(57)【要約】  酸化および／または加水分解により劣化する薬剤、例えばリバスチグミンなどのコリンエステラーゼ阻害剤を投与するための経皮ドラッグデリバリーデバイスが開示される。このデバイスは、（ａ）実質的に不透過のバッキング層、（ｂ）実質的に抗酸化剤を含まず、治療に有効な量の分解性薬剤を含む付着層、ここで薬剤含有付着層は、患者の皮膚に、または患者の皮膚に付着することができる他の付着層に直接付着することができる、（ｃ）薬剤含有付着層または他の付着層に剥離可能に接触する、実質的に不透過の保護剥離ライナー層、を含む。デリバリーデバイスは、例えば、別途ポーチに挿入され得る、実質的に不活性ガスおよび／または抗酸化剤など薬剤を劣化から保護する材料を含み、実質的に酸素不透過の、ヒートシール性プラスチックポーチなどの、劣化保護パッケージシステム内部に密封される。装置の製造方法も提供される。
2015535827.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）実質的に不透過性のバッキング層、
ｂ）抗酸化剤を実質的に含まず、治療効果のある量の酸化および／または加水分解により劣化し得る薬剤を含有する薬剤含有付着層であって、対象者の皮膚に直接付着することが出来るか、またはその中の少なくとも１つが対象者の皮膚に付着することが出来る他の付着層である１つ以上の任意の中間層を介して間接的に付着することが出来る、薬剤含有付着層、
ｃ）薬剤含有付着層または他の付着層に剥離可能に接触する、実質的に不透過性の保護剥離ライナー層、
を含み、
実質的に酸素不透過性の劣化保護パッケージングシステム中に密封され、パッケージングシステムは、不活性ガス、抗酸化剤、酸素捕捉剤、水分捕捉剤、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される劣化保護剤を含む、
経皮ドラッグデリバリーデバイス。
【請求項２】
パッケージングシステムは実質的に不活性ガスで充填され、パッケージングシステム中の酸素濃度は約５重量％以下である、請求項１に記載のドラッグデリバリーデバイス。
【請求項３】
前記不活性ガスが窒素である、請求項２に記載のドラッグデリバリーデバイス。
【請求項４】
薬剤が、遊離塩基型リバスチグミン、または酸付加塩型リバスチグミンである、請求項１に記載のドラッグデリバリーデバイス。
【請求項５】
ａ）実質的に不透過性のバッキング層は、ポリエチレンテレフタレート、ナイロン、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエステル、ポリエステル／エチレン酢酸ビニル、金属化ポリエステルフィルム、塩化ポリビニリデン、金属ホイル、フッ化ポリビニリデンフィルム、ポリエステルに積層されたエチレン酢酸ビニルフィルム、および金属化ポリエステルに積層されたエチレン酢酸ビニルフィルムの少なくとも１つを含有し、
ｂ）薬剤含有付着層は、
ｉ）アクリレートコポリマーおよび架橋されたアクリレートコポリマーから選択される少なくとも１つのアクリル系接着剤、
ｉｉ）アルキル（Ｃ１−４）エステル基を含有するメタクリレートポリマー、トリメチルアミノエチルカチオンエステル基および他の中性（Ｃ１−４）アルキルエステル基を含有するメタクリレートエステルポリマー、アクリレートポリマーとメタクリレートポリマーとの混合物、メチルおよびエチル中性エステル基およびトリメチルアミノエチルカチオンエステル基を含有するアクリレートエステルポリマーから選択される結合促進剤、
ｉｉｉ）任意に、（１）シリコーン、天然ゴム、合成ゴム、ポリイソブチレン、ネオプレン、ポリブタジエン、ポリイソプレン、ポリシロキサン、架橋アクリルコポリマー、非架橋アクリルコポリマー、酢酸ビニル接着剤、ポリアクリレート、エチレン酢酸ビニルコポリマー、スチレン−イソプレンコポリマー、ポリウレタン、可塑化ポリエーテルブロックアミドコポリマー、可塑化スチレンゴムブロックコポリマー、およびそれらの混合物から選択される少なくとも１つの皮膚接触層付着剤、（２）任意の薬剤成分、および（３）適切な分子量を有する任意のシリコーンオイル粘着性付与剤、を含む少なくとも１つの中間層、および
ｉｖ）任意に、低密度ポリエチレン、高密度ポリエチレン、エチレン酢酸ビニルコポリマー、およびポリプロピレンから選択される、柔軟な、重合材料で作られた膜層を含む少なくとも１つの中間層、
を含み、
ｃ）実質的に不透過性の保護剥離ライナー層は、２０ｇ／ｍ２・２４ｈｒ未満の水蒸気透過率（ＭＶＴＲ）を有し、ポリエチレンテレフタレート／シリコーン、ポリエチレンテレフタレート／シリコーンで被覆されたアルミナイズドポリエステル、シリコーンコーティングを有するポリエステル、シリコーンコーティングを有するポリウレタン、フッ化炭素コーティングを有するポリエステル、フッ化炭素コーティングを有するポリウレタン、フッ化シリコーンコーティングを有するポリエステル、フッ化シリコーンコーティングを有するポリウレタン、フルオロポリマー離型剤で被覆されたポリオレフィン、フルオロポリマー離型剤で被覆されたポリエステル、紙、熱可塑性プラスチック、ポリエステルフィルム、および金属ホイルのうち少なくとも１つを含み、
ここで、実質的に酸素不透過性の劣化保護パッケージングシステムは、２２℃（７２0Ｆ）において約０．０５ｍｌ／１００ｉｎ２／２４ｈｒ／ｂａｒ未満の酸素透過率を有し、アクリロニトリルメチルアクリレートコポリマーを含む密封可能な熱可塑性ポーチを含み、パッケージングシステムは、不活性ガス、抗酸化剤、酸素捕捉剤、および水分捕捉剤の少なくとも１つから選択される劣化保護剤をさらに含む、
請求項１に記載のドラッグデリバリーデバイス。
【請求項６】
ａ）実質的に不透過性のバッキング層は、ポリエチレンテレフタレート、ナイロン、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエステル、ポリエステル／エチレン酢酸ビニル、および金属化ポリエステルから選択される少なくとも１つの層を含むフィルムであり、
ｂ）薬剤含有付着層は、
ｉ）（ａ）ブチルアクリレート、エチルヘキシルアクリレート、および酢酸ビニルから選択される第１のモノマー、および第１のモノマーとは異なる第２のモノマー、を含む非架橋コポリマー、および（ｂ）ブチルアクリレート、エチルヘキシルアクリレート、および酢酸ビニルから選択される第３のモノマー、および第３のモノマーとは異なる第４のモノマー、を含む架橋されたコポリマー、から選択される少なくとも１つのアクリル系接着剤、
ｉｉ）アルキル（Ｃ１−４）エステル基を含むメタクリレートのポリマー、トリメチルアミノエチルカチオンエステル基および他の中性（Ｃ１−４）アルキルエステル基を含むメタクリレートエステルのポリマー、アクリレートポリマーとメタクリレートポリマーとの混合物から選択される結合促進剤、
ｉｉｉ）任意に、（１）シリコーン、天然ゴム、合成ゴム、ポリイソブチレン、ネオプレン、ポリブタジエン、ポリイソプレン、ポリシロキサン、架橋アクリルコポリマー、非架橋アクリルコポリマー、から選択される少なくとも１つの皮膚接触層付着剤、（２）任意の薬剤成分、および（３）適切な分子量を有する任意のシリコーンオイル粘着性付与剤、を含む少なくとも１つの中間層
ｉｖ）任意に、低密度ポリエチレン、高密度ポリエチレン、エチレン酢酸ビニルコポリマー、およびポリプロピレンから選択される、柔軟な、重合材料で作られた膜層を含む少なくとも１つの中間層、
を含み、
ｃ）実質的に不透過性の保護剥離ライナー層が約１５ｇ／ｍ２・２４ｈｒ未満の水蒸気透過率（ＭＶＴＲ）を有し、フルオロポリマー離型剤で被覆されたポリエステルフィルム、フルオロポリマー離型剤で被覆されたポリプロピレンフィルムのうち少なくとも１つを含み、
ここで、実質的に酸素不透過性の劣化保護パッケージングシステムは、２２℃（７２0Ｆ）で測定された約０．０３ｍｌ／１００ｉｎ２／２４ｈｒ／ｂａｒ未満の酸素透過率を有し、酸素不透過性のアクリロニトリルメチルアクリレートコポリマーフィルムを含む密封可能なポーチを含み、パッケージングシステムは、不活性ガス、抗酸化剤、酸素捕捉剤、および水分捕捉剤の少なくとも１つから選択される劣化保護剤をさらに含む、
請求項１に記載のドラッグデリバリーデバイス。
【請求項７】
ａ）実質的に不透過性のバッキング層は、ポリエチレン／ポリウレタン接着剤／ポリエチレンテレフタレートの３つの層構造を含み、
ｂ）薬剤含有付着層は、（ｉ）リバスチグミン、（ｉｉ）アクリレートコポリマー結合促進剤、および（ｉｉｉ）ブチルアクリレート、エチルヘキシルアクリレート、および酢酸ビニルのコポリマーを含む粘着剤、および患者の皮膚に付着することができる他の付着層がシリコーンオイル粘着性付与剤およびアミン相溶性シリコーン接着剤を含み、
ｃ）実質的に不透過性の保護剥離ライナー層はフルオロポリマー被覆ポリエステルフィルムを含み
ｄ）実質的に酸素不透過性劣化保護パッケージングシステムは、その外側表面から、ポリエステルフィルム／接着剤／ポリエチレンフィルム／アルミホイル／接着剤／ヒートシール性の、酸素不透過の、アクリロニトリル−メチルアクリレートコポリマーフィルム、を含む密封可能な多層ポーチを含み、パッケージングシステムは、ポーチ内の酸素濃度が約５ｗｔ％以下である窒素を含む劣化保護剤をさらに含む、
請求項１に記載のドラッグデリバリーデバイス。
【請求項８】
劣化保護パッケージングシステムが、熱、圧力、溶媒、および接着剤のうち少なくとも１つによって密封することができる密封可能なプラスチック層を含む、請求項１に記載のドラッグデリバリーデバイス。
【請求項９】
薬剤含有付着層が、酸化および／または加水分解からの劣化に対して薬剤を安定化するのに不十分な濃度の抗酸化剤を含む、請求項１に記載のドラッグデリバリーデバイス。
【請求項１０】
各々の実質的に不透過性の層は、２０ｇ／ｍ２・２４ｈｒ未満の水蒸気透過率（ＭＶＴＲ）を有する、請求項１に記載のドラッグデリバリーデバイス。
【請求項１１】
実質的に酸素不透過性の劣化保護パッケージングシステムが、ドラッグデリバリーデバイスとは別に、抗酸化剤を含む基板を含む、請求項１に記載のドラッグデリバリーデバイス。
【請求項１２】
ａ）各々が２０ｇ／ｍ２・２４ｈｒ未満の水蒸気透過率を有する、実質的に不透過性のバッキング層と実質的に不透過性の剥離ライナーとを有する経皮ドラッグデリバリーデバイスを準備する段階、（ｂ）実質的に酸素不透過性のポーチまたはポーチ前駆体内部に劣化保護剤を準備する段階、（ｃ）デバイスをポーチまたはポーチ前駆体の内部に配置する段階、（ｄ）任意に、ポーチまたはポーチ前駆体内部に抗酸化剤含有基板を配置する段階、および（ｅ）ポーチまたはポーチ前駆体を密封する段階、を含む、
バッキング層と剥離ライナー層との間に配置される薬剤リザーバを含むタイプの経皮ドラッグデリバリーデバイスの劣化を防ぐ方法。
【請求項１３】
ｉ）実質的に不透過性のバッキング層を、抗酸化剤を実質的に含まず、治療効果のある量の酸化および／または加水分解により劣化し得る薬剤を含有し、薬剤が遊離塩基型リバスチグミン、または酸付加塩型リバスチグミンを含み、薬剤含有付着層の一方の側に取り付ける段階であって、薬剤含有付着層が患者の皮膚に直接付着することが出来るか、またはその中の少なくとも１つが患者の皮膚に付着することが出来る他の付着層である１つ以上の任意の中間層を介して間接的に付着する、取り付ける段階、
ｉｉ）薬剤含有付着層の、またはもしも存在する場合には任意の他の付着層の、他の側に、薬剤含有付着層または他の付着層に剥離可能に接触する、実質的に不透過性の保護剥離ライナー層を取り付ける段階、および
ｉｉｉ）実質的に酸素不透過性の劣化保護パッケージングシステム内部に段階（ｉ）および（ｉｉ）の生成物を密封する段階、を含み、
パッケージングシステムが、不活性ガス、抗酸化剤、酸素捕捉剤、水分捕捉剤、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される劣化保護剤を含む、
保管の間、薬剤の劣化に耐えるタイプの経皮ドラッグデリバリーデバイスの調製方法。
【請求項１４】
ｉ）液体前駆体を有する第１の剥離ライナーを、酸化および／または加水分解で劣化する薬剤を含有し、抗酸化剤を実質的に含有しない固体マトリックスリザーバ層にコーティングする段階、
ｉｉ）固体マトリックスリザーバ層でコーティングされた第１の剥離ライナーを提供するために液体前駆体を乾燥する段階、
ｉｉｉ）固体マトリックスリザーバ層でコーティングされた第１の剥離ライナーのコーティングされた側を、実質的に不透過性のバッキング層に積層する段階、
ｉｖ）露出された固体マトリックスリザーバ層表面を提供するために第１の剥離ライナーを除去する段階、
ｖ）液体前駆体を有する第２の剥離ライナーを固体付着性皮膚接触層にコーティングする段階、
ｖｉ）露出された固体付着性皮膚接触層表面を有する、固体付着性皮膚接触層でコーティングされた剥離ライナーを提供するために、段階（ｖ）の液体前駆体を乾燥する段階、
ｖｉｉ）段階（ｖｉ）の露出された固体付着性皮膚接触層表面を、段階（ｉｖ）の露出された固体マトリックスリザーバ層表面に積層する段階であって、外側から内側に向かって（ａ）外側バッキング層、（ｂ）固体マトリックスリザーバ、（ｃ）固体付着性皮膚接触層、および（ｄ）剥離ライナー層を含む多層構造体を提供する、積層段階、
ｖｉｉｉ）所定の幅および／または形状を有する個々のパッチを提供するために、多層構造体にスリットを作る、および／または多層構造体をダイカットする段階、および
ｉｘ）実質的に酸素不透過性の劣化保護パッケージングシステム内部にパッチを個々に密封する段階、を含み、
パッケージングシステムが、不活性ガス、抗酸化剤、酸素捕捉剤、水分捕捉剤、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される劣化保護剤を含む、
保管の間薬剤の劣化に耐えるタイプの経皮ドラッグデリバリーデバイスの調製方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、２０１２年９月２１日に出願された米国特許出願第１３／６２４，３９０号の優先権を主張し、その内容はその全体が参照によってここに組み込まれる。
【０００２】
本願は経皮ドラッグデリバリーデバイスに関し、より詳細には、例えばリバスチグミンなど、加水分解および／または酸化により保管の間分解される薬剤のための経皮ドラッグデリバリーデバイスに関する。
【背景技術】
【０００３】
非経口薬剤輸送の経皮的なルートは、他の投与ルートに対して多くの利点を与える。様々な薬剤または他の有益な薬品を運ぶための多層積層およびモノリスを含む経皮ドラッグデリバリーデバイスは、米国特許第３，５９８，１２２号明細書；米国特許第３，５９８，１２３号明細書；米国特許第３，７３１，６８３号明細書；米国特許第３，７９７，４９４号明細書；米国特許第４，０３１，８９４号明細書；米国特許第４，２０１，２１１号明細書；米国特許第４，２８６，５９２号明細書；米国特許第４，３１４，５５７号明細書；米国特許第４，３７９，４５４号明細書；米国特許第４，４３５，１８０号明細書；米国特許第４，５５９，２２２号明細書；米国特許第４，５６８，３４３号明細書；米国特許第４，５８８，５８０号明細書；米国特許第４，６４５，５０２号明細書；米国特許第４，６９８，０６２号明細書；米国特許第４，７０４，２８２号明細書；米国特許第４，７２５，２７２号明細書；米国特許第４，７８１，９２４号明細書；米国特許第４，７８８，０６２号明細書；米国特許第４，８１６，２５８号明細書；米国特許第４，８４９，２２６号明細書；米国特許第４，９０４，４７５号明細書；米国特許第４，９０８，０２７号明細書；米国特許第４，９１７，８９５号明細書；米国特許第４，９３８，７５９号明細書；米国特許第４，９４３，４３５号明細書；米国特許第５，００４，６１０号明細書；米国特許第５，０７１，６５６号明細書；米国特許第５，１４１，７５０号明細書；米国特許第５，３４２，６２３号明細書；米国特許第５，４１１，７４０号明細書；及び米国特許第５，６３５，２０３号明細書に記載されている。
【０００４】
従来技術のデバイスに関する１つの問題は、医薬用活性成分、並びに透過促進剤、マトリックス材料、または他の成分などのデバイスの特定の内容物の劣化である。劣化は、内部条件および外部条件の双方からもたらされ得る。内部条件とは、酸、塩基、および酸化剤など、活性医薬用成分（ＡＰＩ）と反応する場合があり、かつそれらを劣化させる場合がある、不活性成分の存在を含む。これらの不活性成分からの不純物が、望ましくないことに、これらの材料を分解するだけではなく、例えばエンベロープまたはポーチを使用することによって、活性成分を熱、光、湿度、および酸素などの外部条件から隔離するシステムの内部であったとしても、活性材料が変色したり、臭気を形成したりすることも起こり得る。劣化を受けやすいデバイスは、商業的に妥当な期間保管することができず、したがってその流通において実際的な問題を引き起こす。
【０００５】
経皮ドラッグデリバリーシステムは、典型的には、バッキング層および剥離ライナーによって覆われた、または囲まれた薬剤リザーバ層を最低でも含む。バッキング層は、密封されていてよく、または密封されていなくてもよい。例えば、Ｃｌｉｍａｒａ（登録商標）システムは、約７〜１１ｇ／ｍ２・２４ｈｒという低い水蒸気透過率（ＭＶＴＲ）を有するポリエチレンバッキング層を含む。スパンレースポリエステル（Ｓｏｎｔａｒａ（登録商標））など、より開いたバッキング層が、米国特許第５，４１１，７５０号明細書、米国特許第５，５００，２２２号明細書、および米国特許第５，６１４，２１１号明細書に記載されている。
【０００６】
劣化の問題に対する１つの回答は、デバイス内部に抗酸化物質を組み込むことである。例えば、その全体が参照によってここに組み込まれる米国特許第５，０２８，４３１号明細書および米国特許第５，２４２，４３３号明細書は、ＢＨＴなどの抗酸化物質を、輸送される薬剤が不安定さを示す経皮ドラッグデリバリーデバイスの薬剤配合物に混合することを開示する。しかしながら、そのようなシステムでは、抗酸化物質が活性成分と反応しまたは混ざるため、活性物質の純度が低下する。
【０００７】
たとえ抗酸化剤および乾燥剤などの劣化保護剤を含むポーチ内に配置されたとしても、ある経皮デリバリーデバイスは、特にその活性医薬成分が湿度および／または酸素の存在下で不安定である場合に、望ましい速度よりも速い速度でやはり劣化する。結果的に、そのようなデバイスの保管安定性向上に対する必要性が存在する。
【０００８】
パッチの形態の経皮組成物が英国特許第２，２０３，０４０号明細書の実施例２に記載され、それによれば分解性の薬剤であるリバスチグミンが２つのポリマーおよび可塑剤と混合され、粘性の塊を形成する。この塊が、パッチに切断されるホイルに塗布される。リバスチグミンの使用および調製については米国特許第４，９４８，８０７号明細書にさらに開示される。英国特許第２，２０３，０４０号明細書および米国特許第４，９４８，８０７号明細書の内容は、その全体が参照によってここに組み込まれる。
【０００９】
リバスチグミンは、中程度のアルツハイマー型認知症およびパーキンソン病に関連する中程度の認知症を治療するために承認された可逆性アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（副交感神経作動薬剤またはコリン作動性薬剤）である。この薬剤は、１日あたり６から１２ｍｇの範囲の投薬量で、経口で投与することにより、アルツハイマー病の治療に対して有効性を示してきた。しかしながら、患者によっては経口投与に耐えることができず、経皮投与を含む代替的な投薬法が開発されてきた。
【００１０】
アルツハイマー型認知症およびパーキンソン病に関連する認知症における病理学上の変化には、コリン作動性神経経路が含まれる。リバスチグミンの作用の正確な機構は知られていないが、コリンエステラーゼによるその加水分解の可逆阻害を通じてアセチルコリンの濃度を高めてコリン作動性機能を強めることによって、治療効果を発現すると仮定される。
【００１１】
その全体が参照によってここに組み込まれる米国特許第６，３１６，０２３号明細書および米国特許第６，３３５，０３１号明細書は、追加の塩、０．０１から０．５重量％の抗酸化剤、および希釈剤またはキャリア；剥離ライナー；およびポリマーマトリックス中に（Ｓ）−Ｎ−エチル−３−［（１−ジメチルアミノ）−エチル］−Ｎ−メチルフェニルカルバメート（すなわちリバスチグミン）を含む層と剥離ライナーとの間の付着層、を含む経皮デバイスを開示する。これらの文献は、長期間にわたって有意の劣化を防ぐためにリバスチグミン剤を含むポリマーマトリックス内部に抗酸化剤を供給することを教示する。それらはまた、リバスチグミン活性成分周囲に密封されたポリマーマトリックスを形成すること、および気密パッケージ内のその保管によっても抗酸化剤が存在しない場合劣化の低減ができなかったことも教示する。
【００１２】
単一の層の中に薬剤分子とポリマーマトリックスと共に抗酸化剤を処方することは、もしも抗酸化剤が化学的におよび／または物理的に薬剤分子および／または付着性マトリックスと非相溶性である場合、特に問題を含み得る。したがって、活性物質を含有するマトリックス内部に抗酸化剤を含ませるという手段を取ることなく、経皮デリバリーデバイスの成分として存在する活性医薬成分の劣化を防ぐ方法を提供する必要性がある。リバスチグミンなどのフェニルカルバメートは、デリバリーデバイスの保管の間、特に劣化の影響を受けやすいことが見いだされている。
【００１３】
参照によってその全体がここに組み込まれる米国特許第６，６６０，２９５号明細書は、バッキング層；付着マトリックス層；保護剥離ライナー層；および酸化保護パッケージシステムを含む、経皮ドラッグデリバリーデバイスパッケージを開示する。米国特許第６，６６０，２９５号明細書は、劣化を起こす成分の「劣化保護剤」に対する露出を改良する密封されないバッキング層の使用を教示し、露出は他の方法ではデバイスの密封されていない端部を通る拡散に制限される。この文献は、「もしも経皮デバイスが非密封バッキングを使用する場合、そのようなデバイスの安全性は、劣化保護剤を含むポーチ内で保管されるとき大きく改良され得る」ことを教示する。付着層からの薬剤の望ましくない移動および皮膚の水和の効果が最適範囲未満であることから、この方法の経皮デリバリーデバイスに関する有用性は制限される。
【００１４】
米国特許出願公開第２０１１／０１５１００３号明細書は、運ばれる薬剤から実質的に影響を受けないバッキング層、薬剤リザーバ付着層、皮膚接触付着層（ここで各付着層はそこからの薬剤輸送速度が異なる）、およびそれを除去することにより皮膚接触付着層が露出する剥離ライナーを含む、経皮薬剤デリバリーデバイスパッケージを開示する。結果として得られる単位容量が、使用されるまで適切なパッケージ内に保管される。
【００１５】
非密封バッキング層を通じた分解性の成分に露出される、例えば抗酸化剤などの「劣化保護剤」に頼らない経皮ドラッグデリバリーデバイスパッケージを提供することが望ましいだろう。特に、活性の医薬成分を含有する層に抗酸化剤を添加せず、その外側の層が水分を透過させず、それによって特に液体の形態の場合、投与される薬剤の望ましくない移動を防ぎ、パッチ側において患者の皮膚の水分補給を改善する、経皮ドラッグデリバリーデバイスを提供することが非常に望ましい。酸化力がある保護パッケージシステム内に活性な「劣化保護剤」を必要としない経皮ドラッグデリバリーシステムを提供することも有利であるだろう。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１６】
【特許文献１】米国特許第３，５９８，１２２号明細書
【特許文献２】米国特許第３，５９８，１２３号明細書
【特許文献３】米国特許第３，７３１，６８３号明細書
【特許文献４】米国特許第３，７９７，４９４号明細書
【特許文献５】米国特許第４，０３１，８９４号明細書
【特許文献６】米国特許第４，２０１，２１１号明細書
【特許文献７】米国特許第４，２８６，５９２号明細書
【特許文献８】米国特許第４，３１４，５５７号明細書
【特許文献９】米国特許第４，３７９，４５４号明細書
【特許文献１０】米国特許第４，４３５，１８０号明細書
【特許文献１１】米国特許第４，５５９，２２２号明細書
【特許文献１２】米国特許第４，５６８，３４３号明細書
【特許文献１３】米国特許第４，５８８，５８０号明細書
【特許文献１４】米国特許第４，６４５，５０２号明細書
【特許文献１５】米国特許第４，６９８，０６２号明細書
【特許文献１６】米国特許第４，７０４，２８２号明細書
【特許文献１７】米国特許第４，７２５，２７２号明細書
【特許文献１８】米国特許第４，７８１，９２４号明細書
【特許文献１９】米国特許第４，７８８，０６２号明細書
【特許文献２０】米国特許第４，８１６，２５８号明細書
【特許文献２１】米国特許第４，８４９，２２６号明細書
【特許文献２２】米国特許第４，９０４，４７５号明細書
【特許文献２３】米国特許第４，９０８，０２７号明細書
【特許文献２４】米国特許第４，９１７，８９５号明細書
【特許文献２５】米国特許第４，９３８，７５９号明細書
【特許文献２６】米国特許第４，９４３，４３５号明細書
【特許文献２７】米国特許第４，９４８，８０７号明細書
【特許文献２８】米国特許第５，００４，６１０号明細書
【特許文献２９】米国特許第５，０２８，４３１号明細書
【特許文献３０】米国特許第５，０７１，６５６号明細書
【特許文献３１】米国特許第５，１４１，７５０号明細書
【特許文献３２】米国特許第５，２４２，４３３号明細書
【特許文献３３】米国特許第５，３４２，６２３号明細書
【特許文献３４】米国特許第５，４１１，７４０号明細書
【特許文献３５】米国特許第５，４１１，７５０号明細書
【特許文献３６】米国特許第５，５００，２２２号明細書
【特許文献３７】米国特許第５，６１４，２１１号明細書
【特許文献３８】米国特許第５，６３５，２０３号明細書
【特許文献３９】米国特許第６，３１６，０２３号明細書
【特許文献４０】米国特許第６，３３５，０３１号明細書
【特許文献４１】米国特許第６，６６０，２９５号明細書
【特許文献４２】米国特許出願公開第２０１１／０１５１００３号明細書
【特許文献４３】英国特許第２，２０３，０４０号明細書
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１７】
１つの態様において、本発明は、
（ａ）実質的に不透過のバッキング層、
（ｂ）実質的に抗酸化剤を含まず、治療に有効な量の酸化分解性および／または加水分解性の薬剤を含む薬剤含有付着層、ここで薬剤含有付着層は、患者の皮膚に直接付着することができ、またはその中の少なくとも１つが患者の皮膚に付着することができる他の付着層である、１つ以上の任意の中間層を介して間接的に付着することができ、
（ｃ）薬剤含有付着層または他の付着層に剥離可能に接触する、実質的に不透過の保護剥離ライナー層、を含み、
さらにデリバリーデバイスが実質的に酸素不透過性の劣化保護パッケージシステム内部に密封された、経皮ドラッグデリバリーデバイスに関する。
【００１８】
本発明のドラッグデリバリーデバイスのこの態様のある実施形態において、パッケージシステムは劣化保護剤を含む。劣化保護剤は、不活性ガス、抗酸化剤、酸素捕捉剤、水分捕捉剤、およびそれらの組み合わせからなる群から選択されることができる。
【００１９】
本発明のこの態様のある実施形態において、パッケージングシステムは実質的に、例えば窒素などの不活性ガスで充填され、パッケージングシステム中の酸素濃度は約５重量％以下である。
【００２０】
本発明のこの態様のある実施形態において、薬剤はアセチルコリンエステラーゼ阻害剤を含む。
【００２１】
この態様のある実施形態において、薬剤はフェニルカルバメートを含む。
【００２２】
この態様の様々な実施形態において、薬剤は、遊離塩基型リバスチグミン、または酸付加塩型リバスチグミンからなる群から選択される。
【００２３】
この態様のある実施形態では、薬剤は酸付加塩型リバスチグミン、例えば酒石酸カルシウムである。
【００２４】
この態様のある実施形態では、薬剤はそれが使用される条件下で固体の形態である。そのような薬剤は、例えば昇華によって、マトリックスを通じて最終的に皮膚表面に達するまで、有効な輸送を提供するために十分な蒸気圧を示すことが出来る。
【００２５】
この態様の様々な実施形態において、薬剤はそれが典型的に使用される条件下で液体の形態である。投与条件の下でそれ自身が液体である薬剤、並びにそのような薬剤の、例えば水性または非水溶媒などの液体溶媒の溶液が含まれるだろう。
【００２６】
この態様のある実施形態において、（ａ）実質的に不透過性のバッキング層は、ポリエチレンテレフタレート、ナイロン、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエステル、ポリエステル／エチレン酢酸ビニル、金属化ポリエステルフィルム、塩化ポリビニリデン、金属ホイル、フッ化ポリビニリデンフィルム、ポリエステルに積層されたエチレン酢酸ビニルフィルム、および金属化ポリエステルに積層されたエチレン酢酸ビニルフィルムの少なくとも１つを含有する、（ｂ）薬剤含有付着層は、（ｉ）アクリレートコポリマーおよび架橋されたアクリレートコポリマーから選択される少なくとも１つのアクリル系接着剤、（ｉｉ）アルキル（Ｃ１−４）エステル基を含有するメタクリレートポリマー、トリメチルアミノエチルカチオンエステル基および他の中性（Ｃ１−４）アルキルエステル基を含有するメタクリレートエステルポリマー、アクリレートポリマーとメタクリレートポリマーとの混合物、メチルおよびエチル中性エステル基およびトリメチルアミノエチルカチオンエステル基を含有するアクリレートエステルポリマーから選択される結合促進剤、（ｉｉｉ）任意に、（１）シリコーン、シリコーンオイル、天然ゴム、合成ゴム、ポリイソブチレン、ネオプレン、ポリブタジエン、ポリイソプレン、ポリシロキサン、架橋アクリルコポリマー、非架橋アクリルコポリマー、酢酸ビニル接着剤、ポリアクリレート、エチレン酢酸ビニルコポリマー、スチレン−イソプレンコポリマー、ポリウレタン、可塑化ポリエーテルブロックアミドコポリマー、可塑化スチレンゴムブロックコポリマー、およびそれらの混合物から選択される少なくとも１つの皮膚接触層付着剤、（２）任意の薬剤成分、及び（３）シリコーンポリマーおよび樹脂から作られる粘着剤から選択される任意の粘着性付与剤、ここで樹脂に対するポリマーの比は患者の皮膚に対する付着のための所定のレベルのタック性を提供する、を含む少なくとも１つの中間層、および（ｉｖ）任意に、低密度ポリエチレン、高密度ポリエチレン、エチレン酢酸ビニルコポリマー、およびポリプロピレンから選択される、柔軟な、重合材料で作られた膜層を含む少なくとも１つの中間層、を含む、（ｃ）実質的に不透過性の保護剥離ライナー層は、２０ｇ／ｍ２・２４ｈｒ未満の水蒸気透過率（ＭＶＴＲ）を有し、ポリエチレンテレフタレート／シリコーン、ポリエチレンテレフタレート／シリコーンで被覆されたアルミナイズドポリエステル、シリコーンコーティングを有するポリエステル、シリコーンコーティングを有するポリウレタン、フッ化炭素コーティングを有するポリエステル、フッ化炭素コーティングを有するポリウレタン、フッ化シリコーンコーティングを有するポリエステル、フッ化シリコーンコーティングを有するポリウレタン、フルオロポリマー離型剤で被覆されたポリオレフィン、フルオロポリマー離型剤で被覆されたポリエステル、紙、熱可塑性プラスチック、ポリエステルフィルム、および金属ホイルのうち少なくとも１つを含み、実質的に酸素不透過性の劣化保護パッケージングシステムは、２２℃（７２0Ｆ）において約０．０５ｍｌ／１００ｉｎ２／２４ｈｒ／ｂａｒ未満の酸素透過率を有し、アクリロニトリルメチルアクリレートコ��リマーを含む密封可能な熱可塑性ポーチを含み、パッケージングシステムは、不活性ガス、抗酸化剤、酸素捕捉剤、および水分捕捉剤の少なくとも１つから選択される劣化保護剤をさらに含む。
【００２７】
この態様の他の実施形態において、（ａ）実質的に不透過性のバッキング層は、ポリエチレンテレフタレート、ナイロン、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエステル、ポリエステル／エチレン酢酸ビニル、および金属化ポリエステルから選択される少なくとも１つの層を含むフィルムであり、（ｂ）薬剤含有付着層は、（ｉ）（ａ）ブチルアクリレート、エチルヘキシルアクリレート、および酢酸ビニルから選択される第１のモノマー、および第１のモノマーとは異なる第２のモノマー、を含む非架橋コポリマー、および（ｂ）ブチルアクリレート、エチルヘキシルアクリレート、および酢酸ビニルから選択される第３のモノマー、および第３のモノマーとは異なる第４のモノマー、を含む架橋されたコポリマー、から選択される少なくとも１つのアクリル系接着剤、（ｉｉ）アルキル（Ｃ１−４）エステル基を含むメタクリレートのポリマー、トリメチルアミノエチルカチオンエステル基および他の中性（Ｃ１−４）アルキルエステル基を含むメタクリレートエステルのポリマー、アクリレートポリマーとメタクリレートポリマーとの混合物から選択される結合促進剤、（ｉｉｉ）任意に、（１）シリコーン、シリコーンオイル、天然ゴム、合成ゴム、ポリイソブチレン、ネオプレン、ポリブタジエン、ポリイソプレン、ポリシロキサン、架橋アクリルコポリマー、非架橋アクリルコポリマー、から選択される少なくとも１つの皮膚接触層付着剤、（２）任意の薬剤成分、および（３）シリコーンポリマーおよび樹脂から作られる粘着剤から選択される任意の粘着性付与剤（ここで樹脂に対するポリマーの比は患者の皮膚に対する付着のための所定のレベルのタック性を提供する）、を含む少なくとも１つの中間層、（ｉｖ）任意に、低密度ポリエチレン、高密度ポリエチレン、エチレン酢酸ビニルコポリマー、およびポリプロピレンから選択される、柔軟な、重合材料で作られた膜層を含む少なくとも１つの中間層、を含み、（ｃ）約１５ｇ／ｍ２・２４ｈｒ未満の水蒸気透過率（ＭＶＴＲ）を有する実質的に不透過性の保護剥離ライナー層であって、フルオロポリマー離型剤で被覆されたポリエステルフィルム、フルオロポリマー離型剤で被覆されたポリプロピレンフィルムのうち少なくとも１つを含む保護剥離ライナー層、ここで、実質的に酸素不透過性の劣化保護パッケージングシステムは、２２℃（７２0Ｆ）で測定された約０．０３ｍｌ／１００ｉｎ２／２４ｈｒ／ｂａｒ未満の酸素透過率を有し、酸素不透過性のアクリロニトリルメチルアクリレートコポリマーフィルムを含む密封可能なポーチを含み、パッケージングシステムは、不活性ガス、抗酸化剤、酸素捕捉剤、および水分捕捉剤の少なくとも１つから選択される劣化保護剤をさらに含む。第２のモノマーは、第１のモノマーと同じでなければ、ブチルアクリレート、エチルヘキシルアクリレート、および酢酸ビニルから選択されるモノマーを含む、任意のモノマーを含むことができる。第４のモノマーは、第３のモノマーと同じでなければ、ブチルアクリレート、エチルヘキシルアクリレート、および酢酸ビニルから選択されるモノマーを含む、任意のモノマーを含むことができる。
【００２８】
この態様の他の実施形態において、（ａ）実質的に不透過性のバッキング層は、ポリエチレン／ポリウレタン接着剤／ポリエチレンテレフタレートの３つの層構造を含み、（ｂ）薬剤含有付着層は、（ｉ）リバスチグミン、（ｉｉ）アクリレートコポリマー結合促進剤、および（ｉｉｉ）ブチルアクリレート、エチルヘキシルアクリレート、および酢酸ビニルのコポリマーを含む粘着剤、および患者の皮膚に付着することができる他の付着層がシリコーンオイル粘着性付与剤およびアミン相溶性シリコーン接着剤を含み、（ｃ）実質的に不透過性の保護剥離ライナー層はフルオロポリマー被覆ポリエステルフィルムを含み、実質的に酸素不透過性劣化保護パッケージングシステムは、その外側表面から、ポリエステルフィルム／接着剤／ポリエチレンフィルム／アルミホイル／接着剤／ヒートシール性の、酸素不透過の、アクリロニトリル−メチルアクリレートコポリマーフィルム、を含む密封可能な多層ポーチを含み、パッケージングシステムは、ポーチ内の酸素濃度が約５重量％以下である窒素を含む劣化保護剤をさらに含む。
【００２９】
本発明のこの態様のある実施形態において、劣化保護パッケージングシステムは、熱、圧力、溶媒、および接着剤のうち少なくとも１つによって密封することができる、密封可能なプラスチック層を含む。
【００３０】
この態様のある実施形態において、劣化保護パッケージングシステムはヒートシール性プラスチック層を含む。
【００３１】
この態様の様々な実施形態において、薬剤含有付着層は、酸素および／または加水分解からの劣化に対して薬剤を安定化するのに不十分な濃度の抗酸化剤を含む。典型的には、抗酸化剤は約０．０１重量％未満、例えば約０．００５重量％未満の量で存在する。
【００３２】
本発明のこの態様のある実施形態において、各々の実質的に不透過性の層は、２０ｇ／ｍ２・２４ｈｒ未満、典型的には１７ｇ／ｍ２・２４ｈｒ未満、例えば約１ｇ／ｍ２・２４ｈｒから約１５ｇ／ｍ２・２４ｈｒの水蒸気透過率（ＭＶＴＲ）を有する。
【００３３】
他の態様において、バッキング層と剥離ライナー層との間に配置される薬剤リザーバを含むタイプの経皮ドラッグデリバリーデバイスの劣化を防ぐ方法に関し、この方法は、（ａ）各々が２０ｇ／ｍ２・２４ｈｒ未満の水蒸気透過率を有する、実質的に不透過性のバッキング層と実質的に不透過性の剥離ライナーとを有する経皮ドラッグデリバリーデバイスを準備する段階、（ｂ）実質的に酸素不透過性のポーチまたはポーチ前駆体内部に劣化保護剤を準備する段階、（ｃ）デバイスをポーチまたはポーチ前駆体の内部に配置する段階、および（ｄ）ポーチまたはポーチ前駆体を密封する段階、を含む。この目的に関して、ポーチ前駆体は、密封工程の結果としてポーチに変換される構造、例えばポーチ材料の２つの平坦なシートで、一方が他方の上にあり、ポーチを形成するために全ての側部の周りが密封される構造であり得る。ある実施形態において、ポーチは、互いに向かい合うヒートシール性表面を有する２つのシートの間に挟まれることができる。ポーチはパッチ周囲表面をヒートシールすることによって形成することができる。
【００３４】
この態様のある実施形態において、薬剤リザーバは、遊離塩基型、または酸付加塩型リバスチグミン、例えば酒石酸リバスチグミンを含む。
【００３５】
さらに他の態様において、本発明は、保管の間、薬剤の劣化に耐えるタイプの経皮ドラッグデリバリーデバイスの調製方法に関し、この方法は、（ｉ）実質的に不透過性のバッキング層を、抗酸化剤を実質的に含まず、治療効果のある量の酸化および／または加水分解により劣化し得る薬剤を含有する薬剤含有付着層の一方の側に取り付ける段階であって、薬剤含有付着層が対象者の皮膚に直接付着することが出来るか、またはその中の少なくとも１つが対象者の皮膚に付着することが出来る他の付着層である１つ以上の任意の中間層を介して間接的に付着する、取り付ける段階、（ｉｉ）薬剤含有付着層の、またはもしも存在する場合には任意の他の付着層の、他の側に、薬剤含有付着層または他の付着層に剥離可能に接触する、実質的に不透過性の保護剥離ライナー層を取り付ける段階、および（ｉｉｉ）実質的に酸素不透過性の劣化保護パッケージングシステム内部に段階（ｉ）および（ｉｉ）の生成物を密封する段階、を含む。
【００３６】
この態様の様々な実施形態において、薬剤は、遊離塩基型、または酸付加塩型の、リバスチグミンを含む。
【００３７】
さらに他の実施形態において、本発明は、保管の間薬剤の劣化に耐えるタイプの経皮ドラッグデリバリーデバイスの調製方法に関する。この方法は、（ｉ）液体前駆体を有する第１の剥離ライナーを、酸化および／または加水分解で劣化する薬剤を含有し、抗酸化剤を実質的に含有しない固体マトリックスリザーバ層にコーティングする段階、（ｉｉ）固体マトリックスリザーバ層でコーティングされた第１の剥離ライナーを提供するために液体前駆体を乾燥する段階、（ｉｉｉ）固体マトリックスリザーバ層でコーティングされた第１の剥離ライナーのコーティングされた側を、実質的に不透過性のバッキング層に積層する段階、（ｉｖ）露出された固体マトリックスリザーバ層表面を提供するために第１の剥離ライナーを除去する段階、（ｖ）液体前駆体を有する第２の剥離ライナーを固体付着性皮膚接触層にコーティングする段階、（ｖｉ）露出された固体付着性皮膚接触層表面を有する、固体付着性皮膚接触層でコーティングされた剥離ライナーを提供するために、段階（ｖ）の液体前駆体を乾燥する段階、（ｖｉｉ）段階（ｖｉ）の露出された固体付着性皮膚接触層表面を、段階（ｉｖ）の露出された固体マトリックスリザーバ層表面に積層する段階であって、（ａ）外側バッキング層、（ｂ）固体マトリックスリザーバ、（ｃ）固体付着性皮膚接触層、および（ｄ）剥離ライナー層を含む多層構造体を提供する、積層段階、（ｖｉｉｉ）所定の幅および／または形状を有する個々のパッチを提供するために、多層構造体にスリットを作る、および／または多層構造体をダイカットする段階、および（ｉｘ）実質的に酸素不透過性の劣化保護パッケージングシステム内部にパッチを個々に密封する段階、を含む。構成要素（ａ）から（ｄ）は、互いに以下のような相対的な構造を有する。（ａ）装着されたとき、外側のバッキング層は患者に対して外側を向き、一方で剥離ライナー層（ｄ）は反対側を向き、取り除かれたとき（ｃ）皮膚接触層で皮膚に直接接触することを可能にする。
【図面の簡単な説明】
【００３８】
【図１】バッキングフィルム上部層と保護剥離ライナーを含む下部層との間に配置された単一の中間層を有する、本発明の製品の概略図を示す。中間層は、（ａ）アクリル系接着剤、（ｂ）活性医薬成分、例えばリバスチグミン、および（ｃ）結合促進剤を含むモノリス型付着マトリックスを含む。
【図２】バッキングフィルム上部層と保護剥離ライナーを含む下部層との間に配置された複数の中間層を有する、本発明の製品の概略図を示す。中間層は、複数の薬剤リザーバ層、すなわち（Ａ）（ｉ）アクリル接着剤、（ｉｉ）活性薬剤成分（リバスチグミン）、および（ｉｉｉ）接着促進剤、を含む上部のアクリル付着性マトリックス層、および（Ｂ）（ｉ）シリコーン接着剤、（ｉｉ）任意の活性薬剤成分、例えばリバスチグミン、および（ｉｉｉ）粘着性付与剤、を含む下部皮膚接触層、を含む二層構造を含む。
【図３】本発明の経皮ドラッグデリバリーデバイスの実施形態の俯瞰図を示す。
【図４】本発明の経皮ドラッグデリバリーデバイスの実施形態の側面図を示す。
【発明を実施するための形態】
【００３９】
本発明は、酸化および／または加水分解により劣化する薬剤の経皮投与のための医薬組成物に関する。薬剤はフェニルカルバメートであってよく、これは例えばアルツハイマー病の治療のための、中央神経系におけるアセチルコリンエステラーゼ阻害に有効である。１つの実施形態において、フェニルカルバメートは、（Ｓ）−Ｎ−エチル−３−［（１−ジメチルアミノ）−エチル］−Ｎ−メチルフェニルカルバメートとしても知られる、リバスチグミンであってよく、これは遊離塩基型、または酸付加塩型で提供されてよい。
【００４０】
フェニルカルバメート、例えばリバスチグミンは、特に酸素の存在下で、劣化の影響を受けやすいとして知られている。独国特許第２，２０３，０４０号明細書に記載される経皮組成物は、リバスチグミン周囲の密封ポリマーマトリックスの形成、および気密包装での保管にもかかわらず、場合によっては酸化劣化により、劣化することが見出されている。
【００４１】
本明細書で開示される主題は、空気および水分などの周囲条件に露出することにより劣化され得る薬剤の導入に使用される経皮ドラッグデリバリーデバイスに関する。本発明の主題は、概してリバスチグミンおよびそれに関連するコリンエステラーゼ阻害剤の経皮ドラッグデリバリーの方法にさらに関し、これらは典型的には、酸化による劣化、例えば室温で自発的に起こる自動酸化、および／または加水分解を受ける。リバスチグミンに加えて、本発明に使用するのに適切なアセチルコリンエステラーゼ阻害剤としては、ドネペジルおよびガランタミンが挙げられる。
【００４２】
酸化は、酸素の添加または水素の除去によることが多い、製品の不安定性の根本的な原因であり得る。酸化還元電位は、特定の薬剤に関して、役立つ予測的な情報を提供することができる。酸化の影響を受けやすい薬剤の例として、エピネフリン、フェニルフリン、リンコマイシン、イソプレナリン、および塩酸プロカインが挙げられる。薬剤の強制劣化試験は、３％の過酸化水素溶液中で２４時間実施することができる。この時間の後、もしも５０重量％以上の薬剤にこれらのフリーラジカル酸化条件下での劣化が見いだされた場合、薬剤は酸化による劣化の影響を受けやすいとみなされる。
【００４３】
加水分解は、エステルまたはアミド結合を含む薬剤で起こることが多い。そのような薬剤として、コカイン、フィゾスソスチグミン、プロカイン、テトラカイン、チアミン、ベンゾカイン、およびベンジルペニシリンが挙げられる。薬剤の強制劣化試験は０．５ＮのＮａＯＨで２４時間実施することができる。もしもこれらの塩基加水分解条件下で薬剤の１５重量％以上に劣化が見出された場合、薬剤は加水分解による劣化の影響を受けやすいとみなされる。
【００４４】
ここで、フェニルカルバメートなど（例えばリバスチグミン）のような酸化および／または加水分解により劣化し得る薬剤化合物を含む、本発明の安定な医薬用組成物が、長期にわたって薬剤化合物に有意といえない程度の劣化を示すことが見出された。
【００４５】
本発明の経皮ドラッグデリバリーデバイスは、応力安定性試験において、劣化副生成物の減少を示す。本発明のデバイスは、リバスチグミンなどの活性医薬品成分を、高い含量で、典型的には約１から４０重量％、例えば約１０から約３５重量％、とりわけ約２０から約３５重量％、例えば約３０重量％で、含んでよい。
【００４６】
実質的に不透過性のバッキング層は、柔軟な基板、例えばフィルムまたはラミネートであり、保管、取扱い、および装着の間、経皮ドラッグデリバリーデバイスの残りの部分を支持する。十分な強さおよび剛性を有し、本発明の経皮ドラッグデリバリーデバイスに存在する１つまたは複数の活性薬剤成分に対して実質的に不透過性である任意のバッキング層が、本発明での使用に適する。本発明の目的で、「実質的に不透過性」とは、典型的な保管および使用条件下で、およびデバイスがその製品寿命の間に受けることが予測される期間、バッキング層からの活性成分の実質的な損失が起こらないことを意味する。典型的には、そのような損失は約１重量％未満、好ましくは約０．１重量％未満、または約０．０１重量％未満である。バッキング層は、その上、実質的に水分不透過性であってもよい。典型的には、本発明のバッキング層は、２０ｇ／ｍ２・２４ｈｒ未満、典型的には約１７ｇ／ｍ２・２４ｈｒ未満、例えば約１５ｇ／ｍ２・２４ｈｒ未満、例えば約１ｇ／ｍ２・２４ｈｒから約１５ｇ／ｍ２・２４ｈｒの水蒸気透過率（ＭＶＴＲ）を有する。
【００４７】
本発明の目的に関して、ＭＶＴＲは物質を通過する水蒸気の流れの測定値として定義される。ＭＶＴＲは適切な方法を用いて測定することができる。ＡＳＴＭ  Ｆ１２４９は、既知のキャリブレーション標準の使用および各センサに対する電圧−透過速度比の決定を必要とし、変調された赤外線センサを用いたＭＶＴＲ試験の手順を記述する。ＡＳＴＭ  Ｄ３９８５およびＦ１３０７に従う、平らなフィルムおよび包装において酸素透過速度を測定するためのクーロメトリックセンサもまた適し、キャリブレーションを必要としない。織物中の速度が最大数千ｇ／ｍ２／ｄａｙの測定値を有し得るのに対して、アルミニウムホイル積層体における典型的な速度は、０．００１ｇ／ｍ２／ｄａｙ程まで低い。
【００４８】
本発明の様々な実施形態において、バッキング層は、ポリエステル、例えばポリエチレンテレフタレート、様々なナイロン、ポリプロピレン、ポリエステル／エチレン酢酸ビニル、金属化ポリエステルフィルム、塩化ポリビニリデン、アルミニウムホイルなどの金属ホイル、フッ化ポリビニリデンフィルム、またはそれらの混合物若しくはコポリマーから選択される材料からなる。
【００４９】
バッキング層の他の非制限的な材料としては、ポリエステルに積層されたエチレン酢酸ビニルフィルム、金属化ポリエステルに積層されたエチレン酢酸ビニルフィルムＭＥＤＩＦＬＥＸ（登録商標）１２００、ＭＥＤＩＦＬＥＸ（登録商標）１５０１、ＭＥＤＩＦＬＥＸ（登録商標）１５０５、ＭＥＤＩＦＬＥＸ（登録商標）１２０１、ＭＥＤＩＦＬＥＸ（登録商標）１５０２、（ＭＥＤＩＦＬＥＸ（登録商標）製品の全５種は米国、バーモント州、セントアルバンズ、Ｍｙｌａｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｉｎｃ．から入手可能）、ＤｕＰｏｎｔポリエステル  タイプＳ（米国、デラウェア州、ウィルミントン、ＤｕＰｏｎｔから入手可能）  Ｄｏｗ  ＢＬＦ（登録商標）  ２０５０（米国、ミシガン州、ミッドランド  Ｔｈｅ  Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙから入手可能）、３ＭＴＭ  ＳｃｏｔｃｈｐａｋＴＭ  １１０９、３ＭＴＭ  ＳｃｏｔｃｈｐａｋＴＭ  ９７２３、３ＭＴＭ  ＳｃｏｔｃｈｐａｋＴＭ  ９７３３、３ＭＴＭ  ＳｃｏｔｃｈｐａｋＴＭ  ９７３５、および３ＭＴＭ  ＳｃｏｔｃｈｐａｋＴＭ  ９７３０、（これらのＳｃｏｔｃｈｐａｋＴＭ製品は、米国、ミネソタ州、ミネアポリス、３Ｍから入手可能である）、が挙げられる。
【００５０】
バッキング層に適するさらなる材料としては、ＭＥＤＩＦＬＥＸ（登録商標）１０００、３ＭＴＭ  ＣｏＴｒａｎＴＭ  ９７２２、および３ＭＴＭ  ＣｏＴｒａｎＴＭ  ９７２０（３ＭＴＭ  ＣｏＴｒａｎＴＭ製品は、米国、ミネソタ州、ミネアポリス、３Ｍから入手可能である）などのポリエチレンまたはポリオレフィンバッキングが挙げられる。
【００５１】
本発明のある実施形態において、バッキング層は、ＭＥＤＩＦＬＥＸ（登録商標）１５０１（１４ｇ／ｍ２・２４ｈｒのＭＶＴＲを有する）、ＭＥＤＩＦＬＥＸ（登録商標）１０００（７ｇ／ｍ２・２４ｈｒのＭＶＴＲを有する）（Ｍｙｌａｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｉｎｃ．から入手可能）、ＳｃｏｔｃｈｐａｋＴＭ  １１０９、ＳｃｏｔｃｈｐａｋＴＭ  ９７３０、ＳｃｏｔｃｈｐａｋＴＭ  ９７３２、ＳｃｏｔｃｈｐａｋＴＭ  ９７３３、ＳｃｏｔｃｈｐａｋＴＭ  ９７３５、並びにＣｏＴｒａｎＴＭ  ９７１９、ＣｏＴｒａｎＴＭ  ９７２０、およびＣｏＴｒａｎＴＭ  ９７２６，（３Ｍから入手可能）から選択されるフィルムを含む。ＳｃｏｔｃｈｐａｋＴＭおよびＣｏＴｒａｎＴＭフィルムは、約０．５から約１７ｇ／ｍ２・２４ｈｒの、比較的低いＭＶＴＲ範囲を示す。
【００５２】
ある実施形態において、バッキング層は、ＭＥＤＩＦＬＥＸ（登録商標）１５０１（Ｍｙｌａｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｉｎｃ．から入手可能）などのポリエステルに積層されたエチレン酢酸ビニルからなる。ＭＥＤＩＦＬＥＸ（登録商標）１５０１は、３層構造を有し、この構造はその外側表面から内側に向かって以下のように説明することができる：桃色のポリエチレン／ポリウレタン接着剤／ポリエステル。
【００５３】
ある実施形態において、バッキング層は、薬剤含有付着層と同じ寸法であってよい。他の実施形態において、バッキング層は、薬剤含有付着層と比較して大型であってよく、すなわちバッキング層が薬剤含有付着層よりも大きくてよい。
【００５４】
本発明のある実施形態において、バッキング層は、薬剤含有付着層と比較して、約０．０１ｍｍから少なくとも１０ｍｍの範囲で大きくてよく、好ましくは薬剤含有付着層と比較して約０．０５ｍｍから約５ｍｍの範囲で大きくてよく、最も好ましくは薬剤含有付着層と比較して約０．１ｍｍから約３ｍｍの範囲で大きくてよい。特別な理論に拘束されることは望まないが、寸法が大きなバッキング層を使用することによって、薬剤含有付着層および本発明の経皮ドラッグデリバリーデバイスの残りの部分が、操作および／または輸送過程の間歪むこと、または緩和することを防ぐと考えられる。
【００５５】
バッキング層は、長期間の保管の際、および患者の皮膚の動きを通じて、生じ得るしわに耐えるのに十分な厚みを有するべきである。典型的には、バッキング層は、約５０ミクロンから約１００ミクロンの厚みを有する。
【００５６】
本発明の経皮ドラッグデリバリーデバイスにおいて、実質的に抗酸化剤を含まず、治療に有効な量の、酸化および／または加水分解で劣化する薬剤を含有する薬剤含有付着層（または薬剤リザーバ層）は、バッキング層の前面に、すなわち使用者に向いた側に、直接、または間接的に（中間層を介して）配置される。
【００５７】
本発明の様々な実施形態において、薬剤含有付着層はアクリル系接着剤および活性の医薬成分、例えば、遊離塩基型リバスチグミン、または酸付加塩型リバスチグミンを含む。さらに、薬剤含有付着層は任意の結合促進剤を含むことができる。典型的には、この薬剤含有付着層は、約４０重量％から約９９重量％の範囲の量のアクリル系接着剤、約１重量％から約４０重量％の範囲の量の活性医薬成分、および約０重量％から約３０重量％の範囲の量の結合促進剤を含む。
【００５８】
本発明のある実施形態において、この層は、約５０重量％から約７５重量％の範囲の量のアクリル系接着剤、約１５重量％から約２５重量％の範囲の量の活性医薬成分、および約１５重量％から約２５重量％の範囲の量の結合促進剤を含む。
【００５９】
本発明の他の実施形態において、この層は、約４５重量％から約５５重量％の範囲の量のアクリル系接着剤、約１７重量％から約２３重量％の範囲の量の活性医薬成分、および約１７重量％から約２３重量％の範囲の量の結合促進剤を含む。
【００６０】
ある実施形態において、アクリル系接着剤は、Ｄｕｒｏ−ＴａｋＴＭ  ８７−２３５２、Ｄｕｒｏ−ＴａｋＴＭ−３８７−２３５３、Ｄｕｒｏ−ＴａｋＴＭ  ８７−２３５Ａ、Ｄｕｒｏ−ＴａｋＴＭ  ３８７−２３５Ａ、Ｄｕｒｏ−ＴａｋＴＭ  ８７−２５１６、Ｄｕｒｏ−ＴａｋＴＭ−３８７−２５２６、Ｄｕｒｏ−ＴａｋＴＭ−  ８７−２２８７、Ｄｕｒｏ−ＴａｋＴＭ  ３８７−２２８７、Ｄｕｒｏ−ＴａｋＴＭ  ８７−２１９４、Ｄｕｒｏ−ＴａｋＴＭ  ３８７−２０５１、Ｄｕｒｏ−  ＴａｋＴＭ  ３８７−２０５２、Ｄｕｒｏ−ＴａｋＴＭ  ３８７−２１９４、Ｄｕｒｏ−ＴａｋＴＭ  ８７−２１９６、ＧＭＳ−９０７３、ＧＭＳ−２８７３、ＧＭＳ−９０８３、ＧＭＳ−２８８３、ＧＳ−９０６７、ＧＭＳ−９０７１、ＧＭＳ−３０８３、ＧＭＳ−３２５３、ＧＭＳ−７３７、ＧＭＳ−７３７−０１、ＧＭＳ−７８８、ＧＭＳ−２９９９、ＧＭＳ−２４９５、ＧＭＳ−７８８３、ＧＭＳ−１７５３、ＧＭＳ−２８９３、およびそれらの組み合わせからなる群から選択することができる。Ｄｕｒｏ−ＴａｋＴＭ製品は独国、デュッセルドルフ、Ｈｅｎｋｅｌから入手可能であり、アクリルコポリマーを含有することで特徴付けることができる。ＧＭＳ製品は独国のＣｙｔｅｃ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから入手可能である。
【００６１】
本発明の様々な実施形態において、アクリル系接着剤は、アクリレートコポリマー、例えばブチルアクリレート、エチルヘキシルアクリレート、および酢酸ビニルのコポリマーを含む。コポリマーは架橋されていてもよい。好ましいアクリレートポリマーは、Ｄｕｒｏ−ＴａｋＴＭブランド、例えばＤｕｒｏ−ＴａｋＴＭ  ８７−２３５３から選択されてよい。Ｄｕｒｏ−ＴａｋＴＭ  ８７−２３５Ａは、Ｄｕｒｏ−ＴａｋＴＭ  ８７−２３５３に見られるモノマーグリシジルメタクリレート成分を含まないので、特に有利である。
【００６２】
アクリル系接着剤層は、バッキング層に直接、または適切な中間層を通じて付けられ、または隣接することができる。本発明のある実施形態において、中間層に使用されるアクリル系接着剤は、Ｄｕｒｏ−ＴａｋＴＭ  ８７−２３５２、Ｄｕｒｏ−ＴａｋＴＭ  ３８７−２３５３、Ｄｕｒｏ−ＴａｋＴＭ  ８７−２３５Ａ、Ｄｕｒｏ−  ＴａｋＴＭ  ３８７−２３５１、Ｄｕｒｏ−ＴａｋＴＭ  ８７−２５１６、Ｄｕｒｏ−ＴａｋＴＭ  ３８７−２５２６、Ｄｕｒｏ−ＴａｋＴＭ  ８７−２２８７、Ｄｕｒｏ−ＴａｋＴＭ  ３８７−２２８７、Ｄｕｒｏ−ＴａｋＴＭ  ８７−２１９４、Ｄｕｒｏ−ＴａｋＴＭ  ３８７−２１９４、Ｄｕｒｏ−ＴａｋＴＭ  ８７−  ２１９６、およびそれらの混合物から選択される。
【００６３】
本発明の目的において、用語「結合促進剤」は、低温における柔軟性および特定の層の様々な成分の相溶性を改良する、層への添加剤として定義される。
【００６４】
本発明の特定の実施形態において、結合促進剤は、アルキル（Ｃ１−４）エステル基を含有するメタクリレートのポリマーから選択される。ある実施形態において、ポリマーマトリックスはアクリレートポリマーおよびメタクリレートポリマーの混合物であり、例えば重量比が約５：１から約１：１、例えば約４：１から約２：１、例えば約３：１、例えばブチルメチルアクリレートおよびメチルメチルアクリレートである。結合促進剤は、典型的には、約１５０，０００の平均分子量を有する。１つの実施形態において、結合促進剤は、独国のＥｖｏｎｉｋ  ＤｅＧｕｓｓａ  ＧｍｂＨから入手可能なアクリレートコポリマーＰｌａｓｔｏｉｄ（登録商標）Ｂを含む。
【００６５】
本発明のある実施形態において、結合促進剤は、メチルおよびエチルの中性エステル基およびトリメチルアミノエチルカチオン性エステル基を含む、アクリレートおよびメタクリレートエステルのポリマーを含む。塩素イオンが存在してよい。ある実施形態において、結合促進剤は、約１５０，０００の平均分子量、２０℃における最大粘度約１５ｃＰ、屈折率１．３８０−１．３８５、密度０．８１５−０．８３５ｇ／ｃｍ３、中性アルキル基に対するカチオン性エステル基の比１：２０、これは１ｇあたり２８．１ｍｇのＫＯＨのアルカリ含量を与える（ポリマー（Ｒｏｈｍから入手可能なＥｕｄｒａｇｉｔ  ＲＬ  １００（登録商標））、または１：４０、これは１ｇあたり１５．２ｍｇのＫＯＨのアルカリ含量を与える、を有することができる（ポリマー（これもＲｏｈｍから入手可能なＥｕｄｒａｇｉｔ  ＲＳ  １００（登録商標））。
【００６６】
本発明のある実施形態において、結合促進剤は、トリメチルアミノエチルカチオン性エステル基および他の中性（Ｃ１−４）アルキルエステル基を含む、メタクリレートエステルのポリマーを含む。塩素イオンが存在してよい。ある実施形態において、結合促進剤は、約１５０，０００の平均分子量、２０℃における粘度約１０ｃＰ、屈折率１．３８、密度０．８１５ｇ／ｃｍ３、中性アルキル基に対するカチオン性エステル基の比１：２０（ポリマー１ｇあたり１８０ｍｇのＫＯＨのアルカリ含量を与える）を有することができる。ある実施形態において、結合促進剤は、これもＲｏｈｍから入手可能な、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ  １００（登録商標）を含む。
【００６７】
本発明のある実施形態において、結合促進剤は、Ｐｌａｓｔｏｉｄ（登録商標）Ｂ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ、およびエチルセルロースから選択される。
【００６８】
本発明のデバイスは、幅広い薬剤の経皮デリバリーに適する。そのような薬剤は、固体または液体の形態で付着層または皮膚接触層内部に存在することができる。本発明は、特に、加水分解および／または酸化による劣化を受ける薬剤に関する。
【００６９】
用語「薬剤」は、任意の、治療の、予防の、および／または薬理学的に、または生理学的に有用な活性物質またはそれらの混合物を含むとして、最も広く解釈されることを意図しており、所定の望ましい有用な効果を生じるように生体に輸送される。より詳細には、事実上、治療のために、診断のために、または予防のために、局所的にまたは全身に、薬理反応を生じ得る任意の薬剤は、本発明で意図される範囲内である。また、本発明の範囲に含まれるのは、防虫剤などの生物活性剤、日焼け止め、化粧品薬剤などである。薬剤は、病気を治癒、診断、または治療するのに十分な量、または他の条件で提供され得る。この定義は、以下を含むが、これらに制限されない。１．ニトログリセリン、プロプラノロール、硝酸イソソルビド、一硝酸イソソルビド、ジルチアゼム、ニフェジピン、プロカインアミド、クロニジン、その他、などの心臓血管の薬剤、２．テストステロン、メチルテストステロン、およびフルオキシメステロンなどのアンドロゲンステロイド、３．抱合エストロゲン、エステル化エストロゲン、エトロピペート、１７−βエストラジオール、１７−βエストラジオールバレレート、エキリン、メストラノール、エストロン、エストリオールおよびジエチルスチルベストロール、などのエストロゲン、４．プロゲステロン、１９−ノルプロゲステロン、ノルエチンドロン（ｎｏｒｅｔｈｉｎｄｒｏｎｅ）、ノルエチンドロンアセテート、メレンゲストロールクロラジノン（ｍｅｌｅｎｇｅｓｔｒｏｌ  ｃｈｌｏｒａｄｉｎｏｎｅ）、エチステロン、メドロキシプロゲステロンアセテート、ヒドロキシプロゲステロンカプロエート、ノルエチノドレル（ｎｏｒｅｔｈｙｎｏｄｒｅｌ）、ジメチステロン、エチニルエストレノール（ｅｔｈｉｎｙｌｅｓｔｒｅｎｏｌ）、ノルゲストレル（ｎｏｒｇｅｓｔｒｅｌ）、メゲストロールアセテート（ｍｅｇｅｓｔｒｏｌａｃｅｔａｔｅ）およびエチノジオールジアセテート（ｅｔｈｉｎｏｄｉｏｌ  ｄｉａｃｅｔａｔｅ）などの、プロゲステロン薬、５．中枢神経系に作用する薬物であって、鎮静剤、催眠剤、鎮痛剤、麻酔剤および抗不安剤など；例えばサリチル酸誘導体、アヘン剤、オピオイドなど；抱水クロラール、ベンゾジアゼピン、ナロキソン、ハロペリドール、ペントバルビトール（ｐｅｎｔｏｂａｒｂｉｔｏｌ）、フェノバルビトール（ｐｈｅｎｏｂａｒｂｉｔｏｌ）、セコバルビタール（ｓｅｃｏｂａｒｂｉｔａｌ）、コデイン、リドカイン、ジブカイン、ベンゾカイン、フェンタニール、フェンタニール類似体およびニコチンなど、６．ビタミン、必須アミノ酸および必須脂肪などの栄養剤、７．ヒドロコルチゾン、コルチゾン、デキサメタゾン、プレドニゾロン、プレドニゾン、ハルシノニド（ｈａｌｃｉｎｏｎｉｄｅ）、メチルプレドニゾロン、フルロコルチゾン（ｆｌｕｒｏｃｏｒｔｉｓｏｎｅ）、コルチコステロン、パラメタゾン、イブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、フェンブフェン、インドプロフェン、サリチル酸、サリチル酸メチル、スリンダク、メフェナム酸、ピロキシカム、インドニシロン（ｉｎｄｏｎｉｓｉｌｏｎｅ）およびトルメチンなどの、抗炎症剤、８．ジフェンヒドラミン、トリプロリジン、クロルシクリジン、���ロメタジン、シクリジン、クロルプレナリン（ｃｈｌｏｒｐｒｅｎａｌｉｎｅ）、テレナジン（ｔｅｒｒｅｎａｄｉｎｅ）、フェニルプロパノールアミンおよびクロルフェニラミンなどの、抗ヒスタミン剤、９．ピロカルピンなどの縮瞳薬、１０．ビタミンＡおよびビタミンＥなどの外皮用薬、１１．アトロピン、メタンテリン、パパベリン（ｐａｐｖｅｒｉｎｅ）、シンメドリン（ｃｉｎｎｍｅｄｒｉｎｅ）およびメトスコポラミンなどの鎮けい薬、１２．イソカボキサジド（ｉｓｏｃａｂｏｘａｚｉｄ）、フェネルジン（ｐｈｅｎｅｌｚｉｎｅ）、イミプラミン、アミトリプチリン（ａｍｉｔｒｐｔｙｌｉｎｅ）、トリメプラミン（ｔｒｉｍｅｐｒａｍｉｎｅ）、ドゼピン（ｄｏｚｅｐｉｎ）、デシプラミン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン、アモキサピンおよびマプロチリンなどの抗うつ薬、１３．抗癌剤、１４．インスリンなどの抗糖尿病剤、１５．タモキシフェンまたはＨＣＧなどの抗エストロゲンまたはホルモン剤、１６．テトラサイクリン、クロラムフェニコール、スルフアセトアミド、スルファジアジン、スルファメラジン、スルホキサゾール、イドクスウリジンおよびエリスロマイシンなどの抗生物質、抗細菌薬および抗ウイルス薬などの、抗感染剤、１７．アンタゾリン（ａｎｔａｚｏｌｉｎｅ）、メタピリレン（ｍｅｔａｐｙｒｉｌｅｎｅ）およびピリラミン（ｐｙｒｉｌａｍｉｎｅ）などの、抗アレルギー薬、１８．アスピリンおよびサリチルアミドなどの解熱剤、１９．ジヒドロエルゴタミンおよびピゾチリン（ｐｉｚｏｔｙｌｉｎｅ）などの抗片頭痛薬、２０．レセルピン、クロルプロマジンおよび抗不安薬ベンゾジアゼピンなどの精神安定剤、２１．ハロペリドール  イオキサピン（Ｉｏｘａｐｉｎｅ）、モリンドン（ｍｏｌｉｎｄｏｎｅ）、チオチキセン、ピモジド、リスペリドン（ｒｉｓｐｅｒｉｄｏｎｅ）、クエチアピンフマレート（ｑｕｅｔｉａｐｉｎｅ  ｆｕｍａｒａｔｅ）、オランザピン（ｏｌａｎｚａｐｉｎｅ）および／フェノチアジン誘導体などの、抗精神病剤。
【００７０】
経皮システムを用いた輸送に適する他の薬剤は、当業者が容易に決定することができる。更に、経皮投与に適する、エーテル、エステル、アミド、アセタール、塩等のような、薬剤の薬理学的に許容しうる誘導体を用いることができる。
【００７１】
本発明のある実施形態において、この発明のデバイスまたは組成物は、リバスチグミン、ドネペジル、およびガランタミンから選択される１つのような、例えばアセチルコリンエステラーゼ阻害剤などの、コリンエステラーゼ阻害剤として働く薬剤を含む。
【００７２】
本発明の特定の実施形態において、薬剤は遊離塩基型、または酸付加塩型の（Ｓ）−Ｎ−エチル−３−［（１−ジメチルアミノ）−エチル］−Ｎ−メチルフェニルカルバメートからなる群から選択されることができる。
【００７３】
１つの特定の実施形態において、薬剤は、酒石酸塩の形態の、例えば酒石酸カルシウム塩の、（Ｓ）−Ｎ−エチル−３−［（１−ジメチルアミノ）−エチル］−Ｎ−メチルフェニルカルバメートを含む。
【００７４】
本発明のある実施形態において、経皮ドラッグデリバリーデバイスは、複数のまたは多重の薬剤含有付着層、例えば、付着性の二層、三層、四層、五層などを含み、それらはアクリル接着剤マトリックス層および皮膚接触層を含む。皮膚接触層は、アクリル接着剤マトリックス層に直接付けられることができ、または別法として、アクリル接着剤マトリックス層と皮膚接触層との間に配置される中間膜層に付けられる。本発明の、複数のまたは多重の薬剤含有付着層の実施形態において、皮膚接触層は、典型的には、別個の上述のアクリル系接着剤層に加えて、さらに存在する。ある実施形態において、皮膚接触層自身が、活性医薬成分を含む。他の実施形態では、活性医薬成分は皮膚接触層に含まれない。
【００７５】
薬剤含有付着層に隣接する皮膚接触層は、皮膚接触層付着剤、通常は付着層に既に存在しているタイプの任意の薬剤成分、および任意に粘着性付与剤を含む。
【００７６】
付着剤は、シリコーンオイルなどのシリコーン、例えば「医療用流体」、天然ゴムおよび合成ゴム、ポリイソブチレン（「ＰＩＢ」）（ＨＭＷ（高分子量）ＰＩＢ、ＬＭＷ（低分子量ＰＩＢ）、またはＨＭＷ  ＰＩＢとＬＭＷ  ＰＩＢとの混合物）、ネオプレン、ポリブタジエン、ポリイソプレン、ポリシロキサン、架橋および非架橋アクリルコポリマーなどのアクリル系接着剤、酢酸ビニル接着剤、ポリアクリレート、エチレン酢酸ビニルコポリマー、スチレン−イソプレンコポリマー、ポリウレタン、可塑化ポリエーテルブロックアミドコポリマー、可塑化スチレンゴムブロックコポリマー、およびそれらの混合物から選択される。
【００７７】
ある実施形態において、皮膚接触層は、高分子量ポリイソブチレン（ＨＭＷ  ＰＩＢ）および低分子量ポリイソブチレン（ＬＭＷ  ＰＩＢ）の混合物を含む。
【００７８】
そのような実施形態のあるものにおいて、皮膚接触層は、シリコーン接着剤、活性医薬成分、および任意に粘着性付与剤を含む。
【００７９】
ある実施形態において、皮膚接触層は、シリコーンポリマーおよび樹脂から作られる粘着剤を含む適切なシリコーン接着剤を含む。樹脂に対するポリマーの比は、様々なレベルのタック性を実現するように変更することができる。商業的に入手可能であり、本発明の目的に有用であるシリコーン接着剤の具体例としては、Ｄｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇ社により製造される、標準的なＤｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇ社ＢＩＯ−ＰＳＡ（登録商標）シリーズ（７−４４００、７−４５００、および７−４６００シリーズ）およびアミン相溶性（エンドキャップされた）Ｄｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇ  ＢＩＯ−ＰＳＡ（登録商標）シリーズ（７−４１００、７−４２００、および７−４３００シリーズ）が挙げられる。好ましい接着剤としては、Ｄｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇ  ＢＩＯ−ＰＳＡ（登録商標）  ７−４２０２、７−４３０１、７−４３０２、７−４５０１、７−４５０２、および７−４６０２が挙げられる。
【００８０】
ある実施形態において、皮膚接触層は、活性医薬成分（ＡＰＩ）を含有し、ここでＡＰＩ自身およびこの層におけるＡＰＩの飽和度は、付着層における飽和度とほぼ同じである。
【００８１】
ある実施形態において、皮膚接触層は、１つ以上の添加剤、例えば粘着性付与剤を含有する。粘着性付与剤は、製品に所定の粘着性を与えるために添加され、典型的には粘着性は、デバイスの取り外しに際して患者が不要な不快感を持つことなく、デバイスを患者の皮膚に付着させるのに十分なものである。タック性は、インストロン剥離強度試験またはＭｏｎｓａｎｔｏ  Ｃｏ．，  Ｔｅｓｔｉｎｇ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｄｉｖｉｓｉｏｎが販売するタック性測定器を用いた「Ｔｅｌ−Ｔａｋ」試験などの従来の方法で測定することができる。
【００８２】
本発明の様々な実施形態において、薬剤含有付着層中に、典型的には約１０重量％から約３０重量％の、例えば約１５重量％から約２５重量％の、例えば約１７重量％から約２３重量％の範囲の量で、典型的には約２０重量％で、任意の粘着性付与剤が存在してもよい。粘着性付与剤は適切なシリコーンオイル、例えばＤｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇ（登録商標）医療用流体、１２，５００ｃＳｔなどのポリジメチルシロキサンであってよい。
【００８３】
中間膜
本発明により製造された経皮デリバリーデバイスは膜層をさらに含んでよい。典型的には、膜層は、もしも含まれる場合、皮膚接触層と薬剤リザーバ層との間に配置される（皮膚接触層が剥離ライナーに隣接し、薬剤リザーバ層がバッキング層に隣接する）。
【００８４】
膜層は、ＡＰＩの拡散の速度を遅くする、またはパッチに構造的一体性を与えるなど、様々な目的を果たしてよい。膜層は、ＡＰＩに関して透過性であり、膜を持たない同様のデバイスと比較してデバイスの皮膚浸透プロファイルを変え得るように選択される。
【００８５】
適切な膜として、固体の、非多孔質のフィルム膜および物理的な孔またはチャンネルを備えた膜が挙げられる。膜は、好ましくは、当業者により従来から使用されている、柔軟なポリマー材料で作られる。膜層を作るために使用され得るポリマーフィルムとして、非制限的に、低密度ポリエチレン、高密度ポリエチレン、エチレン酢酸ビニルコポリマー、ポリプロピレン、および他の適切なポリマーを含むものが挙げられる。
【００８６】
膜厚は概して約６ミクロンから約１００ミクロン（約０．２５ミルから約４ミル）の範囲であることができる。本発明のある実施形態において、厚みは約１８ミクロンから約３３ミクロン（約０．７ミルから約１．３ミル）の範囲であり得る。
【００８７】
当業者は、ＡＰＩの皮膚への最適な送達速度を提供するために、その寸法、形状、厚み、皮膚に対する位置、材料、多孔性などを変更することによって、適切な膜層を選択することができるだろう。
【００８８】
適切な水分不透過性を示すという条件で、従来技術において知られている、実質的に不透過性の保護剥離ライナーを、本発明において使用することができる。本発明の目的に関して、「実質的に不透過性」とは、典型的な保管および使用条件の下で、かつその製品寿命の間に直面することが予測される期間、剥離ライナーからの活性成分の実質的な損失が起こらないことを意味する。典型的には、そのような損失は、約１重量％未満、好ましくは約０．１重量％未満、または約０．０１重量％未満でさえある。その上、剥離ライナー層は、実質的に水分不透過性であり得る。本発明の目的に関して、実質的に不透過性の剥離ライナー層は柔軟な基板、例えばフィルムまたはラミネートであり、皮膚接触層に剥離可能に固定される（例えば剥離層）。剥離層は、保管の間およびデバイスの使用前の他の時間、デバイスの層の、患者の皮膚に付着されるための付着表面を保護する働きをする。十分な強度および剛性を有し、実質的に水分不透過性である任意の剥離層が、本発明の使用に適する。典型的には、そのような剥離ライナー層は、２０ｇ／ｍ２・２４ｈｒ未満、例えば約１７ｇ／ｍ２・２４ｈｒ未満、例えば約１ｇ／ｍ２・２４ｈｒから約１５ｇ／ｍ２・２４ｈｒの水蒸気透過率（ＭＶＴＲ）を有する。剥離ライナーに関して、ＭＶＴＲは、バッキング層に関して前述したのと同じ方法で測定することができる。
【００８９】
剥離ライナーを構成し得る材料の非制限的な例として、ポリエチレンテレフタレート／シリコーン（すなわち、ポリジメチルシロキサンまたは「ＰＥＴ／ＳＩ」）、ポリエチレンテレフタレート／シリコーンで被覆されたアルミナイズドポリエステル（すなわち、ポリジメチルシロキサンまたは「ＰＥＴ／ＭＥＴ／ＳＩ」）、シリコーンコーティングされたポリエステルまたはポリウレタンライナー、フルオロカーボンまたはフルオロシリコーンコーティングを備えたポリエステルまたはポリウレタンライナー、例えばポリフルオロアルキルシロキサン、またはシリコーンコーティングを備えたポリエステルまたはポリウレタンライナーが挙げられる。
【００９０】
様々な実施形態において、保護剥離ライナー層は、フルオロシリコーン被覆ポリエステルまたはシリコーン被覆ポリエステルを含む。適切な剥離ライナーとしては、フルオロポリマー剥離剤で被覆されたポリエステルフィルムおよびポリプロピレンフィルムが挙げられる。そのような剥離ライナー層として、３Ｍから入手可能であるＳｃｏｔｃｈｐａｋＴＭ  １０２０、１０２２、９７４１、９７４２、９７４４、および９７５５、並びに各々がＭｙｌａｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．から入手可能である、ＭＥＤＩＲＥＬＥＡＳＥ（登録商標）２５００、ＭＥＤＩＲＥＬＥＡＳＥ（登録商標）２２４９、およびＭＥＤＩＲＥＬＥＡＳＥ（登録商標）２２２６が挙げられる。他の剥離ライナー層として、ＣＰＦｉｌｍｓ  Ｉｎｃ．、Ｃｌｅａｒｓｉｌ（登録商標）ＵＶ５Ａ、およびＣＰＦｉｌｍｓ  Ｉｎｃ．、Ｃｌｅａｒｓｉｌ（登録商標）ＵＶ５１０、ＣＰＦｉｌｍｓ  Ｉｎｃ．  Ｓｉｌ（登録商標）ＵＶ５Ａ、およびＣＰＦｉｌｍｓ  Ｉｎｃ．、Ｓｉｌ（登録商標）ＵＶ５１０、が挙げられ、これらは米国、バージニア州、フィールデール、ＣＰＦｉｌｍｓ，Ｉｎｃ．から入手可能である。
【００９１】
しかしながら、剥離ライナーは、紙、または紙を含む層、またはラミネート、様々な熱可塑性プラスチック、ポリエステルフィルム、ホイルライナーなどの、他の材料を含むこともできる。剥離ライナーは、患者に組成物を付着する手段として働き、かつ薬剤が患者へと運ばれるときに通過する、皮膚接触付着層を露出するために経皮デリバリーデバイスから取り除かれ、捨てられる。適切な剥離ライナーとして、粘着組成物と共に使用される従来技術で使用されるものも挙げられる。
【００９２】
ある実施形態において、剥離ライナーは付着性マトリックス層と同じ寸法であってよく、および／またはバッキング層と同じ寸法であってよい。いずれにしても、剥離ライナーは、剥離ライナーを除去する前に活性成分が移動することを防ぐために、少なくとも付着性マトリックス層の表面と同じ広がりを有するべきである。他の実施形態において、剥離ライナーは、付着性マトリックス層と比較して大きくてよく、および／またはバッキング層と比較して大きくてよい。さらに他の実施形態において、剥離ライナーは、約０．１ｍｍから少なくとも約２０ｍｍの範囲で、バッキング層または付着性マトリックス層の縁よりも大きくてよく、好ましくはバッキング層または付着性マトリックス層と比べて約０．５ｍｍから約１０ｍｍの範囲で大きく、最も好ましくは、バッキング層または付着性マトリックス層と比べて約１ｍｍから約５ｍｍの範囲で大きい。大きな寸法の剥離ライナーを使用することで、皮膚への貼付の前の使用者による除去が容易になり、また処理および輸送工程の間、付着性マトリックスが歪んだり、または緩和したりすることを防ぐ助けにもなると考えられる。ある実施形態において、正方形または長方形の形状の剥離ライナーが、より小さなパッチ、例えば円形のもの、に取り付けられてよい。
【００９３】
単位投与剤形は、得られた積層構造から、所定の形状および寸法を有するパッチを提供するダイスタンピングによって作られる。
【００９４】
単位投与剤形が調製されると、それらは保管のために適切なパッケージングシステム中に配置され、経皮処置において使用されるまで、例えば空気などの酸化剤が実質的に存在しない状態でその中に密封される。パッケージングシステムは、単位投与剤形を囲むポーチ、エンベロープ、または他の適切な構造体を含むことができる。構造体は、典型的には、酸素を含む、水蒸気および空気に対して実質的に不透過である、プラスチックフィルム、またはラミネートフィルムから作られる。様々な実施形態において、ラミネートはヒートシール性を有する熱可塑性プラスチックフィルムを含むことができる。
【００９５】
ある実施形態において、パッケージングシステムは、複数のラミネートフィルムから作られたポーチを含む。典型的には、フィルムは、２２℃（７２0Ｆ）で測定された約０．０５ｍｌ／１００ｉｎ２／２４ｈｒ／ｂａｒ未満の、例えば２２℃（７２0Ｆ）で測定された約０．０４ｍｌ／１００ｉｎ２／２４ｈｒ／ｂａｒ未満の、例えば約０．０１から約０．０３ｍｌ／１００ｉｎ２／２４ｈｒ／ｂａｒの酸素透過率を示す。
【００９６】
単位投与剤形が調製されると、それらは経皮処置において適用されるまで、保管のために適切なパッケージング内に配置されかつ密封される。
【００９７】
本発明の組成物は十分な付着特性を有し、剥離ライナーが取り除かれると、組成物が患者の皮膚に付着され、剥がれまたは剥離の発生率が少ない状態で、そこに含有される薬剤を所定の量分配するのに十分な時間、組成物がその場に留まることができる。
【００９８】
他の実施形態において、本発明の劣化保護パッケージングシステムは、ヒートシールされたポーチの内側に取り付けられた酸素吸収ラベルまたはヒートシールされたポーチの内側の抗酸化性パケットを含む。酸素吸収ラベルの適切な例としては、ＳｔａｂｉｌＯｘ（登録商標）Ｄ２０−Ｈ３１が挙げられる。酸素吸収パケットまたはサケットとしては、ＳｔａｂｉｌＯｘ（登録商標）Ｄ１００−Ｈ３１、ＳｔａｂｉｌＯｘ（登録商標）Ｄ１００−Ｈ４２、ＳｔａｂｉｌＯｘ（登録商標）Ｆ１００−Ｈ６０、ＰｈａｒｍａＫｅｅｐ（登録商標）−ＣＨ、およびＰｈａｒｍａＫｅｅｐ（登録商標）−ＫＨが挙げられる。ＳｔａｂｉｌＯｘ（登録商標）製品は、米国、ニューヨーク州、バッファロー、Ｍｕｌｔｉｓｏｒｂ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓから入手可能であり、ＰｈａｒｍａＫｅｅｐ（登録商標）製品は、ドイツ、ミュンヘン、Ｓｕｄ−Ｃｈｅｍｉｅ、三菱ガス化学株式会社事業部から入手可能である。
【００９９】
本発明のある実施形態において、パッケージングシステムに関連する酸素捕捉剤自身がさらに変更されてよい。酸素吸収ラベルまたは酸素吸収パケットが、半透過性フィルムで封入されてよい。そのような半透過性フィルム封入部は、経皮パッチ内にある薬剤分子または活性医薬成分に対して実質的に不透過性であるが、酸素に対して実質的に透過性である。半透過性フィルム封入物は、抗酸化性のラベルまたはパケットによって、薬剤分子の望ましくない吸着または吸収を低減または取り除き、一方で同時に酸素の接触による薬剤分子の酸化を低減または取り除く。
【０１００】
本発明の実施形態において、そのような使用に特に適する半透過性フィルムは、米国、デラウェア州、ＩＮＥＯＳ  ＵＳＡ  ＬＬＣの一部門であるＩＮＥＯＳ  Ｂａｒｅｘから入手可能なヒートシール性Ｂａｒｅｘ（登録商標）２１０フィルムである。Ｂａｒｅｘ（登録商標）２１０フィルムは、優れたガスバリア性および幅広い耐薬品性を有する耐衝撃アクリロニトリルメチルアクリレートコポリマーである。
【０１０１】
本発明の様々な実施形態において、パッケージングシステム中の酸素捕捉剤材料は、実質的に不活性なガスで補完され、または置き換えられることができる。そのようなガスは、窒素、ネオン、およびアルゴン、またはクリプトンであることができ、窒素が好ましい。ガスは、ドラッグデリバリーデバイスでの密封の前に、パッケージングシステムから酸化剤、例えば酸素含有ガス混合物を押し出すために使用される。そのようなシステムは、酸素含有ガスを不活性ガスで実質的に置換するために、パッケージングシステム、例えば保護エンベロープまたはポーチへの不活性ガスの添加を単に用いることができる。押し出した後、パッケージングシステム（エンベロープまたはポーチ）は、約５重量％以下の、例えば約４重量％以下の、酸素または他の酸化剤を含むべきである。
【０１０２】
本発明のドラッグデリバリーデバイスは、まず投与単位の各層に関して別個の付着剤ブレンドを準備し、その後選択された薬剤を少なくとも１つのブレンド中に溶解または懸濁することによって作ることができ、各々のブレンドは適切な溶媒を選択された粘着剤と混合することによって作られる。薬剤リザーバ層は、残余の溶媒濃度を最小にする、温度および滞留時間（ラインスピード）など所定のパラメータに従って、まず剥離ライナー上にコーティングされ、乾燥され、その後所定のバッキングフィルムに積層されることができる。その後皮膚接触層は、別個の剥離ライナーにコーティングされ、乾燥されることができる。剥離ライナーは、薬剤リザーバ層から取り除かれることができ、皮膚接着層の付着側は薬剤リザーバ層の付着側に積層され、薬剤リザーバ層がバッキング層と皮膚接触層との間に位置するようにする。もしも最初に薬剤が２つの付着層のうち１つだけに懸濁されまたは溶解されている場合、時間が経過すると、両方の層における飽和度が同じになるまで、薬剤は他の付着層内部と平衡するようになるだろう。もしも、例えば他の付着層が、薬剤にとって有害な、しかし処理（コーティングおよび乾燥）の間に蒸発する溶媒で調製される場合、２つの付着層のうち１つのみに最初に懸濁されたまたは分散された薬剤で組成物を調製することが望ましいだろう。
【０１０３】
もしも３つ以上の層が準備される場合、第３の（中央の）層は剥離ライナー上に液体としてコーティングされ、乾燥され、薬剤リザーバ層から剥離ライナーが取り除かれたとき、乾燥した皮膚接触層の付着側または乾燥した薬剤リザーバ層の付着側のどちらかに積層されることができる。その後、投与単位の２つの部分は上述のように互いに積層されることができる。
【０１０４】
付着性ブレンドの調製における使用に適する溶媒として、アセトン、へプタン、酢酸エチル、イソプロパノール、エタノール、ヘキサン、トルエン、キシレン、２，４−ペンタンジオン、メタノール、および水が挙げられる。
【０１０５】
本発明による経皮デリバリー投薬単位を製造または実現する代替的方法は、当業者には明らかであり得、そのような代替的方法もまた本発明の範囲に含まれる。例えば、付着性ブレンドは剥離ライナーではなくむしろバッキング層にコーティングすることができる。別法として、付着性コーティングは、ホットメルト粘着剤をその溶融温度に加熱することなどによって、溶媒を使用することなく形成されることができる。この方法で、粘着剤の乾燥が不要となり、冷却のみが必要となる。
【０１０６】
基板上への連続的な液体コーティングの適用に関して、グラビアロール、リバースロール、流下フィルム、インクジェットなど、多くのコーティング法が存在する。これらの全てが、当業者にはよく知られており、流体ブレンドから粘着剤層を形成するために使用されることができる。別法として、薄い付着性コーティングを押出しによって実現することができ、付着性ブレンドは、連続コーティングとしてまたは印刷された（間欠的な）パターンとして、基板上に向かって圧力下でダイを通過させられる。
【０１０７】
本発明の組成物の薬剤含有付着層（薬剤リザーバ層）および任意の皮膚接触層の厚みは、組成物から運ばれる薬剤の量および所定の装着期間などの因子に依存して、様々であってよい。
【０１０８】
そのような方法は任意の寸法のパッチに関して使用されることができるが、約２ｃｍ２から約１５ｃｍ２の間の範囲、好ましくは約５ｃｍ２から約１０ｃｍ２の間の範囲の表面積を有するパッチ、例えば約５ｃｍ２の表面積を有するパッチおよび約１０ｃｍ２の表面積を有するパッチにおける使用に特に適する。
【０１０９】
本発明の様々な実施形態において、パッチは、例えば剥離ライナー層を含めた全厚みが約２０ミクロン以上であるなど、任意の適切な厚みである。本発明のある実施形態では、全厚みが約２０ミクロンから約１５００ミクロンの間の範囲である。ある実施形態において、パッチは約２５０ミクロンの全厚みを有する。
【０１１０】
さらに、本発明は高粘度の付着層または熱的に不安定なおよび／または高度に揮発性のＡＰＩを含有するものの処理を可能にする。
【０１１１】
本発明は、付着層を作るのに使用される処理の機構、または得られるデバイスにおける層の特性／配置を変更することによって、ＡＰＩの輸送速度の良好な改善または調節を可能にする。例えば、最適なＡＰＩ輸送速度を提供するために、当業者は付着層中の薬剤の担持量、付着層の厚み、膜層など追加の層の組み込み、を変更することができるだろう。さらに、当業者は、付着層製造工程の間、様々な特性を有する付着層を製造するために、もし実施する場合、使用されるオーガ／スクリューの寸法および形状、押出速度、使用される温度などの、押出工程のパラメータを操作することができるだろう。
【０１１２】
本発明の特定の実施形態において、本発明の経皮デバイスにおける医薬組成物層の厚みは、約２０から約１０００ミクロン、好ましくは約６０から約１００ミクロンの範囲である。
【０１１３】
本発明の様々な実施形態において、経皮デバイスは、連続的なシートまたはウェブとして形成され、所定の幅および長さに切断されてよく、または各々のデバイスを使用前にパッチに分割する折れやすい領域に沿って分離されてよく、ただしそのようなデバイスはダイで所定の形状、例えば円形に切断された個別のパッチとして準備されてよい。
【０１１４】
本発明の経皮デバイスは、例えば、約１から約８０ｃｍ２の、好ましくは約１０ｃｍ２の、皮膚上の医薬組成物の有効な接触面積を概して有し、大体１から７日、好ましくは１から３日に１度の間隔で貼付されることが意図される。活性医薬成分または薬剤リバスチグミンは、本発明によれば、最大８０ｃｍ２の接触領域のパッチにおいて遊離塩基型で３６ｍｇの薬効が許容される。典型的には、１２ｍｇの投与量のリバスチグミンがそのようなパッチから吸収され得る。リバスチグミンは、例えば、約５ｃｍ２のパッチにおいて約４．６ｍｇの投与量で、１日２回、または約１０ｃｍ２のパッチにおいて約９．５ｍｇの投与量で、２４時間に１回投与されてよい。パッチは、例えば、腹部、大腿部、耳の裏、または肩、または上腕部に貼付されてよい。
【０１１５】
本発明の、経皮デバイスとして形成された医薬組成物は、活性医薬成分または薬剤を含む既に知られた組成物と同じ症状に対して有用である。投与される活性医薬成分の正確な量は、例えば組成物の薬剤放出特性、インビトロおよびインビボで測定された薬剤浸透速度、必要とされる作用期間、活性医薬成分の形態、および経皮組成物に関して皮膚接触領域の寸法、およびユニットが固定される身体の部分、など多くの因子に依存してよい。活性医薬成分の量およびパッチの表面積は、無傷の皮膚への活性医薬成分組成物の投与の後、活性成分の血液中濃度を測定し、それらの血液中濃度をその後の医薬的に有効量の活性医薬成分の口腔投与によるものと対比する通常のバイオアベイラビリティ試験を通じて最適化されてよい。
【０１１６】
図面に関連して、本発明の経皮デバイスは、以下にさらに説明される。
【０１１７】
図１は、本発明は製品の概略図を表し、（ｉ）上部層としてのバッキング層、（ｉｉ）（ａ）アクリル系接着剤、（ｂ）活性医薬成分、例えばリバスチグミン、および（ｃ）結合促進剤、を含むモノリス型付着性マトリックスを含む中間層、（ｉｉｉ）製品の残りの部分からの、２つの部分の、ライナーの簡単な除去を可能にするために、切り込みを持つかまたは分割された保護剥離ライナーを含む、下部層、を示す。
【０１１８】
図２は、上部層としてバッキングフィルムと、（ａ）複数の薬剤リザーバ層、すなわち（Ａ）（ｉ）アクリル系接着剤、（ｉｉ）活性医薬成分、例えばリバスチグミン、および（ｉｉｉ）結合促進剤、を含む上部アクリル系薬剤リザーバマトリックス層、および（Ｂ）（ｉ）シリコーン接着剤、（ｉｉ）活性医薬成分、例えばリバスチグミン、および（ｉｉｉ）粘着性付与剤、を含む下部皮膚接触層、を含む２層、を含む中間層と、使用前に容易に除去することを可能とするために切り込みが入れられた、または分割された保護剥離ライナーを含む下部層と、を含む本発明の製品の概略図を示す。
【０１１９】
図３は、本発明の経皮ドラッグデリバリーデバイス１０の実施形態の上から見た図を示す。このデバイスは、剥離ライナー層に固定された円形パッチの縁の周囲に保護突起３０を形成するために底部側からスタンプされた長方形の剥離ライナー層２０を含む。長さが約１から約１０ｍｍ、例えば約２から約６ｍｍの範囲、および直径が約０．２から３ｍｍ、例えば約１から３ｍｍの範囲であり得る突起は、デバイスの外側表面の、デバイスが保管されるエンベロープまたはポーチ（図示されない）の内側表面との広範囲の接触を防ぐように働く。円形パッチは、皮膚の色のバッキング層４０および薬剤および／または皮膚付着剤を含む１つ以上の中間層（図示されない）を含む。中間層の底面は、剥離可能に剥離ライナー層に取り付けられ、剥離ライナー層は、使用者が使用前に剥離ライナー層を除去することを補助するために、その中間線に、またはその近傍にスリット５０をさらに含む。
【０１２０】
図４は、本発明の経皮ドラッグデリバリーデバイス１０の実施形態の側面図を示す。外形に示されるように、このデバイスは、剥離ライナー層に固定された円形パッチの縁の周囲に保護突起３０を形成するために底部側からダイでスタンプされた正方形の剥離ライナー層２０を含む。バッキング層４０表面の上方に延びた突起は、バッキング層の外側表面の、デバイスが保管されるエンベロープまたはポーチ（図示されない）の内側表面との広範囲の接触を防ぐ。円形パッチは、皮膚の色のバッキング層４０および薬剤および皮膚付着剤を含む中間層６０を含む。中間層は、使用者が使用前に剥離ライナー層を除去することを補助するために、その中間線に、またはその近傍にスリット５０をさらに含む剥離ライナー層２０に、剥離可能に付着される。
【０１２１】
本発明は、以下の非制限的な実施例により詳細に記述される。全ての実施例において、活性医薬成分（Ｓ）−Ｎ−エチル−３−［（１−ジメチルアミノ）−エチル］−Ｎ−メチルフェニルカルバメートを含有するポリマーマトリックスに抗酸化剤は添加されていない。実施例は説明のために提供されるが、本発明の幾つかの実施形態を示す。特に示されない限り、全ての割合は重量に基づく。
【０１２２】
実施例１（比較例、ポーチに入れられていない保管）
（ｉ）（Ｓ）−Ｎ−エチル−３−［（１−ジメチルアミノ）−エチル］−Ｎ−メチルフェニルカルバメート、すなわちリバスチグミン、（ｉｉ）結合促進剤としてのエチルセルロース、および（ｉｉｉ）シリコーン接着剤（Ｄｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇ（登録商標）ＢＩＯ−ＰＳＡ  ７−４２０２）を含有する薬剤リザーバマトリックス層を含む、２層の付着性マトリックスが準備された。ＢＩＯ−ＰＳＡ  ７−４２０２およびＢＩＯ−ＰＳＡ  ７−４３０２、Ｄｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇから入手可能である２つのアミン相溶性シリコーン接着剤、の混合物を含む皮膚接触付着剤層もまた準備された。２層の付着性マトリックスは、３Ｍから入手可能なＳｃｏｔｃｈｐａｋＴＭ１０２２の保護剥離ライナーと、Ｍｙｌａｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓから入手可能なバッキングフィルムＭＥＤＩＦＬＥＸ（登録商標）１５０１との間に配置された。パッチは、得られたラミネートから円形ダイでダイカットされた。５ｃｍ２パッチの各々の２層の付着性マトリックスにおける成分が、以下の表１に列記される。薬剤物質の２つの主な酸化不純物が、１０５℃で６５時間ポーチに入れられていないパッチを保管した後、リバスチグミンの含有量に対して、各々１．０７重量％および１．００重量％であると測定された。
【０１２３】
【表１】
2015535827.tif 000003
【０１２４】
実施例２
実施例１に記載される２層ラミネートからダイカットされたパッチは、ポーチに入れられ、ＡＰ９８２ポーチストック（３５＃  ＣＩＳ  ｐａｐｅｒ  （一方の面が被覆された）／７．５＃  ＬＤＰＥ／０．０００３５”  ホイル／Ｎ−４８１  接着剤／．０３１７５ｍｍ（１．２５ｍｉｌ）Ｂａｒｅｘ（登録商標）２１０）でヒートシールされた。ＡＰ９８２ポーチストックは、米国、ニューヨーク州、ロチェスターのＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｐａｃｋａｇｉｎｇ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから入手可能である。米国、デラウェア州、ニューアークのＩＮＥＯＳ  Ｂａｒｅｘから入手可能であるＢａｒｅｘ（登録商標）フィルムグレードは、優れたガスバリア性と幅広い耐薬品性を有する耐衝撃性アクリロニトリルメチルアクリレートコポリマーである。
【０１２５】
薬剤物質の２つの主な酸化不純物は、１０５℃で６５時間、ポーチに入れられたパッチを保管した後、全薬剤含量に基づき、各々０．９２重量％および０．８１重量％であると測定された。実施例２における、ポーチに入れられたパッチの不純物濃度は、実施例１のポーチに入れられていないパッチの不純物濃度と比較して低かった。
【０１２６】
実施例３
その薬剤リザーバ付着性マトリックス層が、（Ｓ）−Ｎ−エチル−３−［（１−ジメチルアミノ）−エチル］−Ｎ−メチルフェニルカルバメート、エチルセルロース（結合促進剤として）、およびシリコーン接着剤（ＢＩＯ−ＰＳＡ  ７−４２０２）を含む、２層システムを用いてパッチが準備された。皮膚接触付着剤層もまた準備され、これはＢＩＯ−ＰＳＡ  ７−４２０２およびＢＩＯ−ＰＳＡ  ７−４３０２、Ｄｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇから入手可能である２つのアミン相溶性感圧性シリコーン接着剤、の混合物を含む。２層ラミネートは、３Ｍから入手可能なＳｃｏｔｃｈｐａｋＴＭ９７４４の保護剥離ライナーと、ＭＥＤＩＦＬＥＸ（登録商標）１５０１との間に配置された。得られた４層ラミネートは、５ｃｍ２のパッチを形成するようにダイカットされた。各パッチの２層付着性マトリックスにおける成分が、以下の表２に列記される。
【０１２７】
各ポーチは、Ａ７２３ポーチストック（２６＃  ＣＩＳ  ｐａｐｅｒ／７．２＃  ＬＤＰＥ／０．０００３５”ホイル／１４．４＃  ＬＤＰＥ）から作られる、個別の４層ラミネートポーチに配置されかつヒートシールされた。Ａ７２３ポーチストックは、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐａｃｋａｇｉｎｇ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから入手可能である。
【０１２８】
ポーチは、４０℃および相対湿度７５％のスタビリティチャンバ内で３か月保存された。薬剤リバスチグミンの２つの主な酸化不純物が測定され、３か月後にはリバスチグミン含有量に対して０．１３％および０．１９％であることが分かった。
【０１２９】
【表２】
2015535827.tif 000004
【０１３０】
実施例４
パッチ組成物が下記表３に従って準備された。付着性マトリックスは２層システムであった。薬剤リザーバマトリックス層は、（Ｓ）−Ｎ−エチル−３−［（１−ジメチルアミノ）−エチル］−Ｎ−メチルフェニルカルバメート、エチルセルロース（結合促進剤として）、およびシリコーン接着剤（ＢＩＯ−ＰＳＡ  ７−４２０２）を含んでいた。皮膚接触付着性層は、Ｄｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇから入手可能であるアミン相溶性感圧性シリコーン接着剤である、シリコーン接着剤ＢＩＯ−ＰＳＡ  ７−４２０２のみから作られた。
【０１３１】
各パッチは、上記実施例２にさらに説明されているように、別個の４層ラミネートポーチＡＰ９８２内に配置され、ヒートシールされた。
【０１３２】
ポーチは、４０℃および相対湿度７５％のスタビリティチャンバ内で３か月保存された。薬剤リバスチグミンの２つの主な酸化不純物が測定され、全薬剤含有量に対して当初は０．０６％および０．０９％であることが分かった。これらの濃度は、３か月の保管の後、全薬剤含有量に基づき、各々０．１３％および０．２３％に増加した。
【０１３３】
【表３】
2015535827.tif 000005
【０１３４】
実施例５
付着性マトリックスは、薬剤リザーバマトリックス層が、（Ｓ）−Ｎ−エチル−３−［（１−ジメチルアミノ）−エチル］−Ｎ−メチルフェニルカルバメート、エチルセルロース（結合促進剤として）、およびアクリル系接着剤（Ｄｕｒｏ−ＴａｋＴＭ８７−２３５３）を含む、２層システムであった。Ｄｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇから入手可能である標準的な感圧性シリコーン接着剤ＢＩＯ−ＰＳＡ  ７−４２０２の皮膚接触付着剤層もまた準備された。
【０１３５】
２層ラミネートが、３Ｍから入手可能なＳｃｏｔｃｈｐａｋＴＭ９７４４の保護剥離ライナーと、バッキング層ＭＥＤＩＦＬＥＸ（登録商標）１５０１との間に製造された。得られた４層ラミネートは、５ｃｍ２のパッチを形成するようにダイカットされた。各パッチの２層付着性マトリックスにおける成分が、以下の表４に列記される。
【０１３６】
各ポーチは、ＡＰ１３１８ポーチストック（９２  ｇａ  ＰＥＴ／Ｎ−１７７／７．５＃  ＷＬＤＰＥ／０．０００３５”ホイル／Ｎ−４８１接着剤／．０３１７５  ｍｍ（１．２５ミル）Ｂａｒｅｘ（登録商標）フィルム）から作られる、個別のチャイルドレジスタント４層ラミネートポーチに配置されかつヒートシールされた。ＡＰ１３１８ポーチストックは、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐａｃｋａｇｉｎｇ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから入手可能である。
【０１３７】
ポーチは、４０℃および相対湿度７５％のスタビリティチャンバ内で３か月保存された。薬剤リバスチグミンの２つの主な酸化不純物が測定され、当初は０．０４重量％および０．０３重量％であることが分かった。これらの濃度は、３か月の保管の後、全薬剤含有量に基づき、各々０．１４重量％および０．１６重量％に増加した。
【０１３８】
薬剤物質の全不純物は、当初の０．２０％から、３か月後０．４０％に増加したことが分かった。
【０１３９】
【表４】
2015535827.tif 000006
【０１４０】
実施例６
パッケージング工程の間、保管されたパッチを囲む環境の酸素が５重量％以下であるように、パッチが封入されるポーチがヒートシールされる前に、各ポーチのヘッドスペースに超高純度の窒素ガスを３秒間流したことを除いて、実施例４と同様に実施された。その後パッチは、４０℃および相対湿度７５％で保存された。薬剤リバスチグミンの２つの主な酸化不純物が測定され、全薬剤含有量に対して、当初は０．０６％および０．０９％であることが分かった。これらの濃度は、３か月の保管の後、各々０．０９％および０．１５％に増加したが、これはポーチが不活性ガスでパージされなかった実施例４における不純物濃度と比較して低い。
【０１４１】
実施例７
パッケージング工程の間、ヒートシールの前に、酸素捕捉剤パケットがＡ１３１８マルチラミネートで作られたチャイルドレジスタント型ポーチ内部に封入されたことを除いて、実施例５と同様に実施された。
【０１４２】
その後、ポーチに封入されたパッチは、４０℃および相対湿度７５％で３か月保存された。薬剤リバスチグミンの２つの主な酸化不純物が測定され、当初は０．０４重量％および０．０３重量％であることが分かった。これらの酸化不純物濃度は、３か月の保管の後測定されたときですら、同じままであった。さらに、３か月後の薬剤物質の全不純物は、３か月の保管の後でも、最初に測定された濃度０．２０重量％から増加しなかった。
【０１４３】
実施例８
その付着性マトリックスが、（ａ）（Ｓ）−Ｎ−エチル−３−［（１−ジメチルアミノ）−エチル］−Ｎ−メチルフェニルカルバメート（すなわち、リバスチグミン）、結合促進剤としてのＰｌａｓｔｏｉｄ（登録商標）Ｂ、およびアクリル系接着剤Ｄｕｒｏ−ＴａｋＴＭ８７−２３５Ａ、および（ｂ）Ｄｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇから入手可能であるアミン相溶性感圧性シリコーン接着剤（ＢＩＯ−ＰＳＡ  ７−４２０２）の皮膚接触層、を含む２層システムを有するパッチが準備された。さらなる詳細は、上記表４に説明される。
【０１４４】
得られたパッチは、上記実施例５に記述されたものと同じポーチ材料であるチャイルドレジスタントポーチ、ＡＰ１３１８内にパッケージングされた。幾つかのパッチサンプルに関して、ＳｃｏｔｃｈｐａｋＴＭ９７４４剥離ライナー片がパッケージング処理の間パッチを挟むのに使用された。パッチが挟まれると、実施例７に記載される酸素捕捉剤パケットがポーチ内に導入され、その内壁に取り付けられた。ポーチはその後ヒートシールされ、密封されたポーチは４０℃、７５％の相対湿度で３か月間保管された。酸素捕捉剤パケット内部への薬剤物質吸着は、挟まれたサンプル、および挟まれなかったサンプルの両方について測定された。
【０１４５】
４０℃、相対湿度７５％での３か月の保管の後、薬剤吸収は上層および下層がない状態で、すなわち挟まれないサンプルで、９．６重量％と測定された。対照的に、上層および下層がある状態で、すなわち挟まれたサンプルで、吸収濃度は、２．７重量％から２．９重量％の間に低減された。
【０１４６】
これらの結果は、測定された不純物濃度によって示されるように、パッチを挟むための上部および下部の不透過性フィルムの使用が、酸素捕捉剤パケットの性能を損なわないことを示す。酸素捕捉剤パケットが使用されたこれらの例において、薬剤物質の２つの主な酸化不純物の濃度は、当初は薬剤物質の０．０６重量％および０．０３重量％と測定された。これらの濃度は、３か月間の保管の後、０．１１重量％および０．１０重量％に増加した。酸素捕捉剤パケットが使用されるとき、２つの主な酸化不純物の濃度は、当初は０．０６重量％および０．０３重量％と測定された。３か月間の保管の後、これらの濃度は僅かに、０．０６重量％および０．０６重量％に増加した。活性成分の全不純物濃度は、当初の０．２１％から、３か月後０．２３％に、僅かにのみ増加した。
【０１４７】
実施例９
２層の付着性マトリックスシステムが準備され、その薬剤リザーバマトリックス層は、薬剤（ＡＰＩ）として（Ｓ）−Ｎ−エチル−３−［（１−ジメチルアミノ）−エチル］−Ｎ−メチルフェニルカルバメートを、結合促進剤としてＰｌａｓｔｏｉｄ（登録商標）Ｂを、および接着剤としてＤｕｒｏ−ＴａｋＴＭ８７−２３５Ａを含むものだった。皮膚接触付着性層もまた準備され、これはＤｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇのアミン相溶性感圧性シリコーン接着剤ＢＩＯ−ＰＳＡ  ７−４２０２および付着性付与剤として添加されたＤｏｗ  ＣｏｒｎｉｎｇのシリコーンオイルＭｅｄｉｃａｌ  Ｆｌｕｉｄ  ３６０の混合物であった。さらなる詳細が以下の表５に説明される。
【０１４８】
２層ラミネートが、３Ｍから入手可能なＳｃｏｔｃｈｐａｋＴＭ９７４４の保護剥離ライナーと、バッキングフィルムＭＥＤＩＦＬＥＸ（登録商標）１５０１との間に配置された。得られた４層ラミネートは、５ｃｍ２のパッチを形成するようにダイカットされた。各パッチの２層付着性マトリックスにおける成分が、以下の表５に列記される。
【０１４９】
各ポーチは、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐａｃｋａｇｉｎｇ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから入手可能であるＡＰ１３１８ポーチストック（９２  ｇａ  ＰＥＴ／Ｎ−１７７／７．５＃  ＷＬＤＰＥ／０．０００３５”  ホイル／Ｎ−４８１  接着剤／．０３１７５ｍｍ（１．２５ミル）Ｂａｒｅｘ（登録商標）フィルム）から作られる、個別の４層ラミネートポーチに配置されかつヒートシールされた。
【０１５０】
剥離ライナー層は、パッチが使用されるとき除去が容易であるようにパッチ残りの部分に対して大きな寸法を有する。剥離ライナー層は、パッチに対向する内側表面に突起を提供する外側に小さなぎざぎざを提供するようにスタンプされる。突起は、保管および取扱いの間バッキング層がポーチの内側表面に直接接触することから保護するのを助ける。図３および４は、ポーチを上から見た図および側面図を各々提供し、各々のパッチ層の相対的な位置および寸法、並びに使用者によるその除去を容易にする剥離ライナー層中のスリットの位置を示す。パッチおよび剥離下部層は、酸素濃度が約５重量％以下である窒素パージされた環境下で、チャイルドレジスタントＢａｒｅｘ（登録商標）ポーチ内部にパッケージングされる。
【０１５１】
【表５】
2015535827.tif 000007
【０１５２】
その特定の例示的態様を特に参照して様々な例示的実施形態が詳細に説明されたが、ここに開示される主題が他の様々な実施形態であることができること、およびその詳細が様々な自明な点において変更可能であることが理解されるべきである。当業者には容易に明らかであるように、本発明の精神および範囲を逸脱せずに、変化および変更が加えられ得る。したがって、前述の開示、記述、および図面は、説明の目的のためのみであり、どのようにも請求項によってのみ規定される本発明を制限することはない。
【符号の説明】
【０１５３】
１０  経皮ドラッグデリバリーデバイス
２０  剥離ライナー層
３０  保護突起
４０  バッキング層
５０  スリット
６０  中間層
【図１】
2015535827.tif 000008
【図２】
2015535827.tif 000009
【図３】
2015535827.tif 000010
【図４】
2015535827.tif 000011
【国際調査報告】
2015535827.tif 000012