(57)【要約】  本発明は、式Ｉｂ：2015506997.tif 000068の３−ジフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（（１Ｓ，４Ｒ）−９−ジクロロメチレン−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−メタノ−ナフタレン−５−イル）−アミドをエナンチオ選択的に調製するための方法に関する。
2015506997.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉｂ：
【化１】
2015506997.tif 000057
の３−ジフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（（１Ｓ，４Ｒ）−９−ジクロロメチレン−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−メタノ−ナフタレン−５−イル）−アミドをエナンチオ選択的に調製するための方法であって、
ａ）式ＩＩ：
【化２】
2015506997.tif 000058
の化合物を、エナンチオ選択性を有する試薬を用いて式ＩＩＩｅ：
【化３】
2015506997.tif 000059
の化合物に還元するステップと、
ｂ）式ＩＩＩｅの化合物を、酸の存在下に、式ＩＶａ：
【化４】
2015506997.tif 000060
の化合物に脱水するステップと、
ｃ）式ＩＶａの化合物をヒドロキシルアミンと反応させることにより式Ｖａ：
【化５】
2015506997.tif 000061
の化合物にするステップと、
ｄ）式Ｖａの化合物のオキシム酸素を溶媒およびアシル化剤の存在下にアシル化し、得られた生成物を最後に式ＶＩ：
【化６】
2015506997.tif 000062
の化合物と反応させるステップ
または
ｅ）式Ｖの化合物を過剰の式ＶＩの化合物と反応させるステップと
を含む、方法。
【請求項２】
式ＩＩの化合物の前記エナンチオ選択的な還元が、遷移金属触媒の存在下における水素化によって行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
式ＩＩの化合物の前記エナンチオ選択的な還元が、遷移金属触媒の存在下における水素移動によって行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記エナンチオ選択性を有する試薬がルテニウム触媒である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記エナンチオ選択性を有する試薬がルテニウム触媒である、請求項２に記載の方法。
【請求項６】
前記エナンチオ選択性を有する試薬がルテニウム触媒である、請求項３に記載の方法。
【請求項７】
前記エナンチオ選択性を有する試薬がクロロ｛（Ｒ）−（＋）−２，２’−ビス［ジ（３，５−キシリル）ホスフィノ］−１，１’−ビナフチル｝［（２Ｒ）−（−）−１−（４−メトキシフェニル）−１’−（４−メトキシフェニル−ｋＣ）−３−メチル−１，２−ブタンジアミン］ルテニウム（ＩＩ）である、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記エナンチオ選択性を有する試薬がジクロロ［（４Ｓ，５Ｓ）−（＋）−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノメチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン］［（Ｓ）−（−）−２−（α−メチルメタンアミン）−１Ｈ−ベンズイミダゾール］ルテニウム（ＩＩ）である、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
式ＩＩＩｅ：
【化７】
2015506997.tif 000063
の化合物である（１Ｓ，４Ｒ）−９−ジクロロメチレン−８−ヒドロキシ−オクタヒドロ−１，４−メタノ−ナフタレン−５−オンおよびその異性体。
【請求項１０】
式：
【化８】
2015506997.tif 000064
の化合物である（１Ｓ，４Ｒ）−９−ジクロロメチレン−２，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−メタノ−ナフタレン−５−オンおよびその異性体。
【請求項１１】
式Ｖａ：
【化９】
2015506997.tif 000065
の化合物である（１Ｓ，４Ｒ）−９−ジクロロメチレン−２，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−メタノ−ナフタレン−５−オンオキシムおよびその異性体。
【請求項１２】
式ＸＸＩＩＩａ：
【化１０】
2015506997.tif 000066
（式中、Ｘは、酸素または硫黄であり、Ｒ1は、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ＣＨ3−Ｃ（＝ＣＨ2）−Ｏ−、フェノキシまたはトリクロロメトキシである）の化合物およびその異性体。
【請求項１３】
式ＸＸＩＶａ：
【化１１】
2015506997.tif 000067
の化合物（式中、Ｘは酸素または硫黄である）およびその異性体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、３−ジフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（（１Ｓ，４Ｒ）−９−ジクロロメチレン−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−メタノ−ナフタレン−５−イル）−アミドを立体選択的に（エナンチオ選択的に）調製するための方法に関する。
【０００２】
３−ジフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（９−ジクロロメチレン−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−メタノ−ナフタレン−５−イル）−アミド化合物は、例えば、国際公開第２００７／０４８５５６号パンフレットに記載されている。上記化合物は非常に優れた抗真菌作用を示し、例えば、植物のマイコトキシン汚染を軽減するのに有効である。マイコトキシン類（アフラトキシン（ａｆｌａｔｏｘｉｎ）類、オクラトキシン（ｏｃｈｒａｔｏｘｉｎ）類、パツリン（ｐａｔｕｌｉｎ）、フモニシン（ｆｕｍｏｎｉｓｉｎ）類、ゼアラレノン（ｚｅａｒａｌｅｎｏｎｅ）類、トリコテセン（ｔｒｉｃｈｏｔｈｅｃｅｎｅ）類、特にデオキシニバレノール（ｄｅｏｘｙｎｉｖａｌｅｎｏｌ））は、例えば、国際公開第２０１２／０７２５７５号パンフレットに記載されている様々なフザリウム（Ｆｕｓａｒｉｕｍ）属菌およびアスペルギルス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ）属菌、ペニシリウム（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ）属菌およびアルテルナリア（Ａｌｔｅｒｎａｒｉａ）属菌によって産生される。
【０００３】
上述の化合物は、化合物名（ｃｈｅｍｉｃａｌ  ｄｅｓｉｇｎａｔｉｏｎ）が３−ジフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（（１Ｒ，４Ｓ）−９−ジクロロメチレン−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−メタノ−ナフタレン−５−イル）−アミドである、Ｉａ：
【化１】
2015506997.tif 000003
および化合物名が３−ジフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（（１Ｓ，４Ｒ）−９−ジクロロメチレン−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−メタノ−ナフタレン−５−イル）−アミドである、Ｉｂ：
【化２】
2015506997.tif 000004
の２種類のエナンチオマー体として存在することができる。
【０００４】
式Ｉｂのエナンチオマーの方が抗真菌作用が顕著である。抗真菌作用が高い方のエナンチオマーを過剰に含む抗真菌剤は、経済的に有利なラセミ体よりも低い濃度で適用してもラセミ体と同じ効果を得ることができる。したがって、上記化合物のＩｂのエナンチオマーを選択的に調製することが非常に望ましい。
【０００５】
国際公開第２０１１／０１５４１６号パンフレットから、
ａ）式ＩＩ：
【化３】
2015506997.tif 000005
の化合物を、還元剤の存在下に、式ＩＩＩ： 
【化４】
2015506997.tif 000006
の化合物に還元することと、
ｂ）式ＩＩＩの化合物を、酸の存在下に、式ＩＶ：
【化５】
2015506997.tif 000007
の化合物に脱水することと、
ｃ）式ＩＶの化合物を、ヒドロキシルアミンと反応させることにより、式Ｖ：
【化６】
2015506997.tif 000008
の化合物にすることと、
ｄ）式Ｖの化合物のオキシム酸素を、溶媒およびアシル化剤の存在下にアシル化し、得られた生成物を最後に式ＶＩ：
【化７】
2015506997.tif 000009
の化合物と反応させることまたは
ｅ）式Ｖの化合物を過剰の式ＶＩの化合物と反応させることと
によって、３−ジクロロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（９−ジクロロメチレン−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−メタノ−ナフタレン−５−イル）−アミドのラセミ体を調製することが知られている。このプロセスの生成物は、ラセミ体形態にある３−ジフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（９−ジクロロメチレン−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−メタノ−ナフタレン−５−イル）−アミドである。
【０００６】
この３−ジフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（９−ジクロロメチレン−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−メタノ−ナフタレン−５−イル）−アミドの２種類のエナンチオマーは、例えば、ラセミ体をキラルクロマトグラフィーに付すことにより分離することができる。しかし、この方法は費用がかかるので、上記化合物の大規模製造には不向きである。
【０００７】
式ＩＩＩの化合物は、国際公開第２０１１／０１５４１６号パンフレットに従い、次に示す化合物ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＩＩｃおよびＩＩＩｄ：
【化８】
2015506997.tif 000010
の異性体の混合物であるラセミ体として調製されていた。
【０００８】
驚くべきことに、エナンチオ選択的なステップとして式ＩＩＩの化合物のエナンチオ選択的合成が行われ、それによって式ＩＩＩｅ：
【化９】
2015506997.tif 000011
を有するエナンチオマーである（１Ｓ，４Ｒ）−９−ジクロロメチレン−８−ヒドロキシ−オクタヒドロ−１，４−メタノ−ナフタレン−５−オンが過剰に得られた場合、このプロセスを行うことによって、３−ジフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（（１Ｓ，４Ｒ）−９−ジクロロメチレン−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−メタノ−ナフタレン−５−イル）−アミド（式Ｉｂのエナンチオマー）を、３−ジフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（（１Ｒ，４Ｓ）−９−ジクロロメチレン−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−メタノ−ナフタレン−５−イル）−アミド（式Ｉａのエナンチオマー）よりも過剰に製造することができることが見出された。式ＩＩＩの化合物をエナンチオ選択的に合成することにより、抗真菌剤である３−ジフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（（１Ｓ，４Ｒ）−９−ジクロロメチレン−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−メタノ−ナフタレン−５−イル）−アミドを高収率かつ非常に高い費用対効果で調製することが可能になる。
【０００９】
式ＩＩＩｅの化合物は、次に示す式ＩＩＩｆ〜ＩＩＩｍ：
【化１０】
2015506997.tif 000012
の異性体の形態で存在することができる。
【００１０】
本発明は、式ＩＩＩｅの全ての異性体の調製を含む。
【００１１】
さらに、式ＩＩＩｅの化合物を式ＩＩＩｆの異性体の形態で選択的に調製することができる場合に、３−ジフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（（１Ｓ，４Ｒ）−９−ジクロロメチレン−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−メタノ−ナフタレン−５−イル）−アミド（式Ｉｂのエナンチオマー）をより高い収率で製造できることも見出された。式ＩＩＩｆの化合物が鏡像異性的に富化された形態、すなわち式ＩＩＩｇ〜ＩＩＩｍの異性体に対し式ＩＩＩｆの化合物が過剰に存在する形態を用いることにより、脱水ステップの収率をより高くすることが可能になり、その結果として式Ｉｂのエナンチオマーの収率がより高くなる。
【００１２】
したがって、本発明の目的は、式Ｉｂ：
【化１１】
2015506997.tif 000013
の３−ジフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（（１Ｓ，４Ｒ）−９−ジクロロメチレン−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−メタノ−ナフタレン−５−イル）−アミドをエナンチオ選択的に調製するための新規な方法であって、
ａ）式ＩＩ： 
【化１２】
2015506997.tif 000014
の化合物を、エナンチオ選択性を有する試薬（ｅｎａｎｔｉｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｒｅａｇｅｎｔ）を用いて式ＩＩＩｅ：
【化１３】
2015506997.tif 000015
の化合物に還元するステップと、
ｂ）式ＩＩＩｅの化合物を、酸の存在下に、式ＩＶａ：
【化１４】
2015506997.tif 000016
の化合物に脱水するステップと、
ｃ）式Ｖａ：
【化１５】
2015506997.tif 000017
の化合物を得るために、式ＩＶａの化合物をヒドロキシルアミンと反応させるステップと、
ｄ）式Ｖａの化合物のオキシム酸素を、溶媒およびアシル化剤の存在下にアシル化し、得られた生成物を最後に式ＶＩ：
【化１６】
2015506997.tif 000018
の化合物と反応させるステップ
または
ｅ）式Ｖの化合物を過剰の式ＶＩの化合物と反応させるステップ
とを含む方法を提供することにある。
【００１３】
本プロセスの生成物は、式ＩａおよびＩｂの混合物の形態にある、３−ジフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（９−ジクロロメチレン−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−メタノ−ナフタレン−５−イル）−アミドＩであり、この混合物中には、３−ジフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（（１Ｓ，４Ｒ）−９−ジクロロメチレン−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−メタノ−ナフタレン−５−イル）−アミド（Ｉｂ）が式Ｉａの化合物に対し５５〜９９％過剰に存在する。
【００１４】
置換基の定義に含まれるアルキル基は、直鎖であっても分岐であってもよく、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルである。
【００１５】
置換基の定義に含まれるアルコキシ基は、直鎖であっても分岐鎖であってもよく、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、イソブトキシまたはｔｅｒｔ−ブトキシである。
【００１６】
本発明によれば、鏡像異性的に富化された形態で調製するまたは過剰に調製するとは、所望の生成物（式ＩＩＩｅ、式ＩＩＩｆおよび式Ｉｂ）のモル比が、反応混合物中に存在する全ての異性体の総量の５０％を超える（例えば、５５％超、６０％超、６５％超、７０％超、７５％超、８０％超、８５％超、９０％超、９５％超、９６％超、９７％超、９８％超または９９％超）ことを意味する。
【００１７】
反応ステップａ）：
カルボニル化合物からアルコールへの還元は、実用上、かなり注目に値する反応である。接触法は、経済面および環境面の両方の見地から、化学量論的に還元する系より有利である。遷移金属、例えば、Ｉｒ、Ｒｈ、Ｐｄ、ＮｉおよびＲｕをベースとする触媒系を用いることによって良好な結果が得られている。さらに、好適な不斉触媒を用いてカルボニル化合物をエナンチオ選択的に水素化することにより、エナンチオマー過剰率の高い光学活性なアルコールを得ることができる（Ｃａｔａｌｙｔｉｃ  ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｉｗａｏ  Ｏｊｉｍａ，ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ  ２０１０，ｐｐ  ３８４−４１３およびその中に引用されている文献）。この点に関しては、塩基性環境下における［Ｒｕ（ホスフィンまたはジホスフィン）〜（アミンまたはジアミン）］型のルテニウム誘導体が、均一相における様々な種類のケトンの選択的水素化の非常に優れた触媒となることが分かっている。この反応は、一般に、高圧の水素を用いて温和な温度で行われる（Ｒ．Ｎｏｙｏｒｉ，Ｔ．Ｏｈｋｕｍａ，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．２００１，４０，４０−７３）。
【００１８】
別法として、水素移動反応に基づく接触還元法も確立されている。このようなプロセスにおいては、通常、２−プロパノールまたはギ酸が水素源として用いられる。この点に関しては、［Ｒｕ（アレーン）〜（ジアミン誘導体）］型のルテニウム誘導体に加えて、ロジウムおよびイリジウム誘導体も同様に、均一相における様々な種類のケトンの選択的水素化の非常に優れた触媒となることが示されている（Ｔ．Ｉｋａｒｉｙａ，Ａ．Ｊ．Ｂｌａｃｋｅｒ，Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．２００７，４０，１３００−１３０８）。
【００１９】
しかし、水素化においても水素移動においても、特定の１種類の触媒または触媒群を全ての水素化に同じようにうまく使用できるわけではないことと、しかしながら、それぞれの還元における問題を触媒用途および条件に関し別々に調査しなければならないこととが分かっている。このことは、１種類の配位子および遷移金属からなる触媒が用いられる場合のみならず、上に概要を示した場合のように、十分な活性を得るために２種類の異なる配位子および遷移金属を必要とする触媒を用いて水素化が行われる場合は一層当てはまる。
【００２０】
式ＶＩＩ：
【化１７】
2015506997.tif 000019
（式中、Ａは、置換されていてもよいメチレン基であり、例えば、Ａは：
【化１８】
2015506997.tif 000020
（式中、Ｒ1およびＲ2は、それぞれ互いに独立に、水素、ハロ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキルまたはＣ1〜Ｃ4ハロアルコキシである）の基であるかまたはＡは：
【化１９】
2015506997.tif 000021
（式中、Ｒ3およびＲ4は、それぞれ独立に、水素、ハロ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキルまたはＣ1〜Ｃ4ハロアルコキシである）の基である）のメソジケトンは、ｐ−ベンゾキノンのディールス・アルダー付加物および任意選択で置換されたシクロペンタジエンから（任意選択で、その後に二重結合を還元して）容易に調製することができる。
【００２１】
その合成が容易であるにも拘わらず、式ＶＩＩの化合物のエナンチオ選択的な還元的非対称化（ｄｅｓｙｍｍｅｔｒｉｚｉｎｇ  ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ）に関する研究はほとんど行われていない。Ｓ．Ｂｒａｅｓｅ  ａｎｄ  ｃｏｗｏｒｋｅｒｓ（Ｃ．Ｆ．Ｎｉｓｉｎｇ，Ｕ．Ｋ．Ｏｈｎｅｍｕｅｌｌｅｒ，Ｓ．Ｂｒａｅｓｅ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ２００６，１６，２６４３−２６４５）は、コーリー・バクシ・柴田（ＣＢＳ）還元を用いた式ＶＩＩａ：
【化２０】
2015506997.tif 000022
の化合物のエンナチオ選択的（ｅｎｎａｔｉｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ）非対称化について報告しているが、これは低温（−３０〜−７８℃）で実施されるうえに、カテコールボラン試薬が高価であるため、実用性は限られている。
【００２２】
Ｍａｒｃｈａｎｄ  ａｎｄ  ｃｏ−ｗｏｒｋｅｒｓ（Ｍａｒｃｈａｎｄ，Ａ．Ｐ．；Ｘｉｎｇ，Ｄ．；Ｗａｎｇ，Ｙ．；Ｂｏｔｔ，Ｓ．Ｇ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ  １９９５，６，２７０９−２７１４）は、パン酵母を利用した式ＶＩＩａの化合物の還元的非対称化を考案したが、反応時間が極端に長く（６０時間）、収率が低く、容積収率が低いため、この方法は規模を拡大するには適していない。一般に、このような触媒では、両方のエナンチオマーを得ることができないことも留意すべきである。
【００２３】
Ｎｏｙｏｒｉ  ａｎｄ  ｃｏ−ｗｏｒｋｅｒｓ（Ｓ．Ｈａｓｈｉｇｕｃｈｉ，Ａ．Ｆｕｊｉｉ，Ｊ．Ｋ．Ｈａａｃｋ，Ｋ．Ｍａｔｓｕｍｕｒａ，Ｔ．Ｉｋａｒｉｙａ，Ｒ．Ｎｏｙｏｒｉ，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．１９９７，３６，２８８−２９０）は、Ｒｕを触媒とする水素移動によってヒドロキシケトン（ＶＩＩＩ）：
【化２１】
2015506997.tif 000023
をエナンチオ選択的に合成することを報告しているが、これは酸化方向のみに関するものである（対応するメソジオールから出発する）。
【００２４】
その要旨には、「本方法によって、対応するケトンを標準的なエナンチオ選択的還元に付しても得ることができなかったアルコールが取得される。」とあり、また、本文における、水素源として２−プロパノールを用いたプロキラルなケトンのエナンチオ選択的還元に関する部分には、「．．．芳香環上に電子供与性基を有する２，３−ベンゾ−２−サイクレノール（ｃｙｃｌｅｎｏｌ）や１−フェニルエタノール等の還元電位の高いアルコールを、高エナンチオ選択性で調製することは不可能である。」とある。
【００２５】
ＭｃＩｎｔｏｓｈ  ａｎｄ  ｃｏ−ｗｏｒｋｅｒｓ（Ｄ．Ｒ．Ｃｌａｙ，Ａ．Ｇ．Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ，Ｍ．Ｃ．ＭｃＩｎｔｏｓｈ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ  ２０１１，２２，７１３−７１６）には、四環式エポキシジケトン（ＸＸ）：
【化２２】
2015506997.tif 000024
のエナンチオ選択的およびジアステレオ選択的な水素移動が報告されている（水素化については報告されていない）。しかしながら、当業者であれば、α，β−エポキシ環がカルボニル部分の立体的および電子的特性を変化させていることを容易に認識するであろう。したがって、エポキシ環を有しない三環式化合物が同様に立体選択的に反応するであろうと期待することはできない。
【００２６】
したがって、上述した参考文献の教示に鑑みると、当業者は、式ＩＩの化合物の水素化または水素移動による立体選択的還元が、高エナンチオ選択性および／または高ジアステレオ選択性で進行することを期待することはできなかった。
【００２７】
好ましいエナンチオ選択性を有する試薬は、次に示す式ＩＸ〜ＸＩＶ：
【化２３】
2015506997.tif 000025
（式中、
ＸおよびＹは、同一であるかまたは異なる、ハロゲン、水素またはアニオン性基、例えばＢＨ4-を表し、
Ｚは、陰イオン、例えば、ＢＦ4-、［Ｂ（Ｃ6Ｆ5）4］-、ＴｆＯ-、ＣｌＯ4-、ＳｂＦ6-またはＰＦ6-を表し、
Ｌは、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシまたはトリアルキルシリルで置換されていてもよいアリール、特にフェニル基を表し、具体例としては、これらに限定されるものではないが、ベンゼン、ｐ−シメン、メシチレンおよびヘキサメチルベンゼンが挙げられる）の化合物からなる群から選択されるルテニウム錯体である。
【００２８】
本発明による触媒は、キラルでなければならない。例えば、
ＲｕＣｌ2（ＰＰｈ3）2（ｅｎ）：
【化２４】
2015506997.tif 000026
ＲｕＣｌ2（ＰＰｈ3）2（ｅｎ）（例えば、特開平１１−１８９６００Ａ２号公報および中国特許第１６８０４１２号明細書に記載、ＣＡＳ番号２１２２１０−８６−１または８３４３８−００−０）、
ＲｕＣｌ2（ＰＰｈ3）2（ｐｉｃａ）：
【化２５】
2015506997.tif 000027
ＲｕＣｌ2（ＰＰｈ3）2（ｐｉｃａ）（例えば、国際公開第２００５／１０５８１９号パンフレットに記載、ＣＡＳ番号８５０３４６−９１−７または８５０４２４−３１−６）および
触媒：
【化２６】
2015506997.tif 000028
（ＣＡＳ番号８５０４２４−３２−７、８５０３４６−９２−８および８５０４２４−３３−８）等の非キラルな触媒を用いるとラセミ体が生成する。
【００２９】
式ＩＸ〜ＸＩＩａの化合物の式（ＸＶ）：
【化２７】
2015506997.tif 000029
の基は、リン系配位子、好ましくはキラルなリン系配位子、より好ましくはキラルなビホスフィンまたはビホスファイト（ｂｉｐｈｏｓｐｈｉｔｅ）またはこれらの混合形態を表す。キラルなホスポラス（ｐｈｏｓｐｏｒｕｓ）系配位子は当該技術分野において知られており、本発明に使用することができ、その例が、”Ｃａｔａｌｙｔｉｃ  ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｉｗａｏ  Ｏｊｉｍａ，ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ  ２０１０，ｐｐ  ３４４−３５７およびその中に引用されている文献ならびにＳＴＲＥＭ社のリン配位子およびリン化合物（ｐｈｏｓｐｈｏｒｏｕｓ  ｌｉｇａｎｄｓ  ａｎｄ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）のカタログ：
ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｓｔｒｅｍ．ｃｏｍ／ｕｐｌｏａｄｓ／ｒｅｓｏｕｒｃｅｓ／ｄｏｃｕｍｅｎｔｓ／ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓｌｉｇａｎｄｓ．ｐｄｆ
に記載されている。
【００３０】
本発明の式（ＸＶ）で表される好ましいジホスフィン配位子は、
２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ−１，１’−ビナフチル（ｂｉｎａｐ）；
２，２’−ビス［ジ（ｐ−トリル）ホスフィノ］−１，１’−ビナフチル（ｔｏｌｂｉｎａｐ）；
２，２’−ビス［ジ（３，５−キシリル）ホスフィノ］−１，１’−ビナフチル（ｘｙｌｂｉｎａｐ）；
２，２’−ビス［ジ（ｐ−ｔ−ブチルフェニル）ホスフィノ］−１，１’−ビナフチル；
２，２’−ビス［ジ（ｐ−メトキシフェニル）ホスフィノ］−１，１’−ビナフチル；
２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−５，５’，６，６’，７，７’，８，８’−オクタヒドロ−１，１’−ビナフチル；
２，２’−ビス（ジ−ｐ−トリルホスフィノ）−５，５’，６，６’，７，７’，８，８’−オクタヒドロ−１，１’−ビナフチル；
２，２’−ビス（ジ−３，５−キシリルホスフィノ）−５，５’，６，６’，７，７’，８，８’−オクタヒドロ−１，１’−ビナフチル（ｘｙｌｙｌ−Ｈ８−ｂｉｎａｐ）；
（（４，４’−ビ−１，３−ベンゾジオキソール）−５，５’−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）（ｓｅｇｐｈｏｓ）；
（４，４’−ビ−１，３−ベンゾジオキソール）−５，５’−ジイル）ビス（ジ（３，５−キシリル）ホスフィン）（ｄｍ−ｓｅｇｐｈｏｓ）；
（４，４’−ビ−１，３−ベンゾジオキソール）−５，５’−ジイル）ビス（ジ（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−メトキシフェニル)ホスフィン)；
２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−６，６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル（ＭｅＯ−ｂｉｐｈｅｐ）；
２，２’−ビス（ジ−ｐ−トリルホスフィノ）−６，６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル（ｔｏｌｙｌ−ＭｅＯ−ｂｉｐｈｅｐ）；
２，２’−ビス（ジ−３，５−キシリルホスフィノ）−６，６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル（ｘｙｌｙｌ−ＭｅＯ−ｂｉｐｈｅｐ）；
２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−６，６’−ジメチル−１，１’−ビフェニル；
２，２’−ビス（ジ−ｏ−トリルホスフィノ）−６，６’−ジメチル−１，１’−ビフェニル；
２，２’−ビス（ジ−ｍ−フルオロフェニルホスフィノ）−６，６’−ジメチル−１，１’−ビフェニル；
２，２’，６，６’−テトラメトキシ−４，４’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−３，３’−ビピリジン（ｐ−ｐｈｏｓ）；
２，２’，６，６’−テトラメトキシ−４，４’−ビス（ジ−ｐ−トリルホスフィノ）−３，３’−ビピリジン（ｐ−ｔｏｌｙｌ−ｐ−ｐｈｏｓ）；
２，２’，６，６’−テトラメトキシ−４，４’−ビス（ジ−ｏ−トリルホスフィノ）−３，３’−ビピリジン（ｏ−ｔｏｌｙｌ−ｐ−ｐｈｏｓ）；
２，２’，６，６’−テトラメトキシ−４，４’−ビス（ジ−３，５−キシリルホスフィノ）−３，３’−ビピリジン（ｘｙｌｙｌ−ｐ−ｐｈｏｓ）；
４，１２−ビス（ジ−３，５−キシリルホスフィノ）−［２．２］−パラシクロファン；
４，１２−ビス（ジフェニルホスフィノ）−［２．２］−パラシクロファン；
４，１２−ビス（ジ−ｐ−トリルホスフィノ）−［２．２］−パラシクロファン；
４，１２−ビス（ジ−ｏ−トリルホスフィノ）−［２．２］−パラシクロファン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−［１’，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル］エチルアミン；
２，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン（ｃｈｉｒａｐｈｏｓ）；
１−シクロヘキシル−１，２−ビス（ビスジフェニルホスフィノ）エタン；
２，３−Ｏ−イソプロピリデン−２，３−ジヒドロキシ−１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン；
１，２−ビス［（ｏ−メトキシフェニル）フェニルホスフィノ］エタン（ｄｉｐａｍｐ）；
１，２−ビス（２，５−ジメチルホスホラノ）エタン；
Ｎ，Ｎ’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−Ｎ，Ｎ’−ビス（ｌ−フェニルエチル）エチレンジアミン；
１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（ｐｒｏｐｈｏｓ）；
２，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ペンタン；
シクロヘキシルアニシルメチルホスフィン；
２，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）−５−ノルボルネン；
３，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１−ベンジルピロリジン；
１−［１’，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル］エチルアルコール；
４，５−ビス（ジフェニルホスフィノメチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン（ｄｉｏｐ）；
４−（ｉ−プロピル）−２−｛（Ｓ）−２−（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル｝オキサゾリン；
３，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１−ベンジルピロリジン（ｄｅｇｕｐｈｏｓ）；
２，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン（ＮＯＲＰＨＯＳ）；
ｌ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ジフェニルホスフィノ−２−（ジフェニルホスフィノメチル）ピロリジン（ＢＰＰＭ）；
２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルメチルホスフィノ）キノキサリン（ＱｕｉｎｏｘＰ*）；
２，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ペンタン（ＳＫＥＷＰＨＯＳ）；
２，４−ビス（ジ（３，５−キシリル）ホスフィノ）ペンタン（ＸｙｌＳＫＥＷＰＨＯＳ）；
４，４’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−２，２’，５，５’−テトラメチル−３，３’−ビチオフェン（ＴＭＢＴＰ）；
ｘｙｌｙｌ−Ｃ３−ｔｕｎｅｐｈｏｓ；
ｘｙｌｙｌ−ｓｙｎｐｈｏｓ；Ｊｏｓｉｐｈｏｓ型配位子；Ｇａｒｐｈｏｓ型配位子；Ｄｅｇｕｐｈｏｓ；ＰｈａｎｅＰＨＯＳ；ＢＤＰＰ；Ｎｏｒｐｈｏｓ；ＰｒｏＰｈｏｓ；
１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ＤＰＰＦ）；
ビス（２−ジフェニルホスフィノフェニル）エーテル（ＤＰＥｐｈｏｓ）；ビス（ジフェニルホスフィノ）メタン；
１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン；１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン；および１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン；１，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）ペンタンからなる群から選択される。
【００３１】
上に具体例を挙げたジホスフィンは、光学活性を有するジホスフィンとなることができる。
【００３２】
式ＩＸ〜Ｘの化合物の式：
【化２８】
2015506997.tif 000030
の基は、アミノ基含有配位子、好ましくはキラルなアミノ基含有配位子、より好ましくはキラルなジアミン配位子を表す。キラルなアミノ基含有配位子は当該技術分野において知られており、本発明に使用することができ、その例が、Ｒ．Ｎｏｙｏｒ，Ｔ．Ｏｈｋｕｍａ，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．，Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．２００１，４０，４０−７３；国際公開第２００４／００７５０６号パンフレットおよびＳＴＲＥＭ社の他の配位子（ｏｔｈｅｒ  ｌｉｇａｎｄｓ）のカタログ：
ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｓｔｒｅｍ．ｃｏｍ／ｕｐｌｏａｄｓ／ｒｅｓｏｕｒｃｅｓ／ｄｏｃｕｍｅｎｔｓ／ｏｔｈｅｒ＿ｌｉｇａｎｄｓ．ｐｄｆ
に記載されている。
【００３３】
本発明の式（ＸＶＩ）で表されるジアミン配位子の具体例としては、
１，２−ジフェニルエチレンジアミン（ＤＰＥＮ）；
１，２−ビス（ナフチル）エチレンジアミン；
１，１−ビス（４−メトキシフェニル）−３−メチル−１，２−ブタンジアミン（ＤＡＩＰＥＮ）；
１，２−ビス（２−メトキシフェニル）エタン−１，２−ジアミン；
スピロ［４．４］ノナン−１，６−ジアミン；
１−ピロリジンカルボン酸，４−アミノ−２−（アミノメチル）−，１，１−ジメチルエチルエステル；
１，３−ジフェニル−１，３−プロパンジアミン；
１，４−ジフェニル−１，４−ブタンジアミン；
１−フェニル−１，２−エタンジアミン；
２−ピロリジンメタンアミン；
３，４−Ｏ−イソプロピリデンヘキサン−２，５−ジアミン（ＩＰＨＡＮ）；
２，３−Ｏ−イソプロピリデンブタン−１，４−ジアミン（ＩＰＢＡＮ）；
１，２−シクロヘキサンジアミン（ＤＡＣＨ）；
１，２−エタンジアミン（ｅｎ）；
１，２−プロパンジアミン；
２，４−ペンタンジアミン；
２，５−ヘキサンジアミン；
１，２−ベンゼンジアミン；
Ｎ１，Ｎ２−ジメチル−１，２−エタンジアミンおよび
ＤＭＤＰＥＮ
が挙げられる。
【００３４】
上に具体例を挙げたジアミン配位子は光学活性を有することができる。
【００３５】
式ＸＩＩの化合物の式：
【化２９】
2015506997.tif 000031
の基は、第２の供与性基を有するアミノ基含有配位子を表し、Ｄは、好ましくは窒素、硫黄またはリンを表す。ＸＶＩＩは、任意選択で、キラルな配位子である。
【００３６】
一連のキラルなアミノ基含有配位子は知られており、本発明に使用することができ、その例が、ＳＴＲＥＭ社の他の配位子（ｏｔｈｅｒ  ｌｉｇａｎｄｓ）のカタログ： 
ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｓｔｒｅｍ．ｃｏｍ／ｕｐｌｏａｄｓ／ｒｅｓｏｕｒｃｅｓ／ｄｏｃｕｍｅｎｔｓ／ｏｔｈｅｒ＿ｌｉｇａｎｄｓ．ｐｄｆ
に記載されている。
【００３７】
本発明の式（ＸＶＩＩ）で表されるアミノ基含有配位子の具体例としては、
２−（α−メチルメタンアミン）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（Ｍｅ−ＢＩＭＡＨ）；
２−（α−（ｉ−プロピル）メタンアミン）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（ｉ−Ｐｒ−ＢＩＭＡＨ）；
２−（α−（ｉ−ブチル）メタンアミン）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（ｉ−Ｂｕ−ＢＩＭＡＨ）；
２−（α−（ｔ−ブチル）メタンアミン）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（ｔ−Ｂｕ−ＢＩＭＡＨ）；
２−（ジ−ｉ−プロピルホスフィノ）エタンアミン；
２−（ジフェニルホスフィノ）エチルアミン；
２−ピリジンメタンアミン（ＰＩＣＡ）；
１−（２−ピリジル）エタンアミン；
２−（ジフェニルホスフィノ）−１，２−ジフェニルエタンアミン；
２−アミノ−１−フェニルプロピルジフェニルホスフィンおよび
３−（ジフェニルホスフィノ］プロピルアミン
が挙げられる。
【００３８】
上に具体例を挙げた配位子は光学活性を有することができる。
【００３９】
式ＸＩＩＩの化合物の式：
【化３０】
2015506997.tif 000032
の基は、アミノスルホンアミド配位子、より好ましくはキラルなアミノスルホンアミド配位子を表す。一連のキラルなアミノスルホンアミド配位子は知られており、本発明に使用することができ、その例が、Ｔ．Ｉｋａｒｉｙａ，Ａ．Ｊ．Ｂｌａｃｋｅｒ，Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．２００７，４０，１３００−１３０８に記載されている。
【００４０】
式ＸＶＩＩＩの化合物で表されるアミノスルホンアミド配位子の具体例には、
Ｎ−（４−トルエンスルホニル）−１，２−ジフェニルエチレンジアミン（ＴｓＤＰＥＮ）；
Ｎ−（メタンスルホニル）−１，２−ジフェニルエチレンジアミン（ＭｓＤＰＥＮ）および
Ｎ−ペンタフルオロフェニルスルホニル−１，２−ジフェニルエチレンジアミン（ＦｓＤＰＥＮ）が含まれる。
【００４１】
式ＸＩＶの化合物の式：
【化３１】
2015506997.tif 000033
の基は、アリール−アミノ−スルホンアミド配位子、より好ましくは、任意選択でヘテロ原子が挿入されていてもよいＣ1~6架橋によって結合しているＬ（上記と同義）およびＮ∩Ｎ−ＳＯ2Ｒ（ＶＩＩＩ、上記と同義）を含むキラルな配位子を表す。
【００４２】
一連のキラルなアリール−アミノ−スルホンアミド配位子は知られており、本発明に使用することができ、その例が、Ｔ．Ｔｏｕｇｅ，Ｔ．Ｈａｋａｍａｔａ，Ｈ．Ｎａｒａ，Ｔ．Ｋｏｂａｙａｓｈｉ，Ｎ．Ｓａｙｏ，Ｔ．Ｓａｉｔｏ，Ｙ．Ｋａｙａｋｉ，Ｔ．Ｉｋａｒｉｙａ  Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２０１１，１３３，１４９６０−１４９６３およびＨａｎｎｅｄｏｕｃｈｅ，Ｊ．；Ｃｌａｒｋｓｏｎ，Ｇ．Ｊ．；Ｗｉｌｌｓ，Ｍ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００４，１２６，９８６−９８７に記載されている。
【００４３】
本発明の式（ＸＩＸ）で表されるアリール−アミノ−スルホンアミド配位子の具体例には、
Ｎ−［２−（フェネチルオキシメチルアミノ）−１，２−ジフェニル−エチル］ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［１，２−ジフェニル−２−（３−フェニルプロピルアミノ）エチル］ベンゼンスルホンアミドおよび
Ｎ−［１，２−ジフェニル−２−（４−フェニルブチルアミノ）エチル］ベンゼンスルホンアミドが含まれる。
【００４４】
上に具体例を挙げた配位子は光学活性を有することができる。
【００４５】
式ＸＩの化合物の式：
【化３２】
2015506997.tif 000034
の基は、三座ジアミン配位子、より好ましくはキラルな三座ジアミン配位子を表す。Ｒa、ＲbおよびＲcは、それぞれ独立に、水素原子、任意選択で置換されていてもよいＣ1〜Ｃ20アルキル基、任意選択で置換されていてもよいＣ2〜Ｃ20アルケニル基、任意選択で置換されていてもよいＣ3〜Ｃ8シクロアルキル基、任意選択で置換されていてもよいＣ7〜Ｃ20アラルキル基、任意選択で置換されていてもよいアリール基または任意選択で置換されていてもよい複素環式基を表し、ＲbおよびＲcがアルキレン基またはアルキレンジオキシ基を形成していてもよく、ＲN1、ＲN2、ＲN3、およびＲN4は、それぞれ独立に、水素原子、任意選択で置換されていてもよいＣ1〜Ｃ20アルキル基、任意選択で置換されていてもよいＣ2〜Ｃ20アルケニル基、任意選択で置換されていてもよいＣ3〜Ｃ8シクロアルキル基、任意選択で置換されていてもよいＣ7〜Ｃ20アラルキル基、任意選択で置換されていてもよいＣ3〜Ｃ8シクロアルキル基を表し、ＲN1、ＲN2、ＲN3およびＲN4の少なくとも１種は水素原子を表し、ＲN1およびＲaがアルキレン基を形成していてもよく、ｎは０〜３の整数を表し、Ａｒは任意選択で置換されていてもよいアリーレン基を表す。好ましい任意的な置換基は国際公開第２０１１／１３５７５３号パンフレットに記載されている。一連の好適な三座ジアミン配位子および対応するルテニウム錯体（ＸＩ）は知られており、本発明に使用することができ、その例が国際公開第２０１１／１３５７５３号パンフレットに記載されている。
【００４６】
本発明の式（ＸＸＩ）で表される具体的な三座ジアミン配位子は、１−（４−メトキシフェニル）−１’−（４−メトキシフェニル−ｋＣ）−３−メチル−１，２−ブタンジアミンである。
【００４７】
本発明の式（ＩＸ）で表されるルテニウム錯体の具体例としては、
ＲｕＣｌ2［（Ｒ）−ｘｙｌｂｉｎａｐ］［（Ｒ，Ｒ）−ｄｐｅｎ］、ＣＡＳ＝［２２０１１４−３８−５］：
ジクロロ｛（Ｒ）−（＋）−２，２’−ビス［ジ（３，５−キシリル）ホスフィノ］−１，１’−ビナフチル０｝［（１Ｒ，２Ｒ）−（＋）−１，２−ジフェニルエチレンジアミン］ルテニウム（ＩＩ）；および
ＲｕＣｌ2［（Ｒ）−ｘｙｌｂｉｎａｐ］［（Ｒ）−ｄａｉｐｅｎ］、ＣＡＳ＝［２２０１１４−３２−９］：
ジクロロ｛（Ｒ）−（＋）−２，２’−ビス［ジ（３，５−キシリル）ホスフィノ］−１，１’−ビナフチル｝［（２Ｒ）−（−）−１，１−ビス（４−メトキシフェニル）−３−メチル−１，２−ブタンジアミン］ルテニウム（ＩＩ）；
ＲｕＣｌ2［（Ｒ）−ｘｙｌｂｉｎａｐ］［（Ｒ，Ｒ）−ｄｐｅｎ、ＣＡＳ＝［２２０１１４−３８−５］；および
ＲｕＣｌ2［（Ｒ）−ｘｙｌ−Ｐ−Ｐｈｏｓ］［（Ｒ）−ｉｐｈａｎ］、ＣＡＳ＝［８３２１１７−８９−２］が挙げられる。
【００４８】
本発明の式（ＸＩ）で表されるルテニウム錯体の好ましい例は、
（Ｒ）−ＲＵＣＹ（商標）−ＸｙｌＢＩＮＡＰ（ＳＴＲＥＭ社カタログ４４−０２１７）：
クロロ｛（Ｒ）−（＋）−２，２’−ビス［ジ（３，５−キシリル）ホスフィノ］−１，１’−ビナフチル｝［（２Ｒ）−（−）−１−（４−メトキシフェニル）−１’−（４−メトキシフェニル−ｋＣ）−３−メチル−１，２−ブタンジアミン］ルテニウム（ＩＩ）である。
【００４９】
本発明の式（ＸＩＩ）で表されるルテニウム錯体の好ましい例は、
ＲｕＣｌ2［（Ｓ，Ｓ）−ＤＩＯＰ］（Ｓ）−Ｍｅ−ＢＩＭＡＨ（ＳＴＲＥＭ社カタログ番号４４−０９５５）：
ジクロロ［（４Ｓ，５Ｓ）−（＋）−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノメチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン］［（Ｓ）−（−）−２−（α−メチルメタンアミン）−１Ｈ−ベンズイミダゾール］ルテニウム（ＩＩ）である。
【００５０】
本発明の式（ＸＩＩＩ）で表されるルテニウム錯体の例は、
ＲｕＣｌ［（Ｓ，Ｓ）−Ｔｓｄｐｅｎ］（ｐ−ｃｙｍｅｎｅ）、ＣＡＳ＝［１９２１３９−９０−５］：
クロロ｛［（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−２−アミノ−１，２−ジフェニルエチル］（４−トルエンスルホニル）アミド｝（ｐ−シメン）ルテニウム（ＩＩ）である。
【００５１】
本発明の式（ＸＩＶ）で表されるルテニウム錯体の例は、
（Ｓ，Ｓ）−Ｔｓ−ＤＥＮＥＢ（商標）、ＣＡＳ＝［１３８４９７４−３７−１］：
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１，２−ジフェニル−２−（２−（４−メチルベンジルオキシ）エチルアミノ）−エチル］−４−メチルベンゼンスルホンアミド（クロロ）ルテニウム（ＩＩ）である。
【００５２】
エナンチオ選択的な接触水素化を実施するプロセスには、原理が異なる２種類の変形形態（水素分子を用いるものまたは水素移動によるもの）があることは知られている。本発明の主題のプロセスも同様に、水素分子の存在下に、または水素移動を用いることのいずれかにより実施することができる。どちらの形態のプロセスも先行技術において評価されており、同じように用いることができる（Ｃａｔａｌｙｔｉｃ  ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｉｗａｏ  Ｏｊｉｍａ，ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ  ２０１０，ｐｐ  ３８４−４１３）。
【００５３】
酸の残基が存在すると、一方では収率が低下し、他方では、生成物のエナンチオマー過剰率が低下するという点で本反応に影響を及ぼすことが分かっている。つまりこれは、本発明による反応ステップａ）において塩基が存在すると有利であることを裏付けている。好適な塩基は、例えば、アルカリ金属アルコラート、例えば、ナトリウムメタノラート、ナトリウムエタノラートもしくはカリウムｔｅｒｔ−ブチラートもしくはカリウムイソプロピラートまたはアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の炭酸塩もしくは水酸化物等である。ピリジン、ＤＭＡＰ、トリエチルアミン、ヒューニッヒ塩基、１，２−エチレンジアミン、ジフェニレンジアミン、１，２−ジ−（４−アニシル）−２−イソブチル−１，２−エチレンジアミンおよび１，２−ジ−（４−アニシル）−２−イソプロピル−１，２−エチレンジアミン等の有機窒素塩基も同じく有利である。特に好ましい塩基はカリウムｔｅｒｔ−ブチラートである。
【００５４】
当業者は塩基の適切かつ十分な過剰量を決定することができる。使用される触媒に対するモル過剰量は、１：１〜１０００：１が有利であり、１０超：１とすることが特に好ましく、その中でも２超：１とすることが最も好ましい。したがって、上述した塩基の１種を基質に対し０．１〜５０ｍｏｌ％、特に好ましくは０．１〜１０％、その中でも最も好ましくは０．１〜５％の量で基質に添加する。
【００５５】
この目的のために、当業者に知られているあらゆる不活性溶媒を使用することができ、また、このような溶媒の混合物も任意の組成で使用することができる。好ましい溶媒の種類としては、アルコール類、エーテル類、エステル類、ニトリル類、アミン類、アミド類、炭化水素類、芳香族炭化水素類および塩化炭化水素類が挙げられる。本発明に従い特に言及される溶媒および溶媒混合物としては、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、アセトニトリル、トリエチルアミン、テトラヒドロフラン、２−メチル−テトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン−２−イルメタノール、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミドＮ−メチル−２−ピロリドンが挙げられる。
【００５６】
を含む水素化触媒または水素移動触媒は、有利には、被水素化基質に対し０．００１〜５ｍｏｌ％の濃度で使用される。可能な限り高い転化率を確保しながら、触媒を可能な限り低い濃度で使用することが特に好ましい。触媒は、特に好ましくは、０．０１〜１ｍｏｌ％の濃度で使用される。
【００５７】
水素化または水素移動反応の温度は、十分に高い反応速度および選択性が達成される限りは、原則として当業者が任意選択することができる。したがって、反応は、好ましくは−１０〜１００℃、より好ましくは０〜８０℃、特に好ましくは０〜６０℃の温度で行われる。
【００５８】
水素化または水素移動の反応時間は１０分間〜４８時間、好ましくは３０分間〜２４時間、最も好ましくは１時間〜１２時間である。
【００５９】
本発明の水素化は、水素分子の存在下に行われ、その場合は、水素圧を０．１〜２０、好ましくは０．２〜１０、特に好ましくは１〜８ＭＰａに調整すべきである。
【００６０】
本発明の水素移動は、ギ酸もしくはその塩または２−プロパノールもしくはα位に水素原子を有する他のアルコール等の水素供与体の存在下に行われる。水素供与体および塩基の組合せの中でも、水素供与体がギ酸である場合は、塩基としてアミンを使用することが好ましい。この場合、ギ酸およびアミンは反応系に別々に添加することができ、または予め調製しておいたギ酸およびアミンの混合物（例えば、ギ酸およびトリエチルアミンの共沸混合物）を使用することも許容される。水素供与体が液体である場合は、これを反応溶媒または共溶媒として使用することも可能である。
【００６１】
式ＩＩＩｅ： 
【化３３】
2015506997.tif 000035
の化合物およびその式ＩＩＩｆ〜ＩＩＩｍ：
【化３４】
2015506997.tif 000036
の異性体は、本発明によるプロセスのために特に開発された新規なものであり、したがって、本発明のさらなる目的を構成する。
【００６２】
本発明の好ましい実施形態においては、式ＩＩの化合物のエナンチオ選択的還元は、遷移金属触媒、好ましくはルテニウム触媒の存在下における水素化によって実施される。
【００６３】
本発明の他の好ましい実施形態においては、式ＩＩの化合物のエナンチオ選択的還元は、遷移金属触媒、好ましくはルテニウム触媒の存在下における水素移動によって実施される。
【００６４】
本発明の特に好ましい実施形態においては、エナンチオ選択性を有する試薬は、クロロ｛（Ｒ）−（＋）−２，２’−ビス［ジ（３，５−キシリル）ホスフィノ］−１，１’−ビナフチル｝［（２Ｒ）−（−）−１−（４−メトキシフェニル）−１’−（４−メトキシフェニル−ｋＣ）−３−メチル−１，２−ブタンジアミン］ルテニウム（ＩＩ）である。
【００６５】
反応ステップｂ）は、国際公開第２０１１／０１５４１６号パンフレットに記載されているように実施することができる。反応ステップｂ）に好適な酸は、リン酸、ポリリン酸、濃硫酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、固定化された酸（高分子担体に固定）（例えば、アンバーリスト（Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ）（商標））等の強酸、好ましくは濃硫酸である。使用される酸に応じて、反応は、１０℃〜１５０℃の温度で実施することができる。濃硫酸を溶媒として使用するのに好ましい温度範囲は１０〜２５℃である。濃硫酸の場合、出発物質対濃硫酸の重量比は１：０．２〜１：１０、好ましくは１：１以下であり、その場合は溶媒が必要であり、好ましい温度範囲は７０〜９０℃である。式ＩＶａの化合物が固体形態の酸に添加されるかまたは式ＩＶａの化合物の有機溶媒中溶液に酸が添加される。この反応は、特に触媒量の酸が使用される場合は、任意選択で減圧下で水を共沸蒸留することによって促すことができる。
【００６６】
反応ステップｂ）に好適な有機溶媒は、例えば、トルエン、キシレン、メチルシクロヘキサン、クロロベンゼンまたはジクロロベンゼン、好ましくはトルエンである。どの脱離に関しても、この反応は、ヒドロキシルを好適な脱離基（例えば、ハロゲン（Ｂｒ、Ｃｌ（例えば、ＰＣｌ5、ＰＢｒ3、ＳＯＣｌ2と反応させることによる））またはスルホン酸基（例えば、塩基の存在下におけるメタンスルホニルクロリドとの反応による）または酢酸等）に変換した後、塩基、酸またはルイス酸（例えば、ＫＯＨ、ＮａＯＨＮａＯtＢｕ、ＫＯtＢｕまたは芳香族を含む３級アミン（例えばピリジン等））で処理することによって行うことができる。
【００６７】
式ＩＶａ：
【化３５】
2015506997.tif 000037
の化合物は、次に示す異性体またはその混合物： 
【化３６】
2015506997.tif 000038
として存在することができる。
【００６８】
式ＩＶａの特定の異性体または異性体混合物の単離または精製は必ずしも必要ではない。式ＩＶａの化合物およびその異性体は、本発明によるプロセスのために特に開発された新規なものであり、したがって、本発明のさらなる目的を構成する。
【００６９】
反応ステップｃ）は、国際公開第２０１１／０１５４１６号パンフレットに記載されているように実施することができる。ヒドロキシルアミンは、水中で遊離塩基として（５０％溶液が市販されている）使用することもできるし、またはその塩（例えば、塩酸塩または硫酸塩等）を塩基（例えば、トリエチルアミン、ピリジン、ＮａＯＨまたはＫＯＨ、酢酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウム）で処理することによりその場で生成させることもできる。ヒドロキシルアミンは、好ましくは、その硫酸塩または塩酸塩の形態で、式ＩＶａの化合物に対し１〜２等量、特に１．１〜１．３等量の量で使用される。この反応ステップに好適な塩基は、例えば、ピリジン、トリエチルアミン等の３級アミン、ＮａＯＨまたはＫＯＨ、酢酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウムである。酢酸ナトリウムおよびＮａＯＨが特に好ましい。塩基は式ＩＶａの化合物に対し１〜２等量、好ましくは１〜１．５等量の量で使用される。好適な溶媒は、アルコール（好ましくは無水物）、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドンまたはＣＨ3ＣＮ、特に無水エタノールまたは無水メタノールである。特に好ましい溶媒は無水エタノールである。反応ステップｅ）は、有利には、１０〜４０℃の温度、好ましくは２５℃または周囲温度で実施することができる。この反応はまた、２相系（有機溶媒／水、有機溶媒は、例えば、トルエン、キシレン、メチルシクロヘキサン）で、温度を５０〜１００℃として、上述したヒドロキシルアミン源および塩基を使用し、カルボン酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、ピバル酸、吉草酸、イソ吉草酸、安息香酸、２−エチルヘキサン酸）から選択される相間移動触媒の存在下に（２〜５０ｍｏｌ％の量で使用）実施することもできる。触媒の好ましい量は５〜１０ｍｏｌ％、好ましい温度は８０〜９０℃、好ましい触媒は安息香酸および２−エチルヘキサン酸である。
【００７０】
酢酸ナトリウムを塩基として使用する場合、相間移動触媒は不要である。これは本プロセスに好ましい実施形態である。
【００７１】
式Ｖａの化合物は、次に示す異性体またはその混合物： 
【化３７】
2015506997.tif 000039
として存在することができる。
【００７２】
式Ｖａの特定の異性体または異性体混合物の単離または精製は必ずしも必要ではない。式Ｖａの化合物およびその異性体は、本発明によるプロセスのために特に開発された新規なものであり、したがって、本発明のさらなる目的を構成する。
【００７３】
反応ステップｄ）は国際公開第２０１１／０１５４１６号パンフレットまたは国際公開第２０１２／１０１１３９号パンフレットに記載されているように実施することができる。反応ステップｄ）の好ましい実施形態は、式Ｖａ： 
【化３８】
2015506997.tif 000040
の化合物のオキシム酸素を、溶媒および式ＸＸＩＩａ：
Ｒ1−Ｃ（Ｘ）−Ｃｌ      （ＸＸＩＩａ）
（式中、Ｘは、酸素または硫黄、好ましくは酸素であり、Ｒ1は、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ＣＨ3−Ｃ（＝ＣＨ2）−Ｏ−、フェノキシまたはトリクロロメトキシ；好ましくはＣ1〜Ｃ6アルコキシ、フェノキシまたはトリクロロメトキシである）のアシル化剤の存在下にアシル化し、こうして得られた式ＸＸＩＩＩａ： 
【化３９】
2015506997.tif 000041
（式中、Ｘは、酸素または硫黄、好ましくは酸素であり、Ｒ1は、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ＣＨ3−Ｃ（＝ＣＨ2）−Ｏ−、フェノキシまたはトリクロロメトキシである）の生成物を、式ＶＩ： 
【化４０】
2015506997.tif 000042
の化合物と反応させることを含む。
【００７４】
好ましい式ＸＸＩＩａのアシル化剤は、Ｒ1がメトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、フェノキシまたはイソプロペニルオキシであり、Ｘが酸素であるもの、より好ましくは、Ｒ1がメトキシ、エトキシ、イソプロポキシまたはフェノキシであり、Ｘが酸素であるもの、特にＲ1がエトキシであるものである。
【００７５】
式ＸＸＩＩＩａの化合物は、本発明によるプロセスのために特に考案された新規なものであり、したがって、本発明のさらなる目的を構成する。好ましい式ＸＸＩＩＩａの化合物は、Ｒ1がメトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、フェノキシまたはイソプロペニルオキシであり、Ｘが酸素であるもの、より好ましくは、Ｒ1がメトキシ、エトキシ、イソプロポキシまたはフェノキシであり、Ｘが酸素であるもの、特にＲ1がエトキシであるものである。
【００７６】
本発明によるこのプロセスは：オキシム酸素をアシル化剤と反応させ、次いで、アシル化された誘導体を、１．０〜１．３等量、好ましくは１．０５等量の式ＶＩの化合物と、有利には酸（好ましくは、ＨＣｌ、Ｈ2ＳＯ4またはＣＨ3ＳＯ3Ｈ、最も好ましくはＣＨ3ＳＯ3Ｈ）の存在下に反応させることによってその場で式Ｉｂの化合物に変換するという、２つの化学的変換から構成されている。酸を添加することにより、式Ｉｂの化合物の形成が加速され、したがって、反応時間が大幅に短縮される。
【００７７】
このアシル化は、有利には、塩基の存在下に行われる。この塩基は、式Ｖａの化合物に対し１〜１．５等量の量、特に１．２等量の量で使用される。アシル化に好適な塩基はピリジンまたは３級アミン（トリエチルアミン等）である。トリエチルアミンが塩基として特に好ましい。本プロセスに好ましい反応温度は６０〜１５０℃、特に８５〜１２５℃、最も好ましくは９５〜１１５℃である。本発明の他の好ましい実施形態においては、式ＸＸＩＩａのアシル化剤（式中、Ｒ1はエトキシであり、Ｘは酸素である）との反応は、１３０〜１３５℃の温度で行われる。
【００７８】
好適な溶媒は、トルエン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、キシレン、クロロベンゼンまたはアセトニトリルである。最も好ましい溶媒はキシレンである。
【００７９】
アシル化剤がホスゲンまたはチオホスゲンである場合、式Ｖａのオキシムとホスゲンまたはチオホスゲンとの反応により得られる化合物の構造は、反応体を添加する順序に依存する。
【００８０】
式ＸＸＩＩａの化合物（式中、Ｒ1はクロロであり、Ｘは酸素または硫黄である）が式Ｖａの化合物に添加される場合は、式ＸＸＩＶａ：
【化４１】
2015506997.tif 000043
（式中、Ｘは酸素または硫黄である）の化合物が得られる。
【００８１】
式Ｖａの化合物が式ＸＸＩＩａの化合物（式中、Ｒ1はクロロであり、Ｘは酸素または硫黄である）に添加される場合は、式ＸＸＶａ： 
【化４２】
2015506997.tif 000044
（式中、Ｘは酸素または硫黄であり、Ｒ1はクロロである）の化合物が得られる。
【００８２】
式ＸＸＩＩＩａの化合物（式中、Ｒ1は、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ＣＨ3−Ｃ（＝ＣＨ2）−Ｏ−、フェノキシまたはトリクロロメトキシである）に関し、Ｘが酸素である場合は、反応体を添加する順序に関わらず式ＸＶＩａの化合物が得られた。
【００８３】
式ＸＸＩＶａおよびＸＸＶａの化合物は、本発明によるプロセスのために特に考案された新規なものであり、したがって、本発明のさらなる目的を構成する。好ましい式ＸＸＶａの化合物においては、Ｘは酸素である。
【００８４】
ＣＨ3ＳＯ3Ｈを添加することにより、式Ｉｂの化合物の形成が加速され、したがって、反応時間が大幅に短縮されることも見出された。
【００８５】
式ＶＩの化合物は知られており、市販されている。この化合物は、例えば、米国特許第５，０９３，３４７号明細書に開示されている。
【実施例】
【００８６】
調製例：
ＨＰＬＣ：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ２６９５
ＵＶ検出器：Ｗａｔｅｒｓ  ９９６  ＤＡＤ
【００８７】
実施例Ｐ１：鏡像異性的に富化された式ＩＩＩｆの（１Ｓ，４Ｒ）−９−ジクロロメチレン−８−ヒドロキシ−オクタヒドロ−１，４−メタノ−ナフタレン−５−オンの調製
【化４３】
2015506997.tif 000045
アルゴン中、磁気撹拌子を備えた１００ｍｌ容のハステロイ（Ｈａｓｔｅｌｌｏｙ）製オートクレーブ内で、式ＩＩの化合物（１．００ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）、クロロ｛（Ｒ）−（＋）−２，２’−ビス［ジ（３，５−キシリル）ホスフィノ］−１，１’−ビナフチル｝［（２Ｒ）−（−）−１−（４−メトキシフェニル）−１’−（４−メトキシフェニル−ｋＣ）−３−メチル−１，２−ブタンジアミン］ルテニウム（ＩＩ）（（Ｒ）−ＲＵＣＹ（商標）−ＸｙｌＢＩＮＡＰ、ＳＴＲＥＭ社カタログ４４−０２１７）（０．０１８３ｇ、０．０１５４ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（１０．０ｍｌ）およびイソプロパノール（８．０ｍｌ）の混合物を、イソプロパノール（２．０ｍｌ）に溶解したカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０２２３ｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）で処理した。オートクレーブを０．５ＭＰａの水素でパージ（３回）し、５ＭＰａの水素で加圧して、２５〜２８℃で２２時間激しく撹拌した。粗反応混合物を蒸発させ、生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン−＞ヘプタン中３０％酢酸エチルの勾配）で単離することにより、（１Ｓ，４Ｒ）−９−ジクロロメチレン−８−ヒドロキシ−オクタヒドロ−１，４−メタノ−ナフタレン−５−オン９００ｍｇを白色固体形態で得た。
【００８８】
キラルＨＰＬＣ分析（Ｃｈｉｒａｌｐａｃｋ  ＩＤ、０．４６ｃｍ×２５ｃｍ、ヘプタン：イソプロパノール＝９０：１０、１ｍｌ／分、検出：２２０ｎｍ）：保持時間８．８３分（主エナンチオマー、８３．４％）、１２．９３分（副エナンチオマー、１６．６％）。ＣＨＣｌ3中における旋光度の符号は（＋）である。
【００８９】
1Ｈ  ＮＭＲ分析から、生成物のジアステレオマー純度（ｄｉａｓｔｅｒｅｏｐｕｒｉｔｙ）（主ジアステレオ異性体ＩＩＩｆ／全ジアステレオ異性体（式ＩＩＩｅ〜ＩＩＩｍ）の合計の比）が９６％であることが示された。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ（主異性体）１．５８−１．７２（ｍ，３Ｈ），１．８４（ｂｓ，１Ｈ），２．０４（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．３５（ｍ，２Ｈ），２．４８−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．７４（ｍ，２Ｈ），３．１２（ｍ，１Ｈ），３．２８（ｍ，１Ｈ），４．４１（ｍ，１Ｈ）。
【００９０】
実施例Ｐ２：鏡像異性的に富化された式ＩＶａの化合物の調製：
【化４４】
2015506997.tif 000046
９６％硫酸（２．５ｍｌ）を０℃で激しく撹拌しながら式ＩＩＩｆの化合物の微粉末（０．５０ｇ、１．９１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を同じ温度で１０分間および周囲温度で１時間撹拌した（橙色溶液）。反応混合物を水中に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、減圧下で蒸発させることにより褐色固体４１７ｍｇを得た。
【００９１】
キラルＨＰＬＣ分析（Ｃｈｉｒａｌｐａｃｋ  ＩＤ、０．４６ｃｍ×２５ｃｍ、ヘプタン：イソプロパノール＝９０：１０、１ｍｌ／分、検出：２４０ｎｍ）：保持時間７．６１分（副エナンチオマー、１４．５％）、８．１６分（主エナンチオマー、８５．５％）。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ１．２３−１．３２（ｍ，２Ｈ），１．８８−２．１４（ｍ，４Ｈ），２．２３−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．３５−２．５７（ｍ，３Ｈ），３．４９（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｍ，１Ｈ）。
【００９２】
実施例Ｐ３：鏡像異性的に富化された式Ｖａの化合物の調製：
【化４５】
2015506997.tif 000047
式ＩＶａの化合物（０．３８５ｇ、１．５８４ｍｍｏｌ）、塩酸ヒドロキシルアミン（０．１３２ｇ、１．９００ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．１８７９ｇ、２．３７６ｍｍｏｌ）および無水エタノール（３．０ｍｌ）の混合物を周囲温度で４．５時間撹拌した。反応混合物に水を加え、生成した固体を乾燥させることにより所望の生成物３１３ｍｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）：δ１．３６−１．２６（ｍ，２Ｈ）；２．０３−１．７８（ｍ，４Ｈ）；２．２７−２．１７（ｍ，１Ｈ）；２．４９−２．３３（ｍ，２Ｈ）；２．７８−２．６８（ｍ，１Ｈ）；３．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）；３．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．３Ｈｚ）。
【００９３】
実施例Ｐ４：鏡像異性的に富化された式Ｉｂの３−ジフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（（１Ｓ，４Ｒ）−９−ジクロロメチレン−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−メタノ−ナフタレン−５−イル）−アミドの調製：
【化４６】
2015506997.tif 000048
式Ｖａの化合物（０．１００ｇ、０．３８７４ｍｍｏｌ）のジオキサン（０．５ｍＬ）溶液を撹拌しながら、トリエチルアミン（０．０３９２ｇ、０．３８７４ｍｍｏｌ）、次いで４−（ジフルオロメチル）−１−メチル−ピラゾール−３−カルボニルクロリド（０．１５０８ｇ、０．７７５ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応混合物を徐々に８２°の温度まで加熱し、この温度で３時間、次いで周囲温度で１８時間維持した。周囲温度まで冷却した後、ロータリーエバポレータを用いてほとんどの溶媒を除去し、残渣をジエチルエーテルおよび水と一緒に撹拌した。ＮａＯＨ（４８ｍｇ）の水（０．２ｍｌ）溶液を加えて、混合物をさらに１０分間撹拌した。水相を分離し、有機相を１ＭのＮａＯＨ、１ＭのＨＣｌ、水で抽出し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、減圧下に蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン／酢酸エチル２：１−＞１：１）で精製することにより所望の生成物７５ｍｇを黄色固体として得た。
【００９４】
キラルＨＰＬＣ分析（Ｃｈｉｒａｌｐａｃｋ、０．４６ｃｍ（内径）×２５ｃｍ、ヘプタン：イソプロパノール＝９０：１０、１ｍｌ／分、検出：２６０ｎｍ）：保持時間１０．０４分（主エナンチオマー、８５．４％）、１４．１４分（副エナンチオマー、１４．６％）。ＣＨＣｌ3中における旋光度の符号は（−）である。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ１．３７（ｍ，１Ｈ），１．４９（ｍ，１Ｈ），２．０９（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｍ，１Ｈ），６．９１（ｔ，ＪH-F＝５４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｍ，１Ｈ）。
【００９５】
実施例Ｐ５：式ＩＩＩｆの（１Ｓ，４Ｒ）−９−ジクロロメチレン−８−ヒドロキシ−オクタヒドロ−１，４−メタノ−ナフタレン−５−オンの単一のエナンチオマーの調製：
【化４７】
2015506997.tif 000049
５００ｍｌ容のハステロイ製オートクレーブに式ＩＩの化合物（２０．００ｇ、７４．９ｍｍｏｌ）を装入した。アルゴン中、乾燥および脱気したトルエン（８０．０ｍｌ）を加えた後、ジクロロ［（４Ｓ，５Ｓ）−（−）−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノメチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン］［（Ｓ）−（＋）−２−（α−メチルメタンアミン）−１Ｈ−ベンズイミダゾール］ルテニウム（ＩＩ）（ｍｉｎ．９８％、ＳＴＲＥＭ社カタログ４４−０９５５）（０．０５ｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０．０９８ｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）のトルエン（１１．０ｍｌ）溶液の脱気物ならびにカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．４３３ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（１０ｍｌ）溶液を加えた。オートクレーブを０．５ＭＰａの水素でパージ（３回）した後、５ＭＰａの水素で加圧し、２５〜２８℃で２時間激しく撹拌した。粗反応混合物を蒸発させ、酢酸エチルに溶解し、シリカプラグで濾過して、蒸発させることにより、（１Ｓ，４Ｒ）−９−ジクロロメチレン−８−ヒドロキシ−オクタヒドロ−１，４−メタノ−ナフタレン−５−オン１８．３２ｇを褐色のガム状物として得た。
【００９６】
キラルＨＰＬＣ分析（Ｃｈｉｒａｌｐａｃｋ、０．４６ｃｍ（内径）×２５ｃｍ、ヘプタン：イソプロパノール＝９０：１０、１ｍｌ／分、検出：２２０ｎｍ）：保持時間８．８３分（主エナンチオマー、９８．９％）、１２．９３分（副エナンチオマー、１．１％）。ＣＨＣｌ3中における旋光度の符号は（＋）である。
【００９７】
さらに生成物をトルエン（３５ｍｌ）から再結晶させることによって、ＩＩＩｆ１５ｇ（７７％）を白色固体として得た。
【００９８】
キラルＨＰＬＣ分析（Ｃｈｉｒａｌｐａｃｋ、０．４６ｃｍ（内径）×２５ｃｍ、ヘプタン：イソプロパノール＝９０：１０、１ｍｌ／分、検出：２２０ｎｍ）：保持時間８．８３分（主エナンチオマー、１００％）、副エナンチオマー検出されず（＜０．１％）。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ（主異性体）１．５８−１．７２（ｍ，３Ｈ），１．８４（ｂｓ，１Ｈ），２．０４（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．３５（ｍ，２Ｈ），２．４８−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．７４（ｍ，２Ｈ），３．１２（ｍ，１Ｈ），３．２８（ｍ，１Ｈ），４．４１（ｍ，１Ｈ）。
【００９９】
実施例Ｐ６：式ＩＶａの化合物の単一のエナンチオマーの調製：
【化４８】
2015506997.tif 000050
９６％硫酸（５０ｍｌ）を０℃で激しく撹拌しながら式ＩＩＩｆの化合物（１４ｇ、５３．６ｍｍｏｌ）の微粉末を加えた。反応混合物を同じ温度で１０分間、次いで周囲温度で１時間撹拌した（橙色溶液）。反応混合物を氷／水に注ぎ、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで抽出した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、減圧下で蒸発させることにより標題化合物１２．７ｇ（８４％）を褐色固体として得た。
【０１００】
キラルＨＰＬＣ分析（Ｃｈｉｒａｌｐａｃｋ、０．４６ｃｍ（内径）×２５ｃｍ、ヘプタン：イソプロパノール＝９０：１０、１ｍｌ／分、検出：２４０ｎｍ）：保持時間７．６１分（主エナンチオマー、１００％）、副エナンチオマー検出されず（＜０．１％）。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ１．２３−１．３２（ｍ，２Ｈ），１．８８−２．１４（ｍ，４Ｈ），２．２３−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．３５−２．５７（ｍ，３Ｈ），３．４９（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｍ，１Ｈ）。
【０１０１】
実施例Ｐ７：式Ｖａの化合物の単一のエナンチオマーの調製：
【化４９】
2015506997.tif 000051
式ＩＶａの化合物（１０．７ｇ、４４．０ｍｍｏｌ）、塩酸ヒドロキシルアミン（３．６７ｇ、５２．８ｍｍｏｌ）、ピリジン（５．２２ｇ、６６．０ｍｍｏｌ）および無水エタノール（８０ｍｌ）の混合物を周囲温度で３．５時間撹拌した。水／氷を反応混合物に加え、生成した固体を濾過して乾燥させることにより標題化合物１０．７５ｇを得た（収率９５％）。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）：δ１．３６−１．２６（ｍ，２Ｈ），２．０３−１．７８（ｍ，４Ｈ），２．２７−２．１７（ｍ，１Ｈ），２．４９−２．３３（ｍ，２Ｈ），２．７８−２．６８（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），３．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．３Ｈｚ）。
【０１０２】
実施例Ｐ８：式Ｉｂの３−ジフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（（１Ｓ，４Ｒ）−９−ジクロロメチレン−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−メタノ−ナフタレン−５−イル）−アミドの単一のエナンチオマーの調製：
【化５０】
2015506997.tif 000052
式Ｖａの化合物（１０．７ｇ、４１．５ｍｍｏｌ）のジオキサン（５０ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（４．２０ｇ、４１．５ｍｍｏｌ）、次いで４−（ジフルオロメチル）−１−メチル−ピラゾール−３−カルボニルクロリド（１６．１ｇ、８２．９ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応混合物を徐々に８２°の温度まで加熱し、この温度で３時間維持した。周囲温度まで冷却した後、溶媒のほとんどを、ロータリーエバポレータを用いて除去し、残渣をジエチルエーテルおよび水と一緒に撹拌した。ＮａＯＨ（４．８ｇ）の水（２０ｍｌ）溶液を加えて混合物をさらに３０分間撹拌した。水相を分離し、有機相を１ＭのＮａＯＨ、１ＭのＨＣｌ、水で抽出し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、減圧下に蒸発させた。粗生成物を結晶化により精製し、生成物をエーテルおよびペンタンの混合物中で２時間撹拌した後、濾過して冷エーテルで洗浄することにより、標題化合物１１ｇ（６５％）を白色固体として得た。
【０１０３】
キラルＨＰＬＣ分析（Ｃｈｉｒａｌｐａｃｋ  ＩＤ、０．４６ｃｍ×２５ｃｍ、ヘプタン：イソプロパノール＝９０：１０、１ｍｌ／分、検出：２６０ｎｍ）：保持時間１０．０４分（主エナンチオマー、１００％）、副エナンチオマー検出されず（＜０．１％）。ＣＨＣｌ3中における旋光度の符号は（−）である。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ１．３７（ｍ，１Ｈ），１．４９（ｍ，１Ｈ），２．０９（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｍ，１Ｈ），６．９１（ｔ，ＪH-F＝５４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｍ，１Ｈ）。
Ｍｐ＝１４６℃。
【０１０４】
実施例Ｐ９：水素化による式ＩＩの化合物のエナンチオ選択的な還元：
【化５１】
2015506997.tif 000053
アルゴン中、磁気撹拌子を備えた１００ｍｌ容のハステロイ製オートクレーブに、式ＩＩの化合物（０．１ｇ〜４．００ｇ）、触媒、塩基、添加剤および溶媒（１．３〜３ｍＬ／ｍｍｏｌ）の混合物を添加した。オートクレーブを０．５ＭＰａの水素でパージ（３回）した後、水素で加圧し、次の表に規定された条件下で激しく撹拌した。粗反応混合物を蒸発させ、粗生成物を分析した。
【０１０５】
キラルＨＰＬＣ分析（ＣｈｉｒａｌｐａｃｋＩＤ、０．４６ｃｍ×２５ｃｍ、ヘプタン：イソプロパノール＝９０：１０、１ｍｌ／分、検出：２２０ｎｍ）：保持時間８．８３分（主エナンチオマー）、１２．９３分（副エナンチオマー）。主エナンチオマーのＣＨＣｌ3中における旋光度の符号は（＋）である。
【０１０６】
転化率および選択性（主ジアステレオマー／全ジアステレオマーおよび副生成物の合計の比）を1Ｈ  ＮＭＲ分析により求めた。
【０１０７】
【表１】
2015506997.tif 000054
【０１０８】
実施例Ｐ１０：水素移動による式ＩＩの化合物のエナンチオ選択的な還元：
【化５２】
2015506997.tif 000055
式ＩＩの化合物（０．２５ｇ）、触媒（１ｍｏｌ％）の混合物を、次の表に規定した条件下で激しく撹拌した。粗反応混合物を蒸発させ、粗生成物を分析した。転化率および選択性（主ジアステレオマー／全ジアステレオマーおよび副生成物の合計の比）を1Ｈ  ＮＭＲ分析により求めた。
【０１０９】
キラルＨＰＬＣ分析（Ｃｈｉｒａｌｐａｃｋ  ＩＤ、０．４６ｃｍ×２５ｃｍ、ヘプタン：イソプロパノール＝９０：１０、１ｍｌ／分、検出：２２０ｎｍ）：保持時間８．８３分（主エナンチオマー）、１２．９３分（副エナンチオマー）。主エナンチオマーのＣＨＣｌ3中における旋光度の符号は（＋）である。
【０１１０】
【表２】
2015506997.tif 000056
【国際調査報告】
2015506997.tif 000069
2015506997.tif 000070