(57)【要約】本発明は、（ヒドロキシ）メタンスルホネートなどの、保護化グリセルアルデヒドを調製するための方法に関する。加えて、本発明は、チアジアゾール、特に３−ジオオキソラニル−チアジアゾールに関する。本発明は概して、グリセリルアルデヒド亜硫酸水素塩付加物およびそれらの調製方法を対象としている。本発明は、置換スルフィドチアジアゾールおよびチアジアゾールスルホンの形成を対象としている。本発明の別の実施形態は、５−置換チオ−チアジアゾールの、対応するオキシムからの形成を対象としている。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
【化２１】
2015517531.tif 000032
の形成方法であって、
ヒドロキシル（（４Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メタンスルホネートの塩を中和し、ＮＨ２ＯＨで処理して、オキシムを形成すること、
前記オキシムの塩素化の後に、ＭｓＣｌで処理して、クロロメシレートを形成すること、
前記クロロメシレートをチオシアネートで処理して、アシルチオイソシアネートを形成すること、および
前記アシルチオイソシアネートを４−メチルフェニルチオールで処理して、チアジアゾールを形成すること、を含む、方法。
【請求項２】
アルデヒドをメタ亜硫酸塩で処理することを含む、［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］（ヒドロキシ）メタンスルホネート塩の調製方法。
【請求項３】
アルデヒドをメタ亜硫酸塩で処理することによる、置換１，３−ジオキソラン−４−イル（ヒドロキシ）メタンスルホネートの塩の調製方法。
【請求項４】
前記［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］（ヒドロキシ）メタンスルホネート塩が、［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］（ヒドロキシ）メタンスルホン酸ナトリウムである、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
前記アルデヒドが、１，２，５，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−マンニトールの酸化的開裂の結果である、請求項２に記載の方法。
【請求項６】
温度が−１５℃から約３０℃の間である、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
温度が約２０℃である、請求項５に記載の方法。
【請求項８】
前記酸化的開裂が、ＮａＩＯ４またはＰｂ（ＯＡｃ）４での処理によりもたらされる、請求項５に記載の方法。
【請求項９】
ＮａＩＯ４が前記酸化的開裂に使用される、請求項５に記載の方法。
【請求項１０】
使用した前記ジオールの１モルあたり少なくとも約１当量のＮａＩＯ４での処理を含む、請求項５に記載の方法。
【請求項１１】
約１．４〜１．５当量のＮａＩＯ４での処理を含む、請求項５に記載の方法。
【請求項１２】
約０．３当量で、Ｈ２Ｏ、好ましくは約２０：１のＣＨ２Ｃｌ２：Ｈ２Ｏの存在下において、ＮａＨＣＯ３での処理を含む、請求項５に記載の方法。
【請求項１３】
前記酸化的開裂のｐＨが０．８より高く維持される、請求項５に記載の方法。
【請求項１４】
前記アルデヒドが室温より高い温度にてＮａ２Ｓ２Ｏ５で処理される、請求項２に記載の方法。
【請求項１５】
反応が３５℃より高くで維持される、請求項２に記載の方法。
【請求項１６】
前記反応が約５０℃の温度で維持される、請求項２に記載の方法。
【請求項１７】
前記アルデヒドが、使用した前記アルデヒドの１モルあたり約０．５〜２当量のＮａ２Ｓ２Ｏ５で処理される、請求項２に記載の方法。
【請求項１８】
約０．５当量のＮａ２Ｓ２Ｏ５の使用を含む、請求項２に記載の方法。
【請求項１９】
構造
【化２２】
2015517531.tif 000033
の化合物。
【請求項２０】
構造
【化２３】
2015517531.tif 000034
の化合物。
【請求項２１】
構造
【化２４】
2015517531.tif 000035
の化合物。
【請求項２２】
構造
【化２５】
2015517531.tif 000036
の化合物であって、
式中、Ｒが、アルキル、アリールであるか、または前記２つのＲ基が一緒になってシクロアルキルを形成する；および
Ｒｂが、アリール、アルキル、アリールアルキル、および５〜６員環ヘテロシクリルから選択される、置換されてもよい置換基である、化合物。
【請求項２３】
式中、Ｒが、Ｃ１〜６アルキルであるかまたは一緒になってＣ３〜６シクロアルキルを形成する；およびＲｂが、置換されてもよいフェニルである、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
構造
【化２６】
2015517531.tif 000037
の化合物。
【請求項２５】
【化２７】
2015517531.tif 000038
（式中、Ｒが、置換されてもよいアリールもしくはアルキルであるか、または前記２つのＲ基が一緒になってシクロアルキルもしくはスピロシクロアルキルを形成する；および
Ｒｂが、置換されてもよいアリール、アルキル、置換されてもよいアリールアルキルまたは置換されてもよい５〜６員環ヘテロシクリルである）の形成方法であって、
【化２８】
2015517531.tif 000039
をＮＨ２ＯＨで処理して
【化２９】
2015517531.tif 000040
を形成すること；
【化３０】
2015517531.tif 000041
の塩素化の後、ＭｓＣｌで処理して
【化３１】
2015517531.tif 000042
を形成すること；
【化３２】
2015517531.tif 000043
をチオシアネートで処理して
【化３３】
2015517531.tif 000044
を形成すること；および
【化３４】
2015517531.tif 000045
をＲｂ−ＳＨで処理すること、
を含む、方法。
【請求項２６】
Ｒが、Ｃ１〜３アルキルであるか、または前記２つのＲ基が一緒になってシクロヘキシルを形成する；およびＲｂが、置換されてもよいアリールである、請求項２４に記載の方法。
【請求項２７】
アシルチオイソシアネートを環化する方法であって、アシルチオイソシアネートをアリールチオールで処理することを含む、方法。
【請求項２８】
５−置換スルフィドチアジアゾールを調製する方法であって、
【化３５】
2015517531.tif 000046
をＲｂ−ＳＨで処理することを含み、
式中、Ｒａが、置換されてもよいアリール、アルキル、置換されてもよいアリールアルキル、または置換されてもよい５〜６員環ヘテロシクリルである；および
Ｒｂが、置換されてもよいフェニル、アルキル、置換されてもよいアリールアルキルまたは置換されてもよい５〜６員環ヘテロシクリルである、方法。
【請求項２９】
Ｒａが、置換されてもよいフェニル、Ｃ１〜３アルキル、置換されてもよいフェニル−Ｃ１〜３アルキル、または置換されてもよい５〜６員環ヘテロシクリルである；およびＲｂが、置換されてもよいフェニルである、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
式
【化３６】
2015517531.tif 000047
の化合物を調製する方法であって、
【化３７】
2015517531.tif 000048
の酸化を含み；
式中、Ｒが、置換されてもよいアリール、アルキルであるか、前記２つのＲ基が一緒になってシクロアルキルもしくはスピロシクロアルキルを形成する、方法。
【請求項３１】
前記酸化が過酸での処理を含む、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記酸化が過酸化物での処理を含む、請求項３０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、２０１２年５月１８日に出願された米国仮出願第６１／６４８，９２８号の利益を主張するものであり、その全体および全ての目的について本明細書に全てが記載されているかのように、参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、（ヒドロキシ）メタンスルホネートなどの、保護化グリセルアルデヒドの調製方法に関する。加えて、本発明は、チアジアゾール、特にアリールチオ置換チアジアゾールの調製方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
ヒドロキシ含有化合物は医薬として有用である。しかしながら、合成の際にそれらの反応性は障害となり得る。またチアジアゾールは、医薬品化学においても有用である。複合機構を伴うため、チアジアゾールの代替合成に好ましい状態において、高い可変性が存在する。保護化グリセルアルデヒドは有益なキラル出発物質である。しかしながら、それらの不安定性が悩みである。
【０００４】
ＰＣＴ国際公開第０９／０４２４３５号および同第０７／１１７３８１号は、活性チオシアネートから置換チアジアゾールを調製するインサイツの方法について記載している。アシルチオイソシアネートから調製されたアミノ置換チアジアゾールは、ＪＰ４１４４９７８に記載されている。
Ａｌｔｈｏｆｆ  ｅｔ  ａｌ．［Ａｒｃｈｉｖ．ｄｅｒ  Ｐｈａｒｍａｚｉｅ  ３１４，１９８１，ｐ５１８−５２４］は、対応するシアノジオキソランからの、関連する亜硫酸水素塩付加物の調製について記載している。Ｓｃｈｍｉｄ，Ｃ．Ｒ．ｅｔ  ａｌ［Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ，１９９１，５６，４０５６−４０５８］は、（４Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−カルバルデヒドの調製について記載している。
保護化グリセルアルデヒドおよびチアジアゾールなどを調製するための、より容易でより高い収率の方法が、依然として必要である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】国際公開第０９／０４２４３５号
【特許文献２】国際公開第０７／１１７３８１号
【特許文献３】特許第４１４４９７８号公報
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ａｌｔｈｏｆｆ  ｅｔ  ａｌ．  Ａｒｃｈｉｖ．ｄｅｒ  Ｐｈａｒｍａｚｉｅ  ３１４，１９８１，ｐ５１８−５２４
【非特許文献２】Ｓｃｈｍｉｄ，Ｃ．Ｒ．ｅｔ  ａｌ  Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ，１９９１，５６，４０５６−４０５８
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は概して、グリセリルアルデヒド亜硫酸水素塩付加物およびそれらの調製方法を対象としている。
【０００８】
本発明は、置換スルフィドチアジアゾールおよびチアジアゾールスルホンの形成を対象としている。
【０００９】
本発明の別の実施形態は、５−置換チオ−チアジアゾールの、対応するオキシムからの形成を対象としている。
【００１０】
本明細書で使用される化学式および化学名は、基本的な化学物質を、適切および正確に反映すると考えられる。しかしながら本発明の本質および価値は、全部または一部において、これらの式の理論的な正しさには依拠しない。従って、本明細書で使用される式、ならびに対応して示される化合物に帰属する化学名は、それをあらゆる特異的な互変異性型またはあらゆる特異的な光学もしくは幾何異性体に限定することを含むあらゆる方法において、本発明を制限するものとして意図されないことを理解されたい。
【００１１】
以下の定義を、本明細書で使用される用語および略語の十分な理解のために提供する。
【００１２】
本明細書における略語は、以下の尺度、技術、特性、または化合物のユニットに対応する：
【００１３】
【表１−１】
2015517531.tif 000002
【表１−２】
2015517531.tif 000003
【表１−３】
2015517531.tif 000004
【発明を実施するための形態】
【００１４】
基本手順
スキームＡ
【化１】
2015517531.tif 000005
【００１５】
本発明は、スキームＡに示されるように、Ｎａ２Ｓ２Ｏ５、ＮａＨＳＯ３、Ｎａ２ＳＯ３、またはＫ２Ｓ２Ｏ５などのＳＯ３−２の塩による対応するアルデヒドの処理を介した保護化アルコールの形成を含み、Ｘは、陽イオンであって、Ｒは、アリール、アルキルまたは一緒になってシクロアルキルまたはスピロシクロアルキルを形成する２つのＲ基である。好ましくは１つが水中において混和性である有機溶媒が使用される。その様な溶媒の例として、ＥｔＯＨ、ＭｅＯＨ、ＩＰＡおよびプロピルアルコールなどのアルコール；ＴＨＦ、ＤＭＦ、エチレングリコールなどのエーテル、および同様のものが挙げられる。
【００１６】
スキームＢ
【化２】
2015517531.tif 000006
【００１７】
本発明は、スキームＢに示されるように、Ｎａ２Ｓ２Ｏ５、ＮａＨＳＯ３、Ｎａ２ＳＯ３、またはＫ２Ｓ２Ｏ５などのＳＯ３−２の塩による対応するアルデヒドの処理を介した保護化グリセルアルデヒドの形成を含み、Ｘは、陽イオンであり、Ｒは、アリール、アルキルまたは一緒になってシクロアルキルを形成する２つのＲ基である。溶媒混合液は水混和性有機溶媒を含み、水を使用することができる。その様な溶媒の例として、ＥｔＯＨ、ＭｅＯＨ、ＩＰＡおよびプロピルアルコールなどのアルコール；ＴＨＦ、エチレングリコールなどのエーテル、および同様のものなどが挙げられる。
【００１８】
本発明は、亜硫酸水素塩の塩による保護化グリセルアルデヒドの処理を含み、Ｒは、アルキル、または一緒になってシクロアルキルを形成する。本発明は、保護化グリセルアルデヒドを含み、Ｒは、Ｃ１〜６アルキル、または一緒になってＣ３〜６シクロアルキルを形成する。本発明は、保護化グリセルアルデヒドを含み、両方のＲ基は同一である。
【００１９】
いくつかの実施形態において、本発明は、グリセルアルデヒドの亜硫酸水素塩付加物の調製方法を対象とし、ステップ：ＥｔＯＨおよび水などの溶媒混合液中における、Ｎａ２Ｓ２Ｏ５によるアルデヒドの処理を含む。
【００２０】
スキームＣ
【化３】
2015517531.tif 000007
【００２１】
本発明は、スキームＣに示されるように、硫化チアジアゾール６の形成を含み、Ｒｂは、アリール、アルキル、アリールアルキル、または５〜６員環ヘテロシクリルであり、Ｒａは、アリール、アルキル、アリールアルキル、または５〜６員環ヘテロシクリルである。本発明の別の実施形態において、Ｒａは、Ｃ６〜１０員環アリール、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜３アルキル、５〜６員環ヘテロアリールまたは５〜６員環飽和ヘテロシクリルである。本発明の別の実施形態において、Ｒａは、飽和ヘテロシクリルを含有する５〜６員環酸素である。本発明の別の実施形態において、Ｒａは、保護化ジオールである。本発明の別の実施形態において、Ｒｂは、Ｃ６〜１０員環アリール、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜３アルキル、５〜６員環ヘテロアリールまたは５〜６員環飽和もしくは部分飽和ヘテロシクリルである。本発明の別の実施形態において、アリール、アルキル、アリールアルキル、または５〜６員環ヘテロシクリル置換基は、低級アルキル、ハロ、ハロアルキル、および同様のものから選択された１つ以上の置換基で、置換されていてもよい。
【００２２】
室温より高い温度、好ましくは３５℃より高い、より好ましくは約５０℃の温度での、Ｎａ２Ｓ２Ｏ５、ＮａＨＳＯ３、またはＮａ２ＳＯ３などのＳＯ３−２の塩によるアルデヒド１の処理で、亜硫酸水素塩付加物２のジアステレオマーの混合物を得る。本方法の実施形態は、使用したアルデヒドの１モルあたり約０．５〜２当量のＮａ２Ｓ２Ｏ５での処理を含む。本発明はまた、約０．５当量のＮａ２Ｓ２Ｏ５の使用にも関する。
【００２３】
ＭｅＴＨＦなどの有機溶媒中で、ＮＨ２ＯＨ−ＨＣｌおよびＫ２ＣＯ３またはＮａ２ＣＯ３などの塩基の水溶液により亜硫酸水素塩付加物２を処理することで、オキシム３を得る。ＤＭＡＣ／ＭｅＴＨＦの混合物などの溶媒中の無水オキシム３に、ジオキサンなどの溶媒中触媒量のＨＣｌを添加し、続いてＣｌ２またはＮＣＳなどでハロゲン化して、対応するクロロ−オキシム４中間体を得る。クロロ−オキシム４は、例えば、ＤＩＰＥＡなどの塩基の存在下における、ＭｓＣｌ（ＬＧはＭｓである）での処理を伴う脱離基により提供され、クロロ化合物５を、室温より低い温度で、好ましくは約０℃の温度で得る。あるいは、ＬＧはトシルまたはアセテートである。ＭｅＴＨＦなどの溶媒中における、およそ室温の温度での、そしてピリジンなどの有機塩基の存在下における、ＳＣＮ−とクロロ化合物５との反応で、アシルチオイソシアネート中間体を得る。１〜２当量のピリジンなどの有機塩基の存在下における、ＭｅＴＨＦなどの無極性溶媒中の、室温より低い温度、好ましくは約０℃での、硫化トルエンなどの置換チオールによるアシルチオイソシアネートの処理で、１，２，４−チアジアゾール６を得る。
【００２４】
本発明はまた、Ｎ２環境中などの、最小の酸素が存在する雰囲気中における方法に関する。
【００２５】
本発明はまた、亜硫酸水素塩付加物２が環化ステップの前に単離される方法に関する。あるいは、亜硫酸水素塩付加物２はチアジアゾールの形成の前に単離されない。
【００２６】
本方法の実施形態は、非水溶媒環境中における反応を含む。その様な溶媒として、ＭｅＴＨＦ、ＭＴＢＥ、ＩＰＡＣ、ヘプタン、ヘキサン、トルエン、ベンゼン、キシレン、ＩＰＡ、ジオキサン、ＣＨ２Ｃｌ２、ＥｔＯＨ、ＭｅＣＮおよびＴＨＦが挙げられる。本発明はまた、溶媒の混合物を利用する方法に関する。本発明のある実施形態において、ＭｅＴＨＦは溶媒として使用される。「非水」という用語が使用される場合、水が反応ステップによって生成されないということを意図するものではない。
【００２７】
スキームＤ
【化４】
2015517531.tif 000008
【００２８】
本発明は、スキームＤに示されるように、保護化グリセルアルデヒド９の形成ならびに硫化チアジアゾール１３の形成を含む。本発明はまた、化合物に関し、Ｒは、Ｃ１〜３アルキル、または一緒になってシクロヘキシルを形成する２つのＲ基であり、Ｒｂは、アリール、アルキル、アリールアルキル、または５〜６員環ヘテロシクリルである。本発明の別の実施形態において、Ｒｂは、Ｃ６〜１０員環アリール、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜３アルキル、５〜６員環ヘテロアリールまたは５〜６員環飽和もしくは部分飽和ヘテロシクリルである。本発明の別の実施形態において、アリール、アルキル、アリールアルキル、または５〜６員環ヘテロシクリル置換基は、低級アルキル、ハロ、ハロアルキル、および同様のものから選択された１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【００２９】
本方法の実施形態は、置換ジオール７を酸化的開裂して、アルデヒド８を得ることを含む。本方法の実施形態は、ＮａＩＯ４、クロム酸、またはＰｂ（ＯＡｃ）４などの酸化開裂剤を含む。本発明のある実施形態において、ＮａＩＯ４は酸化的開裂に使用される。本方法の実施形態は、使用したジオール１モルあたり少なくとも約１当量のＮａＩＯ４を含む。本発明はまた、約１．４〜１．５当量のＮａＩＯ４の使用に関する。
【００３０】
本方法の実施形態は、例えば、ＣＨ２Ｃｌ２またはＥｔＯＡｃといった有機溶媒中における酸化開裂を含む。
【００３１】
本方法の実施形態は、ＮａＨＣＯ３などの水性緩衝液を、約０．３当量にて、Ｈ２Ｏの存在下において、含む。好ましくは、酸化的開裂のｐＨは、０．８より高く、好ましくは３より高く維持される。
【００３２】
室温より高い温度、好ましくは３５℃より高い、より好ましくは約５０℃の温度での、Ｎａ２Ｓ２Ｏ５、ＮａＨＳＯ３、またはＮａ２ＳＯ３などのＳＯ３−２の塩によるアルコール性アルデヒド溶液の処理で、亜硫酸水素塩付加物９のジアステレオマーの混合物を得る。本方法の実施形態は、使用したアルデヒド１モルあたり約０．５〜２当量のＮａ２Ｓ２Ｏ５での処理を含む。本発明はまた、約０．５当量のＮａ２Ｓ２Ｏ５の使用に関する。
【００３３】
ＭｅＴＨＦなどの有機溶媒中で、ＮＨ２ＯＨまたはＮＨ２ＯＨ−ＨＣｌおよびＫ２ＣＯ３またはＮａ２ＣＯ３などの塩基の水溶液により亜硫酸水素塩付加物９を処理することで、オキシム１０を得る。ＤＭＡＣ／ＭｅＴＨＦの混合物といった溶媒中の無水オキシム１０に、ジオキサンなどの溶媒中触媒量のＨＣｌを添加し、続いてＣｌ２またはＮＣＳなどでハロゲン化して、対応するクロロ−オキシム１１中間体を得る。クロロ−オキシム１１を、ＤＩＰＥＡなどの塩基の存在下においてＭｓＣｌと反応させて、室温より低い温度、好ましくは約０℃の温度にてクロロ−メシレート１２を得た。ＭｅＴＨＦなどの溶媒中における、およそ室温での、そしてピリジンなどの有機塩基の存在下における、クロロ−メシレート１２とＮａＳＣＮとの反応で、アシルチオイソシアネート中間体を得る。１〜２当量のピリジンなどの有機塩基の存在下における、無極性ＭｅＴＨＦなどの溶媒中の、室温より低い温度、好ましくは約０℃での、硫化トルエンなどの置換チオールによるアシルチオイソシアネートの処理で、１，２，４−チアジアゾール１３を得る。
【００３４】
本発明はまた、Ｎ２環境中などの、最小の酸素が存在する雰囲気中における方法に関する。
【００３５】
本発明はまた、亜硫酸水素塩付加物９が環化ステップの前に単離される方法に関する。あるいは、亜硫酸水素塩付加物９はチアジアゾールの形成の前に単離されない。
【００３６】
本方法の実施形態は、非水溶媒環境中における反応を含む。その様な溶媒として、ＭｅＴＨＦ、ＭＴＢＥ、ＩＰＡＣ、ヘプタン、ヘキサン、トルエン、ベンゼン、キシレン、ＩＰＡ、ジオキサン、ＣＨ２Ｃｌ２、ＥｔＯＨ、ＭｅＣＮおよびＴＨＦが挙げられる。本発明はまた、溶媒の混合物を利用する方法に関する。本発明のある実施形態において、ＭｅＴＨＦは溶媒として使用される。「非水」という用語が使用される場合、水が反応ステップによって生成されないということを意図するものではない。
【００３７】
スキームＥ
【化５】
2015517531.tif 000009
【００３８】
本発明は、スキームＥに示されるように、保護化グリセルアルデヒド１６の形成ならびに硫化チアジアゾール２０の形成を含む。亜硫酸水素塩付加物１６は、室温にて３日目まで、１０：１（ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ）で安定している。
【００３９】
本方法の実施形態は、１，２，５，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−マンニトール７を酸化的開裂して、アルデヒド１５を得ることを含む。本方法の実施形態は、ＮａＩＯ４、またはＰｂ（ＯＡｃ）４などの酸化的開裂剤を含む。本発明のある実施形態において、ＮａＩＯ４は酸化的開裂に使用される。本方法の実施形態は、使用したジオール１モルあたり少なくとも約１当量のＮａＩＯ４を含む。本発明はまた、約１．４〜１．５当量のＮａＩＯ４の使用に関する。
【００４０】
本方法の実施形態は、例えば、ＣＨ２Ｃｌ２またはＥｔＯＡｃといった有機溶媒中における酸化開裂を含む。
【００４１】
本方法の実施形態は、ＮａＨＣＯ３などの水性緩衝液を、約０．３当量にて、Ｈ２Ｏの存在下において、含む。好ましくは、酸化的開裂のｐＨは、０．８より高く、好ましくは３より高く維持される。
【００４２】
室温より高い温度、好ましくは約３５℃より高い、より好ましくは約５０℃の温度での、Ｎａ２Ｓ２Ｏ５、ＮａＨＳＯ３、またはＮａ２ＳＯ３などのＳＯ３−２の塩によるアルコール性アルデヒド溶液の処理で、亜硫酸水素塩付加物１６のジアステレオマーの混合物を得る。本方法の実施形態は、使用したアルデヒド１モルあたり約０．５〜２当量のＮａ２Ｓ２Ｏ５での処理を含む。本発明はまた、約０．５当量のＮａ２Ｓ２Ｏ５の使用に関する。
【００４３】
ＭｅＴＨＦなどの有機溶媒中における亜硫酸水素塩付加物１６の処理を、ＮＨ２ＯＨ−ＨＣｌ水溶液およびＫ２ＣＯ３またはＮａ２ＣＯ３などの塩基で処理し、オキシム１７を得る。ＤＭＡＣ／ＭｅＴＨＦの混合物などの溶媒中の無水オキシム１７に、ジオキサンなどの溶媒中触媒量のＨＣｌを添加し、続いてＣｌ２またはＮＣＳなどでハロゲン化して、対応するクロロ−オキシム１８中間体を得る。クロロ−オキシム１８を、ＤＩＰＥＡなどの塩基の存在下においてＭｓＣｌと反応させて、室温より低い温度、好ましくは約０℃の温度にてクロロ−メシレート１９を得る。ＭｅＴＨＦなどの溶媒中における、およそ室温での、そしてピリジンなどの有機塩基の存在下における、クロロ−メシレート１９とＮａＳＣＮとの反応で、アシルチオイソシアネート中間体を得る。１〜２当量のピリジンなどの有機塩基の存在下における、無極性ＭｅＴＨＦなどの溶媒中の、室温より低い温度、好ましくは約０℃での、硫化トルエンによるアシルチオイソシアネートの処理で、１，２，４−チアジアゾール２０を得る。
【００４４】
本発明はまた、Ｎ２環境中などの、最小の酸素が存在する雰囲気中における方法に関する。
【００４５】
本発明はまた、亜硫酸水素塩付加物１６が環化ステップの前に単離される方法に関する。あるいは、亜硫酸水素塩付加物１６はチアジアゾールの形成の前に単離されない。
【００４６】
本方法の実施形態は、非水溶媒環境中における反応を含む。その様な溶媒として、ＭｅＴＨＦ、ＭＴＢＥ、ＩＰＡＣ、ヘプタン、ヘキサン、トルエン、ベンゼン、キシレン、ＩＰＡ、ジオキサン、ＣＨ２Ｃｌ２、ＥｔＯＨ、ＭｅＣＮおよびＴＨＦが挙げられる。
【００４７】
本発明はまた、溶媒の混合物を利用する方法に関する。本発明のある実施形態において、ＭｅＴＨＦは溶媒として使用される。「非水」という用語が使用される場合、水が反応ステップによって生成されないということを意図するものではない。
【００４８】
スキームＦ
【化６】
2015517531.tif 000010
【００４９】
３−［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］−５−［（４−メチルフェニル）スルファニル］−１，２，４−チアジアゾール２１の酸化が、スキームＦに記載されている。３−［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］−５−［（４−メチルフェニル）スルファニル］−１，２，４−チアジアゾールを酸化剤で処理して、対応するスルホン２２を得る。
【００５０】
本方法の実施形態は、尿素−Ｈ２Ｏ２、Ｈ２Ｏ２水溶液、およびｍＣＰＢＡ；過酢酸またはＭＭＰＰなどの過酸をベースとする試薬といった過酸化物関連物質から選択された酸化剤を含む。本発明はまた、Ｈ２Ｏ２水溶液または尿素−Ｈ２Ｏ２の使用に関する。
【００５１】
方法の実施形態は、例えば、（ＮＨ４）６Ｍｏ７Ｏ２４−（Ｈ２Ｏ）４といった触媒の存在下における、過酸化物関連酸化剤を含む。本方法の実施形態は、触媒の存在下における過酸化物関連酸化剤を含み、約１０重量％未満の触媒が使用される。方法の実施形態は、触媒の存在下における過酸化物関連酸化剤を含み、約５重量％未満の触媒が使用される。
【００５２】
本方法の実施形態は、ＭｅＣＮまたはスルホランの存在下における酸化を含む。
【００５３】
本方法の実施形態は、約−１５℃より高い温度および溶液の還流の温度で実施した酸化を含む。本方法の実施形態は、約−１５℃および約３０℃以上の温度で実施した酸化を含む。本発明はまた、およそ室温より高い温度で実施した酸化に関する。
【００５４】
本方法の実施形態は、使用した硫化物の１モルあたり約１当量以上の量の酸化剤を含む。本発明はまた、約２．５当量の酸化剤の使用に関する。
【００５５】
スキームＧ
【化７】
2015517531.tif 000011
【００５６】
清澄について、スキームＣおよびＤにおけるアシルチオイソシアネート中間体は、スキームＧ中に含まれる。全ての他の試薬は上に記載してある。本発明は、置換チオールでの処理に際して、対応するアシルチオイソシアネートからチアジアゾールを形成することを含み、Ｒｂは、アリール、アルキル、アリールアルキル、または５〜６員環ヘテロシクリルである。本発明の別の実施形態において、Ｒｂは、Ｃ６〜１０員環アリール、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜３アルキル、５〜６員環ヘテロアリールまたは５〜６員環飽和もしくは部分飽和ヘテロシクリルである。本発明の別の実施形態において、アリール、アルキル、アリールアルキル、または５〜６員環ヘテロシクリル置換基は、低級アルキル、ハロ、ハロアルキル、および同様のものから選択された１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【００５７】
スキームＨ
【化８】
2015517531.tif 000012
【００５８】
同様のグリセリルアルデヒド亜硫酸水素塩付加物は、スキームＨに記載されるように、さらなる反応において有用である。
【００５９】
スキームＩ
【化９】
2015517531.tif 000013
【００６０】
同様の置換スルフィドチアジアゾールおよびチアジアゾールスルホンは、スキームＩに記載されるように、さらなる反応において有用である。
【００６１】
「アルキル」という用語が、単独または「ハロアルキル」および「アルキルアミノ」などの他の用語の中に含まれるかのいずれかで使用される場合、これは１〜約１２個の炭素原子を有する直鎖基または分枝鎖基を包含する。より好ましいアルキル基は、１〜約６個の炭素原子を有する「低級アルキル」基である。その様な基の例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソアミル、ヘキシルおよび同様のものが挙げられる。１個または２個の炭素原子を有する低級アルキル基が、さらにより好ましい。「アルキレニル」という用語は、メチレニルおよびエチレニルなどの架橋二価アルキル基を包含する。
【００６２】
「アリール」という用語は、単独または組み合わせで、１つまたは２つの環を含有する炭素環式芳香族系を意味し、その様な環は縮合様式で一緒に結合されてもよい。「アリール」という用語は、フェニル、ナフチル、インデニル、テトラヒドロナフチル、およびインダニルなどの、芳香族基を包含する。より好ましいアリールはフェニルである。「アリール」基は、低級アルキル、ヒドロキシル、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、シアノ、アルコキシおよび低級アルキルアミノなどの、１〜３つの置換基を有していてもよい。−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−で置換されたフェニルは、アリールベンゾジオキシル置換基を形成する。
【００６３】
「ヘテロシクリル」という用語は、飽和、部分飽和および不飽和ヘテロ原子含有環基を包含し、ヘテロ原子は、窒素、硫黄および酸素から選択されてもよい。これには−Ｏ−Ｏ−、−Ｏ−Ｓ−または−Ｓ−Ｓ−部分を含有する環は含まれない。「ヘテロシクリル」基は、ヒドロキシル、Ｂｏｃ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、低級アルキル、低級アラルキル、オキソ、低級アルコキシ、アミノおよび低級アルキルアミノなどの１〜３つの置換基を有していてもよい。
【００６４】
飽和複素環基の例としては、１〜４個の窒素原子を含有する、飽和３〜６員環複素単環基（例えば、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、ピペラジニル）；１〜２個の酸素原子および１〜３個の窒素原子を含有する、飽和３〜６員環複素単環基（例えば、モルホリニル）；１〜２個の硫黄原子および１〜３個の窒素原子を含有する、飽和３〜６員環複素単環基（例えば、チアゾリジニル）、が挙げられる。部分飽和ヘテロシクリル基の例としては、ジヒドロチエニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロフリルおよびジヒドロチアゾリルが挙げられる。
【００６５】
「ヘテロアリール」基とまた名付けられた不飽和複素環基の例としては、１〜４個の窒素原子を含有する不飽和５〜６員環複素単環基が挙げられ、例えば、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル（例えば、４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾリル）；酸素原子を含有する不飽和５〜６員環複素単環基（例えば、ピラニル、２−フリル、３−フリルなど）；硫黄原子を含有する不飽和５〜６員環複素単環基（例えば、２−チエニル、３−チエニルなど）；１〜２個の酸素原子および１〜３個の窒素原子を含有する不飽和５〜６員環複素単環基（例えば、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル（例えば、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル）；１〜２個の硫黄原子および１〜３個の窒素原子を含有する不飽和５〜６員環複素単環基（例えば、チアゾリル、チアジアゾリル（例えば、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル）が挙げられる。
【００６６】
本用語はまた、複素環基がアリール基で縮合（ｆｕｓｅｄ）／縮合（ｃｏｎｄｅｎｓｅｄ）される基を包含し、この基は以下の通りである：１〜５個の窒素原子を含有する不飽和縮合複素環基（例えば、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾロピリダジニル（例えば、テトラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジニル）；１〜２個の酸素原子および１〜３個の窒素原子を含有する不飽和縮合複素環基（例えば、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル）；１〜２個の硫黄原子および１〜３個の窒素原子を含有する不飽和縮合複素環基（例えば、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル）；ならびに、１〜２個の酸素または硫黄原子を含有する飽和、部分不飽和および不飽和縮合複素環基（例えば、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニルおよびジヒドロベンゾフリル）。好ましい複素環基は、５〜１０員環縮合または非縮合基を含む。ヘテロアリール基のより好ましい例としては、キノリル、イソキノリル、イミダゾリル、ピリジル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、フリル、およびピラジニルが挙げられる。他の好ましいヘテロアリール基は、チエニル、フリル、ピロリル、インダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピペリジニルおよびピラジニルから選択された、５または６員環ヘテロアリール（硫黄、窒素および酸素から選択された、１個または２個のヘテロ原子を含有する）である。
【００６７】
「アラルキル」または「アリールアルキル」という用語は、アリール置換アルキル基を包含する。好ましいアラルキル基は、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基に結合したアリール基を有する、「低級アラルキル」基である。１〜３個の炭素原子を有するアルキル部分に結合した、「フェニルアルキレニル」が、さらにより好ましい。その様な基の例としては、ベンジル、ジフェニルメチルおよびフェニルエチルが挙げられる。アラルキル中アリールは、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハルコアルキル（ｈａｌｋｏａｌｋｙｌ）およびハロアルコキシでさらに置換されてもよい。
【００６８】
「ハロアルキル」という用語は、いずれか１つ以上のアルキル炭素原子が、上に記載されるようなハロで置換された、基を包含する。モノハロアルキル、ジハロアルキルおよび過ハロアルキルを含むポリハロアルキル基が、特に包含される。１つの例として、モノハロアルキル基は、基内にヨード、ブロモ、クロロまたはフルオロ原子のいずれかを有する場合がある。ジハロおよびポリハロアルキル基は、２個以上の同一のハロ原子または異なるハロ基の組み合わせを有する場合がある。「低級ハロアルキル」は、１〜６個の炭素原子を有する基を包含する。１〜３個の炭素原子を有する低級ハロアルキル基が、さらにより好ましい。ハロアルキル基の例としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチルおよびジクロロプロピルが挙げられる。「ペルフルオロアルキル」は、全ての水素原子がフルオロ原子で置換されたアルキル基を意味する。例として、トリフルオロメチルおよびペンタフルオロエチルが挙げられる。
【００６９】
「ヒドロキシアルキル」という用語は、いずれか１個が１つ以上のヒドロキシル基で置換され得る、１〜約１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル基を包含する。より好ましいヒドロキシアルキル基は、１〜６個の炭素原子および１つ以上のヒドロキシル基を有する、「低級ヒドロキシアルキル」基である。その様な基の例として、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチルおよびヒドロキシヘキシルが挙げられる。１〜３個の炭素原子を有する低級ヒドロキシアルキル基が、さらにより好ましい。
【００７０】
「アルコキシ」という用語は、１〜約１０個の炭素原子のアルキル部分を各々が有する、直鎖または分枝鎖オキシ含有基を包含する。より好ましいアルコキシ基は、１〜６個の炭素原子を有する「低級アルコキシ」基である。その様な基の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシが挙げられる。１〜３個の炭素原子を有する低級アルコキシ基が、さらにより好ましい。アルコキシ基は、フルオロ、クロロまたはブロモなどの１個以上のハロ原子でさらに置換されて、「ハロアルコキシ」基を得る場合がある。１〜３個の炭素原子を有する低級ハロアルコキシ基が、さらにより好ましい。その様な基の例としては、フルオロメトキシ、クロロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、フルオロエトキシおよびフルオロプロポキシが挙げられる。
【００７１】
「アルキルアミノ」という用語は、「Ｎ−アルキルアミノ」および「Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ」を包含し、アミノ基は１つのアルキル基および２つの独立したアルキル基でそれぞれ置換される。より好ましいアルキルアミノ基は、窒素原子に結合した１〜６個の炭素原子の、１つまたは２つのアルキル基を有する「低級アルキルアミノ」基である。１〜３個の炭素原子を有する低級アルキルアミノ基が、さらにより好ましい。好適なアルキルアミノ基は、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノおよび同様のものなどのモノまたはジアルキルアミノであり得る。
【００７２】
本発明は以下の実施例においてより詳細に示され、他に示されない限り、全ての部および百分率は重量および面積パーセント（Ａ％）であり、温度は摂氏である。これらの実施例は本発明の好ましい実施形態を示しているものの、例証のみを目的として示されることを、理解されたい。上記の考察およびこれらの実施例から、当業者は本発明の本質的特質を確認することができ、その趣旨および範囲から逸脱することなく、種々の使用および状態に適応するように本発明の種々の変更および修正を実施することができる。
【実施例】
【００７３】
実施例１
［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］（ヒドロキシ）メタンスルホン酸ナトリウム
【化１０】
2015517531.tif 000014
【００７４】
【表２】
2015517531.tif 000015
注：示されている体積は、他に述べられない限り、１，２：５，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−マンニトールに対する。
【００７５】
ステップ１−ジオール開裂
Ｎ２を有する被覆反応器。方法全体を通して、Ｎ２雰囲気を反応器において維持する。ジャケットを２０±５℃に設定する。１，２：５，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−マンニトール（１．８ｋｇ）を反応器に充填する。ＣＨ２Ｃｌ２（１，２：５，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−マンニトールに対して１８Ｌ、１０±０．５体積）を反応器に充填する。撹拌（４５０ＲＰＭ）を開始する。ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１，２：５，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−マンニトールに対して０．７２Ｌ、０．４±０．０５体積）を反応器に充填する。ＮａＩＯ４（２．０６ｋｇ）を反応器に少しずつ充填し、温度が３５±５℃を超えないようにする。２０±５℃で６０分超撹拌する。無水ＭｇＳＯ４（１，２：５，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−マンニトールに対して０．９ｋｇ、５０重量％）を反応器に充填し、温度が３０℃を超えないようにする。２０±５℃で１５分超撹拌する。濾過により固体を除去する。「アルデヒド溶液」をきれいで乾燥した容器に移す。
【００７６】
ステップ２−亜硫酸水素塩付加物形成
ジャケットを２０±５℃に設定する。「アルデヒド溶液」を反応器に充填する。反応器を蒸留に設定する。ジャケットを４５±５℃に設定する。１６．６ｋｇ（１，２：５，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−マンニトールに対して１２．６Ｌ、７±０．５体積）の留出物を収集する。ＥｔＯＨ（１，２：５，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−マンニトールに対して７．１ｋｇ、９．０Ｌ、５±０．５体積）を反応器に充填する。１１．９ｋｇ（１，２：５，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−マンニトールに対して９．０Ｌ、５±０．５体積）の留出物を収集する。反応器の減圧を中断し、Ｎ２を充填する。ＥｔＯＨ（１４．６Ｌ、１０：１（ＥｔＯＨ／水）の比率（２０Ｌ）を得る、所望の体積をもたらす）を反応器に充填する；４０±５℃を下回らないような比率を維持する。内部温度を５０±２℃に設定する。Ｎａ２Ｓ２Ｏ５（０．９６ｋｇ±０．５％）を適当な容器に充填する。ＤＩ  Ｈ２Ｏ（２Ｌ）を、Ｎａ２Ｓ２Ｏ５を含有する容器に充填する。Ｎａ２Ｓ２Ｏ５溶液は、新しく調製しなければならない。Ｎａ２Ｓ２Ｏ５溶液を反応器に、さらなる漏斗を介して３０〜４５分に渡って充填する。５０±５℃で２時間撹拌する。反応混合物を、２０±５℃に少なくとも３０分に渡って冷却する。反応混合物を２０±５℃で２時間超熟成する。固体を濾過（１２ミクロンのテフロン（登録商標）フィルタークロスを有するＡｕｒｏｒａフィルター）によって収集する。反応器およびケーキを、ＥｔＯＨ（１，２：５，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−マンニトールに対して４．５Ｌ、２．５体積）ですすぐ。固体を乾燥Ｎ２下の漏斗上で恒量まで乾燥する。１８００ｇ（１，２：５，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−マンニトール）の予備に対し：２２１６ｇの［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］（ヒドロキシ）メタンスルホン酸ナトリウムを、白色の結晶性固体として得た。全収率６９％。
【００７７】
実施例２
（２Ｒ）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−２−イル（ヒドロキシ）メタンスルホン酸ナトリウム
【化１１】
2015517531.tif 000016
【００７８】
【表３】
2015517531.tif 000017
【００７９】
手順：
Ｎ２を有する被覆反応器。方法全体を通して、Ｎ２雰囲気を反応器において維持する。ジャケットを２０±５℃に設定する。アルデヒド（２４７ｇ、６６．７重量％、１００重量％と仮定）を適当な容器に充填する。ＥｔＯＨ（１．０Ｌ）を、「アルデヒド溶液」と呼ばれる、アルデヒド１を含有する容器に充填する。「アルデヒド溶液」を反応器に充填する。アルデヒド容器をＥｔＯＨ（１．０Ｌ）ですすぎ、すすぎ液を反応器に充填する。残りのＥｔＯＨ（１．５Ｌ）を反応器に充填する。撹拌（２５０ＲＰＭ）を開始する。内部温度を５０±５℃に設定する。Ｎａ２Ｓ２Ｏ５（１２８．５ｇ）を適当な容器に充填する。ＤＩ  Ｈ２Ｏ（０．３０Ｌ）を、Ｎａ２Ｓ２Ｏ５を含有する容器に充填する。さらなる漏斗を介して、Ｎａ２Ｓ２Ｏ５溶液を反応器に充填する。５０±５℃で２時間撹拌する。反応混合物を２０±５℃まで９０分超の間に渡って冷却する。反応混合物を２０±５℃で２時間超熟成する。固体を濾過によって収集する。反応器およびケーキをＥｔＯＨ（０．６Ｌで２回）ですすぐ。固体を乾燥Ｎ２下の漏斗上で恒量まで乾燥する。（２Ｒ）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−２−イル（ヒドロキシ）メタンスルホン酸ナトリウム（３３５．６ｇ）を、白色の結晶性固体として得た。収率８４％。
【００８０】
実施例３
３−［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］−５−［（４−メチルフェニル）スルファニル］−１，２，４−チアジアゾール
【化１２】
2015517531.tif 000018
【００８１】
【表４−１】
2015517531.tif 000019
【表４−２】
2015517531.tif 000020
【００８２】
オキシム形成
［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］（ヒドロキシ）メタンスルホン酸ナトリウム（１６．２ｋｇ）をきれいで乾燥した２５０ＬＪＲに充填する。ＭｅＴＨＦ（９４．７ｋｇ）を２５０ＬＪＲに充填する。Ｎ２下において２５±５℃で撹拌する。水（２５．６ｋｇ）を１００ＬＪＲに充填する。炭酸カリウム（１１．３ｋｇ）を１００ＬＪＲに充填する。１００ＬＪＲ中の混合物を均一になるまで撹拌する。ヒドロキシルアミン塩酸塩（５．４６ｋｇ）を１００ＬＪＲに充填する。混合物が均一になるまで、２０±５℃で撹拌する。３０℃以下のバッチ温度を維持しながら、１００ＬＪＲから２５０ＬＪＲに炭酸カリウム水溶液を充填する。２５０ＬＪＲ中で１時間以上、２０±５℃にてバッチを撹拌する。バッチを１時間以上撹拌する。撹拌を止め、５分超相分離をさせる。相を切断し、水層を除去する。生成物溶液をＭｅＴＨＦ中において一晩、２５０ＬＪＲ中で１０℃未満にて保持する。真空下において３０±５℃のバッチ温度で約１．５〜２体積が残るまで、ＴＨＦを除去する。ＭｅＴＨＦ（４１ｋｇ）を２５０ＬＪＲに充填する。真空下において３０±５℃のバッチ温度で約１．５〜２体積が残るまで、ＴＨＦを除去する。ＭｅＴＨＦ（４１ｋｇ）を２５０ＬＪＲに充填する。真空下において３０±５℃のバッチ温度で約１．５〜２体積が残るまで、ＭｅＴＨＦを除去する。２５０ＬＪＲの中身を、５ミクロンのフィルターを通じて事前に計量したカルボイ中に濾過する。ＭｅＴＨＦ（４．３ｋｇ）を２５０ＬＪＲに充填する。ＭｅＴＨＦを２５０ＬＪＲ中で撹拌する。２５０ＬＪＲの中身を、５ミクロンのフィルターを通じて事前に計量したカルボイ中に濾過する。２５０ＬＪＲを水、アセトンおよびＭｅＴＨＦの最後のすすぎ液で浄化する。カルボイの中身をきれいで乾燥した２５０ＬＪＲに移す。ＭｅＴＨＦ（３．９５ｋｇ）すすぎ液をカルボイに充填する。カルボイの中身を２５０ＬＪＲに移す。生成物溶液を２５０ＬＪＲ中に１０℃未満にて保持する。オキシムの収率−９４．２％。
【００８３】
クロロメシレート（Ｃｌ−Ｍｓ）形成
ＭｅＴＨＦ（４７ｋｇ）を、オキシム溶液を含有する２５０ＬＪＲに充填する。ＭｅＴＨＦを２５０ＬＪＲ中で撹拌する。ＤＭＡＣ（９．３Ｌ）を２５０ＬＪＲに充填する。ジオキサン（３２３ｍＬ）中４．０Ｍ  ＨＣｌを２５０ＬＪＲに充填する。内部温度を１５±５℃で維持しながら、ＮＣＳ（９．０ｋｇ）を反応槽に１０等分量充填する。バッチを３０分超２０±５℃で撹拌する。２５０ＬＪＲの中身を０±５℃まで冷却する。ＭｓＣｌ（７．７３ｋｇ）を２５０ＬＪＲに充填する。ＤＩＰＥＡ（９．１５ｋｇ）をさらなる漏斗に充填する。内部温度を１０℃以下で維持しながら、ＤＩＰＥＡを２５０ＬＪＲに３０分以上に渡って添加する。中身を１時間超０±５℃で撹拌する。反応槽の中身を２０±５℃まで温める。水（１８．６ｋｇ）を２５０ＬＪＲに充填する。混合物を５分以上撹拌する。撹拌を止め、５分超相分離をさせる。反応混合物は二相性になる。下層の水層を除去する。水（８．３ｋｇ）を２５０ＬＪＲに充填する。飽和塩水（１０．５ｋｇ）を２５０ＬＪＲに充填する。２５０ＬＪＲを５分以上２０±５℃で撹拌する。撹拌を止め、５分超相分離をさせる。下層の水層を除去する。水（９．３ｋｇ）を２５０ＬＪＲに充填する。飽和塩水（１０．４ｋｇ）を２５０ＬＪＲに充填する。２５０ＬＪＲを５分以上２０±５℃で撹拌する。撹拌を止め、５分超相分離をさせる。水層を除去する。真空下において３０±５℃のバッチ温度で約１．５〜２体積が残るまで、ＭｅＴＨＦを除去する。ＭｅＴＨＦ（３１．９ｋｇ）を２５０ＬＪＲに充填する。真空下において３０±５℃のバッチ温度で約１．５〜２体積が残るまで、ＭｅＴＨＦを除去する。ＭｅＴＨＦ（３１．８ｋｇ）を２５０ＬＪＲに充填する。真空下において３０±５℃のバッチ温度で約１．５〜２体積が残るまで、ＭｅＴＨＦを除去する。６０ＬＪＲの中身を、５ミクロンのフィルターを通じて事前に計量したカルボイ中に濾過する。ＭｅＴＨＦ（７．５ｋｇ）を２５０ＬＪＲに充填する。ＭｅＴＨＦを２５０ＬＪＲで撹拌する。５ミクロンのフィルターを通じて濾過する。
【００８４】
ステップ５−硫化形成
ＮａＳＣＮ（５．２０８ｋｇ）をきれいで乾燥した２５０ＬＪＲに充填する。ＭｅＴＨＦ（８３．３５ｋｇ）を２５０ＬＪＲに充填する。ピリジン（９．４Ｌ）を２５０ＬＪＲに充填する。２５０ＬＪＲ中で撹拌を開始する。２５０ＬＪＲの内部温度を２０±５℃に調節する。クロロメシレート溶液を、２０±５℃のバッチ温度を維持する１００ＬＪＲに移す。色がオレンジ色に変わる。２５０ＬＪＲの中身を２時間超２０±５℃で撹拌する。２５０ＬＪＲの中身を０±５℃まで冷却する。トルエンチオール（７．９５ｋｇ）をきれいな容器に充填する。ＭｅＴＨＦ（１２Ｌ）を「トルエンチオール溶液」に充填する。混合物を均一になるまで撹拌する。１０℃以下のバッチ温度を維持しながら、「トルエンチオール溶液」を２５０ＬＪＲに充填する。２５０ＬＪＲの中身を２時間超０±５℃で撹拌する。反応槽の中身を２０±５℃まで温める。ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（４５Ｌ）を２５０ＬＪＲに充填する。混合物を２０±５℃で５分以上撹拌する。撹拌を止め、５分超相分離をさせる。下層の水層を除去する。水（３０ｋｇ）を２５０ＬＪＲに充填する。飽和塩水（３０Ｌ）を２５０ＬＪＲに充填する。混合物を５分以上撹拌する。撹拌を止め、５分超相分離をさせる。下層の水層を除去する。水（６０ｋｇ）を２５０ＬＪＲに充填する。混合物を２０±５℃で５分以上撹拌する。撹拌を止め、５分超相分離をさせる。下層の水層を除去する。真空下において３０±５℃のバッチ温度で約１．５〜２体積が残るまで、ＭｅＴＨＦを除去する。ＩＰＡ（５８．９ｋｇ）を２５０ＬＪＲに充填する。真空下において３０±５℃のバッチ温度で約１．５〜２体積が残るまで、ＩＰＡを除去する。ＩＰＡ（１９．８ｋｇ）を２５０ＬＪＲに、総バッチ体積が６４Ｌに達するまで充填する。バッチを５０±５℃まで加熱する。バッチを４０±２℃まで冷却する。種（１％）をスラリーとしてＩＰＡ（種に対して４体積）中に充填する。バッチを４０±２℃で１５分超撹拌する。反応槽の中身を０±５℃まで４時間以上に渡って冷却する。反応槽の中身を０±５℃で２時間以上保持する。２５０ＬＪＲの中身を、テフロン（登録商標）１２〜２５ミコルン（ｍｉｃｏｒｎ）フィルタークロスを用いる２０”Ａｕｒｏｒａフィルター上で、溶液を適当な容器に移して濾過する。濾液を収集し、計量する。容器中のＩＰＡを０±５℃まで冷却する。冷たいＩＰＡを２５０ＬＪＲに充填する。すすぎ液を５分超０±５℃で撹拌する。洗浄液をフィルターケーキ上に移し、適当な容器に移して濾過する。濾液を収集し、計量する。ＩＰＡ（３０Ｌ）を２５０ＬＪＲに充填する。２５０ＬＪＲ中のＩＰＡを０±５℃まで冷却する。すすぎ液を５分超０±５℃で撹拌する。洗浄液をフィルターケーキ上に移し、適当な容器に移して濾過する。フィルターケーキを、２４時間以上Ｎ２下において２０±５℃で乾燥する。硫化物（１５．４ｋｇ）を全収率７２．１％で単離した。
【００８５】
実施例４
３−［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］−５−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１，２，４−チアジアゾール
【化１３】
2015517531.tif 000021
【００８６】
【表５−１】
2015517531.tif 000022
【表５−２】
2015517531.tif 000023
【００８７】
調製
モリブデートアンモニウム四水和物（８０２ｇ、０．０１３当量）を、温度プローブおよび撹拌子を備えた５ＬのＲＢＦに充填する。水（３．２ｋｇ）を５ＬのＲＢＦに充填する。撹拌を開始する。尿素−Ｈ２Ｏ２（８５６ｇ、０．１９当量）を、バッチ温度を３０±５℃に維持する５ＬのＲＢＦに少しずつ充填する。
【００８８】
反応
きれいで乾燥した２５０ＬＪＲのジャケットを、２５℃に設定する。３−［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］−５−［（４−メチルフェニル）スルファニル］−１，２，４−チアジアゾール（１５．０ｋｇ、１．０当量）を、２５０ＬＪＲに固体として充填する。スルホラン（９２．３ｋｇ）を２５０ＬＪＲに充填する。撹拌機が円滑に作動することを確認し、次いで撹拌を２５０ＬＪＲ中で開始する。Ｎ２掃引を開始する。バッチ温度を３０±５℃まで調節する。５ＬのＲＢＦから２５０ＬＪＲに、触媒水溶液（３．６５ｋｇ）を充填する。尿素−Ｈ２Ｏ２（１．４３ｋｇ、全１２．５％）の最初の分を、２５０ＬＪＲに固体として充填する。バッチを３０±５℃で３０分超撹拌する。尿素−Ｈ２Ｏ２（１．４３ｋｇ、全１２．５％）を２５０ＬＪＲに固体として充填する。バッチを３０±５℃で３０分超撹拌する。尿素−Ｈ２Ｏ２（２．８６ｋｇ、全２５％）を２５０ＬＪＲに固体として充填する。バッチを３０±５℃で３０分超撹拌する。尿素−Ｈ２Ｏ２（２．８６ｋｇ、全２５％）を２５０ＬＪＲに固体として充填する。バッチを３０±５℃で３０分超撹拌する。尿素−Ｈ２Ｏ２（２．８６ｋｇ、全５％）を２５０ＬＪＲに固体として充填する。バッチを３０±５℃で６時間超撹拌する。
【００８９】
単離
２５０Ｌの反応器のジャケットを２５℃に設定する。１．０Ｍ  ｐＨ４のＮａＯＡｃ緩衝液（１５Ｌ）を２５０ＬＪＲに充填する。１：１スルホラン緩衝混液（種に対して４体積）中の種（１モル％のスルホン）を充填する。バッチを２５±５℃で３０分超撹拌する。１．０Ｍ  ｐＨ４のＮａＯＡｃ緩衝液（９７．５Ｌ）を２５０ＬＪＲに１時間超に渡って充填する。チオ硫酸ナトリウム溶液（９．７２Ｌ）を、３０℃未満のバッチ温度を維持する２５０ＬＪＲに充填する。バッチを２５±５℃で１５分超撹拌する。２５０ＬＪＲの中身を、１２〜２０μｍのＰＴＦＥクロスを備えた２０”Ａｕｒｏｒａフィルター上で濾過する。水（７５ｋｇ）洗浄液を２５０ＬＪＲに充填する。２５０ＬＪＲの中身を１分超撹拌する。２５０ＬＪＲの中身をフィルターケーキに移し、１５分超撹拌し、その後濾液を収集する。フィルターケーキを水（７５ｋｇ）で洗浄し、１５分超撹拌し、その後濾液を収集する。Ｎ２下において環境温度でフィルターケーキを乾燥する。フィルターケーキをダブルコーンドライヤーに移す。フィルターケーキを、高温で減圧下において乾燥する。注：１５ｋｇ秤上において、１５．４ｋｇの単離したスルホン（９１．９％）。
【００９０】
あるいは、以下の試薬および溶媒による硫化物の処理を介して酸化を試みた。対応する結果は以下の通りである：
【表６−１】
2015517531.tif 000024
【表６−２】
2015517531.tif 000025
【００９１】
以下の実施例で、上に詳細に示した現在の方法を用いて形成した他のチアジアゾールを説明する。
【００９２】
実施例５
【化１４】
2015517531.tif 000026
４−（クロロ（（（メチルスルホニル）オキシ）イミノ）メチル）安息香酸（Ｅ）−メチル（調製１）（５１０ｍｇ）、ＮａＳＣＮ（２０８ｍｇ）、ＭｅＣＮ（５ｍＬ）およびピリジン（０．５６ｍＬ）を、４０Ｃで約６時間撹拌した。トルエンチオール（３２０ｍｇ）を固体として添加し、反応を約１３時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ中にまとめ、４−（５−（ｐ−トリルチオ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）安息香酸メチルを、１回目の産生物からのＥｔＯＡｃ／ヘキサンから３９０ｍｇ（６６％）結晶化した。さらに１００ｍｇ（１７％）をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ−５％  ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）により精製した。全収率４９０ｍｇ（８３％）。
【００９３】
実施例６
【化１５】
2015517531.tif 000027
（Ｅ）−Ｎ−（（メチルスルホニル）オキシ）ベンズイミドイル塩化物（０．５ｇ）、ＮａＳＣＮ（２６５ｍｇ）、ＭｅＣＮ（５ｍＬ）およびピリジン（０．７ｍＬ）を、４０Ｃまで加熱した。約７時間後、ＴｏｌＳＨ（３９９ｍｇ）を添加し、反応を室温で一晩撹拌した。混合物をＤＣＭ中にまとめ、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、溶媒を除去した。混合物を、カラムクロマトグラフィー（ヘプタン→５０％ＤＣＭ／ヘプタン）を介して精製した。３−フェニル−５−（ｐ−トリルチオ）−１，２，４−チアジアゾールを、無色の固体（４８６ｍｇ、８０％）として単離した。
【００９４】
実施例７
【化１６】
2015517531.tif 000028
（Ｅ）−Ｎ−（（メチルスルホニル）オキシ）−４−ニトロベンズイミドイル塩化物（０．５ｇ）、ＮａＳＣＮ（２１５ｍｇ）、ＭｅＣＮ（５ｍＬ）およびピリジン（０．７ｍＬ）を１つに合わせ、４０Ｃまで加熱した。約５時間後、反応をトルエンチオール（３３０ｍｇ）でクエンチした。混合物をＤＣＭ中にまとめ、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、溶媒を除去した。３−（４−ニトロフェニル）−５−（ｐ−トリルチオ）−１，２，４−チアジアゾールを、ＤＣＭ／ヘプタン（３７０ｍｇ、６３％）からの結晶性材料として単離した。残存する溶液をクロマトグラフィー（ヘプタン→ＤＣＭ）により精製して、１１６ｍｇを得た。総回収４８６ｍｇ（８２％）。
【００９５】
実施例８
【化１７】
2015517531.tif 000029
（Ｅ）−Ｎ−（（メチルスルホニル）オキシ）−３−フェニルプロパンイミドイル塩化物（５１１ｍｇ）、ＮａＳＣＮ（２４０ｍｇ）、ＭｅＣＮ（５ｍＬ）およびピリジン（６６０ｍｇ）を１つに合わせ、反応を４０Ｃで撹拌した。約２時間後、混合物を０Ｃまで冷却し、トルエンチオール（３４０ｍｇ）を固体として充填した。混合物は非常に濃くなり、ＭｅＣＮ（２．５ｍＬ）を添加した。得られた３−フェネチル−５−（ｐ−トリルチオ）−１，２，４−チアジアゾールをクロマトグラフィー（ヘキサン→５０％ＤＣＭ／ヘキサン）により精製して、収率３８８ｍｇ（６４％）を得た。
【００９６】
実施例９
【化１８】
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（Ｅ）−４−ブロモ−Ｎ−（（メチルスルホニル）オキシ）ベンズイミドイル塩化物（０．５１ｇ）、ＮａＳＣＮ（２００ｍｇ）、ＭｅＣＮ（５ｍＬ）およびピリジン（０．５２ｍＬ）を１つに合わせ、４０Ｃまで温めた。６時間後、混合物を０Ｃまで冷却し、トルエンチオール（含量）をＴｏｌＳＨに固体として添加した。混合物をＤＣＭ中にまとめ、水（３回）、塩水（１回）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発して、結晶化を引き起こした。得られた結晶性材料を濾過し、ヘキサン／ＤＣＭで洗浄した。残存する液体を黄色の油になるまで蒸発し、クロマトグラフィー（ヘキサン→５０％ＤＣＭ／ヘキサン）によって精製して、３９０ｍｇ（６６％）の３−（４−ブロモフェニル）−５−（ｐ−トリルチオ）−１，２，４−チアジアゾールを得た。
【００９７】
調製１
【化１９】
2015517531.tif 000031
【００９８】
４−［（Ｚ）−クロロ｛［（メチルスルホニル）オキシ］イミノ｝メチル］安息香酸メチルの調製
２−メチルテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）中４−［（Ｅ）−（ヒドロキシイミノ）メチル］安息香酸メチル（６．３ｇ、３９ｍｍｏｌ）の溶液およびジメチルアセトアミド（７ｍＬ）の溶液に、ジオキサン（４．０Ｍ、１９５μＬ、０．７８ｍｍｏｌ）中ＨＣｌの溶液を添加し、混合物を氷浴中で冷却した。ＮＣＳ（５．４８ｇ、４１．０ｍｍｏｌ）を、内部温度を１０Ｃ以下に維持しながら少しずつ添加した。混合物を２０Ｃで３０分間撹拌し、次いで氷浴中で冷却した。ＭｓＣｌ（４．７ｇ、４１ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＤＩＰＥＡ（５．５５ｇ、４３ｍｍｏｌ）を、内部温度を１０Ｃ未満に維持しながら滴加した。混合物を２０Ｃまで温め、１時間撹拌した。反応をＥｔＯＡｃと水との間で分配し、有機層を水（３回）、塩水（１回）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、溶媒を除去して、無色の固体（５．５２ｇ、収率５４％）を得た。
【００９９】
以下のものを、調製１に記載したものと同様の手順を用いて調製した：
（Ｅ）−Ｎ−（（メチルスルホニル）オキシ）ベンズイミドイル塩化物；
（Ｅ）−Ｎ−（（メチルスルホニル）オキシ）−４−ニトロベンズイミドイル塩化物；
（Ｅ）−Ｎ−（（メチルスルホニル）オキシ）−３−フェニルプロパンイミドイル塩化物；および
（Ｅ）−４−ブロモ−Ｎ−（（メチルスルホニル）オキシ）ベンズイミドイル塩化物。
【０１００】
本明細書および添付された特許請求の範囲で用いられる場合、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈で他に明白に示されていない限り、複数形の言及を含む。従って、例えば、「化合物（ａ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ）」への言及は、１つ以上の化合物および当業者に既知のその同等物などへの言及である。「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語は、制限がないものであることを意味し、示された成分を含むが、他の要素を除外しない。
【０１０１】
範囲が本明細書で、分子量などの物理的性質または化学式などの化学的性質に対して用いられる場合、実施形態の中で特定の範囲の全ての組み合わせおよび副組み合わせが含まれることを意図する。
【０１０２】
各特許、特許出願、および本文書に引用または記載された刊行物は、それらの全体が、参照により本明細書に組み込まれる。
【０１０３】
当業者は、数多くの変更および修正が本明細書の好ましい実施形態に対して実施できることを認識し、その様な変更および修正は、本発明の趣旨から逸脱することなく実施できることを、認識するであろう。従って、添付された特許請求の範囲が、本発明の真の趣旨および範囲に含まれるような、全てのそうした等価的変化を網羅することを意図する。
【国際調査報告】
2015517531.tif 000049