(57)【要約】  式（Ｉ）で表される化合物、それらを製造する方法、並びに、過増殖性疾患及び／又は細胞死の誘発に応答する疾患を治療するためのＢｕｂ１キナーゼ阻害薬としてのそれらの使用。    【化１】2015520143.tif 000197
2015520143.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2015520143.tif 000171
〔式中、
Ｒ１／Ｒ２は、互いに独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、１−３Ｃ−アルキル、１−３Ｃ−アルコキシ、１−３Ｃ−ハロアルキル、１−３Ｃ−ハロアルコキシであり；
Ｒ３は、互いに独立して、水素、１−６Ｃ−アルコキシ、ハロゲン、１−６Ｃ−アルキル、１−６Ｃ−ハロアルキル、２−６Ｃ−アルケニル、３−６Ｃ−シクロアルキル、１−６Ｃ−ハロアルコキシ、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７であり；
ｎは、１、２、３であり；
Ｒ４は、
（ａ）  水素、
（ｂ）  ヒドロキシ、
（ｃ）  １−６Ｃ−アルコキシ［ここで、該アルコキシは、
（ｃ１）  １−２ＯＨ、
（ｃ２）  ＮＲ１１Ｒ１２、
（ｃ３）  −Ｓ−（１−６Ｃ−アルキル）、
（ｃ４）  −Ｓ（Ｏ）−（１−６Ｃ−アルキル）、
（ｃ５）  −Ｓ（Ｏ）２−（１−６Ｃ−アルキル）
で置換されていてもよい］、
（ｄ）
【化２】
2015520143.tif 000172
（ここで、＊は、結合点である）、
（ｅ）  ＮＲ１３Ｒ１４、
（ｆ）  ヒドロキシ、１−３Ｃ−アルコキシで置換されていてもよいＮＨＣ（Ｏ）−１−６Ｃ−アルキル、
（ｇ）  ヒドロキシ、１−３Ｃ−アルコキシで置換されていてもよいＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−１−６Ｃ−アルキル、
（ｈ）
【化３】
2015520143.tif 000173
（ここで、＊は、結合点である）
であり；
Ｒ５は、
（ａ）  水素、
（ｂ）  １−６Ｃ−アルキル、
（ｃ）  −（１−６Ｃ−アルキレン）−Ｏ−（１−３Ｃ−アルキル）、
（ｄ）  ２−６Ｃ−ヒドロキシアルキル、
（ｅ）  −Ｃ（Ｏ）−（１−６Ｃ−アルキル）、
（ｆ）  −Ｃ（Ｏ）−（１−６Ｃ−アルキレン）−Ｏ−（１−６Ｃ−アルキル）、
（ｇ）  −（２−６Ｃ−アルキレン）−ＮＲ１１Ｒ１２
であり；
Ｒ６は、
（ａ）  水素、
（ｂ）  ハロゲン、
（ｃ）  シアノ、
（ｄ）  Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、
（ｅ）  Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５
であり；
ｍは、１、２であり；
Ｒ９は、
（ａ）  水素、
（ｂ）  ＮＲ１３Ｒ１４、
（ｃ）  −ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（１−６Ｃ−アルキル）、
（ｄ）  −ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（１−６Ｃ−アルキレン）−Ｏ−（１−６Ｃ−アルキル）、
（ｅ）
【化４】
2015520143.tif 000174
（ここで、＊は、結合点である）、
（ｆ）  ヒドロキシ、
（ｇ）  １−６Ｃ−アルコキシ
であり；
ｐは、１、２であり；
Ｒ１１、Ｒ１２は、互いに独立して、水素、１−６Ｃ−アルキルであり；又は、
Ｒ１１とＲ１２は、それらが結合している窒素原子と一緒に、４〜７員の環状アミン基（ここで、６〜７員の環状アミン基の場合には、１つのメチレン基はＮ、Ｏ又はＳから選択されるヘテロ原子で置き換えられていてもよい）を形成し；
Ｒ１３、Ｒ１４は、互いに独立して、水素、１−６Ｃ−アルキルであり；又は、
Ｒ１３とＲ１４は、それらが結合している窒素原子と一緒に、４〜７員の環状アミン基（ここで、６〜７員の環状アミン基の場合には、１つのメチレン基はＮ、Ｏ又はＳから選択されるヘテロ原子で置き換えられていてもよい）を形成し；
Ｒ１５は、水素、１−６Ｃ−アルキルであり；
Ｒ１６、Ｒ１７は、互いに独立して、水素、１−６Ｃ−アルキルであり；又は、
Ｒ１６とＲ１７は、それらが結合している窒素原子と一緒に、４〜７員の環状アミン基（ここで、６〜７員の環状アミン基の場合には、１つのメチレン基はＮ、Ｏ又はＳから選択されるヘテロ原子で置き換えられていてもよい）を形成する〕
で表される化合物又は該化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体若しくは立体異性体又は該Ｎ−オキシド、互変異性体若しくは立体異性体の塩。
【請求項２】
Ｒ１／Ｒ２が、互いに独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、１−３Ｃ−アルキル、１−３Ｃ−アルコキシ、１−３Ｃ−ハロアルキル、１−３Ｃ−ハロアルコキシであり；
Ｒ３が、水素、１−４Ｃ−アルコキシ、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７であり；
ｎが、１であり；
Ｒ４が、
（ｂ）  ヒドロキシ、
（ｃ）  １−４Ｃ−アルコキシ［ここで、該アルコキシは、
（ｃ１）  ＯＨ、
（ｃ２）  ＮＲ１１Ｒ１２、
（ｃ３）  −Ｓ−（１−３Ｃ−アルキル）、
（ｃ４）  −Ｓ（Ｏ）−（１−３Ｃ−アルキル）、
（ｃ５）  −Ｓ（Ｏ）２−（１−３Ｃ−アルキル）
で置換されていてもよい］、
（ｄ）
【化５】
2015520143.tif 000175
（ここで、＊は、結合点である）、
（ｅ）  ＮＲ１３Ｒ１４、
（ｆ）  ヒドロキシ、１−３Ｃ−アルコキシで置換されていてもよいＮＨＣ（Ｏ）−１−３Ｃ−アルキル、
（ｇ）  ヒドロキシ、１−３Ｃ−アルコキシで置換されていてもよいＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−１−３Ｃ−アルキル、
（ｈ）
【化６】
2015520143.tif 000176
（ここで、＊は、結合点である）
であり；
Ｒ５が、
（ａ）  水素、
（ｄ）  ２−４Ｃ−ヒドロキシアルキルなど、
（ｅ）  −Ｃ（Ｏ）−（１−４Ｃ−アルキル）、
（ｆ）  −Ｃ（Ｏ）−（１−４Ｃ−アルキレン）−Ｏ−（１−４Ｃ−アルキル）、
（ｇ）  −（２−４Ｃ−アルキレン）−ＮＲ１１Ｒ１２
であり；
Ｒ６が、
（ａ）  水素、
（ｃ）  シアノ、
（ｄ）  Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、
（ｅ）  Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５
であり；
ｍが、１であり；
Ｒ９が、
（ａ）  水素、
（ｂ）  アミノ、
（ｃ）  −ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（１−４Ｃ−アルキル）、
（ｄ）  −ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（１−４Ｃ−アルキレン）−Ｏ−（１−４Ｃ−アルキル）、
（ｅ）
【化７】
2015520143.tif 000177
（ここで、＊は、結合点である）、
（ｆ）  ヒドロキシ、
（ｇ）  １−３Ｃ−アルコキシ
であり；
ｐが、１、２であり；
Ｒ１１、Ｒ１２が、互いに独立して、１−４Ｃ−アルキルであり；又は、
Ｒ１１とＲ１２が、それらが結合している窒素原子と一緒に、５〜６員の環状アミン基を形成し；
Ｒ１３、Ｒ１４が、それらが結合している窒素原子と一緒に、６員の環状アミン基（ここで、１つのメチレン基は酸素原子で置き換えられていてもよい）を形成し；
Ｒ１５が、１−４Ｃ−アルキルであり；
Ｒ１６、Ｒ１７が、互いに独立して、水素又は１−４Ｃ−アルキルであり；又は、
Ｒ１６とＲ１７が、それらが結合している窒素原子と一緒に、５〜６員の環状アミン基を形成する；
請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物又は該化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体若しくは立体異性体又は該Ｎ−オキシド、互変異性体若しくは立体異性体の塩。
【請求項３】
Ｒ１／Ｒ２が、互いに独立して、水素又はハロゲンであり；
Ｒ３が、水素、１−４Ｃ−アルコキシであり；
ｎが、１であり；
Ｒ４が、
（ａ）  ヒドロキシ、
（ｃ）  ヒドロキシ又はＮＲ１１Ｒ１２又は−Ｓ−（１−３Ｃ−アルキル）又は−Ｓ（Ｏ）２−（１−３Ｃ−アルキル）で置換されていてもよい１−３Ｃ−アルコキシ、
（ｄ）
【化８】
2015520143.tif 000178
（ここで、＊は、結合点である）、
（ｅ）
【化９】
2015520143.tif 000179
（ここで、＊は、結合点である）、
（ｆ）
【化１０】
2015520143.tif 000180
（ここで、＊は、結合点である）
であり；
Ｒ５が、
（ａ）  水素、
（ｄ）  ヒドロキシエチル、
（ｅ）  −Ｃ（Ｏ）（１−３Ｃ−アルキル）、
（ｆ）  −Ｃ（Ｏ）（１−３Ｃ−アルキレン）Ｏ（１−３Ｃ−アルキル）、
（ｇ）  （２−３Ｃ−アルキレン）−ＮＲ１１Ｒ１２
であり；
Ｒ６が、
（ａ）  水素、
（ｃ）  シアノ、
（ｄ）  Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、
（ｅ）  Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５
であり；
ｍが、１であり；
Ｒ９が、
（ａ）  水素、
（ｂ）  アミノ、
（ｃ）  −ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（１−４Ｃ−アルキル）、
（ｄ）  −ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（１−４Ｃ−アルキレン）−Ｏ−（１−４Ｃ−アルキル）、
（ｅ）
【化１１】
2015520143.tif 000181
（ここで、＊は、結合点である）
であり；
Ｒ１１及びＲ１２が、互いに独立して、１−３Ｃ−アルキルであるか、又は、Ｒ１１とＲ１２が、それらが結合している窒素原子と一緒に、５員環状アミン基を形成し；
Ｒ１５が、１−３Ｃ−アルキルであり；
ｐが、１、２である；
請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物又は該化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体若しくは立体異性体又は該Ｎ−オキシド、互変異性体若しくは立体異性体の塩。
【請求項４】
Ｒ１／Ｒ２が、互いに独立して、水素又はフッ素であり；
Ｒ３が、水素、メトキシ又はエトキシであり；
ｎが、１であり；
Ｒ４が、
（ａ）  ヒドロキシ、
（ｂ）
【化１２】
2015520143.tif 000182
（ここで、＊は、結合点である）、
（ｃ）
【化１３】
2015520143.tif 000183
（ここで、＊は、結合点である）、
（ｄ）
【化１４】
2015520143.tif 000184
（ここで、＊は、結合点である）、
（ｅ）
【化１５】
2015520143.tif 000185
（ここで、＊は、結合点である）
であり；
Ｒ５が、水素であり；
Ｒ６が、
（ａ）  水素、
（ｂ）  シアノ
であり；
ｍが、１であり；
Ｒ９が、水素であり；
ｐが、１である；
請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物又は該化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体若しくは立体異性体又は該Ｎ−オキシド、互変異性体若しくは立体異性体の塩。
【請求項５】
以下の、
【表１】
2015520143.tif 000186
2015520143.tif 000187
からなる群から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物又は該化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体若しくは立体異性体又は該Ｎ−オキシド、互変異性体若しくは立体異性体の塩。
【請求項６】
請求項１に記載の一般式（Ｉ）〔式中、Ｒ５は、式（Ｉａ）に記載されているとおり、水素である〕で表される化合物を製造する方法であって、式（１−３）
【化１６】
2015520143.tif 000188
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ９並びにｎ及びｐは、請求項１に記載されている意味を有する〕
で表される化合物を、適切な塩基及び適切なパラジウム触媒の存在下、場合により適切なリガンドの存在下で、式（Ｃ）
【化１７】
2015520143.tif 000189
〔式中、Ｒ６及びｍは、請求項１に記載されている意味を有し、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ボロン酸又はボロン酸エステルを表す〕
で表される化合物と反応させて、式（Ｉａ）
【化１８】
2015520143.tif 000190
で表される化合物を形成させ、この式（Ｉａ）で表される化合物を、場合により、次に、脱保護して、一般式（Ｉ）〔式中、Ｒ５は、水素であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ９並びにｎ及びｍ及びｐは、請求項１で定義されている意味を有する〕で表される化合物を形成させることを特徴とする、前記製造方法。
【請求項７】
請求項１に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物を製造する方法であって、式（Ｉｂ）
【化１９】
2015520143.tif 000191
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９並びにｍ及びｐは、請求項１に記載されている意味を有し、Ｒ’は、１−６Ｃ−アルキル又はベンジルである〕
で表される化合物を、適切な酸系で処理することによりフェノール基を切断して、式（１−４）
【化２０】
2015520143.tif 000192
で表される化合物を生成させ、この化合物を、適切な塩基の存在下で、式（Ｂ）
【化２１】
2015520143.tif 000193
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びｎは、請求項１で定義されている意味を有し、Ｘ’は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又はスルホネートを表す〕
で表される化合物と反応させて、式（Ｉ）
【化２２】
2015520143.tif 000194
で表される化合物を形成させることを特徴とする、前記製造方法。
【請求項８】
請求項６に記載されている一般式（１−３）
【化２３】
2015520143.tif 000195
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ９並びにｎ及びｐは、請求項１に記載されている意味を有する〕
で表される中間体化合物。
【請求項９】
請求項７に記載されている一般式（１−４）
【化２４】
2015520143.tif 000196
〔式中、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ９並びにｍ及びｐは、請求項１に記載されている意味を有する〕
で表される中間体化合物。
【請求項１０】
疾患を治療又は予防するための、請求項１〜５のいずれかに記載の一般式（Ｉ）で表される化合物の使用。
【請求項１１】
前記疾患が、過増殖性疾患及び／又は細胞死の誘発に応答する疾患である、請求項１０に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物の使用。
【請求項１２】
前記過増殖性疾患及び／又は細胞死の誘発に応答する疾患が、血液腫瘍、固形腫瘍及び／又はそれらの転移である、請求項１１に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物の使用。
【請求項１３】
前記過増殖性疾患が、子宮頚癌である、請求項１１に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物の使用。
【請求項１４】
請求項１〜５のいずれかに記載の一般式（Ｉ）で表される少なくとも１種類の化合物を、少なくとも１種類の製薬上許容される補助剤と一緒に含んでいる、医薬組成物。
【請求項１５】
血液腫瘍、固形腫瘍及び／又はそれらの転移を治療するための、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
請求項１〜５のいずれかに記載の一般式（Ｉ）で表される化合物から選択される１種類以上の第１の活性成分並びに化学療法抗癌剤及び標的特異的抗癌剤から選択される１種類以上の第２の活性成分を含んでいる、組合せ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、置換されているシクロアルケノピラゾール化合物、それらを調製する方法及びそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
癌細胞の最も基本的な特徴の１つは、慢性的な増殖を維持するそれらの能力であり、それに対して、正常な組織においては、細胞数の恒常性及び正常な組織の機能の維持を保証するために、細胞分裂周期へのエントリー及び細胞分裂周期を介した進行がしっかりと制御されている。増殖制御の喪失は、癌の６つの特徴のうちの１つとして重要視された［Ｈａｎａｈａｎ  Ｄ  ａｎｄ  Ｗｅｉｎｂｅｒｇ  ＲＡ，  Ｃｅｌｌ  １００，  ５７，  ２０００；  Ｈａｎａｈａｎ  Ｄ  ａｎｄ  Ｗｅｉｎｂｅｒｇ  ＲＡ，  Ｃｅｌｌ  １４４，  ６４６，  ２０１１］。
【０００３】
真核細胞の分裂周期（又は、細胞周期）は、制御及び調和された一連のイベントによって、ゲノムの複製及びゲノムの娘細胞への分配を保証する。細胞周期は、４つの連続する相に分けられる：
１．  Ｇ１期は、ＤＮＡ複製の前の時間を表し、このＧ１期では、細胞は成長し、そして、外部刺激に対して感受性である；
２．  Ｓ期において、細胞は、そのＤＮＡを複製する；及び、
３．  Ｇ２期において、有糸分裂へのエントリーのための準備が成される；
４．  有糸分裂（Ｍ期）において、複製された染色体は、微小管で構成される紡錘装置に支持されながら分離し、そして、２個の娘細胞への細胞分裂は完了する。
【０００４】
染色体を娘細胞に正確に分配するのに必要な極めて高い厳密性を保証するために、細胞周期の経過は、厳格に調節及び制御されている。細胞周期の進行に必要な酵素は、正確な時点で活性化されなければならず、そして、さらに、対応する期を通過した直後に再び不活性化されなければならない。対応する制御ポイント（「チェックポイント」）は、ＤＮＡのダメージが検出された場合、又は、ＤＮＡの複製若しくは紡錘装置の作成が完結していない場合には、細胞周期の進行を停止又は遅延させる。有糸分裂チェックポイント（紡錘体チェックポイント又は紡錘体アセンブリチェックポイントとしても知られている）は、複製された染色体の動原体（微小管に対する結合部位）へ、紡錘装置の微小管が正確に結合することを制御する。有糸分裂チェックポイントは、結合されていない動原体が存在している限り活性を有し、そして、待機シグナルを生成して、各動原体が紡錘体極に確実に結合し、また結合におけるエラーを是正するための時間を分裂細胞に与える。かくして、有糸分裂チェックポイントは、有糸分裂細胞が結合していない染色体又は誤って結合している染色体を有したまま細胞分裂することを防止している［Ｓｕｉｊｋｅｒｂｕｉｊｋ  ＳＪ  ａｎｄ  Ｋｏｐｓ  ＧＪ，  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｂｉｏｐｈｙｓ．  Ａｃｔａ  １７８６，  ２４，  ２００８；  Ｍｕｓａｃｃｈｉｏ  Ａ  ａｎｄ  Ｓａｌｍｏｎ  ＥＤ，  Ｎａｔ．  Ｒｅｖ．  Ｍｏｌ．  Ｃｅｌｌ．  Ｂｉｏｌ．  ８，  ３７９，  ２００７］。ひとたび全ての動原体に有糸分裂紡錘体極が正しい二極性（アンフィテリック）様式で結合すれば、そのチェックポイントは満たされて、その細胞は分裂後期に入り、有糸分裂は進行する。
【０００５】
有糸分裂チェックポイントは、多くの種類の必須タンパク質の複雑なネットワークによって確立され、そのようなネットワークとしては、ＭＡＤ（有糸分裂停止欠損（ｍｉｔｏｔｉｃ  ａｒｒｅｓｔ  ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ）、ＭＡＤ１−３）及びＢｕｂ（ベンズイミダゾールによって阻害されない出芽（Ｂｕｄｄｉｎｇ  ｕｎｉｎｈｉｂｉｔｅｄ  ｂｙ  ｂｅｎｚｉｍｉｄａｚｏｌｅ）、Ｂｕｂ１−３）ファミリー、Ｍｐｓ１キナーゼ、ｃｄｃ２０、並びに、別の成分のメンバーなどがあり［「Ｂｏｌａｎｏｓ−Ｇａｒｃｉａ  ＶＭ  ａｎｄ  Ｂｌｕｎｄｅｌｌ  ＴＬ，  Ｔｒｅｎｄｓ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｓｃｉ．  ３６，  １４１，  ２０１０」の中で概説されている］、これらのうちの多くは、増殖性の細胞（例えば、癌細胞）及び組織において過剰発現されている［Ｙｕａｎ  Ｂ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｌｉｎ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  １２，  ４０５，  ２００６］。満たされていない有糸分裂チェックポイントの主要な機能は、後期促進複合体／サイクロソーム（ＡＰＣ／Ｃ）を不活性な状態に維持することである。そのチェックポイントが満たされると直ぐに、ＡＰＣ／Ｃユビキチン−リガーゼはサイクリンＢ及びセキュリンをタンパク質分解の標的とすることで、対染色体の分離をもたらし、有糸分裂から脱出する。
【０００６】
Ｓｅｒ／ＴｈｒキナーゼＢｕｂ１の不活性化変異は、酵母Ｓ．ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅの細胞を微小管不安定化薬で処理した際、有糸分裂の進行が遅延することを妨げ、このことから、Ｂｕｂ１が有糸分裂チェックポイントタンパク質であることが確認された［Ｒｏｂｅｒｔｓ  ＢＴ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｏｌ．  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．，  １４，  ８２８２，  １９９４］。最近の多くの刊行物は、Ｂｕｂ１が有糸分裂に際して多くの役割を果たしているという証拠を提供しており、このことはＥｌｏｗｅ［Ｅｌｏｗｅ  Ｓ，Ｍｏｌ．  Ｃｅｌｌ．  Ｂｉｏｌ．  ３１，  ３０８５，  ２０１１］によって概説されている。特に、Ｂｕｂ１は、重複染色体の動原体に結合する第１の有糸分裂チェックポイントタンパク質のうちの１つであり、そして、おそらく、有糸分裂チェックポイント複合体を構成するための骨格タンパク質としての役割を果たす。さらに、ヒストンＨ２Ａのリン酸化を介して、Ｂｕｂ１は、タンパク質シュゴシンを染色体のセントロメア領域に局在化させて、対染色体の早期分離を防止する［Ｋａｗａｓｈｉｍａ  ｅｔ  ａｌ．  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３２７，  １７２，  ２０１０］。さらに、シュゴシンタンパク質は、Ｔｈｒ−３リン酸化ヒストンＨ３と一緒に、染色体パッセンジャー複合体（これは、タンパク質サバイビン、ボレアリン、ＩＮＣＥＮＰ及びオーロラＢを含んでいる）に対する結合部位として機能する。染色体パッセンジャー複合体は、有糸分裂チェックポイント機構内の張力センサーとして理解されており、シンテリック結合（姉妹動原体が両方とも１つの紡錘体極に結合している）又はメロテリック結合（１つの動原体が２つの紡錘体極に結合している）などの誤って形成された微小管−動原体結合を解消する［Ｗａｔａｎａｂｅ  Ｙ，  Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂ．  Ｓｙｍｐ．  Ｑｕａｎｔ．  Ｂｉｏｌ．  ７５，  ４１９，  ２０１０］．
不完全な有糸分裂チェックポイントの機能は、異数性及び腫瘍形成と関連付けられてきた［Ｗｅａｖｅｒ  ＢＡ  ａｎｄ  Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ  ＤＷ，  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ６７，  １０１０３，  ２００７；  Ｋｉｎｇ  ＲＷ，  Ｂｉｏｃｈｉｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ａｃｔａ  １７８６，  ４，  ２００８］。それに対して、有糸分裂チェックポイントを完全に阻害することは、腫瘍細胞において、重度の染色体不分離をもたらし、アポトーシスを誘発すると認識されてきた［Ｋｏｐｓ  ＧＪ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ．  Ｃａｎｃｅｒ  ５，  ７７３，  ２００５；  Ｓｃｈｍｉｄｔ  Ｍ  ａｎｄ  Ｍｅｄｅｍａ  ＲＨ，  Ｃｅｌｌ  Ｃｙｃｌｅ  ５，  １５９，  ２００６；  Ｓｃｈｍｉｄｔ  Ｍ  ａｎｄ  Ｂａｓｔｉａｎｓ  Ｈ，  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓ．  Ｕｐｄａｔｅｓ  １０，  １６２，  ２００７］。かくして、有糸分裂チェックポイント（例えば、Ｂｕｂ１キナーゼ）の構成成分を薬理学的に阻害することによる有糸分裂チェックポイントの抑止は、固形腫瘍、例えば、癌腫、肉腫、白血病、及び、リンパ性悪性疾患、又は、制御されない細胞増殖を伴う別の疾患を包含する増殖性疾患を治療するための新しいアプローチを意味する。
【０００７】
本発明は、Ｂｕｂ１キナーゼを阻害する化合物に関する最初の発明である。
【０００８】
ビンカアルカロイド類、タキサン類又はエポチロン類などの確立された抗有糸分裂薬は、微小管動力学を安定化又は不安定化することにより、有糸分裂チェックポイントを活性化して、有糸分裂を停止させる。この有糸分裂の停止は、２つの娘細胞を形成するために複製染色体が分離するのを妨げる。有糸分裂の長期にわたる停止は、細胞質分裂することなく細胞の有糸分裂を強制的に終了させる（有糸分裂スリッページ（ｍｉｔｏｔｉｃ  ｓｌｉｐｐａｇｅ）又は有糸分裂アダプション（ｍｉｔｏｔｉｃ  ａｄａｐｔｉｏｎ））か、又は、有糸分裂異常を引き起こし、細胞死に至らしめる［Ｒｉｅｄｅｒ  ＣＬ  ａｎｄ  Ｍａｉａｔｏ  Ｈ，  Ｄｅｖ．  Ｃｅｌｌ  ７，  ６３７，  ２００４］。それに反して、Ｂｕｂ１の阻害薬は、有糸分裂チェックポイントの確立及び／又は機能を妨げ、最終的には、重度の染色体不分離をもたらし、アポトーシス及び細胞死を誘発する。
【０００９】
これらの発見は、新しい標的のブロッキングにおけるＢｕｂ１阻害性化合物は、温血動物（例えば、ヒト）における、制御されない亢進された増殖性細胞プロセスを伴う増殖性疾患、例えば、癌、炎症、関節炎、ウイルス性疾患、心臓血管疾患、又は、真菌病の治療に関して、治療上の有用性を有しているはずであるということを示唆している。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Ｈａｎａｈａｎ  Ｄ  ａｎｄ  Ｗｅｉｎｂｅｒｇ  ＲＡ，  Ｃｅｌｌ  １００，  ５７，  ２０００
【非特許文献２】Ｈａｎａｈａｎ  Ｄ  ａｎｄ  Ｗｅｉｎｂｅｒｇ  ＲＡ，  Ｃｅｌｌ  １４４，  ６４６，  ２０１１
【非特許文献３】Ｓｕｉｊｋｅｒｂｕｉｊｋ  ＳＪ  ａｎｄ  Ｋｏｐｓ  ＧＪ，  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｂｉｏｐｈｙｓ．  Ａｃｔａ  １７８６，  ２４，  ２００８
【非特許文献４】Ｍｕｓａｃｃｈｉｏ  Ａ  ａｎｄ  Ｓａｌｍｏｎ  ＥＤ，  Ｎａｔ．  Ｒｅｖ．  Ｍｏｌ．  Ｃｅｌｌ．  Ｂｉｏｌ．  ８，  ３７９，  ２００７
【非特許文献５】Ｂｏｌａｎｏｓ−Ｇａｒｃｉａ  ＶＭ  ａｎｄ  Ｂｌｕｎｄｅｌｌ  ＴＬ，  Ｔｒｅｎｄｓ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｓｃｉ．  ３６，  １４１，  ２０１０
【非特許文献６】Ｙｕａｎ  Ｂ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｌｉｎ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  １２，  ４０５，  ２００６
【非特許文献７】Ｒｏｂｅｒｔｓ  ＢＴ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｏｌ．  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．，  １４，  ８２８２，  １９９４
【非特許文献８】Ｅｌｏｗｅ  Ｓ，Ｍｏｌ．  Ｃｅｌｌ．  Ｂｉｏｌ．  ３１，  ３０８５，  ２０１１
【非特許文献９】Ｋａｗａｓｈｉｍａ  ｅｔ  ａｌ．  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３２７，  １７２，  ２０１０
【非特許文献１０】Ｗａｔａｎａｂｅ  Ｙ，  Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂ．  Ｓｙｍｐ．  Ｑｕａｎｔ．  Ｂｉｏｌ．  ７５，  ４１９，  ２０１０
【非特許文献１１】Ｗｅａｖｅｒ  ＢＡ  ａｎｄ  Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ  ＤＷ，  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ６７，  １０１０３，  ２００７
【非特許文献１２】Ｋｉｎｇ  ＲＷ，  Ｂｉｏｃｈｉｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ａｃｔａ  １７８６，  ４，  ２００８
【非特許文献１３】Ｋｏｐｓ  ＧＪ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ．  Ｃａｎｃｅｒ  ５，  ７７３，  ２００５
【非特許文献１４】Ｓｃｈｍｉｄｔ  Ｍ  ａｎｄ  Ｍｅｄｅｍａ  ＲＨ，  Ｃｅｌｌ  Ｃｙｃｌｅ  ５，  １５９，  ２００６
【非特許文献１５】Ｓｃｈｍｉｄｔ  Ｍ  ａｎｄ  Ｂａｓｔｉａｎｓ  Ｈ，  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓ．  Ｕｐｄａｔｅｓ  １０，  １６２，  ２００７
【非特許文献１６】Ｒｉｅｄｅｒ  ＣＬ  ａｎｄ  Ｍａｉａｔｏ  Ｈ，  Ｄｅｖ．  Ｃｅｌｌ  ７，  ６３７，  ２００４
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
特に、ヒト又は動物の身体の種々の器官の組織における、制御されない増殖性細胞プロセスによって発現される癌疾患は、未だに、制御された疾患（ここで、制御された疾患は、充分な薬物療法が既に存在しているという点で制御されている）であるとは考えられていないという事実に起因して、治療上有用な新しいさらなる薬物（好ましくは、新しい標的を阻害して治療上の新しい選択肢を与える治療上有用な新しいさらなる薬物）を提供することが強く求められている。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
従って、Ｂｕｂ１の阻害薬は、単独の作用剤として又は別の薬物と組み合わされて、治療法の選択肢を補足する有益な化合物を表す。
【００１３】
第１の態様によれば、本発明は、式（Ｉ）
【化１】
2015520143.tif 000003
【００１４】
〔式中、
Ｒ１／Ｒ２は、互いに独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、１−３Ｃ−アルキル、１−３Ｃ−アルコキシ、１−３Ｃ−ハロアルキル、１−３Ｃ−ハロアルコキシであり；
Ｒ３は、互いに独立して、水素、１−６Ｃ−アルコキシ、ハロゲン、１−６Ｃ−アルキル、１−６Ｃ−ハロアルキル、２−６Ｃ−アルケニル、３−６Ｃ−シクロアルキル、１−６Ｃ−ハロアルコキシ、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７であり；
ｎは、１、２、３であり；
Ｒ４は、
（ａ）  水素、
（ｂ）  ヒドロキシ、
（ｃ）  １−６Ｃ−アルコキシ［ここで、該アルコキシは、
（ｃ１）  １−２ＯＨ、
（ｃ２）  ＮＲ１１Ｒ１２、
（ｃ３）  −Ｓ−（１−６Ｃ−アルキル）、
（ｃ４）  −Ｓ（Ｏ）−（１−６Ｃ−アルキル）、
（ｃ５）  −Ｓ（Ｏ）２−（１−６Ｃ−アルキル）
で置換されていてもよい］、
（ｄ）
【化２】
2015520143.tif 000004
【００１５】
（ここで、＊は、結合点である）、
（ｅ）  ＮＲ１３Ｒ１４、
（ｆ）  ヒドロキシ、１−３Ｃ−アルコキシで置換されていてもよいＮＨＣ（Ｏ）−１−６Ｃ−アルキル、
（ｇ）  ヒドロキシ、１−３Ｃ−アルコキシで置換されていてもよいＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−１−６Ｃ−アルキル、
（ｈ）
【化３】
2015520143.tif 000005
【００１６】
（ここで、＊は、結合点である）
であり；
Ｒ５は、
（ａ）  水素、
（ｂ）  １−６Ｃ−アルキル、
（ｃ）  −（１−６Ｃ−アルキレン）−Ｏ−（１−３Ｃ−アルキル）、
（ｄ）  ２−６Ｃ−ヒドロキシアルキル、
（ｅ）  −Ｃ（Ｏ）−（１−６Ｃ−アルキル）、
（ｆ）  −Ｃ（Ｏ）−（１−６Ｃ−アルキレン）−Ｏ−（１−６Ｃ−アルキル）、
（ｇ）  −（２−６Ｃ−アルキレン）−ＮＲ１１Ｒ１２
であり；
Ｒ６は、
（ａ）  水素、
（ｂ）  ハロゲン、
（ｃ）  シアノ、
（ｄ）  Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、
（ｅ）  Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５
であり；
ｍは、１、２であり；
Ｒ９は、
（ａ）  水素、
（ｂ）  ＮＲ１３Ｒ１４、
（ｃ）  −ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（１−６Ｃ−アルキル）、
（ｄ）  −ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（１−６Ｃ−アルキレン）−Ｏ−（１−６Ｃ−アルキル）、
（ｅ）
【化４】
2015520143.tif 000006
【００１７】
（ここで、＊は、結合点である）、
（ｆ）  ヒドロキシ、
（ｇ）  １−６Ｃ−アルコキシ
であり；
ｐは、１、２であり；
Ｒ１１、Ｒ１２は、互いに独立して、水素、１−６Ｃ−アルキルであり；又は、
Ｒ１１とＲ１２は、それらが結合している窒素原子と一緒に、４〜７員の環状アミン基（ここで、６〜７員の環状アミン基の場合には、１つのメチレン基はＮ、Ｏ又はＳから選択されるヘテロ原子で置き換えられていてもよい）を形成し；
Ｒ１３、Ｒ１４は、互いに独立して、水素、１−６Ｃ−アルキルであり；又は、
Ｒ１３とＲ１４は、それらが結合している窒素原子と一緒に、４〜７員の環状アミン基（ここで、６〜７員の環状アミン基の場合には、１つのメチレン基はＮ、Ｏ又はＳから選択されるヘテロ原子で置き換えられていてもよい）を形成し；
Ｒ１５は、水素、１−６Ｃ−アルキルであり；
Ｒ１６、Ｒ１７は、互いに独立して、水素、１−６Ｃ−アルキルであり；又は、
Ｒ１６とＲ１７は、それらが結合している窒素原子と一緒に、４〜７員の環状アミン基（ここで、６〜７員の環状アミン基の場合には、１つのメチレン基はＮ、Ｏ又はＳから選択されるヘテロ原子で置き換えられていてもよい）を形成する〕
で表される化合物又は該化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体若しくは立体異性体又は該Ｎ−オキシド、互変異性体若しくは立体異性体の塩に関する。
【００１８】
本発明は、さらに、式（Ｉ）〔式中、
Ｒ１／Ｒ２は、互いに独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、１−３Ｃ−アルキル、１−３Ｃ−アルコキシ、１−３Ｃ−ハロアルキル、１−３Ｃ−ハロアルコキシであり；
Ｒ３は、互いに独立して、水素、１−６Ｃ−アルコキシ、ハロゲン、１−６Ｃ−アルキル、１−６Ｃ−ハロアルキル、２−６Ｃ−アルケニル、３−６Ｃ−シクロアルキル、１−６Ｃ−ハロアルコキシ、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７であり；
ｎは、１、２、３であり；
Ｒ４は、
（ａ）  水素、
（ｂ）  ヒドロキシ、
（ｃ）  １−６Ｃ−アルコキシ［ここで、該アルコキシは、
（ｃ１）  １−２ＯＨ、
（ｃ２）  ＮＲ１１Ｒ１２、
（ｃ３）  −Ｓ−（１−６Ｃ−アルキル）、
（ｃ４）  −Ｓ（Ｏ）−（１−６Ｃ−アルキル）、
（ｃ５）  −Ｓ（Ｏ）２−（１−６Ｃ−アルキル）、
で置換されていてもよい］、
（ｄ）
【化５】
2015520143.tif 000007
【００１９】
（ここで、＊は、結合点である）、
（ｅ）  ＮＲ１３Ｒ１４、
（ｆ）  ヒドロキシ、１−３Ｃ−アルコキシで置換されていてもよいＮＨＣ（Ｏ）−１−６Ｃ−アルキル、
（ｇ）  ヒドロキシ、１−３Ｃ−アルコキシで置換されていてもよいＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−１−６Ｃ−アルキル、
（ｈ）
【化６】
2015520143.tif 000008
【００２０】
（ここで、＊は、結合点である）
であり；
Ｒ５は、
（ａ）  水素、
（ｂ）  １−６Ｃ−アルキル、
（ｃ）  −（１−６Ｃ−アルキレン）−Ｏ−（１−３Ｃ−アルキル）、
（ｄ）  ２−６Ｃ−ヒドロキシアルキル、
（ｅ）  −Ｃ（Ｏ）−（１−６Ｃ−アルキル）、
（ｆ）  −Ｃ（Ｏ）−（１−６Ｃ−アルキレン）−Ｏ−（１−６Ｃ−アルキル）、
（ｇ）  −（２−６Ｃ−アルキレン）−ＮＲ１１Ｒ１２
であり；
Ｒ６は、
（ａ）  水素、
（ｂ）  ハロゲン、
（ｃ）  シアノ、
（ｄ）  Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、
（ｅ）  Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５
であり；
ｍは、１、２であり；
Ｒ９は、
（ａ）  水素、
（ｂ）  ＮＲ１３Ｒ１４、
（ｃ）  −ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（１−６Ｃ−アルキル）、
（ｄ）  −ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（１−６Ｃ−アルキレン）−Ｏ−（１−６Ｃ−アルキル）、
（ｅ）
【化７】
2015520143.tif 000009
【００２１】
（ここで、＊は、結合点である）、
（ｆ）ヒドロキシ、
（ｇ）１−６Ｃ−アルコキシ
であり；
ｐは、１、２であり；
Ｒ１１、Ｒ１２は、互いに独立して、水素、１−６Ｃ−アルキルであり；又は、
Ｒ１１とＲ１２は、それらが結合している窒素原子と一緒に、４〜７員の環状アミン基（ここで、６〜７員の環状アミン基の場合には、１つのメチレン基はＮ、Ｏ又はＳから選択されるヘテロ原子で置き換えられていてもよい）を形成し；
Ｒ１３、Ｒ１４は、互いに独立して、水素、１−６Ｃ−アルキルであり；又は、
Ｒ１３とＲ１４は、それらが結合している窒素原子と一緒に、４〜７員の環状アミン基（ここで、６〜７員の環状アミン基の場合には、１つのメチレン基はＮ、Ｏ又はＳから選択されるヘテロ原子で置き換えられていてもよい）を形成し；
Ｒ１５は、水素、１−６Ｃ−アルキルであり；
Ｒ１６、Ｒ１７は、互いに独立して、水素、１−６Ｃ−アルキルであり；又は、
Ｒ１６とＲ１７は、それらが結合している窒素原子と一緒に、４〜７員の環状アミン基（ここで、６〜７員の環状アミン基の場合には、１つのメチレン基はＮ、Ｏ又はＳから選択されるヘテロ原子で置き換えられていてもよい）を形成する〕
で表される化合物又は該化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体若しくは立体異性体又は該Ｎ−オキシド、互変異性体若しくは立体異性体の塩に関する。
【００２２】
本発明は、さらに、式（Ｉ）〔式中、
Ｒ１／Ｒ２は、互いに独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、１−３Ｃ−アルキル、１−３Ｃ−アルコキシ、１−３Ｃ−ハロアルキル、１−３Ｃ−ハロアルコキシであり；
Ｒ３は、互いに独立して、水素、１−６Ｃ−アルコキシ、ハロゲン、１−６Ｃ−アルキル、１−６Ｃ−ハロアルキル、２−６Ｃ−アルケニル、３−６Ｃ−シクロアルキル、１−６Ｃ−ハロアルコキシ、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７であり；
ｎは、１、２、３であり；
Ｒ４は、
（ａ）  水素、
（ｂ）  ヒドロキシ、
（ｃ）  １−６Ｃ−アルコキシ［ここで、該アルコキシは、
（ｃ１）  １−２ＯＨ、
（ｃ２）  ＮＲ１１Ｒ１２、
で置換されていてもよい］、
（ｄ）
【化８】
2015520143.tif 000010
【００２３】
（ここで、＊は、結合点である）、
（ｅ）  ＮＲ１３Ｒ１４、
（ｆ）  ヒドロキシ、１−３Ｃ−アルコキシで置換されていてもよいＮＨＣ（Ｏ）−１−６Ｃ−アルキル、
（ｇ）  ヒドロキシ、１−３Ｃ−アルコキシで置換されていてもよいＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−１−６Ｃ−アルキル、
（ｈ）
【化９】
2015520143.tif 000011
【００２４】
（ここで、＊は、結合点である）
であり；
Ｒ５は、
（ａ）  水素、
（ｂ）  １−６Ｃ−アルキル、
（ｃ）  −（１−６Ｃ−アルキレン）−Ｏ−（１−３Ｃ−アルキル）、
（ｄ）  ２−６Ｃ−ヒドロキシアルキル、
（ｅ）  −Ｃ（Ｏ）−（１−６Ｃ−アルキル）、
（ｆ）  −Ｃ（Ｏ）−（１−６Ｃ−アルキレン）−Ｏ−（１−６Ｃ−アルキル）、
（ｇ）  −（２−６Ｃ−アルキレン）−ＮＲ１１Ｒ１２
であり；
Ｒ６は、
（ａ）  水素、
（ｂ）  ハロゲン、
（ｃ）  シアノ、
（ｄ）  Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、
（ｅ）  Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５
であり；
ｍは、１、２であり；
Ｒ９は、
（ａ）  水素、
（ｂ）  ＮＲ１３Ｒ１４、
（ｃ）  −ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（１−６Ｃ−アルキル）、
（ｄ）  −ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（１−６Ｃ−アルキレン）−Ｏ−（１−６Ｃ−アルキル）、
（ｅ）
【化１０】
2015520143.tif 000012
【００２５】
（ここで、＊は、結合点である）、
（ｆ）  ヒドロキシ、
（ｇ）  １−６Ｃ−アルコキシ
であり；
ｐは、１、２であり；
Ｒ１１、Ｒ１２は、互いに独立して、水素、１−６Ｃ−アルキルであり；又は、
Ｒ１１とＲ１２は、それらが結合している窒素原子と一緒に、４〜７員の環状アミン基（ここで、６〜７員の環状アミン基の場合には、１つのメチレン基はＮ、Ｏ又はＳから選択されるヘテロ原子で置き換えられていてもよい）を形成し；
Ｒ１３、Ｒ１４は、互いに独立して、水素、１−６Ｃ−アルキルであり；又は、
Ｒ１３とＲ１４は、それらが結合している窒素原子と一緒に、４〜７員の環状アミン基（ここで、６〜７員の環状アミン基の場合には、１つのメチレン基はＮ、Ｏ又はＳから選択されるヘテロ原子で置き換えられていてもよい）を形成し；
Ｒ１５は、水素、１−６Ｃ−アルキルであり；
Ｒ１６、Ｒ１７は、互いに独立して、水素、１−６Ｃ−アルキルであり；又は、
Ｒ１６とＲ１７は、それらが結合している窒素原子と一緒に、４〜７員の環状アミン基（ここで、６〜７員の環状アミン基の場合には、１つのメチレン基はＮ、Ｏ又はＳから選択されるヘテロ原子で置き換えられていてもよい）を形成する〕
で表される化合物又は該化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体若しくは立体異性体又は該Ｎ−オキシド、互変異性体若しくは立体異性体の塩に関する。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
本発明の別の態様は、請求項１に記載の式（Ｉ）〔式中、
Ｒ１／Ｒ２は、互いに独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、１−３Ｃ−アルキル、１−３Ｃ−アルコキシ、１−３Ｃ−ハロアルキル、１−３Ｃ−ハロアルコキシであり；
Ｒ３は、水素、１−４Ｃ−アルコキシ、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７であり；
ｎは、１であり；
Ｒ４は、
（ｂ）  ヒドロキシ、
（ｃ）  １−４Ｃ−アルコキシ［ここで、該アルコキシは、
（ｃ１）  ＯＨ、
（ｃ２）  ＮＲ１１Ｒ１２、
（ｃ３）  −Ｓ−（１−３Ｃ−アルキル）、
（ｃ４）  −Ｓ（Ｏ）−（１−３Ｃ−アルキル）、
（ｃ５）  −Ｓ（Ｏ）２−（１−３Ｃ−アルキル）
で置換されていてもよい］、
（ｄ）
【化１１】
2015520143.tif 000013
【００２７】
（ここで、＊は、結合点である）、
（ｅ）  ＮＲ１３Ｒ１４、
（ｆ）  ヒドロキシ、１−３Ｃ−アルコキシで置換されていてもよいＮＨＣ（Ｏ）−１−３Ｃ−アルキル、
（ｇ）  ヒドロキシ、１−３Ｃ−アルコキシで置換されていてもよいＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−１−３Ｃ−アルキル、
（ｈ）
【化１２】
2015520143.tif 000014
【００２８】
（ここで、＊は、結合点である）
であり；
Ｒ５は、
（ａ）  水素、
（ｄ）  ２−４Ｃ−ヒドロキシアルキルなど、
（ｅ）  −Ｃ（Ｏ）−（１−４Ｃ−アルキル）、
（ｆ）  −Ｃ（Ｏ）−（１−４Ｃ−アルキレン）−Ｏ−（１−４Ｃ−アルキル）、
（ｇ）  −（２−４Ｃ−アルキレン）−ＮＲ１１Ｒ１２
であり；
Ｒ６は、
（ａ）  水素、
（ｃ）  シアノ、
（ｄ）  Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、
（ｅ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５
であり；
ｍは、１であり；
Ｒ９は、
（ａ）  水素、
（ｂ）  アミノ、
（ｃ）  −ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（１−４Ｃ−アルキル）、
（ｄ）  −ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（１−４Ｃ−アルキレン）−Ｏ−（１−４Ｃ−アルキル）、
（ｅ）
【化１３】
2015520143.tif 000015
【００２９】
（ここで、＊は、結合点である）、
（ｆ）  ヒドロキシ、
（ｇ）  １−３Ｃ−アルコキシ
であり；
ｐは、１、２であり；
Ｒ１１、Ｒ１２は、互いに独立して、１−４Ｃ−アルキルであり；又は、
Ｒ１１とＲ１２は、それらが結合している窒素原子と一緒に、５〜６員の環状アミン基を形成し；
Ｒ１３とＲ１４は、それらが結合している窒素原子と一緒に、６員の環状アミン基（ここで、１つのメチレン基は酸素原子で置き換えられていてもよい）を形成し；
Ｒ１５は、１−４Ｃ−アルキルであり；
Ｒ１６、Ｒ１７は、互いに独立して、水素又は１−４Ｃ−アルキルであり；又は、
Ｒ１６とＲ１７は、それらが結合している窒素原子と一緒に、５〜６員の環状アミン基を形成する〕
で表される化合物又は該化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体若しくは立体異性体又は該Ｎ−オキシド、互変異性体若しくは立体異性体の塩である。
【００３０】
本発明の別の態様は、請求項１に記載の式（Ｉ）〔式中、
Ｒ１／Ｒ２は、互いに独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、１−３Ｃ−アルキル、１−３Ｃ−アルコキシ、１−３Ｃ−ハロアルキル、１−３Ｃ−ハロアルコキシであり；
Ｒ３は、水素、１−４Ｃ−アルコキシ、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７であり；
ｎは、１であり；
Ｒ４は、
（ｂ）  ヒドロキシ、
（ｃ）  １−４Ｃ−アルコキシ［ここで、該アルコキシは、
（ｃ１）  ＯＨ、
（ｃ２）  ＮＲ１１Ｒ１２、
（ｃ３）  −Ｓ−（１−３Ｃ−アルキル）、
（ｃ５）  −Ｓ（Ｏ）２−（１−３Ｃ−アルキル）
で置換されていてもよい］、
（ｄ）
【化１４】
2015520143.tif 000016
【００３１】
（ここで、＊は、結合点である）、
（ｅ）  ＮＲ１３Ｒ１４、
（ｆ）  ヒドロキシ、１−３Ｃ−アルコキシで置換されていてもよいＮＨＣ（Ｏ）−１−３Ｃ−アルキル、
（ｇ）  ヒドロキシ、１−３Ｃ−アルコキシで置換されていてもよいＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−１−３Ｃ−アルキル、
（ｈ）
【化１５】
2015520143.tif 000017
【００３２】
（ここで、＊は、結合点である）
であり；
Ｒ５は、
（ａ）  水素、
（ｄ）  ２−４Ｃ−ヒドロキシアルキルなど、
（ｅ）  −Ｃ（Ｏ）−（１−４Ｃ−アルキル）、
（ｆ）  −Ｃ（Ｏ）−（１−４Ｃ−アルキレン）−Ｏ−（１−４Ｃ−アルキル）、
（ｇ）  −（２−４Ｃ−アルキレン）−ＮＲ１１Ｒ１２
であり；
Ｒ６は、
（ａ）  水素、
（ｃ）  シアノ、
（ｄ）  Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、
（ｅ）  Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５
であり；
ｍは、１であり；
Ｒ９は、
（ａ）  水素、
（ｂ）  アミノ、
（ｃ）  −ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（１−４Ｃ−アルキル）、
（ｄ）  −ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（１−４Ｃ−アルキレン）−Ｏ−（１−４Ｃ−アルキル）、
（ｅ）
【化１６】
2015520143.tif 000018
【００３３】
（ここで、＊は、結合点である）、
（ｆ）ヒドロキシ、
（ｇ）１−３Ｃ−アルコキシ
であり；
ｐは、１、２であり；
Ｒ１１、Ｒ１２は、互いに独立して、１−４Ｃ−アルキルであり；又は、
Ｒ１１とＲ１２は、それらが結合している窒素原子と一緒に、５〜６員の環状アミン基を形成し；
Ｒ１３とＲ１４は、それらが結合している窒素原子と一緒に、６員の環状アミン基（ここで、１つのメチレン基は酸素原子で置き換えられていてもよい）を形成し；
Ｒ１５は、１−４Ｃ−アルキルであり；
Ｒ１６、Ｒ１７は、互いに独立して、水素又は１−４Ｃ−アルキルであり；又は、
Ｒ１６とＲ１７は、それらが結合している窒素原子と一緒に、５〜６員の環状アミン基を形成する〕
で表される化合物又は該化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体若しくは立体異性体又は該Ｎ−オキシド、互変異性体若しくは立体異性体の塩である。
【００３４】
本発明の別の態様は、請求項１に記載の式（Ｉ）〔式中、
Ｒ１／Ｒ２は、互いに独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、１−３Ｃ−アルキル、１−３Ｃ−アルコキシ、１−３Ｃ−ハロアルキル、１−３Ｃ−ハロアルコキシであり；
Ｒ３は、水素、１−４Ｃ−アルコキシ、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７であり；
ｎは、１であり；
Ｒ４は、
（ｂ）  ヒドロキシ、
（ｃ）  １−４Ｃ−アルコキシ［ここで、該アルコキシは、
（ｃ１）  ＯＨ、
（ｃ２）  ＮＲ１１Ｒ１２、
（ｃ３）  −Ｓ−（１−３Ｃ−アルキル）、
（ｃ５）  −Ｓ（Ｏ）２−（１−３Ｃ−アルキル）
で置換されている］、
（ｄ）
【化１７】
2015520143.tif 000019
【００３５】
（ここで、＊は、結合点である）、
（ｅ）  ＮＲ１３Ｒ１４、
（ｆ）  ヒドロキシ、１−３Ｃ−アルコキシで置換されていてもよいＮＨＣ（Ｏ）−１−３Ｃ−アルキル、
（ｇ）  ヒドロキシ、１−３Ｃ−アルコキシで置換されていてもよいＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−１−３Ｃ−アルキル、
（ｈ）
【化１８】
2015520143.tif 000020
【００３６】
（ここで、＊は、結合点である）
であり；
Ｒ５は、
（ａ）  水素、
（ｄ）  ２−４Ｃ−ヒドロキシアルキルなど、
（ｅ）  −Ｃ（Ｏ）−（１−４Ｃ−アルキル）、
（ｆ）  −Ｃ（Ｏ）−（１−４Ｃ−アルキレン）−Ｏ−（１−４Ｃ−アルキル）、
（ｇ）  −（２−４Ｃ−アルキレン）−ＮＲ１１Ｒ１２
であり；
Ｒ６は、
（ａ）  水素、
（ｃ）  シアノ、
（ｄ）  Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、
（ｅ）  Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５
であり；
ｍは、１であり；
Ｒ９は、
（ａ）  水素、
（ｂ）  アミノ、
（ｃ）  −ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（１−４Ｃ−アルキル）、
（ｄ）  −ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（１−４Ｃ−アルキレン）−Ｏ−（１−４Ｃ−アルキル）、
（ｅ）
【化１９】
2015520143.tif 000021
【００３７】
（ここで、＊は、結合点である）、
（ｆ）  ヒドロキシ、
（ｇ）  １−３Ｃ−アルコキシ
であり；
ｐは、１、２であり；
Ｒ１１、Ｒ１２は、互いに独立して、１−４Ｃ−アルキルであり；又は、
Ｒ１１とＲ１２は、それらが結合している窒素原子と一緒に、５〜６員の環状アミン基を形成し；
Ｒ１３とＲ１４は、それらが結合している窒素原子と一緒に、６員の環状アミン基（ここで、１つのメチレン基は酸素原子で置き換えられていてもよい）を形成し；
Ｒ１５は、１−４Ｃ−アルキルであり；
Ｒ１６、Ｒ１７は、互いに独立して、水素又は１−４Ｃ−アルキルであり；又は、
Ｒ１６とＲ１７は、それらが結合している窒素原子と一緒に、５〜６員の環状アミン基を形成する〕
で表される化合物又は該化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体若しくは立体異性体又は該Ｎ−オキシド、互変異性体若しくは立体異性体の塩である。
【００３８】
本発明のさらなる態様は、請求項１に記載の式（Ｉ）〔式中、
Ｒ１／Ｒ２は、互いに独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、１−３Ｃ−アルキル、１−３Ｃ−アルコキシ、１−３Ｃ−ハロアルキル、１−３Ｃ−ハロアルコキシであり；
Ｒ３は、水素、１−４Ｃ−アルコキシ、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７であり；
ｎは、１であり；
Ｒ４は、
（ｂ）  ヒドロキシ、
（ｃ）  １−４Ｃ−アルコキシ［ここで、該アルコキシは、
（ｃ１）  ＯＨ、
（ｃ２）  ＮＲ１１Ｒ１２
で置換されていてもよい］、
（ｄ）
【化２０】
2015520143.tif 000022
【００３９】
（ここで、＊は、結合点である）、
（ｅ）  ＮＲ１３Ｒ１４、
（ｆ）  ヒドロキシ、１−３Ｃ−アルコキシで置換されていてもよいＮＨＣ（Ｏ）−１−３Ｃ−アルキル、
（ｇ）  ヒドロキシ、１−３Ｃ−アルコキシで置換されていてもよいＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−１−３Ｃ−アルキル、
（ｈ）
【化２１】
2015520143.tif 000023
【００４０】
（ここで、＊は、結合点である）
であり；
Ｒ５は、
（ａ）  水素、
（ｄ）  ２−４Ｃ−ヒドロキシアルキルなど、
（ｅ）  −Ｃ（Ｏ）−（１−４Ｃ−アルキル）、
（ｆ）  −Ｃ（Ｏ）−（１−４Ｃ−アルキレン）−Ｏ−（１−４Ｃ−アルキル）、
（ｇ）  −（２−４Ｃ−アルキレン）−ＮＲ１１Ｒ１２
であり；
Ｒ６は、
（ａ）  水素、
（ｃ）  シアノ、
（ｄ）  Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、
（ｅ）  Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５
であり；
ｍは、１であり；
Ｒ９は、
（ａ）  水素、
（ｂ）  アミノ、
（ｃ）  −ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（１−４Ｃ−アルキル）、
（ｄ）  −ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（１−４Ｃ−アルキレン）−Ｏ−（１−４Ｃ−アルキル）、
（ｅ）
【化２２】
2015520143.tif 000024
【００４１】
（ここで、＊は、結合点である）、
（ｆ）  ヒドロキシ、
（ｇ）  １−３Ｃ−アルコキシ
であり；
ｐは、１、２であり；
Ｒ１１、Ｒ１２は、互いに独立して、１−４Ｃ−アルキルであり；又は、
Ｒ１１とＲ１２は、それらが結合している窒素原子と一緒に、５〜６員の環状アミン基を形成し；
Ｒ１３とＲ１４は、それらが結合している窒素原子と一緒に、６員の環状アミン基（ここで、１つのメチレン基は酸素原子で置き換えられていてもよい）を形成し；
Ｒ１５は、１−４Ｃ−アルキルであり；
Ｒ１６、Ｒ１７は、互いに独立して、１−４Ｃ−アルキルであり；又は、
Ｒ１６とＲ１７は、それらが結合している窒素原子と一緒に、５〜６員の環状アミン基を形成する〕
で表される化合物又は該化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体若しくは立体異性体又は該Ｎ−オキシド、互変異性体若しくは立体異性体の塩である。
【００４２】
本発明のさらなる態様は、請求項１に記載の式（Ｉ）〔式中、
Ｒ１／Ｒ２は、互いに独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、１−３Ｃ−アルキル、１−３Ｃ−アルコキシ、１−３Ｃ−ハロアルキル、１−３Ｃ−ハロアルコキシであり；
Ｒ３は、水素、１−４Ｃ−アルコキシ、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７であり；
ｎは、１であり；
Ｒ４は、
（ｂ）  ヒドロキシ、
（ｃ）  １−４Ｃ−アルコキシ［ここで、該アルコキシは、
（ｃ１）  ＯＨ、
（ｃ２）  ＮＲ１１Ｒ１２
で置換されている］、
（ｄ）
【化２３】
2015520143.tif 000025
【００４３】
（ここで、＊は、結合点である）、
（ｅ）  ＮＲ１３Ｒ１４、
（ｆ）  ヒドロキシ、１−３Ｃ−アルコキシで置換されていてもよいＮＨＣ（Ｏ）−１−３Ｃ−アルキル、
（ｇ）  ヒドロキシ、１−３Ｃ−アルコキシで置換されていてもよいＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−１−３Ｃ−アルキル、
（ｈ）
【化２４】
2015520143.tif 000026
【００４４】
（ここで、＊は、結合点である）
であり；
Ｒ５は、
（ａ）  水素、
（ｄ）  ２−４Ｃ−ヒドロキシアルキルなど、
（ｅ）  −Ｃ（Ｏ）−（１−４Ｃ−アルキル）、
（ｆ）  −Ｃ（Ｏ）−（１−４Ｃ−アルキレン）−Ｏ−（１−４Ｃ−アルキル）、
（ｇ）  −（２−４Ｃ−アルキレン）−ＮＲ１１Ｒ１２
であり；
Ｒ６は、
（ａ）  水素、
（ｃ）  シアノ、
（ｄ）  Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、
（ｅ）  Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５
であり；
ｍは、１であり；
Ｒ９は、
（ａ）  水素、
（ｂ）  アミノ、
（ｃ）  −ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（１−４Ｃ−アルキル）、
（ｄ）  −ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（１−４Ｃ−アルキレン）−Ｏ−（１−４Ｃ−アルキル）、
（ｅ）
【化２５】
2015520143.tif 000027
【００４５】
（ここで、＊は、結合点である）、
（ｆ）  ヒドロキシ、
（ｇ）  １−３Ｃ−アルコキシ
であり；
ｐは、１、２であり；
Ｒ１１、Ｒ１２は、互いに独立して、１−４Ｃ−アルキルであり；又は、
Ｒ１１とＲ１２は、それらが結合している窒素原子と一緒に、５〜６員の環状アミン基を形成し；
Ｒ１３、Ｒ１４は、それらが結合している窒素原子と一緒に、６員の環状アミン基（ここで、１つのメチレン基は酸素原子で置き換えられていてもよい）を形成し；
Ｒ１５は、１−４Ｃ−アルキルであり；
Ｒ１６、Ｒ１７は、互いに独立して、１−４Ｃ−アルキルであり；又は、
Ｒ１６とＲ１７は、それらが結合している窒素原子と一緒に、５〜６員の環状アミン基を形成する〕
で表される化合物又は該化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体若しくは立体異性体又は該Ｎ−オキシド、互変異性体若しくは立体異性体の塩である。
【００４６】
本発明のさらなる態様は、請求項１に記載の式（Ｉ）〔式中、
Ｒ１／Ｒ２は、互いに独立して、水素又はハロゲンであり；
Ｒ３は、水素、１−４Ｃ−アルコキシであり；
ｎは、１であり；
Ｒ４は、
（ａ）  ヒドロキシ、
（ｃ）  ヒドロキシ又はＮＲ１１Ｒ１２又は−Ｓ−（１−３Ｃ−アルキル）又は−Ｓ（Ｏ）２−（１−３Ｃ−アルキル）で置換されていてもよい１−３Ｃ−アルコキシ、
（ｄ）
【化２６】
2015520143.tif 000028
【００４７】
（ここで、＊は、結合点である）、
（ｅ）
【化２７】
2015520143.tif 000029
【００４８】
（ここで、＊は、結合点である）、
（ｆ）
【化２８】
2015520143.tif 000030
【００４９】
（ここで、＊は、結合点である）
であり；
Ｒ５は、
（ａ）  水素、
（ｄ）  ヒドロキシエチル、
（ｅ）  −Ｃ（Ｏ）（１−３Ｃ−アルキル）、
（ｆ）  −Ｃ（Ｏ）（１−３Ｃ−アルキレン）Ｏ（１−３Ｃ−アルキル）、
（ｇ）  （２−３Ｃ−アルキレン）−ＮＲ１１Ｒ１２
であり；
Ｒ６は、
（ａ）  水素、
（ｃ）  シアノ、
（ｄ）  Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、
（ｅ）  Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５
であり；
ｍは、１であり；
Ｒ９は、
（ａ）  水素、
（ｂ）  アミノ、
（ｃ）  −ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（１−４Ｃ−アルキル）、
（ｄ）  −ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（１−４Ｃ−アルキレン）−Ｏ−（１−４Ｃ−アルキル）、
（ｅ）
【化２９】
2015520143.tif 000031
【００５０】
（ここで、＊は、結合点である）
であり；
Ｒ１１及びＲ１２は、互いに独立して、１−３Ｃ−アルキルであるか、又は、Ｒ１１とＲ１２は、それらが結合している窒素原子と一緒に、５員環状アミン基を形成し；
Ｒ１５は、１−３Ｃ−アルキルであり；
ｐは、１、２である〕
で表される化合物又は該化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体若しくは立体異性体又は該Ｎ−オキシド、互変異性体若しくは立体異性体の塩である。
【００５１】
本発明の別の態様は、請求項１に記載の式（Ｉ）〔式中、
Ｒ１／Ｒ２は、互いに独立して、水素又はハロゲンであり；
Ｒ３は、水素、１−４Ｃ−アルコキシであり；
ｎは、１であり；
Ｒ４は、
（ａ）  ヒドロキシ、
（ｃ）  ヒドロキシ又はＮＲ１１Ｒ１２で置換されていてもよい１−３Ｃ−アルコキシ、
（ｄ）
【化３０】
2015520143.tif 000032
【００５２】
（ここで、＊は、結合点である）、
（ｅ）
【化３１】
2015520143.tif 000033
【００５３】
（ここで、＊は、結合点である）、
（ｆ）
【化３２】
2015520143.tif 000034
【００５４】
（ここで、＊は、結合点である）
であり；
Ｒ５は、
（ａ）  水素、
（ｄ）  ヒドロキシエチル、
（ｅ）  −Ｃ（Ｏ）（１−３Ｃ−アルキル）、
（ｆ）  −Ｃ（Ｏ）（１−３Ｃ−アルキレン）Ｏ（１−３Ｃ−アルキル）、
（ｇ）（２−３Ｃ−アルキレン）−ＮＲ１１Ｒ１２
であり；
Ｒ６は、
（ａ）  水素、
（ｃ）  シアノ、
（ｄ）  Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、
（ｅ）  Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５
であり；
ｍは、１であり；
Ｒ９は、
（ａ）  水素、
（ｂ）  アミノ、
（ｃ）  −ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（１−４Ｃ−アルキル）、
（ｄ）  −ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（１−４Ｃ−アルキレン）−Ｏ−（１−４Ｃ−アルキル）、
（ｅ）
【化３３】
2015520143.tif 000035
【００５５】
（ここで、＊は、結合点である）
であり；
Ｒ１１及びＲ１２は、互いに独立して、１−３Ｃ−アルキルであるか、又は、Ｒ１１とＲ１２は、それらが結合している窒素原子と一緒に、５員環状アミン基を形成し；
Ｒ１５は、１−３Ｃ−アルキルであり；
ｐは、１、２である〕
で表される化合物又は該化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体若しくは立体異性体又は該Ｎ−オキシド、互変異性体若しくは立体異性体の塩である。
【００５６】
本発明の別の態様は、請求項１に記載の式（Ｉ）〔式中、
Ｒ１／Ｒ２は、互いに独立して、水素又はハロゲンであり；
Ｒ３は、水素、１−４Ｃ−アルコキシであり；
ｎは、１であり；
Ｒ４は、
（ａ）  ヒドロキシ、
（ｃ）  ヒドロキシ又はＮＲ１１Ｒ１２で置換されている１−３Ｃ−アルコキシ；
（ｄ）
【化３４】
2015520143.tif 000036
【００５７】
（ここで、＊は、結合点である）、
（ｅ）
【化３５】
2015520143.tif 000037
【００５８】
（ここで、＊は、結合点である）、
（ｆ）
【化３６】
2015520143.tif 000038
【００５９】
（ここで、＊は、結合点である）
であり；
Ｒ５は、
（ａ）  水素、
（ｄ）  ヒドロキシエチル、
（ｅ）  −Ｃ（Ｏ）（１−３Ｃ−アルキル）、
（ｆ）  −Ｃ（Ｏ）（１−３Ｃ−アルキレン）Ｏ（１−３Ｃ−アルキル）、
（ｇ）  （２−３Ｃ−アルキレン）−ＮＲ１１Ｒ１２
であり；
Ｒ６は、
（ａ）  水素、
（ｃ）  シアノ、
（ｄ）  Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、
（ｅ）  Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５
であり；
ｍは、１であり；
Ｒ９は、
（ａ）  水素、
（ｂ）  アミノ、
（ｃ）  −ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（１−４Ｃ−アルキル）、
（ｄ）  −ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（１−４Ｃ−アルキレン）−Ｏ−（１−４Ｃ−アルキル）、
（ｅ）
【化３７】
2015520143.tif 000039
【００６０】
（ここで、＊は、結合点である）
であり；
Ｒ１１及びＲ１２は、互いに独立して、１−３Ｃ−アルキルであるか、又は、Ｒ１１とＲ１２は、それらが結合している窒素原子と一緒に、５員環状アミン基を形成し；
Ｒ１５は、１−３Ｃ−アルキルであり；
ｐは、１、２である〕
で表される化合物又は該化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体若しくは立体異性体又は該Ｎ−オキシド、互変異性体若しくは立体異性体の塩である。
【００６１】
本発明のさらなる態様は、請求項１に記載の式（Ｉ）〔式中、
Ｒ１／Ｒ２は、互いに独立して、水素又はフッ素であり；
Ｒ３は、水素、メトキシ又はエトキシであり；
ｎは、１であり；
Ｒ４は、
（ａ）  ヒドロキシ、
（ｂ）
【化３８】
2015520143.tif 000040
【００６２】
（ここで、＊は、結合点である）、
（ｃ）
【化３９】
2015520143.tif 000041
【００６３】
（ここで、＊は、結合点である）、
（ｄ）
【化４０】
2015520143.tif 000042
【００６４】
（ここで、＊は、結合点である）、
（ｅ）
【化４１】
2015520143.tif 000043
【００６５】
（ここで、＊は、結合点である）
であり；
Ｒ５は、水素であり；
Ｒ６は、
（ａ）  水素、
（ｂ）  シアノ
であり；
ｍは、１であり；
Ｒ９は、水素であり；
ｐは、１である〕
で表される化合物又は該化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体若しくは立体異性体又は該Ｎ−オキシド、互変異性体若しくは立体異性体の塩である。
【００６６】
本発明の別の態様は、請求項１に記載の式（Ｉ）〔式中、
Ｒ１／Ｒ２は、互いに独立して、水素又はフッ素であり；
Ｒ３は、水素、メトキシ又はエトキシであり；
ｎは、１であり；
Ｒ４は、
（ａ）  ヒドロキシ、
（ｂ）
【化４２】
2015520143.tif 000044
【００６７】
（ここで、＊は、結合点である）、
（ｃ）
【化４３】
2015520143.tif 000045
【００６８】
（ここで、＊は、結合点である）
であり；
Ｒ５は、水素であり；
Ｒ６は、
（ａ）  水素、
（ｂ）  シアノ
であり；
ｍは、１であり；
Ｒ９は、水素であり；
Ｐは、１である〕
で表される化合物又は該化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体若しくは立体異性体又は該Ｎ−オキシド、互変異性体若しくは立体異性体の塩である。
【００６９】
本発明のさらなる態様は、請求項１、−Ｓ−ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−Ｏ−（ＣＨ２）３−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３  に記載の式（Ｉ）〔式中、
Ｒ１／Ｒ２は、互いに独立して、水素又はフッ素であり；
Ｒ３は、水素、メトキシ又はエトキシであり；
ｎは、１であり；
Ｒ４は、
（ａ）  ヒドロキシ、
（ｂ）  メトキシ、
（ｃ）  ヒドロキシで置換されているか又は−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｓ−ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３で置換されているか又は
【化４４】
2015520143.tif 000046
【００７０】
（ここで、＊は、結合点である）で置換されているエトキシ；
（ｄ）
【化４５】
2015520143.tif 000047
【００７１】
（ここで、＊は、結合点である）、
（ｅ）
【化４６】
2015520143.tif 000048
【００７２】
（ここで、＊は、結合点である）、
（ｆ）
【化４７】
2015520143.tif 000049
【００７３】
（ここで、＊は、結合点である）、
（ｇ）
【化４８】
2015520143.tif 000050
【００７４】
（ここで、＊は、結合点である）
であり；
Ｒ５は、
（ａ）  水素、
（ｂ）  ヒドロキシエチル、
（ｃ）  −Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、
（ｄ）  −Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ３、
（ｅ）  −Ｎ（ＣＨ３）２で置換されているか又は
【化４９】
2015520143.tif 000051
【００７５】
（ここで、＊は、結合点である）で置換されているエチル
であり；
Ｒ６は、
（ａ）  水素、
（ｂ）  シアノ、
（ｄ）  Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、
（ｅ）  Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３
であり；
ｍは、１であり；
Ｒ９は、
（ａ）  水素、
（ｂ）  アミノ、
（ｃ）  −ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、
（ｄ）  −ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ３、
（ｅ）
【化５０】
2015520143.tif 000052
【００７６】
（ここで、＊は、結合点である）
であり；
ｐは、１−２である〕
で表される化合物又は該化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体若しくは立体異性体又は該Ｎ−オキシド、互変異性体若しくは立体異性体の塩に関する。
【００７７】
本発明のさらなる態様は、請求項１、−Ｓ−ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−Ｏ−（ＣＨ２）３−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３  に記載の式（Ｉ）〔式中、
Ｒ１／Ｒ２は、互いに独立して、水素又はフッ素であり；
Ｒ３は、水素、メトキシ又はエトキシであり；
ｎは、１であり；
Ｒ４は、
（ａ）  ヒドロキシ、
（ｂ）  メトキシ、
（ｃ１）  ヒドロキシで置換されているか又は−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｓ−ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３で置換されているか又は
【化５１】
2015520143.tif 000053
【００７８】
（ここで、＊は、結合点である）で置換されているエトキシ、
（ｃ２）
【化５２】
2015520143.tif 000054
【００７９】
（ｄ）
【化５３】
2015520143.tif 000055
【００８０】
（ここで、＊は、結合点である）、
（ｅ）
【化５４】
2015520143.tif 000056
【００８１】
（ここで、＊は、結合点である）、
（ｆ）
【化５５】
2015520143.tif 000057
【００８２】
（ここで、＊は、結合点である）
であり；
Ｒ５は、
（ａ）  水素、
（ｂ）  ヒドロキシエチル、
（ｃ）  −Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、
（ｄ）  −Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ３、
（ｅ）  −Ｎ（ＣＨ３）２で置換されているか又は
【化５６】
2015520143.tif 000058
【００８３】
（ここで、＊は、結合点である）で置換されているエチル
であり；
Ｒ６は、
（ａ）  水素、
（ｂ）  シアノ、
（ｄ）  Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、
（ｅ）  Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３
であり；
ｍは、１であり；
Ｒ９は、
（ａ）  水素、
（ｂ）  アミノ、
（ｃ）  −ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、
（ｄ）  −ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ３、
（ｅ）
【化５７】
2015520143.tif 000059
【００８４】
（ここで、＊は、結合点である）
であり；
ｐは、１−２である〕
で表される化合物又は該化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体若しくは立体異性体又は該Ｎ−オキシド、互変異性体若しくは立体異性体の塩に関する。
【００８５】
本発明のさらなる態様は、請求項１に記載の式（Ｉ）〔式中、
Ｒ１／Ｒ２は、互いに独立して、水素又はフッ素であり；
Ｒ３は、水素、メトキシ又はエトキシであり；
ｎは、１であり；
Ｒ４は、
（ａ）  ヒドロキシ、
（ｂ）  メトキシ、
（ｃ）  ヒドロキシで置換されているか又は−Ｎ（ＣＨ３）２で置換されているか又は
【化５８】
2015520143.tif 000060
【００８６】
（ここで、＊は、結合点である）で置換されているエトキシ、
（ｄ）
【化５９】
2015520143.tif 000061
【００８７】
（ここで、＊は、結合点である）、
（ｅ）
【化６０】
2015520143.tif 000062
【００８８】
（ここで、＊は、結合点である）、
（ｆ）
【化６１】
2015520143.tif 000063
【００８９】
（ここで、＊は、結合点である）
であり；
Ｒ５は、
（ａ）  水素、
（ｂ）  ヒドロキシエチル、
（ｃ）  −Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、
（ｄ）  −Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ３、
（ｅ）  −Ｎ（ＣＨ３）２で置換されているか又は
【化６２】
2015520143.tif 000064
【００９０】
（ここで、＊は、結合点である）で置換されているエチル
であり；
Ｒ６は、
（ａ）  水素、
（ｂ）  シアノ、
（ｄ）  Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、
（ｅ）  Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３
であり；
ｍは、１であり；
Ｒ９は、
（ａ）  水素、
（ｂ）  アミノ、
（ｃ）  −ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、
（ｄ）  −ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ３、
（ｅ）
【化６３】
2015520143.tif 000065
【００９１】
（ここで、＊は、結合点である）
であり；
ｐは、１−２である〕
で表される化合物又は該化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体若しくは立体異性体又は該Ｎ−オキシド、互変異性体若しくは立体異性体の塩に関する。
【００９２】
本発明のさらなる態様は、
【表１】
2015520143.tif 000066
2015520143.tif 000067
【００９３】
からなる群から選択される式（Ｉ）で表される化合物又は該化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体若しくは立体異性体又は該Ｎ−オキシド、互変異性体若しくは立体異性体の塩に関する。
【００９４】
本発明のさらなる態様は、
【表２】
2015520143.tif 000068
2015520143.tif 000069
【００９５】
からなる群から選択される式（Ｉ）で表される化合物に関する。
【００９６】
本発明の１態様は、請求項５において請求されているタイトル中の化合物の名称、それらの構造、及び実施例の化合物中に具体的に開示されている全ての残基の従属的な組合せによって特徴付けられる、実施例に記載されている式（Ｉ）で表される化合物である。
【００９７】
本発明の別の態様は、それらを合成するのに使用される中間体である。
【００９８】
本発明の１つの特別な態様は、中間体（１−３）
【化６４】
2015520143.tif 000070
【００９９】
であり、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ９並びにｎ及びｐは、請求項１に記載されている意味を有する。
【０１００】
本発明の別の特別な態様は、中間体（１−４）
【化６５】
2015520143.tif 000071
【０１０１】
であり、ここで、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９並びにｍ及びｐは、請求項１に記載されている意味を有する。
【０１０２】
本明細書中に開示されている本発明の実施形態が式（Ｉ）で表される化合物に関係する場合、それらの実施形態は請求項及び実施例のいずれかにおいて開示されている式（Ｉ）で表される化合物について言及しているということが理解される。
【０１０３】
本発明の別の態様は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ１、Ｒ２は、互いに独立して、水素又はハロゲン（特に、フッ素、塩素、臭素）である〕で表される化合物である。
【０１０４】
本発明の別の態様は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ１、Ｒ２は、水素又はフッ素又は塩素であり、特に、水素又はフッ素である〕で表される化合物である。
【０１０５】
本発明のさらなる態様は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ３は、水素、１−４Ｃ−アルコキシ、ハロゲン、１−４Ｃ−アルキル、２−４Ｃ−アルケニル又は３−６Ｃ−シクロアルキルである〕で表される化合物である。
【０１０６】
本発明のさらに別の態様は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ３は、水素又は１−４Ｃ−アルコキシである〕で表される化合物である。
【０１０７】
本発明の別の態様は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ３は、ハロゲン、１−４Ｃ−アルキル、２−４Ｃ−アルケニル又は３−６Ｃ−シクロアルキルである〕で表される化合物である。
【０１０８】
本発明の別の態様は、式（Ｉ）〔式中、
Ｒ４は、
（ａ）  ヒドロキシ、
（ｃ）  ヒドロキシ又はＮＲ１１Ｒ１２又は−Ｓ−（１−３Ｃ−アルキル）又は−Ｓ（Ｏ）２−（１−３Ｃ−アルキル）で置換されていてもよい１−３Ｃ−アルコキシ、
（ｄ）
【化６６】
2015520143.tif 000072
【０１０９】
（ここで、＊は、結合点である）、
（ｅ）
【化６７】
2015520143.tif 000073
【０１１０】
（ここで、＊は、結合点である）、
（ｆ）
【化６８】
2015520143.tif 000074
【０１１１】
（ここで、＊は、結合点である）
である〕
で表される化合物である。
【０１１２】
本発明の別の態様は、式（Ｉ）〔式中、
Ｒ４は、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシであるか、又は、
（ｃ）  ヒドロキシで置換されているか又は−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｓ−ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３で置換されているか又は
【化６９】
2015520143.tif 000075
【０１１３】
（ここで、＊は、結合点である）で置換されているエトキシ、
（ｄ）
【化７０】
2015520143.tif 000076
【０１１４】
（ここで、＊は、結合点である）、
（ｅ）
【化７１】
2015520143.tif 000077
【０１１５】
（ここで、＊は、結合点である）、
（ｆ）
【化７２】
2015520143.tif 000078
【０１１６】
（ここで、＊は、結合点である）、又は、
（ｇ）
【化７３】
2015520143.tif 000079
【０１１７】
（ここで、＊は、結合点である）
である〕
で表される化合物である。
【０１１８】
本発明の別の態様は、式（Ｉ）〔式中、
Ｒ４は、ヒドロキシ、メトキシであるか、又は、
（ｃ）  ヒドロキシで置換されているか又は−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｓ−ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３で置換されているか又は
【化７４】
2015520143.tif 000080
【０１１９】
（ここで、＊は、結合点である）で置換されているエトキシ、
（ｄ）
【化７５】
2015520143.tif 000081
【０１２０】
（ここで、＊は、結合点である）、
（ｅ）
【化７６】
2015520143.tif 000082
【０１２１】
（ここで、＊は、結合点である）、
（ｆ）
【化７７】
2015520143.tif 000083
【０１２２】
（ここで、＊は、結合点である）、又は、
（ｇ）
【化７８】
2015520143.tif 000084
【０１２３】
（ここで、＊は、結合点である）
である〕
で表される化合物である。
【０１２４】
本発明の別の態様は、式（Ｉ）〔式中、
Ｒ４は、
（ａ）  ヒドロキシ、
（ｂ）
【化７９】
2015520143.tif 000085
【０１２５】
（ここで、＊は、結合点である）、
（ｃ）
【化８０】
2015520143.tif 000086
【０１２６】
（ここで、＊は、結合点である）、
（ｄ）
【化８１】
2015520143.tif 000087
【０１２７】
（ここで、＊は、結合点である）、
（ｅ）
【化８２】
2015520143.tif 000088
【０１２８】
（ここで、＊は、結合点である）
である〕
で表される化合物である。
【０１２９】
本発明の別の態様は、式（Ｉ）〔式中、
Ｒ４は、ヒドロキシ、メトキシであるか、又は、
（ｃ）  ヒドロキシで置換されているか又は−Ｎ（ＣＨ３）２で置換されているか又は
【化８３】
2015520143.tif 000089
【０１３０】
（ここで、＊は、結合点である）で置換されているエトキシ、
（ｅ）
【化８４】
2015520143.tif 000090
【０１３１】
（ここで、＊は、結合点である）、
（ｆ）
【化８５】
2015520143.tif 000091
【０１３２】
（ここで、＊は、結合点である）、又は、
（ｇ）
【化８６】
2015520143.tif 000092
【０１３３】
（ここで、＊は、結合点である）
である〕
で表される化合物である。
【０１３４】
本発明のさらに別の態様は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ４は、ヒドロキシ、１−４Ｃ−アルコキシ（ここで、該アルコキシは、ヒドロキシ又はＮＲ１１Ｒ１２で置換されていてもよい）又は、
【化８７】
2015520143.tif 000093
【０１３５】
（ここで、＊は、結合点である）である〕で表される化合物である。
【０１３６】
本発明の別の態様は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ４は、水素である〕で表される化合物である。
【０１３７】
本発明のさらなる態様は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ４は、
【化８８】
2015520143.tif 000094
【０１３８】
である〕で表される化合物である。
【０１３９】
本発明の別の態様は、式（Ｉ）〔式中、
Ｒ４は、
（ａ）  水素、
（ｂ）  ヒドロキシ、
（ｃ）  １−６Ｃ−アルコキシ［ここで、該アルコキシは、
（ｃ１）  １−２ＯＨ、
（ｃ２）  ＮＲ１１Ｒ１２
で置換されていてもよい］、
（ｄ）
【化８９】
2015520143.tif 000095
【０１４０】
（ここで、＊は、結合点である）、
（ｅ）  ＮＲ１３Ｒ１４
である〕で表される化合物である。
【０１４１】
本発明の別の態様は、式（Ｉ）〔式中、
Ｒ４は、
（ａ）  水素、
（ｂ）  ヒドロキシ、
（ｃ）  １−６Ｃ−アルコキシ［ここで、該アルコキシは、
（ｃ１）  １−２ＯＨ、
（ｃ２）  ＮＲ１１Ｒ１２
で置換されていてもよい］、
（ｄ）
【化９０】
2015520143.tif 000096
【０１４２】
（ここで、＊は、結合点である）、
（ｆ）
【化９１】
2015520143.tif 000097
【０１４３】
である〕で表される化合物である。
【０１４４】
本発明の別の態様は、式（Ｉ）〔式中、
Ｒ４は、
（ｃ）  １−６Ｃ−アルコキシ［ここで、該アルコキシは、
（ｃ１）  １−２ＯＨ、
（ｃ２）  ＮＲ１１Ｒ１２、
（ｃ３）  −Ｓ−（１−６Ｃ−アルキル）、
（ｃ４）  −Ｓ（Ｏ）−（１−６Ｃ−アルキル）、
（ｃ５）  −Ｓ（Ｏ）２−（１−６Ｃ−アルキル）
で置換されていてもよい］
である〕で表される化合物である。
【０１４５】
本発明の別の態様は、式（Ｉ）〔式中、
Ｒ４は、
（ｃ）  １−６Ｃ−アルコキシ［ここで、該アルコキシは、
（ｃ１）  １−２ＯＨ、
（ｃ２）  ＮＲ１１Ｒ１２、
（ｃ３）  −Ｓ−（１−６Ｃ−アルキル）、
（ｃ５）  −Ｓ（Ｏ）２−（１−６Ｃ−アルキル）
で置換されていてもよい］
である〕で表される化合物である。
【０１４６】
本発明の別の態様は、式（Ｉ）〔式中、
Ｒ４は、
（ａ）  ヒドロキシ、
（ｃ）  ヒドロキシ又はＮＲ１１Ｒ１２又は−Ｓ−（１−３Ｃ−アルキル）又は−Ｓ（Ｏ）２−（１−３Ｃ−アルキル）で置換されていてもよい１−３Ｃ−アルコキシ、
（ｄ）
【化９２】
2015520143.tif 000098
【０１４７】
（ここで、＊は、結合点である）、
（ｅ）
【化９３】
2015520143.tif 000099
【０１４８】
（ここで、＊は、結合点である）、
（ｆ）
【化９４】
2015520143.tif 000100
【０１４９】
（ここで、＊は、結合点である）
である〕で表される化合物である。
【０１５０】
本発明の別の態様は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ４は、−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｓ−ＣＨ３、−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、ＯＨ、−Ｏ−ＣＨ３、−Ｎ−モルホリノ、−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＯＨ、−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｏ−（ＣＨ２）−Ｎ−ピロリジノ、−Ｏ−（３−エトキシカルボニル−ピリジル−４−イル）又は
【化９５】
2015520143.tif 000101
【０１５１】
（ここで、＊は、結合点である）である〕で表される化合物である。
【０１５２】
本発明の別の態様は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ５は、水素である〕で表される化合物である。
【０１５３】
本発明のさらなる態様は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ６は、水素、シアノ又はＣ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７である〕で表される化合物である。
【０１５４】
本発明のさらなる態様は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ６は、水素、シアノ又はＣ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５であり、特に、水素、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３である〕で表される化合物である。
【０１５５】
本発明のさらなる態様は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ６は、水素、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３である〕で表される化合物である。
【０１５６】
本発明のさらに別の態様は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ６は、該ピリジンの３位にある〕で表される化合物である。
【０１５７】
本発明のさらなる態様は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ９は、水素、ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＮＨ−（ピリジル−４−イル）である〕で表される化合物である。
【０１５８】
本発明のさらに別の態様は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ１１／Ｒ１２は、互いに独立して、水素、メチルであるか、又は、Ｒ１１／Ｒ１２は、それらが結合している窒素原子と一緒に、ピロリジン環である〕で表される化合物である。
【０１５９】
本発明のさらなる態様は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ１３／Ｒ１４は、互いに独立して、水素であるか、又は、Ｒ１１／Ｒ１２は、それらが結合している窒素原子と一緒に、６員環（ここで、環炭素原子のうちの１つは、さらなる酸素原子で置き換えられてもよい）である〕で表される化合物である。
【０１６０】
本発明のさらなる態様は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ１５は、メチル、エチルであり、特に、エチルである〕で表される化合物である。
【０１６１】
本発明のさらなる態様は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ１６／Ｒ１７は、互いに独立して、水素である〕で表される化合物である。
【０１６２】
本発明のさらに別の態様は、式（Ｉ）〔式中、ｎは１である〕で表される化合物である。
【０１６３】
本発明のさらなる態様は、式（Ｉ）〔式中、ｍは１である〕で表される化合物である。
【０１６４】
本発明のさらなる態様は、式（Ｉ）〔式中、ｐは１である〕で表される化合物である。
【０１６５】
本発明の別の態様は、式（Ｉ）〔式中、ｐは２である〕で表される化合物である。
【０１６６】
定義
本明細書中で示されているように置換されていてもよい成分は、特に別途記載されていない限り、任意の可能な位置において、互いに独立して１回以上置換され得る。任意の成分において、可変部分が２回以上存在している場合、各定義は、独立している。
【０１６７】
請求項において特に別途定義されていない限り、以下で定義されている成分は、
ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、１−６Ｃ−アルキル、１−４Ｃ−ハロアルキル、１−６Ｃ−アルコキシ、−ＮＲ１１Ｒ１２、シアノ、（＝Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０
から選択される置換基で、同じように又は異なるように、１回以上置換され得る。ハロゲンで複数回置換されているアルキル成分には、完全にハロゲン化されているアルキル部分（例えば、ＣＦ３）も包含される。
【０１６８】
ある成分が２つ以上の部分構造で構成されている場合（例えば、−Ｏ−（１−６Ｃアルキル）−（３−７Ｃ−シクロアルキル））、可能な置換基の位置は、これらの部分構造のいずれかの任意の適切な位置であり得る。上記成分の初めに記載されているハイフンは、当該分子の残りの部分への結合点を表している。ある環が置換されている場合、該置換基は、その環の任意の適切な位置にあることができ、さらに、適切な場合には、環窒素原子上に存在することも可能である。
【０１６９】
用語「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、本明細書中で使用される場合、「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｆ）」を包含する。
【０１７０】
本明細書中において「上記で記載されているように（ａｓ  ｍｅｎｔｉｏｎｅｄ  ａｂｏｖｅ）」又は「上記で記載されている（ｍｅｎｔｉｏｎｅｄ  ａｂｏｖｅ）」と言及されている場合、それは、本明細書中の先行する頁の任意の部分における開示について言及している。
【０１７１】
本発明の意味の範囲内における「適切な」は、当業者の知識の範囲内の方法によって化学的に製造することが可能であることを意味する。
【０１７２】
「１−６Ｃ−アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルキル基である。その例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルであり、好ましくは、１〜４個の炭素原子（１−４Ｃ−アルキル）であり、さらに好ましくは、１〜３個の炭素原子（１−３Ｃ−アルキル）である。本明細書中に記載されている別の数の炭素原子を有する別のアルキル成分は、それらの炭素鎖の異なった長さを考慮して、上記のように定義される。アルキル鎖を含んでいる成分の２つの別の部分の間の架橋部分構造としてアルキル部分を含んでいる成分の、通常、「アルキレン」と称されるその部分構造は、好ましい長さの炭素鎖を含んでいる上記アルキルに関する定義に一致して定義される（例えば、メチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、イソ−プロピレン、ｎ−ブチレン、イソブチレン、ｔｅｒｔ−ブチレン）。
【０１７３】
「２−６Ｃ−アルケニル」は、２〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルケニルである。その例は、ブタ−２−エニル、ブタ−３−エニル（ホモアリル）、プロパ−１−エニル、プロパ−２−エニル（アリル）及びエテニル（ビニル）ラジカルである。
【０１７４】
本発明の意味の範囲内における「ハロゲン」は、ヨウ素、臭素、塩素又はフッ素であり、好ましくは、本発明の意味の範囲内における「ハロゲン」は、塩素又はフッ素であり、当該合成においてハロゲン原子が脱離基として必要とされる場合、ヨウ素又は臭素が好ましい。
【０１７５】
「１−６Ｃ−ハロアルキル」は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルキル基において、少なくとも１個の水素がハロゲン原子で置換されているものである。その例は、クロロメチル又は２−ブロモエチルである。部分的に又は完全にフッ素化されているＣ１−Ｃ４−アルキル基に関して、例えば、以下の部分的に又は完全にフッ素化されている基が考慮される：フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル、１，１−ジフルオロエチル、１，２−ジフルオロエチル、１，１，１−トリフルオロエチル、テトラフルオロエチル、及び、ペンタ−フルオロエチル、ここで、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル又は１，１，１−トリフルオロエチルが好ましい。部分的に又は完全にフッ素化されている可能な全ての１−６Ｃ−アルキル基は、用語「１−６Ｃ−ハロアルキル」に包含されると考えられる。
【０１７６】
「２−６Ｃ−ヒドロキシアルキル」は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルキル基において、少なくとも１個の水素原子がヒドロキシ基で置換されているものである。その例は、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、１，２−ジヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロピル、２，３−ジヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル、２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル、１−ヒドロキシ−２−メチル−プロピルである。
【０１７７】
「１−６Ｃ−アルコキシ」は、酸素原子に加えて、１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルキルラジカルを含んでいるラジカルを表す。挙げることができる例は、ヘキソキシ、ペントキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、エトキシ及びメトキシラジカルであり、好ましいのは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシである。該アルキルオキシラジカルは、ヒドロキシ、ハロゲンで１回以上置換され得る。
【０１７８】
「１−６Ｃ−ハロアルコキシ」は、酸素原子に加えて、１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルキルラジカルにおいて少なくとも１個の水素がハロゲン原子で置換されているものを含んでいるラジカルを表す。その例は、−Ｏ−ＣＦＨ２、−Ｏ−ＣＦ２Ｈ、−Ｏ−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＦＨ２、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＦ２Ｈ、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＦ３である。好ましいのは、−Ｏ−ＣＦ２Ｈ、−Ｏ−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＦ３である。
【０１７９】
「３−７Ｃ−シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルを表し、好ましくは、シクロプロピルを表す。
【０１８０】
ＮＲ１１Ｒ１２基及びＮＲ１６Ｒ１７基としては、例えば、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、
【化９６】
2015520143.tif 000102
【０１８１】
及び
【化９７】
2015520143.tif 000103
【０１８２】
などを挙げることができる。
【０１８３】
ＮＲ１３Ｒ１４基としては、例えば、
【化９８】
2015520143.tif 000104
【０１８４】
及び
【化９９】
2015520143.tif 000105
【０１８５】
などを挙げることができる。
【０１８６】
Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９基としては、例えば、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３又はＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２などを挙げることができる。
【０１８７】
本発明による化合物の塩には、全ての無機酸付加塩及び有機酸付加並びに塩基との塩が包含され、特に、全ての製薬上許容される無機酸付加塩及び有機酸付加並びに塩基との塩が包含され、特に、製薬学において慣習的に使用される全ての製薬上許容される無機酸付加塩及び有機酸付加並びに塩基との塩が包含される。
【０１８８】
本発明の１態様は、本発明による化合物の塩であって、これには、全ての無機酸付加塩及び有機酸付加が包含され、特に、全ての製薬上許容される無機酸付加塩及び有機酸付加が包含され、特に、製薬学において慣習的に使用される全ての製薬上許容される無機酸付加塩及び有機酸付加塩が包含される。本発明の別の態様は、ジカルボン酸及びトリカルボン酸との塩である。
【０１８９】
酸付加塩の例としては、限定するものではないが、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硝酸塩、硫酸塩、スルファミン酸との塩、ギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、クエン酸塩、Ｄ−グルコンサン塩、安息香酸塩、２−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸塩、酪酸塩、サリチル酸塩、スルホサリチル酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、ピルビン酸塩、アセト酢酸塩、酒石酸塩、ステアリン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ナフタリンジスルホン酸塩及びトリフルオロ酢酸塩などをあげることができる。
【０１９０】
塩基との塩の例としては、限定するものではないが、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩、マグネシウム塩、チタン塩、メグルミン塩、アンモニウム塩、場合によりＮＨ３又は１〜１６個のＣ原子を有する有機アミンから誘導された塩、例えば、エチルアミン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、エチルジイソプロピルアミン塩、モノエタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、ジメチルアミノエタノール塩、プロカイン塩、ジベンジルアミン塩、Ｎ−メチルモルホリン塩、アルギニン塩、リシン塩、エチレンジアミン塩、Ｎ−メチルピペリジン塩及びグアニジニウム塩などを挙げることができる。
【０１９１】
該塩には、水不溶性塩、及び、特に、水溶性塩が、包含される。
【０１９２】
当業者によれば、本発明による式（Ｉ）で表される化合物及びそれらの塩は、例えば、結晶質形態で単離された場合、さまざまな量の溶媒をを含み得る。従って、本発明による式（Ｉ）で表される化合物の全ての溶媒和物、及び、特に、全ての水和物、並びに、本発明による式（Ｉ）で表される化合物の塩の全ての溶媒和物、及び、特に、全ての水和物は、本発明の範囲内に包含される。
【０１９３】
本発明における用語「組合せ」は、当業者には知られているように使用され、そして、固定された組合せ、固定されていない組合せ又はキットオブパーツとして存在し得る。
【０１９４】
本発明における「固定された組合せ」は、当業者には知られているように使用され、そして、第１の活性成分と第２の活性成分が一緒に１つ単位用量又は単一の独立体の中に存在している組合せであると定義される。「固定された組合せ」の１つの例は、第１の活性成分と第２の活性成分が同時投与のために混合されて存在している（例えば、製剤中に存在している）医薬組成物である。「固定された組合せ」の別の例は、第１の活性成分と第２の活性成分が、混合されていない状態で１つの単位の中に存在している医薬組合せである。
【０１９５】
本発明における固定されていない組合せ又は「キットオブパーツ」は、当業者には知られているように使用され、そして、第１の活性成分と第２の活性成分が２つ以上の単位の中に存在している組合せであると定義される。固定されていない組合せ又はキットオブパーツの１つの例は、第１の活性成分と第２の活性成分が別々に存在している組合せである。固定されていない組合せ又はキットオブパーツの成分は、別々に、又は、順次に、同時に（ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓｌｙ）、同時に（ｃｏｎｃｕｒｒｅｎｔｌｙ）、又は、日付順に時間をずらして、投与することができる。
【０１９６】
本発明の式（Ｉ）で表される化合物と下記で定義されている抗癌剤の上記のような任意の組合せは、本発明の一実施形態である。
【０１９７】
用語「（化学療法）抗癌剤」は、限定するものではないが、以下のものを包含する：
１３１Ｉ−ｃｈＴＮＴ、アバレリックス（ａｂａｒｅｌｉｘ）、アビラテロン（ａｂｉｒａｔｅｒｏｎｅ）、アクラルビシン（ａｃｌａｒｕｂｉｃｉｎ）、アルデスロイキン（ａｌｄｅｓｌｅｕｋｉｎ）、アレムツズマブ（ａｌｅｍｔｕｚｕｍａｂ）、アリトレチノイン（ａｌｉｔｒｅｔｉｎｏｉｎ）、アルトレタミン（ａｌｔｒｅｔａｍｉｎｅ）、アミノグルテチミド（ａｍｉｎｏｇｌｕｔｅｔｈｉｍｉｄｅ）、アムルビシン（ａｍｒｕｂｉｃｉｎ）、アムサクリン（ａｍｓａｃｒｉｎｅ）、アナストロゾール（ａｎａｓｔｒｏｚｏｌｅ）、アルグラビン（ａｒｇｌａｂｉｎ）、亜ヒ酸、アスパラギナーゼ（ａｓｐａｒａｇｉｎａｓｅ）、アザシチジン（ａｚａｃｉｔｉｄｉｎｅ）、バシリキシマブ（ｂａｓｉｌｉｘｉｍａｂ）、ＢＡＹ  ８０−６９４６、ＢＡＹ  １０００３９４、ベロテカン（ｂｅｌｏｔｅｃａｎ）、ベンダムスチン（ｂｅｎｄａｍｕｓｔｉｎｅ）、ベバシズマブ（ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ）、ベキサロテン（ｂｅｘａｒｏｔｅｎｅ）、ビカルタミド（ｂｉｃａｌｕｔａｍｉｄｅ）、ビサントレン（ｂｉｓａｎｔｒｅｎｅ）、ブレノンマイシン（ｂｌｅｏｍｙｃｉｎ）、ボルテゾミブ（ｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂ）、ブセレリン（ｂｕｓｅｒｅｌｉｎ）、ブスルファン（ｂｕｓｕｌｆａｎ）、カバジタキセル（ｃａｂａｚｉｔａｘｅｌ）、  ホリナートカルシウム（ｃａｌｃｉｕｍ  ｆｏｌｉｎａｔｅ）、レボホリナートカルシウム（ｃａｌｃｉｕｍ  ｌｅｖｏｆｏｌｉｎａｔｅ）、カペシタビン（ｃａｐｅｃｉｔａｂｉｎｅ）、カルボプラチン（ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎ）、カルモフール（ｃａｒｍｏｆｕｒ）、カルムスチン（ｃａｒｍｕｓｔｉｎｅ）、カツマキソマブ（ｃａｔｕｍａｘｏｍａｂ）、セレコキシブ（ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ）、セルモロイキン（ｃｅｌｍｏｌｅｕｋｉｎ）、セツキシマブ（ｃｅｔｕｘｉｍａｂ）、クロラムブシル（ｃｈｌｏｒａｍｂｕｃｉｌ）、クロルマジノン（ｃｈｌｏｒｍａｄｉｎｏｎｅ）、クロルメチン（ｃｈｌｏｒｍｅｔｈｉｎｅ）、シスプラチン（ｃｉｓｐｌａｔｉｎ）、クラドリビン（ｃｌａｄｒｉｂｉｎｅ）、クロドロン酸、クロファラビン（ｃｌｏｆａｒａｂｉｎｅ）、クリサンタスパーゼ（ｃｒｉｓａｎｔａｓｐａｓｅ）、シクロホスファミド（ｃｙｃｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、シプロテロン（ｃｙｐｒｏｔｅｒｏｎｅ）、シタラビン（ｃｙｔａｒａｂｉｎｅ）、デカルバジン（ｄａｃａｒｂａｚｉｎｅ）、ダクチノマイシン（ｄａｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ）、ダルベポエチンα（ｄａｒｂｅｐｏｅｔｉｎ  ａｌｆａ）、ダサチニブ（ｄａｓａｔｉｎｉｂ）、ダウノルビシン（ｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ）、デシタビン（ｄｅｃｉｔａｂｉｎｅ）、デガレリクス（ｄｅｇａｒｅｌｉｘ）、デニロイキン・ディフティトックス（ｄｅｎｉｌｅｕｋｉｎ  ｄｉｆｔｉｔｏｘ）、デノスマブ（ｄｅｎｏｓｕｍａｂ）、デスロレリン（ｄｅｓｌｏｒｅｌｉｎ）、ジブロスピジウムクロリド（ｄｉｂｒｏｓｐｉｄｉｕｍ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）、ドセタキセル（ｄｏｃｅｔａｘｅｌ）、ドキシフルリジン（ｄｏｘｉｆｌｕｒｉｄｉｎｅ）、ドキソルビシン（ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ドキソルビシン＋エストロン（ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ＋ｅｓｔｒｏｎｅ）、エクリズマブ（ｅｃｕｌｉｚｕｍａｂ）、エドレコロマブ（ｅｄｒｅｃｏｌｏｍａｂ）、エリプチニウムアセテート（ｅｌｌｉｐｔｉｎｉｕｍ  ａｃｅｔａｔｅ）、エルトロンボパグ（ｅｌｔｒｏｍｂｏｐａｇ）、エンドスタチン（ｅｎｄｏｓｔａｔｉｎ）、エノシタビン（ｅｎｏｃｉｔａｂｉｎｅ）、エピルビシン（ｅｐｉｒｕｂｉｃｉｎ）、エピチオスタノール（ｅｐｉｔｉｏｓｔａｎｏｌ）、エポエチンα（ｅｐｏｅｔｉｎ  ａｌｆａ）、エポエチンβ（ｅｐｏｅｔｉｎ  ｂｅｔａ）、エプタプラチン（ｅｐｔａｐｌａｔｉｎ）、エリブリン（ｅｒｉｂｕｌｉｎ）、エルロチニブ（ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ）、エストラジオール（ｅｓｔｒａｄｉｏｌ）、エストラムスチン（ｅｓｔｒａｍｕｓｔｉｎｅ）、エトポシド（ｅｔｏｐｏｓｉｄｅ）、エベロリムス（ｅｖｅｒｏｌｉｍｕｓ）、エキセメスタン（ｅｘｅｍｅｓｔａｎｅ）、ファドロゾール（ｆａｄｒｏｚｏｌｅ）、フィルグラスチム（ｆｉｌｇｒａｓｔｉｍ）、フルダラビン（ｆｌｕｄａｒａｂｉｎｅ）、フルオロウラシル（ｆｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｌ）、フルタミド（ｆｌｕｔａｍｉｄｅ）、ホルメスタン（ｆｏｒｍｅｓｔａｎｅ）、ホテムスチン（ｆｏｔｅｍｕｓｔｉｎｅ）、フルベストラント（ｆｕｌｖｅｓｔｒａｎｔ）、硝酸ガリウム、ガニレリキス（ｇａｎｉｒｅｌｉｘ）、ゲフェチニブ（ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ）、ゲムシタビン（ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ）、ゲムツズマブ（ｇｅｍｔｕｚｕｍａｂ）、グロトキシム（ｇｌｕｔｏｘｉｍ）、ゴセレリン（ｇｏｓｅｒｅｌｉｎ）、ヒスタミン二塩酸塩、ヒストレリン（ｈｉｓｔｒｅｌｉｎ）、ヒドロキシカルバミド、Ｉ−１２５シード、イバンドロン酸、イブリツモマブチウキセタン（ｉｂｒｉｔｕｍｏｍａｂ  ｔｉｕｘｅｔａｎ）、イダルビシン（ｉｄａｒｕｂｉｃｉｎ）、イホスファミド（ｉｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、イマチニブ（ｉｍａｔｉｎｉｂ）、イミクキモド（ｉｍｉｑｕｉｍｏｄ）、イムプロスルファン（ｉｍｐｒｏｓｕｌｆａｎ）、インターフェロンα（ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ  ａｌｆａ）、インターフェロンβ（ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ  ｂｅｔａ）、インターフェロンγ（ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ  ｇａｍｍａ）、イピリミマブ（ｉｐｉｌｉｍｕｍａｂ）、イリノテカン（ｉｒｉｎｏｔｅｃａｎ）、イキサベピロン（ｉｘａｂｅｐｉｌｏｎｅ）、ランレオチド（ｌａｎｒｅｏｔｉｄｅ）、ラパチニブ（ｌａｐａｔｉｎｉｂ）、レナリドミド（ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ）、レノグラスチム（ｌｅｎｏｇｒａｓｔｉｍ）、レンチナン（ｌｅｎｔｉｎａｎ）、レトロゾール（ｌｅｔｒｏｚｏｌｅ）、ロイプロレリン（ｌｅｕｐｒｏｒｅｌｉｎ）、レバミソール（ｌｅｖａｍｉｓｏｌｅ）、リスリド（ｌｉｓｕｒｉｄｅ）、ロバプラチン（ｌｏｂａｐｌａｔｉｎ）、ロムスチン（ｌｏｍｕｓｔｉｎｅ）、ロニダミン（ｌｏｎｉｄａｍｉｎｅ）、マソプロコール（ｍａｓｏｐｒｏｃｏｌ）、メドロキシプロゲステロン（ｍｅｄｒｏｘｙｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ）、メゲストロール（ｍｅｇｅｓｔｒｏｌ）、メルファラン（ｍｅｌｐｈａｌａｎ）、メピチオスタン（ｍｅｐｉｔｉｏｓｔａｎｅ）、メルカプトプリン（ｍｅｒｃａｐｔｏｐｕｒｉｎｅ）、メトトレキサート（ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ）、メトキシサレン（ｍｅｔｈｏｘｓａｌｅｎ）、アミノレブリン酸メチル、メチルテストステロン（ｍｅｔｈｙｌｔｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎｅ）、ミファムリチド（ｍｉｆａｍｕｒｔｉｄｅ）、ミルテホシン（ｍｉｌｔｅｆｏｓｉｎｅ）、ミリプラチン（ｍｉｒｉｐｌａｔｉｎ）、ミトブロニトール（ｍｉｔｏｂｒｏｎｉｔｏｌ）、ミトグアゾン（ｍｉｔｏｇｕａｚｏｎｅ）、ミトラクトール（ｍｉｔｏｌａｃｔｏｌ）、ミトマイシン（ｍｉｔｏｍｙｃｉｎ）、ミトタン（ｍｉｔｏｔａｎｅ）、ミトキサントロン（ｍｉｔｏｘａｎｔｒｏｎｅ）、ネダプラチン（ｎｅｄａｐｌａｔｉｎ）、ネララビン（ｎｅｌａｒａｂｉｎｅ）、ニロチニブ（ｎｉｌｏｔｉｎｉｂ）、ニルタミド（ｎｉｌｕｔａｍｉｄｅ）、ニモツズマブ（ｎｉｍｏｔｕｚｕｍａｂ）、ニムスチン（ｎｉｍｕｓｔｉｎｅ）、ニトラクリン（ｎｉｔｒａｃｒｉｎｅ）、オファツムマブ（ｏｆａｔｕｍｕｍａｂ）、オメプラゾール（ｏｍｅｐｒａｚｏｌｅ）、オプレルベキン（ｏｐｒｅｌｖｅｋｉｎ）、オキサリプラチン（ｏｘａｌｉｐｌａｔｉｎ）、ｐ５３遺伝子療法、パクリタキセル（ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ）、パリフェルミン（ｐａｌｉｆｅｒｍｉｎ）、パラジウム−１０３シード、パミドロン酸、パニツムマブ（ｐａｎｉｔｕｍｕｍａｂ）、パゾパニブ（ｐａｚｏｐａｎｉｂ）、ペガスパルガセ（ｐｅｇａｓｐａｒｇａｓｅ）、ＰＥＧ−エポエチンβ（メトキシ  ＰＥＧ−エポエチンβ）、ペグフィルグラスチム（ｐｅｇｆｉｌｇｒａｓｔｉｍ）、ペギンテルフェロンα−２ｂ（ｐｅｇｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ  ａｌｆａ−２ｂ）、ペメトレキセド（ｐｅｍｅｔｒｅｘｅｄ）、ペンタゾシン（ｐｅｎｔａｚｏｃｉｎｅ）、ペントスタチン（ｐｅｎｔｏｓｔａｔｉｎ）、ペプロマイシン（ｐｅｐｌｏｍｙｃｉｎ）、ペルホスファミド（ｐｅｒｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、ピシバニル（ｐｉｃｉｂａｎｉｌ）、ピラルビシン（ｐｉｒａｒｕｂｉｃｉｎ）、プレリキサフォル（ｐｌｅｒｉｘａｆｏｒ）、プリカマイシン（ｐｌｉｃａｍｙｃｉｎ）、ポリグルサム（ｐｏｌｉｇｌｕｓａｍ）、ポリエストラジオールホスフェート（ｐｏｌｙｅｓｔｒａｄｉｏｌ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、ポリサッカリドＫ（ｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ−Ｋ）、ポルフィマーナトリウム（ｐｏｒｆｉｍｅｒ  ｓｏｄｉｕｍ）、プララトレキセート（ｐｒａｌａｔｒｅｘａｔｅ）、プレドニムスチン（ｐｒｅｄｎｉｍｕｓｔｉｎｅ）、プロカルバジン（ｐｒｏｃａｒｂａｚｉｎｅ）、キナゴリド（ｑｕｉｎａｇｏｌｉｄｅ）、ラジウム−２２３クロリド、ラロキシフェン（ｒａｌｏｘｉｆｅｎｅ）、ラルチトレキセド（ｒａｌｔｉｔｒｅｘｅｄ）、ラニムスチン（ｒａｎｉｍｕｓｔｉｎｅ）、ラゾキサン（ｒａｚｏｘａｎｅ）、レファメチニブ（ｒｅｆａｍｅｔｉｎｉｂ）、レゴラフェニブ（ｒｅｇｏｒａｆｅｎｉｂ）、リセドロン酸、リツキシマブ（ｒｉｔｕｘｉｍａｂ）、ロミデプシン（ｒｏｍｉｄｅｐｓｉｎ）、ロミプロスチム（ｒｏｍｉｐｌｏｓｔｉｍ）、サルグラモスチン（ｓａｒｇｒａｍｏｓｔｉｍ）、シプロイセルＴ（ｓｉｐｕｌｅｕｃｅｌ−Ｔ）、シゾフィラン（ｓｉｚｏｆｉｒａｎ）、ソブゾキサン（ｓｏｂｕｚｏｘａｎｅ）、ナトリウムグリシジダゾール（ｓｏｄｉｕｍ  ｇｌｙｃｉｄｉｄａｚｏｌｅ）、ソラフェニ��（ｓｏｒａｆｅｎｉｂ）、ストレプトゾシン（ｓｔｒｅｐｔｏｚｏｃｉｎ）、スニチニブ（ｓｕｎｉｔｉｎｉｂ）、タラポルフィン（ｔａｌａｐｏｒｆｉｎ）、タミバロテン（ｔａｍｉｂａｒｏｔｅｎｅ）、タモキシフェン（ｔａｍｏｘｉｆｅｎ）、タソネルミン（ｔａｓｏｎｅｒｍｉｎ）、テセロイキン（ｔｅｃｅｌｅｕｋｉｎ）、テガフール（ｔｅｇａｆｕｒ）、テガフール＋ギメラシル＋オテラシル（ｔｅｇａｆｕｒ＋ｇｉｍｅｒａｃｉｌ＋ｏｔｅｒａｃｉｌ）、テモポルフィン（ｔｅｍｏｐｏｒｆｉｎ）、テモゾロミド（ｔｅｍｏｚｏｌｏｍｉｄｅ）、テムシロリムス（ｔｅｍｓｉｒｏｌｉｍｕｓ）、テニポシド（ｔｅｎｉｐｏｓｉｄｅ）、テストステロン、テトロホスミン（ｔｅｔｒｏｆｏｓｍｉｎ）、サリドマイド（ｔｈａｌｉｄｏｍｉｄｅ）、チオテパ（ｔｈｉｏｔｅｐａ）、チマルファシン（ｔｈｙｍａｌｆａｓｉｎ）、チオグアニン（ｔｉｏｇｕａｎｉｎｅ）、トシリズマブ（ｔｏｃｉｌｉｚｕｍａｂ）、トポテカン（ｔｏｐｏｔｅｃａｎ）、トレミフェン（ｔｏｒｅｍｉｆｅｎｅ）、トシツモマブ（ｔｏｓｉｔｕｍｏｍａｂ）、トラベクテジン（ｔｒａｂｅｃｔｅｄｉｎ）、トラスツズマブ（ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ）、トレオスルファン（ｔｒｅｏｓｕｌｆａｎ）、トレチノイン（ｔｒｅｔｉｎｏｉｎ）、トリロスタン（ｔｒｉｌｏｓｔａｎｅ）、トリプトレリン（ｔｒｉｐｔｏｒｅｌｉｎ）、トロホスファミド（ｔｒｏｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、トリプトファン、ウベニメクス（ｕｂｅｎｉｍｅｘ）、バルルビシン（ｖａｌｒｕｂｉｃｉｎ）、バンデタニブ（ｖａｎｄｅｔａｎｉｂ）、バプレオチド（ｖａｐｒｅｏｔｉｄｅ）、ベムラフェニブ（ｖｅｍｕｒａｆｅｎｉｂ）、ビンブラスチン（ｖｉｎｂｌａｓｔｉｎｅ）、ビンクリスチン（ｖｉｎｃｒｉｓｔｉｎｅ）、ビンデシン（ｖｉｎｄｅｓｉｎｅ）、ビンフルニン（ｖｉｎｆｌｕｎｉｎｅ）、ビノレルビン（ｖｉｎｏｒｅｌｂｉｎｅ）、ボリノスタット（ｖｏｒｉｎｏｓｔａｔ）、ボロゾール（ｖｏｒｏｚｏｌｅ）、イットリウム−９０ガラスミクロスフェア、ジノスタチン（ｚｉｎｏｓｔａｔｉｎ）、ジノスタチンスチマラマー（ｚｉｎｏｓｔａｔｉｎ  ｓｔｉｍａｌａｍｅｒ）、ゾレドロン酸、ゾルビシン（ｚｏｒｕｂｉｃｉｎ）。
【０１９８】
本発明による化合物及びそれらの塩は、互変異性体の形態で存在することができ、その互変異性体は、本発明の実施形態に包含される。
【０１９９】
本発明の化合物は、それらの構造に応じて、種々の立体異性体形態で存在し得る。それらの形態には、立体配置異性体、又は、場合により、配座異性体（アトロプ異性体を包含する、エナンチオマー及び／又はジアステレオマー）が包含される。従って、本発明は、エナンチオマー、ジアステレオマー及びそれらの混合物を包含する。当技術分野において知られている方法を用いて、好ましくは、クロマトグラフィー法、特に、アキラル相又はキラル相を使用する高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いて、エナンチオマー及び／又はジアステレオマーの混合物から純粋な立体異性体形態を単離することができる。本発明は、さらに、比率に関係なく上記立体異性体の全ての混合物（ラセミ化合物を包含する）を包含する。
【０２００】
本発明による化合物及び塩の一部は、種々の結晶形態（多形体）で存在することができ、その結晶形態は本発明の範囲内に包含される。
【０２０１】
さらに、生体系内で式（Ｉ）で表される化合物又はその塩に変換される式（Ｉ）で表される化合物又はその塩の誘導体（生体前駆物質（ｂｉｏｐｒｅｃｕｒｓｏｒ）又はプロドラッグ）も、本発明に包含される。該生体系は、例えば、哺乳動物生体、特に、ヒト被検者である。該生体前駆物質は、例えば、代謝プロセスによって式（Ｉ）で表される化合物又はその塩に変換される。
【０２０２】
本発明は、さらに、本発明の化合物の適切な全ての同位体異形も包含する。本発明の化合物の同位体異形は、その中の少なくも１個の原子が、同じ原子番号を有するが原子質量は自然界で通常又は主に見られる原子質量とは異なっている原子で置き換えられている化合物として定義される。本発明の化合物の中に組み入れられ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素の同位体、例えば、それぞれ、２Ｈ（重水素）、３Ｈ（三重水素）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３３Ｓ、３４Ｓ、３５Ｓ、３６Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、８２Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２９Ｉ及び１３１Ｉなどを挙げることができる。本発明の化合物の特定の同位体異形、例えば、１以上の放射性同位体（例えば、３Ｈ又は１４Ｃ）が組み入れられているものは、薬物及び／又は基質の組織分布に関する研究において有用である。トリチウム化同位体及び炭素−１４（即ち、１４Ｃ）同位体は、調製及び検出が容易であるので、特に好ましい。さらに、重水素などの同位体による置換は、より大きな代謝安定性（例えば、増大したインビボ半減期、又は、低減された必要用量）に起因する治療上の特定の有利をもたらすことができ、従って、状況によっては、好ましいことがあり得る。本発明化合物の同位体異形は、適切な試薬の適切な同位体異形を使用して、一般に、当業者に知られている慣習的な方法によって、例えば、例証的な方法によって、又は、下記実施例において記載されている調製方法によって、調製することができる。
【０２０３】
本発明の当該化合物は驚くべき有利な特性を有していることが見いだされ、そして、それが、本は本発明の基礎を構成している。
【０２０４】
特に、本発明の該化合物は、驚くべきことに、Ｂｕｂ１キナーゼを効果的に阻害することが見いだされ、従って、以下のものを治療又は予防するために使用することができる：制御されない細胞の成長、増殖及び／若しくは生存、不適切な細胞性免疫応答又は不適切な細胞性炎症反応の疾患、又は、制御されない細胞の成長、増殖及び／若しくは生存、不適切な細胞性免疫応答又は不適切な細胞性炎症反応を伴う疾患、特に、制御されない細胞の成長、増殖及び／若しくは生存、不適切な細胞性免疫応答又は不適切な細胞性炎症反応がＢｕｂ１キナーゼによって介在される疾患、例えば、血液腫瘍、固形腫瘍及び／又はそれらの転移、例えば、白血病及び骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、頭部及び頚部の腫瘍（例えば、脳腫瘍及び脳転移）、胸部の腫瘍（例えば、非小細胞肺腫瘍及び小細胞肺腫瘍）、胃腸腫瘍、内分泌腫瘍、乳腺腫瘍及び他の婦人科腫瘍、泌尿器腫瘍（例えば、腎臓腫瘍、膀胱腫瘍及び前立腺腫瘍）、皮膚腫瘍、及び、肉腫、及び／又は、それらの転移。
【０２０５】
以下に記載されている請求項１〜５の化合物を合成するために使用される中間体、及び、請求項１〜５の化合物を合成するためのそれらの使用は、本発明の１つのさらなる態様である。好ましい中間体は、以下に記載されている「中間体実施例」である。
【０２０６】
一般的な手順
本発明による化合物は、以下のスキーム１〜スキーム９に従って調製することができる。
【０２０７】
以下に記載されているスキーム及び手順は、本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物へと至る合成経路について例証しており、限定的なものであることは意図されていない。該スキームにおいて例示されている変換の順番をさまざまに変更することができるということは、当業者には明らかである。従って、該スキームにおいて例示されている変換の順番は、限定的なものであることは意図されていない。さらに、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６又はＲ９のいずれの場合にも、その相互変換は、当該例示されている変換の前及び／又は後で、実施することができる。これらの変更は、例えば、保護基の導入、保護基の切断、官能基の還元若しくは酸化、ハロゲン化、金属化、置換又は当業者に知られている別の反応などであり得る。これらの変換は、置換基のさらなる相互変換を可能とする官能性を導入する変換を包含する。適切な保護基並びにそれらの導入及び切断は、当業者にはよく知られている（例えば、「Ｔ．Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．  Ｗｕｔｓ  ｉｎ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｗｉｌｅｙ  １９９９」を参照されたい）。具体的な例については、次のパラグラフにおいて記載されている。
【０２０８】
一般式（Ｉａ）で表される化合物を調製するための１つの経路が、スキーム１に記載されている。
【０２０９】
スキーム１
【化１００】
2015520143.tif 000106
【０２１０】
スキーム１  一般式（Ｉａ）〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ９、ｍ、ｎ及びｐは、上記一般式（Ｉ）に関して与えられている意味を有する〕で表される化合物を調製するための経路。さらに、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６及びＲ９のいずれの場合にも、その相互変換は、当該例示されている変換の前及び／又は後で、実施することができる。これらの変更は、例えば、保護基の導入、保護基の切断、官能基の還元若しくは酸化、ハロゲン化、金属化、置換又は当業者に知られている別の反応などであり得る。これらの変換は、置換基のさらなる相互変換を可能とする官能性を導入する変換を包含する。適切な保護基並びにそれらの導入及び切断は、当業者にはよく知られている（例えば、「Ｔ．Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．  Ｗｕｔｓ  ｉｎ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｗｉｌｅｙ  １９９９」を参照されたい）。具体的な例については、次のパラグラフにおいて記載されている。
【０２１１】
化合物Ａ、化合物Ｂ及び化合物Ｃは、市販されているか、又は、当業者には理解可能な公共の範囲からの利用可能な手順に従って調製することができる。具体的な例については、次のパラグラフにおいて記載されている。Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ボロン酸又はボロン酸エステル、例えば、４，４，５，５−テトラメチル−２−フェニル−１，３，２−ジオキサボロラン（ボロン酸ピナコールエステル）を表す。Ｘ’は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又はスルホネートを表す。
【０２１２】
一般式（Ａ）で表される出発物質は、適切な溶媒系（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）の中で、適切な塩基（例えば、炭酸セシウム）の存在下、０℃から個々の溶媒の沸点までの温度範囲内で、一般式（Ｂ）で表される適切に置換されているハロゲン化ベンジル又はスルホン酸ベンジル（例えば、臭化ベンジル）と反応させて（好ましくは、該反応は、室温で実施する）、一般式（１−１）で表される化合物を生成させることができる。
【０２１３】
一般式（１−１）で表される中間体は、適切な溶媒系（例えば、対応するアルコール、例えば、メタノール）の中で、室温と個々の溶媒の沸点の間の温度で、適切なアルコラート（例えば、ナトリウムメタノラート）と反応させ（好ましくは、該反応は、室温で実施する）、次いで、適切な酸（例えば、酢酸）の存在下、室温から個々の溶媒の沸点までのの温度範囲内で、適切なアンモニウム源（例えば、塩化アンモニウム）で処理する（好ましくは、該反応は、５０℃で実施する）ことによって、一般式（１−２）で表される中間体に変換することができる。
【０２１４】
一般式（１−２）で表される中間体は、適切な溶媒系（例えば、３−メチルブタン−１−オール又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）の中で又は溶媒無しで、適切な塩基（例えば、ピペリジン）の存在下又は非存在下、室温から個々の溶媒の沸点までの温度範囲内で、適切に置換されているプロピオノニトリル（例えば、３，３−ビス（ジメチルアミノ）−２−メトキシプロパンニトリル）、メトキシマロノニトリル又はモルホリン−４−イルマロノニトリルと反応させる（好ましくは、該反応は、１００℃で実施する）ことによって、一般式（１−３）で表される中間体に変換することができる。
【０２１５】
一般式（１−３）で表される中間体は、適切な溶媒系（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はジオキサン）の中で、適切な塩基（例えば、２−メチルプロパン２−オレイン酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ２−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎ−２−ｏｌａｔｅ）又は炭酸セシウム）及び適切なパラジウム触媒（例えば、（１Ｅ，４Ｅ）−１，５−ジフェニルペンタ−１，４−ジエン−３−オン−パラジウム又は二酢酸パラジウム）の存在下で、適切なリガンド（例えば、１’−ビナフタレン−２，２’−ジイルビス（ジフェニルホスファン）又は４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，０−ジメチルキサンテン）の存在下、室温から個々の溶媒の沸点までの温度範囲内で、一般式（Ｃ）で表される適切な４−ハロピリジン（例えば、４−ブロモピリジン）と反応させる（好ましくは、該反応は、１００℃で実施する）ことによって、一般式（Ｉａ）で表される化合物を生成させることができる。あるいは、以下のパラジウム触媒を使用することができる：
アリルパラジウムクロリドダイマー、ジクロロビス（ベンゾニトリル）パラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、塩化パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）；
又は、以下のリガンドを使用することができる：
ラセミ−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、ｒａｃ−ＢＩＮＡＰ、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、ビス（２−ジフェニルホスフィノフェニル）エーテル、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルメチルホスホニウムテトラフルオロボレート、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート、トリ−２−フリルホスフィン、トリス（２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ホスフィト、トリ−ｏ−トリルホスフィン。Ｒ９にアミノ官能性を有する場合、二置換生成物が副産物として単離され得る。
【０２１６】
あるいは、一般式（１−３）で表される中間体は、適切な溶媒系（例えば。トリクロロメタン）の中で、適切な塩基（例えば、トリエチルアミン）、適切な活性化剤（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン）及び適切な銅塩（例えば、酢酸銅（ＩＩ））の存在下、室温から個々の溶媒の沸点までの温度範囲内で、一般式（Ｃ）で表される適切なボロン酸又はボロン酸ピナコールエステル（例えば、（２−フルオロピリジン−４−イル）ボロン酸）と反応させる（好ましくは。該反応は、室温で実施する）ことによって、一般式（Ｉａ）で表される化合物を生成させることができる。
【０２１７】
あるいは、一般式（１−３）で表される中間体は、適切な溶媒系（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）の中で、適切な塩基（例えば、水素化ナトリウム）の存在下、室温から個々の溶媒の沸点までの温度範囲内で、一般式（Ｃ）で表される適切な４−ハロピリジン（例えば、４−フルオロピリジン）と反応させる（好ましくは、該反応は、９０℃で実施する）ことによって、一般式（Ｉａ）で表される化合物を生成させることができる。
【０２１８】
スキーム２
【化１０１】
2015520143.tif 000107
【０２１９】
スキーム２  一般式（Ｉ）〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９、ｍ、ｎ及びｐは、上記一般式（Ｉ）に関して与えられている意味を有し、Ｒ’は、例えば、アルキル又はベンジルであり、好ましくは、メチル又はエチルである〕で表される化合物を調製するための代替的経路。さらに、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ９のいずれの場合にも、その相互変換は、当該例示されている変換の前及び／又は後で、実施することができる。これらの変更は、例えば、保護基の導入、保護基の切断、官能基の還元若しくは酸化、ハロゲン化、金属化、置換又は当業者に知られている別の反応などであり得る。これらの変換は、置換基のさらなる相互変換を可能とする官能性を導入する変換を包含する。適切な保護基並びにそれらの導入及び切断は、当業者にはよく知られている（例えば、「Ｔ．Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．  Ｗｕｔｓ  ｉｎ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｗｉｌｅｙ  １９９９」を参照されたい）。具体的な例については、次のパラグラフにおいて記載されている。
【０２２０】
一般式Ｂで表される化合物は、市販されているか、又は、下記スキーム１において記載されているように、当業者には理解可能な公共の範囲からの利用可能な手順に従って調製することができる。Ｘ’は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又はスルホネートを表す。
【０２２１】
一般式（Ｉｂ）で表される化合物は、適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン）の中で、室温から個々の溶媒の沸点までの温度範囲内で、適切な酸系（例えば、トリフルオロ酢酸とトリフルオロメタンスルホン酸の混合物）で処理する（好ましくは、該反応は、室温で実施する）ことによって、一般式（１−４）で表される中間体に変換される。
【０２２２】
一般式（１−４）で表される中間体は、適切な溶媒系（例えば、テトラヒドロフラン）の中で、適切な塩基（例えば、水素化ナトリウム）の存在下、室温から個々の溶媒の沸点までの温度範囲内で、一般式（Ｂ）で表される適切に置換されているハロゲン化ベンジル又はスルホン酸ベンジル（例えば、臭化ベンジル）と反応させる（好ましくは、該反応は、室温で実施する）ことによって、一般式（Ｉ）で表される化合物を生成させることができる。
【０２２３】
一般式（Ｉｄ）で表される化合物及び一般式（Ｉｅ）で表される化合物は、スキーム３に示されている手順に従って、一般式（Ｉｃ）で表される化合物〔これは、Ｒ４＝メトキシである式（Ｉａ）で表されるか化合物化合物である〕から合成することができる。
【０２２４】
スキーム３
【化１０２】
2015520143.tif 000108
【０２２５】
スキーム３  一般式（Ｉｃ）で表される化合物を脱メチル化して一般式（Ｉｄ）で表される化合物を生成させ、次いで、エーテル化に付して一般式（Ｉｅ）で表される化合物を生成させることによる、一般式（Ｉｅ）で表される化合物を調製する方法（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ９、ｍ、ｎ及びｐは、上記一般式（Ｉ）に関して与えられている意味を有する）。さらに、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６及びＲ９のいずれの場合にも、その相互変換は、当該例示されている変換の前及び／又は後で、実施することができる。これらの変更は、例えば、保護基の導入、保護基の切断、官能基の還元若しくは酸化、ハロゲン化、金属化、置換又は当業者に知られている別の反応などであり得る。これらの変換は、置換基のさらなる相互変換を可能とする官能性を導入する変換を包含する。適切な保護基並びにそれらの導入及び切断は、当業者にはよく知られている（例えば、「Ｔ．Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．  Ｗｕｔｓ  ｉｎ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｗｉｌｅｙ  １９９９」を参照されたい）。具体的な例については、次のパラグラフにおいて記載されている。
【０２２６】
一般式（Ｄ）で表される化合物は、市販されているか、又は、当業者には理解可能な公共の範囲からの利用可能な手順に従って調製することができる。具体的な例については、次のパラグラフにおいて記載されている。Ｘ’’は、脱離基（例えば、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ）を表し、又は、Ｘ’’は、アリールスルホネート（例えば、ｐ−トルエンスルホネート）若しくはアルキルスルホネート（例えば、メタンスルホネート又はトリフルオロメタンスルホネート（トリフラート基））を表す。ＲＡは、ＯＨ又はＮＲ１１Ｒ１２（ここで、Ｒ１１Ｒ１２は、特許請求の範囲に記載されているように定義される）で１回又は２回置換されていてもよい、アルキルを表す。
【０２２７】
一般式（Ｉｃ）で表される化合物は、適切な溶媒（例えば、１−メチルピロリジン−２−オン）の中で、適切な塩基（例えば、炭酸カリウム）の存在下、室温から個々の溶媒の沸点までの温度範囲内で、適切な脱メチル化剤（例えば、ベンゼンチオール）で処理する（好ましくは、該反応は、１５０℃で実施する）ことによって、一般式（Ｉｅ）で表される化合物に変換される。
【０２２８】
次いで、一般式（Ｉｄ）で表される化合物を、適切な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）の中で、適切な塩基（例えば、炭酸カリウム）の存在下、室温から個々の溶媒の沸点までの温度範囲内で、上記一般式（Ｄ）で表される化合物と反応させる（好ましくは、該反応は、室温で実施する）ことによって、一般式（Ｉｅ）で表される化合物を生成させる。副産物として、Ｎ−アルキル化生成物（一般式（Ｉ）のＲ５位）を単離することができる。
【０２２９】
一般式（Ｉｆ）で表される化合物は、スキーム４に示されている手順に従って、一般式（Ｉｇ）で表される化合物に変換することができる。
【０２３０】
スキーム４
【化１０３】
2015520143.tif 000109
【０２３１】
スキーム４  一般式（Ｉｆ）〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ９、ｎ及びｐは、上記一般式（Ｉ）に関して与えられている意味を有する〕で表される化合物を経由した、一般式（Ｉｇ）で表される化合物の調製。さらに、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ９のいずれの場合にも、その相互変換は、当該例示されている変換の前及び／又は後で、実施することができる。これらの変更は、例えば、保護基の導入、保護基の切断、官能基の還元若しくは酸化、ハロゲン化、金属化、置換又は当業者に知られている別の反応などであり得る。これらの変換は、置換基のさらなる相互変換を可能とする官能性を導入する変換を包含する。適切な保護基並びにそれらの導入及び切断は、当業者にはよく知られている（例えば、「Ｔ．Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．  Ｗｕｔｓ  ｉｎ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｗｉｌｅｙ  １９９９」を参照されたい）。具体的な例については、次のパラグラフにおいて記載されている。
【０２３２】
一般式（Ｉｆ）で表される中間体を、酸性条件下（例えば、濃硫酸）、０℃と個々の溶媒の沸点の間の温度で、部分的に加水分解する（好ましくは、該反応は、室温で実施する）ことによって、一般式（Ｉｇ）で表される所望の中間体を形成させる。
【０２３３】
一般式（Ｉｄ）で表される化合物は、スキーム５に示されている手順に従って、一般式（Ｉｈ）で表される化合物に変換することができる。この手順の段階２に際して、その残基は、場合により、変更（例えば、還元）を受け得る。
【０２３４】
スキーム５
【化１０４】
2015520143.tif 000110
【０２３５】
スキーム５  一般式（Ｉ−５）で表される中間体を経由して、一般式（Ｉｄ）で表される化合物を一般式（Ｉｈ）で表される化合物に変換する方法（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ９、ｍ、ｎ及びｐは、上記一般式（Ｉ）に関して与えられている意味を有する）。さらに、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６及びＲ９のいずれの場合にも、その相互変換は、当該例示されている変換の前及び／又は後で、実施することができる。これらの変更は、例えば、保護基の導入、保護基の切断、官能基の還元若しくは酸化、ハロゲン化、金属化、置換又は当業者に知られている別の反応などであり得る。これらの変換は、置換基のさらなる相互変換を可能とする官能性を導入する変換を包含する。適切な保護基並びにそれらの導入及び切断は、当業者にはよく知られている（例えば、「Ｔ．Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．  Ｗｕｔｓ  ｉｎ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｗｉｌｅｙ  １９９９」を参照されたい）。Ｏ−Ｒ’’’は、適切な脱離基（例えば、トリフラート基又はノナフラート基）を表す。
【０２３６】
一般式（Ｉｄ）で表される化合物は、適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン）の中で、適切な塩基（例えば、ピリジン）の存在下、室温から個々の溶媒の沸点までの温度範囲内で、適切なスルホン酸誘導体（例えば、トリフルオロメタンスルホン酸無水物又は１，１，２，２，３，３，４，４，４−ノナフルオロブタン−１−スルホニルフルオリド）と反応させる（好ましくは、該反応は、室温で実施する）ことによって、一般式（Ｉ−５）で表される中間体に変換することができる。
【０２３７】
次いで、一般式（Ｉ−５）で表される中間体を、適切な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）の中で、適切なリガンド（例えば、プロパン−１，３−ジイルビス（ジフェニルホスファン）を加えた適切なパラジウム触媒（例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ））の存在下、室温から個々の溶媒の沸点までの温度範囲内で、適切な水素化物源（例えば、トリエチルシラン）と反応させる（好ましくは、該反応は、６０℃で実施する）ことによって、一般式（Ｉｈ）で表される化合物を生成させることができる。
【０２３８】
一般式（Ｉａ）で表される化合物は、スキーム６に示されている手順に従って、一般式（Ｉｉ）で表される化合物及び一般式（Ｉｊ）で表される化合物に変換することができる。
【０２３９】
スキーム６
【化１０５】
2015520143.tif 000111
【０２４０】
スキーム６  一般式（Ｉａ）で表される化合物を一般式（Ｉｉ）で表される化合物及び一般式（Ｉｊ）で表される化合物に変換する方法（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ９、ｍ、ｎ及びｐは、上記一般式（Ｉ）に関して与えられている意味を有する）。さらに、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６及びＲ９のいずれの場合にも、その相互変換は、当該例示されている変換の前及び／又は後で、実施することができる。これらの変更は、例えば、保護基の導入、保護基の切断、官能基の還元若しくは酸化、ハロゲン化、金属化、置換又は当業者に知られている別の反応などであり得る。これらの変換は、置換基のさらなる相互変換を可能とする官能性を導入する変換を包含する。適切な保護基並びにそれらの導入及び切断は、当業者にはよく知られている（例えば、「Ｔ．Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．  Ｗｕｔｓ  ｉｎ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｗｉｌｅｙ  １９９９」を参照されたい）。具体的な例については、次のパラグラフにおいて記載されている。
【０２４１】
一般式（Ｅ）で表される化合物は、市販されているか、又は、当業者には理解可能な公共の範囲からの利用可能な手順に従って調製することができる。Ｒ５ａは、１−６Ｃ−アルキル（これは、独立して１回以上、１−３Ｃ−アルコキシ、ヒドロキシ、ＮＲ１１Ｒ１２で置換されていてもよい）を表し、及び、Ｘは、上記スキーム１において定義されているとおりであるか、又は、例えば、１，３，２−ジオキサチオラン２−オキシドである。
【０２４２】
一般式（Ｆ）で表される化合物は、市販されているか、又は、当業者には理解可能な公共の範囲からの利用可能な手順に従って調製することができる。具体的な例については、次のパラグラフにおいて記載されている。Ｒ５ｂは、−Ｃ（Ｏ）−（１−６Ｃ−アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（１−６Ｃ−アルキレン）−Ｏ−（１−６Ｃ−アルキル）などのアシル部分構造を表し、及び、Ｚは、ハロゲン、ヒドロキシ又は−Ｏ−Ｒ５ｂを表す。
【０２４３】
一般式（Ｉａ）で表される化合物は、適切な溶媒系（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）の中で、適切な塩基（例えば、炭酸セシウム）の存在下、室温から個々の溶媒の沸点までの温度範囲内で、一般式（Ｅ）で表される適切なハロアルキル又はジオキサチオラン２−オキシド（例えば、１，３，２−ジオキサチオラン２−オキシド）と反応させる（好ましくは、該反応は、６０℃で実施する）ことによって、一般式（Ｉｉ）で表される化合物に変換することができる。
【０２４４】
一般式（Ｉａ）で表される化合物は、適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン）の中で、適切な塩基（例えば、Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン）の存在下、室温から個々の溶媒の沸点までの温度範囲内で、一般式（Ｆ）で表される適切な炭酸誘導体（例えば、カルボン酸ハロゲン化物、例えば、カルボン酸塩化物、又は、カルボン酸無水物）と反応させる（好ましくは、該反応は、室温で実施する）ことによって、一般式（Ｉｊ）で表される化合物に変換することができる。
【０２４５】
一般式（Ｉｄ）で表される化合物及び一般式（Ｉｍ）で表される化合物は、スキーム７に示されている手順に従って、一般式（Ｉｋ）で表される化合物〔これは、Ｒ４＝メトキシである式（１−３）で表される化合物である〕から合成することができる。
【０２４６】
スキーム７
【化１０６】
2015520143.tif 000112
【０２４７】
スキーム７  一般式（Ｉｋ）で表される化合物を脱メチル化して、一般式（Ｉｌ）で表される化合物を生成させ、次いで、エーテル化して、一般式（Ｉｄ）で表される化合物及び一般式（Ｉｍ）で表される化合物を生成させることによる、一般式（Ｉｄ）で表される化合物及び一般式（Ｉｍ）で表される化合物を調製する方法（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ９、ｍ、ｎ及びｐは、上記一般式（Ｉ）に関して与えられている意味を有する。さらに、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６及びＲ９のいずれの場合にも、その相互変換は、当該例示されている変換の前及び／又は後で、実施することができる。これらの変更は、例えば、保護基の導入、保護基の切断、官能基の還元若しくは酸化、ハロゲン化、金属化、置換又は当業者に知られている別の反応などであり得る。これらの変換は、置換基のさらなる相互変換を可能とする官能性を導入する変換を包含する。適切な保護基並びにそれらの導入及び切断は、当業者にはよく知られている（例えば、「Ｔ．Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．  Ｗｕｔｓ  ｉｎ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｗｉｌｅｙ  １９９９」を参照されたい）。具体的な例については、次のパラグラフにおいて記載されている。
【０２４８】
一般式（Ｃ）で表される化合物は、スキーム１に記載されている。具体的な例については、次のパラグラフにおいて記載されている。
【０２４９】
一般式（Ｉｋ）で表される化合物は、適切な溶媒（例えば、１−メチルピロリジン−２−オン）の中で、適切な塩基（例えば、炭酸カリウム）の存在下、室温から個々の溶媒の沸点までの温度範囲内で、適切な脱メチル化剤（例えば、ベンゼンチオール）で処理する（好ましくは、該反応は、１５０℃で実施する）ことによって、一般式（Ｉｌ）で表される化合物に変換される。
【０２５０】
次いで、一般式（Ｉｌ）で表される化合物を、適切な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）の中で、適切な塩基（例えば、炭酸カリウム）の存在下、室温から個々の溶媒の沸点までの温度範囲内で、上記で記載されている一般式（Ｃ）で表される化合物と反応させる（好ましくは、該反応は、５０℃で実施する）ことによって、一般式（Ｉｄ）で表される化合物及び一般式（Ｉｍ）で表される化合物を生成させる。
【０２５１】
一般式（Ｉｎ）で表される化合物は、スキーム８に示されている手順に従って、一般式（１−６）で表される化合物〔これは、Ｒ９＝アミノである式（１−３）で表される化合物である〕から合成することができる。
【０２５２】
スキーム８
【化１０７】
2015520143.tif 000113
【０２５３】
スキーム８  一般式（Ｉｎ）〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、ｍ、ｎ及びｐは、上記一般式（Ｉ）に関して与えられている意味を有する〕で表される化合物を調製するための経路。さらに、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ６のいずれの場合にも、その相互変換は、当該例示されている変換の前及び／又は後で、実施することができる。これらの変更は、例えば、保護基の導入、保護基の切断、官能基の還元若しくは酸化、ハロゲン化、金属化、置換又は当業者に知られている別の反応などであり得る。これらの変換は、置換基のさらなる相互変換を可能とする官能性を導入する変換を包含する。適切な保護基並びにそれらの導入及び切断は、当業者にはよく知られている（例えば、「Ｔ．Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．  Ｗｕｔｓ  ｉｎ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｗｉｌｅｙ  １９９９」を参照されたい）。具体的な例については、次のパラグラフにおいて記載されている。
【０２５４】
一般式（Ｃ）で表される化合物は、スキーム１に記載されている。具体的な例については、次のパラグラフにおいて記載されている。
【０２５５】
一般式（Ｇ）で表される化合物は、市販されているか、又は、当業者には理解可能な公共の範囲からの利用可能な手順に従って調製することができる。Ｚは、ハロゲン、ヒドロキシ又は−Ｏ−ＲＡを表し、及び、ＲＡは、−Ｃ（Ｏ）−（１−６Ｃ−アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（１−６Ｃ−アルキレン）−Ｏ−（１−６Ｃ−アルキル）などのアシル部分構造を表す。
【０２５６】
一般式（１−６）で表される化合物は、適切な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）の中で、適切な塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下、室温から個々の溶媒の沸点までの温度範囲内で、一般式（Ｇ）で表される適切な炭酸誘導体（例えば、カルボン酸ハロゲン化物、例えば、カルボン酸塩化物、又は、カルボン酸無水物）と反応させる（好ましくは、該反応は、５０℃又は１００℃出実施する）ことによって、一般式（１−７）で表される化合物に変換することができる。
【０２５７】
一般式（１−７）で表される中間体は、適切な溶媒系（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はジオキサン）の中で、適切な塩基（例えば、２−メチルプロパン２−オレイン酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ２−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎ−２−ｏｌａｔｅ）又は炭酸セシウム）及び適切なパラジウム触媒（例えば、（１Ｅ，４Ｅ）−１，５−ジフェニルペンタ−１，４−ジエン−３−オン−パラジウム又は二酢酸パラジウム）の存在下で、適切なリガンド（例えば、１’−ビナフタレン−２，２’−ジイルビス（ジフェニルホスファン）又は４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，０−ジメチルキサンテン）の存在下、室温から個々の溶媒の沸点までの温度範囲内で、一般式（Ｃ）で表される適切な４−ハロピリジン（例えば、４−ブロモピリジン）と反応させる（好ましくは、該反応は、１００℃で実施する）ことによって、一般式（Ｉｎ）で表される化合物を生成させることができる。あるいは、以下のパラジウム触媒を使用することができる：
アリルパラジウムクロリドダイマー、ジクロロビス（ベンゾニトリル）パラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、塩化パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）；
又は、以下のリガンドを使用することができる：
ラセミ−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、ｒａｃ−ＢＩＮＡＰ、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、ビス（２−ジフェニルホスフィノフェニル）エーテル、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルメチルホスホニウムテトラフルオロボレート、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート、トリ−２−フリルホスフィン、トリス（２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ホスフィト、トリ−ｏ−トリルホスフィン。Ｒ９にアミノ官能性を有する場合、二置換生成物が副産物として単離され得る。
【０２５８】
あるいは、一般式（１−７）で表される中間体は、適切な溶媒系（例えば。トリクロロメタン）の中で、適切な塩基（例えば、トリエチルアミン）、適切な活性化剤（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン）及び適切な銅塩（例えば、酢酸銅（ＩＩ））の存在下、室温から個々の溶媒の沸点までの温度範囲内で、一般式（Ｃ）で表される適切なボロン酸又はボロン酸ピナコールエステル（例えば、（２−フルオロピリジン−４−イル）ボロン酸）と反応させる（好ましくは。該反応は、室温で実施する）ことによって、一般式（Ｉｎ）で表される化合物を生成させることができる。
【０２５９】
あるいは、一般式（１−７）で表される中間体は、適切な溶媒系（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）の中で、適切な塩基（例えば、水素化ナトリウム）の存在下、室温から個々の溶媒の沸点までの温度範囲内で、一般式（Ｃ）で表される適切な４−ハロピリジン（例えば、４−フルオロピリジン）と反応させる（好ましくは、該反応は、９０℃で実施する）ことによって、一般式（Ｉｎ）で表される化合物を生成させることができる。
【０２６０】
一般式（Ｉｏ）で表される化合物、一般式（Ｉｐ）で表される化合物及び一般式（Ｉｑ）で表される化合物は、スキーム９に示されている手順に従って、一般式（Ｉｄ）で表される化合物から合成することができる。
【０２６１】
スキーム９
【化１０８】
2015520143.tif 000114
【０２６２】
スキーム９  一般式（Ｉｏ）で表される化合物、一般式（Ｉｐ）で表される化合物及び一般式（Ｉｑ）で表される化合物を調製するための経路〔ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６，Ｒ９、ｍ、ｎ及びｐは、上記一般式（Ｉ）に関して与えられている意味を有し、Ｒ１８は、１−６Ｃ−アルキルであり、ｑは、１−６である〕。さらに、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６及びＲ９のいずれの場合にも、その相互変換は、当該例示されている変換の前及び／又は後で、実施することができる。これらの変更は、例えば、保護基の導入、保護基の切断、官能基の還元若しくは酸化、ハロゲン化、金属化、置換又は当業者に知られている別の反応などであり得る。これらの変換は、置換基のさらなる相互変換を可能とする官能性を導入する変換を包含する。適切な保護基並びにそれらの導入及び切断は、当業者にはよく知られている（例えば、「Ｔ．Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．  Ｗｕｔｓ  ｉｎ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｗｉｌｅｙ  １９９９」を参照されたい）。具体的な例については、次のパラグラフにおいて記載されている。
【０２６３】
一般式（Ｈ）で表される化合物は、市販されているか、又は、当業者には理解可能な公共の範囲からの利用可能な手順に従って調製することができる。Ｘ’は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又はスルホネートを表す。
【０２６４】
一般式（Ｉｄ）で表される中間体は、適切な溶媒系（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）の中で、適切な塩基（例えば、炭酸カリウム）の存在下、室温から個々の溶媒の沸点までの温度範囲内で、一般式（Ｈ）で表される適切な置換アルキル−スルフィド（例えば、３−クロロプロピルメチルスルフィド）と反応させる（好ましくは、該反応は、６０℃で実施する）ことにより、一般式（Ｉｏ）で表される化合物を生成させることができる。
【０２６５】
一般式（Ｉｏ）で表される中間体は、適切な溶媒系（例えば、クロロホルム）の中で、０℃から個々の溶媒の沸点までの温度範囲内で、適切な酸化剤（例えば、メタ−クロロ過安息香酸）で酸化する（好ましくは、該反応は、０℃で実施する）ことによって、一般式（Ｉｐ）で表される化合物を生成させることができる。
【０２６６】
一般式（Ｉｐ）で表される中間体は、適切な溶媒系（例えば、クロロホルム）の中で、０℃から個々の溶媒の沸点までの温度範囲内で、適切な酸化剤（例えば、メタ−クロロ過安息香酸）で酸化する（好ましくは、該反応は、０℃で実施する）ことによって、一般式（Ｉｑ）で表される化合物を生成させることができる。
【０２６７】
あるいは、一般式（Ｉｑ）で表される化合物は、対応するスルホキシド（Ｉｐ）を単離することなく、メタ−クロロ過安息香酸で酸化することによって、一般式（Ｉｏ）で表される化合物から直接調製することができる。
【０２６８】
本発明の好ましい１態様は、実施例に従う、請求項１〜５の化合物を調製する方法である。
【０２６９】
本発明の特定の態様は、以下の段階である：
請求項１に記載の一般式（Ｉ）〔式中、Ｒ５は、式（Ｉａ）に記載されているとおり、水素である〕で表される化合物を製造する方法であって、式（１−３）
【化１０９】
2015520143.tif 000115
【０２７０】
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ９並びにｎ及びｐは、請求項１に記載されている意味を有する〕
で表される化合物を、適切な塩基及び適切なパラジウム触媒の存在下、場合により適切なリガンドの存在下で、式（Ｃ）
【化１１０】
2015520143.tif 000116
【０２７１】
〔式中、Ｒ６及びｍは、請求項１に記載されている意味を有し、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ボロン酸又はボロン酸エステルを表す〕
で表される化合物と反応させて、式（Ｉａ）
【化１１１】
2015520143.tif 000117
【０２７２】
で表される化合物を形成させ、この式（Ｉａ）で表される化合物を、場合により、次に、脱保護して、一般式（Ｉ）〔式中、Ｒ５は、水素であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ９並びにｎ及びｍ及びｐは、請求項１で定義されている意味を有する〕で表される化合物を形成させることを特徴とする、前記製造方法。
【０２７３】
本発明の特定の別の態様は、以下の段階である：
請求項１に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物を製造する方法であって、式（Ｉｂ）
【化１１２】
2015520143.tif 000118
【０２７４】
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９並びにｍ及びｐは、請求項１に記載されている意味を有し、Ｒ’は、１−６Ｃ−アルキル又はベンジルである〕
で表される化合物を、適切な酸系で処理することによりフェノール基を切断して、式（１−４）
【化１１３】
2015520143.tif 000119
【０２７５】
で表される化合物を生成させ、この化合物を、適切な塩基の存在下で、式（Ｂ）
【化１１４】
2015520143.tif 000120
【０２７６】
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びｎは、請求項１で定義されている意味を有し、Ｘ’は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又はスルホネートを表す〕
で表される化合物と反応させて、式（Ｉ）
【化１１５】
2015520143.tif 000121
【０２７７】
で表される化合物を形成させることを特徴とする、前記製造方法。
【０２７８】
本発明の別の態様は、一般式（１−３）で表される中間体である。
【０２７９】
本発明の別の態様は、一般式（１−４）で表される中間体である。
【０２８０】
出発化合物又は中間体化合物に複数の反応中心が存在している場合、特に所望の反応中心において反応が進行するのが可能となるように、１以上の反応中心を保護基によって一時的にブロックすることが必要であり得るということは、当業者には知られている。実績のある多数の保護基の使用に関する詳細な記述は、例えば、「Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  １９９９，  ３ｒｄ  Ｅｄ．」又は「Ｐ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ，  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，  ２０００」の中に見いだされる。
【０２８１】
本発明による化合物は、自体公知の方法で、例えば、減圧下において溶媒を留去し、及び、得られた残渣を適切な溶媒から結晶化させるか、又は、その残渣を慣習的な精製方法のうちの１つ（例えば、適切な支持材におけるクロマトグラフィー）に付すことによって、単離及び精製される。さらに、充分に塩基性又は酸性の官能性を有している本発明の化合物を逆相分取ＨＰＬＣに付すと、塩（例えば、充分に塩基性である本発明の化合物の場合、例えば、トリフルオロ酢酸塩若しくはギ酸塩、又は、充分に酸性である本発明の化合物の場合、例えば、アンモニウム塩）が形成され得る。このタイプの塩は、当業者には既知のさまざまな方法によって、それぞれ、その遊離塩基形態若しくは遊離酸形態に変換することができるか、又は、その後の生物学的アッセイにおいて塩として使用することができる。さらに、本発明の化合物を単離する際の乾燥プロセスは、微量の共溶媒（例えば、ギ酸又はトリフルオロ酢酸）を完全には除去できず、溶媒和物又は包接錯体が生成することがあり得る。当業者は、溶媒和物又は包接錯体をその後の生物学的アッセイにおいて使用し得るということを認識するであろう。本明細書中において記載されているように単離された本発明の化合物の特定の形態（例えば、塩、遊離塩基、溶媒和物、包接錯体）が、必ずしも、特定の生物学的活性を定量するための生物学的アッセイに当該化合物を適用し得る唯一の形態ではないということは理解されるべきである。
【０２８２】
本発明による式（Ｉ）で表される化合物の塩は、遊離化合物を所望の酸若しくは塩基を含んでいる適切な溶媒（例えば、ケトン、例えば、アセトン、メチルエチルケトン若しくはメチルイソブチルケトン、エーテル、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン若しくはジオキサン、塩素化炭化水素、例えば、塩化メチレン若しくはクロロホルム、又は、低分子量脂肪族アルコール、例えば、メタノール、エタノール若しくはイソプロパノール）に溶解させるか、又は、遊離化合物を適切な溶媒に溶解させたものに所望の酸若しくは塩基を添加することによって、得ることができる。塩の形成において、該酸又は塩基は、一塩基性又は多塩基性の酸又は塩基が関係してるかに応じて、及び、どちらの塩が所望されるかに応じて、等モル量の比率で使用し得るか、又は、それとは異なった比率で使用し得る。該塩は、濾過し、再沈澱させ、該塩用の非溶媒を用いて沈澱させることによって、又は、溶媒を蒸発させることによって、得られる。得られた塩は、遊離化合物に変換することが可能であり、そして、その遊離化合物は、塩に変換することが可能である。このようにして、製薬上許容されない塩（これは、例えば、工業規模での製造におけるプロセス生成物として得られ得る）を、当業者には知られているプロセスによって、製薬上許容される塩に変換することができる。特に好ましいのは、塩酸塩及び実施例のセクションにおいて使用されている調製方法である。
【０２８３】
本発明による化合物及び塩の純粋なジアステレオマー及び純粋なエナンチオマーは、例えば、不斉合成によって、合成においてキラル出発化合物を使用することによって、並びに、合成で得られたエナンチオマー及びジアステレオマー混合物を分割することによって、得ることができる。
【０２８４】
エナンチオマー及びジアステレオマー混合物は、当業者には既知の方法によって、純粋なエナンチオマー及び純粋なジアステレオマーに分割することができる。好ましくは、ジアステレオマー混合物は、結晶化（特に、分別晶出）によって分離するか、又は、クロマトグラフィーによって分離する。エナンチオマー混合物は、例えば、キラル補助剤を用いてジアステレオマーを形成させ、得られたジアステレオマーを分割し、そして、キラル補助剤を除去することによって、分離することができる。キラル補助剤として、例えば、キラル酸（例えば、マンデル酸）を用いてエナンチオマー塩基を分離することが可能であり、及び、キラル塩基を使用し、ジアステレオマー塩の形成を介して、エナンチオマー酸を分離することが可能である。さらに、ジアステレオマー誘導体（例えば、ジアステレオマーエステル）は、キラル補助剤として、それぞれ、キラル酸又はキラルアルコールを使用して、それぞれ、アルコールのエナンチオマー混合物又は酸のエナンチオマー混合物から、形成させることができる。さらに、エナンチオマー混合物を分離させるために、ジアステレオマー錯体又はジアステレオマー包接化合物を使用することもできる。あるいは、エナンチオマー混合物は、クロマトグラフィーにおいてキラル分離カラムを使用して分離することができる。エナンチオマーを単離するための別の適切な方法は、酵素的分離である。
【０２８５】
本発明の好ましい１態様は、請求項１〜５の化合物を実施例に準じて調製する方法である。
【０２８６】
場合により、式（Ｉ）で表される化合物は、それらの塩に変換することが可能であり、又は、場合により、式（Ｉ）で表される化合物の塩は、遊離化合物に変換することが可能である。対応する調製方法は、当業者には慣習的である。
【０２８７】
場合により、式（Ｉ）で表される化合物は、それらのＮ−オキシドに変換することが可能である。該Ｎ−オキシドは、中間体を経由して導入することも可能である。Ｎ−オキシドは、適切な前駆物質を、適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン）の中で、適切な温度（例えば、０℃〜４０℃；ここで、室温が一般に好ましい）で、酸化剤（例えば、メタ−クロロ過安息香酸）で処理することによって、調製することができる。Ｎ−オキシドを形成させるための対応するさらなる調製方法は、当業者には慣習的である。
【０２８８】
商業上の有用性
上記で述べたように、本発明の化合物は、驚くべきことに、Ｂｕｂ１を効果的に阻害して、最終的に、アポトーシス及び細胞死をもたらすということが見いだされ、従って、以下のものを治療又は予防するために使用することができる：制御されない細胞の成長、増殖及び／若しくは生存、不適切な細胞性免疫応答又は不適切な細胞性炎症反応の疾患、又は、制御されない細胞の成長、増殖及び／若しくは生存、不適切な細胞性免疫応答又は不適切な細胞性炎症反応を伴う疾患、特に、制御されない細胞の成長、増殖及び／若しくは生存、不適切な細胞性免疫応答又は不適切な細胞性炎症反応がＢｕｂ１によって介在される疾患、例えば、良性及び悪性の新生組織形成、さらに特定的には、血液腫瘍、固形腫瘍及び／又はそれらの転移、例えば、白血病及び骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、頭部及び頚部の腫瘍（例えば、脳腫瘍及び脳転移）、胸部の腫瘍（例えば、非小細胞肺腫瘍及び小細胞肺腫瘍）、胃腸腫瘍、内分泌腫瘍、乳腺腫瘍及び他の婦人科腫瘍、泌尿器腫瘍（例えば、腎臓腫瘍、膀胱腫瘍及び前立腺腫瘍）、皮膚腫瘍、及び、肉腫、及び／又は、それらの転移、
特に、胸、膀胱、骨、脳、中枢神経系及び末梢神経系、頚部、大腸、肛門、内分泌腺（例えば、甲状腺及び副腎皮質）、内分泌腫瘍、子宮内膜、食道、胃腸腫瘍、生殖細胞、腎臓（ｋｉｄｎｅｙ）、肝臓、肺、喉頭及び下咽頭、中皮腫、卵巣、膵臓、前立腺、直腸、腎臓（ｒｅｎａｌ）、小腸、軟組織、胃、皮膚、精巣、尿管、膣並びに外陰部の血液腫瘍、固形腫瘍及び／又はそれらの転移、さらに、上記臓器における原発腫瘍及び遠隔臓器における対応する続発性腫瘍（「腫瘍転移」）を含んでいる悪性新生物。血液腫瘍は、例えば、以下のものによって例示され得る：白血病及びリンパ腫の進行性形態及び緩徐進行性形態、即ち、非ホジキン病、慢性及び急性の骨髄性白血病（ＣＭＬ／ＡＭＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、ホジキン病、多発性骨髄腫、並びに、Ｔ細胞リンパ腫。以下のものも包含される：骨髄異形成症候群、形質細胞腫、腫瘍随伴症候群、及び、原発部位が不明の癌、及び、ＡＩＤＳ関連悪性腫瘍。
【０２８９】
本発明の１態様は、子宮頚癌、乳癌、卵巣癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、前立腺癌、大腸癌、膵臓癌、骨肉腫、急性骨髄性白血病、バーキットリンパ腫、多発性骨髄腫、黒色腫を治療するための、式（Ｉ）で表される化合物の使用である。
【０２９０】
本発明の１態様は、子宮頚癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、前立腺癌、大腸癌、黒色腫を治療するための、式（Ｉ）で表される化合物の使用である。
【０２９１】
本発明の別の態様は、頚部腫瘍を治療するための式（Ｉ）で表される化合物の使用、及び、頚部腫瘍を治療する方法であり、ここで、該方法は、有効量の式（Ｉ）で表される化合物を投与することを含む。
【０２９２】
従って、本発明の態様によれば、本発明は、疾患の治療又は予防において使用するための、特に、疾患の治療において使用するための、本明細書中で記載及び定義されている一般式（Ｉ）で表される化合物又は該化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体若しくは立体異性体又は該Ｎ−オキシド、互変異性体若しくは立体異性体の塩、特に、その製薬上許容される塩、又は、それらの混合物に関する。
【０２９３】
従って、本発明の別の特定の態様は、過増殖性疾患又はアポトーシスの誘発に応答する疾患を予防又は治療するための、特に、過増殖性疾患又はアポトーシスの誘発に応答する疾患を治療するための、上記で記載されている一般式（Ｉ）で表される化合物又はその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物若しくは塩、特に、その製薬上許容される塩、又は、それらの混合物の使用である。
【０２９４】
用語「不適切な」は、本発明に関連して、特に、本明細書中で使用されている「不適切な細胞性免疫応答又は不適切な細胞性炎症反応」に関連して、好ましくは、正常な応答より小さいか又は大きく、そして、当該疾患の病状に関連しているか、当該疾患の病状に関与しているか又は当該疾患の病状を引き起こす応答を意味するものと理解される。
【０２９５】
好ましくは、該使用は、疾患の治療又は予防における使用、特に、治療における使用であって、ここで、該疾患は、血液腫瘍、固形腫瘍及び／又はそれらの転移である。
【０２９６】
過増殖性疾患の治療方法
本発明は、本発明の化合物及びそれらの組成物を使用して、哺乳動物の過増殖性疾患を治療する方法に関する。化合物を使用して、細胞増殖及び／若しくは細胞分裂を阻害すること、ブロックすること、低減させること、減少させることなどが可能であり、並びに／又は、細胞死（即ち、アポトーシシ）を引き起こすことが可能である。この方法は、そのようなことを必要とする哺乳動物（これは、ヒトを包含する）に、当該疾患を治療するのに有効な量の本発明化合物又はその製薬上許容される塩、異性体、多形体、代謝産物、水和物、溶媒和物若しくはエステルなどを投与することを含む。過増殖性疾患としては、限定するものではないが、例えば、乾癬、ケロイド及び皮膚に影響を与える別の過形成、良性前立腺過形成（ＢＰＨ）、固形腫瘍（例えば、胸部、気道、脳、生殖器、消化管、尿路、眼、肝臓、皮膚、頭部及び頚部、甲状腺、副甲状腺の癌、並びに、それらの遠隔転移）などを挙げることができる。これらの疾患には、リンパ腫、肉腫及び白血病も包含される。
【０２９７】
胸部癌の例としては、限定するものではないが、浸潤性乳管癌、浸潤性小葉癌、非浸潤性乳管癌及び上皮内小葉癌などを挙げることができる。
【０２９８】
気道の癌の例としては、限定するものではないが、小細胞肺癌及び非小細胞肺癌、並びに、気管支腺腫及び膜肺芽腫などを挙げることができる。
【０２９９】
脳癌の例としては、限定するものではないが、脳幹神経膠腫及び視床下部神経膠腫、小脳星細胞腫及び大脳星細胞腫、髄芽細胞腫、上衣細胞腫、並びに、神経外胚葉性腫瘍及び松果体部腫瘍などを挙げることができる。
【０３００】
男性生殖器の腫瘍としては、限定するものではないが、前立腺癌及び睾丸癌などを挙げることができる。女性生殖器の腫瘍としては、限定するものではないが、子宮内膜癌、子宮頚癌、卵巣癌、膣癌及び外陰癌、並びに、子宮の肉腫などを挙げることができる。
【０３０１】
消化管の腫瘍としては、限定するものではないが、肛門癌、大腸癌、結腸直腸癌、食道癌、胆嚢癌、胃癌、膵臓癌、直腸癌、小腸癌及び唾液腺癌などを挙げることができる。
【０３０２】
尿路の腫瘍としては、限定するものではないが、膀胱癌、陰茎癌、腎臓癌、腎盂癌、尿管癌、尿道癌及びヒト乳頭状腎細胞癌などを挙げることができる。
【０３０３】
眼癌としては、限定するものではないが、眼内黒色腫及び網膜芽細胞腫などを挙げることができる。
【０３０４】
肝臓癌の例としては、限定するものではないが、肝細胞癌（線維層状の変化（ｆｉｂｒｏｌａｍｅｌｌａｒ  ｖａｒｉａｎｔ）を伴っているか又は伴っていない肝細胞癌腫）、胆管癌（肝臓内の胆管の癌腫）及び混合型の肝細胞性胆管癌などを挙げることができる。
【０３０５】
皮膚癌としては、限定するものではないが、扁平上皮癌、カポジ肉腫、悪性黒色腫、メルケル細胞皮膚癌及び非黒色腫皮膚癌などを挙げることができる。
【０３０６】
頭部及び頚部の癌としては、限定するものではないが、喉頭癌、下咽頭癌、鼻咽腔癌、口腔咽頭癌、口唇癌及び口腔癌、並びに、扁平上皮癌などを挙げることができる。
【０３０７】
リンパ腫としては、限定するものではないが、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、ホジキン病及び中枢神経系のリンパ腫などを挙げることができる。
【０３０８】
肉腫としては、限定するものではないが、軟組織の肉腫、骨肉腫、悪性線維性組織球腫、リンパ肉腫及び横紋筋肉腫などを挙げることができる。
【０３０９】
白血病としては、限定するものではないが、急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病及び有毛細胞白血病などを挙げることができる。
【０３１０】
これらの疾患は、ヒトにおいてよく特徴付けされているが、他の哺乳動物においても同様の病因論で存在しており、そして、本発明の医薬組成物を投与することにより治療することができる。
【０３１１】
本明細書全体を通して記載されている用語「治療する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」又は「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、慣習的に使用されており、例えば、疾患又は障害（例えば、癌腫）の症状と闘うこと、そのような症状を緩和すること、軽減すること、取り除くこと、改善することを目的とした、被検者の管理又は看護である。
【０３１２】
キナーゼ疾患を治療する方法
本発明は、さらにまた、異常な分裂促進因子細胞外キナーゼ活性に関連する疾患を治療する方法も提供し、ここで、そのような疾患としては、限定するものではないが、脳卒中、心不全、肝腫大、心肥大、糖尿病、アルツハイマー病、嚢胞性線維症、異種移植拒絶反応症状、敗血症性ショック又は喘息などを挙げることができる。
【０３１３】
有効量の本発明の化合物のを使用して、上記の背景技術のセクションで記載した疾患（例えば、癌）を包含する、そのような疾患を治療することができる。それにも係わらず、そのような癌及び他の疾患は、作用機序及び／又はキナーゼと疾患の間の関係に係わらず、本発明の化合物を用いて治療することができる。
【０３１４】
表現「異常なキナーゼ活性」又は「異常なチロシンキナーゼ活性」には、キナーゼをコード化する遺伝子又はその遺伝子がコード化するポリペプチドの全ての異常な発現又は活性が包含される。そのような異常な活性の例としては、限定するものではないが、以下のものを挙げることができる：遺伝子又はポリペプチドの過剰発現；遺伝子増幅；恒常的に活性を示すキナーゼ活性又は機能亢進性キナーゼ活性をもたらす突然変異；遺伝子の突然変異、欠失、置換、付加など。
【０３１５】
本発明は、さらにまた、キナーゼ活性（特に、分裂促進因子細胞外キナーゼの活性）を阻害する方法も提供し、ここで、該方法は、有効量の本発明の化合物（これは、その塩、多形体、代謝産物、水和物、溶媒和物、プロドラッグ（例えば、エステル）、及び、そのジアステレオ異性体形態を包含する）を投与することを含む。キナーゼ活性は、細胞内（例えば、インビトロ）で阻害することができ、又は、治療を必要とする被験哺乳動物（特に、ヒト患者）の細胞内で阻害することができる。
【０３１６】
血管新生性疾患を治療する方法
本発明は、さらにまた、過剰な及び／又は異常な血管新生に関連する疾患及び障害を治療する方法をも提供する。
【０３１７】
血管新生の不適切な及び異所的な発現は、生物にとって有害であり得る。多くの病的状態が、異質な血管の成長に関連している。そのような病的状態としては、例えば、以下のものを挙げることができる：糖尿病性網膜症、虚血性網膜静脈閉塞及び未熟児の網膜症［Ａｉｅｌｌｏ  ｅｔ  ａｌ．  Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．  １９９４，  ３３１，  １４８０；  Ｐｅｅｒ  ｅｔ  ａｌ．  Ｌａｂ．  Ｉｎｖｅｓｔ．  １９９５，  ７２，  ６３８］、加齢黄斑変性症［ＡＭＤ；「Ｌｏｐｅｚ  ｅｔ  ａｌ．  Ｉｎｖｅｓｔ．  Ｏｐｔｈｔｈａｌｍｏｌ．  Ｖｉｓ．  Ｓｃｉ．  １９９６，  ３７，  ８５５」を参照されたい］、血管新生緑内障、乾癬、水晶体後線維増殖症、血管線維腫、炎症、関節リウマチ（ＲＡ）、再狭窄、ステント内再狭窄、移植血管閉など。さらに、癌性組織及び腫瘍性組織に関連する増大された血液の供給は、増殖を促進し、腫瘍の急速な拡大及び転移を引き起こす。さらに、腫瘍内の新しい血管及びリンパ管の増殖は、反乱細胞に逃げ道を提供し、それが、転移を促進しし、結果として、癌を拡散させる。かくして、本発明の化合物を利用して、例えば、血管形成を阻害すること及び／若しくは低減させることにより、及び、血管新生に関与する内皮細胞増殖などを阻害すること、ブロックすること、低減させること、低下させることなどにより、及び、そのような細胞タイプの細胞死（即ち、アポトーシス）を引き起こすことにより、上記で記載した血管新生性疾患のいずれも治療及び／又は予防することができる。
【０３１８】
好ましくは、該方法の対象の疾患は、血液腫瘍、固形腫瘍及び／又はそれらの転移である。
【０３１９】
本発明の化合物は、特に、腫瘍の増殖及び転移（特に、腫瘍増殖の前治療の存在下又は非存在下における、全ての適応症及び段階の固形腫瘍の増殖及び転移）の治療及び防止（即ち、予防）において、とりわけ、治療において、使用することができる。
【０３２０】
本発明の化合物の医薬組成物
本発明は、さらにまた、本発明の１種類以上の化合物を含んでいる医薬組成物にも関する。これらの組成物を利用して、所望の薬理的効果を達成することを必要とする患者に投与することにより、そのような効果を達成することができる。患者は、本発明の目的のためには、特定の症状又は疾患に関して治療を必要とする哺乳動物（これは、ヒトを包含する）である。
【０３２１】
従って、本発明は、製薬上許容される担体又は補助剤及び医薬として有効な量の本発明の化合物又はその塩で構成される医薬組成物を包含する。
【０３２２】
本発明の別の態様は、上記疾患を治療するための、特に、血液腫瘍、固形腫瘍及び／又はそれらの転移を治療するための、医薬上有効な量の式（Ｉ）で表される化合物及び製薬上京される補助剤を含んでいる医薬組成物である。
【０３２３】
製薬上許容される担体又は補助剤は、好ましくは、担体に起因するいかなる副作用も当該活性成分の有益な効果を損なうことがないように、当該活性成分の有効活性となる濃度で無毒性であり且つ患者に対して無害な担体である。担体及び補助剤は、当該組成物が投与に適したものなるように補助する全ての種類の添加剤である。
【０３２４】
化合物の医薬として有効な量は、好ましくは、治療対象の特定の症状に対して、結果をもたらすか又は意図された影響を及ぼす量である。
【０３２５】
本発明の化合物は、当技術分野においてよく知られている製薬上許容される担体又は補助剤と一緒に、即時放出性調製物、徐放性調製物（ｓｌｏｗ  ｒｅｌｅａｓｅ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ）及び時限放出性調製物（ｔｉｍｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ）を包含する任意の慣習的な有効単位投与形態を用いて、例えば、経口的に、非経口的に、局所的に、経鼻的に、眼科的に、光学的に、舌下に、経直腸的に、経膣的に、投与することができる。
【０３２６】
経口投与に関しては、該化合物は、カプセル剤、丸剤、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、メルト剤、散剤、溶液剤、懸濁液剤又はエマルション剤などの固体調製物又は液体調製物に製剤することが可能であり、そして、医薬組成物の製造に関して当技術分野において知られている方法に従って調製することができる。固形単位投与形態は、補助剤（例えば、界面活性剤、潤滑剤及び不活性増量剤、例えば、ラクトース、スクロース、リン酸カルシウム及びコーンスターチ）を含んでいる、通常のハードシェルゼラチンタイプ又はソフトシェルゼラチンタイプであり得るカプセル剤であることができる。
【０３２７】
別の実施形態において、本発明の化合物は、慣習的な錠剤基剤（例えば、ラクトース、スクロース及びコーンスターチ）を、結合剤（例えば、アラビアゴム、コーンスターチ又はゼラチン）、投与後において錠剤の崩壊及び溶解を補助することが意図された崩壊剤（例えば、ジャガイモ澱粉、アルギン酸、コーンスターチ及びグアーガム、トラガカントゴム、アラビアゴム）、錠剤の造粒の流れを改善すること及び錠剤材料が錠剤ダイ及びパンチの表面に付着するのを防止することが意図された潤滑剤（例えば、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム又はステアリン酸亜鉛）、錠剤の美的品質を高めて錠剤が患者にさらに受け入れられるようすることが意図された染料、着色剤及び矯味矯臭剤（例えば、ペパーミント、冬緑油又は桜香味剤）と組合せて用いて、錠剤化することができる。経口用液体投与形態で使用するための適切な賦形剤としては、製薬上許容される界面活性剤、懸濁化剤若しくは乳化剤が添加された又は添加されていない、リン酸二カルシウム及び希釈剤（例えば、水、及び、アルコール、例えば、エタノール、ベンジルアルコール及びポリエチレンアルコール）などを挙げることができる。別の様々な材料は、コーティングとして、又は、さもなければ、該投薬単位の物理的形態を改変するために、存在させることができる。。例えば、錠剤、丸剤又はカプセル剤は、シェラック、糖類又はその両方で被覆することができる。
【０３２８】
分散性粉末剤及び顆粒剤は、水性懸濁液を調製するのに適する。それらは、該活性成分を、分散剤又は湿潤剤、懸濁化剤及び１種以上の防腐剤と混合された状態で提供する。適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤は、上記で既に記載されているものによって例示される。追加の賦形剤、例えば、上記で記載されている甘味剤、矯味矯臭剤及び着色剤も存在させることができる。
【０３２９】
本発明の医薬組成物は、さらにまた、水中油型エマルションの形態にあることもできる。その油性相は、植物油（例えば、流動パラフィン）又は植物油の混合物であることができる。適切な乳化剤は、（１）天然ゴム（例えば、アラビアゴム及びトラガカントゴム）、（２）天然ホスファチド（例えば、ダイズ及びレシチン）、（３）脂肪酸とヘキシトール無水物に由来するエステル又は部分エステル（例えば、ソルビタンモノオレエート）、（４）該部分エステルとエチレンオキシドの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）であることができる。該エマルションには、甘味剤及び矯味矯臭剤を含ませることもできる。
【０３３０】
油性懸濁液剤は、該活性成分を、植物油（例えば、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油又はヤシ油）又は鉱油（例えば、流動パラフィン）の中に懸濁させることによって、製剤することができる。該油性懸濁液剤には、増粘剤（例えば、蜜蝋、固形パラフィン又はセチルアルコール）を含ませることができる。該懸濁液剤には、さらにまた、１種類以上の防腐剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル又はｐ−ヒドロキシ安息香酸ｎ−プロピル）、１種類以上の着色剤、１種類以上の矯味矯臭剤及び１種類以上の甘味剤（例えば、スクロース又はサッカリン）も含ませることができる。
【０３３１】
シロップ剤及びエリキシル剤は、甘味剤（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール又はスクロース）を用いて製剤することができる。そのような製剤には、さらにまた、粘滑剤及び防腐剤（例えば、メチルパラベン及びプロピルパラベン）、並びに、矯味矯臭剤及び着色剤も含ませることができる。
【０３３２】
本発明の化合物は、さらにまた、製薬用担体を含んでいる好ましくは生理学的に許容される希釈剤の中の、当該化合物の注入可能な投与形態（ｄｏｓａｇｅ）として、非経口的に、即ち、皮下に、静脈内に、眼内に、滑液包内に、筋肉内に又は腹腔内に、投与することができ、ここで、該製薬用担体は、製薬上許容される界面活性剤（例えば、石鹸又は洗浄剤）、懸濁化剤（例えば、ペクチン、カルボマー、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース又はカルボキシメチルセルロース）若しくは乳化剤及び他の製薬用アジュバントが添加されているか又は添加されていない、無菌の液体又は液体の混合物、例えば、水、生理食塩水、水性デキストロース及び関連する糖類溶液、アルコール、例えば、エタノール、イソプロパノール又はヘキサデシルアルコール、グリコール、例えば、プロピレングリコール又はポリエチレングリコール、グリセロールケタール、例えば、２，２−ジメチル−１，１−ジオキソラン−４−メタノール、エーテル、例えば、ポリ（エチレングリコール）４００、油、脂肪酸、脂肪酸エステル若しくは脂肪酸グリセリド若しくはアセチル化脂肪酸グリセリドであることができる。
【０３３３】
本発明の非経口用製剤で使用することが可能な油の具体的な例は、石油、動物、植物又は合成由来のものであり、例えば、ラッカセイ油、ダイズ油、ゴマ油、綿実油、トウモロコシ油、オリーブ油、ワセリン及び鉱油である。適切な脂肪酸としては、オレイン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸及びミリスチン酸などを挙げることができる。適切な脂肪酸エステルは、例えば、オレイン酸エチル及びミリスチン酸イソプロピルである。適切な石鹸としては、脂肪酸のアルカリ金属塩、アンモニウム塩及びトリエタノールアミン塩などを挙げることができ、適切な洗浄剤としては、カチオン性洗浄剤（例えば、ジメチルジアルキルアンモニウムハロゲン化物、アルキルピリジニウムハロゲン化物及びアルキルアミンアセテート）、アニオン性洗浄剤（例えば、スルホン酸アルキル、スルホン酸アリール及びスルホン酸オレフィン、硫酸アルキル、硫酸オレフィン、硫酸エーテル及び硫酸モノグリセリド、並びに、スルホコハク酸アルキル、スルホコハク酸オレフィン、スルホコハク酸エーテル及びスルホコハク酸モノグリセリド）、非イオン性洗浄剤（例えば、脂肪族アミン酸化物、脂肪酸アルカノールアミド及びポリ（オキシエチレン−オキシプロピレン）又はエチレンオキシド又はプロピレンオキシドコポリマー）及び両性洗浄剤（例えば、アルキル−β−アミノプロピオネート及び２−アルキルイミダゾリン第四級アンモニウム塩）及びそれらの混合物などを挙げることができる。
【０３３４】
本発明の非経口用組成物は、典型的には、約０．５重量％〜約２５重量％の該活性成分を溶液中に含んでいる。防腐剤及び緩衝剤も有利に使用することができる。注入部位における刺激を最小にするか又は無くすために、そのような組成物は、親水性−親油性バランス（ＨＬＢ）が好ましくは約１２〜約１７である非イオン性界面活性剤を含むことができる。このような製剤中の界面活性剤の量は、好ましくは、約５重量％〜約１５重量％の範囲である。該界面活性剤は、上記ＨＬＢを有する単一の成分であることができるか、又は、所望のＨＬＢを有する２種類以上の成分の混合物であることができる。
【０３３５】
非経用口製剤中で使用される界面活性剤の具体的な例は、ポリエチレンソルビタン脂肪酸エステルの類のもの（例えば、ソルビタンモノオレエート）、及び、プロピレンオキシドとプロピレングリコールの縮合によって形成される、エチレンオキシドと疎水性基剤の高分子量付加体である。
【０３３６】
該医薬組成物は、無菌の注入可能な水性懸濁液剤の形態にあることができる。そのような懸濁液剤は、以下のものを使用して、既知方法に従って製剤することができる：適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤（例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアラビアゴム）；天然ホスファチド（例えば、レシチン）、アルキレンオキシドと脂肪酸の縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンステアレート）、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合生成物（例えば、ヘプタデカ−エチレンオキシセタノール）、エチレンオキシドと部分エステル（これは、脂肪酸とヘキシトールに由来する）の縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート）又はエチレンオキシドと部分エステル（これは、脂肪酸とヘキシトール無水物に由来する）の縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）であり得る、分散剤又は湿潤剤。
【０３３７】
該無菌の注入可能な調製物は、さらにまた、無毒性で非経口的に許容される希釈剤又は溶媒の中の無菌の注射可能な溶液又は懸濁液であることもできる。使用することができる希釈剤及び溶媒は、例えば、水、リンゲル液、等張塩化ナトリウム溶液及び等張グルコース溶液などである。また、無菌の固定油も、慣習的に、溶媒又は懸濁媒体として使用される。この目的のために、合成モノグリセリド又は合成ジグリセリドを包含する任意の無刺激性固定油を使用することができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸も、注射剤の調製に使用することができる。
【０３３８】
本発明の組成物は、さらにまた、該薬物を直腸内投与するための坐剤の形態でも投与することができる。これらの組成物は、常温では固体であるが直腸温度では液体である適切な非刺激性賦形剤と該薬物を混合させることによって調製することができ、従って、直腸内で溶けて、該薬物を放出する。そのような材料は、例えば、カカオバター及びポリエチレングリコールである。
【０３３９】
非経口投与のための制御放出製剤としては、当技術分野においては既知のリポソーム製剤、高分子ミクロスフェア製剤及びポリマーゲル製剤などを挙げることができる。
【０３４０】
該医薬組成物は、患者に対して、機械式送達装置を介して投薬することが、望ましい又は必要なことがあり得る。医薬剤を送達するための機械式送達装置の構造及び使用については、当技術分野においてよく知られている。例えば、脳に直接的に薬剤を投与するための直接的な投与技術は、通常、血液脳関門をバイパスするために、患者の脳室系内に薬物送達カテーテルを配置することを伴う。体の特定の解剖学的領域に薬剤を輸送するために使用されるそのような１種類の埋込型送達システムが、１９９１年４月３０日に発行された米国特許第５，０１１，４７２号に記載されている。
【０３４１】
本発明の組成物には、さらにまた、必要な場合又は望ましい場合には、一般に担体又は希釈剤と称される、別の慣習的な製薬上許容される配合成分も含ませることができる。そのような組成物を適切な投与形態に調製するための慣習的な手順を利用することができる。そのような成分及び手順としては、以下の参考文献に記載されているものなどがある（ここで、下記参考文献は、それぞれ、参照により本明細書に組み入れる）：「Ｐｏｗｅｌｌ，  Ｍ．Ｆ．  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ  ｏｆ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ”  ＰＤＡ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＆  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  １９９８，  ５２（５），  ２３８−３１１」、「Ｓｔｒｉｃｋｌｅｙ，  Ｒ．Ｇ  “Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｓｍａｌｌ  Ｍｏｌｅｃｕｌｅ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｍａｒｋｅｔｅｄ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  （１９９９）−Ｐａｒｔ−１”  ＰＤＡ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＆  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  １９９９，  ５３（６），  ３２４−３４９」、及び。「Ｎｅｍａ，  Ｓ．  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｔｈｅｉｒ  Ｕｓｅ  ｉｎ  Ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ”  ＰＤＡ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＆  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  １９９７，  ５１（４），  １６６−１７１」。
【０３４２】
当該組成物の意図される投与経路に対してその組成物を製剤するために、必用に応じて使用することが可能な、一般的に使用されている医薬成分としては、以下のものを挙げることができる：
酸性化剤（例として、限定するものではないが、酢酸、クエン酸、フマル酸、塩酸、硝酸などを挙げることができる）；
アルカリ化剤（例として、限定するものではないが、アンモニア溶液、炭酸アンモニウム、ジエタノールアミン、モノエタノールアミン、水酸化カリウム、ホウ酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロラミンなどを挙げることができる）；
吸着剤（例として、限定するものではないが、粉末セルロース及び活性炭などを挙げることができる）；
エーロゾル噴射剤（例として、限定するものではないが、二酸化炭素、ＣＣｌ２Ｆ２、Ｆ２ＣｌＣ−ＣＣｌＦ２及びＣＣｌＦ３などを挙げることができる）；
空気置換剤（ａｉｒ  ｄｉｓｐｌａｃｅｍｅｎｔ  ａｇｅｎｔ）（例として、限定するものではないが、窒素及びアルゴンなどを挙げることができる）；
抗真菌防腐剤（例として、限定するものではないが、安息香酸、ブチルパラベン、エチルパラベン、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウムなどを挙げることができる）；
抗微生物防腐剤（例として、限定するものではないが、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、塩化セチルピリジニウム、クロロブタノール、フェノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀及びチメロサールなどを挙げることができる）；
抗酸化剤（例として、限定するものではないが、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、次亜リン酸、モノチオグリセロール、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、ナトリウムホルムアルデヒドスルホキシレート、メタ重亜硫酸ナトリウムなどを挙げることができる）；
結合材料（例として、限定するものではないが、ブロックポリマー、天然ゴム及び合成ゴム、ポリアクリレート、ポリウレタン、シリコーン、ポリシロキサン及びスチレン−ブタジエンコポリマーなどを挙げることができる）；
緩衝剤（例として、限定するものではないが、メタリン酸カリウム、リン酸二カリウム、酢酸ナトリウム、無水クエン酸ナトリウム及びクエン酸ナトリウム二水和物などを挙げることができる）；
担体剤（ｃａｒｒｙｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）（例として、限定するものではないが、アカシアシロップ、芳香族シロップ、芳香族エリキシル剤、サクラシロップ、カカオシロップ、オレンジシロップ、シロップ、トウモロコシ油、鉱油、ピーナッツ油、ゴマ油、静菌性塩化ナトリウム注射液及び注射用静菌水などを挙げることができる）；
キレート化剤（例として、限定するものではないが、エデト酸二ナトリウム及びエデト酸などを挙げることができる）；
着色剤（例として、限定するものではないが、ＦＤ＆Ｃ  Ｒｅｄ  Ｎｏ．３、ＦＤ＆Ｃ  Ｒｅｄ  Ｎｏ．２０、ＦＤ＆Ｃ  Ｙｅｌｌｏｗ  Ｎｏ．６、ＦＤ＆Ｃ  Ｂｌｕｅ  Ｎｏ．２、Ｄ＆Ｃ  Ｇｒｅｅｎ  Ｎｏ．５、Ｄ＆Ｃ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｎｏ．５、Ｄ＆Ｃ  Ｒｅｄ  Ｎｏ．８、カラメル及び酸化第二鉄レッドなどを挙げることができる）；
清澄剤（例として、限定するものではないが、ベントナイトなどを挙げることができる）；
乳化剤（例として、限定するものではないが、アラビアゴム、セトマクロゴール、セチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、レシチン、ソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレン５０モノステアレートなどを挙げることができる）；
カプセル化剤（例として、限定するものではないが、ゼラチン及び酢酸フタル酸セルロースなどを挙げることができる）
矯味矯臭剤（例として、限定するものではないが、アニス油、シナモン油、カカオ、メントール、オレンジ油、ペパーミント油及びバニリンなどを挙げることができる）；
保湿剤（例として、限定するものではないが、グリセロール、プロピレングリコール及びソルビトールなどを挙げることができる）；
研和剤（例として、限定するものではないが、鉱油及びグリセリンなどを挙げることができる）；
油（例として、限定するものではないが、ラッカセイ油、鉱油、オリーブ油、ピーナッツ油、ゴマ油及び植物油などを挙げることができる）；
軟膏基剤（例として、限定するものではないが、ラノリン、親水軟膏、ポリエチレングリコール軟膏、ワセリン、親水ワセリン、白色軟膏、黄色軟膏及びバラ香軟膏などを挙げることができる）；
浸透増強剤（経皮送達）（例として、限定するものではないが、モノヒドロキシアルコール又はポリヒドロキシアルコール、一価アルコール又は多価アルコール、飽和脂肪族アルコール又は不飽和脂肪族アルコール、飽和脂肪酸エステル又は不飽和脂肪酸エステル、飽和ジカルボン酸又は不飽和ジカルボン酸、エッセンシャルオイル、ホスファチジル誘導体、セファリン、テルペン、アミド、エーテル、ケトン及び尿素などを挙げることができる）；
可塑剤（例として、限定するものではないが、フタル酸ジエチル及びグリセロールなどを挙げることができる）；
溶媒（例として、限定するものではないが、エタノール、トウモロコシ油、綿実油、グリセロール、イソプロパノール、鉱油、オレイン酸、ピーナッツ油、精製水、注射用の水、注射用の無菌水及び洗浄用の無菌水などを挙げることができる）；
硬化剤（例として、限定するものではないが、セチルアルコール、セチルエステルワックス、微結晶ワックス、パラフィン、ステアリルアルコール、ホワイトワックス及びイエローワックスなどを挙げることができる）；
坐剤基剤（例として、限定するものではないが、カカオバター及びポリエチレングリコール（混合物）などを挙げることができる）；
界面活性剤（例として、限定するものではないが、塩化ベンザルコニウム、ノノキシノール１０、オクトキシノール（ｏｘｔｏｘｙｎｏｌ）９、ポリソルベート８０、ラウリル硫酸ナトリウム及びソルビタンモノパルミテートなどを挙げることができる）；
懸濁化剤（例として、限定するものではないが、寒天、ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カオリン、メチルセルロース、トラガント及びビーガム（ｖｅｅｇｕｍ）などを挙げることができる）；
甘味剤（例として、限定するものではないが、アスパルテーム、デキストロース、グリセロール、マンニトール、プロピレングリコール、サッカリンナトリウム、ソルビトール及びスクロースなどを挙げることができる）；
錠剤抗付着剤（例として、限定するものではないが、ステアリン酸マグネシウム及びタルクなどを挙げることができる）；
錠剤結合剤（例として、限定するものではないが、アラビアゴム、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースナトリウム、圧縮糖（ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｂｌｅ  ｓｕｇａｒ）、エチルセルロース、ゼラチン、液体グルコース、メチルセルロース、非架橋ポリビニルピロリドン及びプレゼラチン化デンプンなどを挙げることができる）；
錠剤希釈剤及びカプセル剤希釈剤（例として、限定するものではないが、第二リン酸カルシウム、カオリン、ラクトース、マンニトール、微結晶性セルロース、粉末セルロース、沈降炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、ソルビトール及びデンプンなどを挙げることができる、）；
錠剤コーティング剤（例として、限定するものではないが、液体グルコース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース及びシェラックなどを挙げることができる）；
錠剤直接圧縮賦形剤（例として、限定するものではないが、第二リン酸カルシウムなどを挙げることができる）；
錠剤崩壊剤（例として、限定するものではないが、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、微結晶性セルロース、ポラクリリン（ｐｏｌａｃｒｉｌｌｉｎ）カリウム、架橋ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム及びデンプンなどを挙げることができる）；
錠剤流動促進剤（ｇｌｉｄａｎｔ）（例として、限定するものではないが、コロイドシリカ、コーンスターチ及びタルクなどを挙げることができる）；
錠剤潤滑剤（例として、限定するものではないが、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、ステアリン酸及びステアリン酸亜鉛などを挙げることができる）；
錠剤／カプセル剤不透明化剤（ｏｐａｑｕａｎｔ）（例として、限定するものではないが、二酸化チタンなどを挙げることができる）；
錠剤艶出剤（例として、限定するものではないが、カルナバワックス及びホワイトワックスなどを挙げることができる）；
増粘剤（例として、限定するものではないが、蜜蝋、セチルアルコール及びパラフィンなどを挙げることができる）；
等張化剤（例として、限定するものではないが、デキストロース及び塩化ナトリウムなどを挙げることができる）；
粘度上昇剤（例として、限定するものではないが、アルギン酸、ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム及びトラガントなどを挙げることができる）、及び、
湿潤剤（例として、限定するものではないが、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、レシチン、ソルビトールモノオレエート、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート及びポリオキシエチレンステアレートなどを挙げることができる）。
【０３４３】
本発明による医薬組成物は、以下のように例証され得る。
【０３４４】
無菌ｉ．ｖ．溶液剤：  本発明の所望の化合物の５ｍｇ／ｍＬ溶液は、無菌の注入可能な水を用いて製造することが可能であり、そして、必用に応じて、ｐＨを調節する。この溶液を、投与のために、無菌５％デキストロースを用いて１〜２ｍｇ／ｍＬに希釈し、そして、約６０分間かけて、ｉ．ｖ．注入として投与する。
【０３４５】
ｉ．ｖ．投与のための凍結乾燥粉末剤：  無菌調製物は、（ｉ）凍結乾燥粉末としての、１００〜１０００ｍｇの本発明の所望の化合物、（ｉｉ）３２〜３２７ｍｇ／ｍＬのクエン酸ナトリウム、及び、（ｉｉｉ）３００〜３０００ｍｇのＤｅｘｔｒａｎ  ４０を用いて、調製することができる。この製剤を、無菌の注入可能な塩類溶液又はデキストロース５％を用いて１０〜２０ｍｇ／ｍＬの濃度に再構成し、それを、さらに、塩類溶液又はデキストロース５％を用いて０．２〜０．４ｍｇ／ｍＬに希釈し、そして、ｉ．ｖ．ボーラスによって、又は、１５〜６０分間かけるｉ．ｖ．注入よって、投与する。
【０３４６】
筋肉内懸濁液剤：  筋肉内注射用に、以下の溶液又は懸濁液を調製することができる：
５０ｍｇ／ｍＬの本発明の所望の水不溶性化合物
５ｍｇ／ｍＬのカルボキシメチルセルロースナトリウム
４ｍｇ／ｍＬのＴＷＥＥＮ  ８０
９ｍｇ／ｍＬの塩化ナトリウム
９ｍｇ／ｍＬのベンジルアルコール。
【０３４７】
ハードシェルカプセル剤：  標準的なツーピースハードゼラチンカプセルのそれぞれに、１００ｍｇの粉末化活性成分、１５０ｍｇのラクトース、５０ｍｇのセルロース及び６ｍｇのステアリン酸マグネシウムを充填することによって、多数の単位カプセルを調製する。
【０３４８】
ソフトゼラチンカプセル剤：  消化可能な油（例えば、ダイズ油、綿実油又はオリーブ油）の中の活性成分の混合物を調製し、そして、その混合物を、容積型ポンプを用いて溶融ゼラチン中に注入して、１００ｍｇの活性成分を含んでいるソフトゼラチンカプセルを形成させる。そのカプセルを洗浄し、乾燥させる。該活性成分は、ポリエチレングリコールとグリセリンとソルビトールの混合物の中で溶解させることが可能であり、それによって、水混和性医薬ミックスを調製することができる。
【０３４９】
錠剤：  投与単位が１００ｍｇの活性成分、０．２ｍｇのコロイド二酸化ケイ素、５ｍｇのステアリン酸マグネシウム、２７５ｍｇの微結晶性セルロース、１１ｍｇのデンプン及び９８．８ｍｇのラクトースとなるように、慣習的な手順によって多数の錠剤を調製する。味をよくするため、上品さ及び安定性を改善するため、又は、吸収を遅延させるために、適切な水性コーティング及び非水性コーティングを施すことができる。
【０３５０】
即時放出性錠剤／カプセル剤：  これらは、慣習的な調製方法及び新規調製方法によって製造される、固形経口投与形態である。これらの投与単位は、薬物を急速に溶解及び送達させるために、水を用いずに経口的に摂取される。当該活性成分を、糖、ゼラチン、ペクチン及び甘味剤などの成分を含んでいる液体の中で混合させる。これらの液体を、凍結乾燥技術及び固相抽出（ｓｏｌｉｄ  ｓｔａｔｅ  ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ）技術によって固化させて、固形の錠剤又はカプレットとする。粘弾性及び熱弾性の糖類及びポリマー類又は発泡性の成分と一緒に該薬物化合物を圧縮して、水を必要とせずに即時放出させることが意図された多孔性マトリックスを製造することができる。
【０３５１】
用量及び投与
過増殖性疾患及び血管新生性疾患の治療に有用な化合物を評価するための標準的な既知実験技術に基づき、標準的な毒性試験によって、及び、哺乳動物における上記症状の治療を決定するための標準的な薬理学的アッセイによって、及び、これらの結果を該症状を治療するために使用される既知薬物の結果と比較することによって、本発明の化合物の有効投与量を、所望される各適応症の治療に対して、容易に決定することができる。これらの症状のうちの１つの症状の治療において投与される該活性成分の量は、使用される特定の化合物及び投与単位、投与方法、治療期間、治療対象の患者の年齢及び性別、並びに、治療対象の症状の性質及び程度などを考慮することにより、広い範囲で変えることができる。
【０３５２】
投与される活性成分の総量は、一般に、１日当たり体重１ｋｇ当たり、約０．００１ｍｇ〜約２００ｍｇの範囲であり、そして、好ましくは、１日当たり体重１ｋｇ当たり、約０．０１ｍｇ〜約２０ｍｇの範囲である。臨床的に有用な投与スケジュールは、１日に１〜３回の投与から４週間に１回の投与までの範囲であろう。さらに、患者が特定の期間投薬されない「ドラッグホリデー」は、薬理学的効果と耐容性の間の全体バランスにとって有益であり得る。単位投与形態には、約０．５ｍｇ〜約１５００ｍｇの活性成分を含ませることができ、そして、１日当たり１回以上又は１日当たり１回未満、投与することができる。注入技術を使用して、注入（これは、静脈内注射、筋肉内注射、皮下注射及び非経口注射を包含する）によって投与するための１日当たりの平均投与量は、好ましくは、総体重１ｋｇ当たり、０．０１〜２００ｍｇである。１日当たりの直腸内投与の平均用法は、好ましくは、総体重１ｋｇ当たり、０．０１〜２００ｍｇである。１日当たりの膣内投与の平均用法は、好ましくは、総体重１ｋｇ当たり、０．０１〜２００ｍｇである。１日当たりの局所投与の平均用法は、好ましくは、０．１〜２００ｍｇを１日１〜４回投与する。経皮濃度は、好ましくは、体重１ｋｇ当たり０．０１〜２００ｍｇの１日用量を維持するのに必要な濃度である。１日当たりの吸入投与の平均用法は、好ましくは、総体重１ｋｇ当たり、０．０１〜１００ｍｇである。
【０３５３】
もちろん、各患者に対する特定の初期用法及び継続する用法は、担当の診断医によって決定される症状の種類及び重篤さ、使用される特定の化合物の活性、患者の年齢及び一般的な健康状態、投与時間、投与経路、薬物の排泄速度、薬物の組み合わせなどに応じて、変わり得る。所望の治療方法、及び、本発明の化合物又はその製薬上許容される塩若しくはエステル若しくは組成物の投与回数は、当業者が、慣習的な治療試験を用いて確認することができる。
【０３５４】
併用療法
本発明の化合物は、単独の医薬として投与することが可能であるか、又は、組み合わせても許容できない有害な効果を生じないような１種以上の別の医薬と組合せて投与することができる。そのような組み合わせられる医薬は、抗増殖性効果を有する別の医薬（例えば、血液腫瘍、固形腫瘍及び／又はそれらの転移を治療するための別の医薬）、及び／又は、望ましくない副作用を治療するための別の医薬であり得る。本発明は、そのような組合せにも関する。
【０３５５】
本発明の組成物と一緒に使用するのに適している別の抗過増殖薬（ａｎｔｉ−ｈｙｐｅｒｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ  ａｇｅｎｔ）としては、限定するものではないが、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌによって刊行された「Ｇｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  （Ｎｉｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ），  ｅｄｉｔｏｒ  Ｍｏｌｉｎｏｆｆ  ｅｔ  ａｌ．，  ｐａｇｅｓ  １２２５−１２８７，  （１９９６）」（これは。参照によって本明細書に組み入れる）において腫瘍性疾患の治療で使用されることが認められている化合物、特に、上記で定義されている（化学療法）抗癌剤などを挙げることができる。該組合せは、場合により、固定されていない組合せであり得るか、又は、用量が固定された組合せであり得る。
【０３５６】
特定の薬理学的特性又は製薬的特性について試験する方法は、当業者にはよく知られている。
【０３５７】
本明細書中に記載されている実験について評価する実施例は、本発明を例証する働きをするが、本発明は、記載されている実施例に限定されるものではない。
【０３５８】
当業者には理解されるように、本発明は、本明細書中に記載されている特定の実施形態に限定されることはなく、添付されている「特許請求の範囲」によって定義されている本発明の精神及び範囲の中における当該実施形態の全ての変更を包含する。
【０３５９】
以下の実施例は、本発明を限定することなく、本発明についてさらに詳細に例証する。さらに、その調製について明示的に記載されていない本発明の化合物は、同様の方法で調製することができる。
【０３６０】
実施例において記載されている当該化合物及びその塩は、特定の実施例によって開示されている式（Ｉ）で表される化合物の残基の全ての従属的な組合せを包含する「特許請求の範囲」及び本発明の好ましい実施形態を代表している。
【０３６１】
実験のセクションの範囲内における用語「〜に従って（ａｃｃｏｒｄｉｎｇ  ｔｏ）」は、言及されている手順が「〜と同様に」使用されるという意味で使用されている。
【０３６２】
実験的部分
下記表には、本文中において説明されていないものまで、このパラグラフ並びに中間体実施例及び実施例のセクションにおいて使用されている略語が記載されている。
【表３】
2015520143.tif 000122
【０３６３】
他の略語は、本質的に当業者にとって慣習的なそれらの意味を有する。本出願に中に記載されている本発明のさまざまな態様について、下記実施例によって例証するが、下記実施例は、決して、本発明を限定するものではない。
【０３６４】
具体的な実験に関する記載
以下の具体的な実験に関する記載におけるＮＭＲピークの形態は、それらがスペクトル中に出現したように示されており、可能なより高い次数の効果は考慮されていない。マイクロ波照射を用いる反応は、場合によりロボットユニットを備えている、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔａｔｏｒ（登録商標）マイクロ波オーブンを用いて実施し得る。記載されている、マイクロ波加熱を使用する反応時間は、示されている反応温度に達した後の固定反応時間であると理解されることを意図している。本発明の方法に従って製造された化合物及び中間体は、精製することが必要な場合がある。有機化合物の精製は、当業者にはよく知られており、そして、同一の化合物を精製する数種類の方法が存在し得る。場合によっては、精製することが必要ではないこともあり得る。場合によっては、当該化合物は、結晶化によって精製し得る。場合によっては、適切な溶媒を用いて撹拌することで、不純物を除去することができる。場合によっては、クロマトグラフィー（特に、フラッシュクロマトグラフィー）で、例えば、予め充填されたシリカゲルカートリッジ〔例えば、Ｓｅｐａｒｔｉｓ製、例えば、Ｉｓｏｌｅｒａ自動清浄器（Ｂｉｏｔａｇｅ）と組み合わされた、Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）フラッシュシリカゲル、又は、Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）フラッシュＮＨ２シリカゲル〕と溶離液（例えば、ヘキサン／酢酸エチル又はＤＣＭ／メタノールの、例えば、勾配）を使用するクロマトグラフィー（特に、フラッシュクロマトグラフィー）で、精製することができる。場合によっては、当該化合物は、分取ＨＰＬＣで、例えば、予め充填された適切な逆相カラムと組み合わされた、ダイオードアレイ検出器及び／又はオンラインエレクトロスプレーイオン化質量分析計を備えたＷａｔｅｒｓ自動清浄器及び溶離液（例えば、水とアセトニトリル（これは、トリフルオロ酢酸、ギ酸又はアンモニア水などの添加剤を含有し得る）の勾配）を使用する分取ＨＰＬＣで、精製することができる。場合によっては、上記で記載した精製方法は、塩（例えば、充分に塩基性である本発明の化合物の場合、例えば、トリフルオロ酢酸塩若しくはギ酸塩、又は、充分に酸性である本発明の化合物の場合、例えば、アンモニウム塩）の形態にある充分に塩基性又は酸性の官能性を有している本発明の化合物を提供することができる。このタイプの塩は、当業者にはよく知られているさまざまな方法で、それぞれ、その遊離塩基形態若しくは遊離酸形態に変換することが可能であるか、又は、その後の生物学的なアッセイにおいて塩として使用することができる。本明細書中に記載されているような単離された本発明化合物の特定の形態（例えば、塩、遊離塩基など）は、必ずしも、特定の生物学的活性を定量するための生物学的アッセイに当該化合物を適用し得る唯一の形態ではないということは理解されるべきである。
【０３６５】
以下の実施例において報告されている収率（％）は、最も少ないモル量で使用された出発成分に基づいている。空気及び水分に対して感受性である液体及び溶液は、シリンジ又はカニューレによって移送し、ゴム製隔膜を通して反応容器の中に導入した。市販グレードの試薬及び溶媒を、それ以上精製することなく、使用した。用語「減圧下で濃縮する」は、約１５ｍｍＨｇの最小圧力下においてＢｕｃｈｉロータリーエバポレーターを使用することを示している。全ての温度は、訂正無しで、摂氏温度（℃）で記載されている。
【０３６６】
本発明がより良く理解され得ることを目的として、以下の実施例を記載する。これらの実施例は、例証することのみを目的としており、決して本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。本明細書中に記載されている全ての刊行物は、参照によりその全体を本明細書に組み入れる。
【０３６７】
分析的ＬＣ−ＭＳ条件
以下の具体的な実験に関する記載において与えられているＬＣ−ＭＳデータは、（特に別途記載されていない限り）下記条件を示している：
【表４】
2015520143.tif 000123
【０３６８】
分取ＨＰＬＣ条件
以下の具体的な実験に関する記載における「分取ＨＰＬＣによる精製」は、（特に別途記載されていない限り）下記条件を示している：
分析的（プレ分析及びポスト分析：方法Ｂ）
【表５】
2015520143.tif 000124
【０３６９】
分取：
【表６】
2015520143.tif 000125
【０３７０】
キラルＨＰＬＣ条件
以下の具体的な実験に関する記載において与えられているキラルＨＰＬＣデータは、下記条件を示している：
分析的：
【表７】
2015520143.tif 000126
【０３７１】
分取：
【表８】
2015520143.tif 000127
【０３７２】
フラッシュカラムクロマトグラフィー条件
以下の具体的な実験に関する記載において示されている「（フラッシュ）カラムクロマトグラフィーによる精製」は、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ精製システムの使用を示している。技術的仕様に関しては、「ｗｗｗ．ｂｉｏｔａｇｅ．ｃｏｍ」における「Ｂｉｏｔａｇｅ  ｐｒｏｄｕｃｔ  ｃａｔａｌｏｇｕｅ」を参照されたい。
【０３７３】
旋光度測定の条件
旋光度は、５８９ｎｍ波長、２０℃、濃度１．００００ｇ／１００ｍＬ、積分時間１０秒、膜厚１００．００ｍｍで、ＤＭＳＯ中で測定した。
【実施例】
【０３７４】
実施例
合成中間体
中間体（１−１−１）
１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−カルボニトリルの調製
【化１１６】
2015520143.tif 000128
【０３７５】
３．４０ｇの１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−カルボニトリル（ＣＡＳ−ＲＮ  ８５１７７６−２９−９）（２５．５ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．）を、窒素雰囲気下で、３５ｍＬの乾燥ＤＭＦに溶解させた。７．０５ｇの２−（ブロモメチル）−５−エトキシ−１，３−ジフルオロベンゼン（２８．１ｍｍｏｌ、１．１０ｅｑ．）及び９．９８ｇの炭酸セシウム（３０．１ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑ．）を添加し、室温で一晩撹拌した。ＤＣＭ及び水を添加し、その水相をＤＣＭで２回洗浄し、その有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル；  勾配：ヘキサン１００−７０％）で精製して、１．０７ｇ（３．４５ｍｍｏｌ、１４％）の分析的に純粋な目標化合物を得た。
【０３７６】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．２７（ｔ，３Ｈ），２．１１−２．２３（ｍ，１Ｈ），２．３８−２．４５（ｍ，１Ｈ），２．５４−２．６８（ｍ，４Ｈ），４．０２（ｑ，２Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ），６．７１−６．７９（ｄ，２Ｈ）。
【０３７７】
以下の中間体は、示されている出発物質（ＳＭ＝出発物質）から、同じ手順に従って調製した：
【表９】
2015520143.tif 000129
【０３７８】
中間体（１−２−１）
１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−カルボキシイミドアミドの調製
【化１１７】
2015520143.tif 000130
【０３７９】
７．７３ｇの１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−カルボニトリル（１−１−１）（２５．５ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．）を１００ｍＬのメタノールに懸濁させた。メタノール中のナトリウムメタノラート（７．６５ｍＬ）（２．２３ｇ、４１．３ｍｍｏｌ、１．６２ｅｑ．）を室温で添加した。その反応混合物を室温で４時間撹拌した。２．３６ｍＬの酢酸（２．４５ｇ、４１．３ｍｍｏｌ、１．６２ｅｑ．）及び２．０５ｇの塩化アンモニウム（３８．２ｍｍｏｌ、１．５０ｅｑ．）を添加し、その反応混合物を５０℃で２日間撹拌した。その混合物を減圧下で濃縮し、その残渣を濾過し、メタノールで洗浄した。その濾液を水に懸濁させ、水性塩酸（４Ｎ）を添加した。ＤＣＭを添加し、その水層をＤＣＭで２回洗浄した。その水層に水酸化ナトリウム水溶液（２Ｎ）を添加して、ｐＨを１２とした。その水層をＤＣＭ／イソプロパノール（４：１）で３回抽出した。その有機層を合してシリコーンフィルターで脱水し、減圧下で濃縮して、２．６７ｇ（７．９９ｍｍｏｌ、３１．３％）の分析的に純粋な目標化合物を得た。
【０３８０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．２７（ｔ，３Ｈ），２．４０−４４（ｍ，２Ｈ），２．５１−２．５６（ｍ，２Ｈ），２．６３−２．６７（ｍ，２Ｈ），４．０２（ｑ，２Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），６．６９−６．７５（ｍ，２Ｈ），７．６３（ｂｒ．ｓ，３Ｈ）。
【０３８１】
以下の中間体は、示されている出発物質（ＳＭ＝出発物質）から、同じ手順に従って調製した：
【表１０】
2015520143.tif 000131
【０３８２】
中間体（１−３−１）
３，３−ビス（ジメチルアミノ）−２−メトキシプロパンニトリルの調製
【化１１８】
2015520143.tif 000132
【０３８３】
３６０ｇの１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルメタンジアミン（ブレデレック試薬）（２０６８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）及び１５０ｇのメトキシアセトニトリル（２０６８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を８０℃で１８時間撹拌した。その反応混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を減圧蒸留で精製して、１１７ｇ（６８７ｍｍｏｌ、３３．０％）の分析的に純粋な目標化合物を黄色の液体として得た。
【０３８４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝２．２３（ｓ，６Ｈ），２．２９（ｓ，６Ｈ），３．２３（ｄ，１Ｈ），３．３６−３．４１（ｓ，３Ｈ），４．７３（ｄ，１Ｈ）。
【０３８５】
中間体（１−４−１）
２−［１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イル］−５−メトキシピリミジン−４−アミンの調製
【化１１９】
2015520143.tif 000133
【０３８６】
４．２１ｇの１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−カルボキシイミドアミド（１−２−１）（１３．２ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．）を４７ｍＬの乾燥３−メチル−１ブタノールに懸濁させ、窒素雰囲気下、０．２６ｍＬのピペリジン（２．６３ｍｍｏｌ、０．２０ｅｑ．）及び３．０９ｇの３，３−ビス（ジメチルアミノ）−２−メトキシプロパンニトリル（１−３−１）（１８．０ｍｍｏｌ、１．３７ｅｑ．）を添加し、浴温度１００℃で一晩撹拌した。その反応混合物を氷浴で冷却し、沈澱物を濾過し、３−メチル−１ブタノールで洗浄し、５０℃で乾燥させて、１．７７ｇ（４．４１ｍｍｏｌ、３３．５％）の分析的に純粋な目標化合物を得た。
【０３８７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．２７（ｔ，３Ｈ），２．３５−２．４５（ｍ，２Ｈ），２．５２−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．６３−２．７２（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），４．０２（ｑ，２Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），６．６０（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），６．６９−６．７９（ｍ，２Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ）。
【０３８８】
ＬＣ−ＭＳ：
以下の中間体は、示されている出発物質（ＳＭ＝出発物質）から、同じ手順に従って調製した：
【表１１】
2015520143.tif 000134
【０３８９】
中間体（１−５−１）
２−［１−（２−フルオロベンジル）−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イル］−５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４，６−ジアミンの調製
【化１２０】
2015520143.tif 000135
【０３９０】
７５ｍｇの１−（２−フルオロベンジル）−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−カルボキシイミドアミド（１−２−４）（０．２９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）及び４４ｍｇのモルホリン−４−イルマロノニトリル［０．２９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．；調製に関しては、以下のものを参照されたい：Ｈ．  Ｇｏｌｄ  ａｎｄ  Ｏ．  Ｂａｙｅｒ，  Ｃｈｅｍ．  Ｂｅｒ．  ９４，  ２５９４（１９６１）］を少量のＤＣＭに懸濁させ、得られた懸濁液を蒸発乾燥させた。その残渣を１０５℃で１時間加熱した。その粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、８６ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ、７２％）の分析的に純粋な目標化合物を得た。
【０３９１】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ［ｐｐｍ］＝２．３９−２．５９（ｍ，４Ｈ），２．７８−２．９３（ｍ，２Ｈ），２．９４−３．１３（ｍ，４Ｈ），３．７３−３．９１（ｍ，４Ｈ），４．９５（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），５．３７（ｓ，２Ｈ），６．９６−７．１３（ｍ，３Ｈ），７．１９−７．２６（ｍ，１Ｈ）。
【０３９２】
中間体（１−６−１）
２−［１−（２−フルオロベンジル）−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イル］−５−メトキシピリミジン−４，６−ジアミンの
調製
【化１２１】
2015520143.tif 000136
【０３９３】
１００ｍｇの１−（２−フルオロベンジル）−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−カルボキシイミドアミド（１−２−４）（０．３９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）及び３７ｍｇのメトキシマロノニトリル（０．３９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．；調製に関しては、以下のものを参照されたい：ＵＳ２００３／１４４５３８Ａ１，  ２００３）を１ｍＬのＤＭＦに溶解させた。その混合物をマイクロ波オーブンの中で１００℃で３０分間加熱した。１０ｍＬの水を添加した後、沈澱した組成生成物を濾過し、フラッシュクロマトグラフィーで精製して、６６ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ、４８％）の分析的に純粋な目標化合物を得た。
【０３９４】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝２．３４−２．４３（ｍ，２Ｈ），２．５６（ｍ，２Ｈ），２．７１（ｍ，２Ｈ），３．５１（ｓ，３Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），５．８７（ｓ，４Ｈ），７．１０−７．２３（ｍ，３Ｈ），７．２９−７．４１（ｍ，１Ｈ）。
【０３９５】
中間体（１−７−１）
Ｎ−｛６−アミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イル］−５−メトキシピリミジン−４−イル｝−２−メトキシアセトアミドの調製
【化１２２】
2015520143.tif 000137
【０３９６】
３００ｍｇの２−［１−（２−フルオロベンジル）−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イル］−５−メトキシピリミジン−４，６−ジアミン（１−６−１）を３．８ｍＬのＤＭＦに懸濁させた。８６ｍｇのトリエチルアミン（０．８５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）及び９２ｍｇのメトキシアセチルクロリド（０．８５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を添加した後、得られた反応混合物を５０℃で４時間加熱した。反応を完結させるために、さらなる６４ｍｇのトリエチルアミン（０．６４ｍｍｏｌ、０．７５ｅｑ．）及び６９ｍｇのメトキシアセチルクロリド（０．６４ｍｍｏｌ、０．７５ｅｑ．）を添加し、その懸濁液を５０℃で２時間加熱した。冷却して水で希釈した後、３Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨを７に調節した。沈澱した粗製生成物を濾過し、減圧下で乾燥させて、２６７ｍｇ（０．６３ｍｍｏｌ、７４％）の目標化合物を得た。この粗製物質は、さらに処理するのに充分な程純粋であった。
【０３９７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝２．３９−２．４５（ｍ，２Ｈ），２．５５−２．６２（ｍ，２Ｈ），２．７１−２．７６（ｍ，２Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），４．１３（ｓ，２Ｈ），５．２４（ｓ，２Ｈ），６．７５（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），７．１１−７．２５（ｍ，３Ｈ），７．２６−７．４１（ｍ，１Ｈ），９．３８（ｓ，１Ｈ）。
【０３９８】
中間体（１−８−１）
ギ酸−４−アミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イル］ピリミジン−５−オール（１：１）の調製
【化１２３】
2015520143.tif 000138
【０３９９】
５．６１ｇの２−［１−（２−フルオロベンジル）−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イル］−５−メトキシピリミジン−４−アミン（１−４−２）（１６．５ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．）を６８０ｍＬの乾燥１−メチルピロリジン−２−オンに溶解させた。１．１４ｇの炭酸カリウム（８．２７ｍｍｏｌ、０．５ｅｑ．）及び３．４０ｍＬのベンゼンチオール（３３．１ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．）を添加した。その混合物を浴温度１９０℃で０．５時間撹拌した。次いで、その反応混合物を、半飽和塩化アンモニウム水溶液とエチルＤＣＭ／イソプロパノール（４：１）の間で分配させた。その有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下で濃縮した。その残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、６．６０ｇ（１７．０ｍｍｏｌ、１００％）のギ酸非含有目標化合物を得た。１７０ｍｇをＨＰＬＣでさらに精製して、分析的に純粋な目標化合物を得た：５３ｍｇ。
【０４００】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝２．３６−２．４５（ｍ，２Ｈ），２．５３−２．６１（ｍ，２Ｈ），２．６４−２．７５（ｍ，２Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ），６．４７（ｍ，２Ｈ），７．１４−７．２１（ｍ，３Ｈ），７．２９−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ）。
【０４０１】
中間体（１−９−１）
Ｎ−｛６−アミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イル］−５−メトキシピリミジン−４−イル｝アセトアミドの調製
【化１２４】
2015520143.tif 000139
【０４０２】
５０ｍｇの２−［１−（２−フルオロベンジル）−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イル］−５−メトキシピリミジン−４，６−ジアミン（１−６−１）を０．７ｍＬのＤＭＦに懸濁させた。１４ｍｇのトリエチルアミン（０．１４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）及び１４ｍｇの無水酢酸（０．１４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を添加した後、得られた反応混合物を１００℃で３時間加熱した。反応を完結させるために、さらなる４ｍｇのトリエチルアミン（０．０４ｍｍｏｌ、０．３ｅｑ．）及び４ｍｇの無水酢酸（０．０４ｍｍｏｌ、０．３ｅｑ．）を添加し、その混合物を１００℃で一晩加熱した。冷却して水で希釈した後、粗製生成物をＤＣＭで抽出し、フラッシュクロマトグラフィーで精製して、２５ｍｇ（０．０６３ｍｍｏｌ、４５％）の分析的に純粋な目標化合物を得た。
【０４０３】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝２．１２（ｓ，３Ｈ），２．３５−２．４４（ｍ，２Ｈ），２．５１−２．６１（ｍ，２Ｈ），２．６７−２．７９（ｍ，２Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），６．７３（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），７．０８−７．２５（ｍ，３Ｈ），７．２８−７．４１（ｍ，１Ｈ），９．５０（ｓ，１Ｈ）。
【０４０４】
実施例化合物
実施例（２−１−１）
２−［１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イル］−５−メトキシ−Ｎ−（ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−アミンの調製
【化１２５】
2015520143.tif 000140
【０４０５】
１．７４ｇの２−［１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イル］−５−メトキシピリミジン−４−アミン（１−４−１）（４．３４ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．）、１．２６ｇの４−ブロモピリジン塩酸塩（１：１）（６．５０ｍｍｏｌ、１．５０ｅｑ．）、５４０ｍｇの（Ｒ）−（＋）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（０．８６７ｍｍｏｌ、０．２０ｅｑ．）、１．６６ｇのナトリウム−ｔｅｒｔ−ブチラート（１７．３ｍｍｏｌ、４．００ｅｑ．）及び１９８ｍｇのトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．８６７ｍｍｏｌ、０．２０ｅｑ．）を２３ｍＬの乾燥ＤＭＦに懸濁させ、窒素雰囲気下、浴温度１００℃で２４時間撹拌した。その反応混合物を、半飽和塩化アンモニウム水溶液とＤＣＭ／イソプロパノール（４：１）の間で分配させた。その水層を分離してＤＣＭ／イソプロパノール（４：１）で２回抽出した。その有機層を合してブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。トルエンを添加し、減圧下で濃縮した。その残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン（５０−１００％）／酢酸エチル、及び、酢酸エチル（０−１００％）／メタノール）で精製した：６５５ｍｇ（１．２９ｍｍｏｌ、３０％）の分析的に純粋な目標化合物。
【０４０６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．３０（ｔ，３Ｈ），２．５１−２．５４（ｍ，２Ｈ），２．６２−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．７３−２．８１（ｍ，２Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），４．０５（ｑ，２Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），６．７３−６．８４（ｍ，２Ｈ），８．０３−８．１１（ｍ，２Ｈ），８．１７−８．２３（ｍ，１Ｈ），８．３１−８．３９（ｍ，２Ｈ），９．２６（ｓ，１Ｈ）。
【０４０７】
以下の化合物は、示されている出発物質（ＳＭ＝出発物質）から、同じ手順に従って調製した：
【表１２】
2015520143.tif 000141
2015520143.tif 000142
2015520143.tif 000143
2015520143.tif 000144
【０４０８】
目標化合物の別法による調製
実施例（２−１−１０）
Ｎ−｛２−［１−（２−フルオロベンジル）−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イル］−５−メトキシ−６−（ピリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル｝−２−メトキシアセトアミドの調製
【化１２６】
2015520143.tif 000145
【０４０９】
５０ｍｇのＮ−｛６−アミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イル］−５−メトキシピリミジン−４−イル｝−２−メトキシアセトアミド（１−７−１）（０．１２ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．）、２５ｍｇの４−ブロモピリジン塩酸塩（１：１）（０．１３ｍｍｏｌ、１．１０ｅｑ．）、１０ｍｇの（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）（０．０２ｍｍｏｌ、０．１５ｅｑ．）、１１５ｍｇの炭酸セシウム（０．３６ｍｍｏｌ、３．００ｅｑ．）及び２．６ｍｇのパラジウムジアセテート（０．０１２ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ．）を０．５ｍＬの乾燥ＤＭＦに懸濁させ、窒素雰囲気下、浴温度１０５℃で２時間撹拌した。その反応混合物を水で希釈し、４Ｎ水性塩酸を用いてｐＨを７．５に調節し、粗製生成物をＤＣＭで抽出した。その有機層を合して硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。その残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、２９ｍｇ（０．０６ｍｍｏｌ、４９％）の分析的に純粋な目標化合物を得た。
【０４１０】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝２．４８−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．５７−２．６７（ｍ，２Ｈ），２．７６−２．８６（ｍ，２Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），４．１７（ｓ，２Ｈ），５．２９（ｓ，２Ｈ），７．１３−７．３０（ｍ，３Ｈ），７．３０−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．８８−７．９９（ｍ，２Ｈ），８．３０−８．４２（ｍ，２Ｈ），９．４４（ｓ，１Ｈ），９．９５（ｓ，１Ｈ）。
【０４１１】
以下の化合物は、示されている出発物質（ＳＭ＝出発物質）から、同じ手順に従って調製した：
【表１３】
2015520143.tif 000146
2015520143.tif 000147
【０４１２】
実施例（２−２−１）
２−［１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−（ピリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−５−オールの調製
【化１２７】
2015520143.tif 000148
【０４１３】
４６１ｍｇの２−［１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イル］−５−メトキシ−Ｎ−（ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−アミン（２−１−１）（０．９６４ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．）を４２ｍＬの乾燥１−メチルピロリジン−２−オンに溶解させた。５１ｍｇの炭酸カリウム（０．３６６ｍｍｏｌ、０．３８ｅｑ．）及び１５０μＬのベンゼンチオール（１．４５ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）を添加した。その混合物を浴温度１５０℃で１時間撹拌した。その反応混合物を、半飽和塩化アンモニウム水溶液とＤＣＭ／イソプロパノール（４：１）の間で分配させた。その水層を分離してＤＣＭ／イソプロパノール（４：１）で２回抽出した。その有機層を合して硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下で濃縮した。その残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、３４９ｍｇ（０．７５ｍｍｏｌ、７８％）の分析的に純粋な目標化合物を得た。
【０４１４】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．２７（ｔ，３Ｈ），２．４９−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．５８−２．６８（ｍ，２Ｈ），２．７１−２．８０（ｍ，２Ｈ），４．０２（ｑ，２Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），６．７２−６．８０（ｍ，２Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，２Ｈ），８．３２（ｄ，２Ｈ），９．１９（ｓ，１Ｈ），１０．６１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。
【０４１５】
以下の化合物は、示されている出発物質（ＳＭ＝出発物質）から、同じ手順に従って調製した：
【表１４】
2015520143.tif 000149
【０４１６】
実施例（２−３−１）
５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−［１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イル］−Ｎ−（ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−アミンの調製
【化１２８】
2015520143.tif 000150
【０４１７】
１００ｍｇの２−［１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−（ピリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−５−オール（２−２−１）（０．２１５ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．）を８ｍＬの乾燥ＤＭＦに溶解させ、１４９ｍｇの炭酸カリウム（１．０８ｍｍｏｌ、５．００ｅｑ．）及び４７ｍｇの２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン（０．３２３ｍｍｏｌ、１．５０ｅｑ．）を添加した。その反応混合物を５０℃で一晩撹拌した。その反応混合物を、半飽和塩化ナトリウム水溶液とＤＣＭ／イソプロパノール（４：１）の間で分配させた。その水層を分離してＤＣＭ／イソプロパノール（４：１）で抽出した。その有機層を合して硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下で濃縮した。その残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、５１ｍｇ（０．０９ｍｍｏｌ、４２％）の分析的に純粋な目標化合物を得た。
【０４１８】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．２７（ｔ，３Ｈ），２．２２（ｓ，６Ｈ），２．４８−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．５７−２．６８（ｍ，４Ｈ），２．７１−２．８１（ｍ，２Ｈ），４．０２（ｑ，２Ｈ），４．２１（ｔ，２Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），６．６７−６．８３（ｍ，２Ｈ），７．９２−８．０１（ｍ，２Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．３１−８．４４（ｍ，２Ｈ），９．２９（ｓ，１Ｈ）。
【０４１９】
以下の化合物は、示されている出発物質（ＳＭ＝出発物質）から、同じ手順に従って調製した：
【表１５】
2015520143.tif 000151
2015520143.tif 000152
2015520143.tif 000153
2015520143.tif 000154
2015520143.tif 000155
【０４２０】
実施例（２−４−１）
４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］（ピリジン−４−イル）アミノ｝−２−［１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イル］ピリミジン−５−オールの調製
【化１２９】
2015520143.tif 000156
【０４２１】
実施例（２−３−１）の副産物として、目標化合物が単離された：２０．８ｍｇ（０．０３ｍｍｏｌ、１６％）。
【０４２２】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．２７（ｔ，３Ｈ），２．０５（ｓ，６Ｈ），２．５０−２．５９（ｍ，４Ｈ），２．６５−２．８０（ｍ，４Ｈ），４．０２（ｑ，２Ｈ），４．５４（ｔ，２Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），６．６９−６．８２（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），７．８９−８．００（ｍ，２Ｈ），８．３２−８．４５（ｍ，２Ｈ），９．８４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。
【０４２３】
以下の化合物は、示されている出発物質（ＳＭ＝出発物質）から、同じ手順に従って調製した：
【表１６】
2015520143.tif 000157
【０４２４】
実施例（２−５−１）
４−（｛２−［１−（２−フルオロベンジル）−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イル］−５−メトキシピリミジン−４−イル｝アミノ）ニコチンアミドの調製
【化１３０】
2015520143.tif 000158
【０４２５】
８０ｍｇの４−（｛２−［１−（２−フルオロベンジル）−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イル］−５−メトキシピリミジン−４−イル｝アミノ）ニコチノニトリル（２−１−７）（０．１８１ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．）に、室温で、０．２８ｍＬの硫酸を注意深く加えた。その混合物を室温で３日間撹拌した。次いで、その反応混合物を氷水の中に滴下し、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を用いてアルカリ性のｐＨとした。その懸濁液を濾過し、得られた固体を６５℃で乾燥させて、８６ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ、８３％）の分析的に純粋な目標化合物を得た。
【０４２６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝２．５２−２．５９（ｍ，２Ｈ），２．６１−２．７３（ｍ，２Ｈ），２．７９−２．９０（ｍ，２Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ），７．１６−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．３０−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．８０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，１Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ），９．１３（ｄ，１Ｈ），１２．０４（ｓ，１Ｈ）。
【０４２７】
実施例（２−８−１）
４−（｛２−［１−（２−フルオロベンジル）−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イル］−５−ヒドロキシピリミジン−４−イル｝アミノ）ニコチン酸エチルの調製
【化１３１】
2015520143.tif 000159
【０４２８】
３．００ｇのギ酸−４−アミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イル］ピリミジン−５−オール（１：１）（１−８−１）（９．２２ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．）を３００ｍＬのＤＭＦに溶解させ、６．３７ｇの炭酸カリウム（４６．１ｍｍｏｌ、５．００ｅｑ．）を添加し、そして、窒素雰囲気下、２．０５ｇの４−クロロニコチン酸エチル塩酸塩（１：１）（９．２２ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．）を添加した。その反応混合物を５０℃で一晩撹拌し、濾過し、その濾液を減圧下で濃縮した。その残渣をフラッシュクロマトグラフィーで２回精製して、１００ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ、２．２％）の分析的に純粋な目標化合物を得た。
【０４２９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．３８（ｔ，３Ｈ），２．５３−２．５９（ｍ，２Ｈ），２．６２−２．７１（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｔ，２Ｈ），４．４１（ｑ，２Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ），７．１９−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．３０−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．４３（ｍ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｄ，１Ｈ），９．０４（ｓ，１Ｈ），９．２５（ｄ，１Ｈ），１１．１２（ｓ，１Ｈ）。
【０４３０】
実施例（２−８−１）から副産物として、以下の化合物が単離された：７７ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ、１．３％）。
【０４３１】
実施例（２−９−１）
４−［（４−｛［３−（エトキシカルボニル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イル］ピリミジン−５−イル）オキシ］ニコチン酸エチルの調製
【化１３２】
2015520143.tif 000160
【０４３２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．２３（ｔｄ，６Ｈ），２．４９−２．５８（ｍ，２Ｈ），２．６１−２．７１（ｍ，２Ｈ），２．７８−２．９２（ｍ，２Ｈ），４．２６（ｑｄ，４Ｈ），５．３３（ｓ，２Ｈ），７．１５−７．２５（ｍ，３Ｈ），７．２９−７．４３（ｍ，２Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｔ，２Ｈ），８．９８（ｄ，２Ｈ），９．０７−９．１４（ｍ，１Ｈ），１１．２１（ｓ，１Ｈ）。
【０４３３】
実施例（２−１０−１）
４−（｛２−［１−（２−フルオロベンジル）−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イル］−５−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリミジン−４−イル｝アミノ）ニコチンアミドの調製
【化１３３】
2015520143.tif 000161
【０４３４】
０．２３ｍＬの硫酸（４．１８ｍｍｏｌ、２５．０ｅｑ．）を９８ｍｇの４−（｛５−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エトキシ）−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）ニコチノニトリル（２−３−１０）（０．１６７ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．）に添加した。その反応混合物を室温で一晩撹拌した。飽和水性炭酸水素ナトリウムを添加し、その懸濁液を濾過し、水で洗浄した。フラッシュクロマトグラフィーで精製して、４．４ｍｇ（０．０１ｍｍｏｌ、５％）の分析的に純粋な目標化合物を得た。
【０４３５】
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝２．５３−２．５８（ｍ，２Ｈ），２．６４−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．８６（ｔ，２Ｈ），３．８３（ｑ，２Ｈ），４．２３（ｔ，２Ｈ），４．７６（ｔ，１Ｈ），５．３３（ｓ，２Ｈ），７．２１−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．３２−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．３８−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．９０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．５１（ｄ，１Ｈ），８．９３（ｓ，１Ｈ），９．１３（ｄ，１Ｈ），１２．１９（ｓ，１Ｈ）。
【０４３６】
以下の化合物は、示されている出発物質（ＳＭ＝出発物質）から、同じ手順に従って調製した：
【表１７】
2015520143.tif 000162
【０４３７】
実施例（２−１１−１）
４−（｛２−［１−（２−フルオロベンジル）−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イル］−５−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリミジン−４−イル｝アミノ）ニコチノニトリルの調製
【化１３４】
2015520143.tif 000163
【０４３８】
３２．７ｍｇの４−（｛５−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エトキシ）−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）ニコチノニトリル（２−３−１０）（０．０３４ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．）を０．５８ｍＬのジオキサンに溶解させ、ジオキサン中の４Ｍ塩酸（０．０８５ｍＬ）（０．３４１ｍｍｏｌ、１０．０ｅｑ．）を添加し、室温で一晩撹拌した。その反応混合物を、半飽和塩化アンモニウム水溶液とＤＣＭ／イソプロパノール（４：１）の間で分配させた。その有機層を合してブラインで洗浄し、シリコンフィルターで脱水し、減圧下で濃縮した。その残渣を分取薄層クロマトグラフィー（ＤＣＭ／メタノール（９：１））で精製して、８．７ｍｇ（０．０２ｍｍｏｌ、５４％）の分析的に純粋な目標化合物を得た。
【０４３９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝２．４０−２．４７（ｍ，２Ｈ），２．５６−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．６５−２．７３（ｍ，２Ｈ），３．７２−３．８４（ｍ，２Ｈ），４．２４（ｔ，２Ｈ），５．００（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），５．２９（ｓ，２Ｈ），７．１５−７．３３（ｍ，３Ｈ），７．３３−７．４３（ｍ，１Ｈ），８．２９（ｄ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｄ，１Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ），８．９９（ｂｒ．Ｓ，１Ｈ）。
【０４４０】
以下の化合物は、示されている出発物質（ＳＭ＝出発物質）から、同じ手順に従って調製した：
【表１８】
2015520143.tif 000164
【０４４１】
実施例（２−１２−１）
Ｎ−｛６−アミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イル］−５−メトキシピリミジン−４−イル｝−２−メトキシ−Ｎ−（ピリジン−４−イル）アセトアミドの調製
【化１３５】
2015520143.tif 000165
【０４４２】
５０ｍｇの２−［１−（２−フルオロベンジル）−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イル］−５−メトキシ−Ｎ−（ピリジン−４−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン（２−１−４）（０．１１６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）及び１２ｍｇのトリエチルアミン（０．１１６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を６００μＬのＤＭＦに溶解させ、０℃まで冷却した。１３ｍｇのメトキシアセチルクロリド（０．１１６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を添加した後、その反応混合物を室温で５時間撹拌した。水で希釈した後、粗製生成物を酢酸エチルで抽出した。その有機層を合して水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。その残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、３７ｍｇ（０．０７ｍｍｏｌ、６０％）の分析的に純粋な目標化合物を得た。
【０４４３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝２．３６−２．４４（ｍ，２Ｈ），２．５４−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．６０−２．６８（ｍ，２Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），４．１６（ｓ，２Ｈ），５．２６（ｓ，２Ｈ），７．１１−７．２５（ｍ，７Ｈ），７．３０−７．４０（ｍ，１Ｈ），８．４１−８．５３（ｍ，２Ｈ）。
【０４４４】
以下の化合物は、示されている出発物質（ＳＭ＝出発物質）から、同じ手順に従って調製した：
【表１９】
2015520143.tif 000166
【０４４５】
実施例（２−１３−１）
４−（｛２−［１−（２−フルオロベンジル）−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イル］−５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）ニコチンアミドの調製
【化１３６】
2015520143.tif 000167
【０４４６】
１９ｍｇの４−（｛２−［１−（２−フルオロベンジル）−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イル］−５−［２−（メチルスルファニル）エトキシ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）ニコチンアミド（２−３−８）（０．０３７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）をクロロホルムに溶解させ、０℃まで冷却した。２５ｍｇのメタ−クロロ過安息香酸（０．０９５ｍｍｏｌ、２．６ｅｑ．）を添加し、０℃で２時間撹拌した。クロロホルム及び５ｍＬの１０％チオ硫酸ナトリウム溶液を添加した。その混合物を一晩撹拌した。その有機層を濃炭酸水素ナトリウム溶液で２回抽出し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。その残渣をメタノールから結晶化させて、１２ｍｇ（０．０２ｍｍｏｌ、５１％）の純度８５％の目標化合物を得た。
【０４４７】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝２．５０−２．６１（ｍ，２Ｈ），２．６１−２．６９（ｍ，２Ｈ），２．７８−２．９２（ｍ，２Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ），３．６６（ｔ，２Ｈ），４．６０（ｔ，２Ｈ），５．３３（ｓ，２Ｈ），７．１８−７．４９（ｍ，４Ｈ），７．９８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．４２−８．５８（ｍ，２Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ），９．１２（ｄ，１Ｈ），１２．２０（ｓ，１Ｈ）。
【０４４８】
生物学的研究
下記アッセイを用いて本発明による化合物の商業的有用性について例証することができる。
【０４４９】
実施例は、選択された生物学的アッセイで１回以上試験した。２回以上試験した場合、データは、平均値として、又は、中央値として報告したが、ここで、
＊  平均値（算術平均値とも称される）は、得られた値の合計を試験した回数で除したものを表す。
【０４５０】
及び、
＊  中央値は、昇順又は降順で並べた場合の、値の群の中央の数字を表す。データセット中の値の数が奇数である場合、中央値は、中央の値である。データセット中の値の数が偶数である場合、中央値は、中央の２つの値の算術平均値である。
【０４５１】
実施例は、１回以上合成した。２回以上合成された場合、生物学的アッセイから得られたデータは、１つ以上の合成バッチの試験から得られたデータセットを用いて計算された平均値を表す。
【０４５２】
生物学的アッセイ（１．０）：
Ｂｕｂ１キナーゼアッセイ
本発明において記載されている化合物のＢｕｂ１−阻害活性は、ヒトＢｕｂ１の（組換え）触媒ドメイン（アミノ酸７０４−１０８５）〔これは、Ｎ−末端Ｈｉｓ６−タグを用いてＨｉ５昆虫細胞において発現させ、そして、アフィニティー−（Ｎｉ−ＮＴＡ）及びサイズ排除クロマトグラフィーで精製した〕によって合成ペプチドＢｉｏｔｉｎ−Ａｈｘ−ＶＬＬＰＫＫＳＦＡＥＰＧ（Ｃ末端はアミド形態）〔例えば、Ｂｉｏｓｙｎｔａｎ（Ｂｅｒｌｉｎ，  Ｇｅｒｍａｎｙ）から購入したもの〕のリン酸化を測定する、時間分解蛍光エネルギー転移（ＴＲ−ＦＲＥＴ）キナーゼアッセイを用いて定量した。
【０４５３】
典型的なアッセイにおいては、各化合物の異なる１１の濃度（０．１ｎＭ、０．３３ｎＭ、１．１ｎＭ、３．８ｎＭ、１３ｎＭ、４４ｎＭ、０．１５μＭ、０．５１μＭ、１．７μＭ、５．９μＭ、及び、２０μＭ）を同じマイクロタイタープレートの中で２反復で試験した。この目的のために、透明な小容積３８４ウェルソースマイクロタイタープレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ−Ｏｎｅ，  Ｆｒｉｃｋｅｎｈａｕｓｅｎ，  Ｇｅｒｍａｎｙ）の中で２ｍＭ原液を連続希釈（１：３．４）することによって１００倍濃縮された化合物溶液（ＤＭＳＯ中の溶液）を予め調製し、そこから、５０ｎＬの化合物を、同じ供給元から得た黒色の小容積試験マイクロタイタープレートの中に移した。その後、水性アッセイバッファー［５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ  ｐＨ７．５、１０ｍＭ  塩化マグネシウム（ＭｇＣｌ２）、２００ｍＭ  塩化カリウム（ＫＣｌ）、１．０ｍＭ  ジチオトレイトール（ＤＴＴ）、０．１ｍＭ  オルトバナジウム酸ナトリウム、１％（ｖ／ｖ）グリセロール、０．０１％（ｗ／ｖ）ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）、０．００５％（ｖ／ｖ）Ｔｒｉｔｉｏｎ  Ｘ−１００（Ｓｉｇｍａ）、１×Ｃｏｍｐｌｅｔｅ  ＥＤＴＡ−遊離プロテアーゼ阻害薬混合物（Ｒｏｃｈｅ）］の中の２μＬのＢｕｂ１（Ｂｕｂ１の最終濃度は、アッセイの線形ダイナミックレンジの範囲内に入るようにするために、酵素ロットの活性に応じて調節した：典型的には、約２００ｎｇ／ｍＬを使用した）を試験プレートの中の化合物に添加し、その混合物を２２℃で１５分間インキュベートして、キナーゼ反応の開始前に推定酵素−阻害薬複合体を予備平衡とし、そのキナーゼ反応は、アデノシン−トリ−ホスフェートの１．６７倍濃縮溶液（アッセイバッファー中の溶液）（３μＬ）（ＡＴＰ、最終濃度１０μＭ）及びペプチド基質（最終濃度１μＭ）を添加することによって開始させた。得られた混合物（最終体積５μＬ）を２２℃で６０分間インキュベートし、そして、５μＬの水性ＥＤＴＡ−溶液（５０ｍＭ  ＥＤＴＡ、１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）と０．２％（ｗ／ｖ）ウシ血清アルブミンの中の溶液）〔これは、以下のものも含んでいた：ＴＲ−ＦＲＥＴ検出試薬（０．２μＭ  ストレプトアビジン−ＸＬ６６５［Ｃｉｓｂｉｏ  Ｂｉｏａｓｓａｙｓ，  Ｃｏｄｏｌｅｔ  ，Ｆｒａｎｃｅ］及び１ｎＭ  抗−ホスホ−セリン抗体［Ｍｅｒｃｋ  Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ，  ｃａｔ．  ＃  ３５−００１］及び０．４ｎＭ  ＬＡＮＣＥ  ＥＵ−Ｗ１０２４標識化抗−マウスＩｇＧ抗体［Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ，  ｐｒｏｄｕｃｔ  ｎｏ．  ＡＤ００７７、又は、テルビウム−クリプタート−標識化抗−マウスＩｇＧ  抗体（供給元：Ｃｉｓｂｉｏ  Ｂｉｏａｓｓａｙｓ）を使用することができる］〕を添加することによって反応を停止させた。停止させた反応混合物を、ペプチドと検出試薬の間の複合体を形成させるために、２２℃で１時間、さらにインキュベートした。その後、ホスホセリン残基を認識するＥｕ−キレート−抗体複合体から当該ペプチドのビオチン部分に結合しているストレプトアビジン−ＸＬ６６５への共鳴エネルギーの移動を測定することによって、生成物の量を評価した。この目的のために、６２０ｎｍ及び３３０−３５０ｎｍで励起後の６６５ｎｍにおいて、蛍光発光をＴＲ−ＦＲＥＴプレートリーダー〔例えば、Ｒｕｂｙｓｔａｒ若しくはＰｈｅｒａｓｔａｒ（両方とも、供給元は以下のとおり：ＢＭＧ  Ｌａｂｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，  Ｏｆｆｅｎｂｕｒｇ，  Ｇｅｒｍａｎｙ）、又は、Ｖｉｅｗｌｕｘ（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）〕の中で測定し、そして、発光（６６５ｎｍ／６２２ｎｍ）の比をリン酸化された基質の量に関する指標として用いた。データは、高いＢｕｂ１活性（＝阻害薬の非存在下における酵素反応＝０％＝最小阻害）及び低いＢｕｂ１活性（＝酵素以外の全てのアッセイ成分＝１００％＝最大阻害）に対して２セットの（典型的には、３２−）対照ウェルを用いて標準化した。ＩＣ５０値は、その標準化された阻害データを４−パラメータロジスティック方程式（最小、最大、ＩＣ５０、Ｈｉｌｌ；Ｙ＝Ｍａｘ＋（Ｍｉｎ−Ｍａｘ）／（１＋（Ｘ／ＩＣ５０）Ｈｉｌｌ））にフィッティングすることによって計算した。
【０４５４】
生物学的アッセイ（２．０）：
増殖アッセイ：
培養した腫瘍細胞（細胞は、ＨｅＬａ−ＭａＴｕとＨｅＬａ−ＭａＴｕ−ＡＤＲを除き、ＡＴＣＣから取り寄せ、ＨｅＬａ−ＭａＴｕ及びＨｅＬａ−ＭａＴｕ−ＡＤＲは、ＥＰＯ−ＧｍｂＨ（Ｂｅｒｌｉｎ）から取り寄せた）を、９６ウェルマルチタイタープレート内の２００μＬのそれらの個々の増殖培地（これは、１０％ウシ胎仔血清が補足されている）の中で、それぞれの細胞系統の増殖速度に応じて、１０００〜５０００細胞／ウェルの密度で平板培養した。２４時間後、１つのプレート（ゼロ点プレート）の細胞をクリスタルバイオレット（下記参照）で染色し、残りのプレートの培地は、新たな培養培地（２００μＬ）で置き換え、それに、被験物質をさまざまな濃度（０μＭ、及び、０．００１−１０μＭの範囲内の濃度；溶媒ＤＭＳＯの最終濃度は、０．５％であった）で添加した。その細胞を被験物質の存在下で４日間インキュベートした。細胞の増殖は、細胞をクリスタルバイオレットで染色することによって測定した：細胞は、測定時点試料毎に２０μＬの１１％グルタルアルデヒド溶液を室温で１５分間加えることによって固定した。固定された細胞を３回の水による洗浄サイクルに付した後、プレートを室温で乾燥させた。測定時点試料毎に１００μＬの０．１％クリスタルバイオレット溶液（ｐＨ  ３．０）を添加することによって、細胞を染色した。染色された細胞を３回の水による洗浄サイクルに付した後、プレートを室温で乾燥させた。測定時点試料毎に１００μＬの１０％酢酸溶液を添加することによって、染料を溶解させた。５９５ｎｍの波長で測光することによって、吸光度を測定した。細胞数の変化（％）は、測定された値をゼロ点のプレートの吸光度値（＝０％）及び無処理（０μｍ）細胞の吸光度（＝１００％）に対して標準化することによって計算した。ＩＣ５０値は、４パラメータフィッティングを用いて決定した。
【０４５５】
表１．  化合物は、以下の細胞系統（これらは、記載されている適応症を
代表している）の中で評価した：
【表２０】
2015520143.tif 000168
【０４５６】
以下の表には、生物学的アッセイ１及び生物学的アッセイ２に関する本発明の実施例のデータが記載されている：
【表２１】
2015520143.tif 000169
2015520143.tif 000170
【国際調査報告】
2015520143.tif 000198
2015520143.tif 000199