(57)【要約】  本発明は、ＣＹＰ１７阻害剤とＰＢＫ／Ａｋｔ／ｍＴＯＲ経路を調節する追加治療剤の組み合わせを使用して癌を処置する方法と組成物を提供する。１つの態様において、本発明はヒトの被験体における障害の処置のための方法を提供する。幾つかの実施形態において、前記障害は腫瘍性障害である。幾つかの実施形態において、前記腫瘍性障害は癌である。幾つかの実施形態において、前記方法は前記被験体に１７ａ−ヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０−リアーゼ阻害剤（ＣＹＰ１７阻害剤）及び追加治療剤を投与する工程を含み、ここで前記追加治療剤はＰＢＫ阻害剤及び／又はｍＴＯＲ阻害剤である。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒト被験体における癌を処置する方法であって、該方法は癌を有する被験体に化合物（Ｉ）、
【化１】
2015503508.tif 000020
又はその薬学的に許容可能な塩、アナログ、Ｎ−オキシド、プロドラッグあるいは溶媒和物、及び追加治療剤を投与する工程を含み、
ここでＲ１はＨ又はアセチルであって、
前記追加治療剤がＰＩ３Ｋ阻害剤及び／又はｍＴＯＲ阻害剤である、方法。
【請求項２】
ヒト被験体における癌を処置する方法であって、該方法は癌を有する被験体にアビラテロンアルコール又はアビラテロン酢酸塩、あるいはその薬学的に許容可能な塩、アナログ、Ｎ−オキシド、プロドラッグ又は溶媒和物、及び追加治療剤を投与する工程を含み、
ここで該追加治療剤がＰＩ３Ｋ阻害剤及び／又はｍＴＯＲ阻害剤である、方法。
【請求項３】
ヒトの被験体における前立腺癌を治療する方法であって、該方法は前記被験体の血液ＰＳＡレベルが少なくとも１週間の間隔をおいて少なくとも２つの連続した機会に増加している場合、１７α―ヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０−リアーゼ阻害剤（ＣＹＰ１７阻害剤）及び少なくとも１つの追加治療剤を該被験体に投与する工程を含み、
ここで該追加治療剤はＰＩ３Ｋ阻害剤及び／又はｍＴＯＲ阻害剤である、方法。
【請求項４】
ヒトの被験体における前立腺癌を治療する方法であって、該方法は前記被験体の血液ＰＳＡレベルが４ｎｇ／ｍｌ以上である場合、前記被験体にＣＹＰ１７阻害剤及び少なくとも１つの追加治療剤を投与する工程を含み、ここで前記追加治療剤はＰＩ３Ｋ阻害剤及び／又はｍＴＯＲ阻害剤である、方法。
【請求項５】
ヒトの被験体の前立腺癌を処置する方法であって、該方法は前記被験体がＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ経路に関連する遺伝子において突然変異又はコピー数変異を有することが確定された場合、ＣＹＰ１７阻害剤及び少なくとも１つの追加治療剤を投与する工程を含み、ここで追加治療剤はＰＩ３Ｋ阻害剤及び／又はｍＴＯＲ阻害剤である、方法。
【請求項６】
前記突然変異又はコピー数変異がＰＴＥＮ変異、ＰＴＥＮヘテロ接合性損失、ＰＩＫ３ＣＡ変異、ＰＩＫ３ＣＡ増幅、ＡＫＴ変異、ＡＫＴ増幅及びＰ８５α変異からなる群から選択されることを特徴とする、請求項５記載の方法。
【請求項７】
前記ＣＹＰ１７阻害剤が化合物（Ｉ）、アビラテロンアルコール又はアビラテロン酢酸塩であることを特徴とする、請求項３乃至５のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
前記ｍＴＯＲ阻害剤がｍＴＯＲＣ１とｍＴＯＲＣ２に直接結合し阻害することを特徴とする、請求項１乃至７のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
前記ｍＴＯＲ阻害剤がｍＴＯＲＣ２と比較してｍＴＯＲＣ１に対して選択的に活性であることを特徴とする、請求項１乃至８のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
前記ｍＴＯＲ阻害剤がラパマイシン、テムシロリムス、ウミロリムス、ゾタロリムス又はその任意のアナログあるいは誘導体であることを特徴とする、請求項１乃至９のいずれかに記載の方法。
【請求項１１】
前記ｍＴＯＲ阻害剤がエベロリムスではないことを特徴とする、請求項１乃至１０のいずれかに記載の方法。
【請求項１２】
前記ｍＴＯＲ阻害剤がラパマイシン又はラパマイシンアナログではないことを特徴とする、請求項１乃至１１のいずれかに記載の方法。
【請求項１３】
前記ｍＴＯＲ阻害剤がＰＩ３Ｋも阻害することを特徴とする、請求項１乃至１２のいずれかに記載の方法。
【請求項１４】
前記ｍＴＯＲ阻害剤がＴＯＲキナーゼ阻害剤（ＴＯＲ−ＫＩ）であることを特徴とする、請求項１乃至１３のいずれかに記載の方法。
【請求項１５】
前記ｍＴＯＲ阻害剤がＯＳＩ−０２７、ＩＮＫ−１２８、ＡＺＤ−８０５５、ＡＺＤ−２０１４、Ｐａｌｏｍｉｄ  ５２９、Ｐｐ−２４２、ＢＥＺ２３５、ＡＺＤ−８０５５、ＢＧＴ２２６、ＸＬ７６５、ＧＤＣ−０９８０、ＧＳＫ２１２６４５８、ＰＦ−０４６９１５０２、ＰＦ−０５２１２３８４、またはその任意のアナログあるいは誘導体であることを特徴とする、請求項１乃至１４のいずれかに記載の方法。
【請求項１６】
前記ＰＩ３Ｋ阻害剤が全ＰＩ３Ｋ阻害剤であることを特徴とする、請求項１乃至１５のいずれかに記載の方法。
【請求項１７】
前記ＰＩ３Ｋ阻害剤が少なくとも１つの他のクラスＩのＰＩ３Ｋファミリーと比較してクラスＩのＰＩ３Ｋファミリーのメンバーを選択的に阻害することを特徴とする、請求項１乃至１６のいずれかに記載の方法。
【請求項１８】
前記ＰＩ３Ｋ阻害剤がＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋβ、ＰＩ３Ｋγ、ＰＩ３Ｋδまたはこれらの組み合わせを選択的に阻害することを特徴とする、請求項１乃至１７のいずれかに記載の方法。
【請求項１９】
前記ＰＩ３Ｋ阻害剤がｍＴＯＲも阻害することを特徴とする、請求項１乃至１８のいずれかに記載の方法。
【請求項２０】
前記ＰＩ３Ｋ阻害剤がＳＦ１１２６、ＳＦ１１０１、ＢＥＺ２３５、ＢＫＭ１２０、ＢＹＬ７１９、ＢＧＴ−２２６、ＸＬ−１４７、ＧＤＣ−０９４１、ＺＳＴＫ−４７４、ＰＸ−８６６、ＧＤＣ−０９８０、ＰＫＩ−５８７、ＰＦ−０４６９１５０２、ＢＷＴ３３５９７、ＰＩ−１０３、ＣＡＬ−１０１、ＧＮＥ−４７７またはその任意の誘導体であることを特徴とする、請求項１乃至１９のいずれかに記載の方法。
【請求項２１】
Ｒ１がＨであることを特徴とする、請求項１乃至２０のいずれかに記載の方法。
【請求項２２】
前記被験体がヒトであることを特徴とする、請求項１乃至２１のいずれかに記載の方法。
【請求項２３】
前記癌が不均一な腫瘍を含むことを特徴とする、請求項１乃至２２のいずれかに記載の方法。
【請求項２４】
化合物（Ｉ）、アビラテロンアルコール又はアビラテロン酢酸塩及び追加治療剤が前記被験体に同時に投与されることを特徴とする、請求項１乃至２３のいずれかに記載の方法。
【請求項２５】
化合物（Ｉ）、アビラテロンアルコール又はアビラテロン酢酸塩及び追加治療剤が前記被験体に別々に投与されることを特徴とする、請求項１乃至２４のいずれかに記載の方法。
【請求項２６】
前記癌が骨癌、乳癌、子宮頚癌、子宮内膜癌、白血病、肺癌、リンパ腫、卵巣癌、前立腺癌、皮膚癌または精巣癌であることを特徴とする、請求項１乃至２５のいずれかに記載の方法。
【請求項２７】
前記癌が前立腺癌又は乳癌であることを特徴とする、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記前立腺癌が去勢抵抗性前立腺癌であることを特徴とする、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
化合物（Ｉ）、アビラテロンアルコール又はアビラテロン酢酸塩及び追加治療剤を約３日から約１２カ月までの期間投与する工程を含むことを特徴とする、請求項１乃至２８のいずれかに記載の方法。
【請求項３０】
化合物（Ｉ）、アビラテロンアルコール又はアビラテロン酢酸塩及び追加治療剤を約２８日から約３カ月までの期間投与する工程を含むことを特徴とする、請求項１乃至２９のいずれかに記載の方法。
【請求項３１】
化合物（Ｉ）、アビラテロンアルコール又はアビラテロン酢酸塩及び追加治療剤を４５日にわたって投与する工程を含むことを特徴とする、請求項１乃至３０のいずれかに記載の方法。
【請求項３２】
化合物（Ｉ）、アビラテロンアルコール又はアビラテロン酢酸塩及び追加治療剤を６０日にわたって投与する工程を含むことを特徴とする、請求項１乃至３１のいずれかに記載の方法。
【請求項３３】
化合物（Ｉ）、アビラテロンアルコール又はアビラテロン酢酸塩及び追加治療剤を９０日にわたって投与する工程を含むことを特徴とする、請求項１乃至３２のいずれかに記載の方法。
【請求項３４】
約３０から約１７５ｍｇ／ｋｇ／日の化合物（Ｉ）、アビラテロンアルコール又はアビラテロン酢酸塩を投与する工程を含むことを特徴とする、請求項１乃至３３のいずれかに記載の方法。
【請求項３５】
約２５から約５０ｍｇ／ｋｇ／日の化合物（Ｉ）、アビラテロンアルコール又はアビラテロン酢酸塩を投与する工程を含むことを特徴とする、請求項１乃至３４のいずれかに記載の方法。
【請求項３６】
５０ｍｇ／ｋｇ／日より少ない量の化合物（Ｉ）、アビラテロンアルコール又はアビラテロン酢酸塩を投与する工程を含むことを特徴とする、請求項１乃至３５のいずれかに記載の方法。
【請求項３７】
約３２５ｍｇから約３５００ｍｇの化合物（Ｉ）、アビラテロンアルコール又はアビラテロン酢酸塩を投与する工程を含むことを特徴とする、請求項１乃至３６のいずれかに記載の方法。
【請求項３８】
９００ｍｇと１９５０ｍｇの間の化合物（Ｉ）、アビラテロンアルコール又はアビラテロン酢酸塩を投与する工程を含むことを特徴とする、請求項１乃至３７のいずれかに記載の方法。
【請求項３９】
約６００ｍｇ、約９７５ｍｇ、約１３００ｍｇ、又は約１９５０ｍｇの化合物（Ｉ）、アビラテロンアルコール又はアビラテロン酢酸塩を投与する工程を含むことを特徴とする、請求項１乃至３８のいずれかに記載の方法。
【請求項４０】
約０．０１および１０ｍｇ／ｋｇの間の追加治療剤を投与する工程を含むことを特徴とする、請求項１乃至３９のいずれかに記載の方法。
【請求項４１】
約０．０１および１ｍｇ／ｋｇの間の追加治療剤を投与する工程を含むことを特徴とする、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
約０．１および２ｍｇ／ｋｇの間の追加治療剤を投与する工程を含むことを特徴とする、請求項４０に記載の方法。
【請求項４３】
約０．５および５ｍｇ／ｋｇの間の追加治療剤を投与する工程を含むことを特徴とする、請求項４０に記載の方法。
【請求項４４】
約１および１０ｍｇ／ｋｇの間の追加治療剤を投与する工程を含むことを特徴とする、請求項４０に記載の方法。
【請求項４５】
化合物（Ｉ）、アビラテロンアルコール又はアビラテロン酢酸塩及び追加治療剤を前記期間投与した後、癌腫瘍の容積は減少することを特徴とする、請求項１乃至４４のいずれかに記載の方法。
【請求項４６】
化合物（Ｉ）、アビラテロンアルコール又はアビラテロン酢酸塩及び追加治療剤を前記期間投与した後、癌腫瘍の容積は安定して維持されることを特徴とする、請求項１乃至４５のいずれかに記載の方法。
【請求項４７】
化合物（Ｉ）、アビラテロンアルコール又はアビラテロン酢酸塩及び追加治療剤を前記期間投与する間、前記癌はＲＥＣＩＳＴガイドラインによって特徴づけられたように安定して維持されることを特徴とする、請求項１乃至４６のいずれかに記載の方法。
【請求項４８】
化合物（Ｉ）、アビラテロンアルコール又はアビラテロン酢酸塩及び／又は追加治療剤を被験体に１日１回、２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、９回又は１０回投与する工程を含むことを特徴とする、請求項１乃至４７のいずれかに記載の方法。
【請求項４９】
非経口的に、静脈内に、筋肉内に、皮膚内に、皮下に、腹腔内に、経口的に、口腔に、舌下に、粘膜に、直腸に、経皮的に、皮膚に、眼に、又は吸入によって投与される工程を含むことを特徴とする、請求項１乃至４８のいずれかに記載の方法。
【請求項５０】
化合物（Ｉ）、アビラテロンアルコール又はアビラテロン酢酸塩が錠剤、カプセル剤、クリーム、ローション剤、脂肪油、軟膏、ゲル、ペースト、粉末、懸濁液、エマルション又は溶液として投与される工程を含むことを特徴とする、請求項１乃至４９のいずれかに記載の方法。
【請求項５１】
化合物（Ｉ）、アビラテロンアルコール又はアビラテロン酢酸塩が固体の分散組成物として調剤されることを特徴とする、請求項１乃至５０のいずれかに記載の方法。
【請求項５２】
前記固体の分散組成物が噴霧乾燥分散組成物であることを特徴とする、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
治療上効果的な量の化合物（Ｉ）、アビラテロンアルコール又はアビラテロン酢酸塩を投与する工程を含むことを特徴とする、請求項１乃至５２のいずれかに記載の方法。
【請求項５４】
治療上効果的な量の追加治療剤を投与する工程を含むことを特徴とする、請求項１乃至５３のいずれかに記載の方法。
【請求項５５】
治療量以下の量の化合物（Ｉ）、アビラテロンアルコールまたはアビラテロン酢酸塩が投与される工程を含むことを特徴とする、請求項１乃至５４のいずれかに記載の方法。
【請求項５６】
治療量以下の量の追加治療剤が投与される工程を含むことを特徴とする、請求項１乃至５５のいずれかに記載の方法。
【請求項５７】
化合物（Ｉ）、アビラテロンアルコールまたはアビラテロン酢酸塩及び追加治療剤の投与が結果として相乗効果を奏し、
ここで前記相乗効果は化合物（Ｉ）及び追加治療剤の両方を被験者に投与した際の治療効果が、被験者に化合物（Ｉ）のみを投与した際と被験者に追加治療剤のみを投与した際の相加効果よりも大きいことが立証されることを特徴とする、請求項１乃至５６のいずれかに記載の方法。
【請求項５８】
前記追加治療剤がインビトロアッセイにおいて１μＭ未満の効能でＰＩ３ＫまたはｍＴＯＲ複合体を阻害することを特徴とする、請求項１乃至５７のいずれかに記載の方法。
【請求項５９】
前記追加治療剤がインビトロのアッセイにおいて５００ｎＭ未満の効能でＰＩ３ＫまたはｍＴＯＲ複合体を阻害することを特徴とする、請求項１乃至５８のいずれかに記載の方法。
【請求項６０】
前記追加治療剤がインビトロのアッセイ中の１００ｎＭ未満の効能と複合したＰＩ３ＫまたはｍＴＯＲを阻害することを特徴とする、請求項１乃至５９のいずれかに記載の方法。
【請求項６１】
ＣＹＰ阻害剤及び少なくとも１つの追加治療剤を含む医薬組成物であって、該追加治療剤がＰＩ３Ｋ阻害剤及び／又はｍＴＯＲ阻害剤である、医薬組成物。
【請求項６２】
前記ＣＹＰ１７阻害剤が以下の式（ＩＩ）の化合物であり、
【化２】
2015503508.tif 000021
式中：ＲおよびＲ１のどちらかは、独立してＨ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、Ｎ（Ｒ７）、ＮＨＲ７、Ｆ、ＯＲ７またはＯ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ７であり、あるいはＲとＲ１はともにケトン又はエキソ−メチレンを形成し、
ａ．各Ｒ７は独立してＨ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、アラルキル、アルキルアリール、アルコキシアルキル、アリール、あるいは、
【化３】
2015503508.tif 000022
であり、
ｂ．Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は独立してＨ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２またはＮＨＲ７であり、あるいは隣接のＲ２、Ｒ３、Ｒ４またはＲ５はともにオレフィン結合を形成し、
ｃ．Ｒ６は１−アザアズレン−３−イル、２−アルキルインダゾル−３−イル、ピラゾロ−［１，５−ａ］−ピリジン−３−イル、イミダゾ−［１，２−ａ］−ピリジン−３−イル、ピラゾロ−［２，３−ａ］−ピリミジン−３−イル、ピラゾロ−［２，３−ｃ］−ピリミジン−３−イル、イミダゾ−［１，２−ｃ］−ピリミジン−３−イル、イミダゾ−［１，２−ａ］−ピリミジン−３−イル、４−アルキルピラゾロ−［１，５−ａ］イミダゾール−３−イル、２，１−ベンゾキサゾル−３−イル、２，１−ベンズチアゾル−３−イル、イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゾール−５−イル、イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル、イミダゾ−［２，１−ｂ］［１，２］イソオキサゾール−６−イル、又は１，２−ベンズイソキサゾル−３−イルの基であり、ここで前述の任意の基は随意に置換される、
あるいは化式ＩＩＩの二環式構造であり、
【化４】
2015503508.tif 000023
ここで、ＸとＹは独立してＣＨまたはＮであり、化式ＩＩＩの二環式構造はハロゲン、カルコゲンまたはＣ１−Ｃ４アルキルにより随意に置換される、
又はここでＲ６は化学式ＩＩＩの二環式構造であり、Ｒ及びＲ１のいずれか又は両方が
【化５】
2015503508.tif 000024
、又は前述の任意の化合物のアナログ、誘導体、代謝物又は薬学的に許容可能な塩である時、ＸとＹのいずれか一方はＮであり、ＸとＹの他方はＣＨであることを特徴とする、請求項６１記載の医薬組成物。
【請求項６３】
Ｒ６が非置換のベンゾイミダゾール又はアミダゾールであることを特徴とする、請求項６２に記載の医薬組成物。
【請求項６４】
Ｒ６が非置換のベンゾイミダゾールあることを特徴とする、請求項６３に記載の医薬組成物。
【請求項６５】
前記化合物が以下の化合物（Ｉ）またはアビラテロンアルコールあるいはアビラテロン酢酸塩、
【化６】
2015503508.tif 000025
あるいはその薬学的に許容可能な塩、アナログ、Ｎ−オキシド、プロドラッグまたは溶媒和物であり、ここでＲ１はＨまたはアセチルであることを特徴とする、請求項６２に記載の医薬組成物。
【請求項６６】
約５０から約３５００ｍｇまでの前記ＣＹＰ１７阻害剤を含むことを特徴とする、請求項６１乃至６５のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項６７】
約５０ｍｇから約３５００ｍｇまでの前記ＣＹＰ１７阻害剤及び約５から約５００ｍｇまでの前記ＰＩ３Ｋ阻害剤又は前記ｍＴＯＲ阻害剤を含む、請求項６１乃至６６のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項６８】
前記ｍＴＯＲ阻害剤がｍＴＯＲＣ１とｍＴＯＲＣ２の両方に直接結合して阻害することを特徴とする、請求項６１乃至６７のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項６９】
前記ｍＴＯＲ阻害剤がｍＴＯＲＣ２と比較して、選択的にｍＴＯＲＣ１を阻害することを特徴とする、請求項６１乃至６８のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項７０】
前記ｍＴＯＲ阻害剤がラパマイシン、テムシロリムス、ウミロリムス、ゾタロリムス又はこれらの任意のアナログあるいは誘導体であることを特徴とする、請求項６１乃至６８のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項７１】
前記ｍＴＯＲ阻害剤がエベロリムスではないことを特徴とする、請求項６１乃至７０のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項７２】
前記ｍＴＯＲ阻害剤がラパマイシン又はラパマイシンアナログではないことを特徴とする、請求項６１乃至７１のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項７３】
前記ｍＴＯＲ阻害剤がＰＩ３Ｋも阻害し、ＴＯＲキナーゼ阻害剤（ＴＯＲ−ＫＩ）であることを特徴とする、請求項６１乃至７４のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項７４】
前記ｍＴＯＲ阻害剤がＯＳＩ−０２７、ＩＮＫ−１２８、ＡＺＤ−８０５５、ＡＺＤ−２０１４、Ｐａｌｏｍｉｄ  ５２９、Ｐｐ−２４２、ＢＥＺ２３５、ＡＺＤ−８０５５、ＢＧＴ２２６、ＸＬ７６５、ＧＤＣ−０９８０、ＧＳＫ２１２６４５８、ＰＦ−０４６９１５０２、ＰＦ−０５２１２３８４又はその任意のアナログあるいは誘導体であることを特徴とする、請求項６１乃至７３のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項７５】
前記ＰＩ３Ｋ阻害剤が全ＰＩ３Ｋ阻害剤であることを特徴とする、請求項６１乃至７４のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項７６】
前記ＰＩ３Ｋ阻害剤が少なくとも１つの他のクラスＩのＰＩ３Ｋファミリーと比較してクラスＩのＰＩ３Ｋファミリーのメンバーを選択的に阻害することを特徴とする、請求項６１乃至７５のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項７７】
前記ＰＩ３Ｋ阻害剤がＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋβ、ＰＩ３Ｋγ、ＰＩ３Ｋδまたはこれらの組み合わせを選択的に阻害することを特徴とする、請求項６１乃至７６のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項７８】
前記ＰＩ３Ｋ阻害剤がｍＴＯＲも阻害することを特徴とする、請求項６１乃至７７のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項７９】
前記ＰＩ３Ｋ阻害剤がＳＦ１１２６、ＳＦ１１０１、ＢＥＺ２３５、ＢＫＭ１２０、ＢＹＬ７１９、ＢＧＴ−２２６、ＸＬ−１４７、ＧＤＣ−０９４１、ＺＳＴＫ−４７４、ＰＸ−８６６、ＧＤＣ−０９８０、ＰＫＩ−５８７、ＰＦ−０４６９１５０２、ＢＷＴ３３５９７、ＰＩ−１０３、ＣＡＬ−１０１、ＧＮＥ−４７７またはその任意の誘導体であることを特徴とする、請求項６１乃至７８のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項８０】
前記医薬組成物が丸薬、錠剤又はカプセルとして調剤されることを特徴とする、請求項６１乃至７９のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項８１】
前記医薬組成物がシロップ、乳剤または懸濁液として調剤されることを特徴とする、請求項６１乃至８０のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項８２】
前記医薬組成物が固体の分散液として調剤されることを特徴とする、請求項６１乃至８１のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項８３】
前記固体の分散液が噴霧乾燥分散液であることを特徴とする、請求項８２記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２０１１年１２月２２日に出願された米国仮特許出願第６１／５７９，４５２号の利益を主張し、引用によってその全体が本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
腫瘍性及び過剰増殖性の障害は、特定の治療上の関心の分野を象徴する。近年、ホルモン依存性の癌、すなわち男性におけるアンドロゲン関連の前立腺癌及び女性におけるエストロゲン関連の乳癌、との診断が増加し続けているのは特記すべきことである。
【０００３】
前立腺癌は、現在男性における癌関連の死亡原因の内、肺癌に次いで２番目の主要原因である。器官が限定された前立腺癌（ｏｒｇａｎ−ｃｏｎｆｉｎｅｄ  ｐｒｏｓｔａｔｅ  ｃａｎｃｅｒ）と診断された患者のための処置の主要な方針は、通常前立腺摘除又は放射線治療である。これらの処置は侵襲性が高く好ましくない副作用があるばかりでなく、これらの局所的な処置は転移性前立腺癌には効果がなく、これらの局所的な処置を受けた患者の多くは非局所性でホルモン治療に耐性のある再発性の癌に苦しむ。
【０００４】
米国で女性における乳癌の頻度は、１９６０年の２０人に１人から２００５年の８人の女性に１人に増加し、白人及びアフリカ系アメリカ人の女性の間で最も頻度の高い癌である。乳癌と診断された女性の選択肢、即ち外科手術、放射線療法、化学療法のほとんどがまた侵襲性が高く著しい副作用がある。
【０００５】
ホルモン療法は、前立腺または乳癌により診断された患者に対する処置のもう一つの選択肢である。ホルモン療法は前立腺癌又は乳癌に対する全体処置の形態の１つであり、エストロゲン及びプロゲステロンのような乳癌の増殖を促進すると考えられているホルモン、及びテストステロン及びジヒドロテストステロンのような前立腺癌の増殖を促進すると考えられているホルモンの生成を抑制する、又はホルモンの影響を遮断するためにホルモンアブレーション剤を使用する。この治療は外科手術よりも侵襲性が低く、化学療法や放射線療法に関連する副作用のほとんどが生じない。また、ホルモン療法は単独でまたは局所的な治療に加えて使用されてもよく、転移性腫瘍を有する患者に効果的なことが示されている。
【０００６】
ホルモン療法は侵襲性が低く、癌のより進んだ段階で使用され得る一方、現在のホルモン療法処置をされた患者の一部は、そのような処置に完全にまたは部分的にさえ反応しないことがある。現在のホルモン療法処置は、癌の一時的な寛解を提供し得るが、これらの処置が行われた癌は再発（ｒｅｌａｐｓｅ）又は再発（ｒｅｃｕｒ）する場合がある。また再発に際してこれらの癌は、しばしばホルモン療法に対する耐性が生じる。これらの再発性癌の典型的に侵略的な性質及びホルモン療法に対する耐性により、これらの条件を有する患者には、しばしば処置としてわずかな選択肢しか残らない。
【０００７】
癌の処置の進展に関わらず、限定されないが前立腺癌及び乳癌のような癌を処置するより効果的な方法が未だに必要である。さらに、現在の抗癌処置に反応しない患者及び癌が再発した患者に対する効果的な抗癌処置の選択肢も必要である。
【発明の概要】
【０００８】
１つの態様において、本発明はヒト被験体の障害を処置するための方法を提供する。幾つかの実施形態において、前記障害は腫瘍性障害である。幾つかの実施形態において、前記腫瘍性障害は癌である。幾つかの実施形態において、前記方法は前記被験体に１７α―ヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０−リアーゼ阻害剤（ＣＹＰ１７阻害剤）及び追加治療剤を投与することを含み、ここで前記追加治療剤はＰＩ３Ｋ阻害剤及び／又はｍＴＯＲ阻害剤である。
【０００９】
幾つかの実施形態において、前記ＣＹＰ１７阻害剤は１７−ヘテロアリールステロイド化合物又はその薬学的に許容可能な塩、アナログ、Ｎ−オキシド、プロドラッグ又は溶媒和物である。幾つかの実施形態において、前記１７−ヘテロアリールステロイド化合物は以下の構造を有する化合物（Ｉ）、
【００１０】
【化１】
2015503508.tif 000002
【００１１】
又はその薬学的に許容可能な塩、アナログ、Ｎ−オキシド、プロドラッグあるいは溶媒和物であり、ここでＲ１はＨ又はアセチルである。
【００１２】
化合物（Ｉ）の特定の実施形態において、Ｒ１はＨである。
【００１３】
他の実施形態において、前記１７−ヘテロアリールステロイド化合物はアビラテロンアルコール又はアビラテロン酢酸塩、あるいはその薬学的に許容可能な塩、アナログ、Ｎ−オキシド、プロドラッグ又は溶媒和物である。
【００１４】
別の態様において、本発明は必要としている被験体の前立腺癌を処置する方法を提供し、前記方法は前記被験体の血液ＰＳＡレベルが少なくとも１週間の間隔をおいた少なくとも２つの連続した機会に増加している場合、前記被験体にＣＹＰ１７阻害剤及び少なくとも１つの追加治療剤を投与する工程を含み、ここで前記追加治療剤はＰＩ３Ｋ阻害剤及び／又はｍＴＯＲ阻害剤である。
【００１５】
別の実施形態において、前記方法は前記被験体の血液ＰＳＡレベルが４ｎｇ／ｍｌ以上である場合、前記被験体にＣＹＰ１７阻害剤及び少なくとも１つの追加治療剤を投与する工程を含み、ここで前記追加治療剤はＰＩ３Ｋ阻害剤及び／又はｍＴＯＲ阻害剤である。
【００１６】
また別の態様において、本発明は必要としている被験体の前立腺癌を処置する方法を提供し、前記方法はＣＹＰ１７阻害剤及び少なくとも１つの追加治療剤を前記被験体に投与する工程を含み、ここで前記被験体がＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ経路に関連する遺伝子において突然変異又はコピー数変異を有することが確定された場合、追加治療剤はＰＩ３Ｋ阻害剤及び／又はｍＴＯＲ阻害剤である。
【００１７】
幾つかの実施形態において、前記突然変異又はコピー数変異はＰＴＥＮ変異、ＰＴＥＮヘテロ接合性損失、ＰＩＫ３ＣＡ変異、ＰＩＫ３ＣＡ増幅、ＡＫＴ変異、ＡＫＴ増幅及びＰ８５α変異からなる群から選択される。
【００１８】
幾つかの実施形態において、前記ＣＹＰ１７阻害剤は化合物（Ｉ）、アビラテロンアルコール、アビラテロン酢酸塩である。
【００１９】
本明細書中に記載されている任意の方法の幾つかの実施形態において、前記ｍＴＯＲ阻害剤はｍＴＯＲＣ１とｍＴＯＲＣ２と直接結合し阻害する。
【００２０】
他の実施形態において、前記ｍＴＯＲ阻害剤はｍＴＯＲＣ２と比較してｍＴＯＲＣ１に対して選択的に活性である。
【００２１】
特定の実施形態において、前記ｍＴＯＲ阻害剤はラパマイシン、テムシロリムス、ウミロリムス、ゾタロリムス又はその任意のアナログあるいは誘導体である。
【００２２】
他の特定の実施形態において、前記ｍＴＯＲ阻害剤はエベロリムスではない。
【００２３】
他の特定の実施形態において、前記ｍＴＯＲ阻害剤はラパマイシン又はラパマイシンアナログではない。
【００２４】
幾つかの実施形態において、前記ｍＴＯＲ阻害剤はＴＯＲキナーゼ阻害剤（ＴＯＲ−ＫＩ）である。
【００２５】
特定の実施形態において、ｍＴＯＲ阻害剤は、ＯＳＩ−０２７、ＩＮＫ−１２８、ＡＺＤ−８０５５、ＡＺＤ−２０１４、Ｐａｌｏｍｉｄ  ５２９、Ｐｐ−２４２、ＢＥＺ２３５、ＡＺＤ−８０５５、ＢＧＴ２２６、ＸＬ７６５、ＧＤＣ−０９８０、ＧＳＫ２１２６４５８、ＰＦ−０４６９１５０２、ＰＦ−０５２１２３８４、またはその任意のアナログあるいは誘導体である。
【００２６】
幾つかの実施形態において、前記ｍＴＯＲ阻害剤はＰＩ３Ｋも阻害する。
【００２７】
本明細書注に記載されている方法の幾つかの実施形態において、前記追加治療剤はＰＩ３Ｋ阻害剤である。
【００２８】
特定の実施形態において、ＰＩ３Ｋ阻害剤は全ＰＩ３Ｋ阻害剤（ｐａｎ−ＰＩ３Ｋ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）である。
【００２９】
他の特定の実施形態において、前記ＰＩ３Ｋ阻害剤は少なくとも１つの他のクラスＩのＰＩ３Ｋファミリーと比較してクラスＩのＰＩ３Ｋファミリーのメンバーを選択的に阻害する。
【００３０】
他の特定の実施形態において、前記ＰＩ３Ｋ阻害剤はＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋβ、ＰＩ３Ｋγ、ＰＩ３Ｋδまたはこれらの組み合わせを選択的に阻害する。
【００３１】
幾つかの実施形態において、前記ＰＩ３Ｋ阻害剤はｍＴＯＲも阻害する。
【００３２】
特定の実施形態において、前記ＰＩ３Ｋ阻害剤はＳＦ１１２６、ＳＦ１１０１、ＢＥＺ２３５、ＢＫＭ１２０、ＢＹＬ７１９、ＢＧＴ−２２６、ＸＬ−１４７、ＧＤＣ−０９４１、ＺＳＴＫ−４７４、ＰＸ−８６６、ＧＤＣ−０９８０、ＰＫＩ−５８７、ＰＦ−０４６９１５０２、ＢＷＴ３３５９７、ＰＩ−１０３、ＣＡＬ−１０１、ＧＮＥ−４７７またはその任意の誘導体である。
【００３３】
本明細書中に記載されている任意の方法の幾つかの実施形態において、前記被験体はヒトである。
【００３４】
幾つかの実施形態において、前記癌は不均一な腫瘍（ｈｅｔｅｒｏｇｅｎｅｏｕｓ  ｔｕｍｏｒ）を含む。
【００３５】
幾つかの実施形態において、前記癌は骨癌、乳癌、子宮頚癌、子宮内膜癌、白血病、肺癌、リンパ腫、卵巣癌、前立腺癌、皮膚癌または精巣癌である。
【００３６】
幾つかの実施形態において、前記癌は前立腺癌又は乳癌である。
【００３７】
幾つかの実施形態において、前記前立腺癌は去勢抵抗性前立腺癌である。
【００３８】
幾つかの実施形態において、化合物（Ｉ）、アビラテロンアルコール又はアビラテロン酢酸塩及び追加治療剤は前記被験体に同時に投与される。
【００３９】
他の実施形態において、化合物（Ｉ）、アビラテロンアルコール又はアビラテロン酢酸塩及び追加治療剤は前記被験体に別々に投与される。
【００４０】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載されている方法は化合物（Ｉ）、アビラテロンアルコール又はアビラテロン酢酸塩及び追加治療剤を約３日から約１２カ月までの期間投与する工程を含む。
【００４１】
他の実施形態において、本明細書に記載されている方法は化合物（Ｉ）、アビラテロンアルコール又はアビラテロン酢酸塩及び追加治療剤を約２８日から約３カ月までの期間投与する工程を含む。
【００４２】
特定の実施形態において、前記方法は化合物（Ｉ）、アビラテロンアルコール又はアビラテロン酢酸塩及び追加治療剤を４５日にわたって投与する工程を含む。
【００４３】
また他の実施形態において、前記方法は化合物（Ｉ）、アビラテロンアルコール又はアビラテロン酢酸塩及び追加治療剤を６０日にわたって投与する工程を含む。
【００４４】
さらに他の実施形態において、前記方法は化合物（Ｉ）、アビラテロンアルコール又はアビラテロン酢酸塩及び追加治療剤を９０日にわたって投与する工程を含む。
【００４５】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載されている方法は約３０から約１７５ｍｇ／ｋｇ／日の化合物（Ｉ）、アビラテロンアルコール又はアビラテロン酢酸塩を投与する工程を含む。
【００４６】
他の実施形態において、前記方法は約２５から約５０ｍｇ／ｋｇ／日の化合物（Ｉ）、アビラテロンアルコール又はアビラテロン酢酸塩を投与する工程を含む。
【００４７】
また他の実施形態において、前記方法は５０ｍｇ／ｋｇ／日より少ない量の化合物（Ｉ）、アビラテロンアルコール又はアビラテロン酢酸塩を投与する工程を含む。
【００４８】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載されている方法は約３２５ｍｇから約３５００ｍｇの化合物（Ｉ）、アビラテロンアルコール又はアビラテロン酢酸塩を投与する工程を含む。
【００４９】
特定の実施形態において、前記方法は６００ｍｇと１９５０ｍｇの間の化合物（Ｉ）、アビラテロンアルコール又はアビラテロン酢酸塩を投与する工程を含む。
【００５０】
より多くの特定の実施形態において、前記方法は約６００ｍｇ、約９７５ｍｇ、約１３００ｍｇ、又は約１９５０ｍｇの化合物（Ｉ）、アビラテロンアルコール又はアビラテロン酢酸塩を投与する工程を含む。
【００５１】
幾つかの実施形態において、本明細書中に記載されている方法は約０．０１および１０ｍｇ／ｋｇの間の追加治療剤を投与する工程を含む。
【００５２】
特定の実施形態において、本明細書中に記載されている方法は約０．０１および１ｍｇ／ｋｇの間の追加治療剤を投与する工程を含む。
【００５３】
他の実施形態において、本明細書中に記載されている方法は約０．１および２ｍｇ／ｋｇの間の追加治療剤を投与する工程を含む。
【００５４】
他の特定の実施形態において、本明細書中に記載されている方法は約０．５および５ｍｇ／ｋｇの間の追加治療剤を投与する工程を含む。
【００５５】
幾つかの実施形態において、本明細書中に記載されている方法は約１および１０ｍｇ／ｋｇの間の追加治療剤を投与する工程を含む。
【００５６】
幾つかの実施形態において、化合物（Ｉ）、アビラテロンアルコール又はアビラテロン酢酸塩及び追加治療剤を前記期間投与した後、前記癌腫瘍の容積は減少する。
【００５７】
他の実施形態において、化合物（Ｉ）、アビラテロンアルコール又はアビラテロン酢酸塩及び追加治療剤を前記期間投与した後、前記癌腫瘍の容積は安定して維持される。
【００５８】
特定の実施形態において、化合物（Ｉ）、アビラテロンアルコール又はアビラテロン酢酸塩及び追加治療剤を前記期間投与する間、前記癌はＲＥＣＩＳＴガイドラインによって特徴づけられたように安定して維持される。
【００５９】
幾つかの実施形態において、本明細書中に記載されている前記方法は化合物（Ｉ）、アビラテロンアルコール又はアビラテロン酢酸塩及び／又は追加治療剤を被験体に１日１回、２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、９回又は１０回投与する工程を含む。
【００６０】
幾つかの実施形態において、化合物（Ｉ）、アビラテロンアルコール又はアビラテロン酢酸塩及び／又は追加治療剤は非経口的に、静脈内に、筋肉内に、皮内に、皮下に、腹腔内に、経口的に、口腔に、舌下に、粘膜に、直腸に、経皮的に、皮膚に、眼に、又は吸入によって投与され得る。
【００６１】
幾つかの実施形態において、化合物（Ｉ）、アビラテロンアルコール又はアビラテロン酢酸塩は、錠剤、カプセル剤、クリーム、ローション剤、脂肪油、軟膏、ゲル、ペースト、粉末、懸濁液、エマルション又は溶液として投与される。
【００６２】
幾つかの実施形態において、化合物（Ｉ）、アビラテロンアルコール又はアビラテロン酢酸塩は固体の分散組成物として調剤される。
【００６３】
特定の実施形態において、前記固体の分散組成物は噴霧乾燥分散組成物である。
【００６４】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載されている前記方法は治療上効果的な量の化合物（Ｉ）、アビラテロンアルコール又はアビラテロン酢酸塩を投与する工程を含む。
【００６５】
幾つかの実施形態では、本明細書に記載されている前記方法は治療上効果的な量の追加治療剤を投与する工程を含む。
【００６６】
他の実施形態において、治療量以下の量（ｓｕｂ−ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ａｍｏｕｎｔ）の化合物（Ｉ）、アビラテロンアルコールまたはアビラテロン酢酸塩が投与される。
【００６７】
幾つかの実施形態において、治療量以下の量の追加治療剤は投与される。
【００６８】
特定の実施形態において、化合物（Ｉ）、アビラテロンアルコールまたはアビラテロン酢酸塩及び追加治療剤の投与が結果として相乗効果を奏し、ここで前記相乗効果は化合物（Ｉ）及び追加治療剤の両方を被験者に投与した際の治療効果が、被験者に化合物（Ｉ）のみを投与した際と被験者に追加治療剤のみを投与した際の相加効果よりも大きいことが立証される。
【００６９】
幾つかの実施形態において、前記追加治療剤はインビトロアッセイ中の１μＭ未満の効能でＰＩ３ＫまたはｍＴＯＲ複合体を阻害する。
【００７０】
特定の実施形態において、前記追加治療剤は、インビトロのアッセイ中の５００ｎＭ未満の効能でＰＩ３ＫまたはｍＴＯＲ複合体を阻害する。
【００７１】
さらなる特定の実施形態において、前記追加治療剤は、インビトロのアッセイ中の１００ｎＭ未満の効能と複合したＰＩ３ＫまたはｍＴＯＲを阻害する。
【００７２】
別の態様において、本発明は被験体の癌の処置のための組成物を提供する。
幾つかの実施形態において、前記組成物は１７α―ヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０リアーゼ（ＣＹＰ１７）阻害剤および少なくとも１つの追加治療剤を含み、ここで追加治療剤はＰＩ３Ｋ阻害剤及び／又はｍＴＯＲ阻害剤、又はそのアナログ、誘導体、代謝物質あるいは薬学的に許容可能な塩である。
【００７３】
他の実施形態において、前記１７α―ヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０リアーゼ阻害剤は式（ＩＩ）の化合物であり、
【００７４】
【化２】
2015503508.tif 000003
【００７５】
式中：ＲおよびＲ１のどちらかは、独立してＨ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、Ｎ（Ｒ７）、ＮＨＲ７、Ｆ、ＯＲ７またはＯ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ７であり、あるいはＲとＲ１はともにケトン又はエキソ−メチレンを形成し、
ａ．各Ｒ７は独立してＨ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、アラルキル（ａｒａｋｙｌ）、アルキルアリール、アルコキシアルキル、アリール、
【００７６】
【化３】
2015503508.tif 000004
【００７７】
であり、
ｂ．Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は独立してＨ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２またはＮＨＲ７であり、あるいは隣接のＲ２、Ｒ３、Ｒ４またはＲ５はともにオレフィン結合を形成し、
ｃ．Ｒ６は１−アザアズレン−３−イル、２−アルキルインダゾル−３−イル、ピラゾロ−［１，５−ａ］−ピリジン−３−イル、イミダゾ−［１，２−ａ］−ピリジン−３−イル、ピラゾロ−［２，３−ａ］−ピリミジン−３−イル、ピラゾロ−［２，３−ｃ］−ピリミジン−３−イル、イミダゾ−［１，２−ｃ］−ピリミジン−３−イル、イミダゾ−［１，２−ａ］−ピリミジン−３−イル、４−アルキルピラゾロ−［１，５−ａ］イミダゾール−３−イル、２，１−ベンゾキサゾル−３−イル、２，１−ベンズチアゾル−３−イル、イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゾール−５−イル、イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル、イミダゾ−［２，１−ｂ］［１，２］イソオキサゾール−６−イル、又は１，２−ベンズイソキサゾル−３−イルの基であり、ここで前述の任意の基は随意に置換される、
あるいは化式ＩＩＩの二環式構造であり、
【００７８】
【化４】
2015503508.tif 000005
【００７９】
ここで、ＸとＹは独立してＣＨまたはＮであり、化式ＩＩＩの二環式構造はハロゲン、カルコゲンまたはＣ１−Ｃ４アルキルにより随意に置換される、
又はここでＲ６は化式ＩＩＩの二環式構造であり、Ｒ及びＲ１のいずれか又は両方が
【００８０】
【化５】
2015503508.tif 000006
【００８１】
、又は前述の任意の化合物のアナログ、誘導体、代謝物又は薬学的に許容可能な塩である時、ＸとＹのいずれか一方はＮであり、ＸとＹの他方はＣＨである。
【００８２】
特定の実施形態において、前記化合物は以下の化合物（Ｉ）またはアビラテロンアルコールまたは、アビラテロン酢酸塩、
【００８３】
【化６】
2015503508.tif 000007
【００８４】
あるいはその薬学的に許容可能な塩、アナログ、Ｎ−オキシド、プロドラッグまたは溶媒和物であり、ここでＲ１はＨまたはアセチルである。
【００８５】
幾つかの実施形態において、前記組成物は約５０から約３５００ｍｇまでの前記ＣＹＰ１７阻害剤を含む。
【００８６】
幾つかの実施形態において、前記組成物は約５０ｍｇから約３５００ｍｇまでのＣＹＰ１７阻害剤及び約５から約５００ｍｇまでのＰＩ３Ｋ阻害剤又はｍＴＯＲ阻害剤を含む。
【００８７】
幾つかの実施形態において、前記ｍＴＯＲ阻害剤はｍＴＯＲＣ１とｍＴＯＲＣ２の両方に結合して阻害する。
【００８８】
他の実施形態において、前記ｍＴＯＲ阻害剤はｍＴＯＲＣ２と比較して、選択的にｍＴＯＲＣ１を阻害する。
【００８９】
特定の実施形態において、前記ｍＴＯＲ阻害剤はラパマイシン、テムシロリムス、ウミロリムス、ゾタロリムス又はこれらの任意のアナログあるいは誘導体である。
【００９０】
他の実施形態において、前記ｍＴＯＲ阻害剤はエベロリムスではない。
【００９１】
特定の実施形態において、前記ｍＴＯＲ阻害剤はラパマイシン又はラパマイシンアナログではない。
【００９２】
幾つかの実施形態において、前記ｍＴＯＲ阻害剤はＰＩ３Ｋも阻害する。
【００９３】
他の特定の実施形態において、前記ｍＴＯＲ阻害剤はＴＯＲキナーゼ阻害剤（ＴＯＲ−ＫＩ）である。
【００９４】
さらなる特定の実施形態において、ｍＴＯＲ阻害剤は、ＯＳＩ−０２７、ＩＮＫ−１２８、ＡＺＤ−８０５５、ＡＺＤ−２０１４、Ｐａｌｏｍｉｄ  ５２９、Ｐｐ−２４２、ＢＥＺ２３５、ＡＺＤ−８０５５、ＢＧＴ２２６、ＸＬ７６５、ＧＤＣ−０９８０、ＧＳＫ２１２６４５８、ＰＦ−０４６９１５０２、ＰＦ−０５２１２３８４又はその任意のアナログあるいは誘導体である。
【００９５】
幾つかの実施形態において、前記ＰＩ３Ｋ阻害剤は全ＰＩ３Ｋ阻害剤である。
【００９６】
特定の実施形態において、前記ＰＩ３Ｋ阻害剤は少なくとも１つの他のクラスＩのＰＩ３Ｋファミリーと比較してクラスＩのＰＩ３Ｋファミリーのメンバーを選択的に阻害する。
【００９７】
他の特定の実施形態において、前記ＰＩ３Ｋ阻害剤はＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋβ、ＰＩ３Ｋγ、ＰＩ３Ｋδまたはこれらの組み合わせを選択的に阻害する。
【００９８】
幾つかの実施形態において、前記ＰＩ３Ｋ阻害剤はｍＴＯＲも阻害する。
【００９９】
特定の実施形態において、前記ＰＩ３Ｋ阻害剤はＳＦ１１２６、ＳＦ１１０１、ＢＥＺ２３５、ＢＫＭ１２０、ＢＹＬ７１９、ＢＧＴ−２２６、ＸＬ−１４７、ＧＤＣ−０９４１、ＺＳＴＫ−４７４、ＰＸ−８６６、ＧＤＣ−０９８０、ＰＫＩ−５８７、ＰＦ−０４６９１５０２、ＢＷＴ３３５９７、ＰＩ−１０３、ＣＡＬ−１０１、ＧＮＥ−４７７またはその任意の誘導体である。
【０１００】
幾つかの実施形態において、前記組成物は丸薬、錠剤又はカプセルとして調剤される。
【０１０１】
他の実施形態において、前記組成物はシロップ、乳剤または懸濁液として調剤される。
【０１０２】
幾つかの実施形態において、前記組成物は、固体の分散液として調剤される。
【０１０３】
１つの実施形態において、前記固体の分散液は噴霧乾燥分散液である。
【０１０４】
＜引用による組み込み＞
本明細書で言及されるすべての出版物、特許、および特許出願は、個々の出版物、特許又は特許出願がそれぞれ引用によって組み込まれるように、明確に且つ個々に示されるのと同じ程度まで、引用によって本明細書に組み込まれる。
【発明を実施するための形態】
【０１０５】
本明細書中に記載されている障害を処置するための方法は、本明細書中に記載されている少なくとも１つの他の治療剤に加えて、ヒトアンドロゲン受容体アンタゴニスト及び／又は１７α−ヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０−リアーゼ阻害剤（ＣＹＰ１７阻害剤）を被験体に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、前記障害は腫瘍性障害である。
幾つかの実施形態において、前記腫瘍性障害は癌である。幾つかの実施形態において、前記ＣＹＰ１７阻害剤は１７−ヘテロアリールステロイド化合物である。幾つかの実施形態において、前記１７−ヘテロアリールステロイド化合物はガラテロンとも呼ばれる化合物１である。幾つかの実施形態において、前記他の治療剤は抗癌剤、アポトーシス促進剤又はＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ／ｍＴＯＲシグナル経路の阻害剤である。幾つかの実施形態において、前記追加治療剤は酵素の直接的又は間接的な阻害剤である。幾つかの実施形態において、本明細書に記載されている前記組成物は１７−ヘテロアリールステロイド化合物および少なくとも１つの追加治療剤を含む。幾つかの実施形態において、１つ以上の他の抗癌剤の投与、放射線治療、化学療法、光力学療法、外科手術または他の免疫療法のような他の抗癌処置は、本発明の方法および組成物とともに使用される。
【０１０６】
＜定義＞
本明細書で使用されているように、もし他で定義されなければ、以下の用語は以下に提供される意味を持つ。
【０１０７】
「腫瘍性障害」は、身体中の異常な細胞増殖によって特徴付けられた障害を指す。腫瘍性障害において、腫瘍性細胞の増殖はそのまわりの正常組織をしばしば超過するあるいは調和しない。幾つかの場合において、前記増殖は塊又は腫瘍をもたらす。腫瘍は良性、前悪性腫瘍（原位置での上皮性悪性腫瘍）又は悪性腫瘍（癌）であり得る。幾つかの実施形態において、前記腫瘍はエンドメトリオーシスである。
【０１０８】
「癌」は、身体における異常細胞の成長、分裂または増殖を指す。本明細書に記載されている方法および組成物により処置することができる癌は限定されないが、前立腺癌、乳癌、副腎癌、白血病、リンパ腫、骨髄腫、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、モノクローナル免疫グロブリン増多症、良性単クローン性免疫グロブリン症、Ｈ鎖病、骨および結合組織肉腫、脳腫瘍、甲状腺癌、膵臓癌、脳下垂体の癌、目癌、子宮内膜癌、膣癌、外陰癌、子宮頚癌、子宮癌、卵巣癌、食道癌、胃癌、結腸癌、直腸癌、肝臓癌、胆嚢癌、胆管癌、肺癌、精巣癌、陰茎癌、口腔癌、皮膚癌、腎臓癌、ウィルム腫瘍および膀胱癌を含む。
【０１０９】
「再発性癌（Ｒｅｃｕｒｒｉｎｇ  ｃａｎｃｅｒ）」は、患者が早期に癌であると診断され、処置を受けた及び／又は事前に癌がないと診断されて再発した癌を意味する。
【０１１０】
「再発性癌（Ｒｅｌａｐｓｅ  ｃａｎｃｅｒ）」は抗癌処置にかつて反応したが、そのような処置にもはや反応しない、又はもはやそのような処置に十分に反応しない癌を意味する。
【０１１１】
「難治性癌」は、再発性癌（Ｒｅｃｕｒｒｉｎｇ  ｃａｎｃｅｒ）及び再発性癌（Ｒｅｌａｐｓｅ  ｃａｎｃｅｒ）を含む、抗癌処置に反応しない癌又は抗癌処置に十分反応しない癌を意味する。
【０１１２】
「処置する（ｔｒｅａｔ）」、「処置すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」及び「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、腫瘍、原発性、局所的又は転移性癌細胞あるいは組織の根絶、除去、修飾、管理又は制御、及び癌の拡散を最小化又は遅延させることを含む。幾つかの実施形態において、処置は腫瘍容積の任意の増加を含む、腫瘍成長又は拡散を減少させることができる。他の実施形態において、処置は腫瘍容積を減少させることができる。幾つかの実施形態において、処置は癌を有する被験体の寿命又は生活の質を向上でき得る。幾つかの実施形態において、腫瘍反応を決定するために使用する基準は固形腫瘍における反応評価基準（ＲＥＣＩＳＴ）ガイドラインに従ったものである。
【０１１３】
「被験体」は限定されないが、ヒト、サル、ウシ、ウマ、ヒツジ、ブタ、ニワトリ、七面鳥、ウズラ、ネコ、イヌ、マウス、ラット、ウサギ又はモルモットなどの哺乳動物を含む動物を意味する。１つの実施形態において、前記被験体は哺乳動物であり、別の実施形態において、前記被験体はヒトである。幾つかの実施形態では、前記被験体は成人男性または成人女性である。幾つかの実施形態において、前記被験体は約３０歳から約８５歳の男性である。幾つかの実施形態において、前記被験体約３０歳から約８５歳の女性である。幾つかの実施形態において、前記被験体は癌を有する又は癌に対して感受性がある。幾つかの実施形態において、前記被験体は腫瘍を有する又は腫瘍に対して感受性がある。幾つかの実施形態において、前記被験体は去勢されている。幾つかの実施形態において、前記被験体は去勢されていない。試験用被験体は、例えば臨床試験、インビボ試験又はインビトロ試験のような本発明の組成物または方法の試験のために使用された被験体を指す。幾つかの実施形態において「試験用被験体」は、限定されないが腫瘍を有することに感受性がある動物モデル、被験体へ入れる癌細胞の異種移植片およびインビトロの細胞培養を含む、癌研究用モデルを指し得る。
【０１１４】
用語「阻害剤」は、標的タンパク質又は複合体の生体機能を直接または間接的に阻害することができる化合物又は治療剤を指す。例えば、阻害剤は、標的タンパク質の活性化の阻害により、標的タンパク質の発現を減少させることにより、又は好ましくは標的タンパク質に直接結合することにより作用することができる。
【０１１５】
ＰＩ３Ｋ阻害剤は、ホスファチジルイノシトール−３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）ファミリーの少なくとも１つの阻害剤である。ホスファチジルイノシチド−３−キナーゼ（ＰＩ  ３−キナーゼ又はＰＩ３Ｋ）は、細胞成長、増殖、分化、運動性、生存および細胞内輸送（ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ  ｔｒａｆｆｉｃｋｉｎｇ）など細胞機能において関係する、つまり同様に癌に関係する酵素のファミリーである。ＰＩ３ＫファミリーはＰＩＫ３Ｃ２Ａ、ＰＩＫ３Ｃ２Ｂ、ＰＩＫ３Ｃ２Ｇ、ＰＩＫ３Ｃ３、ＰＩＫ３ＣＡ、ＰＩＫ３ＣＢ、ＰＩＫ３ＣＧ、ＰＩＫ３ＣＤ、ＰＩＫ３Ｒ１、ＰＩＫ３Ｒ２、ＰＩ３ＫＲ３、ＰＩＫ３Ｒ４、ＰＩＫ３Ｒ５及びＰＩＫ３Ｒ６を含む。
【０１１６】
ｍＴＯＲ阻害剤は、少なくとも１つの哺乳類を標的としたラパマイシン（ｍＴＯＲ）複合体の阻害剤である。ｍＴＯＲは、ｍＴＯＲＣ１（ラプター−ｍＴＯＲ複合体と記載されている）及びｍＴＯＲＣ２（リクター−ｍＴＯＲ複合体と記載されている）の少なくとも２つの異なる多タンパク質複合体に存在する。ｍＴＯＲＣ１複合体はｍＴＯＲ、ＧβＬおよびラプタータンパク質からなり、ＦＫＢＰ１２ラパマイシンに結合する。そのキナーゼ活性がインビトロでＦＫＢＰ１２−ラパマイシンによって阻害されることから、ｍＴＯＲＣ１はラパマイシン感受性複合体である。ｍＴＯＲＣ２複合体はｍＴＯＲ、ＧβＬ及びリクタータンパク質からなり、ＦＫＢＰ１２ラパマイシン複合体に結合しない。そのキナーゼ活性がインビトロでＦＫＢＰ１２のラパマイシンによって阻害されないことから、ｍＴＯＲＣ２はラパマイシン非感受性複合体である。
【０１１７】
「選択的阻害剤」は、オフターゲットタンパク質と比較して選択的に標的タンパク質を阻害する阻害剤である。阻害剤の効能は、例えば標的タンパク質、複合体又は機能を阻害するために最大阻害濃度の半分（ＩＣ５０）を決定することにより、測定することができる。幾つかの実施形態において、ＩＣ５０は異なる濃度の阻害剤を用いて阻害を測定し用量反応曲線を決定するようなインビトロアッセイによって測定することができる。幾つかの実施形態において、阻害剤が非選択的な標的に対するＩＣ５０値よりも約２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、１００又は１０００倍低いＩＣ５０値でその選択的な標的を阻害する場合、阻害剤は選択的阻害剤である。
【０１１８】
「１７α―ヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０−リアーゼ阻害剤」は１７α―ヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０−リアーゼの阻害剤、そのアナログ、誘導体、代謝体又はその薬学的に許容可能な塩を指す。また、もし特に明記がなければ、１７α―ヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０−リアーゼ阻害剤のような特定のＣＹＰ１７阻害剤はそのアナログ、誘導体、代謝体又は薬学的に許容可能な塩を含むことができる。
【０１１９】
「ホルモン剤」は限定されないが、「アンドロゲンアブレーション剤」、「エストロゲンアブレーション剤」を含み、また「ホルモンアブレーション剤（ａ  ｈｏｒｍｏｎａｌ  ａｂｌａｔｉｏｎ  ａｇｅｎｔ）」又は「ホルモンアブレーション剤（ｔｈｅ  ｈｏｒｍｏｎａｌ  ａｂｌａｔｉｏｎ  ａｇｅｎｔ）」「ホルモンアブレーション剤（ｈｏｒｍｏｎａｌ  ａｂｌａｔｉｏｎ  ａｇｅｎｔ）」のいずれかで用いられている場合は単一のホルモンアブレーション剤を包含するように限定されると解釈されるべきではない。
【０１２０】
「抗癌剤」は、直接または間接的に癌細胞を死滅させる、あるいは直接的に又は間接的に癌細胞の増殖を妨げる、停止させる、又は減少させる任意の治療剤を指す。たとえ語句「抗癌剤」が例えば「抗癌剤（ａｎ  ａｎｔｉ−ｃａｎｃｅｒ  ａｇｅｎｔ）」又は「抗癌剤（ｔｈｅ  ａｎｔｉ−ｃａｎｃｅｒ  ａｇｅｎｔ）」のような単数名詞として書かれていても、語句「抗癌剤」が１つ以上の抗癌剤に言及すると解釈されるべきことが留意されるべきである。
【０１２１】
用語「効果的な量」および「治療上効果的な量」は、疾患疾病に対して意図した治療効果に影響を与えるのに十分である治療剤の量を指し、癌処置を含むが限定されない。前記用語は被験体中及びインビトロ中の両方において標的細胞の要求される反応を誘発する用量にも適用される。そのような反応は、限定されないが細胞生存、アポトーシス、シグナル伝達活性、タンパク質発現又は活性、及び増殖に対する効果を含む。効果的な量は被験体（種、体重、年齢および他の因子を含む）、投与の手段又は方法、組成物、標的の状況（例えば、疾病の重症度及びタイプを含む）、使用される化合物および他の変数などの適用に依存して変化し得る。本明細書中に記載されている化合物又は治療剤の「治療量以下の」量は、その効果的な量未満の量である。しかしながら、他の薬剤、化合物又は治療と組み合わせた場合、治療量以下の量は相乗効果のような、標的において要求される反応を提供することができる。
【０１２２】
「相乗効果」は、１７−ヘテロアリールステロイド及び追加治療剤のような少なくとも２つの治療剤の組み合わせで、被験体又は試験用被験体を処置することにより観察された任意の効果であって、被験体又は試験用被験体をそれぞれの薬剤単独で処置した際に観察された相加効果よりも高いものを指す。
【０１２３】
「薬学的に許容可能な塩」は被験体に対する投与に適している任意の薬学的な塩を指す。薬学的に許容可能な塩の限定されていない実施例は、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸エステル、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、琥珀酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−二酸、ヘキシン−１，６−二酸、リンゴ酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸、安息香酸メチル、ジニトロ安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、メトキシ安息香酸、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フィロ酢酸塩（ｐｈｙｌａｃｅｔａｔｅｓ）、プロピオン酸フェニル、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸、グリコール酸塩、酒石酸塩、アルカンスルホン酸塩（例えばメタン−スルホン酸塩又はメシル酸）、トリフルオロメチルスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩及びマンデル酸塩を含む。薬学的に認可された塩のいくつかはＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，  Ｅａｓｔｏｎ，  Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ中に記載されている。
【０１２４】
以下の用語は別段の定めがない限り以下の意味を有している。アルキルは、Ｃ１−Ｃ１２−直鎖状の、Ｃ１−Ｃ１２−分枝状の、又はＣ３−Ｃ１２−環状の炭素からなる基であり、各位置で独立的に随意に置換される。置換基の限定されない例はヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、スルフヒドリル、メチルメルカプト、エチルメルカプト、フッ素、塩素、臭素、ヨード、アリール、及びヘテロアリールを含む。
【０１２５】
アリールは、単環式または多環式の芳香族系であって、各位置で独立的に随意に置換される。アリールの非限定的な例は、フェニル、ナフチル、インデニル、フルオレニル、フェナトレニル、アズレニル又はＣ５−Ｃ１０芳香族基を含む。置換基の非限定的な例は、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、スルフヒドリル、メチルメルカプト、エチルメルカプト、フッ素、塩素、臭素、ヨード、オキソ、又はヘテロアリールを含む。
【０１２６】
ヘテロアリールは、各位置で随意に独立して置換され、少なくとも１つの環ヘテロ原子が窒素、酸素及び硫黄から選択される単環式または多環式の芳香族系である。置換基の限定しない例はヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、スルフヒドリル、メチルメルカプト、エチルメルカプト、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、オキソ、及びアリールを含む。ヘテロアリールの限定しない例はフラン、チオフェン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、トリアゾール、チアジアゾール、オキサジアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、トリアジン、インドール、カルバゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンズチアゾール、インダゾール、キノリン、イソキノリン、シンノリン、フタラジン及び５から１２の環原子を含むヘテロアリール基を含む。
【０１２７】
アラルキルは、アルキル基（例えば、ベンジル）を介して遠位で付着するアリール基である。
【０１２８】
アルキルアリールは、アリール基（例えば、ｏ−、ｍ−又はｐ−トリル）を介して遠位で付着するアルキル基である。
【０１２９】
ポリアルコキシ基は、ポリ（プロピレングリコール）またはポリ（エチレングリコール）であり、ここでモノマーは２−１００回繰り返され、ここでそのようなポリアルコキシ基は、繰り返し単位の正確な範囲によって（例えば、３５−４０）、繰り返し単位の封筒型分布の標的ピークによって（例えば、ＰＥＧ５０００から１１４）、又は溶解度あるいは物理的性質のための選択によって定義されてもよい。ポリアルコキシ基はアルキル基（メトキシ−ＰＥＧ５０００であるＭＰＥＧ５０００）またはフェニル（ポリアルコキシルアリール）のようなアリール基によって随意に「キャッピングされる（ｃａｐｐｅｄ）」。
【０１３０】
＜投与方法及び処置方法＞
本明細書中に記載されているＣＹＰ１７阻害剤及び追加治療剤は、これらに限定されないが癌又は癌関連の疾病を含む障害の処置のための薬剤の調製に使用することができる。幾つかの実施形態において、前記化合物はステロイドホルモン核内受容体の活性が疾患の病因及び／又は症状の一因となる、疾患又は疾病の処置のために使用することができる。幾つかの実施形態において、前記化合物は耐去勢性の前立腺癌など、乳癌または前立腺癌の処置に使用することができる。さらに、本明細書に記載されるあらゆる疾患又は疾病を、そのような処置を必要とする被験体において処置するための方法は、本発明の少なくとも１つの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能なＮ−オキシド、薬学的に活性な代謝体、薬学的に許容可能なプロドラッグ、又は薬学的に許容可能な溶媒和物を含む医薬組成物を、治療上有効な量で前記被験体に投与する工程を含む。
【０１３１】
本明細書に記載される化合物及び／又は追加治療剤を含有する組成物は、予防的及び／又は治療的な処置のために投与され得る。治療的な適用において、前記組成物は、疾患又は疾病の症状を治療する又は少なくとも部分的に抑える、又は症状自体を治癒する、改善する、又は寛解するのに十分な量で、疾患又は疾病に既に苦しんでいる患者に投与される。この使用に有効な量は、疾患又は疾病の重症度及び経過、以前の治療、患者の健康状態、体重、薬物への反応、および治療に当たる医師の判断に依存する。そのような治療上効果的な量は決定する当業者による所定の実験（限定されないが用量漸増臨床試験を含む）によって十分熟慮される。
【０１３２】
本明細書中に記載されている薬剤を含有する組成物は例えば以下から選択されるステロイドホルモン障害、疾患又は疾病を処置するために使用できる：主要及び副次的なアルドステロン過剰、増加したナトリウム貯留、増加したマグネシウムおよびカリウム分泌（利尿）、増加した保水性、高血圧症（収縮のみ及び収縮／拡張の組み合わせ）、炎症、白血病やリンパ腫等の悪性腫瘍、クッシング症候群、先天性副腎過形成、多嚢胞性卵巣症候群、子宮内膜癌、子宮内膜症、子宮頚癌、低カルシウム血症、高血糖症、子宮内膜症、慢性の原発性副腎機能不全、続発性副腎機能不全、脱毛症、前立腺癌、良性前立腺肥大症、脱毛症、神経性食欲不振、乳癌、エイズ、悪態症、ホルモン補充療法（ＨＲＴ）によるもの、男性避妊法を使用したことによるもの、男性の生殖疾病によるもの、主要又は副次的な男性の性腺機能低下症、精巣癌、卵巣癌、肺癌、循環器疾患、骨粗鬆症、骨損失、異常に増加した骨代謝回転、転移性骨疾患、悪性腫瘍に伴う高カルシウム血症、女性化乳房、男性型多毛症、希発月経、無月経、無排卵、アンドロゲン性脱毛症、患者内での性腺機能亢進、過度のざ瘡または男性化を必要としている患者への処置、に効果的な量の本明細書に記載されている化合物あるいは互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物またはその塩を投与する工程を含む方法。
【０１３３】
幾つかの実施形態において、本明細書中に記載されている方法は腫瘍性障害を処置するために使用される。幾つかの実施形態において、前記腫瘍性障害は癌である。好ましい実施形態において、前記癌は固形腫瘍を含む。幾つかの実施形態において、前記腫瘍は異種である。異種腫瘍は、例えば形態、遺伝子配列、エピジェネティック調節、又は当該技術分野で知られている他の特徴により区別できる複数の細胞集団を含むことができる。幾つかの実施形態において、本明細書中に記載されている方法はステロイドホルモン媒介性癌を処置するために使用することができる。特定の実施形態において、前記ステロイドホルモン媒介性癌は前立腺癌である。他の実施形態において、本明細書中に記載されている方法は去勢耐性前立腺癌を処置するために使用することができる。特定の実施形態において、前記ステロイドホルモン媒介性癌は乳癌である。特定の実施形態において、前記ステロイドホルモン媒介性癌は子宮内膜癌である。特定の実施形態において、前記ステロイドホルモン媒介性癌は卵巣癌である。特定の実施形態において、前記ステロイドホルモン媒介性癌は精巣癌である。特定の実施形態において、前記ステロイドホルモン媒介性癌は子宮頸癌である。
【０１３４】
幾つかの実施形態において、本明細書中に記載されている発明は癌疾病のような疾患疾病を処置するための方法を提供する。前記方法は一般的にそのような疾患疾病を有する被験体へ複数の薬剤の組み合わせを投与することを含む。例えば、組み合わせはＣＹＰ１７阻害剤及び追加治療剤を含む。幾つかの実施形態において、前記ＣＹＰ１７阻害剤は１７−ヘテロアリールステロイド化合物である。幾つかの実施形態において、前記１７−ヘテロアリールステロイド化合物は化合物１である。幾つかの実施形態において、前記追加治療剤はＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ／ｍＴＯＲシグナル経路の阻害剤である。例えば、前記追加治療剤は全ＰＩ３Ｋ阻害剤、クラスＩ特異的ＰＩ３Ｋ阻害剤、１つ以上の特異的なＰＩ３Ｋ酵素、ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋβ、ＰＩ３Ｋγ、ＰＩ３Ｋδ又はこれらの組み合わせの阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤又はｍＴＯＲＣ１及び／又はｍＴＯＲＣ２特異的な阻害剤であってもよい。
【０１３５】
薬剤の用量は使用する追加治療剤のタイプ、使用する特異的なＣＹＰ１７阻害剤、処置される疾患又は疾病等に依存して変化し得る。幾つかの場合において、１つ又は両方の化合物の治療量以下の量を使用することができる。他の場合において、１つ又は両方の化合物の治療上効果的な量を使用することができる。加えて、本明細書中に記載されている化合物は同時に又は連続して投与し得る。連続して投与する場合、担当医師が化合物及び追加治療剤を投与する適切な順番を決定できる。幾つかの実施形態において、前記ＣＹＰ１７阻害剤化合物及び追加治療剤は別々の日又は別々の食事とともに投与し得る。好ましくは、前記化合物及び追加治療剤は投与のタイミング又は方法に関わらず、処置される被験体内に存在する。
【０１３６】
任意の場合において，前記薬剤は任意の順番で投与しても良く、又は同時に投与しても良い。同時に投与する場合、薬剤は単一の統一された形態、又は複数の形態で（例示のみを目的として単一の丸薬として又は２つの別々の丸薬として）提供され得る。治療剤の１つを複数用量で投与してもよく、治療剤の両方を複数用量で投与しても良い。同時に投与しない場合、複数用量間のタイミングは０週間より多くから４週間未満まで変動し得る。加えて、組み合わせの方法、組成物及び製剤は２つの薬剤の使用のみに限定されない。複数の治療剤の組み合わせが想定される。
【０１３７】
本発明の併用処置は疾患又は疾病の発症の前、最中又は後に投与されて良く、投与処置のタイミングを変えてもよい。したがって、例えば化合物は、疾患または疾病の発生を防止するために予防薬として使用可能であり、かつ、疾病または疾患の傾向のある被験体に連続的に投与可能である。化合物および組成物は、症状の発症の間又は発症の後できるだけ早急にあるいは診断の後被験体に投与され得る。最初の投与は、例えば、静脈注射、ボーラス注入、５分間から約５時間にわたる点滴、丸薬、カプセル、経皮パッチ、口腔送達など、または、それらの組み合わせなどの任意の実用的な経路を介してもよい。化合物は、好ましくは、疾患または疾病の発症が検知されるか又は疑われた後に、実行可能となるやいなや投与され、疾患の処置に必要な期間は、例えば約１ヶ月から約３ヶ月である。処置の期間は、被験体ごとに異なってもよく、その期間は既存の基準を用いて決定され得る。例えば、化合物または化合物を含有する製剤は、少なくとも２週間、好ましくは約１ヶ月から約３年間、および幾つかの実施形態においては約１ヶ月から約１０年間投与され得る。
【０１３８】
本明細書に記載される医薬組成物は、正確な投与量の単回投与に適したユニット剤形であり得る。ユニット剤形において、製剤は１以上の化合物の適量を含有するユニット用量に分割される。単位用量は、製剤の別々の量を含有するパッケージの形態であり得る。限定しない例は、包装された錠剤またはカプセル剤、及びバイアルまたはアンプル中の粉末である。水溶性懸濁液組成物は、単回投与用の再密閉不可能な容器に入れられてもよい。あるいは、複数回投与用の密閉可能な容器が使用されてもよく、その場合、組成物中に防腐剤を含むことが典型的である。ほんの一例として、非経口注入のための製剤は、アンプル（ただしこれに限定されない）を含むユニット剤形で与えられてもよく、または、防腐剤が加えられた複数回投与用の容器で与えられてもよい。
【０１３９】
本明細書中に記載される化合物１又は任意の他のＣＹＰ１７阻害剤に適した１日の投与量は、例えば約０．０３乃至約１７５ｍｇ／ｋｇ（体重あたり）までであり、好ましくは約０．０３乃至約６０ｍｇ／ｋｇ（体重あたり）までの間であり、より好ましくは約２５乃至約５０ｍｇ／ｋｇ（体重あたり）までの間である。幾つかの実施形態において、１日の投与量は約５０ｍｇ／ｋｇ（体重あたり）よりも少ない。限定されないが、ヒトを含む大型哺乳動物において示された１日の投与量は、約１ｍｇから約４０００ｍｇの範囲であり、便宜上、限定されないが、一日に４回までを含む分割用量で投与される。経口投与のための適切な単位剤形は、約１ｍｇから約４０００ｍｇまでの１７α―ヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０−リアーゼ阻害剤、好ましくは約３２５ｍｇから約３５００ｍｇのその薬剤、より好ましくは約９００ｍｇから約１９５０ｍｇのその薬剤を含む。幾つかの実施形態において、本発明の化合物の単一用量は、約５０ｍｇから約２，０００ｍｇまでの範囲内にある。幾つかの実施形態において、本発明の化合物の単一用量は、約９０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３２５ｍｇ、約６５０ｍｇ、約９７５ｍｇ、約１３００ｍｇ、約１６２５ｍｇ、または、約１９５０ｍｇである。幾つかの実施形態において、約９０ｍｇ、約３２５ｍｇ、約６５０ｍｇ、約９７５ｍｇ、約１３００ｍｇ、約１６２５ｍｇ又は約１９５０ｍｇの本発明の化合物の投与は、複数回用量として与えられる。
【０１４０】
ＣＹＰ１７阻害剤に適切な１日の投与量は、処置される疾病の重篤度の特質、使用する特定の化合物、投与経路、個々の被験体の年齢、体重、反応を含むたくさんの要因に依存する。幾つかの実施形態において、ＣＹＰ１７阻害剤の１日の投与量は約０．０１から約１０００ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１から約１００ｍｇ／ｋｇ／日、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日から約１０００ｍｇ／ｋｇ／日、約１ｍｇ／ｋｇ／日から約２００ｍｇ／ｋｇ／日、約１０ｍｇ／ｋｇ／日から約２００ｍｇ／ｋｇ／日、約１ｍｇ／ｋｇ／日から約１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。幾つかの実施形態において、ＣＹＰ１７阻害剤の１日の投与量は５０ｍｇ／ｋｇ／日より少ない。幾つかの実施形態において、ＣＹＰ１７阻害剤は単一用量で投与される。幾つかの実施形態において、ＣＹＰ１７阻害剤は複数用量で投与される。
【０１４１】
幾つかの実施形態において、ＣＹＰ１７阻害剤は約０．００１ｍｇ／日、０．０１ｍｇ／日、０．１ｍｇ／日、０．５ｍｇ／日、１ｍｇ／日、５ｍｇ／日、１０ｍｇ／日、２５ｍｇ／日、５０ｍｇ／日、１００ｍｇ／日、２５０ｍｇ／日、５００ｍｇ／日又は１０００ｍｇ／日よりも多い量で投与される。幾つかの実施形態において、ＣＹＰ１７阻害剤は約５０００ｍｇ／日、４０００ｍｇ／日、３０００ｍｇ／日、２５００ｍｇ／日、２０００ｍｇ／日、１８００ｍｇ／日、１５００ｍｇ／日又は１０００ｍｇ／日よりも少ない量で投与される。幾つかの実施形態において、ＣＹＰ１７阻害剤は約０．００４ｍｇ／日から約５０００ｍｇ／日、約０．０４ｍｇ／日から約３０００ｍｇ／日又は約０．４ｍｇ／日から約１５００ｍｇ／日の量で投与される。幾つかの実施形態において、ＣＹＰ１７阻害剤は約０．０１ｍｇ／日から約２０００ｍｇ／日、約０．１ｍｇ／日から約２０００ｍｇ／日、約１ｍｇ／日から約２０００ｍｇ／日、約１０ｍｇ／日から約２０００ｍｇ／日、約２０ｍｇ／日から約２０００ｍｇ／日、約１００ｍｇ／日から約１５００ｍｇ／日、約５ｍｇ／日から約１０００ｍｇ／日、約５ｍｇ／日から約９００ｍｇ／日、約１０ｍｇ／日から約８００ｍｇ／日、約１５ｍｇ／日から約７００ｍｇ／日、約２０ｍｇ／日から約６００ｍｇ／日、約２５ｍｇ／日から約５００ｍｇ／日、約２５ｍｇ／日から約４００ｍｇ／日、約２５ｍｇ／日から約３００ｍｇ／日、約２５ｍｇ／日から約２５０ｍｇ／日、又は約５０ｍｇ／日から約２００ｍｇ／日の量で投与される。幾つかの実施形態において、ＣＹＰ１７阻害剤は単一用量で投与される。幾つかの実施形態において、ＣＹＰ１７阻害剤は複数用量で投与される。幾つかの実施形態において、ＣＹＰ１７阻害剤は約５分から約３０分間にわたって投与される。幾つかの実施形態において、ＣＹＰ１７阻害剤は１日に１回未満投与される。幾つかの実施形態において、ＣＹＰ１７阻害剤は１日に１回、２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、９回、又は１０回以上投与される。
【０１４２】
個々の処置レジメンに関する変数が大きいため、前述の範囲は単に示唆的なものでしかなく、これらの推奨値からの大きな逸脱は珍しいものではない。このような投与量は、限定されないが、使用される化合物の活性、処置される疾患または疾病、投与の様式、個々の被験体の要件、処置される疾患または疾病の重症度、および、専門家の判断等の多くの変数によって変化し得る。
【０１４３】
患者の疾病が改善しない場合、医師の裁量で化合物を長期間投与しても良く、それは患者の疾患又は疾病の症状を改善する、そうでなければ制御又は制限するために患者の寿命までの期間を含む長期間であり得る。患者の状態が改善した場合、医師の裁量で特定の期間にまで延長して化合物を連続的に又は断続的に投与しても良い。幾つかの場合において、医師の裁量でＣＹＰ１７阻害剤化合物の投与を、追加治療剤の投与を変えずに調節してもよい。
【０１４４】
患者の疾病に改善が見られたら、必要であれば維持用量を投与することができる。次に、投与の用量又は頻度、又はその両方を、改善された疾患又は疾病の症状を維持することができるレベルにまで症状に応じて減らすことができる。しかしながら患者は、任意の症状が再発した場合長期的で断続的な処置を要する。
【０１４５】
＜追加治療剤＞
幾つかの実施形態において、本発明の方法及び組成物は約０．５ｍｇから約１０．０ｍｇまでの追加治療剤、例えば単一組成物中にＰＩ３Ｋ又はｍＴＯＲ阻害剤、随意に１つ以上の賦形剤、担体、希釈剤等を含むことが考えられる。例えば、単一のユニット用量剤形は約２５０ｍｇのＣＹＰ１７阻害剤化合物及び約０．５ｍｇ、０．７５ｍｇ、１．０ｍｇ、１．２５ｍｇ、１．５ｍｇ、２．０ｍｇ、２．２５ｍｇ、２．５ｍｇ、２．７５ｍｇ、３．０ｍｇ、３．２５ｍｇ、３．５ｍｇ、３．７５ｍｇ、４．０ｍｇ、４．５ｍｇ、５．０ｍｇ、５．５ｍｇ、６．０ｍｇ、６．５ｍｇ、７．０ｍｇ、７．５ｍｇ、８．０ｍｇ、８．５ｍｇ、９．０ｍｇ、９．５ｍｇ、又は１０．０ｍｇの追加治療剤を含み得る。幾つかの実施形態において，被験体の体重１ｋｇあたり約０．２５ｍｇから約１０ｍｇまで、好ましくは約０．２５及び３．０ｍｇ／ｋｇの間の追加治療剤が投与される。他の実施形態において、被験体の体重１ｋｇあたり２．５ｍｇ未満の追加治療剤が投与される。
【０１４６】
本発明の方法及び組成物において使用するためのＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ／ｍＴＯＲ阻害剤はその経路の特異的又は非特異的な阻害剤であり得る。幾つかの実施形態において、前記阻害剤はＰＩ３Ｋ及びｍＴＯＲの両方に結合して阻害することができる。幾つかの実施形態において、前記阻害剤はｍＴＯＲを直接阻害せずにＰＩ３Ｋファミリーの少なくとも１つに特異的に結合して阻害することができる。幾つかの実施形態において、前記阻害剤はＰＩ３ＫファミリークラスＩの少なくとも１つに、クラスＩＩ又はＩＩＩＰＩ３Ｋファミリーのものと比較して特異的に結合して阻害することができる。幾つかの実施形態において、前記阻害剤は少なくとも１つのクラスＩＰＩ３Ｋファミリーと比較してＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋβ、ＰＩ３Ｋγ、ＰＩ３Ｋδを選択的に阻害する。幾つかの実施形態において、幾つかの実施形態において、前記阻害剤はＰＩ３Ｋファミリーを直接阻害せずにｍＴＯＲに特異的に結合して阻害することができる。幾つかの実施形態において、前記阻害剤はｍＴＯＲ１又はｍＴＯＲ２、あるいはｍＴＯＲ１及びｍＴＯＲ２の両方を特異的に阻害する。
【０１４７】
幾つかの実施形態において、追加治療剤はｍＴＯＲ阻害剤である。ｍＴＯＲ阻害剤の例は、限定されないが、ラパマイシン／シロリムス、エベロリム（ＲＡＤ００１、ノバルティス社）、テムシロリムス（Ｔｏｒｉｓｅｌ（登録商標）、ワイス社）ウミロリムス、ゾタロリムス、デフォロリムス（ＭＫ−８６６９、メルク、アリアド社）、ウォルトマンニン、ＴＯＰ−２１６（トポターゲットＡ／Ｓ）、ＴＡＦＡ９３（イソテクニカ社）、ＣＣＩ−７７９、ＡＢＴ５７８、ＳＡＲ５４３、アスコマイシン、ＦＫ５０６（タクロリムス、アステラス社）、ＡＰ２３５７３、ＡＰ２３４６４、ＡＰ２３８４１、ＫＵ−００６３７９４、ＩＮＫ−１２８、ＥＸ２０４４、ＥＸ３８５５、ＥＸ７５１８、ＡＺＤ−８０５５、ＡＺＤ−２０１４、パロミド５２９、Ｐｐ−２４２、ＯＳＩ−０２７およびこれらの任意の組み合わせ、誘導体またはアナログを含む。ラパマイシン誘導体は、例えば米国特許第５，２５８，３８９号、第５，１００，８８３号、第５，１１８，６７８号、第５，１５１，４１３号、第５，２５６，７９０号、及び５，１２０，８４２号、米国特許出願第２０１１／０１７８０７０号、及びＰＣＴ出願国際公開第９４／０９０１０号、第９２／０５１７９号、第９２／１１１３０号、第９３／０２１３６号、第９４／０２４８５号、第９４／０２１３６号、第９５／１６６９１号、第９６／４１８０７号、第９６／４１８０７号、第９８／０２４４１号、第０１／１４３８７号、及び第９５／１４０２３号において詳細に説明されており、これら全ては引用によって本明細書中に組み込まれる。
【０１４８】
ｍＴＯＲ阻害剤は限定されないがラパマイシン及びそれに関連する化合物である。ラパマイシンは、強力な免疫抑制剤で移植器官の拒絶を防ぐために臨床的に用いられている、ストレプトマイセス属によって生成されるマクロライドである。ラパマイシン及びそのアナログは抗がん治療剤としても有用で、本発明のｍＴＯＲ阻害剤として使用し得る。本発明の実施形態において有用なラパマイシンはラパマイシン核の誘導体として化学的に又は生物学的に修飾され、一方で免疫抑制又は抗癌特性を保持したままの化合物を含む。したがって、ラパマイシンはラパマイシン自体、及びラパマイシンのエステル、エーテル、カルバミン酸塩、オキシム、ヒドラゾン及びヒドロキシルアミンを含み、またラパマイシン核上の官能基が、例えば還元又は酸化を通して修飾されたラパマイシンも含む。
【０１４９】
ラパマイシンの構造を以下に示す。
【０１５０】
【化７】
2015503508.tif 000008
【０１５１】
上記構造のアナログを、例えば上記に示されているようにＣ−１６、Ｃ−３２及びＣ−４０の位置の構造を修飾することで調製し得る。例えば、以下の例示的な置換（「Ｒ」で指定される）がＣ−４０の位置で知られている：Ｒ＝ＯＰ（Ｏ）（Ｍｅ）２、ＡＰ２３５７３（国際特許公報第ＷＯ９８／０２４４１およびＷＯ２００１／１４３８７）、Ｒ＝ＯＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＯＨ）、テムシロリムス（米国特許第５，３６２，７１８号）、Ｒ＝−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、エベロリムス（米国特許第５，６６５，７７２号）、Ｒ＝−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＥｔ、バイオリムス、Ｒ＝テトラゾール、ＡＢＴ−５７８（国際特許公報第ＷＯ  ９９／１５５３０号）。これら全ての特許及び特許出願が引用によって本明細書中に組み込まれる。追加のアナログを以下に記載する：アルキルエステル（米国特許第４，３１６，８８５号）、アミノアルキルエステル（米国特許第４，６５０，８０３号）、フッ素化エステル（米国特許第５，１００，８８３号）、アミドエステル（米国特許第５，１１８，６７７号）、カルバマートエステル（米国特許第５，１１８，６７８号、５，４１１，９６７号、５，４３４，２６０号、５，４８０，９８８号、５，４８０，９８９号、５，４８９，６８０号）、シリルエステル（米国特許第５，１２０，８４２号）、アミノジエステル（米国特許第５，１６２，３３３号）、スルホン酸塩及び硫酸エステル（米国特許第５，１７７，２０３号）、エステル（米国特許第５，２２１，６７０号）、アルコキシエステル（米国特許第５，２３３，０３６号）、Ｏ−アリール、−アルキル、−アルケニルおよび−アルキニルエーテル（米国特許第５，２５８，３８９号）、炭酸エステル（米国特許第５，２６０，３００号）、アリールカルボニル及びアルコキシカルボニルカルバマート（米国特許第５，２６２，４２３号）、カルバマート（米国特許第５，３０２，５８４号）、ヒドロキシエステル（米国特許第５，３６２，７１８号）ヒンダードエステル（米国特許第５，３８５，９０８号）、ヘテロ環エステル（米国特許第５，３８５，９０９号）、ｇｅｍ−二置換エステル（米国特許第５，３８５，９１０号）、アミノアルカンエステル（米国特許第５，３８９，６３９号）、ホスホリルカルバマートエステル（米国特許第５，３９１，７３０号）、アミジノカルバマートエステル（米国特許第５，４６３，０４８号）、ヒンダードＮ−オキシドエステル（米国特許第５，４９１，２３１号）、ビオチンエステル（米国特許第５，５０４，０９１号）、Ｏ−アルキルエステル（米国特許第５，６６５，７７２号）、及びラパマイシンのＰＥＧエステル（米国特許第５，７８０，４６２号）、３２−エステルおよびエーテル（米国特許第５，２５６，７９０号）。これらのエステル及びエーテルの調製方法は上記に列挙した特許において開示されている。これら全ての特許及び特許出願が引用によって本明細書中に組み込まれる。さらに、米国特許第５，３７３，０１４号、第５，３７８，８３６号、第５，０２３，２６４号及び第５，５６３，１４５号において開示されているラパマイシンのオキシム、ヒドラゾン及びヒドロキシアミンを含む。これらのオキシム、ヒドラゾン及びヒドロキシアミンの���製方法は上記に列挙した特許において開示されている。４０−オキソラパマイシンは米国特許第５，０２３，２６３号において開示されている。これら全ての特許及び特許出願が引用によって本明細書中に組み込まれる。
【０１５２】
幾つかの実施形態において、ｍＴＯＲ阻害剤はラパマイシン又はラパマイシンアナログではない。ｍＴＯＲの非ラパマイシンアナログ阻害剤は、ラパマイシン又は任意のラパマイシンアナログの一般的な構造を含まないｍＴＯＲの任意の阻害剤である。ｍＴＯＲの非ラパマイシンアナログ阻害剤の例は、例えば縮合二環化合物（国際公開第２００７／６１７３７号、２００７／８７３９５号及び２００７／６４９９３号）、ヘテロ芳香族アミン（国際公開第２００１／１９８２８号）、ピロロピリミジン化合物（国際公開第２００５／４７２８９号）、ジフェニル−ジヒドロ−インドル−２−オン誘導体（国際公開第２００５／９７１０７号）及びトリメチル−ドデカ−トリエン誘導体（米国特許出願第２００７／０３７８８７号）のようなその他の小分子阻害剤を含む。これら全ての特許及び特許出願が引用によって本明細書中に組み込まれる。
【０１５３】
その他のｍＴＯＲの非ラパマイシンアナログ阻害剤はＴＯＲキナーゼ阻害剤（ＴＯＲ−ＫＩ）を含む。ＴＯＲ−ＫＩは一般的にｍＴＯＲキナーゼドメインのＡＴＰ結合ポケットを標的とし、ｍＴＯＲＣ１及び／又はｍＴＯＲＣ２のキナーゼ活性を阻害することができる。幾つかの実施形態において、ｍＴＯＲ阻害剤はＴＯＲ−ＫＩである。ＴＯＲ−ＫＩの例は、例えばＯＳＩ−０２７、ＩＮＫ−１２８、ＢＥＺ２３５、ＬＹ２９４００２、ウォルトマンニン、ＰＩ−１０３、Ｔｏｒｉｎ１、ＰＰ２４２、ＰＰ３０、Ｋｕ−００６３７９４、ＷＡＹ−６００、ＷＹＥ−６８７、ＷＹＥ−３５４、ＣＣ−２２３を含む。追加のＴＯＲ−ＫＩは米国出願番号第１３／１９２７９２号に記載されており、引用によって本明細書中に組み込まれる。
【０１５４】
幾つかの実施形態において、ｍＴＯＲ阻害剤はｍＴＯＲに直接結合して阻害はしないが、ｍＴＯＲ経路の他の構成要素（例えば、ｍＴＯＲ経路阻害剤）に対するその作用を通じてｍＴＯＲを間接的に阻害する。ほんの一例として、ＡＭＰＫはＴＳＣ１／２の活性によってｍＴＯＲＣ１を間接的に阻害し、ｍＴＯＲＣ１のラプター成分を直接的に阻害するシグナル伝達分子である。よって、例えばメトフォルミンのようなＡＭＰＫを活性化する薬剤を本発明においてｍＴＯＲ経路阻害剤として使用できる。ほんの一例として、シグナル伝達タンパク質のＡＫＴはｍＴＯＲ１の脱抑制を引き起こすため、ＡＫＴ阻害剤を本発明においてｍＴＯＲ経路阻害剤として使用できる。例示的なＡＫＴ阻害剤は例えばＡＺＤ５３６３、ＧＤＣ−００６８、ＭＫ２２０６、ペリフォシン、ＲＸ−０２０１、ＰＢＩ−０５２０４、ＧＳＫ２１４１７９５、ＳＲ１３６６８を含む。追加のＡＫＴ阻害剤は米国出願公報第２０１００００９３９７号、第２００７０１８５１５２号、及び米国特許第６９６０５８４号、第７０９８２０８号、第７２２３７３８号、第７３０４０６３号、第７３７８４０３号、第７３９６８３２号、第７３９９７６４号、第７４１４０５５号、第７５４４６７７号、第７５７６２０９号、第７５７９３５５号、第７５８９０６８号、第７６３８５３０号、第７６５５６４９号、第７７０５０１４号、第７７５０１５１号、第７９４３７３２号、第８００３６４３号、第８００３６５１号、第８００８３１７号、第８１６８６５２号、第８２６３３５７号、第８２７３７８２号および第８３２４２２１号に記載されており、これらの全てが引用によって本明細書中に組み込まれる。
【０１５５】
幾つかの実施形態において、ｍＴＯＲ阻害剤はｍＴＯＲＣ１及びｍＴＯＲＣ２の両方を阻害することができる（ｍＴＯＲＣ１／ｍＴＯＲＣ２阻害剤）。幾つかの実施形態において、ｍＴＯＲＣ１／ｍＴＯＲＣ２阻害剤はｍＴＯＲＣ１及びｍＴＯＲＣ２の両方に結合し、予め決められた程度又はそれより少ないＩＣ５０値で阻害することができ、これはインビトロアッセイにより確認されている。幾つかの実施形態において、ｍＴＯＲ阻害剤はｍＴＯＲＣ１及びｍＴＯＲＣ２の両方を以下のＩＣ５０値で阻害する：約１ｎＭ又はそれ以下、２ｎＭ又はそれ以下、５ｎＭ又はそれ以下、７ｎＭ又はそれ以下、１０ｎＭ又はそれ以下、２０ｎＭ又はそれ以下、３０ｎＭ又はそれ以下、４０ｎＭ又はそれ以下、５０ｎＭ又はそれ以下、６０ｎＭ又はそれ以下、７０ｎＭ又はそれ以下、８０ｎＭ又はそれ以下、９０ｎＭ又はそれ以下、１００ｎＭ又はそれ以下、１２０ｎＭ又はそれ以下、１４０ｎＭ又はそれ以下、１５０ｎＭ又はそれ以下、１６０ｎＭ又はそれ以下、１７０ｎＭ又はそれ以下、１８０ｎＭ又はそれ以下、１９０ｎＭ又はそれ以下、２００ｎＭ又はそれ以下、２２５ｎＭ又はそれ以下、２５０ｎＭ又はそれ以下、２７５ｎＭ又はそれ以下、３００ｎＭ又はそれ以下、３２５ｎＭ又はそれ以下、３５０ｎＭ又はそれ以下、３７５ｎＭ又はそれ以下、４００ｎＭ又はそれ以下、４２５ｎＭ又はそれ以下、４５０ｎＭ又はそれ以下、４７５ｎＭ又はそれ以下、５００ｎＭ又はそれ以下、５５０ｎＭ又はそれ以下、６００ｎＭ又はそれ以下、６５０ｎＭ又はそれ以下、７００ｎＭ又はそれ以下、７５０ｎＭ又はそれ以下、８００ｎＭ又はそれ以下、８５０ｎＭ又はそれ以下、９００ｎＭ又はそれ以下、９５０ｎＭ又はそれ以下、１μＭ又はそれ以下、１．２μＭ又はそれ以下、１．３μＭ又はそれ以下、１．４μＭ又はそれ以下、１．５μＭ又はそれ以下、１．６μＭ又はそれ以下、１．７μＭ又はそれ以下、１．８μＭ又はそれ以下、１．９μＭ又はそれ以下、２μＭ又はそれ以下、５μＭ又はそれ以下、１０μＭ又はそれ以下、１５μＭ又はそれ以下、２０μＭ又はそれ以下、２５μＭ又はそれ以下、３０μＭ又はそれ以下、４０μＭ又はそれ以下、５０μＭ又はそれ以下、６０μＭ又はそれ以下、７０μＭ又はそれ以下、８０μＭ又はそれ以下、９０μＭ又はそれ以下、１００μＭ又はそれ以下、２００μＭ又はそれ以下、３００μＭ又はそれ以下、４００μＭ又はそれ以下、あるいは５００μＭ又はそれ以下。
【０１５６】
幾つかの実施形態において，ｍＴＯＲＣ１／ｍＴＯＲＣ２阻害剤はＴＯＲ−ＫＩである。例示的なＴＯＲ−ＫＩは上記されている。ほんの一例として、ＤＥＰＴＯＲはｍＴＯＲＣ１及びｍＴＯＲＣ２の両方に結合し両方の活性を阻害する内因性タンパク質である。よって、ＤＥＰＴＯＲの発現及び／又はシグナル伝達を増加させる薬剤は本発明においてｍＴＯＲＣ１／ｍＴＯＲＣ２阻害剤として使用することができる。
【０１５７】
他の実施形態において、ｍＴＯＲ阻害剤はｍＴＯＲＣ２と比較して選択的にｍＴＯＲＣ１を阻害する。幾つかの実施形態において、ｍＴＯＲＣ１阻害剤はｍＴＯＲＣ１を以下のＩＣ５０値で阻害する：約１ｎＭ又はそれ以下、２ｎＭ又はそれ以下、５ｎＭ又はそれ以下、７ｎＭ又はそれ以下、１０ｎＭ又はそれ以下、２０ｎＭ又はそれ以下、３０ｎＭ又はそれ以下、４０ｎＭ又はそれ以下、５０ｎＭ又はそれ以下、６０ｎＭ又はそれ以下、７０ｎＭ又はそれ以下、８０ｎＭ又はそれ以下、９０ｎＭ又はそれ以下、１００ｎＭ又はそれ以下、１２０ｎＭ又はそれ以下、１４０ｎＭ又はそれ以下、１５０ｎＭ又はそれ以下、１６０ｎＭ又はそれ以下、１７０ｎＭ又はそれ以下、１８０ｎＭ又はそれ以下、１９０ｎＭ又はそれ以下、２００ｎＭ又はそれ以下、２２５ｎＭ又はそれ以下、２５０ｎＭ又はそれ以下、２７５ｎＭ又はそれ以下、３００ｎＭ又はそれ以下、３２５ｎＭ又はそれ以下、３５０ｎＭ又はそれ以下、３７５ｎＭ又はそれ以下、４００ｎＭ又はそれ以下、４２５ｎＭ又はそれ以下、４５０ｎＭ又はそれ以下、４７５ｎＭ又はそれ以下、５００ｎＭ又はそれ以下、５５０ｎＭ又はそれ以下、６００ｎＭ又はそれ以下、６５０ｎＭ又はそれ以下、７００ｎＭ又はそれ以下、７５０ｎＭ又はそれ以下、８００ｎＭ又はそれ以下、８５０ｎＭ又はそれ以下、９００ｎＭ又はそれ以下、９５０ｎＭ又はそれ以下、１μＭ又はそれ以下、１．２μＭ又はそれ以下、１．３μＭ又はそれ以下、１．４μＭ又はそれ以下、１．５μＭ又はそれ以下、１．６μＭ又はそれ以下、１．７μＭ又はそれ以下、１．８μＭ又はそれ以下、１．９μＭ又はそれ以下、２μＭ又はそれ以下、５μＭ又はそれ以下、１０μＭ又はそれ以下、１５μＭ又はそれ以下、２０μＭ又はそれ以下、２５μＭ又はそれ以下、３０μＭ又はそれ以下、４０μＭ又はそれ以下、５０μＭ又はそれ以下、６０μＭ又はそれ以下、７０μＭ又はそれ以下、８０μＭ又はそれ以下、９０μＭ又はそれ以下、１００μＭ又はそれ以下、２００μＭ又はそれ以下、３００μＭ又はそれ以下、４００μＭ又はそれ以下、あるいは５００μＭ又はそれ以下。
ここで、インビトロアッセイで確認されているように、このＩＣ５０値はｍＴＯＲＣ２に対するＩＣ５０値よりも少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、１００又は１０００倍少ない。
【０１５８】
幾つかの実施形態において、ｍＴＯＲ阻害剤はＰＩ３Ｋも阻害する（ｍＴＯＲ／ＰＩ３Ｋ阻害剤）。幾つかの実施形態において、ｍＴＯＲ／ＰＩ３Ｋ阻害剤はＴＯＲ−ＫＩ／ＰＩ３Ｋ阻害剤である。幾つかの実施形態において、ＴＯＲ−ＫＩ／ＰＩ３Ｋ阻害剤は少なくとも１つのｍＴＯＲ複合体及び少なくとも１つのＰＩ３Ｋファミリーを、インビトロアッセイで確認されているように以下のＩＣ５０値で阻害する：約１ｔｉＭ又はそれ以下、２ｔｉＭ又はそれ以下、５ｔｉＭ又はそれ以下、７ｔｉＭ又はそれ以下、１０ｔｉＭ又はそれ以下、２０ｔｉＭ又はそれ以下、３０ｔｉＭ又はそれ以下、４０ｔｉＭ又はそれ以下、５０ｔｉＭ又はそれ以下、６０ｔｉＭ又はそれ以下、７０ｔｉＭ又はそれ以下、８０ｔｉＭ又はそれ以下、９０ｔｉＭ又はそれ以下、１００ｔｉＭ又はそれ以下、１２０ｎＭ又はそれ以下、１４０ｎＭ又はそれ以下、１５０ｎＭ又はそれ以下、１６０ｎＭ又はそれ以下、１７０ｎＭ又はそれ以下、１８０ｎＭ又はそれ以下、１９０ｎＭ又はそれ以下、２００ｎＭ又はそれ以下、２２５ｎＭ又はそれ以下、２５０ｎＭ又はそれ以下、２７５ｎＭ又はそれ以下、３００ｎＭ又はそれ以下、３２５ｎＭ又はそれ以下、３５０ｎＭ又はそれ以下、３７５ｎＭ又はそれ以下、４００ｎＭ又はそれ以下、４２５ｎＭ又はそれ以下、４５０ｎＭ又はそれ以下、４７５ｎＭ又はそれ以下、５００ｎＭ又はそれ以下、５５０ｎＭ又はそれ以下、６００ｎＭ又はそれ以下、６５０ｎＭ又はそれ以下、７００ｎＭ又はそれ以下、７５０ｎＭ又はそれ以下、８００ｎＭ又はそれ以下、８５０ｎＭ又はそれ以下、９００ｎＭ又はそれ以下、９５０ｎＭ又はそれ以下、１μＭ又はそれ以下、１．２μＭ又はそれ以下、１．３μＭ又はそれ以下、１．４μＭ又はそれ以下、１．５μＭ又はそれ以下、１．６μＭ又はそれ以下、１．７μＭ又はそれ以下、１．８μＭ又はそれ以下、１．９μＭ又はそれ以下、２μＭ又はそれ以下、５μＭ又はそれ以下、１０μＭ又はそれ以下、１５μＭ又はそれ以下、２０μＭ又はそれ以下、２５μＭ又はそれ以下、３０μＭ又はそれ以下、４０μＭ又はそれ以下、５０μＭ又はそれ以下、６０μＭ又はそれ以下、７０μＭ又はそれ以下、８０μＭ又はそれ以下、９０μＭ又はそれ以下、１００μＭ又はそれ以下、２００μＭ又はそれ以下、３００μＭ又はそれ以下、４００μＭ又はそれ以下、あるいは５００μＭ又はそれ以下。ここで、ｍＴＯＲ複合体への前記ＩＣ５０値は任意のＰＩ３Ｋファミリーに対するＩＣ５０値よりも少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、１００又は１０００倍少ない。好ましい実施形態において、ｍＴＯＲ複合体への前記ＩＣ５０値任意のＰＩ３Ｋファミリーに対するＩＣ５０値よりも少なくとも２−１０倍少ない。例示的なｍＴＯＲ／ＰＩ３Ｋ阻害剤は例えばＳＦ１１２６、ＢＥＺ２３５、ＸＬ７６５、ＮＶＰ−ＢＧＴ２２６、ＧＤＣ−０９４１、ＧＤＣ−０９８０、ＧＳＫ２１２６４５８、ＰＦ−０４６９１５０２、ＰＦ−０５２１２３８４を含む。
【０１５９】
他の実施形態において、ｍＴＯＲ阻害剤はＰＩ３Ｋと比較してｍＴＯＲＣ１及び／又はｍＴＯＲＣ２を選択的に阻害する。幾つかの実施形態において、ｍＴＯＲ阻害剤はｍＴＯＲＣ１及びｍＴＯＲＣ２の両方を、インビトロアッセイで確認されているように以下のＩＣ５０値で阻害する：約１ｔｉＭ、２ｔｉＭ、５ｔｉＭ、７ｔｉＭ、１０ｔｉＭ、２０ｔｉＭ、３０ｔｉＭ、４０ｔｉＭ、５０ｔｉＭ、６０ｔｉＭ、７０ｔｉＭ、８０ｔｉＭ、９０ｔｉＭ、１００ｔｉＭ、１２０ｎＭ、１４０ｎＭ、１５０ｎＭ、１６０ｎＭ、１７０ｎＭ、１８０ｎＭ、１９０ｎＭ、２００ｎＭ、２２５ｎＭ、２５０ｎＭ、２７５ｎＭ、３００ｎＭ、３２５ｎＭ、３５０ｎＭ又、３７５ｎＭ、４００ｎＭ、４２５ｎＭ、４５０ｎＭ、４７５ｎＭ、５００ｎＭ、５５０ｎＭ、６００ｎＭ、６５０ｎＭ、７００ｎＭ、７５０ｎＭ、８００ｎＭ、８５０ｎＭ、９００ｎＭ、９５０ｎＭ、１μＭ、１．２μＭ、１．３μＭ、１．４μＭ、１．５μＭ、１．６μＭ、１．７μＭ、１．８μＭ、１．９μＭ、２μＭ、５μＭ、１０μＭ、１５μＭ、２０μＭ、２５μＭ、３０μＭ、４０μＭ、５０μＭ、６０μＭ、７０μＭ、８０μＭ、９０μＭ、１００μＭ、２００μＭ、３００μＭ、４００μＭ、あるいは５００μＭ。ここで、前記ＩＣ５０値は任意のＰＩ３Ｋファミリーに対するＩＣ５０値よりも少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、１００又は１０００倍少ない。ＰＩ３Ｋを超える選択的ｍＴＯＲＣ１／ｍＴＯＲＣ２阻害剤の例示的な化合物及び組成物は米国特許出願第１３／００３５６２号に記載されており、これは引用によって本明細書中に組み込まれる。
【０１６０】
幾つかの実施形態において、本発明において使用されるｍＴＯＲ阻害剤はＢＥＺ２３５である。ＢＥＺ−２３５の構造を以下に示す：
【０１６１】
【化８】
2015503508.tif 000009
【０１６２】
幾つかの実施形態において、本発明において使用されるｍＴＯＲ阻害剤はＢＫＭ−１２０である。ＢＫＭ−１２０の構造を以下に示す：
【０１６３】
【化９】
2015503508.tif 000010
【０１６４】
幾つかの実施形態において、本発明において使用されるｍＴＯＲ阻害剤はＯＳＩ−０２７である。ＯＳＩ−０２７の構造を以下に示す：
【０１６５】
【化１０】
2015503508.tif 000011
【０１６６】
幾つかの実施形態において、本発明において使用されるｍＴＯＲ阻害剤はＸＬ７６５である。ＸＬ７６５の構造を以下に示す：
【０１６７】
【化１１】
2015503508.tif 000012
【０１６８】
幾つかの実施形態において、ｍＴＯＲ阻害剤はＲＮＡ阻害（ＲＮＡｉ）を介してｍＴＯＲを阻害する。ＲＮＡｉは配列特異的なｍＲＮＡを標的として分解する細胞プロセスを指す。これらの細胞プロセスは、短い干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、短いヘアピンＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）、及び／又はマイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）のような、分解の標的であるｍＲＮＡ配列の相補的な短い二本鎖ＲＮＡ分子を導入することで操作できる。したがって、本発明のｍＴＯＲ阻害剤はｍＴＯＲＣ１、ｍＴＯＲＣ２、ＰＩ３Ｋ又はｍＴＯＲ／ＰＩ３Ｋ経路のその他の成分と実質的に相補的なｓｈＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ又はｍｉＲＮＡであり得る。例示的なｍＴＯＲのＲＮＡｉ阻害剤は国際公開第２００８／０２７８５５に記載されており、引用によって本明細書中に組み込まれる。
【０１６９】
幾つかの実施形態において、追加治療剤はＰＩ３Ｋ阻害剤である。特定の実施形態において、ＰＩ３Ｋ阻害剤は全ＰＩ３Ｋ阻害剤である。幾つかの実施形態において、阻害剤はクラスＩＰＩ３Ｋファミリーの少なくとも１つに、クラスＩＩ又はＩＩＩＰＩ３Ｋファミリーのものと比較して特異的に結合して阻害することができる。クラスＩＰＩ３ＫファミリーはＰＩＫ３ＣＡ、ＰＩＫ３ＣＢ、ＰＩＫ３ＣＧ、ＰＩＫ３ＣＤ、ＰＩＫ３Ｒ１、ＰＩＫ３Ｒ２、ＰＩＫ３Ｒ３、ＰＩＫ３Ｒ４、ＰＩＫ３Ｒ５、及びＰＩＫ３Ｒ６を指す。クラスＩＩ又はＩＩＩＰＩ３ＫファミリーはＰＩＫ３Ｃ２Ａ、ＰＩＫ３Ｃ２Ａ、ＰＩＫ３Ｃ２Ｇ、ＰＩＫ３Ｃ３を指す。幾つかの実施形態において、阻害剤はＰＩＫ３ＣＡ、ＰＩＫ３ＣＢ、ＰＩＫ３ＣＧ、ＰＩＫ３ＣＤ、又はこれらの幾つかの組み合わせを、少なくとも１つの他のクラスＩＰＩ３Ｋファミリーと比較して選択的に阻害する。ＰＩ３Ｋ阻害剤の例は限定されないがウォルトマンニン、ＳＦ１１２６、ＳＦ１１０１、ＢＥＺ２３５、ＢＫＭ１２０、ＢＹＬ７１９、ＢＧＴ−２２６、ＸＬ−１４７、ＸＬ−７６５、ＧＳＫ１０５９６１５、ＧＤＣ−０９４１、ＺＳＴＫ−４７４、ＰＸ−８６６、ＧＤＣ−０９８０、ＰＫＩ−５８７、ＰＦ−０４６９１５０２、ＢＷＴ３３５９７、ＰＩ−１０３、ＣＡＬ−１０１、ＣＡＬ−１２０、ＯＮＣ−２１、ＡＥＺＳ−１２７、ＥＴＰ−４５６５８、ＰＸ−８６６、ＬＹ−２９４００２、ＧＮＥ−４７７およびこれらの任意の組み合わせ、誘導体又はアナログを含む。ＰＩ３Ｋ阻害剤の例は米国特許出願第２０１１／０１９５９６６号、２０１１／０１７８０７０号にさらに記載されており、これらは引用によって本明細書中に組み込まれる。
【０１７０】
幾つかの実施形態において、本発明の方法は約２０ｍｇから約３５００ｍｇまでのＣＹＰ１７阻害剤及び約０．２５ｍｇから約１５０ｍｇまでの追加治療剤を投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、本発明の方法は約２０ｍｇから約３５００ｍｇまでのＣＹＰ１７阻害剤及び約０．２５ｍｇから約２５０ｍｇまでの追加治療剤を投与する工程を含む。
【０１７１】
幾つかの実施形態において、被験体における癌を処置するための方法は約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日から約１００ｍｇ／ｋｇ／日までのＣＹＰ１７阻害剤及び約０．１ｍｇ／ｍ２から約２０ｍｇ／ｍ２までの追加治療剤を投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、追加治療剤は約５から約３０分の間にわたって投与される。幾つかの実施形態において、追加治療剤は１日に１回よりも少なく投与される。幾つかの実施形態において、追加治療剤は１日に１回、２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、９回又は１０回以上投与される。
【０１７２】
幾つかの実施形態において、被験体における癌を処置するための方法は約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日から約１００ｍｇ／ｋｇ／日までの１７α―ヒドロキシラーゼ／Ｃ１７、２０−リアーゼ阻害剤及び約０．０１から約１００ｍｇ／ｋｇ／日までの追加治療剤を投与する工程を含む。
【０１７３】
個々の処置レジメンに関する変数が大きいため、前述の範囲は単に示唆的なものでしかなく、これらの推奨値からの大きな逸脱は珍しいものではない。このような投与量は、限定されないが、使用される化合物の活性、処置される疾患または疾病、投与の様式、個々の被験体の要件、処置される疾患または疾病の重症度、および、専門家の判断等の多くの変数によって変化し得る。
【０１７４】
患者の疾病が改善しない場合、医師の裁量で化合物を長期間投与しても良く、それは患者の疾患又は疾病の症状を改善する、そうでなければ制御又は制限するために患者の寿命までの期間を含む長期間であり得る。患者の状態が改善した場合、医師の裁量で特定の期間にまで延長して化合物を連続的に又は断続的に投与しても良い。幾つかの場合において、医師の裁量で追加治療剤の投与を、ＣＹＰ１７阻害剤化合物の投与を変えずに調節してもよい。
【０１７５】
患者の疾病に改善が見られたら、必要であれば維持用量を投与することができる。次に、投与の用量又は頻度、又はその両方を、改善された疾患又は疾病の症状を維持することができるレベルにまで減らすことができる。しかしながら患者は、任意の症状が再発した場合長期的な断続的な処置を要する。
【０１７６】
また、本発明の併用処置は患者に追加又は相乗効果を提供する手順と組み合わせて使用することもできる。ほんの一例として、本明細書中に記載されている方法による治療的及び／又は予防的な利益を患者が得ることができると予想され、本発明の医薬組成物及び／又は他の治療剤との組み合わせは、個体が特定の疾患又は疾病と関連することが知られている突然変異遺伝子のキャリアであるか否かを決定するために遺伝子検査と組み合わせられる。
【０１７７】
特定の例において、本明細書に記載される薬剤（または、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能なＮ−オキシド、薬学的に活性な代謝物質、薬学的に許容可能なプロドラッグ、および、薬学的に許容可能な溶媒和物）を、第３の治療剤と組み合わせて投与することは適切であってもよい。ほんの一例として、本発明の薬剤を受けて患者が経験する副作用の１つが炎症である場合、化合物及び追加治療剤と組み合わせて、抗炎症剤を投与するのが適切であり得る。または、ほんの一例として、本明細書に記載される化合物の１つの治療効果は、アジュバントの投与によって高められ得る（すなわち、アジュバント自体は最小の治療的有用性を有し得るだけであるが、別の治療剤と併用することで、患者に対する全体的な治療的有用性が高められ得る）。または、ほんの一例として本明細書に記載される化合物の１つを、治療効果を同様に有する別の治療薬（同様に治療レジメンを含む）とともに投与することで、患者が経験する効果は増大され得る。あらゆる場合において、処置される疾患または疾病にかかわらず、患者が受ける全体的な有用性は、２つの治療薬を単に加えたものであり得るか、さもなければ、患者は相乗的な有用性を受け得る。
【０１７８】
本明細書中に記載されている併用処置に加えて使用し得る適切な化合物は、限定されないがホルモンアブレーション剤、抗アンドロゲン剤／抗アンドロゲン、抗エストロゲン剤／抗エストロゲン、分化剤、抗腫瘍剤、キナーゼ阻害剤、抗代謝剤、アルキル化剤、抗生剤、免疫剤、インターフェロン型剤、挿入剤、限定されないが表皮成長因子阻害剤を含む成長因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的反応修飾因子、分裂阻害剤、マトリクスメタロプロテアーゼ阻害剤及び遺伝子治療剤を含む。追加治療剤の量は、単独で又は本明細書中に記載されている発明の併用処置とともに投与され、癌又は他の疾患を処置するのに十分な量であってもよい。上記クラスの薬剤の幾つかの例は全てを含むものではないため、限定する目的ではなく例証の目的で以下に列挙する。以下の例の多くはステロイドホルモン媒介性障害を処置するための薬剤の複数のクラスに列挙されてもよく、決して列挙されたクラスに制限されるものではない。
【０１７９】
幾つかの実施形態において、本発明の併用療法は、デスロレリン、ロイプロリド、ゴセレリン又はトリプトレリンのようなホルモンアブレーション剤と共に投与されても良い。
幾つかの実施形態において、単独で又は本明細書に記載されている化合物１及びＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ／ｍＴＯＲ阻害剤とともに投与された場合、投与されたホルモンアブレーション剤の量は疾患疾病を処置するのに十分な量であり得る。
【０１８０】
適切な抗アンドロゲン剤は限定されないがビカルタミド、フルタミド及びニルタミドを含む。幾つかの実施形態において、単独で又は本明細書に記載されているＣＹＰ１７阻害剤化合物及びＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ／ｍＴＯＲ阻害剤とともに投与された場合、投与された抗アンドロゲン剤の量は疾患疾病を処置するのに十分な量であり得る。
【０１８１】
適切な抗エストロゲン薬剤は限定されないが、タモキシフェン、ラロキシフェン、４−ヒドロキシタモキシフェン（アフィモキシフェン）、クロミフェン、アルゾキシフェン、バゼドキシフェン、アルメロキシフェンおよびトレミフェンを含む。幾つかの実施形態において、単独で又は本明細書に記載されているＣＹＰ１７阻害剤化合物及びＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ／ｍＴＯＲ阻害剤とともに投与された場合、投与された抗エストロゲン剤の量は疾患疾病を処置するのに十分な量であり得る。
【０１８２】
別の実施形態において、ＣＹＰ１７阻害化合物及び追加治療剤は分化剤とともに投与され得る。適切な分化剤は限定されないが、ポリアミン阻害剤、ビタミンＤ及びそのアナログ、カルシトリオール、ドキサカルシフェロール及びセオカルシトール、ＡＴＲＡなどビタミンＡの代謝物質、レチノイン酸、レチノイド、短鎖脂肪酸、フェニルブチル酸塩、及び非ステロイド性抗炎症剤を含む。幾つかの実施形態において、単独で又は本明細書に記載されているＣＹＰ１７阻害剤化合物及びＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ／ｍＴＯＲ阻害剤とともに投与された場合、投与された分化剤の量は疾患疾病を処置するのに十分な量であり得る。
【０１８３】
別の実施形態において、ＣＹＰ１７阻害化合物および追加治療剤は抗腫瘍剤とともに投与されても良く、該抗腫瘍剤は限定されないが以下を含む：チューブリン相互作用剤、トポイソメラーゼ阻害剤及び薬剤、アシトレチン、アルストニン、アモナフィド、アンフェチニル、アムサクリン、アンキノマイシン、抗ネオプラストン、グリシン酸アフィジコリン、アスパラギナーゼ、バッカリン、バトラシリン、ベンフルロン、ベンゾトリプト、ブロモフォスファミド、カラセミド、カルメチゾール塩酸塩、クロロスルファキノキサロン、クランフェナー（ｃｌａｎｆｅｎｕｒ）、クラビリデノン、クリスナトール、クラデルム、シタラビン、サイトシチン、ダカルバジン、ダテリピチニウム、ジヘマトポルフィリンエーテル、ジヒドロレンペロン、ジナリン、ジスタマイシン、ドセタキセル、エリプラビン、エリプチニウム酢酸塩、エポチロン、エルゴタミン、エトポシド、エトレチナート、フェンレチニド、ガリウム硝酸塩、ゲンクワダフニン、ヘキサデシルホスホコリン、ホモハリントニン、ヒドロキシ尿素、イルモフォシン、イソグルタミン、イソトレチノイン、ロイコレグリン、ロニダミン、メルバロン、メロシアニン誘導体、メチルアニリノアクリジン、ミナクチビン、ミトナファイド、ミトキドン、ミトキサントロン、モピダモール、モテルチニド、Ｎ−（レチノイル）アミノ酸、Ｎ−アセチル化−デヒドロアラニン、ナファザトロム、ノコダゾール誘導体、オクレオチド、オキザノシン、パクリタキセル、パンクラチスタチン、パゼリプティン、ピロクサントロン、ポリヘマトポルフィリン、ポリプレイン酸、プロビマン、プロカルバジン、プログルミド、ラゾキサン、レティプティン、スパトール、スピロシクロプロパン誘導体、スピロゲルマニウム、ストリポルジノン、スーパーオキシドディスムターゼ、テニポシド、サリブラスティン、トコトリエノール、トポテカン、ウクライン、硫酸ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンストラミド、ビノレルビン、ビントリプトール、ビンゾキジン及びウィタノリド、カバジタキセル、シプリューセル−Ｔ、及びエンザルタミド。幾つかの実施形態において、単独で又は本明細書に記載されているＣＹＰ１７阻害剤化合物及びＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ／ｍＴＯＲ阻害剤とともに投与された場合、投与された抗腫瘍剤の量は疾患疾病を処置するのに十分な量であり得る。
【０１８４】
別の実施形態において、ＣＹＰ１７阻害化合物および追加治療剤は抗癌幹細胞治療薬とともに投与されてもよい。典型的な癌幹細胞治療薬は、米国特許第８１２９１８４及び第７６０４９４７号、国際公開第２０１１／１１６３４４Ａ２および米国特許出願番号第１３／０５５５４２に記載されており、これらは引用によって本明細書中に組み込まれる。
【０１８５】
ＣＹＰ１７阻害化合物および追加治療剤は、ｐ３８阻害剤およびＣＤＫ阻害剤、ＴＮＦ阻害剤、メタロマトリックスプロテアーゼ（ＭＭＰ）阻害剤、セレコキシブ、ロフェコキシブ、パレコキシブ、バルデコキシブおよびエトリコキシブを含むＣＯＸ−２阻害剤、ＳＯＤ様剤（ＳＯＤ  ｍｉｍｉｃｓ）又はαｖ、β３−阻害剤を含むキナーゼ阻害剤とともに使用されてもよい。幾つかの実施形態において、単独で又は本明細書に記載されているＣＹＰ１７阻害剤化合物及びＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ／ｍＴＯＲ阻害剤とともに投与された場合、投与されたキナーゼ阻害剤の量は疾患疾病を処置するのに十分な量であり得る。
【０１８６】
別の実施形態において、ＣＹＰ１７阻害化合物および追加治療剤は抗代謝物質剤とともに投与しても良い。適切な抗代謝物質薬剤は限定されないが、以下から選択され得る：５−ＦＵ−フィブリノゲン、アカンチホリン酸、アミノチアジアゾール、ブレキナルナトリウム、カルモフール、シクロペンチルシトシン、シタラビンリン酸ステアリン酸塩（ｃｙｔａｒａｂｉｎｅ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ｓｔｅａｒａｔｅ）、シタラビン接合体、デザグアミン、ジデオキシシチジン、ジデオキシグアノシン、ジドックス、ドキシフルリジン、ファザラビン、フロクスウリジン、リン酸フルダラビン、５−フルオロウラシル、Ｎ―（２’−フラニジル）−５−フルオロウラシル、イソプロ丸薬ピロリジン、メトベンザプリム、メトトレキサート、ノルスパミジン、ペントスタチン、ピリトレキシム、プリカマイシン、チオグアニン、チアゾフリン、トリメトレキサート、チロシンキナーゼ阻害剤、及びウリシチン。幾つかの実施形態において、単独で又は本明細書に記載されているＣＹＰ１７阻害剤化合物及びＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ／ｍＴＯＲ阻害剤とともに投与された場合、投与された抗代謝物質剤の量は疾患疾病を処置するのに十分な量であり得る。
【０１８７】
また別の実施形態において、ＣＹＰ１７阻害化合物および追加治療剤はアルキル化剤とともに投与されてもよく、アルキル化剤は限定されないが以下から選択される：アルドホスファミドアナログ、アルトレタミン、アナキシロン、ベストラブシル、ブドチタン、カルボプラチン、カルマスティン、クロラムブシル、シスプラチン、シクロホスファミド、シプラテート、ジフェニルスピロムスチン、ジプラチナムシトスタティック  （ｄｉｐｌａｔｉｎｕｍ  ｃｙｔｏｓｔａｔｉｃ）、エルムスチン、リン酸エストラムスチンナトリウム、ホテムスチン、ヘプスルファム、イホスファミド、イプロプラティン、ロムスチン、マホスファミド、ミトラクトール、オキサリプラチン、プレドニマスチン、ラニムスチン、セムスチン、スピロマスティン、タウロマスティン、テモゾロミド、テロキシロン、テトラプラチンおよびトリメラモール。幾つかの実施形態において、単独で又は本明細書に記載されているＣＹＰ１７阻害剤化合物及びＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ／ｍＴＯＲ阻害剤とともに投与された場合、投与されたアルキル化剤の量は疾患疾病を処置するのに十分な量であり得る。
【０１８８】
まだ別の好ましい実施形態において、ＣＹＰ１７阻害化合物および追加治療剤は抗生物質とともに投与されても良い。適切な抗生物質は限定されないが、以下から選択され得る：アクラルビシン、アクチノマイシンＤ、アクチノプラノン、アドリアマイシン、エアロプリシニン誘導体、アムルビシン、アントラサイクリン、アジノマイシン−Ａ、ビスカベリン、硫酸ブレオマイシン、ブリオスタチン−１、カリケアマイシン、クロロキシマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ジトリサルビシンＢ、デキサメタゾン、ドキソルビシン、ドキソルビシン・フィブリノゲン、エルサミシン−Ａ、エ丸薬ビシン、エルブスタチン、エソルビシン、エスペラミシン−アルミニウム、エスペラミシン−アルバ、フォストリエシン、グリドバクチン、グリガチン−Ａ、グリンカマイシン、ハービマイシン、コルチコステロイド、イダルビシン、イルジン、カズサマイシン、ケサリゾジン、メノガリル、マイトマイシン、ネオエナクチン、オキサリシン、オグサウノマイシン、ペプロマイシン、ピラチン、ピラルビシン、ポロスラマイシン、プレドニゾン、プレドニゾロン、ピリンダニシンＡ、ラパマイシン、リゾキシン、ロドルビシン、シバノミシン、シウェニマイシン、ソランジシン−Ａ、スパルソマイシン、タリソマイシン、テルペンテシン、スラジン、トリクロザリンＡ及びゾルビシン。幾つかの実施形態において、単独で又は本明細書に記載されているＣＹＰ１７阻害剤化合物及びＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ／ｍＴＯＲ阻害剤とともに投与された場合、投与された抗生剤の量は疾患疾病を処置するのに十分な量であり得る。
【０１８９】
代替的に、ＣＹＰ１７阻害化合物および追加治療剤は他の抗癌剤とともに使用されても良く、それは限定されないが以下を含む。アセマンナン、アクラルビシン、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アルトレタミン、アミホスチン、アムサクリン、アナグレリド、アナストロゾール、ａｎｃｅｓｔｉｍ、ベキサロテン、ブロクスウリジン、カペシタビン、セルモロイキン、セトロレリックス、クラドリビン、クロトリマゾール、ダクリズマブ、デクスラゾキサン、ジラゼブ、ドコサノール、ドキシフルリジン、ブロモクリプチン、カルマスティン、シタラビン、ジクロフェナク、エデルフォスティン、エドレコロマブ、エフロルニチン、エミテフール、エキセメスタン、エクシスリンド、ファドロゾール、フィルグラスチム、フィナステリド、リン酸フルダラビン、ホルメスタン、ホテムスチン、ガリウム硝酸塩、ゲムシタビン、グリコピン、ヘプタプラチン、イバンドロン酸、イミキモド、イオベングアン、イリノテカン、イルソグラジン、ランレオチド、レフルノミド、レノグラスチム、レンチナン硫酸塩、レトロゾール、リアロゾール、ロバプラチン、ロニダミン、マソプロコール、メラルソプロール、メトクロプラミド、ミフェプリストン、ミルテホシン、ミリモスチム、ミトグアゾン、ミトラクトール、モルグラモスチム、ナファレリン、ナルトグラスチム、ネダプラチン、ニルタミド、ノスカピン、オプレルベキン、オサテロン、オキサリプラチン、パミドロニック酸、ペガスパルガーゼ、ペントサンポリサルフェート・ナトリウム、ペントスタチン、ピシバニール、ピラルビシン、ポルフィマーナトリウム、ラロキシフェン、ラルチトレキセド、ラスブリカス、リツキシマブ、ロムルチド、サルグラモスチム、シゾフィラン、ソブゾキサン、ソナーミン、スラミン、タソネルミン、タザロテン、テガフール、テモポルフィン、テモゾロミド、テニポシド、テトラクロロデカオキシド、サリドマイド、チマルファジン、チロトロピンアルファ、トポテカン、トレミフェン、トラスツズマブ、トレオスルファン、トレチノイン、トリロスタン、トリメトレキサート、ウベニメクス、バルルビシン、ベルテポルフィンおよびビノレルビン。幾つかの実施形態において、単独で又は本明細書に記載されているＣＹＰ１７阻害剤化合物及びＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ／ｍＴＯＲ阻害剤とともに投与された場合、投与された追加抗癌剤の量は疾患疾病を処置するのに十分な量であり得る。
【０１９０】
ＣＹＰ１７阻害化合物および追加治療剤はコルチコステロイドまたはグルココルチコイドなどのステロイドとともに又は組み合わせて投与してもよく、適切なステロイドの限定されていない例は以下を含む：ヒドロコルチゾン（コルチゾール、経口シプリノエート、
リン酸ナトリウム注射液、琥珀酸ナトリウム、酢酸コルチゾンの経口又は注入形態等）、プレドニゾン、プレドニゾロン（例えばＤＥＬＴＡ−ＣＯＲＴＥＦ（登録商標）コハク酸プレドニゾロンナトリウム、酢酸プレドニゾロン、リン酸プレドニゾロンナトリウム、プレドニゾロンテブテート）またはデキサメタゾン（例えば経口ＤＥＣＡＤＲＯＮ（登録商標）、デカドロン（登録商標）−ＬＡ注入など）およびその組み合わせ。例えば、Ｇｏｏｄｍａｎ  ＆  Ｇｉｌｍａｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，  １０ｔｈ  ｓｕｐ．  Ｅｄｉｔｉｏｎ  ２００１を参照されたい。幾つかの実施形態において、単独で又は本明細書に記載されているＣＹＰ１７阻害剤化合物及びＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ／ｍＴＯＲ阻害剤とともに投与された場合、投与されたステロイドの量は疾患疾病を処置するのに十分な量であり得る。
【０１９１】
＜薬物動態学・薬力学的測定＞
【０１９２】
薬物動態学的および薬力学的なデータは、当該技術分野に既知の技術によって得られ得る。ヒトの被験体の薬物代謝の薬物動態学的および薬力学的なパラメーターにおける固有の変化により、特定の組成物を表す適切な薬物動態学的および薬力学的な特性成分は変化し得る。典型的には、薬物動態学的および薬力学的な特性は、被験体の群の「平均」パラメーターの決定に基づく。被験体の群は、代表的な平均を測定するのに適した被験体の任意の合理的な数、例えば、５の被験体、１０の被験体、１６の被験体、２０の被験体、２５の被験体、３０の被験体、３５の被験体、またはそれ以上を含む。その平均は、すべての被験体における測定される各パラメーターの測定の平均を算出することによって決定される。
【０１９３】
薬物動態学的パラメーターは、本発明の組成物を表すのに適切な任意のパラメーターであり得る。例えば、Ｃｍａｘは少なくとも約５００ｎｇ／ｍｌであり、少なくとも約５５０ｎｇ／ｍｌ、少なくとも約６００ｎｇ／ｍｌ、少なくとも約７００ｎｇ／ｍｌ、少なくとも約８００ｎｇ／ｍｌ、少なくとも約８８０ｎｇ／ｍｌ、少なくとも約９００ｎｇ／ｍｌ、少なくとも約１００ｎｇ／ｍｌ、少なくとも約１２５０ｎｇ／ｍｌ、少なくとも約１５００ｎｇ／ｍｌ、少なくとも約１７００ｎｇ／ｍｌまたは化合物１あるいは他のＣＹＰ１７阻害化合物の薬物動態学の特性を表すために適切な任意の他のＣｍａｘであり得る。他の実施形態では、Ｃｍａｘは５００ｎｇ／ｍｌ未満である。幾つかの実施形態では、活性代謝物質は、薬物の被験体への投与の後にインビボで形成され、Ｃｍａｘは少なくとも約５００ｐｇ／ｍｌ、少なくとも約５５０ｐｇ／ｍｌ、少なくとも約６００ｐｇ／ｍｌ、少なくとも約７００ｐｇ／ｍｌ、少なくとも約８００ｐｇ／ｍｌ、少なくとも約８８０ｐｇ／ｍｌ、少なくとも約９００ｐｇ／ｍｌ、少なくとも約１０００ｐｇ／ｍｌ、少なくとも約１２５０ｐｇ／ｍｌ、少なくとも約１５００ｐｇ／ｍｌ、少なくとも約１７００ｐｇ／ｍｌ、または１７αヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０リアーゼ阻害化合物の被験体に対する投与の後にインビボで生じた化合物の薬物動態学の特性を表すために適切な任意の他のＣｍａｘであり得る。
【０１９４】
Ｔｍａｘは、例えば、約０．５時間以下、約１．０時間以下、約１．５時間以下、約２．０時間以下、約２．５時間以下、約３．０時間以下、または１７α−ヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０−リアーゼ阻害化合物の薬物動態学的の特性を表すのに適切な任意の他のＴｍａｘであり得る。
【０１９５】
ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）は、例えば、約５９０ｎｇ・時間／ｍＬ以上、約１５００ｎｇ・時間／ｍＬ以上、約２０００ｎｇ・時間／ｍＬ以上、約３０００ｎｇ・時間／ｍｌ以上、約３５００ｎｇ・時間／ｍＬ以上、約４０００ｎｇ・時間／ｍＬ以上、約５０００ｎｇ・時間／ｍＬ以上、約６０００ｎｇ・時間／ｍＬ以上、約７０００ｎｇ・時間／ｍＬ以上、約８０００ｎｇ・時間／ｍＬ以上、約９０００ｎｇ・時間／ｍＬ以上、またはＣＹＰ１７阻害化合物の薬物動態学的特性を表すのに適切な任意の他のＡＵＣ（０−ｉｎｆ）であり得る。他の実施形態では、ＡＵＣは５９０ｎｇ＊時間／ｍｌ未満である。幾つかの実施形態では、活性代謝物質は、ＣＹＰ１７阻害化合物の被験体への投与の後にインビボで形成される；ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）は、例えば、約５９０ｐｇ・時間／ｍＬ以上、約１５００ｐｇ・時間／ｍＬ以上、約２０００ｐｇ・時間／ｍＬ以上、約３０００ｐｇ・時間／ｍｌ以上、約３５００ｐｇ・時間／ｍＬ以上、約４０００ｐｇ・時間／ｍＬ以上、約５０００ｐｇ・時間／ｍＬ以上、約６０００ｐｇ・時間／ｍＬ以上、約７０００ｐｇ・時間／ｍＬ以上、約８０００ｐｇ・時間／ｍＬ以上、約９０００ｐｇ・時間／ｍＬ以上、またはＣＹＰ１７阻害化合物の被験体への投与の後にインビボで形成される化合物の薬物動態学的特性を表すのに適切な任意の他のＡＵＣ（０−ｉｎｆ）であり得る。
【０１９６】
投与の約１時間後のＣＹＰ１７阻害化合物の血漿濃度は、例えば、約１４０ｎｇ／ｍｌ以上、約４２５ｎｇ／ｍｌ以上、約５５０ｎｇ／ｍｌ以上、約６４０ｎｇ／ｍｌ以上、約７２０ｎｇ／ｍｌ以上、約７５０ｎｇ／ｍｌ以上、約８００ｎｇ／ｍｌ、約９００ｎｇ以上、約１０００ｎｇ／ｍｌ以上、約１２００ｎｇ／ｍｌ、またはＣＹＰ１７阻害化合物の任意の他の血漿濃度であり得る。
【０１９７】
薬力学的パラメーターは、本発明の組成物を表すために適切な任意のパラメーターであり得る。例えば、薬力学的特性は、ほんの一例として、少なくとも約２時間、少なくとも約４時間、少なくとも約８時間、少なくとも約１２時間または少なくとも約２４時間、ＡＲタンパク質または内因性のアンドロゲンの減少を示し得る。薬力学的特性は、ほんの一例として、少なくとも約２時間、少なくとも約４時間、少なくとも約８時間、少なくとも約１２時間または少なくとも約２４時間、ＣＹＰ１７を含む、アンドロゲンを合成する酵素の阻害を示し得る。薬力学的特性は、ほんの一例として、少なくとも約２時間、少なくとも約４時間、少なくとも約８時間、少なくとも約１２時間または少なくとも約２４時間、アンドロゲンシグナル伝達の低下を示し得る。
【０１９８】
このような治療レジメンの毒性および治療効果は、限定されないが、ＬＤ５０（個体群の５０％が死に至る用量）およびＥＤ５０（個体群の５０％に治療上有効な用量）を含む、細胞培養物または実験動物における標準の薬学的手順によって決定され得る。毒性効果と治療効果との間の用量比は、治療指数であり、ＬＤ５０とＥＤ５０との間の比率として表され得る。高い治療指数を示す化合物が好ましい。細胞培養アッセイおよび動物研究から得られたデータは、ヒトに使用するための様々な投与量を製剤するのに使用され得る。このような化合物の投与量は、好ましくは、最小の毒性を有するＥＤ５０を含む血中濃度の範囲内にある。投与量は、用いられる投与形態および利用される投与の経路によって、この範囲内で変わり得る。
【０１９９】
別の態様では、本発明は、被験体にＣＹＰ１７阻害剤および少なくとも１つの追加の治療薬剤を投与する工程を含む、処置を必要としている被験体の前立腺癌を処置する方法を提供し、ここで前立腺癌の存在または進行を示すバイオマーカーが経時的に増加しているとき、追加の治療薬剤はＰＩ３Ｋ阻害剤および／またはｍＴＯＲ阻害剤である。別の実施形態では、方法はＣＹＰ１７阻害剤および少なくとも１つの追加の治療薬剤を投与する工程を含み、ここで存在または前立腺癌存在または進行を示すバイオマーカーがしきい値より上にあるとき、追加の治療薬剤は、ＰＩ３Ｋ阻害剤および／またはｍＴＯＲ阻害剤である。
【０２００】
バイオマーカーは前立腺癌の存在または進行を示す任意の分析物になりえる。分析物は、例えばタンパク質、ペプチド、アミノ酸または核酸分子（例えばＤＮＡ、ＲＮＡ）でありえる。
【０２０１】
特定の実施形態では、バイオマーカーは前記の被験体からの生体サンプルから検出することができるタンパク質である。生体サンプルは被験体から提供されるか、または例えばサンプルコレクションサービス供給者または医療供給者のような仲介者によって間接的に提供されることができる。幾つかの実施形態では、生体サンプルは、体液サンプル、例えば全血、血漿、血清、唾液、汗、涙、痰、尿、リンパ液、流出液（例えば、腹膜腔流出（腹水症））である。他の実施形態では、液体サンプルは身体の臓器または体腔の洗い流し液である。洗い流し液は多数の臓器、体腔、通路（ｐａｓｓａｇｅ  ｗａｙ）、管および分泌腺から得ることができる。洗い流すことができる部位は肺（気管支洗浄）、胃（胃洗浄）、胃腸管（胃腸の洗浄）、結腸（結腸の洗浄）、膀胱（膀胱洗浄）、口腔、鼻、洞空洞、また腹膜腔（腹膜腔灌流）を含む。他の実施形態において、生体サンプルは、固体組織サンプルである。固体組織サンプルは外科的な標本、腫瘍生検または組織擦過生検のような生検を含む技術分野で既知の任意の方法によって個体から得られてよい。
【０２０２】
特定の実施形態では、バイオマーカーはタンパク質である。特定の実施形態では、タンパク質は前立腺特異抗原（ＰＳＡ）である。他の実施形態では、バイオマーカーはグルタミン酸塩、オステオポンチンまたは前立腺酸性フォスファターゼ（ＰＡＰ）である。存在または前立腺癌進行を示すために使用されるかもしれない他のバイオマーカーの例は、米国特許第７８０７３９３号、米国特許出願公開第２００９０２２１６７２号、国際公開第２０１０／０２８６４６号、第２０１２／１２９４０８号に記載されており、それらのすべては引用によって本明細書に組み込まれる。
【０２０３】
幾つかの場合では、被験体は前立腺癌の存在または進行を示すバイオマーカーの増加に基づいて、ＣＹＰ１７阻害剤およびＰＩ３Ｋ阻害剤および／またはｍＴＯＲ阻害剤の投与によって前立腺癌が処置される。それ故、幾つかの実施形態では、バイオマーカーは複数の時点で検出または測定される。幾つかの実施形態では、バイオマーカーは約２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５または５０またはそれ以上の時点で検出または測定される。幾つかの実施形態では、バイオマーカーは少なくとも１日離れた、少なくとも２日離れた、少なくとも３日離れた、少なくとも４日離れた、少なくとも５日離れた、少なくとも６日離れた、少なくとも一週離れた、少なくとも２週間離れた、少なくとも１か月離れた、あるいは一か月超離れた第１および第２の時点で検出されるか測定される。好ましい実施形態では、第１および第２の時点は少なくとも１週間離れている。
【０２０４】
幾つかの場合では、被験体は設定されたしきい値の、またはそのしきい値より高いバイオマーカーの検出されたレベルに基づいて、ＣＹＰ１７阻害剤およびＰＩ３Ｋ阻害剤および／またはｍＴＯＲ阻害剤の投与によって前立腺癌が処置される。幾つかの実施形態では、設定されたしきい値は、１ｎｇ／ｍｌ、２ｎｇ／ｍｌ、３ｎｇ／ｍｌ、４ｎｇ／ｍｌ、５ｎｇ／ｍｌ、６ｎｇ／ｍｌ、７ｎｇ／ｍｌ、８ｎｇ／ｍｌ、９ｎｇ／ｍｌ、１０ｎｇ／ｍｌ、１５ｎｇ／ｍｌ、２０ｎｇ／ｍｌまたは２０ｎｇ／ｍｌより上である。好ましい実施形態では、設定されたしきい値は５ｎｇ／ｍｌである。
【０２０５】
幾つかの実施形態では、バイオマーカーは免疫学的アッセイ手順によって質的にまたは定量的に検出される。免疫学的アッセイは典型的にはバイオマーカーと特異的に結合、そうでなければ認識をする薬剤と試験サンプルと接触させる工程を含み、サンプル中の薬剤と結合したバイオマーカーの複合物の存在を検出する工程を含む。幾つかの実施形態では、薬剤は、バイオマーカーを選択的に認識し結合複合物を形成する抗体である。免疫学的アッセイ手順は関係する技術分野に既知の、種々様々の抗体／抗原複合物の認識を含む免疫学的アッセイ手順から選択されてもよい。例えばその免疫学的アッセイ手順はは競合的または非競合的でもよい酵素免疫アッセイ、酵素結合抗体免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）、ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）およびウェスタンブロット等が挙げられる。幾つかの実施形態では、１より多いバイオマーカーは多重アッセイによって検出されてもよい。多重アッセイの例は、抗体アレイの使用を含み、ここでいくつかの目的の抗体は固体担体に置かれ、試験サンプルと反応、そうでなければ接触をさせられる。固体担体は例えば、ガラスビーズまたはプレートであり得る。そのようなアッセイは当業者に既知であり、Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：  Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ（１９８８）ｂｙ  Ｈａｒｌｏｗ  ＆  Ｌａｎｅ、Ｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙｓ：  Ａ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈ，Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｇｏｓｌｉｎｇ，Ｊ．  Ｐ．（ｅｄ．）（２００１）、および／または規則的に定期的にアップデートされるＣｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ（Ａｕｓｕｂｅｌ  ｅｔ  ａｌ．）等により十分に記載されている。
【０２０６】
代替的な実施形態では、バイオマーカーに特異的に結合する、そうでなければ認識をする薬剤は抗体ではない。幾つかの実施形態では、薬剤は、特異的にバイオマーカーを結合する他の適切な薬剤（例えばペプチド、アプタマー、レクチンまたは有機小分子）である。
特定の実施形態では、薬剤は、アプタマーである。アプタマーは特異的なリガンドを結合する核酸ベースの分子である。米国特許第５，４７５，０９６号、米国特許第５，６７０，６３７号、米国特許第５，６９６，２４９号、米国特許第５，２７０，１６３号、米国特許第５，７０７，７９６号、米国特許第５，５９５，８７７号、米国特許第５，６６０，９８５号、米国特許第５，５６７，５８８号、米国特許第５，６８３，８６７号、米国特許第５，６３７，４５９号および米国特許第６，０１１，０２０号に詳述されるように特有の結合特異性を持つアプタマーを作る方法が知られており、それらは引用によって本明細書に組込まれる。
【０２０７】
別の態様では、本発明はその必要のある被験体の癌の処置のための方法を提供し、被験体がＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ経路に関連する遺伝子における変異またはコピー数の変化を持つ場合、１７α／Ｃ１７，２０リアーゼ阻害剤および追加の治療薬剤を投与することを含む。幾つかの実施形態では、変異および／またはコピー数変化は、ＰＴＥＮ変異、異型接合性のＰＴＥＮ損失、ＰＩＫ３ＣＡ変異、ＰＩＫ３ＣＡ増幅、ＡＫＴ変異、ＡＫＴ増幅またはＰ８５α変異であり得る。幾つかの実施形態では、変異は前記の被験体から得られた腫瘍細胞に明らかである。幾つかの実施形態では、腫瘍細胞は前記の被験体の腫瘍生検から得られる。別の実施形態では、変異は前記の被験体から得られた組織細胞で明らかになったものである。より特定の実施形態では、組織細胞は前立腺細胞である。他の実施形態では、腫瘍細胞は、前記の被験体の血液において見られる循環腫瘍細胞から得られる。幾つかの実施形態では、変異は腫瘍細胞に由来する核酸で明らかになったものである。特定の実施形態では、核酸は無細胞の核酸であっても良い。
【０２０８】
変異および／またはコピー数変化は、ほんの一例として蛍光  ｉｎ  ｓｉｔｕ  ハイブリダイゼーション、比較ゲノムハイブリダイゼーション、アレイ比較ゲノムハイブリダイゼーション、ＳＴＲ分析、ＳＮＰアレイ、次世代配列決定法などの配列決定法などの技術分野では既知の細胞遺伝学の技術を用いて決定され得る。
【０２０９】
＜化合物＞
「１７−ヘテロアリールステロイド」化合物は３−β−ヒドロキシ−１７−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）アンドロスタ−５，１６−ジエン（本明細書では「化合物１」または「Ｃｐｄ１」である）およびアビラテロンアルコール、活性医薬含有物およびアビラテロン酢酸塩の血漿酵素分解産物を含む。化合物１、その薬学的に許容可能な塩、その薬学的に許容可能なＮ−オキシド、その薬学的に活性な代謝物質、その薬学的に許容可能なプロドラッグ、その薬学的に許容可能な多形体および薬学的に許容可能な溶媒和物は、ステロイドホルモン核内受容体の活性を調節する。それゆえ、例えば、アンドロゲン受容体媒介性の疾患または疾病を処置するのに有用である。
【０２１０】
【化１２】
2015503508.tif 000013
【０２１１】
本発明はがんの処置のための１７α―ヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０リアーゼ阻害剤化合物のｍＴＯＲおよび／またはＰＩ３Ｋ阻害剤との併用も熟慮しており、ここで、１７α―ヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０リアーゼ阻害剤は１７−ヘテロアリールステロイド化合物ではない。幾つかの実施形態では、１７α―ヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０リアーゼ阻害剤はＴＡＫ−７００である。ＴＡＫ−７００の構造は以下のように示される：
【０２１２】
【化１３】
2015503508.tif 000014
【０２１３】
＜化合物の合成＞
化合物１または３−β−ヒドロキシ−１７−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）アンドロスタ−５，１６−ジエン）は本明細書に記載される方法と組み合わせて、当業者に既知の標準の合成技術を使用して、または当該技術分野に既知の方法を使用して合成され得る。さらに、本明細書に示される溶媒、温度および他の反応条件は、当業者の慣習および知識によって変わり得る。
【０２１４】
化合物１の合成に使用される出発物質は、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，Ｗｉｓ．）、Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍｏ．）などの商業的供給源から得られるか、または出発物質は合成され得る。
本明細書に記載の化合物、および異なった置換基を持つ他の関連化合物は、例えば、ｉｎ  Ｍａｒｃｈ，  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ４ｔｈ  Ｅｄ．，  （Ｗｉｌｅｙ  １９９２）、Ｃａｒｅｙ  ａｎｄ  Ｓｕｎｄｂｅｒｇ，  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ４ｔｈ  Ｅｄ．，  Ｖｏｌｓ．  Ａ  ａｎｄ  Ｂ  （Ｐｌｅｎｕｍ  ２０００，  ２００１），  および  Ｇｒｅｅｎ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ３ｒｄ  Ｅｄ．，（Ｗｉｌｅｙ  １９９９）に記載されているように当業者に既知な技術と物質を使用して合成することができる（これらの全ては、引用によって本明細書に組み込まれる）。本明細書に開示されるような化合物の調製のための一般的な方法は、当該技術分野において既知の反応によって得られ、該反応は、本明細書に提供されるように、式において見られる様々な成分を導入するために、当業者によって理解されるように、適切な試薬および条件を使用することによって変更され得る。
【０２１５】
化合物１は、化合物の遊離塩基形態から、限定されないが、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸メタリン酸などの無機酸、および酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酒石酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、アリールスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、２−ナフタリンスルホン酸、４−メチルビシクロ−［２．２．２］オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、４，４′−メチレンビス−（３−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸）、３−フェニルプルピオン酸、トリメチル酢酸、三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、およびムコン酸などの有機酸を含む、薬学的に許容可能な無機酸または有機酸と反応させることによって、薬学的に許容可能な酸付加塩（薬学的に許容可能な塩のタイプである）として調製され得る。
【０２１６】
薬学的に許容可能な塩に対する言及が、溶媒付加形態またはその結晶性形態、特に溶媒和物または多形体を含むことを理解されたい。溶媒和物は、定比または不定比量の溶媒のいずれかを含み、水、エタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒での結晶化のプロセスの間に形成され得る。水和物は、溶媒が水である時に形成され、あるいはアルコラートは、溶媒がアルコールである時に形成される。化合物１の溶媒和物は、本明細書に記載されるプロセスの間に、都合よく調製または形成され得る。ほんの一例ではあるが、化合物１の水和物は、限定されないが、ジオキサン、テトラヒドロフラン、またはメタノールなどを含む、有機溶媒を用いて、水性／有機溶媒混合物からの再結晶によって都合よく調製され得る。さらに、本明細書に提供される化合物は、溶媒和形態と同様に、非溶媒和形態でも存在し得る。一般的に、溶媒和形態は、本明細書に提供される化合物および方法の目的のために、非溶媒和形態と同等であると考えられる。
【０２１７】
化合物１は、多形体としても知られる結晶形態を含む。多形体は、化合物の同じ元素組成の異なる結晶充填配置を含む。多形体は、通常、異なるＸ線回折パターン、赤外線スペクトル、融点、密度、硬度、結晶形、光学および電気学上の特性、安定性、および溶解度を有する。再結晶溶媒、結晶化の速度、および保管温度などの、様々な要因は、ある一つの結晶形態を優位を占めるものとする。
【０２１８】
化合物１は、プロドラッグとして調製され得る。プロドラッグは、一般的に薬物前駆体であり、この薬物前駆体は、被験体への投与およびその後の吸収に続いて、代謝経路による変換などの、幾つかの過程を介して、活性な、またはより活性な種へと変換される。プロドラッグの中には、プロドラッグ上に存在する化学基を有するものもあり、これよって、活性を和らげ、および／または薬物に溶解度または幾つかの他の特性を与える。一旦、化学基がプロドラッグから開裂および／または修飾されると、活性薬物が生じる。幾つかの状況では、プロドラッグは、親薬物よりも投与が容易であり得るため、しばしば有用である。プロドラッグは、例えば、経口投与によって生物学的に利用可能である得る一方で、親薬物はそうではない。プロドラッグはまた、親薬物以上に医薬組成物において改善された溶解度を有し得る。プロドラッグの限定されない例は、化合物（Ｉ）の誘導体であり、これはエステル（「プロドラッグ」）として投与され、改善された水溶性に対して有益である胃腸管における吸収を促進するが、その後、代謝的にカルボン酸および活性な実体（ｅｎｔｉｔｙ）、化合物１に加水分解される。プロドラッグの更なる例は、化合物１の水酸基に結合された短鎖ペプチド（ポリアミノ酸）であっても良く、ここでペプチドは活性部分をさらすために代謝される。
【０２１９】
プロドラッグは、部位特異的な組織への薬物輸送を増強させる修飾因子として使用するための、可逆的な薬物誘導体として設計され得る。現在までのプロドラッグのデザインは、水が主な溶媒である領域を標的とするための、治療用化合物の有効な水溶性を高めるためのものであった。例えば、Ｆｅｄｏｒａｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，  ２６９：Ｇ２１０−２１８（１９９５）、ＭｃＬｏｅｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ，１０６：４０５−４１３（１９９４）、Ｈｏｃｈｈａｕｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｍｅｄ．Ｃｈｒｏｍ．，６：２８３−２８６（１９９２）、Ｊ．Ｌａｒｓｅｎ  ａｎｄ  Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，３７，８７（１９８７）、Ｊ．Ｌａｒｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，４７，１０３（１９８８）、Ｓｉｎｋｕｌａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，６４：１８１−２１０（１９７５）、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｖｏｌ．１４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓおよび  Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．  Ｒｏｃｈｅ，Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７を参照しても良く、これらの全体は本明細書に組み込まれている。
【０２２０】
更に、化合物１のプロドラッグ誘導体は、当業者に既知の方法によって調製され得る（例えば、更なる詳細については、Ｓａｕｌｎｉｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，（１９９４），Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，Ｖｏｌ．４，ｐ．１９８５を参照）。本明細書に記載される化合物のプロドラッグの形態は、プロドラッグがインビボで代謝され、本明細書に述べられるような誘導体を生成することであり、これは請求の範囲内に含まれる。実際、本明細書に記載される化合物の幾つかは、別の誘導体または活性化合物に対するプロドラッグであり得る。
【０２２１】
化合物１の芳香環部分の部位は、様々な代謝反応を起こしやすく、それ故、ほんの一例として、ハロゲンのような、芳香環構造上の適切な置換基の取り込みは、この代謝経路を減少、最小化または除去し得る。
【０２２２】
化合物１を製造する様々な方法は熟慮される。幾つかの実施形態では、以下の化学反応の１以上は不活性雰囲気内で、例えば、窒素またはアルゴンにおいて行われる。幾つかの実施形態では、反応の温度がモニターされる。幾つかの実施形態では、反応はＨＰＬＣまたはＴＬＣによってモニターされる。幾つかの実施形態では、反応のｐＨがモニターされる。
幾つかの実施形態では、反応の温度が制御される。幾つかの実施形態では、産物の純度はＨＰＬＣによって測定される。幾つかの実施形態では、実験は小規模、中規模、大規模、分析的規模、または製造規模で実行される。幾つかの実施形態では、産物はシリカゲルおよびセライトの１以上を含むパッドを介するろ過によって浄化される。
【０２２３】
幾つかの実施形態では、合成は大規模で行われる。幾つかの実施形態では、大規模は約１から約１０ｋｇまでの規模を含む。幾つかの実施形態では、合成は製造規模で行われる。幾つかの実施形態では、製造規模は、約１０ｋｇより大きい規模を含む。幾つかの実施形態では、製造規模は、約１０から約１，０００ｋｇまでの規模を含む。幾つかの実施形態では、製造規模は、約１０から約１００ｋｇまでの規模を含む。幾つかの実施形態では、製造規模は、約１０から約５０ｋｇまでの規模を含む。幾つかの実施形態では、製造規模は、約３３．４ｋｇの規模を含む。
【０２２４】
幾つかの実施形態では、製造規模の合成を計画するまたは行うために使用される情報を集めるために、実験はより小規模で行われる。幾つかの実施形態では、より小規模で得られた結果は、製造規模で再現可能であると予期される。幾つかの実施形態では、より小規模で得られた結果は、製造規模で再現可能であると予期されない。幾つかの実施形態では、製造規模で得られた収量は、より小規模で得られた収量より多い。幾つかの実施形態では、製造規模で得られた収量は、より小規模で得られた収量より少ない。
【０２２５】
【化１４】
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【０２２６】
１つの実施形態では、溶媒中の式ｉの化合物の溶液は調製される。その後、式ｉｉの化合物は溶液に接触され、結果として生じる混合物は、塩基の存在下で十分な期間加熱され、式ｉｉｉの化合物が提供される。幾つかの実施形態では、期間は約１時間、約２時間、約４時間、約８時間、約１２時間、または約２４時間である。幾つかの実施形態では、時間は約１時間から約２４時間までである。幾つかの実施形態では、塩基は炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸ナトリウム、またはリン酸カリウムを含む。幾つかの実施形態では、溶媒はＤＭＦを含む。幾つかの実施形態では、温度は約５０℃、約７０℃、約１００℃、約１５０℃、または還流条件を維持するのに有効な温度である。幾つかの実施形態では、温度は約５０℃から約２００℃までである。式ｉｉｉの化合物は、反応混合物から分離され、当業者に既知の任意の方法によって精製され得る。このような方法は、限定されないが、水性混合物を反応混合物へ注ぐ工程を含み、それによって、固形物として化合物ｉｉｉを沈殿させる。式ｉｉｉの分離した化合物は、当業者に既知の任意の方法によって随意に精製され得る。このような方法は、限定されないが、水による粉砕を含む。
【０２２７】
【化１５】
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【０２２８】
１つの実施形態では、溶媒中の式ｉｉｉの化合物の溶液は調製され、そしてその溶液は十分な期間触媒と接触され、式ｉｖの化合物が提供される。幾つかの実施形態では、期間は約１時間、約２時間、約４時間、約８時間、約１２時間、または約２４時間である。
幾つかの実施形態では、時間は約１時間から約２４時間までである。幾つかの実施形態では、触媒はパラジウム炭素、プラチナ炭素、遷移金属塩または遷移金属錯体を含む。幾つかの実施形態では、溶媒はＮ−メチルピロリドンを含む。幾つかの実施形態では、温度は約５０℃、約７０℃、約１００℃、約１５０℃、約１９０℃、約２００℃、または還流条件を維持するのに有効な温度である。幾つかの実施形態では、温度は約５０℃から約２５０℃までである。式ｉｖの化合物は、反応混合物から分離され、当業者に既知の任意の方法によって精製され得る。このような方法は、限定されないが、インラインろ過を含む。
式ｉｉｉの分離した化合物は、当業者に既知の任意の方法によって随意に精製され得る。
【０２２９】
【化１６】
2015503508.tif 000017
【０２３０】
１つの実施形態では、溶媒中の式ｉｖの化合物の溶液は調製され、そしてその溶液は十分な期間塩基と接触され、式ｖの化合物（すなわち、化合物１）が提供される。幾つかの実施形態では、期間は約１時間、約２時間、約４時間、約８時間、約１２時間、または約２４時間である。幾つかの実施形態では、時間は約１時間から約２４時間までである。
幾つかの実施形態では、塩基は水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸ナトリウム、またはリン酸カリウムを含む。幾つかの実施形態では、溶媒は水、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ｔ−ブタノール、またはそれらの混合物を含む。幾つかの実施形態では、溶媒はメタノールを含みおよび塩基はナトリウムメトキシドを含む。幾つかの実施形態では、温度は約３５℃、約５０℃、約７０℃、約１００℃、または還流条件を維持するのに有効な温度である。幾つかの実施形態では、温度は、約２５℃から約１００℃までである。式ｖの化合物は、反応混合物から分離され、当業者に既知の任意の方法によって精製され得る。このような方法は、限定されないが、抽出を含む。式ｉｉｉの分離した化合物は、当業者に既知の任意の方法によって随意に精製され得る。このような方法は、限定されないが、粉砕を含む。
【０２３１】
＜医薬組成物／製剤＞
【０２３２】
医薬組成物は、本明細書に使用されるように、例えば、化合物１またはその他の１７−ヘテロアリールステロイドのようなＣＹＰ１７阻害剤と担体、安定剤、希釈剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、および／または賦形剤などの他の化学成分との混合物を指す。幾つかの実施形態では、組成物は、さらにＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ／ｍＴＯＲ阻害剤等の追加の治療薬剤を含むことができる。本発明の他の実施形態では、追加の治療薬剤は個別の組成物に含むことができ、化合物１または別のＣＹＰ１７阻害化合物を含む組成物と同時にまたは異なった時間に投与することができる。医薬組成物は、生体への化合物および／または追加の治療薬剤の投与を促進する。ＣＹＰ１７阻害化合物または追加の治療薬剤を含む医薬組成物は、限定されないが、以下のものを含む当該技術分野に既知の、任意の従来の剤形および経路により、治療上有効な量でまたは治療量以下の量で投与され得る：静脈内、経口、直腸、エアロゾル、非経口、筋肉内、皮内、皮下、腹腔内、口腔、舌下腺、粘膜、経皮、眼、眼科、肺、経皮、膣、耳、鼻および局所の投与。ＣＹＰ１７阻害化合物および追加の治療薬剤は、同じ経路を使用して、または、例えば、ＣＹＰ１７阻害化合物を経口投与でおよび追加の治療薬剤を静脈内投与でのように異なる経路を使用して投与することができる。
【０２３３】
当業者は、全身よりもむしろ局所に、例えば、器官への直接的な注入を介して、しばしばデポー製剤または持続放出性製剤において本発明の組成物を投与しても良い。さらに、医薬組成物は臓器特異的抗体でコーティングされたリポソームのような標的薬物送達システムで投与可能である。リポソームは臓器を標的とし、臓器によって選択的に取り込まれる。さらに医薬組成物は急速放出製剤、持続放出製剤、または中間放出製剤の形状で提供されても良い。
【０２３４】
経口投与のために、本明細書に記載されるＣＹＰ１７化合物および／または追加の治療薬剤は、活性化合物を、当該技術分野に既知の、薬学的に許容可能な担体または賦形剤と併用することにより容易に製剤され得る。このような担体は、本明細書に記載される化合物が、処置される被験体による経口摂取のための、錠剤、粉末剤、丸剤、ドラゼー、カプセル剤、液剤、ゲル剤、シロップ剤、エリキシル剤、スラリー、懸濁液などのように製剤されることを可能にする。
【０２３５】
経口使用のための医薬調製剤は、要求されれば、錠剤またはドラゼーコアを得るために、１以上の固体の賦形剤を本明細書に記載される化合物の１以上と混合させ、随意に、結果として生じる混合物を粉砕し、適切な助剤を加えた後に顆粒の混合物を処理することによって得られ得る。ドラゼーコアは、適切なコーティングとともに提供される。この目的のために、濃縮された糖溶液が使用され得、これは、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー溶液、および適切な有機溶媒または溶媒混合物を随意に含み得る。染料または色素は、識別のために、または活性化合物の用量の異なる組み合わせを特徴付けるために、錠剤またはドラゼーのコーティングに加えられ得る。
【０２３６】
経口使用のための医薬調製剤は、同様に胃の酸性環境において実質的に不溶性であるが、特定のｐＨの腸液において優位に可溶性のポリマーを含み得る。そのようなポリマーは無毒で、薬学的に許容可能なポリマーで、例えば、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）、ヒドロキシプロピル・メチルセルロース・フタル酸塩（ＨＰＭＣＰ）、ポリ酢酸ビニル・フタル酸塩（ＰＶＡＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース酢酸塩琥珀酸塩（ＨＰＭＣＡＳ）、セルロースアセテート・トリメリテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース琥珀酸塩、セルロースアセテート琥珀酸塩、酢酸セルロースヘキサヒドロフタル酸塩、プロピオン酸セルロース・フタル酸塩、メチルメタクリル酸およびメチルメタクリル酸塩のコポリマー、アクリル酸メチル、メタクリル酸メチルおよびメタクリル酸のコポリマー、メチルビニル・エーテルおよび無水マレイン酸のコポリマー（Ｇａｎｔｒｅｚ  ＥＳシリーズ）、エチルメチルアクリル酸−メタクリル酸メチル−クロロトリメチルアンモニウム−アクリル酸エチルコポリマー、ゼイン、シェラックおよびコーパルコロホニウムなどの天然樹脂、およびいくつかの市販の腸溶性の分散系を含む（例えばＥＵＤＲＡＧＩＴ（商標）Ｌ３０Ｄ５５、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（商標）ＦＳ３０Ｄ、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（商標）Ｌ１００、ＫＯＬＬＩＣＯＡＴ（商標）ＥＭＭ３０Ｄ、ＥＳＴＡＣＲＹＬ（商標）３０Ｄ、ＣＯＡＴＥＲＩＣ（商標）およびＡＱＵＡＴＥＲＩＣ（商標）。
【０２３７】
経口で使用され得る医薬調製剤は、ゼラチンおよびグリセロールまたはソルビトールなどの可塑剤で作られた軟らかい密閉カプセル剤だけでなく、ゼラチンで作られた押し込み型（ｐｕｓｈ−ｆｉｔ）カプセルを含む。幾つかの実施形態では、カプセル剤は、製薬ゼラチン、ウシゼラチン、および植物ゼラチンの１以上を含む硬ゼラチンカプセルを含む。特定の例では、ゼラチンはアルカリ処理される。押し込み型カプセル剤は、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤、および／またはタルクまたはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、および随意に安定剤との混合で、活性成分を含み得る。軟カプセル剤において、活性化合物は、脂肪油、液動パラフィン、または液体ポリエチレングリコールなどの適切な液体中で溶解または懸濁されても良い。さらに、安定剤が加えられても良い。経口投与のためのすべての製剤は、そのような投与に適した用量であるべきである。
【０２３８】
口腔内または舌下の投与のために、組成物は、従来の方法で製剤された、錠剤、ロゼンジ、またはゲルに製剤されても良い。非経口注入は、ボーラス注入または持続点滴を含む。
本発明の医薬組成物は、油性または水溶性のビヒクル中の滅菌した懸濁液、水溶液、またはエマルジョンとして、非経口注入に適した形態であっても良く、懸濁剤、安定剤、および／または分散剤などの、製剤化剤を含有しても良い。非経口投与用の製剤は、水溶性形状の活性化合物の水溶液を含む。さらに、活性化合物の懸濁液は、適切な油性の注射懸濁液として調製されても良い。適切な親油性の溶媒またはビヒクルは、胡麻油などの脂肪油、オレイン酸エチルまたはトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステル、またはリポソームを含む。水溶性の注射懸濁液は、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビトール、またはデキストランなどの、懸濁液の粘性を増加させる物質を含んでも良い。随意に、懸濁液はまた、化合物の溶解度を増加させる適切な安定剤または薬剤を含み得、高濃縮溶液の調製を可能にする。選択的に、活性成分は、使用前には、好適なビヒクル、例えば、滅菌したピロゲンを含まない水で構成するための粉末形態であっても良い。
【０２３９】
本発明の組成物は、局所投与され得、溶液、懸濁液、エマルジョン、ローション剤、ゲル、ペースト剤、薬用スティック、バーム、クリーム、油、軟膏剤などの、様々な局所的に投与可能な組成物に製剤され得る。このような医薬組成物は、可溶化剤、安定化剤、等張化促進剤、緩衝液および防腐剤を含有し得る。
【０２４０】
本発明の化合物の経皮投与に適した製剤は、経皮送達装置および経皮送達パッチを用いても良く、ポリマーまたは接着剤中に溶解および／または分散される脂溶性のエマルジョンまたは緩衝水溶液であり得る。このようなパッチは、連続的、パルス投与、またはオンデマンドの医薬品の送達のために構築されても良い。またさらに、本明細書に記載されるＣＹＰ１７阻害化合物および／または追加の治療薬剤の経皮送達は、イオン泳動パッチなどの手段によって達成され得る。さらに、経皮パッチはＣＹＰ１７阻害化合物または追加の治療薬剤の制御された送達を提供し得る。律速膜を使用することによって、あるいはポリマーマトリックスまたはゲル内で化合物を捕捉することによって、吸収の速度は遅れさせることができる。逆に、吸収促進剤は吸収を増加するために使用され得る。吸収促進剤または担体は、皮膚への通過を補助する吸収性の薬学的に許容可能な溶媒を含み得る。例えば、経皮デバイスは、裏打ち材、随意に担体を備える化合物を含むリザーバー、随意に長時間にわたって制御されたおよび予め定められた速度で化合物を宿主の皮膚に送達するための律速バリア、およびデバイスを皮膚に固定するための手段を含む包帯の形態であり得る。
【０２４１】
吸入による投与のために、ＣＹＰ１７阻害化合物および／または追加の治療薬剤は、エアロゾル、噴霧、または粉末としての形態であっても良い。本発明の医薬組成物は、好適な噴射剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、または他の好適な気体を用いて加圧型パックまたはネブライザーから送り出されるエアロゾルスプレーの形状で効果的に送達される。加圧したエアロゾルの場合において、投与ユニットは、計量された量を送達するためのバルブを提供することによって決定されても良い。ほんの一例として、吸入器または注入器において使用するためのゼラチンなどの、カプセル剤および薬包は、化合物のラクトースまたはスターチなどの適切な粉末を含む粉末混合として製剤されても良い。
【０２４２】
ＣＹＰ１７阻害化合物および／または追加の治療薬剤は、同様に浣腸剤、直腸ゲル、直腸泡（ｒｅｃｔａｌ  ｆｏａｍｓ）、直腸エアロゾル、坐剤、ゼリー状の坐薬、または停留浣腸剤などの、直腸組成物に製剤され、ココアバターまたは他のグリセリドなどの従来の坐剤基剤の他に、ポリビニルピロリドン、ＰＥＧなどの、合成ポリマーも含有する。組成物の坐剤形態において、限定されないが、脂肪酸グリセリドの混合物などの低融点ワックスは、随意にカカオバターと組み合わせて最初に融解される。
【０２４３】
本明細書に提供される処置または使用の方法を実行する際に、本明細書に提供される治療上有効な量のまたは治療量以下のＣＹＰ１７阻害剤および追加の治療薬剤は少なくともひとつの医薬組成物として処置されるべき疾患または疾病を有する被験体に投与される。幾つかの実施形態では、被験体はヒトなどの哺乳動物である。治療上有効な量は、疾患の重症度、被検体の年齢および相対的な健康、使用される化合物の効力および他の要因に依存して、幅広く異なり得る。化合物は、単独でまたは混合物の成分として１以上の治療薬剤と組み合わせて使用され得る。
【０２４４】
医薬組成物は、活性化合物を医薬的に使用され得る製剤へと処理するのを促進するために使用される賦形剤および助剤を含む１以上の生理学的に許容可能な担体を使用する従来の方法で調剤され得る。適切な製剤は、選択される投与の経路に依存する。既知の技術、担体、および賦形剤はどれも適切なものとして、および当該技術分野において理解されるものとして使用され得る。本発明の化合物を含む医薬組成物は、ほんの一例として、従来の混合、溶解、造粒、ドラゼー製法、微粒子化、乳化、カプセル化、封入、または圧縮プロセスの手段よる従来の方法で製造され得る。
【０２４５】
医薬組成物は、少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体、希釈剤または賦形剤、および遊離塩基形態、または薬学的に許容可能な塩の形態の本明細書に記載される本発明の化合物を活性成分として含み得る。さらに、本明細書に記載される方法および医薬組成物は、Ｎ−オキシド、結晶性形態（多形体としても知られる）に加え、同じ種類の活性を有するこれらの化合物の活性代謝物の使用も含む。
【０２４６】
幾つかの実施形態では、医薬組成物はＣＹＰ１７阻害剤が実質的にアモルファス（ａｍｏｒｐｈｏｕｓ）であるように製剤される。「アモルファス」とは、例えば非晶質の形態のように組成物中の大多数の化合物がアモルファスであることを意味する。幾つかの実施形態では、約５０％以上、約５５％以上、約６０％以上、約６５％以上、約７０％以上、約７５％以上、約８０％以上、約８５％以上、約９０％以上または約９５％以上の化合物は非晶質の状態である。特定の実施形態では、約８０％以上の化合物は非晶質の状態である。より特定の実施形態では、約９０％以上の化合物は非晶質の状態である。１つの実施形態では、９５％以上の化合物は非晶質の状態である。幾つかの実施形態では、医薬組成物は、ＣＹＰ１７阻害剤が実質的にアモルファスでないように製剤される。組成物中の化合物がアモルファスかどうかを決定する方法は、技術分野において既知であり、そして限定されないが、偏光顕微鏡法、粉末Ｘ線回折（ＸＰＲＤ）、電子顕微鏡法、示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）または他の標準技術を含む。
【０２４７】
幾つかの実施形態では、ＣＹＰ１７阻害剤は、固体分散組成物として製剤される。幾つかの実施形態では、固体分散組成物はＣＹＰ１７阻害剤を含み、追加の治療薬剤を含まない。他の実施形態では、固体分散組成物はＣＹＰ１７阻害剤および追加の治療薬剤の両方を含む。
【０２４８】
特定の実施形態では、固体分散組成物はＣＹＰ１７阻害剤と随意に追加の治療薬剤、および固体のマトリックスを含む。さらに特定の実施形態では、ＣＹＰ１７阻害剤および随意で追加の治療薬剤は上記のマトリックスに分散される。幾つかの実施形態では、マトリックス中の化合物の固体分散剤は、ＣＹＰ１７阻害剤および随意に追加の治療薬剤およびポリマーの均一溶液または溶解物の形成より調製され、それらの混合物の凝固の後、ＣＹＰ１７阻害剤が固体のマトリックス中に分散した固体組成物が結果として生じる。
【０２４９】
幾つかの実施形態では、ポリマーは、水溶性ポリマーである。固体分散剤の中で使用される水溶性ポリマーの限定されない例はヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）およびヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ポリビニルピロリドン（酸化エチレンおよび酸化プロピレン（Ｋ−２５、５０、３０および９０、ＰＶＰ）のブロックコポリマー）、メチルセルロース（ＭＣ）、およびポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を含む。他の実施形態では、ポリマーは水性溶液に可溶性である。特定の実施形態では、ポリマーはｐＨ５．５以上の水性溶液に可溶性である。ｐＨ５．５以上の水性溶液に可溶性のポリマーの限定されない例は、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＮａＣＭＣ）、ナトリウムセルロースグリコレートおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース酢酸塩琥珀酸塩（ＨＰＭＣＡＳ）を含む。固体分散剤で使用するために適しているポリマーの他の限定されない例は、例えば３，４−ジメチル−フェノメチルカルバメート（ＭＰＭＣ）、ヒプロメロースフタル酸塩（ＨＰＭＣＰ）、ポビドンＫ−９０、ポリ（メス）アクリル酸塩（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）、Ｎ−ビニル−２−ピロリドンのホモポリマー、ポビドン、コポビドン（Ｐｌａｓｄｏｎｅ）、カルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）、ポロクサマー１８８、ポロクサマー４０７、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）、メタクリル酸コポリマーＬＤ（Ｌ３０  Ｄ５５）、メタクリル酸コポリマーＳ（Ｓ−１００）、アミノアルキル・メタクリレート・コポリマーＥ（胃のコーティングベース）、ポリ−（ビニルアセタール）ジエチルアミノ酢酸塩（ＡＥＡ）、エチルセルロース（ＥＣ）、メタクリル酸コポリマーＲＳ（ＲＳ  ３０Ｄ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ＨＰＭＣ  ２２０８（Ｍｅｔｏｌｏｓｅ  ９０ＳＨ）、ＨＰＭＣ２９０６（Ｍｅｔｏｌｏｓｅ  ６５ＳＨ）、ＨＰＭＣ（Ｍｅｔｏｌｏｓｅ  ６０ＳＨ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、デキストリン、プルラン、アカシア、トラガント、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコール、カンテン末、ゼラチン、デンプン、加工デンプン、リン脂質、レシチン、グルコマンナン、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、セルロースアセテートトリメリテート（ＣＡＴ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース酢酸塩トリメリテート（ＨＰＭＣＡＴ）、およびカルボキシメチルセルロースアセテートブチレート（ＣＭＣＡＢ）を含む。
【０２５０】
幾つかの実施形態では、固体分散剤の調製は１７α―ヒドロキシラーゼ／Ｃ１７、２０リアーゼ阻害剤、ポリマー、溶液、および随意に追加の治療薬剤を含む均質の溶液を形成する工程を含み、それに続いて溶媒の除去により混合物は固化される。幾つかの実施形態では、溶媒は１または２以上の有機溶剤の混合である。混合物から溶媒を取り除く方法は、技術分野では既知であり、それらは冷凍乾燥、真空乾燥、噴霧乾燥またはそれらの組み合わせを含み得る。特定の実施形態では、固体分散組成物はＣＹＰ１７阻害剤および追加の治療薬剤の両方を含む。
【０２５１】
特定の実施形態では、溶媒は噴霧乾燥によって取り除かれる。用語「噴霧乾燥」は一般に、噴霧乾燥機器を使用し、溶液を小液滴の噴霧へと細分化し、そして急速に溶媒を蒸発させることを指す。噴霧乾燥過程および噴霧乾燥機器の説明はＰｅｒｒｙ’ｓ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｓ’  Ｈａｎｄｂｏｏｋ，  ｐａｇｅｓ  ２０−５４から  ２０−５７（第６版、１９８４）において見られる。溶剤蒸発は、不完全真空（例えば０．０１〜０．５０ａｔｍ）に噴霧乾燥機器の圧力を維持し、液滴を暖かい乾燥ガスによりと接触させること、またはこれらの方法の組み合わせよって促進することができる。幾つかの実施形態では、噴霧乾燥は液滴の噴霧を乾燥ガスと接触させることを含む。
【０２５２】
幾つかの実施形態では、噴霧乾燥によって溶媒の除去は微粒子の形態の固体分散組成物を結果として生じる。微粒子は約１００μｍ以下、約９５μｍ以下、約９０μｍ以下、約８５μｍ以下、約８０μｍ以下、約７５μｍ以下、約７０μｍ以下、約６５μｍ以下、約６０μｍ以下、約５５μｍ以下、約５０μｍ以下、約４５μｍ以下、約４０μｍ以下、約３５μｍ以下、約３０μｍ以下、約２５μｍ以下または約２０μｍ以下の平均径を有し得る。幾つかの実施形態では、微粒子は約５０−１００μｍ、３０−７５μｍ、約２５−５０μｍ、約２０−３０μｍ、約１０−２５μｍ、または１５−２０μｍの平均径を有している。粒径は、技術分野における当業者に既知の粒径測定技術を使用することで測定することができる。粒径測定技術の限定されない例は、光子相関分光法、沈降場流動分画、レーザー回折またはディスク遠心分離を含む。アトマイザーによって作成された液滴のもう一つの有用な直径の特性は、Ｄ９０（合計液体容積の９０％を占める液滴の直径と一致する液滴径）である。幾つかの実施形態では、組成物の微粒子は、Ｄ９０で約１０−２０μｍ、Ｄ９０で１５−２０μｍまたはＤ９０で１７−１９μｍの範囲の直径を有している。
【０２５３】
本明細書に記載される化合物を含む組成物の調製のための方法は、固体物、半固体物または液体を形成するために、１以上の不活性な薬学的に許容可能な賦形剤または担体を用いて化合物を製剤する工程を含む。固体組成物は限定されないが、粉末、錠剤、分散性顆粒、カプセル剤、カシェ剤、および坐剤を含む。液体組成物は、本明細書に開示されるように、化合物が溶解される溶液、化合物を含むエマルジョン、または化合物を含むリポソーム、ミセル、またはナノ粒子を含有する溶液を含む。半固体組成物は、限定されないが、ゲル、懸濁液およびクリームを含む。組成物は、液体溶液または懸濁液中であっても良く、使用前に液体中で溶液または懸濁液に適した固形形態であっても良く、またはエマルジョンとしてあっても良い。これらの組成物はまた、湿潤剤または乳化剤、ｐＨ緩衝剤などの微量の非毒性補助物質を含んでも良い。
【０２５４】
本明細書に記載される医薬組成物の要約は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｎｉｎｅｔｅｅｎｔｈ  Ｅｄ  （Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．：  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９５）、Ｈｏｏｖｅｒ，Ｊｏｈｎ  Ｅ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ  １９７５、Ｌｉｂｅｒｍａｎ，Ｈ．Ａ．  ａｎｄ  Ｌａｃｈｍａｎ，Ｌ．，Ｅｄｓ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｃｋｅｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９８０および  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｓｅｖｅｎｔｈ  Ｅｄ．（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ１９９９）において見られ、これら全体が引用によって本明細書に組み込まれる。
【実施例】
【０２５５】
＜実施例１：併用療法のインビトロ分析＞
【０２５６】
ＰＣ３（ＣＲＬ−１４３５）およびＬＮＣａＰ（ＣＲＬ−１７４０）細胞は１０％の熱不活性化ウシ胎児血清、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、１００Ｕ／ｍｌペニシリンＧナトリウム／１００ｍｇ／ｍｌ硫酸ストレプトマイシン、ピルビン酸ナトリウムおよび可欠アミノ酸を添加したＲＭＰＩ培地中で、３７℃で、加湿された５％のＣＯ２インキュベーターにおいて維持される。ＬＡＰＣ−４細胞は同様に維持される。しかし、ＩＭＤＭにおいては５％の熱不活性化ウシ胎児血清が添加された。野生型（ＷＴ）またはＡＲ変異蛋白質のいずれかを発現する細胞は、ｐＣＩｎｅｏ−ｈＡＲ（ＷＴ）、ｐＣＩｎｅｏ−ｈＡＲ−Ｗ７４１ＣまたはｐＣＩｎｅｏ−ｈＡＲ−Ｗ７４１ＬのＰＣ３（ＡＲ空）細胞への安定した遺伝子導入によって作り出された。細胞は、フェノールレッド無し、ステロイド無し、で５−１０％のデキストランでコーティングされたチャーコール処理ＦＢＳを添加された基本培地からなる培地で培養され得る。化合物１は記載のように調製され、使用前にＤＭＳＯに溶解された。ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ／ｍＴＯＲ阻害剤は、使用前に水、エタノールまたはＤＭＳＯなど適切な溶媒に溶かされる。細胞は化合物１またＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ／ｍＴＯＲ阻害剤の１つ、両方処置される、またはどちらでも処置されない。以下の実施例に記載されているように、タンパク質発現、増殖および生存が測定される。
【０２５７】
＜実施例２：イムノブロット法およびタンパク質分析＞
全細胞抽出液は、インビトロ培養または試験用被験体より収集された細胞を、細胞ペレットを冷たい１×ＰＢＳで洗い、溶解バッファーにより４℃で一時間抽出し、そしてその後細胞の破片を４℃で１４，０００ｘｇで２０分間の遠心分離によって除去することにより調製することができるタンパク濃度はバイオラッドタンパク質アッセイシステム（Ｂｉｏ−Ｒａｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｒｉｃｈｍｏｎｄ，ＣＡ）を用いて測定することができる。等量のタンパク質はＳＤＳ−ＰＡＧＥによって分離され、ＰＶＤＦ膜に移動され、ＳＹＰＲＯ  Ｒｕｂｙにより染色することができる。その後、膜は５％のｎｏｎ−ｆａｔ  ｄｒｙを含むＴＢＳ−Ｔ（１０ｍＭトリス、ｐＨ７．４＋０．０５％ｔｗｅｅｎ−２０）を用いて室温で１時間または４℃一晩ブロッキングされ得る。５％ミルクを含むＴＢＳＴ中の適切な一次、二次抗体による処理の後、増強された化学ルミネセンスは実行される（Ａｍｅｒｓｈａｍ，Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，ＮＪ）。以下の抗体（クローン、希釈）は関連するタンパク質を検出するために使用することができる：抗アンドロゲン受容体（クローンＦ３９．４．１、ＢｉｏＧｅｎｅｎｉｘ、Ｓａｎ  Ｒａｍｏｎ，ＣＡ，１：４００）、抗α−チューブリン（クローンＢ−５−１−２、Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ、１：３０００、抗β−アクチン（クローンＡＣ−１５、Ａｂｃａｍ、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、ＭＡ、１：５０００）、抗ＰＡＲＰ（クローンＦ−２、Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、１：２００）、抗プロカスパーゼ−３（クローンｅ−８Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇ、１：２００）、抗Ｂｃｌ−ｘＬ（クローンＨ−６２、Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、１：２００）、抗ＰＳＡ（クローンＡ６７−Ｂ／Ｅ３）および抗ＡＲ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ，Ｔｅｍｅｃｕｌａ，ＣＡ，、１：５００、抗ＸＩＡＰ（クローン２Ｆ−１、Ａｂｃａｍ、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、ＭＡ、１：１０００）および抗全ｅＩＦ４Ｅ、ｅＩＦ４Ｇまたは４ＥＢＰ１およびリン酸化−４ＥＢＰ１（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｄａｎｖｅｒｓ，  ＭＡ）。タンパク質発現の定量化は画像Ｊ分析（Ｉｍａｇｅ  Ｊ  ａｎａｌｙｓｉｓ）を用いて決定される。
【０２５８】
＜実施例３：ＲＮＡの単離およびｑＲＴ−ＰＣＲ＞
全ＲＮＡはＱＩＡＧＥＮのＲＮｅａｓｙキット（Ｑｉａｇｅｎ、Ｖａｌｅｎｃｉａ、ＣＡ）を使用して細胞のサンプルから単離され、Ｎａｎｏｄｒｏｐを用いて定量化され得る。ｃＤＮＡはランダムな六量体および製造業者の説明書に従いＳｕｐｅｒｓｃｒｉｐｔ  ＩＩ  ＲＴ  ｅｎｚｙｍｅ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）を使用することによりプライミングされる。ＰＣＲ工程は、製造業者の取扱説明書に従ってＥｖａＧｒｅｅｎ−Ｒ  ｑＰＣＲ  ｓｕｐｅｒｍｉｘ（ＡＢＭ，ＢＣ，Ｃａｎａｄａ）を使用することにより行われる。ｑＰＣＲ反応は、以下のサイクル条件でＡＢＩ７９００リアルタイムＰＣＲシステムを使用することにより行われる：５０℃、２分、１サイクル；９５℃、１０分、１サイクル；９４℃、２０秒、６０℃、１分、４０サイクル。分離工程もまた、単一生成物の増幅を確認するために行うことができる。相対的な標準曲線法は各々のサンプル中のＡＲおよびＲＰＬＰＯ  ｍＲＮＡの量を定量化するために使用される。系列希釈のｃＤＮＡ標準曲線は、ＤＭＳＯに処置された細胞からのｃＤＮＡをＡＲおよびＲＰＬＰＯプライマーの両方の増幅に使用することで得られる。相対的な遺伝子発現は相対的な標準曲線法の使用により測定された。
【０２５９】
＜実施例４：Ａｎｎｅｘｉｎ  Ｖ染色によるアポトーシス分析＞
細胞は対照、化合物１単独で、ｍＴＯＲ阻害剤（例えばエベロリムス）単独で、あるいは化合物１及びｍＴＯＲ阻害剤の両方で１日から９０日以上までの範囲での処置された試験用被験体から得ることができる。アポトーシス性細胞はＡｎｎｅｘｉｎ  Ｖ−ＦＩＴＣアポトーシス検出キット（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｓａｎ  Ｊｏｓｅ，ＣＡ）を用いて測定することができる。ヨウ化プロピジウム（１ｍｇ／ｍＬ）はフローサイトメトリーの直前に加えられる（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ  ＦＡＣＳｃａｎ）。１つのサンプル当たり１万の細胞は分析することができ、そしてアポトーシス性細胞のパーセンテージが計算される。アポトーシス研究は、最低２回繰り返される。
【０２６０】
＜実施例５：ルシフェラーゼアッセイおよび細胞増殖アッセイ−ＡＲ転写活性の決定＞
プラスミドｐＡＲＥ４−ルシフェラーゼは、４つのアンドロゲン応答エレメント（ＡＲＥ）がタンデムにクローン化されたｐＧＬ３（Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）である。ｐＲＬ−ＣＭＶ−Ｒｅｎｉｌｌａはサイトメガロウイルス（ＣＭＶ）のプロモータで駆動されるＲｅｎｉｌｌａルシフェラーゼ制御プラスミドである。安定してＷＴまたは変異体ＡＲタンパク質発現をするＰＣ３細胞はポリーリジンコートをされたプレートにフェノールレッド、ステロイドを含まない、抗生物質を含まないＲＭＰＩ完全培地を用いてまかれ、そして２４時間後に１００ｎｇのｐＡＲＥ４−ルシフェラーゼおよび１００ｐｇのｐＲＬ−ＣＭＶ−ＲｅｎｉｌｌａをＬｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ  ２０００（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、ＣａｒｌｓｂａｄＣＡ）を用いて遺伝子導入された。遺伝子導入の２４時間後、培地は、新鮮なフェノールレッド、ステロイドを含まないＲＭＰＩ完全培地交換され、対照および併用療法は様々な濃度で加えられる。１８時間後にデュアル・ルシフェラーゼ・キット（Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）を用いて、ホタルとＲｅｎｉｌｌａのルシフェラーゼ活性は測定される。平均および標準偏差は少なくとも３回繰り返して行われた３つの独立した実験に基づいて計算される。測定のために、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ／ｍＴＯＲ阻害剤がある状態またはない状態での化合物１のＩＣ５０値、投与量依存性のデータはＧｒａｐｈｐａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ｓｏｆｔｗａｒｅ用いて、データを可変的な傾きを持ったｌｏｇ（化合物１）対  反応にフィッティングすることで非線形回帰により分析される。ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ／ｍＴＯＲ阻害剤のＩＣ５０値は、化合物１がある状態でまたは無い状態で測定され得る。
【０２６１】
＜実施例６：化合物１およびエベロリムスの併用療法を用いた前立腺癌の処置＞
化合物１およびエベロリムスを用いる併用療法は、エベロリムスを単独で用いた処置と比較される。試験個体群はアンドロゲン除去治療にもかかわらず前立腺の腺癌および疾患の進行を確認した１８歳以上の男性を含む。疾患の進行は少なくとも１週間離れた連続した機会における、前立腺特異性抗原（ＰＳＡ）レベルとして定義され  ここで最近のＰＳＡレベルが４ｎｇ／ｍＬ以上である。被験体は、試験グループ（化合物１およびエベロリムス）および対照グループ（エベロリムスのみ）に無作為に分けられる。
【０２６２】
被験体は、試験薬を含んでいる経口組成物（例えば化合物１およびエベロリムスの両方を含んでいる組成物）を１２週間の間毎日１回受ける。スクリーニングおよび他の検査が、２週ごとに一度生じる。処置は、疾患進行、被験体の脱退、容認できない毒性が出るまで、または研究員の判断で継続し得る。試験グループは、異なる投与により処置されるサブグループにさらに分け得る。適切な投与は、化合物１および／またはエベロリムスによる処置の動物モデル試験および最初の安全性投薬漸増試験によって得られた事前の安全性データに基づくことができる。例えば、投与量は５ｍｇまたは１０ｍｇのエベロリムスと６５０ｍｇ、１３００ｍｇまたは１９５０ｍｇの化合物１を含み得る。
【０２６３】
腫瘍反応のスクリーニングは固形腫瘍の反応評価基準（ＲＥＣＩＳＴ）を用いて、Ｘ線、ＣＴおよび核磁気共鳴スクリーニング（ＭＲＩ）を用いて決定され得る。該技術は、試験のスポンサーである、国立癌研究所（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）（ＮＣＩ）によって推薦され、腫瘍標的病変の測定のための形式化された規則を含む。ＲＥＣＩＳＴ基準は、任意の国際基準であり、ＮＣＩ標準ではない。それらは、以前の方法の単純化に基づき［世界保健機構（ＷＨＯ）、ＥＣＯＧ］、測定可能な疾患（すなわち、少なくとも１つの測定可能な病変の存在）に基づく。ＲＥＣＩＳＴ基準は、臨床試験における広範囲の適用のための、単純化された保存的な画像データの抽出を提示する。ＲＥＣＩＳＴ（Ｅｉｓｅｎｈａｕｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，２００９，本明細書に引用によって組み込まれている）は、この試験に使用される。腫瘍生検もさらに癌進行上の治療効果を追跡するために特定の時点、または試験処置の終了時に得ることができる。他に試験の間に集められる特徴はＰＳＡレベル、進行に対する期間（ＴＴＰ）など生存データ、無増悪生存期間（ＰＦＳ）および全生存率（ＯＳ）を含む。
【０２６４】
進行に対する期間（ＴＴＰ）は、臨床経過、放射線学の結果および生化学的標識（ＰＳＡ）結果に基づいた、臨床試験薬の第１の投与からＰＩ評価により疾患の悪化が記録されるまでの期間として定義される。
【０２６５】
無増悪生存期間（ＰＦＳ）は、試験での処置中の、および処置後、被験体が悪化しない疾患（ＣＲＰＣ）を持ったまま生存する期間である。
【０２６６】
全生存率（ＯＳ）は、任意の原因により臨床試験薬の第１の用量から死亡の第１の記録までの時間として定義される。この試験の目的として、ＯＳは臨床試験薬の第１の投与を受けた５年後に生存する被験体のパーセンテージとして報告される。
【０２６７】
ＴＴＰ、ＰＦＳおよびＯＳの分析はログランク検定を試験と対照グループの間の比較に使用する。カプラン＝マイアー予測は処置グループごとに図示される。９５％の信頼区間と事象に対する中間値の時間も同様に、評価可能であれば、処置グループごとに作表される。
【０２６８】
＜実施例７：単剤による増殖抑制活性および併用による増殖抑制活性の決定＞
【０２６９】
５のヒト腫瘍細胞株に対する１２の試験薬剤のインビトロの増殖抑制活性のＩＣ５０は、６の試験薬剤とｇａｌｅｔｅｒｏｎｅ（ＴＯＫ−００１）の併用効果と同様に測定される。
単剤および併用効果のＩＣ５０はＣｈｏｕ−Ｔａｌａｌａｙの併用解析法を用いて５つの細胞株の各々で試験される。細胞増殖はＰｒｏｍｅｇａのＣｅｌｌＴｉｔｅｒＧｌｏ（登録商標）アッセイを用いて測定される。
【０２７０】
ヒト腫瘍細胞株の以下のパネルに対する試験薬剤（以下を参照）の抗増殖活性は、ＰｒｏｍｅｇａのＣｅｌｌＴｉｔｅｒＧｌｏ（登録商標）アッセイにより決定される：
【０２７１】
【表１】
2015503508.tif 000018
【０２７２】
ヒト腫瘍細胞は通常の増殖と継代の間、標準の条件と標準の培地によって育てられる。
ＩＣ５０の実験のために細胞をまく３日前に、細胞はフェノールレッドを含まない、チャーコール／デキストラン処理ＦＢＳを含む培地に移される。＊＊ＤＨＴは１ｎＭ＊＊ＴＢＤの最終濃度で培地に加えられる。
【０２７３】
１日目と見なされるものは、細胞が全容量で９０μＬ／ウェルで９６−ウェルマイクロカルチャープレート（Ｃｏｓｔａｒ  ｗｈｉｔｅ，ｆｌａｔ  ｂｏｔｔｏｍ  ＃３９１７）にまかれたものである。追加のプレートは細胞増殖のための時間０対照として提供されるために含まれる。加湿されたインキュベーター中で３７℃、５％ＣＯ２および９５％空気の条件下での２４時間のインキュベーションの後、１０μＬの増殖培地中に１０Ｘで連続的に希釈された試験薬剤は各々のウェルに加えられる。これは０日目と考えられる。Ｔ０プレートはＣｅｌｌＴｉｔｅｒＧｌｏを使用して対照細胞数のために作成される。３日目および６日目においては、培地が取り除かれ、新鮮な培地／薬物と交換される。７日目においては、ＣＯ２インキュベーターでの１９２時間の合計の培養（合計１６８時間の薬物処置）の後、まかれた細胞およびＣｅｌｌＴｉｔｅｒＧｌｏ（登録商標）（Ｐｒｏｍｅｇａ＃  Ｇ７５７１）試薬は３０分間平衡化するために室温に移動される。１００μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒＧｌｏ（登録商標）試薬が、各々のウェルに加えられる。プレートは２分間振動され、次にＴｅｃａｎ  ＧＥＮｉｏｓマイクロプレートリーダーで発光を読み取る前に１０分間平衡化するために放置される。
【０２７４】
細胞増殖の阻害パーセントは未処理の対照ウェルと比較して計算される。試験はすべて、各々の濃度レベルにおいて２連で行われる。
【０２７５】
試験薬剤に対するＩＣ５０値は、以下の４つのパラメーターのロジスティック方程式を用いてＰｒｉｓｍ３．０３によるカーブ−フィッティングによって見積もることができる：
【０２７６】
【化１７】
2015503508.tif 000019
【０２７７】
Ｔｏｐは対照の吸光度の最大の％であり、Ｂｏｔｔｏｍは、最も高い薬剤濃度での最小限の対照の吸光度の％であり、Ｙは対照の吸光度の％であり、Ｘは薬剤濃度であり、ＩＣ５０は対照細胞と比較して５０％の細胞増殖を阻害する薬剤の濃度である。またｎは曲線の傾きである。
【０２７８】
Ｇａｌｅｔｅｒｏｎｅは６つの異なる試験薬剤と併用で試験される：エベロリムス、ＡＺＤ８０５５、ＢＥＺ２３５、ＸＬ７６５、ダサチニブおよびＡＺＤ５３６３でＣｈｏｕとＴａｌａｌａｙの持続的な併用比率設計を使用する。上に記載された同じＰｒｏｍｅｇａのＣｅｌｌＴｉｔｅｒＧｌｏ（登録商標）アッセイ（時間経過、培養液組成および薬物処置）は併用研究の中で使用される。
【０２７９】
上に記載されるように、試験薬剤の個々のＩＣ５０値は、ＣｈｏｕとＴａｌａｌａｙの持続的な比率設計に基づいた適切な薬物の併用比率および濃度範囲を決定するために使用される。ほぼ相加効果の併用反応を仮定するので、併用された薬剤の阻害曲線に基づいて、７の薬物の濃度の合計で、薬物濃度は系列希釈によりそれぞれのＩＣ５０の２分の１の合計をひとまとめにする（典型的には、１．５倍希釈）。各々の濃度は４連で試験される。
【０２８０】
＜データ処理＞
Ｔ．−Ｃ．Ｃｈｏｕによって開発されたＣａｌｃｕＳｙｎソフトウェア（ＢｉｏＳｏｆｔにより配布）はＤｙｎａｍｉｘ試験薬剤および選択された抗がん剤が相乗効果、相加効果、または拮抗する効果を生じるかを決定するために使用される。
【０２８１】
本発明の好ましい実施形態が、本明細書に示され記載されているが、このような実施形態が、ほんの一例として提供されることは当業者に明白となるであろう。ここで、本発明から逸脱することなく、多数の変更、変化、および置換がなされることが、当業者によって理解される。本明細書に記載される本発明の実施形態の様々な代替案が、本発明を実行する際に利用され得ることを理解されたい。特許請求の範囲が本発明の範囲を定義するものであり、これらの特許請求の範囲およびそれらの同等物の範囲内の方法および構造が、それによって包含されることが意図される。
【国際調査報告】
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