(57)【要約】本発明は、式Ｉ  、式ＩＩ  、式Ｉａ  、式ＩＩｂ  、またはその薬学的に許容される塩の化合物、ならびに多形体、溶媒和物、鏡像異性体、立体異性体および水和物に関する。式Ｉ  、式ＩＩ  、式Ｉａの化合物の有効量を含む医薬組成物は、式ＩＩｂ  、および治療またはアテローム血栓症を予防するための方法は、経口、頬側、直腸、局所、経皮、経粘膜、静脈内、非経口投与、シロップ用に製剤化することができるまたは射出。このような組成物は、治療または虚血の管理、脳卒中、脳血栓症、動脈血栓症、血栓性脳、心血管疾患及び血栓に使用することができる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化１】
2015519334.tif 000413
式Ｉ
またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形体、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマーもしくは立体異性体、前記Ｒ１表しＤ，  Ｈ，  メチル、
【化２】
2015519334.tif 000414
【化３】
2015519334.tif 000415
【化４】
2015519334.tif 000416
【化５】
2015519334.tif 000417
【化６】
2015519334.tif 000418
【化７】
2015519334.tif 000419
【化８】
2015519334.tif 000420
【化９】
2015519334.tif 000421
【化１０】
2015519334.tif 000422
【化１１】
2015519334.tif 000423
【化１２】
2015519334.tif 000424
【化１３】
2015519334.tif 000425
【化１４】
2015519334.tif 000426
【化１５】
2015519334.tif 000427
【化１６】
2015519334.tif 000428
【化１７】
2015519334.tif 000429
【化１８】
2015519334.tif 000430
【化１９】
2015519334.tif 000431
【化２０】
2015519334.tif 000432
【化２１】
2015519334.tif 000433
【化２２】
2015519334.tif 000434
または
【化２３】
2015519334.tif 000435
Ｒ２    表し
【化２４】
2015519334.tif 000436
【化２５】
2015519334.tif 000437
【化２６】
2015519334.tif 000438
【化２７】
2015519334.tif 000439
【化２８】
2015519334.tif 000440
【化２９】
2015519334.tif 000441
【化３０】
2015519334.tif 000442
【化３１】
2015519334.tif 000443
【化３２】
2015519334.tif 000444
【化３３】
2015519334.tif 000445
【化３４】
2015519334.tif 000446
【化３５】
2015519334.tif 000447
【化３６】
2015519334.tif 000448
【化３７】
2015519334.tif 000449
【化３８】
2015519334.tif 000450
【化３９】
2015519334.tif 000451
【化４０】
2015519334.tif 000452
【化４１】
2015519334.tif 000453
【化４２】
2015519334.tif 000454
【化４３】
2015519334.tif 000455
【化４４】
2015519334.tif 000456
【化４５】
2015519334.tif 000457
【化４６】
2015519334.tif 000458
【化４７】
2015519334.tif 000459
または
【化４８】
2015519334.tif 000460
ａは２，３または７；
各ｂは独立して３，  ５または６；
ｅは１，  ２または６；  と
ｃ及びｄは、それぞれ独立してＨ，  Ｄ，  −ＯＨ，  −ＯＤ，  Ｃ１−Ｃ６−アルキル，  −ＮＨ２または−ＣＯＣＨ３．  
【請求項２】
式ＩＩの化合物：
【化４９】
2015519334.tif 000461
式ＩＩ
またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形体、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマーもしくは立体異性体、前記Ｒ１表しＤ，  Ｈ，  メチル、
【化５０】
2015519334.tif 000462
【化５１】
2015519334.tif 000463
【化５２】
2015519334.tif 000464
【化５３】
2015519334.tif 000465
【化５４】
2015519334.tif 000466
【化５５】
2015519334.tif 000467
【化５６】
2015519334.tif 000468
【化５７】
2015519334.tif 000469
【化５８】
2015519334.tif 000470
【化５９】
2015519334.tif 000471
【化６０】
2015519334.tif 000472
【化６１】
2015519334.tif 000473
【化６２】
2015519334.tif 000474
【化６３】
2015519334.tif 000475
【化６４】
2015519334.tif 000476
【化６５】
2015519334.tif 000477
【化６６】
2015519334.tif 000478
【化６７】
2015519334.tif 000479
【化６８】
2015519334.tif 000480
【化６９】
2015519334.tif 000481
【化７０】
2015519334.tif 000482
または
【化７１】
2015519334.tif 000483
Ｒ２表し
【化７２】
2015519334.tif 000484
【化７３】
2015519334.tif 000485
【化７４】
2015519334.tif 000486
【化７５】
2015519334.tif 000487
【化７６】
2015519334.tif 000488
【化７７】
2015519334.tif 000489
【化７８】
2015519334.tif 000490
【化７９】
2015519334.tif 000491
【化８０】
2015519334.tif 000492
【化８１】
2015519334.tif 000493
【化８２】
2015519334.tif 000494
【化８３】
2015519334.tif 000495
【化８４】
2015519334.tif 000496
【化８５】
2015519334.tif 000497
【化８６】
2015519334.tif 000498
【化８７】
2015519334.tif 000499
【化８８】
2015519334.tif 000500
【化８９】
2015519334.tif 000501
【化９０】
2015519334.tif 000502
【化９１】
2015519334.tif 000503
【化９２】
2015519334.tif 000504
【化９３】
2015519334.tif 000505
【化９４】
2015519334.tif 000506
【化９５】
2015519334.tif 000507
または
【化９６】
2015519334.tif 000508
ａは２，３または７；
各ｂは独立して３，  ５または６；
ｅは１，  ２または６；  と
ｃ及びｄは、それぞれ独立してＨ，  Ｄ，  −ＯＨ，  −ＯＤ，  Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−ＮＨ２または−ＣＯＣＨ３．  
【請求項３】
式Ｉａの化合物：
【化９７】
2015519334.tif 000509
式Ｉａ
またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形体、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマーもしくは立体異性体、前記Ｒ１表しＤ，  Ｈ，  メチル、
【化９８】
2015519334.tif 000510
【化９９】
2015519334.tif 000511
【化１００】
2015519334.tif 000512
【化１０１】
2015519334.tif 000513
【化１０２】
2015519334.tif 000514
【化１０３】
2015519334.tif 000515
【化１０４】
2015519334.tif 000516
【化１０５】
2015519334.tif 000517
【化１０６】
2015519334.tif 000518
【化１０７】
2015519334.tif 000519
【化１０８】
2015519334.tif 000520
【化１０９】
2015519334.tif 000521
【化１１０】
2015519334.tif 000522
【化１１１】
2015519334.tif 000523
【化１１２】
2015519334.tif 000524
【化１１３】
2015519334.tif 000525
【化１１４】
2015519334.tif 000526
【化１１５】
2015519334.tif 000527
【化１１６】
2015519334.tif 000528
【化１１７】
2015519334.tif 000529
【化１１８】
2015519334.tif 000530
または
【化１１９】
2015519334.tif 000531
Ｒ２表し
【化１２０】
2015519334.tif 000532
【化１２１】
2015519334.tif 000533
【化１２２】
2015519334.tif 000534
【化１２３】
2015519334.tif 000535
【化１２４】
2015519334.tif 000536
【化１２５】
2015519334.tif 000537
【化１２６】
2015519334.tif 000538
【化１２７】
2015519334.tif 000539
【化１２８】
2015519334.tif 000540
【化１２９】
2015519334.tif 000541
【化１３０】
2015519334.tif 000542
【化１３１】
2015519334.tif 000543
【化１３２】
2015519334.tif 000544
【化１３３】
2015519334.tif 000545
【化１３４】
2015519334.tif 000546
【化１３５】
2015519334.tif 000547
【化１３６】
2015519334.tif 000548
【化１３７】
2015519334.tif 000549
【化１３８】
2015519334.tif 000550
【化１３９】
2015519334.tif 000551
【化１４０】
2015519334.tif 000552
【化１４１】
2015519334.tif 000553
【化１４２】
2015519334.tif 000554
【化１４３】
2015519334.tif 000555
または
【化１４４】
2015519334.tif 000556
ａは２，３  または  ７；
各ｂは独立して３，  ５  または  ６；
ｅは１，  ２  または６；  と
ｃ及びｄは、それぞれ独立してＨ，  Ｄ，  −ＯＨ，  −ＯＤ，  Ｃ１−Ｃ６−アルキル，  −ＮＨ２  または−ＣＯＣＨ３．
【請求項４】
式ＩＩａの化合物：
【化１４５】
2015519334.tif 000557
式ＩＩａ
またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形体、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマーもしくは立体異性体、前記Ｒ１独立して表しＤ，  Ｈ，  メチル、
【化１４６】
2015519334.tif 000558
【化１４７】
2015519334.tif 000559
【化１４８】
2015519334.tif 000560
【化１４９】
2015519334.tif 000561
【化１５０】
2015519334.tif 000562
【化１５１】
2015519334.tif 000563
【化１５２】
2015519334.tif 000564
【化１５３】
2015519334.tif 000565
【化１５４】
2015519334.tif 000566
【化１５５】
2015519334.tif 000567
【化１５６】
2015519334.tif 000568
【化１５７】
2015519334.tif 000569
【化１５８】
2015519334.tif 000570
【化１５９】
2015519334.tif 000571
【化１６０】
2015519334.tif 000572
【化１６１】
2015519334.tif 000573
【化１６２】
2015519334.tif 000574
【化１６３】
2015519334.tif 000575
【化１６４】
2015519334.tif 000576
【化１６５】
2015519334.tif 000577
【化１６６】
2015519334.tif 000578
または
【化１６７】
2015519334.tif 000579
Ｒ２は表し
【化１６８】
2015519334.tif 000580
【化１６９】
2015519334.tif 000581
【化１７０】
2015519334.tif 000582
【化１７１】
2015519334.tif 000583
【化１７２】
2015519334.tif 000584
【化１７３】
2015519334.tif 000585
【化１７４】
2015519334.tif 000586
【化１７５】
2015519334.tif 000587
【化１７６】
2015519334.tif 000588
【化１７７】
2015519334.tif 000589
【化１７８】
2015519334.tif 000590
【化１７９】
2015519334.tif 000591
【化１８０】
2015519334.tif 000592
【化１８１】
2015519334.tif 000593
【化１８２】
2015519334.tif 000594
【化１８３】
2015519334.tif 000595
【化１８４】
2015519334.tif 000596
【化１８５】
2015519334.tif 000597
【化１８６】
2015519334.tif 000598
【化１８７】
2015519334.tif 000599
【化１８８】
2015519334.tif 000600
【化１８９】
2015519334.tif 000601
【化１９０】
2015519334.tif 000602
【化１９１】
2015519334.tif 000603
または
【化１９２】
2015519334.tif 000604
ａは２，３または７；
各ｂは独立して３，  ５または６；
ｅは１，  ２または６；  と
ｃ及びｄは、それぞれ独立してＨ，  Ｄ，  −ＯＨ，  −ＯＤ，  Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−ＮＨ２または−ＣＯＣＨ３．
【請求項５】
請求項１  、  ２  、  ３  、または４  、および薬学的に許容される担体化合物を含む医薬組成物。
【請求項６】
医薬組成物は、経口投与、遅延放出または持続放出、経粘膜、シロップ、局所、非経口投与、注射、皮下によって、必要とする患者に投与する有効量の基礎となる病因を治療するために処方されることを特徴とする請求項５に記載の医薬組成物経口溶液、直腸投与、口腔投与または経皮投与。
【請求項７】
化合物および組成物は、アテローム血栓症、虚血、脳卒中、脳血栓症、動脈血栓症、血栓性脳血管障害、心血管疾患及び血栓のように、基礎となる病因の治療または管理のために処方されることを特徴とする請求化合物および請求項６に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、平成２５年３月２４日に出願された国際出願番号ＰＣＴ／ＩＢ２０１３／０５２３２８（発明の名称「抗血小板薬のプロドラッグ」、国際公開番号ＷＯ／２０１３／１６８０２４）の国内移行出願である。本国際出願はさらに、平成２４年５月７日に出願されたインド国特許出願番号１７７９／ＣＨＥ／２０１２の優先権を主張する。優先権出願の全開示は、あらゆる目的のために依拠され、参照により本出願に組み込まれる。
【０００２】
本開示は、一般的にアテローム血栓症の治療のための化合物および組成物に関する。特に、本発明は、化合物、立体異性体、鏡像異性体、結晶、エステル、塩、水和物、プロドラッグ、またはそれらの混合物の医薬的に許容される用量で対象を治療することに関する。
【背景技術】
【０００３】
アテローム血栓症は、既存のアテローム性動脈硬化症に重畳された血栓の形成を指す。大脳冠状動脈、または末梢動脈循環に影響を与える病的なまたは致命的な臨床虚血イベントでこの共通の病態生理学的プロセスの結果。血小板は、開始及び血栓形成の進行において中心的なメディエーターであるため、抗血小板薬は、再発性虚血性事象を予防するための重要な薬剤として出現した。しかし、血管疾患を有する患者における経口抗血小板療法の論争に関する選択（すなわち、虚血性脳卒中、冠動脈疾患［  ＣＡＤ  ］  、および末梢動脈疾患［ＰＡＤ  ］）が存在する。それはアスピリンは高リスク患者の幅広い再発性アテローム血栓性イベント（約２５  ％の相対リスク減少）を防ぐことが確立されているが、それはあまり明確ではない場合などクロピドグレルまたはジピリダモール、単独で、またはアスピリンに追加のような他の抗血小板薬、より効果的である。
【０００４】
この不確実性は、この不確実性は、臨床実践に反映されている：神経科医は、一過性脳虚血発作（  ＴＩＡの）または虚血性脳卒中の患者に対するジピリダモールと組み合わせて、アスピリンを使用することを好む。心臓専門医が使用するアスピリン、クロピドグレル、またはＣＡＤの患者のための彼らの組み合わせ。そして、ＰＡＤを有する患者において、最適な抗血小板治療の選択肢に関するデータはほとんど存在します。臨床診療におけるこの不均一性は、臨床医は、各血管の状態が異なっていることを信じていることを示唆している。
【０００５】
動脈血栓形成を防止することができる。アテローム硬化性心疾患（心筋梗塞、不安定狭心症、突然心臓死）、ならびに経皮的介入の合併症の大部分の主要な後遺症を防止することができた。動脈血栓、静脈血栓とは対照的に、彼らの予防に抗血小板療法が中心的な作り、豊富な血小板です。最近まで、私たちの抗血小板装備一式は、アスピリンに限られていた。今日、私たちは私たちが特定の臨床シナリオで抗血小板保護を最適化することができるように、選択する、そこから抗血小板薬の非常に広い選択をしている。もちろん、血小板阻害の臨床的利点は、両方の外科的および非外科的出血の関連したリスク比較検討しなければならない。
【０００６】
特に外科の設定で増加した出血性リスクの可能性、  。  ２  、またはおそらく３  、異なる抗血小板薬で治療されている間、患者は緊急の外科手術を必要とするようにするために数ヶ月と今後数年間では、それは珍しいことではない場合があります。心臓専門医は、手術の出血と関連する実質的な危険性を鑑賞するためにそのまま外科医が抗血小板療法の臨床的利益を理解するため、同様に重要である。
【０００７】
多くの場合、急性の病態を管理することは、アドレッシング基礎病理及び疾患の症状に依存しています。アテローム血栓症の治療への新規組成物が当技術分野において必要で現在がある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、化合物、治療、予防および／またはアテローム血栓症などの状態の影響を改善するためにそれを使用するためのこれらの化合物および方法を含む組成物を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、本明細書の式Ｉまたはその薬学的に許容される塩を含む組成物を提供する。本発明はまた、式Ｉまたはその中間体および１つ以上の薬学的に受容可能なキャリア、ビヒクルまたは希釈剤のそれ以上の１種以上の化合物を含む医薬組成物を提供する。これらの組成物は、アテローム血栓症およびその関連合併症の治療に使用することができる。
【化１】
2015519334.tif 000002
式Ｉ
【００１０】
特定の実施形態において、本発明は、式Ｉ又は薬学的に許容される塩の化合物および組成物に関する。
【化２】
2015519334.tif 000003
式Ｉ
【００１１】
ここで、
Ｒ１独立して表しＤ，  Ｈ，  ｍｅｔｈｙｌ，
【化３】
2015519334.tif 000004
【化４】
2015519334.tif 000005
【化５】
2015519334.tif 000006
【化６】
2015519334.tif 000007
【化７】
2015519334.tif 000008
【化８】
2015519334.tif 000009
【化９】
2015519334.tif 000010
【化１０】
2015519334.tif 000011
【化１１】
2015519334.tif 000012
【化１２】
2015519334.tif 000013
【化１３】
2015519334.tif 000014
【化１４】
2015519334.tif 000015
【化１５】
2015519334.tif 000016
【化１６】
2015519334.tif 000017
【化１７】
2015519334.tif 000018
【化１８】
2015519334.tif 000019
【化１９】
2015519334.tif 000020
【化２０】
2015519334.tif 000021
【化２１】
2015519334.tif 000022
【化２２】
2015519334.tif 000023
【化２３】
2015519334.tif 000024
または
【化２４】
2015519334.tif 000025
【００１２】
Ｒ２    独立して表し
【化２５】
2015519334.tif 000026
【化２６】
2015519334.tif 000027
【化２７】
2015519334.tif 000028
【化２８】
2015519334.tif 000029
【化２９】
2015519334.tif 000030
【化３０】
2015519334.tif 000031
【化３１】
2015519334.tif 000032
【化３２】
2015519334.tif 000033
【化３３】
2015519334.tif 000034
【化３４】
2015519334.tif 000035
【化３５】
2015519334.tif 000036
【化３６】
2015519334.tif 000037
【化３７】
2015519334.tif 000038
【化３８】
2015519334.tif 000039
【化３９】
2015519334.tif 000040
【化４０】
2015519334.tif 000041
【化４１】
2015519334.tif 000042
【化４２】
2015519334.tif 000043
【化４３】
2015519334.tif 000044
【化４４】
2015519334.tif 000045
【化４５】
2015519334.tif 000046
【化４６】
2015519334.tif 000047
【化４７】
2015519334.tif 000048
【化４８】
2015519334.tif 000049
または
【化４９】
2015519334.tif 000050
【００１３】
ａは独立して２，３または７；
各ｂは独立して３，  ５または６；
ｅは独立して１，  ２または６；
ｃ及びｄは、それぞれ独立してＨ，  Ｄ，  −ＯＨ，  −ＯＤ，  Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−ＮＨ２または−ＣＯＣＨ３．
【００１４】
本発明は、本明細書中の式ＩＩまたはその薬学的に許容される塩を含む組成物を提供する。本発明はまた、医薬組成物は、式ＩＩ  、またはその中間体および１つ以上の薬学的に受容可能なキャリア、ビヒクルまたは希釈剤のそれ以上の１種以上の化合物を含む医薬を提供する。これらの組成物は、アテローム血栓症およびその関連合併症の治療に使用することができる。
【化５０】
2015519334.tif 000051
式ＩＩ
【００１５】
ある実施形態において、本発明は、その化合物および式ＩＩの組成物または薬学的に許容される塩に関する
【化５１】
2015519334.tif 000052
式ＩＩ
ここで、
Ｒ１独立して表しＤ，  Ｈ，  ｍｅｔｈｙｌ，
【化５２】
2015519334.tif 000053
【化５３】
2015519334.tif 000054
【化５４】
2015519334.tif 000055
【化５５】
2015519334.tif 000056
【化５６】
2015519334.tif 000057
【化５７】
2015519334.tif 000058
【化５８】
2015519334.tif 000059
【化５９】
2015519334.tif 000060
【化６０】
2015519334.tif 000061
【化６１】
2015519334.tif 000062
【化６２】
2015519334.tif 000063
【化６３】
2015519334.tif 000064
【化６４】
2015519334.tif 000065
【化６５】
2015519334.tif 000066
【化６６】
2015519334.tif 000067
【化６７】
2015519334.tif 000068
【化６８】
2015519334.tif 000069
【化６９】
2015519334.tif 000070
【化７０】
2015519334.tif 000071
【化７１】
2015519334.tif 000072
【化７２】
2015519334.tif 000073
または
2015519334.tif 000074
【００１６】
Ｒ２    独立して表し
【化７３】
2015519334.tif 000075
【化７４】
2015519334.tif 000076
【化７５】
2015519334.tif 000077
【化７６】
2015519334.tif 000078
【化７７】
2015519334.tif 000079
【化７８】
2015519334.tif 000080
【化７９】
2015519334.tif 000081
【化８０】
2015519334.tif 000082
【化８１】
2015519334.tif 000083
【化８２】
2015519334.tif 000084
【化８３】
2015519334.tif 000085
【化８４】
2015519334.tif 000086
【化８５】
2015519334.tif 000087
【化８６】
2015519334.tif 000088
【化８７】
2015519334.tif 000089
【化８８】
2015519334.tif 000090
【化８９】
2015519334.tif 000091
【化９０】
2015519334.tif 000092
【化９１】
2015519334.tif 000093
【化９２】
2015519334.tif 000094
【化９３】
2015519334.tif 000095
【化９４】
2015519334.tif 000096
【化９５】
2015519334.tif 000097
【化９６】
2015519334.tif 000098
または
【化９７】
2015519334.tif 000099
【００１７】
ａは独立して２，３または７；
各ｂは独立して３，  ５または６；
ｅは独立して１，  ２または６；
ｃ及びｄは、それぞれ独立してＨ，  Ｄ，  −ＯＨ，  −ＯＤ，  Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−ＮＨ２または−ＣＯＣＨ３．
【００１８】
例示的な実施形態では、  Ｉとして以下に示される式Ｉの化合物の例：
【化９８】
2015519334.tif 000100
（１−１）
【化９９】
2015519334.tif 000101
（１−２）
【００１９】
特定の実施形態において、本発明は、式Ｉの活性代謝物の化合物および組成物に関し、式Ｉａまたはその薬学的に許容される塩、
【化１００】
2015519334.tif 000102
式Ｉａ
ここで、
Ｒ１独立して  表しＤ，  Ｈ，  ｍｅｔｈｙｌ，                                                                                                                  
【化１０１】
2015519334.tif 000103
【化１０２】
2015519334.tif 000104
【化１０３】
2015519334.tif 000105
【化１０４】
2015519334.tif 000106
【化１０５】
2015519334.tif 000107
【化１０６】
2015519334.tif 000108
【化１０７】
2015519334.tif 000109
【化１０８】
2015519334.tif 000110
【化１０９】
2015519334.tif 000111
【化１１０】
2015519334.tif 000112
【化１１１】
2015519334.tif 000113
【化１１２】
2015519334.tif 000114
【化１１３】
2015519334.tif 000115
【化１１４】
2015519334.tif 000116
【化１１５】
2015519334.tif 000117
【化１１６】
2015519334.tif 000118
【化１１７】
2015519334.tif 000119
【化１１８】
2015519334.tif 000120
【化１１９】
2015519334.tif 000121
【化１２０】
2015519334.tif 000122
【化１２１】
2015519334.tif 000123
または
【化１２２】
2015519334.tif 000124
【００２０】
Ｒ２    独立して  表し
【化１２３】
2015519334.tif 000125
【化１２４】
2015519334.tif 000126
【化１２５】
2015519334.tif 000127
【化１２６】
2015519334.tif 000128
【化１２７】
2015519334.tif 000129
【化１２８】
2015519334.tif 000130
【化１２９】
2015519334.tif 000131
【化１３０】
2015519334.tif 000132
【化１３１】
2015519334.tif 000133
【化１３２】
2015519334.tif 000134
【化１３３】
2015519334.tif 000135
【化１３４】
2015519334.tif 000136
【化１３５】
2015519334.tif 000137
【化１３６】
2015519334.tif 000138
【化１３７】
2015519334.tif 000139
【化１３８】
2015519334.tif 000140
【化１３９】
2015519334.tif 000141
【化１４０】
2015519334.tif 000142
【化１４１】
2015519334.tif 000143
【化１４２】
2015519334.tif 000144
【化１４３】
2015519334.tif 000145
【化１４４】
2015519334.tif 000146
【化１４５】
2015519334.tif 000147
【化１４６】
2015519334.tif 000148
または
【化１４７】
2015519334.tif 000149
【００２１】
ａは独立して２，３または７；各ｂは独立して３，  ５または６；
ｅは独立して１，  ２または６；
ｃ及びｄは、それぞれ独立してＨ，  Ｄ，  −ＯＨ，  −ＯＤ，  Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−ＮＨ２または−ＣＯＣＨ３．  
【００２２】
例示的な実施形態において、式Ｉａの化合物の例は、以下に記載する。
【化１４８】
2015519334.tif 000150
（１ａ−１）
【化１４９】
2015519334.tif 000151
【００２３】
ある具体化では、現在の発明は、定式のＩＩの活発な代謝物質、定式ＩＩａあるいはその薬学的に受理可能な塩類の合成物および構成に関します。
【化１５０】
2015519334.tif 000152
式ＩＩａ
ここで、
Ｒ１  ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔｌｙ  ｒｅｐｒｅｓｅｎｔｓ  Ｄ，  Ｈ，  ｍｅｔｈｙｌ，  
Ｒ１独立して表しＤ，  Ｈ，  ｍｅｔｈｙｌ，
【化１５１】
2015519334.tif 000153
【化１５２】
2015519334.tif 000154
【化１５３】
2015519334.tif 000155
【化１５４】
2015519334.tif 000156
【化１５５】
2015519334.tif 000157
【化１５６】
2015519334.tif 000158
【化１５７】
2015519334.tif 000159
【化１５８】
2015519334.tif 000160
【化１５９】
2015519334.tif 000161
【化１６０】
2015519334.tif 000162
【化１６１】
2015519334.tif 000163
【化１６２】
2015519334.tif 000164
【化１６３】
2015519334.tif 000165
【化１６４】
2015519334.tif 000166
【化１６５】
2015519334.tif 000167
【化１６６】
2015519334.tif 000168
【化１６７】
2015519334.tif 000169
【化１６８】
2015519334.tif 000170
【化１６９】
2015519334.tif 000171
【化１７０】
2015519334.tif 000172
【化１７１】
2015519334.tif 000173
または
【化１７２】
2015519334.tif 000174
【００２４】
Ｒ２    独立して表し
【化１７３】
2015519334.tif 000175
【化１７４】
2015519334.tif 000176
【化１７５】
2015519334.tif 000177
【化１７６】
2015519334.tif 000178
【化１７７】
2015519334.tif 000179
【化１７８】
2015519334.tif 000180
【化１７９】
2015519334.tif 000181
【化１８０】
2015519334.tif 000182
【化１８１】
2015519334.tif 000183
【化１８２】
2015519334.tif 000184
【化１８３】
2015519334.tif 000185
【化１８４】
2015519334.tif 000186
【化１８５】
2015519334.tif 000187
【化１８６】
2015519334.tif 000188
【化１８７】
2015519334.tif 000189
【化１８８】
2015519334.tif 000190
【化１８９】
2015519334.tif 000191
【化１９０】
2015519334.tif 000192
【化１９１】
2015519334.tif 000193
【化１９２】
2015519334.tif 000194
【化１９３】
2015519334.tif 000195
【化１９４】
2015519334.tif 000196
【化１９５】
2015519334.tif 000197
【化１９６】
2015519334.tif 000198
または
【化１９７】
2015519334.tif 000199
【００２５】
ａは独立して２，３または７；
各ｂは独立して３，  ５  ｏまたは６；
ｅは独立して１，  ２または６；
ｃ及びｄは、それぞれ独立してＨ，  Ｄ，  −ＯＨ，  −ＯＤ，  Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−ＮＨ２または−ＣＯＣＨ３．
【００２６】
本明細書で出願は、本明細書で開示される医薬組成物のいずれかを含むキットを提供する。キットは、アテローム血栓症又は関連する合併症の治療に使用するための指示書を含み得る。
【００２７】
本願はまた、薬学的に許容される担体および本明細書の組成物のいずれかを含む医薬組成物を開示している。いくつかの態様では、医薬組成物は、全身投与、経口投与、徐放性、経口投与、注射、皮下投与、または経皮投与のために処方される。
【００２８】
ここで、本願は、さらに、本明細書に記載の医薬組成物を含むキットを提供する。キットはさらに、アテローム血栓症又は関連する合併症の治療に使用するための指示書を含み得る。
【００２９】
本明細書に記載の組成物のいくつかの用途を有する。本出願は、例えば、提供し、代謝状態、慢性の疾患または障害の顕在化アテローム血栓症又は関連する合併症を患っている患者を治療する方法。肝臓学、がん、神経、血液、整形外科、循環器、腎、皮膚、血管または眼合併症。
【００３０】
例示的な実施形態が、例として、同様の要素を示す参照などする添付の図面の図中の限定ではなく例示される。
【図面の簡単な説明】
【００３１】
【図１】式Ｉのための１３Ｃおよび１Ｈ  −ＮＭＲ結果を示している。
【発明を実施するための形態】
【００３２】
定義
本明細書で使用する場合、以下の用語および語句は以下に示す意味を有するものとする。別段の定義がない限り、本明細書で用いるすべての技術用語および科学用語は、当業者に一般に理解されるものと同じ意味を有する。
【００３３】
本発明の化合物は、薬学的に許容される塩の形態で存在することができる。本発明の化合物はまた、薬学的に許容可能なエステルの形態（すなわち、式Ｉ  、式ＩＩ  、式Ｉａまたは式ＩＩａの酸のメチルおよびエチルエステルがプロドラッグとして使用される）中に存在することができる。本発明の化合物はまた、例えば水和され、溶媒和され得る。溶媒和は、製造プロセスの過程で影響を受けることができ、または式Ｉ  、式ＩＩ  、式Ｉａまたは式ＩＩａ  （水和）の最初は無水化合物の吸湿性の結果として、すなわち、起こり得る。
【００３４】
同じ分子式を有するがそれらの原子の結合またはと呼ばれるそれらの原子の空間配置の性質または配列が異なる化合物を「異性体」。それらの原子の空間配置が異なる異性体は、「立体異性体」と呼ばれる。ジアステレオマーは、エナンチオマーでない一つまたは複数のキラル中心において反対の立体配置を有する立体異性体である。お互いが呼ばれると重ね合わせることができない鏡像である１つ以上の不斉中心を有する立体異性体を「エナンチオマー」を化合物が不斉中心を有する場合、炭素原子が４個の異なる基に結合している場合、例えば、一対の鏡像異性体が可能である。エナンチオマーは、その不斉中心または中心の絶対配置により特徴付けることができ、または分子が偏光面を回転させ、指定される様式によりカーン、インゴルド及びプレローグのＲ−およびＳ−配列規則によって記載されている右旋性または左旋性（すなわち、  （  ＋  ）または（  −  ）  −  異性体のそれぞれ）  。キラル化合物は、個々のエナンチオマーとして、又はその混合物として存在することができる。均等な割合のエナンチオマーを含有する混合物は「ラセミ混合物」と呼ばれる。
【００３５】
本明細書で使用する用語「代謝状態」は、一つ以上の代謝経路における欠陥に起因する先天性代謝異常（遺伝的または代謝状態）である遺伝的障害を指す。具体的には、酵素の機能が影響を受け、欠損、または完全に存在のどちらかです。
【００３６】
ここで使用される用語「多形」は当該分野で認識されており、所定の化合物の一つの結晶構造を指す。
【００３７】
語句「非経口投与」および限定静脈なく、このような注射剤、経腸および局所投与以外の投与形態を指し、そして本明細書に使用される「非経口投与」  、筋肉内、胸腔内、血管内、心膜内、動脈内、髄腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、脊髄内および胸骨内注射および注入を含む。
【００３８】
「患者」、「被験体」または「宿主」は、ヒトまたは霊長類、哺乳類および脊椎動物などの非ヒト動物のいずれかを意味することが本発明の方法により治療される。
【００３９】
「薬学的に受理可能な」句、芸術認識されます。ある具体化では、用語は構成（哺乳動物、人間、および過度の毒性、炎症、アレルギー反応あるいは他の問題のない動物の組織あるいは複雑（合理的なベネフィット・リスク比と釣り合っている）に接する使用に適していて、音医学的判断の範囲内の剤形）、ポリマーおよび他の材料を含んでいます。
【００４０】
句「薬学的に受理可能なキャリアー」は芸術認識され、例えば、別の器官、あるいは身体の部分に、液体か固体の混ぜ物、希釈剤、１つの器官からどんな主題構成も運ぶか輸送することに関与する溶解力があるかカプセルに入れる資料あるいは身体の部分のような、薬学的に受理可能な材料、構成あるいは乗り物を含んでいる。各キャリアは、患者に有害で、他の主題組成物の成分としないと適合するという意味で「許容可能」でなければなりません。特定の実施形態では、薬学的に許容される担体は非発熱性である。役立ち得る材料のいくつかの例は、薬学的に許容される担体としては：（１  ）糖類、例えばラクトース、グルコースおよびスクロースなど；（  ２  ）デンプン、トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプンなど；（  ３  ）セルロース、およびカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなどのその誘導体；（  ４  ）粉末トラガカント；（  ５  ）麦芽；  （  ６  ）ゼラチン；（  ７  ）タルク；（  ８  ）カカオバターおよび坐薬ワックス；（  ９  ）油、落花生油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油および大豆油などの；（  １０  ）グリコール、例えば、プロピレングリコール；  （  １１  ）ポリオール、グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコールなどの；  （  １２  ）エステル、オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルのような；（  １３  ）寒天；水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウムのような（  １４  ）緩衝剤；（  １５  ）アルギン酸；  （  １６  ）発熱物質を含まない水；（  １７  ）等張食塩水；（  １８  ）リンゲル溶液；（  １９  ）エチルアルコール；（  ２０  ）リン酸緩衝溶液；（  ２１  ）他の非毒性の互換性の物質は、医薬製剤に用いられる。
【００４１】
用語「プロドラッグ」は、生理的条件下で、本発明の治療的に活性な薬剤に変換される化合物を包含することを意図している。プロドラッグを製造するための一般的な方法は、所望の分子を明らかにするために、生理的条件下で加水分解され、選択した部分を含むことである。他の実施形態において、プロドラッグは宿主動物の酵素活性によって変換される。
【００４２】
用語「予防的または治療的」処置は、当該分野で認識されており、対象組成物の１つまたは複数のホストに投与することを含む。それは前に望ましくない状態の臨床症状に投与された場合（例えば、宿主動物の疾患または他の望ましくない状態）を処置は、それが、望ましくない状態の発現後に投与される場合、その処置は治療的である、望ましくない状態を発症から宿主を保護する、すなわち、予防的である（すなわち、それは、減少、改善、またはその既存の望ましくない状態または副作用を安定させることを意図している）  。
【００４３】
本明細書中で用いる「予測する」という用語は、将来の異常もしくは合併症および／または末端血小板凝集または定義された時間ウィンドウ内の障害および／または死（すなわち、死亡率）  （予測窓）を患う患者確率関連疾患を評価することをいう。死亡率は、中枢神経系または合併症によって引き起こされ得る。予測窓は、被験体が予測された確率に従って前記合併症の一つまたは複数を開発している区間である。予測窓は、本発明の方法による分析時の被験体の全体の余寿命とすることができる。
【００４４】
「治療する」という用語は、当該技術分野で  −  認識されており、疾患、障害および／または症状の素因を持ちうるが、まだそれを有すると診断されていない動物で発生する疾患、障害または状態の予防を含む。疾患、障害または状態を阻害するなど、その進行を妨げる。および疾患、障害および／または状態の退行を引き起こすこと、例えば、疾患、障害、または状態を軽減する。疾患を治療又は状態には、てんかん、片頭痛、神経因性疼痛、ヘルペス後神経痛、痛み、クロイツフェルト・ヤコブ病、アルツハイマー病を治療するように、基礎となる病態生理が影響を受けていない場合でも、特定の疾患または状態の少なくとも１つの症状を寛解させることを含む疾患、多発性硬化症、またとしてルー・ゲーリック病、痙攣、部分発作、またはとして知られているバッテン病、多発性硬化症、パーキンソン病（  ＰＤ）  、下肢静止不能症候群（  ＲＬＳ）  、群発頭痛、うつ病、線維筋痛、性機能障害、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ  ）  、部分的、ミオクローヌス、強直間代発作、気分安定剤のための補助療法、双極性障害、トゥーレット症候群、アルツハイマー病、自閉症、双極性障害および不安障害、三叉神経痛、注意欠陥多動性障害、統合失調症、神経因性疼痛、発作、双極性障害、躁病、幻肢症候群、複合性局所疼痛症候群、発作性極度の痛み障害、神経性筋、間欠性爆発性障害、境界性人格障害、先天性ミオトニーおよびそのような薬剤が状態の原因を扱わないにもかかわらず、薬剤の投与により被験者の心的外傷後ストレス障害。用語「治療する」  、  「治療する」または本明細書で使用される「治療」とは、治癒、  （例えば、予防）予防の補助や緩和治療が含まれています。
【００４５】
語句「治療有効量」は当該分野で認識される用語である。特定の実施形態において、この用語は、任意の医学的治療に適用可能な妥当な利益／リスク比でいくらかの所望の効果を生じる本明細書に開示される塩または組成物の量を指す。特定の実施形態において、この用語は、排除または一定期間医学的症状を軽減することに必要または十分な量を意味する。有効量は、疾患または状態は、処置される特定の標的化構築物は、対象の大きさ、または疾患もしくは状態の重症度を投与さなどの要因に応じて変化し得る。当業者は、経験的に、過度の実験を必要とすることなく、特定の組成物の有効量を決定することができる。
【００４６】
特定の実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物は、組成物は、予防的または治療的処置の一部として、治療有効量で患者に送達されるであろうように処方される。組成物の所望の量は、吸収、不活化および排泄率、薬物のならびに被験体の組成物からの塩および組成物の送達速度に依存する患者に投与することができる。投薬量の値はまた、状態の重症度を軽減するために変化し得ることに留意すべきである。さらに、任意の特定の対象について、特定の投薬レジメンは、個体の必要性および投与するまたは組成物の投与を監督する人の専門的判断に従って経時的に調整すべきであることを理解されたい。典型的には、投薬は、当業者に公知の技術を用いて決定される。
【００４７】
また、最適な濃度および／または量、または任意の特定の塩または組成物の量は、治療パラメータの変動に適応するように調整することができる。このような治療パラメータは、例えば、製剤が配置された、臨床的使用は、治療部位は、患者のタイプ、例えば、ヒトまたは非ヒト、大人または子供、および疾患または状態の性質が含まれる。
【００４８】
特定の実施態様において、本明細書において提供される本発明の組成物の用量は、治療組成物または他のカプセル化物質の血漿中濃度を参照することによって決定することができる。例えば、最大血漿濃度（  Ｃｍａｘに）および時間０から無限までの血漿濃度  −  時間曲線下面積を用いてもよい。
【００４９】
医薬組成物または他の物質に関して使用される場合、用語「徐放」は当該分野で認識されている。例えば、物質の全量が一度に生物学的に利用可能にされたボーラス型投与とは対照的に、持続放出特性を示すことができる時間をかけて物質を放出する対象組成物。例えば、特定の実施形態では、時の同時放出を伴う（加水分解によるなど）、身体の血液などの流体、髄液、粘液分泌物、リンパ液などの、一つまたは許容される賦形剤が緩やかまたは遅延分解を受けることができる製薬学的にとの接触（ボーラスからの放出と比較して）任意の材料は、持続または長時間にわたって、その中に、例えば、治療的および／または生物学的に活性な塩および／または組成物を組み込んだ。このリリースでは、本明細書に開示される治療薬のいずれかの治療的有効量の持続的送達をもたらし得る。
【００５０】
「末梢投与」という語句「全身投与」、「全身に投与」、「末梢投与」とは、当技術分野で認識されており、疾患が治療されるからリモートサイトの対象組成物、治療薬または他の物質の投与を含む。疾患のための薬剤の投与は、皮下投与により、例えば、中枢神経系に直接ではなく、  「ローカル」または「局所」または「局所」投与と呼ばれることがある、薬剤はその後全身的に分布している場合でも、他の治療を受けているそれは、このように、患者の系に入り、なるように、代謝および他の同様のプロセスが対象となります。
【００５１】
語句「治療有効量」は当該分野で認識される用語である。特定の実施形態において、この用語は、任意の医学的治療に適用可能な妥当な利益／リスク比でいくらかの所望の効果を生じる本明細書に開示される塩または組成物の量を指す。特定の実施形態において、この用語は、排除または一定期間医学的症状を軽減することに必要または十分な量を意味する。有効量は、疾患または状態は、処置される特定の標的化構築物は、対象の大きさ、または疾患もしくは状態の重症度を投与さなどの要因に応じて変化し得る。当業者は、経験的に、過度の実験を必要とすることなく、特定の組成物の有効量を決定することができる。
【００５２】
本開示はまた、本明細書に開示された組成物のプロドラッグ、ならびに薬学的に許容される塩とプロドラッグを意図している。
【００５３】
本出願はまた、薬学的に許容される担体および式Ｉ  、式ＩＩの化合物の組成物を含む医薬組成物を開示している、式Ｉａまたは式ＩＩａは、全身または局所投与または経口投与のために処方され得る。医薬組成物は経口投与、経口液剤、注射剤、皮下投与、または経皮投与用に処方することができる。医薬組成物は、薬学的に許容される安定剤、希釈剤、界面活性剤、充填剤、結合剤、及び潤滑剤のうちの少なくとも１つを含むことができる。
【００５４】
多くの実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、患者に式Ｉの化合物の治療有効量を送達するのに十分な量で送達されるように開示された化合物および組成物（式Ｉ  、式ＩＩ  、式Ｉａまたは式ＩＩａ  ）を組み込む。  Ｉ  、式ＩＩ  、式Ｉａまたは式ＩＩａもしくは予防的または治療的処置の一部としての組成物。式Ｉ  、式ＩＩ  、式Ｉａまたは式ＩＩａ、又はその薬学的に許容される塩の所望の濃度は、吸収、不活化および排泄率、薬物ならびに本発明の組成物からの塩および組成物の送達速度に依存するであろう。投薬量の値はまた、状態の重症度を軽減するために変化し得ることに留意すべきである。さらに、任意の特定の対象について、特定の投薬レジメンは、個体の必要性および投与するまたは組成物の投与を監督する人の専門的判断に従って経時的に調整すべきであることを理解されたい。典型的には、投薬は、当業者に公知の技術を用いて決定される。
【００５５】
また、最適な濃度および／または量または式Ｉ  、式ＩＩのいずれかの特定の化合物の量は、式Ｉａまたは式ＩＩａは、治療パラメータの変動に適応するように調整することができる。このような治療パラメータは、例えば、製剤が配置された、臨床的使用は、治療部位は、患者のタイプ、例えば、ヒトまたは非ヒト、大人または子供、および疾患または状態の性質が含まれる。
【００５６】
濃度および／または式Ｉの任意の化合物の量は、式ＩＩは、式Ｉａまたは式を容易濃度および／または問題の物質の量の範囲をスクリーニングすることによって、動物におけるルーチンのスクリーニング、例えば、ラット、によって識別することができる式ＩＩａ適切なアッセイを使用して。公知の方法はまた、前に本明細書に開示される治療用製剤の投与後の局所組織濃度、塩または組成物の拡散速度、および局所血流をアッセイするために利用可能である。ＴＥロビンソンら、１９９１  、神経科学、テクニックで微小透析、ボリューム７  、第１章によって見直さようような方法の１つは、マイクロダイアリシスである。次のようにロビンソンによって検討方法は、簡単に適用することができる。微小透析ループは、試験動物において原位置でで配置されている。透析液は、ループを通して圧送される。例えば、本明細書に開示されるもののような式Ｉ  、式ＩＩ  、式Ｉａまたは式ＩＩａのある化合物は、ループに隣接して注入されると、放出された薬物は、それらの局所組織濃度に比例して透析液中に回収される。塩または組成物の拡散の進行は、塩または組成物の既知の濃度を用いて、適切な較正手順をそれにより決定することができる。
【００５７】
特定の実施形態において、式Ｉ  、式ＩＩ  、式（Ｉａ）または本明細書に提供される式ＩＩａの主題の化合物の用量は、治療組成物または他のカプセル化物質の血漿中濃度を参照することによって決定することができる。例えば、最大血漿濃度（  Ｃｍａｘに）および時間０から無限までの血漿濃度  −  時間曲線下面積を用いてもよい。
【００５８】
一般に、本出願で詳述した方法を実施する際に、式Ｉの化合物の有効投与量は、例えば０．０１のために、約１００ｍｇ  ／  ｋｇ  ／回または分割用量で、一日に約０．０１ｍｇ  ／  ｋｇ  ／日の範囲であるｍｇの単回投与または分割投与で約５０ｍｇ  ／  ｋｇ  ／日／  ｋｇ  ／日。たとえば、  Ｉがの用量で投与することができる式の化合物は、  ０．２未満／  ｋｇ  ／日、  ０．５  ｍｇ  ／  ｋｇ  ／  ｄａｙを、  １．０  ｍｇ  ／  ｋｇ  ／  ｄａｙを、  ５  ／  ｋｇ  ／日、  １０ｍｇ  ／  ｋｇの／日、  ２０  ｍｇ  ／  ｋｇ  ／  ｄａｙを、  ３０  ／  ｋｇ  ／日、または４０ミリグラム／  ｋｇ  ／日。式Ｉの化合物は、式ＩＩ  、式Ｉａまたは式ＩＩａはまた、  ５および８０ｍｇ未満、または１．０  〜９．０  、  ０．１と１０００ｍｇの間、例えば、の用量でヒト患者に投与することができる１２．０  、  ２０．０  、  ５０．０  、  ７５．０  、  １００  、  ３００  、  ４００  、  ５００  、  ８００  、  １０００年、２０００年、一日あたり５０００ミリグラム。特定の実施形態において、本明細書の組成物は９５％未満、  ９０％、８０％、７０  ％、６０  ％、５０  ％、４０％  、  ３０％、２０％  、または化合物の１０％である量で投与される式Ｉ、式ＩＩ  、式Ｉａまたは式ＩＩａは、同じ治療上の利益のために必要。
【００５９】
本明細書に記載の式Ｉ  、式ＩＩ  、式Ｉａまたは式ＩＩａの化合物の有効量は、阻害または疾患を予防することができる塩または組成物を、前記の一方の量を意味する。
【００６０】
有効量は、禁止する、治療、緩和、改善、停止を、ゆっくり抑制または進行を逆転、または神経の損傷またはｄｅｍｙｅｌｉｚａｔｉｏｎおよび／または高められた反応性酸化的ニトロソ化種および／または起因する合併症の重症度を軽減するために十分であるかもしれないそのような合併症のリスクがある患者では、生理的恒常性の異常。そのため、適切なように、これらの方法は両方の医学の治療で（鋭い）かつ、または、予防する（予防）管理を含んでいる。処理された構成の量およびタイミングは、扱われている主題に、苦悩の厳しさに、管理の方法、および規定する内科医の判断上で依存するだろう（もちろん）。したがって、患者から忍耐強い変わりやすさのために、上に与えられた投薬はガイドラインです。また、内科医は、内科医が患者に適切であると考える治療を達成するために薬の服用量を滴定してもよい。治療の程度を望まれたと考える際に、内科医は、患者の時代のような様々な要因、疾病より先に存在する存在、さらに他の疾病の存在の平衡を保たなければなりません。
【００６１】
このアプリケーションによって提供される組成物は、経口、局所、非経口、例えば、静脈内、皮下または髄内投与を含む、従来の種々の経路によって処置を必要とする対象に投与することができる。さらに、組成物は、薬物が水の使用を必要とせずに口の中で溶解させる、すなわち、直腸坐剤、または「フラッシュ」製剤を使用するように、鼻腔内に投与してもよい。さらに、組成物は定位注入により、制御放出剤形、部位特異的薬物送達、経皮薬物送達パッチ（アクティブ／パッシブ）媒介薬物送達による治療を必要とする被験体に投与、またはナノ粒子でもよい。
【００６２】
組成物は、単一用量または複数用量のいずれかで、単独で、または薬学的に許容される担体、ビヒクルまたは希釈剤と組み合わせて投与することができる。適切な医薬担体、ビヒクルおよび希釈剤は、不活性な固体希釈剤または充填剤、滅菌水溶液および種々の有機溶媒が挙げられる。組成物および担体、ビヒクルまたは希釈剤、薬学的に許容さを組み合わせることにより形成される医薬組成物は、その後、容易に、例えば錠剤、散剤、トローチ剤、シロップ剤、注射用溶液などの様々な剤形で投与される。所望であれば、これらの医薬組成物は、例えば、香料、結合剤、賦形剤などの追加成分を含むことができる。従って、経口投与のために、例えば、Ｌ−アルギニン、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及びリン酸カルシウムのような種々の賦形剤を含む錠剤は、以下のような結合剤と共に、例えば、デンプン、アルギン酸およびある種の複合ケイ酸塩などの様々な崩壊剤と一緒に使用することができるポリビニルピロリドン、スクロース、ゼラチンおよびアカシア。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクのような滑沢剤が錠剤化の目的にしばしば有用である。同様のタイプの固体組成物はまた、軟および硬充填ゼラチンカプセルにおける充填剤として用いることもできる。このための適切な材料には、ラクトースまたは乳糖および高分子量ポリエチレングリコールが挙げられる。水性懸濁液またはエリキシルが経口投与に望ましい場合剤、乳化剤又は懸濁、必要に応じて、その中の必須の活性成分は、水、エタノール、プロピレンなどの希釈剤と共に、種々の甘味剤または香味剤、着色物質または色素と組み合わせてもよく、グリコール、グリセリンおよびそれらの組み合わせが挙げられる。医薬分野でよく知られているように、式Ｉ  、式ＩＩの化合物は、式Ｉａまたは式ＩＩａはまた腸溶性、種々の賦形剤を含むコーティングされた含んでもよい。
【００６３】
非経口投与の場合、組成物の溶液は、ゴマ油もしくはピーナッツ油、水性プロピレングリコール（例えば）  、または滅菌水溶液中で使用することができるで調製することができる。このような水溶液は適当に必要な場合に緩衝されるべきであり、液体希釈剤は最初に十分な生理食塩水またはグルコースで等張にされる。これらの特定の水溶液は、静脈内、筋肉内、皮下および腹腔内投与に特に適している。これに関連して、使用される無菌水性媒体は全て、当業者に公知の標準技術によって容易に入手可能である。
【００６４】
公式化（例えばタブレット）は含んでいるかもしれません、例えば、１０〜１００、５０〜２５０、１５０〜５００ｍｇ、あるいは３５０〜８００ｍｇ、例えば、１０、化学式Ｉの５０、１００、３００、５００、７００、８００ｍｇの合成物、化学式ＩＩ、化学式Ｉａあるいは化学式ＩＩａここに示した、例えば、化学式Ｉの合成物化学式ＩＩ、化学式Ｉａあるいは化学式ＩＩａ、あるいは、製薬、受理可能、塩類、１つの、化学式Ｉの合成物、化学式ＩＩ、化学式Ｉａあるいは化学式ＩＩａ。
【００６５】
一般に、ここに記述されるような構成は、経口であるいは非経口的に（例えば、静脈内か筋肉内か、皮下か、髄内の）投与されるかもしれません。局所投与は、患者が経口投与を防止する、または薬剤が最良の組織または臓器の表面に塗布されたときに、主治医によって決定されるような胃腸障害を患っている、例えば、のために、示されてもよい。高用量は、標的組織または器官に所望される場合、ローカライズ投与はまた、例えば、示されてもよい。口腔投与のために活性な組成物は、従来の様式で処方された錠剤またはトローチの形態を取ることができる。
【００６６】
代謝性疾患のアイデンティティに依存する投与量は、ホストのタイプは、その年齢、健康および体重を含め、関与。同時治療の種類、もしあれば、治療および治療比の頻度。
【００６７】
例示的には、投与される活性成分の用量レベルは次のとおりです。  ０．１  〜約２００ｍｇ  ／  ｋｇの静脈内。約５００ｍｇ  ／  ｋｇの筋肉内、  １  。経口的に、約１０００ｍｇ  ／  ｋｇで５  。鼻腔内点滴注入、  ５  〜約１０００ｍｇ  ／  ｋｇのへ。エアロゾル、  ５  〜約１０００ｍｇ  ／宿主体重ｋｇである。
【００６８】
集中の点から表現されて、有効成分は、真皮に関する局所的な使用のための現在の発明の構成の中にありえます、構成の約０．０１〜約５０％のｗ／ｗの集中で鼻腔内で、ｐｈａｒｙｎｇｏｌａｒｙｎｇｅａｌｌｙに、気管支で、膣内に、直腸であるいは視覚に；  できれば構成の約１〜約２０％のｗ／ｗ；  そして構成の約０．０５〜約５０％のｗ／ｖの集中での、およびできれば約５〜約２０％のｗ／ｖからの腸管外の使用のために。
【００６９】
現在の発明の構成は、管理のためにユニット剤形の人間および動物にむしろ提示されます、そのような活性成分の適切な量を含有する錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、顆粒剤、坐剤、滅菌非経口溶液または懸濁液、懸濁液の無菌の非経口溶液、および経口溶液または懸濁液などのような。経口投与の固体または液体の単位投薬形態のために調製することができる。
【００７０】
上述のように、錠剤コアは、一つ以上の親水性ポリマーを含んでいる。適切な親水性ポリマーとしては、限定はしないが、水膨潤性セルロース誘導体、ポリアルキレングリコール、熱可塑性ポリアルキレンオキシド、アクリルポリマー、親水コロイド、粘土、デンプンをゲル化架橋ポリマーの膨潤、およびそれらの混合物。適当な水膨潤性セルロース誘導体の例としては、カルボキシメチルセルロースナトリウム、架橋ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（  ＨＰＣ）  、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（  ＨＰＭＣ）  、  ｈｙｄｒｏｘｙｉｓｏｐｒｏｐｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ  、ヒドロキシブチルセルロース、  ｈｙｄｒｏｘｙｐｈｅｎｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ  、ヒドロキシエチルセルロース（  ＨＥＣ）  、これらに限定されない、  ｈｙｄｒｏｘｙｐｅｎｔｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ  、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、  ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌｂｕｔｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ  、およびヒドロキシプロピルエチルセルロース、及びこれらの混合物が挙げられる。適切なポリアルキレングリコールの例としては、ポリエチレングリコールが挙げられるが、これらに限定されない。適当な熱可塑性ポリアルキレンオキシドの例としては、ポリ（エチレンオキシド）が、これらに限定されない。適切なアクリルポリマーの例としては、そのような商品名の下ＣＡＲＢＯＰＯＬＴＭノベオン・ケミカルズから市販されているもののようなカリウムメタクリラートジビニルベンゼン共重合体、ポリメチルメタクリレート、高分子量の架橋アクリル酸ホモポリマーおよびコポリマーが挙げられるが、これらに限定されない。適切な親水コロイドの例としては、アルギン酸塩、寒天、グアーガム、ローカストビーンガム、カッパカラギーナン、イオタカラギーナン、タラ、アラビアゴム、トラガカント、ペクチン、キサンタンガム、ジェランガム、マルトデキストリン、ガラクトマンナン、  ｐｕｓｓｔｕｌａｎに限定されるものではないラミナリン、スクレログルカン、アラビアゴム、イヌリン、ペクチン、ゼラチン、ウィーラン、ラムサン、  ｚｏｏｇｌａｎ  、  ｍｅｔｈｙｌａｎ  、キチン、シクロデキストリン、キトサン、およびそれらの混合物が挙げられる。適切な粘土の例としては、限定されないが、例えば、ベントナイト、カオリン、およびラポナイトとしてスメクタイト。三ケイ酸マグネシウム。ケイ酸アルミニウムマグネシウム；およびそれらの混合物。適当なゲル化デンプンの例としては、例えば、ナトリウムデンプングリコレートおよびその誘導体などのデンプン、及びこれらの混合物が腫れ、限定酸加水分解デンプンが挙げられるが、これらに限定されない。適切な膨潤性架橋ポリマーの例としては、これらに架橋ポリビニルピロリドン、架橋寒天と架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、およびそれらの混合物が、これらに限定されない。
【００７１】
キャリアは、錠剤の製剤のための一つ以上の適切な賦形剤を含むことができる。好適な賦形剤の例としては、充填剤、吸着剤、結合剤、崩壊剤、潤滑剤、流動促進剤には限定されないが、放出調節これらの賦形剤、超崩壊剤、酸化防止剤、及びこれらの混合物。
【００７２】
適切な結合剤としては、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの乾燥結合剤が、これらに限定されない。例えばアカシア、アルギン酸塩、寒天、グアーガム、ローカストビーン、カラギーナン、カルボキシメチルセルロース、タラ、アラビアゴム、トラガカント、ペクチン、キサンタン、ジェラン、ゼラチン、マルトデキストリン、ガラクトマンナン、  ｐｕｓｓｔｕｌａｎなどの親水コロイドを含む水溶性ポリマー、湿式結合剤、ラミナリン、スクレ、イヌリン、ウェラン、ラムサン、  ｚｏｏｇｌａｎ  、  ｍｅｔｈｙｌａｎ  、キチン、シクロデキストリン、キトサン、ポリビニルピロリドン、セルロース、ショ糖、およびデンプン；およびそれらの混合物。適切な崩壊剤としては、それらのデンプングリコール酸ナトリウム、架橋ポリビニルピロリドン、架橋カルボキシメチルセルロース、デンプン、微結晶セルロース、およびそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７３】
適切な潤滑剤としては、それらの長鎖脂肪酸と、例えばステアリン酸マグネシウム及びステアリン酸、タルク、グリセリドワックスなどのそれらの塩、およびそれらの混合物に限定されるものではない。適切な流動促進剤としては、コロイド状二酸化ケイ素が、これらに限定されない。適当な放出調節賦形剤としては、その不溶性食用物質、  ｐＨ依存性ポリマー、およびそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７４】
放出調節賦形剤として使用するのに適した不溶性食用材料としては、それらの水不溶性ポリマーと低融点疎水性材料、それらのコポリマー、およびそれらの混合物に限定されるものではない。適当な水不溶性ポリマーの例としては、エチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルアセテート、ポリカプロラクトン、酢酸セルロース及びその誘導体、アクリレート、メタクリレート、アクリル酸共重合体、それらのコポリマー、およびそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。適当な低融点疎水性材料としては、その脂肪、脂肪酸エステル、リン脂質、ワックス、及びこれらの混合物が、これらに限定されない。適切な脂肪の例としては、これらに限定されないが、例えばココアバター、水素化パーム核油、水素化綿実油、水素化ヒマワリ油、水素添加大豆油、遊離脂肪酸及びそれらの塩、およびそれらの混合物のような水素化植物油。好適な脂肪酸エステルの例としては、限定されないが、ショ糖脂肪酸エステル、モノ  −  、ジ  −  、およびトリグリセリド、ベヘン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、トリステアリン酸グリセリル、グリセリｔｒｉｌａｕｒｙｌａｔｅ  、グリセリルミリステート、グリコ−  ９３２  、ラウロイルマクロゴール−３２グリセリド、ステアロイルマクロゴール−３２グリセリド、及びこれらの混合物が挙げられる。適切なリン脂質の例としては、ホスファチジルコリン、ホスファチジル穏やかな、ホスファチジルｅｎｏｓｉｔｏｌ  、  ｐｈｏｓｐｈｏｔｉｄｉｃ酸、及びこれらの混合物が挙げられる。好適なワックスの例としては、カルナバワックス、鯨ロウ、ミツロウ、キャンデリラワックス、セラックワックス、マイクロクリスタリンワックス、パラフィンワックスが、これらに限定されない。その脂肪含有チョコレートのような混合物、およびそれらの混合物。スーパー崩壊剤の例としては、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウムおよびクロスポビドン（クロスポビドン）  、これらに限定されない。一実施形態において、錠剤コアは、超崩壊剤の約５重量％まで含んでいる。
【００７５】
酸化防止剤の例としては、それらのトコフェロール、アスコルビン酸、ピロ亜硫酸ナトリウム、ブチルヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソール、エデト酸、およびエデト酸塩、及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。防腐剤の例としては、クエン酸、酒石酸、乳酸、リンゴ酸、酢酸、安息香酸、ソルビン酸、及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７６】
一実施形態では、即時放出コーティングは、約２５００ミクロン、例えば約５０ミクロン、少なくとも５０ミクロンの平均厚さを有する。例えば、約１０００ミクロン、約２５０ミクロンから。重量およびその特定の層の体積によって測定される実施形態では、即時放出コーティングは、典型的には、より多く約０．９グラム／  ｃｃの密度に圧縮される。
【００７７】
一実施形態では、即時放出コーティングは、部分の少なくとも一方は、第２の薬学的に活性な薬剤を含有することを特徴とする第１の部分および第２部分を含んでいる。一実施形態では、部分は、錠剤の中心軸で互いに接触する。一実施形態では、第１の部分は第１の薬学的に活性な薬剤を含む第２の部分は第２の薬学的に活性な薬剤を含む。
【００７８】
一実施形態では、第１の部分は第１の医薬活性剤を含み、第２の部分は、第２の薬学的活性剤を含有する。一実施形態では、部分の一方は、第３の薬学的に活性な剤を含有する。一実施形態では、部分の一方は、錠剤コア中に含まれるものと同じ薬学的に活性な薬剤の第二の即時放出部分を含む。
【００７９】
一実施形態では、外側コーティング部分は、コーティングされた錠剤コアへの添加前に材料の乾燥ブレンドとして調製される。別の実施形態において、外側コーティング部分は、医薬活性剤を含む乾燥した顆粒に含まれている。
【００８０】
上述の異なる薬物放出機構を有する製剤は、単一または複数の単位を含む最終剤形に組み合わせることができる。複数のユニットの例は、固体または液体形態で、錠剤、ビーズ、または顆粒を含む多層錠剤、カプセル剤などが挙げられる。典型的な、即時放出製剤は、ゼラチンカプセル中に、例えば、カプセル化することができる圧縮錠剤、ゲル、フィルム、コーティング、液体および粒子を含む。薬剤を、コーティングを調製カバーまたは組み込むための多くの方法は、当技術分野で知られている。
【００８１】
即時放出剤は、剤形の単位、すなわち、タブレット、薬剤含有ビーズ、顆粒または粒子、またはコーティングされたコア剤形の外側の層には、複数の従来の活性剤の治療有効量を含んでいる医薬賦形剤。即時放出用量単位はよいか、コーティングされてなくてもよく、よいまたは即時放出薬物含有顆粒、粒子またはビーズのカプセル化された混合物中でのように、（遅延放出用量単位または単位と混合し、放出薬物含有遅れることがないかもしれない顆粒またはビーズ）  。
【００８２】
延長放出製剤は、一般に、拡散又は浸透圧システムとして調製される例えば、としては、  「レミントン・ザ・薬学の科学と実践」で説明した、第２０回。エド。  、リッピンコット・ウィリアムズ＆ウィルキンス、ボルチモア、メリーランド州、  ２０００年）  。拡散システムは、典型的には、よく知らダイ技術分野において記載されているデバイスは、リザーバと、マトリックスの二種類のいずれかで構成されている。マトリックスデバイスは、一般に、錠剤の形にゆっくり溶解するポリマー担体と薬物を圧縮することにより調製される。
【００８３】
即時放出部分は、持続放出コアの上に即時放出層を適用することのいずれかによって、持続放出システムに追加することができる。このような拡張および即時放出ビーズを含有するカプセルのようなコーティングまたは圧縮処理または複数の単位系でを使用して。
【００８４】
遅延放出投薬処方物は、胃の酸性環境で不溶性であるポリマーのフィルムで固体剤形をコーティングすることによって作成したが、小腸の中性環境に可溶性である。遅延放出用量単位は選択された被覆材料で薬剤または薬剤含有組成物をコーティングすることによって、調製することができる。薬物含有組成物は、ａに組み込むためのカプセルに組み込むための錠剤、  「被覆コア」剤形中の内部コアとして使用するための錠剤、または薬物含有ビーズ、粒子または顆粒の複数であってもよい錠剤またはカプセル。
【００８５】
パルス放出剤形は反復投与せずに複数の投薬プロファイルを模倣するものであり、典型的には、例えば、従来の剤形として提示薬物に比べて投与頻度で、少なくとも倍の減少が（溶液または迅速な薬物放出のように、可能にする、従来の固体剤形）  。パルス放出プロファイルは、時間のない放出（遅延時間）の期間、または迅速な薬物放出が続く減少放出によって特徴付けられる。
【００８６】
各剤形は、活性剤の治療有効量を含む。一日二回の投薬プロファイルを模倣する剤形、およその一実施形態では３０重量。  ７０重量％である。  ％  、好ましくは４０重量。  ６０重量％である。  ％  、剤形中の活性剤の合計量の最初のパルスで放出され、そして、それに対応して約７０重量３．０重量％である。  ％  、好ましくは６０重量。  ４０重量％である。  ％  、剤形中の活性剤の合計量の第二のパルスで放出される。一日二回の投薬プロファイルを模倣する剤形については、第二のパルスは、好ましくは、投与後、より好ましくは約５時間〜１２時間を１４時間未満、約３時間をリリースしている。
【００８７】
別の剤形は、薬含んでいる即時放免投薬ユニット、遅延解除性投薬ユニットおよびオプションの別の遅延解除性投薬ユニットを持っている圧縮錠またはカプセルを含んでいます。この剤形で、即時放出用量単位は、複数のビーズを含み、直ちに最初の用量を提供するための経口投与後、実質的に薬物を放出する粒子を顆粒。遅延放出投薬単位はおよそ第二の用量を提供するために、経口投与後１４時間まで３時間薬物を放出コーティングされたビーズ又は顆粒を複数含む。
【００８８】
経皮（例えば、局所）投与の目的のために、調製することができる（通常、約０．１％〜５％濃度で）上記の非経口溶液に類似したそれ以外の場合、無菌の水性または部分的水性溶液を希釈する。
【００８９】
式Ｉ  、式ＩＩの１種類以上の化合物の一定量を含む様々な医薬組成物を調製する方法は、式Ｉａまたは式ＩＩａまたは他の活性薬剤は、公知であるか、または当業者には、本開示に照らして明らかであろう。医薬組成物を調製する方法の例については、レミントンの製薬科学、マック出版社、イーストンを参照ペンシルバニア、第１９版（１９９５  ）  。
【００９０】
さらに、特定の実施形態では、本出願の主題の組成物は、おそらく凍結乾燥し、又は噴霧乾燥のような別の適切な乾燥技術に供した。主題の組成物は、一回投与してもよいし、または組成物の放出速度および所望の投薬量に部分的に依存して、時間間隔を変化させることで投与される多数のより少ない用量に分割してもよい。
【００９１】
本明細書で提供される方法において有用な製剤は、経口、経鼻を含む、直腸、膣、エアロゾルおよび／または非経口投与（口腔および舌下を含む）局所。製剤は、好都合には単位剤形で提供してもよく、薬学の分野で周知の任意の方法によって調製することができる。対象に応じて変えることができる単一用量を製造するために担体材料と組み合わせることができる本発明の組成物の量は、治療、および特定の投与様式にされている。
【００９２】
これらの製剤または組成物を調製する方法は、担体と共に本発明の組成物に結合させる工程と、任意に、  １種以上の補助成分を含む。一般に、製剤は、均一かつ密接に、会合さ液体担体、または微粉固体担体、またはその両方と、必要であれば、対象組成物をもたらす製品を成形することによって調製される。
【００９３】
式Ｉ  、式ＩＩ  、式（Ｉａ）または本明細書に記載の式ＩＩａの化合物は、吸入またはエアロゾル製剤で投与することができる。吸入剤またはエアロゾル製剤は、そのような補助剤、診断薬、造影剤、または吸入治療に有用な治療薬として１つ以上の薬剤を含んでもよい。例えば含むことが、最終的なエアゾール製剤０．００５−９０％  ｗ／ｗ，  例えば０．００５−５０％，  ０．００５−５％  ｗ／ｗ，  ｏｒ  ０．０１−１．０％  ｗ／ｗ，  製剤の総重量に対して、薬剤の相対。
【００９４】
経口投与（カプセル、錠剤、丸薬、糖衣錠、粉末、顆粒など）のための固体剤形では、本組成物は、１つまたは複数の薬学的に許容される担体および／または以下のいずれかと混合される。（  １  ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよび／またはケイ酸などの充填剤または増量剤；  （２  ）結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよび／またはアカシア、；  （３）湿潤剤、グリセロールなど；（  ４  ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩、および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤；  （  ５  ）パラフィンのような溶液剤を遅らせる。（  ６  ）第四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤；  （  ７  ）のような湿潤剤、例えばアセチルアルコールおよびグリセロールモノステアレート；  （  ８  ）吸収剤、カオリンおよびベントナイト粘土などの；  （  ９  ）滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびそれらの混合物。（  １０  ）着色剤。カプセル、錠剤および丸薬の場合、医薬組成物はまた、緩衝剤を含んでもよい。同様のタイプの固体組成物はまた、ラクトースまたは乳糖を使用して、軟質および硬質充填ゼラチンカプセル中の充填剤、ならびに高分子量ポリエチレングリコール等を用いることができる。
【００９５】
経口投与用の液体剤形は、薬学的に許容されるエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤が含まれる。本発明の組成物に加えて、液体剤形は、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチルのような、例えば、水または他の溶媒のような、当該技術分野において一般的に使用される不活性希釈剤、可溶化剤および乳化剤を含有することができる、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、  １，３−ブチレングリコール、油（特に、綿実油、トウモロコシ油、ピーナッツ油、ヒマワリ油、大豆油、オリーブ油、ヒマシ油中、およびゴマ油）  、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよび脂肪酸酸ソルビタンのエステル、およびそれらの混合物である。
【００９６】
懸濁液は、本発明の組成物に加えて、例えば、ステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール、およびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天およびトラガカント、ならびにそれらの混合物をエトキシル化のような懸濁剤を含有してもよい。
【００９７】
直腸または膣投与のための製剤は、一つ以上の適切な非刺激性の担体であって本発明の組成物を混合することによって調製され得る坐剤として提供することができる室温で固体であるが体温で液体であり、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール、座薬ワックス、またはサリチル酸塩などのために、したがって、適切な体腔で融解してカプセル化された化合物および組成物を放出する。経膣投与に適した処方物はまた、適切であることが当技術分野で知られているような担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム、またはスプレー製剤が含まれる。
【００９８】
経皮投与用の剤形としては、粉末、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液、パッチ、および吸入剤が含まれる。本発明の組成物は、薬学的に受容可能なキャリアと、無菌条件下で混合してもよく、必要とされ得る任意の防腐剤、緩衝剤、または噴射剤と。経皮投与のためには、複合体は、所望の水溶性および輸送特性を達成するために、親油性及び親水性基を含んでもよい。
【００９９】
軟膏、ペースト、クリームおよびゲルは、例えば、動物性および植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸などの組成物、他のキャリアを供することに加えて、賦形剤タルクおよび酸化亜鉛、またはそれらの混合物が挙げられる。粉末およびスプレーは、主題の組成物に加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末、またはそのような物質の混合物などの賦形剤。スプレーは、さらに、例えばブタンおよびプロパンなどのクロロフルオロ炭化水素および揮発性非置換炭化水素などの通常の噴射剤を含有してもよい。
【０１００】
経皮パッチを介して、組成物又は組成物を送達する方法は当技術分野で知られている。典型的なパッチおよびパッチ送達の方法は、米国に記述されている特許第６９７４５８８  、  ６５６４０９３  、  ６３１２７１６  、  ６４４０４５４  、  ６２６７９８３  、  ６２３９１８０  、および６１０３２７５  。
【０１０１】
別の実施形態では、経皮パッチは、含んでいてもよい：基材シートは、スチレン  −  エチレン  −  ブチレン  −  スチレンの重量に対してポリ塩化ビニル、ポリウレタン複合体１００重量部及び２〜１０重量部を含む樹脂組成物で形成された複合フィルムを含む共重合体、複合フィルムの一方の側に第一の接着剤層、および第一の接着剤層を介して複合フィルムの一方の面に付着したポリアルキレンテレフタレートフィルム、飽和ポリエステル樹脂を含み、ポリアルキレンテレフタレートフィルムの表面に形成されたプライマー層とおよび医薬品を含むスチレン  −  ジエン  −  スチレンブロック共重合体を含む第二の接着剤層は、プライマー層上に積層。前述の基板シートの製造のための方法は、カレンダー・プロセスによってコンポジットフィルムに樹脂構成を成型し、次に、基板シートを形成し、ポリアルキルエン・テレフタル酸塩フィルムの外面上の飽和しているポリエステル樹脂を含むより几帳面な層を形成して、接着剤層によるコンポジットフィルムの１つの横のポリアルキルエン・テレフタル酸塩フィルムにそのために付着させる上記の樹脂構成を準備することを含みます。
【０１０２】
別のタイプのパッチは薬学的に受理可能な接着剤に薬を直接組み入れて適切な後退するメンバー（例えば薄膜を支持するポリエステル）上に薬含んでいる接着剤を薄層に裂くことを含みます。薬は、付着性に影響せず、同時に、必要な臨床用量を伝えない濃度で存在するに違いありません。
【０１０３】
経皮パッチは、受動的または能動的であってもよい。ニコチン、エストロゲンおよびニトログリセリンパッチのような現在利用可能な受動的経皮薬物送達システムは、小分子薬物を送達する。新しく開発されたタンパク質およびペプチド薬剤の多くは、受動的経皮パッチを介して送達されるには余りにも大きく、大分子薬物のために、電気アシスト（イオントフォレシス）などの技術を用いて送達することができる。
【０１０４】
イオントフォレーシスは、電流の印加によって膜を通ってイオン化された物質のフラックスを向上させるために使用される技術である。イオントフォレーシス、膜の一例は、米国特許に記載されている。  Ｔｈｅｅｕｗｅｓに対する米国特許第５０８０６４６  。イオントフォレーシスは皮膚を横切って分子輸送を強化したことにより、主要なメカニズムです（ａ）は、同じ電荷の電極から荷電イオンをはじく、（ｂ）の電気浸透は、電場が印加されたときに応答して荷電細孔を通して対イオンの優先的な通過を発生する溶剤の対流運動（ｃ）に起因する電流の印加に皮膚透過性を増加させる。
【０１０５】
いくつかの場合において、キットの形で投与することが望ましい場合がある、このような分割されたボトルまたは分割ホイルパケットのような別々の組成物を含有するための容器を含み得る。典型的には、キットは、別々の成分の投与のための指示書を含む。組み合わせの個々の成分の滴定が処方する医師によって望まれる場合に、別個の成分が好ましくは異なる剤形（例えば、経口および非経口）で投与される場合、キット形態は特に有利であり、異なる投与間隔で投与される場合、または。
【０１０６】
このようなキットの例は、いわゆるブリスターパックである。ブリスターパックは、包装産業で周知であり、広く医薬単位剤形（錠剤、カプセル等）の包装に使用される。ブリスターパックは、一般的に透明であってもよいプラスチック材料のホイルで覆われた比較的硬い材料のシートからなる。
【０１０７】
Ａｔｈｅｒｏｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓの処理のための方法および構成。他のものの中に、Ａｔｈｅｒｏｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓを治療する方法をここに供給される、その必要のある患者に処理することを含むこと、化学式Ｉの治療上有効な量の合成物：
【化１９８】
2015519334.tif 000200
式Ｉ
ここで、
Ｒ１独立して表しＤ，  Ｈ，  メチル、
【化１９９】
2015519334.tif 000201
【化２００】
2015519334.tif 000202
【化２０１】
2015519334.tif 000203
【化２０２】
2015519334.tif 000204
【化２０３】
2015519334.tif 000205
【化２０４】
2015519334.tif 000206
【化２０５】
2015519334.tif 000207
【化２０６】
2015519334.tif 000208
【化２０７】
2015519334.tif 000209
【化２０８】
2015519334.tif 000210
【化２０９】
2015519334.tif 000211
【化２１０】
2015519334.tif 000212
【化２１１】
2015519334.tif 000213
【化２１２】
2015519334.tif 000214
【化２１３】
2015519334.tif 000215
【化２１４】
2015519334.tif 000216
【化２１５】
2015519334.tif 000217
【化２１６】
2015519334.tif 000218
【化２１７】
2015519334.tif 000219
【化２１８】
2015519334.tif 000220
【化２１９】
2015519334.tif 000221
または
【化２２０】
2015519334.tif 000222
Ｒ２    独立して表し
【化２２１】
2015519334.tif 000223
【化２２２】
2015519334.tif 000224
【化２２３】
2015519334.tif 000225
【化２２４】
2015519334.tif 000226
【化２２５】
2015519334.tif 000227
【化２２６】
2015519334.tif 000228
【化２２７】
2015519334.tif 000229
【化２２８】
2015519334.tif 000230
【化２２９】
2015519334.tif 000231
【化２３０】
2015519334.tif 000232
【化２３１】
2015519334.tif 000233
【化２３２】
2015519334.tif 000234
【化２３３】
2015519334.tif 000235
【化２３４】
2015519334.tif 000236
【化２３５】
2015519334.tif 000237
【化２３６】
2015519334.tif 000238
【化２３７】
2015519334.tif 000239
【化２３８】
2015519334.tif 000240
【化２３９】
2015519334.tif 000241
【化２４０】
2015519334.tif 000242
【化２４１】
2015519334.tif 000243
【化２４２】
2015519334.tif 000244
【化２４３】
2015519334.tif 000245
【化２４４】
2015519334.tif 000246
または
【化２４５】
2015519334.tif 000247
ａは独立して２，３または７；
各ｂは独立して３，  ５または６；
ｅは独立して１，  ２または６；
ｃ及びｄは、それぞれ独立してＨ，  Ｄ，  −ＯＨ，  −ＯＤ，  Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−ＮＨ２または−ＣＯＣＨ３．
【０１０８】
アテローム血栓症の治療のための方法および組成物。とりわけ、本明細書において、アテローム血栓症を治療する式ＩＩの化合物の治療有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む方法が提供される。
【化２４６】
2015519334.tif 000248
式ＩＩ
ここで、
Ｒ１独立して表しＤ，  Ｈ，  メチル、
【化２４７】
2015519334.tif 000249
【化２４８】
2015519334.tif 000250
【化２４９】
2015519334.tif 000251
【化２５０】
2015519334.tif 000252
【化２５１】
2015519334.tif 000253
【化２５２】
2015519334.tif 000254
【化２５３】
2015519334.tif 000255
【化２５４】
2015519334.tif 000256
【化２５５】
2015519334.tif 000257
【化２５６】
2015519334.tif 000258
【化２５７】
2015519334.tif 000259
【化２５８】
2015519334.tif 000260
【化２５９】
2015519334.tif 000261
【化２６０】
2015519334.tif 000262
【化２６１】
2015519334.tif 000263
【化２６２】
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【化２６３】
2015519334.tif 000265
【化２６４】
2015519334.tif 000266
【化２６５】
2015519334.tif 000267
【化２６６】
2015519334.tif 000268
【化２６７】
2015519334.tif 000269
または
【化２６８】
2015519334.tif 000270
Ｒ２    独立して表し
【化２６９】
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【化２７０】
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【化２７１】
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【化２７２】
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【化２７３】
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【化２７４】
2015519334.tif 000276
【化２７５】
2015519334.tif 000277
【化２７６】
2015519334.tif 000278
【化２７７】
2015519334.tif 000279
【化２７８】
2015519334.tif 000280
【化２７９】
2015519334.tif 000281
【化２８０】
2015519334.tif 000282
【化２８１】
2015519334.tif 000283
【化２８２】
2015519334.tif 000284
【化２８３】
2015519334.tif 000285
【化２８４】
2015519334.tif 000286
【化２８５】
2015519334.tif 000287
【化２８６】
2015519334.tif 000288
【化２８７】
2015519334.tif 000289
【化２８８】
2015519334.tif 000290
【化２８９】
2015519334.tif 000291
【化２９０】
2015519334.tif 000292
【化２９１】
2015519334.tif 000293
【化２９２】
2015519334.tif 000294
または
【化２９３】
2015519334.tif 000295
ａは独立して２，３または７；
各ｂは独立して３，  ５または６；
ｅは独立して１，  ２または６；
ｃ及びｄは、それぞれ独立してＨ，  Ｄ，  −ＯＨ，  −ＯＤ，  Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−ＮＨ２または−ＣＯＣＨ３．  
【０１０９】
アテローム血栓症の治療のための方法および組成物。とりわけ、本明細書において、アテローム血栓症を治療する、式Ｉａの化合物の治療有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む方法が提供される。
【化２９４】
2015519334.tif 000296
式Ｉａ
ここで、
Ｒ１独立して表しＤ，  Ｈ，  メチル、
【化２９５】
2015519334.tif 000297
【化２９６】
2015519334.tif 000298
【化２９７】
2015519334.tif 000299
【化２９８】
2015519334.tif 000300
【化２９９】
2015519334.tif 000301
【化３００】
2015519334.tif 000302
【化３０１】
2015519334.tif 000303
【化３０２】
2015519334.tif 000304
【化３０３】
2015519334.tif 000305
【化３０４】
2015519334.tif 000306
【化３０５】
2015519334.tif 000307
【化３０６】
2015519334.tif 000308
【化３０７】
2015519334.tif 000309
【化３０８】
2015519334.tif 000310
【化３０９】
2015519334.tif 000311
【化３１０】
2015519334.tif 000312
【化３１１】
2015519334.tif 000313
【化３１２】
2015519334.tif 000314
【化３１３】
2015519334.tif 000315
【化３１４】
2015519334.tif 000316
【化３１５】
2015519334.tif 000317
または
【化３１６】
2015519334.tif 000318
Ｒ２    独立して表し
【化３１７】
2015519334.tif 000319
【化３１８】
2015519334.tif 000320
【化３１９】
2015519334.tif 000321
【化３２０】
2015519334.tif 000322
【化３２１】
2015519334.tif 000323
【化３２２】
2015519334.tif 000324
【化３２３】
2015519334.tif 000325
【化３２４】
2015519334.tif 000326
【化３２５】
2015519334.tif 000327
【化３２６】
2015519334.tif 000328
【化３２７】
2015519334.tif 000329
【化３２８】
2015519334.tif 000330
【化３２９】
2015519334.tif 000331
【化３３０】
2015519334.tif 000332
【化３３１】
2015519334.tif 000333
【化３３２】
2015519334.tif 000334
【化３３３】
2015519334.tif 000335
【化３３４】
2015519334.tif 000336
【化３３５】
2015519334.tif 000337
【化３３６】
2015519334.tif 000338
【化３３７】
2015519334.tif 000339
【化３３８】
2015519334.tif 000340
【化３３９】
2015519334.tif 000341
【化３４０】
2015519334.tif 000342
または
【化３４１】
2015519334.tif 000343
ａは独立して２，３または７；
各ｂは独立して３，  ５または６；
ｅは独立して１，  ２または６；
ｃ及びｄは、それぞれ独立してＨ，  Ｄ，  −ＯＨ，  −ＯＤ，  Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−ＮＨ２または−ＣＯＣＨ３．  
【０１１０】
アテローム血栓症の治療のための方法および組成物。とりわけ、本明細書において、アテローム血栓症を治療する、式ＩＩａの化合物の治療有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む方法が提供される。
【化３４２】
2015519334.tif 000344
式ＩＩａ
ここで、
Ｒ１独立して表しＤ，  Ｈ，  メチル
【化３４３】
2015519334.tif 000345
【化３４４】
2015519334.tif 000346
【化３４５】
2015519334.tif 000347
【化３４６】
2015519334.tif 000348
【化３４７】
2015519334.tif 000349
【化３４８】
2015519334.tif 000350
【化３４９】
2015519334.tif 000351
【化３５０】
2015519334.tif 000352
【化３５１】
2015519334.tif 000353
【化３５２】
2015519334.tif 000354
【化３５３】
2015519334.tif 000355
【化３５４】
2015519334.tif 000356
【化３５５】
2015519334.tif 000357
【化３５６】
2015519334.tif 000358
【化３５７】
2015519334.tif 000359
【化３５８】
2015519334.tif 000360
【化３５９】
2015519334.tif 000361
【化３６０】
2015519334.tif 000362
【化３６１】
2015519334.tif 000363
【化３６２】
2015519334.tif 000364
【化３６３】
2015519334.tif 000365
または
【化３６４】
2015519334.tif 000366
Ｒ２    独立して表し
【化３６５】
2015519334.tif 000367
【化３６６】
2015519334.tif 000368
【化３６７】
2015519334.tif 000369
【化３６８】
2015519334.tif 000370
【化３６９】
2015519334.tif 000371
【化３７０】
2015519334.tif 000372
【化３７１】
2015519334.tif 000373
【化３７２】
2015519334.tif 000374
【化３７３】
2015519334.tif 000375
【化３７４】
2015519334.tif 000376
【化３７５】
2015519334.tif 000377
【化３７６】
2015519334.tif 000378
【化３７７】
2015519334.tif 000379
【化３７８】
2015519334.tif 000380
【化３７９】
2015519334.tif 000381
【化３８０】
2015519334.tif 000382
【化３８１】
2015519334.tif 000383
【化３８２】
2015519334.tif 000384
【化３８３】
2015519334.tif 000385
【化３８４】
2015519334.tif 000386
【化３８５】
2015519334.tif 000387
【化３８６】
2015519334.tif 000388
【化３８７】
2015519334.tif 000389
【化３８８】
2015519334.tif 000390
または
【化３８９】
2015519334.tif 000391
ａは独立して２，３または７；
各ｂは独立して３，  ５または６；
ｅは独立して１，  ２または６；
ｃ及びｄは、それぞれ独立してＨ，  Ｄ，  −ＯＨ，  −ＯＤ，  Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−ＮＨ２または−ＣＯＣＨ３．
式Ｉの化合物を使用する方法。
【０１１１】
本発明はまた、治療またはアテローム血栓症、虚血、脳卒中、脳血栓症、動脈血栓症、血栓性脳血管障害、心血管疾患および血栓の管理のための方法を包含する。
式Ｉの化合物作製するための方法  −  Ｉａ及び式ＩＩａを：
【実施例１】
【０１１２】
フォーミュラＩａの合成物を作るのに役立つ合成経路の例は、例において下に述べられ、スキーム１で一般化されます。
スキーム１  ：
【化３９０】
2015519334.tif 000392
【０１１３】
ステップ−１  ：化合物２の合成：
【化３９１】
2015519334.tif 000393
【０１１４】
臭素（  １７６グラム、  １．１モル）３時間の期間にわたって添加した２−（２−クロロフェニル）アセトニトリル１（  １５１．５グラム、  １モル）１０５〜１１０  ℃で撹拌し、さらに３時間反応させたと。次に、酢酸ブチル（  ２５０  ｍＬ）および硫酸水素ナトリウム（  １１．４グラム、  ０．１１モル）を３０℃で添加した。１５分間の撹拌後、混合物を濾過し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒の除去は、得、真空中で行った２  （２００ｇ  、８６％  ）  ：融点：  １１０  ℃／  １５ｍｍＨｇで、  １  ＨＮＭＲ  （  ３００  ＭＨｚの３）：  ７．８３  （  １  Ｈ  、ｍ）は、  ７．３８から７．４５  （  ４  Ｈ  、ｍ）は、  ５．８７  （  １  Ｈ  、ｓ）を。
【０１１５】
ステップ−２  ：化合物４の合成：
【化３９２】
2015519334.tif 000394
【０１１６】
３  （９８．７  ｇ，  ０．４３  ｍｏｌ），  ２  （７０．２  ｇ，  ０．４  ｍｏｌ），  炭酸水素ナトリウム（  ８４グラム、  １．０モル）  、およびメタノール（  ３００ｍＬ）を合わせ、  ３時間還流した。次いで混合物を、  ３０分以上５  ℃で攪拌し、濾過し、水および冷メタノールで洗浄し、乾燥させて４  （９８  、８５％）  。１ＨＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  ７．３５−７．７２  （４  Ｈ，  ｍ），  ７．０８  （１  Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ）  ５．１），  ６．６９  （１  Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ）  ５．１），  ５．３２  （１  Ｈ，  ｓ），  ３．７８  （１  Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ）  １３．７），  ３．６５  （１  Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ）  １３．７），  ２．８−３．０  （４  Ｈ，  ｍ）．
【０１１７】
ステップ−３  ：化合物５の合成：
【化３９３】
2015519334.tif 000395
【０１１８】
４の混合物（６０  ｇであり、  ０．２２モル）  、トリエチル塩化．ＴＥＢＡ  （  １．０ｇ）を、水酸化ナトリウム（水溶液３６０グラム、  ４０〜５０％  ）  、ブタノール（１００ｍＬ）を１２時間還流した。室温に冷却後、溶液をｐＨ８にＨＣｌ（水溶液３５から３７パーセント）で中和してｐＨ  ４−５に酢酸で酸性化した。懸濁液を濾過し、洗浄し、そして５  （６１  、９５％  ）を得た。  １  ＨＮＭＲ  （  ３００  ＭＨｚで、  ＤＭＳＯ）  ：  １０．３から１４．３  （  １  Ｈ  、  ＢＲ  ）  、  ７．３５から７．６４  （４Ｈ  、ｍ）は、  ７．２６  （  １  Ｈ  、ｄ  、Ｊ）  ５．１  ）  、  ６．８  （  １  Ｈ  、ｄ  、Ｊ）  ５．１  ）  、  ４．７  （１Ｈ  、ｓ）は、  ３．６１から３．６５  （  ２  Ｈ  、  ＤＤ  、  Ｊ  ）  １０．８  ）  、  ２．７８から２．８５  （  ４  Ｈ、Ｍ  ）  。
【０１１９】
ステップ−４  ：化合物６の合成：
【化３９４】
2015519334.tif 000396
【０１２０】
酸５の混合物（  ６０グラム、  ０．１９８モル）  、  ＴＥＢＡ  （１．２  ｇ）を、メタノール（  ２５０  ｍＬ）に溶解し、水酸化ナトリウム（  ２０％水溶液６０  ｇ）を３０分間還流した。約１０℃  、  Ｍｅ２ＳＯ４  （４０  ｇであり、  ０．３１７モル）に冷却した後、滴下した。溶液を１２時間４０℃で反応させた。メタノールを除去した後、酢酸ブチル（  １５０ｍＬ）を添加した。有機層を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。真空により溶媒を除去した後、化合物６を褐色油状物として得た（５４．７  ｇ，  ８７％）．  １ＨＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  Ｄ２Ｏ）：  ７．６５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ）  ８．０），  ７．５−７．６  （３  Ｈ，  ｍ），  ７．３  （１  Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ）  ５．２），  ６．７  （１  Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ）  ４．７），  ５．９  （１  Ｈ，  ｓ），  ４．２−４．４  （２  Ｈ，  ｍ），  ３．８  （３  Ｈ，ｓ），  ３．７−３．８  （２  Ｈ，  ｍ），  ３．２  （２  Ｈ，  ｓ）．
【０１２１】
ステップ−５  ：化合物７の合成：
【化３９５】
2015519334.tif 000397
【０１２２】
Ｌ−  ＣＳＡ．１Ｈ２Ｏ  （  １３．３グラム、  ０．０５３モル）を室温でラセミ体６  （  ３２グラム、  ０．１０モル）およびトルエン（  １４０  ｍＬ）中の溶液にバッチ式に添加した。１時間５０  ℃で撹拌した後、混合物を室温に冷却し、撹拌し、さらに４８時間播種した。その後、濾過し、洗浄し、白色固体（  ２５．７グラム、  ｅｅ）で９９．６％  ）を得た。白色固体の混合物（  ２５．７グラム、  ０．０４６モル）  、炭酸水素ナトリウム（  ３．９グラム、  ０．０４６モル）およびアセトン（１００ｍＬ）を６時間還流した。混合物を、  Ｃ  °  、濾過し、冷アセトンで洗浄し、  −５冷却した後、溶媒を蒸発させ、生成物７を得た。
【０１２３】
ステップ−６  ：化合物９の合成：
【化３９６】
2015519334.tif 000398
【０１２４】
４中のＴｉＣｌ  ４  ／亜鉛（粉末、  １００メッシュ）の予め撹拌し（３０分間、  ０  ＯＣ）の混合物に：化合物８  （  ０．２８ミリモル）を添加し、ジメトキシメタン２５ｍｌ中８モル当量比。得られた溶液を２５  ＯＣ  １〜２時間撹拌し、水（５０ｍＬ  ）に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ  （  ５０ｍＬのｘ  ３  ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ  ４）、水およびブラインで洗浄し、真空下で濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー、次に分光法を用いることを特徴としているこれらの方法で得られた純粋なＭＯＭ保護された化合物９。生成物を提供する。
【０１２５】
ステップ−７  ：化合物１０の合成：
【化３９７】
2015519334.tif 000399
【０１２６】
化合物９（１ミリモル）、無水Ｋ  ２  ＣＯ  ３は（３．０ミリモル）を２時間室温で乾燥ＤＭＦ（１０ｍｌ）中にかき混ぜる取り、次いで０  ＯＣに冷却し、ヨウ化メチレン（ＣＨ２Ｉ２）を滴下上ドロップゆっくりと添加した３０分。  ・その後１２時間室温で撹拌した。反応をＴＬＣによってモニターした。反応終了後、反応混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ、ジエチルエーテル（２×５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ  ２  ＳＯ  ４で乾燥し、１０を直接さらに精製せずに次の工程に使用した中間ヨード化合物を得るために減圧下で蒸発させ、ブライン溶液（５ｍＬ）を、続いて水（５ｍＬ）で洗浄した。
【０１２７】
ステップ−８  ：化合物１２の合成：
【化３９８】
2015519334.tif 000400
【０１２８】
ＲＢのシス５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエンをフラスコＡＣＩ  Ｄ  １１  （  １．０ミリモル）＆無水Ｋ  ２  ＣＯ  ３が（  ３．０ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦで撮影した（  １０容量）２時間室温で乾燥ＤＭＦ（  １０容量）でかき混ぜる取り、次いで−１０  ＯＣに冷却し、中間体１０  （  １．０ミリモル）ゆっくりと添加し、３０分間かけて滴下した。  ・その後１２時間室温で撹拌した。反応をＴＬＣによってモニターした。反応終了後、反応混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ、ジエチルエーテル（２×  ５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ  ２  ＳＯ  ４で乾燥し、減圧下で蒸発させ、ブライン溶液（１０ｍＬ）で、続いて水（２  ×５ｍＬ）で洗浄した。粗生成物を、化合物１２を得るために１００〜２００メッシュのシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製した。
【０１２９】
ステップ−９  ：化合物１３の合成：
【化３９９】
2015519334.tif 000401
【０１３０】
Ｅｔ  ２  Ｏ中の化合物１２（１ミリモル）  （  １０ｍＬ）中に（新たにＭｅＯＨおよびＣＨ３ＣＯＣｌ  、  ０．５  ｍＬの製造）メタノール中のＨＣｌの１．０  Ｍ溶液を添加した。それを０  ℃に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ  ３水溶液（  １０ｍＬ）でクエンチした反応混合物を室温で（ＴＬＣでモニターした）  １２時間撹拌した。水層をＥｔ  ２  Ｏ  （  １０ｍＬの×４  ）で抽出した。合わせた有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物は、最終化合物１３を得、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。
【実施例２】
【０１３１】
式ＩＩａの化合物を製造するのに有用な合成経路の例は、以下の実施例に記載し、スキーム２に一般化される。
スキーム  −  ２  ：
【化４００】
2015519334.tif 000402
【０１３２】
ステップ−１  ：化合物３の合成：
【化４０１】
2015519334.tif 000403
【０１３３】
活性マグネシウム（  １０ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（  １０ミリリットル）を含有するＲＢに添加し、少しヨウ素を加え、反応混合物を攪拌し、これに（  ２ミリリットルＴＨＦ中）  、化合物１を添加し、ゆっくりとグリニャール試薬を生成するために攪拌した。反応混合物を０  ＯＣに冷却し、  （ＴＨＦ中）  、化合物２を追加滴下し、室温で２時間反応混合物を撹拌した。  ２時間後、反応混合物を飽和ＮＨ  ４  Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。水、食塩水で洗浄し、有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、化合物３を得、減圧下で蒸発させた。
【０１３４】
ステップ−２  ：化合物４の合成：
【化４０２】
2015519334.tif 000404
【０１３５】
化合物３（  １ミリモル）  ａｚｉｉｓｏｂｕｔｙｒｏｎｉｔｒｉｌｅ  （  ０．２ミリモル）を、クロロベンゼン中のＮ−ブロモスクシンイミド（  １．１ミリモル）の混合物を攪拌し、  ４時間８０  ＯＣ加熱した。室温に冷却後、反応混合物を、固体スクシンイミドを除去するために濾過し、次いで濾液をＭｇＳＯ  ４でａｎｈｙｄｒｏｕｏｓ上で乾燥し、濾過し、水およびブラインで洗浄した。濾液の溶媒を回転蒸発により除去し、粗生成物を、化合物４を得取得シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより精製した。
【０１３６】
ステップ−３  ：化合物６の合成：
【化４０３】
2015519334.tif 000405
【０１３７】
化合物４を滴下し、続いて−１０℃で乾燥ＤＣＭ（  ４ｍｌ）中で、化合物５  （  １．０ミリモル）を添加し、  Ｎ  、  Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（  ２．０ミリモル）の溶液に、  （  １．２ミリモルをＤＣＭ  ２ｍｌ中）同温度で３０分間、反応混合物を室温で１時間撹拌した。（ＴＬＣでモニターした）反応終了後、溶媒を蒸発させ、粗生成物を、化合物６を得たカラムに通して精製した。
【０１３８】
ステップ−４  ：化合物８の合成：
【化４０４】
2015519334.tif 000406
【０１３９】
４中のＴｉＣｌ  ４  ／亜鉛（粉末、  １００メッシュ）の予め撹拌し（３０分間、  ０  ＯＣ  ）を混合物に：ジメトキシメタン２５ｍＬの８モル当量比は、化合物７  （  ０．２８ミリモル）を加えた。得られた溶液を２５  ＯＣ  １〜２時間撹拌し、水（５０ｍＬ  ）に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ  （  ５０ｍＬのｘ  ３  ）で抽出した。  ＥｔＯＡｃ抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ  ４）、水およびブラインで洗浄し、真空下で濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーは、純ＭＯＭ保護化合物８を提供する。これらのプロセスで得られた生成物は、分光学的方法を用いることを特徴としている。
【０１４０】
ステップ−５  ：化合物９の合成：
【化４０５】
2015519334.tif 000407
【０１４１】
化合物８  （  １ｍｍｏｌ）を、無水Ｋ  ２  ＣＯ  ３（  ３．０ミリモル）を２時間室温で乾燥ＤＭＦ（  １０ｍｌ）中撹拌中に入れ、次いで０  ＯＣに冷却し、ヨウ化メチレン（  ＣＨ２Ｉ２  ）をゆっくり加え、３０分間かけて滴下した。その後１２時間室温で撹拌した。反応をＴＬＣによってモニターした。反応終了後、反応混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ、ジエチルエーテル（２×  ５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ  ２  ＳＯ  ４で乾燥し、  ９を直接さらに精製せずに次の工程に使用した中間体のヨード化合物を得るために減圧下で蒸発させ、ブライン溶液（  ５ｍＬ）を、続いて水（５ｍＬ  ）で洗浄した。
【０１４２】
ステップ−６  ：化合物１１の合成：
【化４０６】
2015519334.tif 000408
【０１４３】
ＲＢシス−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエン酸１０  （  １．０ミリモル）および無水Ｋ  ２  ＣＯ  ３（  ３．０ミリモル）をフラスコ２時間室温で乾燥ＤＭＦ（  １０容量）でかき混ぜる取り、次いで−１０  ＯＣに冷却し、中間体９  （  １．０ミリモル）ゆっくりと添加し、３０分間かけて滴下した。  ・その後１２時間室温で撹拌した。反応をＴＬＣによってモニターした。反応終了後、反応混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ、ジエチルエーテル（２×  ５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ  ２  ＳＯ  ４で乾燥し、減圧下で蒸発させ、ブライン溶液（１０ｍＬ）で、続いて水（２  ×５ｍＬ）で洗浄した。粗生成物を、化合物１１を得るために、  １００〜２００メッシュのシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製した。
【０１４４】
ステップ−７  ：化合物１２の合成：
【化４０７】
2015519334.tif 000409
【０１４５】
Ｅｔ  ２  Ｏ中の化合物１１（１ミリモル）  （  １０ｍＬ）中に（新たにＭｅＯＨおよびＣＨ３ＣＯＣｌ  、  ０．５  ｍＬの製造）メタノール中のＨＣｌの１．０  Ｍ溶液を添加した。それを０  ℃に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ  ３水溶液（  １０ｍＬ）でクエンチした反応混合物を室温で（ＴＬＣでモニターした）  １２時間撹拌した。水層をＥｔ  ２  Ｏ  （  １０ｍＬの×４  ）で抽出した。合わせた有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物は、最終化合物１２を得たシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。
【０１４６】
化学式Ｉの合成物を作るのに役立つ合成経路の例は、例において下に述べられ、スキーム３で一般化されます。
【実施例３】
【０１４７】
スキーム３  ：
【０１４８】
【化４０８】
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【０１４９】
ステップ−１  ：化合物３の合成：
【化４０９】
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【０１５０】
水中の化合物１  （  １５グラム、  ４６．６０８ミリモル）の撹拌溶液（  １５０ｍＬ）中に０℃のＮａＨＣＯ  ３  （  ５．８７３ミリグラム、  ６９．９１３モル）を添加し、冷却した。反応混合物を３０分間２５  ℃で攪拌した。反応が終わった後、それをＤＭ水で希釈し、  ＭＴＢＥ（  ３×  ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を、粗生成物２  （１３．５ｇ  、９０％  ）を取得し、ブラインで洗浄し、  Ｎａ  ２  ＳＯ  ４で乾燥し、真空下で蒸発させた次の工程に用いた。ピリジン中のＬｉＩの撹拌溶液（  ２０．７７４グラム、  １５５．２０６ミリモル）  （  １２５  ｍＬ）をピリジン中で１００  ℃、化合物２  （  １３．５グラム、  ４１．９４８ミリモル）  （３０ｍＬ）中に加熱した。それに加えた。反応混合物を８時間（シリカＴＬＣでモニターした）  、１２０  ℃で攪拌した。その後、最大ピリジンを除去し、４０℃で回転蒸発蒸気下で濃縮し、  ＤＭ水で希釈した。それを０℃に冷却し、ｐＨ  ＝  ５．５の酢酸（１０  ｍＬ）で件まで酸性化した。次に、合わせた有機層を３  （８グラム取得し、  Ｎａ  ２  ＳＯ  ４で乾燥し、濾過し、  １００−２００  、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、粗製を得るために、減圧下で濃縮し、１０  ％ＭｅＯＨを溶離剤としてＤＣＭにし、  ＤＣＭで抽出し、茶色がかった黄色の固体として６１．９６パーセント）  。
【０１５１】
ステップ−２  ：化合物５の合成：
【化４１０】
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【０１５２】
ＤＭＦ中の化合物３  （  ２００ミリグラム、  ０．６５１ｍｍｏｌ  ）および４−  （  ３９３ミリグラム、  １．３０３ミリモル）の撹拌溶液（  ５ｍＬ）を０℃に冷却し、  Ｋ  ２  ＣＯ  ３  （  ２６９ミリグラム、  １．９５４ミリモル）を加え、  ２時間０  ℃で攪拌した。  ２時間後、ジヨードメタン（  ０．３６２  ｍＬを、  ６．５１５ｍｍｏｌ  ）を反応混合物に添加し、  （シリカＴＬＣおよびＬＣＭＳでモニターした）  ４８時間５０  ℃で撹拌した。反応混合物を、  ＮａＨＣＯ  ３溶液で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した合わせた有機層をブラインで洗浄し、次いで、得、溶離液としてヘキサン中１００−２００シリカゲル、  ５％酢酸エチルを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製して、粗生成物を得るために、有機層をＮａ  ２  ＳＯ  ４で乾燥し、真空下で蒸発させて分離淡黄色の液体として化合物７  。
【０１５３】
「サンプル」という用語は、分離した細胞のサンプル、又は組織若しくは器官からのサンプルは、体液の試料を指す。体液のサンプルは周知技術によって得ることができ、好ましくは、血液、血漿、血清、又は尿のサンプル、より好ましくは、血液、血漿または血清の試料組織又は器官サンプルは、任意の組織または器官によって、例えば、生検から得ることができる。分離した細胞は、遠心分離又はセルソーティング等の分離技術によって体液又は組織若しくは器官から得ることができる。好ましくは、無細胞は、組織または臓器サンプルは、本明細書に記載のペプチドを発現又は生成する細胞、組織又は器官から得られる。
同等物
【０１５４】
本開示は、他のものの組成物およびアテローム血栓症及びその合併症を治療するための方法の中で提供する。本開示の特定の実施形態が議論されてきたが、上記明細書は例示であって制限的なものではない。システムおよび方法の多くのバリエーションが、本明細書に本明細書を検討することにより当業者に明らかになるであろう。特許請求されるシステムおよび方法の全範囲は、そのような変形と共に、それらの完全な等価物の範囲、及び明細書と一緒に、特許請求の範囲を参照することによって決定されるべきである。
引用による補充
【０１５５】
各個々の刊行物または特許が具体的かつ個別に参照により組み入れられることが示されたかのように、上記のものの項目を含む、本明細書に言及するすべての刊行物および特許は、その全体が本明細書中に参考として援用される。矛盾する場合、本明細書中の任意の定義を含む本出願が支配する。
【国際調査報告】
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