(57)【要約】  本発明は、式Ｉ【化1】2015526444.tif 000082に従う化合物およびその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物に関する。そのような化合物は、ＲＯＲγＴ媒介性疾患または症状の治療において使用することができる。
2015526444.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2015526444.tif 000073
［式中、
ａは、結合であるかまたは結合が存在せず；
ｚは、１、２または３であり；
Ｘは、ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）、ＣＨＲｂであり；
Ｙは、ＣＨまたはＮまたはＣＲａであり；
ｎ＝０、１、２、３または４であり；
Ａ４は、ＣＲ４またはＮであり；
Ａ５は、ＣＲ５またはＮであり；
Ａ６は、ＣＲ６またはＮであり；
Ａ７は、ＣＲ７またはＮであり；
ただし、２個を超えるＡ４−Ａ７は、Ｎとはなり得ず；
Ｒａは、（Ｃ１−４）アルキルであり；
Ｒｂは、（Ｃ１−４）アルキルであり；
Ｒ１は、
（ｉ）（Ｃ３−１２）カルボシクリル；または
（ｉｉ）４から１２員ヘテロシクリル、
であって、（ｉ）および（ｉｉ）はどちらも１、２、３、４または５個のＲ８で置換されていてもよく：
Ｒ２は、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）アルキルスルホキシアミノカルボニルまたはカルバモイルであり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−３）アルキルＣ（Ｏ）Ｏ−、フェニル、（Ｃ１−４）アルキル、オキソまたは（Ｃ１−４）アルコキシであり、ここで、（Ｃ１−４）アルキルおよび（Ｃ１−４）アルコキシは１個以上のハロゲンで置換されていてもよく；
ｚが３である場合、ａは結合が存在しないことを表し、そして２個のＲ３基は、ｚが３である場合に形成されるピペリジニル環のＮ原子に隣接する２個の炭素に結合して、２個のＲ３基が一緒になって、ピペリジニル環と共に２−または３−炭素架橋を形成するように、アザビシクロ［３．２．１］オクタニルまたはアザビシクロ［３．３．１］ノナニル環を形成してもよく；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、独立して、Ｈ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１−３）アルコキシ、（Ｃ１−４）アルキル、（（Ｃ０−１０）アルキル）アミノカルボニル、（ジ）（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニルまたはアミノ（Ｃ１−４）アルキルであり、ここで、（Ｃ１−３）アルコキシ、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ０−１０）アルキル）アミノカルボニル、（ジ）（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニルおよびアミノ（Ｃ１−４）アルキルは、１個以上のハロゲン、ヒドロキシルもしくは（Ｃ１−３）アルコキシで置換されていてもよいか；または式：
【化２】
2015526444.tif 000074
［式中、ｍは１、２、３もしくは４である］を有する、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロゲン、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１−３）アルコキシの１つ以上で置換されていてもよい基、であり；
Ｒ８は、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−、（Ｃ１−３）アルコキシカルボニル、（ジ）（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ３−５）ヘテロシクロアルキルまたは（Ｃ１−３）アルコキシであり、ここで、（Ｃ１−３）アルコキシカルボニル、（ジ）（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルおよび（Ｃ１−３）アルコキシは、１、２または３個のハロゲンで置換されていてもよい］
に従う化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
式Ｉａ：
【化３】
2015526444.tif 000075
を有する請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項３】
式Ｉｂ：
【化４】
2015526444.tif 000076
を有する請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項４】
ＹがＮである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
式Ｉｃ：
【化５】
2015526444.tif 000077
を有する請求項３に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項６】
式Ｉｄ：
【化６】
2015526444.tif 000078
［式中、ｘは、１、２、３、４または５である］
を有する請求項２に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項７】
式Ｉｅ：
【化７】
2015526444.tif 000079
を有する請求項６に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項８】
式Ｉｆ：
【化８】
2015526444.tif 000080
を有する請求項７に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項９】
式Ｉｇ：
【化９】
2015526444.tif 000081
を有する請求項８に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１０】
Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ａ７が、
（ｉ）ＣＲ４、ＣＲ５、ＣＲ６、ＣＲ７、または
（ｉｉ）Ｎ、ＣＲ５、ＣＲ６、ＣＲ７であり；
そして、ＹがＮである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１が、１、２、３、４または５個のＲ８で置換されていてもよい（Ｃ６−１４）アリールである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１が、１、２または３個のＲ８で置換されていてもよいフェニルである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ２がＣ（Ｏ）ＯＨである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
（３Ｒ，４Ｒおよび３Ｓ，４Ｓ）−１−（１−｛［２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−メチルピペリジン−４−カルボン酸；
８−（１−｛［２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸；
１−（１−｛［２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピロリジン−３−カルボン酸；
（３Ｒ，４Ｒおよび３Ｓ，４Ｓ）−１−（１−｛［２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−メチルピペリジン−４−カルボン酸；
１−（１−｛［２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−４−メチルピペリジン−４−カルボン酸；
１−（１−｛［２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−４−オール；
１−（１−｛［２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−４−フェニルピペリジン−４−カルボン酸；
シス−４−［（１−｛［２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ］シクロヘキサンカルボン酸；
１−（１−｛［２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピペリジン−４−カルボン酸；
［１−（１−｛［２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピペリジン−４−イル］酢酸；
１−（１−｛［２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−ヒドロキシピペリジン−４−カルボン酸；
１−（１−｛［２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−カルボン酸；
１−（１−｛［２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−４−カルボン酸；
１−（１−｛［２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−４−フルオロピペリジン−４−カルボン酸；
１−（１−｛［２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−フルオロピペリジン−４−カルボン酸；
１−（１−｛［２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−４−オール；
［１−（１−｛［２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）アゼチジン−３−イル］酢酸；
１−［１−｛［２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−６−（ジメチルカルバモイル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］ピペリジン−４−カルボン酸；
１−［１−｛［２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−６−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］ピペリジン−４−カルボン酸；
１−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピロリジン−３−カルボン酸；
１−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピペリジン−４−カルボン酸；
１−（１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピペリジン−４−カルボン酸；
１−（１−（２−クロロ−６−シクロブチルベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピペリジン−４−カルボン酸；
（３Ｒ，４Ｓおよび３Ｓ，４Ｒ）−１−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−メチルピペリジン−４−カルボン酸；
（３Ｒ，４Ｒおよび３Ｓ，４Ｓ）−１−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−メチルピペリジン−４−カルボン酸；
８−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸；
（１Ｒ，５Ｓ）−９−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
１−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−エチルピペリジン−４−カルボン酸；
１−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−４−カルボン酸；
（３Ｓ，４Ｒまたは３Ｒ，４Ｓ）−１−（１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−ヒドロキシピペリジン−４−カルボン酸；
（３Ｒ，４Ｓまたは３Ｓ，４Ｒ）−１−（１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−ヒドロキシピペリジン−４−カルボン酸；
（３Ｓ，４Ｒまたは３Ｒ，４Ｓ）−１−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−ヒドロキシピペリジン−４−カルボン酸；
（３Ｒ，４Ｓまたは３Ｓ，４Ｒ）−１−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−ヒドロキシピペリジン−４−カルボン酸；
（３Ｒ，４Ｒおよび３Ｓ，４Ｓ）−１−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−ヒドロキシピペリジン−４−カルボン酸；
（３Ｒ，４Ｒ）−１−（１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−４−カルボン酸；
（３Ｓ，４Ｒまたは３Ｒ，４Ｓ）−１−（１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−４−カルボン酸；
（３Ｒ，４Ｓまたは３Ｓ，４Ｒ）−１−（１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−４−カルボン酸；
１−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−オキソピペリジン−４−カルボン酸；
１−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−メチルピペリジン−４−カルボン酸；
１−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（３−メトキシアゼチジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピペリジン−４−カルボン酸；
（Ｓ）−１−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（２−メチルピロリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピペリジン−４−カルボン酸；
（Ｓ）−１−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（３−メトキシピロリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピペリジン−４−カルボン酸；および
（Ｒ）−１−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（３−メトキシピロリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピペリジン−４−カルボン酸、
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物、および１つ以上の医薬的に許容される賦形剤を含有する医薬組成物。
【請求項１６】
少なくとも１つの付加的な治療活性薬剤をさらに含有する、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
レチノイン酸受容体関連オーファン受容体γｔ（ＲＯＲγＴ）によって媒介される疾患または症状の治療用の薬剤の製造における、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用。
【請求項１８】
被験者においてＲＯＲγＴによって媒介される疾患または症状を治療するための方法であって、前記被験者においてＲＯＲγＴによって媒介される疾患または症状を治療するのに有効な量の請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を前記被験者に投与することを含む方法。
【請求項１９】
前記疾患または症状が自己免疫疾患または炎症性疾患である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記疾患または症状が、多発性硬化症、炎症性腸疾患、クローン病、強直性脊椎炎、乾癬、関節リウマチ、喘息、変形性関節症、川崎病、橋本甲状腺炎または粘膜リーシュマニア症である、請求項１９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
抗原提示細胞による活性化後、ナイーブＴヘルパー細胞はクローン増殖を受け、最終的にＴｈ１およびＴｈ２サブタイプなどのサイトカイン分泌エフェクターＴ細胞に分化する。３番目の異なるエフェクターサブセットが同定されており、これは、粘膜表面で細菌および真菌に対する免疫を与えるのに重要な役割を果たす（Ｋａｓｔｅｌｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２５：２２１−２４２，２００７）。このエフェクターＴヘルパー細胞サブセットは、大量のＩＬ−１７／Ｆ、ＩＬ−２１およびＩＬ−２２を産生するその能力に基づいて区別することができ、Ｔｈ１７と称される（Ｍｉｏｓｓｅｃ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｗ  Ｅｎｇ．Ｊ．Ｍｅｄ．２３６１：８８８−８９８，２００９）。
【０００２】
種々のＴヘルパーサブセットは、系統特異的マスター転写因子の発現を特徴とする。Ｔｈ１およびＴｈ２エフェクター細胞は、それぞれＴｂｅｔおよびＧＡＴＡ３を発現する。レチノイン酸受容体関連オーファン受容体（ＲＯＲ）の胸腺細胞／Ｔ細胞特異的変異体、ＲＯＲγＴは、Ｔｈ１７細胞において高発現される（Ｈｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  ９：７９７−８０６，１９９８）。ＲＯＲγＴは、核内ホルモン受容体スーパーファミリーに属する（Ｈｉｒｏｓｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．２０５：１９７６−１９８３，１９９４）。ＲＯＲγＴは、Ｎ末端の最初の２１個のアミノ酸を欠くＲＯＲγの切断型であり、多くの組織（心臓、脳、腎臓、肺、肝臓および筋肉）で発現されるＲＯＲγと異なり、リンパ系統の細胞および胚性リンパ組織インデューサ細胞において独占的に発現される（Ｓｕｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２８８：２３６９−２３７２，２０００；Ｅｂｅｒｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．５：６４−７３，２００４）。
【０００３】
ＲＯＲγＴのオープンリーディングフレームをＧＦＰ（緑色蛍光タンパク質）で置き換えたヘテロ接合ノックインマウスを用いた試験では、Ｔｈ１７サイトカインＩＬ−１７／ＦおよびＩＬ−２２を共発現している、小腸粘膜固有層（ＬＰ）のＣＤ４＋Ｔ細胞の約１０％においてＧＦＰの構成的発現を明らかにした（Ｉｖａｎｏｖ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  １２６：１１２１−１１３３，２００６）。ＲＯＲγＴ欠損マウスでは、Ｔｈ１７細胞の数がＬＰにおいて著しく減少しており、Ｔｈ１７極性化条件下でのＣＤ４＋Ｔ細胞のインビトロ刺激は、ＩＬ−１７発現の劇的な低減を生じさせた。これらの結果は、ＩＬ−１７／ＦおよびＩＬ−２２の誘導をもたらした、ナイーブＣＤ４＋Ｔ細胞でのＲＯＲγＴの強制発現によってさらに実証された（Ｉｖａｎｏｖ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  １２６：１１２１−１１３３，２００６）。前記試験は、Ｔｈ１７系統の分化と安定化におけるＲＯＲγＴの重要性を明らかに示す。加えて、ＲＯＲファミリー成員であるＲＯＲαは、Ｔｈ１７の分化と安定化に関与することが示されている（Ｙａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  ２８：２９−３９，２００８）。
【０００４】
最近、ＲＯＲγＴは、非Ｔｈ１７リンパ系細胞において極めて重要な役割を果たすことが示された。これらの試験では、ＲＯＲγＴは、Ｔｈｙ１、ＳＣＡ−１およびＩＬ−２３Ｒタンパク質を発現する先天性リンパ系細胞において非常に重要であった。これらの先天性リンパ系細胞に依存するマウス大腸炎モデルでのＲＯＲγの遺伝子破壊は、大腸炎の発症を予防した（Ｂｕｏｎｏｃｏｒｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ４６４：１３７１−１３７５，２０１０）。加えて、ＲＯＲγＴは、肥満細胞などの他の非Ｔｈ１７細胞においても極めて重要な役割を果たすことが示された（Ｈｕｅｂｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１８４：３３３６−３３４０，２０１０）。最後に、ＲＯＲγＴの発現およびＴｈ１７型のサイトカインの分泌が、リンパ組織インデューサ細胞、ＮＫ  Ｔ細胞、ＮＫ細胞（Ｅｂｅｒｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．５：６４−７３，２００４）およびγ−δＴ細胞（Ｓｕｔｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．３１：３３１−３４１，２００９；Ｌｏｕｔｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１２３：１００４−１０１１，２００９）に関して報告され、これらのサブタイプの細胞におけるＲＯＲγＴの重要な機能を示唆した。
【０００５】
ＩＬ−１７産生細胞（Ｔｈ１７細胞または非Ｔｈ１７細胞のいずれか）の役割に基づき、ＲＯＲγＴは、いくつかの疾患の病因における重要なメディエータとして同定されている（Ｌｏｕｔｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１２３：１００４−１０１１，２００９；Ａｎｎｕｚｉａｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．５：３２５−３３１，２００９）。これは、自己免疫疾患を代表するいくつかの疾患モデルを用いて確認された。マウスにおけるＲＯＲγ遺伝子の遺伝的除去は、実験的自己免疫疾患、例えば実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）および大腸炎の発症を予防した（Ｉｖａｎｏｖ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  １２６：１１２１−１１３３，２００６；Ｂｕｏｎｏｃｏｒｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ４６４：１３７１−１３７５，２０１０）。
【０００６】
ＲＯＲγＴは、Ｔｈ１７−細胞および非Ｔｈ１７細胞における重要なメディエータであることから、ＲＯＲγＴの転写活性の拮抗作用は、関節リウマチ、乾癬、多発性硬化症、炎症性腸疾患、クローン病および喘息などの、しかしこれらに限定されない自己免疫疾患に有益な作用を及ぼすことが期待される（Ａｎｎｕｎｚｉａｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．５：３２５−３３１，２００９；Ｌｏｕｔｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１２３：１００４−１０１１，２００９）。ＲＯＲγＴの拮抗作用はまた、Ｔｈ１７細胞のレベル上昇ならびに／またはＩＬ−１７、ＩＬ−２２およびＩＬ−２３などのＴｈ１７の代表的サイトカインの高レベルを特徴とする他の疾患においても有益であり得る。このような疾患の例は、川崎病（Ｊｉａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６２：１３１−１３７，２０１０）および橋本甲状腺炎（Ｆｉｇｕｅｒｏａ−Ｖｅｇａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．９５：９５３−６２，２０１０）である。別の例には、粘膜リーシュマニア症などの、しかしこれに限定されない感染症が含まれる（Ｂｏａｖｅｎｔｕｒａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．４０：２８３０−２８３６，２０１０）。上記例の各々において、阻害は、ＲＯＲαの同時阻害によって増強され得る。
【０００７】
ＲＯＲγＴを調節する化合物が報告されている。アゴニストの例には、Ｔ０９０１３１７およびＳＲ１０７８が含まれる（Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，ＡＣＳ  Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．５：１０２９−１０３４，２０１０）。加えて、アンタゴニスト、例えば７−酸素化ステロール（Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２８５：５０１３−５０２５，２００９）および欧州特許出願公開第２１８１７１０号に記載されている化合物も、報告されている。
【０００８】
数多くの免疫障害および炎症性障害が、世界中で何百万人もの患者を悩まし続けている。これらの障害を治療するうえで大きな進歩が為されてきたが、現在の治療は、例えば有害な副作用または不充分な効果のために、すべての患者に満足のいく結果を提供するわけではない。より良好な治療が必要とされる例示的な免疫障害の１つは乾癬である。乾癬を治療することを試みて様々な治療法が開発されてきた。しかしながら、乾癬のための従来の療法は、しばしば毒性の有害作用を有する。より良好な治療が必要とされる１つの例示的な炎症性障害は、関節リウマチである。この障害を治療するために数多くの治療法が開発されている。しかし、一部の患者は、現在の療法に対して抵抗性を発現する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】欧州特許出願公開第２１８１７１０号明細書
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Ｋａｓｔｅｌｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２５：２２１−２４２，２００７
【非特許文献２】Ｍｉｏｓｓｅｃ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｗ  Ｅｎｇ．Ｊ．Ｍｅｄ．２３６１：８８８−８９８，２００９
【非特許文献３】Ｈｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  ９：７９７−８０６，１９９８
【非特許文献４】Ｈｉｒｏｓｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．２０５：１９７６−１９８３，１９９４
【非特許文献５】Ｓｕｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２８８：２３６９−２３７２，２０００
【非特許文献６】Ｅｂｅｒｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．５：６４−７３，２００４
【非特許文献７】Ｉｖａｎｏｖ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  １２６：１１２１−１１３３，２００６
【非特許文献８】Ｙａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  ２８：２９−３９，２００８
【非特許文献９】Ｂｕｏｎｏｃｏｒｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ４６４：１３７１−１３７５，２０１０
【非特許文献１０】Ｈｕｅｂｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１８４：３３３６−３３４０，２０１０
【非特許文献１１】Ｓｕｔｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．３１：３３１−３４１，２００９
【非特許文献１２】Ｌｏｕｔｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１２３：１００４−１０１１，２００９
【非特許文献１３】Ａｎｎｕｚｉａｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．５：３２５−３３１，２００９
【非特許文献１４】Ｉｖａｎｏｖ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  １２６：１１２１−１１３３，２００６
【非特許文献１５】Ａｎｎｕｎｚｉａｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．５：３２５−３３１，２００９
【非特許文献１６】Ｊｉａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６２：１３１−１３７，２０１０
【非特許文献１７】Ｆｉｇｕｅｒｏａ−Ｖｅｇａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．９５：９５３−６２，２０１０
【非特許文献１８】Ｂｏａｖｅｎｔｕｒａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．４０：２８３０−２８３６，２０１０
【非特許文献１９】Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，ＡＣＳ  Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．５：１０２９−１０３４，２０１０
【非特許文献２０】Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２８５：５０１３−５０２５，２００９
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
したがって、免疫障害および炎症性障害のための改善された治療の必要性が存在する。本発明は、この必要性に取り組み、他の関連する利点を提供するものである。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明は、ＲＯＲγＴと共調節タンパク質との相互作用を変化させそれによりＲＯＲγＴを介した転写活性に拮抗する化合物、ＲＯＲγＴ媒介性疾患または症状、特に自己免疫疾患および炎症性疾患の治療のためのその使用、ならびに、このような化合物および医薬担体を含有する医薬組成物、を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本発明は、式Ｉ：
【化１】
2015526444.tif 000003
【００１４】
［式中、
ａは、結合であるかまたは結合が存在せず；
ｚは、１、２または３であり；
Ｘは、ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）、ＣＨＲｂであり；
Ｙは、ＣＨまたはＮまたはＣＲａであり；
ｎ＝０、１、２、３または４であり；
Ａ４は、ＣＲ４またはＮであり；
Ａ５は、ＣＲ５またはＮであり；
Ａ６は、ＣＲ６またはＮであり；
Ａ７は、ＣＲ７またはＮであり；
ただし、１または２個を超えるＡ４−Ａ７は、Ｎとはなり得ず；
Ｒａは、（Ｃ１−４）アルキルであり；
Ｒｂは、（Ｃ１−４）アルキルであり；
Ｒ１は、
（ｉ）（Ｃ３−１２）カルボシクリル；または
（ｉｉ）４から１２員ヘテロシクリル、
であって、（ｉ）および（ｉｉ）は、どちらも１、２、３、４または５個のＲ８で置換されていてもよく：
Ｒ２は、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシル、ハロ（Ｃ１−４）アルキル、ヒドロキシカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）アルキルスルホキシアミノカルボニルまたはカルバモイルであり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−３）アルキルＣ（Ｏ）Ｏ−、フェニル、（Ｃ１−４）アルキル、オキソまたは（Ｃ１−４）アルコキシであり、ここで、（Ｃ１−４）アルキルおよび（Ｃ１−４）アルコキシは１個以上のハロゲンで置換されていてもよく；
ｚが３である場合、ａは結合が存在しないことを表し、そして２個のＲ３基は、ｚが３である場合に形成されるピペリジニル環のＮ原子に隣接する２個の炭素に結合し、２個のＲ３基が一緒になってピペリジニル環と共に２−または３−炭素架橋を形成するように、アザビシクロ［３．２．１］オクタニルまたはアザビシクロ［３．３．１］ノナニル環を形成してもよく；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、独立して、Ｈ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１−３）アルコキシ、（Ｃ１−４）アルキル、（（Ｃ０−１０）アルキル）アミノカルボニル、（ジ）（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニルまたはアミノ（Ｃ１−４）アルキルであり、ここで、（Ｃ１−３）アルコキシ、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ０−１０）アルキル）アミノカルボニル、（ジ）（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニルおよびアミノ（Ｃ１−４）アルキルは、１個以上のハロゲン、ヒドロキシルもしくは（Ｃ１−３）アルコキシで置換されていてもよいか；または式：
【化２】
2015526444.tif 000004
【００１５】
［式中、ｍは１、２、３もしくは４である］を有する、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロゲン、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１−３）アルコキシの１つ以上で置換されていてもよい基、であり；
Ｒ８は、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−、（Ｃ１−３）アルコキシカルボニル、（ジ）（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ３−５）ヘテロシクロアルキルまたは（Ｃ１−３）アルコキシであり、ここで、（Ｃ１−３）アルコキシカルボニル、（ジ）（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルおよび（Ｃ１−３）アルコキシは、１、２または３個のハロゲンで置換されていてもよい］
に従う化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００１６】
式Ｉを有する化合物の１番目の実施形態では、式Ｉａ：
【化３】
2015526444.tif 000005
Ｉａ
【００１７】
を有する化合物およびその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
【００１８】
式Ｉを有する化合物の２番目の実施形態では、式Ｉｂ：
【化４】
2015526444.tif 000006
【００１９】
を有する化合物およびその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
【００２０】
２番目の実施形態の１番目のサブセットでは、ＹがＮである化合物である。
【００２１】
２番目の実施形態の２番目のサブセットでは、式Ｉｃ：
【化５】
2015526444.tif 000007
【００２２】
を有する化合物およびその医薬的に許容される塩または溶媒和物である。
【００２３】
１番目の実施形態の１番目のサブセットでは、式Ｉｄ：
【化６】
2015526444.tif 000008
【００２４】
［式中、ｘは、１、２、３、４または５である］
を有する化合物およびその医薬的に許容される塩または溶媒和物である。
【００２５】
式Ｉｄを有する化合物のサブセットでは、式Ｉｅ：
【化７】
2015526444.tif 000009
【００２６】
を有する化合物およびその医薬的に許容される塩または溶媒和物である。
【００２７】
式Ｉｅを有する化合物のサブセットでは、式Ｉｆ：
【化８】
2015526444.tif 000010
【００２８】
を有する化合物およびその医薬的に許容される塩または溶媒和物である。
【００２９】
式Ｉｆを有する化合物のサブセットでは、式Ｉｇ：
【化９】
2015526444.tif 000011
【００３０】
を有する化合物およびその医薬的に許容される塩または溶媒和物である。
【００３１】
１番目の実施形態の２番目のサブセットでは、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ａ７が、（ｉ）ＣＲ４、ＣＲ５、ＣＲ６、ＣＲ７；（ｉｉ）Ｎ、ＣＲ５、ＣＲ６、ＣＲ７；（ｉｉｉ）ＣＲ４、Ｎ、ＣＲ６、ＣＲ７；（ｉｖ）ＣＲ４、ＣＲ５、Ｎ、ＣＲ７；（ｖ）ＣＲ４、ＣＲ５、ＣＲ６、Ｎ；（ｖｉ）Ｎ、Ｎ、ＣＲ６，ＣＲ７；（ｖｉｉ）ＣＲ４、Ｎ、Ｎ、ＣＲ７；（ｖｉｉｉ）ＣＲ４、ＣＲ５、Ｎ、Ｎ；（ｉｘ）Ｎ、ＣＲ５、Ｎ、ＣＲ７；（ｘ）ＣＲ４、Ｎ、ＣＲ６、Ｎ；および（ｘｉ）Ｎ、ＣＲ５、ＣＲ６、Ｎから成る群より選択される化合物である。
【００３２】
１番目の実施形態の３番目のサブセットでは、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ａ７が、（ｉ）ＣＲ４、ＣＲ５、ＣＲ６、ＣＲ７、または（ｉｉ）Ｎ、ＣＲ５、ＣＲ６、ＣＲ７であり；そして、ＹがＮである化合物である。
【００３３】
１番目の実施形態の４番目のサブセットでは、Ｒ１が、（ｉ）（Ｃ３−７）シクロアルキルまたは（Ｃ３−５）ヘテロシクロアルキル［どちらも１個以上のＲ８で置換されていてもよく、ここで、Ｒ８は、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−、（Ｃ１−３）アルコキシカルボニル、（ジ）（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルもしくは（Ｃ１−３）アルコキシから選択され、ここで、（Ｃ１−３）アルコキシカルボニル、（ジ）（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルおよび（Ｃ１−３）アルコキシは、１個以上のハロゲンで置換されていてもよい］；（ｉｉ）（Ｃ２−９）ヘテロアリール［１個以上のＲ８で置換されていてもよく、ここで、Ｒ８は、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−、（Ｃ１−３）アルコキシカルボニル、（ジ）（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルもしくは（Ｃ１−３）アルコキシから選択され、ここで（Ｃ１−３）アルコキシカルボニル、（ジ）（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルおよび（Ｃ１−３）アルコキシは、１個以上のハロゲンで置換されていてもよい］；または、（ｉｉｉ）（Ｃ６−１４）アリール［１個以上のＲ８で置換されていてもよく、ここでＲ８は、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−、（Ｃ１−３）アルコキシカルボニル、（ジ）（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルもしくは（Ｃ１−３）アルコキシから選択され、ここで、（Ｃ１−３）アルコキシカルボニル、（ジ）（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルもしくは（Ｃ１−３）アルコキシは、１個以上のハロゲンで置換されていてもよい］である化合物である。
【００３４】
１番目の実施形態の５番目のサブセットでは、Ｒ１が、（Ｃ２−９）ヘテロアリール、または（ｉｉ）（Ｃ６−１４）アリールであって、１、２、３、４もしくは５個のＲ８で置換されていてもよい、化合物である。さらなるサブセットでは、Ｒ８は、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−３）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−３）アルコキシから選択され、ここで、（Ｃ１−３）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルおよび（Ｃ１−３）アルコキシは、１個以上のハロゲンで置換されていてもよい。
【００３５】
１番目の実施形態の６番目のサブセットでは、Ｒ１は、１、２、３、４または５個のＲ８で置換されていてもよい、（Ｃ６−１４）アリールである。さらなるサブセットでは、Ｒ８は、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−３）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ１−３）アルコキシから選択され、ここで（Ｃ１−３）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルおよび（Ｃ１−３）アルコキシは、１、２または３個のハロゲンで置換されていてもよい。
【００３６】
１番目の実施形態の７番目のサブセットでは、Ｒ１は、各々が１個以上のＲ８で置換されていてもよい、フェニル、ナフチル、ピリジニル、キノリニル、ベンゾオキサジアゾリル、チオフェニル、イソオキサゾリルまたはベンゾチオフェニルである。さらなるサブセットでは、Ｒ８は、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−３）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ１−３）アルコキシから選択され、ここで、（Ｃ１−３）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルおよび（Ｃ１−３）アルコキシは、１個以上のハロゲンで置換されていてもよい。
【００３７】
１番目の実施形態の８番目のサブセットでは、Ｒ１は、１、２または３個のＲ８で置換されていてもよい、フェニルである。さらなるサブセットでは、Ｒ８は、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−３）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ１−３）アルコキシから選択され、ここで、（Ｃ１−３）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルおよび（Ｃ１−３）アルコキシは、１個以上のハロゲンで置換されていてもよい。
【００３８】
１番目の実施形態の９番目のサブセットでは、Ｒ２はＣ（Ｏ）ＯＨである。
【００３９】
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、ＩｆおよびＩｇの化合物のさらなる実施形態は、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の１つが水素以外である化合物である。
【００４０】
本発明はまた、Ａ１からＡ４、Ｒ１からＲ８、Ｙ、ｍ、ｎ、Ｘおよびｚについてのすべての特定の定義ならびに上記で定義された本発明の様々な態様におけるすべての置換基が、式Ｉの化合物の定義内の任意の組合せで存在する化合物に関する。
【００４１】
本発明の化合物の非限定的な例には以下が含まれる：
（３Ｒ，４Ｒおよび３Ｓ，４Ｓ）−１−（１−｛［２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−メチルピペリジン−４−カルボン酸；
８−（１−｛［２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸；
１−（１−｛［２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピロリジン−３−カルボン酸；
（３Ｒ，４Ｒおよび３Ｓ，４Ｓ）−１−（１−｛［２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−メチルピペリジン−４−カルボン酸；
１−（１−｛［２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−４−メチルピペリジン−４−カルボン酸；
１−（１−｛［２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−４−オール；
１−（１−｛［２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−４−フェニルピペリジン−４−カルボン酸；
シス−４−［（１−｛［２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ］シクロヘキサンカルボン酸；
１−（１−｛［２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピペリジン−４−カルボン酸；
［１−（１−｛［２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピペリジン−４−イル］酢酸；
１−（１−｛［２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−ヒドロキシピペリジン−４−カルボン酸；
１−（１−｛［２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−カルボン酸；
１−（１−｛［２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−４−カルボン酸；
１−（１−｛［２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−４−フルオロピペリジン−４−カルボン酸；
１−（１−｛［２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−フルオロピペリジン−４−カルボン酸；
１−（１−｛［２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−４−オール；
［１−（１−｛［２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）アゼチジン−３−イル］酢酸；
１−［１−｛［２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−６−（ジメチルカルバモイル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］ピペリジン−４−カルボン酸；
１−［１−｛［２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−６−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］ピペリジン−４−カルボン酸；
１−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピロリジン−３−カルボン酸；
１−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピペリジン−４−カルボン酸；
１−（１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピペリジン−４−カルボン酸；
１−（１−（２−クロロ−６−シクロブチルベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピペリジン−４−カルボン酸；
（３Ｒ，４Ｓおよび３Ｓ，４Ｒ）−１−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−メチルピペリジン−４−カルボン酸；
（３Ｒ，４Ｒおよび３Ｓ，４Ｓ）−１−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−メチルピペリジン−４−カルボン酸；
８−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸；
（１Ｒ，５Ｓ）−９−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
１−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−エチルピペリジン−４−カルボン酸；
１−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−４−カルボン酸；
（３Ｓ，４Ｒまたは３Ｒ，４Ｓ）−１−（１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−ヒドロキシピペリジン−４−カルボン酸；
（３Ｒ，４Ｓまたは３Ｓ，４Ｒ）−１−（１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−ヒドロキシピペリジン−４−カルボン酸；
（３Ｓ，４Ｒまたは３Ｒ，４Ｓ）−１−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−ヒドロキシピペリジン−４−カルボン酸；
（３Ｒ，４Ｓまたは３Ｓ，４Ｒ）−１−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−ヒドロキシピペリジン−４−カルボン酸；
（３Ｒ，４Ｒおよび３Ｓ，４Ｓ）−１−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−ヒドロキシピペリジン−４−カルボン酸；
（３Ｒ，４Ｒ）−１−（１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−４−カルボン酸；
（３Ｓ，４Ｒまたは３Ｒ，４Ｓ）−１−（１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−４−カルボン酸；
（３Ｒ，４Ｓまたは３Ｓ，４Ｒ）−１−（１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−４−カルボン酸；
１−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−オキソピペリジン−４−カルボン酸；
１−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−メチルピペリジン−４−カルボン酸；
１−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（３−メトキシアゼチジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピペリジン−４−カルボン酸；
（Ｓ）−１−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（２−メチルピロリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピペリジン−４−カルボン酸；
（Ｓ）−１−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（３−メトキシピロリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピペリジン−４−カルボン酸；ならびに
（Ｒ）−１−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（３−メトキシピロリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピペリジン−４−カルボン酸。
【００４２】
本明細書で用いられる用語はその通常の意味を有し、このような用語の意味は、その各々の存在で独立している。それにもかかわらず、別途記載されている場合を除き、以下の定義が、本明細書および特許請求の範囲を通じて適用される。化学名、一般名および化学構造は、同じ構造を表すために交換可能に使用され得る。ある化合物が化学構造と化学名の両方を用いて言及され、化学構造と化学名との間に不明確さが存在する場合は、構造が優先する。これらの定義は、特に指示されない限り、用語が単独で使用されるか他の用語と組み合わせて使用されるかに関わらず適用される。したがって、「アルキル」の定義は、「アルキル」ならびに「ヒドロキシアルキル」、「フルオロアルキル」、「アルコキシ」等の「アルキル」部分に適用される。
【００４３】
本明細書で使用される場合および本開示全体を通して、以下の用語は、特に指示されない限り、以下の意味を有すると理解される：
「アルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、その水素原子のうちの１個が指定数の炭素原子を有する結合で置き換えられている脂肪族炭化水素基を指す。種々の実施形態において、アルキル基は、例えば１から６個の炭素原子（Ｃ１−Ｃ６アルキル）または１から３個の炭素原子（Ｃ１−Ｃ３アルキル）を含む。アルキル基の非限定的な例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシルおよびネオヘキシルが含まれる。１つの実施形態では、アルキル基は直鎖状である。別の実施形態では、アルキル基は分枝状である。
【００４４】
特に指定されない限り、「アルキル」は、指定数の炭素原子を有する、すべての異性体を含む分枝鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を包含し；例えば「Ｃ１−６アルキル」（または「Ｃ１−Ｃ６アルキル」）は、ヘキシルアルキルおよびペンチルアルキル異性体、ならびにｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔ−ブチル、ｎ−プロピルおよびイソプロピル、エチルおよびメチルのすべてを含む。「アルキレン」は、指定数の炭素を有し、２つの末端鎖結合部を有する、すべての異性体を含む分枝鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を指し；例えば、「Ａ−Ｃ４アルキレン−Ｂ」という用語は、例えばＡ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｂ、Ａ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−Ｂ、Ａ−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−Ｂ、Ａ−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ３）−Ｂ等を表す。「アルコキシ」は、酸素架橋によって連結された指示数の炭素原子の直鎖または分枝アルキル基を表し；例えば「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ」には、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｏ（ＣＨ２）５ＣＨ３等が含まれる。
【００４５】
単に「置換されていない」とだけまたは「置換されている」とだけで別の具体的な注記がない限り、アルキル基は、置換されていないかまたは各炭素原子上で１から３個の、ハロ、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、ＣＦ３、ＮＨ２、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、ＮＯ２、オキソ、ＣＮ、Ｎ３、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）０−２−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）０−２（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、Ｈ２Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、Ｈ２Ｎ−Ｃ（Ｏ）（ＮＨ）−、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＣＦ３、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）１−２（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、アリール、アラルキル、複素環、ヘテロシクリルアルキル、ハロ−アリール、ハロ−アラルキル、ハロ複素環、ハロ−ヘテロシクリルアルキル、シアノ−アリール、シアノ−アラルキル、シアノ複素環およびシアノ−ヘテロシクリルアルキルで置換されている。
【００４６】
「アルケニル」という用語は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有し、指定数の炭素原子を有する直鎖または分枝炭素鎖を意味する。アルケニルの例には、ビニル、アリル、イソプロペニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、１−プロペニル、２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、２，４−ヘキサジエニル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００４７】
「アルキニル」という用語は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有し、指定数の炭素原子を有する直鎖または分枝炭素鎖を意味する。アルキニルの例には、エチニル、プロパルギル、１−プロピニル、２−ブチニル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００４８】
本明細書で使用される「炭素環」という用語（および「炭素環式」または「カルボシクリル」などのその変化形）は、特に指示されない限り、（ｉ）Ｃ３からＣ８単環式飽和もしくは不飽和環、または（ｉｉ）Ｃ７からＣ１２二環式飽和もしくは不飽和環系を指す。（ｉｉ）における各々の環は、他方の環に、結合によって連結されているかまたは縮合して（スピロ縮合を含む）おり、各環は飽和または不飽和である。炭素環は、安定な化合物をもたらす任意の炭素原子で分子の残りの部分に連結されていてもよい。
【００４９】
飽和炭素環は、環系全体（単環式または多環式）が飽和である炭素環のサブセットを構成する。飽和単環式炭素環は、シクロアルキル環、例えばシクロプロピル、シクロブチル等と称される。縮合二環式炭素環は、Ｃ７からＣ１０二環式環系において各々の環が飽和または不飽和であり、２個の隣接する炭素原子（またはスピロ縮合の場合は１個の炭素原子）が環系内の環の各々によって共有されている、炭素環のさらなるサブセットである。飽和二環式炭素環は、両方の環が飽和であるものである。不飽和二環式炭素環は、一方の環が不飽和であり、他方が不飽和または飽和であるものである。特に注記のない限り、炭素環は、置換されていないか、または、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニル、Ｃ１−６アルキニル、アリール、ハロゲン、ＮＨ２もしくはＯＨで置換されている。縮合二環式不飽和炭素環の１つのサブセットは、一方の環がベンゼン環であり、他方の環が飽和または不飽和であって、安定な化合物をもたらす任意の炭素原子によって連結されている二環炭素環である。このサブセットの代表的な例には以下が含まれる：
【化１０】
2015526444.tif 000012
【００５０】
芳香族炭素環は、炭素環の別のサブセットを構成する。「アリール」という用語は、芳香族単環式炭素環、および多環系内の個々の炭素環が縮合しているかまたは単結合によって互いに連結されている多環式炭素環系を指す。適切なアリール基には、フェニル、ナフチルおよびビフェニルが含まれる。
【００５１】
「シクロアルキル」という用語は、指定された総数の環炭素原子を有する環状アルカン、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルを意味する。
【００５２】
「複素環」という用語（および「複素環式」または「ヘテロシクリル」などのその変化形）は、広く、（ｉ）安定な４から８員飽和もしくは不飽和単環式環、または、（ｉｉ）安定な７から１２員二環式環系を指し、ここで（ｉｉ）における各々の環は、他方の環に、結合によって連結されているかまたは縮合して（スピロ縮合を含む）おり、各環は飽和または不飽和であり、単環式環または二環式環系は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子（例えば１から６個のヘテロ原子、または１から４個のヘテロ原子）を含み、残りは炭素原子であり（単環式環は、典型的には少なくとも１個の炭素原子を含み、環系は、典型的には少なくとも２個の炭素原子を含む）；そしてここで、窒素および硫黄ヘテロ原子の任意の１個以上は酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子の任意の１個以上は四級化されていてもよい。特に指定されない限り、複素環式環は、任意のヘテロ原子または炭素原子で結合されていてよいが、ただし結合によって安定な構造が生成されることを条件とする。特に指定されない限り、複素環式環が置換基を有する場合、置換基は、ヘテロ原子または炭素原子に関わらず、環内の任意の原子に結合していてよいが、ただし安定な化学構造がもたらされることを条件とすることが理解される。
【００５３】
飽和複素環は、複素環の１つのサブセットを構成し；すなわち、「飽和複素環」という用語は、一般に、環系全体（単環式または多環式に関わらず）が飽和である上記で定義された複素環を指す。「飽和複素環式環」という用語は、炭素原子とＮ、ＯおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子から成る、４から８員飽和単環式環または安定な７から１２員二環式環系を指す。代表的な例には、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼパニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、１，４−ジオキサニル、１，４−チオキサニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル（またはテトラヒドロフラニル）、テトラヒドロチエニルおよびテトラヒドロチオピラニルが含まれる。
【００５４】
ヘテロ芳香族は複素環の別のサブセットを構成し；すなわち「ヘテロ芳香族」（あるいは「ヘテロアリール」）という用語は、一般に、環系全体（単環式または多環式に関わらず）が芳香族環系である上記で定義された複素環を指す。「ヘテロ芳香環」という用語は、炭素原子とＮ、ＯおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子から成る、５もしくは６員単環式芳香環または７から１２員二環式芳香環を指す。少なくとも１個の窒素原子を含む置換ヘテロアリール環（例えばピリジン）の場合、このような置換はＮ−オキシド形成をもたらすものであってよい。単環式ヘテロ芳香環の代表的な例には、ピリジル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル（またはチオフェニル）、チアゾリル、フラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリルおよびチアジアゾリルが含まれる。二環式ヘテロ芳香環の例には、ベンゾトリアゾリル、インドリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、イソインドリル、インダゾリル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル、ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン、イミダゾ［２，１−ｂ］（１，３）チアゾール（すなわち
【化１１】
2015526444.tif 000013
【００５５】
６−（１−ピロリル）−３−ピリジル、４−（１−ピロリル）フェニル、４−（ピリド−３−イル）フェニル、４−（ピリド−４−イル）フェニルおよびベンゾチオフェニル（すなわち
【化１２】
2015526444.tif 000014
【００５６】
が含まれる。
【００５７】
複素環の別のサブセットは、一方または両方の環が不飽和である不飽和複素環（ただし環系全体は芳香族でない）である。不飽和複素環の代表的な例には、ジヒドロフラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロイミダゾリル、インドリニル、イソインドリニル、クロマニル、イソクロマニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロナフチリジニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、１，４−ベンゾオキサジニル、１，３−ベンゾオキサゾリニル、２，３−ジヒドロベンゾ−１，４−ジオキシニル（すなわち
【化１３】
2015526444.tif 000015
【００５８】
およびベンゾ−１，３−ジオキソリル（すなわち
【化１４】
2015526444.tif 000016
【００５９】
が含まれる。本明細書中、特定の状況では、
【化１５】
2015526444.tif 000017
【００６０】
は、別途、２個の隣接する炭素原子上に連結されたメチレンジオキシを置換基として有するフェニルと称される。また、クロモンおよびクマリンなどの基も含まれる。
【００６１】
単に「置換されていない」とだけまたは「置換されている」とだけで別の具体的な注記がない限り、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール（フェニルを含む）およびヘテロアリール基は、置換されていないかまたは置換されている（「置換されていてもよい」とも称される）。置換基が具体的に示されていない限り、置換されているまたは置換されていてもよいシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、アリール（フェニルを含み、単独の置換基としてまたはアリールオキシおよびアラルキルなどの置換基の一部として）、ヘテロアリール（単独の置換基としてまたはヘテロアリールオキシおよびヘテロアラルキルなどの置換基の一部として）についての置換基は、ハロゲン（またはハロ）、１から５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、ＮＨ２、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、ＮＯ２、オキソ、ＣＮ、Ｎ３、−ＯＨ、１から５個のフッ素で置換されていてもよい−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ３−５）ヘテロシクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）０−２−、アリール−Ｓ（Ｏ）０−２−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）０−２（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、Ｈ２Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）１−２（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）２ＮＣ（Ｏ）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ハロ−アリール、ハロ−アラルキル、ハロ−ヘテロアリール、ハロ−ヘテロアラルキル、シアノ−アリール、シアノ−アラルキル、シアノ−ヘテロアリールおよびシアノ−ヘテロアラルキルから独立して選択される１から３個の基である。
【００６２】
「ハロゲン」（または「ハロ」）という用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素（あるいはフルオロ（Ｆ）、クロロ（Ｃｌ）、ブロモ（Ｂｒ）およびヨード（Ｉ）と称される）を指す。
【００６３】
「ハロアルキル」という用語は、指定数の炭素原子を有し、１個から全部の水素原子がハロゲン原子で置き換えられたアルキルを意味する。例えば、ＣＦ３である。
【００６４】
「アラルキル」および「ヘテロアラルキル」という用語は、Ｃ１からＣ４アルキレンによって分子の残りの部分に連結されたアリール／ヘテロアリールを指す。
【００６５】
「Ｃ０」という用語は、「Ｃ０−６アルキレン」などの表現において用いられる場合は、直接共有結合を意味し；または「Ｃ０−６アルキル」などの表現において用いられる場合は、水素を意味する。同様に、基内の特定数の原子の存在を定義する整数がゼロである場合、これは、隣接する原子が結合によって直接連結されていること；例えば構造
【化１６】
2015526444.tif 000018
【００６６】
［式中、ｓは、ゼロ、１または２に等しい整数である］において、ｓがゼロである場合、構造が
【化１７】
2015526444.tif 000019
【００６７】
であることを意味するか；または指示されている原子が存在しないことを意味し、例えば−Ｓ（Ｏ）０−は−Ｓ−を意味する。
【００６８】
反対の明示がない限り、「不飽和」環は、部分不飽和環または完全不飽和環である。例えば、「不飽和単環式Ｃ６炭素環」は、シクロヘキセン、シクロヘキサジエンおよびベンゼンを指す。
【００６９】
反対の明示がない限り、本明細書で引用されるすべての範囲は両端を含む。例えば、「１から４個のヘテロ原子」を含むと表される複素環は、複素環が１、２、３または４個のヘテロ原子を含み得ることを意味する。
【００７０】
任意の可変部分が本発明の化合物を表示するおよび説明する任意の構成要素中または任意の式中に２回以上存在する場合、各々の存在時のその定義は他のあらゆる存在時のその定義から独立している。また、置換基および／または可変部分の組合せは、そのような組合せが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容される。反復される語を有する用語を含む可変部分、例えば（ＣＲｉＲｊ）ｒの定義に関して、ｒが整数２であり、Ｒｉが定義された可変部分であり、およびＲｊが定義された可変部分である場合、Ｒｉの値は、これが存在する各々の場合に異なっていてもよく、Ｒｊの値は、これが存在する各々の場合に異なっていてもよい。例えば、ＲｉおよびＲｊが、メチル、エチル、プロピルおよびブチルから成る群より独立して選択される場合、（ＣＲｉＲｊ）２は、
【化１８】
2015526444.tif 000020
【００７１】
であり得る。
【００７２】
上記で使用される（Ｃ１−６）アルキルという用語は、１から６個の炭素原子を有する分枝または非分枝アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシルを意味する。（Ｃ１−４）アルキルが好ましい。
【００７３】
（Ｃ１−５）アルキルという用語は、１から５個の炭素原子を有する分枝または非分枝アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルおよびｎ−ペンチルを意味する。
【００７４】
本明細書で使用される（Ｃ１−４）アルキルという用語は、１から４個の炭素原子を有する分枝または非分枝アルキル基を意味し、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルである。
【００７５】
（Ｃ１−３）アルコキシという用語は、１から３個の炭素原子を有するアルコキシ基を意味し、アルキル部分は分枝または非分枝状である。
【００７６】
（Ｃ１−３）アルコキシカルボニルという用語は、アルコキシ部分に１から３個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル基を意味し、アルコキシ部分は、先に定義されたのと同じ意味を有する。
【００７７】
（ジ）（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニルという用語は、アミノ基が独立してアルキル基で一置換または二置換されており、アルキル基が、１から６個の炭素原子を含み、先に定義されたのと同じ意味を有する、アルキルアミノカルボニル基を意味する。好ましいアルキル基は（Ｃ１−４）アルキルである。
【００７８】
（Ｃ３−７）シクロアルキルという用語は、３から７個の炭素原子を有するシクロアルキル基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルを意味する。５から６個の炭素原子が好ましい。
【００７９】
（Ｃ３−５）ヘテロシクロアルキルという用語は、３から５個の炭素原子を有し、Ｎ、Ｏおよび／またはＳから選択される１から３個のヘテロ原子を含む、実現可能な場合は窒素または炭素原子を介して連結されていてもよいヘテロシクロアルキル基を意味する。好ましいヘテロ原子数は１または２個である。最も好ましい数は１個である。好ましいヘテロ原子はＮまたはＯである。ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニルおよびピロリジニルが最も好ましい。
【００８０】
式
【化１９】
2015526444.tif 000021
【００８１】
を有する基は、
【化２０】
2015526444.tif 000022
【００８２】
のようなヘテロシクロカルボニル基を意味し、各々は、１個以上の（Ｃ１−１０）アルキル、ハロゲン、アミノ、シアノ、ヒドロキシおよび（Ｃ１−３）アルコキシで置換されていてもよい。
【００８３】
（Ｃ２−９）ヘテロアリールという用語は、イミダゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、チオフェニルまたはフリル、ピラゾリル、イソオキサゾリルまたはキノリルのような、２から９個の炭素原子、および、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する芳香族基を意味する。好ましいヘテロ原子数は１または２個である。好ましいヘテロアリール基は、ピラゾリル、チオフェニル、イソオキサゾリル、ピリジルおよびキノリルである。（Ｃ２−５）ヘテロアリール基は、実現可能な場合は炭素原子または窒素を介して連結されていてもよい。
【００８４】
（Ｃ６−１４）アリールという用語は、６から１４個の炭素原子を有する芳香族炭化水素基、例えばフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インデニル、アントラシルを意味する。（Ｃ６−１０）アリール基がより好ましい。最も好ましい芳香族炭化水素基はフェニルである。
【００８５】
本明細書で使用される場合、「Ｘａ−Ｘｂ」という用語は、「Ｘａ−ｂ」という用語と同じ意味を有するものとし、ここでＸは任意の原子であり、そして、ａとｂは任意の整数である。例えば、「Ｃ１−Ｃ４」は「Ｃ１−４」と同じ意味を有するものとする。加えて、一般的に官能基に言及する場合、「Ａｘ」は「ＡＸ」と同じ意味を有し、交換可能であるものとし、ここで「Ａ」は任意の原子であり、および「ｘ」または「Ｘ」は任意の整数である。例えば、「Ｒ１」は「Ｒ１」と同じ意味を有し、交換可能であるものとする。
【００８６】
多価官能基に関する上記の定義において、結合点は最後の基である。例えば、（Ｃ１−３）アルコキシカルボニルという用語は、例えば
【化２１】
2015526444.tif 000023
【００８７】
を指し、（Ｃ１−４）アルキルカルボニルオキシという用語は、例えば
【化２２】
2015526444.tif 000024
【００８８】
を指す。
【００８９】
「置換されている」という用語は、指定された１個または複数の原子上の１個以上の水素が指示された基から選択されたもので置き換えられていることを意味するが、ただし、存在している状況下での指定原子の通常の原子価を超えないこと、および置換が安定な化合物をもたらすことを条件とする。置換基および／または可変部分の組合せは、そのような組合せが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容される。「安定な化合物」または「安定な構造」は、反応混合物から有用な度合の純度まで単離に耐えることができ、および有効な治療薬に製剤化できるのに充分なほど堅固である化合物または構造と定義される。したがって、置換基および／または可変部分に言及する場合の「１つ以上」という用語は、指定された１個または複数の原子上の１個以上の水素が指示された基から選択されたもので置き換えられていることを意味するが、ただし、存在している状況下での指定原子の通常の原子価を超えないこと、および置換が安定な化合物をもたらすことを条件とする。
【００９０】
「置換されていてもよい」という用語は、指定された基、ラジカルまたは部分による置換が指定された基上で行われていてもよくまたは行われていなくてもよいことを意味する。
【００９１】
置換基の定義において、前記置換基の「アルキル基の全部」が置換されていてもよいと指示されている場合、これはアルコキシ基のアルキル部分も包含する。
【００９２】
「塩」、「溶媒和物」、「エステル」、「プロドラッグ」等の用語の使用は、本発明の化合物のエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ化合物またはプロドラッグの塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグにも等しく適用されることが意図されている。
【００９３】
本明細書で使用される「有効量」という用語は、ＲＯＲγＴ媒介性疾患または障害に罹患している被験者に投与した場合、所望の治療効果、改善効果、阻害効果または予防効果を生じさせるのに有効な、式（Ｉ）の化合物および／または付加的な治療薬、あるいはその組成物の量を指す。本発明の併用療法では、有効量として個々の各薬剤または全体としての組合せに言及することができ、ここで、投与されるすべての薬剤の量が一緒になって有効であるが、組合せの成分薬剤が個別には有効量で存在しないことがあり得る。
【００９４】
「被験者」は、ヒトまたは非ヒト哺乳動物である。１つの実施形態では、被験者はヒトである。別の実施形態では、被験者はチンパンジーである。
【００９５】
本明細書における本文、スキーム、実施例および表中の原子価を満たしていない炭素ならびにヘテロ原子は、原子価を満たすのに充分な数の水素原子を有するものとすることに留意すべきである。
【００９６】
本発明の化合物は、化合物のプロドラッグ、水和物または溶媒和物を包含する。
【００９７】
光学異性体−ジアステレオマー−幾何異性体−互変異性体
式Ｉの化合物は、不斉中心またはキラル中心を含んでよく、したがって種々の立体異性体として存在し得る。式（Ｉ）の化合物のすべての立体異性体ならびにラセミ混合物を含むその混合物が、本発明の一部を構成することが意図されている。加えて、本発明は、すべての幾何異性体および位置異性体を包含する。例えば、式（Ｉ）の化合物が二重結合または縮合環を組み込んでいる場合、シス型とトランス型の両方ならびに混合物が本発明の範囲内に包含される。
【００９８】
本明細書で述べる化合物は不斉中心を含んでもよく、したがってエナンチオマーとして存在し得る。本発明による化合物が２つ以上の不斉中心を有する場合、化合物はさらにジアステレオマーとして存在し得る。本発明は、実質的に純粋な分割されたエナンチオマー、そのラセミ混合物ならびにジアステレオマー混合物などのすべての可能な立体異性体を含む。上記式Ｉは、特定の位置に明確な立体化学を伴わずに示している。本発明は、式Ｉのすべての立体異性体およびその医薬的に許容される塩を含む。エナンチオマーのジアステレオマー対は、例えば適切な溶媒からの分別結晶によって分離することができ、このようにして得られたエナンチオマーの対は、従来の手段によって、例えば分割剤としての光学活性な酸もしくは塩基の使用によってまたはキラルＨＰＬＣカラムで、個々の立体異性体に分離し得る。さらに、一般式Ｉの化合物の任意のエナンチオマーまたはジアステレオマーは、公知の立体配置の光学的に純粋な出発物質または試薬を用いた立体特異的合成によって入手し得る。
【００９９】
本明細書で述べる化合物がオレフィン二重結合を含む場合、特に指定されない限り、そのような二重結合はＥ幾何異性体とＺ幾何異性体の両方を含むことが意図されている。
【０１００】
本明細書で述べる化合物の一部は、水素の結合点が異なって存在し得る。そのような化合物は互変異性体と称される。例えば、カルボニル−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−基（ケト型）を含む化合物は、互変異性を受けて、ヒドロキシル−ＣＨ＝Ｃ（ＯＨ）−基（エノール型）を形成し得る。ケト型とエノール型の両方が、個別にならびにその混合物として本発明の範囲内に含まれる。
【０１０１】
ジアステレオマー混合物は、それらの物理化学的相違に基づき当業者に周知の方法によって、例えばクロマトグラフィおよび／または分別結晶によって個々のジアステレオマーに分離することができる。エナンチオマーは、エナンチオマー混合物を適切な光学活性化合物（例えばキラルアルコールまたはモッシャー酸塩化物などのキラル補助剤）との反応によってジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオマーを分離して、個々のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに変換（例えば加水分解）することによって分離できる。また、式（Ｉ）の化合物の一部はアトロプ異性体（例えば置換ビアリール）であってもよく、本発明の一部とみなされる。エナンチオマーはまた、キラルＨＰＬＣカラムの使用によって分離することもできる。
【０１０２】
式Ｉの化合物は種々の互変異性体として存在することも可能であり、すべてのそのような形態は本発明の範囲内に包含される。また、例えば、化合物のすべてのケト−エノール型およびイミン−エナミン型が本発明に含まれる。
【０１０３】
本発明の化合物（化合物の塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグならびにプロドラッグの塩、溶媒和物およびエステルのものを含む）のすべての立体異性体（例えば幾何異性体、光学異性体等）、例えば様々な置換基上の不斉炭素が原因で存在し得るもの、例えばエナンチオマー形態（これは不斉炭素がない場合でも存在し得る）、回転異性体、アトロプ異性体およびジアステレオマー形態は、位置異性体と同様に、本発明の範囲内で企図される。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、実質的に他の異性体を含まなくてもよく、または、例えばラセミ化合物としてまたはすべての他の立体異性体もしくは他の選択された立体異性体と混合されていてもよい。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ  １９７４  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓによって定義されるＳまたはＲ立体配置を有し得る。
【０１０４】
塩
「医薬的に許容される塩」という用語は、医薬的に許容される非毒性の塩基または酸から調製される塩を指す。本発明の化合物が酸性である場合、その対応する塩は、無機塩基および有機塩基を含む医薬的に許容される非毒性の塩基から好都合に調製することができる。そのような無機塩基から誘導される塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅（第二および第一）、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン（第二および第一）、カリウム、ナトリウム、亜鉛等の塩が含まれる。アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウム塩が好ましい。医薬的に許容される非毒性の有機塩基から調製される塩は、天然の供給源と合成供給源の両方から誘導される第一級、第二級および第三級アミンの塩を含む。塩が形成され得る医薬的に許容される非毒性の有機塩基には、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、ジシクロヘキシルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等が含まれる。
【０１０５】
本発明の化合物が塩基性である場合、その対応する塩は、医薬的に許容される非毒性の無機酸および有機酸から好都合に調製することができる。そのような酸には、例えば酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコ酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸等が含まれる。クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸および酒石酸が好ましい。
【０１０６】
式Ｉの化合物は、同じく本発明の範囲内である塩を形成することができる。本明細書における式Ｉの化合物への言及は、特に指示されない限り、その塩への言及も含むことが理解される。
【０１０７】
医薬的に許容される塩という用語は、医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応等を伴わずにヒトおよび下等動物の組織と接触して使用するのに適しており、妥当な利益／危険度比に釣り合っている。医薬的に許容される塩は当分野において周知である。これらは、本発明の化合物の最終的な単離および精製の間に入手し得るか、または遊離塩基の官能基を、適切な鉱酸、例えば塩酸、リン酸もしくは硫酸と、または有機酸、例えばアスコルビン酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、マレイン酸、マロン酸、フマル酸、グリコール酸、コハク酸、プロピオン酸、酢酸、メタンスルホン酸等と別々に反応させることによって別途に入手し得る。酸の官能基を、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、炭酸カルシウム、水酸化アンモニウム（例えばジエチルアミン）または水酸化リチウムのような有機または無機塩基と反応させてもよい。
【０１０８】
溶媒和物
本発明は、式Ｉの化合物の溶媒和物をその範囲内に含む。本明細書で使用される場合、「溶媒和物」という用語は、溶質（すなわち式Ｉの化合物）またはその医薬的に許容される塩と、溶質の生物学的活性を妨げない溶媒によって形成される可変的な化学量論の複合体を指す。溶媒の例には、水、エタノールおよび酢酸が含まれるが、これらに限定されない。溶媒が水である場合、その溶媒和物は水和物として公知であり；水和物には、半水和物、一水和物、セスキ水和物、二水和物および三水和物が含まれ、これらに限定されない。
【０１０９】
本発明の化合物は、水和物または溶媒和物を形成していてもよい。荷電した化合物は、水を用いて凍結乾燥した場合に水和種を形成するか、または適切な有機溶媒との溶液中で濃縮した場合に溶媒和種を形成することが当業者に公知である。本発明の１つ以上の化合物は、溶媒和されていない形態で存在してもよく、及び、水、エタノール等のような医薬的に許容される溶媒との溶媒和形態で存在してもよく、本発明は、溶媒和形態と溶媒和されていない形態の両方を包含することが意図されている。「溶媒和物」はまた、本発明の化合物と１個以上の溶媒分子との物理的会合も意味し得る。この物理的会合は、様々な度合のイオン結合および水素結合を含む共有結合を伴う。特定の場合には、溶媒和物は、例えば１個以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子中に組み込まれている場合、単離が可能である。「溶媒和物」は、溶液相および単離可能な溶媒和物の両方を包含する。適切な溶媒和物の非限定的な例には、エタノラート、メタノラート等が含まれる。「水和物」は、溶媒分子がＨ２Ｏである溶媒和物である。
【０１１０】
プロドラッグ
本発明は、本発明の化合物のプロドラッグの使用をその範囲内に含む。一般に、そのようなプロドラッグは、インビボで必要な化合物に容易に変換可能な本発明の化合物の機能性誘導体である。したがって、本発明の治療の方法において、「投与する」という用語は、記述される様々な症状を式Ｉの化合物でまたは式Ｉの化合物でなくてもよいが患者への投与後にインビボで式Ｉの化合物に変換される化合物で治療することを包含する。適切なプロドラッグ誘導体の選択および調製のための従来の手順は、例えば「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」，ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５に記載されている。
【０１１１】
「プロドラッグ」という用語は、インビボで変換されて式Ｉの化合物または式Ｉの化合物の医薬的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物を生じる化合物（例えば薬物前駆体）を意味する。変換は、様々な機構によって（例えば代謝または化学的工程によって）、例えば血液中での加水分解を介して起こり得る。プロドラッグおよびプロドラッグの使用についての考察は、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｗ．Ｓｔｅｌｌａ，「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」，Ｖｏｌ．１４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ，１９８７；およびｉｎ  Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，ｅｄ．Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７によって提供される。
【０１１２】
同位体
一般式Ｉの化合物において、原子はそれらの天然の同位体存在率を示してもよく、または原子の１個以上は、同じ原子番号を有するが、自然界で主として見出される原子質量もしくは質量数とは異なる原子質量もしくは質量数を有する特定の同位体が人工的に富化されていてもよい。本発明は、一般式Ｉの化合物のすべての適切な同位体変形物を包含することが意図されている。例えば、水素（Ｈ）の種々の同位体には、プロチウム（１Ｈ）および重水素（２Ｈ）が含まれる。プロチウムは自然界で見出される主たる水素同位体である。重水素への富化は、特定の治療上の利点、例えばインビボ半減期の延長もしくは投薬必要量の減少をもたらし得るか、または生物学的試料の特性付けのための標準物質として有用な化合物を提供し得る。一般式Ｉの範囲内の同位体富化化合物は、当業者に周知の従来技術によってまたは適切な同位体富化試薬および／もしくは中間体を使用して本明細書中のスキームおよび実施例で述べる工程と同様の工程によって、過度の実験を伴わずに調製することができる。
【０１１３】
有用性
本発明の化合物は、レチノイン酸受容体関連オーファン受容体γｔ（ＲＯＲγＴ）と共調節タンパク質との相互作用を変化させ、それによりＲＯＲγＴを介した転写活性に拮抗し、それ自体、ＲＯＲγＴの阻害が望ましい疾患および症状、例えば自己免疫疾患および障害ならびに炎症性疾患および障害の治療において有用である。
【０１１４】
したがって、本発明の別の実施形態は、被験者においてＲＯＲγＴによって媒介される疾患または症状を治療するための方法であって、被験者においてＲＯＲγＴによって媒介される疾患または症状を治療するのに有効な量の、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、ＩｆもしくはＩｇを有する化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を被験者に投与することを含む方法を提供する。
【０１１５】
本発明による化合物は、治療法において使用することができる。
【０１１６】
本発明のさらなる態様は、ＲＯＲγＴ媒介性疾患またはＲＯＲγＴ媒介性症状の治療のための本発明による化合物またはその医薬的に許容される塩の使用にある。
【０１１７】
本発明の別の態様は、自己免疫疾患、特にＴｈ１７細胞およびＴｈ１７の代表的サイトカインを発現する非Ｔｈ１７細胞が著明な役割を果たす疾患の治療のための、一般式Ｉを有する化合物またはその医薬的に許容される塩の使用にある。これらには、関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患、クローン病、強直性脊椎炎および多発性硬化症の治療が含まれるが、これらに限定されない。
【０１１８】
別の態様では、一般式Ｉを有する化合物またはその医薬的に許容される塩は、Ｔｈ１７細胞および／またはＴｈ１７の代表的サイトカインを発現する非Ｔｈ１７細胞が著明な役割を果たす炎症性疾患、例えば、限定されないが、呼吸器系疾患、変形性関節症および喘息の治療のために使用することができる。また、一般式Ｉを有する化合物またはその医薬的に許容される塩は、Ｔｈ１７細胞および／またはＴｈ１７の代表的サイトカインを発現する非Ｔｈ１７細胞が著明な役割を果たす感染症、例えば、限定されないが、粘膜リーシュマニア症の治療のために使用することができる。
【０１１９】
一般式Ｉを有する化合物またはその医薬的に許容される塩は、Ｔｈ１７細胞および／またはＴｈ１７の代表的サイトカインを発現する非Ｔｈ１７細胞が著明な役割を果たす他の疾患、例えば、限定されないが、川崎病および橋本甲状腺炎の治療のためにも使用することができる。
【０１２０】
１つの態様では、疾患または症状は、自己免疫疾患または炎症性疾患である。疾患または症状には、多発性硬化症、炎症性腸疾患、クローン病、乾癬、関節リウマチ、喘息、変形性関節症、川崎病、橋本甲状腺炎または粘膜リーシュマニア症が含まれるが、これらに限定されない。
【０１２１】
別の態様では、本発明による化合物は、多発性硬化症、炎症性腸疾患、クローン病、乾癬、関節リウマチ、喘息、変形性関節症、川崎病、橋本甲状腺炎および粘膜リーシュマニア症を治療するまたは予防するための療法において使用することができる。
【０１２２】
別の態様では、本発明による化合物は、乾癬を治療するまたは予防するために使用することができる。
【０１２３】
さらに別の態様では、本発明による化合物は、炎症性腸疾患を治療するために使用することができる。
【０１２４】
本発明のこの態様は、ＲＯＲγＴによって媒介される疾患または症状の治療のための薬剤の製造における式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、ＩｆもしくはＩｇの化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用をさらに含む。
【０１２５】
投与経路／用量
本発明の化合物は、有効成分化合物と温血動物の体内の作用部位との接触を生じさせる任意の手段によって、本発明による病状、疾患および疾病の治療または予防のために投与することができる。例えば、投与は、経口、経皮を含む局所、経眼、口腔内、鼻内、吸入、膣内、経直腸、槽内および非経口投与であり得る。本明細書で使用される「非経口」は、皮下、静脈内、筋肉内、関節内注射または注入、胸骨内および腹腔内を含む投与形式を指す。本開示の目的では、温血動物は、ホメオスタシス機構を有する動物界の成員であり、哺乳動物および鳥類が含まれる。
【０１２６】
化合物は、個別の治療薬としてまたは治療薬と組み合わせて、医薬品と共に使用するために利用可能な任意の従来の手段によって投与することができる。これらは単独で投与することができるが、一般に、選ばれた投与経路および標準的な医薬慣例に基づいて選択される医薬担体と共に投与される。
【０１２７】
投与される用量は、受容者の年齢、健康状態および体重、疾患の程度、もしあれば併用治療の種類、治療の頻度ならびに所望される効果の性質に依存する。通常、有効成分化合物の１日用量は、約１．０から２０００ミリグラム／日である。通常、１回以上の適用で１０から５００ミリグラム／日が所望の結果を得るために有効である。これらの用量は、上述した病状、疾患および疾病、例えば自己免疫疾患および障害ならびに炎症性疾患および障害の治療および予防のための有効量である。
【０１２８】
組成物は、例えば、すべて投与のための単位剤形で、経口、舌下、皮下、静脈内、筋肉内、経鼻、局所または経直腸投与等に適するものを含む。
【０１２９】
経口投与に関しては、有効成分は、個別単位、例えば錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、液剤、懸濁剤等として提供され得る。非経口投与については、本発明の医薬組成物は、単位用量容器または反復用量容器中で、例えば所定量の注射用液剤が、例えば密封バイアルおよびアンプル中で提供されてもよく、また使用前に滅菌液体担体、例えば水を添加するだけでよい凍結乾燥状態で保存されてもよい。
【０１３０】
このような医薬的に許容される補助剤と混合して、例えば標準的な参考文献、Ｇｅｎｎａｒｏ，Ａ．Ｒ．ｅｔ  ａｌ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（２０ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，２０００、特にＰａｒｔ  ５：Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ参照）に記載されているように、活性薬剤を、丸剤、錠剤などの固体剤形に圧縮してもよく、またはカプセル剤もしくは坐剤に加工してもよい。医薬的に許容される液体により、活性薬剤を液剤、懸濁剤、乳剤の形態でまたはスプレー、例えば鼻スプレーとして、流体組成物、例えば注射用調製物として適用することができる。
【０１３１】
固体剤形を作製するために、従来の添加剤、例えば充填剤、着色剤、高分子結合剤等の使用が意図される。一般に、活性化合物の機能を妨げない任意の医薬的に許容される添加剤が使用できる。本発明の活性薬剤と共に固体組成物として投与することができる適切な担体には、ラクトース、デンプン、セルロース誘導体等またはそれらの混合物が含まれ、適切な量で使用される。非経口投与については、医薬的に許容される分散剤および／または湿潤剤、例えばプロピレングリコールまたはブチレングリコールを含有する、水性懸濁液、等張生理食塩水および滅菌注射用溶液を使用し得る。
【０１３２】
医薬組成物
本発明の別の態様は、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物および１つ以上の医薬的に許容される賦形剤を含有する医薬組成物を提供する。「賦形剤」および「担体」という用語は交換可能に使用され得る。医薬組成物におけるような「組成物」という用語は、有効成分（１つまたは複数）および担体を形成する不活性成分（１つまたは複数）（医薬的に許容される賦形剤）を含有する生成物、ならびに成分の任意の２つ以上の組合せ、錯化もしくは凝集から、または成分の１つ以上の解離から、または成分の１つ以上の他の種類の反応もしくは相互作用から、直接または間接的に生じる任意の生成物を包含することが意図されている。したがって、本発明の医薬組成物は、式Ｉの化合物、付加的な有効成分（１つまたは複数）および医薬的に許容される賦形剤を混合することによって作製される任意の組成物を包含する。
【０１３３】
本発明の医薬組成物は、有効成分として式Ｉによって表される化合物（またはその薬学的に許容される塩）、医薬的に許容される担体を含有し、他の治療用成分または佐剤を含んでいてもよい。組成物には、経口、経直腸、局所ならびに非経口（例えば皮下、筋肉内および静脈内）投与に適する組成物が含まれるが、所与の症例における最も適切な経路は、特定の宿主、ならびに有効成分が投与される対象の性質および症状の重症度に依存する。医薬組成物は、単位剤形で好都合に提供され得、製薬技術分野で周知の方法のいずれかによって調製され得る。
【０１３４】
有効成分は、固体剤形、例えばカプセル剤、錠剤、トローチ剤、糖衣錠、顆粒剤および散剤として、または液体剤形、例えばエリキシル剤、シロップ剤、乳剤、分散剤および懸濁剤として経口投与することができる。有効成分はまた、滅菌液体剤形、例えば分散剤、懸濁剤または液剤として非経口投与することもできる。他の剤形も、有効成分を投与するために、局所投与には軟膏、クリーム、液滴剤、経皮パッチもしくは粉末として、眼投与には眼科用溶液もしくは懸濁液形成、すなわち点眼薬として、吸入もしくは鼻内投与にはエアロゾルスプレーもしくは粉末組成物として、または経直腸もしくは経膣投与にはクリーム、軟膏、スプレーもしくは坐剤として使用することができる。
【０１３５】
ゼラチンカプセルは、有効成分および粉末担体、例えば、ラクトース、デンプン、セルロース誘導体、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸等を含有する。同様の希釈剤を、圧縮錠剤を作製するために使用できる。錠剤およびカプセルは、どちらも数時間にわたって薬剤の持続的な放出を提供する持続放出製品として製造することができる。圧縮錠剤は、不快な味を隠し、錠剤を大気から保護するために糖被覆もしくはフィルム被覆することができ、または胃腸管内での選択的崩壊のために腸溶被覆することができる。
【０１３６】
経口投与用の液体剤形は、患者の受容性を高めるための着色剤および着香剤を含有し得る。
【０１３７】
一般に、水、適切な油、生理食塩水、水性デキストロース（グルコース）および関連糖溶液、ならびにグリコール、例えばプロピレングリコールまたはポリエチレングリコールは、非経口液剤のための適切な担体である。非経口投与用の液剤は、好ましくは有効成分の水溶性の塩、適切な安定剤、および必要な場合は緩衝物質を含有する。抗酸化剤、例えば重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムまたはアスコルビン酸は、単独でまたは組み合わせて、適切な安定剤となる。また、クエン酸およびその塩ならびにＥＤＴＡナトリウムも使用される。加えて、非経口液剤は、防腐剤、例えば塩化ベンザルコニウム、メチルパラベンまたはプロピルパラベンおよびクロロブタノールを含有し得る。
【０１３８】
適切な医薬担体は、この分野における標準的な参照テキストである、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ａ．Ｏｓｏｌに記載されている。
【０１３９】
吸入による投与のために、本発明の化合物は、加圧パックまたはネブライザからのエアロゾルスプレーの形態で好都合に送達され得る。化合物はまた、製剤化され得る粉末として送達されてもよく、粉末組成物は吹送粉末吸入装置を用いて吸入され得る。吸入のための好ましい送達システムは、定量吸入（ＭＤＩ）エアロゾルであり、これは、フルオロカーボンまたは炭化水素などの適切な噴射剤中の式Ｉの化合物の懸濁剤または液剤として製剤化され得る。
【０１４０】
眼投与に関しては、眼科用調製物は、適切な眼科用ビヒクル中の式Ｉの化合物の適切な重量パーセントの溶液または懸濁液を用いて、化合物が角膜および眼の内部領域に浸透することを可能にするのに充分な時間、化合物が眼表面と接触して維持されるように製剤化され得る。
【０１４１】
本発明の化合物の投与のための有用な医薬剤形には、硬および軟ゼラチンカプセル剤、錠剤、非経口注射剤ならびに経口懸濁剤が含まれるが、これらに限定されない。
【０１４２】
多数の単位カプセル剤は、標準的なツーピース硬ゼラチンカプセルに、各々、粉末有効成分１００ミリグラム、ラクトース１５０ミリグラム、セルロース５０ミリグラムおよびステアリン酸マグネシウム６ミリグラムを充填することによって調製される。
【０１４３】
ダイズ油、綿実油またはオリーブ油などの可消化油中の有効成分の混合物を調製し、容積移送式真空ポンプによってゼラチンに注入して、有効成分１００ミリグラムを含有する軟ゼラチンカプセル剤を形成する。このカプセル剤を洗浄し、乾燥する。
【０１４４】
多数の錠剤は、投薬単位が、有効成分１００ミリグラム、コロイド状二酸化ケイ素０．２ミリグラム、ステアリン酸マグネシウム５ミリグラム、微結晶セルロース２７５ミリグラム、デンプン１１ミリグラムおよびラクトース９８．８ミリグラムとなるように、従来の手順によって調製される。口当たりのよさを高めるまたは吸収を遅延させるために、適切な被覆を施してもよい。
【０１４５】
注射による投与に適する非経口組成物は、１０容量％のプロピレングリコール中で１．５重量％の有効成分を撹拌することによって調製される。液剤は、注射用蒸留水で定量にし、滅菌する。
【０１４６】
水性懸濁剤は、各々、５ミリリットルが微粉化有効成分１００ミリグラム、カルボキシメチルセルロースナトリウム１００ミリグラム、安息香酸ナトリウム５ミリグラム、ソルビトール溶液Ｕ．Ｓ．Ｐ．、１．０グラムおよびバニリン０．０２５ミリリットルを含有するように、経口投与用に調製される。
【０１４７】
本発明の化合物を段階的にまたは別の治療薬と併用して投与する場合、一般に同じ剤形を使用することができる。薬物を物理的に組み合わせて投与する場合、剤形および投与経路は、組み合わせる薬物の適合性に応じて選択すべきである。したがって、同時投与という用語は、２つの薬剤の同時または連続的な投与、あるいは２つの活性成分の固定用量の組合せとしての投与を包含すると理解される。
【０１４８】
本発明はまた、一般式Ｉを有する化合物またはその医薬的に許容される塩を、医薬的に許容される補助剤、及び場合により他の治療薬と混合して含有する医薬組成物に関する。補助剤は、組成物のその他の成分と適合性であり、その受容者に対して有害でないという意味で「許容され」なければならない。
【０１４９】
本発明は、前述したような医薬組成物に適する包装材料と組み合わせた医薬組成物をさらに含み、前記包装材料は、上述した使用のための組成物の使用に関する指示書を含む。
【０１５０】
有効成分またはその医薬組成物の正確な用量および投与レジメは、特定の化合物、投与経路ならびに薬剤を投与される個々の被験者の年齢および症状によって異なり得る。
【０１５１】
一般に、非経口投与は、より吸収に依存する他の投与方法よりも低い用量しか必要としない。しかしながら、ヒトについての用量は、好ましくは０．０００１から１００ｍｇ／ｋｇ体重を含む。所望用量は、１回用量としてまたは１日を通して適切な間隔で投与される多回分割用量として提供され得る。用量ならびに投与レジメは、雌性受容者と雄性受容者の間で異なり得る。
【０１５２】
併用療法
本発明の化合物ならびにその塩および溶媒和物、ならびにその生理学的に機能性の誘導体は、不適切なＩＬ−１７経路の活性に関連する疾患および症状の治療のために、単独でまたは他の治療薬と組み合わせて使用し得る。本発明による併用療法は、したがって、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその生理学的に機能性の誘導体の投与、および少なくとも１つの他の医薬活性薬剤の使用を含む。式（Ｉ）の化合物（１つまたは複数）およびその他の医薬活性薬剤（１つまたは複数）は、一緒にまたは別々に投与してよく、別々に投与する場合、これは同時にまたは任意の順序で連続的に行い得る。式（Ｉ）の化合物（１つまたは複数）および他の医薬活性薬剤（１つまたは複数）の量ならびに相対的な投与のタイミングは、所望の併用治療効果が達成されるように選択される。炎症性疾患および自己免疫疾患、関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患、強直性脊椎炎、ＳＬＥ、ブドウ膜炎、アトピー性皮膚炎、ＣＯＰＤ、喘息およびアレルギー性鼻炎の治療のために、式（Ｉ）の化合物を１つ以上の他の活性薬剤、例えば：（１）ＴＮＦ−α阻害薬；（２）非選択的ＣＯＸ−Ｉ／ＣＯＸ−２阻害薬；（３）ＣＯＸ−２阻害薬；（４）炎症性疾患および自己免疫疾患の治療のための他の薬剤、例えばグルココルチコイド、メトトレキサート、レフルノミド、スルファサラジン、アザチオプリン、シクロスポリン、タクロリムス、ペニシラミン、ブシラミン、アクタリット、ミゾリビン、ロベンザリット、シクレソニド、ヒドロキシクロロキン、ｄ−ペニシラミン、アウロチオマレート、オーラノフィンまたは非経口もしくは経口金剤、シクロホスファミド、リンホスタット−Ｂ、ＢＡＦＦ／ＡＰＲＩＬ阻害薬およびＣＴＬＡ−４−Ｉｇまたはそのミメティック；（５）ロイコトリエン生合成阻害薬、５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）阻害薬または５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）拮抗薬；（６）ＬＴＤ４受容体拮抗薬；（７）ＰＤＥ４阻害薬；（８）抗ヒスタミンＨＩ受容体拮抗薬；（９）α１−およびα２−アドレナリン受容体作動薬；（１０）抗コリン作動薬；（１１）β−アドレナリン受容体作動薬；（１２）インスリン様増殖因子Ｉ型（ＩＧＦ−１）ミメティック；（１３）糖質コルチコステロイド；（１４）キナーゼ阻害薬、例えばヤヌスキナーゼ阻害薬（ＪＡＫ１および／またはＪＡＫ２および／またはＪＡＫ３および／またはＴＹＫ２）、ｐ３８  ＭＡＰＫおよびＩＫＫ２；（１５）Ｂ細胞標的化生物学的製剤、例えばリツキシマブ；（１６）選択的共刺激調節剤、例えばアバタセプト；（１７）インターロイキン阻害薬、例えばＩＬ−１阻害薬アナキンラ、ＩＬ−６阻害薬トシリズマブ、およびＩＬ１２／ＩＬ−２３阻害薬ウステキヌマブと併用してもよい。また、炎症性疾患および自己免疫疾患の治療のために、抗ＩＬ１７抗体と併用して、相加的／相乗的応答を得ることもできる。
【０１５３】
適切な場合は、他の治療成分（１つまたは複数）を、治療成分の活性および／または安定性および／または物理的特性、例えば溶解度を最適化するために、塩の形態で、例えばアルカリ金属もしくはアミン塩として、または酸付加塩もしくはプロドラッグとして、またはエステル、例えば低級アルキルエステルとして、または溶媒和物、例えば水和物として使用してもよいことは当業者に明白である。また、適切な場合は、治療成分を光学的に純粋な形態で使用してもよいことも明らかである。
【０１５４】
上記で言及された組合せは、医薬組成物の形態での使用のために好都合に提供され得、したがって、上記で定義された組合せを医薬的に許容される希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物は、本発明のさらなる態様である。これらの組合せは、呼吸器系疾患において特に興味深く、吸入送達または鼻内送達用に好都合に適合される。
【０１５５】
このような組合せの個々の化合物は、別々の医薬組成物または複合医薬組成物中で連続的にまたは同時に投与され得る。好ましくは、個々の化合物は、複合医薬組成物中で同時に投与される。公知の治療薬の適切な用量は当業者に容易に認識される。
【０１５６】
したがって、本発明の医薬組成物は、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、ＩｆまたはＩｇの化合物に加えて少なくとも１つの付加的な治療活性薬剤も含有するものを包含する。
【０１５７】
本発明は、１つ以上の他の薬物と組み合わせた式Ｉの化合物をさらに含む。
【０１５８】
合成方法
本発明の化合物を調製するための方法を、以下のスキームおよび実施例において例示する。他の合成プロトコルは、本開示を考慮して当業者には容易に明らかである。実施例は式Ｉの化合物の調製を例示するものであり、それ自体、本明細書に添付される特許請求の範囲に明記される本発明を限定するものとみなされるべきではない。特に指示されない限り、すべての可変部分は先に定義されたとおりである。
【０１５９】
式Ｉのすべての最終生成物は、ＮＭＲおよび／またはＬＣＭＳによって分析した。中間体は、ＮＭＲおよび／またはＴＬＣおよび／またはＬＣＭＳによって分析した。大部分の化合物は、逆相ＨＰＬＣ、シリカゲルでのＭＰＬＣ、再結晶化および／またはスイッシュ（溶媒中に懸濁し、次いで固体をろ過する）によって精製した。反応の経過を薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）および／またはＬＣＭＳおよび／またはＮＭＲによって追跡し、反応時間は例示のためにのみ示している。
【０１６０】
本明細書で用いる略語は以下のとおりである：ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル；ＰＥ：石油エーテル；ＥＡ：酢酸エチル；ＤＣＭ：ジクロロメタン；ＡｃＯＨ：酢酸；ＤＭＡＣ：Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド；ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン；ＴＥＡ：トリエチルアミン；ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸；ＭｅＯＨ：メタノール；ｂｉｐｐｙｐｈｏｓ：５−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）−１’，３’，５’−トリフェニル−１，４’−ビ−１Ｈ−ピラゾール；Ｐｄ２（ｄｂａ）３：トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）。
【０１６１】
スキーム１は、式Ｉの化合物の調製のための一般的方法を例示する。ハロゲン化物Ａから出発し、塩基の存在下にカルボン酸または酸塩化物でＮ−アシル化して、化合物Ｂを形成した。ハロゲン化物Ｂを適切な塩基および／または適切な金属触媒の存在下で適切な第一級または第二級アミンと反応させ、所望生成物を直接得た。エステル部分を含む基質に関しては、エステル加水分解の付加的な段階によって最終化合物Ｉを得た。
【化２３】
2015526444.tif 000025
【０１６２】
スキーム２は、式Ｉの化合物の調製のための選択的な経路を例示する。ハロゲン化物Ａから出発し、最初にＴＨＰ保護して、次いでＮ−アリール化し、中間体Ｄを形成した。ＴＨＰを除去し、様々なアシル化基の速やかな導入を可能にする極めて有用な中間体を得た。最終的な加水分解によって最終生成物Ｉを得た。
【化２４】
2015526444.tif 000026
【０１６３】
スキーム３は、Ａ６位置にアミド部分を含む式Ｉの化合物の調製のための一般的方法を例示する。ハロゲン化物Ａから出発し、アシル化、次いでＮ−アリール化により、中間体Ｃを得た。その後、加水分解、アミドカップリングおよび脱保護により、最終生成物Ｉの形成に至った。
【化２５】
2015526444.tif 000027
【０１６４】
以下の表は、本発明の中間体の合成において用いられる化学材料および本発明の実施例の合成において使用できる化学材料についての商業的供給源および以前に開示された合成経路を列挙する。このリストは、いかなる意味でも網羅的、排他的または限定的であることを意図されない。
【表１】
2015526444.tif 000028
【０１６５】
2015526444.tif 000029
【０１６６】
2015526444.tif 000030
【０１６７】
2015526444.tif 000031
【０１６８】
中間体
実施例ｉ−１
（３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−１−イル）（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノンの調製
【化２６】
2015526444.tif 000032
【０１６９】
段階１．（３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−１−イル）（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノン（ｉ−１）の調製
フラスコに、３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン（ｉ−１ａ）（３．２ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）、２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド２（３．９ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１．９７ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（６０ｍＬ）を添加し、次いでＴＥＡ（３．２６ｇ、３２．４ｍｍｏｌ）を緩やかに添加した。反応混合物を４０℃で３時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏで希釈し、有機層を分離した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機物をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィ（石油／ＥｔＯＡｃ、５／１）によって精製し、表題化合物３．０ｇ（４６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１４Ｈ６ＢｒＣｌＦ３Ｎ３Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４０６、実測値：４０６。
【０１７０】
実施例ｉ−２
（３−ブロモ−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノンの調製
【化２７】
2015526444.tif 000033
【０１７１】
段階１．３−ブロモ−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール（ｉ−２ｂ）の調製。
【０１７２】
室温で、４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール（ｉ−２ａ）（５ｇ、３６．８ｍｍｏｌ）の２Ｍ水酸化ナトリウム溶液（１００ｍｌ）中の懸濁液に、臭素（５．８ｇ、３６．８ｍｍｏｌ）の２Ｍ水酸化ナトリウム溶液（６０ｍｌ）中の溶液を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物に重亜硫酸ナトリウム水溶液（１０％、１００ｍＬ）を添加した。溶液を酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、Ｈ２Ｏ（３×１００ｍＬ）およびブライン（２×１５０ｍＬ）で洗浄した。溶液を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。生成物５．４７ｇを得た。収率６９％。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ７Ｈ４ＢｒＦＮ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：２１５、実測値：２１５。
【０１７３】
段階２．（３−ブロモ−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノン（ｉ−２）の調製。
【０１７４】
フラスコに、３−ブロモ−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾールｉ−２ｂ（３．２ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）、２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド（５．４３ｇ、２２．３５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１．８２ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（３．０２ｇ、２９．８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を４０℃で３時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏで希釈し、有機層を分離した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機物を、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィ（石油／ＥｔＯＡｃ、５／１）によって精製し、表題化合物２．８ｇ（４５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１５Ｈ６ＢｒＣｌＦ４Ｎ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４２１、実測値：４２１。
【０１７５】
実施例ｉ−３
（３Ｒ，４Ｒ）および（３Ｓ，４Ｓ）−３−メチルピペリジン−４−カルボン酸の調製
【化２８】
2015526444.tif 000034
【０１７６】
段階１．（３Ｒ，４Ｒ）および（３Ｓ，４Ｓ）−３−メチルピペリジン−４−カルボン酸（ｉ−３）の調製
（３Ｒ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−メチルピペリジン−４−カルボン酸（ｉ−３ａ）（３５０ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液にＴＦＡ（１ｍｌ）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。次に混合物を蒸発させ、化合物２のＴＦＡ塩５２０ｍｇを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ７Ｈ１３ＮＯ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：１４４、実測値：１４４。
【０１７７】
実施例ｉ−４
メチル３−ヒドロキシピペリジン−４−カルボキシレートの調製
【化２９】
2015526444.tif 000035
【０１７８】
段階１．メチル１−ベンジル−３−ヒドロキシピペリジン−４−カルボキシレート（ｉ−４ｂ）の調製
エチル１−ベンジル−３−オキソピペリジン−４−カルボキシレート（ｉ−４ａ）（１．０ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）、ＺｎＣｌ２（０．４６ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ４（０．１３ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の混合物を、７０℃で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈した。水層を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濃縮し、所望生成物を淡黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１４Ｈ１９ＮＯ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：２５０、実測値：２５０。
【０１７９】
段階２．メチル３−ヒドロキシピペリジン−４−カルボキシレート（ｉ−４）の調製
メチル１−ベンジル−３−ヒドロキシピペリジン−４−カルボキシレート（ｉ−４ｂ）（０．５ｇ、２．０１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（１０％、５０ｍｇ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の混合物を、Ｈ２バルーン圧下に室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、所望生成物を淡黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ７Ｈ１３ＮＯ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：１６０、実測値：１６０。
【０１８０】
実施例ｉ−５
エチル３−ヒドロキシピペリジン−４−カルボキシレートの調製
【化３０】
2015526444.tif 000036
【０１８１】
エチル１−ベンジル−３−ヒドロキシピペリジン−４−カルボキシレート（０．５２ｇ、１．９８ｍｍｏｌ、シス異性体とトランス異性体の混合物）のエタノール（１０ｍｌ）中の溶液を含むフラスコに、炭素担持水酸化パラジウム（０．０７ｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、水素バルーンを用いて室温で１４時間撹拌し、セライトでろ過して、ＥｔＯＡｃで洗浄した。ろ液を濃縮し、ＮＭＲは不完全な脱ベンジル化を示した。この物質をさらに精製することのなく次の段階に使用した。
【０１８２】
実施例ｉ−６
エチル２−（（３Ｒ，４Ｒおよび３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−４−イル）−２−オキソアセテート、およびエチル２−（（３Ｓ，４Ｒおよび３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−４−イル）−２−オキソアセテートの調製
【化３１】
2015526444.tif 000037
【０１８３】
段階１．（シス）−エチル１−ベンジル−３−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−４−カルボキシレート（ｉ−６ａａ）および（トランス）−エチル１−ベンジル−３−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−４−カルボキシレート（ｉ−６ａｂ）の調製
０℃で、ＫＯｔＢｕ（２．４９ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）中の懸濁液に、エチル１−ベンジル−３−オキソ−４−ピペリジンカルボキシレートヒドロクロリド（３．０ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、次に０℃に冷却した。ＭｅＩを滴下した。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＨ（２５ｍｌ）で希釈し、０℃に冷却して、次いでＮａＢＨ４（０．４２ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。添加後、混合物をさらに１時間撹拌し続け、その後飽和ＮＨ４Ｃｌを含むビーカーに緩やかに注ぎ入れた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を分離し、ブラインで洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィ（１０−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、純粋なシスおよびトランス異性体を得た：ｉ−６ａａシス異性体、下のスポット、２２０ｍｇ；ｉ−６ａｂトランス異性体、上のスポット、５４０ｍｇ；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１６Ｈ２３ＮＯ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：２７８、実測値：２７８。
【０１８４】
段階２．エチル２−（（３Ｒ，４Ｒおよび３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−４−イル）−２−オキソアセテート（ｉ−６ａ）、およびエチル２−（（３Ｓ，４Ｒおよび３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−４−イル）−２−オキソアセテート（ｉ−６ｂ）の調製
（シス）−エチル１−ベンジル−３−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−４−カルボキシレート（ｉ−６ａａ）（２００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２．４ｍｌ）中に含むフラスコに、炭素担持水酸化パラジウム（５０．６ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、Ｈ２バルーンを用いて室温で１４時間水素化した。ＴＬＣは出発物質が残っていないことを示した。混合物をセライトでろ過し、濃縮して、粗生成物（ｉ−６ａ）を得、これをさらに精製することなく次の段階に使用した。
【０１８５】
対応するトランス異性体ｉ−６ｂを、本開示を考慮して有機化学の当業者によって達成され得るように、同様に調製して、次の段階に直接使用した。
【０１８６】
実施例ｉ−７
（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル）（４−フルオロ−３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−１−ｙｌ）メタノンの調製
【化３２】
2015526444.tif 000038
【０１８７】
段階１．４−フルオロ−３−ヨード−１Ｈ−インダゾール（ｉ−７ａ）の調製
４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール（２４ｇ、１８０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ３００ｍＬ中の溶液に、二ヨウ素（５６ｇ、２１６ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（４０ｇ、７２０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。生じた混合物を室温に温め、５時間撹拌した。反応混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム（２００ｍＬ）で緩やかにクエンチングし、ＥＡ（５００ｍＬ×３）で抽出して、合わせた有機層を洗浄し、乾燥して、濃縮した。残留物を再結晶化によって精製し、表題化合物（３０ｇ、収率：６５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ７Ｈ４ＦＩＮ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：２６３、実測値：２６３。
【０１８８】
段階２．（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル）（４−フルオロ−３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メタノン（ｉ−７）の調製
０℃で、ＮａＨ（１０６ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ、無機物中６０％）の無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の懸濁液に、４−フルオロ−３−ヨード−１Ｈ−インダゾール（ｉ−７ａ）（４６０ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を添加した。これを０℃で１時間撹拌した後、２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド（５１０ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を１５℃で２時間撹拌した。生じた混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチングし、減圧下で濃縮してＴＨＦを除去した。残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）に分配した。水溶液を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、減圧下で濃縮し、粗生成物ｉ−７（８００ｍｇ、粗物質）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１５Ｈ６ＣｌＦ４ＩＮ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４６９、実測値：４６９。
【０１８９】
実施例ｉ−８
（４−クロロ−３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−１−イル）（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノン
【化３３】
2015526444.tif 000039
【０１９０】
フラスコに、４−クロロ−３−ヨード−１Ｈ−インダゾール（１ｇ、３．５９ｍｍｏｌ）、２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド（１．０５ｇ、４．３１ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．４４ｇ、３．６ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（７．２ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ（０．７５ｍｌ、５．４ｍｍｏｌ）を緩やかに添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液で２回およびブラインで１回洗浄した。水層を酢酸エチルで１回逆抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥して、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン０−５０％）によって精製し、所望生成物を無色固体（１．５ｇ、８６％）として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１５Ｈ６Ｃｌ２Ｆ３ＩＮ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４８４．８、実測値：４８４．８。
【０１９１】
実施例ｉ−９
２−クロロ−６−シクロプロピル安息香酸の調製
【化３４】
2015526444.tif 000040
【０１９２】
段階１．メチル２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾエート（ｉ−９ａ）の調製
メチル２−ブロモ−６−クロロベンゾエート（１．０ｇ、４．０ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（５１６ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（９０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、Ｃｙ３Ｐ（２２４ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（２．５ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を、トルエン（２０ｍｌ）およびＨ２Ｏ（２．５ｍｌ）中で混合した。混合物を、Ｎ２雰囲気下、１００℃で１４時間撹拌した。混合物を冷却し、水（５０ｍＬ）に注ぎ入れた。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィ（石油／ＥｔＯＡｃ  １５／１）によって精製し、表題化合物０．６ｇ（７１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１１Ｈ１１ＣｌＯ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：２１１、実測値：２１１。
【０１９３】
段階２．２−クロロ−６−シクロプロピル安息香酸（ｉ−９）の調製
ＮａＯＨ（３８０ｍｇ、９．５ｍｍｏｌ）を、メチル２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾエート（ｉ−９ａ）（２００ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１５ｍｌ）およびＨ２Ｏ（６ｍｌ）中の溶液に添加した。生じた溶液を８０℃で一晩撹拌した。混合物を冷却し、希釈したＨＣｌでｐＨ＝２−３に酸性化した。次に混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、表題化合物１６０ｍｇ（８６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１０Ｈ９ＣｌＯ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：１９７、実測値：１９７。
【０１９４】
実施例ｉ−１０
（２−クロロ−６−シクロプロピルフェニル）（４−フルオロ−３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メタノンの調製
【化３５】
2015526444.tif 000041
【０１９５】
段階１．２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイルクロリド（ｉ−１０ｂ）の調製
２−クロロ−６−シクロプロピル安息香酸（ｉ−１０ａ）（１ｇ、７．１９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ５０ｍＬ中の溶液に、二塩化オキサリル（１３ｍＬ）を０℃で滴下し、次に混合物を２５℃で１２時間撹拌した。混合物を蒸発乾固させた。次に残留物を減圧下で蒸留し、表題化合物１２ｇ（８６％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１０Ｈ８Ｃｌ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：２１５、実測値：２１５。
【０１９６】
段階２．（２−クロロ−６−シクロプロピルフェニル）（４−フルオロ−３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メタノン（ｉ−１０）の調製
４−フルオロ−３−ヨード−１Ｈ−インダゾール（１．１４ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ２０ｍＬ中の懸濁液に、ＮａＨ（２７９ｍｇ、６．９ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。混合物を０℃で３０分間撹拌した。２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイルクロリド（ｉ−１０ｂ）（１ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液を、混合物に滴下した。混合物を２５℃でさらに３０分間撹拌した。次に反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液によってクエンチングし、水（１００ｍＬ）で希釈して、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、蒸発乾固させた。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１）によって精製し、表題化合物１．７ｇ（８６％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１７Ｈ１１ＣｌＦＩＮ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４４１、実測値：４４１。
【０１９７】
実施例ｉ−１１
２−クロロ−６−シクロブチル安息香酸の調製
【化３６】
2015526444.tif 000042
【０１９８】
段階１．メチル２−クロロ−６−シクロブチルベンゾエート（ｉ−１１ｂ）の調製
メチル２−ブロモ−６−クロロベンゾエート（ｉ−１１ａ）（７５０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）、（ＰＰｈ３）４Ｐｄ（３４５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびシクロブチル亜鉛ブロミド（ＴＨＦ中１２ｍｌ、６ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２保護下で混合した。混合物をＮ２下に７０℃で１２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃと水で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、ろ過し、濃縮して、クロマトグラフィ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５０：１）で精製し、表題化合物３５０ｍｇ（ＬＣＭＳにおいて６１％、多少のＰＰｈ３を含む）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１２Ｈ１３ＣｌＯ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：２２５、実測値：２２５。
【０１９９】
段階２．２−クロロ−６−シクロブチル安息香酸（ｉ−１１）の調製
メチル２−クロロ−６−シクロブチルベンゾエート（ｉ−１１ｂ）（３５０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２ｍｌ）中の溶液に、ＫＯＨ（Ｈ２Ｏ中２Ｍ、１．５ｍｌ、３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃で１２時間撹拌し、３Ｎ  ＨＣｌで酸性化して、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、ろ過し、濃縮した。分取ＨＰＬＣ（ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ）で精製し、表題化合物１２５ｍｇを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１１Ｈ１１ＣｌＯ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：２１１、実測値：２１１。
【０２００】
実施例ｉ−１２
（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル）（４−フルオロ−３−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メタノンの調製
【化３７】
2015526444.tif 000043
【０２０１】
バイアルに、３−ブロモ−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール（ｉ−１２ａ）（４００ｍｇ、１．８６０ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（３８９μｌ、２．７９ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（４５．５ｍｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（３．７ｍｌ）および２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド（５４２ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）を添加し、生じた溶液を室温で一晩撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液で２回およびブラインで１回洗浄した。水層を酢酸エチルで１回逆抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥して、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１０−７５％）によって精製し、所望生成物を黄色固体（３２６ｍｇ、８８％）として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１５Ｈ６ＢｒＣｌＦ４Ｎ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４２０．９、実測値：４２０．９。
【０２０２】
実施例ｉ−１３
メチル２−メチルピペリジン−４−カルボキシレートの調製
【化３８】
2015526444.tif 000044
【０２０３】
メチル２−クロロ−６−メチルイソニコチネート（ｉ−１３ａ）（４．４ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（５０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｔ／Ｃ（４ｇ、Ｐｔ  ５重量％）をアルゴン下で添加した。懸濁液を減圧下で脱気し、Ｈ２で数回パージした。混合物をＨ２雰囲気下に（５０ｐｓｉ）７０℃で一晩撹拌した。ろ過し、減圧下で濃縮した後、Ｈ２Ｏ  ２０ｍＬを混合物に添加し、混合物をＮａ２ＣＯ３水溶液でｐＨ＝７に調整して、ＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機物を減圧下で濃縮し、表題化合物の粗生成物（３ｇ、収率：８０％）を得て、これをさらに精製することなく次の段階に使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ８Ｈ１５ＮＯ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：１５８、実測値：１５８。
【０２０４】
実施例ｉ−１４
３−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−１−イル）−１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸
【化３９】
2015526444.tif 000045
【０２０５】
段階１．メチル１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（ｉ−１４ｂ）の調製
メチル３−アミノ−４−メチルベンゾエート（ｉ−１４ａ）（５．０ｇ、３０．２ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（１４０ｍＬ）に溶解した。水（３．５ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（２．１ｇ、３０．２ｍｍｏｌ）を、氷冷下、室温で出発物質の溶液に滴下した。氷浴を取り除き、混合物を一晩撹拌した。溶媒の半分を蒸発させ、混合物を水（８０ｍＬ）で希釈して、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。集めた有機層を水およびブライン（２×２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥して、蒸発させ、表題化合物（４．４ｇ）、収率８３％を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ９Ｈ８Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：１７７、実測値：１７７。
【０２０６】
段階２．メチル３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（ｉ−１４ｃ）の調製。
【０２０７】
メチル１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（ｉ−１４ｂ）（５．０ｇ、２８．３ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＡｃ（５０ｍＬ）に溶解した。ヨウ素（１４．４ｇ、５６．７ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（６．３ｇ、１１３．５ｍｍｏｌ）を氷冷下に室温で少しずつ添加した。氷浴を取り除き、混合物を室温で１時間撹拌し、その後、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（飽和水溶液、１００ｍＬ）で緩やかにクエンチングして、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を蒸発させ、ｎ−ヘキサンで粉砕した。沈殿した物質をろ過し、乾燥して、表題化合物を褐色固体（５．３ｇ）として収率６２％で得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ９Ｈ７ＩＮ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３０３、実測値：３０３。
【０２０８】
段階３．メチル１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（ｉ−１４ｄ）の調製。
【０２０９】
２５０ｍＬの丸底フラスコに、メチル３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（ｉ−１４ｃ）（１１．７ｇ、３８．７ｍｍｏｌ）、２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド（９．１ｇ、３８．７ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（４．７２ｇ、３８．７ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）を添加した。室温で３分間撹拌した後、ＴＥＡ（１１．２ｍＬ、７７ｍｍｏｌ）を緩やかに添加した。反応混合物を室温で１４時間撹拌した。混合物を水３０ｍＬに注ぎ入れ、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を、水およびブラインで連続的に洗浄した。反応によって生じた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、減圧で濃縮し、黄色固体を得た。残留物を５０／１から１０／１の石油エーテル／ＥｔＯＡｃで溶出するカラムクロマトグラフィによって精製し、表題化合物（１６．５ｇ、収率８４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１７Ｈ９ＣｌＦ３ＩＮ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：５０９、実測値：５０９。
【０２１０】
段階４．メチル３−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−１−イル）−１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（ｉ−１４ｅ）
フラスコに、メチル１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（ｉ−１４ｄ）（５００ｍｇ、０．９８３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−４−カルボキシレート（２７３ｍｇ、１．４７５ｍｍｏｌ）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−Ｉ−プロポキシ−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチルフェニル）］パラジウム（ＩＩ）、メチル−ｔ−ブチルエーテル（８０ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（６４１ｍｇ、１．９６６ｍｍｏｌ）およびジオキサン（４９１５μｌ）を添加した。バイアルに蓋をし、８０℃で一晩加熱した。混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈して、炭酸水素ナトリウム水溶液で２回およびブラインで１回洗浄した。水層を酢酸エチルで１回逆抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥して、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１０−７５％）によって精製し、所望生成物を黄色固体（４８ｍｇ、４７％）として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２７Ｈ２７ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：５６６、実測値：５６６。
【０２１１】
段階５．３−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−１−イル）−１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（ｉ−１４）
バイアルに、メチル３−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−１−イル）−１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（ｉ−１４ｅ）（１７５ｍｇ、０．３０９ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム（７４．０ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１５４６μｌ）および水（１５４６μｌ）を添加し、この溶液を一晩撹拌した。反応物を２Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、次に酢酸エチルで２回洗浄した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過し、濃縮して、所望生成物（１７１ｍｇ、１００％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２６Ｈ２５ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：５５２、実測値：５５２。
【０２１２】
実施例ｉ−１５
４−フルオロ−３−ヨード−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールの調製
【化４０】
2015526444.tif 000046
【０２１３】
４−フルオロ−３−ヨード−１Ｈ−インダゾール（１０ｇ、３８．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ１５０ｍＬ中の溶液に、ＤＨＰ（１１．５ｇ、１２２．４ｍｍｏｌ）およびＰＴＳＡ（７７６ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６時間加熱還流し、冷却して、水に緩やかに注ぎ入れた。混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ×３）で抽出し、抽出物をブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、ＰＥ：ＥＡ＝５０：１から５：１で溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって精製し、表題化合物（７ｇ、５４％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１２Ｈ１２ＦＩＮ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３４７、実測値：３４７。
【０２１４】
実施例ｉ−１６
エチルトランス−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−１−（４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピペリジン−４−カルボキシレートの調製
【化４１】
2015526444.tif 000047
【０２１５】
段階１．エチル１−ベンジル−３−ヒドロキシピペリジン−４−カルボキシレート（ｉ−１６ｂ）の調製
熱電対を備えた５００ｍｌの三つ口フラスコ中、エチル１−ベンジル−３−オキソピペリジン−４−カルボキシレートＨＣｌ塩（２０．０ｇ、６７．２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２００ｍｌ）中の溶液を０℃に冷却し、次いで水素化ホウ素ナトリウム（７．６２ｇ、２０１ｍｍｏｌ）を、過剰なガス発生を回避しながら、７５分間にわたって少しずつ添加した。添加後、混合物を室温で２時間半撹拌した。混合物を０℃に冷却し、Ｈ２Ｏ  ２００ｍｌを滴下してクエンチングし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を、水、次いでブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、ろ過し、減圧下で濃縮して、エチル１−ベンジル−３−ヒドロキシピペリジン−４−カルボキシレートを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１５Ｈ２１ＮＯ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：２６４、実測値：２６４。
【０２１６】
段階２．エチルトランス−１−ベンジル−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）ピペリジン−４−カルボキシレート（ｉ−１６ｃ）の調製
エチル１−ベンジル−３−ヒドロキシピペリジン−４−カルボキシレート（１６．９５ｇ、６３．５ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（１３．１５ｇ、１９３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８５ｍｌ）中の溶液を０℃に冷却し、ＴＢＤＰＳ−Ｃｌ（１５ｍｌ、５８．４ｍｍｏｌ）を充填して、室温で６４時間半撹拌した。混合物を水１００ｍｌで緩やかにクエンチングし、ＭＴＢＥ（２×）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、ろ過し、減圧下でＳｉＯ２上に濃縮して、フラッシュクロマトグラフィ（Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ  ４０ｇ、０−１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、エチルトランス−１−ベンジル−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）ピペリジン−４−カルボキシレートを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ３１Ｈ３９ＮＯ３Ｓｉ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：５０２、実測値：５０２。
【０２１７】
段階３．エチルトランス−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）ピペリジン−４−カルボキシレート（ｉ−１６ｄ）の調製
エチルトランス−１−ベンジル−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）ピペリジン−４−カルボキシレート（１０．２５７ｇ、２０．４４ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（５．８５ｍｌ、１０２ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍｌ）中の溶液を排気し、窒素（３×）を戻し充填して、Ｐｄ−Ｃ（２．０８ｇ、１．９５５ｍｍｏｌ）を充填し、排気して、水素（３×）を戻し充填し、水素のバルーン下に室温で１４時間撹拌した。溶液をセライトでろ過し、ＤＣＭで溶出した。ろ液を減圧下で濃縮し、次にＥｔＯＡｃ  １００ｍｌ中に溶解した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液２００ｍｌと共に激しく撹拌し、層を分離した。合わせた有機物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、エチルトランス−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）ピペリジン−４−カルボキシレートを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２４Ｈ３３ＮＯ３Ｓｉ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４１２、実測値：４１２。
【０２１８】
段階４．エチルトランス−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−１−（４−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピペリジン−４−カルボキシレート（ｉ−１６ｅ）の調製
４−フルオロ−３−ヨード−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（５．００ｇ、１４．４５ｍｍｏｌ）、エチルトランス−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）ピペリジン−４−カルボキシレート（７．９６ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１４．１ｇ、４３ｍｍｏｌ）およびブッフバルトＲｕＰｈｏｓ第一世代プレ触媒（９５３ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）のジオキサン（３５ｍｌ）中の混合物をＮ２でスパージし、密封して、８０℃で２０時間加熱した。混合物をセライトでろ過し、ＥｔＯＡｃで溶出した。有機物を減圧下でＳｉＯ２上に濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ（１０−４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、エチルトランス−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−１−（４−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピペリジン−４−カルボキシレートを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ３６Ｈ４４ＦＮ３Ｏ４Ｓｉ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：６３０、実測値：６３０。
【０２１９】
段階５．エチルトランス−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−１−（４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピペリジン−４−カルボキシレート（ｉ−１６）の調製
添加漏斗および熱電対を備えた２５０ｍｌの三つ口ＲＢＦ中、エチルトランス−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−１−（４−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピペリジン−４−カルボキシレート（８．０ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５６ｍｌ）およびメタノール（１６ｍｌ）中の溶液を、〜５℃の内部温度に冷却し、次に濃塩酸（１０．５ｍｌ、１２８ｍｍｏｌ）を滴下した。溶液を冷浴から取り出し、室温で５１時間撹拌して、次に水で希釈し（温度は〜３０℃に上昇した）、層分離が起こった。ＤＣＭで抽出した後、合わせた有機物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、次いでブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、ろ過し、減圧下で濃縮して、フラッシュクロマトグラフィ（１０−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、エチルトランス−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−１−（４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピペリジン−４−カルボキシレートを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ３１Ｈ３６ＦＮ３Ｏ３Ｓｉ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：５４６、実測値：５４６。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣＬ３）δ  ７．６３（４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．４，６．８Ｈｚ），７．３３（６Ｈ，ｍ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．８，７．９Ｈｚ），４．２７（１Ｈ，ｍ），３．９８（２Ｈ，ｍ），３．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．０，３．８Ｈｚ），３．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ），２．９９（１Ｈ，ｍ），２．８９（１Ｈ，ｍ），２．６３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１１．８，４．１Ｈｚ），２．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ），１．９１（１Ｈ，ｍ），１．１６（３Ｈ，ｍ），０．９７（９Ｈ，ｓ）。
【０２２０】
化合物の調製のための方法
実施例１Ａ
（３Ｒ，４Ｒおよび３Ｓ，４Ｓ）−１−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチルベンゾイル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−メチルピペリジン−４−カルボン酸（１Ａ）の調製
【化４２】
2015526444.tif 000048
【０２２１】
段階１．（３Ｒ，４Ｒおよび３Ｓ，４Ｓ）−１−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−メチルピペリジン−４−カルボン酸（１Ａ）の調製
（３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−１−イル）（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノン（Ａ−１）（２００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）および（３Ｒ，４Ｒおよび３Ｓ，４Ｓ）−３−メチルピペリジン−４−カルボン酸２（１０７ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液にＫ２ＣＯ３（２０７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をマイクロ波によって１００℃で２時間撹拌した。次に混合物を水に注ぎ入れ、ＥＡ（２×４０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製し、表題化合物６０ｍｇ（２６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ１８ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４６７、実測値：４６７；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣＬ３）δ  ８．８３−８．８１（１Ｈ，ｄ），８．６８−８．６６（１Ｈ，ｄ），７．７０−７．６７（２Ｈ，ｍ），７．５８−７．５４（１Ｈ，ｔ），７．５２−７．４８（１Ｈ，ｍ），４．４４−４．４０（２Ｈ，ｍ），３．３７−３．３３（１Ｈ，ｍ），３．１８−３．１２（１Ｈ，ｍ），２．７６−２．７１（１Ｈ，ｍ），２．３７（１Ｈ，ｓ），２．０４−１．９７（１Ｈ，ｍ），１．８３−１．７７（１Ｈ，ｍ），１．０１−０．９７（３Ｈ，ｍ）。
【０２２２】
実施例１Ｂ  
８−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸（１Ｂ）の調製
【化４３】
2015526444.tif 000049
【０２２３】
段階１．メチル８−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシレート（Ｂ−２）の調製
（３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−１−イル）（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノン（Ｂ−１）（２００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、３−（メトキシカルボニル）−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンクロリド２（０．１５ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（０．６５ｇ、２．０ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中に懸濁した。反応混合物をマイクロ波反応器中で１５０℃にて５時間加熱した。生じた混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈した。２Ｍ  ＨＣｌ溶液を添加してｐＨを〜３に調整し、水層を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濃縮し、粗生成物Ｂ−２を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２３Ｈ２０ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４９３、実測値：４９３。
【０２２４】
段階２．８−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸（２Ｂ）の調製
メチル８−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシレート（Ｂ−２）（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（４２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）中の混合物を、室温で１４時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、２Ｍ  ＨＣｌでｐＨ〜３に酸性化して、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製し、所望生成物２Ｂを白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２２Ｈ１８ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４７９、実測値：４７９；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ８．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），７．８０−７．８３（２Ｈ，ｍ），７．６９−７．７３（１Ｈ，ｍ），７．６３−７．６７（１Ｈ，ｍ），４．９３（２Ｈ，ｓ），２．８７−２．９４（１Ｈ，ｍ），２．０５−２．０８（２Ｈ，ｍ），１．９５−２．０２（１Ｈ，ｍ），１．８２−１．８９（３Ｈ，ｍ），１．６６−１．６９（２Ｈ，ｍ）。
【０２２５】
実施例１Ｃ
１−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピロリジン−３−カルボン酸（１Ｃ）の調製
【化４４】
2015526444.tif 000050
【０２２６】
ｂｉｐｐｙｐｈｏｓ（１０ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−アミルアルコール（０．８ｍｌ）中の溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１０ｍｇ、０．００９５ｍｍｏｌ）および水１滴を添加し、均一な反応混合物を維持した。混合物を１５分間撹拌し、次いで（３−ブロモ−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノン（４０ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）、ピロリジン−３−カルボン酸（１４ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（９３ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２でパージし、次に１００℃で１２時間加熱した。混合物をＨ２Ｏで希釈し、有機層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（石油／ＥｔＯＡｃ、２／１）によって精製し、表題化合物１７ｍｇ（４０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２０Ｈ１４ＣｌＦ４Ｎ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４５６、実測値：４５６。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６４−７．６７（２Ｈ，ｍ），７．５１−７．６０（２Ｈ，ｍ），７．０４−７．０９（１Ｈ，ｍ），３．５６−３．７５（４Ｈ，ｍ），３．１７−３．２０（１Ｈ，ｍ），２．２４−２．３０（２Ｈ，ｍ）。
【０２２７】
表１に示す以下の実施例は、スキームＡ、スキームＢおよびスキームＣ中の実施例１Ａ、実施例１Ｂおよび実施例１Ｃについて記載したのと同様の手順に従って調製し、前記手順は本開示を考慮して有機合成の当業者によって達成され得る。
【表２】
2015526444.tif 000051
【０２２８】
2015526444.tif 000052
【０２２９】
2015526444.tif 000053
【０２３０】
2015526444.tif 000054
【０２３１】
実施例２Ａ
１−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピロリジン−３−カルボン酸（２Ａ）の調製
【化４５】
2015526444.tif 000055
【０２３２】
段階１．メチル１−（４−クロロ−１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピペリジン−４−カルボキシレート（Ｄ−１）の調製
フラスコに、（４−クロロ−３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−１−イル）（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノン（１００ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）、メチルピペリジン−４−カルボキシレート（５５．７μｌ、０．４１２ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（７．８５ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）、ＤＬ−プロリン（９．４９ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８５ｍｇ、０．６１９ｍｍｏｌ）およびＮ−メチル−２−ピロリジノン（１０３１μｌ）を添加し、バイアルに蓋をして、マイクロ波中、１４０℃で３０分間加熱した。混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈して、炭酸水素ナトリウム水溶液で２回およびブラインで１回洗浄した。水層を酢酸エチルで１回逆抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥して、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１０−７５％）によって精製し、所望生成物を無色の固体（９ｍｇ、９％）として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２２Ｈ１８Ｃｌ２Ｆ３Ｎ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：５００、実測値：５００。
【０２３３】
段階２．１−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピロリジン−３−カルボン酸（２Ａ）の調製
フラスコに、メチル１−（４−クロロ−１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピペリジン−４−カルボキシレート（Ｄ−１）（９ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム（２．１５４ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）、水（１８０μｌ）、テトラヒドロフラン（１８０μｌ）を添加し、バイアルを室温で２時間撹拌した。反応物を２Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水＋０．１０％ＴＦＡ  ５０−９５％）によって精製し、所望生成物を無色の固体（５ｍｇ、５７％）として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２１Ｈ１６Ｃｌ２Ｆ３Ｎ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４８６、実測値：４８６。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １２．２０（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．００−７．８６（ｍ，２Ｈ），７．７７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４１（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），２．３８（ｂｓ，１Ｈ），１．８２（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，２Ｈ），１．７２−１．５６（ｍ，２Ｈ）。
【０２３４】
表２に示す以下の実施例は、実施例２Ａについて記載したのと同じ手順を用いて作製し、前記手順は本開示を考慮して有機合成の当業者によって達成され得る。
【表３】
2015526444.tif 000056
【０２３５】
実施例３Ａ
１−（１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピペリジン−４−カルボン酸（３Ａ）の調製
【化４６】
2015526444.tif 000057
【０２３６】
段階１．メチル１−（１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピペリジン−４−カルボキシレート（Ｅ−１）の調製
バイアルに、（２−クロロ−６−シクロプロピルフェニル）（４−フルオロ−３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メタノン（９８ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）、メチルピペリジン−４−カルボキシレート（６０．１μｌ、０．４４５ｍｍｏｌ）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−Ｉ−プロポキシ−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチルフェニル）］パラジウム（ＩＩ）、メチル−ｔ−ブチルエーテル付加物（１８．１７ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１４５ｍｇ、０．４４５ｍｍｏｌ）およびジオキサン（１１１２μｌ）を添加した。バイアルに蓋をし、８０℃で一晩加熱した。混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈して、炭酸水素ナトリウム水溶液で２回およびブラインで１回洗浄した。水層を酢酸エチルで１回逆抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥して、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１０−７５％）によって精製し、所望生成物を無色の固体（４８ｍｇ、４７％）として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２４Ｈ２３ＣｌＦＮ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４５６、実測値：４５６。
【０２３７】
段階２．１−（１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピペリジン−４−カルボン酸（３Ａ）の調製
バイアルに、メチル１−（１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピペリジン−４−カルボキシレート（Ｅ−１）（４５ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム（１１．８２ｍｇ、０．４９４ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（４９４μｌ）および水（４９４μｌ）を添加し、反応物を室温で２時間撹拌した。反応物を２Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水＋０．１０％ＴＦＡ  ５０−９５％）によって精製し、所望生成物を無色の固体（１６ｍｇ、３７％）として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２３Ｈ２１ＣｌＦＮ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４４２、実測値：４４２。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ８．３１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４６−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．３１−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６−３．４（ｍ，２Ｈ），２．８５−２．７５（ｍ，２Ｈ），２．４−２．３（ｍ，１Ｈ），１．８１（ｂｓ，２Ｈ），１．７１−１．４７（ｍ，３Ｈ），０．８５−０．７５（ｍ，１Ｈ），０．７５−０．６２（ｍ，２Ｈ），０．５７（ｂｓ，１Ｈ）。
【０２３８】
表３に示す以下の実施例は、実施例３Ａについて記載したのと同じ手順を用いて作製し、前記手順は本開示を考慮して有機合成の当業者によって達成され得る。
【表４】
2015526444.tif 000058
【０２３９】
実施例４Ａおよび４Ｂ
（３Ｒ，４Ｓおよび３Ｓ，４Ｒ）−１−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−メチルピペリジン−４−カルボン酸４Ａ（ラセミ体、トランス）、および（３Ｒ，４Ｒおよび３Ｓ，４Ｓ）−１−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−メチルピペリジン−４−カルボン酸４Ｂ（ラセミ体、シス）の調製
【化４７】
2015526444.tif 000059
【０２４０】
段階１．（３Ｒ，４Ｓおよび３Ｓ，４Ｒ）−メチル１−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−メチルピペリジン−４−カルボキシレート（Ｆ−１ａ、ラセミ体、トランス）、および（３Ｒ，４Ｒおよび３Ｓ，４Ｓ）−メチル１−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−メチルピペリジン−４−カルボキシレート（Ｆ−１ｂ、ラセミ体、シス）の調製
バイアルに、（３−ブロモ−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノン（２２７ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、メチル３−メチルピペリジン−４−カルボキシレート（１２７ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−Ｉ−プロポキシ−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチルフェニル）］パラジウム（ＩＩ）、メチル−ｔ−ブチルエーテル（８８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびジオキサン（１．８ｍｌ）を添加し、溶液をアルゴンで５分間パージした。次に炭酸セシウム（５２５ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）を反応物に添加し、生じた溶液に蓋をして、８０℃で一晩撹拌した。混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈して、炭酸水素ナトリウム水溶液で２回およびブラインで１回洗浄した。水層を酢酸エチルで１回逆抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥して、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１０−７５％）によって精製し、異性体のシス／トランス混合物を無色の固体として得た。さらに精製して、２つの所望生成物（ピーク１、トランス、２１ｍｇ）（ピーク２、シス、３４ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２３Ｈ２０ＣｌＦ４Ｎ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４９８、実測値：４９８。
【０２４１】
段階２．（３Ｒ，４Ｓおよび３Ｓ，４Ｒ）−１−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−メチルピペリジン−４−カルボン酸（４Ａ、ラセミ体、トランス）の調製
バイアルに、（３Ｒ，４Ｓおよび３Ｓ，４Ｒ）−メチル１−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−メチルピペリジン−４−カルボキシレート（Ｆ−１ａ）（２１ｍｇ、ラセミ体、トランス、０．０４２ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（４２２μｌ）、水（４２２μｌ）および水酸化リチウム（５．０５ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）を添加し、生じた混合物を室温で２日間にわたって撹拌した。残留物をメタノールで希釈し、分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水＋０．１０％ＴＦＡ  ６０−９５％）によって精製して、所望生成物を無色の固体（１０．５ｍｇ、５１％）として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２２Ｈ１８ＣｌＦ４Ｎ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４８４、実測値：４８４。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ８．２５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８−７．７５（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５９−３．４５（ｍ，２Ｈ），２．７４（ｔ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．４５−２．４（ｍ，１Ｈ），２．０９−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．８７−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．６３−１．５１（ｍ，１Ｈ），０．８−０．７（ｍ，３Ｈ）。
【０２４２】
段階３．（３Ｒ，４Ｒおよび３Ｓ，４Ｓ）−１−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−メチルピペリジン−４−カルボン酸（４Ｂ、ラセミ体、シス）の調製
シス異性体を、同様に対応するエステル（Ｆ−１ｂ）から加水分解によって調製し、これは、本開示を考慮して有機合成の当業者によって達成され得る。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２２Ｈ１８ＣｌＦ４Ｎ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４８４、実測値：４８４。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ８．２５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７９−７．６９（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１１．１Ｈｚ，１Ｈ），３．５４−３．４８（ｍ，１Ｈ），３．４８−３．４０（ｍ，１Ｈ），２．９９−２．８９（ｍ，１Ｈ），２．７９−２．６４（ｍ，１Ｈ），２．６０−２．５１（ｍ，１Ｈ），２．２７−２．１５（ｍ，１Ｈ），１．７９−１．６８（ｍ，１Ｈ），１．６３−１．５２（ｍ，１Ｈ），０．８７−０．８（ｍ，３Ｈ）。
【０２４３】
実施例５Ａ
８−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸（５Ａ）
【化４８】
2015526444.tif 000060
【０２４４】
段階１．メチル８−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシレート
ジオキサン（１．０ｍＬ）に溶解した（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル）（４−フルオロ−３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メタノン（３５ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）を含むバイアルに、（メチル８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシレート（２５．３ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）、ブッフバルトＲｕＰｈｏｓインドリンプレ触媒（５．４４ｍｇ、０．００７５ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（７５ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃に加熱しながら一晩撹拌した。反応物を室温に冷却し、ＴＨＦ（１ｍＬ）で希釈して、ろ過し、黄色の溶液を収集して、これをさらに精製することなく段階２に進めた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２４Ｈ２１ＣｌＦ４Ｎ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：５１０、実測値：５１０。
【０２４５】
段階２．８−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸の調製
段階１からの溶液としてメチル８−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシレート（Ｇ−１）を含むバイアルに、１Ｎ水酸化リチウム溶液を添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。ＤＭＳＯ（１．０ｍＬ）を添加して粗試料を溶解し、この物質をマストリガー分取ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製して、表題化合物１３．２ｍｇ（３５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２３Ｈ１９ＣｌＦ４Ｎ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４９６、実測値：４９６。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）ｄ  ８．２３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｓ，２Ｈ），２．５８（ｍ，１Ｈ），１．６８（ｍ，８Ｈ）。
【０２４６】
表４に示す以下の実施例は、実施例５Ａについて記載したのと同じ手順を用いて作製し、前記手順は本開示を考慮して有機合成の当業者によって達成され得る。
【表５】
2015526444.tif 000061
【０２４７】
実施例６Ａおよび６Ｂ
（３Ｓ，４Ｒまたは３Ｒ，４Ｓ）−１−（１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−ヒドロキシピペリジン−４−カルボン酸（６Ａ）、および（３Ｒ，４Ｓまたは３Ｓ，４Ｒ）−１−（１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−ヒドロキシピペリジン−４−カルボン酸（６Ｂ）の調製
【化４９】
2015526444.tif 000062
【０２４８】
段階１．（３Ｓ，４Ｒおよび３Ｒ，４Ｓ）−エチル３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−１−（１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピペリジン−４−カルボキシレート（Ｈ−１）の調製
フラスコに、（３Ｓ，４Ｒおよび３Ｒ，４Ｓ）−エチル３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−１−（４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピペリジン−４−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．３６６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２５６μｌ、１．４６６ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２２．３９ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１２２２μｌ）、および２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイルクロリド（１５８ｍｇ、０．７３３ｍｍｏｌ）を添加し、生じた溶液を室温で一晩撹拌した。次に反応物を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン０−６５％）によって精製して、所望生成物を無色の固体（１６７ｍｇ、６２％）として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ４１Ｈ４３ＣｌＦＮ３Ｏ４Ｓｉ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：７２４、実測値：７２４。
【０２４９】
段階２．（３Ｓ，４Ｒまたは３Ｒ，４Ｓ）−エチル１−（１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−ヒドロキシピペリジン−４−カルボキシレート（Ｈ−２ａ）、および（３Ｒ，４Ｓまたは３Ｓ，４Ｒ）−エチル１−（１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−ヒドロキシピペリジン−４−カルボキシレート（Ｈ−２ｂ）の調製
バイアルに、（３Ｓ，４Ｒおよび３Ｒ，４Ｓ）−エチル３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−１−（１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピペリジン−４−カルボキシレート（Ｈ−１）（１６５ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（２２７８μｌ）およびＴＢＡＦ（４５６μｌ、０．４５６ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を、５０℃で２時間加熱した。反応物を冷却し、飽和塩化アンモニウムで希釈した。混合物を酢酸エチルで希釈し、塩化アンモニウム水溶液で１回およびブラインで１回洗浄した。水層を酢酸エチルで１回逆抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥して、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１０−７５％）によって精製し、所望生成物を得て、これをキラル分離によって分離し、２つの別々のエナンチオマーを得た。ピーク１−（１９．６ｍｇ、１７％）、ピーク２−（１９ｍｇ、１７％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２５Ｈ２５ＣｌＦＮ３Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４８６、実測値：４８６。
【０２５０】
段階３：（３Ｓ，４Ｒまたは３Ｒ，４Ｓ）−１−（１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−ヒドロキシピペリジン−４−カルボン酸（６Ａ）の調製
フラスコに、（３Ｓ，４Ｒまたは３Ｒ，４Ｓ）−エチル１−（１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−ヒドロキシピペリジン−４−カルボキシレート（Ｈ−２ａ）（１９．６ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム（９．７ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（５３８μｌ）および水（２６９μｌ）を添加し、溶液を室温で２時間撹拌した。反応物を２Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、次に酢酸エチルで２回洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水＋０．１０％ＴＦＡ  ５０−９５％）によって精製し、所望生成物を無色の固体（１０．７ｍｇ、５７％）として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２３Ｈ２１ＣｌＦＮ３Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４５８、実測値：４５８。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ８．３１（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ），７．７０（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７−３．６（ｍ，２Ｈ），３．５８−３．４５（ｍ，１Ｈ），２．６７（ｔ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），２．６−２．５（ｍ，１Ｈ），２．２４−２．１３（ｍ，１Ｈ），１．８７−１．７６（ｍ，１Ｈ），１．７−１．５（ｍ，２Ｈ），０．８４−０．７４（ｍ，１Ｈ），０．７２−０．６３（ｍ，２Ｈ），０．６２−０．５２（ｍ，１Ｈ）。
【０２５１】
段階４：３Ｒ，４Ｓまたは（３Ｓ，４Ｒ）−１−（１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−ヒドロキシピペリジン−４−カルボン酸（６Ｂ）の調製：
他のエナンチオマーエステル（Ｈ−２ｂ）を、本開示を考慮して有機合成の当業者によって達成され得るように、加水分解し、精製して、所望の最終生成物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２３Ｈ２１ＣｌＦＮ３Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４５８、実測値：４５８。
【０２５２】
表５に示す以下の実施例は、スキームＨ中の実施例６Ａおよび６Ｂについて記載したのと同様の手順に従って調製し、前記手順は本開示を考慮して有機合成の当業者によって達成され得る。
【表６】
2015526444.tif 000063
【０２５３】
実施例７Ａ
（３Ｒ，４Ｒおよび３Ｓ，４Ｓ）−１−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−ヒドロキシピペリジン−４−カルボン酸（７Ａ）の調製
【化５０】
2015526444.tif 000064
【０２５４】
段階１．（３Ｒ，４Ｒおよび３Ｓ，４Ｓ）−エチル１−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−ヒドロキシピペリジン−４−カルボキシレート（Ｉ−１）の調製
フラスコに、（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル）（４−フルオロ−３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メタノン（５００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、エチル３−ヒドロキシピペリジン−４−カルボキシレート（３１４ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ、シス／トランス異性体の混合物、比率〜１．５：１）、ＤＭＦ（５．３ｍｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（３１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（８６９ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）および２−イソブチリルシクロヘキサノン（５４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５分間脱気し、密封して、９０℃で１２時間加熱した。混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃとＨ２Ｏで希釈した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィ（１０−７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、シス異性体とトランス異性体の混合物を得て、これを分取ＴＬＣ（５％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）によって再精製し、所望のシス異性体（より極性が低い）を主生成物として、少量のトランス異性体（より極性が高い）副生成物と共に得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２３Ｈ１９ＣｌＦ４Ｎ３Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：５１４、実測値：５１４。ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．３９（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），７．６７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５３−７．６１（ｍ，４Ｈ），７．０６−７．０９（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｂｒｓ，１Ｈ），４．１８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７４−３．８７（ｍ，２Ｈ），２．９９−３．１０（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｔ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），２．５３−２．５７（ｍ，１Ｈ），２．１７−２．２３（ｍ，１Ｈ），１．８３−１．８６（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２５５】
段階２．（３Ｒ，４Ｒおよび３Ｓ，４Ｓ）−１−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−ヒドロキシピペリジン−４−カルボン酸（７Ａ）の調製
（３Ｒ，４Ｒおよび３Ｓ，４Ｓ）−エチル１−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−ヒドロキシピペリジン−４−カルボキシレート（Ｉ−１）（１８ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ、シス異性体、ラセミ体）のＴＨＦ（１ｍｌ）／ＭｅＯＨ（０．５ｍｌ）中の溶液に、水酸化リチウム（０．１７５ｍｌ、０．１７５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。ＴＬＣは完了を示した。混合物を２Ｎ  ＨＣｌでｐＨ＝３〜４に酸性化し、抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して、分取ＨＰＬＣによって精製し、所望生成物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２１Ｈ１６ＣｌＦ４Ｎ３Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４８６、実測値：４８６。ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １２．０７（ｂｒｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６９−７．７７（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｂｒｓ，１Ｈ），４．０５（ｓ，１Ｈ），３．５７−３．６２（ｍ，２Ｈ），２．９３（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７１（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１２Ｈ），１．９４−１．９９（ｍ，１Ｈ），１．４８−１．５１（ｍ，１Ｈ）。
【０２５６】
実施例８Ａ
（３Ｒ，４Ｒ）−１−（１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−４−カルボン酸（８Ａ）の調製
【化５１】
2015526444.tif 000065
【０２５７】
段階１．（３Ｒ，４Ｒおよび３Ｓ，４Ｓ）−エチル１−（１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−４−カルボキシレート（Ｊ−１）の調製
（２−クロロ−６−シクロプロピルフェニル）（４−フルオロ−３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メタノン（２００ｍｇ、０．４５４ｍｍｏｌ）、（３Ｒ，４Ｒおよび３Ｓ，４Ｓ）−エチル３−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−４−カルボキシレート（１１０ｍｇ、０．５９０ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（４４４ｍｇ、１．３６２ｍｍｏｌ）およびブッフバルトＲｕＰｈｏｓプレ触媒（５５．６ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）のジオキサン（２．２ｍｌ）中の混合物を５分間脱気し、８０℃で１４時間加熱した。ＬＣＭＳは、多少の未反応ヨウ化物と共に、生成物の形成を示した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃとＨ２Ｏで希釈した。有機層を分離し、ブラインで洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィ（１０−７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、所望生成物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２６Ｈ２７ＣｌＦＮ３Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：５００、実測値：５００。ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．３６（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），７．６１−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．４．４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１１−７．１５（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０９−４．１６（ｍ，２Ｈ），３．７０−３．７２（ｍ，１Ｈ），３．３５−３．５０（ｍ，３Ｈ），３．１５−３．２１（ｍ，３Ｈ），２．２５−２．３０（ｍ，１Ｈ），１．７３−１．７９（ｍ，１Ｈ），１．５０−１．５６（ｍ，１Ｈ），１．１９−１．２５（ｍ，６Ｈ），０．７９−０．８４（ｍ，１Ｈ），０．６６−０．７５（ｍ，２Ｈ），０．５５−０．６１（ｍ，１Ｈ）。
【０２５８】
段階２．（３Ｒ，４Ｒおよび３Ｓ，４Ｓ）−１−（１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−４−カルボン酸（８Ａ）の調製
（３Ｒ，４Ｒおよび３Ｓ，４Ｓ）−エチル１−（１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−４−カルボキシレート（３２ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍｌ）中の溶液に、１Ｍ  ＬｉＯＨ（１．２８ｍｌ、１．２８０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で４時間加熱し、冷却して、１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ＝３−４に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出して、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して、濃縮し、最終生成物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２４Ｈ２３ＣｌＦＮ３Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４７２、実測値：４７２。ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．３５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５６−３．６０（ｍ，１Ｈ），３．３８−３．４１（ｍ，１Ｈ），２．９０−３．１６（ｍ，２Ｈ），２．１９−２．２４（ｍ，１Ｈ），１．７４−１．７７（ｍ，１Ｈ），１．３９−１．４７（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｓ，３Ｈ），０．７８−０．８７（ｍ，１Ｈ），０．６５−０．７２（ｍ，２Ｈ），０．５４−０．５７（ｍ，１Ｈ）。
【０２５９】
実施例９Ａおよび９Ｂ
（３Ｓ，４Ｒまたは３Ｒ，４Ｓ）−１−（１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−４−カルボン酸（９Ａ）、および（３Ｒ，４Ｓまたは３Ｓ，４Ｒ）−１−（１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−４−カルボン酸（９Ｂ）の調製
【化５２】
2015526444.tif 000066
【０２６０】
段階１．（３Ｓ，４Ｒまたは３Ｒ，４Ｓ）−エチル１−（１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−４−カルボキシレート（Ｋ−１ａ）、および（３Ｒ，４Ｓまたは３Ｓ，４Ｒ）−エチル１−（１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−４−カルボキシレート（Ｋ−１ｂ）の調製
（２−クロロ−６−シクロプロピルフェニル）（４−フルオロ−３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メタノン（４００ｍｇ、０．９０８ｍｍｏｌ）、（３Ｓ，４Ｒおよび３Ｒ，４Ｓ）−エチル３−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−４−カルボキシレート（２２１ｍｇ、１．１８０ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（８８７ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）ならびにブッフバルトＲｕＰｈｏｓプレ触媒（１１１ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）のジオキサン（４．５ｍｌ）中の混合物を、５分間脱気し、８０℃で１４時間加熱した。ＬＣＭＳは、多少の未反応ヨウ化物と共に、生成物の形成を示した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃとＨ２Ｏで希釈した。有機層を分離し、ブラインで洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィ（１０−７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、ラセミ生成物２６ｍｇを得た。この物質をキラル分離（カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ、２１×２５０ｍｍ、ＣＯ２中１０％ＭｅＯＨ）によって分離し、２つのエナンチオマー：ピーク１（Ｋ−１ａ、５．２４分）６ｍｇおよびピーク２（Ｋ−１ｂ、７．０５分）７ｍｇを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２６Ｈ２７ＣｌＦＮ３Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：５００、実測値：５００。ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．３６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６１−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，３．６Ｈｚ）１Ｈ），４．１０−４．１６（ｍ，２Ｈ），３．７０−３．７３（ｍ，１Ｈ），３．３６−３．５０（ｍ，３Ｈ），３．１５−３．２２（ｍ，１Ｈ），２．２４−２．３０（ｍ，１Ｈ），１．７４−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．４９−１．５７（ｍ，１Ｈ），０．８１−０．８９（ｍ，１Ｈ），０．６７−０．７７（ｍ，２Ｈ），０．５４−０．６０（ｍ，１Ｈ）。
【０２６１】
段階２．（３Ｓ，４Ｒまたは３Ｒ，４Ｓ）−１−（１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−４−カルボン酸（９Ａ）の調製
（３Ｓ，４Ｒまたは３Ｒ，４Ｓ）−エチル１−（１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−４−カルボキシレート（Ｋ−１ａ）（６ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍｌ）／ＭｅＯＨ（１．０００ｍｌ）中の溶液に、ＬｉＯＨ（０．３６０ｍｌ、０．３６０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で２時間加熱した。ＴＬＣは完了を示した。混合物を冷却し、１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ＝３−４に酸性化して、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して、表題化合物の最終生成物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２４Ｈ２３ＣｌＦＮ３Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４７２、実測値：４７２。
【０２６２】
段階３．（３Ｒ，４Ｓまたは３Ｓ，４Ｒ）−１−（１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−４−カルボン酸（９Ｂ）。
【０２６３】
他方のエナンチオマーを、本開示を考慮して有機合成の当業者によって達成され得るように、エナンチオマーエステル（Ｋ−１ｂ）から同様に調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２４Ｈ２３ＣｌＦＮ３Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４７２、実測値：４７２。
【０２６４】
実施例１０Ａ
１−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−オキソピペリジン−４−カルボン酸（１０Ａ）の調製
【化５３】
2015526444.tif 000067
【０２６５】
１−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピペリジン−４−カルボン酸（７５ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）およびＮａＩＯ４（６０ｍｇ、０．３０９ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（３０ｍＬ）中の溶液に、Ｎ２下、ＲｕＣｌ３（６６ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２０℃で３時間撹拌した。懸濁液をセライトのパッドでろ過し、ＥｔＯＨで洗浄した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）によって精製し、表題生成物（１５ｍｇ、収率：２０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２１Ｈ１４ＣｌＦ４Ｎ３Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４８４、実測値：４８４。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５０−７．６４（４Ｈ，ｍ），７．０１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），３．６０−３．７５（２Ｈ，ｍ），２．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），２．７４−２．８５（２Ｈ，ｍ），２．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），２．００−２．１４（１Ｈ，ｍ）。
【０２６６】
実施例１１Ａ
１−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−メチルピペリジン−４−カルボン酸（１１Ａ）の調製
【化５４】
2015526444.tif 000068
【０２６７】
段階１．メチル１−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−メチルピペリジン−４−カルボキシレート（Ｍ−１）の調製
メチル２−メチルピペリジン−４−カルボキシレート（６７ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、シス／トランス異性体の混合物、ラセミ体）、（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル）（４−フルオロ−３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メタノン（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２０９ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）のジオキサン（１ｍＬ）中の溶液に、Ｎ２下、Ｐｄ−Ｒｕｐｈｏｓプレ触媒（２０ｍｇ）を添加した。混合物を９０℃−１００℃で一晩撹拌した。残留物を分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）によって精製し、表題化合物（２０ｍｇ、収率：１９％、シス／トランス異性体の混合物、ラセミ体）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２３Ｈ２０ＣｌＦ４Ｎ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４９８、実測値：４９８。
【０２６８】
段階２．１−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−メチルピペリジン−４−カルボン酸（１１Ａ）の調製
メチル１−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−メチルピペリジン−４−カルボキシレート（Ｍ−１）（４０ｍｇ、８０μｍｏｌ）のジオキサン（１ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＯＨ（８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）を添加した後、混合物をＨＣｌ（水溶液）でｐＨ＝１−２に調整し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を減圧下で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ（水中アセトニトリル＋０．７５％トリフルオロ酢酸）によって精製して、表題化合物（３０ｍｇ、収率：７７％、シス／トランス異性体の混合物、ラセミ体）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２２Ｈ１８ＣｌＦ４Ｎ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４８４、実測値：４８４。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ８．２４−８．３５（１Ｈ，ｍ），７．７６−７．８４（２Ｈ，ｍ），７．６５−７．７３（２Ｈ，ｍ），７．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，１０．０Ｈｚ），３．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ），３．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．５２，６．２６Ｈｚ），２．８１−２．９４（１Ｈ，ｍ），２．４５−２．５０（１Ｈ，ｍ），１．８９−１．９０（２Ｈ，ｍ），１．６１−１．８２（２Ｈ，ｍ），１．０５−１．１０（３Ｈ，ｍ）。
【０２６９】
実施例１２Ａ
１−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（３−メトキシアゼチジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピペリジン−４−カルボン酸（１２Ａ）の調製
【化５５】
2015526444.tif 000069
【０２７０】
バイアルに、３−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−１−イル）−１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（５０ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）、３−メトキシアゼチジンヒドロクロリド（１６．７９ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５１．７ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（９０６μｌ）およびＤＩＰＥＡ（６３．３μｌ、０．３６２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で２時間撹拌した。次にＴＦＡ（１７４μｌ、２．２６５ｍｍｏｌ）を溶液に滴下し、生じた溶液をさらに２時間撹拌した。次に反応物を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水＋０．１０％ＴＦＡ  ５０−１００％）によって精製して、所望生成物を無色の固体（１９ｍｇ、３７％）として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２６Ｈ２４ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：５６５、実測値：５６５。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ８．６１（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｂｓ，１Ｈ），４．３０−４．１９（ｍ，２Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，２Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），２．９２（ｔ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２Ｈ），２．４５−２．３５（ｍ，１Ｈ），１．８１（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），１．６−１．５（ｍ，２Ｈ）。
【０２７１】
表６に示す以下の実施例は、スキームＮ中の実施例１２Ａについて記載したのと同様の手順に従って調製し、前記手順は本開示を考慮して有機合成の当業者によって達成され得る。
【表７】
2015526444.tif 000070
【０２７２】
生物学的アッセイ
本発明の化合物はＲＯＲγＴ活性を阻害する。ＲＯＲγＴ活性の活性化は、例えば生化学的ＴＲ−ＦＲＥＴアッセイを用いて測定することができる。そのようなアッセイでは、補因子由来ペプチドとヒトＲＯＲγＴ−リガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）との相互作用を測定することができる。ＴＲ−ＦＲＥＴ技術は、補因子由来ペプチドの存在下で、リガンドとＬＢＤとの相互作用に関する情報を与える高感度生化学的近接アッセイである（Ｚｈｏｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ  ２５：５４−６１，２００１）。
【０２７３】
ＲＯＲγＴの新規アンタゴニストを同定するため、ＲＯＲγＴとそのコアクチベータペプチドＳＲＣ１＿２との相互作用を用いるアッセイを開発した。このペプチドは、ＬＸＸＬＬ（配列番号：１）（例えばＮＲボックス）モチーフとのその相互作用を通してＲＯＲγＴへのコアクチベータの動員を模倣する（Ｘｉｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１７５：３８００−０９，２００５；Ｋｕｒｅｂａｙａｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．３１５：９１９−２７，２００４；Ｊｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  ２４：９２３−２９，２０１０）。ＲＯＲγ−リガンド結合ドメインＴＲ−ＦＲＥＴアッセイを、以下のプロトコルに従って実施した。
【０２７４】
ＨＩＳ標識ＲＯＲγ−ＬＢＤタンパク質を、バキュロウイルス発現系を使用してＳＦ９細胞において発現させた。ＲＯＲγ−ＬＢＤタンパク質をグルタチオンセファロースクロマトグラフィによって精製した。別途に、いかなる組換えタンパク質も発現しないＳＦ９細胞を溶解し、溶解物を精製したＲＯＲγ−ＬＢＤに溶解物０．２５μｌ（１０，０００  ＳＦ９細胞から）／ｎＭ精製タンパク質で添加した。次に混合物をアッセイ緩衝液（５０ｍＭトリス  ｐＨ７．０、５０ｍＭ  ＫＣｌ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．１ｍＭ  ＤＴＴ）に希釈し、３８４ウェルのアッセイプレートにおいて３ｎＭのＲＯＲγ−ＬＢＤ最終濃度を得た。
【０２７５】
試験する化合物を、Ｅｃｈｏ  ５５０液体ハンドラー（Ｌａｂｃｙｔｅ，ＣＡ）により、Ａｃｏｕｓｔｉｃ  Ｄｒｏｐｌｅｔ  Ｅｊｅｃｔｉｏｎ技術を用いてアッセイプレートに注入した。
【０２７６】
コアクチベータＳＲＣ１（ビオチン−ＣＰＳＳＨＳＳＬＴＥＲＨＫＩＬＨＲＬＬＱＥＧＳＰＳ）（配列番号：２）由来のビオチニル化ＬＸＸＬＬペプチドの原液をアッセイ緩衝液中で調製し、各々のウェルに添加した（最終濃度１００ｎＭ）。ユウロピウム標識抗ＨＩＳ抗体（最終濃度１．２５ｎＭ）およびＡＰＣ結合ストレプトアビジン（最終濃度８ｎＭ）の溶液も各ウェルに添加した。
【０２７７】
最終的なアッセイ混合物を４℃で一晩インキュベートし、蛍光シグナルをＥｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダーで測定した：（励起フィルター＝３４０ｎｍ；ＡＰＣ発光＝６６５ｎｍ；ユウロピウム発光＝６１５ｎｍ；ダイクロイックミラー＝Ｄ４００／Ｄ６３０；遅延時間＝１００μｓ、積分時間＝２００μｓ）。試験化合物についてのＩＣ５０値を、６６５ｎｍでの蛍光シグナルを６１５ｎｍでの蛍光シグナルで除した商から算出した。
【０２７８】
生物学的データ
以下の表は、本発明に関して開示された生物学的データを一覧で示す：
【表８】
2015526444.tif 000071
【０２７９】
2015526444.tif 000072
【配列表】
2015526444000001.app
【国際調査報告】
2015526444.tif 000083