(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）のイソインドリン誘導体または生理学的に認容されるこの塩に関する。本発明はまた、このようなイソインドリン誘導体を含む医薬組成物、および治療目的のためのこのようなイソインドリン誘導体の使用に関する。2015506969.tif 000132
2015506969.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2015506969.tif 000126
［式中、
Ｒは、Ｒ１−Ｗ−Ａ１−Ｑ−Ｙ−Ａ２−Ｘ１−または−ＣＮであり；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキル、トリ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）−シリル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、（任意に置換されているＣ６−Ｃ１２−アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、任意に置換されているＣ６−Ｃ１２−アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、任意に置換されているＣ３−Ｃ１２−ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ６−Ｃ１２−アリールオキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、（ハロゲン化Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノカルボニル、Ｃ６−Ｃ１２−アリールアミノカルボニル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、任意に置換されているＣ６−Ｃ１２−アリール、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ヒドロキシアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１２−アリールカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１２−アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、（ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキル）スルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１２−アリールスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、（Ｃ６−Ｃ１２−アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル）スルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ１２−ヘテロシクリルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ１２−ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１２−アリールオキシ、Ｃ３−Ｃ１２−ヘテロシクリルオキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、（ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ジ−（ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、（ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキル）カルボニルアミノ、Ｃ６−Ｃ１２−アリールカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニルアミノ、（ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキル）スルホニルアミノ、Ｃ６−Ｃ１２−アリールスルホニルアミノまたは任意に置換されているＣ３−Ｃ１２−ヘテロシクリルであり；
Ｗは、−ＮＲ８−または結合であり；
Ａ１は、任意に置換されているＣ１−Ｃ４−アルキレンまたは結合であり；
Ｑは、−Ｓ（Ｏ）２−または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｙは、−ＮＲ９−または結合であり；
Ａ２は、任意に置換されているＣ１−Ｃ４−アルキレン、Ｃ１−Ｃ４−アルキレン−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｃ１−Ｃ４−アルキレン、Ｃ１−Ｃ４−アルキレン−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキレン、Ｃ１−Ｃ４−アルキレン−ＮＲ１０−Ｃ１−Ｃ４−アルキレン、任意に置換されているＣ２−Ｃ４−アルケニレン、任意に置換されているＣ２−Ｃ４−アルキニレン、任意に置換されているＣ６−Ｃ１２−アリーレン、任意に置換されているＣ６−Ｃ１２−ヘテロアリーレンまたは結合であり；
Ｘ１は、−Ｏ−、−ＮＲ１１−、−Ｓ−、任意に置換されているＣ１−Ｃ４−アルキレン、任意に置換されているＣ２−Ｃ４−アルケニレン、任意に置換されているＣ２−Ｃ４−アルキニレンであり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−ＣＮ、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、任意に置換されているＣ６−Ｃ１２−アリール、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニルオキシ、Ｃ６−Ｃ１２−アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ２−Ｃ６−アルケニルアミノ、ニトロもしくは任意に置換されているＣ３−Ｃ１２−ヘテロシクリルであり、または２個の基Ｒ２がこれらが結合しているＡの環原子と一緒になって５もしくは６員環を形成しており；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキルもしくはＣ１−Ｃ６−アルコキシであり、または２個の基Ｒ３がこれらが結合している炭素原子と一緒になってカルボニル基を形成しており；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ＣＨ２ＣＮ、Ｃ６−Ｃ１２−アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＣＨＯ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、（ハロゲン化Ｃ１−Ｃ４−アルキル）カルボニル、Ｃ６−Ｃ１２−アリールカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ６−Ｃ１２−アリールオキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、Ｃ６−Ｃ１２−アリールスルホニル、アミノ、−ＮＯもしくはＣ３−Ｃ１２−ヘテロシクリルであり；
Ｘ２は、−Ｏ−、−ＮＲ６−、−Ｓ−、＞ＣＲ１２ａＲ１２ｂまたは結合であり；
Ｘ３は、−Ｏ−、−ＮＲ７−、−Ｓ−、＞ＣＲ１３ａＲ１３ｂまたは結合であり；
Ｒ５は、任意に置換されているＣ６−Ｃ１２−アリール、任意に置換されているＣ３−Ｃ１２−シクロアルキルまたは任意に置換されているＣ３−Ｃ１２−ヘテロシクリルであり；
Ｒ６は、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルであり；
Ｒ７は、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルであり；
Ｒ８は、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルであり；
Ｒ９は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、任意に置換されているＣ６−Ｃ１２−アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキルもしくはＣ３−Ｃ１２−ヘテロシクリルであり；または
Ｒ９、Ｒ１は、一緒になってＣ１−Ｃ４−アルキレンであり；または
Ｒ９は、Ａ２中の炭素原子に結合しているＣ１−Ｃ４−アルキレンであり、およびＡ２はＣ１−Ｃ４−アルキレンであり、もしくは、Ｘ１中の炭素原子に結合しているＣ１−Ｃ４−アルキレンであり、およびＸ１はＣ１−Ｃ４−アルキレンであり；
Ｒ１０は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキルもしくはＣ１−Ｃ６−アルキルスルホニルであり；
Ｒ１１は、水素もしくはＣ１−Ｃ６−アルキルであり、または
Ｒ９、Ｒ１１は、一緒になってＣ１−Ｃ４−アルキレンであり、
Ｒ１２ａは、水素、任意に置換されているＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ１２−ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、任意に置換されているＣ６−Ｃ１２−アリールもしくはヒドロキシであり；
Ｒ１２ｂは、水素もしくはＣ１−Ｃ６−アルキルであり、または
Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂは、一緒になってカルボニルもしくは任意に置換されているＣ１−Ｃ４−アルキレンであり、Ｃ１−Ｃ４−アルキレンの１個の−ＣＨ２−は、酸素原子または−ＮＲ１４−により置き換えられていてよく；
Ｒ１３ａは、水素、任意に置換されているＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ１２−ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、任意に置換されているＣ６−Ｃ１２−アリールもしくはヒドロキシであり；
Ｒ１３ｂは、水素もしくはＣ１−Ｃ６−アルキルであり、または
Ｒ１３ａ、Ｒ１３ｂは、一緒になってカルボニルもしくは任意に置換されているＣ１−Ｃ４−アルキレンであり、Ｃ１−Ｃ４−アルキレンの１個の−ＣＨ２−は、酸素原子または−ＮＲ１５−により置き換えられていてよく；
Ｒ１４は、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルであり；および
Ｒ１５は、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルである。］
のイソインドリン誘導体または生理学的に認容されるこの塩。
【請求項２】
Ｒが、Ｒ１−Ｗ−Ａ１−Ｑ−Ｙ−Ａ２−Ｘ１−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
−Ｙ−Ａ２−Ｘ１−が、少なくとも２、３または４個の原子を主鎖中に含む、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキルまたは任意に置換されているＣ３−Ｃ１２−ヘテロシクリルである、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ａ１が結合である、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｗが結合であり、およびＹが結合である、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｗが結合であり、およびＹが−ＮＲ９−である、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｘ１が−Ｏ−であり、およびＡ２がＣ１−Ｃ４−アルキレンであるか、またはＸ１がＣ１−Ｃ４−アルキレンであり、並びにＡ２が結合である、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１−Ｗ−Ａ１−Ｑ−Ｙ−Ａ２−Ｘ１−がＲ１−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ９−Ａ２−Ｘ１−またはＲ１−Ｓ（Ｏ）２−Ｘ１−である、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
式
【化２】
2015506969.tif 000127
［式中、Ｒ１、Ｗ、Ａ１、Ｑ、Ｙ、Ａ２、Ｘ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ５は、請求項１から９のいずれか一項において定義されたとおりである。］
を有する、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ2が、水素またはハロゲンである、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
式
【化３】
2015506969.tif 000128
［式中、Ｒ１、Ｗ、Ａ１、Ｑ、Ｙ、Ａ２、Ｘ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ５は、請求項１から１１のいずれかに定義されるとおりである。］の１つを有する、請求項１０または１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ３が、水素もしくは、Ｃ１−Ｃ６−アルキルであるか、または２個のＲ３基が、これらが結合している炭素原子と一緒になってカルボニル基を形成する、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ４が、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、（ハロゲン化Ｃ１−Ｃ４−アルキル）カルボニルまたはＣ３−Ｃ１２−ヘテロシクリルである、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｘ２が、ＣＲ１２ａＲ１２ｂである、請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｘ３が結合である、請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１２ａが水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルであり、およびＲ１２ｂが水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルである、請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂが、一緒になって、任意に置換されているＣ１−Ｃ４−アルキレンである、請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ５が、任意に置換されているアリールである、請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
式
【化４】
2015506969.tif 000129
［式中、Ｒ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ２、Ｘ３は、請求項１から１９のいずれか一項において定義のとおりであり、およびＲ１７ａ、Ｒ１７ｂ、Ｒ１７ｃ、Ｒ１７ｄ、Ｒ１７ｅは、独立して水素、ハロゲンまたはハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキルである。］
を有する、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
式
【化５】
2015506969.tif 000130
［式中、Ｒ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ２、Ｘ３は、請求項１から１９のいずれか一項に定義のとおりであり、およびＲ１７ｂ、Ｒ１７ｃ、Ｒ１７ｄ、Ｒ１７ｅは、独立して水素、ハロゲンまたはハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキルである。］
を有する、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ９が水素であるか、またはＲ９が、Ｘ１中の炭素原子に結合しているＣ１−Ｃ４−アルキレンであり、およびＸ１がＣ１−Ｃ４−アルキレンである、請求項１から２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒが、Ｒ１−Ｗ−Ａ１−Ｑ−Ｙ−Ａ２−Ｘ１−であり；
Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキルまたは場合により置換されているＣ３−Ｃ１２−ヘテロシクリルであり；
Ｗが、結合であり；
Ａ１が、結合であり；
Ｑが、−Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ｙが、−ＮＲ９−または結合であり；
Ａ２が、Ｃ１−Ｃ４−アルキレンであり；
Ｘ１が−Ｏ−またはＣ１−Ｃ４−アルキレンであり；
Ｒ２が、水素またはハロゲンであり；
Ｒ３が、水素もしくはＣ１−Ｃ６−アルキルであるか、または２個のＲ３基がこれらが結合している炭素原子と一緒になってカルボニル基を形成しており；
Ｒ４が、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、（ハロゲン化Ｃ１−Ｃ４−アルキル）カルボニルまたはＣ３−Ｃ１２−ヘテロシクリルであり；
Ｘ２が、ＣＲ１２ａＲ１２ｂであり；
Ｘ３が、結合であり；
Ｒ５が、場合により置換されているフェニルであり；
Ｒ９が、水素であり；または
Ｒ１２ａが、水素であり；ならびに
Ｒ１２ｂが水素である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｎ−［２−（３−ベンジル−１−オキソ−イソインドリン−５−イル）オキシエチル］−１−メチル−イミダゾール−４−スルホンアミド；
Ｎ−［（３−ベンジル−１−オキソ−イソインドリン−５−イル）メチル］−１−メチル−イミダゾール−４−スルホンアミド；
［２−（３−ベンジル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルオキシ）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
Ｎ−［（３−ベンジルイソインドリン−５−イル）メチル］−１−メチル−イミダゾール−４−スルホンアミド；
Ｎ−［２−（３−ベンジルイソインドリン−５−イル）オキシエチル］−１−メチル−イミダゾール−４−スルホンアミド；
Ｎ−［２−（３−ベンジル−１−オキソ−イソインドリン−５−イル）オキシエチル］−１−メチル−ピラゾール−４−スルホンアミド；
Ｎ−［２−（３−ベンジルイソインドリン−５−イル）オキシエチル］−１−メチル−ピラゾール−４−スルホンアミド；
Ｎ−［２−（３−ベンジル−３−メチル−１−オキソ−イソインドリン−５−イル）オキシエチル］−１−メチル−イミダゾール−４−スルホンアミド；
Ｎ−［２−（３−ベンジル−３−メチル−１−オキソ−イソインドリン−５−イル）オキシエチル］−１−メチル−ピラゾール−４−スルホンアミド；
Ｎ−［２−（３−ベンジル−３−メチル−イソインドリン−５−イル）オキシエチル］−１−メチル−ピラゾール−４−スルホンアミド；
Ｎ−［２−（３−ベンジル−３−メチル−イソインドリン−５−イル）オキシエチル］−１−メチル−イミダゾール−４−スルホンアミド；
Ｎ−［２−［３−ベンジル−２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）イソインドリン−５−イル］オキシエチル］−１−メチル−ピラゾール−４−スルホンアミド；
Ｎ−［２−（３−ベンジル−２−メチル−イソインドリン−５−イル）オキシエチル］−１−メチル−ピラゾール−４−スルホンアミド；
Ｎ−［２−（３−ベンジル−２−メチル−イソインドリン−５−イル）オキシエチル］−１−メチル−イミダゾール−４−スルホンアミド；
Ｎ−［２−［３−ベンジル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）イソインドリン−５−イル］オキシエチル］−１−メチル−ピラゾール−４−スルホンアミド；
Ｎ−［２−［３−ベンジル−２−（オキセタン−３−イル）イソインドリン−５−イル］オキシエチル］−１−メチル−ピラゾール−４−スルホンアミド；
Ｎ−［２−（３−ベンジル−３−メチル−１−オキソ−イソインドリン−５−イル）オキシエチル］−１−シクロプロピル−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［２−（３−ベンジル−３−メチル−イソインドリン−５−イル）オキシエチル］−１−シクロプロピル−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［２−（３−ベンジル−６−フルオロ−１−オキソ−イソインドリン−５−イル）オキシエチル］−１−メチル−イミダゾール−４−スルホンアミド；
Ｎ−（２−（３−ベンジル−６−フルオロ−２−メチルイソインドリン−５−イルオキシ）エチル）−１−シクロプロピル−メタンスルホンアミド；
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸［２−（３−ベンジル−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルオキシ）−エチル］−アミド；
Ｎ−［２−（３−ベンジル−６−フルオロ−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルオキシ）−エチル］−Ｃ−シクロプロピル−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［２−（３−ベンジル−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルオキシ）−エチル］−Ｃ−シクロプロピル−メタンスルホンアミド；
エタンスルホン酸［２−（３−ベンジル−６−フルオロ−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルオキシ）−エチル］−アミド；
エタンスルホン酸［２−（３−ベンジル−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルオキシ）−エチル］−アミド；
Ｎ−（３−ベンジル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル）−Ｃ−シクロプロピル−メタンスルホンアミド；
エタンスルホン酸（３−ベンジル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル）−アミド；
プロパン−１−スルホン酸（３−ベンジル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル）−アミド；
Ｎ−（３−ベンジル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル）−Ｃ−シクロプロピル−メタンスルホンアミド；
エタンスルホン酸（３−ベンジル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル）−アミド；
プロパン−１−スルホン酸（３−ベンジル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル）−アミド、
または生理学的に認容されるこの塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２５】
治療において使用される、請求項１から２４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２６】
担体および請求項１から２４のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項２７】
請求項１から２４のいずれか一項に記載の化合物の有効量の投与を含む、グリシントランスポーターＧｌｙＴ１の阻害を必要とする哺乳動物においてグリシントランスポーターＧｌｙＴ１を阻害する方法。
【請求項２８】
グリシントランスポーターＧｌｙＴ１を阻害するための医薬品の製造における、請求項１から２４のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項２９】
請求項１から２４のいずれか一項に記載の化合物の治療有効量を患者に投与することを含む、神経障害もしくは精神障害または疼痛の治療を必要とする哺乳動物患者において神経障害もしくは精神障害または疼痛を治療する方法。
【請求項３０】
神経障害もしくは精神障害または疼痛を治療するための医薬品の製造における、請求項１から２４のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項３１】
神経障害もしくは精神障害または疼痛を治療する方法における使用のための、請求項１から２４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３２】
障害が、グリシン作動性またはグルタミン酸作動性の神経伝達機能障害に伴う、請求項３４から３８のいずれか一項に記載の方法、使用または化合物。
【請求項３３】
神経障害が、認知症のような認知障害、認知機能障害、注意欠陥障害である、請求項２９から３２のいずれか一項に記載の方法、使用または化合物。
【請求項３４】
注意欠陥障害が、多動性を伴う注意欠陥障害である、請求項３３に記載の方法、使用または化合物。
【請求項３５】
精神障害が、不安障害、鬱病のような気分障害、双極性障害、統合失調症、または精神病性障害である、請求項２９から３２のいずれか一項に記載の方法、使用または化合物。
【請求項３６】
式（ＩＩ）
【化６】
2015506969.tif 000131
［式中、Ｌは、アミノ保護基であり、Ｙは、ＮＲ９であり、およびＡ２、Ｘ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ５は、請求項１から２４のいずれか一項に定義されるとおりである。］
のイソインドリン誘導体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、イソインドリン誘導体、このようなイソインドリン誘導体を含む医薬組成物、および治療目的のためのこのようなイソインドリン誘導体の使用に関する。イソインドリン誘導体は、ＧｌｙＴ１阻害剤である。
【背景技術】
【０００２】
グルタミン酸経路の機能障害は、ヒト中枢神経系（ＣＮＳ）における多数の疾患状態、例えば、限定されるものではないが、統合失調症、認知障害、認知症、パーキンソン病、アルツハイマー病および双極性障害への関わりが示されている。動物モデルにおける数多くの研究により、統合失調症のＮＭＤＡ機能低下仮説が裏付けられている。
【０００３】
ＮＭＤＡ受容体機能は、コアゴニストであるグリシンの利用能を変えることにより調節することができる。グリシンのシナプス濃度増加がグルタミン酸の不存在下ではＮＭＤＡ受容体の活性化を生じさせないことから、この手法はＮＭＤＡ受容体の活性依存性活性化の維持という非常に重要な利点を有する。シナプスグルタミン酸レベルは高アフィニティ輸送機序により厳重に維持されることから、グリシン部位の活性化増加によってのみ、活性化シナプスのＮＭＤＡ成分が高められる。
【０００４】
２種の特異的グリシントランスポーターＧｌｙＴ１およびＧｌｙＴ２が同定されており、タウリン、ガンマ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）、プロリン、モノアミンおよびオーファントランスポーターを含むＮａ／Ｃｌ依存性の神経伝達物質トランスポーターファミリーに属することが示されている。ＧｌｙＴ１およびＧｌｙＴ２は、異なる種から単離されており、アミノ酸レベルにおいて５０％のみの同一性を有することが示されている。ＧｌｙＴ１およびＧｌｙＴ２はまた、哺乳動物中枢神経系において異なる発現パターンを有し、ＧｌｙＴ２は脊髄、脳幹および小脳内で発現され、ＧｌｙＴ１はこれらの領域内だけでなく前脳領域、例えば、皮質、海馬、隔膜および視床内にも存在する。細胞レベルにおいて、ＧｌｙＴ２はラット脊髄におけるグリシン作動性神経終末により発現されることが報告されている一方、ＧｌｙＴ１はグリア細胞により優先的に発現されると考えられている。これらの発現の研究により、ＧｌｙＴ２は主としてグリシン作動性シナプスにおけるグリシン取り込みを担う一方、ＧｌｙＴ１はＮＭＤＡ受容体発現シナプスの近傍でのグリシン濃度のモニタリングに関与することが示唆されている。最近のラットにおける機能試験により、強力な阻害剤（Ｎ−［３−（４’−フルオロフェニル）−３−（４’−フェニルフェノキシ）プロピル］）−サルコシン（ＮＦＰＳ）によるＧｌｙＴ１の遮断により、ラットにおけるＮＭＤＡ受容体活性およびＮＭＤＡ受容体依存性長期増強が強化されることが示されている。
【０００５】
それぞれが脳および末梢組織内で固有の分布を示すＧｌｙＴ−１ａ、ＧｌｙＴ−１ｂおよびＧｌｙＴ−１ｃと命名されたＧｌｙＴ１の３種の変種の存在が、分子クローニングによりさらに明らかになっている。これらの変種は、ディファレンシャルスプライシングおよびエキソン利用により生じ、これらのＮ末端領域が異なる。
【０００６】
統合失調症患者の症候改善におけるＧｌｙＴ１阻害剤サルコシンの有益な効果を示す臨床報告と併せて前脳領域内でのＧｌｙＴ１の生理的効果から、選択的ＧｌｙＴ１阻害剤が新たなクラスの抗精神病薬を代表するものであることが示唆される。
【０００７】
グリシントランスポーター阻害剤は当分野において既に公知であり、例えば下記のものがある：
【０００８】
【化１】
2015506969.tif 000003
2015506969.tif 000004
2015506969.tif 000005
2015506969.tif 000006
2015506969.tif 000007
2015506969.tif 000008
2015506969.tif 000009
2015506969.tif 000010
（Ｈａｓｈｉｍｏｔｏ  Ｋ．，Ｒｅｃｅｎｔ  Ｐａｔｅｎｔｓ  ｏｎ  ＣＮＳ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，２００６，１，４３−５３；Ｈａｒｓｉｎｇ  Ｌ．Ｇ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００６，１３，１０１７−１０４４；Ｊａｖｉｔｔ  Ｄ．Ｃ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ（２００４）９，９８４−９９７；Ｌｉｎｄｓｌｅｙ，Ｃ．Ｗ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｔｏｐｉｃｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００６，６，７７１−７８５；Ｌｉｎｄｓｌｅｙ  Ｃ．Ｗ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｔｏｐｉｃｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００６，６，１８８３−１８９６も参照のこと）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】米国特許出願公開第２００６２６３６４号明細書
【特許文献２】米国特許出願公開第２００２１６９１９７号明細書
【特許文献３】欧州特許出願公開第１２８４２５７号明細書
【特許文献４】国際公開第２００３０５３９４２号
【特許文献５】国際公開第２００４０９６７６１号
【特許文献６】国際公開第２００３０３１４３５号
【特許文献７】独国特許出願公開第１０３１５５７０号明細書
【特許文献８】国際公開第２００３０５５４７８号
【特許文献９】国際公開第２００４１１３２８０号
【特許文献１０】国際公開第２００４１１２７８７号
【特許文献１１】国際公開第２００４１１３３０１号
【特許文献１２】国際公開第２００５０４９０２３号
【特許文献１３】国際公開第２００３０８９４１１号
【特許文献１４】国際公開第２００４０１３１００号
【特許文献１５】国際公開第２００４０１３１０１号
【特許文献１６】国際公開第２００５０３７７８３号
【特許文献１７】国際公開第２００５０３７７９２号
【特許文献１８】国際公開第２００５０３７７８１号
【特許文献１９】国際公開第２００５０３７７８２号
【特許文献２０】国際公開第２００５０３７７８５号
【特許文献２１】国際公開第２００４０７２０３４号
【特許文献２２】国際公開第２００５０１４５６３号
【特許文献２３】国際公開第２００５０２３２６０号
【特許文献２４】国際公開第２００５０２３２６１号
【特許文献２５】国際公開第２００５０４０１６６号
【特許文献２６】国際公開第２００５０５８８８２号
【特許文献２７】国際公開第２００５０５８８８５号
【特許文献２８】国際公開第２００５０５８３１７号
【特許文献２９】国際公開第２００５０４６６０１号
【特許文献３０】国際公開第２００３０８７０８６号
【特許文献３１】国際公開第２００３０７６４２０号
【特許文献３２】国際公開第２００４０２２５２８号
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Ｈａｓｈｉｍｏｔｏ  Ｋ．，Ｒｅｃｅｎｔ  Ｐａｔｅｎｔｓ  ｏｎ  ＣＮＳ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，２００６，１，４３−５３．
【非特許文献２】Ｈａｒｓｉｎｇ  Ｌ．Ｇ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００６，１３，１０１７−１０４４．
【非特許文献３】Ｊａｖｉｔｔ  Ｄ．Ｃ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ（２００４）９，９８４−９９７．
【非特許文献４】Ｌｉｎｄｓｌｅｙ，  Ｃ．Ｗ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｔｏｐｉｃｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００６，６，７７１−７８５．
【非特許文献５】Ｌｉｎｄｓｌｅｙ  Ｃ．Ｗ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｔｏｐｉｃｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００６，６，１８８３−１８９６．
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明の１つの目的は、さらなるグリシントランスポーター阻害剤を提供することであった。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
発明の要旨
本発明は、式（Ｉ）
【００１３】
【化２】
2015506969.tif 000011
［式中、
Ｒは、Ｒ１−Ｗ−Ａ１−Ｑ−Ｙ−Ａ２−Ｘ１−または−ＣＮであり；
Ｒ１は、水素、アルキル、シクロアルキルアルキル、ハロゲン化アルキル、トリアルキルシリルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルキルカルボニルアミノアルキル、アルキルオキシカルボニルアミノアルキル、アルキルアミノカルボニルアミノアルキル、ジアルキルアミノカルボニルアミノアルキル、アルキルスルホニルアミノアルキル、（任意に置換されているアリールアルキル）、アミノアルキル、任意に置換されているアリールアルキル、任意に置換されているヘテロシクリルアルキル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、ハロゲン化アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、（ハロゲン化アルキル）アミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルケニル、アルキニル、任意に置換されているアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン化アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アルキルアミノアルコキシ、ジアルキルアミノアルコキシ、アルキルカルボニルアミノアルコキシ、アリールカルボニルアミノアルコキシ、アルコキシカルボニルアミノアルコキシ、アリールアルコキシ、アルキルスルホニルアミノアルコキシ、（ハロゲン化アルキル）スルホニルアミノアルコキシ、アリールスルホニルアミノアルコキシ、（アリールアルキル）スルホニルアミノアルコキシ、ヘテロシクリルスルホニルアミノアルコキシ、ヘテロシクリルアルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アルキルチオ、ハロゲン化アルキルチオ、アルキルアミノ、（ハロゲン化アルキル）アミノ、ジアルキルアミノ、ジ（ハロゲン化アルキル）アミノ、アルキルカルボニルアミノ、（ハロゲン化アルキル）カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、（ハロゲン化アルキル）スルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノまたは任意に置換されているヘテロシクリルであり；
Ｗは、−ＮＲ８−または結合であり；
Ａ１は、任意に置換されているアルキレンまたは結合であり；
Ｑは、−Ｓ（Ｏ）２−または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｙは、−ＮＲ９−または結合であり；
Ａ２は、任意に置換されているアルキレン、アルキレン−ＣＯ−、−ＣＯ−アルキレン、アルキレン−Ｏ−アルキレン、アルキレン−ＮＲ１０−アルキレン、任意に置換されているアルケニレン、任意に置換されているアルキニレン、任意に置換されているアリーレン、任意に置換されているヘテロアリーレンまたは結合であり；
Ｘ１は、−Ｏ−、−ＮＲ１１−、−Ｓ−、任意に置換されているアルキレン、任意に置換されているアルケニレン、任意に置換されているアルキニレンであり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、アルキル、ハロゲン化アルキル、ヒドロキシアルキル、−ＣＮ、アルケニル、アルキニル、任意に置換されているアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン化アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルケニルオキシ、アリールアルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アミノ、アルキルアミノ、アルケニルアミノ、ニトロもしくは任意に置換されているヘテロシクリルであり、または２個の基Ｒ２がこれらが結合している環原子と一緒になって５または６員環を形成しており；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、アルキルもしくはアルコキシであり、または２個の基Ｒ３がこれらが結合している炭素原子と一緒になってカルボニル基を形成しており；
Ｒ４は、水素、アルキル、シクロアルキルアルキル、ハロゲン化アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ＣＨ２ＣＮ、アリールアルキル、シクロアルキル、−ＣＨＯ、アルキルカルボニル、（ハロゲン化アルキル）カルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルケニル、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＣＮ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノ、−ＮＯもしくはヘテロシクリルであり；
Ｘ２は、−Ｏ−、−ＮＲ６−、−Ｓ−、＞ＣＲ１２ａＲ１２ｂまたは結合であり；
Ｘ３は、−Ｏ−、−ＮＲ７−、−Ｓ−、＞ＣＲ１３ａＲ１３ｂまたは結合であり；
Ｒ５は、任意に置換されているアリール、任意に置換されているシクロアルキルまたは任意に置換されているヘテロシクリルであり；
Ｒ６は、水素またはアルキルであり；
Ｒ７は、水素またはアルキルであり；
Ｒ８は、水素またはアルキルであり；
Ｒ９は、水素、アルキル、シクロアルキル、アミノアルキル、任意に置換されているアリールアルキルもしくはヘテロシクリルであり；または
Ｒ９、Ｒ１は、一緒になってアルキレンであり；または
Ｒ９は、Ａ２中の炭素原子に結合しているアルキレンであり、およびＡ２は、アルキレンであり、もしくは、Ｘ１中の炭素原子に結合しているアルキレンであり、およびＸ１はアルキレンであり；
Ｒ１０は、水素、アルキルまたはアルキルスルホニルであり；
Ｒ１１は、水素もしくはアルキルであり、または
Ｒ９、Ｒ１１は、一緒になってアルキレンであり、
Ｒ１２ａは、水素、任意に置換されているアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヘテロシクリルアルキル、任意に置換されているアリールもしくはヒドロキシであり；
Ｒ１２ｂは、水素もしくはアルキルであり、または
Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂは、一緒になってカルボニルもしくは任意に置換されているアルキレンであり、アルキレンの１個の−ＣＨ２−は、酸素原子または−ＮＲ１４−により置き換えられていてよく；
Ｒ１３ａは、水素、任意に置換されているアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヘテロシクリルアルキル、任意に置換されているアリールもしくはヒドロキシであり；
Ｒ１３ｂは、水素もしくはアルキルであり、または
Ｒ１３ａ、Ｒ１３ｂは、一緒になってカルボニルもしくは任意に置換されているアルキレンであり、アルキレンの１個の−ＣＨ２−は、酸素原子または−ＮＲ１５−により置き換えられていてよく；
Ｒ１４は、水素またはアルキルであり；
および
Ｒ１５は、水素またはアルキルである。］のイソインドリン誘導体または生理学的に認容されるこの塩に関する。
【００１４】
従って、本発明は、式（Ｉａ）
【００１５】
【化３】
2015506969.tif 000012
［式中、Ｒ１、Ｗ、Ａ１、Ｑ、Ｙ、Ａ２、Ｘ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ５は、上記定義のとおりである。］を有するイソインドリン誘導体に関する。
【００１６】
さらに、本発明は、Ｒが−ＣＮである式（Ｉ）のイソインドリン誘導体、即ち、式（Ｉｂ）
【００１７】
【化４】
2015506969.tif 000013
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ５は、上記定義のとおりである。］を有するイソインドリン誘導体に関する。
【００１８】
前記式（Ｉ）の化合物、即ち式（Ｉ）のイソインドリン誘導体およびこの生理学的に認容される塩は、グリシントランスポーター阻害剤であり、従って医薬として有用である。式（Ｉ）の化合物は、代謝安定性の優れた調節作用を示す。
【００１９】
従って、本発明はさらに、治療において使用される式（Ｉ）の化合物に関する。
【００２０】
本発明はさらに、担体および式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物に関する。
【００２１】
特に、前記化合物、即ちイソインドリン誘導体およびこの生理学的に認容される塩は、グリシントランスポーターＧｌｙＴ１の阻害剤である。
【００２２】
従って、本発明はさらに、グリシントランスポーターの阻害において使用される式（Ｉ）の化合物に関する。
【００２３】
本発明はまた、グリシントランスポーターＧｌｙＴ１を阻害するための医薬品の製造における式（Ｉ）の化合物の使用、および対応するグリシントランスポーターＧｌｙＴ１を阻害する方法に関する。
【００２４】
グリシン輸送阻害剤、特にグリシントランスポーターＧｌｙＴ１の阻害剤は、種々の神経障害および精神障害の治療において有用であることが知られている。
【００２５】
従って、本発明はさらに、神経障害または精神障害の治療において使用される式（Ｉ）の化合物に関する。
【００２６】
本発明はさらに、疼痛の治療において使用される式（Ｉ）の化合物に関する。
【００２７】
本発明はまた、神経障害または精神障害を治療するための医薬品の製造における式（Ｉ）の化合物の使用、および対応する前記障害を治療する方法に関する。本発明はまた、疼痛を治療するための医薬品の製造における式（Ｉ）の化合物の使用、および対応する疼痛を治療する方法に関する。
【００２８】
本発明はさらに、式（ＩＩ）
【００２９】
【化５】
2015506969.tif 000014
［式中、Ｌは、アミノ保護基であり、Ｙは、ＮＲ９であり、およびＡ２、Ｘ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ５は、本明細書に定義のとおりである。］のイソインドリン誘導体に関する。
【発明を実施するための形態】
【００３０】
（発明の詳細な記述）
所与の構成の式（Ｉ）のイソインドリン誘導体が異なる空間配置で存在し得る場合、例えばこれらの誘導体が１つ以上の不斉中心、多置換の環もしくは二重結合を有する場合、または異なる互変異性体として存在し得る場合、エナンチオマー混合物、特にラセミ体、ジアステレオマー混合物および互変異性体混合物を使用することも可能であるが、好ましくは式（Ｉ）の化合物および／またはこれらの塩のそれぞれの本質的に純粋なエナンチオマー、ジアステレオマーおよび互変異性体を使用することも可能である。
【００３１】
一実施形態によれば、本発明のイソインドリン誘導体のエナンチオマーは、以下の式：
【００３２】
【化６】
2015506969.tif 000015
［式中、Ｒ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ５は、上記定義のとおりである。］を有する。
【００３３】
別の実施形態によれば、本発明のイソインドリン誘導体のエナンチオマーは、以下の式：
【００３４】
【化７】
2015506969.tif 000016
［式中、Ｒ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ５は、上記定義のとおりである。］を有する。
【００３５】
式（Ｉ）のイソインドリン誘導体の生理学的に認容される塩は、特に生理学的に認容される酸との酸付加塩である。好適な生理学的に認容される有機および無機酸の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホン酸、例えば、メタンスルホン酸、脂環式スルホン酸、例えば、Ｓ−（＋）−１０−カンファースルホン酸、芳香族スルホン酸、例えば、ベンゼンスルホン酸およびトルエンスルホン酸、２から１０個の炭素原子を有するジおよびトリカルボン酸ならびにヒドロキシカルボン酸、例えば、シュウ酸、マロン酸、マレイン酸、フマル酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、グリコール酸、アジピン酸ならびに安息香酸である。他の利用可能な酸は、例えば、Ｆｏｒｔｓｃｈｒｉｔｔｅ  ｄｅｒ  Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌｆｏｒｓｃｈｕｎｇ［Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  ｄｒｕｇ  ｒｅｓｅａｒｃｈ］，Ｖｏｌｕｍｅ  １０，ｐａｇｅｓ  ２２４  ｆｆ．，Ｂｉｒｋｈａｕｓｅｒ  Ｖｅｒｌａｇ，Ｂａｓｅｌ  ａｎｄ  Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ，１９６６に記載されている。イソインドリン誘導体の生理学的に認容される塩は、１以上の窒素原子が、例えばアルキル残基（例えば、メチルまたはエチル）により四級化された、生理学的に認容されるアニオンとイソインドリン誘導体との塩もまた含む。
【００３６】
本発明はさらに、原子の少なくとも１個がこの安定な非放射性同位体により置き換えられ（例えば、水素が重水素により、１２Ｃが１３Ｃにより、１４Ｎが１５Ｎにより、１６Ｏが１８Ｏにより置き換えられ）、好ましくは、水素原子の少なくとも１個が重水素原子により置き換えられた上記定義の式（Ｉ）の化合物に関する。
【００３７】
むろん、このような化合物は、この天然に生じ、従って化合物（Ｉ）中にいずれにしても存在するそれぞれの同位体よりも多くのそれぞれの同位体を含有する。
【００３８】
安定な同位体（例えば、重水素、１３Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ）は、それぞれの原子の通常豊富に存在する同位体よりも１個以上多い追加の中性子を含有する非放射性同位体である。重水素化化合物は、作用機序の評価により化合物のインビボ代謝運命および重水素化されていない親化合物の代謝経路を調査するための医薬研究において使用されている（Ｂｌａｋｅ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６４，３，３６７−３９１（１９７５））。このような代謝研究は、安全で有効な治療薬の設計において重要である。それというのも、患者に投与されるインビボ活性化合物または親化合物から産生される代謝産物は、毒性または発癌性を示すことが証明されているからである（Ｆｏｓｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｖｏｌ．１４，ｐｐ．２−３６，Ａｃａｄｅｍｉｃ  ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ，１９８５；Ｋａｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｌａｂｅｌｌｅｄ  Ｃｏｍｐ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔ．，３６（１０）：９２７−９３２（１９９５）；Ｋｕｓｈｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，７７，７９−８８（１９９９）。
【００３９】
重原子の取り込み、特に水素を重水素に置換することにより、薬物の薬物動態を変え得る同位体効果が生じ得る。この効果は、通常、標識が分子の代謝的に不活性な位置に配置されている場合、重要でない。
【００４０】
薬物の安定な同位体標識は、この物理化学的特性、例えば、ｐＫａおよび脂質溶解度を変え得る。これらの変化は、体内の通路に沿って異なる段階において薬物の運命に影響を与え得る。吸収、分布、代謝または排泄が変化し得る。吸収および分布は、主として物質の分子サイズおよび親油性に依存する過程である。これらの効果および変化は、同位体置換がリガンド−受容体相互作用に関与する領域に影響を及ぼす場合、薬物分子の薬力学的応答に影響を及ぼし得る。
【００４１】
重水素原子への化学結合の破壊がこの過程における律速段階である場合、薬物代謝により大きい同位体効果が生じ得る。安定な同位体標識分子の物理学的特性の一部は、未標識の分子の特性と異なる一方、化学および生物学的特性は同一であり、１つの重要な例外があり：重同位体の質量増加のため、重同位体および別の原子を含む任意の結合は、軽同位体とこの原子との同一結合よりも強い。この結合の破壊が律速段階である任意の反応において、反応は、「速度論的同位体効果」に起因して重同位体を有する分子についてより緩慢に進行する。Ｃ−Ｄ結合の破壊を伴う反応は、Ｃ−Ｈ結合の破壊を伴う同様の反応よりも最大７００パーセント緩慢であり得る。Ｃ−Ｄ結合が代謝をもたらす段階のいずれにも関与しない場合、薬物挙動を変えるいかなる効果も存在し得ない。重水素が薬物代謝に関与する部位において配置されている場合、同位体効果は、Ｃ−Ｄ結合の破壊が律速段階である場合にのみ観察される。通常、混合機能オキシダーゼにより触媒される酸化による脂肪族Ｃ−Ｈ結合の開裂がいつ生じても、重水素による水素の置き換えが観察可能な同位体効果をもたらすことを示唆する証拠が存在する。代謝部位における重水素の取り込みがこの速度を、重水素により置換されていない炭素原子における攻撃により産生される別の代謝物が主要な経路である代謝スイッチングと呼ばれる過程になる時点に遅延させることを理解することも重要である。
【００４２】
重水素トレーサー、例えば、数千ミリグラムの重水素水の重水素標識薬物および用量は、一部の場合においては繰り返して、全ての年齢の健常なヒト、例えば、新生児および妊婦においても使用され、事故は報告されていない（例えば、Ｐｏｎｓ  Ｇ  ａｎｄ  Ｒｅｙ  Ｅ，Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ  １９９９  １０４：６３３；Ｃｏｗａｒｄ  Ｗ  Ａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ  １９７９  ７：１３；Ｓｃｈｗａｒｃｚ  Ｈ  Ｐ，Ｃｏｎｔｒｏｌ．Ｃｌｉｎ．Ｔｒｉａｌｓ  １９８４  ５（４  Ｓｕｐｐｌ）：５７３；Ｒｏｄｅｗａｌｄ  Ｌ  Ｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｅｄｉａｔｒ．１９８９  １１４：８８５；Ｂｕｔｔｅ  Ｎ  Ｆ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｒ．Ｊ．Ｎｕｔｒ．１９９１  ６５：３；ＭａｃＬｅｎｎａｎ  Ａ  Ｈ  ｅｔ  ａｌ．Ａｍ．Ｊ．Ｏｂｓｔｅｔ  Ｇｙｎｅｃｏｌ．１９８１  １３９：９４８）。従って、例えば、本発明の化合物の代謝の間に放出される任意の重水素は、健康上のリスクを引き起こさないことは明白である。
【００４３】
哺乳動物における水素の重量パーセント（約９％）および重水素の天然存在度（約０．０１５％）は、７０ｋｇのヒトが通常、約１グラムの重水素を含有することを示す。さらに、通常の水素の最大約１５％を重水素により置き換えることは、哺乳動物、例えば、齧歯類およびイヌ科において行われ、数日から数週間の期間、維持されており、最少の有害作用が観察されている（Ｃｚａｊｋａ  Ｄ  Ｍ  ａｎｄ  Ｆｉｎｋｅｌ  Ａ  Ｊ，Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１９６０  ８４：７７０；Ｔｈｏｍｓｏｎ  Ｊ  Ｆ，Ａｎｎ．Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ  １９６０  ８４：７３６；Ｃｚａｋｊａ  Ｄ  Ｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．１９６１  ２０１：３５７）。通常、２０％超のより高い重水素濃度が、動物において毒性を示し得る。しかしながら、１５％−２３％ほどの高いヒト体液中水素の重水素による急性置き換えは、毒性を惹起しないことが見出された（Ｂｌａｇｏｊｅｖｉｃ  Ｎ  ｅｔ  ａｌ．ｉｎ「Ｄｏｓｉｍｅｔｒｙ  ＆  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  Ｐｌａｎｎｉｎｇ  ｆｏｒ  Ｎｅｕｔｒｏｎ  Ｃａｐｔｕｒｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ」，Ｚａｍｅｎｈｏｆ  Ｒ，Ｓｏｌａｒｅｓ  Ｇ  ａｎｄ  Ｈａｒｌｉｎｇ  Ｏ  Ｅｄｓ．１９９４．Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ、Ｍａｄｉｓｏｎ  Ｗｉｓ．ｐｐ．１２５−１３４；Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｍｅｔａｂ．２３：２５１（１９９７））。
【００４４】
化合物中に存在する重水素の量をこの天然存在度を超えて増加させることは、濃縮または重水素濃縮と呼ばれる。濃縮の量の例は、約０．５、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１６、２１、２５、２９、３３、３７、４２、４６、５０、５４、５８、６３、６７、７１、７５、７９、８４、８８、９２、９６から約１００ｍｏｌ％まで含む。
【００４５】
特定の有機化合物上に存在する水素は、重水素による交換のための異なる容量を有する。ある水素原子は、生理学的条件下で容易に交換可能であり、重水素原子により置き換えられる場合、これらの原子は患者への投与後にプロトンを容易に交換することが予期される。ある水素原子は、重水素酸、例えば、Ｄ２ＳＯ４／Ｄ２Ｏの作用により重水素原子と交換され得る。または、重水素原子は、本発明の化合物の合成の間に種々の組合せで取り込まれ得る。ある水素原子は、重水素原子と容易に交換可能ではない。しかしながら、残留位置における重水素原子は、本発明の化合物の構築の間に重水素化出発材料または中間体の使用により取り込まれ得る。
【００４６】
本発明の重水素化および重水素濃縮化合物は、文献に記載の公知の方法を使用することにより調製することができる。このような方法は、本明細書に明示の化合物を合成するために対応する重水素化および任意に他の同位体含有試薬ならびに／もしくは中間体を利用し、または同位体原子を化学構造に導入するための当分野において公知の標準的合成プロトコルを用いて実施することができる。関連手順および中間体は、例えば、Ｌｉｚｏｎｄｏ，Ｊ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｒｕｇｓ  Ｆｕｔ，２１（１１）、１１１６（１９９６）；Ｂｒｉｃｋｎｅｒ，Ｓ  Ｊ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ，３９（３）、６７３（１９９６）；Ｍａｌｌｅｓｈａｍ，Ｂ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｒｇ  Ｌｅｔｔ，５（７）、９６３（２００３）；ＰＣＴ国際公開ＷＯ１９９７０１０２２３、ＷＯ２００５０９９３５３、ＷＯ１９９５００７２７１、ＷＯ２００６００８７５４；米国特許番号７５３８１８９；同７５３４８１４；同７５３１６８５；同７５２８１３１；同７５２１４２１；同７５１４０６８；同７５１１０１３；および米国特許出願公開番号２００９０１３７４５７；同２００９０１３１４８５；同２００９０１３１３６３；同２００９０１１８２３８；同２００９０１１１８４０；同２００９０１０５３３８；同２００９０１０５３０７；同２００９０１０５１４７；同２００９００９３４２２；同２００９００８８４１６；同２００９００８２４７１に開示されており、これらの方法は参照により本明細書に組み込まれる。
【００４７】
可変要素の上記定義において挙げた有機部分は、ハロゲンという用語のように、個々のグループのメンバーの個別の列挙についての総称である。Ｃｎ−Ｃｍという接頭語は、各場合において、この基における可能な炭素原子数を示す。
【００４８】
別段の断りがない限り、「置換されている」という用語は、ある基が、特にハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ１２−ヘテロシクリル−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルケニル、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、ＣＦ３、Ｏ−ＣＦ３、ＣＯＯＨ、Ｏ−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、ＣＯＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＳＯ２ＮＨ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＣＯＮ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）２、ＳＯ２Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）２、ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）２、ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル−Ｃ６−Ｃ１２−アリール）、ＮＨ−ＣＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ６−Ｃ１２−アリール、Ｏ−Ｃ６−Ｃ１２−アリール、Ｏ−ＣＨ２−Ｃ６−Ｃ１２−アリール、ＣＯＮＨ−Ｃ６−Ｃ１２−アリール、ＳＯ２ＮＨ−Ｃ６−Ｃ１２−アリール、ＣＯＮＨ−Ｃ３−Ｃ１２−ヘテロシクリル、ＳＯ２ＮＨ−Ｃ３−Ｃ１２−ヘテロシクリル、ＳＯ２−Ｃ６−Ｃ１２−アリール、ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ６−Ｃ１２−アリール、ＮＨ−ＣＯ−Ｃ６−Ｃ１２−アリール、ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ３−Ｃ１２−ヘテロシクリル、ＮＨ−ＣＯ−Ｃ３−Ｃ１２−ヘテロシクリルおよびＣ３−Ｃ１２−ヘテロシクリルからなる群から選択される１、２または３個、特に１個の置換基（アリールおよびヘテロシクリルはさらに、置換されていなくてよく、またはハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよびＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシからなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基により置換されていてよい。）により置換されていることを意味する。
【００４９】
ハロゲンという用語は、各場合において、フッ素、臭素、塩素またはヨウ素、特にフッ素または塩素を示す。
【００５０】
Ｃ１−Ｃ４−アルキルは、１から４個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキル基である。アルキル基の例は、メチル、Ｃ２−Ｃ４−アルキル、例えば、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、２−ブチル、イソ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルである。Ｃ１−Ｃ２−アルキルはメチルまたはエチルであり、Ｃ１−Ｃ３−アルキルはさらにｎ−プロピルまたはイソプロピルである。
【００５１】
Ｃ１−Ｃ６−アルキルは、１から６個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキル基である。例は、メチル、本明細書に挙げられているＣ２−Ｃ４−アルキル、さらにペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、１，１，２−トリメチルプロピル、１，２，２−トリメチルプロピル、１−エチル−１−メチルプロピルおよび１−エチル−２−メチルプロピルを含む。
【００５２】
ハロゲン化Ｃ１−Ｃ４−アルキルは、水素原子の少なくとも１個、例えば、１、２、３、４個または全てが、１、２、３、４個または対応する数の同一または異なるハロゲン原子により置き換えられている、１から４個の炭素原子、好ましくは１から３個の炭素原子、より好ましくは１または２個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキル基、例えば、ハロゲノメチル、ジハロゲノメチル、トリハロゲノメチル、（Ｒ）−１−ハロゲノエチル、（Ｓ）−１−ハロゲノエチル、２−ハロゲノエチル、１，１−ジハロゲノエチル、２，２−ジハロゲノエチル、２，２，２−トリハロゲノエチル、（Ｒ）−１−ハロゲノプロピル、（Ｓ）−１−ハロゲノプロピル、２−ハロゲノプロピル、３−ハロゲノプロピル、１，１−ジハロゲノプロピル、２，２−ジハロゲノプロピル、３，３−ジハロゲノプロピル、３，３，３−トリハロゲノプロピル、（Ｒ）−２−ハロゲノ−１−メチルエチル、（Ｓ）−２−ハロゲノ−１−メチルエチル、（Ｒ）−２，２−ジハロゲノ−１−メチルエチル、（Ｓ）−２，２−ジハロゲノ−１−メチルエチル、（Ｒ）−１，２−ジハロゲノ−１−メチルエチル、（Ｓ）−１，２−ジハロゲノ−１−メチルエチル、（Ｒ）−２，２，２−トリハロゲノ−１−メチルエチル、（Ｓ）−２，２，２−トリハロゲノ−１−メチルエチル、２−ハロゲノ−１−（ハロゲノメチル）エチル、１−（ジハロゲノメチル）−２，２−ジハロゲノエチル、（Ｒ）−１−ハロゲノブチル、（Ｓ）−１−ハロゲノブチル、２−ハロゲノブチル、３−ハロゲノブチル、４−ハロゲノブチル、１，１−ジハロゲノブチル、２，２−ジハロゲノブチル、３，３−ジハロゲノブチル、４，４−ジハロゲノブチル、４，４，４−トリハロゲノブチルなどにおけるものである。特定の例は、定義されるフッ素化Ｃ１−Ｃ４アルキル基、例えば、トリフルオロメチルを含む。
【００５３】
Ｃ６−Ｃ１２−アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキルは、１個の水素原子がＣ６−Ｃ１２−アリールにより置き換えられている１から４個の炭素原子、好ましくは１から３個の炭素原子、より好ましくは１または２個の炭素原子、特に１または２個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキル基、例えば、ベンジルにおけるものである。
【００５４】
ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルは、１または２個の水素原子が１または２個のヒドロキシル基により置き換えられている１から４個の炭素原子、好ましくは１から３個の炭素原子、より好ましくは１または２個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキル基、例えば、ヒドロキシメチル、（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル、（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、（Ｒ）−１−ヒドロキシプロピル、（Ｓ）−１−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル、２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル、（Ｒ）−１−ヒドロキシブチル、（Ｓ）−１−ヒドロキシブチル、２−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチルにおけるものである。
【００５５】
Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルは、１または２個の水素原子が１から６個、好ましくは１から４個、特に１または２個の炭素原子を有する１または２個のアルコキシ基により置き換えられている１から４個の炭素原子、好ましくは１から３個の炭素原子、より好ましくは１または２個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキル基、例えば、メトキシメチル、（Ｒ）−１−メトキシエチル、（Ｓ）−１−メトキシエチル、２−メトキシエチル、（Ｒ）−１−メトキシプロピル、（Ｓ）−１−メトキシプロピル、２−メトキシプロピル、３−メトキシプロピル、（Ｒ）−２−メトキシ−１−メチルエチル、（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエチル、２−メトキシ−１−（メトキシメチル）エチル、（Ｒ）−１−メトキシブチル、（Ｓ）−１−メトキシブチル、２−メトキシブチル、３−メトキシブチル、４−メトキシブチル、エトキシメチル、（Ｒ）−１−エトキシエチル、（Ｓ）−１−エトキシエチル、２−エトキシエチル、（Ｒ）−１−エトキシプロピル、（Ｓ）−１−エトキシプロピル、２−エトキシプロピル、３−エトキシプロピル、（Ｒ）−２−エトキシ−１−メチルエチル、（Ｓ）−２−エトキシ−１−メチルエチル、２−エトキシ−１−（エトキシメチル）エチル、（Ｒ）−１−エトキシブチル、（Ｓ）−１−エトキシブチル、２−エトキシブチル、３−エトキシブチル、４−エトキシブチルにおけるものである。
【００５６】
アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルは、１個の水素原子がアミノ基により置き換えられている１から４個の炭素原子、好ましくは１から３個の炭素原子、より好ましくは１または２個の炭素原子、特に１または２個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキル基、例えば、アミノメチル、２−アミノエチルにおけるものである。
【００５７】
Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルは、１個の水素原子がＣ１−Ｃ６−アルキルアミノ基により、特にＣ１−Ｃ４−アルキルアミノ基により置き換えられている１から４個の炭素原子、好ましくは１から３個の炭素原子、より好ましくは１または２個の炭素原子、特に１または２個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキル基、例えば、メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、ｎ−プロピルアミノメチル、イソ−プロピルアミノメチル、ｎ−ブチルアミノメチル、２−ブチルアミノメチル、イソ−ブチルアミノメチルまたはｔｅｒｔ−ブチルアミノメチルにおけるものである。
【００５８】
ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルは、１個の水素原子がジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ基により、特にジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ基により置き換えられている１から４個の炭素原子、好ましくは１から３個の炭素原子、より好ましくは１または２個の炭素原子、特に１または２個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキル基、例えば、ジメチルアミノメチルにおけるものである。
【００５９】
Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルは、１個の水素原子がＣ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ基により、特にＣ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ基により置き換えられている１から４個の炭素原子、好ましくは１から３個の炭素原子、より好ましくは１または２個の炭素原子、特に１または２個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキル基、例えば、メチルカルボニルアミノメチル、エチルカルボニルアミノメチル、ｎ−プロピルカルボニルアミノメチル、イソ−プロピルカルボニルアミノメチル、ｎ−ブチルカルボニルアミノメチル、２−ブチルカルボニルアミノメチル、イソ−ブチルカルボニルアミノメチルまたはｔｅｒｔ−ブチルカルボニルアミノメチルにおけるものである。
【００６０】
Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルは、１個の水素原子がＣ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニルアミノ基により、特にＣ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルアミノ基により置き換えられている１から４個の炭素原子、好ましくは１から３個の炭素原子、より好ましくは１または２個の炭素原子、特に１または２個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキル基、例えば、メチルアミノカルボニルアミノメチル、エチルアミノカルボニルアミノメチル、ｎ−プロピルアミノカルボニルアミノメチル、イソ−プロピルアミノカルボニルアミノメチル、ｎ−ブチルアミノカルボニルアミノメチル、２−ブチルアミノカルボニルアミノメチル、イソ−ブチルアミノカルボニルアミノメチルまたはｔｅｒｔ−ブチルアミノカルボニルアミノメチルにおけるものである。
【００６１】
ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルは、１個の水素原子がジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニルアミノ基により、特にジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルアミノ基により置き換えられている１から４個の炭素原子、好ましくは１から３個の炭素原子、より好ましくは１または２個の炭素原子、特に１または２個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキル基、例えば、ジメチルアミノカルボニルアミノメチル、ジメチルアミノカルボニルアミノエチル、ジメチルアミノカルボニルアミノ−プロピルにおけるものである。
【００６２】
Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルは、１個の水素原子がＣ１−Ｃ６−アルキルスルホニルアミノ基により、特にＣ１−Ｃ４−アルキルスルホニルアミノ基により置き換えられている１から４個の炭素原子、好ましくは１から３個の炭素原子、より好ましくは１または２個の炭素原子、特に１または２個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキル基、例えば、メチルスルホニルアミノメチル、エチルスルホニルアミノメチル、ｎ−プロピルスルホニルアミノメチル、イソ−プロピルスルホニルアミノメチル、ｎ−ブチルスルホニルアミノメチル、２−ブチルスルホニルアミノメチル、イソ−ブチルスルホニルアミノメチルまたはｔｅｒｔ−ブチルスルホニルアミノメチルにおけるものである。
【００６３】
（Ｃ６−Ｃ１２−アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ−Ｃ１−Ｃ４アルキルは、１個の水素原子が（Ｃ６−Ｃ１２−アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ基により、特に（Ｃ６−Ｃ１２−アリール−Ｃ１−Ｃ２−アルキル）アミノ基により置き換えられている１から４個の炭素原子、好ましくは１から３個の炭素原子、より好ましくは１または２個の炭素原子、特に１または２個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキル基、例えば、ベンジルアミノメチルにおけるものである。
【００６４】
Ｃ３−Ｃ１２−ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ４−アルキルは、１個の水素原子がＣ３−Ｃ１２−ヘテロシクリルにより置き換えられている１から４個の炭素原子、好ましくは１から３個の炭素原子、より好ましくは１または２個の炭素原子、特に１または２個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキル基、例えば、Ｎ−ピロリジニルメチル、Ｎ−ピペリジニルメチル、Ｎ−モルホリニルメチルにおけるものである。
【００６５】
Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキルは、３から１２個の炭素原子を有する脂環式基である。特に、３から６個の炭素原子が環状構造、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを形成している。環状構造は、置換されていなくてもよく、１、２、３または４個のＣ１−Ｃ４アルキル基、好ましくは１個以上のメチル基を担持していてもよい。
【００６６】
カルボニルは、＞Ｃ＝Ｏである。
【００６７】
Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルは、Ｒが本明細書に定義の１から６個、好ましくは１から４個、特に１または２個の炭素原子を有するアルキル基である式Ｒ−Ｃ（Ｏ）−の基である。例は、アセチル、プロピオニル、ｎ−ブチリル、２−メチルプロピオニル、ピバロイルを含む。
【００６８】
ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルは、水素原子の少なくとも１個、例えば１、２、３、４個または全てが１、２、３、４個または対応する数の同一または異なるハロゲン原子により置き換えられている本明細書に定義のＣ１−Ｃ６−アルキルカルボニルである。例は、フルオロメチルカルボニル、ジフルオロメチルカルボニル、トリフルオロメチルカルボニルを含む。さらなる例は、１，１，１−トリフルオロエタ−２−イルカルボニル、１，１，１−トリフルオロプロパ−３−イルカルボニルである。
【００６９】
Ｃ６−Ｃ１２−アリールカルボニルは、Ｒが本明細書に定義の６から１２個の炭素原子を有するアリール基である式Ｒ−Ｃ（Ｏ）−の基である。例はベンゾイルを含む。
【００７０】
Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルは、Ｒが本明細書に定義の１から６個、好ましくは１から４個、特に１または２個の炭素原子を有するアルキル基である式Ｒ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−の基である。例はメトキシカルボニルおよびｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルを含む。
【００７１】
ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルは、水素原子の少なくとも１個、例えば１、２、３、４個または全てが１、２、３、４個または対応する数の同一または異なるハロゲン原子により置き換えられている本明細書に定義のＣ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルである。
【００７２】
Ｃ６−Ｃ１２−アリールオキシカルボニルは、Ｒが本明細書に定義の６から１２個の炭素原子を有するアリール基である式Ｒ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−の基である。例は、フェノキシカルボニルを含む。
【００７３】
シアノは、−Ｃ≡Ｎである。
【００７４】
アミノカルボニルは、ＮＨ２Ｃ（Ｏ）−である。
【００７５】
Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニルは、Ｒが本明細書に定義の１から６個、好ましくは１から４個、特に１または２個の炭素原子を有するアルキル基である式Ｒ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−の基である。例はメチルアミノカルボニルを含む。
【００７６】
（ハロゲン化Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノカルボニルは、水素原子の少なくとも１個、例えば１、２、３、４個または全てが１、２、３、４個または対応する数の同一または異なる水素原子により置き換えられている本明細書に定義のＣ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルである。
【００７７】
Ｃ６−Ｃ１２−アリールアミノカルボニルは、Ｒが本明細書に定義の６から１２個の炭素原子を有するアリール基である式Ｒ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−の基である。例はフェニルアミノカルボニルを含む。
【００７８】
Ｃ２−Ｃ６−アルケニルは、２、３、４、５または６個の炭素原子を有する一価不飽和炭化水素基、例えば、ビニル、アリル（２−プロペン−１−イル）、１−プロペン−１−イル、２−プロペン−２−イル、メタリル（２−メチルプロパ−２−エン−１−イル）などである。Ｃ３−Ｃ５−アルケニルは、特に、アリル、１−メチルプロパ−２−エン−１−イル、２−ブテン−１−イル、３−ブテン−１−イル、メタリル、２−ペンテン−１−イル、３−ペンテン−１−イル、４−ペンテン−１−イル、１−メチルブタ−２−エン−１−イルまたは２−エチルプロパ−２−エン−１−イルである。
【００７９】
Ｃ２−Ｃ６−アルキニルは、２、３、４、５または６個の炭素原子を有する一価不飽和炭化水素基、例えば、エチニル、２−プロピン−１−イル、１−プロピン−１−イル、２−プロピン−２−イルなどである。Ｃ３−Ｃ５−アルキニルは、特に、２−プロピン−１−イル、２−ブチン−１−イル、３−ブチン−１−イル、２−ペンチン−１−イル、３−ペンチン−１−イル、４−ペンチン−１−イルである。
【００８０】
Ｃ１−Ｃ４−アルキレンは、１から４個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキレン基である。例は、メチレンおよびエチレンを含む。さらなる例はプロピレンである。
【００８１】
Ｃ２−Ｃ４−アルケニレンは、２から４個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルケニレン基である。
【００８２】
Ｃ２−Ｃ４−アルキニレンは、２から４個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキニレン基である。例は、プロピニレンを含む。
【００８３】
Ｃ６−Ｃ１２−アリールは、６から１２員、特に６から１０員の芳香族環式基である。例は、フェニルおよびナフチルを含む。
【００８４】
Ｃ３−Ｃ１２−アリーレンは、ジアリール基である。例は、フェン−１，４−イレンおよびフェン−１，３−イレンを含む。
【００８５】
ヒドロキシは−ＯＨである。
【００８６】
Ｃ１−Ｃ６−アルコキシは、Ｒが１から６個、特に１から４個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキル基である式Ｒ−Ｏ−の基である。例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、２−ブトキシ、イソ−ブトキシ（２−メチルプロポキシ）、ｔｅｒｔ−ブトキシペンチルオキシ、１−メチルブトキシ、２−メチルブトキシ、３−メチルブトキシ、２，２−ジメチルプロポキシ、１−エチルプロポキシ、ヘキシルオキシ、１，１−ジメチルプロポキシ、１，２−ジメチルプロポキシ、１−メチルペンチルオキシ、２−メチルペンチルオキシ、３−メチルペンチルオキシ、４−メチルペンチルオキシ、１，１−ジメチルブチルオキシ、１，２−ジメチルブチルオキシ、１，３−ジメチルブチルオキシ、２，２−ジメチルブチルオキシ、２，３−ジメチルブチルオキシ、３，３−ジメチルブチルオキシ、１−エチルブチルオキシ、２−エチルブチルオキシ、１，１，２−トリメチルプロポキシ、１，２，２−トリメチルプロポキシ、１−エチル−１−メチルプロポキシおよび１−エチル−２−メチルプロポキシを含む。
【００８７】
ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルコキシは、水素原子の少なくとも１個、例えば１、２、３、４個または全てが１、２、３、４個または対応する数の同一または異なるハロゲン原子により置き換えられている１から６個、好ましくは１から４個、特に１または２個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルコキシ基、例えば、ハロゲノメトキシ、ジハロゲノメトキシ、トリハロゲノメトキシ、（Ｒ）−１−ハロゲノエトキシ、（Ｓ）−１−ハロゲノエトキシ、２−ハロゲノエトキシ、１，１−ジハロゲノエトキシ、２，２−ジハロゲノエトキシ、２，２，２−トリハロゲノエトキシ、（Ｒ）−１−ハロゲノプロポキシ、（Ｓ）−１−ハロゲノプロポキシ、２−ハロゲノプロポキシ、３−ハロゲノプロポキシ、１，１−ジハロゲノプロポキシ、２，２−ジハロゲノプロポキシ、３，３−ジハロゲノプロポキシ、３，３，３−トリハロゲノプロポキシ、（Ｒ）−２−ハロゲノ−１−メチルエトキシ、（Ｓ）−２−ハロゲノ−１−メチルエトキシ、（Ｒ）−２，２−ジハロゲノ−１−メチルエトキシ、（Ｓ）−２，２−ジハロゲノ−１−メチルエトキシ、（Ｒ）−１，２−ジハロゲノ−１−メチルエトキシ、（Ｓ）−１，２−ジハロゲノ−１−メチルエトキシ、（Ｒ）−２，２，２−トリハロゲノ−１−メチルエトキシ、（Ｓ）−２，２，２−トリハロゲノ−１−メチルエトキシ、２−ハロゲノ−１−（ハロゲノメチル）エトキシ、１−（ジハロゲノメチル）−２，２−ジハロゲノエトキシ、（Ｒ）−１−ハロゲノブトキシ、（Ｓ）−１−ハロゲノブトキシ、２−ハロゲノブトキシ、３−ハロゲノブトキシ、４−ハロゲノブトキシ、１，１−ジハロゲノブトキシ、２，２−ジハロゲノブトキシ、３，３−ジハロゲノブトキシ、４，４−ジハロゲノブトキシ、４，４，４−トリハロゲノブトキシなどにおけるものである。特定の例は、定義されるフッ素化Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、例えばトリフルオロメトキシを含む。
【００８８】
Ｃ１−Ｃ６−ヒドロキシアルコキシは、１または２個の水素原子がヒドロキシにより置き換えられている本明細書に定義の１から６個、好ましくは１から４個の炭素原子を有するアルコキシ基である。例は、２−ヒドロキシエトキシ、３−ヒドロキシプロポキシ、２−ヒドロキシプロポキシ、１−メチル−２−ヒドロキシエトキシなどを含む。
【００８９】
Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシは、１または２個の水素原子が本明細書に定義の１から６個、好ましくは１から４個の炭素原子を有する１または２個のアルコキシ基により置き換えられている本明細書に定義の１から４個の炭素原子、好ましくは１または２個の炭素原子を有するアルコキシ基である。例は、メトキシメトキシ、２−メトキシエトキシ、１−メトキシエトキシ、３−メトキシプロポキシ、２−メトキシプロポキシ、１−メチル−１−メトキシエトキシ、エトキシメトキシ、２−エトキシエトキシ、１−エトキシエトキシ、３−エトキシプロポキシ、２−エトキシプロポキシ、１−メチル−１−エトキシエトキシなどを含む。
【００９０】
アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシは、１個の水素原子がアミノ基により置き換えられている本明細書に定義の１から４個、好ましくは１または２個の炭素原子を有するアルコキシ基である。例は、２−アミノエトキシを含む。
【００９１】
Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシは、１個の水素原子が本明細書に定義の１から６個、好ましくは１から４個の炭素原子を有するアルキルアミノ基により置き換えられている本明細書に定義の１から４個、好ましくは１または２個の炭素原子を有するアルコキシ基である。例は、メチルアミノメトキシ、エチルアミノメトキシ、ｎ−プロピルアミノメトキシ、イソ−プロピルアミノメトキシ、ｎ−ブチルアミノメトキシ、２−ブチルアミノメトキシ、イソ−ブチルアミノメトキシ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノメトキシ、２−（メチルアミノ）エトキシ、２−（エチルアミノ）エトキシ、２−（ｎ−プロピルアミノ）エトキシ、２−（イソ−プロピルアミノ）エトキシ、２−（ｎ−ブチルアミノ）エトキシ、２−（２−ブチルアミノ）エトキシ、２−（イソ−ブチルアミノ）エトキシ、２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）エトキシを含む。
【００９２】
ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシは、１個の水素原子が本明細書に定義の１から６個、好ましくは１から４個の炭素原子を有するジ−アルキルアミノ基により置き換えられている本明細書に定義の１から４個、好ましくは１または２個の炭素原子を有するアルコキシ基である。例は、ジメチルアミノメトキシ、ジエチルアミノメトキシ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ）エトキシ、２−（ジメチルアミノ）エトキシ、２−（ジエチルアミノ）エトキシ、２−（Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ）エトキシを含む。
【００９３】
Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシは、１個の水素原子がアルキル基が１から６個、好ましくは１から４個の炭素原子を有する本明細書に定義のアルキルカルボニルアミノ基により置き換えられている本明細書に定義の１から４個、好ましくは１または２個の炭素原子を有するアルコキシ基である。例は、メチルカルボニルアミノメトキシ、エチルカルボニルアミノメトキシ、ｎ−プロピルカルボニルアミノメトキシ、イソ−プロピルカルボニルアミノメトキシ、ｎ−ブチルカルボニルアミノメトキシ、２−ブチルカルボニルアミノメトキシ、イソ−ブチルカルボニルアミノメトキシ、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルアミノメトキシ、２−（メチルカルボニルアミノ）エトキシ、２−（エチルカルボニルアミノ）エトキシ、２−（ｎ−プロピルカルボニルアミノ）エトキシ、２−（イソ−プロピルカルボニルアミノ）エトキシ、２−（ｎ−ブチルカルボニルアミノ）エトキシ、２−（２−ブチルカルボニルアミノ）エトキシ、２−（イソ−ブチルカルボニルアミノ）エトキシ、２−（ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルアミノ）エトキシを含む。
【００９４】
Ｃ６−Ｃ１２−アリールカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシは、１個の水素原子が本明細書に定義のＣ６−Ｃ１２−アリールカルボニルアミノ基により置き換えられている本明細書に定義の１から４個、好ましくは１または２個の炭素原子を有するアルコキシ基である。例は、２−（ベンゾイルアミノ）エトキシを含む。
【００９５】
Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシは、１個の水素原子がアルコキシ基が１から６個、好ましくは１から４個の炭素原子を有する本明細書に定義のアルコキシカルボニルアミノ基により置き換えられている本明細書に定義の１から４個、好ましくは１または２個の炭素原子を有するアルコキシ基である。例は、メトキシカルボニルアミノメトキシ、エトキシカルボニルアミノメトキシ、ｎ−プロポキシカルボニルアミノメトキシ、イソ−プロポキシカルボニルアミノメトキシ、ｎ−ブトキシカルボニルアミノメトキシ、２−ブトキシカルボニルアミノメトキシ、イソ−ブトキシカルボニルアミノメトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメトキシ、２−（メトキシカルボニルアミノ）エトキシ、２−（エトキシカルボニルアミノ）エトキシ、２−（ｎ−プロポキシカルボニルアミノ）エトキシ、２−（イソ−プロポキシカルボニルアミノ）エトキシ、２−（ｎ−ブトキシカルボニルアミノ）エトキシ、２−（２−ブトキシカルボニルアミノ）エトキシ、２−（イソ−ブトキシカルボニルアミノ）エトキシ、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エトキシを含む。
【００９６】
Ｃ２−Ｃ６−アルケニルオキシは、Ｒが２から６個、特に２から４個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルケニル基である式Ｒ−Ｏ−の基である。例は、ビニルオキシ、アリルオキシ（２−プロペン−１−イルオキシ）、１−プロペン−１−イルオキシ、２−プロペン−２−イルオキシ、メタリルオキシ（２−メチルプロパ−２−エン−１−イルオキシ）などを含む。Ｃ３−Ｃ５−アルケニルオキシは、特に、アリルオキシ、１−メチルプロパ−２−エン−１−イルオキシ、２−ブテン−１−イルオキシ、３−ブテン−１−イルオキシ、メタリルオキシ、２−ペンテン−１−イルオキシ、３−ペンテン−１−イルオキシ、４−ペンテン−１−イルオキシ、１−メチルブタ−２−エン−１−イルオキシまたは２−エチルプロパ−２−エン−１−イルオキシである。
【００９７】
Ｃ６−Ｃ１２−アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシは、１個の水素原子が本明細書に定義のＣ６−Ｃ１２−アリール基により置き換えられている本明細書に定義の１から４個、好ましくは１または２個の炭素原子を有するアルコキシ基である。例は、ベンジルオキシを含む。
【００９８】
Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシは、１個の水素原子が本明細書に定義の１から６個、好ましくは１から４個の炭素原子を有するアルキルスルホニルアミノ基により置き換えられている本明細書に定義の１から４個、好ましくは１または２個の炭素原子を有するアルコキシ基である。例は、２−（メチルスルホニルアミノ）エトキシ、２−（エチルスルホニルアミノ）エトキシ、２−［（２−メチルプロピル）スルホニルアミノ］エトキシを含む。
【００９９】
（ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキル）スルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシは、１個の水素原子がアルキル基がハロゲン化されている本明細書に定義の１から６個、好ましくは１から４個の炭素原子を有するアルキルスルホニルアミノ基により置き換えられている本明細書に定義の１から４個、好ましくは１または２個の炭素原子を有するアルコキシ基である。例は、２−（トリフルオロメチルスルホニルアミノ）エトキシを含む。
【０１００】
Ｃ６−Ｃ１２−アリールスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシは、１個の水素原子が本明細書に定義のＣ６−Ｃ１２−アリールスルホニルアミノ基により置き換えられている本明細書に定義の１から４個、好ましくは１または２個の炭素原子を有するアルコキシ基である。例は、２−（フェニルスルホニルアミノ）エトキシ、２−（ナフチルスルホニルアミノ）エトキシを含む。
【０１０１】
（Ｃ６−Ｃ１２−アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル）スルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシは、１個の水素原子が（Ｃ６−Ｃ１２−アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル）スルホニルアミノ基により、好ましくは（Ｃ６−Ｃ１２−アリール−Ｃ１−Ｃ２−アルキル）スルホニルアミノ基により置き換えられている本明細書に定義の１から４個、好ましくは１または２個の炭素原子を有するアルコキシ基である。例は、２−（ベンジルスルホニルアミノ）エトキシを含む。
【０１０２】
Ｃ３−Ｃ１２−ヘテロシクリルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシは、１個の水素原子が本明細書に定義のＣ３−Ｃ１２−ヘテロシクリルスルホニルアミノ基により置き換えられている本明細書に定義の１から４個、好ましくは１または２個の炭素原子を有するアルコキシ基である。例は、２−（ピリジン−３−イル−スルホニルアミノ）エトキシを含む。
【０１０３】
Ｃ３−Ｃ１２−ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシは、１個の水素原子が本明細書に定義のＣ３−Ｃ１２−ヘテロシクリル基により置き換えられている本明細書に定義の１から４個、好ましくは１または２個の炭素原子を有するアルコキシ基である。例は、２−（Ｎ−ピロリジニル）エトキシ、２−（Ｎ−モルホリニル）エトキシおよび２−（Ｎ−イミダゾリル）エトキシを含む。
【０１０４】
Ｃ１−Ｃ２−アルキレンジオキソは、Ｒが本明細書に定義の１または２個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキレン基である式−Ｏ−Ｒ−Ｏ−の基である。例は、メチレンジオキソを含む。
【０１０５】
Ｃ６−Ｃ１２−アリールオキシは、Ｒが本明細書に定義の６から１２個、特に６個の炭素原子を有するアリール基である式Ｒ−Ｏ−の基である。例は、フェノキシを含む。
【０１０６】
Ｃ３−Ｃ１２−ヘテロシクリルオキシは、Ｒが本明細書に定義の３から１２個、特に３から７個の炭素原子を有するＣ３−Ｃ１２−ヘテロシクリル基である式Ｒ−Ｏ−の基である。例は、ピリジン−２−イルオキシを含む。
【０１０７】
Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオは、Ｒが本明細書に定義の１から６個、好ましくは１から４個の炭素原子を有するアルキル基である式Ｒ−Ｓ−の基である。例は、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ、ペンチルチオ、１−メチルブチルチオ、２−メチルブチルチオ、３−メチルブチルチオ、２，２−ジメチルプロピルチオ、１−エチルプロピルチオ、ヘキシルチオ、１，１−ジメチルプロピルチオ、１，２−ジメチルプロピルチオ、１−メチルペンチルチオ、２−メチルペンチルチオ、３−メチルペンチルチオ、４−メチルペンチルチオ、１，１−ジメチルブチルチオ、１，２−ジメチルブチルチオ、１，３−ジメチルブチルチオ、２，２−ジメチルブチルチオ、２，３−ジメチルブチルチオ、３，３−ジメチルブチルチオ、１−エチルブチルチオ、２−エチルブチルチオ、１，１，２−トリメチルプロピルチオ、１，２，２−トリメチルプロピルチオ、１−エチル−１−メチルプロピルおよび１−エチル−２−メチルプロピルを含む。
【０１０８】
ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオは、Ｒが本明細書に定義の１から６個、好ましくは１から４個の炭素原子を有するハロゲン化アルキル基である式Ｒ−Ｓ−の基である。例は、ハロゲノメチルチオ、ジハロゲノメチルチオ、トリハロゲノメチルチオ、（Ｒ）−１−ハロゲノエチルチオ、（Ｓ）−１−ハロゲノエチルチオ、２−ハロゲノエチルチオ、１，１−ジハロゲノエチルチオ、２，２−ジハロゲノエチルチオ、２，２，２−トリハロゲノエチルチオ、（Ｒ）−１−ハロゲノプロピルチオ、（Ｓ）−１−ハロゲノプロピルチオ、２−ハロゲノプロピルチオ、３−ハロゲノプロピルチオ、１，１−ジハロゲノプロピルチオ、２，２−ジハロゲノプロピルチオ、３，３−ジハロゲノプロピルチオ、３，３，３−トリハロゲノプロピルチオ、（Ｒ）−２−ハロゲノ−１−メチルエチルチオ、（Ｓ）−２−ハロゲノ−１−メチルエチルチオ、（Ｒ）−２，２−ジハロゲノ−１−メチルエチルチオ、（Ｓ）−２，２−ジハロゲノ−１−メチルエチルチオ、（Ｒ）−１，２−ジハロゲノ−１−メチルエチルチオ、（Ｓ）−１，２−ジハロゲノ−１−メチルエチルチオ、（Ｒ）−２，２，２−トリハロゲノ−１−メチルエチルチオ、（Ｓ）−２，２，２−トリハロゲノ−１−メチルエチルチオ、２−ハロゲノ−１−（ハロゲノメチル）エチルチオ、１−（ジハロゲノメチル）−２，２−ジハロゲノエチルチオ、（Ｒ）−１−ハロゲノブチルチオ、（Ｓ）−１−ハロゲノブチルチオ、２−ハロゲノブチルチオ、３−ハロゲノブチルチオ、４−ハロゲノブチルチオ、１，１−ジハロゲノブチルチオ、２，２−ジハロゲノブチルチオ、３，３−ジハロゲノブチルチオ、４，４−ジハロゲノブチルチオ、４，４，４−トリハロゲノブチルチオなどを含む。特定の例は、定義されるフッ素化Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ基、例えばトリフルオロメチルチオを含む。
【０１０９】
Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルフィニルは、Ｒが本明細書に定義の１から６個、好ましくは１から４個の炭素原子を有するアルキル基である式Ｒ−Ｓ（Ｏ）−の基である。例は、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、ブチルスルフィニル、ペンチルスルフィニル、１−メチルブチルスルフィニル、２−メチルブチルスルフィニル、３−メチルブチルスルフィニル、２，２−ジメチルプロピルスルフィニル、１−エチルプロピルスルフィニル、ヘキシルスルフィニル、１，１−ジメチルプロピルスルフィニル、１，２−ジメチルプロピルスルフィニル、１−メチルペンチルスルフィニル、２−メチルペンチルスルフィニル、３−メチルペンチルスルフィニル、４−メチルペンチルスルフィニル、１，１−ジメチルブチルスルフィニル、１，２−ジメチルブチルスルフィニル、１，３−ジメチルブチルスルフィニル、２，２−ジメチルブチルスルフィニル、２，３−ジメチルブチルスルフィニル、３，３−ジメチルブチルスルフィニル、１−エチルブチルスルフィニル、２−エチルブチルスルフィニル、１，１，２−トリメチルプロピルスルフィニル、１，２，２−トリメチルプロピルスルフィニル、１−エチル−１−メチルプロピルおよび１−エチル−２−メチルプロピルを含む。
【０１１０】
Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニルは、Ｒが本明細書に定義の１から６個、好ましくは１から４個の炭素原子を有するアルキル基である式Ｒ−Ｓ（Ｏ）２−の基である。例は、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、ブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、１−メチルブチルスルホニル、２−メチルブチルスルホニル、３−メチルブチルスルホニル、２，２−ジメチルプロピルスルホニル、１−エチルプロピルスルホニル、ヘキシルスルホニル、１，１−ジメチルプロピルスルホニル、１，２−ジメチルプロピルスルホニル、１−メチルペンチルスルホニル、２−メチルペンチルスルホニル、３−メチルペンチルスルホニル、４−メチルペンチルスルホニル、１，１−ジメチルブチルスルホニル、１，２−ジメチルブチルスルホニル、１，３−ジメチルブチルスルホニル、２，２−ジメチルブチルスルホニル、２，３−ジメチルブチルスルホニル、３，３−ジメチルブチルスルホニル、１−エチルブチルスルホニル、２−エチルブチルスルホニル、１，１，２−トリメチルプロピルスルホニル、１，２，２−トリメチルプロピルスルホニル、１−エチル−１−メチルプロピルおよび１−エチル−２−メチルプロピルを含む。
【０１１１】
（ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキル）スルホニルは、水素原子の少なくとも１個、例えば１、２、３、４個または全てが１、２、３、４個または対応する数の同一または異なるハロゲン原子により置き換えられている本明細書に定義のＣ１−Ｃ６−アルキルスルホニルである。
【０１１２】
Ｃ６−Ｃ１２−アリールスルホニルは、Ｒが本明細書に定義の６から１２個の炭素原子を有するアリール基である式Ｒ−Ｓ（Ｏ）２−の基である。例は、フェニルスルホニルを含む。
【０１１３】
（Ｃ６−Ｃ１２−アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル）スルホニルは、Ｒが本明細書に定義のＣ６−Ｃ１２−アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル基、特にＣ６−Ｃ１２−アリール−Ｃ１−Ｃ２−アルキル基である式Ｒ−Ｓ（Ｏ）２−の基である。例は、ベンジルスルホニルを含む。
【０１１４】
Ｃ３−Ｃ１２−ヘテロシクリルスルホニルは、Ｒが本明細書に定義のＣ３−Ｃ１２−ヘテロシクリルである式Ｒ−Ｓ（Ｏ）２−の基である。
【０１１５】
アミノスルホニルは、ＮＨ２−Ｓ（Ｏ）２−である。
【０１１６】
Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノスルホニルは、Ｒが本明細書に定義の１から６個、好ましくは１から４個の炭素原子を有するアルキル基である式Ｒ−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−の基である。例は、メチルアミノスルホニル、エチルアミノスルホニル、ｎ−プロピルアミノスルホニル、イソ−プロピルアミノスルホニル、ｎ−ブチルアミノスルホニル、２−ブチルアミノスルホニル、イソ−ブチルアミノスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルアミノスルホニルを含む。
【０１１７】
ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノスルホニルは、ＲおよびＲ’が互いに独立に本明細書に定義の１から６個、好ましくは１から４個の炭素原子を有するアルキル基である式ＲＲ’Ｎ−Ｓ（Ｏ）２−の基である。例は、ジメチルアミノスルホニル、ジエチルアミノスルホニル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノスルホニルを含む。
【０１１８】
Ｃ６−Ｃ１２−アリールアミノスルホニルは、Ｒが６から１２個、好ましくは６個の炭素原子を有する本明細書に定義のアリール基である式Ｒ−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−の基である。
【０１１９】
アミノはＮＨ２である。
【０１２０】
Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノは、Ｒが本明細書に定義の１から６個、特に１から４個の炭素原子を有するアルキル基である式Ｒ−ＮＨ−の基である。例は、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソ−プロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、２−ブチルアミノ、イソ−ブチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノを含む。
【０１２１】
（ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノは、水素原子の少なくとも１個、例えば１、２、３、４個または全てが１、２、３、４個または対応する数の同一または異なるハロゲン原子により置き換えられている本明細書に定義のＣ１−Ｃ６−アルキルアミノである。
【０１２２】
ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノは、ＲおよびＲ’が互いに独立に本明細書に定義の１から６個、特に１から４個の炭素原子を有するアルキル基である式ＲＲ’Ｎ−の基である。例は、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノを含む。
【０１２３】
ジ−（ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノは、水素原子の少なくとも１個、例えば１、２、３、４個または全てが１、２、３、４個または対応する数の同一または異なるハロゲン原子により置き換えられている本明細書に定義のジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノである。
【０１２４】
Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノは、Ｒが本明細書に定義の１から６個、特に１から４個の炭素原子を有するアルキル基である式Ｒ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−の基である。例は、アセトアミド（メチルカルボニルアミノ）、プロピオンアミド、ｎ−ブチルアミド、２−メチルプロピオンアミド（イソプロピルカルボニルアミノ）、２，２−ジメチルプロピオンアミドなどを含む。
【０１２５】
（ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキル）カルボニルアミノは、水素原子の少なくとも１個、例えば１、２、３、４個または全てが１、２、３、４個または対応する数の同一または異なるハロゲン原子により置き換えられている本明細書に定義のＣ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノである。
【０１２６】
Ｃ６−Ｃ１２−アリールカルボニルアミノは、Ｒが本明細書に定義の６から１２個の炭素原子を有するアリール基である式Ｒ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−の基である。例は、フェニルカルボニルアミノを含む。
【０１２７】
Ｃ２−Ｃ６−アルケニルアミノは、Ｒが２から６個、特に２から４個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルケニル基である式Ｒ−ＮＨ−の基である。例は、ビニルアミノ、アリルアミノ（２−プロペン−１−イルアミノ）、１−プロペン−１−イルアミノ、２−プロペン−２−イルアミノ、メタリルアミノ（２−メチルプロパ−２−エン−１−イルアミノ）などを含む。Ｃ３−Ｃ５−アルケニルアミノは特に、アリルアミノ、１−メチルプロパ−２−エン−１−イルアミノ、２−ブテン−１−イルアミノ、３−ブテン−１−イルアミノ、メタリルアミノ、２−ペンテン−１−イルアミノ、３−ペンテン−１−イルアミノ、４−ペンテン−１−イルアミノ、１−メチルブタ−２−エン−１−イルアミノまたは２−エチルプロパ−２−エン−１−イルアミノを含む。
【０１２８】
Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニルアミノは、Ｒが本明細書に定義の１から６個、特に１から４個の炭素原子を有するアルキル基である式Ｒ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−の基である。例は、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ、ｎ−プロピルスルホニルアミノ、イソ−プロピルスルホニルアミノ、ｎ−ブチルスルホニルアミノ、２−ブチルスルホニルアミノ、イソ−ブチルスルホニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルアミノを含む。
【０１２９】
（ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホニルアミノは、水素原子の少なくとも１個、例えば１、２、３、４個または全てが１、２、３、４個または対応する数の同一または異なるハロゲン原子により置き換えられている本明細書に定義のＣ１−Ｃ６−アルキルスルホニルアミノである。
【０１３０】
Ｃ６−Ｃ１２−アリールスルホニルアミノは、Ｒが本明細書に定義の６から１２個の炭素原子を有するアリール基である式Ｒ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−の基である。例は、フェニルスルホニルアミノを含む。
【０１３１】
ニトロは−ＮＯ２である。
【０１３２】
Ｃ３−Ｃ１２−ヘテロシクリルは、３から１２員の複素環基、例えば、一般に３、４、５、６または７個の環形成原子（環員）を有する飽和複素環基、一般に５、６または７個の環形成原子を有する不飽和非芳香族複素環基、および一般に５、６または７個の環形成原子を有するヘテロ芳香族基（ヘタリール）である。複素環基は、炭素原子（Ｃ−結合）または窒素原子（Ｎ−結合）を介して結合していてよい。好ましい複素環基は、環員原子としての１個の窒素原子、ならびに互いに独立にＯ、ＳおよびＮから選択される環員としての１、２または３個のさらなるヘテロ原子を任意に含む。同様に好ましい複素環基は、Ｏ、ＳおよびＮから選択される環員としての１個のヘテロ原子、ならびに環員としての１、２または３個のさらなる窒素原子を任意に含む。
【０１３３】
Ｃ３−Ｃ１２−ヘテロシクリルの例は、
Ｃ−またはＮ−結合の３−４員飽和環、例えば、
２−オキシラニル、２−オキセタニル、３−オキセタニル、２−アジリジニル、３−チエタニル、１−アゼチジニル、２−アゼチジニル、３−アゼチジニル；
Ｃ−結合の５員飽和環、例えば、
テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロチエン−２−イル、テトラヒドロチエン−３−イル、テトラヒドロピロール−２−イル、テトラヒドロピロール−３−イル、テトラヒドロピラゾール−３−イル、テトラヒドロ−ピラゾール−４−イル、テトラヒドロイソオキサゾール−３−イル、テトラヒドロイソオキサゾール−４−イル、テトラヒドロイソオキサゾール−５−イル、１，２−オキサチオラン−３−イル、１，２−オキサチオラン−４−イル、１，２−オキサチオラン−５−イル、テトラヒドロイソチアゾール−３−イル、テトラヒドロイソチアゾール−４−イル、テトラヒドロイソチアゾール−５−イル、１，２−ジチオラン−３−イル、１，２−ジチオラン−４−イル、テトラヒドロイミダゾール−２−イル、テトラヒドロイミダゾール−４−イル、テトラヒドロオキサゾール−２−イル、テトラヒドロオキサゾール−４−イル、テトラヒドロオキサゾール−５−イル、テトラヒドロチアゾール−２−イル、テトラヒドロチアゾール−４−イル、テトラヒドロチアゾール−５−イル、１，３−ジオキソラン−２−イル、１，３−ジオキソラン−４−イル、１，３−オキサチオラン−２−イル、１，３−オキサチオラン−４−イル、１，３−オキサチオラン−５−イル、１，３−ジチオラン−２−イル、１，３−ジチオラン−４−イル、１，３，２−ジオキサチオラン−４−イル；
Ｃ−結合の６員飽和環、例えば、
テトラヒドロピラン−２−イル、テトラヒドロピラン−３−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、テトラヒドロチオピラン−２−イル、テトラヒドロチオピラン−３−イル、テトラヒドロチオピラン−４−イル、１，３−ジオキサン−２−イル、１，３−ジオキサン−４−イル、１，３−ジオキサン−５−イル、１，４−ジオキサン−２−イル、１，３−ジチアン−２−イル、１，３−ジチアン−４−イル、１，３−ジチアン−５−イル、１，４−ジチアン−２−イル、１，３−オキサチアン−２−イル、１，３−オキサチアン−４−イル、１，３−オキサチアン−５−イル、１，３−オキサチアン−６−イル、１，４−オキサチアン−２−イル、１，４−オキサチアン−３−イル、１，２−ジチアン−３−イル、１，２−ジチアン−４−イル、ヘキサヒドロピリミジン−２−イル、ヘキサヒドロピリミジン−４−イル、ヘキサヒドロピリミジン−５−イル、ヘキサヒドロピラジン−２−イル、ヘキサヒドロピリダジン−３−イル、ヘキサヒドロピリダジン−４−イル、テトラヒドロ−１，３−オキサジン−２−イル、テトラヒドロ−１，３−オキサジン−４−イル、テトラヒドロ−１，３−オキサジン−５−イル、テトラヒドロ−１，３−オキサジン−６−イル、テトラヒドロ−１，３−チアジン−２−イル、テトラヒドロ−１，３−チアジン−４−イル、テトラヒドロ−１，３−チアジン−５−イル、テトラヒドロ−１，３−チアジン−６−イル、テトラヒドロ−１，４−チアジン−２−イル、テトラヒドロ−１，４−チアジン−３−イル、テトラヒドロ−１，４−オキサジン−２−イル、テトラヒドロ−１，４−オキサジン−３−イル、テトラヒドロ−１，２−オキサジン−３−イル、テトラヒドロ−１，２−オキサジン−４−イル、テトラヒドロ−１，２−オキサジン−５−イル、テトラヒドロ−１，２−オキサジン−６−イル；
Ｎ−結合の５員飽和環、例えば、
テトラヒドロピロール−１−イル（ピロリジン−１−イル）、テトラヒドロピラゾール−１−イル、テトラヒドロイソオキサゾール−２−イル、テトラヒドロイソチアゾール−２−イル、テトラヒドロイミダゾール−１−イル、テトラヒドロオキサゾール−３−イル、テトラヒドロチアゾール−３−イル；
Ｎ−結合の６員飽和環、例えば、
ピペリジン−１−イル、ヘキサヒドロピリミジン−１−イル、ヘキサヒドロピラジン−１−イル（ピペラジン−１−イル）、ヘキサヒドロピリダジン−１−イル、テトラヒドロ−１，３−オキサジン−３−イル、テトラヒドロ−１，３−チアジン−３−イル、テトラヒドロ−１，４−チアジン−４−イル、テトラヒドロ−１，４−オキサジン−４−イル（モルホリン−１−イル）、テトラヒドロ−１，２−オキサジン−２−イル；
Ｃ−結合の５員部分不飽和環、例えば、
２，３−ジヒドロフラン−２−イル、２，３−ジヒドロフラン−３−イル、２，５−ジヒドロフラン−２−イル、２，５−ジヒドロフラン−３−イル、４，５−ジヒドロフラン−２−イル、４，５−ジヒドロフラン−３−イル、２，３−ジヒドロ−チエン−２−イル、２，３−ジヒドロチエン−３−イル、２，５−ジヒドロチエン−２−イル、２，５−ジヒドロチエン−３−イル、４，５−ジヒドロチエン−２−イル、４，５−ジヒドロチエン−３−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−イル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−イル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−３−イル、３，４−ジヒドロ−５Ｈ−ピロール−２−イル、３，４−ジヒドロ−５Ｈ−ピロール−３−イル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル、４，５−ジヒドロイソオキサゾール−４−イル、４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル、２，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル、２，５−ジヒドロイソオキサゾール−４−イル、２，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル、２，３−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル、２，３−ジヒドロイソオキサゾール−４−イル、２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル、４，５−ジヒドロイソチアゾール−３−イル、４，５−ジヒドロイソチアゾール−４−イル、４，５−ジヒドロイソチアゾール−５−イル、２，５−ジヒドロイソチアゾール−３−イル、２，５−ジヒドロイソチアゾール−４−イル、２，５−ジヒドロイソチアゾール−５−イル、２，３−ジヒドロイソチアゾール−３−イル、２，３−ジヒドロイソチアゾール−４−イル、２，３−ジヒドロイソチアゾール−５−イル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル、４，５−ジヒドロオキサゾール−５−イル、２，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル、２，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル、２，５−ジヒドロオキサゾール−５−イル、２，３−ジヒドロオキサゾール−２−イル、２，３−ジヒドロオキサゾール−４−イル、２，３−ジヒドロオキサゾール−５−イル、４，５−ジヒドロチアゾール−２−イル、４，５−ジヒドロチアゾール−４−イル、４，５−ジヒドロチアゾール−５−イル、２，５−ジヒドロチアゾール−２−イル、２，５−ジヒドロチアゾール−４−イル、２，５−ジヒドロチアゾール−５−イル、２，３−ジヒドロチアゾール−２−イル、２，３−ジヒドロ−チアゾール−４−イル、２，３−ジヒドロチアゾール−５−イル、１，３−ジオキソール−２−イル、１，３−ジオキソール−４−イル、１，３−ジチオール−２−イル、１，３−ジチオール−４−イル、１，３−オキサチオール−２−イル、１，３−オキサチオール−４−イル、１，３−オキサチオール−５−イル；
Ｃ−結合の６員部分不飽和環、例えば、
２Ｈ−３，４−ジヒドロピラン−６−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロピラン−５−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロピラン−４−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロピラン−３−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロピラン−２−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロチオピラン−６−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロチオピラン−５−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロチオピラン−４−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロチオピラン−３−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロチオピラン−２−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピリジン−６−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピリジン−５−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピリジン−４−イル、１，２，３，４−テトラ−ヒドロピリジン−３−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピリジン−２−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロピラン−２−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロピラン−３−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロピラン−４−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロピラン−５−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロピラン−６−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロチオピラン−２−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロチオピラン−３−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロチオピラン−４−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロチオピラン−５−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロチオピラン−６−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−４−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−５−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−６−イル、２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル、２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−３−イル、２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−４−イル、２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−５−イル、２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−６−イル、４Ｈ−ピラン−２−イル、４Ｈ−ピラン−３−イル−、４Ｈ−ピラン−４−イル、４Ｈ−チオピラン−２−イル、４Ｈ−チオピラン−３−イル、４Ｈ−チオピラン−４−イル、１，４−ジヒドロピリジン−２−イル、１，４−ジヒドロピリジン−３−イル、１，４−ジヒドロピリジン−４−イル、２Ｈ−ピラン−２−イル、２Ｈ−ピラン−３−イル、２Ｈ−ピラン−４−イル、２Ｈ−ピラン−５−イル、２Ｈ−ピラン−６−イル、２Ｈ−チオピラン−２−イル、２Ｈ−チオピラン−３−イル、２Ｈ−チオピラン−４−イル、２Ｈ−チオピラン−５−イル、２Ｈ−チオピラン−６−イル、１，２−ジヒドロピリジン−２−イル、１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル、１，２−ジヒドロピリジン−４−イル、１，２−ジヒドロピリジン−５−イル、１，２−ジヒドロ−ピリジン−６−イル、３，４−ジヒドロピリジン−２−イル、３，４−ジヒドロピリジン−３−イル、３，４−ジヒドロ−ピリジン−４−イル、３，４−ジヒドロピリジン−５−イル、３，４−ジヒドロピリジン−６−イル、２，５−ジヒドロピリジン−２−イル、２，５−ジヒドロピリジン−３−イル、２，５−ジヒドロピリジン−４−イル、２，５−ジヒドロピリジン−５−イル、２，５−ジヒドロピリジン−６−イル、２，３−ジヒドロピリジン−２−イル、２，３−ジヒドロピリジン−３−イル、２，３−ジヒドロピリジン−４−イル、２，３−ジヒドロピリジン−５−イル、２，３−ジヒドロピリジン−６−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−３−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−４−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−５−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−６−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−３−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−４−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−５−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−６−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−３−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−４−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−５−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−６−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−３−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−４−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−５−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−６−イル、２Ｈ−３，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−３−イル、２Ｈ−３，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−４−イル、２Ｈ−３，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−５−イル、２Ｈ−３，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−６−イル、２Ｈ−３，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−３−イル、２Ｈ−３，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−４−イル、２Ｈ−３，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−５−イル、２Ｈ−３，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−６−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロ−１，２−オキサジン−３−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロ−１，２−オキサジン−４−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロ−１，２−オキサジン−５−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロ−１，２−オキサジン−６−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロ−１，２−チアジン−３−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロ−１，２−チアジン−４−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロ−１，２−チアジン−５−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロ−１，２−チアジン−６−イル、２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−イル、２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−４−イル、２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−５−イル、２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−６−イル、３，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル、３，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−４−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピリダジン−４−イル、１，２，５，６−テトラ−ヒドロピリダジン−５−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピリダジン−６−イル、１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリダジン−３−イル、１，２，３，６−テトラヒドロピリダジン−４−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，３−オキサジン−２−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，３−オキサジン−４−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，３−オキサジン−５−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，３−オキサジン−６−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，３−チアジン−２−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，３−チアジン−４−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，３−チアジン−５−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，３−チアジン−６−イル、３，４，５−６−テトラヒドロピリミジン−２−イル、３，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル、３，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−５−イル、３，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−６−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−２−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−５−イル、１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−４−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−６−イル、２，３−ジヒドロ−１，４−チアジン−２−イル、２，３−ジヒドロ−１，４−チアジン−３−イル、２，３−ジヒドロ−１，４−チアジン−５−イル、２，３−ジヒドロ−１，４−チアジン−６−イル、２Ｈ−１，３−オキサジン−２−イル、２Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル、２Ｈ−１，３−オキサジン−５−イル、２Ｈ−１，３−オキサジン−６−イル、２Ｈ−１，３−チアジン−２−イル、２Ｈ−１，３−チアジン−４−イル、２Ｈ−１，３−チアジン−５−イル、２Ｈ−１，３−チアジン−６−イル、４Ｈ−１，３−オキサジン−２−イル、４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル、４Ｈ−１，３−オキサジン−５−イル、４Ｈ−１，３−オキサジン−６−イル、４Ｈ−１，３−チアジン−２−イル、４Ｈ−１，３−チアジン−４−イル、４Ｈ−１，３−チアジン−５−イル、４Ｈ−１，３−チアジン−６−イル、６Ｈ−１，３−オキサジン−２−イル、６Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル、６Ｈ−１，３−オキサジン−５−イル、６Ｈ−１，３−オキサジン−６−イル、６Ｈ−１，３−チアジン−２−イル、６Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル、６Ｈ−１，３−オキサジン−５−イル、６Ｈ−１，３−チアジン−６−イル、２Ｈ−１，４−オキサジン−２−イル、２Ｈ−１，４−オキサジン−３−イル、２Ｈ−１，４−オキサジン−５−イル、２Ｈ−１，４−オキサジン−６−イル、２Ｈ−１，４−チアジン−２−イル、２Ｈ−１，４−チアジン−３−イル、２Ｈ−１，４−チアジン−５−イル、２Ｈ−１，４−チアジン−６−イル、４Ｈ−１，４−オキサジン−２−イル、４Ｈ−１，４−オキサジン−３−イル、４Ｈ−１，４−チアジン−２−イル、４Ｈ−１，４−チアジン−３−イル、１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル、１，４−ジヒドロピリダジン−４−イル、１，４−ジヒドロピリダジン−５−イル、１，４−ジヒドロピリダジン−６−イル、１，４−ジヒドロピラジン−２−イル、１，２−ジヒドロピラジン−２−イル、１，２−ジヒドロピラジン−３−イル、１，２−ジヒドロピラジン−５−イル、１，２−ジヒドロピラジン−６−イル、１，４−ジヒドロピリミジン−２−イル、１，４−ジヒドロピリミジン−４−イル、１，４−ジヒドロピリミジン−５−イル、１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル、３，４−ジヒドロピリミジン−２−イル、３，４−ジヒドロピリミジン−４−イル、３，４−ジヒドロピリミジン−５−イルまたは３，４−ジヒドロピリミジン−６−イル；
Ｎ−結合の５員部分不飽和環、例えば、
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル、２，５−ジヒドロイソオキサゾール−２−イル、２，３−ジヒドロイソオキサゾール−２−イル、２，５−ジヒドロイソチアゾール−２−イル、２，３−ジヒドロイソオキサゾール−２−イル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル、２，３−ジヒドロオキサゾール−３−イル、２，３−ジヒドロチアゾール−３−イル；
Ｎ−結合の６員部分不飽和環、例えば、
１，２，３，４−テトラヒドロピリジン−１−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−１−イル、１，４−ジヒドロ−ピリジン−１−イル、１，２−ジヒドロピリジン−１−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−２−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−２−イル、２Ｈ−３，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−２−イル、２Ｈ−３，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−２−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロ−１，２−オキサジン−２−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロ−１，２−チアジン−２−イル、２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−２−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピリダジン−１−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピリダジン−２−イル、１，２，３，６−テトラヒドロピリダジン−１−イル、３，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−３−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−１−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−３−イル、２，３−ジヒドロ−１，４−チアジン−４−イル、２Ｈ−１，２−オキサジン−２−イル、２Ｈ−１，２−チアジン−２−イル、４Ｈ−１，４−オキサジン−４−イル、４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル、１，４−ジヒドロピリダジン−１−イル、１，４−ジヒドロピラジン−１−イル、１，２−ジヒドロピラジン−１−イル、１，４−ジヒドロピリミジン−１−イルまたは３，４−ジヒドロピリミジン−３−イル；
Ｃ−結合の５員ヘテロ芳香環、例えば、
２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、ピロール−２−イル、ピロール−３−イル、ピラゾール−３−イル、ピラゾール−４−イル、イソオキサゾール−３−イル、イソオキサゾール−４−イル、イソオキサゾール−５−イル、イソチアゾール−３−イル、イソチアゾール−４−イル、イソチアゾール−５−イル、イミダゾール−２−イル、イミダゾール−４−イル、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イル、オキサゾール−５−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、１，２，３−オキサジアゾール−４−イル、１，２，３−オキサジアゾール−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−イル、１，２，３−チアジアゾール−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−イル、１，２，４−チアジアゾール−５−イル、１，３，４−チアジアゾリル−２−イル、１，２，３−トリアゾール−４−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、テトラゾール−５−イル；
Ｃ−結合の６員のヘテロ芳香環、例えば、
ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル（４−ピリジル）、ピリダジン−３−イル、ピリダジン−４−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、ピラジン−２−イル、１，３，５−トリアジン−２−イル、１，２，４−トリアジン−３−イル、１，２，４−トリアジン−５−イル、１，２，４−トリアジン−６−イル、１，２，４，５−テトラジン−３−イル；
Ｎ−結合の５員のヘテロ芳香環、例えば、
ピロール−１−イル、ピラゾール−１−イル、イミダゾール−１−イル、１，２，３−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−１−イル、テトラゾール−１−イルを含む。
【０１３４】
ヘテロシクリルはまた、上記の５もしくは６員複素環の１個およびさらなる縮環している飽和もしくは不飽和もしくは芳香族炭素環、例えば、ベンゼン、シクロヘキサン、シクロヘキセンもしくはシクロヘキサジエン環、またはさらなる縮環している５もしくは６員複素環（この複素環は飽和もしくは不飽和または芳香族である。）を含む二環式複素環を含む。これらの複素環は、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、インドリジニル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾ［ｂ］チアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリルおよびベンゾイミダゾリルを含む。縮環しているシクロアルケニル環を含む５または６員ヘテロ芳香族化合物の例は、ジヒドロインドリル、ジヒドロインドリジニル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロチノリニル、ジヒドロイソキノリニル、クロメニルおよびクロマニルを含む。
【０１３５】
Ｃ３−Ｃ１２−ヘテロアリーレンは、ジヘテロアリール基である。例は、ピリド−２，５−イレンおよびピリド−２，４−イレンを含む。
【０１３６】
化合物のグリシントランスポーター１阻害能に関して、可変要素Ｒ、Ｒ１、Ｗ、Ａ１、Ｑ、Ｙ、Ａ２、Ｘ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１７は、好ましくは、単独または組み合わせて用いられる場合、式（Ｉ）または本明細書に開示の任意の他の式のイソインドリン誘導体の特定の実施形態を表す以下の意味を有する。
【０１３７】
前記式（Ｉ）において、１個または１個超の置換基Ｒ、Ｒ２および／またはＲ３が存在し得る。さらに特定すると、最大３個の置換基Ｒ２および最大７個の置換基Ｒ３が存在し得る。好ましくは、１個の置換基Ｒが存在し、１、２または３個の置換基Ｒ２が存在する。従って、式（Ｉ）は以下のとおり示すことができる：
【０１３８】
【化８】
2015506969.tif 000017
［式中、ａは、１、２または３であり、ｂは、１、２、３、４、５、６または７であり、およびｃは、１である。１個超の基Ｒ２が存在する場合、これらの基は同一または異なる基であり得る。１個超の基Ｒ３が存在する場合、これらの基は同一または異なる基であり得る。］。
【０１３９】
一実施形態によれば、Ｒはシアノである。
【０１４０】
好ましくは、Ｒは、Ｒ１−Ｗ−Ａ１−Ｑ−Ｙ−Ａ２−Ｘ１−であり、Ｒ１、Ｗ、Ａ１、Ｑ、Ｙ、Ａ２、Ｘ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ５は、上記定義のとおりである。
【０１４１】
Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｎ−ペンチル）、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル（例えば、シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチルまたはシクロヘキシルメチル）、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキル（例えば、３−フルオロプロパ−１−イル、３−クロロプロパ−１−イルまたは３，３，３−トリフルオロプロパ−１−イル）、トリ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）−シリル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル（例えば、トリメチルシリルエチル）
、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル（例えば、エトキシエチル）、アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、（任意に置換されているＣ６−Ｃ１２−アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、任意に置換されているＣ６−Ｃ１２−アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、任意に置換されているＣ３−Ｃ１２−ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル（例えば、シクロプロピルまたはシクロブチル）、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ６−Ｃ１２−アリールオキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、（ハロゲン化Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノカルボニル、Ｃ６−Ｃ１２−アリールアミノカルボニル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル（例えば、プロパ−１，２−エン−１−イル）、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、任意に置換されているＣ６−Ｃ１２−アリール（例えば、フェニル、２−メチルフェニルである。）、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ（例えば、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ）、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ヒドロキシアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１２−アリールカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１２−アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、（ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキル）スルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１２−アリールスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、（Ｃ６−Ｃ１２−アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル）スルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ１２−ヘテロシクリルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ１２−ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１２−アリールオキシ、Ｃ３−Ｃ１２−ヘテロシクリルオキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、（ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ（例えば、ジメチルアミノ）、ジ−（ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、（ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキル）カルボニルアミノ、Ｃ６−Ｃ１２−アリールカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニルアミノ、（ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキル）スルホニルアミノ、Ｃ６−Ｃ１２−アリールスルホニルアミノまたは任意に置換されているＣ３−Ｃ１２−ヘテロシクリル（例えば、３−ピリジル、２−チエニル、４−メチル−２−チエニル、５−メチル−２−チエニル、５−クロロ−２−チエニル、２，５−ジメチル−３−チエニル、１，２−ジアゾール−４−イル、１−メチル−１，２−ジアゾール−４−イル、１−エチル−１，２−ジアゾール−４−イル、１−ジフルオロメチル−１，２−ジアゾール−４−イル、２−メチル−１，３−ジアゾール−４−イル、１−メチル−１，３−ジアゾール−４−イル、２−メチル−１，３−チアゾール−５−イル、２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−イル、３−ピロリジニル、１−メチル−ピロール−３−イル、２−ピリジル、１−メチル−１，２−ジアゾール−３−イル、１−メチル−３−トリフルオロメチル−１，２−ジアゾール−４−イル、１，２−ジメチル−１，３−ジアゾール−４−イル、５−メチルイソオキサゾール−３−イルまたは１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）である。
【０１４２】
好ましくは、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ブチルまたはｎ−ペンチル）、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル（例えば、シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチルまたはシクロヘキシルメチル）、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキル（例えば、３−フルオロプロパ−１−イル、３−クロロプロパ−１−イルまたは３，３，３−トリフルオロプロパ−１−イル）、トリ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）−シリル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル（例えば、トリチルシリルエチル）、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル（例えば、エトキシエチル）、アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ６−Ｃ１２−アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル（例えば、シクロプロピルまたはシクロブチル）、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル（例えば、プロパ−１，２−エン−１−イル）、任意に置換されているＣ６−Ｃ１２−アリール（例えば、フェニル）、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、（ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノまたは任意に置換されているＣ３−Ｃ１２−ヘテロシクリル（例えば、３−ピリジル、２−チエニル、４−メチル−２−チエニル、５−メチル−２−チエニル、５−クロロ−２−チエニル、２，５−ジメチル−３−チエニル、１，２−ジアゾール−４−イル、１−メチル−１，２−ジアゾール−４−イル、１−エチル−１，２−ジアゾール−４−イル、１−ジフルオロメチル−１，２−ジアゾール−４−イル、２−メチル−１，３−ジアゾール−４−イル、１−メチル−１，３−ジアゾール−４−イル、２−メチル−１，３−チアゾール−５−イル、２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−イルまたは３−ピロリジニル）である。
【０１４３】
特に、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル（例えば、エチルまたはｎ−プロピル）、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル（例えば、シクロプロピルメチル）、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル（例えば、シクロブチル）、または場合により置換されているＣ３−Ｃ１２−ヘテロシクリル（例えば、３−ピリジル、１−メチル−１，２−ジアゾール−４−イル、１−メチル−１，３−ジアゾール−４−イル、３−オキセタニル、１−メチル−ピロール−３−イル）である。
【０１４４】
Ｒ１に関連して、置換されているＣ６−Ｃ１２−アリールは、特に、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−ジアルキルアミノ、モルホリノおよびピペリジニルからなる群から選択される１、２または３個の置換基により置換されているＣ６−Ｃ１２−アリール、例えば、フェニルまたはナフチルを含む。同じことが、置換されているＣ６−Ｃ１２−アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキルにおける置換されているＣ６−Ｃ１２−アリールに当てはまる。
【０１４５】
Ｒ１に関連して、置換されているＣ３−Ｃ１２−ヘテロシクリルは、特に、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−ジアルキルアミノ、Ｃ６−Ｃ１２−アリールアミノおよびＣ３−Ｃ１２−ヘテロシクリル（例えば、モルホリノまたはピペリジニル）からなる群から選択される１、２または３個の置換基により置換されているＣ３−Ｃ１２−ヘテロシクリル、例えば、ピリジル、チエニル、ジアゾリル、キノリニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルを含み、ピロリル、イソオキサゾリルおよびトリアゾリルが、このようなＣ３−Ｃ１２−ヘテロシクリルのさらなる例である。同じことが、置換されているＣ３−Ｃ１２−ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、例えばＣ３−Ｃ１２−ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル中の置換されているＣ３−Ｃ１２−ヘテロシクリル、例えばＣ３−Ｃ１２−ヘテロアリールにも当てはまる。
【０１４６】
一実施形態によれば、Ｗは−ＮＲ８−であり、およびＹは結合である。代替的な実施形態によれば、Ｗは結合であり、およびＹは−ＮＲ９−である。さらなる代替的な実施形態によれば、特にＲ１が窒素結合基、例えば、窒素結合ヘテロシクリル、例えば、ピペラジニルまたはモルホリニルである場合、Ｗは結合であり、およびＹは結合である。
【０１４７】
一実施形態によれば、Ｑは−Ｓ（Ｏ）２−である。代替的な実施形態によれば、Ｑは−Ｃ（Ｏ）−である。
【０１４８】
特定の実施形態によれば、−Ｗ−Ａ１−Ｑ−Ｙ−は、−Ｗ−Ａ１−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ９−、−ＮＲ８−Ｓ（Ｏ）２−、−Ａ１−Ｓ（Ｏ）２−または−Ｓ（Ｏ）２−である。さらなる特定の実施形態によれば、−Ｗ−Ａ１−Ｑ−Ｙ−は、−Ｗ−Ａ１−ＣＯ−ＮＲ９−または−ＮＲ８−ＣＯ−である。
【０１４９】
Ａ１は、任意に置換されているＣ１−Ｃ４−アルキレンまたは結合である。Ａ１に関連して、置換されているＣ１−Ｃ４−アルキレンは、特に、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびシアノからなる群から選択される１、２または３個の置換基により置換されているＣ１−Ｃ４−アルキレンを含む。好ましくは、Ａ１は結合である。Ａ１がＣ１−Ｃ４−アルキレンである場合、Ｗは好ましくは−ＮＲ８−である。
【０１５０】
Ａ２は、任意に置換されているＣ１−Ｃ４−アルキレン（例えば、１，２−エチレン）、Ｃ１−Ｃ４−アルキレン−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｃ１−Ｃ４−アルキレン、Ｃ１−Ｃ４−アルキレン−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキレン、Ｃ１−Ｃ４−アルキレン−ＮＲ１０−Ｃ１−Ｃ４−アルキレン、任意に置換されているＣ６−Ｃ１２−アリーレン、任意に置換されているＣ６−Ｃ１２−ヘテロアリーレンまたは結合である。さらに、Ａ２は、任意に置換されているＣ２−Ｃ４−アルケニレンまたは任意に置換されているＣ２−Ｃ４−アルキニレンであり得る。好ましくは、Ａ２は、任意に置換されているＣ１−Ｃ４−アルキレン（例えば、１，２−エチレン）である。より好ましくは、Ａ２は、Ｃ１−Ｃ４−アルキレン（例えば、１，２−エチレン）である。または、Ａ２が任意に置換されているＣ６−Ｃ１２−アリーレン、特にフェン−１，４−イレンおよびフェン−１，３−イレンからなる群から選択されるＣ６−Ｃ１２−アリーレン、または任意に置換されているＣ６−Ｃ１２−ヘテロアリーレン、特にピリド−２，５−イレンおよびピリド−２，４−イレンからなる群から選択されるＣ６−Ｃ１２−ヘテロアリーレンであることが好ましい。Ａ２が結合である場合、Ｘ１は好ましくは任意に置換されているＣ１−Ｃ４−アルキレンである。または、Ａ２が結合である場合、Ｘ１は特に、任意に置換されているＣ２−Ｃ４−アルケニレンまたは任意に置換されているＣ２−Ｃ４−アルキニレンである。
【０１５１】
Ａ２に関連して、置換されているＣ１−Ｃ４−アルキレンは、特に、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキルおよびシアノからなる群から選択される１、２または３個の置換基により置換されているＣ１−Ｃ４−アルキレンを含む。
【０１５２】
Ａ２に関連して、置換されているＣ２−Ｃ４−アルケニレンまたは置換されているＣ２−Ｃ４−アルキニレンは、特に、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキルおよびシアノからなる群から選択される１、２または３個の置換基により置換されているＣ２−Ｃ４−アルケニレンまたはＣ２−Ｃ４−アルキニレンを含む。
【０１５３】
Ａ２に関連して、置換されているＣ６−Ｃ１２−アリーレンは、特に、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−ジアルキルアミノ、Ｃ６−Ｃ１２−アリールアミノおよびＣ３−Ｃ１２−ヘテロシクリル（例えば、モルホリノまたはピペリジニル）からなる群から選択される１、２または３個の置換基により置換されているＣ６−Ｃ１２−アリーレンを含む。
【０１５４】
Ａ２に関連して、置換されているＣ６−Ｃ１２−ヘテロアリーレンは、特に、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−ジアルキルアミノ、Ｃ６−Ｃ１２−アリールアミノおよびＣ３−Ｃ１２−ヘテロシクリル（例えば、モルホリノまたはピペリジニル）からなる群から選択される１、２または３個の置換基により置換されているＣ６−Ｃ１２−ヘテロアリーレンを含む。
【０１５５】
Ｘ１は、−Ｏ−、−ＮＲ１１−、−Ｓ−または任意に置換されているＣ１−Ｃ４−アルキレン（例えば、−ＣＨ２−、１，２−エチレンまたは１，３−プロピレン（ｐｏｐｙｌｅｎｅ）である。）である。Ｘ１に関連して、置換されているＣ１−Ｃ４−アルキレンは、特に、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキルおよびシアノからなる群から選択される１、２または３個の置換基により置換されているＣ１−Ｃ４−アルキレンを含む。さらに、Ｘ１は、任意に置換されているＣ２−Ｃ４−アルケニレンまたは任意に置換されているＣ２−Ｃ４−アルキニレン（例えば、プロピニレン）であり得る。Ｘ１に関連して、置換されているＣ２−Ｃ４−アルケニレンまたは置換されているＣ２−Ｃ４−アルキニレンは、特に、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキルおよびシアノからなる群から選択される１、２または３個の置換基により置換されているＣ２−Ｃ４−アルケニレンまたはＣ２−Ｃ４−アルキニレンを含む。好ましくは、Ｘ１は−Ｏ−、−ＮＲ１１または−Ｓ−である。より好ましくは、Ｘ１は−Ｏ−である。または、Ｘ１が任意に置換されているＣ１−Ｃ４−アルキレン（例えば、−ＣＨ２−、１，２−エチレンまたは１，３−プロピレン）であれば好ましい。
【０１５６】
特定の実施形態によれば、Ａ２は結合であり、およびＸ１は任意に置換されているＣ１−Ｃ４−アルキレン、任意に置換されているＣ２−Ｃ４−アルケニレンまたは任意に置換されているＣ２−Ｃ４−アルキニレンである。
【０１５７】
特定の実施形態によれば、Ｒ１−Ｗ−Ａ１−Ｑ−Ｙ−Ａ２−Ｘ１−は、Ｒ１−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−Ａ２−Ｘ１−、Ｒ１−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−Ａ２−Ｘ１−、Ｒ１−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ａ２−Ｘ１−またはＲ１−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ａ２−Ｘ１−である。
【０１５８】
特定の実施形態によれば、構造要素−Ｙ−Ａ２−Ｘ１−は、少なくとも２、３または４個の原子を主鎖中に含む。さらなる特定の実施形態によれば、構造要素−Ｙ−Ａ２−Ｘ１−は、最大４、５または６個の原子を主鎖中に、例えば、２から６個、２から５個または２から４個の原子を主鎖中に、特に、２、３または４個の原子を主鎖中に有する。
【０１５９】
さらなる特定の実施形態によれば、−Ｙ−Ａ２−Ｘ１−は、−Ｃ１−Ｃ４−アルキレン−Ｏ−または−ＮＲ９−Ｃ１−Ｃ４−アルキレン−Ｏ−であり、−Ｙ−Ａ２−Ｘ１−は、好ましくは、２から６個、３から５個、特に４個の原子を主鎖中に有する。−Ｙ−Ａ２−Ｘ１−の特定の例は、−（ＣＨ２）３−Ｏ−および−ＮＲ９−（ＣＨ２）２−Ｏ−を含む。この特定の実施形態において、Ｒ９は、本明細書に定義のとおりであり、好ましくは、Ｒ９は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル（例えば、メチルもしくはエチル）もしくはＣ３−Ｃ１２−シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）であり、またはＲ９は、Ｃ１−Ｃ４−アルキレンであるＡ２中の炭素原子に結合しているＣ１−Ｃ４−アルキレンである。
【０１６０】
さらなる特定の実施形態によれば、−Ｙ−Ａ２−Ｘ１−は、−ＮＲ９−Ｃ１−Ｃ４−アルキレン−（例えば、−ＮＨ−ＣＨ２−、−ＮＨ−（ＣＨ２）２−または−ＮＨ−（ＣＨ２）３−である。）であり、−Ｙ−Ａ２−Ｘ１−は、好ましくは、２から６個、２から５個または２から４個、特に、２、３または４個の原子を主鎖中に有する。この特定の実施形態において、Ｒ９は、本明細書に定義のとおりであり、好ましくは、Ｒ９は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル（例えば、メチルまたはエチル）もしくはＣ３−Ｃ１２−シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）であり；またはＲ９は、Ｃ１−Ｃ４−アルキレンであるＸ１中の炭素原子に結合しているＣ１−Ｃ４−アルキレンである。
【０１６１】
さらなる特定の実施形態によれば、−Ｙ−Ａ２−Ｘ１−は、−ＮＲ９−Ｃ２−Ｃ４−アルケニレン−または−ＮＲ９−Ｃ２−Ｃ４−アルキニレン−（例えば、−ＮＨ−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−）であり、−Ｙ−Ａ２−Ｘ１−は、好ましくは、２から６個、３から５個、特に、４個の原子を主鎖中に有する。この特定の実施形態において、Ｒ９は、本明細書に定義のとおりであり、好ましくは、Ｒ９は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル（例えば、メチルまたはエチル）またはＣ３−Ｃ１２−シクロアルキル（例えば、シクロプロピルまたはシクロブチル）である。
【０１６２】
さらなる特定の実施形態によれば、−Ｙ−Ａ２−Ｘ１−は、−Ｃ１−Ｃ４−アルキレン−（例えば、−（ＣＨ２）２−）であり、−Ｙ−Ａ２−Ｘ１−は、好ましくは、２から６個、２から５個、２から４個、特に２個の原子を主鎖中に有する。
【０１６３】
さらなる特定の実施形態によれば、本明細書に開示の構造モチーフ−Ｙ−Ａ２−Ｘ１は、−Ｓ（Ｏ）２−または−Ｃ（Ｏ）−であるＱに結合している。この実施形態についての特定の例は、ＲがＲ１−Ｓ（Ｏ）２−Ｙ−Ａ２−Ｘ１またはＲ１−Ｃ（Ｏ）−Ｙ−Ａ２−Ｘ１である本発明の化合物を含む。
【０１６４】
基Ｒ、特に基Ｒ１−Ｗ−Ａ１−Ｑ−Ｙ−Ａ２−Ｘ１−は、原則として、イソインドリン骨格の４、５、６または７位に結合していてよい：
【０１６５】
【化９】
2015506969.tif 000018
前記式において、Ｒ１、Ｗ、Ａ１、Ｑ、Ｙ、Ａ２、Ｘ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ５は、本明細書に定義のとおりである。
【０１６６】
さらなる特定の例は、基Ｒ１−Ｗ−Ａ１−Ｑ−Ｙ−Ａ２−Ｘ１−が基−ＣＮにより置き換えられている上記式のイソインドリン化合物を含む。
【０１６７】
基Ｒ１−Ｗ−Ａ１−Ｑ−Ｙ−Ａ２−Ｘ１−（または基−ＣＮ）を５、６、７位に有するイソインドリン誘導体が好ましい。
【０１６８】
基Ｒ１−Ｗ−Ａ１−Ｑ−Ｙ−Ａ２−Ｘ１−（または基−ＣＮ）を６位に有するイソインドリン誘導体が特に好ましい。
【０１６９】
基Ｒ１−Ｗ−Ａ１−Ｑ−Ｙ−Ａ２−Ｘ１−（または基−ＣＮ）に加え、本発明のイソインドリン誘導体は、ベンゼン環に結合している１個または１個超のさらなる置換基を有し得る。従って、これらの位置において、イソインドリン誘導体の骨格は、１個または１個超の基Ｒ２により置換されていてよい。１個超のＲ２が存在する場合、これらの基は同一または異なる基であり得る。特に、４、５、６および／または７位において、イソインドリン骨格は、１個または１個超の基Ｒ２により置換されていてよい。従って、本発明のイソインドリン誘導体は、以下の式
【０１７０】
【化１０】
2015506969.tif 000019
［式中、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄは、独立して、Ｒ２の意味の１つを有し、およびＲ１、Ｗ、Ａ１、Ｑ、Ｙ、Ａ２、Ｘ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ５は、本明細書に定義のとおりである。］の１種または基Ｒ１−Ｗ−Ａ１−Ｑ−Ｙ−Ａ２−Ｘ１−が基−ＣＮにより置き換えられている対応する式により表すことができる。
【０１７１】
Ｒ２は、水素、ハロゲン（例えば、フッ素）、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−ＣＮ、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、任意に置換されているＣ６−Ｃ１２−アリール、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニルオキシ、Ｃ６−Ｃ１２−アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ２−Ｃ６−アルケニルアミノ、ニトロもしくは任意に置換されているＣ３−Ｃ１２−ヘテロシクリルであり、または２個の基Ｒ２は、これらが結合している環原子と一緒になって、５または６員環を形成している。
【０１７２】
２個の基Ｒ２により形成されている任意に置換されている５または６員環は、これらが結合している環原子と一緒になって、例えば、ベンゼン環である。
【０１７３】
Ｒ２に関連して、置換されているＣ６−Ｃ１２−アリールは、特に、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよびＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシからなる群から選択される１、２または３個の置換基により置換されているＣ６−Ｃ１２−アリール、例えば、フェニルを含む。
【０１７４】
Ｒ２に関連して、置換されているＣ３−Ｃ１２−ヘテロシクリルは、特に、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよびＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシからなる群から選択される１、２または３個の置換基により置換されているＣ３−Ｃ１２−ヘテロシクリル、例えば、モルホリニル、ピロリジニルおよびピペリジニルを含む。
【０１７５】
好ましくは、Ｒ２は水素、ハロゲン（例えば、フッ素）またはＣ１−Ｃ６−アルコキシである。特に、Ｒ２は水素またはハロゲン（例えば、フッ素）である。
【０１７６】
特定の実施形態によれば、本発明のイソインドリン誘導体は、以下の式
【０１７７】
【化１１】
2015506969.tif 000020
［式中、Ｒ１、Ｗ、Ａ１、Ｑ、Ｙ、Ａ２、Ｘ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ５は、本明細書に定義のとおりである。］の１種または基Ｒ１−Ｗ−Ａ１−Ｑ−Ｙ−Ａ２−Ｘ１−が基−ＣＮにより置き換えられている対応する式を有する。
【０１７８】
下記の式
【０１７９】
【化１２】
2015506969.tif 000021
［式中、Ｒ１、Ｗ、Ａ１、Ｑ、Ｙ、Ａ２、Ｘ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ５は本明細書において定義のとおりであり、Ｒ２は、ハロゲン特にフッ素であることが好ましい。］
のイソインドリン誘導体が特に好ましい。
【０１８０】
１位および／または３位において、本発明のイソインドリン誘導体は、１個または１個超の基Ｒ３により置換されていてよい。１個超の基Ｒ３が存在する場合、これらの基は同一または異なる基であり得る。従って、本発明のイソインドリン誘導体は、以下の式：
【０１８１】
【化１３】
2015506969.tif 000022
［式中、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃは独立して、Ｒ３に与えられた意味の１つを有し、およびＲ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ５は、本明細書において定義のとおりである。］で表される。
【０１８２】
Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシであるか、または２個のＲ３基（即ちＲ３ａおよびＲ３ｂ）がこれらが結合している炭素原子と一緒になってカルボニル基を形成する。
【０１８３】
好ましくは、Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキルもしくはＣ１−Ｃ６−アルコキシであるか、または２個のＲ３基がこれらが結合している炭素原子と一緒になってカルボニル基を形成する。特に、Ｒ３は、水素もしくはＣ１−Ｃ６−アルキル（例えばメチル）であるか、または２個のＲ３基がこれらが結合している炭素原子と一緒になってカルボニル基を形成する。
【０１８４】
Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピル）、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル（例えば、シクロプロピルメチル）、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ４−アルキル（例えば、２−フルオロエチルまたは２，２，２−トリフルオロエチル）、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ６−Ｃ１２−アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）、ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨＯ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル（例えば、メチルカルボニル、エチルカルボニルまたはイソプロピルカルボニル）、（ハロゲン化Ｃ１−Ｃ４−アルキル）カルボニル（例えば、フルオロメチルカルボニル、ジフルオロメチルカルボニル、トリフルオロメチルカルボニル、１，１，１−トリフルオロエタ−２−イルカルボニルまたは１，１，１−トリフルオロプロパ−３−イルカルボニル）、Ｃ６−Ｃ１２−アリールカルボニル（例えば、フェニルカルボニル）、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル（例えば、エトキシカルボニルまたはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）、Ｃ６−Ｃ１２−アリールオキシカルボニル（例えば、フェノキシカルボニル）、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、Ｃ６−Ｃ１２−アリールスルホニル、アミノ、−ＮＯまたはＣ３−Ｃ１２−ヘテロシクリル（例えば、３−オキセタニル）である。
【０１８５】
好ましくは、Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピル）、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル（例えば、シクロプロピルメチル）、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ４−アルキル（例えば、２−フルオロエチルまたは２，２，２−トリフルオロエチル）、アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ６−Ｃ１２−アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）、ＣＨ２ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル（例えば、メチルカルボニルまたはイソプロピルカルボニル）、（ハロゲン化Ｃ１−Ｃ４−アルキル）カルボニル（例えば、フルオロメチルカルボニル、ジフルオロメチルカルボニルまたはトリフルオロメチルカルボニル）、Ｃ６−Ｃ１２−アリールカルボニル（例えば、フェニルカルボニル）、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル（例えば、エトキシカルボニルまたはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）、Ｃ６−Ｃ１２−アリールオキシカルボニル（例えば、フェノキシカルボニル）、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、アミノ、−ＮＯまたはＣ３−Ｃ１２−ヘテロシクリル（例えば、３−オキセタニル）である。
【０１８６】
特に、Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル（例えば、メチル、エチルまたは  ｎ−プロピル）、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル（例えば、シクロプロピルメチル）、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ４−アルキル（例えば、１，１，１−トリフルオロエタ−２−イル）、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）、（ハロゲン化Ｃ１−Ｃ４−アルキル）カルボニル（例えば、トリフルオロメチルカルボニル）またはＣ３−Ｃ１２−ヘテロシクリル（例えば、３−オキセタニル）である。
【０１８７】
Ｘ２は、−Ｏ−、−ＮＲ６−、−Ｓ−、＞ＣＲ１２ａＲ１２ｂまたは結合である。好ましくは、Ｘ２は、＞ＣＲ１２ａＲ１２ｂである。
【０１８８】
Ｘ３は、−Ｏ−、−ＮＲ７−、−Ｓ−、＞ＣＲ１３ａＲ１３ｂまたは結合である。好ましくは、Ｘ３は結合である。
【０１８９】
従って、Ｘ２が＞ＣＲ１２ａＲ１２ｂであり、およびＸ３が結合であれば好ましい。
【０１９０】
Ｒ１２ａは、水素、任意に置換されているＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ１２−ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、任意に置換されているＣ６−Ｃ１２−アリールまたはヒドロキシである。好ましくは、Ｒ１２ａは、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルである。
【０１９１】
Ｒ１３ａは、水素、任意に置換されているＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ１２−ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、任意に置換されているＣ６−Ｃ１２−アリールまたはヒドロキシである。好ましくは、Ｒ１３ａは、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルである。
【０１９２】
Ｒ１２ａおよびＲ１３ａに関連して、置換されているＣ１−Ｃ６−アルキルは、特に、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよびアミノからなる群から選択される１、２または３個の置換基により置換されているＣ１−Ｃ６−アルキルを含む。
【０１９３】
Ｒ１２ａおよびＲ１３ａに関連して、置換されているＣ６−Ｃ１２−アリールは、特に、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよびＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシからなる群から選択される１、２または３個の置換基により置換されているＣ６−Ｃ１２−アリール、例えば、フェニルを含む。
【０１９４】
Ｒ１２ｂは、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルである。特定の実施形態によれば、Ｒ１２ｂは水素である。
【０１９５】
Ｒ１３ｂは、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルである。特定の実施形態によれば、Ｒ１３ｂは水素である。
【０１９６】
または、Ｒ１２ａおよびＲ１２ｂ、またはＲ１３ａおよびＲ１３ｂは、カルボニルまたは好ましくは、任意に置換されているＣ１−Ｃ４−アルキレン（例えば、１，３−プロピレン）であり、Ｃ１−Ｃ４−アルキレンの１個の−ＣＨ２−は、酸素原子、または−ＮＲ１４−または−ＮＲ１５−により置き換えられていてよい。
【０１９７】
Ｒ１２ａおよびＲ１２ｂ、またはＲ１３ａおよびＲ１３ｂに関連して、置換されているＣ１−Ｃ４−アルキレンは、特に、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよびＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシからなる群から選択される１、２または３個の置換基により置換されているＣ１−Ｃ４−アルキレンを含む。
【０１９８】
特定の実施形態によれば、Ｒ１２ａは、Ｃ１−Ｃ６−アルキルであり、およびＲ１２ｂは、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルであり、またはＲ１３ａは、Ｃ１−Ｃ６−アルキルであり、およびＲ１３ｂは、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルである。
【０１９９】
さらなる特定の実施形態によれば、Ｒ１２ａは、水素であり、およびＲ１２ｂは水素であり、またはＲ１３ａは、水素であり、およびＲ１３ｂは水素である。
【０２００】
さらなる特定の実施形態によれば、Ｒ１２ａおよびＲ１２ｂは、一緒になって、任意に置換されている１，３−プロピレンであり、またはＲ１３ａおよびＲ１３ｂは、一緒になって、任意に置換されている１，３−プロピレンである。
【０２０１】
Ｒ５は、任意に置換されているＣ６−Ｃ１２−アリール（例えば、フェニル、２−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−フルオロフェニル、３−クロロフェニル；３−シアノフェニル、３−メチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、３−メトキシフェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−メトキシフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３−フルオロ−５−クロロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、２，４−ジクロロフェニルまたは３，４−ジクロロフェニルである。）、任意に置換されているＣ３−Ｃ１２−シクロアルキル（例えば、シクロヘキシル）または任意に置換されているＣ３−Ｃ１２−ヘテロシクリルである。
【０２０２】
Ｒ５に関連して、置換されているＣ３−Ｃ１２−シクロアルキルは、特に、ハロゲン、任意に置換されているＣ１−Ｃ６−アルキル、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＣＮ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノおよびＣ３−Ｃ１２−ヘテロシクリルからなる群から選択される１、２または３個の置換基により置換されているＣ３−Ｃ１２−シクロアルキル、例えば、シクロプロピルまたはシクロヘキシルを含む。
【０２０３】
Ｒ５に関連して、置換されているＣ６−Ｃ１２−アリールは、特に、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ）、任意に置換されているＣ１−Ｃ６−アルキル（例えば、メチル）、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキル（例えば、トリフルオロメチル）、ＣＮ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ（例えば、メトキシ）、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノおよびＣ３−Ｃ１２−ヘテロシクリルからなる群から選択される１、２または３個の置換基により置換されているＣ６−Ｃ１２−アリール、例えば、フェニルを含む。
【０２０４】
Ｒ５に関連して、置換されているＣ３−Ｃ１２−ヘテロシクリルは、特に、ハロゲン、任意に置換されているＣ１−Ｃ６−アルキル、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＣＮ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノおよびＣ３−Ｃ１２−ヘテロシクリルからなる群から選択される１、２または３個の置換基により置換されているＣ３−Ｃ１２−ヘテロシクリルを含む。
【０２０５】
Ｒ５に関連して、Ｃ３−Ｃ１２−ヘテロシクリルは、特に、Ｃ３−Ｃ１２−ヘテロアリールである。
【０２０６】
好ましくは、Ｒ５は、特に式
【０２０７】
【化１４】
2015506969.tif 000023
［式中、Ｒ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ２、Ｘ３は本明細書において定義のとおりであり、および
Ｒ１７ａ、Ｒ１７ｂ、Ｒ１７ｃ、Ｒ１７ｄ、Ｒ１７ｅは独立して、水素、ハロゲン（例えば、Ｆ、ＣｌまたはＢｒ）、場合により置換されているＣ１−Ｃ６−アルキル（例えば、メチル）、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキル（例えば、トリフルオロメチル）、ＣＮ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ（例えば、メトキシ）、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノまたはＣ３−Ｃ１２−ヘテロシクリルである。］
のイソインドリン誘導体などにおいて、場合により置換されているＣ６−Ｃ１２−アリールである。
【０２０８】
Ｒ５はまた、特に式
【０２０９】
【化１５】
2015506969.tif 000024
［式中、Ｒ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ２、Ｘ３は、本明細書において定義のとおりであり、および
Ｒ１７ｂ、Ｒ１７ｃ、Ｒ１７ｄ、Ｒ１７ｅは独立して、水素、ハロゲン（例えば、Ｆ、ＣｌまたはＢｒ）、場合により置換されているＣ１−Ｃ６−アルキル（例えば、メチル）、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキル（例えば、トリフルオロメチル）、ＣＮ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ（例えば、メトキシ）、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノまたはＣ３−Ｃ１２−ヘテロシクリルである。］
のイソインドリン誘導体などにおいて、場合により置換されているＣ６−Ｃ１２−ヘテロアリールであると好ましい。
【０２１０】
特定の実施形態によれば、本発明は、式：
【０２１１】
【化１６】
2015506969.tif 000025
［式中、Ｒ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は、本明細書に定義のとおりであり、Ｒ５は、好ましくは、任意に置換されているアリール、特に、本明細書に開示の任意に置換されているフェニルである。］のイソインドリン誘導体に関する。
【０２１２】
Ｒ５またはＲ１７ａ、Ｒ１７ｂ、Ｒ１７ｃ、Ｒ１７ｄ、Ｒ１７ｅに関して、置換されているＣ１−Ｃ６−アルキルは、特に、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノおよびＣ３−Ｃ１２−ヘテロシクリル（例えば、モルホリニルまたはピペリジニル）からなる群から選択される１、２または３個の置換基により置換されているＣ１−Ｃ６−アルキル、特にＣ１−Ｃ４−アルキルを含む。
【０２１３】
特定の実施形態によれば、Ｒ１７ａ、Ｒ１７ｂ、Ｒ１７ｄ、Ｒ１７ｅは水素であり、およびＲ１７ｃは水素とは異なる（パラ一置換）。
【０２１４】
さらなる特定の実施形態によれば、Ｒ１７ａ、Ｒ１７ｃ、Ｒ１７ｄ、Ｒ１７ｅは水素であり、およびＲ１７ｂは水素とは異なる（メタ一置換）。
【０２１５】
さらなる特定の実施形態によれば、Ｒ１７ｂ、Ｒ１７ｃ、Ｒ１７ｄ、Ｒ１７ｅは水素であり、およびＲ１７ａは、水素ではない（メタ−オルト−置換）。
【０２１６】
Ｒ１７ａ、Ｒ１７ｂ、Ｒ１７ｃ、Ｒ１７ｄ、Ｒ１７ｅに関して、Ｃ３−Ｃ１２−ヘテロシクリルは、特に、モルホリニル、イミダゾリルおよびピラゾリルを含む。
【０２１７】
Ｒ６は、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルである。好ましくは、Ｒ６は水素である。
【０２１８】
Ｒ７は、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルである。好ましくは、Ｒ７は水素である。
【０２１９】
Ｒ８は、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルである。好ましくは、Ｒ８は水素である。
【０２２０】
Ｒ９は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル（例えば、メチルまたはエチル）、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）、アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、任意に置換されているＣ６−Ｃ１２−アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはＣ３−Ｃ１２−ヘテロシクリル（例えば、３−アゼチジニル）である。好ましくは、Ｒ９は、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキル（例えば、メチルまたはエチル）である。
【０２２１】
特定の実施形態によれば、Ｒ９およびＲ１は、一緒になって、Ｃ１−Ｃ４−アルキレン（例えば、１，３−１，２−エチレンまたはプロピレン）であり、従ってＲ９およびＲ１は、Ｒ１が結合しているＱ中の原子およびＲ９が結合している窒素原子と一緒になって、特に、（窒素原子およびＱを含む）４、５または６環員原子を有する複素環を形成している。ＷおよびＡ１が両方とも結合であれば、このような環は、以下の部分構造：
【０２２２】
【化１７】
2015506969.tif 000026
［式中、Ａ２、Ｘ１、Ｑは、本明細書に定義のとおりであり（例えば、Ｓ（Ｏ）２）、およびｎは、０、１、２、３または４である。］により表すことができる。
【０２２３】
さらなる特定の実施形態によれば、Ｒ９は、Ａ２中の炭素原子に結合しているＣ１−Ｃ４−アルキレン（例えば、メチレンまたは１，３−プロピレン）であり、およびＡ２はＣ１−Ｃ４−アルキレンであり、従ってＲ９およびＡ２の少なくとも一部が、Ｒ９が結合している窒素原子と一緒になって、特に、（窒素原子を含む）４、５、６または７環員原子を有するＮ含有複素環を形成している。このような環は、以下の部分構造：
【０２２４】
【化１８】
2015506969.tif 000027
［式中、Ｒ１、Ｗ、Ａ１、ＱおよびＸ１は、本明細書に定義のとおりであり、ｐは、１または２であり、ｒは、０、１または２であり、ｑは、０、１または２である。］により表すことができる。この特定の実施形態において、Ｘ１は、好ましくは、−Ｏ−である。ｐ、ｒおよびｑの特定の組合せは、ｐ＝１、ｒ＝０、ｑ＝１；およびｐ＝１、ｒ＝０、ｑ＝０を含む。または、ｐは０であり、ｒは３であり、およびｑは１であり、Ｘ１は、好ましくは−Ｏ−である。
【０２２５】
さらなる特定の実施形態によれば、Ｒ９は、Ｘ１中の炭素原子に結合しているＣ１−Ｃ４−アルキレン（例えば、メチレンまたは１，３−プロピレン）であり、およびＸ１はＣ１−Ｃ４−アルキレン（例えば、１，２−エチレン）であり、従ってＲ９およびＸ１の少なくとも一部が、Ｒ９が結合している窒素原子と一緒になって、特に、（窒素原子を含む）４、５、６または７環員原子を有するＮ含有複素環を形成している。Ａ２が結合であれば、このような環は、以下の部分構造：
【０２２６】
【化１９】
2015506969.tif 000028
［式中、Ｒ１、Ｗ、Ａ１およびＱは、本明細書に定義のとおりであり、ｐは、１または２であり、ｒは、０、１または２であり、ならびにｑは、０、１または２である。］により表すことができる。ｐ、ｒおよびｑの特定の組合せは、ｐ＝１、ｒ＝０、ｑ＝０を含む。
【０２２７】
Ｒ１０は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたはＣ１−Ｃ６−アルキルスルホニルである。好ましくは、Ｒ１０は水素である。
【０２２８】
Ｒ１１は、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルである。好ましくは、Ｒ１１は水素である。
【０２２９】
または、Ｒ９、Ｒ１１は、一緒になって、Ｃ１−Ｃ４−アルキレン（例えば、エチレン）である。
【０２３０】
Ｒ１４は、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルである。好ましくは、Ｒ１４は水素である。
【０２３１】
Ｒ１５は、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルである。好ましくは、Ｒ１５は水素である。
【０２３２】
本発明のイソインドリン誘導体の特定の実施形態は、
Ｒが、Ｒ１−Ｗ−Ａ１−Ｑ−Ｙ−Ａ２−Ｘ１−であり；
Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ６−アルキル（例えば、エチルまたはｎ−プロピル）、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル（例えば、シクロプロピルメチル）、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル（例えば、シクロブチル）、または場合により置換されているＣ３−Ｃ１２−ヘテロシクリル（例えば、３−ピリジル、１−メチル−１，２−ジアゾール−４−イル、１−メチル−１，３−ジアゾール−４−イル、３−オキセタニル、１−メチル−ピロール−３−イル）であり
Ｗが結合であり；
Ａ１が、結合であり；
Ｑが、−Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ｙが、−ＮＲ９−または結合であり；
Ａ２が、Ｃ１−Ｃ４−アルキレン（例えば、１，２−エチレン）または結合であり；
Ｘ１が、−Ｏ−または場合により置換されているＣ１−Ｃ４−アルキレン（例えば、メチレン、１，２−エチレンまたは１，３−プロピレン）であり；
Ｒ２が、水素またはハロゲン（例えば、フッ素）であり；
Ｒ３が、水素もしくはＣ１−Ｃ６−アルキルであるか、または２個のＲ３基がこれらが結合している炭素原子と一緒になってカルボニル基を形成し；
Ｒ４が、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル（例えば、メチル、エチルまたはｎ−プロピル）、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル（例えば、シクロプロピルメチル）、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ４−アルキル（例えば、１，１，１−トリフルオロエタ−２−イル）、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）、（ハロゲン化Ｃ１−Ｃ４−アルキル）カルボニル（例えば、トリフルオロメチルカルボニル）またはＣ３−Ｃ１２−ヘテロシクリル（例えば、３−オキセタニル）であり；
Ｘ２が＞ＣＲ１２ａＲ１２ｂであり；
Ｘ３が、結合であり；
Ｒ５が、場合により置換されているフェニル（例えば、フェニル、２−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル）または場合により置換されているピリジル（例えば、２−ピリジル）であり；
Ｒ９が、水素であるか、または
Ｒ９が、Ｘ１中の炭素原子に結合しているＣ１−Ｃ４−アルキレン（例えば、メチレン）であり、およびＸ１がＣ１−Ｃ４−アルキレン（例えば、１，２−エチレン）であり；
Ｒ１２ａが、水素であり；
Ｒ１２ｂが、水素であるか；または
Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂが一緒にＣ１−Ｃ４−アルキレン（例えば、１，３−プロピレン）である場合に得られる。
【０２３３】
本発明のさらに特定の化合物は、下記の表１から１２に記載の、式（Ｉｄ）
【０２３４】
【化２０】
2015506969.tif 000029
の個々のイソインドリン誘導体および生理学的に認容されるこの塩である。
【０２３５】
表１
Ｒ２が水素であり、Ｒ３が水素であり、Ｒ１７が水素であり、および各事例の化合物に関して、Ｒ１、−Ｙ−Ａ２−Ｘ１−、＞ＣＲ１２ａＲ１２ｂ、Ｒ４の組合せが、表Ａ（Ａ−１からＡ−４４８）のうちの１行に対応する、式（Ｉｄ）の化合物。
【０２３６】
表２
Ｒ２が水素であり、Ｒ３が水素であり、Ｒ１７が３−Ｆであり、および各事例の化合物に関して、Ｒ１、−Ｙ−Ａ２−Ｘ１−、＞ＣＲ１２ａＲ１２ｂ、Ｒ４の組合せが、表Ａ（Ａ−１からＡ−４４８）のうちの１行に対応する、式（Ｉｄ）の化合物。
【０２３７】
表３
Ｒ２が水素であり、Ｒ３が水素であり、Ｒ１７が３−Ｃｌであり、および各事例の化合物に関して、Ｒ１、−Ｙ−Ａ２−Ｘ１−、＞ＣＲ１２ａＲ１２ｂ、Ｒ４の組合せが、表Ａ（Ａ−１からＡ−４４８）のうちの１行に対応する、式（Ｉｄ）の化合物。
【０２３８】
表４
Ｒ２が水素であり、Ｒ３が水素であり、Ｒ１７が３−ＣＦ３であり、および各事例の化合物に関して、Ｒ１、−Ｙ−Ａ２−Ｘ１−、＞ＣＲ１２ａＲ１２ｂ、Ｒ４の組合せが、表Ａ（Ａ−１からＡ−４４８）のうちの１行に対応する、式（Ｉｄ）の化合物。
【０２３９】
表５
Ｒ２が水素であり、Ｒ３が水素であり、Ｒ１７が４−Ｆであり、および各事例の化合物に関して、Ｒ１、−Ｙ−Ａ２−Ｘ１−、＞ＣＲ１２ａＲ１２ｂ、Ｒ４の組合せが、表Ａ（Ａ−１からＡ−４４８）のうちの１行に対応する、式（Ｉｄ）の化合物。
【０２４０】
表６
Ｒ２が水素であり、Ｒ３が水素であり、Ｒ１７が４−Ｃｌであり、および各事例の化合物に関して、Ｒ１、−Ｙ−Ａ２−Ｘ１−、＞ＣＲ１２ａＲ１２ｂ、Ｒ４の組合せが、表Ａ（Ａ−１からＡ−４４８）のうちの１行に対応する、式（Ｉｄ）の化合物。
【０２４１】
表７
Ｒ２が７−Ｆであり、Ｒ３が水素であり、Ｒ１７が水素であり、および各事例の化合物に関して、Ｒ１、−Ｙ−Ａ２−Ｘ１−、＞ＣＲ１２ａＲ１２ｂ、Ｒ４の組合せが、表Ａ（Ａ−１からＡ−４４８）のうちの１行に対応する、式（Ｉｄ）の化合物。
【０２４２】
表８
Ｒ２が７−Ｆであり、Ｒ３が水素であり、Ｒ１７が３−Ｆあり、および各事例の化合物に関して、Ｒ１、−Ｙ−Ａ２−Ｘ１−、＞ＣＲ１２ａＲ１２ｂ、Ｒ４の組合せが、表Ａ（Ａ−１からＡ−４４８）のうちの１行に対応する、式（Ｉｄ）の化合物。
【０２４３】
表９
Ｒ２が７−Ｆであり、Ｒ３が水素であり、Ｒ１７が３−Ｃｌであり、および各事例の化合物に関して、Ｒ１、−Ｙ−Ａ２−Ｘ１−、＞ＣＲ１２ａＲ１２ｂ、Ｒ４の組合せが、表Ａ（Ａ−１からＡ−４４８）のうちの１行に対応する、式（Ｉｄ）の化合物。
【０２４４】
表１０
Ｒ２が７−Ｆであり、Ｒ３が水素であり、Ｒ１７が３−ＣＦ３であり、および各事例の化合物に関して、Ｒ１、−Ｙ−Ａ２−Ｘ１−、＞ＣＲ１２ａＲ１２ｂ、Ｒ４の組合せが、表Ａ（Ａ−１からＡ−４４８）のうちの１行に対応する、式（Ｉｄ）の化合物。
【０２４５】
表１１
Ｒ２が７−Ｆであり、Ｒ３が水素であり、Ｒ１７が４−Ｆであり、および各事例の化合物に関して、Ｒ１、−Ｙ−Ａ２−Ｘ１−、＞ＣＲ１２ａＲ１２ｂ、Ｒ４の組合せが、表Ａ（Ａ−１からＡ−４４８）のうちの１行に対応する、式（Ｉｄ）の化合物。
【０２４６】
表１２
Ｒ２が７−Ｆであり、Ｒ３が水素であり、Ｒ１７が４−Ｃｌであり、および各事例の化合物に関して、Ｒ１、−Ｙ−Ａ２−Ｘ１−、＞ＣＲ１２ａＲ１２ｂ、Ｒ４の組合せが、表Ａ（Ａ−１からＡ−４４８）のうちの１行に対応する、式（Ｉｄ）の化合物。
【０２４７】
【表１】
2015506969.tif 000030
2015506969.tif 000031
2015506969.tif 000032
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【０２４８】
本発明のさらに特定の化合物は、Ｒ１−Ｓ（Ｏ）２−Ｙ−Ａ２−Ｘ１−基が−ＣＮ基で置き換えられた、表１から１２に記載の、式（Ｉｄ）の個々のイソインドリン誘導体および生理学的に認容されるこれらの塩である。
【０２４９】
本発明のさらに特定の化合物は、調製実施例に開示のイソインドリン誘導体および生理学的に認容されるこれらの塩である。これらの化合物は、各調製実施例について、例示化合物ならびに対応する遊離塩基および任意の他の生理学的に認容される遊離塩基の塩（例示化合物が塩である場合）、または任意の生理学的に認容される遊離塩基の塩（例示化合物が遊離塩基である場合）を含む。これらの化合物はさらに、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体および前記化合物の任意の他の異性体形態を含み、これらは明示的または暗示的に開示される。
【０２５０】
式（Ｉ）の化合物は、当分野において周知の方法と同様の方法により調製することができる。式（Ｉ）の化合物の好適な調製方法を以下のスキームに概説する。
【０２５１】
【化２１】
2015506969.tif 000073
【０２５２】
【化２２】
2015506969.tif 000074
【０２５３】
【化２３】
2015506969.tif 000075
式（Ｉ）のイソインドリン誘導体の酸付加塩は、任意に有機溶媒中、例えば、低級アルコール、例えば、メタノール、エタノールもしくはプロパノール、エーテル、例えば、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルもしくはジイソプロピルエーテル、ケトン、例えば、アセトンもしくはメチルエチルケトン、またはエステル、例えば、酢酸エチル中の溶液中で、遊離塩基を対応する酸と混合することにより、慣用の様式において調製される。
【０２５４】
式（ＩＩ）のイソインドリン誘導体
【０２５５】
【化２４】
2015506969.tif 000076
［式中、Ｌは、アミノ保護基であり、Ｙは、ＮＲ９であり、およびＡ２、Ｘ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ５は、本明細書に定義のとおりである。］は、ＧｌｙＴ１阻害剤、特に式（Ｉ）の阻害剤の調製における中間体として有用である。
【０２５６】
好適なアミノ保護基、例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｅｄ．Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，１９７３；およびＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９１に記載されている保護基が当分野において周知である。
【０２５７】
特定の実施形態によれば、Ｌは、任意に置換されているアルキルカルボニル（例えば、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル）、任意に置換されているアリールカルボニル、任意に置換されているアリールアルキルカルボニル（例えば、ベンジルカルボニル）、任意に置換されているアルコキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニルまたはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）、任意に置換されているアリールオキシカルボニル（例えば、フェノキシカルボニル）または任意に置換されているアリールアルコキシカルボニルである。
【０２５８】
式（Ｉ）の化合物は、グリシントランスポーター、特にグリシントランスポーター１（ＧｌｙＴ１）の活性を阻害することができる。
【０２５９】
グリシントランスポーター活性、特にＧｌｙＴ１活性の阻害としての本発明による化合物の有用性は、当分野において公知の方法により実証することができる。例えば、ヒトＧｌｙＴ１ｃを発現する組換えｈＧｌｙＴ１ｃ＿５＿ＣＨＯ細胞を、グリシン取り込みおよび式（Ｉ）の化合物によるこの阻害（ＩＣ５０）を計測するために使用することができる。
【０２６０】
式（Ｉ）の化合物の中でも、低濃度において有効な阻害を達成する化合物が好ましい。特に、ＩＣ５０＜１μＭｏｌのレベル、より好ましくはＩＣ５０＜０．５μＭｏｌのレベル、特に好ましくはＩＣ５０＜０．２μＭｏｌのレベル、最も好ましくはＩＣ５０＜０．１μＭｏｌのレベルにおいてグリシントランスポーター１（ＧｌｙＴ１）を阻害する式（Ｉ）の化合物が好ましい。
【０２６１】
式（Ｉ）の化合物は、代謝安定性の優れた調節作用を示す。
【０２６２】
化合物の代謝安定性は、例えば、この化合物の溶液を、特定の種（例えば、ラット、イヌまたはヒト）由来の  肝ミクロソーム  と一緒にインキュベートし、これらの条件下の化合物の半減期を決定することによって、測定することができる（ＲＳ  Ｏｂａｃｈ，Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ  Ｄｅｖｅｌ．２００１，４，３６−４４）。これに関連して、観察された半減期が長いほど、化合物の代謝安定性が改善されていると結論付けることが可能である。ヒト肝ミクロソームの存在下の安定性は、ヒトの肝臓における化合物の代謝分解を予測可能にするので、特に興味深い。（肝ミクロソーム試験において測定した）代謝安定性が増加した化合物は、従って、肝臓においての分解もより遅くなると思われる。肝臓における代謝分解が遅くなることは、体内における化合物のより高いおよび／またはより長い持続濃度（活性レベル）をもたらし得、従って、本発明の化合物の排出半減期が増加する。増加したおよび／またはより長期の持続活性レベルは、治療処置において化合物のより優れた活性をもたらし得る。加えて、改善された代謝安定性は、腸における吸収後、化合物は肝臓においてより軽い代謝分解に供される（いわゆる初回通過効果）ので、経口投与後のバイオアベイラビリティの増加をもたらし得る。増加された経口バイオアベイラビリティは、化合物の濃度（活性レベル）の増加のため、経口投与後、化合物のより優れた活性をもたらす。
【０２６３】
式（Ｉ）の化合物のうち、ヒト肝ミクロソームに対する代謝安定性の優れた調節作用を示す化合物が特に好ましい。特に、ミクロソームクリアランスを、ｍＣｌ＜１０００μｌ／分／ｍｇのレベル、より好ましくはｍＣｌ＜５００μｌ／分／ｍｇのレベル、特に好ましくはｍＣｌ＜１００μｌ／分／ｍｇのレベル、および最も好ましくはｍＣｌ＜５０μｌ／分／ｍｇのレベルで示す、式（Ｉ）の化合物が好ましい。
【０２６４】
従って、本発明による式（Ｉ）の化合物は医薬として有用である。
【０２６５】
従って、本発明はまた、不活性担体および式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物に関する。
【０２６６】
本発明はまた、グリシントランスポーターＧｌｙＴ１を阻害するための医薬品の製造における式（Ｉ）の化合物の使用、および対応するグリシントランスポーターＧｌｙＴ１の阻害方法に関する。
【０２６７】
ＮＭＤＡ受容体は、広範なＣＮＳ過程における中心であり、ヒトまたは他の種の種々の疾患におけるこの役割が記載されている。ＧｌｙＴ１阻害剤は、シナプスからのグリシンの脱離を遅延させ、シナプスのグリシンレベルを上昇させる。次にこの上昇によりＮＭＤＡ受容体上のグリシン結合部位の占有率が増加し、この占有率の増加によりシナプス前終末からのグルタミン酸放出後のＮＭＤＡ受容体活性化が増加する。従って、グリシン輸送阻害剤、特にグリシントランスポーターＧｌｙＴ１の阻害剤は、種々の神経障害および精神障害の治療において有用であることが知られている。さらに、グリシンＡ受容体は、ヒトまたは他の種の種々の疾患において役割を担う。グリシン輸送の阻害による細胞外グリシン濃度の増加により、グリシンＡ受容体の活性を高めることができる。従って、グリシン輸送阻害剤、特にグリシントランスポーターＧｌｙＴ１の阻害剤は、種々の神経障害および精神障害の治療において有用である。
【０２６８】
従って、本発明はさらに、神経障害または精神障害を治療するための医薬を製造するための式（Ｉ）の化合物の使用、および対応する前記障害の治療方法に関する。
【０２６９】
特定の実施形態によれば、障害は、グリシン作動性またはグルタミン酸作動性の神経伝達機能障害に伴う。
【０２７０】
さらなる特定の実施形態によれば、障害は、以下の病態または疾患の１種以上：統合失調症または精神病性障害、例えば、統合失調症（妄想型、解体型、緊張型または未分化型）、統合失調症様障害、統合失調感情障害、妄想性障害、短期性精神病性障害、共有性精神病性障害、一般身体疾患による精神病性障害および薬物誘発性精神病性障害、例えば、統合失調症ならびに他の精神病の陽性および陰性の両方の症候；認知障害、例えば、認知症（アルツハイマー病、虚血、多発脳梗塞性認知症、外傷、血管の問題または卒中、ＨＩＶ病、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、クロイツフェルト・ヤコブ病、周産期低酸素症、他の一般身体疾患または薬物乱用に伴うもの）；譫妄、健忘障害または認知機能障害、例えば、加齢性認知機能低下；不安障害、例えば、急性ストレス障害、広場恐怖症、全般性不安障害、強迫性障害、パニック発作、パニック障害、外傷後ストレス症、分離不安障害、対人恐怖症、特定恐怖症、物質誘発性不安障害および一般身体疾患による不安；物質関連障害および常習行為（例えば、物質誘発性譫妄、持続性認知症、持続性健忘障害、精神病性障害または不安障害；物質、例えば、アルコール、アンフェタミン、大麻、コカイン、幻覚剤、吸入剤、ニコチン、オピオイド、フェンシクリジン、鎮静薬、睡眠薬または抗不安薬の耐容性、依存性または物質からの離脱）；肥満、神経性過食症および強迫過食症；双極性障害、気分障害、例えば、鬱病性障害；鬱病、例えば、単極性鬱病、季節性鬱病および産後鬱病、月経前症候群（ＰＭＳ）および月経前不快気分障害（ＰＤＤ）、一般身体疾患による気分障害および物質誘発性気分障害；学習障害、広汎性発達障害、例えば、自閉性障害、注意欠陥障害、例えば、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）および行為障害；運動障害、例えば、無動症および無動性硬直症候群（例えば、パーキンソン病、薬物誘発性パーキンソン症候群、脳炎後パーキンソン症候群、進行性核上麻痺、多系統萎縮症、大脳皮質基底核変性症、パーキンソン症候群−ＡＬＳ認知症コンプレックスおよび大脳基底核石灰化）、薬剤誘発性パーキンソン症候群（例えば、神経遮断薬誘発性パーキンソン症候群、神経遮断薬性悪性症候群、神経遮断薬誘発性急性ジストニア、神経遮断薬誘性発急性静坐不能症、神経遮断薬誘発性遅発性ジスキネジアおよび薬剤誘発性姿勢振戦）、ジルドラトゥレット症候群、てんかん、筋痙攣および筋痙縮または衰弱に伴う障害、例えば、振戦；ジスキネジア［例えば、振戦（例えば、静止時振戦、姿勢振戦および意図振戦）、舞踏病（例えば、シデナム舞踏病、ハンチントン病、良性遺伝性舞踏病、神経有棘赤血球症、症候性舞踏病、薬物誘発性舞踏病および片側バリズム）、ミオクローヌス（例えば、全身性ミオクローヌスおよび限局性ミオクローヌス）、チック（例えば、単純チック、複雑チックおよび症候性チック）、およびジストニア（例えば、全身性ジストニア、例えば、特発性ジストニア、薬物誘発性ジストニア、症候性ジストニアおよび発作性ジストニア、ならびに限局性ジストニア、例えば、眼瞼痙攣、口顎部ジストニア、痙攣性発声障害、痙性斜頸、軸性ジストニア、ジストニア性書痙および片麻痺性ジストニア）］；尿失禁；神経損傷、例えば、眼損傷、網膜症または眼球の黄斑変性症、耳鳴、聴覚障害および難聴、ならびに脳浮腫；嘔吐；ならびに睡眠障害、例えば、不眠症およびナルコレプシーである。
【０２７１】
さらなる特定の実施形態によれば、障害は、疼痛、特に慢性疼痛、特に神経因性疼痛である。
【０２７２】
疼痛は、急性疼痛および慢性疼痛として分類することができる。急性疼痛および慢性疼痛は、これらの病因、病態生理、診断および治療が異なる。
【０２７３】
急性疼痛は、組織傷害後に起こり、自己終息的であり、進行する組織損傷に対する警告として機能し、組織修復後に通常軽減する。軽度不安とは別に、急性疼痛に伴うごく小さい生理学的症候が存在する。急性疼痛は本来、侵害受容性であり、Ａ−デルタおよびＣ−ポリモーダル疼痛受容体の化学的、機械的および熱的刺激後に起こる。
【０２７４】
他方、慢性疼痛は、保護的生物学的機能を提供しない。慢性疼痛は、組織損傷の症候ではなく、これ自体疾患である。慢性疼痛は重篤であり、自己終息的でなく、数年持続することがあり、最初の傷害から数十年間持続することもある。慢性疼痛は、複数の治療投与計画に対して無反応性であり得る。慢性疼痛に伴う生理学的症候は、慢性不安、恐怖、鬱、不眠および社会的相互作用の障害を含む。慢性非悪性疼痛は、主として本来神経因性であり、末梢または中枢神経系に対する損傷を含む。
【０２７５】
急性疼痛および慢性疼痛は、異なる神経生理学的過程により惹起され、従って、異なるタイプの治療に応答する傾向がある。急性疼痛は本来、体性または内臓性であり得る。体性疼痛は、はっきりと局在化される一定の疼痛である傾向があり、激痛、疼く痛み、拍動痛またはさしこみ痛と説明される。他方、内臓痛は本来、分布が不明確で、発作的な傾向があり、通常、本来は深部痛、疼く痛み、締めつけ痛または仙痛と説明される。急性疼痛の例は、術後疼痛、外傷に伴う疼痛および関節痛を含む。急性疼痛は、通常、オピオイドまたは非ステロイド抗炎症薬による治療に応答する。
【０２７６】
慢性疼痛は本来、急性疼痛とは対照的に、灼熱痛、電気痛、ひりひりする痛みおよび刺痛と説明される。慢性疼痛は、発生が継続的または発作的であり得る。慢性疼痛の特徴は、慢性異痛および痛覚過敏である。異痛は、有痛性応答を通常誘発しない刺激、例えば、軽い接触から生じる疼痛である。痛覚過敏は、通常有痛性の刺激に対する感受性の増加である。一次的痛覚過敏は、傷害領域内で直ちに起こる。二次的痛覚過敏は、傷害部を包囲する未損傷領域内で起こる。慢性疼痛の例は、複合性局所疼痛症候群、末梢神経障害から生じる疼痛、術後疼痛、慢性疲労症候群疼痛、緊張型頭痛、機械的神経傷害から生じる疼痛および疾患、例えば、癌、代謝疾患、向神経性ウイルス疾患、神経毒性、炎症、多発性硬化症に伴う激痛またはストレスもしくは鬱病の結果として生じ、もしくはこれらに伴う任意の疼痛を含む。
【０２７７】
オピオイドは、安価で有効であるが、この使用により深刻で潜在的に生命を脅かす副作用、特に呼吸抑制および筋硬直が起こる。さらに、投与することができるオピオイドの用量は、吐き気、嘔吐、便秘、心因性掻痒症および尿閉により制限され、これらの窮迫性副作用を罹患するよりも最適以下の疼痛制御を受けることを患者に選択させることが多い。さらに、これらの副作用は、入院の延長を患者に要求させることが多い。オピオイドは、高度に依存性であり、多くの地域において指定薬物である。
【０２７８】
式（Ｉ）の化合物は、統合失調症、双極性障害、鬱病、例えば、単極性鬱病、季節性鬱病および産後鬱病、月経前症候群（ＰＭＳ）および月経前不快気分障害（ＰＤＤ）、学習障害、広汎性発達障害、例えば、自閉性障害、注意欠陥障害、例えば、注意欠陥／多動障害、チック障害、例えば、トゥレット障害、不安障害、例えば、恐怖症および心的外傷後ストレス障害、認知症に伴う認知障害、ＡＩＤＳ認知症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、痙縮、ミオクローヌス、筋痙攣、耳鳴ならびに聴覚障害および難聴の治療において特に有用であり、特に重要である。
【０２７９】
特定の認知障害は、認知症、譫妄、健忘障害および認知機能障害、例えば、加齢性認識機能低下である。
【０２８０】
特定の不安障害は、全般性不安障害、強迫性障害およびパニック発作である。
【０２８１】
特定の統合失調症または精神病は、妄想症、解体型、緊張型または未分化型の統合失調症および物質誘発性精神病性障害である。
【０２８２】
式（Ｉ）の化合物により治療することができる特定の神経障害は、特に、認知症などの認知障害、認知機能障害、注意欠陥多動障害を含む。
【０２８３】
式（Ｉ）の化合物により治療することができる特定の精神障害は、特に、不安障害、鬱病のような気分障害、または双極性障害、統合失調症、精神病性障害を含む。
【０２８４】
治療の文脈の範囲内で、式（Ｉ）の化合物の本発明による使用は、方法を含む。この方法においては、基本的に医薬上および動物薬上の実務に従って配合された１種以上の化合物または式（Ｉ）の化合物の有効量を、治療すべき個体、好ましくは哺乳動物、特にヒトに投与する。このような治療が適応となるか否か、およびどの形態で治療を行うべきかは、個々の症例に依存し、存在する徴候、症候および／または機能障害、特定の徴候、症候および／または機能異常を発症するリスク、ならびに他の要因を考慮する医学的評価（診断）に供する。
【０２８５】
基本的に、治療は、適宜に他の薬物または薬物含有製剤と一緒に、またはこれらと交互に１日１回投与または１日繰り返し投与により行う。
【０２８６】
本発明はまた、個体、好ましくは哺乳動物、特にヒトを治療するための医薬組成物の製造に関する。従って、式（Ｉ）の化合物は、不活性担体（例えば、医薬として許容される賦形剤）を少なくとも１種の本発明による化合物および適宜他の薬物と一緒に含む医薬組成物の形態で慣用的に投与される。これらの組成物は、例えば、経口投与、直腸投与、経皮投与、皮下投与、静脈内投与、筋肉内投与または鼻腔内投与することができる。
【０２８７】
好適な医薬配合物の例は、固体医薬形態、例えば、散剤、顆粒剤、錠剤、特にフィルムコーティング錠、トローチ剤、サシェ剤、カシェ剤、糖衣錠、カプセル剤、例えば、硬ゼラチンカプセルおよび軟ゼラチンカプセル、坐剤または膣医薬形態、半固体医薬形態、例えば、軟膏剤、クリーム剤、ヒドロゲル、ペースト剤もしくは硬膏剤、さらに液体医薬形態、例えば、液剤、乳濁液剤、特に水中油型乳濁液剤、懸濁液剤、例えば、ローション剤、注射製剤および注入製剤、ならびに点眼剤および点耳剤である。埋込型放出デバイスも、本発明による阻害剤を投与するために使用することができる。さらに、リポソームまたはミクロスフィアも使用することができる。
【０２８８】
組成物を生産する場合、本発明による化合物は、必要に応じて１種以上の担体（賦形剤）と混合し、または必要に応じて１種以上の担体（賦形剤）により希釈される。担体（賦形剤）は、活性化合物のためのビヒクル、担体または媒体として機能する固体、半固体または液体の材料であり得る。
【０２８９】
好適な担体（賦形剤）は、専門家の医学研究書に列挙されている。さらに、配合物は、医薬として許容される補助物質、例えば、湿潤剤；乳化剤および懸濁化剤；保存剤；酸化防止剤；抗刺激剤；キレート剤；コーティング補助剤；乳濁液安定剤；フィルム形成剤；ゲル形成剤；臭気マスキング剤；矯味薬；樹脂；親水コロイド；溶媒；可溶化剤；中和剤；拡散促進剤；顔料；４級アンモニウム化合物；再脂肪化剤（ｒｅｆａｔｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）および過脂肪化剤（ｏｖｅｒｆａｔｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）；軟膏剤、クリーム剤またはオイル用の原料；シリコーン誘導体；展着補助剤；安定剤；滅菌剤；坐剤用基剤；錠剤補助剤、例えば、結合剤、充填剤、滑剤、崩壊剤またはコーティング；噴射剤；乾燥剤；乳白剤；増粘剤；ロウ；可塑剤および白色鉱油を含み得る。この点に関して配合物は、例えば、Ｆｉｅｄｌｅｒ，Ｈ．Ｐ．，Ｌｅｘｉｋｏｎ  ｄｅｒ  Ｈｉｌｆｓｓｔｏｆｆｅ  ｆｕｒ  Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，Ｋｏｓｍｅｔｉｋ  ｕｎｄ  ａｎｇｒｅｎｚｅｎｄｅ  Ｇｅｂｉｅｔｅ［Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  ａｕｘｉｌｉａｒｙ  ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ  ｆｏｒ  ｐｈａｒｍａｃｙ，ｃｏｓｍｅｔｉｃｓ  ａｎｄ  ｒｅｌａｔｅｄ  ｆｉｅｌｄｓ］，４ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ａｕｌｅｎｄｏｒｆ：ＥＣＶ−Ｅｄｉｔｉｏ−Ｃａｎｔｏｒ−Ｖｅｒｌａｇ、１９９６に記載のとおり、専門家の知識に基づくものである。
【０２９０】
式（Ｉ）の化合物は、他の治療剤との組合せにも好適であり得る。
【０２９１】
従って、本発明はまた：
ｉ）式（Ｉ）の化合物を１種以上のさらなる治療剤と含む組合せ；
ｉｉ）上記ｉ）に定義の組合せ生成物および少なくとも１種の担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物；
ｉｉｉ）本明細書に定義の障害、疾患または病態を治療または予防するための医薬品の製造における上記ｉ）に定義の組合せの使用；
ｉｖ）本明細書に定義の障害、疾患または病態の治療または予防において使用される上記ｉ）に記載の組合せ；
ｖ）式（Ｉ）の化合物を含む第１剤形および同時治療的投与のための１種以上のさらなる治療剤をそれぞれ含む１種以上のさらなる剤形を含む、本明細書に定義の障害、疾患または病態の治療において使用されるキット・オブ・パーツ；
ｖｉ）治療において使用される上記ｉ）に定義の組合せ；
ｖｉｉ）上記ｉ）に定義の組合せの有効量を投与することを含む、本明細書に定義の障害、疾患または病態を治療または予防する方法；
ｖｉｉｉ）本明細書に定義の障害、疾患または病態の治療または予防のための上記ｉ）に定義の組合せを提供する。
【０２９２】
本発明の組合せ治療物は、補助投与することができる。補助投与は、別々の医薬組成物またはデバイスの形態における成分のそれぞれの同一または重複投与を意味する。２種以上の治療剤の治療的投与のこの投与計画は、一般的に、当業者および本明細書により補助治療的投与と称され；アドオン治療的投与としても知られている。患者が、式（Ｉ）の化合物および少なくとも１種のさらなる治療剤を別々であるが同一または重複の治療的投与を受ける全ての治療投与計画は、本発明の範囲内である。本明細書に記載の補助治療的投与の一実施形態において、患者は、典型的には、成分の１種以上の一定期間の治療的投与により安定し、次いで別の成分の投与を受ける。
【０２９３】
本発明の組合せ治療物は、同時に投与することもできる。同時投与は、同時に投与される、両方の成分を含み、もしくは含有する単一の医薬組成物もしくはデバイスの形態において、または成分の１種をそれぞれ含む別々の組成物もしくはデバイスとして、個々の成分が一緒に投与される治療投与計画を意味する。同時組合せのための別々の個々の成分のこのような組合せは、キット・オブ・パーツの形態で提供することができる。
【０２９４】
さらなる態様において、本発明は、少なくとも１種の抗精神病剤の治療的投与を受けている患者への式（Ｉ）の化合物の補助治療的投与により精神病性障害を治療する方法を提供する。さらなる態様において、本発明は、少なくとも１種の抗精神病剤の治療的投与を受けている患者における精神病性障害の治療のための補助治療的投与のための医薬品の製造における、式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。本発明はさらに、少なくとも１種の抗精神病剤の治療的投与を受けている患者における精神病性障害の治療のための補助治療的投与に使用される式（Ｉ）の化合物を提供する。
【０２９５】
さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物の治療的投与を受けている患者への少なくとも１種の抗精神病剤の補助治療的投与により精神病性障害を治療する方法を提供する。さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物の治療的投与を受けている患者における精神病性障害の治療のための補助治療的投与のための医薬品の製造における、少なくとも１種の抗精神病剤の使用を提供する。本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物の治療的投与を受けている患者における精神病性障害の治療のための補助治療的投与のための少なくとも１種の抗精神病剤を提供する。
【０２９６】
さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物を少なくとも１種の抗精神病剤と組み合わせた同時治療的投与により精神病性障害を治療する方法を提供する。本発明はさらに、精神病性障害の治療における同時治療的投与のための医薬品の製造における、式（Ｉ）の化合物および少なくとも１種の抗精神病剤の組合せの使用を提供する。本発明はさらに、精神病性障害の治療における同時治療的投与のための式（Ｉ）の化合物および少なくとも１種の抗精神病剤の組合せを提供する。本発明はさらに、精神病性障害の治療における少なくとも１種の抗精神病剤との同時治療的投与のための医薬品の製造における、式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。本発明はさらに、精神病性障害の治療における少なくとも１種の抗精神病剤との同時治療的投与に使用される式（Ｉ）の化合物を提供する。本発明はさらに、精神病性障害の治療における式（Ｉ）の化合物との同時治療的投与のための医薬品の製造における、少なくとも１種の抗精神病剤の使用を提供する。本発明はさらに、精神病性障害の治療における式（Ｉ）の化合物との同時治療的投与のための少なくとも１種の抗精神病剤を提供する。
【０２９７】
さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物および少なくとも１種の気分安定剤または抗躁剤を含む医薬組成物の同時治療的投与により精神病性障害を治療する方法、式（Ｉ）の化合物および少なくとも１種の気分安定剤または抗躁剤を含む医薬組成物、精神病性障害の治療のための医薬品の製造における式（Ｉ）の化合物および少なくとも１種の気分安定剤または抗躁剤を含む医薬組成物の使用、ならびに精神病性障害の治療において使用される式（Ｉ）の化合物および少なくとも１種の気分安定剤または抗躁剤を含む医薬組成物を提供する。
【０２９８】
抗精神病剤は、定型抗精神病剤と非定型抗精神病剤の両方を含む。本発明において有用な抗精神病剤の例は、限定されるものではないが、ブチロフェノン系、例えば、ハロペリドール、ピモジド、およびドロペリドール；フェノチアジン系、例えば、クロルプロマジン、チオリダジン、メソリダジン、トリフルオペラジン、ペルフェナジン、フルフェナジン、チフルプロマジン（ｔｈｉｆｌｕｐｒｏｍａｚｉｎｅ）、プロクロルペラジン、およびアセトフェナジン；チオキサンテン系、例えば、チオチキセンおよびクロルプロチキセン；チエノベンゾジアゼピン系；ジベンゾジアゼピン系；ベンゾイソオキサゾール系；ジベンゾチアゼピン系；イミダゾリジノン系；ベンゾイソチアゾリルピペラジン系；トリアジン系、例えば、ラモトリジン；ジベンゾオキサゼピン系、例えば、ロキサピン；ジヒドロインドロン系、例えば、モリンドン；アリピプラゾール；ならびに抗精神病活性を有するこれらの誘導体を含む。
【０２９９】
選択される抗精神病薬の商標名および供給業者の例は、以下のとおりである：クロザピン（商標名ＣＬＯＺＡＲＩＬ（登録商標）で、Ｍｙｌａｎ，Ｚｅｎｉｔｈ  Ｇｏｌｄｌｉｎｅ，ＵＤＬ，Ｎｏｖａｒｔｉｓから入手可能）；オランザピン（商標名ＺＹＰＲＥＸ（登録商標）で、Ｌｉｌｌｙから入手可能）；ジプラシドン（商標名ＧＥＯＤＯＮ（登録商標）で、Ｐｆｉｚｅｒから入手可能）；リスペリドン（商標名ＲＩＳＰＥＲＤＡＬ（登録商標）で、Ｊａｎｓｓｅｎから入手可能）；フマル酸クエチアピン（商標名ＳＥＲＯＱＵＥＬ（登録商標）で、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａから入手可能）；ハロペリドール（商標名ＨＡＬＤＯＬ（登録商標）で、Ｏｒｔｈｏ−ＭｃＮｅｉｌから入手可能）；クロルプロマジン（商標名ＴＨＯＲＡＺＩＮＥ（登録商標）で、ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  Ｂｅｅｃｈａｍ（ＧＳＫ）から入手可能）；フルフェナジン（商標名ＰＲＯＬＩＸＩＮ（登録商標）で、Ａｐｏｔｈｅｃｏｎ、Ｃｏｐｌｅｙ、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ、Ｔｅｖａ、およびＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐａｒｔｎｅｒｓ，Ｐａｓａｄｅｎａから入手可能）；チオチキセン（商標名ＮＡＶＡＮＥ（登録商標）で、Ｐｆｉｚｅｒから入手可能）；トリフルオペラジン（１０−［３−（４−メチル−１−ピペラジニル）プロピル］−２−（トリフルオロメチル）フェノチアジン二塩酸塩、商標名ＳＴＥＬＡＺＩＮＥ（登録商標）で、Ｓｍｉｔｈ  Ｋｌｅｉｎ  Ｂｅｃｋｍａｎから入手可能）；ペルフェナジン（商標名ＴＲＩＬＡＦＯＮ（登録商標）で、Ｓｃｈｅｒｉｎｇから入手可能）；チオリダジン（商標名ＭＥＬＬＡＲＩＬ（登録商標）で、Ｎｏｖａｒｔｉｓ、Ｒｏｘａｎｅ、ＨｉＴｅｃｈ、Ｔｅｖａ、およびＡｌｐｈａｒｍａから入手可能）；モリンドン（商標名ＭＯＢＡＮ（登録商標）で、Ｅｎｄｏから入手可能）；およびロキサピン（商標名ＬＯＸＩＴＡＮＥ（登録商標）で、Ｗａｔｓｏｎから入手可能）。さらに、ベンペリドール（Ｇｌｉａｎｉｍｏｎ（登録商標））、ペラジン（Ｔａｘｉｌａｎ（登録商標））またはメルペロン（Ｅｕｎｅｒｐａｎ（登録商標））を使用することができる。他の抗精神病薬は、プロマジン（商標名ＳＰＡＲＩＮＥ（登録商標）で入手可能）、トリフルロプロマジン（商標名ＶＥＳＰＲＩＮ（登録商標）で入手可能）、クロルプロチキセン（商標名ＴＡＲＡＣＴＡＮ（登録商標）で入手可能）、ドロペリドール（商標名ＩＮＡＰＳＩＮＥ（登録商標）で入手可能）、アセトフェナジン（商標名ＴＩＮＤＡＬ（登録商標）で入手可能）、プロクロルペラジン（商標名ＣＯＭＰＡＺＩＮＥ（登録商標）で入手可能）、メトトリメプラジン（商標名ＮＯＺＩＮＡＮ（登録商標）で入手可能）、ピポチアジン（商標名ＰＩＰＯＴＲＩＬ（登録商標）で入手可能）、ジプラシドン、およびホペリドンを含む。
【０３００】
さらなる態様において、本発明は、神経変性障害、例えば、アルツハイマー病の治療に好適な少なくとも１種の薬剤の治療的投与を受けている患者への式（Ｉ）の化合物の補助治療的投与により神経変性障害、例えば、アルツハイマー病を治療する方法を提供する。さらなる態様において、本発明は、神経変性障害、例えば、アルツハイマー病の治療に好適な少なくとも１種の薬剤の治療的投与を受けている患者における神経変性障害、例えば、アルツハイマー病の治療のための補助治療的投与のための医薬品の製造における、式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。本発明はさらに、神経変性障害、例えば、アルツハイマー病の治療に好適な少なくとも１種の薬剤の治療的投与を受けている患者における神経変性障害、例えば、アルツハイマー病の治療のための補助治療的投与に使用される式（Ｉ）の化合物を提供する。
【０３０１】
さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物の治療的投与を受けている患者への、神経変性障害、例えば、アルツハイマー病の治療に好適な少なくとも１種の薬剤の補助治療的投与により神経変性障害、例えば、アルツハイマー病を治療する方法を提供する。さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物の治療的投与を受けている患者における神経変性障害、例えば、アルツハイマー病の治療のための補助治療的投与のための医薬品の製造における、神経変性障害、例えば、アルツハイマー病の治療に好適な少なくとも１種の薬剤の使用を提供する。本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物の治療的投与を受けている患者における神経変性障害、例えば、アルツハイマー病の治療のための補助治療的投与のための、神経変性障害、例えば、アルツハイマー病の治療に好適な少なくとも１種の薬剤を提供する。
【０３０２】
さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物を、神経変性障害、例えば、アルツハイマー病の治療に好適な少なくとも１種の薬剤と組み合わせた同時治療的投与により神経変性障害、例えば、アルツハイマー病を治療する方法を提供する。本発明はさらに、神経変性障害、例えば、アルツハイマー病の治療における同時治療的投与のための医薬品の製造における、式（Ｉ）の化合物および神経変性障害、例えば、アルツハイマー病の治療に好適な少なくとも１種の薬剤の組合せの使用を提供する。本発明はさらに、神経変性障害、例えば、アルツハイマー病の治療における同時治療的投与のための式（Ｉ）の化合物および神経変性障害、例えば、アルツハイマー病の治療に好適な少なくとも１種の薬剤の組合せを提供する。本発明はさらに、神経変性障害、例えば、アルツハイマー病の治療における神経変性障害、例えば、アルツハイマー病の治療に好適な少なくとも１種の薬剤との同時治療的投与のための医薬品の製造における、式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。本発明はさらに、神経変性障害、例えば、アルツハイマー病の治療における神経変性障害、例えば、アルツハイマー病の治療に好適な少なくとも１種の薬剤との同時治療的投与に使用される式（Ｉ）の化合物を提供する。本発明はさらに、神経変性障害、例えば、アルツハイマー病の治療における式（Ｉ）の化合物との同時治療的投与のための医薬品の製造における、神経変性障害、例えば、アルツハイマー病の治療に好適な少なくとも１種の薬剤の使用を提供する。本発明はさらに、神経変性障害、例えば、アルツハイマー病の治療における式（Ｉ）の化合物との同時治療的投与のための、神経変性障害、例えば、アルツハイマー病の治療に好適な少なくとも１種の薬剤を提供する。
【０３０３】
本発明において有用な神経変性障害、例えば、アルツハイマー病の治療に好適な薬剤の例は、限定されるものではないが、コリンエステラーゼ阻害剤、ニコチン性またはムスカリン性アセチルコリン受容体、ＮＭＤＡ受容体、アミロイド形成、ミトコンドリア機能障害、カルパイン活性関連疾患、神経炎症、腫瘍壊死因子受容体、ＮＦ−カッパＢ、ペルオキシソーム増殖因子活性化因子受容体ガンマ、アポリポタンパク質Ｅ変種４（ＡｐｏＥ４）、ＨＰＡ系増加関連疾患、てんかん性放電、血管機能障害、血管危険因子および酸化的ストレスを標的とする薬剤を含む。
【０３０４】
本発明の化合物と組み合わせて使用することができる好適なコリンエステラーゼ阻害剤は、例えば、タクリン、ドネペジル、ガランタミンおよびリバスチグミンを含む。
【０３０５】
本発明の化合物と組み合わせて使用することができる好適なＮＭＤＡ受容体標的薬剤は、例えば、メマンチンを含む。
【０３０６】
本発明の化合物と組み合わせて使用することができるＨＰＡ系活性の増加に影響を及ぼす好適な薬剤は、例えば、ＣＲＦ１アンタゴニストまたはＶ１ｂアンタゴニストを含む。
【０３０７】
従って、さらなる態様において、本発明は、疼痛の治療に好適な少なくとも１種の薬剤の治療的投与を受けている患者への式（Ｉ）の化合物の補助治療的投与により疼痛を治療する方法を提供する。さらなる態様において、本発明は、疼痛の治療に好適な少なくとも１種の薬剤の治療的投与を受けている患者における疼痛の治療のための補助治療的投与のための医薬品の製造における、式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。本発明はさらに、疼痛の治療に好適な少なくとも１種の薬剤の治療的投与を受けている患者における疼痛の治療のための補助治療的投与に使用される式（Ｉ）の化合物を提供する。
【０３０８】
さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物の治療的投与を受けている患者への、疼痛の治療に好適な少なくとも１種の薬剤の補助治療的投与により疼痛を治療する方法を提供する。さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物の治療的投与を受けている患者における疼痛の治療のための補助治療的投与のための医薬品の製造における、疼痛の治療に好適な少なくとも１種の薬剤の使用を提供する。本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物の治療的投与を受けている患者における疼痛の治療のための補助治療的投与のための、疼痛の治療に好適な少なくとも１種の薬剤を提供する。
【０３０９】
さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物を、疼痛の治療に好適な少なくとも１種の薬剤と組み合わせた同時治療的投与により疼痛を治療する方法を提供する。本発明はさらに、疼痛の治療における同時治療的投与のための医薬品の製造における、式（Ｉ）の化合物および疼痛の治療に好適な少なくとも１種の薬剤の組合せの使用を提供する。本発明はさらに、疼痛の治療における同時治療的投与のための式（Ｉ）の化合物および疼痛の治療に好適な少なくとも１種の薬剤の組合せを提供する。本発明はさらに、疼痛の治療における疼痛の治療に好適な少なくとも１種の薬剤との同時治療的投与のための医薬品の製造における、式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。本発明はさらに、疼痛の治療における疼痛の治療に好適な少なくとも１種の薬剤との同時治療的投与に使用される式（Ｉ）の化合物を提供する。本発明はさらに、疼痛の治療における式（Ｉ）の化合物との同時治療的投与のための医薬品の製造における、疼痛の治療に好適な少なくとも１種の薬剤の使用を提供する。本発明はさらに、疼痛の治療における式（Ｉ）の化合物との同時治療的投与のための、疼痛の治療に好適な少なくとも１種の薬剤を提供する。
【０３１０】
本発明において有用な疼痛の治療に好適な薬剤の例は、限定されるものではないが：ＮＳＡＩＤ（非ステロイド抗炎症薬）、抗痙攣薬、例えば、カルバマゼピンおよびガバペンチン、ナトリウムチャネル遮断薬、抗鬱薬、カンナビノイドおよび局所麻酔薬を含む。
【０３１１】
本発明の化合物と組み合わせて使用される好適な薬剤は、例えば、セレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、パラセタモール、トラマドール、メタドン、ベンラファキシン、イミプラミン、デュロキセチン、ブプロピオン、ガバペンチン、プレガバリン、ラモトリジン、フェンタニル、パレコキシブ、ネホパム、レミフェンタニル、ペチジン、ジクロフェナク、ロフェコキシブ、ナルブフィン、スフェンタニル、ペチジン、ジアモルフィンおよびブトルファノールを含む。
【０３１２】
有利には、本発明による化合物を、１種以上の他の治療剤、例えば、抗鬱剤、例えば、５ＨＴ３アンタゴニスト、セロトニンアゴニスト、ＮＫ−１アンタゴニスト、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、ノルアドレナリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）、三環系抗鬱薬、ドーパミン作動性抗鬱薬、Ｈ３アンタゴニスト、５ＨＴ１Ａアンタゴニスト、５ＨＴ１Ｂアンタゴニスト、５ＨＴ１Ｄアンタゴニスト、Ｄ１アゴニスト、Ｍ１アゴニストおよび／または抗痙攣剤、ならびに向知性薬と併用することができることは当業者により認識される。
【０３１３】
本発明の化合物と組み合わせて使用することができる好適な５ＨＴ３アンタゴニストは、例えば、オンダンセトロン、グラニセトロン、メトクロプラミドを含む。
【０３１４】
本発明の化合物と組み合わせて使用することができる好適なセロトニンアゴニストは、スマトリプタン、ラウオルシン、ヨヒンビン、メトクロプラミドを含む。
【０３１５】
本発明の化合物と組み合わせて使用することができる好適なＳＳＲＩは、フルオキセチン、シタロプラム、フェモキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、インダルピン、セルトラリン、ジメルジンを含む。
【０３１６】
本発明の化合物と組み合わせて使用することができる好適なＳＮＲＩは、ベンラファキシンおよびレボキセチンを含む。
【０３１７】
本発明の化合物と組み合わせて使用することができる好適な三環系抗鬱薬は、イミプラミン、アミトリプチリン、クロミプラミンおよびノルトリプチリンを含む。
【０３１８】
本発明の化合物と組み合わせて使用することができる好適なドーパミン作動性抗鬱薬は、ブプロピオンおよびアミネプチンを含む。
【０３１９】
本発明の化合物と組み合わせて使用することができる好適な抗痙攣剤は、例えば、ジバルプロエクス、カルバマゼピンおよびジアゼパムを含む。
【０３２０】
以下の実施例は、本発明を説明するためのものであり、本発明を限定するものではない。
【実施例】
【０３２１】
化合物を、一般にＣ１８−材料上の高速勾配におけるＨＰＬＣ−ＭＳを介して記録される質量分析（エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）モード）により特性決定した。
【０３２２】
調製実施例
下記の化合物は、本明細書およびＷＯ２０１０／０９２１８０（参照により本明細書にこの全体が組み込まれる。）に記載の手順を使用して得た。
【０３２３】
［実施例１］
Ｎ−［２−（３−ベンジル−１−オキソ−イソインドリン−５−イル）オキシエチル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド
【０３２４】
【化２５】
2015506969.tif 000077
１．１  ５−メトキシイソインドリン−１−オン
【０３２５】
【化２６】
2015506969.tif 000078
メタノール（５３ｍＬ）およびＮＥｔ３（６．９０ｍＬ、４９．５ｍｍｏｌ）を、圧力管中の２−ブロモ−５−メトキシベンゾニトリル（５．２５ｇ、２４．７６ｍｍｏｌ）およびＰｄ−ｄｐｐｆ（Ｈｅｒａｅｕｓ）（０．３６２ｇ、０．４９５ｍｍｏｌ）に加えた。混合物を、６０ｐｓｉの一酸化炭素下で、８０℃において８時間撹拌した。ＨＰＬＣ分析（出発材料保持時間３．２４分、生成物保持時間２．８２分）により明確で完全な変換が示された。得られた溶液を、明橙色の固体６．６６ｇまで濃縮した。
【０３２６】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝１６４．１  Ｃ９Ｈ９ＮＯ２の計算値＝１６３．０６
【０３２７】
１．２  ｔｅｒｔ−ブチル５−メトキシ−１−オキソイソインドリン−２−カルボキシラート
【０３２８】
【化２７】
2015506969.tif 000079
丸底フラスコに５−メトキシイソインドリン−１−オン（４．６９ｇ、２２．９９ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（５０ｍＬ）を加え、次いで４−ジメチルアミノピリジン（０．５６ｇ、４．６ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（１０．０４ｇ、４６ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ３（４．６５ｇ、４６ｍｍｏｌ）をそれぞれ加えた。反応混合物を室温において一晩撹拌した。水（３０ｍＬ）を反応混合物に加え、これを分離させた。水層を、ジクロロメタンでさらに２回抽出した。合わせた有機層を、飽和ＮａＣｌ溶液で１回洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒を蒸発させた。残留物を、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーにより、ヘキサン中２５−５０％の酢酸エチルで精製し、１．９１ｇ（７．２５ｍｍｏｌ、３２％）の生成物を得た。
【０３２９】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝２６４．２  Ｃ１４Ｈ１７ＮＯ４の計算値＝２６３．２９
【０３３０】
１．３  ｔｅｒｔ−ブチル  ３−ベンジル−５−メトキシ−１−オキソイソインドリン−２−カルボキシラート
【０３３１】
【化２８】
2015506969.tif 000080
リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（４．８ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を、ＴＨＦ（７ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル５−メトキシ−１−オキソイソインドリン−２−カルボキシラート（０．９７５ｇ）の溶液に−７８℃において加えた。溶液を−７８℃において１時間撹拌後、臭化ベンジル（０．８８ｍＬ、７．４１ｍｍｏｌ）を加え、これを−７８℃において１．５時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳにより完全な変換が示された。反応混合物を飽和ＮａＣｌ溶液で反応停止させ、次いで酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ溶液で１回洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒を蒸発させた。残留物を、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーにより、ヘキサン中２５−４０％の酢酸エチルを用いて精製し、０．９２ｇ（２．５９ｍｍｏｌ、７０％）の生成物を得た。
【０３３２】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝３５４  Ｃ２１Ｈ２３ＮＯ４の計算値＝３５３．４１
【０３３３】
１．４  ３−ベンジル−５−ヒドロキシイソインドリン−１−オン
【０３３４】
【化２９】
2015506969.tif 000081
ジクロロメタン（９ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル３−ベンジル−５−メトキシ−１−オキソイソインドリン−２−カルボキシラート（０．９２ｇ、２．５９ｍｍｏｌ）の撹拌し冷却した（−５℃〜−１０℃）溶液に、ＢＢｒ３（７．８ｍＬ、７．７８ｍｍｏｌ）をＮ２下で滴加した。これを−５℃において３時間撹拌し、次いで室温において一晩撹拌した。ＴＬＣにより完全な変換が示された。反応混合物を氷水に注ぎ、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層を水で１回、飽和ＮａＨＣＯ３で１回、飽和ＮａＣｌ溶液で１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、明るい黄色の固体まで濃縮した（６２０ｍｇ、１００％）。
【０３３５】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝２４０．１  Ｃ１５Ｈ１３ＮＯ２の計算値＝２３９．０９
【０３３６】
１．５  ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（３−ベンジル−１−オキソイソインドリン−５−イルオキシ）エチルカルバマート
【０３３７】
【化３０】
2015506969.tif 000082
４ｍＬのアセトニトリル中３−ベンジル−５−ヒドロキシイソインドリン−１−オン（３６０ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）、ＣｓＣＯ３（９８０ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモエチルカルバマート（５０６ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃に４時間加熱した。ＴＬＣにより完全な変換が示された。溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチル中で溶解させ、次いで水を加え、これを分離させた。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒を蒸発させた。残留物を、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーにより１００％酢酸エチルを用いて精製し、４２６ｍｇ（１．１１ｍｍｏｌ、７４％）の生成物を得た。
【０３３８】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝３８２．９  Ｃ２２Ｈ２６Ｎ２Ｏ４の計算値＝３８２．１９
【０３３９】
１．６  ５−（２−アミノエトキシ）−３−ベンジルイソインドリン−１−オン塩酸塩
【０３４０】
【化３１】
2015506969.tif 000083
ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−ベンジル−１−オキソイソインドリン−５−イルオキシ）エチルカルバマート（４２６ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）に、３ｍＬのジオキサンおよび３ｍＬのジオキサン中４ＮのＨＣｌを室温において加え、これを３時間撹拌し、次いで濃縮し、５−（２−アミノエトキシ）−３−ベンジルイソインドリン−１−オン塩酸塩をＨＣｌ塩として生じさせた（３５５ｍｇ、１００％）。
【０３４１】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝２８２．３  Ｃ１７Ｈ１８Ｎ２Ｏ２の計算値＝２８２．１４
【０３４２】
１．７  Ｎ−（２−（３−ベンジル−１−オキソイソインドリン−５−イルオキシ）エチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド
【０３４３】
【化３２】
2015506969.tif 000084
３ｍＬのジクロロメタン中の５−（２−アミノエトキシ）−３−ベンジルイソインドリン−１−オン塩酸塩（２００ｍｇ、０．６２７ｍｍｏｌ）に、ＮＥｔ３（０．３ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（７．７ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）および１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニルクロリド（１２５ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温において２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をまず酢酸エチルでトリチュレートし、次いで水でトリチュレートし、Ｎ−（２−（３−ベンジル−１−オキソイソインドリン−５−イルオキシ）エチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミドを白色固体として生じさせた（２１１ｍｇ、７９％）。
【０３４４】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４２７．１  Ｃ２１Ｈ２２Ｎ４Ｏ４Ｓの計算値＝４２６．１４
【０３４５】
［実施例２］
Ｎ−［（３−ベンジル−１−オキソ−イソインドリン−５−イル）メチル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド
【０３４６】
【化３３】
2015506969.tif 000085
２．１  ３−ベンジル−１−オキソイソインドリン−５−イル１，１，２，２，３，３，４，４，４−ノナフルオロブタン−１−スルホナート
【０３４７】
【化３４】
2015506969.tif 000086
３ｍＬのジクロロメタン中ノナフルオロブタンスルホニルフルオリド（７１２ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ３（０．４９ｍＬ、３．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、２ｍＬのジクロロメタン中の３−ベンジル−５−ヒドロキシイソインドリン−１−オン（実施例１．４、２８２ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。この反応混合物を室温において一晩撹拌した。ＴＬＣにより完全な変換が示され、溶媒を蒸発させた。残留物を、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーにより、ヘキサン中３０−８０％の酢酸エチルを用いて精製し、４７４ｍｇ（７７％）の生成物を得た。
【０３４８】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝５２２．０  Ｃ１９Ｈ１２Ｆ９ＮＯ４Ｓの計算値＝５２１．０３
【０３４９】
２．２  ３−ベンジル−１−オキソイソインドリン−５−カルボニトリル
【０３５０】
【化３５】
2015506969.tif 000087
丸底フラスに１２ｍＬのＤＭＦを加えた。これを、Ｎ２を用いて１０分間ガス抜きし、次いで、３−ベンジル−１−オキソイソインドリン−５−イル１，１，２，２，３，３，４，４，４−ノナフルオロブタン−１−スルホナート（６０９ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２１４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（１４２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）および亜鉛（３０．６ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）をそれぞれ加えた。これを、Ｎ２下で１００℃に１５分間加熱し、次いでシアン化亜鉛（８２ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を加えた。これを１００℃において２．５時間加熱し、ＬＣ／ＭＳにより完全な変換が示された。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、次いでセライトのパッドを介してろ過し、ろ液を濃縮し、残留物をシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーによりヘキサン中３０−９０％の酢酸エチルを用いて精製し、１２５ｍｇ（４３％）の生成物を得た。
【０３５１】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ−Ｈ＋］＝２４７．１  Ｃ１６Ｈ１２Ｎ２Ｏの計算値＝２４８．０９
【０３５２】
２．３  ５−（アミノメチル）−３−ベンジルイソインドリン−１−オン
【０３５３】
【化３６】
2015506969.tif 000088
ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中３−ベンジル−１−オキソイソインドリン−５−カルボニトリル（１９０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化コバルト（ＩＩ）六水和物（３６４ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を加え、次いでＮａＢＨ４（２３２ｍｇ、６．１２ｍｍｏｌ）を小分けにして４５分以内に注意深く加えた。反応混合物を、室温において３０分間撹拌し、ＴＬＣにより完全な変換が示された。反応を、濃ＨＣｌを、黒色沈殿が溶解するまで注意深く加えることによって、反応停止させた。反応混合物を濃ＮＨ４ＯＨでｐＨ＝８〜９まで塩基性化させ、褐色スラリーを得、酢酸エチルで希釈した。これをろ過し、ろ液を水で１回洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒を蒸発させた。残留物を、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーによりジクロロメタン中５〜１０％のＭｅＯＨ（０．５％のＮＥｔ３を添加）を用いて精製し、８０ｍｇ（４１％）の生成物を得た。
【０３５４】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝２５３．１  Ｃ１６Ｈ１６Ｎ２Ｏの計算値＝２５２．１３
【０３５５】
２．４  Ｎ−（（３−ベンジル−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド
【０３５６】
【化３７】
2015506969.tif 000089
表題化合物を、実施例１．７に記載の同じ一連のステップを使用して、５−（アミノメチル）−３−ベンジルイソインドリン−１−オンを５−（２−アミノエトキシ）−３−ベンジルイソインドリン−１−オン塩酸塩の代わり使用することによって調製し、７７．４ｍｇ（６２％）の生成物を得た。
【０３５７】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝３９７．０  Ｃ２０Ｈ２０Ｎ４Ｏ３Ｓの計算値＝３９６．１３
【０３５８】
［実施例３］
［２−（３−ベンジル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルオキシ）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０３５９】
【化３８】
2015506969.tif 000090
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝３８３  Ｃ２２Ｈ２６Ｎ２Ｏ４の計算値＝３８２
【０３６０】
［実施例４］
Ｎ−［（３−ベンジルイソインドリン−５−イル）メチル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド
【０３６１】
【化３９】
2015506969.tif 000091
表題化合物を、実施例５に記載の同じ一連のステップを使用して、Ｎ−（２−（３−ベンジル−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミドをＮ−（２−（３−ベンジル−１−オキソイソインドリン−５−イルオキシ）エチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミドの代わり使用することによって調製し、１．８ｍｇ（２．７％）の生成物を得た。
【０３６２】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝３８３．０  Ｃ２０Ｈ２２Ｎ４Ｏ２Ｓの計算値＝３８２．１５
【０３６３】
［実施例５］
Ｎ−［２−（３−ベンジルイソインドリン−５−イル）オキシエチル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド
【０３６４】
【化４０】
2015506969.tif 000092
無水ＴＨＦ（１．６ｍＬ）中Ｎ−（２−（３−ベンジル−１−オキソイソインドリン−５−イルオキシ）エチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド（実施例１．７、１１１ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、ボラン硫化ジメチル錯体（０．７８ｍＬ、１．５６ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２Ｍ）をＮ２下で加えた。反応混合物を、６５℃に７時間加熱し、次いで室温において一晩撹拌した。反応を、０．５ＮのＨＣｌ（０．５ｍＬ）溶液を注意深く加えることによって反応停止させ、混合物を２時間還流し、次いで反応混合物を１ＮのＮａＯＨ水溶液によりｐＨ＝８〜９まで塩基性化し、酢酸エチルで２回抽出し、これを分離させた。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒を蒸発させた。残留物を、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーによりＤＣＭ中５〜１０％のＭｅＯＨ（０．５％ＮＥｔ３を添加）を用いて精製し、２２．２ｍｇ（２１％）の生成物を得た。
【０３６５】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４１３．１  Ｃ２１Ｈ２４Ｎ４Ｏ３Ｓの計算値＝４１２．１６
【０３６６】
［実施例６］
Ｎ［２−（３−ベンジル−１−オキソ−イソインドリン−５−イル）オキシエチル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド
【０３６７】
【化４１】
2015506969.tif 000093
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４２７  Ｃ２１Ｈ２２Ｎ４Ｏ４Ｓの計算値＝４２６
【０３６８】
［実施例７］
Ｎ−［２−（３−ベンジルイソインドリン−５−イル）オキシエチル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド
【０３６９】
【化４２】
2015506969.tif 000094
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４１３  Ｃ２１Ｈ２４Ｎ４Ｏ３Ｓの計算値＝４１２
【０３７０】
［実施例８］
Ｎ−［２−（３−ベンジル−３−メチル−１−オキソ−イソインドリン−５−イル）オキシエチル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド
【０３７１】
【化４３】
2015506969.tif 000095
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４４１  Ｃ２２Ｈ２４Ｎ４Ｏ４Ｓの計算値＝４４０
【０３７２】
［実施例９］
Ｎ−［２−（３−ベンジル−３−メチル−１−オキソ−イソインドリン−５−イル）オキシエチル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド
【０３７３】
【化４４】
2015506969.tif 000096
９．１  ｔｅｒｔ−ブチル１−ベンジル−６−メトキシ−１−メチル−３−オキソイソインドリン−２−カルボキシラート
【０３７４】
【化４５】
2015506969.tif 000097
リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（５．０４ｍＬ、５．０４ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を、ＴＨＦ（８ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル３−ベンジル−５−メトキシ−１−オキソイソインドリン−２−カルボキシラート（実施例１．３、８９０ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）の溶液に−７８℃において加えた。溶液を−７８℃において１時間撹拌後、ヨードメタン（４６５ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ）を加え、これを−７８℃において１．５時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳにより完全な変換が示された。反応混合物を飽和ＮａＣｌ溶液により反応停止させ、次いで酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ溶液で１回洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒を蒸発させた。残留物を、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーにより、ヘキサン中２５〜４０％の酢酸エチルを用いて精製し、７５０ｍｇ（２．０４ｍｍｏｌ、８１％）の生成物を得た。
【０３７５】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝３６８．０  Ｃ２２Ｈ２５ＮＯ４の計算値＝３６７．１８
【０３７６】
９．２  ３−ベンジル−５−ヒドロキシ−３−メチルイソインドリン−１−オン
【０３７７】
【化４６】
2015506969.tif 000098
表題化合物を、実施例１．４に記載の同じ一連のステップを使用して、ｔｅｒｔ−ブチル１−ベンジル−６−メトキシ−１−メチル−３−オキソイソインドリン−２−カルボキシラートをｔｅｒｔ−ブチル３−ベンジル−５−メトキシ−１−オキソイソインドリン−２−カルボキシラートの代わり使用することによって調製し、５３０ｍｇ（１００％）の生成物を得た。
【０３７８】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝２５４．１３  Ｃ１６Ｈ１５ＮＯ２の計算値＝２５３．２９
【０３７９】
９．３  ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（３−ベンジル−３−メチル−１−オキソイソインドリン−５−イルオキシ）エチルカルバマート
【０３８０】
【化４７】
2015506969.tif 000099
表題化合物を、実施例１．５に記載の同じ一連のステップを使用して、３−ベンジル−５−ヒドロキシ−３−メチルイソインドリン−１−オンを３−ベンジル−５−ヒドロキシイソインドリン−１−オンの代わり使用することによって調製し、６１０ｍｇ（７３．５％）の生成物を得た。
【０３８１】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝３９７．１  Ｃ２３Ｈ２８Ｎ２Ｏ４の計算値＝３９６．２０
【０３８２】
９．４  ５−（２−アミノエトキシ）−３−ベンジル−３−メチルイソインドリン−１−オン塩酸塩
【０３８３】
【化４８】
2015506969.tif 000100
表題化合物を、実施例１．６に記載の同じ一連のステップを使用して、ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−ベンジル−３−メチル−１−オキソイソインドリン−５−イルオキシ）エチルカルバマートをｔｅｒｔ−ブチル２−（３−ベンジル−１−オキソイソインドリン−５−イルオキシ）エチルカルバマートの代わり使用することによって調製し、５３８ｍｇ（１００％の生成物を得た。
【０３８４】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝２９７．１  Ｃ１８Ｈ２１ＣｌＮ２Ｏ２の計算値＝２９６．１５
【０３８５】
９．５  Ｎ−（２−（３−ベンジル−３−メチル−１−オキソイソインドリン−５−イルオキシ）エチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド
【０３８６】
【化４９】
2015506969.tif 000101
表題化合物を、実施例１．７に記載の同じ一連のステップを使用して、５−（２−アミノエトキシ）−３−ベンジル−３−メチルイソインドリン−１−オン塩酸塩を５−（２−アミノエトキシ）−３−ベンジルイソインドリン−１−オン塩酸塩の代わり使用することによって調製し、１１２ｍｇ（７６％）の生成物を得た。
【０３８７】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４４１．２  Ｃ２２Ｈ２４Ｎ４Ｏ４Ｓの計算値＝４４０．１５
【０３８８】
［実施例１０］
Ｎ−［２−（３−ベンジル−３−メチル−イソインドリン−５−イル）オキシエチル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド
【０３８９】
【化５０】
2015506969.tif 000102
表題化合物を、実施例５に記載の同じ一連のステップを使用して、Ｎ−（２−（３−ベンジル−３−メチル−１−オキソイソインドリン−５−イルオキシ）エチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミドをＮ−（２−（３−ベンジル−１−オキソイソインドリン−５−イルオキシ）エチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミドの代わり使用することによって調製し、４１．５ｍｇ（４０％）の生成物を得た。
【０３９０】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４２７．１  Ｃ２２Ｈ２６Ｎ４Ｏ３Ｓの計算値＝４２６．１７
【０３９１】
［実施例１１］
Ｎ−［２−（３−ベンジル−３−メチル−イソインドリン−５−イル）オキシエチル］−１−メチル−イミダゾール−４−スルホンアミド
【０３９２】
【化５１】
2015506969.tif 000103
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４２７  Ｃ２２Ｈ２６Ｎ４Ｏ３Ｓの計算値＝４２６
【０３９３】
［実施例１２］
Ｎ−［２−［３−ベンジル−２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）イソインドリン−５−イル］オキシエチル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド
【０３９４】
【化５２】
2015506969.tif 000104
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝５０９  Ｃ２３Ｈ２３Ｆ３Ｎ４Ｏ４Ｓの計算値＝５０９
【０３９５】
［実施例１３］
Ｎ−［２−（３−ベンジル−２−メチル−イソインドリン−５−イル）オキシエチル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド；２，２，２−トリフルオロ酢酸
【０３９６】
【化５３】
2015506969.tif 000105
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４２７  Ｃ２２Ｈ２６Ｎ４Ｏ３Ｓの計算値＝４２６
【０３９７】
［実施例１４］
Ｎ−［２−（３−ベンジル−２−メチル−イソインドリン−５−イル）オキシエチル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド；２，２，２−トリフルオロ酢酸
【０３９８】
【化５４】
2015506969.tif 000106
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４２７  Ｃ２２Ｈ２６Ｎ４Ｏ３Ｓの計算値＝４２６
【０３９９】
［実施例１５］
Ｎ−［２−［３−ベンジル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）イソインドリン−５−イル］オキシエチル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド；２，２，２−トリフルオロ酢酸
【０４００】
【化５５】
2015506969.tif 000107
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４９５  Ｃ２３Ｈ２５Ｆ３Ｎ４Ｏ３Ｓの計算値＝４９４
【０４０１】
［実施例１６］
Ｎ−［２−［３−ベンジル−２−（オキセタン−３−イル）イソインドリン−５−イル］オキシエチル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド；２，２，２−トリフルオロ酢酸
【０４０２】
【化５６】
2015506969.tif 000108
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４６９  Ｃ２４Ｈ２８Ｎ４Ｏ４Ｓの計算値＝４６８
【０４０３】
［実施例１７］
Ｎ−［２−（３−ベンジル−３−メチル−１−オキソ−イソインドリン−５−イル）オキシエチル］−１−シクロプロピル−メタンスルホンアミド
【０４０４】
【化５７】
2015506969.tif 000109
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４１５  Ｃ２２Ｈ２６Ｎ２Ｏ４Ｓの計算値＝４１４
【０４０５】
［実施例１８］
Ｎ−［２−（３−ベンジル−３−メチル−イソインドリン−５−イル）オキシエチル］−１−シクロプロピル−メタンスルホンアミド；２，２，２−トリフルオロ酢酸
【０４０６】
【化５８】
2015506969.tif 000110
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４０１  Ｃ２２Ｈ２８Ｎ２Ｏ３Ｓの計算値＝４００
【０４０７】
［実施例１９］
Ｎ−［２−（３−ベンジル−６−フルオロ−１−オキソ−イソインドリン−５−イル）オキシエチル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド
【０４０８】
【化５９】
2015506969.tif 000111
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４４３  Ｃ２１Ｈ２１ＦＮ４Ｏ４Ｓの計算値＝４４４
【０４０９】
［実施例２０］
Ｎ−（２−（３−ベンジル−６−フルオロ−２−メチルイソインドリン−５−イルオキシ）エチル）−１−シクロプロピル−メタンスルホンアミド
【０４１０】
【化６０】
2015506969.tif 000112
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４１９  Ｃ２２Ｈ２７ＦＮ２Ｏ３Ｓの計算値＝４１８
【０４１１】
［実施例２１］
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸［２−（３−ベンジル−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルオキシ）−エチル］−アミド
【０４１２】
【化６１】
2015506969.tif 000113
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４３０  Ｃ２１Ｈ２３ＦＮ４Ｏ３Ｓの計算値＝４３１
【０４１３】
［実施例２２］
Ｎ−［２−（３−ベンジル−６−フルオロ−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルオキシ）−エチル］−Ｃ−シクロプロピル−メタンスルホンアミド
【０４１４】
【化６２】
2015506969.tif 000114
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４１８  Ｃ２１Ｈ２３ＦＮ２Ｏ４Ｓの計算値＝４１９
【０４１５】
［実施例２３］
Ｎ−［２−（３−ベンジル−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルオキシ）−エチル］−Ｃ−シクロプロピル−メタンスルホンアミド
【０４１６】
【化６３】
2015506969.tif 000115
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４０４  Ｃ２１Ｈ２５ＦＮ２Ｏ３Ｓの計算値＝４０５
【０４１７】
［実施例２４］
エタンスルホン酸［２−（３−ベンジル−６−フルオロ−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルオキシ）−エチル］−アミド
【０４１８】
【化６４】
2015506969.tif 000116
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝３９２  Ｃ１９Ｈ２１ＦＮ２Ｏ４Ｓの計算値＝３９３
【０４１９】
［実施例２５］
エタンスルホン酸［２−（３−ベンジル−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルオキシ）−エチル］−アミド
【０４２０】
【化６５】
2015506969.tif 000117
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝３７８  Ｃ１９Ｈ２３ＦＮ２Ｏ３Ｓの計算値＝３７９
【０４２１】
［実施例２６］
Ｎ−（３−ベンジル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル）−Ｃ−シクロプロピル−メタンスルホンアミド
【０４２２】
【化６６】
2015506969.tif 000118
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝３７０  Ｃ２０Ｈ２２Ｎ２Ｏ３Ｓの計算値＝３７１
【０４２３】
［実施例２７］
エタンスルホン酸（３−ベンジル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル）−アミド
【０４２４】
【化６７】
2015506969.tif 000119
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝３４４  Ｃ１８Ｈ２０Ｎ２Ｏ３Ｓの計算値＝３４５
【０４２５】
［実施例２８］
プロパン−１−スルホン酸（３−ベンジル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル）−アミド
【０４２６】
【化６８】
2015506969.tif 000120
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝３５８  Ｃ１９Ｈ２２Ｎ２Ｏ３Ｓの計算値＝３５９
【０４２７】
［実施例２９］
Ｎ−（３−ベンジル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル）−Ｃ−シクロプロピル−メタンスルホンアミド
【０４２８】
【化６９】
2015506969.tif 000121
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝３５６  Ｃ２０Ｈ２４Ｎ２Ｏ２Ｓの計算値＝３５７
【０４２９】
［実施例３０］
エタンスルホン酸（３−ベンジル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル）−アミド
【０４３０】
【化７０】
2015506969.tif 000122
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝３３０  Ｃ１８Ｈ２２Ｎ２Ｏ２Ｓの計算値＝３３１
【０４３１】
［実施例３１］
プロパン−１−スルホン酸（３−ベンジル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル）−アミド
【０４３２】
【化７１】
2015506969.tif 000123
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝３４４  Ｃ１９Ｈ２４Ｎ２Ｏ２Ｓの計算値＝３４５
【０４３３】
生物学的試験
１．ヒトＧｌｙＴ１を発現する組換えＣＨＯ細胞中への［３Ｈ］−グリシン取り込み：
ヒトＧｌｙＴ１ｃを発現する組換えｈＧｌｙＴ１ｃ＿５＿ＣＨＯ細胞を、９６ウェルのＣｙｔｏｓｔａｒ−Ｔシンチレーションマイクロプレート（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）中で２００００個の細胞／ウェルにおいて平板培養し、２４時間培養してサブコンフルエントとした。グリシン取り込みアッセイのため、培養培地を吸引し、５ｍＭのＬ−アラニン（Ｍｅｒｃｋ＃１００７）を有するＨＢＳＳ（Ｇｉｂｃｏ  ＢＲＬ、＃１４０２５−０５０）１００μｌにより細胞を１回洗浄した。８０μｌのＨＢＳＳ緩衝液を添加し、次いで１０μｌの阻害剤またはビヒクル（１０％のＤＭＳＯ）および１０μｌの［３Ｈ］−グリシン（ＴＲＫ７１、Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を添加して最終濃度２００ｎＭとしてグリシン取り込みを開始した。プレートをＷａｌｌａｃ  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）中に入れ、最大３時間の間、固相シンチレーション分光測定により連続的にカウントした。１０μＭのＯｒｇ２４５９８の存在下で、非特異的取り込みを測定した。６０分から１２０分の間の［３Ｈ］−グリシン組み込みの線形増加の範囲内での測定を使用する４パラメーターロジスティック非線形回帰分析（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ）により、ＩＣ５０の計算を行った。
【０４３４】
２．ヒトＧｌｙＴ１を発現する組換えＣＨＯ細胞膜を使用する放射性リガンド結合アッセイ
【０４３５】
Ｍｅｚｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ７４：１７０５−１７１５，２００８に記載のとおり、ヒトＧｌｙＴ１ｃトランスポーターを発現する膜への放射性リガンド結合を決定した。
【０４３６】
実施例に開示の化合物について、以下の結果を得た：
【０４３７】
【表２】
2015506969.tif 000124
【０４３８】
３．代謝安定性
代謝安定性を下記のように決定した：
０．５μＭの被験物質を、０．０５Ｍのリン酸カリウム緩衝液、ｐＨ７．４中のヒト肝ミクロソーム（０．２５ｍｇのミクロソームタンパク質／ｍｌ）と一緒に、マイクロタイタ―プレートにおいて３７℃において５分間プレインキュベートした。反応を、ＮＡＤＰＨ（１．０ｍＭ）を加えることによって開始させた。０、５、１０、１５、２０および３０分後、６５μｌのアリコートを取り出し、反応を、２倍量のエタノールにより即時に停止させ、冷却した。試料を分析まで凍結した。未分解の被験物質の残留濃度を、ＬＣ  ＭＳＭＳによって決定した。半減期（Ｔ１／２）を、時間による化合物の濃度低下から被験物質の半減期を計算可能にし、一次速度則を推測する、被験物質のシグナル／単位時間の勾配のプロットから決定した。ミクロソームのクリアランス（ｍＣｌ）を、ｍＣｌ＝ｌｎ２／Ｔ１／２／（ミクロソームタンパク質含有量、ｍｇ／ｍｌ）×１０００（参考文献：Ｄｉ，Ｔｈｅ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｆｏｒ  Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ，２００３，４５３−４６２；Ｏｂａｃｈ，ＤＭＤ，１９９９  ｖｏｌ  ２７．Ｎ  １１，１３５０−１３５９から修正）により計算した。
【０４３９】
実施例に開示の化合物により下記の結果を得た：
【０４４０】
【表３】
2015506969.tif 000125
【手続補正書】
【提出日】平成26年10月15日(2014.10.15)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2015506969.tif 000133
［式中、
Ｒは、Ｒ１−Ｗ−Ａ１−Ｑ−Ｙ−Ａ２−Ｘ１−または−ＣＮであり；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキル、トリ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）−シリル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、（任意に置換されているＣ６−Ｃ１２−アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、任意に置換されているＣ６−Ｃ１２−アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、任意に置換されているＣ３−Ｃ１２−ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ６−Ｃ１２−アリールオキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、（ハロゲン化Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノカルボニル、Ｃ６−Ｃ１２−アリールアミノカルボニル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、任意に置換されているＣ６−Ｃ１２−アリール、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ヒドロキシアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１２−アリールカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１２−アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、（ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキル）スルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１２−アリールスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、（Ｃ６−Ｃ１２−アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル）スルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ１２−ヘテロシクリルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ１２−ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１２−アリールオキシ、Ｃ３−Ｃ１２−ヘテロシクリルオキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、（ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ジ−（ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、（ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキル）カルボニルアミノ、Ｃ６−Ｃ１２−アリールカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニルアミノ、（ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキル）スルホニルアミノ、Ｃ６−Ｃ１２−アリールスルホニルアミノまたは任意に置換されているＣ３−Ｃ１２−ヘテロシクリルであり；
Ｗは、−ＮＲ８−または結合であり；
Ａ１は、任意に置換されているＣ１−Ｃ４−アルキレンまたは結合であり；
Ｑは、−Ｓ（Ｏ）２−または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｙは、−ＮＲ９−または結合であり；
Ａ２は、任意に置換されているＣ１−Ｃ４−アルキレン、Ｃ１−Ｃ４−アルキレン−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｃ１−Ｃ４−アルキレン、Ｃ１−Ｃ４−アルキレン−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキレン、Ｃ１−Ｃ４−アルキレン−ＮＲ１０−Ｃ１−Ｃ４−アルキレン、任意に置換されているＣ２−Ｃ４−アルケニレン、任意に置換されているＣ２−Ｃ４−アルキニレン、任意に置換されているＣ６−Ｃ１２−アリーレン、任意に置換されているＣ６−Ｃ１２−ヘテロアリーレンまたは結合であり；
Ｘ１は、−Ｏ−、−ＮＲ１１−、−Ｓ−、任意に置換されているＣ１−Ｃ４−アルキレン、任意に置換されているＣ２−Ｃ４−アルケニレン、任意に置換されているＣ２−Ｃ４−アルキニレンであり、ここで−Ｙ−Ａ２−Ｘ１−は、少なくとも２個の原子を主鎖中に含み；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−ＣＮ、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、任意に置換されているＣ６−Ｃ１２−アリール、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニルオキシ、Ｃ６−Ｃ１２−アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ２−Ｃ６−アルケニルアミノ、ニトロもしくは任意に置換されているＣ３−Ｃ１２−ヘテロシクリルであり、または２個の基Ｒ２がこれらが結合しているＡの環原子と一緒になって５もしくは６員環を形成しており；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキルもしくはＣ１−Ｃ６−アルコキシであり、または２個の基Ｒ３がこれらが結合している炭素原子と一緒になってカルボニル基を形成しており；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ＣＨ２ＣＮ、Ｃ６−Ｃ１２−アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＣＨＯ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、（ハロゲン化Ｃ１−Ｃ４−アルキル）カルボニル、Ｃ６−Ｃ１２−アリールカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ６−Ｃ１２−アリールオキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、Ｃ６−Ｃ１２−アリールスルホニル、アミノ、−ＮＯもしくはＣ３−Ｃ１２−ヘテロシクリルであり；
Ｘ２は、−Ｏ−、−ＮＲ６−、−Ｓ−、＞ＣＲ１２ａＲ１２ｂであり；
Ｘ３は、−Ｏ−、−ＮＲ７−、−Ｓ−、＞ＣＲ１３ａＲ１３ｂまたは結合であり；
Ｒ５は、任意に置換されているＣ６−Ｃ１２−アリール、任意に置換されているＣ３−Ｃ１２−シクロアルキルまたは任意に置換されているＣ３−Ｃ１２−ヘテロシクリルであり；
Ｒ６は、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルであり；
Ｒ７は、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルであり；
Ｒ８は、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルであり；
Ｒ９は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、任意に置換されているＣ６−Ｃ１２−アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキルもしくはＣ３−Ｃ１２−ヘテロシクリルであり；または
Ｒ９、Ｒ１は、一緒になってＣ１−Ｃ４−アルキレンであり；または
Ｒ９は、Ａ２中の炭素原子に結合しているＣ１−Ｃ４−アルキレンであり、およびＡ２はＣ１−Ｃ４−アルキレンであり、もしくは、Ｘ１中の炭素原子に結合しているＣ１−Ｃ４−アルキレンであり、およびＸ１はＣ１−Ｃ４−アルキレンであり；
Ｒ１０は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキルもしくはＣ１−Ｃ６−アルキルスルホニルであり；
Ｒ１１は、水素もしくはＣ１−Ｃ６−アルキルであり、または
Ｒ９、Ｒ１１は、一緒になってＣ１−Ｃ４−アルキレンであり、
Ｒ１２ａは、水素、任意に置換されているＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ１２−ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、任意に置換されているＣ６−Ｃ１２−アリールもしくはヒドロキシであり；
Ｒ１２ｂは、水素もしくはＣ１−Ｃ６−アルキルであり、または
Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂは、一緒になってカルボニルもしくは任意に置換されているＣ１−Ｃ４−アルキレンであり、Ｃ１−Ｃ４−アルキレンの１個の−ＣＨ２−は、酸素原子または−ＮＲ１４−により置き換えられていてよく；
Ｒ１３ａは、水素、任意に置換されているＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ１２−ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、任意に置換されているＣ６−Ｃ１２−アリールもしくはヒドロキシであり；
Ｒ１３ｂは、水素もしくはＣ１−Ｃ６−アルキルであり、または
Ｒ１３ａ、Ｒ１３ｂは、一緒になってカルボニルもしくは任意に置換されているＣ１−Ｃ４−アルキレンであり、Ｃ１−Ｃ４−アルキレンの１個の−ＣＨ２−は、酸素原子または−ＮＲ１５−により置き換えられていてよく；
Ｒ１４は、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルであり；および
Ｒ１５は、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルである。］
のイソインドリン誘導体または生理学的に認容されるこの塩。
【請求項２】
Ｒが、Ｒ１−Ｗ−Ａ１−Ｑ−Ｙ−Ａ２−Ｘ１−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
−Ｙ−Ａ２−Ｘ１−が、少なくとも３または４個の原子を主鎖中に含む、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキルまたは任意に置換されているＣ３−Ｃ１２−ヘテロシクリルである、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ａ１が結合である、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｗが結合であり、およびＹが結合である、または、Ｗが結合であり、およびＹが−ＮＲ９−である、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｘ１が−Ｏ−であり、およびＡ２がＣ１−Ｃ４−アルキレンであるか、またはＸ１がＣ１−Ｃ４−アルキレンであり、並びにＡ２が結合である、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１−Ｗ−Ａ１−Ｑ−Ｙ−Ａ２−Ｘ１−がＲ１−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ９−Ａ２−Ｘ１−またはＲ１−Ｓ（Ｏ）２−Ｘ１−である、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
式
【化２】
2015506969.tif 000134
［式中、Ｒ１、Ｗ、Ａ１、Ｑ、Ｙ、Ａ２、Ｘ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ５は、請求項１から８のいずれか一項において定義されたとおりである。］
を有する、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ2が、水素またはハロゲンである、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３が、水素もしくは、Ｃ１−Ｃ６−アルキルであるか、または２個のＲ３基が、これらが結合している炭素原子と一緒になってカルボニル基を形成する、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ４が、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、（ハロゲン化Ｃ１−Ｃ４−アルキル）カルボニルまたはＣ３−Ｃ１２−ヘテロシクリルである、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｘ２が、ＣＲ１２ａＲ１２ｂであり、およびＸ３が結合である、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１２ａが水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルであり、およびＲ１２ｂが水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルである、または、Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂが、一緒になって、任意に置換されているＣ１−Ｃ４−アルキレンである、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
式
【化３】
2015506969.tif 000135
［式中、Ｒ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ２、Ｘ３は、請求項１から１４のいずれか一項において定義のとおりであり、およびＲ１７ａ、Ｒ１７ｂ、Ｒ１７ｃ、Ｒ１７ｄ、Ｒ１７ｅは、独立して水素、ハロゲンまたはハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキルである。］、または
式
【化４】
2015506969.tif 000136
［式中、Ｒ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ２、Ｘ３は、請求項１から１４のいずれか一項に定義のとおりであり、およびＲ１７ｂ、Ｒ１７ｃ、Ｒ１７ｄ、Ｒ１７ｅは、独立して水素、ハロゲンまたはハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキルである。］
を有する、請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒが、Ｒ１−Ｗ−Ａ１−Ｑ−Ｙ−Ａ２−Ｘ１−であり；
Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキルまたは場合により置換されているＣ３−Ｃ１２−ヘテロシクリルであり；
Ｗが、結合であり；
Ａ１が、結合であり；
Ｑが、−Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ｙが、−ＮＲ９−または結合であり；
Ａ２が、Ｃ１−Ｃ４−アルキレンであり；
Ｘ１が−Ｏ−またはＣ１−Ｃ４−アルキレンであり；
Ｒ２が、水素またはハロゲンであり；
Ｒ３が、水素もしくはＣ１−Ｃ６−アルキルであるか、または２個のＲ３基がこれらが結合している炭素原子と一緒になってカルボニル基を形成しており；
Ｒ４が、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、（ハロゲン化Ｃ１−Ｃ４−アルキル）カルボニルまたはＣ３−Ｃ１２−ヘテロシクリルであり；
Ｘ２が、ＣＲ１２ａＲ１２ｂであり；
Ｘ３が、結合であり；
Ｒ５が、場合により置換されているフェニルであり；
Ｒ９が、水素であり；または
Ｒ１２ａが、水素であり；ならびに
Ｒ１２ｂが水素である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｎ−［２−（３−ベンジル−１−オキソ−イソインドリン−５−イル）オキシエチル］−１−メチル−イミダゾール−４−スルホンアミド；
Ｎ−［（３−ベンジル−１−オキソ−イソインドリン−５−イル）メチル］−１−メチル−イミダゾール−４−スルホンアミド；
［２−（３−ベンジル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルオキシ）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
Ｎ−［（３−ベンジルイソインドリン−５−イル）メチル］−１−メチル−イミダゾール−４−スルホンアミド；
Ｎ−［２−（３−ベンジルイソインドリン−５−イル）オキシエチル］−１−メチル−イミダゾール−４−スルホンアミド；
Ｎ−［２−（３−ベンジル−１−オキソ−イソインドリン−５−イル）オキシエチル］−１−メチル−ピラゾール−４−スルホンアミド；
Ｎ−［２−（３−ベンジルイソインドリン−５−イル）オキシエチル］−１−メチル−ピラゾール−４−スルホンアミド；
Ｎ−［２−（３−ベンジル−３−メチル−１−オキソ−イソインドリン−５−イル）オキシエチル］−１−メチル−イミダゾール−４−スルホンアミド；
Ｎ−［２−（３−ベンジル−３−メチル−１−オキソ−イソインドリン−５−イル）オキシエチル］−１−メチル−ピラゾール−４−スルホンアミド；
Ｎ−［２−（３−ベンジル−３−メチル−イソインドリン−５−イル）オキシエチル］−１−メチル−ピラゾール−４−スルホンアミド；
Ｎ−［２−（３−ベンジル−３−メチル−イソインドリン−５−イル）オキシエチル］−１−メチル−イミダゾール−４−スルホンアミド；
Ｎ−［２−［３−ベンジル−２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）イソインドリン−５−イル］オキシエチル］−１−メチル−ピラゾール−４−スルホンアミド；
Ｎ−［２−（３−ベンジル−２−メチル−イソインドリン−５−イル）オキシエチル］−１−メチル−ピラゾール−４−スルホンアミド；
Ｎ−［２−（３−ベンジル−２−メチル−イソインドリン−５−イル）オキシエチル］−１−メチル−イミダゾール−４−スルホンアミド；
Ｎ−［２−［３−ベンジル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）イソインドリン−５−イル］オキシエチル］−１−メチル−ピラゾール−４−スルホンアミド；
Ｎ−［２−［３−ベンジル−２−（オキセタン−３−イル）イソインドリン−５−イル］オキシエチル］−１−メチル−ピラゾール−４−スルホンアミド；
Ｎ−［２−（３−ベンジル−３−メチル−１−オキソ−イソインドリン−５−イル）オキシエチル］−１−シクロプロピル−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［２−（３−ベンジル−３−メチル−イソインドリン−５−イル）オキシエチル］−１−シクロプロピル−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［２−（３−ベンジル−６−フルオロ−１−オキソ−イソインドリン−５−イル）オキシエチル］−１−メチル−イミダゾール−４−スルホンアミド；
Ｎ−（２−（３−ベンジル−６−フルオロ−２−メチルイソインドリン−５−イルオキシ）エチル）−１−シクロプロピル−メタンスルホンアミド；
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸［２−（３−ベンジル−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルオキシ）−エチル］−アミド；
Ｎ−［２−（３−ベンジル−６−フルオロ−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルオキシ）−エチル］−Ｃ−シクロプロピル−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［２−（３−ベンジル−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルオキシ）−エチル］−Ｃ−シクロプロピル−メタンスルホンアミド；
エタンスルホン酸［２−（３−ベンジル−６−フルオロ−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルオキシ）−エチル］−アミド；
エタンスルホン酸［２−（３−ベンジル−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルオキシ）−エチル］−アミド；
Ｎ−（３−ベンジル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル）−Ｃ−シクロプロピル−メタンスルホンアミド；
エタンスルホン酸（３−ベンジル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル）−アミド；
プロパン−１−スルホン酸（３−ベンジル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル）−アミド；
Ｎ−（３−ベンジル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル）−Ｃ−シクロプロピル−メタンスルホンアミド；
エタンスルホン酸（３−ベンジル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル）−アミド；
プロパン−１−スルホン酸（３−ベンジル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル）−アミド、
または生理学的に認容されるこの塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
担体および請求項１から１７のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１９】
請求項１から１７のいずれか一項に記載の化合物を含む、神経障害もしくは精神障害または疼痛を治療するための医薬品。
【請求項２０】
式（ＩＩ）
【化５】
2015506969.tif 000137
［式中、Ｌは、アミノ保護基であり、Ｙは、ＮＲ９であり、およびＡ２、Ｘ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ５は、請求項１から１７のいずれか一項に定義されるとおりである。］
のイソインドリン誘導体。
【国際調査報告】
2015506969.tif 000138
2015506969.tif 000139
2015506969.tif 000140