(57)【要約】  トコフェロール部分、またはトコフェロールの類似体もしくはコレステロールの選り抜きの類似体である代替部分、またはそのアンタゴニスト「エジチミブ（Ezitimibe）」の共有結合組み込みによって固有の送達特徴を有し、広域スペクトル抗ウイルス活性を有する可能性があるイミノ糖化合物が記載される。本化合物は以前のイミノ糖化合物と異なる。脂溶性のものでさえ、より疎水性であり、リポタンパク質の脂質相、細胞性脂肪滴小器官および生体膜へのインビボ分配挙動の点で油脂に類似している。これらの特徴はいくつかの特有のインビボ送達属性をもたらし、特にリンパ系および肝臓の細胞が関与するウイルス感染症の治療に有利であるが、これらの特徴は一般にヒトおよび動物のウイルス感染症の治療にも有利である。
2015518896.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化５１】
2015518896.tif 000054
［式中、
Ｒ１はＣ２〜Ｃ６アルキルまたはオキサアルキル基であり、
ＹはＯまたはＣＨ２であり、
Ｚは（ＣＨ２）３−Ｏ−ＣＨ２；（ＣＨ２）５；
【化５２】
2015518896.tif 000055
から選択され、
Ｒ２は、ａ）Ｚが
【化５３】
2015518896.tif 000056
であるとき、直鎖または分枝のＣ１０〜Ｃ１６アルキルまたはアルキレン基およびＨであり、
ｂ）Ｚが（ＣＨ２）３−Ｏ−ＣＨ２；（ＣＨ２）５または
【化５４】
2015518896.tif 000057
であるとき、直鎖または分枝のＣ１０〜Ｃ２０アルキルまたはアルキレン基であり、
Ｗ１〜４はそれぞれ独立して、Ｈまたはアルコール保護基から選択され、
Ｘ１〜４はそれぞれ独立して、ＨまたはＣ１〜２アルキルから選択される］
を有する化合物。
【請求項２】
式ＩＩ
【化５５】
2015518896.tif 000058
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１がＣ５アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
−Ｚ−Ｙ−が
【化５６】
2015518896.tif 000059
であり、Ｘ１〜４がそれぞれ独立して、Ｈまたはメチルから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｘ４がメチルであり、Ｒ２−Ｚ−Ｙ−が
【化５７】
2015518896.tif 000060
である、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｘ１〜４がそれぞれメチルであり、Ｒ１がＣ５アルキルである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｗ１〜４がそれぞれＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２が
【化５８】
2015518896.tif 000061
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
式Ｉ
【化５９】
2015518896.tif 000062
の化合物を調製する方法であって、式ＩＩＩ
【化６０】
2015518896.tif 000063
の化合物と、式ＩＶ
【化６１】
2015518896.tif 000064
の化合物を縮合させるステップを含み、
式中、
Ｒ１はＣ２〜Ｃ６アルキルまたはオキサアルキル基であり、
ＹはＯまたはＣＨ２であり、
Ｚは（ＣＨ２）３−Ｏ−ＣＨ２；（ＣＨ２）５；
【化６２】
2015518896.tif 000065
から選択され、
Ｒ１は、ａ）Ｚが
【化６３】
2015518896.tif 000066
であるとき、直鎖または分枝のＣ１０〜Ｃ１６アルキルまたはアルキレン基およびＨであり、
ｂ）Ｚが（ＣＨ２）３−Ｏ−ＣＨ２；（ＣＨ２）５または
【化６４】
2015518896.tif 000067
であるとき、直鎖または分枝のＣ１０〜Ｃ２０アルキルまたはアルキレン基であり、
式Ｉの化合物におけるＷ１〜４はそれぞれ独立して、Ｈまたはアルコール保護基から選択され、
式ＩＩＩの化合物におけるＷ１〜４はそれぞれ独立して、アルコール保護基から選択され、
Ｘ１〜４はそれぞれ独立して、ＨまたはＣ１〜２アルキルから選択される、方法。
【請求項１０】
式Ｉの化合物が
【化６５】
2015518896.tif 000068
であり、式ＩＩＩの化合物が
【化６６】
2015518896.tif 000069
である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
ＹがＯである、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
式Ｖ
【化６７】
2015518896.tif 000070
の化合物を脱保護して、式ＩＶ
【化６８】
2015518896.tif 000071
の化合物を生成するステップをさらに含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
Ｒ２−Ｚ−ＯＨと
【化６９】
2015518896.tif 000072
を反応させて、式Ｖ
【化７０】
2015518896.tif 000073
の化合物を生成するステップをさらに含み、式中、Ｐ１はアルコール保護基である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
Ｒ２−Ｚ−Ｙ−Ｒ１−ＯＨを式ＩＶ
【化７１】
2015518896.tif 000074
の化合物に変換させるステップをさらに含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１５】
Ｒ２−Ｚ−Ｙ−Ｒ１−ＯＰ２を脱保護して、Ｒ２−Ｚ−Ｙ−Ｒ１−ＯＨを生成するステップをさらに含み、式中、Ｐ２はアルコール保護基である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
Ｒ２−Ｚ−ＯＨとＰ３Ｏ−Ｒ１−ＯＰ２を反応させて、Ｒ２−Ｚ−Ｙ−Ｒ１−ＯＰ２を生成するステップをさらに含み、式中、Ｐ３はアルコール保護基である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
−Ｚ−Ｙ−が
【化７２】
2015518896.tif 000075
であり、Ｘ１〜４がそれぞれ独立して、Ｈまたはメチルから選択される、請求項９に記載の方法。
【請求項１８】
式ＸＸ’
【化７３】
2015518896.tif 000076
［式中、
Ｒ１は連結部分、好ましくは（ＣＨ２）ｐ（１つもしくは複数のヘテロ原子置換を場合によっては含む）または（ＣＨ２ＣＨ２ＸＣＨ２ＣＨ２）ｑであり、ｐは整数２〜２０であり、
Ｙは結合、ＣＨ２、Ｓ、Ｎ（Ｒ３）、またはＯであり、
Ｚは本明細書に記載される疎水性分子送達部分、好ましくはトコフェロール、トコトリエノール、コレステロール、エゼチミブ、またはそれらの類似体であり、
ａは、ｎ＞１の場合に環が少なくとも１つの不飽和Ｃ−Ｃ結合を含んでもよいことを条件として、整数１〜７を表し；ｂは１〜（ａ＋２）の整数を表し；ｙは１または２を表し；ｚは１〜（ｙ＋７）の整数を表し；Ｒ’は、ＯＨ；ＯＲ”；＝Ｏ；ＮＨ２；Ｎ３；ＳＨ；ＳＯｘＲ”；ハロ；ＣＮ；ＮＯ２；ＮＲ”Ｒ３；（ＮＲ”）ＮＲ”Ｒ３；ＮＨ（ＮＲ”）ＮＲ”Ｒ３；ＣＯ２Ｒ３；ＣＯＮＲ”Ｒ３；ＮＲ３ＣＯＲ”；ＮＲ３ＳＯ２Ｒ”；Ｐ（Ｏ）（ＯＲ”）２；Ｃ１〜１５アルキルまたはアルケニル（１つまたは複数のＯＨ、ＯＲ”、＝Ｏ、ＮＨ２、Ｎ３、ＳＨ、ＳＯｘＲ”、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ”Ｒ３、（ＮＲ”）ＮＲ”Ｒ３、ＮＨ（ＮＲ”）ＮＲ”Ｒ３、ＣＯ２Ｒ３、ＣＯＮＲ”Ｒ３、ＮＲ３ＣＯＲ”、ＮＲ３ＳＯ２Ｒ”、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ”）２、アリールまたはカルボシクリル基で場合によっては置換されている）；カルボシクリルまたはアリール［それらはどちらも、１つまたは複数のＯＨ、ＯＲ”、＝Ｏ、ＮＨ２、Ｎ３、ＳＨ、ＳＯｘＲ３、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ”Ｒ３、（ＮＲ”）ＮＲ”Ｒ３、ＮＨ（ＮＲ”）ＮＲ”Ｒ３、ＣＯ２Ｒ３、ＣＯＮＲ”Ｒ３、ＮＲ３ＣＯＲ”、ＮＲ３ＳＯ２Ｒ”、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ”）２、Ｃ１〜９アルキル（１つもしくは複数のＯＨ、ＯＲ”、＝Ｏ、ＮＨ２、Ｎ３、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ”Ｒ３、ＣＯ２Ｒ３、ＣＯＮＲ”Ｒ３、アリールまたはカルボシクリル基で場合によっては置換されている）で場合によっては置換されている］；Ｏ−グリコシル；Ｃ−グリコシル；Ｏ−スルファート；Ｏ−ポスファート、または環内炭素と一緒になってスピロ環を形成する基を表し、ただし、（ａ）２つのＯＨ基が同じ環内炭素原子に結合できないいこと；（ｂ）Ｒ’置換基が１つしか存在しない場合、環内炭素原子に直接結合している酸素原子を含むこと；および（ｃ）ｂまたはｚ＞１である場合、任意の２つのＲ’置換基が一緒になって、場合によってはヘテロ環式の環（例えば、炭素環、環状エーテルまたはアセタール）を形成してもよいことを条件とし；Ｒ”は、Ｈ；１つまたは複数のＯＨで場合によっては置換されているＣ１〜６アルキル；アリールで場合によっては置換されている、アリールまたはＣ１〜３アルキル；ＳｉＲ３３を表し；Ｒ３は、Ｈ；１つまたは複数のＯＨで場合によっては置換されているＣ１〜６アルキルを表し；Ｒ”およびＲ３は、１つまたは複数のＯ、ＳＯｘまたはＮＲ３基を含む４員から８員環を場合によっては形成してもよく；Ｘは０と２を含む整数０〜２を表す］
で表わされる化合物。
【請求項１９】
Ｚが
【化７４】
2015518896.tif 000077
［式中、Ｘ１〜４はそれぞれメチルであり、Ｒ１はＣ５アルキルであり、破線は任意選択の二重結合を表し、ｓｐ３炭素に結合しているメチル基はそれぞれ独立して、Ｒでも、Ｓでもよい］
である、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｚが
【化７５】
2015518896.tif 000078
であり、破線の少なくとも１つがリンカー基への結合を表す、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｚがコレステロール誘導体である、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｚがジアシルグリセリル誘導体である、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２３】
式ＹＹ’
【化７６】
2015518896.tif 000079
［式中、
Ｒ１は連結部分、好ましくは１つもしくは複数のヘテロ原子置換を場合によっては含む（ＣＨ２）ｐまたは（ＣＨ２ＣＨ２ＸＣＨ２ＣＨ２）ｑであり、ｐは整数２〜２０であり、またはｑは整数１〜１０であり、
Ｙは結合、ＣＨ２、Ｓ、Ｎ（Ｒ３）、またはＯであり、
Ｚは本明細書に記載される疎水性分子送達部分、好ましくはトコフェロール、トコトリエノール、コレステロール、エゼチミブ、またはそれらの類似体であり、
Ｚ’は、環が少なくとも１つの不飽和Ｃ−Ｃ結合を含んでもよいことを条件として、０または整数１〜７を表し、ｂは１〜（ａ＋２）の整数を表し；ｙは１または２を表し；ｚは１〜（ｙ＋７）の整数を表し；Ｒ’はどの場合にも、ＯＨ；ＯＲ”；＝Ｏ；ＮＨ２；Ｎ３；ＳＨ；ＳＯｘＲ”；ハロ；ＣＮ；ＮＯ２；ＮＲ”Ｒ３；（ＮＲ”）ＮＲ”Ｒ３；ＮＨ（ＮＲ”）ＮＲ”Ｒ３；ＣＯ２Ｒ３；ＣＯＮＲ”Ｒ３；ＮＲ３ＣＯＲ”；ＮＲ３ＳＯ２Ｒ”；Ｐ（Ｏ）（ＯＲ”）２；Ｃ１〜１５アルキルまたはアルケニル（１つまたは複数のＯＨ、ＯＲ”、＝Ｏ、ＮＨ２、Ｎ３、ＳＨ、ＳＯｘＲ”、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ”Ｒ３、（ＮＲ”）ＮＲ”Ｒ３、ＮＨ（ＮＲ”）ＮＲ”Ｒ３、ＣＯ２Ｒ３、ＣＯＮＲ”Ｒ３、ＮＲ３ＣＯＲ”、ＮＲ３ＳＯ２Ｒ”、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ”）２、アリールまたはカルボシクリル基で場合によっては置換されている）；カルボシクリルまたはアリール［それらはどちらも、１つまたは複数のＯＨ、ＯＲ”、＝Ｏ、ＮＨ２、Ｎ３、ＳＨ、ＳＯｘＲ３、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ”Ｒ３、（ＮＲ”）ＮＲ”Ｒ３、ＮＨ（ＮＲ”）ＮＲ”Ｒ３、ＣＯ２Ｒ３、ＣＯＮＲ”Ｒ３、ＮＲ３ＣＯＲ”、ＮＲ３ＳＯ２Ｒ”、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ”）２、Ｃ１〜９アルキル（１つもしくは複数のＯＨ、ＯＲ”、＝Ｏ、ＮＨ２、Ｎ３、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ”Ｒ３、ＣＯ２Ｒ３、ＣＯＮＲ”Ｒ３、アリールまたはカルボシクリル基で場合によっては置換されている）で場合によっては置換されている］；Ｏ−グリコシル；Ｃ−グリコシル；Ｏ−スルファート；Ｏ−ポスファート、または環内炭素と一緒になってスピロ環を形成する基を表し；ただし、（ａ）２つのＯＨ基が同じ環内炭素原子に結合できないこと；（ｂ）Ｒ’置換基が１つしか存在しない場合、環内炭素原子に直接結合している酸素原子を含むこと；および（ｃ）ｂまたはｚ＞１である場合、任意の２つのＲ’置換基が一緒になって、場合によってはヘテロ環式の環（例えば、炭素環、環状エーテルまたはアセタール）を形成してもよいことを条件とし；Ｒ”は、Ｈ；１つまたは複数のＯＨで場合によっては置換されているＣ１〜６アルキル；アリールで場合によっては置換されている、アリールまたはＣ１〜３アルキル；ＳｉＲ３３を表し；Ｒ３は、Ｈ；１つまたは複数のＯＨで場合によっては置換されているＣ１〜６アルキルを表し；Ｒ”およびＲ３は、１つまたは複数のＯ、ＳＯｘまたはＮＲ３基を含む４員から８員環を場合によっては形成してもよく；Ｘは０と２を含む整数０〜２を表し、構造ＹＹにおける点線は、任意の異なる２つの環炭素原子の間における２または３個の炭素原子を含む任意選択の架橋を表し、それらの架橋または架頭炭素原子のいずれかまたはすべてが、Ｒ’で場合によっては置換されている］
で表わされる化合物。
【請求項２４】
Ｚが
【化７７】
2015518896.tif 000080
［式中、Ｘ１〜４はそれぞれメチルであり、Ｒ１はＣ５アルキルであり、破線は任意選択の二重結合を表し、ｓｐ３炭素に結合しているメチル基はそれぞれ独立して、Ｒでも、Ｓでもよい］
である、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｚが
【化７８】
2015518896.tif 000081
であり、破線の少なくとも１つがリンカー基への結合を表す、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｚがコレステロール誘導体である、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｚがジアシルグリセリル誘導体である、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｚが、Ｚ”−Ｒ２
［式中、Ｚ；は（ＣＨ２）３−Ｏ−ＣＨ２；（ＣＨ２）５；
【化７９】
2015518896.tif 000082
から選択され、
Ｒ２は、ａ）Ｚが
【化８０】
2015518896.tif 000083
である場合、直鎖または分枝のＣ１０〜Ｃ１６アルキルまたはアルキレン基およびＨであり、ｂ）Ｚが（ＣＨ２）３−Ｏ−ＣＨ２；（ＣＨ２）５または
【化８１】
2015518896.tif 000084
である場合、直鎖または分枝のＣ１０〜Ｃ２０アルキルまたはアルキレン基であり、
Ｘ１〜４はそれぞれ独立して、ＨまたはＣ１〜２アルキルから選択される］
である、請求項１８または２３に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、米国特許法第１１９条（ｅ）の下で、２０１２年６月６日出願の米国特許仮出願第６１／６５６，２６５号の利益を主張するものであり、米国特許仮出願の内容は参照によりその全体が本開示に組み込まれる。
【０００２】
分野
本出願は、新規イミノ糖ならびにそれらの調製および使用方法、特に新規デオキシノジミマイシン（deoxynojimimycin）にベースとする化合物ならびにそれらの調製および使用方法に関する。新しいタイプの抗ウイルス性イミノ糖が依然として求められている。
【０００３】
概要
一実施形態において、式
Ａ−Ｌ−ＩＳ
［式中、Ａは疎水性分子送達部分であり、Ｌは連結部分であり、ＩＳはイミノ糖部分またはその類似体である］
で表わされる化合物が提供される。一実施形態は、式Ｉ
【０００４】
【化１】
2015518896.tif 000003
［式中、Ｒ２はＣ２〜Ｃ６アルキルまたはオキサアルキル基であり、ＹはＯまたはＣＨ２であり、Ｚは（ＣＨ２）３−Ｏ−ＣＨ２；（ＣＨ２）５；
【０００５】
【化２】
2015518896.tif 000004
から選択され、Ｒ２は、ａ）Ｚが
【０００６】
【化３】
2015518896.tif 000005
であるとき、直鎖または分枝のＣ１０〜Ｃ１６アルキルまたはアルキレン基およびＨであり、ｂ）Ｚが（ＣＨ２）３−Ｏ−ＣＨ２；（ＣＨ２）５または
【０００７】
【化４】
2015518896.tif 000006
であるとき、直鎖または分枝のＣ１０〜Ｃ２０アルキルまたはアルキレン基であり、Ｗ１〜４はそれぞれ独立して、Ｈまたはアルコール保護基から選択され、Ｘ１〜４はそれぞれ独立して、ＨまたはＣ１〜２アルキルから選択される］
を有する化合物である。一実施形態は、式ＩＩ
【０００８】
【化５】
2015518896.tif 000007
を有する式Ｉの化合物である。一実施形態は、式Ｉ［式中、Ｒ１はＣ５アルキルである］の化合物である。一実施形態は式Ｉ［式中、−Ｚ−Ｙ−は
【０００９】
【化６】
2015518896.tif 000008
であり、Ｘ１〜４はそれぞれ独立して、Ｈまたはメチルから選択される］の化合物である。一実施形態において、Ｘ４はメチルであり、Ｒ２−Ｚ−Ｙ−は
【００１０】
【化７】
2015518896.tif 000009
（式中、ｓｐ３炭素に結合しているメチル基はそれぞれ独立して、Ｒでも、Ｓでもよい）
または
【００１１】
【化８】
2015518896.tif 000010
である。別の実施形態において、Ｘ１〜４はそれぞれメチルであり、Ｒ１はＣ５アルキである。別の実施形態において、Ｗ１〜４はそれぞれＨである。別の実施形態において、Ｒ２は
【００１２】
【化９】
2015518896.tif 000011
である。
【００１３】
別の実施形態は、式Ｉ
【００１４】
【化１０】
2015518896.tif 000012
の化合物を調製する方法であって、式ＩＩＩ
【００１５】
【化１１】
2015518896.tif 000013
の化合物と、式ＩＶ
【００１６】
【化１２】
2015518896.tif 000014
の化合物を縮合させるステップを含み、式中、Ｒ１はＣ２〜Ｃ６アルキルまたはオキサアルキル基であり、ＹはＯまたはＣＨ２であり、Ｚは（ＣＨ２）３−Ｏ−ＣＨ２；（ＣＨ２）５；
【００１７】
【化１３】
2015518896.tif 000015
から選択され、Ｒ１は、ａ）Ｚが
【００１８】
【化１４】
2015518896.tif 000016
であるとき、直鎖または分枝のＣ１０〜Ｃ１６アルキルまたはアルキレン基およびＨであり、ｂ）Ｚが（ＣＨ２）３−Ｏ−ＣＨ２；（ＣＨ２）５または
【００１９】
【化１５】
2015518896.tif 000017
であるとき、直鎖または分枝のＣ１０〜Ｃ２０アルキルまたはアルキレン基であり、式Ｉの化合物におけるＷ１〜４はそれぞれ独立して、Ｈまたはアルコール保護基から選択され、式ＩＩＩの化合物におけるＷ１〜４はそれぞれ独立して、アルコール保護基から選択され、Ｘ１〜４はそれぞれ独立して、ＨまたはＣ１〜２アルキルから選択される、方法を提供する。一実施形態において、式Ｉの化合物は
【００２０】
【化１６】
2015518896.tif 000018
であり、式ＩＩＩの化合物は
【００２１】
【化１７】
2015518896.tif 000019
である。一実施形態において、ＹはＯである。一実施形態において、本方法は、式Ｖ
【００２２】
【化１８】
2015518896.tif 000020
の化合物を脱保護して、式ＩＶ
【００２３】
【化１９】
2015518896.tif 000021
の化合物を生成するステップをさらに含む。一実施形態において、本方法は、Ｒ２−Ｚ−ＯＨと
【００２４】
【化２０】
2015518896.tif 000022
を反応させて、式Ｖ
【００２５】
【化２１】
2015518896.tif 000023
の化合物を生成するステップをさらに含み、式中、Ｐ１はアルコール保護基である。一実施形態において、本方法は、Ｒ２−Ｚ−Ｙ−Ｒ１−ＯＨを式ＩＶ
【００２６】
【化２２】
2015518896.tif 000024
の化合物に変換させるステップをさらに含む。一実施形態において、本方法は、Ｒ２−Ｚ−Ｙ−Ｒ１−ＯＰ２を脱保護して、Ｒ２−Ｚ−Ｙ−Ｒ１−ＯＨを生成するステップをさらに含み、式中、Ｐ２はアルコール保護基である。一実施形態において、本方法は、Ｒ２−Ｚ−ＯＨとＰ３Ｏ−Ｒ１−ＯＰ２を反応させて、Ｒ２−Ｚ−Ｙ−Ｒ１−ＯＰ２を生成するステップをさらに含み、式中、Ｐ３はアルコール保護基である。一実施形態において、−Ｚ−Ｙ−は
【００２７】
【化２３】
2015518896.tif 000025
であり、式中、Ｘ１〜４はそれぞれ独立して、Ｈまたはメチルから選択される。
【００２８】
別の実施形態は式ＸＸ’
【００２９】
【化２４】
2015518896.tif 000026
［式中、
Ｒ１は連結部分、好ましくは１つもしくは複数のヘテロ原子置換を場合によっては含む（ＣＨ２）ｐまたは（ＣＨ２ＣＨ２ＸＣＨ２ＣＨ２）ｑであり、ｐは整数２〜２０であり、
Ｙは結合、ＣＨ２、Ｓ、Ｎ（Ｒ３）、またはＯであり、
Ｚは本明細書に記載される疎水性分子送達部分、好ましくはトコフェロール、トコトリエノール、コレステロール、エゼチミブ、またはそれらの類似体であり、
ａは、ｎ＞１の場合に環が少なくとも１つの不飽和Ｃ−Ｃ結合を含んでもよいことを条件として、整数１〜７を表し；ｂは１〜（ａ＋２）の整数を表し；ｙは１または２を表し；ｚは１〜（ｙ＋７）の整数を表し；Ｒ’は、ＯＨ；ＯＲ”；＝Ｏ；ＮＨ２；Ｎ３；ＳＨ；ＳＯｘＲ”；ハロ；ＣＮ；ＮＯ２；ＮＲ”Ｒ３；（ＮＲ”）ＮＲ”Ｒ３；ＮＨ（ＮＲ”）ＮＲ”Ｒ３；ＣＯ２Ｒ３；ＣＯＮＲ”Ｒ３；ＮＲ３ＣＯＲ”；ＮＲ３ＳＯ２Ｒ”；Ｐ（Ｏ）（ＯＲ”）２；Ｃ１〜１５アルキルまたはアルケニル（１つまたは複数のＯＨ、ＯＲ”、＝Ｏ、ＮＨ２、Ｎ３、ＳＨ、ＳＯｘＲ”、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ”Ｒ３、（ＮＲ”）ＮＲ”Ｒ３、ＮＨ（ＮＲ”）ＮＲ”Ｒ３、ＣＯ２Ｒ３、ＣＯＮＲ”Ｒ３、ＮＲ３ＣＯＲ”、ＮＲ３ＳＯ２Ｒ”、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ”）２、アリールまたはカルボシクリル基で場合によっては置換されている）；カルボシクリルまたはアリール［それらはどちらも、１つまたは複数のＯＨ、ＯＲ”、＝Ｏ、ＮＨ２、Ｎ３、ＳＨ、ＳＯｘＲ３、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ”Ｒ３、（ＮＲ”）ＮＲ”Ｒ３、ＮＨ（ＮＲ”）ＮＲ”Ｒ３、ＣＯ２Ｒ３、ＣＯＮＲ”Ｒ３、ＮＲ３ＣＯＲ”、ＮＲ３ＳＯ２Ｒ”、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ”）２、Ｃ１〜９アルキル（１つもしくは複数のＯＨ、ＯＲ”、＝Ｏ、ＮＨ２、Ｎ３、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ”Ｒ３、ＣＯ２Ｒ３、ＣＯＮＲ”Ｒ３、アリールまたはカルボシクリル基で場合によっては置換されている）で場合によっては置換されている］；Ｏ−グリコシル；Ｃ−グリコシル；Ｏ−スルファート；Ｏ−ポスファート（posphate）、または環内炭素と一緒になって、スピロ環を形成する基を表し、ただし、（ａ）２つのＯＨ基が同じ環内炭素原子に結合できないこと；（ｂ）Ｒ’置換基が１つしか存在しない場合、環内炭素原子に直接結合している酸素原子を含むこと；および（ｃ）ｂまたはｚ＞１である場合、任意の２つのＲ’置換基が一緒になって、場合によってはヘテロ環式の環（例えば、炭素環、環状エーテルまたはアセタール）を形成してもよいことを条件とし；Ｒ”は、Ｈ；１つまたは複数のＯＨで場合によっては置換されているＣ１〜６アルキル；アリールで場合によっては置換されている、アリールまたはＣ１〜３アルキル；ＳｉＲ３３を表し；Ｒ３は、Ｈ；１つまたは複数のＯＨで場合によっては置換されているＣ１〜６アルキルを表し；Ｒ”およびＲ３は、１つまたは複数のＯ、ＳＯｘまたはＮＲ３基を含む４員から８員環を場合によっては形成してもよく；Ｘは０と２を含む整数０〜２を表す］
で表わされる化合物を提供する。
【００３０】
一実施形態において、Ｚは
【００３１】
【化２５】
2015518896.tif 000027
（式中、ｓｐ３炭素に結合しているメチル基はそれぞれ独立して、Ｒでも、Ｓでもよい）
であり、式中、Ｘ１〜４はそれぞれメチルであり、Ｒ１はＣ５アルキルであり、破線は任意選択の二重結合を表し、またはＺは
【００３２】
【化２６】
2015518896.tif 000028
であり、破線の少なくとも１つはリンカー基への結合を表し、またはＺはコレステロール誘導体であり、またはＺはジアシルグリセリル誘導体である。
【００３３】
別の実施形態は、式ＹＹ’
【００３４】
【化２７】
2015518896.tif 000029
［式中、
Ｒ１は連結部分、好ましくは１つもしくは複数のヘテロ原子置換を場合によっては含む（ＣＨ２）ｐまたは（ＣＨ２ＣＨ２ＸＣＨ２ＣＨ２）ｑであり、ｐは整数２〜２０であり、またはｑは整数１〜１０であり、
Ｙは結合、ＣＨ２、Ｓ、Ｎ（Ｒ３）、またはＯであり、
Ｚは本明細書に記載される疎水性分子送達部分、好ましくはトコフェロール、トコトリエノール、コレステロール、エゼチミブ、またはそれらの類似体であり、
Ｚ’は、環が少なくとも１つの不飽和Ｃ−Ｃ結合を含んでもよいことを条件として、０または整数１〜７を表し；ｂは１〜（ａ＋２）の整数を表し；ｙは１または２を表し；ｚは１〜（ｙ＋７）の整数を表し；Ｒ’はどの場合にも、ＯＨ；ＯＲ”；＝Ｏ；ＮＨ２；Ｎ３；ＳＨ；ＳＯｘＲ”；ハロ；ＣＮ；ＮＯ２；ＮＲ”Ｒ３；（ＮＲ”）ＮＲ”Ｒ３；ＮＨ（ＮＲ”）ＮＲ”Ｒ３；ＣＯ２Ｒ３；ＣＯＮＲ”Ｒ３；ＮＲ３ＣＯＲ”；ＮＲ３ＳＯ２Ｒ”；Ｐ（Ｏ）（ＯＲ”）２；Ｃ１〜１５アルキルまたはアルケニル［１つまたは複数のＯＨ、ＯＲ”、＝Ｏ、ＮＨ２、Ｎ３、ＳＨ、ＳＯｘＲ”、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ”Ｒ３、（ＮＲ”）ＮＲ”Ｒ３、ＮＨ（ＮＲ”）ＮＲ”Ｒ３、ＣＯ２Ｒ３、ＣＯＮＲ”Ｒ３、ＮＲ３ＣＯＲ”、ＮＲ３ＳＯ２Ｒ”、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ”）２、アリールまたはカルボシクリル基で場合によっては置換されている］；カルボシクリルまたはアリール［それらはどちらも、１つまたは複数のＯＨ、ＯＲ”、＝Ｏ、ＮＨ２、Ｎ３、ＳＨ、ＳＯｘＲ３、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ”Ｒ３、（ＮＲ”）ＮＲ”Ｒ３、ＮＨ（ＮＲ”）ＮＲ”Ｒ３、ＣＯ２Ｒ３、ＣＯＮＲ”Ｒ３、ＮＲ３ＣＯＲ”、ＮＲ３ＳＯ２Ｒ”、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ”）２、Ｃ１〜９アルキル（１つもしくは複数のＯＨ、ＯＲ”、＝Ｏ、ＮＨ２、Ｎ３、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ”Ｒ３、ＣＯ２Ｒ３、ＣＯＮＲ”Ｒ３、アリールまたはカルボシクリル基で場合によっては置換されている）で場合によっては置換されている］；Ｏ−グリコシル；Ｃ−グリコシル；Ｏ−スルファート；Ｏ−ポスファート、または環内炭素と一緒になってスピロ環を形成する基を表し、ただし、（ａ）２つのＯＨ基が同じ環内炭素原子に結合してはいけないこと；（ｂ）Ｒ’置換基が１つしか存在しない場合、環内炭素原子に直接結合している酸素原子を含むこと；および（ｃ）ｂまたはｚ＞１である場合、任意の２つのＲ’置換基が一緒になって、場合によってはヘテロ環式の環（例えば、炭素環、環状エーテルまたはアセタール）を形成してもよいことを条件とし；Ｒ”は、Ｈ；１つまたは複数のＯＨで場合によっては置換されているＣ１〜６アルキル；アリールで場合によっては置換されている、アリールまたはＣ１〜３アルキル；ＳｉＲ３３を表し；Ｒ３は、Ｈ；１つまたは複数のＯＨで場合によっては置換されているＣ１〜６アルキルを表し；Ｒ”およびＲ３は、１つまたは複数のＯ、ＳＯｘまたはＮＲ３基を含む４員から８員環を場合によっては形成してもよく；Ｘは０と２を含む整数０〜２を表し；構造ＹＹにおける点線は、任意の異なる２つの環炭素原子の間における２または３個の炭素原子を含む任意選択の架橋を表し、それらの架橋または架頭炭素原子のいずれかまたはすべてが、Ｒ’で場合によっては置換されている］
の化合物を提供する。一実施形態において、Ｚは
【００３５】
【化２８】
2015518896.tif 000030
［式中、Ｘ１〜４はそれぞれメチルであり、Ｒ１はＣ５アルキルであり、破線は任意選択の二重結合を表す］
である。
【００３６】
一実施形態において、Ｚは
【００３７】
【化２９】
2015518896.tif 000031
であり、破線の少なくとも１つはリンカー基への結合を表す。
一実施形態において、Ｚはコレステロール誘導体である。
一実施形態において、Ｚはジアシルグリセリル誘導体である。一実施形態において、Ｚは、Ｚ”−Ｒ２
［式中、
Ｚ；は（ＣＨ２）３−Ｏ−ＣＨ２；（ＣＨ２）５；
【００３８】
【化３０】
2015518896.tif 000032
から選択され、
Ｒ２は、ａ）Ｚが
【００３９】
【化３１】
2015518896.tif 000033
である場合、直鎖または分枝のＣ１０〜Ｃ１６アルキルまたはアルキレン基およびＨであり、ｂ）Ｚが（ＣＨ２）３−Ｏ−ＣＨ２；（ＣＨ２）５または
【００４０】
【化３２】
2015518896.tif 000034
である場合、直鎖または分枝のＣ１０〜Ｃ２０アルキルまたはアルキレン基であり、
Ｘ１〜４はそれぞれ独立して、ＨまたはＣ１〜２アルキルから選択される］
である。
【００４１】
一実施形態の少なくとも１つの態様は、いくつかのイミノ糖またはその類似体の新規送達方法を提供する。本発明の別の態様が以下の開示内容から明らかになる。
【図面の簡単な説明】
【００４２】
【図１】トコフェリルＤＮＪの典型的な形を表す実施形態を示す図である。
【図２】図１に示したトコフェリルＤＮＪの典型的な形に結合している、本明細書に具現化された様々なリンカー部分を表す実施形態を示す図である。７：リンカーはすべてメチレン単位で構成され、最も疎水性のリンカーをもたらす。鎖長を増加させることによって、柔軟性の増加が可能になり、イミノ糖とケモフォア（chemophore）は相互作用の可能性が低下することになる。しかし、鎖長の増加によって、親水性イミノ糖とフェノール性酸素を分断する疎水性鎖が増大することにもなる。８：ヘテロ原子を導入することによって、疎水性のいくらかを除去することができる。水と相互作用することに加えて、原子は戦略的に配置されている場合イミノ糖またはフェノール性酸素と分子内水素結合を形成することができる（図４を参照のこと）。これは新規の三次元構造優先を課すだけでなく、イミノ糖窒素原子のｐＫａに影響を及ぼす可能性がある。９、１０、および１１は一定間隔で配置された１つを超えるヘテロ原子を含む。
【図３】ヘテロ原子リンカーで可能な分子内水素結合の代表的構造を表す実施形態を示す図である。これらは両方ともリンカー−イミノ糖水素結合を示しているが、リンカー−フェノール水素結合およびフェノール−イミノ糖水素結合も可能である。これらの結合がエネルギー的に有利であるためには、水素結合は（８ａに見られるように）５員環または（９ａに見られるように）６員環の一部でなければならない。
【図４】トコフェロールＤＮＪのケモフォア類似体の様々な実施形態を示す図である。ケモフォアはいずれのリンカーおよびいずれのイミノ糖とも結合することができるが、この図においては典型的なＤＮＪおよびペンチルリンカーと結合している。１：本発明の典型的な化合物のＲ，Ｒ，Ｒ立体化学に加えて、３つの立体中心のいずれかまたはすべてにおいてＳ立体化学を有する化合物も調査されている。１２、１３、１４：クロマノールメチル基の１つまたは２つを水素原子で置き換えることにより、それぞれβ−、γ−、およびδ−トコフェロールをベースとするイミノ糖。１５〜１８：キラルメチル基ではなく、不飽和トコトリエノールも取り込まれるべき生体脂質（viable lipid）である。１９および２０は、トコフェロール擬態（tocopherol mimicry）について最低限の構造要件の探索の一部として本発明の典型的なイミノ糖の単純化した２つの類似体を表す。２１および２２は、トコフェロールケモフォアがコレステロール類似体で置き換えられたイミノ糖を示す。２１では、コレステロールの酸素原子が除去され、２２では、類似体が２５−ヒドロキシコレステロールである。２３については、第二級ヒドロキシル基においてリンカーの結合も起こり得るが、可能な１つのエジチミブ（Ezitimibe）類似体を示す。
【００４３】
詳細な説明
緒言
本明細書で引用された参考文献はすべて、参照によりそれらの全体が組み込まれる。
【００４４】
本明細書に開示される様々な発明および／またはそれらの実施形態は、少なくとも１つのイミノ糖部分またはその類似体と、少なくとも１つのイミノ糖部分中のアミンに結合している連結部分と、リンカー部分に結合している少なくとも１つの疎水性分子送達部分とを含む化合物に関する。他の実施形態は、本明細書に具現化された少なくとも１つの化合物を含む組成物ならびにその具現化された化合物および組成物を合成する方法を包含する。
【００４５】
化合物を調製するために本明細書で適宜使用することができる重要な合成方法は、当技術分野において公知であり、例えばMarch's Advanced Organic Chemistry, 6th Ed., 2007;T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991に記載されている。
【００４６】
本明細書では「または」という用語は別段の指定のない限り「および／または」を意味する。
【００４７】
本明細書では「１つの（a）」または「１つの（an）」という用語は別段の指定のない限り「少なくとも１つの」を意味する。
【００４８】
部分（a moiety）（例えば、化合物（a compound)）を単数形で表すとき、その複数が包含されることになっている。したがって、特定の部分、例えば「化合物」を表すとき、これは別段の指定のない限りその部分の「少なくとも１つ」、例えば「少なくとも１つの化合物」を意味する。
【００４９】
本明細書では、「ハロ」または「ハロゲン」またはさらには「ハライド」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを指すことができる。
【００５０】
本明細書では、「アルキル」は直鎖、分枝または環式の飽和炭化水素基を指すことができる。アルキル基の例としては、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（例えば、ｎ−プロピルおよびｉｓｏ−プロピル）、ブチル（例えば、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル）、ペンチル基（例えば、ｎ−ペンチル、ｉｓｏ−ペンチル、ネオペンチル）などが挙げられる。様々な実施形態において、アルキル基は１〜３０個の炭素原子、例えば１〜２０個の炭素原子を有することができる（すなわち、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル基）。いくつかの実施形態において、アルキル基は１〜６個の炭素原子を有することができ、「低級アルキル基」と呼ぶことがある。低級アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル（例えば、ｎ−プロピルおよびｉｓｏ−プロピル）、およびブチル基（例えば、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル）が挙げられる。いくつかの実施形態において、アルキル基は、本明細書に定義するように置換されていることがある。いくつかの実施形態において、置換飽和炭化水素、Ｃ１〜Ｃ６モノ−およびジ−およびプレ−ハロゲン置換飽和炭化水素ならびにアミノ置換炭化水素が好ましく、ペルフルロメチル、ペルクロロメチル、ペルフルオロ−ｔｅｒｔ−ブチル、およびペルクロロ−ｔｅｒｔ−ブチルが最も好ましい。「置換アルキル」という用語は任意の非分枝状または分枝状の置換飽和炭化水素を意味し、非分枝状Ｃ１〜Ｃ６アルキル第二級アミン、置換Ｃ１〜Ｃ６第二級アルキルアミン、および非分枝状Ｃ１〜Ｃ６アルキル第三級アミンは「置換アルキル」の定義の範囲内であるが、好ましいものではない。いくつかの実施形態において、「アルキル」という用語は任意の非分枝状または分枝状の置換飽和炭化水素を意味する。いくつかの実施形態において、環式化合物は環式炭化水素とヘテロ原子を有する環式化合物の両方が「アルキル」の意味の範囲内である。
【００５１】
本明細書では、「ハロアルキル」は１つまたは複数のハロゲン置換基を有するアルキル基を指すことができる。様々な実施形態において、ハロアルキル基は１〜２０個の炭素原子、例えば１〜１０個の炭素原子を有することができる（すなわち、Ｃ１〜Ｃ１０ハロアルキル基）。ハロアルキル基の例としては、ＣＦ３、Ｃ２Ｆ５、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＣｌ３、ＣＨＣｌ２、ＣＨ２Ｃｌ、Ｃ２Ｃｌ５、などが挙げられる。ペルハロアルキル基、すなわち水素原子のすべてがハロゲン原子で置き換えられているアルキル基（例えば、ＣＦ３やＣ２Ｆ５などのペルフルオロアルキル基）は「ハロアルキル」の定義の範囲内に包含される。
【００５２】
本明細書では、「アルコキシ」は−Ｏ−アルキル基を指すことができる。アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（例えば、ｎ−プロポキシおよびイソプロポキシ）、ｔ−ブトキシ基などが挙げられるが、これらに限定されない。−Ｏ−アルキル基中のアルキル基は１〜５個のＲ１基で置換されていることがあり、Ｒ１は本明細書に定義される通りである。
【００５３】
本明細書では、「カルボシクリル」は典型的には３〜６個の炭素原子を有する飽和または不飽和の非芳香族単環式炭化水素環を指すことができる。好ましくは、３〜６個の炭素原子を有する飽和炭化水素環（すなわち、シクロアルキル基）である。例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられる。好ましくは、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。シクロアルキル基は非置換でもよく、または任意の位置で置換されていてもよい。典型的には、０、１、２または３個の置換基を有する。
【００５４】
本明細書では、「ヘテロシクリル」または「ヘテロ環式」は、典型的には５〜１０個の炭素原子を有する飽和または不飽和の非芳香族炭素環式環であり、炭素原子の１個または複数、例えば１、２または３個がＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子で置き換えられている。ヘテロ環基は非置換でもよく、または任意の位置で置換されていてもよい。典型的には、０、１または２個の置換基を有する。
【００５５】
本明細書では、「アルケニル」は任意の非分枝状または分枝状、置換または非置換の不飽和炭化水素を意味し、Ｃ１〜Ｃ６非分枝状一不飽和および二不飽和の非置換炭化水素が好ましく、一不飽和ジハロゲン置換炭化水素が最も好ましい。いくつかの実施形態において、「アルケニル」という用語は１つまたは複数の官能基で置換されている任意の非分枝状または分枝状の置換不飽和炭化水素を意味し、非分枝状Ｃ２〜Ｃ６アルケニル第二級アミン、置換Ｃ２〜Ｃ６第二級アルケニルアミン、および非分枝状Ｃ２〜Ｃ６アルケニル第三級アミンは「置換アルキル」の定義の範囲内である。いくつかの実施形態において、「置換アルケニル」という用語は任意の非分枝状または分枝状の置換不飽和炭化水素を意味する。いくつかの実施形態において、環式化合物は不飽和環式炭化水素とヘテロ原子を有する環式化合物の両方が「アルケニル」の意味の範囲内である。
【００５６】
本明細書では、「アリール」という用語は、環を構成する原子を好ましくは５または６個有する芳香族炭化水素環を指す「置換アリール」、「ヘテロアリール」、および「置換ヘテロアリール」という用語を包含する。いくつかの実施形態において、「ヘテロアリール」および「置換ヘテロアリール」という用語は、少なくとも１つのヘテロ原子、例えば酸素、硫黄、または窒素原子が少なくとも１つの炭素原子と共に環に存在する芳香族炭化水素環を指す。最も一般的には「アリール」、さらに詳細には「置換アリール」、「ヘテロアリール」、および「置換ヘテロアリール」は、環を構成する原子を好ましくは５または６個、最も好ましくは６個有する芳香族炭化水素環を指す。いくつかの実施形態において、「置換アリール」という用語は、例えばアルキル、アリール、アルコキシ、アジド、アミン、およびアミノ基で置換されている一置換および多置換アリールを包含する。「ヘテロアリール」および「置換ヘテロアリール」は別々に使用される場合、具体的には少なくとも１つのヘテロ原子、例えば酸素、硫黄、または窒素原子が少なくとも１つの炭素原子と共に環に存在する芳香族炭化水素環を指す。
【００５７】
本明細書では、「ヘテロ原子」または「ヘテロ原子の」は炭素または水素を除く任意の元素の原子を指すことができ、例えば窒素、酸素、ケイ素、硫黄、リン、およびセレンが含まれる。
【００５８】
本明細書では、「ヘテロアリール」は、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）、ケイ素（Ｓｉ）、およびセレン（Ｓｅ）から選択される少なくとも１つの環ヘテロ原子を含む芳香族単環式環系、または環系中に存在する環の少なくとも１つが芳香族であり、少なくとも１つの環ヘテロ原子を含む多環式環系を指すことができる。ヘテロアリール基は全体として、例えば５〜１６個の環原子を有し、１〜５個の環ヘテロ原子を含むことができる（すなわち、５〜１６員ヘテロアリール基）。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基を１つまたは複数の末端Ｒ１基で置換することができ、Ｒ１は本明細書に定義する通りである。本明細書に記載される置換ヘテロアリール基および非置換ヘテロアリール基は共に、Ｒ１置換基を含めて１〜３０個または１〜２０個の炭素原子を含むことができる。
【００５９】
本明細書では、「アリール」は当技術分野において公知のように、共役および非局在化をもたらすことができ、縮合することができ、場合によっては置換されていてもよい幅広い種類の不飽和環式基を指すことができる。例えば、炭素数Ｃ６〜Ｃ４０またはＣ６〜Ｃ３０のアリール基を使用することができる。
【００６０】
本明細書では、「ハロ」または「ハロゲン」はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを指すことができる。好ましくは、塩素、フッ素または臭素である。より好ましくは、塩素またはフッ素である。
【００６１】
一実施形態は、式
Ａ−Ｌ−ＩＳ
［式中、Ａは疎水性分子送達部分であり、Ｌは連結部分であり、ＩＳはイミノ糖部分またはその類似体である］
で表わされる化合物を提供する。個別に表示された様々な部分および以下に記載される式内に表示された部分をそれぞれ、上記の構造に様々な組合せで含めることができることが理解されよう。さらに、Ａ、Ｌ、およびＩＳ部分は、当技術分野において公知である本明細書に開示されるものの類似体であり得る。例として、例えば本明細書に引用された参考文献中のイミノ糖および多くのイミノ糖類似体は当技術分野において公知であり、本発明の実施形態と考えられる。
【００６２】
一実施形態は、式ＸＸ’で表わされる化合物または式ＹＹ’で表わされる化合物
【００６３】
【化３３】
2015518896.tif 000035
［式中、
Ｒ１は連結部分、好ましくは１つもしくは複数のヘテロ原子置換を場合によっては含む（ＣＨ２）ｐまたは（ＣＨ２ＣＨ２ＸＣＨ２ＣＨ２）ｑであり、ｐは整数２〜２０であり、
Ｙは結合、ＣＨ２、Ｓ、Ｎ（Ｒ３）、またはＯであり、
Ｚは本明細書に記載される疎水性分子送達部分、好ましくはトコフェロール、トコトリエノール、コレステロール、エゼチミブ、またはそれらの類似体であり、
ａは、ｎ＞１の場合に環が少なくとも１つの不飽和Ｃ−Ｃ結合を含んでもよいことを条件として、整数１〜７を表し；ｂは１〜（ａ＋２）の整数を表し；ｙは１または２を表し；ｚは１〜（ｙ＋７）の整数を表し；Ｒ’は、ＯＨ；ＯＲ”；＝Ｏ；ＮＨ２；Ｎ３；ＳＨ；ＳＯｘＲ”；ハロ；ＣＮ；ＮＯ２；ＮＲ”Ｒ３；（ＮＲ”）ＮＲ”Ｒ３；ＮＨ（ＮＲ”）ＮＲ”Ｒ３；ＣＯ２Ｒ３；ＣＯＮＲ”Ｒ３；ＮＲ３ＣＯＲ”；ＮＲ３ＳＯ２Ｒ”；Ｐ（Ｏ）（ＯＲ”）２；Ｃ１〜１５アルキルまたはアルケニル（１つまたは複数のＯＨ、ＯＲ”、＝Ｏ、ＮＨ２、Ｎ３、ＳＨ、ＳＯｘＲ”、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ”Ｒ３、（ＮＲ”）ＮＲ”Ｒ３、ＮＨ（ＮＲ”）ＮＲ”Ｒ３、ＣＯ２Ｒ３、ＣＯＮＲ”Ｒ３、ＮＲ３ＣＯＲ”、ＮＲ３ＳＯ２Ｒ”、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ”）２、アリールまたはカルボシクリル基で場合によっては置換されている）；カルボシクリルまたはアリール［それらはどちらも、１つまたは複数のＯＨ、ＯＲ”、＝Ｏ、ＮＨ２、Ｎ３、ＳＨ、ＳＯｘＲ３、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ”Ｒ３、（ＮＲ”）ＮＲ”Ｒ３、ＮＨ（ＮＲ”）ＮＲ”Ｒ３、ＣＯ２Ｒ３、ＣＯＮＲ”Ｒ３、ＮＲ３ＣＯＲ”、ＮＲ３ＳＯ２Ｒ”、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ”）２、Ｃ１〜９アルキル(１つもしくは複数のＯＨ、ＯＲ”、＝Ｏ、ＮＨ２、Ｎ３、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ”Ｒ３、ＣＯ２Ｒ３、ＣＯＮＲ”Ｒ３、アリールまたはカルボシクリル基で場合によっては置換されている)で場合によっては置換されている］；Ｏ−グリコシル；Ｃ−グリコシル；Ｏ−スルファート；Ｏ−ポスファート、または環内炭素と一緒になって、スピロ環を形成する基を表し、ただし、（ａ）２つのＯＨ基が同じ環内炭素原子に結合できないこと；（ｂ）Ｒ’置換基が１つしか存在しない場合、環内炭素原子に直接結合している酸素原子を含むこと；および（ｃ）ｂまたはｚ＞１である場合、任意の２つのＲ’置換基が一緒になって、場合によってはヘテロ環式の環（例えば、炭素環、環状エーテルまたはアセタール）を形成してもよいことを条件とし；Ｒ”は、Ｈ；１つまたは複数のＯＨで場合によっては置換されているＣ１〜６アルキル；アリールで場合によっては置換されている、アリールまたはＣ１〜３アルキル；ＳｉＲ３３を表し；Ｒ３は、Ｈ；１つまたは複数のＯＨで場合によっては置換されているＣ１〜６アルキルを表し；Ｒ”およびＲ３は、１つまたは複数のＯ、ＳＯｘまたはＮＲ３基を含む４員から８員環を場合によっては形成してもよく；Ｘは０と２を含む整数０〜２を表し；構造ＹＹにおける点線は、任意の異なる２つの環炭素原子の間における２または３個の炭素原子を含む任意選択の架橋を表し、それらの架橋または架頭炭素原子のいずれかまたはすべてが、Ｒ’で場合によっては置換されている］
を提供する。特定の理論に拘泥するものではないが、本出願人らは、これらの様々な基には環の水素結合能および環内窒素の酸性度を調整する能力があると考えている。
【００６４】
一実施形態は、式ＹＹ’で表わされる化合物またはその医薬として許容される塩、溶媒和物、プロドラッグもしくは誘導体を提供する。一実施形態は式ＸＸ’で表わされる化合物またはその医薬として許容される塩、溶媒和物、プロドラッグもしくは誘導体を提供する。
【００６５】
別の実施形態は、式（Ｉ’）
【００６６】
【化３４】
2015518896.tif 000036
［式中、
Ｒ’はどの場合にも独立して、Ｈ、（ＣＨ２）ｍＣＨ３、（ＣＨ２）ｍＣＨ２ＯＨ、（ＣＨ２）ｍＣＨ２ＮＨ２、（ＣＨ２）ｍＣＨ２ＮＨＡｃ、（ＣＨ２）ｍＣＨ２Ｆ、（ＣＨ２）ｍＣＨ２Ｃｌであり、
Ｒ”はどの場合にも独立して、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、（ＣＨ２）ｍＣＨ３、ＮＨＡｃ、Ｆ、Ｃｌであり、
Ｒ１は１つもしくは複数のヘテロ原子置換を場合によっては含む（ＣＨ２）ｐまたは（ＣＨ２ＣＨ２ＸＣＨ２ＣＨ２）ｑであり、
Ｙは結合、ＣＨ２、Ｓ、Ｎ（Ｒ３）、またはＯであり、
Ｚはトコフェロール、トコトリエノール、コレステロール、エゼチミブ、またはそれらの類似体であり、
ｍは０または整数１〜５であり、
ｎは１、２、３、４、５、６または７であり、
ｐは整数２〜２０であり、
ｑは整数１〜２０であり、
Ｘはどの場合にも、Ｏ、Ｓ、またはＮ（Ｒ３）であり、ここでＲ３はＨまたはＣ１〜Ｃ２０アルキルである］
の化合物、またはその医薬として許容される塩、溶媒和物、プロドラッグもしくは誘導体を提供する。
【００６７】
一実施形態は、例えば、式Ｉ
【００６８】
【化３５】
2015518896.tif 000037
［式中、
Ｒ１はＣ２〜Ｃ６アルキルまたはオキサアルキル基であり、
ＹはＯまたはＣＨ２であり、
Ｚは、（ＣＨ２）３−Ｏ−ＣＨ２、（ＣＨ２）５、
【００６９】
【化３６】
2015518896.tif 000038
から選択され、
Ｒ２は、（ａ）Ｚが
【００７０】
【化３７】
2015518896.tif 000039
である場合、直鎖または分枝のＣ１０〜Ｃ１６アルキルまたはアルキレン基およびＨであり、（ｂ）Ｚが（ＣＨ２）３−Ｏ−ＣＨ２；（ＣＨ２）５または
【００７１】
【化３８】
2015518896.tif 000040
である場合、直鎖または分枝のＣ１０〜Ｃ２０アルキルまたはアルキレン基であり、
Ｗ１〜４はそれぞれ独立して、Ｈまたはアルコール保護基から選択され、
Ｘ１〜４はそれぞれ独立して、ＨまたはＣ１〜２アルキルから選択される。一実施形態において、「ＯＷ１〜４」は式ＸＸ、ＹＹ、ＸＸ’またはＹＹ’中のＲ’部分で表わされる］
を有する化合物を提供する。
【００７２】
別の実施形態において、式Ｉの化合物は、式ＩＩ
【００７３】
【化３９】
2015518896.tif 000041
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｚ、ＹおよびＷ１〜４は既に定義されている］
の化合物で代表される。
【００７４】
別の実施形態において、Ｒ１は１個または複数のヘテロ原子で場合によっては置換されているＣ３〜Ｃ５アルキルである。一実施形態において、「ＯＷ１〜４」は式ＸＸ、ＹＹ、ＸＸ’またはＹＹ’中のＲ’部分で表わされる。
【００７５】
別の実施形態において、式Ｉは立体異性体として純粋である。例えば、イミノ糖環上の置換は指定されている。例えば、デオキシガラクトノジリマイシン（ＤＧＪ）の部分または誘導体、デオキシノジリマイシン（ＤＮＪ）の誘導体、デオキシフコノジリマイシン（ＤＦＪ）、デオキシマンノジリマイシン（ＤＭＪ）が含まれる。
【００７６】
トコフェロールのイミノ糖への共有結合を考慮する際に、分子は前述のアルキルおよびアルコキシイミノ糖とはいくつかの物理的および生物学的挙動の点で以下の通り異なることがすぐに明らかになる：
１．必須ビタミンという立場に相応しいトコフェロールは腸において効率的に取り込まれる。トコフェリルイミノ糖はトコフェロールと同じように取り込まれるものと予想される、すなわち（効率的ではあるが）受動拡散により取り込まれる通常のイミノ糖と異なる。
２．イミノ糖付属物（iminosugar appendage）であるトコフェロールには、（コレステロールがするように）胆汁酸塩と安定なミセルを形成し、活性イミノ糖頭部基部分の腸アベイラビリティがスクラーゼ−イソマルターゼと相互作用し、スクラーゼ−イソマルターゼを阻害するのを制限することによって、他のイミノ糖薬物（すなわちZavesca）に伴う浸透圧性下痢を低減する能力がある。さらに、イミノ糖窒素上の正電荷はデオキシコラートの負に帯電したカルボキシラートと相互作用することによって、これらの胆汁酸塩ミセルの安定性を高め、腸における活性部分のバイオアベイラビリティを低減するものである。このような特徴は通常の脂溶性（「脂質」とは異なる）イミノ糖の場合より高量の投与を可能にするものである。
３．毒性（または効能）の顕著な欠如を示してアテローム性動脈硬化症およびパーキンソン病の臨床試験で一度に何年も高用量で使用されてきたトコフェロールは、際立って無毒性である。トコフェロールのトコフェリルイミノ糖からの代謝的遊離により、類似の代替／異物付属物の毒性がおそらく回避されることになる。
４．トコフェロールは、非アルコール性脂肪性肝疾患の状況において脂肪肝（トリグリセリド蓄積）を治療するのに臨床的に有効である（ピオグリタゾンより有効である）（**NEJM ref）。脂肪肝はＣ型肝炎ウイルス遺伝子型ＩＩＩの特徴でもある。一般的に（遺伝子型とは無関係に）、Ｃ型肝炎ウイルスは細胞脂質代謝をそれ自身に有利になるように操作する。おそらく、トコフェロールの臨床効果はトコフェリルイミノ糖においても抗ウイルス効果に統合され、二重の作用機序を有する分子が生成される。
５．トコフェロールは腸上皮細胞によってカイロミクロンに詰め込まれ、（治療効果を発揮することができる前に、まず血流に入り、肝臓において初回通過消失を起こしやすい通常の薬物とは対照的に）血液循環に入る前に、まずリンパ系を透過する。トコフェリルイミノ糖は身体において同じ分布経路を取るものと予想される。肝臓による初回通過代謝性破壊はイミノ糖一般にとって重大な問題にならないはずであるが、肝臓における初回通過消失の回避には胆汁中への排泄も伴う。胆汁中への排泄は、この新しい種類のイミノ糖では回避されることになる。
６．カイロミクロンの脂質相へのトコフェリルイミノ糖の詰め込みは、標的細胞に働くことができる前に循環の水性相を占有または通過するより親水性の薬物を特徴づける腎臓を経る循環からの急速な排泄をなくすことになる。さらに、トコフェリルイミノ糖のこの性質によって、食事性コレステロールおよび食事性トコフェロールが送達されるのと同じ方式で細胞への送達が促進される。
７．肝細胞内において、Ｃ型肝炎ウイルスの場合、トコフェリルイミノ糖はエジチミブ（Ezitimibe）（コレステロール結合をめざすＮＰＣＬ１における別の競合相手）が競合するように、コレステロール受容体タンパク質ＮＰＣＬ１に依存しているウイルスのエンドソーム脱出をめざしてウイルスコレステロールと競合するものと予想される。
８．Ｒ，Ｒ，Ｒ−α−トコフェロール形は（胆汁中で消失される他の食事性トコールとは異なるものとして）肝臓において保持され、リポタンパク質に再び詰め込まれ、循環している薬物に「セカンドライフ」を与え、薬物の血中濃度を増加させ、循環寿命を延ばす傾向を示す。
９．肝細胞内において、トコフェリルイミノ糖は水性相中をトコフェロール輸送タンパク質によって運ばれ、トコフェロールそれ自体に関して細胞のすべての膜へのトコフェリルイミノ糖の分布を促進するものと予想される。
１０．トコフェロールは膜二重層の必須の構成成分であり、したがってトコフェリルイミノ糖は細胞の膜相に存在する傾向を示すことになる。分子は「脂溶性」ではなく「脂質」であり、膜に入り込み、安定に組み込まれた状態のままである傾向をはるかに強く示すことになる。
１１．トコフェロールはドリコールリン酸およびそのグリカン誘導体と類似している方式で膜二重層間を「フリップフロップする」ことができ（ref**）、トコフェリルイミノ糖では標的膜区画（ＥＲなど）の貫通を改善することが可能になる。
１２．トコフェロールは細胞のＥＲおよび脂肪滴に自然に濃縮され（*ref）、ウイルス感染（特にＣ型肝炎）に関連する細胞区画および小器官へのトコフェリルイミノ糖の送達を促進する。
１３．トコフェロール部分は代謝されて酸化防止剤であるトコフェロールになる場合、感染細胞におけるＣ型肝炎ウイルス感染によって与えられた酸化的遊離ラジカル誘起損傷を和らげ（***ref）、このような細胞が患者の健康状態改善のためにより有効に機能できるようになるものと予想される。
【００７７】
本発明の典型的脂質−イミノ糖である「トコフェリル−ＤＮＪ」分子の構造および合成を図１に示す。合成例を実施例に記載する。図１に明示するように、この種類のイミノ糖の構造を、イミノ糖頭部基（原型のＤＮＪ）、リンカー、および脂質の性質を分子に付与するケモフォア（この場合、Ｄ−α−トコフェロール）という異なる３つの領域に分けることができる。
【００７８】
イミノ糖部分
イミノ糖は当技術分野において公知である。例えば、Block, T.M., et al. Secretion of Human Hepatitis B Virus is Inhibited by the Imino Sugar N- Butyldeoxynojirimycin. PNAS 91, 2235-2239 (1994);Fischer, P.B., et al. The alpha-glucosidase inhibitor N-butyldeoxynojirimycin inhibits human immunodeficiency virus entry at the level of post-CD4 binding. J. Virol. 69, 5791-5797 (1995);Jordan, R., et al. Inhibition of Host ER Glucosidase Activity Prevents Golgi Processing of Virion-Associated Bovine Viral Diarrhea Virus E2 Glycoproteins and Reduces Infectivity of Secreted Virions. Virology 295, 10-19 (2002);Wu, S.-F., et al. Antiviral Effects of an Iminosugar Derivative on Flavivirus Infections. J. Virol. 76, 3596-3604 (2002);Tanaka, Y., Kato, J., Kohara, M. & Galinski, M.S. Antiviral effects of glycosylation and glucose trimming inhibitors on human parainfluenza virus type 3. Antiviral Research 72, 1-9 (2006);Chapel, C., et al. Reduction of the infectivity of hepatitis C virus pseudoparticles by incorporation of misfolded glycoproteins induced by glucosidase inhibitors. J Gen Virol 88, 1133-1143 (2007);Aizaki, H., et al. Critical Role of Virion-Associated Cholesterol and Sphingolipid in Hepatitis C Virus Infection. J Virol. 82, 5715-5724 (2008);Ono, A. & Freed, E.O. Plasma membrane rafts play a critical role in HIV-1 assembly and release. Proc Natl Acad Sci U S A. 98, 13925-13930 (2001);Popik, W. & Alce, T.M. CD4 Receptor Localized to Non-raft Membrane Microdomains Supports HIV-1 Entry: Identification of a novel raft localization marker in CD4. J Biol Chem. 279, 704-712 (2004);Campbell, S.M., Crowe, S.M. & Mak, J. Virion-associated cholesterol is critical for the maintenance of HIV-1 structure and infectivity. AIDS 16, 2253-2261 (2002);Guyader, M., Kiyokawa, E., Abrami, L., Turelli, P. & Trono, D. Role for Human Immunodeficiency Virus Type 1 Membrane Cholesterol in Viral Internalization. J Virol. 76, 10356-10364 (2002);Bavari, S., et al. Lipid Raft Microdomains: A Gateway for Compartmentalized Trafficking of Ebola and Marburg Viruses. J Exp Med. 195, 593-602 (2002);Vincent, S., Gerlier, D. & Manie, S.N. Measles Virus Assembly within Membrane Rafts. J Virol. 74, 9911-9915 (2000);Scheiffele, P., Rietveld, A., Wilk, T. & Simons, K. Influenza Viruses Select Ordered Lipid Domains during Budding from the Plasma Membrane. J Biol Chem. 274, 2038-2044 (1999);Leser, G.P. & Lamb, R.A. Influenza virus assembly and budding in raft-derived microdomains: A quantitative analysis of the surface distribution of HA, NA and M2 proteins. Virology 342, 215-227 (2005);H., Lee, K.-J., Sung, V.M.H., Ishiko, H. & Lai, M.M.C. Characterization of the hepatitis C virus RNA replication complex associated with lipid rafts. Virology 324, 450-461 (2004);Pollock, S., Dwek, R.A., Burton, D.R. & Zitzmann, N. N-Butyldeoxynojirimycin is a broadly effective anti-HIV therapy significantly enhanced by targeted liposome delivery. AIDS 22, 1961-1969 (2008);Leu, G.-Z., Lin, T.-Y. & Hsu, J.T.A. Anti-HCV activities of selective polyunsaturated fatty acids. Biochem Biophys Res Commun. 318, 275-280 (2004)を参照のこと。それらはそれぞれ、出願全体について実施可能な開示として、参照により全体として本明細書に組み込まれる。
【００７９】
実施形態において、イミノ糖またはイミノ糖類似体は、式ＸＸまたはＹＹ
【００８０】
【化４０】
2015518896.tif 000042
［式中、Ｒは連結部分への共有結合である］
で表わされる。類似している還元的アミノ化によって典型的な化合物へのアルキル化が行われ、ａは、ｎ＞１の場合に環が少なくともオン（ｏｎ）の不飽和Ｃ−Ｃ結合を含んでもよいことを条件として、整数１〜７を表す。ｂは１〜（ａ＋２）の整数を表す。ｙは１または２を表し、ｚは１〜（ｙ＋７）の整数を表す。Ｒ’は、ＯＨ；ＯＲ”；＝Ｏ；ＮＨ２；Ｎ３；ＳＨ；ＳＯｘＲ”；ハロ；ＣＮ；ＮＯ２；ＮＲ”Ｒ３；（ＮＲ”）ＮＲ”Ｒ３；ＮＨ（ＮＲ”）ＮＲ”Ｒ３；ＣＯ２Ｒ３；ＣＯＮＲ”Ｒ３；ＮＲ３ＣＯＲ”；ＮＲ３ＳＯ２Ｒ”；Ｐ（Ｏ）（ＯＲ”）２；Ｃ１〜１５アルキルまたはアルケニル（１つまたは複数のＯＨ、ＯＲ”、＝Ｏ、ＮＨ２、Ｎ３、ＳＨ、ＳＯｘＲ”、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ”Ｒ３、（ＮＲ”）ＮＲ”Ｒ３、ＮＨ（ＮＲ”）ＮＲ”Ｒ３、ＣＯ２Ｒ３、ＣＯＮＲ”Ｒ３、ＮＲ３ＣＯＲ”、ＮＲ３ＳＯ２Ｒ”、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ”）２、アリールまたはカルボシクリル基で場合によっては置換されている）；カルボシクリルまたはアリール［それらはどちらも、１つまたは複数のＯＨ、ＯＲ”、＝Ｏ、ＮＨ２、Ｎ３、ＳＨ、ＳＯｘＲ３、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ”Ｒ３、（ＮＲ”）ＮＲ”Ｒ３、ＮＨ（ＮＲ”）ＮＲ”Ｒ３、ＣＯ２Ｒ３、ＣＯＮＲ”Ｒ３、ＮＲ３ＣＯＲ”、ＮＲ３ＳＯ２Ｒ”、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ”）２、Ｃ１〜９アルキル（１つもしくは複数のＯＨ、ＯＲ”、＝Ｏ、ＮＨ２、Ｎ３、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ”Ｒ３、ＣＯ２Ｒ３、ＣＯＮＲ”Ｒ３、アリールまたはカルボシクリル基で場合によっては置換されている）で場合によっては置換されている］；Ｏ−グリコシル；Ｃ−グリコシル；Ｏ−スルファート；Ｏ−ポスファート、または環内炭素と一緒になって、スピロ環を形成する基を表す、ただし（ａ）２つのＯＨ基が同じ環内炭素原子に結合してはいけないこと；（ｂ）Ｒ’置換基が１つしか存在しない場合、環内炭素原子に直接結合している酸素原子を含むこと；および（ｃ）ｂまたはｚ＞１である場合、任意の２つのＲ’置換基が一緒になって、場合によってはヘテロ環式の環（例えば、炭素環、環状エーテルまたはアセタール）を形成してもよいことを条件とする。Ｒ”は、Ｈ；１つまたは複数のＯＨで場合によっては置換されているＣ１〜６アルキル；アリールで場合によっては置換されているアリールまたはＣ１〜３アルキル；ＳｉＲ３３を表す。Ｒ３は、Ｈ；１つまたは複数のＯＨで場合によっては置換されているＣ１〜６アルキルを表す。Ｒ”およびＲ３は、１つまたは複数のＯ、ＳＯｘまたはＮＲ３基を含む４員から８員環を場合によっては形成してもよい。Ｘは０と２を含む整数０〜２を表す。構造ＹＹにおける点線は、任意の異なる２つの環炭素原子の間における２または３個の炭素原子を含む任意選択の架橋を表し、それらの架橋または架頭炭素原子のいずれかまたはすべてが、Ｒ’で場合によっては置換されている。特定の理論に拘泥するものではないが、本出願人らは、これらの様々な基には環の水素結合能および環内窒素の酸性度を調整する能力があると考えている。本明細書に具現化されたイミノ糖部分としては、当技術分野において公知であるイミノ糖またはイミノ糖類似体および本明細書に具現化された新規イミノ糖またはイミノ糖類似体が挙げられる。一実施形態において、イミノ糖部分は、連結部分の原子とコアのイミノ糖環の窒素原子との間の共有結合を介して連結部分に結合している。
【００８１】
一実施形態において、イミノ糖部分は以下の構造
【００８２】
【化４１】
2015518896.tif 000043
［式中、Ｗ１〜４はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１〜２０アルキル、アルコール保護基またはカチオンである］
で表わされる。一実施形態において、Ｗ１〜４はそれぞれ独立して、水素またはＣ１〜１０アルキル、例えばデオキシガラクトノジリマイシン（ＤＧＪ）の部分または誘導体、デオキシノジリマイシン（ＤＮＪ）の誘導体、デオキシフコノジリマイシン（ＤＦＪ）、デオキシマンノジリマイシン（ＤＭＪ）である。一実施形態において、「ＯＷ１〜４」は式ＸＸ、ＹＹ、ＸＸ’またはＹＹ’中のＲ’部分で表わされる。
一実施形態において、イミノ糖部分は以下の構造
【００８３】
【化４２】
2015518896.tif 000044
［式中、Ｗ１〜４はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１〜２０アルキル、アルコール保護基またはカチオンである］
で表わされる。一実施形態において、Ｗ１〜４はそれぞれ独立して、水素またはＣ１〜２アルキルである。一実施形態において、「ＯＷ１〜４」は式ＸＸ、ＹＹ、ＸＸ’またはＹＹ’中のＲ’部分で表わされる。
【００８４】
以上に示したイミノ糖以外に、デオキシノジリマイシンおよびホモノジリマイシン（２）、ピロリジン（３）、アゼチジン（４）、アゼパン（５）、ならびに８員イミノシクリトール（６）の立体異性体およびヘテロ置換体を含めて、天然供給源と合成手段の両方から得ることができる他の公知のイミノ糖を頭部基の代わりに使用してもよい。どの場合でも、リンカー部分または疎水性ケモフォア付属物は環内窒素原子の第３の原子価を介して連結している。本明細書に示す実施例は包括的なものではなく、代表的なものとされる。当業者には明らかなはずである類似した方式でアルキル化することができる他のイミノシクリトールも、本発明の範囲内で具現化されると理解される。
【００８５】
イミノ糖部分は直前の図に具現化された６員イミノ糖環に限定されない。他の実施形態において、イミノ糖部分は３〜７個の炭素を含むコア環を有するイミノ糖またはイミノ糖類似体である。別の実施形態において、イミノ糖またはイミノ糖類似体は以下の化合物のいずれか１つで表わされ、
【００８６】
【化４３−１】
2015518896.tif 000045
【化４３−２】
2015518896.tif 000046
式中、Ｒは窒素と連結部分との間の共有結合を表す。
Ｒ１〜Ｒ１０基は以上に示したものに限定されないということがわかる。別の実施形態において、Ｒ１〜Ｒ１０はそれぞれ独立して、式ＸＸ、ＸＸ’、ＹＹ’またはＹＹについて定義されたようにＲ’部分から選択される。
【００８７】
本明細書に具現化された親イミノ糖およびイミノ糖類似体部分以外に、医薬化合物中に存在するその医薬として許容される塩、溶媒和物または誘導体も本明細書に具現化されている。
【００８８】
リンカー部分
リンカーの性質は注意深く考慮された一連の特徴に基づいている。まず第一に、連結はイミノ糖およびトコフェロール部分を指す。前述のように、これはイミノ糖を組み込むための環内窒素のアルキル化を意味する。トコフェロールを共役させる際に、クロマノール環のヒドロキシル基を選択した。概念は脂質の影響を受けるイミノ糖を設計することであるので、最終分子が疎水性側面と別個の親水性側面とを有することが望ましい。イミノ糖のポリヒドロキシル化構造によってイミノ糖は親水性になるので、この設計はイミノ糖をトコフェロールの天然の親水性頭部付近に配置する。さらに、トコフェロールのヒドロキシル基はその抗酸化活性に関与する。この活性は生体内で有益である場合が多いが、長期安定性に関して懸念ももたらす。その官能基をエーテル結合に関与させることによって、酸化還元化学の傾向が減少し、化合物がより安定になる。最後に、酸素の化学的性質によって化合物が改変に好都合な場所になった。
【００８９】
実施例において、炭素５つの脂肪族スペーサーがトコフェロール頭部基の酸素原子とイミノ糖の環内窒素原子との間に組み込まれている。スペーサーは、分子標的部位が例えばグルコシダーゼＩおよびグルコシダーゼＩＩまたは他の細胞性酵素の活性部位であろうとまたは様々なイオンチャネルのリシンもしくはアルギニン残基などの非酵素標的であろうと立体障害のない結合が可能になるように設計される。しかし、本発明は、例えば図２、構造７に示す、より長いリンカーとより短いリンカーの両方を有する分子も包含する。また、疎水性である厳密に炭素の鎖が長すぎる場合、分子の親水性領域を分断する可能性がある。親水性であり疎水性である単一領域の概念を維持するために、例えば図２、構造８〜１１に示すこの構造においては、１つまたは複数のメチレン基をヘテロ原子で置き換えることも可能である。これらのヘテロ原子を戦略的に配置することによって、イミノ糖ｐＫａ（酸性度）と分子内水素結合（図３）を介した誘導２次構造の可能性の両方を調整する能力も得られる。また、この改変によって、活性イミノ糖部分を標的部位が利用できる可能性が（リンカーの親水性増加に基づいて）高まることもあり、またはマルチオキシ−アルキル鎖ＤＮＪ分子のように細胞性膜の横断障害のため化合物を利用できる可能性が低下することもある。
【００９０】
リンカー部分はイミノ糖またはイミノ糖類似体部分および疎水性のケモフォア付属物に共有結合する。一実施形態において、リンカーは共有結合である。別の実施形態において、リンカーはＣ１〜Ｃ５アルキル、オキサアルキルもしくはアルコキシ部分またはＣ２〜Ｃ５アルキル、オキサアルキルもしくはアルコキシ部分、またはＣ３〜Ｃ５アルキル、オキサアルキルもしくはアルコキシ部分、またはＣ４〜Ｃ５アルキル、オキサアルキルもしくはアルコキシ部分、またはＣ２〜Ｃ６アルキル、オキサアルキルもしくはアルコキシ部分、またはＣ３〜Ｃ６アルキルもしくはアルコキシ部分、またはＣ４〜Ｃ６アルキル、オキサアルキルもしくはアルコキシ部分、またはＣ５〜Ｃ６アルキルもしくはアルコキシ部分、またはＣ２〜Ｃ１０アルキル、オキサアルキルもしくはアルコキシ部分、またはＣ３〜Ｃ２０アルキルもしくはアルコキシ部分である。各実施形態において、アルキル、オキサアルキルまたはアルコキシ部分は、酸素、硫黄および／もしくは窒素など追加のヘテロ原子１個もしくは複数、または図４と類似している方式で水素結合をすることができる他の部分で場合によっては置換されている。
【００９１】
他の実施形態において、リンカー部分は式ＸＸ、ＸＸ’、ＹＹ’およびＹＹ中の「Ｒ１」で表わされる。他の実施形態において、リンカー部分は式ＩおよびＩＩ中のＲ’で表わされる。
他の実施形態において、リンカー部分は図に示すものを含む。
【００９２】
疎水性のケモフォア付属物
疎水性のケモフォア付属物は少なくとも１つの脂質模倣尾部を含む。一実施形態において、疎水性のケモフォア付属物はトコフェロールである。イミノ糖の窒素原子への例示的なケモフォア付属物としてトコフェロールを使用することに加えて、本明細書に具現化された部分が他に存在する。すなわち、腸におけるコレステロールの取り込みを抑制するように働く抗コレステロール薬エジチミブ（Ezitimibe）である。
【００９３】
コレステロールイミノ糖は実験道具として開発されてきた（Aerts＊＊）。これらの分子はトコフェリルイミノ糖の特性を多く有するものとなる。しかし、トコフェロールの代わりに、コレステロールを分子性薬物送達モジュール／部分として用いると、コレステロールが代謝分解により遊離し、望ましくない結果をもたらすことになるリスクがある。特に、多くのウイルスは生活環の一部（単数または複数）で細胞性膜中のコレステロールに依存し、エンベロープウイルスは典型的には高濃度のコレステロールを脂質エンベロープ中に含むことが知られている。例えば、Aizaki, H., et al. Critical Role of Virion-Associated Cholesterol and Sphingolipid in Hepatitis C Virus Infection. J Virol. 82, 5715-5724 (2008);Campbell, S.M., Crowe, S.M. & Mak, J. Virion-associated cholesterol is critical for the maintenance of HIV-1 structure and infectivity. AIDS 16, 2253-2261 (2002);Guyader, M., Kiyokawa, E., Abrami, L., Turelli, P. & Trono, D. Role for Human Immunodeficiency Virus Type 1 Membrane Cholesterol in Viral Internalization. J Virol. 76, 10356-10364 (2002)を参照のこと。コレステロール誘導体は、腸においてＮＰＣＬ１コレステロール受容体を介して取り込まれ、リポタンパク質によって血液中を運ばれる際にトコフェリルイミノ糖誘導体の潜在的利点を共有し、これらの不利な点を相殺することができる。したがって、実施形態において、疎水性のケモフォア付属物は少なくとも１つのコレステロール誘導体を含む。
【００９４】
しかし、（プロウイルス物質である）コレステロール自体とは異なり、イミノ糖薬物の分子性送達モジュールおよび部分として、本発明に従ってイミノ糖薬物の送達に好都合な分子性モジュールまたはケモフォアを形成するものと予想されるステロールが他に存在する。特に、２５−ヒドロキシコレステロールは、コレステロールとは異なり、抗ウイルス性である。Yamamoto 2011には、コレステロールのプロウイルス効果がなく、本発明によれば抗ウイルス性イミノ糖薬物の分子性送達モジュールとして有用なものとなり、疎水性のケモフォア付属物の実施形態として参照により組み込まれるコレステロールの他の変種が記載されている。別の実施形態において、コレステロール誘導体はコレステロールの平面環構造部分に変化がある以下の類似体である：４−コレステノン、酢酸コレステリル、コレステリルメチルエーテル、５−α−コレスタン、エルゴステロールおよび７−デヒドロコレステロール。同様に、シトステロールやエルゴステロールなどの脂肪族鎖誘導体は適切な部分となり、本発明の実施形態であり、コレステロール誘導体の実施形態である。これは脂肪族鎖誘導体の限定的な列挙でないことがさらに理解され、当業者なら本発明で具現化できる他の脂肪族鎖誘導体がわかるはずである。さらに、これらの記載から、逆説的にコレステロール自体がエーテルもしくはアミドなどの代謝に安定な結合またはリンカーでイミノ糖に結合することを条件としてイミノ糖薬物の適切な部分を形成することになることがわかる。
【００９５】
同様に、ジアシルグリセリル−ポリエチレングリコールと類似しているジアシルグリセリルイミノ糖などの脂質部分（NOF**）をイミノ糖の付属物として、したがって疎水性のケモフォア付属物として使用することができる。鎖の数（１または２本）および単鎖誘導体の場合は鎖の位置ｓｎ１またはｓｎ２ができるように、多種多様なアシル鎖タイプ（脂肪酸）をこれらのイミノ糖の部分とみなすことができる。多不飽和脂肪酸が本質的に抗ウイルス性である（例えば、ω−３多不飽和脂肪酸１８であるドコサヘアエノイック酸（docosaheaenoic acid）「ＤＨＡ」）ことを考えれば、最も活性の高いこのような分子はＤＨＡ鎖を有する分子であるはずであると予測することができる。したがって、実施形態において、ケモフォア付属物は多不飽和脂肪酸を含む。一実施形態において、このような化合物は、酸化防止剤として痕跡量（１％以下（重量／重量））のＲ，Ｒ，Ｒ−α−トコフェロールまたはラセミ体の合成トコフェロールを用いて、肝油の場合など最も好ましくはゼラチンカプセルで製剤化することになる。同様に、一不飽和脂肪酸アシル鎖および飽和脂肪酸アシル鎖も有用であるはずであり、最も好ましくは炭素原子の数として１８〜２２の領域の長さのものである。プロトンの損失によって非荷電頭部基を形成する能力を有するジアシルグリセリルイミノ糖は、原型のトコフェリルイミノ糖であるトコフェリルＤＮＪの「フリップフロップ」能力を保持することになり、これは有利であり、本実施形態である。
【００９６】
イミノ糖の分子性送達剤として本明細書に具現化された別の脂質部分は酸性リン脂質であるホスファチジルセリン（ＰＳ）およびホスファチジルイノシトール（ＰＩ）である。ＰＳの場合は、セリン頭部基のアミノ基の反応性を利用して誘導体を調製することができる。ホスファチジルイノシトールの場合は、ホスファチジルイノシトール系イミノ糖を調製するための方法が記述されてきた（参照により組み込まれる、例えばOrsato A, 2011, Eur J Org Chem）。これらの形は、上記の初めの方のシリーズの迅速な「フリップフロップ」特性をおそらくホスファート部分の永久負電荷のため保持しないが、おそらくさらに細胞内部移行によって標的細胞のＥＲに移動させる傾向を示し、おそらく生細胞の原形質膜の脂質非対称性を維持する「フリッパーゼ」によって細胞性膜二重層を横断して運ばれることになる。
【００９７】
いくつかの実施形態において、Ｚは疎水性のケモフォア付属物であり、
【００９８】
【化４４】
2015518896.tif 000047
［式中、Ｘ１〜４はそれぞれ、メチルであり、Ｒ１はＣ５アルキルであり、破線は任意選択の二重結合を表す］
であるか、、またはＺは
【００９９】
【化４５】
2015518896.tif 000048
であり、破線の少なくとも１つはリンカー基への結合を表すか、またはＺはコレステロール誘導体であるか、またはＺはジアシルグリセリル誘導体であり、またはＺはＺ”−Ｒ２
［式中、
Ｚ；は（ＣＨ２）３−Ｏ−ＣＨ２；（ＣＨ２）５；
【０１００】
【化４６】
2015518896.tif 000049
から選択され、
Ｒ２は、ａ）Ｚが
【０１０１】
【化４７】
2015518896.tif 000050
である場合、直鎖または分枝のＣ１０〜Ｃ１６アルキルまたはアルキレン基およびＨであり、ｂ）Ｚが（ＣＨ２）３−Ｏ−ＣＨ２；（ＣＨ２）５または
【０１０２】
【化４８】
2015518896.tif 000051
である場合、直鎖または分枝のＣ１０〜Ｃ２０アルキルまたはアルキレン基であり、
Ｘ１〜４はそれぞれ独立して、ＨまたはＣ１〜２アルキルから選択される］
である。
【０１０３】
図５は、トコフェロールケモフォア付属物の具現化されたいくつかの代替変種を示す。これらには、α−トコフェロールの不自然な立体異性体、β−、γ−、およびδ−トコフェロールの様々な立体異性体（１２〜１４）、α−、β−、γ−、およびδ−トコトリエノールの立体異性体（１５〜１８）、代表的なコレステロール類似体（２１、２２）ならびにエジチミブ（Ezitimibe）（２３）が含まれる。
【０１０４】
合成方法
その具現化された化合物を合成するのに使用される合成方法は当技術分野において公知であり、実施例でも具現化される。実施例は限定するものではなく、類似している様々な既知の反応または類似している中間体も本明細書に具現化されたものとして考えられる。例えば、当業者に公知の様々な類似している試薬または保護基も本明細書に具現化されたものとして理解される。化合物を調製するために本明細書で適宜使用することができる重要な合成方法は一般的にMarch’s Advanced Organic Chemistry, 6thEd., 2007に記載されている。
【０１０５】
製剤
本発明の化合物を治療上利用することができる。治療的投与のための活性成分の量は広範囲にわたって変わる可能性があり、治療対象の哺乳類の種別、年齢、健康、性別、体重、性質、および治療を受けている病態の重症度のような因子に依存している。
【０１０６】
本明細書では、経口投与用の医薬品製剤が提供される。このような経口医薬品製剤は薬理学の技術分野において公知でありまたは今後開発される任意の方法で調製することができる（例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, Sixteenth Edition, E. W. Martin, Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980を参照のこと）。一般に、これらの方法は、式（Ｉ）の化合物またはその塩を医薬として許容される賦形剤および／または１つもしくは複数の他の追加の賦形剤と結合させ、次いで必要でかつ／または望ましい場合に生成物を所望の単一剤形に成形および／または包装するステップを含む。
【０１０７】
錠剤などの固体用量形態（dose form）を調製する際に、活性成分を一般的にゼラチン、様々な澱粉、ラクトース、リン酸カルシウムまたは粉糖などの通常の医薬担体または賦形剤とブレンドする。本明細書では医薬担体という用語は、錠剤用顆粒体の流動性を改善するために使用され、製錠用ダイおよび穿孔器の表面への錠剤用材料の接着を防止する滑沢剤も包含する。好適な滑沢剤としては、例えばタルクステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸亜鉛が挙げられる。本明細書では医薬担体の定義の範囲内に、投与後の錠剤の崩壊および溶解を助けるために添加される崩壊剤、ならびに錠剤の審美的品質を向上させ、患者により受け入れられるものとするための着色剤および／または矯味剤も包含される。
【０１０８】
液体カプセル剤（capsule dosage preparation）の調製に好適な液体賦形剤である様々な油を担体または賦形剤として利用することができる。このような油の例示としては、鉱油、ラード油、肝油、落花生油、ゴマ油、トウモロコシ油およびダイズ油などのグリセリド油が挙げられる。不溶性化合物の場合、懸濁化剤、および粘性を制御する作用剤、例えばケイ酸アルミニウムマグネシウムまたはカルボキシメチルセルロースを添加してもよい。これらの賦形剤以外に、緩衝剤、保存剤および乳化剤も添加してよい。直前の製剤は例示にすぎず、決して本実施形態の活性化合物が含まれる製剤を限定するものではない。当業者であれば、追加の製剤を当技術分野において公知である方法で認識および生成することができる。これらの追加の製剤が本発明の範囲内であることは本発明の態様である。
【実施例】
【０１０９】
特許請求の範囲に表されている分子を合成するのに利用できる方法は様々に存在することを当業者は認識する。１つの一般戦略の概要を本明細書に記すが、決して特許請求の範囲を限定するものではない。
図１  要素を示す典型的なトコフェリル−ＤＮＪ１の分子構造
【０１１０】
【化４９】
2015518896.tif 000052
図１に示した典型的なトコフェリル−ＤＮＪ１分子の合成をスキーム１に概要を記したスキームに従って実施した。１，５−ペンタンジオールを出発物として、酸化銀（Ｉ）の存在下でのモノベンジル化により、ヒドロキシエーテルが得られる。続いて、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナンを用いた酸化によって、遊離アルコールを酸化し、アルデヒドを得る。後にある化合物から、還流ベンゼン中、酸性エチレングリコールで処理することによって完全に保護された化合物が得られた。トコフェロールとカップリングさせるアルデヒドを調製するために、保護された第一級アルコールをまず水素化分解（Ｈ２、Ｐｄ／Ｃ）で曝露し、続いてトリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）およびｐ−トルエンスルホニルクロリド（ＴｓＣｌ）で処理することによって好適な脱離基に変換した。水素化ナトリウムを用いて、ｄ−α−トコフェロールを非可逆的に脱プロトン化し、次いでトシラートに曝露させて、改変トコフェロールを得た。保護アセタールの加水分解によって、アルデヒドが現れた。（Wennekes et al. 2008に従って調製された）２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジルＤＮＪ  Ａおよびアルデヒドを還元的アミノ化条件下（Ｈ２、Ｐｄ／Ｃ）で混合して、完全に保護されたＴｏｐ−ＤＮＪが得られ、完全脱保護の後、所望のイミノ糖１が得られた。
【０１１１】
スキーム１．トコフェリル−デオキシノジリマイシン（Ｔｏｐ−ＤＮＪ）の化学合成
【０１１２】
【化５０】
2015518896.tif 000053
典型的なＴｏｐ−ＤＮＪ１の特性決定データ：１Ｈ−核磁気共鳴スペクトル(1H NMR) (500MHz, CD3OD) δ=3.88 (ddd, J=14.8, 12.1, 2.7Hz, 2H), 3.63 (t, J=6.3Hz, 2H), 3.50 (ddd, J=10.3, 9.2, 4.8Hz, 1H), 3.38 (t, J=9.3Hz, 1H), 3.16 (t, J=9.1Hz, 1H), 3.04 (dd, J=11.2, 4.8Hz, 1H), 2.89, (ddd, J=13.4, 9.3, 6.6Hz, 1H), 2.72-2.61 (m, 1H), 2.57 (t, J=6.8Hz, 2H), 2.25 (t, J=10.9Hz, 1H), 2.20 (br d, J=9.5Hz, 1H), 2.13 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 1.87-1.67 (m, 4H), 1.67-1.01 (m, 25H), 1.21 (s, 3H), 0.93-0.79 (m, 12H) ppm;１３Ｃ−核磁気共鳴スペクトル(13C NMR) (125MHz, CD3OD) δ=149.5, 148.9, 128.5, 126.7, 123.7, 118.7, 111.4, 80.4, 75.7, 73.9, 71.9, 70.6, 67.4, 59.3, 57.6, 53.8, 40.63, 40.55, 38.5, 38.4, 38.3, 33.9, 33.7, 32.8, 31.2, 29.1, 25.9, 25.4, 25.33, 25.25, 24.3, 23.2, 23.1, 22.0, 21.6, 20.3, 13.1, 12.2, 12.1 ppm;高分解能質量スペクトル（ＨＲＭＳ）（エレクトロスプレーイオン化［ＥＳＩ］、ポジティブモード［＋ｖｅ］）ｍ／ｚ：６６２．５３４９（［Ｍ＋Ｈ］＋）；Ｃ４０Ｈ７２ＮＯ６は６６２．５３５４である。
【０１１３】
ステップ１．５−（ベンジルオキシ）ペンタン−１−オール
１，５−ペンタンジオール（２．１０ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ、１．０当量）をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に溶解した。Ａｇ２Ｏ（６．９５ｇ、３０．０ｍｍｏｌ、１．５当量）および臭化ベンジル（２．６２ｍＬ、２２．０ｍｍｏｌ、１．１当量）を溶液に順次添加した。フラスコをアルミニウム箔で包み、溶液を室温で１８時間撹拌した。溶液をセライトパッドで濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で溶出させ、減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）：石油エーテル（pet ether）＝３：１７から１：１）で精製して、無色油のアルコールを得た。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ=7.37-7.26 (m, 5H), 4.50 (s, 2H), 3.64 (t, J=6.5Hz, 2H), 3.49 (t, J=6.5Hz, 2H), 1.70-1.63 (m, 2H), 1.62-1.55 (m, 2H), 1.50-1.42 (m, 2H), 1.34 (br s, 1H) ppm; 13C NMR (125MHz, CDCl3) δ=138.8, 128.6, 127.8, 127.7, 73.2, 70.5, 63.1, 32.8, 29.7, 22.7 ppm;低分解能質量分析（ＬＲＭＳ）（ＥＳＩ＋ｖｅ）ｍ／ｚ：２１７（Ｍ＋Ｎａ＋）。
手順はBouzide and Sauve, 1997に基づく。
【０１１４】
ステップ２．５−（ベンジルオキシ）ペンタナール
ステップ１で得られたアルコール（２０．０ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に溶解した。Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（８．７０ｇ、２０．５ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、得られた溶液を室温で１８時間撹拌した。次いで、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）および飽和ＮａＳ２Ｏ３水溶液（５０ｍＬ）で希釈した。層を分離させ、水性層をＣＨ２Ｃｌ２（２回×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）およびブライン（２回×１００ｍＬ）で洗浄し、（ＭｇＳＯ４）乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ：石油エーテル＝１：２から２：３）で精製して、生じた無色油のアルデヒド（２．８５ｇ、１４．８ｍｍｏｌ、アルコールからの収率７５％）を得た。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ=9.76 (t, J=1.7Hz, 1H), 7.37-7.26 (m, 5H), 4.50 (s, 2H), 3.49 (t, J=6.2Hz, 2H), 2.46 (td, J=7.2, 1.8Hz, 2H), 1.79-1.71 (m, 2H), 1.70-1.61 (m, 2H) ppm; 13C NMR (125MHz, CDCl3) δ=202.6, 138.7, 128.6, 127.84, 127.79, 73.2, 70.0, 43.8, 29.4, 19.2 ppm;ＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋ｖｅ）：２１５（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【０１１５】
ステップ３．２−（４−（ベンジルオキシ）ブチル）−１，３−ジオキソラン
ステップ２から得られたアルデヒド（２．８５ｇ、１４．８ｍｍｏｌ、１．０当量）をベンゼン（１３０ｍＬ）に溶解した。エチレングリコール（１．１ｍＬ、１９．７ｍｍｏｌ、１．３３当量）およびｐ−トルエンスルホン酸（触媒量）を添加した。Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置を用いて、溶液を１２時間加熱還流した。次いで、溶液を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）で希釈した。層を分離させ、水性層をＣＨ２Ｃｌ２（２回×１００ｍＬ）で抽出した。次いで、有機層を合わせて、（Ｎａ２ＳＯ４）乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ：石油エーテル＝１：９から３：１７）で精製して、生じた無色油のアセタール（２．４９ｇ、１０．５ｍｍｏｌ、収率７１％）を得た。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ=7.37-7.26 (m, 5H), 4.86 (t, J=4.8Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.00-3.92 (m, 2H), 3.88-3.81 (m, 2H), 3.48 (t, J=6.6Hz, 2H), 1.72-1.64 (m, 4H), 1.57-1.48 (m, 2H) ppm; 13C NMR (125MHz, CDCl3) δ=138.9, 128.5, 127.8, 127.7, 104.8, 104.7, 73.1, 70.5, 65.1, 33.9, 29.9, 21.0 ppm;ＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋ｖｅ）：２５９（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【０１１６】
ステップ４．４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ブタン−１−オール
ステップ３のベンジルエーテル（２．００ｇ、８．４６ｍｍｏｌ、１．０当量）をアルゴン中、１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）に溶解した。Ｐｄ／Ｃ（１０％Ｐｄ、５０ｍｇ、２．５重量％）を添加した。混合物をアルゴン、続いて水素でパージした。混合物を室温で１６時間撹拌した。溶液を（ＧＦ／Ａガラスマイクロファイバー）濾過し、減圧濃縮して、生じた無色清澄油のアルコール（１．２４ｇ、８．４６ｍｍｏｌ、１００％）を得た。それをさらに精製することなく、次のステップで使用した。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ=4.86 (t, J=4.7Hz, 1H), 4.00-3.91 (m, 2H), 3.90-3.80 (m, 2H), 3.65 (t, J=6.5Hz, 2H), 1.74-1.66 (m, 2H), 1.66-1.58 (m, 2H), 1.56-1.46 (m, 2H), 1.40 (br s, 1H) ppm.
【０１１７】
ステップ５．４−メチルベンゼンスルホン酸４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）
ステップ４のアルコール（０．５０ｇ、３．４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）溶液を室温で撹拌し、その溶液にトリエチルアミン（０．６２ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ、１．３当量）と、続いてｐ−トルネスルホニルクロリド（p-tolunesulfonylchloride）（ＴｓＣｌ、０．７１ｇ、３．７ｍｍｏｌ、１．１当量）および４−ジメチルアミノピリジン（５０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した。得られた混合物をその温度で８時間撹拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）およびブライン（２回×１００ｍＬ）で洗浄し、（ＭｇＳＯ４）乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。化合物は４０℃を超えると不安定であると報告されていたので（Wennekes et al. 2008）、濃縮しながら、温度を４０℃未満に維持した。この不安定さのため、化合物を次のステップで粗生成物として使用した。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ=7.79 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.34 (d, J=8.4Hz, 2H), 4.80 (t, J=4.6Hz, 1H), 4.03 (t, J=6.5Hz, 2H), 3.96-3.88 (m, 2H), 3.87-3.78 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.75-1.65 (m, 2H), 1.65-1.57 (m, 2H), 1.50-1.41 (m, 2H) ppm; 13C NMR (125MHz, CDCl3) δ=144.9, 133.5, 130.0, 128.1, 104.4, 70.6, 65.1, 33.3, 29.0, 20.1, 14.4 ppm.
【０１１８】
ステップ６．（Ｒ）−６−（４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ブトキシ）−２，５，７，８−テトラメチル−２−（（４Ｒ，８Ｒ）−４，８，１２−トリメチルトリデシル）クロマン
（＋）−α−トコフェロール（１．５４ｇ、３．６ｍｍｏｌ、１．１当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、３０ｍＬ）溶液を０℃（氷／水浴）で撹拌し、その溶液にＮａＨ（鉱油中６０％、０．３０ｇ、７．５ｍｍｏｌ、２．２当量）を一括添加した。目に見えて発生している水素ガスがもはやなくなった後、冷却浴を取り外し、混合物を室温で１時間撹拌した。ステップ５のトシル化化合物（前のステップからの粗生成物、推定３．４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を室温で反応混合物に添加した。混合物を８０℃で２０時間撹拌した。溶媒をＰｈＭｅ（３回×５０ｍＬ）と一緒に共蒸発させることによって除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）に溶解した。次いで、溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。水性画分を合わせて、ＥｔＯＡｃ（２回×５０ｍＬ）で抽出した。次いで、有機画分を合わせて、（ＭｇＳＯ４）乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテルからＥｔＯＡｃ：石油エーテル＝１：９）で精製して、生じた無色油の化合物（１．６５ｇ、３．０ｍｍｏｌ、収率８６％）を得た。ＸＸ：1H NMR (500MHz, CDCl3) δ=4.93 (t, J=4.7Hz, 1H), 4.05-3.94 (m, 2H), 3.92-3.84 (m, 2H), 3.68 (t, J=6.6Hz, 2H), 2.60 (t, J=6.9Hz, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.93-1.05 (m, 29H), 1.27 (s, 3H), 0.97-0.83 (m, 12H) ppm; 13C NMR (125MHz, CDCl3) δ=148.6, 147.8, 127.9, 125.9, 122.9, 117.6, 104.7, 74.8, 72.9, 65.0, 40.3, 39.6, 37.67, 37.65, 37.6, 37.5, 34.1, 33.0, 32.9, 31.5, 30.4, 28.2, 25.0, 24.6, 24.1, 22.9, 22.8, 21.2, 21.0, 20.8, 19.94, 19.85, 12.9, 12.03, 11.9 ppm;ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋ｖｅ）ｍ／ｚ：５５９．４７１９（［Ｍ＋Ｈ］＋）；Ｃ３６Ｈ６３Ｏ４は５５９．４７２１である。
【０１１９】
ステップ７．５−（（（Ｒ）−２，５，７，８−テトラメチル−２−（（４Ｒ，８Ｒ）−４，８，１２−トリメチルトリデシル）クロマン−６−イル）オキシ）ペンタナール
ステップ６の化合物（５２１．１ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ、１．０当量）の１，４−ジオキサン（８ｍＬ）溶液を室温で撹拌し、その溶液にＨ２Ｏ（１ｍＬ）を添加し、続いてＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．４０ｇ、２．１ｍｍｏｌ、２．２当量）を一括添加した。混合物を９０℃で撹拌した。続いて２時間かけて、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）をゆっくり添加した。次いで、混合物を９０℃でさらに３時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）でクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ（３回×２０ｍＬ）で抽出した。次いで、有機画分を合わせて、（ＭｇＳＯ４）乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ：石油エーテル＝１：１９から６．５：９３．５）で精製して、無色油（４０８．５ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ、収率８５％）を得た。ＸＸ：1H NMR (500MHz, CDCl3) δ=9.83 (t, J=1.6Hz, 1H), 3.68 (t, J=6.1Hz, 2H), 2.65-2.50 (m, 4H), 2.19 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.98-1.72 (m, 6H), 1.72-1.03 (m, 21H), 1.26 (s, 3H), 0.96-0.82 (m, 12H) ppm; 13C NMR (125MHz, CDCl3) δ=202.3, 148.4, 147.9, 127.9, 125.8, 123.0, 117.7, 74.9, 72.5, 44.0, 40.3, 39.6, 37.68, 37.65, 37.6, 37.5, 33.0, 32.9, 31.5, 30.0, 28.2, 25.0, 24.6, 24.1, 22.9, 22.8, 21.2, 20.9, 19.94, 19.86, 19.3, 12.9, 12.04, 11.96 ppm;ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋ｖｅ）ｍ／ｚ：５３７．４２６８（［Ｍ＋Ｎａ］＋）；Ｃ３４Ｈ５８ＮａＯ３は５３７．４２７８である。
【０１２０】
ステップ８．２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジルＴｏｐ−ＤＮＪ  ＸＸ’
２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジルデオキシノジリマイシン（Wennekes et al. 2008に従って調製、２７７．０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、１．０当量）およびステップ７の化合物（４０８．５ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ、１．５当量）のエタノール（３ｍＬ）溶液を室温で撹拌し、その溶液に酢酸（氷酢酸、０．３ｍＬ）を添加し、続いてＰｄ／Ｃ（１０％Ｐｄ、３０ｍｇ、１０重量％）を一括添加した。混合物をアルゴン、続いて水素でパージした。混合物を水素バルーン下６０℃で撹拌した。１２時間後、さらにＰｄ／Ｃ（１０％Ｐｄ、３０ｍｇ、１０重量％）を室温で一括添加した。次いで、反応混合物を６０℃でさらに３６時間撹拌した。溶液を（ＧＦ／Ａガラスマイクロファイバー）濾過し、減圧濃縮して、無色清澄油の保護された２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジルＴｏｐ−ＤＮＪを得た。それをさらに精製することなく、次のステップで使用した。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋ｖｅ）ｍ／ｚ：１０２２．７２６０（［Ｍ＋Ｈ］＋）；Ｃ６８Ｈ９６ＮＯ６は１０２２．７２３２である。
【０１２１】
ステップ９．図１のＴｏｐ−ＤＮＪ
３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジルＴｏｐ−ＤＮＪ（前のステップからの粗生成物、推定０．７８ｍｍｏｌ、１．０当量）の１：１メタノール：エタノール（５０ｍＬ）溶液を室温で撹拌し、その溶液にシクロヘキセン（０．８ｍＬ、７．８ｍｍｏｌ、１０当量）、ギ酸アンモニウム（０．５０ｇ、７．８ｍｍｏｌ、１０当量）、Ｐｄ／Ｃ（１０％Ｐｄ、０．２ｇ）、およびＰｄ（ＯＨ）２（０．２ｇ）を添加した。混合物をアルゴンでパージし、還流下で２４時間撹拌した。さらに、シクロヘキセン（０．８ｍＬ、７．８ｍｍｏｌ、１０当量）およびギ酸アンモニウム（０．５０ｇ、７．８ｍｍｏｌ、１０当量）を少量ずつ添加し、反応混合物を還流下でさらに４８時間撹拌した。溶液を（ＧＦ／Ａガラスマイクロファイバー）濾過し、触媒をエタノール、メタノール、Ｈ２Ｏ、メタノールおよびエタノールで順次洗浄した。濾液を合わせて、減圧濃縮した。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ：メタノール＝１９：１から１７：３）で精製して、無色発泡体の生成物を得た。1H NMR (500MHz, CD3OD) δ=3.88 (ddd, J=14.8, 12.1, 2.7Hz, 2H), 3.63 (t, J=6.3Hz, 2H), 3.50 (ddd, J=10.3, 9.2, 4.8Hz, 1H), 3.38 (t, J=9.3Hz, 1H), 3.16 (t, J=9.1Hz, 1H), 3.04 (dd, J=11.2, 4.8Hz, 1H), 2.89, (ddd, J=13.4, 9.3, 6.6Hz, 1H), 2.72-2.61 (m, 1H), 2.57 (t, J=6.8Hz, 2H), 2.25 (t, J=10.9Hz, 1H), 2.20 (br d, J=9.5Hz, 1H), 2.13 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 1.87-1.67 (m, 4H), 1.67-1.01 (m, 25H), 1.21 (s, 3H), 0.93-0.79 (m, 12H) ppm; 13C NMR (125MHz, CD3OD) δ=149.5, 148.9, 128.5, 126.7, 123.7, 118.7, 111.4, 80.4, 75.7, 73.9, 71.9, 70.6, 67.4, 59.3, 57.6, 53.8, 40.63, 40.55, 38.5, 38.4, 38.3, 33.9, 33.7, 32.8, 31.2, 29.1, 25.9, 25.4, 25.33, 25.25, 24.3, 23.2, 23.1, 22.0, 21.6, 20.3, 13.1, 12.2, 12.1 ppm;ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋ｖｅ）ｍ／ｚ：６６２．５３４９（［Ｍ＋Ｈ］＋）；Ｃ４０Ｈ７２ＮＯ６は６６２．５３５４である。
【図１】
2015518896.tif 000085
【図２】
2015518896.tif 000086
【図３】
2015518896.tif 000087
【図４】
2015518896.tif 000088
【国際調査報告】
2015518896.tif 000089
2015518896.tif 000090