(57)【要約】本発明は、ベータアラニン誘導体、その薬学的に許容される塩、及びそれを有効成分として含有する薬学的組成物に関する。本発明の新規なベータアラニン誘導体及びその薬学的に許容される塩は、中性脂肪合成の最終段階を触媒する酵素であるＤＧＡＴ１の活性を効果的に阻害することで、肥満、異脂肪血症、脂肪肝、インスリン抵抗性症侯群、及び肝炎からなる群から選択される様々な脂質代謝関連疾患の予防又は治療用医薬組成物として有効に使用できる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記化学式１で表される、ベータアラニン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
【化１】
2015520136.tif 000154
上記式中、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１‐Ｃ１０アルキル基、Ｃ３‐Ｃ７シクロアルキル基、又は
2015520136.tif 000155
であり；
Ａ１は、置換若しくは非置換のＣ１‐Ｃ７アルキル基、置換若しくは非置換のＣ３‐Ｃ７シクロアルキル基、置換若しくは非置換のＣ１‐Ｃ７アルコキシ基、置換若しくは非置換のＣ５‐Ｃ２０アリールＣ１‐Ｃ７アルキル、置換若しくは非置換のＣ５‐Ｃ２０アリール基、又は酸素、窒素及び硫黄からそれぞれ独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有するＣ３‐Ｃ２０ヘテロアリール基であり；
Ｒ３は、ＯＲ３０又は置換若しくは非置換のアミン基であり；
Ｒ３０は、水素又はＣ１‐Ｃ５アルキルである。
【請求項２】
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素又は
2015520136.tif 000156
であり、
Ａ２は、Ｃ１‐Ｃ７アルキル基、Ｃ３‐Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ１‐Ｃ７アルコキシ基、Ｃ５‐Ｃ２０アリールＣ１‐Ｃ７アルキル、Ｃ５‐Ｃ２０アリール基、又は酸素、窒素及び硫黄からそれぞれ独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有するＣ３‐Ｃ２０ヘテロアリール基であり；
Ｒ４は、水素、互いに独立して、ハロゲン、置換若しくは非置換のＣ１‐Ｃ７アルキル基、置換若しくは非置換のＣ３‐Ｃ７シクロアルキル基、置換若しくは非置換のＣ１‐Ｃ７アルコキシ基、置換若しくは非置換のアミノ基、置換若しくは非置換のＣ５‐Ｃ２０アリール基、又は酸素、窒素及び硫黄から選択される１〜２以上のヘテロ原子を含有する置換若しくは非置換のＣ３‐Ｃ２０ヘテロアリール基であり、ｓは０〜３の整数であることを特徴とする、請求項１に記載のベータアラニン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ａ２は、フェニル、ナフチル、ベンジル、ピリジル、ピリミジニル、トリアジニル、オキサゾール、ピラゾール基、オキサジアゾール、チアゾール、又はインドールであることを特徴とする、請求項２に記載のベータアラニン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ４は、ハロゲン、置換又は非置換のＣ１‐Ｃ７アルキル基、カルボキシ基、置換又は非置換のＣ１‐Ｃ７アルキルカルボニル基、置換又は非置換のＣ１‐Ｃ７アルコキシ基、置換又は非置換のＣ３‐Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ１‐Ｃ７アルコキシカルボニル基、カルボキシＣ１‐Ｃ７アルキル基、置換又は非置換のＣ５‐Ｃ２０アリール基、酸素、窒素及び硫黄から選択される１〜２以上のヘテロ原子を含有する置換又は非置換のＣ３‐Ｃ２０ヘテロアリール基、ニトロ基、並びにアミノ基から独立して選択される１つ以上の置換基でさらに置換されることを特徴とする、請求項２に記載のベータアラニン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
ベータアラニン誘導体は、
１）トランス‐（４‐｛４‐［３‐（３，４‐ジエトキシ‐ベンゾイルアミノ）‐プロピオニルアミノ］‐フェニル｝‐シクロヘキシル）‐酢酸メチルエステル；
２）トランス‐（４‐｛４‐［３‐（３，４‐ジエトキシ‐ベンゾイルアミノ）‐プロピオニルアミノ］‐フェニル｝‐シクロヘキシル）‐酢酸；
３）トランス‐４‐｛４‐［３‐（４‐エトキシ‐ベンゾイルアミノ）‐プロピオニルアミノ］‐フェニル｝‐シクロヘキシル）‐酢酸メチルエステル；
４）トランス（４‐｛４‐［３‐（４‐エトキシ‐ベンゾイルアミノ）‐プロピオニルアミノ］‐フェニル｝‐シクロヘキシル）‐酢酸；
５）トランス‐［４‐（４‐｛３‐［（２‐フェニル‐５‐トリフルオロメチル‐オキサゾール‐４‐カルボニル）‐アミノ］‐プロピオニルアミノ｝‐フェニル）‐シクロヘキシル］‐酢酸メチルエステル；
６）トランス‐［４‐（４‐｛３‐［（２‐フェニル‐５‐トリフルオロメチル‐オキサゾール‐４‐カルボニル）‐アミノ］‐プロピオニルアミノ｝‐フェニル）‐シクロヘキシル］‐酢酸；
７）トランス‐［４‐（４‐｛３‐［（１‐フェニル‐３‐トリフルオロメチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐カルボニル）‐アミノ］‐プロピオニルアミノ｝‐フェニル）‐シクロヘキシル］‐酢酸；
８）トランス‐２‐（４‐（４‐（３‐（２‐（２，３‐ジクロロフェニル）‐５‐（トリフルオロメチル）オキサゾール‐４‐カルボキシアミド）‐プロパンアミド）‐フェニル）‐シクロヘキシル）‐酢酸；
９）トランス‐２‐（４‐（４‐（３‐（２‐（２，５‐ジクロロフェニル）‐５‐（トリフルオロメチル）オキサゾール‐４‐カルボキシアミド）‐プロパンアミド）‐フェニル）‐シクロヘキシル）‐酢酸；
１０）トランス‐｛４‐［４‐（３‐｛［２‐（２‐クロロ‐フェニル）‐５‐トリフルオロメチル‐オキサゾール‐４‐カルボニル］‐アミノ｝‐プロピオニルアミノ）‐フェニル］‐シクロヘキシル｝‐酢酸メチルエステル；
１１）トランス‐｛４‐［４‐（３‐｛［２‐（２‐クロロ‐フェニル）‐５‐トリフルオロメチル‐オキサゾール‐４‐カルボニル］‐アミノ｝‐プロピオニルアミノ）‐フェニル］‐シクロヘキシル｝‐酢酸；
１２）トランス‐｛４‐［４‐（３‐｛［２‐（４‐クロロ‐フェニル）‐５‐トリフルオロメチル‐オキサゾール‐４‐カルボニル］‐アミノ｝‐プロピオニルアミノ）‐フェニル］‐シクロヘキシル｝‐酢酸メチルエステル；
１３）トランス‐｛４‐［４‐（３‐｛［２‐（４‐クロロ‐フェニル）‐５‐トリフルオロメチル‐オキサゾール‐４‐カルボニル］‐アミノ｝‐プロピオニルアミノ）‐フェニル］‐シクロヘキシル｝‐酢酸；
１４）トランス‐［４‐（４‐｛３‐［（２‐フェニル‐４‐トリフルオロメチル‐オキサゾール‐５‐カルボニル）‐アミノ］‐プロピオニルアミノ｝‐フェニル）‐シクロヘキシル］‐酢酸メチルエステル；
１５）トランス‐［４‐（４‐｛３‐［（２‐フェニル‐４‐トリフルオロメチル‐オキサゾール‐５‐カルボニル）‐アミノ］‐プロピオニルアミノ｝‐フェニル）‐シクロヘキシル］‐酢酸；
１６）トランス‐［４‐（４‐｛３‐［（５‐フェニル‐［１，２，４］オキサジアゾール‐３‐カルボニル）‐アミノ］‐プロピオニルアミノ｝‐フェニル）‐シクロヘキシル］‐酢酸メチルエステル；
１７）トランス‐［４‐（４‐｛３‐［（５‐フェニル‐［１，２，４］オキサジアゾール‐３‐カルボニル）‐アミノ］‐プロピオニルアミノ｝‐フェニル）‐シクロヘキシル］‐酢酸；
１８）トランス‐［４‐（４‐｛３‐［（２‐p‐トリル‐５‐トリフルオロメチル‐オキサゾール‐４‐カルボニル）‐アミノ］‐プロピオニルアミノ｝‐フェニル）‐シクロヘキシル］‐酢酸メチルエステル；
１９）トランス‐［４‐（４‐｛３‐［（２‐p‐トリル‐５‐トリフルオロメチル‐オキサゾール‐４‐カルボニル）‐アミノ］‐プロピオニルアミノ｝‐フェニル）‐シクロヘキシル］‐酢酸；
２０）トランス‐［４‐（４‐｛３‐［（２‐o‐トリル‐５‐トリフルオロメチル‐オキサゾール‐４‐カルボニル）‐アミノ］‐プロピオニルアミノ｝‐フェニル）‐シクロヘキシル］‐酢酸メチルエステル；
２１）トランス‐［４‐（４‐｛３‐［（２‐o‐トリル‐５‐トリフルオロメチル‐オキサゾール‐４‐カルボニル）‐アミノ］‐プロピオニルアミノ｝‐フェニル）‐シクロヘキシル］‐酢酸；
２２）トランス‐［４‐（４‐｛３‐［（２‐フェニル‐５‐トリフルオロメチル‐オキサゾール‐４‐カルボニル）‐アミノ］‐プロピオニルアミノ｝‐フェニル）‐シクロヘキシル］‐アセテートのナトリウム塩；
２３）トランス‐｛４‐［４‐（３‐tert‐ブトキシカルボニルアミノ‐プロピオニルアミノ）‐フェニル］‐シクロヘキシル｝‐酢酸メチルエステル；
２４）トランス‐｛４‐［４‐（３‐tert‐ブトキシカルボニルアミノ‐プロピオニルアミノ）‐フェニル］‐シクロヘキシル｝‐酢酸；
２５）トランス‐｛４‐［４‐（３‐アミノ‐プロピオニルアミノ）‐フェニル］‐シクロヘキシル｝‐酢酸メチルエステルヒドロクロリド；
２６）トランス‐｛４‐［４‐（３‐｛［２‐（４‐ブロモ‐フェニル）‐５‐トリフルオロメチル‐オキサゾール‐４‐カルボニル］‐アミノ｝‐プロピオニルアミノ）‐フェニル］‐シクロヘキシル｝‐酢酸メチルエステル；
２７）トランス‐｛４‐［４‐（３‐｛［２‐（４‐ブロモ‐フェニル）‐５‐トリフルオロメチル‐オキサゾール‐４‐カルボニル］‐アミノ｝‐プロピオニルアミノ）‐フェニル］‐シクロヘキシル｝‐酢酸；
２８）トランス‐［４‐（４‐｛３‐［（２‐メチル‐５‐トリフルオロメチル‐オキサゾール‐４‐カルボニル）‐アミノ］‐プロピオニルアミノ｝‐フェニル）‐シクロヘキシル］‐酢酸メチルエステル；
２９）トランス‐［４‐（４‐｛３‐［（２‐メチル‐５‐トリフルオロメチル‐オキサゾール‐４‐カルボニル）‐アミノ］‐プロピオニルアミノ｝‐フェニル）‐シクロヘキシル］‐酢酸；
３０）トランス‐［４‐（４‐｛３‐［（５‐メチル‐２‐フェニル‐オキサゾール‐４‐カルボニル）‐アミノ］‐プロピオニルアミノ｝‐フェニル）‐シクロヘキシル］‐酢酸メチルエステル；
３１）トランス‐［４‐（４‐｛３‐［（５‐メチル‐２‐フェニル‐オキサゾール‐４‐カルボニル）‐アミノ］‐プロピオニルアミノ｝‐フェニル）‐シクロヘキシル］‐酢酸；
３２）トランス‐［４‐（４‐｛３‐［（４‐メチル‐２‐フェニル‐チアゾール‐５‐カルボニル）‐アミノ］‐プロピオニルアミノ｝‐フェニル）‐シクロヘキシル］‐酢酸メチルエステル；
３３）トランス‐［４‐（４‐｛３‐［（４‐メチル‐２‐フェニル‐チアゾール‐５‐カルボニル）‐アミノ］‐プロピオニルアミノ｝‐フェニル）‐シクロヘキシル］‐酢酸；
３４）トランス‐｛４‐［４‐（３‐｛［２‐（４‐クロロ‐フェニル）‐４‐メチル‐チアゾール‐５‐カルボニル］‐アミノ｝‐プロピオニルアミノ）‐フェニル］‐シクロヘキシル｝‐酢酸メチルエステル；
３５）トランス‐｛４‐［４‐（３‐｛［２‐（４‐クロロ‐フェニル）‐４‐メチル‐チアゾール‐５‐カルボニル］‐アミノ｝‐プロピオニルアミノ）‐フェニル］‐シクロヘキシル｝‐酢酸；
３６）トランス‐［４‐（４‐｛３‐［（２‐フェニル‐４‐トリフルオロメチル‐チアゾール‐５‐カルボニル）‐アミノ］‐プロピオニルアミノ｝‐フェニル）‐シクロヘキシル］‐酢酸メチルエステル；
３７）トランス‐［４‐（４‐｛３‐［（２‐フェニル‐４‐トリフルオロメチル‐チアゾール‐５‐カルボニル）‐アミノ］‐プロピオニルアミノ｝‐フェニル）‐シクロヘキシル］‐酢酸；
３８）トランス［４‐（４‐｛３‐［（２‐メトキシ‐４‐トリフルオロメチル‐チアゾール‐５‐カルボニル）‐アミノ］‐プロピオニルアミノ｝‐フェニル）‐シクロヘキシル］‐酢酸メチルエステル；
３９）トランス［４‐（４‐｛３‐［（２‐メトキシ‐４‐トリフルオロメチル‐チアゾール‐５‐カルボニル）‐アミノ］‐プロピオニルアミノ｝‐フェニル）‐シクロヘキシル］‐酢酸；
４０）トランス‐｛４‐［４‐（３‐｛［４‐トリフルオロメチル‐２‐（６‐トリフルオロメチル‐ピリジン‐３‐イルアミノ）‐チアゾール‐５‐カルボニル］‐アミノ｝‐プロピオニルアミノ）‐フェニル］‐シクロヘキシル｝‐酢酸；
４１）トランス‐２‐フェニル‐５‐トリフルオロメチル‐オキサゾール‐４‐カルボン酸｛２‐［４‐（４‐カルバモイルメチル‐シクロヘキシル）‐フェニルカルバモイル］‐エチル｝‐アミド；
４２）トランス‐｛４‐［４‐（３‐｛［５‐（２‐トリフルオロメチル‐フェニル）‐イソオキサゾール‐３‐カルボニル］‐アミノ｝‐プロピオニルアミノ）‐フェニル］‐シクロヘキシル｝‐酢酸メチルエステル；
４３）トランス‐｛４‐［４‐（３‐｛［５‐（２‐トリフルオロメチル‐フェニル）‐イソオキサゾール‐３‐カルボニル］‐アミノ｝‐プロピオニルアミノ）‐フェニル］‐シクロヘキシル｝‐酢酸；
４４）トランス‐［４‐（４‐｛３‐［（１‐o‐トリル‐３‐トリフルオロメチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐カルボニル）‐アミノ］‐プロピオニルアミノ｝‐フェニル）‐シクロヘキシル］‐酢酸メチルエステル；
４５）トランス‐［４‐（４‐｛３‐［（１‐o‐トリル‐３‐トリフルオロメチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イルメチル）‐アミノ］‐プロピオニルアミノ｝‐フェニル）‐シクロヘキシル］‐酢酸；
４６）トランス‐［４‐（４‐｛３‐［（１‐p‐トリル‐３‐トリフルオロメチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐カルボニル）‐アミノ］‐プロピオニルアミノ｝‐フェニル）‐シクロヘキシル］‐酢酸メチルエステル；
４７）トランス‐［４‐（４‐｛３‐［（１‐p‐トリル‐３‐トリフルオロメチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐カルボニル）‐アミノ］‐プロピオニルアミノ｝‐フェニル）‐シクロヘキシル］‐酢酸；
４８）トランス‐｛４‐［４‐（３‐｛［１‐（４‐クロロ‐フェニル）‐３‐トリフルオロメチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐カルボニル］‐アミノ｝‐プロピオニルアミノ）‐フェニル］‐シクロヘキシル｝‐酢酸メチルエステル；
４９）トランス‐｛４‐［４‐（３‐｛［１‐（４‐クロロ‐フェニル）‐３‐トリフルオロメチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐カルボニル］‐アミノ｝‐プロピオニルアミノ）‐フェニル］‐シクロヘキシル｝‐酢酸；
５０）トランス‐｛４‐［４‐（３‐｛［１‐（２‐クロロ‐フェニル）‐３‐トリフルオロメチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐カルボニル］‐アミノ｝‐プロピオニルアミノ）‐フェニル］‐シクロヘキシル｝‐酢酸メチルエステル；
５１）トランス‐｛４‐［４‐（３‐｛［１‐（２‐クロロ‐フェニル）‐３‐トリフルオロメチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐カルボニル］‐アミノ｝‐プロピオニルアミノ）‐フェニル］‐シクロヘキシル｝‐酢酸；
５２）トランス‐｛４‐［４‐（３‐｛［１‐（４‐メトキシ‐フェニル）‐３‐トリフルオロメチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐カルボニル］‐アミノ｝‐プロピオニルアミノ）‐フェニル］‐シクロヘキシル｝‐酢酸メチルエステル；
５３）トランス‐｛４‐［４‐（３‐｛［１‐（４‐メトキシ‐フェニル）‐３‐トリフルオロメチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐カルボニル］‐アミノ｝‐プロピオニルアミノ）‐フェニル］‐シクロヘキシル｝‐酢酸；
５４）トランス‐［４‐（４‐｛３‐［（５‐クロロ‐１Ｈ‐インドール‐２‐カルボニル）‐アミノ］‐プロピオニルアミノ｝‐フェニル）‐シクロヘキシル］‐酢酸メチルエステル；
５５）トランス‐［４‐（４‐｛３‐［（５‐クロロ‐１Ｈ‐インドール‐２‐カルボニル）‐アミノ］‐プロピオニルアミノ｝‐フェニル）‐シクロヘキシル］‐酢酸；
５６）トランス‐｛４‐［４‐（３‐｛［２‐（４‐フルオロ‐フェニル）‐５‐トリフルオロメチル‐オキサゾール‐４‐カルボニル］‐アミノ｝‐プロピオニルアミノ）‐フェニル］‐シクロヘキシル｝‐酢酸；
５７）トランス‐［４‐（４‐｛３‐［２‐（４‐トリフルオロメトキシ‐フェニル）‐アセチルアミノ］‐プロピオニルアミノ｝‐フェニル）‐シクロヘキシル］‐酢酸；
５８）トランス‐（４‐｛４‐［３‐（４‐シクロプロピルメトキシ‐ベンゾイルアミノ）‐プロピオニルアミノ］‐フェニル｝‐シクロヘキシル）‐酢酸；
５９）トランス‐｛４‐［４‐（３‐｛［２‐（２‐フルオロ‐フェニル）‐５‐トリフルオロメチル‐オキサゾール‐４‐カルボニル］‐アミノ｝‐プロピオニルアミノ）‐フェニル］‐シクロヘキシル｝‐酢酸メチルエステル；
６０）トランス‐｛４‐［４‐（３‐｛［２‐（２‐フルオロ‐フェニル）‐５‐トリフルオロメチル‐オキサゾール‐４‐カルボニル］‐アミノ｝‐プロピオニルアミノ）‐フェニル］‐シクロヘキシル｝‐酢酸；
６１）トランス‐（４‐｛４‐［３‐（４‐クロロ‐ベンゾイルアミノ）‐プロピオニルアミノ］‐フェニル｝‐シクロヘキシル）‐酢酸メチルエステル；
６２）トランス（４‐｛４‐［３‐（４‐クロロ‐ベンゾイルアミノ）‐プロピオニルアミノ］‐フェニル｝‐シクロヘキシル）‐酢酸；
６３）トランス‐｛４‐［４‐（３‐｛［２‐（２，４‐ジクロロ‐フェニル）‐５‐トリフルオロメチル‐オキサゾール‐４‐カルボニル］‐アミノ｝‐プロピオニルアミノ）‐フェニル］‐シクロヘキシル｝‐酢酸メチルエステル；
６４）トランス‐｛４‐［４‐（３‐｛［２‐（２，４‐ジクロロ‐フェニル）‐５‐トリフルオロメチル‐オキサゾール‐４‐カルボニル］‐アミノ｝‐プロピオニルアミノ）‐フェニル］‐シクロヘキシル｝‐酢酸；
６５）トランス‐｛４‐［４‐（３‐｛［２‐（２‐ブロモ‐フェニル）‐５‐トリフルオロメチル‐オキサゾール‐４‐カルボニル］‐アミノ｝‐プロピオニルアミノ）‐フェニル］‐シクロヘキシル｝‐酢酸；
６６）トランス‐｛４‐［４‐（３‐｛［５‐トリフルオロメチル‐２‐（２‐トリフルオロメチル‐フェニル）‐オキサゾール‐４‐カルボニル］‐アミノ｝‐プロピオニルアミノ）‐フェニル］‐シクロヘキシル｝‐酢酸；
６７）トランス‐｛４‐［４‐（３‐｛［２‐（３‐クロロ‐フェニル）‐５‐トリフルオロメチル‐オキサゾール‐４‐カルボニル］‐アミノ｝‐プロピオニルアミノ）‐フェニル］‐シクロヘキシル｝‐酢酸；
６８）トランス‐｛４‐［４‐（３‐｛［２‐（２，６‐ジクロロ‐フェニル）‐５‐トリフルオロメチル‐オキサゾール‐４‐カルボニル］‐アミノ｝‐プロピオニルアミノ）‐フェニル］‐シクロヘキシル｝‐酢酸；
６９）トランス‐｛４‐［４‐（３‐｛［２‐（２，６‐ジクロロ‐フェニル）‐５‐トリフルオロメチル‐オキサゾール‐４‐カルボニル］‐アミノ｝‐プロピオニルアミノ）‐フェニル］‐シクロヘキシル｝‐アセテートのナトリウム塩；
７０）トランス‐｛４‐［４‐（３‐｛［２‐（２‐クロロ‐フェニル）‐５‐メチル‐オキサゾール‐４‐カルボニル］‐アミノ｝‐プロピオニルアミノ）‐フェニル］‐シクロヘキシル｝‐酢酸；
７１）トランス‐｛４‐［４‐（３‐｛［２‐（２‐メトキシ‐フェニル）‐５‐トリフルオロメチル‐オキサゾール‐４‐カルボニル］‐アミノ｝‐プロピオニルアミノ）‐フェニル］‐シクロヘキシル｝‐酢酸；
７２）トランス‐｛４‐［４‐（３‐｛［２‐（２，６‐ジフルオロ‐フェニル）‐５‐トリフルオロメチル‐オキサゾール‐４‐カルボニル］‐アミノ｝‐プロピオニルアミノ）‐フェニル］‐シクロヘキシル｝‐酢酸；
７３）トランス‐｛４‐［４‐（３‐｛［２‐（２‐クロロ‐６‐フルオロ‐フェニル）‐５‐トリフルオロメチル‐オキサゾール‐４‐カルボニル］‐アミノ｝‐プロピオニルアミノ）‐フェニル］‐シクロヘキシル｝‐酢酸；
７４）トランス‐［４‐（４‐｛３‐［（２´‐メチル‐ビフェニル‐４‐カルボニル）‐アミノ］‐プロピオニルアミノ｝‐フェニル）‐シクロヘキシル］‐酢酸；
７５）トランス‐［４‐（４‐（３‐（２´，６´‐ジメチルビフェニル‐４‐カルボニルアミノ）プロピオニルアミノ）フェニル）シクロヘキシル］酢酸；
７６）トランス‐［４‐（４‐｛３‐［４‐（４‐カルボキシメチル‐シクロヘキシル）‐ベンゾイルアミノ］‐プロピオニルアミノ｝‐フェニル）‐シクロヘキシル］‐酢酸；
７７）トランス‐｛４‐［４‐（３‐｛［２‐（２‐ニトロ‐フェニル）‐５‐トリフルオロメチル‐オキサゾール‐４‐カルボニル］‐アミノ｝‐プロピオニルアミノ）‐フェニル］‐シクロヘキシル｝‐酢酸；
７８）トランス‐［４‐（４‐｛３‐［（ビフェニル‐４‐カルボニル）‐アミノ］‐プロピオニルアミノ｝‐フェニル）‐シクロヘキシル］‐酢酸；
７９）トランス‐｛４‐［４‐（３‐｛［２‐（２‐クロロ‐フェニル）‐５‐トリフルオロメチル‐オキサゾール‐４‐カルボニル］‐アミノ｝‐プロピオニルアミノ）‐フェニル］‐シクロヘキシル｝‐アセテートのナトリウム塩；
８０）トランス‐［４‐（４‐｛３‐［（ナフタレン‐２‐カルボニル）‐アミノ］‐プロピオニルアミノ｝‐フェニル）‐シクロヘキシル］‐酢酸；
８１）トランス‐４‐（４‐｛２‐［４‐（４‐メトキシカルボニルメチル‐シクロヘキシル）‐フェニルカルバモイル］‐エチルカルバモイル｝‐フェノキシ）‐シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル；
８２）シス、トランス‐４‐（４‐｛２‐［４‐（４‐カルボキシメチル‐シクロヘキシル）‐フェニルカルバモイル］‐エチルカルバモイル｝‐フェノキシ）‐シクロヘキサンカルボン酸；
８３）トランス‐［４‐（４‐｛３‐［（４‐フルオロ‐ナフタレン‐１‐カルボニル）‐アミノ］‐プロピオニルアミノ｝‐フェニル）‐シクロヘキシル］‐酢酸；
８４）トランス‐［４‐（４‐（３‐（２´，６´‐ジクロロビフェニル‐４‐カルボニルアミノ）‐プロピオニルアミノ）フェニル）シクロヘキシル］酢酸；
８５）トランス‐｛４‐［４‐（３‐｛［３‐（２‐クロロ‐６‐フルオロ‐フェニル）‐５‐メチル‐イソオキサゾール‐４‐カルボニル］‐アミノ｝‐プロピオニルアミノ）‐フェニル］‐シクロヘキシル｝‐酢酸；
８６）トランス‐［４‐（４‐｛３‐［（２´‐クロロ‐ビフェニル‐４‐カルボニル）‐アミノ］‐プロピオニルアミノ｝‐フェニル）‐シクロヘキシル］‐酢酸；
８７）トランス‐［４‐（４‐｛３‐［（５‐クロロ‐２‐フェニル‐オキサゾール‐４‐カルボニル）‐アミノ］‐プロピオニルアミノ｝‐フェニル）‐シクロヘキシル］‐酢酸；
８８）トランス‐［４‐（４‐（３‐（２´，６´‐ジフルオロビフェニル‐４‐カルボニルアミノ）‐プロピオニルアミノ）フェニル）シクロヘキシル］酢酸；
８９）トランス‐［４‐（４‐（３‐（２´，４´‐ジフルオロビフェニル‐４‐カルボニルアミノ）‐プロピオニルアミノ）フェニル）シクロヘキシル］酢酸；
９０）トランス‐［４‐（４‐（３‐（２´‐エチルビフェニル‐４‐カルボニルアミノ）‐プロピオニルアミノ）フェニル）シクロヘキシル］酢酸；
９１）トランス‐［４‐（４‐｛３‐［（２‐フェニル‐オキサゾール‐４‐カルボニル）‐アミノ］‐プロピオニルアミノ｝‐フェニル）‐シクロヘキシル］‐酢酸；
９２）トランス‐［４‐（４‐｛３‐［（５‐フェニル‐ピリジン‐３‐カルボニル）‐アミノ］‐プロピオニルアミノ｝‐フェニル）‐シクロヘキシル］‐酢酸；
９３）トランス‐［４‐（４‐｛３‐［（４´‐エチル‐ビフェニル‐４‐カルボニル）‐アミノ］‐プロピオニルアミノ｝‐フェニル）‐シクロヘキシル］‐酢酸；
９４）トランス‐［４‐（４‐｛３‐［（２‐クロロ‐ビフェニル‐４‐カルボニル）‐アミノ］‐プロピオニルアミノ｝‐フェニル）‐シクロヘキシル］‐酢酸；
９５）トランス‐｛４‐［４‐（３‐｛［５‐クロロ‐２‐（２‐クロロ‐フェニル）‐オキサゾール‐４‐カルボニル］‐アミノ｝‐プロピオニルアミノ）‐フェニル］‐シクロヘキシル｝‐酢酸；
９６）トランス‐（４‐｛４‐［３‐（４‐ピリミジン‐５‐イル‐ベンゾイルアミノ）‐プロピオニルアミノ］‐フェニル｝‐シクロヘキシル）‐酢酸；
９７）トランス‐（４‐｛４‐［３‐（４‐ピリミジン‐２‐イル‐ベンゾイルアミノ）‐プロピオニルアミノ］‐フェニル｝‐シクロヘキシル）‐酢酸；
９８）トランス‐｛４‐［４‐（３‐｛［５‐クロロ‐２‐（２，４，５‐トリフルオロ‐フェニル）‐オキサゾール‐４‐カルボニル］‐アミノ｝‐プロピオニルアミノ）‐フェニル］‐シクロヘキシル｝‐酢酸；
９９）トランス‐［４‐（４‐｛３‐［（２´‐トリフルオロメチル‐ビフェニル‐４‐カルボニル）‐アミノ］‐プロピオニルアミノ｝‐フェニル）‐シクロヘキシル］‐酢酸；
１００）トランス‐［４‐（４‐｛３‐［（６‐フェニル‐ピリジン‐３‐カルボニル）‐アミノ］‐プロピオニルアミノ｝‐フェニル）‐シクロヘキシル］‐酢酸；
１０１）トランス‐｛４‐［４‐（３‐｛［６‐（２‐トリフルオロメチル‐フェニル）‐ピリジン‐３‐カルボニル］‐アミノ｝‐プロピオニルアミノ）‐フェニル］‐シクロヘキシル｝‐酢酸；
１０２）トランス‐｛４‐［４‐（３‐｛［２‐（２，４，５‐トリフルオロ‐フェニル）‐オキサゾール‐４‐カルボニル］‐アミノ｝‐プロピオニルアミノ）‐フェニル］‐シクロヘキシル｝‐酢酸；
１０３）トランス‐｛４‐［４‐（３‐｛［２‐（２‐ヨード‐フェニル）‐５‐トリフルオロメチル‐オキサゾール‐４‐カルボニル］‐アミノ｝‐プロピオニルアミノ）‐フェニル］‐シクロヘキシル｝‐酢酸；
１０４）トランス‐｛４‐［４‐（３‐｛［２‐（２‐クロロ‐フェニル）‐オキサゾール‐４‐カルボニル］‐アミノ｝‐プロピオニルアミノ）‐フェニル］‐シクロヘキシル｝‐酢酸；及び
１０５）トランス‐（４‐（４‐（３‐（２‐（２，６‐ジクロロ‐４‐フルオロフェニル）‐５‐（トリフルオロメチル）オキサゾール‐４‐カルボキシアミド）‐プロパンアミド）‐フェニル）‐シクロヘキシル）酢酸；
からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１に記載のベータアラニン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
ベータアラニン誘導体は、
４）トランス（４‐｛４‐［３‐（４‐エトキシ‐ベンゾイルアミノ）‐プロピオニルアミノ］‐フェニル｝‐シクロヘキシル）‐酢酸；
６）トランス‐［４‐（４‐｛３‐［（２‐フェニル‐５‐トリフルオロメチル‐オキサゾール‐４‐カルボニル）‐アミノ］‐プロピオニルアミノ｝‐フェニル）‐シクロヘキシル］‐酢酸；
１１）トランス‐｛４‐［４‐（３‐｛［２‐（２‐クロロ‐フェニル）‐５‐トリフルオロメチル‐オキサゾール‐４‐カルボニル］‐アミノ｝‐プロピオニルアミノ）‐フェニル］‐シクロヘキシル｝‐酢酸；
４１）トランス‐２‐フェニル‐５‐トリフルオロメチル‐オキサゾール‐４‐カルボン酸｛２‐［４‐（４‐カルバモイルメチル‐シクロヘキシル）‐フェニルカルバモイル］‐エチル｝‐アミド；
６０）トランス‐｛４‐［４‐（３‐｛［２‐（２‐フルオロ‐フェニル）‐５‐トリフルオロメチル‐オキサゾール‐４‐カルボニル］‐アミノ｝‐プロピオニルアミノ）‐フェニル］‐シクロヘキシル｝‐酢酸；
６４）トランス‐｛４‐［４‐（３‐｛［２‐（２，４‐ジクロロ‐フェニル）‐５‐トリフルオロメチル‐オキサゾール‐４‐カルボニル］‐アミノ｝‐プロピオニルアミノ）‐フェニル］‐シクロヘキシル｝‐酢酸；
６５）トランス‐｛４‐［４‐（３‐｛［２‐（２‐ブロモ‐フェニル）‐５‐トリフルオロメチル‐オキサゾール‐４‐カルボニル］‐アミノ｝‐プロピオニルアミノ）‐フェニル］‐シクロヘキシル｝‐酢酸；
６６）トランス‐｛４‐［４‐（３‐｛［５‐トリフルオロメチル‐２‐（２‐トリフルオロメチル‐フェニル）‐オキサゾール‐４‐カルボニル］‐アミノ｝‐プロピオニルアミノ）‐フェニル］‐シクロヘキシル｝‐酢酸；
６８）トランス‐｛４‐［４‐（３‐｛［２‐（２，６‐ジクロロ‐フェニル）‐５‐トリフルオロメチル‐オキサゾール‐４‐カルボニル］‐アミノ｝‐プロピオニルアミノ）‐フェニル］‐シクロヘキシル｝‐酢酸；
６９）トランス‐｛４‐［４‐（３‐｛［２‐（２，６‐ジクロロ‐フェニル）‐５‐トリフルオロメチル‐オキサゾール‐４‐カルボニル］‐アミノ｝‐プロピオニルアミノ）‐フェニル］‐シクロヘキシル｝‐アセテートのナトリウム塩；
７９）トランス‐｛４‐［４‐（３‐｛［２‐（２‐クロロ‐フェニル）‐５‐トリフルオロメチル‐オキサゾール‐４‐カルボニル］‐アミノ｝‐プロピオニルアミノ）‐フェニル］‐シクロヘキシル｝‐アセテートのナトリウム塩；
９３）トランス‐［４‐（４‐｛３‐［（４´‐エチル‐ビフェニル‐４‐カルボニル）‐アミノ］‐プロピオニルアミノ｝‐フェニル）‐シクロヘキシル］‐酢酸；
９４）トランス‐［４‐（４‐｛３‐［（２‐クロロ‐ビフェニル‐４‐カルボニル）‐アミノ］‐プロピオニルアミノ｝‐フェニル）‐シクロヘキシル］‐酢酸；
９５）トランス‐｛４‐［４‐（３‐｛［５‐クロロ‐２‐（２‐クロロ‐フェニル）‐オキサゾール‐４‐カルボニル］‐アミノ｝‐プロピオニルアミノ）‐フェニル］‐シクロヘキシル｝‐酢酸；及び
１０５）トランス‐（４‐（４‐（３‐（２‐（２，６‐ジクロロ‐４‐フルオロフェニル）‐５‐（トリフルオロメチル）オキサゾール‐４‐カルボキシアミド）‐プロパンアミド）‐フェニル）‐シクロヘキシル）酢酸；
からなる群から選択されることを特徴とする、請求項５に記載のベータアラニン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
請求項１乃至６の何れか一項に記載のベータアラニン誘導体、その薬学的に許容される塩又はその溶媒和物を有効成分として含有するジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ１（ＤＧＡＴ１）の活性阻害に関連する疾患の予防又は治療用医薬組成物。
【請求項８】
抗肥満剤及び抗糖尿病剤からなる群から選択される１つ以上の医薬作用剤をさらに含むことを特徴とする、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ１（ＤＧＡＴ１）活性阻害に関連する疾患が、肥満、糖尿病、異脂肪血症、脂肪肝、インスリン抵抗性症侯群、又は肝炎であることを特徴とする、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
糖尿病が、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、特発性Ｉ型糖尿病（Ｉｂ型）、成人潜在性自己免疫性糖尿病（ＬＡＤＡ）、早期発症２型糖尿病（ＥＯＤ）、若年発症非定型糖尿病（ＹＯＡＤ）、若年者の成人発症型糖尿病（ＭＯＤＹ）、栄養不良関連糖尿病、遺伝性糖尿病、及び妊娠性糖尿病からなる群から選択されることを特徴とする、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
異脂肪血症が高脂血症であることを特徴とする、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
肝炎がＣ型肝炎であることを特徴とする、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
インスリン抵抗性症侯群は、インスリン抵抗性による肥満、高血圧、動脈硬化、高脂血症、高インスリン血症、非アルコール性脂肪肝、及び糖尿病からなる群から選択される１つ又はそれ以上の疾患を含むことを特徴とする、請求項９に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ベータアラニン誘導体、その薬学的に許容される塩、及びそれを有効成分として含有する医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
全世界的に広く発病している代謝症候群（metabolic  syndrome）は、糖尿病、高血圧、脂質代謝異常、インスリン抵抗性等を伴う。これら疾患は、よく見られる疾患であって、相互に発生する危険性を増加させ、老化、ストレス、及び免疫機能の低下等の多元的な生体代謝変化に関連する。肥満は、外観上の問題だけでなく、脂肪肝、高血圧、糖尿病、心血管系疾患等の慢性疾患を誘発する。
【０００３】
国内外で販売されている肥満治療剤としては、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）から認可を受けたオルリスタット（orlistat）を主原料とするゼニカル（Xenical）が挙げられる。しかしながら、リパーゼ作用を抑えるゼニカルの場合、脂肪便、ガス生成、脂溶性ビタミンの吸収低下等の胃腸系の副作用をもたらす。その他にも、これまで抗肥満薬として開発された製品の中には、深刻な副作用によって販売禁止されたものが多くある。例えば、アミノフィリンは、卓越した体脂肪分解効果にもかかわらず、精神神経系、循環器系、消化器系にわたる副作用が報告されており、フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、トピラマート、エフェドリン等も肥満治療不適合薬物と判定されて販売禁止されている。このように、広範囲な慢性疾患の克服において、既存の医薬品では限界及び副作用が生じており、安定性及び効能の両方を有する新たな代謝疾患治療剤の開発が持続的に要求されている。
【０００４】
本明細書全体にわたって、多数の論文及び特許文献が参照され、その引用が表されている。引用されている論文及び特許文献の開示内容は、その全てが本明細書に参照として挿入され、本発明が属する技術分野の水準及び本発明の内容がより明確に説明される。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明者らは、ＤＧＡＴ１（diacylglycerol  acyltransferase  １）に対する阻害活性を有する化合物を見いだして、様々な脂質代謝異常疾患（lipid metabolic disorder）を効果的に予防又は治療するための組成物を開発するべく鋭意研究した。その結果、いままで知られていない下記化学式１のベータアラニン誘導体がＤＧＡＴ１の活性を有意に阻害させるということを見いだし、本発明を成すに至った。
【０００６】
したがって、本発明の目的は、新規なベータアラニン誘導体又はその薬学的に許容される塩を提供することにある。
【０００７】
本発明の他の目的は、本発明のベータアラニン誘導体、その薬学的に許容される塩又はその溶媒和物を有効成分として含有する、肥満、糖尿、異脂肪血症、脂肪肝、インスリン抵抗性症侯群、又は肝炎の予防又は治療用の医薬組成物を提供することにある。
【０００８】
本発明の他の目的及び利点は、下記の発明の詳細な説明、特許請求の範囲及び図面によってより明確になり、これらは、例示的に説明するためのものに過ぎず、請求するように本発明を制限するものではない。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
上記の目的を達成するために、本発明は、下記化学式１で表される、ベータアラニン誘導体又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【００１０】
下記化学式１で表される、ベータアラニン誘導体又はその薬学的に許容される塩：
【００１１】
【化１】
2015520136.tif 000002
【００１２】
上記式中、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１‐Ｃ１０アルキル基、Ｃ３‐Ｃ７シクロアルキル基、又は
2015520136.tif 000003
であり；
Ａ１は、置換若しくは非置換のＣ１‐Ｃ７アルキル基、置換若しくは非置換のＣ３‐Ｃ７シクロアルキル基、置換若しくは非置換のＣ１‐Ｃ７アルコキシ基、置換若しくは非置換のＣ５‐Ｃ２０アリールＣ１‐Ｃ７アルキル、置換若しくは非置換のＣ５‐Ｃ２０アリール基、又は酸素、窒素及び硫黄からそれぞれ独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有するＣ３‐Ｃ２０ヘテロアリール基であり；
Ｒ３は、ＯＲ３０又は置換若しくは非置換のアミン基であり；
Ｒ３０は、水素又はＣ１‐Ｃ５アルキルである。
【００１３】
また、本発明は、上記化学式１のベータアラニン誘導体、その薬学的に許容される塩又はその溶媒和物を有効成分として含有するジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ１（ＤＧＡＴ１）活性阻害に関連する疾患の予防又は治療のための医薬組成物に関する。
【発明の効果】
【００１４】
本発明の新規なベータアラニン誘導体及びその薬学的に許容される塩は、中性脂肪合成の最終段階を触媒する酵素であるＤＧＡＴ１の活性を効果的に阻害することで、肥満、異脂肪血症、脂肪肝、インスリン抵抗性症侯群、及び肝炎からなる群から選択される様々な脂質代謝関連疾患の予防又は治療のための医薬組成物として有用に用いられることができる。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
以下、本発明についてより具体的に説明する。ここで用いられる技術用語及び科学用語は、他に定義されない限り、この発明が属する技術分野において通常の知識を有する者が通常に理解している意味を有するものであり、下記の説明において本発明の要旨を不明瞭にする可能性のある公知機能及び構成についての説明は省略する。
【００１６】
本明細書において、用語「アルキル」は、直鎖又は分岐鎖の飽和炭化水素基を意味し、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソブチル、ペンチル、又はヘキシル等を含む。Ｃ１‐Ｃ５アルキルは、炭素数１〜５のアルキルユニットを有するアルキル基を意味し、Ｃ１‐Ｃ５アルキルが置換された場合、置換基の炭素数は含まれない。
【００１７】
本明細書において、用語「ハロゲン」は、ハロゲン族元素を意味し、例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードを含む。
【００１８】
本明細書において、用語「アリール」は、全体的に又は部分的に不飽和され、芳香性（aromaticity）を有する置換又は非置換の単環又は多環の炭素環を意味する。
【００１９】
本明細書において、用語「ヘテロアリール」は、環内に酸素、硫黄、又は窒素をヘテロ原子として含むヘテロ環芳香族基を意味する。ヘテロ原子の個数は、１〜４であり、好ましくは１〜２である。ヘテロアリールにおいて、アリールは、好ましくはモノアリール又はビアリールである。
【００２０】
本明細書において、用語「異脂肪血症（dyslipidemia）」は、高脂血症を含む概念であって、血液中の脂肪数値の増加に起因する高コレステロール血症、高中性脂肪血症、低いＨＤＬ‐コレステロール血症の他にも、リポタンパク質の代謝異常等の問題により発生する非正常的な脂質状態を意味する。
【００２１】
本明細書において、用語「脂肪肝」は、肝臓の脂質代謝障害により過度な量の脂肪が肝細胞に蓄積された状態を意味し、より具体的には、肝臓の重量で脂肪が占める割合が５％を超過した状態を意味する。本発明の組成物で予防又は治療可能な疾患としては、狭心症、心筋梗塞、脳卒中、動脈硬化、脂肪肝、及び膵臓癌等の様々な脂肪肝の合併症も含む。
【００２２】
本明細書において、用語「インスリン抵抗性」は、血糖を低めるインスリンの機能が低下して、細胞がブドウ糖を効果的に燃焼できない状態を意味する。インスリン抵抗性が高い場合、人体がインスリンを過多に生成して、高血圧、異脂肪血症、心臓病、及び糖尿病等をもたらす。特に、２型糖尿病においては、筋肉や脂肪組職でインスリンの増加に気付かず、インスリンの作用が起こらない。
【００２３】
本明細書において、「インスリン抵抗性症侯群」は、上述のインスリン抵抗性により誘発された疾患を総称する概念であって、インスリン作用に対する細胞の抵抗性、高インスリン血症、超低密度リポタンパク質（very  low  density  lipoprotein、ＶＬＤＬ）及び中性脂肪の増加、高密度リポタンパク質（high  density  lipoprotein、ＨＤＬ）の減少、及び高血圧等を特徴とする疾患を意味し、心血管疾患及び２型糖尿病の危険因子として認識されている概念である（Reaven  GM，Diabetes，３７：１５９５‐６０７，（１９８８））。また、インスリン抵抗性は、高血圧、糖尿及び喫煙等の危険因子とともに細胞での酸化ストレスを増加させ、信号伝達体系を変化させて炎症反応を誘発しアテローム硬化症を進行させると知られている（Freeman  B.A.  et  al.，Lab  Invest.  ４７：４１２‐２６，（１９８２））、Kawamura  M.  et  al.,J  Clin.  Invest.  ９４：７７１‐８，（１９９４））。
【００２４】
本明細書において、用語「肝炎」は、炎症を起こす細胞（inflammatory  cell）の存在により、肝細胞又は肝組織が炎症により損傷する疾患を意味する。より好ましくは、本発明の組成物を用いて予防又は治療可能な肝炎はＣ型肝炎である。
【００２５】
本発明の好ましい実施態様によれば、本発明の組成物を用いて治療可能な異脂肪血症は高脂血症である。
【００２６】
本明細書において、用語「高脂血症」は、中性脂肪やコレステロール等の脂肪代謝が正常になされず、血中の脂肪量が過多になって誘発される疾患を意味する。より具体的に、高脂血症は、血液中の中性脂肪、ＬＤＬコレステロール、リン脂質及び遊離脂肪酸等の脂質成分が増加された状態で発生頻度の高い高コレステロール血症又は高中性脂肪血症を含む。
【００２７】
本発明者らは、ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ１（ＤＧＡＴ１；diacylglycerol  acyltransferase１）に対する阻害活性を有する化合物を見いだして、非正常的なＤＧＡＴ１の活性により誘発される様々な脂質代謝異常疾患（disorders  of  lipid  metabolism）を効果的に予防又は治療するための組成物を開発するために鋭意研究した。その結果、これまで知られていない上記化学式１のベータアラニン誘導体がＤＧＡＴ１の活性を有意に阻害させるということを見いだした。
【００２８】
中性脂肪合成の最終段階を触媒する酵素であるＤＧＡＴ１（diacylglycerol  acyltransferase１）は、小胞体（ＥＲ、endoplasmic  reticulum）に常在しながら脂肪分子をアシル化（acylation）させ、アシル化された脂肪分子を中性脂肪の形態で貯蔵する。ＤＧＡＴ１を阻害して中性脂肪の生合成を抑えると、脂肪組職内の脂肪の蓄積が抑えられて脂肪細胞の大きさが減少し、運動量の増加及び脱共役（uncoupling）タンパク質の発現増加によりエネルギー消費が増加することで、高脂肪食餌により誘導された体重増加が抑えられる。また、ＤＧＡＴ阻害は、骨格筋、肝、膵臓等の非脂肪組職（non‐adipose  tissue）での脂肪の蓄積を抑えることで、インスリン抵抗性を改善させると知られている。
【００２９】
ＤＧＡＴ１は肝臓での脂肪貯蔵にも関与し、ＤＧＡＴ１の活性を阻害すると、ＨＣＶ（hepatitis  C  virus）が感染性ウイルス粒子を生成できないことが報告された（Eva  Herker  et  al，Efficient  hepatitis  C  virus  particle  formation  requires  diacylglycerol  acyltransferase‐１，Nature  Medicine  １６：１２９５‐１２９８（２０１０））。したがって、ＤＧＡＴ１の活性を効果的に阻害する本発明の組成物は、ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ１（ＤＧＡＴ１）の活性阻害に関連する疾患の予防又は治療用医薬組成物として活用でき、特に、肥満、糖尿、異脂肪血症、脂肪肝、及びインスリン抵抗性症侯群等の様々な脂質代謝異常疾患だけでなく、肝炎に対しても効果的な予防及び治療剤として使用できる。
【００３０】
本発明の化合物は、下記化学式１で表されるベータアラニン誘導体又はその薬学的に許容される塩である。
【００３１】
【化１】
2015520136.tif 000004
【００３２】
上記式中、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１‐Ｃ１０アルキル基、Ｃ３‐Ｃ７シクロアルキル基、又は
2015520136.tif 000005
であり；
Ａ１は、置換若しくは非置換のＣ１‐Ｃ７アルキル基、置換若しくは非置換のＣ３‐Ｃ７シクロアルキル基、置換若しくは非置換のＣ１‐Ｃ７アルコキシ基、置換若しくは非置換のＣ５‐Ｃ２０アリールＣ１‐Ｃ７アルキル、置換若しくは非置換のＣ５‐Ｃ２０アリール基、又は酸素、窒素及び硫黄からそれぞれ独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有するＣ３‐Ｃ２０ヘテロアリール基であり；
Ｒ３は、ＯＲ３０又は置換若しくは非置換のアミン基であり；
Ｒ３０は、水素又はＣ１‐Ｃ５アルキルである。
【００３３】
前記Ａ１において、置換若しくは非置換のＣ１‐Ｃ７アルキル基、Ｃ３‐Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ１‐Ｃ７アルコキシ基、Ｃ５‐Ｃ２０アリールＣ１‐Ｃ７アルキル、Ｃ５‐Ｃ２０アリール基、又は酸素、窒素及び硫黄からそれぞれ独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有するＣ３‐Ｃ２０ヘテロアリール基は、ハロゲン、置換又は非置換のＣ１‐Ｃ７アルキル基、カルボキシ基、置換又は非置換のＣ１‐Ｃ７アルキルカルボニル基、置換又は非置換のＣ１‐Ｃ７アルコキシ基、置換又は非置換のＣ３‐Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ１‐Ｃ７アルコキシカルボニル基、カルボキシＣ１‐Ｃ７アルキル基、置換又は非置換のＣ５‐Ｃ２０アリール基、酸素、窒素及び硫黄から選択される１〜２以上のヘテロ原子を含有する置換又は非置換のＣ３‐Ｃ２０ヘテロアリール基、ニトロ基、及びアミノ基からそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で置換されることができ、ハロゲン、Ｃ１‐Ｃ７アルキル基、Ｃ３‐Ｃ７シクロアルキル基、及びＣ１‐Ｃ７アルコキシ基からなる群から選択される１つ以上でさらに置換されることができる。
【００３４】
より具体的には、前記化学式１中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素又は
2015520136.tif 000006
であり、
前記Ａ２は、Ｃ１‐Ｃ７アルキル基、Ｃ３‐Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ１‐Ｃ７アルコキシ基、Ｃ５‐Ｃ２０アリール基、又は酸素、窒素及び硫黄からそれぞれ独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有するＣ３‐Ｃ２０ヘテロアリール基であり；
Ｒ４は、水素、それぞれ独立して、ハロゲン、置換若しくは非置換のＣ１‐Ｃ７アルキル基、置換若しくは非置換のＣ３‐Ｃ７シクロアルキル基、置換若しくは非置換のＣ１‐Ｃ７アルコキシ基、置換若しくは非置換のアミノ基、置換若しくは非置換のＣ５‐Ｃ２０アリール基、又は酸素、窒素及び硫黄から選択される１〜２以上のヘテロ原子を含有する置換若しくは非置換のＣ３‐Ｃ２０ヘテロアリール基であり、ｓは０〜３の整数である。
【００３５】
より好ましくは、前記Ａ２は、フェニル、ナフチル、ベンジル、ピリジル、ピリミジニル、トリアジニル、オキサゾール、ピラゾール基、オキサジアゾール、チアゾール、又はインドールであることを特徴とするベータアラニン誘導体又はその薬学的に許容される塩である。
【００３６】
前記Ｒ４は、ハロゲン、置換又は非置換のＣ１‐Ｃ７アルキル基、カルボキシ基、置換又は非置換のＣ１‐Ｃ７アルキルカルボニル基、置換又は非置換のＣ１‐Ｃ７アルコキシ基、置換又は非置換のＣ３‐Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ１‐Ｃ７アルコキシカルボニル基、カルボキシＣ１‐Ｃ７アルキル基、置換又は非置換のＣ５‐Ｃ２０アリール基、酸素、窒素及び硫黄から選択される１〜２以上のヘテロ原子を含有する置換又は非置換のＣ３‐Ｃ２０ヘテロアリール基、ニトロ基、及びアミノ基から独立して選択される１つ以上の置換基でさらに置換されることを特徴とするベータアラニン誘導体又はその薬学的に許容される塩である。
【００３７】
より具体的には、前記Ｒ４は、ハロゲン；ハロゲン、Ｃ１‐Ｃ７アルキル基、Ｃ３‐Ｃ７シクロアルキル基又はＣ１‐Ｃ７アルコキシ基で置換されているか又は置換されていないＣ１‐Ｃ７アルキル基；カルボキシ基；ハロゲン、Ｃ１‐Ｃ７アルキル基、Ｃ３‐Ｃ７シクロアルキル基又はＣ１‐Ｃ７アルコキシ基で置換されているか又は置換されていないＣ１‐Ｃ７アルキルカルボニル基；ハロゲン、Ｃ１‐Ｃ７アルキル基、Ｃ３‐Ｃ７シクロアルキル基又はＣ１‐Ｃ７アルコキシ基で置換されているか又は置換されていないＣ１‐Ｃ７アルコキシ基；ハロゲン、Ｃ１‐Ｃ７アルキル基、Ｃ３‐Ｃ７シクロアルキル基又はＣ１‐Ｃ７アルコキシ基で置換されているか又は置換されていないＣ３‐Ｃ７シクロアルキル基；ハロゲン、Ｃ１‐Ｃ７アルキル基、Ｃ３‐Ｃ７シクロアルキル基又はＣ１‐Ｃ７アルコキシ基で置換されているか又は置換されていないＣ１‐Ｃ７アルコキシカルボニル基；ハロゲン、Ｃ１‐Ｃ７アルキル基、Ｃ３‐Ｃ７シクロアルキル基又はＣ１‐Ｃ７アルコキシ基で置換されているか又は置換されていないカルボキシＣ１‐Ｃ７アルキル基；ハロゲン、Ｃ１‐Ｃ７アルキル基、Ｃ３‐Ｃ７シクロアルキル基又はＣ１‐Ｃ７アルコキシ基で置換されているか又は置換されていないＣ５‐Ｃ２０アリール基；酸素、窒素及び硫黄から選択される１〜２以上のヘテロ原子を含有する、ハロゲン、Ｃ１‐Ｃ７アルキル基、Ｃ３‐Ｃ７シクロアルキル基又はＣ１‐Ｃ７アルコキシ基で置換されているか又は置換されていないＣ３‐Ｃ２０ヘテロアリール基；ハロゲン、Ｃ１‐Ｃ７アルキル基、Ｃ３‐Ｃ７シクロアルキル基又はＣ１‐Ｃ７アルコキシ基で置換されているか又は置換されていないニトロ基；及びハロゲン、Ｃ１‐Ｃ７アルキル基、Ｃ３‐Ｃ７シクロアルキル基又はＣ１‐Ｃ７アルコキシ基で置換されているか又は置換されていないアミノ基から独立して選択される１つ以上の置換基でさらに置換されることを特徴とするベータアラニン誘導体又はその薬学的に許容される塩である。
【００３８】
本発明の好ましい実施態様によれば、本発明の化学式１で表されるベータアラニン誘導体又はその薬学的に許容される塩は、下記の化合物１〜１０５からなる群から選択されることができる。
【００３９】
１）トランス‐（４‐｛４‐［３‐（３，４‐ジエトキシ‐ベンゾイルアミノ）‐プロピオニルアミノ］‐フェニル｝‐シクロヘキシル）‐酢酸メチルエステル（Trans‐（４‐｛４‐［３‐（３，４‐Diethoxy‐benzoylamino）‐propionylamino］‐phenyl｝‐cyclohexyl）‐acetic  acid  methyl  ester）；
２）トランス‐（４‐｛４‐［３‐（３，４‐ジエトキシ‐ベンゾイルアミノ）‐プロピオニルアミノ］‐フェニル｝‐シクロヘキシル）‐酢酸（Trans‐（４‐｛４‐［３‐（３，４‐Diethoxy‐benzoylamino）‐propionylamino］‐phenyl｝‐cyclohexyl）‐acetic  acid）；
３）トランス‐４‐｛４‐［３‐（４‐エトキシ‐ベンゾイルアミノ）‐プロピオニルアミノ］‐フェニル｝‐シクロヘキシル）‐酢酸メチルエステル（Trans‐（４‐｛４‐［３‐（４‐Ethoxy‐benzoylamino）‐propionylamino］‐phenyl｝‐cyclohexyl）‐acetic  acid  methyl  ester）；
４）トランス（４‐｛４‐［３‐（４‐エトキシ‐ベンゾイルアミノ）‐プロピオニルアミノ］‐フェニル｝‐シクロヘキシル）‐酢酸（Trans‐（４‐｛４‐［３‐（４‐Ethoxy‐benzoylamino）‐propionylamino］‐phenyl｝‐cyclohexyl）‐acetic  acid）；
５）トランス‐［４‐（４‐｛３‐［（２‐フェニル‐５‐トリフルオロメチル‐オキサゾール‐４‐カルボニル）‐アミノ］‐プロピオニルアミノ｝‐フェニル）‐シクロヘキシル］‐酢酸メチルエステル（Trans‐［４‐（４‐｛３‐［（２‐Phenyl‐５‐trifluoromethyl‐oxazole‐４‐carbonyl）‐amino］‐propionylamino｝‐phenyl）‐cyclohexyl］‐acetic  acid  methyl  ester）；
６）トランス‐［４‐（４‐｛３‐［（２‐フェニル‐５‐トリフルオロメチル‐オキサゾール‐４‐カルボニル）‐アミノ］‐プロピオニルアミノ｝‐フェニル）‐シクロヘキシル］‐酢酸（Trans‐［４‐（４‐｛３‐［（２‐Phenyl‐５‐trifluoromethyl‐oxazole‐４‐carbonyl）‐amino］‐propionylamino｝‐phenyl）‐cyclohexyl］‐acetic  acid）；
７）トランス‐［４‐（４‐｛３‐［（１‐フェニル‐３‐トリフルオロメチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐カルボニル）‐アミノ］‐プロピオニルアミノ｝‐フェニル）‐シクロヘキシル］‐酢酸（Trans‐［４‐（４‐｛３‐［（１‐Phenyl‐３‐trifluoromethyl‐１H‐pyrazole‐４‐carbonyl）‐amino］‐propionylamino｝‐phenyl）‐cyclohexyl］‐acetic  acid）；
８）トランス‐２‐（４‐（４‐（３‐（２‐（２，３‐ジクロロフェニル）‐５‐（トリフルオロメチル）オキサゾール‐４‐カルボキシアミド）‐プロパンアミド）‐フェニル）‐シクロヘキシル）‐酢酸（Trans‐２‐（４‐（４‐（３‐（２‐（２，３‐Dichlorophenyl）‐５‐（trifluoromethyl）oxazole‐４‐carboxamido）‐propanamido）‐phenyl）‐cyclohexyl）‐acetic  acid）；
９）トランス‐２‐（４‐（４‐（３‐（２‐（２，５‐ジクロロフェニル）‐５‐（トリフルオロメチル）オキサゾール‐４‐カルボキシアミド）‐プロパンアミド）‐フェニル）‐シクロヘキシル）‐酢酸（Trans‐２‐（４‐（４‐（３‐（２‐（２，５‐Dichlorophenyl）‐５‐（trifluoromethyl）oxazole‐４‐carboxamido）‐propanamido）‐phenyl）‐cyclohexyl）‐acetic  acid）；
１０）トランス‐｛４‐［４‐（３‐｛［２‐（２‐クロロ‐フェニル）‐５‐トリフルオロメチル‐オキサゾール‐４‐カルボニル］‐アミノ｝‐プロピオニルアミノ）‐フェニル］‐シクロヘキシル｝‐酢酸メチルエステル（Trans‐｛４‐［４‐（３‐｛［２‐（２‐Chloro‐phenyl）‐５‐trifluoromethyl‐oxazole‐４‐carbonyl］‐amino｝‐propionylamino）‐phenyl］‐cyclohexyl｝‐acetic  acid  methyl  ester）；
１１）トランス‐｛４‐［４‐（３‐｛［２‐（２‐クロロ‐フェニル）‐５‐トリフルオロメチル‐オキサゾール‐４‐カルボニル］‐アミノ｝‐プロピオニルアミノ）‐フェニル］‐シクロヘキシル｝‐酢酸（Trans‐｛４‐［４‐（３‐｛［２‐（２‐Chloro‐phenyl）‐５‐trifluoromethyl‐oxazole‐４‐carbonyl］‐amino｝‐propionylamino）‐phenyl］‐cyclohexyl｝‐acetic  acid）；
１２）トランス‐｛４‐［４‐（３‐｛［２‐（４‐クロロ‐フェニル）‐５‐トリフルオロメチル‐オキサゾール‐４‐カルボニル］‐アミノ｝‐プロピオニルアミノ）‐フェニル］‐シクロヘキシル｝‐酢酸メチルエステル（trans‐｛４‐［４‐（３‐｛［２‐（４‐Chloro‐phenyl）‐５‐trifluoromethyl‐oxazole‐４‐carbonyl］‐amino｝‐propionylamino）‐phenyl］‐cyclohexyl｝‐acetic  acid  methyl  ester）；
１３）トランス‐｛４‐［４‐（３‐｛［２‐（４‐クロロ‐フェニル）‐５‐トリフルオロメチル‐オキサゾール‐４‐カルボニル］‐アミノ｝‐プロピオニルアミノ）‐フェニル］‐シクロヘキシル｝‐酢酸（Trans‐｛４‐［４‐（３‐｛［２‐（４‐Chloro‐phenyl）‐５‐trifluoromethyl‐oxazole‐４‐carbonyl］‐amino｝‐propionylamino）‐phenyl］‐cyclohexyl｝‐acetic  acid）；
１４）トランス‐［４‐（４‐｛３‐［（２‐フェニル‐４‐トリフルオロメチル‐オキサゾール‐５‐カルボニル）‐アミノ］‐プロピオニルアミノ｝‐フェニル）‐シクロヘキシル］‐酢酸メチルエステル（Trans‐［４‐（４‐｛３‐［（２‐Phenyl‐４‐trifluoromethyl‐oxazole‐５‐carbonyl）‐amino］‐propionylamino｝‐phenyl）‐cyclohexyl］‐acetic  acid  methyl  ester）；
１５）トランス‐［４‐（４‐｛３‐［（２‐フェニル‐４‐トリフルオロメチル‐オキサゾール‐５‐カルボニル）‐アミノ］‐プロピオニルアミノ｝‐フェニル）‐シクロヘキシル］‐酢酸（Trans‐［４‐（４‐｛３‐［（２‐Phenyl‐４‐trifluoromethyl‐oxazole‐５‐carbonyl）‐amino］‐propionylamino｝‐phenyl）‐cyclohexyl］‐acetic  acid）；
１６）トランス‐［４‐（４‐｛３‐［（５‐フェニル‐［１，２，４］オキサジアゾール‐３‐カルボニル）‐アミノ］‐プロピオニルアミノ｝‐フェニル）‐シクロヘキシル］‐酢酸メチルエステル（Trans‐［４‐（４‐｛３‐［（５‐Phenyl‐［１，２，４］oxadiazole‐３‐carbonyl）‐amino］‐propionylamino｝‐phenyl）‐cyclohexyl］‐acetic  acid  methyl  ester）；
１７）トランス‐［４‐（４‐｛３‐［（５‐フェニル‐［１，２，４］オキサジアゾール‐３‐カルボニル）‐アミノ］‐プロピオニルアミノ｝‐フェニル）‐シクロヘキシル］‐酢酸（Trans‐［４‐（４‐｛３‐［（５‐Phenyl‐［１，２，４］oxadiazole‐３‐carbonyl）‐amino］‐propionylamino｝‐phenyl）‐cyclohexyl］‐acetic  acid）；
１８）トランス‐［４‐（４‐｛３‐［（２‐p‐トリル‐５‐トリフルオロメチル‐オキサゾール‐４‐カルボニル）‐アミノ］‐プロピオニルアミノ｝‐フェニル）‐シクロヘキシル］‐酢酸メチルエステル（Trans‐［４‐（４‐｛３‐［（２‐p‐Tolyl‐５‐trifluoromethyl‐oxazole‐４‐carbonyl）‐amino］‐propionylamino｝‐phenyl）‐cyclohexyl］‐acetic  acid  methyl  ester）；
１９）トランス‐［４‐（４‐｛３‐［（２‐p‐トリル‐５‐トリフルオロメチル‐オキサゾール‐４‐カルボニル）‐アミノ］‐プロピオニルアミノ｝‐フェニル）‐シクロヘキシル］‐酢酸（Trans‐［４‐（４‐｛３‐［（２‐p‐Tolyl‐５‐trifluoromethyl‐oxazole‐４‐carbonyl）‐amino］‐propionylamino｝‐phenyl）‐cyclohexyl］‐acetic  acid）；
２０）トランス‐［４‐（４‐｛３‐［（２‐o‐トリル‐５‐トリフルオロメチル‐オキサゾール‐４‐カルボニル）‐アミノ］‐プロピオニルアミノ｝‐フェニル）‐シクロヘキシル］‐酢酸メチルエステル（Trans‐［４‐（４‐｛３‐［（２‐o‐Tolyl‐５‐trifluoromethyl‐oxazole‐４‐carbonyl）‐amino］‐propionylamino｝‐phenyl）‐cyclohexyl］‐acetic  acid  methyl  ester）；
２１）トランス‐［４‐（４‐｛３‐［（２‐o‐トリル‐５‐トリフルオロメチル‐オキサゾール‐４‐カルボニル）‐アミノ］‐プロピオニルアミノ｝‐フェニル）‐シクロヘキシル］‐酢酸（Trans‐［４‐（４‐｛３‐［（２‐o‐Tolyl‐５‐trifluoromethyl‐oxazole‐４‐carbonyl）‐amino］‐propionylamino｝‐phenyl）‐cyclohexyl］‐acetic  acid）；
２２）トランス‐［４‐（４‐｛３‐［（２‐フェニル‐５‐トリフルオロメチル‐オキサゾール‐４‐カルボニル）‐アミノ］‐プロピオニルアミノ｝‐フェニル）‐シクロヘキシル］‐アセテートのナトリウム塩（Sodium；  trans‐［４‐（４‐｛３‐［（２‐phenyl‐５‐trifluoromethyl‐oxazole‐４‐carbonyl）‐amino］‐propionylamino｝‐phenyl）‐cyclohexyl］‐acetate）；
２３）トランス‐｛４‐［４‐（３‐tert‐ブトキシカルボニルアミノ‐プロピオニルアミノ）‐フェニル］‐シクロヘキシル｝‐酢酸メチルエステル（trans‐｛４‐［４‐（３‐tert‐Butoxycarbonylamino‐propionylamino）‐phenyl］‐cyclohexyl｝‐acetic  acid  methyl  ester）；
２４）トランス‐｛４‐［４‐（３‐tert‐ブトキシカルボニルアミノ‐プロピオニルアミノ）‐フェニル］‐シクロヘキシル｝‐酢酸（trans‐｛４‐［４‐（３‐Tert‐Butoxycarbonylamino‐propionylamino）‐phenyl］‐cyclohexyl｝‐acetic  acid）；
２５）トランス‐｛４‐［４‐（３‐アミノ‐プロピオニルアミノ）‐フェニル］‐シクロヘキシル｝‐酢酸メチルエステルヒドロクロリド（trans‐｛４‐［４‐（３‐Amino‐propionylamino）‐phenyl］‐cyclohexyl｝‐acetic  acid  methyl  ester  hydrochloride）；
２６）トランス‐｛４‐［４‐（３‐｛［２‐（４‐ブロモ‐フェニル）‐５‐トリフルオロメチル‐オキサゾール‐４‐カルボニル］‐アミノ｝‐プロピオニルアミノ）‐フェニル］‐シクロヘキシル｝‐酢酸メチルエステル（Trans‐｛４‐［４‐（３‐｛［２‐（４‐Bromo‐phenyl）‐５‐trifluoromethyl‐oxazole‐４‐carbonyl］‐amino｝‐propionylamino）‐phenyl］‐cyclohexyl｝‐acetic  acid  methyl  ester）；
２７）トランス‐｛４‐［４‐（３‐｛［２‐（４‐ブロモ‐フェニル）‐５‐トリフルオロメチル‐オキサゾール‐４‐カルボニル］‐アミノ｝‐プロピオニルアミノ）‐フェニル］‐シクロヘキシル｝‐酢酸（Trans‐｛４‐［４‐（３‐｛［２‐（４‐Bromo‐phenyl）‐５‐trifluoromethyl‐oxazole‐４‐carbonyl］‐amino｝‐propionylamino）‐phenyl］‐cyclohexyl｝‐acetic  acid）；
２８）トランス‐［４‐（４‐｛３‐［（２‐メチル‐５‐トリフルオロメチル‐オキサゾール‐４‐カルボニル）‐アミノ］‐プロピオニルアミノ｝‐フェニル）‐シクロヘキシル］‐酢酸メチルエステル（Trans‐［４‐（４‐｛３‐［（２‐Methyl‐５‐trifluoromethyl‐oxazole‐４‐carbonyl）‐amino］‐propionylamino｝‐phenyl）‐cyclohexyl］‐acetic  acid  methyl  ester）；
２９）トランス‐［４‐（４‐｛３‐［（２‐メチル‐５‐トリフルオロメチル‐オキサゾール‐４‐カルボニル）‐アミノ］‐プロピオニルアミノ｝‐フェニル）‐シクロヘキシル］‐酢酸（Trans‐［４‐（４‐｛３‐［（２‐Methyl‐５‐trifluoromethyl‐oxazole‐４‐carbonyl）‐amino］‐propionylamino｝‐phenyl）‐cyclohexyl］‐acetic  acid）；
３０）トランス‐［４‐（４‐｛３‐［（５‐メチル‐２‐フェニル‐オキサゾール‐４‐カルボニル）‐アミノ］‐プロピオニルアミノ｝‐フェニル）‐シクロヘキシル］‐酢酸メチルエステル（Trans‐［４‐（４‐｛３‐［（５‐Methyl‐２‐phenyl‐oxazole‐４‐carbonyl）‐amino］‐propionylamino｝‐phenyl）‐cyclohexyl］‐acetic  acid  methyl  ester）；
３１）トランス‐［４‐（４‐｛３‐［（５‐メチル‐２‐フェニル‐オキサゾール‐４‐カルボニル）‐アミノ］‐プロピオニルアミノ｝‐フェニル）‐シクロヘキシル］‐酢酸（Trans‐［４‐（４‐｛３‐［（５‐Methyl‐２‐phenyl‐oxazole‐４‐carbonyl）‐amino］‐propionylamino｝‐phenyl）‐cyclohexyl］‐acetic  acid）；
３２）トランス‐［４‐（４‐｛３‐［（４‐メチル‐２‐フェニル‐チアゾール‐５‐カルボニル）‐アミノ］‐プロピオニルアミノ｝‐フェニル）‐シクロヘキシル］‐酢酸メチルエステル（Trans‐［４‐（４‐｛３‐［（４‐Methyl‐２‐phenyl‐thiazole‐５‐carbonyl）‐amino］‐propionylamino｝‐phenyl）‐cyclohexyl］‐acetic  acid  methyl  ester）；
３３）トランス‐［４‐（４‐｛３‐［（４‐メチル‐２‐フェニル‐チアゾール‐５‐カルボニル）‐アミノ］‐プロピオニルアミノ｝‐フェニル）‐シクロヘキシル］‐酢酸（Trans‐［４‐（４‐｛３‐［（４‐Methyl‐２‐phenyl‐thiazole‐５‐carbonyl）‐amino］‐propionylamino｝‐phenyl）‐cyclohexyl］‐acetic  acid）；
３４）トランス‐｛４‐［４‐（３‐｛［２‐（４‐クロロ‐フェニル）‐４‐メチル‐チアゾール‐５‐カルボニル］‐アミノ｝‐プロピオニルアミノ）‐フェニル］‐シクロヘキシル｝‐酢酸メチルエステル（Trans‐｛４‐［４‐（３‐｛［２‐（４‐Chloro‐phenyl）‐４‐methyl‐thiazole‐５‐carbonyl］‐amino｝‐propionylamino）‐phenyl］‐cyclohexyl｝‐acetic  acid  methyl  ester）；
３５）トランス‐｛４‐［４‐（３‐｛［２‐（４‐クロロ‐フェニル）‐４‐メチル‐チアゾール‐５‐カルボニル］‐アミノ｝‐プロピオニルアミノ）‐フェニル］‐シクロヘキシル｝‐酢酸（Trans‐｛４‐［４‐（３‐｛［２‐（４‐Chloro‐phenyl）‐４‐methyl‐thiazole‐５‐carbonyl］‐amino｝‐propionylamino）‐phenyl］‐cyclohexyl｝‐acetic  acid）；
３６）トランス‐［４‐（４‐｛３‐［（２‐フェニル‐４‐トリフルオロメチル‐チアゾール‐５‐カルボニル）‐アミノ］‐プロピオニルアミノ｝‐フェニル）‐シクロヘキシル］‐酢酸メチルエステル（Trans‐［４‐（４‐｛３‐［（２‐Phenyl‐４‐trifluoromethyl‐thiazole‐５‐carbonyl）‐amino］‐propionylamino｝‐phenyl）‐cyclohexyl］‐acetic  acid  methyl  ester）；
３７）トランス‐［４‐（４‐｛３‐［（２‐フェニル‐４‐トリフルオロメチル‐チアゾール‐５‐カルボニル）‐アミノ］‐プロピオニルアミノ｝‐フェニル）‐シクロヘキシル］‐酢酸（Trans‐［４‐（４‐｛３‐［（２‐Phenyl‐４‐trifluoromethyl‐thiazole‐５‐carbonyl）‐amino］‐propionylamino｝‐phenyl）‐cyclohexyl］‐acetic  acid）；
３８）トランス［４‐（４‐｛３‐［（２‐メトキシ‐４‐トリフルオロメチル‐チアゾール‐５‐カルボニル）‐アミノ］‐プロピオニルアミノ｝‐フェニル）‐シクロヘキシル］‐酢酸メチルエステル（Trans［４‐（４‐｛３‐［（２‐Methoxy‐４‐trifluoromethyl‐thiazole‐５‐carbonyl）‐amino］‐propionylamino｝‐phenyl）‐cyclohexyl］‐acetic  acid  methyl  ester）；
３９）トランス［４‐（４‐｛３‐［（２‐メトキシ‐４‐トリフルオロメチル‐チアゾール‐５‐カルボニル）‐アミノ］‐プロピオニルアミノ｝‐フェニル）‐シクロヘキシル］‐酢酸（Trans［４‐（４‐｛３‐［（２‐Methoxy‐４‐trifluoromethyl‐thiazole‐５‐carbonyl）‐amino］‐propionylamino｝‐phenyl）‐cyclohexyl］‐acetic  acid）；
４０）トランス‐｛４‐［４‐（３‐｛［４‐トリフルオロメチル‐２‐（６‐トリフルオロメチル‐ピリジン‐３‐イルアミノ）‐チアゾール‐５‐カルボニル］‐アミノ｝‐プロピオニルアミノ）‐フェニル］‐シクロヘキシル｝‐酢酸（Trans‐｛４‐［４‐（３‐｛［４‐Trifluoromethyl‐２‐（６‐trifluoromethyl‐pyridin‐３‐ylamino）‐thiazole‐５‐carbonyl］‐amino｝‐propionylamino）‐phenyl］‐cyclohexyl｝‐acetic  acid）；
４１）トランス‐２‐フェニル‐５‐トリフルオロメチル‐オキサゾール‐４‐カルボン酸｛２‐［４‐（４‐カルバモイルメチル‐シクロヘキシル）‐フェニルカルバモイル］‐エチル｝‐アミド（Trans‐２‐Phenyl‐５‐trifluoromethyl‐oxazole‐４‐carboxylic  acid  ｛２‐［４‐（４‐carbamoylmethyl‐cyclohexyl）‐phenylcarbamoyl］‐ethyl｝‐amide）；
４２）トランス‐｛４‐［４‐（３‐｛［５‐（２‐トリフルオロメチル‐フェニル）‐イソオキサゾール‐３‐カルボニル］‐アミノ｝‐プロピオニルアミノ）‐フェニル］‐シクロヘキシル｝‐酢酸メチルエステル（Trans‐｛４‐［４‐（３‐｛［５‐（２‐Trifluoromethyl‐phenyl）‐isoxazole‐３‐carbonyl］‐amino｝‐propionylamino）‐phenyl］‐cyclohexyl｝‐acetic  acid  methyl  ester）；
４３）トランス‐｛４‐［４‐（３‐｛［５‐（２‐トリフルオロメチル‐フェニル）‐イソオキサゾール‐３‐カルボニル］‐アミノ｝‐プロピオニルアミノ）‐フェニル］‐シクロヘキシル｝‐酢酸（Trans‐｛４‐［４‐（３‐｛［５‐（２‐Trifluoromethyl‐phenyl）‐isoxazole‐３‐carbonyl］‐amino｝‐propionylamino）‐phenyl］‐cyclohexyl｝‐acetic  acid）；
４４）トランス‐［４‐（４‐｛３‐［（１‐o‐トリル‐３‐トリフルオロメチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐カルボニル）‐アミノ］‐プロピオニルアミノ｝‐フェニル）‐シクロヘキシル］‐酢酸メチルエステル（Trans‐［４‐（４‐｛３‐［（１‐o‐Tolyl‐３‐trifluoromethyl‐１H‐pyrazole‐４‐carbonyl）‐amino］‐propionylamino｝‐phenyl）‐cyclohexyl］‐acetic  acid  methyl  ester）；
４５）トランス‐［４‐（４‐｛３‐［（１‐o‐トリル‐３‐トリフルオロメチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イルメチル）‐アミノ］‐プロピオニルアミノ｝‐フェニル）‐シクロヘキシル］‐酢酸（Trans‐［４‐（４‐｛３‐［（１‐o‐Tolyl‐３‐trifluoromethyl‐１H‐pyrazol‐４‐ylmethyl）‐amino］‐propionylamino｝‐phenyl）‐cyclohexyl］‐acetic  acid）；
４６）トランス‐［４‐（４‐｛３‐［（１‐p‐トリル‐３‐トリフルオロメチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐カルボニル）‐アミノ］‐プロピオニルアミノ｝‐フェニル）‐シクロヘキシル］‐酢酸メチルエステル（Trans‐［４‐（４‐｛３‐［（１‐p‐Tolyl‐３‐trifluoromethyl‐１H‐pyrazole‐４‐carbonyl）‐amino］‐propionylamino｝‐phenyl）‐cyclohexyl］‐acetic  acid  methyl  ester）；
４７）トランス‐［４‐（４‐｛３‐［（１‐p‐トリル‐３‐トリフルオロメチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐カルボニル）‐アミノ］‐プロピオニルアミノ｝‐フェニル）‐シクロヘキシル］‐酢酸（Trans‐［４‐（４‐｛３‐［（１‐p‐Tolyl‐３‐trifluoromethyl‐１H‐pyrazole‐４‐carbonyl）‐amino］‐propionylamino｝‐phenyl）‐cyclohexyl］‐acetic  acid）；
４８）トランス‐｛４‐［４‐（３‐｛［１‐（４‐クロロ‐フェニル）‐３‐トリフルオロメチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐カルボニル］‐アミノ｝‐プロピオニルアミノ）‐フェニル］‐シクロヘキシル｝‐酢酸メチルエステル（Trans‐｛４‐［４‐（３‐｛［１‐（４‐Chloro‐phenyl）‐３‐trifluoromethyl‐１H‐pyrazole‐４‐carbonyl］‐amino｝‐propionylamino）‐phenyl］‐cyclohexyl｝‐acetic  acid  methyl  ester）；
４９）トランス‐｛４‐［４‐（３‐｛［１‐（４‐クロロ‐フェニル）‐３‐トリフルオロメチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐カルボニル］‐アミノ｝‐プロピオニルアミノ）‐フェニル］‐シクロヘキシル｝‐酢酸（Trans‐  ｛４‐［４‐（３‐｛［１‐（４‐Chloro‐phenyl）‐３‐trifluoromethyl‐１H‐pyrazole‐４‐carbonyl］‐amino｝‐propionylamino）‐phenyl］‐cyclohexyl｝‐acetic  acid）；
５０）トランス‐｛４‐［４‐（３‐｛［１‐（２‐クロロ‐フェニル）‐３‐トリフルオロメチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐カルボニル］‐アミノ｝‐プロピオニルアミノ）‐フェニル］‐シクロヘキシル｝‐酢酸メチルエステル（Trans‐｛４‐［４‐（３‐｛［１‐（２‐Chloro‐phenyl）‐３‐trifluoromethyl‐１H‐pyrazole‐４‐carbonyl］‐amino｝‐propionylamino）‐phenyl］‐cyclohexyl｝‐acetic  acid  methyl  ester）；
５１）トランス‐｛４‐［４‐（３‐｛［１‐（２‐クロロ‐フェニル）‐３‐トリフルオロメチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐カルボニル］‐アミノ｝‐プロピオニルアミノ）‐フェニル］‐シクロヘキシル｝‐酢酸（Trans‐｛４‐［４‐（３‐｛［１‐（２‐Chloro‐phenyl）‐３‐trifluoromethyl‐１H‐pyrazole‐４‐carbonyl］‐amino｝‐propionylamino）‐phenyl］‐cyclohexyl｝‐acetic  acid）；
５２）トランス‐｛４‐［４‐（３‐｛［１‐（４‐メトキシ‐フェニル）‐３‐トリフルオロメチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐カルボニル］‐アミノ｝‐プロピオニルアミノ）‐フェニル］‐シクロヘキシル｝‐酢酸メチルエステル（Trans‐｛４‐［４‐（３‐｛［１‐（４‐Methoxy‐phenyl）‐３‐trifluoromethyl‐１H‐pyrazole‐４‐carbonyl］‐amino｝‐propionylamino）‐phenyl］‐cyclohexyl｝‐acetic  acid  methyl  ester）；
５３）トランス‐｛４‐［４‐（３‐｛［１‐（４‐メトキシ‐フェニル）‐３‐トリフルオロメチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐カルボニル］‐アミノ｝‐プロピオニルアミノ）‐フェニル］‐シクロヘキシル｝‐酢酸（Trans‐｛４‐［４‐（３‐｛［１‐（４‐Methoxy‐phenyl）‐３‐trifluoromethyl‐１H‐pyrazole‐４‐carbonyl］‐amino｝‐propionylamino）‐phenyl］‐cyclohexyl｝‐acetic  acid）；
５４）トランス‐［４‐（４‐｛３‐［（５‐クロロ‐１Ｈ‐インドール‐２‐カルボニル）‐アミノ］‐プロピオニルアミノ｝‐フェニル）‐シクロヘキシル］‐酢酸メチルエステル（Trans‐［４‐（４‐｛３‐［（５‐Chloro‐１H‐indole‐２‐carbonyl）‐amino］‐propionylamino｝‐phenyl）‐cyclohexyl］‐acetic  acid  methyl  ester）；
５５）トランス‐［４‐（４‐｛３‐［（５‐クロロ‐１Ｈ‐インドール‐２‐カルボニル）‐アミノ］‐プロピオニルアミノ｝‐フェニル）‐シクロヘキシル］‐酢酸（Trans‐［４‐（４‐｛３‐［（５‐Chloro‐１H‐indole‐２‐carbonyl）‐amino］‐propionylamino｝‐phenyl）‐cyclohexyl］‐acetic  acid）；
５６）トランス‐｛４‐［４‐（３‐｛［２‐（４‐フルオロ‐フェニル）‐５‐トリフルオロメチル‐オキサゾール‐４‐カルボニル］‐アミノ｝‐プロピオニルアミノ）‐フェニル］‐シクロヘキシル｝‐酢酸（trans‐｛４‐［４‐（３‐｛［２‐（４‐Fluoro‐phenyl）‐５‐trifluoromethyl‐oxazole‐４‐carbonyl］‐amino｝‐propionylamino）‐phenyl］‐cyclohexyl｝‐acetic  acid）；
５７）トランス‐［４‐（４‐｛３‐［２‐（４‐トリフルオロメトキシ‐フェニル）‐アセチルアミノ］‐プロピオニルアミノ｝‐フェニル）‐シクロヘキシル］‐酢酸（trans‐［４‐（４‐｛３‐［２‐（４‐Trifluoromethoxy‐phenyl）‐acetylamino］‐propionylamino｝‐phenyl）‐cyclohexyl］‐acetic  acid）；
５８）トランス‐（４‐｛４‐［３‐（４‐シクロプロピルメトキシ‐ベンゾイルアミノ）‐プロピオニルアミノ］‐フェニル｝‐シクロヘキシル）‐酢酸（trans‐（４‐｛４‐［３‐（４‐cyclopropylmethoxy‐benzoylamino）‐propionylamino］‐phenyl｝‐cyclohexyl）‐acetic  acid）；
５９）トランス‐｛４‐［４‐（３‐｛［２‐（２‐フルオロ‐フェニル）‐５‐トリフルオロメチル‐オキサゾール‐４‐カルボニル］‐アミノ｝‐プロピオニルアミノ）‐フェニル］‐シクロヘキシル｝‐酢酸メチルエステル（trans‐｛４‐［４‐（３‐｛［２‐（２‐Fluoro‐phenyl）‐５‐trifluoromethyl‐oxazole‐４‐carbonyl］‐amino｝‐propionylamino）‐phenyl］‐cyclohexyl｝‐acetic  acid  methyl  ester）；
６０）トランス‐｛４‐［４‐（３‐｛［２‐（２‐フルオロ‐フェニル）‐５‐トリフルオロメチル‐オキサゾール‐４‐カルボニル］‐アミノ｝‐プロピオニルアミノ）‐フェニル］‐シクロヘキシル｝‐酢酸（Trans‐｛４‐［４‐（３‐｛［２‐（２‐Fluoro‐phenyl）‐５‐trifluoromethyl‐oxazole‐４‐carbonyl］‐amino｝‐propionylamino）‐phenyl］‐cyclohexyl｝‐acetic  acid）；
６１）トランス‐（４‐｛４‐［３‐（４‐クロロ‐ベンゾイルアミノ）‐プロピオニルアミノ］‐フェニル｝‐シクロヘキシル）‐酢酸メチルエステル（trans‐（４‐｛４‐［３‐（４‐Chloro‐benzoylamino）‐propionylamino］‐phenyl｝‐cyclohexyl）‐acetic  acid  methyl  ester）；
６２）トランス（４‐｛４‐［３‐（４‐クロロ‐ベンゾイルアミノ）‐プロピオニルアミノ］‐フェニル｝‐シクロヘキシル）‐酢酸（trans（４‐｛４‐［３‐（４‐Chloro‐benzoylamino）‐propionylamino］‐phenyl｝‐cyclohexyl）‐acetic  acid）；
６３）トランス‐｛４‐［４‐（３‐｛［２‐（２，４‐ジクロロ‐フェニル）‐５‐トリフルオロメチル‐オキサゾール‐４‐カルボニル］‐アミノ｝‐プロピオニルアミノ）‐フェニル］‐シクロヘキシル｝‐酢酸メチルエステル（trans‐｛４‐［４‐（３‐｛［２‐（２，４‐Dichloro‐phenyl）‐５‐trifluoromethyl‐oxazole‐４‐carbonyl］‐amino｝‐propionylamino）‐phenyl］‐cyclohexyl｝‐acetic  acid  methyl  ester）；
６４）トランス‐｛４‐［４‐（３‐｛［２‐（２，４‐ジクロロ‐フェニル）‐５‐トリフルオロメチル‐オキサゾール‐４‐カルボニル］‐アミノ｝‐プロピオニルアミノ）‐フェニル］‐シクロヘキシル｝‐酢酸（Trans‐｛４‐［４‐（３‐｛［２‐（２，４‐Dichloro‐phenyl）‐５‐trifluoromethyl‐oxazole‐４‐carbonyl］‐amino｝‐propionylamino）‐phenyl］‐cyclohexyl｝‐acetic  acid）；
６５）トランス‐｛４‐［４‐（３‐｛［２‐（２‐ブロモ‐フェニル）‐５‐トリフルオロメチル‐オキサゾール‐４‐カルボニル］‐アミノ｝‐プロピオニルアミノ）‐フェニル］‐シクロヘキシル｝‐酢酸（Trans‐｛４‐［４‐（３‐｛［２‐（２‐Bromo‐phenyl）‐５‐trifluoromethyl‐oxazole‐４‐carbonyl］‐amino｝‐propionylamino）‐phenyl］‐cyclohexyl｝‐acetic  acid）；
６６）トランス‐｛４‐［４‐（３‐｛［５‐トリフルオロメチル‐２‐（２‐トリフルオロメチル‐フェニル）‐オキサゾール‐４‐カルボニル］‐アミノ｝‐プロピオニルアミノ）‐フェニル］‐シクロヘキシル｝‐酢酸（Trans‐｛４‐［４‐（３‐｛［５‐trifluoromethyl‐２‐（２‐trifluoromethyl‐phenyl）‐oxazole‐４‐carbonyl］‐amino｝‐propionylamino）‐phenyl］‐cyclohexyl｝‐acetic  acid）；
６７）トランス‐｛４‐［４‐（３‐｛［２‐（３‐クロロ‐フェニル）‐５‐トリフルオロメチル‐オキサゾール‐４‐カルボニル］‐アミノ｝‐プロピオニルアミノ）‐フェニル］‐シクロヘキシル｝‐酢酸（Trans‐｛４‐［４‐（３‐｛［２‐（３‐Chloro‐phenyl）‐５‐trifluoromethyl‐oxazole‐４‐carbonyl］‐amino｝‐propionylamino）‐phenyl］‐cyclohexyl｝‐acetic  acid）；
６８）トランス‐｛４‐［４‐（３‐｛［２‐（２，６‐ジクロロ‐フェニル）‐５‐トリフルオロメチル‐オキサゾール‐４‐カルボニル］‐アミノ｝‐プロピオニルアミノ）‐フェニル］‐シクロヘキシル｝‐酢酸（Trans‐｛４‐［４‐（３‐｛［２‐（２，６‐Dichloro‐phenyl）‐５‐trifluoromethyl‐oxazole‐４‐carbonyl］‐amino｝‐propionylamino）‐phenyl］‐cyclohexyl｝‐acetic  acid）；
６９）トランス‐｛４‐［４‐（３‐｛［２‐（２，６‐ジクロロ‐フェニル）‐５‐トリフルオロメチル‐オキサゾール‐４‐カルボニル］‐アミノ｝‐プロピオニルアミノ）‐フェニル］‐シクロヘキシル｝‐アセテートのナトリウム塩（Sodium；trans‐｛４‐［４‐（３‐｛［２‐（２，６‐Dichloro‐phenyl）‐５‐trifluoromethyl‐oxazole‐４‐carbonyl］‐amino｝‐propionylamino）‐phenyl］‐cyclohexyl｝‐acetate）；
７０）トランス‐｛４‐［４‐（３‐｛［２‐（２‐クロロ‐フェニル）‐５‐メチル‐オキサゾール‐４‐カルボニル］‐アミノ｝‐プロピオニルアミノ）‐フェニル］‐シクロヘキシル｝‐酢酸（Trans‐｛４‐［４‐（３‐｛［２‐（２‐Chloro‐phenyl）‐５‐methyl‐oxazole‐４‐carbonyl］‐amino｝‐propionylamino）‐phenyl］‐cyclohexyl｝‐acetic  acid）；
７１）トランス‐｛４‐［４‐（３‐｛［２‐（２‐メトキシ‐フェニル）‐５‐トリフルオロメチル‐オキサゾール‐４‐カルボニル］‐アミノ｝‐プロピオニルアミノ）‐フェニル］‐シクロヘキシル｝‐酢酸（Trans‐｛４‐［４‐（３‐｛［２‐（２‐methoxy‐phenyl）‐５‐trifluoromethyl‐oxazole‐４‐carbonyl］‐amino｝‐propionylamino）‐phenyl］‐cyclohexyl｝‐acetic  acid）；
７２）トランス‐｛４‐［４‐（３‐｛［２‐（２，６‐ジフルオロ‐フェニル）‐５‐トリフルオロメチル‐オキサゾール‐４‐カルボニル］‐アミノ｝‐プロピオニルアミノ）‐フェニル］‐シクロヘキシル｝‐酢酸（Trans‐｛４‐［４‐（３‐｛［２‐（２，６‐difluoro‐phenyl）‐５‐trifluoromethyl‐oxazole‐４‐carbonyl］‐amino｝‐propionylamino）‐phenyl］‐cyclohexyl｝‐acetic  acid）；
７３）トランス‐｛４‐［４‐（３‐｛［２‐（２‐クロロ‐６‐フルオロ‐フェニル）‐５‐トリフルオロメチル‐オキサゾール‐４‐カルボニル］‐アミノ｝‐プロピオニルアミノ）‐フェニル］‐シクロヘキシル｝‐酢酸（Trans‐  ｛４‐［４‐（３‐｛［２‐（２‐Chloro‐６‐fluoro‐phenyl）‐５‐trifluoromethyl‐oxazole‐４‐carbonyl］‐amino｝‐propionylamino）‐phenyl］‐cyclohexyl｝‐acetic  acid）；
７４）トランス‐［４‐（４‐｛３‐［（２´‐メチル‐ビフェニル‐４‐カルボニル）‐アミノ］‐プロピオニルアミノ｝‐フェニル）‐シクロヘキシル］‐酢酸（Trans‐［４‐（４‐｛３‐［（２´‐methyl‐biphenyl‐４‐carbonyl）‐amino］‐propionylamino｝‐phenyl）‐cyclohexyl］‐acetic  acid）；
７５）トランス‐［４‐（４‐（３‐（２´，６´‐ジメチルビフェニル‐４‐カルボニルアミノ）プロピオニルアミノ）フェニル）シクロヘキシル］酢酸（Trans‐［４‐（４‐（３‐（２´，６´‐dimethylbiphenyl‐４‐carbonylamino）propionylamino）phenyl）cyclohexyl］acetic  acid）；
７６）トランス‐［４‐（４‐｛３‐［４‐（４‐カルボキシメチル‐シクロヘキシル）‐ベンゾイルアミノ］‐プロピオニルアミノ｝‐フェニル）‐シクロヘキシル］‐酢酸（Trans‐［４‐（４‐｛３‐［４‐（４‐carboxymethyl‐cyclohexyl）‐benzoylamino］‐propionylamino｝‐phenyl）‐cyclohexyl］‐acetic  acid）；
７７）トランス‐｛４‐［４‐（３‐｛［２‐（２‐ニトロ‐フェニル）‐５‐トリフルオロメチル‐オキサゾール‐４‐カルボニル］‐アミノ｝‐プロピオニルアミノ）‐フェニル］‐シクロヘキシル｝‐酢酸（Trans‐｛４‐［４‐（３‐｛［２‐（２‐nitro‐phenyl）‐５‐trifluoromethyl‐oxazole‐４‐carbonyl］‐amino｝‐propionylamino）‐phenyl］‐cyclohexyl｝‐acetic  acid）；
７８）トランス‐［４‐（４‐｛３‐［（ビフェニル‐４‐カルボニル）‐アミノ］‐プロピオニルアミノ｝‐フェニル）‐シクロヘキシル］‐酢酸（Trans‐［４‐（４‐｛３‐［（biphenyl‐４‐carbonyl）‐amino］‐propionylamino｝‐phenyl）‐cyclohexyl］‐acetic  acid）；
７９）トランス‐｛４‐［４‐（３‐｛［２‐（２‐クロロ‐フェニル）‐５‐トリフルオロメチル‐オキサゾール‐４‐カルボニル］‐アミノ｝‐プロピオニルアミノ）‐フェニル］‐シクロヘキシル｝‐アセテートのナトリウム塩（Sodium；trans‐｛４‐［４‐（３‐｛［２‐（２‐Chloro‐phenyl）‐５‐trifluoromethyl‐oxazole‐４‐carbonyl］‐amino｝‐propionylamino）‐phenyl］‐cyclohexyl｝‐acetate）；
８０）トランス‐［４‐（４‐｛３‐［（ナフタレン‐２‐カルボニル）‐アミノ］‐プロピオニルアミノ｝‐フェニル）‐シクロヘキシル］‐酢酸（Trans‐［４‐（４‐｛３‐［（naphthalene‐２‐carbonyl）‐amino］‐propionylamino｝‐phenyl）‐cyclohexyl］‐acetic  acid）；
８１）トランス‐４‐（４‐｛２‐［４‐（４‐メトキシカルボニルメチル‐シクロヘキシル）‐フェニルカルバモイル］‐エチルカルバモイル｝‐フェノキシ）‐シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（Trans‐４‐（４‐｛２‐［４‐（４‐methoxycarbonylmethyl‐cyclohexyl）‐phenylcarbamoyl］‐ethylcarbamoyl｝‐phenoxy）‐cyclohexanecarboxylic  acid  ethyl  ester）；
８２）シス、トランス‐４‐（４‐｛２‐［４‐（４‐カルボキシメチル‐シクロヘキシル）‐フェニルカルバモイル］‐エチルカルバモイル｝‐フェノキシ）‐シクロヘキサンカルボン酸（Cis、trans‐４‐（４‐｛２‐［４‐（４‐carboxymethyl‐cyclohexyl）‐phenylcarbamoyl］‐ethylcarbamoyl｝‐phenoxy）‐cyclohexanecarboxylic  acid）；
８３）トランス‐［４‐（４‐｛３‐［（４‐フルオロ‐ナフタレン‐１‐カルボニル）‐アミノ］‐プロピオニルアミノ｝‐フェニル）‐シクロヘキシル］‐酢酸（Trans‐［４‐（４‐｛３‐［（４‐fluoro‐naphthalene‐１‐carbonyl）‐amino］‐propionylamino｝‐phenyl）‐cyclohexyl］‐acetic  acid）；
８４）トランス‐［４‐（４‐（３‐（２´，６´‐ジクロロビフェニル‐４‐カルボニルアミノ）‐プロピオニルアミノ）フェニル）シクロヘキシル］酢酸（Trans‐［４‐（４‐（３‐（２´，６´‐Dichlorobiphenyl‐４‐carbonylamino）‐propionylamino）phenyl）cyclohexyl］acetic  acid）；
８５）トランス‐｛４‐［４‐（３‐｛［３‐（２‐クロロ‐６‐フルオロ‐フェニル）‐５‐メチル‐イソオキサゾール‐４‐カルボニル］‐アミノ｝‐プロピオニルアミノ）‐フェニル］‐シクロヘキシル｝‐酢酸（Trans‐｛４‐［４‐（３‐｛［３‐（２‐Chloro‐６‐fluoro‐phenyl）‐５‐methyl‐isoxazole‐４‐carbonyl］‐amino｝‐propionylamino）‐phenyl］‐cyclohexyl｝‐acetic  acid）；
８６）トランス‐［４‐（４‐｛３‐［（２´‐クロロ‐ビフェニル‐４‐カルボニル）‐アミノ］‐プロピオニルアミノ｝‐フェニル）‐シクロヘキシル］‐酢酸（Tran‐［４‐（４‐｛３‐［（２´‐Chloro‐biphenyl‐４‐carbonyl）‐amino］‐propionylamino｝‐phenyl）‐cyclohexyl］‐acetic  acid）；
８７）トランス‐［４‐（４‐｛３‐［（５‐クロロ‐２‐フェニル‐オキサゾール‐４‐カルボニル）‐アミノ］‐プロピオニルアミノ｝‐フェニル）‐シクロヘキシル］‐酢酸（Trans‐［４‐（４‐｛３‐［（５‐Chloro‐２‐phenyl‐oxazole‐４‐carbonyl）‐amino］‐propionylamino｝‐phenyl）‐cyclohexyl］‐acetic  acid）；
８８）トランス‐［４‐（４‐（３‐（２´，６´‐ジフルオロビフェニル‐４‐カルボニルアミノ）‐プロピオニルアミノ）フェニル）シクロヘキシル］酢酸（Trans‐［４‐（４‐（３‐（２´，６´‐difluorobiphenyl‐４‐carbonylamino）‐propionylamino）phenyl）cyclohexyl］acetic  acid）；
８９）トランス‐［４‐（４‐（３‐（２´，４´‐ジフルオロビフェニル‐４‐カルボニルアミノ）‐プロピオニルアミノ）フェニル）シクロヘキシル］酢酸（Trans‐［４‐（４‐（３‐（２´，４´‐difluorobiphenyl‐４‐carbonylamino）‐propionylamino）phenyl）cyclohexyl］acetic  acid）；
９０）トランス‐［４‐（４‐（３‐（２´‐エチルビフェニル‐４‐カルボニルアミノ）‐プロピオニルアミノ）フェニル）シクロヘキシル］酢酸（Trans‐［４‐（４‐（３‐（２´‐ethylbiphenyl‐４‐carbonylamino）‐propionylamino）phenyl）cyclohexyl］acetic  acid）；
９１）トランス‐［４‐（４‐｛３‐［（２‐フェニル‐オキサゾール‐４‐カルボニル）‐アミノ］‐プロピオニルアミノ｝‐フェニル）‐シクロヘキシル］‐酢酸（Trans‐［４‐（４‐｛３‐［（２‐phenyl‐oxazole‐４‐carbonyl）‐amino］‐propionylamino｝‐phenyl）‐cyclohexyl］‐acetic  acid）；
９２）トランス‐［４‐（４‐｛３‐［（５‐フェニル‐ピリジン‐３‐カルボニル）‐アミノ］‐プロピオニルアミノ｝‐フェニル）‐シクロヘキシル］‐酢酸（Trans‐［４‐（４‐｛３‐［（５‐Phenyl‐pyridine‐３‐carbonyl）‐amino］‐propionylamino｝‐phenyl）‐cyclohexyl］‐acetic  acid）；
９３）トランス‐［４‐（４‐｛３‐［（４´‐エチル‐ビフェニル‐４‐カルボニル）‐アミノ］‐プロピオニルアミノ｝‐フェニル）‐シクロヘキシル］‐酢酸（Trans‐［４‐（４‐｛３‐［（４´‐ethyl‐biphenyl‐４‐carbonyl）‐amino］‐propionylamino｝‐phenyl）‐cyclohexyl］‐acetic  acid）；
９４）トランス‐［４‐（４‐｛３‐［（２‐クロロ‐ビフェニル‐４‐カルボニル）‐アミノ］‐プロピオニルアミノ｝‐フェニル）‐シクロヘキシル］‐酢酸（Trans‐［４‐（４‐｛３‐［（２‐Chloro‐biphenyl‐４‐carbonyl）‐amino］‐propionylamino｝‐phenyl）‐cyclohexyl］‐acetic  acid）；
９５）トランス‐｛４‐［４‐（３‐｛［５‐クロロ‐２‐（２‐クロロ‐フェニル）‐オキサゾール‐４‐カルボニル］‐アミノ｝‐プロピオニルアミノ）‐フェニル］‐シクロヘキシル｝‐酢酸（Trans‐｛４‐［４‐（３‐｛［５‐Chloro‐２‐（２‐Chloro‐phenyl）‐oxazole‐４‐carbonyl］‐amino｝‐propionylamino）‐phenyl］‐cyclohexyl｝‐acetic  acid）；
９６）トランス‐（４‐｛４‐［３‐（４‐ピリミジン‐５‐イル‐ベンゾイルアミノ）‐プロピオニルアミノ］‐フェニル｝‐シクロヘキシル）‐酢酸（Trans‐（４‐｛４‐［３‐（４‐pyrimidin‐５‐yl‐benzoylamino）‐propionylamino］‐phenyl｝‐cyclohexyl）‐acetic  acid）
９７）トランス‐（４‐｛４‐［３‐（４‐ピリミジン‐２‐イル‐ベンゾイルアミノ）‐プロピオニルアミノ］‐フェニル｝‐シクロヘキシル）‐酢酸（Trans‐（４‐｛４‐［３‐（４‐pyrimidin‐２‐yl‐benzoylamino）‐propionylamino］‐phenyl｝‐cyclohexyl）‐acetic  acid）；
９８）トランス‐｛４‐［４‐（３‐｛［５‐クロロ‐２‐（２，４，５‐トリフルオロ‐フェニル）‐オキサゾール‐４‐カルボニル］‐アミノ｝‐プロピオニルアミノ）‐フェニル］‐シクロヘキシル｝‐酢酸（Trans‐｛４‐［４‐（３‐｛［５‐Chloro‐２‐（２，４，５‐trifluoro‐phenyl）‐oxazole‐４‐carbonyl］‐amino｝‐propionylamino）‐phenyl］‐cyclohexyl｝‐acetic  acid）；
９９）トランス‐［４‐（４‐｛３‐［（２´‐トリフルオロメチル‐ビフェニル‐４‐カルボニル）‐アミノ］‐プロピオニルアミノ｝‐フェニル）‐シクロヘキシル］‐酢酸（Trans‐［４‐（４‐｛３‐［（２´‐trifluoromethyl‐biphenyl‐４‐carbonyl）‐amino］‐propionylamino｝‐phenyl）‐cyclohexyl］‐acetic  acid）；
１００）トランス‐［４‐（４‐｛３‐［（６‐フェニル‐ピリジン‐３‐カルボニル）‐アミノ］‐プロピオニルアミノ｝‐フェニル）‐シクロヘキシル］‐酢酸（Trans‐［４‐（４‐｛３‐［（６‐phenyl‐pyridine‐３‐carbonyl）‐amino］‐propionylamino｝‐phenyl）‐cyclohexyl］‐acetic  acid）；
１０１）トランス‐｛４‐［４‐（３‐｛［６‐（２‐トリフルオロメチル‐フェニル）‐ピリジン‐３‐カルボニル］‐アミノ｝‐プロピオニルアミノ）‐フェニル］‐シクロヘキシル｝‐酢酸（Trans‐｛４‐［４‐（３‐｛［６‐（２‐trifluoromethyl‐phenyl）‐pyridine‐３‐carbonyl］‐amino｝‐propionylamino）‐phenyl］‐cyclohexyl｝‐acetic  acid）；
１０２）トランス‐｛４‐［４‐（３‐｛［２‐（２，４，５‐トリフルオロ‐フェニル）‐オキサゾール‐４‐カルボニル］‐アミノ｝‐プロピオニルアミノ）‐フェニル］‐シクロヘキシル｝‐酢酸（Trans‐｛４‐［４‐（３‐｛［２‐（２，４，５‐trifluoro‐phenyl）‐oxazole‐４‐carbonyl］‐amino｝‐propionylamino）‐phenyl］‐cyclohexyl｝‐acetic  acid）；
１０３）トランス‐｛４‐［４‐（３‐｛［２‐（２‐ヨード‐フェニル）‐５‐トリフルオロメチル‐オキサゾール‐４‐カルボニル］‐アミノ｝‐プロピオニルアミノ）‐フェニル］‐シクロヘキシル｝‐酢酸（Trans‐｛４‐［４‐（３‐｛［２‐（２‐iodo‐phenyl）‐５‐trifluoromethyl‐oxazole‐４‐carbonyl］‐amino｝‐propionylamino）‐phenyl］‐cyclohexyl｝‐acetic  acid）；
１０４）トランス‐｛４‐［４‐（３‐｛［２‐（２‐クロロ‐フェニル）‐オキサゾール‐４‐カルボニル］‐アミノ｝‐プロピオニルアミノ）‐フェニル］‐シクロヘキシル｝‐酢酸（Trans‐｛４‐［４‐（３‐｛［２‐（２‐Chloro‐phenyl）‐oxazole‐４‐carbonyl］‐amino｝‐propionylamino）‐phenyl］‐cyclohexyl｝‐acetic  acid）；及び
１０５）トランス‐（４‐（４‐（３‐（２‐（２，６‐ジクロロ‐４‐フルオロフェニル）‐５‐（トリフルオロメチル）オキサゾール‐４‐カルボキシアミド）‐プロパンアミド）‐フェニル）‐シクロヘキシル）酢酸（Trans‐（４‐（４‐（３‐（２‐（２，６‐Dichloro‐４‐fluorophenyl）‐５‐（trifluoromethyl）oxazole‐４‐carboxamido）‐propanamido）‐phenyl）‐cyclohexyl）acetic  acid）
【００４０】
本発明のより好ましい実施態様によれば、本発明のベータアラニン誘導体又はその薬学的に許容される塩は、下記化合物４、６、１１、４１、６０、６４、６５、６６、６８、６９、７９、９３、９４、９５、及び１０５からなる群から選択される。
【００４１】
４）トランス（４‐｛４‐［３‐（４‐エトキシ‐ベンゾイルアミノ）‐プロピオニルアミノ］‐フェニル｝‐シクロヘキシル）‐酢酸（Trans‐（４‐｛４‐［３‐（４‐Ethoxy‐benzoylamino）‐propionylamino］‐phenyl｝‐cyclohexyl）‐acetic  acid）；
６）トランス‐［４‐（４‐｛３‐［（２‐フェニル‐５‐トリフルオロメチル‐オキサゾール‐４‐カルボニル）‐アミノ］‐プロピオニルアミノ｝‐フェニル）‐シクロヘキシル］‐酢酸（Trans‐［４‐（４‐｛３‐［（２‐Phenyl‐５‐trifluoromethyl‐oxazole‐４‐carbonyl）‐amino］‐propionylamino｝‐phenyl）‐cyclohexyl］‐acetic  acid）；
１１）トランス‐｛４‐［４‐（３‐｛［２‐（２‐クロロ‐フェニル）‐５‐トリフルオロメチル‐オキサゾール‐４‐カルボニル］‐アミノ｝‐プロピオニルアミノ）‐フェニル］‐シクロヘキシル｝‐酢酸（Trans‐｛４‐［４‐（３‐｛［２‐（２‐Chloro‐phenyl）‐５‐trifluoromethyl‐oxazole‐４‐carbonyl］‐amino｝‐propionylamino）‐phenyl］‐cyclohexyl｝‐acetic  acid）；
４１）トランス‐２‐フェニル‐５‐トリフルオロメチル‐オキサゾール‐４‐カルボン酸｛２‐［４‐（４‐カルバモイルメチル‐シクロヘキシル）‐フェニルカルバモイル］‐エチル｝‐アミド（Trans‐２‐Phenyl‐５‐trifluoromethyl‐oxazole‐４‐carboxylic  acid｛２‐［４‐（４‐carbamoylmethyl‐cyclohexyl）‐phenylcarbamoyl］‐ethyl｝‐amide）；
６０）トランス‐｛４‐［４‐（３‐｛［２‐（２‐フルオロ‐フェニル）‐５‐トリフルオロメチル‐オキサゾール‐４‐カルボニル］‐アミノ｝‐プロピオニルアミノ）‐フェニル］‐シクロヘキシル｝‐酢酸（Trans‐｛４‐［４‐（３‐｛［２‐（２‐Fluoro‐phenyl）‐５‐trifluoromethyl‐oxazole‐４‐carbonyl］‐amino｝‐propionylamino）‐phenyl］‐cyclohexyl｝‐acetic  acid）；
６４）トランス‐｛４‐［４‐（３‐｛［２‐（２，４‐ジクロロ‐フェニル）‐５‐トリフルオロメチル‐オキサゾール‐４‐カルボニル］‐アミノ｝‐プロピオニルアミノ）‐フェニル］‐シクロヘキシル｝‐酢酸（Trans‐｛４‐［４‐（３‐｛［２‐（２，４‐Dichloro‐phenyl）‐５‐trifluoromethyl‐oxazole‐４‐carbonyl］‐amino｝‐propionylamino）‐phenyl］‐cyclohexyl｝‐acetic  acid）；
６５）トランス‐｛４‐［４‐（３‐｛［２‐（２‐ブロモ‐フェニル）‐５‐トリフルオロメチル‐オキサゾール‐４‐カルボニル］‐アミノ｝‐プロピオニルアミノ）‐フェニル］‐シクロヘキシル｝‐酢酸（Trans‐｛４‐［４‐（３‐｛［２‐（２‐Bromo‐phenyl）‐５‐trifluoromethyl‐oxazole‐４‐carbonyl］‐amino｝‐propionylamino）‐phenyl］‐cyclohexyl｝‐acetic  acid）；
６６）トランス‐｛４‐［４‐（３‐｛［５‐トリフルオロメチル‐２‐（２‐トリフルオロメチル‐フェニル）‐オキサゾール‐４‐カルボニル］‐アミノ｝‐プロピオニルアミノ）‐フェニル］‐シクロヘキシル｝‐酢酸（Trans‐｛４‐［４‐（３‐｛［５‐trifluoromethyl‐２‐（２‐trifluoromethyl‐phenyl）‐oxazole‐４‐carbonyl］‐amino｝‐propionylamino）‐phenyl］‐cyclohexyl｝‐acetic  acid）；
６８）トランス‐｛４‐［４‐（３‐｛［２‐（２，６‐ジクロロ‐フェニル）‐５‐トリフルオロメチル‐オキサゾール‐４‐カルボニル］‐アミノ｝‐プロピオニルアミノ）‐フェニル］‐シクロヘキシル｝‐酢酸（Trans‐｛４‐［４‐（３‐｛［２‐（２，６‐Dichloro‐phenyl）‐５‐trifluoromethyl‐oxazole‐４‐carbonyl］‐amino｝‐propionylamino）‐phenyl］‐cyclohexyl｝‐acetic  acid）；
６９）トランス‐｛４‐［４‐（３‐｛［２‐（２，６‐ジクロロ‐フェニル）‐５‐トリフルオロメチル‐オキサゾール‐４‐カルボニル］‐アミノ｝‐プロピオニルアミノ）‐フェニル］‐シクロヘキシル｝‐アセテートのナトリウム塩（Sodium；trans‐｛４‐［４‐（３‐｛［２‐（２，６‐Dichloro‐phenyl）‐５‐trifluoromethyl‐oxazole‐４‐carbonyl］‐amino｝‐propionylamino）‐phenyl］‐cyclohexyl｝‐acetate）；
７９）トランス‐｛４‐［４‐（３‐｛［２‐（２‐クロロ‐フェニル）‐５‐トリフルオロメチル‐オキサゾール‐４‐カルボニル］‐アミノ｝‐プロピオニルアミノ）‐フェニル］‐シクロヘキシル｝‐アセテートのナトリウム塩（Sodium；trans‐｛４‐［４‐（３‐｛［２‐（２‐Chloro‐phenyl）‐５‐trifluoromethyl‐oxazole‐４‐carbonyl］‐amino｝‐propionylamino）‐phenyl］‐cyclohexyl｝‐acetate）；
９３）トランス‐［４‐（４‐｛３‐［（４´‐エチル‐ビフェニル‐４‐カルボニル）‐アミノ］‐プロピオニルアミノ｝‐フェニル）‐シクロヘキシル］‐酢酸（Trans‐［４‐（４‐｛３‐［（４´‐ethyl‐biphenyl‐４‐carbonyl）‐amino］‐propionylamino｝‐phenyl）‐cyclohexyl］‐acetic  acid）；
９４）トランス‐［４‐（４‐｛３‐［（２‐クロロ‐ビフェニル‐４‐カルボニル）‐アミノ］‐プロピオニルアミノ｝‐フェニル）‐シクロヘキシル］‐酢酸（Trans‐［４‐（４‐｛３‐［（２‐Chloro‐biphenyl‐４‐carbonyl）‐amino］‐propionylamino｝‐phenyl）‐cyclohexyl］‐acetic  acid）；
９５）トランス‐｛４‐［４‐（３‐｛［５‐クロロ‐２‐（２‐クロロ‐フェニル）‐オキサゾール‐４‐カルボニル］‐アミノ｝‐プロピオニルアミノ）‐フェニル］‐シクロヘキシル｝‐酢酸（Trans‐｛４‐［４‐（３‐｛［５‐Chloro‐２‐（２‐Chloro‐phenyl）‐oxazole‐４‐carbonyl］‐amino｝‐propionylamino）‐phenyl］‐cyclohexyl｝‐acetic  acid）；及び
１０５）トランス‐（４‐（４‐（３‐（２‐（２，６‐ジクロロ‐４‐フルオロフェニル）‐５‐（トリフルオロメチル）オキサゾール‐４‐カルボキシアミド）‐プロパンアミド）‐フェニル）‐シクロヘキシル）酢酸（Trans‐（４‐（４‐（３‐（２‐（２，６‐Dichloro‐４‐fluorophenyl）‐５‐（trifluoromethyl）oxazole‐４‐carboxamido）‐propanamido）‐phenyl）‐cyclohexyl）acetic  acid）
【００４２】
本発明によれば、上述の１５種の化合物は、ＤＧＡＴ１阻害活性において５０ｎＭ以下の非常に低い阻害濃度（ＩＣ５０）値を有する。したがって、これらは様々な脂質代謝異常疾患及び肝炎に対する非常に効果的な治療組成物として使用できる。
【００４３】
本発明の他の様態によれば、本発明は、本発明のベータアラニン誘導体、その薬学的に許容される塩又はその溶媒和物を有効成分として含有する、活性阻害に関連する疾患の予防又は治療用医薬組成物を提供し、例えば、肥満、異脂肪血症、脂肪肝、インスリン抵抗性症侯群又は肝炎の予防又は治療用医薬組成物を提供する。
【００４４】
本発明の好ましい実施態様によれば、本発明の組成物で治療可能なインスリン抵抗性症侯群は、インスリン抵抗性による肥満、高血圧、動脈硬化、高脂血症、高インスリン血症、非アルコール性脂肪肝、及び糖尿病からなる群から選択される１つ又はそれ以上の疾患である。
【００４５】
本明細書において、用語「糖尿病」は、耐糖能障害（glucose  intolerance）をもたらすインスリンの相対的又は絶対的不足を特徴とする慢性疾患を意味する。本発明の組成物で予防又は治療可能な糖尿病は、全ての種類の糖尿病を含み、例えば、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、特発性Ｉ型糖尿病（Ｉｂ型）、成人潜在性自己免疫性糖尿病（ＬＡＤＡ）、早期発症２型糖尿病（ＥＯＤ）、若年発症非定型糖尿病（ＹＯＡＤ）、若年者の成人発症型糖尿病（ＭＯＤＹ）、栄養不良関連糖尿病、遺伝性糖尿病、及び妊娠性糖尿病からなる群から選択されることができる。第１型糖尿、第２型糖尿を含む。第１型糖尿はインスリン依存性糖尿病であって、主にβ‐細胞の破壊により誘発され、第２型糖尿はインスリン非依存性糖尿病であって、食後の不十分なインスリン分泌又はインスリン耐性により誘発される。
【００４６】
本発明の組成物は、肥満、異脂肪血症、脂肪肝、インスリン抵抗性症侯群又は肝炎等の脂質代謝異常の予防又は治療用医薬組成物として提供されることができる。
【００４７】
本発明の組成物は、抗肥満剤又は抗糖尿病剤からなる群から選択される１つ以上の医薬作用剤をさらに含むことができる。例えば、抗肥満剤は、ジルロタピド、ミトラタピド、インプリタピド、Ｒ５６９１８（ＣＡＳ  ＮＯ．４０３９８７）、ＣＡＳ  ＮＯ．９１３５４１‐４７‐６、ロルカセリン、セチリスタット、ＰＹＹ３‐３６、ナルトレキソン、オレオイル‐エストロン、オビネピチド、プラムリンチド、テソフェンシン、レプチン、リラグルチド、ブロモクリプチン、オルリスタット、エクセナチド、ＡＯＤ‐９６０４（ＣＡＳ  ＮＯ．２２１２３１‐１０‐３）、及びシブトラミンからなる群から選択されることができる。
【００４８】
前記抗糖尿病剤は、メトホルミン、アセトヘキサミド、クロルプロパミド、ジアビネース、グリベンクラミド、グリピジド、グリブリド、グリメピリド、グリクラジド、グリペンチド、グリキドン、グリソラミド、トラザミド、トルブタミド、テンダミスタット、トレスタチン、アカルボース、アジポシン、カミグリボース、エミグリテート、ミグリトール、ボグリボース、プラディマイシン‐Ｑ、サルボスタチン、バラグリタゾン、シグリタゾン、ダルグリタゾン、エングリタゾン、イサグリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、トログリタゾン、エキセンディン‐３、エキセンディン‐４、トロダスケミン、レセルバトロール、ヒルチオサール抽出物、シタグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチン、及びサクサグリプチンからなる群から選択されることができるが、これに限定されるものではない。
【００４９】
本発明の組成物が医薬組成物として製造される場合、本発明の医薬組成物は、薬学的に許容される担体を含む。本発明の医薬組成物に含まれる薬学的に許容される担体は、製剤時に通常的に使用されるものであって、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、澱粉、アカシアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シラップ、メチルセルロース、メチルヒドロキシベンゾエート、プロピルヒドロキシベンゾエート、タルク、ステアリン酸マグネシウム、及びミネラルオイル等を含むが、これに限定されるものではない。本発明の医薬組成物は、上記の成分の他に、潤滑剤、湿潤剤、甘味剤、着香剤、乳化剤、懸濁剤、保存剤等をさらに含むことができる。適した薬学的に許容される担体及び製剤は、Remington's  Pharmaceutical  Sciences（１９th  ed．，１９９５）に詳細に記載されている。
【００５０】
本発明の医薬組成物は、経口又は非経口投与することができ、非経口投与の場合、静脈内注入、皮下注入、筋肉内注入、腹腔内注入、経皮注入等で投与することができる。
【００５１】
本発明の医薬組成物の適切な投与量は、製剤化方法、投与方式、患者の年齢、体重、性別、患者の病的状態、食物、投与時間、投与経路、排泄率、及び反応感応性等の要因に応じて多様に処方されることができる。本発明の医薬組成物の１日投与量は、例えば、０．００１‐１００ｍｇ／ｋｇである。
【００５２】
本発明の医薬組成物は、当該発明が属する技術分野において通常の知識を有する者が容易に実施できる方法により、薬学的に許容される担体及び/又は付形剤を用して通常の剤形に製剤化することで、単位投与形態に製造されるか、又は多回投与容器内に入れられて製造されることができる。通常の剤形とは、例えば、経口（錠剤、カプセル剤、粉末剤）、口腔内、舌下、直腸内、膣内、鼻腔内、局所又は非経口（静脈内、海綿体内、筋肉内、皮下、及び管内を含む）投与剤形を意味する。例えば、本発明による化合物は、澱粉又はラクトースを含む錠剤の形態、又は単独又は付形剤を含有するカプセルの形態、又は風味や色を加える化学薬品を含有するエリキシル又は懸濁剤の形態で、経口、口腔内、又は舌下投与されることができる。液体製剤は、懸濁剤（例えば、メチルセルロース、ウィテップゾール（witepsol）等の半合成グリセリド又は杏仁油（apricot  kernel  oil）とＰＥＧ‐６エステルとの混合物又はＰＥＧ‐８とカプリル酸／カプリン酸グリセリドとの混合物等のグリセリド混合物）等の薬学的に許容される添加剤とともに製造される。また、非経口の場合、例えば、静脈内、海綿体内、筋肉内、皮下、及び管内を介して注射される場合、無菌の水溶液形態で使用することが最も好ましい。この際、前記溶液は、血液との等張性を有するために、他の物質（例えば、塩（salt）又はマンニトール、グルコース等の単糖類）を含有していてもよい。
【００５３】
本発明のベータアラニン誘導体は、薬学的に許容される塩の形態で使用でき、塩としては、薬学的に許容される遊離酸（free  acid）により形成された酸付加塩が使用できる。酸付加塩は、塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、亜硝酸又は亜リン酸等の無機酸類、脂肪族モノ及びジカルボキシレート、フェニル‐置換されたアルカノエート、ヒドロキシアルカノエート及びアルカンジオエート、芳香族酸類、脂肪族及び芳香族スルホン酸類等の無毒性有機酸、酢酸、安息香酸、クエン酸、乳酸、マレイン酸、グルコン酸、メタンスルホン酸、４‐トルエンスルホン酸、酒石酸、フマル酸等の有機酸から得られる。このような薬学的に無毒の塩類としては、サルフェート、ピロサルフェート、ビサルフェート、サルファイト、ビサルファイト、ニトレート、ホスフェート、モノハイドロジェンホスフェート、ジハイドロジェンホスフェート、メタホスフェート、ピロホスフェートクロリド、ブロミド、ヨージド、フルオリド、アセテート、プロピオネート、デカノエート、カプリレート、アクリレート、ホルメート、イソブチレート、カプレート、ヘプタノエート、プロピオレート、オキサレート、マロネート、サクシネート、スベレート、セバケート、フマレート、マレエート、ブチン‐１，４‐ジオエート、ヘキサン‐１，６‐ジオエート、ベンゾエート、クロロベンゾエート、メチルベンゾエート、ジニトロベンゾエート、ヒドロキシベンゾエート、メトキシベンゾエート、フタレート、テレフタレート、ベンゼンスルホネート、トルエンスルホネート、クロロベンゼンスルホネート、キシレンスルホネート、フェニルアセテート、フェニルプロピオネート、フェニルブチレート、シトレート、ラクテート、β‐ヒドロキシブチレート、グリコレート、マレート、タルトレート、メタンスルホネート、プロパンスルホネート、ナフタレン‐１‐スルホネート、ナフタレン‐２‐スルホネート、又はマンデレートを含むが、これに制限されるものではない。
【００５４】
本発明による酸付加塩は、通常の方法、例えば、化学式１の誘導体を有機溶媒、例えば、メタノール、エタノール、アセトン、メチレンクロリド、アセトニトリル等に溶かした後、有機酸又は無機酸を加えて生成された沈殿物を濾過、乾燥して製造されるか、溶媒と過量の酸を減圧蒸溜した後、乾燥したり有機溶媒下で結晶化させたりして製造することができる。
【００５５】
また、塩基を使用して薬学的に許容される金属塩を製造することができる。アルカリ金属又はアルカリ土類金属塩は、例えば、化合物を過量のアルカリ金属水酸化物又はアルカリ土類金属水酸化物溶液中に溶解し、非溶解の化合物塩を濾過して、その濾液を蒸発及び乾燥することで得られる。この際、金属塩としては、ナトリウム、カリウム、又はカルシウム塩を製造することが薬学的に適する。また、これに対応する銀塩は、アルカリ金属又はアルカリ土類金属塩を適当な銀塩（例えば、硝酸銀）と反応させることで得られる。また、本発明は、前記化学式１で表されるベータアラニン誘導体及びその薬学的に許容される塩のみならず、それにより製造可能な溶媒和物、水和物、立体異性体等を全て含む。
【００５６】
また、本発明の化合物は、１つ以上の非対称炭素原子を含有することができ、ラセミ体及び光学的活性形態で存在することができる。この化合物及び鏡像異性体は全て本発明の範疇内に含まれる。
【００５７】
さらに、本発明の化合物は、薬学的に許容される溶媒、例えば、水、エタノール等と非溶媒化した形態だけでなく、溶媒化した形態で存在してもよい。通常、溶媒化した形態は、本発明の目的のために非溶媒化した形態と等価であるとみなされる。化合物は、１つ以上の結晶質状態、すなわち、共結晶、多形体として存在することができるが、無定形の固体で存在してもよい。上記のような形態は、全て本発明の特許請求の範囲に含まれる。
【００５８】
本発明による前記化学式１で表されるベータアラニン誘導体を製造するために、下記反応式１に示したように、下記化学式Ａの化合物をベータアラニン誘導体と反応させて、化合物Ｂで表される誘導体を合成することができる。化合物Ｂは、酸性条件で反応して化合物Ｃに変わり、これに様々な有機酸を結合（Coupling）することで、様々な化学式１の化合物を合成することができる。
【００５９】
反応式１
2015520136.tif 000007
【００６０】
また、化学式１の化合物は、反応式２の方法により製造されることができる。様々な有機酸とベータアラニンメチルエステルとを結合させて化学式Ｄの化合物を合成した後、それを化学式Ａの化合物と結合させて化学式Ｅの化合物を製造することができる。化学式Ｅの化合物を加水分解したり、他の置換基と反応させたりすることで、様々な種類の化学式１の最終化合物を製造することができる。
【００６１】
反応式２
2015520136.tif 000008
【００６２】
以下、それぞれのベータ‐アラニン誘導体の具体的な合成方法は、下記のとおりである。
【００６３】
以下、製造例、実施例、及び実験例を挙げて本発明を詳細に説明する。但し、下記の実施例及び実験例は本発明を例示するものにすぎず、本発明の内容が下記実施例に限定されるものではない。
【００６４】
［製造例１］
［４‐（４‐アミノ‐フェニル）‐シクロヘキシル］‐酢酸メチルエステルの製造
【００６５】
段階１：［４‐（４‐ヒドロキシ‐フェニル）‐シクロヘキシリデン］‐酢酸メチルエステル
2015520136.tif 000009
【００６６】
無水テトラヒドロフラン（６５５ｍＬ）に溶解されたトリメチルホスホノアセテート（２２．８ｍＬ、０．１５ｍｏｌ）溶液に、ＮａＨミネラルオイル（７．６ｇ、０．１９ｍｏｌ）と混合した６０％懸濁液を０℃の窒素気体下で添加した。テトラヒドロフラン（５２５ｍＬ）に溶解された４‐（４‐ヒドロキシ‐フェニル）‐シクロヘキサノン（２５ｇ、０．１３ｍｏｌ）溶液を２５℃で徐々に添加した。その後、反応混合物を常温で５時間かき混ぜて、水で冷却させた後、エチルアセテートで抽出した。混合された有機相（organic  phase）をブライン（brine）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、［４‐（４‐ヒドロキシ‐フェニル）‐シクロヘキシリデン］‐酢酸メチルエステルを白色固形物（３１．３ｇ、９７％）として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 9.14(s, 1H), 7.00 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.65 (d, J = 7.8 Hz), 5.69 (s, 1H), 3.86-3.76 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 2.76- 2.63 (m, 1H), 2.42- 2.24 (m, 2H), 2.07 -1.86 (m, 3H), 1.57 -1.33 (m, 2H).
【００６７】
段階２：トランス［４‐（４‐ヒドロキシ‐フェニル）‐シクロヘキシル］‐酢酸メチルエステル
2015520136.tif 000010
【００６８】
［４‐（４‐ヒドロキシ‐フェニル）‐シクロヘキシリデン］‐酢酸メチルエステル（２９ｇ、０．１２ｍｏｌ）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（２．９ｇ）をエチルアセテートに入れ、２５℃の水素気体下で２４時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、真空で濃縮して、黄色固形物を得た。混合物を熱いエチルアセテート（２９ｍＬ）に溶解させ、周辺温度となるまで冷却した。氷水でさらに冷却させた後、沈殿物を濾過し、エチルアセテート（１５ｍＬ）で洗浄して、トランス［４‐（４‐ヒドロキシ‐フェニル）‐シクロヘキシル］‐酢酸メチルエステルを白色固形物（１２．６ｇ、４３％）として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3):δ 7.06 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.75 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.66 (s, 1H), 3.68 (s, 3H), 2.44 - 2.35 (m, 1H), 2,24 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 1.90-1.78 (m, 5H), 1.50- 1.39 (m, 2H), 1.19 -1.07 (m, 2H).
【００６９】
段階３：［４‐（４‐トリフルオロメタンスルホニルオキシ‐フェニル）‐シクロヘキシル］‐酢酸メチルエステル
2015520136.tif 000011
【００７０】
ＣＨ２Ｃｌ２に溶解された［４‐（４‐ヒドロキシ‐フェニル）‐シクロヘキシル］‐酢酸メチルエステル（９．６ｇ、３８．６６ｍｍｏｌ）及びトリフルオロメタンスルホン酸（８．１ｍＬ、４８．３２ｍｍｏｌ）溶液に、トリエチルアミン（８．１ｍＬ、５７．９９ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。反応混合物を周辺温度となるまで加温した後、５時間撹拌した。反応混合物を２００ｍＬの水に注ぎ込んだ後、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、ブライン、及び無水Ｎａ２ＳＯ４で洗浄した。溶媒を減圧下で除去し、溶出剤としてＣＨ２Ｃｌ２を使用して残留物をシリカゲルで精製することで、［４‐（４‐トリフルオロメタンスルホニルオキシ‐フェニル）‐シクロヘキシル］‐酢酸メチルエステル（１３．４ｇ、９１％）を白色固形物として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) : δ 7.47-7.32 (m, 4H), 3.59 (s, 3 H), 2.58-2.50 (m, 1H), 2.24 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 1.82-1.69 (m. 5H), 1.51- 1.39 (m, 2H), 1.18-1.09 (m, 2 H), 
【００７１】
段階４：トランス［４‐（４‐アミノ‐フェニル）‐シクロヘキシル］‐酢酸メチルエステル
2015520136.tif 000012
【００７２】
密封チューブ中のトランス［４‐（４‐トリフルオロメタンスルホニルオキシ‐フェニル）‐シクロヘキシル］‐酢酸メチルエステル（１２ｇ、３１．５４ｍｍｏｌ）、セシウムカーボネート（１１．３ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）、パラジウムアセテート（７０８ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）、X‐phos（３ｇ、６．３１ｍｍｏｌ）、及びトルエン（７８ｍＬ）の混合溶液に、ベンゾフェノンイミン（５．８ｍＬ、３４．７ｍｍｏｌ）を添加した。窒素を用いて５回精製した後、混合物を１８０℃で１０時間撹拌した。生成された溶液を冷却させた後、溶媒を減圧下で除去し、残留物をエーテル（６００ｍＬ）及び水（６００ｍＬ）を用いて分画し、各層を分離した。水溶液層をエーテル（３Ｘ１８０ｍＬ）で抽出し、混合有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後、真空で濃縮することで、黄色オイルを得た。それを、それ以上精製せずに使用した（crude  ２１ｇ）。前記オイルをメタノール（２５２ｍＬ）に溶解させ、溶液を４℃に冷却させた。７℃未満の温度を維持しながら、塩化水素酸（hydrochloric acid）（８４ｍＬ）１Ｍを徐々に添加した。溶液を周辺温度となるまで１６時間昇温した。その後、メタノールを真空状態で除去し、それを水（２１０ｍＬ）で希釈した。液相混合物をエーテル（２Ｘ１８０ｍＬ）で洗浄し、混合有機層を１Ｍの塩化水素酸（２Ｘ９０ｍＬ）で洗浄した。混合水溶液層を１０％炭酸ナトリウム溶液でｐＨ９まで塩基化して、沈殿物を得た。エチルアセテート（３２００ｍＬ）を加えて各層を分離した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、沈殿物が生成されるまで真空状態で濃縮した。混合物を冷却させ、濾過した後、ヘプタン（２４ｍＬ）で洗浄することで、白色固形物のトランス［４‐（４‐アミノ‐フェニル）‐シクロヘキシル］‐酢酸メチルエステル（２段階にわたって４．２４７％得た）を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3):δ 6.99 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.63 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.54 (s, 2H), 2.40-2.31 (m, 1H), 2.24 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 1.90-1.77 (m, 5H), 1.50-1.38 (m, 2H), 1.18-1.06 (m, 2H). 
【００７３】
［実施例１］
トランス‐［４‐（４‐｛３‐［（２‐フェニル‐５‐トリフルオロメチル‐オキサゾール‐４‐カルボニル）‐アミノ］‐プロピオニルアミノ｝‐フェニル）‐シクロヘキシル］‐酢酸メチルエステル（化合物５）
【００７４】
段階１：３‐［（２‐フェニル‐５‐トリフルオロメチル‐オキサゾール‐４‐カルボニル）‐アミノ］‐プロピオン酸の製造
2015520136.tif 000013
【００７５】
ジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解された２‐フェニル‐５‐トリフルオロメチル‐オキサゾール‐４‐カルボン酸（２００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（３７２．７ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）、メチル３‐アミノプロピオネート（１６．７ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１５７．６mｇ、１．１７ｍｍｏｌ）、及びエチルジイソプロピルアミン（３５２．６ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）を２４時間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固形物の目的化合物（２６５ｍｇ、９９％）を得た。
【００７６】
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水（２５ｍＬ、４：２：１）に溶解された３‐［（２‐フェニル‐５‐トリフルオロメチル‐オキサゾール‐４‐カルボニル）‐アミノ］‐プロピオン酸メチルエステル（２６５ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）にＮａＯＨ（３０９．７ｍｇ、７．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した後、真空で濃縮した。残留物を１Ｍ  ＨＣｌでｐＨ２まで酸性化した後、エチルアセテートで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、真空で濃縮することで、白色固形物の目的化合物（２５０ｍｇ、９８％）を得た。
【００７７】
段階２：トランス‐［４‐（４‐｛３‐［（２‐フェニル‐５‐トリフルオロメチル‐オキサゾール‐４‐カルボニル）‐アミノ］‐プロピオニルアミノ｝‐フェニル）‐シクロヘキシル］‐酢酸メチルエステルの製造
2015520136.tif 000014
【００７８】
ジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解されたトランス‐［４‐（４‐アミノ‐フェニル）‐シクロヘキシル］‐酢酸メチルエステル（１５０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２９０．７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、３‐［（２‐フェニル‐５‐トリフルオロメチル‐オキサゾール‐４‐カルボニル）‐アミノ］‐プロピオン酸（２２８．９ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１２３ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）、及びエチルジイソプロピルアミン（２７５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を２４時間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固形物の目的化合物（３３０ｍｇ、９８％）を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3):δ 8.07(d, J=6,7 Hz, 2H), 7.88-7.79(m, 1H), 7.62-7.47(m, 4H), 7.43(d, J=8.3 Hz, 2H), 7.15(d, J=8.2 Hz, 2H), 3.88-3.78(m, 2H), 3.68 (s, 3H), 2.75(t, J=5.6 Hz, 2H), 2.48- 2.36(m, 1H), 2.24(d, J=6.5 Hz, 2H), 1.93- 1.78(m, 5H), 1.56-1.37(m, 2H), 1.22-1.04(m, 2H).
【００７９】
［実施例２］
トランス‐［４‐（４‐｛３‐［（２‐フェニル‐５‐トリフルオロメチル‐オキサゾール‐４‐カルボニル）‐アミノ］‐プロピオニルアミノ｝‐フェニル）‐シクロヘキシル］‐酢酸の製造（化合物６）
2015520136.tif 000015
【００８０】
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水（２５ｍＬ、３：２：１）に溶解された［４‐（４‐｛３‐［（２‐フェニル‐５‐トリフルオロメチル‐オキサゾール‐４‐カルボニル）‐アミノ］‐プロピオニルアミノ｝‐フェニル）‐シクロヘキシル］‐酢酸メチルエステル（３２０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）にＮａＯＨ（２４１ｍｇ、５．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で５時間撹拌し、真空で濃縮した。残留物を１Ｍ  ＨＣｌでｐＨ２まで酸性化させた後、エチルアセテートで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、真空で濃縮した。アセトニトリルを添加し、冷却させて得た沈殿物を濾過して分離することで、白色固形物の目的化合物（２７５ｍｇ、８８％）を得た。
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6): δ 11.99 (s, 1H), 9.91(s, 1H), 8.76(t, J=5.4 Hz, 1H), 8.08-8.04(m, 2H), 7.69-7.59(m, 3H), 7.48 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.13(d, J=8.7 Hz, 2H), 3.56(q, J=6.7 Hz, 2H), 2.63(t, J=6.9 Hz, 2H), 2.43-2.35(m, 1H), 2.13(d, J=7.0 Hz, 2H), 1.83-1.65(m, 5H), 1.47-1.36(m, 2H), 1.15-1.03(m, 2H).
【００８１】
［実施例３］
トランス‐［４‐（４‐｛３‐［（１‐フェニル‐３‐トリフルオロメチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐カルボニル）‐アミノ］‐プロピオニルアミノ｝‐フェニル）‐シクロヘキシル］‐酢酸の製造（化合物７）
【００８２】
段階１：３‐［（１‐フェニル‐３‐トリフルオロメチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐カルボニル）‐アミノ］‐プロピオン酸の製造
2015520136.tif 000016
【００８３】
ジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解された１‐フェニル‐３‐トリフルオロメチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐カルボン酸（１５０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２８０．６ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、メチル３‐アミノプロピオネート（１６３．５ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１１８．７ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、及びエチルジイソプロピルアミン（２６５．５ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を２４時間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、白色固形物の目的化合物（１８１ｍｇ、９１％）を得た。
【００８４】
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水（２５ｍＬ、４：２：１）に溶解された３‐［（１‐フェニル‐３‐トリフルオロメチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐カルボニル）‐アミノ］‐プロピオン酸メチルエステル（１８１ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）にＮａＯＨ（２１２．１ｍｇ、５．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で５時間撹拌し、真空で濃縮した。残留物を１Ｍ  ＨＣｌでｐＨ２まで酸性化させた後、エチルアセテートで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、真空で濃縮することで、白色固形物の目的化合物（１７０ｍｇ、９８％）を得た。
【００８５】
段階２：トランス‐［４‐（４‐｛３‐［（１‐フェニル‐３‐トリフルオロメチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐カルボニル）‐アミノ］‐プロピオニルアミノ｝‐フェニル）‐シクロヘキシル］‐酢酸メチルエステルの製造
2015520136.tif 000017
【００８６】
ジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解されたトランス‐［４‐（４‐アミノ‐フェニル）‐シクロヘキシル］‐酢酸メチルエステル（５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（９６．９ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、［（３‐［（１‐フェニル‐３‐トリフルオロメチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐カルボニル）‐アミノ］‐プロピオン酸（７９．４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４１ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、及びエチルジイソプロピルアミン（９１．７ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）混合物を２４時間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固形物の目的化合物（１０２ｍｇ、９１％）を得た。
【００８７】
段階３：トランス‐［４‐（４‐｛３‐［（１‐フェニル‐３‐トリフルオロメチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐カルボニル）‐アミノ］‐プロピオニルアミノ｝‐フェニル）‐シクロヘキシル］‐酢酸の製造
2015520136.tif 000018
【００８８】
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水（２５ｍＬ、３：２：１）に溶解されたトランス‐［４‐（４‐｛３‐［（１‐フェニル‐３‐トリフルオロメチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐カルボニル）‐アミノ］‐プロピオニルアミノ｝‐フェニル）‐シクロヘキシル］‐酢酸メチルエステル（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）にＮａＯＨ（７１．９ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で５時間撹拌し、真空で濃縮した。残留物を１Ｍ  ＨＣｌでｐＨ２まで酸性化させた後、エチルアセテートで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、真空で濃縮した。アセトニトリルを添加し、冷却させて得た沈殿物を濾過して分離することで、白色固形物の目的化合物（９５ｍｇ、９８％）を得た。
1H NMR(500MHz, DMSO-d6): δ 12.02(s, 1H), 9.91(s, 1H), 9.07(s, 1H), 8.50 -8.44(m, 1H), 7.80(d, J=7.7 Hz, 2H), 7.61-7.56(m, 2H), 7.51-7.43(m, 3H), 7.13 (d, J=8.5 Hz, 2H), 3.53-3.48(m, 2H), 2.59(t, J=6.8 Hz, 2H), 2.41-2.34(m, 1H), 2.11(d, J=6.8 Hz, 2H), 1.83-1.66(m, 5H), 1.45-1.35(m, 2H), 1.13-1.03(m, 2H).
【００８９】
［実施例４］
トランス‐｛４‐［４‐（３‐｛［２‐（２‐クロロ‐フェニル）‐５‐トリフルオロメチル‐オキサゾール‐４‐カルボニル］‐アミノ｝‐プロピオニルアミノ）‐フェニル］‐シクロヘキシル｝‐酢酸メチルエステルの製造（化合物１０）
【００９０】
段階１：３‐｛［２‐（２‐クロロ‐フェニル）‐５‐トリフルオロメチル‐オキサゾール‐４‐カルボニル］‐アミノ｝‐プロピオン酸の製造
2015520136.tif 000019
【００９１】
ジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解された２‐（２‐クロロ‐フェニル）‐５‐トリフルオロメチル‐オキサゾール‐４‐カルボン酸（１５０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１４６．５ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、３‐アミノ‐プロピオン酸メチルエステルヒドロクロリド塩（１０７．６ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１０４．３mｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、及びエチルジイソプロピルアミン（２３３．３ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）の混合物を２４時間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固形物の目的化合物（１９０ｍｇ、９８％）を得た。
【００９２】
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水（２５ｍＬ、４：２：１）に溶解された３‐｛［２‐（２‐クロロ‐フェニル）‐５‐トリフルオロメチル‐オキサゾール‐４‐カルボニル］‐アミノ｝‐プロピオン酸メチルエステル（１９０ｍｇ、０．５０４ｍｍｏｌ）にＮａＯＨ（２０１．７ｍｇ、５．０４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で５時間撹拌し、真空で濃縮した。残留物を１Ｍ  ＨＣｌでｐＨ２まで酸性化させた後、エチルアセテートで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、真空で濃縮することで、白色固形物の目的化合物（１６０ｍｇ、８８％）を得た。
【００９３】
段階２：トランス‐｛４‐［４‐（３‐｛［２‐（２‐クロロ‐フェニル）‐５‐トリフルオロメチル‐オキサゾール‐４‐カルボニル］‐アミノ｝‐プロピオニルアミノ）‐フェニル］‐シクロヘキシル｝‐酢酸メチルエステルの製造
2015520136.tif 000020
【００９４】
ジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解されたトランス‐［４‐（４‐アミノ‐フェニル）‐シクロヘキシル］‐酢酸メチルエステル（７０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１３５．６ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、３‐｛［２‐（２‐クロロ‐フェニル）‐５‐トリフルオロメチル‐オキサゾール‐４‐カルボニル］‐アミノ｝‐プロピオン酸（１２３．２ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（５７．４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、及びエチルジイソプロピルアミン（１２８．３ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を２４時間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固形物の目的化合物（１６５ｍｇ、９９％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ8.02 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.88 -7.78 (m, 1H), 7.59-7.36 (m, 6H), 7.14 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 3.89-3.78 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 2.74 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.49-2.34 (m, 1H), 2.24 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 1.93-1.79 (m, 5H), 1.56-1.37 (m, 2H), 1.22-1.04 (m, 2H).
【００９５】
［実施例５］
トランス‐｛４‐［４‐（３‐｛［２‐（２‐クロロ‐フェニル）‐５‐トリフルオロメチル‐オキサゾール‐４‐カルボニル］‐アミノ｝‐プロピオニルアミノ）‐フェニル］‐シクロヘキシル｝‐酢酸の製造（化合物１１）
2015520136.tif 000021
【００９６】
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水（２５ｍＬ、３：２：１）に溶解されたトランス‐｛４‐［４‐（３‐｛［２‐（２‐クロロ‐フェニル）‐５‐トリフルオロメチル‐オキサゾール‐４‐カルボニル］‐アミノ｝‐プロピオニルアミノ）‐フェニル］‐シクロヘキシル｝‐酢酸メチルエステル（１６０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）にＮａＯＨ（１０８ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で５時間撹拌し、真空で濃縮した。残留物を１Ｍ  ＨＣｌでｐＨ２まで酸性化させた後、エチルアセテートで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、真空で濃縮した。アセトニトリルを添加し、冷却させて得た沈殿物を濾過して分離することで、白色固形物の目的化合物（１３０ｍｇ、８３％）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) : δ 12.03(s, 1H), 9.92(s, 1H), 8.80-8.74(m, 1H), 8.06(d, J=7.5 Hz, 1H), 7.72(d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.66(t, J= 7.5 Hz, 1H), 7.58(t , J=7.6 Hz, 1H), 7.48(d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.13(d, J= 8.3 Hz, 2H), 3.60-3.52(m, 2H), 2.62(t, J= 6.9 Hz, 2H), 2.42-2.34 (m, 1H), 2.12(d, J= 6.8Hz, 2H), 1.83-1.65(m, 5H), 1.46-1.35 (m, 2H), 1.14-1.03(m, 2H).
【００９７】
［実施例６］
トランス‐［４‐（４‐｛３‐［（２‐フェニル‐５‐トリフルオロメチル‐オキサゾール‐４‐カルボニル）‐アミノ］‐プロピオニルアミノ｝‐フェニル）‐シクロヘキシル］‐アセテートナトリウム塩の製造（化合物２２）
2015520136.tif 000022
【００９８】
ＴＨＦ（８ｍＬ）及び水（３ｍＬ）に溶解されたトランス‐［４‐（４‐｛３‐［（２‐フェニル‐５‐トリフルオロメチル‐オキサゾール‐４‐カルボニル）‐アミノ］‐プロピオニルアミノ｝‐フェニル）‐シクロヘキシル］‐酢酸（８０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）に、水酸化ナトリウム（sodium hydroxide）（２３．５５ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を常温で添加した。生成混合物を４０℃で２時間撹拌した。水が添加される場合、ほとんどの有機溶媒が減圧下で減少され得る。アセトニトリルを添加し、冷却させて得た沈殿物を濾過して分離することで、目的化合物のナトリウム塩を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6):δ10.15(s, 1H), 8.93-8.84(m, 1H), 8.06(d, J=7.0Hz, 2H), 7.70 - 7.56(m, 3H), 7.49(d, J=8.0Hz, 2H), 7.11(d, J=8.2 Hz, 2H), 3.61-3.51(m, 2H), 2.68-2.59(m, 2H), 2.40-2.27(m, 1H), 1.86-1.63(m, 7H), 1.43-1.47(m, 2H), 1.04-0.88(m, 2H).
【００９９】
［実施例７］
トランス‐｛４‐［４‐（３‐tert‐ブトキシカルボニルアミノ‐プロピオニルアミノ）‐フェニル］‐シクロヘキシル｝‐酢酸メチルエステルの製造（化合物２３）
2015520136.tif 000023
【０１００】
テトラヒドロフランに溶解された３‐tert‐ブトキシカルボニルアミノ‐プロピオン酸（７６５ｍｇ、４．０４ｍｍｏｌ）及び１，１´‐カルボニルジイミダゾール（６５６ｍｇ、４．０４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トランス‐［４‐（４‐アミノ‐フェニル）‐シクロヘキシル］‐酢酸メチルエステル（５００ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）を６０℃で添加した。８時間後に、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム及びブラインで洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させてから、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固形物の｛４‐［４‐（３‐tert‐ブトキシカルボニルアミノ‐プロピオニルアミノ）‐フェニル］‐シクロヘキシル｝‐酢酸メチルエステル（８３８ｍｇ、９９％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.48 (s, 1H), 7.42 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 5.19-5.10 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.53-3.44 (m, 2H), 2.58 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.50-2.37(m, 1H, 2.25 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 1.97-1.79 (m, 5H), 1.51-1.37 (m, 11H), 1.23-1.05 (m, 2H).
【０１０１】
［実施例８］
トランス‐｛４‐［４‐（３‐tert‐ブトキシカルボニルアミノ‐プロピオニルアミノ）‐フェニル］‐シクロヘキシル｝‐酢酸の製造（化合物２４）
2015520136.tif 000024
【０１０２】
２０ｍＬのＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水（３：２：１）に溶解されたトランス‐｛４‐［４‐（３‐tert‐ブトキシカルボニルアミノ‐プロピオニルアミノ）‐フェニル］‐シクロヘキシル｝‐酢酸メチルエステル（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）にＮａＯＨ（４７．８ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で５時間撹拌し、真空で濃縮した。残留物を１Ｍ  ＨＣｌでｐＨ２まで酸性化させた後、エチルアセテートで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、真空で濃縮した。アセトニトリルを添加し、冷却させて得た沈殿物を濾過して分離することで、白色固形物（４７ｍｇ、９７％）の目的化合物を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ12.04(s, 1H), 9.83 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.88-6.82 (m, 1H), 3.19 (q, J = 6.3 Hz, 2H), 2.43 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.40-2.33 (m, 1H), 2.12 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.84 -1.64 (m, 5H), 1.47 -1.33 (m, 11H), 1.14-1.02 (m, 2H).
【０１０３】
［実施例９］
トランス‐｛４‐［４‐（３‐アミノ‐プロピオニルアミノ）‐フェニル］‐シクロヘキシル｝‐酢酸メチルエステルヒドロクロリド塩（化合物２５）
2015520136.tif 000025
【０１０４】
エチルアセテート（１６ｍＬ）に溶解されたトランス‐｛４‐［４‐（３‐tert‐ブトキシカルボニルアミノ‐プロピオニルアミノ）‐フェニル］‐シクロヘキシル｝‐酢酸メチルエステル（８００ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）に、１，４ジオキサン（３．２ｍＬ）に溶解された塩化水素溶液０．４Ｍを添加した。反応混合物を５０℃で４時間撹拌し、２５℃まで徐々に冷却した。生成物を濾過により回収し、エチルアセテートで洗浄した。真空下で乾燥させた後、白色固形物の目的化合物（６１５ｍｇ、９１％）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 10.14(s, 1H), 7.86(s, 3H), 7.49(d, J=8.0 Hz, 2H), 7.15(d, J=8.0 Hz, 2H), 3.59(s, 3H), 3.05(t, J=6.7 Hz. 2H), 2.69(t, J =6.7Hz, 2H), 2.43-2.34(m, 1H), 2.23(d, J=6.7 Hz, 2H), 1.81-1.68(m, 5H), 1.47-1.05(m, 2H).
【０１０５】
［実施例１０］
トランス‐［４‐（４‐｛３‐［（５‐メチル‐２‐フェニル‐オキサゾール‐４‐カルボニル）‐アミノ］‐プロピオニルアミノ｝‐フェニル）‐シクロヘキシル］‐酢酸の製造（化合物３１）
2015520136.tif 000026
【０１０６】
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水（２０ｍＬ、３：２：１）に溶解されたトランス‐［４‐（４‐｛３‐［（５‐メチル‐２‐フェニル‐オキサゾール‐４‐カルボニル）‐アミノ］‐プロピオニルアミノ｝‐フェニル）‐シクロヘキシル］‐酢酸メチルエステル（７５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）にＮａＯＨ（５９．６ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で５時間撹拌し、真空で濃縮した。残留物を１Ｍ  ＨＣｌでｐＨ２まで酸性化させた後、エチルアセテートで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、真空で濃縮した。残留物をアセトニトリルと撹拌し、濾過した後、シリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより、メタノール／ＤＣＭ（５‐１０％）の勾配で溶出して精製した。これにより、白色固形物の目的化合物を得た。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6): δ 12.05(s, 1H), 9.91(s, 1H), 8.25-8.17(m, 1H), 8.01-7.93(m, 2H), 7.59-7.51(m, 3H), 7.48 (d, J =8.4 Hz, 2H), 7.13(d, J=8.4Hz, 2H), 3.58-3.49(m, 2H), 2.65(s, 3H), 2.60(t, 7.4 Hz, 2 H), 2.44-2.31(m, 1H), 2.12(d, J=6.6Hz, 2H), 1.85-1.64(m, 5H), 1.49-1.32(m, 2H), 1.16-0.99(m, 2H).
【０１０７】
［実施例１１］
トランス‐２‐フェニル‐５‐トリフルオロメチル‐オキサゾール‐４‐カルボン酸｛２‐［４‐（４‐カルバモイルメチル‐シクロヘキシル）‐フェニルカルバモイル］‐エチル｝‐アミドの製造（化合物４１）
2015520136.tif 000027
【０１０８】
トランス‐［４‐（４‐｛３‐［（２‐フェニル‐５‐トリフルオロメチル‐オキサゾール‐４‐カルボニル）‐アミノ］‐プロピオニルアミノ｝‐フェニル）‐シクロヘキシル］‐酢酸（４１ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４ｍＬ）及びＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に添加した。イソプロピルクロロホルメート（０．０２ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．２ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を０℃で滴下し、生成物を常温に昇温させた後、２時間撹拌した。その後、１，４ジオキサンに溶解された０．５Ｍのアンモニアを添加し、２時間撹拌した。エチルアセテート（２０ｍＬ）及び水（４０ｍＬ）を反応混合物に添加した。その後、有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で固形を製作した。メタノール／ＤＣＭ２‐１０％を用いたクロマトグラフィーにより精製して、白色固形物の目的化合物（３８ｍｇ、９３％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.93 (s, 1H), 8.83-8.74 (m, 1H), 8.11-8.03 (m, 2H), 7.72-7.56(m, 3H), 7.48(d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.13(d, J = 8.3 Hz, 2H), 3.61-3.51(m, 2H), 2.68-2.59(m ,2 H), 2.45-2.31 (m, 1H), 2.19 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 1.86-1.66 (m, 5H), 1.50-1.31 (m, 2H), 1.18-0.99 (m, 2H).
【０１０９】
［実施例１２］
トランス‐［４‐（４‐｛３‐［（１‐o‐トリル‐３‐トリフルオロメチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐カルボニル）‐アミノ］‐プロピオニルアミノ｝‐フェニル）‐シクロヘキシル］‐酢酸メチルエステルの製造（化合物４４）
2015520136.tif 000028
【０１１０】
ジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解されたトランス‐｛４‐［４‐（３‐アミノ‐プロピオニルアミノ）‐フェニル］‐シクロヘキシル｝‐酢酸メチルエステル（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（７５．２６ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、１‐ｏ‐トリル‐３‐トリフルオロメチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐カルボン酸（５１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３１．８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、及びエチルジイソプロピルアミン（７１．２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の混合物を２４時間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固形物の目的化合物（８２ｍｇ、９１％）を得た。
【０１１１】
［実施例１３］
トランス‐［４‐（４‐｛３‐［（１‐o‐トリル‐３‐トリフルオロメチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イルメチル）‐アミノ］‐プロピオニルアミノ｝‐フェニル）‐シクロヘキシル］‐酢酸の製造（化合物４５）
2015520136.tif 000029
【０１１２】
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水（２０ｍＬ、３：２：１）に溶解されたトランス‐［４‐（４‐｛３‐［（１‐o‐トリル‐３‐トリフルオロメチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐カルボニル）‐アミノ］‐プロピオニルアミノ｝‐フェニル）‐シクロヘキシル］‐酢酸メチルエステル（７５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）にＮａＯＨ（５２．６ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で５時間撹拌し、真空で濃縮した。残留物を１Ｍ  ＨＣｌでｐＨ２まで酸性化させた後、エチルアセテートで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、真空で濃縮した。残留物をアセトニトリルと撹拌した後、濾過した。シリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより、メタノール／ＤＣＭ（５‐１０％）の勾配で溶出して精製した。これにより、白色固形物の目的化合物（７０ｍｇ、９６％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 12.04(s, 1H), 9.91(s, 1H), 8.62(s, 1H), 8.51-8.43(m, 1H), 7.53-7.35(m, 6H), 7.12(d, J = 8.5 Hz, 2H), 3.54-3.44(m, 2H), 2.62-2.54(m, 2H), 2.19(s, 3H), 2.12(d, J=6.6 Hz, 2H), 1.84-1.61 (m, 5H), 1.49-1.31(m, 2H), 1.17-0.99 (m, 2H).
【０１１３】
［実施例１４］
トランス‐［４‐（４‐｛３‐［（５‐クロロ‐１Ｈ‐インドール‐２‐カルボニル）‐アミノ］‐プロピオニルアミノ｝‐フェニル）‐シクロヘキシル］‐酢酸メチルエステルの製造（化合物５４）
2015520136.tif 000030
【０１１４】
ジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解されたトランス‐｛４‐［４‐（３‐アミノ‐プロピオニルアミノ）‐フェニル］‐シクロヘキシル｝‐酢酸メチルエステル（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（７５．２６ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、５‐クロロ‐１Ｈ‐インドール‐２‐カルボン酸（３６．８６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３１．８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、及びエチルジイソプロピルアミン（７１．２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の混合物を２４時間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固形物の目的化合物（７５ｍｇ、９６％）を得た。
【０１１５】
［実施例１５］
トランス‐［４‐（４‐｛３‐［（５‐クロロ‐１Ｈ‐インドール‐２‐カルボニル）‐アミノ］‐プロピオニルアミノ｝‐フェニル）‐シクロヘキシル］‐酢酸の製造（化合物５５）
2015520136.tif 000031
【０１１６】
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水（２０ｍＬ、３：２：１）に溶解されたトランス‐［４‐（４‐｛３‐［（５‐クロロ‐１Ｈ‐インドール‐２‐カルボニル）‐アミノ］‐プロピオニルアミノ｝‐フェニル）‐シクロヘキシル］‐酢酸メチルエステル（７０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）にＮａＯＨ（５６．５ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で５時間撹拌し、真空で濃縮した後、残留物を１Ｍ  ＨＣｌでｐＨ２まで酸性化させてから、エチルアセテートで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、真空で濃縮した。残留物をアセトニトリルと撹拌した後、濾過した。シリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより、メタノール／ＤＣＭ（５‐１０％）の勾配で溶出して精製して、白色固形物の目的化合物（６４ｍｇ、９４％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (s, 1H), 11.78 (s, 1H), 9.90 (s, 1H), 8.72 - 8.65 (m, 1H), 7.69-7.66(m, 1H), 7.48(d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.41(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.19-7.05(m, 4H), 3.62-3.50(m, 2H), 2.66-2.55(m, 2H), 2.45-2.31 (m, 1H), 2.12(d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.85-1.61(m, 5H), 1.50 - 1.32 (m, 2H), 1.17-0.99(m, 2H).
【０１１７】
［実施例１６］
トランス‐｛４‐［４‐（３‐｛［２‐（４‐フルオロ‐フェニル）‐５‐トリフルオロメチル‐オキサゾール‐４‐カルボニル］‐アミノ｝‐プロピオニルアミノ）‐フェニル］‐シクロヘキシル｝‐酢酸の製造（化合物５６）
2015520136.tif 000032
【０１１８】
ジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解されたトランス‐｛４‐［４‐（３‐アミノ‐プロピオニルアミノ）‐フェニル］‐シクロヘキシル｝‐酢酸メチルエステル（６０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（９０．３ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、２‐（４‐フルオロ‐フェニル）‐５‐トリフルオロメチル‐オキサゾール‐４‐カルボン酸（６２．２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３８．２ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、及びエチルジイソプロピルアミン（８５．４ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）の混合物を２４時間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固形物のトランス‐｛４‐［４‐（３‐｛［２‐（４‐フルオロ‐フェニル）‐５‐トリフルオロメチル‐オキサゾール‐４‐カルボニル］‐アミノ｝‐プロピオニルアミノ）‐フェニル］‐シクロヘキシル｝‐酢酸メチルエステル（８９ｍｇ、８２％）を得た。
【０１１９】
2015520136.tif 000033
【０１２０】
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水（２０ｍＬ、３：２：１）に溶解されたトランス‐｛４‐［４‐（３‐｛［２‐（４‐フルオロ‐フェニル）‐５‐トリフルオロメチル‐オキサゾール‐４‐カルボニル］‐アミノ｝‐プロピオニルアミノ）‐フェニル］‐シクロヘキシル｝‐酢酸メチルエステル（８９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）溶液にＮａＯＨ（３０．９ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で１５時間撹拌し、真空で濃縮した。残留物を１Ｍ  ＨＣｌでｐＨ２まで酸性化させた後、３０分間撹拌してから濾過した。シリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより、メタノール／ＤＣＭ（５‐１０％）の勾配で溶出して精製して、白色固形物の目的化合物（７５ｍｇ、８６％）を得た。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6): δ 12.02(s, 1H), 9.92(s, 1H), 8.81-8.72(m 1H), 8.16-8.07(m, 2H), 7.53-7.42(m, 4H), 7.13(d, J=8.0 Hz, 2H), 3.61-3.51 (m, 2H), 2.67-2.58 (m, 2H), 2.45-2.31(m, 1H), 2.13(d, J=6.8 Hz, 2H), 1.85-1.62(m, 5H), 1.49-1.32(m, 2H), 1.18-1.00(m, 2H).
【０１２１】
［実施例１７］
トランス‐｛４‐［４‐（３‐｛［２‐（２‐フルオロ‐フェニル）‐５‐トリフルオロメチル‐オキサゾール‐４‐カルボニル］‐アミノ｝‐プロピオニルアミノ）‐フェニル］‐シクロヘキシル｝‐酢酸メチルエステルの製造（化合物５９）
2015520136.tif 000034
【０１２２】
ジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解されたトランス‐｛４‐［４‐（３‐アミノ‐プロピオニルアミノ）‐フェニル］‐シクロヘキシル｝‐酢酸メチルエステルＨＣｌ塩（ＨＣｌ  salt）（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（６７．５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、２‐（２‐フルオロ‐フェニル）‐５‐トリフルオロメチル‐オキサゾール‐４‐カルボン酸（４６．５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２８．６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、及びエチルジイソプロピルアミン（６３．９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を２４時間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固形物のトランス‐｛４‐［４‐（３‐｛［２‐（２‐フルオロ‐フェニル）‐５‐トリフルオロメチル‐オキサゾール‐４‐カルボニル］‐アミノ｝‐プロピオニルアミノ）‐フェニル］‐シクロヘキシル｝‐酢酸メチルエステル（７３ｍｇ、９０％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ 8.06(t, J = 7.4H, 1H), 7.86-7.77(m, 1H), 7.60-7.39(m, 4H), 7.34-7.20(m, 2H), 7.15(d, J= 8.0 Hz, 2H), 3.89-3.79(m, 2H), 2.79-2.71(m, 2H), 2.50-2.36(m, 1H), 2.24(d, J= 6.4 Hz, 2H), 1.92-1.77(m, 5H), 1.54-1.37(m, 2H), 1.22-1.04(m, 2H).
【０１２３】
［実施例１８］
トランス‐｛４‐［４‐（３‐｛［２‐（２‐フルオロ‐フェニル）‐５‐トリフルオロメチル‐オキサゾール‐４‐カルボニル］‐アミノ｝‐プロピオニルアミノ）‐フェニル］‐シクロヘキシル｝‐酢酸（化合物６０）
2015520136.tif 000035
【０１２４】
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水（２０ｍＬ、３：２：１）に溶解されたトランス‐｛４‐［４‐（３‐｛［２‐（２‐フルオロ‐フェニル）‐５‐トリフルオロメチル‐オキサゾール‐４‐カルボニル］‐アミノ｝‐プロピオニルアミノ）‐フェニル］‐シクロヘキシル｝‐酢酸メチルエステル（６５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）にＮａＯＨ（２２．６ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で１５時間撹拌し、真空で濃縮した。残留物を１Ｍ  ＨＣｌでｐＨ２まで酸性化させた後、３０分間撹拌してから濾過した。シリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより、メタノール／ＤＣＭ（５‐１０％）の勾配で溶出して精製して、白色固形物の目的化合物（６０ｍｇ、９４％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.93(s, 1H), 9.91(s, 1H), 8.78-8.69(m, 1H), 8.15-8.05(m, 1H), 7.77-7.65(m, 1H), 7.54-7.39 (m, 4H), 7.13(d, J=7.6 Hz, 2H), 3.62-3.49(m, 2H), 2.65-2.57(m, 2H), 2.45-2.31(m, 1H), 2.12(d, J=6.8 Hz, 2H), 1.85-1.61(m, 5H), 1.50-1.32(m, 2H), 1.16-0.99(m, 2H). 
【０１２５】
［実施例１９］
トランス‐｛４‐［４‐（３‐｛［２‐（２，４‐ジクロロ‐フェニル）‐５‐トリフルオロメチル‐オキサゾール‐４‐カルボニル］‐アミノ｝‐プロピオニルアミノ）‐フェニル］‐シクロヘキシル｝‐酢酸メチルエステルの製造（化合物６３）
2015520136.tif 000036
【０１２６】
ジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解されたトランス‐｛４‐［４‐（３‐アミノ‐プロピオニルアミノ）‐フェニル］‐シクロヘキシル｝‐酢酸メチルエステルＨＣｌ塩（６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（８１ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、２‐（２，４‐ジクロロ‐フェニル）‐５‐トリフルオロメチル‐オキサゾール‐４‐カルボン酸（６６．１４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３４．２７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、及びエチルジイソプロピルアミン（７６．７ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の混合物を２４時間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固形物の目的化合物（８０ｍｇ、７５％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ 8.01-7.95 (m, 1H), 7.86 -7.78 (m, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.49-7.36(m, 4H), 7.14(d, J=7.7 Hz, 2H), 3.87-3.78(m, 2H), 3.68(s, 3H), 2.78-2.70(m, 2H), 2.49-2.36(m, 1H), 2.25(d, J=7.0 Hz, 2H), 1.92-1.78 (m, 5H), 1.54 -1.37 (m, 2H), 1.22-1.05 (m, 2H). 
【０１２７】
［実施例２０］
トランス‐｛４‐［４‐（３‐｛［２‐（２，４‐ジクロロ‐フェニル）‐５‐トリフルオロメチル‐オキサゾール‐４‐カルボニル］‐アミノ｝‐プロピオニルアミノ）‐フェニル］‐シクロヘキシル｝‐酢酸の製造（化合物６４）
2015520136.tif 000037
【０１２８】
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水（２０ｍＬ、３：２：１）に溶解されたトランス‐｛４‐［４‐（３‐｛［２‐（２，４‐ジクロロ‐フェニル）‐５‐トリフルオロメチル‐オキサゾール‐４‐カルボニル］‐アミノ｝‐プロピオニルアミノ）‐フェニル］‐シクロヘキシル｝‐酢酸メチルエステル（７５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）にＮａＯＨ（２３．９４ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で１５時間撹拌し、真空で濃縮した。残留物を１Ｍ  ＨＣｌでｐＨ２まで酸性化させ、３０分撹拌した後、濾過してから、シリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより、メタノール／ＤＣＭ（５‐１０％）の勾配で溶出して精製した。これにより、白色固形物の目的化合物（７１ｍｇ、９７％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 12.01(s, 1H), 9.91(s, 1H), 8.81-8.73(m, 1H), 8.08(d, J=8.6 Hz, 1H), 7.93(d, J=2Hz, 1H), 7.69(dd, J=8.6, 2.0 Hz, 1H), 7.47(d, J=8.6 Hz, 2H), 7.13(d, J=8.4 Hz, 2H), 3.62-3.49(m, 2H), 2.66-2.57(m, 2H), 2.45 - 2.31(m, 1H), 2.12(d, J=6.7 Hz, 2H), 1.85-1.64(m, 5H), 1.50-1.32(m, 2H), 1.18-1.00(m, 2H).
【０１２９】
［実施例２１］
トランス‐｛４‐［４‐（３‐｛［５‐トリフルオロメチル‐２‐（２‐トリフルオロメチル‐フェニル）‐オキサゾール‐４‐カルボニル］‐アミノ｝‐プロピオニルアミノ）‐フェニル］‐シクロヘキシル｝‐酢酸（化合物６６）
【０１３０】
段階１：トランス‐｛４‐［４‐（３‐｛［５‐トリフルオロメチル‐２‐（２‐トリフルオロメチル‐フェニル）‐オキサゾール‐４‐カルボニル］‐アミノ｝‐プロピオニルアミノ）‐フェニル］‐シクロヘキシル｝‐酢酸メチルエステルの製造
2015520136.tif 000038
【０１３１】
ジクロロメタン溶媒（１０ｍＬ）に、トランス‐｛４‐［４‐（３‐アミノ‐プロピオニルアミノ）‐フェニル］‐シクロヘキシル｝‐酢酸メチルエステル塩酸塩（ＨＣｌ  salt）（３００ｍｇ、０．８４６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（４０５．２３ｍｇ、２．１１４ｍｍｏｌ）、５‐トリフルオロメチル‐２‐（２‐トリフルオロメチル‐フェニル）‐オキサゾール‐４‐カルボン酸（２８８．６８ｍｇ、０．８８８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１７１．３９ｍｇ、１．２６８ｍｍｏｌ）、及びエチルジイソプロピルアミン（ethyldiisopropylamine）（３８３．３９ｍｇ、２．９５９ｍｍｏｌ）を入れ、室温で２４時間撹拌した。反応後、ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、ジクロロメタン（Dichloromethane）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、溶媒を除去した。クラッド（Crude）物質をカラムクロマトグラフィーにより精製して、トランス‐｛４‐［４‐（３‐｛［５‐トリフルオロメチル‐２‐（２‐トリフルオロメチル‐フェニル）‐オキサゾール‐４‐カルボニル］‐アミノ｝‐プロピオニルアミノ）‐フェニル］‐シクロヘキシル｝‐酢酸メチルエステル（４６１ｍｇ、８７％）を得た。
【０１３２】
段階２：トランス‐｛４‐［４‐（３‐｛［５‐トリフルオロメチル‐２‐（２‐トリフルオロメチル‐フェニル）‐オキサゾール‐４‐カルボニル］‐アミノ｝‐プロピオニルアミノ）‐フェニル］‐シクロヘキシル｝‐酢酸の製造
2015520136.tif 000039
【０１３３】
ＴＨＦ／水（５０ｍＬ、３：１）溶媒にトランス‐｛４‐［４‐（３‐｛［５‐トリフルオロメチル‐２‐（２‐トリフルオロメチル‐フェニル）‐オキサゾール‐４‐カルボニル］‐アミノ｝‐プロピオニルアミノ）‐フェニル］‐シクロヘキシル｝‐酢酸メチルエステル（４５５ｍｇ、０．７２７ｍｍｏｌ）を入れ、これにＮａＯＨ（１４５．４７ｍｇ、３．６３７ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２４時間撹拌した後、ＴＨＦを除去し、１Ｎ塩酸を用いてｐＨ２‐３となるようにした。ＥｔＯＡＣ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出し、それをブラインで洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させてから、溶媒を除去した。得られたクラッド物質をアセトニトリルを用いて結晶化して、白色固形物の目的化合物（４３５ｍｇ、９８％）を得た。
【０１３４】
［実施例２２］
トランス‐｛４‐［４‐（３‐｛［２‐（２，６‐ジクロロ‐フェニル）‐５‐トリフルオロメチル‐オキサゾール‐４‐カルボニル］‐アミノ｝‐プロピオニルアミノ）‐フェニル］‐シクロヘキシル｝‐酢酸（化合物６８）
【０１３５】
段階１：トランス‐｛４‐［４‐（３‐｛［２‐（２，６‐ジクロロ‐フェニル）‐５‐トリフルオロメチル‐オキサゾール‐４‐カルボニル］‐アミノ｝‐プロピオニルアミノ）‐フェニル］‐シクロヘキシル｝‐酢酸メチルエステルの製造
2015520136.tif 000040
【０１３６】
ジクロロメタン溶媒（１０ｍＬ）にトランス‐｛４‐［４‐（３‐アミノ‐プロピオニルアミノ）‐フェニル］‐シクロヘキシル｝‐酢酸メチルエステルＨＣｌ塩（３８０ｍｇ、１．０７１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（５１３．３ｍｇ、２．６７８ｍｍｏｌ）、２‐（２，６‐ジクロロ‐フェニル）‐５‐トリフルオロメチル‐オキサゾール‐４‐カルボン酸（３６６．６１ｍｇ、１．１２５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２１７．０９ｍｇ、１．６０７ｍｍｏｌ）、及びエチルジイソプロピルアミン（ethyldiisopropylamine）（４８５．６３ｍｇ、３．７４９ｍｍｏｌ）を入れ、室温で２４時間撹拌した。反応後、ＮａＨＣＯ３水溶液を加えた後、ジクロロメタン（Dichloromethane）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、溶媒を除去した。クラッド物質をカラムクロマトグラフィーにより精製して、トランス‐｛４‐［４‐（３‐｛［２‐（２，６‐ジクロロ‐フェニル）‐５‐トリフルオロメチル‐オキサゾール‐４‐カルボニル］‐アミノ｝‐プロピオニルアミノ）‐フェニル］‐シクロヘキシル｝‐酢酸メチルエステル（６０９ｍｇ、９１％）を得た。
【０１３７】
段階２：トランス‐｛４‐［４‐（３‐｛［２‐（２，６‐ジクロロ‐フェニル）‐５‐トリフルオロメチル‐オキサゾール‐４‐カルボニル］‐アミノ｝‐プロピオニルアミノ）‐フェニル］‐シクロヘキシル｝‐酢酸の製造
2015520136.tif 000041
【０１３８】
ＴＨＦ／水（５０ｍＬ、３：１）溶媒にトランス‐｛４‐［４‐（３‐｛［２‐（２，６‐ジクロロ‐フェニル）‐５‐トリフルオロメチル‐オキサゾール‐４‐カルボニル］‐アミノ｝‐プロピオニルアミノ）‐フェニル］‐シクロヘキシル｝‐酢酸メチルエステル（４５９ｍｇ、０．７３３ｍｍｏｌ）を入れ、これにＮａＯＨ（１４６．５４ｍｇ、３．６６３ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２４時間撹拌した後、ＴＨＦを除去して、１Ｎ  塩酸を用いてｐＨが２‐３となるようにした。ＥｔＯＡＣ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した後、それをブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させてから溶媒を除去した。得られたクラッド物質をアセトニトリルを用いて結晶化して、白色固形物の目的化合物（４３４ｍｇ、９７％）を得た。
【０１３９】
［実施例２３］
トランス‐｛４‐［４‐（３‐｛［２‐（２，６‐ジクロロ‐フェニル）‐５‐トリフルオロメチル‐オキサゾール‐４‐カルボニル］‐アミノ｝‐プロピオニルアミノ）‐フェニル］‐シクロヘキシル｝‐アセテートのナトリウム塩の製造（化合物６９）
2015520136.tif 000042
【０１４０】
ＴＨＦ／水（２０ｍＬ；３：１）溶媒にトランス‐｛４‐［４‐（３‐｛［２‐（２，６‐ジクロロ‐フェニル）‐５‐トリフルオロメチル‐オキサゾール‐４‐カルボニル］‐アミノ｝‐プロピオニルアミノ）‐フェニル］‐シクロヘキシル｝‐アセテートメチルエステル（１５０ｍｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）を入れ、ＮａＯＨ（１４．３７ｍｇ、１．４３７ｍｍｏｌ）を加えた後、常温で２４時間撹拌した。ＴＨＦを除去することで、所望の固体のナトリウム塩を得た。それを水で洗浄して、最終化合物（１５０ｍｇ、９８％）を得た。
【０１４１】
［実施例２４］
トランス‐｛４‐［４‐（３‐｛［２‐（２‐クロロ‐フェニル）‐５‐メチル‐オキサゾール‐４‐カルボニル］‐アミノ｝‐プロピオニルアミノ）‐フェニル］‐シクロヘキシル｝‐酢酸（化合物７０）
【０１４２】
段階１：トランス‐｛４‐［４‐（３‐｛［２‐（２‐クロロ‐フェニル）‐５‐メチル‐オキサゾール‐４‐カルボニル］‐アミノ｝‐プロピオニルアミノ）‐フェニル］‐シクロヘキシル｝‐酢酸メチルエステルの製造
2015520136.tif 000043
【０１４３】
ジクロロメタン溶媒（１０ｍＬ）にトランス‐｛４‐［４‐（３‐アミノ‐プロピオニルアミノ）‐フェニル］‐シクロヘキシル｝‐酢酸メチルエステルＨＣｌ塩（６０ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（８１．０５ｍｇ、０．４２３ｍｍｏｌ）、２‐（２‐クロロ‐フェニル）‐５‐メチル‐オキサゾール‐４‐カルボン酸（４４．２ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３４．２８ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）、及びエチルジイソプロピオニルアミン（７６．６８ｍｇ、０．５９２ｍｍｏｌ）を入れ、室温で２４時間撹拌した。反応後、ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、溶媒を除去した。クラッド物質をカラムクロマトグラフィーにより精製して、トランス‐｛４‐［４‐（３‐｛［２‐（２‐クロロ‐フェニル）‐５‐メチル‐オキサゾール‐４‐カルボニル］‐アミノ｝‐プロピオニルアミノ）‐フェニル］‐シクロヘキシル｝‐酢酸メチルエステル（８０ｍｇ、８８％）を得た。
【０１４４】
段階２：トランス‐｛４‐［４‐（３‐｛［２‐（２‐クロロ‐フェニル）‐５‐メチル‐オキサゾール‐４‐カルボニル］‐アミノ｝‐プロピオニルアミノ）‐フェニル］‐シクロヘキシル｝‐酢酸の製造
2015520136.tif 000044
【０１４５】
ＴＨＦ／水（２０ｍＬ、３：１）溶媒にトランス‐｛４‐［４‐（３‐｛［２‐（２‐クロロ‐フェニル）‐５‐メチル‐オキサゾール‐４‐カルボニル］‐アミノ｝‐プロピオニルアミノ）‐フェニル］‐シクロヘキシル｝‐酢酸メチルエステル（８０ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）を入れ、これにＮａＯＨ（４４．６１ｍｇ、１．１１５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２４時間撹拌した後、ＴＨＦを除去してから、１Ｎ  塩酸を用いてｐＨが２‐３となるようにした。ＥｔＯＡＣ（３ｘ１００ｍＬ）を用いて抽出し、それをブラインで洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させてから、溶媒を除去した。得られたクラッド物質をアセトニトリルを用いて結晶化して、白色固形物（７７ｍｇ、９８％）の化合物を得た。
【０１４６】
［実施例２５］
トランス‐［４‐（４‐｛３‐［（ビフェニル‐４‐カルボニル）‐アミノ］‐プロピオニルアミノ｝‐フェニル）‐シクロヘキシル］‐酢酸（化合物７８）
【０１４７】
段階１：トランス‐［４‐（４‐｛３‐［（ビフェニル‐４‐カルボニル）‐アミノ］‐プロピオニルアミノ｝‐フェニル）‐シクロヘキシル］‐酢酸メチルエステルの製造
2015520136.tif 000045
【０１４８】
ジクロロメタン溶媒（１０ｍＬ）にトランス‐｛４‐［４‐（３‐アミノ‐プロピオニルアミノ）‐フェニル］‐シクロヘキシル｝‐酢酸メチルエステルＨＣｌ塩（５０ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（６７．５４ｍｇ、０．３５２ｍｍｏｌ）、ビフェニル‐４‐カルボン酸（３０．７３ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２８．５６ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）、及びエチルジイソプロピルアミン（６３．９０ｍｇ、０．４９３ｍｍｏｌ）を入れ、室温で２４時間撹拌した。反応後、ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、ジクロロメタン（Dichloromethane）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、溶媒を除去した。クラッド物質をカラムクロマトグラフィーにより精製して、トランス‐［４‐（４‐｛３‐［（ビフェニル‐４‐カルボニル）‐アミノ］‐プロピオニルアミノ｝‐フェニル）‐シクロヘキシル］‐酢酸メチルエステル（６４ｍｇ、９１％）を得た。
【０１４９】
段階２：トランス‐［４‐（４‐｛３‐［（ビフェニル‐４‐カルボニル）‐アミノ］‐プロピオニルアミノ｝‐フェニル）‐シクロヘキシル］‐酢酸の製造
2015520136.tif 000046
【０１５０】
ＴＨＦ／水（２０ｍＬ、３：１）溶媒にトランス‐［４‐（４‐｛３‐［（ビフェニル‐４‐カルボニル）‐アミノ］‐プロピオニルアミノ｝‐フェニル）‐シクロヘキシル］‐酢酸メチルエステル（６０ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）を入れ、これにＮａＯＨ（３８．５１ｍｇ、０．９６３ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２４時間撹拌した後、ＴＨＦを除去し、１Ｎ  塩酸を用いてｐＨが２‐３となるようにした。ＥｔＯＡＣ（３ｘ１００ｍＬ）を用いて抽出した後、それをブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させてから溶媒を除去した。得られたクラッド物質をアセトニトリルを用いて結晶化して、白色固形物（５６ｍｇ、９６％）の化合物を得た。
【０１５１】
［実施例２６］
トランス‐｛４‐［４‐（３‐｛［２‐（２‐クロロ‐フェニル）‐５‐トリフルオロメチル‐オキサゾール‐４‐カルボニル］‐アミノ｝‐プロピオニルアミノ）‐フェニル］‐シクロヘキシル｝‐アセテートのナトリウム塩（化合物７９）
2015520136.tif 000047
【０１５２】
ＴＨＦ／水（２０ｍＬ；３：１）溶媒にトランス‐｛４‐［４‐（３‐｛［２‐（２‐クロロ‐フェニル）‐５‐トリフルオロメチル‐オキサゾール‐４‐カルボニル］‐アミノ｝‐プロピオニルアミノ）‐フェニル］‐シクロヘキシル｝‐酢酸メチルエステル（２２６ｍｇ、０．３８２ｍｍｏｌ）を入れ、ＮａＯＨ（７３．３０ｍｇ、１．８３２ｍｍｏｌ）を加えた後、２４時間常温で撹拌した。ＴＨＦを除去することで、所望の固体のナトリウム塩（sodium  salt）を得た。それを水で洗浄して、最終化合物（２２５ｍｇ、９８％）を得た。
【０１５３】
上記の実施例により製造された具体的な化合物の化学構造及びＮＭＲ（又はＬＣ／ＭＳデータ）値を、下記に示した。
【０１５４】
１番
2015520136.tif 000048
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.72 (s, 1H), 7.46 7.34 (m, 3H), 7.24 (s, 1H), 7.14 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.01 -6.93 (m, 1H), 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.18-4.04 (m, 4H), 3.84-3.74 (m, 2H), 3. 68 (s, 3H), 2.74 2.65 (m, 2H), 2.50 2.36 (m, 1H), 2.25 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 1.93-1.77 (m, 5H), 1.54-1.36 (m, 8H), 1.22 -1.05 (m, 2H).
【０１５５】
２番
2015520136.tif 000049
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6):δ9.8(s,1H),8.47-8.37(m,1H),7.52-7.37(m,4H),7.12(d,J=8.5Hz,2H),6.98(d,J=8.6Hz,1H),4.10-3.98(m,4H),3.53-3.45(m,2H),2.62-2.52(m,2H),2.44-2.29(m,1H),2.12(d,J=6.4Hz,2H),1.85-1.64(m,5H),1.45-1.27(m,8H),1.17-1.01(m,2H).
【０１５６】
３番
2015520136.tif 000050
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.76-7.65 (m, 3H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7,01 6.93 (m, 1H), 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.05 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.85-3.75 ( m, 2H),3.68 (s, 3H), 2.74 2.65 (m, 2H), 2.49-2.36 (m, 1H), 2.25 (d, J = 6.5 Hz,2H)), 1.94 -1.77 (m, 5H), 1.5-1.36 (m, 5H), 1.22 -1.05 (m,1H)
【０１５７】
４番
2015520136.tif 000051
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6):δ11.7(s,1H),9.86(s,1H),8.47-8.36(m,1H),7.79(d,J=8.6Hz,2H),7.48(d,J=8.2Hz,2H),7.12(d,J=8.2Hz,2H),6.95(d,J=8.5Hz,2H),4.06(q,J=7.0Hz,2H),3.56-3.46(m,2H),2.61-2.53(m,2H),2.43-2.31(m,1H),2.12(d,J=7.0Hz,2H),1.85-1.64(m,5H),1.49-1.37(m,2H),1.32(t,J=7.0Hz,2H),1.171.00(m,2H).
【０１５８】
５番
2015520136.tif 000052
1H NMR (300 MHz,CDCl3): δ 8.07 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 7.88-7.79 (m, 1H), 7.62 -7.47 (m, 4H), 7.43 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 3.88-3.78 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 2.75 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.48 2.36 ( m, 1H), 2.24 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 1.93 1.78 ( m, 5H), 1.56 -1.37 ( m, 2H), 1.22 1.04 ( m, 2H).
【０１５９】
６番
2015520136.tif 000053
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6):δ11.99(s,1H),9.91(s,1H),8.76(t,J=5.4Hz,1H),8.08-8.04(m,2H),7.69-7.59(m,3H),7.48(d,J=8.7Hz,2H),7.13(d,J=8.7Hz,2H),3.56(q,J=6.7Hz,2H),2.63(t,J=6.9Hz,2H),2.43-2.35(m,1H),2.13(d,J=7.0Hz,2H),1.83-1.65(m,5H),1.47-1.36(m,2H),1.15-1.03(m,2H).
【０１６０】
７番
2015520136.tif 000054
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6):δ12.02(s,1H),9.91(s,1H),9.07(s,1H),8.50-8.44(m,1H),7.80(d,J=7.7Hz,2H),7.61-7.56(m,2H),7.51-7.43(m,3H),7.13(d,J=8.5Hz,2H),3.53-3.48(m,2H),2.59(t,J=6.8Hz,2H),2.41-2.34(m,1H),2.11(d,J=6.8Hz,2H),1.83-1.66(m,5H),1.45-1.35(m,2H),1.13-1.03(m,2H).
【０１６１】
８番
2015520136.tif 000055
LC-MS (m/z): 612 (MH+)
【０１６２】
９番
2015520136.tif 000056
LC-MS (m/z): 612 (MH+)
【０１６３】
１０番
2015520136.tif 000057
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.02 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.88 -7.78 (m, 1H), 7.59-7.36 (m, 6H), 7.14 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 3.89 -3.78 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 2.74 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.49 - 2.34 (m, 1H), 2.24 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 1.93 - 1.79 (m, 5H), 1.56 -1.37 (m, 2H), 1.22 -1.04 (m, 2H). 
【０１６４】
１１番
2015520136.tif 000058
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6):δ12.03(s,1H),9.92(s,1H),8.80-8.74(m,1H),8.06(d,J=7.5Hz,1H),7.72(d,J=7.9Hz,1H),7.66(t,J=7.5Hz,1H),7.58(t,J=7.6Hz,1H),7.48(d,J=8.3Hz,2H),7.13(d,J=8.3Hz,2H),3.60-3.5.2(m,2H),2.62(t,J=6.9Hz,2H),2.42-2.34(m,1H),2.12(d,J=6.8Hz,2H),1.83-1.65(m,5H),1.46-1.35(m,2H),1.14-1.03(m,2H).
【０１６５】
１２番
2015520136.tif 000059
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.01 ( d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.87-7.78 (m, 1H), 7.53 -7.38 (m, 5H), 7.15 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 3.88 -3.77 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 2.78 -2.70 (m, 2H), 2.49 -2.37 (m, 1H), 2.25 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 1.92 -1.75 (m, 5H), 1.55 -1.37 (m, 2H), 1.22 -1.04 (m, 2H).
【０１６６】
１３番
2015520136.tif 000060
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6):δ11.91 (s, 1H), 9.92 (s, 1H), 8.82 -8.74 (m, 1H), 8.06 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 3.61 3.50 (m, 2H), 2.67 -2.57 (m, 2H), 2.44 -2.31 (m, 1H), 2.12 (d, J= 6.9 Hz, 2H), 1.84-1.62 (m, 5H), 1.49 -1.32 (m, 2H), 1.18 -0.99 (m,2 H). 
【０１６７】
１４番
2015520136.tif 000061
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 8.1 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.60-7.35 (m, 7H), 7.16 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 3.90- 3.80 (m, 2H), 3.90-3.80 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 2.80-2.71 (m, 2H), 2.49-2.36 (m, 1H), 2.24 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 1.94-1.79 (m, 5 H), 1.55-1.35 (m, 2H), 1.22-1.05 (m, 2H).
【０１６８】
１５番
2015520136.tif 000062
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6):δ12.03(s,1H),9.94(s,1H),9.28-9.17(m,1H),8.17(d,J=6.9Hz,2H),7.69-7.55(m,3H),7.49(d,J=8.1Hz,2H),7.13(d,J=8.2Hz,2H),3.63-3.52(m,2H),2.64(t,J=6.3Hz,2H),2.45-2.31(m,1H),2.12(d,J=6.7Hz,2H),1.85-1.63(m,5H),1.5-1.32(m,2H),1,17-1.00(m,2H).
【０１６９】
１６番
2015520136.tif 000063
1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ8.16(d,J=7.0Hz,2H),7.89-7.80(m,1H),7.64-7.47(m,4H),7.43(d,J=8.4Hz,2H),7.15(d,J=8.3Hz,2H),3.93-3.83(m,2H),3.68(s,3H),2.77(t,J=5.6Hz,2H),2.50-2.36(m,1H),2.24(d,J=6.7Hz,2H),1.92-1.79(m,5H),1.54-1.37(m,2H),1.22-1.05(m,2H)
【０１７０】
１７番
2015520136.tif 000064
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6):δ 12.03 (s, 1H), 9.93 (s, 1H), 9.15-9.07 (m, 1H), 8.15 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.79-7.61 (m, 3H), 7.48 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 3.64-3.52 (m, 2H), 2.63 ( t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.45-2.31 (m, 1H), 2.12 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 1.85-1.65 (m, 5 H), 1.51-1.30 (m, 2H), 1.18-0.98 ( m, 2H).
【０１７１】
１８番
2015520136.tif 000065
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.95 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.85 7.77 (m, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.43 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.88- 3.78 (m, 2 H), 3.68 (s, 3H), 2.75 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.48-2.36 (m, 4 H), 2.24 (d, J = 6.5 Hz, 2 H), 1.92-1.79 ( m, 5 H), 1.53- 1.38 (m, 2H), 1.22-1.05 (m, 2H).
【０１７２】
１９番
2015520136.tif 000066
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6):δ12.05(s,1H),10.00(s,1H),8.81-8.71(m,1H),7.95(d,J=8.2Hz,2H),7.49(d,J=8.4Hz,2H),7.42(d,J=8.0Hz,2H),7.13(d,J8.2Hz,2H),3.61-3.49(m,2H),2.63(t,J=6.5Hz,2H),2.44-2.31(m,4H),2.12(d,J=6.5Hz,2H),1.85-1.64(m,5H),1.49-1.32(m,2H),1.17-0.99(m,2H).
【０１７３】
２０番
2015520136.tif 000067
1H NMR (300 MHz, CDCl3-d6):δ8.01(d,J=7.7Hz,1H),7.88-7.77(m,1H),7.59(s,1H),7.47-7.38(m,3H),7.37-7.29(m,2H),7.14(d,J=8.0Hz,2H),3.88-3.78(m,2H),3.68(s,3H),2.78-2.68(m,5H),2.48-2.35(m,1H),2.24(d,J=6.3Hz,2H),1.92-1.79(m,5H),1.53-1.37(m,2H),1.22-1.04(m,2H).
【０１７４】
２１番
2015520136.tif 000068
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6):δ12.04(s,1H),9.93(s.1H),8.76-8.71(m,1H),7.97(d,J=7.8Hz,1H),7.55-7.37(m,5H),7.13(d,J=8.2Hz,2H),3.61-3.53(m,2H),2.67-2.60(m,5H),2.42-2.34(m,1H),2.12(d,J=6.8Hz,2H),1.83-1.65(m,5H),1.46-1.35(m,2H),1.14-1.03(m,2H).
【０１７５】
２２番
2015520136.tif 000069
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6):δ10.15(s,1H),8.93-8.84(m,1H),8.06(d,J=7.0Hz,2H),7.70-7.56(m,3H),7.49(d,J=8.0Hz,2H),7.11(d,J=8.2Hz,2H),3.61-3.51(m,2H),2.68-2.59(m,2H),2.40-2.27(m,1H),1.86-1.63(m,7H),1.43-1.47(m,2H),1.04-0.88(m,2H).
【０１７６】
２３番
2015520136.tif 000070
1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ7.48(s,1H),7.42(d,J=8.2Hz,2H),7.15(d,J=8.2Hz,2H),5.19-5.10(m,1H),3.68(s,3H),3.53-3.44(m,2H),2.58(t,J=5.5Hz,2H),2.50-2.37(m,1H,2.25(d,J=6.5Hz,2H),1.97-1.79(m,5H),1.51-1.37(m,11H),1.23-1.05(m,2H).
【０１７７】
２４番
2015520136.tif 000071
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6):δ12.04(s,1H),9.83(s,1H),7.47(d,J=8.0Hz,2H),7.12(d,J=8.0Hz,2H),6.88-6.82(m,1H),3.19(q,J=6.3Hz,2H),2.43(t,J=7.1Hz,2H),2.40-2.33(m,1H),2.12(d,J=6.8Hz,2H),1.84-1.64(m,5H),1.47-1.33(m,11H),1.14-1.02(m,2H).
【０１７８】
２５番
2015520136.tif 000072
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6):δ10.14(s,1H),7.86(s,3H),7.49(d,J=8.0Hz,2H),7.15(d,J=8.0Hz,2H),3.59(s,3H),3.05(t,J=6.7Hz.2H),2.69(t,J=6.7Hz,2H),2.43-2.34(m,1H),2.23(d,J=6.7Hz,2H),1.81-1.68(m,5H),1.47-1.36(m,2H),1.16-1.05(m,2H).
【０１７９】
２６番
2015520136.tif 000073
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.93 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.86-7.77 ( m, 1H), 7. 65 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 7.48-7.37 (m, 3H), 7.15 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 3.88-3.78 (m, 2 H), 3.68 (s, 3H), 2.79-2.70 (m, 2H), 2. 49-2.37 (m, 1H), 2.24 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 1.92-1.78 (m, 5H), 1.54-1.38 (m, 2H), 1.21-1.09 (m, 2H).
【０１８０】
２７番
2015520136.tif 000074
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6):δ12.04(s,1H),9.92(s,1H),8.83-8.73(m,1H),7.98(d,J=8.7Hz,2H),7.83(d,J=8.5Hz,2H),7.48(d,J=8.3Hz,2H),7.13(d,J=8.4Hz,2H),3.60-3.50(m,2H),2.62(t,J6.4Hz,2H),2.44-2.32(m,1H),2.12(d,J=6.5Hz,2H),1.84-1.68(m,5H),1.49-1.33(m,2H),1.18-1.00(m,2H).
【０１８１】
２８番
2015520136.tif 000075
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.77-7.66 (m, 2H), 7.43 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.14 ( d, J = 8.2 Hz, 2H), 3.81-3.71 ( m, 2H), 3.68 (s, 3H), 2.69 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.5 (s, 3H), 2.48-2.36 (m, 1H), 2.25 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 1.92 -1.76 (m, 5H), 1.55-1.37 (m, 2H), 1.22-1.05 (m, 2H).
【０１８２】
２９番
2015520136.tif 000076
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6):δ 12.04 (s, 1H), 9.9 (s, 1H), 8.68-8.58 (m, 1H), 7.47 ( J = 8.3 Hz, 2H), 7.13 ( d, J = 8.2 Hz, 2H), 3.55 -3.44 (m, 2H), 2.62- 2.51 (m, 5H), 2.44 -2.32 (m, 1H), 2.21 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 1.85-1.64 (m, 5H), 1.49-1.32 (m, 2H), 1.16 -1.00 ( m, 2H).
【０１８３】
３０番
2015520136.tif 000077
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.16-8.08 (m, 1H), 8.03 -7.93 (m, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.49-7.41 (m, 5H), 7.14 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 3.85-3.76 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 2.76-2.68 ( m, 5H), 2.49-2.36 ( m, 1H), 2.24 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 1.92-1.80 (m, 5 H), 1.54-1.37 ( m, 2H), 1.21- 1.05 (m, 2H).
【０１８４】
３１番
2015520136.tif 000078
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6):δ12.05(s,1H),9.91(s,1H),8.25-8.17(m,1H),8.01-7.93(m,2H),7.59-7.51(m,3H),7.48(d,J=8.4Hz,2H),7.13(d,J=8.4Hz,2H),3.58-3.49(m,2H),2.65(s,3H),2.60(t,7.4Hz,2H),2.44-2.31(m,1H),2.12(d,J=6.6Hz,2H),1.85-1.64(m,5H),1.49-1.32(m,2H),1.16-0.99(m,2H).
【０１８５】
３２番
2015520136.tif 000079
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.96-7.87 (m, 2H), 7.48-7.36 (m, 6H), 7.16 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.92-6.85 ( m, 1H), 3.84-3.75 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 2.77-2.67 ( m, 5H), 2.52 2.37 (m, 1H), 2.24 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 1.92-1.80 (m, 5 H), 1.55-1.38 ( m, 2H), 1.23-1.05 (m, 2H).
【０１８６】
３３番
2015520136.tif 000080
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6):δ12.04(s,1H),9.92(s,1H),8.43-8.35(m,1H),7.96-7.87(m,2H),7.55-7.44(m,5H),7.13(d,J=8.3Hz,2H),3.57-3.46(m,2H),2.64-2.54(m,5H),2.44-2.32(m,1H),2.12(d,J=6.7Hz,2H),1.85-1.64(m,5H),1.49-1.33(m,2H),1.18-1.00(m,.2H).
【０１８７】
３４番
2015520136.tif 000081
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.92 (s, 1H), 8.45-8.38 (m, 1H), 7.93 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.57 (d, J= 8.6 Hz, 2 H), 7.48 ( d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.13 ( d, J = 8.1 Hz, 2 H), 3.59 (s, 3H), 3.55-3.46 (m, 2H), 2.64 -2.54 ( m, 5H), 2.44-2.32 (m, 1H), 2.23 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 1.82-1.66 (m, 5 H), 1.5 -1.32 (m, 2H), 1.2-1.01 (m, 2H).
【０１８８】
３５番
2015520136.tif 000082
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ12.05(s,1H),9.95(s,1H),8.47-8.39(m,1H),7.93(d,J=8.5Hz,2H),7.57(d,J=8.5Hz,2H),7.49(d,J=8.4Hz,2H),7.13(d,J=8.4Hz,2H),3.55-3.47(m,2H),2.62-2.56(m,5H),2.44-2.32(m,1H),2.12(d,J=6.7Hz,2H),1.85-1.68(m,5H),1.49-1.33(m,2H),1.17-1.03(m,2H).
【０１８９】
３６番
2015520136.tif 000083
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 9.93 ( s, 1H), 9.16-9.09 (m, 1H), 7.93 (d, J = 7.70 Hz, 2H), 7.52-7.42 ( m, 3H), 7.39 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 3.86- 3.78 ( m, 2H), 3.68 (s, 3H), 2.75 -2.68 (m, 2H), 2.50-2.37 (m, 1H), 2.24 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 1.92-1.82 (m, 5 H), 1.56-1.38 (m, 2H), 1.21-1.09 (m, 2H).
【０１９０】
３７番
2015520136.tif 000084
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6):δ12.02(s,1H),9.93(s,1H),9.16-9.09(m,1H),7.97(d,J=7.7Hz,2H),7.63-7.44(m,5H),7.14(d,J=8.4Hz,2H),3.56-3.47(m,2H),2.59(t,J=6.8Hz,2H),2.45-2.32(m,1H),2.12(d,J=6.7Hz,2H),1.85-1.63(m,5H),1.50-1.33(m,2H),1.17-1.00(m,2H).
【０１９１】
３８番
2015520136.tif 000085
LC-MS (m/z): 528 (MH+)
【０１９２】
３９番
2015520136.tif 000086
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6):δ12.02(s,1H),9.90(s,1H),8.98-8.87(m,1H),7.47(d,J=8.7Hz,2H),7.13(d,J=8.6Hz,2H),4.07(s,3H),3.50-3.40(m,2H),2.54(t,J=6.8Hz,2H),2.45-2.32(m,1H),2.12(d,J=6.7Hz,2H),1.85-1.66(m,5H),1.50-1.33(m,2H),1.17-1.00(m,2H).
【０１９３】
４０番
2015520136.tif 000087
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ:12.03(s,1H),11.37(s,1H),9.90(s,1H),8.95-8.73(m,2H),8.45-8.30(m,1H),7.94(s,1H),7.48(d,J=8.3Hz,2H),7.13(d,J=8.3Hz,2H),3.61-3.40(m,2H),2.69-2.54(m,2H),2.45-2.32(m,1H),2.13(d,J=6.7Hz,2H),1.93-1.64(m,5H),1.57-1.30(m,2H),1.19-0.98(m,2H).
【０１９４】
４１番
2015520136.tif 000088
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ9.93(s,1H),8.83-8.74(m,1H),8.11-8.03(m,2H),7.72-7.56(m,3H),7.48(d,J=8.3Hz,2H),7.13(d,J=8.3Hz,2H),3.61-3.51(m,2H),2.68-2.59(m,2H),2.45-2.31(m,1H),2.19(d,J=6.3Hz,2H),1.86-1.66(m,5H),1.50-1.31(m,2H),1.18-0.99(m,2H).
【０１９５】
４２番
2015520136.tif 000089
LC-MS (m/z): 558 (MH+)
【０１９６】
４３番
2015520136.tif 000090
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ12.01(s,1H),9.91(s,1H),8.97(t,J=5.5Hz,1H),7.98(d,J=7.4Hz,1H),7.90-7.77(m,3H),7.48(d,J=8.4Hz,2H),7.17-7.10(m,3H),3.60-3.51(m,2H),2.62(t,J=6.8Hz,2H),2.45-2.32(m,1H),2.12(d,J=6.6Hz,2H),1.85-1.64(m,5H),1.50-1.32(m,2H),1.16-1.00(m,2H).
【０１９７】
４４番
2015520136.tif 000091
LC-MS (m/z): 571 (MH+)
【０１９８】
４５番
2015520136.tif 000092
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ12.04(s,1H),9.91(s,1H),8.62(s,1H),8.51-8.43(m,1H),7.53-7.35(m,6H),7.12(d,J=8.5Hz,2H),3.54-3.44(m,2H),2.62-2.54(m,2H),2.44-2.31(m,1H),2.19(s,3H),2.12(d,J=6.6Hz,2H),1.84-1.61(m,5H),1.49-1.31(m,2H),1.17-0.99(m,2H).
【０１９９】
４６番
2015520136.tif 000093
LC-MS (m/z): 571 (MH+)
【０２００】
４７番
2015520136.tif 000094
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ12.05(s,1H),10.01(s,1H),9.16(s,1H),8.60-8.53(m,1H),7.68(d,J=8.4Hz,2H),7.50(d,J=8.4Hz,2H),7.38(d,J=8.4Hz,2H),7.12(d,J=8.5Hz,2H),3.54-3.45(m,2H),2.64-2.55(m,2H),2.39-2.32(m,4H),2.12(d,J=6.8Hz,2H),1.84-1.65(m,5H),1.49-1.32(m,2H),1.16-0.99(m,2H).
【０２０１】
４８番
2015520136.tif 000095
LC-MS (m/z): 591 (MH+)
【０２０２】
４９番
2015520136.tif 000096
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ12.03(s,1H),9.91(s,1H),9.09(s,1H),8.51-8.43(m,1H),7.83(d,J=8.9Hz,2H),7.66(d,J=8.8Hz,2H),7.49(d,J=8.5Hz,2H),7.13(d,J=8.6Hz,2H),3.55-3.45(m,2H),2.63-2.54(m,2H),2.44-2.31(m,1H),2.12(d,J=6.7Hz,2H),1.85-1.64(m,5H),1.49-1.32(m,2H),1.17-0.99(m,2H).
【０２０３】
５０番
2015520136.tif 000097
LC-MS (m/z): 591 (MH+)
【０２０４】
５１番
2015520136.tif 000098
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ11.99(s,1H),9.90(s,1H),8.73(s,1H),8.55-8.47(m,1H),7.78-7.66(m,2H),7.65-7.52(m,2H),7.48(d,J=8.3Hz,2H),7.12(d,J=8.3Hz,2H),3.55-3.44(m,2H),2.62-2.54(m,2H),2.44-2.31(m,1H),2.12(d,J=6.8Hz,2H),1.85-1.61(m,5H),1.50-1.31(m,2H),1.18-0.99(m,2H).
【０２０５】
５２番
2015520136.tif 000099
LC-MS (m/z): 587 (MH+)
【０２０６】
５３番
2015520136.tif 000100
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ12.02(s,1H),9.91(s,1H),8.94(s,1H),8.47-8.39(m,1H),7.70(d,J=9.4Hz,2H),7.49(d,J=8.6Hz,2H),7.17-7.08(m,4H),3.81(s,3H),3.55-3.44(m,2H),2.63-2.54(m,2H),2.44-2.31(m,1H),2.12(d,J=6.9Hz,2H),1.84-1.60(m,5H),1.49-1.31(m,2H),1.17-0.99(m,2H).
【０２０７】
５４番
2015520136.tif 000101
LC-MS (m/z): 496 (MH+)
【０２０８】
５５番
2015520136.tif 000102
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ12.03(s,1H),11.78(s,1H),9.90(s,1H),8.72-8.65(m,1H),7.69-7.66(m,1H),7.48(d,J=8.2Hz,2H),7.41(d,J=8.7Hz,1H),7.19-7.05(m,4H),3.62-3.50(m,2H),2.66-2.55(m,2H),2.45-2.31(m,1H),2.12(d,J=6.8Hz,2H),1.85-1.61(m,5H),1.50-1.32(m,2H),1.17-0.99(m,2H).
【０２０９】
５６番
2015520136.tif 000103
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ12.02(s,1H),9.92(s,1H),8.81-8.72(m1H),8.16-8.07(m,2H),7.53-7.42(m,4H),7.13(d,J=8.0Hz,2H),3.61-3.51(m,2H),2.67-2.58(m,2H),2.45-2.31(m,1H),2.13(d,J=6.8Hz,2H),1.85-1.62(m,5H),1.49-1.32(m,2H),1.18-1.00(m,2H).
【０２１０】
５７番
2015520136.tif 000104
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ12.03(s,1H),9.83(s,1H),8.32-8.24(m,1H),7.56(d,J=8.1Hz,2H),7.48(d,J=8.1Hz,2H),7.43(d,J=8.3Hz,2H),7.13(d,J=8.3Hz,2H),3.5(s,2H),3.38-3.27(m,2H),2.47-2.32(m,3H),2.13(d,J=6.9Hz,2H),1.85-1.65(m,5H),1.50-1.33(m,2H),1.17-1.00(m,2H).
【０２１１】
５８番
2015520136.tif 000105
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ12.02(s,1H),9.87(s,1H),8.47-8.38(m,1H),7.79(d,J=8.6Hz,2H),7.48(d,J=7.5Hz,2H),7.12(d,J=8.3Hz,2H),6.95(d,J=8.9Hz,2H),3.85(d,J=7.2Hz,2H),3.55-3.45(m,2H),2.57(t,J=7.2Hz,2H),2.44-2.31(m,1H),2.12(d,J=6.7Hz,2H),1.85-1.61(m,5H),1.50-1.32(m,2H),1.28-0.99(m,3H),0.61-0.52(m,2H),0.35-0.27(m,2H).
【０２１２】
５９番
2015520136.tif 000106
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.06 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.86 -7.77 (m, 1H), 7.60 -7.39 (m, 4H), 7.34 -7.20 (m, 2H), 7.15 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 3.89 -3.79 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 2.79 -2.71 (m, 2H), 2.50 - 2.36 (m, 1H), 2.24 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 1.92 -1.77 (m, 5H), 1.54 - 1.37 (m, 2H), 1.22 -1.04 (m, 2H).
【０２１３】
６０番
2015520136.tif 000107
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ11.93(s,1H),9.91(s,1H),8.78-8.69(m,1H),8.15-8.05(m,1H),7.77-7.65(m,1H),7.54-7.39(m,4H),7.13(d,J=7.6Hz,2H),3.62-3.49(m,2H),2.65-2.57(m,2H),2.45-2.31(m,1H),2.12(d,J=6.8Hz,2H),1.85-1.61(m,5H),1.50-1.32(m,2H),1.16-0.99(m,2H). 
【０２１４】
６１番
2015520136.tif 000108
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.71 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.44 -7.34 (m, 4H), 7.21 -7.11 (m, 3H), 3.86 -3.76 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 2.75 -2.66 (m, 2H), 2.50 -2.37 (m, 1H), 2.25 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 1.93 -1.79 (m, 5H), 1.56-1.37 (m, 2H), 1.22 -1.04 (m, 2H).
【０２１５】
６２番
2015520136.tif 000109
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6):δ9.93(s,1H),8.76-8.67(m,1H),7.85(d,J=8.18Hz,2H),7.55-7.44(m,4H),7.12(d,J=8.4Hz,2H),3.57-3.48(m,2H),2.63-2.54(m,2H),2.44-2.30(m,1H),2.08(d,J=6.6Hz,2H),1.86-1.62(m,5H),1.49-1.31(m,2H),1.15-0.97(m,2H).
【０２１６】
６３番
2015520136.tif 000110
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.01 -7.95 (m, 1H), 7.86 -7.78 (m, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.49 -7.36 ( m,4H), 7.14 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 3.87-3.78 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 2.78 -2.70 (m, 2H), 2.49 -2.36 (m, 1H), 2.25 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 1.92 -1.78 (m, 5H), 1.54 -1.37 (m, 2H), 1.22-1.05 (m, 2H).
【０２１７】
６４番
2015520136.tif 000111
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6):δ12.01(s,1H),9.91(s,1H),8.81-8.73(m,1H),8.08(d,J=8.6Hz,1H),7.93(d,J=2Hz,1H),7.69(dd,J=8.6,2.0Hz,1H),7.47(d,J=8.6Hz,2H),7.13(d,J=8.4Hz,2H),3.62-3.49(m,2H),2.66-2.57(m,2H),2.45-2.31(m,1H),2.12(d,J=6.7Hz,2H),1.85-1.64(m,5H),1.50-1.32(m,2H),1.18-1.00(m,2H).
【０２１８】
６５番
2015520136.tif 000112
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6):δ12.07(s,1H),9.91(s,1H),8.79-8.72(m,1H),8.02-7.97(m,1H),7.90-7.85(m,1H),7.65-7.54(m,2H),7.47(d,J= 8.4 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.61 -3.51 (m, 2H), 2.66 -2.58 (m, 2H), 2.45 -2.32 (m, 1H), 2.11 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 1.85 - 1.65 (m, 5H), 1.49 -1.32 (m, 2H), 1.17 -1.00 (m, 2H).
【０２１９】
６６番
2015520136.tif 000113
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6):12.03(s,1H),9.90(s,1H),8.79(t,J=5.97Hz,1H),8.15-8.10(m,1H),8.06-8.00(m,1H),7.97-7.86(m,2H),7.47(d,J=8.38Hz,2H),7.13(d,J=8.51Hz,2H),3.61-3.50(m,2H),2.62(t,J=7.24Hz,2H),2.45-2.31(m,1H),2.12(d,J=6.85Hz,2H),1.85-1.63(m,5H),1.49-1.32(m,2H),1.18-0.99(m,2H).
【０２２０】
６７番
2015520136.tif 000114
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6):12.05(s,1H),9.92(s,1H),8.82(t,J=5.64Hz,1H),8.07(s,1H),8.01(d,J=7.72Hz,1H),7.74(d,J=7.93Hz,1H),7.65(t,J=7.86Hz,1H), 7.48 (d, J = 8.30 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.30 Hz, 2H), 3.61-3.51 (m, 2H), 2.62 (t, J = 6.70 Hz, 2H), 2.45-2.31(m, 1H), 2.12 (d, J = 6.48 Hz, 2H), 1.85-1.65 (m, 5H), 1.50-1.30 (m, 2H), 1.18 - 0.99 (m, 2H). 
【０２２１】
６８番
2015520136.tif 000115
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6):12.07(s,1H),9.89(s,1H),8.94(t,J=5.83Hz,1H),7.78-7.73(m,3H),7.46(d,J=8.35Hz,2H),7.12(d,J=8.48Hz,2H),3.60-3.49(m,2H),2.61(t,J=6.76Hz,2H),2.44-2.31(m,1H),2.12(d,J=6.89Hz,2H),1.85-1.62(m,5H),1.49-1.31(m,2H),1.20-0.99(m,2H).
【０２２２】
６９番
2015520136.tif 000116
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6):10.15 (s, 1H), 9.06 (t, J = 5.63 Hz, 1H), 7.79 -7.72 (m, 3H), 7.47 (d, J = 8.43 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 8.49 Hz, 2H), 3.60 -3.49 (m, 2H), 2.63 (t, J= 6.93 Hz, 2H), 2.39 -2.25 (m, 1H), 1.85 -1.54 (m, 7H), 1.43 -1.22 (m, 2H), 1.03 - 0.84 (m, 2H).
【０２２３】
７０番
2015520136.tif 000117
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6):12.03(s,1H),9.89(s,1H),8.19(t,J=5.91Hz,1H),7.94(dd,J=7.34,1.62Hz,1H),7.65(dd,J=7.96,1.16Hz,1H),7.60-7.50(m,2H),7.47(d,J=8.12Hz,2H),7.13(d,J=8.44Hz,2H),3.62-3.48(m,2H),2.65(s,3H), 2.59 (t, J = 6.94 Hz, 2H), 2.45-2.31 (m, 1H), 2.12 (d, J = 6.73 Hz, 2H), 1.84 -1.61 (m, 5H), 1.49 - 1.32 (m, 2H), 1.17-1.00 (m, 2H).
【０２２４】
７１番
2015520136.tif 000118
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6):12.03(s,1H),9.91(s,1H),8.72(t,J=5.91Hz,1H),7.93(dd,J=7.72,1.57Hz,1H),7.67-7.58(m,1H),7.48(d,J=8.56Hz,2H),7.27(d,J=8.47Hz,1H),7.17-7.09(m,3H),3.89(s,3H),3.60-3.50(m,2H),2.62(t,J=7.06Hz,2H),2.44-2.30(m,1H),2.12(d,J=6.73Hz,2H),1.85-1.63(m,5H),1.50-1.32(m,2H),1.17-0.99(m,2H).
【０２２５】
７２番
2015520136.tif 000119
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6):12.07(s,1H),9.91(s,1H),8.74(t,J=6.071H),7.84-7.61(m,1H),7.47(d,J=7.69Hz,2H),7.44-7.35(m,1H),7.13(d,J=7.69Hz,2H),7.09-6.98(m,1H),3.62-3.48(m,2H),2.66-2.56(m,2H),2.45-2.31(m,1H),2.12(d,J=6.75Hz,2H),1.85-1.61(m,5H),1.51-1.32(m,2H),1.77-0.98(m,2H).
【０２２６】
７３番
2015520136.tif 000120
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6):12.03(s,1H),9.90(s,1H),8.86(t,J=5.32Hz,1H),7.83-7.72(m,1H),7.63(d,J=8.09Hz,1H),7.54(t,J=9.14Hz,1H),7.47(d,J=8.34Hz,2H),7.12(d,J=8.39Hz,2H),3.55(q,J=6.60Hz,2H),2.61(t,J=6.77Hz,2H),2.44-2.31(m,1H),2.12(d,J=6.90Hz,2H),1.85-1.61(m,5H),1.49-1.31(m,2H),1.17-0.99(m,2H).
【０２２７】
７４番
2015520136.tif 000121
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6):12.03(s,1H),9.89(s,1H),8.64(t,J=5.91Hz,1H),7.90(d,J=8.28Hz,2H),7.49(d,J=8.15Hz,2H),7.41(d,J=8.28Hz,2H),7.35-7.18(m,4H),7.13(d,J=8.37Hz,2H),3.62-3.51(m,2H),2.61(t,J=6.71Hz,2H),2.45-2.32(m,1H),2.20(s,3H),2.12(d,J=6.82Hz,2H),1.86-1.61(m,5H),1.50-1.32(m,2H),1.20-0.99(m,2H).
【０２２８】
７５番
2015520136.tif 000122
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6):12.03(s,1H),9.90(s,1H),8.64(t,J=5.04Hz,1H),7.91(d,J=8.28Hz,2H),7.50(d,J=8.53Hz,2H),7.22(d,J=8.15Hz,2H),7.19-7.08(m,5H),3.62-3.51(m,2H),2.61(t,J=6.91Hz,2H),2.45-2.31(m,1H),2.12(d,J=6.76Hz,2H),1.95(s,6H),1.85-1.61(m,5H),1.50-1.32(m,2H),1.18-1.00(m,2H).)
【０２２９】
７６番
2015520136.tif 000123
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6):12.05(s,2H),9.87(s,1H),8.49(t,J=5.17Hz,1H),7.74(d,J=8.24Hz,2H),7.48(d,J=8.24Hz,2H),7.29(d,J=7.98Hz,2H),7.12(d,J=8.29Hz,2H),3.56-3.45(m,2H),2.57(t,J=7.00Hz,2H),2.43-2.30(m,2H),2.18-2.06(m,4H),1.89-1.61(m,10H),1.56-1.31(m,4H),1.20-0.97(m,4H)
【０２３０】
７７番
2015520136.tif 000124
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6):12.03(s,1H),9.90(s,1H),8.83-8.76(m,1H),8.25-8.20(m,1H),8.12-8.06(m,1H),7.99-7.93(m,2H),7.45(d,J=8.49Hz,2H),7.13(d,J=8.64Hz,2H),3.60-3.50(m,2H),2.61(t,J=7.03Hz,2H),2.44-2.30(m,1H),2.11(d,J=6.84Hz,2H),1.84-1.62(m,5H),1.50-1.31(m,2H),1.17-0.99(m,2H).
【０２３１】
７８番
2015520136.tif 000125
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6):12.04(s,1H),9.89(s,1H),8.65(t,J=5.32Hz,1H),7.93(d,J=8.24Hz,2H),7.75(d,J=8.58Hz,2H),7.72(d,J=7.72Hz,2H),7.53-7.44(m,4H),7.43-7.36(m,1H),7.13(d,J=8.58Hz,2H),3.63-3.49(m,2H),2.61(t,J=6.89Hz,2H),2.44-2.31(m,1H),2.12(d,J=6.89Hz,2H),1.84-1.62(m,5H),1.50-1.32(m,2H),1.17-0.99(m,2H).
【０２３２】
７９番
2015520136.tif 000126
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6):10.19(s,1H),8.89(t,J=6.19Hz,1H),8.06(dd,J=7.66,1.02Hz,1H),7.74-7.61(m,2H),7.61-7.53(m,1H),7.49(d,J=8.42Hz,2H),7.09(d,J=8.38Hz,2H),3.62-3.51(m,2H),2.64(t,J=7.17Hz,2H),2.40-2.25(m,1H),1.87-1.56(m,7H),1.44-1.24(m,2H),1.05-0.86(m,2H).
【０２３３】
８０番
2015520136.tif 000127
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 12.04 (s, 1H), 9.90 (s, 1H), 8.76 (t, J = 5.89 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.02 -7.88 (m, 4H), 7.64 -7.54 (m, 2H), 7.49 (d, J = 8.25 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.39 Hz, 2H), 3.65 -3.55 (m, 2H), 2.64 (t, J = 6.68 Hz, 2H), 2.45-2.31 (m, 1H), 2.12 (d, J = 6.68 Hz, 2H), 1.85 -1.64 (m, 5H), 1.50 -1.32 (m, 2H), 1.18 -0.99 (m, 2H).
【０２３４】
８１番
2015520136.tif 000128
LC-MS (m/z): 593 (MH+)
【０２３５】
８２番
2015520136.tif 000129
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6):12.08(s,2H),9.86(s,1H),8.41(t,J=5.83Hz,1H),7.78(d,J=8.57Hz,2H),7.48(d,J=8.23Hz,2H),7.12(d,J=8.40Hz,2H),6.97(d,J=8.57Hz,2H),4.64-4.50(m,1H),3.56-3.45(m,2H),2.57(t,J=7.03Hz,2H),2.44-2.30(m,2H),2.12(d,J=6.68Hz,2H),1.86-1.58(m,13H),1.49-1.32(m,2H),1.19-0.99(m,2H).
【０２３６】
８３番
2015520136.tif 000130
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6):12.13(s,1H),9.94(s,1H),8.70-8.63(m,1H),8.28(d,J=8.27Hz,1H),8.09(d,J=8.04Hz,1H),7.70-7.54(m,3H),7.51(d,J=8.27Hz,2H),7.41-7.32(m,1H),7.14(d,J=8.19Hz,2H),3.65-3.55(m,2H),2.65(t,J=6.73Hz,2H),2.45-2.32(m,1H),2.12(d,J=6.81Hz,2H),1.86-1.61(m,5H),1.52-1.33(m,2H),1.20-1.00(m,2H).
【０２３７】
８４番
2015520136.tif 000131
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6):12.08(s,1H),9.90(s,1H),8.70(t,J=5.75Hz,1H),7.93(d,J=8.18Hz,2H),7.60(d,J=8.31Hz,2H),7.53-7.41(m,3H),7.35(d,J=8.18Hz,2H),7.13(d,J=8.18Hz,2H),3.62-3.51(m,2H),2.61(t,J=7.16Hz,2H),2.45-2.31(m,1H),2.12(d,J=6.90Hz,2H),1.86-1.64(m,5H),1.49-1.32(m,2H),1.18-1.00(m,2H).
【０２３８】
８５番
2015520136.tif 000132
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6):12.03(s,1H),9.87(s,1H),8.15(t,J=5.93Hz,1H),7.60-7.30(m,5H),7.13(d,J=8.18Hz,2H),3.44-3.29(m,2H),2.60(s,3H),2.53-2.46(m,2H),2.45-2.32(m,1H),2.13(d,J=6.61Hz,2H),1.86-1.62(m,5H),1.50-1.33(m,2H),1.21-0.99(m,2H).
【０２３９】
８６番
2015520136.tif 000133
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6):12.02(s,1H),9.89(s,1H),8.67(t,J=5.89Hz,1H),7.91(d,J=8.05Hz,2H),7.62-7.39(m,8H),7.13(d,J=8.52Hz,2H),3.61-3.51(m,2H),2.61(t,J=6.87Hz,2H),2.45-2.32(m,1H),2.12(d,J=6.63Hz,2H),1.85-1.62(m,5H),1.50-1.32(m,2H),1.18-0.99(m,2H).
【０２４０】
８７番
2015520136.tif 000134
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6):12.05(s,1H),9.90(s,1H),8.42(t,J=6.66Hz,1H),8.01-7.94(m,2H),7.62-7.55(m,3H),7.48(d,J=8.61Hz,2H),7.13(d,J=8.34Hz,2H),3.60-3.49(m,2H),2.61(t,J=6.83Hz,2H),2.45-2.32(m,1H),2.12(d,J=7.10Hz,2H),1.85-1.66(m,5H),1.50-1.32(m,2H),1.20-1.00(m,2H).
【０２４１】
８８番 
2015520136.tif 000135
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6):12.02(s, 1H), 9.89(s, 1H), 8.77-8.62(m, 1H), 7.93(d, J=7.12 Hz,2H), 7.64-7.40(m, 5H), 7.32-7.06 (m, 4H), 3.65-3.48 (m, 2H), 2.61 (t, J=6.80 Hz, 2H), 2.43-2.29 (m, 1H), 2.12 (d, J= 6.73 Hz, 2H), 1.91-1.60 (m, 5H), 1.54-1.31 (m, 2H), 1.20-0.98 (m, 2H).
【０２４２】
８９番 
2015520136.tif 000136
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6):12.04(s,1H),9.89(s,1H),8.68(t,J=5.54Hz,1H),7.93(d,J=8.31Hz,2H),7.78-7.57(m,3H),7.49(d,J=8.31Hz,2H),7.45-7.34(m,1H),7.26-7.17(m,1H),7.13(d,J=8.31Hz,2H),3.62-3.50(m,2H),2.61(t,J=6.83Hz,2H),2.45-2.31(m,1H),2.12(d,J=6.83Hz,2H),1.82-1.62(m,5H),1.50-1.32(m,2H),1.18-0.99(m,2H).
【０２４３】
９０番 
2015520136.tif 000137
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6):12.00(s,1H),9.89(s,1H),8.64(t,J=5.86Hz,1H),7.89(d,J=8.20Hz,2H),7.49(d,J=8.43Hz,2H),7.43-7.31(m,4H),7.29-7.21(m,1H),7.19-7.09(m,3H),3.62-3.52(m,2H),2.66-2.55(m,4H),2.44-2.30(m,1H),2.12(d,J=6.62Hz,2H),1.86-1.64(m,5H),1.50-1.32(m,2H),1.17-1.05(m,2H)1.01(t,J=7.61Hz,3H).
【０２４４】
９１番 
2015520136.tif 000138
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6):12.04(s,1H),9.91(s,1H),8.71(s,1H),8.36(t,J=5.66Hz,1H),8.06-7.97(m,2H),7.61-7.54(m,3H),7.48(d,J=8.49Hz,2H),7.13(d,J=8.63Hz,2H),3.60-3.50(m,2H),2.61(t,J=6.74Hz,2H),2.45-2.32(m,1H),2.12(d,J=6.88Hz,2H),1.85-1.62(m,5H),1.49-1.32(m,2H),1.17-0.99(m,2H).
【０２４５】
９２番 
2015520136.tif 000139
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6):12.00(s,1H),9.91(s,1H),9.01(d,J=2.17Hz,1H),8.98-8.88(m,2H),8.43(s,1H),7.78(d,J=7.10Hz,2H),7.57-7.41(m,5H),7.12(d,J=8.40Hz,2H),3.64-3.53(m,2H),2.62(t,J=7.18Hz,2H),2.45-2.31(m,1H),2.12(d,J=6.80Hz,2H),1.85-1.62(m,5H),1.49-1.31(m,2H),1.19-0.99(m,2H).
【０２４６】
９３番 
2015520136.tif 000140
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6):12.03(s,1H),9.93(s,1H),8.65(t,J=5.46Hz,1H),7.92(d,J=8.30Hz,2H),7.73(d,J=8.35Hz,2H),7.63(d,J=8.09Hz,2H),7.50(d,J=8.38Hz,2H),7.31(d,J=8.26Hz,2H),7.13(d,J=8.46Hz,2H),3.61-3.50(m,2H),2.70-2.56(m,4H),2.45-2.30(m,1H),2.12(d,J=6.72Hz,2H),1.85-1.61(m,5H),1.50-1.32(m,2H),1.20(t,J=7.53Hz,3H),1.16-0.99(m,2H).
【０２４７】
９４番 
2015520136.tif 000141
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6):12.03(s,1H),9.89(s,1H),8.79(t,J=6.19Hz,1H),8.01(d,J=1.34Hz,1H),7.87(dd,J=8.21,1.15Hz,1H),7.54-7.39(m,8H),7.13(d,J=8.28Hz,2H),3.62-3.50(m,2H),2.61(t,J=6.85Hz,2H),2.45-2.30(m,1H),2.12(d,J=6.91Hz,2H),1.85-1.62(m,5H),1.50-1.32(m,2H),1.20-0.99(m,2H).
【０２４８】
９５番 
2015520136.tif 000142
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6):12.00(s,1H),9.90(s,1H),8.42(t,J=6.46Hz,1H),7.98(dd,J=7.64,1.79Hz,1H),7.72-7.51(m,3H),7.47(d,J=8.58Hz,2H),7.13(d,J=8.39Hz,2H),3.59-3.48(m,2H),2.60(t,J=7.02Hz,2H),2.44-2.31(m,1H),2.12(d,J=6.63Hz,2H),1.86-1.59(m,5H),1.50-1.31(m,2H),1.20-0.98(m,2H).
【０２４９】
９６番 
2015520136.tif 000143
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6):12.04(s,1H),9.90(s,1H),8.66(t,J=5.50Hz,1H),7.93(d,J=8.17Hz,2H),7.79-7.68(m,3H),7.53-7.44(m,3H),7.44-7.35(m,1H),7.13(d,J=8.39Hz,2H),3.61-3.50(m,2H),2.61(t,J=6.94Hz,2H),2.45-2.31(m,1H),2.12(d,J=6.69Hz,2H),1.85-1.61(m,5H),1.51-1.31(m,2H),1.19-0.99(m,2H).
【０２５０】
９７番 
2015520136.tif 000144
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6):12.04(S,1H),9.90(S,1H),8.94(dd,J=4.87,0.49Hz,2H),8.78-8.70(m,1H),8.45(d,J=8.21Hz,2H),7.98(d,J=8.32Hz,2H),7.53-7.45(m,3H),7.13(d,J=8.43Hz,2H),3.63-3.51(m,2H),2.61(t,J=6.75Hz,2H),2.44-2.43(m,1H),2.12(d,J=6.75Hz,2H),1.85-1.62(m,5H),1.51-1.30(m,2H),1.19-0.97(m,2H).
【０２５１】
９８番 
2015520136.tif 000145
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6):12.02(s,1H),9.90(s,1H),8.48-8.35(m,1H),7.88-7.73(m,1H),7.48(d,J=8.56Hz,2H),7.44-7.34(m,1H),7.13(d,J=8.71Hz,2H),3.59-3.48(m,2H),2.60(t,J=6.97Hz,2H),2.44-2.30(m,1H),2.12(d,J=6.82Hz,2H),1.85-1.60(m,5H),1.50-1.32(m,2H),1.19-0.99(m,2H).
【０２５２】
９９番 
2015520136.tif 000146
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6):12.02(s,1H),9.89(s,1H),8.68(t,J=6.04Hz,1H),7.93-7.81(m,3H),7.74(t,J=7.40Hz,1H),7.63(t,J=7.40Hz,1H),7.49(d,J=8.34Hz,2H),7.44-7.35(m,3H),7.13(d,J=8.55Hz,2H),3.63-3.51(m,2H),2.61(t,J=7.40Hz,2H),2.44-2.32(m,1H),2.12(d,J=6.88Hz,2H),1.86-1.62(m,5H),1.50-1.32(m,2H),1.18-0.99(m,2H).
【０２５３】
１００番      
2015520136.tif 000147
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6):12.03(s,1H),9.90(s.1H),9.07(d,J=1.90Hz,1H),8.84(t,J=5.29Hz,1H),8.26(dd,J=8.54,2.15Hz,1H),8.18-8.11(m,2H),8.07(d,J=8.54Hz,1H),7.56-7.44(m,5H),7.13(d,J=8.54Hz,2H),3.64-3.53(m,2H),2.62(t,J=6.85Hz,2H), 2.45-2.31 (m, 1H), 2.12 (d, J = 6.79 Hz, 2H), 1.85- 1.61 (m, 5H), 1.51-1.31 (m, 2H), 1.20- 0.98 (m, 2H).
【０２５４】
１０１番      
2015520136.tif 000148
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6):12.05(s,1H),9.91(s,1H),9.04(d,J=2.02Hz,1H),8.91(t,J=5.55Hz,1H),8.27(dd,J=8.27,1.76Hz,1H),7.88(d,J=7.38Hz,1H),7.83-7.66(m,2H),7.64-7.53(m,2H),7.49(d,J=8.48Hz,2H),7.13(d,J=8.58Hz,2H),3.64-3.53(m,2H),2.62(t,J=6.51Hz,2H),2.44-2.31(m,1H),2.12(d,J=6.80HZ,2H), 1.86 -1.60 (m, 5H), 1.50-1.31 (m, 2H), 1.18 -0.98 (m, 2H).
【０２５５】
１０２番      
2015520136.tif 000149
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6):12.03(s,1H),9.91(s,1H),8.81(s,1H),8.39(t,J=6.27Hz,1H),8.14-8.02(m,1H),7.93-7.79(m,1H),7.48(d,J=8.20Hz,2H),7.13(d,J=8.57Hz,2H),3.60-3.49(m,2H),2.60(t,J=6.56Hz,2H),2.44-2.29(m,1H),2.12(d,J=6.68Hz,2H),1.85-1.62(m,5H),1.51-1.31(m,2H),1.16-0.99(m,2H).
【０２５６】
１０３番      
2015520136.tif 000150
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6):12.02(s,1H),9.92(s,1H),8.78(t,J=5.85Hz,1H),8.11(d,J=7.68Hz,1H),7.88(dd,J=8.03,1.53Hz,1H),7.66-7.57(m,1H),7.47(d,J=8.30Hz,2H),7.42-7.33(m,1H),7.13(d,J=8.30Hz,2H),3.61-3.49(m,2H),2.62((t,J=7.58Hz,2H),2.45-2.30(m,1H),2.12((d,J=6.67Hz,2H),1.85-1.61(m,5H),1.50-1.31(m,2H),1.19-0.99(m,2H).
【０２５７】
１０４番      
2015520136.tif 000151
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6):12.03(s,1H),9.90(s,1H),8.80(s,1H),8.37(t,J=5.85Hz,1H),7.98(dd,J=7.39,1.53Hz,1H),7.71-7.51(m,3H),7.47(d,J=8.36Hz,2H),7.13(d,J=8.23Hz,2H),3.62-3.48(m,2H),2.60(t,J=6.97Hz,2H),2.44-2.29(m,1H),2.12(d,J=6.27Hz,2H),1.86-1.59(m,5H),1.51-1.30(m,2H),1.21-0.97(m,2H).
【０２５８】
１０５番             
2015520136.tif 000152
LC-MS (m/z): 630 (MH+) 
【０２５９】
［実験例１］
酵素原
ヒトのＤＧＡＴ１の全長をコードするｃＤＮＡを哺乳類細胞発現ベクターｐＣＭＶ６に挿入したプラスミド（Origene  #RC２２０５９５）を、製造者の指示に従って、リポフェクタミン（Lipofectamine）試薬（Invitrogen）を用いて５時間Ｈｅｐ３Ｂ細胞に導入した後、４８時間安定化させた。この細胞を３日に１回、４週間、２００μｇ／ｍｌ  Ｇ‐４１８（Sigma）で処理し、ヒトのＤＧＡＴ１が過剰発現して安定化した細胞系を得た。過剰発現した細胞を均質化緩衝液（homogenization  buffer）［２５０ｍＭのスクロース、１０ｍＭのＴｒｉｓ‐ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、１ｍＭのＥＤＴＡ］に入れ、均質化装置（homogenization  apparatus）で溶解した後、６００ｘｇで１５分間遠心分離して細胞残留物を除去してから、酵素阻害実験に使用した。
【０２６０】
酵素阻害実験
リン脂質フラッシュプレート（Phospholipid  FlashPlate）（PerkinElmer  Life  Sciences）に、２００μＭのジオレオイルグリセロール（dioleoylglycerol）、１００ｍＭのＭｇＣｌ２、２００μｇのＢＳＡ、２．７６μMの［１４Ｃ］oleaoly‐CoA、１７５ｍＭのＴｒｉｓ  ＨＣｌ（ｐＨ８．０）、ヒトＤＧＡＴ１が過剰発現した細胞破砕物５μｇ／well或いはマウスの肝ミクロソーム０．１ｍｇ／well、及び薬物を入れ、２５℃の浴槽で１時間培養した。１００μｌの停止液（stop  solution、イソプロパノール）を入れて混合した後、プレートを封止して室温でＯ／Ｎした。翌日に、Wallac  １４５０  Microbeta  Trilux  Liquid  Scintillation  Counter  and  Luminometer（PerkinElmer  Life  Science）を用いて測定した。対照群は、０．１％のＤＭＳＯのみを入れ、バックグラウンド値としては、５μｇ／wellのヒトＤＧＡＴ１が過剰発現した細胞破砕物或いは０．１ｍｇ／wellのマウスの肝ミクロソームなしに、対照群と同様に０．１％のＤＭＳＯのみを入れた。％阻害度は、下記のような方法により計算した。
【０２６１】
％阻害度＝１００−（（薬物のcpm値‐バックグラウンドのcpm値）／（対照群のcpm値−バックグラウンドのcpm値）×１００）
【０２６２】
測定結果、ヒトＤＧＡＴ１酵素活性を５０％に減少させる本発明による化合物のＩＣ５０値を下記表１に示した。
【０２６３】
【表１】
2015520136.tif 000153
【０２６４】
前記表１に示したように、化合物４、６、１１、４１、６０、６４、６５、６６、６８、６９、７９、９３、９４、９５及び１０５のベータアラニン誘導体化合物は、ＤＧＡＴ１に対して優れたインビトロ（INVITRO）阻害活性を示すことが分かる。
【０２６５】
以上、本発明の特定部分を詳細に説明したが、当業界の通常の知識を有する者にとって、このような具体的な技術は好ましい実施態様にすぎず、これに本発明の範囲が制限されるのではないことは明らかである。したがって、本発明の実質的な範囲は、添付の特許請求の範囲及びその等価物により定義されるべきである。
【手続補正書】
【提出日】平成27年1月21日(2015.1.21)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記化学式１で表される、ベータアラニン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
【化１】
2015520136.tif 000157
上記式中、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１‐Ｃ１０アルキル基、Ｃ３‐Ｃ７シクロアルキル基、又は
2015520136.tif 000158
であり；
Ａ１は、置換若しくは非置換のＣ１‐Ｃ７アルキル基、置換若しくは非置換のＣ３‐Ｃ７シクロアルキル基、置換若しくは非置換のＣ１‐Ｃ７アルコキシ基、置換若しくは非置換のＣ５‐Ｃ２０アリールＣ１‐Ｃ７アルキル基、置換若しくは非置換のＣ５‐Ｃ２０アリール基、又は酸素、窒素及び硫黄からそれぞれ独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有するＣ３‐Ｃ２０ヘテロアリール基であり；
Ｒ３は、ＯＲ３０又は置換若しくは非置換のアミン基であり；
Ｒ３０は、水素又はＣ１‐Ｃ５アルキルである。
【請求項２】
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素又は
2015520136.tif 000159
であり、
Ａ２は、Ｃ１‐Ｃ７アルキレン基、Ｃ３‐Ｃ７シクロアルキレン基、Ｃ５‐Ｃ２０アリールＣ１‐Ｃ７アルキレン基、Ｃ５‐Ｃ２０アリーレン基、又は酸素、窒素及び硫黄からそれぞれ独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有するＣ３‐Ｃ２０ヘテロアリーレン基であり；
Ｒ４は、水素、互いに独立して、ハロゲン、置換若しくは非置換のＣ１‐Ｃ７アルキル基、置換若しくは非置換のＣ３‐Ｃ７シクロアルキル基、置換若しくは非置換のＣ１‐Ｃ７アルコキシ基、置換若しくは非置換のアミノ基、置換若しくは非置換のＣ５‐Ｃ２０アリール基、又は酸素、窒素及び硫黄から選択される１〜２以上のヘテロ原子を含有する置換若しくは非置換のＣ３‐Ｃ２０ヘテロアリール基であり、ｓは０〜３の整数であることを特徴とする、請求項１に記載のベータアラニン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ａ２は、フェニレン（phenylene）、ナフチレン（naphthylene）、ベンジレン（benzylene）、ピリジレン（pyridylene）、ピリミジニレン（pyrimidinylene）、トリアジニレン（triazinylene）、オキサゾレン（oxazolene）、ピラゾレン（pyrazolene）、オキサジアゾレン（oxadiazolene）、チアゾレン（thiazolene）、又はインドリレン（indolene）であることを特徴とする、請求項２に記載のベータアラニン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ４は、ハロゲン、置換又は非置換のＣ１‐Ｃ７アルキル基、カルボキシ基、置換又は非置換のＣ１‐Ｃ７アルキルカルボニル基、置換又は非置換のＣ１‐Ｃ７アルコキシ基、置換又は非置換のＣ３‐Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ１‐Ｃ７アルコキシカルボニル基、カルボキシＣ１‐Ｃ７アルキル基、置換又は非置換のＣ５‐Ｃ２０アリール基、酸素、窒素及び硫黄から選択される１〜２以上のヘテロ原子を含有する置換又は非置換のＣ３‐Ｃ２０ヘテロアリール基、ニトロ基、並びにアミノ基から独立して選択される１つ以上の置換基でさらに置換されることを特徴とする、請求項２又は３に記載のベータアラニン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
ベータアラニン誘導体は、
１）トランス‐（４‐｛４‐［３‐（３，４‐ジエトキシ‐ベンゾイルアミノ）‐プロピオニルアミノ］‐フェニル｝‐シクロヘキシル）‐酢酸メチルエステル；
２）トランス‐（４‐｛４‐［３‐（３，４‐ジエトキシ‐ベンゾイルアミノ）‐プロピオニルアミノ］‐フェニル｝‐シクロヘキシル）‐酢酸；
３）トランス‐４‐｛４‐［３‐（４‐エトキシ‐ベンゾイルアミノ）‐プロピオニルアミノ］‐フェニル｝‐シクロヘキシル）‐酢酸メチルエステル；
４）トランス（４‐｛４‐［３‐（４‐エトキシ‐ベンゾイルアミノ）‐プロピオニルアミノ］‐フェニル｝‐シクロヘキシル）‐酢酸；
５）トランス‐［４‐（４‐｛３‐［（２‐フェニル‐５‐トリフルオロメチル‐オキサゾール‐４‐カルボニル）‐アミノ］‐プロピオニルアミノ｝‐フェニル）‐シクロヘキシル］‐酢酸メチルエステル；
６）トランス‐［４‐（４‐｛３‐［（２‐フェニル‐５‐トリフルオロメチル‐オキサゾール‐４‐カルボニル）‐アミノ］‐プロピオニルアミノ｝‐フェニル）‐シクロヘキシル］‐酢酸；
７）トランス‐［４‐（４‐｛３‐［（１‐フェニル‐３‐トリフルオロメチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐カルボニル）‐アミノ］‐プロピオニルアミノ｝‐フェニル）‐シクロヘキシル］‐酢酸；
８）トランス‐２‐（４‐（４‐（３‐（２‐（２，３‐ジクロロフェニル）‐５‐（トリフルオロメチル）オキサゾール‐４‐カルボキシアミド）‐プロパンアミド）‐フェニル）‐シクロヘキシル）‐酢酸；
９）トランス‐２‐（４‐（４‐（３‐（２‐（２，５‐ジクロロフェニル）‐５‐（トリフルオロメチル）オキサゾール‐４‐カルボキシアミド）‐プロパンアミド）‐フェニル）‐シクロヘキシル）‐酢酸；
１０）トランス‐｛４‐［４‐（３‐｛［２‐（２‐クロロ‐フェニル）‐５‐トリフルオロメチル‐オキサゾール‐４‐カルボニル］‐アミノ｝‐プロピオニルアミノ）‐フェニル］‐シクロヘキシル｝‐酢酸メチルエステル；
１１）トランス‐｛４‐［４‐（３‐｛［２‐（２‐クロロ‐フェニル）‐５‐トリフルオロメチル‐オキサゾール‐４‐カルボニル］‐アミノ｝‐プロピオニルアミノ）‐フェニル］‐シクロヘキシル｝‐酢酸；
１２）トランス‐｛４‐［４‐（３‐｛［２‐（４‐クロロ‐フェニル）‐５‐トリフルオロメチル‐オキサゾール‐４‐カルボニル］‐アミノ｝‐プロピオニルアミノ）‐フェニル］‐シクロヘキシル｝‐酢酸メチルエステル；
１３）トランス‐｛４‐［４‐（３‐｛［２‐（４‐クロロ‐フェニル）‐５‐トリフルオロメチル‐オキサゾール‐４‐カルボニル］‐アミノ｝‐プロピオニルアミノ）‐フェニル］‐シクロヘキシル｝‐酢酸；
１４）トランス‐［４‐（４‐｛３‐［（２‐フェニル‐４‐トリフルオロメチル‐オキサゾール‐５‐カルボニル）‐アミノ］‐プロピオニルアミノ｝‐フェニル）‐シクロヘキシル］‐酢酸メチルエステル；
１５）トランス‐［４‐（４‐｛３‐［（２‐フェニル‐４‐トリフルオロメチル‐オキサゾール‐５‐カルボニル）‐アミノ］‐プロピオニルアミノ｝‐フェニル）‐シクロヘキシル］‐酢酸；
１６）トランス‐［４‐（４‐｛３‐［（５‐フェニル‐［１，２，４］オキサジアゾール‐３‐カルボニル）‐アミノ］‐プロピオニルアミノ｝‐フェニル）‐シクロヘキシル］‐酢酸メチルエステル；
１７）トランス‐［４‐（４‐｛３‐［（５‐フェニル‐［１，２，４］オキサジアゾール‐３‐カルボニル）‐アミノ］‐プロピオニルアミノ｝‐フェニル）‐シクロヘキシル］‐酢酸；
１８）トランス‐［４‐（４‐｛３‐［（２‐p‐トリル‐５‐トリフルオロメチル‐オキサゾール‐４‐カルボニル）‐アミノ］‐プロピオニルアミノ｝‐フェニル）‐シクロヘキシル］‐酢酸メチルエステル；
１９）トランス‐［４‐（４‐｛３‐［（２‐p‐トリル‐５‐トリフルオロメチル‐オキサゾール‐４‐カルボニル）‐アミノ］‐プロピオニルアミノ｝‐フェニル）‐シクロヘキシル］‐酢酸；
２０）トランス‐［４‐（４‐｛３‐［（２‐o‐トリル‐５‐トリフルオロメチル‐オキサゾール‐４‐カルボニル）‐アミノ］‐プロピオニルアミノ｝‐フェニル）‐シクロヘキシル］‐酢酸メチルエステル；
２１）トランス‐［４‐（４‐｛３‐［（２‐o‐トリル‐５‐トリフルオロメチル‐オキサゾール‐４‐カルボニル）‐アミノ］‐プロピオニルアミノ｝‐フェニル）‐シクロヘキシル］‐酢酸；
２２）トランス‐［４‐（４‐｛３‐［（２‐フェニル‐５‐トリフルオロメチル‐オキサゾール‐４‐カルボニル）‐アミノ］‐プロピオニルアミノ｝‐フェニル）‐シクロヘキシル］‐アセテートのナトリウム塩；
２３）トランス‐｛４‐［４‐（３‐tert‐ブトキシカルボニルアミノ‐プロピオニルアミノ）‐フェニル］‐シクロヘキシル｝‐酢酸メチルエステル；
２４）トランス‐｛４‐［４‐（３‐tert‐ブトキシカルボニルアミノ‐プロピオニルアミノ）‐フェニル］‐シクロヘキシル｝‐酢酸；
２５）トランス‐｛４‐［４‐（３‐アミノ‐プロピオニルアミノ）‐フェニル］‐シクロヘキシル｝‐酢酸メチルエステルヒドロクロリド；
２６）トランス‐｛４‐［４‐（３‐｛［２‐（４‐ブロモ‐フェニル）‐５‐トリフルオロメチル‐オキサゾール‐４‐カルボニル］‐アミノ｝‐プロピオニルアミノ）‐フェニル］‐シクロヘキシル｝‐酢酸メチルエステル；
２７）トランス‐｛４‐［４‐（３‐｛［２‐（４‐ブロモ‐フェニル）‐５‐トリフルオロメチル‐オキサゾール‐４‐カルボニル］‐アミノ｝‐プロピオニルアミノ）‐フェニル］‐シクロヘキシル｝‐酢酸；
２８）トランス‐［４‐（４‐｛３‐［（２‐メチル‐５‐トリフルオロメチル‐オキサゾール‐４‐カルボニル）‐アミノ］‐プロピオニルアミノ｝‐フェニル）‐シクロヘキシル］‐酢酸メチルエステル；
２９）トランス‐［４‐（４‐｛３‐［（２‐メチル‐５‐トリフルオロメチル‐オキサゾール‐４‐カルボニル）‐アミノ］‐プロピオニルアミノ｝‐フェニル）‐シクロヘキシル］‐酢酸；
３０）トランス‐［４‐（４‐｛３‐［（５‐メチル‐２‐フェニル‐オキサゾール‐４‐カルボニル）‐アミノ］‐プロピオニルアミノ｝‐フェニル）‐シクロヘキシル］‐酢酸メチルエステル；
３１）トランス‐［４‐（４‐｛３‐［（５‐メチル‐２‐フェニル‐オキサゾール‐４‐カルボニル）‐アミノ］‐プロピオニルアミノ｝‐フェニル）‐シクロヘキシル］‐酢酸；
３２）トランス‐［４‐（４‐｛３‐［（４‐メチル‐２‐フェニル‐チアゾール‐５‐カルボニル）‐アミノ］‐プロピオニルアミノ｝‐フェニル）‐シクロヘキシル］‐酢酸メチルエステル；
３３）トランス‐［４‐（４‐｛３‐［（４‐メチル‐２‐フェニル‐チアゾール‐５‐カルボニル）‐アミノ］‐プロピオニルアミノ｝‐フェニル）‐シクロヘキシル］‐酢酸；
３４）トランス‐｛４‐［４‐（３‐｛［２‐（４‐クロロ‐フェニル）‐４‐メチル‐チアゾール‐５‐カルボニル］‐アミノ｝‐プロピオニルアミノ）‐フェニル］‐シクロヘキシル｝‐酢酸メチルエステル；
３５）トランス‐｛４‐［４‐（３‐｛［２‐（４‐クロロ‐フェニル）‐４‐メチル‐チアゾール‐５‐カルボニル］‐アミノ｝‐プロピオニルアミノ）‐フェニル］‐シクロヘキシル｝‐酢酸；
３６）トランス‐［４‐（４‐｛３‐［（２‐フェニル‐４‐トリフルオロメチル‐チアゾール‐５‐カルボニル）‐アミノ］‐プロピオニルアミノ｝‐フェニル）‐シクロヘキシル］‐酢酸メチルエステル；
３７）トランス‐［４‐（４‐｛３‐［（２‐フェニル‐４‐トリフルオロメチル‐チアゾール‐５‐カルボニル）‐アミノ］‐プロピオニルアミノ｝‐フェニル）‐シクロヘキシル］‐酢酸；
３８）トランス［４‐（４‐｛３‐［（２‐メトキシ‐４‐トリフルオロメチル‐チアゾール‐５‐カルボニル）‐アミノ］‐プロピオニルアミノ｝‐フェニル）‐シクロヘキシル］‐酢酸メチルエステル；
３９）トランス［４‐（４‐｛３‐［（２‐メトキシ‐４‐トリフルオロメチル‐チアゾール‐５‐カルボニル）‐アミノ］‐プロピオニルアミノ｝‐フェニル）‐シクロヘキシル］‐酢酸；
４０）トランス‐｛４‐［４‐（３‐｛［４‐トリフルオロメチル‐２‐（６‐トリフルオロメチル‐ピリジン‐３‐イルアミノ）‐チアゾール‐５‐カルボニル］‐アミノ｝‐プロピオニルアミノ）‐フェニル］‐シクロヘキシル｝‐酢酸；
４１）トランス‐２‐フェニル‐５‐トリフルオロメチル‐オキサゾール‐４‐カルボン酸｛２‐［４‐（４‐カルバモイルメチル‐シクロヘキシル）‐フェニルカルバモイル］‐エチル｝‐アミド；
４２）トランス‐｛４‐［４‐（３‐｛［５‐（２‐トリフルオロメチル‐フェニル）‐イソオキサゾール‐３‐カルボニル］‐アミノ｝‐プロピオニルアミノ）‐フェニル］‐シクロヘキシル｝‐酢酸メチルエステル；
４３）トランス‐｛４‐［４‐（３‐｛［５‐（２‐トリフルオロメチル‐フェニル）‐イソオキサゾール‐３‐カルボニル］‐アミノ｝‐プロピオニルアミノ）‐フェニル］‐シクロヘキシル｝‐酢酸；
４４）トランス‐［４‐（４‐｛３‐［（１‐o‐トリル‐３‐トリフルオロメチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐カルボニル）‐アミノ］‐プロピオニルアミノ｝‐フェニル）‐シクロヘキシル］‐酢酸メチルエステル；
４５）トランス‐［４‐（４‐｛３‐［（１‐o‐トリル‐３‐トリフルオロメチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イルメチル）‐アミノ］‐プロピオニルアミノ｝‐フェニル）‐シクロヘキシル］‐酢酸；
４６）トランス‐［４‐（４‐｛３‐［（１‐p‐トリル‐３‐トリフルオロメチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐カルボニル）‐アミノ］‐プロピオニルアミノ｝‐フェニル）‐シクロヘキシル］‐酢酸メチルエステル；
４７）トランス‐［４‐（４‐｛３‐［（１‐p‐トリル‐３‐トリフルオロメチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐カルボニル）‐アミノ］‐プロピオニルアミノ｝‐フェニル）‐シクロヘキシル］‐酢酸；
４８）トランス‐｛４‐［４‐（３‐｛［１‐（４‐クロロ‐フェニル）‐３‐トリフルオロメチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐カルボニル］‐アミノ｝‐プロピオニルアミノ）‐フェニル］‐シクロヘキシル｝‐酢酸メチルエステル；
４９）トランス‐｛４‐［４‐（３‐｛［１‐（４‐クロロ‐フェニル）‐３‐トリフルオロメチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐カルボニル］‐アミノ｝‐プロピオニルアミノ）‐フェニル］‐シクロヘキシル｝‐酢酸；
５０）トランス‐｛４‐［４‐（３‐｛［１‐（２‐クロロ‐フェニル）‐３‐トリフルオロメチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐カルボニル］‐アミノ｝‐プロピオニルアミノ）‐フェニル］‐シクロヘキシル｝‐酢酸メチルエステル；
５１）トランス‐｛４‐［４‐（３‐｛［１‐（２‐クロロ‐フェニル）‐３‐トリフルオロメチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐カルボニル］‐アミノ｝‐プロピオニルアミノ）‐フェニル］‐シクロヘキシル｝‐酢酸；
５２）トランス‐｛４‐［４‐（３‐｛［１‐（４‐メトキシ‐フェニル）‐３‐トリフルオロメチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐カルボニル］‐アミノ｝‐プロピオニルアミノ）‐フェニル］‐シクロヘキシル｝‐酢酸メチルエステル；
５３）トランス‐｛４‐［４‐（３‐｛［１‐（４‐メトキシ‐フェニル）‐３‐トリフルオロメチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐カルボニル］‐アミノ｝‐プロピオニルアミノ）‐フェニル］‐シクロヘキシル｝‐酢酸；
５４）トランス‐［４‐（４‐｛３‐［（５‐クロロ‐１Ｈ‐インドール‐２‐カルボニル）‐アミノ］‐プロピオニルアミノ｝‐フェニル）‐シクロヘキシル］‐酢酸メチルエステル；
５５）トランス‐［４‐（４‐｛３‐［（５‐クロロ‐１Ｈ‐インドール‐２‐カルボニル）‐アミノ］‐プロピオニルアミノ｝‐フェニル）‐シクロヘキシル］‐酢酸；
５６）トランス‐｛４‐［４‐（３‐｛［２‐（４‐フルオロ‐フェニル）‐５‐トリフルオロメチル‐オキサゾール‐４‐カルボニル］‐アミノ｝‐プロピオニルアミノ）‐フェニル］‐シクロヘキシル｝‐酢酸；
５７）トランス‐［４‐（４‐｛３‐［２‐（４‐トリフルオロメトキシ‐フェニル）‐アセチルアミノ］‐プロピオニルアミノ｝‐フェニル）‐シクロヘキシル］‐酢酸；
５８）トランス‐（４‐｛４‐［３‐（４‐シクロプロピルメトキシ‐ベンゾイルアミノ）‐プロピオニルアミノ］‐フェニル｝‐シクロヘキシル）‐酢酸；
５９）トランス‐｛４‐［４‐（３‐｛［２‐（２‐フルオロ‐フェニル）‐５‐トリフルオロメチル‐オキサゾール‐４‐カルボニル］‐アミノ｝‐プロピオニルアミノ）‐フェニル］‐シクロヘキシル｝‐酢酸メチルエステル；
６０）トランス‐｛４‐［４‐（３‐｛［２‐（２‐フルオロ‐フェニル）‐５‐トリフルオロメチル‐オキサゾール‐４‐カルボニル］‐アミノ｝‐プロピオニルアミノ）‐フェニル］‐シクロヘキシル｝‐酢酸；
６１）トランス‐（４‐｛４‐［３‐（４‐クロロ‐ベンゾイルアミノ）‐プロピオニルアミノ］‐フェニル｝‐シクロヘキシル）‐酢酸メチルエステル；
６２）トランス（４‐｛４‐［３‐（４‐クロロ‐ベンゾイルアミノ）‐プロピオニルアミノ］‐フェニル｝‐シクロヘキシル）‐酢酸；
６３）トランス‐｛４‐［４‐（３‐｛［２‐（２，４‐ジクロロ‐フェニル）‐５‐トリフルオロメチル‐オキサゾール‐４‐カルボニル］‐アミノ｝‐プロピオニルアミノ）‐フェニル］‐シクロヘキシル｝‐酢酸メチルエステル；
６４）トランス‐｛４‐［４‐（３‐｛［２‐（２，４‐ジクロロ‐フェニル）‐５‐トリフルオロメチル‐オキサゾール‐４‐カルボニル］‐アミノ｝‐プロピオニルアミノ）‐フェニル］‐シクロヘキシル｝‐酢酸；
６５）トランス‐｛４‐［４‐（３‐｛［２‐（２‐ブロモ‐フェニル）‐５‐トリフルオロメチル‐オキサゾール‐４‐カルボニル］‐アミノ｝‐プロピオニルアミノ）‐フェニル］‐シクロヘキシル｝‐酢酸；
６６）トランス‐｛４‐［４‐（３‐｛［５‐トリフルオロメチル‐２‐（２‐トリフルオロメチル‐フェニル）‐オキサゾール‐４‐カルボニル］‐アミノ｝‐プロピオニルアミノ）‐フェニル］‐シクロヘキシル｝‐酢酸；
６７）トランス‐｛４‐［４‐（３‐｛［２‐（３‐クロロ‐フェニル）‐５‐トリフルオロメチル‐オキサゾール‐４‐カルボニル］‐アミノ｝‐プロピオニルアミノ）‐フェニル］‐シクロヘキシル｝‐酢酸；
６８）トランス‐｛４‐［４‐（３‐｛［２‐（２，６‐ジクロロ‐フェニル）‐５‐トリフルオロメチル‐オキサゾール‐４‐カルボニル］‐アミノ｝‐プロピオニルアミノ）‐フェニル］‐シクロヘキシル｝‐酢酸；
６９）トランス‐｛４‐［４‐（３‐｛［２‐（２，６‐ジクロロ‐フェニル）‐５‐トリフルオロメチル‐オキサゾール‐４‐カルボニル］‐アミノ｝‐プロピオニルアミノ）‐フェニル］‐シクロヘキシル｝‐アセテートのナトリウム塩；
７０）トランス‐｛４‐［４‐（３‐｛［２‐（２‐クロロ‐フェニル）‐５‐メチル‐オキサゾール‐４‐カルボニル］‐アミノ｝‐プロピオニルアミノ）‐フェニル］‐シクロヘキシル｝‐酢酸；
７１）トランス‐｛４‐［４‐（３‐｛［２‐（２‐メトキシ‐フェニル）‐５‐トリフルオロメチル‐オキサゾール‐４‐カルボニル］‐アミノ｝‐プロピオニルアミノ）‐フェニル］‐シクロヘキシル｝‐酢酸；
７２）トランス‐｛４‐［４‐（３‐｛［２‐（２，６‐ジフルオロ‐フェニル）‐５‐トリフルオロメチル‐オキサゾール‐４‐カルボニル］‐アミノ｝‐プロピオニルアミノ）‐フェニル］‐シクロヘキシル｝‐酢酸；
７３）トランス‐｛４‐［４‐（３‐｛［２‐（２‐クロロ‐６‐フルオロ‐フェニル）‐５‐トリフルオロメチル‐オキサゾール‐４‐カルボニル］‐アミノ｝‐プロピオニルアミノ）‐フェニル］‐シクロヘキシル｝‐酢酸；
７４）トランス‐［４‐（４‐｛３‐［（２´‐メチル‐ビフェニル‐４‐カルボニル）‐アミノ］‐プロピオニルアミノ｝‐フェニル）‐シクロヘキシル］‐酢酸；
７５）トランス‐［４‐（４‐（３‐（２´，６´‐ジメチルビフェニル‐４‐カルボニルアミノ）プロピオニルアミノ）フェニル）シクロヘキシル］酢酸；
７６）トランス‐［４‐（４‐｛３‐［４‐（４‐カルボキシメチル‐シクロヘキシル）‐ベンゾイルアミノ］‐プロピオニルアミノ｝‐フェニル）‐シクロヘキシル］‐酢酸；
７７）トランス‐｛４‐［４‐（３‐｛［２‐（２‐ニトロ‐フェニル）‐５‐トリフルオロメチル‐オキサゾール‐４‐カルボニル］‐アミノ｝‐プロピオニルアミノ）‐フェニル］‐シクロヘキシル｝‐酢酸；
７８）トランス‐［４‐（４‐｛３‐［（ビフェニル‐４‐カルボニル）‐アミノ］‐プロピオニルアミノ｝‐フェニル）‐シクロヘキシル］‐酢酸；
７９）トランス‐｛４‐［４‐（３‐｛［２‐（２‐クロロ‐フェニル）‐５‐トリフルオロメチル‐オキサゾール‐４‐カルボニル］‐アミノ｝‐プロピオニルアミノ）‐フェニル］‐シクロヘキシル｝‐アセテートのナトリウム塩；
８０）トランス‐［４‐（４‐｛３‐［（ナフタレン‐２‐カルボニル）‐アミノ］‐プロピオニルアミノ｝‐フェニル）‐シクロヘキシル］‐酢酸；
８１）トランス‐４‐（４‐｛２‐［４‐（４‐メトキシカルボニルメチル‐シクロヘキシル）‐フェニルカルバモイル］‐エチルカルバモイル｝‐フェノキシ）‐シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル；
８２）シス、トランス‐４‐（４‐｛２‐［４‐（４‐カルボキシメチル‐シクロヘキシル）‐フェニルカルバモイル］‐エチルカルバモイル｝‐フェノキシ）‐シクロヘキサンカルボン酸；
８３）トランス‐［４‐（４‐｛３‐［（４‐フルオロ‐ナフタレン‐１‐カルボニル）‐アミノ］‐プロピオニルアミノ｝‐フェニル）‐シクロヘキシル］‐酢酸；
８４）トランス‐［４‐（４‐（３‐（２´，６´‐ジクロロビフェニル‐４‐カルボニルアミノ）‐プロピオニルアミノ）フェニル）シクロヘキシル］酢酸；
８５）トランス‐｛４‐［４‐（３‐｛［３‐（２‐クロロ‐６‐フルオロ‐フェニル）‐５‐メチル‐イソオキサゾール‐４‐カルボニル］‐アミノ｝‐プロピオニルアミノ）‐フェニル］‐シクロヘキシル｝‐酢酸；
８６）トランス‐［４‐（４‐｛３‐［（２´‐クロロ‐ビフェニル‐４‐カルボニル）‐アミノ］‐プロピオニルアミノ｝‐フェニル）‐シクロヘキシル］‐酢酸；
８７）トランス‐［４‐（４‐｛３‐［（５‐クロロ‐２‐フェニル‐オキサゾール‐４‐カルボニル）‐アミノ］‐プロピオニルアミノ｝‐フェニル）‐シクロヘキシル］‐酢酸；
８８）トランス‐［４‐（４‐（３‐（２´，６´‐ジフルオロビフェニル‐４‐カルボニルアミノ）‐プロピオニルアミノ）フェニル）シクロヘキシル］酢酸；
８９）トランス‐［４‐（４‐（３‐（２´，４´‐ジフルオロビフェニル‐４‐カルボニルアミノ）‐プロピオニルアミノ）フェニル）シクロヘキシル］酢酸；
９０）トランス‐［４‐（４‐（３‐（２´‐エチルビフェニル‐４‐カルボニルアミノ）‐プロピオニルアミノ）フェニル）シクロヘキシル］酢酸；
９１）トランス‐［４‐（４‐｛３‐［（２‐フェニル‐オキサゾール‐４‐カルボニル）‐アミノ］‐プロピオニルアミノ｝‐フェニル）‐シクロヘキシル］‐酢酸；
９２）トランス‐［４‐（４‐｛３‐［（５‐フェニル‐ピリジン‐３‐カルボニル）‐アミノ］‐プロピオニルアミノ｝‐フェニル）‐シクロヘキシル］‐酢酸；
９３）トランス‐［４‐（４‐｛３‐［（４´‐エチル‐ビフェニル‐４‐カルボニル）‐アミノ］‐プロピオニルアミノ｝‐フェニル）‐シクロヘキシル］‐酢酸；
９４）トランス‐［４‐（４‐｛３‐［（２‐クロロ‐ビフェニル‐４‐カルボニル）‐アミノ］‐プロピオニルアミノ｝‐フェニル）‐シクロヘキシル］‐酢酸；
９５）トランス‐｛４‐［４‐（３‐｛［５‐クロロ‐２‐（２‐クロロ‐フェニル）‐オキサゾール‐４‐カルボニル］‐アミノ｝‐プロピオニルアミノ）‐フェニル］‐シクロヘキシル｝‐酢酸；
９６）トランス‐（４‐｛４‐［３‐（４‐ピリミジン‐５‐イル‐ベンゾイルアミノ）‐プロピオニルアミノ］‐フェニル｝‐シクロヘキシル）‐酢酸；
９７）トランス‐（４‐｛４‐［３‐（４‐ピリミジン‐２‐イル‐ベンゾイルアミノ）‐プロピオニルアミノ］‐フェニル｝‐シクロヘキシル）‐酢酸；
９８）トランス‐｛４‐［４‐（３‐｛［５‐クロロ‐２‐（２，４，５‐トリフルオロ‐フェニル）‐オキサゾール‐４‐カルボニル］‐アミノ｝‐プロピオニルアミノ）‐フェニル］‐シクロヘキシル｝‐酢酸；
９９）トランス‐［４‐（４‐｛３‐［（２´‐トリフルオロメチル‐ビフェニル‐４‐カルボニル）‐アミノ］‐プロピオニルアミノ｝‐フェニル）‐シクロヘキシル］‐酢酸；
１００）トランス‐［４‐（４‐｛３‐［（６‐フェニル‐ピリジン‐３‐カルボニル）‐アミノ］‐プロピオニルアミノ｝‐フェニル）‐シクロヘキシル］‐酢酸；
１０１）トランス‐｛４‐［４‐（３‐｛［６‐（２‐トリフルオロメチル‐フェニル）‐ピリジン‐３‐カルボニル］‐アミノ｝‐プロピオニルアミノ）‐フェニル］‐シクロヘキシル｝‐酢酸；
１０２）トランス‐｛４‐［４‐（３‐｛［２‐（２，４，５‐トリフルオロ‐フェニル）‐オキサゾール‐４‐カルボニル］‐アミノ｝‐プロピオニルアミノ）‐フェニル］‐シクロヘキシル｝‐酢酸；
１０３）トランス‐｛４‐［４‐（３‐｛［２‐（２‐ヨード‐フェニル）‐５‐トリフルオロメチル‐オキサゾール‐４‐カルボニル］‐アミノ｝‐プロピオニルアミノ）‐フェニル］‐シクロヘキシル｝‐酢酸；
１０４）トランス‐｛４‐［４‐（３‐｛［２‐（２‐クロロ‐フェニル）‐オキサゾール‐４‐カルボニル］‐アミノ｝‐プロピオニルアミノ）‐フェニル］‐シクロヘキシル｝‐酢酸；及び
１０５）トランス‐（４‐（４‐（３‐（２‐（２，６‐ジクロロ‐４‐フルオロフェニル）‐５‐（トリフルオロメチル）オキサゾール‐４‐カルボキシアミド）‐プロパンアミド）‐フェニル）‐シクロヘキシル）酢酸；
からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１乃至４の何れか一項に記載のベータアラニン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
ベータアラニン誘導体は、
４）トランス（４‐｛４‐［３‐（４‐エトキシ‐ベンゾイルアミノ）‐プロピオニルアミノ］‐フェニル｝‐シクロヘキシル）‐酢酸；
６）トランス‐［４‐（４‐｛３‐［（２‐フェニル‐５‐トリフルオロメチル‐オキサゾール‐４‐カルボニル）‐アミノ］‐プロピオニルアミノ｝‐フェニル）‐シクロヘキシル］‐酢酸；
１１）トランス‐｛４‐［４‐（３‐｛［２‐（２‐クロロ‐フェニル）‐５‐トリフルオロメチル‐オキサゾール‐４‐カルボニル］‐アミノ｝‐プロピオニルアミノ）‐フェニル］‐シクロヘキシル｝‐酢酸；
４１）トランス‐２‐フェニル‐５‐トリフルオロメチル‐オキサゾール‐４‐カルボン酸｛２‐［４‐（４‐カルバモイルメチル‐シクロヘキシル）‐フェニルカルバモイル］‐エチル｝‐アミド；
６０）トランス‐｛４‐［４‐（３‐｛［２‐（２‐フルオロ‐フェニル）‐５‐トリフルオロメチル‐オキサゾール‐４‐カルボニル］‐アミノ｝‐プロピオニルアミノ）‐フェニル］‐シクロヘキシル｝‐酢酸；
６４）トランス‐｛４‐［４‐（３‐｛［２‐（２，４‐ジクロロ‐フェニル）‐５‐トリフルオロメチル‐オキサゾール‐４‐カルボニル］‐アミノ｝‐プロピオニルアミノ）‐フェニル］‐シクロヘキシル｝‐酢酸；
６５）トランス‐｛４‐［４‐（３‐｛［２‐（２‐ブロモ‐フェニル）‐５‐トリフルオロメチル‐オキサゾール‐４‐カルボニル］‐アミノ｝‐プロピオニルアミノ）‐フェニル］‐シクロヘキシル｝‐酢酸；
６６）トランス‐｛４‐［４‐（３‐｛［５‐トリフルオロメチル‐２‐（２‐トリフルオロメチル‐フェニル）‐オキサゾール‐４‐カルボニル］‐アミノ｝‐プロピオニルアミノ）‐フェニル］‐シクロヘキシル｝‐酢酸；
６８）トランス‐｛４‐［４‐（３‐｛［２‐（２，６‐ジクロロ‐フェニル）‐５‐トリフルオロメチル‐オキサゾール‐４‐カルボニル］‐アミノ｝‐プロピオニルアミノ）‐フェニル］‐シクロヘキシル｝‐酢酸；
６９）トランス‐｛４‐［４‐（３‐｛［２‐（２，６‐ジクロロ‐フェニル）‐５‐トリフルオロメチル‐オキサゾール‐４‐カルボニル］‐アミノ｝‐プロピオニルアミノ）‐フェニル］‐シクロヘキシル｝‐アセテートのナトリウム塩；
７９）トランス‐｛４‐［４‐（３‐｛［２‐（２‐クロロ‐フェニル）‐５‐トリフルオロメチル‐オキサゾール‐４‐カルボニル］‐アミノ｝‐プロピオニルアミノ）‐フェニル］‐シクロヘキシル｝‐アセテートのナトリウム塩；
９３）トランス‐［４‐（４‐｛３‐［（４´‐エチル‐ビフェニル‐４‐カルボニル）‐アミノ］‐プロピオニルアミノ｝‐フェニル）‐シクロヘキシル］‐酢酸；
９４）トランス‐［４‐（４‐｛３‐［（２‐クロロ‐ビフェニル‐４‐カルボニル）‐アミノ］‐プロピオニルアミノ｝‐フェニル）‐シクロヘキシル］‐酢酸；
９５）トランス‐｛４‐［４‐（３‐｛［５‐クロロ‐２‐（２‐クロロ‐フェニル）‐オキサゾール‐４‐カルボニル］‐アミノ｝‐プロピオニルアミノ）‐フェニル］‐シクロヘキシル｝‐酢酸；及び
１０５）トランス‐（４‐（４‐（３‐（２‐（２，６‐ジクロロ‐４‐フルオロフェニル）‐５‐（トリフルオロメチル）オキサゾール‐４‐カルボキシアミド）‐プロパンアミド）‐フェニル）‐シクロヘキシル）酢酸；
からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１乃至５の何れか一項に記載のベータアラニン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
請求項１乃至６の何れか一項に記載のベータアラニン誘導体、その薬学的に許容される塩又はその溶媒和物を有効成分として含有するジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ１（ＤＧＡＴ１）の活性阻害に関連する疾患の予防又は治療用医薬組成物。
【請求項８】
抗肥満剤及び抗糖尿病剤からなる群から選択される１つ以上の医薬作用剤をさらに含むことを特徴とする、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ１（ＤＧＡＴ１）活性阻害に関連する疾患が、肥満、糖尿病、異脂肪血症、脂肪肝、インスリン抵抗性症侯群、又は肝炎であることを特徴とする、請求項７又は８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
糖尿病が、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、特発性Ｉ型糖尿病（Ｉｂ型）、成人潜在性自己免疫性糖尿病（ＬＡＤＡ）、早期発症２型糖尿病（ＥＯＤ）、若年発症非定型糖尿病（ＹＯＡＤ）、若年者の成人発症型糖尿病（ＭＯＤＹ）、栄養不良関連糖尿病、遺伝性糖尿病、及び妊娠性糖尿病からなる群から選択されることを特徴とする、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
異脂肪血症が高脂血症であることを特徴とする、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
肝炎がＣ型肝炎であることを特徴とする、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
インスリン抵抗性症侯群は、インスリン抵抗性による肥満、高血圧、動脈硬化、高脂血症、高インスリン血症、非アルコール性脂肪肝、及び糖尿病からなる群から選択される１つ又はそれ以上の疾患を含むことを特徴とする、請求項９に記載の医薬組成物。
【国際調査報告】
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