(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）【化１】2015519385.tif 000034（式中、Ｒ４、Ｒ５、ＺおよびＨｅｔは、請求の範囲において定義される意味を有する）を有する、ベンゾイミダゾールによって置換された新規４−置換１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−オン誘導体、それらの互変異性体および立体異性型、ならびにそれらの薬学的に容認できる付加塩および溶媒和物に関する。本発明による化合物は、ＲＳウイルス（ＲＳＶ）の複製の阻害剤として有用である。本発明は、さらに、そのような新規化合物の調製、これらの化合物を含んでなる組成物、およびＲＳウイルス感染症の治療における使用のための化合物に関する。
2015519385.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2015519385.tif 000030
（式中、
Ｈｅｔは、式（ａ）
【化２】
2015519385.tif 000031
を有する複素環であり、
Ｒ１ａはＢｒまたはＣｌであり、
Ｒ２ａは−（ＣＲ８ａＲ９ａ）ｎ−Ｒ１０ａであり、
各Ｒ８ａおよびＲ９ａは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルおよびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルからなる群から独立して選択されるか、またはＲ８ａおよびＲ９ａは、一緒になって、４〜６員脂肪族環を形成し、上記４〜６員脂肪族環は、Ｎ、ＳおよびＯからなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を任意選択的に含有し、
Ｒ１０ａは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ１１、ＯＨ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、Ｆ、Ｃｌ、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ＮＲ８ａＳＯ２Ｒ８ａ、ＳＯ２ＮＲ８ａＲ９ａ、ＮＲ８ａＳＯ２Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ＣＮ、ＮＲ８ａＲ９ａ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ８ａ、ＣＯＮＲ８ａＲ９ａ、ＯＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯＮＲ８ａＳＯ２Ｒ９ａ、ＣＯＮＲ８ａＳＯ２ＮＲ８ａＲ９ａ、４〜６員脂肪族環および５〜６員芳香環からなる群から選択され、上記脂肪族または芳香族環は、Ｎ、ＳおよびＯからなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を任意選択的に含有し、
Ｒ１１は、ＣＦ３、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３およびハロゲンからなる群から各々独立して選択される１個以上の置換基によって各々置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、フェニル、ピリジニルおよびピラゾリルからなる群から選択され、
ｎは、１〜６の値を有する整数であり、
Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ、ＣＮ、ＣＦ３およびハロからなる群から選択され、
Ｒ４は、水素、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＦ３）、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、ＣＨ２ＣＦ３、ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２−ｐ−フルオロフェニル、アリール、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、ならびにハロおよびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から選択される１個以上の置換基によって置換されたＣ３〜Ｃ７シクロアルキルからなる群から選択され、
アリールは、フェニルまたはナフタレニルを表し、上記アリールは、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＯＮＲ８ａＲ９ａ、ＣＯＯＲ８ａ、ＣＯＮ（Ｒ８ａ）ＳＯ２Ｒ９ａ、ＣＯＮ（Ｒ８ａ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ８ａＲ９ａ）、ＮＲ８ａＲ９ａ、ＮＲ８ａＣＯＯＲ９ａ、ＯＣＯＲ８ａ、ＮＲ８ａＳＯ２Ｒ９ａ、ＳＯ２ＮＲ８ａＲ９ａ、ＳＯ２Ｒ８ａ、ＯＣＯＮＲ８ａＲ９ａ、ＯＣＯＮＲ８ａＲ１１ａ、Ｎ（Ｒ８ａ）ＣＯＮ（Ｒ８ａＲ９ａ）、Ｎ（Ｒ８ａ）ＣＯＯＲ１１ａおよびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から各々独立して選択される１個以上の置換基によって任意選択的に置換され、
Ｈｅｔ１は、Ｏ、ＳおよびＮからなる群から各々独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を含有する単環式４〜６員非芳香族複素環、あるいはＯ、ＳおよびＮからなる群から各々独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を含有する二環式７〜１１員非芳香族複素環を表し、上記Ｈｅｔ１は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、ＳＯ２Ｒ８ａ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシカルボニル、ＣＯ（アリール）、ＣＯＨｅｔ２、ピリジニル、ＣＦ３、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１〜４アルキル）、（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、（Ｃ＝Ｓ）ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、および１個のヒドロキシによって置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から各々独立して選択される１個以上の置換基によって任意選択的に置換され、
Ｈｅｔ２は、Ｏ、ＳおよびＮからなる群から各々独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含有する単環式５〜６員芳香族複素環、あるいはＯ、ＳおよびＮからなる群から各々独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含有する二環式８〜１２員芳香族複素環を表し、上記Ｈｅｔ２は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＯＮＲ８ａＲ９ａ、ＣＯＯＲ８ａ、ＣＯＮ（Ｒ８ａ）ＳＯ２Ｒ９ａ、ＣＯＮ（Ｒ８ａ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ８ａＲ９ａ）、ＮＲ８ａＲ９ａ、ＮＲ８ａＣＯＯＲ９ａ、ＯＣＯＲ８ａ、ＮＲ８ａＳＯ２Ｒ９ａ、ＳＯ２ＮＲ８ａＲ９ａ、ＳＯ２Ｒ８ａ、ＯＣＯＮＲ８ａＲ９ａ、ＯＣＯＮＲ８ａＲ１１ａ、Ｎ（Ｒ８ａ）ＣＯＮ（Ｒ８ａＲ９ａ）、Ｎ（Ｒ８ａ）ＣＯＯＲ１１ａおよびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から各々独立して選択される１個以上の置換基によって任意選択的に置換され、
Ｒ１１ａは、ＣＦ３、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３およびハロゲンからなる群から各々独立して選択される１個以上の置換基によって各々任意選択的に置換されたフェニル、ピリジニルおよびピラゾリルからなる群から選択されるか、あるいはＲ１１ａは、ＣＦ３、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３およびハロゲンからなる群から各々独立して選択される１個以上の置換基によって各々置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルであり、
ＺはＣＨまたはＮである）によって表される化合物、それらの互変異性体または立体異性型、あるいはそれらの薬学的に容認できる付加塩または溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ４が、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＦ３）、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、ＣＨ２ＣＦ３、ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２−ｐ−フルオロフェニル、アリール、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、ならびにハロおよびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から選択される１個以上の置換基によって置換されたＣ３〜Ｃ７シクロアルキルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ４が、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ＣＨ２ＣＦ３、ならびにハロおよびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から選択される１個以上の置換基によって置換されたＣ３〜Ｃ７シクロアルキルからなる群から選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
各Ｒ８ａおよびＲ９ａが、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルおよびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルからなる群から独立して選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｈｅｔが、式（ａ）を有する複素環であり、
Ｒ１ａがＢｒまたはＣｌであり、
Ｒ２ａが−（ＣＲ８ａＲ９ａ）ｎ−Ｒ１０ａであり、
各Ｒ８ａおよびＲ９ａが、水素およびＣ１〜Ｃ１０アルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ１０ａが、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ＳＯ２ＮＲ８ａＲ９ａからなる群から選択され、
ｎが、１〜６の値を有する整数であり、
Ｒ５が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＦ３およびハロからなる群から選択され、
Ｒ４が、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ＣＨ２ＣＦ３、ならびにハロおよびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から選択される１個以上の置換基によって置換されたＣ３〜Ｃ７シクロアルキルからなる群から選択され、
ＺがＣＨまたはＮである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｈｅｔが、式（ａ）を有する複素環であり、
Ｒ１ａがＣｌであり、
Ｒ２ａが−（ＣＲ８ａＲ９ａ）ｎ−Ｒ１０ａであり、
各Ｒ８ａおよびＲ９ａが水素であり、
Ｒ１０ａがＳＯ２ＣＨ３であり、
ｎが３であり、
Ｒ５が、メチル、ＣＦ３およびクロロからなる群から選択され、
Ｒ４が、シクロプロピルおよびＣＨ２ＣＦ３からなる群から選択され、
ＺがＣＨまたはＮである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１ａがクロロである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
ＺがＮである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
ＺがＣＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ５が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲンおよびＣＦ３からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ４がシクロプロピルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
請求項１に記載の化合物であって、
【表１】
2015519385.tif 000032
【表２】
2015519385.tif 000033
ならびにそれらの互変異性体および立体異性型、ならびにそれらの薬学的に容認できる付加塩および溶媒和物からなる群から選択される化合物。
【請求項１３】
医薬品として使用するための請求項１〜１２のいずれか一項に定義される化合物。
【請求項１４】
薬学的に容認できるキャリアと、活性成分として、治療上有効量の請求項１〜１２のいずれか一項に定義される化合物とを含んでなる医薬品組成物。
【請求項１５】
ＲＳウイルス感染症の治療において使用するための請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗ウイルス活性を有し、特に、ＲＳウイルス（ＲＳＶ）の複製に対して阻害活性を有する、ベンゾイミダゾールによって置換された新規４−置換１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−オン誘導体に関する。さらに本発明は、そのような新規化合物の調製、これらの化合物を含んでなる組成物およびＲＳウイルス感染症の治療に用いられる化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒトＲＳＶまたはＲＳウイルスは、巨大ＲＮＡウイルスであって、パラミクソウイルス（Ｐａｒａｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅ）科の一種であり、ウシＲＳＶウイルスとともにニューモウイルス（Ｐｎｅｕｍｏｖｉｒｉｄａｅ）亜科の一種である。ヒトＲＳＶは、世界中至る所で、あらゆる年齢の人々の気道疾患の原因となる。これは乳幼児および小児の下気道疾患の主要原因である。半数以上の乳児は１歳になるまでにＲＳＶに感染し、ほぼ全てが２歳までに感染する。幼児の感染は慢性の肺障害を生じるおそれがあり、これはその後、慢性肺疾患（慢性喘鳴、喘息）の原因となり得る。小児および大人は、ＲＳＶ感染と同時に（悪性の）風邪を患うことが多い。高齢者では感染は再び増加し、ＲＳＶは、有意な死亡率をもたらす高齢者の肺炎の多数の発生に関与する。
【０００３】
所与のサブグループからのウイルスによる感染は、次年の冬季における同一サブグループからのＲＳＶ分離株によるその後の感染に対する保護を生じない。したがって、２種の亜類型、ＡおよびＢのみが存在するにもかかわらず、ＲＳＶによる再感染は一般的である。
【０００４】
現在、ＲＳＶ感染に対する使用に関して、３種類の薬剤のみが承認されている。第１の種類はリバビリンであり、入院児童の重症ＲＳＶ感染のためのエアゾール療法を提供するヌクレオシド類似体である。エアゾール投与経路、毒性（催奇形性のリスク）、費用および非常に変動する有効性のため、その使用は制限される。その他の２種の薬剤、ＲｅｓｐｉＧａｍ（登録商標）（ＲＳＶ−ＩＧ）およびＳｙｎａｇｉｓ（登録商標）（パリビズマブ）、ポリクローナルおよびモノクローナル抗体免疫賦活薬は、予防的に使用されることが意図される。両方とも非常に高価で、非経口投与を必要とする。
【０００５】
安全かつ有効なＲＳＶワクチンを開発する他の試みは、これまで全て失敗に終わっている。弱毒ワクチンは疾患に対する保護に失敗し、実際に、場合によっては、その後の感染の間に疾患を増強した。弱毒生ワクチンは、ある程度の成果によって試された。明確に、有効な非毒性で投与が容易なＲＳＶ複製に対する薬剤が必要とされている。特に、経口投与が可能なＲＳＶ複製に対する薬剤を提供することが好ましい。
【０００６】
ベンゾイミダゾール抗ウイルス薬の参照文献は、国際公開第０１／９５９１０号パンフレットである。この化合物は、０．００１μｍ〜５０μＭ程度の高さまでの広範囲に及ぶＥＣ５０値さえも有する抗ウイルス活性を有することが示される（それは所望の生物学的活性に通常相当しない）。別の参照文献は、同活性範囲の置換２−メチル−ベンゾイミダゾールＲＳＶ抗ウイルス薬に関する国際公開第０３／０５３３４４号パンフレットである。同活性範囲における化合物の別の関連する背景参照文献は、ベンゾイミダゾロン抗ウイルス薬に関する国際公開第０２／２６２２８号パンフレットである。ＲＳＶ阻害に関しての５−置換ベンゾイミダゾール化合物の構造−活性関係についての参照文献は、Ｘ．Ａ．Ｗａｎｇら、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  １７（２００７）４５９２−４５９８である。
【０００７】
全て２０１１年１２月１６日出願および２０１２年６月２１日公開の国際公開第２０１２／０８０４４６号パンフレット、国際公開第２０１２／０８０４４７号パンフレット、国際公開第２０１２／０８０４４９号パンフレット、国際公開第２０１２／０８０４５０号パンフレットおよび国際公開第２０１２／０８０４８１号パンフレットは、ＲＳウイルスに対して抗ウイルス活性を有するベンゾイミダゾール誘導体を開示する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
抗ウイルス活性を有する新規薬剤を提供することが望ましい。特に、ＲＳＶ複製阻害活性を有する新規薬剤を提供することが望ましい。さらに、従来技術のより強い領域における規模の（すなわち、５０μＭまでの上記範囲の底部で）、そして好ましくは、当該技術分野において開示される化合物のほぼ最大活性、より好ましくはより強い活性のレベルで、抗ウイルス生物学的活性を得ることを可能にする化合物構造を検索することが望ましい。経口抗ウイルス活性を有する化合物を発見することは、さらに望ましい。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
上記の希望の１つ以上により良好に取り組むために、本発明は、一態様において、式（Ｉ）
【化１】
2015519385.tif 000003
（式中、
Ｈｅｔは、式（ａ）
【化２】
2015519385.tif 000004
を有する複素環であり、
Ｒ１ａはＢｒまたはＣｌであり、
Ｒ２ａは−（ＣＲ８ａＲ９ａ）ｎ−Ｒ１０ａであり、
各Ｒ８ａおよびＲ９ａは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルおよびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルからなる群から独立して選択されるか、またはＲ８ａおよびＲ９ａは、一緒になって、４〜６員脂肪族環を形成し、上記４〜６員脂肪族環は、Ｎ、ＳおよびＯからなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を任意選択的に含有し、
Ｒ１０ａは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ１１、ＯＨ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、Ｆ、Ｃｌ、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ＮＲ８ａＳＯ２Ｒ８ａ、ＳＯ２ＮＲ８ａＲ９ａ、ＮＲ８ａＳＯ２Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ＣＮ、ＮＲ８ａＲ９ａ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ８ａ、ＣＯＮＲ８ａＲ９ａ、ＯＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯＮＲ８ａＳＯ２Ｒ９ａ、ＣＯＮＲ８ａＳＯ２ＮＲ８ａＲ９ａ、４〜６員脂肪族環および５〜６員芳香環からなる群から選択され、上記脂肪族または芳香族環は、Ｎ、ＳおよびＯからなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を任意選択的に含有し、
Ｒ１１は、ＣＦ３、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３およびハロゲンからなる群から各々独立して選択される１個以上の置換基によって各々置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、フェニル、ピリジニルおよびピラゾリルからなる群から選択され、
ｎは、１〜６の値を有する整数であり、
Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ、ＣＮ、ＣＦ３およびハロからなる群から選択され、
Ｒ４は、水素、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＦ３）、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、ＣＨ２ＣＦ３、ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２−ｐ−フルオロフェニル、アリール、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、ならびにハロおよびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から選択される１個以上の置換基によって置換されたＣ３〜Ｃ７シクロアルキルからなる群から選択され、
アリールは、フェニルまたはナフタレニルを表し、上記アリールは、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＯＮＲ８ａＲ９ａ、ＣＯＯＲ８ａ、ＣＯＮ（Ｒ８ａ）ＳＯ２Ｒ９ａ、ＣＯＮ（Ｒ８ａ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ８ａＲ９ａ）、ＮＲ８ａＲ９ａ、ＮＲ８ａＣＯＯＲ９ａ、ＯＣＯＲ８ａ、ＮＲ８ａＳＯ２Ｒ９ａ、ＳＯ２ＮＲ８ａＲ９ａ、ＳＯ２Ｒ８ａ、ＯＣＯＮＲ８ａＲ９ａ、ＯＣＯＮＲ８ａＲ１１ａ、Ｎ（Ｒ８ａ）ＣＯＮ（Ｒ８ａＲ９ａ）、Ｎ（Ｒ８ａ）ＣＯＯＲ１１ａおよびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から各々独立して選択される１個以上の置換基によって任意選択的に置換され、
Ｈｅｔ１は、Ｏ、ＳおよびＮからなる群から各々独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を含有する単環式４〜６員非芳香族複素環、あるいはＯ、ＳおよびＮからなる群から各々独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を含有する二環式７〜１１員非芳香族複素環を表し、上記Ｈｅｔ１は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、ＳＯ２Ｒ８ａ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシカルボニル、ＣＯ（アリール）、ＣＯＨｅｔ２、ピリジニル、ＣＦ３、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１〜４アルキル）、（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、（Ｃ＝Ｓ）ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、および１個のヒドロキシによって置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から各々独立して選択される１個以上の置換基によって任意選択的に置換され、
Ｈｅｔ２は、Ｏ、ＳおよびＮからなる群から各々独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含有する単環式５〜６員芳香族複素環、あるいはＯ、ＳおよびＮからなる群から各々独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含有する二環式８〜１２員芳香族複素環を表し、上記Ｈｅｔ２は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＯＮＲ８ａＲ９ａ、ＣＯＯＲ８ａ、ＣＯＮ（Ｒ８ａ）ＳＯ２Ｒ９ａ、ＣＯＮ（Ｒ８ａ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ８ａＲ９ａ）、ＮＲ８ａＲ９ａ、ＮＲ８ａＣＯＯＲ９ａ、ＯＣＯＲ８ａ、ＮＲ８ａＳＯ２Ｒ９ａ、ＳＯ２ＮＲ８ａＲ９ａ、ＳＯ２Ｒ８ａ、ＯＣＯＮＲ８ａＲ９ａ、ＯＣＯＮＲ８ａＲ１１ａ、Ｎ（Ｒ８ａ）ＣＯＮ（Ｒ８ａＲ９ａ）、Ｎ（Ｒ８ａ）ＣＯＯＲ１１ａおよびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から各々独立して選択される１個以上の置換基によって任意選択的に置換され、
Ｒ１１ａは、ＣＦ３、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３およびハロゲンからなる群から各々独立して選択される１個以上の置換基によって各々任意選択的に置換されたフェニル、ピリジニルおよびピラゾリルからなる群から選択されるか、あるいはＲ１１ａは、ＣＦ３、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３およびハロゲンからなる群から各々独立して選択される１個以上の置換基によって各々置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルであり、
ＺはＣＨまたはＮである）によって表される抗ウイルス化合物、それらの互変異性体および立体異性型、ならびにそれらの薬学的に容認できる付加塩および溶媒和物を提供する。
【００１０】
別の態様において、本発明は、温血動物、好ましくはヒトにおけるＲＳＶ感染症の治療で使用するための上記化合物に関する。さらに別の態様において、本発明は、それらを必要性とする被験者におけるウイルス性ＲＳＶ感染症の治療方法であって、上記被験者に上記で定義される化合物の有効量を投与する工程を含んでなる方法を提供する。なお別の態様において、本発明は、ＲＳＶ感染症の治療における薬剤の製造のための、上記で定義される化合物の使用に関する。
【００１１】
さらなる態様において、本発明は、上記で定義される化合物および薬学的に容認できる賦形剤を含んでなる組成物に関する。
【００１２】
なおさらなる態様において、本発明は、上記で定義される化合物の調製方法を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本発明は、広義に、式（Ｉ）の化合物が、興味深いＲＳＶ阻害活性を一般に有するという賢明な認識に基づく。さらにこれらの化合物は、上記の参照において利用可能な範囲のより高い領域（ＥＣ５０値の下方端）における抗ＲＳＶ活性の利用を可能にする。特に、これらの化合物に基づいて、生物学的活性に関して参照化合物より優る分子構造も発見することができる。
【００１４】
本発明は、特定の実施形態に関して、そしてある種の実施例に関して、さらに記載されるが、本発明はそれらに限定されず、請求の範囲によってのみ限定される。「含んでなる」という用語が本明細書および請求の範囲で使用される場合、それは他の要素または工程を除外しない。単数名詞を参照する時に不定冠詞または定冠詞、例えば、「ａ」、「ａｎ」または「ｔｈｅ」が使用される場合、他に特記されない限り、これらにはその名詞の複数形が含まれる。
【００１５】
本発明において、「置換」という用語が使用される場合は常に、他に特記されない限り、または文脈から明らかでない限り、「置換」を使用する表現において示される原子または基の上の１個以上の水素、特に１〜４個の水素、好ましくは１〜３個の水素、より好ましくは１個の水素が、示された基からの選択によって置き換えられることを示すように意味されるが、ただし、通常の原子価は越えず、かつ置換は化学的に安定性のある化合物、すなわち、反応混合物から有用な純度まで単離および治療剤への調合を存続するために十分に豊富な化合物をもたらすことを条件とする。
【００１６】
本明細書で使用される場合、基または基の一部としての「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」または「Ｃ１〜４アルキル」は、メチル、エチル、プロピル、１−メチルエチル、ブチルなどの１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖飽和炭化水素基を定義する。
【００１７】
本明細書で使用される場合、基または基の一部としての「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」は、メチル、エチル、プロピル、１−メチルエチル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、２−メチルブチルなどの１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖飽和炭化水素基を定義する。
【００１８】
基または基の一部としての「Ｃ１〜Ｃ１０アルキル」は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびヘプチル、オクチル、ノニル、２−メチルヘキシル、２−メチルヘプチル、デシル、２−メチルノニルなどの１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖飽和炭化水素基を定義する。
【００１９】
「Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル」という用語は、基または基の一部として、本明細書で使用される場合、エテニル、プロペニル、ブテン−１−イル、ブテン−２−イル、ペンテン−１−イル、ペンテン−２−イル、ヘキセン−１−イル、ヘキセン−２−イル、ヘキセン−３−イル、２−メチルブテン−１−イル、ヘプテン−１−イル、ヘプテン−２−イル、ヘプテン−３−イル、ヘプテン−４−イル、２−メチルヘキセン−１−イル、オクテン−１−イル、オクテン−２−イル、オクテン−３−イル、オクテン−４−イル、２−メチルヘプテン−１−イル、ノネン−１−イル、ノネン−２−イル、ノネン−３−イル、ノネン−４−イル、ノネン−５−イル、２−メチルオクテン−１−イル、デセン−１−イル、デセン−２−イル、デセン−３−イル、デセン−４−イル、デセン−５−イル、２−メチルノネン−１−イルなどの少なくとも１個の二重結合を有し、そして好ましくは１個の二重結合を有し、かつ２〜１０個の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖不飽和炭化水素基を含んでなることを意味する。
【００２０】
「Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル」基がヘテロ原子に結合する場合は常に、好ましくは飽和炭素原子を介して結合する。
【００２１】
基または基の一部としての「Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ」または「Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ」は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルが独立して上記で与えられる意味を有するＯ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル基を定義する。
【００２２】
基または基の一部としての「Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ」または「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ」は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルが独立して上記で与えられる意味を有するＯ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル基を定義する。
【００２３】
「Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル」という用語は、単独で、または組み合わせて、３〜７個の炭素原子を有する環式飽和炭化水素基を指す。適切なＣ３〜Ｃ７シクロアルキルの非限定的な例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが含まれる。
【００２４】
本明細書に使用される場合、「−（ＣＲ８ａＲ９ａ）ｎ−」という用語は、各サブグループが独立して定義されるＣＲ８ａＲ９ａサブグループのｎ回の繰り返しを定義する。
【００２５】
基または基の一部としての「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、他に特記されない限り、または文脈から明らかでない限り、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードの総称である。
【００２６】
ＮＲＣＯＯＲという用語は、Ｎ（Ｒ）ＣＯＯＲと同一である。
【００２７】
Ｒ８ａ、Ｒ９ａおよびＲ１０ａの定義において使用される、Ｎ、ＳおよびＯからなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を任意選択的に含有する４〜６員脂肪族環の例は（限定されないが）、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジニル、オクセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、アゼチジニル、チオラニル、ピペラジニル、ピロリジニルである。
【００２８】
Ｒ１０ａの定義において使用される、Ｎ、ＳおよびＯからなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を任意選択的に含有する５〜６員芳香環の例は（限定されないが）、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルである。
【００２９】
定義において使用されるいずれの分子部分上の基の位置も、それが化学的に安定である限り、そのような部分上のいずれであってもよいことに留意すべきである。
【００３０】
変異性の定義において使用される基は、特記されない限り、全ての可能な異性体を含む。例えば、ペンチルは、１−ペンチル、２−ペンチルおよび３−ペンチルを含む。
【００３１】
いずれかの変異性が、いずれかの構成要素において２回以上生じる場合、各定義は独立している。
【００３２】
以上および以下、「式（Ｉ）の化合物」という用語は、それらの互変異性体および立体異性型、ならびにそれらの薬学的に容認できる付加塩および溶媒和物を含むように意味する。
【００３３】
「立体異性体」、「立体異性型」または「立体化学的異性型」という用語は、以上および以下、交換可能に使用される。
【００３４】
以上で使用される「立体化学的異性型」という用語は、同一結合配列によって結合された同一原子から構成されるが、式（Ｉ）の化合物が所有し得る交換可能ではない異なる三次元構造を有する全ての可能な化合物を定義する。
【００３５】
式（Ｉ）の化合物のいくつかが、１つ以上のキラル中心を含有し得、立体化学的異性型として存在し得ることはいうまでもない。
【００３６】
本発明は、純粋な立体異性体として、または２種以上の立体異性体の混合物としてのいずれかの式（Ｉ）の化合物の全ての立体異性体およびとそれらの互変異性体を含む。
【００３７】
エナンチオマーは、互いに重ね合わせることができない鏡像である立体異性体である。一対のエナンチオマーの１：１混合物は、ラセミ化合物またはラセミ混合物である。ジアステレオマー（またはジアステレオ異性体）は、エナンチオマーではない立体異性体であり、すなわち、それらは鏡像として関連しない。化合物が二重結合を含有する場合、置換基はＥまたはＺ配置でもよい。二価環式（部分的）飽和基上の置換基は、ｃｉｓ−またはｔｒａｎｓ−配置のいずれかを有してもよく、例えば、化合物が二置換シクロアルキル基を含有する場合、置換基はｃｉｓまたはｔｒａｎｓ配置でもよい。したがって、本発明は、化学的に可能な限り、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、Ｅ異性体、Ｚ異性体、ｃｉｓ異性体、ｔｒａｎｓ異性体およびそれらの混合物を含む。
【００３８】
絶対配置は、Ｃａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇシステムによって特定化される。非対称の原子の配置は、ＲまたはＳのいずれかによっても特定化される。絶対配置が既知ではない分析された化合物は、それらが平面偏光を回転させる方向次第で、（＋）または（−）によって示されることができる。
【００３９】
特定の立体異性体が特定される場合、上記立体異性体は実質的に他の異性体を含まず、すなわち、５０％未満、好ましくは２０％未満、より好ましくは１０％未満、さらにより好ましくは５％未満、特に２％未満、そして最も好ましくは１％未満の他の異性体と関連する。したがって、式（Ｉ）の化合物が例えば（Ｒ）として特定化される場合、これは、化合物が（Ｓ）異性体を実質的に含まないことを意味し、式（Ｉ）の化合物が例えばＥとして特定化される場合、これは、化合物がＺ異性体を実質的に含まないことを意味し、式（Ｉ）の化合物が例えばｃｉｓとして特定化される場合、これは、化合物がｔｒａｎｓ異性体を実質的に含まないことを意味する。
【００４０】
式（Ｉ）による化合物のいくつかは、それらの互変異性型で存在してもよい。そのような型は、上記式に明白に示されないが、本発明の範囲内に含まれるように意図されることが示される。
【００４１】
他に特記されない限り、化合物の化学名は、上記化合物が所有し得る全ての可能な立体化学的異性型の混合物を包含する。上記混合物は、上記化合物の基本分子構造の全てのジアステレオマーおよび／またはエナンチオマーを含有してもよい。本発明の化合物の全ての立体化学的異性型は、純粋な形態または互いとの混合物のいずれであっても、本発明の範囲内に包含されるように意図される。
【００４２】
本発明の化合物および中間体の純粋な立体異性型は、当該技術分野で既知の手順の適用によって得られてもよい。例えば、エナンチオマーは、光学活性酸または塩基によるそれらのジアステレオマー塩の選択的結晶化によって互いから分離されてもよい。それらの例は、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸およびカンファースルホン酸である。あるいは、エナンチオマーは、キラル固定相を使用するクロマトグラフィー技術によって分離されてもよい。上記純粋な立体化学的異性型は、適切な出発材料の相当する純粋な立体化学的異性型から誘導されてもよいが、ただし、反応が立体特異的に生じることを条件とする。好ましくは、特定の立体異性体が所望である場合、上記化合物は立体特異的な調製方法によって合成される。これらの方法は、エナンチオマー的に純粋な出発材料を有利に使用する。
【００４３】
式（Ｉ）のジアステレオマーラセミ化合物は、従来の方法によって別々に得ることができる。有利に使用されてよい適切な物理的分離方法は、例えば、選択的結晶化およびクロマトグラフィー、例えば、カラムクロマトグラフィーである。
【００４４】
式（Ｉ）の化合物、それらの互変異性体および立体異性型、ならびにそれらの薬学的に容認できる付加塩および溶媒和物、ならびにそれらの調製で使用される中間体のいくつかに関して、絶対立体化学的配置は実験的に決定されなかった。当業者は、当該技術分野で既知の方法、例えば、Ｘ線回折などを使用することによって、そのような化合物の絶対配置を決定することが可能である。
【００４５】
本発明は、本化合物の上で生じる原子の全ての同位元素を含むように意図される。同位元素は、同一原子番号を有するが、質量数が異なるそれらの原子を含む。一般的な例として、限定されないが、水素の同位元素は、トリチウムおよび重水素を含む。炭素の同位元素は、Ｃ−１３およびＣ−１４を含む。
【００４６】
治療的な使用のために、式（Ｉ）の化合物の塩は、対イオンが薬学的に容認できるものである。しかしながら、薬学的に容認できない酸および塩基の塩の使用も、例えば、薬学的に容認できる化合物の調製または精製において見られてもよい。薬学的に容認できるか、またはできないかにかかわらず、全ての塩が本発明の範囲内に含まれる。
【００４７】
上記薬学的に容認できる酸および塩基付加塩は、式（Ｉ）の化合物が形成可能である治療上活性な非毒性の酸および塩基付加塩型の形態を含んでなることを意味する。薬学的に容認できる酸付加塩は、塩基型をそのような適切な酸で処理することによって都合よく得ることができる。適切な酸は、例えば、ハロゲン化水素酸、例えば、塩化水素または臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸、あるいは例えば、酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸（すなわち、エタンジオン酸）、マロン酸、コハク酸（すなわち、ブタンジオン酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸（すなわち、ヒドロキシブタンジオン酸）、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモン酸などの有機酸を含んでなる。
【００４８】
逆に、上記塩型は、遊離塩基型への適切な塩基による処理によって変換されることができる。
【００４９】
酸性プロトンを含有する式（Ｉ）の化合物は、適切な有機および無機塩基による処理によって、それらの非毒性の金属またはアミン付加塩型に変換されてもよい。適切な塩基塩型は、例えば、アンモニウム塩、アルカリおよびアルカリ土類金属塩、例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム塩など、有機塩基による塩、例えば、ベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ヒドラバミン塩、ならびにアミノ酸による塩、例えば、アルギニン、リジンなどを含んでなる。
【００５０】
溶媒和物という用語は、式（Ｉ）の化合物が形成することが可能である水和物および溶媒付加型、ならびにそれらの塩を含んでなる。そのような形態の例は、例えば水和物、アルコラートなどである。
【００５１】
本発明の化合物は、式Ｉの上記の左側および右側部分に関して、広範囲の種々の変性を提示することはいうまでもない。
【００５２】
本発明の全体的な範囲を損なうことなく、ある種の実施形態は、下記により詳細に検討される。
【００５３】
本発明による化合物は、したがって、１種以上の非放射性原子が１種のその放射性同位元素によって置換された、放射性同位元素で識別された化合物とも呼ばれる放射性化合物を含む、１種以上の元素の１種以上の同位元素を有する化合物、ならびにそれらの混合物を本来的に含んでなる。「放射性同位元素で識別された化合物」という用語は、少なくとも１種の放射性原子を含有する式（Ｉ）によるいずれかの化合物を意味する。例えば、化合物は、陽電子によって、または、放射性同位元素を放射するガンマによってラベル付けすることができる。放射性リガンド−結合技術に関して、３Ｈ原子または１２５Ｉ原子は、置き換えられる選択肢の原子である。イメージングのために、最も一般に使用される陽電子放射（ＰＥＴ）放射性同位元素は、１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎであり、全て、加速器によって製造され、それぞれ、２０、１００、２および１０分の半減期を有する。これらの放射性同位元素の半減期は短いので、それらの製造のために現場に加速器を有する機関でのみ、それらを使用することが実行可能であり、したがってそれら使用は限定される。これらの中で最も広範囲に使用されるものは、１８Ｆ、９９ｍＴｃ、２０１Ｔｌおよび１２３Ｉである。これらの放射性同位元素の取り扱い、それらの製造、単離および分子の組み込みは当業者に既知である。
【００５４】
特に、放射性原子は、水素、炭素、窒素、硫黄、酸素およびハロゲンの群から選択される。特に、放射性同位元素は、３Ｈ、１１Ｃ、１８Ｆ、１２２Ｉ、１２３Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒおよび８２Ｂｒの群から選択される。
【００５５】
本明細書で使用される上記の用語および他は、当業者に十分理解される。
【００５６】
本発明の化合物の好ましい特徴を以下に明かにする。
【００５７】
一実施形態において、本発明は、
Ｈｅｔが、式（ａ）
【化３】
2015519385.tif 000005
を有する複素環であり、
Ｒ１ａがＢｒまたはＣｌであり、
Ｒ２ａが−（ＣＲ８ａＲ９ａ）ｎ−Ｒ１０ａであり、
各Ｒ８ａおよびＲ９ａが、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルおよびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルからなる群から独立して選択されるか、またはＲ８ａおよびＲ９ａが、一緒になって、４〜６員脂肪族環を形成し、上記４〜６員脂肪族環が、Ｎ、ＳおよびＯからなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を任意選択的に含有し、
Ｒ１０ａが、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ１１、ＯＨ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、Ｆ、Ｃｌ、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ＮＲ８ａＳＯ２Ｒ８ａ、ＳＯ２ＮＲ８ａＲ９ａ、ＮＲ８ａＳＯ２Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ＣＮ、ＮＲ８ａＲ９ａ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ８ａ、ＣＯＮＲ８ａＲ９ａ、ＯＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯＮＲ８ａＳＯ２Ｒ９ａ、ＣＯＮＲ８ａＳＯ２ＮＲ８ａＲ９ａ、４〜６員脂肪族環および５〜６員芳香環からなる群から選択され、上記脂肪族または芳香族環が、Ｎ、ＳおよびＯからなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を任意選択的に含有し、
Ｒ１１が、ＣＦ３、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３およびハロゲンからなる群から各々独立して選択される１個以上の置換基によって各々置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、フェニル、ピリジニルおよびピラゾリルからなる群から選択され、
ｎが、１〜６の値を有する整数であり、
Ｒ５が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ、ＣＮ、ＣＦ３およびハロからなる群から選択され、
Ｒ４が、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＦ３）、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、ＣＨ２ＣＦ３、ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２−ｐ−フルオロフェニル、アリール、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、ならびにハロおよびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から選択される１個以上の置換基によって置換されたＣ３〜Ｃ７シクロアルキルからなる群から選択され、
アリールが、フェニルまたはナフタレニルを表し、上記アリールが、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＯＮＲ８ａＲ９ａ、ＣＯＯＲ８ａ、ＣＯＮ（Ｒ８ａ）ＳＯ２Ｒ９ａ、ＣＯＮ（Ｒ８ａ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ８ａＲ９ａ）、ＮＲ８ａＲ９ａ、ＮＲ８ａＣＯＯＲ９ａ、ＯＣＯＲ８ａ、ＮＲ８ａＳＯ２Ｒ９ａ、ＳＯ２ＮＲ８ａＲ９ａ、ＳＯ２Ｒ８ａ、ＯＣＯＮＲ８ａＲ９ａ、ＯＣＯＮＲ８ａＲ１１ａ、Ｎ（Ｒ８ａ）ＣＯＮ（Ｒ８ａＲ９ａ）、Ｎ（Ｒ８ａ）ＣＯＯＲ１１ａおよびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から各々独立して選択される１個以上の置換基によって任意選択的に置換され、
Ｈｅｔ１が、Ｏ、ＳおよびＮからなる群から各々独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を含有する単環式４〜６員非芳香族複素環、あるいはＯ、ＳおよびＮからなる群から各々独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を含有する二環式７〜１１員非芳香族複素環を表し、上記Ｈｅｔ１が、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、ＳＯ２Ｒ８ａ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシカルボニル、ＣＯ（アリール）、ＣＯＨｅｔ２、ピリジニル、ＣＦ３、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１〜４アルキル）、（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、（Ｃ＝Ｓ）ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、および１個のヒドロキシによって置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から各々独立して選択される１個以上の置換基によって任意選択的に置換され、
Ｈｅｔ２が、Ｏ、ＳおよびＮからなる群から各々独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含有する単環式５〜６員芳香族複素環、あるいはＯ、ＳおよびＮからなる群から各々独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含有する二環式８〜１２員芳香族複素環を表し、上記Ｈｅｔ２が、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＯＮＲ８ａＲ９ａ、ＣＯＯＲ８ａ、ＣＯＮ（Ｒ８ａ）ＳＯ２Ｒ９ａ、ＣＯＮ（Ｒ８ａ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ８ａＲ９ａ）、ＮＲ８ａＲ９ａ、ＮＲ８ａＣＯＯＲ９ａ、ＯＣＯＲ８ａ、ＮＲ８ａＳＯ２Ｒ９ａ、ＳＯ２ＮＲ８ａＲ９ａ、ＳＯ２Ｒ８ａ、ＯＣＯＮＲ８ａＲ９ａ、ＯＣＯＮＲ８ａＲ１１ａ、Ｎ（Ｒ８ａ）ＣＯＮ（Ｒ８ａＲ９ａ）、Ｎ（Ｒ８ａ）ＣＯＯＲ１１ａおよびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から各々独立して選択される１個以上の置換基によって任意選択的に置換され、
Ｒ１１ａが、ＣＦ３、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３およびハロゲンからなる群から各々独立して選択される１個以上の置換基によって各々任意選択的に置換されたフェニル、ピリジニルおよびピラゾリルからなる群から選択されるか、あるいはＲ１１ａが、ＣＦ３、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３およびハロゲンからなる群から各々独立して選択される１個以上の置換基によって各々置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルであり、
ＺがＣＨまたはＮである、式（Ｉ）の新規化合物、それらの互変異性体および立体異性型、ならびにそれらの薬学的に容認できる付加塩および溶媒和物に関する。
【００５８】
一実施形態において、本発明は、
Ｈｅｔが、式（ａ）を有する複素環であり、
Ｒ１ａがＢｒまたはＣｌであり、
Ｒ２ａが−（ＣＲ８ａＲ９ａ）ｎ−Ｒ１０ａであり、
各Ｒ８ａおよびＲ９ａが、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルおよびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルからなる群から独立して選択されるか、またはＲ８ａおよびＲ９ａが、一緒になって、４〜６員脂肪族環を形成し、上記４〜６員脂肪族環が、Ｎ、ＳおよびＯからなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を任意選択的に含有し、
Ｒ１０ａが、Ｈ、ＯＨ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、Ｆ、Ｃｌ、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ＮＲ８ａＳＯ２Ｒ８ａ、ＳＯ２ＮＲ８ａＲ９ａ、ＮＲ８ａＳＯ２Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ＣＮ、ＮＲ８ａＲ９ａ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ８ａ、ＣＯＮＲ８ａＲ９ａ、ＯＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯＮＲ８ａＳＯ２Ｒ９ａ、ＣＯＮＲ８ａＳＯ２ＮＲ８ａＲ９ａ、４〜６員脂肪族環および５〜６員芳香環からなる群から選択され、上記脂肪族または芳香族環が、Ｎ、ＳおよびＯからなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を任意選択的に含有し、
ｎが、１〜６の値を有する整数であり、
Ｒ５が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ、ＣＮ、ＣＦ３およびハロからなる群から選択され、
Ｒ４が、水素、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＦ３）、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、ＣＨ２ＣＦ３、ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２−ｐ−フルオロフェニル、アリール、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、ならびにハロおよびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から選択される１個以上の置換基によって置換されたＣ３〜Ｃ７シクロアルキルからなる群から選択され、
アリールが、フェニルまたはナフタレニルを表し、上記アリールが、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＯＮＲ８ａＲ９ａ、ＣＯＯＲ８ａ、ＣＯＮ（Ｒ８ａ）ＳＯ２Ｒ９ａ、ＣＯＮ（Ｒ８ａ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ８ａＲ９ａ）、ＮＲ８ａＲ９ａ、ＮＲ８ａＣＯＯＲ９ａ、ＯＣＯＲ８ａ、ＮＲ８ａＳＯ２Ｒ９ａ、ＳＯ２ＮＲ８ａＲ９ａ、ＳＯ２Ｒ８ａ、ＯＣＯＮＲ８ａＲ９ａ、Ｎ（Ｒ８ａ）ＣＯＮ（Ｒ８ａＲ９ａ）およびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から各々独立して選択される１個以上の置換基によって任意選択的に置換され、
Ｈｅｔ１が、Ｏ、ＳおよびＮからなる群から各々独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を含有する単環式４〜６員非芳香族複素環、あるいはＯ、ＳおよびＮからなる群から各々独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を含有する二環式７〜１１員非芳香族複素環を表し、上記Ｈｅｔ１が、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、ＳＯ２Ｒ８ａ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシカルボニル、ＣＯ（アリール）、ＣＯＨｅｔ２、ピリジニル、ＣＦ３、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１〜４アルキル）、（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、（Ｃ＝Ｓ）ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、および１個のヒドロキシによって置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から各々独立して選択される１個以上の置換基によって任意選択的に置換され、
Ｈｅｔ２が、Ｏ、ＳおよびＮからなる群から各々独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含有する単環式５〜６員芳香族複素環、あるいはＯ、ＳおよびＮからなる群から各々独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含有する二環式８〜１２員芳香族複素環を表し、上記Ｈｅｔ２が、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＯＮＲ８ａＲ９ａ、ＣＯＯＲ８ａ、ＣＯＮ（Ｒ８ａ）ＳＯ２Ｒ９ａ、ＣＯＮ（Ｒ８ａ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ８ａＲ９ａ）、ＮＲ８ａＲ９ａ、ＮＲ８ａＣＯＯＲ９ａ、ＯＣＯＲ８ａ、ＮＲ８ａＳＯ２Ｒ９ａ、ＳＯ２ＮＲ８ａＲ９ａ、ＳＯ２Ｒ８ａ、ＯＣＯＮＲ８ａＲ９ａ、Ｎ（Ｒ８ａ）ＣＯＮ（Ｒ８ａＲ９ａ）およびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から各々独立して選択される１個以上の置換基によって任意選択的に置換され、
ＺがＣＨまたはＮである、式（Ｉ）の新規化合物、それらの互変異性体および立体異性型、ならびにそれらの薬学的に容認できる付加塩および溶媒和物に関する。
【００５９】
一実施形態において、本発明は、
Ｈｅｔが、式（ａ）を有する複素環であり、
Ｒ１ａがＢｒまたはＣｌであり、
Ｒ２ａが−（ＣＲ８ａＲ９ａ）ｎ−Ｒ１０ａであり、
各Ｒ８ａおよびＲ９ａが、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルおよびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルからなる群から独立して選択されるか、またはＲ８ａおよびＲ９ａが、一緒になって、４〜６員脂肪族環を形成し、上記４〜６員脂肪族環が、Ｎ、ＳおよびＯからなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を任意選択的に含有し、
Ｒ１０ａが、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ１１、ＯＨ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、Ｆ、Ｃｌ、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ＮＲ８ａＳＯ２Ｒ８ａ、ＳＯ２ＮＲ８ａＲ９ａ、ＮＲ８ａＳＯ２Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ＣＮ、ＮＲ８ａＲ９ａ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ８ａ、ＣＯＮＲ８ａＲ９ａ、ＯＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯＮＲ８ａＳＯ２Ｒ９ａ、ＣＯＮＲ８ａＳＯ２ＮＲ８ａＲ９ａ、４〜６員脂肪族環および５〜６員芳香環からなる群から選択され、上記脂肪族または芳香族環が、Ｎ、ＳおよびＯからなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を任意選択的に含有し、
Ｒ１１が、ＣＦ３、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３およびハロゲンからなる群から各々独立して選択される１個以上の置換基によって各々置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、フェニル、ピリジニルおよびピラゾリルからなる群から選択され、
ｎが、１〜６の値を有する整数であり、
Ｒ５が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ、ＣＮ、ＣＦ３およびハロからなる群から選択され、
Ｒ４が、水素、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＦ３）、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、ＣＨ２ＣＦ３、ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２−ｐ−フルオロフェニル、アリール、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、ならびにハロおよびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から選択される１個以上の置換基によって置換されたＣ３〜Ｃ７シクロアルキルからなる群から選択され、
アリールが、フェニルまたはナフタレニルを表し、上記アリールが、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、ＳＯ２ＣＨ３、ＣＦ３、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ＣＮ、（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２およびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から各々独立して選択される１個以上の置換基によって任意選択的に置換され、
Ｈｅｔ１が、Ｏ、ＳおよびＮからなる群から各々独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を含有する単環式４〜６員非芳香族複素環、あるいはＯ、ＳおよびＮからなる群から各々独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を含有する二環式７〜１１員非芳香族複素環を表し、上記Ｈｅｔ１が、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、ＳＯ２ＣＨ３、Ｃ１〜Ｃ４アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシカルボニル、ピリジニル、ＣＦ３、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１〜４アルキル）、（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、および１個のヒドロキシによって置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から各々独立して選択される１個以上の置換基によって任意選択的に置換され、
Ｈｅｔ２が、Ｏ、ＳおよびＮからなる群から各々独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含有する単環式５〜６員芳香族複素環、あるいはＯ、ＳおよびＮからなる群から各々独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含有する二環式８〜１２員芳香族複素環を表し、上記Ｈｅｔ２が、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、ＳＯ２ＣＨ３、ＣＦ３、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ＣＮ、（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２およびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から各々独立して選択される１個以上の置換基によって任意選択的に置換され、
ＺがＣＨまたはＮである、式（Ｉ）の新規化合物、それらの互変異性体および立体異性型、ならびにそれらの薬学的に容認できる付加塩および溶媒和物に関する。
【００６０】
一実施形態において、本発明は、
Ｈｅｔが、式（ａ）を有する複素環であり、
Ｒ１ａがＢｒまたはＣｌであり、
Ｒ２ａが−（ＣＲ８ａＲ９ａ）ｎ−Ｒ１０ａであり、
各Ｒ８ａおよびＲ９ａが、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルおよびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ１０ａが、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＯＨ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、Ｆ、Ｃｌ、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ＣＮ、ＣＯＯＨからなる群から選択され、
ｎが、１〜６の値を有する整数であり、
Ｒ５が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ、ＣＮ、ＣＦ３およびハロからなる群から選択され、
Ｒ４が、水素、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＦ３）、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、ＣＨ２ＣＦ３、ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２−ｐ−フルオロフェニル、アリール、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、ならびにハロおよびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から選択される１個以上の置換基によって置換されたＣ３〜Ｃ７シクロアルキルからなる群から選択され、
アリールが、フェニルまたはナフタレニルを表し、上記アリールが、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、ＳＯ２ＣＨ３、ＣＦ３、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ＣＮ、（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２およびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から各々独立して選択される１個以上の置換基によって任意選択的に置換され、
Ｈｅｔ１が、Ｏ、ＳおよびＮからなる群から各々独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を含有する単環式４〜６員非芳香族複素環、あるいはＯ、ＳおよびＮからなる群から各々独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を含有する二環式７〜１１員非芳香族複素環を表し、上記Ｈｅｔ１が、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、ＳＯ２ＣＨ３、Ｃ１〜Ｃ４アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシカルボニル、ピリジニル、ＣＦ３、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１〜４アルキル）、（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、および１個のヒドロキシによって置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から各々独立して選択される１個以上の置換基によって任意選択的に置換され、
Ｈｅｔ２が、Ｏ、ＳおよびＮからなる群から各々独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含有する単環式５〜６員芳香族複素環、あるいはＯ、ＳおよびＮからなる群から各々独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含有する二環式８〜１２員芳香族複素環を表し、上記Ｈｅｔ２が、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、ＳＯ２ＣＨ３、ＣＦ３、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ＣＮ、（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２およびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から各々独立して選択される１個以上の置換基によって任意選択的に置換され、
ＺがＣＨまたはＮである、式（Ｉ）の新規化合物、それらの互変異性体および立体異性型、ならびにそれらの薬学的に容認できる付加塩および溶媒和物に関する。
【００６１】
一実施形態において、本発明は、
Ｈｅｔが、式（ａ）を有する複素環であり、
Ｒ１ａがＢｒまたはＣｌであり、
Ｒ２ａが−（ＣＲ８ａＲ９ａ）ｎ−Ｒ１０ａであり、
各Ｒ８ａおよびＲ９ａが、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルおよびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルからなる群から独立して選択されるか、またはＲ８ａおよびＲ９ａが、一緒になって、４〜６員脂肪族環を形成し、上記４〜６員脂肪族環が、Ｎ、ＳおよびＯからなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を任意選択的に含有し、
Ｒ１０ａが、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ１１、ＯＨ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、Ｆ、Ｃｌ、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ＮＲ８ａＳＯ２Ｒ８ａ、ＳＯ２ＮＲ８ａＲ９ａ、ＮＲ８ａＳＯ２Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ＣＮ、ＮＲ８ａＲ９ａ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ８ａ、ＣＯＮＲ８ａＲ９ａ、ＯＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯＮＲ８ａＳＯ２Ｒ９ａ、ＣＯＮＲ８ａＳＯ２ＮＲ８ａＲ９ａ、４〜６員脂肪族環および５〜６員芳香環からなる群から選択され、上記脂肪族または芳香族環が、Ｎ、ＳおよびＯからなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を任意選択的に含有し、
Ｒ１１が、ＣＦ３、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３およびハロゲンからなる群から各々独立して選択される１個以上の置換基によって各々置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、フェニル、ピリジニルおよびピラゾリルからなる群から選択され、
ｎが、１〜６の値を有する整数であり、
Ｒ５が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ、ＣＮ、ＣＦ３およびハロからなる群から選択され、
Ｒ４が、水素、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＦ３）、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、ＣＨ２ＣＦ３、ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２−ｐ−フルオロフェニル、アリール、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、ならびにハロおよびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から選択される１個以上の置換基によって置換されたＣ３〜Ｃ７シクロアルキルからなる群から選択され、
アリールが、フェニルまたはナフタレニルを表し、上記アリールが、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＯＮＲ８ａＲ９ａ、ＣＯＯＲ８ａ、ＣＯＮ（Ｒ８ａ）ＳＯ２Ｒ９ａ、ＣＯＮ（Ｒ８ａ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ８ａＲ９ａ）、ＮＲ８ａＲ９ａ、ＮＲ８ａＣＯＯＲ９ａ、ＯＣＯＲ８ａ、ＮＲ８ａＳＯ２Ｒ９ａ、ＳＯ２ＮＲ８ａＲ９ａ、ＳＯ２Ｒ８ａ、ＯＣＯＮＲ８ａＲ９ａ、ＯＣＯＮＲ８ａＲ１１ａ、Ｎ（Ｒ８ａ）ＣＯＮ（Ｒ８ａＲ９ａ）、Ｎ（Ｒ８ａ）ＣＯＯＲ１１ａおよびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から各々独立して選択される１個以上の置換基によって任意選択的に置換され、
Ｈｅｔ１が、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、ＳＯ２Ｒ８ａ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルカルボニル、ＣＯ（アリール）、ＣＯＨｅｔ２、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシカルボニル、ピリジニル、ＣＦ３、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、（Ｃ＝Ｓ）ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、および１個のヒドロキシによって置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から各々独立して選択される１個以上の置換基によって任意選択的に置換された、１個のＮ原子を含有する４〜６員非芳香族複素環を表すか、あるいは
Ｈｅｔ１が、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、ＣＦ３、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１〜４アルキル）、（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）およびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から各々独立して選択される１個以上の置換基によって任意選択的に置換された、１個のＯ原子を含有する４〜６員非芳香族複素環を表すか、あるいは
Ｈｅｔ１が、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、ＳＯ２Ｒ８ａ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルカルボニル、ＣＯ（アリール）、ＣＯＨｅｔ２、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシカルボニル、ピリジニル、ＣＦ３、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、（Ｃ＝Ｓ）ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、および１個のヒドロキシによって置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から各々独立して選択される１個以上の置換基によって任意選択的に置換された２−アザスピロ［３．３］ヘプチルを表し、
Ｈｅｔ２が、Ｏ、ＳおよびＮからなる群から各々独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含有する単環式５〜６員芳香族複素環、あるいはＯ、ＳおよびＮからなる群から各々独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含有する二環式８〜１２員芳香族複素環を表し、上記Ｈｅｔ２が、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＯＮＲ８ａＲ９ａ、ＣＯＯＲ８ａ、ＣＯＮ（Ｒ８ａ）ＳＯ２Ｒ９ａ、ＣＯＮ（Ｒ８ａ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ８ａＲ９ａ）、ＮＲ８ａＲ９ａ、ＮＲ８ａＣＯＯＲ９ａ、ＯＣＯＲ８ａ、ＮＲ８ａＳＯ２Ｒ９ａ、ＳＯ２ＮＲ８ａＲ９ａ、ＳＯ２Ｒ８ａ、ＯＣＯＮＲ８ａＲ９ａ、ＯＣＯＮＲ８ａＲ１１ａ、Ｎ（Ｒ８ａ）ＣＯＮ（Ｒ８ａＲ９ａ）、Ｎ（Ｒ８ａ）ＣＯＯＲ１１ａおよびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から各々独立して選択される１個以上の置換基によって任意選択的に置換され、
Ｒ１１ａが、ＣＦ３、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３およびハロゲンからなる群から各々独立して選択される１個以上の置換基によって各々任意選択的に置換されたフェニル、ピリジニルおよびピラゾリルからなる群から選択されるか、あるいはＲ１１ａが、ＣＦ３、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３およびハロゲンからなる群から各々独立して選択される１個以上の置換基によって各々置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルであり、
ＺがＣＨまたはＮである、式（Ｉ）の新規化合物、それらの互変異性体および立体異性型、ならびにそれらの薬学的に容認できる付加塩および溶媒和物に関する。
【００６２】
一実施形態において、本発明は、
Ｈｅｔが、式（ａ）を有する複素環であり、
Ｒ１ａがＢｒまたはＣｌであり、
Ｒ２ａが−（ＣＲ８ａＲ９ａ）ｎ−Ｒ１０ａであり、
各Ｒ８ａおよびＲ９ａが、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルおよびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ１０ａが、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＯＨ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、Ｆ、Ｃｌ、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ＮＲ８ａＳＯ２Ｒ８ａ、ＳＯ２ＮＲ８ａＲ９ａ、ＮＲ８ａＳＯ２Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ＣＮ、ＮＲ８ａＲ９ａ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ８ａ、ＣＯＮＲ８ａＲ９ａ、ＯＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯＮＲ８ａＳＯ２Ｒ９ａ、ＣＯＮＲ８ａＳＯ２ＮＲ８ａＲ９ａ、４〜６員脂肪族環および５〜６員芳香環からなる群から選択され、上記脂肪族または芳香族環が、Ｎ、ＳおよびＯからなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を任意選択的に含有し、
ｎが、１〜６の値を有する整数であり、
Ｒ５が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ、ＣＮ、ＣＦ３およびハロからなる群から選択され、
Ｒ４が、水素、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＦ３）、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、ＣＨ２ＣＦ３、ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２−ｐ−フルオロフェニル、アリール、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、ならびにハロおよびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から選択される１個以上の置換基によって置換されたＣ３〜Ｃ７シクロアルキルからなる群から選択され、
アリールが、フェニルまたはナフタレニルを表し、上記アリールが、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＯＮＲ８ａＲ９ａ、ＣＯＯＲ８ａ、ＣＯＮ（Ｒ８ａ）ＳＯ２Ｒ９ａ、ＣＯＮ（Ｒ８ａ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ８ａＲ９ａ）、ＮＲ８ａＲ９ａ、ＮＲ８ａＣＯＯＲ９ａ、ＯＣＯＲ８ａ、ＮＲ８ａＳＯ２Ｒ９ａ、ＳＯ２ＮＲ８ａＲ９ａ、ＳＯ２Ｒ８ａ、ＯＣＯＮＲ８ａＲ９ａ、ＯＣＯＮＲ８ａＲ１１ａ、Ｎ（Ｒ８ａ）ＣＯＮ（Ｒ８ａＲ９ａ）、Ｎ（Ｒ８ａ）ＣＯＯＲ１１ａおよびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から各々独立して選択される１個以上の置換基によって任意選択的に置換され、
Ｈｅｔ１が、Ｏ、ＳおよびＮからなる群から各々独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を含有する単環式４〜６員非芳香族複素環、あるいはＯ、ＳおよびＮからなる群から各々独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を含有する二環式７〜１１員非芳香族複素環を表し、上記Ｈｅｔ１が、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、ＳＯ２Ｒ８ａ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシカルボニル、ＣＯ（アリール）、ＣＯＨｅｔ２、ピリジニル、ＣＦ３、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１〜４アルキル）、（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、（Ｃ＝Ｓ）ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、および１個のヒドロキシによって置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から各々独立して選択される１個以上の置換基によって任意選択的に置換され、
Ｈｅｔ２が、Ｏ、ＳおよびＮからなる群から各々独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含有する単環式５〜６員芳香族複素環、あるいはＯ、ＳおよびＮからなる群から各々独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含有する二環式８〜１２員芳香族複素環を表し、上記Ｈｅｔ２が、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＯＮＲ８ａＲ９ａ、ＣＯＯＲ８ａ、ＣＯＮ（Ｒ８ａ）ＳＯ２Ｒ９ａ、ＣＯＮ（Ｒ８ａ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ８ａＲ９ａ）、ＮＲ８ａＲ９ａ、ＮＲ８ａＣＯＯＲ９ａ、ＯＣＯＲ８ａ、ＮＲ８ａＳＯ２Ｒ９ａ、ＳＯ２ＮＲ８ａＲ９ａ、ＳＯ２Ｒ８ａ、ＯＣＯＮＲ８ａＲ９ａ、ＯＣＯＮＲ８ａＲ１１ａ、Ｎ（Ｒ８ａ）ＣＯＮ（Ｒ８ａＲ９ａ）、Ｎ（Ｒ８ａ）ＣＯＯＲ１１ａおよびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から各々独立して選択される１個以上の置換基によって任意選択的に置換され、
Ｒ１１ａが、ＣＦ３、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３およびハロゲンからなる群から各々独立して選択される１個以上の置換基によって各々任意選択的に置換されたフェニル、ピリジニルおよびピラゾリルからなる群から選択されるか、あるいはＲ１１ａが、ＣＦ３、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３およびハロゲンからなる群から各々独立して選択される１個以上の置換基によって各々置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルであり、
ＺがＣＨまたはＮである、式（Ｉ）の新規化合物、それらの互変異性体および立体異性型、ならびにそれらの薬学的に容認できる付加塩および溶媒和物に関する。
【００６３】
一実施形態において、本発明は、
Ｈｅｔが、式（ａ）を有する複素環であり、
Ｒ１ａがＢｒまたはＣｌであり、
Ｒ２ａが−（ＣＲ８ａＲ９ａ）ｎ−Ｒ１０ａであり、
各Ｒ８ａおよびＲ９ａが、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルおよびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルからなる群から独立して選択されるか、またはＲ８ａおよびＲ９ａが、一緒になって、４〜６員脂肪族環を形成し、上記４〜６員脂肪族環が、Ｎ、ＳおよびＯからなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を任意選択的に含有し、
Ｒ１０ａが、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＯＨ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、Ｆ、Ｃｌ、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ＮＲ８ａＳＯ２Ｒ８ａ、ＳＯ２ＮＲ８ａＲ９ａ、ＮＲ８ａＳＯ２Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ＣＮ、ＮＲ８ａＲ９ａ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ８ａ、ＣＯＮＲ８ａＲ９ａ、ＯＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯＮＲ８ａＳＯ２Ｒ９ａ、ＣＯＮＲ８ａＳＯ２ＮＲ８ａＲ９ａ、４〜６員脂肪族環および５〜６員芳香環からなる群から選択され、上記脂肪族または芳香族環が、Ｎ、ＳおよびＯからなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を任意選択的に含有し、
ｎが、１〜６の値を有する整数であり、
Ｒ５が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ、ＣＮ、ＣＦ３およびハロからなる群から選択され、
Ｒ４が、水素、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＦ３）、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、ＣＨ２ＣＦ３、ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２−ｐ−フルオロフェニル、アリール、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、ならびにハロおよびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から選択される１個以上の置換基によって置換されたＣ３〜Ｃ７シクロアルキルからなる群から選択され、
アリールが、フェニルまたはナフタレニルを表し、上記アリールが、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＯＮＲ８ａＲ９ａ、ＣＯＯＲ８ａ、ＣＯＮ（Ｒ８ａ）ＳＯ２Ｒ９ａ、ＣＯＮ（Ｒ８ａ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ８ａＲ９ａ）、ＮＲ８ａＲ９ａ、ＮＲ８ａＣＯＯＲ９ａ、ＯＣＯＲ８ａ、ＮＲ８ａＳＯ２Ｒ９ａ、ＳＯ２ＮＲ８ａＲ９ａ、ＳＯ２Ｒ８ａ、ＯＣＯＮＲ８ａＲ９ａ、ＯＣＯＮＲ８ａＲ１１ａ、Ｎ（Ｒ８ａ）ＣＯＮ（Ｒ８ａＲ９ａ）、Ｎ（Ｒ８ａ）ＣＯＯＲ１１ａおよびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から各々独立して選択される１個以上の置換基によって任意選択的に置換され、
Ｈｅｔ１が、Ｏ、ＳおよびＮからなる群から各々独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を含有する単環式４〜６員非芳香族複素環を表し、上記Ｈｅｔ１が、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、ＳＯ２Ｒ８ａ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシカルボニル、ＣＯ（アリール）、ＣＯＨｅｔ２、ピリジニル、ＣＦ３、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１〜４アルキル）、（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、（Ｃ＝Ｓ）ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、および１個のヒドロキシによって置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から各々独立して選択される１個以上の置換基によって任意選択的に置換され、
Ｈｅｔ２が、Ｏ、ＳおよびＮからなる群から各々独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含有する単環式５〜６員芳香族複素環、あるいはＯ、ＳおよびＮからなる群から各々独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含有する二環式８〜１２員芳香族複素環を表し、上記Ｈｅｔ２が、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＯＮＲ８ａＲ９ａ、ＣＯＯＲ８ａ、ＣＯＮ（Ｒ８ａ）ＳＯ２Ｒ９ａ、ＣＯＮ（Ｒ８ａ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ８ａＲ９ａ）、ＮＲ８ａＲ９ａ、ＮＲ８ａＣＯＯＲ９ａ、ＯＣＯＲ８ａ、ＮＲ８ａＳＯ２Ｒ９ａ、ＳＯ２ＮＲ８ａＲ９ａ、ＳＯ２Ｒ８ａ、ＯＣＯＮＲ８ａＲ９ａ、ＯＣＯＮＲ８ａＲ１１ａ、Ｎ（Ｒ８ａ）ＣＯＮ（Ｒ８ａＲ９ａ）、Ｎ（Ｒ８ａ）ＣＯＯＲ１１ａおよびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から各々独立して選択される１個以上の置換基によって任意選択的に置換され、
Ｒ１１ａが、ＣＦ３、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３およびハロゲンからなる群から各々独立して選択される１個以上の置換基によって各々任意選択的に置換されたフェニル、ピリジニルおよびピラゾリルからなる群から選択されるか、あるいはＲ１１ａが、ＣＦ３、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３およびハロゲンからなる群から各々独立して選択される１個以上の置換基によって各々置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルであり、
ＺがＣＨまたはＮである、式（Ｉ）の新規化合物、それらの互変異性体および立体異性型、ならびにそれらの薬学的に容認できる付加塩および溶媒和物に関する。
【００６４】
一実施形態において、本発明は、
Ｈｅｔが、式（ａ）を有する複素環であり、
Ｒ１ａがＢｒまたはＣｌであり、
Ｒ２ａが−（ＣＲ８ａＲ９ａ）ｎ−Ｒ１０ａであり、
各Ｒ８ａおよびＲ９ａが、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルおよびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルからなる群から独立して選択されるか、またはＲ８ａおよびＲ９ａが、一緒になって、４〜６員脂肪族環を形成し、上記４〜６員脂肪族環が、Ｎ、ＳおよびＯからなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を任意選択的に含有し、
Ｒ１０ａが、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＯＨ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、Ｆ、Ｃｌ、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ＮＲ８ａＳＯ２Ｒ８ａ、ＳＯ２ＮＲ８ａＲ９ａ、ＮＲ８ａＳＯ２Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ＣＮ、ＮＲ８ａＲ９ａ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ８ａ、ＣＯＮＲ８ａＲ９ａ、ＯＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯＮＲ８ａＳＯ２Ｒ９ａ、ＣＯＮＲ８ａＳＯ２ＮＲ８ａＲ９ａ、４〜６員脂肪族環および５〜６員芳香環からなる群から選択され、上記脂肪族または芳香族環が、Ｎ、ＳおよびＯからなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を任意選択的に含有し、
ｎが、１〜６の値を有する整数であり、
Ｒ５が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ、ＣＮ、ＣＦ３およびハロからなる群から選択され、
Ｒ４が、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＦ３）、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、ＣＨ２ＣＦ３、ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２−ｐ−フルオロフェニル、ならびにハロおよびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から選択される１個以上の置換基によって置換されたＣ３〜Ｃ７シクロアルキルからなる群から選択され、
ＺがＣＨまたはＮである、式（Ｉ）の新規化合物、それらの互変異性体および立体異性型、ならびにそれらの薬学的に容認できる付加塩および溶媒和物に関する。
【００６５】
一実施形態において、本発明は、
Ｈｅｔが、式（ａ）を有する複素環であり、
Ｒ１ａがＢｒまたはＣｌであり、
Ｒ２ａが−（ＣＲ８ａＲ９ａ）ｎ−Ｒ１０ａであり、
各Ｒ８ａおよびＲ９ａが、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルおよびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルからなる群から独立して選択されるか、またはＲ８ａおよびＲ９ａが、一緒になって、４〜６員脂肪族環を形成し、上記４〜６員脂肪族環が、Ｎ、ＳおよびＯからなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を任意選択的に含有し、
Ｒ１０ａが、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＯＨ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、Ｆ、Ｃｌ、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ＮＲ８ａＳＯ２Ｒ８ａ、ＳＯ２ＮＲ８ａＲ９ａ、ＮＲ８ａＳＯ２Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ＣＮ、ＮＲ８ａＲ９ａ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ８ａ、ＣＯＮＲ８ａＲ９ａ、ＯＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯＮＲ８ａＳＯ２Ｒ９ａ、ＣＯＮＲ８ａＳＯ２ＮＲ８ａＲ９ａ、４〜６員脂肪族環および５〜６員芳香環からなる群から選択され、上記脂肪族または芳香族環が、Ｎ、ＳおよびＯからなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を任意選択的に含有し、
ｎが、１〜６の値を有する整数であり、
Ｒ５が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ、ＣＮ、ＣＦ３およびハロからなる群から選択され、
Ｒ４が、アリールまたはＨｅｔ２、特にアリール、また特にＨｅｔ２であり、
アリールが、フェニルまたはナフタレニルを表し、上記アリールが、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＯＮＲ８ａＲ９ａ、ＣＯＯＲ８ａ、ＣＯＮ（Ｒ８ａ）ＳＯ２Ｒ９ａ、ＣＯＮ（Ｒ８ａ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ８ａＲ９ａ）、ＮＲ８ａＲ９ａ、ＮＲ８ａＣＯＯＲ９ａ、ＯＣＯＲ８ａ、ＮＲ８ａＳＯ２Ｒ９ａ、ＳＯ２ＮＲ８ａＲ９ａ、ＳＯ２Ｒ８ａ、ＯＣＯＮＲ８ａＲ９ａ、ＯＣＯＮＲ８ａＲ１１ａ、Ｎ（Ｒ８ａ）ＣＯＮ（Ｒ８ａＲ９ａ）、Ｎ（Ｒ８ａ）ＣＯＯＲ１１ａおよびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から各々独立して選択される１個以上の置換基によって任意選択的に置換され、
Ｈｅｔ１が、Ｏ、ＳおよびＮからなる群から各々独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を含有する単環式４〜６員非芳香族複素環、あるいはＯ、ＳおよびＮからなる群から各々独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を含有する二環式７〜１１員非芳香族複素環を表し、上記Ｈｅｔ１が、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、ＳＯ２Ｒ８ａ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシカルボニル、ＣＯ（アリール）、ＣＯＨｅｔ２、ピリジニル、ＣＦ３、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１〜４アルキル）、（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、（Ｃ＝Ｓ）ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、および１個のヒドロキシによって置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から各々独立して選択される１個以上の置換基によって任意選択的に置換され、
Ｈｅｔ２が、Ｏ、ＳおよびＮからなる群から各々独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含有する単環式５〜６員芳香族複素環、あるいはＯ、ＳおよびＮからなる群から各々独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含有する二環式８〜１２員芳香族複素環を表し、上記Ｈｅｔ２が、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＯＮＲ８ａＲ９ａ、ＣＯＯＲ８ａ、ＣＯＮ（Ｒ８ａ）ＳＯ２Ｒ９ａ、ＣＯＮ（Ｒ８ａ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ８ａＲ９ａ）、ＮＲ８ａＲ９ａ、ＮＲ８ａＣＯＯＲ９ａ、ＯＣＯＲ８ａ、ＮＲ８ａＳＯ２Ｒ９ａ、ＳＯ２ＮＲ８ａＲ９ａ、ＳＯ２Ｒ８ａ、ＯＣＯＮＲ８ａＲ９ａ、ＯＣＯＮＲ８ａＲ１１ａ、Ｎ（Ｒ８ａ）ＣＯＮ（Ｒ８ａＲ９ａ）、Ｎ（Ｒ８ａ）ＣＯＯＲ１１ａおよびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から各々独立して選択される１個以上の置換基によって任意選択的に置換され、
Ｒ１１ａが、ＣＦ３、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３およびハロゲンからなる群から各々独立して選択される１個以上の置換基によって各々任意選択的に置換されたフェニル、ピリジニルおよびピラゾリルからなる群から選択されるか、あるいはＲ１１ａが、ＣＦ３、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３およびハロゲンからなる群から各々独立して選択される１個以上の置換基によって各々置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルであり、
ＺがＣＨまたはＮである、式（Ｉ）の新規化合物、それらの互変異性体および立体異性型、ならびにそれらの薬学的に容認できる付加塩および溶媒和物に関する。
【００６６】
一実施形態において、本発明は、
Ｈｅｔが、式（ａ）を有する複素環であり、
Ｒ１ａがＢｒまたはＣｌであり、
Ｒ２ａが−（ＣＲ８ａＲ９ａ）ｎ−Ｒ１０ａであり、
各Ｒ８ａおよびＲ９ａが、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルおよびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルからなる群から独立して選択されるか、またはＲ８ａおよびＲ９ａが、一緒になって、４〜６員脂肪族環を形成し、上記４〜６員脂肪族環が、Ｎ、ＳおよびＯからなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を任意選択的に含有し、
Ｒ１０ａが、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＯＨ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、Ｆ、Ｃｌ、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ＮＲ８ａＳＯ２Ｒ８ａ、ＳＯ２ＮＲ８ａＲ９ａ、ＮＲ８ａＳＯ２Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ＣＮ、ＮＲ８ａＲ９ａ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ８ａ、ＣＯＮＲ８ａＲ９ａ、ＯＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯＮＲ８ａＳＯ２Ｒ９ａ、ＣＯＮＲ８ａＳＯ２ＮＲ８ａＲ９ａ、４〜６員脂肪族環および５〜６員芳香環からなる群から選択され、上記脂肪族または芳香族環が、Ｎ、ＳおよびＯからなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を任意選択的に含有し、
ｎが、１〜６の値を有する整数であり、
Ｒ５が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ、ＣＮ、ＣＦ３およびハロからなる群から選択され、
Ｒ４が、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｈｅｔ１、ならびにハロおよびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から選択される１個以上の置換基によって置換されたＣ３〜Ｃ７シクロアルキルからなる群から選択され、特にＲ４がＨｅｔ１であり、
アリールが、フェニルまたはナフタレニルを表し、上記アリールが、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＯＮＲ８ａＲ９ａ、ＣＯＯＲ８ａ、ＣＯＮ（Ｒ８ａ）ＳＯ２Ｒ９ａ、ＣＯＮ（Ｒ８ａ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ８ａＲ９ａ）、ＮＲ８ａＲ９ａ、ＮＲ８ａＣＯＯＲ９ａ、ＯＣＯＲ８ａ、ＮＲ８ａＳＯ２Ｒ９ａ、ＳＯ２ＮＲ８ａＲ９ａ、ＳＯ２Ｒ８ａ、ＯＣＯＮＲ８ａＲ９ａ、ＯＣＯＮＲ８ａＲ１１ａ、Ｎ（Ｒ８ａ）ＣＯＮ（Ｒ８ａＲ９ａ）、Ｎ（Ｒ８ａ）ＣＯＯＲ１１ａおよびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から各々独立して選択される１個以上の置換基によって任意選択的に置換され、
Ｈｅｔ１が、Ｏ、ＳおよびＮからなる群から各々独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を含有する単環式４〜６員非芳香族複素環、あるいはＯ、ＳおよびＮからなる群から各々独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を含有する二環式７〜１１員非芳香族複素環を表し、上記Ｈｅｔ１が、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、ＳＯ２Ｒ８ａ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシカルボニル、ＣＯ（アリール）、ＣＯＨｅｔ２、ピリジニル、ＣＦ３、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１〜４アルキル）、（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、（Ｃ＝Ｓ）ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、および１個のヒドロキシによって置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から各々独立して選択される１個以上の置換基によって任意選択的に置換され、
Ｈｅｔ２が、Ｏ、ＳおよびＮからなる群から各々独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含有する単環式５〜６員芳香族複素環、あるいはＯ、ＳおよびＮからなる群から各々独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含有する二環式８〜１２員芳香族複素環を表し、上記Ｈｅｔ２が、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＯＮＲ８ａＲ９ａ、ＣＯＯＲ８ａ、ＣＯＮ（Ｒ８ａ）ＳＯ２Ｒ９ａ、ＣＯＮ（Ｒ８ａ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ８ａＲ９ａ）、ＮＲ８ａＲ９ａ、ＮＲ８ａＣＯＯＲ９ａ、ＯＣＯＲ８ａ、ＮＲ８ａＳＯ２Ｒ９ａ、ＳＯ２ＮＲ８ａＲ９ａ、ＳＯ２Ｒ８ａ、ＯＣＯＮＲ８ａＲ９ａ、ＯＣＯＮＲ８ａＲ１１ａ、Ｎ（Ｒ８ａ）ＣＯＮ（Ｒ８ａＲ９ａ）、Ｎ（Ｒ８ａ）ＣＯＯＲ１１ａおよびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から各々独立して選択される１個以上の置換基によって任意選択的に置換され、
Ｒ１１ａが、ＣＦ３、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３およびハロゲンからなる群から各々独立して選択される１個以上の置換基によって各々任意選択的に置換されたフェニル、ピリジニルおよびピラゾリルからなる群から選択されるか、あるいはＲ１１ａが、ＣＦ３、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３およびハロゲンからなる群から各々独立して選択される１個以上の置換基によって各々置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルであり、
ＺがＣＨまたはＮである、式（Ｉ）の新規化合物、それらの互変異性体および立体異性型、ならびにそれらの薬学的に容認できる付加塩および溶媒和物に関する。
【００６７】
一実施形態において、本発明は、
Ｈｅｔが、式（ａ）を有する複素環であり、
Ｒ１ａがＢｒまたはＣｌであり、
Ｒ２ａが−（ＣＲ８ａＲ９ａ）ｎ−Ｒ１０ａであり、
各Ｒ８ａおよびＲ９ａが、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルおよびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルからなる群から独立して選択されるか、またはＲ８ａおよびＲ９ａが、一緒になって、４〜６員脂肪族環を形成し、上記４〜６員脂肪族環が、Ｎ、ＳおよびＯからなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を任意選択的に含有し、
Ｒ１０ａが、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＯＨ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、Ｆ、Ｃｌ、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ＮＲ８ａＳＯ２Ｒ８ａ、ＳＯ２ＮＲ８ａＲ９ａ、ＮＲ８ａＳＯ２Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ＣＮ、ＮＲ８ａＲ９ａ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ８ａ、ＣＯＮＲ８ａＲ９ａ、ＯＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯＮＲ８ａＳＯ２Ｒ９ａ、ＣＯＮＲ８ａＳＯ２ＮＲ８ａＲ９ａ、４〜６員脂肪族環および５〜６員芳香環からなる群から選択され、上記脂肪族または芳香族環が、Ｎ、ＳおよびＯからなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を任意選択的に含有し、
ｎが、１〜６の値を有する整数であり、
Ｒ５が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ、ＣＮ、ＣＦ３およびハロからなる群から選択され、
Ｒ４が、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｈｅｔ１、ならびにハロおよびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から選択される１個以上の置換基によって置換されたＣ３〜Ｃ７シクロアルキルからなる群から選択され、特にＲ４がＨｅｔ１であり、
Ｈｅｔ１が、Ｏ、ＳおよびＮからなる群から各々独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を含有する単環式４〜６員非芳香族複素環、あるいはＯ、ＳおよびＮからなる群から各々独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を含有する二環式７〜１１員非芳香族複素環を表し、上記Ｈｅｔ１が、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、ＳＯ２Ｒ８ａ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシカルボニル、ピリジニル、ＣＦ３、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１〜４アルキル）、（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、（Ｃ＝Ｓ）ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、および１個のヒドロキシによって置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から各々独立して選択される１個以上の置換基によって任意選択的に置換され、
ＺがＣＨまたはＮである、式（Ｉ）の新規化合物、それらの互変異性体および立体異性型、ならびにそれらの薬学的に容認できる付加塩および溶媒和物に関する。
【００６８】
一実施形態において、本発明は、
Ｈｅｔが、式（ａ）を有する複素環であり、
Ｒ１ａがＢｒまたはＣｌであり、
Ｒ２ａが−（ＣＲ８ａＲ９ａ）ｎ−Ｒ１０ａであり、
各Ｒ８ａおよびＲ９ａが、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルおよびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルからなる群から独立して選択されるか、またはＲ８ａおよびＲ９ａが、一緒になって、４〜６員脂肪族環を形成し、上記４〜６員脂肪族環が、Ｎ、ＳおよびＯからなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を任意選択的に含有し、
Ｒ１０ａが、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＯＨ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、Ｆ、Ｃｌ、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ＮＲ８ａＳＯ２Ｒ８ａ、ＳＯ２ＮＲ８ａＲ９ａ、ＮＲ８ａＳＯ２Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ＣＮ、ＮＲ８ａＲ９ａ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ８ａ、ＣＯＮＲ８ａＲ９ａ、ＯＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯＮＲ８ａＳＯ２Ｒ９ａ、ＣＯＮＲ８ａＳＯ２ＮＲ８ａＲ９ａ、４〜６員脂肪族環および５〜６員芳香環からなる群から選択され、上記脂肪族または芳香族環が、Ｎ、ＳおよびＯからなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を任意選択的に含有し、
ｎが、１〜６の値を有する整数であり、
Ｒ５が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ、ＣＮ、ＣＦ３およびハロからなる群から選択され、
Ｒ４が、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＦ３）、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アリール、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、ならびにハロおよびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から選択される１個以上の置換基によって置換されたＣ３〜Ｃ７シクロアルキル、
特に、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アリール、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、ならびにハロおよびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から選択される１個以上の置換基によって置換されたＣ３〜Ｃ７シクロアルキル、
より特に、アリール、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、ならびにハロおよびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から選択される１個以上の置換基によって置換されたＣ３〜Ｃ７シクロアルキルからなる群から選択され、
アリールが、フェニルまたはナフタレニルを表し、上記アリールが、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＯＮＲ８ａＲ９ａ、ＣＯＯＲ８ａ、ＣＯＮ（Ｒ８ａ）ＳＯ２Ｒ９ａ、ＣＯＮ（Ｒ８ａ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ８ａＲ９ａ）、ＮＲ８ａＲ９ａ、ＮＲ８ａＣＯＯＲ９ａ、ＯＣＯＲ８ａ、ＮＲ８ａＳＯ２Ｒ９ａ、ＳＯ２ＮＲ８ａＲ９ａ、ＳＯ２Ｒ８ａ、ＯＣＯＮＲ８ａＲ９ａ、ＯＣＯＮＲ８ａＲ１１ａ、Ｎ（Ｒ８ａ）ＣＯＮ（Ｒ８ａＲ９ａ）、Ｎ（Ｒ８ａ）ＣＯＯＲ１１ａおよびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から各々独立して選択される１個以上の置換基によって任意選択的に置換され、
Ｈｅｔ１が、Ｏ、ＳおよびＮからなる群から各々独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を含有する単環式４〜６員非芳香族複素環、あるいはＯ、ＳおよびＮからなる群から各々独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を含有する二環式７〜１１員非芳香族複素環を表し、上記Ｈｅｔ１が、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、ＳＯ２Ｒ８ａ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシカルボニル、ＣＯ（アリール）、ＣＯＨｅｔ２、ピリジニル、ＣＦ３、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１〜４アルキル）、（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、（Ｃ＝Ｓ）ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、および１個のヒドロキシによって置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から各々独立して選択される１個以上の置換基によって任意選択的に置換され、
Ｈｅｔ２が、Ｏ、ＳおよびＮからなる群から各々独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含有する単環式５〜６員芳香族複素環、あるいはＯ、ＳおよびＮからなる群から各々独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含有する二環式８〜１２員芳香族複素環を表し、上記Ｈｅｔ２が、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＯＮＲ８ａＲ９ａ、ＣＯＯＲ８ａ、ＣＯＮ（Ｒ８ａ）ＳＯ２Ｒ９ａ、ＣＯＮ（Ｒ８ａ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ８ａＲ９ａ）、ＮＲ８ａＲ９ａ、ＮＲ８ａＣＯＯＲ９ａ、ＯＣＯＲ８ａ、ＮＲ８ａＳＯ２Ｒ９ａ、ＳＯ２ＮＲ８ａＲ９ａ、ＳＯ２Ｒ８ａ、ＯＣＯＮＲ８ａＲ９ａ、ＯＣＯＮＲ８ａＲ１１ａ、Ｎ（Ｒ８ａ）ＣＯＮ（Ｒ８ａＲ９ａ）、Ｎ（Ｒ８ａ）ＣＯＯＲ１１ａおよびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から各々独立して選択される１個以上の置換基によって任意選択的に置換され、
Ｒ１１ａが、ＣＦ３、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３およびハロゲンからなる群から各々独立して選択される１個以上の置換基によって各々任意選択的に置換されたフェニル、ピリジニルおよびピラゾリルからなる群から選択されるか、あるいはＲ１１ａが、ＣＦ３、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３およびハロゲンからなる群から各々独立して選択される１個以上の置換基によって各々置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルであり、
ＺがＣＨまたはＮである、式（Ｉ）の新規化合物、それらの互変異性体および立体異性型、ならびにそれらの薬学的に容認できる付加塩および溶媒和物に関する。
【００６９】
一実施形態において、本発明は、
Ｈｅｔが、式（ａ）を有する複素環であり、
Ｒ１ａがＢｒまたはＣｌであり、
Ｒ２ａが−（ＣＲ８ａＲ９ａ）ｎ−Ｒ１０ａであり、
各Ｒ８ａおよびＲ９ａがＨであり、
Ｒ１０ａが、Ｈ、ＯＨ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、Ｆ、Ｃｌ、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ＮＲ８ａＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２ＮＲ８ａＲ９ａ、ＮＲ８ａＳＯ２Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ＣＮ、ＮＲ８ａＲ９ａ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ８ａ、ＣＯＮＲ８ａＲ９ａ、ＯＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯＮＲ８ａＳＯ２Ｒ９ａ、ＣＯＮＲ８ａＳＯ２ＮＲ８ａＲ９ａ、４〜６員脂肪族環および５〜６員芳香環からなる群から選択され、上記脂肪族または芳香族環が、Ｎ、ＳおよびＯからなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を任意選択的に含有し、
ｎが、１〜６の値を有する整数であり、
Ｒ５が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ、ＣＮ、ＣＦ３およびハロからなる群から選択され、
Ｒ４が、水素、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＦ３）、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、ＣＨ２ＣＦ３、ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２−ｐ−フルオロフェニル、アリール、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、ならびにハロおよびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から選択される１個以上の置換基によって置換されたＣ３〜Ｃ７シクロアルキルからなる群から選択され、
アリールが、フェニルまたはナフタレニルを表し、上記アリールが、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＯＮＲ８ａＲ９ａ、ＣＯＯＲ８ａ、ＣＯＮ（Ｒ８ａ）ＳＯ２Ｒ９ａ、ＣＯＮ（Ｒ８ａ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ８ａＲ９ａ）、ＮＲ８ａＲ９ａ、ＮＲ８ａＣＯＯＲ９ａ、ＯＣＯＲ８ａ、ＮＲ８ａＳＯ２Ｒ９ａ、ＳＯ２ＮＲ８ａＲ９ａ、ＳＯ２ＣＨ３、ＯＣＯＮＲ８ａＲ９ａ、ＯＣＯＮＲ８ａＲ１１ａ、Ｎ（Ｒ８ａ）ＣＯＮ（Ｒ８ａＲ９ａ）、Ｎ（Ｒ８ａ）ＣＯＯＲ１１ａおよびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から各々独立して選択される１個以上の置換基によって任意選択的に置換され、
Ｈｅｔ１が、Ｏ、ＳおよびＮからなる群から各々独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を含有する単環式４〜６員非芳香族複素環、あるいはＯ、ＳおよびＮからなる群から各々独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を含有する二環式７〜１１員非芳香族複素環を表し、上記Ｈｅｔ１が、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、ＳＯ２ＣＨ３、Ｃ１〜Ｃ４アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシカルボニル、ＣＯ（アリール）、ＣＯＨｅｔ２、ピリジニル、ＣＦ３、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１〜４アルキル）、（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、（Ｃ＝Ｓ）ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、および１個のヒドロキシによって置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から各々独立して選択される１個以上の置換基によって任意選択的に置換され、
Ｈｅｔ２が、Ｏ、ＳおよびＮからなる群から各々独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含有する単環式５〜６員芳香族複素環、あるいはＯ、ＳおよびＮからなる群から各々独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含有する二環式８〜１２員芳香族複素環を表し、上記Ｈｅｔ２が、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＯＮＲ８ａＲ９ａ、ＣＯＯＲ８ａ、ＣＯＮ（Ｒ８ａ）ＳＯ２Ｒ９ａ、ＣＯＮ（Ｒ８ａ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ８ａＲ９ａ）、ＮＲ８ａＲ９ａ、ＮＲ８ａＣＯＯＲ９ａ、ＯＣＯＲ８ａ、ＮＲ８ａＳＯ２Ｒ９ａ、ＳＯ２ＮＲ８ａＲ９ａ、ＳＯ２ＣＨ３、ＯＣＯＮＲ８ａＲ９ａ、ＯＣＯＮＲ８ａＲ１１ａ、Ｎ（Ｒ８ａ）ＣＯＮ（Ｒ８ａＲ９ａ）、Ｎ（Ｒ８ａ）ＣＯＯＲ１１ａおよびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から各々独立して選択される１個以上の置換基によって任意選択的に置換され、
Ｒ１１ａが、ＣＦ３、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３およびハロゲンからなる群から各々独立して選択される１個以上の置換基によって各々任意選択的に置換されたフェニル、ピリジニルおよびピラゾリルからなる群から選択されるか、あるいはＲ１１ａが、ＣＦ３、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３およびハロゲンからなる群から各々独立して選択される１個以上の置換基によって各々置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルであり、
ＺがＣＨまたはＮである、式（Ｉ）の新規化合物、それらの互変異性体および立体異性型、ならびにそれらの薬学的に容認できる付加塩および溶媒和物に関する。
【００７０】
一実施形態において、本発明は、
Ｈｅｔが、式（ａ）を有する複素環であり、
Ｒ１ａがＢｒまたはＣｌであり、
Ｒ２ａが−（ＣＲ８ａＲ９ａ）ｎ−Ｒ１０ａであり、
各Ｒ８ａおよびＲ９ａが、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルおよびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ１０ａが、ＯＨ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、Ｆ、Ｃｌ、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ＮＲ８ａＳＯ２Ｒ８ａ、ＳＯ２ＮＲ８ａＲ９ａ、ＮＲ８ａＳＯ２Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ＣＮ、ＮＲ８ａＲ９ａ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ８ａ、ＣＯＮＲ８ａＲ９ａ、ＯＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯＮＲ８ａＳＯ２Ｒ９ａおよびＣＯＮＲ８ａＳＯ２ＮＲ８ａＲ９ａ、特に、Ｈ、ＯＨ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、Ｆ、Ｃｌ、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、より特に、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、さらにより特にＳＯ２ＣＨ３からなる群から選択され、
ｎが、２〜４の値を有する整数であり、
Ｒ５が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＦ３およびハロからなる群から選択され、
Ｒ４が、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＦ３）、ＣＨ２ＣＦ３、ならびにハロおよびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から選択される１個以上の置換基によって置換されたＣ３〜Ｃ７シクロアルキルからなる群から選択され、
ＺがＣＨまたはＮである、式（Ｉ）の新規化合物、それらの互変異性体および立体異性型、ならびにそれらの薬学的に容認できる付加塩および溶媒和物に関する。
【００７１】
一実施形態において、本発明は、
Ｈｅｔが、式（ａ）を有する複素環であり、
Ｒ１ａがＢｒまたはＣｌであり、
Ｒ２ａが−（ＣＲ８ａＲ９ａ）ｎ−Ｒ１０ａであり、
各Ｒ８ａおよびＲ９ａが、水素およびＣ１〜Ｃ１０アルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ１０ａが、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ＳＯ２ＮＲ８ａＲ９ａからなる群から選択され、
ｎが、１〜６、特に１〜４、より特に２〜４、なおより特に３の値を有する整数であり、
Ｒ５が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＦ３およびハロからなる群から選択され、
Ｒ４が、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ＣＨ２ＣＦ３、ならびにハロおよびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から選択される１個以上の置換基によって置換されたＣ３〜Ｃ７シクロアルキルからなる群から選択され、
ＺがＣＨまたはＮである、式（Ｉ）の新規化合物、それらの互変異性体および立体異性型、ならびにそれらの薬学的に容認できる付加塩および溶媒和物に関する。
【００７２】
一実施形態において、本発明は、
Ｈｅｔが、式（ａ）を有する複素環であり、
Ｒ１ａがＢｒまたはＣｌであり、
Ｒ２ａが−（ＣＲ８ａＲ９ａ）ｎ−Ｒ１０ａであり、
各Ｒ８ａおよびＲ９ａが水素であり、
Ｒ１０ａが、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ＳＯ２ＮＲ８ａＲ９ａ、特にＳＯ２ＣＨ３からなる群から選択され、
ｎが、１〜６、特に１〜４、より特に２〜４、なおより特に３の値を有する整数であり、
Ｒ５が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＦ３およびハロからなる群から選択され、
Ｒ４が、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルおよびＣＨ２ＣＦ３からなる群から選択され、
ＺがＣＨまたはＮである、式（Ｉ）の新規化合物、それらの互変異性体および立体異性型、ならびにそれらの薬学的に容認できる付加塩および溶媒和物に関する。
【００７３】
一実施形態において、本発明は、
Ｈｅｔが、式（ａ）を有する複素環であり、
Ｒ１ａがＣｌであり、
Ｒ２ａが−（ＣＲ８ａＲ９ａ）ｎ−Ｒ１０ａであり、
各Ｒ８ａおよびＲ９ａが水素であり、
Ｒ１０ａが、ＳＯ２ＣＨ３からなる群から選択され、
ｎが３であり、
Ｒ５が、メチル、ＣＦ３およびクロロからなる群から選択され、
Ｒ４が、シクロプロピルおよびＣＨ２ＣＦ３からなる群から選択され、
ＺがＣＨまたはＮである、式（Ｉ）の新規化合物、それらの互変異性体および立体異性型、ならびにそれらの薬学的に容認できる付加塩および溶媒和物に関する。
【００７４】
一実施形態において、本発明は、Ｒ５が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＦ３およびハロからなる群から選択され、Ｒ４が、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルおよびＣＨ２ＣＦ３、特にＣ３〜Ｃ７シクロアルキル、より特にシクロプロピルからなる群から選択され、ＺがＣＨまたはＮである、式（Ｉ）の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。
【００７５】
一実施形態において、本発明は、
Ｈｅｔが、式（ａ）を有する複素環であり、
Ｒ１ａがＢｒまたはＣｌであり、
Ｒ２ａが−（ＣＲ８ａＲ９ａ）ｎ−Ｒ１０ａであり、
各Ｒ８ａおよびＲ９ａが、ＨおよびＣ１〜Ｃ１０アルキルからなる群から独立して選択されるか、またはＲ８ａおよびＲ９ａが、一緒になって、Ｎ、ＳおよびＯの群から選択されるヘテロ原子を任意選択的に含有する４〜６員脂肪族環を形成し、
Ｒ１０ａが、Ｈ、ＯＨ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、Ｆ、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ＮＲ８ａＳＯ２Ｒ８ａ、ＳＯ２ＮＲ８ａＲ９ａ、ＮＲ８ａＳＯ２Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ＣＮ、ＮＲ８ａＲ９ａ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ８ａ、ＣＯＮＲ８ａＲ９ａおよびＯＣＯＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され、
ｎが、２〜６の値を有する整数であり、
Ｒ５が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲンおよびＣＮからなる群から選択され、
Ｒ４が、Ｈ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニルおよびＳＯ２ＣＨ３からなる群から選択され、特に、Ｒ４がハロＣ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニルおよびＳＯ２ＣＨ３からなる群から選択され、
アリールが、フェニルまたはナフタレニルを表し、上記アリールが、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、ＳＯ２Ｒ８ａ、ＳＯ２ＮＲ８ａＲ９ａ、ＣＦ３およびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から各々独立して選択される１個以上の置換基、特に、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ＣＦ３およびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から各々独立して選択される１個以上の置換基によって任意選択的に置換され、
Ｈｅｔ１が、Ｏ、ＳおよびＮからなる群から各々独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を含有する単環式５〜６員非芳香族複素環、あるいはＯ、ＳおよびＮからなる群から各々独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を含有する二環式７〜１１員非芳香族複素環を表し、上記Ｈｅｔ１が、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、ＳＯ２Ｒ８ａ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシカルボニル、ＣＦ３、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）およびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から各々独立して選択される１個以上の置換基によって任意選択的に置換され、
Ｈｅｔ２が、Ｏ、ＳおよびＮからなる群から各々独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を含有する単環式５〜６員芳香族複素環、あるいはＯ、ＳおよびＮからなる群から各々独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含有する二環式８〜１２員芳香族複素環を表し、上記Ｈｅｔ２が、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、ＳＯ２Ｒ８ａ、ＣＦ３、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）およびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から各々独立して選択される１個以上の置換基によって任意選択的に置換され、
ＺがＣＨまたはＮである、式（Ｉ）の新規化合物、それらの互変異性体および立体異性型、ならびにそれらの薬学的に容認できる付加塩および溶媒和物に関する。
【００７６】
一実施形態において、本発明は、Ｒ４が水素以外である、式（Ｉ）の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。
【００７７】
一実施形態において、本発明は、Ｒ４が、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ＣＨ２ＣＦ３、ならびにハロおよびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から選択される１個以上の置換基によって置換されたＣ３〜Ｃ７シクロアルキルからなる群から選択され、特にＲ４が、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルおよびＣＨ２ＣＦ３からなる群から選択され、ＺがＣＨまたはＮである、式（Ｉ）の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。
【００７８】
一実施形態において、本発明は、アリールが、フェニルまたはナフタレニルを表し、上記アリールが、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、ＳＯ２ＣＨ３、ＣＦ３、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ＣＮ、（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２およびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から各々独立して選択される１個以上の置換基によって任意選択的に置換され、Ｈｅｔ１が、Ｏ、ＳおよびＮからなる群から各々独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を含有する単環式４〜６員非芳香族複素環、あるいはＯ、ＳおよびＮからなる群から各々独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を含有する二環式７〜１１員非芳香族複素環を表し、上記Ｈｅｔ１が、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、ＳＯ２ＣＨ３、Ｃ１〜Ｃ４アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシカルボニル、ピリジニル、ＣＦ３、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１〜４アルキル）、（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、および１個のヒドロキシによって置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から各々独立して選択される１個以上の置換基によって任意選択的に置換され、Ｈｅｔ２が、Ｏ、ＳおよびＮからなる群から各々独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含有する単環式５〜６員芳香族複素環、あるいはＯ、ＳおよびＮからなる群から各々独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含有する二環式８〜１２員芳香族複素環を表し、上記Ｈｅｔ２が、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、ＳＯ２ＣＨ３、ＣＦ３、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ＣＮ、（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２およびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から各々独立して選択される１個以上の置換基によって任意選択的に置換される、式（Ｉ）の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。
【００７９】
一実施形態において、本発明は、Ｈｅｔ１が、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、ＳＯ２Ｒ８ａ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルカルボニル、ＣＯ（アリール）、ＣＯＨｅｔ２、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシカルボニル、ピリジニル、ＣＦ３、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、（Ｃ＝Ｓ）ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、および１個のヒドロキシによって置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から各々独立して選択される１個以上の置換基によって任意選択的に置換された、１個のＮ原子を含有する４〜６員非芳香族複素環を表すか、あるいはＨｅｔ１が、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、ＣＦ３、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１〜４アルキル）、（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）およびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から各々独立して選択される１個以上の置換基によって任意選択的に置換された、１個のＯ原子を含有する４〜６員非芳香族複素環を表すか、あるいはＨｅｔ１が、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、ＳＯ２Ｒ８ａ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルカルボニル、ＣＯ（アリール）、ＣＯＨｅｔ２、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシカルボニル、ピリジニル、ＣＦ３、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、（Ｃ＝Ｓ）ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、および１個のヒドロキシによって置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から各々独立して選択される１個以上の置換基によって任意選択的に置換された２−アザスピロ［３．３］ヘプチルを表す、式（Ｉ）の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。
【００８０】
一実施形態において、本発明は、各Ｒ８ａおよびＲ９ａが、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルおよびＣ３〜Ｃ７シクロアルキル、特にＣ１〜Ｃ１０アルキルおよびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルからなる群から独立して選択される、式（Ｉ）の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。
【００８１】
一実施形態において、本発明は、各Ｒ８ａおよびＲ９ａが、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルおよびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルからなる群から独立して選択され、Ｒ１０ａが、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＯＨ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、Ｆ、Ｃｌ、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ＣＮ、ＣＯＯＨ、特にＳＯ２ＣＨ３からなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。
【００８２】
一実施形態において、本発明は、Ｒ１０ａが、Ｈ、Ｒ１１、ＯＨ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、Ｆ、Ｃｌ、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ＮＲ８ａＳＯ２Ｒ８ａ、ＳＯ２ＮＲ８ａＲ９ａ、ＮＲ８ａＳＯ２Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ＣＮ、ＮＲ８ａＲ９ａ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ８ａ、ＣＯＮＲ８ａＲ９ａ、ＯＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯＮＲ８ａＳＯ２Ｒ９ａ、ＣＯＮＲ８ａＳＯ２ＮＲ８ａＲ９ａ、４〜６員脂肪族環および５〜６員芳香環からなる群から選択され、上記脂肪族または芳香族環が、Ｎ、ＳおよびＯからなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を任意選択的に含有し、特にＲ１０ａが、Ｈ、ＯＨ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、Ｆ、Ｃｌ、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ＮＲ８ａＳＯ２Ｒ８ａ、ＳＯ２ＮＲ８ａＲ９ａ、ＮＲ８ａＳＯ２Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ＣＮ、ＮＲ８ａＲ９ａ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ８ａ、ＣＯＮＲ８ａＲ９ａ、ＯＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯＮＲ８ａＳＯ２Ｒ９ａ、ＣＯＮＲ８ａＳＯ２ＮＲ８ａＲ９ａ、４〜６員脂肪族環および５〜６員芳香環からなる群から選択され、上記脂肪族または芳香族環が、Ｎ、ＳおよびＯからなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を任意選択的に含有する、式（Ｉ）の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。
【００８３】
一実施形態において、本発明は、Ｈｅｔ１が、Ｏ、ＳおよびＮからなる群から各々独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を含有する単環式４〜６員非芳香族複素環を表し、上記Ｈｅｔ１が、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、ＳＯ２Ｒ８ａ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシカルボニル、ＣＯ（アリール）、ＣＯＨｅｔ２、ピリジニル、ＣＦ３、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１〜４アルキル）、（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、（Ｃ＝Ｓ）ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、および１個のヒドロキシによって置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から各々独立して選択される１個以上の置換基によって任意選択的に置換される、式（Ｉ）の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。
【００８４】
一実施形態において、本発明は、Ｒ４が、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＦ３）、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、ＣＨ２ＣＦ３、ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２−ｐ−フルオロフェニル、ならびにハロおよびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から選択される１個以上の置換基によって置換されたＣ３〜Ｃ７シクロアルキルからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。
【００８５】
一実施形態において、本発明は、Ｒ４がアリールまたはＨｅｔ２である、式（Ｉ）の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。
【００８６】
一実施形態において、本発明は、Ｒ４がシクロプロピルまたはＣＨ２ＣＦ３、特にＣＨ２ＣＦ３である、式（Ｉ）の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。
【００８７】
一実施形態において、本発明は、Ｒ４が、ｔｅｒｔ−ブチル、ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＦ３）、ＣＨ２ＣＦ３、アリール、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、ならびにハロおよびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から選択される１個以上の置換基によって置換されたＣ３〜Ｃ７シクロアルキルからなる群から選択され、特にＲ４が、ｔｅｒｔ−ブチル、ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＦ３）、アリール、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、ならびにハロおよびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から選択される１個以上の置換基によって置換されたＣ３〜Ｃ７シクロアルキルからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。
【００８８】
一実施形態において、本発明は、Ｒ４がアリールである、式（Ｉ）の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。
【００８９】
一実施形態において、本発明は、Ｒ４がＨｅｔ２である、式（Ｉ）の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。
【００９０】
一実施形態において、本発明は、Ｒ４が、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｈｅｔ１、ならびにハロおよびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から選択される１個以上の置換基によって置換されたＣ３〜Ｃ７シクロアルキルからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。
【００９１】
一実施形態において、本発明は、Ｒ４が、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ならびにハロおよびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から選択される１個以上の置換基によって置換されたＣ３〜Ｃ７シクロアルキルからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。
【００９２】
一実施形態において、本発明は、Ｒ４がＨｅｔ１である、式（Ｉ）の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。
【００９３】
一実施形態において、本発明は、Ｒ５が、メチル、クロロおよびＣＦ３からなる群から選択され、かつＲ４がシクロプロピルである、式（Ｉ）の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。
【００９４】
一実施形態において、本発明は、Ｒ４がシクロプロピルである、式（Ｉ）の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。
【００９５】
一実施形態において、本発明は、Ｒ４が、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ＣＨ２ＣＦ３、ならびにハロおよびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から選択される１個以上の置換基によって置換されたＣ３〜Ｃ７シクロアルキルからなる群から選択され、特にＲ４が、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルおよびＣＨ２ＣＦ３からなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。
【００９６】
一実施形態において、本発明は、Ｒ８ａおよびＲ９ａが水素である、式（Ｉ）の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。
【００９７】
一実施形態において、本発明は、Ｒ１０ａがＳＯ２ＣＨ３である、式（Ｉ）の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。
【００９８】
一実施形態において、本発明は、Ｒ４が、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アリール、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、ならびにハロおよびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から選択される１個以上の置換基によって置換されたＣ３〜Ｃ７シクロアルキルからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。
【００９９】
一実施形態において、本発明は、Ｒ１ａがＢｒである、式（Ｉ）の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。
【０１００】
一実施形態において、本発明は、Ｒ１ａがＣｌである、式（Ｉ）の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。
【０１０１】
一実施形態において、本発明は、Ｒ８ａおよびＲ９ａが両方ともＨであり、かつｎが２〜４であり、好ましくはｎが３または４である、式（Ｉ）の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。
【０１０２】
一実施形態において、本発明は、ｎが２〜４である、式（Ｉ）の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。
【０１０３】
一実施形態において、本発明は、ｎが３〜４である、式（Ｉ）の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。
【０１０４】
一実施形態において、本発明は、Ｒ１０ａが、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＮおよびＳＯ２ＣＨ３、特にＳＯ２ＣＨ３からなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。
【０１０５】
一実施形態において、本発明は、Ｒ４が、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、ＣＨ２ＣＦ３およびＳＯ２ＣＨ３、好ましくはＣ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニルおよびＳＯ２ＣＨ３からなる群から選択され、より好ましくはＲ４がＣ３〜Ｃ７シクロアルキルまたはＣＨ２ＣＦ３であり、さらに好ましくはＲ４がシクロプロピルまたはＣＨ２ＣＦ３である、式（Ｉ）の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。
【０１０６】
一実施形態において、本発明は、ＺがＮである、式（Ｉ）の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。
【０１０７】
一実施形態において、本発明は、ＺがＣＨである、式（Ｉ）の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。
【０１０８】
一実施形態において、本発明は、Ｒ５が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ、ハロゲンおよびＣＮからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。
【０１０９】
一実施形態において、本発明は、Ｒ５が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ、ハロゲンおよびＣＦ３、特にＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲンおよびＣＦ３、より特にクロロ、ＣＦ３およびメチル、さらにより特にクロロおよびメチルからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。
【０１１０】
好ましい化合物は、化合物Ｐ１〜Ｐ７、それらの立体異性型、ならびにそれらの薬学的に容認できる付加塩、遊離塩基および溶媒和物である。
【０１１１】
一般的合成スキーム
式Ｉの化合物は、以下に記載する方法によって、有機化学技術において既知の合成方法、または当業者に周知の変更および誘導を使用して調製されてもよい。本明細書に使用される出発材料は、商業的に入手可能であるか、または標準的な参照文献に開示される方法などの当該技術分野において既知の通常の方法によって調製されてもよい。好ましい方法には、限定されないが、以下に記載するものが含まれる。
【０１１２】
以下の合成順序のいずれの間も、関連する分子のいずれにおいても、感応性または反応性の基を保護することが必要となり得、そして／または望ましい。これは、本明細書に参照によって組み込まれるＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９９に記載されるものなどの従来の保護基によって達成することができる。
【０１１３】
式Ｉの化合物、またはそれらの薬学的に容認できる塩は、本明細書に検討される反応スキームによって調製することができる。特記されない限り、スキームの置換基は、上記の通り定義される。生産物の単離および精製は、当該技術の化学者に既知である標準手順によって完了する。
【０１１４】
スキーム１は、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ４、Ｒ５およびＺが上記の通り定義される式Ｉの化合物の調製方法を例示する。
【０１１５】
式（Ｉ）の化合物は、例えば、スキーム１に示される方法の１つを使用して合成することができる。一般に、フラグメントＡまたはＢはフラグメントＣにカップリングして、式（Ｉ）の誘導体が得られる。
【化４】
2015519385.tif 000006
【０１１６】
方法１に関して、フラグメントＡをフラグメントＣと反応させて、式（Ｉ）型化合物を形成するために適切な「カップリング条件」の一例は、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応である。この種類の反応のための適切な溶媒は、例えば、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）である。
【０１１７】
あるいは（限定されないが）、Ｚ＝Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＴｓ（トシラート）、ＯＭｓ（メシラート）であるフラグメントＢ型中間体は、塩基媒介カップリング反応を通して、フラグメントＣ型中間体と反応することができる（方法２）。この反応を実行することが可能な塩基は（限定されないが）、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、トリエチルアミン、ナトリウム水素化物である。この種類の塩基媒介カップリングの適切な溶媒は（限定されないが）、ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）である。
【０１１８】
フラグメントＡ型中間体は一般に、スキーム２で示されるように調製することができる。
【化５】
2015519385.tif 000007
【０１１９】
一般に、フラグメントＢ型中間体は、（限定されないが）ＳＯＣｌ２、ＰＢｒ３、ｐ−ＴｓＣｌ（４−トルエンスルフォニルクロリド）、ＭｓＣｌ（メタンスルフォニルクロリド）などの試薬による反応を通して、フラグメントＡ型中間体から調製することができる。
【化６】
2015519385.tif 000008
【０１２０】
式（ＩＩＩ）のフラグメントＣ型中間体は、スキーム４で示されるように調製することができる。
【０１２１】
２−オキソ−イミダゾピリジン誘導体と２−オキソ−イミダゾベンゼン誘導体の合成は、スキーム４で示される。式（ＩＩＩ）の中間体は、スキーム４で示される手順を使用して合成することができる。ＴＨＦまたはＤＭＦなどの適切な溶媒中、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基の存在下での、式（ＸＶＩＩ）のニトロピリジンまたはニトロアリールのハロゲン化物、好ましくはフッ素またはアルキルオキシ基、好ましくはメトキシであるＷの、アミンによる置換によって、式（ＸＶＩＩＩ）の中間体が得られる。アミン（ＸＩＸ）へのニトロ基の還元は、水素を使用して、パラジウムまたは白金などの触媒の存在下、メタノールなどの適切な溶媒中での触媒方法、あるいは濃塩酸の存在下、塩化アンモニウムまたは塩化スズの存在下、鉄を使用する化学量論的方法で実行することができる。ＣＤＩ（１，１’−カルボニルジイミダゾール）、ホスゲンまたはトリホスゲンを使用して、アセトニトリルまたはＴＨＦなどの溶媒中での得られたジアミン（ＸＩＸ）の環化によって、式（ＩＩＩ）のＮ３−置換２−オキソ−イミダゾピリジンまたはＮ３−置換２−オキソ−イミダゾベンゼンが得られる。あるいは式（ＩＩＩ）の中間体は、ＣＤＩ、ホスゲンまたはトリホスゲンによる閉環によって型（ＸＸＩ）の中間体へと環化可能な、商業的に入手可能なジアニリン（ＸＸ）から開始して調製されてもよい。式ＸＸＩの中間体上のＲ４置換基（Ｈ以外のＲ４）の導入は、商業的に入手可能なアルコールとのＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応によって、または式ＸＸＩＩの中間体の、ハロゲン化物、好ましくは臭素またはスルホネートなどの脱離基であるＬＧの置換によって、ナトリウム水素化物、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムなどの塩基の存在下、ＤＭＦまたはＴＨＦなどの適切な溶媒中で完了することができる。これによって、式ＩＩＩの中間体が最終的に生じる。
【化７】
2015519385.tif 000009
【０１２２】
全ての出発材料は商業的に得ることができるか、または当業者が調製することができる。
【０１２３】
式（Ｉ）の化合物の純粋な立体化学的異性型は、当該技術分野で既知の手順の適用によって得られてもよい。ジアステレオマーは、選択的結晶化、および向流分配、液体クロマトグラフィーなどのクロマトグラフィー技術などの物理的方法によって分離されてもよい。
【０１２４】
上記されたプロセスで調製される式（Ｉ）の化合物は、一般にエナンチオマーのラセミ混合物であり、当該技術分野で既知の分解手順に従って、互いに分離することができる。十分に塩基性または酸性である式（Ｉ）のラセミ化合物は、それぞれ、適切なキラル酸、キラル塩基との反応によって、相当するジアステレオマー塩型に変換されてもよい。上記ジアステレオマー塩型は、例えば、選択的または部分的結晶化によってその後分離され、そしてエナンチオマーはアルカリまたは酸によってそれから遊離する。式（Ｉ）の化合物のエナンチオマー型を分離する別の方法には、液体クロマトグラフィー、特に、キラル固定相を使用する液体クロマトグラフィーが含まれる。上記純粋な立体化学的異性型は、適切な出発材料の相当する純粋な立体化学的異性型から誘導されてもよいが、ただし、反応が立体特異的に生じることを条件とする。好ましくは、特定の立体異性体が所望であるならば、上記化合物は立体特異的な調製方法によって合成される。これらの方法は、エナンチオマー的に純粋な出発材料を有利に使用する。
【０１２５】
さらなる態様において、本発明は、本明細書に特定化される式（Ｉ）の化合物、または本明細書に特定化される式（Ｉ）の化合物のいずれかの実施形態の化合物の治療上有効な量と、薬学的に容認できるキャリアとを含んでなる医薬品組成物に関する。治療上有効な量とは、本文脈上、感染した被験者または感染の危険にさらされている被験者において、ウイルス感染症、特にＲＳＶウイルス感染症に対して予防的に作用するか、ウイルス感染症を安定させるか、または低下させる十分な量である。なおさらなる態様において、本発明は、薬学的に容認できるキャリアを、本明細書に特定化される式（Ｉ）の化合物または本明細書に特定化される式（Ｉ）の化合物のいずれかの実施形態の化合物の治療上有効な量と密接に混合する工程を含んでなる、本明細書に特定化される医薬品組成物の調製方法に関する。
【０１２６】
したがって、本発明の化合物またはそれらのいずれかの実施形態は、投与目的のために様々な医薬形態に調製されてもよい。適切な組成物として、薬剤を全身投与するために通常使用される全ての組成物が引用されてよい。本発明の医薬品組成物を調製するため、活性成分として、任意選択的に付加塩型の特定の化合物の有効な量は、投与のために所望の調製物の形態次第で広範囲の種々の形態をとってもよい薬学的に容認できるキャリアとの密接な混合物に組み合わせられる。特に、これらの医薬品組成物は、経口、直腸内、経皮または非経口的注射による投与のために適切な単一剤形で望ましい。例えば、経口剤形の組成物を調製する際に、例えば、懸濁液、シロップ、エリキシル、エマルジョンおよび溶液などの経口液体調製物の場合、水、グリコール、油、アルコールなど、または粉末、錠剤、カプセルおよびタブレットの場合、デンプン、糖、カオリン、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などの固体キャリアなどの通常の医薬媒体のいずれも使用されてよい。投与の容易さのため、固体医薬キャリアが明らかに使用されるタブレットおよびカプセルは、最も有利な経口剤形の代表である。非経口組成物に関して、キャリアは通常、少なくとも主に無菌水を含んでなるが、他の成分も、例えば溶解性を助けるために含まれてもよい。キャリアが、塩水溶液、グルコース溶液または塩水およびグルコース溶液の混合物を含んでなる注射可能な溶液は、例えば、調製されてもよい。適切な液体キャリア、懸濁剤などが使用され得る注射可能な溶液も調製されてよい。使用直前に液体状態の調製物に変換されることが意図される固体状態の調製物も含まれる。経皮的投与のために適切な組成物において、キャリアは、皮膜に対する有意な悪影響を導入しない、少量のいずれかの性質の適切な添加剤と任意選択的に組み合わせられた、浸透促進剤および／または適切な湿潤剤を任意選択的に含んでなる。
【０１２７】
本発明の化合物は、この方法による投与に関する技術において使用される方法および調合物によって、経口吸入または吹送によって投与されてもよい。したがって、一般に、本発明の化合物は、溶液、懸濁液または乾燥粉末の形態で肺に投与されてもよく、溶液が好ましい。経口吸入または吹送による溶液、懸濁液または乾燥粉末の供給のために開発されたいずれのシステムも、本化合物の投与のために適切である。
【０１２８】
したがって、本発明は、式（Ｉ）の化合物および薬学的に容認できるキャリアを含んでなる、経口による吸入または吹送による投与のために適応される医薬品組成物も提供する。好ましくは、本発明の化合物は、霧状化またはエアロゾル化された投与量の溶液の吸入によって投与される。
【０１２９】
投与の容易さおよび投与量の均一性のために、単一剤形で上記医薬品組成物を調製することは特に有利である。単一剤形とは、本明細書で使用される場合、単一投与量として適切な物理的に分離された単一体であって、各単一体が、必要とされる医薬キャリアと関連して所望の治療的な効果を生じるように算出された活性成分の所定の量を含有するものを指す。そのような単一剤形の例は、タブレット（スコアまたはコーティングタブレットを含む）、カプセル、錠剤、坐薬、粉末パケット、ウエハ、注射可能な溶液または懸濁液など、ならびにそれらの分離された複数のものである。
【０１３０】
式（Ｉ）の化合物は、抗ウイルス特性を示す。本発明の化合物および方法を使用して治療可能なウイルス感染症には、オルト−およびパラミクソウイルスによって、特にヒトおよびウシＲＳウイルス（ＲＳＶ）によってもたらされる感染症が含まれる。本発明の多数の化合物は、さらにＲＳＶの変異株に対して活性である。さらに本発明の化合物の多くは、好ましい薬物動態学的プロフィールを示し、そして容認できる半減期、ＡＵＣおよびピーク値などの生物学的利用能に関して魅力的な特性を有し、そして不十分な速やかな発現および組織保持などの好適でない現象が欠如している。
【０１３１】
本化合物のＲＳＶに対する試験管内の抗ウイルス活性は、本明細書の実験項に記載の試験において試験され、またウイルス収量低下アッセイで実証されてもよい。本化合物のＲＳＶに対する生体内抗ウイルス活性は、Ｗｙｄｅら（Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（１９９８），３８，３１−４２）によって記載されるように、コットンラットを使用する試験モデルで実証されてもよい。
【０１３２】
それらの抗ウイルス特性、特にそれらの抗ＲＳＶ特性のため、式（Ｉ）の化合物またはそれらのいずれかの実施形態、それらの互変異性体および立体異性型、ならびにそれらの薬学的に容認できる付加物塩および溶媒和物は、ウイルス感染症、特にＲＳＶ感染症を経験している個人の治療において、およびこれらの感染症の予防のために有用である。一般に、本発明の化合物は、ウイルス、特にＲＳウイルスに感染している温血動物の治療において有用であり得る。
【０１３３】
本発明の化合物またはそれらのいずれかの実施形態は、したがって、医薬品として使用されてもよい。医薬品としての上記使用または治療方法は、ウイルス感染症、特にＲＳＶ感染症と関連した条件と闘うために有効な量での、ウイルス感染した被験者またはウイルス感染症の感染可能性のある被験者への全身投与を含んでなる。
【０１３４】
また本発明は、ウイルス感染症、特にＲＳＶ感染症の治療または予防のための医薬品製造における、本化合物またはそれらのいずれかの実施形態の使用に関する。
【０１３５】
本発明はさらに、ウイルス、特にＲＳＶに感染したか、またはウイルス、特にＲＳＶによる感染症の危険にさらされている温血動物を治療する方法であって、本明細書に特定化される式（Ｉ）の化合物、または本明細書に特定化される式（Ｉ）の化合物のいずれかの実施形態の化合物の抗ウイルス的有効量の投与を含んでなる方法に関する。
【０１３６】
一般に、１日あたりの抗ウイルス的有効量は、体重１ｋｇあたり０．０１ｍｇ〜５００ｍｇ、より好ましくは体重ｋｇあたり０．１ｍｇ〜５０ｍｇであると考えられる。１日を通して適切な間隔で、必要とされる投与量を２、３、４回以上の小分けした用量として投与することが適切であり得る。上記小分けの用量は、例えば単一剤形あたり１〜１０００ｍｇ、特に５〜２００ｍｇの活性成分を含有する単一剤形として調製されてもよい。
【０１３７】
正確な投与量および投与の回数は、使用される式（Ｉ）の特定の化合物、治療される特定の条件、治療される条件の重症度、年齢、重量、性別、特定の患者の疾患の範囲および一般的な物理的条件、ならびに個人が摂取し得る他の医薬品次第であり、当業者にとって周知である。さらに上記有効な１日の量は、治療される被験者の応答次第で、そして／または本発明の化合物を処方する医者の評価次第で、低下または増加されてもよいことは明白である。上記の有効な１日の量の範囲は、したがって、ガイドラインのみである。
【０１３８】
また別の抗ウイルス薬と式（Ｉ）の化合物との組み合わせを医薬品として使用することができる。したがって、本発明は、抗ウイルス治療において同時、別々または連続して使用するために組み合わせられた調製物としての、（ａ）式（Ｉ）の化合物と（ｂ）別の抗ウイルス化合物とを含有する製品にも関する。種々の薬剤は、薬学的に容認できるキャリアと共に単一調製物に組み合わせられてもよい。例えば、本発明の化合物は、ＲＳＶ感染症を治療または予防するために、インターフェロンβまたは腫瘍壊死因子αと組み合わせられてもよい。
【０１３９】
以下、本発明を、以下の非限定的な実施例を参照して説明する。
【実施例】
【０１４０】
実験項
以下、「ｅｑ．」という用語は当量を意味し、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを意味し、「Ｐｓｉ」は平方インチあたりの重量ポンドを意味し、「ＤＭＦ」はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味し、「ＤＭＳＯ」はジメチルスルホキシドを意味し、「ＤＩＥＡ」はジイソプロピルエチルアミンを意味し、「ＤＩＡＤ」はジイソプロピルアゾジカルボキシレートを意味し、「ＨＯＡｃ」または「ＡｃＯＨ」は酢酸を意味し、「ＲＰ」は逆相を意味し、「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルを意味し、「Ｐｄ」（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ＣＨ２Ｃｌ２」は、ジクロロメタンによる［１，１’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムクロリド複合体を意味し、「ＴＰＰ」はトリフェニルホスフィンを意味し、「ｍ−ｃＰＢＡ」は３−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸を意味し、「Ｃｕ（ＯＡｃ）２」は酢酸銅（ＩＩ）を意味し、「ＥｔＯＨ」はエタノールを意味し、「ＭｅＯＨ」はメタノールを意味し、「ＭｅＣＮ」はシアン化メチルを意味し、「ＣＤＩ」は１，１’−カルボニルジイミダゾールを意味し、「ＫＯＥｔ」はカリウムエトキシドを意味し、そして「ＨＰＬＣ」は高速液体クロマトグラフィーを意味する。
【０１４１】
ＬＣＭＳ（液体クロマトグラフィー／質量分析）
ＬＣＭＳは、以下の方法のいずれかを使用した。
【０１４２】
一般方法Ａ
ＬＣ測定は、バイナリポンプ、試料オーガナイザー、カラムヒーター（５５℃に設定）、ダイオードアレー検出器（ＤＡＤ）および下記のそれぞれの方法で特定化されるカラムを備えたＡｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ）（「ＵＰＬＣ」は超高速液体クロマトグラフィーを意味する）システムを使用して実行された。カラムからの流れはＭＳ分光計に分離された。ＭＳ検出器は、エレクトロスプレーイオン化供給源とともに構成された。質量スペクトルは、０．０２秒の滞留時間を使用して、０．１８秒で１００〜１０００のスキャンによって得られた。キャピラリーニードル電圧は３．５ｋＶであり、供給源温度は１４０℃に維持された。窒素をネブライザーガスとして使用した。データ回収は、Ｗａｔｅｒｓ−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＭａｓｓＬｙｎｘ−Ｏｐｅｎｌｙｎｘデータシステムで行った。
【０１４３】
一般方法Ｂ
ＬＣ測定は、バイナリポンプ、試料オーガナイザー、カラムヒーター（５５℃に設定）、ダイオードアレー検出器（ＤＡＤ）および下記のそれぞれの方法で特定化されるカラムを備えたＡｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ）システムを使用して実行された。カラムからの流れは全てＭＳ分光計に流れた。ＭＳ検出器は、エレクトロスプレーイオン化供給源とともに構成された。質量スペクトルは、０．１秒で１２０〜１０００のスキャンによって得られた。キャピラリーニードル電圧は３．０ｋＶであり、供給源温度は１５０℃に維持された。窒素をネブライザーガスとして使用した。データ回収は、Ｗａｔｅｒｓ−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＭａｓｓＬｙｎｘ−Ｏｐｅｎｌｙｎｘデータシステムで行った。
【０１４４】
方法１
一般方法Ａに加えて、逆相ＵＰＬＣを、架橋エチルシロキサン／シリカハイブリッド（ＢＥＨ）Ｃ１８カラム（１．７μｍ、２．１×５０ｍｍ；Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ）で、流速０．８ｍｌ／分で行った。２つの移動相（Ｈ２Ｏ／アセトニトリル９５／５中１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：アセトニトリル）を使用して、９５％Ａおよび５％Ｂから、１．３分で５％Ａおよび９５％Ｂに変化させ、０．３分間保持する勾配条件を実施した。注入量０．５μｌを使用した。コーン電圧は、正イオン化モードで１０Ｖおよび負イオン化モードで２０Ｖであった。
【０１４５】
方法２
一般方法Ａに加えて、逆相ＵＰＬＣ（超高速液体クロマトグラフィー）を、架橋エチルシロキサン／シリカハイブリッド（ＢＥＨ）Ｃ１８カラム（１．７μｍ、２．１×５０ｍｍ；Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ）で、流速０．８ｍｌ／分で行った。２つの移動相（移動相Ａ：Ｈ２Ｏ／メタノール９５／５中０．１％ギ酸；移動相Ｂ：メタノール）を使用して、９５％Ａおよび５％Ｂから、１．３分で５％Ａおよび９５％Ｂに変化させ、０．２分間保持する勾配条件を実施した。注入量０．５μｌを使用した。コーン電圧は、正イオン化モードで１０Ｖおよび負イオン化モードで２０Ｖであった。
【０１４６】
方法３
一般方法Ｂに加えて、逆相ＵＰＬＣ（超高速液体クロマトグラフィー）を、Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＨＳＳ  Ｔ３カラム（１．８μｍ、２．１×１００ｍｍ；Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ）で、流速０．８ｍｌ／分で行った。２つの移動相（Ａ：Ｈ２Ｏ／アセトニトリル９５／５中１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：アセトニトリル）を使用して、９５％Ａおよび５％Ｂから、２．５分で０％Ａおよび１００％Ｂ、その後、０．５分で５％Ａおよび９５％Ｂに変化させ、勾配条件を実施した。注入量１μｌを使用した。コーン電圧は、正イオン化モードで３０Ｖおよび負イオン化モードで３０Ｖであった。
【０１４７】
ＮＭＲ
多くの化合物に関して、４００ＭＨｚで動作するＢｒｕｋｅｒ  ＤＰＸ−４００分光計または３６０ＭＨｚで動作するＢｒｕｋｅｒ  ＤＰＸ−３６０で、溶媒としてＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ（重水素化クロロホルム、ＣＤＣｌ３）またはＤＭＳＯ−ｄ６（重水素化ＤＭＳＯ、ジメチル−ｄ６スルフォキシド）を使用して、１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを記録した。化学シフト（δ）は、内部標準として使用されるテトラメチルシラン（ＴＭ）と比較して、パートパーミリオン（ｐｐｍ）で報告される。
【０１４８】
融点
多くの化合物に関して、融点（ｍ．ｐ．）はＤＳＣ８２３ｅ（Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ）を用いて決定した。融点は３０℃／分の気温傾度で測定された。最大温度は４００℃であった。値はピーク値である。
【０１４９】
中間体の合成
式（Ｉ）の目標化合物の合成のために必要とされる全ての中間体は、以下のスキーム５〜１３に記載されるように合成される。
【０１５０】
以下、本発明を、以下の非限定的な実施例を参照することによって説明する。
【０１５１】
【化８】
2015519385.tif 000010
工程１：Ｎ−シクロプロピル−２−メチル−６ニトロアニリン５−ｂの合成
２−クロロ−１−メチル−３−ニトロベンゼン５−ａ（３０ｇ、１７４．８ｍｍｏｌ、５ｅｑ．）およびシクロプロピルアミン（５０ｇ、８７４ｍｍｏｌ、５ｅｑ．）の混合物を２日間、１２０℃で密封された管で撹拌した。混合物を室温まで冷却した。次いで、水（１００ｍＬ）を添加した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を塩水で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取高速液体クロマトグラフィー（カラムＣ１８、溶離剤：５５／４５〜７１．４／２８．６のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＣＦ３ＣＯＯＨ）によって精製した。所望のフラクションを回収し、そして有機溶媒を真空下で除去した。水溶液をＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ＝７〜８まで中和し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、濃縮して、所望の生産物を得た。１３ｇの中間体５−ｂが得られた（収率３７．９％）。
【０１５２】
工程２：Ｎ１−シクロプロピル−６−メチルベンゼン−１，２−ジアミン５−ｃの合成
メタノール（５０ｍＬ）、ＴＨＦ（５０ｍＬ）および酢酸エチル（５０ｍＬ）中の中間体５−ｂ（１３ｇ、６７．６ｍｍｏｌ）を、触媒としてＰｔ／Ｃ（１．３ｇ）を用いて、２５℃で３時間、水素化した（５０ｐｓｉ）。Ｈ２（３ｅｑ．）の吸収後、触媒を濾去し、そして濾液をエバポレーションした。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（溶離剤：１００／１〜５０／１のＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ）によって精製した。６．２ｇの中間体５−ｃが得られた（収率５６％）。
【０１５３】
工程３：１−シクロプロピル−７−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−２（３Ｈ）−オン５−ｄの合成
カルボニルジイミダゾール（６．５ｇ、４０．１ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑ．）を、０℃で、ＣＨ３ＣＮ（６０ｍＬ）中の中間体５−ｃ（６．２ｇ、３８．２ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）の溶液に添加した。反応混合物を２５℃まで加温し、１時間撹拌した。固体を濾過によって回収し、そしてＣＨ３ＣＮ（１５ｍＬ）で洗浄し、白色粉末として中間体５−ｄを得た（２．６ｇ、３５％）。
【０１５４】
【化９】
2015519385.tif 000011
工程１：２−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−６ニトロアニリン６−ｂの合成
シクロプロピルアミン（１１．９ｇ、２０８ｍｍｏｌ、２ｅｑ．）を、０℃で、エタノール（３００ｍＬ）中の１，２−ジクロロ−３−ニトロベンゼン６−ａ（２０ｇ、１０４ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）およびジイソプロピルエチルアミン（２６．９ｇ、２０８ｍｍｏｌ、２ｅｑ．）の溶液に滴下により添加した。得られた混合物を３日間還流した。混合物を室温まで冷却し、濾過した。固体を冷エタノールで洗浄し、真空下で乾燥させた。固体として中間体６−ｂを単離した（１０ｇ、４５％）。
【０１５５】
工程２：６−クロロ−Ｎ１−シクロプロピルベンゼン−１，２−ジアミン６−ｃの合成
メタノール（３５ｍＬ）、ＴＨＦ（３５ｍＬ）および酢酸エチル（３５ｍＬ）中の中間体６−ｂ（１０ｇ、４７ｍｍｏｌ）を、触媒としてＰｔ／Ｃ（１ｇ）を用いて、２５℃で１２時間、水素化した（５０ｐｓｉ）。Ｈ２（３ｅｑ．）の吸収後、触媒を濾去し、そして濾液をエバポレーションした。中間体６−ｃが得られた（８ｇ、収率５６％）。
【０１５６】
工程３：７−クロロ−１−シクロプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−２（３Ｈ）−オン６−ｄの合成
カルボニルジイミダゾール（８ｇ、４２ｍｍｏｌ、１．０２ｅｑ．）を、０℃で、ＣＨ３ＣＮ（８０ｍＬ）中の中間体５−ｃ（７．５ｇ、４１ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）の溶液に添加した。反応混合物を２５℃まで加温し、１時間撹拌した。固体を濾過によって回収し、そしてＣＨ３ＣＮ（１５ｍＬ）で洗浄し、白色粉末として中間体６−ｄを得た（２．５ｇ、２５％）。
【０１５７】
【化１０】
2015519385.tif 000012
工程１：２−フルオロ−１−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン７−ｂの合成
酢酸（１２０ｍＬ）中の２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）アニリン７−ａ（１１．６ｇ、６４．８ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）の溶液に、酢酸（２４０ｍＬ）中のペロオキシホウ酸ナトリウム一水和物（１２．３ｇ、６４．８ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）を、５５℃で６時間かけて滴下により添加した。５５℃でさらに９時間撹拌した後、溶液を室温まで冷却し、濾過した。５０℃の真空下で６０ｍｌになるまで濾液を濃縮した。残渣を酢酸エチル（５００ｍＬ）に溶解し、水（１５０ｍｌ×３）、ＮａＨＣＯ３水溶液（１５０ｍＬ×２）および塩水で洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。１１．２ｇの中間体７−ｂが得られた（収率５０％）。
【０１５８】
工程２：Ｎ−シクロプロピル−２−ニトロ−６−（トリフルオロメチル）アニリン７−ｃの合成
ＤＭＳＯ（１１０ｍＬ）中の中間体７−ｂ（１１．２ｇ、純度６０％、３２ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）、シクロプロピルアミン（３．６７ｇ、６４ｍｍｏｌ、２ｅｑ．）およびジイソプロピルエチルアミン（８．３ｇ、６４ｍｍｏｌ、２ｅｑ．）の混合物を７０℃で一晩中撹拌した。酢酸エチル（３００ｍＬ）を溶液に添加して、水（１００ｍＬ×５）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取高速液体クロマトグラフィー（カラムＣ１８、溶離剤：２５／７５〜３５／６５のＣＨ３ＣＮ，Ｈ２Ｏ、０．１％ＣＦ３ＣＯＯＨ）によって精製した。所望のフラクションを回収し、ＮａＨＣＯ３水で中和し、そして真空下で濃縮した。２．４ｇの中間体７−ｃが得られた（収率３０％）。
【０１５９】
工程３：Ｎ１−シクロプロピル−６−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１，２−ジアミン７−ｄの合成
メタノール（１００ｍＬ）中の中間体７−ｃ（２．４ｇ、９．７ｍｍｏｌ）を、触媒としてＰｔ／Ｃ（２４０ｍｇ、１０％、０．１ｅｑ．）を用いて、２５℃で１２時間、水素化した（５０ｐｓｉ）。Ｈ２（３ｅｑ．）の吸収後、触媒を濾去し、そして濾液をエバポレーションした。中間体７−ｃが得られた（１．８ｇ、収率８６％）。
【０１６０】
工程４：１−シクロプロピル−７−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−２（３Ｈ）−オン７−ｅの合成
０℃のジクロロメタン（６０ｍＬ）中に溶解された中間体７−ｄ（１．６ｇ、７．４ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）に、トリエチルアミン（４．４９ｇ、４４．４ｍｍｏｌ、６ｅｑ．）を添加した。０℃で、強力な撹拌下、ジクロロメタン（２０ｍＬ）のトリホスゲン（２．１９ｇ、７．４ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）の溶液を滴下して添加した。氷浴を取り除き、そして混合物を一晩中２５℃で撹拌した。溶液を水、ＮａＨＣＯ３水、クエン酸水溶液および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒を真空下で除去した。残渣をＣＨ３ＣＮに溶解し、いくらかの固体が沈殿した。固体を濾過し、ＣＨ３ＣＮで洗浄した。１４０ｍｇの中間体７−ｅが得られた（収率８％）。
【０１６１】
【化１１】
2015519385.tif 000013
工程１：３−ブロモ−５−ニトロピリジン−４−オール８−ｂの合成
５０％酢酸水（２５０ｍＬ）中の３−ニトロピリジン−４−オール（２０ｇ、１４２．７６ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）の溶液に、臭素（１１３ｇ、７１３ｍｍｏｌ、５ｅｑ．）を滴下して添加した。得られた混合物を室温で２０時間撹拌した。得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄した。２５ｇの中間体８−ｂが得られた。
【０１６２】
工程２：３−ブロモ−４−クロロ−５−ニトロピリジン８−ｃの合成
トルエン（５０ｍＬ）中の８−ｂ（２５ｇ、１１４．１６ｍｏｌ）の懸濁液に、室温でＰＯＣｌ３（５０ｍＬ）を添加した。混合物を１００℃までゆっくり加熱し、その温度で一晩撹拌した。混合物を室温まで冷却し、濃縮した。得られた残渣に氷水を慎重に添加し、次いで、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水および塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、エバポレーションした。２５ｇの中間体８−ｃが得られた。
【０１６３】
工程３：３−ブロモ−Ｎ−シクロプロピル−５−ニトロピリジン−４−アミン８−ｄの合成
エタノール（２５０ｍＬ）中の中間体８−ｃ（２５ｇ、１０５．２９ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）の溶液に、シクロプロピルアミン（９．０２ｇ、１５７．９３ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）を添加した。溶液を４時間８０℃まで加温した。溶媒をエバポレーションし、水を添加した。得られた混合物をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。２６ｇの中間体８−ｄが得られた。
【０１６４】
工程４：５−ブロモ−Ｎ４−シクロプロピルピリジン−３，４−ジアミン８−ｅの合成
ＣＨ３ＯＨ（２００ｍＬ）中の中間体８−ｄ（１７ｇ、６５．８７ｍｍｏｌ）の溶液を、触媒として湿潤Ｐｔ／Ｃ（１．７ｇ）を用いて、２５℃で１５時間、水素化した（３０ｐｓｉ）。Ｈ２（３ｅｑ．）の吸収後、触媒を濾去した。組み合わせた濾液を乾燥するまでエバポレーションした。１２ｇの中間体８−ｅが得られた。
【０１６５】
工程５：７−ブロモ−１−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン８−ｆの合成
カルボニルジイミダゾール（８．９６ｇ、５５．２４ｍｍｏｌ）を、０℃で、ＣＨ３ＣＮ（２００ｍＬ）中の中間体８−ｅ（１２ｇ、５２．６１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を２５℃まで加温し、１時間撹拌した。固体を濾過によって回収し、そしてＣＨ３ＣＮ（１５ｍＬ）で洗浄し、白色粉末として中間体８−ｆを得た（８．５ｇ）。
【０１６６】
工程６：１−シクロプロピル−７−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン８−ｇの合成
１，４−ジオキサン（２００ｍＬ）中の中間体８−ｆ（７．５ｇ、２９．５２ｍｍｏｌ）、トリメチルボロキシン（７．４１ｇ、５９．０４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１２．２４ｇ、８８．５５ｍｍｏｌ）および［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−塩化パラジウム（２．４１ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）の混合物を、１１５℃で一晩、Ｎ２雰囲気中撹拌した。残渣を高速液体クロマトグラフィーによって精製した。所望のフラクションを回収し、真空下でエバポレーションしてＣＨ３ＣＮを除去し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で中和した。水溶液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を乾燥し、濾過し、そして溶媒をエバポレーションした。５０１ｍｇの中間体８−ｇが得られた。
【０１６７】
【化１２】
2015519385.tif 000014
工程１：３−クロロ−５−ニトロピリジン−４−オール９−ｂの合成
５０％酢酸水（２５０ｍＬ）中の３−ニトロピリジン−４−オール８−ａ（２０ｇ、１４２．７６ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）の溶液に、室温で塩素を２０時間バブリングした。得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄した。中間体９−ｂが得られた（２４ｇ、９７％）。
【０１６８】
工程２：３，４−ジクロロ−５−ニトロピリジン９−ｃの合成
トルエン（５０ｍＬ）中の９−ｂ（３５ｇ、１４７．５２ｍｏｌ）の懸濁液に、室温でＰＯＣｌ３（５０ｍＬ）を添加した。混合物を１００℃までゆっくり加熱し、その温度で一晩撹拌した。混合物を室温まで冷却し、濃縮した。得られた残渣に氷水を慎重に添加し、次いで、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水および塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、エバポレーションした。中間体９−ｃが得られた（２５ｇ、９０％）。
【０１６９】
工程３：３−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−５−ニトロピリジン−４−アミン９−ｄの合成
エタノール（２５０ｍＬ）中の中間体９−ｃ（２５ｇ、１２５．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、シクロプロピルアミン（１１．１０ｇ、１９４．３１ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を１時間８０℃まで加温した。溶媒をエバポレーションし、水を添加した。得られた混合物をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。中間体９−ｄが得られた（２６ｇ、９４％）。
【０１７０】
工程４：５−クロロ−Ｎ４−シクロプロピルピリジン−３，４−ジアミン９−ｅの合成
ＣＨ３ＯＨ（２００ｍＬ）中の中間体９−ｄ（２５ｇ、１１７．０３ｍｍｏｌ）の溶液を、触媒として湿潤Ｐｔ／Ｃ（１．７ｇ）を用いて、２５℃で１５時間、水素化した（４０ｐｓｉ）。Ｈ２（３ｅｑ．）の吸収後、触媒を濾去した。組み合わせた濾液を乾燥するまでエバポレーションした。中間体９−ｅが得られた（２１ｇ、８８％）。
【０１７１】
工程５：７−クロロ−１−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン９−ｆの合成
カルボニルジイミダゾール（１９．４７ｇ、１２０．０７ｍｍｏｌ）を、０℃で、ＣＨ３ＣＮ（２００ｍＬ）中の中間体９−ｅ（２１ｇ、１１４．３６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を２５℃まで加温し、１時間撹拌した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ２０／１）によって精製し、白色固体として表題の中間体９−ｆが得られた（１１ｇ、４５％）。
【０１７２】
【化１３】
2015519385.tif 000015
中間体１０−ｃは、出発材料として２，２，２−トリフルオロエチルアミンおよび３，４−ジクロロ−５−ニトロピリジン９−ｃを使用し、中間体９−ｆと類似の反応プロトコルによって調製した。
【０１７３】
【化１４】
2015519385.tif 000016
中間体１１−ｄは、出発材料として２，２，２−トリフルオロエチルアミンおよび１−クロロ−２−フルオロ−３−ニトロベンゼン１１−ａを使用し、中間体６−ｄと類似の反応プロトコルによって調製した。
【０１７４】
【化１５】
2015519385.tif 000017
中間体１２−ｄは、出発材料として２，２，２−トリフルオロエチルアミンおよび３−ブロモ−４−クロロ−５−ニトロピリジン８−ｃを使用し、中間体８−ｇと類似の反応プロトコルによって調製した。
【０１７５】
【化１６】
2015519385.tif 000018
中間体１３−ｃは、出発材料としてアンモニアおよび３−３，４−ジクロロ−５−ニトロピリジン９−ｃを使用し、中間体９−ｆと類似の反応プロトコルによって調製した。
【０１７６】
【化１７】
2015519385.tif 000019
中間体１４−ａ（７．６ｇ、３５ｍｍｏｌ）、３−（メチルスルホニル）プロパン−１−アミンヒドロクロリド（６ｇ、３５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）（１３．５ｇ、１０５ｍｍｏｌ）をエタノール（７０ｍＬ）中に溶解し、１４時間還流した。混合物を２０℃まで冷却した。沈殿物を濾過し、エタノールで洗浄した。オレンジ色粉末として１１ｇ（９４％）の中間体１４−ｂが得られた。メタノール（２００ｍＬ）、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）およびＴＨＦ（２００ｍＬ）中の中間体１４−ｂ（１０ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）を、触媒としてＲａｎｅｙ  Ｎｉ（１０ｇ）を用いて、２０℃で３時間、水素化した。Ｈ２（３ｅｑ．）の吸収後、触媒を濾去し、濾液をエバポレーションした。１０ｇ（９０％）の中間体１４−ｃが黒色固体として得られた。エタノール（１３．５ｇ、３８．５ｍｍｏｌ）中２４重量％ＫＯＥｔ中の中間体１４−ｃ（１０ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）およびメチルジメトキシアセテート（９．２ｇ、６８．３１ｍｍｏｌ）を一晩撹拌、還流した。混合物を真空下でエバポレーションした。水（２００ｍＬ）を添加した。酢酸を添加し、混合物を中和した。混合物を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を真空下で除去し、暗色油状物として１２．３ｇ（９０％）の中間体１４−ｄを得た。ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の中間体１４−ｄ（１２．３ｇ、２９．３ｍｍｏｌ）を２０℃で０．５時間撹拌し、溶解させた。濃塩酸（２１ｍＬ）およびＨ２Ｏ（４２ｍＬ）を添加した。混合物を６時間還流し、次いで−１０℃まで冷却した。ＣＨ３ＯＨ（５０ｍＬ）を添加し、続いてＮａＢＨ４（２４ｇ、６２９ｍｍｏｌ）を慎重に添加した。混合物を１０℃で０．５時間撹拌し、真空下で濃縮した。水（２００ｍＬ）を添加した。混合物を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒を真空下で除去した。得られた固体を酢酸エチル（２×５ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥した。オフホワイト色固体として６．８ｇ（６０％）の中間体１４−ｅが得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ２．２０（ｄｑ，Ｊ＝７．８，７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），３．１６−３．２４（ｍ，２Ｈ），４．４２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），４．７３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），５．７３（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７９−７．８３（ｍ，１Ｈ）
【０１７７】
３０ｍＬのジクロロメタン中のアルコール１４−ｅ（３６３ｍｇ、１．４１４ｍｍｏｌ）の溶液に、１０ｍＬのジクロロメタン中の塩化チオニル（３３６ｍｇ、２ｅｑ．）の溶液を滴下により添加した。反応混合物を４５℃で１時間撹拌した。次いで、これを真空下で濃縮し、ＨＣｌ塩として所望の中間体１４−ｆ（４４０ｍｇ、９９％）を得、これを次の工程でそのまま使用した。
【０１７８】
化合物の合成
実施例１
本発明の代表的な実施例である、７−クロロ−３−（（５−クロロ−１−（３−（メチルスルホニル）−プロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−２−イル）メチル）−１−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（Ｐ１）の合成の詳細説明は、スキーム１５で与えられる。
【化１８】
2015519385.tif 000020
１００ｍＬの乾燥フラスコ中、１４−ｅ（５００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（ＴＰＰ）（４８３ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）および中間体９−ｆ（３８６ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（６０ｍＬ）中で溶解した。溶液をＮ２雰囲気下に置き、そしてジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）（０．４４８ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）をシリンジによって添加した。反応混合物を一晩、窒素下で室温で撹拌した。混合物を乾燥するまでエバポレーションし、そして溶離剤としてＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ溶液中０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３を使用し、ＲＰ  Ｖｙｄａｃ  Ｄｅｎａｌｉ  Ｃ１８カラム（１０μｍ、２５０ｇ、５ｃｍ）上で分取ＨＰＬＣによって精製した。真空下でのエバポレーションおよび乾燥後、５７０ｍｇ（７５％）の白色固体が得られた。
ｍ／ｚ＝４９４（Ｍ＋Ｈ）＋（ＬＣＭＳ方法１）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．１１（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，４Ｈ），２．１６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），３．１３−３．１９（ｍ，１Ｈ），３．２０−３．２７（ｍ，２Ｈ），４．４８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），５．４３（ｓ，２Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６４−７．７４（ｍ，２Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ）
【０１７９】
実施例２
本発明の代表的な実施例である、４−クロロ−１−（（５−クロロ−１−（３−（メチルスルホニル）プロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−２−イル）メチル）−３−シクロプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−２（３Ｈ）−オン（Ｐ２）の合成の詳細説明は、スキーム１６で与えられる。
【化１９】
2015519385.tif 000021
１００ｍＬの乾燥フラスコ中、中間体１４−ｆ（５００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、中間体６−ｄ（３５０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５０ｍＬ）中で溶解した。得られた混合物を室温で撹拌し、次いで炭酸セシウム（１ｇ、３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩、室温で撹拌した。得られた混合物を氷水へ注ぎ、次いで、ジクロロメタンを添加し、水層をジクロロメタンで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をジクロロメタンおよびエーテルで倍散し、得られた白色固体をオーブン中で乾燥させた。
ｍ／ｚ＝４９３（Ｍ＋Ｈ）＋（ＬＣＭＳ方法１）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．０５−１．１８（ｍ，４Ｈ），２．１１（ｍ，Ｊ＝７．５，７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），３．１０−３．１８（ｍ，１Ｈ），３．１８−３．２６（ｍ，２Ｈ），４．４８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），５．３６（ｓ，２Ｈ），７．０１−７．０７（ｍ，１Ｈ），７．０７−７．１１（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）
【０１８０】
実施例３
１−（（５−クロロ−１−（３−（メチルスルホニル）プロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−２−イル）−メチル）−３−シクロプロピル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−２（３Ｈ）−オン（Ｐ３）の合成
【化２０】
2015519385.tif 000022
化合物Ｐ３は、出発材料として中間体１４−ｆおよび１−シクロプロピル−７−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−２（３Ｈ）−オン５−ｄを使用して、化合物Ｐ２と類似の反応プロトコルによって調製した。
ｍ／ｚ＝４７３（Ｍ＋Ｈ）＋（ＬＣＭＳ方法２）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．０８（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，４Ｈ），１．９８−２．１２（ｍ，２Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），３．１３−３．２３（ｍ，３Ｈ），４．４６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），５．３１（ｓ，２Ｈ），６．８０−６．８７（ｍ，１Ｈ），６．９１（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝５．３，３．３Ｈｚ，２Ｈ）
【０１８１】
実施例４
３−（（５−クロロ−１−（３−（メチルスルホニル）プロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−２−イル）メチル）−１−シクロプロピル−７−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（Ｐ４）の合成
【化２１】
2015519385.tif 000023
化合物Ｐ４は、出発材料として中間体１４−ｅおよび１−シクロプロピル−７−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン８−ｇを使用して、化合物Ｐ１と類似の反応プロトコルによって調製した。
ｍ／ｚ＝４７４（Ｍ＋Ｈ）＋（ＬＣＭＳ方法１）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．０９（ｄ，Ｊ＝５．２８Ｈｚ，４Ｈ）２．０４−２．１７（ｍ，２Ｈ）２．６５（ｓ，３Ｈ）３．００（ｓ，３Ｈ）３．１６−３．２５（ｍ，３Ｈ）４．４７（ｔ，Ｊ＝７．３７Ｈｚ，２Ｈ）５．３９（ｓ，２Ｈ）７．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．５８，１．９８Ｈｚ，１Ｈ）７．６３−７．７３（ｍ，２Ｈ）８．０３（ｓ，１Ｈ）８．２７（ｓ，１Ｈ）
【０１８２】
実施例５
１−（（５−クロロ−１−（３−（メチルスルホニル）プロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−２−イル）−メチル）−３−シクロプロピル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−２（３Ｈ）−オン（Ｐ５）の合成
【化２２】
2015519385.tif 000024
化合物Ｐ５は、出発材料として中間体１４−ｆおよび１−シクロプロピル−７−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−２（３Ｈ）−オン７−ｅを使用して、化合物Ｐ２と類似の反応プロトコルによって調製した。
ｍ／ｚ＝５２７（Ｍ＋Ｈ）＋（ＬＣＭＳ方法１）
ＭＰ＝２１０．１８℃
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ０．９３−１．０２（ｍ，２Ｈ）１．０２−１．０８（ｍ，２Ｈ）２．０８−２．２３（ｍ，２Ｈ）３．００（ｓ，３Ｈ）３．０４−３．１２（ｍ，１Ｈ）３．１９−３．２７（ｍ，２Ｈ）４．５０（ｔ，Ｊ＝７．３７Ｈｚ，２Ｈ）５．４３（ｓ，２Ｈ）７．２５（ｔ，Ｊ＝８．１０Ｈｚ，１Ｈ）７．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．５８，１．７６Ｈｚ，１Ｈ）７．４３（ｄ，Ｊ＝７．９２Ｈｚ，１Ｈ）７．５７（ｄ，Ｊ＝７．９２Ｈｚ，１Ｈ）７．６４（ｄ，Ｊ＝１．５４Ｈｚ，１Ｈ）７．６８（ｄ，Ｊ＝８．５８Ｈｚ，１Ｈ）
【０１８３】
実施例６
７−クロロ−３−（（５−クロロ−１−（３−（メチルスルホニル）プロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−２−イル）メチル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（Ｐ６）の合成
【化２３】
2015519385.tif 000025
化合物Ｐ６は、出発材料として中間体１４−ｅおよび７−クロロ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン１０−ｃを使用して、化合物Ｐ１と同様の様式で調製した。
ｍ／ｚ＝５３６（Ｍ＋Ｈ）＋（ＬＣＭＳ方法１）
ＭＰ＝２３２．８２℃
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ２．１３−２．２５（ｍ，２Ｈ）３．０１（ｓ，３Ｈ）３．２１−３．２８（ｍ，２Ｈ）４．５０（ｔ，Ｊ＝７．４８Ｈｚ，２Ｈ）５．０３（ｑ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，２Ｈ）５．５７（ｓ，２Ｈ）７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．５８，１．９８Ｈｚ，１Ｈ）７．６４（ｄ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ，１Ｈ）７．７０（ｄ，Ｊ＝８．５８Ｈｚ，１Ｈ）８．３３（ｓ，１Ｈ）８．５１（ｓ，１Ｈ）
【０１８４】
実施例７
４−クロロ−１−（（５−クロロ−１−（３−（メチルスルホニル）プロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−２−イル）メチル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−２（３Ｈ）−オン（Ｐ７）の合成
【化２４】
2015519385.tif 000026
化合物Ｐ７は、出発材料として中間体１４−ｆおよび７−クロロ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−２（３Ｈ）−オン１１−ｄを使用して、化合物Ｐ１と類似の反応プロトコルによって調製した。
ｍ／ｚ＝５３５（Ｍ＋Ｈ）＋（ＬＣＭＳ方法３）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ２．０９−２．２０（ｍ，２Ｈ）３．０１（ｓ，３Ｈ）３．２０−３．２７（ｍ，２Ｈ）４．４９（ｔ，Ｊ＝７．４８Ｈｚ，２Ｈ）５．０４（ｑ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，２Ｈ）５．５０（ｓ，２Ｈ）７．０９−７．２１（ｍ，２Ｈ）７．２８−７．３４（ｍ，２Ｈ）７．６４（ｄ，Ｊ＝１．９８Ｈｚ，１Ｈ）７．６９（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）
【０１８５】
抗ウイルス活性
カスタマイズロボットシステムを使用して、４倍段階希釈の化合物を５０μｌ培養基［フェノールレッドを含まないＲＰＭＩ培養基、１０％ＦＢ、０．０４％ゲンタマイシン（５０ｍｇ／ｍｌ）および０．５％ＤＭＳＯ］の最終的な体積で黒色９６穴クリアボトムマイクロタイタープレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，Ｔｈｅ  Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）に複製して充填した。次いで、マルチドロップディスペンサー（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｅｒｅｍｂｏｄｅｇｅｍ，Ｂｅｌｇｉｕｍ）を使用して、１００μｌの培養基中ＨｅＬａ細胞懸濁液（５×１０４細胞／ｍｌ）のを各穴に添加し、続いて、５０μｌの培養基中ｒｇＲＳＶ２２４（ＭＯＩ＝０．０２）ウイルスを添加した。ｒｇＲＳＶ２２４ウイルスは、追加的なＧＦＰ遺伝子（Ｈａｌｌａｋら、２０００）を含む遺伝子操作ウイルスであり、かつＮＩＨ（Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ，ＵＳＡ）から実施された。培養基、ウイルスおよびモック感染対照は、各試験に含まれた。細胞は、５％ＣＯ２雰囲気中、３７℃で培養された。ウイルス曝露から３日後、ウイルス複製は、ＭＳＭレーザー顕微鏡（Ｔｉｂｏｔｅｃ，Ｂｅｅｒｓｅ，Ｂｅｌｇｉｕｍ）によって細胞のＧＦＰ発現を測定することによって定量化した。ＥＣ５０は、ＧＦＰ発現に関する５０％阻害濃度として定義された。同時に、化合物を一組の白色９６穴マイクロタイタープレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ）で３日間培養し、そしてＡＴＰｌｉｔｅ  ｋｉｔ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，Ｚａｖｅｎｔｅｍ，Ｂｅｌｇｉｕｍ）を使用し、製造業者の指示に従って、細胞のＡＴＰ含有量を測定することによって、ＨｅＬａ細胞の化合物の細胞毒性を決定した。ＣＣ５０は細胞毒性に関する５０％濃度として定義された。
【０１８６】
参照：Ｈａｌｌａｋ  ＬＫ，Ｓｐｉｌｌｍａｎｎ  Ｄ，Ｃｏｌｌｉｎｓ  ＰＬ，Ｐｅｅｐｌｅｓ  ＭＥ．Ｇｌｙｃｏｓａｍｉｎｏｇｌｙｃａｎ  ｓｕｌｆａｔｉｏｎ  ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓ  ｆｏｒ  ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  ｓｙｎｃｙｔｉａｌ  ｖｉｒｕｓ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ．Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．７４０，１０５０８−１０５１３（２０００）
【０１８７】
化合物を、ＲＳＶ阻害活性に関して試験した。結果を下記表中に示す（ｎ．ｄ．は「決定せず」を意味する）。
【０１８８】
【表１】
2015519385.tif 000027
【０１８９】
【表２】
2015519385.tif 000028
【０１９０】
【表３】
2015519385.tif 000029
【０１９１】
組成物実施例
これらの実施例全体に使用される「活性成分」（ａ．ｉ．）は、それらのいずれかの互変異性体または立体異性型、あるいはそれらの薬学的に容認できる付加塩または溶媒和物を含む式（Ｉ）の化合物、特に例証された化合物のいずれか１つに関する。
【０１９２】
本発明の調合物の製法の典型的な実施例は、以下の通りである。
【０１９３】
１．タブレット
活性成分      ５〜５０ｍｇ
リン酸二カルシウム    ２０ｍｇ
ラクトース    ３０ｍｇ
滑石    １０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム    ５ｍｇ
ジャガイモデンプン    ２００ｍｇまで
【０１９４】
２．懸濁液
水性懸濁液は、各ミリリットルが、１〜５ｍｇの活性成分、５０ｍｇのナトリウムカルボキシメチルセルロース、１ｍｇの安息香酸ナトリウム、５００ｍｇのソルビトールおよび１ｍｌまでの水を含有するように、経口投与用に調製される。
【０１９５】
３．注射可能薬物
非経口投与薬組成物は、０．９％ＮａＣｌ溶液中、または水中１０体積％プロピレングリコール中で１．５％（重量／体積）の活性成分を撹拌することによって調製する。
【０１９６】
４．軟膏
活性成分    ５〜１０００ｍｇ
ステアリルアルコール    ３ｇ
ラノリン    ５ｇ
白色石油    １５ｇ
水    １００ｇまで
【０１９７】
本実施例中、活性成分を、同量の本発明によるいずれかの化合物とも、特に同量の例証されたいずれかの化合物によって置き換えることができる。
【０１９８】
適切な変形は、本発明の範囲からの逸脱とは考えられない。したがって、記載された本発明が様々な点で異なってもよいことは、当業者に明らかである。
【国際調査報告】
2015519385.tif 000035
2015519385.tif 000036