(57)【要約】  改善されたメチル水素フマレートおよびそのプロドラッグの経口剤形を開示する。かかる剤形を用いて多発性硬化症および乾癬等の疾患を治療する方法も開示する。
2015526476.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ａ）（ｉ）（ａ）メチル水素フマレート（ＭＨＦ）、（ｂ）ＭＨＦのプロドラッグ、（ｃ）（ａ）または（ｂ）の医薬的に許容される塩、および（ｄ）これらの任意の組み合わせから選択される化合物、ならびに（ｉｉ）１つまたは複数のコア錠剤化賦形剤を含む錠剤コア；ならびに
（Ｂ）前記錠剤コアのまわりを囲んでいる圧縮コーティング層であり、（ｉ）８を超えるｐＫａを有するプロトン供与性酸性材料、（ｉｉ）２未満のｐＫａを有するプロトン受容性塩基性材料（ｉｉｉ）天然ガムまたは多糖、（ｉｖ）中性のポリマー塩、または（ｖ）脂質のいずれかである材料を含むコーティング層；
を含む経口医薬錠剤であって、
コーティング層は、当該化合物を含まない水溶液中に錠剤を投入した後２時間の期間にわたって、化合物の２０％以下しか放出しない、経口医薬錠剤。
【請求項２】
コーティング層の材料は、カルボン酸部分を実質的に含まない非イオン性ポリマーである、請求項１に記載の経口医薬錠剤。
【請求項３】
コーティング層の材料は、非イオン性セルロース系ポリマー、非イオン性ビニルポリマー、および非イオン性ポリビニルアルコールポリマーから選択される、請求項１又は２のいずれかに記載の経口医薬錠剤。
【請求項４】
錠剤コアは即時放出製剤を含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載の経口医薬錠剤。
【請求項５】
錠剤コアは持続放出製剤を含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載の経口医薬錠剤。
【請求項６】
錠剤コアおよびコーティング層の少なくとも一方は持続放出剤を含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載の経口医薬錠剤。
【請求項７】
持続放出剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびエチルセルロースから選択される、請求項６に記載の経口医薬錠剤。
【請求項８】
錠剤は、１：１〜１：３のコア重量：圧縮コーティング重量比を有する、請求項１〜７のいずれか１項に記載の経口医薬錠剤。
【請求項９】
前記水溶液中に錠剤を投入した後２時間の期間にわたって、化合物の１０％以下しか放出しない、請求項１〜８のいずれか１項に記載の経口医薬錠剤。
【請求項１０】
コーティング層は、結合剤、充填剤、流動促進剤、および潤滑剤から選択される１つまたは複数の賦形剤を含む、請求項１〜９のいずれか１項に記載の経口医薬錠剤。
【請求項１１】
コア錠剤化賦形剤は、結合剤、充填剤、崩壊剤、流動促進剤、および潤滑剤から選択される、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の経口医薬錠剤。
【請求項１２】
コーティング層の材料は、１０を超えるまたは０未満のｐＫａを有する、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の経口医薬錠剤。
【請求項１３】
化合物は、メチル水素フマレートを含む、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の経口医薬錠剤。
【請求項１４】
化合物は、メチル水素フマレートのプロドラッグを含む、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の経口医薬錠剤。
【請求項１５】
メチル水素フマレートのプロドラッグは、式（Ｉ）：
【化１】
2015526476.tif 000030
（式中、
Ｒ1およびＲ2は、独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、および置換Ｃ1-6アルキルから選択され；
Ｒ3およびＲ4は、独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、置換Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ヘテロアルキル、置換Ｃ1-6ヘテロアルキル、Ｃ3-11シクロアルキル、置換Ｃ3-11シクロアルキル、Ｃ4-12シクロアルキルアルキル、置換Ｃ4-12シクロアルキルアルキル、Ｃ7-12アリールアルキル、および置換Ｃ7-12アリールアルキルから選択され；またはＲ3およびＲ4は、結合している窒素と一緒になって、Ｃ4-10ヘテロアリール、置換Ｃ4-10ヘテロアリール、Ｃ4-10ヘテロシクロアルキル、および置換Ｃ4-10ヘテロシクロアルキルから選択される環を形成し；
ｎは０〜４の整数であり；かつ
Ｘは、独立して、単一の酸素原子および一対の水素原子から選択される；
ここで、各置換基は、独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＦ3、＝Ｏ、−ＮＯ2、ベンジル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ112、−Ｒ11、−ＯＲ11、−Ｃ（Ｏ）Ｒ11、−ＣＯＯＲ11、および−ＮＲ112から選択され（式中、各Ｒ11は独立して、水素およびＣ1-4アルキルから選択される）；そして
Ｘが単一の酸素原子の場合、当該酸素原子は二重結合により炭素と結合してカルボキシル基を形成し、そしてＸが一対の水素原子の場合、各水素原子は単結合により炭素と結合している）
の化合物あるいはそれらの医薬的に許容される塩である、請求項１４に記載の経口医薬錠剤。
【請求項１６】
メチル水素フマレートのプロドラッグは、式（ＩＩ）：
【化２】
2015526476.tif 000031
（式中、
ｎは２〜６の整数であり；かつ
Ｒ1はメチルである）
の化合物あるいはそれらの医薬的に許容される塩である、請求項１４に記載の経口医薬錠剤。
【請求項１７】
ＭＨＦのプロドラッグは、ジメチルフマレート、（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエート、（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）メチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエート、およびそれらの医薬的に許容される塩から選択される、請求項１５に記載の経口医薬錠剤。
【請求項１８】
ＭＨＦのプロドラッグは、（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエートを含む、請求項１７に記載の経口医薬錠剤。
【請求項１９】
化合物は、メチル４−モルホリン−４−イルブチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエート、メチル５−モルホリン−４−イルペンチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエートＨＣｌ、およびそれらの医薬的に許容される塩から選択される、請求項１６に記載の経口医薬錠剤。
【請求項２０】
５０〜９００ｍｇのプロドラッグを含有する、請求項１８に記載の経口医薬錠剤。
【請求項２１】
１００〜４００ｍｇのプロドラッグを含有する、請求項１８に記載の経口医薬錠剤。
【請求項２２】
前記水溶液中に投入した後３時間以内に、化合物の少なくとも８０％を放出する、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の経口医薬錠剤。
【請求項２３】
前記水溶液中に投入した後少なくとも６時間の期間にわたって、化合物の少なくとも８０％を放出する、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の経口医薬錠剤。
【請求項２４】
患者における疾患を治療する方法であって、当該疾患の治療を必要とする患者へ請求項１〜２３のいずれか１項に記載の医薬錠剤を経口投与することを含む方法。
【請求項２５】
経口投与は、前記経口投与から２４時間以内の時点で、患者の血漿中ＭＨＦの治療濃度が少なくとも０．７μｇ／ｍｌであるのに十分である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
経口投与は、前記経口投与開始から２４時間にわたり、時間に対する血漿中メチル水素フマレート濃度の曲線の下面積（ＡＵＣ）が少なくとも１２．０μｇ・ｈｒ／ｍｌであるのに十分である、請求項２４または２５のいずれかに記載の方法。
【請求項２７】
疾患は、多発性硬化症である、請求項２４〜２６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２８】
疾患は、乾癬である、請求項２４〜２６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２９】
疾患は、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン病、アルツハイマー病、狼瘡、クローン病、乾癬性関節炎、および強直性脊椎炎から選択される、請求項２４〜２６のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２０１２年８月２２日に出願された米国仮特許出願第６１／６９２，１７９号、２０１２年８月２２日に出願された米国仮特許出願第６１／６９２，１６８号、２０１２年１０月１５日に出願された米国仮特許出願第６１／７１３，８９７号、２０１２年１２月４日に出願された米国仮特許出願第６１／７３３，２３４号、２０１３年２月２６日に出願された米国仮特許出願第６１／７６９，５１３号、２０１３年７月１日に出願された米国仮特許出願第６１／８４１，５１３号、２０１２年８月２２日に出願された米国仮特許出願第６１／６９２，１７４号、２０１２年１０月１５日に出願された米国仮特許出願第６１／７１３，９６１号、および２０１３年６月２１日に出願された米国仮特許出願第６１／８３７，７９６号の優先権を主張し、それぞれの全体が参照により本明細書に援用される。
【０００２】
本開示は、多発性硬化症（ＭＳ）および／または乾癬などの状態を治療するのに有用なメチル水素フマレート（ＭＨＦ）およびＭＨＦのプロドラッグの経口剤形に関する。
【背景技術】
【０００３】
フマル酸エステル、すなわち、ジメチルフマレート（ＤＭＦ）は、エチル水素フマレートの塩との組み合わせとして、長年、乾癬の治療に用いられてきた。商品名Ｆｕｍａｄｅｒｍ（登録商標）として市販されているこの組み合わせ製品は、経口錠剤の形態であり、２つの異なる有効成分量で市販されている（Ｆｕｍａｄｅｒｍ（登録商標）ｉｎｉｔｉａｌおよびＦｕｍａｄｅｒｍ（登録商標））。
【０００４】
【表１】
2015526476.tif 000003
【０００５】
２つの成分量は、Ｆｕｍａｄｅｒｍ（登録商標）ｉｎｉｔｉａｌで始めて用量を増やし、その後、例えば治療から３週間後、例えば、Ｆｕｍａｄｅｒｍ（登録商標）に切り替えるといった個人ごとの投薬レジメンに適用する意図である。Ｆｕｍａｄｅｒｍ（登録商標）ｉｎｉｔｉａｌおよびＦｕｍａｄｅｒｍ（登録商標）の両者とも腸溶性コーティング錠剤である。
【０００６】
もう１つの市販されている組成物は、１２０ｍｇのＤＭＦおよび９５ｍｇのフマル酸モノエチルカルシウムを含むＦｕｍａｒａａｔ１２０（登録商標）（ＴｉｏＦａｒｍａ，Ｏｕｄ−Ｂｅｉｊｅｒｌａｎｄ，Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）である。健康な対象におけるＦｕｍａｒａａｔ１２０（登録商標）の薬物動態プロファイルは、Ｌｉｔｊｅｎｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２００４，ｖｏｌ．５８：４，ｐｐ．４２９−４３２に記載されている。Ｆｕｍａｒａａｔ１２０（登録商標）の単回経口投与により、血清ＭＨＦ濃度が上昇し、そしてＤＭＦおよびフマル酸の濃度がごくわずかになったという結果が観察された。このように、ＤＭＦは、ＭＨＦの前駆体またはプロドラッグであると考えられている。
【０００７】
米国特許第６，２７７，８８２号および第６，３５５，６７６号は、乾癬、乾癬性関節炎、神経皮膚炎、および限局性クローン腸炎を治療するための微小錠剤を調製するための、アルキル水素フマレートの使用およびある種のフマル酸モノアルキルエステル塩の使用をそれぞれ開示する。米国特許第６，５０９，３７６号は、微小錠剤または微小ペレットの形態で移植医学および自己免疫疾患の治療に用いる医薬製剤を調製するためのある種のジアルキルフマレートの使用を開示する。米国特許第４，９５９，３８９号は、フマル酸モノアルキルエステルの種々の塩を単独またはジアルキルフマレートと組み合わせて含む組成物を開示する。英国特許第１，１５３，９２７号は、ジメチルマレイン酸無水物、ジメチルマレイン酸、および／またはＤＭＦを含む医薬組成物に関する。
【０００８】
バイオジェン・アイデックのＢＧ１２、つまり、マイクロペレット形態のＤＭＦ含有腸溶性コーティングカプセルであるＤＭＦの経口剤形について、ＭＳに対する治療に関しヒト臨床試験を行ったところ、ＭＳの再発およびＭＳ障害の進行が減少したという有望な結果を示した。だが、残念なことに、ＤＭＦは、皮膚および粘膜に対して非常に刺激性があるので、ＤＭＦを経口投与すると消化管がひどく刺激され、悪心、嘔吐、腹痛、および下痢を伴う結果になりがちである。この刺激に関する問題は、特に胃の内側を覆う粘膜組織で深刻である。この理由から、Ｆｕｍａｄｅｒｍ（登録商標）およびＢＧ１２などの製品は、剤形が胃を通過して小腸に到達するまでにＤＭＦが剤形から放出されるのを防ぐ腸溶性コーティングを用いて製造される。
【０００９】
より最近では、（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエートおよび（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）メチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエートを含むＭＨＦプロドラッグが、Ｇａｎｇａｋｈｅｄｋａｒ  ｅｔ  ａｌ．の米国特許第８，１４８，４１４号に開示されている。更なるＭＨＦプロドラッグが２０１２年２月７日に出願されたＣｕｎｄｙ  ｅｔ  ａｌ．の米国特許出願第６１／５９５，８３５号に開示されている。これらは両方とも、ＭＳおよび乾癬を含む多くの医学的状態を治療するためのＭＨＦプロドラッグの使用について開示している。
【発明の概要】
【００１０】
本明細書に開示するのは、安定性および有効期限が改善された、メチル水素フマレートまたはメチル水素フマレートのプロドラッグの経口投与用の圧縮コーティング錠剤の剤形である。剤形は、例えば、多発性硬化症および乾癬などの状態を治療するのに有用である。
【００１１】
フマル酸エステル、例えばメチル水素フマレートおよびメチル水素フマレートのプロドラッグ、例えば、ジメチルフマレートは、治療薬として使用する際、特に患者に経口投与する際に問題となる特定の物理的および化学的性質を有する。第一に、このような化合物は、皮膚への刺激を引き起こすことが示されている。第二に、このような化合物は、紫外光等の光の曝露により化学的に不安定になる。第三に、このような化合物は、特定の患者および／または特定の用量で紅潮を引き起こすことが示されている。第四に、特定のフマル酸化合物（すなわち、ジメチルフマレート）は、胃の内側を覆う内皮組織に対し有害な相互作用を引き起こすことにより、組織へひどい損傷ならびにそれに付随する胃腸障害および症状、例えば吐き気、腹痛、および下痢を引き起こすことが示されている。第五に、このような化合物は、低ｐＨレベル（例えば、ｐＨ≦２）では、より中性に近いｐＨレベル（例えば、ｐＨ３〜６）と比較して化学的安定性が低い傾向があるので、その結果、当該化合物が胃の低いｐＨ環境において治療作用のない代謝物に化学分解してしまう可能性がある。従前、特定のフマル酸剤形用の腸溶性コーティングが提案されてきたが、現在、これらの腸溶性コーティング材料の存在下でこれらのフマル酸化合物の化学的安定性が良くない傾向があることが発見された。
【００１２】
これらのそしてその他の問題は、錠剤コアおよび錠剤コアのまわりを囲む圧縮コーティング層を含む経口医薬錠剤によって解決される。錠剤コアは、（ｉ）メチル水素フマレート（ＭＨＦ）、（ｉｉ）ＭＨＦのプロドラッグ、これらの医薬的に許容される塩、およびこれらの組み合わせから選択される化合物、ならびに（ｉｉｉ）結合剤、充填剤、流動促進剤、および／または潤滑剤などの１つまたは複数のコア錠剤化賦形剤を含有する。圧縮コーティング層は、（ｉ）８を超えるｐＫａを有するプロトン供与性酸性材料、（ｉｉ）２未満のｐＫａを有するプロトン受容性塩基性材料、（ｉｉｉ）天然ガムもしくは多糖、（ｉｖ）中性のポリマー塩、（ｖ）糖、または（ｖｉ）脂質のいずれかである材料を含む。当該化合物を含まない水溶液中に錠剤を投入した後２時間の期間にわたって、コーティング層は、無傷のままであり、化合物の２０％以下しか放出しない。
【００１３】
特定の実施形態では、コーティング層の材料は、カルボン酸部分を実質的に含まない非イオン性ポリマーである。特に、コーティング層の材料は、非イオン性セルロース系ポリマー、非イオン性ビニルポリマー、および非イオン性ポリビニルアルコールポリマーから選択してもよい。コーティング層は、場合により、結合剤、充填剤、流動促進剤、および潤滑剤から選択される１つまたは複数の賦形剤を含む。
【００１４】
特定の実施形態では、錠剤コアおよびコーティング層の少なくとも１つは、持続放出剤を含む。特に、持続放出剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびエチルセルロースから選択され得る。
【００１５】
特定の実施形態では、錠剤のコア重量：圧縮コーティング重量の比率は、１：１〜１：３である。他の実施形態では、当該化合物を含まない水溶液中に錠剤を投入した後２時間の期間にわたって、錠剤は、化合物の１０％以下しか放出しない。
【００１６】
特定の実施形態では、圧縮コーティング層は、（ｉ）１０を超えるｐＫａを有するプロトン供与性酸性材料、または（ｉｉ）０未満のｐＫａを有するプロトン受容性塩基性材料のいずれかである材料を含む。
【００１７】
特定の実施形態では、化合物は、メチル水素フマレートを含む。他の実施形態では、化合物は、メチル水素フマレートのプロドラッグを含む。さらに他の実施形態では、メチル水素フマレートのプロドラッグは、ジメチルフマレート、（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエート、（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）メチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエート、ならびにこれらの組み合わせから選択される。
【００１８】
特定の実施形態では、錠剤コアは即時放出製剤であり、圧縮コーティングされた錠剤は、当該化合物を含まない水溶液中に投入した後３時間以内に、化合物の少なくとも８０％を放出する。他の実施形態では、錠剤コアは、持続放出製剤であり、圧縮コーティングされた錠剤は、当該化合物を含まない水溶液中に投入した後少なくとも６時間の期間にわたって、化合物の少なくとも８０％を放出する。
【００１９】
また、患者における疾患を治療する方法であって、当該疾患の治療を必要とする患者へ本明細書に記載の医薬錠剤を経口投与することを含む方法が提供される。特に、本明細書に記載の錠剤は、多発性硬化症および／または乾癬を治療するために使用される。
【図面の簡単な説明】
【００２０】
【図１】図１は、実施例１の剤形について、実施例４に従って検査したインビトロでのＭＨＦプロドラッグ放出のプロファイル（経時的に放出したＭＨＦプロドラッグの割合）を示すグラフである。
【００２１】
【図２】図２は、実施例２の剤形について、実施例４に従って検査したインビトロでのＭＨＦプロドラッグ放出のプロファイル（経時的に放出したＭＨＦプロドラッグの割合）を示すグラフである。
【００２２】
【図３】図３は、実施例３の剤形について、実施例４に従って検査したインビトロでのＭＨＦプロドラッグ放出のプロファイル（経時的に放出したＭＨＦプロドラッグの割合）を示すグラフである。
【００２３】
【図４】図４は、絶食したサルに実施例１および２の経口剤形を投与した後の血中ＭＨＦ濃度を示すグラフである。
【００２４】
【図５】図５は、摂食したサルに実施例１および２の経口剤形を投与した後の血中ＭＨＦ濃度を示すグラフである。
【００２５】
【図６】図６は、実施例３の剤形ならびにコーティングしていないコアについて実施例６に従って検査したインビトロでのＭＨＦプロドラッグ放出のプロファイル（経時的に放出したＭＨＦプロドラッグの割合）を示すグラフである。
【００２６】
【図７】図７は、実施例２の剤形ならびにコーティングしていないコアについて実施例７に従って検査したインビトロでのＭＨＦプロドラッグ放出のプロファイル（経時的に放出したＭＨＦプロドラッグの割合）を示すグラフである。
【００２７】
【図８】図８は、実施例１および８の剤形について、実施例８に従って検査したインビトロでのＭＨＦプロドラッグ放出のプロファイル（経時的に放出したＭＨＦプロドラッグの割合）を示すグラフである。
【００２８】
【図９】図９は、実施例９の剤形について、実施例９に従って検査したインビトロでのＭＨＦプロドラッグ放出のプロファイル（経時的に放出したＭＨＦプロドラッグの割合）を示すグラフである。
【００２９】
【図１０】図１０は、実施例８および１０の剤形について、実施例１０に従って検査したインビトロでのＭＨＦプロドラッグ放出のプロファイル（経時的に放出したＭＨＦプロドラッグの割合）を示すグラフである。
【００３０】
【図１１】図１１は、実施例１１の剤形について、実施例１１に従って検査したインビトロでのＭＨＦプロドラッグ放出のプロファイル（経時的に放出したＭＨＦプロドラッグの割合）を示すグラフである。
【００３１】
【図１２】図１２は、実施例１２の剤形について、実施例１２に従って検査したインビトロでのＭＨＦプロドラッグ放出のプロファイル（経時的に放出したＭＨＦプロドラッグの割合）を示すグラフである。
【００３２】
【図１３】図１３は、摂食および絶食した健康なヒト患者に実施例３の経口剤形を投与した後の血中ＭＭＦ濃度を示すグラフである。
【００３３】
【図１４】図１４は、増加する酢酸濃度の関数として、ＤＭＦおよび（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエートの分解速度を示すグラフである。
【００３４】
【図１５】図１５は、実施例１４で検査した、（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエートの分解産物の生成速度を示すグラフである。
【００３５】
【図１６】図１６は、実施例１５〜１８の剤形について、実施例２１に従って検査したインビトロでのＭＨＦプロドラッグ放出のプロファイル（経時的に放出したＭＨＦプロドラッグの割合）を示すグラフである。
【００３６】
【図１７】図１７は、実施例１９の剤形について、実施例２２に従って検査したインビトロでのＭＨＦプロドラッグ放出のプロファイル（経時的に放出したＭＨＦプロドラッグの割合）を示すグラフである。
【００３７】
【図１８】図１８は、実施例２０の剤形について、実施例２３に従って検査したインビトロでのＭＨＦプロドラッグ放出のプロファイル（経時的に放出したＭＨＦプロドラッグの割合）を示すグラフである。
【００３８】
【図１９】図１９は、実施例２６の剤形について、実施例２８に従って検査したインビトロでのＭＨＦプロドラッグ放出のプロファイル（経時的に放出したＭＨＦプロドラッグの割合）を示すグラフである。
【００３９】
【図２０】図２０は、実施例２７の剤形について、実施例２９に従って検査したインビトロでのＭＨＦプロドラッグ放出のプロファイル（経時的に放出したＭＨＦプロドラッグの割合）を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００４０】
定義
２つの文字または記号の間に位置しないダッシュ（「−」）は、部分または置換基の結合点を示すために使用する。例えば、−ＣＯＮＨ2は炭素原子を介して結合している。
【００４１】
「アルキル」は、親アルカン、アルケン、またはアルキンの１個の炭素原子から１個の水素原子を除去することにより誘導される飽和または不飽和、分枝、環式、または直鎖の一価炭化水素基を指す。アルキル基の例として、メチル；エチル、例えばエタニル、エテニル、およびエチニル；プロピル、例えばプロパン−１−イル、プロパン−２−イル、プロプ−１−エン−１−イル、プロプ−１−エン−２−イル、プロプ−２−エン−１−イル（アリル）、プロプ−１−イン−１−イル、プロプ−２−イン−１−イル、等；ブチル、例えばブタン−１−イル、ブタン−２−イル、２−メチル−プロパン−１−イル、２−メチル−プロパン−２−イル、ブト−１−エン−１−イル、ブト−１−エン−２−イル、２−メチル−プロプ−１−エン−１−イル、ブト−２−エン−１−イル、ブト−２−エン−２−イル、ブタ−１，３−ジエン−１−イル、ブタ−１，３−ジエン−２−イル、ブト−１−イン−１−イル、ブト−１−イン−３−イル、ブト−３−イン−１−イル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、等が挙げられる。
【００４２】
用語「アルキル」は、任意の飽和度および飽和レベルを有する基、すなわち、一重炭素−炭素結合のみを有する基、１個以上の二重炭素−炭素結合を有する基、１個以上の三重炭素−炭素結合を有する基、および一重、二重、および三重炭素−炭素結合の組み合わせを有する基を含む。特定の飽和レベルを意図する場合、アルカニル、アルケニル、またはアルキニルという用語を使用する。用語「アルキル」には、シクロアルキルおよびシクロアルキルアルキル基が含まれる。特定の実施形態では、アルキル基は、１〜１０個の炭素原子（Ｃ1-10）、特定の実施形態では１〜６個の炭素原子（Ｃ1-6）、特定の実施形態では１〜４個の炭素原子（Ｃ1-4）、特定の実施形態では１〜３個の炭素原子（Ｃ1-3）、および特定の実施形態では１〜２個の炭素原子（Ｃ1-2）を有し得る。特定の実施形態では、アルキルは、メチル、特定の実施形態ではエチル、そして特定の実施形態ではｎ−プロピルまたはイソプロピルである。
【００４３】
「アリールアルキル」は、炭素原子（典型的には末端炭素原子またはｓｐ3炭素原子）に結合している水素原子の１つがアリール基により置換されている非環式アルキル基を指す。アリールアルキル基の例としては、ベンジル、２−フェニルエタン−１−イル、２−フェニルエテン−１−イル、ナフチルメチル、２−ナフチルエタン−１−イル、２−ナフチルエテン−１−イル、ナフトベンジル、２−ナフトフェニルエタン−１−イル等が挙げられるがこれらに限定されない。特定のアルキル部分を意図する場合、アリールアルカニル、アリールアルケニル、またはアリールアルキニル命名法を用いる。特定の実施形態では、アリールアルキル基はＣ7-30アリールアルキルである、例えば、アリールアルキル基のアルカニル、アルケニルまたはアルキニル部分はＣ1-10であり、そしてアリール部分はＣ6-20であり、特定の実施形態では、アリールアルキル基はＣ6-18アリールアルキルである、例えば、アリールアルキル基のアルカニル、アルケニルまたはアルキニル部分はＣ1-8であり、そしてアリール部分はＣ6-10である。特定の実施形態では、アリールアルキル基はＣ7-12アリールアルキルである。
【００４４】
「ＡＵＣ」は、時間をＸ軸にプロットし、特定の期間（例え、０から２４時間までの時間）にわたる血液または血漿中の物質（例えば、ＭＨＦ）の濃度をＹ軸にプロットした曲線下の面積を指す。ＡＵＣは、通常、ｍｇ・ｈｒ／ｍｌの単位で表される。
【００４５】
「化合物」は、ＭＨＦおよびＭＨＦプロドラッグを含む。ＭＨＦ製品は、ＤＭＦおよび式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物を含む（これらの式中の任意の特定の化合物も含む）。化合物は、それらの化学構造および／または化学名により識別できる。化合物は、Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ４−Ｄ  Ｄｒａｗ  Ｐｒｏ，ｖｅｒｓｉｏｎ  ７．０１ｃ（ＣｈｅｍＩｎｎｏｖａｔｉｏｎ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）を用いて命名する。化学構造および化学名が一致しない場合、化学構造により化合物の同一性を決定する。本明細書に記載の化合物は１個以上の不斉中心および／または二重結合を含み得るので、二重結合異性体（すなわち、幾何異性体）、鏡像異性体、またはジアステレオマーなどの立体異性体として存在することがある。従って、本明細書に記載の範囲内のいかなる化学構造も、全体的または部分的に、関連する構造を有するものも含み、図示の化合物の全ての可能な鏡像異性体および立体異性体を包含するものとみなされる（立体異性体的に純粋な形態（例えば、幾何異性体的に純粋、鏡像異性体的に純粋、またはジアステレオマー的に純粋）、および鏡像異性体と立体異性体の混合物を含む）。鏡像異性体と立体異性体の混合物は、当業者に公知の分離技術または不斉合成技術を用いて鏡像異性体または立体異性体の成分に分割できる。式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物には、例えば、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物の光学異性体、それらのラセミ体、およびそれらの他の混合物が含まれる。このような実施形態では、単一の鏡像異性体またはジアステレオマー、すなわち、光学活性体は、不斉合成により、またはラセミ体の分割により得ることができる。ラセミ体の分割は、例えば、分割剤の存在下での結晶化、あるいは、例えば、キラル固定相を使用したクロマトグラフィーなどの方法によって達成できる。上記にかかわらず、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物において図示の二重結合の配置はＥ配置（すなわち、トランス配置）のみである。
【００４６】
「圧縮コーティング層」は、初めに第１成分から錠剤「コア」を調製し、その後圧縮工程によりコーティング層を付着することにより形成される錠剤内錠剤（ｔａｂｌｅｔ−ｉｎ−ｔａｂｌｅｔ）組成物のコーティング層を指す。用語「殻」および「マントル」は、圧縮コーティング層を示すのに時々用いられる。
【００４７】
ＭＨＦおよびＭＨＦプロドラッグ化合物には、１個以上の原子が通常自然界に見られる原子量とは異なる原子量を有する同位体で標識された化合物も含まれる。本明細書に記載の化合物に取り込むことができる同位体の例としては、2Ｈ、3Ｈ、11Ｃ、13Ｃ、14Ｃ、15Ｎ、18Ｏ、17Ｏ、等が挙げられる。化合物は、水和形態およびＮオキシドを含む溶媒和形態のみならず非溶媒和形態でも存在し得る。一般に、本明細書に開示の化合物は、遊離酸、水和、溶媒和、またはＮオキシドであってもよい。特定の化合物は、多結晶、共結晶、またはアモルファス形態で存在してもよい。式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物には、それらの医薬的に許容される塩または上記のいずれかの遊離酸形態の医薬的に許容される溶媒和物、ならびに上記のいずれかの結晶形態も含まれる。
【００４８】
ＭＨＦおよびＭＨＦプロドラッグ化合物には、溶媒和物も含まれる。溶媒和物は、化合物と化学量論的または非化学量論的な量の１つまたは複数の溶媒分子との分子複合体を指す。このような溶媒分子は、例えば、水、エタノール等、患者に無害であることが知られ製薬技術において一般に使用されるものが挙げられる。化合物または化合物の部分と溶媒との分子複合体は、例えば、静電力、ファンデルワールス力、または水素結合などの非共有結合分子内力によって安定化させることができる。用語「水和物」は、１つまたは複数の溶媒分子が水である溶媒和物を意味する。
【００４９】
更に、化合物の部分構造を例示する場合、アスタリスク（*）は、分子の残りの部分構造の結合点を示す。
【００５０】
「シクロアルキル」は、飽和または部分的に不飽和の環式アルキル基を指す。特定の飽和レベルを意図する場合、シクロアルカニルまたはシクロアルケニル命名法を用いる。シクロアルキル基の例としては、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、等から誘導される基が挙げられるがこれらに限定されない。特定の実施形態では、シクロアルキル基は、Ｃ3-15シクロアルキル、Ｃ3-12シクロアルキルであり、特定の実施形態では、Ｃ3-8シクロアルキルである。
【００５１】
「シクロアルキルアルキル」は、炭素原子（典型的には末端炭素原子またはｓｐ3炭素原子）に結合している水素原子の１つがシクロアルキル基により置換されている環式アルキル基を指す。特定のアルキル部分を意図する場合、シクロアルキルアルカニル、シクロアルキルアルケニル、またはシクロアルキルアルキニル命名法を用いる。特定の実施形態では、シクロアルキルアルキル基はＣ4-30シクロアルキルアルキルである、例えば、シクロアルキルアルキル基のアルカニル、アルケニル、またはアルキニル部分はＣ1-10であり、そしてシクロアルキル部分はＣ3-20であり、そして特定の実施形態では、シクロアルキルアルキル基はＣ3-20シクロアルキルアルキルである、例えば、シクロアルキルアルキル基のアルカニル、アルケニル、またはアルキニル部分はＣ1-8であり、そしてシクロアルキル部分はＣ3-12である。特定の実施形態では、シクロアルキルアルキル基はＣ4-12シクロアルキルアルキルである。
【００５２】
「疾患」は、前記のいずれかの疾患、障害、状態、または症状を指す。
【００５３】
「剤形」は、活性薬剤または活性薬剤のプロドラッグ、例えばＲ−バクロフェンプロドラッグ（１）を、治療効果を達成するために患者に投与できる量で含有する製剤の形態を指す。経口剤形は、口から患者に投与され飲み込まれることを意図している。経口剤形の例として、カプセル、錠剤、および懸濁液が挙げられる。薬剤の投与は、同時にまたはある期間にわたって１つまたは複数の剤形を投与することを含み得る。
【００５４】
米国連邦食品・医薬品・化粧品法第３２１条（ｇ）（１）の定義による「ｄｒｕｇ」とは、「（Ａ）公式米国薬局方、公式米国ホメオパシー薬局方、公式国民医薬品集その他付則に収載されている物質；（Ｂ）人または他の動物の病気の診断、治癒、緩和、治療、または予防の目的で使用される物質；（Ｃ）人または他の動物の身体の構造または機能に作用することを目的とする物質（食品を除く）、、」を意味する。
【００５５】
「ヘテロアルキル」は、それ自体または他の置換基の一部として、１個以上の炭素原子（および特定の結合水素原子）が同一のまたは異なるヘテロ原子基により独立に置換されているアルキル基を指す。ヘテロ原子基の例として、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｏ−Ｏ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｏ−Ｓ−、−ＮＲ13、＝Ｎ−Ｎ＝、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｎ−ＮＲ13−、−ＰＲ13−、−Ｐ（Ｏ）2−、−ＰＯＲ13−、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）2−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−Ｓｎ（Ｒ13）2−、等（式中、各Ｒ13は独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、置換Ｃ1-6アルキル、Ｃ6-12アリール、置換Ｃ6-12アリール、Ｃ7-18アリールアルキル、置換Ｃ7-18アリールアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、置換Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル、Ｃ1-6ヘテロアルキル、置換Ｃ1-6ヘテロアルキル、Ｃ6-12ヘテロアリール、置換Ｃ6-12ヘテロアリール、Ｃ7-18ヘテロアリールアルキル、または置換Ｃ7-18ヘテロアリールアルキルから独立に選択される）が挙げられるがこれらに限定されない。例えば、Ｃ1-6ヘテロアルキルとは、少なくとも１個の炭素原子（および特定の結合水素原子）がヘテロ原子により置換されているＣ1-6アルキル基を意味する。例えばＣ1-6ヘテロアルキルには、５個の炭素原子と１個のヘテロ原子を有する基、４個の炭素原子と２個のヘテロ原子を有する基等が含まれる。特定の実施形態では、各Ｒ13は水素およびＣ1-3アルキルから独立に選択される。特定の実施形態では、ヘテロ原子基は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ3）−、および−ＳＯ2−から選択され、特定の実施形態では、ヘテロ原子基は−Ｏ−である。
【００５６】
「ヘテロアリール」は、親複素芳香環系の１個の原子から１個の水素原子を除去することにより誘導される一価複素芳香族基を指す。ヘテロアリールは、少なくとも１個の複素芳香環が、芳香族であるかまたは非芳香族であり得る少なくとも１個の他の環に縮合した多環系を包含する。例えば、ヘテロアリールはある１つの環が複素芳香環であり、２つ目の環がヘテロシクロアルキル環である二環式環を包含する。複数環の１つのみが１個以上のヘテロ原子を含むこのような縮合二環式ヘテロアリール環系では、ラジカル炭素は芳香環にあってもまたはヘテロシクロアルキル環にあってもよい。特定の実施形態では、ヘテロアリール基中のＮ、Ｓ、およびＯ原子の合計数が１を超える場合には、ヘテロ原子は互いに隣接していない。特定の実施形態では、ヘテロアリール基中のヘテロ原子の合計は２以下である。
【００５７】
「ヘテロシクロアルキル」は、１個以上の炭素原子（および特定の結合水素原子）が同一のまたは異なるヘテロ原子基により独立に置換されている飽和もしくは不飽和環式アルキル基；または、１個以上の炭素原子（および特定の結合水素原子）が同一のまたは異なるヘテロ原子基により独立に置換されており、それにより、環系にはもはや少なくとも１個の芳香環も存在しない親芳香環系を指す。炭素原子を置換するヘテロ原子の例としては、Ｎ、Ｐ、Ｏ、Ｓ、Ｓｉ、等が挙げられるがこれらに限定されない。ヘテロシクロアルキル基の例としては、エポキシド、アジリン、チイラン、イミダゾリジン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ピラゾリジン、ピロリジン、キヌクリジン等から誘導される基が挙げられるがこれらに限定されない。特定の実施形態では、ヘテロシクロアルキル基はＣ4-10ヘテロシクロアルキル、Ｃ4-8ヘテロシクロアルキルであり、特定の実施形態では、Ｃ4-6ヘテロシクロアルキルである。
【００５８】
「即時放出」は、インビトロおよびインビボで急速に溶解し、胃または上部胃腸管内で完全に溶解および吸収されることを意図する製剤または剤形を指す。即時放出製剤は、有効成分またはその前駆体の少なくともの９０％が、即時放出剤形の投与から約１５分以内、約３０分以内、約１時間以内、または約２時間以内に放出可能である。
【００５９】
「脱離基」は、従来から合成有機化学に関連する意味を有しており、すなわち、求核性種により置換されうる原子または基このとであり：ハロゲン、例えば、クロロ、ブロモ、フルオロおよびヨード；アシルオキシ、例えば、アセトキシおよびベンゾイルオキシ、アルコキシカルボニルアリールオキシカルボニル、メシルオキシ、トシルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ；アリールオキシ、例えば、２，４−ジニトロフェノキシ、メトキシ、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミノ、ｐ−ニトロフェノラート、イミダゾリル等が挙げられる。
【００６０】
「ＭＨＦ」は、メチル水素フマレート、つまり以下の化学構造を有する化合物を指す。
【００６１】
【化１】
2015526476.tif 000004
【００６２】
この化合物はまた、時々モノメチルフマレート（ＭＭＦ）とも呼ばれる。
【００６３】
「ＭＨＦプロドラッグ」は、薬理学的に活性な代謝物としてメチル水素フマレートを形成するようにインビボで代謝されるプロドラッグを指す。
【００６４】
「親複素芳香環系」は、１個以上の炭素原子（およびいずれかの結合水素原子）が同一のまたは異なるヘテロ原子により独立に置換されている芳香環系であり、芳香族系の連続π−電子系の特徴を維持しそしてヒュッケル規則（４ｎ＋２）に対応するある数の平面外π−電子を維持しているものを指す。炭素原子を置換するヘテロ原子の例としては、例えば、Ｎ、Ｐ、Ｏ、Ｓ、およびＳｉ等が挙げられる。「親複素芳香環系」の定義には、特に、１個以上の環が芳香族であり、１個以上の環が飽和もしくは不飽和である縮合環系が含まれ、例えば、アルシンドール、ベンゾジオキサン、ベンゾフラン、クロマン、クロメン、インドール、インドリン、キサンテン等が挙げられる。親複素芳香環系の例としては、アルシンドール、カルバゾール、β−カルボリン、クロマン、クロメン、シンノリン、フラン、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリン、インドリジン、イソベンゾフラン、イソクロメン、イソインドール、イソインドリン、イソキノリン、イソチアゾール、イソオキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、ペリミジン、フェナントリジン、フェナントロリンフェナジン、フェナジン、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、キナゾリン、キノリン、キノリジン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアゾール、キサンテン、チアゾリジン、オキサゾリジン等が挙げられる。
【００６５】
「患者」は、哺乳類動物、例えばヒトを指す。
【００６６】
「医薬的に許容される」とは、米国連邦政府または州政府の管理機関により認可されまたは認可可能であること、あるいは、動物、特にヒトにおける使用に関し米国薬局方または他の一般に認知されている薬局方に挙げられているものを指す。
【００６７】
「医薬的に許容される塩」は、ある化合物の塩であり、当該親化合物の望ましい薬学的活性を保有しているものを指す。このような塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸と形成された酸付加塩；または、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］−オクト−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸等の有機酸と形成された酸付加塩；ならびに、親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオンまたはアルミニウムイオンにより置換されて形成された塩；あるいは、有機塩基、例えば、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン等の配位化合物が挙げられる。特定の実施形態では、医薬的に許容される塩は塩酸塩である。特定の実施形態では、医薬的に許容される塩はナトリウム塩である。
【００６８】
「医薬的に許容される賦形剤」は、医薬的に許容される充填剤、医薬的に許容される補助剤、医薬的に許容されるビヒクル、医薬的に許容される担体、または上記のいずれかの組み合わせであり、本開示により提供される化合物が当該賦形剤と共に患者に投与でき、当該化合物の薬理活性を破壊せず、そして当該化合物またはその薬理的に活性な代謝物を治療的有効量で提供するのに十分な用量で投与される際に毒性が無い賦形剤を指す。
【００６９】
「プロドラッグ」は、薬理学的に不活性な（または顕著に活性が低い）形態で投与される化合物を指す。投与後、化合物は、生体内で活性な代謝物に代謝される。プロドラッグは、特に、その代謝産物の胃腸管からの吸収が不良な場合、経口生物学的利用能を改善するように設計することができる。活性な代謝物の吸収、分布、代謝、および排泄（ＡＤＭＥ）を最適化するために、プロドラッグを使用することもできる。
【００７０】
「カルボン酸部分を実質的に含まない」組成物または材料は、カルボン酸部分を２重量％未満で有する組成物または物質のことである。特定の実施形態では、「カルボン酸部分を実質的に含まない」組成物または材料は、カルボン酸部分を１重量％未満で有する組成物または物質のことである。特定の実施形態では、「カルボン酸部分を実質的に含まない」組成物または材料は、カルボン酸部分を０．０１重量％未満で有する組成物または物質のことである。
【００７１】
「置換基」は、１個以上の水素原子が同一または異なる置換基により独立に置換されている基を指す。特定の実施形態では、各置換基は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＦ3、＝Ｏ、−ＮＯ2、ベンジル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｒ11、−ＯＲ11、−Ｃ（Ｏ）Ｒ11、−ＣＯＯＲ11、および−ＮＲ112から独立に選択される（式中、各Ｒ11は水素およびＣ1-4アルキルから独立に選択される）。特定の実施形態では、各置換基は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＦ3、−ＮＯ2、ベンジル、−Ｒ11、−ＯＲ11、および−ＮＲ112から独立に選択される（式中、各Ｒ11は水素およびＣ1-4アルキルから独立に選択される）。特定の実施形態では、各置換基は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＦ3、＝Ｏ、−ＮＯ2、ベンジル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ112、−Ｒ11、−ＯＲ11、−Ｃ（Ｏ）Ｒ11、−ＣＯＯＲ11、および−ＮＲ112から独立に選択される（式中、各Ｒ11は水素およびＣ1-4アルキルから独立に選択される）。特定の実施形態では、各置換基は、−ＯＨ、Ｃ1-4アルキル、および−ＮＨ2から独立に選択される。
【００７２】
「持続放出」は、剤形からの薬剤の放出がある期間にわたって起こる薬剤の放出を指す。持続放出は、剤形からの薬剤の放出が、即時放出剤形を用いた場合よりも長い、すなわち少なくとも数時間、を意味することもある。いくつかの実施形態では、化合物のインビボ放出は、少なくとも２時間の期間にわたって、いくつかの実施形態では少なくとも約４時間の期間にわたって、いくつかの実施形態では少なくとも約８時間の期間にわたって、いくつかの実施形態では少なくとも約１２時間の期間にわたって、いくつかの実施形態では少なくとも約１６時間の期間にわたって、いくつかの実施形態では少なくとも約２０時間の期間にわたって、およびいくつかの実施形態では少なくとも約２４時間の期間にわたって起こる。
【００７３】
疾患を「治療する（Ｔｒｅａｔｉｎｇ）」または「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」とは、疾患または疾患の臨床的症状の少なくとも１つを逆行させ、緩和させ、抑止させ、または改善させ、疾患または疾患の臨床的症状の少なくとも１つを有する危険性を低減し、疾患または疾患の臨床的症状の少なくとも１つの進行を抑制し、あるいは、疾患または疾患の臨床的症状の少なくとも１つを発症する危険性を低減することを指す。また、「治療する」または「治療」は、肉体的（例えば、識別可能な症状の安定化）、生理学的（例えば、物理的パラメータの安定化）のいずれかでまたはそれらの両方で疾患を抑制し、そして患者に識別可能であるかまたは識別可能かかわらず物理パラメータの少なくとも１つを抑制することを指す。特定の実施形態では、「治療する」または「治療」は、患者の疾患の少なくとも１つまたは複数の症状を発症させない、またはその発症を遅延させることを指す。
【００７４】
「治療的有効量」とは、疾患または疾患の臨床的症状の少なくとも１つを治療するために対象に投与されるときに、当該疾患または症状の治療に影響を及ぼすのに十分である化合物の量を指す。「治療的有効量」は、例えば、化合物、疾患および／または疾患の症状、疾患および／または疾患の症状の重症度、治療対象の患者の年齢、体重および／または健康状態、ならびに処方する医師の判断により変動しうる。所与の化合物の適切な量は当業者により確認しうる、および／または日常的な実験により決定しうる。
【００７５】
「治療的有効用量」とは、患者の疾患に有効な治療をもたらす用量を指す。治療的有効用量は、化合物毎および／または患者毎に変動し、そして、患者の状態および疾患の重症度等の要因に依存し得る。治療的有効用量は、当業者に公知の日常的な薬理学的手順によって決定しうる。
【００７６】
以下、化合物、組成物、および方法に関する特定の実施形態について詳細に参照する。開示の実施形態は、特許請求の範囲を限定する意図ではない。逆に、特許請求の範囲はすべての代替、変更、および均等物を網羅する意図である。
【００７７】
本明細書に記載の経口医薬組成物は、いわゆる錠剤内錠剤組成物である。一般に、本明細書に記載の錠剤内錠剤組成物は、初めに第１成分から錠剤「コア」を調製し、その後圧縮工程において、圧縮コーティングがコアのまわりを囲んで最終製剤に含まれるように第２成分の圧縮コーティング層（時々殻またはマントルとも呼ばれる）を付着することにより製造される。錠剤内錠剤組成物は、例えば、米国特許第８，１４８，３９３号；第８，０８８，７８６号；第８，０６７，０３３号；第７，１９５，７６９号；および第６，７７０，２９７号に開示されている。
【００７８】
Ａ．錠剤コア
本明細書に記載の剤形は、（ｉ）メチル水素フマレート（ＭＨＦ）、（ｉｉ）メチル水素フマレートのプロドラッグ、（ｉｉｉ）（ｉ）および（ｉｉ）の医薬的に許容される塩、ならびに（ｉｖ）これらの組み合わせから選択される化合物を含有する錠剤コアを含む。フマル酸化合物を含有する圧縮錠剤のコアは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１st  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ  Ｅｄ．（２００５）に記載されているような周知の技術を用いて製造することができる。このような錠剤は、１つまたは複数の公知の錠剤化賦形剤、例えば、結合剤、充填剤、崩壊剤、流動促進剤、潤滑剤、界面活性剤、可塑剤、抗接着剤、緩衝剤、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、増粘剤、着色剤、持続放出剤、またはこれらの任意の組み合わせを含み得る。特定の実施形態では、賦形剤はカルボン酸部分を実質的に含まない。
【００７９】
コアの成分をまとめるために、結合剤を錠剤コア内に含んでもよい。本開示において有用な結合剤の例として、例えば、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、糖、デキストラン、コーンスターチ、およびこれらの任意の組み合わせが挙げられる。特定の実施形態では、結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロースである。
【００８０】
剤形を形成するバルクを増加させるために、充填剤を加えてもよい。本開示において有用な充填剤の例としては、二塩基性リン酸カルシウム、二塩基性リン酸カルシウム二水和物、硫酸カルシウム、リン酸二カルシウム、リン酸三カルシウム、ラクトース、微結晶性セルロースなどのセルロース、マンニトール、塩化ナトリウム、乾燥デンプン、アルファデンプン、圧縮糖、マンニトール、およびこれらの任意の組み合わせが挙げられる。特定の実施形態では、充填剤はラクトース一水和物である。充填剤は、非水溶性、水溶性、またはそれらの組み合わせであってもよい。有用な非水溶性充填剤の例としては、デンプン、第二リン酸カルシウム二水和物、硫酸カルシウム、リン酸二カルシウム、リン酸三カルシウム、粉末セルロース、微結晶性セルロース、およびこれらの任意の組み合わせが挙げられる。水溶性充填剤の例としては、水溶性の糖および糖アルコール、例えば、ラクトース、グルコース、フルクトース、スクロース、マンノース、デキストロース、ガラクトース、対応する糖アルコールおよび他の糖アルコール、例えば、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、およびこれらの任意の組み合わせが挙げられる。充填剤がラクトースである特定の実施形態では、錠剤の剤形は、充填剤を約２５重量％〜約６０重量％、そして特定の実施形態では約３０重量％〜約５５重量％の範囲内の量で含んでもよい。
【００８１】
加工、膜形成、および／または乾燥中の粘着効果を減少させるために、流動促進剤を錠剤コア内に含んでもよい。有用な流動促進剤の例として、タルク、ステアリン酸マグネシウム、グリセロールモノステアレート、コロイド状二酸化ケイ素、沈殿した二酸化ケイ素、ヒュームド二酸化ケイ素、およびこれらの任意の組み合わせが挙げられる。特定の実施形態では、流動促進剤は、コロイド状二酸化ケイ素である。錠剤剤形は、約３重量％未満の流動促進剤，特定の実施形態では、約１重量％未満の流動促進剤を、流動助剤として含んでもよい。
【００８２】
加工しやすくするために、医薬的に許容されるコーティング内に潤滑剤および帯電防止剤を含んでもよい。本開示のコーティングに有用な潤滑剤の例としては、ステアリン酸カルシウム、ベヘン酸グリセロール、モノステアリン酸グリセリル、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、ポリエチレングリコール、ステアリルフマル酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸、タルク、植物油、ステアリン酸亜鉛、およびこれらの任意の組み合わせが挙げられる。特定の実施形態では、潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウムである。特定の実施形態では、経口剤形は、潤滑剤を約０．５重量％〜約３重量％の範囲内の量で含んでもよい。
【００８３】
１．コア内の即時放出製剤
様々な実施形態では、コアは、活性化合物の即時放出製剤を含有する。即時放出製剤は、当該分野で公知の任意の即時放出製剤であり得る。様々な即時放出製剤として、コーティングしていない活性化合物、化合物の即時放出粒子，顆粒、または粉末，化合物のコーティングを有する不活性コア、および／または高度に可溶性の即時放出コーティングでコーティングされた化合物の顆粒もしくはペレットが挙げられる。
【００８４】
特定の実施形態では、即時放出粒子は、化合物および任意の適切なビヒクル、例えば、本明細書に記載の任意のものを含んでもよい。即時放出製剤として化合物の放出を可能にするために、化合物を当該分野で公知の任意の錠剤化賦形剤と組み合わせる。
【００８５】
例えば、水にさらされたときに崩壊剤の膨張によって錠剤コアをばらばらにさせるための崩壊剤を、錠剤コアに含んでもよい。有用な崩壊剤の例としては、水膨潤性物質、例えば、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、架橋ポリビニルピロリドン、およびこれらの任意の組み合わせが挙げられる。様々な実施形態では、崩壊剤は、カルボン酸部分を実質的に含まないように選択することができる。
【００８６】
様々な実施形態では、即時放出製剤は、当業者に公知の造粒法により形成された化合物の顆粒を含み得る。
【００８７】
２．コア内の持続放出製剤
錠剤コアは、持続放出製剤に製剤化してもよい。持続放出を行うための材料の例として、セルロース系ポリマー、例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メチルセルロース、エチルセルロース、セルロースアセテート、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートトリメリテート、およびカルボキシメチルセルロースナトリウム；アクリル酸およびメタクリル酸コポリマー、メチルメタクリレートコポリマー、エトキシエチルメタクリレート、シアノエチルメタクリレート、ポリ（アクリル酸）、ポリ（メタクリル酸）、メタクリル酸アルキルアミドコポリマー、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリメタクリレート、ポリ（メチルメタクリレート）コポリマー、ポリアクリルアミド、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、ポリ（メタクリル酸無水物）、グリシジルメタクリレートコポリマー、アンモニオアルキルメタクリレートコポリマー、ならびに以下の商品名で市販されているメタクリル樹脂；オイドラギット（登録商標）Ｌ、オイドラギット（登録商標）Ｓ、オイドラギット（登録商標）Ｅ、オイドラギット（登録商標）ＲＬ、およびオイドラギット（登録商標）ＲＳを含むオイドラギット（登録商標）；ビニルポリマーおよびコポリマー、例えば、ポリビニルピロリドン、ビニルアセテート、ビニルアセテートフタレート、ビニルアセテートクロトン酸コポリマー、およびエチレン−ビニルアセテートコポリマー；酵素分解性ポリマー、例えば、アゾポリマー、ペクチン、キトサン、アミラーゼ、およびグアーガム；ならびにシェラックが挙げられるがこれらに限定されない。これらの任意のポリマーの組み合わせを使用して持続放出コーティングを形成してもよい。
【００８８】
３．圧縮コーティングされたコア
コアは、圧縮コーティング層用に以下に記載する１つまたは複数の成分を含み有る。このような製剤において、コアは、コアから放出されるフマル酸化合物の量を減少させる。このように、コアは、本明細書に記載されるような圧縮コーティング層の成分および特性を有し得る。このような変形例では、圧縮コーティングされたコアおよび圧縮コーティング層は、同一または異なる成分を有し得ることが理解される。
【００８９】
Ｂ．圧縮コーティング層
圧縮コーティング層は、錠剤剤形のコアのまわりを囲んでいる。コーティング層の機能は、剤形が患者の胃内に残っている間に錠剤から放出されるコアに含まれるフマル酸化合物の量を低減することである。通常、胃の内容物が（上部）小腸に通過するのに、嚥下した時点から測って１〜３時間かかる。よって、コーティング層は、当該化合物を含まない水溶液中に錠剤を投入した後２時間の期間にわたって、化合物の２０％以下しか放出しない材料を含む。他の実施形態では、コーティング層は、当該化合物を含まない水溶液中に錠剤を投入した後２時間の期間にわたって、化合物の１０％以下しか放出しない材料を含む。このように、コーティング層は、胃の内側を覆う上皮組織に接触するフマル酸化合物の量を減少させる。
【００９０】
圧縮コーティング層の保護機能は、層の厚さに加え、コーティング層の材料の適切な選択によって達成される。一般に、コーティング層の厚さは、錠剤の合計に対する重量パーセントとして、または錠剤コアに対する錠剤コーティングの重量比として表すことができる。特定の態様では、錠剤は、１：１〜１：３のコア重量：圧縮コーティング重量比を有し得る。同様に、特定の態様では、錠剤は、錠剤の合計重量に対し約４０重量％〜約７５重量％の範囲の圧縮コーティングを有し得る。
【００９１】
様々な態様では、経口医薬錠剤は、当該化合物を含まない水溶液中に投入した後３時間以内に、化合物の少なくとも８０％を放出するように構成される。更なる実施形態では、経口医薬錠剤は、当該化合物を含まない水溶液中に投入した後少なくとも６時間の期間にわたって、化合物の少なくとも８０％を放出するように構成される。
【００９２】
様々な態様では、圧縮コーティング層の浸食速度は、圧縮コーティング層における浸食性材料の量を増加させる、および／または浸食性材料の粘度を増加させることによって低減できる。圧縮コーティング層における浸食性材料の量を増加させることによって、圧縮コーティング層が浸食されるのにより多くの時間を必要とし、それによって経時的に放出する活性化合物が少なくなる。
【００９３】
同様に、圧縮コーティング層における浸食性材料の粘度を増加させることができる。圧縮コーティング層における浸食性材料の粘度を増加させることによって、圧縮コーティング層が浸食されるのにより多くの時間を必要とし、それによって経時的に放出する活性化合物が少なくなる。様々な浸食性材料は、例えば、ポリマー分子量、架橋の程度などの構造的な特性に応じた一定範囲の粘度を有する。例えば、粘度がより高い範囲にあるポリマーを得ることができる。様々な材料の粘度は、Ｒｏｗｅ，Ｒａｙｍｏｎｄ  Ｃ，Ｐａｕｌ  Ｊ．Ｓｈｅｓｋｅｙ，ａｎｄ  Ｐａｕｌ  Ｊ．  Ｗｅｌｌｅｒ．Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ．Ｌｏｎｄｏｎ：Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ，２００３から得ることができる。
【００９４】
経口医薬錠剤は、経口投与後２４時間以内の時点で、患者の血漿ＭＨＦの治療濃度が少なくとも０．７μｇ／ｍｌであるように構成できる。更なる実施形態では、経口医薬錠剤は、経口投与開始から２４時間にわたり、時間に対する血漿中メチル水素フマレート濃度の曲線の下面積（ＡＵＣ）が少なくとも１２．０μｇ・ｈｒ／ｍｌであるように構成される。
【００９５】
特定の実施形態では、コーティング材料は、錠剤コアの外表面を被覆するのに十分である。特定の実施形態では、錠剤は、１：１〜１：３のコア重量：圧縮コーティング重量比を有する。コーティング層は、当該化合物を含まない水溶液中に錠剤を投入した後２時間の期間にわたって、化合物の２０％以下しか放出しないように十分な厚さがある。この厚さは、コーティング層の材料組成に依存し得る。特定の実施形態では、コーティング層の厚さは０．５ｍｍ以上である。コーティング層は錠剤コアの外表面全体を被覆するのに十分な厚さがある。
【００９６】
圧縮コーティング層材料
圧縮コーティング層は、錠剤コアのまわりを囲んでいる。圧縮コーティング層が錠剤コアと直接接触しているか、または１つまたは複数の中間層が圧縮コーティング層と錠剤コアの間に配置されるかのいずれかであることが理解されるであろう。圧縮コーティングは、製品の貯蔵寿命中にフマル酸化合物の早期破壊を引き起こさない１つまたは複数の材料を含む。
【００９７】
驚くべきことに、ＭＨＦおよびＭＨＦプロドラッグは、腸溶コーティングに一般に使用される種類のカルボン酸部分を有するイオン性ポリマーと接触するように配置されると、安定性が低くなることが発見された。このような腸溶性ポリマーとして、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースサクシネート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシエチルメチルセルロースサクシネート、ヒドロキシエチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシエチルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシエチルメチルセルロースアセテートフタレート、カルボキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、セルロースアセテートフタレート、メチルセルロースアセテートフタレート、エチルセルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートフタレートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースサクシネートフタレート、セルロースプロピオネートフタレート、ヒドロキシプロピルセルロースブチレートフタレート、セルロースアセテートトリメリテート、メチルセルロースアセテートトリメリテート、エチルセルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートトリメリテートサクシネート、セルロースプロピオネートトリメリテート、セルロースブチレートトリメリテート、セルロースアセテートテレフタレート、セルロースアセテートイソフタレート、セルロースアセテートピリジンジカルボキシレート、サリチル酸セルロースアセテート、ヒドロキシプロピルサリチル酸セルロースアセテート、エチル安息香酸セルロースアセテート、ヒドロキシプロピルエチル安息香酸セルロースアセテート、エチルフタル酸セルロースアセテート、エチルニコチン酸セルロースアセテート、およびエチルピコリン酸セルロースアセテートが挙げられる。従って、特定の実施形態では、圧縮コーティングは、上述した種類のカルボン酸部分を有するイオン性ポリマーを実質的に含まない。
【００９８】
圧縮コーティング層は、当該化合物を含まない水溶液中に錠剤を投入した後２時間の期間にわたって、化合物の２０％以下しか放出しない。
【００９９】
１．非イオン性ポリマー
本明細書で使用する非イオン性ポリマーは、（ｉ）８を超えるｐＫａを有するプロトン供与性酸性材料、または（ｉｉ）２未満のｐＫａを有するプロトン受容性塩基性材料のいずれかの材料である。
【０１００】
いくつかの変形例では、圧縮コーティング層は、（ｉ）８を超えるｐＫａを有するプロトン供与性酸性材料、（ｉｉ）２未満のｐＫａを有するプロトン受容性塩基性材料、（ｉｉｉ）天然ガムもしくは多糖、（ｉｖ）中性のポリマー塩、（ｖ）糖、または（ｖｉ）脂質である材料を含む。特定の実施形態では、圧縮コーティング層は、（ｉ）１０を超えるｐＫａを有する供与性酸性材料、または（ｉｉ）０未満のｐＫａを有するプロトン受容性塩基性材料のいずれかである材料を含む。当該技術分野において知られているように、様々な化合物についてのｐＫａ値は計算することができる。
【０１０１】
圧縮コーティング層は、１つまたは複数の非イオン性ポリマーから成り得る。適切な非イオン性ポリマーの例として、非イオン性セルロース系ポリマー、非イオン性ビニルおよびポリビニルアルコールポリマー、非セルロース系もしくは非ビニル系の非イオン性ポリマー、天然ガムおよび多糖、中性のポリマー塩，カルボン酸部分を欠く易イオン性ポリマー、および脂質が挙げられる。
【０１０２】
ａ．非イオン性セルロース系ポリマー
いくつかの変形例では、圧縮コーティング層は、非イオン性セルロース系ポリマーを含む。非イオン性セルロース系ポリマーの具体例としては、メチルセルロース、エチルセルロース、プロピルセルロース、ブチルセルロース、セルロースアセテート、セルロースプロピオネート、セルロースブチレート、セルロースアセテートブチレート、セルロースアセテートプロピオネート、メチルセルロース、メチルセルロースアセテート、メチルセルロースプロピオネート、メチルセルロースブチレート、エチルセルロースアセテート、エチルセルロースプロピオネート、エチルセルロースブチレート、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシブチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースアセテート、およびヒドロキシエチルエチルセルロース、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースプロピオネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースブチレート、ならびに対応する塩およびエステルが挙げられる。一般に、このような非イオン性セルロース系ポリマーは、カルボン酸部分を実質的に含まない。
【０１０３】
ｂ．非イオン性ビニル系ポリマー
いくつかの変形例では、圧縮コーティング層は、非イオン性ビニル系ポリマーを含む。ビニル系ポリマーの典型例としては、ポリビニルアセテート、およびポリビニルピロリドンが挙げられる。ビニル含有ポリマーの典型例としては、更に、少なくともヒドロキシル含有反復単位、アルキルアシルオキシ含有反復単位、または環式アミド含有反復単位を有するビニルポリマーおよびコポリマーが挙げられる。ビニル含有ポリマーの更なる典型例としては、非加水分解（ビニルアセテート）形態でその反復単位の少なくとも一部を有するポリビニルアルコール、ポリビニルヒドロキシエチルエーテル、ポリビニルアルコールポリビニルアセテートコポリマー、ポリビニルピロリドン、ポリビニルピロリドン−ポリビニルアセテートコポリマー、ポリエチレンポリビニルアルコールコポリマー、およびポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマーが挙げられる。代替的な実施形態では、ビニルコポリマーは、（１）実質的にカルボキシを含まないヒドロキシル含有反復単位および（２）疎水性の反復単位を有する第２のポリマーを含み得る。様々な実施形態では、前述のビニル系非イオン性ポリマーおよびコポリマーは、カルボン酸部分を実質的に含まない。
【０１０４】
特定の実施形態では、非イオン性ポリビニル材料は、賦形剤として分解を示さない。このような材料の非限定的な例としては、ポリビニルピロリドンおよびクロスポビドンが挙げられる。
【０１０５】
ｃ．非セルロース系で非ビニル系の非イオン性ポリマー
いくつかの変形例では、圧縮コーティング層は、非セルロース系で非ビニル系の非イオン性ポリマーを含む。このようなポリマーの例としては、ポリ（ラクチド）ポリ（グリコリド）、ポリ（ε−カプロラクトン）、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）、ポリ（ラクチド−コ−ε−カプロラクトン）、ポリ（エチレンオキシド−コ−ε−カプロラクトン）、ポリ（エチレンオキシド−コ−ラクチド）、ポリ（エチレンオキシド−コ−ラクチド−コ−グリコリド）、ポリ（イソブチル）シアノアクリレート、およびポリ（ヘキシル）シアノアクリレート、ポリエチレンオキシド、およびポリ（エチルアクリレート−コ−メチルメタクリレート）２：１（オイドラギットＮＥ）が挙げられる。いくつかの変形例では、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマーなどの非イオン性ポリマーは、賦形剤として分解を示さない。特定の変形例では、非セルロース系非ビニル系の非イオン性ポリマーは、カルボン酸部分を実質的に含まない。
【０１０６】
更なる変形例では、非ビニル非セルロース系非イオン性ポリマーおよびコポリマーは、１つまたは複数のカルボキシル基またはアミン置換基で官能化されている。このようなポリマーおよびコポリマーとして、カルボン酸官能化ポリメタクリレート、カルボン酸官能化ポリアクリレート、アミン官能化ポリアクリレート、アミン官能化ポリメタクリレート、タンパク質、およびカルボン酸官能化デンプンが挙げられる。
【０１０７】
２．天然ガムおよび多糖
いくつかの変形例では、圧縮コーティング層は、天然ガムもしくは多糖を含む。このような天然ガムおよび多糖の適切な例としては、グアーガム、タラガム、ローカストビーンガム、カラギーナン、ジェランガム、アルギン酸、およびキサンタンガムが挙げられる。
【０１０８】
特定の実施形態では、天然ガムおよび多糖は、それらの塩を含み、カルボン酸部分を実質的に含まない。このような材料の非限定的な例としては、グアーガム、タラガム、ローカストビーンガム、およびカラギーナンが挙げられる。
【０１０９】
特定の実施形態では、天然ガムおよび多糖は、カルボン酸部分を含む。このような材料の非限定的な例としては、ジェランガム、アルギン酸、およびキサンタンガムが挙げられる。
【０１１０】
３．中性のポリマー塩
いくつかの変形例では、圧縮コーティング層は、中性のポリマー塩を含む。このような中性のポリマー塩の非限定的な例としては、ポリ（エチルアクリレート−コ−メチルメタクリレート−コ−トリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリド）１：２：０．１、ポリ（エチルアクリレート−コ−メチルメタクリレート−コ−トリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリド）１：２：０．２、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（クロスカルメロースナトリウム）、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（デンプングリコール酸ナトリウム）、カルボキシメチルセルロースの塩、カルボキシエチルセルロースの塩、カルボキシプロピルセルロースの塩、カルボキシブチルセルロースの塩、カルボキシメチルデンプンの塩、およびカルボキシエチルデンプンの塩が挙げられる。
【０１１１】
特定の実施形態では、中性のポリマー塩は、カルボン酸部分を実質的に含まない。このような中性のポリマー塩の非限定的な例としては、ポリ（エチルアクリレート−コ−メチルメタクリレート−コ−トリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリド）１：２：０．１およびポリ（エチルアクリレート−コ−メチルメタクリレート−コ−トリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリド）１：２：０．２が挙げられる。
【０１１２】
特定の追加的な実施形態では、中性のポリマー塩は、カルボン酸部分の塩である。このような中性のポリマー塩の非限定的な例としては、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（クロスカルメロースナトリウム）、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（デンプングリコール酸ナトリウム）、カルボキシメチルセルロースの塩、カルボキシエチルセルロースの塩、カルボキシプロピルセルロースの塩、カルボキシブチルセルロースの塩、カルボキシメチルデンプンの塩、およびカルボキシエチルデンプンの塩が挙げられる。
【０１１３】
特定の実施形態では、中性のポリマー塩は、賦形剤として分解しない。このような材料の非限定的な例としては、ポリ（エチルアクリレート−コ−メチルメタクリレート−コ−トリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリド）１：２：０．１、ポリ（エチルアクリレート−コ−メチルメタクリレート−コ−トリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリド）１：２：０．２、およびクロスカルメロースナトリウムが挙げられる。
【０１１４】
特定の実施形態では、特定の中性のポリマー塩は、対イオンで中和されたカルボキシル基を含む。例えば、クロスカルメロースナトリウムは、ナトリウムで中和されたカルボキシル基を含む。
【０１１５】
他の特定の実施形態では、易イオン性ポリマーは、カルボン酸基を含まない。このような材料としては、ポリ（ブチルメタクリレート−コ−（２−ジメチルアミノエチル）メタクリレート−コ−メチルメタクリレート）１：２：１（オイドラギットＥ）、キトサン、およびメチルメタクリレートジエチルアミノエチルメタクリレートコポリマーが挙げられる。オイドラギットＥは、ポリマーを含まないアミノ基であり、ｐＨ＞５において中性で、ｐＨ＜５においてプロトン化する。従って、これは、低ｐＨでは水溶液に可溶であり、高ｐＨでは水溶液に不溶である。
【０１１６】
特定の変形例では、中性のポリマー塩は、カルボン酸部分を実質的に含まない。
【０１１７】
４．脂質
いくつかの変形例では、圧縮コーティング層は、脂質を含む。適切な脂質の例としては、ベヘン酸グリセリル、ヒマシ油、水素化植物油、水素化カルナバワックス、マイクロクリスタリンワックスが挙げられる。特定の変形例では、脂質はカルボン酸部分を実質的に含まない。
【０１１８】
フマル酸化合物；ＭＨＦおよびＭＨＦプロドラッグ
特定の実施形態では、本明細書に記載の剤形中の有効成分は、メチル水素フマレートまたはその医薬的に許容される塩である。
【０１１９】
代替的に、本明細書に記載の剤形中の有効成分は、ＭＨＦプロドラッグであってもよい。適切なＭＨＦプロドラッグの１つは、ジメチルフマレートである。他の適切なＭＨＦプロドラッグは、式（Ｉ）：
【０１２０】
【化２】
2015526476.tif 000005
【０１２１】
（式中、
Ｒ1およびＲ2は、独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、および置換Ｃ1-6アルキルから選択され；
Ｒ3およびＲ4は、独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、置換Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ヘテロアルキル、置換Ｃ1-6ヘテロアルキル、Ｃ3-11シクロアルキル、置換Ｃ3-11シクロアルキル、Ｃ4-12シクロアルキルアルキル、置換Ｃ4-12シクロアルキルアルキル、Ｃ7-12アリールアルキル、および置換Ｃ7-12アリールアルキルから選択され；またはＲ3およびＲ4は、結合している窒素と一緒になって、Ｃ4-10ヘテロアリール、置換Ｃ4-10ヘテロアリール、Ｃ4-10ヘテロシクロアルキル、および置換Ｃ4-10ヘテロシクロアルキルから選択される環を形成し；
ｎは０〜４の整数であり；かつ
Ｘは、独立して、単一の酸素原子および一対の水素原子から選択される；
ここで、各置換基は、独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＦ3、＝Ｏ、−ＮＯ2、ベンジル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ112、−Ｒ11、−ＯＲ11、−Ｃ（Ｏ）Ｒ11、−ＣＯＯＲ11、および−ＮＲ112から選択され（式中、各Ｒ11は独立して、水素およびＣ1-4アルキルから選択される）；そして
Ｘが単一の酸素原子の場合、当該酸素原子は二重結合により炭素と結合してカルボキシル基を形成し、そしてＸが一対の水素原子の場合、各水素原子は単結合により炭素と結合している）
の化合物あるいはその医薬的に許容される塩である。
【０１２２】
式Ｉの化合物は、それらの開示が参照により本明細書に援用される（ｉ）Ｇａｎｇａｋｈｅｄｋａｒ  ｅｔ  ａｌ．の米国特許第８，１４８，４１４号；および（ｉｉ）Ｖｉｒｓｉｋ  ｅｔ  ａｌ．の２０１２年５月３０日に出願された米国特許出願第６１／６５３，３７５号に開示されている。Ｇａｎｇａｋｈｅｄｋａｒ  ｅｔ  ａｌ．の米国特許第８，１４８，４１４号に開示された合成方法およびスキームは、参照により本明細書に援用される。
【０１２３】
他の実施形態では、ＭＨＦプロドラッグは、ジメチルフマレートである。
【０１２４】
他の実施形態では、ＭＨＦプロドラッグは、式（ＩＩ）：
【０１２５】
【化３】
2015526476.tif 000006
【０１２６】
（式中、
ｎは２〜６の整数であり；かつ
Ｒ1はメチルである）
の化合物あるいはその医薬的に許容される塩である。
【０１２７】
式（ＩＩ）の化合物は、その開示が参照により本明細書に援用されるＣｕｎｄｙ  ｅｔ  ａｌ．の２０１２年２月７日に出願されたＵＳ米国特許出願第６１／５９５，８３５号に開示されている。
【０１２８】
治療的使用
本明細書に記載の剤形は、ＭＨＦが治療的に有効であることが知られているまたは今後そうであることが発見される、障害、状態、または症状を含むあらゆる病気に罹患している患者に投与されうる。ＭＨＦが処方される、つまり、本明細書に記載の剤形が有効であると期待される適応症としては乾癬が挙げられる。本開示の剤形が治療的に有効であり得る他の適応症としては多発性硬化症、炎症性腸疾患、喘息、慢性閉塞性肺疾患、および関節炎が挙げられる。
【０１２９】
本開示により提供される患者の疾患の治療方法は、当該疾患の治療を必要とする患者に、本明細書に記載の剤形を投与することを含む。本明細書に記載の剤形は、患者への投与後に治療的または予防的な血漿および／または血中ＭＨＦ濃度をもたらし得る。
【０１３０】
本明細書に記載の剤形は、特定の疾患の治療に適した量および投与計画を用いて投与できる。例えば、ＭＨＦもしくはＭＨＦプロドラッグの１日の用量は約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、そして特定の実施形態では、約５ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇの範囲であってよい。特定の実施形態では、ＭＨＦもしくはＭＨＦプロドラッグは、１日あたり約１ｍｇ〜約５ｇ、１日あたり約１０ｍｇ〜４ｇ、そして特定の実施形態では、１日あたり約２０ｍｇ〜２ｇの用量で経時的に投与してもよい。ＭＨＦもしくはＭＨＦプロドラッグの適切な用量は、例えば、治療を受ける患者の体重および／または状態、治療される疾患の重症度、副作用の頻度および／または重症度、投与様式、および処方する医師の判断等の幾つかの要因に基づいて決定できる。適切な用量は当業者に公知の方法により決定できる。
【０１３１】
ＭＨＦもしくはＭＨＦプロドラッグは、ヒトに使用する前に所望の治療的または予防的活性に関してインビトロおよびインビボで評価してもよい。インビボ評価では、例えば、適切な動物モデルを用いて、ＭＨＦもしくはＭＨＦプロドラッグの投与が治療的に有効であるかどうかを決定してもよい。
【０１３２】
特定の実施形態では、治療的有効用量のＭＨＦもしくはＭＨＦプロドラッグは、悪作用といった実質的な毒性を引き起こすことなく治療的利益を提供できる。ＭＨＦもしくはＭＨＦプロドラッグおよび／またはその代謝物の毒性は、標準的な薬学的手順を用いて決定でき、当業者によって確認できる。毒性効果と治療効果との用量比が、治療指数である。ＭＨＦもしくはＭＨＦプロドラッグの用量は、ＭＨＦもしくはＭＨＦプロドラッグの治療的な血漿および／または血中循環濃度がほとんどまたは全く毒性を示さないように確立および維持できる範囲内でありうる。
【０１３３】
本明細書に記載の剤形は、ＭＨＦが治療的利益をもたらすことが知られているまたは今後そうであると発見される、上記のいずれかの疾患、障害，状態、および症状を治療するために使用されうる。ＭＨＦは乾癬、多発性硬化症、炎症性腸疾患、喘息、慢性閉塞性肺疾患、および関節炎を治療するのに有効であることが知られている。このため、本明細書に記載の剤形は、上記の疾患および障害のいずれかを治療するために使用されうる。治療対象である上記のいずれかのの疾患の病因は複数の発生源を有することもある。更に、特定の実施形態では、治療的有効量のＭＨＦおよび／またはＭＨＦプロドラッグは、種々の疾患または障害の予防的手段として患者、例えば、ヒトに投与してもよい。このため、治療的有効量のＭＨＦもしくはＭＨＦプロドラッグは、乾癬、喘息、および慢性閉塞性肺疾患、左心室不全、心筋梗塞、および狭心症を含む心不全、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、網膜色素変性、およびミトコンドリア脳筋症等のミトコンドリア病および神経変性疾患、移植拒絶反応、多発性硬化症を含む自己免疫疾患、虚血再かん流傷害、ＡＧＥ誘発性ゲノム損傷、クローン病および潰瘍性大腸炎等の炎症性腸疾患、ならびにＮＦ−κＢ媒介性疾患を含む免疫学的、自己免疫、および／または炎症性疾患の疾病素因および／または病歴を有する患者に予防的手段として投与されうる。
【０１３４】
乾癬
乾癬は、角質の増殖および表皮の肥厚、ならびに真皮の血管増生および炎症細胞の浸潤を特徴とする。尋常性乾癬は、通常、頭皮、肘、膝、および臀部に銀色っぽいうろこ状の紅斑性プラークとして現れる。滴状乾癬は涙滴サイズの病変として発症する。
【０１３５】
フマル酸エステルは乾癬の治療用として認知されており、ジメチルフマレートはドイツにおいて乾癬の全身治療に認可されている（Ｍｒｏｗｉｅｔｚ  ａｎｄ  Ａｓａｄｕｌｌａｈ，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｍｏｌ  Ｍｅｄ  ２００５，１１（１），４３−４８；およびＭｒｏｗｉｅｔｚ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒ  Ｊ  Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ  １９９９，１４１，４２４−４２９）。
【０１３６】
乾癬の治療のためのＭＨＦもしくはＭＨＦプロドラッグの効果は、動物モデルを用い、臨床試験において決定できる。
【０１３７】
炎症性関節炎
炎症性関節炎としては、関節リウマチ、若年性関節リウマチ（若年性特発性関節炎）、乾癬性関節炎、および強直性脊椎炎等の疾患が挙げられ、上記各関節炎で関節の炎症が起こる。炎症性関節炎を含む免疫媒介性炎症性疾患の発症機序は、ＴＮＦおよびＮＫ−κＢシグナル経路が関与していると考えられている（Ｔｒａｃｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ＆Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ２００８，１１７，２４４−２７９）。ＤＭＦはＴＮＦを阻害することが示されておりそして炎症性関節炎を含む炎症性疾患はＴＮＦおよびＮＫ−κＢシグナルが関与していると考えられるので、炎症性関節炎の治療に有用である可能性がある（Ｌｏｗｅｗｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ２００２，１６８，４７８１−４７８７）。
【０１３８】
炎症性関節炎を治療するためのＭＨＦもしくはＭＨＦプロドラッグの効果は、動物モデルを用い、臨床試験において決定できる。
【０１３９】
多発性硬化症
多発性硬化症（ＭＳ）は、中枢神経系の軸索を囲む絶縁性の髄鞘に対する自己免疫攻撃に起因する中枢神経系の炎症性自己免疫疾患である。脱髄により、電導に異常をきたし、局所軸索の破壊および非可逆的な神経細胞死を伴う深刻な疾患をもたらす。ＭＳの症状は、特定のパターンの運動、知覚、感覚障害など個々の患者によって非常に異なる。ＭＳは、多発性炎症病巣、脱髄斑、グリオーシス、そして脳および脊髄内の軸索病態によって病理学的に典型化され、そのすべてが神経障害の臨床症状に与する（例えば、Ｗｉｎｇｅｒｃｈｕｋ，Ｌａｂ  Ｉｎｖｅｓｔ２００１，８１，２６３−２８１；およびＶｉｒｌｅｙ，ＮｅｕｒｏＲｘ２００５，２（４），６３８−６４９参照）。ＭＳを誘発する原因となる事象は完全には理解されていないが、特定の遺伝的素因に加え自己免疫病因が環境要因と一緒になって関係していることを示唆する証拠がある。機能障害、身体障害、およびハンディキャップは、麻痺、感覚および認知障害、痙攣、振戦、協調の欠如、ならびに視覚障害として現れ、それらは個人の生活の質へ影響を及ぼす。ＭＳの臨床経過は個人により異なるが、その疾患は常に３つの形式：再発寛解型多発性硬化症、二次性進行型多発性硬化症、および一次性進行型多発性硬化症、に分類できる。
【０１４０】
ＭＳを治療するためのＦＡＥの効果を裏付ける研究は、フェーズＩＩ臨床試験に突入している（Ｓｃｈｉｍｒｉｇｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ２００６，１３，６０４−６１０；およびＷａｋｋｅｅ  ａｎｄ  Ｔｈｉｏ，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ  Ｄｒｕｇｓ２００７，８（１１），９５５−９６２）。
【０１４１】
臨床実験におけるＭＳ治療の効果についての評価は、総合障害度評価尺度、ＭＳ機能、ならびに、病変部位の磁気共鳴画像化、バイオマーカー、および生活の質の自己報告等のツールを用いて行うことができる。可能性のある治療法を識別および検証するに有用であることが示されたＭＳ動物モデルとしては、ＭＳの臨床病理学的症状を模倣する実験的自己免疫性／アレルギー性脳脊髄炎（ＥＡＥ）げっ歯類モデルおよび非ヒト霊長類のＥＡＥモデルが挙げられる。
【０１４２】
炎症性腸疾患（クローン病、潰瘍性大腸炎）
炎症性腸疾患（ＩＢＤ）は、クローン病および潰瘍性大腸炎を含む、大腸そして場合により小腸の炎症疾患群である。消化管粘膜の正常領域の間に炎症領域があること特徴とするクローン病は口から肛門までの消化管のいずれの部分にも影響し得る。主な消化器系の症状は、腹痛、下痢、便秘、嘔吐、体重減少および／または体重増加である。また、クローン病は、皮膚の発疹、関節炎、および眼の炎症を引き起こすこともある。潰瘍性大腸炎は、大腸または結腸において潰瘍または開口傷を有するという特徴がある。潰瘍性大腸炎の主症状は、典型的には、定常的な下痢で進行と共に徐々に血液の混入が起こる。他の種類の腸疾患としては、コラーゲン形成大腸炎、リンパ球性大腸炎、虚血性大腸炎、転換性大腸炎、ベーチェット性大腸炎、および不確定性大腸炎が挙げられる。
【０１４３】
ＦＡＥは、ＮＦ−κＢ活性化の阻害剤であり、それゆえ、クローン病および潰瘍性大腸炎等の炎症性疾患を治療するのに有用である可能性がある（Ａｔｒｅｙａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｉｎｔｅｒｎ  Ｍｅｄ２００８，２６３（６），５９１０６）。
【０１４４】
炎症性腸疾患を治療するためのＭＨＦもしくはＭＨＦプロドラッグの効果は、動物モデルを用い、臨床試験において評価できる。炎症性腸疾患の有用な動物モデルは公知である。
【０１４５】
喘息
喘息は、気道が時々狭窄し、炎症を起こし、そして過剰な量の粘膜により覆われる可逆性な気道閉塞である。喘息の症状としては、呼吸困難、喘鳴、胸部絞扼感、および咳が挙げられる。喘息の発症は、空気中のアレルゲン、食物アレルギー、医薬、吸入刺激物質、身体運動、呼吸器の感染、心理的ストレス、ホルモンの変化、寒冷、またはその他の要因により誘発されうる。
【０１４６】
ＮＦ−κＢ活性化の阻害剤として、そして動物実験にて示されたように（Ｊｏｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，ＵＳ２００７／００２７０７６号）、ＦＡＥは喘息および慢性閉塞性肺疾患等の肺疾患を治療するのに有用であり得る。
【０１４７】
喘息を治療するためのＭＨＦもしくはＭＨＦプロドラッグの効果は、動物モデルを用い、臨床試験において評価できる。
【０１４８】
慢性閉塞性肺疾患
慢性閉塞性気道疾患としても知られる慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）は、完全には可逆性でない気道中の空気の流れが病理学的に制限されていることを特徴とする疾患群であり、慢性肺炎、気腫等の症状、ならびに、石綿肺、じん肺症、および肺新生物等の他の肺疾患が挙げられる（例えば、Ｂａｒｎｅｓ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ２００４，５６（４），５１５−５４８参照）。空気の流れが制限されることは、通常、進行性であり、有害な粒子や気体に対する肺の異常炎症性応答に関連する。ＣＯＰＤは、数ヶ月または数年にわたり持続し、喘鳴および痰を発生するしつこい咳を伴うこともある息切れを特徴とする。ＣＯＰＤは、喫煙により発症することが最も多いが、炭塵、アスベスト類、都市公害、または溶剤等の他の空気中の刺激物質によって発症することもある。ＣＯＰＤは、末梢気道の線維症および閉塞症を伴う慢性閉塞性肺炎、気腔の増大および肺実質の破壊を伴う気腫、肺の弾力の喪失、および末梢気道の閉塞を包含する。
【０１４９】
慢性閉塞性肺疾患を治療するためのＭＨＦもしくはＭＨＦプロドラッグ投与の効果は、慢性閉塞性肺疾患の動物モデルを用い、臨床試験において評価できる。例えば、慢性閉塞性肺疾患のマウスモデルは公知である。
【０１５０】
神経変性疾患
パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、および筋萎縮性側索硬化症等の神経変性疾患は、進行性の機能障害および神経細胞の死を特徴とする。ＮＦ−κＢを阻害することが、神経変性疾患の治療目的として提案されている（ＣａｍａｎｄｏｌａおよびＭａｔｔｓｏｎ，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ  Ｔｈｅｒ  Ｔａｒｇｅｔｓ２００７，１１（２），１２３−３２）。
【０１５１】
パーキンソン病
パーキンソン病は、筋肉が休んでいるときの振戦（安静時振戦）、随意運動の緩慢、および筋強剛（筋固縮）を特徴とするゆっくりと進行する神経系の変性疾患である。パーキンソン病において、基底核、例えば、黒質の神経細胞が変性し、それにより、ドーパミンの産生が低下し、基底核における神経細胞間の結合数が低減する。結果として、基底核は滑らかな筋肉運動および姿勢の協調的な動きができず、振戦を引き起こし、協調運動失調、および緩慢で低下した運き（動作緩慢）を引き起こす（Ｂｌａｎｄｉｎｉ，ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．１９９６，１２，７３−９４）。
【０１５２】
パーキンソン病を治療するためのＭＨＦもしくはＭＨＦプロドラッグの効果は、パーキンソン病の動物およびヒトモデルを用いる臨床試験において評価できる。
【０１５３】
アルツハイマー病
アルツハイマー病は、神経細胞の喪失、老人斑の発生、および神経原線維の絡まりを含む脳組織の変性を特徴とする進行性の精神機能の喪失である。アルツハイマー病では、脳の一部が変性し、神経細胞が破壊され、そして神経伝達物質への生命維持性の神経細胞の応答が低下する。脳組織における異常は、老人斑（ｓｅｎｉｌｅ  ｐｌａｑｕｅｓ）または老人斑（ｎｅｕｒｉｔｉｃ  ｐｌａｑｕｅｓ）、例えば、アミロイドと呼ばれる異常な不溶性タンパク質を含む死滅神経細胞の凝集塊および神経原線維の絡まり、神経細胞中の不溶性タンパク質の捻じれた繊維からなる。
【０１５４】
アルツハイマー病を治療するためのＭＨＦもしくはＭＨＦプロドラッグの効果は、アルツハイマー病の動物やヒトのモデルを用い、臨床試験において評価できる。
【０１５５】
ハンチントン病
ハンチントン病は、新線条体および皮層において特定の細胞の死滅が起こる常染色体優位神経変性疾患である（Ｍａｒｔｉｎ，Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ１９９９，３４０，１９７０−８０）。ヒトでは、４０歳〜５０歳の間に発症が起こり、発症時の年齢から生存する平均年数は１４〜２０年である。ハンチントン病は、一般に死に至る病であり、有効な治療法は存在しない。症状としては、特徴的な運動障害（ハンチントンコレア）、認知障害、および精神症状が挙げられる。この疾患は、タンパク質ハンチンチン内のＣＡＧでコードされたポリグルタミンリピートの異常な伸長をコードする突然変異が原因である。
【０１５６】
ハンチントン病を治療するためのＭＨＦもしくはＭＨＦプロドラッグの効果は、ハンチントン病の動物やヒトのモデルを用い、臨床試験において評価できる。
【０１５７】
筋萎縮性側索硬化症
筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）は、脳、脳幹、および脊髄中の運動神経細胞の特定の喪失を特徴とする進行性の神経変性疾患である（Ｒｏｗｌａｎｄ  ａｎｄ  Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ，Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ２００１，３４４，１６８８−１７００）。ＡＬＳは、脚から始まる頻度は低く、手の筋力低下から始まることが多く、その筋力低下はやがて多肢におよぶ。筋力低下は、時間の経過とともに増加し、筋単収縮および緊張を特徴とする痙攣が生じ、その後、筋肉の痙攣がおこり、振戦を伴うこともある。平均発症年齢は５５歳であり、臨床的に発症した後の平均寿命は４年である。唯一認知されているＡＬＳ治療剤はリルゾールであるが、これは生存をたった約３ヶ月延長できるのみである。
【０１５８】
ＡＬＳを治療するためのＭＨＦもしくはＭＨＦプロドラッグの効果は、ＡＬＳの動物やヒトのモデルを用い、臨床試験において評価できる。
【０１５９】
その他の疾患
ＭＨＦもしくはＭＨＦプロドラッグ、例えば、ＤＭＦまたは式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物等が治療に有用であり得るその他の疾患および症状としては、リューマチ、環状肉芽腫、狼瘡、自己免疫性心臓炎、湿疹、サルコイドーシスおよび自己免疫疾患、例えば、急性播種性脳脊髄炎、アジソン病、円形脱毛症、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性肝炎、自己免疫内耳疾患、水疱性類天疱瘡、ベーチェット病、セリアック病、シャーガス病、慢性閉塞性肺疾患、クローン病、皮膚筋炎、Ｉ型糖尿病、子宮内膜症、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、ギランバレー症候群、橋本病、化膿性汗腺炎、川崎病、ＩｇＡ神経障害、特発性血小板減少性紫斑病、間質性膀胱炎、エリテマトーデス、混合性結合組織病、限局性強皮症、多発性硬化症、重症筋無力症、ナルコレプシー、神経性筋強直症、尋常性天疱瘡、悪性貧  血、乾癬、乾癬性関節炎、多発性筋炎、原発性胆汁性肝硬変、慢性関節リウマチ、統合失調症、強皮症、シェーグレン症候群、全身硬直症候群、側頭動脈炎、潰瘍性大腸炎、血管炎、白斑およびウェゲナー肉芽腫症、視神経炎、視神経脊髄炎、亜急性壊死性脊髄症、バロー同心円硬化症、横断性脊髄炎、スザック症候群、中枢神経系の血管炎、神経サルコイドーシス、シャルコー・マリー・トゥース病、進行性核上性麻痺、脳の鉄蓄積を伴う神経変性、腫瘍随伴症状、原発性側索硬化症、アルパース病、平山病、副腎白質萎縮症、アレキサンダー病、カナバン病、中枢神経系のミエリン形成不全による小児期運動失調、クラッベ病、ペリツェウス・メルツバッハー病、シルダー病、ゼルウィガー症候群、シェーグレン症候群、ヒト免疫不全ウイルス感染、Ｃ型肝炎ウイルス感染、単純ヘルペスウイルス感染、および腫瘍が挙げられる。
【０１６０】
投与
本明細書に記載の剤形および治療のための上記化合物等の使用は、投薬レジメンにより治療的なレベルの血漿濃度およびＡＵＣを達成可能である限り、いかなる特定の経口投薬レジメンにも限定されない。血漿中のＭＨＦについて所望の濃度およびＡＵＣを得るために、ＭＨＦもしくはＭＨＦプロドラッグは、対象の体重１ｋｇにつき、１日あたり、約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇ、または約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇの用量レベルで、１日１回、２回、３回、４回、またはそれ以上の回数で投与することができる。
【０１６１】
様々な実施形態では、錠剤は、５０ｍｇ超のプロドラッグを含有し得る。更なる実施形態では、錠剤は、１００ｍｇ超のプロドラッグを含有し得る。更なる実施形態では、錠剤は、１５０ｍｇ超のプロドラッグを含有し得る。更なる実施形態では、錠剤は、２００ｍｇ超のプロドラッグを含有し得る。更なる実施形態では、錠剤は、２５０ｍｇ超のプロドラッグを含有し得る。更なる実施形態では、錠剤は、３００ｍｇ超のプロドラッグを含有し得る。更なる実施形態では、錠剤は、３５０ｍｇ超のプロドラッグを含有し得る。
【０１６２】
様々な実施形態では、経口医薬錠剤は、９００ｍｇ以下のプロドラッグを含有し得る。更なる実施形態では、錠剤は、８００ｍｇ未満のプロドラッグを含有し得る。更なる実施形態では、錠剤は、７００ｍｇ未満のプロドラッグを含有し得る。更なる実施形態では、錠剤は、６００ｍｇ未満のプロドラッグを含有し得る。更なる実施形態では、錠剤は、５００ｍｇ未満のプロドラッグを含有し得る。更なる実施形態では、錠剤は、４５０ｍｇ未満のプロドラッグを含有し得る。更なる実施形態では、錠剤は、４００ｍｇ未満のプロドラッグを含有し得る。更なる実施形態では、錠剤は、３５０ｍｇ未満のプロドラッグを含有し得る。更なる実施形態では、錠剤は、３００ｍｇ未満のプロドラッグを含有し得る。更なる実施形態では、錠剤は、２５０ｍｇ未満のプロドラッグを含有し得る。
【０１６３】
多発性硬化症および／または乾癬の治療をするためには、投与過程において、血漿ＭＨＦ濃度が少なくとも０．５μｇ／ｍｌであることが望ましい。他の実施形態では、投与過程において、血漿ＭＨＦ濃度が少なくとも０．７μｇ／ｍｌであることが望ましい。他の実施形態では、投与過程において、血漿ＭＨＦ濃度が少なくとも１．２μｇ／ｍｌであることが望ましい。
【０１６４】
同様に、多発性硬化症および／または乾癬の治療をするためには、投与から２４時間にわたり、時間に対する血漿ＭＨＦ濃度の曲線の下面積（ＡＵＣ）が少なくとも４．０μｇ・ｈｒ／ｍｌであることが望ましい。他の実施形態では、投与から２４時間にわたり、時間に対する血漿ＭＨＦ濃度の曲線の下面積（ＡＵＣ）が少なくとも４．８μｇ・ｈｒ／ｍｌであることが望ましい。他の実施形態では、投与から２４時間にわたり、時間に対する血漿ＭＨＦ濃度の曲線の下面積（ＡＵＣ）が少なくとも６．０μｇ・ｈｒ／ｍｌであることが望ましい。他の実施形態では、投与から２４時間にわたり、時間に対する血漿ＭＨＦ濃度の曲線の下面積（ＡＵＣ）が少なくとも７．０μｇ・ｈｒ／ｍｌであることが望ましい。他の実施形態では、投与から２４時間にわたり、時間に対する血漿ＭＨＦ濃度の曲線の下面積（ＡＵＣ）が少なくとも９．０μｇ・ｈｒ／ｍｌであることが望ましい。他の実施形態では、投与から２４時間にわたり、時間に対する血漿ＭＨＦ濃度の曲線の下面積（ＡＵＣ）が少なくとも１０．５μｇ・ｈｒ／ｍｌであることが望ましい。さらに他の実施形態では、投与から２４時間にわたり、時間に対する血漿ＭＨＦ濃度の曲線の下面積（ＡＵＣ）が少なくとも１２．０μｇ・ｈｒ／ｍｌであることが望ましい。
【０１６５】
患者の疾患の治療に有効であろうＭＨＦもしくはＭＨＦプロドラッグの量は、部分的に、症状の性質に依存し、当該技術分野において公知の標準的な臨床技術によって決定されうる。さらに、インビトロまたはインビボ評価を用いて、最適な用量の範囲を特定しやすくしてもよい。投与される治療的有効量のＭＨＦもしくはＭＨＦプロドラッグは、とりわけ他の要因のうち、治療を受ける対象、対象の体重、疾患の重症度、および処方する医師の判断に依存するであろう。
【０１６６】
経口全身投与では、最初に治療的有効用量をインビトロ評価によって評価してもよい。例えば、用量は、動物モデルにおいて有利な循環組成物の濃度範囲を達成するように処方してもよい。また、初期の用量は、当該技術分野において公知の技術を用いて、例えば、動物モデルのインビボデータから推定してもよい。かかる情報を、ヒトに有用な用量をより正確に決定するために用いてもよい。当業者は動物データに基づいてヒトに対する投与を最適化してもよい。
【０１６７】
用量は単一の剤形で投与しても、または、複数の剤形で投与してもよい。複数の剤形を用いる場合には、各剤形に含まれる化合物の量は同一でもまたは異なっていてもよい。１つの投与量に含まれるＭＨＦもしくはＭＨＦプロドラッグの量は、患者の疾患が急性投与、慢性投与、または急性投与と慢性投与の組み合わせで有効に治療されるか否かに依存することがある。
【０１６８】
特定の実施形態では、投与量は毒性量よりも少量である。本明細書中に記載される組成物の毒性は、標準的な薬学的手順により細胞培養液または実験動物中で、例えば、ＬＤ50（集団の５０％致死量）またはＬＤ100（集団の１００％致死量）を測定することにより決定してもよい。毒性効果と治療効果との用量比が、治療指数である。特定の実施形態では、ＭＨＦプロドラッグは、高い治療指数を示し得る。これらの細胞培養アッセイおよび動物実験から得られるデータは、ヒトに対する使用に毒性がない用量範囲で処方するのに使用されうる。本開示により提供されるＭＨＦもしくはＭＨＦプロドラッグの用量は、例えば、血液、血漿、または中枢神経系中の循環濃度が、有効用量を含みかつ毒性をほとんどまたは全く示さない範囲内にあり得る。用量は、この範囲内で使用される剤形によって変更し得る。特定の実施形態では、用量を増やしつつ投与してもよい。
【実施例】
【０１６９】
以下の実施例により、本開示の様々な態様を説明する。材料および方法の両方に対する多くの改変が、本開示の範囲から逸脱することなく実施され得ることは当業者に明らかであろう。
【０１７０】
実施例１
（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエートを含む圧縮コーティングされた錠剤を、表２に示す成分を使用して製造した。
【０１７１】
【表２】
2015526476.tif 000007
【０１７２】
錠剤は、以下の工程に従って製造した。コア錠剤は、湿式造粒法を用いて調製した。造粒バッチサイズは６８０ｇであった。（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエートを、８１３ミクロンのスクリーンを有するＱｕａｄｒｏ  Ｃｏｍｉｌ  Ｕ５に２０００ｒｐｍで通過させた。ヒドロキシプロピルセルロースを、６００ミクロンのメッシュスクリーンに通過させた。（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエートおよびヒドロキシプロピルセルロースを、４Ｌのボウルを備えるＤｉｏｓｎａ  Ｐ１／６を用いて精製水と共に造粒化した。湿った顆粒を、１１８０ミクロンのメッシュスクリーンに通過させ、３０℃のオーブン内のトレイ上で６時間乾燥させた。
【０１７３】
コア混合物のバッチサイズは、５ｇであった。乾燥顆粒、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（すなわち、１０００００ｍＰａ・ｓの粘度を有するヒプロメロース２２０８）、および二酸化ケイ素を６００ミクロンのメッシュスクリーンに通過させ、ガラス瓶内で合わせ、Ｔｕｒｂｕｌａミキサーで５分間混合した。ステアリン酸マグネシウムを２５０ミクロンのスクリーンに通過させ、混合物に加えてから更に１．５分間混合した。コア錠剤（１１４．２ｍｇ）は、１／４インチ（６．３５ｍｍ）の円形の標準的な凹型ツーリングを有するＣａｒｖｅｒプレスを用い０．４メートルトン（ＭＴ）の力で圧縮した。コア錠剤の最終硬度は、約７．６ｋｐ（〜７４ニュートン）であった。
【０１７４】
マントル混合物を、直接圧縮工程および１０ｇのバッチサイズを用いて調製した。ヒプロメロース２２０８（１００ＭＰａ・ｓの粘度）およびラクトース水和物を６００ミクロンのメッシュスクリーンに通過させ、ガラス瓶内で合わせ、Ｔｕｒｂｕｌａミキサーで５分間混合した。ステアリン酸マグネシウムを２５０ミクロンのスクリーンに通過させ、混合物に加え、そして更に１．５分間混合した。その後、３／８インチ（９．５３ｍｍ）の円形の標準的な凹型ツーリングを有するＣａｒｖｅｒプレスを用いて、マントル混合物をコア錠剤に付着させた。マントル混合物の半量（１１４．２ｍｇ）を秤量し、ダイに加え、そしてわずかに押さえつけて平坦にした。その後、コア錠剤をダイに投入し、マントル混合物内へ下方に穏やかに押圧した。マントル混合物の残りの半量（１１４．２ｍｇ）を、コアの錠剤の上部に投入し、マントルを１．５ＭＴの力で圧縮した。圧縮コーティングされた錠剤は、最終的に総重量が３４２．６ｍｇであり、その内（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエートの充填量は１００ｍｇ（２９．１９％）であった。錠剤の最終硬度は、約１４．７ｋｐ（〜１４４ニュートン）であった。
【０１７５】
実施例２
（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエートを含む圧縮コーティングされた錠剤を、表３に示す成分を使用して製造した。
【０１７６】
【表３】
2015526476.tif 000008
【０１７７】
錠剤は、以下の工程に従って製造した。コア錠剤は、湿式造粒法を用いて調製した。造粒バッチサイズは６８０ｇであった。（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエートを、８１３ミクロンのスクリーンを有するＱｕａｄｒｏ  Ｃｏｍｉｌ  Ｕ５に２０００ｒｐｍで通過させた。ヒドロキシプロピルセルロースを、６００ミクロンのメッシュスクリーンに通過させた。（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエートおよびヒドロキシプロピルセルロースは、４Ｌのボウルを備えるＤｉｏｓｎａ  Ｐ１／６を用いて精製水と共に造粒化した。湿った顆粒を、１１８０ミクロンのメッシュスクリーンに通過させ、３０℃のオーブン内のトレイ上で６時間乾燥させた。
【０１７８】
コア混合物のバッチサイズは、５ｇであった。乾燥顆粒および二酸化ケイ素を６００ミクロンのメッシュスクリーンに通過させ、ガラス瓶内で合わせ、Ｔｕｒｂｕｌａミキサーで５分間混合した。ステアリン酸マグネシウムを２５０ミクロンのスクリーンに通過させ、混合物に加えてから更に１．５分間混合した。コア錠剤（１０４．９ｍｇ）は、１／４インチ（６．３５ｍｍ）の円形の標準的な凹型ツーリングを有するＣａｒｖｅｒプレスを用い０．４メートルトン（ＭＴ）の力で圧縮した。コア錠剤の最終硬度は、約６．１ｋｐ（〜６０ニュートン）であった。
【０１７９】
マントル混合物を、直接圧縮工程および１００ｇのバッチサイズを用いて調製した。ヒドロキシプロピルメチルセルロース（すなわち、１０００００ＭＰａ・ｓの粘度を有するヒプロメロース２２０８）およびラクトース水和物を６００ミクロンのメッシュスクリーンに通過させ、１クオート（０．９５Ｌ）Ｖ字ブレンダー内で合わせ、１０分間混合した。ステアリン酸マグネシウムを２５０ミクロンのスクリーンに通過させ、混合物に加え、そして更に４分間混合した。その後、３／８インチ（９．５３ｍｍ）の円形の標準的な凹型ツーリングを有するＣａｒｖｅｒプレスを用いて、マントル混合物をコア錠剤に付着させた。マントル混合物の半量（１０４．９ｍｇ）を秤量し、ダイに加え、そしてわずかに押さえつけて平坦にした。その後、コア錠剤をダイに投入し、マントル混合物内へ下方に穏やかに押圧した。マントル混合物の残りの半量（１０４．９ｍｇ）を、コアの錠剤の上部に投入し、マントルを１．５ＭＴの力で圧縮した。圧縮コーティングされた錠剤は、最終的に総重量が３１４．７ｍｇであり、その内（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエートの充填量は１００ｍｇ（３１．７８％）であった。錠剤の最終硬度は、約１３．１ｋｐ（〜１２８ニュートン）であった。
【０１８０】
実施例３
（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエートを含む圧縮コーティングされた錠剤を、表４に示す成分を使用して製造した。
【０１８１】
【表４】
2015526476.tif 000009
【０１８２】
錠剤は、以下の工程に従って製造した。コア錠剤は、湿式造粒法を用いて調製した。造粒は、バッチあたり４９４．８８ｇで２つのバッチで実施した。（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエートを、１．０ｍｍのメッシュスクリーンに通過させた。ヒドロキシプロピルセルロースを、６００ミクロンのメッシュスクリーンに通過させた。（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエートおよびヒドロキシプロピルセルロースは、３Ｌのボウル内で合わせて、Ｑｕｉｎｔｅｃｈ造粒機を用いて１０分間混合した。その後、混合物を２Ｌのボウルに移し、Ｑｕｉｎｔｅｃｈ造粒機を用いて精製水と共に造粒化した。湿った顆粒を、２０００ミクロンのメッシュスクリーンに通過させ、３０℃のオーブン内のトレイ上で４時間２０分乾燥させた。その後、乾燥顆粒を８５０ミクロンのスクリーンに通過させた。
【０１８３】
コア混合物のバッチサイズは、１０９９．２ｇであった。ヒドロキシプロピルメチルセルロース（すなわち、１０００００ｍＰａ・ｓの粘度を有するヒプロメロース２２０８）および二酸化ケイ素を合わせ、６００ミクロンのメッシュスクリーンに通過させ、５Ｌの立方体混合器内で乾燥顆粒に加え、２５ｒｐｍで１０分間混合した。ステアリン酸マグネシウムを６００ミクロンのスクリーンに通過させ、混合物に加え、その後２５ｒｐｍで更に４分間混合した。コア錠剤（１１４．５ｍｇ）は、６．０ｍｍの円形の凹型ツーリングを有するＭａｎｅｓｔｙ  Ｆ３錠剤プレスを用いて圧縮した。コア錠剤の最終平均硬度は、８．１〜１０．２ｋｐ（７９〜１００ニュートン）であった。
【０１８４】
マントル混合物を、直接圧縮工程および５．０ｋｇのバッチサイズを用いて調製した。ヒプロメロース２２０８（１００ＭＰａ・ｓの粘度）およびラクトース水和物を合わせ、６００ミクロンのメッシュスクリーンに通過させ、Ｔｕｍｂｌｅｍｉｘ  １８Ｌのビンブレンダー内に投入し、３０ｒｐｍで８．５分間混合した。ステアリン酸マグネシウムを６００ミクロンのスクリーンに通過させ、混合物に加え、そして更に３．５分間混合した。その後、圧縮コーティングされた錠剤の製造用に特別に設計されたＫｉｋｕｓｕｉ錠剤プレス（Ｋｉｋｕｓｕｉ  Ｓｅｉｓａｋｕｓｈｏ  Ｌｔｄ．，Ｋｙｏｔｏ，Ｊａｐａｎ）を用いてマントル混合物をコア錠剤に付着させた。圧縮は、９．５ｍｍの円形の凹型ツーリングを用い約１０００ｋｐの力で完了した。圧縮コーティングされた錠剤は、最終的に総重量が３６２．４ｍｇであり、その内（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエートの充填量は１００ｍｇ（２７．５９％）であった。圧縮コーティングされた錠剤の最終平均硬度は、１０．９〜１４．０ｋｐ（１０７〜１３７ニュートン）であった。
【０１８５】
実施例４
胃腸管を通過する剤形の状態を模倣するために二段溶解法を用いて実施例１、２、および３に従って調製した剤形のインビトロ溶解プロファイルを決定した。よって、始めに剤形を、胃の状態を模倣するｐＨ１．２の溶解培地内に投入し、その後腸の状態を模倣するｐＨ６．８の溶解培地内に投入した。溶解容器（ＵＳＰ，Ｔｙｐｅ  Ｉ，ｂａｓｋｅｔ）は、当初７５０ｍＬの０．１Ｎ塩酸（ｐＨ１．２）を含んでいた。溶解から２時間後、２５０ｍＬの２００ｍＭリン酸三ナトリウムを容器に加え、ｐＨを１．２から６．８に調整した。溶解培地を３７℃に維持し、１００ｒｐｍで撹拌した。
【０１８６】
検査剤形について、溶解培地の試料を、各図に記載の時点で採取した。溶解培地の試料における（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエートの量は、Ｃ１８カラムを用いた逆相ＨＰＬＣ、表５に従った７分間の勾配法（移動相Ａは水／０．１％Ｈ3ＰＯ4で移動相Ｂは水／アセトニトリル／Ｈ3ＰＯ4（容積比：１０／９０／０．１）を用い、２１０ｎｍでのＵＶ検出）により決定した。
【０１８７】
【表５】
2015526476.tif 000010
【０１８８】
図１に示すように、実施例１に従って調製した剤形について、薬剤の放出は約２時間遅延しており、その後、薬剤が徐々に放出し、１６時間目には９０％超の放出に達した。
【０１８９】
図２に示すように、実施例２に従って調製した剤形について、薬剤の放出は約２時間遅延しており、その後、略０次放出し、２４時間目には９０％超の放出に達した。
【０１９０】
図３に示すように、実施例３に従って調製した剤形について、薬剤の放出は約２時間遅延しており、その後、薬剤が徐々に放出し、１６時間目には９０％超の放出に達した。
【０１９１】
実施例５
実施例１および２に従って調製した遅延放出腸溶性コーティング錠剤を経口投与した後のカニクイザルの血液中のＭＨＦの濃度±１ＳＤを図４および５に示す。これらの図中、実施例１の錠剤を投与した後のＭＨＦ濃度を白丸で示す。実施例２の錠剤を投与した後のＭＨＦ濃度を黒丸で示す。図４のデータは絶食状態に投与した動物のもので、図５のデータは摂食状態に投与した動物のものである。
【０１９２】
投与プロトコル
実施例１および２に従って調製した錠剤（錠剤当たり１００ｍｇの（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエート）を、４匹の成体雄カニクイザル（Ｍａｃａｃａ  ｆａｓｃｉｃｕｌａｒｉｓ）（各サルの体重は約４〜５ｋｇ）群に経口投与した。各サルは、絶食または摂食状態のいずれかで２個の錠剤を投与した。すべての動物は、試験前に一晩絶食させた。摂食群は、朝に各試験製剤を投与する３０分前に混合食品を強制経口投与により動物に摂食させた。絶食群は、動物を投与から４時間絶食させたままにした。血液試料（１．０ｍＬ）を、投与前および経口投与から２４時間後に、全ての動物の大腿静脈から得た。血液を、予め冷却したＫ2ＥＤＴＡ中に回収し、アセトニトリルで急冷し、−５０℃〜−９０℃で保存してから分析した。投与セッションの間に最低７日間の洗浄期間を設けた。
【０１９３】
吸収した薬剤を測定するための試料の調製
試料および標準品を調製するために、３００μＬのアセトニトリルを１．５ｍＬのエッペンドルフチューブに加えた。
【０１９４】
試料の調製：血液を様々な時点で回収し、１００μＬの血液を直ちに３００μＬのメタノールを含むエッペンドルフチューブに加え、ボルテックスにより混合した。
【０１９５】
標準品の調製：１００μＬの血液を、２９０μＬのアセトニトリルを含むエッペンドルフチューブに加えた。１０μＬのＭＭＦ標準液（０．２、０．５、１、２．５、５、１０、２５、５０および１００μｇ／ｍＬ）を各チューブに加え最終校正標準品（０．０２、０．０５、０．１、０．２５、０．５、１、２．５、５および１０μｇ／ｍＬ）を生成した。
【０１９６】
急冷した血液標準品、ＱＣ、および試料の上清の内１５０μＬのアリコートを９６ウェルプレートに移し、２０μＬの内部標準液を各ウェルに加え、プレートに蓋をし、十分にボルテックスした。上清を分析のためＡＰＩ４０００ＬＣ／ＭＳ／ＭＳシステムに注入した。
【０１９７】
ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析
サル血液中のＭＭＦ濃度は、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｂｉｎａｒｙポンプおよびオートサンプラーを備えたＡＰＩ４０００ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ装置を使用して決定した。カラムは、２〜８℃で作動するＬｕｎａＣ８（２）４．６×１５０ｍｍの５μカラムである。移動相は、（Ａ）０．１％ギ酸を有する水、および（Ｂ）０．１％ギ酸を有するアセトニトリルである。勾配条件は、１分間Ｂを２％で、３．５分間でＢを９５％に増加させてから２分間保持し、その後５．６分間でＢを２％に減少させてから２．３分間保持した。３０μＬの試料をカラムに注入した。Ｔｕｒｂｏ−Ｉｏｎ  Ｓｐｒａｙ源を使用し、マイナスイオンモードで１２８．９５／８４．８のＭＲＭ遷移について検出した。ピークを、Ａｎａｌｙｓｔ  １．５定量ソフトウエアを用いて積分した。
【０１９８】
実施例６
実施例３に従って製造した錠剤からのインビトロ溶解プロファイルに対する圧縮コーティングの効果を実証するために、実施例３の圧縮コーティングされた錠剤のコア（すなわち、マントルを付着する前の中間産物）からの溶解プロファイルを実施例４に記載の方法に従って検査し、実施例３の圧縮コーティングされた最終錠剤からの溶解プロファイルと比較した。図６は、コア（白三角）と圧縮コーティングされた錠剤（黒菱形）のプロファイルの比較により、圧縮コーティングが薬剤の放出まで２時間の遅延をもたらすことを示す。
【０１９９】
実施例７
実施例２に従って製造した錠剤からのインビトロ溶解プロファイルに対する圧縮コーティングの効果を実証するために、実施例２の圧縮コーティングされた錠剤のコア（すなわち、マントルを付着する前の中間産物）からの溶解プロファイルを実施例４に記載の方法に従って検査し、実施例２の圧縮コーティングされた最終錠剤からの溶解プロファイルと比較した。図７は、コア（白三角）と圧縮コーティングされた錠剤（黒菱形）のプロファイルの比較により、圧縮コーティングが２時間の遅延および略ゼロ次の放出プロファイルをもたらすことを示す。
【０２００】
実施例８
コア内の持続放出ポリマーの割合を増加することによるインビトロ溶解プロファイルに対する効果を実証するために、実施例１の錠剤と比較してコア内のヒプロメロース２２０８（１０００００ＭＰａ・ｓの粘度）のレベルが大きく異なることを除き、実施例１に概説したのと同じ方法に従って２種の異なる錠剤製剤を製造した。よって、実施例１の錠剤では８重量％のＨＰＭＣを含有するのに対し、実施例８の２種の錠剤ではそれぞれ５重量％および１０重量％のＨＰＭＣを含有していた。参照のために実施例１の錠剤製剤を含む各種錠剤製剤を、表６に示す。
【０２０１】
【表６】
2015526476.tif 000011
【０２０２】
３種の圧縮コーティングされた錠剤の溶解プロファイルは、実施例４に記載の方法に従って測定した。図８は、コア内におけるヒプロメロース２２０８（１００ｍＰａ・ｓ）の割合の増加に伴い、ＭＨＦプロドラッグの放出速度が低下するが、プロドラッグ放出が遅延する時点の開始が同じく約２時間のままであったことを示す。これはマントル層が変わっていないためである可能性がある。
【０２０３】
実施例９
マントル内の持続放出ポリマーの粘度を増加することによるインビトロ溶解プロファイルに対する効果を実証するために、マントル内のヒプロメロース２２０８の粘度が様々な錠剤を製造した（実施例９ａでは、１００ｍＰａ・ｓ，実施例９ｂでは４０００ｍＰａ・ｓ、そして実施例９ｃでは１００ｍＰａ・ｓおよび４０００ｍＰａ・ｓを組み合わせて有効な粘度〜２０００ｍＰａ・ｓとする）。製剤の詳細を表７に示す。
【０２０４】
【表７】
2015526476.tif 000012
【０２０５】
錠剤は、以下の工程に従って製造した。コア錠剤は、湿式造粒法を用いて調製した。造粒バッチサイズは、１７０ｇであった。（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエートは、８１３ミクロンのスクリーンを有するＱｕａｄｒｏ  Ｃｏｍｉｌ  Ｕ５に２０００ｒｐｍで通過させた。ヒドロキシプロピルセルロースは、５００ミクロンのメッシュスクリーンに通過させた。（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエートおよびヒドロキシプロピルセルロースは、１Ｌのボウルを備えるＤｉｏｓｎａ  Ｐ１／６を用いて精製水と共に造粒化した。湿った顆粒を、１１８０ミクロンのメッシュスクリーンに通過させ、３０℃のオーブン内のトレイ上で３時間４８分乾燥させた。
【０２０６】
コア混合物のバッチサイズは、２０．０ｇであった。乾燥顆粒およびステアリン酸マグネシウムを、ガラス瓶内で合わせ、Ｔｕｒｂｕｌａミキサーで２分間混合した。コア錠剤（２０８．３ｍｇ）は、５／１６インチ（７．９ｍｍ）の円形の標準的な凹型ツーリングを有するＭａｎｅｓｔｙ  ＦｌｅｘｉＴａｂ  ｓｉｎｇｌｅ  ｓｔａｔｉｏｎ錠剤プレスを用い９．９〜１４．０ｋＮの力で圧縮した。コア錠剤の最終平均硬度は、８．４ｋｐ（〜８２ニュートン）であった。
【０２０７】
マントル混合物を、直接圧縮工程および１０ｇ（実施例９ａおよび９ｃ）または２０ｇ（実施例９ｂ）のいずれかのバッチサイズを用いて調製した。ヒプロメロース２２０８およびラクトース水和物を６００ミクロンのメッシュスクリーンに通過させ、ガラス瓶内で合わせ、Ｔｕｒｂｕｌａミキサーで１０分（実施例９ｂ）、６分（実施例９ａ）、または５分（実施例９ｃ）のいずれかで混合した。いずれの場合も、ステアリン酸マグネシウムを２５０ミクロンのスクリーンに通過させ、混合物に加え、そして更に１．５分間混合した。その後、７／１６インチ（１１．１ｍｍ）の円形の標準的な凹型ツーリングを有するＣａｒｖｅｒプレスを用いてマントル混合物をコア錠剤に付着させた。マントル混合物の半量（２０８．３ｍｇ）を秤量し、ダイに加え、そしてわずかに押さえつけて平坦にした。その後、コア錠剤をダイに投入し、マントル混合物内へ下方に穏やかに押圧した。マントル混合物の残りの半量（２０８．３ｍｇ）を、コアの錠剤の上部に投入し、マントルを２．０メートルトン（ＭＴ）の力で圧縮した。圧縮コーティングされた錠剤は、最終的に総重量が６２４．９ｍｇであり、その内（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエートの充填量は２００ｍｇ（３２．００％）であった。錠剤の最終硬度は、約１８．３〜１９．５ｋｐ（〜１７９〜１９１ニュートン）であった。
【０２０８】
３種の圧縮コーティングされた錠剤の溶解プロファイルは、実施例４に記載の方法に従って測定した。図９は、ＭＨＦプロドラッグの放出速度がヒプロメロース粘度の増加に伴い低下し、その遅延時間がヒプロメロース粘度の増加に伴い長くなることを示す。
【０２０９】
実施例１０
マントル内のヒプロメロース２２０８（１００ｍＰａ・ｓの粘度）の割合を増加することによるインビトロ溶解プロファイルに対する効果を実証するために、コア内のヒプロメロース２２０８（１０００００ｍＰａ・ｓ）は５重量％で、マントル内のヒプロメロース２２０８（１００ＭＰａ・ｓ）のレベルが異なることを除き、実施例１に概説したのと同じ方法に従って錠剤を製造した（実施例８ａではマントル内のヒプロメロースは３０％、実施例１０ではマントル内のヒプロメロースは４０％）。参照のために実施例１および実施例８ａの錠剤製剤を含む各種錠剤製剤を、表８に示す。
【０２１０】
【表８】
2015526476.tif 000013
【０２１１】
３種の圧縮コーティングされた錠剤の溶解プロファイルは、実施例４に記載の方法に従って測定した。図１０は、マントル内におけるヒプロメロース２２０８（１００ｍＰａ・ｓ）の割合の増加に伴い、ＭＨＦプロドラッグの放出速度が低下し、その薬剤放出の遅延が長くなることを示す。
【０２１２】
実施例１１
マントル内のヒプロメロース２２０８（１００ｍＰａ・ｓ）の割合を増加することによるインビトロ溶解プロファイルに対する効果を実証するために、マントル内のヒプロメロース２２０８（１００ＭＰａ・ｓ）のレベルが異なる２種類の錠剤を製造した（実施例１１ａでは２０％、実施例１１ｂでは３０％）。これらの錠剤製剤を、表９に示す。
【０２１３】
【表９】
2015526476.tif 000014
【０２１４】
錠剤は、以下の工程に従って製造した。コア錠剤は、湿式造粒法を用いて調製した。造粒バッチサイズは、６８０ｇであった。（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエートは、８１３ミクロンのスクリーンを有するＱｕａｄｒｏ  Ｃｏｍｉｌ  Ｕ５に２０００ｒｐｍで通過させた。ヒドロキシプロピルセルロースを、６００ミクロンのメッシュスクリーンに通過させた。（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエートおよびヒドロキシプロピルセルロースを、４Ｌのボウルを備えるＤｉｏｓｎａ  Ｐ１／６を用いて精製水と共に造粒化した。湿った顆粒を、１１８０ミクロンのメッシュスクリーンに通過させ、３０℃のオーブン内のトレイ上で６時間乾燥させた。
【０２１５】
コア混合物のバッチサイズは、３０．０ｇであった。乾燥顆粒および二酸化ケイ素を６００ミクロンのメッシュスクリーンに通過させ、ガラス瓶内で合わせ、Ｔｕｒｂｕｌａミキサーで２分間混合した。ステアリン酸マグネシウムを２５０ミクロンのスクリーンに通過させ、混合物に加えてから更に１．５分間混合した。コア錠剤（１０４．２ｍｇ）は、１／４インチ（６．３５ｍｍ）の円形の標準的な凹型ツーリングを有するＭａｎｅｓｔｙ  ＦｌｅｘｉＴａｂ  ｓｉｎｇｌｅ  ｓｔａｔｉｏｎ錠剤プレスを用い約３ｋＮの力で圧縮した。コア錠剤の最終硬度は、６．２〜７．０ｋｐ（約６１〜６９ニュートン）であった。
【０２１６】
マントル混合物を、直接圧縮工程および１０ｇのバッチサイズを用いて調製した。ヒプロメロース２２０８（１０００００ＭＰａ・ｓ）およびラクトース水和物を６００ミクロンのメッシュスクリーンに通過させ、ガラス瓶内で合わせ、Ｔｕｒｂｕｌａミキサーで５分間混合した。ステアリン酸マグネシウムを２５０ミクロンのスクリーンに通過させ、混合物に加え、そして更に１．５分間混合した。その後、５／１６インチ（７．９４ｍｍ）の円形の標準的な凹型ツーリングを有するＣａｒｖｅｒプレスを用いてマントル混合物をコア錠剤に付着させた。マントル混合物の半量（７８．２ｍｇ）を秤量し、ダイに加え、そしてわずかに押さえつけて平坦にした。その後、コア錠剤をダイに投入し、マントル混合物内へ下方に穏やかに押圧した。マントル混合物の残りの半量（７８．２ｍｇ）を、コアの錠剤の上部に投入し、マントルを１．１メートルトン（ＭＴ）の力で圧縮した。圧縮コーティングされた錠剤は、最終的に総重量が２６０．６ｍｇであり、その内（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエートの充填量は１００ｍｇ（３８．３７％）であった。錠剤の最終硬度は、１３．１〜１４．０ｋｐ（約１２８〜１３７ニュートン）であった。
【０２１７】
２種の圧縮コーティングされた錠剤の溶解プロファイルは、実施例４に記載の方法に従って測定した。図１１は、マントル内におけるヒプロメロース２２０８（１０００００ｍＰａｓ）の割合の増加に伴い、放出が遅延することを示す。
【０２１８】
実施例１２
（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエートを含有する圧縮コーティングされた錠剤についての安定性試験を、１００ｍｇ、５°Ｃ、２５°Ｃ／６０％ＲＨ、３０°Ｃ／６５％ＲＨ、および４０°Ｃ／７５％ＲＨで行った。安定性試験において使用した錠剤は、表１０に概説する組成物を有していた。
【０２１９】
【表１０】
2015526476.tif 000015
【０２２０】
錠剤は、以下の工程に従って製造した。コア錠剤は、湿式造粒法を用いて調製した。造粒は、バッチあたり４９４．８８ｇで２つのバッチで実施した。（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエートを、１．０ｍｍのメッシュスクリーンに通過させた。ヒドロキシプロピルセルロースを、６００ミクロンのメッシュスクリーンに通過させた。（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエートおよびヒドロキシプロピルセルロースは、３Ｌのボウル内で合わせて、Ｑｕｉｎｔｅｃｈ造粒機を用いて２分間混合した。その後、混合物を２Ｌのボウルに移し、Ｑｕｉｎｔｅｃｈ造粒機を用いて精製水と共に造粒化した。湿った顆粒を、２０００ミクロンのメッシュスクリーンに通過させ、４０℃のＧｌａｔｔ流動床乾燥機で１５分３９秒乾燥させた。乾燥顆粒をその後８００ミクロンのスクリーンに通過させた。
【０２２１】
コア混合物のバッチサイズは、１０９５．３６ｇであった。ヒプロメロース２２０８（１０００００ｍＰａ・ｓの粘度）および二酸化ケイ素を合わせ、６００ミクロンのメッシュスクリーンに通過させ、５Ｌの立方体混合器内で乾燥顆粒に加え、２５ｒｐｍで１０分間混合した。ステアリン酸マグネシウムを６００ミクロンのスクリーンに通過させ、混合物に加え、その後２５ｒｐｍで更に４分間混合した。コア錠剤（１１４．１ｍｇ）は、６．０ｍｍの円形の凹型ツーリングを有するＭａｎｅｓｔｙ  Ｆ３錠剤プレスを用いて圧縮した。コア錠剤の最終平均硬度は、８．６ｋｐ（約８４ニュートン）であった。
【０２２２】
マントル混合物を、直接圧縮工程および５．０ｋｇのバッチサイズを用いて調製した。ヒプロメロース２２０８（１００ＭＰａ・ｓの粘度）およびラクトース水和物を合わせ、６００ミクロンのメッシュスクリーンに通過させ、１８Ｌのビンに投入し、Ｔｕｍｂｌｅｍｉｘ  １８Ｌのビンブレンダー内で３０ｒｐｍで８．５分間混合した。ステアリン酸マグネシウムを６００ミクロンのスクリーンに通過させ、混合物に加え、そして更に３．５分間混合した。その後、圧縮コーティングされた錠剤の製造用に特別に設計されたＫｉｋｕｓｕｉ錠剤プレスを用いてマントル混合物をコア錠剤に付着させた。圧縮は、９．５ｍｍの円形の凹型ツーリングを用い約１２００ｋｐの力で完了した。圧縮コーティングされた錠剤は、最終的に総重量が３６１．１ｍｇであり、その内（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエートの充填量は１００ｍｇ（２７．６３％）であった。圧縮コーティングされた錠剤の最終平均硬度は１５．３ｋｐ（約１５０ニュートン）であった。
【０２２３】
最終錠剤を安定性試験用に包装した。包装の構成は、小児開封防止スクリューキャップおよび箔誘導シール付きで厚さが０．０２５インチ（０．６ｍｍ）で６０ｃｍ3のＨＤＰＥ瓶中に錠剤３０個と２ｇのシリカゲルキャニスターを含むものであった。包装した錠剤を、表１１に概説したプロトコルに従って安定化試験をした。外観、アッセイ／不純物、および水分含量についての安定性の結果を表１２に示す。溶解についての安定性の結果を図１２に示す。
【０２２４】
【表１１】
2015526476.tif 000016
【０２２５】
【表１２】
2015526476.tif 000017
【０２２６】
実施例１３
（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエートの経口剤形について、食物効果を含めた単回投与無作為二重盲検比較試験を、安全性、忍容性、および薬物動態に関し、健康な成人対象において検査した。１２人健康な成人の希望者（男女）が試験に参加した。１２人の対象全員に、実施例３の剤形を、各投与間に２週間の休薬期間を設けて摂食状態で一度そして絶食状態で一度投与した。絶食投与は、一晩絶食した対象に投与することにより行い、摂食投与は、高脂肪含量の朝食を消費した後の対象に投与することにより行った。剤形は１００ｍｇの（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエート（メチル水素フマレートの当量は５４ｍｇ）を含有していた。
【０２２７】
血液試料を、投与前、ならびに投与から０．５、１、１．５、２、３、４、５、６、７、８、１０、１２、１６、２４、３０、３６、４８、６０、７２、８４、９６、１０８、および１２０時間後の全ての対象から採取した。尿試料を、投与前の全ての対象から採取し、そして、完全な尿量を投与から０〜４、４〜８、８〜１２、１２〜２４、２４〜３６、３６〜４８、４８〜７２、７２〜９６、および９６〜１２０時間後までに得た。血液試料をアセトニトリルで直ちに急冷し、凍結させた。試料のアリコートを、高感度かつ特異的なＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法を用いる次の分析用に調製した：（ｉ）メチル水素フマレート、（ｉｉ）（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエート、（ｉｉｉ）Ｎ，Ｎジエチル−２−ヒドロキシアセトアミド、および（ｉｖ）（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−［（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メトキシ］−３，４，５−トリヒドロキシ−２Ｈ−３，４，５，６−テトラヒドロピラン−２−カルボン酸、ここで、後者の２つは、その他の（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエートの代謝産物の可能性があるものである。
【０２２８】
実施例３に従って調製した製剤を絶食および摂食した健康な成人患者に経口投与した後の血漿ＭＭＦ濃度を、図１３に示す。表１３に、摂食および絶食患者における（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエートの仮平均（ＳＤ）薬物動態データを示す。
【０２２９】
【表１３】
2015526476.tif 000018
【０２３０】
製剤からのＭＭＦ放出は持続し、食事による影響は最小であった。製造した製剤の最大ＭＭＦ濃度（Ｃｍａｘ）の平均（ＳＤ）は、絶食した場合１４３（６１）ｎｇ／ｍＬで、摂食した場合２１７（８９）ｎｇ／ｍＬであった。ＭＭＦ  ＡＵＣは、絶食した場合６２５（２１６）ｎｇ・ｈ／ｍＬで、摂食した場合７５０（２４２）ｎｇ・ｈ／ｍＬであった。プロ部分は、約３時間の半減期をもって血液から除去されていた。（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエートの忍容性は試験中良好であった。１２名の対象全員が、投与期間を完了した。有害事象は全て軽度であった。（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエートについてプラセボよりも複数の対象においてより頻繁に報告される有害事象は、紅潮（ｆｌｕｓｈｉｎｇ）および熱感（ｈｏｔ  ｆｅｅｌｉｎｇ）であった。絶食した場合のこれらの有害事象に関する製剤とプラセボとの比較を表１４に示す。
【０２３１】
【表１４】
2015526476.tif 000019
【０２３２】
実施例１４
本実施例は、様々な量の酢酸の存在下におけるＭＨＦプロドラッグ、（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエートおよびＤＭＦの分解について研究した。各プロドラッグを、４０℃で各濃度の酢酸ナトリウム（０．０Ｍ、０．１Ｍ、０．５Ｍ、２．０Ｍ、３．０Ｍ、および４．０Ｍ）を有するｐＨ６．０のリン酸バッファ内に投入した。プロドラッグの存在は、４２時間まで経時的に測定した。プロドラッグの分解速度は、以下の式により表すことができる：ｌｎ（Ａ）＝ｌｎ（Ａ0）−Ｋobs・ｔ（式中、Ａはプロドラッグ濃度、Ａ0は時間０でのプロドラッグ濃度、そしてＫobsはｌｎ（Ａ）を時間（ｔ）に対してプロットした曲線の傾きである）。したがって、Ｋobsが高いほど、プロドラッグはより速く分解する。よって、Ｋobsはプロドラッグ安定性の尺度であり、Ｋobsが低いプロドラッグほど、Ｋobsが高いプロドラッグよりも安定ということである。（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエートおよびＤＭＦのＫobsを、図１４に酢酸濃度の関数としてプロットする。
【０２３３】
プロドラッグ（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエートの２つの主要な分解産物の量を、様々な濃度の酢酸溶液（全てｐＨ６．０および４０℃）への暴露から１４．６時間後に測定した。データを図１５に示す。図１５は、様々な酢酸濃度における（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエートの２つの主要な分解産物のそれぞれの量を、プロドラッグの初期量に対するモル分率（％）として示す。
【０２３４】
（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエートおよびＤＭＦの分解速度は、それぞれ酢酸濃度の増加と共に増加した。その効果は、（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエートプロドラッグのほうがＤＭＦよりも顕著であった。（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエートでは、２つの主要な分解産物の形成速度は、酢酸濃度の増加と共に増加した。これは、ＤＭＦに比べ（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエートのほうが酢酸による影響がより顕著であることと一致する。
【０２３５】
特定の作用機序または形態に限定されることは望まないが、カルボキシル濃度の増加は、ｐＨと独立して、ＭＨＦプロドラッグ分解の増大を引き起こす。コア内のカルボン酸部分を実質的に含まない医薬賦形剤および圧縮コーティング層の成分を選択することによりＭＨＦプロドラッグの分解が減少すると考えられる。
【０２３６】
実施例１５
ジメチルフマレートを含む圧縮コーティングされた錠剤を、表１５に示す成分を使用して製造した。
【０２３７】
【表１５】
2015526476.tif 000020
【０２３８】
錠剤は、以下の工程に従って製造した。コア錠剤を、直接圧縮工程および３０ｇのバッチサイズを用いて調製した。ジメチルフマレートを１８０ミクロンのメッシュスクリーンに通過させ、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース２２０８（１０００００ＭＰａ・ｓの粘度）、および二酸化ケイ素を６００ミクロンのメッシュスクリーンに通過させ、ガラス瓶内で合わせ、Ｔｕｒｂｕｌａミキサーで５分間混合した。ステアリン酸マグネシウムを６００ミクロンのスクリーンに通過させ、混合物に加え、そして更に１．５分間混合した。コア錠剤（１３４．４ｍｇ）は、６．００ｍｍの円形の標準的な凹型ツーリングを有するＣａｒｖｅｒプレスを用い０．３メートルトン（ＭＴ）の力で圧縮した。
【０２３９】
マントル混合物を、直接混合工程および５．０ｇのバッチサイズを用いて調製した。ヒプロメロース２２０８（１００ＭＰａ・ｓの粘度）およびラクトース水和物を合わせ、６００ミクロンのメッシュスクリーンに通過させ、Ｔｕｍｂｌｅｍｉｘ  １８Ｌのビンブレンダー内に投入し、３０ｒｐｍで８．５分間混合した。ステアリン酸マグネシウムを６００ミクロンのスクリーンに通過させ、混合物に加え、そして更に３．５分間混合した。その後、９．５ｍｍの円形の標準的な凹型ツーリングを有するＣａｒｖｅｒプレスを用いてマントル混合物をコア錠剤に付着させた。マントル混合物の半量（１４０．０ｍｇ）を秤量し、ダイに加え、そしてわずかに押さえつけて平坦にした。その後、コア錠剤をダイに投入し、マントル混合物内へ下方に穏やかに押圧した。マントル混合物の残りの半量（１４０．０ｍｇ）を、コアの錠剤の上部に投入し、マントルを１．６ＭＴの力で圧縮した。圧縮コーティングされた錠剤は、最終的に総重量が４１４．４ｍｇであり、その内ジメチルフマレートの充填量は１２０ｍｇ（２８．９６％）であった。圧縮コーティングされた錠剤の寸法（軸方向×径方向）は、５．９２×９．５４ｍｍであった。マントル層を圧縮コーティングされた錠剤から取り除き、圧縮コアを露出させた。圧縮コアの寸法（軸方向×径方向）は、３．６６×６．６２ｍｍであった。その後、圧縮コーティングされた錠剤および圧縮コアの軸方向の長さの差分を２で割ることにより、軸方向のマントルの厚さを算出した。径方向のマントルの厚さも同様にして求めた。軸方向および径方向のマントルの厚さを算出したところ、それぞれ１．１３ｍｍおよび１．４６ｍｍであった。
【０２４０】
実施例１６
ジメチルフマレートを含む圧縮コーティングされた錠剤を、表１６に示す成分を使用して製造した。
【０２４１】
【表１６】
2015526476.tif 000021
【０２４２】
錠剤は、以下の工程に従って製造した。コア錠剤は、実施例１５に記載のものと同じ装置、同じ方法、および同じ成分量を用いて調製した。
【０２４３】
マントル混合物は、以下の違いを除き、実施例１５に記載のものと同じ装置および同じ方法を用いて調製した。５／１６インチ（７．９４ｍｍ）の円形の標準的な凹型ツーリングを有するＣａｒｖｅｒプレスを用いてマントル混合物をコア錠剤に付着させた。マントル混合物の半量（６５．０ｍｇ）を秤量し、ダイに加え、そしてわずかに押さえつけて平坦にした。その後、コア錠剤をダイに投入し、マントル混合物内へ下方に穏やかに押圧した。マントル混合物の残りの半量（６５．０ｍｇ）を、コアの錠剤の上部に投入し、マントルを１．６メートルトン（ＭＴ）の力で圧縮した。圧縮コーティングされた錠剤は、最終的に総重量が２６４．４ｍｇであり、その内ジメチルフマレートの充填量は１２０ｍｇ（４５．３９％）であった。圧縮コーティングされた錠剤の寸法（軸方向×径方向）は、４．８４×７．９７ｍｍであった。マントル層を圧縮コーティングされた錠剤から取り除き、圧縮コアを露出させた。圧縮コアの寸法（軸方向×径方向）は、３．５２×６．６３ｍｍであった。その後、圧縮コーティングされた錠剤および圧縮コアの軸方向の長さの差分を２で割ることにより、軸方向のマントルの厚さを算出した。径方向のマントルの厚さも同様にして求めた。軸方向および径方向のマントルの厚さを算出したところ、それぞれ０．６６ｍｍおよび０．６７ｍｍであった。
【０２４４】
実施例１７
ジメチルフマレートを含む圧縮コーティングされた錠剤を、表１７に示す成分を使用して製造した。
【０２４５】
【表１７】
2015526476.tif 000022
【０２４６】
錠剤は、以下の工程に従って製造した。コア錠剤は、実施例１５に記載のものと同じ装置、同じ方法、および同じ成分量を用いて調製した。
【０２４７】
マントル混合物を、直接混合工程および６０ｇのバッチサイズを用いて調製した。ヒプロメロース２２０８（１００ＭＰａ・ｓの粘度）およびラクトース水和物を６００ミクロンのメッシュスクリーンに通過させ、ガラス瓶内で合わせ、Ｔｕｒｂｕｌａミキサーで５分間混合した。ステアリン酸マグネシウムを６００ミクロンのスクリーンに通過させ、混合物に加え、そして更に１．５分間混合した。その後、９．５ｍｍの円形の標準的な凹型ツーリングを有するＣａｒｖｅｒプレスを用いてマントル混合物をコア錠剤に付着させた。マントル混合物の半量（１４０．０ｍｇ）を秤量し、ダイに加え、そしてわずかに押さえつけて平坦にした。その後、コア錠剤をダイに投入し、マントル混合物内へ下方に穏やかに押圧した。マントル混合物の残りの半量（１４０．０ｍｇ）を、コアの錠剤の上部に投入し、マントルを１．６メートルトン（ＭＴ）の力で圧縮した。圧縮コーティングされた錠剤は、最終的に総重量が４１４．４ｍｇであり、その内ジメチルフマレートの充填量は１２０ｍｇ（２８．９６％）であった。圧縮コーティングされた錠剤の寸法（軸方向×径方向）は、６．１０×９．５２ｍｍであった。マントル層を圧縮コーティングされた錠剤から取り除き、圧縮コアを露出させた。圧縮コアの寸法（軸方向×径方向）は、３．６５×６．５３ｍｍであった。その後、圧縮コーティングされた錠剤および圧縮コアの軸方向の長さの差分を２で割ることにより、軸方向のマントルの厚さを算出した。径方向のマントルの厚さも同様にして求めた。軸方向および径方向のマントルの厚さを算出したところ、それぞれ１．２３ｍｍおよび１．５０ｍｍであった。
【０２４８】
実施例１８
ジメチルフマレートを含む圧縮コーティングされた錠剤を、表１８に示す成分を使用して製造した。
【０２４９】
【表１８】
2015526476.tif 000023
【０２５０】
錠剤は、以下の工程に従って製造した。コア錠剤は、実施例１５に記載のものと同じ装置、同じ方法、および同じ成分量を用いて調製した。
【０２５１】
マントル混合物は、以下の違いを除き、実施例１７に記載のものと同じ装置および同じ方法を用いて調製した。５／１６インチ（７．９４ｍｍ）の円形の標準的な凹型ツーリングを有するＣａｒｖｅｒプレスを用いてマントル混合物をコア錠剤に付着させた。マントル混合物の半量（６５．０ｍｇ）を秤量し、ダイに加え、そしてわずかに押さえつけて平坦にした。その後、コア錠剤をダイに投入し、マントル混合物内へ下方に穏やかに押圧した。マントル混合物の残りの半量（６５．０ｍｇ）を、コアの錠剤の上部に投入し、マントルを１．６メートルトン（ＭＴ）の力で圧縮した。圧縮コーティングされた錠剤は、最終的に総重量が２６４．４ｍｇであり、その内ジメチルフマレートの充填量は１２０ｍｇ（４５．３９％）であった。圧縮コーティングされた錠剤の寸法（軸方向×径方向）は、４．８４×７．９５ｍｍであった。マントル層を圧縮コーティングされた錠剤から取り除き、圧縮コアを露出させた。圧縮コアの寸法（軸方向×径方向）は、３．４２×６．６７ｍｍであった。その後、圧縮コーティングされた錠剤および圧縮コアの軸方向の長さの差分を２で割ることにより、軸方向のマントルの厚さを算出した。径方向のマントルの厚さも同様にして求めた。軸方向および径方向のマントルの厚さを算出したところ、それぞれ０．７１ｍｍおよび０．６４ｍｍであった。
【０２５２】
実施例１９
ジメチルフマレートを含む圧縮コーティングされた錠剤を、表１９に示す成分を使用して製造した。
【０２５３】
【表１９】
2015526476.tif 000024
【０２５４】
錠剤は、以下の工程に従って製造した。コア錠剤は、以下の違いを除き、実施例１５に記載のものと同じ装置および同じ方法を用いて調製した。コア錠剤（２６８．８ｍｇ）は、５／１６インチ（７．９４ｍｍ）の円形の標準的な凹型ツーリングを有するＣａｒｖｅｒプレスを用い１．０メートルトン（ＭＴ）の力で圧縮した。
【０２５５】
マントル混合物は、以下の違いを除き、実施例１７に記載のものと同じ装置および同じ方法を用いて調製した。１３／３２インチ（１０．３２ｍｍ）の円形の標準的な凹型ツーリングを有するＣａｒｖｅｒプレスを用い１．０メートルトン（ＭＴ）の力でマントル混合物をコア錠剤に付着させた。マントル混合物の半量（１２０．０ｍｇ）を秤量し、ダイに加え、そしてわずかに押さえつけて平坦にした。その後、コア錠剤をダイに投入し、マントル混合物内へ下方に穏やかに押圧した。マントル混合物の残りの半量（１２０．０ｍｇ）を、コアの錠剤の上部に投入し、マントルを２．０ＭＴの力で圧縮した。圧縮コーティングされた錠剤は、最終的に総重量が５０８．８ｍｇであり、その内ジメチルフマレートの充填量は２４０ｍｇ（４７．１７％）であった。圧縮コーティングされた錠剤の寸法（軸方向×径方向）は、５．５８×１０．３３ｍｍであった。マントル層を圧縮コーティングされた錠剤から取り除き、圧縮コアを露出させた。圧縮コアの寸法（軸方向×径方向）は、４．０９×８．７１ｍｍであった。その後、圧縮コーティングされた錠剤および圧縮コアの軸方向の長さの差分を２で割ることにより、軸方向のマントルの厚さを算出した。径方向のマントルの厚さも同様にして求めた。軸方向および径方向のマントルの厚さを算出したところ、それぞれ０．７５ｍｍおよび０．８１ｍｍであった。
【０２５６】
実施例２０
（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエートを含む圧縮コーティングされた錠剤を、表２０に示す成分を使用して製造した。
【０２５７】
【表２０】
2015526476.tif 000025
【０２５８】
錠剤は、以下の工程に従って製造した。コア錠剤は、湿式造粒法を用いて調製した。造粒バッチサイズは、１７０ｇであった。（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエートおよびヒドロキシプロピルセルロースは、１Ｌのボウルを備えるＤｉｏｓｎａ  Ｐ１／６を用いて精製水と共に造粒化した。湿った顆粒は、２７６９ミクロンのスクリーンを有するＱｕａｄｒｏ  Ｃｏｍｉｌ  Ｕ５に３０００ｒｐｍで通過させ、４０℃のＧｌａｔｔ流動床乾燥機２９分間で乾燥させた。乾燥顆粒および二酸化ケイ素の半量を１クオート（０．９５Ｌ）のＶ字ブレンダー内で合わせ５分間混合しその後１２７０ミクロンのスクリーンを有するＱｕａｄｒｏ  Ｃｏｍｉｌ  Ｕ５に３０００ｒｐｍで通過させた。細かくした混合物をその後さらに１０分間混合した。
【０２５９】
コア混合物のバッチサイズは、５４．８ｇであった。二酸化ケイ素の残りの半量およびヒプロメロース２２０８（１０００００ＭＰａ・ｓの粘度）をその後６００ミクロンのメッシュスクリーンに通過させ、ガラス瓶内で合わせ、Ｔｕｒｂｕｌａミキサーで５分間混合した。ステアリン酸マグネシウムを６００ミクロンのスクリーンに通過させ、混合物に加えてから更に１．５分間混合した。コア錠剤（４５３．１６ｍｇ）は、１３／３２インチ（１０．３２ｍｍ）の円形の標準的な凹型ツーリングを有するＣａｒｖｅｒプレスを用い０．８メートルトン（ＭＴ）の力で圧縮した。
【０２６０】
マントル混合物は、以下の違いを除き、実施例１７に記載のものと同じ装置および同じ方法を用いて調製した。１／２インチ（１２．７０ｍｍ）の円形の標準的なフラットツーリングを有するＣａｒｖｅｒプレスを用いて、マントル混合物をコア錠剤に付着させた。１９０．０ｍｇのマントル混合物を秤量し、ダイに加え、そしてわずかに押さえつけて平坦にした。その後、コア錠剤をダイに投入し、マントル混合物内へ下方に穏やかに押圧した。残りのマントル混合物（２４０．０ｍｇ）を、コアの錠剤の上部に投入し、マントルを１．６ＭＴの力で圧縮した。圧縮コーティングされた錠剤は、最終的に総重量が８８３．１６ｍｇであり、その内（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエートの充填量は４００ｍｇ（４５．２６％）であった。圧縮コーティングされた錠剤の寸法（軸方向×径方向）は、５．６１×１２．７４ｍｍであった。マントル層を圧縮コーティングされた錠剤から取り除き、圧縮コアを露出させた。圧縮コアの寸法（軸方向×径方向）は、４．０９×１１．２６ｍｍであった。その後、圧縮コーティングされた錠剤および圧縮コアの軸方向の長さの差分を２で割ることにより、軸方向のマントルの厚さを算出した。径方向のマントルの厚さも同様にして求めた。軸方向および径方向のマントルの厚さを算出したところ、それぞれ０．７６ｍｍおよび０．７４ｍｍであった。
【０２６１】
実施例２１
胃腸管を通過する剤形の状態を模倣するために二段溶解法を用いて実施例１５，１６，１７、および１８に従って調製した剤形のインビトロ溶解プロファイルを決定した。よって、始めに剤形を、胃の状態を模倣するｐＨ１．２の溶解培地内に投入し、その後腸の状態を模倣するｐＨ６．８の溶解培地内に投入した。溶解容器（ＵＳＰ，Ｔｙｐｅ  Ｉ，ｂａｓｋｅｔ）は、当初７５０ｍＬの０．１Ｎ塩酸（ｐＨ１．２）を含んでいた。溶解から２時間後、２５０ｍＬの２００ｍＭリン酸三ナトリウムを容器に加え、ｐＨを１．２から６．８に調整した。溶解培地を３７℃に維持し、１００ｒｐｍで撹拌した。
【０２６２】
検査剤形について、溶解培地の試料を、図１６に記載の時点で採取した。溶解培地の試料におけるジメチルフマレートの量は、Ｃ１８カラムを用いた逆相ＨＰＬＣ、表２１に従った７分間の勾配法（移動相Ａは水／０．１％Ｈ3ＰＯ4で移動相Ｂは水／アセトニトリル／Ｈ3ＰＯ4（容積比：１０／９０／０．１）を用い、２１０ｎｍでのＵＶ検出）により決定した。
【０２６３】
【表２１】
2015526476.tif 000026
【０２６４】
図１６に示すように、実施例１５に従って調製した剤形について（×印）、薬剤の放出は約２時間遅延しており、その後、薬剤が徐々に放出し、２０時間目には９０％超の放出に達した。実施例１６に従って調製した剤形について（黒四角）、薬剤の放出は約１時間遅延しており、その後、薬剤が徐々に放出し、１７時間目には９０％超の放出に達した。実施例１７に従って調製した剤形について（黒丸）、薬剤の放出は約４時間遅延しており、その後、薬剤が徐々に放出し、２１時間目には９０％超の放出に達した。実施例１８に従って調製した剤形について（黒三角）、薬剤の放出は約２時間遅延しており、その後、薬剤が徐々に放出し、１９時間目には９０％超の放出に達した。
【０２６５】
実施例２２
実施例１９の圧縮コーティングされた錠剤の溶解プロファイルは、実施例２１に記載の方法に従って検査した。図１７に示すように、実施例１９に従って調製した剤形について、薬剤の放出は約２時間遅延しており、その後、薬剤が徐々に放出し、２４時間目には９０％超の放出に達した。
【０２６６】
実施例２３
（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエート以外の実施例２０の圧縮コーティングされた錠剤の溶解プロファイルは、実施例２１に記載の方法に従って検査した。図１８に示すように、実施例２０に従って調製した剤形について、薬剤の放出は約２時間遅延しており、その後、薬剤が徐々に放出し、２３時間目には９０％超の放出に達した。
【０２６７】
実施例２４
Ｏｚｅｋｉ  ｅｔ  ａｌ．の米国特許第７，８１１，４８８号の製造例に記載のタイプの錠剤プレスのパンチ、つまり、加圧可能で平坦な縁を有し内径が８．５ｍｍで外径が１０．０ｍｍの二重構造を有するパンチ表面に、少量のステアリン酸マグネシウムを加え、中央パンチ下部を下方の位置に保持しつつ、外側パンチ下部により囲まれた中央パンチ下部の上方の空間に、ラクトースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）の重量比が４０：６０の混合物を１５ｍｇ加える。その後、中央パンチ上部および中央パンチ下部が互いに近づく方向に移動させ、手動で圧縮し、表面を平坦にする。次に、中央パンチ下部を下方の位置に保持しつつ、外層下部により囲まれたラクトースおよびＨＰＭＣの一時的な成形物の上方の空間に、（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエートおよびＨＰＭＣの重量比が９０：１０の混合物を３００ｍｇ加える。その後、中央パンチ上部および中央パンチ下部が互いに近づく方向に移動させ、成形物の形を維持するように手動で一時的に圧縮する。次に、下層を下方の位置に保持しつつ、ラクトース、ＨＰＭＣ、および（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエートから成る成形物の上方および周辺のダイ内の空間に、ラクトースおよびＨＰＭＣの重量比が４０：６０の混合物の残り６０ｍｇ加え、一時的な（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエートの形成物をラクトースおよびＨＰＭＣ内に完全に取り囲んだ。その後、中央パンチ上部および中央パンチ下部が互いに近づく方向に移動させ、油圧式ハンドプレスを用い約１．４トンの圧縮力で錠剤にする。各錠剤は３７５ｍｇであり、３．４０ｍｍの厚さを有し、２７０ｍｇの（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエートを含有する。外側のラクトースおよびＨＰＭＣマントル層の径方向の厚さは０．７５ｍｍである。
【０２６８】
実施例２５
実施例２４に記載のものと同様の錠剤を、以下の違いを除き、同じ装置および同じ方法を用いて製造した。錠剤コアには、ジメチルフマレートおよびＨＰＭＣの重量比が９０：１０の混合物を３００ｍｇ使用した。各錠剤は３７５ｍｇであり、３．４０ｍｍの厚さを有し、２７０ｍｇのジメチルフマレートを含有する。外側のラクトースおよびＨＰＭＣマントル層の径方向の厚さは０．７５ｍｍである。
【０２６９】
実施例２６
（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエートを含む圧縮コーティングされた錠剤を、表２２に示す成分を使用して製造した。
【０２７０】
【表２２】
2015526476.tif 000027
【０２７１】
錠剤は、以下の工程に従って製造した。コア錠剤は、湿式造粒法を用いて調製した。造粒バッチサイズは、１７０ｇであった。（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエートおよびヒドロキシプロピルセルロースは、１Ｌのボウルを備えるＤｉｏｓｎａ  Ｐ１／６を用いて精製水と共に造粒化した。湿った顆粒は、２７６９ミクロンのスクリーンを有するＱｕａｄｒｏ  Ｃｏｍｉｌ  Ｕ５に３０００ｒｐｍで通過させ、４０℃のＧｌａｔｔ流動床乾燥機２９分間で乾燥させた。乾燥顆粒および二酸化ケイ素の半量を１クオート（０．９５  Ｌ）のＶ字ブレンダー内で合わせ５分間混合しその後１２７０ミクロンのスクリーンを有するＱｕａｄｒｏ  Ｃｏｍｉｌ  Ｕ５に３０００ｒｐｍで通過させた。細かくした混合物をその後さらに１０分間混合した。
【０２７２】
コア混合物のバッチサイズは、５３．５ｇであった。二酸化ケイ素の残りの半量をその後８５０ミクロンのメッシュスクリーンに通過させ、ガラス瓶内で合わせ、Ｔｕｒｂｕｌａミキサーで３分間混合した。ヒプロメロース２２０８（１０００００ＭＰａ・ｓの粘度）をその後６００ミクロンのスクリーンに通過させ、Ｔｕｒｂｕｌａミキサーで５分間混合した。ステアリン酸マグネシウムを６００ミクロンのスクリーンに通過させ、混合物に加えてから更に１．５分間混合した。コア錠剤（４４３．４ｍｇ）は、０．２７４６×０．５９３０インチ（６．９７×１５．０６ｍｍ）の改良型楕円形の標準的な凹型ツーリングを有するＣａｒｖｅｒプレスを用い０．７メートルトン（ＭＴ）の力で圧縮した。
【０２７３】
マントル混合物を、直接混合工程および６０ｇのバッチサイズを用いて調製した。ヒプロメロース２２０８（１００ＭＰａ・ｓの粘度）およびラクトース水和物を６００ミクロンのメッシュスクリーンに通過させ、ガラス瓶内で合わせ、Ｔｕｒｂｕｌａミキサーで５分間混合した。ステアリン酸マグネシウムを６００ミクロンのスクリーンに通過させ、混合物に加え、そして更に１．５分間混合した。０．３５３１×０．６７１７インチ（８．９７×１７．０６ｍｍ）の改良型楕円形の標準的な凹型ツーリングを有するＣａｒｖｅｒプレスを用いて、マントル混合物をコア錠剤に付着させた。マントル混合物の半量（１６５．０ｍｇ）を秤量し、ダイに加え、そしてわずかに押さえつけて平坦にした。その後、コア錠剤をダイに投入し、マントル混合物内へ下方に穏やかに押圧した。マントル混合物の残りの半量（１６５．０ｍｇ）を、コアの錠剤の上部に投入し、マントルを１．６ＭＴの力で圧縮した。圧縮コーティングされた錠剤は、最終的に総重量が７７３．４ｍｇであり、その内（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエートの充填量は４００ｍｇ（５１．７２％）であった。圧縮コーティングされた錠剤の寸法（軸方向×短径方向×長径方向）は、６．４７×９．００×１７．１１ｍｍであった。マントル層を圧縮コーティングされた錠剤から取り除き、圧縮コアを露出させた。圧縮コアの寸法（軸方向×短径方向×長径方向）は、４．８５×７．３５×１５．０３ｍｍであった。その後、圧縮コーティングされた錠剤および圧縮コアの軸方向の長さの差分を２で割ることにより、軸方向のマントルの厚さを算出した。短径方向および長径方向のマントルの厚さも同様にして求めた。軸方向、短径方向、および長径方向のマントルの厚さを算出したところ、それぞれ０．８１ｍｍ、０．８３ｍｍ、および０．７９ｍｍであった。
【０２７４】
実施例２７
（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエートを含む圧縮コーティングされた錠剤を、表２３に示す成分を使用して製造した。
【０２７５】
【表２３】
2015526476.tif 000028
【０２７６】
錠剤は、以下の工程に従って製造した。コア錠剤は、以下の違いを除き、実施例２６に記載のものと同じ装置および同じ方法を用いて調製した。
【０２７７】
コア錠剤（４４３．４ｍｇ）は、０．２８５４×０．５７０９インチ（７．２５×１４．５０ｍｍ）の楕円形の標準的な凹型ツーリングを有するＣａｒｖｅｒプレスを用い０．７メートルトン（ＭＴ）の力で圧縮した。
【０２７８】
マントル混合物は、以下の違いを除き、実施例２６に記載のものと同じ装置および同じ方法を用いて調製した。０．３６４２×０．６４９６インチ（９．２５×１６．５０ｍｍ）の楕円形の標準的な凹型ツーリングを有するＣａｒｖｅｒプレスを用いマントル混合物をコア錠剤に付着させた。マントル混合物の半量（１５０．０ｍｇ）を秤量し、ダイに加え、そしてわずかに押さえつけて平坦にした。その後、コア錠剤をダイに投入し、マントル混合物内へ下方に穏やかに押圧した。マントル混合物の残りの半量（１５０．０ｍｇ）を、コアの錠剤の上部に投入し、マントルを１．６ＭＴの力で圧縮した。圧縮コーティングされた錠剤は、最終的に総重量が７４３．４ｍｇであり、その内（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエートの充填量は４００ｍｇ（５３．８１％）であった。圧縮コーティングされた錠剤の寸法（軸方向×短径方向×長径方向）は、６．２６×９．２７×１６．５４ｍｍであった。マントル層を圧縮コーティングされた錠剤から取り除き、圧縮コアを露出させた。圧縮コアの寸法（軸方向×短径方向×長径方向）は、４．７６×７．８７×１５．２２ｍｍであった。その後、圧縮コーティングされた錠剤および圧縮コアの軸方向の長さの差分を２で割ることにより、軸方向のマントルの厚さを算出した。短径方向および長径方向のマントルの厚さも同様にして求めた。軸方向、短径方向、および長径方向のマントルの厚さを算出したところ、それぞれ０．７５ｍｍ、０．７０ｍｍ、および０．６６ｍｍであった。
【０２７９】
実施例２８
胃腸管を通過する剤形の状態を模倣するために二段溶解法を用いて実施例２６に従って調製した剤形のインビトロ溶解プロファイルを決定した。よって、始めに剤形を、胃の状態を模倣するｐＨ１．２の溶解培地内に投入し、その後腸の状態を模倣するｐＨ６．８の溶解培地内に投入した。溶解容器（ＵＳＰ，Ｔｙｐｅ  Ｉ，ｂａｓｋｅｔ）は、当初７５０ｍＬの０．１Ｎ塩酸（ｐＨ１．２）を含んでいた。溶解から２時間後、２５０ｍＬの２００ｍＭリン酸三ナトリウムを容器に加え、ｐＨを１．２から６．８に調整した。溶解培地を３７℃に維持し、１００ｒｐｍで撹拌した。検査剤形について、溶解培地の試料を、各図に記載の時点で採取した。溶解培地  試料における（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエートの量は、Ｃ１８カラムを用いた逆相ＨＰＬＣ、表２４に従った７分間の勾配法（移動相Ａは水／０．１％Ｈ3ＰＯ4で移動相Ｂは水／アセトニトリル／Ｈ3ＰＯ4（容積比：１０／９０／０．１）を用い、２１０ｎｍでのＵＶ検出）により決定した。
【０２８０】
【表２４】
2015526476.tif 000029
【０２８１】
図１９に示すように、実施例２６に従って調製した剤形について、薬剤の放出は約１時間遅延しており、その後、薬剤が徐々に放出し、１６時間目には９０％超の放出に達した。
【０２８２】
実施例２９
実施例２７の圧縮コーティングされた錠剤の溶解プロファイルは、実施例２８に記載の方法に従って検査した。図２０に示すように、実施例２７に従って調製した剤形について、薬剤の放出は約１時間遅延しており、その後、薬剤が徐々に放出し、１６時間目には９０％超の放出に達した。
【０２８３】
最後に、本開示の実施形態を実施する代替的な方法があることに留意すべきである。従って、本実施形態は例示的なもので限定的ではないと考えるべきであり、本開示は、ここに示した詳細事項に限定されず、優先権の基礎出願に由来する特許請求の範囲およびその均等物の範囲内で変更し得る。
【図１】
2015526476.tif 000032
【図２】
2015526476.tif 000033
【図３】
2015526476.tif 000034
【図４】
2015526476.tif 000035
【図５】
2015526476.tif 000036
【図６】
2015526476.tif 000037
【図７】
2015526476.tif 000038
【図８】
2015526476.tif 000039
【図９】
2015526476.tif 000040
【図１０】
2015526476.tif 000041
【図１１】
2015526476.tif 000042
【図１２】
2015526476.tif 000043
【図１３】
2015526476.tif 000044
【図１４】
2015526476.tif 000045
【図１５】
2015526476.tif 000046
【図１６】
2015526476.tif 000047
【図１７】
2015526476.tif 000048
【図１８】
2015526476.tif 000049
【図１９】
2015526476.tif 000050
【図２０】
2015526476.tif 000051
【手続補正書】
【提出日】平成27年5月29日(2015.5.29)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ａ）（ｉ）（ａ）メチル水素フマレート（ＭＨＦ）、（ｂ）ＭＨＦのプロドラッグ、（ｃ）（ａ）または（ｂ）の医薬的に許容される塩、および（ｄ）これらの任意の組み合わせから選択される化合物、ならびに（ｉｉ）１つまたは複数のコア錠剤化賦形剤を含む錠剤コア；ならびに
（Ｂ）前記錠剤コアのまわりを囲んでいる圧縮コーティング層であり、（ｉ）８を超えるｐＫａを有するプロトン供与性酸性材料、（ｉｉ）２未満のｐＫａを有するプロトン受容性塩基性材料（ｉｉｉ）天然ガムまたは多糖、（ｉｖ）中性のポリマー塩、または（ｖ）脂質のいずれかである材料を含むコーティング層；
を含む経口医薬錠剤であって、
コーティング層は、当該化合物を含まない水溶液中に錠剤を投入した後２時間の期間にわたって、化合物の２０％以下しか放出しない、経口医薬錠剤。
【請求項２】
コーティング層の材料は、カルボン酸部分を実質的に含まない非イオン性ポリマーである、請求項１に記載の経口医薬錠剤。
【請求項３】
コーティング層の材料は、非イオン性セルロース系ポリマー、非イオン性ビニルポリマー、および非イオン性ポリビニルアルコールポリマーから選択される、請求項１又は２のいずれかに記載の経口医薬錠剤。
【請求項４】
錠剤コアは持続放出製剤を含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載の経口医薬錠剤。
【請求項５】
錠剤コアおよびコーティング層の少なくとも一方は持続放出剤を含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載の経口医薬錠剤。
【請求項６】
持続放出剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびエチルセルロースから選択される、請求項５に記載の経口医薬錠剤。
【請求項７】
錠剤は、１：１〜１：３のコア重量：圧縮コーティング重量比を有する、請求項１〜６のいずれか１項に記載の経口医薬錠剤。
【請求項８】
前記水溶液中に錠剤を投入した後２時間の期間にわたって、化合物の１０％以下しか放出しない、請求項１〜７のいずれか１項に記載の経口医薬錠剤。
【請求項９】
コーティング層の材料は、１０を超えるまたは０未満のｐＫａを有する、請求項１〜８のいずれか１項に記載の経口医薬錠剤。
【請求項１０】
化合物は、メチル水素フマレートまたはメチル水素フマレートのプロドラッグを含む、請求項１〜９のいずれか１項に記載の経口医薬錠剤。
【請求項１１】
メチル水素フマレートのプロドラッグは、
（ａ）式（Ｉ）：
【化１】
2015526476.tif 000052
（式中、
Ｒ1およびＲ2は、独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、および置換Ｃ1-6アルキルから選択され；
Ｒ3およびＲ4は、独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、置換Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ヘテロアルキル、置換Ｃ1-6ヘテロアルキル、Ｃ3-11シクロアルキル、置換Ｃ3-11シクロアルキル、Ｃ4-12シクロアルキルアルキル、置換Ｃ4-12シクロアルキルアルキル、Ｃ7-12アリールアルキル、および置換Ｃ7-12アリールアルキルから選択され；またはＲ3およびＲ4は、結合している窒素と一緒になって、Ｃ4-10ヘテロアリール、置換Ｃ4-10ヘテロアリール、Ｃ4-10ヘテロシクロアルキル、および置換Ｃ4-10ヘテロシクロアルキルから選択される環を形成し；
ｎは０〜４の整数であり；かつ
Ｘは、独立して、単一の酸素原子および一対の水素原子から選択される；
ここで、各置換基は、独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＦ3、＝Ｏ、−ＮＯ2、ベンジル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ112、−Ｒ11、−ＯＲ11、−Ｃ（Ｏ）Ｒ11、−ＣＯＯＲ11、および−ＮＲ112から選択され（式中、各Ｒ11は独立して、水素およびＣ1-4アルキルから選択される）；そして
Ｘが単一の酸素原子の場合、当該酸素原子は二重結合により炭素と結合してカルボキシル基を形成し、そしてＸが一対の水素原子の場合、各水素原子は単結合により炭素と結合している）
の化合物またはそれらの医薬的に許容される塩；あるいは、
（ｂ）式（ＩＩ）：
【化２】
2015526476.tif 000053
（式中、
ｎは２〜６の整数であり；かつ
Ｒ1はメチルである）
の化合物あるいはそれらの医薬的に許容される塩である、請求項１０に記載の経口医薬錠剤。
【請求項１２】
メチル水素フマレートのプロドラッグは、ジメチルフマレート、（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエート、（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）メチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエート、メチル４−モルホリン−４−イルブチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエート、メチル５−モルホリン−４−イルペンチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエートＨＣｌ、およびそれらの医薬的に許容される塩から選択される、請求項１１に記載の経口医薬錠剤。
【請求項１３】
５０〜９００ｍｇのプロドラッグを含有する、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の経口医薬錠剤。
【請求項１４】
１００〜４００ｍｇのプロドラッグを含有する、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の経口医薬錠剤。
【請求項１５】
前記水溶液中に投入した後３時間以内に、化合物の少なくとも８０％を放出する、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の経口医薬錠剤。
【請求項１６】
前記水溶液中に投入した後少なくとも６時間の期間にわたって、化合物の少なくとも８０％を放出する、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の経口医薬錠剤。
【請求項１７】
経口投与により、疾患の治療を必要とする患者における当該疾患を治療する方法において使用するための、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の経口医薬錠剤。
【請求項１８】
前記経口投与は、該経口投与から２４時間以内の時点で、患者の血漿中ＭＨＦの治療濃度が少なくとも０．７μｇ／ｍｌであるのに十分である、請求項１７に記載の経口医薬錠剤。
【請求項１９】
前記経口投与は、該経口投与開始から２４時間にわたり、時間に対する血漿中メチル水素フマレート濃度の曲線の下面積（ＡＵＣ）が少なくとも１２．０μｇ・ｈｒ／ｍｌであるのに十分である、請求項１７または１８のいずれかに記載の経口医薬錠剤。
【請求項２０】
前記疾患は、多発性硬化症、乾癬、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン病、アルツハイマー病、狼瘡、クローン病、乾癬性関節炎、または強直性脊椎炎である、請求項１７〜１９のいずれか１項に記載の経口医薬錠剤。
【国際調査報告】
2015526476.tif 000054
2015526476.tif 000055
2015526476.tif 000056
2015526476.tif 000057