(57)【要約】  以下の構造2015534572.tif 000035を有する（Ｓ）−１−（４−（（２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−７−メチル−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシプロパン−１−オン及びその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、並びに薬学的に許容されるそれらの塩として指定される、二重ｍＴＯＲ／ＰＩ３Ｋ阻害剤ＧＤＣ−０９８０を製造する方法。【選択図】  なし
2015534572.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の構造
2015534572.tif 000021
を有する（Ｓ）−１−（４−（（２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−７−メチル−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシプロパン−１−オン（Ｉ）及びその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、並びに薬学的に許容される塩を調製するための方法であって、
（ａ）  以下の（Ｓ）−１−（４−（（２−クロロ−７−メチル−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシプロパン−１−オン（ＩＩ）を与えるために、以下の（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン（６）の塩及び以下の２−クロロ−７−メチル−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボアルデヒド（ＩＶ）を還元剤と反応させ、
2015534572.tif 000022
；及び
（ｂ）  上記（Ｉ）を与えるために、上記（ＩＩ）、パラジウム触媒、及び以下の構造を有する２−アミノピリミジン−５−イルボロン酸（ＩＩＩ）を反応させる
2015534572.tif 000023
ことを含む方法。
【請求項２】
（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン（６）の塩が、シュウ酸塩である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オンのシュウ酸塩は、（Ｓ）−エチル  ２−ヒドロキシプロパノエートを、ピペラジン、続いてシュウ酸と反応させることを含む方法によって調製される、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
以下の構造
2015534572.tif 000024
を有する（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オンのシュウ酸塩（Ｖ）は：
（ａ）  以下の構造を有する（Ｓ）−１−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシプロパン−１−オン（８）を与えるために（Ｓ）−エチル  ２−ヒドロキシプロパノエート（７）を１−ベンジルピペラジンと反応させ
2015534572.tif 000025
；
（ｂ）  以下の構造を有する（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン（６）を与えるために上記（８）をパラジウム触媒で還元し
2015534572.tif 000026
；及び
（ｃ）  上記（Ｖ）を与えるために（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オンをシュウ酸と反応させる
ことを含む方法によって調製される、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オンのシュウ酸塩（Ｖ）は：
（ａ）  （Ｓ）−２−アセトキシプロパン酸を与えるために（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパン酸（Ｌ−乳酸）（１）をアセチル化し；
（ｂ）  （Ｓ）−１−クロロ−１−オキソプロパン−２−イル  アセテートを与えるために（Ｓ）−２−アセトキシプロパン酸を塩素化試薬と反応させ；
（ｃ）  （Ｓ）−１−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−１−オキソプロパン−２−イル  アセテートを与えるためにＳ）−１−クロロ−１−オキソプロパン−２−イル  アセテートを１−ベンジルピペラジンと反応させ；
（ｄ）  （Ｓ）−１−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシプロパン−１−オンを与えるために（Ｓ）−１−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−１−オキソプロパン−２−イル  アセテートのアセテートを加水分解し；
（ｅ）  （Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オンを与えるために（Ｓ）−１−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシプロパン−１−オンのベンジル基をパラジウム触媒で還元除去し；及び
（ｆ）  上記（Ｖ）を与えるために（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オンをシュウ酸と反応させる
ことを含む方法によって調製される、請求項２に記載の方法。
【請求項６】
２−アミノピリミジン−５−イルボロン酸（ＩＩＩ）は、
（ａ）  以下の構造を有するビス−ｔｅｒｔ−ブチル  ５−ブロモピリミジン−２−イル−ジカルバメート（１０）を与えるために５−ブロモピリミジン−２−アミンをＢｏｃ保護試薬と反応させ
2015534572.tif 000027
；
（ｂ）  以下の構造を有するｔｅｒｔ−ブチル  ５−ブロモピリミジン−２−イルカルバメート（１１）を与えるために１つのＢｏｃ基を塩基性加水分解し
2015534572.tif 000028
；
（ｃ）  ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピリミジン−５−イルボロン酸（１２）を与えるために上記（１１）をアルキルリチウム試薬でメタレーションして、ホウ酸トリアルキル試薬でボリレーションし；及び
（ｄ）  上記（ＩＩＩ）を与えるために（１２）のＢｏｃ基を酸性脱保護する
ことを含む方法によって調製される、請求項１から５の何れか一項に記載の方法。
【請求項７】
２−アミノピリミジン−５−イルボロン酸（ＩＩＩ）は、
（ａ）  ５−ブロモピリミジン−２−アミンを、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、次にｎ−ブチルリチウム、続いてホウ酸トリアルキル試薬と反応させ；及び
（ｂ）  上記（ＩＩＩ）を与えるために上記混合物を水性の酸で処理すること
を含む方法によって調製される、請求項１から５の何れか一項に記載の方法。
【請求項８】
２−クロロ−７−メチル−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボアルデヒド（ＩＶ）が、以下の構造を有する４−（２−クロロ−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）モルホリノ（ＶＩ）を、グリニャール試薬、アルキルリチウム試薬、及びジメチルホルムアミドと反応させることを含む
2015534572.tif 000029
方法によって調製される、請求項１から７の何れか一項に記載の方法。
【請求項９】
２−アミノピリミジン−５−イルボロン酸（ＩＩＩ）が、
（ａ）  以下の構造を有するビス−ｔｅｒｔ−ブチル  ５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−イルジカルバメートを与えるために４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン及びビス−ｔｅｒｔ−ブチル５−ブロモピリジン−２−イル−ジカルバメート（１０）を、ブッフバルトパラジウム触媒条件下で反応させ
2015534572.tif 000030
；及び
（ｂ）  上記（ＩＩＩ）を与えるために両方のＢｏｃ基及びピナコール基を酸加水分解する
ことを含む方法によって調製される、請求項１から８の何れか一項に記載の方法。
【請求項１０】
４−（２−クロロ−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）モルホリノ（ＶＩ）が、以下の構造を有する２，４−ジクロロ−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（ＶＩＩ）をモルホリンと反応させることを含む
2015534572.tif 000031
方法によって調製される、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
２，４−ジクロロ−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（ＶＩＩ）が、以下の構造を有する７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ、３Ｈ）−ジオン（ＶＩＩＩ）をオキシ塩化リンと反応させることを含む
2015534572.tif 000032
方法によって調製される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ、３Ｈ）−ジオン（ＶＩＩＩ）が、以下の構造を有するメチル  ３−アミノ−４−メチルチオフェン−２−カルボンキシレート（ＩＸ）をシアン酸カリウムと反応させることを含む
2015534572.tif 000033
方法によって調製される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
パラジウム触媒が、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、Ｐｄ（ｔ−Ｂｕ）３、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆＣＨ２Ｃｌ２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ（ＯＡｃ）／ＰＰｈ３、Ｃｌ２Ｐｄ［（Ｐｅｔ３）］２、Ｐｄ（ＤＩＰＨＯＳ）２、Ｃｌ２Ｐｄ（Ｂｉｐｙ）、［ＰｄＣｌ（Ｐｈ２ＰＣＨ２ＰＰｈ２）］２、Ｃｌ２Ｐｄ［Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）３］２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３／Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）３、Ｐｄ２（ｄｂａ）／Ｐ（ｆｕｒｙｌ）３、Ｃｌ２Ｐｄ［Ｐ（ｆｕｒｙｌ）３］２、Ｃｌ２Ｐｄ（ＰＭｅＰｈ２）２、Ｃｌ２Ｐｄ［Ｐ（４−Ｆ−Ｐｈ）３］２、Ｃｌ２Ｐｄ［Ｐ（Ｃ６Ｆ６）３］２、Ｃｌ２Ｐｄ［Ｐ（２−ＣＯＯＨ−Ｐｈ）（Ｐｈ）２］２、及びＣｌ２Ｐｄ［Ｐ（４−ＣＯＯＨ−Ｐｈ）（Ｐｈ）２］２から選択される、請求項１から１２の何れか一項に記載の方法。
【請求項１４】
還元剤が、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、２−ピコリンボラン、又は５−エチル−２−メチルピリジンボランである、請求項１から１３の何れか一項に記載の方法。
【請求項１５】
（ＩＩ）、パラジウム触媒、及び２−アミノピリミジン−５−イルボロン酸（ＩＩＩ）を反応させた後に、活性炭を通して反応混合物を濾過することをさらに含む、請求項１から１４の何れか一項に記載の方法。
【請求項１６】
以下の構造を有する（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オンのシュウ酸塩
2015534572.tif 000034
。
【請求項１７】
以上で説明されたような発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本非仮出願は、３７  ＣＦＲ§１．５３（ｂ）に基づき出願されたものであるが、全体を参考することにより援用される２０１２年１０月１０日に出願された米国仮出願番号６１／７１１９００の３５ＵＳＣ§１１９（ｅ）に基づく利益を主張する。
【０００２】
本発明は、ＰＩ３Ｋ阻害化合物ＧＤＣ−０９８０の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）は、イノシトール環の３−ヒドロキシル残基において脂質をリン酸化する脂質キナーゼである（ホイットマンら（１９８８）ネイチャー、３３２：６６４）。ＰＩ３キナーゼによって生成された３リン酸化リン脂質（ＰＩＰ３ｓ）は、Ａｋｔ及びホスホイノシチド依存性キナーゼ−１（ＰＤＫ１）など、脂質結合ドメイン（プレクストリン相同性（（ＰＨ）領域を含む）を有するとキナーゼを補充する第二メッセンジャーとして機能する。Ａｋｔの膜ＰＩＰ３ｓへの結合が、Ａｋｔの形質膜への転位を引き起こし、Ａｋｔを活性化する原因であるＰＤＫ１との接触をもたらす。腫瘍抑制ホスファターゼＰＴＥＮは、ＰＩＰ３を脱リン酸化し、ゆえに、Ａｋｔ活性化の負の調節因子として作用する。ＰＩ３キナーゼＡｋｔ及びＰＤＫ１は、細胞周期調節、増殖、生存、アポトーシス及び運動性を含む多くの細胞プロセスの調節において重要であり、がん、糖尿病及び免疫性炎症などの疾患の分子機構の重要な化学成分である（Ｖｉｖａｎｃｏら（２００２）Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ２：４８９；Ｐｈｉｌｌｉｐｓら（１９９８）  Ｃａｎｃｅｒ８３：４１）。
【０００４】
がんにおける主なＰＩ３キナーゼアイソフォームは、クラスＩ  ＰＩ３キナーゼ、ｐ１１０のα（アルファ）（ＵＳ５８２４４９２；ＵＳ５８４６８２４；ＵＳ６２７４３２７）である。他のアイソフォームは、心血管及び免疫炎症性疾患に関する（Ｗｏｒｋｍａｎ  Ｐ（２００４）Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｓｏｃ  Ｔｒａｎｓ  ３２：３９３−３９６；Ｐａｔｅｌら（２００４）米国がん研究協会議事録（Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）（抄録ＬＢ−２４７）第９５回年次総会、３月２７−３１日、アメリカフロリダ州オーランド；Ａｈｍａｄｉ  Ｋ  及びＷａｔｅｒｆｉｅｌｄ  ＭＤ（２００４）生物化学の百科事典（Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）（Ｌｅｎｎａｒｚ  Ｗ  Ｊ，Ｌａｎｅ  Ｍ  Ｄ  編）Ｅｌｓｅｖｉｅｒ／Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ）。このような調節剤又は阻害剤は、がん細胞において、増殖を阻害し、アポトーシスの抑制を逆転させ、細胞毒性剤に対する耐性を克服することが期待されるので、ＰＩ３キナーゼ／ＡＫＴ／ＰＴＥＮ経路は、がん薬剤開発のための魅力的な対象である（Ｆｏｌｋｅｓら（２００８）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５１：５５２２−５５３２；Ｙａｇｕｃｈｉら（２００６）Ｊｏｕｒ．ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．９８（８）：５４５−５５６）。ＰＩ３Ｋ−ＰＴＥＮ−ＡＫＴシグナル伝達経路は、多種多様ながんにおいて調節解除された（Ｓａｍｕｅｌｓ  Ｙ，Ｗａｎｇ  Ｚ，Ｂａｒｄｅｌｌｉｌ  Ａら、ヒトのがんにおけるＰＩＫ３ＣＡ遺伝子変異の高頻度（２００４）Ｓｃｉｅｎｃｅ；３０４（５６７０）：５５４；Ｃａｒｐｔｅｎ  Ｊ，Ｆａｂｅｒ  ＡＬ，Ｈｏｒｎ  Ｃ．「がんにおけるＡＫＴ１のプレクストリン相同ドメインの変異変換（Ａ  ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ  ｍｕｔａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｐｌｅｃｋｓｔｒｉｎ  ｈｏｍｏｌｏｇｙ  ｄｏｍａｉｎ  ｏｆ  ＡＫＴ１  ｉｎ  ｃａｎｃｅｒ）」（２００７）Ｎａｔｕｒｅ；４４８：４３９〜４４４）．
【０００５】
ＧＤＣ−０９８０（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．，Ｒｏｃｈｅ，ＲＧ−７４２２）は、前臨床異種移植がんモデル；乳、卵巣、肺、及び前立腺において広範な活性を実証し、固形腫瘍及び非ホジキンリンパ腫を含むがんの潜在的な経口治療のために開発されている（Ｗａｇｎｅｒ  ＡＪ；Ｂｕｒｒｉｓ  ＩＩＩ  ＨＡ；ｄｅ  Ｂｏｎｏ  ＪＳらＡＡＣＲ−ＮＣＩ−ＥＯＲＴＣ  国際会議（２００９），２１回：１１月１７日（抄録Ｂ１３７）「二重ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ阻害剤ＧＤＣ−０９８に対する薬物動態及び薬力学的バイオマーカー：初期第１相評価（Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃ  ｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｄｕａｌ  ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ＧＤＣ−０９８０：ｉｎｉｔｉａｌ  ｐｈａｓｅ  Ｉ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ）」；ＵＳ７８８８３５２；ＵＳ２００９／００９８１３５；ＵＳ２０１０／０２３３１６４）。２００９年３月に、固形腫瘍又はＮＨＬの患者における第Ｉ相試験を開始し、２００９年４月に、第２回目の第Ｉ相試験を開始し、これらの試験は、２０１０年４月には進行中であった。２０１０年１２月に、転移性乳がんにおける第Ｉｂ相併用試験を開始した。２０１０年７月には、転移性乳がんにおける第ＩＩ相試験を２０１１年前半に予定し、患者はホルモン療法と組み合わせたＧＤＣ−０９８０を受けることになるだろう。これまでの臨床結果は、ＧＤＣ−０９８０が固形腫瘍又は血液悪性腫瘍の患者に恩恵をもたらす可能性があることを示唆している。（Ｓｕｔｈｅｒｌｉｎ  ＤＰ，Ｂｅｌｖｉｎ  Ｍ，Ｂａｏ  Ｌら、米国がん研究協会年次総会（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ａｎｎｕａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ），（２０１１）１０２回：４月４日（抄録２７８７））。
【０００６】
ＧＤＣ−０９８０は、ＰＩ３ＫのクラスＩのアイソフォームに対して次のインビトロ生化学的ＩＣ５０ｓ、即ち：ｐ１１０α（アルファ）４．８ｎＭ；ｐ１１０β（ベータ）２６．８ｎＭ；ｐ１１０γ（ガンマ）１３．８ｎＭ；ｐ１１０ｄ（デルタ）６．７ｎＭ；ｍＴＯＲ  Ｋｉ  １７．３ｎＭを含む、クラスＩ  ＰＩ３Ｋ及びｍＴＯＲキナーゼの強力な選択的経口阻害剤である。ＧＤＣ−０９８０は、ホスファチジルイノシトールキナーゼファミリーの他のメンバーを含むキナーゼ（＞１４５）の大きなパネルに対するＰＩ３Ｋに対して選択的であった。ＰＣ３及びＭＣＦ７−ｎｅｏ／ＨＥＲ２細胞株において、化合物は、それぞれ、３０７ｎＭ及び３２０ｎＭのＩＣ５０の値を示した。ＧＤＣ−０９８０は、ヒトミクロソーム及び肝細胞において安定しており、ｈＥＲＧ  ＩＣ５０＞１００μＭ（ｍｉｃｒｏＭ）に対して低い活性を示し、受容体のスクリーニングアッセイにおいて有意な反応を誘発しなかった（ｎ＝６８；ＧＤＣ−０９８０＝１０ｍｉｃｒｏＭ）。適度な対高いクリアランスが、げっ歯類で（６０ｍｌ／分／ｋｇ）及び犬（１２ｍｌ／分／ｋｇ）で観察された。化合物の終末相半減期は、６−１８時間であり、単回経口投与後にＡＵＣ及びＣｍａｘの値は用量に比例して増加した。ＧＤＣ−０９８０（２５−１５０ｍｇ／ｋｇ  ｑｄ  ｐｏ）は、マウスのＰＣ３  ＰＴＥＮ−前立腺及びＭＣＦ７．１Ｅ５４５Ｋ乳異種移植モデルを含む、複数の異種移植モデル全体で有効であった。ＭＤＡ−ＭＢ−３６１．１乳がん異種移植モデルにおいて、ＧＤＣ−０９８０は、１．０ｍｇ／ｋｇ  ＱＤの最小用量で有意な増殖阻害を生じた。
【発明の概要】
【０００７】
本発明は、以下の構造
2015534572.tif 000003
を有する（Ｓ）−１−（４−（（２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−７−メチル−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシプロパン−１−オン及びその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、並びに薬学的に許容されるそれらの塩として指定される、二重ｍＴＯＲ／ＰＩ３Ｋ阻害剤ＧＤＣ−０９８０を製造する方法に関する。
【０００８】
本発明の別の態様は、中間体、つまり、ＧＤＣ−０９８０を調製するために役立ち、下記の構造
2015534572.tif 000004
を有する２−アミノピリミジン−５−イルボロン酸ＩＩＩを製造する方法である。
【０００９】
本発明の別の態様は、新規中間体、つまり、ＧＤＣ−０９８０を調製するために役立ち、下記の構造
2015534572.tif 000005
を有する、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オンのシュウ酸塩Ｖである。
【００１０】
定義
用語「キラル」は、鏡像パートナーの重ね合わせができない特性を有する分子を意味し、一方で、「アキラル」という用語は、それらの鏡像パートナーに重ね合わせることができる分子を指す。
【００１１】
用語「立体異性体」とは、同じ化学構造を有するが、それらの原子又は基の空間配置の点で異なる化合物を指す。
【００１２】
「ジアステレオマー」とは、複数のキラル中心を持つ立体異性体であって、それらの分子が互いに鏡像関係にないものを指す。ジアステレオマーは、異なる物理的性質、例えば融点、沸点、スペクトル特性及び反応性を有する。ジアステレオマーの混合物は、例えば電気泳動法及びクロマトグラフィー等の高分解能分析手順下で分離することができる。
【００１３】
「エナンチオマー」とは、互いに重ね合わせることができない鏡像である、化合物の二つの立体異性体を指す。
【００１４】
ここで使用される立体化学の定義及び規則は、概して、Ｓ．Ｐ．Ｐａｒｋｅｒ，Ｅｄ．，のＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｔｅｒｍｓ（１９８４）、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｂｏｏｋ  Ｃｏｍｐａｎｙ，ニューヨーク；及びＥｌｉｅｌ，Ｅ．及びＷｉｌｅｎ，Ｓ．，の「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，ニューヨーク、１９９４に従う。本発明の化合物は不斉中心又はキラル中心を含み得、従って、異なる立体異性型で存在し得る。本発明の化合物の全ての立体異性型（ジアステレオマー、エナンチオマー及びアトロプ異性体を含むが、これらに限定されない）、並びにこれらの混合物（例えば、ラセミ混合物）は、本発明の一部を形成することが意図される。多くの有機化合物、光学活性な形態で存在する、即ち、それらは、平面偏光の平面を回転する能力を有する。光学活性化合物を記載する際に、接頭語Ｄ及びＬ、又はＲ及びＳが使用されて、キラル中心の周りでのその分子の絶対配置を表す。接頭語ｄ及びｌ、又は（＋）及び（−）は、面偏光された光の、その化合物による回転の符号を表すために使用され、（−）又は１は、その化合物が左旋性であることを意味する。接頭語（＋）又はｄを有する化合物は、右旋性である。所与の化学構造に関して、これらの立体異性体は、互いに鏡像であることを除いて、同一である。特定の立体異性体はまた、エナンチオマーとも称され得、このような異性体の混合物は、しばしば、エナンチオマー混合物と呼ばれる。エナンチオマーの５０：５０混合物は、ラセミ混合物又はラセミ体と称され、化学反応又はプロセスにおいて立体選択又は立体特異性がなかった場合に生じ得る。用語「ラセミ混合物」及び「ラセミ体」とは、２つのエナンチオマー種の等モル混合物を指し、光学活性がないものをいう。
【００１５】
用語「互変異性体」又は「互変異性形態」とは、低いエネルギー障壁を介して相互変換可能な、異なるエネルギーの構造異性体を指す。例えば、プロトン互変異性体（プロトン移動互変異性体としても知られている）は、プロトンの移動を介する相互変換（例えば、ケト−エノール異性及びイミン−エナミン異性）を包含する。原子価互変異性体は、結合電子のうちのいくつかの再編成による相互変換を包含する。
【００１６】
本明細書中で使用される用語「薬学的に許容される塩」とは、本発明の化合物の薬学的に許容される有機塩又は無機塩を指す。例示的な塩は、硫酸塩、  クエン酸塩、アセテート、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、過リン酸塩、イソニコチン酸（ｉｓｏｎｉｃｏｔｉｎａｔｅ）、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酸性酒石酸塩、アスコルビン酸塩、マレイン酸エステル、ゲンチジン酸（ｇｅｎｔｉｓｉｎａｔｅ）、フマル酸エステル、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、サッカラート、ギ酸塩、安息香酸エステル、グルタミン酸塩，  メタンスルホン酸塩「メシラート」、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸塩、及びパモ酸  （即ち、１，１’−メチレン  ビス  −（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸（ｎａｐｈｔｈｏａｔｅ）））塩を含むが、これらに限定されない。薬学的に許容される塩は、酢酸イオン、コハク酸エステルイオン又は他の対イオンなどの別の分子の包含を伴ってもよい。対イオンは、親化合物の電荷を安定化する任意の有機又は無機部分であり得る。更に、薬学的に許容される塩は、その構造内に複数の荷電原子を有することができる。複数の荷電原子が薬学的に許容される塩の一部である場合、複数の対イオンを有することができる。ゆえに、薬学的に許容される塩は、１つ以上の荷電原子及び／又は１つ以上の対イオンを有することができる。
【００１７】
本発明の化合物が塩基である場合、所望の薬学的に許容される塩は、当技術分野で利用可能な任意の適切な方法、例えば、遊離塩基の無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸、リン酸）等による処理、或いは有機酸（例えば酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、グリコール酸、マロン酸、シュウ酸、ピルビン酸、サリチル酸、ピラノシジル酸（ｐｙｒａｎｏｓｉｄｙｌ  ａｃｉｄ）（例えば、グルクロン酸又はガラクツロン酸）、αヒドロキシ酸（例えばクエン酸又は酒石酸）、アミノ酸（例えば、アスパラギン酸又はグルタミン酸）、芳香族酸（例えば、安息香酸又はケイ皮酸）、スルホン酸（例えば、ｐ−トルエンスルホン酸又はエタンスルホン酸）など）による処理によって調製され得る。
【００１８】
本発明の化合物が酸である場合、所望の薬学的に許容される塩は、任意の適切な方法、例えば、アミン（第一級、第二級又は第三級）、アルカリ金属水酸化物若しくはアルカリ土類金属水酸化物などの無機塩基又は有機塩基との遊離酸の処理によって調製され得る。適切な塩の実例には、限定されないが、アミノ酸に由来する有機塩（グリシン及びアルギニンなど）、アンモニア、第一級、第二級、第三級アミン、及び環状アミン（ピペリジン、モルホリン及びピペラジンなど）、並びにナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウム及びリチウムに由来する無機塩が含まれる。
【００１９】
「溶媒和物」とは、１又は複数の溶媒分子と本発明の化合物との会合又は複合体を意味する。溶媒和物を形成する溶媒の例には、限定されないが、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、エチルアセテート、酢酸、及びエタノールアミンが含まれる。用語「水和物」は、溶媒分子が水である複合体を指す。
【００２０】
ＧＤＣ−０９８０の調製
本発明は、ＧＤＣ−０９８０合成のためのプロセス、方法、試薬、及び中間体を含み、ＧＤＣ−０９８０とは、以下の構造
2015534572.tif 000006
を有し、（Ｓ）−１−（４−（（２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−７−メチル−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシプロパン−１−オンで示され得る、ＰＩ３Ｋ及びｍＴＯＲの小分子阻害剤（ＣＡＳ登録番号１０３２７５４−９３−０）である（ＵＳ７８８８３５２；ＵＳ２００９／００９８１３５；ＵＳ２０１０／０２３３１６４）。本明細書中で使用されるように、ＧＤＣ−０９８０は、立体異性体、幾何異性体、互変異性体、及び薬学的に許容される塩のすべてを含む。
【００２１】
本発明の化合物は不斉中心又はキラル中心を含み得、従って、異なる立体異性型で存在し得る。本発明の化合物の全ての立体異性型（ジアステレオマー、エナンチオマー及びアトロプ異性体を含むが、これらに限定されない）、並びにこれらの混合物（例えば、ラセミ混合物）は、本発明の一部を形成することが意図される。また、本発明は、全ての幾何異性体及び位置異性体を包含する。任意の特定のキラル原子の立体化学が特定されていない本明細書に示される構造では、全ての立体異性体が考えられ、本発明の化合物として含まれる。立体化学が具体的な構成を表すくさび型の実線又は破線で（ｂｙ  ａ  ｓｏｌｉｄ  ｗｅｄｇｅ  ｏｒ  ｄａｓｈｅｄ  ｌｉｎｅ）特定されている場合、その立体異性体はそう特定され定義される。
【００２２】
本発明の化合物は、水、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒和型のみならず非溶媒和型でも存在し得、本発明は、溶媒和型及び非溶媒和型の両方を包含することが意図される。
【００２３】
また、本発明の化合物は、異なる互変異性型で存在してもよく、すべてのそのような型は、本発明の範囲内に包含される。用語「互変異性体」又は「互変異性型」とは、低いエネルギー障壁を介して相互変換可能な、異なるエネルギーの構造異性体を指す。例えば、プロトン互変異性体（プロトン移動互変異性体としても知られている）は、プロトンの移動を介する相互変換（例えば、ケト−エノール異性及びイミン−エナミン異性）を包含する。原子価互変異性体は、結合電子のうちのいくつかの再編成による相互変換を包含する。
【００２４】
本発明の化合物はまた、１又は複数の原子が、通常自然界に見られる原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子によって置換されているという事実がなければ、本明細書に記載されたものと同一である同位体で標識された化合物も含む。特定されるような任意の具体的な原子又は元素のすべての同位体は、本発明の化合物、及びそれらの使用の範囲内にあると考えられる。本発明の化合物に組み込むことができる例示的な同位体には、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ及び１２５Ｉなどの水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素及びヨウ素の同位体が含まれる。本発明のある同位体標識化合物（例えば、３Ｈ及び１４Ｃで標識されたもの）は、化合物及び／又は基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム標識した（３Ｈ）及び炭素−１４（１４Ｃ）同位体は、調製の容易さ及び検出能のために有用である。さらに、重水素（即ち、２Ｈ）のようなより重い同位体による置換は、より大きな代謝安定性から生じるある治療上の利点（インビボ半減期の増加又は必要投与量の減少など）を提供し得、ゆえに、状況によっては好まれ得る。そのような１５Ｏ、１３Ｎ、１１Ｃ及び１８Ｆなどの陽電子放出同位体は、基質受容体占有率を調べるための陽電子放出断層撮影法（ＰＥＴ）研究に有用である。本発明の同位体標識化合物は、概して、本明細書の以下の実施例に開示されるものと類似の手順に従い、非同位体標識試薬を同位体標識試薬で置き換えることによって、調製することができる。
【００２５】
ＧＤＣ−０９８０の調製のための出発物質及び試薬は、そのようなＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ（ウィスコンシン州ミルウォーキー）などの商業的供給源から一般に入手可能であり、又は当業者に周知の方法を用いて簡単に調製される（例えば、Ｌｏｕｉｓ  Ｆ．Ｆｉｅｓｅｒ及びＭａｒｙ  Ｆｉｅｓｅｒ、有機合成のための試薬（Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、１−１９巻、ニューヨーク州ワイリー（１９６７−１９９９編）、又は有機化学のハンドブック（Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎｓ  Ｈａｎｄｂｕｃｈ  ｄｅｒ  ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ）４版、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ編、ベルリン、付録を含む（又はＢｅｉｌｓｔｅｉｎオンラインデータベースからも利用可能である）に一般的に開示された方法によって調製される）。
【００２６】
以下のスキーム１から８は、ＧＤＣ−０９８０、つまり化学式Ｉと、ある中間体及び試薬との合成のための化学反応、プロセス、方法論を示す。スキーム１−８に示されたもの以外の試薬、溶媒及び反応条件が同一の変換を実現するために用いられ得ることが理解される。
【００２７】
スキーム１：
2015534572.tif 000007
スキーム１は、メチル  ３−アミノ−４−メチルチオフェン−２−カルボンキシレート  ＩＸからの中間体４−（２−クロロ−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）モルホリノ  ＶＩの合成を示す。酢酸中のシアン酸カリウムと水とのＩＸの環化により、７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン  ＶＩＩＩ（実施例１）が与えられた。オキシ塩化リン及びアセトニトリル（ＡＣＮ）中のＮ，Ｎ−ジメチルアニリンとのＶＩＩＩの塩素化により、２，４−ジクロロ−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン  ＶＩＩ（実施例２）が与えられた。ＶＩＩの４−クロロ基のメタノール中のモルホリンとの置換により、ＶＩ（実施例３）が得られた。
【００２８】
スキーム２：
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スキーム２は、４−（２−クロロ−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）モルホリノ  ＶＩからの中間体（Ｓ）−１−（４−（（２−クロロ−７−メチル−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシプロパン−１−オン  ＩＩの合成を示す。塩化イソプロピルマグネシウムのグリニャール試薬、続いてｎ−ブチルリチウムとの１０℃でのＶＩの処理には、続いてジメチルホルムアミドが添加され、酸水溶液でのクエンチングにより、ホルミル化中間体２−クロロ−７−メチル−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボアルデヒド  ＩＶ（実施例４）が与えられた。ＩＶの還元的アミノ化は、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オンのシュウ酸塩Ｖ、続いて還元剤、例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（方法Ａ）、２−ピコリンボラン（方法Ｂ）又は５−エチル−２−メチルピリジンボラン（方法Ｃ）などと混合することによってもたらされ、トルエン／ヘプタン（実施例５）又はＭｅ−ＴＨＦ／ヘプタン中で結晶化させたＩＩが得られた。
【００２９】
スキーム３：
2015534572.tif 000009
スキーム３は、（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパン酸  （Ｌ−乳酸）  １からの中間体、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オンのシュウ酸塩Ｖの合成を示す。１のアセチル化によって（Ｓ）−２−アセトキシプロパン酸  ２が与えられ、続いて、塩化オキサリルのような塩素化試薬での処理が行われ、酸塩化物、（Ｓ）−１−クロロ−１−オキソプロパン−２−イル  アセテート  ３（実施例６）が与えられた。トリエチルアミンの存在下でのジクロロメタン中の１−ベンジルピペラジンのジヒドロクロリド  塩との３の反応により、（Ｓ）−１−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−１−オキソプロパン−２−イル  アセテート  ４（実施例７）が与えられた。水酸化リチウムでの４のアセテートの加水分解により、（Ｓ）−１−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシプロパン−１−オン  ５（実施例８）が与えられ、続いてＮ−ベンジル基を除去するために水素添加が行われ、（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン  ６（実施例９）が与えられた。シュウ酸塩は、エタノール及びテトラヒドロフラン中のシュウ酸を用いて６から形成され、Ｖ（実施例９）が与えられた。
【００３０】
スキーム４：
2015534572.tif 000010
スキーム４は、（（Ｓ）−エチル  ２−ヒドロキシプロパノエート  ７からの中間体（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン  Ｖの合成を示す。１−ベンジルピペラジン及び７をナトリウムメトキシド及びメタノール中で反応させ、ＡＭＢＥＲＬＩＴＥ（登録商標）ＩＲＣ−７４８樹脂又はシュウ酸から分離した（Ｓ）−１−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシプロパン−１−オン  ８が与えられ、続いて活性炭処理（実施例１０）が行われた。８からのベンジル基の還元開裂除去が、水素ガス（方法Ａ）又はシクロヘキセン（方法Ｂ）のいずれかでパラジウム触媒により行われ、中間体（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン  ６（実施例１１）が与えられた。シュウ酸塩が、エタノール及びテトラヒドロフラン中のシュウ酸を用いて６から形成され、Ｖ（実施例１１）が与えられた。
【００３１】
スキーム５：
2015534572.tif 000011
スキーム５は、（Ｓ）−エチル  ２−ヒドロキシプロパノエート  ７からの（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オンの中間体シュウ酸塩Ｖの代替的な一工程の合成を示す。保護されていない７及びピペラジンが反応して、メタノール中のナトリウムメトキシドでアミドＶが形成され、続いて、不純物を除去するためにシュウ酸又はＡＭＢＥＲＬＩＴＥ（登録商標）樹脂ＩＲＣ−７４８の処理、及びシュウ酸塩（実施例１２）の形成が行われる。
【００３２】
スキーム６：
2015534572.tif 000012
スキーム６は、中間体（Ｓ）−１−（４−（（２−クロロ−７−メチル−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシプロパン−１−オン  ＩＩからの、（Ｓ）−１−（４−（（２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−７−メチル−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシプロパン−１−オン、つまりＧＤＣ−０９８０，化学式Ｉの合成を示す。ＩＩ及び２−アミノピリミジン−５−イルボロン酸  ＩＩＩのパラジウム触媒との鈴木−宮浦カップリングにより、粗Ｉ（実施例１３）が与えられる。水が加えられ反応混合物がクエンチされ、続いて活性炭での濾過を再循環させ、パラジウムが除去された。揮発物を真空下で除去し、Ｉをｎ−プロパノール及び水から結晶化して、遊離塩基、ＧＤＣ−０９８０、化学式Ｉが与えられた。方法Ｂにおいて、反応は、溶媒としてのｎ−プロパノール／水で塩基としてＫＨＰＯ４を用いて行われる。
【００３３】
種々のパラジウム触媒は、化合物Ｉを形成するための鈴木−宮浦カップリング工程中に使用することができる。鈴木−宮浦カップリングは、ＩＩなどのハロゲン化アリールの、ＩＩＩなどのボロン酸とのパラジウム媒介クロスカップリング反応である。低原子価、Ｐｄ（ＩＩ）及びＰｄ（０）触媒は、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、Ｐｄ（ｔ−Ｂｕ）３、ＰｄＣｌ２  ｄｐｐｆ  ＣＨ２Ｃｌ２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ（ＯＡｃ）／ＰＰｈ３、Ｃｌ２Ｐｄ［（Ｐｅｔ３）］２、Ｐｄ（ＤＩＰＨＯＳ）２、Ｃｌ２Ｐｄ（Ｂｉｐｙ）、［ＰｄＣｌ（Ｐｈ２ＰＣＨ２ＰＰｈ２）］２、Ｃｌ２Ｐｄ［Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）３］２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３／Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）３、Ｐｄ２（ｄｂａ）／Ｐ（ｆｕｒｙｌ）３、Ｃｌ２Ｐｄ［Ｐ（ｆｕｒｙｌ）３］２、Ｃｌ２Ｐｄ（ＰＭｅＰｈ２）２、Ｃｌ２Ｐｄ［Ｐ（４−Ｆ−Ｐｈ）３］２、Ｃｌ２Ｐｄ［Ｐ（Ｃ６Ｆ６）３］２、Ｃｌ２Ｐｄ［Ｐ（２−ＣＯＯＨ−Ｐｈ）（Ｐｈ）２］２、Ｃｌ２Ｐｄ［Ｐ（４−ＣＯＯＨ−Ｐｈ）（Ｐｈ）２］２、並びにカプセル化された触媒Ｐｄ  ＥｎＣａｔ（登録商標）３０、Ｐｄ  ＥｎＣａｔ（登録商標）ＴＰＰ３０、及びＰｄ（ＩＩ）ＥｎＣａｔ（登録商標）ＢＩＮＡＰ３０（ＵＳ２００４／０２５４０６６）を含むＩを調製するために使用され得る。
【００３４】
様々な固体吸着パラジウムスカベンジャーが、化合物Ｉを形成するための鈴木−宮浦カップリング工程後に、パラジウムを除去するために使用できる。パラジウムスカベンジャーの例示的な実施形態には、ＦＬＯＲＩＳＩＬ（登録商標）、ＳＩＬＩＡＢＯＮＤ（登録商標）チオール、及びＳＩＬＩＡＢＯＮＤ（登録商標）チオ尿素が含まれる。他のパラジウムスカベンジャーには、シリカゲル、制御された細孔ガラス（ＴｏｓｏＨａａｓ）、及び誘導体化された低架橋ポリスチレンＱＵＡＤＲＡＰＵＲＥ（登録商標）ＡＥＡ，ＱＵＡＤＲＡＰＵＲＥ（登録商標）ＩＭＤＡＺ，ＱＵＡＤＲＡＰＵＲＥ（登録商標）ＭＰＡ，ＱＵＡＤＲＡＰＵＲＥ（登録商標）ＴＵ（Ｒｅａｘａ  Ｌｔｄ．，Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．）が含まれる。
【００３５】
化合物Ｉを形成するための、ＩＩなどのハロゲン化アリールとＩＩＩなどのボロン酸との反応はまた、表１及び以下に記載されるようなブッフバルトプレ触媒パラダサイクル及びリガンド試薬により、ブッフバルトパラジウム触媒条件下で行うことができる：Ｂｉｓｃｏｅら（２００８）Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１３０：６６８６−６６８７；Ｋｉｎｚｅｌら（２０１０）Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１３２：１４０７３−１４０７５；Ｍｏｌａｎｄｅｒら（２０１２）Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１３４：１１６６７−１１６７３；Ｗａｌｋｅｒら（２００４）Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．４３：１８７１；Ｂｉｌｌｉｎｇｓｌｅｙら（２００７）Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．４６：５３５９−５３６３；ＵＳ６９４６５６０；ＵＳ７０２６４９８；ＵＳ７２４７７３１；ＵＳ７５６０５８２；ＵＳ６３０７０８７；ＵＳ６３９５９１６；ＵＳ７２２３８７９；ＵＳ７８５８７８４であり、これらは参照することによって援用される。このような試薬は、市販されている（Ｊｏｈｎｓｏｎ  Ｍａｔｔｈｅｙ  Ｉｎｃ．，ペンシルベニア州ウェーン；Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｆｉｎｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ，ミズーリ州セントルイス；Ｓｔｒｅｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．，マサチューセッツ州ニューベリーポート）。
【００３６】
2015534572.tif 000013
2015534572.tif 000014
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2015534572.tif 000016
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【００３７】
スキーム７：
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スキーム７は、５−ブロモピリミジン−２−アミン  ９からの２−アミノピリミジン−５−イルボロン酸  ＩＩＩの合成を示す。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（Ｂｏｃ２Ｏ）などのＢｏｃ保護試薬による２−アミノ基の保護は、ビス−Ｂｏｃ保護された中間体、ビス−ｔｅｒｔ−ブチル  ５−ブロモピリミジン−２−イル−ジカルバメート  １０（実施例１４）を介して進行し、続いて、１つのＢｏｃ基の塩基性加水分解が行われ、モノ−Ｂｏｃ保護されたｔｅｒｔ−ブチル  ５−ブロモピリミジン−２−イルカルバメート  １１（実施例１５）が与えられる。塩基性加水分解は、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、又は水酸化リチウムなどのアルカリ土類金属水酸化物を用いて実施することができる。ｎ−ブチルリチウムなどのアルキルリチウム試薬との１１のメタレーション、及びホウ酸トリイソプロピルなどのホウ酸トリアルキル試薬とのボリレーションにより、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピリミジン−５−イルボロン酸  １２（実施例１６）が与えられる。水性酸性加水分解及び塩基性化又は中和による脱保護により、ＩＩＩ（実施例１７）が与えられた。
【００３８】
スキーム８：
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スキーム８は、５−ブロモピリミジン−２−アミン  ９からの２−アミノピリミジン−５−イルボロン酸  ＩＩＩの別途合成を示す。ｎ−ブチルリチウムとの保護されていない９のブロモのメタレーション、及びトリイソプロピルホウ酸塩とのボリレーションにより、ＩＩＩ（実施例１７）が与えられた。
【００３９】
２−アミノピリミジン−５−イルボロン酸  ＩＩＩの他の別途合成が、ビス−ｔｅｒｔ−ブチル  ５−ブロモピリミジン−２−イル−ジカルバメート  １０  及び  ４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン），の反応によって行われてもよく、これはまた、表１（実施例１８）のブッフバルトプレ触媒パラダサイクル及びリガンド試薬を含むブッフバルトパラジウム触媒条件下での、ビス（ピナコラート）ジボロン、Ｂ２Ｐｉｎ２、ピナコールジボランとしても知られており、ビス−ｔｅｒｔ−ブチル  ５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−イルジカルバメート  １３が与えられる。
2015534572.tif 000020
【００４０】
両方のＢｏｃ基及びピナコール基の酸加水分解により、２−アミノピリミジン−５−イルボロン酸  ＩＩＩが与えられる。
【００４１】
製剤
ＧＤＣ−０９８０は、ヒトを含む哺乳動物における過剰増殖性疾患の治療的処置（予防的治療を含む）のための治療的組み合わせにおいて使用するための標準的な薬務に従って処方され得る。本発明は、１又は複数の薬学的に許容される担体、流動促進剤、希釈剤、又は賦形剤と関連してＧＤＣ−０９８０を含む医薬組成物を提供する。
【００４２】
適する担体、希釈剤、流動促進剤及び賦形剤は、当業者に周知であり、例えば、炭水化物、ワックス、水溶性及び／又は膨潤性ポリマー、親水性又は疎水性材料、ゼラチン、油、溶媒、水などの材料が含まれる。
【００４３】
これらの製剤は、通常の溶解及び混合手法を用い調製することができる。本発明の化合物は通常、医薬剤形に製剤化されて、容易に制御できる用量の薬物を提供し、処方されたレジメンでの患者の服薬遵守を可能にする。
【００４４】
医薬組成物（又は製剤）は、薬物の投与に使用される方法に応じた様々な方法で包装することができる。一般に、頒布用製品は、その中に適当な形状の薬学的製剤が配置された容器を備える。適切な容器は、当該技術分野の当業者に知られており、ボトル（プラスチック及びガラス）、サシェ（ｓａｃｈｅｔｓ）、アンプル、プラスチックバッグ、金属シリンダーなどの材料が含まれる。容器は、パッケージの内容物への不注意な接触を防ぐために、不正開封防止の構成部品（ａｓｓｅｍｂｌａｇｅ）を備えてもよい。加えて、この容器は、その上に容器の内容物を記したラベルを配置してもよい。このラベルは適当な注意書きを含んでもよい。
【００４５】
本発明の化合物の医薬製剤は、凍結乾燥製剤、粉砕された粉末、又は水溶液の形態で、薬学的に許容される希釈剤、担体、賦形剤、流動促進剤又は安定剤を用いた様々な投与経路及び投与の種類に対して調製され得る（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９９５）第１８版，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌ．Ｃｏ．，ペンシルバニア州イーストン）。製剤は、周囲温度で、適切なｐＨ及び所望の純度で、生理学的に許容される担体、すなわち、用いる用量及び濃度でレシピエントに対して非毒性の担体と混合することにより実行され得る。製剤のｐＨは、主に、化合物の具体的な用途及び濃度に左右されるが、約３−８の範囲であればよい。
【００４６】
医薬製剤は、好ましくは無菌である。具体的には、インビボ投与に使用される製剤は、無菌でなければならない。このような無菌性は、無菌濾過膜を介する濾過によって容易に実現される。
【００４７】
医薬製剤は、通常、固体組成物、錠剤、丸剤、カプセル剤、凍結乾燥製剤として、又は水溶液として保存することができる。
【００４８】
本発明の医薬製剤は、ある方法、すなわち、医学的実用性に合わせた、量、濃度、スケジュール、治療単位、賦形剤及び投与経路で、服用又は投与されるだろう。この文脈において考慮すべき要素には、治療すべき具体的な障害、個々の患者の臨床状態、障害の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与スケジュール及び医師に既知の他の要素が含まれる。
【００４９】
許容される希釈剤、担体、賦形剤及び安定化剤は、使用される投薬量及び濃度でレシピエントに毒性でなく、これらは、リン酸塩、クエン酸塩及び他の有機酸のような緩衝液；アスコルビン酸及びメチオニンを含む抗酸化剤；防腐剤（オクタデシルジメチルベンジル塩化アンモニウム；塩化ヘキサメトニウム；塩化ベンザルコニウム，塩化ベンゼトニウム；フェノール、ブチル、エタノール、又はベンジルアルコール；アルキルパラベン、例えば、メチル又はプロピルパラベンなど；カテコール；レゾルシノール；シクロヘキサノール；３−ペンタノール；及びｍ−クレゾールなど）；低分子量（約１０未満の残留物）ポリペプチド；タンパク質、例えば、血清アルブミン、ゼラチン、又は免疫グロブリン；親水性ポリマー、例えば、ポリビニルピロリド；アミノ酸、例えば、グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン又はリジン；単糖、二糖、及びグルコース、マンノース又はデキストリンを含む他の炭水化物；キレート剤、例えば、ＥＤＴＡなど；糖類、例えば、スクロース、マンニトール、トレハロース又はソルビトール；塩形成対イオン、例えば、ナトリウム、金属錯体（例えば、Ｚｎ−タンパク質錯体）；並びに／若しくはＴｗｅｅｎ８０を含むＴＷＥＥＮＯ（登録商標）、ＰＬＵＲＯＮＩＣＳ（登録商標）又はＰＥＧ４００を含むポリエチレングリコール（ＰＥＧ）等の非イオン界面活性剤を含む。また、薬剤成分はまた、例えば、コアセルベーション技術又は界面重合により調製したマイクロカプセル、例えば、それぞれ、コロイド状薬物送達系（例えばリポソーム、アルブミンミクロスフェア、マイクロエマルジョン、ナノ粒子及びナノカプセル）において又はマクロエマルジョンにおいて、ヒドロキシメチルセルロース又はゼラチン−マイクロカプセル及びポリ−（メチルメタクリル酸（ｍｅｔｈｙｌｍｅｔｈａｃｙｌａｔｅ））マイクロカプセル中に封入されてもよい。このような技術は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  第１８版（１９９５）Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌ．Ｃｏ．，ペンシルバニア州イーストンに開示される。薬物製剤の他の例は、Ｌｉｂｅｒｍａｎ，Ｈ．Ａ．及びＬａｃｈｍａｎ，Ｌ．，Ｅｄｓ．，による、医薬品剤形、マルセル・デッカー（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｃｋｅｒ）第３巻、第２版、ニューヨーク州ニューヨークで見ることができる。
【００５０】
薬学的に許容される流動促進剤は、二酸化ケイ素、粉末セルロース、微結晶性セルロース、ステアリン酸金属塩、アルミノケイ酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、炭酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、コーンスターチ、炭酸マグネシウム、アスベストフリータルク、ｓｔｅａｒｏｗｅｔ  Ｃ、デンプン、デンプン１５００、ラウリル硫酸マグネシウム、酸化マグネシウム、及びそれらの組み合わせから選択され得る。
【００５１】
製剤には、本明細書に詳述される投与経路に適したものが含まれる。製剤は、好都合には、単位用量剤形で提供されてもよく、薬学分野で周知の任意の方法によって調製することができる。技術及び製剤は、一般に、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  第１８版（１９９５）Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，ペンシルバニア州イーストンに見られる。そのような方法は、活性成分を１又は複数の副成分を構成する担体と会合させる工程を含む。通常、製剤は、活性成分を液体担体もしくは微粉固体担体又はその両方と均一かつ密接に会合させることによって、次いで、必要であれば製品を成形することによって、調製される。
【００５２】
医薬組成物は、滅菌注射用水性又は油性懸濁液などの無菌注射用製剤の形態であり得る。この懸濁液は、従来技術に従い、上述の適する分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤を用いて製剤され得る。無菌の注射用製剤は、１，３−ブタンジオール中の溶液など、非毒性の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒中の溶液又は懸濁液であってもよく、又は凍結乾燥粉末から調製されてもよい。使用され得る許容可能な賦形剤及び溶媒には、水、リンゲル液及び等張食塩水がある。更に、滅菌不揮発性油が、溶媒又は懸濁媒として従来から用いられている。この目的のために、合成モノジグリセリド又は合成ジグリセリドなどの任意の無刺激不揮発性油を用いることができる。更に、オレイン酸などの脂肪酸も注射用製剤に用いることができる。
【実施例】
【００５３】
実施例１  ７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン  ＶＩＩＩ
メチル  ３−アミノ−４−メチルチオフェン−２−カルボンキシレート  ＩＸ（１００ｇ、０．５８４ｍｏｌ）及び酢酸（７５０ｍｌ、１３．１ｍｏｌ）を、透明な溶液を得るために５分間撹拌した。水（１２０ｍＬ）中のシアン酸カリウム（５６．８ｇ、０．７０ｍｏｌ）の溶液を２０分にわたりゆっくりと加え、混合物を１．５時間撹拌した。水（１２０ｍＬ）中の追加のシアン酸カリウム（５６．８ｇ、０．７０ｍｏｌ）を２０分にわたりゆっくりと加え、混合物を２時間撹拌した。水（６００ｍＬ）を加え、混合物を１０℃に冷却し、２時間攪拌した。固体を濾過により回収し、冷水（２５０ｍＬ）で洗浄した。次に、固体を水（１．４Ｌ）中の水酸化ナトリウム溶液（７９．４ｇ、１．９９ｍｏｌ）中で１２時間攪拌した。ｐＨは、水性濃塩酸溶液（３５ｗｔ％、１１０ｍＬ）をゆっくりと加えることにより６−７に調整され、次いで、５分間撹拌した。得られた固体を濾過により回収し、水（２×２５０ｍＬ）で洗浄し、２４時間５０℃で減圧乾燥させ、７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン  ＶＩＩＩがオフホワイトの固体（８９．６ｇ、８４％の収率）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６８（ｓ、１Ｈ）、２．２０（ｓ、３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］１８３。
【００５４】
実施例２  ２，４−ジクロロ−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン  ＶＩＩ
アセトニトリル（４５０ｍＬ）中の７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン  ＶＩＩＩ（８９．４ｇ、０．４９１ｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（４４．６ｇ、０．３６８ｍｏｌ）との混合物に、１０分にわたってオキシ塩化リン（３１２ｇ、２．０４ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８５℃に加熱し、２４時間撹拌した。室温に冷却した後、１０℃未満の温度を維持しながら、混合物をゆっくりと氷（９００ｇ）と水（３００ｍＬ）との混合物に移した。混合物を３０分間その温度で撹拌した。固体を濾過により回収し、水（４５０ｍＬ）で洗浄し、２４時間５０℃で減圧乾燥させ、２，４−ジクロロ−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン  ＶＩＩがオフホワイトの固体（９７．０ｇ、９０％の収率）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．７５（ｓ、１Ｈ）、２．５０（ｓ、３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］２２０。
【００５５】
実施例３  ４−（２−クロロ−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）モルホリノ  ＶＩ
２，４−ジクロロ−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン  ＶＩＩ（９０ｇ、０．４１１ｍｏｌ）とメタノール（９００ｍＬ）との混合物を１０℃に冷却した。１５℃未満の温度を維持しながら、モルホリン（８９．５ｇ、１．０３ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２時間撹拌し、次いで５℃まで冷却し、さらに１時間撹拌した。固体を濾過により回収し、水（４５０ｍＬ）で洗浄し、２４時間５０℃で減圧乾燥し、白色固体（１０５ｇ、９５％の収率）として４−（２−クロロ−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）モルホリノ  ＶＩが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．９４（ｓ、１Ｈ）、３．９５−３．８６（ｍ、４Ｈ）、３．８０−３．７１（ｍ、４Ｈ）、２．９（ｓ、３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ）ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］２７０。
【００５６】
実施例４  ２−クロロ−７−メチル−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボアルデヒド  ＩＶ
４−（２  クロロ−７−メチルチエノ［３，２  ｄ］ピリミジン  ４  ｙｌ）モルホリン  ＶＩ（２７．０ｇ、１００ｍｍｏｌ）を適切な大きさの反応器に充填し、テトラヒドロフラン（無水、２７０ｍＬ）が加えられた。反応混合物を−１０℃未満に冷却し、テトラヒドロフラン（２５．７ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）中のｉ−ＰｒＭｇＣｌの２０ｗｔ％溶液をゆっくりと加え、続いて、−１０℃未満の内部温度を維持しながら、ヘプタン（３０．０ｇ、１１７ｍｍｏｌ）中のｎ−ＢｕＬｉの２５ｗｔ％溶液をゆっくりと加えた。混合物は、−１０℃未満で２時間攪拌することが許された。−１０℃未満の内部温度を維持しながら、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１４．６ｇ、２００ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応混合物を１−２時間撹拌し、８０％酢酸、３７％塩酸水溶液、イソプロパノール及び水の混合物に移した。得られたスラリーを５０−５５℃に加熱し、１−３時間撹拌した。懸濁液を減圧濃縮し、テトラヒドロフランを除去した。次に、懸濁液を室温に冷却し、濾過し、水ですすいだ。ケーキを４０−６０℃で減圧乾燥し、２−クロロ−７−メチル−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボアルデヒド  ＩＶが黄色固体（２９．２ｇ、９８％の収率）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．３８（ｓ、１Ｈ）、４．０３−４．０５（ｍ、４Ｈ）、３．８５−３．８７（ｍ、４Ｈ）、２．７６（ｓ、３Ｈ）。
【００５７】
実施例５  （Ｓ）−１−（４−（（２−クロロ−７−メチル−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシプロパン−１−オン  ＩＩ
【００５８】
方法Ａ：  ２−クロロ−７−メチル−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボアルデヒド  ＩＶ（６８．９ｇ、２３１ｍｍｏｌ）を適切な大きさの反応器に充填し、続いて、アセトニトリル（８７０ｍＬ）に、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン  シュウ酸塩  （Ｖ）（８６．２ｇ、３４７ｍｍｏｌ）、ナトリウムアセテート（５７．０ｇ、６９５ｍｍｏｌ）及び氷酢酸（６．９０ｇ、１１５ｍｍｏｌ）が充填された。モレキュラーシーブ３Å粉末（７５ｇ）を反応器に加え、スラリーを８０℃に加熱し、最小２時間撹拌した。混合物を４０℃に冷却し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５９．０ｇ、２７８ｍｍｏｌ）が加えられた。２時間攪拌した後、水（６９０ｍＬ）及びＣＥＬＩＴＥ（登録商標）（３５ｇ）をゆっくりと加え、混合物を５０℃に加熱し、１時間撹拌し、濾過し、アセトニトリル（２１０ｍＬ）ですすいだ。濾液を減圧濃縮し、アセトニトリルを除去した。トルエン（６８９ｍＬ）を加え、ｐＨを１０％炭酸ナトリウム水溶液で７．５−８．０に調整した。有機相を水と硫酸との混合物で分離し抽出した。水相を分離し、トルエン（４８３ｍＬ）を加えた。ｐＨを、１０％炭酸ナトリウム水溶液で７．５−８．０に調整した。混合物を２０℃まで温め、有機相を分離し、減圧濃縮し、トルエンで洗い流して、アセトニトリルを除去し、得られた混合物を０−５℃に冷却した。ｎ−ヘプタン（３４４ｍＬ）をゆっくりと加え、得られたスラリーを濾過し、トルエンとｎ−ヘプタンとの混合物をすすいだ。ケーキを減圧乾燥させ、（Ｓ）−１−（４−（（２−クロロ−７−メチル−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシプロパン−１−オン  ＩＩ（７６．３ｇ、７５％の収率）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．８４（ｄ、Ｊ＝６．８０Ｈｚ、１Ｈ）、４．３７−４．４７（ｍ、１Ｈ）、３．７９−３．９７（ｍ、４Ｈ）、３．６５−３．７８（ｍ、４Ｈ）３．３５−３．６４（ｍ、４Ｈ）、３．３０（ｓ、２Ｈ）、２．３３−２．６４（ｍ、４Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）、１．１７（ｄ、Ｊ＝６．８０Ｈｚ、３Ｈ）。
【００５９】
方法Ｂ：  ２−クロロ−７−メチル−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボアルデヒド  ＩＶ（１４．９ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）を適切な大きさの反応器に充填し、続いて、メタノール（２９８ｍＬ）、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン  シュウ酸塩  Ｖ（１８．６ｇ、７４．９ｍｍｏｌ）、ナトリウムアセテート（１２．３ｇ、１５０ｍｍｏｌ）、氷酢酸（３．０ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）及びオルソギ酸メチルエステル（５３．１ｇ、５００ｍｍｏｌ）が充填された。スラリーを５５−６０℃に加熱し、４時間撹拌した。ＴＨＦ（２１．４ｇ、６０．０ｍｍｏｌ）中の２−ピコリン−ボランの３０％溶液をゆっくりと加え、スラリーを１−２時間撹拌した。反応混合物を部分的に減圧濃縮した。トルエン（２３０ｍＬ）を加え、反応混合物を減圧濃縮した。トルエン（１１４ｍＬ）を加え、反応混合物を再度減圧濃縮した。残留物にトルエン（２１８ｍｌ）を加え、混合物を２０−３０℃に冷却した。水（４３１ｍＬ）を加え、ｐＨを１０％炭酸ナトリウム水溶液（１６２ｍＬ）で７．５−８．５に調整した。有機相を分離し、０−５℃に冷却し、水（１８０ｍＬ）と９６％硫酸（６．１ｇ）との混合物で抽出した。水相を分離し、トルエン（１１８ｍＬ）を加えた。ｐＨを０−５℃で１０％炭酸ナトリウム水溶液（１１０ｍＬ）で７．５−８．５に調整した。混合物を２０℃まで温め、有機相を分離した。有機相をトルエン（１００ｍＬ）で希釈し、その元の容量（約１５０ｍＬ）まで減圧濃縮した。溶液を５３−５７℃に温め、ｎ−ヘプタン（２６ｍＬ）を加えた。溶液を（Ｓ）−１−（４−（（２−クロロ−７−メチル−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシプロパン−１−オン  ＩＩで播種し、懸濁液を３０分間５３−５７℃で撹拌した。ヘプタン（８２ｍＬ）をゆっくりと加え、得られたスラリーを０−５℃に冷却し、濾過し、トルエンとｎ−ヘプタンとの混合物、続いてｎ−ヘプタンで洗浄した。ケーキを３０−４５℃で減圧乾燥させ、（Ｓ）−１−（４−（（２−クロロ−７−メチル−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシプロパン−１−オン  ＩＩ（１８．６ｇ，８４％の収率）が得られた。
【００６０】
方法Ｃ：  ２−クロロ−７−メチル−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボアルデヒド  ＩＶ（１５．０ｇ，５０ｍｍｏｌ）を適切な大きさの反応器に充填し、続いて、メタノール（３０６ｍＬ）、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン  シュウ酸塩  Ｖ（１８．８ｇ，７５ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチル  モルホリン（１０．２ｇ、１００ｍｍｏｌ）及びオルトギ酸トリメチル（５３．１ｇ、５００ｍｍｏｌ）が充填された。スラリーを５５−６０℃に加熱し、４時間撹拌した。５−エチル−２−メチルピリジンボラン（８．７ｇ、６０．０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、溶液を２時間撹拌した。反応混合物を部分的に減圧濃縮した。Ｍｅ−ＴＨＦ（３５０ｍＬ）を加え、反応混合物を３００ｍＬの最終容積に減圧濃縮した。混合物を５℃に冷却した。水（４０１ｇ）中の３．３％硫酸を加え、ｐＨ１．６を実現した。有機相を除去した。水相のｐＨを０−５℃で１０％炭酸ナトリウム水溶液（３００ｇ）により７．９に調節した。混合物を２５℃に温め、有機相を分離した。有機相を７５ｍＬまで減圧濃縮した。溶液を３５℃に温め、４１ｍｇの（Ｓ）−１−（４−（（２−クロロ−７−メチル−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシプロパン−１−オン  ＩＩで播種した。懸濁液を０℃に冷却し、ｎ−ヘプタン（２００ｇ）を加えた。得られたスラリーを−５℃で熟成させ、濾過し、ｎ−ヘプタンで洗浄した。ケーキを７０℃で減圧乾燥させ、（Ｓ）−１−（４−（（２−クロロ−７−メチル−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシプロパン−１−オン  ＩＩ（１７．８ｇ，８１％の収率）が得られた。
【００６１】
実施例６  （Ｓ）−１−クロロ−１−オキソプロパン−２−イル  アセテート  ３
ジクロロメタン（５０．０ｋｇ）中の（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパン酸（Ｌ−乳酸）１（３５．０ｋｇ、３８８ｍｏｌ）の溶液を５−１０℃に冷却し、反応温度を１０−２０℃に維持しながら、塩化アセチル（７５．０ｋｇ、９５５ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１０−２０℃で４時間撹拌した。ジクロロメタン（２４０ｋｇ）が加えられ、続いて、反応温度を０−１５℃で維持する速度で塩化オキサリル（１３９ｋｇ、１０９５ｍｏｌ）が加えられた。反応混合物を１０−２０℃で１０時間熟成させ、その混合物を減圧濃縮し、（Ｓ）−１−クロロ−１−オキソプロパン−２−イル  アセテート  ３を含む残留物が与えられた。
【００６２】
実施例７  （Ｓ）−１−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−１−オキソプロパン−２−イル  アセテート  ４
容器にジクロロメタン（２６０ｋｇ）を充填し、続いて、トリエチルアミン（６５．０ｋｇ、６４２ｍｏｌ）を加えた。混合物を０−１０℃に冷却し、４−ベンジルピペラジン  ジヒドロクロリド（３１．８ｋｇ、１２８ｍｏｌ）を加えた。反応温度を５−１５℃に維持しながら、混合物に、実施例６からの（Ｓ）−１−クロロ−１−オキソプロパン−２−イル  アセテート  ３を加えた。反応混合物を１０−２０℃で１０時間撹拌した。氷水（５０ｋｇ）を加え、層を分離した。水層をジクロロメタン（２×５０ｋｇ）で抽出した。有機層を合わせ、５−１０℃まで冷却した。ＨＣｌ水溶液（４Ｎ）溶液をゆっくりと加え、ｐＨを６−７に調整した。層を分離し、水層をジクロロメタン（２×５０ｋｇ）で抽出した。有機層を組み合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、（Ｓ）−１−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−１−オキソプロパン−２−イル  アセテート  ４を含む残留物が与えられた。
【００６３】
実施例８  （Ｓ）−１−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシプロパン−１−オン  ５
メタノール（３００ｋｇ）を（Ｓ）−１−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−１−オキソプロパン−２−イル  アセテート  ４を含む実施例７からの残留物に加え、混合物を０−１０℃に冷却した。反応温度を０−１５℃に維持する速度で、水（１００ｋｇ）中の水酸化リチウム一水和物の溶液（１３．６ｋｇ、３２４ｍｏｌ）を加えた。２時間熟成させた後、５−１５℃で酢酸（４．５ｋｇ、７５ｍｏｌ）により、ｐＨを７に調整した。混合物を減圧濃縮した。残留物にジクロロメタン（１５０ｋｇ）を加え、層を分離した。水層をジクロロメタン（２×１５０ｋｇ）で抽出した。有機層を組み合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。エチルアセテート（３１ｋｇ）を残留物に加え、続いて、シクロヘキサン（１８３ｋｇ）をゆっくりと加えた。混合物を４０−５０℃に加熱し１時間撹拌した。混合物を０−１０℃に冷却し、８時間熟成させた。固体を濾過により回収し、冷シクロヘキサンで洗浄し、５０℃で１２時間、減圧乾燥させ、（Ｓ）−１−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシプロパン−１−オン  ５（４６ｋｇ、７１％の収率、ＨＰＬＣによる９８％の純度）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４２−７．２０（ｍ、５Ｈ）、４．４３（ｑ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．８４（一般的な（ｂｒｏａｄ）  ｓ、１Ｈ）、３．７６−３．５５（ｍ，２Ｈ）、３．５３（ｓ、２Ｈ）、３．４８−３．３２（ｍ、２Ｈ）、２．４６（ｓ、４Ｈ）、１．３２（ｄｄ、Ｊ＝６．６、３．９Ｈｚ、３Ｈ）。
【００６４】
実施例９  （（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オンのシュウ酸塩Ｖ
エタノール（３５０ｋｇ）、パラジウム（活性炭に対して１０％）（８．４０ｋｇ、７．８９ｍｏｌ）及び（Ｓ）−１−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシプロパン−１−オン  ５（７０．０ｋｇ、２８２ｍｏｌ）を反応器に充填し、混合物を窒素でパージし、加熱還流した。シクロヘキセン（７０．０ｋｇ、８５２ｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応混合物を加熱還流し、２４時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、混合物をＣＥＬＩＴＥ（登録商標）のパッドを通して濾過し、ケーキをエタノール（２０ｋｇ）で洗浄した。濾液を１０−１５℃に冷却し、テトラヒドロフラン（１５６ｋｇ）中のシュウ酸二水和物の溶液（３６．０ｋｇ、２８６ｍｏｌ）を、反応温度を１０−２０℃で維持する速度で、ゆっくりと加えた。２時間熟成させた後、固体を濾過により回収し、エタノール（１００ｋｇ）で洗浄し、５０−５５℃で減圧乾燥させ、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン  シュウ酸塩  Ｖ（５８．２ｋｇ、８３％）が与えられた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ４．７３−４．５１（ｍ、１Ｈ）、３．９３−３．５９（ｍ、４Ｈ）、３．２６（ｄｄ、Ｊ＝８．８，４．０Ｈｚ、４Ｈ）、１．２７（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）。
【００６５】
実施例１０  （Ｓ）−１−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシプロパン−１−オン  ８
１−ベンジルピペラジン（５．０ｇ，２８．４０ｍｍｏｌ，１．００当量）を充填したフラスコを１０℃に冷却した。エチル  （２Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノエート  ７（１０．１ｇ，８５．１ｍｍｏｌ，３．００当量）を、２０℃未満の温度を維持する速度で加えた。２０℃未満の温度を維持しながら、ナトリウムメトキシド（ＭｅＯＨ中２５ｗｔ％）（４．９ｍＬ、２１．３ｍｍｏｌ、０．７５当量）を加えた。冷水浴を除去し、次いで、反応混合物を周囲温度まで温め、１６時間熟成させた。混合物をエタノール（２５ｍＬ）で希釈し、ＡＭＢＥＲＬＩＴＥ（登録商標）ＩＲＣ−７４８樹脂（Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｎａ＋型３１．６ｇ、１．８ｍｅｑ／ｇ、２当量、５％ＨＣｌ水溶液を使用してＨ＋型に予め調節されている）で処理した。懸濁液を周囲温度で２時間撹拌した。樹脂をＣＥＬＩＴＥ（登録商標）（３．５ｇ）のパッドを通した濾過により除去し、パッドをエタノール（２×３３．８ｍＬ）で洗浄した。濾液及び洗浄液を合わせ、５０ｍＬまで減圧濃縮した。溶液に活性炭（ＤＡＲＣＯ（登録商標）ＫＢ−ＷＪ、Ｎｏｒｉｔ  Ｉｎｃ．，生成物３．５２ｇの１００％の理論上の収率に基づく５０ｗｔ％）を加えた。懸濁液を周囲温度で１８時間撹拌した。懸濁液をＣＥＬＩＴＥ（登録商標）（７ｇ）のパッドを通して濾過し、パッドをＥｔＯＨ（２×３３．６ｍＬ）で洗浄した。濾液及び洗浄液を合わせ、真空濃縮を行い、（Ｓ）−１−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシプロパン−１−オン  ８を含む残留物が得られた。
【００６６】
実施例１１  （Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オンのシュウ酸塩Ｖ
【００６７】
方法Ａ：  水素ガス水素化分解−実施例１０からの（Ｓ）−１−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシプロパン−１−オン  ８を含む残留物に、エタノール（２２．５ｍＬ）及びパラジウム（活性炭に対して１０％、５６．１４％が水に濡れている）（２．０７ｇ、０．８５ｍｍｏｌ、０．０３当量）を加えた。混合物をアルゴンでパージし、容器に５０ｐｓｉまで水素を充填した。混合物を４０℃で２１時間、水素下で撹拌した。周囲温度に冷却した後、混合物をＣＥＬＩＴＥ（登録商標）（７ｇ）のパッドを通して濾過し、エタノール（３３ｍＬ）で洗浄した。濾液及び洗浄液を合わせ、減圧濃縮し、油として粗（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン  ６を含む残留物が得られた。粗（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン  ６をエタノール／テトラヒドロフラン（それぞれ１７．５ｍＬ）の５０：５０（ｖ／ｖ）の混合物に溶解し、１０℃に冷却した。エタノール：テトラヒドロフラン（それぞれ１４ｍＬ）の５０：５０（ｖ／ｖ）の混合物中のシュウ酸二水和物の溶液（７．１７ｇ、５６．８ｍｍｏｌ、２当量）をゆっくりと加えた。懸濁液を周囲温度に温め、１８時間熟成させた。懸濁液は、１０℃に冷却され、固体を濾過により回収し、冷エタノール（２×２７．５ｍＬ）で洗浄し、４０℃で２４時間減圧乾燥させ、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オンのシュウ酸塩Ｖが白色固体（５．２４ｇ、７４％）として得られた。
【００６８】
方法Ｂ：  転送水素化分解−実施例１０からの（Ｓ）−１−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシプロパン−１−オン  ８を含む残留物をエタノール（２２．５ｍＬ）で希釈し、溶液を、窒素及び真空サイクルを通して３回脱気した。パラジウム（活性炭に対して１０％、５６．１４％が水で濡れている）（２．０７ｇ、０．８５ｍｍｏｌ、０．０３当量）を加え、混合物を窒素及び真空サイクルを通して５回脱気した。混合物を５５℃に加熱し、シクロヘキセン（１１．６ｇ、１４２ｍｍｏｌ、５．００当量）をゆっくりと加えた。反応混合物を加熱還流し、６時間攪拌した。周囲温度に冷却した後、混合物をＣＥＬＩＴＥ（登録商標）（１４ｇ）のパッドを通して濾過し、エタノール（３３ｍＬ）で洗浄した。濾液及び洗浄液を合わせ、減圧濃縮し、エタノール：テトラヒドロフラン（それぞれ３５ｍＬ）の５０：５０（ｖ／ｖ）の混合物に溶解し、１０℃に冷却された油として、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン  ６を含む残留物が得られた。エタノール：テトラヒドロフラン（それぞれ１４ｍＬ）の５０：５０（ｖ／ｖ）の混合物中のシュウ酸二水和物の溶液（７．１７ｇ、５６．８ｍｍｏｌ、２当量）をゆっくりと加えた。懸濁液を周囲温度に温め、１８時間熟成させた。懸濁液を１０℃に冷却し、固体を濾過により回収した。固体を冷エタノール（２×２７．５ｍＬ）で洗浄し、４０℃で２４時間、真空乾燥させ、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オンのシュウ酸塩Ｖが白色固体（４．１６ｇ、５９％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ４．７３−４．５１（ｍ、１Ｈ）、３．９３−３．５９（ｍ、４Ｈ）、３．２６（ｄｄ、Ｊ＝８．８、４．０Ｈｚ、４Ｈ）、１．２７（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）。
【００６９】
実施例１２  （Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オンのシュウ酸塩Ｖ
ピペラジン（１０．０ｇ、１１６ｍｍｏｌ）を充填したフラスコ及び（Ｓ）−エチル  ２−ヒドロキシプロパノエート  ７（１７．８４ｇ、１５１ｍｍｏｌ、１．３０当量）を１０℃に冷却した。２０℃未満の温度を維持しながら、ナトリウムメトキシド（ＭｅＯＨ中２５ｗｔ％）（１２．５５ｇ、５８．１ｍｍｏｌ、０．５０当量）をゆっくりと加えた。冷水浴を除去し、反応混合物を周囲温度に温め、１９時間熟成させた。水（６．２３ｇ、３４６ｍｍｏｌ、３．０当量）を加え、混合物を１６時間熟成させた。混合物をエタノール（４０ｍＬ）で希釈し、減圧濃縮した。残留物をエタノール（４０ｍＬ）で希釈し、エタノール（３０ｍＬ）中のシュウ酸二水和物の溶液（６．５８ｇ、５２．２ｍｍｏｌ）で処理し、ｐＨを７．５に調整した。懸濁液を１０℃未満に冷却し、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）のパッドを通して濾過し、エタノール（２×６０ｍＬ）で洗浄した。濾液及び洗浄液を合わせ、５０ｍＬまで濃縮した。溶液を１０℃に冷却し、エタノール（６０ｍＬ）中のシュウ酸二水和物の溶液（１６．１ｇ、１２８ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。懸濁液を周囲温度に温め、１時間攪拌した。懸濁液は、１０℃に冷却され、固体を濾過により回収し、冷エタノール（２×１８ｍＬ）で洗浄し、５０℃で２４時間減圧乾燥させ、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オンのシュウ酸塩Ｖが白色固体（１５．２ｇ、５３％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ４．７３−４．５１（ｍ、１Ｈ）、３．９３−３．５９（ｍ、４Ｈ）、３．２６（ｄｄ、Ｊ＝８．８、４．０Ｈｚ、４Ｈ）、１．２７（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）。
【００７０】
実施例１３  （Ｓ）−１−（４−（（２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−７−メチル−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシプロパン−１−オン、ＧＤＣ−０９８０、化学式Ｉ
【００７１】
方法Ａ：  （Ｓ）−１−（４−（（２−クロロ−７−メチル−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシプロパン−１−オン  ＩＩ（２２．０ｇ，５０．０ｍｍｏｌ）を適切な大きさの反応器に充填し、続いて、ｎ−プロパノール（１９８ｍＬ）、２−アミノピリミジン−５−イルボロン酸  ＩＩＩ（８．３０ｇ、５９．７ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム（２１．３ｇ、１００ｍｍｏｌ）を充填した。得られた混合物を、真空／アルゴンパージにより３回脱気した。ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム  （ＩＩ）  塩化物（０．０５３ｇ，０．０７６ｍｍｏｌ）を加え、スラリーを再び真空／アルゴンパージにより３回脱気した。混合物を２時間以内に８５℃まで加熱し、３０分間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水（２００ｍＬ）を加え、ｐＨを３７ｗｔ％の塩酸水溶液（６．９２ｍＬ）で６．０−８．０に調整した。二相混合物を８０℃に加熱し、１時間撹拌した。有機相を分離し、ＺＥＴＡＣＡＲＢＯＮ（登録商標）Ｒ５５ＳＰパッド（Ｃｕｎｏ  Ｉｎｃ．，ａ  ３Ｍ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｍｅｒｉｄｅｎ  ＣＴ）を装着した予熱した加圧フィルターでゆっくりと濾過した。フィルターユニットは、ｎ−プロパノール（４５ｍＬ）と水（２４ｍＬ）との温かい（８０℃）混合物で洗浄した。水（１５０ｍＬ）を追加して容積を一定に保ちながら、濾液を減圧濃縮した。得られたスラリーを、２６−３６℃に冷却し、濾過し、ｎ−プロパノール（１５ｍＬ）と水（１０８ｍＬ）との混合物ですすいだ。ケーキを４５℃で減圧乾燥させ、黄白色の固体（２０．７ｇ）として粗生成物が得られた。粗生成物を適切な大きさの反応器に充填し、続いて、ｎ−プロパノール（１１６ｍＬ）及び水（６２ｍＬ）を加えた。懸濁液を８５℃に加熱し、撹拌し、透明な溶液が得られた。溶液を予熱研磨フィルターユニットで濾過し、ｎ−プロパノール（２３ｍＬ）と水（１２ｍＬ）との混合物ですすいだ。濾液を−１０℃に冷却し、１時間熟成させ、濾過した。濾過ケーキをｎ−プロパノール（７７ｍＬ）で洗浄し、６０−７０℃で減圧乾燥させ、（Ｓ）−１−（４−（（２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−７−メチル−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシプロパン−１−オン、ＧＤＣ−０９８０、化学式Ｉが黄白色から白色の固体（１８．９ｇ、７６％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１５（ｓ、２Ｈ）、７．０５（ｓ、２Ｈ）、４．８４（ｄ、Ｊ＝６．９８Ｈｚ、１Ｈ）、４．３５−４．４８（ｍ，１Ｈ），３．８９−４．００（ｍ，４Ｈ），３．８４（ｓ，２Ｈ）、３．６７−３．７８（ｍ、４Ｈ）、３．３６−３．６４（ｍ、４Ｈ）、２．３８−２．６０（ｍ、４Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）、１．１８（ｄ、Ｊ＝６．５３Ｈｚ、３Ｈ）。
【００７２】
方法Ｂ：  （Ｓ）−１−（４−（（２−クロロ−７−メチル−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシプロパン−１−オン  ＩＩ（３３．０ｇ，７５ｍｍｏｌ）を適切な大きさの反応器に充填し、続いて、ｎ−プロパノール（３３７ｇ）、水（４５０ｇ）、２−アミノピリミジン−５−イルボロン酸  ＩＩＩ（１２．５ｇ、９０ｍｍｏｌ）及びリン酸水素二カリウム（３９．２ｇ、２２５ｍｍｏｌ）を充填した。得られた混合物を、真空／アルゴンパージにより３回脱気した。ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム  （ＩＩ）  塩化物（０．０７９ｇ，０．１１２ｍｍｏｌ）を加え、スラリーを再び真空／アルゴンパージにより３回脱気した。この混合液を２時間以内に６５℃まで加熱し、１０時間撹拌した。有機相を分離し、ＺＥＴＡＣＡＲＢＯＮ（登録商標）Ｒ５５ＳＰパッド（Ｃｕｎｏ  Ｉｎｃ．，ａ  ３Ｍ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｍｅｒｉｄｅｎ  ＣＴ）を装着した予熱した加圧フィルターでゆっくりと濾過した。フィルターユニットを温かい（８０℃）ｎ−プロパノール（４５ｍＬ）で洗浄した。水（７５０ｍＬ）を濾液に加え、得られた懸濁液を１０℃に冷却し、１時間熟成させ、濾過した。濾過ケーキを水（１５０ｇ）で洗浄し、４５℃で減圧乾燥させ、白色固体（３０．１ｇ、７９％）として、（Ｓ）−１−（４−（（２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−７−メチル−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシプロパン−１−オン、ＧＤＣ−０９８０、化学式Ｉが得られた。
【００７３】
実施例１４  ビス−ｔｅｒｔ−ブチル  ５−ブロモピリミジン−２−イル−ジカルバメート  １０
ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（３１９Ｌ）中の、５−ブロモピリミジン−２−アミン  ９（８０．０ｋｇ、４６０ｍｏｌ）と、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル  ジカーボネート（Ｂｏｃ２Ｏ）（２５０ｋｇ、１１４０ｍｏｌ）と、トリエチルアミン（１３９ｋｇ，１３７０ｍｏｌ）との混合物に、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（５．７０ｋｇ、４６．６ｍｏｌ）がゆっくりと加えられた。反応混合物を７０−９０℃に加熱し、３時間撹拌した。１５−４０℃まで冷却した後、混合物を氷水（６０００ｋｇ）でゆっくりとクエンチし、懸濁液を１時間撹拌した。固体を濾過により回収し、水（２００ｋｇ）で１時間、攪拌した。得られた固体を濾過により回収し、５０℃で１０時間、真空乾燥して、ビス−ｔｅｒｔ−ブチル  ５−ブロモピリミジン−２−イル−ジカルバメート  １０（２１６ｋｇ、ＨＰＬＣで９７Ａ％を上回る、定量収率）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．７１（ｓ、２Ｈ）、１．４０（ｓ、１８Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ−Ｈ］３７３。
【００７４】
実施例１５  ｔｅｒｔ−ブチル  ５−ブロモピリミジン−２−イルカルバメート  １１
無水エタノール（１６９２Ｌ）中の２−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−ブロモピリミジン１０の溶液（２１６ｋｇ粗、４６０ｍｏｌ、前工程で定量収率と仮定）に、温度を０−２０℃で維持しながら、水（３４４Ｌ）中の水酸化ナトリウムの溶液（５５．２ｋｇ、１３８０ｍｏｌ）をゆっくりと加えた。２−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ］−５−ブロモピリミジン  （１０）の含有量がＨＰＬＣにより０．５％以下になるまで、混合物をその温度で撹拌した。反応混合物を０−５℃に冷却し、温度を５℃未満に維持しながら、シュウ酸（８６．０ｋｇ，９５５ｍｏｌ）を加えることによって、ｐＨを７に調整した。次に、温度を５０℃未満に制御しながら、混合物を５００−６００Ｌの容積まで真空蒸留した。水（８００ｋｇ）を加え、混合物を１時間撹拌した。固体を濾過により回収し、水（２×５００Ｌ）で撹拌した。得られた固体を濾過により回収し、５０℃で減圧乾燥し、ｔｅｒｔ−ブチル  ５−ブロモピリミジン−２−イルカルバメート  １１（１０７ｋｇ、二工程にわたって８５％の収率）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．６３（ｓ、２Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）、１．５５（ｓ、９Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ］１７６。
【００７５】
実施例１６  ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピリミジン−５−イルボロン酸  １２
テトラヒドロフラン（９１０Ｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル（５−ブロモピリミジン−２−イル）カルバメート  １１（４５．０ｋｇ、１６４ｍｏｌ）にトリイソプロピル  ホウ酸塩（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社、ＣＡＳ番号５４１９−５５−６、７７．４ｋｇ，４１２ｍｏｌ）をゆっくりと加え、混合物を−７０℃（摂氏マイナス７０度）に冷却した。温度を−６５℃未満に維持しながら、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の２．５Ｍ溶液、２６４Ｌ、６６０ｍｏｌ）を加え、ｔｅｒｔ−ブチル（５−ブロモピリミジン−２−イル）カルバメート  １１の含有量がＨＰＬＣにより０．５％以下になるまで、反応混合物を撹拌した。温度を４０℃未満に維持しながら、精製水（５ｋｇ）を加えた。混合物を５℃に冷却し、２５％含水硫酸水素ナトリウム（ａｑｕｅｏｕｓ  ｓｏｄｉｕｍ  ｈｙｄｒｏｇｅｎ  ｓｕｌｆａｔｅ）（２７０ｋｇ）を加えることによって、ｐＨを７に調節した。混合物を５０℃に加熱し、有機溶媒を減圧下で除去した。水（６００ｋｇ）を加え、混合物を５℃未満に冷却し、２５％含水硫酸水素ナトリウム（ａｑｕｅｏｕｓ  ｓｏｄｉｕｍ  ｈｙｄｒｏｇｅｎ  ｓｕｌｆａｔｅ）（６０ｋｇ）を加えることによって、ｐＨを３．５に調整した。固体を濾過により回収し、水（２４０ｋｇ）で３０分間、攪拌した。得られた固体を濾過により回収し、水（５５０ｋｇ）で再スラリー化し、この混合物を０−５℃に冷却した。温度を１０℃未満に維持しながら、１０％  水酸化ナトリウム水溶液（ａｑｕｅｏｕｓ  ｓｏｄｉｕｍ  ｈｙｄｒｏｘｉｄｅ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ）を加え、混合物を２時間撹拌した。水相を石油エーテル（２ｘ４０ｋｇ）で抽出した。次いで、温度を０−１０℃に維持しながら、水相のｐＨを、２５％  硫酸水素ナトリウム水溶液（ａｑｕｅｏｕｓ  ｓｏｄｉｕｍ  ｈｙｄｒｏｇｅｎ  ｓｕｌｆａｔｅ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ）を加えることによって、３．５に調節した。スラリーを濾過し、固体を水（４００ｋｇ）で１時間、再スラリー化した。固体を濾過により回収し、フィルター上で乾燥させ、Ｂｏｃ保護された、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピリミジン−５−イルボロン酸  １２（４０ｋｇ湿性、ＨＰＬＣで４９ｗｔ％、５０％の収率）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．０８（ｓ、１Ｈ）、８．８２（ｓ、２Ｈ）、８．４２（ｓ、２Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）。
【００７６】
実施例１７  ２−アミノピリミジン−５−イルボロン酸  ＩＩＩ
水（２４５ｋｇ）中の［２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］ボロン酸  １２（４０．０ｋｇ、ＨＰＬＣにより４９ｗｔ％、８２．０ｍｏｌ）の混合物に、温度を３０℃未満に維持しながら濃塩酸（３９．６Ｌ）を加えた。反応混合物を１２時間攪拌し、次いで１０℃に冷却した。温度を１５℃未満に維持しながら、混合物のｐＨを、５０％水酸化ナトリウム水溶液を加えることにより６．５に調整し、次いで、混合物を１時間撹拌した。水（６９．０ｋｇ）を加え、混合物を３０分間熟成させた。得られたスラリーを濾過し、ケーキを５０℃で真空乾燥させ、２−アミノピリミジン−５−イルボロン酸  ＩＩＩ（１０．２ｋｇ、９０％の収率）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５０（ｓ、２Ｈ）、７．９７（ｓ、２Ｈ）、６．７４（ｓ、２Ｈ）。
【００７７】
スキーム８における別の合成経路によって、窒素下で３Ｌのフラスコに、テトラヒドロフラン（１０５５ｍＬ）を充填し、続いて、５−ブロモピリミジン−２−アミン  ９（７０．０ｇ、０．４０ｍｏｌ）を加えた。混合物を−６０℃から−７０℃の温度に冷却し、温度を−６０℃から−７０℃に維持しながら、リチウム  ビス（トリメチルシリル）アミド（ＬｉＨＭＤＳ）（テトラヒドロフラン中１Ｍ、４８３ｍＬ、０．４８３ｍｏｌ）を３０分にわたり充填した。混合物を−６０℃から−７０℃で１時間撹拌した。温度を−６０℃から−７０℃に維持しながら、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、５１５ｍＬ、１．２９ｍｏｌ）を１時間にわたり充填し、反応混合物を２時間熟成させた。温度を−６０℃から−７０℃に維持しながら、追加のｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、４８ｍＬ、０．１２ｍｏｌ）を１５分にわたり充填し、反応混合物を１時間撹拌した。温度を−６０℃から−７０℃に維持しながら、混合物に１時間にわたりトリイソプロピル  ホウ酸塩（９１．０ｇ、０．４８ｍｏｌ）を加え、反応混合物を１時間撹拌した。次いで、混合物を０−５℃に温め、水（７００ｍＬ）を１時間にわたり加えた。０−５℃で３０分間熟成された後、得られた層を分離した。水層に水（４２０ｍＬ）を３０分にわたって加え、続いて、ｔｅｒｔ−ブチル  メチル  エーテル（８２２ｍＬ）を加えた。混合物を２０−２５℃まで温め、３０分間撹拌した。層を分離し、水層をｔｅｒｔ−ブチル  メチル  エーテル（５×７００ｍＬ）で洗浄した。水層を０−５℃に冷却し、温度を０−５℃に維持しながら、３５％塩酸水溶液（１３７ｍＬ）を１時間にわたり加えた。混合物を０−５℃で１．５時間撹拌し、濾過し、水（１４ｍＬ）で洗浄し、ケーキを４５−５０℃で真空乾燥させ、粗生成物（２６．７ｇ）を得た。粗生成物を５−Ｌのフラスコに充填し、続いて、メタノール（９０８ｍＬ）を加え、混合物を室温（ｒｔ）で２０分間攪拌した。混合物を６５℃に温め、１．５時間撹拌した。この混合物に２時間にわたり水（２１３６ｍｌ）を加え、懸濁液を１．５時間撹拌した。混合物を２０℃まで冷却し、１４時間攪拌した。固体を濾過により回収し、フィルターケーキを水（１３ｍＬ）で洗浄し、４５−５０℃で１２時間真空乾燥させ、２−アミノピリミジン−５−イルボロン酸  ＩＩＩ（２３．６ｇ、４２％の収率）が得られた。
【００７８】
実施例１８：２−アミノピリミジン−５−イルボロン酸  ＩＩＩ
２−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−ブロモピリミジン  １０（１０ｇ、２７ｍｍｏｌ）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，４′，６′−トリイソプロピル−１，１′−ビフェニル）［２−（２′−アミノ−１，１′−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（１０１ｍｇ，０．１２８ｍｍｏｌ），４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）又はビス（ピナコラート）ジボロンとして知られているもの、Ｂ２Ｐｉｎ２、ピナコールジボラン（１３．６ｇ、５３．４ｍｍｏｌ）及びナトリウムアセテート（７．９ｇ、８０ｍｍｏｌ）の溶液に、５０ｍＬのトルエンが加えられた。混合物を８５℃で７時間加熱した。２０℃まで冷却された後、水（９０ｍＬ）中の１ＮのＮａＯＨを加えた。二相混合物をセライトで濾過し、有機層を廃棄した。有機層を８０℃に加熱し、水（２１．２ｇ）中の３７％ＨＣｌを加えた。溶液を２時間撹拌し、０℃に冷却した。水（２３．７ｇ）中の２８％ＮａＯＨの溶液を、ｐＨが７になるまで加えた。得られた懸濁液を濾過し、水ですすいだ。灰白色の固体を５０℃で１６時間真空乾燥させた。
【００７９】
得られた４．５ｇの粗２−アミノピリミジン−５−イルボロン酸  ＩＩＩを、１４４ｇのメタノールに懸濁し、６５℃に加熱した。この温度で水（７３ｇ）を加えた。懸濁液を２０℃に冷却し、濾過した。白色固体を５０℃で１６時間、真空乾燥させ、２−アミノピリミジン−５−イルボロン酸  ＩＩＩ（１．９ｇ、９７％（ｍ／ｍ）４９％の収率）が得られた。
【００８０】
理解を明確にする目的のために、前述の発明が例示及び実施例によって詳細に説明されてきたが、説明及び実施例は、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。従って、全ての適切な改変及び等価物は、以下の特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲内にあると考えることができる。本明細書に引用される全ての特許及び科学文献の開示内容は、参照によりその全体が援用される。
【国際調査報告】
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