(57)【要約】 2015519351.tif 000094    Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が明細書に記載の通りである式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー、並びに、薬学的に許容される塩及びエステル、そのような化合物を作製するための方法、並びに、そのような化合物の医薬、特に抗癌剤としての使用を提供する。
2015519351.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
2015519351.tif 000092
[上式中、
Ｘは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、シアノ、ニトロ、エチニル、シクロプロピル、メチル、エチル、イソプロピル、ビニル及びメトキシからなる群から選択され；
Ｙは、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、ニトロ、低級アルキル、シクロアルキル、低級アルコキシ、低級アルケニル、シクロアルケニル及び低級アルキニルからなる群から独立して選択される１から４の基であり；
Ｚは、低級アルコキシであり；
Ｒ１は、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル及び置換シクロアルケニルからなる群から選択され；
Ｒ２は、
2015519351.tif 000093
から選択される置換フェニルであり；
Ｗは、−Ｆ、−Ｃｌ又は−Ｂｒであり；
Ｖは、−Ｈ又は−Ｆであり；
Ｒ３は、低級アルコキシ、置換低級アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、グルクロン酸、ヘキソース、アミノヘキソース、ピラノース、アミノグリコシド、天然及び非天然アミノ酸、−ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＣＨ３)２、−(ＯＣＨ２ＣＨ２)ｎ−ＯＨ、−(ＯＣＨ２ＣＨ２)ｎ−ＯＣＨ３、−(ＯＣＨ２ＣＨ２)ｎ−ＯＰ(Ｏ)(ＯＲ４)２、−ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ) −(ＯＣＨ２ＣＨ２)ｎ−ＯＨ、−ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ) −(ＯＣＨ２ＣＨ２)ｎ−ＯＣＨ３、−ＮＨ(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｎ−ＣＨ３、−ＮＨ(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｎ−Ｈ、−ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｎ−ＣＨ３、−Ｏ−Ｒ５、−ＯＣＨ２−Ｒ５、ＯＣＨ２ＣＨ２−Ｒ５、−ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ) −Ｒ５、−ＮＨ(ＯＣＨ２ＣＨ２)ｎ−ＮＨ２及び−ＯＣＨ２ＣＨ２−アミノ酸からなる群から選択され、ここで、ｎは３から８０であり、
Ｒ４は、水素又はベンジルであり；
Ｒ５は、複素環、置換複素環、ジアルキルアミノ、アルキルアミノ及びアミノアルキルアルコールからなる群から選択される]
の化合物；又は
その薬学的に許容される塩若しくはエステル。
【請求項２】
Ｘは、−Ｈ、−Ｆ又は−Ｃｌから選択され；
Ｙは、−Ｈ、−Ｆ又は−Ｃｌから選択され；
Ｒ１は、低級アルキル又は置換低級アルキルであり；
Ｒ３は、低級アルコキシ、置換低級アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、グルクロン酸、ヘキソース、アミノヘキソース、ピラノース、アミノグリコシド、天然及び非天然アミノ酸、−ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＣＨ３)２、−(ＯＣＨ２ＣＨ２)ｎ−ＯＨ、−(ＯＣＨ２ＣＨ２)ｎ−ＯＣＨ３、−(ＯＣＨ２ＣＨ２)ｎ−ＯＰ(Ｏ)(ＯＲ４)２、−ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ) −(ＯＣＨ２ＣＨ２)ｎ−ＯＨ、−ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ) −(ＯＣＨ２ＣＨ２)ｎ−ＯＣＨ３、−ＮＨ(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｎ−ＣＨ３、−ＮＨ(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｎ−Ｈ、−ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｎ−ＣＨ３、−Ｏ−Ｒ５、−ＯＣＨ２−Ｒ５、ＯＣＨ２ＣＨ２−Ｒ５、−ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ) −Ｒ５、−ＮＨ(ＯＣＨ２ＣＨ２)ｎ−ＮＨ２及び−ＯＣＨ２ＣＨ２−アミノ酸からなる群から選択され、ここで、ｎは３から６０であり、
Ｒ４は、水素又はベンジルであり；
Ｒ５は、複素環、置換複素環、ジアルキルアミノ、アルキルアミノ及びアミノアルキルアルコールからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物；又は
その薬学的に許容される塩若しくはエステル。
【請求項３】
Ｘは、−Ｈ、−Ｆ又は−Ｃｌから選択され；
Ｙは、−Ｈ、−Ｆ又は−Ｃｌから選択され；
Ｒ１は、低級アルキル又は置換低級アルキルであり；
Ｒ３は、低級アルコキシ、置換低級アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、グルクロン酸、ヘキソース、アミノヘキソース、ピラノース、アミノグリコシド、天然及び非天然アミノ酸、−ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＣＨ３)２、−(ＯＣＨ２ＣＨ２)ｎ−ＯＨ、−(ＯＣＨ２ＣＨ２)ｎ−ＯＣＨ３、−(ＯＣＨ２ＣＨ２)ｎ−ＯＰ(Ｏ)(ＯＲ４)２、−ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)−(ＯＣＨ２ＣＨ２)ｎ−ＯＨ、−ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)−(ＯＣＨ２ＣＨ２)ｎ−ＯＣＨ３、−ＮＨ(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｎ−ＣＨ３、−ＮＨ(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｎ−Ｈ、−ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｎ−ＣＨ３、−Ｏ−Ｒ５、−ＯＣＨ２−Ｒ５、ＯＣＨ２ＣＨ２−Ｒ５、−ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)−Ｒ５、−ＮＨ(ＯＣＨ２ＣＨ２)ｎ−ＮＨ２及び−ＯＣＨ２ＣＨ２−アミノ酸からなる群から選択され、ここで、ｎは３から４５であり、
Ｒ４は、水素又はベンジルであり；
Ｒ５は、複素環、置換複素環、ジアルキルアミノ、アルキルアミノ及びアミノアルキルアルコールからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物；又は
その薬学的に許容される塩若しくはエステル。
【請求項４】
２−ヒドロキシエチル ４−((２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−３−(３−クロロ−２−フルオロフェニル)−４−(４−クロロ−２−フルオロフェニル)−４−シアノ−５−ネオペンチルピロリジン−２−カルボキサミド)−３−メトキシベンゾエート、
２−(２−ヒドロキシエトキシ)エチル ４−((２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−３−(３−クロロ−２−フルオロフェニル)−４−(４−クロロ−２−フルオロフェニル)−４−シアノ−５−ネオペンチルピロリジン−２−カルボキサミド)−３−メトキシベンゾエート、
４−{[(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−メトキシ−安息香酸２−((Ｓ)−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオニルオキシ)−エチルエステル、
４−{[(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−メトキシ−安息香酸２−((Ｓ)−２−アミノ−プロピオニルオキシ)−エチルエステル、
４−{[(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−メトキシ−安息香酸２−((Ｒ)−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオニルオキシ)−エチルエステル、
４−{[(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−メトキシ−安息香酸２−((Ｒ)−２−アミノ−プロピオニルオキシ)−エチルエステル、
２−(ジメチルアミノ)エチル ４−((２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−３−(３−クロロ−２−フルオロフェニル)−４−(４−クロロ−２−フルオロフェニル)−４−シアノ−５−ネオペンチルピロリジン−２−カルボキサミド)−３−メトキシベンゾエート、
(２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル)メチル ４−((２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−３−(３−クロロ−２−フルオロフェニル)−４−(４−クロロ−２−フルオロフェニル)−４−シアノ−５−ネオペンチルピロリジン−２−カルボキサミド)−３−メトキシベンゾエート、
３−ヒドロキシ−２−(ヒドロキシメチル)プロピル ４−((２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−３−(３−クロロ−２−フルオロフェニル)−４−(４−クロロ−２−フルオロフェニル)−４−シアノ−５−ネオペンチルピロリジン−２−カルボキサミド)−３−メトキシベンゾエート、
２−メトキシエチル ４−((２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−３−(３−クロロ−２−フルオロフェニル)−４−(４−クロロ−２−フルオロフェニル)−４−シアノ−５−ネオペンチルピロリジン−２−カルボキサミド)−３−メトキシベンゾエート、
２−ヨードエチル ４−((２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−３−(３−クロロ−２−フルオロフェニル)−４−(４−クロロ−２−フルオロフェニル)−４−シアノ−５−ネオペンチルピロリジン−２−カルボキサミド)−３−メトキシベンゾエート、及び
２−(ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシホスホリルオキシ)エチル ４−((２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−３−(３−クロロ−２−フルオロフェニル)−４−(４−クロロ−２−フルオロフェニル)−４−シアノ−５−ネオペンチルピロリジン−２−カルボキサミド)−３−メトキシベンゾエート
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
２−(ホスホノオキシ)エチル ４−((２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−３−(３−クロロ−２−フルオロフェニル)−４−(４−クロロ−２−フルオロフェニル)−４−シアノ−５−ネオペンチルピロリジン−２−カルボキサミド)−３−メトキシベンゾエート、トリフルオロ酢酸塩、
(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボン酸 [４−(２−ヒドロキシ−１−メチル−エチルカルバモイル)−２−メトキシ−フェニル]−アミド、
４−{[(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−メトキシ−安息香酸２−ジエチルアミノ−エチルエステル、
４−{[(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−メトキシ−安息香酸１−メチル−ピペリジン−４−イルエステル、
４−{[(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−メトキシ−安息香酸１−メチル−ピペリジン−４−イルメチルエステル、
４−{[(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−メトキシ−安息香酸２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−エチルエステル、
４−{[(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−メトキシ−安息香酸[１，２，３]トリアゾロ[４，５−ｂ]ピリジン−３−イルエステル、
４−{[(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−メトキシ−安息香酸１−メチル−２−モルホリン−４−イル−エチルエステル、
４−{[(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−メトキシ−安息香酸２−モルホリン−４−イル−エチルエステル、
(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボン酸 [４−(２−ジエチルアミノ−エチルカルバモイル)−２−メトキシ−フェニル]−アミド、塩酸塩、及び
４−{[(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−メトキシ−安息香酸ジメチルカルバモイルメチルエステル、塩酸塩
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
４−{[(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−メトキシ−安息香酸２−モルホリン−４−イル−プロピルエステル、塩酸塩、
(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボン酸 {２−メトキシ−４−[２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−エチルカルバモイル]−フェニル}−アミド、塩酸塩、
(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボン酸 (４−ジメチルカルバモイル−２−メトキシ−フェニル)−アミド、
４−{[(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−メトキシ−安息香酸(２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ)−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシ−ヘキシルエステル、
４−{[(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−メトキシ−安息香酸２−(２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−アセトキシ)−エチルエステル、
４−{[(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−メトキシ−安息香酸２−(２−アミノ−アセトキシ)−エチルエステル、
４−{[(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２ ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−メトキシ−安息香酸２−[２−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ)−アセトキシ]−エチルエステル、
４−{[(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−メトキシ−安息香酸２−(２−メチルアミノ−アセトキシ)−エチルエステル、塩酸塩、
４−{[(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−メトキシ−安息香酸２−[(Ｓ)−３−メチル−２−((Ｓ)−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−ブチリルオキシ]−エチルエステル、
４−{[(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−メトキシ−安息香酸２−[(Ｓ)−３−メチル−２−((Ｓ)−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−ブチリルオキシ]−エチルエステル、塩酸塩、及び
４−{[(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−メトキシ−安息香酸メトキシカルボニルメチルエステル
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
４−{[(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−メトキシ−安息香酸３−カルボキシ−プロピルエステル、
４−{[(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−メトキシ−安息香酸２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−エチルエステル、
４−{[(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−メトキシ−安息香酸２−カルボキシ−エチルエステル、
(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボン酸 (４−ヒドラジノカルボニル−２−メトキシ−フェニル)−アミド、
(２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ)−６−(４−{[(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−メトキシ−ベンゾイルオキシ)−３，４，５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−カルボン酸；トリフルオロ−酢酸付加化合物、
４−{[(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−メトキシ−安息香酸(２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ)−３，４，５，６−テトラヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルエステル；トリフルオロ−酢酸付加化合物、
４−{[(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−メトキシ−安息香酸、２−(２−{２−[２−(２−{２−[２−(２−ヒドロキシ−エトキシ)−エトキシ]−エトキシ}−エトキシ)−エトキシ]−エトキシ}−エトキシ)−エチルエステル、トリフルオロ酢酸塩、
４−{[(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−メトキシ−安息香酸、ドデカエチレングリコールエステル、
４−{[(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−メトキシ−安息香酸、ポリエチレングリコール−６００エステル、トリフルオロ酢酸塩、
４−{[(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−メトキシ−安息香酸、ポリエチレングリコール−２００エステル、トリフルオロ酢酸塩、及び
４−{[(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−メトキシ−安息香酸２−(２−ジメチルアミノ−エトキシ)−エチルエステル、塩酸塩
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
４−{[(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−メトキシ−安息香酸２−[２−(２−ヒドロキシ−エトキシ)−エトキシ]−エチルエステル、塩酸塩、
４−{[(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−メトキシ−安息香酸２−[２−(２−メトキシ−エトキシ)−エトキシ]−エチルエステル、塩酸塩、
４−{[(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−メトキシ−安息香酸２−{２−[２−(２−メトキシ−エトキシ)−エトキシ]−エトキシ}−エチルエステル、塩酸塩、
４−{[(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−メトキシ−安息香酸２−(２−{２−[２−(２−ヒドロキシ−エトキシ)−エトキシ]−エトキシ}−エトキシ)−エチルエステル、塩酸塩、
４−{[(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−メトキシ−安息香酸２−(２−{２−[２−(２−メトキシ−エトキシ)−エトキシ]−エトキシ}−エトキシ)−エチルエステル、塩酸塩、
４−{[(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−メトキシ−安息香酸２−[２−(２−{２−[２−(２−ヒドロキシ−エトキシ)−エトキシ]−エトキシ}−エトキシ)−エトキシ]−エチルエステル、塩酸塩、
(Ｒ)−２−(４−{[(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−メトキシ−ベンゾイルアミノ)−ペンタン二酸ジメチルエステル、塩酸塩、
(Ｒ)−２−(４−{[(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−メトキシ−ベンゾイルアミノ)−ペンタン二酸、塩酸塩、
(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボン酸 {２−メトキシ−４−[メチル−((２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ)−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシ−ヘキシル)−カルバモイル]−フェニル}−アミド、塩酸塩、
(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボン酸 [２−メトキシ−４−((２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ)−２，４，５−トリヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−３−イルカルバモイル)−フェニル]−アミド、塩酸塩、及び
４−{[(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−メトキシ−安息香酸２−{２−[２−(２−ヒドロキシエトキシ)−エトキシ]−エトキシ}−エチルエステル、塩酸塩
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
４−{[(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−メトキシ−安息香酸、ｍＰＥＧ−３５０エステル、トリフルオロ酢酸塩、
４−{[(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−メトキシ−安息香酸、ｍＰＥＧ−５５０エステル、塩酸塩、
４−{[(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−メトキシ−安息香酸、２−[４−(２−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−１−イル]−エチルエステル、ダイマー、
４−{[(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−メトキシ−安息香酸２−[４−(２−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−１−イル]−エチルエステル、
４−{[(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−メトキシ−安息香酸２−[４−(２−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−１−イル]−エチルエステル、ＰＥＧ−４００エステル、塩酸塩、
４−{[(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−メトキシ−安息香酸２−[４−(２−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−１−イル]−エチルエステル、ｍＰＥＧ−７５０エステル、塩酸塩、
４−{[(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−メトキシ−安息香酸２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−２−オキソ−エチルエステル、塩酸塩、
４−{[(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−メトキシ−安息香酸カルバモイルメチルエステル、
４−{[(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−メトキシ−安息香酸２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチルエステル、
４−{[(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−メトキシ−安息香酸[(２，２−ジメチル−[１，３]ジオキソラン−４−イルメチル)−カルバモイル]−メチルエステル、及び
４−{[(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−メトキシ−安息香酸(２，３−ジヒドロキシ−プロピルカルバモイル)−メチルエステル
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
４−{[(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−メトキシ−安息香酸カルボキシルメチルエステル、
(Ｓ)−２−[２−(４−{[(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−メトキシ−ベンゾイルオキシ)−アセチルアミノ]−ペンタン二酸ジベンジルエステル、
(Ｓ)−２−[２−(４−{[(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−メトキシ−ベンゾイルオキシ)−アセチルアミノ]−ペンタン二酸、
４−{[(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−メトキシ−安息香酸２−[２−(２−メトキシ−エトキシ)−エトキシ]−エトキシカルボニルメチルエステル、
４−{[(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−メトキシ−安息香酸２−{２−[２−(２−メトキシ−エトキシ)−エトキシ]−エトキシ}−エトキシカルボニルメチルエステル、
４−{[(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−メトキシ−安息香酸[２−(２−ヒドロキシ−エトキシ)−エチルカルバモイル]−メチルエステル、
４−{[(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−メトキシ−安息香酸(２−{２−[２−(２−ヒドロキシ−エトキシ)−エトキシ]−エトキシ}−エチルカルバモイル)−メチルエステル、
(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボン酸 [４−(２−{２−[２−(２−アミノ−エトキシ)−エトキシ]−エトキシ}−エチルカルバモイル)−２−メトキシ−フェニル]−アミド、ダイマー、
(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボン酸 [４−(２−{２−[２−(２−アミノ−エトキシ)−エトキシ]−エトキシ}−エチルカルバモイル)−２−メトキシ−フェニル]−アミド、
４−{[(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−メトキシ−安息香酸((Ｓ)−１−アリルオキシカルボニル−５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ペンチルカルバモイル)−メチルエステル、
４−{[(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−メトキシ−安息香酸、ｍＰＥＧ−１０００アミド、
４−{[(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−メトキシ−安息香酸、ｍＰＥＧ−１０００エステル、
４−{[(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−メトキシ−安息香酸、ｍＰＥＧ−２０００アミド、及び
４−{[(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−メトキシ−安息香酸、ｍＰＥＧ−２０００エステル
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
医薬としての使用のための、請求項１から１０の何れか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
請求項１から１０の何れか一項に記載の化合物、並びに薬学的に許容される担体又は賦形剤を含む、薬学的組成物。
【請求項１３】
癌、特に固形腫瘍、より詳細には乳、結腸、肺及び前立腺腫瘍の治療のための、請求項１から１０の何れか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１４】
癌、特に固形腫瘍、より詳細には乳、結腸、肺及び前立腺腫瘍の治療に用いる医薬を調製するための、請求項１から１０の何れか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１５】
癌、特に固形腫瘍、より詳細には乳、結腸、肺及び前立腺腫瘍の治療又は予防のための、請求項１から１０の何れか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
明細書に実質的に記載された新規化合物、方法、組成物及び使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
ｐ５３は、癌の発生に対する保護において中心的な役割を果たす腫瘍抑制タンパク質である。これは、細胞の完全性を保護し、増殖停止又はアポトーシスの誘導により、永久的に損傷した細胞のクローンの増殖を防ぐ。分子レベルでは、ｐ５３は、細胞周期及びアポトーシスの調節に関与する遺伝子パネルを活性化することができる転写因子である。細胞レベルでは、ｐ５３は、ＭＤＭ２によって厳密に調節される強力な細胞周期阻害剤である。ＭＤＭ２及びｐ５３は、フィードバック制御ループを形成する。ＭＤＭ２はｐ５３に結合し、ｐ５３調節遺伝子を転写活性化する能力を阻害することができる。加えて、ＭＤＭ２は、ｐ５３のユビキチン依存性分解を媒介する。ｐ５３は、ＭＤＭ２遺伝子の発現を活性化することができ、これにより、ＭＤＭ２タンパク質の細胞レベルを上昇させることが可能である。このフィードバック制御ループは、正常に増殖する細胞において、ＭＤＭ２及びｐ５３の両方が低いレベルを維持することを保証する。ＭＤＭ２はまた、細胞周期の調節において中心的な役割をするＥ２Ｆの補因子である。
【０００２】
ｐ５３（Ｅ２Ｆ）に対するＭＤＭ２の比率は、多くの癌において調節不全である。例えば、ｐ１６ＩＮＫ４／ｐ１９ＡＲＦ座位において頻繁に起こる分子欠損は、ＭＤＭ２タンパク質分解に影響を及ぼすことが示されている。野生型ｐ５３を有する腫瘍細胞におけるＭＤＭ２−ｐ５３相互作用の阻害は、ｐ５３の蓄積、細胞周期停止及び／又はアポトーシスを引き起こすであろう。従って、ＭＤＭ２アンタゴニストは、単一薬剤として、又は広範な他の抗腫瘍治療と併用して、癌治療への新規なアプローチを提供することができる。この方法の実現可能性は、ＭＤＭ２−ｐ５３相互作用の阻害のための異なる高分子ツール（例えば抗体、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ペプチド）の使用によって示されている。ＭＤＭ２はまた、ｐ５３として保存された結合領域を通じてＥ２Ｆを結合し、サイクリンＡのＥ２Ｆ依存性転写を活性化させ、ＭＤＭ２アンタゴニストがｐ５３変異細胞に効果を有し得ることを示唆している。
【発明の概要】
【０００３】
本発明は、ｍｄｍ２相互作用のアンタゴニストとして作用し、よって、強力かつ選択的な抗癌剤として有用である、ピロリジン−２−カルボキサミド誘導体Ｉに関する。本発明の化合物は、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３はここに記載の通りである一般式
2015519351.tif 000003
のものであり、またそのエナンチオマー並びに薬学的に許容される塩及びエステルである。
【発明を実施するための形態】
【０００４】
式
2015519351.tif 000004
[上式中、
Ｘは、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、シアノ、ニトロ、エチニル、シクロプロピル、メチル、エチル、イソプロピル、ビニル及びメトキシからなる群から選択され；
Ｙは、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、ニトロ、低級アルキル、シクロアルキル、低級アルコキシ、低級アルケニル、シクロアルケニル及び低級アルキニルからなる群から独立して選択される１から４の基であり；
Ｚは、低級アルコキシであり；
Ｒ１は、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル及び置換シクロアルケニルからなる群から選択され；
Ｒ２は、
2015519351.tif 000005
から選択される置換フェニルであり：
Ｗは、−Ｆ、−Ｃｌ又は−Ｂｒであり；
Ｖは、−Ｈ又は−Ｆであり；
Ｒ３は、低級アルコキシ、置換低級アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、グルクロン酸、ヘキソース、アミノヘキソース、ピラノース、アミノグリコシド、天然及び非天然アミノ酸、−ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＣＨ３)２、−(ＯＣＨ２ＣＨ２)ｎ−ＯＨ、−(ＯＣＨ２ＣＨ２)ｎ−ＯＣＨ３、−(ＯＣＨ２ＣＨ２)ｎ−ＯＰ(Ｏ)(ＯＲ４)２、−ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ) −(ＯＣＨ２ＣＨ２)ｎ−ＯＨ、−ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ) −(ＯＣＨ２ＣＨ２)ｎ−ＯＣＨ３、−ＮＨ(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｎ−ＣＨ３、−ＮＨ(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｎ−Ｈ、−ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｎ−ＣＨ３、−Ｏ−Ｒ５、−ＯＣＨ２−Ｒ５、ＯＣＨ２ＣＨ２−Ｒ５、−ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ) −Ｒ５、−ＮＨ(ＯＣＨ２ＣＨ２)ｎ−ＮＨ２及び−ＯＣＨ２ＣＨ２−アミノ酸からなる群から選択され、ここで、ｎは３から８０であり；
Ｒ４は、水素又はベンジルであり；
Ｒ５は、複素環、置換複素環、ジアルキルアミノ、アルキルアミノ及びアミノアルキルアルコールからなる群から選択される]
の化合物；又は 
その薬学的に許容される塩若しくはエステルが提供される。
【０００５】
別法としては、
Ｘは、−Ｈ、−Ｆ又は−Ｃｌから選択され；
Ｙは、−Ｈ、−Ｆ又は−Ｃｌから選択され；
Ｒ１は、低級アルキル又は置換低級アルキルであり；
Ｒ３は、低級アルコキシ、置換低級アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、グルクロン酸、ヘキソース、アミノヘキソース、ピラノース、アミノグリコシド、天然及び非天然アミノ酸、−ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＣＨ３)２、−(ＯＣＨ２ＣＨ２)ｎ−ＯＨ、−(ＯＣＨ２ＣＨ２)ｎ−ＯＣＨ３、−(ＯＣＨ２ＣＨ２)ｎ−ＯＰ(Ｏ)(ＯＲ４)２、−ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ) −(ＯＣＨ２ＣＨ２)ｎ−ＯＨ、−ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ) −(ＯＣＨ２ＣＨ２)ｎ−ＯＣＨ３、−ＮＨ(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｎ−ＣＨ３、−ＮＨ(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｎ−Ｈ、−ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｎ−ＣＨ３、−Ｏ−Ｒ５、−ＯＣＨ２−Ｒ５、ＯＣＨ２ＣＨ２−Ｒ５、−ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ) −Ｒ５、−ＮＨ(ＯＣＨ２ＣＨ２)ｎ−ＮＨ２及び−ＯＣＨ２ＣＨ２−アミノ酸からなる群から選択され、ここで、ｎは３から６０であり；
Ｒ４は、水素又はベンジルであり；
Ｒ５は、複素環、置換複素環、ジアルキルアミノ、アルキルアミノ及びアミノアルキルアルコールからなる群から選択される、化合物；又は
その薬学的に許容される塩若しくはエステルである。
【０００６】
別法としては、
Ｘは、−Ｈ、−Ｆ又は−Ｃｌから選択され；
Ｙは、−Ｈ、−Ｆ又は−Ｃｌから選択され；
Ｒ１は、低級アルキル又は置換低級アルキルであり；
Ｒ３は、低級アルコキシ、置換低級アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、グルクロン酸、ヘキソース、アミノヘキソース、ピラノース、アミノグリコシド、天然及び非天然アミノ酸、−ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＣＨ３)２、−(ＯＣＨ２ＣＨ２)ｎ−ＯＨ、−(ＯＣＨ２ＣＨ２)ｎ−ＯＣＨ３、−(ＯＣＨ２ＣＨ２)ｎ−ＯＰ(Ｏ)(ＯＲ４)２、−ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ) −(ＯＣＨ２ＣＨ２)ｎ−ＯＨ、−ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ) −(ＯＣＨ２ＣＨ２)ｎ−ＯＣＨ３、−ＮＨ(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｎ−ＣＨ３、−ＮＨ(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｎ−Ｈ、−ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｎ−ＣＨ３、−Ｏ−Ｒ５、−ＯＣＨ２−Ｒ５、ＯＣＨ２ＣＨ２−Ｒ５、−ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ) −Ｒ５、−ＮＨ(ＯＣＨ２ＣＨ２)ｎ−ＮＨ２及び−ＯＣＨ２ＣＨ２−アミノ酸からなる群から選択され、ここでｎは３から４５であり、
Ｒ４は、水素又はベンジルであり；
Ｒ５は、複素環、置換複素環、ジアルキルアミノ、アルキルアミノ及びアミノアルキルアルコールからなる群から選択される、化合物；又は
その薬学的に許容される塩若しくはエステルである。
【０００７】
特に好ましくは、
２−ヒドロキシエチル ４−((２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−３−(３−クロロ−２−フルオロフェニル)−４−(４−クロロ−２−フルオロフェニル)−４−シアノ−５−ネオペンチルピロリジン−２−カルボキサミド)−３−メトキシベンゾエート、
２−(２−ヒドロキシエトキシ)エチル ４−((２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−３−(３−クロロ−２−フルオロフェニル)−４−(４−クロロ−２−フルオロフェニル)−４−シアノ−５−ネオペンチルピロリジン−２−カルボキサミド)−３−メトキシベンゾエート、
４−{[(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−メトキシ−安息香酸２−((Ｓ)−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオニルオキシ)−エチルエステル、
４−{[(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−メトキシ−安息香酸２−((Ｓ)−２−アミノ−プロピオニルオキシ)−エチルエステル、
４−{[(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−メトキシ−安息香酸２−((Ｒ)−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオニルオキシ)−エチルエステル、
４−{[(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−メトキシ−安息香酸２−((Ｒ)−２−アミノ−プロピオニルオキシ)−エチルエステル、
２−(ジメチルアミノ)エチル ４−((２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−３−(３−クロロ−２−フルオロフェニル)−４−(４−クロロ−２−フルオロフェニル)−４−シアノ−５−ネオペンチルピロリジン−２−カルボキサミド)−３−メトキシベンゾエート、
(２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル)メチル ４−((２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−３−(３−クロロ−２−フルオロフェニル)−４−(４−クロロ−２−フルオロフェニル)−４−シアノ−５−ネオペンチルピロリジン−２−カルボキサミド)−３−メトキシベンゾエート、
３−ヒドロキシ−２−(ヒドロキシメチル)プロピル ４−((２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−３−(３−クロロ−２−フルオロフェニル)−４−(４−クロロ−２−フルオロフェニル)−４−シアノ−５−ネオペンチルピロリジン−２−カルボキサミド)−３−メトキシベンゾエート、
２−メトキシエチル ４−((２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−３−(３−クロロ−２−フルオロフェニル)−４−(４−クロロ−２−フルオロフェニル)−４−シアノ−５−ネオペンチルピロリジン−２−カルボキサミド)−３−メトキシベンゾエート、
２−ヨードエチル ４−((２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−３−(３−クロロ−２−フルオロフェニル)−４−(４−クロロ−２−フルオロフェニル)−４−シアノ−５−ネオペンチルピロリジン−２−カルボキサミド)−３−メトキシベンゾエート、
２−(ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシホスホリルオキシ)エチル ４−((２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−３−(３−クロロ−２−フルオロフェニル)−４−(４−クロロ−２−フルオロフェニル)−４−シアノ−５−ネオペンチルピロリジン−２−カルボキサミド)−３−メトキシベンゾエート、
２−(ホスホノオキシ)エチル ４−((２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−３−(３−クロロ−２−フルオロフェニル)−４−(４−クロロ−２−フルオロフェニル)−４−シアノ−５−ネオペンチルピロリジン−２−カルボキサミド)−３−メトキシベンゾエート、トリフルオロ酢酸塩、
(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボン酸 [４−(２−ヒドロキシ−１−メチル−エチルカルバモイル)−２−メトキシ−フェニル]−アミド、
４−{[(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−メトキシ−安息香酸２−ジエチルアミノ−エチルエステル、
４−{[(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−メトキシ−安息香酸１−メチル−ピペリジン−４−イルエステル、
４−{[(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−メトキシ−安息香酸１−メチル−ピペリジン−４−イルメチルエステル、
４−{[(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−メトキシ−安息香酸２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−エチルエステル、
４−{[(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−メトキシ−安息香酸[１，２，３]トリアゾロ[４，５−ｂ]ピリジン−３−イルエステル、
４−{[(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−メトキシ−安息香酸１−メチル−２−モルホリン−４−イル−エチルエステル、
４−{[(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−メトキシ−安息香酸２−モルホリン−４−イル−エチルエステル、
(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボン酸 [４−(２−ジエチルアミノ−エチルカルバモイル)−２−メトキシ−フェニル]−アミド、塩酸塩、
４−{[(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−メトキシ−安息香酸ジメチルカルバモイルメチルエステル、塩酸塩、
４−{[(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−メトキシ−安息香酸２−モルホリン−４−イル−プロピルエステル、塩酸塩、
(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボン酸 {２−メトキシ−４−[２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−エチルカルバモイル]−フェニル}−アミド、塩酸塩、
(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボン酸 (４−ジメチルカルバモイル−２−メトキシ−フェニル)−アミド、
４−{[(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−メトキシ−安息香酸(２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ)−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシ−ヘキシルエステル、
４−{[(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−メトキシ−安息香酸２−(２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−アセトキシ)−エチルエステル、
４−{[(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−メトキシ−安息香酸２−(２−アミノ−アセトキシ)−エチルエステル、
４−{[(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２ ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−メトキシ−安息香酸２−[２−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ)−アセトキシ]−エチルエステル、
４−{[(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−メトキシ−安息香酸２−(２−メチルアミノ−アセトキシ)−エチルエステル、塩酸塩、
４−{[(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−メトキシ−安息香酸２−[(Ｓ)−３−メチル−２−((Ｓ)−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−ブチリルオキシ]−エチルエステル、
４−{[(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−メトキシ−安息香酸２−[(Ｓ)−３−メチル−２−((Ｓ)−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−ブチリルオキシ]−エチルエステル、塩酸塩、
４−{[(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−メトキシ−安息香酸メトキシカルボニルメチルエステル、
４−{[(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−メトキシ−安息香酸３−カルボキシ−プロピルエステル、
４−{[(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−メトキシ−安息香酸２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−エチルエステル、
４−{[(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−メトキシ−安息香酸２−カルボキシ−エチルエステル、
(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボン酸 (４−ヒドラジノカルボニル−２−メトキシ−フェニル)−アミド、
(２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ)−６−(４−{[(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−メトキシ−ベンゾイルオキシ)−３，４，５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−カルボン酸；トリフルオロ−酢酸付加、
４−{[(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−メトキシ−安息香酸(２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ)−３，４，５，６−テトラヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルエステル；トリフルオロ−酢酸付加、
４−{[(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−メトキシ−安息香酸、２−(２−{２−[２−(２−{２−[２−(２−ヒドロキシ−エトキシ)−エトキシ]−エトキシ}−エトキシ)−エトキシ]−エトキシ}−エトキシ)−エチルエステル、トリフルオロ酢酸塩、
４−{[(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−メトキシ−安息香酸、ドデカエチレングリコールエステル、
４−{[(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−メトキシ−安息香酸、ポリエチレングリコール−６００エステル、トリフルオロ酢酸塩、
４−{[(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−メトキシ−安息香酸、ポリエチレングリコール−２００エステル、トリフルオロ酢酸塩、
４−{[(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−メトキシ−安息香酸２−(２−ジメチルアミノ−エトキシ)−エチルエステル、塩酸塩、
４−{[(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−メトキシ−安息香酸２−[２−(２−ヒドロキシ−エトキシ)−エトキシ]−エチルエステル、塩酸塩、
４−{[(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−メトキシ−安息香酸２−[２−(２−メトキシ−エトキシ)−エトキシ]−エチルエステル、塩酸塩、
４−{[(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−メトキシ−安息香酸２−{２−[２−(２−メトキシ−エトキシ)−エトキシ]−エトキシ}−エチルエステル、塩酸塩、
４−{[(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−メトキシ−安息香酸２−(２−{２−[２−(２−ヒドロキシ−エトキシ)−エトキシ]−エトキシ}−エトキシ)−エチルエステル、塩酸塩、
４−{[(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−メトキシ−安息香酸２−(２−{２−[２−(２−メトキシ−エトキシ)−エトキシ]−エトキシ}−エトキシ)−エチルエステル、塩酸塩、
４−{[(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−メトキシ−安息香酸２−[２−(２−{２−[２−(２−ヒドロキシ−エトキシ)−エトキシ]−エトキシ}−エトキシ)−エトキシ]−エチルエステル、塩酸塩、
(Ｒ)−２−(４−{[(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−メトキシ−ベンゾイルアミノ)−ペンタン二酸ジメチルエステル、塩酸塩、
(Ｒ)−２−(４−{[(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−メトキシ−ベンゾイルアミノ)−ペンタン二酸、塩酸塩、
(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボン酸 {２−メトキシ−４−[メチル−((２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ)−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシ−ヘキシル)−カルバモイル]−フェニル}−アミド、塩酸塩、
(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボン酸 [２−メトキシ−４−((２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ)−２，４，５−トリヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−３−イルカルバモイル)−フェニル]−アミド、塩酸塩、
４−{[(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−メトキシ−安息香酸２−{２−[２−(２−ヒドロキシエトキシ)−エトキシ]−エトキシ}−エチルエステル、塩酸塩、
４−{[(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−メトキシ−安息香酸、ｍＰＥＧ−３５０エステル、トリフルオロ酢酸塩、
４−{[(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−メトキシ−安息香酸、ｍＰＥＧ−５５０エステル、塩酸塩、
４−{[(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−メトキシ−安息香酸、２−[４−(２−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−１−イル]−エチルエステル、ダイマー、
４−{[(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−メトキシ−安息香酸２−[４−(２−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−１−イル]−エチルエステル、
４−{[(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−メトキシ−安息香酸２−[４−(２−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−１−イル]−エチルエステル、ＰＥＧ−４００エステル、塩酸塩、
４−{[(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−メトキシ−安息香酸２−[４−(２−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−１−イル]−エチルエステル、ｍＰＥＧ−７５０エステル、塩酸塩、
４−{[(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−メトキシ−安息香酸２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−２−オキソ−エチルエステル、塩酸塩、
４−{[(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−メトキシ−安息香酸カルバモイルメチルエステル、
４−{[(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−メトキシ−安息香酸２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチルエステル、
４−{[(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−メトキシ−安息香酸[(２，２−ジメチル−[１，３]ジオキソラン−４−イルメチル)−カルバモイル]−メチルエステル、
４−{[(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−メトキシ−安息香酸(２，３−ジヒドロキシ−プロピルカルバモイル)−メチルエステル、
４−{[(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−メトキシ−安息香酸カルボキシルメチルエステル、
(Ｓ)−２−[２−(４−{[(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−メトキシ−ベンゾイルオキシ)−アセチルアミノ]−ペンタン二酸ジベンジルエステル、
(Ｓ)−２−[２−(４−{[(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−メトキシ−ベンゾイルオキシ)−アセチルアミノ]−ペンタン二酸、
４−{[(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−メトキシ−安息香酸２−[２−(２−メトキシ−エトキシ)−エトキシ]−エトキシカルボニルメチルエステル、
４−{[(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−メトキシ−安息香酸２−{２−[２−(２−メトキシ−エトキシ)−エトキシ]−エトキシ}−エトキシカルボニルメチルエステル、
４−{[(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−メトキシ−安息香酸[２−(２−ヒドロキシ−エトキシ)−エチルカルバモイル]−メチルエステル、
４−{[(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−メトキシ−安息香酸(２−{２−[２−(２−ヒドロキシ−エトキシ)−エトキシ]−エトキシ}−エチルカルバモイル)−メチルエステル、
(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボン酸 [４−(２−{２−[２−(２−アミノ−エトキシ)−エトキシ]−エトキシ}−エチルカルバモイル)−２−メトキシ−フェニル]−アミド、ダイマー、
(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボン酸 [４−(２−{２−[２−(２−アミノ−エトキシ)−エトキシ]−エトキシ}−エチルカルバモイル)−２−メトキシ−フェニル]−アミド、
４−{[(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−メトキシ−安息香酸((Ｓ)−１−アリルオキシカルボニル−５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ペンチルカルバモイル)−メチルエステル、
４−{[(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−メトキシ−安息香酸、ｍＰＥＧ−１０００アミド、
４−{[(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−メトキシ−安息香酸、ｍＰＥＧ−１０００エステル、
４−{[(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−メトキシ−安息香酸、ｍＰＥＧ−２０００アミド、及び
４−{[(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−メトキシ−安息香酸、ｍＰＥＧ−２０００エステルから選択される化合物である。
【０００８】
明細書において、種々の基は、低級アルキル、低級−アルケニル、低級−アルキニル、ジオキソ−低級−アルキレン（例えば、ベンゾジオキシル基を形成）、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ、低級−アルキル）、−Ｎ（低級−アルキル）２、アミノカルボニル、カルボキシ、−ＮＯ２、低級−アルコキシ、チオ−低級−アルコキシ、低級−アルキルスルホニル、アミノスルホニル、低級−アルキルカルボニル、低級−アルキルカルボニルオキシ、低級−アルコキシカルボニル、低級−アルキル−カルボニル−ＮＨ、フルオロ−低級−アルキル、フルオロ−低級−アルコキシ、低級−アルコキシ−カルボニル−低級−アルコキシ、カルボキシ−低級−アルコキシ、カルバモイル−低級−アルコキシ、ヒドロキシ−低級−アルコキシ、−ＮＨ２−低級−アルコキシ、−Ｎ（Ｈ、低級−アルキル）−低級−アルコキシ、−Ｎ（低級−アルキル）２−低級−アルコキシ、低級−アルキル−１−オキシラニル−低級−アルコキシ−低級−アルキル、２−オキソ−ピロリジン−１−イル、（１，１−ジオキソ）−２−イソチアゾリジン、３−低級−アルキルスルフィニル、置換又は未置換の複素環、置換又は未置換のアリール環、置換又は未置換のヘテロアリール環、トリフルオロ−低級−アルキルスルホニルアミノ−アリール、低級−アルキルスルホニルアミノカルボニル、低級−アルキルスルホニルアミノカルボニル−アリール、ヒドロキシカルバモイル−フェニル、ベンジルオキシ−低級−アルコキシ、モノ−又はジ−低級アルキル置換アミノ−スルホニル及び低級−アルキルであって、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ、低級−アルキル）又は−Ｎ（低級−アルキル）２で置換されていてもよいものからなる群から独立して選択される、１−５、又は好ましくは１−３の置換基で置換されてもよいことが示されている。シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール及び複素環に対する好ましい置換基は、ハロゲン、低級アルコキシ、低級アルキル、ヒドロキシカルボニル、カルボキシ、カルボキシ低級アルコキシ、オキソ及び−ＣＮである。アルキルに対する好ましい置換基は、アルコキシ及び−Ｎ（低級アルキル）２である。
【０００９】
「アルキル」なる用語は、１から約７の炭素原子を有する基を含む、１から約２０の炭素原子を有する、直鎖状又は分枝鎖状の飽和水素基を指す。ある実施態様では、アルキル置換基は低級アルキル置換基であり得る。「低級アルキル」なる用語は、１から６の炭素原子、及び、ある実施態様では１から４の炭素原子を有するアルキル基を指す。アルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル及びｓ−ペンチルを含むが、これらに限定されない。
【００１０】
ここで使用される場合、「シクロアルキル」とは、炭素原子のみからなる任意の安定した単環系又は多環系で、その任意の環が飽和しているものを指すことを意図し、「シクロアルケニル」なる用語は、炭素原子のみからなる任意の安定した単環系又は多環系で、その少なくとも一つの環が部分的に不飽和であるものを指すことを意図している。シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、シクロオクチル、ビシクロアルキルを含み、［２．２．２］ビシクロオクタン又は［３．３．０］ビシクロオクタン等のビシクロオクタン、［４．３．０］ビシクロノナン等のビシクロノナン、［４．４．０］ビシクロデカン（デカリン）等のビシクロデカン、又はスピロ化合物を含むが、これらに限定されない。シクロアルケニルの例は、シクロペンテニル又はシクロヘキセニルを含むが、これらに限定されない。
【００１１】
ここで使用される「アルケニル」なる用語は、一つの二重結合を含み、２から６、好ましくは２から４の炭素原子を有する不飽和の直鎖状又は分枝鎖状の脂肪族炭化水素基を意味する。このような「アルケニル基」の例は、ビニルエテニル、アリル、イソプロペニル、１−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−エチル−１−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル及び５−ヘキセニルである。
【００１２】
ここで使用される「アルキニル」なる用語は、一つの三重結合を含み、２から６、好ましくは２から４の炭素原子を有する不飽和の直鎖状又は分枝鎖状の脂肪族炭化水素基を意味する。このような「アルキニル基」の例は、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル及び５−ヘキシニルである。
【００１３】
定義で使用される「ハロゲン」なる用語は、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を意味し、好ましくはフッ素及び塩素である。
【００１４】
「アリール」とは、一価の、単環又は二環の、芳香族炭素環式炭化水素基を意味し、好ましくは６−１０員の芳香族環系である。好ましいアリール基は、フェニル、ナフチル、トリル及びキシリルを含むが、これらに限定されない。アリール基が二環である場合、好ましい基は、１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル基である。
【００１５】
「ヘテロアリール」とは、２つまでの環を含む芳香族複素環系を意味する。好ましいヘテロアリール基は、チエニル、フリル、インドリル、ピロリル、ピリジニル、ピラジニル、オキサゾリル、チアゾリル、キノリニル、ピリミジニル、イミダゾール、置換若しくは未置換トリアゾリル及び置換若しくは未置換テトラゾリルを含むが、これらに限定されない。
【００１６】
二環式であるアリール又はヘテロアリールの場合、一つの環がアリールで他方がヘテロアリールであり得、双方が置換又は未置換であると理解される。
【００１７】
「複素環」とは、置換又は未置換の５から８員の、単環又は二環式の、非芳香族炭化水素を意味し、ここで１から３の炭素原子が、窒素、酸素又は硫黄原子から選択されるヘテロ原子によって置換される。例は、ピロリジン−２−イル；ピロリジン−３−イル；ピペリジニル；モルホリン−４−イル等を含み、これらは順に置換され得る。「ヘテロ原子」とは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される原子を意味する。
【００１８】
「アルコキシ、アルコキシル又は低級アルコキシ」とは、酸素原子に結合した上記の低級アルキル基の何れかを指す。典型的な低級アルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、プロポキシ、ブチルオキシ等を含む。アルコキシの意味に更に含まれるものは、多アルコキシ側鎖、例えばエトキシエトキシ、メトキシエトキシ、メトキシエトキシエトキシ等、及び置換アルコキシ側鎖、例えば、ジメチルアミノエトキシ、ジエチルアミノエトキシ、ジメトキシ−ホスホリルメトキシ等である。
【００１９】
薬学的に許容される担体、賦形剤等、「薬学的に許容される」とは、特定の化合物が投与される対象に対して薬理学的に許容され、実質的に非毒性であることを意味する。
【００２０】
「薬学的に許容される塩」とは、本発明の化合物の生物学的効果及び特性を保持し、適切な非毒性の有機若しくは無機酸又は有機若しくは無機塩基から形成される、一般的な酸付加塩又は塩基付加塩を指す。例となる酸付加塩は、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸及び硝酸等に由来するもの、並びに、有機酸、例えばｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸、トリフルオロ酢酸等に由来するものを含む。例となる塩基付加塩は、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、及び水酸化第４級アンモニウム、例えば水酸化テトラメチルアンモニウム等に由来するものを含む。薬学的化合物（すなわち、薬物）の塩への化学修飾は、化合物の改善された物理的及び化学的安定性、吸湿性、流動性及び溶解性を得るために、薬化学者にとってよく知られた技術である。例えば、Ansel等, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems（第6版. 1995）p.196及び1456−1457を参照のこと。
【００２１】
少なくとも一つの不斉炭素原子を有する式（Ｉ）の化合物並びにそれらの塩は、ラセミ混合物又は異なる立体異性体として存在し得る。種々の異性体は、例えばクロマトグラフィー等の既知の分離法によって単離することができる。
【００２２】
ここに開示され、また上記の式（Ｉ）に包含される化合物は、互変異性又は構造異性を呈し得る。本発明は、これらの化合物の任意の互変異性又は構造異性の形態、又はかかる形態の混合物を包含し、上記の式に示された何れか一つの互変異性又は構造異性の形態に限定されないことを意図する。
【００２３】
本発明の化合物は、細胞増殖性疾患、特に腫瘍学的疾患の治療又は制御において有用である。これらの化合物及び前記化合物を含む製剤は、固形腫瘍、例えば乳、結腸、肺及び前立腺の腫瘍等の治療又は制御において特に有用であり得る。これらの化合物は、白血病及びリンパ腫等の特定の非固形腫瘍の治療においても有用であり得る。従って、本発明の一実施態様において、医薬として使用するための式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００２４】
本発明による化合物の治療的有効量とは、治療されている対象の疾病の症状を予防、軽減若しくは改善するため又は生存を延長するために有効な化合物の量を意味する。治療的有効量の決定は、当技術分野の技術の範囲内である。
【００２５】
本発明による化合物の治療的有効量又は投薬量は、広範囲で変化する可能性があり、当技術分野で既知の方法で決定され得る。このような投薬量は、投与されている特定の化合物、投与経路、治療されている病状、並びに治療されている患者を含む、各特定の症例における、個々の要件に従って調節されるであろう。一般に、約７０Ｋｇの体重の成人に経口又は非経口投与する場合は、一日の投薬量は約１０ｍｇから約１００００ｍｇ、好ましくは約２００ｍｇから約１０００ｍｇが適切であると考えられるが、必要であれば上限を超えてもよい。一日の投与量は、単回投与として、又は分割投与で、又は非経口投与で投与されることが可能であり、持続注入として投与されてもよい。
【００２６】
本発明の製剤は、経口、経鼻、局所（頬及び舌下を含む）、直腸、膣及び／又は非経口投与に適したものを含む。製剤は、単位投与形態で簡便に提供され、薬学の分野においてよく知られた任意の方法によって調製され得る。単一投与形態を製造するために担体物質と組み合わせることができる活性成分の量は、治療されている宿主、並びに特定の投与様式によって様々であろう。単一投与形態を製造するために担体物質と組み合わせることができる活性成分の量は通常、治療効果を生じさせる式Ｉの化合物の量であろう。一般に、１００パーセントの内、この量は、約１パーセントから約９９パーセント、好ましくは約５パーセントから約７０パーセント、最も好ましくは約１０パーセントから約３０パーセントの範囲の活性成分の量となるであろう。
【００２７】
これらの製剤又は組成物を調製する方法は、本発明の化合物を、担体と、及び、場合によっては一又は複数の副成分と混合する工程を含む。一般に、製剤は、本発明の化合物を、液体担体又は微粉化された固体担体、若しくはその両方と均一かつ密に混合し、次いで、必要であれば生成物を成形することによって調製される。
【００２８】
別の実施態様は、本発明の化合物と治療的に不活性な担体、希釈剤又は賦形剤を含む薬学的組成物又は医薬、並びにこのような組成物及び医薬を調製するために本発明の化合物を使用する方法を提供する。一例において、式Ｉの化合物は、生理学的に許容される担体、すなわち、ガレヌス投与形態へ用いられる投薬量及び濃度で受容者に対して非毒性である担体と共に、適切なｐＨで、かつ所望の純度で、常温で混合することにより製剤化し得る。製剤のｐＨは、主に化合物の特定の使用及び濃度に依拠するが、好ましくは、その範囲は約３から約８である。一例において、式Ｉの化合物は、ｐＨ５の酢酸バッファー中で製剤化される。別の実施態様において、式Ｉの化合物は、無菌である。化合物は、例えば、固体又は非晶質組成物として、凍結乾燥製剤として、又は、水溶液として保存され得る。
【００２９】
組成物は、良好な医療実務に合致した方法で処方され、服用され、投与される。この観点において考慮される要因は、治療されている特定の疾患、治療されている特定の哺乳動物、個々の患者の臨床状態、疾患の原因、薬剤送達部位、投与方法、投与スケジュール及び医療従事者が知る他の要因を含む。投与される化合物の「有効量」とは、このような考慮により制御され、ＭＤＭ２のｐ５３との相互作用を阻害するのに必要な最小量である。例えば、そのような量は、正常細胞、又は、全体としての哺乳動物に対して毒性がある量を下回り得る。
【００３０】
本発明の化合物は、経口、局所（頬及び舌下を含む）、直腸、膣、経皮、非経口、皮下、腹腔内、肺内、皮内、髄腔内、硬膜外及び鼻腔内、また、局所療法を希望する場合は病巣内投与を含む、任意の適切な手段によって投与され得る。非経口注入には、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内、又は皮下投与が含まれる。
【００３１】
本発明の化合物は、任意の簡便な投与形態、例えば、錠剤、粉剤、カプセル剤、溶液、分散液、懸濁液、シロップ、スプレー、坐薬、ゲル、乳液、パッチ等で投与され得る。このような組成物は、薬学的調製物において常套的な成分、例えば、希釈剤、担体、ｐＨ調節剤、甘味料、充填剤及び更なる活性薬剤を含み得る。
【００３２】
典型的な製剤は、本発明の化合物と担体又は賦形剤とを混合することによって調製される。適切な担体及び賦形剤は、当業者にとってよく知られており、例えば、Ansel, Howard C.等, Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004; Gennaro, Alfonso R.等, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000及びRowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients, Chicago, Pharmaceutical Press, 2005に詳細に記載されている。製剤はまた、薬剤（すなわち、本発明の化合物又はその薬学的組成物）を見栄え良く提供するため又は薬学的製品（すなわち、医薬）の製造を補助するための一又は複数のバッファー、安定剤、界面活性剤、湿潤剤、平滑剤、乳化剤、懸濁化剤、保存料、酸化防止剤、不透明化剤、流動促進剤、加工助剤、着色料、甘味料、香料、香味料、希釈剤及びその他既知の添加剤も含み得る。
【００３３】
「有効量」とは、治療されている対象の疾病の症状を予防、軽減若しくは改善するため又は生存を延長するために有効な量を意味する。
【００３４】
「ＩＣ５０」とは、測定された比活性の５０％を阻害するために必要な特定の化合物の濃度を指す。ＩＣ５０は、とりわけ、以下に記載するように測定することができる。
【００３５】
合成方法
式Ｉの化合物の一般的な調製方法を、スキームＩに示す。簡潔には、このプロセスは、当技術分野で既知の典型的な条件を使用した、Ｒ３−ＮＨ２又はＲ３−ＯＨと安息香酸IIとのカップリングを含む。
スキーム１
2015519351.tif 000006
【００３６】
以下の実施例及び参考例は、本発明の理解を補助するために提供される。ただし、本発明の真の範囲は、添付する特許請求の範囲に記載される。
【実施例】
【００３７】
実施例１
２−ヒドロキシエチル ４−((２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−３−(３−クロロ−２−フルオロフェニル)−４−(４−クロロ−２−フルオロフェニル)−４−シアノ−５−ネオペンチルピロリジン−２−カルボキサミド)−３−メトキシベンゾエート
2015519351.tif 000007
分子量６６０．５５  Ｃ３３Ｈ３３Ｃｌ２Ｆ２Ｎ３Ｏ５
塩化メチレン（８ｍＬ）にキラル ４−((２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−３−(３−クロロ−２−フルオロフェニル)−４−(４−クロロ−２−フルオロフェニル)−４−シアノ−５−ネオペンチルピロリジン−２−カルボキサミド)−３−メトキシ安息香酸（米国特許公開第２０１０／０１５２１９０号、１９７ｍｇ、０．３２０ｍｍｏｌ）が入った懸濁液に、トリエチルアミン（９７．０ｍｇ、０．１４ｍＬ、０．９５９ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、ビス(２−オキソ−３−オキサゾリジニル)塩化ホスフィン酸（Aldrich、１１４ｍｇ、０．４４７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１０分間撹拌した後、エタン−１，２−ジオール（Aldrich、１２２ｍｇ、０．１１ｍＬ、１．９７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、これを塩化メチレンで希釈し、水、ブラインで洗浄し、濃縮して乾燥させた。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、８０／２０から１０／９０で溶出）により精製し、キラル ２−ヒドロキシエチル ４−((２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−３−(３−クロロ−２−フルオロフェニル)−４−(４−クロロ−２−フルオロフェニル)−４−シアノ−５−ネオペンチルピロリジン−２−カルボキサミド)−３−メトキシベンゾエートを白色の固形物（１１２．２ｍｇ、収率５３％）として得た。ＭＳ (ＥＳ＋) ｍ／ｚ， Ｃ３３Ｈ３４Ｃｌ２Ｆ２Ｎ３Ｏ５[(Ｍ＋Ｈ)＋]として計算値：６６０、実測値：６６０。
【００３８】
実施例２
２−(２−ヒドロキシエトキシ)エチル ４−((２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−３−(３−クロロ−２−フルオロフェニル)−４−(４−クロロ−２−フルオロフェニル)−４−シアノ−５−ネオペンチルピロリジン−２−カルボキサミド)−３−メトキシベンゾエート
2015519351.tif 000008
分子量７０４．６０  Ｃ３５Ｈ３７Ｃｌ２Ｆ２Ｎ３Ｏ６
塩化メチレン（８ｍＬ）にキラル ４−((２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−３−(３−クロロ−２−フルオロフェニル)−４−(４−クロロ−２−フルオロフェニル)−４−シアノ−５−ネオペンチルピロリジン−２−カルボキサミド)−３−メトキシ安息香酸（１５０ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）が入った懸濁液に、トリエチルアミン（７２．０ｍｇ、０．１０ｍＬ、０．７１７ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、ビス(２−オキソ−３−オキサゾリジニル)塩化ホスフィン酸（Aldrich、９２ｍｇ、０．３６５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１０分間撹拌した後、２，２’−オキシジエタノール（Aldrich、１５４ｍｇ、０．１４ｍＬ、１．４５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、これを塩化メチレンで希釈し、水、ブラインで洗浄し、濃縮して乾燥させた。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、８０／２０から１０／９０で溶出) により精製し、キラル ２−(２−ヒドロキシエトキシ)エチル ４−((２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−３−(３−クロロ−２−フルオロフェニル)−４−(４−クロロ−２−フルオロフェニル)−４−シアノ−５−ネオペンチルピロリジン−２−カルボキサミド)−３−メトキシベンゾエートを白色の固形物（４０．８ｍｇ、収率２３％）として得た。ＭＳ (ＥＳ＋) ｍ／ｚ， Ｃ３５Ｈ３８Ｃｌ２Ｆ２Ｎ３Ｏ６[(Ｍ＋Ｈ)＋]として計算値：７０４、実測値：７０４。
【００３９】
実施例３
４−{[(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−メトキシ−安息香酸２−((Ｓ)−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオニルオキシ)−エチルエステル
2015519351.tif 000009
分子量８３１．７５  Ｃ４１Ｈ４６Ｃｌ２Ｆ２Ｎ４Ｏ８
ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）に(Ｓ)−Ｌ−(２−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)プロパン酸（Chem−Impex、１３．６ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（Bachem、２７．３ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１８．６ｍｇ、０．０２５ｍＬ、０．１４４ｍｍｏｌ）及びジメチルアミノピリジン（Aldrich、２．２ ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）が入った混合物を、１０分間撹拌した後、２−ヒドロキシエチル ４−((２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−３−(３−クロロ−２−フルオロフェニル)−４−(４−クロロ−２−フルオロフェニル)−４−シアノ−５−ネオペンチルピロリジン−２−カルボキサミド)−３−メトキシベンゾエート（実施例１、１９ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）が入ったジメチルホルムアミド（１ｍＬ）を添加した。この反応混合物を一晩撹拌し、次いで、酢酸エチルで希釈し、重炭酸ナトリウム水溶液、水（３×１５ｍＬ）及びブライン（１５ｍＬ）で連続して洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、９５／５から６５／３５）により精製し、キラル ４−{[(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−メトキシ−安息香酸２−((Ｓ)−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオニルオキシ)−エチルエステルを白色の固形物（１７ｍｇ、収率７１％）として得た。ＭＳ (ＥＳ＋) ｍ／ｚ， Ｃ４１Ｈ４７Ｃｌ２Ｆ２Ｎ４Ｏ８[(Ｍ＋Ｈ)＋]として計算値：８３１、実測値：８３１。
【００４０】
実施例４
４−{[(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−メトキシ−安息香酸２−((Ｓ)−２−アミノ−プロピオニルオキシ)−エチルエステル
2015519351.tif 000010
分子量７３１．６３  Ｃ３６Ｈ３８Ｃｌ２Ｆ２Ｎ４Ｏ６
０℃の塩化メチレン（４ｍＬ) にキラル ４−{[(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−メトキシ−安息香酸２−((Ｓ)−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオニルオキシ)−エチルエステル（実施例３、９８．２ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）が入った溶液に、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）をゆっくり添加し、混合物を０℃で１時間撹拌できるようにした。この混合物を濃縮し、残留物を塩化メチレン（１００ｍＬ）中に取り出し、炭酸ナトリウム水溶液及び水で連続して洗浄し、濃縮した。この物質をアセトニトリル及び水で処理し、凍結乾燥させ、キラル ４−{[(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−メトキシ−安息香酸２−((Ｓ)−２−アミノ−プロピオニルオキシ)−エチルエステルを白色の固形物（７８ｍｇ、収率９０％）として得た。ＭＳ (ＥＳ＋) ｍ／ｚ， Ｃ３６Ｈ３９Ｃｌ２Ｆ２Ｎ４Ｏ６[(Ｍ＋Ｈ)＋]として計算値：７３１、実測値：７３１。
【００４１】
実施例５
４−{[(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−メトキシ−安息香酸２−((Ｒ)−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオニルオキシ)−エチルエステル
2015519351.tif 000011
分子量８３１．７５  Ｃ４１Ｈ４６Ｃｌ２Ｆ２Ｎ４Ｏ８
実施例３に記載した方法に類似した方式で、キラル ２−ヒドロキシエチル ４−((２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−３−(３−クロロ−２−フルオロフェニル)−４−(４−クロロ−２−フルオロフェニル)−４−シアノ−５−ネオペンチルピロリジン−２−カルボキサミド)−３−メトキシベンゾエート（実施例１、１０５．２ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）を、(Ｒ)−(２−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)プロパン酸（Chem−Impex、７５ｍｇ、０．３９８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（Bachem、１５１ｍｇ、０．３９８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０４ｍｇ、０．１４Ｌ、０．８０２ｍｍｏｌ）及びジメチルアミノピリジン（Aldrich、１０．８ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）が入ったジメチルホルムアミド（８ｍＬ）と反応させ、キラル ４−{[(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−メトキシ−安息香酸２−((Ｒ)−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオニルオキシ)−エチルエステルを白色の固形物（１１９ｍｇ、収率８９％）として得た。ＭＳ (ＥＳ＋) ｍ／ｚ， Ｃ４１Ｈ４７Ｃｌ２Ｆ２Ｎ４Ｏ８[(Ｍ＋Ｈ)＋]として計算値：８３１、実測値：８３１。
【００４２】
実施例６
４−{[(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−メトキシ−安息香酸２−((Ｒ)−２−アミノ−プロピオニルオキシ)−エチルエステル
2015519351.tif 000012
分子量７３１．６３  Ｃ３６Ｈ３８Ｃｌ２Ｆ２Ｎ４Ｏ６
実施例４に記載した方法に類似した方式で、キラル ４−{[(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−メトキシ−安息香酸２−((Ｒ)−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオニルオキシ)−エチルエステル（実施例５、１１２ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）が入った塩化メチレン（２ｍＬ）をトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）で処理し、キラル ４−{[(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−メトキシ−安息香酸２−((Ｒ)−２−アミノ−プロピオニルオキシ)−エチルエステルを白色の固形物として得た。ＭＳ (ＥＳ＋) ｍ／ｚ， Ｃ３６Ｈ３９Ｃｌ２Ｆ２Ｎ４Ｏ６[(Ｍ＋Ｈ)＋]として計算値：７３１、実測値：７３１。
【００４３】
実施例７
２−(ジメチルアミノ)エチル ４−((２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−３−(３−クロロ−２−フルオロフェニル)−４−(４−クロロ−２−フルオロフェニル)−４−シアノ−５−ネオペンチルピロリジン−２−カルボキサミド)−３−メトキシベンゾエート
2015519351.tif 000013
分子量６８７．６２  Ｃ３５Ｈ３８Ｃｌ２Ｆ２Ｎ４Ｏ４
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）にキラル ４−((２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−３−(３−クロロ−２−フルオロフェニル)−４−(４−クロロ−２−フルオロフェニル)−４−シアノ−５−ネオペンチルピロリジン−２−カルボキサミド)−３−メトキシ安息香酸（１００．２ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（６８．８ｍｇ、０．４２４ｍｍｏｌ、Aldrich) が入った混合物を室温で一晩撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルエタノールアミン（４４．３ｍｇ、０．４９５ｍｍｏｌ、Aldrich)を、テトラヒドロフラン（４ｍＬ）に水素化ナトリウム（１２ｍｇ、０．４７５ｍｍｏｌ）が入った懸濁液に添加し、室温で１時間撹拌した。次いで、これを上記の混合物に添加し、室温で１時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、キラル ２−(ジメチルアミノ)エチル ４−((２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−３−(３−クロロ−２−フルオロフェニル)−４−(４−クロロ−２−フルオロフェニル)−４−シアノ−５−ネオペンチルピロリジン−２−カルボキサミド)−３−メトキシベンゾエートを白色の固形物（９７．２ｍｇ、収率８６％）として得た。ＭＳ (ＥＳ＋) ｍ／ｚ， Ｃ３５Ｈ３９Ｃｌ２Ｆ２Ｎ４Ｏ４[(Ｍ＋Ｈ)＋]として計算値：６８７、実測値：６８７。
【００４４】
実施例８ 
(２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル)メチル ４−((２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−３−(３−クロロ−２−フルオロフェニル)−４−(４−クロロ−２−フルオロフェニル)−４−シアノ−５−ネオペンチルピロリジン−２−カルボキサミド)−３−メトキシベンゾエート
2015519351.tif 000014
分子量：７３０．６４Ｃ３７Ｈ３９Ｃｌ２Ｆ２Ｎ３Ｏ６
実施例７に記載した方法に類似した方式で、キラル ４−((２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−３−(３−クロロ−２−フルオロフェニル)−４−(４−クロロ−２−フルオロフェニル)−４−シアノ−５−ネオペンチルピロリジン−２−カルボキサミド)−３−メトキシ安息香酸（１００．８ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（Aldrich、６７．８ｍｇ、０．４０６ｍｍｏｌ）と反応させ、次いで、テトラヒドロフランに(２，２−ジメチル−[１，３]ジオキソラン−４−イル)−メタノール（Aldrich、６９．３ｍｇ、０．５１４ｎｍｏｌ）と水素化ナトリウム（１１．２ｍｇ、０．４４３ｍｍｏｌ）が入った混合物と反応させ、(２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル)メチル ４−((２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−３−(３−クロロ−２−フルオロフェニル)−４−(４−クロロ−２−フルオロフェニル)−４−シアノ−５−ネオペンチルピロリジン−２−カルボキサミド)−３−メトキシベンゾエートを白色の凍結乾燥固形物（１０４．２ｍｇ、収率８７％）として得た。ＭＳ (ＥＳ＋) ｍ／ｚ， Ｃ３７Ｈ４０Ｃｌ２Ｆ２Ｎ３Ｏ６[(Ｍ＋Ｈ)＋]として計算値：７３０、実測値：７３０。
【００４５】
実施例９
３−ヒドロキシ−２−(ヒドロキシメチル)プロピル ４−((２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−３−(３−クロロ−２−フルオロフェニル)−４−(４−クロロ−２−フルオロフェニル)−４−シアノ−５−ネオペンチルピロリジン−２−カルボキサミド)−３−メトキシベンゾエート
2015519351.tif 000015
分子量：７０４．６  Ｃ３５Ｈ３７Ｃｌ２Ｆ２Ｎ３Ｏ６
実施例７に記載した方法に類似した方式で、キラル ４−((２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−３−(３−クロロ−２−フルオロフェニル)−４−(４−クロロ−２−フルオロフェニル)−４−シアノ−５−ネオペンチルピロリジン−２−カルボキサミド)−３−メトキシ安息香酸 (１００．２ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（Aldrich、６９．５ｍｇ、０．４１６ｍｍｏｌ）と反応させ、次いで、テトラヒドロフランに２−(ヒドロキシメチル)−１，３−プロパンジオール（Aldrich、９１．８ｍｇ、０．８３９ｍｍｏｌ）と水素化ナトリウム（４１．６ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）が入った混合物と反応させ、キラル ３−ヒドロキシ−２−(ヒドロキシメチル)プロピル ４−((２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−３−(３−クロロ−２−フルオロフェニル)−４−(４−クロロ−２−フルオロフェニル)−４−シアノ−５−ネオペンチルピロリジン−２−カルボキサミド)−３−メトキシベンゾエートを白色の凍結乾燥固形物（５７．５ｍｇ、収率５０％）として得た。ＭＳ (ＥＳ＋) ｍ／ｚ， Ｃ３５Ｈ３８Ｃｌ２Ｆ２Ｎ３Ｏ６ [(Ｍ＋Ｈ)＋]として計算値：７０４、実測値：７０４。
【００４６】
実施例１０
２−メトキシエチル ４−((２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−３−(３−クロロ−２−フルオロフェニル)−４−(４−クロロ−２−フルオロフェニル)−４−シアノ−５−ネオペンチルピロリジン−２−カルボキサミド)−３−メトキシベンゾエート
2015519351.tif 000016
分子量６７４．５８  Ｃ３４Ｈ３６Ｃｌ２Ｆ２Ｎ４Ｏ４
実施例７に記載した方法に類似した方式で、キラル ４−((２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−３−(３−クロロ−２−フルオロフェニル)−４−(４−クロロ−２−フルオロフェニル)−４−シアノ−５−ネオペンチルピロリジン−２−カルボキサミド)−３−メトキシ安息香酸（１００．４ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（Aldrich、６９．２ｍｇ、０．４１４ｍｍｏｌ）と反応させ、次いで、テトラヒドロフランに２−メトキシエタノール（Sigma Aldrich、３８．６ｍｇ、０．５０６ｍｍｏｌ）と水素化ナトリウム（９．７ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）が入った混合物と反応させ、キラル ２−メトキシエチル ４−((２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−３−(３−クロロ−２−フルオロフェニル)−４−(４−クロロ−２−フルオロフェニル)−４−シアノ−５−ネオペンチルピロリジン−２−カルボキサミド)−３−メトキシベンゾエートを白色の固形物（８９ｍｇ、収率８１％）として得た。ＭＳ (ＥＳ＋) ｍ／ｚ， Ｃ３４Ｈ３７Ｃｌ２Ｆ２Ｎ４Ｏ４[(Ｍ＋Ｈ)＋]として計算値：６７４、実測値：６７４。
【００４７】
実施例１１
２−ヨードエチル ４−((２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−３−(３−クロロ−２−フルオロフェニル)−４−(４−クロロ−２−フルオロフェニル)−４−シアノ−５−ネオペンチルピロリジン−２−カルボキサミド)−３−メトキシベンゾエート
2015519351.tif 000017
分子量７７０．４５  Ｃ３３Ｈ３２Ｃｌ２Ｆ２ＩＮ３Ｏ４
実施例１に記載した方法に類似した方式で、キラル ４−((２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−３−(３−クロロ−２−フルオロフェニル)−４−(４−クロロ−２−フルオロフェニル)−４−シアノ−５−ネオペンチルピロリジン−２−カルボキサミド)−３−メトキシ安息香酸（２００ｍｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）を、ビス(２−オキソ−３−オキサゾリジニル)塩化ホスフィン酸（Aldrich、１２１．６ｍｇ、０．４７８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２０３ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）の存在下で、ヨードエタノール（Aldrich、２２０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）と反応させ、キラル ２−ヨードエチル ４−((２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−３−(３−クロロ−２−フルオロフェニル)−４−(４−クロロ−２−フルオロフェニル)−４−シアノ−５−ネオペンチルピロリジン−２−カルボキサミド)−３−メトキシベンゾエートをオフホワイト色の固形物（１３７．４ｍｇ、収率５５％）として得た。ＭＳ (ＥＳ＋) ｍ／ｚ， Ｃ３３Ｈ３３Ｃｌ２Ｆ２ＩＮ３Ｏ４ [(Ｍ＋Ｈ)＋]として計算値：７７０、実測値：７７０。
【００４８】
実施例１２
２−(ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシホスホリルオキシ)エチル ４−((２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−３−(３−クロロ−２−フルオロフェニル)−４−(４−クロロ−２−フルオロフェニル)−４−シアノ−５−ネオペンチルピロリジン−２−カルボキサミド)−３−メトキシベンゾエート
2015519351.tif 000018
分子量８５２．７５   Ｃ４１Ｈ５０Ｃｌ２Ｆ２Ｎ３Ｏ８Ｐ
ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）にキラル ２−ヨードエチル ４−((２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−３−(３−クロロ−２−フルオロフェニル)−４−(４−クロロ−２−フルオロフェニル)−４−シアノ−５−ネオペンチルピロリジン−２−カルボキサミド)−３−メトキシベンゾエート（実施例１１、２０ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）が入った溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルリン酸カリウム（Accela ChemBio、２１．８ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で６時間加熱した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水、次いでブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、キラル ２−(ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシホスホリルオキシ)エチル ４−((２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−３−(３−クロロ−２−フルオロフェニル)−４−(４−クロロ−２−フルオロフェニル)−４−シアノ−５−ネオペンチルピロリジン−２−カルボキサミド)−３−メトキシベンゾエート（１２ｍｇ、収率５４％）を得た。ＭＳ (ＥＳ＋) ｍ／ｚ， Ｃ４１Ｈ５０Ｃｌ２Ｆ２Ｎ３Ｏ８ＰＮａ [(Ｍ＋Ｎａ)＋]として計算値：８７４、実測値：８７４。
【００４９】
実施例１３
２−(ホスホノオキシ)エチル ４−((２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−３−(３−クロロ−２−フルオロフェニル)−４−(４−クロロ−２−フルオロフェニル)−４−シアノ−５−ネオペンチルピロリジン−２−カルボキサミド)−３−メトキシベンゾエート、トリフルオロ酢酸塩
2015519351.tif 000019
分子量８５４．５４ Ｃ３３Ｈ３４Ｃｌ２Ｆ２Ｎ３Ｏ８Ｐ．Ｃ２ＨＦ３Ｏ２
塩化メチレン（２ｍＬ）にキラル ２−(ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシホスホリルオキシ)エチル ４−((２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−３−(３−クロロ−２−フルオロフェニル)−４−(４−クロロ−２−フルオロフェニル)−４−シアノ−５−ネオペンチルピロリジン−２−カルボキサミド)−３−メトキシベンゾエート（実施例１２、８９．１ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）が入った溶液を、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）で処理し、０℃で４５分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、生成物を凍結乾燥して、キラル ２−(ホスホノオキシ)エチル ４−((２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−３−(３−クロロ−２−フルオロフェニル)−４−(４−クロロ−２−フルオロフェニル)−４−シアノ−５−ネオペンチルピロリジン−２−カルボキサミド)−３−メトキシベンゾエートトリフルオロ酢酸塩を白色の固形物（８０．７ｍｇ、収率９０％）として得た。ＭＳ (ＥＳ＋) ｍ／ｚ， Ｃ３３Ｈ３５Ｃｌ２Ｆ２Ｎ３Ｏ８Ｐ [(Ｍ＋Ｈ)＋]として計算値：７４０、実測値：７４０。
【００５０】
実施例１４
Ｒａｃ−(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボン酸 [４−(２−ヒドロキシ−１−メチル−エチルカルバモイル)−２−メトキシ−フェニル]−アミド
2015519351.tif 000020
分子量 ６７３．５８ Ｃ３４Ｈ３６Ｃｌ２Ｆ２Ｎ４Ｏ４
４−((２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−３−(３−クロロ−２−フルオロフェニル)−４−(４−クロロ−２−フルオロフェニル)−４−シアノ−５−ネオペンチルピロリジン−２−カルボキサミド)−３−メトキシ安息香酸（米国特許公開第２０１０／０１５２１９０号に記載のように調製、１１９．９ｍｇ、１９４μｍｏｌ）を塩化メチレン（５ｍＬ）に懸濁させ、次いで、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１５６ｍｇ、２１０μＬ、１．２１ｍｍｏｌ）を添加し、その後２−(７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル)−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ、１２０ｍｇ、３１６μｍｏｌ）を添加した。アルゴン下で室温で数分間撹拌した後、ＤＬ−アラニノール（２４．１ｍｇ、２５μＬ、３２１μｍｏｌ）を添加した。反応進行をＬＣ−ＭＳによってモニターした。完了後（〜２時間）、反応混合物を酢酸エチル（７５ｍＬ）及び水（１５ｍＬ)に取り出した。層を分離させ、有機層を重炭酸ナトリウム飽和溶液（１０ｍＬ）、水（１５ｍＬ）、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。固形物を濾過し、粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル８ｇ、０．５−５．０％ エタノールが入った塩化メチレンで溶出）により精製し、Ｒａｃ−(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−３−(３−クロロ−２−フルオロフェニル)−４−(４−クロロ−２−フルオロフェニル)−４−シアノ−Ｎ−(４−(１−ヒドロキシプロパン−２−イルカルバモイル)−２−メトキシフェニル)−５−ネオペンチルピロリジン−２−カルボキサミドを白色の固形物（１１８．９ｍｇ、１７７μｍｏｌ、収率９０．８％）として得た。ＭＳ (ＥＳ＋) ｍ／ｚ， Ｃ３４Ｈ３７Ｃｌ２Ｆ２Ｎ４Ｏ４ [(Ｍ＋Ｈ)＋]として計算値：６７３、実測値：６７３。
【００５１】
実施例１６
４−{[(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−メトキシ−安息香酸２−ジエチルアミノ−エチルエステル
2015519351.tif 000021
分子量７１５．６６ Ｃ３７Ｈ４２Ｃｌ２Ｆ２Ｎ４Ｏ４
実施例１４に記載した方法に類似した方式で、４−((２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−３−(３−クロロ−２−フルオロフェニル)−４−(４−クロロ−２−フルオロフェニル)−４−シアノ−５−ネオペンチルピロリジン−２−カルボキサミド)−３−メトキシ安息香酸（米国特許公開第２０１０／０１５２１９０号に記載のように調製）を、２−(ジエチルアミノ)エタノールと反応させ、４−{[(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−メトキシ−安息香酸２−ジエチルアミノ−エチルエステルを得た。ＭＳ (ＥＳ＋) ｍ／ｚ， Ｃ３７Ｈ４３Ｃｌ２Ｆ２Ｎ４Ｏ４ [(Ｍ＋Ｈ)＋]として計算値：７１５、実測値：７１５。
【００５２】
実施例１７
４−{[(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−メトキシ−安息香酸１−メチル−ピペリジン−４−イルエステル
2015519351.tif 000022
分子量７１３．６４  Ｃ３７Ｈ４０Ｃｌ２Ｆ２Ｎ４Ｏ４
実施例１４に記載した方法に類似した方式で、４−((２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−３−(３−クロロ−２−フルオロフェニル)−４−(４−クロロ−２−フルオロフェニル)−４−シアノ−５−ネオペンチルピロリジン−２−カルボキサミド)−３−メトキシ安息香酸（米国特許公開第２０１０／０１５２１９０号に記載のように調製）を、１−メチルピペリジン−４−オールと反応させ、４−{[(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−メトキシ−安息香酸１−メチル−ピペリジン−４−イルエステルを得た。ＭＳ (ＥＳ＋) ｍ／ｚ， Ｃ３７Ｈ４１Ｃｌ２Ｆ２Ｎ４Ｏ４ [(Ｍ＋Ｈ)＋]として計算値：７１３、実測値：７１３。
【００５３】
実施例１８
４−{[(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−メトキシ−安息香酸１−メチル−ピペリジン−４−イルメチルエステル
2015519351.tif 000023
分子量７２７．６７  Ｃ３８Ｈ４２Ｃｌ２Ｆ２Ｎ４Ｏ４
実施例１４に記載した方法に類似した方式で、４−((２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−３−(３−クロロ−２−フルオロフェニル)−４−(４−クロロ−２−フルオロフェニル)−４−シアノ−５−ネオペンチルピロリジン−２−カルボキサミド)−３−メトキシ安息香酸（米国特許公開第２０１０／０１５２１９０号に記載のように調製）を(１−メチルピペリジン−４−イル)メタノールと反応させ、４−{[(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−メトキシ−安息香酸１−メチル−ピペリジン−４−イルメチルエステルを得た。ＭＳ (ＥＳ＋) ｍ／ｚ， Ｃ３８Ｈ４３Ｃｌ２Ｆ２Ｎ４Ｏ４ [(Ｍ＋Ｈ)＋]として計算値：７２７、実測値：７２７。
【００５４】
実施例１９
４−{[(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−メトキシ−安息香酸２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−エチルエステル
2015519351.tif 000024
分子量７４２．６８  Ｃ３８Ｈ４３Ｃｌ２Ｆ２Ｎ５Ｏ４
実施例１４に記載した方法に類似した方式で、４−((２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−３−(３−クロロ−２−フルオロフェニル)−４−(４−クロロ−２−フルオロフェニル)−４−シアノ−５−ネオペンチルピロリジン−２−カルボキサミド)−３−メトキシ安息香酸（米国特許公開第２０１０／０１５２１９０号に記載のように調製）を、２−(４−メチルピペラジン−１−イル)エタノールと反応させ、４−{[(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−メトキシ−安息香酸２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−エチルエステルを得た。ＭＳ (ＥＳ＋) ｍ／ｚ， Ｃ３８Ｈ４４Ｃｌ２Ｆ２Ｎ５Ｏ４ [(Ｍ＋Ｈ)＋]として計算値：７４２、実測値：７４２。
【００５５】
実施例２０
４−{[(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−メトキシ−安息香酸[１，２，３]トリアゾロ[４，５−ｂ]ピリジン−３−イルエステル
2015519351.tif 000025
分子量７３４．５８  Ｃ３６Ｈ３１Ｃｌ２Ｆ２Ｎ７Ｏ４
実施例１４に記載した方法に類似した方式で、４−((２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−３−(３−クロロ−２−フルオロフェニル)−４−(４−クロロ−２−フルオロフェニル)−４−シアノ−５−ネオペンチルピロリジン−２−カルボキサミド)−３−メトキシ安息香酸（米国特許公開第２０１０／０１５２１９０号に記載のように調製）を、ＨＡＴＵと反応させ、４−{[(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−メトキシ−安息香酸[１，２，３]トリアゾロ[４，５−ｂ]ピリジン−３−イルエステルを得た。ＭＳ (ＥＳ＋) ｍ／ｚ， Ｃ３６Ｈ３２Ｃｌ２Ｆ２Ｎ７Ｏ４ [(Ｍ＋Ｈ)＋]として計算値：７３４、実測値：７３４。
【００５６】
実施例２１
４−{[(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−メトキシ−安息香酸１−メチル−２−モルホリン−４−イル−エチルエステル
2015519351.tif 000026
分子量７４３．６７５  Ｃ３８Ｈ４２Ｃｌ２Ｆ２Ｎ４Ｏ５
実施例１４に記載した方法に類似した方式で、４−((２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−３−(３−クロロ−２−フルオロフェニル)−４−(４−クロロ−２−フルオロフェニル)−４−シアノ−５−ネオペンチルピロリジン−２−カルボキサミド)−３−メトキシ安息香酸（米国特許公開第２０１０／０１５２１９０号に記載のように調製）を、１−モルホリノプロパン−２−オールと反応させ、４−{[(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−メトキシ−安息香酸１−メチル−２−モルホリン−４−イル−エチルエステルを得た。ＭＳ (ＥＳ＋) ｍ／ｚ， Ｃ３８Ｈ４３Ｃｌ２Ｆ２Ｎ４Ｏ５ [(Ｍ＋Ｈ)＋]として計算値：７４３、実測値：７４３。
【００５７】
実施例２２
４−{[(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−メトキシ−安息香酸２−モルホリン−４−イル−エチルエステル
2015519351.tif 000027
分子量７２９．６４  Ｃ３７Ｈ４０Ｃｌ２Ｆ２Ｎ４Ｏ５
実施例１４に記載した方法に類似した方式で、４−((２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−３−(３−クロロ−２−フルオロフェニル)−４−(４−クロロ−２−フルオロフェニル)−４−シアノ−５−ネオペンチルピロリジン−２−カルボキサミド)−３−メトキシ安息香酸（米国特許公開第２０１０／０１５２１９０号に記載のように調製）を、２−モルホリノエタノールと反応させ、４−{[(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−メトキシ−安息香酸２−モルホリン−４−イル−エチルエステルを得た。ＭＳ (ＥＳ＋) ｍ／ｚ， Ｃ３７Ｈ４１Ｃｌ２Ｆ２Ｎ４Ｏ５[(Ｍ＋Ｈ)＋]として計算値：７２９、実測値：７２９。
【００５８】
実施例２３
(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボン酸 [４−(２−ジエチルアミノ−エチルカルバモイル)−２−メトキシ−フェニル]−アミド、塩酸塩
2015519351.tif 000028
分子量７８７．５９  Ｃ３７Ｈ４３Ｃｌ２Ｆ２Ｎ５Ｏ３．２ＨＣｌ
実施例１４に記載した方法に類似した方式で、４−((２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−３−(３−クロロ−２−フルオロフェニル)−４−(４−クロロ−２−フルオロフェニル)−４−シアノ−５−ネオペンチルピロリジン−２−カルボキサミド)−３−メトキシ安息香酸（米国特許公開第２０１０／０１５２１９０号に記載のように調製）を、Ｎ，Ｎ−ジエチルエタン−１，２−ジアミンと反応させ、(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボン酸 [４−(２−ジエチルアミノ−エチルカルバモイル)−２−メトキシ−フェニル]−アミド 塩酸塩を得た。ＭＳ (ＥＳ＋) ｍ／ｚ， Ｃ３７Ｈ４４Ｃｌ２Ｆ２Ｎ５Ｏ３ [(Ｍ＋Ｈ)＋]として計算値：７１４、実測値：７１４。
【００５９】
実施例２４
４−{[(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−メトキシ−安息香酸ジメチルカルバモイルメチルエステル、塩酸塩
2015519351.tif 000029
分子量７７４．５１  Ｃ３５Ｈ３６Ｃｌ２Ｆ２Ｎ４Ｏ５．２ＨＣｌ
実施例１４に記載した方法に類似した方式で、４−((２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−３−(３−クロロ−２−フルオロフェニル)−４−(４−クロロ−２−フルオロフェニル)−４−シアノ−５−ネオペンチルピロリジン−２−カルボキサミド)−３−メトキシ安息香酸（米国特許公開第２０１０／０１５２１９０号に記載のように調製）を、２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドと反応させ、４−{[(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−メトキシ−安息香酸ジメチルカルバモイルメチルエステル、塩酸塩を得た。ＭＳ (ＥＳ＋) ｍ／ｚ， Ｃ３５Ｈ３７Ｃｌ２Ｆ２Ｎ４Ｏ５ [(Ｍ＋Ｈ)＋]として計算値：７０３、実測値：７０３。
【００６０】
実施例２５
４−{[(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−メトキシ−安息香酸２−モルホリン−４−イル−プロピルエステル、塩酸塩
2015519351.tif 000030
分子量８１６．５９７ Ｃ３８Ｈ４２Ｃｌ２Ｆ２Ｎ４Ｏ５．２ＨＣｌ
実施例１４に記載した方法に類似した方式で、４−((２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−３−(３−クロロ−２−フルオロフェニル)−４−(４−クロロ−２−フルオロフェニル)−４−シアノ−５−ネオペンチルピロリジン−２−カルボキサミド)−３−メトキシ安息香酸（米国特許公開第２０１０／０１５２１９０号に記載のように調製）を、２−モルホリノプロパン−１−オールと反応させ、４−{[(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−メトキシ−安息香酸２−モルホリン−４−イル−プロピルエステル、塩酸塩を得た。ＭＳ (ＥＳ＋) ｍ／ｚ， Ｃ３８Ｈ４３Ｃｌ２Ｆ２Ｎ４Ｏ５ [(Ｍ＋Ｈ)＋]として計算値：７４４、実測値：７４４。
【００６１】
実施例２６
(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボン酸 {２−メトキシ−４−[２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−エチルカルバモイル]−フェニル}−アミド、塩酸塩
2015519351.tif 000031
分子量８５１．０８  Ｃ３８Ｈ４４Ｃｌ２Ｆ２Ｎ６Ｏ３．３ＨＣｌ
実施例１４に記載した方法に類似した方式で、４−((２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−３−(３−クロロ−２−フルオロフェニル)−４−(４−クロロ−２−フルオロフェニル)−４−シアノ−５−ネオペンチルピロリジン−２−カルボキサミド)−３−メトキシ安息香酸（米国特許公開第２０１０／０１５２１９０号に記載のように調製）を、２−(４−メチルピペラジン−１−イル)エタンアミンと反応させ、(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボン酸 {２−メトキシ−４−[２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−エチルカルバモイル]−フェニル}−アミド、塩酸塩を得た。ＭＳ (ＥＳ＋) ｍ／ｚ， Ｃ３８Ｈ４５Ｃｌ２Ｆ２Ｎ６Ｏ３ [(Ｍ＋Ｈ)＋]として計算値：７４１、実測値：７４１。
【００６２】
実施例２７
(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボン酸 (４−ジメチルカルバモイル−２−メトキシ−フェニル)−アミド
2015519351.tif 000032
分子量６４３．５５  Ｃ３３Ｈ３４Ｃｌ２Ｆ２Ｎ４Ｏ３
実施例１４に記載した方法に類似した方式で、４−((２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−３−(３−クロロ−２−フルオロフェニル)−４−(４−クロロ−２−フルオロフェニル)−４−シアノ−５−ネオペンチルピロリジン−２−カルボキサミド)−３−メトキシ安息香酸（米国特許公開第２０１０／０１５２１９０号に記載のように調製）を、ジメチルアミンと反応させ、２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボン酸 (４−ジメチルカルバモイル−２−メトキシ−フェニル)−アミドを得た。ＭＳ (ＥＳ＋) ｍ／ｚ， Ｃ３３Ｈ３５Ｃｌ２Ｆ２Ｎ４Ｏ３ [(Ｍ＋Ｈ)＋]として計算値：６４３、実測値：６４３。
【００６３】
実施例２８
４−{[(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−メトキシ−安息香酸(２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ)−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシ−ヘキシルエステル
2015519351.tif 000033
分子量７８０．６４  Ｃ３７Ｈ４１Ｃｌ２Ｆ２Ｎ３Ｏ９
実施例１４に記載した方法に類似した方式で、４−((２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−３−(３−クロロ−２−フルオロフェニル)−４−(４−クロロ−２−フルオロフェニル)−４−シアノ−５−ネオペンチルピロリジン−２−カルボキサミド)−３−メトキシ安息香酸（米国特許公開第２０１０／０１５２１９０に記載のように調製）を、(２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ)−ヘキサン−１，２，３，４，５，６−ヘキサオールと反応させ、４−{[(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−メトキシ−安息香酸(２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ)−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシ−ヘキシルエステルを得た。ＭＳ (ＥＳ＋) ｍ／ｚ， Ｃ３７Ｈ４２Ｃｌ２Ｆ２Ｎ３Ｏ９ [(Ｍ＋Ｈ)＋]として計算値：７８０、実測値：７８０。
【００６４】
実施例２９
４−{[(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−メトキシ−安息香酸２−(２−ｔｅｒｔ −ブトキシカルボニルアミノ−アセトキシ)−エチルエステル
2015519351.tif 000034
分子量８１７．７  Ｃ４０Ｈ４４Ｃｌ２Ｆ２Ｎ４Ｏ８
実施例３に記載した方法に類似した方式で、２−ヒドロキシエチル ４−((２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−３−(３−クロロ−２−フルオロフェニル)−４−(４−クロロ−２−フルオロフェニル)−４−シアノ−５−ネオペンチルピロリジン−２−カルボキサミド)−３−メトキシベンゾエートを、２−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)酢酸と反応させ、４−{[(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−メトキシ−安息香酸２−(２−ｔｅｒｔ −ブトキシカルボニルアミノ−アセトキシ)−エチルエステルを得た。ＭＳ (ＥＳ＋) ｍ／ｚ， Ｃ４０Ｈ４５Ｃｌ２Ｆ２Ｎ４Ｏ８ [(Ｍ＋Ｈ)＋]として計算値：８１７、実測値：８１７。
【００６５】
実施例３０
４−{[(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−メトキシ−安息香酸２−(２−アミノ−アセトキシ)−エチルエステル
2015519351.tif 000035
分子量７１７．５９３  Ｃ３５Ｈ３６Ｃｌ２Ｆ２Ｎ４Ｏ６
４−{[(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−メトキシ−安息香酸２−(２−ｔｅｒｔ −ブトキシカルボニルアミノ−アセトキシ)−エチルエステル（実施例２９）をトリフルオロ酢酸と反応させ、４−{[(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−メトキシ−安息香酸２−(２−アミノ−アセトキシ)−エチルエステルを得た。ＭＳ (ＥＳ＋) ｍ／ｚ， Ｃ３５Ｈ３７Ｃｌ２Ｆ２Ｎ４Ｏ６ [(Ｍ＋Ｈ)＋]として計算値：７１７、実測値：７１７。
【００６６】
実施例３１
４−{[(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−メトキシ−安息香酸２−[２−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ)−アセトキシ]−エチルエステル
2015519351.tif 000036
分子量８３１．７３  Ｃ４１Ｈ４６Ｃｌ２Ｆ２Ｎ４Ｏ８
実施例３に記載した方法に類似した方式で、２−ヒドロキシエチル ４−((２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−３−(３−クロロ−２−フルオロフェニル)−４−(４−クロロ−２−フルオロフェニル)−４−シアノ−５−ネオペンチルピロリジン−２−カルボキサミド)−３−メトキシベンゾエートを、２−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル(メチル)アミノ)−酢酸と反応させ、４−{[(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−メトキシ−安息香酸２−[２−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ)−アセトキシ]−エチルエステルを得た。ＭＳ (ＥＳ＋) ｍ／ｚ， Ｃ４１Ｈ４７Ｃｌ２Ｆ２Ｎ４Ｏ８ [(Ｍ＋Ｈ)＋]として計算値：８３１、実測値：８３１。
【００６７】
実施例３２
４−{[(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−メトキシ−安息香酸２−(２−メチルアミノ−アセトキシ)−エチルエステル、塩酸塩
2015519351.tif 000037
分子量８０４．５３  Ｃ３６Ｈ３８Ｃｌ２Ｆ２Ｎ４Ｏ６．２ＨＣｌ
４−{[(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−メトキシ−安息香酸２−[２−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ)−アセトキシ]−エチルエステル（実施例３１）を、トリフルオロ酢酸と反応させ、４−{[(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−メトキシ−安息香酸２−(２−メチルアミノ−アセトキシ)−エチルエステル、塩酸塩を得た。ＭＳ (ＥＳ＋) ｍ／ｚ， Ｃ３６Ｈ３９Ｃｌ２Ｆ２Ｎ４Ｏ６ [(Ｍ＋Ｈ)＋]として計算値：７３１、実測値：７３１。
【００６８】
実施例３３
４−{[(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−メトキシ−安息香酸２−[(Ｓ)−３−メチル−２−((Ｓ)−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−ブチリルオキシ]−エチルエステル
2015519351.tif 000038
分子量９４４．８９  Ｃ４７Ｈ５７Ｃｌ２Ｆ２Ｎ５Ｏ９
実施例３に記載した方法に類似した方式で、２−ヒドロキシエチル ４−((２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−３−(３−クロロ−２−フルオロフェニル)−４−(４−クロロ−２−フルオロフェニル)−４−シアノ−５−ネオペンチルピロリジン−２−カルボキサミド)−３−メトキシベンゾエート（実施例１）を、(Ｓ)−２−((Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル(メチル)アミノ)プロパンアミド)−３−メチルブタン酸と反応させ、４−{[(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−メトキシ−安息香酸２−[(Ｓ)−３−メチル−２−((Ｓ)−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−ブチリルオキシ]−エチルエステルを得た。ＭＳ (ＥＳ＋) ｍ／ｚ， Ｃ４７Ｈ５８Ｃｌ２Ｆ２Ｎ５Ｏ９ [(Ｍ＋Ｈ)＋]として計算値：９４４、実測値：９４４。
【００６９】
実施例３４
４−{[(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−メトキシ−安息香酸２−[(Ｓ)−３−メチル−２−((Ｓ)−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−ブチリルオキシ]−エチルエステル、塩酸塩
2015519351.tif 000039
分子量９１７．６９  Ｃ４２Ｈ４９Ｃｌ２Ｆ２Ｎ５Ｏ７．２ＨＣｌ
４−{[(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−メトキシ−安息香酸２−[(Ｓ)−３−メチル−２−((Ｓ)−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−ブチリルオキシ]−エチルエステル（実施例３３）を、トリフルオロ酢酸と反応させ、４−{[(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−メトキシ−安息香酸２−[(Ｓ)−３−メチル−２−((Ｓ)−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−ブチリルオキシ]−エチルエステル、塩酸塩を得た。ＭＳ (ＥＳ＋) ｍ／ｚ， Ｃ４２Ｈ５０Ｃｌ２Ｆ２Ｎ５Ｏ７ [(Ｍ＋Ｈ)＋]として計算値：８４４、実測値：８４４。
【００７０】
実施例３５
４−{[(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−メトキシ−安息香酸メトキシカルボニルメチルエステル
2015519351.tif 000040
分子量６８８．５５  Ｃ３４Ｈ３３Ｃｌ２Ｆ２Ｎ３Ｏ６
実施例１４に記載した方法に類似した方式で、４−((２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−３−(３−クロロ−２−フルオロフェニル)−４−(４−クロロ−２−フルオロフェニル)−４−シアノ−５−ネオペンチルピロリジン−２−カルボキサミド)−３−メトキシ安息香酸（米国特許公開第２０１０／０１５２１９０号に記載のように調製）を、メチル ２−ヒドロキシアセテートと反応させ、４−{[(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−メトキシ−安息香酸メトキシカルボニルメチルエステルを得た。ＭＳ (ＥＳ＋) ｍ／ｚ， Ｃ３４Ｈ３４Ｃｌ２Ｆ２Ｎ３Ｏ６ [(Ｍ＋Ｈ)＋]として計算値：６８８、実測値：６８８。
【００７１】
実施例３６
４−{[(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−メトキシ−安息香酸３−カルボキシ−プロピルエステル
2015519351.tif 000041
分子量７０２．５７  Ｃ３５Ｈ３５Ｃｌ２Ｆ２Ｎ３Ｏ６
実施例１４に記載した方法に類似した方式で、４−((２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−３−(３−クロロ−２−フルオロフェニル)−４−(４−クロロ−２−フルオロフェニル)−４−シアノ−５−ネオペンチルピロリジン−２−カルボキサミド)−３−メトキシ安息香酸（米国特許公開第２０１０／０１５２１９０号に記載のように調製）を、ｔｅｒｔ−ブチル ４−ヒドロキシブタノエートと反応させ、トリフルオロ酢酸によりＢｏｃ保護基を除去した後に、４−{[(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−メトキシ−安息香酸３−カルボキシ−プロピルエステルを得た。ＭＳ (ＥＳ＋) ｍ／ｚ， Ｃ３５Ｈ３６Ｃｌ２Ｆ２Ｎ３Ｏ６ [(Ｍ＋Ｈ)＋]として計算値：７０２、実測値：７０２。
【００７２】
実施例３７
４−{[(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−メトキシ−安息香酸２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−エチルエステル
2015519351.tif 000042
分子量７４４．６５  Ｃ３８Ｈ４１Ｃｌ２Ｆ２Ｎ３Ｏ６
実施例１４に記載した方法に類似した方式で、４−((２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−３−(３−クロロ−２−フルオロフェニル)−４−(４−クロロ−２−フルオロフェニル)−４−シアノ−５−ネオペンチルピロリジン−２−カルボキサミド)−３−メトキシ安息香酸（米国特許公開第２０１０／０１５２１９０号に記載のように調製）を、ｔｅｒｔ−ブチル ３−ヒドロキシプロパノエートと反応させ、４−{[(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−メトキシ−安息香酸２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−エチルエステルを得た。ＭＳ (ＥＳ＋) ｍ／ｚ， Ｃ３８Ｈ４２Ｃｌ２Ｆ２Ｎ３Ｏ６ [(Ｍ＋Ｈ)＋]として計算値：７４４、実測値：７４４。
【００７３】
実施例３８
４−{[(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−メトキシ−安息香酸２−カルボキシ−エチルエステル
2015519351.tif 000043
分子量６８８．５５  Ｃ３４Ｈ３３Ｃｌ２Ｆ２Ｎ３Ｏ６
４−{[(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−メトキシ−安息香酸２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−エチルエステルを、トリフルオロ酢酸で処理し、４−{[(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−メトキシ−安息香酸２−カルボキシ−エチルエステルを得た。ＭＳ (ＥＳ＋) ｍ／ｚ， Ｃ３４Ｈ３４Ｃｌ２Ｆ２Ｎ３Ｏ６ [(Ｍ＋Ｈ)＋]として計算値：６８８、実測値：６８８。
【００７４】
実施例３９
(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボン酸 (４−ヒドラジノカルボニル−２−メトキシ−フェニル)−アミド
2015519351.tif 000044
分子量６３０．５２  Ｃ３１Ｈ３１Ｃｌ２Ｆ２Ｎ５Ｏ３
実施例１４に記載した方法に類似した方式で、４−((２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−３−(３−クロロ−２−フルオロフェニル)−４−(４−クロロ−２−フルオロフェニル)−４−シアノ−５−ネオペンチルピロリジン−２−カルボキサミド)−３−メトキシ安息香酸（米国特許公開第２０１０／０１５２１９０号に記載のように調製）を、ヒドラジンと反応させ、(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボン酸 (４−ヒドラジノカルボニル−２−メトキシ−フェニル)−アミドを得た。ＭＳ (ＥＳ＋) ｍ／ｚ， Ｃ３１Ｈ３２Ｃｌ２Ｆ２Ｎ５Ｏ３ [(Ｍ＋Ｈ)＋]として計算値：６３０、実測値：６３０。
【００７５】
実施例４０
(２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ)−６−(４−{[(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−メトキシ−ベンゾイルオキシ)−３，４，５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−カルボン酸；トリフルオロ−酢酸付加化合物
2015519351.tif 000045
分子量９０６．６３４  Ｃ３７Ｈ３７Ｃｌ２Ｆ２Ｎ３Ｏ１０．Ｃ２ＨＦ３Ｏ２
実施例１４に記載した方法に類似した方式で、４−((２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−３−(３−クロロ−２−フルオロフェニル)−４−(４−クロロ−２−フルオロフェニル)−４−シアノ−５−ネオペンチルピロリジン−２−カルボキサミド)−３−メトキシ安息香酸（米国特許公開第２０１０／０１５２１９０号に記載のように調製）を、(２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ)−ベンジル ３，４，５，６−テトラヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボキシレート（Bowkett等，Tetrahedron 2007, 63, 7596−7605で報告されている手順に従って調製) と反応させ、(２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ)−ベンジル ６−(４−((２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−３−(３−クロロ−２−フルオロフェニル)−４−(４−クロロ−２−フルオロフェニル)−４−シアノ−５−ネオペンチルピロリジン−２−カルボキサミド)−３−メトキシベンゾイルオキシ)−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボキシレートを得た。
【００７６】
(２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ)−ベンジル６−(４−((２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−３−(３−クロロ−２−フルオロフェニル)−４−(４−クロロ−２−フルオロフェニル)−４−シアノ−５−ネオペンチルピロリジン−２−カルボキサミド)−３−メトキシベンゾイルオキシ)−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボキシレート (４０ｍｇ、４３．３μｍｏｌ）を、イソプロパノール（超音波処理により補助、１０ｍＬ）に溶解させ、次いで、１０％のパラジウムを含む炭素（２０ｍｇ）を添加した。フラスコを空にし、次いで、水素ガス（２x、バルーンを使用）で補充した。反応物を水素下で２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、固形物をメタノールで洗浄した。濾液を濃縮し、粗残留物を高速液体クロマトグラフィー（Ｃ１８、５０−９５％ アセトニトリル−水で溶出）により精製し、(２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ)−６−(４−{[(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−メトキシ−ベンゾイルオキシ)−３，４，５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−カルボン酸、トリフルオロ酢酸塩を、白色の固形物（３２ｍｇ、７７％）として得た。ＭＳ (ＥＳ＋) ｍ／ｚ， Ｃ３７Ｈ３８Ｃｌ２Ｆ２Ｎ３Ｏ１０ [(Ｍ＋Ｈ)＋]として計算値：７９２、実測値：７９２。
【００７７】
実施例４１
４−{[(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−メトキシ−安息香酸(２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ)−３，４，５，６−テトラヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルエステル；トリフルオロ−酢酸付加化合物
2015519351.tif 000046
分子量８９２．６５１  Ｃ３７Ｈ３９Ｃｌ２Ｆ２Ｎ３Ｏ９．Ｃ２ＨＦ３Ｏ２
実施例１４に記載した方法に類似した方式で、４−((２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−３−(３−クロロ−２−フルオロフェニル)−４−(４−クロロ−２−フルオロフェニル)−４−シアノ−５−ネオペンチルピロリジン−２−カルボキサミド)−３−メトキシ安息香酸（米国特許公開第２０１０／０１５２１９０号に記載のように調製）を、(２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ)−６−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，３，４，５−テトラオールと反応させ、４−{[(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−メトキシ−安息香酸(２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ)−３，４，５，６−テトラヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルエステル；トリフルオロ−酢酸付加化合物を得た。ＭＳ (ＥＳ＋) ｍ／ｚ， Ｃ３７Ｈ３８Ｃｌ２Ｆ２Ｎ３Ｏ９ [(Ｍ＋Ｈ)＋]として計算値：７８０、実測値：７８０。
【００７８】
実施例４２
４−{[(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−メトキシ−安息香酸、２−(２−{２−[２−(２−{２−[２−(２−ヒドロキシ−エトキシ)−エトキシ]−エトキシ}−エトキシ)−エトキシ]−エトキシ}−エトキシ)−エチルエステル、トリフルオロ酢酸塩
2015519351.tif 000047
分子量１０８２．９３  Ｃ４７Ｈ６１Ｃｌ２Ｆ２Ｎ３Ｏ１２．Ｃ２ＨＦ３Ｏ２
実施例１４に記載した方法に類似した方式で、４−((２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−３−(３−クロロ−２−フルオロフェニル)−４−(４−クロロ−２−フルオロフェニル)−４−シアノ−５−ネオペンチルピロリジン−２−カルボキサミド)−３−メトキシ安息香酸（米国特許公開第２０１０／０１５２１９０号に記載のように調製）を、３，６，９，１２，１５，１８，２１−ヘプタオキサトリコサン−１，２３−ジオールと反応させ、４−{[(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−メトキシ−安息香酸、２−(２−{２−[２−(２−{２−[２−(２−ヒドロキシ−エトキシ)−エトキシ]−エトキシ}−エトキシ)−エトキシ]−エトキシ}−エトキシ)−エチルエステル、トリフルオロ酢酸塩を得た。ＭＳ (ＥＳ＋) ｍ／ｚ， Ｃ４７Ｈ６２Ｃｌ２Ｆ２Ｎ３Ｏ１２ [(Ｍ＋Ｈ)＋] として計算値：９７０、実測値：９７０。
【００７９】
実施例４３
４−{[(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−メトキシ−安息香酸、ドデカエチレングリコールエステル
2015519351.tif 000048
分子量１５２３．４６  Ｃ６７Ｈ１０１Ｃｌ２Ｆ２Ｎ３Ｏ２２．Ｃ２ＨＦ３Ｏ２
実施例１４に記載した方法に類似した方式で、４−((２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−３−(３−クロロ−２−フルオロフェニル)−４−(４−クロロ−２−フルオロフェニル)−４−シアノ−５−ネオペンチルピロリジン−２−カルボキサミド)−３−メトキシ安息香酸（米国特許公開第２０１０／０１５２１９０号に記載のように調製）を、ドデカエチレングリコールと反応させ、４−{[(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−メトキシ−安息香酸、ドデカエチレングリコールエステルを得た。
【００８０】
実施例４４
４−{[(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−メトキシ−安息香酸、ポリエチレングリコール−６００エステル、トリフルオロ酢酸塩
2015519351.tif 000049
分子量〜１１９８
実施例１４に記載した方法に類似した方式で、４−((２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−３−(３−クロロ−２−フルオロフェニル)−４−(４−クロロ−２−フルオロフェニル)−４−シアノ−５−ネオペンチルピロリジン−２−カルボキサミド)−３−メトキシ安息香酸（米国特許公開第２０１０／０１５２１９０号に記載のように調製）を、ポリエチレングリコール−６００と反応させ、４−{[(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−メトキシ−安息香酸、ポリエチレングリコール−６００エステル、トリフルオロ酢酸塩を得た。
【００８１】
実施例４５
４−{[(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−メトキシ−安息香酸、ポリエチレングリコール−２００エステル、トリフルオロ酢酸塩
2015519351.tif 000050
分子量〜７９８
実施例１４に記載した方法に類似した方式で、４−((２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−３−(３−クロロ−２−フルオロフェニル)−４−(４−クロロ−２−フルオロフェニル)−４−シアノ−５−ネオペンチルピロリジン−２−カルボキサミド)−３−メトキシ安息香酸（米国特許公開第２０１０／０１５２１９０号に記載のように調製）を、ポリエチレングリコール−２００と反応させ、４−{[(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−メトキシ−安息香酸、ポリエチレングリコール−２００エステル、トリフルオロ酢酸塩を得た。
【００８２】
実施例４６
４−{[(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−メトキシ−安息香酸２−(２−ジメチルアミノ−エトキシ)−エチルエステル、塩酸塩
2015519351.tif 000051
分子量７６８．１２５ Ｃ３７Ｈ４２Ｃｌ２Ｆ２Ｎ４Ｏ５．ＨＣｌ
実施例１４に記載した方法に類似した方式で、４−((２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−３−(３−クロロ−２−フルオロフェニル)−４−(４−クロロ−２−フルオロフェニル)−４−シアノ−５−ネオペンチルピロリジン−２−カルボキサミド)−３−メトキシ安息香酸（米国特許公開第２０１０／０１５２１９０号に記載のように調製）を、２−(２−(ジメチルアミノ)エトキシ)エタノールと反応させ、４−{[(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−メトキシ−安息香酸２−(２−ジメチルアミノ−エトキシ)−エチルエステル、塩酸塩を得た。ＭＳ (ＥＳ＋) ｍ／ｚ， Ｃ３７Ｈ４２Ｃｌ２Ｆ２Ｎ４Ｏ５ (Ｍ＋) として計算値：７３１、実測値：７３１。
【００８３】
実施例４７
４−{[(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−メトキシ−安息香酸２−[２−(２−ヒドロキシ−エトキシ)−エトキシ]−エチルエステル、塩酸塩
2015519351.tif 000052
分子量７８５．１０８ Ｃ３７Ｈ４１Ｃｌ２Ｆ２Ｎ３Ｏ７．ＨＣｌ
実施例１４に記載した方法に類似した方式で、４−((２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−３−(３−クロロ−２−フルオロフェニル)−４−(４−クロロ−２−フルオロフェニル)−４−シアノ−５−ネオペンチルピロリジン−２−カルボキサミド)−３−メトキシ安息香酸（米国特許公開第２０１０／０１５２１９０号に記載のように調製）を、２，２’−(エタン−１，２−ジイルビス(オキシ))ジエタノールと反応させ、４−{[(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−メトキシ−安息香酸２−[２−(２−ヒドロキシ−エトキシ)−エトキシ]−エチルエステル、塩酸塩を得た。ＭＳ (ＥＳ＋) ｍ／ｚ， Ｃ３７Ｈ４１Ｃｌ２Ｆ２Ｎ３Ｏ７ [(Ｍ)＋] として計算値：７４８、実測値：７４８。
【００８４】
実施例４８
４−{[(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−メトキシ−安息香酸２−[２−(２−メトキシ−エトキシ)−エトキシ]−エチルエステル、塩酸塩
2015519351.tif 000053
分子量７９９．１３５ Ｃ３８Ｈ４３Ｃｌ２Ｆ２Ｎ３Ｏ７．ＨＣｌ
実施例１４に記載した方法に類似した方式で、４−((２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−３−(３−クロロ−２−フルオロフェニル)−４−(４−クロロ−２−フルオロフェニル)−４−シアノ−５−ネオペンチルピロリジン−２−カルボキサミド)−３−メトキシ安息香酸（米国特許公開第２０１０／０１５２１９０号に記載のように調製）を、２−(２−(２−メトキシエトキシ)エトキシ)エタノールと反応させ、４−{[(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−メトキシ−安息香酸２−[２−(２−メトキシ−エトキシ)−エトキシ]−エチルエステル、塩酸塩を得た。ＭＳ (ＥＳ＋) ｍ／ｚ， Ｃ３８Ｈ４３Ｃｌ２Ｆ２Ｎ３Ｏ７ [(Ｍ)＋] として計算値：７６２、実測値：７６２。
【００８５】
実施例４９
４−{[(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−メトキシ−安息香酸２−{２−[２−(２−メトキシ−エトキシ)−エトキシ]−エトキシ}−エチルエステル、塩酸塩
2015519351.tif 000054
分子量８４３．１８７ Ｃ４０Ｈ４７Ｃｌ２Ｆ２Ｎ３Ｏ８．ＨＣｌ
実施例１４に記載した方法に類似した方式で、４−((２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−３−(３−クロロ−２−フルオロフェニル)−４−(４−クロロ−２−フルオロフェニル)−４−シアノ−５−ネオペンチルピロリジン−２−カルボキサミド)−３−メトキシ安息香酸（米国特許公開第２０１０／０１５２１９０号に記載のように調製）を、２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−オールと反応させ、４−{[(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−メトキシ−安息香酸２−{２−[２−(２−メトキシ−エトキシ)−エトキシ]−エトキシ}−エチルエステル、塩酸塩を得た。ＭＳ (ＥＳ＋) ｍ／ｚ， Ｃ４０Ｈ４７Ｃｌ２Ｆ２Ｎ３Ｏ８ [(Ｍ）＋] として計算値：８０６、実測値：８０６。
【００８６】
実施例５０
４−{[(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−メトキシ−安息香酸２−(２−{２−[２−(２−ヒドロキシ−エトキシ)−エトキシ]−エトキシ}−エトキシ)−エチルエステル、塩酸塩
2015519351.tif 000055
分子量８７３．２１３ Ｃ４１Ｈ４９Ｃｌ２Ｆ２Ｎ３Ｏ９．ＨＣｌ
実施例１４に記載した方法に類似した方式で、４−((２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−３−(３−クロロ−２−フルオロフェニル)−４−(４−クロロ−２−フルオロフェニル)−４−シアノ−５−ネオペンチルピロリジン−２−カルボキサミド)−３−メトキシ安息香酸 米国特許公開第２０１０／０１５２１９０号に記載のように調製）を、３，６，９，１２−テトラオキサテトラデカン−１，１４−ジオールと反応させ、４−{[(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−メトキシ−安息香酸２−(２−{２−[２−(２−ヒドロキシ−エトキシ)−エトキシ]−エトキシ}−エトキシ)−エチルエステル、塩酸塩を得た。ＭＳ (ＥＳ＋) ｍ／ｚ， Ｃ４１Ｈ５０Ｃｌ２Ｆ２Ｎ３Ｏ９ [(Ｍ＋Ｈ)＋] として計算値：８３６、実測値：８３６。
【００８７】
実施例５１
４−{[(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−メトキシ−安息香酸２−(２−{２−[２−(２−メトキシ−エトキシ)−エトキシ]−エトキシ}−エトキシ)−エチルエステル、塩酸塩
2015519351.tif 000056
分子量８８７．２４ Ｃ４２Ｈ５１Ｃｌ２Ｆ２Ｎ３Ｏ９．ＨＣｌ
実施例１４に記載した方法に類似した方式で、４−((２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−３−(３−クロロ−２−フルオロフェニル)−４−(４−クロロ−２−フルオロフェニル)−４−シアノ−５−ネオペンチルピロリジン−２−カルボキサミド)−３−メトキシ安息香酸（米国特許公開第２０１０／０１５２１９０号に記載のように調製）を、２，５，８，１１，１４−ペンタオキサヘキサデカン−１６−オールと反応させ、４−{[(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−メトキシ−安息香酸２−(２−{２−[２−(２−メトキシ−エトキシ)−エトキシ]−エトキシ}−エトキシ)−エチルエステル、塩酸塩を得た。ＭＳ (ＥＳ＋) ｍ／ｚ， Ｃ４２Ｈ５２Ｃｌ２Ｆ２Ｎ３Ｏ９ [(Ｍ＋Ｈ)＋] として計算値：８５１、実測値：８５１。
【００８８】
実施例５２
４−{[(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−メトキシ−安息香酸２−[２−(２−{２−[２−(２−ヒドロキシ−エトキシ)−エトキシ]−エトキシ}−エトキシ)−エトキシ]−エチルエステル、塩酸塩
2015519351.tif 000057
分子量９１７．２６６ Ｃ４３Ｈ５３Ｃｌ２Ｆ２Ｎ３Ｏ１０．ＨＣｌ
実施例１４に記載した方法に類似した方式で、４−((２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−３−(３−クロロ−２−フルオロフェニル)−４−(４−クロロ−２−フルオロフェニル)−４−シアノ−５−ネオペンチルピロリジン−２−カルボキサミド)−３−メトキシ安息香酸（米国特許公開第２０１０／０１５２１９０号に記載のように調製）を、３，６，９，１２，１５−ペンタオキサヘプタデカン−１，１７−ジオールと反応させ、４−{[(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−メトキシ−安息香酸２−[２−(２−{２−[２−(２−ヒドロキシ−エトキシ)−エトキシ]−エトキシ}−エトキシ)−エトキシ]−エチルエステル、塩酸塩を得た。ＭＳ (ＥＳ＋) ｍ／ｚ， Ｃ４３Ｈ５４Ｃｌ２Ｆ２Ｎ３Ｏ１０ [(Ｍ＋Ｈ)＋] として計算値：８８０、実測値：８８０。
【００８９】
実施例５３
(Ｒ)−２−(４−{[(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−メトキシ−ベンゾイルアミノ)−ペンタン二酸ジメチルエステル、塩酸塩
2015519351.tif 000058
分子量８１０．１１８ Ｃ３８Ｈ４０Ｃｌ２Ｆ２Ｎ４Ｏ７．ＨＣｌ
実施例１４に記載した方法に類似した方式で、４−((２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−３−(３−クロロ−２−フルオロフェニル)−４−(４−クロロ−２−フルオロフェニル)−４−シアノ−５−ネオペンチルピロリジン−２−カルボキサミド)−３−メトキシ安息香酸（米国特許公開第２０１０／０１５２１９０号に記載のように調製）を、(Ｒ)−ジメチル ２−アミノペンタンジオエートと反応させ、(Ｒ)−２−(４−{[(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−メトキシ−ベンゾイルアミノ)−ペンタン二酸ジメチルエステル、塩酸塩を得た。ＭＳ (ＥＳ＋) ｍ／ｚ， Ｃ３８Ｈ４１Ｃｌ２Ｆ２Ｎ４Ｏ７ [(Ｍ＋Ｈ)＋] として計算値：７７３、実測値：７７３。
【００９０】
実施例５４
(Ｒ)−２−(４−{[(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−メトキシ−ベンゾイルアミノ)−ペンタン二酸、塩酸塩
2015519351.tif 000059
分子量７８２．０６４ Ｃ３６Ｈ３６Ｃｌ２Ｆ２Ｎ４Ｏ７．ＨＣｌ
(Ｒ)−２−(４−{[(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−メトキシ−ベンゾイルアミノ)−ペンタン二酸ジメチルエステル、塩酸塩（２００ｍｇ、２５９μｍｏｌ）を、５ｍＬのテトラヒドロフラン／水（４／１の比率）に懸濁させ、次いで、水酸化リチウム（１００ｍｇ）を添加した。室温で４時間撹拌した後に、反応混合物を濾過し、粗残留物を高速液体クロマトグラフィー（Ｃ１８、４０−９５％ アセトニトリル−水で溶出）により精製し、アセトニトリル及び１Ｎ塩酸で凍結乾燥させた後、(Ｒ)−２−(４−{[(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−メトキシ−ベンゾイルアミノ)−ペンタン二酸、塩酸塩を得た。ＭＳ (ＥＳ＋) ｍ／ｚ， Ｃ３６Ｈ３７Ｃｌ２Ｆ２Ｎ４Ｏ７ [(Ｍ＋Ｈ)＋] として計算値：７４５、実測値：７４５。
【００９１】
実施例５５
(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボン酸 {２−メトキシ−４−[メチル−((２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ)−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシ−ヘキシル)−カルバモイル]−フェニル}−アミド、塩酸塩
2015519351.tif 000060
分子量８３０．１４８ Ｃ３８Ｈ４４Ｃｌ２Ｆ２Ｎ４Ｏ８．ＨＣｌ
実施例１４に記載した方法に類似した方式で、４−((２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−３−(３−クロロ−２−フルオロフェニル)−４−(４−クロロ−２−フルオロフェニル)−４−シアノ−５−ネオペンチルピロリジン−２−カルボキサミド)−３−メトキシ安息香酸（米国特許公開第２０１０／０１５２１９０号に記載のように調製）を、(２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ)−６−(メチルアミノ)−ヘキサン−１，２，３，４，５−ペンタオールと反応させ、(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボン酸 {２−メトキシ−４−[メチル−((２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ)−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシ−ヘキシル)−カルバモイル]−フェニル}−アミド、塩酸塩を得た。ＭＳ (ＥＳ＋) ｍ／ｚ， Ｃ３８Ｈ４５Ｃｌ２Ｆ２Ｎ４Ｏ８ [(Ｍ＋Ｈ)＋] として計算値：７９３、実測値：７９３。
【００９２】
実施例５６
(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボン酸 [２−メトキシ−４−((２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ)−２，４，５−トリヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−３−イルカルバモイル)−フェニル]−アミド、塩酸塩
2015519351.tif 000061
分子量８１４．１０６ Ｃ３７Ｈ４０Ｃｌ２Ｆ２Ｎ４Ｏ８．ＨＣｌ
実施例１４に記載した方法に類似した方式で、４−((２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−３−(３−クロロ−２−フルオロフェニル)−４−(４−クロロ−２−フルオロフェニル)−４−シアノ−５−ネオペンチルピロリジン−２−カルボキサミド)−３−メトキシ安息香酸（米国特許公開第２０１０／０１５２１９０号に記載のように調製）を、(２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ)−３−アミノ−６−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，４，５−トリオール塩酸塩と反応させ、(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボン酸 [２−メトキシ−４−((２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ)−２，４，５−トリヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−３−イルカルバモイル)−フェニル]−アミド、塩酸塩を得た。ＭＳ (ＥＳ＋) ｍ／ｚ， Ｃ３７Ｈ４１Ｃｌ２Ｆ２Ｎ４Ｏ８ [(Ｍ＋Ｈ)＋] として計算値：７７７、実測値：７７７。
【００９３】
実施例５７
４−{[(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−メトキシ−安息香酸２−{２−[２−(２−ヒドロキシ−エトキシ)−エトキシ]−エトキシ}−エチルエステル、塩酸塩
2015519351.tif 000062
分子量８２９．１６ Ｃ３９Ｈ４５Ｃｌ２Ｆ２Ｎ３Ｏ８．ＨＣｌ
実施例１４に記載した方法に類似した方式で、４−((２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−３−(３−クロロ−２−フルオロフェニル)−４−(４−クロロ−２−フルオロフェニル)−４−シアノ−５−ネオペンチルピロリジン−２−カルボキサミド)−３−メトキシ安息香酸（米国特許公開第２０１０／０１５２１９０号に記載のように調製）を、２，２’−(２，２’−オキシビス(エタン−２，１−ジイル)ビス(オキシ))ジエタノールと反応させ、(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボン酸 [２−メトキシ−４−((２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ)−２，４，５−トリヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−３−イルカルバモイル)−フェニル]−アミド、塩酸塩を得た。ＭＳ (ＥＳ＋) ｍ／ｚ， Ｃ３９Ｈ４６Ｃｌ２Ｆ２Ｎ３Ｏ８ [(Ｍ＋Ｈ)＋]として計算値：７９２、実測値：７９２。
【００９４】
実施例５８
４−{[(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−メトキシ−安息香酸、ｍＰＥＧ−３５０エステル、トリフルオロ酢酸塩
2015519351.tif 000063
分子量〜９４８
実施例１４に記載した方法に類似した方式で、４−((２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−３−(３−クロロ−２−フルオロフェニル)−４−(４−クロロ−２−フルオロフェニル)−４−シアノ−５−ネオペンチルピロリジン−２−カルボキサミド)−３−メトキシ安息香酸（米国特許公開第２０１０／０１５２１９０号に記載のように調製）を、ポリエチレングリコール−３５０モノメチルエーテル（ｍＰＥＧ−３５０）と反応させ、４−{[(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−メトキシ−安息香酸、ｍＰＥＧ−３５０エステル、塩酸塩を得た。
【００９５】
実施例５９
４−{[(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−メトキシ−安息香酸、ｍＰＥＧ−５５０エステル、塩酸塩
2015519351.tif 000064
分子量〜１１４８
実施例１４に記載した方法に類似した方式で、４−((２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−３−(３−クロロ−２−フルオロフェニル)−４−(４−クロロ−２−フルオロフェニル)−４−シアノ−５−ネオペンチルピロリジン−２−カルボキサミド)−３−メトキシ安息香酸（米国特許公開第２０１０／０１５２１９０号に記載のように調製）を、ポリエチレングリコール−５５０モノメチルエーテル（ｍＰＥＧ−５５０）と反応させ、４−{[(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−メトキシ−安息香酸、ｍＰＥＧ−５５０エステル、塩酸塩を得た。
【００９６】
実施例６０
４−{[(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−メトキシ−安息香酸、２−[４−(２−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−１−イル]−エチルエステル、ダイマー
2015519351.tif 000065
分子量１３７１．１９ Ｃ７０Ｈ７２Ｃｌ４Ｆ４Ｎ８Ｏ８
実施例１４に記載した方法に類似した方式で、４−((２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−３−(３−クロロ−２−フルオロフェニル)−４−(４−クロロ−２−フルオロフェニル)−４−シアノ−５−ネオペンチルピロリジン−２−カルボキサミド)−３−メトキシ安息香酸（米国特許公開第２０１０／０１５２１９０号に記載のように調製）を、２，２’−(ピペラジン−１，４−ジイル)ジエタノールと反応させ、４−{[(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−メトキシ−安息香酸２−[４−(２−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−１−イル]−エチルエステル、ダイマーを得た。ＭＳ (ＥＳ＋) ｍ／ｚ， Ｃ７０Ｈ７３Ｃｌ４Ｆ４Ｎ８Ｏ８ [(Ｍ＋Ｈ)＋] として計算値：１３６９、実測値：１３６９。
【００９７】
実施例６１
４−{[(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−メトキシ−安息香酸２−[４−(２−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−１−イル]−エチルエステル
2015519351.tif 000066
分子量７７２．７１６ Ｃ３９Ｈ４５Ｃｌ２Ｆ２Ｎ５Ｏ５
実施例１４に記載した方法に類似した方式で、４−((２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−３−(３−クロロ−２−フルオロフェニル)−４−(４−クロロ−２−フルオロフェニル)−４−シアノ−５−ネオペンチルピロリジン−２−カルボキサミド)−３−メトキシ安息香酸（米国特許公開第２０１０／０１５２１９０号に記載のように調製）を、２，２’−(ピペラジン−１，４−ジイル)ジエタノールと反応させ、４−{[(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−メトキシ−安息香酸２−[４−(２−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−１−イル]−エチルエステルを得た。ＭＳ (ＥＳ＋) ｍ／ｚ， Ｃ３９Ｈ４６Ｃｌ２Ｆ２Ｎ５Ｏ５ [(Ｍ＋Ｈ)＋] として計算値：７７２、実測値：７７２。
【００９８】
実施例６２
４−{[(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−メトキシ−安息香酸２−[４−(２−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−１−イル]−エチルエステル、ＰＥＧ−４００エステル、塩酸塩
2015519351.tif 000067
分子量〜９９８
実施例１４に記載した方法に類似した方式で、４−((２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−３−(３−クロロ−２−フルオロフェニル)−４−(４−クロロ−２−フルオロフェニル)−４−シアノ−５−ネオペンチルピロリジン−２−カルボキサミド)−３−メトキシ安息香酸（米国特許公開第２０１０／０１５２１９０号に記載のように調製）を、ポリエチレングリコール−４００(ＰＥＧ−４００）と反応させ、４−{[(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−メトキシ−安息香酸、ＰＥＧ−４００エステル、塩酸塩を得た。
【００９９】
実施例６３
４−{[(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−メトキシ−安息香酸２−[４−(２−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−１−イル]−エチルエステル、ｍＰＥＧ−７５０エステル、塩酸塩
2015519351.tif 000068
分子量〜１３４８
実施例１４に記載した方法に類似した方式で、４−((２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−３−(３−クロロ−２−フルオロフェニル)−４−(４−クロロ−２−フルオロフェニル)−４−シアノ−５−ネオペンチルピロリジン−２−カルボキサミド)−３−メトキシ安息香酸（米国特許公開第２０１０／０１５２１９０号に記載のように調製）を、ポリエチレングリコール−７５０モノメチルエーテル（ｍＰＥＧ−７５０）と反応させ、４−{[(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−メトキシ−安息香酸、ｍＰＥＧ−７５０エステル、塩酸塩を得た。
【０１００】
実施例６４
４−{[(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−メトキシ−安息香酸２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−２−オキソ−エチルエステル、塩酸塩
2015519351.tif 000069
分子量７９３．１３５ Ｃ３８Ｈ４１Ｃｌ２Ｆ２Ｎ５Ｏ５．ＨＣｌ
１５ｍＬ圧力管において、４−((２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−３−(３−クロロ−２−フルオロフェニル)−４−(４−クロロ−２−フルオロフェニル)−４−シアノ−５−ネオペンチルピロリジン−２−カルボキサミド)−３−メトキシ安息香酸（米国特許公開第２０１０／０１５２１９０号に記載のように調製、１００ｍｇ、１６２μｍｏｌ）、２−クロロ−１−(４−メチルピペラジン−１−イル)エタノン、塩酸塩（３４．６ｍｇ、１６２μｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１１１ｍｇ、３４１μｍｏｌ）を、無水ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）と結合させ、白色の懸濁液を得た。この圧力管に蓋をし、撹拌しながら５０℃で加熱した。１．５時間後、反応混合物を室温まで冷却した。これを水に注ぎ、塩化メチレン（２ｘ）で抽出した。塩化メチレン層を結合させ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（２４ｇプレパックシリカゲルカラム、メタノールが入った塩化メチレンで溶出）により精製し、４−{[(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−メトキシ−安息香酸２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−２−オキソ−エチルエステル、塩酸塩を、オフホワイト色の固形物（９９ｍｇ、収率８１％）として得た。生成物をアセトニトリル（２ｍＬ）と混合し、懸濁液を形成した。この混合物に１Ｎ水性塩酸を数滴添加した。懸濁液は透明な溶液となった。これを凍らせ、凍結乾燥して、塩酸塩としてオフホワイト色の固形物を得た。ＬＣＭＳ (ＥＳ＋) ｍ／ｚ， Ｃ３８Ｈ４２Ｃｌ２Ｆ２Ｎ５Ｏ５[(Ｍ＋Ｈ)＋]として計算値：７５６、実測値：７５６。
【０１０１】
実施例６５
４−{[(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−メトキシ−安息香酸カルバモイルメチルエステル
2015519351.tif 000070
分子量６７３．５３ Ｃ３３Ｈ３２Ｃｌ２Ｆ２Ｎ４Ｏ５
１５ｍＬ圧力管において、４−((２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−３−(３−クロロ−２−フルオロフェニル)−４−(４−クロロ−２−フルオロフェニル)−４−シアノ−５−ネオペンチルピロリジン−２−カルボキサミド)−３−メトキシ安息香酸（米国特許公開第２０１０／０１５２１９０号に記載のように調製、１００ｍｇ、１６２μｍｏｌ）及び炭酸セシウム（６３．４ｍｇ、１９５μｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）と結合させた。この混合物を撹拌しながら、２−クロロアセトアミド（１５．２ｍｇ、１６２μｍｏｌ）を添加し、白色の懸濁液を得た。この圧力管に蓋をし、５０℃で一晩加熱した。この反応混合物を室温まで冷却した。これを水に注ぎ、酢酸エチル（２ｘ）で抽出した。酢酸エチル層を結合させ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この残留物をフラッシュクロマトグラフィー（２４ｇプレパックシリカゲルカラム、酢酸エチルが入ったヘキサンで溶出）で精製し、４−{[(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−メトキシ−安息香酸カルバモイルメチルエステルを、オフホワイト色の固形物（６２ｍｇ、収率５８％）として得た。ＬＣＭＳ (ＥＳ＋) ｍ／ｚ， Ｃ３３Ｈ３３Ｃｌ２Ｆ２Ｎ４Ｏ５[(Ｍ＋Ｈ)＋]として計算値：６７３、実測値：６７３。
【０１０２】
実施例６６
４−{[(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−メトキシ−安息香酸２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチルエステル
2015519351.tif 000071
分子量７４３．６２ Ｃ３７Ｈ３８Ｃｌ２Ｆ２Ｎ４Ｏ６
１５ｍＬ圧力管において、４−((２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−３−(３−クロロ−２−フルオロフェニル)−４−(４−クロロ−２−フルオロフェニル)−４−シアノ−５−ネオペンチルピロリジン−２−カルボキサミド)−３−メトキシ安息香酸（米国特許公開第２０１０／０１５２１９０号に記載のように調製、１００ｍｇ、１６２μｍｏｌ）及び炭酸セシウム（６３．４ｍｇ、１９５μｍｏｌ）を、無水ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）と結合させた。この混合物を撹拌しながら、２−クロロ−１−モルホリノエタノン（２６．５ｍｇ、２１．１μＬ、１６２μｍｏｌ）を添加した。この圧力管に蓋をし、５０℃で加熱した。１．５時間後、反応混合物を室温まで冷却した。これを水に注ぎ、酢酸エチル（２ｘ）で抽出した。酢酸エチル層を結合させ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（２４ｇプレパックシリカゲルカラム、酢酸エチルが入ったヘキサンで溶出）で精製し、４−{[(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−メトキシ−安息香酸２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチルエステルを、オフホワイト色の固形物（１０４ｍｇ、収率８６％）として得た。ＬＣＭＳ (ＥＳ＋) ｍ／ｚ， Ｃ３７Ｈ３９Ｃｌ２Ｆ２Ｎ４Ｏ６[(Ｍ＋Ｈ)＋]として計算値：７４３、実測値：７４３。
【０１０３】
実施例６７
４−{[(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−メトキシ−安息香酸[(２，２−ジメチル−[１，３]ジオキソラン−４−イルメチル)−カルバモイル]−メチルエステル
2015519351.tif 000072
分子量７８７．６８ Ｃ３９Ｈ４３Ｃｌ２Ｆ２Ｎ４Ｏ７
１５ｍＬ圧力管において、４−((２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−３−(３−クロロ−２−フルオロフェニル)−４−(４−クロロ−２−フルオロフェニル)−４−シアノ−５−ネオペンチルピロリジン−２−カルボキサミド)−３−メトキシ安息香酸（米国特許公開第２０１０／０１５２１９０号に記載のように調製、３００ｍｇ、４８７μｍｏｌ）及び２−クロロ−Ｎ−((２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル)メチル)アセトアミド（１０１ｍｇ、４８７μｍｏｌ）を、無水ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）と結合させ、白色の懸濁液を得た。この圧力管に蓋をし、５０℃で一晩加熱した。この反応混合物を室温まで冷却した。これを水に注ぎ、酢酸エチル（２ｘ）で抽出した。酢酸エチル層を結合させ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（２４ｇプレパックシリカゲルカラム、メタノールが入った酢酸エチルで溶出)で精製し、４−{[(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−メトキシ−安息香酸[(２，２−ジメチル−[１，３]ジオキソラン−４−イルメチル)−カルバモイル]−メチルエステルを、オフホワイト色の固形物（９２ｍｇ、収率２４％）として得た。ＬＣＭＳ (ＥＳ＋) ｍ／ｚ， Ｃ３９Ｈ４２Ｃｌ２Ｆ２Ｎ４Ｏ７[(Ｍ＋Ｈ)＋]として計算値：７８７、実測値：７８７。
【０１０４】
実施例６８
４−{[(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−メトキシ−安息香酸(２，３−ジヒドロキシ−プロピルカルバモイル)−メチルエステル
2015519351.tif 000073
分子量７４７．６１ Ｃ３６Ｈ３８Ｃｌ２Ｆ２Ｎ４Ｏ７
４ドラムバイアルにおいて、２−((２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル)メチルアミノ)−２−オキソエチル ４−((２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−３−(３−クロロ−２−フルオロフェニル)−４−(４−クロロ−２−フルオロフェニル)−４−シアノ−５−ネオペンチルピロリジン−２−カルボキサミド)−３−メトキシベンゾエート（実施例６７、６７ｍｇ、８５．１μｍｏｌ）を、メタノール（１ｍＬ）、塩化メチレン（０．５ｍＬ）及び水（２滴）と結合させ、無色の溶液を得た。トリフルオロ酢酸（１９．４ｍｇ、１３．１μＬ、１７０μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で５時間撹拌し、次いで、濃縮した。残留物を塩化メチレン（１００ｍＬ）で再構成した。これを炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で、次いで、ブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（２３ｇのSUPELCO球状シリカゲルカラム、メタノールが入った酢酸エチルで溶出）により精製し、４−{[(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−メトキシ−安息香酸(２，３−ジヒドロキシ−プロピルカルバモイル)−メチルエステル（２３ｍｇ、収率３６％）を得た。ＬＣＭＳ (ＥＳ＋) ｍ／ｚ， Ｃ３６Ｈ３９Ｃｌ２Ｆ２Ｎ４Ｏ７[(Ｍ＋Ｈ)＋]として計算値：７４７、実測値：７４７。
【０１０５】
実施例６９
４−{[(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−メトキシ−安息香酸カルボキシルメチルエステル
2015519351.tif 000074
分子量６７４．５３ Ｃ３３Ｈ３１Ｃｌ２Ｆ２Ｎ３Ｏ６
５０ｍＬ圧力管において、４−((２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−３−(３−クロロ−２−フルオロフェニル)−４−(４−クロロ−２−フルオロフェニル)−４−シアノ−５−ネオペンチルピロリジン−２−カルボキサミド)−３−メトキシ安息香酸（米国特許公開第２０１０／０１５２１９０号に記載のように調製、１ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル ２−ブロモアセテート（３１６ｍｇ、２４０μＬ、１．６２ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（６３４ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を、無水ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）と結合させ、白色の懸濁液を得た。この圧力管に蓋をし、５０℃で加熱した。１０分後、反応混合物を室温まで冷却し、これを水に注ぎ、酢酸エチル（２ｘ）で抽出した。結合させた酢酸エチル層をブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル ４−((２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−３−(３−クロロ−２−フルオロフェニル)−４−(４−クロロ−２−フルオロフェニル)−４−シアノ−５−ネオペンチルピロリジン−２−カルボキサミド)−３−メトキシベンゾエートを、淡黄色の固形物（１２８０ｍｇ）として得、これを更に精製せずに使用した。
【０１０６】
２５ｍＬ丸底フラスコに、４５％の臭化水素が入った酢酸（１０ｍＬ、７９４μｍｏｌ）を添加した。これを０℃まで冷却し、次いで、固体として２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル ４−((２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−３−(３−クロロ−２−フルオロフェニル)−４−(４−クロロ−２−フルオロフェニル)−４−シアノ−５−ネオペンチルピロリジン−２−カルボキサミド)−３−メトキシベンゾエート（５８０ｍｇ、７９４μｍｏｌ）を添加した。３０分後、反応混合物を濃縮し、残留物に水（５０ｍＬ）を添加した。これを塩化メチレン（２ｘ３００ｍＬ）で抽出した。塩化メチレン層を結合させ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、４−{[(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−メトキシ−安息香酸カルボキシルメチルエステルを、オフホワイト色の固形物（５３０ｍｇ、収率９９％）として得、これをシリカゲルのショートプラグを通して濾過することにより精製した。ＬＣＭＳ (ＥＳ＋) ｍ／ｚ， Ｃ３３Ｈ３２Ｃｌ２Ｆ２Ｎ３Ｏ６[(Ｍ＋Ｈ)＋]として計算値：６７４、実測値：６７４。
【０１０７】
実施例７０
(Ｓ)−２−[２−(４−{[(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−メトキシ−ベンゾイルオキシ)−アセチルアミノ]−ペンタン二酸ジベンジルエステル
2015519351.tif 000075
分子量９８３．８８ Ｃ５２Ｈ５０Ｃｌ２Ｆ２Ｎ４Ｏ９
２０ｍＬ丸底フラスコにおいて、２−(４−((２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−３−(３−クロロ−２−フルオロフェニル)−４−(４−クロロ−２−フルオロフェニル)−４−シアノ−５−ネオペンチルピロリジン−２−カルボキサミド)−３−メトキシベンゾイルオキシ)−酢酸（実施例６９、１３３ｍｇ、１９７μｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７５．０ｍｇ、１９７μｍｏｌ）及びヒューニッヒ塩基（５１．０ｍｇ、６８．９μＬ、３９４μｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（１ｍＬ）と結合させ、室温でオフホワイト色の懸濁液を得た。この混合物を３０分間撹拌し、無水テトラヒドロフラン（１ｍＬ）に(Ｓ)−ジベンジル２−アミノペンタンジオエート塩酸塩（１０８ｍｇ、２９６μｍｏｌ）及びヒューニッヒ塩基（２ｅｑ.）が入った溶液を添加した。１時間後、反応混合物を逆相高速液体クロマトグラフィーで直接精製し、所望の留分を単離して、これを炭酸ナトリウム飽和水溶液で中和し、塩化メチレンで抽出した。塩化メチレン層を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、(Ｓ)−２−[２−(４−{[(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−メトキシ−ベンゾイルオキシ)−アセチルアミノ]−ペンタン二酸ジベンジルエステル（６３ｍｇ、収率３３％）を得た。ＬＣＭＳ (ＥＳ＋) ｍ／ｚ， Ｃ５２Ｈ５１Ｃｌ２Ｆ２Ｎ４Ｏ９[(Ｍ＋Ｈ)＋]として計算値：９８３、実測値：９８３。
【０１０８】
実施例７１
(Ｓ)−２−[２−(４−{[(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−メトキシ−ベンゾイルオキシ)−アセチルアミノ]−ペンタン二酸 
2015519351.tif 000076
分子量８０３．６３ Ｃ３８Ｈ３８Ｃｌ２Ｆ２Ｎ４Ｏ９
２５ｍＬ三口フラスコにおいて、(Ｓ)−ジベンジル２−(２−(４−((２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−３−(３−クロロ−２−フルオロフェニル)−４−(４−クロロ−２−フルオロフェニル)−４−シアノ−５−ネオペンチルピロリジン−２−カルボキサミド)−３−メトキシベンゾイルオキシ)アセトアミド)ペンタンジオエート（実施例７０、６１ｍｇ、６２．０μｍｏｌ）をイソプロパノール（５ｍＬ）と室温で結合させた。次いで、パラジウムを含む炭素（３３．０ｍｇ、３１．０μｍｏｌ）を添加した。フラスコを窒素でフラッシュし、次いで、水素で置換した。これを水素バルーン下で室温で撹拌した。３０分後、反応混合物をセライトケーキを通して濾過し、触媒を除去した。セライトケーキをイソプロパノールで完全に洗浄した。濾液及び洗浄溶液を結合させ、濃縮し、粗生成物を得、これを逆相高速液体クロマトグラフィーで精製した。純留分を濃縮し、凍結乾燥させ、(Ｓ)−２−[２−(４−{[(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−メトキシ−ベンゾイルオキシ)−アセチルアミノ]−ペンタン二酸を白色の生成物（２０ｍｇ、収率３３％）として得た。ＬＣＭＳ (ＥＳ＋) ｍ／ｚ， Ｃ３８Ｈ３９Ｃｌ２Ｆ２Ｎ４Ｏ９[(Ｍ＋Ｈ)＋]として計算値：８０３、実測値：８０３。
【０１０９】
実施例７２
４−{[(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−メトキシ−安息香酸２−[２−(２−メトキシ−エトキシ)−エトキシ]−エトキシカルボニルメチルエステル
2015519351.tif 000077
分子量８２０．７ Ｃ４０Ｈ４５Ｃｌ２Ｆ２Ｎ３Ｏ９
２０ｍＬ丸底フラスコにおいて、２−(４−((２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−３−(３−クロロ−２−フルオロフェニル)−４−(４−クロロ−２−フルオロフェニル)−４−シアノ−５−ネオペンチルピロリジン−２−カルボキサミド)−３−メトキシベンゾイルオキシ)酢酸（実施例６９、１５０ｍｇ、２２２μｍｏｌ）、ＨＡＴＵ(８４．６ｍｇ、２２２μｍｏｌ）及びヒューニッヒ塩基（８６．２ｍｇ、１１７μＬ、６６７μｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（１ｍＬ）と結合させ、室温で淡褐色の懸濁液を得た。３０分間撹拌し、この溶液は透明になった。混合物にトリエチレングリコールモノメチルエーテル（７６．９ｍｇ、７３．４μＬ、４４５μｍｏｌ）を滴下した。室温で一晩撹拌した後、反応混合物を濃縮した。残留物を酢酸エチルで再構成した。これを水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を少量のシリカゲルに吸収させ、２４ｇプレパックシリカゲルカラムにロードした。このカラムを酢酸エチルで溶出し、４−{[(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−メトキシ−安息香酸２−[２−(２−メトキシ−エトキシ)−エトキシ]−エトキシカルボニルメチルエステルをオフホワイト色の固形物（６５ｍｇ、収率３５％）として得た。ＬＣＭＳ (ＥＳ＋) ｍ／ｚ， Ｃ４０Ｈ４６Ｃｌ２Ｆ２Ｎ３Ｏ９[(Ｍ＋Ｈ)＋]として計算値：８２０、実測値：８２０。
【０１１０】
実施例７３
４−{[(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−メトキシ−安息香酸２−{２−[２−(２−メトキシ−エトキシ)−エトキシ]−エトキシ}−エトキシカルボニルメチルエステル
2015519351.tif 000078
分子量８６４．７６ Ｃ４２Ｈ４９Ｃｌ２Ｆ２Ｎ３Ｏ１０
２０ｍＬ丸底フラスコにおいて、２−(４−((２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−３−(３−クロロ−２−フルオロフェニル)−４−(４−クロロ−２−フルオロフェニル)−４−シアノ−５−ネオペンチルピロリジン−２−カルボキサミド)−３−メトキシベンゾイルオキシ)−酢酸（実施例６９、１５０ｍｇ、２２２μｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（８４．６ｍｇ、２２２μｍｏｌ）及びヒューニッヒ塩基（８６．２ｍｇ、１１７μＬ、６６７μｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（２ｍＬ）と結合させ、室温でオフホワイト色の懸濁液を得た。室温で３０分間撹拌し、この溶液は透明になった。２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−オール（９４．５ｍｇ、９０．４μＬ、４４５μｍｏｌ) を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、濃縮した。残留物を酢酸エチルで再構成した。これを水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を少量のシリカゲルに吸収させ、２４ｇプレパックシリカゲルカラムにロードした。このカラムを酢酸エチルで溶出し、４−{[(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−メトキシ−安息香酸２−{２−[２−(２−メトキシ−エトキシ)−エトキシ]−エトキシ}−エトキシカルボニルメチルエステルをオフホワイト色の固形物（１９ｍｇ、収率１０％）として得た。ＬＣＭＳ (ＥＳ＋) ｍ／ｚ， Ｃ４２Ｈ５０Ｃｌ２Ｆ２Ｎ３Ｏ１０[(Ｍ＋Ｈ)＋]として計算値：８６４、実測値：８６４。
【０１１１】
実施例７４
４−{[(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−メトキシ−安息香酸[２−(２−ヒドロキシ−エトキシ)−エチルカルバモイル]−メチルエステル 
2015519351.tif 000079
分子量７６１．６４ Ｃ３７Ｈ４０Ｃｌ２Ｆ２Ｎ４Ｏ７
２０ｍＬ丸底フラスコにおいて、２−(４−((２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−３−(３−クロロ−２−フルオロフェニル)−４−(４−クロロ−２−フルオロフェニル)−４−シアノ−５−ネオペンチルピロリジン−２−カルボキサミド)−３−メトキシベンゾイルオキシ)酢酸（実施例６９、１５０ｍｇ、１５２μＬ、２２２μｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（８４．６ｍｇ、２２２μｍｏｌ）及びヒューニッヒ塩基（８６．２ｍｇ、１１７μＬ、６６７μｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフラン（２ｍＬ）と結合させ、室温でオフホワイト色の懸濁液を得た。３０分間撹拌し、この溶液は透明になった。２−(２−アミノエトキシ)エタノール（２３．４ｍｇ、１６．０μＬ、２２２μｍｏｌ）を添加した。室温で一晩撹拌した後、反応混合物を濃縮した。残留物を酢酸エチルで再構成した。これを水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を少量のシリカゲルに吸収させ、２４ｇプレパックシリカゲルカラムにロードした。このカラムを酢酸エチルで溶出し、４−{[(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−メトキシ−安息香酸[２−(２−ヒドロキシ−エトキシ)−エチルカルバモイル]−メチルエステルをオフホワイト色の固形物（２４ｍｇ、収率１５％）として得た。ＬＣＭＳ (ＥＳ＋) ｍ／ｚ， Ｃ３７Ｈ４１Ｃｌ２Ｆ２Ｎ４Ｏ７[(Ｍ＋Ｈ)＋]として計算値：７６１、実測値：７６１。
【０１１２】
実施例７５
４−{[(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−メトキシ−安息香酸(２−{２−[２−(２−ヒドロキシ−エトキシ)−エトキシ]−エトキシ}−エチルカルバモイル)−メチルエステル
2015519351.tif 000080
分子量８４９．７４ Ｃ４１Ｈ４８Ｃｌ２Ｆ２Ｎ４Ｏ９
２０ｍＬ丸底フラスコにおいて、２−(４−((２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−３−(３−クロロ−２−フルオロフェニル)−４−(４−クロロ−２−フルオロフェニル)−４−シアノ−５−ネオペンチルピロリジン−２−カルボキサミド)−３−メトキシベンゾイルオキシ)−酢酸（実施例６９、１５０ｍｇ、１５２μＬ、２２２μｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（８４．６ｍｇ、２２２μｍｏｌ）及びヒューニッヒ塩基（８６．２ｍｇ、１１７μＬ、６６７μｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（２ｍＬ）と結合させ、室温でオフホワイト色の懸濁液を得た。３０分間撹拌し、この溶液は透明になった。２−(２−(２−(２−アミノエトキシ)エトキシ)エトキシ)エタノール（４３．０ｍｇ、２２２μｍｏｌ）を添加した。室温で一晩撹拌した後、反応混合物を濃縮した。残留物を酢酸エチルで再構成した。これを水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を少量のシリカゲルに吸収させ、２４ｇプレパックシリカゲルカラムにロードした。このカラムを０−１０％のメタノールが入った酢酸エチルで２０分かけて溶出し、４−{[(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−メトキシ−安息香酸(２−{２−[２−(２−ヒドロキシ−エトキシ)−エトキシ]−エトキシ}−エチルカルバモイル)−メチルエステルをオフホワイト色の固形物（２０ｍｇ、収率１０％）として得た。ＬＣＭＳ (ＥＳ＋) ｍ／ｚ， Ｃ４１Ｈ４８Ｃｌ２Ｆ２Ｎ４Ｏ９[(Ｍ＋Ｈ)＋]として計算値：８４９、実測値：８４９。
【０１１３】
実施例７６
(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボン酸 [４−(２−{２−[２−(２−アミノ−エトキシ)−エトキシ]−エトキシ}−エチルカルバモイル)−２−メトキシ−フェニル]−アミド、ダイマー
2015519351.tif 000081
分子量１３８９．２１ Ｃ７０Ｈ７４Ｃｌ４Ｆ４Ｎ８Ｏ９
２０ｍＬ丸底フラスコにおいて、４−((２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−３−(３−クロロ−２−フルオロフェニル)−４−(４−クロロ−２−フルオロフェニル)−４−シアノ−５−ネオペンチルピロリジン−２−カルボキサミド)−３−メトキシ安息香酸（米国特許公開第２０１０／０１５２１９０号に記載のように調製、１００ｍｇ、１６２μｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（６１．５ｍｇ、１６２μｍｏｌ）及びヒューニッヒ塩基（１０５ｍｇ、１４２μＬ、８１１μｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフラン（２ｍＬ）と結合させ、室温でオフホワイト色の懸濁液を得た。これを室温で３０分間撹拌した。１，１１−ジアミノ−３，６，９−トリオキサウンデカン（１５．６ｍｇ、１５．２μＬ、８１．１μｍｏｌ）を添加した。室温で一晩撹拌した後、反応混合物を少量のシリカゲルに吸収させ、２４ｇプレパックシリカゲルカラムにロードし、酢酸エチルで溶出し、(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボン酸 [４−(２−{２−[２−(２−アミノ−エトキシ)−エトキシ]−エトキシ}−エチルカルバモイル)−２−メトキシ−フェニル]−アミド、ダイマーを白色の固形物（１４８ｍｇ、収率６６％）として得た。ＬＣＭＳ (ＥＳ＋) ｍ／ｚ， Ｃ７０Ｈ７４Ｃｌ４Ｆ４Ｎ８Ｏ９[(Ｍ＋Ｈ)＋]として計算値：１３８７、実測値：１３８７。
【０１１４】
実施例７７
(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボン酸 [４−(２−{２−[２−(２−アミノ−エトキシ)−エトキシ]−エトキシ}−エチルカルバモイル)−２−メトキシ−フェニル]−アミド
2015519351.tif 000082
分子量７９０．７３１ Ｃ３９Ｈ４７Ｃｌ２Ｆ２Ｎ５Ｏ６
２０ｍＬ丸底フラスコにおいて、４−((２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−３−(３−クロロ−２−フルオロフェニル)−４−(４−クロロ−２−フルオロフェニル)−４−シアノ−５−ネオペンチルピロリジン−２−カルボキサミド)−３−メトキシ安息香酸（米国特許公開第２０１０／０１５２１９０号に記載のように調製、２００ｍｇ、３２４μｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１３６ｍｇ、３５７μｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフラン（２ｍＬ）と結合させ、室温でオフホワイト色の懸濁液を得た。これを室温で３０分間撹拌した。無水テトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）に１，１１−ジアミノ−３，６，９−トリオキサウンデカン（３１２ｍｇ、３０４μＬ、１．６２ｍｍｏｌ）が入った溶液に、反応混合物を０℃でゆっくり滴下した。室温で２０分間撹拌した後、反応は終了した。これを濾過し、ギルソン（Gilson）逆相高速液体クロマトグラフィーに注入し、精製した。所望の留分を遊離塩基に変換し、凍結乾燥させ、(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボン酸 [４−(２−{２−[２−(２−アミノ−エトキシ)−エトキシ]−エトキシ}−エチルカルバモイル)−２−メトキシ−フェニル]−アミドを白色の固形物（１６９ｍｇ、収率６６％）として得た。ＬＣＭＳ (ＥＳ＋) ｍ／ｚ， Ｃ３９Ｈ４７Ｃｌ２Ｆ２Ｎ５Ｏ６[(Ｍ＋Ｈ)＋]として計算値：７９０、実測値：７９０。
【０１１５】
実施例７８
４−{[(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−メトキシ−安息香酸((Ｓ)−１−アリルオキシカルボニル−５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ペンチルカルバモイル)−メチルエステル
2015519351.tif 000083
分子量９４２．８８ Ｃ４７Ｈ５５Ｃｌ２Ｆ２Ｎ５Ｏ９
２０ｍＬ丸底フラスコにおいて、２−(４−((２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−３−(３−クロロ−２−フルオロフェニル)−４−(４−クロロ−２−フルオロフェニル)−４−シアノ−５−ネオペンチルピロリジン−２−カルボキサミド)−３−メトキシベンゾイルオキシ)酢酸（実施例６９、１４４ｍｇ、２１３μｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１０６ｍｇ、２７８μｍｏｌ）、及びヒューニッヒ塩基（６９．０ｍｇ、９３．２μＬ、５３４μｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（２ｍＬ）と結合させ、室温で白色の懸濁液を得た。これを室温で２時間撹拌した。次いで、無水テトラヒドロフラン（２ｍＬ）に(Ｓ)−アリール２−アミノ−６−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)ヘキサン酸 塩酸塩（１０３ｍｇ、３２０μｍｏｌ）及びヒューニッヒ塩基（５５．２ｍｇ、７４．６μＬ、４２７ μｍｏｌ）が入った混合物を添加した。２０分後、反応混合物を高速液体クロマトグラフィー（Ｃ１８、６０−８０％の勾配のアセトニトリルが入った水で１０分かけて溶出）で精製し、所望の留分を単離し、これを炭酸ナトリウム飽和水溶液で中和し、塩化メチレンで抽出した。塩化メチレン層を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、４−{[(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−メトキシ−安息香酸((Ｓ)−１−アリルオキシカルボニル−５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ペンチルカルバモイル)−メチルエステル（１６ｍｇ、収率８％）を得た。ＬＣＭＳ (ＥＳ＋) ｍ／ｚ， Ｃ４７Ｈ５６Ｃｌ２Ｆ２Ｎ５Ｏ９[(Ｍ＋Ｈ)＋]として計算値：９４２、実測値：９４２。
【０１１６】
実施例７９
４−{[(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−メトキシ−安息香酸、ｍＰＥＧ−１０００アミド
2015519351.tif 000084
平均分子量〜１５９８
実施例１４に記載した方法に類似した方式で、４−((２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−３−(３−クロロ−２−フルオロフェニル)−４−(４−クロロ−２−フルオロフェニル)−４−シアノ−５−ネオペンチルピロリジン−２−カルボキサミド)−３−メトキシ安息香酸（米国特許公開第２０１０／０１５２１９０号に記載のように調製）を、モノメトキシポリエチレングリコール−アミン１０００（ｍＰＥＧ−アミン１０００）と反応させ、４−{[(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−メトキシ−安息香酸、ｍＰＥＧ−アミド１０００を得た。
【０１１７】
実施例８０
４−{[(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−メトキシ−安息香酸、ｍＰＥＧ−１０００エステル
2015519351.tif 000085
平均分子量〜１５９８
実施例１４に記載した方法に類似した方式で、４−((２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−３−(３−クロロ−２−フルオロフェニル)−４−(４−クロロ−２−フルオロフェニル)−４−シアノ−５−ネオペンチルピロリジン−２−カルボキサミド)−３−メトキシ安息香酸（米国特許公開第２０１０／０１５２１９０号に記載のように調製）を、モノメトキシ ポリエチレングリコール１０００（ｍＰＥＧ−１０００) と反応させ、４−{[(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−メトキシ−安息香酸、ｍＰＥＧ−１０００エステルを得た。
【０１１８】
実施例８１
４−{[(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−メトキシ−安息香酸、ｍＰＥＧ−２０００アミド
2015519351.tif 000086
平均分子量〜２５９８
実施例１４に記載した方法に類似した方式で、４−((２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−３−(３−クロロ−２−フルオロフェニル)−４−(４−クロロ−２−フルオロフェニル)−４−シアノ−５−ネオペンチルピロリジン−２−カルボキサミド)−３−メトキシ安息香酸（米国特許公開第２０１０／０１５２１９０号に記載のように調製）を、モノメトキシ ポリエチレングリコール−アミン２０００（ｍＰＥＧ−アミン２０００）と反応させ、４−{[(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−メトキシ−安息香酸、ｍＰＥＧ−アミド２０００を得た。
【０１１９】
実施例８２
４−{[(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−メトキシ−安息香酸、ｍＰＥＧ−２０００エステル
2015519351.tif 000087
平均分子量〜２５９８
実施例１４に記載した方法に類似した方式で、４−((２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−３−(３−クロロ−２−フルオロフェニル)−４−(４−クロロ−２−フルオロフェニル)−４−シアノ−５−ネオペンチルピロリジン−２−カルボキサミド)−３−メトキシ安息香酸（米国特許公開第２０１０／０１５２１９０号に記載のように調製）を、モノメトキシ ポリエチレングリコール２０００（ｍＰＥＧ−２０００）と反応させ、４−{[(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ)−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２，２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−メトキシ−安息香酸、ｍＰＥＧ−２０００エステルを得た。
【０１２０】
実施例８３
インビトロ活性アッセイ 
組換えＧＳＴ−タグＭＤＭ２が、ｐ５３のＭＤＭ２−相互作用領域に類似したペプチドに結合する、ＨＴＲＦ（均質時間−分割蛍光）アッセイにより、ｐ５３とＭＤＭ２タンパク質との相互作用を阻害する本化合物の能力を測定した（Lane等）。ＧＳＴ−ＭＤＭ２タンパク質とｐ５３−ペプチド（そのＮ−末端でビオチン化）との結合は、ユーロピウム（Ｅｕ）標識された抗−ＧＳＴ抗体と、ストレプトアビジンコンジュゲートアロフィコシアニン（ＡＰＣ）との間のＦＲＥＴ（蛍光共鳴エネルギー転移）により登録される。
【０１２１】
試験は、９０ｎＭのビオチン化ペプチド、１６０ｎｇ／ｍｌのＧＳＴ−ＭＤＭ２、２０ｎＭのストレプトアビジン−ＡＰＣ（PerkinElmerWallac）、２ｎＭのＥｕ−標識された抗−ＧＳＴ−抗体（PerkinElmerWallac）、０．０２％のウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）、１ｍＭのジチオスレイトール（ＤＴＴ）及び２０ｍＭのトリス−ボラート生理食塩水（ＴＢＳ）バッファーを含有する全容量４０μＬにて、黒色の平底３８４−ウェルプレート（Ｃｏｓｔａｒ）において、以下の様にして実施する：反応バッファーにおいて、１０ｕＬのＧＳＴ−ＭＤＭ２（６４０ｎｇ／ｍｌの作業用溶液）を各ウェルに添加。１０ｕＬの希釈した化合物（反応バッファーに１：５に希釈）を各ウェルに添加し、振とうして混合。反応バッファーにおいて、２０ｕＬのビオチン化されたｐ５３ペプチド（１８０ｎＭの作業用溶液）を各ウェルに添加し、振揺器で混合。３７℃で１時間インキュベート。２０ｕＬのストレプトアビジン−ＡＰＣ及びＥｕ−抗−ＧＳＴ抗体の混合物（６ｎＭのＥｕ−抗−ＧＳＴと６０ｎＭのストレプトアビジン−ＡＰＣ作業用溶液）を、０．０２％のＢＳＡを含有するＴＢＳバッファーに添加し、室温で３０分振とうさせ、６６５及び６１５ｎｍでＴＲＦ−可能プレートリーダーを使用して読み取る(Victor 5, Perkin ElmerWallac)。指定しなかった場合、試薬はSigma Chemical Coから購入した。
【０１２２】
ＩＣ５０：ｂｓａ：０．０２％として表す幾つかの実施例の化合物の活性データは以下の通りである：
2015519351.tif 000088
2015519351.tif 000089
2015519351.tif 000090
2015519351.tif 000091
【国際調査報告】
2015519351.tif 000095
2015519351.tif 000096