(57)【要約】  可撓性の有限形状にある、アンフェタミンを経皮送達するための組成物を記載する。該組成物は、アンフェタミン又はその製薬上許容される塩又はプロドラッグを含有するポリマーマトリックスと、ポリウレタンフィルム層及びポリエステルフィルム層を含み、これらの間に配置されたポリウレタン接着剤を持つ裏地層とを含む。関連する方法も記載される。同様に、短い効力発現期及び治療効果の長い持続期間を示す、組成物も記載される。
2015535253.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
局所的適用のための可撓性の有限系形態にあるアンフェタミンの経皮送達用組成物であって、以下、
(i) アンフェタミン又はその製薬上許容される塩又はプロドラッグを含むポリマーマトリックス、及び
(ii) (a) ポリウレタンフィルム層及び(b) ポリエステルフィルム層を含有する裏地層、
を含み、ポリウレタン接着剤が、該ポリウレタンフィルム層と、該ポリエステルフィルム層との間に配置されており、該裏地層の該ポリウレタンフィルム層が、該ポリマーマトリックスと隣接していることを特徴とする、前記組成物。
【請求項２】
前記ポリウレタンフィルム層が、ポリエーテル芳香族ポリウレタンポリマーで構成されている、請求項1記載の組成物。
【請求項３】
前記ポリウレタンフィルム層が、厚み約0.038mm(約1.5ミル)を持つ、請求項1又は2記載の組成物。
【請求項４】
前記ポリエステルフィルム層が、厚み約0.010mm(約0.4ミル)〜約0.015mm(約0.6ミル)を持つ、請求項1〜3の何れか1項に記載の組成物。
【請求項５】
前記裏地層の前記ポリウレタン接着剤が、イソシアネート末端ポリエーテルウレタン及びイソシアネート末端ポリエステルウレタンからなる群から選択され、場合により硬化されていても、又は二成分接着剤の一部であってもよい、請求項1〜4の何れか1項に記載の組成物。
【請求項６】
前記裏地層の前記ポリウレタン接着剤が、イソシアネート末端ポリエーテルウレタンであり、場合により硬化剤で硬化されていてもよい、請求項1〜5の何れか1項に記載の組成物。
【請求項７】
前記裏地層の前記ポリウレタン接着剤が、イソシアネート末端ポリエステルウレタンであり、場合により硬化剤で硬化されていてもよい、請求項1〜5の何れか1項に記載の組成物。
【請求項８】
前記アンフェタミンが、d-アンフェタミン遊離塩基である、請求項1〜7の何れか1項に記載の組成物。
【請求項９】
前記ポリマーマトリックスが、少なくとも1種のアクリル系ポリマーを含む、請求項1〜8の何れか1項に記載の組成物。
【請求項１０】
前記ポリマーマトリックスが、少なくとも1種の非酸官能性アクリル系ポリマーを含む、請求項1〜9の何れか1項に記載の組成物。
【請求項１１】
前記少なくとも1種の非酸官能性アクリル系ポリマーが、メチルアクリレートモノマー及び2-エチルヘキシルアクリレートモノマー、及び場合によりメチルメタクリレートモノマーを含む、請求項10記載の組成物。
【請求項１２】
前記少なくとも1種の非酸官能性アクリル系ポリマーが、メチルアクリレートモノマー、2-エチルヘキシルアクリレートモノマー、ブチルアクリレートモノマー及びアミド基含有モノマー、及び場合によりメチルメタクリレートモノマーを含む、請求項10記載の組成物。
【請求項１３】
前記ポリマーマトリックスが、約10〜20質量％のアンフェタミン又はその製薬上許容される塩又はプロドラッグを含む、請求項1〜12の何れか1項に記載の組成物。
【請求項１４】
前記ポリマーマトリックスが、以下、
(a) 第一の非酸官能性アクリル系ポリマーであって、該第一のアクリル系ポリマーの質量を基準として、50％のメチルアクリレートモノマー及び50％の2-エチルヘキシルアクリレートモノマーを含む第一の非酸官能性アクリル系ポリマー、
(b) 第二の非酸官能性アクリル系ポリマーであって、メチルアクリレートモノマー、2-エチルヘキシルアクリレートモノマー、ブチルアクリレートモノマー及びアミド基含有モノマーを含む第二のアクリル系ポリマー、
(c) 約10〜20質量％のアンフェタミン又はその製薬上許容される塩又はプロドラッグ、
を含む、請求項1〜13の何れか1項に記載の組成物。
【請求項１５】
前記ポリマーマトリックスが、その全乾燥質量を基準として、67.5質量％の前記第一の非酸官能性アクリル系ポリマー、17.5質量％の前記第二の非酸官能性アクリル系ポリマー、及び15質量％のアンフェタミンからなる、請求項13記載の組成物。
【請求項１６】
前記ポリマーマトリックスが、その活性表面積を基準として、コート重量約6〜8mg/cm2を持つ、請求項1〜15の何れか1項に記載の組成物。
【請求項１７】
前記組成物が、約1mg/cm2のアンフェタミンを含む、請求項1〜16の何れか1項に記載の組成物。
【請求項１８】
前記可撓性の有限系が、寸法約2cm2〜約60cm2を持つ、請求項1〜17の何れか1項に記載の組成物。
【請求項１９】
更に、剥離ライナーをも含む、請求項1〜18の何れか1項に記載の組成物。
【請求項２０】
前記組成物が、約8〜10時間という期間に渡りアンフェタミンを送達する、請求項1〜19の何れか1項に記載の組成物。
【請求項２１】
前記組成物が、約30分〜約90分の効力発現期を示す、請求項1〜20の何れか1項に記載の組成物。
【請求項２２】
前記組成物がその適用の約9時間後に除去された場合に、該組成物がその適用時点から少なくとも約12時間という治療効果の持続期間を示す、請求項1〜21の何れか1項に記載の組成物。
【請求項２３】
前記組成物が、その適用の約8〜10時間後において、薬物枯渇率少なくとも約85％〜約93％を示す、請求項1〜22の何れか1項に記載の組成物。
【請求項２４】
前記組成物が、分解物の形成に対して安定である、請求項1〜23の何れか1項に記載の組成物。
【請求項２５】
前記組成物が、40℃にて3.5ヵ月間保存した後に、該組成物内に配合されたアンフェタミン又はその製薬上許容される塩又はプロドラッグの全質量を基準として、多くても約1.0％(w/w)までの分解物形成を示す、請求項1〜24の何れか1項に記載の組成物。
【請求項２６】
アンフェタミンの経皮送達方法であって、請求項1〜25の何れか1項に記載の組成物を、その適用を必要とする対象の皮膚又は粘膜に局所的に適用する工程を含むことを特徴とする方法。
【請求項２７】
効力発現期約30分〜約90分を示す、請求項26記載の方法。
【請求項２８】
前記組成物適用の約9時間後に該組成物が除去された場合に、該組成物の適用時点から少なくとも約12時間という治療効果の持続期間を示す、請求項26〜27の何れか1項に記載の方法。
【請求項２９】
前記組成物中の前記薬物の約85％〜約93％が、その適用の約8〜10時間後において枯渇する、請求項27〜28の何れか1項に記載の方法。
【請求項３０】
中枢神経系を刺激し、注意欠陥障害(ADD)を治療し、注意欠陥多動性障害(ADHD)を治療し、又はナルコレプシーを治療する際に使用するための、請求項1〜25の何れか1項に記載の組成物。
【請求項３１】
中枢神経系を刺激し、注意欠陥障害(ADD)を治療し、注意欠陥多動性障害(ADHD)を治療し、又はナルコレプシーを治療するための医薬の製造における、請求項1〜25の何れか1項に記載の組成物の使用。
【請求項３２】
局所的適用のための可撓性の有限系形態のアンフェタミン経皮送達用組成物であって、
(a) 約30分〜約90分という効力発現期、
(b) 少なくとも約12時間という治療効果の持続期間、及び/又は
(c) 該組成物中に配合された該薬物の少なくとも約85％〜約93％が、その適用の約8〜10時間後において、該組成物から放出され又はそこから枯渇するような薬物枯渇率、
の内の1又はそれ以上を示すことを特徴とする組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願との相互引照）
本件特許出願は、2012年10月25日付で出願された米国仮特許出願第61/718,537号及び2013年3月15日付で出願された同第61/791,018号に係る優先権の利益を主張するものであり、これら米国仮特許出願の内容全体を、参考としてここに組入れる。
【０００２】
本発明は、一般的にはアンフェタミンの経皮送達、及びアンフェタミンを経皮送達する方法に係り、これらは、例えば中枢神経系の刺激達成、例えば注意欠陥障害(ADD)、注意欠陥多動性障害(ADHD)の治療、又はナルコレプシーの治療のために望ましいものであり得る。
【背景技術】
【０００３】
多くのファクタが、経皮薬物送達組成物の設計並びに性能に影響を及ぼす。これらは、特に該個々の薬物自体、該組成物成分の物理的及び化学的諸特性及び他の成分に対する挙動、製造並びに保存中の外的及び環境的諸条件、その適用サイトの諸特性、薬物送達及び治療的な効力発現(onset)の所望の速度、所望の薬物送達プロフィール、及び送達の意図された持続期間を含む。
アンフェタミンを経皮送達するための組成物は公知であるが、適当な物理学的及び薬物動態学的諸特性を示す組成物に対する要求が残されている。
【発明の概要】
【０００４】
ここにおいて記載されるものは、局所的適用のための可撓性の（flexible）有限系(definte system)の形態（form）にある、アンフェタミンを経皮送達するための組成物であって、該組成物は(i) アンフェタミン又はその製薬上許容される塩又はプロドラッグを含むポリマーマトリックス；及び(ii) (a) ポリウレタンフィルム層及び(b) ポリエステルフィルム層を含有する裏地層を含み、ここで接着剤が、該ポリウレタンフィルム層と該ポリエステルフィルム層との間に配置されており、該裏地層の該ポリウレタンフィルム層は、該ポリマーマトリックスと隣接している。幾つかの態様において、該ポリウレタンフィルム層は、ポリエーテル芳香族ポリウレタンポリマーで構成されている。幾つかの態様において、該ポリウレタンフィルム層は、厚み約0.038mm(約1.5ミル)を持つ。幾つかの態様において、該ポリエステルフィルム層は、厚み約0.010mm(約0.4ミル)〜約0.015mm(約0.6ミル)を持つ。幾つかの態様において、該接着剤はポリウレタン接着剤である。
上記態様の何れかによれば、上記裏地層の接着剤は、イソシアネート末端を持つポリエーテルウレタン又はイソシアネート末端を持つポリエステルウレタン等のポリウレタン接着剤であり得、また場合により硬化された接着剤、例えば硬化されたイソシアネート末端を持つポリエーテルウレタン又は硬化されたイソシアネート末端を持つポリエステルウレタン、例えば水分又は硬化剤、例えばエポキシ硬化剤により硬化された接着剤であってもよい。付随的に又は代わりに、任意の態様に従えば、該接着剤は二成分接着剤、例えばポリウレタン接着剤と共反応物とを含む接着剤であってもよい。
【０００５】
上記態様の何れかによれば、上記アンフェタミンは、d-アンフェタミン遊離塩基であり得る。上記態様の何れかによれば、上記ポリマーマトリックスは、少なくとも1種のアクリル系ポリマーを含むことができ、該アクリル系ポリマーは、メタクリレート(又はメチルアクリレート)及び2-エチルヘキシルアクリレートモノマー及び/又はメタクリレート(メチルアクリレート)、2-(エチルヘキシル)アクリレート、及びアミド基含有モノマー、及び場合によりブチルアクリレートモノマー、及び/又はメチルメタクリレートモノマーを含む、非酸官能性アクリル系ポリマー等の少なくとも1種の非酸官能性アクリル系ポリマーを含む。上記態様の何れかによれば、上記ポリマーマトリックスは、約10〜20質量％のアンフェタミン又はその製薬上許容される塩又はプロドラッグを含む。幾つかの態様によれば、該ポリマーマトリックスは、(a) 第一の非酸官能性アクリル系ポリマー、ここで該第一の非酸官能性アクリル系ポリマーはその質量を基準として50％のメタクリレート(メチルアクリレート)モノマー及び50％の2-エチルヘキシルアクリレートモノマーを含み；(b) 第二の非酸官能性アクリル系ポリマー、ここで該第二のアクリル系ポリマーはメタクリレートモノマー(メチルアクリレート)、2-エチルヘキシルアクリレートモノマー、及びアミド基含有モノマー、及び場合によりブチルアクリレートモノマーを含み；及び(c) 約10〜20質量％のアンフェタミン又はその製薬上許容される塩又はプロドラッグを含み、例えば該ポリマーマトリックスの全乾燥質量を基準として、67.5質量％の該第一の非酸官能性アクリル系ポリマー、17.5質量％の該第二の非酸官能性アクリル系ポリマー、及び15質量％のアンフェタミンを含む。
【０００６】
上記態様の何れかによれば、上記ポリマーマトリックスは、その活性表面積を基準として、コート重量約6〜8mg/cm2を持つことができる。上記態様の何れかによれば、上記組成物は約1mg/cm2のアンフェタミンを含むことができる。上記態様の何れかによれば、上記可撓性の有限系は、寸法約2cm2〜約60cm2、又は約5cm2〜約30cm2を持つことができる。上記態様の何れかによれば、該組成物は、更に剥離ライナーをも含むことができる。
上記態様の何れかによれば、上記組成物は約8〜10時間という期間に渡りアンフェタミンを送達することができる。上記態様の何れかによれば、該組成物は約30分〜約90分の効力発現期(onset period)を示すことができる。上記態様の何れかによれば、該組成物適用の約9時間後に該組成物が除去された場合に、該組成物はその適用時点から少なくとも約12時間という治療効果の持続期間を示すことができる。上記態様の何れかによれば、該組成物は、その適用の約8〜10時間後において、薬物枯渇率(drug depletion)少なくとも約85％〜約93％を示すことができる。
【０００７】
同様に記載されるものは、アンフェタミンの経皮送達方法であって、ここにおいて記載された任意の組成物を、その適用を必要とする対象の皮膚又は粘膜に局所的に適用する工程を含む。上記態様の何れかによれば、該組成物の効力発現期は約30分〜約90分であり得る。上記態様の何れかによれば、該組成物適用の約9時間後に該組成物が除去された場合に、該組成物の治療効果の持続期間は、該組成物適用時点から少なくとも約12時間であり得る。上記態様の何れかによれば、該組成物は、その適用の約8〜10時間後において、少なくとも約85％〜約93％の薬物枯渇率を示すことができる。
同様に記載されるものは、局所的適用のための可撓性の有限系形態にある、アンフェタミンを経皮送達するための組成物であり、ここで該組成物は、(a) 約30分〜約90分という効力発現期；(b) 少なくとも約12時間という治療効果の持続期間；及び/又は(c) 該組成物中に配合された該薬物の少なくとも約85％〜約93％が、その適用の約8〜10時間後において、該組成物から放出され又はそこから枯渇するような薬物枯渇率、の内の1又はそれ以上を示す。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１】図1Aは、以下の実施例4に係る治療A(◆)、治療B(■)又は治療C(▲)後の、48時間に渡るd-アンフェタミンの血漿レベル(mg/mL)を示す。図1Bは、図1Aに係る0〜24時間のデータの拡大図である。
【図２】図2は、以下の実施例5に係る治療A(◆)、治療B(■)又は治療C(▲)後の、36時間に渡るd-アンフェタミンの血漿レベル(mg/mL)を示す。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
ここに記載されるものは、可撓性の有限形状(例えば、「パッチ」型の系)にある、アンフェタミンの組成物及び該アンフェタミンを経皮送達する方法である。該可撓性の有限形状にある組成物は、アンフェタミン又はその製薬上許容される塩を含有するポリマーマトリックス及び裏地層を含む。該組成物は、満足な物理的諸特性を示し、一方では満足な薬物動態学的プロフィールをも実現する。
【００１０】
定義
本明細書において使用する技術的及び科学的な用語は、特に定義されていない限り、本発明が関与する分野における当業者によって通常理解される意味を持つ。本明細書においては、当業者にとって公知の様々な方法論を参照する。参照するこのような公知の方法論を明らかにしている刊行物及び資料は、あたかも完全に述べられているかの如く、その全体を参考としてここに組入れる。当業者にとって公知のあらゆる適当な材料及び/又は方法が、本発明の実施に際して利用できる。しかしながら、特定の材料及び方法は説明される。以下の説明及び実施例において参照される材料、試薬等は、特に述べない限り商業的供給元から得ることができる。
本明細書において使用する単数形「ア(a)」、「アン(an)」及び「ザ(the)」は、これらが単数形のみを指定していることを明白に述べていない限り、単数形及び複数形両者を指定する。
用語「約」及びこの約という用語により修飾されていようがいまいが、一般的に範囲の使用は、含まれる数がここに示される正確な数に限定されず、また実質的に引用された範囲内の領域を表すものであり、かつ本発明の範囲を逸脱しないことを意図する。ここにおいて使用するように、「約」とは、当業者により理解され、またこの語が使用されている文脈に関してある程度変動するであろう。当業者にとって明瞭でない該用語の使用があった場合、この語が使用されている文脈を与えることにより、「約」とは、該特定の用語の±10％までを意味するであろう。
【００１１】
ここにおいて使用するようなフレーズ「実質的に含まない」とは、記載される組成物(例えば、ポリマーマトリックス等)が、問題とする組成物の全質量を基準として、約5質量％未満、約3質量％未満、又は約1質量％未満の考慮外の成分を含むことを意味する。
ここで使用するような「対象」とは、ヒトを包含する、薬物治療を必要とする任意の哺乳動物を意味する。例えば、対象は、アンフェタミンにより治療又は予防し得る状態(例えば、ADD、ADHD又はナルコレプシー)に罹患し又はその発症の危険性があり得、あるいはその他の目的でアンフェタミンを服用する可能性がある。
ここで使用するような、用語「局所的な」及び「局所的に」とは、哺乳動物の皮膚又は粘膜表面への適用を意味し、一方で用語「経皮的な」及び「経皮的に」とは、皮膚又は粘膜(口腔、頬、鼻、直腸及び膣粘膜を含む)を介する体循環への輸送を意味する。従って、ここに記載される組成物は、アンフェタミンの経皮送達を実現するために、対象に対して局所的に適用できる。
【００１２】
ここで使用するようなフレーズ「治療上有効な量」及び「治療レベル」とは、特定の薬理学的効果を与える、対象への薬物の適用量又は該対象における血漿濃度各々を意味し、ここで該薬物は、このような治療を要する対象に対して該薬理学的効果を得るために投与される。ある薬物の治療上有効な量又は治療レベルは、このような適用量が当業者により治療上有効な量と見做されたとしても、ここに記載される状態/疾患の治療において常に効果的とはいえないであろう。典型的な適用量、薬物送達量、治療上有効な量及び治療レベルは、便宜のためにのみ、成人のヒト対象に関連して以下に与えられている。当業者は、特定の対象及び/又は状態/疾患を治療するのに必要とされるものとして、標準的な実務に従ってこのような量を調節することができる。
ここで使用するような「活性表面積」とは、上記経皮薬物送達系の上記薬物-含有ポリマーマトリックスの表面積を意味する。
ここに記載する組成物は「可撓性の有限形状」にある。ここで使用するようなフレーズ「可撓性の有限形状(flexible, finite form)」とは、該組成物が接触することになる表面に適合し得、また局所的適用を容易にするように接触を維持し得る、実質的に固体の形状を意味する。一般に、このような系は当分野において公知であり、また経皮薬物送達パッチ等として市場で入手できる。
【００１３】
本発明の組成物は、薬物-含有ポリマーマトリックスを含み、該マトリックスは、皮膚(又は上で言及した任意の他の表面)に適用した際に、アンフェタミンを遊離する。可撓性の有限形状にある該組成物は、また該薬物-含有ポリマーマトリックス層に加えて裏地層をも含む。幾つかの態様において、該可撓性の有限形状にある組成物は、薬物-含有ポリマーマトリックス層及び裏地層に加えて、剥離ライナー層を含むことができる。
ここで使用する「薬物-含有ポリマーマトリックス」とは、1種又はそれ以上の薬物、例えばアンフェタミン及びポリマー、例えば感圧性接着性ポリマー又は生体接着性ポリマーを含むポリマー組成物を意味する。ポリマーは、これがそれ自体接着性を持つ場合に「接着剤」又は「生体接着性物質」である。他のポリマーは、粘着付与剤、可塑剤、架橋剤又は他の賦形剤の添加によって接着剤又は生体接着性物質として機能し得る。即ち、幾つかの態様において、該ポリマーは、場合によって粘着付与剤、可塑剤、架橋剤又は当分野において公知の他の添加剤を含む。
ここで使用する用語「感圧性接着剤」とは、極僅かな圧力の適用により多くの支持体に瞬間的に接着し、また永続的に粘着性を維持する、粘弾性物質を意味する。上述の如く、ポリマーは、このものそれ自体が感圧性接着剤の特性を持つ場合に、感圧性接着性ポリマーである。他のポリマーは、粘着付与剤、可塑剤又は他の添加剤との混合により感圧性接着剤として機能し得る。この感圧性接着剤という用語は、また様々なポリマーの混合物をも含む。
【００１４】
幾つかの態様において、上記ポリマーマトリックスは、室温において感圧性接着剤であり、また所望の物理的諸特性、例えば皮膚に対する良好な接着性、皮膚に対する実質的な傷害無しに剥ぎ取り、又はさもなくければ除去され得る能力、老化に伴う粘着性の維持等を示す。幾つかの態様において、該ポリマーマトリックスは、示差走査型熱量計を用いて測定されたガラス転移温度(Tg)約-70℃〜0℃を持つ。
幾つかの態様において、上記可撓性の有限形状にある上記組成物は「モノリシック」又は「単一層」系であり、従って上記薬物-含有ポリマーマトリックス層が、存在する場合の上記裏地層及び上記剥離ライナー以外に存在する唯一のポリマー層である。このような態様において、該ポリマーマトリックスは、薬物の担体及び該系を皮膚又は粘膜に固定する手段両者として機能する。
【００１５】
ポリマーマトリックス
幾つかの態様によれば、ここに記載する本発明の組成物は、ポリマーマトリックスを含み、該ポリマーマトリックスは、アンフェタミン及び/又はその製薬上許容される塩及び少なくとも1種のアクリル系ポリマーを含み、これらから本質的になり、あるいはこれらからなる。これに関連して、該フレーズ「本質的になる」とは、該ポリマーマトリックスが他のポリマー成分(例えば、1種又はそれ以上のアクリル系ポリマー以外のポリマーを実質上含まない)及び皮膚透過増強剤を実質的に含まないが、経皮組成物において有用であることが知られている他の賦形剤(例えば、粘着付与剤、架橋剤又は当分野において公知の他の賦形剤)を含むことができる。但し、これら他の賦形剤は、製薬上許容し得ないレベルにまで、該組成物の上記物理的及び/又は薬物動態学的諸特性を低下させないことを条件とする。
【００１６】
アンフェタミン
アンフェタミン(α-メチルフェネチルアミン)は対掌性の薬物である。市販品として入手可能な経口アンフェタミン製品アデラール(AdderallTM)は、数種の異なるアンフェタミン塩を含み、該塩は、アンフェタミン硫酸塩、アンフェタミンサッカレート、及びアンフェタミンアスパルテート一水和物を、d-アンフェタミン対l-アンフェタミンの全体的な比3:1にて含んでいる。ここに記載する本発明の組成物は、アンフェタミンの遊離塩基又はアンフェタミンの任意の塩、又はその任意のプロドラッグ、又はその任意の組合せ、及び任意の異性体含有物、及び任意のその組合せを用いて処方し得る。特定の態様において、該組成物はd-アンフェタミンを含む。更なる特定の態様において、該アンフェタミン成分はd-アンフェタミンから本質的になる(例えば、該成分は痕跡量以下の他のアンフェタミン種を含む)。更に別の特定の態様において、該アンフェタミン成分はd-アンフェタミンからなる。他の特定の態様において、該組成物はd-アンフェタミンのプロドラッグ、例えば遊離塩基型にあるリスデックスアンフェタミン(lisdexamfetamine)あるいはその任意の塩形状、例えばリスデックスアンフェタミンジメシレートを含む。
【００１７】
上述の塩に加えて、アンフェタミンの典型的で適当な製薬上許容される塩は、無機及び有機弱酸の塩及び四級アンモニウム塩である。これらは、制限なしに、硫酸、リン酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、スルファミン酸、クエン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、コハク酸、酒石酸、桂皮酸、酢酸、安息香酸、グルコン酸、又はアスコルビン酸等の酸との塩、又は硫酸、ハロゲン化水素酸、又は芳香族スルホン酸の有機エステル、例えばメチルクロリド、メチルブロミド、エチルクロリド、プロピルクロリド、ブチルクロリド、イソブチルクロリド、ベンジルクロリド、ベンジルブロミド、フェネチルブロミド、ナフチルメチルクロリド、ジメチルサルフェート、メチルベンゼンスルホネート、エチルトルエンスルホネート、エチレンクロロヒドリン、プロピレンクロロヒドリン、アリルブロミド、メチルアリルブロミド又はクロチルブロミドエステルとの四級アンモニウム塩を含む。
ここに記載する本発明の組成物は、治療上有効な量のアンフェタミン及び/又はその製薬上許容される塩及び/又はそのプロドラッグを含む。一般に、アンフェタミンの量は、上記ポリマーマトリックスの全乾燥質量を基準として、約1質量％〜約50質量％であり、約5質量％〜約40質量％、例えば約10質量％〜約20質量％を含む。特定の態様において、該ポリマーマトリックスは、その全乾燥質量を基準として、約15質量％のアンフェタミンを含む。他の特定の態様において、該ポリマーマトリックスは、その全乾燥質量を基準として、約10質量％のアンフェタミンを含む。その他の特定の態様において、該ポリマーマトリックスは、その全乾燥質量を基準として、約20質量％のアンフェタミンを含む。
ここに記載した態様の何れかによれば、本発明の組成物は、約5〜約30mgのアンフェタミン塩基又は等価な量のその製薬上許容される塩又はそのプロドラッグを含むことができ、約5、10，15，20，25又は30mgのアンフェタミン塩基又は等価物を含む。
【００１８】
アクリル系ポリマー
上述の如く、幾つかの態様において、上記ポリマーマトリックスは、1種又はそれ以上のアクリル系ポリマー、例えば1種又はそれ以上の感圧性接着性アクリル系ポリマーを含む。アクリル系ポリマーを含むポリマーマトリックス組成物は公知である。経皮アンフェタミン組成物に関連して、上記活性薬剤(例えば、アンフェタミン)に対する正味の溶解パラメータを与える、様々な官能価(例えば、様々な型及び/又は量の官能基)を持つアクリル系ポリマーのブレンドを含むポリマーマトリックスが記載されている。例えば、米国公開特許出願第2003/0170195号を参照のこと。
特定の態様によれば、上記ポリマーマトリックスは、そのポリマー成分として1種又はそれ以上の非酸官能性アクリル系ポリマーを含み又はこれからなっている。非酸官能性アクリル系ポリマーは、酸-官能性基を含まない他のモノマーと共重合されたアクリル酸エステルから形成されるアクリル系ポリマーを含む。非酸官能性アクリル系ポリマーはアクリル酸及びエステルのホモポリマー、コポリマー、ターポリマー等を含む。ここで使用するような「非酸官能性アクリル系ポリマー」は、1又はそれ以上のアミド基を持つモノマーを含有するポリマーを含む。
【００１９】
適当なアクリル系ポリマーは、市場から又はアクリル系モノマー及び他の重合性モノマー等の適当なモノマーを重合又は共重合することにより得ることができる。使用可能なアクリレートモノマーはアクリル酸、メタクリル酸、メチルメタクリレート、ブチルアクリレート、ブチルメタクリレート、ヘキシルアクリレート、ヘキシルメタクリレート、2-エチルブチルアクリレート、2-エチルブチルメタクリレート、イソオクチルアクリレート、イソオクチルメタクリレート、2-エチルヘキシルアクリレート、2-エチルヘキシルメタクリレート、デシルアクリレート、デシルメタクリレート、ドデシルアクリレート、ドデシルメタクリレート、トリデシルアクリレート、及びトリデシルメタクリレートを含む。特定の態様において、上記非酸官能性アクリル系ポリマーはメタクリレート(メチルアクリレート)モノマー及び2-エチルヘキシルアクリレートモノマーを含む。他の特定の態様において、該非酸官能性アクリル系ポリマーはメタクリレート(メチルアクリレート)モノマー、2-エチルヘキシルアクリレートモノマー、及びアミド基含有モノマー及び場合によりブチルアクリレートモノマーを含む。その他の特定の態様において、該非酸官能性アクリル系ポリマーは、付随的に又は代わりに、メチルメタクリレートモノマーを含む。
幾つかの態様において、上記ポリマーマトリックスの上記非酸官能性アクリル系ポリマー成分は、単一の非酸官能性アクリル系ポリマーからなる。他の態様において、該ポリマーマトリックスの該非酸官能性アクリル系ポリマー成分は、第一の非酸官能性アクリル系ポリマー及び第二の非酸官能性アクリル系ポリマーとのブレンドを含み、また場合によっては追加の(例えば、第三又はそれ以上の)非酸官能性アクリル系ポリマーを含む。
【００２０】
市場で入手できる適当な非酸官能性ランダムアクリル系ポリマーは、商標名ジュロ-タック(Duro-TakTM)、例えばジュロ-タック(Duro-TakTM)  87-900A、87-901A、87-9085、87-9088、87-9301Aの下にヘンケルノースアメリカ(Henkel North America)により市販されているもの、及び商標名ゲルバ(GelvaTM) GMS、例えばゲルバ(GelvaTM) GMS 3067、3071、3083、3087及び3235の下にサイテックインダストリーズ社(Cytec Inustries Inc.)により市販されているものを含む。他の適当なアクリル系ポリマーは当分野において公知である。例えば、Satas, 「アクリル系接着剤(Acrylic Adhesives)」, 感圧性接着剤技術に関するハンドブック(HANDBOOK OF PRESSURE-SENSITIVE ADHESIVE TECHNOLOGY), 第2版, pp. 396-456 (D. Satas編),ファンノストランドレインホルド(Van Nostrand Reinhold), N.Y. (1989)；「アクリル系及びメタクリル系エステルポリマー(Acrylic and Methacrylic Ester Polymers)」,ポリマーサイエンスアンドエンジニアリング(POLYMER SCIENCE AND ENGINEERING), Vol. 1, 第2版, pp 234-268, ジョンウイリー＆サンズ(John Wiley & Sons), (1984)において記載されている非酸官能性アクリル系ポリマーを参照のこと。
上記アクリル系ポリマー成分が2種以上の非酸官能性アクリル系ポリマーを含む場合、該ポリマーは、満足な物理的及び薬物動態学的諸特性を持つ生成物をもたらす任意の比率にて存在し得る。例えば、該アクリル系ポリマー成分は、該アクリル系成分の全乾燥質量を基準として、0〜100％の第一の非酸官能性アクリル系ポリマー及び100〜0％の第二の非酸官能性アクリル系ポリマーを含み、約10〜約90％、約15〜約85％、約20〜約80％、約25〜約75％、約33〜約66％、及び約50％の該第一の非酸官能性アクリル系ポリマーを含み、またその残部は該第二(又は第三等)の非酸官能性アクリル系ポリマーである。特定の態様において、該アクリル系ポリマー成分は、全ポリマー含有量を基準として、約80％の第一の非酸官能性アクリル系ポリマー及び約20％の第二の非酸官能性アクリル系ポリマーを含む。
【００２１】
上述の如く、幾つかの態様において、ここに記載する本発明に係る組成物の上記ポリマーマトリックスは、アンフェタミン又はその製薬上許容される塩及び少なくとも1種の非酸官能性アクリル系ポリマーから本質的になるが、このような組成物は、製薬的に許容し得ないレベルにまで該組成物の物理的及び/又は薬物動態学的諸特性を低下しない、他の非-ポリマー成分を含むことができる。一般的に、ポリマーマトリックスの全乾燥質量を基準として、約5％〜約40質量％の量を包含する、約1％〜約50質量％の量、例えば約10％〜約35質量％、又は30％、又は25質量％という量のアンフェタミンを含む該ポリマーマトリックスに関して、該1又はそれ以上の非酸官能性アクリル系ポリマーは、該ポリマーマトリックスの全乾燥質量を基準として、約95％〜約60質量％の量を包含する、約99％〜約50質量％の量、例えば約90％〜約65％、又は85質量％の量の該ポリマーマトリックスを構成するであろう。但し、該数値はあらゆる賦形剤を計上すべく調節される。特定の態様において、該ポリマーマトリックスは、その全乾燥質量を基準として、1又はそれ以上の非酸官能性アクリル系ポリマーを約85質量％含有する。
【００２２】
裏地層
可撓性の有限形状にある上記組成物は、ポリマーマトリックス、例えば上記した如きマトリックス、及び裏地層を含む。該裏地層は、上記薬物に対して不透過性(例えば、上記アンフェタミンに対して不透過性)であり、また該ポリマーマトリックスの一面と隣接している。(該薬物に対して「不透過性」という用語により、この裏地層を介する実質的な量の薬物損失が全く観測されないことを意味する)。該裏地層は、該ポリマーマトリックスを環境から保護し、また使用中における該環境への該薬物の喪失及び/又は他の成分の放出を防止する。
意外にも、本発明者は、上記裏地層の構成が、薬物送達プロフィール(即ち、その薬物動態学的プロフィール)及び該組成物の物理的諸特性両者に影響を与え得ることを発見した。従って、幾つかの態様によれば、該裏地層は、所望の薬物送達プロフィール及び/又は所望の物性を実現するように選択される。特定の態様において、該裏地層は多層裏地層、例えば多層積層体であり、これはポリウレタンフィルム層及びポリエステルフィルム層を、これら2層間に配置された接着剤と共に含む。幾つかの態様において、該裏地層はポリエステルフィルム層、ポリウレタンフィルム層、及びこれら2層間に配置された接着剤からなる。これらの態様によれば、全体として上記可撓性の有限系との関連で、該裏地層のポリウレタン層は上記ポリマーマトリックスと隣接している。幾つかの態様によれば、該裏地層は、約0.051mm(約2ミル)〜約0.13mm(約5ミル)又はこれを超えるゲージを持つ。幾つかの態様によれば、該裏地層は、ゲージ約200(約0.051mm(約2.0ミル))±20％を持つ。
【００２３】
特定の態様によれば、上記ポリウレタン層は、ポリエーテル芳香族ポリウレタンフィルム、例えばスチーブンスウレタン(Stevens Urethane)(MA州、イーストハンプトン(Easthampton, MA))から入手し得る、比重約1.14及び融点範囲約140〜160℃(約284〜320゜F)を持つST-1882-82、又はスチーブンスウレタン(MA州、イーストハンプトン)から入手し得る、比重約1.14及び融点範囲約143〜166℃(約290〜330゜F)を持つST-1882P-82で構成されている。
また意外なことに、本発明者は、上記裏地層に係る上記ポリウレタン層の存在及びその厚みが、驚いたことに薬物送達プロフィール(即ち、その薬物動態学的プロフィール)及び上記組成物の物理的諸特性(即ち、最低常温流れを包含する常温流れの許容レベル)両者に影響を与え得ることをも発見した。従って、幾つかの態様によれば、該裏地層に係る該ポリウレタン層の厚みは、所望の薬物送達プロフィール及び/又は所望の物性を実現するように選択される。幾つかの態様において、該ポリウレタンフィルム層は、厚み約0.025mm(約1.0ミル)〜約0.051mm(約2.0ミル)を持つ。上述の如く、特定の態様において、該ポリウレタンフィルム層は、厚み約0.038mm(約1.5ミル)を持つ。
【００２４】
特定の態様によれば、上記ポリエステル層は、ポリエステルフィルム、例えばデュポンテイジンフィルムズ(DuPont Tejin Films)(MA州、イーストハンプトン)から入手できるマイラー(MylarTM) 813で構成されている。特定の態様によれば、該ポリエステルフィルムは、水蒸気透過率約2.0g/645cm2(100 in2)/24時間を持つ非-金属化フィルムである。一般的に、該ポリエステル層の厚みは、適当な耐摩耗性及び快適性を実現するように選択並びに調節され、またその結果として、該ポリエステル層は、許容される耐摩耗性及び快適性を示す任意の厚みのものであり得る。幾つかの態様によれば、該ポリエステルフィルムは、ゲージ約40〜60を有し、このゲージは、約48又は50(約0.013mm(約0.5ミル))を包含するが、100まで又はそれ以上(例えば、300まで)のゲージを持つフィルムが適当であり得る。特定の態様において、該ポリエステルフィルム層は、厚み約0.013mm(約0.5ミル)を持つ。
【００２５】
上記接着剤は、保存、臨床テスト及び臨床的使用の条件下で所望の性能を実現するために、競合する諸特性を釣合わせるように選択することができる。例えば、該接着剤は、上記層の分離/離層の危険性を最小化し、及び/又は所望の可撓性を持つ可撓性の有限系を実現し、及び/又は典型的な保存条件の下で安定性を示すように選択することができる。幾つかの態様において、該接着剤はポリウレタン接着剤、例えばイソシアネート末端を持つポリエーテルウレタン又はイソシアネート末端を持つポリエステルウレタンである。任意の態様によれば、該接着剤は硬化された接着剤、例えば硬化されたイソシアネート末端を持つポリエーテルウレタン又は硬化されたイソシアネート末端を持つポリエステルウレタンであり得る。例えば、該接着剤は水分によって又はエポキシ硬化剤等の硬化剤によって硬化することができる。付随的に又は代わりに、任意の態様によれば、該接着剤は2-成分接着剤、例えばポリウレタン接着剤と共反応物とを含む接着剤であり得る。特定の態様において、該接着剤はポリウレタン接着剤、例えばワーセンインダストリーズ(Worthen Industries)(UPACO接着剤部門(UPACO Adhesives Division))(NH州、ナシュア(Nashua, NH))から入手できるSW-138である。その他の適当な接着剤は、SW-042(これもワーセン(Worthen)から入手)を含む。特定の態様において、該接着剤は、SW-043(ウレタン接着剤用の硬化剤、同様にワーセンから入手)で硬化されたSW-042である。このような接着剤は、十分な結合強度をもたらして、水に暴露した際の分離/離層する危険性を最小化し、一方で該可撓性の有限系の適切な耐摩耗性及び接着性にとって必要とされる可撓性を示し、しかも典型的な保存条件下で安定である。その他の候補接着剤は、当分野において公知のプロトコール、例えば実施例において説明されるもの等を利用して、これら諸特性につきスクリーニングすることができる。幾つかの態様において、該接着剤は、厚み約0.013mm(約0.5ミル)を包含する、厚み約0.0025mm(約0.1ミル)〜約0.025mm(約1.0ミル)にて適用される。特定の態様において、該接着剤は、厚み約0.0025mm(約0.1ミル)にて適用される。
【００２６】
意外なことに、本発明者は、ここに記載されるような裏地層の選択及びここに記載の如き裏地層において使用する接着剤の選択が、上記組成物の安定性に影響を及ぼす可能性があることを発見した。例えば、ここに記載の如き裏地層を用いて製造した経皮アンフェタミン組成物は、好都合な分解プロフィールを示すことができ、また他の裏地層に関して形成される可能性のある分解物の形成を示さない可能性がある。幾つかの態様によれば、ここに記載の該可撓性の有限系は、異なる裏地層を用いて調製された匹敵する系と比較して、例えばより少数の分解生成物及び/又はより少量の分解生成物の形成を示すことに基けば、分解物の形成に対してより安定である。ここで使用するように、用語「分解物(degradant)」及び「分解生成物(degradant products)」とは、上記アンフェタミン(又はその製薬上許容される塩又はプロドラッグ)の分解生成物を意味し、また当分野において「関連物(relateds)」又は「関連物質(relates)」ともいわれる。幾つかの態様において、ここに記載の如き可撓性の有限系は、40℃にて3.5ヵ月間(場合により75％相対湿度)保存した後に、該系内に配合されたアンフェタミン(又はその製薬上許容される塩又はプロドラッグ)の全質量を基準として、多くとも約10％(w/w)までの分解物の形成を示す。他の態様において、ここに記載の可撓性の有限系は、40℃にて3.5ヵ月間(場合により75％相対湿度)保存した後に、該系内に配合されたアンフェタミン(又はその製薬上許容される塩又はプロドラッグ)の全質量を基準として、多くとも約0.75％(w/w)までの分解物の形成を示す。その他の態様において、ここに記載の可撓性の有限系は、40℃にて3.5ヵ月間(場合により75％相対湿度)保存した後に、該系内に配合されたアンフェタミン(又はその製薬上許容される塩又はプロドラッグ)の全質量を基準として、約0.5％(w/w)までの分解物の形成を示す。上で記載したように、特定の候補裏地層及びそのための候補接着剤は、当分野において公知のプロトコール、例えば以下の実施例において説明されるもの等を用いて、安定性に及ぼすこれらの影響についてスクリーニングすることができる。
【００２７】
剥離ライナー
可撓性の有限形状にある本発明の組成物は、典型的には該系の上記裏地層とは反対側の面に隣接して配置される剥離ライナーを、更に含むことができる。該剥離ライナーが存在する場合、使用に先立ちこれを該系から取外し、局所的な適用前にそのポリマーマトリックス層を露出させる。剥離ライナーとして使用するのに適した材料は当分野において周知であり、また市場で入手可能であり、例えばポリエステル剥離ライナーであり、これは被覆ポリエステル剥離ライナー、例えばシリコーン処理した又はフルオロコーティング処理されたポリエステル剥離ライナーを含む。特定の態様において、該剥離ライナーはシリコーン-被覆ポリエステル剥離ライナー、例えば厚み約0.076mm(約3ミル)(±10％)を持つ製品D 3.0 CL PET 4000E/000として販売されているものを包含する、ロパレックス社(Loparex Inc.)(IA州、アイオワシティ-(Iowa City, IA))から入手できるものである。他の特定の態様において、該剥離ライナーは、フルオロポリマー-被覆ポリエステル剥離ライナー、例えば厚み約0.074mm(約2.9ミル)(±約0.0051mm(約0.2ミル))を持つスコッチパック(ScotchpakTM) 9744として販売されているものを包含する、3M(MN州、セントポール(St. Paul, MN))から入手できるもの等である。
【００２８】
製造方法
ここに記載する本発明の組成物は、当分野において公知の方法により製造できる。一段階として、ここに記載の上記ポリマーマトリックスは、当分野において公知の方法、例えば粉末又は液体形状にある上記少なくとも1種の非酸官能性アクリル系ポリマーと、適当な量の薬物とを、揮発性有機溶媒等の溶媒の存在下で、場合により他の賦形剤と共にブレンド(混合)することにより製造し得る。最終生成物を形成するために、該薬物/ポリマー/溶媒混合物を、剥離ライナー上で注型し(場合により周囲温度及び圧力にて)、次いで例えば室温、僅かに高められた温度にて該揮発性溶媒を蒸発させ、又は加熱/乾燥工程を行って、剥離ライナー上に該薬物-含有ポリマーマトリックスを形成することができる。予備成形した裏地層を適用して、最終生成物を形成することができる。
可撓性の有限形状にある、ここに記載するような組成物の単位最終生成物を製造するための典型的な一般的方法は、以下の通りである。
1. 適当な量の、1又はそれ以上の非酸官能性アクリル系ポリマー、溶媒(1又は複数)及び/又は補助溶媒(1又は複数)、及び随意の賦形剤を、容器内で混ぜ合わせかつ共に十分に混合する。
2. 上記アンフェタミンを該混合物に添加し、該薬物がそこにおいて均一に混合されるまで攪拌を行う。
(あるいはまた、任意の混合を行う前に、全ての成分をドラム等の混合容器内で混合することができ、また混合は、該ドラムを転動することにより行うこともできる)。
3. 上記組成物を被覆操作に移し、そこで該組成物は、制御され指定された厚みにて剥離ライナー上に塗布される。次いで、全ての揮発性加工溶媒を追出すために、この被覆された組成物をオーブンに通す。
4. 次に、該剥離ライナー上に塗布された該組成物を、前もって調製された裏地層と接触状態に置き、ロールに巻き取る。
5. 適当な寸法及び形状の送達系を、該ロール材料から打抜き、次いでパンチング処理する。
【００２９】
上述の如く、裏地層は、ポリエステルフィルム層とポリウレタンフィルム層とを、これら2層間に適用された接着剤により貼り合わせることにより製造できる。
上記諸工程の順序、上記成分の量、及び攪拌又は混合の程度及び期間は、重要なプロセス変数であり得、該変数は、上記組成物において使用する特定のポリマー、活性薬剤、溶媒及び/又は補助溶媒、及び随意の賦形剤に依存するであろうが、これらのファクタは当業者により調節できる。該方法の各工程を実施する順序は、本発明から逸脱することなしに、必要ならば変更することができる。
ここに記載した組成物の上記態様の何れかによれば、上記ポリマーマトリックスのコート重量は、幾つかの態様において、該ポリマーマトリックスの活性表面積を基準として、約3mg/cm2〜約10mg/cm2であり得る。典型的なコート重量は約3mg/cm2、約4mg/cm2、約5mg/cm2、約5.5mg/cm2、約6mg/cm2、約6.5g/cm2、約7mg/cm2、約7.5mg/cm2、約8mg/cm2、約8.5mg/cm2、約9mg/cm2、約9.5mg/cm2、及び約10 mg/cm2を含む。特定の態様において、該ポリマーマトリックスのコート重量は、該ポリマーマトリックスの活性表面積を基準として、約6.0〜約8.0mg/cm2であり、約7.0mg/cm2を含む。
ここに記載した組成物の上記態様の何れかによれば、上記アンフェタミンは、幾つかの態様において、上記ポリマーマトリックスの活性表面積を基準として、約0.5mg/cm2〜約3mg/cm2の量、例えば該ポリマーマトリックスの活性表面積を基準として、約1mg/cm2で存在することができ、約1.05mg/cm2の量を含む。その他の典型的な量は、約0.75mg/cm2、0.8 mg/cm2、0.9mg/cm2、1.0mg/cm2、1.05mg/cm2、1.1mg/cm2、1.2 mg/cm2、及び1.25mg/cm2、1.5mg/cm2、2.0mg/cm2、2.5mg/cm2、及び3.0mg/cm2を含む。
【００３０】
ここに記載した組成物の上記態様の何れかによれば、上記最終製品(例えば、可撓性の最終的系の形状にある該組成物)の寸法は、幾つかの態様において、約2cm2〜約60cm2の範囲にあり、約5cm2〜約30cm2の範囲を含み、約4.75cm2、5cm2、10cm2、15cm2、20cm2、25cm2、及び30cm2を含む。特定の態様において、該最終製品は、例えば5cm2の可撓性の有限系が、約5.25mgのアンフェタミンを含み、また寸法10cm2、15cm2、20cm2、25cm2、及び30cm2を持つ可撓性の有限系が、比例する量のアンフェタミンを含むように、約1.05mg/cm2というアンフェタミンの量を含む。
使用方法
ここに記載する本発明の組成物は、注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害、及び/又はナルコレプシーを治療する方法を含む、アンフェタミンを経皮送達する方法において有用である。このような態様において、ここに記載したようなアンフェタミンを治療上有効な量で含む組成物は、その適用を必要とする対象に対して局所的に適用される。
ここに記載の本発明の組成物は、治療効果を得るのに十分な、アンフェタミン(及び/又はその製薬上許容される塩の1又はそれ以上)の経皮流動率を実現する。ここで使用するような「流動率(flux)」(同様に「透過率」とも呼ばれる)とは、皮膚又は粘膜組織を介する薬物の吸収量として定義され、以下のフィックスの拡散第一法則によって記載される：
J = -D (dCm/dx)
ここで、Jはg/cm2/秒で表される流動率であり、Dはcm2/秒で表される皮膚又は粘膜を介する該薬物の拡散係数であり、またdCm/dxは皮膚又は粘膜を横切る該薬物の濃度勾配である。
【００３１】
幾つかの態様において、本発明の組成物は、約9時間という期間を含む、約8〜10時間の期間に渡るアンフェタミンの経皮送達を実現するが、該組成物は、より短期間又はより長期間に渡り適用できる。幾つかの態様において、該組成物は、約9時間という期間を含む、約8〜10時間の期間に及ぶアンフェタミンの治療上有効な量での経皮送達を実現するが、該組成物は、より短期間又はより長期間に渡り該適用サイトに対して適用できる。
幾つかの態様によれば、ここに記載する本発明の組成物は、約8〜10時間という期間内に、少なくとも約90％又はそれ以上を包含する、少なくとも約80％のアンフェタミンの送達を実現する。これらの態様は、例えば追加のアンフェタミンの送達をもたらすことなしに、適切な位置に該組成物を残す能力等の利点を与える。該追加の送達は、一旦該意図された用量が送達された後には望ましくない可能性がある。
もう一つの局面によれば、短い効力発現期及び治療効果の長い持続期間を示す、可撓性の有限形状にある経皮組成物が提供される。二種の市販品として入手し得る経口製品、即ちアデラール(AdderallTM)製品及びビバンス(VyvanseTM)製品は、これらの内の一方又は他方の効果を示す。例えば、アデラールは約30分という迅速な効力発現期を持つが、僅かに6〜8時間という治療効果の持続期間を示す。他方において、ビバンス(d-アンフェタミンのプロドラッグであるリスデキサムフェタミン(lisdexamfetamine)ジメシレートのカプセルを含む経口医薬品)は、治療効果のより長い持続期間を持つが、約2時間という効力発現期を持つ。対照的に、迅速な効力発現期及び延長された治療効果の持続期間両者を示す、薬物送達プロフィールを実現し、その結果これまでは不可能であった望ましい薬物動態学的効果を実現する、可撓性の有限形状にある経皮組成物がここに提供される。
【００３２】
即ち、特定の態様によれば、効力発現期約30分、約45分、約60分、及び約75分を包含する、約30分〜約90分、又は約45分〜約60分を示す、可撓性の有限形状にある経皮組成物がここに提供される。ここにおいて使用する「効力発現期(onset period)」とは、該組成物の適用後に、アンフェタミンの循環血液(血漿)レベル、例えば約2ng/mL〜約5ng/mL、又は約3ng/mL〜約4ng/mLを包含する、少なくとも約2ng/mLという循環血液(血漿)レベルを実現するのに要する時間を意味する。可撓性の有限形状にある経皮組成物が同様にここに提供され、該組成物は、付随的に又は代わりに、該組成物が適用の約9時間後に取り除かれた場合に、該組成物の適用時点から約14時間を含み、約12〜約16時間を包含する少なくとも約12時間という治療効果の持続期間を示す。同様に、可撓性の有限形状にある経皮組成物がここに提供され、該組成物は、付随的に又は代わりに、該組成物に配合された薬物の約90％を含む、少なくとも約85％〜約93％が、適用の約8〜10時間、例えば適用後約9時間において、該組成物から送達され又は枯渇するような該薬物の枯渇を示す。(上記パラメータは、9時間の適用期間に関連して記載されており、その理由は、経皮メチルフェニデート貼付剤を投与するための現在承認されているプロトコールが、その適用の約9時間後までにその除去を要求しているからである。この詳細は、本発明の範囲又はここに記載される該組成物の薬物動態学的諸特性を制限するものではない)。
【００３３】
幾つかの態様によれば、より詳細に上で説明された(例えば、本明細書において上述され、また実施例において例証されるようなポリマーマトリックス及び裏地を含む)本発明の組成物は、(a) 約30分、約45分、約60分、及び約75分を包含する約30分〜約90分、又は約45分〜約60分という効力発現期；(b) 該組成物が適用の約9時間後に除去された場合に、該組成物の適用時点から約14時間を含み、約12〜約16時間を包含する、少なくとも約12時間という治療効果の持続期間；及び/又は(c) 該組成物中に配合された薬物の約90％を含む、少なくとも約85％〜約93％が、適用の約8〜10時間後、例えば適用の約9時間後に該組成物から送達され又は枯渇するような、該薬物の枯渇の内の1又はそれ以上を示す。しかし、本発明のこの局面は、これら特定の態様に限定されない。
【実施例】
【００３４】
以下の特定の実施例は、ここに記載する本発明の組成物の実例として含まれる。これらの実施例は何ら本発明の範囲を限定することを意図するものではない。本発明に係るその他の局面は、本発明が関与している分野における当業者には明らかであろう。
実施例1A
ポリマーマトリックス組成物を、該ポリマーマトリックスの乾燥質量を基準とする、以下の成分を用いて製造する：
・50％のメタクリレートモノマー(MA)及び50％の2-エチルヘキシルアクリレートモノマー(2-EHA)で構成される感圧性アクリル系ポリマー67.5質量％；
・MAモノマー、2-EHAモノマー、ブチルアクリレートモノマー、及びアミド基含有モノマーで構成される感圧性アクリル系ポリマー17.5質量％；
・d-アンフェタミン15質量％。
上記ポリマーマトリックスを剥離ライナーに適用し、また乾燥させる。
積層された裏地層は、厚み約0.038mm(1.5ミル)のポリウレタンフィルム層(ST-1882-82、スチーブンスウレタン(Stevens Urethane))を、厚み約0.0025mm(約0.1ミル)にて適用された接着剤SW-138(ワーセンインダストリーズ(Worthen Industries))を用いて、厚み約0.013mm(0.5ミル)のポリエステルフィルム層(マイラー(MylarTM) 813、デュポンテイジンフィルム(DuPont Teijin Film)製)と貼り合わせることにより製造される。
上記裏地層を上記ポリマーマトリックスに適用して、該ポリマーマトリックス層に隣接する上記ポリウレタンフィルム層を備えた、可撓性の有限系を形成する。
【００３５】
実施例1B
ポリマーマトリックス組成物を、該ポリマーマトリックスの乾燥質量を基準とする、以下の成分を用いて製造する：
・50％のメタクリレートモノマー(MA)及び50％の2-エチルヘキシルアクリレートモノマー(2-EHA)で構成される感圧性アクリル系ポリマー67.5質量％；
・MAモノマー、2-EHAモノマー、ブチルアクリレートモノマー、及びアミド基含有モノマーで構成される感圧性アクリル系ポリマー17.5質量％；
・d-アンフェタミン15質量％。
上記ポリマーマトリックスを剥離ライナーに適用し、また乾燥させる。
積層された裏地層は、厚み約0.038mm(1.5ミル)のポリウレタンフィルム層(ST-1882-82、スチーブンスウレタン(Stevens Urethane))を、厚み約0.0025mm(約0.1ミル)にて適用される硬化剤SW-043で硬化される接着剤SW-042(ワーセンインダストリーズ(Worthen Industries))を用いて、厚み約0.013mm(0.5ミル)のポリエステルフィルム層(マイラー(MylarTM) 813、デュポンテイジンフィルム(DuPont Teijin Film))と貼り合わせることにより製造される。
上記裏地層を上記ポリマーマトリックスに適用して、該ポリマーマトリックス層に隣接する上記ポリウレタンフィルム層を備えた、可撓性の有限系を形成する。
【００３６】
実施例2
以下の実施例は、ここに記載の如き裏地層の、水に暴露された際に分離/離層する傾向を評価する。
実施例1Bにおいて記載の如く製造した可撓性の有限系を水に浸漬する。これは24時間後に如何なる離層も示さない。対照的に、ポリウレタンフィルム層及びポリエステルフィルム層で構成される裏地層を用い、該ポリウレタンフィルム層と該ポリエステルフィルム層(アドコート(ADCOTETM) 503E/F又はアドコート(ADCOTETM) 577/577B、両者ともダウ(Dow)社から入手)との間において接着剤を用いずに、あるいはこれらの間において様々な接着剤を使用して製造した可撓性の有限系は、15分後に部分的な離層を示し、また該積層された裏地層夫々は、5分後には完全に離層した。
実施例3
以下の実施例は、ここに記載されたような可撓性の有限系の安定性を、分解生成物の生成に関連して評価する。
実施例1Bにおいて記載した如く製造した可撓性の有限系を、40℃にて3.5か月間に渡り保存する。これは良好な安定性を示し、アンフェタミン含有率に関する良好な安定性及びより低い分解生成物の生成を含む。対照的に、ポリウレタンフィルム層及びポリエステルフィルム層で構成される裏地層を用い、該ポリウレタンフィルム層と該ポリエステルフィルム層との間において様々な接着剤を使用して製造した可撓性の有限系は、以下に示すように多大な分解生成物の形成を示した。
【００３７】
【表１】
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【００３８】
実施例4
第I相臨床試験を行って、比較として経口アデラール(AdderallTM) XR製品を用いて、ADHDに罹っている子供における、実施例1Bに記載の系に係る薬物動態学的特性、安全性及び忍容性を評価した。この研究の設計は、治療間において少なくとも4日という休薬期間を伴う3期間での、オープンラベル、単一施設、無作為化、単回投与、3-ウエイクロスオーバー研究であった。
治療A：9時間に渡り適用された8.4mg/8.0cm2の系；
治療B：12時間に渡り適用された8.4mg/8.0cm2の系；
治療C：1個のアデラール(AdderallTM) XR 10mgカプセル。
血液サンプルを、48時間に渡り周期的に採取し、d-及びl-アンフェタミンにつき分析した。結果(d-アンフェタミン濃度(mg/mL)対時間)を、図1A及び1B(0〜24時間の拡大図)に示す。これらの図において見られるように、実施例1の系は、迅速な効力発現及び持続される薬物送達を示す。
【００３９】
【表２】
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【００４０】
【表３】
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【００４１】
治療Aに関連して、上記系は9時間後に約89％枯渇し、また9時間後に見掛けの用量約6.9mgを送達した。治療Bについては、該系は12時間後に約93％枯渇し、また12時間後に見掛けの用量約7.1mgを送達した。24時間に渡るd-アンフェタミンの相対的な生物学的利用率は、以下のように計算された：
治療A/治療C (経口) = 96%
治療B/治療C (経口) = 92%
治療A/治療B = 106%
この研究全体に渡る平均の見掛け上の相対的な経皮対経口生物学的利用率は、約90〜100％であった。両者の経皮治療は、アデラール(AdderallTM) XRと類似の全アンフェタミン濃度/時間プロフィールを実現したが、アデラールXRはより短い効力発現期間(約0.5時間と比較して約0.1時間)を有し、またこれら経皮治療は、アデラールXRと比較して、約6時間後により高い血漿濃度を示した。
耐摩耗特性をも評価した。治療Aに対して、88％の上記系が、9時間という適用期間に対して良好な接着性(本質的に皮膚からの持上りはない)を示した。治療Bに対して、94％の該系が、12時間という適用期間に対して良好な接着性(本質的に皮膚からの持上りはない)を示した。治療Aに対して、41％が接着剤残渣を残さず、かつ47％が軽度の接着剤残渣を残した(幾分かは評価されなかった)。治療Bに対して、78％が接着剤残渣を残さず、かつ17％が軽度の接着剤残渣を残した(幾分かは評価されなかった)。
全体的に、上記経皮系は、安全であり、かつ忍容性であり、参考製品であるアデラールXRのものと類似する安全性プロフィールを有していた。
【００４２】
実施例5
実施例1において記載したように配合された系の様々な用量に係る、ADHDに罹っている子供における薬物動態学的特性を評価すべく臨床的研究を行った。この研究の設計は、治療間において少なくとも7日という休薬期間を伴う3期間での、オープンラベル、単一施設、無作為化、単回投与、3-ウエイクロスオーバー研究であった。
治療A：9時間に渡り適用された5mg/4.76cm2の系；
治療B：9時間に渡り適用された10mg/9.52cm2の系；
治療C：9時間に渡り適用された20mg/19.05cm2の系。
血液サンプルを、36時間に渡り周期的に採取し、d-及びl-アンフェタミンにつき分析した。結果(d-アンフェタミン濃度(mg/mL)対時間)を、図2に示す。この図に見られるように、実施例1の系は、迅速な効力発現及び持続される薬物送達を示し、用量-依存性血漿濃度プロフィールを持つ。
【００４３】
治療Aについて、上記系は9時間後に約89％枯渇され、また9時間後に約4.42mgという見掛け上の用量を送達し、約0.6時間という平均効力発現時間、約18.8ng/mLという平均Cmax、9.00時間という平均Tmax、及び282.56ng*時/mLという平均AUC(24時間)を有していた。治療Bについて、該系は9時間後に約91％枯渇され、また9時間後に約9.01mgという見掛け上の用量を送達し、約0.4時間という平均効力発現時間、約39.7ng/mLという平均Cmax、7.2時間という平均Tmax、及び582.17ng*時/mLという平均AUC(24時間)を有していた。治療Cについて、該系は9時間後に約90％枯渇され、また9時間後に約18.0mgという見掛け上の用量を送達し、約0.4時間という平均効力発現時間、約85.4ng/mLという平均Cmax、6.9時間という平均Tmax、及び1260.60ng*時/mLという平均AUC(24時間)を有していた。
全体として、上記経皮系は、5〜20mgという用量範囲に渡って、線形の薬物動態学的プロフィールを示した。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図２】
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【国際調査報告】
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