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾリル、イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾリル、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジニルなどを含むが、これらに限定さるものではない。ヘテロアリール基は、利用可能な原子価が認められている場合、本明細書に記載するように、炭素原子または窒素原子の環メンバーが置換基種によって任意に置換されている。
【０６０６】
本明細書に使用されるとき、用語「ヘテロシクリル」は、一般的に、飽和または部分的に不飽和の、単環式、二環式、または多環式炭素原子の環構造の基であり、構造的安定性が認められる場合に、１つそれを上回る数の炭素原子の環メンバーがＯ、Ｓ、またはＮ原子のようなヘテロ原子で置換されたものを指し、オキシラニル、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリニル、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソキサゾリニル、イソキサゾリジニル、イソチアゾリニル、イソチアゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、トリアゾリニル、トリアゾリジニル、オキサジアゾリニル、オキサジアゾリジニル、チアジアゾリニル、チアジアゾリジニル、テトラゾリニル、テトラゾリジニル、ピラニル、ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、チオピラニル、１，３−ジオキサニル、１，２，５，６−テトラヒドロピリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，４−ジアゼパニル、１，３−ベンゾジオキソリル（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリルとも称される）、１，４−ベンゾジオキサニル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニルとも称される）、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−（１Ｈ）−イル、（３ａＳ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，６ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−（１Ｈ）−イル、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−（２Ｈ）−イル、（３ａＳ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−（２Ｈ）−イル、（３ａＲ，６ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−（２Ｈ）−イル、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，６ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−（１Ｈ）−イル、オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル、オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル、（４ａＲ，７ａＲ）−オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル、（４ａＳ，７ａＳ）−オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル、ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−（１Ｈ）−イル、（７Ｒ，８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−（１Ｈ）−イル、（８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−（１Ｈ）−イル、（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−（１Ｈ）−イル、（８ａＳ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−（１Ｈ）−イル、（８ａＲ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−（１Ｈ）−イル、ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−（２Ｈ）−オン、オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル、（１Ｒ，５Ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、（１Ｒ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エニル、（１Ｒ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エニル、９−アザビシクロ［３．３．１］ノニル、（１Ｒ，５Ｓ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノニル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクチル、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクチル、（１Ｒ，５Ｓ）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクチル、１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノニル、アザスピロ［３．３］ヘプチル、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプチル、２，７−ジアザスピロ［３．５］ノニル、５，８−ジアザスピロ［３．５］ノニル、２，７−ジアザスピロ［４．４］ノニル、６，９−ジアザスピロ［４，５］デシルなどを含むが、これらには限定されない。ヘテロシクリル基は、利用可能な原子価が認められる場合、本明細書に記載するように、炭素原子または窒素原子の環メンバーが置換基種によって任意に置換されている。
【０６０７】
本明細書に使用されるとき、用語「Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル」は、式：−Ｃ１−８アルキル−Ｏ−Ｃ１−８アルキルで表わされる基を指す。
【０６０８】
本明細書に使用されるとき、用語「Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ」は、式：−ＮＨ−Ｃ１−８アルキル−Ｏ−Ｃ１−８アルキルで表わされる基を指す。
【０６０９】
本明細書に使用されるとき、用語「（Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ」は、式：−Ｎ（Ｃ１−８アルキル−Ｏ−Ｃ１−８アルキル）２で表わされる基を指す。
【０６１０】
本明細書に使用されるとき、用語「Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルコキシ」は、式：−Ｏ−Ｃ１−８アルキル−ＮＨ−Ｃ１−８アルキル−Ｏ−Ｃ１−８アルキルで表わされる基を指す。
【０６１１】
本明細書に使用されるとき、用語「（Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルコキシ」は、式：−Ｏ−Ｃ１−８アルキル−Ｎ（Ｃ１−８アルキル−Ｏ−Ｃ１−８アルキル）２で表わされる基を指す。
【０６１２】
本明細書に使用されるとき、用語「（Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルコキシ」は、式：−Ｏ−Ｃ１−８アルキル−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル−Ｏ−Ｃ１−８アルキル）で表わされる基を指す。
【０６１３】
本明細書に使用されるとき、用語「Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル」は、式：−Ｃ１−８アルキル−ＮＨ−Ｃ１−８アルキル−Ｏ−Ｃ１−８アルキルで表わされる基を指す。
【０６１４】
本明細書に使用されるとき、用語「（Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル」は、式：−Ｃ１−８アルキル−Ｎ（Ｃ１−８アルキル−Ｏ−Ｃ１−８アルキル）２で表わされる基を指す。
【０６１５】
本明細書に使用されるとき、用語「（Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキル」は、式：−Ｃ１−８アルキル−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル−Ｏ−Ｃ１−８アルキル）で表わされる基を指す。
【０６１６】
本明細書に使用されるとき、用語「Ｃ１−８アルコキシ−カルボニル」は、式：−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−８アルキルで表わされる基を指す。
【０６１７】
本明細書に使用されるとき、用語「Ｃ１−８アルコキシ−カルボニル−Ｃ２アルケニル」は、式：−Ｃ２−８アルケニル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−８アルキルで表わされる基を指す。
【０６１８】
本明細書に使用されるとき、用語「Ｃ１−８アルコキシ−カルボニル−アミノ」は、式：−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−８アルキルで表わされる基を指す。
【０６１９】
本明細書に使用されるとき、用語「Ｃ１−８アルキル−アミノ」は、式：−ＮＨ−Ｃ１−８アルキルで表わされる基を指す。
【０６２０】
本明細書に使用されるとき、用語「（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ」は、式：−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２で表わされる基を指す。
【０６２１】
本明細書に使用されるとき、用語「Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ２−８アルケニル」は、式：−Ｃ２−８アルケニル−ＮＨ−Ｃ１−８アルキルで表わされる基を指す。
【０６２２】
本明細書に使用されるとき、用語「（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ２−８アルケニル」は、式：−Ｃ２−８アルケニル−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２で表わされる基を指す。
【０６２３】
本明細書に使用されるとき、用語「Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルコキシ」は、式：−Ｏ−Ｃ１−８アルキル−ＮＨ−Ｃ１−８アルキルで表わされる基を指す。
【０６２４】
本明細書に使用されるとき、用語「（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルコキシ」は、式：−Ｏ−Ｃ１−８アルキル−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２で表わされる基を指す。
【０６２５】
本明細書に使用されるとき、用語「Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル」は、式：−Ｃ１−８アルキル−ＮＨ−Ｃ１−８アルキルで表わされる基を指す。
【０６２６】
本明細書に使用されるとき、用語「（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル」は、式：−Ｃ１−８アルキル−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２で表わされる基を指す。
【０６２７】
本明細書に使用されるとき、用語「Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル−アミノ」は、式：−ＮＨ−Ｃ１−８アルキル−ＮＨ−Ｃ１−８アルキルで表わされる基を指す。
【０６２８】
本明細書に使用されるとき、用語「（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル−アミノ」は、式：−ＮＨ−Ｃ１−８アルキル−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２で表わされる基を指す。
【０６２９】
本明細書に使用されるとき、用語「（Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ」は、式：−Ｎ（Ｃ１−８アルキル−ＮＨ−Ｃ１−８アルキル）２で表わされる基を指す。
【０６３０】
本明細書に使用されるとき、用語「［（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル］２−アミノ」は、式：−Ｎ［Ｃ１−８アルキル−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２］２で表わされる基を指す。
【０６３１】
本明細書に使用されるとき、用語「（Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ」は、式：−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル−ＮＨ−Ｃ１−８アルキル）で表わされる基を指す。
【０６３２】
本明細書に使用されるとき、用語「［（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル］（Ｃ１−８アルキル）アミノ」は、式：−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）［（Ｃ１−８アルキル）２−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２］で表わされる基を指す。
【０６３３】
本明細書に使用されるとき、用語「Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ２−８アルキニル」は、式：−Ｃ２−８アルキニル−ＮＨ−Ｃ１−８アルキルで表わされる基を指す。
【０６３４】
本明細書に使用されるとき、用語「（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ２−８アルキニル」は、式：−Ｃ２−８アルキニル−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２で表わされる基を指す。
【０６３５】
本明細書に使用されるとき、用語「Ｃ１−８アルキル−カルボニル」は、式：−Ｃ（０）−Ｃ１−８アルキルで表わされる基を指す。
【０６３６】
本明細書に使用されるとき、用語「Ｃ１−８アルキル−カルボニル−アミノ」は、式：−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−８アルキルで表わされる基を指す。
【０６３７】
本明細書に使用されるとき、用語「Ｃ１−８アルキル−チオ」は、式：−Ｓ−Ｃ１−８アルキルで表わされる基を指す。
【０６３８】
本明細書に使用されるとき、用語「アミノ−Ｃ２−８アルケニル」は、式：−Ｃ２−８アルケニル−ＮＨ２で表わされる基を指す。
【０６３９】
本明細書に使用されるとき、用語「アミノ−Ｃ１−８アルコキシ」は、式：−Ｏ−Ｃ１−８アルキル−ＮＨ２で表わされる基を指す。
【０６４０】
本明細書に使用されるとき、用語「アミノ−Ｃ１−８アルキル」は、式：−Ｃ１−８アルキル−ＮＨ２で表わされる基を指す。
【０６４１】
本明細書に使用されるとき、用語「アミノ−Ｃ１−８アルキル−アミノ」は、式：−ＮＨ−Ｃ１−８アルキル−ＮＨ２で表わされる基を指す。
【０６４２】
本明細書に使用されるとき、用語「（アミノ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ」は、式：−Ｎ（Ｃ１−８アルキル−ＮＨ２）２で表わされる基を指す。
【０６４３】
本明細書に使用されるとき、用語「（アミノ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ」は、式：−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル−ＮＨ２）で表わされる基を指す。
【０６４４】
本明細書に使用されるとき、用語「アミノ−Ｃ２−８アルキニル」は、式：−Ｃ２−８アルキニル−ＮＨ２で表わされる基を指す。
【０６４５】
本明細書に使用されるとき、用語「アリール−Ｃ１−８アルコキシ−カルボニル」は、式：−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−８アルキル−アリールで表わされる基を指す。
【０６４６】
本明細書に使用されるとき、用語「アリール−Ｃ１−８アルキル」は、式：−Ｃ１−８アルキル−アリールで表わされる基を指す。
【０６４７】
本明細書に使用されるとき、用語「アリール−Ｃ１−８アルキル−アミノ」は、式：−ＮＨ−Ｃ１−８アルキル−アリールで表わされる基を指す。
【０６４８】
本明細書に使用されるとき、用語「（アリール−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ」は、式：−Ｎ（Ｃ１−８アルキル−アリール）２で表わされる基を指す。
【０６４９】
本明細書に使用されるとき、用語「（アリール−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ」は、式：−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル−アリール）で表わされる基を指す。
【０６５０】
本明細書に使用されるとき、用語「アリール−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル」は、式：−Ｃ１−８アルキル−ＮＨ−Ｃ１−８アルキル−アリールで表わされる基を指す。
【０６５１】
本明細書に使用されるとき、用語「（アリール−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル」は、式：−Ｃ１−８アルキル−Ｎ（Ｃ１−８アルキル−アリール）２で表わされる基を指す。
【０６５２】
本明細書に使用されるとき、用語「（アリール−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキル」は、式：−Ｃ１−８アルキル−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル−アリール）で表わされる基を指す。
【０６５３】
本明細書に使用されるとき、用語「アリール−アミノ」は、式：−ＮＨ−アリールで表わされる基を指す。
【０６５４】
本明細書に使用されるとき、用語「アリール−アミノ−カルボニル」は、式：−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−アリールで表わされる基を指す。
【０６５５】
本明細書に使用されるとき、用語「アリール−スルホニルオキシ−Ｃ１−８アルキル」は、式：−Ｃ１−８アルキル−Ｏ−ＳＯ２−アリールで表わされる基を指す。
【０６５６】
本明細書に使用されるとき、用語「ベンゾキシ−カルボニル」は、式：−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２−フェニルで表わされる基を指す。
【０６５７】
本明細書に使用されるとき、用語「Ｃ３−１４シクロアルキル−Ｃ１−８アルキル」は、式：−Ｃ１−８アルキル−Ｃ３−１４シクロアルキルで表わされる基を指す。
【０６５８】
本明細書に使用されるとき、用語「Ｃ３−１４シクロアルキル−アミノ」は、式：−ＮＨ−Ｃ３−１４シクロアルキルで表わされる基を指す。
【０６５９】
本明細書に使用されるとき、用語「Ｃ３−１４シクロアルキル−オキシ」は、式：−Ｏ−Ｃ３−１４シクロアルキルで表わされる基を指す。
【０６６０】
本明細書に使用されるとき、用語「ハロ」または「ハロゲン」は、一般に、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨード、を含むハロゲン原子基を指す。
【０６６１】
本明細書に使用されるとき、用語「ハロ−Ｃ１−８アルコキシ」は、式：−Ｏ−Ｃ１−８アルキル−ハロで表わされる基を指し、ここで、Ｃ１−８アルキルは、利用可能な原子価が認められている場合、部分的にまたは完全に１以上のハロゲン原子によって置換されている。
【０６６２】
本明細書に使用されるとき、用語「ハロ−Ｃ１−８アルキル」は、式：−Ｃ１−８アルキル−ハロで表わされる基を指し、ここで、Ｃ１−８アルキルは、利用可能な原子価が認められている場合、部分的にまたは完全に１以上のハロゲン原子によって置換されている。
【０６６３】
本明細書に使用されるとき、用語「ハロ−Ｃ１−８アルキル−アミノ」は、式：−ＮＨ−Ｃ１−８アルキル−ハロで表わされる基を指す。
【０６６４】
本明細書に使用されるとき、用語「（ハロ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ」は、式：−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル−ハロ）で表わされる基を指す。
【０６６５】
本明細書に使用されるとき、用語「（ハロ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ」は、式：−Ｎ（Ｃ１−８アルキル−ハロ）２で表わされる基を指す。
【０６６６】
本明細書に使用されるとき、用語「ヘテロアリール−Ｃ１−８アルコキシ」は、式：−Ｏ−Ｃ１−８アルキル−ヘテロアリールで表わされる基を指す。
【０６６７】
本明細書に使用されるとき、用語「ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル」は、式：−Ｃ１−８アルキル−ヘテロアリールで表わされる基を指す。
【０６６８】
本明細書に使用されるとき、用語「ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル−アミノ」は、式：−ＮＨ−Ｃ１−８アルキル−ヘテロアリールで表わされる基を指す。
【０６６９】
本明細書に使用されるとき、用語「（ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ」は、式：−Ｎ（Ｃ１−８アルキル−ヘテロアリール）２で表わされる基を指す。
【０６７０】
本明細書に使用されるとき、用語「（ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ」は、式：−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル−ヘテロアリール）で表わされる基を指す。
【０６７１】
本明細書に使用されるとき、用語「ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル」は、式：−Ｃ１−８アルキル−ＮＨ−Ｃ１−８アルキル−ヘテロアリールで表わされる基を指す。
【０６７２】
本明細書に使用されるとき、用語「（ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル」は、式：−Ｃ１−８アルキル−Ｎ（Ｃ１−８アルキル−ヘテロアリール）２で表わされる基を指す。
【０６７３】
本明細書に使用されるとき、用語「（ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキル」は、式：−Ｃ１−８アルキル−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル−ヘテロアリール）で表わされる基を指す。
【０６７４】
本明細書に使用されるとき、用語「ヘテロアリール−アミノ」は、式：−ＮＨ−ヘテロアリールで表わされる基を指す。
【０６７５】
本明細書に使用されるとき、用語「ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルコキシ」は、式：−Ｏ−Ｃ１−８アルキル−ヘテロシクリルで表わされる基を指す。
【０６７６】
本明細書に使用されるとき、用語「ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル」は、式：−Ｃ１−８アルキル−ヘテロシクリルで表わされる基を指す。
【０６７７】
本明細書に使用されるとき、用語「ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル−アミノ」は、式：−ＮＨ−Ｃ１−８アルキル−ヘテロシクリルで表わされる基を指す。
【０６７８】
本明細書に使用されるとき、用語「（ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ」は、式：−Ｎ（Ｃ１−８アルキル−ヘテロシクリル）２で表わされる基を指す。
【０６７９】
本明細書に使用されるとき、用語「（ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ」は、式：−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル−ヘテロシクリル）で表わされる基を指す。
【０６８０】
本明細書に使用されるとき、用語「ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル」は、式：−Ｃ１−８アルキル−ＮＨ−Ｃ１−８アルキル−ヘテロシクリルで表わされる基を指す。
【０６８１】
本明細書に使用されるとき、用語「（ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル」は、式：−Ｃ１−８アルキル−Ｎ（Ｃ１−８アルキル−ヘテロシクリル）２で表わされる基を指す。
【０６８２】
本明細書に使用されるとき、用語「（ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキル」は、式：−Ｃ１−８アルキル−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル−ヘテロシクリル）で表わされる基を指す。
【０６８３】
本明細書に使用されるとき、用語「ヘテロシクリル−アミノ」は、式：−ＮＨ−ヘテロシクリルで表わされる基を指す。
【０６８４】
本明細書に使用されるとき、用語「（ヘテロシクリル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ」は、式：−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）（ヘテロシクリル）で表わされる基を指す。
【０６８５】
本明細書に使用されるとき、用語「ヘテロシクリル−アミノ−Ｃ１−８アルキル」は、式：−Ｃ１−８アルキル−ＮＨ−ヘテロシクリルで表わされる基を指す。
【０６８６】
本明細書に使用されるとき、用語「ヘテロシクリル−カルボニル」は、式：−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリルで表わされる基を指す。
【０６８７】
本明細書に使用されるとき、用語「ヘテロシクリル−カルボニル−オキシ」は、式：−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリルで表わされる基を指す。
【０６８８】
本明細書に使用されるとき、用語「ヘテロシクリル−オキシ」は、式：−Ｏ−ヘテロシクリルで表わされる基を指す。
【０６８９】
本明細書に使用されるとき、用語「ヒドロキシ」は、式：−ＯＨで表わされる基を指す。
【０６９０】
本明細書に使用されるとき、用語「ヒドロキシ−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル」は、式：−Ｃ１−８アルキル−Ｏ−Ｃ１−８アルキル−ＯＨで表わされる基を指す。
【０６９１】
本明細書に使用されるとき、用語「ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル」は、式：−Ｃ１−８アルキル−ＯＨで表わされる基を指し、ここで、Ｃ１−８アルキルは、利用可能な原子価が認められている場合、部分的にまたは完全に１以上の水酸基によって置換されている。
【０６９２】
本明細書に使用されるとき、用語「ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ」は、式：−ＮＨ−Ｃ１−８アルキル−ＯＨで表わされる基を指す。
【０６９３】
本明細書に使用されるとき、用語「（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ」は、式：−Ｎ（Ｃ１−８アルキル−ＯＨ）２で表わされる基を指す。
【０６９４】
本明細書に使用されるとき、用語「（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ」は、式：−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル−ＯＨ）で表わされる基を指す。
【０６９５】
本明細書に使用されるとき、用語「ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル」は、式：−Ｃ１−８アルキル−ＮＨ−Ｃ１−８アルキル−ＯＨで表わされる基を指す。
【０６９６】
本明細書に使用されるとき、用語「（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル」は、式：−Ｃ１−８アルキル−Ｎ（Ｃ１−８アルキル−ＯＨ）２で表わされる基を指す。
【０６９７】
本明細書に使用されるとき、用語「（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキル」は、式：−Ｃ１−８アルキル−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル−ＯＨ）で表わされる基を指す。
【０６９８】
本明細書に使用されるとき、用語「ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルコキシ」は、式：−Ｏ−Ｃ１−８アルキル−ＮＨ−Ｃ１−８アルキル−ＯＨで表わされる基を指す。
【０６９９】
本明細書に使用されるとき、用語「（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルコキシ」は、式：−Ｏ−Ｃ１−８アルキル−Ｎ（Ｃ１−８アルキル−ＯＨ）２で表わされる基を指す。
【０７００】
本明細書に使用されるとき、用語「（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルコキシ」は、式：−Ｏ−Ｃ１−８アルキル−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル−ＯＨ）で表わされる基を指す。
【０７０１】
本明細書に使用されるとき、用語「ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル−アミノ」は、式：−ＮＨ−Ｃ１−８アルキル−ＮＨ−Ｃ１−８アルキル−ＯＨで表わされる基を指す。
【０７０２】
本明細書に使用されるとき、用語「（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ」は、式：−Ｎ（Ｃ１−８アルキル−ＮＨ−Ｃ１−８アルキル−ＯＨ）２で表わされる基を指す。
【０７０３】
本明細書に使用されるとき、用語「（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル−アミノ」は、式：−ＮＨ−Ｃ１−８アルキル−Ｎ（Ｃ１−８アルキル−ＯＨ）２で表わされる基を指す。
【０７０４】
本明細書に使用されるとき、用語「（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ」は、式：−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル−ＮＨ−Ｃ１−８アルキル−ＯＨ）で表わされる基を指す。
【０７０５】
本明細書に使用されるとき、用語「［（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル］（Ｃ１−８アルキル）アミノ」は、式：−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）［Ｃ１−８アルキル−Ｎ（Ｃ１−８アルキル−ＯＨ）２］で表わされる基を指す。
【０７０６】
本明細書に使用されるとき、用語「（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキル−アミノ」は、式：−ＮＨ−Ｃ１−８アルキル−Ｎ（Ｃ１−８アルキル，Ｃ１−８アルキル−ＯＨ）で表わされる基を指す。
【０７０７】
本明細書に使用されるとき、用語「［（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキル］（Ｃ１−８アルキル）アミノ」は、式：−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）［Ｃ１−８アルキル−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル−ＯＨ）］で表わされる基を指す。
【０７０８】
本明細書に使用されるとき、用語「置換基」は、結合する原子が利用可能な原子価または共有原子価を超えないという条件で、指定された原子上の１または複数の水素原子を置き換えながら、指定された原子位置で結合されたコア分子の原子において位置的な変更が可能なことを意味し、置換の結果として安定な化合物がもたらされる。したがって、置換基および／または変更の組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物をもたらす場合にのみ認められる。また、本明細書で記載または示すような不十分であると思われる原子価レベルを有する任意の炭素ならびにヘテロ原子は、記載または示した原子価を満たすために十分な数の水素原子を有することが前提であることに留意されたい。
【０７０９】
本明細書の目的のために、式（Ｉ）の化合物について１以上の置換基の変更が、式（Ｉ）の化合物に組み込まれた機能性を包含する場合に、開示された化合物内の任意の位置に出現する各機能は、独立して選択することができ、必要に応じて、独立しておよび／または任意に置換されている。
【０７１０】
本明細書に使用されるとき、用語「独立して、選択され」または「それぞれ選択され」は、コア分子の構造において複数結合できる置換基のリストでの機能的な変更を指すものであり、各出現における置換のパターンは他の出現におけるパターンとは無関係である。さらに、本明細書で提供される化合物について、コア構造に一般的な置換基を使用することは、特定の属の範囲内に含まれる種の置換基を有する一般的な置換基の置き換えを包含するものと理解され、例えば、アリールは、独立して、フェニルまたはナフタレニル（ナフチルとも称される）等で置き換えてもよく、得られた化合物は、本明細書に記載される化合物の範囲内に含まれるものとなる。
【０７１１】
本明細書に使用されるとき、「・・・アリール、アリール−Ｃ１−８アルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキルであり、ここで、アリール、およびヘテロシクリルの各場合には、１つまたは２つの置換基で任意に置換されており・・・」のような言い回しに使われる、用語「実例のそれぞれ」は、アリールおよびヘテロシクリルの環の各々における、並びに、アリール−Ｃ１−８アルキルおよびヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキルのアリール部分およびヘテロシクリル部分における、任意の独立した置換を含むことを意図するものである。
【０７１２】
本明細書に使用されるとき、用語「任意に置換され」は、特定の置換基の変更、グループ、基、または部分が、属の適用範囲を表しており、そして、コア分子に結合する指定の原子における１以上の水素原子を置換するために、必要に応じて独立して選択できることを意味する。
【０７１３】
本明細書に使用されるとき、用語「安定な化合物」または「安定な構造」は、反応混合物およびその組成から有用な純度にて単離されて有効な治療剤になるために十分に頑強である化合物を意味する。
【０７１４】
本明細書において提供される化合物の名前は、ＡＣＤ  Ｌａｂｓにより提供されているＡＣＤ  Ｌａｂｓ  Ｉｎｄｅｘ  Ｎａｍｅソフトウェアおよび／またはＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ（登録商標）により提供されているＣｈｅｍＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａソフトウェアを用いて得られた。本明細書において開示される化合物の名前が、描かれた構造と矛盾する場合は、示された化合物を定義する名前の使用よりも、示された構造が優先されるだろう。本明細書において定義される置換基の命名法は、それらの由来となる化学名とは少し異なるかもしれない。当業者は、置換基の定義が、化学名において見出される基を含むことを意図していることを認識するだろう。
【０７１５】
用語「ＳＭＮ」は、本明細書において他に特定されない限り、ヒトＳＭＮ１遺伝子、ＤＮＡもしくはＲＮＡ、および／またはヒトＳＭＮ２遺伝子、ＤＮＡもしくはＲＮＡを指す。特定の実施形態において、用語「ＳＭＮ１」は、ヒトＳＭＮ１遺伝子、ＤＮＡもしくはＲＮＡを指す。特定の別の実施形態において、用語「ＳＭＮ２」は、ヒトＳＭＮ２遺伝子、ＤＮＡもしくはＲＮＡを指す。
【０７１６】
ヒトＳＭＮ１およびＳＭＮ２遺伝子に対する核酸配列が当該分野において知られている。ヒトＳＭＮ１の核酸配列については、例えばＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＤＱ８９４０９５、ＮＭ＿０００３４４、ＮＭ＿０２２８７４、およびＢＣ０６２７２３を参照されたい。ヒトＳＭＮ２の核酸配列については、例えばＮＭ＿０２２８７５、ＮＭ＿０２２８７６、ＮＭ＿０２２８７７、ＮＭ＿０１７４１１、ＤＱ８９４７３４  (Life  Technologies,  Inc.  (以前のInvitrogen),  Carlsbad,  Calif.)、ＢＣ０００９０８、ＢＣ０７０２４２、ＣＲ５９５４８４、ＣＲ５９８５２９、ＣＲ６０９５３９、Ｕ２１９１４、およびＢＣ０１５３０８を参照されたい。
【０７１７】
ＳＭＮ１遺伝子は、ヒト第５染色体のフォワードストランド上の約７０，２２０，７６８ヌクレオチドから約７０，２４９，７６９ヌクレオチドに見出され得る。ヒト第５染色体上のＳＭＮ１のエキソン６、７および８、ならびにイントロン６および７のおよその位置は、以下の通りである：
７０，２４１，８９３から７０，２４２，００３  エキソン６；
７０，２４２，００４から７０，２４７，７６７  イントロン６；
７０，２４７，７６８から７０，２４７，８２１  エキソン７；
７０，２４７，８２２から７０，２４８，２６５  イントロン７；および、
７０，２４８，２６６から７０，２４８，８３９  エキソン８。
【０７１８】
ＳＭＮ２遺伝子は、ヒト第５染色体のフォワードストランド上の約６９，３４５，３５０ヌクレオチドから約６９，３７４，３４９ヌクレオチドに見出され得る。
【０７１９】
ヒト第５染色体上のＳＭＮ２のエキソン６、７および８、ならびにイントロン６および７のおよその位置は、以下の通りである：
６９，３６６，４６８から６９，３６６，５７８  エキソン６；
６９，３６６，５７９から６９，３７２，３４７  イントロン６；
６９，３７２，３４８から６９，３７２，４０１  エキソン７；
６９，３７２，４０２から６９，３７２，８４５  イントロン７；および、
６９，３７２，８４６から６９，３７３，４１９  エキソン８。
【０７２０】
特定の実施形態において、ＳＭＮ１のエキソン６、７および８、ならびにイントロン６および７に対して上述のように示されたヌクレオチド配列は、本明細書に記載のＳＭＮ１ミニ遺伝子核酸コンストラクトにおいて使用される。他の特定の実施形態において、本明細書において提供される実施例中のＳＭＮ２のエキソン６、７および８、ならびにイントロン６および７のヌクレオチド配列は、本明細書に記載のＳＭＮ２ミニ遺伝子核酸コンストラクトにおいて使用される。
【０７２１】
用語「Ｓｍｎ」または「Ｓｍｎタンパク質」は、本明細書において他に特定されない限り、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子のエキソン１〜７によってコードされるアミノ酸残基を含んでいるヒトＳｍｎタンパク質を指す。特定の実施形態において、Ｓｍｎタンパク質は、当業者に公知の方法によって評価された場合に、インビトロおよび／またはインビボにおいて安定的および機能的である。特定の別の実施形態において、Ｓｍｎタンパク質は、ヒトＳＭＮ１遺伝子および／またはヒトＳＭＮ２遺伝子によってコードされる全長タンパク質である。特定の別の実施形態において、Ｓｍｎタンパク質は、ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＮＰ＿０００３３５、ＡＡＣ５０４７３．１、ＡＡＡ６６２４２．１、またはＮＰ＿０５９１０７にて見出されるアミノ酸配列を有する。
【０７２２】
本明細書に使用されるとき、用語「ＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ２のエキソン７の挿入を促進する」および類似の用語は、本明細書において他に特定されない限り、当業者に公知の方法によって評価された場合に、インビトロおよび／またはインビボにおける、ＳＭＮ２遺伝子から転写された成熟したｍＲＮＡへの、ＳＭＮ２のエキソン７の完全な無傷の、切断されていない配列の挿入（すなわち、全長ＳＭＮ２ｍＲＮＡの産生をもたらす）を指し、例えば、当業者に公知の方法によって評価された場合に、インビトロおよび／またはインビボにおいて、レベルが増加したＳｍｎタンパク質がＳＭＮ２遺伝子から産生されること；または当業者に公知の方法によって評価された場合に、インビトロおよび／またはインビボにおいて、発現が増加した安定的かつ機能的なＳｍｎタンパク質がＳＭＮ２遺伝子から産生されること；または当業者に公知の方法によって評価された場合に、ミニ遺伝子によってコードされる融合タンパク質の発現がインビトロにおいて増加すること；またはＳｍｎタンパク質を必要とする対象（例えば、ＳＭＡの動物モデルまたはヒト対象）においてＳＭＮ２遺伝子から産生されたＳｍｎタンパク質の発現が増加することを指す。
【０７２３】
本明細書に使用されるとき、用語「ＳＭＮ１遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ１のエキソン７の挿入を促進する」および類似の用語は、本明細書において他に特定されない限り、当業者に公知の方法によって評価された場合に、インビトロおよび／またはインビボにおける、ＳＭＮ１遺伝子から転写された成熟したｍＲＮＡへの、ＳＭＮ１のエキソン７の完全な無傷の、切断されていない配列の挿入（すなわち、全長ＳＭＮ１ｍＲＮＡの産生をもたらす）を指し、例えば、当業者に公知の方法によって評価された場合に、インビトロおよび／またはインビボにおいて、レベルが増加したＳｍｎタンパク質がＳＭＮ１遺伝子から産生されること；または当業者に公知の方法によって評価された場合に、インビトロおよび／またはインビボにおいて、発現が増加した安定的かつ機能的なＳｍｎタンパク質がＳＭＮ１遺伝子から産生されること；または当業者に公知の方法によって評価された場合に、ミニ遺伝子によってコードされる融合タンパク質の発現がインビトロにおいて増加すること；またはＳｍｎタンパク質を必要とする対象（例えば、ＳＭＡの動物モデルまたはヒト対象）においてＳＭＮ１遺伝子から産生されたＳｍｎタンパク質の発現が増加することを指す。
【０７２４】
本明細書に使用されるとき、ｍＲＮＡの量の文脈における用語「実質的な変化」は、ｍＲＮＡの量が、統計的に有意な量（例えば、０．１、０．０５、０．０１、０．００５、０．００１、０．０００５、０．０００１、０．００００５または０．００００１から選択される値未満のｐ値）にて変化することを意味する。
【０７２５】
本明細書に使用されるとき、用語「対象」および「患者」は、感覚および随意運動する力を有し、生存のために酸素および有機的な食物を必要する動物または任意の生物を指すために同義的に使用される。限定されない例としては、ヒト、ウマ、ブタ、ウシ、ラット、マウス、イヌおよびネコの種のメンバーが挙げられる。いくつかの実施形態において、対象は、哺乳類または温血の脊椎動物である。特定の実施形態において、対象は、非ヒトの動物である。特定の実施形態において、対象は、ヒトである。ある特定の実施形態において、対象は、ヒトＳＭＡ患者である。
【０７２６】
本明細書に使用されるとき、用語「高齢のヒト」は、６５歳以上のヒトを指す。
【０７２７】
本明細書に使用されるとき、用語「ヒトの成人」は、１８歳以上のヒトを指す。
【０７２８】
本明細書に使用されるとき、用語「ヒトの子供」は、１〜１８歳のヒトを指す。
【０７２９】
本明細書に使用されるとき、用語「ヒトの幼児」は、新生児〜１歳のヒトを指す。
【０７３０】
本明細書に使用されるとき、用語「ヒトの小児」は、１〜３歳のヒトを指す。
【０７３１】
〔化合物の形態〕
本明細書に使用されるとき、用語「式（Ｉａ）の化合物」、「式（Ｉａ１）の化合物」、「式（Ｉａ２）の化合物」、「式（Ｉａ３）の化合物」、「式（Ｉａ４）の化合物」、「式（ＩＩ）の化合物」、「式（ＩＩａ）の化合物」、「式（ＩＩａ１）の化合物」、「式（ＩＩａ２）の化合物」、「式（ＩＩａ３）の化合物」、「式（ＩＩａ４）の化合物」、「式（ＩＩＩ）の化合物」、「式（ＩＩＩａ）の化合物」、「式（ＩＩＩａ１）の化合物」、「式（ＩＩＩａ２）の化合物」、「式（ＩＶ）の化合物」、「式（ＩＶａ）の化合物」、「式（ＩＶａ１）の化合物」、「式（ＩＶａ２）の化合物」、「式（Ｖ）の化合物」、「式（Ｖａ）の化合物」、「式（Ｖａ１）の化合物」、「式（Ｖａ２）の化合物」、「式（Ｖａ３）の化合物」、「式（Ｖａ４）の化合物」、「式（ＶＩ）の化合物」、「式（ＶＩａ）の化合物」、「式（ＶＩａ１）の化合物」、「式（ＶＩａ２）の化合物」、「式（ＶＩＩ）の化合物」、「式（ＶＩＩａ）の化合物」、「式（ＶＩＩａ１）の化合物」、「式（ＶＩＩａ２）の化合物」、「式（ＶＩＩＩ）の化合物」、「式（ＶＩＩＩａ）の化合物」、「式（ＶＩＩＩａ１）の化合物」、「式（ＶＩＩＩａ２）の化合物」、「式（ＩＸ）の化合物」、「式（ＩＸａ）の化合物」、「式（ＩＸａ１）の化合物」、「式（ＩＸａ２）の化合物」、「式（ＩＸａ３）の化合物」、「式（ＩＸａ４）の化合物」、「式（Ｘ）の化合物」、「式（Ｘａ）の化合物」、「式（Ｘａ１）の化合物」、「式（Ｘａ２）の化合物」、「式（ＸＩ）の化合物」、「式（ＸＩａ）の化合物」、「式（ＸＩａ１）の化合物」、「式（ＸＩａ２）の化合物」、「式（ＸＩＩ）の化合物」、「式（ＸＩＩａ）の化合物」、「式（ＸＩＩａ１）の化合物」、「式（ＸＩＩａ２）の化合物」、「式（ＸＩＩＩ）の化合物」、「式（ＸＩＩＩａ）の化合物」、「式（ＸＩＩＩａ１）の化合物」、「式（ＸＩＩＩａ２）の化合物」、「式（ＸＩＶ）の化合物」、「式（ＸＩＶａ）の化合物」、「式（ＸＩＶａ１）の化合物」、「式（ＸＩＶａ２）の化合物」、「式（ＸＶ）の化合物」、「式（ＸＶａ）の化合物」、「式（ＸＶａ１）の化合物」、「式（ＸＶａ２）の化合物」、「式（ＸＶＩ）の化合物」、「式（ＸＶＩａ）の化合物」、「式（ＸＶＩａ１）の化合物」、「式（ＸＶＩａ２）の化合物」、「式（ＸＶＩＩ）の化合物」、「式（ＸＶＩＩａ）の化合物」、「式（ＸＶＩＩａ１）の化合物」、「式（）の化合物ＸＶＩＩａ２」、「式（）の化合物ＸＶＩＩＩ」、「式（ＸＶＩＩＩａ）の化合物」、「式（ＸＶＩＩＩａ１）の化合物」、「式（ＸＶＩＩＩａ２）の化合物」、「式（ＸＩＸ）の化合物」、「式（ＸＩＸａ）の化合物」、「式（ＸＩＸａ１）の化合物」および「式（ＸＩＸａ２）の化合物」のそれぞれは、式（Ｉ）の化合物の亜属またはその一形態を指す。
【０７３２】
式（Ｉ）の化合物の種々の亜属についての繰り返しの実施形態ではなく、一部の実施形態において、用語「式（Ｉ）の化合物またはその一形態」は、式（Ｉａ）の化合物もしくはその一形態、式（Ｉａ１）の化合物もしくはその一形態、式（Ｉａ２）の化合物もしくはその一形態、式（Ｉａ３）の化合物もしくはその一形態、式（Ｉａ４）の化合物もしくはその一形態、式（ＩＩ）の化合物もしくはその一形態、式（ＩＩａ）の化合物もしくはその一形態、式（ＩＩａ１）の化合物もしくはその一形態、式（ＩＩａ２）の化合物もしくはその一形態、式（ＩＩａ３）の化合物もしくはその一形態、式（ＩＩａ４）の化合物もしくはその一形態、式（ＩＩＩ）の化合物もしくはその一形態、式（ＩＩＩａ）の化合物もしくはその一形態、式（ＩＩＩａ１）の化合物もしくはその一形態、式（ＩＩＩａ２）の化合物もしくはその一形態、式（ＩＶ）の化合物もしくはその一形態、式（ＩＶａ）の化合物もしくはその一形態、式（ＩＶａ１）の化合物もしくはその一形態、式（ＩＶａ２）の化合物もしくはその一形態、式（Ｖ）の化合物もしくはその一形態、式（Ｖａ）の化合物もしくはその一形態、式（Ｖａ１）の化合物もしくはその一形態、式（Ｖａ２）の化合物もしくはその一形態、式（Ｖａ３）の化合物もしくはその一形態、式（Ｖａ４）の化合物もしくはその一形態、式（ＶＩ）の化合物もしくはその一形態、式（ＶＩａ）の化合物もしくはその一形態、式（ＶＩａ１）の化合物もしくはその一形態、式（ＶＩａ２）の化合物もしくはその一形態、式（ＶＩＩ）の化合物もしくはその一形態、式（ＶＩＩａ）の化合物もしくはその一形態、式（ＶＩＩａ１）の化合物もしくはその一形態、式（ＶＩＩａ２）の化合物もしくはその一形態、式（ＶＩＩＩ）の化合物もしくはその一形態、式（ＶＩＩＩａ）の化合物もしくはその一形態、式（ＶＩＩＩａ１）の化合物もしくはその一形態、式（ＶＩＩＩａ２）の化合物もしくはその一形態、式（ＩＸ）の化合物もしくはその一形態、式（ＩＸａ）の化合物もしくはその一形態、式（ＩＸａ１）の化合物もしくはその一形態、式（ＩＸａ２）の化合物もしくはその一形態、式（ＩＸａ３）の化合物もしくはその一形態、式（ＩＸａ４）の化合物もしくはその一形態、式（Ｘ）の化合物もしくはその一形態、式（Ｘａ）の化合物もしくはその一形態、式（Ｘａ１）の化合物もしくはその一形態、式（Ｘａ２）の化合物もしくはその一形態、式（ＸＩ）の化合物もしくはその一形態、式（ＸＩａ）の化合物もしくはその一形態、式（ＸＩａ１）の化合物もしくはその一形態、式（ＸＩａ２）の化合物もしくはその一形態、式（ＸＩＩ）の化合物もしくはその一形態、式（ＸＩＩａ）の化合物もしくはその一形態、式（ＸＩＩａ１）の化合物もしくはその一形態、式（ＸＩＩａ２）の化合物もしくはその一形態、式（ＸＩＩＩ）の化合物もしくはその一形態、式（ＸＩＩＩａ）の化合物もしくはその一形態、式（ＸＩＩＩａ１）の化合物もしくはその一形態、式（ＸＩＩＩａ２）の化合物もしくはその一形態、式（ＸＩＶ）の化合物もしくはその一形態、式（ＸＩＶａ）の化合物もしくはその一形態、式（ＸＩＶａ１）の化合物もしくはその一形態、式（ＸＩＶａ２）の化合物もしくはその一形態、式（ＸＶ）の化合物もしくはその一形態、式（ＸＶａ）の化合物もしくはその一形態、式（ＸＶａ１）の化合物もしくはその一形態、式（ＸＶａ２）の化合物もしくはその一形態、式（ＸＶＩ）の化合物もしくはその一形態、式（ＸＶＩａ）の化合物もしくはその一形態、式（ＸＶＩａ１）の化合物もしくはその一形態、式（ＸＶＩａ２）の化合物もしくはその一形態、式（ＸＶＩＩ）の化合物もしくはその一形態、式（ＸＶＩＩａ）の化合物もしくはその一形態、式（ＸＶＩＩａ１）の化合物もしくはその一形態、式（ＸＶＩＩａ２）の化合物もしくはその一形態、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物もしくはその一形態、式（ＸＶＩＩＩａ）の化合物もしくはその一形態、式（ＸＶＩＩＩａ１）の化合物もしくはその一形態、式（ＸＶＩＩＩａ２）の化合物もしくはその一形態、式（ＸＩＸ）の化合物もしくはその一形態、式（ＸＩＸａ）の化合物もしくはその一形態、式（ＸＩＸａ１）の化合物もしくはその一形態または式（ＸＩＸａ２）の化合物もしくはその一形態を、単独またはともに、包括的に指すために使用される。
【０７３３】
したがって、「式（Ｉ）の化合物」に対する実施形態および言及は、式（Ｉａ）、式（Ｉａ１）、式（Ｉａ２）、式（Ｉａ３）、式（Ｉａ４）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩａ１）、式（ＩＩａ２）、式（ＩＩａ３）、式（ＩＩａ４）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＩＩａ）、式（ＩＩＩａ１）、式（ＩＩＩａ２）、式（ＩＶ）、式（ＩＶａ）、式（ＩＶａ１）、式（ＩＶａ２）、式（Ｖ）、式（Ｖａ）、式（Ｖａ１）、式（Ｖａ２）、式（Ｖａ３）、式（Ｖａ４）、式（ＶＩ）、式（ＶＩａ）、式（ＶＩａ１）、式（ＶＩａ２）、式（ＶＩＩ）、式（ＶＩＩａ）、式（ＶＩＩａ１）、式（ＶＩＩａ２）、式（ＶＩＩＩ）、式（ＶＩＩＩａ）、式（ＶＩＩＩａ１）、式（ＶＩＩＩａ２）、式（ＩＸ）、式（ＩＸａ）、式（ＩＸａ１）、式（ＩＸａ２）、式（ＩＸａ３）、式（ＩＸａ４）、式（Ｘ）、式（Ｘａ）、式（Ｘａ１）、式（Ｘａ２）、式（ＸＩ）、式（ＸＩａ）、式（ＸＩａ１）、式（ＸＩａ２）、式（ＸＩＩ）、式（ＸＩＩａ）、式（ＸＩＩａ１）、式（ＸＩＩａ２）、式（ＸＩＩＩ）、式（ＸＩＩＩａ）、式（ＸＩＩＩａ１）、式（ＸＩＩＩａ２）、式（ＸＩＶ）、式（ＸＩＶａ）、式（ＸＩＶａ１）、式（ＸＩＶａ２）、式（ＸＶ）、式（ＸＶａ）、式（ＸＶａ１）、式（ＸＶａ２）、式（ＸＶＩ）、式（ＸＶＩａ）、式（ＸＶＩａ１）、式（ＸＶＩａ２）、式（ＸＶＩＩ）、式（ＸＶＩＩａ）、式（ＸＶＩＩａ１）、式（ＸＶＩＩａ２）、式（ＸＶＩＩＩ）、式（ＸＶＩＩＩａ）、式（ＸＶＩＩＩａ１）、式（ＸＶＩＩＩａ２）、式（ＸＩＸ）、式（ＸＩＸａ）、式（ＸＩＸａ１）および 式（ＸＩＸａ２）の化合物を含めて意図されている。
【０７３４】
本明細書に使用されるとき、用語「形態」は、式（Ｉ）の遊離酸、遊離塩基、塩、アイソトポログ、立体異性体、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、または互変異性体から選択される式（Ｉ）の化合物を意味する。
【０７３５】
本明細書に記載の特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の形態は、式（Ｉ）の化合物の塩、アイソトポログ、立体異性体、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、または互変異性体から選択される。
【０７３６】
本明細書に記載の特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の形態は、式（Ｉ）の化合物の遊離酸、アイソトポログ、立体異性体、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、または互変異性体から選択される。
【０７３７】
本明細書に記載の特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の形態は、式（Ｉ）の化合物の遊離塩基、アイソトポログ、立体異性体、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、または互変異性体から選択される。
【０７３８】
本明細書に記載の特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の形態は、式（Ｉ）の化合物の遊離酸、遊離塩基、または塩である。
【０７３９】
本明細書に記載の特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の形態は、式（Ｉ）の化合物のアイソトポログである。
【０７４０】
本明細書に記載の特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の形態は、式（Ｉ）の化合物の立体異性体、ラセミ体、鏡像異性体またはジアステレオマーである。
【０７４１】
本明細書に記載の特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の形態は、式（Ｉ）の化合物の互変異性体である。
【０７４２】
本明細書に記載の特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の形態は、薬学的に許容可能な形態である。
【０７４３】
本明細書に記載の特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその一形態は、使用のために単離される。
【０７４４】
本明細書に使用されるとき、用語「単離された」は、本明細書に記載の、または当業者によく知られた単離または精製方法（例えば、クロマトグラフィー、再結晶等）に従って、本明細書に記載の、または当業者によく知られた標準的分析技術によって特徴付けられるために十分な純度にて、合成法（例えば、反応混合物から）もしくは天然の供給源またはそれらの組み合わせから単離および／または精製された後の式（Ｉ）の化合物またはその一形態の物理的状態を意味する。
【０７４５】
本明細書に使用されるとき、用語「保護された」は、式（Ｉ）の化合物上の官能基が、当該化合物が反応に供された場合に、保護された部位において、好ましくない副反応を防ぐように修正された形態であることを意味する。適切な保護基は、例えば、当業者によって、および、T. W. Greene et al, Protective Groups in Organic Synthesis(1991), Wiley, New York等の標準的な教科書を参照することによって、認識されるだろう。
【０７４６】
式（Ｉ）の化合物またはその一形態のプロドラッグはまた、本明細書において検討される。
【０７４７】
本明細書に使用されるとき、用語「プロドラッグ」は、式（Ｉ）の化合物上の官能基が、インビボにおいて変換されて、活性な、またはより活性な式（Ｉ）の化合物またはその一形態が生産される形態（例えば、活性または不活性な薬物の前駆体として作用する）であることを意味する。当該変換は、血液、肝臓ならびに／または他の器官および組織における加水分解および／または代謝等の様々な機構によって（例えば、代謝的および／または非代謝的な化学的プロセスによって）起こり得る。プロドラッグの使用についての議論は、V.J.. Stella, et. al., 「Biotechnology: Pharmaceutical Aspects, Prodrugs: Challenges and Rewards,」American Association of Pharmaceutical Scientists and Springer Press, 2007によって提供されている。
【０７４８】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその一形態がカルボン酸の官能基を含んでいる場合、プロドラッグは、上記酸性基の水素原子がアルキル等の官能基と置き換わることによって形成されたエステルを含み得る。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその一形態がアルコールの官能基を含んでいる場合、プロドラッグは、上記アルコール基の水素原子がアルキルまたは置換されたカルボニル等の官能基と置き換わることによって形成され得る。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその一形態がアミンの官能基を含んでいる場合、プロドラッグは、１つ以上のアミンの水素原子がアルキルまたは置換されたカルボニル等の官能基と置き換わることによって形成され得る。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその一形態が水素置換基を含んでいる場合、プロドラッグは、１つ以上の水素原子がアルキル置換基と置き換わることによって形成され得る。
【０７４９】
式（Ｉ）の化合物またはその一形態の薬学的に許容可能なプロドラッグは、以下の１つ以上の基によって置換された化合物を包含する：カルボン酸エステル、スルホン酸エステル、アミノ酸エステル、リン酸エステル、一リン酸エステル、二リン酸エステルもしくは三リン酸エステル、または適切な場合、アルキル置換基。本明細書に記載されているように、プロドラッグとして使用するための式（Ｉ）の化合物またはその一形態を提供するために、上記置換基の１つ以上が使用され得ることが当業者によって理解される。
【０７５０】
式（Ｉ）の化合物は、本明細書の記載の範囲内に含まれることを意図した塩を形成し得る。本明細書において式（Ｉ）の化合物を参照することは、他に示されない限り、その塩を参照することを含むことが理解される。本明細書に使用されるとき、用語「塩（単数または複数）」は、無機酸および／または有機酸によって形成された酸性塩、ならびに、無機塩基および／または有機塩基によって形成された塩基性塩を意味する。さらに、式（Ｉ）の化合物が、塩基性部分（例えば、限定されないが、ピリジンまたはイミダゾール）および酸性部分（例えば、限定されないが、カルボン酸）の両方を含む場合、両性イオン（分子内塩）が形成され得、本明細書において使用される用語「塩（単数または複数）」に含まれる。
【０７５１】
本明細書に使用されるとき、用語「薬学的に許容可能な塩（単数または複数）」は、他の塩も有用ではあるけれども、哺乳類における使用において安全且つ効果的（例えば、毒性が無く、生理学的に許容可能である）であり、生物学的活性を有する、本明細書に記載の化合物の塩を意味する。式（Ｉ）の化合物の塩は、例えば、式（Ｉ）の化合物を、ある量（例えば、等量または化学量論量）の酸または塩基と、当該塩が沈殿するような溶媒または後に凍結乾燥される水性溶媒中にて反応させることによって形成され得る。
【０７５２】
薬学的に許容可能な塩は、本明細書に記載の化合物中に存在する酸性基または塩基性基の１つ以上の塩を含む。酸付加塩の実施形態としては、限定されないが、酢酸塩、二酢酸塩、酸性リン酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、酪酸塩、塩化物、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、蟻酸塩、フマル酸塩、ゲンチシン酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、二塩化水素化物、三塩化水素化物、ヨウ化水素酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、糖酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシル酸塩としても知られる）、トリフルオロ酢酸塩（trifluoroacetate）、トリフルオロ酢酸塩（trifluoroaceti acid salt）等が挙げられる。一酸またはそれ以上の酸付加塩は、塩化物、臭化水素酸塩、塩酸塩、二塩化水素化物、三塩化水素化物、酢酸塩、二酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩（trifluoroacetate）、またはトリフルオロ酢酸塩（trifluoroacetic acid salt）等を含む。さらに特定の実施形態としては、塩化物、臭化水素酸塩、塩酸塩、二塩化水素化物、トリフルオロ酢酸塩（trifluoroacetate）、またはトリフルオロ酢酸塩（trifluoroacetic acid salt）等を含む。
【０７５３】
さらに、塩基性の薬学的化合物から薬学的に有用な塩を形成するために、一般的に適切であると考えられている酸は、例えば、P. Stahl et al, Camille G. (eds.) Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use. (2002) Zurich: Wiley-VCH; S. Berge et al, Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33, 201-217; Anderson et al, The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York;および The Orange Book (食品医薬局, Washington, D.C. のウェブサイト)によって議論されている。これらの開示は参照することによって本出願に組み込まれる。
【０７５４】
適切な塩基性塩としては、限定されないが、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、リチウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩およびジエタノールアミン塩が挙げられる。本明細書に記載の特定の化合物は、また、有機塩基（例えば、限定されないが、ジシクロヘキシルアミン、ｔｅｒｔ−ブチルアミン等の有機アミン）とともに、および、様々なアミノ酸（例えば、限定されないが、アルギニン、リジン等）とともに、薬学的に許容可能な塩を形成し得る。塩基性の窒素含有基は、低級アルキルハロゲン化物（例えば、メチル、エチルおよびブチル塩化物、臭化物およびヨウ化物）、ジアルキル硫酸塩（例えば、ジメチル、ジエチルおよびジブチル硫酸塩）、長鎖ハロゲン化物（例えば、デシル、ラウリルおよびステアリル塩化物、臭化物およびヨウ化物）、アラルキルハロゲン化物（ベンジルおよびフェネチル臭化物）およびその他の薬剤によって四級化され得る。
【０７５５】
上記の全ての酸性塩および塩基性塩は、本明細書に記載の範囲内の薬学的に許容可能な塩を意図しており、全ての酸性塩および塩基性塩は、本明細書に記載の目的において対応する化合物の遊離型と同等であると考えられる。
【０７５６】
式（Ｉ）の化合物またはその一形態は、さらに互変異性型として存在し得る。当該互変異性型の全ては、本明細書の一部として考慮される。
【０７５７】
式（Ｉ）の化合物は、不斉中心またはキラル中心を含んでいてもよく、それゆえ、異なる立体異性型として存在し得る。本明細書は、式（Ｉ）の化合物の全ての立体異性型およびその混合物を含むことを意図し、ラセミ混合物も含む。
【０７５８】
本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物は、１つ以上のキラル中心を含んでいてもよく、例えば、ラセミ混合物（Ｒ／Ｓ）、または実質的に純粋な鏡像異性体およびジアステレオマーとして存在し得る。化合物はまた、実質的に純粋な（Ｒ）鏡像異性体または（Ｓ）鏡像異性体として存在し得る（１つのキラル中心が存在する場合）。一実施形態において、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物は、（Ｓ）異性体であり、実質的に（Ｓ）異性体のみを含んでいる鏡像異性体的に純粋な組成物として存在し得る。別の実施形態において、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物は、（Ｒ）異性体であり、実質的に（Ｒ）異性体のみを含んでいる鏡像異性体的に純粋な組成物として存在し得る。当業者が認識するように、２つ以上のキラル中心が存在する場合、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物は、ＩＵＰＡＣの命名法における推奨に定義されている通り、（Ｒ，Ｒ）異性体、（Ｒ，Ｓ）異性体、（Ｓ，Ｒ）異性体または（Ｓ，Ｓ）異性体として記載される部分を含み得る。
【０７５９】
本明細書に使用されるとき、用語「実質的に純粋」は、９０％を上回る量もしくは９０％と等しい量、９２％を上回る量もしくは９２％と等しい量、９５％を上回る量もしくは９５％と等しい量、９８％を上回る量もしくは９８％と等しい量、９９％を上回る量もしくは９９％と等しい量、または１００％と等しい量にて、実質的に単一の異性体からなる化合物を指す。
【０７６０】
一局面において、式（Ｉ）の化合物は、９０％を上回る量もしくは９０％と等しい量、９２％を上回る量もしくは９２％と等しい量、９５％を上回る量もしくは９５％と等しい量、９８％を上回る量もしくは９８％と等しい量、９９％を上回る量もしくは９９％と等しい量、または１００％と等しい量にて存在する実質的に純粋な（Ｓ）鏡像異性体である。
【０７６１】
一局面において、式（Ｉ）の化合物は、９０％を上回る量もしくは９０％と等しい量、９２％を上回る量もしくは９２％と等しい量、９５％を上回る量もしくは９５％と等しい量、９８％を上回る量もしくは９８％と等しい量、９９％を上回る量もしくは９９％と等しい量、または１００％と等しい量にて存在する実質的に純粋な（Ｒ）鏡像異性体である。
【０７６２】
本明細書に使用されるとき、用語「ラセミ体」は、「鏡像異性体的に純粋」ではない異性型の任意の混合物であり、限定されないが、例えば約５０／５０、約６０／４０、約７０／３０、約８０／２０、約８５／１５または約９０／１０の割合の混合物を含む。
【０７６３】
さらに、本明細書は、全ての幾何異性体および位置異性体を包含する。例えば、式（Ｉ）の化合物が二重結合または縮合環を有している場合、シス型およびトランス型の両方、ならびにそれらの混合物が、本明細書の記載の範囲内に包含される。
【０７６４】
ジアステレオマー混合物は、例えば、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶等の当業者によく知られた方法によって、その物理化学的な差異に基づき、個々のジアステレオマーへと分離され得る。鏡像異性体は、キラルＨＰＬＣカラムまたは当業者に公知の他のクロマトグラフィー法の使用によって分離され得る。
【０７６５】
鏡像異性体はまた、適切な光学的に活性な化合物（例えば、キラルアルコールまたはモッシャーの酸塩化物等のキラル補助基）との反応によって鏡像異性体混合物をジアステレオマー混合物へと変換し、ジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオマーを対応する純粋な鏡像異性体へと変換すること（例えば加水分解すること）により、分離され得る。また、式（Ｉ）の化合物のいくつかは、アトロプ異性体（例えば置換されたビアリール）であってもよく、本明細書の一部として考慮される。
【０７６６】
種々の置換基上の不斉炭素に起因して存在し得る、本化合物（本化合物の塩、溶媒和物、エステル、ならびにプロドラッグおよび変換されたプロドラッグを含む）の全ての立体異性型（例えば、幾何異性体、光学異性体、位置異性体等）は、鏡像異性型（不斉炭素が無くても存在し得る）、回転異性型、アトロプ異性体、ジアステレオマー型および位置異性型を含み、本明細書の範囲内にて考慮される。例えば、式（Ｉ）の化合物が二重結合または縮合環を有している場合、シス型およびトランス型の両方、ならびにそれらの混合物が、本明細書の記載の範囲内に包含される。また、例えば、当該化合物の全てのケト−エノール型およびイミン−エナミン型の互変異性型は、本明細書に含まれる。本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物の個々の立体異性体は、例えば、実質的に他の異性体を含まなくてもよく、上述のようにラセミ混合物として存在してもよい。
【０７６７】
用語「塩」、「プロドラッグ」および「変換されたプロドラッグ」の使用は、当該化合物の考慮される全てのアイソトポログ、立体異性体、ラセミ体または互変異性体の塩、プロドラッグおよび変換されたプロドラッグに対しても同様に適用されることを意図している。
【０７６８】
用語「アイソトポログ」は、１つ以上の原子が、通常天然において見られる原子量または質量数とは異なる原子量または質量数を有する原子に置き換えられているという事実を除けば、本明細書に記載の物と同一である、同位体標識化合物を指す。本明細書に記載の化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体が挙げられ、例えば、Ｈ２、Ｈ３、Ｃ１３、Ｃ１４、Ｎ１５、Ｏ１８、Ｏ１７、Ｐ３１、Ｐ３２、Ｓ３５、Ｆ１８、Ｃｌ３５およびＣｌ３６であり、それぞれは、本明細書の範囲内である。
【０７６９】
本明細書に記載の特定の同位体標識化合物（例えば、Ｈ３およびＣ１４によって標識された化合物）は、化合物および／または基質の組織内分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化（すなわち、Ｈ３）した同位体および炭素１４（すなわち、Ｃ１４）同位体は、調製および検出が容易であるため、特に好ましい。さらに、重水素（すなわち、Ｈ２）等のより重い同位体による置換は、より高い代謝的な安定性から、特定の治療的な利点を提供し得（例えば、インビボにおける半減期の増加または用量の要件の減少）、それゆえ、いくつかの状況においてはより好ましい。式（Ｉ）の同位体標識化合物は、一般的に、非同位体標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を用いることによって、当業者に公知の方法を用いて調製され得る。
【０７７０】
上記化合物が重水素によって標識されている場合、分子の重水素化された領域における水素に対する重水素の割合は、天然における水素に対する重水素の割合を実質的に超える。
【０７７１】
本明細書に記載の実施形態は、式（Ｉ）の化合物のアイソトポログを含んでもよく、該アイソトポログは、式（Ｉ）の化合物の１つ以上の原子群が、１つ以上の水素原子の位置において１つ以上の重水素原子と置換されている。
【０７７２】
本明細書に記載の実施形態は、式（Ｉ）の化合物およびその一形態を含んでもよく、炭素原子は、任意に重水素と置換されている１〜３つの水素原子を有していてもよい。
【０７７３】
本明細書に記載の１つ以上の化合物は、水、エタノール等の薬学的に許容可能な溶媒と非溶媒和の形態および溶媒和の形態として存在してもよく、本明細書の記載に非溶媒和の形態および溶媒和の形態の両方を含むことを意図している。
【０７７４】
本明細書に使用されるとき、用語「溶媒和」は、１つ以上の溶媒分子と本明細書に記載の化合物の物理的な結合を意味する。この物理的な結合は、水素結合を含む、種々の程度のイオン結合および共有結合を含む。特定の例において、例えば、１つ以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子中に組み込まれている場合、溶媒和物を単離し得る。本明細書に使用されるとき、「溶媒和」は、溶液相および単離可能な溶媒和物の両方を包含する。適当な溶媒和物の限定されない例は、エタノール和物およびメタノール和物等を含む。
【０７７５】
本明細書に記載の１つ以上の化合物は、任意に溶媒和物へと変換され得る。溶媒和物の調製は公知である。典型的な、限定されないプロセスは、室温より高い温度で、所望の量の所望の溶媒（有機溶媒、または水、またはこれらの混合物）に化合物を溶解する工程、および標準的な方法によって後に単離される結晶が形成される十分な速度で該溶液を冷却する工程、を含む。例えば、赤外分光法などの分析技術によって、溶媒和物（または水和物）としての結晶中の溶媒（または水）の存在を調べることができる。
【０７７６】
本明細書に使用されるとき、用語「水和」は、溶媒分子が水である溶媒和を意味する。
【０７７７】
式（Ｉ）の化合物の多形性結晶および非晶質形態、および式（Ｉ）の化合物の塩、溶媒和物、エステル、ならびにプロドラッグは、本明細書に記載の化合物の範囲内に含まれるように、さらに意図される。
【０７７８】
〔化合物の使用〕
ＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ２のエキソン７の挿入を促進する、式（Ｉ）の化合物またはその一形態が、本明細書に記載されている。式（Ｉ）のそのような化合物またはその一形態は、本明細書に記載されているアッセイを用いて、ＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ２のエキソン７の挿入を促進すると示されている（後の生物学的実施例の項を参照）。したがって、式（Ｉ）の化合物またはその一形態は、ＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ２のエキソン７の挿入にとっての促進因子としての有用性を有している。
【０７７９】
ＳＭＮ１遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ１のエキソン７の挿入を促進する式（Ｉ）の化合物またはその一形態が、本明細書に記載されている。式（Ｉ）のそのような化合物またはその一形態は、ＳＭＮ１遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ１のエキソン７の、例えばＳＭＮ１ミニ遺伝子アッセイを用いた、挿入を促進し得る。したがって、式（Ｉ）の化合物またはその一形態は、ＳＭＮ１遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ１のエキソン７の挿入の促進因子としての有用性を有し得る。
【０７８０】
一局面において、本明細書に示されているのは、ＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ２のエキソン７の挿入を調節する方法であり、当該方法は、ヒト細胞を、式（Ｉ）の化合物またはその一形態と接触させる工程を包含している。特定の実施形態において、本明細書に示されているのは、ＳＭＮ２遺伝子から転写されたＲＮＡへのＳＭＮ２のエキソン７の挿入を調節する方法であり、当該方法は、ヒト細胞を、ＳＭＮ２ミニ遺伝子の発現を調節する式（Ｉ）の化合物またはその一形態と接触させる工程を包含している。当該ＳＭＮ２ミニ遺伝子は、参照によってそれらの全体が本明細書に援用される国際公開第２００９／１５１５４６号もしくは米国特許出願公開第２０１１／００８６８３３号明細書、または本明細書に記載されている。一実施形態において、ミニ遺伝子は、国際公開第２００９／１５１５４６号または米国特許出願公開第２０１１／００８６８３３号明細書に記載されているミニ遺伝子である。別の実施形態において、ミニ遺伝子は、後述の生物学的実施例１に記載されているミニ遺伝子である。ヒト細胞は、インビトロおよび／またはインビボ、例えば、非ヒトの動物またはヒトにおいて、式（Ｉ）の化合物またはその一形態と接触させられ得る。特定の実施形態において、ヒト細胞はヒト由来であり、またはヒト内部にある。特定の別の実施形態において、ヒト細胞はＳＭＡ患者由来であり、またはＳＭＡ患者内にある。特定の別の実施形態において、ヒト細胞は、ヒトＳＭＡ患者由来であり、またはヒトＳＭＡ患者内にあり、ＳＭＡは、両染色体上のＳＭＮ１遺伝子における不活化型の変異または欠失によって引き起こされ、当該変異または欠失は、ＳＭＮ１遺伝子の機能喪失を生じる。別の実施形態において、ヒト細胞は、ＳＭＡ患者からのヒト細胞である。特定の実施形態において、ヒト細胞は、細胞株（例えば、ＧＭ０３８１３、ＧＭ００２３２、ＧＭ０９６７７、および／またはＧＭ２３２４０（Coriell  Instituteから入手可能である））から得られている。一実施形態において、当該化合物は、式（Ｉ）の化合物またはその一形態である。
【０７８１】
特定の実施形態において、本明細書に示されているのは、ＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ２のエキソン７の挿入を促進する方法である。当該方法は、ヒト細胞を、式（Ｉ）の化合物またはその一形態と接触させる工程を包含している。別の実施形態において、本明細書に示されているのは、ＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ２のエキソン７の挿入を促進する方法である。当該方法は、ヒト細胞を、ＳＭＮ２ミニ遺伝子の発現を促進する式（Ｉ）の化合物またはその一形態と接触させる工程を包含している。当該ＳＭＮ２ミニ遺伝子は、参照によってそれらの全体が本明細書に援用される国際公開第２００９／１５１５４６号もしくは米国特許出願公開第２０１１／００８６８３３号明細書、または本明細書に記載されている。一実施形態において、ミニ遺伝子は、国際公開第２００９／１５１５４６号または米国特許出願公開第２０１１／００８６８３３号明細書の実施例に記載されているミニ遺伝子である。別の実施形態において、ミニ遺伝子は、後述の生物学的実施例１に記載されているミニ遺伝子である。ヒト細胞は、インビトロおよび／またはインビボ、例えば、非ヒトの動物またはヒトにおいて、式（Ｉ）の化合物またはその一形態と接触させられ得る。特定の実施形態において、ヒト細胞はヒト由来であり、またはヒト内部にある。特定の別の実施形態において、ヒト細胞はＳＭＡ患者由来であり、またはＳＭＡ患者内にある。特定の別の実施形態において、ヒト細胞は、ヒトＳＭＡ患者由来であり、またはヒトＳＭＡ患者内にあり、ＳＭＡは、両染色体上のＳＭＮ１遺伝子における不活化型の変異または欠失によって引き起こされ、当該変異または欠失は、ＳＭＮ１遺伝子の機能喪失を生じる。別の実施形態において、ヒト細胞は、ＳＭＡ患者からのヒト細胞である。特定の実施形態において、ヒト細胞は、細胞株（例えば、ＧＭ０３８１３、ＧＭ００２３２、ＧＭ０９６７７、および／またはＧＭ２３２４０（Coriell  Instituteから入手可能である））から得られている。一実施形態において、当該化合物は、式（Ｉ）の化合物またはその一形態である。
【０７８２】
別の局面において、本明細書に示されているのは、ＳＭＮ１遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ１のエキソン７の挿入を促進する方法である。当該方法は、ヒト細胞を、式（Ｉ）の化合物またはその一形態と接触させる工程を包含している。特定の実施形態において、本明細書に示されているのは、ＳＭＮ１遺伝子から転写されたＲＮＡへのＳＭＮ１のエキソン７の挿入を促進する方法である。当該方法は、ヒト細胞を、式（Ｉ）の化合物またはその一形態と接触させる工程を包含している。特定の別の実施形態において、本明細書に示されているのは、ＳＭＮ１遺伝子から転写されたＲＮＡへのＳＭＮ１のエキソン７の挿入を促進する方法である。当該方法は、ヒト細胞を、ＳＭＮ１ミニ遺伝子の発現を促進する式（Ｉ）の化合物またはその一形態と接触させる工程を包含している。当該ＳＭＮ１ミニ遺伝子は、参照によってそれらの全体が本明細書に援用される国際公開第２００９／１５１５４６号もしくは米国特許出願公開第２０１１／００８６８３３号明細書、または本明細書に記載されている。一実施形態において、ミニ遺伝子は、国際公開第２００９／１５１５４６号または米国特許出願公開第２０１１／００８６８３３号明細書の実施例に記載されているミニ遺伝子である。ヒト細胞は、インビトロおよび／またはインビボ、例えば、非ヒトの動物またはヒトにおいて、式（Ｉ）の化合物またはその一形態と接触させられ得る。特定の実施形態において、ヒト細胞はヒト由来であり、またはヒト内部にある。特定の別の実施形態において、ヒト細胞はＳＭＡ患者由来であり、またはＳＭＡ患者内にある。一実施形態において、当該化合物は、式（Ｉ）の化合物またはその一形態である。
【０７８３】
特定の実施形態において、本明細書に示されているのは、ＳＭＮ１およびＳＭＮ２遺伝子から転写されたＲＮＡへのＳＭＮ１およびＳＭＮ２のエキソン７の挿入を促進する方法である。当該方法は、ヒト細胞を、式（Ｉ）の化合物またはその一形態と接触させる工程を包含している。ヒト細胞は、インビトロおよび／またはインビボ、例えば、非ヒトの動物またはヒトにおいて、式（Ｉ）の化合物またはその一形態と接触させられ得る。特定の実施形態において、ヒト細胞はヒト由来であり、またはヒト内部にある。特定の別の実施形態において、ヒト細胞はＳＭＡ患者由来であり、またはＳＭＡ患者内にある。一実施形態において、当該化合物は、式（Ｉ）の化合物またはその一形態である。
【０７８４】
別の局面において、本明細書に示されているのは、ＳＭＮ２遺伝子から転写されたＲＮＡへのＳＭＮ２のエキソン７の挿入を調節する方法である。当該方法は、式（Ｉ）の化合物またはその一形態を、ＳＭＡに関する非ヒト動物モデルに投与する工程を包含している。特定の実施形態において、本明細書に示されているのは、ＳＭＮ２遺伝子から転写されたＲＮＡへのＳＭＮ２のエキソン７の挿入を調節する方法である。当該方法は、ＳＭＮ２ミニ遺伝子の発現を促進する式（Ｉ）の化合物またはその一形態を、ＳＭＡに関する非ヒト動物モデルに投与する工程を包含している。当該ＳＭＮ２ミニ遺伝子は、参照によってそれらの全体が本明細書に援用される国際公開第２００９／１５１５４６号もしくは米国特許出願公開第２０１１／００８６８３３号明細書、または本明細書に記載されている。一実施形態において、ミニ遺伝子は、国際公開第２００９／１５１５４６号または米国特許出願公開第２０１１／００８６８３３号明細書の実施例に記載されているミニ遺伝子である。別の実施形態において、ミニ遺伝子は、後述の生物学的実施例１に記載されているミニ遺伝子である。一実施形態において、当該化合物は、式（Ｉ）の化合物またはその一形態である。
【０７８５】
特定の実施形態において、本明細書に示されているのは、ＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ２のエキソン７の挿入を促進する方法である。当該方法は、ＳＭＡに関する非ヒト動物モデルに式（Ｉ）の化合物またはその一形態を投与する工程を包含している。特定の別の実施形態において、本明細書に示されているのは、ＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ２のエキソン７の挿入を促進する方法である。当該方法は、ＳＭＮ２ミニ遺伝子の発現を促進する式（Ｉ）の化合物またはその一形態をＳＭＡに関する非ヒト動物モデルに投与する工程を包含している。当該ＳＭＮ２ミニ遺伝子は、参照によってそれらの全体が本明細書に援用される国際公開第２００９／１５１５４６号もしくは米国特許出願公開第２０１１／００８６８３３号明細書、または本明細書に記載されている。一実施形態において、ミニ遺伝子は、国際公開第２００９／１５１５４６号または米国特許出願公開第２０１１／００８６８３３号明細書の実施例に記載されているミニ遺伝子である。別の実施形態において、ミニ遺伝子は、後述の生物学的実施例１に記載されているミニ遺伝子である。一実施形態において、当該化合物は、式（Ｉ）の化合物またはその一形態である。
【０７８６】
別の局面において、本明細書に示されているのは、ＳＭＮ１遺伝子から転写されたＲＮＡへのＳＭＮ１のエキソン７の挿入を促進する方法である。当該方法は、ＳＭＡに関する非ヒト動物モデルに式（Ｉ）の化合物またはその一形態を投与する工程を包含している。特定の実施形態において、本明細書に示されているのは、ＳＭＮ１遺伝子から転写されたＲＮＡへのＳＭＮ１のエキソン７の挿入を促進する方法である。当該方法は、ＳＭＮ１ミニ遺伝子の発現を調節する式（Ｉ）の化合物またはその一形態を、ＳＭＡに関する非ヒト動物モデルに投与する工程を包含している。当該ＳＭＮ１ミニ遺伝子は、参照によってそれらの全体が本明細書に援用される国際公開第２００９／１５１５４６号もしくは米国特許出願公開第２０１１／００８６８３３号明細書、または本明細書に記載されている。一実施形態において、ミニ遺伝子は、国際公開第２００９／１５１５４６号または米国特許出願公開第２０１１／００８６８３３号明細書の実施例に記載されているミニ遺伝子である。一実施形態において、当該化合物は、式（Ｉ）の化合物またはその一形態である。
【０７８７】
特定の実施形態において、本明細書に示されているのは、ＳＭＮ１およびＳＭＮ２遺伝子から転写されたＲＮＡへのＳＭＮ１およびＳＭＮ２のエキソン７の挿入を促進する方法である。当該方法は、ＳＭＡに関する非ヒト動物モデルに式（Ｉ）の化合物またはその一形態を投与する工程を包含している。一実施形態において、当該化合物は、式（Ｉ）の化合物またはその一形態である。
【０７８８】
別の局面において、本明細書に示されているのは、Ｓｍｎタンパク質の量を増加させる方法である。当該方法は、ヒト細胞を、式（Ｉ）の化合物またはその一形態と接触させる工程を包含している。特定の実施形態において、本明細書に示されているのは、Ｓｍｎタンパク質の量を増加させる方法である。当該方法は、ヒト細胞を、ＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ２のエキソン７の挿入を促進する式（Ｉ）の化合物またはその一形態と接触させる工程を包含している。特定の別の実施形態において、本明細書に示されているのは、Ｓｍｎタンパク質の量を増加させる方法である。当該方法は、ヒト細胞を、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７の挿入を促進する、式（Ｉ）の化合物またはその一形態と接触させる工程を包含している。ヒト細胞は、インビトロおよび／またはインビボ、例えば、非ヒトの動物またはヒトにおいて、式（Ｉ）の化合物またはその一形態と接触させられ得る。特定の実施形態において、ヒト細胞はヒト由来であり、またはヒト内部にある。特定の別の実施形態において、ヒト細胞はＳＭＡ患者由来であり、またはＳＭＡ患者内にある。特定の別の実施形態において、ヒト細胞は、ヒトＳＭＡ患者由来であり、またはヒトＳＭＡ患者内にあり、ＳＭＡは、両染色体上のＳＭＮ１遺伝子における不活化型の変異または欠失によって引き起こされている。当該変異または欠失は、ＳＭＮ１遺伝子の機能喪失を生じる。別の実施形態において、ヒト細胞は、ＳＭＡ患者からのヒト細胞である。特定の実施形態において、ヒト細胞は、細胞株（例えば、ＧＭ０３８１３、ＧＭ００２３２、ＧＭ０９６７７、および／またはＧＭ２３２４０（Coriell  Instituteから入手可能である））から得られている。一実施形態において、当該化合物は、式（Ｉ）の化合物またはその一形態である。
【０７８９】
別の局面において、本明細書に示されているのは、Ｓｍｎタンパク質の量を増加させる方法である。当該方法は、ＳＭＡに関する非ヒト動物モデルに式（Ｉ）の化合物またはその一形態を投与する工程を包含している。特定の実施形態において、本明細書に示されているのは、Ｓｍｎタンパク質の量を増加させる方法である。当該方法は、ＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ２のエキソン７の挿入を促進する式（Ｉ）の化合物またはその一形態を、ＳＭＡに関する非ヒト動物モデルに投与する工程を包含している。当該ｍＲＮＡは、例えば細胞を用いたアッセイまたは無細胞アッセイ（例えば、後述の生物学的実施例に記載されている）において、転写される。特定の別の実施形態において、本明細書に示されているのは、Ｓｍｎタンパク質の量を増加させる方法である。当該方法は、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７の挿入を促進する式（Ｉ）の化合物またはその一形態を、ＳＭＡに関する非ヒト動物モデルに投与する工程を包含している。当該ｍＲＮＡは、例えば細胞を用いたアッセイまたは無細胞アッセイにおいて、転写される。
【０７９０】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、参照によってそれらの全体が本明細書に援用される国際公開第２００９／１５１５４６号もしくは米国特許出願公開第２０１１／００８６８３３号明細書、または本明細書に記載されているミニ遺伝子の発現を促進する。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、国際公開第２００９／１５１５４６号、または米国特許出願公開第２０１１／００８６８３３号明細書の実施例に記載されているミニ遺伝子の発現を促進する。特定の別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、後述の生物学的実施例１に記載されているミニ遺伝子の発現を促進する。一実施形態において、当該化合物は、式（Ｉ）の化合物またはその一形態である。
【０７９１】
一実施形態において、本明細書に示されているのは、ＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ２のエキソン７の転写を促進する医薬の調製のための、式（Ｉ）の化合物またはその一形態の使用である。別の実施形態において、本明細書に示されているのは、ＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ２のエキソン７の転写を促進し、それによってそれを必要とするヒト対象におけるＳｍｎタンパク質の発現を増加させる医薬の調製のための、式（Ｉ）の化合物またはその一形態の使用である。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその一形態は、本明細書に記載されているアッセイ（例えば、後述の生物学的実施例を参照）において、ＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ２のエキソン７の転写を促進する。特定の実施形態において、当該化合物は、式（Ｉ）の化合物またはその一形態である。
【０７９２】
一実施形態において、本明細書に示されているのは、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７の転写を促進する医薬の調製のための、式（Ｉ）の化合物またはその一形態の使用である。別の実施形態において、本明細書に示されているのは、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７の挿入を促進し、これによって、それを必要とするヒト対象におけるＳｍｎタンパク質の発現を増加させる医薬の調製のための、式（Ｉ）の化合物またはその一形態の使用である。特定の実施形態において、当該化合物は、式（Ｉ）の化合物またはその一形態である。
【０７９３】
別の局面において、本明細書に示されているのは、ＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ２のエキソン７の挿入を、それを必要とするヒト対象において促進する方法である。当該方法は、式（Ｉ）の化合物またはその一形態の有効量を、ヒト対象に投与する工程を包含している。特定の実施形態において、本明細書に示されているのは、本明細書に記載されているアッセイ（例えば、後述の生物学的実施例を参照）において決定されているように、ＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ２のエキソン７の挿入を、それを必要とするヒト対象において促進する方法である。当該方法は、ＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ２のエキソン７の挿入を促進する式（Ｉ）の化合物またはその一形態の有効量を、ヒト対象に投与する工程を包含している。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその一形態の有効量は、薬学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈剤を含んでいる薬学的組成物において、ヒト対象に投与される。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその一形態は、本明細書に記載されているアッセイ（例えば、後述の生物学的実施例を参照）において、ＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ２のエキソン７の挿入を促進する。特定の実施形態において、ヒト対象はＳＭＡ患者である。特定の別の実施形態において、ヒト対象は、ヒトＳＭＡ患者であり、ＳＭＡは、両染色体上のＳＭＮ１遺伝子における不活化型の変異または欠失によって引き起こされている。当該変異または欠失は、ＳＭＮ１遺伝子の機能喪失を生じる。一実施形態において、当該化合物は、式（Ｉ）の化合物またはその一形態である。
【０７９４】
別の局面において、本明細書に示されているのは、ＳＭＮ１遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ１のエキソン７の挿入を、それを必要とするヒト対象において促進する方法である。当該方法は、式（Ｉ）の化合物またはその一形態の有効量をヒト対象に投与する工程を包含している。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその一形態は、国際公開第２００９／１５１５４６号または米国特許出願公開第２０１１／００８６８３３号明細書に記載されているアッセイにおいて、ＳＭＮ１遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ１のエキソン７の挿入を促進する。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその一形態の有効量は、薬学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈剤を含んでいる薬学的組成物において、ヒト対象に投与される。特定の実施形態において、ヒト対象はＳＭＡ患者である。一実施形態において、当該化合物は、式（Ｉ）の化合物またはその一形態である。
【０７９５】
別の局面において、本明細書に示されているのは、ＳＭＮ１遺伝子およびＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ１およびＳＭＮ２のエキソン７の挿入を、それを必要とするヒト対象において促進する方法である。当該方法は、式（Ｉ）の化合物またはその一形態の有効量をヒト対象に投与する工程を包含している。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその一形態は、参照によってそれらの全体が本明細書に援用される国際公開第２００９／１５１５４６号または米国特許出願公開第２０１１／００８６８３３号明細書に記載されているアッセイ（例えば、これらの公報の実施例を参照）において、ＳＭＮ１遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ１のエキソン７の挿入を促進する。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその一形態の有効量は、薬学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈剤を含んでいる薬学的組成物において、ヒト対象に投与される。特定の実施形態において、ヒト対象はＳＭＡ患者である。特定の別の実施形態において、ヒト対象はＳＭＡ患者であり、ＳＭＡは、両染色体上のＳＭＮ１遺伝子における不活化型の変異または欠失によって引き起こされている。当該変異または欠失は、ＳＭＮ１遺伝子の機能喪失を生じる。一実施形態において、当該化合物は、式（Ｉ）の化合物またはその一形態である。
【０７９６】
別の局面において、本明細書に示されているのは、それを必要とするヒト対象においてＳｍｎタンパク質の発現を促進する方法である。当該方法は、式（Ｉ）の化合物またはその一形態の有効量をヒト対象に投与する工程を包含している。特定の実施形態において、本明細書に示されているのは、それを必要とするヒト対象においてＳｍｎタンパク質の発現を促進する方法である。当該方法は、ＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ２のエキソン７の挿入を促進する式（Ｉ）の化合物またはその一形態の有効量を、ヒト対象に投与することを包含している。特定の別の実施形態において、本明細書に示されているのは、それを必要とするヒト対象においてＳｍｎタンパク質の発現を促進する方法である。当該方法は、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７の挿入を促進する式（Ｉ）の化合物またはその一形態の有効量を、ヒト対象に投与することを包含している。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその一形態の有効量は、薬学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈剤を含んでいる薬学的組成物において、ヒト対象に投与される。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその一形態は、参照によってそれらの全体が本明細書に援用される国際公開第２００９／１５１５４６号もしくは米国特許出願公開第２０１１／００８６８３３号明細書に記載されているアッセイ（例えば、これらの公報における実施例を参照）、または本明細書に記載されているアッセイ（例えば、後述の生物学的実施例を参照）において、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７の挿入を促進する。
【０７９７】
特定の実施形態において、ヒト対象はＳＭＡ患者である。特定の別の実施形態において、ヒト対象は、ＳＭＡ患者であり、ＳＭＡは、両染色体上のＳＭＮ１遺伝子のテロメリックコピーにおける不活化型の変異または欠失によって引き起こされている。当該変異または欠失は、ＳＭＮ１遺伝子の機能喪失を生じる。一実施形態において、当該化合物は、式（Ｉ）の化合物またはその一形態である。
【０７９８】
別の実施形態において、本明細書に示されているのは、それを必要とするヒト対象においてＳｍｎタンパク質の発現を促進する医薬の調製のための式（Ｉ）の化合物またはその一形態の使用である。特定の実施形態において、本明細書に記載されているアッセイ（例えば、後述の生物学的実施例を参照）において決定されるように、ＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ２のエキソン７の挿入を促進する。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその一形態は、参照によってそれらの全体が本明細書に援用される国際公開第２００９／１５１５４６号もしくは米国特許出願公開第２０１１／００８６８３３号明細書に記載されているアッセイ（例えば、これらの公報における実施例を参照）、または本明細書に記載されているアッセイ（例えば、後述の生物学的実施例を参照）において決定されるように、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７の挿入を促進する。一実施形態において、当該化合物は、式（Ｉ）の化合物またはその一形態である。
【０７９９】
別の局面において、本明細書に示されているのは、式（Ｉ）の化合物またはその一形態の有効量を対象に投与する工程を包含している、脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）を処置する方法である。特定の実施形態において、本明細書に示されているのは、それを必要とするヒト対象におけるＳＭＡを処置する方法である。当該方法は、式（Ｉ）の化合物またはその一形態の有効量を投与する工程を包含している。特定の別の実施形態において、本明細書に示されているのは、それを必要とするヒト対象におけるＳＭＡを処置する方法である。当該方法は、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態の有効量、および薬学的に許容可能な担体、賦形剤もしくは希釈剤を含んでいる薬学的組成物を対象に投与する工程を包含している。一実施形態において、当該化合物は、式（Ｉ）の化合物またはその一形態である。
【０８００】
別の実施形態において、本明細書に示されているのは、それを必要とするヒト対象におけるＳＭＡを処置する方法である。当該方法は、ＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ２のエキソン７の挿入を促進する式（Ｉ）の化合物またはその一形態の有効量を投与する工程を包含している。特定の実施形態において、本明細書に示されているのは、それを必要とするヒト対象におけるＳＭＡを処置する方法である。当該方法は、ＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ２のエキソン７の挿入を促進する式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、および薬学的に許容可能な担体、賦形剤もしくは希釈剤を含んでいる薬学的組成物を対象に投与する工程を包含している。特定の別の実施形態において、本明細書に示されているのは、それを必要とするヒト対象におけるＳＭＡを処置する方法である。当該方法は、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７の挿入を促進する式（Ｉ）の化合物またはその一形態、および薬学的に許容可能な担体、賦形剤、または希釈剤を含んでいる薬学的組成物を対象に投与する工程を包含している。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその一形態は、本明細書に記載されているアッセイ（例えば、後述の生物学的実施例を参照）において、ＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ２のエキソン７の挿入を促進する。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその一形態は、参照によってそれらの全体が本明細書に援用される国際公開第２００９／１５１５４６号もしくは米国特許出願公開第２０１１／００８６８３３号明細書に記載されているアッセイ（例えば、これらの公報における実施例を参照）、または本明細書に記載されているアッセイ（例えば、後述の生物学的実施例を参照）において決定されるように、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７の挿入を促進する。特定の実施形態において、当該化合物は、式（Ｉ）の化合物またはその一形態である。
【０８０１】
別の実施形態において、本明細書に示されているのは、それを必要とするヒト対象のＳＭＡを処置するための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその一形態の使用である。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその一形態は、本明細書に記載されているアッセイ（例えば、後述の生物学的実施例を参照）において決定されるように、ＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ２のエキソン７の挿入を促進する。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその一形態は、参照によってそれらの全体が本明細書に援用される国際公開第２００９／１５１５４６号もしくは米国特許出願公開第２０１１／００８６８３３号明細書に記載されているアッセイ（例えば、これらの公報における実施例を参照）、または本明細書に記載されているアッセイ（例えば、後述の生物学的実施例を参照）において決定されるように、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７の挿入を促進する。特定の実施形態において、当該化合物は、式（Ｉ）の化合物またはその一形態である。
【０８０２】
本明細書に示されている使用または方法の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその一形態は、１つ以上の付加的な薬剤と組み合わせて使用される。式（Ｉ）の化合物またはその一形態は、付加的な薬剤を、対象に投与する工程または細胞と接触させる工程の前、同時または後に、当該対象に投与されるか、または当該細胞と接触させられ得る。式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態および付加的な薬剤は、単一の組成物、または異なる組成物において、ヒト対象に投与されるか、または細胞と接触させられ得る。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその一形態は、ＳＭＮ１の遺伝子置換（例えばウイルス性の送達ベクターを用いた）と組み合わせて使用される。特定の別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその一形態は、分化したＳＭＮ１＋／＋幹細胞および／またはＳＭＮ２＋／＋幹細胞を用いた細胞置換と組み合わせて使用される。特定の別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその一形態は、分化したＳＭＮ１＋／＋幹細胞を用いた細胞置換と組み合わせて使用される。特定の別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその一形態は、分化したＳＭＮ２＋／＋幹細胞を用いた細胞置換と組み合わせて使用される。特定の別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその一形態は、アクラルビシンと組み合わせて使用される。特定の別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその一形態は、転写活性化因子（例えば、ヒストン脱アセチラーゼ（「ＨＤＡＣ」）阻害剤（例えば、酪酸エステル、バルプロ酸およびヒドロキシ尿素）、およびｍＲＮＡ安定化剤（例えばRepligenから提供されているｍＲＮＡ脱キャップ化阻害剤RG3039））と組み合わせて使用される。
【０８０３】
一実施形態において、本明細書に示されているのは、補助的な療法（呼吸器の介護、栄養学的な介護または社会復帰介護が挙げられる）と組み合わせた式（Ｉ）の化合物またはその一形態の使用である。
【０８０４】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその一形態を（単独にか、または付加的な薬剤と組み合わせて）用いてＳＭＡを処置することは、治療効果および／または有益な効果を有している。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその一形態を（単独にか、または付加的な薬剤と組み合わせて）用いてＳＭＡを処置することは、（ｉ）〜（ｘｉｉｉ）の作用の１つまたは２つ以上を生じる：（ｉ）ＳＭＡの重症度を下げるか、もしくは寛解させる；（ｉｉ）ＳＭＡの発症を遅延させる；（ｉｉｉ）ＳＭＡの進展を抑制する；（ｉｖ）対象の入院加療を減少させる；（ｖ）対象のための入院期間を短縮する；（ｖｉ）対象の生存率を向上させる；（ｖｉｉ）対象の生活の質を向上させる；（ｖｉｉｉ）ＳＭＡと関連する症状の数を減少させる；（ｉｘ）症状の（複数の）重症度を下げるか、もしくは寛解させる；（ｘ）ＳＭＡと関連する症状の持続期間を短縮する；（ｘｉ）ＳＭＡと関連する症状の再発を防止する；（ｘｉｉ）ＳＭＡの症状の進行もしくは発症を抑制する；および／または（ｘｉｉｉ）ＳＭＡと関連する症状の進展を抑制する。
【０８０５】
ＳＭＡの症状としては、筋力衰弱、弱い筋緊張、弱い泣き声、弱い咳、低緊張もしくは転びやすい傾向、吸引困難もしくは嚥下困難、呼吸困難、肺または喉における分泌物の蓄積、汗まみれの手をともなった握りこぶし、舌の震え／振動、横たわっているときにさえ一方にしばしば傾く頭部、腕より弱くなる傾向にある脚、しばしば「カエル脚」の位置を取る脚、摂食の困難さ、呼吸器系感染症に対する高い罹患率、腸／膀胱の脆弱さ、通常より低い体重、支持なしに座れないこと、歩行障害、這い進むことの障害、ならびに前角細胞の消失と関連する低血圧、反射消失および先天性の多重拘縮（関節拘縮）が挙げられる。
【０８０６】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその一形態を（単独にか、または付加的な薬剤と組み合わせて）用いてＳＭＡを処置することは、以下の作用の１つまたは２つ以上を生じる：（ｉ）筋力低下の抑制；（ｉｉ）筋力の向上；（ｉｉｉ）筋萎縮の抑制；（ｉｖ）運動機能の低下の抑制；（ｖ）運動ニューロンの増加；（ｖｉｉ）運動ニューロンの減少の抑制；（ｖｉｉｉ）ＳＭＮ欠損の運動ニューロンの、変性からの保護；（ｉｘ）運動機能の向上；（ｘ）肺機能の向上；および／または（ｘｉ）肺機能の低下の抑制。
【０８０７】
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその一形態を（単独にか、または付加的な作用物質と組み合わせて）用いてＳＭＡを処置することは、幼児または小児が姿勢正しく座る機能的な能力をもたらすか、または当該能力の維持を補助する。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその一形態を（単独にか、または付加的な薬剤と組み合わせて）用いてＳＭＡを処置することは、幼児、小児、子供または成人が補助なしで起立する機能的な能力をもたらすか、または当該能力の維持を補助する。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその一形態を（単独にか、または付加的な薬剤と組み合わせて）用いてＳＭＡを処置することは、幼児、小児、子供または成人が補助なしで歩行する機能的な能力をもたらすか、または当該能力の維持を補助する。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその一形態を（単独にか、または付加的な薬剤と組み合わせて）用いてＳＭＡを処置することは、幼児、小児、子供または成人が補助なしで走行する機能的な能力をもたらすか、または当該能力の維持を補助する。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその一形態を（単独にか、または付加的な薬剤と組み合わせて）用いてＳＭＡを処置することは、幼児、小児、子供または成人が補助なしで呼吸する機能的な能力をもたらすか、または当該能力の維持を補助する。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその一形態を（単独にか、または付加的な薬剤と組み合わせて）用いてＳＭＡを処置することは、幼児、小児、子供または成人が補助なしで睡眠中に向きを変える機能的な能力をもたらすか、または当該能力の維持を補助する。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその一形態を（単独にか、または付加的な薬剤と組み合わせて）用いてＳＭＡを処置することは、幼児、小児、子供または成人が補助なしで嚥下する機能的な能力をもたらすか、または当該能力の維持を補助する。
【０８０８】
特定の実施形態において、生物学的実施例に後述されているプライマーおよび／またはプローブ（例えば、ＳＭＮプライマー（例えば、配列番号１、７、８、１１もしくは１３および／または配列番号２、９または１２）、およびＳＭＮプローブ（例えば、配列番号３または１０））は、式（Ｉ）の化合物またはその一形態が、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７の挿入を促進するか否かを決定するために、アッセイ（例えば、ＲＴ−ＰＣＲ、ＲＴ−ｑＰＣＲ、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲ、ＰＣＲ、ｑＰＣＲ、ローリングサークル増幅法、ノザンブロットまたはサザンブロット）に使用される。いくつかの実施形態において、生物学的実施例に後述されているプライマーおよび／またはプローブ（例えば、ＳＭＮプライマー（例えば、配列番号１、７、８、１１もしくは１３および／または配列番号２、９または１２）、およびＳＭＮプローブ（例えば、配列番号３または１０））は、式（Ｉ）の化合物またはその一形態に対する患者の応答をモニタリングするために、アッセイ（例えば、ＲＴ−ＰＣＲ、ＲＴ−ｑＰＣＲ、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲ、ＰＣＲ、ｑＰＣＲ、ローリングサークル増幅法、ノザンブロットもしくはサザンブロット、または後述されているような薬学的キットもしくはアッセイキット）に使用される。
【０８０９】
一実施形態において、式（Ｉ）：
【０８１０】
【化１１１】
2015517988.tif 000113
【０８１１】
（ここで、
ｗ１は、Ｃ−ＲｂまたはＮであり；
ｗ２およびｗ３は、Ｃ−Ｒ１、Ｃ−Ｒ２、Ｃ−ＲａまたはＮであり；
ｗ４はＣ−ＲａまたはＮであり；
ｗ５は、Ｃ−Ｒ１、Ｃ−Ｒ２、Ｃ−ＲｃまたはＮであり；
ｗ６は、Ｃ−Ｒ１、Ｃ−Ｒ２またはＣ−Ｒａであり；
ここで、以下の条件：
ｗ３がＣ−Ｒ１である場合に、ｗ６はＣ−Ｒ２であり、ｗ２はＣ−ＲａもしくはＮであり、かつｗ５はＣ−ＲｃもしくはＮであるか；または
ｗ３がＣ−Ｒ２である場合に、ｗ６はＣ−Ｒ１であり、ｗ２はＣ−ＲａもしくはＮであり、かつｗ５はＣ−ＲｃもしくはＮであるか；または
ｗ２がＣ−Ｒ１である場合に、ｗ５はＣ−Ｒ２であり、ｗ６はＣ−Ｒａであり、かつｗ３はＣ−ＲａもしくはＮであるか；または
ｗ２がＣ−Ｒ２である場合に、ｗ５はＣ−Ｒ１であり、ｗ６はＣ−Ｒａであり、かつｗ３はＣ−ＲａもしくはＮであり；かつ
ここで、ｗ１、ｗ２、ｗ３、ｗ４およびｗ５のうちの１つ、２つまたは３つは、必要に応じてＮであり得る
において、ｗ２、ｗ３、ｗ５およびｗ６のうちの１つはＣ−Ｒ１であり、かつｗ２、ｗ３、ｗ５およびｗ６のうちの他の１つはＣ−Ｒ２であり；
Ｒ１は、Ｃ１−８アルキル、アミノ、Ｃ１−８アルキル−アミノ、（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、アミノ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキル、アミノ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（アミノ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（アミノ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、［（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル］（Ｃ１−８アルキル）アミノ、アミノ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルコキシ、（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルコキシ、（Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルコキシ、アミノ−Ｃ２−８アルケニル、Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ２−８アルケニル、（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ２−８アルケニル、アミノ−Ｃ２−８アルキニル、Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ２−８アルキニル、（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ２−８アルキニル、ハロ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（ハロ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（ハロ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルコキシ、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルコキシ、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、［（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル］（Ｃ１−８アルキル）アミノ、［（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキル］（Ｃ１−８アルキル）アミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルコキシ、ヘテロシクリル−アミノ、（ヘテロシクリル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、ヘテロシクリル−アミノ−Ｃ１−８アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキル、ヘテロシクリル−オキシ、ヘテロシクリル−カルボニル、ヘテロシクリル−カルボニル−オキシ、Ｃ３−１４シクロアルキル、アリール−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（アリール−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（アリール−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、アリール−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（アリール−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（アリール−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１−８アルコキシ、ヘテロアリール−アミノ、ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル、または（ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキルであり；
ここで、ヘテロシクリル、Ｃ３−１４シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールの実例のそれぞれは、１つ、２つ、または３つのＲ３置換基、および必要に応じてさらなる１つのＲ４置換基によって、任意に置換されており；または
ここで、ヘテロシクリル、Ｃ３−１４シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールの実例のそれぞれは、１つ、２つ、３つ、または４つのＲ３置換基によって、任意に置換されており；
Ｒ２は、アリール、アリール−アミノ、アリール−アミノ−カルボニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはヘテロアリール−アミノであり；
ここで、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールの実例のそれぞれは１つ、２つ、または３つのＲ６置換基、および必要に応じてさらなる１つのＲ７置換基によって、任意に置換され；
Ｒａは、実例のそれぞれにおいて独立して、水素、ハロゲン、またはＣ１−８アルキルから選択され；
Ｒｂは、水素、ハロゲン、Ｃ１−８アルキル、またはＣ１−８アルコキシであり；
Ｒｃは、水素、ハロゲンまたはＣ１−８アルキルであり；
Ｒ３は、実例のそれぞれにおいて独立して、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−８アルキル、ハロ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキル−カルボニル、Ｃ１−８アルコキシ、ハロ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ−カルボニル、アミノ、Ｃ１−８アルキル−アミノ、（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、アミノ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル、アミノ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、［（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル］２−アミノ、（Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、［（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル］（Ｃ１−８アルキル）アミノ、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、Ｃ１−８アルキル−カルボニル−アミノ、Ｃ１−８アルコキシ−カルボニル−アミノ、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、または（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノから選択され；
Ｒ４は、Ｃ３−１４シクロアルキル、Ｃ３−１４シクロアルキル−Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−１４シクロアルキル−アミノ、アリール−Ｃ１−８アルキル、アリール−Ｃ１−８アルコキシ−カルボニル、アリール−スルホニルオキシ−Ｃ１−８アルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキルであり、ここで、Ｃ３−１４シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルの実例のそれぞれは、１つ、２つ、または３つのＲ５置換基によって任意に置換され；
Ｒ５は、実例のそれぞれにおいて独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−８アルキル、ハロ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、ハロ−Ｃ１−８アルコキシ、アミノ、Ｃ１−８アルキル−アミノ、（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、またはＣ１−８アルキル−チオから選択され；
Ｒ６は、実例のそれぞれにおいて独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、ハロ−Ｃ１−８アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、ハロ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、アミノ、Ｃ１−８アルキル−アミノ、（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、またはＣ１−８アルキル−チオから選択され；
Ｒ７は、Ｃ３−１４シクロアルキル、Ｃ３−１４シクロアルキル−オキシ、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールである）の化合物、またはその一形態は、本明細書に記載されているように使用される。
【０８１２】
式（Ｉ）の化合物の使用の一実施形態。ここで、上記化合物は、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、式（ＶＩＩＩ）、式（ＩＸ）、式（Ｘ）、式（ＸＩ）、式（ＸＩＩ）、式（ＸＩＩＩ）、式（ＸＩＶ）、式（ＸＶ）、式（ＸＶＩ）、式（ＸＶＩＩ）、式（ＸＶＩＩＩ）または式（ＸＩＸ）：
【０８１３】
【化１１２】
2015517988.tif 000114
【０８１４】
、またはその一形態から選択される。
【０８１５】
式（ＩＩ）の化合物の使用の一実施形態において、ｗ２はＣ−Ｒ１であり、ｗ５はＣ−Ｒ２であり、ｗ６はＣ−Ｒａであり、ｗ３およびｗ４は独立して、Ｃ−ＲａまたはＮである。
【０８１６】
式（ＩＩ）の化合物の使用の他の実施形態において、ｗ２はＣ−Ｒ２であり、ｗ５はＣ−Ｒ１であり、ｗ６はＣ−Ｒａであり、ｗ３およびｗ４は独立して、Ｃ−ＲａまたはＮである。
【０８１７】
式（ＩＩ）の化合物の使用の他の実施形態において、ｗ３はＣ−Ｒ１であり、ｗ６はＣ−Ｒ２であり、ｗ２およびｗ４は独立して、Ｃ−ＲａまたはＮであり、ｗ５はＣ−ＲｃまたはＮである。
【０８１８】
式（ＩＩ）の化合物の使用の他の実施形態において、ｗ３はＣ−Ｒ２であり、ｗ６はＣ−Ｒ１であり、ｗ２およびｗ４は独立して、Ｃ−ＲａまたはＮであり、ｗ５はＣ−ＲｃまたはＮである。
【０８１９】
式（ＩＩＩ）の化合物の使用の一実施形態において、ｗ３はＣ−Ｒ１であり、ｗ６はＣ−Ｒ２であり、ｗ４はＣ−ＲａまたはＮであり、ｗ１はＣ−ＲｂまたはＮであり、ｗ５はＣ−ＲｃまたはＮである。
【０８２０】
式（ＩＩＩ）の化合物の使用の他の実施形態において、ｗ３はＣ−Ｒ２であり、ｗ６はＣ−Ｒ１であり、ｗ４はＣ−ＲａまたはＮであり、ｗ１はＣ−ＲｂまたはＮであり、ｗ５はＣ−ＲｃまたはＮである。
【０８２１】
式（ＩＶ）の化合物の使用の一実施形態において、ｗ２はＣ−Ｒ１であり、ｗ５はＣ−Ｒ２であり、ｗ６はＣ−Ｒａであり、ｗ４はＣ−ＲａまたはＮであり、ｗ１はＣ−ＲｂまたはＮである。
【０８２２】
式（ＩＶ）の化合物の使用の他の実施形態において、ｗ２はＣ−Ｒ２であり、ｗ５はＣ−Ｒ１であり、ｗ６はＣ−Ｒａであり、ｗ４はＣ−ＲａまたはＮであり、ｗ１はＣ−ＲｂまたはＮである。
【０８２３】
式（Ｖ）の化合物の使用の一実施形態において、ｗ２はＣ−Ｒ１であり、ｗ５はＣ−Ｒ２であり、ｗ６はＣ−Ｒａであり、ｗ３はＣ−ＲａまたはＮであり、ｗ１はＣ−ＲｂまたはＮである。
【０８２４】
式（Ｖ）の化合物の使用の他の実施形態において、ｗ２はＣ−Ｒ２であり、ｗ５はＣ−Ｒ１であり、ｗ６はＣ−Ｒａｗ３はＣ−ＲａまたはＮであり、ｗ１はＣ−ＲｂまたはＮである。
【０８２５】
式（Ｖ）の化合物の使用の他の実施形態において、ｗ３はＣ−Ｒ１であり、ｗ６はＣ−Ｒ２であり、ｗ２はＣ−ＲａまたはＮであり、ｗ１はＣ−ＲｂまたはＮであり、ｗ５はＣ−ＲｃまたはＮである。
【０８２６】
式（Ｖ）の化合物の使用の他の実施形態において、ｗ３はＣ−Ｒ２であり、ｗ６はＣ−Ｒ１であり、ｗ２はＣ−ＲａまたはＮであり、ｗ１はＣ−ＲｂまたはＮであり、ｗ５はＣ−ＲｃまたはＮである。
【０８２７】
式（ＶＩ）の化合物の使用の一実施形態において、ｗ３はＣ−Ｒ１であり、ｗ６はＣ−Ｒ２であり、ｗ２およびｗ４は独立して、Ｃ−ＲａまたはＮであり、ｗ１はＣ−ＲｂまたはＮである。
【０８２８】
式（ＶＩ）の化合物の使用の他の実施形態において、ｗ３はＣ−Ｒ２であり、ｗ６はＣ−Ｒ１であり、ｗ２およびｗ４は独立して、Ｃ−ＲａまたはＮであり、ｗ１はＣ−ＲｂまたはＮである。
【０８２９】
式（ＶＩＩ）の化合物の使用の一実施形態において、ｗ３はＣ−Ｒ１であり、ｗ６はＣ−Ｒ２であり、ｗ４はＣ−ＲａまたはＮであり、ｗ５はＣ−ＲｃまたはＮである。
【０８３０】
式（ＶＩＩ）の化合物の使用の他の実施形態において、ｗ３はＣ−Ｒ２であり、ｗ６はＣ−Ｒ１であり、ｗ４はＣ−ＲａまたはＮであり、ｗ５はＣ−ＲｃまたはＮである。
【０８３１】
式（ＶＩＩＩ）の化合物の使用の一実施形態において、ｗ２はＣ−Ｒ１であり、ｗ５はＣ−Ｒ２であり、ｗ６はＣ−Ｒａであり、ｗ４はＣ−ＲａまたはＮである。
【０８３２】
式（ＶＩＩＩ）の化合物の使用の他の実施形態において、ｗ２はＣ−Ｒ２であり、ｗ５はＣ−Ｒ１であり、ｗ６はＣ−Ｒａであり、ｗ４はＣ−ＲａまたはＮである。
【０８３３】
式（ＩＸ）の化合物の使用の一実施形態において、ｗ２はＣ−Ｒ１であり、ｗ５はＣ−Ｒ２であり、ｗ６はＣ−Ｒａであり、ｗ３はＣ−ＲａまたはＮである。
【０８３４】
式（ＩＸ）の化合物の使用の他の実施形態において、ｗ２はＣ−Ｒ２であり、ｗ５はＣ−Ｒ１であり、ｗ６はＣ−Ｒａであり、ｗ３はＣ−ＲａまたはＮである。
【０８３５】
式（ＩＸ）の化合物の使用の他の実施形態において、ｗ３はＣ−Ｒ１であり、ｗ６はＣ−Ｒ２であり、ｗ２はＣ−ＲａまたはＮであり、ｗ５はＣ−ＲｃまたはＮである。
【０８３６】
式（ＩＸ）の化合物の使用の他の実施形態において、ｗ３はＣ−Ｒ２であり、ｗ６はＣ−Ｒ１であり、ｗ２はＣ−ＲａまたはＮであり、ｗ５はＣ−ＲｃまたはＮである。
【０８３７】
式（Ｘ）の化合物の使用の一実施形態において、ｗ３はＣ−Ｒ１であり、ｗ６はＣ−Ｒ２であり、ｗ２およびｗ４は独立して、Ｃ−ＲａまたはＮである。
【０８３８】
式（Ｘ）の化合物の使用の他の実施形態において、ｗ３はＣ−Ｒ２であり、ｗ６はＣ−Ｒ１であり、ｗ２およびｗ４は独立して、Ｃ−ＲａまたはＮである。
【０８３９】
式（ＸＩ）の化合物の使用の一実施形態において、ｗ３はＣ−Ｒ１であり、ｗ６はＣ−Ｒ２であり、ｗ１はＣ−ＲｂまたはＮであり、ｗ５はＣ−ＲｃまたはＮである。
【０８４０】
式（ＸＩ）の化合物の使用の他の実施形態において、ｗ３はＣ−Ｒ２であり、ｗ６はＣ−Ｒ１であり、ｗ１はＣ−ＲｂまたはＮであり、ｗ５はＣ−ＲｃまたはＮである。
【０８４１】
式（ＸＩＩ）の化合物の使用の一実施形態において、ｗ３はＣ−Ｒ１であり、ｗ６はＣ−Ｒ２であり、ｗ４はＣ−ＲａまたはＮであり、ｗ１はＣ−ＲｂまたはＮである。
【０８４２】
式（ＸＩＩ）の化合物の使用の他の実施形態において、ｗ３はＣ−Ｒ２であり、ｗ６はＣ−Ｒ１であり、ｗ４はＣ−ＲａまたはＮであり、ｗ１はＣ−ＲｂまたはＮである。
【０８４３】
式（ＸＩＩＩ）の化合物の使用の一実施形態において、ｗ２はＣ−Ｒ１であり、ｗ５はＣ−Ｒ２であり、ｗ６はＣ−Ｒａであり、ｗ１はＣ−ＲｂまたはＮである。
【０８４４】
式（ＸＩＩＩ）の化合物の使用の他の実施形態において、ｗ２はＣ−Ｒ２であり、ｗ５はＣ−Ｒ１であり、ｗ６はＣ−Ｒａであり、ｗ１はＣ−ＲまたはＮである。
【０８４５】
式（ＸＩＶ）の化合物の使用の一実施形態において、ｗ３はＣ−Ｒ１であり、ｗ６はＣ−Ｒ２であり、ｗ２はＣ−ＲａまたはＮであり、ｗ１はＣ−Ｒ３またはＮである。
【０８４６】
式（ＸＩＶ）の化合物の使用の他の実施形態において、ｗ３はＣ−Ｒ２であり、ｗ６はＣ−Ｒ１であり、ｗ２はＣ−ＲａまたはＮであり、ｗ１はＣ−ＲｂまたはＮである。
【０８４７】
式（ＸＶ）の化合物の使用の一実施形態において、ｗ３はＣ−Ｒ１であり、ｗ６はＣ−Ｒ２であり、ｗ５はＣ−Ｒｃである。
【０８４８】
式（ＸＶ）の化合物の使用の他の実施形態において、ｗ３はＣ−Ｒ２であり、ｗ６はＣ−Ｒ１であり、ｗ５はＣ−Ｒｃである。
【０８４９】
式（ＸＶＩ）の化合物の使用の一実施形態において、ｗ３はＣ−Ｒ１であり、ｗ６はＣ−Ｒ２であり、ｗ４はＣ−Ｒａである。
【０８５０】
式（ＸＶＩ）の化合物の使用の他の実施形態において、ｗ３はＣ−Ｒ２であり、ｗ６はＣ−Ｒ１であり、ｗ４はＣ−Ｒａである。
【０８５１】
式（ＸＶＩＩ）の化合物の使用の一実施形態において、ｗ２はＣ−Ｒ１であり、ｗ５はＣ−Ｒ２であり、ｗ６はＣ−Ｒａである。
【０８５２】
式（ＸＶＩＩ）の化合物の使用の他の実施形態において、ｗ２はＣ−Ｒ２であり、ｗ５はＣ−Ｒ１であり、ｗ６はＣ−Ｒａである。
【０８５３】
式（ＸＶＩＩＩ）の化合物の使用の一実施形態において、ｗ３はＣ−Ｒ１であり、ｗ６はＣ−Ｒ２であり、ｗ２はＣ−Ｒａである。
【０８５４】
式（ＸＶＩＩＩ）の化合物の使用の他の実施形態において、ｗ３はＣ−Ｒ２であり、ｗ６はＣ−Ｒ１であり、ｗ２はＣ−Ｒａである。
【０８５５】
式（ＸＩＸ）の化合物の使用の一実施形態において、ｗ３はＣ−Ｒ１であり、ｗ６はＣ−Ｒ２であり、ｗ１はＣ−Ｒｂである。
式（ＸＩＸ）の化合物の使用の他の実施形態において、ｗ３はＣ−Ｒ２であり、ｗ６はＣ−Ｒ１であり、ｗ１はＣ−Ｒｂである。
【０８５６】
式（Ｉ）の化合物の使用の一実施形態は、式（ＩＩ）：
【０８５７】
【化１１３】
2015517988.tif 000115
【０８５８】
の化合物またはその一形態の使用である。
【０８５９】
式（Ｉ）の化合物の使用の一実施形態は、式（ＩＩＩ）：
【０８６０】
【化１１４】
2015517988.tif 000116
【０８６１】
の化合物またはその一形態の使用である。
【０８６２】
式（Ｉ）の化合物の使用の一実施形態は、式（ＩＶ）：
【０８６３】
【化１１５】
2015517988.tif 000117
【０８６４】
の化合物またはその一形態の使用である。
【０８６５】
式（Ｉ）の化合物の使用の一実施形態は、式（Ｖ）：
【０８６６】
【化１１６】
2015517988.tif 000118
【０８６７】
の化合物またはその一形態の使用である。
【０８６８】
式（Ｉ）の化合物の使用の一実施形態は、式（ＶＩ）：
【０８６９】
【化１１７】
2015517988.tif 000119
【０８７０】
の化合物またはその一形態の使用である。
【０８７１】
式（Ｉ）の化合物の使用の一実施形態は、式（ＶＩＩ）：
【０８７２】
【化１１８】
2015517988.tif 000120
【０８７３】
の化合物またはその一形態の使用である。
【０８７４】
式（Ｉ）の化合物の使用の一実施形態は、式（ＶＩＩＩ）：
【０８７５】
【化１１９】
2015517988.tif 000121
【０８７６】
の化合物またはその一形態の使用である。
【０８７７】
式（Ｉ）の化合物の使用の一実施形態は、式（ＩＸ）：
【０８７８】
【化１２０】
2015517988.tif 000122
【０８７９】
の化合物またはその一形態の使用である。
【０８８０】
式（Ｉ）の化合物の使用の一実施形態は、式（Ｘ）：
【０８８１】
【化１２１】
2015517988.tif 000123
【０８８２】
の化合物またはその一形態の使用である。
【０８８３】
式（Ｉ）の化合物の使用の一実施形態は、式（ＸＩ）：
【０８８４】
【化１２２】
2015517988.tif 000124
【０８８５】
の化合物またはその一形態の使用である。
【０８８６】
式（Ｉ）の化合物の使用の一実施形態は、式（ＸＩＩ）：
【０８８７】
【化１２３】
2015517988.tif 000125
【０８８８】
の化合物またはその一形態の使用である。
【０８８９】
式（Ｉ）の化合物の使用の一実施形態は、式（ＸＩＩＩ）：
【０８９０】
【化１２４】
2015517988.tif 000126
【０８９１】
の化合物またはその一形態の使用である。
【０８９２】
式（Ｉ）の化合物の使用の一実施形態は、式（ＸＩＶ）：
【０８９３】
【化１２５】
2015517988.tif 000127
【０８９４】
の化合物またはその一形態の使用である。
【０８９５】
式（Ｉ）の化合物の使用の一実施形態は、式（ＸＶ）：
【０８９６】
【化１２６】
2015517988.tif 000128
【０８９７】
の化合物またはその一形態の使用である。
【０８９８】
式（Ｉ）の化合物の使用の一実施形態は、式（ＸＶＩ）：
【０８９９】
【化１２７】
2015517988.tif 000129
【０９００】
の化合物またはその一形態の使用である。
【０９０１】
式（Ｉ）の化合物の使用の一実施形態は、式（ＸＶＩＩ）：
【０９０２】
【化１２８】
2015517988.tif 000130
【０９０３】
の化合物またはその一形態の使用である。
【０９０４】
式（Ｉ）の化合物の使用の一実施形態は、式（ＸＶＩＩＩ）：
【０９０５】
【化１２９】
2015517988.tif 000131
【０９０６】
の化合物またはその一形態の使用である。
【０９０７】
式（Ｉ）の化合物の使用の一実施形態は、式（ＸＩＸ）：
【０９０８】
【化１３０】
2015517988.tif 000132
【０９０９】
の化合物またはその一形態の使用である。
【０９１０】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、式（ＩＩＩＶ）、式（ＩＸ）、式（Ｘ）、式（ＸＩ）、式（ＸＩＩ）、式（ＸＩＩＩ）、式（ＸＩＶ）、式（ＸＶ）、式（ＸＶＩ）、式（ＸＶＩＩ）、式（ＸＶＩＩＩ）または式（ＸＩＸ）の上記化合物は、それぞれ式（Ｉａ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩＩａ）、式（ＩＶａ）、式（Ｖａ）、式（ＶＩａ）、式（ＶＩＩａ）、式（ＩＩＩＶａ）、式（ＩＸａ）、式（Ｘａ）、式（ＸＩａ）、式（ＸＩＩａ）、式（ＸＩＩＩａ）、式（ＸＩＶａ）、式（ＸＶａ）、式（ＸＶＩａ）、式（ＸＶＩＩａ）、式（ＸＶＩＩＩａ）または式（ＸＩＸａ）：
【０９１１】
【化１３１】
2015517988.tif 000133
【０９１２】
から選択される化合物またはその一形態の使用である。
【０９１３】
式（Ｉａ）の化合物の使用の一実施形態において、
ｗ３がＣ−Ｒ１である場合に、ｗ６はＣ−Ｒ２であり、ｗ２はＣ−ＲａもしくはＮであり、ｗ５はＣ−ＲｃもしくはＮであるか；または
ｗ３がＣ−Ｒ２である場合に、ｗ６はＣ−Ｒ１であり、ｗ２はＣ−ＲａもしくはＮであり、ｗ５はＣ−ＲｃもしくはＮであるか；または
ｗ２がＣ−Ｒ１である場合に、ｗ５はＣ−Ｒ２であり、ｗ６はＣ−Ｒａであり、ｗ３はＣ−ＲａもしくはＮであるか；または
ｗ２がＣ−Ｒ２である場合に、ｗ５はＣ−Ｒ１であり、ｗ６はＣ−Ｒａであり、ｗ３はＣ−ＲａもしくはＮである条件のもとに、
ｗ２、ｗ３、ｗ５およびｗ６のうちの１つはＣ−Ｒ１であり、ｗ２、ｗ３、ｗ５およびｗ６のうちの他の１つはＣ−Ｒ２である。
【０９１４】
式（Ｉａ）の化合物の使用の一実施形態において、
ｗ３がＣ−Ｒ１である場合に、ｗ６はＣ−Ｒ２であり、ｗ２はＣ−ＲａもしくはＮであり、ｗ５はＣ−ＲｃもしくはＮであるか；または
ｗ３がＣ−Ｒ２である場合に、ｗ６はＣ−Ｒ１であり、ｗ２はＣ−ＲａもしくはＮであり、ｗ５はＣ−ＲｃもしくはＮであるか；または
ｗ２がＣ−Ｒ１である場合に、ｗ５はＣ−Ｒ２であり、ｗ６はＣ−Ｒａであり、ｗ３はＣ−ＲａもしくはＮであるか；または
ｗ２がＣ−Ｒ２である場合に、ｗ５はＣ−Ｒ１であり、ｗ６はＣ−Ｒａであり、ｗ３はＣ−ＲａもしくはＮである条件のもとに、
ｗ２、ｗ３、ｗ５およびｗ６のうちの１つはＣ−Ｒ１であり、ｗ２、ｗ３、ｗ５およびｗ６のうちの他の１つはＣ−Ｒ２である。
【０９１５】
式（Ｉａ）の化合物の使用の一実施形態において、ｗ３がＣ−Ｒ１である場合に、ｗ６はＣ−Ｒ２であるか；またはｗ３がＣ−Ｒ２である場合に、ｗ６はＣ−Ｒ１である条件のもとに、ｗ３およびｗ６の一方はＣ−Ｒ１であり、他方はＣ−Ｒ２である。
【０９１６】
式（Ｉａ）の化合物の使用の一実施形態において、ｗ２がＣ−Ｒ１である場合に、ｗ５はＣ−Ｒ２であるか；またはｗ２がＣ−Ｒ２である場合に、ｗ５はＣ−Ｒ１である条件のもとに、ｗ２およびｗ５の一方はＣ−Ｒ１であり、他方はＣ−Ｒ２である。
【０９１７】
式（Ｉａ）の化合物の使用の一実施形態において、
ｗ３がＣ−Ｒ１である場合に、ｗ６はＣ−Ｒ２であり、ｗ２はＣ−ＲａもしくはＮであり、ｗ５はＣ−ＲｃもしくはＮであるか；または
ｗ３がＣ−Ｒ２である場合に、ｗ６はＣ−Ｒ１であり、ｗ２はＣ−ＲａもしくはＮであり、ｗ５はＣ−ＲｃもしくはＮであるか；または
ｗ２がＣ−Ｒ１である場合に、ｗ５はＣ−Ｒ２であり、ｗ６はＣ−Ｒａであり、ｗ３はＣ−ＲａもしくはＮであるか；または
ｗ２がＣ−Ｒ２である場合に、ｗ５はＣ−Ｒ１であり、ｗ６はＣ−Ｒａであり、ｗ３はＣ−ＲａもしくはＮである条件のもとに、
ｗ２、ｗ３、ｗ５およびｗ６のうちの１つはＣ−Ｒ１であり、ｗ２、ｗ３、ｗ５およびｗ６のうちの他の１つはＣ−Ｒ２である。
【０９１８】
式（Ｉａ）の化合物の使用の一実施形態において、ｗ３がＣ−Ｒ１である場合に、ｗ６はＣ−Ｒ２であるか；またはｗ３がＣ−Ｒ２である場合に、ｗ６はＣ−Ｒ１である条件のもとに、ｗ３およびｗ６の一方はＣ−Ｒ１であり、他方はＣ−Ｒ２である。
【０９１９】
式（Ｉａ）の化合物の使用の一実施形態において、ｗ３がＣ−Ｒ１である場合に、ｗ６はＣ−Ｒ２であるか；またはｗ３がＣ−Ｒ２である場合に、ｗ６はＣ−Ｒ１である条件のもとに、ｗ３およびｗ６の一方はＣ−Ｒ１であり、他方はＣ−Ｒ２である。
【０９２０】
式（Ｉａ）の化合物の使用の一実施形態において、ｗ２がＣ−Ｒ１である場合に、ｗ５はＣ−Ｒ２であるか；またはｗ２がＣ−Ｒ２である場合に、ｗ５はＣ−Ｒ１である条件のもとに、ｗ２およびｗ５の一方はＣ−Ｒ１であり、他方はＣ−Ｒ２である。
【０９２１】
式（Ｉａ）の化合物の使用の一実施形態において、ｗ３がＣ−Ｒ１である場合に、ｗ６はＣ−Ｒ２であるか；またはｗ３がＣ−Ｒ２である場合に、ｗ６はＣ−Ｒ１である条件のもとに、ｗ３およびｗ６の一方はＣ−Ｒ１であり、他方はＣ−Ｒ２である。
【０９２２】
式（Ｉａ）の化合物の使用の一実施形態において、ｗ３がＣ−Ｒ１である場合に、ｗ６はＣ−Ｒ２であるか；またはｗ３がＣ−Ｒ２である場合に、ｗ６はＣ−Ｒ１である条件のもとに、ｗ３およびｗ６の一方はＣ−Ｒ１であり、他方はＣ−Ｒ２である。
【０９２３】
式（Ｉａ）の化合物の使用の一実施形態において、ｗ３がＣ−Ｒ１である場合に、ｗ６はＣ−Ｒ２であるか；またはｗ３がＣ−Ｒ２である場合に、ｗ６はＣ−Ｒ１である条件のもとに、ｗ３およびｗ６の一方はＣ−Ｒ１であり、他方はＣ−Ｒ２である。
【０９２４】
式（Ｉａ）の化合物の使用の一実施形態において、ｗ２がＣ−Ｒ１である場合に、ｗ５はＣ−Ｒ２であるか；またはｗ２がＣ−Ｒ２である場合に、ｗ５はＣ−Ｒ１である条件のもとに、ｗ２およびｗ５の一方はＣ−Ｒ１であり、他方はＣ−Ｒ２である。
【０９２５】
式（Ｉａ）の化合物の使用の一実施形態において、ｗ３がＣ−Ｒ１である場合に、ｗ６はＣ−Ｒ２であるか；またはｗ３がＣ−Ｒ２である場合に、ｗ６はＣ−Ｒ１である条件のもとに、ｗ３およびｗ６の一方はＣ−Ｒ１であり、他方はＣ−Ｒ２である。
【０９２６】
式（Ｉａ）の化合物の使用の一実施形態において、ｗ３がＣ−Ｒ１である場合に、ｗ６はＣ−Ｒ２であるか；またはｗ３がＣ−Ｒ２である場合に、ｗ６はＣ−Ｒ１である条件のもとに、ｗ３およびｗ６の一方はＣ−Ｒ１であり、他方はＣ−Ｒ２である。
【０９２７】
式（Ｉａ）の化合物の使用の一実施形態において、ｗ３がＣ−Ｒ１である場合に、ｗ６はＣ−Ｒ２であるか；またはｗ３がＣ−Ｒ２である場合に、ｗ６はＣ−Ｒ１である条件のもとに、ｗ３およびｗ６の一方はＣ−Ｒ１であり、他方はＣ−Ｒ２である。
【０９２８】
式（Ｉａ）の化合物の使用の一実施形態において、ｗ２がＣ−Ｒ１である場合に、ｗ５はＣ−Ｒ２であるか；またはｗ２がＣ−Ｒ２である場合に、ｗ５はＣ−Ｒ１である条件のもとに、ｗ２およびｗ５の一方はＣ−Ｒ１であり、他方はＣ−Ｒ２である。
【０９２９】
式（Ｉａ）の化合物の使用の一実施形態において、ｗ３がＣ−Ｒ１である場合に、ｗ６はＣ−Ｒ２であるか；またはｗ３がＣ−Ｒ２である場合に、ｗ６はＣ−Ｒ１である条件のもとに、ｗ３およびｗ６の一方はＣ−Ｒ１であり、他方はＣ−Ｒ２である。
【０９３０】
式（Ｉａ）の化合物の使用の一実施形態において、ｗ３がＣ−Ｒ１である場合に、ｗ６はＣ−Ｒ２であるか；またはｗ３がＣ−Ｒ２である場合に、ｗ６はＣ−Ｒ１である条件のもとに、ｗ３およびｗ６の一方はＣ−Ｒ１であり、他方はＣ−Ｒ２である。
【０９３１】
式（Ｉ）の化合物の使用の一実施形態は、式（Ｉａ）：
【０９３２】
【化１３２】
2015517988.tif 000134
【０９３３】
の化合物、またはその一形態の使用である。
【０９３４】
式（ＩＩ）の化合物の使用の一実施形態は、式（ＩＩａ）：
【０９３５】
【化１３３】
2015517988.tif 000135
【０９３６】
の化合物、またはその一形態の使用である。
【０９３７】
式（ＩＩＩ）の化合物の使用の一実施形態は、式（ＩＩＩａ）：
【０９３８】
【化１３４】
2015517988.tif 000136
【０９３９】
の化合物、またはその一形態の使用である。
【０９４０】
式（ＩＶ）の化合物の使用の一実施形態は、式（ＩＶａ）：
【０９４１】
【化１３５】
2015517988.tif 000137
【０９４２】
の化合物、またはその一形態の使用である。
【０９４３】
式（Ｖ）の化合物の使用の一実施形態は、式（Ｖａ）：
【０９４４】
【化１３６】
2015517988.tif 000138
【０９４５】
の化合物、またはその一形態の使用である。
【０９４６】
式（ＶＩ）の化合物の使用の一実施形態は、式（ＶＩａ）：
【０９４７】
【化１３７】
2015517988.tif 000139
【０９４８】
の化合物、またはその一形態の使用である。
【０９４９】
式（ＶＩＩ）の化合物の使用の一実施形態は、式（ＶＩＩａ）：
【０９５０】
【化１３８】
2015517988.tif 000140
【０９５１】
の化合物、またはその一形態の使用である。
【０９５２】
式（ＶＩＩＩ）の化合物の使用の一実施形態は、式（ＶＩＩＩａ）：
【０９５３】
【化１３９】
2015517988.tif 000141
【０９５４】
の化合物、またはその一形態の使用である。
【０９５５】
式（Ｘ）の化合物の使用の一実施形態は、式（Ｘａ）：
【０９５６】
【化１４０】
2015517988.tif 000142
【０９５７】
の化合物、またはその一形態の使用である。
【０９５８】
式（ＸＩ）の化合物の使用の一実施形態は、式（ＸＩａ）：
【０９５９】
【化１４１】
2015517988.tif 000143
【０９６０】
の化合物、またはその一形態の使用である。
【０９６１】
式（ＸＩＩ）の化合物の使用の一実施形態は、式（ＸＩＩａ）：
【０９６２】
【化１４２】
2015517988.tif 000144
【０９６３】
の化合物、またはその一形態の使用である。
【０９６４】
式（ＸＩＩＩ）の化合物の使用の一実施形態は、式（ＸＩＩＩａ）：
【０９６５】
【化１４３】
2015517988.tif 000145
【０９６６】
の化合物、またはその一形態の使用である。
【０９６７】
式（ＸＩＶ）の化合物の使用の一実施形態は、式（ＸＩＶａ）：
【０９６８】
【化１４４】
2015517988.tif 000146
【０９６９】
の化合物、またはその一形態の使用である。
【０９７０】
式（ＸＶ）の化合物の使用の一実施形態は、式（Ｖａ）：
【０９７１】
【化１４５】
2015517988.tif 000147
【０９７２】
の化合物、またはその一形態の使用である。
【０９７３】
式（ＸＶＩ）の化合物の使用の一実施形態は、式（ＸＶＩａ）：
【０９７４】
【化１４６】
2015517988.tif 000148
【０９７５】
の化合物、またはその一形態の使用である。
【０９７６】
式（ＸＶＩＩ）の化合物の使用の一実施形態は、式（ＸＶＩＩａ）：
【０９７７】
【化１４７】
2015517988.tif 000149
【０９７８】
の化合物、またはその一形態の使用である。
【０９７９】
式（ＸＶＩＩＩ）の化合物の使用の一実施形態は、式（ＸＶＩＩＩａ）：
【０９８０】
【化１４８】
2015517988.tif 000150
【０９８１】
の化合物、またはその一形態の使用である。
【０９８２】
式（ＸＩＸ）の化合物の使用の一実施形態は、式（ＸＩＸａ）：
【０９８３】
【化１４９】
2015517988.tif 000151
【０９８４】
の化合物、またはその一形態の使用である。
【０９８５】
式（Ｉａ）の化合物の使用の一実施形態は、式（Ｉａ１）、式（Ｉａ２）、式（Ｉａ３）または式（Ｉａ４）：
【０９８６】
【化１５０】
2015517988.tif 000152
【０９８７】
の化合物、またはその一形態の使用である。
【０９８８】
式（ＩＩａ）の化合物の使用の一実施形態は、式（ＩＩａ１）または式（ＩＩａ２）：
【０９８９】
【化１５１】
2015517988.tif 000153
【０９９０】
の化合物、またはその一形態の使用である。
【０９９１】
式（ＩＩＩａ）の化合物の使用の一実施形態は、式（ＩＩＩａ１）または式（ＩＩＩａ２）：
【０９９２】
【化１５２】
2015517988.tif 000154
【０９９３】
の化合物、またはその一形態の使用である。
【０９９４】
式（ＩＶａ）の化合物の使用の一実施形態は、式（ＩＶａ１）または式（ＩＶａ２）：
【０９９５】
【化１５３】
2015517988.tif 000155
【０９９６】
の化合物、またはその一形態の使用である。
【０９９７】
式（Ｖａ）の化合物の使用の一実施形態は、式（Ｖａ１）、式（Ｖａ２）、式（Ｖａ３）または式（Ｖａ４）：
【０９９８】
【化１５４】
2015517988.tif 000156
【０９９９】
の化合物、またはその一形態の使用である。
【１０００】
式（ＶＩａ）の化合物の使用の一実施形態は、式（ＶＩａ１）または式（ＶＩａ２）：
【１００１】
【化１５５】
2015517988.tif 000157
【１００２】
の化合物、またはその一形態の使用である。
【１００３】
式（ＶＩＩａ）の化合物の使用の一実施形態は、式（ＶＩＩａ１）または式（ＶＩＩａ２）：
【１００４】
【化１５６】
2015517988.tif 000158
【１００５】
の化合物、またはその一形態の使用である。
【１００６】
式（ＶＩＩＩａ）の化合物の使用の一実施形態は、式（ＶＩＩＩａ１）または式（ＶＩＩＩａ２）：
【１００７】
【化１５７】
2015517988.tif 000159
【１００８】
の化合物、またはその一形態の使用である。
【１００９】
式（ＩＸａ）の化合物の使用の一実施形態は、式（ＩＸａ１）、式（ＩＸａ２）、式（ＩＸａ３）または式（ＩＸａ４）：
【１０１０】
【化１５８】
2015517988.tif 000160
【１０１１】
の化合物、またはその一形態の使用である。
【１０１２】
式（Ｘａ）の化合物の使用の一実施形態は、式（Ｘａ１）または式（Ｘａ２）：
【１０１３】
【化１５９】
2015517988.tif 000161
【１０１４】
の化合物、またはその一形態の使用である。
【１０１５】
式（ＸＩａ）の化合物の使用の一実施形態は、式（ＸＩａ１）または式（ＸＩａ２）：
【１０１６】
【化１６０】
2015517988.tif 000162
【１０１７】
の化合物、またはその一形態の使用である。
【１０１８】
式（ＸＩＩａ）の化合物の使用の一実施形態は、式（ＸＩＩａ１）または式（ＸＩＩａ２）：
【１０１９】
【化１６１】
2015517988.tif 000163
【１０２０】
の化合物、またはその一形態の使用である。
【１０２１】
式（ＸＩＩＩａ）の化合物の使用の一実施形態は、式（ＸＩＩＩａ１）または式（ＸＩＩＩａ２）：
【１０２２】
【化１６２】
2015517988.tif 000164
【１０２３】
の化合物、またはその一形態の使用である。
【１０２４】
式（ＸＩＶａ）の化合物の使用の一実施形態は、式（ＸＩＶａ１）または式（ＸＩＶａ２）：
【１０２５】
【化１６３】
2015517988.tif 000165
【１０２６】
の化合物、またはその一形態の使用である。
【１０２７】
式（ＸＶａ）の化合物の使用の一実施形態は、式（ＸＶａ１）または式（ＸＶａ２）：
【１０２８】
【化１６４】
2015517988.tif 000166
【１０２９】
の化合物、またはその一形態の使用である。
【１０３０】
式（ＸＶＩａ）の化合物の使用の一実施形態は、式（ＸＶＩａ１）または式（ＸＶＩａ２）：
【１０３１】
【化１６５】
2015517988.tif 000167
【１０３２】
の化合物、またはその一形態の使用である。
【１０３３】
式（ＸＶＩＩａ）の化合物の使用の一実施形態は、式（ＸＶＩＩａ１）または式（ＸＶＩＩａ２）：
【１０３４】
【化１６６】
2015517988.tif 000168
【１０３５】
の化合物、またはその一形態の使用である。
【１０３６】
式（ＸＶＩＩＩａ）の化合物の使用の一実施形態は、式（ＸＶＩＩＩａ１）または式（ＸＶＩＩＩａ２）：
【１０３７】
【化１６７】
2015517988.tif 000169
【１０３８】
の化合物、またはその一形態の使用である。
【１０３９】
式（ＸＩＸａ）の化合物の使用の一実施形態は、式（ＸＩＸａ１）または式（ＸＩＸａ２）：
【１０４０】
【化１６８】
2015517988.tif 000170
【１０４１】
の化合物、またはその一形態の使用である。
【１０４２】
式（Ｉａ）の化合物の使用の一実施形態は、式（Ｉａ１）：
【１０４３】
【化１６９】
2015517988.tif 000171
【１０４４】
の化合物、またはその一形態の使用である。
【１０４５】
式（Ｉａ）の化合物の使用の一実施形態は、式（Ｉａ２）：
【１０４６】
【化１７０】
2015517988.tif 000172
【１０４７】
の化合物、またはその一形態の使用である。
【１０４８】
式（Ｉａ）の化合物の使用の一実施形態は、式（Ｉａ３）：
【１０４９】
【化１７１】
2015517988.tif 000173
【１０５０】
の化合物、またはその一形態の使用である。
【１０５１】
式（Ｉａ）の化合物の使用の一実施形態は、式（Ｉａ４）：
【１０５２】
【化１７２】
2015517988.tif 000174
【１０５３】
の化合物、またはその一形態の使用である。
【１０５４】
式（ＩＩａ）の化合物の使用の一実施形態は、式（ＩＩａ１）：
【１０５５】
【化１７３】
2015517988.tif 000175
【１０５６】
の化合物、またはその一形態の使用である。
【１０５７】
式（ＩＩａ）の化合物の使用の一実施形態は、式（ＩＩａ２）：
【１０５８】
【化１７４】
2015517988.tif 000176
【１０５９】
の化合物、またはその一形態の使用である。
【１０６０】
式（ＩＩａ）の化合物の使用の一実施形態は、式（ＩＩａ３）：
【１０６１】
【化１７５】
2015517988.tif 000177
【１０６２】
の化合物、またはその一形態の使用である。
【１０６３】
式（ＩＩａ）の化合物の使用の一実施形態は、式（ＩＩａ４）：
【１０６４】
【化１７６】
2015517988.tif 000178
【１０６５】
の化合物、またはその一形態の使用である。
【１０６６】
式（ＩＩＩａ）の化合物の使用の一実施形態は、式（ＩＩＩａ１）：
【１０６７】
【化１７７】
2015517988.tif 000179
【１０６８】
の化合物、またはその一形態の使用である。
【１０６９】
式（ＩＩＩａ）の化合物の使用の一実施形態は、式（ＩＩＩａ２）：
【１０７０】
【化１７８】
2015517988.tif 000180
【１０７１】
の化合物、またはその一形態の使用である。
【１０７２】
式（ＩＶａ）の化合物の使用の一実施形態は、式（ＩＶａ１）：
【１０７３】
【化１７９】
2015517988.tif 000181
【１０７４】
の化合物、またはその一形態の使用である。
【１０７５】
式（ＩＶａ）の化合物の使用の一実施形態は、式（ＩＶａ２）：
【１０７６】
【化１８０】
2015517988.tif 000182
【１０７７】
の化合物、またはその一形態の使用である。
【１０７８】
式（Ｖａ）の化合物の使用の一実施形態は、式（Ｖａ１）：
【１０７９】
【化１８１】
2015517988.tif 000183
【１０８０】
の化合物、またはその一形態の使用である。
【１０８１】
式（Ｖａ）の化合物の使用の一実施形態は、式（Ｖａ２）：
【１０８２】
【化１８２】
2015517988.tif 000184
【１０８３】
の化合物、またはその一形態の使用である。
【１０８４】
式（Ｖａ）の化合物の使用の一実施形態は、式（Ｖａ３）：
【１０８５】
【化１８３】
2015517988.tif 000185
【１０８６】
の化合物、またはその一形態の使用である。
【１０８７】
式（Ｖａ）の化合物の使用の一実施形態は、式（Ｖａ４）：
【１０８８】
【化１８４】
2015517988.tif 000186
【１０８９】
の化合物、またはその一形態の使用である。
【１０９０】
式（ＶＩａ）の化合物の使用の一実施形態は、式（ＶＩａ１）：
【１０９１】
【化１８５】
2015517988.tif 000187
【１０９２】
の化合物、またはその一形態の使用である。
【１０９３】
式（ＶＩａ）の化合物の使用の一実施形態は、式（ＶＩａ２）：
【１０９４】
【化１８６】
2015517988.tif 000188
【１０９５】
の化合物、またはその一形態の使用である。
【１０９６】
式（ＶＩＩａ）の化合物の使用の一実施形態は、式（ＶＩＩａ１）：
【１０９７】
【化１８７】
2015517988.tif 000189
【１０９８】
の化合物、またはその一形態の使用である。
【１０９９】
式（ＶＩＩａ）の化合物の使用の一実施形態は、式（ＶＩＩａ２）：
【１１００】
【化１８８】
2015517988.tif 000190
【１１０１】
の化合物、またはその一形態の使用である。
【１１０２】
式（ＶＩＩＩａ）の化合物の使用の一実施形態は、式（ＶＩＩＩａ１）：
【１１０３】
【化１８９】
2015517988.tif 000191
【１１０４】
の化合物、またはその一形態の使用である。
【１１０５】
式（ＶＩＩＩａ）の化合物の使用の一実施形態は、式（ＶＩＩＩａ２）：
【１１０６】
【化１９０】
2015517988.tif 000192
【１１０７】
の化合物、またはその一形態の使用である。
【１１０８】
式（ＩＸａ）の化合物の使用の一実施形態は、式（ＩＸａ１）：
【１１０９】
【化１９１】
2015517988.tif 000193
【１１１０】
の化合物、またはその一形態の使用である。
【１１１１】
式（ＩＸａ）の化合物の使用の一実施形態は、式（ＩＸａ２）：
【１１１２】
【化１９２】
2015517988.tif 000194
【１１１３】
の化合物、またはその一形態の使用である。
【１１１４】
式（ＩＸａ）の化合物の使用の一実施形態は、式（ＩＸａ３）：
【１１１５】
【化１９３】
2015517988.tif 000195
【１１１６】
の化合物、またはその一形態の使用である。
【１１１７】
式（ＩＸａ）の化合物の使用の一実施形態は、式（ＩＸａ４）：
【１１１８】
【化１９４】
2015517988.tif 000196
【１１１９】
の化合物、またはその一形態の使用である。
【１１２０】
式（Ｘａ）の化合物の使用の一実施形態は、式（Ｘａ１）：
【１１２１】
【化１９５】
2015517988.tif 000197
【１１２２】
の化合物、またはその一形態の使用である。
【１１２３】
式（Ｘａ）の化合物の使用の一実施形態は、式（Ｘａ２）：
【１１２４】
【化１９６】
2015517988.tif 000198
【１１２５】
の化合物、またはその一形態の使用である。
【１１２６】
式（ＸＩａ）の化合物の使用の一実施形態は、式（ＸＩａ１）：
【１１２７】
【化１９７】
2015517988.tif 000199
【１１２８】
の化合物、またはその一形態の使用である。
【１１２９】
式（ＸＩａ）の化合物の使用の一実施形態は、式（ＸＩａ２）：
【１１３０】
【化１９８】
2015517988.tif 000200
【１１３１】
の化合物、またはその一形態の使用である。
【１１３２】
式（ＸＩＩａ）の化合物の使用の一実施形態は、式（ＸＩＩａ１）：
【１１３３】
【化１９９】
2015517988.tif 000201
【１１３４】
の化合物、またはその一形態の使用である。
【１１３５】
式（ＸＩＩａ）の化合物の使用の一実施形態は、式（ＸＩＩａ２）：
【１１３６】
【化２００】
2015517988.tif 000202
【１１３７】
の化合物、またはその一形態の使用である。
【１１３８】
式（ＸＩＩＩａ）の化合物の使用の一実施形態は、式（ＸＩＩＩａ１）：
【１１３９】
【化２０１】
2015517988.tif 000203
【１１４０】
の化合物、またはその一形態の使用である。
【１１４１】
式（ＸＩＩＩａ）の化合物の使用の一実施形態は、式（ＸＩＩＩａ２）：
【１１４２】
【化２０２】
2015517988.tif 000204
【１１４３】
の化合物、またはその一形態の使用である。
【１１４４】
式（ＸＩＶａ）の化合物の使用の一実施形態は、式（ＸＩＶａ１）：
【１１４５】
【化２０３】
2015517988.tif 000205
【１１４６】
の化合物、またはその一形態の使用である。
【１１４７】
式（ＸＩＶａ）の化合物の使用の一実施形態は、式（ＸＩＶａ２）：
【１１４８】
【化２０４】
2015517988.tif 000206
【１１４９】
の化合物、またはその一形態の使用である。
【１１５０】
式（ＸＶａ）の化合物の使用の一実施形態は、式（ＸＶａ１）：
【１１５１】
【化２０５】
2015517988.tif 000207
【１１５２】
の化合物、またはその一形態の使用である。
【１１５３】
式（ＸＶａ）の化合物の使用の一実施形態は、式（ＸＶａ２）：
【１１５４】
【化２０６】
2015517988.tif 000208
【１１５５】
の化合物、またはその一形態の使用である。
【１１５６】
式（ＸＶＩａ）の化合物の使用の一実施形態は、式（ＸＶＩａ１）：
【１１５７】
【化２０７】
2015517988.tif 000209
【１１５８】
の化合物、またはその一形態の使用である。
【１１５９】
式（ＸＶＩａ）の化合物の使用の一実施形態は、式（ＸＶＩａ２）：
【１１６０】
【化２０８】
2015517988.tif 000210
【１１６１】
の化合物、またはその一形態の使用である。
【１１６２】
式（ＸＶＩＩａ）の化合物の使用の一実施形態は、式（ＸＶＩＩａ１）：
【１１６３】
【化２０９】
2015517988.tif 000211
【１１６４】
の化合物、またはその一形態の使用である。
【１１６５】
式（ＸＶＩＩａ）の化合物の使用の一実施形態は、式（ＸＶＩＩａ２）：
【１１６６】
【化２１０】
2015517988.tif 000212
【１１６７】
の化合物、またはその一形態の使用である。
【１１６８】
式（ＸＶＩＩＩａ）の化合物の使用の一実施形態は、式（ＸＶＩＩＩａ１）：
【１１６９】
【化２１１】
2015517988.tif 000213
【１１７０】
の化合物、またはその一形態の使用である。
【１１７１】
式（ＸＶＩＩＩａ）の化合物の使用の一実施形態は、式（ＸＶＩＩＩａ２）：
【１１７２】
【化２１２】
2015517988.tif 000214
【１１７３】
の化合物、またはその一形態の使用である。
【１１７４】
式（ＸＩＸａ）の化合物の使用の一実施形態は、式（ＸＩＸａ１）：
【１１７５】
【化２１３】
2015517988.tif 000215
【１１７６】
の化合物、またはその一形態の使用である。
【１１７７】
式（ＸＩＸａ）の化合物の使用の一実施形態は、式（ＸＩＸａ２）：
【１１７８】
【化２１４】
2015517988.tif 000216
【１１７９】
の化合物、またはその一形態の使用である。
【１１８０】
〔患者の集団〕
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその薬学的組成物は、ＳＭＡに罹患している対象に投与される。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその一形態は、ＳＭＡの傾向のある対象またはＳＭＡにかかり易い対象に投与される。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその薬学的組成物は、両染色体上にあるＳＭＮ１遺伝子における不活性型の変異または欠失によって引き起こされるＳＭＡを有しているヒト対象に投与される。当該変異または欠失は、ＳＭＮ１遺伝子の機能喪失を生じる。特定の実施形態において、上記ヒト対象は、当該対象がＳＭＮ１遺伝子の機能喪失を生じる両染色体におけるＳＭＮ１遺伝子のテロメアコピーにおける不活性型の変異または欠失を有しているか否かを決定するために、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその薬学的組成物の投与前に遺伝子型の特定を受ける。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその薬学的組成物は、０型のＳＭＡを有している対象に投与される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその薬学的組成物は、１型ＳＭＡを有している対象に投与される。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその薬学的組成物は、２型ＳＭＡを有している対象に投与される。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその薬学的組成物は、３型ＳＭＡを有している対象に投与される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその薬学的組成物は、４型ＳＭＡを有している対象に投与される。特定の実施形態において、ヒト対象は、ＳＭＡ患者である。
【１１８１】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその薬学的組成物は、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへの、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７の促進された挿入から利益を受けるか、または当該利益を受け得る対象に投与される。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその薬学的組成物は、増強されたＳｍｎタンパク質発現から利益を受けるか、または当該利益を受け得るに投与される。
【１１８２】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその薬学的組成物は、約０〜約６ヶ月齢、約６〜約１２ヶ月齢、約６〜約１８ヶ月齢、約１８〜約３６ヶ月齢、約１〜約５歳、約５〜約１０歳、約１０〜約１５歳、約１５〜約２０歳、約２０〜約２５歳、約２５〜約３０歳、約３０〜約３５歳、約３５〜約４０歳、約４０〜約４５歳、約４５〜約５０歳、約５０〜約５５歳、約５５〜約６０歳、約６０〜約６５歳、約６５〜約７０歳、約７０〜約７５歳、約７５〜約８０歳、約８０〜約８５歳、約８５〜約９０歳、約９０〜約９５歳または約９５〜約１００歳の範囲の年齢を有しているヒトに投与される。
【１１８３】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその薬学的組成物は、ヒトの幼児に投与される。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその薬学的組成物は、ヒトの小児に投与される。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその薬学的組成物は、ヒトの子供に投与される。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその薬学的組成物は、ヒトの成人に投与される。さらなる別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその薬学的組成物は、高齢のヒトに投与される。
【１１８４】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその薬学的組成物は、ＳＭＡにかかるリスクのある患者におけるＳＭＡの発症を予防するために、患者に投与される。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその薬学的組成物の有効量は、ＳＭＡにかかるリスクのある患者におけるＳＭＡの発症を予防するために、患者に投与される。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその薬学的組成物の予防有効量は、ＳＭＡにかかるリスクのある患者におけるＳＭＡの発症を予防するために、患者に投与される。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその薬学的組成物の治療有効量は、ＳＭＡにかかるリスクのある患者におけるＳＭＡの発症を予防するために、患者に投与される。
【１１８５】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその薬学的組成物は、ＳＭＡ患者に投与されてＳＭＡを処置するか寛解する。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその薬学的組成物の有効量は、ＳＭＡ患者に投与されてＳＭＡを処置するか寛解する。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその薬学的組成物の予防有効量は、ＳＭＡ患者に投与されてＳＭＡの進行を予防する。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその薬学的組成物の治療有効量は、ＳＭＡ患者に投与されてＳＭＡを処置するか寛解する。
【１１８６】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその医薬は、ＳＭＡを患う対象に投与される。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその薬剤は、ＳＭＡの素因のあるまたはかかりやすい対象に投与される。特定の実施形態において、いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその医薬は、ＳＭＮ１遺伝子の機能の喪失を生じさせる両染色体上にあるＳＭＮ１遺伝子における不活性型の変異または欠失によって引き起こされる、ＳＭＡを有しているヒト対象に投与される。特定の実施形態において、ヒト対象は、当該対象がＳＭＮ１遺伝子の機能の喪失を生じさせる両染色体におけるＳＭＮ１遺伝子のテロメアコピーにおける不活性型の変異または欠失を有しているか否かを決定するために、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその医薬の投与前に遺伝子型の特定を受ける。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその医薬は、０型ＳＭＡを有する患者に投与される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその医薬は、１型ＳＭＡを有する患者に投与される。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその医薬は、２型ＳＭＡを有する患者に投与される。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその医薬は、３型ＳＭＡを有する患者に投与される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその医薬は、４型ＳＭＡを有する患者に投与される。特定の実施形態においてヒト対象はＳＭＡ患者である。
【１１８７】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその医薬は、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへの、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７の促進された挿入から利益を受けるか、または当該利益を受け得る対象に投与される。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその医薬は、増強されたＳｍｎタンパク質発現から利益を受けるか、または当該利益を受け得る対象に投与される。
【１１８８】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその医薬は、約０〜約６ヶ月齢、約６〜約１２ヶ月齢、約６〜約１８ヶ月齢、約１８〜約３６ヶ月齢、約１〜約５歳、約５〜約１０歳、約１０〜約１５歳、約１５〜約２０歳、約２０〜約２５歳、約２５〜約３０歳、約３０〜約３５歳、約３５〜約４０歳、約４０〜約４５歳、約４５〜約５０歳、約５０〜約５５歳、約５５〜約６０歳、約６０〜約６５歳、約６５〜約７０歳、約７０〜約７５歳、約７５〜約８０歳、約８０〜約８５歳、約８５〜約９０歳、約９０〜約９５歳または約９５〜約１００歳の範囲の年齢を有しているヒトに投与される。
【１１８９】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその医薬は、ヒトの幼児に投与される。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその医薬は、ヒトの小児に投与される。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその医薬は、ヒトの子供に投与される。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその医薬は、ヒトの成人に投与される。さらなる別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその医薬は、高齢のヒトに投与される。
【１１９０】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその薬学的組成物は、ＳＭＡにかかるリスクのある患者におけるＳＭＡの発症を予防するために、患者に投与される。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその薬学的組成物の有効量は、ＳＭＡにかかるリスクのある患者におけるＳＭＡの発症を予防するために、患者に投与される。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその薬学的組成物の予防有効量は、ＳＭＡにかかるリスクのある患者におけるＳＭＡの発症を予防するために、患者に投与される。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその薬学的組成物の治療有効量は、ＳＭＡにかかるリスクのある患者におけるＳＭＡの発症を予防するために、患者に投与される。
【１１９１】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその薬学的組成物は、ＳＭＡ患者におけるＳＭＡを処置するためにか、または寛解させるために、患者に投与される。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその薬学的組成物の有効量は、ＳＭＡ患者におけるＳＭＡを処置するためにか、または寛解させるために、患者に投与される。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその薬学的組成物の予防有効量は、ＳＭＡ患者におけるＳＭＡを処置するためにか、または寛解させるために、患者に投与される。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその薬学的組成物の治療有効量は、ＳＭＡ患者におけるＳＭＡを処置するためにか、または寛解させるために、患者に投与される。
【１１９２】
〔投与の様式〕
患者に投与される場合に、式（Ｉ）の化合物またはその一形態は、薬学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈剤を必要に応じて含んでいる組成物の成分として好ましく投与される。上記組成物は、経口的に投与され得るか、または任意の他の好都合な投与経路（例えば、注入またはボーラス注入、上皮もしくは皮膚粘膜の内層（例えば、口腔粘膜、直腸および腸管粘膜）を介した吸収）によって投与され得、かつ生物学的に活性な別の薬剤とともに投与され得る。投与は、全身性または局所性であり得る。種々の送達系が、公知（例えば、リポソーム、微小粒子、マイクロカプセル、カプセルにおける封入）であり、上記化合物を投与するために使用される。特定の実施形態において、上記患者はＳＭＡ患者である。
【１１９３】
投与の方法としては、非経口、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内、皮下、鼻腔内、硬膜外、経口、舌下、鼻腔内、脳内、膣内、経皮、直腸的、吸入、または局所的（特に耳、鼻、眼または皮膚）が挙げられるが、これらに限定されない。投与の様式は従業者の判断に委ねられている。ほとんどの場合、投与は血流中の化合物の遊離を生じる。特定の実施形態において、化合物は経口で投与される。
【１１９４】
〔投与量および剤形〕
式（Ｉ）の化合物またはその一形態の、ＳＭＡの治療有効量は、例えば投与の経路、ＳＭＡの型、対象の身体全体の健康状態、対象の民族性、対象の年齢、対象の体重、ＳＭＡの治療食、ＳＭＡの期間およびＳＭＡの重症度に依存し、医師の判断、およびそれぞれの患者もしくは対象の状況にしたがって決定されるべきである。
【１１９５】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその薬学的組成物もしくは医薬の投与との関連において、「有効量」、「予防有効量」または「治療有効量」は、治療効果および／または有益な効果を有している、式（Ｉ）の化合物の量を指す。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその薬学的組成物もしくは医薬の投与との関連において、「有効量」、「予防有効量」または「治療有効量」は、以下（ｉ）〜（ｘｉｉｉ）の作用の１つまたは２つ以上を生じる：（ｉ）ＳＭＡの重症度を下げるか、もしくは寛解させる；（ｉｉ）ＳＭＡの発症を遅延させる；（ｉｉｉ）ＳＭＡの進展を抑制する；（ｉｖ）対象の入院加療を減少させる；（ｖ）患者のための入院期間を短縮する；（ｖｉ）患者の生存率を向上させる；（ｖｉｉ）患者の生活の質を向上させる；（ｖｉｉｉ）ＳＭＡと関連する症状の数を減少させる；（ｉｘ）症状の（複数の）重症度を下げるか、もしくは寛解させる；（ｘ）ＳＭＡと関連する症状の持続期間を短縮する；（ｘｉ）ＳＭＡと関連する症状の再発を防止する；（ｘｉｉ）ＳＭＡの症状の進行もしくは発症を抑制する；および／または（ｘｉｉｉ）ＳＭＡと関連する症状の進展を抑制する。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその一形態の有効量は、ＳＭＮ２のｍＲＮＡへの、ＳＭＮ２のエキソン７の挿入を促進させるために有効な量である。当該ｍＲＮＡは、ＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ２から産生されるＳｍｎタンパク質のレベルを向上させ、したがって、式（Ｉ）の化合物またはその一形態を必要とする対象において所望される有利な作用を生じさせる。いくつかの実施形態において、所望の作用は、（１）ＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへの、ＳＭＮ２のエキソン７の挿入；または（２）ＳＭＮ２遺伝子から産生されたＳｍｎタンパク質のレベルを分析することまたは定量化することによって決定され得る。式（Ｉ）の化合物またはその一形態の有効量の非限定的な例は、本明細書に記載されている。
【１１９６】
例えば、有効量は、それを必要とするヒト対象におけるＳＭＡを処置するために求められる量、またはそれを必要とするヒト対象におけるＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへの、ＳＭＮ２のエキソン７の挿入を促進するために求められる量、またはそれを必要とするヒト対象におけるＳＭＮ２遺伝子から産生されるＳｍｎタンパク質のレベルを上昇させるために求められる量であり得る。特定の実施形態において、上記ヒト対象はＳＭＡ患者である。
【１１９７】
一般的に、有効量は、約１ｋｇ〜約２００ｋｇの範囲に体重を有している患者または対象にとって、約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約５００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲にある。典型的な成人の対象は、約７０〜１００ｋｇの範囲に体重の中央値を有していると予測される。
【１１９８】
本明細書の範囲内において、それを必要とするヒト対象におけるＳＭＡを処置するための医薬の製造、薬学的キットの作製、または方法における使用にとっての、式（Ｉ）の化合物またはその一形態の「有効量」は、約０．００１ｍｇ〜約３５０００ｍｇの範囲にある量を包含していると意図されている。特定の実施形態において、上記ヒト対象はＳＭＡ患者である。
【１１９９】
本明細書に記載されている組成物は、当該技術において公知の任意の薬物送達経路を介した対象に対する投与のために、調剤されている。非限定的な例としては、投与の経口経路、眼球経路、直腸経路、口腔経路、局所経路、経鼻経路、点眼経路、皮下経路、筋肉内経路、静脈内（ボーラスおよび輸液）経路、脳内経路、経皮経路、および肺経路が挙げられる。
【１２００】
〔薬学的組成物〕
本明細書に記載されている実施形態は、薬学的組成物における式（Ｉ）の化合物またはその一形態の使用を包含している。特定の実施形態において、本明細書に記載されているのは、薬学的組成物における式（Ｉ）の化合物またはその一形態の、それを必要としているヒト対象におけるＳＭＡを処置するための使用である。当該使用は、薬学的に許容可能な賦形剤をともなっている混合物における式（Ｉ）の化合物またはその一形態の有効量を投与することを包含している。特定の実施形態において、上記ヒト対象はＳＭＡ患者である。
【１２０１】
式（Ｉ）の化合物またはその一形態は、当該化合物またはその一形態、ならびに任意の担体、賦形剤または希釈剤を含んでいる組成物の形態であり得る。本明細書に示されている別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその一形態、ならびに薬学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈剤を含んでいる薬学的組成物を包含している。特定の実施形態において、上記薬学的組成物は、獣医学および／またはヒトにおける投与に好適である。本明細書に示されている上記薬学的組成物は、当該組成物が対象に投与されることを可能にする任意の形態にあり得る。
【１２０２】
特定の実施形態において、かつこれに関連して、「薬学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈剤」という用語は、動物およびより詳細にはヒトにおける使用に関して、連邦政府もしくは州政府の監督官庁によって認可されているか、または米国薬局方もしくは一般的に認識されている他の薬局方に挙げられている担体、賦形剤または希釈剤を意味する。「担体」という用語は、治療剤がともに投与される希釈剤、アジュバント（例えば、フロイントアジュバント（完全および不完全））、賦形剤、またはビヒクルを指す。そのような薬学的な担体は、無菌の液体（例えば、水および油（石油、動物、植物または合成由来の油（例えば、ピーナッツ油、ダイズ油、鉱油およびゴマ油など）が挙げられる））であり得る。水は、静脈内に投与される薬学的組成物にとって特定の担体である。また、生理食塩水、ブドウ糖の水溶液およびグリセロールの水溶液は、注入可能な溶液のために特に、液体担体として採用され得る。
【１２０３】
典型的な組成物および剤形は１つ以上の賦形剤を含んでいる。好適な賦形剤は、製薬学の当業者にとって周知であり、好適な賦形剤の非限定的な例としては、スターチ、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、コメ、小麦粉、白亜、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、グリセロールモノステアレート、タルク、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、グリセロール、プロピレン、グリコール、水、およびエタノールなどが挙げられる。特定の賦形剤が薬学的組成物または剤形への組込みに適しているか否かは、当該技術において周知の種々の要因（剤形が患者に投与される方法および剤形における特定の活性成分が挙げられるが、これらに限定されない）に依存する。本明細書にさらに示されているのは、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態を含んでいる無水の薬学的組成物および剤形である。組成物および単回の剤形は、溶液剤もしくはシロップ剤（必要に応じて調味剤をともなっている）、懸濁剤（必要に応じて調味剤をともなっている）、乳剤、錠剤（例えば、チュアブル錠）、丸薬、カプセル剤、加硫剤、粉剤（必要に応じて）、および風味によってマスクした製剤もしくは徐放製剤などの形態を取り得る。
【１２０４】
経口投与に好適な本明細書に示されている薬学的組成物は、分離している剤形（これらに限定されないが、例えば、錠剤、カプレット、カプセル剤、顆粒剤、散剤および流動物）として提供され得る。そのような剤形は、あらかじめ決められた量の活性成分を含んでおり、当業者に周知の製薬学の方法によって調製され得る。
【１２０５】
本明細書に示されている経口剤形に使用され得る賦形剤の例としては、結合剤、充填剤、崩壊剤および滑剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【１２０６】
〔バイオマーカー〕
特定の実施形態において、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいるｍＲＮＡの量は、ＳＭＡにとってのバイオマーカーとして使用される。特定の実施形態において、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいないｍＲＮＡの量は、ＳＭＡにとってのバイオマーカーとして使用される。他の実施形態において、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいるｍＲＮＡの量は、化合物（例えば、本明細書に開示されている化合物）を用いて処置されるＳＭＡ患者にとってのバイオマーカーとして使用される。他の実施形態において、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいないｍＲＮＡの量は、化合物（例えば、本明細書に開示されている化合物）を用いて処置されるＳＭＡ患者にとってのバイオマーカーとして使用される。いくつかの実施形態において、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいるｍＲＮＡの量の変化、ならびにＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいないｍＲＮＡの量の対応する変化は、化合物（例えば、本明細書に開示されている化合物）を用いて処置される患者にとってのバイオマーカーとして使用される。特定の実施形態において、上記患者はＳＭＡ患者である。
【１２０７】
特定の実施形態において、化合物（例えば、本明細書に開示されている式（Ｉ）の化合物）の投与後における、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいるｍＲＮＡの量の増加、ならびにＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいないｍＲＮＡの量の対応する減少は、当該化合物がＳＭＡを処置するために有効であり得ることを示している。特定の別の実施形態において、化合物（例えば、本明細書に開示されている式（Ｉ）の化合物）の投与後における、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいるｍＲＮＡの量の減少、ならびにＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいないｍＲＮＡの量の対応する増加は、当該化合物がＳＭＡを処置するために有効ではないことを示している。これらの実施形態によれば、以下に記載されている（複数の）ＳＭＮプライマーおよび／またはＳＭＮプローブは、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいるか、もしくは当該エキソン７を含んでいないｍＲＮＡの量を評価するか、および／または定量化するためのアッセイ（例えば、ＰＣＲ（例えばｑＰＣＲ）およびＲＴ−ＰＣＲ（例えば、ＲＴ−ｑＰＣＲまたはエンドポイントＲＴ−ＰＣＲ））に使用され得る。
【１２０８】
一実施形態において、本明細書に示されているのは、ヒトのＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２をコードしている核酸またはヒトのＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２によってコードされている核酸を増幅するためのＳＭＮプライマーおよび／またはＳＭＮプローブ（例えば、配列番号１、７、８、１１または１３のヌクレオチド配列を有しているフォワードプライマー；および／または配列番号９または１２のヌクレオチド配列を有しているリバースプライマー；および／またはＳＭＮプローブ（例えば、配列番号３または１０））である。これらのプライマーは、例えばＲＴ−ＰＣＲ（例えば、本明細書に記載されているか、または当業者にとって公知のような、ＲＴ−ＰＣＲ、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲ、および／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えばｑＰＣＲ）、またはローリングサークル増幅法における、プライマーとして使用され得、かつハイブリダイゼーションアッセイ（例えば、ノザンブロットアッセイおよび／またはサザンブロットアッセイ）におけるプローブとして使用され得る。本明細書における生物学的実施例に利用されているように、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲは、特定の回数の増幅サイクルにわたって（または出発物質が使い果たされるまで）実施され、続いて、例えばゲル電気泳動分離、蛍光色素を用いた染色および蛍光の定量化などを利用した、ＤＮＡ産物のそれぞれの定量化が実施される、逆転写ポリメラーゼ連鎖反応である。
【１２０９】
配列番号１は、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７の２２〜４０ヌクレオチドに対応するヌクレオチドを含んでいるＤＮＡまたはＲＮＡとハイブリダイズし、配列番号２は、ホタルルシフェラーゼのコーディング配列の４〜２６ヌクレオチドと対応するヌクレオチドを含んでいるＤＮＡまたはＲＮＡとハイブリダイズし；配列番号７は、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７の３２〜５４ヌクレオチドならびにＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン８の１〜４ヌクレオチドに対応するヌクレオチドを含んでいるＤＮＡまたはＲＮＡとハイブリダイズし、配列番号８は、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７の８７〜１１１ヌクレオチドならびにＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン８の１〜３ヌクレオチドの順に、対応するヌクレオチドを含んでいる核酸配列（例えば、ＤＮＡのセンス鎖）とハイブリダイズし、配列番号９は、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン８の３９〜６２ヌクレオチドに対応するヌクレオチドを含んでいる核酸配列（例えば、ＤＮＡまたはＲＮＡのアンチセンス鎖）とハイブリダイズし、配列番号１１は、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン６の４３〜６３ヌクレオチドに対応するヌクレオチドを含んでいる核酸配列（例えば、ＤＮＡのセンス鎖）とハイブリダイズし、配列番号１２は、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン８の５１〜７３ヌクレオチドに対応するヌクレオチドを含んでいる核酸配列（例えば、ＤＮＡまたはＲＮＡのアンチセンス鎖）とハイブリダイズし、かつ配列番号１３は、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン６の２２〜４６ヌクレオチドに対応するヌクレオチドを含んでいる核酸配列（例えば、ＤＮＡのセンス鎖）とハイブリダイズする。
【１２１０】
したがって、配列番号９、１１、１２および／または１３に対応するオリゴヌクレオチドは、ヒトのＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を欠いているヒトのＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２をコードしている核酸またはヒトのＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を欠いているヒトのＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２によってコードされている核酸、ならびにヒトのＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２をコードしている核酸またはヒトのＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２によってコードされている核酸を増幅するための増幅反応に使用され得、ヒトのＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいる。一方で、下流のリバースプライマー（例えば、配列番号９または１２）とあわせて、配列番号８に対応するオリゴヌクレオチドは、ヒトのＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を欠いているヒトのＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２をコードしている核酸またはヒトのＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を欠いているヒトのＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２によってコードされている核酸を増幅するために使用され得、下流のリバースプライマー（例えば、配列番号９または１２）とあわせて、配列番号１または７に対応するオリゴヌクレオチドは、ヒトのＳＭＮ１および／またはヒトのＳＭＮ２をコードしている核酸またはヒトのＳＭＮ１および／またはヒトのＳＭＮ２によってコードされている核酸を増幅するために使用され得、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいる。
【１２１１】
配列番号３は、ヒトのＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７の５０〜５４ヌクレオチド、ならびにヒトのＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン８の１〜２１ヌクレオチドの順に、対応するヌクレオチドを含んでいる核酸配列（例えば、ＤＮＡのセンス鎖）とハイブリダイズし、配列番号１０は、ヒトのＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン８の７〜３６ヌクレオチドに対応するヌクレオチドを含んでいる核酸配列（例えば、ＤＮＡのセンス鎖）とハイブリダイズする。配列番号３は、本明細書に記載されているか、または国際公開第２００９／１５１５４６号もしくは米国特許出願公開第２０１１／００８６３３号明細書（参照によってそれらの全体が本明細書に援用される）に記載されている、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでおり、かつミニ遺伝子から転写されたｍＲＮＡを検出するため、ならびにヒトのＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２から転写されており、かつＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいるｍＲＮＡを検出するためのプローブとして有用である。さらに、配列番号１０は、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいるか、または含んでいない、ミニ遺伝子から転写されたｍＲＮＡを検出するため、ならびに本明細書に記載されているか、または国際公開第２００９／１５１５４６号もしくは米国特許出願公開第２０１１／００８６３３号明細書（参照によってそれらの全体が本明細書に援用される）に記載されているような、ヒトのＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２から転写されたｍＲＮＡを検出するためのプローブとして有用である。
【１２１２】
特定の実施形態において、生物学的実施例に後述されているプライマーおよび／またはプローブ（例えば、ＳＭＮプライマー（例えば、配列番号１、７、１１もしくは１３および／または配列番号２、９または１２）および／またはＳＭＮプローブ（例えば、配列番号３または１０））は、化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物またはその一形態）が、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへの、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７の挿入を促進するか否かを確認するために、アッセイ（例えば、ＲＴ−ＰＣＲ、ＲＴ−ｑＰＣＲ、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲ、ＰＣＲ、ｑＰＣＲ、ローリングサークル増幅法、および、適用可能な場合、ノザンブロットまたはサザンブロット）（例えば、生物学的実施例に後述されているアッセイ）に使用される。
【１２１３】
別の実施形態において、生物学的実施例に後述されているプライマーおよび／またはプローブ（例えば、ＳＭＮプライマー（例えば、配列番号１、７、１１もしくは１３および／または配列番号２、９または１２）および／またはＳＭＮプローブ（例えば、配列番号３または１０））は、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいる、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量をモニタリングするために、アッセイ（例えば、ＲＴ−ＰＣＲ、ＲＴ−ｑＰＣＲ、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲ、ＰＣＲ、ｑＰＣＲ、ローリングサークル増幅法、および、適用可能な場合、ノザンブロットまたはサザンブロット）（例えば、生物学的実施例に後述されているアッセイ）に使用される。特定の実施形態において、上記患者はＳＭＡ患者である。
【１２１４】
別の実施形態において、生物学的実施例に後述されているプライマーおよび／またはプローブ（例えば、ＳＭＮプライマー（例えば、配列番号１、７、１１もしくは１３および／または配列番号２、９または１２）および／またはＳＭＮプローブ（例えば、配列番号３または１０））は、化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物またはその一形態）に対する患者の応答をモニタリングするために、アッセイ（例えば、ＲＴ−ＰＣＲ、ＲＴ−ｑＰＣＲ、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲ、ＰＣＲ、ｑＰＣＲ、ローリングサークル増幅法および適用可能な場合ノザンブロットまたはサザンブロット）（例えば、生物学的実施例に後述されているアッセイ）に使用される。特定の実施形態において、上記患者はＳＭＡ患者である。
【１２１５】
患者からのサンプル（例えば、血液サンプル、ＰＢＭＣサンプル、または組織サンプル（例えば、皮膚組織サンプルまたは筋肉組織サンプル））は、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡの量（例えば、ＳＭＮ２遺伝子から転写されたＳＭＮ２のエキソン７を含んでいるｍＲＮＡの量）を決定するために、アッセイ（例えば、ＰＣＲ、ＲＴ−ＰＣＲ、ＲＴ−ｑＰＣＲ、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲ、ｑＰＣＲ、ローリングサークル増幅法、ノザンブロットおよびサザンブロット）に使用され得る、当業者に公知の手法ならびに生物学的実施例に後述されているプライマーおよび／またはプローブを用いて入手され得る。患者由来のサンプルは、患者から得られた後に、当業者にとって公知の手法を用いて処理されているか、および／または操作されているサンプルを指す。例えば、患者からのサンプルは、例えばＲＮＡを抽出するために、当業者にとって公知の手法を用いて処理され得る。患者からのサンプルは、例えばＲＮＡを抽出するために、処理され得、当該ＲＮＡはｃＤＮＡを生成するために逆転写される。特定の実施形態において、上記患者はＳＭＡ患者である。
【１２１６】
特定の実施形態において、本明細書に示されているのは、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいるｍＲＮＡの量を検出する方法である。当該方法は、（ａ）患者のサンプル（例えば、血液サンプルまたは組織サンプル）または患者由来のサンプル（例えば、ＲＮＡを抽出するために処理されている血液サンプルまたは組織サンプル）を、例えばＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えば、ｑＰＣＲ）またはローリングサークル増幅法に、適用可能な構成要素と一緒に、以下に記載されているフォワードＳＭＮプライマー（例えば、配列番号１、７、１１または１３）および／または本明細書に記載されているリバースＳＭＮプライマー（例えば、配列番号９または１２）と接触させる工程；ならびに（ｂ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいるｍＲＮＡの量を検出する工程を包含している。特定の実施形態において、上記サンプルは、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）を投与された患者から得られているか、または当該患者由来である。特定の実施形態において、上記患者はＳＭＡ患者である。
【１２１７】
特定の別の実施形態において、本明細書に示されているのは、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡの量を検出する方法である。当該方法は、（ａ）患者のサンプル（例えば、血液サンプルまたは組織サンプル）または患者由来のサンプル（例えば、ＲＮＡを抽出するために処理されている血液サンプルまたは組織サンプル）を、例えばＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えば、ｑＰＣＲ）またはローリングサークル増幅法に、適用可能な構成要素と一緒に、以下に記載されているフォワードＳＭＮプライマー（例えば、配列番号１、７、１１または１３）および／または本明細書に記載されているリバースＳＭＮプライマー（例えば、配列番号９または１２）と接触させる工程；ならびに（ｂ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡの量を検出する工程を包含している。特定の実施形態において、上記サンプルは、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）を投与された患者から得られているか、または当該患者由来である。特定の実施形態において、上記患者はＳＭＡ患者である。
【１２１８】
ヒトのＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいるｍＲＮＡの量、ならびにヒトのＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいないｍＲＮＡの量は、例えばＳＭＮ１およびＳＭＮ２のエキソン７を含んでいるＳＭＮ１およびＳＭＮ２のｍＲＮＡならびにＳＭＮ１およびＳＭＮ２のエキソン７を含んでいないＳＭＮ１およびＳＭＮ２のｍＲＮＡから生成されたＲＮＡ断片またはＤＮＡ断片のサイズによって、互いに区別され得る。
【１２１９】
特定の別の実施形態において、本明細書に示されているのは、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいないｍＲＮＡの量を検出する方法である。当該方法は、（ａ）患者のサンプル（例えば、血液サンプルまたは組織サンプル）または患者由来のサンプル（例えば、ＲＮＡを抽出するために処理されている血液サンプルまたは組織サンプル）を、例えばＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えば、ｑＰＣＲ）またはローリングサークル増幅法に、適用可能な構成要素と一緒に、以下に記載されているフォワードＳＭＮプライマー（例えば、配列番号１、７、１１または１３）および／または本明細書に記載されているリバースＳＭＮプライマー（例えば、配列番号９または１２）と接触させる工程；ならびに（ｂ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいないｍＲＮＡの量を検出する工程を包含している。特定の実施形態において、上記サンプルは、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）を投与された患者から得られているか、または当該患者由来である。特定の実施形態において、上記患者はＳＭＡ患者である。
【１２２０】
特定の別の実施形態において、本明細書に示されているのは、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいるｍＲＮＡの量を検出する方法である。当該方法は、（ａ）患者のサンプル（例えば、血液サンプルまたは組織サンプル）または患者由来のサンプル（例えば、ＲＮＡを抽出するために処理されている血液サンプルまたは組織サンプル）を、例えばＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えば、ｑＰＣＲ）、ローリングサークル増幅法、および、適用可能な場合、ノザンブロットもしくはサザンブロットの、適用可能な構成要素と一緒に、以下に記載されているＳＭＮプローブ（例えば、配列番号３または１０）と接触させる工程；ならびに（ｂ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいるｍＲＮＡの量を検出する工程を包含している。特定の実施形態において、上記サンプルは、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）を投与された患者から得られているか、または当該患者由来である。特定の実施形態において、上記患者はＳＭＡ患者である。
【１２２１】
特定の別の実施形態において、本明細書に示されているのは、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡの量を検出する方法である。当該方法は、（ａ）患者のサンプル（例えば、血液サンプルまたは組織サンプル）または患者由来のサンプル（例えば、ＲＮＡを抽出するために処理されている血液サンプルまたは組織サンプル）を、例えばＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えば、ｑＰＣＲ）、ローリングサークル増幅法、および、適用可能な場合、ノザンブロットもしくはサザンブロットの、適用可能な構成要素と一緒に、以下に記載されているＳＭＮプローブ（例えば、配列番号３または１０）と接触させる工程；ならびに（ｂ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡの量を検出する工程を包含している。
【１２２２】
ヒトのＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいるｍＲＮＡの量、ならびにヒトのＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいないｍＲＮＡの量は、例えばＳＭＮ１およびＳＭＮ２のエキソン７を含んでいるＳＭＮ１およびＳＭＮ２のｍＲＮＡならびにＳＭＮ１およびＳＭＮ２のエキソン７を含んでいないＳＭＮ１およびＳＭＮ２のｍＲＮＡから生成されたＲＮＡ断片またはＤＮＡ断片のサイズによって、互いに区別され得る。特定の実施形態において、上記サンプルは、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）を投与された患者から得られているか、または当該患者由来である。特定の実施形態において、上記患者はＳＭＡ患者である。
【１２２３】
特定の別の実施形態において、本明細書に示されているのは、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいないｍＲＮＡの量を検出する方法である。当該方法は、（ａ）患者のサンプル（例えば、血液サンプルまたは組織サンプル）または患者由来のサンプル（例えば、ＲＮＡを抽出するために処理されている血液サンプルまたは組織サンプル）を、例えばＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えば、ｑＰＣＲ）、ローリングサークル増幅法、および、適用可能な場合、ノザンブロットもしくはサザンブロットの、適用可能な構成要素と一緒に、以下に記載されているＳＭＮプローブ（例えば、配列番号３または１０）と接触させる工程；ならびに（ｂ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいないｍＲＮＡの量を検出する工程を包含している。特定の実施形態において、上記サンプルは、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）を投与された患者から得られているか、または当該患者由来である。特定の実施形態において、上記患者はＳＭＡ患者である。
【１２２４】
特定の実施形態において、本明細書に示されているのは、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいるｍＲＮＡの量を検出する方法である。当該方法は、（ａ）患者のサンプル（例えば、血液サンプルまたは組織サンプル）または患者由来のサンプル（例えば、ＲＮＡを抽出するために処理されている血液サンプルまたは組織サンプル）を、例えばＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えば、ｑＰＣＲ）またはローリングサークル増幅法に、適用可能な構成要素と一緒に、以下に記載されているフォワードＳＭＮプライマー（例えば、配列番号１、７、１１または１３）および／または本明細書に記載されているリバースＳＭＮプライマー（例えば、配列番号９または１２）および／または本明細書に記載されているＳＭＮプローブ（例えば、配列番号３または１０）と接触させる工程；ならびに（ｂ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいるｍＲＮＡの量を検出する工程を包含している。特定の実施形態において、上記サンプルは、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）を投与された患者から得られているか、または当該患者由来である。特定の実施形態において、上記患者はＳＭＡ患者である。
【１２２５】
特定の実施形態において、本明細書に示されているのは、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡの量を検出する方法である。当該方法は、（ａ）患者のサンプル（例えば、血液サンプルまたは組織サンプル）または患者由来のサンプル（例えば、ＲＮＡを抽出するために処理されている血液サンプルまたは組織サンプル）を、適用可能な場合に、例えばＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えば、ｑＰＣＲ）またはローリングサークル増幅法に、適用可能な構成要素と一緒に、以下に記載されているフォワードＳＭＮプライマー（例えば、配列番号１、７、８、１１または１３）および／または本明細書に記載されているリバースＳＭＮプライマー（例えば、配列番号９または１２）および／または本明細書に記載されているＳＭＮプローブ（例えば、配列番号３または１０）と接触させる工程；ならびに（ｂ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡの量を検出する工程を包含している。特定の実施形態において、上記患者はＳＭＡ患者である。
【１２２６】
ヒトのＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいるｍＲＮＡの量、ならびにヒトのＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいないｍＲＮＡの量は、例えばＳＭＮ１およびＳＭＮ２のエキソン７を含んでいるＳＭＮ１およびＳＭＮ２のｍＲＮＡならびにＳＭＮ１およびＳＭＮ２のエキソン７を含んでいないＳＭＮ１およびＳＭＮ２のｍＲＮＡから生成されたＲＮＡ断片またはＤＮＡ断片のサイズによって、互いに区別され得る。特定の実施形態において、上記サンプルは、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）を投与された患者から得られているか、または当該患者由来である。特定の実施形態において、上記患者はＳＭＡ患者である。
【１２２７】
特定の実施形態において、本明細書に示されているのは、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいないｍＲＮＡの量を検出する方法である。当該方法は、（ａ）患者のサンプル（例えば、血液サンプルまたは組織サンプル）または患者由来のサンプル（例えば、ＲＮＡを抽出するために処理されている血液サンプルまたは組織サンプル）を、例えばＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えば、ｑＰＣＲ）またはローリングサークル増幅法に、適用可能な構成要素と一緒に、以下に記載されているフォワードＳＭＮプライマー（例えば、配列番号８）および／または本明細書に記載されているリバースＳＭＮプライマー（例えば、配列番号９または１２）および／または本明細書に記載されているＳＭＮプローブ（例えば、配列番号１０）と接触させる工程；ならびに（ｂ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいないｍＲＮＡの量を検出する工程を包含している。特定の実施形態において、上記サンプルは、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）を投与された患者から得られているか、または当該患者由来である。特定の実施形態において、上記患者はＳＭＡ患者である。
【１２２８】
特定の実施形態において、本明細書に示されているのは、化合物に対するＳＭＡ患者の応答を評価する方法である。当該方法は、（ａ）ＳＭＡ患者のサンプル（例えば、血液サンプルまたは組織サンプル）またはＳＭＡ患者由来のサンプル（例えば、ＲＮＡを抽出するために処理されている血液サンプルまたは組織サンプル）を、例えばＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えば、ｑＰＣＲ）またはローリングサークル増幅法に、適用可能な構成要素と一緒に、以下に記載されているフォワードＳＭＮプライマー（例えば、配列番号１、７、１１または１３）および／または本明細書に記載されているリバースＳＭＮプライマー（例えば、配列番号９または１２）と接触させる工程；ならびに（ｂ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいるｍＲＮＡの量を検出する工程を包含している。（ａ）において、上記サンプルは、化合物（例えば、本明細書に記載されている化合物）を投与された患者から得られているか、または当該患者由来である。（ｂ）において、（１）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいる、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいる、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量の増加は、患者が化合物に対して応答性であること、および化合物が患者に対して有益であり得るか有益であるか、および／または治療的価値を有することを示し；（２）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいる、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプル）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいる、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量に変化のないことまたは実質的に変化のないことは、患者が化合物に対して応答性ではないこと、および化合物が患者に対して有益でなく、および／または治療的価値を有しないことを示す。特定の実施形態において、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の投与の、１時間、２時間、４時間、８時間、１２時間、１６時間、２０時間、１日、２日、３日、５日、７日、１４日、２８日、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、９ヶ月、１２ヶ月またはより後に評価される。
【１２２９】
特定の別の実施形態において、本明細書に記載されているのは、化合物に対するＳＭＡ患者の応答を評価する方法である。当該方法は、（ａ）ＳＭＡ患者に化合物を投与すること；（ｂ）上記患者から得られたか、または上記患者由来のサンプル（例えば、血液サンプルまたは組織サンプル）を、例えばＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えば、ｑＰＣＲ）またはローリングサークル増幅法に、適用可能な構成要素と一緒に、以下に記載されているフォワードＳＭＮプライマー（例えば、配列番号１、７、１１または１３）および／または本明細書に記載されているリバースＳＭＮプライマー（例えば、配列番号９または１２）と接触させる工程；（ｃ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ２のエキソン７を含んでいるｍＲＮＡの量を検出する工程を包含している。（ｃ）において、（１）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいる、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいる、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量の増加は、患者が化合物に対して応答性であること、および化合物が患者に対して有益であり得るか有益であるか、および／または治療的価値を有することを示し；（２）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいる、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいる、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量に変化のないことまたは実質的に変化のないことは、患者が化合物に対して応答性ではないこと、および化合物が患者に対して有益でなく、および／または治療的価値を有しないことを示す。特定の実施形態において、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の投与の、１時間、２時間、４時間、８時間、１２時間、１６時間、２０時間、１日、２日、３日、５日、７日、１４日、２８日、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、９ヶ月、１２ヶ月またはより後に評価される。
【１２３０】
特定の実施形態において、本明細書に示されているのは、化合物に対するＳＭＡ患者の応答を評価する方法である。当該方法は、（ａ）ＳＭＡ患者のサンプル（例えば、血液サンプルまたは組織サンプル）またはＳＭＡ患者由来のサンプル（例えば、ＲＮＡを抽出するために処理されている血液サンプルまたは組織サンプル）を、例えばＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えば、ｑＰＣＲ）またはローリングサークル増幅法に、適用可能な構成要素と一緒に、以下に記載されているフォワードＳＭＮプライマー（例えば、配列番号１、７、１１または１３）および／または本明細書に記載されているリバースＳＭＮプライマー（例えば、配列番号９または１２）および／またはＳＭＮプローブ（例えば、配列番号３または１０）と接触させる工程；ならびに（ｂ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいるｍＲＮＡの量を検出する工程を包含している。（ａ）において、上記サンプルは、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）を投与された患者から得られているか、または当該患者由来である。（ｂ）において、（１）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいる、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいる、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量の増加は、患者が化合物に対して応答性であること、および化合物が患者に対して有益であり得るか有益であるか、および／または治療的価値を有することを示し；（２）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいる、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプル）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいる、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量に変化のないことまたは実質的に変化のないことは、患者が化合物に対して応答性ではないこと、および化合物が患者に対して有益でなく、および／または治療的価値を有しないことを示す。特定の実施形態において、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の投与の、１時間、２時間、４時間、８時間、１２時間、１６時間、２０時間、１日、２日、３日、５日、７日、１４日、２８日、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、９ヶ月、１２ヶ月またはより後に評価される。
【１２３１】
特定の別の実施形態において、本明細書に記載されているのは、化合物に対するＳＭＡ患者の応答を評価する方法である。当該方法は、（ａ）ＳＭＡ患者に化合物を投与する工程；（ｂ）上記患者から得られたか、または上記患者由来のサンプル（例えば、血液サンプルまたは組織サンプル）を、例えばＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えば、ｑＰＣＲ）またはローリングサークル増幅法に、適用可能な構成要素と一緒に、以下に記載されているフォワードＳＭＮプライマー（例えば、配列番号１、７、１１または１３）および／または本明細書に記載されているリバースＳＭＮプライマー（例えば、配列番号９または１２）および／またはＳＭＮプローブ（例えば、配列番号３または１０）と接触させる工程；（ｃ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいるｍＲＮＡの量を検出する工程を包含している。（ｃ）において、（１）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいる、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいる、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量の増加は、患者が化合物に対して応答性であること、および化合物が患者に対して有益であり得るか有益であるか、および／または治療的価値を有することを示し；（２）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいる、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいる、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量に変化のないことまたは実質的に変化のないことは、患者が化合物に対して応答性ではないこと、および化合物が患者に対して有益でなく、および／または治療的価値を有しないことを示す。特定の実施形態において、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の投与の、１時間、２時間、４時間、８時間、１２時間、１６時間、２０時間、１日、２日、３日、５日、７日、１４日、２８日、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、９ヶ月、１２ヶ月またはより後に評価される。
【１２３２】
特定の実施形態において、本明細書に示されているのは、化合物に対するＳＭＡ患者の応答を評価する方法である。当該方法は、（ａ）ＳＭＡ患者のサンプル（例えば、血液サンプルまたは組織サンプル）またはＳＭＡ患者由来のサンプル（例えば、ＲＮＡを抽出するために処理されている血液サンプルまたは組織サンプル）を、例えばＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えば、ｑＰＣＲ）またはローリングサークル増幅法に、適用可能な構成要素と一緒に、以下に記載されているフォワードＳＭＮプライマー（例えば、配列番号１、７、１１または１３）および／または本明細書に記載されているリバースＳＭＮプライマー（例えば、配列番号９または１２）と接触させる工程；ならびに（ｂ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいないｍＲＮＡの量を検出する工程を包含している。（ａ）において、上記サンプルは、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）を投与された患者から得られているか、または当該患者由来である。（ｂ）において、（１）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいない、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいない、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量の減少は、患者が化合物に対して応答性であること、および化合物が患者に対して有益であり得るか有益であるか、および／または治療的価値を有することを示し；（２）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいない、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプル）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいない、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量に変化のないことまたは実質的に変化のないことは、患者が化合物に対して応答性ではないこと、および化合物が患者に対して有益でなく、および／または治療的価値を有しないことを示す。特定の実施形態において、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の投与の、１時間、２時間、４時間、８時間、１２時間、１６時間、２０時間、１日、２日、３日、５日、７日、１４日、２８日、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、９ヶ月、１２ヶ月またはより後に評価される。
【１２３３】
特定の別の実施形態において、本明細書に記載されているのは、化合物に対するＳＭＡ患者の応答を評価する方法である。当該方法は、（ａ）ＳＭＡ患者に化合物を投与する工程；（ｂ）上記患者から得られたか、または上記患者由来のサンプル（例えば、血液サンプルまたは組織サンプル）を、例えばＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えば、ｑＰＣＲ）またはローリングサークル増幅法に、適用可能な構成要素と一緒に、以下に記載されているフォワードＳＭＮプライマー（例えば、配列番号８、１１または１３）および／または本明細書に記載されているリバースＳＭＮプライマー（例えば、配列番号９または１２）と接触させる工程；（ｃ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ２のエキソン７を含んでいないｍＲＮＡの量を検出する工程を包含している。（ｃ）において、（１）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいない、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいない、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量の減少は、患者が化合物に対して応答性であること、および化合物が患者に対して有益であり得るか有益であるか、および／または治療的価値を有することを示し；（２）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいない、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいない、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量に変化のないことまたは実質的に変化のないことは、患者が化合物に対して応答性ではないこと、および化合物が患者に対して有益でなく、および／または治療的価値を有しないことを示す。特定の実施形態において、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の投与の、１時間、２時間、４時間、８時間、１２時間、１６時間、２０時間、１日、２日、３日、５日、７日、１４日、２８日、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、９ヶ月、１２ヶ月またはより後に評価される。
【１２３４】
特定の実施形態において、本明細書に示されているのは、化合物に対するＳＭＡ患者の応答を評価する方法である。当該方法は、（ａ）ＳＭＡ患者のサンプル（例えば、血液サンプルまたは組織サンプル）またはＳＭＡ患者由来のサンプル（例えば、ＲＮＡを抽出するために処理されている血液サンプルまたは組織サンプル）を、例えばＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えば、ｑＰＣＲ）またはローリングサークル増幅法に、適用可能な構成要素と一緒に、以下に記載されているフォワードＳＭＮプライマー（例えば、配列番号８、１１または１３）および／または本明細書に記載されているリバースＳＭＮプライマー（例えば、配列番号９または１２）および／またはＳＭＮプローブ（例えば、配列番号１０）と接触させる工程；ならびに（ｂ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいないｍＲＮＡの量を検出する工程を包含している。（ａ）において、上記サンプルは、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）を投与された患者から得られているか、または当該患者由来である。（ｂ）において、（１）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいない、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいない、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量の減少は、患者が化合物に対して応答性であること、および化合物が患者に対して有益であり得るか有益であるか、および／または治療的価値を有することを示し；（２）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいない、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプル）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいない、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量に変化のないことまたは実質的に変化のないことは、患者が化合物に対して応答性ではないこと、および化合物が患者に対して有益でなく、および／または治療的価値を有しないことを示す。特定の実施形態において、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の投与の、１時間、２時間、４時間、８時間、１２時間、１６時間、２０時間、１日、２日、３日、５日、７日、１４日、２８日、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、９ヶ月、１２ヶ月またはより後に評価される。
【１２３５】
特定の別の実施形態において、本明細書に記載されているのは、化合物に対するＳＭＡ患者の応答を評価する方法である。当該方法は、（ａ）ＳＭＡ患者に化合物を投与する工程；（ｂ）上記患者から得られたか、または上記患者由来のサンプル（例えば、血液サンプルまたは組織サンプル）を、例えばＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えば、ｑＰＣＲ）またはローリングサークル増幅法に、適用可能な構成要素と一緒に、以下に記載されているフォワードＳＭＮプライマー（例えば、配列番号８、１１または１３）および／または本明細書に記載されているリバースＳＭＮプライマー（例えば、配列番号９または１２）および／またはＳＭＮプローブ（例えば、配列番号１０）と接触させる工程；（ｃ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ２のエキソン７を含んでいないｍＲＮＡの量を検出する工程を包含している。（ｃ）において、（１）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいない、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいない、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量の減少は、患者が化合物に対して応答性であること、および化合物が患者に対して有益であり得るか有益であるか、および／または治療的価値を有することを示し；（２）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいない、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいない、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量に変化のないことまたは実質的に変化のないことは、患者が化合物に対して応答性ではないこと、および化合物が患者に対して有益でなく、および／または治療的価値を有しないことを示す。特定の実施形態において、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の投与の、１時間、２時間、４時間、８時間、１２時間、１６時間、２０時間、１日、２日、３日、５日、７日、１４日、２８日、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、９ヶ月、１２ヶ月またはより後に評価される。
【１２３６】
特定の実施形態において、本明細書に示されているのは、化合物に対するＳＭＡ患者の応答を評価する方法である。当該方法は、（ａ）ＳＭＡ患者のサンプル（例えば、血液サンプルまたは組織サンプル）またはＳＭＡ患者由来のサンプル（例えば、ＲＮＡを抽出するために処理されている血液サンプルまたは組織サンプル）を、例えばＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えば、ｑＰＣＲ）またはローリングサークル増幅法に、適用可能な構成要素と一緒に、以下に記載されているフォワードＳＭＮプライマー（例えば、配列番号１１または１３）および／または本明細書に記載されているリバースＳＭＮプライマー（例えば、配列番号９または１２）と接触させる工程；ならびに（ｂ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいるｍＲＮＡの量と、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいないｍＲＮＡの量とを検出する工程を包含している。（ａ）において、上記サンプルは、化合物（例えば、本明細書に記載されている化合物）を投与された患者から得られているか、または当該患者由来である。（ｂ）において、（１）（ｉ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいる、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいる、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量の増加、ならびに（ｉｉ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいない、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいない、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量の減少は、患者が化合物に対して応答性であること、および化合物が患者に対して有益であり得るか有益であるか、および／または治療的価値を有することを示し；（２）（ｉ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいる、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプル）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいる、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量に変化のないことまたは実質的に変化のないこと、ならびに（ｉｉ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいない、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいない、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量に変化のないことまたは実質的に変化のないことは、患者が化合物に対して応答性ではないこと、および化合物が患者に対して有益でなく、および／または治療的価値を有しないことを示す。特定の実施形態において、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の投与の、１時間、２時間、４時間、８時間、１２時間、１６時間、２０時間、１日、２日、３日、５日、７日、１４日、２８日、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、９ヶ月、１２ヶ月またはより後に評価される。
【１２３７】
特定の別の実施形態において、本明細書に記載されているのは、化合物に対するＳＭＡ患者の応答を評価する方法である。当該方法は、（ａ）ＳＭＡ患者に化合物を投与する工程；（ｂ）上記患者から得られたか、または上記患者由来のサンプル（例えば、血液サンプルまたは組織サンプル）を、例えばＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えば、ｑＰＣＲ）またはローリングサークル増幅法に、適用可能な構成要素と一緒に、以下に記載されているフォワードＳＭＮプライマー（例えば、配列番号１１または１３）および／または本明細書に記載されているリバースＳＭＮプライマー（例えば、配列番号９または１２）と接触させる工程；（ｃ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ２のエキソン７を含んでいるｍＲＮＡの量と、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいないｍＲＮＡの量とを検出する工程を包含している。（ｃ）において、（１）（ｉ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいる、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいる、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量の増加、ならびに（ｉｉ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいない、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいない、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量の減少は、患者が化合物に対して応答性であること、および化合物が患者に対して有益であり得るか有益であるか、および／または治療的価値を有することを示し；（２）（ｉ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいる、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプル）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいる、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量に変化のないことまたは実質的に変化のないこと、ならびに（ｉｉ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいない、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいない、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量に変化のないことまたは実質的に変化のないことは、患者が化合物に対して応答性ではないこと、および化合物が患者に対して有益でなく、および／または治療的価値を有しないことを示す。特定の実施形態において、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の投与の、１時間、２時間、４時間、８時間、１２時間、１６時間、２０時間、１日、２日、３日、５日、７日、１４日、２８日、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、９ヶ月、１２ヶ月またはより後に評価される。
【１２３８】
特定の実施形態において、本明細書に示されているのは、化合物に対するＳＭＡ患者の応答を評価する方法である。当該方法は、（ａ）ＳＭＡ患者のサンプル（例えば、血液サンプルまたは組織サンプル）またはＳＭＡ患者由来のサンプル（例えば、ＲＮＡを抽出するために処理されている血液サンプルまたは組織サンプル）を、例えばＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えば、ｑＰＣＲ）またはローリングサークル増幅法に、適用可能な構成要素と一緒に、ＳＭＮプローブ（例えば、配列番号１０）と接触させる工程；ならびに（ｂ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいるｍＲＮＡの量と、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいないｍＲＮＡの量とを検出する工程を包含している。（ａ）において、上記サンプルは、化合物（例えば、本明細書に記載されている化合物）を投与された患者から得られているか、または当該患者由来である。（ｂ）において、（１）（ｉ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいる、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいる、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量の増加、ならびに（ｉｉ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいない、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいない、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量の減少は、患者が化合物に対して応答性であること、および化合物が患者に対して有益であり得るか有益であるか、および／または治療的価値を有することを示し；（２）（ｉ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいる、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプル）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいる、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量に変化のないことまたは実質的に変化のないこと、ならびに（ｉｉ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいない、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいない、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量に変化のないことまたは実質的に変化のないことは、患者が化合物に対して応答性ではないこと、および化合物が患者に対して有益でなく、および／または治療的価値を有しないことを示す。特定の実施形態において、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の投与の、１時間、２時間、４時間、８時間、１２時間、１６時間、２０時間、１日、２日、３日、５日、７日、１４日、２８日、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、９ヶ月、１２ヶ月またはより後に評価される。
【１２３９】
特定の別の実施形態において、本明細書に記載されているのは、化合物に対するＳＭＡ患者の応答を評価する方法である。当該方法は、（ａ）ＳＭＡ患者に化合物を投与する工程；（ｂ）上記患者から得られたか、または上記患者由来のサンプル（例えば、血液サンプルまたは組織サンプル）を、例えばＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えば、ｑＰＣＲ）またはローリングサークル増幅法に、適用可能な構成要素と一緒に、ＳＭＮプローブ（例えば、配列番号１０）と接触させる工程；（ｃ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ２のエキソン７を含んでいるｍＲＮＡの量と、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいないｍＲＮＡの量とを検出する工程を包含している。（ｃ）において、（１）（ｉ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいる、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいる、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量の増加、ならびに（ｉｉ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいない、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいない、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量の減少は、患者が化合物に対して応答性であること、および化合物が患者に対して有益であり得るか有益であるか、および／または治療的価値を有することを示し；（２）（ｉ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいる、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプル）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいる、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量に変化のないことまたは実質的に変化のないこと、ならびに（ｉｉ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいない、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいない、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量に変化のないことまたは実質的に変化のないことは、患者が化合物に対して応答性ではないこと、および化合物が患者に対して有益でなく、および／または治療的価値を有しないことを示す。特定の実施形態において、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の投与の、１時間、２時間、４時間、８時間、１２時間、１６時間、２０時間、１日、２日、３日、５日、７日、１４日、２８日、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、９ヶ月、１２ヶ月またはより後に評価される。
【１２４０】
特定の実施形態において、本明細書に示されているのは、化合物に対するＳＭＡ患者の応答を評価する方法である。当該方法は、（ａ）ＳＭＡ患者のサンプル（例えば、血液サンプルまたは組織サンプル）またはＳＭＡ患者由来のサンプル（例えば、ＲＮＡを抽出するために処理されている血液サンプルまたは組織サンプル）を、例えばＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えば、ｑＰＣＲ）またはローリングサークル増幅法に、適用可能な構成要素と一緒に、以下に記載されているフォワードＳＭＮプライマー（例えば、配列番号１１または１３）および／または本明細書に記載されているリバースＳＭＮプライマー（例えば、配列番号９または１２）および／またはＳＭＮプローブ（例えば、配列番号１０）と接触させる工程；ならびに（ｂ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいるｍＲＮＡの量と、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいないｍＲＮＡの量とを検出する工程を包含している。（ａ）において、上記サンプルは、化合物（例えば、本明細書に記載されている化合物）を投与された患者から得られているか、または当該患者由来である。（ｂ）において、（１）（ｉ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいる、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいる、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量の増加、ならびに（ｉｉ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいない、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいない、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量の減少は、患者が化合物に対して応答性であること、および化合物が患者に対して有益であり得るか有益であるか、および／または治療的価値を有することを示し；（２）（ｉ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいる、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプル）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいる、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量に変化のないことまたは実質的に変化のないこと、ならびに（ｉｉ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいない、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいない、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量に変化のないことまたは実質的に変化のないことは、患者が化合物に対して応答性ではないこと、および化合物が患者に対して有益でなく、および／または治療的価値を有しないことを示す。特定の実施形態において、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の投与の、１時間、２時間、４時間、８時間、１２時間、１６時間、２０時間、１日、２日、３日、５日、７日、１４日、２８日、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、９ヶ月、１２ヶ月またはより後に評価される。
【１２４１】
特定の別の実施形態において、本明細書に記載されているのは、化合物に対するＳＭＡ患者の応答を評価する方法である。当該方法は、（ａ）ＳＭＡ患者に化合物を投与する工程；（ｂ）上記患者から得られたか、または上記患者由来のサンプル（例えば、血液サンプルまたは組織サンプル）を、例えばＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えば、ｑＰＣＲ）またはローリングサークル増幅法に、適用可能な構成要素と一緒に、以下に記載されているフォワードＳＭＮプライマー（例えば、配列番号１１または１３）および／または本明細書に記載されているリバースＳＭＮプライマー（例えば、配列番号９または１２）および／またはＳＭＮプローブ（例えば、配列番号１０）と接触させる工程；（ｃ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ２のエキソン７を含んでいるｍＲＮＡの量と、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいないｍＲＮＡの量とを検出する工程を包含している。（ｃ）において、（１）（ｉ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいる、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいる、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量の増加、ならびに（ｉｉ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいない、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいない、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量の減少は、患者が化合物に対して応答性であること、および化合物が患者に対して有益であり得るか有益であるか、および／または治療的価値を有することを示し；（２）（ｉ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいる、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプル）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいる、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量に変化のないことまたは実質的に変化のないこと、ならびに（ｉｉ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいない、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいない、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量に変化のないことまたは実質的に変化のないことは、患者が化合物に対して応答性ではないこと、および化合物が患者に対して有益でなく、および／または治療的価値を有しないことを示す。特定の実施形態において、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の投与の、１時間、２時間、４時間、８時間、１２時間、１６時間、２０時間、１日、２日、３日、５日、７日、１４日、２８日、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、９ヶ月、１２ヶ月またはより後に評価される。
【１２４２】
特定の実施形態において、本明細書に示されているのは、化合物に対するＳＭＡ患者の応答をモニタリングする方法である。当該方法は、（ａ）ＳＭＡ患者のサンプル（例えば、血液サンプルまたは組織サンプル）またはＳＭＡ患者由来のサンプル（例えば、ＲＮＡを抽出するために処理されている血液サンプルまたは組織サンプル）を、例えばＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えば、ｑＰＣＲ）またはローリングサークル増幅法に、適用可能な構成要素と一緒に、以下に記載されているフォワードＳＭＮプライマー（例えば、配列番号１、７、１１または１３）および／または本明細書に記載されているリバースＳＭＮプライマー（例えば、配列番号９または１２）と接触させる工程；ならびに（ｂ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいるｍＲＮＡの量を検出する工程を包含している。（ａ）において、上記サンプルは、化合物（例えば、本明細書に記載されている化合物）を投与された患者から得られているか、または当該患者由来である。（ｂ）において、（１）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいる、化合物の投与前、もしくは一回用量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいる、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量の増加は、患者が化合物に対して応答性であること、および化合物が患者に対して有益であり得るか有益であるか、および／または治療的価値を有することを示し；（２）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいる、化合物の投与前、もしくは一回用量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプル）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいる、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量に変化のないことまたは実質的に変化のないことは、患者が化合物に対して応答性ではないこと、および化合物が患者に対して有益でなく、および／または治療的価値を有しないことを示す。特定の実施形態において、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の投与の、１時間、２時間、４時間、８時間、１２時間、１６時間、２０時間、１日、２日、３日、４日、５日、７日、１４日、２８日、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、９ヶ月、１２ヶ月またはより後にモニタリングされる。いくつかの実施形態において、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４または２５回用量以上の投与後に、モニタリングされる。いくつかの実施形態において、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の１−５、１５−２０、２０−３０、３０−４０、４０−５０または５０−１００回用量の投与後に、モニタリングされる。いくつかの実施形態において、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）を、連続する投与の間または連続する投与後の数日間、数週間、数か月間または数年間にわたって、モニタリングされる。
【１２４３】
特定の別の実施形態において、本明細書に示されているのは、化合物に対するＳＭＡ患者の応答性をモニタリングする方法である。当該方法は、（ａ）ＳＭＡ患者に化合物を投与する工程；（ｂ）上記患者から得られたか、または上記患者由来のサンプル（例えば、血液サンプルまたは組織サンプル）を、例えばＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えば、ｑＰＣＲ）またはローリングサークル増幅法に、適用可能な構成要素と一緒に、以下に記載されているフォワードＳＭＮプライマー（例えば、配列番号１、７、１１または１３）および／または本明細書に記載されているリバースＳＭＮプライマー（例えば、配列番号９または１２）と接触させる工程；（ｃ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ２のエキソン７を含んでいるｍＲＮＡの量を検出する工程を包含している。（ｃ）において、（１）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいる、化合物の投与前、もしくは一回用量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいる、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量の増加は、患者が化合物に対して応答性であること、および化合物が患者に対して有益であり得るか有益であるか、および／または治療的価値を有することを示し；（２）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいる、化合物の投与前、もしくは一回用量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいる、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量に変化のないことまたは実質的に変化のないことは、患者が化合物に対して応答性ではないこと、および化合物が患者に対して有益でなく、および／または治療的価値を有しないことを示す。特定の実施形態において、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の投与の、１時間、２時間、４時間、８時間、１２時間、１６時間、２０時間、１日、２日、３日、４日、５日、７日、１４日、２８日、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、９ヶ月、１２ヶ月またはより後にモニタリングされる。いくつかの実施形態において、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４または２５回用量以上の投与後に、モニタリングされる。いくつかの実施形態において、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の１−５、１５−２０、２０−３０、３０−４０、４０−５０または５０−１００回用量の投与後に、モニタリングされる。いくつかの実施形態において、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）を、連続する投与の間または連続する投与後の数日間、数週間、数か月間または数年間にわたって、モニタリングされる。
【１２４４】
特定の実施形態において、本明細書に示されているのは、化合物に対するＳＭＡ患者の応答性をモニタリングする方法である。当該方法は、（ａ）ＳＭＡ患者のサンプル（例えば、血液サンプルまたは組織サンプル）またはＳＭＡ患者由来のサンプル（例えば、ＲＮＡを抽出するために処理されている血液サンプルまたは組織サンプル）を、例えばＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えば、ｑＰＣＲ）またはローリングサークル増幅法に、適用可能な構成要素と一緒に、以下に記載されているフォワードＳＭＮプライマー（例えば、配列番号１、７、１１または１３）および／または本明細書に記載されているリバースＳＭＮプライマー（例えば、配列番号９または１２）および／またはＳＭＮプローブ（例えば、配列番号３または１０）と接触させる工程；ならびに（ｂ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいるｍＲＮＡの量を検出する工程を包含している。（ａ）において、上記サンプルは、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）を投与された患者から得られているか、または当該患者由来である。（ｂ）において、（１）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいる、化合物の投与前、もしくは一回用量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいる、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量の増加は、患者が化合物に対して応答性であること、および化合物が患者に対して有益であり得るか有益であるか、および／または治療的価値を有することを示し；（２）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいる、化合物の投与前、もしくは一回用量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプル）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいる、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量に変化のないことまたは実質的に変化のないことは、患者が化合物に対して応答性ではないこと、および化合物が患者に対して有益でなく、および／または治療的価値を有しないことを示す。特定の実施形態において、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の投与の、１時間、２時間、４時間、８時間、１２時間、１６時間、２０時間、１日、２日、３日、４日、５日、７日、１４日、２８日、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、９ヶ月、１２ヶ月またはより後にモニタリングされる。いくつかの実施形態において、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４または２５回用量以上の投与後に、モニタリングされる。いくつかの実施形態において、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の１−５、１５−２０、２０−３０、３０−４０、４０−５０または５０−１００回用量の投与後に、モニタリングされる。いくつかの実施形態において、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）を、連続する投与の間または連続する投与後の数日間、数週間、数か月間または数年間にわたって、モニタリングされる。
【１２４５】
特定の別の実施形態において、本明細書に示されているのは、化合物に対するＳＭＡ患者の応答性をモニタリングする方法である。当該方法は、（ａ）ＳＭＡ患者に化合物を投与する工程；（ｂ）上記患者から得られたか、または上記患者由来のサンプル（例えば、血液サンプルまたは組織サンプル）を、例えばＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えば、ｑＰＣＲ）またはローリングサークル増幅法に、適用可能な構成要素と一緒に、以下に記載されているフォワードＳＭＮプライマー（例えば、配列番号１、７、１１または１３）および／または本明細書に記載されているリバースＳＭＮプライマー（例えば、配列番号９または１２）および／またはＳＭＮプローブ（例えば、配列番号３または１０）と接触させる工程；（ｃ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいるｍＲＮＡの量を検出する工程を包含している。（ｃ）において、（１）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいる、化合物の投与前、もしくは一回用量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいる、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量の増加は、患者が化合物に対して応答性であること、および化合物が患者に対して有益であり得るか有益であるか、および／または治療的価値を有することを示し；（２）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいる、化合物の投与前、もしくは一回用量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいる、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量に変化のないことまたは実質的に変化のないことは、患者が化合物に対して応答性ではないこと、および化合物が患者に対して有益でなく、および／または治療的価値を有しないことを示す。特定の実施形態において、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の投与の、１時間、２時間、４時間、８時間、１２時間、１６時間、２０時間、１日、２日、３日、４日、５日、７日、１４日、２８日、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、９ヶ月、１２ヶ月またはより後にモニタリングされる。いくつかの実施形態において、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４または２５回用量以上の投与後に、モニタリングされる。いくつかの実施形態において、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の１−５、１５−２０、２０−３０、３０−４０、４０−５０または５０−１００回用量の投与後に、モニタリングされる。いくつかの実施形態において、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）を、連続する投与の間または連続する投与後の数日間、数週間、数か月間または数年間にわたって、モニタリングされる。
【１２４６】
特定の実施形態において、本明細書に示されているのは、化合物に対するＳＭＡ患者の応答性をモニタリングする方法である。当該方法は、（ａ）ＳＭＡ患者のサンプル（例えば、血液サンプルまたは組織サンプル）またはＳＭＡ患者由来のサンプル（例えば、ＲＮＡを抽出するために処理されている血液サンプルまたは組織サンプル）を、例えばＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えば、ｑＰＣＲ）またはローリングサークル増幅法に、適用可能な構成要素と一緒に、以下に記載されているフォワードＳＭＮプライマー（例えば、配列番号８、１１または１３）および／または本明細書に記載されているリバースＳＭＮプライマー（例えば、配列番号９または１２）と接触させる工程；ならびに（ｂ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいないｍＲＮＡの量を検出する工程を包含している。（ａ）において、上記サンプルは、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）を投与された患者から得られているか、または当該患者由来である。（ｂ）において、（１）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいない、化合物の投与前、もしくは一回用量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいない、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量の減少は、患者が化合物に対して応答性であること、および化合物が患者に対して有益であり得るか有益であるか、および／または治療的価値を有することを示し；（２）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいない、化合物の投与前、もしくは一回用量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプル）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいない、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量に変化のないことまたは実質的に変化のないことは、患者が化合物に対して応答性ではないこと、および化合物が患者に対して有益でなく、および／または治療的価値を有しないことを示す。特定の実施形態において、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の投与の、１時間、２時間、４時間、８時間、１２時間、１６時間、２０時間、１日、２日、３日、４日、５日、７日、１４日、２８日、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、９ヶ月、１２ヶ月またはより後にモニタリングされる。いくつかの実施形態において、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４または２５回用量以上の投与後に、モニタリングされる。いくつかの実施形態において、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の１−５、１５−２０、２０−３０、３０−４０、４０−５０または５０−１００回用量の投与後に、モニタリングされる。いくつかの実施形態において、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）を、連続する投与の間または連続する投与後の数日間、数週間、数か月間または数年間にわたって、モニタリングされる。
【１２４７】
特定の別の実施形態において、本明細書に示されているのは、化合物に対するＳＭＡ患者の応答性をモニタリングする方法である。当該方法は、（ａ）ＳＭＡ患者に化合物を投与する工程；（ｂ）上記患者から得られたか、または上記患者由来のサンプル（例えば、血液サンプルまたは組織サンプル）を、例えばＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えば、ｑＰＣＲ）またはローリングサークル増幅法に、適用可能な構成要素と一緒に、以下に記載されているフォワードＳＭＮプライマー（例えば、配列番号１、７、１１または１３）および／または本明細書に記載されているリバースＳＭＮプライマー（例えば、配列番号９または１２）と接触させる工程；（ｃ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ２のエキソン７を含んでいないｍＲＮＡの量を検出する工程を包含している。（ｃ）において、（１）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいない、化合物の投与前、もしくは一回用量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいない、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量の減少は、患者が化合物に対して応答性であること、および化合物が患者に対して有益であり得るか有益であるか、および／または治療的価値を有することを示し；（２）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいない、化合物の投与前、もしくは一回用量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいない、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量に変化のないことまたは実質的に変化のないことは、患者が化合物に対して応答性ではないこと、および化合物が患者に対して有益でなく、および／または治療的価値を有しないことを示す。特定の実施形態において、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の投与の、１時間、２時間、４時間、８時間、１２時間、１６時間、２０時間、１日、２日、３日、４日、５日、７日、１４日、２８日、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、９ヶ月、１２ヶ月またはより後にモニタリングされる。いくつかの実施形態において、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４または２５回用量以上の投与後に、モニタリングされる。いくつかの実施形態において、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の１−５、１５−２０、２０−３０、３０−４０、４０−５０または５０−１００回用量の投与後に、モニタリングされる。いくつかの実施形態において、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）を、連続する投与の間または連続する投与後の数日間、数週間、数か月間または数年間にわたって、モニタリングされる。
【１２４８】
特定の実施形態において、本明細書に示されているのは、化合物に対するＳＭＡ患者の応答性をモニタリングする方法である。当該方法は、（ａ）ＳＭＡ患者のサンプル（例えば、血液サンプルまたは組織サンプル）またはＳＭＡ患者由来のサンプル（例えば、ＲＮＡを抽出するために処理されている血液サンプルまたは組織サンプル）を、例えばＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えば、ｑＰＣＲ）またはローリングサークル増幅法に、適用可能な構成要素と一緒に、以下に記載されているフォワードＳＭＮプライマー（例えば、配列番号８、１１または１３）および／または本明細書に記載されているリバースＳＭＮプライマー（例えば、配列番号９または１２）および／またはＳＭＮプローブ（例えば、配列番号１０）と接触させる工程；ならびに（ｂ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいないｍＲＮＡの量を検出する工程を包含している。（ａ）において、上記サンプルは、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）を投与された患者から得られているか、または当該患者由来である。（ｂ）において、（１）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいない、化合物の投与前、もしくは一回用量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいない、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量の減少は、患者が化合物に対して応答性であること、および化合物が患者に対して有益であり得るか有益であるか、および／または治療的価値を有することを示し；（２）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいない、化合物の投与前、もしくは一回用量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプル）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいない、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量に変化のないことまたは実質的に変化のないことは、患者が化合物に対して応答性ではないこと、および化合物が患者に対して有益でなく、および／または治療的価値を有しないことを示す。特定の実施形態において、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の投与の、１時間、２時間、４時間、８時間、１２時間、１６時間、２０時間、１日、２日、３日、４日、５日、７日、１４日、２８日、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、９ヶ月、１２ヶ月またはより後にモニタリングされる。いくつかの実施形態において、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４または２５回用量以上の投与後に、モニタリングされる。いくつかの実施形態において、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の１−５、１５−２０、２０−３０、３０−４０、４０−５０または５０−１００回用量の投与後に、モニタリングされる。いくつかの実施形態において、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）を、連続する投与の間または連続する投与後の数日間、数週間、数か月間または数年間にわたって、モニタリングされる。
【１２４９】
特定の別の実施形態において、本明細書に示されているのは、化合物に対するＳＭＡ患者の応答性をモニタリングする方法である。当該方法は、（ａ）ＳＭＡ患者に化合物を投与する工程；（ｂ）上記患者から得られたか、または上記患者由来のサンプル（例えば、血液サンプルまたは組織サンプル）を、例えばＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えば、ｑＰＣＲ）またはローリングサークル増幅法に、適用可能な構成要素と一緒に、以下に記載されているフォワードＳＭＮプライマー（例えば、配列番号８、１１または１３）および／または本明細書に記載されているリバースＳＭＮプライマー（例えば、配列番号９または１２）および／またはＳＭＮプローブ（例えば、配列番号１０）と接触させる工程；（ｃ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいないｍＲＮＡの量を検出する工程を包含している。（ｃ）において、（１）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいない、化合物の投与前、もしくは一回用量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいない、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量の減少は、患者が化合物に対して応答性であること、および化合物が患者に対して有益であり得るか有益であるか、および／または治療的価値を有することを示し；（２）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいない、化合物の投与前、もしくは一回用量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいない、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量に変化のないことまたは実質的に変化のないことは、患者が化合物に対して応答性ではないこと、および化合物が患者に対して有益でなく、および／または治療的価値を有しないことを示す。特定の実施形態において、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の投与の、１時間、２時間、４時間、８時間、１２時間、１６時間、２０時間、１日、２日、３日、４日、５日、７日、１４日、２８日、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、９ヶ月、１２ヶ月またはより後にモニタリングされる。いくつかの実施形態において、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４または２５回用量以上の投与後に、モニタリングされる。いくつかの実施形態において、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の１−５、１５−２０、２０−３０、３０−４０、４０−５０または５０−１００回用量の投与後に、モニタリングされる。いくつかの実施形態において、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）を、連続する投与の間または連続する投与後の数日間、数週間、数か月間または数年間にわたって、モニタリングされる。
【１２５０】
ある特定の実施形態では、化合物に対するＳＭＡ患者の応答をモニタリングする方法が供される。化合物に対するＳＭＡ患者の応答をモニタリングするこの方法は、（ａ）ＳＭＡ患者のサンプル（例えば、血液サンプルまたは組織サンプル）またはＳＭＡ患者由来のサンプル（例えば、ＲＮＡを抽出するために処理されている、血液サンプルまたは組織サンプル）と、以下に記載されているフォワードＳＭＮプライマー（例えば、配列番号１１または１３）および／または本明細書に記載されているリバースＳＭＮプライマー（例えば、配列番号９または１２）とを、例えばＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えば、ｑＰＣＲ）またはローリングサークル増幅法のための適用可能な構成要素とともに、接触させる工程、ここで上記サンプルは化合物（例えば、ここで記述する式（Ｉ）の化合物またはその一形態）を投与された患者からか当該患者由来のものである、および、（ｂ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいるｍＲＮＡの量、および、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいないｍＲＮＡの量を検出する工程、を包含しており、ここで、（１）（ｉ）当該患者のサンプルにおける、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいるｍＲＮＡの量が、当該化合物の投与前または一回用量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）における、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいるｍＲＮＡの量に対して、増加していること、および、（ｉｉ）当該患者のサンプルにおける、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいないｍＲＮＡの量が、当該化合物の投与前または一回用量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）における、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいないｍＲＮＡの量に対して、減少していることが、当該患者が当該化合物に対して応答性であることを示し、および、当該化合物が当該患者に対して有益であり得るか有益であるか、および／または治療的価値を有することを示し、および、（２）（ｉ）当該患者のサンプルにおける、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいるｍＲＮＡの量が、当該化合物の投与前または一回用量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）における、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいるｍＲＮＡの量に対して、変化がないか実質的な変化がないこと、および、（ｉｉ）当該患者のサンプルにおける、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいないｍＲＮＡの量が、当該化合物の投与前または一回用量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）における、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいないｍＲＮＡの量に対して、変化がないか実質的な変化がないことが、当該患者が当該化合物に対して応答性でないことを示し、および、当該化合物が当該患者に対して有益でなく、および／または治療的価値を有しないことを示す。ある所定の実施形態では、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の投与の後、１時間、２時間、４時間、８時間、１２時間、１６時間、２０時間、１日、２日、３日、４日、５日、７日、１４日、２８日、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、９ヶ月、１２ヶ月、またはより後に、モニタリングされる。いくつかの実施形態では、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４または２５回用量以上の投与後に、モニタリングされる。いくつかの実施形態では、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の１−５、１５−２０、２０−３０、３０−４０、４０−５０または５０−１００回用量の投与後に、モニタリングされる。いくつかの実施形態において、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）を、連続する投与の間または後の数日間、数週間、数か月間または数年間、モニタリングされる。
【１２５１】
他の特定の実施形態では、化合物に対するＳＭＡ患者の応答をモニタリングする方法が供される。化合物に対するＳＭＡ患者の応答をモニタリングするこの方法は、（ａ）ＳＭＡ患者に化合物を投与する工程、（ｂ）当該患者から得たか当該患者由来のサンプル（例えば、血液サンプルまたは組織サンプル）と、以下に記載されているフォワードＳＭＮプライマー（例えば、配列番号１１または１３）および／または本明細書に記載されているリバースＳＭＮプライマー（例えば、配列番号９または１２）とを、例えばＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えば、ｑＰＣＲ）またはローリングサークル増幅法のための適用可能な構成要素とともに、接触させる工程、および、（ｃ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいるｍＲＮＡの量、および、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいないｍＲＮＡの量を検出する工程、を包含しており、ここで、（１）（ｉ）当該患者のサンプルにおける、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいるｍＲＮＡの量が、当該化合物の投与前または一回用量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）における、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいるｍＲＮＡの量に対して、増加していること、および、（ｉｉ）当該患者のサンプルにおける、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいないｍＲＮＡの量が、当該化合物の投与前または一回用量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）における、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいないｍＲＮＡの量に対して、減少していることが、当該患者が当該化合物に対して応答性であることを示し、および、当該化合物が当該患者に対して有益であり得るか有益であるか、および／または治療的価値を有することを示し、および、（２）（ｉ）当該患者のサンプルにおける、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいるｍＲＮＡの量が、当該化合物の投与前または一回用量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）における、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいるｍＲＮＡの量に対して、変化がないか実質的な変化がないこと、および、（ｉｉ）当該患者のサンプルにおける、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいないｍＲＮＡの量が、当該化合物の投与前または一回用量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）における、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいないｍＲＮＡの量に対して、変化がないか実質的な変化がないことが、当該患者が当該化合物に対して応答性でないことを示し、および、当該化合物が当該患者に対して有益でなく、および／または治療的価値を有しないことを示す。ある所定の実施形態では、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の投与の後、１時間、２時間、４時間、８時間、１２時間、１６時間、２０時間、１日、２日、３日、４日、５日、７日、１４日、２８日、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、９ヶ月、１２ヶ月、またはより後に、モニタリングされる。いくつかの実施形態では、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４または２５回用量以上の投与後に、モニタリングされる。いくつかの実施形態では、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の１−５、１５−２０、２０−３０、３０−４０、４０−５０または５０−１００回用量の投与後に、モニタリングされる。いくつかの実施形態において、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）を、連続する投与の間または連続する投与後の数日間、数週間、数か月間または数年間にわたって、モニタリングされる。
【１２５２】
ある特定の実施形態では、化合物に対するＳＭＡ患者の応答をモニタリングする方法が供される。化合物に対するＳＭＡ患者の応答をモニタリングするこの方法は、（ａ）ＳＭＡ患者のサンプル（例えば、血液サンプルまたは組織サンプル）またはＳＭＡ患者由来のサンプル（例えば、ＲＮＡを抽出するために処理されている、血液サンプルまたは組織サンプル）と、ＳＭＮプローブ（例えば、配列番号１０）とを、例えばＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えば、ｑＰＣＲ）またはローリングサークル増幅法のための適用可能な構成要素とともに、接触させる工程、ここで上記サンプルは化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物またはここで記述するその一形態）を投与された患者からか当該患者由来のものである、および、（ｂ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいるｍＲＮＡの量、および、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいないｍＲＮＡの量を検出する工程、を包含しており、ここで、（１）（ｉ）当該患者のサンプルにおける、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいるｍＲＮＡの量が、当該化合物の投与前または一回用量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）における、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写され、ＳＭＮ１および／またはＭＮ２のエキソン７を含んでいるｍＲＮＡの量に対して、増加していること、および、（ｉｉ）当該患者のサンプルにおける、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいないｍＲＮＡの量が、当該化合物の投与前または一回用量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）における、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいないｍＲＮＡの量に対して、減少していることが、当該患者が当該化合物に対して応答性であることを示し、および、当該化合物が当該患者に対して有益であり得るか有益であるか、および／または治療的価値を有することを示し、および、（２）（ｉ）当該患者のサンプルにおける、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいるｍＲＮＡの量が、当該化合物の投与前または一回用量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）における、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいるｍＲＮＡの量に対して、変化がないか実質的な変化がないこと、および、（ｉｉ）当該患者のサンプルにおける、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいないｍＲＮＡの量が、当該化合物の投与前または一回用量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）における、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいないｍＲＮＡの量に対して、変化がないか実質的な変化がないことが、当該患者が当該化合物に対して応答性でないことを示し、および、当該化合物が当該患者に対して有益でなく、および／または治療的価値を有しないことを示す。ある所定の実施形態では、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の投与の後、１時間、２時間、４時間、８時間、１２時間、１６時間、２０時間、１日、２日、３日、４日、５日、７日、１４日、２８日、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、９ヶ月、１２ヶ月、またはより後に、モニタリングされる。いくつかの実施形態では、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４または２５回用量以上の投与後に、モニタリングされる。いくつかの実施形態では、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の１−５、１５−２０、２０−３０、３０−４０、４０−５０または５０−１００回用量の投与後に、モニタリングされる。いくつかの実施形態において、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）を、連続する投与の間または連続する投与後の数日間、数週間、数か月間または数年間にわたって、モニタリングされる。
【１２５３】
他の特定の実施形態では、化合物に対するＳＭＡ患者の応答をモニタリングする方法が供される。化合物に対するＳＭＡ患者の応答をモニタリングするこの方法は、（ａ）ＳＭＡ患者に化合物を投与する工程、（ｂ）当該患者から得たか当該患者由来のサンプル（例えば、血液サンプルまたは組織サンプル）と、ＳＭＮプローブ（例えば、配列番号１０）とを、例えばＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えば、ｑＰＣＲ）またはローリングサークル増幅法のための適用可能な構成要素とともに、接触させる工程、および、（ｃ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいるｍＲＮＡの量、および、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいないｍＲＮＡの量を検出する工程、を包含しており、ここで、（１）（ｉ）当該患者のサンプルにおける、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいるｍＲＮＡの量が、当該化合物の投与前または一回用量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）における、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいるｍＲＮＡの量に対して、増加していること、および、（ｉｉ）当該患者のサンプルにおける、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいないｍＲＮＡの量が、当該化合物の投与前または一回用量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）における、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいないｍＲＮＡの量に対して、減少していることが、当該患者が当該化合物に対して応答性であることを示し、および、当該化合物が当該患者に対して有益であり得るか有益であるか、および／または治療的価値を有することを示し、および、（２）（ｉ）当該患者のサンプルにおける、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいるｍＲＮＡの量が、当該化合物の投与前または一回用量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）における、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいるｍＲＮＡの量に対して、変化がないか実質的な変化がないこと、および、（ｉｉ）当該患者のサンプルにおける、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいないｍＲＮＡの量が、当該化合物の投与前または一回用量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）における、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいないｍＲＮＡの量に対して、変化がないか実質的な変化がないことが、当該患者が当該化合物に対して応答性でないことを示し、および、当該化合物が当該患者に対して有益でなく、および／または治療的価値を有しないことを示す。ある所定の実施形態では、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の投与の後１時間、２時間、４時間、８時間、１２時間、１６時間、２０時間、１日、２日、３日、４日、５日、７日、１４日、２８日、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、９ヶ月、１２ヶ月、またはより後に、モニタリングされる。いくつかの実施形態では、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４または２５回用量以上の投与後に、モニタリングされる。いくつかの実施形態では、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の１−５、１５−２０、２０−３０、３０−４０、４０−５０または５０−１００回用量の投与後に、モニタリングされる。いくつかの実施形態において、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）を、連続する投与の間または連続する投与後の数日間、数週間、数か月間または数年間にわたって、モニタリングされる。
【１２５４】
ある特定の実施形態では、化合物に対するＳＭＡ患者の応答をモニタリングする方法が供される。化合物に対するＳＭＡ患者の応答をモニタリングするこの方法は、（ａ）ＳＭＡ患者のサンプル（例えば、血液サンプルまたは組織サンプル）またはＳＭＡ患者由来のサンプル（例えば、ＲＮＡを抽出するために処理されている、血液サンプルまたは組織サンプル）と、以下に記載されているフォワードＳＭＮプライマー（例えば、配列番号１１または１３）および／または本明細書に記載されているリバースＳＭＮプライマー（例えば、配列番号９または１２）および／またはＳＭＮプローブ（例えば、配列番号１０）とを、例えばＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えば、ｑＰＣＲ）またはローリングサークル増幅法のための適用可能な構成要素とともに、接触させる工程、ここで上記サンプルは化合物（例えば、ここで記述する式（Ｉ）の化合物またはその一形態）を投与された患者からか当該患者由来のものである、および、（ｂ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいるｍＲＮＡの量、および、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいないｍＲＮＡの量を検出する工程、を包含しており、ここで、（１）（ｉ）当該患者のサンプルにおける、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいるｍＲＮＡの量が、当該化合物の投与前または一回用量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）における、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいるｍＲＮＡの量に対して、増加していること、および、（ｉｉ）当該患者のサンプルにおける、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいないｍＲＮＡの量が、当該化合物の投与前または一回用量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）における、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいないｍＲＮＡの量に対して、減少していることが、当該患者が当該化合物に対して応答性であることを示し、および、当該化合物が当該患者に対して有益であり得るか有益であるか、および／または治療的価値を有することを示し、および、（２）（ｉ）当該患者のサンプルにおける、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいるｍＲＮＡの量が、当該化合物の投与前または一回用量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）における、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいるｍＲＮＡの量に対して、変化がないか実質的な変化がないこと、および、（ｉｉ）当該患者のサンプルにおける、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいないｍＲＮＡの量が、当該化合物の投与前または一回用量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）における、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいないｍＲＮＡの量に対して、変化がないか実質的な変化がないことが、当該患者が当該化合物に対して応答性でないことを示し、および、当該化合物が当該患者に対して有益でなく、および／または治療的価値を有しないことを示す。ある所定の実施形態では、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の投与の後、１時間、２時間、４時間、８時間、１２時間、１６時間、２０時間、１日、２日、３日、４日、５日、７日、１４日、２８日、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、９ヶ月、１２ヶ月、またはより後に、モニタリングされる。いくつかの実施形態では、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４または２５回用量以上の投与後に、モニタリングされる。いくつかの実施形態では、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の１−５、１５−２０、２０−３０、３０−４０、４０−５０または５０−１００回用量の投与後に、モニタリングされる。いくつかの実施形態において、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）を、連続する投与の間または連続する投与後の数日間、数週間、数か月間または数年間にわたって、モニタリングされる。
【１２５５】
他の特定の実施形態では、化合物に対するＳＭＡ患者の応答をモニタリングする方法が供される。化合物に対するＳＭＡ患者の応答をモニタリングするこの方法は、（ａ）ＳＭＡ患者に化合物を投与する工程、（ｂ）当該患者から得たか当該患者由来のサンプル（例えば、血液サンプルまたは組織サンプル）と、以下に記載されているフォワードＳＭＮプライマー（例えば、配列番号１１または１３）および／または本明細書に記載されているリバースＳＭＮプライマー（例えば、配列番号９または１２）および／またはＳＭＮプローブ（例えば、配列番号１０）とを、例えばＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えば、ｑＰＣＲ）またはローリングサークル増幅法のための適用可能な構成要素とともに、接触させる工程、および、（ｃ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいるｍＲＮＡの量、および、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいないｍＲＮＡの量を検出する工程、を包含しており、ここで、（１）（ｉ）当該患者のサンプルにおける、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいるｍＲＮＡの量が、当該化合物の投与前または一回用量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）における、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいるｍＲＮＡの量に対して、増加していること、および、（ｉｉ）当該患者のサンプルにおける、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいないｍＲＮＡの量が、当該化合物の投与前または一回用量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）における、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいないｍＲＮＡの量に対して、減少していることが、当該患者が当該化合物に対して応答性であることを示し、および、当該化合物が当該患者に対して有益であり得るか有益であるか、および／または治療的価値を有することを示し、および、（２）（ｉ）当該患者のサンプルにおける、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいるｍＲＮＡの量が、当該化合物の投与前または一回用量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）における、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいるｍＲＮＡの量に対して、変化がないか実質的な変化がないこと、および、（ｉｉ）当該患者のサンプルにおける、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいないｍＲＮＡの量が、当該化合物の投与前または一回用量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）における、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいないｍＲＮＡの量に対して、変化がないか実質的な変化がないことが、当該患者が当該化合物に対して応答性でないことを示し、および、当該化合物が当該患者に対して有益でなく、および／または治療的価値を有しないことを示す。ある所定の実施形態では、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の投与の後、１時間、２時間、４時間、８時間、１２時間、１６時間、２０時間、１日、２日、３日、４日、５日、７日、１４日、２８日、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、９ヶ月、１２ヶ月、またはより後に、モニタリングされる。いくつかの実施形態では、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４または２５回用量以上の投与後に、モニタリングされる。いくつかの実施形態では、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の１−５、１５−２０、２０−３０、３０−４０、４０−５０または５０−１００回用量の投与後に、モニタリングされる。いくつかの実施形態において、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）を、連続する投与の間または連続する投与後の数日間、数週間、数か月間または数年間にわたって、モニタリングされる。
【１２５６】
特定の実施形態において、患者におけるＳＭＡは、両方の染色体上のＳＭＮ１遺伝子における、ＳＭＮ１遺伝子の機能喪失をもたらす、不活性の変異又は欠失により引き起こされる。
【１２５７】
〔キット〕
一局面において、本明細書に提供されるのは、１つ以上の容器内の本明細書に記載されているＳＭＮプライマーまたはＳＭＮプローブと、使用のための指示書とを含んでいる薬学的キットまたはアッセイキットである。一実施形態において、薬学的キットまたはアッセイキットは、容器内に、１つ以上のＳＭＮリバースプライマー（例えば、配列番号２、９および／または１２）および／または１つ以上のフォワードプライマー（配列番号１、７、８、１１および／または１３）および使用のための指示書を含んでいる。他の実施形態において、薬学的キットまたはアッセイキットは、容器内に、１つのＳＭＮリバースプライマー（例えば、配列番号２、９または１２）、他の容器内に、もう１つのフォワードプライマー（配列番号１、７、８、１１または１３）および使用のための指示書を含んでいる。
【１２５８】
一実施形態において、薬学的キットまたはアッセイキットは、分離した容器において、容器内の１つのＳＭＮリバースプライマー（例えば、配列番号２、９または１２）、他の容器内に、もう１つのフォワードプライマー（配列番号１、７、８、１１または１３）および使用のための指示書を含んでいる。
【１２５９】
特定の実施形態において、ＰＣＲ（例えばｑＰＣＲ）、ＲＴ−ＰＣＲ（例えばエンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）またはローリングサークル増幅法に必要とされる適用可能な構成要素（例えば、ポリメラーゼ、デオキシヌクレオシド、トリリン酸塩等）が当該キットに包含される。いくつかの実施形態において、ハイブリダイゼーションに必要な構成要素が、当該キットに包含される。いくつかの実施形態において、ハイブリダイゼーションに必要な構成要素は、当該キットに包含される。いくつかの実施形態において、ハイブリダイゼーションに必要な構成要素は当該キットに包含される。当該プライマーを含んでいる薬学的キットまたはアッセイキットは、（ｉ）治療薬（例えば、式（Ｉ）の化合物またはその一形態）が、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されるｍＲＮＡへのＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７の挿入を促進するか否か評価するため、（ｉｉ）ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写され、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいるｍＲＮＡの量、および、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写され、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいないｍＲＮＡの量をモニタリングするため、および／または（ｉｉｉ）治療薬（例えば式（Ｉ）の化合物またはその一形態）に対する患者の応答をモニタリングするために、ＰＣＲおよびＲＴ−ＰＣＲに用いられ得る。
【１２６０】
特定の実施形態において、薬学的キットまたはアッセイキットは、容器内に配列番号１において見いだされる配列を有するフォワードプライマーを含んでおり、他の容器内に配列番号２において見いだされる配列を有するリバースプライマーを含んでいる。特定の実施形態において、これらのプライマーは、ヒトＳＭＮ１ミニ遺伝子またはヒトＳＭＮ２ミニ遺伝子によってコードされるヌクレオチド配列を増幅するための、ＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えばｑＰＣＲ）、または本願明細書に記載されるものか、それらの全体が参照によって本明細書に援用される、国際公開第２００９／１５１５４６号または米国特許出願公開第２０１１／００８６８３３号に記載されているもの等の、ローリングサークル増幅法において用いられる。他の実施形態において、これらのプライマーは例えばハイブリダイゼーションアッセイ（サザンブロットまたはノザンブロット等）において用いられる。
【１２６１】
特定の実施形態において薬学的キットまたはアッセイキットは、容器内に配列番号７において見いだされる配列を有するフォワードプライマーを含んでおり、他の容器内に配列番号９において見いだされる配列を有するリバースプライマーを含んでいる。特定の実施形態において、これらのプライマーは、内因性のヒトＳＭＮ１遺伝子およびヒトＳＭＮ２遺伝子によってコードされるヌクレオチド配列を増幅するための、ＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えばｑＰＣＲ）またはローリングサイクル増幅法において用いられる。他の実施形態において、これらのプライマーは例えばハイブリダイゼーションアッセイ（サザンブロットまたはノザンブロット等）において用いられる。
【１２６２】
他の特定の実施形態において、薬学的キットまたはアッセイキットは、容器内に配列番号８において見いだされる配列を有するフォワードプライマーを含んでおり、他の容器内に配列番号９において見いだされる配列を有するリバースプライマーを含んでいる。特定の実施形態において、これらのプライマーは、内因性のヒトＳＭＮ１遺伝子およびヒトＳＭＮ２遺伝子によってコードされるヌクレオチド配列を増幅するための、ＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えばｑＰＣＲ）、またはローリングサイクル増幅法において用いられる。他の実施形態において、これらのプライマーは例えばハイブリダイゼーションアッセイ（サザンブロットまたはノザンブロット等）において用いられる。
【１２６３】
特定の実施形態において、薬学的キットまたはアッセイキットは、容器内に配列番号７において見いだされる配列を有するフォワードプライマーを含んでおり、および他の容器内に配列番号８において見いだされる配列を有するフォワードプライマーを含んでおり、他の容器内に、配列番号９において見いだされる配列を有するリバースプライマーを含んでいる。特定の実施形態において、これらのプライマーは、内因性のヒトＳＭＮ１遺伝子およびヒトＳＭＮ２遺伝子によってコードされるヌクレオチド配列を増幅するための、ＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えばｑＰＣＲ）、またはローリングサイクル増幅法において用いられる。他の実施形態において、これらのプライマーは例えばハイブリダイゼーションアッセイ（サザンブロットまたはノザンブロット等）において用いられる。
【１２６４】
特定の実施形態において、薬学的キットまたはアッセイキットは、容器内に配列番号１１において見いだされる配列を有するフォワードプライマーを含んでおり、他の容器内に配列番号１２において見いだされる配列を有するリバースプライマーを含んでいる。特定の実施形態において、これらのプライマーは、内因性のヒトＳＭＮ１遺伝子およびヒトＳＭＮ２遺伝子によってコードされるヌクレオチド配列を増幅するための、ＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えばｑＰＣＲ）、またはローリングサイクル増幅法において用いられる。他の実施形態において、これらのプライマーは例えばハイブリダイゼーションアッセイ（サザンブロットまたはノザンブロット等）において用いられる。
【１２６５】
特定の実施形態において、薬学的キットまたはアッセイキットは、容器内に配列番号１１において見いだされる配列を有するフォワードプライマーを含んでおり、他の容器内に配列番号９において見いだされる配列を有するリバースプライマーを含んでいる。特定の実施形態において、これらのプライマーは、内因性のヒトＳＭＮ１遺伝子およびヒトＳＭＮ２遺伝子によってコードされるヌクレオチド配列を増幅するためのＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えばｑＰＣＲ）、またはローリングサイクル増幅法において用いられる。他の実施形態において、これらのプライマーは例えばハイブリダイゼーションアッセイ（サザンブロットまたはノザンブロット等）において用いられる。
【１２６６】
特定の実施形態において、薬学的キットまたはアッセイキットは、容器内に配列番号１３において見いだされる配列を有するフォワードプライマーを含んでおり、他の容器内に配列番号１２において見いだされる配列を有するリバースプライマーを含んでいる。特定の実施形態において、これらのプライマーは、内因性のヒトＳＭＮ１遺伝子およびヒトＳＭＮ２遺伝子によってコードされるヌクレオチド配列を増幅するための、ＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えばｑＰＣＲ）、またはローリングサイクル増幅法において用いられる。他の実施形態において、これらのプライマーは例えばハイブリダイゼーションアッセイ（サザンブロットまたはノザンブロット等）において用いられる。
【１２６７】
特定の実施形態において、薬学的キットまたはアッセイキットは、容器内に配列番号１３において見いだされる配列を有するフォワードプライマーを含んでおり、他の容器内に配列番号９において見いだされる配列を有するリバースプライマーを含んでいる。特定の実施形態において、これらのプライマーは、内因性のヒトＳＭＮ１遺伝子およびヒトＳＭＮ２遺伝子によってコードされるヌクレオチド配列を増幅するための、ＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えばｑＰＣＲ）、またはローリングサイクル増幅法において用いられる。他の実施形態において、これらのプライマーは例えばハイブリダイゼーションアッセイ（サザンブロットまたはノザンブロット等）において用いられる。
【１２６８】
特定の実施形態において、薬学的キットまたはアッセイキットは、容器内に配列番号１において見いだされる配列を有するフォワードプライマーを含んでおり、他の容器内に配列番号９において見いだされる配列を有するリバースプライマーを含んでいる。特定の実施形態において、これらのプライマーは、内因性のヒトＳＭＮ１遺伝子およびヒトＳＭＮ２遺伝子によってコードされるヌクレオチド配列を増幅するための、ＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えばｑＰＣＲ）またはローリングサイクル増幅法において用いられる。他の実施形態において、これらのプライマーは例えばハイブリダイゼーションアッセイ（サザンブロットまたはノザンブロット等）において用いられる。
【１２６９】
特定の実施形態において、薬学的キットまたはアッセイキットは、容器内に配列番号１において見いだされる配列を有するフォワードプライマーを含んでおり、および他の容器内に配列番号１２において見いだされる配列を有するリバースプライマーを含んでいる。特定の実施形態において、これらのプライマーは、内因性のヒトＳＭＮ１遺伝子およびヒトＳＭＮ２遺伝子によってコードされるヌクレオチド配列を増幅するための、ＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えばｑＰＣＲ）、またはローリングサイクル増幅法において用いられる。他の実施形態において、これらのプライマーは例えばハイブリダイゼーションアッセイ（サザンブロットまたはノザンブロット等）において用いられる。
【１２７０】
他の実施形態において、薬学的キットまたはアッセイキットは、容器内に本願明細書に記載されているＳＭＮプローブ（例えば配列番号３または配列番号１０）を含んでいる。他の実施形態において、プローブは、例えばハイブリダイゼーションアッセイ（サザンブロットまたはノザンブロット等）に用いられる。特定の実施形態において、プローブは、ＲＴ−ｑＰＣＲまたはｑＰＣＲに用いられる。特定の実施形態において、ＰＣＲ（例えばｑＰＣＲ）、ＲＴ−ＰＣＲ（例えばエンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）またはローリングサークル増幅法に必要とされる適用可能な構成要素（例えば、ポリメラーゼ、デオキシヌクレオシド、トリリン酸塩、プライマー等）が当該キットに包含される。いくつかの実施形態において、ハイブリダイゼーションに必要とされる構成要素が当該キットに包含される。
【１２７１】
一実施形態において、薬学的キットまたはアッセイキットは、容器内に１つのＳＭＮリバースプライマー（例えば配列番号２、９または１２）を含んでおり、他の容器内に１つのＳＭＮフォワードプライマー（例えば配列番号１、７、８、１１または１３）を含んでおり、他の容器内に１つのＳＭＮプローブ（例えば配列番号３または１０）を含んでおり、使用のための指示書を含んでいる。他の実施形態において、薬学的キットまたはアッセイキットは、１つ以上のＳＭＮリバースプライマー（例えば配列番号２、９および／または１２）、他の容器内に１つ以上のＳＭＮフォワードプライマー（例えば配列番号１、７、８、１１および／または１３）、他の容器内に１つ以上のＳＭＮプローブ（例えば配列番号３および／または１０）、および使用のための指示書を含んでいる。
【１２７２】
特定の実施形態において、ＰＣＲ（例えばｑＰＣＲ）、ＲＴ−ＰＣＲまたはローリングサークル増幅法に必要とされる構成要素（例えば、ポリメラーゼ、デオキシヌクレオシド、トリリン酸塩等）が当該キットに包含される。当該プローブおよび／またはプライマーを含んでいる薬学的キットまたはアッセイキットは、例えば、（ｉ）治療薬（例えば、式（Ｉ）の化合物またはその一形態）が、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されるｍＲＮＡへのＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７の挿入を促進するかどうかを評価するため、（ｉｉ）ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写され、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいるｍＲＮＡの量、および、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写され、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７含んでいないｍＲＮＡの量をモニタリングするため、ならびに／または（ｉｉｉ）治療薬（例えば式（Ｉ）の化合物またはその一形態）に対する患者の応答をモニタリングするために、ＰＣＲおよびＲＴ−ＰＣＲにおいて用いられ得る。他の実施形態において、対象はヒト対象である。他の実施形態において、ヒト対象は、ヒト患者である。特定の他の実施形態において、ヒト患者はヒトＳＭＡ患者である。
【１２７３】
他の局面において、本明細書に提供されるのは、容器中の、式（Ｉ）の化合物またはその一形態、および当該化合物またはその一形態の使用のための指示書を含んでいる薬学的キットである。特定の実施形態において本明細書に提供されるのは、式（Ｉ）の化合物またはその一形態および薬学的に許容可能な担体を含んでいる薬学組成物、賦形剤または希釈剤、ならびに使用のための指示書を含んでいる薬学的キットである。他の特定の実施形態において本明細書に提供されるのは、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその一形態および薬学的に許容可能な担体を含んでいる薬学組成物、賦形剤または希釈剤、ならびに使用のための指示書を含んでいる薬学的キットである。一実施形態において、使用のための指示書は、下記：式（Ｉ）の化合物またはその一形態の、患者への、投与量、投与の経路、投与の頻度、および投与の副作用のうちの１つ、２つまたはそれ以上を説明している。
【１２７４】
〔一般的な合成方法〕
本明細書に開示されているように、本明細書に記載されている式（Ｉ）の化合物またはその一形態は、標準的な公知の合成方法論を介して利用可能である。多くの出発物質は、市販されているか、または市販されていないとき、当業者に公知の手法を用いて調製され得る。本明細書に示されている合成スキームは、複数の合成ステップを包含しており、合成ステップのそれぞれは、独立しており、かつ前または後の任意の（複数の）ステップのありまたはなしにおいて、実施され得る。言い換えると、本明細書に示されている合成スキームの個々の反応ステップのそれぞれの実施が意図されている。
【１２７５】
（スキームＡ）
Ｒ２が必要に応じて置換されている多環式または二環式のヘテロ環系、アリール環系またはヘテロアリール環系である、本明細書に記載されている式（Ｉ）の化合物は、以下のスキームＡに説明されている通りに調製される。
【１２７６】
【化２１５】
2015517988.tif 000217
【１２７７】
化合物Ａ１（ここで、Ｘは、当業者にとっての既知の手法を用いて好適な出発物質を化合物Ａ（すなわち後ほど化合物Ａ３または化合物Ａ４）と反応させることによって、複数のＲ１官能基置換体をもたらすために使用される種々の反応性基を表す）は、塩基（例えばＫＯＨなど）および好適な溶媒（例えばエタノールなど）の存在下において、化合物Ａ２と反応させられ、アルドール縮合を受けて、化合物Ａ３をもたらす。化合物Ａ３は、触媒（例えばヨウ素など）および好適な溶媒（例えばＤＭＳＯ）の存在下において、環化を受けて化合物Ａ４をもたらす。
【１２７８】
（スキームＢ）
Ｒ２が必要に応じて置換されている二環式のヘテロアリール環系である、本明細書に記載されている式（Ｉ）の化合物は、以下のスキームＢに説明されている通りに調製される。
【１２７９】
【化２１６】
2015517988.tif 000218
【１２８０】
化合物Ｂ１（Ｘはすでに説明されている通りである）は、好適な溶媒（例えばＰＰＡなど）において、必要に応じて置換されているアニリン化合物Ｂ２（Ｙは、好適な反応性基（例えば、ＯＨ、ＮＨ２およびＳＨなど））と反応させられて、化合物Ｂ３をもたらす。
【１２８１】
（スキームＣ）
Ｒ２が必要に応じて置換されている多環式または二環式のヘテロ環系またはヘテロアリール環系である、本明細書に記載されている式（Ｉ）の化合物は、以下のスキームＣに説明されている通りに調製される。
【１２８２】
【化２１７】
2015517988.tif 000219
【１２８３】
カルボン酸化合物Ｂ１は、カップリング剤（例えばＣＤＩなど）の存在下、好適な溶媒（例えばＤＣＭなど）において、好適なアミン（例えばＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンなど）と反応させられて、Weinrebアミド化合物Ｃ１をもたらす。アミド化合物Ｃ１は、好適な溶媒（例えばＴＨＦなど）において、Grignard試薬（例えばメチルマグネシウム臭化メチルなど）と反応させられて、化合物Ｃ２をもたらす。化合物Ｃ２のα−メチル基は、適切な臭素化剤（例えば、Ｂｒ２およびＮＢＳなど）を用いて選択的に臭素化されて、化合物Ｃ３をもたらす。化合物Ｃ３は、必要に応じて置換されている単環式のヘテロ環系またはヘテロアリール環系の化合物Ｃ４（ここで、用語「Het」は、アミジン様部分（例えば、２−アミノピリジン、２−アミノピリミジン、４−アミノピリミジン、２−アミノピラジン、３−アミノピリダジン、２−アミノチアゾールおよび４−アミノチアゾールこれらに限定されないが、など）を指す）と反応させられて、化合物Ｃ５をもたらす。
【１２８４】
〔特定の合成例〕
より詳細に説明するためおよび理解を助けるために、以下の非限定的な実施例は、本明細書に記載されている化合物の範囲をより十分に例証するために提示されており、その範囲を特に限定していると解釈されるべきではない。当業者が確認する範囲内にある現在公知であり得るか、または将来開発され得る本明細書に記載されている化合物のそのような変種は、本明細書に記載されているような化合物および後に請求されているような化合物の範囲内にあるとみなされる。これらの実施例は、一部の化合物の調製を例証している。当業者は、これらの実施例に説明されている手法が、合成の実施において十分に役割を果たし、したがってその実施にとって好ましい様式を構成している通常の当業者によって説明されるような手法を、代表していることを理解する。しかし、当業者は、多くの変更が、開示されている特定の方法においてなされ得、かつ本明細書の精神および範囲から逸脱せずに同様または類似の結果をやはり達成し得ることを本開示に鑑みて理解すべきである。
【１２８５】
具体化されている化合物の以下の例以外において、明細書および特許請求の範囲に使用されている成分の量、反応条件および実験データなどを表すすべての数値は、そうではないと示されていない限り、用語「約」によって修飾されていると理解されるべきである。したがって、そのようなすべての数値は、反応によってか、または可変の実験条件の結果として得られるべきと考えられる所望の特性に依存して変化し得る近似を表している。したがって、実験再現性の予想される範囲内において、生じたデータとの関連において用語「約」は、平均からの標準偏差にしたがって変化し得るという条件において、データにとっての範囲を指す。同様に、与えられた実験結果について、結果のデータは、有効数字の減損なしに、考慮しているデータに対する端数の切り上げまたは切り下げを一貫して受け得る。少なくとも特許請求の範囲の範囲に対する等価物の原理の適用を制限する企図としてではなく、数値パラメータのそれぞれは、当業者によって使用されている有効数字および丸め手法に鑑みて解釈されるべきである。
【１２８６】
本明細書の広い範囲を説明する数値範囲および数値パラメータは近似であり、以下に説明されている実施例に示されている数値は、可能な限り厳密に記録されている。しかし、どのような数値も、それぞれの試験測定に見られる標準誤差から必然的に生じるいくらかの誤差を本来的に含んでいる。
【１２８７】
〔化合物の実施例〕
以上に使用されるとき、かつ本明細書の全体を通して、特に断りがない限り、以下の略語は、以下の意味を有していると理解されるべきである。
【１２８８】
【表１】
2015517988.tif 000220
【１２８９】
【表２】
2015517988.tif 000221
【１２９０】
【表３】
2015517988.tif 000222
【１２９１】
（実施例１）
Ｃｐｄ２０の調製
【１２９２】
【化２１８】
2015517988.tif 000223
【１２９３】
ステップＡ：１−（５−ブロモ−２−ヒドロキシフェニル）エタンオン（２．１５ｇ、１０ｍｍｏｌ）および３，４−ジメトキシベンズアルデヒド（１．８３ｇ、４０ｍｍｏｌ）の、メタノール（１３ｍＬ）における混合物に、ＫＯＨ（２．２４ｇ、４０ｍｍｏｌ）を加えた。室温における一晩の撹拌の後に、反応混合物を、１ＮのＨＣｌを用いて１℃において〜ｐＨ５に酸性化させた。生じた沈殿物を、ろ過し、乾燥させて、（Ｅ）−１−（５−ブロモ−２−ヒドロキシフェニル）−３−（３，４−ジメトキシフェニル）プロプ−２−エン−１−オンがもたらされた。MS m/z 363.1, 365.1 [M+H]+。粗生成物を、さらなる精製なしに次のステップに直接に使用した。
【１２９４】
ステップＢ：触媒量の臭素（１０３ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を、（Ｅ）−１−（５−ブロモ−２−ヒドロキシフェニル）−３−（３，４−ジメトキシフェニル）プロプ−２−エン−１−オン（３．７４ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）の、ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）における十分に撹拌された溶液に加えた。それから反応混合物を２時間にわたって１２０℃において加熱した。加熱中に、反応混合物を暗所に移した。混合物を室温まで冷却した後に、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３の飽和溶液を加え、混合物を、暗色が現れるまで室温において撹拌した。黄色の沈殿物を、ろ過し、水を用いて洗浄し、かつ乾燥させて、６−ブロモ−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン（２．８ｇ、７５．３％）を生じさせた。MS m/z 361.1, 363.1 [M+H]+。
【１２９５】
ステップＣ：６−ブロモ−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン（７２．２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、１−Ｂｏｃ−ピペラジン（４４．７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｂａ）２（５．７５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、Sphos（１０．３ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（９１．２ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の混合物を、一晩１００℃において加熱した。トルエンのほとんどを、回転蒸発（rotoevaporation）によって除去した後に、エーテルを混合物に加え、沈殿物を形成した。生じた沈殿物を、ろ過し、水を用いて洗浄し、乾燥させた。粗生成物を、それから、ＣＨ２Ｃｌ２における０〜２５％のＭｅＯＨを用いたクロマトグラフによって精製して、４−（２−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートがもたらされた。MS m/z 467.3 [M+H]+。
【１２９６】
ステップＤ：４−（２−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートの、ＣＨ２Ｃｌ２／ＴＦＡ（０．５ｍＬ／０．５ｍＬ）における溶液を、２時間にわたって０℃において撹拌した。ＴＦＡおよびＣＨ２Ｃｌ２のほとんどを回転蒸発によって除去した後に、ＮａＨＣＯ３の氷冷した飽和溶液を、反応混合物に加えた。混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２を用いて抽出した。有機層を、ＭｓＳＯ４に通して乾燥させ、濃縮して、表題の化合物（４８．４ｍｇ、２ステップに関して５２％）がもたらされた。融点：１７７〜１７９℃；MS m/z 367.1 [M+H]+.  1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.67-7.70 (2H, m), 7.59 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.54 (1H, dd, J = 3.2 Hz, 9.5 Hz), 7.30 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.13 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.99 (1H, s), 3.89 (3H, s), 3.85 (3H, s), 3.11-3.13 (4H, m), 2.85-2.87 (4H, m)。
【１２９７】
表１において以下に示されている通り、本明細書に開示されているさらなる化合物は、適切な出発物質、試薬および反応条件に変更することによって、実施例１にしたがって調製され得る。
【１２９８】
（実施例２）
Ｃｐｄ８の調製
【１２９９】
【化２１９】
2015517988.tif 000224
【１３００】
ステップＡ：実施例１、ステップＡに記載されているように、１−（５−ブロモ−２−ヒドロキシフェニル）エタンオン（１．２３ｇ、５．７ｍｍｏｌ）、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルバルデヒド（８３６．４ｍｇ、５．７ｍｏｌ）およびＫＯＨ（１．２８ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）をエタノール（７．４ｍＬ）において反応させて、（Ｅ）−１−（５−ブロモ−２−ヒドロキシフェニル）−３−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オン（２．０ｇ、１００％）を生じさせた。MS m/z 343.1, 345.1 [M+H]+。
【１３０１】
ステップＢ：実施例１、ステップＢに記載されているように、一晩１００℃において加熱した後に、（Ｅ）−１−（５−ブロモ−２−ヒドロキシフェニル）−３−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オン（２．０ｇ、５．７２ｍｍｏｌ）およびヨウ素（５８．１ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）において反応させて、６−ブロモ−２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン（１．７ｇ、８７％）を生じさせた。MS m/z 341.1, 343.1 [M+H]+。
【１３０２】
ステップＣ：実施例１、ステップＣに記載されているように、トルエン（１ｍＬ）における、６−ブロモ−２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン（６８．２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、１−Ｂｏｃ−ピペラジン（４４．７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｂａ）２（５．７５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、Sphos（１０．３ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（９１．２ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）は、４−（２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを生じさせた。MS m/z 446.4 [M+H]+。
【１３０３】
ステップＤ：実施例１、ステップＤに記載されているように、ＣＨ２Ｃｌ２／ＴＦＡ（０．５ｍＬ／０．５ｍＬ）における４−（２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルは、表題の化合物（１７．２ｍｇ、２ステップについて２５％）を生じさせた。MS m/z 347.2 [M+H]+。1H NMR (500 MHz, CD3OD): δ 8.56 (1H, S), 8.51 (1H, d, J = 6.9 Hz), 7.61-7.64 (2H, m), 7.57 (1H, dd, J = 3.2 Hz, 9.2 Hz), 7.51 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.41-7.44 (1H, m), 7.05 (1H, s), 7.01 (1H, t, J = 6.9 Hz), 3.26-3.28 (4H, m), 3.04-3.06 (4H, m)。
【１３０４】
表１において以下に示されている通り、本明細書に開示されているさらなる化合物は、適切な出発物質、試薬および反応条件に変更することによって、実施例２にしたがって調製され得る。
【１３０５】
（実施例３）
Ｃｐｄ７６の調製
【１３０６】
【化２２０】
2015517988.tif 000225
【１３０７】
ステップＡ：実施例１、ステップＡに記載されているように、１−（５−ブロモ−２−ヒドロキシフェニル）エタンオン（２１５．１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、４−メチルチアゾール−２−カルバルデヒド（１３９．９ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（２２８ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を、エタノール（１．３ｍＬ）において反応させて、（Ｅ）−１−（５−ブロモ−２−ヒドロキシフェニル）−３−（４−メチルチアゾール−２−イル）プロプ−２−エン−１−オン（８６．７、ｍｇ、２７％）を生じさせた。MS m/z 324.0, 326.0 [M+H]+。
【１３０８】
ステップＢ：実施例１、ステップＢに記載されているように、（Ｅ）−１−（５−ブロモ−２−ヒドロキシフェニル）−３−（４−メチルチアゾール−２−イル）プロプ−２−エン−１−オン（８６．７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびヨウ素（２．７４ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）において、３時間にわたって１００℃において加熱して、６−ブロモ−２−（４−メチルチアゾール−２−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン（３０ｇｍ、３４．６％）を生じさせた。MS m/z 322.0, 324.0 [M+H]+。
【１３０９】
ステップＣ：実施例１、ステップＣに記載されているように、トルエン（１ｍＬ）における６−ブロモ−２−（４−メチルチアゾール−２−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン（２４．５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、１−Ｂｏｃ−ピペラジン（１７ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｂａ）２（２．２ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）、Sphos（３．９ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（３４．６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）は、４−（２−（４−メチルチアゾール−２−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを生じさせた。
【１３１０】
ステップＤ：実施例１、ステップＤに記載されているように、４−（２−（４−メチルチアゾール−２−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよびＣＨ２Ｃｌ２／ＴＦＡ（０．５ｍＬ／０．５ｍＬ）は、表題の化合物（１２ｍｇ、２ステップについて４９．６％）を生じさせた。融点：１７９〜１８２℃；MS m/z 328.1 [M+H]+。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.76 (1H, s), 7.65 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.56 (1H , dd, J = 3.1 Hz, 9.3 Hz), 7.31 (1H, d, J = 3.1 Hz), 6.90 (1H, s), 3.13-3.15 (4H, m), 2.85-2.87 (4H, m), 2.50 (3H, s)。
【１３１１】
（実施例４）
Ｃｐｄ３２の調製
【１３１２】
【化２２１】
2015517988.tif 000226
【１３１３】
ステップＡ：ＰＰＡ（〜１ｍＬ）を、６−ブロモクロモン−２−カルボン酸（２６９ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）および２−アミノチオフェノール（１５０．２ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。混合物を、一晩７７℃において加熱した。水を反応混合物に加え、生じた沈殿物をろ過し、乾燥させた。粗生成物を、それからＣＨ２Ｃｌ２における０〜６％のＥｔＯＡｃを用いたクロマトグラフィーによって精製して、２−ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−６−ブロモ−４Ｈ−クロメン−４−オン（７９ｍｇ、２２％）がもたらされた。MS m/z 358.0, 360.0 [M+H]+。
【１３１４】
ステップＢ：実施例１、ステップＣに記載されているように、トルエン（１ｍＬ）における（７１．６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、１−Ｂｏｃ−ピペラジン（４４．７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｂａ）２（５．７５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、Sphos（１０．３ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（９１．２ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）は、４−（２−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを生じさせる。MS m/z 464.3 [M+H]+。
【１３１５】
ステップＣ：実施例１、ステップＤに記載されているように、４−（２−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよびソ−４Ｈ−クロメン−６−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよびＣＨ２Ｃｌ２／ＴＦＡ（０．５ｍＬ／０．５ｍＬ）は、表題の化合物（５９．１ｍｇ、２ステップについて８１％）を生じさせる。融点：２５０〜２５４℃；MS m/z 364.2 [M+H]+。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.31 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.22 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.72 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.67 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.60-7.63 (2H, m), 7.33 (1H, d, J = 2.9 Hz), 7.14 (1H, s), 3.15-3.17 (4H, m), 2.85-2.87 (4H, m)。
【１３１６】
表１において以下に示されている通り、本明細書に開示されているさらなる化合物は、適切な出発物質、試薬および反応条件に変更することによって、実施例４にしたがって調製され得る。
【１３１７】
（実施例５）
Ｃｐｄ２８の調製
【１３１８】
【化２２２】
2015517988.tif 000227
【１３１９】
ステップＡ：６−ブロモクロモン−２−カルボン酸（２．６９ｇ、１０ｍｍｏｌ）の、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）における溶液に、１，１−カルボニルジイミダゾール（１．９５ｇ、１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、５時間にわたって４５℃において撹拌した。室温まで冷却した後に、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンのＨＣｌ塩（１．４６ｇ、１５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、室温において一晩、撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２を除去した後に、エーテルを混合物に加えた。生じた沈殿物を、ろ過し、水を用いて完全に洗浄して、６−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボキサミド（２．３ｇ、７３．７％）がもたらされた。MS m/z 312.1, 314.1 [M+H]+。
【１３２０】
ステップＢ：６−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボキサミド（３．５８ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１０ｍＬ）における０℃の溶液に、メチルマグネシウムブロミド（ジエチルエーテルにおける３Ｍ、４．６ｍＬ、１３．８ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。１．５時間にわたる０℃における撹拌後に、飽和ＮＨ４Ｃｌを加え、混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２を用いて抽出した。有機層を、減圧下において濃縮した。残余物を、ヘキサンにおける１４〜６３％のＣＨ２Ｃｌ２を用いたクロマトグラフィーによって精製して、２−アセチル−６−ブロモ−４Ｈ−クロメン−４−オン（１．１ｇ、３６％）を生じさせた。MS m/z 267.1, 269.1 [M+H]+。
【１３２１】
ステップＣ：２−アセチル−６−ブロモ−４Ｈ−クロメン−４−オン（５４２ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）の、ＣＨＣｌ３（２ｍＬ）における溶液に、Ｂｒ２（３２４．４ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、５時間にわたって室温において撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２および過剰のＢｒ２を除去した後に、エーテルを混合物に加えた。生じた沈殿物を、ろ過し、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液を用いて洗浄し、乾燥させて、６−ブロモ−２−（２−ブロモアセチル）−４Ｈ−クロメン−４−オンがもたらされ、次のステップのために直接に使用された。
【１３２２】
６−ブロモ−２−（２−ブロモアセチル）−４Ｈ−クロメン−４−オン（ステップＣからの粗生成物、４１５．２ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の、ＥｔＯＨ（２ｍＬ）における溶液に、２−アミノ−４−メチルピリジン（２５９ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、１時間にわたって還流した。ＥｔＯＨを減圧下において除去した後に、エーテルを混合物に加えた。生じた沈殿物を、ろ過し、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液および水を用いて洗浄し、乾燥させた。残余物を、ＣＨ２Ｃｌ２における０〜３３％のＥｔＯＡｃを用いたクロマトグラフィーによって精製して、６−ブロモ−２−（７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン（２１６．６ｍｇ、５０．８％）を生じさせた。MS m/z 355.0, 357.0 [M+H]+。
【１３２３】
ステップＥ：実施例１、ステップＣに記載されているように、トルエン（１ｍＬ）における６−ブロモ−２−（７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン（５６．６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、１−Ｂｏｃ−ピペラジン（４４．７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｂａ）２（５．７５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、Sphos（１０．３ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（９１．２ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）は、４−（２−（７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５６．４ｍｇ、７７％）を生じさせた。
【１３２４】
ステップＥ：実施例１、ステップＤに記載されているように、４−（２−（７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５６．４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２／ＴＦＡ（０．５ｍＬ／０．５ｍＬ）は、表題の化合物（４３ｍｇ、９７％）を生じさせた。融点：２２８〜２３２℃；MS m/z 361.2 [M+H]+。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.59 (1H, s), 8.51 (1H, d, J = 7.1 Hz), 7.59 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.54 (1H, dd, J = 3.0 Hz, 9.2 Hz), 7.44 (1H, s), 7.32 (1H, d, J = 2.9 Hz), 6.87 (1H, d, J = 1.5 Hz, 7.0 Hz), 6.85 (1H, s), 3.12-3.14 (4H, m), 2.86-2.88 (4H, m), 2.38 (3H, s)。
【１３２５】
表１において以下に示されている通り、本明細書に開示されているさらなる化合物は、適切な出発物質、試薬および反応条件に変更することによって、実施例５にしたがって調製され得る。
【１３２６】
（実施例６）
Ｃｐｄ７２の調製
【１３２７】
【化２２３】
2015517988.tif 000228
【１３２８】
ステップＡ：実施例５、ステップＡに記載されているように、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）における６−ブロモクロメン−２−カルボン酸（２．６９ｇ、１０ｍｍｏｌ）、１，１−カルボニルジイミダゾール（１．９５ｇ、１２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンのＨＣｌ塩（１．４６ｇ、１５ｍｍｏｌ）は、６−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボキサミド（２．３ｇ、７３．７％）を生じさせた。MS m/z 312.1, 314.1 [M+H]+。
【１３２９】
ステップＢ：実施例５、ステップＢに記載されているように、ＴＨＦ（１０ｍＬ）における６−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボキサミド（３．５８ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）およびメチルマグネシウムブロミド（ジエチルエーテルにおける３Ｍ、４．６ｍＬ、１３．８ｍｍｏｌ）は、２−アセチル−６−ブロモ−４Ｈ−クロメン−４−オン（１．１ｇ、３６％）を生じさせた。MS m/z 267.1, 269.1 [M+H]+。
【１３３０】
ステップＣ：実施例５、ステップＣに記載されているように、ＣＨＣｌ３（２ｍＬ）における２−アセチル−６−ブロモ−４Ｈ−クロメン−４−オン（５４２ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）およびｒ２（３２４．４ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）は、６−ブロモ−２−（２−ブロモアセチル）−４Ｈ−クロメン−４−オンを生じさせ、次のステップのために直接に使用された。
【１３３１】
ステップＤ：実施例５、ステップＤに記載されているように、ＥｔＯＨ（２ｍＬ）における６−ブロモ−２−（２−ブロモアセチル）−４Ｈ−クロメン−４−オン（粗生成物、４６８．２ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）は、６−ブロモ−２−（７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン（７６ｍｇ、１６％）を生じさせた。MS m/z 356.0, 358.0 [M+H]+。
【１３３２】
ステップＥ：実施例５、ステップＥに記載されているように、トルエン（１ｍＬ）における６−ブロモ−２−（７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン（３５．６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、１−Ｂｏｃ−ピペラジン（２２．３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｂａ）２（３ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）、Sphos（５．２ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（４５．６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）は、４−（２−（７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを生じさせた。
【１３３３】
ステップＦ：実施例１、ステップＤに記載されているように、４−（２−（７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよびＣＨ２Ｃｌ２／ＴＦＡ（０．５ｍＬ／０．５ｍＬ）は、表題の化合物（６．５ｍｇ、２ステップについて１８％）を生じさせた。MS m/z 362.2 [M+H]+。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.12 (1H, s), 8.73 (1H, s), 8.49 (1H, s), 7.64 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.57 (1H, dd, J = 3.1 Hz, 9.3 Hz), 7.34 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.95 (1H, s), 3.17-3.19 (4H, m), 2.91-2.93 (4H, m), 2.46 (3H, s)。
【１３３４】
表１において以下に示されている通り、本明細書に開示されているさらなる化合物は、適切な出発物質、試薬および反応条件に変更することによって、実施例６にしたがって調製され得る。
【１３３５】
表１は、適切な出発物質、試薬および反応条件に変更することによって、示されている実施例の手法にしたがって調製され得るか、または単離され得る、遊離塩基の形態を有している、式（Ｉ）の化合物を示している。また、任意の塩、同位体置換体、立体異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマーまたは互変異生体の、式（Ｉ）の化合物の遊離塩基からの調製が、考慮されており、本明細書における記載の範囲内に包含されている。上記化合物の遊離塩基の形態が、塩の形態から単離されなかった場合、当業者は、上記化合物の遊離塩基の形態を調製し、かつ単離するために求められる反応を実施すると、予想され得る。
【１３３６】
「Cpd」という用語は化合物の番号を表し、「Ex」という用語は「実施例番号」を表し、（＊は、当該化合物についての対応する実施例が以上に与えられていることを示す）、「M.P.」という用語は「融点（℃）」を表し、「MS」という用語は「Spectroscopy Peak(s) m/z [M+H]+、［M+2+H］+、［M-H］-または［M+2-H］-」を表し、「D」という用語は「分解／分解した」を表し、「DR」という用語は「分解範囲」を表し、「S」という用語は「軟化」を表し、「ND」という用語は、値が「測定されなかった」ことを表し、「NI」という用語は化合物が「単離されなかった」ことを表す。
【１３３７】
【表４】
2015517988.tif 000229
【１３３８】
【表５】
2015517988.tif 000230
【１３３９】
【表６】
2015517988.tif 000231
【１３４０】
【表７】
2015517988.tif 000232
【１３４１】
〔生物学的な実施例〕
より詳細に説明して本明細書の理解を助けるために、下記の非限定的な生物学的実施例を提供する。この生物学的実施例は、本明細書の技術範囲をより完全に示すためのものであり、当該技術範囲を特別に限定するものとして解釈するべきではない。本明細書の、今や理解された、または後に開発される変形は、当業者が確かめることができる範囲内にあり得、本明細書およびそれからの特許請求の範囲の技術範囲に含まれると考えられる。これらの実施例は、本明細書に記載されたある化合物の、インビトロおよび／またはインビボにおける試験を示し、ＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ２のエキソン７の挿入を促進することによって、ＳＭＡ処置に対する該化合物の有用性を実証する。化学式（Ｉ）の化合物は、ＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ２のエキソン７の挿入を促進し、ＳＭＮ２遺伝子から生産されるＳｍｎタンパク質のレベルを増加させるため、処置を必要とするヒト対象におけるＳＭＡの処置に利用され得る。
【１３４２】
（実施例１）
ＳＭＮ２ミニ遺伝子コンストラクト
ミニ遺伝子コンストラクトの調製
エキソン６の５’末端（ＡＴＡＡＴＴＣＣＣＣＣ）（配列番号１４）から始まり、かつエキソン８（ＣＡＧＣＡＣ）（配列番号１５）の２３の核酸残基において終結する、ＳＭＮ２遺伝子の領域に対応するＤＮＡを、以下プライマー： 
フォワードプライマー：５’−ＣＧＣＧＧＡＴＣＣＡＴＡＡＴＴＣＣＣＣＣＡＣＣＡＣＣＴＣ−３’（配列番号１６）、および
リバースプライマー：５’−ＣＧＣＧＧＡＴＣＣＧＴＧＣＴＧＣＴＣＴＡＴＧＣＣＡＧＣＡ−３’（配列番号１７）
を用いてＰＣＲによって増幅した。
【１３４３】
各プライマーの５’末端は、エキソン６の５’末端（ＧＧＡＴＣＣ）（配列番号１８）およびエキソン８の第２３番目のヌクレオチドの後の３’末端の両方に、ＢａｍＨＩ制限エンドヌクレアーゼ認識部位を加えるように設計された。ＢａｍＨＩ制限エンドヌクレアーゼ認識部位を利用して、米国特許出願公開第２００５／００４８５４９に開示されテイル通りに改変された、本来のｐｃＤＮＡ３．１／Ｈｙｇｒｏベクターの誘導体に、ＰＣＲ断片をクローニングした。
【１３４４】
５’ＤＥＧ  ＵＴＲおよび３’ＤＥＧ  ＵＴＲを含んでいる新規のＵＴＲを、ＨｉｎｄＩＩＩ部位およびＢａｍＨＩ制限部位を用いて、改変ベクターに加えた。
【１３４５】
５’ＤＥＧ  ＵＴＲ：
５’−ＴＡＧＣＴＴＣＴＴＡＣＣＣＧＴＡＣＴＣＣＡＣＣＧＴＴＧＧＣＡＧＣＡＣＧＡＴＣＧＣＡＣＧＴＣＣＣＡＣＧＴＧＡＡＣＣＡＴＴＧＧＴＡＡＡＣＣＣＴＧ−３’（配列番号１９）を、ＢａｍＨＩ制限部位の上流の開始コドンと共に、改変されたｐｃＤＮＡ３．１／Ｈｙｇｒｏベクターにクローニングし、
３’ＤＥＧ  ＵＴＲ：
５’−ＡＴＣＧＡＡＡＧＴＡＣＡＧＧＡＣＴＡＧＣＣＴＴＣＣＴＡＧＣＡＡＣＣＧＣＧＧＧＣＴＧＧＧＡＧＴＣＴＧＡＧＡＣＡＴＣＡＣＴＣＡＡＧＡＴＡＴＡＴＧＣＴＣＧＧＴＡＡＣＧＴＡＴＧＣＴＣＴＡＧＣＣＡＴＣＴＡＡＣＴＡＴＴＣＣＣＴＡＴＧＴＣＴＴＡＴＡＧＧＧ−３’（配列番号２０）を、ＮｏｔＩ制限エンドヌクレアーゼ認識部位およびＸｈｏＩ制限エンドヌクレアーゼ認識部位を用いて、ＮｏｔＩ制限部位のすぐ下流の終止コドンと共に、改変されたｐｃＤＮＡ３．１／Ｈｙｇｒｏベクターにクローニングした。さらに、開始コドンを欠失したホタルのルシフェラーゼ遺伝子を、ＢａｍＨＩおよびＮｏｔＩ制限部位を用いて、該ベクターにクローニングした。
【１３４６】
結果として得られたミニ遺伝子は、５’から３’の順に、５’ＤＥＧ  ＵＴＲ、開始コドン、ＢａｍＨＩ制限部位を形成する６つの追加のヌクレオチド、エキソン６の核酸残基、ＳＭＮ２のイントロン６の核酸残基、ＳＭＮ２のエキソン７の核酸残基、ＳＭＮ２のイントロン７の核酸残基、およびＳＭＮ２のエキソン８の最初の２３の核酸残基、ＢａｍＨＩ制限部位を形成する追加の６ヌクレオチド、および開始コドンを欠失したホタルのルシフェラーゼ遺伝子を含んでいる。
【１３４７】
部位特異的変異生成によって、１つのアデニン残基を、ＳＭＮ２のエキソン７のヌクレオチド４８の後に挿入した。このミニ遺伝子コンストラクトをＳＭＮ２−Ａと表す。
【１３４８】
エキソン６からエキソン８およびそれらの間に介在するイントロンを含むミニ遺伝子由来のＳＭＮ２転写産物は、それらの内因性のｍＲＮＡ前駆体のスプライシングを繰り返す（Lorson et al, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 1999, 96(11), 6307）。ルシフェラーゼレポーター遺伝子が後に続く、エキソン６からエキソン８およびそれらの間に介在するイントロンを含むＳＭＮ２−選択的スプライシングレポーターコンストラクトを生成した。このコンストラクトの顕著な特徴は、ルシフェラーゼ遺伝子の開始コドンの欠失、エキソン７の核酸４８の後へのヌクレオチドの挿入によるエキソン７の終止コドン（ＳＭＮタンパク質をコードしているオープンリーディングフレーム内）の不活性化、およびエキソン６のすぐ上流への開始コドン（ＡＴＧ）の追加、である。１つのアデニン（ＳＭＮ２−Ａ）は、エキソン７の核酸残基４８の後に挿入された。
【１３４９】
ＳＭＮ２ミニ遺伝子は、エキソン７がｍＲＮＡ内に存在する場合は、ルシフェラーゼレポーターがエキソン６のすぐ上流のＡＴＧ開始コドンとインフレームであり、ＳＭＮ２のエキソン７がｍＲＮＡ前駆体のスプライシングの間に除去される場合は、ルシフェラーゼレポーターがエキソン６のすぐ上流のＡＴＧ開始コドンとアウトオブフレーム（out of frame）であるように設計された。さらに、エキソン７が無い場合、エキソン６のすぐ上流のＡＴＧ開始コドンから開始するオープンリーディングフレームは、ＳＭＮのエキソン８の断片の終止コドンを含んでいる。このように、ＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへの、ＳＭＮ２のエキソン７の挿入を増加させる化合物の存在下では、エキソン７を含むより多くの転写産物、およびより機能的なレポーターが生産される。本明細書の概略図を図１に示す。
【１３５０】
ＳＭＮ２−Ａコンストラクトからのミニ遺伝子のＤＮＡ配列（配列番号２１）を図２ａに示す。ミニ遺伝子ＳＭＮ２−Ａサブ配列の図は、図２ｂに示す。
【１３５１】
（実施例２）
培養細胞におけるＳＭＮ２ミニ遺伝子のｍＲＮＡスプライシングＲＴ−ｑＰＣＲアッセイ
上記ミニ遺伝子によって安定にトランスフェクトされ、かつ試験化合物によって処理された、ＨＥＫ２９３Ｈ培養細胞株における、ＳＭＮ２エキソン７を含む全長ＳＭＮ２ミニ遺伝子のｍＲＮＡのレベルを定量するために、逆転写−定量ＰＣＲ（ＲＴ−ｑＰＣＲ）に基づくアッセイを用いた。
【１３５２】
【表８】
2015517988.tif 000233
【１３５３】
プロトコル．上述のＳＭＮ２−Ａミニ遺伝子コンストラクトによって安定的にトランスフェクトされたＨＥＫ２９３Ｈ細胞（１００００細胞／ウェル）を９６ウェル平底プレート中の２００μＬの細胞培養培地（１０％ＦＢＳを加えたＤＭＥＭ、２００μｇ／ｍＬハイグロマイシン添加）に接種して、均一な単層の細胞を形成する、細胞の適切な分散が得られるように、このプレートを直ちに回旋攪拌した。細胞を少なくとも４〜６時間接着させた。７点濃度曲線を生成するために、試験化合物を１００％ＤＭＳＯ中で３．１６倍に連続的に希釈した。試験化合物の溶液（１μＬ、２００ｘＤＭＳＯ溶液）を、細胞を含む各ウェルに添加して、プレートを細胞培養インキュベーター（３７℃、５％ＣＯ２、１００％相対湿度）内で２４時間インキュベートした。各試験化合物濃度につき、２連の試料を準備した。細胞は、それから、Ｃｅｌｌｓ−Ｔｏ−Ｃｔ溶解バッファーに溶解させ、溶解物を−８０℃において保存した。
【１３５４】
全長ＳＭＮ２−Ａミニ遺伝子およびＧＡＰＤＨのｍＲＮＡを、表３に示す、以下のプライマーおよびプローブを用いて定量した。プライマーＳＭＮフォワードＡ（配列番号１）はエキソン７のヌクレオチド配列（ヌクレオチド２２〜ヌクレオチド４０）とハイブリダイズし、プライマーＳＭＮリバースＡ（配列番号２）はホタルのルシフェラーゼのコード配列のヌクレオチド配列とハイブリダイズし、ＳＭＮプローブＡ（配列番号３）はエキソン７のヌクレオチド配列（ヌクレオチド５０〜ヌクレオチド５４）およびエキソン８（ヌクレオチド１〜ヌクレオチド２１）とハイブリダイズする。これらの３つのオリゴヌクレオチドの組み合わせは、ＳＭＮ１ミニ遺伝子またはＳＭＮ２ミニ遺伝子のみを検出（ＲＴ−ｑＰＣＲ）するものであり、内因性のＳＭＮ１またはＳＭＮ２遺伝子を検出しない。
【１３５５】
【表９】
2015517988.tif 000234
【１３５６】
ＳＭＮフォワードプライマーおよびリバースプライマーを、最終濃度０．４μＭにおいて使用した。ＳＭＮプローブを、最終濃度０．１５μＭにおいて使用した。ＧＡＰＤＨプライマーを、最終濃度０．２μＭ、プローブは最終濃度０．１５μＭにおいて使用した。
【１３５７】
ＳＭＮ２−ミニ遺伝子ＧＡＰＤＨミックス（１５μＬ全量）を、７．５μＬの２ｘＲＴ−ＰＣＲバッファー、０．４μＬの２５ｘＲＴ−ＰＣＲ酵素ミックス、０．７５μＬの２０ｘＧＡＰＤＨプライマー−プローブミックス、４．００７５μＬの水、２μＬの１０倍希釈細胞溶解物、０．０６μＬのＳＭＮフォワードプライマー（１００μＭ）、０．０６μＬのＳＭＮリバースプライマー（１００μＭ）、および０．２２５μＬのＳＭＮプローブ（１００μＭ）を混合して調製した。
【１３５８】
ＰＣＲを、示されている時間にわたって以下の温度において実施した。ステップ１：４８℃（１５分間）；ステップ２：９５℃（１０分間）；ステップ３：９５℃（１５秒間）；ステップ４：６０℃（１分間）；そして、ステップ３とステップ４とを合計４０サイクル繰り返した。
【１３５９】
各反応液は、ＳＭＮ２−Ａミニ遺伝子およびＧＡＰＤＨのプライマー／プローブセット（マルチプレックス設計）を含み、２つの転写産物のレベルを同時に定量することを可能としている。
【１３６０】
２つのＳＭＮスプライシング産物は、ＳＭＮ２ミニ遺伝子から生産される。第１のスプライシング産物はエキソン７を含み、全長ＳＭＮ２のｍＲＮＡに対応しており、「ＳＭＮ２ミニ遺伝子ＦＬ」という用語を用いて本明細書に言及される。第２のスプライシング産物はエキソン７を欠失しており、「ＳＭＮ２ミニ遺伝子Δ７」という用語を用いて本明細書に言及される。
【１３６１】
ビヒクルコントロールで処理された細胞における増加と比較したＳＭＮ２ミニ遺伝子ＦＬｍＲＮＡの増加を、改変されたΔΔＣｔ法を用いたリアルタイムＰＣＴデータ（Livak and Schmittgen, Methods, 2001, 25:402-8）から決定した。増幅効率Ｅを、ＳＭＮ２ミニ遺伝子ＦＬおよびＧＡＰＤＨの増幅曲線の傾きから個別に算出した。そして、ＳＭＮ２ミニ遺伝子ＦＬおよびＧＡＰＤＨの量は、（１＋Ｅ）−Ｃｔとして算出した。ここで、Ｃｔは各アンプリコンについての閾値である。ＳＭＮ２ミニ遺伝子ＦＬの量は、ＧＡＰＤＨの量に対して正規化した。試験化合物を処理された試料から得た正規化されたＳＭＮ２ミニＦＬの量を、ビヒクルを用いて処理された細胞から得た正規化されたＳＭＮ２ミニ遺伝子ＦＬの量で除算し、ビヒクルコントロールと比較したＳＭＮ２ミニＦＬｍＲＮＡのレベルを決定した。
【１３６２】
結果．図３に示すように、化合物５を用いて処理された細胞（図３ａ）および化合物２７を用いて処理された細胞（図３ｂ）では、低濃度において、ＳＭＮ２ミニ遺伝子ＦＬｍＲＮＡが増加した。未処理の細胞に比べて、この２つの試験化合物は、エキソン７の挿入を完全に復元させた。
【１３６３】
本明細書に開示されている化学式（Ｉ）の化合物またはその一形態について、生物学的実施例２の手順に従って各試験化合物に対して生成された７点濃度データから得た、全長ＳＭＮ２ｍＲＮＡの生産のＥＣ１．５ｘを表４に示す。「全長ＳＭＮ２ｍＲＮＡの生産のＥＣ１．５ｘ」という用語は、ビヒクルを用いて処理された細胞における全長ＳＭＮ２ｍＲＮＡの量と比較して、全長ＳＭＮ２ｍＲＮＡの量を１．５倍のレベルにまで増加させる効果を有する試験化合物の濃度として定義される。全長ＳＭＮ２ｍＲＮＡの生産のＥＣ１．５ｘが３μＭより高く３０μＭ以下である場合は１つ星（＊）によって表し、ＥＣ１．５ｘが１μＭより高く３μＭ以下である場合は２つ星（＊＊）によって表し、ＥＣ１．５ｘが０．３μＭより高く１μＭ以下である場合は３つ星（＊＊＊）によって表し、ＥＣ１．５ｘが０．１μＭより高く０．３μＭ以下である場合は４つ星（＊＊＊＊）によって表し、ＥＣ１．５ｘが０．１μＭ以下である場合は５つ星（＊＊＊＊＊）によって表している。
【１３６４】
【表１０】
2015517988.tif 000235
【１３６５】
（実施例３）
培養細胞における内因性ＳＭＮ２ｍＲＮＡ  ＲＴ−ｑＰＣＲスプライシングアッセイ
試験化合物で処理された、ＳＭＮ２遺伝子を含む初代細胞および培養細胞株における、全長ＳＭＮ２ｍＲＮＡおよびΔ７ＳＭＮ２ｍＲＮＡのレベルを定量するために、逆転写−定量ＰＣＲ（ＲＴ−ｑＰＣＲ）に基づくアッセイを用いた。
【１３６６】
【表１１】
2015517988.tif 000236
【１３６７】
プロトコル．ＧＭ０３８１３ＳＭＡ患者細胞（５０００細胞／ウェル）を９６ウェル平底プレート中の２００μＬの細胞培養培地（１０％ＦＢＳを加えたＤＭＥＭ）に接種して、均一な単層の細胞を形成する、細胞の適切な分散が得られるように、このプレートを直ちに回旋攪拌した。細胞を少なくとも４〜６時間接着させた。７点濃度曲線を生成するために、試験化合物を１００％ＤＭＳＯ中で３．１６倍に連続的に希釈した。試験化合物の溶液（１μＬ、２００ｘＤＭＳＯ溶液）を各試験ウェルに添加し、１μＬのＤＭＳＯをコントロールウェルに添加した。プレートを細胞培養インキュベーター（３７℃、５％ＣＯ２、１００％相対湿度）内で２４時間インキュベートした。細胞は、それから、Ｃｅｌｌｓ−Ｔｏ−Ｃｔ溶解バッファーに溶解させ、溶解物を−８０℃において保存した。
【１３６８】
ＳＭＮ２−特異的スプライシング産物およびＧＡＰＤＨｍＲＮＡを、表５に示す以下のプライマーおよびプローブを用いて同定した。プライマーＳＭＮ  ＦＬフォワードＢ（配列番号７）はエキソン７のヌクレオチド配列（ヌクレオチド３２〜ヌクレオチド５４）およびエキソン８（ヌクレオチド１〜ヌクレオチド４）とハイブリダイズし、プライマーＳＭＮΔ７フォワードＢ（配列番号８）はエキソン６のヌクレオチド配列（ヌクレオチド８７〜ヌクレオチド１１１）およびエキソン８（ヌクレオチド１〜ヌクレオチド３）とハイブリダイズし、プライマーＳＭＮリバースＢ（配列番号９）はエキソン８のヌクレオチド配列（ヌクレオチド３９〜ヌクレオチド６２）とハイブリダイズし、プローブＳＭＮプローブＢ（配列番号１０）はエキソン８のヌクレオチド配列（ヌクレオチド７〜ヌクレオチド３６）とハイブリダイズする。これらのプライマーおよびプローブは、ヒトＳＭＮ１ｍＲＮＡおよびヒトＳＭＮ２ｍＲＮＡに共通のヌクレオチド配列にハイブリダイズする。実施例３で用いたＳＭＡ患者細胞はＳＭＮ２遺伝子のみを含んでいるため、ＲＴ−ｑＰＣＲによって、ＳＭＮ２全長およびΔ７ｍＲＮＡのみを定量することができる。
【１３６９】
【表１２】
2015517988.tif 000237
【１３７０】
ＳＭＮフォワードプライマーおよびリバースプライマーを、最終濃度０．４μＭにおいて使用した。ＳＭＮプローブを、最終濃度０．１５μＭにおいて使用した。ＧＡＰＤＨプライマーを、最終濃度０．１μＭ、プローブは最終濃度０．０７５μＭにおいて使用した。
【１３７１】
ＳＭＮ−ＧＡＰＤＨミックス（１０μＬ全量）を、５μＬの２ｘＲＴ−ＰＣＲバッファー、０．４μＬの２５ｘＲＴ−ＰＣＲ酵素ミックス、０．２５μＬの２０ｘＧＡＰＤＨプライマー−プローブミックス、１．７５５μＬの水、２．５μＬの細胞溶解物、０．０４μＬのＳＭＮ  ＦＬまたはＳＭＮ  Δ７フォワードプライマー（１００μＭ）、０．０４μＬのＳＭＮリバースプライマー（１００μＭ）、および０．０１５μＬのプローブ（１００μＭ）を混合して調製した。
【１３７２】
ＰＣＲを、示されている時間にわたって以下の温度において実施した。ステップ１：４８℃（１５分間）；ステップ２：９５℃（１０分間）；ステップ３：９５℃（１５秒間）；ステップ４：６０℃（１分間）；そして、ステップ３とステップ４とを合計４０サイクル繰り返した。
【１３７３】
各反応液は、ＳＭＮ２ＦＬおよびＧＡＰＤＨ、またはＳＭＮ２Δ７およびＧＡＰＤＨのプライマー／プローブセット（マルチプレックス設計）を含んでおり、２つの転写産物のレベルを同時に定量することを可能としている。
【１３７４】
内因性のＳＭＮ２遺伝子は、２つの選択的スプライシングされたｍＲＮＡを生じさせる。エキソン７を含んでいる全長ＳＭＮ２ｍＲＮＡは、「ＳＭＮ２ＦＬ」という用語を用いて本明細書において言及されている。エキソン７を含んでいない、トランケートされたｍＲＮＡは、「ＳＭＮΔ７」という用語を用いて本明細書に言及されている。
【１３７５】
ビヒクルコントロールで処理された細胞におけるものと比較した、ＳＭＮ２ＦＬの増加およびＳＭＮΔ７ｍＲＮＡの減少を、改変されたΔΔＣｔ法を用いたリアルタイムＰＣＴデータ（Livak and Schmittgen, Methods, 2001, 25:402-8）から決定した。増幅効率（Ｅ）を、ＳＭＮ２ＦＬ、ＳＭＮ２Δ７、およびＧＡＰＤＨの増幅曲線の傾きから個別に算出した。続いて、ＳＭＮ２ＦＬ、ＳＭＮ２Δ７、およびＧＡＰＤＨの量を、（１＋Ｅ）−Ｃｔとして算出した。ここで、Ｃｔは各アンプリコンについての閾値である。ＳＭＮ２ＦＬおよびＳＭＮ２Δ７の量を、ＧＡＰＤＨの量に対して正規化した。試験化合物を用いて処理された試料から得た正規化されたＳＭＮ２ＦＬおよびＳＭＮ２Δ７の量を、ビヒクルを用いて処理された細胞から得た正規化されたＳＭＮ２ＦＬおよびＳＭＮ２Δ７の量でそれぞれ除算し、ビヒクルコントロールと比較したＳＭＮ２ＦＬおよびＳＭＮ２Δ７ｍＲＮＡのレベルを決定した。
【１３７６】
結果．図４に示すように、漸増させた濃度の化合物３８を用いて処理された細胞は、ビヒクルを用いて処理された細胞より、漸進的に多くのＳＭＮ２ＦＬｍＲＮＡおよび少ないＳＭＮ２Δ７ｍＲＮＡを含んでおり、ＳＭＮ２の選択的スプライシングの修正を示唆している。
【１３７７】
（実施例４）
培養細胞における内因性ＳＭＮ２ｍＲＮＡエンドポイント半定量ＲＴ−ＰＣＲスプライシングアッセイ
試験化合物を用いて処理された、ＳＭＮ２遺伝子を含む初代細胞および培養細胞株における、全長ＳＭＮ２ｍＲＮＡおよびＳＭＮ２Δ７ｍＲＮＡのレベルを可視化し、定量するために、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲスプライシングアッセイを用いた。
【１３７８】
【表１３】
2015517988.tif 000238
【１３７９】
プロトコル．ＧＭ０３８１３ＳＭＡ患者細胞（５０００細胞／ウェル）を９６ウェル平底プレート中の２００μＬの細胞培養培地（１０％ＦＢＳを加えたＤＭＥＭ）に接種して、均一な単層の細胞を形成する、細胞の適切な分散が得られるように、このプレートを直ちに回旋攪拌した。細胞を少なくとも４〜６時間接着させた。７点濃度曲線を生成するために、試験化合物を１００％ＤＭＳＯ中で３．１６倍に連続的に希釈した。試験化合物の溶液（１μＬ、２００ｘＤＭＳＯ溶液）を各試験ウェルに添加し、１μＬのＤＭＳＯをコントロールウェルに添加した。プレートを細胞培養インキュベーター（３７℃、５％ＣＯ２、１００％相対湿度）内で２４時間インキュベートした。細胞は、それから、Ｃｅｌｌｓ−Ｔｏ−Ｃｔ溶解バッファーに溶解させ、溶解物を−８０℃において保存した。
【１３８０】
ＳＭＮ２ＦＬおよびΔ７ｍＲＮＡを、表６に示す以下のプライマーを用いて同定した。これらのプライマーは、ヒトＳＭＮ１ｍＲＮＡおよびヒトＳＭＮ２ｍＲＮＡに共通のヌクレオチド配列である、エキソン６中のヌクレオチド配列（ＳＭＮフォワードＣ、配列番号１１）（ヌクレオチド４３〜ヌクレオチド６３）およびエキソン８中のヌクレオチド配列（ＳＭＮリバースＣ、配列番号１２）（ヌクレオチド５１〜ヌクレオチド７３）とハイブリダイズする。実施例４で用いたＳＭＡ患者細胞はＳＭＮ２遺伝子のみを含んでいるため、ＲＴ−ＰＣＲによって、ＳＭＮ２全長ｍＲＮＡおよびΔ７ｍＲＮＡのみの可視化および定量を行うことができる。
【１３８１】
【表１４】
2015517988.tif 000239
【１３８２】
ｃＤＮＡを合成するために、５μＬの細胞溶解物、４μＬのｉＳｃｒｉｐｔ反応ミックス、１μＬの逆転写酵素および１０μＬの水を混合し、２５℃において５分間、それから、４２℃において３０分間、それからさらに、８５℃において５分間インキュベートした。ｃＤＮＡ溶液を−２０℃において保存した。
【１３８３】
エンドポイントＰＣＲを行うために、５μＬのｃＤＮＡ、０．２μＬのフォワードプライマー（１００μＭ）、０．２μＬのリバースプライマー（１００μＭ）、および２２．５μＬのポリメラーゼスーパーミックスを９６ウェルセミスカートＰＣＲプレート中で混合した。ＰＣＲを、示されている時間にわたって以下の温度において実施した。ステップ１：９４℃（２分間）；ステップ２：９４℃（３０秒間）；ステップ３：５５℃（３０秒間）；ステップ４：６８℃（１分間）；そして、ステップ２〜ステップ４を合計３３サイクル繰り返した後に４℃に維持した。
【１３８４】
１０μＬのＰＣＲ試料のそれぞれを、２％アガロースＥ−ゲルを用いて電気泳動的に分離して、ｄｓＤＮＡ染色試薬（例えば、臭化エチジウム）を用いて１４分にわたって染色し、ゲル画像装置を用いて可視化した。
【１３８５】
結果．図５に示すように、漸増させた濃度の化合物１７を用いて処理された細胞（図５ａ）および漸増させた濃度の化合物３８を用いて処理された細胞（図５ｂ）は、漸進的により多くのＳＭＮ２ＦＬｍＲＮＡおよびより少ないＳＭＮΔ７ｍＲＮＡを含んでおり、ＳＭＮ２の選択的スプライシングの修正を示唆している。
【１３８６】
（実施例５）
動物組織における、ＳＭＮ２ｍＲＮＡ  ＲＴ−ｑＰＣＲスプライシングアッセイ
試験化合物を用いて処理された、マウスから得た組織において、全長ＳＭＮ２ｍＲＮＡおよびΔ７ＳＭＮ２ｍＲＮＡのレベルを定量するために、逆転写−定量ＰＣＲ（ＲＴ−ｑＰＣＲ）に基づくアッセイを用いた。
【１３８７】
【表１５】
2015517988.tif 000240
【１３８８】
プロトコル．Ｃ／ＣアレルＳＭＡマウスに、０．５％ＨＰＭＣおよび０．１％Ｔｗｅｅｎ−８０に再懸濁した試験化合物で１０日間、１日に２回（ＢＩＤ）の経口胃管栄養法によって処理した。組織サンプルを収集して、ＲＮＡ精製のために急速凍結した。
【１３８９】
ＱＩＡｚｏｌ  Ｌｙｓｉｓ  Ｒｅａｇｅｎｔ中で組織サンプル（２０−４０ｍｇ）を、１つのステンレス鋼ビーズを用いて、ＴｉｓｓｕｅＬｙｓｅｒ  ＩＩ内において２０Ｈｚで２分間破砕した。クロロホルムを添加した後に、ホモジネートを遠心分離によって水相および有機相に分離した。上側の水相に分離されたＲＮＡを抽出し、適切な結合条件を得るためにエタノールを添加した。試料はそれから、全ＲＮＡが膜に結合する、ＲＮｅａｓｙ  Ｍｉｎｉ  ＫｉｔのＲＮｅａｓｙスピンカラムに供した。ＲＮＡは、ＲＮａｓｅフリーの水に溶出して、−２０℃において保存し、７９００ＨＴサーマルサイクラ―にてＴａｑＭａｎ  ＲＴ−ｑＰＣＲを用いて分析した。全ＲＮＡを１０倍に希釈して、２．５μＬの希釈した試料をＴａｑＭａｎ  ＲＴ−ｑＰＣＲミックスに加えた。
【１３９０】
ＳＭＮ２スプライシング産物は、表７に示す以下のプライマーおよびプローブを用いて同定した。プライマーＳＭＮ  ＦＬフォワードＢ（配列番号７）はエキソン７および８のヌクレオチド配列とハイブリダイズし、プライマーＳＭＮΔ７フォワードＢ（配列番号８）はエキソン６および８のヌクレオチド配列とハイブリダイズし、プライマーＳＭＮリバースＢ（配列番号９）はエキソン８のヌクレオチド配列とハイブリダイズし、プローブＳＭＮプローブＢ（配列番号１０）はエキソン８のヌクレオチド配列とハイブリダイズする。これらのプライマーおよびプローブは、ヒトＳＭＮ１およびＳＭＮ２ｍＲＮＡに共通のヌクレオチド配列にハイブリダイズする。実施例５で用いたＳＭＡ患者細胞はＳＭＮ２遺伝子しか含んでいないため、ＲＴ−ｑＰＣＲによって、ＳＭＮ２全長およびΔ７ｍＲＮＡのみを定量することができる。
【１３９１】
【表１６】
2015517988.tif 000241
【１３９２】
ＳＭＮフォワードプライマーおよびリバースプライマーは、最終濃度０．４μＭで使用した。ＳＭＮプローブは、最終濃度０．１５μＭで使用した。ＳＭＮ−ＧＡＰＤＨミックス（１０μＬ全量）は、５μＬの２ｘＲＴ−ＰＣＲバッファー、０．４μＬの２５ｘＲＴ−ＰＣＲ酵素ミックス、０．５μＬの２０ｘＧＡＰＤＨプライマー−プローブミックス、１．５０５μＬの水、２．５μＬのＲＮＡ溶液、０．０４μＬのフォワードプライマー（１００μＭ）、０．０４μＬのリバースプライマー（１００μＭ）、および０．０１５μＬのＳＭＮプローブ（１００μＭ）を混合して調製した。
【１３９３】
各ＰＣＲサイクルを、示されている時間にわたって以下の温度において実施した。ステップ１：４８℃（１５分間）；ステップ２：９５℃（１０分間）；ステップ３：９５℃（１５秒間）；ステップ４：６０℃（１分間）；そして、ステップ３とステップ４とを合計４０サイクル繰り返した。
【１３９４】
各反応液は、ＳＭＮ２ＦＬおよびｍＧＡＰＤＨ、またはＳＭＮ２Δ７およびｍＧＡＰＤＨのプライマー／プローブセット（マルチプレックス設計）を含み、２つの転写産物のレベルを同時に定量することを可能としている。
【１３９５】
ビヒクルコントロールで処理された動物の組織と比較した、ＳＭＮ２ＦＬの増加およびＳＭＮΔ７ｍＲＮＡの減少は、改良されたΔΔＣｔ法を用いたリアルタイムＰＣＴデータ（Livak and Schmittgen, Methods, 2001, 25:402-8）から決定した。増幅効率（Ｅ）は、ＳＭＮ２ＦＬ、ＳＭＮ２Δ７、およびＧＡＰＤＨの増幅曲線の傾きから個別に算出した。そして、ＳＭＮ２ＦＬ、ＳＭＮ２Δ７、およびＧＡＰＤＨの量は、（１＋Ｅ）−Ｃｔとして算出した。ここで、Ｃｔは各アンプリコンについての閾値である。
【１３９６】
ＳＭＮ２ＦＬおよびＳＭＮ２Δ７のｍＲＮＡの量を、ＧＡＰＤＨのｍＲＮＡの量に対して正規化した。ビヒクルコントロールと比較したＳＭＮ２ＦＬおよびＳＭＮ２Δ７のレベルを決定するために、試験化合物を用いて処理された試料からの正規化されたＳＭＮ２ＦＬおよびＳＭＮ２Δ７のｍＲＮＡの量を、ビヒクルを用いて処理された細胞からの正規化されたＳＭＮ２ＦＬおよびＳＭＮ２Δ７のｍＲＮＡの量でそれぞれ除算した。
【１３９７】
（実施例６）
動物組織における、内因性ＳＭＮ２ｍＲＮＡエンドポイント半定量ＲＴ−ＰＣＲスプライシングアッセイ
試験化合物を用いて処理されたマウスの組織における、全長ＳＭＮ２ｍＲＮＡおよびΔ７ＳＭＮ２ｍＲＮＡのレベルを定量するために、エンドポイント逆転写ＰＣＲ（ＲＴ−ＰＣＲ）スプライシングアッセイを用いた。
【１３９８】
【表１７】
2015517988.tif 000242
【１３９９】
プロトコル．Ｃ／ＣアレルＳＭＡマウスを、０．５％ＨＰＭＣおよび０．１％Ｔｗｅｅｎ−８０中の試験化合物で１０日間、１日に２回の経口胃管栄養法によって処理した。組織サンプルを収集して、ＲＮＡ精製のために急速凍結した。
【１４００】
ＱＩＡｚｏｌ  Ｌｙｓｉｓ  Ｒｅａｇｅｎｔ中で組織サンプル（２０−４０ｍｇ）を、１つのステンレス鋼ビーズを用いて、ＴｉｓｓｕｅＬｙｓｅｒ  ＩＩ内において２０Ｈｚで２分間破砕した。クロロホルムを添加した後に、ホモジネートを遠心分離によって水相および有機相に分離した。上側の水相に分離されたＲＮＡを抽出し、適切な結合条件を得るためにエタノールを添加した。試料をそれから、全ＲＮＡが膜に結合する、ＲＮｅａｓｙ  Ｍｉｎｉ  ＫｉｔのＲＮｅａｓｙスピンカラムに供した。ＲＮＡを、ＲＮａｓｅフリーの水に溶出して、−２０℃において保存した。
【１４０１】
ＳＭＮ２スプライシング産物は、表８に示す以下のプライマーおよびプローブを用いて同定した。これらのプライマーは、ヒトＳＭＮ１ｍＲＮＡおよびヒトＳＭＮ２ｍＲＮＡに共通のヌクレオチド配列である、エキソン６中のヌクレオチド配列（ＳＭＮフォワードＤ、配列番号１３）（ヌクレオチド２２〜ヌクレオチド４６）およびエキソン８中のヌクレオチド配列（ＳＭＮリバースＣ、配列番号１２）とハイブリダイズする。
【１４０２】
【表１８】
2015517988.tif 000243
【１４０３】
ｃＤＮＡを合成するために、１μＬのＲＮＡ溶液（２５−５０ｎｇ）、４μＬの５ｘ  ｉＳｃｒｉｐｔ反応ミックス、１μＬの逆転写酵素、および１０μＬの水を混合し、２５℃において５分間、それから、４２℃において３０分間、それからさらに、８５℃において５分間インキュベートした。ｃＤＮＡ溶液を−２０℃において保存した。
【１４０４】
エンドポイントＰＣＲを行うために、５μＬのｃＤＮＡ、０．２μＬのフォワードプライマー（１００μＭ）、０．２μＬのリバースプライマー（１００μＭ）、および２２．５μＬのポリメラーゼスーパーミックスを、９６ウェルセミスカートＰＣＲプレートにおいて混合した。ＰＣＲを、示されている時間にわたって以下の温度において実施した。ステップ１：９４℃（２分間）；ステップ２：９４℃（３０秒間）；ステップ３：５５℃（３０秒間）；ステップ４：６８℃（１分間）；ステップ２〜ステップ４を合計３３サイクル繰り返した後に４℃に維持した。
【１４０５】
１０μＬのＰＣＲ試料のそれぞれを、２％アガロースＥ−ゲルを用いて電気泳動的に分離して、ｄｓＤＮＡ染色試薬（例えば、臭化エチジウム）を用いて１４分にわたって染色し、ゲル画像装置を用いて可視化した。
【１４０６】
（実施例７）
培養細胞におけるＳｍｎタンパク質アッセイ
試験化合物を用いて処理されたＳＭＡ患者繊維芽細胞おける、Ｓｍｎタンパク質のレベルを定量するために、ＳＭＮ  ＨＴＲＦ（均一時間分解蛍光測定法）アッセイを行った。このアッセイの結果は、表９に示されている。
【１４０７】
【表１９】
2015517988.tif 000244
【１４０８】
プロトコル．細胞を解凍し、ＤＭＥＭ−１０％ＦＢＳ中で７２時間培養した。細胞をトリプシン消化し、計数し、ＤＭＥＭ−１０％ＦＢＳ中に２５０００細胞／ｍＬの濃度となるように再懸濁した。細胞懸濁液を、９６ウェルマイクロタイタープレートの１ウェルあたり５０００細胞となるように接種し、３〜５時間培養した。コントロールシグナルを得るために、９６ウェルプレートのうち３つのウェルには細胞を接種しなかった。これにより、これらのウェルをブランクコントロールウェルとして利用した。７点濃度曲線を生成するために、試験化合物を１００％ＤＭＳＯ中で３．１６倍に連続的に希釈した。１μＬの試験化合物の溶液を、細胞を含む各試験ウェルに移し、細胞を細胞培養インキュベーター（３７℃、５％ＣＯ２、１００％相対湿度）内で４８時間培養した。各試験化合物濃度につき、３連の試料を準備した。４８時間後、上清をウェルから除去して、２５μＬのＲＩＰＡ溶解バッファー（プロテアーゼ阻害剤を含む）をウェルに加え、室温において１時間振とうしながらインキュベートした。２５μＬの希釈液を加え、それから、３５μＬの得られた可溶化液を、各ウェルに５μＬの抗体溶液（ＳＭＮ再構成バッファーで抗ＳＭＮ  ｄ２および抗ＳＭＮクリプテートを１：１００希釈）３８４ウェルプレートに移した。溶液をウェル内の底に移動させるために、このプレートを１分間遠心し、それから、室温において一晩インキュベートした。プレートの各ウェルの６６５ｎｍおよび６２０ｎｍにおける蛍光は、ＥｎＶｉｓｉｏｎマルチラベルプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）により測定した。
【１４０９】
６２０ｎｍにおけるシグナルによって６６５ｎｍにおけるシグナルを除算することにより、正規化された蛍光シグナルを、各サンプル、ブランクおよびビヒクルコントロールウェルについて算出した。シグナルの正規化によって、可溶化液のマトリックス効果によって生じ得る蛍光消光を考慮した。各サンプルウェルに対するΔＦ値（Ｓｍｎタンパク質量の測定）は、各サンプルウェルの正規化された蛍光からブランクコントロールウェルの正規化された平均蛍光を引き算することによって算出し、この差分を正規化された平均蛍光で除算することにより算出した。各サンプルウェルについて得られたΔＦ値は、試験化合物を処理されたサンプルからのＳｍｎタンパク質量を表している。各サンプルウェルのΔＦ値は、ビヒクルコントロールウェルのΔＦ値で除算して、ビヒクルコントロールに対するＳｍｎタンパク質量の増幅倍率を算出した。
【１４１０】
結果．図６に示すように、化合物１７（図６ａ）および化合物３８（図６ｂ）を用いて処理されたＳＭＡ１型患者の繊維芽細胞では、ＳＭＮ  ＨＴＲＦアッセイによって測定されたように、Ｓｍｎタンパク質発現において用量依存的な増加が見られた。
【１４１１】
本明細書に開示されている化学式（Ｉ）の化合物またはその一形態について、生物学的実施例７の手順に従って各試験化合物について生成された７点濃度データから得た、Ｓｍｎタンパク質の発現についてのＥＣ１．５ｘを表９に示す。用語「Ｓｍｎタンパク質の発現についてのＥＣ１．５ｘ」は、ＤＭＳＯビヒクルコントロールから産生される量と比較して、ＳＭＡ患者の繊維芽細胞において１．５倍のＳｍｎタンパク質を産生させる効果を有する試験化合物の濃度と定義される。Ｓｍｎタンパク質についての発現の、３μＭを超え、１０μＭ以下のＥＣ１．５ｘは、１つ星（＊）によって示され、１μＭを超え、３μＭ以下のＥＣ１．５ｘは、２つ星（＊＊）によって示され、０．３μＭを超え、１μＭ以下のＥＣ１．５ｘは、３つ星（＊＊＊）によって示され、０．３μＭを超えるＥＣ１．５ｘは、４つ星（＊＊＊＊）によって示される。
【１４１２】
【表２０】
2015517988.tif 000245
【１４１３】
本明細書に開示されている化学式（Ｉ）の化合物またはその一形態について、生物学的実施例７の手順に従って各試験化合物に対して生成された７点濃度データから得た、Ｓｍｎタンパク質の増加倍率を表１０に示す。１．２以下の最大増幅倍率は、１つ星（＊）によって示され、１．２を超え、１．３５以下の最大増幅倍率は、２つ星（＊＊）によって示され、１．３５を超え、１．５以下の最大増幅倍率は、３つ星（＊＊＊）によって示され、１．５を超え、１．６５以下の最大増幅倍率は、４つ星（＊＊＊＊）によって示され、１．６５を超える最大増幅倍率は、５つ星（＊＊＊＊＊）によって示される。
【１４１４】
【表２１】
2015517988.tif 000246
【１４１５】
（実施例８）
Ｇｅｍカウント（Ｓｍｎ依存性核スペックルカウント）アッセイ
Ｓｍｎタンパク質のレベルは、蛍光標識された抗Ｓｍｎ抗体で細胞を染色した際に生成される核内フォーカス（ｇｅｍとしても知られる）の量と直接相関している（Liu and Dreyfuss, EMBO J., 1996, 15:3555）。Ｇｅｍは多タンパク質複合体であり、Ｓｍｎタンパク質によって核形成され、ｇｅｍカウントアッセイは、細胞内のＳｍｎのレベルを評価するために利用される。本明細書に記載のように、ｇｅｍカウントアッセイは、試験化合物を用いて処理された、ＳＭＡ患者繊維芽細胞における、Ｓｍｎタンパク質のレベルを定量するために用いられる。
【１４１６】
【表２２】
2015517988.tif 000247
【１４１７】
プロトコル．細胞を解凍し、ＤＭＥＭ−１０％ＦＢＳ中で７２時間培養した。それから、細胞をトリプシン消化し、計数し、ＤＭＥＭ−１０％ＦＢＳ中に１０００００細胞／ｍＬの濃度となるように再懸濁した。２ｍＬの細胞懸濁液を、滅菌カバースリップ付きの６ウェル培養プレートに接種し、３〜５時間培養した。７点濃度曲線を生成するために、試験化合物を１００％ＤＭＳＯ中で３．１６倍に連続的に希釈した。１０μＬの試験化合物の溶液を、細胞を含む各試験ウェルに移し、細胞を細胞培養インキュベーター（３７℃、５％ＣＯ２、１００％相対湿度）内で４８時間培養した。各試験化合物濃度につき、２重の試料を準備した。最終濃度０．５％のＤＭＳＯを含む細胞を対照として用いた。
【１４１８】
細胞培養培地をカバースリップ付きのウェルから吸引し、冷ＰＢＳで３回軽く洗浄した。パラホルムアルデヒド中に細胞がある間、室温において２０分間インキュベートして、細胞を固定化した。細胞を冷ＰＢＳで２回にわたって洗浄し、それから、０．０５％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００を含むＰＢＳ中にて細胞を室温において５分間インキュベートし、細胞を透過化処理した。固定化された細胞を冷ＰＢＳで３回にわたって洗浄した後、それらの細胞を１０％ＦＢＳで１時間ブロッキングした。ブロッキングバッファー中に１：１０００となるように希釈した６０μＬの一次抗体を添加して、その混合物を室温において１時間インキュベートした。細胞をＰＢＳで３回にわたって洗浄し、ブロッキングバッファー中に１：５０００となるように希釈した６０μＬの二次抗体を添加し、その混合物を室温において１時間インキュベートした。カバースリップを封入材を用いてスライドの上に固定して、一晩乾燥させた。カバースリップのスライドにマニキュアを塗り、そのスライドを遮光して保存した。免疫蛍光の検出および計数には、６３ｘＰｌａｎ−Ａｐｏｃｈｒｏｍａｔ（ＮＡ＝１．４対物）を備えるＺｅｉｓｓ  Ａｘｏｖｅｒｔ  １３５を用いた。ｇｅｍの数を１５０以上の核について計数し、％活性をＤＭＳＯおよび１０ｎＭのボルテゾミブを対照として用いて算出した。各試験化合物に対して、固有の蛍光を有する試験化合物を同定するために、すべての波長で調べた。
【１４１９】
結果．図７に示すように、化合物３８を用いて処理されたＳＭＡ１型患者の細胞は、ＤＭＳＯで処理された細胞に比べて、より多くのｇｅｍを累進的に含んでいる。
【１４２０】
（実施例９）
ヒト運動ニューロンにおけるＳｍｎタンパク質アッセイ
試験化合物を用いて処理されたヒト運動ニューロンにおける、Ｓｍｎタンパク質のレベルを定量するために、Ｓｍｎ免疫蛍光共焦点顕微鏡分析を行った。
【１４２１】
プロトコル．ＳＭＡ  ｉＰＳ細胞由来のヒト運動ニューロン（Ebert et al., Nature, 2009, 457:2770;およびRubin et al., BMC Biology, 2011, 9:42）を、さまざまな濃度の試験化合物を用いて７２時間にわたって処理した。細胞核内のＳｍｎタンパク質のレベルは、Makhortova et al., Nature Chemical Biology, 2011, 7:544に記載されているように、Ｓｍｎ免疫染色および共焦点蛍光顕微鏡分析を用いて定量した。化合物を用いて処理された試料におけるＳｍｎタンパク質のレベルは、ビヒクルを用いて処理された試料におけるＳｍｎタンパク質のレベルに対して正規化され、その化合物濃度の関数としてプロットされた。
【１４２２】
（実施例１０）
動物細胞におけるＳｍｎタンパク質アッセイ
マウスの組織における、Ｓｍｎタンパク質のレベルを定量するために、Ｓｍｎ  ＨＴＲＦアッセイを用いた。
【１４２３】
【表２３】
2015517988.tif 000248
【１４２４】
プロトコル．セーフロックチューブ内の組織を計量し、その重量と体積との比に基づいたプロテアーゼ阻害剤カクテルを含むＲＩＰＡバッファーを各組織のタイプに対して添加した：脳（５０ｍｇ／ｍＬ）、筋肉（５０ｍｇ／ｍＬ）、および脊髄（２５ｍｇ／ｍＬ）。
【１４２５】
組織を、ビーズ破砕法によってＴｉｓｓｕｒＬｙｚｅｒを用いて破砕した。５ｍｍステンレス鋼ビーズを試料に加え、ＴｉｓｓｕｒＬｙｚｅｒ内において３０Ｈｚで５分間、激しく振とうした。サンプルを微量遠心器により１４０００ｘｇで２０分間遠心して、ホモジネートをＰＣＲプレートに移した。ＨＴＲＦのために、ホモジネートを、ＲＩＰＡバッファーを用いておよそ１ｍｇ／ｍＬに希釈し、ＢＣＡタンパク質アッセイによる総タンパク質定量のために、ホモジネートを、ＲＩＰＡバッファーを用いておよそ０．５ｍｇ／ｍＬに希釈した。ＳＭＮ  ＨＴＲＦアッセイのために、３５μＬの組織ホモジネートを、各ウェルに５μＬの抗体溶液（ＳＭＮ再構成バッファーで抗ＳＭＮ  ｄ２および抗ＳＭＮクリプテートを１：１００希釈）を含んでいる３８４ウェルプレートに移した。コントロールシグナルを得るために、プレートのうち３つのウェルにはＲＩＰＡ溶解バッファーのみを入れ、これらをブランクコントロールウェルとして利用した。このプレートを１分間遠心して溶液をウェル内の底に移動させ、それから、室温において一晩インキュベートした。プレートの各ウェルの６６５ｎｍおよび６２０ｎｍにおける蛍光は、ＥｎＶｉｓｉｏｎマルチラベルプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）により測定した。組織ホモジネート中の総タンパク質を、ＢＣＡアッセイを用い、製造業者のプロトコルに従って測定した。
【１４２６】
６２０ｎｍにおけるシグナルによって６６５ｎｍにおけるシグナルを除算することにより、各サンプル、ブランクおよびビヒクルコントロールウェルについて、正規化された蛍光シグナルを算出した。シグナルの正規化によって、組織ホモジネートのマトリックス効果によって生じ得る蛍光消光を考慮した。各組織サンプルウェルに対するΔＦ値（％値としてのＳｍｎタンパク質量の測定）は、各サンプルウェルの正規化された蛍光からブランクコントロールウェルに対して正規化された平均蛍光を引き算することによって算出し、この差分をブランクコントロールウェルに対して正規化された平均蛍光で除算し、結果値を１００で乗じることにより算出した。各組織サンプルウェルについて得られたΔＦ値を、その組織サンプルについての総タンパク質量（ＢＣＡアッセイによって決定された）によって除算した。ビヒクルコントロールに対する、各組織サンプルについてのＳｍｎタンパク質量の変化は、試験化合物存在下での組織サンプルのΔＦ値およびビヒクルコントロールシグナルの平均ΔＦ値を、ビヒクルコントロールシグナルの平均ΔＦ値によって除算した、パーセントの差として算出した。
【１４２７】
（実施例１１）
成体Ｃ／ＣアレルＳＭＡマウスにおけるＳｍｎタンパク質のアッセイ
成体Ｃ／ＣアレルＳＭＡマウスにおけるＳｍｎタンパク質のアッセイに用いる組織を、実施例１０に記載されたように準備した。このアッセイは、試験化合物で１０日間処理されたＣ／ＣアレルＳＭＡマウスにおいて、ＳＭＮ２遺伝子およびハイブリッドのマウスＳｍｎ１−ＳＭＮ２遺伝子から生産されるＳｍｎタンパク質のレベルの増加が見られるか否かを調べる。
【１４２８】
【表２４】
2015517988.tif 000249
【１４２９】
プロトコル．Ｃ／ＣアレルＳＭＡマウスに、１０ｍｇ／ｋｇの試験化合物またはビヒクルを１０日間、１日に２回（ＢＩＤ）、経口投与（０．１％Ｔｗｅｅｎ−８０添加０．５％ＨＰＭＣ中）した。コントロールとして、年齢が一致するヘテロ接合マウスにビヒクルを投与した。実施例１０に従って、タンパク質レベルの分析のための組織を収集した。
【１４３０】
（実施例１２）
新生仔Δ７ＳＭＡマウスの組織におけるＳｍｎタンパク質
新生仔Δ７ＳＭＡマウスの組織におけるＳｍｎタンパク質を定量するために用いられる組織サンプルは、実施例１０に記載されているように調製した。アッセイは、新生仔Δ７ＳＭＡマウスの７日間の試験化合物処理によって、ＳＭＮ２遺伝子から生産されるＳｍｎタンパク質のレベルが向上するか否かを評価する。
【１４３１】
【表２５】
2015517988.tif 000250
【１４３２】
プロトコル．ＳＭＡΔ７ホモ接合ノックアウトマウスに、試験化合物またはビヒクル（１００％ＤＭＳＯ）を、１日に１回（ＱＤ）、生後（ＰＮＤ）３日からＰＮＤ９まで腹腔内（ＩＰ）投与した。実施例１０に従って、タンパク質レベルの分析のための組織を収集した。
【１４３３】
（実施例１３）
新生仔Δ７ＳＭＡマウスの体重
新生仔Δ７ＳＭＡマウスの体重変化を、試験化合物を用いた処理が体重を増加させるか否かを決定するために利用した。
【１４３４】
【表２６】
2015517988.tif 000251
【１４３５】
プロトコル．ＳＭＡΔ７ホモ接合ノックアウトマウスに、１日に１回（ＱＤ）、試験化合物またはビヒクル（１００％ＤＭＳＯ）を、生後（ＰＮＤ）３日から腹腔内投与（ＩＰ）した。この腹腔内投与（ＩＰ）は、その投薬計画が、１日に２回（ＢＩＤ）の、ＩＰ用の用量より３．１６倍高い用量を含む、０．１％Ｔｗｅｅｎ−８０添加０．５％ＨＰＭＣの経口投与に切り替えられるまで続けた。試験化合物またはビヒクルを用いて処理された年齢が一致するＳＭＡΔ７ホモ接合ノックアウトマウスの体重を毎日記録した。
【１４３６】
（実施例１４）
新生仔Δ７ＳＭＡマウスにおける立ち直り反射
新生仔Δ７ＳＭＡマウスにおける立ち直り反射の変化を、試験化合物を用いた処理が立ち直り反射を向上させるか否かを決定するために利用した。
【１４３７】
【表２７】
2015517988.tif 000252
【１４３８】
プロトコル．ＳＭＡΔ７ホモ接合ノックアウトマウスに、１日に１回（ＱＤ）、試験化合物またはビヒクル（１００％ＤＭＳＯ）を、生後（ＰＮＤ）３日から腹腔内投与（ＩＰ）した。この腹腔内投与（ＩＰ）は、その投薬計画が、１日に２回（ＢＩＤ）の、ＩＰ用の用量より３．１６倍高い用量を含む、０．１％Ｔｗｅｅｎ−８０添加０．５％ＨＰＭＣの経口投与に切り替えられるまで続けた。立ち直り成功反射時間は、仰向けに寝かされた状態の後に、マウスがひっくり返って足で立つまでに要する時間として測定した。立ち直り反射は各マウスにつき、各測定の間隔を５分おいて、５回測定（各試行について最大時間を３０秒に設定）した。試験化合物またはビヒクルを用いて処理されたＳＭＡΔ７ホモ接合ノックアウトマウスおよび年齢が一致するヘテロ接合マウスの立ち直り反射時間は、ＰＮＤ１０、１４、および１８に測定し、プロットした。
【１４３９】
（実施例１５）
新生仔Δ７ＳＭＡマウスの生存
長期にわたって生存しているマウスの数の変化を、試験化合物を用いた処理が生存を向上させるか否かを決定するために利用した。
【１４４０】
【表２８】
2015517988.tif 000253
【１４４１】
プロトコル．ＳＭＡΔ７ホモ接合ノックアウトマウスに、１日に１回（ＱＤ）、試験化合物またはビヒクル（１００％ＤＭＳＯ）を、生後（ＰＮＤ）３日から腹腔内投与（ＩＰ）した。この腹腔内投与（ＩＰ）は、その投薬計画が、１日に２回（ＢＩＤ）の、ＩＰ用の用量より３．１６倍高い用量を含む、０．１％Ｔｗｅｅｎ−８０添加０．５％ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）の経口投与に切り替えられ、後に、ＩＰ用の用量より６．３２倍高い用量を含む、０．１％Ｔｗｅｅｎ−８０添加０．５％ＨＰＭＣの経口投与に切り替えられるまで続けた。各群の生き残ったマウスの数を毎日記録し、総マウス数に対するパーセントとしてプロットした。
【１４４２】
（実施例１６）
培養細胞におけるＳＭＮ１ミニ遺伝子のｍＲＮＡエンドポイント半定量ＲＴ−ＰＣＲスプライシングアッセイ
試験化合物によって処理された、ヒトＳＭＮ１ミニ遺伝子コンストラクトを発現させた、初代細胞および細胞株におけるヒトＳＭＮ１ミニ遺伝子の全長ｍＲＮＡおよびΔ７ｍＲＮＡのレベルを可視化および定量するために、ＲＴ−ＰＣＲアッセイを用いた。
【１４４３】
【表２９】
2015517988.tif 000254
【１４４４】
ＳＭＮ１ミニ遺伝子コンストラクト
ミニ遺伝子コンストラクトの調製
生物学的実施例１に記載されているＳＭＮ２ミニ遺伝子コンストラクトの調製方法を用いて、ミニ遺伝子のＳＭＮ１版を、部位特異的突然変異を用いて、ＳＭＮ２−Ａミニ遺伝子コンストラクトのエキソン７（チミジン残基）の６ヌクレオチドをシトシンに置き換えることによって生成した。したがって、ＳＭＮ２−Ａミニ遺伝子コンストラクトと同様に、ＳＭＮ１ミニ遺伝子コンストラクトはエキソン７の４８番目の核酸残基の後に挿入された１つのアデニン残基を有している。ＳＭＮ１ミニ遺伝子コンストラクトはＳＭＮ１−Ａを指している。
【１４４５】
プロトコル．ＦｕＧＥＮＥ−６試薬を用いて、ＨＥＫ２９３Ｈ細胞（１００００細胞／ウェル／１９９μＬ）をウェル毎に１５ｎｇのＳＭＮ１−Ａミニ遺伝子のレポータープラスミドを有する９６ウェルプレート中にトランスフェクトした。細胞をトランスフェクト後２４時間インキュベートした。７点濃度曲線を生成するために、試験化合物を１００％ＤＭＳＯ中で３．１６倍に連続的に希釈した。試験化合物の溶液（１μＬ、２００ｘＤＭＳＯ溶液）を、細胞を含む各ウェルに添加した。１μＬのＤＭＳＯをコントロールウェルに添加した。プレートを細胞培養インキュベーター（３７℃、５％ＣＯ２、１００％相対湿度）内でインキュベートした。細胞を、それから、Ｃｅｌｌｓ−Ｔｏ−Ｃｔ溶解バッファーに溶解させ、溶解物を−８０℃において保存した。
【１４４６】
２つのＳＭＮスプライシングｍＲＮＡは、ＳＭＮ１ミニ遺伝子から生産される。「ＳＭＮ１ミニ遺伝子ＦＬ」という用語は、全長のＳＭＮ１ｍＲＮＡに対応するエキソン７を含んでいる第１のスプライシング産物を指している。「ＳＭＮ１ミニ遺伝子Δ７」という用語は、エキソン７を欠失している第２の産物を指している。
【１４４７】
ＳＭＮ１ミニ遺伝子ＦＬｍＲＮＡおよびＳＭＮ１ミニ遺伝子のΔ７ｍＲＮＡを、表１１におけるプライマーを用いて増幅した。プライマーＳＭＮフォワードＣ（配列番号１１）はエキソン６のヌクレオチド配列（ヌクレオチド４３〜ヌクレオチド６３）とハイブリダイズし、プライマーＳＭＮリバースＡ（配列番号２）はホタルのルシフェラーゼのコード配列におけるヌクレオチド配列とハイブリダイズする。これらの２つのオリゴヌクレオチドの組み合わせは、ＳＭＮ１ミニ遺伝子またはＳＭＮ２ミニ遺伝子のみを検出（ＲＴ−ＰＣＲ）するものであり、内因性のＳＭＮ１またはＳＭＮ２遺伝子は検出しない。実施例１６において用いられているＨＥＫ２９３Ｈ細胞にはヒトＳＭＮ１ミニ遺伝子のみでトランスフェクトしているので、ＲＴ−ＰＣＲによってＳＭＮ１ミニ遺伝子ＦＬｍＲＮＡおよびＳＭＮ１ミニ遺伝子のΔ７ｍＲＮＡを可視化および定量することができる。
【１４４８】
【表３０】
2015517988.tif 000255
【１４４９】
ｃＤＮＡを合成するために、５μＬの溶解液、４μＬの５ｘ  ｉＳｃｒｉｐｔ反応ミックス、１μＬの逆転写酵素、および１０μＬの水を混合し、２５℃において５分間、それから、４２℃において３０分間、さらにそれからに、８５℃において５分間インキュベートした。ｃＤＮＡ溶液は−２０℃において保存した。
【１４５０】
エンドポイントＰＣＲを行うために、５μＬのｃＤＮＡ、０．２μＬのフォワードプライマー（１００μＭ）、０．２μＬのリバースプライマー（１００μＭ）、および２２．５μＬのポリメラーゼスーパーミックスを９６ウェルセミスカートＰＣＲプレート中で混合した。ＰＣＲを、示された時間、以下の温度において実施し：ステップ１：９４℃（２分間）；ステップ２：９４℃（３０秒間）；ステップ３：５５℃（３０秒間）；ステップ４：６８℃（１分間）；ステップ２〜ステップ４を合計３３サイクル繰り返した後に４℃に維持した。
【１４５１】
１０μＬのＰＣＲ試料のそれぞれを、２％アガロースＥ−ゲルを用いて電気泳動的に分離して、ｄｓＤＮＡ染色試薬（例えば、臭化エチジウム）を用いて１４分にわたって染色し、ゲル画像装置を用いて可視化した。
【１４５２】
結果．図８に示すように、漸増させた濃度の化合物１７を用いて処理された細胞（図８ａ）および漸増させた濃度の化合物３８（図８ｂ）を用いて処理された細胞は、漸進的により多くのＳＭＮ１ＦＬｍＲＮＡおよびより少ないＳＭＮ１ミニ遺伝子のΔ７ｍＲＮＡを含んでおり、ＳＭＮ１の選択的スプライシングの修正を示唆している。
【１４５３】
本明細書に引用されている文献が、参照によって援用されると特別かつ個別に示されているか否かに関わらず、本明細書に言及されているすべての文献は、個々の参考文献のそれぞれが本明細書において完全に説明されている場合と同じ程度に、すべての任意の目的のために、参照によって本願に援用される。
【１４５４】
一部の実施形態が、以上において詳細に説明されているが、当業者は、多くの変形が、その教示から逸脱することなく当該実施形態において可能であることを明確に理解する。そのようなすべての変形は、本明細書に記載されているように、特許請求の範囲内に包含されていると意図されている。
【図面の簡単な説明】
【１４５５】
【図１】ＳＭＮ２−Ａミニ遺伝子コンストラクトの模式図である。
【図２】ＳＭＮ２−Ａミニ遺伝子コンストラクトに由来するミニ遺伝子のＤＮＡ配列（配列番号２１）を示している。
【図３】化合物５の濃度を上昇させながら２４時間にわたって処理した細胞（図３ａ）および化合物２７の濃度を上昇させながら２４時間にわたって処理した細胞（図３ｂ）における、ＳＭＮ２ミニ遺伝子の選択的スプライシングの修正を示している。
【図４】生物学的実施例３において参照されている図４は、化合物５（の濃度を上昇させながら２４時間にわたって処理した１型ＳＭＡ患者の線維芽細胞図４ａ）および化合物２７の濃度を上昇させながら２４時間にわたって処理した１型ＳＭＡ患者の線維芽細胞（図４ｂ）における、ＳＭＮ２の選択的スプライシングの修正を示している。
【図５】生物学的実施例４において参照されている図５は、化合物５の濃度を上昇させながら２４時間にわたって処理した１型ＳＭＡ患者の線維芽細胞（図５ａ）および化合物２７の濃度を上昇させながら２４時間にわたって処理した１型ＳＭＡ患者の線維芽細胞（図５ｂ）における、ＳＭＮ２の選択的スプライシングの修正を示している。
【図６】生物学的実施例７において参照されている図６は、化合物５を用いて４８時間にわたって処理した１型ＳＭＡのヒト線維芽細胞（図６ａ）および化合物２７を用いて４８時間にわたって処理した１型ＳＭＡのヒト線維芽細胞（図６ｂ）における、Ｓｍｎタンパク質の発現の、用量依存的な増加を示している。
【図７】化合物５を用いて４８時間にわたって処理した１型ＳＭＡ患者の線維芽細胞における、核スペックル数（ｇｅｍｓ）の増加を示している。
【図８】化合物１７を用いて７時間以上にわたって処理したＨＥＫ２９３Ｈヒト細胞（図８ａ）および化合物３８を用いて７時間以上にわたって処理したＨＥＫ２９３Ｈヒト細胞（図８ｂ）における、ＳＭＮ１ミニ遺伝子全長ｍＲＮＡの用量依存的な増加ならびに減少を示している。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５ａ】
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【図５ｂ】
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【図６】
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【図７】
2015517988.tif 000269
【図８ａ】
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【図８ｂ】
2015517988.tif 000271
【配列表】
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【国際調査報告】
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