(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の１８Ｆ標識化合物、その水和物、異性体または薬学的に許容され得る塩、それらの調製方法および医薬組成物に関する。本発明は、ＰＥＴイメージングによってヒトにおける腎機能を診断する方法に関する。  【化１】2015535824.tif 000081
2015535824.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の１８Ｆ標識化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、異性体、溶媒和物若しくは水和物。
【化１】
2015535824.tif 000069
（式中、
Ｙは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６第二級アルキル、Ｃ１−６第三級アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアリール、Ｃ１−６アルキルヘテロアリール、Ｃ１−６アルキルカルボン酸、Ｃ１−６アルキルカルボキサミドならびにアリール、ヘテロアリール、Ｃ１−６アルキルアリール、Ｃ１−６アルキルヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキル環；ハロゲン、ヒドロキシ、ホルミル、カルボン酸、アミノ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、チオール、トリハロメチル、スルホンアミド、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルで場合により置換されていてもよいアリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキル環から独立して選択され；ハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩのすべての同位体から選択され；
Ｚは、水素、ハロゲン、アスタチン（Ａｔ）、ヒドロキシ、ホルミル、カルボン酸、アミノ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、チオール、トリハロメチル、スルホンアミド、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６第二級アルキル、Ｃ１−６第三級アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルならびにアリール、ヘテロアリール、Ｃ１−６アルキルアリール、Ｃ１−６アルキルヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキル環；ハロゲン、ヒドロキシ、ホルミル、カルボン酸、アミノ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、チオール、トリハロメチル、スルホンアミド、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルで場合により置換されていてもよいアリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキル環から独立して選択され；ハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩのすべての同位体から選択され；
ｍは、０、１、２または３であり、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、アスタチン（Ａｔ）、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６第二級アルキル、Ｃ１−６第三級アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルメルカプトＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルメルカプトＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアリール、Ｃ１−６アルキルヘテロアリール、Ｃ１−６アルキルカルボン酸、Ｃ１−６アルキルカルボキサミド、Ｃ１−６アルキルグアニジン、Ｃ１−６アルキルセレノールならびにアリール、ヘテロアリール、Ｃ１−６アルキルアリール、Ｃ１−６アルキルヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキル環；ハロゲン、ヒドロキシ、ホルミル、カルボン酸、アミノ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、チオール、トリハロメチル、スルホンアミド、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルで場合により置換されていてもよいアリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキル環から独立して選択され；ハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩのすべての同位体から選択され；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、アスタチン（Ａｔ）、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６第二級アルキル、Ｃ１−６第三級アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルメルカプトＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルメルカプトＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアリール、Ｃ１−６アルキルヘテロアリール、Ｃ１−６アルキルカルボン酸、Ｃ１−６アルキルカルボキサミド、Ｃ１−６アルキルグアニジン、Ｃ１−６アルキルセレノールならびにアリール、ヘテロアリール、Ｃ１−６アルキルアリール、Ｃ１−６アルキルヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキル環；ハロゲン、ヒドロキシ、ホルミル、カルボン酸、アミノ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、チオール、トリハロメチル、スルホンアミド、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルで場合により置換されていてもよいアリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキル環から独立して選択され；ハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩのすべての同位体から選択され；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキルから独立して選択され；
Ｒ１およびＲ３；場合によりＲ１およびＲ３は結合し、それらが結合している原子と一緒になって、５〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成してもよく；ヘテロ原子はＮであり；
Ｒ４およびＲ５は、水素、酸素、ホルミル、アミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６第二級アルキル、Ｃ１−６第三級アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキルならびにアリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキル環；ハロゲン、ヒドロキシ、ホルミル、カルボン酸、アミノ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、チオール、トリハロメチル、スルホンアミド、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルで場合により置換されていてもよいアリール、ヘテロアリール、Ｃ１−６アルキルアリール、Ｃ１−６アルキルヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキル環から独立して選択され；ハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩのすべての同位体から選択される。）
【請求項２】
Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５がＨであり；１８Ｆがベンゼン環の２位にあり、以下から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の１８Ｆ標識化合物。
【化２】
2015535824.tif 000070
【請求項３】
Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５がＨであり；１８Ｆがベンゼン環の３位にあり、以下から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の１８Ｆ標識化合物。
【化３】
2015535824.tif 000071
【請求項４】
Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５がＨであり；１８Ｆがベンゼン環の４位にあり、以下から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の１８Ｆ標識化合物。
【化４】
2015535824.tif 000072
【請求項５】
Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３がＨであり；Ｒ４またはＲ５の一方がＨであり、他方がＣＯＣＨ３であり；１８Ｆがベンゼン環の２位にあり、以下から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の１８Ｆ標識化合物。
【化５】
2015535824.tif 000073
【請求項６】
Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３がＨであり；Ｒ４またはＲ５の一方がＨであり、他方がＣＯＣＨ３であり；１８Ｆがベンゼン環の３位にあり、以下から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の１８Ｆ標識化合物。
【化６】
2015535824.tif 000074
【請求項７】
Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３がＨであり；Ｒ４またはＲ５の一方がＨであり、他方がＣＯＣＨ３であり；１８Ｆがベンゼン環の４位にあり、以下から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の１８Ｆ標識化合物。
【化７】
2015535824.tif 000075
【請求項８】
Ｙ、Ｚ、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５がＨであり；Ｒ１およびＲ２の一方がＣＨ３であり、他方がＨであり；以下から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の１８Ｆ標識化合物。
【化８】
2015535824.tif 000076
【請求項９】
Ｙ、Ｚ、Ｒ３およびＲ４がＨであり；Ｒ１およびＲ２の一方がＣＨ３であり、他方がＨであり；Ｒ５がＣＯＣＨ３であり；以下から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の１８Ｆ標識化合物。
【化９】
2015535824.tif 000077
【請求項１０】
２−（４−アミノ−２−（１８）フルオロベンズアミド）酢酸；
２−（４−アセトアミド−２−（１８）フルオロベンズアミド）酢酸；
２−（３−アミノ−４−（１８）フルオロベンズアミド）酢酸；
２−（５−アミノ−２−クロロ−４−（１８）フルオロベンズアミド）酢酸；
２−（５−アミノ−２−（１８）フルオロベンズアミド）酢酸；
２−（４−アミノ−３−（１８）フルオロベンズアミド）酢酸；
２−（４−アセトアミド−３−（１８）フルオロベンズアミド）酢酸；
２−（２−アミノ−６−（１８）フルオロベンズアミド）酢酸；
２−（２−アセトアミド−６−（１８）フルオロベンズアミド）酢酸；
（Ｓ）−２−（４−アミノ−２−（１８）フルオロベンズアミド）プロパン酸；
（Ｒ）−２−（４−アミノ−２−（１８）フルオロベンズアミド）プロパン酸；
（Ｓ）−２−（２−アミノ−６−（１８）フルオロベンズアミド）プロパン酸；
（Ｒ）−２−（２−アミノ−６−（１８）フルオロベンズアミド）プロパン酸
からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
請求項１に記載の１８Ｆ標識化合物の調製方法であって、
ａ）相間移動触媒および溶媒の存在下において、Ｍ１８Ｆ（式中、Ｍは、アルカリ金属、アルカリ土類金属またはアンモニウム化合物である）を式（ＩＩＩ）（式中、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＮＯ２である）の化合物と反応させて、式（ＩＶ）を得ること；および
ｂ）式（ＩＶ）の化合物を還元剤と反応させて、１８Ｆ標識化合物を生成すること、
を含み、
酸、有機酸無水物またはそれらの混合物の存在下において、工程（ｂ）の前記反応を場合により実施してもよい、調製方法。
【化１０】
2015535824.tif 000078
【請求項１２】
請求項１に記載の１８Ｆ標識化合物の調製方法であって、
ａ）酸化剤を式（ＩＩＩ）（式中、Ｘは、Ｉである）の化合物と反応させて、式（ＩＩＩ）（式中、Ｘは、ＩＯ２である）の酸化化合物を生成すること；
ｂ）相間移動触媒および溶媒の存在下において、式（ＩＩＩ）の酸化化合物をＭ１８Ｆ（式中、Ｍは、アルカリ金属、アルカリ土類金属またはアンモニウム化合物である）と反応させて、式（ＩＶ）の化合物を得ること；および
ｃ）式（ＩＶ）の化合物を還元剤と反応させて、１８Ｆ標識化合物を生成することを含み、
酸、有機酸無水物またはそれらの混合物の存在下において、工程（ｃ）の前記反応を場合により実施してもよい、調製方法；
【化１２】
2015535824.tif 000079
【請求項１３】
熱条件またはマイクロ波条件または超音波条件下、周囲温度で化学反応を行う、請求項１１に記載の式（Ｉ）の化合物の調製方法。
【請求項１４】
熱条件またはマイクロ波条件または超音波条件下、周囲温度で化学反応を行う、請求項１２に記載の式（Ｉ）の化合物の調製方法。
【請求項１５】
前記相間移動触媒が、１８−クラウン−６、１５−クラウン−５、クリプトフィックス−２２２、テトラフェニルホスホニウムブロミド、テトラブチルアンモニウムハライドまたはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）から選択され；好ましくはクリプトフィックス−２２２である、請求項１１に記載の式（Ｉ）の１８Ｆ標識化合物の調製方法。
【請求項１６】
前記相間移動触媒が、１８−クラウン−６、１５−クラウン−５、クリプトフィックス−２２２、テトラフェニルホスホニウムブロミド、テトラブチルアンモニウムハライドまたはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）から選択され；好ましくはクリプトフィックス−２２２である、請求項１２に記載の式（Ｉ）の１８Ｆ標識化合物の調製方法。
【請求項１７】
前記溶媒が、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、スルホラン、メチルスルホン、テトラエチレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、エチレングリコール、ヘキサメチルホスホルアミドまたはＮ−メチル−２−ピロリドンからなる群より選択される、請求項１１に記載の式（Ｉ）の１８Ｆ標識化合物の調製方法。
【請求項１８】
前記溶媒が、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、スルホラン、メチルスルホン、テトラエチレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、エチレングリコール、ヘキサメチルホスホルアミドまたはＮ−メチル−２−ピロリドンからなる群より選択される、請求項１２に記載の式（Ｉ）の１８Ｆ標識化合物の調製方法。
【請求項１９】
前記還元剤が、鉄、スズ、亜鉛、インジウム、塩化第一スズ、塩化ニッケル、硫化ナトリウム、亜ジチオン酸ナトリウム、水素ガスもしくは水素源存在下のパラジウム−炭素；または水素ガスもしくは水素源存在下のラネーニッケルからなる群より選択され；水素源が、１，４−シクロヘキサジエン、シクロヘキセン、ギ酸アンモニウムまたはギ酸から選択される、請求項１１に記載の式（Ｉ）の１８Ｆ標識化合物の調製方法。
【請求項２０】
前記還元剤が、鉄、スズ、亜鉛、インジウム、塩化第一スズ、塩化ニッケル、硫化ナトリウム、亜ジチオン酸ナトリウム、水素ガスもしくは水素源存在下のパラジウム−炭素；または水素ガスもしくは水素源存在下のラネーニッケルからなる群より選択され；水素源が、１，４−シクロヘキサジエン、シクロヘキセン、ギ酸アンモニウムまたはギ酸から選択される、請求項１２に記載の式（Ｉ）の１８Ｆ標識化合物の調製方法。
【請求項２１】
前記酸が、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、酢酸、ギ酸またはプロピオン酸からなる群より選択され；有機酸無水物が、ギ酸無水物、酢酸無水物、プロピオン酸無水物またはそれらの混合物から選択される、請求項１１に記載の式（Ｉ）の１８Ｆ標識化合物の調製方法。
【請求項２２】
前記酸が、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、酢酸、ギ酸またはプロピオン酸からなる群より選択され；有機酸無水物が、ギ酸無水物、酢酸無水物、プロピオン酸無水物またはそれらの混合物から選択される、請求項１２に記載の式（Ｉ）の１８Ｆ標識化合物の調製方法。
【請求項２３】
前記酸化剤が、過酸化水素−酢酸無水物、過酢酸、過安息香酸、次亜塩素酸ナトリウム、ジメチルジオキシラン、三酸化クロム、過マンガン酸カリウム、過ヨウ素酸ナトリウムまたは臭素酸カリウムからなる群より選択される、請求項１２に記載の式（Ｉ）の１８Ｆ標識化合物の調製方法。
【請求項２４】
少なくとも１つの請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体と、薬学的に許容され得る賦形剤、薬学的に許容され得る希釈剤および薬学的に許容され得る担体から選択される少なくとも１つと、を含む、医薬組成物。
【請求項２５】
賦形剤、希釈剤および担体が、グルコース、フルクトース、スクロース、マルトース、黄色デキストリン、白色デキストリン、エアロゾル、微結晶性セルロース、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ソルビトール、ステビオサイド、コーンシロップ、ラクトース、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸、乳酸、Ｌ−アスコルビン酸酸、ｄｌ−α−トコフェロール、グリセリン、プロピレングリコール、グリセリン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、スクロース脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、アカシア、カラギーナン、カゼイン、ゼラチン、ペクチン、寒天、ビタミンＢ群、ニコチンアミド、パントテン酸カルシウム、アミノ酸、カルシウム塩、顔料、香料、保存剤、蒸留水、生理食塩水、グルコース水溶液、アルコール（例えば、エタノール）、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、様々な動物油および植物油、白色軟パラフィン、パラフィンおよびワックスからなる群より選択される、請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
少なくとも１つの請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物もしくは水和物もしくは立体異性体と、薬学的に許容され得る賦形剤、薬学的に許容され得る希釈剤および薬学的に許容され得る担体から選択される少なくとも１つとを含む医薬組成物であって、少なくとも１つの式（Ｉａ）の１９Ｆ化合物またはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体をさらに含む、医薬組成物。
【化１２】
2015535824.tif 000080
（式中、
Ｙは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６第二級アルキル、Ｃ１−６第三級アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアリール、Ｃ１−６アルキルヘテロアリール、Ｃ１−６アルキルカルボン酸、Ｃ１−６アルキルカルボキサミドならびにアリール、ヘテロアリール、Ｃ１−６アルキルアリール、Ｃ１−６アルキルヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキル環；ハロゲン、ヒドロキシ、ホルミル、カルボン酸、アミノ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、チオール、トリハロメチル、スルホンアミド、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルで場合により置換されていてもよいアリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキル環から独立して選択され；ハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩのすべての同位体から選択され；
Ｚは、水素、ハロゲン、アスタチン（Ａｔ）、ヒドロキシ、ホルミル、カルボン酸、アミノ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、チオール、トリハロメチル、スルホンアミド、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６第二級アルキル、Ｃ１−６第三級アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルならびにアリール、ヘテロアリール、Ｃ１−６アルキルアリール、Ｃ１−６アルキルヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキル環；ハロゲン、ヒドロキシ、ホルミル、カルボン酸、アミノ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、チオール、トリハロメチル、スルホンアミド、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルで場合により置換されていてもよいアリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキル環から独立して選択され；ハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩのすべての同位体から選択され；
ｍは、０、１、２または３であり、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、アスタチン（Ａｔ）、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６第二級アルキル、Ｃ１−６第三級アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルメルカプトＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルメルカプトＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアリール、Ｃ１−６アルキルヘテロアリール、Ｃ１−６アルキルカルボン酸、Ｃ１−６アルキルカルボキサミド、Ｃ１−６アルキルグアニジン、Ｃ１−６アルキルセレノールならびにアリール、ヘテロアリール、Ｃ１−６アルキルアリール、Ｃ１−６アルキルヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキル環；ハロゲン、ヒドロキシ、ホルミル、カルボン酸、アミノ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、チオール、トリハロメチル、スルホンアミド、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルで場合により置換されていてもよいアリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキル環から独立して選択され；ハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩのすべての同位体から選択され；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、アスタチン（Ａｔ）、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６第二級アルキル、Ｃ１−６第三級アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルメルカプトＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルメルカプトＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアリール、Ｃ１−６アルキルヘテロアリール、Ｃ１−６アルキルカルボン酸、Ｃ１−６アルキルカルボキサミド、Ｃ１−６アルキルグアニジン、Ｃ１−６アルキルセレノールならびにアリール、ヘテロアリール、Ｃ１−６アルキルアリール、Ｃ１−６アルキルヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキル環；ハロゲン、ヒドロキシ、ホルミル、カルボン酸、アミノ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、チオール、トリハロメチル、スルホンアミド、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルで場合により置換されていてもよいアリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキル環から独立して選択され；ハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩのすべての同位体から選択され；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキルから独立して選択され；
Ｒ１およびＲ３；場合によりＲ１およびＲ３は結合し、それらが結合している原子と一緒になって、５〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成してもよく；ヘテロ原子はＮであり；
Ｒ４およびＲ５は、水素、酸素、ホルミル、アミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６第二級アルキル、Ｃ１−６第三級アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキルならびにアリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキル環；ハロゲン、ヒドロキシ、ホルミル、カルボン酸、アミノ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、チオール、トリハロメチル、スルホンアミド、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルで場合により置換されていてもよいアリール、ヘテロアリール、Ｃ１−６アルキルアリール、Ｃ１−６アルキルヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキル環から独立して選択され；ハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩのすべての同位体から選択される。）
【請求項２７】
それを必要とする温血動物における腎機能を診断する方法であって、診断量の少なくとも１つの請求項１に記載の式（Ｉ）の１８Ｆ化合物；またはその薬学的に許容され得る塩、異性体、水和物もしくは溶媒和物を前記温血動物に投与することを含む、方法。
【請求項２８】
それを必要とする温血動物における腎機能を診断する方法であって、診断量の少なくとも１つの請求項２７に記載の式（Ｉ）の１８Ｆ化合物を前記温血動物に投与すること、およびＰＥＴを使用して、前記少なくとも１つの１８Ｆ化合物からのシグナルを検出することによって画像診断を実施することを含む、方法。
【請求項２９】
それを必要とする温血動物における腎機能を診断する請求項２７に記載の方法であって、薬学的に許容され得る賦形剤または担体または希釈剤と組み合わせて、少なくとも１つの式（Ｉ）の１８Ｆ化合物、その薬学的に許容され得る塩または溶媒和物または水和物または立体異性体を含む診断量の組成物を前記温血動物に投与すること；およびＰＥＴを使用して、前記式（Ｉ）の１８Ｆ化合物からのシグナルを検出することによって画像診断を実施することを含む、方法。
【請求項３０】
腎機能測定を診断するためのイメージング剤として有用な、請求項１に記載の式（Ｉ）の１８Ｆ標識化合物。
【請求項３１】
それを必要とする温血動物における腎機能を診断する請求項２７に記載の方法であって、薬学的に許容され得る賦形剤または担体または希釈剤および式（Ｉａ）の１９Ｆ化合物と組み合わせて、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容され得る塩または溶媒和物または水和物または立体異性体を診断量で含む組成物を投与すること、およびＰＥＴを使用して、式（Ｉ）の１８Ｆ化合物からのシグナルを検出することによって画像診断を実施することを含む、方法。
【請求項３２】
腎機能を診断する請求項２８に記載の方法であって、式（Ｉ）の１８Ｆ化合物の腎臓通過中に、陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）が複数の連続的な動的画像を記録することを含む、方法。
【請求項３３】
腎機能を診断する請求項２８に記載の方法であって、正常状態または罹患状態のいずれかの腎機能を評価するのに使用される、方法。
【請求項３４】
宿主によるその拒絶反応または認容について、移植器官の腎機能を評価するのに使用される、請求項２８に記載の方法。
【請求項３５】
小児用途について、正常状態、罹患状態および移植状態の子供における腎機能を評価するのに使用される、請求項２８に記載の方法。
【請求項３６】
ＰＥＴイメージングによる腎機能測定を診断するためのイメージング剤として使用するための、式（Ｉ）の１８Ｆ標識化合物またはその組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、１８Ｆ標識アミノ馬尿酸塩；その調製方法；優れた解像度、高感度および正確な定量で腎機能を診断およびモニタリングするためのその医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
腎臓は、それぞれがほぼこぶし大の２個の豆形の器官である。それらは、胸郭直下の背中の中央付近に位置する。各腎臓の内部では、ネフロンと称される約１００万の微細構造が血液をろ過する。それらは老廃物および余分な水分を除去し、これが尿になる。腎臓は、かなりの量の血液をろ過することによって体液に対して機能する（総心拍出量の約５分の１が腎臓に直接圧送される）。この特定量の血液は、「腎分画」として公知である。成人男性では、約１．２リットルの血液が腎臓を通って流れる。血液が腎臓を通過する際に、ネフロンは、血漿の不要な物質、例えば尿素、クレアチニン、尿酸などを排除する。ほとんど腎疾患はネフロンを攻撃し、この損傷が廃棄物の除去不能の原因となり得る。このように、腎臓が損傷することにより、その血液クリアランス機能が低下するかまたは停止しさえする。腎疾患の有病率は、劇的に増加している。発症した腎損傷の程度および種類を医師が評価するのを支援するために、様々な腎機能試験が考案されている。また、これらの腎機能試験は、腎臓移植手術後に腎臓が正常に作動しているかを評価するのに有用である。磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）、Ｘ線または超音波（ＵＳ）などのイメージング技術により、生体構造に関する有益な情報が得られるが（すなわち、解剖学的構造イメージング）、代謝的、生化学的または分子的な事象に関して得られる情報は限られている。
【０００３】
診断用放射性医薬品などの核医学製品は、薬理学的効果が除外されるトレーサーレベルの非常に低い濃度で使用されている。核医学は５０年以上使用されており、このような低用量曝露による未知の長期有害作用はない。このような腎機能試験法の１つは、静脈内シンチグラフィー尿路造影として公知である（この手法は、動的な腎機能イメージング研究としても一般的に公知である）。歴史的には、腎機能測定研究用の核医学では、Ｉ−１３１−オルトヨードヒプラン（１３１Ｉ−ＯＩＨ）が腎尿細管分泌剤として４５年以上使用されている。高エネルギーの３６４ＫｅＶ光子束により、画像の重大な散乱が、それを器官の疾患状態の適切な診断に不適切なものにする経験があろう。加えて、高エネルギーでカップリングしたＩ−１３１放射性同位体の半減期が８日間であることは、子供に対する放射線量が高いことのみを原因として、１３１Ｉ−ＯＩＨを小児用途の腎機能測定に不適切なものにする。さらに、Ｉ−１３１は放射性崩壊時にベータ粒子を放出し、これが周囲組織に対する損傷を引き起こし得る。
【０００４】
腎機能に関する文献には、いくつかのＴｃ−９９ｍ標識有機分子ベースの放射性医薬品が、尿細管分泌剤および糸球体ろ過率（ＧＦＲ）マーカー剤として存在している（Ｆｒｉｔｚｂｅｒｇ  ｅｔ  ａｌ．，米国特許第４，９８０，１４７号；Ｆｒｉｔｚｂｅｒｇ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．１９８６，２７，１１１−１１６）。これらの放射性医薬品としては、Ｔｃ−９９ｍ（ジエチレントリアミンペンタ酢酸（Ｔｃ−９９ｍＤＴＰＡ）、Ｔｃ−９９ｍジメルカプトコハク酸（Ｔｃ−９９ｍＤＭＳＡ）、Ｔｃ−９９ｍメルカプトアセチルグリシルグリシルグリシン（Ｔｅｃｈｎｅｓｃａｎ  ＭＡＧ３）およびＴｃ−９９ｍ−ＥＣ（テクネチウム標識ジシステイン、Ｔｃ−９９ｍ−ＥＣ）が挙げられる。現在では、米国におけるすべての腎スキャンの推定７０％がＴｃ−９９ｍＭＡＧ３で実施されており、１３１Ｉ−ＯＩＨは、Ｔｃ−９９ｍＭＡＧ３よりも摂取率が高いにもかかわらず、高い放射線量および画像の散乱のみを理由に市場から回収されている。画質の改善およびＴｃ−９９ｍＭＡＧ３に対する診断優位性にもかかわらず、それには依然として制限がある。Ｔｃ−９９ｍＭＡＧ３のごく一部が肝胆汁経路を介して排出され、腎機能障害を有する患者では、この割合が増加する；その結果、胆嚢における活性が腎臓における活性と誤解される。より大きな問題は、Ｔｃ−９９ｍＭＡＧ３のクリアランスが準最適であり、１３１Ｉ−ＯＩＨのクリアランスのわずか５０％〜６０％であるという事実である。報告された別の問題は、血漿サンプル測定に基づくＴｃ−９９ｍＭＡＧ３クリアランスの再現性である（Ａｎｄｒｅｗ  Ｔ．Ｔａｙｌｏｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．２０１０，５１，３９１−３９６）。
【０００５】
したがって、腎機能測定では、これらの放射性薬剤は、再吸収に起因する高い放射線、低い解像度および低い感度の理由で準最適であり、これが今度は偽陽性および偽陰性の原因となり、正確な診断が困難になる。現在のところ、尿細管分泌のみによる有効腎血漿流量（ｅＲＰＦ）を測定して、定量的な除去効率で腎機能を診断およびモニタリングするための理想的な薬剤は存在しない。
【０００６】
したがって、尿細管分泌のみによって腎機能を測定するための新たなＭＡＧ−３代替薬剤を設計および開発するという緊急の満たされていない医学診断的な必要性が存在する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】米国特許第４，９８０，１４７号公報
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．１９８６，２７，１１１−１１６
【非特許文献２】Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．２０１０，５１，３９１−３９６
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
したがって、本発明の解決すべき技術的課題は、腎機能を正確に診断およびモニタリングするための新規１８Ｆ標識医薬化合物を提供することと理解され得る。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、化学式（Ｉ）によって表される１８Ｆ標識医薬化合物およびその薬学的に許容され得る塩を提供する。
【００１１】
【化１】
2015535824.tif 000003
【００１２】
別の態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物の幾何異性体／光学異性体／ジアステレオマー、水和物を提供する。
【００１３】
別の態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物の調製方法を提供する。
【００１４】
別の態様では、本発明は、少なくとも１つの薬学的に許容され得る賦形剤／担体／希釈剤と組み合わせて、少なくとも１つの式（Ｉ）の１８Ｆ標識医薬化合物およびその誘導体を含む医薬組成物を提供する。
【００１５】
本発明のさらに別の目的は、化学式（Ｉ）によって表される１８Ｆ化合物を使用して腎機能を診断するためのイメージング剤を提供することである。
【００１６】
別の態様では、本発明は、このような治療を必要とする患者における腎機能を診断およびモニタリングする方法であって、有効量の上で定義された式（Ｉ）の化合物またはその組成物を患者に投与することを含む方法を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】単離された化合物６（１８Ｆ）および化合物６（１９Ｆ）の分析的ＨＰＬＣ分析。上側のクロマトグラムはガンマ線検出によるものであり、下側のクロマトグラムは２５４ｎｍでのＵＶ検出によるものである。カラム：Ｃ１８半分取または分析、移動相；５％または５０％ＣＨ３ＣＮ−１５ｎＭおよびＨ３ＰＯ４（ｐＨ：２）；注：標識物質および非標識物質を共溶出させた。時間差は、ＵＶを最後にした一連のガンマ線検出器およびＵＶ検出器の構成が原因であり、その結果として短時間の遅延がある。
【図２】２ｍｇ／ｋｇの用量で尾静脈を介して静脈内注射したラットにおける化合物１、２、３、６、８、１０および１１の血漿クリアランス。０．０時間、０．０８時間、０．１７時間、０．２５時間、０．５時間、０．７５時間、１時間および２時間の時点において、血液サンプルを得た。血漿を単離し、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって分析した。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
発明の詳細な説明：
次に、その様々な態様がより詳細に理解および認識され得るように、特定の好ましい任意の実施形態に関して、本発明を詳細に説明する。
【００１９】
陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）は、優れた解像度、高感度および正確な定量の非侵襲的機能イメージング技術である。ＰＥＴの重要な利点は、生きている被験体における生理学的、生化学的および薬理学的な過程の定量的情報を提供することである。さらに、ＰＥＴトレーサーはピコモル濃度であるので、生体系を撹乱せずに生物学的な過程を測定し得る。臨床研究および医学研究のイメージング方法としてのＰＥＴへの関心は着実に高まっており、腫瘍学、心臓学および神経学の分野で広く適用されている。したがって、ＰＥＴを使用して腎機能を評価することができるだけではなく、より優れた解像度および定量で腎臓内の画分評価を行うこともできる（Ｚｉｂｏ  Ｌｉ  ｅｔ  ａｌ，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，２０１０，６２，１０３１−１０５１）。したがって、このような薬剤は、Ｔｃ−９９ｍＭＡＧ３を用いた単光子放出コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）などの現在使用されている薬剤よりも多くの診断情報を提供し得る。
【００２０】
従来技術では、１８Ｆ−パラ−フルオロ馬尿酸塩（ＰＦＨ）をＰＥＴイメージングによる腎機能測定に使用することが報告されている（Ａｗａｓｔｈｉ，Ｖ．，Ｐａｔｈｕｒｉ，Ｇ．；Ａｇａｓｈｅ，Ｈ．Ｂ．，Ｇａｌｉ，Ｈ．Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．，２０１１，５２，１４７−１５３）。しかしながら、真にネイティブなゴールドスタンダードとしての１８Ｆ標識馬尿酸またはその誘導体は、この文献では明らかにされていない。
【００２１】
本発明は、腎臓研究のために腎臓をＰＥＴイメージングするための陽電子放出核種１８Ｆを有する有機分子に基づくものである。Ｃ、Ｎ、Ｏなどの元素の陽電子放出放射性核種は、薬物および生体分子中の安定類似体の代替となり得るので、それらの生物学的活性を変化させずに、非標識親分子と同じ化学構造を有するＰＥＴプローブを合成することが可能であるが、これらの放射性同位体の半減期は非常に短いので、それらは非実用的かつ不適切である。ｐ−馬尿酸は、腎機能測定のゴールドスタンダードな尿細管分泌剤であることが公知である。本発明者らは、１８ｐ−アミノフルオロ馬尿酸塩によって、腎臓中の受容体に対する最高の親和性が理想的に得られると、腎臓に対する高い親和性の増強、および腎臓から膀胱への高効率な排泄速度の高速化によって、真のゴールドスタンダードな腎臓作用薬としてそれが機能することが可能になると予想する。加えて、空間では、フッ素原子および水素原子の両方が同様のファン・デル・ワールス半径に達成するので、水素のフッ素による単なる置換は、ＰＥＴ研究を通じて理想的な腎臓作用薬であるネイティブなｐ−アミノ馬尿酸の１８Ｆ置換ｐ−アミノ馬尿酸を模倣するはずである。本発明者らはまた、腎臓の１８Ｆ−アミノ馬尿酸塩、およびカメラ解像度に関するＰＥＴイメージングの利点によって定量的な腎除去効率が得られると予想するので、動的ＰＥＴイメージング中の任意の時点において、腎臓内の放射能濃度の定量を決定し得る。
【００２２】
新規な腎機能診断剤の開発の一環として、これらの化合物を合成するために、効率的な合成方法を開発した。この方法に基づいて、１３個の式（Ｉ）の新規１８Ｆ標識化合物および式（Ｉａ）のそれらの１９Ｆ化合物を調製した。新たに採取したヒト血漿と共に３７℃でインキュベートすることによって、これらの化合物のインビトロ安定性に関する実験を実施した。ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分光分析によって分析したところ、これらの化合物のヒト血漿安定性は、１時間にわたって１００％の安定性であることが見出された。ラットにおける血漿クリアランスについて、これらの化合物のいくつかを試験し、結果を図２および表２に示す。これらの化合物はすべて、優れた血漿クリアランスを示すことが見出された。正常ラットでは、化合物１、６、１１、１０、３および２の血漿クリアランスは、それぞれ５．８６±０．５０、３．４８±０．６３、３．３６±０．４１、３．２５±０．１３、２．７８±０．１９および２．２３±０．１０（ｍｌ／分／１００ｇ）である。驚くべきことに、式（Ｉ）の化合物の血漿クリアランスは、公知の腎臓診断剤Ｉ−１３１（血漿クリアランスは、２．１７ｍｌ／分／１００ｇである；Ｂｌａｕｆｏｘ  ＭＤ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，１９６７，２１２，６２９−６３２）およびＴｃ−９９ｍ  ＭＡＧ−３（血漿クリアランスは、２．８４ｍｌ／分／１００ｇである；Ｆｒｉｔｚｂｅｒｇ，ＡＲ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．，１９８６，２７，１１１−１１６）よりもはるかに高い。
【００２３】
したがって、有効な血漿クリアランスは腎機能の正確な測定を提供し、定義によるゴールドスタンダードな腎臓作用薬は、ヒトで使用されるべき腎尿経路を介してのみ排泄されなければならない。式（Ｉ）のこれらの化合物の血漿クリアランスがＩ−１３１  ＯＩＨおよびＴｃ−９９ｍ  ＭＡＧ−３よりも有意に高いのは、尿細管内腔から血漿への再吸収の欠如に起因し得る。再吸収に起因する不正確な診断の臨床設定では、Ｔｃ−９９ｍ  ＭＡＧ−３は偽陽性および偽陰性をもたらすことが公知である。一方、再吸収がなければ、式（Ｉ）のこれらの新たな腎臓作用薬は偽陽性および偽陰性をもたらさず、臨床診断において１００％の精度が得られるであろう。
【００２４】
スイスアルビノマウスにおける限定的な器官生体内分布について式（Ｉ）の化合物のいくつかをスクリーニングし、その結果を表３に示した。驚くべきことに、注射の１５分後において、これらの化合物はすべて、肝臓、小腸および腎臓で最小保持率を示した。興味深いことに、化合物１、２、３、６、８、１０および１１は、マウスの肝臓、小腸および腎臓で最小保持率を示したので、これらの結果は、Ｉ−１３１およびＴｃ−９９ｍ  ＭＡＧ−３などの現在の診断剤と同程度である。また、特に腎機能障害患者における高いバックグラウンド活性を排除するためには、いかなる肝胆汁排泄もないことが理想的な腎臓作用薬にとって非常に重要である。これとの関連では、腸および肝臓におけるこれらの化合物の総累積排泄は、注射の１５分後においてより少なく、注射の６０分後のこれらの器官における活性は無視可能なものであるが、これは、肝胆汁経路によるクリアランスが最小から無視可能なものであることを示している（表４）。
【００２５】
ＰＥＴイメージングを使用する式（Ｉ）の新規１８Ｆ化合物の、公知の腎臓作用薬に対する診断的利点は、以下のとおりである：
ａ．より高い血漿クリアランス
ｂ．腎臓内腔から血漿分画への再吸収がない。
ｃ．臨床診断において偽陽性および偽陰性がない。
ｄ．正常腎臓および罹患腎臓において１００％の精度による臨床診断。
ｅ．カメラの使用がより短いので、ＰＥＴイメージングがコスト効果的である。
ｆ．再吸収がないので、ソフトウェア補正を用いずに有効腎血漿流量（ｅＰＲＦ）を定量的に測定し得る。
ｇ．スキャン画像の明瞭性が極めて鮮明であり、散乱がない。
ｈ．最小限の誘導体化による天然の人体成分。
ｉ．１５分間の高い尿中排泄は、高い除去効率を示す。
ｊ．肝胆汁経路によるクリアランスがない。
ｋ．天然分子に起因する毒性の懸念がない。
【００２６】
選択した化合物を使用して本発明を実証したが、本発明は、式（Ｉ）のすべての化合物およびそれらの誘導体を包含する。
【００２７】
したがって、本発明は、化学式（Ｉ）によって表される１８Ｆ標識医薬化合物を提供する。
【００２８】
【化２】
2015535824.tif 000004
【００２９】
式中、
Ｙは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６第二級アルキル、Ｃ１−６第三級アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアリール、Ｃ１−６アルキルヘテロアリール、Ｃ１−６アルキルカルボン酸、Ｃ１−６アルキルカルボキサミドならびにアリール、ヘテロアリール、Ｃ１−６アルキルアリール、Ｃ１−６アルキルヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキル環；ハロゲン、ヒドロキシ、ホルミル、カルボン酸、アミノ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、チオール、トリハロメチル、スルホンアミド、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルで場合により置換されていてもよいアリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキル環から独立して選択され；ハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩのすべての同位体から選択され；
Ｚは、水素、ハロゲン、アスタチン（Ａｔ）、ヒドロキシ、ホルミル、カルボン酸、アミノ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、チオール、トリハロメチル、スルホンアミド、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６第二級アルキル、Ｃ１−６第三級アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルならびにアリール、ヘテロアリール、Ｃ１−６アルキルアリール、Ｃ１−６アルキルヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキル環；ハロゲン、ヒドロキシ、ホルミル、カルボン酸、アミノ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、チオール、トリハロメチル、スルホンアミド、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルで場合により置換されていてもよいアリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキル環から独立して選択され；ハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩのすべての同位体から選択され；
ｍは、０、１、２または３であり、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、アスタチン（Ａｔ）、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６第二級アルキル、Ｃ１−６第三級アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルメルカプトＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルメルカプトＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアリール、Ｃ１−６アルキルヘテロアリール、Ｃ１−６アルキルカルボン酸、Ｃ１−６アルキルカルボキサミド、Ｃ１−６アルキルグアニジン、Ｃ１−６アルキルセレノールならびにアリール、ヘテロアリール、Ｃ１−６アルキルアリール、Ｃ１−６アルキルヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキル環；ハロゲン、ヒドロキシ、ホルミル、カルボン酸、アミノ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、チオール、トリハロメチル、スルホンアミド、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルで場合により置換されていてもよいアリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキル環から独立して選択され；ハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩのすべての同位体から選択され；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、アスタチン（Ａｔ）、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６第二級アルキル、Ｃ１−６第三級アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルメルカプトＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルメルカプトＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアリール、Ｃ１−６アルキルヘテロアリール、Ｃ１−６アルキルカルボン酸、Ｃ１−６アルキルカルボキサミド、Ｃ１−６アルキルグアニジン、Ｃ１−６アルキルセレノールならびにアリール、ヘテロアリール、Ｃ１−６アルキルアリール、Ｃ１−６アルキルヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキル環；ハロゲン、ヒドロキシ、ホルミル、カルボン酸、アミノ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、チオール、トリハロメチル、スルホンアミド、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルで場合により置換されていてもよいアリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキル環から独立して選択され；ハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩのすべての同位体から選択され；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキルから独立して選択され；
Ｒ１およびＲ３；場合によりＲ１およびＲ３は結合し、それらが結合している原子と一緒になって、５〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成してもよく；ヘテロ原子はＮであり；
Ｒ４およびＲ５は、水素、酸素、ホルミル、アミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６第二級アルキル、Ｃ１−６第三級アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキルならびにアリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキル環；ハロゲン、ヒドロキシ、ホルミル、カルボン酸、アミノ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、チオール、トリハロメチル、スルホンアミド、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルで場合により置換されていてもよいアリール、ヘテロアリール、Ｃ１−６アルキルアリール、Ｃ１−６アルキルヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキル環から独立して選択され；ハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩのすべての同位体から選択される。
【００３０】
好ましい実施形態では、本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はＨであり；１８Ｆはベンゼン環の２位にある。）によって表される化合物であって、以下の化合物から選択される１８Ｆ標識化合物を提供する。
【００３１】
【化３】
2015535824.tif 000005
【００３２】
【化４】
2015535824.tif 000006
【００３３】
別の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はＨであり；１８Ｆはベンゼン環の３位にある）によって表され、以下から選択される１８Ｆ標識化合物を提供する。
【００３４】
【化５】
2015535824.tif 000007
【００３５】
別の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はＨであり；１８Ｆはベンゼン環の４位にある）によって表され、以下から選択される１８Ｆ標識化合物を提供する。
【００３６】
【化６】
2015535824.tif 000008
【００３７】
別の実施形態では、本発明は、以下の式（Ｉ）（式中、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３はＨであり；Ｒ４またはＲ５の一方はＨであり、他方はＣＯＣＨ３であり；１８Ｆはベンゼン環の２位にある。）によって表され、以下から選択される１８Ｆ標識化合物を提供する。
【００３８】
【化７】
2015535824.tif 000009
【００３９】
【化８】
2015535824.tif 000010
【００４０】
別の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３はＨであり；Ｒ４またはＲ５の一方はＨであり、他方はＣＯＣＨ３であり；１８Ｆはベンゼン環の３位にある。）によって表され、以下から選択される１８Ｆ標識化合物を提供する。
【００４１】
【化９】
2015535824.tif 000011
【００４２】
別の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３はＨであり；Ｒ４またはＲ５の一方はＨであり、他方はＣＯＣＨ３であり；１８Ｆはベンゼン環の４位にある。）によって表され、以下から選択される１８Ｆ標識化合物を提供する。
【００４３】
【化１０】
2015535824.tif 000012
【００４４】
別の実施形態では、本発明は、以下の式（Ｉ）（式中、Ｙ、Ｚ、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はＨであり；Ｒ１およびＲ２の一方はＣＨ３であり、他方はＨである（これは、Ｌ−アラニンまたはＤ−アラニンである。）。）によって表され、以下から選択される１８Ｆ標識化合物を提供する。
【００４５】
【化１１】
2015535824.tif 000013
【００４６】
【化１２】
2015535824.tif 000014
【００４７】
別の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｙ、Ｚ、Ｒ３およびＲ４はＨであり；Ｒ１およびＲ２の一方はＣＨ３であり、他方はＨであり（これは、Ｌ−アラニンまたはＤ−アラニンである。）；Ｒ５はＣＯＣＨ３である）によって表され、以下から選択される１８Ｆ標識化合物を提供する。
【００４８】
【化１３】
2015535824.tif 000015
【００４９】
別の実施形態では、本発明は、以下の式（Ｉ）（式中、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はＨであり；Ｒ４およびＲ５はＯ２のように互いに結合しており；１８Ｆはベンゼン環の２位にある。）によって表され、以下から選択される１８Ｆ標識化合物を提供する。
【００５０】
【化１４】
2015535824.tif 000016
【００５１】
【化１５】
2015535824.tif 000017
【００５２】
別の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はＨであり；Ｒ４およびＲ５はＯ２のように互いに結合しており；１８Ｆはベンゼン環の３位にある。）によって表され、以下から選択される１８Ｆ標識化合物を提供する。
【００５３】
【化１６】
2015535824.tif 000018
【００５４】
別の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はＨであり；Ｒ４およびＲ５はＯ２のように互いに結合しており；１８Ｆはベンゼン環の４位にある。）によって表され、以下から選択される１８Ｆ標識化合物を提供する。
【００５５】
【化１７】
2015535824.tif 000019
【００５６】
特に明記しない限りは、以下の定義を、本明細書および特許請求の範囲を通して使用される置換基および残基に適用する。
【００５７】
アルキルは、一般に、１〜６個の炭素原子を有するノルマルアルキル、第二級アルキルまたは第三級アルキルを表す。非限定的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシルが挙げられる。同じことが、例えば、アルキルカルボニル、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルスルホニル、ハロアルキルなどのラジカルに当てはまる。
【００５８】
アルケニルは、一般に、２〜６個の炭素原子および１個の炭素−炭素二重結合を有する直鎖または分岐の不飽和炭化水素ラジカルを表す。非限定的な例としては、−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３などが挙げられる。
【００５９】
アルキニルは、一般に、２〜６個の炭素原子および１個の炭素−炭素三重結合を有する直鎖または分岐の不飽和炭化水素ラジカルを表す。非限定的な例としては、−ＣＨ≡ＣＨ、−Ｃ≡ＣＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡ＣＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＣＨ３などが挙げられる。
【００６０】
アルコキシは、例示的にはおよび好ましくは、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシなどを表す。
【００６１】
アルキルカルボニルは、一般に、１〜６個の炭素原子を有し、カルボニル基を介して分子の残部に結合している直鎖または分岐のアルキルラジカルを表す。非限定的な例としては、アセチル、ｎ−プロピオニル、ｎ−ブチリル、イソブチリル、ピバロイルが挙げられる。
【００６２】
アルコキシカルボニルは、例示的にはおよび好ましくは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニルおよびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなどを表す。
【００６３】
アルキルスルホニルは、一般に、１〜６個の炭素原子を有し、スルホニル（−ＳＯ２−）基を介して分子の残部に結合している直鎖または分岐のアルキルラジカルを表す。非限定的な例としては、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ｎ−ブチルスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルなどが挙げられる。
【００６４】
モノアルキルアミノは、一般に、窒素原子に結合した１個のアルキル残基を有するアミノラジカルを表す。非限定的な例としては、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノが挙げられる。同じことが、例えば、モノアルキルアミノカルボニルなどのラジカルに当てはまる。
【００６５】
ジアルキルアミノは、一般に、窒素原子に結合した２個の独立して選択されるアルキル残基を有するアミノラジカルを表す。非限定的な例としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−イソ−プロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノが挙げられる。
【００６６】
モノアルキルアミノカルボニルは、例示的にはおよび好ましくは、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、ｎ−プロピルアミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニル、ｎ−ブチルアミノカルボニルおよびｔｅｒｔ−ブチルアミノカルボニルなどを表す。
【００６７】
ジアルキルアミノカルボニルは、例示的にはおよび好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノカルボニル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノカルボニル、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノカルボニルおよびＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチル−アミノカルボニルなどを表す。
【００６８】
アルキルカルボニルアミノは、一般に、１〜６個の炭素原子を有し、カルボニルアミノ（−ＣＯ−ＮＨ−）基を介して分子の残部に結合しており、その基の炭素原子に結合している直鎖または分岐のアルキルラジカルを表す。非限定的な例としては、アセチルアミノ、ｎ−プロピオニルアミノ、ｎ−ブチリルアミノ、イソブチリルアミノ、ピバロイルアミノなどが挙げられる。
【００６９】
アルコキシカルボニルアミノは、例示的にはおよび好ましくは、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、ｎ−プロポキシカルボニルアミノ、イソプロポキシカルボニルアミノ、ｎ−ブトキシカルボニルアミノおよびｔｅｒｔ．−ブトキシカルボニルアミノなどを表す。
【００７０】
シクロアルキルは、一般に、３〜７個の炭素原子を有する単環式、二環式または三環式の飽和炭化水素ラジカルを表す。好ましいのは、３〜７個の炭素原子を有する単環式シクロアルキルラジカルである。非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、アダマンチルなどが挙げられる。
【００７１】
ヘテロシクロアルキルは、一般に、総数３〜１０個の炭素原子と、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２からなる群より独立して選択される最大２個のヘテロ原子および／またはヘテロ基とを有する単環式または二環式の飽和複素環式ラジカルを表し、この環系は、環炭素原子を介して、または可能な場合は環窒素原子を介して結合していてもよい。非限定的な例としては、アジリジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、チオラニル、スルホラニル、１，３−ジオキソラニル、１，３−オキサゾリジニル、１，３−チアゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１，３−ジオキサニル、１，４−ジオキサニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキシドチオモルホリニル、ペルヒドロアゼピニル、ペルヒドロ−１，４−ジアゼピニル、ペルヒドロ−１，４−オキサゼピニル、ペルヒドロアゾシニル、オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロリル、オクタヒドロイソインドリル、オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピリジル、オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジニル、デカヒドロイソキノリニル、７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプチル、７−アザビシクロ［４．１．０］ヘプチル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、２−アザビシクロ［２．２．２］オクチル、３−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノニルが挙げられる。特に好ましいのは、Ｎ、ＯおよびＳからなる群より選択される最大２個のヘテロ原子を有する５〜７員単環式ヘテロシクロアルキルラジカルであり、例示的にはおよび好ましくはテトラヒドロフラニル、１，３−ジオキソラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、１，４−ジオキサニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ペルヒドロアゼピニル、ペルヒドロ−１，４−ジアゼピニルおよびペルヒドロ−１，４−オキサゼピニルなどである。
【００７２】
ヘテロアリールは、一般に、Ｎ、Ｏ、ＳおよびＳｅからなる群より独立して選択される最大３個のヘテロ原子を含む５または６個の環原子を有する単環式芳香族複素環式ラジカルを表し、この環系は、環炭素原子を介して、または可能な場合は環窒素原子を介して結合していてもよい。好ましいのは、最大２個の窒素原子を有する６員ヘテロアリールラジカル、例えばピリジル、ピリミジル、ピリダジニルおよびピラジニル、ならびにＮ、Ｏ、ＳおよびＳｅからなる群より選択される最大３個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールラジカル、例示的にはおよび好ましくはチエニル、フリル、ピロリル、セレノフェニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリルなどである。
【００７３】
ヘテロアリールは、一般に、Ｎ、Ｏ、ＳおよびＳｅからなる群より独立して選択される最大３個のヘテロ原子を含む９または１０個の環原子を有する二環式芳香族複素環式ラジカルを表し、この環系は、環炭素原子を介して、または可能な場合は環窒素原子を介して結合していてもよい。非限定的な例としては、インドール、ベンゾフランまたはベンゾチオフェンが挙げられる。
【００７４】
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素とすべての可能な同位体を表す。
【００７５】
本発明の化合物はまた、その塩、水和物および／または溶媒和物の形態で存在し得る。
【００７６】
本発明の目的のための塩は、好ましくは、本発明の化合物の薬学的に許容され得る塩である。
【００７７】
薬学的に許容され得る塩としては、鉱酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ホルムアミジンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩が挙げられる。
【００７８】
薬学的に許容され得る塩としてはまた、常用塩基の塩、例えばおよび好ましくはアルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩およびマグネシウム塩）、およびアンモニアまたは有機アミン、例示的にはおよび好ましくはエチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、ジヒドロアビエチルアミン、アルギニン、リシン、エチレンジアミンおよびポリアミン、例えばプトレッシンおよびカダベリンなどに由来するアンモニウム塩が挙げられる。
【００７９】
本発明の化合物またはその塩の水和物は、化合物と水の化学量論組成物、例えば半水和物、一水和物または二水和物などである。
【００８０】
本発明の化合物またはその塩の溶媒和物は、化合物と有機溶媒の化学量論組成物である。
【００８１】
本発明の化合物は、不斉中心の性質により、または回転の制限により、異性体（エナンチオマー、ジアステレオマー）の形態で存在し得る。不斉中心が（Ｒ）、（Ｓ）または（Ｒ，Ｓ）の立体配置である任意の異性体が存在し得る。
【００８２】
２個以上の不斉中心が本発明の化合物に存在する場合、例示した構造のいくつかのジアステレオマーおよびエナンチオマーが可能であることが多いこと、ならびに純粋なジアステレオマーおよび純粋なエナンチオマーが好ましい実施形態の代表的なものであることも理解されよう。純粋な立体異性体、純粋なジアステレオマー、純粋なエナンチオマーおよびそれらの混合物は、本発明の範囲内であることが意図される。
【００８３】
幾何異性体は、二重結合または環に関する置換基の性質により、シス（＝Ｚ−）形態またはトランス（＝Ｅ−）形態で存在し得、両異性体形態は、本発明の範囲内に包含される。
【００８４】
本発明の化合物の異性体はすべて、分離されたか、純粋であるか、部分的に純粋であるか、またはラセミ混合物であるかにかかわらず、本発明の範囲内に包含される。前記異性体の精製および前記異性体混合物の分離は、当技術分野で公知の標準技術によって達成され得る。例えば、ジアステレオマー混合物は、クロマトグラフィー処理または結晶化によって個々の異性体に分離され得、ラセミ体は、キラル相でのクロマトグラフィー処理または光学分割のいずれかによって各エナンチオマーに分離され得る。
【００８５】
加えて、上記化合物の可能な互変異性型はすべて、本発明によって包含される。
【００８６】
腎機能をモニタリングするための式（Ｉ）の化合物のいくつかの例を以下に示し、それらの調製を実施例１〜１３で説明する。
【００８７】
２−（４−アミノ−２−（１８）フルオロベンズアミド）酢酸；
２−（４−アセトアミド−２−（１８）フルオロベンズアミド）酢酸；
２−（３−アミノ−４−（１８）フルオロベンズアミド）酢酸；
２−（５−アミノ−２−クロロ−４−（１８）フルオロベンズアミド）酢酸；
２−（５−アミノ−２−（１８）フルオロベンズアミド）酢酸；
２−（４−アミノ−３−（１８）フルオロベンズアミド）酢酸；
２−（４−アセトアミド−３−（１８）フルオロベンズアミド）酢酸；
２−（２−アミノ−６−（１８）フルオロベンズアミド）酢酸；
２−（２−アセトアミド−６−（１８）フルオロベンズアミド）酢酸；
（Ｓ）−２−（４−アミノ−２−（１８）フルオロベンズアミド）プロパン酸；
（Ｒ）−２−（４−アミノ−２−（１８）フルオロベンズアミド）プロパン酸；
（Ｓ）−２−（２−アミノ−６−（１８）フルオロベンズアミド）プロパン酸；
（Ｒ）−２−（２−アミノ−６−（１８）フルオロベンズアミド）プロパン酸
【００８８】
式（Ｉ）の１８Ｆ標識化合物の合成
フッ素の芳香族系への導入は、当技術分野では求電子フッ素試薬（Ｆ＋）を使用して行われることが多い。このような求電子試薬の例としては、Ｆ２、ＸｅＦ２、ＡｃＯＦ、ＣＦ３ＣＯＯＦ、Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（商標）およびＮ−フルオロスルホンアミドが挙げられる。これらの放射標識試薬の合成は、これらの試薬の生産による問題があり、非放射性フッ素元素（キャリアフッ素と称されることが多い）の追加が不可避であるため、これらの求電子フッ素化反応は、特異的放射活性が低い生成物しか提供することができない。１８Ｆフッ化物［Ｋ１８Ｆ］は、非常に多量にかつ非常に高い特異的放射活性で得られるので、フッ素１８を求核置換によって芳香環に導入するのに好ましい試薬である。
【００８９】
ベンゼン環に対する求核フッ素化については、いくつかの技術または方法が文献で明らかにされている（Ａｍｅｔａｍｅｙ，Ｓ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．，２００８，１０８，１５０１−１５１６；Ｃａｉ，Ｌ．ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００８，２８５３−２８７３；Ｆｕｒｕｙａ，Ｔ．ｅｔ  ａｌ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２０１０，１８０４−１８２１；Ａｌａｕｄｄｉｎ，Ｍ．Ｍ．，Ａｍ．Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．Ｍｏｌ．Ｉｍａｇｉｎｇ，２０１２，２，５５−７６）。例えば、ニトロ、トリアルキルアミン、ジアゾニウム、トリアジンおよびジアリールヨードなどの基を用いたハレックス（すなわち、ハロゲン交換）フッ素化およびフッ素交換。
【００９０】
同位数１９の天然に存在するフッ素（Ｋ１９Ｆ）はフッ化カリウムの形態であり、化学反応およびその生物学的な挙動において、Ｋ１８Ｆとしてサイクロトロンにより生成される同位数１８の放射性フッ素同位体（１８Ｆ）を模倣することが公知である。インビボにおける挙動を検証するために、陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）スキャンによって決定したところ、大腿骨の取り込みによって示される骨格系によって取り込まれたフッ化カリウム（Ｋ１９Ｆ）と同様に、フッ化カリウム（Ｋ１８Ｆ）も骨格系によって取り込まれた。したがって、安定同位体１９Ｆおよび放射性同位体１８Ｆを有する式（Ｉ）の化合物は両方とも、それらの同位体の類似性により、インビボにおいて同一の薬物動態特性、薬力学特性および生体内分布特性を有すると確信を持って推測することができる。
【００９１】
１８Ｆの半減期（１１０分間）を考慮すると、効率的な合成方法が必要である。当初、本発明者らは、公知のハレックス条件を使用し、ニトロ、トリアルキルアミンおよびジアゾニウム塩などの他の置換可能な基を用いて、安定１９Ｆフッ素をＫＦ試薬で求核置換しようとした。しかしながら、この反応では、本発明の設計化合物を得ることができず、これを以下に示す。
【００９２】
【化１８】
2015535824.tif 000020
【００９３】
最近、ヨージル基（ＩＯ２）の置換による求核フッ素化が従来技術で公知である（Ｓａｔｙａｍｕｒｔｈｙ  ｅｔ  ａｌ．，米国特許出願公開第２０１１０１７８３０２号）。しかしながら、従来技術の知識によって本設計化合物を合成しようとする本発明者らの試行は失敗し、これを以下に示す。
【００９４】
【化１９】
2015535824.tif 000021
【００９５】
数回の試行後、ベンゼン環上のアミンまたはその誘導体に代えて、ニトロ置換と共に周囲温度で相間移動触媒を使用して、ハロゲンまたはニトロ基をＫＦ試薬で置換することによるフッ素の求核置換を開発し、本設計化合物を得るためにニトロ基をさらに還元し、これを以下に示す。
【００９６】
【化２０】
2015535824.tif 000022
【００９７】
【化２１】
2015535824.tif 000023
【００９８】
式（Ｉ）のすべての化合物の合成に関する詳細な説明は、概略図（スキームＢ−Ｉ）として後半に記載されている。
【００９９】
したがって、本発明はまた、式（Ｉ）（式中、すべての基は、先に定義したとおりである）の化合物の調製方法に関する。
【０１００】
スキームＡに示されているように、式（Ｉ）の化合物を合成し得る。
【化２２】
2015535824.tif 000024
【０１０１】
方法Ａ：
塩基の存在下においてカップリング剤を使用して、式（ＩＩ）（式中、Ｘは、ＣＩ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＮＯ２である）を酸保護アミノ酸またはその誘導体のいずれかで処理して、式（ＩＩＩ）（式中、Ｙは、Ｃ１−６アルキル、Ｂｎ、ＰＭＢ、ｔ−ブチル、ＣＨ２ＣＣｌ３、トリメチルシリルまたはトリチルである）を得る。あるいは、式（ＩＩ）を塩素化剤で処理し、塩基の存在下においてアミノ酸もしくは酸保護アミノ酸またはそれらの誘導体のいずれかでさらに処理して、式（ＩＩＩ）（式中、Ｙは、Ｈ、Ｋ、Ｎａ、Ｃ１−６アルキル、Ｂｎ、ＰＭＢ、ｔ−ブチル、ＣＨ２ＣＣｌ３、トリメチルシリルまたはトリチルである）を得る。相間移動触媒および溶媒の存在下において、式（ＩＩＩ）とＭ１８Ｆ（式中、Ｍは、アルカリ金属、アルカリ土類金属またはアンモニウム化合物である）とを反応させて式（ＩＶ）を得、場合により酸もしくは有機酸無水物またはそれらの混合物の存在下においてこれを還元剤で還元して、式（Ｉ）を得た。
【０１０２】
方法Ｂ：
塩基の存在下においてカップリング剤を使用して、式（ＩＩ）（式中、Ｘは、ヨウ素である）を酸保護アミノ酸またはその誘導体で処理し、酸化剤でさらに酸化して、式（ＩＩＩ）（式中、Ｘは、ＩＯ２である）を得た。あるいは、式（ＩＩ）を塩素化剤で処理し、塩基の存在下においてアミノ酸もしくは酸保護アミノ酸またはそれらの誘導体でさらに処理し、酸化剤でさらに酸化して、式（ＩＩＩ）（式中、Ｘは、ＩＯ２である）を得た。相間移動触媒および溶媒の存在下において、式（ＩＩＩ）とＭ１８Ｆ（式中、Ｍは、アルカリ金属、アルカリ土類金属またはアンモニウム化合物である）とを反応させて式（ＩＶ）を得、場合により酸もしくは有機酸無水物またはそれらの混合物の存在下においてこれを還元剤で還元して、式（Ｉ）を得た。
【０１０３】
フッ化物イオンを反応性求核試薬にするためには、いくつかの簡単だが非常に重要な操作が必要である。通常、標的由来の１８Ｆをイオン交換カラム上に吸着させ、次いで、炭酸カリウムの水／アセトニトリル溶液を使用してカラムから溶出する。溶媒和により、水性フッ化物は弱い求核試薬であるので、相間移動触媒クリプトフィックス−２２２（Ｋ２２２）を追加し、続いて水を除去する。カリウムカチオンはＫ２２２と強い錯体を形成し、極性非プロトン性溶媒中でフッ化物イオンを曝露させて高求核性にする。
【０１０４】
式（Ｉ）の化合物を作製する方法では、熱条件またはマイクロ波条件または超音波条件下、周囲温度で化学反応を行い得る。
【０１０５】
アミノ酸は、グリシン、Ｌ−アラニン、Ｄ−アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、オルニチン、プロリン、フェニルアラニン、セレノシステイン、セリン、チロシン、トレオニン、トリプトファン、タウリンまたはバリンからなる群より選択される。
【０１０６】
塩素化試薬は、塩化チオニル、オキシ塩化リン、塩化オキサリル、三塩化リンまたは五塩化リンからなる群より選択される。
【０１０７】
塩基は、無機塩基または有機塩基である；無機塩基は、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムからなる群より選択される；有機塩基は、トリエチルアミン、ピリジンまたはジメチルアミノピリジンからなる群より選択される。
【０１０８】
アミド形成カップリング剤は、従来技術（Ｖａｌｅｕｒ，Ｅ．ａｎｄ  Ｂｒａｄｌｅｙ，Ｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｒｅｖ．，２００９，３８，６０６−６３１）におけるすべての公知の試薬、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）および場合により添加剤、例えば１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）から選択される。
【０１０９】
酸保護アミノ酸は、従来技術（Ａｌｂｅｒｔ  Ｉｓｉｄｒｏ−Ｌｌｏｂｅｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ，２００９，１０９，２４５５−２５０４）における公知の方法によって調製される。
【０１１０】
アルカリ金属は、リチウム、ナトリウム、カリウム、セシウム、ルビジウムまたはフランシウムからなる群より選択される；アルカリ土類金属は、ベリリウム、マグネシウム、カルシウム、ストロンチウム、バリウムまたはラジウムからなる群より選択される；アンモニウム化合物は、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウムまたはテトラブチルアンモニウムからなる群より選択される。
【０１１１】
相間移動触媒は、１８−クラウン−６、１５−クラウン−５、クリプトフィックス−２２２、テトラフェニルホスホニウムブロミド、テトラブチルアンモニウムハライドまたはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）からなる群より選択され；好ましくはクリプトフィックス−２２２である。
【０１１２】
溶媒は、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、スルホラン、メチルスルホン、テトラエチレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、エチレングリコール、ヘキサメチルホスホルアミド（ＨＭＰＡ）またはＮ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）からなる群より選択される。
【０１１３】
還元剤は、鉄、スズ、亜鉛、インジウム、塩化第一スズ、塩化ニッケル、硫化ナトリウム、亜ジチオン酸ナトリウム、水素ガスもしくは水素源存在下のパラジウム−炭素；または水素ガスもしくは水素源存在下のラネーニッケルからなる群より選択される；水素源は、１，４−シクロヘキサジエン、シクロヘキセン、ギ酸アンモニウムまたはギ酸から選択される。
【０１１４】
酸は、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、酢酸、ギ酸またはプリオン酸からなる群より選択される；有機酸無水物は、ギ酸無水物、酢酸無水物、プロピオン酸無水物またはそれらの混合物から選択される。
【０１１５】
酸化剤は、過酸化水素−酢酸無水物、次亜塩素酸ナトリウム、過酢酸、過安息香酸、三酸化クロム、過マンガン酸カリウム、ジメチルジオキシラン、過ヨウ素酸ナトリウムまたは臭素酸カリウムからなる群より選択される。
【０１１６】
好ましい実施形態では、本発明は、式（Ｉ）によって表される１８Ｆ標識化合物の調製方法を提供し、これを以下に示す；
【０１１７】
【化２３】
2015535824.tif 000025
【０１１８】
触媒の存在下において、式（ＩＩＩ）をサイクロトロン生成Ｋ１８Ｆで処理して式（ＩＶ）を得、これを還元剤で還元して式（Ｉ）を得た。
【０１１９】
別の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）によって表される１８Ｆ標識化合物の調製方法を提供し、これを以下に示す；
【０１２０】
【化２４】
2015535824.tif 000026
【０１２１】
触媒の存在下において、式（ＩＩＩ）をサイクロトロン生成Ｋ１８Ｆで処理して式（ＩＶ）を得、これを還元剤で還元して式（Ｉ）を得た。
【０１２２】
別の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）によって表される１８Ｆ標識化合物の調製方法を提供し、これを以下に示す；
【０１２３】
【化２５】
2015535824.tif 000027
【０１２４】
式（ＩＩＩ）を酸化剤で酸化してヨージル（ＩＯ２）誘導体を得、触媒の存在下において、これをサイクロトロン生成Ｋ１８Ｆで処理して式（ＩＶ）を得た；式（ＩＶ）を還元剤でさらに還元して式（Ｉ）を得た。
【０１２５】
放射化学
以下に示されているように、式（Ｉ）の化合物のいくつかの合成方法を説明する。
【０１２６】
化学式ＩＩＩによって表される前駆体化合物（中間体１〜１４）を用いる標準的なクリプトフィックス−Ｋ２ＣＯ３媒介性求核性１８Ｆ交換反応から出発して、式（Ｉ）の放射標識化合物を調製する。Ｋ［１８Ｆ］ＦＫ２２２（Ｋ２２２：クリプトフィックス［２．２．２］；４，７，１３，１６，２１，２４−ヘキサオキサ−１，１０−ジアザビシクロ［８．８．８］ヘキサコサン）による無担体添加の求核置換を使用するフッ素−１８の導入を、乾燥ＤＭＳＯ中、１２０〜１７０℃で１０〜３０分間行う。フッ素化反応の後、混合物を半分取ＨＰＬＣで精製して、［１８Ｆ］Ｆ−に基づく放射化学的収率（物理的崩壊を補正済）４４〜６５±５％（ｎ＝２）で１８Ｆ化合物を得た（表１）。分析的ＨＰＬＣにおいて非標識化合物と同時注入することによって、１８Ｆ化合物の同一性を確認した。還元剤を使用してこれらの化合物をさらに還元して、式（Ｉ）の１８Ｆ標識化合物の様々な誘導体を得る。ＨＰＬＣによって決定したところ、最終化合物の放射化学的純度は、９５％超である（図１）。
【０１２７】
【表１】
2015535824.tif 000028
【０１２８】
反応条件
１．熱：Ｋ［１８Ｆ］ＦＫ２２２による無担体添加の求核置換を使用するフッ素−１８の導入を、ＤＭＳＯ、アセトニトリル、ＤＭＦなどの様々な乾燥溶媒中、１００〜１７０℃で１０〜３０分間行う。
【０１２９】
２．マイクロ波：Ｋ［１８Ｆ］ＦＫ２２２による無担体添加の求核置換を使用するフッ素−１８の導入を、ＤＭＳＯ、アセトニトリル、ＤＭＦなどの様々な乾燥溶媒中、マイクロ波条件下で１〜５分間行う。
【０１３０】
３．超音波：Ｋ［１８Ｆ］ＦＫ２２２による無担体添加の求核置換を使用するフッ素−１８の導入を、ＤＭＳＯ、アセトニトリル、ＤＭＦなどの様々な乾燥溶媒中、超音波条件下で５〜１０分間行う。
【０１３１】
１８Ｆ放射性同位体の半減期はわずか１１０分間であるので、本発明の式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）の１９Ｆ化合物を特徴とするはずである。さらに、分析的ＨＰＬＣカラムにおいて式（Ｉ）の非標識化合物と同時注入することによって、式（Ｉ）の１８Ｆ放射標識化合物の同一性を明確に確認しなければならない。したがって、１８Ｆ放射性同位体およびその１９Ｆ安定同位体を用いて、式（Ｉ）の化合物を合成する。
【０１３２】
式（Ｉ）の１８Ｆ化合物およびその対応する１９Ｆ化合物のいくつかの合成方法を概略図によって説明し、これを以下に示す。したがって、式（Ｉ）の化合物の合成、より具体的には化合物１および化合物２の合成は、スキームＢに示されている工程によって達成される。
【０１３３】
【化２６】
2015535824.tif 000029
【０１３４】
スキームＢに示されているように、２，４−ジニトロ安息香酸を塩化チオニルなどの塩素化剤で処理して２，４−ジニトロベンゾイルクロリドを得、これを、トリエチルアミンの存在下においてベンジルグリシネートでさらに処理してベンジル２−（２，４−ジニトロベンズアミド）アセテート（中間体１）を得た。中間体１を、クリプトフィックス［２．２．２］または１８−クラウン−６などの触媒の存在下において、Ｋ１８ＦまたはＫ１９Ｆのいずれかで処理してベンジル２−（２−フルオロ−４−ニトロベンズアミド）アセテートを得、これを、Ｐｄ／Ｃの存在下において水素ガスまたは水素源で還元して２−（４−アミノ−２−フルオロベンズアミド）酢酸（化合物１）を高収率で得た。あるいは、２，４−ジニトロベンゾイルクロリドを、炭酸ナトリウムなどの弱塩基の存在下においてグリシンで処理して２−（２，４−ジニトロベンズアミド）酢酸（中間体２）を得た。中間体２を、Ｋ１８ＦまたはＫ１９Ｆのいずれかで処理して２−（２−フルオロ−４−ニトロベンズアミド）酢酸を得、これを、Ｐｄ／Ｃの存在下において亜鉛末およびギ酸アンモニウムまたは水素ガス／水素源で還元して化合物１を得た。中間体２を、Ｋ１８ＦまたはＫ１９Ｆのいずれかで処理し、酢酸無水物−酢酸の存在下において鉄粉でさらに還元して２−（４−アセトアミド−２−フルオロベンズアミド）酢酸（化合物２）を得た。
【０１３５】
式（Ｉ）の化合物の合成、より具体的には化合物３および化合物４の合成は、スキームＣに示されている工程によって達成される。
【０１３６】
【化２７】
2015535824.tif 000030
【０１３７】
スキームＣに示されているように、３，４−ジニトロ安息香酸を塩化チオニルと反応させて３，４−ジニトロベンゾイルクロリドを得、これを、トリエチルアミンの存在下においてベンジルグリシネートでさらに処理してベンジル２−（３，４−ジニトロベンズアミド）アセテート（中間体３）を得た。中間体３を、クリプトフィックス［２．２．２］または１８−クラウン−６などの触媒の存在下において、Ｋ１８ＦまたはＫ１９Ｆのいずれかで処理してベンジル２−（４−フルオロ−３−ニトロベンズアミド）アセテートを得、これを、Ｐｄ／Ｃの存在下において水素ガスまたは水素源で還元して２−（３−アミノ−４−フルオロベンズアミド）酢酸（化合物３）を得た。類似の方法で、２−（５−アミノ−２−クロロ−４−フルオロベンズアミド）酢酸（化合物４）を、２−クロロ−４，５−ジニトロ安息香酸から出発して合成する。
【０１３８】
あるいは、化合物３の合成は、スキームＤに示されている工程によって達成される。
【０１３９】
【化２８】
2015535824.tif 000031
【０１４０】
スキームＤに示されているように、４−クロロ−３−ニトロ安息香酸を塩化チオニルと反応させて４−クロロ−３−ニトロベンゾイルクロリドを得、これを、トリエチルアミンの存在下においてベンジルグリシネートでさらに処理してベンジル２−（４−クロロ−３−ニトロベンズアミド）アセテート（中間体５）を得た。中間体５を、クリプトフィックス［２．２．２］または１８−クラウン−６の存在下において、Ｋ１８ＦまたはＫ１９Ｆのいずれかで処理してベンジル２−（４−フルオロ−３−ニトロベンズアミド）アセテートを得、これを、Ｐｄ／Ｃの存在下において水素ガスまたは水素源でさらに還元して化合物３を得た。
【０１４１】
式（Ｉ）の化合物の合成、より具体的には化合物５の合成は、スキームＥに示されている工程によって達成される。
【０１４２】
【化２９】
2015535824.tif 000032
【０１４３】
スキームＥに示されているように、２−クロロ−５−ニトロ安息香酸を塩化チオニルと反応させて２−クロロ−５−ニトロベンゾイルクロリドを得、これを、トリエチルアミンの存在下においてベンジルグリシネートでさらに処理してベンジル２−（２−クロロ−５−ニトロベンズアミド）アセテート（中間体６）を得た。中間体６を、クリプトフィックス［２．２．２］または１８−クラウン−６の存在下において、Ｋ１８ＦまたはＫ１９Ｆのいずれかで処理してベンジル２−（２−フルオロ−５−ニトロベンズアミド）アセテートを得、これを、Ｐｄ／Ｃの存在下において水素ガスまたは水素源でさらに還元して２−（５−アミノ−２−フルオロベンズアミド）酢酸（化合物５）を得た。
【０１４４】
式（Ｉ）の化合物の合成、より具体的には化合物６および化合物７の合成は、スキームＦに示されている工程によって達成される。
【０１４５】
【化３０】
2015535824.tif 000033
【０１４６】
スキームＦに示されているように、３−ヨード−４−ニトロ安息香酸を、ＤＣＣおよび触媒量のＤＭＡＰの存在下においてベンジルグリシネートで縮合してベンジル２−（３−ヨード−４−ニトロベンズアミド）アセテートを得、これを、酢酸無水物−過酸化水素などの酸化剤を使用して酸化してベンジル２−（３−ヨージル−４−ニトロベンズアミド）アセテート（中間体７）を得た。中間体７を、クリプトフィックス［２．２．２］または１８−クラウン−６の存在下において、Ｋ１８ＦまたはＫ１９Ｆのいずれかで処理してベンジル２−（３−フルオロ−４−ニトロベンズアミド）アセテートを得、これを、Ｐｄ／Ｃの存在下において水素ガスまたは水素源で還元して２−（４−アミノ−３−フルオロベンズアミド）酢酸（化合物６）を得た。３−ヨード−４−ニトロ安息香酸を塩化チオニルと反応させて３−ヨード−４−ニトロベンゾイルクロリドを得、これを、トリエチルアミンの存在下において２，２，２−トリクロロエチルグリシネートでさらに処理して２，２，２−トリクロロエチル２−（３−ヨード−４−ニトロベンズアミド）アセテートを得た。２，２，２−トリクロロエチル２−（３−ヨード−４−ニトロベンズアミド）アセテートを酢酸無水物−過酸化水素で酸化して２，２，２−トリクロロエチル２−（３−ヨージル−４−ニトロベンズアミド）アセテート（中間体８）を得た。中間体８をＫ１８ＦまたはＫ１９Ｆのいずれかと反応させて２，２，２−トリクロロエチル２−（３−フルオロ−４−ニトロベンズアミド）アセテートを得、これを亜鉛末で還元して化合物６を得た。類似の方法で、３−ヨード−４−ニトロベンゾイルクロリドを、炭酸ナトリウムの存在下においてグリシンで処理して２−（３−ヨード−４−ニトロベンズアミド）酢酸を得、これを酢酸無水物−過酸化水素で酸化し、続いてＫＯＨで処理してカリウム２−（３−ヨージル−４−ニトロベンズアミド）アセテート（中間体９）を得た。中間体９をＫ１８ＦまたはＫ１９Ｆのいずれかで処理して２−（３−フルオロ−４−ニトロベンズアミド）酢酸を得、これを、酢酸の存在下において鉄粉で還元して化合物６を得た。２−（３−フルオロ−４−ニトロベンズアミド）酢酸を、酢酸無水物−酢酸の存在下において鉄粉と反応させて２−（４−アセトアミド−３−フルオロベンズアミド）酢酸（化合物７）を得た。
【０１４７】
式（Ｉ）の化合物の合成、より具体的には化合物８および化合物９の合成は、スキームＧに示されている工程によって達成される。
【０１４８】
【化３１】
2015535824.tif 000034
【０１４９】
スキームＧに示されているように、２，６−ジニトロ安息香酸から調製した２，６−ジニトロベンゾイルクロリドを、炭酸ナトリウムの存在下においてグリシンで処理して、２−（２，６−ジニトロベンズアミド）酢酸（中間体１０）を得る。中間体１０をＫ１８ＦまたはＫ１９Ｆのいずれかで処理して２−（２−フルオロ−６−ニトロベンズアミド）酢酸を得、これを、酢酸または酢酸無水物−酢酸のいずれかの存在下においてインジウム粉末で還元して、対応する２−（２−アミノ−６−フルオロベンズアミド）酢酸（化合物８）または２−（２−アセトアミド−６−フルオロベンズアミド）酢酸（化合物９）をそれぞれ得た。
【０１５０】
式（Ｉ）の化合物の合成、より具体的には化合物１０および化合物１１の合成は、スキームＨに示されている工程によって達成される。
【０１５１】
【化３２】
2015535824.tif 000035
【０１５２】
スキームＨに示されているように、２，４−ジニトロ安息香酸から調製した２，４−ジニトロベンゾイルクロリドを、炭酸ナトリウムの存在下においてＬ−アラニンで処理して、（Ｓ）−２−（２，４−ジニトロベンズアミド）プロパン酸（中間体１１）を得る。中間体１１をＫ１８ＦまたはＫ１９Ｆのいずれかで処理して（Ｓ）−２−（２−フルオロ−４−ニトロベンズアミド）プロパン酸を得、これを、酢酸の存在下において鉄粉で還元して、（Ｓ）−２−（４−アミノ−２−フルオロベンズアミド）プロパン酸（化合物１０）を得た。類似の方法で、２，４−ジニトロベンゾイルクロリドをＤ−アラニンで処理して（Ｒ）−２−（２，４−ジニトロベンズアミド）プロパン酸（中間体１２）を得、これをＫ１８ＦまたはＫ１９Ｆのいずれかで処理し、鉄粉でさらに還元して（Ｒ）−２−（４−アミノ−２−フルオロベンズアミド）プロパン酸（化合物１１）を得た。
【０１５３】
式（Ｉ）の化合物の合成、より具体的には化合物１２および化合物１３の合成は、スキームＩに示されている工程によって達成される。
【０１５４】
【化３３】
2015535824.tif 000036
【０１５５】
スキームＩに示されているように、２，６−ジニトロ安息香酸から調製した２，６−ジニトロベンゾイルクロリドを、炭酸ナトリウムの存在下においてＬ−アラニンで処理して、（Ｓ）−２−（２，６−ジニトロベンズアミド）プロパン酸（中間体１３）を得る。中間体１３をＫ１８ＦまたはＫ１９Ｆのいずれかで処理して（Ｓ）−２−（２−フルオロ−６−ニトロベンズアミド）プロパン酸を得、これを、酢酸の存在下において鉄粉で還元して、（Ｓ）−２−（２−アミノ−６−フルオロベンズアミド）プロパン酸（化合物１２）を得た。類似の方法で、２，６−ジニトロベンゾイルクロリドをＤ−アラニンで処理して（Ｒ）−２−（２，６−ジニトロベンズアミド）プロパン酸（中間体１４）を得、これをＫ１８ＦまたはＫ１９Ｆのいずれかで処理し、鉄粉でさらに還元して（Ｒ）−２−（２−アミノ−６−フルオロベンズアミド）プロパン酸（化合物１３）を得た。
【０１５６】
組成物
別の態様では、本発明は、薬学的に許容され得る賦形剤または担体または希釈剤と組み合わせて、式（Ｉ）（式中、すべての基は、先に定義したとおりである）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物もしくは水和物もしくは立体異性体を含む医薬組成物を提供する。
【０１５７】
【化３４】
2015535824.tif 000037
【０１５８】
薬学的に許容され得る賦形剤または担体または希釈剤と組み合わせて、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物もしくは水和物もしくは立体異性体を含む医薬組成物；および前記式（Ｉ）の化合物の濃度は、０．０１％〜９９％の範囲内である。
【０１５９】
薬学的に許容され得る賦形剤または担体または希釈剤と組み合わせて、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物もしくは水和物もしくは立体異性体を含む医薬組成物；前記担体または希釈剤または賦形剤は、グルコース、フルクトース、スクロース、マルトース、黄色デキストリン、白色デキストリン、エアロゾル、微結晶性セルロース、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ソルビトール、ステビオシド、コーンシロップ、ラクトース、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸、乳酸、Ｌ−アスコルビン酸、ｄｌ−アルファ−トコフェロール、グリセリン、プロピレングリコール、グリセリン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、スクロース脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、アカシア、カラギーナン、カゼイン、ゼラチン、ペクチン、寒天、ビタミンＢ群、ニコチンアミド、パントテン酸カルシウム、アミノ酸、カルシウム塩、顔料、香料および保存剤、蒸留水、生理食塩水、グルコース水溶液、アルコール（例えば、エタノール）、プロピレングリコールおよびポリエチレングリコール、様々な動物油および植物油、白色軟パラフィン、パラフィンならびにワックスからなる群より選択される。
【０１６０】
本発明の化合物が診断剤としてヒトおよび動物に投与される場合、それらは、それ自体として投与され得るか、または例えば薬学的に許容され得る担体もしくは希釈剤と組み合わせて０．０１〜９９．５％の式（Ｉ）の化合物を含有する医薬組成物として投与され得る。
【０１６１】
いくつかの方法では、サイクロトロン生成１８Ｆを有する式（Ｉ）の１８Ｆ化合物の合成中は、一般に、この反応では１００％の放射化学的純度が得られないので、少量の式（Ｉａ）の１９Ｆ化合物が存在するであろう。式（Ｉ）の１８Ｆ化合物および対応する安定１９Ｆ化合物（Ｉａ）をそれらの前駆体化合物と一緒に有する混合物も、さらなる精製を必要とせずに、ＰＥＴによる腎機能測定に有用であり得る。
【０１６２】
【化３５】
2015535824.tif 000038
【０１６３】
式中、
Ｙは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６第二級アルキル、Ｃ１−６第三級アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアリール、Ｃ１−６アルキルヘテロアリール、Ｃ１−６アルキルカルボン酸、Ｃ１−６アルキルカルボキサミドならびにアリール、ヘテロアリール、Ｃ１−６アルキルアリール、Ｃ１−６アルキルヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキル環；ハロゲン、ヒドロキシ、ホルミル、カルボン酸、アミノ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、チオール、トリハロメチル、スルホンアミド、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルで場合により置換されていてもよいアリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキル環から独立して選択され；ハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩのすべての同位体から選択され；
Ｚは、水素、ハロゲン、アスタチン（Ａｔ）、ヒドロキシ、ホルミル、カルボン酸、アミノ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、チオール、トリハロメチル、スルホンアミド、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６第二級アルキル、Ｃ１−６第三級アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルならびにアリール、ヘテロアリール、Ｃ１−６アルキルアリール、Ｃ１−６アルキルヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキル環；ハロゲン、ヒドロキシ、ホルミル、カルボン酸、アミノ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、チオール、トリハロメチル、スルホンアミド、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルで場合により置換されていてもよいアリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキル環から独立して選択され；ハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩのすべての同位体から選択され；
ｍは、０、１、２または３であり、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、アスタチン（Ａｔ）、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６第二級アルキル、Ｃ１−６第三級アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルメルカプトＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルメルカプトＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアリール、Ｃ１−６アルキルヘテロアリール、Ｃ１−６アルキルカルボン酸、Ｃ１−６アルキルカルボキサミド、Ｃ１−６アルキルグアニジン、Ｃ１−６アルキルセレノールならびにアリール、ヘテロアリール、Ｃ１−６アルキルアリール、Ｃ１−６アルキルヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキル環；ハロゲン、ヒドロキシ、ホルミル、カルボン酸、アミノ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、チオール、トリハロメチル、スルホンアミド、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルで場合により置換されていてもよいアリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキル環から独立して選択され；ハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩのすべての同位体から選択され；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、アスタチン（Ａｔ）、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６第二級アルキル、Ｃ１−６第三級アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルメルカプトＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルメルカプトＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアリール、Ｃ１−６アルキルヘテロアリール、Ｃ１−６アルキルカルボン酸、Ｃ１−６アルキルカルボキサミド、Ｃ１−６アルキルグアニジン、Ｃ１−６アルキルセレノールならびにアリール、ヘテロアリール、Ｃ１−６アルキルアリール、Ｃ１−６アルキルヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキル環；ハロゲン、ヒドロキシ、ホルミル、カルボン酸、アミノ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、チオール、トリハロメチル、スルホンアミド、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルで場合により置換されていてもよいアリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキル環から独立して選択され；ハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩのすべての同位体から選択され；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキルから独立して選択され；
Ｒ１およびＲ３；場合によりＲ１およびＲ３は結合し、それらが結合している原子と一緒になって、５〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成してもよく；ヘテロ原子はＮであり；
Ｒ４およびＲ５は、水素、酸素、ホルミル、アミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６第二級アルキル、Ｃ１−６第三級アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキルならびにアリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキル環；ハロゲン、ヒドロキシ、ホルミル、カルボン酸、アミノ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、チオール、トリハロメチル、スルホンアミド、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルで場合により置換されていてもよいアリール、ヘテロアリール、Ｃ１−６アルキルアリール、Ｃ１−６アルキルヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキル環から独立して選択され；ハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩのすべての同位体から選択される。
【０１６４】
したがって、本発明はまた、薬学的に許容され得る賦形剤または担体または希釈剤と組み合わせて、少なくとも１つの式（Ｉ）の１８Ｆ化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物もしくは水和物または立体異性体と、少なくとも１つの式（Ｉａ）の１９Ｆ化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物もしくは水和物または立体異性体とを含む組成物を提供する。
【０１６５】
使用方法
本発明の化合物は、腎機能の診断または腎機能のモニタリングに使用され得る。したがって、式（Ｉ）（式中、すべての基は、上に定義したとおりである）。の化合物は、診断剤として有益であると予想される。したがって、本発明は、それを必要とする温血動物における腎機能を診断する方法であって、診断量の少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物またはその薬学的な塩もしくは異性体もしくは水和物もしくは溶媒和物を前記温血動物に投与することを含む方法を提供する；
【０１６６】
【化３６】
2015535824.tif 000039
【０１６７】
本発明はまた、腎機能を画像診断またはモニタリングする方法であって、（ｉ）少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を診断量で投与する工程、および（ｉｉ）ＰＥＴを使用して、前記少なくとも１つの化合物からのシグナルを検出することによって画像診断を実施する工程を含む方法を提供する。
【０１６８】
前記温血動物は、哺乳類および鳥類から選択される。
【０１６９】
本発明の式（Ｉ）の化合物は、温血動物における腎機能を診断またはモニタリングするためのイメージング剤として有用である。
【０１７０】
本発明はまた、腎機能を画像診断またはモニタリングする方法であって、（ｉ）薬学的に許容され得る賦形剤または担体または希釈剤と組み合わせて、少なくとも１つの式（Ｉ）の１８Ｆ化合物、その薬学的に許容され得る塩または溶媒和物または水和物または立体異性体を診断量で含む組成物を投与する工程、および（ｉｉ）ＰＥＴを使用して、前記式（Ｉ）の１８Ｆ化合物からのシグナルを検出することによって画像診断を実施する工程を含む方法を提供する。
【０１７１】
本発明はまた、腎機能を画像診断またはモニタリングする方法であって、（ｉ）薬学的に許容され得る賦形剤または担体または希釈剤および式（Ｉａ）の１９Ｆ化合物と組み合わせて、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容され得る塩または溶媒和物または水和物または立体異性体を診断量で含む組成物を投与する工程、および（ｉｉ）ＰＥＴを使用して、前記式（Ｉ）の１８Ｆ化合物からのシグナルを検出することによって画像診断を実施する工程を含む方法を提供する。
【０１７２】
陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）を使用して腎機能を診断する方法は、式（Ｉ）の１８Ｆ化合物の腎臓通過中に、複数の連続的な動的画像を記録することを含む。
【０１７３】
好ましい実施形態では、前記方法は、正常状態または罹患状態のいずれかの腎機能を評価することを含む。
【０１７４】
別の好ましい実施形態では、前記方法は、宿主によるその拒絶反応または認容について、移植器官の腎機能を評価することを含む。
【０１７５】
また別の好ましい実施形態では、前記方法は、小児用途について、正常状態、罹患状態および移植状態の子供における腎機能を評価することを含む。
【０１７６】
また別の好ましい実施形態では、前記方法は、正常状態、罹患状態および移植状態の成人における腎機能を評価することを含む。
【０１７７】
また別の好ましい実施形態では、前記方法は、老人用途について、正常状態、罹患状態および移植状態の高齢者における腎機能を評価することを含む。
【０１７８】
また別の実施形態では、本発明は、（ｉ）少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を診断量で投与する工程、および（ｉｉ）ＰＥＴを使用して、前記少なくとも１つの化合物からのシグナルを検出することによって画像診断を実施する工程を含む腎機能の画像診断またはモニタリングのための、式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【０１７９】
また別の実施形態では、本発明はまた、ＰＥＴを使用して、式（Ｉ）の１８Ｆ化合物からのシグナルを検出することによって画像診断を実施するための、薬学的に許容され得る賦形剤または担体または希釈剤と組み合わせて、少なくとも１つの式（Ｉ）の１８Ｆ化合物、その薬学的に許容され得る塩または溶媒和物または水和物または立体異性体を診断量で含む組成物の使用を提供する。
【０１８０】
また別の実施形態では、本発明はまた、ＰＥＴを使用して、式（Ｉ）の１８Ｆ化合物からのシグナルを検出することによって画像診断を実施するための、薬学的に許容され得る賦形剤または担体または希釈剤および式（Ｉａ）の１９Ｆ化合物と組み合わせて、少なくとも１つの式（Ｉ）の１８Ｆ化合物、その薬学的に許容され得る塩または溶媒和物または水和物または立体異性体を診断量で含む組成物の使用を提供する。
【０１８１】
好ましい実施形態では、前記使用は、正常状態または罹患状態のいずれかの腎機能を評価すること；宿主によるその拒絶反応または認容について、移植器官の腎機能を評価すること；ならびに、小児用途について、正常状態、罹患状態および移植状態の子供における腎機能を評価することを含む。
【０１８２】
以下に示されている実施例によって本発明を示すが、これは実例として示されるものにすぎず、本発明の範囲を限定するとみなされるべきではない。当業者に自明の変形および変更は、添付の特許請求の範囲で定義される本発明の範囲および性質に含まれることを意図する。
【実施例】
【０１８３】
略語および頭字語：
ＡｃＯＨ＝酢酸；Ａｃ２Ｏ＝酢酸無水物；ａｎｈｙｄ＝無水；Ｂｎ＝ベンジル；Ｂｏｃ＝ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル；ｂｒ  ｓ＝ブロードシングレット；ｄ＝ダブレット；ｄｄ＝ダブルダブレット；ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド；ＤＣＣ＝ジシクロヘキシルカルボジイミド；ＤＭＡＰ＝４−（ジメチルアミノ）−ピリジン；ＤＣＭ＝ジクロロメタン；ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル；ｇ＝グラム；ｈ＝時間；ＨＣｌ＝塩酸；Ｈ２ＳＯ４＝硫酸；ＨＭＰＡ＝ヘキサメチルホスホルアミド；Ｊ＝結合定数；ＫＦ＝フッ化カリウム；Ｋ２Ｃｒ２Ｏ７＝重クロム酸カリウム；ＬＣ−ＭＳ＝液体クロマトグラフィー連動型質量分析；ＭＨｚ＝メガヘルツ；ｍｍｏｌ＝ミリモル；ｍＬ＝ミリリットル；ｍｐ＝融点；ｍ＝マルチプレット；Ｎａ２ＳＯ４＝硫酸ナトリウム；Ｎａ２ＣＯ３＝炭酸ナトリウム；ＮＭＰ＝Ｎ−メチル−２−ピロリドン；ＰＴＳ＝ｐ−トルエンスルホン酸塩；ＰＥＴ＝陽電子放射断層撮影；ＰＭＢ＝４−メトキシベンジル；Ｐｄ／Ｃ＝パラジウム炭素；ＰＥＧ＝ポリエチレングリコール；ｒｔ＝室温；ｓ＝シングレット；ＳＯＣｌ２＝塩化チオニル；ｔ＝トリプレット；ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン；δ＝テトラメチルシランを基準にした化学シフト（ｐｐｍ単位）。
【０１８４】
放射標識プロトコール
Ｏ−１８水の慣例的なプロトン照射によってフッ素−１８フッ化物イオンを生成し、続いて小型イオン交換樹脂カラム（強塩基性イオン交換樹脂、１０〜１２ｍｇ、１００〜２００メッシュ、水酸化物形態）上に捕捉した。０．１Ｍ含水炭酸カリウム（９９．９９５％、０．２０ｍＬ、２０マイクロモル）を用いて、樹脂捕捉活性物を、オープンガラス試験管（３ｍＬ）中のクリプトフィックスクリプタンド［２．２．２］（１５．１ｍｇ、４０マイクロモル）の上に溶出させた。アルゴン急流下、９０℃におけるアセトニトリル（ＭｅＣＮ、３回×１ｍＬ）による慣例的な共沸蒸留によって、活性物を脱水した。油状残留物を、９０℃で短時間加熱（２分間）して乾燥ＤＭＳＯ（０．５０ｍＬ）に可溶化した。この溶液（樹脂カラムから溶出した全体の９４％）を等分して、式（Ｉ）の前駆体化合物を標識した。
【０１８５】
テフロン（登録商標）隔壁およびキャップを備える低容量（０．８ｍＬ）ガラスＶ−バイアルを標識に使用した。式（ＩＩＩ）の化合物（１０マイクロモル）のＤＭＳＯ溶液（０．２５ｍＬ）を含有する別個のバイアルに、等量のＤＭＳＯ可溶化放射活性物（０．２５ｍＬ；２０マイクロモルのクリプトフィックス；１０マイクロモルのＫ２ＣＯ３）を充填し、次いで密封し、１２０℃で１０分間または１７０℃で３０分間保温した。次に、各バイアルについて、粗反応混合物を乾燥ＭｅＣＮで希釈した。ｎｅｔｒａｌ  ａｌｕｍｉｎａ  ＳｅｐＰａｋ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｃｏｒｐ）によってこの溶液を吸引し、続いてバイアルを洗浄し（ＭｅＣＮ：２ｍＬ）、カニューレを介してプラスチック製Ｌｅｕｒ−ｌｏｋシリンジに入れた。ＳｅｐＰａｋを取り外し、水（１．５ｍＬ）もシリンジに注いだ。混合物（４．５ｍＬ未満）を注射器（５ｍＬループ）にロードし、半分取Ｃ１８カラム（２５０×１０ｍｍ（内径））で精製し、５０％ＭｅＣＮ：５０％１５ｍＭ含水Ｈ３ＰＯ４（ｐＨ２）で溶出させ、ガンマ線検出した。選択した生成物溶出画分（１０〜１５ｍＬ）を水（３０ｍＬ）で希釈し、この溶液を単一のＣ１８  ＳｅｐＰａｋ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）で抽出した。続いて、ＳｅｐＰａｋを水（３ｍＬ）で洗浄し、空気洗浄し、続いて吸着活性物をメタノール（ＭｅＯＨ、０．５ｍＬ）で溶出させた。
【０１８６】
１０％Ｐｄチャコール（２．５ｍｇ）、メタノール（０．２ｍＬ）および含水１Ｎ  ＨＣｌ（２０マイクロリットル）を充填したアルゴンパージ隔壁密封Ｖ−バイアル（０．８ｍＬ）に、溶出活性物をシリンジによって移した。吸気口および排気口用の隔壁貫通針を用いて、アルゴンを使用してバイアルを１分間パージした。触媒を停止するのに十分なバブリング水素気流にガスを切り替えることによって、水素化を室温で開始および継続した。１０分後、バイアルの内容物を移し、低容量の鋼シリンジフリットでろ過し、続いてこれをメタノールで洗浄した。一連のガンマ線検出器およびＵＶ検出器を備える較正ＨＰＬＣシステムを用いて、標識生成物の同一性および放射化学的純度を実施した。
【０１８７】
中間体または前駆体化合物の合成
中間体１：ベンジル２−（２，４−ジニトロベンズアミド）アセテート
ベンジルグリシネート．ＰＴＳ塩（１．５８９ｇ、４．７１６ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（１．９５ｍＬ、１４．１４８ｍｍｏｌ）を氷冷温度で追加した。２，４−ジニトロベンゾイルクロリド（２，４−ジニトロ安息香酸、１．０ｇおよびＳＯＣｌ２、１０ｍＬから調製し、２時間還流し、溶媒を蒸発させたもの）のクロロホルム（５ｍＬ）溶液を上記溶液に１０分間追加し、１時間撹拌した。反応完了後、それをクロロホルム（１００ｍＬ）で希釈した。クロロホルム層を水（２回×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。この溶液をろ過し、溶媒を蒸発させた。溶離液としてクロロホルム：メタノール（９８：０２）を使用してシリカゲルカラムで残留物をクロマトグラフして、融点（ｍｐ）１１６〜１１８℃の灰白色の固体（１．５５ｇ、９２％）として生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．２Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３８（５Ｈ，ｓ），６．５２−６．５５（１Ｈ，ｍ），５．２４（２Ｈ，ｓ），４．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）；ＬＣ−ＭＳ（ｎｅｇａｔｉｖｅ  ｉｏｎ  ｍｏｄｅ）：ｍ／ｚ３５８（Ｍ−Ｈ）−。
【０１８８】
中間体２：２−（２，４−ジニトロベンズアミド）酢酸
グリシン（１．０１ｇ、１３．５６ｍｍｏｌ）の氷冷懸濁水溶液（２０ｍＬ）にＮａ２ＣＯ３（１．４３７ｇ、１３．５６ｍｍｏｌ）を追加し、１０分間撹拌した。２，４−ジニトロベンゾイルクロリド（２，４−ジニトロ安息香酸、２．３ｇとＳＯＣｌ２、２０ｍＬから調製したもの）のジオキサン（２０ｍＬ）溶液を上記溶液に追加し、室温（ｒｔ）で４時間撹拌した。反応混合物を氷冷水で希釈し、冷希ＨＣｌ（ｐＨ：６．０）で酸性化した。この溶液をＥｔＯＡｃ（５回×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過した。この溶液を蒸発させ、溶離液としてクロロホルム：メタノール（９５：５）を使用してシリカゲルカラムで残留物をクロマトグラフして、融点（ｍｐ）１８８〜１９０℃の白色の固体（２．５ｇ、８５％）として生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １２．７９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），９．２９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），８．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），３．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）；ＬＣ−ＭＳ（ｎｅｇａｔｉｖｅ  ｉｏｎ  ｍｏｄｅ）：ｍ／ｚ２６８（Ｍ−Ｈ）−。
【０１８９】
中間体３：ベンジル２−（３，４−ジニトロベンズアミド）アセテート
中間体１に記載されているように、３，４−ジニトロベンゾイルクロリド（３，４−ジニトロ安息香酸、５００ｍｇおよびＳＯＣｌ２、１０ｍＬから調製したもの）を、トリエチルアミン（１．０ｍＬ、７．０７ｍｍｏｌ）の存在下においてベンジルグリシネート．ＰＴＳ塩（７９４ｍｇ、２．３５８ｍｍｏｌ）と反応させて、融点（ｍｐ）１５０〜１５２℃の黄色の固体（７８０ｍｇ、９２％）として標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．３７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３９（５Ｈ，ｓ），６．７９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），５．２６（２Ｈ，ｓ），４．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）；ＬＣ−ＭＳ（ｎｅｇａｔｉｖｅ  ｉｏｎ  ｍｏｄｅ）：ｍ／ｚ３５８（Ｍ−Ｈ）−。
【０１９０】
中間体４：ベンジル２−（２−クロロ−４，５−ジニトロベンズアミド）アセテート
ベンジルＮ−Ｂｏｃグリシネート（３ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）およびＨＣｌのジオキサン（２０ｍＬ）混合液を室温（ｒｔ）で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、ジオキサン（２０ｍＬ）およびトリエチルアミン（２．２４ｍＬ、１６．２４ｍｍｏｌ）で希釈した。次いで、２−クロロ−４，５−ジニトロ安息香酸（２ｇ、８．１ｍｍｏｌ）を追加し、５℃に冷却した。ＤＣＣ（５．８ｇ、２８．１ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）溶液を追加し、続いて触媒量のＤＭＡＰを追加した。反応混合物を室温（ｒｔ）で５時間撹拌した。数滴の水を反応混合物に追加し、再度１５分間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、ろ過した。固体をエーテル（５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を水に注ぎ、有機層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（３回×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。この溶液をろ過し、溶媒を蒸発させた。溶離液としてクロロホルム：アセトン（９０：１０）を使用してシリカゲルカラムで残留物をクロマトグラフして、融点（ｍｐ）１２２〜１２４℃の淡黄色の固体（２．５ｇ、７５％）として生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．３０（１Ｈ，ｓ），７．９６（１Ｈ，ｓ），７．３９（５Ｈ，ｓ），６．９４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），５．２５（２Ｈ，ｓ），４．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）；ＬＣ−ＭＳ（ｎｅｇａｔｉｖｅ  ｉｏｎ  ｍｏｄｅ）：ｍ／ｚ３９２（Ｍ−Ｈ）−。
【０１９１】
中間体５：ベンジル２−（４−クロロ−３−ニトロベンズアミド）アセテート
中間体１に記載されているように、４−クロロ−３−ニトロベンゾイルクロリド（４−クロロ−３−ニトロ安息香酸、１．０ｇおよびＳＯＣｌ２、１０ｍＬから調製したもの）を、トリエチルアミン（２．０ｍＬ、１４．８８ｍｍｏｌ）の存在下においてベンジルグリシネート．ＰＴＳ塩（２．０ｇ、５．９ｍｍｏｌ）と反応させて、融点（ｍｐ）８４〜８６℃の淡緑色の固体（１．３８ｇ、８０％）として標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３８（５Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．７３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），５．２４（２Ｈ，ｓ），４．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）；ＬＣ−ＭＳ（ｎｅｇａｔｉｖｅ  ｉｏｎ  ｍｏｄｅ）：ｍ／ｚ３４７（Ｍ−Ｈ）−。
【０１９２】
中間体６：ベンジル２−（２−クロロ−５−ニトロベンズアミド）アセテート
中間体１に記載されているように、２−クロロ−５−ニトロベンゾイルクロリド（２−クロロ−５−ニトロ安息香酸、１．０ｇおよびＳＯＣｌ２、１０ｍＬから調製したもの）を、トリエチルアミン（２．０ｍＬ、１４．８８ｍｍｏｌ）の存在下においてベンジルグリシネート．ＰＴＳ塩（１．９ｇ、５．９ｍｍｏｌ）と反応させて、融点（ｍｐ）１１６〜１１８℃の無色の固体（１．４２ｇ、８２％）として標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），８．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．６Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３８（５Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．８８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），５．２４（２Ｈ，ｓ），４．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）；ＬＣ−ＭＳ（ｐｏｓｉｔｉｖｅ  ｉｏｎ  ｍｏｄｅ）：ｍ／ｚ３４９，３５１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９３】
中間体７：ベンジル２−（３−ヨージル−４−ニトロベンズアミド）アセテート
工程１：
ベンジル２−（３−ヨード−４−ニトロベンズアミド）アセテート：ベンジルＮ−Ｂｏｃグリシネート（６７８ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）溶液に、ＨＣｌのジオキサン（２Ｎ、５ｍＬ）溶液を室温（ｒｔ）で追加し、２時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をジオキサン（２０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．４７ｍｌ、３．４ｍｍｏｌ）を追加した。３−ヨード−４−ニトロ安息香酸（５００ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）およびＤＣＣ（７０３ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）溶液、続いて触媒量のＤＭＡＰを、反応混合物に氷冷温度で連続して追加した。混合物を室温（ｒｔ）で５時間撹拌し、中間体４に記載されているように後処理して、融点（ｍｐ）９８〜１００℃のクリーム色の固体（５９０ｍｇ、７９％）として生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．４３（１Ｈ，ｓ），７．８７（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．３８（５Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．８４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），５．２４（２Ｈ，ｓ），４．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）；ＬＣ−ＭＳ（ｎｅｇａｔｉｖｅ  ｉｏｎ  ｍｏｄｅ）：ｍ／ｚ４３９（Ｍ−Ｈ）−。
【０１９４】
工程２：
ベンジル２−（３−ヨージル−４−ニトロベンズアミド）アセテート：Ａｃ２Ｏ（４ｍＬ）およびＨ２Ｏ２（１ｍＬ、５０％）の混合物を４０℃で４時間加熱した。ベンジル２−（３−ヨード−４−ニトロベンズアミド）アセテート（１ｇ）を反応混合物に同じ温度で追加し、２０時間撹拌した。反応完了後、それを氷冷水に注ぎ、１５分間撹拌した。沈殿した固体をろ過し、冷水で洗浄し、乾燥して、融点（ｍｐ）１９６〜１９８℃の黄色の固体（９２０ｍｇ、８６％）として生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．５６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），８．７２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３２−７．４０（５Ｈ，ｍ），５．１９（２Ｈ，ｓ），４．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）；ＬＣ−ＭＳ（ｐｏｓｉｔｉｖｅ  ｉｏｎ  ｍｏｄｅ）：ｍ／ｚ４９５（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０１９５】
中間体８：２，２，２−トリクロロエチル２−（３−ヨージル−４−ニトロベンズアミド）アセテート
工程１：
２，２，２−トリクロロエチル２−（３−ヨード−４−ニトロベンズアミド）アセテート：２，２，２−トリクロロエチルＮ−Ｂｏｃグリシネート（１．２５ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）撹拌溶液に、ＨＣｌのジオキサン（２Ｎ、１０ｍＬ）溶液を追加し、室温（ｒｔ）で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（１．４８ｍＬ、１０．２３ｍｍｏｌ）を０℃で追加した。３−ヨード−４−ニトロベンゾイルクロリド（３−ヨード−４−ニトロ安息香酸、１ｇおよびＳＯＣｌ２、１０ｍＬから調製したもの）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液を上記反応混合物に０℃で追加した。次いで、反応混合物を室温（ｒｔ）で３時間撹拌し、中間体１に記載されているように後処理して、融点（ｍｐ）９８〜１００℃のクリーム色の固体（１．２８ｇ、７８％）として生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．４６（１Ｈ，ｓ），７．９０（２Ｈ，ｓ），６．６７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．８６（２Ｈ，ｓ），４．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）；ＬＣ−ＭＳ（ｎｅｇａｔｉｖｅ  ｉｏｎ  ｍｏｄｅ）：ｍ／ｚ４７９（Ｍ−Ｈ）−。
【０１９６】
工程２：
２，２，２−トリクロロエチル２−（３−ヨージル−４−ニトロベンズアミド）アセテート：Ａｃ２Ｏ（７ｍＬ）およびＨ２Ｏ２（２ｍＬ、５０％）の混合物を４０℃で４時間加熱した。２，２，２−トリクロロエチル２−（３−ヨード−４−ニトロベンズアミド）アセテート（１ｇ）を上記混合物に４０℃で追加し、中間体７に記載されているように後処理して、融点（ｍｐ）１２８〜１３０℃の淡黄色の固体（９００ｍｇ、８５％）として生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．６９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），８．７１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．９８（２Ｈ，ｓ），４．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）；ＬＣ−ＭＳ（ｐｏｓｉｔｉｖｅ  ｉｏｎ  ｍｏｄｅ）：ｍ／ｚ５１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９７】
中間体９：カリウム２−（３−ヨージル−４−ニトロベンズアミド）アセテート
工程１：
２−（３−ヨード−４−ニトロベンズアミド）酢酸：中間体２に記載されているように、３−ヨード−４−ニトロベンゾイルクロリド（３−ヨード−４−ニトロ安息香酸、１．２ｇおよびＳＯＣｌ２、１０ｍＬから調製したもの）を、Ｎａ２ＣＯ３（０．５４ｇ、５．１２ｍｍｏｌ）の存在下においてグリシン（０．３８ｇ、５．１２ｍｍｏｌ）と反応させて、融点（ｍｐ）１４０〜１４２℃の淡黄色の固体（１．３ｇ、９１％）として標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １２．６９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），９．１９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．５２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．０５（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）；ＬＣ−ＭＳ（ｎｅｇａｔｉｖｅ  ｉｏｎ  ｍｏｄｅ）：ｍ／ｚ３４９（Ｍ−Ｈ）−。
【０１９８】
工程２：
カリウム２−（３−ヨージル−４−ニトロベンズアミド）アセテート：Ａｃ２Ｏ（３ｍＬ）およびＨ２Ｏ２（０．８ｍＬ、５０％）の混合物を４０℃で４時間加熱した。２−（３−ヨード−４−ニトロベンズアミド）酢酸（１７０ｍｇ）を上記混合物に４０℃で追加し、中間体７に記載されているように後処理して、融点（ｍｐ）１８６〜１８８℃（分解）のクリーム色の固体（１４２ｍｇ、７７％）として生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １２．７１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），９．４４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．７０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），８．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．９９（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）；ＬＣ−ＭＳ（ｎｅｇａｔｉｖｅ  ｉｏｎ  ｍｏｄｅ）：ｍ／ｚ３８１（Ｍ−Ｈ）−。上記化合物、ＫＯＨ（２０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）および乾燥メタノール（１０ｍＬ）の混合物を、窒素雰囲気下、６０〜６５℃で３０分間撹拌した。反応混合物を冷却し、沈殿した固体をろ過し、乾燥メタノールで洗浄し、乾燥して、融点（ｍｐ）２０５〜２０７℃（分解）のクリーム色の固体（１２５ｍｇ、８０％）として生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ  ８．６７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），３．９８（２Ｈ，ｓ）；ＬＣ−ＭＳ（ｐｏｓｉｔｉｖｅ  ｉｏｎ  ｍｏｄｅ）：ｍ／ｚ４２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９９】
中間体１０：２−（２，６−ジニトロベンズアミド）酢酸
工程１：
２，６−ジニトロ安息香酸：Ｈ２ＳＯ４（７ｍＬ、９８％）の氷冷（０℃）溶液に２，６−ジニトロトルエン（１．０ｇ、５．４９ｍｍｏｌ）を追加し、続いてＫ２Ｃｒ２Ｏ７（１．７２ｇ、５．８３５ｍｍｏｌ）を３０℃未満で１時間かけて徐々に追加した。反応混合物を室温（ｒｔ）で２０時間撹拌した。混合物を氷冷水（２００ｍＬ）に注ぎ、５分間撹拌した。この溶液をＥｔＯＡｃ（３回×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた溶液を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。この溶液をろ過し、溶媒を蒸発させた。溶離液としてクロロホルム：メタノール（８０：２０）を使用してシリカゲルカラムで残留物をクロマトグラフして、融点（ｍｐ）２００〜２０２℃の淡黄色の固体（６９０ｍｇ、６０％）として生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．９８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）；ＬＣ−ＭＳ（ｎｅｇａｔｉｖｅ  ｉｏｎ  ｍｏｄｅ）：ｍ／ｚ２１１（Ｍ−Ｈ）−。
【０２００】
工程２：
２−（２，６−ジニトロベンズアミド）酢酸：中間体２に記載されているように、２，６−ジニトロベンゾイルクロリド（２，６−ジニトロ安息香酸、１．２ｇおよびＳＯＣｌ２、２０ｍＬから調製したもの）を、Ｎａ２ＣＯ３（７４９ｍｇ、７．０７５ｍｍｏｌ）の存在下においてグリシン（５３０ｍｇ、７．０７５ｍｍｏｌ）と反応させて、融点（ｍｐ）２１０〜２１２℃の灰白色の固体（１．２ｇ、８０％）として標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １２．７６（１Ｈ，ｓ），９．２２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），８．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．９３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），３．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）；ＬＣ−ＭＳ（ｎｅｇａｔｉｖｅ  ｉｏｎ  ｍｏｄｅ）：ｍ／ｚ２６８（Ｍ−Ｈ）−。
【０２０１】
中間体１１：（Ｓ）−２−（２，４−ジニトロベンズアミド）プロパン酸
中間体２に記載されているように、２，４−ジニトロベンゾイルクロリド（２，４−ジニトロ安息香酸、２ｇおよびＳＯＣｌ２、２０ｍＬから調製したもの）を、Ｎａ２ＣＯ３（１．２４ｇ、１１．７９ｍｍｏｌ）の存在下においてＬ−アラニン（１．０４ｇ、１１．７９ｍｍｏｌ）と反応させて、融点（ｍｐ）１９４〜１９６℃の灰白色の固体（２．０８ｇ、７８％）として標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １２．７７（１Ｈ，ｓ），９．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．４４（１Ｈ，ｐｅｎｔｅｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．３８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；ＬＣ−ＭＳ，（ｎｅｇａｔｉｖｅ  ｉｏｎ  ｍｏｄｅ）：ｍ／ｚ２８２（Ｍ−Ｈ）−。
【０２０２】
中間体１２：（Ｒ）−２−（２，４−ジニトロベンズアミド）プロパン酸
中間体２に記載されているように、２，４−ジニトロベンゾイルクロリド（２，４−ジニトロ安息香酸、２ｇおよびＳＯＣｌ２、２０ｍＬから調製したもの）を、Ｎａ２ＣＯ３（１．２４ｇ、１１．７９ｍｍｏｌ）の存在下においてＤ−アラニン（１．０４ｇ、１１．７９ｍｍｏｌ）と反応させて、融点（ｍｐ）１９２〜１９４℃の灰白色の固体（２．１８ｇ、８２％）として標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １２．９２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），９．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），８．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），８．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．４Ｈｚ），７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．４９（１Ｈ，ｐｅｎｔｅｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．４４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；ＬＣ−ＭＳ（ｎｅｇａｔｉｖｅ  ｉｏｎ  ｍｏｄｅ）：ｍ／ｚ２８２（Ｍ−Ｈ）−。
【０２０３】
中間体１３：（Ｓ）−２−（２，６−ジニトロベンズアミド）プロパン酸
中間体２に記載されているように、２，６−ジニトロベンゾイルクロリド（２，６−ジニトロ安息香酸、１ｇおよびＳＯＣｌ２、１０ｍＬから調製したもの）を、Ｎａ２ＣＯ３（０．６２５ｇ、５．８９５ｍｍｏｌ）の存在下においてＬ−アラニン（０．５２ｇ、５．８９５ｍｍｏｌ）と反応させて、融点（ｍｐ）２２２〜２２４℃の淡茶色の固体（１．０６ｇ、８０％）として標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．８１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），９．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．９２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），４．４７（１Ｈ，ｐｅｎｔｅｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．３３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；ＬＣ−ＭＳ（ｎｅｇａｔｉｖｅ  ｉｏｎ  ｍｏｄｅ）：ｍ／ｚ２８２（Ｍ−Ｈ）−。
【０２０４】
中間体１４：（Ｒ）−２−（２，６−ジニトロベンズアミド）プロパン酸
中間体２に記載されているように、２，６−ジニトロベンゾイルクロリド（２，６−ジニトロ安息香酸、１．４ｇおよびＳＯＣｌ２、１５ｍＬから調製したもの）を、Ｎａ２ＣＯ３（０．８３ｇ、７．９２ｍｍｏｌ）の存在下においてＤ−アラニン（０．７ｇ、７．９２ｍｍｏｌ）と反応させて、融点（ｍｐ）２０２〜２０４℃の淡茶色の固体（１．５８ｇ、８５％）として標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １２．７９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），９．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．９３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．４８（１Ｈ，ｐｅｎｔｅｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．３３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；ＬＣ−ＭＳ（ｎｅｇａｔｉｖｅ  ｉｏｎ  ｍｏｄｅ）：ｍ／ｚ２８２（Ｍ−Ｈ）−。
【０２０５】
調製例：
実施例１：２−（４−アミノ−２−（１８）フルオロベンズアミド）酢酸（化合物１）
方法Ａ（Ｋ１９Ｆ／Ｈ２Ｐｄ−Ｃ）
【化３７】
2015535824.tif 000040
【０２０６】
工程１：
ベンジル２−（２−フルオロ−４−ニトロベンズアミド）アセテート：噴霧乾燥ＫＦ（２００ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ）、中間体１（２５０ｍｇ、０．６９６ｍｍｏｌ）および触媒量の１８−クラウン−６の乾燥ＤＭＳＯ（５ｍＬ）混合液を１４０〜１５０℃で３０分間撹拌した。完了（ＴＬＣ）後、反応混合物を氷冷水（１００ｍＬ）に注ぎ、５分間撹拌した。この溶液をＥｔＯＡｃ（３回×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた溶液を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。この溶液をろ過し、溶媒を蒸発させた。溶離液としてヘキサン：アセトン（８０：２０）を使用してシリカゲルカラムで残留物をクロマトグラフして、融点（ｍｐ）１０４〜１０６℃の淡黄色の固体（１０６ｍｇ、４６％）として生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．３０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．４Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，１．８Ｈｚ），７．３８（５Ｈ，ｓ），５．２５（２Ｈ，ｓ），４．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）；ＬＣ−ＭＳ（ｎｅｇａｔｉｖｅ  ｉｏｎ  ｍｏｄｅ）：ｍ／ｚ３３１（Ｍ−Ｈ）−。
【０２０７】
工程２：
２−（４−アミノ−２−フルオロベンズアミド）酢酸：ベンジル２−（２−フルオロ−４−ニトロベンズアミド）アセテート（１００ｍｇ）のＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、１００ｍｇ）を室温（ｒｔ）で追加し、Ｈ２ガス雰囲気下で３０分間撹拌した。反応混合物をろ過し、ＥｔＯＡｃ（２回×５ｍＬ）で洗浄した。溶媒の蒸発後に得られた残留物をＥｔＯＡｃから再結晶化して、融点（ｍｐ）１９４〜１９６℃の白色の固体（５０ｍｇ、７９％）として生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １２．５３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．７４−７．７８１Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．６Ｈｚ），６．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ），５．９９（２Ｈ，ｓ），３．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １７１．３，１６３．４（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），１６１．７（ｄ，Ｊ＝２４４Ｈｚ），１５３．８（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ），１３１．９（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），１０９．６，１０７．８（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），９９．１（ｄ，Ｊ＝２６．０Ｈｚ），４１．３；ＬＣ−ＭＳ（ｎｅｇａｔｉｖｅ  ｉｏｎ  ｍｏｄｅ）：ｍ／ｚ２１１（Ｍ−Ｈ）−。
【０２０８】
方法Ｂ（Ｋ１９Ｆ／Ｚｎ−ギ酸アンモニウム）
工程１：
２−（２−フルオロ−４−ニトロベンズアミド）酢酸：噴霧乾燥ＫＦ（４３１ｍｇ、７．４３４ｍｍｏｌ）、中間体２（２００ｍｇ、０．７４３４ｍｍｏｌ）および触媒量の１８−クラウン−６の乾燥ＤＭＳＯ（６ｍＬ）混合液を１７０〜１８０℃で３０分間撹拌した。完了（ＴＬＣ）後、反応混合物を氷冷水（１００ｍＬ）に注ぎ、希ＨＣｌで酸性化した。この溶液をＥｔＯＡｃ（３回×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた溶液をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。この溶液をろ過し、溶媒を蒸発させた。溶離液としてクロロホルム：メタノール（９５：５）を使用してシリカゲルカラムで残留物をクロマトグラフして、融点（ｍｐ）１５６〜１５８℃の灰白色の固体（１１０ｍｇ、６１％）として生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １２．７３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ，ｅｘｃｈａｎｇｅａｂｌｅ  ｗｉｔｈ  Ｄ２Ｏ），８．９４（１Ｈ，ｓ，ｅｘｃｈａｎｇｅａｂｌｅ  ｗｉｔｈ  Ｄ２Ｏ），８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １７０．５，１６２．５，１５８．６（ｄ，Ｊ＝２５３Ｈｚ），１４９．３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），１３１．４（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），１２９．４（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ），１１９．６（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），１１２．１（ｄ，Ｊ＝２８Ｈｚ），４１．３；ＬＣ−ＭＳ（ｎｅｇａｔｉｖｅ  ｉｏｎ  ｍｏｄｅ）：ｍ／ｚ２４１（Ｍ−Ｈ）−。
【０２０９】
工程２：
２−（４−アミノ−２−フルオロベンズアミド）酢酸：２−（２−フルオロ−４−ニトロベンズアミド）酢酸（１００ｍｇ、０．４１３ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍＬ）溶液に、亜鉛末（２７０ｍｇ、４．１３２ｍｍｏｌ）およびギ酸アンモニウム（２６０ｍｇ、４．１３２ｍｍｏｌ）を室温（ｒｔ）で連続して追加した。反応混合物を室温（ｒｔ）で１５分間撹拌した。反応混合物をろ過し、メタノール（２回×５ｍＬ）で洗浄した。溶媒の蒸発後に得られた残留物を水（５ｍＬ）で希釈し、ＡｃＯＨ（３ｍＬ）で酸性化した。この溶液をＥｔＯＡｃ（３回×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。この溶液をろ過し、溶媒を蒸発させた。溶離液としてクロロホルム：メタノール（７０：３０）を使用してシリカゲルカラムで残留物をクロマトグラフして、融点（ｍｐ）１９０〜１９４℃の白色の固体（５９ｍｇ、６７％）として生成物を得た。
【０２１０】
方法Ｃ（Ｋ１９Ｆ／マイクロ波照射）
家庭用電子レンジを使用して、噴霧乾燥ＫＦ（８０ｍｇ、１．３９２ｍｍｏｌ）、中間体１（１００ｍｇ、０．２７８５ｍｍｏｌ）および触媒量の１８−クラウン−６の乾燥ＤＭＳＯ（２ｍＬ）混合液に１．５分間放射線照射した。実施例１（方法Ａ）に記載されているように反応混合物を後処理して、融点（ｍｐ）１０４〜１０６℃の淡黄色の固体（１０６ｍｇ、４６％）としてベンジル２−（２−フルオロ−４−ニトロベンズアミド）アセテートを得た。実施例１に記載されているようにこれをさらに還元して、化合物１を得た。
【０２１１】
方法Ｄ（Ｋ１８Ｆ／Ｐｄ−Ｃ／１．４−シクロヘキサジエン）
【化３８】
2015535824.tif 000041
【０２１２】
中間体２の乾燥ＤＭＳＯ溶液を乾燥１８Ｆ−フッ化物−クリプテート錯体に追加し、１２０℃で１０分間加熱した。冷却後、水を追加し、混合物を逆相カラム（Ｓｅｐ−Ｐａｋ−Ｃ−１８カラム、ｗａｔｅｒｓ）に通した。カラムを水で３回洗浄し、窒素気流によって２分間乾燥した。アセトニトリルで１８Ｆ標識化合物を別の密封反応容器に溶出させ、溶媒を蒸発させた。生成物の放射化学的収率は２７％であり、上記のようにこれをＰｄ−Ｃ／１，４−シクロヘキサジエンで還元し、ＨＰＬＣによって精製した。分析的ＨＰＬＣにおいて、対応する１９Ｆ化合物と同時注入することによって、化合物の同一性を分析的ＨＰＬＣで決定した。
【０２１３】
実施例２：２−（４−アセトアミド−２−（１８）フルオロベンズアミド）酢酸（化合物２）
方法Ａ（Ｋ１９Ｆ／Ｆｅ−Ａｃ２Ｏ−ＡｃＯＨ）
【化３９】
2015535824.tif 000042
【０２１４】
噴霧乾燥ＫＦ（１．０７ｇ、１８．５８ｍｍｏｌ）、中間体２（５００ｍｇ、１．８５８ｍｍｏｌ）および触媒量の１８−クラウン−６の乾燥ＤＭＳＯ（８ｍＬ）混合液を１７０〜１８０℃で３０分間撹拌した。実施例１に記載されているように反応混合物を後処理して、残留物を得た。この残留物をＡｃＯＨおよびＡｃ２Ｏ（１２ｍＬ、１：１）の混合物に溶解し、室温（ｒｔ）で鉄粉（２．０８ｇ、３７．１７ｍｍｏｌ）を追加した。混合物を６０〜７０℃で３０分間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈した。この溶液をろ過して鉄粉を除去し、数ｍＬのＥｔＯＡｃで洗浄した。酢酸エチルを減圧下で除去した。溶離液としてクロロホルム：メタノール（７０：３０）を使用してシリカゲルカラムで残留物をクロマトグラフして、融点（ｍｐ）２４０〜２４２℃の白色の固体（１６０ｍｇ、３４％）として生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．５１（１Ｈ，ｓ，ｅｘｃｈａｎｇｅａｂｌｅ  ｗｉｔｈ  Ｄ２Ｏ），７．８２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ，ｅｘｃｈａｎｇｅａｂｌｅ  ｗｉｔｈ  Ｄ２Ｏ），７．７６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），３．７１（２Ｈ，ｓ），２．０８（３Ｈ，ｓ）；ＬＣ−ＭＳ（ｎｅｇａｔｉｖｅ  ｉｏｎ  ｍｏｄｅ）：ｍ／ｚ２５３（Ｍ−Ｈ）−。
【０２１５】
方法Ｂ（Ｋ１８Ｆ／Ｆｅ−Ａｃ２Ｏ−ＡｃＯＨ）
【化４０】
2015535824.tif 000043
【０２１６】
中間体２の乾燥ＤＭＳＯ溶液を乾燥１８Ｆ−フッ化物−クリプテート錯体に追加し、１２０℃で１０分間加熱した。冷却後、水を追加し、混合物を逆相カラム（Ｓｅｐ−Ｐａｋ−Ｃ−１８カラム、ｗａｔｅｒｓ）に通した。カラムを水で３回洗浄し、窒素気流によって２分間乾燥した。アセトニトリルで１８Ｆ標識化合物を別の密封反応容器に溶出させ、溶媒を蒸発させた。生成物の放射化学的収率は２７％であり、これを鉄粉および酢酸無水物−酢酸で還元し、ＨＰＬＣによって精製した。分析的ＨＰＬＣにおいて、対応する１９Ｆ化合物と同時注入することによって、化合物の同一性を分析的ＨＰＬＣで決定した。
【０２１７】
実施例３：２−（３−アミノ−４−（１８）フルオロベンズアミド）酢酸（化合物３）
方法Ａ（Ｋ１９Ｆ／Ｈ２Ｐｄ−Ｃ）
【化４１】
2015535824.tif 000044
【０２１８】
工程１：
ベンジル２−（４−フルオロ−３−ニトロベンズアミド）アセテート：噴霧乾燥ＫＦ（８０ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）、中間体３（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）および触媒量の１８−クラウン−６の乾燥ＤＭＳＯ（４ｍＬ）混合液を１１０〜１２０℃で１０分間撹拌した。実施例１に記載されているように反応混合物を後処理して、融点（ｍｐ）８４〜８６℃の淡黄色の固体（５１ｍｇ、５５％）として生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８，１．６Ｈｚ），８．１０−８．１３（１Ｈ，ｍ），７．３４−７．３９（６Ｈ，ｍ），６．９０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），５．２３（２Ｈ，ｓ），４．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）；ＬＣ−ＭＳ（ｎｅｇａｔｉｖｅ  ｉｏｎ  ｍｏｄｅ）：ｍ／ｚ３３１（Ｍ−Ｈ）−。
【０２１９】
工程２：
２−（３−アミノ−４−フルオロベンズアミド）酢酸：ベンジル２−（４−フルオロ−３−ニトロベンズアミド）アセテート（８５ｍｇ）のＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、１００ｍｇ）を室温（ｒｔ）で追加し、Ｈ２ガス雰囲気下で２５分間撹拌した。実施例１に記載されているように反応混合物を後処理して、融点（ｍｐ）１５０〜１５２℃の白色の固体（３８ｍｇ、７０％）として生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３＋ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．７４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．８Ｈｚ），７．１２−７．１６（１Ｈ，ｍ），６．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．６，８．６Ｈｚ），４．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３＋ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １７０．６，１６５．９，１５１．９（ｄ，Ｊ＝２４２Ｈｚ），１３４．５（ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），１２９．６（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），１１５．４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），１１５．１（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），１１３．６（ｄ，Ｊ＝１９Ｈｚ），４０．５；ＬＣ−ＭＳ（ｎｅｇａｔｉｖｅ  ｉｏｎ  ｍｏｄｅ）：ｍ／ｚ２１１（Ｍ−Ｈ）−。
【０２２０】
方法Ｂ（Ｋ１９Ｆ／Ｈ２Ｐｄ−Ｃ）
噴霧乾燥ＫＦ（２６１ｍｇ、４．５２ｍｍｏｌ）、中間体５（３１５ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）および触媒量の１８−クラウン−６の乾燥ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）混合液を１７０〜１７５℃で１５分間撹拌した。実施例１に記載されているように反応混合物を後処理して、生成物（１７５ｍｇ、５８％）を得た。これをＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を追加した。反応混合物をＨ２ガス雰囲気下、室温（ｒｔ）で３０分間撹拌した。実施例１に記載されているように反応混合物を後処理して、融点（ｍｐ）１９２〜１９６℃の淡茶色の固体（７２ｍｇ、６４％）として生成物を得た。
【０２２１】
方法Ｃ（Ｋ１８Ｆ／Ｐｄ−Ｃ／１，４−シクロヘキサジエン）
【化４２】
2015535824.tif 000045
【０２２２】
中間体３の乾燥ＤＭＳＯ溶液を乾燥１８Ｆ−フッ化物−クリプテート錯体に追加し、１２０℃で１０分間加熱した。冷却後、水を追加し、混合物を逆相カラム（Ｓｅｐ−Ｐａｋ−Ｃ−１８カラム、ｗａｔｅｒｓ）に通した。カラムを水で３回洗浄し、窒素気流によって２分間乾燥した。アセトニトリルで１８Ｆ標識保護化合物を別の密封反応容器に溶出させ、溶媒を蒸発させた。生成物の放射化学的収率は２５％であり、これをＰｄ／Ｃおよび１，４−シクロヘキサジエンで還元し、ＨＰＬＣによって精製した。分析的ＨＰＬＣにおいて、対応する１９Ｆ化合物と同時注入することによって、化合物の同一性を分析的ＨＰＬＣで決定した。
【０２２３】
方法Ｄ（Ｋ１８Ｆ／Ｐｄ−Ｃ／１，４−シクロヘキサジエン）
中間体５の乾燥ＤＭＳＯ溶液を乾燥１８Ｆ−フッ化物−クリプテート錯体に追加し、１２０℃で１０分間加熱した。冷却後、水を追加し、混合物を逆相カラム（Ｓｅｐ−Ｐａｋ−Ｃ−１８カラム、ｗａｔｅｒｓ）に通した。カラムを水で３回洗浄し、窒素気流によって２分間乾燥した。アセトニトリルで１８Ｆ標識保護化合物を別の密封反応容器に溶出させ、溶媒を蒸発させた。生成物の放射化学的収率は４２％であり、これをＰｄ／Ｃおよび１，４−シクロヘキサジエンで還元し、ＨＰＬＣによって精製した。分析的ＨＰＬＣにおいて、対応する１９Ｆ化合物と同時注入することによって、化合物の同一性を分析的ＨＰＬＣで決定した。
【０２２４】
実施例４：２−（５−アミノ−２−クロロ−４−（１８）フルオロベンズアミド）酢酸（化合物４）
方法Ａ（Ｋ１９Ｆ／Ｈ２Ｐｄ−Ｃ）
【化４３】
2015535824.tif 000046
【０２２５】
工程１：
ベンジル２−（２−クロロ−４−フルオロ−５−ニトロベンズアミド）アセテート：噴霧乾燥ＫＦ（７３６ｍｇ、１２．７ｍｍｏｌ）、中間体４（１ｇ、２．５ｍｍｏｌ）および触媒量の１８−クラウン−６の乾燥アセトニトリル（２０ｍＬ）混合液を４時間還流した。実施例１に記載されているように反応混合物を後処理して、融点（ｍｐ）１０８〜１１０℃の淡黄色の固体（５８０ｍｇ、６２％）として生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），７．３８（５Ｈ，ｓ），６．８７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），５．２５（２Ｈ，ｓ），４．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）；ＬＣ−ＭＳ（ｎｅｇａｔｉｖｅ  ｉｏｎ  ｍｏｄｅ）：ｍ／ｚ３６５（Ｍ−Ｈ）−。
【０２２６】
工程２：
２−（５−アミノ−２−クロロ−４−フルオロベンズアミド）酢酸：ベンジル２−（２−クロロ−４−フルオロ−５−ニトロベンズアミド）アセテート（１９０ｍｇ）のＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）溶液にＰｄ／Ｃ（２００ｍｇ）を追加し、Ｈ２ガス雰囲気下、６０℃で２０分間撹拌した。実施例１に記載されているように反応混合物を後処理して、融点（ｍｐ）２２５〜２２７℃（分解）の灰白色の固体（８６ｍｇ、６７％）として生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．５２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），５．４８（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ）；ＬＣ−ＭＳ（ｎｅｇａｔｉｖｅ  ｉｏｎ  ｍｏｄｅ）：ｍ／ｚ２４５，２４７（Ｍ−Ｈ）−。
【０２２７】
方法Ｂ（Ｋ１８Ｆ／Ｐｄ−Ｃ／１，４−シクロヘキサジエン）
【化４４】
2015535824.tif 000047
【０２２８】
中間体４の乾燥ＤＭＳＯ溶液を乾燥１８Ｆ−フッ化物−クリプテート錯体に追加し、１２０℃で１０分間加熱した。冷却後、水を追加し、混合物を逆相カラム（Ｓｅｐ−Ｐａｋ−Ｃ−１８カラム、ｗａｔｅｒｓ）に通した。カラムを水で３回洗浄し、窒素気流によって２分間乾燥した。アセトニトリルで１８Ｆ標識保護化合物を別の密封反応容器に溶出させ、溶媒を蒸発させた。生成物の放射化学的収率は１５％であり、これをＰｄ／Ｃおよび１，４−シクロヘキサジエンで還元し、ＨＰＬＣによって精製した。分析的ＨＰＬＣにおいて、対応する１９Ｆ化合物と同時注入することによって、化合物の同一性を分析的ＨＰＬＣで決定した。
【０２２９】
実施例５：２−（５−アミノ−２−（１８）フルオロベンズアミド）酢酸（化合物５）
方法Ａ（Ｋ１９Ｆ／Ｈ２Ｐｄ−Ｃ）
【化４５】
2015535824.tif 000048
【０２３０】
工程１：
ベンジル２−（２−フルオロ−５−ニトロベンズアミド）アセテート：噴霧乾燥ＫＦ（２０８ｍｇ、３．５８ｍｍｏｌ）、中間体６（２５０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）および触媒量の１８−クラウン−６の乾燥ＤＭＳＯ（５ｍＬ）混合液を１００〜１１０℃で４５分間撹拌した。実施例１に記載されているように反応混合物を後処理して、融点（ｍｐ）５６〜５８℃の茶色の固体（１５０ｍｇ、６３％）として生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ９．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．０，２．８Ｈｚ），８．３６−８．４０（１Ｈ，ｍ），７．３１−７．３８（７Ｈ，ｍ），５．２５（２Ｈ，ｓ），４．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ）；ＬＣ−ＭＳ（ｎｅｇａｔｉｖｅ  ｉｏｎ  ｍｏｄｅ）：ｍ／ｚ３３１（Ｍ−Ｈ）−。
【０２３１】
工程２：
２−（５−アミノ−２−フルオロベンズアミド）酢酸：ベンジル２−（２−フルオロ−５−ニトロベンズアミド）アセテート（１２０ｍｇ）のメタノール（１０ｍＬ）撹拌溶液にＰｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を室温（ｒｔ）で追加し、Ｈ２ガス雰囲気下、室温（ｒｔ）で３０分間撹拌した。実施例１に記載されているように反応混合物を後処理して、融点（ｍｐ）２５２〜２５４℃の淡茶色の固体（５０ｍｇ、６５％）として生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．７１−７．７３（１Ｈ，ｍ），７．００−７．０２（１Ｈ，ｍ），６．９４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），６．６５−６．６７（１Ｈ，ｍ），５．１５（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．６４（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）；ＬＣ−ＭＳ（ｎｅｇａｔｉｖｅ  ｉｏｎ  ｍｏｄｅ）：ｍ／ｚ２１１（Ｍ−Ｈ）−。
【０２３２】
方法Ｂ（Ｋ１８Ｆ／Ｐｄ−Ｃ／１，４−シクロヘキサジエン）
【化４６】
2015535824.tif 000049
【０２３３】
中間体６の乾燥ＤＭＳＯ溶液を乾燥１８Ｆ−フッ化物−クリプテート錯体に追加し、１２０℃で１０分間加熱した。冷却後、水を追加し、混合物を逆相カラム（Ｓｅｐ−Ｐａｋ−Ｃ−１８カラム、ｗａｔｅｒｓ）に通した。カラムを水で３回洗浄し、窒素気流によって２分間乾燥した。アセトニトリルで１８Ｆ標識保護化合物を別の密封反応容器に溶出させ、溶媒を蒸発させた。生成物の放射化学的収率は４５％であり、これをＰｄ／Ｃおよび１，４−シクロヘキサジエンで還元し、ＨＰＬＣによって精製した。分析的ＨＰＬＣにおいて、対応する１９Ｆ化合物と同時注入することによって、化合物の同一性を分析的ＨＰＬＣで決定した。
【０２３４】
実施例６：２−（４−アミノ−３−（１８）フルオロベンズアミド）酢酸（化合物６）
方法Ａ（Ｋ１９Ｆ／Ｈ２Ｐｄ−Ｃ）
【化４７】
2015535824.tif 000050
【０２３５】
工程１：
ベンジル２−（３−フルオロ−４−ニトロベンズアミド）アセテート：噴霧乾燥ＫＦ（６１４ｍｇ、１０．５９ｍｍｏｌ）、中間体７（１ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）、１８−クラウン−６（４０ｍｇ）および乾燥アセトニトリル（２０ｍＬ）の混合液を４０分間還流した。反応完了（ＴＬＣ）後、混合物をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で希釈した。この溶液を水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で連続して洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。この溶液をろ過し、溶媒を蒸発させた。溶離液としてクロロホルム：ヘキサン（７５：２５）を使用してシリカゲルカラムで残留物をクロマトグラフして、融点（ｍｐ）１１８〜１２０℃の無色の固体（４３０ｍｇ、６１％）として生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ｛４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．１３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３８（５Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．６８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），５．２５（２Ｈ，ｓ），４．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）；ＬＣ−ＭＳ  ｎｅｇａｔｉｖｅ  ｉｏｎ  ｍｏｄｅ）：ｍ／ｚ３３１（Ｍ−Ｈ）−。
【０２３６】
工程２：
２−（４−アミノ−３−フルオロベンズアミド）酢酸：ベンジル２−（３−フルオロ−４−ニトロベンズアミド）アセテート（２００ｍｇ）のＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）溶液にＰｄ／Ｃ（１０％、２００ｍｇ）を室温（ｒｔ）で追加し、Ｈ２ガス雰囲気下で２０分間撹拌した。実施例１に記載されているように反応混合物を後処理して、融点（ｍｐ）１９８〜２００℃の灰茶色の固体（１００ｍｇ、７９％）として生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １２．５２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．４５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．７７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），５．７１（２Ｈ，ｓ），３．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １７１．５，１６５．５，１４９．５（ｄ，Ｊ＝２３５Ｈｚ），１３９．７（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ），１２４．３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），１２１．１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１１４．８（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），１１４．０（ｄ，Ｊ＝２０．０Ｈｚ），４１．２；ＬＣ−ＭＳ（ｎｅｇａｔｉｖｅ  ｉｏｎ  ｍｏｄｅ）：ｍ／ｚ２１１（Ｍ−Ｈ）−。
【０２３７】
方法Ｂ：超音波条件（超音波処理）
ベンジル２−（３−フルオロ−４−ニトロベンズアミド）アセテート：噴霧乾燥ＫＦ（１２２ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）、中間体７（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、１８−クラウン−６（２０ｍｇ）および乾燥ＤＭＳＯ（４ｍＬ）の混合物を超音波照射（超音波処理）に１０分間曝露した。上記のように反応混合物を後処理して、淡黄色の固体（４２ｍｇ、６０％）として生成物を得た。実施例６に記載されているようにこれをさらに還元して、化合物６を得た。
【０２３８】
方法Ｃ（Ｋ１９Ｆ／Ｚｎ−ＡｃＯＨ）
工程１：
２，２，２−トリクロロエチル２−（３−フルオロ−４−ニトロベンズアミド）アセテート：噴霧乾燥ＫＦ（１３５ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）、中間体８（１２０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）および触媒量の１８−クラウン−６のＤＭＳＯ（５ｍＬ）混合液を９５〜１００℃で１５分間撹拌した。実施例１に記載されているように反応混合物を後処理して、融点（ｍｐ）１４２〜１４４℃の黄色の固体（５７ｍｇ、６５％）として生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．１５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝  １０．８，１．６Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．７０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．８６（２Ｈ，ｓ），４．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）；ＬＣ−ＭＳ（ｎｅｇａｔｉｖｅ  ｉｏｎ  ｍｏｄｅ）：ｍ／ｚ３７１，３７３（Ｍ−Ｈ）−。
【０２３９】
工程２：
２−（４−アミノ−３−フルオロベンズアミド）酢酸：２，２，２−トリクロロエチル２−（３−フルオロ−４−ニトロベンズアミド）アセテート（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、亜鉛末（１０５ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（３ｍＬ）の混合物を８５〜９０℃で１５分間撹拌した。反応混合物を室温（ｒｔ）にし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈した。この溶液をスーパーセルに通してろ過し、ＥｔＯＡｃ（２回×５ｍＬ）で洗浄した。溶離液としてクロロホルム：メタノール（６０：４０）を使用して、溶媒の蒸発後に得られた残留物をクロマトグラフして、融点（ｍｐ）１９８〜２００℃の灰白色の固体（１７ｍｇ、７５％）として生成物を得た。
【０２４０】
方法Ｄ（Ｋ１９Ｆ／Ｆｅ／ＡｃＯＨ）
工程１：
２−（３−フルオロ−４−ニトロベンズアミド）酢酸：噴霧乾燥ＫＦ（１３８ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）、中間体９（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、触媒量の１８−クラウン−６の乾燥ＤＭＳＯ（４ｍＬ）混合液を１００〜１１０℃で１５分間撹拌した。実施例１に記載されているように反応混合物を後処理して、融点（ｍｐ）１３６〜１３８℃の無色の固体（４０ｍｇ、６９％）として生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．７６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．２５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），３．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ）。
【０２４１】
工程２：
２−（４−アミノ−３−フルオロベンズアミド）酢酸：鉄粉（２３１ｍｇ、４．１３ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（２ｍＬ）懸濁液に２−（３−フルオロ−４−ニトロベンズアミド）酢酸（１００ｍｇ、０．４１３ｍｍｏｌ）を室温（ｒｔ）で追加し、８５〜９０℃で１５分間撹拌した。反応混合物を室温（ｒｔ）にし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈した。この溶液を５分間撹拌し、セライトに通してろ過した。セライトベッドをＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で洗浄し、合わせた有機層を減圧下で蒸発させた。溶離液としてクロロホルム：メタノール（７０：３０）を使用してシリカゲルカラムで残留物をクロマトグラフして、１９８〜２００℃の灰白色の固体（６２ｍｇ、７１％）として生成物を得た。
【０２４２】
方法Ｅ（Ｋ１８Ｆ／Ｐｄ−Ｃ／１．４−シクロヘキサジエン）
【化４８】
2015535824.tif 000051
【０２４３】
中間体７の乾燥ＤＭＳＯ溶液を乾燥１８Ｆ−フッ化物−クリプテート錯体に追加し、１２０℃で１０分間加熱した。冷却後、水を追加し、混合物を逆相カラム（Ｓｅｐ−Ｐａｋ−Ｃ−１８カラム、ｗａｔｅｒｓ）に通した。カラムを水で３回洗浄し、窒素気流によって２分間乾燥した。アセトニトリルで１８Ｆ標識保護化合物を別の密封反応容器に溶出させ、溶媒を蒸発させた。生成物の放射化学的収率は６２％であり、これをＰｄ／Ｃおよび１，４−シクロヘキサジエンで還元し、ＨＰＬＣによって精製した。分析的ＨＰＬＣにおいて、対応する１９Ｆ化合物と同時注入することによって、化合物の同一性を分析的ＨＰＬＣで決定した。
【０２４４】
方法Ｆ（Ｋ１８Ｆ／Ｚｎ−ＡｃＯＨ）
中間体８の乾燥ＤＭＳＯ溶液を乾燥１８Ｆ−フッ化物−クリプテート錯体に追加し、１２０℃で１０分間加熱した。冷却後、水を追加し、混合物を逆相カラム（Ｓｅｐ−Ｐａｋ−Ｃ−１８カラム、ｗａｔｅｒｓ）に通した。カラムを水で３回洗浄し、窒素気流によって２分間乾燥した。アセトニトリルで１８Ｆ標識保護化合物を別の密封反応容器に溶出させ、溶媒を蒸発させた。生成物の放射化学的収率は５８％であり、これを亜鉛および酢酸で還元し、ＨＰＬＣによって精製した。分析的ＨＰＬＣにおいて、対応する１９Ｆ化合物と同時注入することによって、化合物の同一性を分析的ＨＰＬＣで決定した。
【０２４５】
実施例７：２−（４−アセトアミド−３−（１８）フルオロベンズアミド）酢酸（化合物７）
方法Ａ（Ｋ１９Ｆ／Ｆｅ−Ａｃ２Ｏ−ＡｃＯＨ）
【化４９】
2015535824.tif 000052
【０２４６】
噴霧乾燥ＫＦ（１３８ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）、中間体９（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）および触媒量の１８−クラウン−６（２０ｍｇ）の乾燥ＤＭＳＯ（４ｍＬ）混合液を１００〜１１０℃で１５分間撹拌した。実施例１に記載されているように反応混合物を後処理して、残留物を得た。この残留物をＡｃＯＨおよびＡｃ２Ｏ（５ｍＬ、１：１）の混合物に溶解し、鉄粉（１９３ｍｇ、３．４４ｍｍｏｌ）を室温（ｒｔ）で追加した。混合物を８５〜９０℃で１５分間撹拌し、実施例２に記載されているように反応混合物を後処理して、融点（ｍｐ）２３６〜２３８℃の灰白色の固体（３９ｍｇ、６５％）として生成物を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．５３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），９．９２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．８４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），８．１１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６７−７．７３（２Ｈ，ｍ），３．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），２．１３（３Ｈ，ｓ）；ＬＣ−ＭＳ（ｎｅｇａｔｉｖｅ  ｉｏｎ  ｍｏｄｅ）：ｍ／ｚ２５３（Ｍ−Ｈ）−。
【０２４７】
方法Ｂ（Ｋ１８Ｆ／Ｆｅ−Ａｃ２Ｏ−ＡｃＯＨ）
【化５０】
2015535824.tif 000053
【０２４８】
中間体９の乾燥ＤＭＳＯ溶液を乾燥１８Ｆ−フッ化物−クリプテート錯体に追加し、１２０℃で１０分間加熱した。冷却後、水を追加し、混合物を逆相カラム（Ｓｅｐ−Ｐａｋ−Ｃ−１８カラム、ｗａｔｅｒｓ）に通した。カラムを水で３回洗浄し、窒素気流によって２分間乾燥した。アセトニトリルで１８Ｆ標識保護化合物を別の密封反応容器に溶出させ、溶媒を蒸発させた。生成物の放射化学的収率は５８％であり、これを鉄粉および酢酸無水物−酢酸で還元し、ＨＰＬＣによって精製した。分析的ＨＰＬＣにおいて、対応する１９Ｆ化合物と同時注入することによって、化合物の同一性を分析的ＨＰＬＣで決定した。
【０２４９】
実施例８：２−（２−アミノ−６−（１８）フルオロベンズアミド）酢酸（化合物８）
方法Ａ（Ｋ１９Ｆ／インジウム−ＡｃＯＨ）
【化５１】
2015535824.tif 000054
【０２５０】
工程１：
２−（２−フルオロ−６−ニトロベンズアミド）酢酸：噴霧乾燥ＫＦ（２１５ｍｇ、３．７１ｍｍｏｌ）、中間体１０（１００ｍｇ、０．３７１ｍｍｏｌ）および触媒量の１８−クラウン−６の乾燥ＤＭＳＯ（４ｍＬ）混合液を１７０〜１８０℃で４０分間撹拌した。実施例１に記載されているように反応混合物を後処理して、融点（ｍｐ）１４８〜１５０℃の淡黄色の固体（５４ｍｇ、６０％）として生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．０５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．７１−７．７９（２Ｈ，ｍ），３．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）；ＬＣ−ＭＳ（ｎｅｇａｔｉｖｅ  ｉｏｎ  ｍｏｄｅ）：ｍ／ｚ２４１（Ｍ−Ｈ）−。
【０２５１】
工程２：
２−（２−アミノ−６−フルオロベンズアミド）酢酸：インジウム粉末（２３７ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（２ｍＬ）懸濁液に２−（２−フルオロ−６−ニトロベンズアミド）酢酸（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を室温（ｒｔ）で追加し、６０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を室温（ｒｔ）にし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈した。この溶液を５分間撹拌し、セライトに通してろ過した。セライトベッドをＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で洗浄し、合わせた有機層を減圧下で蒸発させた。溶離液としてクロロホルム：メタノール（７０：３０）を使用してシリカゲルカラムで残留物をクロマトグラフして、融点（ｍｐ）１８８〜１９２℃の淡茶色の固体（３２ｍｇ、７３％）として生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３＋ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．８０（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．０，７．８Ｈｚ），６．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．２７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），６．２６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ，ｅｘｃｈａｎｇｅａｂｌｅ  ｗｉｔｈ  Ｄ２Ｏ），３．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３＋ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １７２．７，１６４．３，１６０．７（ｄ，Ｊ＝２４２Ｈｚ），１５０．１（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），１３０．９（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），１１１．５，１０６．４（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ），１０１．２（ｄ，Ｊ＝２４Ｈｚ），４３．０；ＬＣ−ＭＳ（ｎｅｇａｔｉｖｅ  ｉｏｎ  ｍｏｄｅ）：ｍ／ｚ２１１（Ｍ−Ｈ）−。
【０２５２】
方法Ｂ（Ｋ１８Ｆ／インジウム−ＡｃＯＨ）
【化５２】
2015535824.tif 000055
【０２５３】
中間体１０の乾燥ＤＭＳＯ溶液を乾燥１８Ｆ−フッ化物−クリプテート錯体に追加し、１２０℃で１０分間加熱した。冷却後、水を追加し、混合物を逆相カラム（Ｓｅｐ−Ｐａｋ−Ｃ−１８カラム、ｗａｔｅｒｓ）に通した。カラムを水で３回洗浄し、窒素気流によって２分間乾燥した。アセトニトリルで１８Ｆ標識保護化合物を別の密封反応容器に溶出させ、溶媒を蒸発させた。生成物の放射化学的収率は３０％であり、これをインジウム粉末および酢酸で還元し、ＨＰＬＣによって精製した。分析的ＨＰＬＣにおいて、対応する１９Ｆ化合物と同時注入することによって、化合物の同一性を分析的ＨＰＬＣで決定した。
【０２５４】
実施例９：２−（２−アセトアミド−６−（１８）フルオロベンズアミド）酢酸（化合物９）
方法Ａ（Ｋ１９Ｆ／インジウム−Ａｃ２Ｏ−ＡｃＯＨ）
【化５３】
2015535824.tif 000056
【０２５５】
噴霧乾燥ＫＦ（５３９ｍｇ、９．２９ｍｍｏｌ）、中間体１０（２５０ｍｇ、０．９２９ｍｍｏｌ）および触媒量の１８−クラウン−６の乾燥ＤＭＳＯ（８ｍＬ）混合液を１７０〜１８０℃で４０分間撹拌した。実施例１に記載されているように反応混合物を後処理して、残留物を得た。この残留物をＡｃＯＨおよびＡｃ２Ｏ（１：１、１０ｍＬ）の混合物に溶解し、インジウム粉末（１．０６ｇ、９．２９ｍｍｏｌ）を室温（ｒｔ）で追加した。反応混合物を６０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を室温（ｒｔ）にし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。この溶液を５分間撹拌し、セライトに通してろ過した。セライトベッドをＥｔＯＡｃ（２回×１０ｍＬ）で洗浄し、合わせた有機層を減圧下で蒸発させた。溶離液としてクロロホルム：メタノール（９０：１０）を使用してシリカゲルカラムで残留物をクロマトグラフして、融点（ｍｐ）２３８〜２４２℃の淡茶色の固体（８３ｍｇ、３５％）として生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．００（１Ｈ，ｂｒ  ｓ，ｅｘｃｈａｎｇｅａｂｌｅ  ｗｉｔｈ  Ｄ２Ｏ），８．７２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ，ｅｘｃｈａｎｇｅａｂｌｅ  ｗｉｔｈ  Ｄ２Ｏ），８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．４，８．２Ｈｚ），６．９０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），２．１７（３Ｈ，ｓ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １７２．５，１６９．７，１６３．０，１５８．３（ｄ，Ｊ＝２４２Ｈｚ），１３８．２（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１３０．０（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），１１６．５（ｄ，Ｊ＝２２Ｈｚ），１１６．２（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），１０９．３（ｄ，Ｊ＝２１Ｈｚ），４３．８，２４．２；ＬＣ−ＭＳ（ｐｏｓｉｔｉｖｅ  ｉｏｎ  ｍｏｄｅ）：ｍ／ｚ２５５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５６】
方法Ｂ（Ｋ１８Ｆ／インジウム−Ａｃ２Ｏ−ＡｃＯＨ）
【化５４】
2015535824.tif 000057
【０２５７】
中間体１０の乾燥ＤＭＳＯ溶液を乾燥１８Ｆ−フッ化物−クリプテート錯体に追加し、１２０℃で１０分間加熱した。冷却後、水を追加し、混合物を逆相カラム（Ｓｅｐ−Ｐａｋ−Ｃ−１８カラム、ｗａｔｅｒｓ）に通した。カラムを水で３回洗浄し、窒素気流によって２分間乾燥した。アセトニトリルで１８Ｆ標識保護化合物を別の密封反応容器に溶出させ、溶媒を蒸発させた。生成物の放射化学的収率は３０％であり、これをインジウム粉末および酢酸無水物−酢酸で還元し、ＨＰＬＣによって精製した。分析的ＨＰＬＣにおいて、対応する１９Ｆ化合物と同時注入することによって、化合物の同一性を分析的ＨＰＬＣで決定した。
【０２５８】
実施例１０：（Ｓ）−２−（４−アミノ−２−（１８）フルオロベンズアミド）プロパン酸（化合物１０）
方法Ａ（Ｋ１９Ｆ／Ｆｅ−ＡｃＯＨ）
【化５５】
2015535824.tif 000058
【０２５９】
工程１：
（Ｓ）−２−（２−フルオロ−４−ニトロベンズアミド）プロパン酸：噴霧乾燥ＫＦ（４１０ｍｇ、７．０６ｍｍｏｌ）、中間体１１（２００ｍｇ、０．７０６ｍｍｏｌ）および触媒量の１８−クラウン−６の乾燥ＤＭＳＯ（５ｍＬ）混合液を１７０〜１８０℃で３０分間撹拌した。実施例１に記載されているように反応混合物を後処理して、融点（ｍｐ）１３６〜１３８℃の淡茶色の固体（１１７ｍｇ、６５％）として生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １２．７４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．８２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．４２（１Ｈ，ｐｅｎｔｅｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．３８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；ＬＣ−ＭＳ（ｎｅｇａｔｉｖｅ  ｉｏｎ  ｍｏｄｅ）：ｍ／ｚ２５５（Ｍ−Ｈ）−。
【０２６０】
工程２：
（Ｓ）−２−（４−アミノ−２−フルオロベンズアミド）プロパン酸：鉄粉（１７５ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（２ｍＬ）懸濁液に（Ｓ）−２−（２−フルオロ−４−ニトロベンズアミド）プロパン酸（８０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を室温（ｒｔ）で追加し、６０〜７０℃で２０分間撹拌した。実施例６に記載されているように反応混合物を後処理して、融点（ｍｐ）２４４〜２４８℃の淡茶色の固体（５３ｍｇ、７５％）として生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．６９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．５５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ），５．９７（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．１５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），１．３１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；ＬＣ−ＭＳ（ｐｏｓｉｔｉｖｅ  ｉｏｎ  ｍｏｄｅ）：ｍ／ｚ２２７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６１】
方法Ｂ（Ｋ１８Ｆ／Ｆｅ−ＡｃＯＨ）
【化５６】
2015535824.tif 000059
【０２６２】
中間体１１の乾燥ＤＭＳＯ溶液を乾燥１８Ｆ−フッ化物−クリプテート錯体に追加し、１２０℃で１０分間加熱した。冷却後、水を追加し、混合物を逆相カラム（Ｓｅｐ−Ｐａｋ−Ｃ−１８カラム、ｗａｔｅｒｓ）に通した。カラムを水で３回洗浄し、窒素気流によって２分間乾燥した。アセトニトリルで１８Ｆ標識保護化合物を別の密封反応容器に溶出させ、溶媒を蒸発させた。生成物の放射化学的収率は２９％であり、これを鉄粉および酢酸で還元し、ＨＰＬＣによって精製した。分析的ＨＰＬＣにおいて、対応する１９Ｆ化合物と同時注入することによって、化合物の同一性を分析的ＨＰＬＣで決定した。
【０２６３】
実施例１１：（Ｒ）−２−（４−アミノ−２−（１８）フルオロベンズアミド）プロパン酸（化合物１１）
方法Ａ（Ｋ１９Ｆ／Ｆｅ−ＡｃＯＨ）
【化５７】
2015535824.tif 000060
【０２６４】
工程１：
（Ｒ）−２−（２−フルオロ−４−ニトロベンズアミド）プロパン酸：噴霧乾燥ＫＦ（３０７ｍｇ、５．３ｍｍｏｌ）、中間体１２（１５０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）および触媒量の１８−クラウン−６の乾燥ＤＭＳＯ（４ｍＬ）混合液を１７０〜１８０℃で３０分間撹拌した。実施例１に記載されているように反応混合物を後処理して、融点（ｍｐ）１４６〜１５０℃の淡茶色の固体（９２ｍｇ、６８％）として生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．３６−４．４０（１  Ｈ，ｍ），１．３８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）；ＬＣ−ＭＳ（ｎｅｇａｔｉｖｅ  ｉｏｎ  ｍｏｄｅ）：ｍ／ｚ２５５（Ｍ−Ｈ）−。
【０２６５】
工程２：
（Ｒ）−２−（４−アミノ−２−フルオロベンズアミド）プロパン酸：鉄粉（６５６ｍｇ、１１．７１ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（６ｍＬ）懸濁液に（Ｒ）−２−（２−フルオロ−４−ニトロベンズアミド）プロパン酸（３００ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を室温（ｒｔ）で追加し、６０〜７０℃で２０分間撹拌した。実施例６に記載されているように反応混合物を後処理して、白色の固体（１９０ｍｇ、７２％）として生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．６８（１Ｈ．ｂｒ  ｓ，ｅｘｃｈａｎｇｅａｂｌｅ  ｗｉｔｈ  Ｄ２Ｏ），７．５６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ），５．９９（２Ｈ，ｂｒ  ｓ，ｅｘｃｈａｎｇｅａｂｌｅ  ｗｉｔｈ  Ｄ２Ｏ），４．１５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），１．３０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；ＬＣ−ＭＳ（ｎｅｇａｔｉｖｅ  ｉｏｎ  ｍｏｄｅ）：ｍ／ｚ２２５（Ｍ−Ｈ）−。
【０２６６】
方法Ｂ（Ｋ１８Ｆ／Ｆｅ−ＡｃＯＨ）
【化５８】
2015535824.tif 000061
【０２６７】
中間体１２の乾燥ＤＭＳＯ溶液を乾燥１８Ｆ−フッ化物−クリプテート錯体に追加し、１２０℃で１０分間加熱した。冷却後、水を追加し、混合物を逆相カラム（Ｓｅｐ−Ｐａｋ−Ｃ−１８カラム、ｗａｔｅｒｓ）に通した。カラムを水で３回洗浄し、窒素気流によって２分間乾燥した。アセトニトリルで１８Ｆ標識保護化合物を別の密封反応容器に溶出させ、溶媒を蒸発させた。生成物の放射化学的収率は２６％であり、これを鉄粉および酢酸で還元し、ＨＰＬＣによって精製した。分析的ＨＰＬＣにおいて、対応する１９Ｆ化合物と同時注入することによって、化合物の同一性を分析的ＨＰＬＣで決定した。
【０２６８】
実施例１２：（Ｓ）−２−（２−アミノ−６−（１８）フルオロベンズアミド）プロパン酸（化合物１２）
方法Ａ（Ｋ１９Ｆ／Ｆｅ−ＡｃＯＨ）
【化５９】
2015535824.tif 000062
【０２６９】
工程１：
（Ｓ）−２−（２−フルオロ−６−ニトロベンズアミド）プロパン酸：噴霧乾燥ＫＦ（１．０２ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）、中間体１３（５００ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）および触媒量の１８−クラウン−６の乾燥ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）混合液を１７０〜１８０℃で４５分間撹拌した。実施例１に記載されているように反応混合物を後処理して、融点（ｍｐ）１４２〜１４４℃の淡茶色の固体（２８４ｍｇ、６３％）として生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），８．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６，１．８Ｈｚ），７．７２−７．７８（２Ｈ，ｍ），４．４４（１Ｈ，ｐｅｎｔｅｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．３４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；ＬＣ−ＭＳ（ｐｏｓｉｔｉｖｅ  ｉｏｎ  ｍｏｄｅ）：ｍ／ｚ２７９（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０２７０】
工程２：
（Ｓ）−２−（２−アミノ−６−フルオロベンズアミド）プロパン酸：鉄粉（４３７ｍｇ、７．８１ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（５ｍＬ）懸濁液に（Ｓ）−２−（２−フルオロ−６−ニトロベンズアミド）プロパン酸（２００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を室温（ｒｔ）で追加し、６０〜７０℃で３０分間撹拌した。実施例６に記載されているように反応混合物を後処理して、融点（ｍｐ）１９４〜１９８℃の灰白色の固体（１３２ｍｇ、７５％）として生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．９７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．２，８．０Ｈｚ），６．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．３７（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，８．４Ｈｚ），４．１４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），１．３０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １７６．６，１６３．７，１６０．７（ｄ，Ｊ＝２４１Ｈｚ），１５０．２（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），１３１．０（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），１１１．５，１０６．６（ｄ，Ｊ＝１９Ｈｚ），１０１．２（ｄ，Ｊ＝２３Ｈｚ），４９．４，１８．１；ＬＣ−ＭＳ（ｐｏｓｉｔｉｖｅ  ｉｏｎ  ｍｏｄｅ）：ｍ／ｚ２２７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７１】
方法Ｂ（Ｋ１８Ｆ／Ｆｅ−ＡｃＯＨ）
【化６０】
2015535824.tif 000063
【０２７２】
中間体１３の乾燥ＤＭＳＯ溶液を乾燥１８Ｆ−フッ化物−クリプテート錯体に追加し、１７０℃で３０分間加熱した。冷却後、水を追加し、混合物を逆相カラム（Ｓｅｐ−Ｐａｋ−Ｃ−１８カラム、ｗａｔｅｒｓ）に通した。カラムを水で３回洗浄し、窒素気流によって２分間乾燥した。アセトニトリルで１８Ｆ標識保護化合物を別の密封反応容器に溶出させ、溶媒を蒸発させた。生成物の放射化学的収率は４４％であり、これを鉄粉および酢酸で還元し、ＨＰＬＣによって精製した。分析的ＨＰＬＣにおいて、対応する１９Ｆ化合物と同時注入することによって、化合物の同一性を分析的ＨＰＬＣで決定した。
【０２７３】
実施例１３：（Ｒ）−２−（２−アミノ−６−（１８）フルオロベンズアミド）プロパン酸（化合物１３）
方法Ａ（Ｋ１９Ｆ／Ｆｅ−ＡｃＯＨ）
【化６１】
2015535824.tif 000064
【０２７４】
工程１：
（Ｒ）−２−（２−フルオロ−６−ニトロベンズアミド）プロパン酸：噴霧乾燥ＫＦ（１．０２ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）、中間体１４（５００ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）および触媒量の１８−クラウン−６の乾燥ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）混合液を１７０〜１８０℃で４５分間撹拌した。実施例１に記載されているように反応混合物を後処理して、融点（ｍｐ）１５８〜１６０℃の淡茶色の固体（２９０ｍｇ、６４％）として生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １２．７２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），９．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．７０−７．７８（２Ｈ，ｍ），４．４６（１Ｈ，ｐｅｎｔｅｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．３４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；ＬＣ−ＭＳ（ｐｏｓｉｔｉｖｅ  ｉｏｎ  ｍｏｄｅ）：ｍ／ｚ２７９（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０２７５】
工程２：
（Ｒ）−２−（２−アミノ−６−フルオロベンズアミド）プロパン酸：鉄粉（１．３ｇ、２３．４２ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（１２ｍＬ）懸濁液に（Ｒ）−２−（２−フルオロ−６−ニトロベンズアミド）−プロパン酸（６００ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）を室温（ｒｔ）で追加し、６０〜７０℃で３０分間撹拌した。実施例６に記載されているように反応混合物を後処理して、融点（ｍｐ）２２０〜２２４℃の灰白色の固体（３８０ｍｇ、７２％）として生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １２．６７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．８，７．２Ｈｚ），６．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．３１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），５．８９（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．３７（１Ｈ，ｐｅｎｔｅｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．３５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；ＬＣ−ＭＳ（ｐｏｓｉｔｉｖｅ  ｉｏｎ  ｍｏｄｅ）：ｍ／ｚ２２７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７６】
方法Ｂ（Ｋ１８Ｆ／Ｆｅ−ＡｃＯＨ）
【化６２】
2015535824.tif 000065
【０２７７】
中間体１４の乾燥ＤＭＳＯ溶液を乾燥１８Ｆ−フッ化物−クリプテート錯体に追加し、１７０℃で３０分間加熱した。冷却後、水を追加し、混合物を逆相カラム（Ｓｅｐ−Ｐａｋ−Ｃ−１８カラム、ｗａｔｅｒｓ）に通した。カラムを水で３回洗浄し、窒素気流によって２分間乾燥した。アセトニトリルで１８Ｆ標識保護化合物を別の密封反応容器に溶出させ、溶媒を蒸発させた。生成物の放射化学的収率は４９％であり、これを鉄粉および酢酸で還元し、ＨＰＬＣによって精製した。分析的ＨＰＬＣにおいて、対応する１９Ｆ化合物と同時注入することによって、化合物の同一性を分析的ＨＰＬＣで決定した。
【０２７８】
生物学
実施例１４：血漿クリアランス：
血漿クリアランスは正確な腎機能測定を提供し、腎臓作用薬は、ヒトで使用されるべき腎尿経路を介してのみ排泄されなければならない。単回注射クリアランス法（Ｂｌａｕｆｏｘ  Ｍ．Ｄ．ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，１９６７，２１２，６２９−６３２）を使用して、式（Ｉ）の化合物の血漿クリアランスを決定した。
【０２７９】
施設内動物倫理委員会（ＩＡＥＣ）のガイドラインにしたがって、実験を行った。イソフルランで麻酔した雄性ＳＤラット（体重１８０〜２６０ｇｍ；ｎ＝３）において、各化合物の実験を実施した。１ｍｇ／ｍＬの濃度の注射用滅菌水で、各化合物の溶液製剤を調製した。すべての溶液製剤を投与前に新たに調製した。静脈内（ｉ．ｖ）ボーラス注射の投与量は、２ｍＬ／ｋｇであった。各化合物について３匹のラットに、２ｍｇ／ｋｇ体重で尾静脈に静脈内（ｉ．ｖ）ボーラス注射を施した。投与前（０時間）、投与の０．０８時間、０．１７時間、０．２５時間、０．５時間、０．７５時間、１時間および２時間後に、血液サンプルを得た。後眼窩叢から、抗凝固剤として１０μＬの２％ｗ／ｖＫ２ＥＤＴＡ溶液を含有する標識マイクロ遠心チューブに血液サンプル（約１２０μＬ）を採取した。４±２℃、１４７０×ｇで１０分間遠心分離することによって血液から血漿を回収し、生物分析まで−８０℃未満で保存した。ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ（Ｗａｔｅｒｓ，Ｘｅｖｏ  ＴＱ−Ｓ）を使用して、各分析物について、開発した方法でラット血漿サンプルの生物分析を分析した。Ｐｈｏｅｎｉｘ  ＷｉｎＮｏｎｌｉｎソフトウェア、バージョン６．３において非コンパートメントモデルを使用して、曲線下面積（ＡＵＣ）、排泄半減期（Ｔ１／２）、分布容積（Ｖｓｓ）およびクリアランス（ＣＬ）などの薬物動態パラメータを評価した結果を表２に示した。
【０２８０】
【表２】
2015535824.tif 000066
【０２８１】
実施例１５：生体分布：
実験日前の日に、体重に応じて雌性スイスアルビノマウスを無作為に抽出した（１時点当たり４匹）。血液、肝臓、小腸、腎臓および尿などの５つの目的の選択器官を含む限定的な生体分布研究について、選択した式（Ｉ）の化合物のいくつかを評価する。１０％Ｎ−メチル（ｍｅｔｈｙ）−２−ピロリドン滅菌水を含むビヒクルに各化合物を溶解して、１ｍｇ／ｍＬの最終濃度を達成した。混合物を２分間超音波処理して、透明な溶液を得た。２ｍｇ／ｋｇの最終用量を得るために、化合物を２ｍＬ／ｋｇの投与量で尾静脈を介してマウスに投与した。投与の１５分後に、マウスを安楽死させた。後眼窩叢からＫ２−ＥＤＴＡ含有チューブに血液を採取し、遠心分離し、血漿を回収し、さらなる分析まで−８０℃で保存した。肝臓、腎臓（左右）および小腸を採取し、計量し、−８０℃で保存した。保存前に、小腸を生理食塩水でフラッシュした。膀胱から尿を直接採取し、−８０℃で保存した。
【０２８２】
肝臓、腎臓および小腸を２０％ｗ／ｖで水にホモジナイズした。各ホモジネートを十分に混合し、さらなる加工まで−８０℃で保存した。１００μＬの血漿／組織ホモジネートのアリコートを１．５ｍＬマイクロ遠心チューブに移した。２５マイクロリットルの化合物（５μｇ／ｍｌ）、１００マイクロリットルの１％ギ酸および７５０μＬのｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルを追加し、サンプルを３分間ボルテックスした。サンプルを４℃、１２，０００ｒｐｍで５分間遠心分離した後、上清を除去し、窒素気流下、４０℃でさらに１０分間蒸発させた（窒素蒸発器、Ｃａｌｉｐｅｒ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  ＵＳＡ）。残留物を１２５μＬの溶液（アセトニトリル：水１：１）で再構成し、１０μＬをクロマトグラフィーシステムに注入した。同様の方法で、５０μＬの尿のアリコートを１．５ｍＬマイクロ遠心チューブに移した。１００および５０マイクロリットルの化合物（５μｇ／ｍＬ）を追加し、サンプルを３分間ボルテックスした。サンプルを４℃、１２，０００ｒｐｍで５分間遠心分離した後、上清を除去し、分析のために１０μＬをＬＣ−ＭＳ／ＭＳ（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｑｕａｎｔｕｍ  Ｕｌｔｒａ）に供した。
【０２８３】
標準曲線に対する薬物と内部標準とのピーク面積比を評価することによって、分析物の濃度を決定した。線形回帰ｙ＝ａｘ＋ｂを使用し、重み付け係数として１／ｘ２を入れることによって、標準ＣＣサンプル濃度に対する分析物と内部標準とのピーク面積比間の関係をプロットすることによって、標準曲線を作成した。
【０２８４】
肝臓、腎臓および小腸について、データをｎｇ／ｇとして表した。投与した絶対量（ｍｇ／ｋｇ）に基づいて、組織中の％化合物を計算した。総血液量を体重の６％および収率を６０％（血液から血漿）と仮定して、投与量のパーセントとしての血漿濃度を推定した。尿中の化合物濃度をμｇ／総採取量として表した。これらの本発明の化合物の生体分布データを、注射１５分後における％注射用量（％ＩＤ）として表３に示したが、これは新規薬剤の効率を示している。
【０２８５】
【表３】
2015535824.tif 000067
【０２８６】
これらの結果（表３）から、これらの化合物は腎尿経路のみを介した迅速な血液クリアランスを示し、注射１５分後の腎臓または肝臓または小腸では保持率が最小であることが明らかであり、これはそれらの効率性を示している。
【０２８７】
【表４】
2015535824.tif 000068
【０２８８】
生体分布研究の結果（表４）から、注射６０分後の肝臓、小腸および腎臓では、これらの化合物はいかなる保持も示さなかったことが明らかであり、これは、肝胆汁性ではなく腎排泄による化合物の高い特異性を示している。
【図１】
2015535824.tif 000082
【図２】
2015535824.tif 000083
【国際調査報告】
2015535824.tif 000084
2015535824.tif 000085
2015535824.tif 000086