(57)【要約】  本開示は、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ−Ｉ（ＣＰＴ−Ｉ）調節剤と任意に他の抗脂質剤とを含む組成物を局所適用することで、皮膚の外観の改善、特にはセルライトのような皮下脂肪の過剰な蓄積及び／又は産生の１つ以上の兆候及びそれに関連する状態を、処置し、改善し、予防し、遅延させ、及び／又は向上させるための方法を記載する。また、本開示には、皮膚の外観を処置し、予防し及び改善する、特には皮膚の皮下脂肪の喪失を処置し、予防し、改善し、軽減し及び／又は取り除くための組成物と方法が記載され、当該組成物は、脂質合成を刺激する天然植物成分を含む。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
過剰な脂質によって特徴付けられる皮膚の状態を処置するための方法であって、美容上許容できる媒体に含まれる少なくとも１種の有効量のカルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ−１（ＣＰＴ−１）刺激剤を、それを必要とする皮膚に、前記皮膚の外観を改善するのに十分な時間、局所適用することを含む、方法。
【請求項２】
前記少なくとも１種のＣＰＴ−１刺激剤は、ベザフィブレート、フェノフィブレート、カプサイシン、クルクミン、ドコサヘキサエン酸、（−）−エピガロカテキン−３−没食子酸塩、カフェイン、アウラプテン、Ｒ−アルファ−リポ酸、アセチル−Ｌ−カルニチン、トランス−１０，シス−１２共役リノール酸、大豆イソフラボン、Ｌ−カルニチン、つるれいし、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体ベータ／デルタアゴニストＧＷ５０１５１６、レキシノイド、チアゾリジンジオン、アルファ−リノレン酸、テトラヒドロ−４−メチレン−２Ｒ−オクチル−５−オキソ−３Ｓ−フランカルボン酸（Ｃ７５）、ビグアニド（ブホルミン）、ゲネステイン、ＢＨＬＨＢ２タンパク質の阻害剤、３，５−ジヒドロキシ安息香酸誘導体、ヒドロキサム酸誘導体、及びその組み合わせからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
皮膚の状態は、セルライトである、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
皮膚の状態は、にきびである、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
皮膚の状態は、油性肌である、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
美容上許容できる媒体に含まれる前記少なくとも１種のＣＰＴ−１刺激剤は、少なくとも１種の他の抗脂質剤をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記少なくとも１種の他の抗脂質剤は、ホスホジエステラーゼ阻害剤、アデニル酸シクラーゼ活性化剤、脂肪分解刺激剤、ベータ−アドレナリン受容体アゴニスト、アルファ−２−アドレナリン受容体アンタゴニスト、キサンチンアナログ、フォルスコリン、コリウスのフォルスコリ抽出物、サンザシ（ｈａｗｔｈｏｒｎｅ）抽出物、コーラの木抽出物、イソプロテレノール、ヨヒンビン、イチョウ（Ｇｉｎｋｇｏ  ｂｉｌｏｂａ）抽出物、エゴマ油、及びその組み合わせからなる群から選択される少なくとも１種の物質を含む、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
美容上許容できる媒体に含まれる前記少なくとも１種のＣＰＴ−１刺激剤は、少なくとも１種のコラーゲン及び／又はエラスチン刺激剤をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
セルライトに過去に影響を受けた部位におけるセルライトの再発を少なくする方法であって、美容上許容できる媒体に含まれる少なくとも１種の有効量のＣＰＴ−１刺激剤を、その部位に、前記皮膚の外観を改善するのに十分な時間、局所適用することを含む、方法。
【請求項１０】
美容上許容できる媒体に少なくとも１種の有効量のＣＰＴ−１刺激剤を含む、過剰な脂質によって特徴付けられる皮膚の状態を処置するためのパーソナルケア又は美容組成物。
【請求項１１】
キサンチンアナログ、フォルスコリン、コレウスのフォルスコリ抽出物、サンザシ（ｈａｗｔｈｏｒｎｅ）抽出物、コーラの木抽出物、イソプロテレノール、ヨヒンビン、イチョウ（Ｇｉｎｋｇｏ  ｂｉｌｏｂａ）抽出物、エゴマ油、ホスホジエステラーゼ阻害剤、アデニル酸シクラーゼ活性化剤、脂肪分解刺激剤、ベータ−アドレナリン受容体アゴニスト、アルファ−２−アドレナリン受容体アンタゴニスト、及びその組み合わせからなる群から選択される少なくとも１種の他の抗脂質剤をさらに含む、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
少なくとも１種のコラーゲン及び／又はエラスチン刺激剤をさらに含む、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１３】
培養した脂肪細胞を、候補化合物に接触させること；
前記脂肪細胞からのＣＰＴ−１発現ｍＲＮＡを測定すること；及び
興味のある前記化合物で処理した脂肪細胞からのＣＰＴ−１のｍＲＮＡ発現レベルを、未処理の対照の脂肪細胞からのＣＰＴ−１のｍＲＮＡレベルと比較すること、を含み、
ＣＰＴ−１のｍＲＮＡ発現レベルを減少させた候補化合物がＣＰＴ−１阻害剤と決められ、ＣＰＴ−１のｍＲＮＡ発現レベルを増加させた候補化合物がＣＰＴ−１刺激剤と決められる、ＣＰＴ−１調節剤の同定方法。
【請求項１４】
請求項１３に記載の方法で同定されたＣＰＴ−１調節剤を含む、美容組成物。
【請求項１５】
（ｉ）脂肪細胞を培養すること；
（ｉｉ）前記脂肪細胞でトリグリセリドが合成されるのに十分な時間と条件下で、興味のある前記化合物で前記脂肪細胞の一部を処理し、脂肪細胞の陰性対照として、興味のある前記化合物なしで同じように前記脂肪細胞の他の一部を処理すること；
（ｉｉｉ）前記脂肪細胞を溶解し、前記トリグリセリドを放出させること；
（ｉｖ）放出された前記トリグリセリドの濃度を測定すること；及び
（ｖ）興味のある前記化合物で処理された脂肪細胞から放出されたトリグリセリドの濃度を、対照から放出されたトリグリセリドの濃度と比較すること、をさらに含み、
好適な活性成分が、前記対照と比較して溶解された脂肪細胞からのトリグリセリドの濃度を増加又は減少させる興味のある化合物として同定される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
請求項１５に記載の方法で同定された、セルライトの処置のための活性成分を含む美容組成物。
【請求項１７】
皮下の脂質の不足によって特徴付けられる皮膚の状態の処置方法であって、美容上許容できる媒体に含まれる少なくとも１種の有効量のカルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ−１（ＣＰＴ−１）阻害剤を、それを必要とする皮膚に、前記皮膚の美的外観を改善するのに十分な時間、局所適用することを含む、方法。
【請求項１８】
皮膚の美的外観の改善方法であって、美容上許容できる媒体に含まれる少なくとも１種の有効量の、ヒト前脂肪細胞におけるカルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ−１（ＣＰＴ−１）を調節できる物質を、それを必要とする皮膚に、前記皮膚の美的外観を改善するのに十分な時間、局所適用することを含む、方法。
【請求項１９】
皮膚に抗老化作用をもたらす方法であって、美容上許容できる媒体に含まれる少なくとも１種の有効量の、ヒト前脂肪細胞におけるカルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ−１（ＣＰＴ−１）を調節できる物質を、それを必要とする皮膚に、前記皮膚の皮膚科学的な老化の兆候を、予防し、改善し、阻害し、及び／又は軽減するのに十分な時間、局所適用することを含む、方法。
【請求項２０】
美的外観の改善が、プロコラーゲンの産生の増加によって特徴付けられる、請求項１８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、概して、皮膚への局所適用のためのカルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ−１（ＣＰＴ−１）の発現調節剤を含む組成物に関する。本発明の組成物は、皮膚に利益をもたらし、特に、（１）脂肪の酸化に重要な酵素であるＣＰＴ−１の発現を刺激することで、セルライトの影響を受けた皮膚の状態と外観を改善すること；（２）皮膚に抗老化作用をもたらし、及び／又は皮膚の美的外観を改善すること；及び／又は（３）ＣＰＴ−１の発現を阻害することで、結果皮膚における脂質産生（“脂質生成”）を刺激し、皮下脂肪、特には顔面脂肪の減少、皮膚のたるみ、しわ、乾燥肌などの処置及び予防に好適である。
【背景技術】
【０００２】
美容産業では、皮膚における有害な変化に対抗するために皮膚に局所適用される製品を開発することに積極的な関心がある。上記変化を逆行させ、あるいは未然に防ぐ美容製品への需要が高まっている。消費者は、自身の皮膚の外観を改善し、さらに特には皮膚老化の明白な兆候を減らすために努力し続けている。不要な兆候は、小じわ及びしわ、皮膚のたるみ又は萎縮、柔軟性、厚み、肉付き、緊張状態、弾性、弾力性及び堅さの減少などであって、老化の上記兆候に有効で、より広くは抗老化及び／又は抗しわ作用をもたらす製品に対する必要性が残されている。
【０００３】
ヒトの皮膚は、２つの層：外的要素に対する解剖学的障壁をもたらし、体内環境を維持する表面表皮と、表皮に栄養及び構造的支持を与える下層真皮に大きく分けられる。表皮は、角化し、層状で、うろこ状の上皮を含み、上皮は４つのタイプの細胞：角化細胞、メラニン細胞、メルケル細胞、及びランゲルハンス細胞で構成され、主要な表皮の細胞は角化細胞である。それは、いくつかの副層（最深部から表面へ）：表皮基底層／基底層、有棘層、顆粒層及び角質層から構成される。角化幹細胞の有糸分裂で発生する角化細胞は、基底層に由来し、層を通って上がる。これらの細胞が皮膚表面に移動するにつれて、それらは徐々に分化し、無核になり、扁平になり、かつ高度に角化する。この過程で、角化細胞は、高度に組織化される。これらは、相互の間で、ケラチンタンパク質及び脂質の排出を介してデスモソーム、細胞接合を形成し、皮膚を強くする細胞外マトリクスを形成する。最終的に、角化細胞は死滅し、角質層を形成する。表皮は、防水性をもたらし、感染及び他の外的要素に対する障壁として機能する。通常かつ健常な皮膚では、角化細胞が落ち、３０日ごとに継続的に置き換わる。老化した皮膚では、角化細胞の更新速度が低下しているので、角質層がその湿気を維持する能力を失い、皮膚が乾燥する。
【０００４】
グリコサミノグリカン（ＧＡＧｓ）は、組織の構造的な整合性を維持し、流体バランスを維持するために体で産生される。ＧＡＧｓは、天然の保湿剤及び表皮細胞間の潤滑剤として供給され、コラーゲンの分解に寄与する紫外線暴露又は炎症によって活性化される一方で、新たなコラーゲンの形成を阻害する酵素であるマトリクスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰｓ）の産生を阻害する。局所のグリコサミノグリカンの補充は、マトリクス分解及び結果として生じるしわの形成を遅らせ、あるいは予防するために酵素バランスの一時的な回復をもたらすことに役立つ。
【０００５】
ヒアルロン酸は、コラーゲンの合成、修復、及び水和を促進し、表皮の主要な成分であるＧＡＧのタイプであって、組織修復に関与する。皮膚が過度の紫外線Ｂに暴露された場合、それが炎症（日焼け）を起こし、真皮における細胞がその分ヒアルロン酸の産生を停止し、その分解速度が速まる。そして、ヒアルロン酸の分解産物が、紫外線暴露後の皮膚に蓄積する。ＨＡは、通常の表皮で重要な役割を果たす。通常の皮膚では、増殖した角化細胞が見られる表皮の基底層でＨＡが相対的に高い濃度で見られる。細胞外空間を維持すること及び開いたうえに水和した構造を栄養の通過のためにもたらすことが表皮におけるＨＡの主要な機能である。ＨＡ含量はレチノイン酸（ビタミンＡ）の存在で増加する。皮膚の光損傷及び老化に対するレチノイン酸の考えられている作用は、少なくとも一部では、皮膚のＨＡ含量の増加、組織の水和の増加を生じさせることに関連する。また、表皮性のＨＡは、角化細胞の増殖過程でマニピュレータとして機能し、正常な表皮の機能に加え、組織修復の再上皮化の間にも必須である。皮膚の弾性の低下、正常に機能しない局所の炎症反応、及び正常に機能しない組織修復は、ＨＡ濃度の低下に起因する。
【０００６】
真皮は、表皮と皮下組織との間にある皮膚の下位層である。それは、もっとも厚い皮膚の層であって、皮膚の細胞外マトリクスを含み、線維芽細胞で維持されている。繊維芽細胞は、細胞外マトリクスの前駆体を絶えず分泌して結合組織の構造的な整合性を維持する。老化した皮膚では、コラーゲン及びエラスチン繊維両方の合成及び成熟とそれらの分解とのバランスを確保する線維芽細胞が、この平衡をコラーゲン及びエラスチン繊維の分解へ傾ける。
【０００７】
コラーゲン及びエラスチンは、真皮−表皮接合部（ＤＥＪ）における主要な成分、すなわち真皮の緻密層と下層の結合組織との間の密接な接触を仲介する分化した構造である。真皮−表皮接合部（ＤＥＪ）は、乳頭間隆起と呼ばれる形成指状の突起を連結する。表皮は自身で血管を持たないため、表皮の細胞は、真皮内の血管からそれらの栄養と酸素とを受ける。ＤＥＪにおける乳頭間隆起は、真皮に曝される表皮の表面積を増やすので、必要な栄養／酸素の取り込みがより効率的になり、皮膚の２つの層がより強固に結合し、機械的応力に抵抗できる。ＤＥＪは、老化に伴って平坦化し、皮膚がさらに壊れやすく、剥がれやすくなる。また、この過程は、真皮と接触する表面積を減らすことによって、表皮が得られる栄養／酸素の量を減少させるので、皮膚の通常の修復過程を妨げ、結果として、皮膚は、脆弱性、小じわとしわ、たるみ、くすみ、変色、及び不均一な色調、粗い質感などの老化の兆候を示す。
【０００８】
真皮の主な構造的成分は、コラーゲンと呼ばれるタンパク質である。コラーゲン分子の束は、真皮の至るところで密に詰まっていて、皮膚の乾燥重量の３分の１〜４分の１に相当する。プロコラーゲンは、コラーゲンの前駆体分子であって、線維芽細胞、骨芽細胞などで合成され、細胞外でコラーゲンを形成するために開裂される。コラーゲンは、柔らかいケラチンとともに強い抗張力を有し、皮膚の強度と弾力性に関して責任を負っている。老化が起こった場合、コラーゲンの産生が減り、さらに、コラゲナーゼ、すなわちコラーゲンを分解するプロテアーゼの過剰産生のために分解が加速される。コラーゲンの不足は、皮膚の強度及び弾力性の低下を導き、同様に、老化皮膚のしわ、たるみ、及び脆弱性につながる。コラーゲンに関するさらに詳細な背景は、Ｌｏｄｉｓｈ，ｅｔ  ａｌ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｗ．Ｈ．  ＦＲＥＥＭＡＮ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ  ４．ｓｕｐ．ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，２０００年を参照されたく、その開示は参照することで本明細書に組み入れられる。したがって、プロコラーゲン及び／又はコラーゲンの産生の保持あるいは刺激及び／又はコラゲナーゼ産生の減少が、より健康で強い皮膚をもたらすことで、老化した皮膚のしわ、たるみ、及び脆弱性を軽減し、皮膚の美的外観を改善し、及び／又は皮膚に抗老化作用をもたらすことが予期される。
【０００９】
エラスチンは、皮膚を伸ばして、元の状態に反動させることができるタンパク質である。それは皮膚の真皮層に見られる。エラスチンポリマーは、トロポエラスチンモノマーの架橋結合によって形成される。この過程を触媒することができる５種もの酵素があるが、どのように架橋結合が制御されるかは正確には明らかになっていない。エラスチンは、思春期後に産生されると考えられておらず、組織におけるエラスチンポリマーの維持は、エラスチンポリマーの更新（例えば、“抗エラスターゼ”）及び分解（例えば、“エラスターゼ”）の競合活性によって制御される。ヒトが老化すると、競合活性の不均衡が起こり、エラスチン含有組織の弾力性が失われる。皮膚のこの弾力性の喪失が皮膚表面のしわとして現れる。したがって、この視点から若い皮膚を取り戻すことに成功するには、線維芽細胞及び角化細胞の活力、表皮及び真皮の細胞−細胞接着、表皮への細胞栄養、角化細胞間での細胞−細胞の固定及び接着、真皮及び表皮間の伝達、コラゲナーゼの過剰産生、コラーゲンの置換、及び皮膚の力学的性質などの様々な重要な課題に対処しなければならない。上記重要な課題に対処する任意の天然植物物質、それ由来の抽出物などが本開示の局所組成物に有用である。
【００１０】
消費者は、皮膚の外観を改善しようと努力しており、特にセルライトなどの脂肪の不要な沈着及び／又は蓄積の影響を受けた皮膚の外観の改善を求めている。美容産業では、皮膚の局所に適用可能で、抗セルライト作用、さらに他の抗脂質作用をもたらす製品を開発することに積極的な関心がある。消費者が皮下脂肪の過度の蓄積及び／又は産生の兆候を和らげ、遅らせようとするので、皮膚の外観をさらに良くする美容製品の需要が高まっている。
【００１１】
セルライトは、多くの女性の臀部、大腿部、及び手足に蓄積する傾向がある、でこぼこした不均一な皮下脂肪のタイプである。セルライトが見苦しく感じられるのは、皮膚下層の組織を“オレンジの皮”又は“カッテージチーズ”に見えるようにするからである。座ったときに、あるいは足を組んだときに圧迫される皮膚は、脂肪層の隆起及び陥没を伴う“マットレスのような外観”を生じる。脂肪の結節は、まるで硬化した結合組織内に閉じ込められたようである。セルライトの影響を受けた皮膚の組織学は、膨張した脂肪組織と弱い皮膚構造と結合組織隔膜との組み合わせからセルライトが生じることを示している。過剰な脂肪蓄積は、脂肪細胞の体積を増加させ、それが弱い真皮の中に突出し、表皮表面の外観に特徴的なでこぼこを形成する。いくつかの要因がセルライトを生じさせ、それは、例えば遺伝的な、腸に関する、循環の、リンパ液の、ホルモンの、及び生活習慣の要因などである。脂肪の取り込みを抑えるダイエット、脂肪代謝を増加させ、セルライトの形成を防ぐ運動、及びリンパ排液を刺激するためのマッサージ並びに水治療法は、セルライトの外観を軽減するのに役立つ。それでもなお、セルライト又は皮下脂肪に有効であるこれらの手段は限られており、さらなる方法の必要性が残されている。
【００１２】
本技術分野では、皮膚の外観を改善するための組成物及び方法に関する必要性があり、それは、セルライト、にきび、及び／又は油性肌などの皮下脂肪の過剰な蓄積及び／又は産生の処置、制御、管理、改善、予防、阻害、遅延、及び／又は軽減などである。
【００１３】
したがって、本発明の目的は、皮下脂肪の過剰な蓄積及び／又は産生の兆候を、処置し、改善し、予防し、阻害し、遅延させ、及び／又は軽減するための新たな成分を提供することである。新たな方法及び組成物に加え、それらの作用の態様、さらに同様のものを含む皮膚製剤、及び皮膚のための他のパーソナルケア製品が、セルライトなどの皮下脂肪の過剰な蓄積及び／又は産生に関連する状態の処置のために本明細書で開示される。
【００１４】
また、本発明は、天然植物物質、又はそれ由来の抽出物の、顔及び体のための美容製品における新たな使用に関連する。より具体的には、本発明は、皮膚における脂質の産生（“脂質生成”）を刺激する天然植物物質又は抽出物を有する局所組成物の使用に関する。当該組成物は、皮下脂肪の減少の処置及び予防に、具体的には、顔面脂肪の減少、皮膚のたるみ、しわ、乾燥肌などに特に好適である。さらに本発明は、皮膚科学的な老化の兆候を、予防し、軽減し、改善し、及び／又は取り除くなど処置し、かつ皮膚の美的外観を改善するための当該組成物の輸送方法に関連する。
【００１５】
上記記載は、単に、本技術分野で直面している課題の本質をより理解するためのものであり、決して先行技術として認めたものとして理解されるべきではなく、本明細書におけるいかなる参照の記載も本出願に対する“先行技術”を構成する参照であることを認めたものとして理解されるべきではない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
真皮内へ拡がった脂肪組織の突出は、セルライトの外観に寄与する主要な要因の１つである。セルライトを改善するための方法の１つは、脂肪破壊を刺激し、脂肪細胞（アディポサイト）、又は脂肪細胞（ｆａｔ  ｃｅｌｌ）における脂肪及び／又は脂質の量を減らすことである。カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ−１（ＣＰＴ−１）は、ミトコンドリアの酵素であって、脂肪酸酸化（脂肪酸分解）の律速段階である、カルニチンの脂肪酸への結合を触媒する。理論に縛られたくないが、ＣＰＴ−１発現の増加は、脂肪細胞における脂質の蓄積の軽減につながり、脂肪組織の大きさを小さくし、セルライトの影響を受けた皮膚の外観を改善すると考えられる。さらに、ＣＰＴ−１発現の減少が皮膚における脂質産生の刺激につながり、次に、皮下脂肪組織の大きさが大きくなり、皮膚科学的に老化した皮膚の美的外観を改善するのに役立つと考えられる。
【００１７】
本発明に先行して、ヒト前脂肪細胞におけるＣＰＴ−１発現の調節剤が脂肪細胞における脂質の蓄積を軽減又は刺激し、皮膚の美的外観を改善し、及び／又は抗老化作用をもたらすことは知られていなかった。さらに、ＣＰＴ−１調節剤が、過剰な脂質で特徴付けられる他の皮膚及び／又は頭皮の状態、例えば、にきび又は油性肌；又は皮下脂肪の不足による老化の皮膚科学的な兆候などを処置するのに有効である。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
ＣＰＴ−１の発現を調節する１種以上の物質を含む組成物が、セルライトの影響を受けた皮膚などの不要な脂肪沈着及び／又は蓄積の影響を受けた皮膚の外観において、そこに局所適用された場合に、優れた改善を示すことが意外にも見出された。特に、ヒト前脂肪細胞におけるＣＰＴ−１の調節剤である組成物が繊維芽細胞によるプロコラーゲンの産生を増加させ、及び／又は脂肪蓄積及び脂肪細胞の分化を減少させることが見出され、不要な皮下脂肪、及び特にはセルライトに対抗するための組み合わされた作用機序を提示する。さらに、ＣＰＴ−１調節剤は、過剰な脂質で特徴付けられる他の皮膚の状態、例えば、にきび又は油性肌を処置するのに有効である。
【００１９】
さらに驚くべきことに、ＣＰＴ−１の発現を阻害する１種以上の物質を含む組成物が皮膚の脂質産生（“脂質生成”）を刺激することが見出された。当該組成物は、皮下脂肪の減少、とりわけ顔面脂肪の減少、たるんだ皮膚、しわ、乾燥肌などの処置と予防に特に好適である。
【００２０】
１つの実施の形態では、本発明は、過剰な脂質によって特徴付けられる皮膚の状態を処置するための方法を含み、該方法は、美容上許容できる媒体に含まれる少なくとも１種の有効量のカルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ−１（ＣＰＴ−１）刺激剤を、それを必要とする皮膚に、前記皮膚の外観を改善するのに十分な時間、局所適用することを含む。
【００２１】
他の実施の形態では、本発明は、ベザフィブレート、フェノフィブレート、カプサイシン、クルクミン、ドコサヘキサエン酸、（−）−エピガロカテキン−３−没食子酸塩、カフェイン、アウラプテン、Ｒ−アルファ−リポ酸、アセチル−Ｌ−カルニチン、トランス−１０，シス−１２共役リノール酸、大豆イソフラボン、Ｌ−カルニチン、つるれいし、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体ベータ／デルタアゴニストＧＷ５０１５１６、レキシノイド、チアゾリジンジオン、アルファ−リノレン酸、テトラヒドロ−４−メチレン−２Ｒ−オクチル−５−オキソ−３Ｓ−フランカルボン酸（Ｃ７５）、ビグアニド（ブホルミン）、ゲネステイン、ＢＨＬＨＢ２タンパク質の阻害剤、３，５−ジヒドロキシ安息香酸誘導体、ヒドロキサム酸誘導体、及びその組み合わせからなる群から選択される少なくとも１種のＣＰＴ−１刺激剤を含む。
【００２２】
他の実施の形態では、皮膚の状態は、セルライトである。
【００２３】
他の実施の形態では、皮膚の状態は、にきびである。
【００２４】
他の実施の形態では、皮膚の状態は、油性肌である。
【００２５】
他の実施の形態では、美容上許容できる媒体に含まれる前記少なくとも１種のＣＰＴ−１刺激剤は、少なくとも１種の他の抗脂質剤をさらに含む。
【００２６】
他の実施の形態では、前記少なくとも１種の他の抗脂質剤は、ホスホジエステラーゼ阻害剤、アデニル酸シクラーゼ活性化剤、脂肪分解刺激剤、ベータ−アドレナリン受容体アゴニスト、アルファ−２−アドレナリン受容体アンタゴニスト、及びその組み合わせからなる群から選択される少なくとも１種の物質を含む。
【００２７】
他の実施の形態では、前記少なくとも１種の他の抗脂質剤は、キサンチンアナログ、フォルスコリン、コリウスのフォルスコリ抽出物、サンザシ（ｈａｗｔｈｏｒｎｅ）抽出物、コーラの木抽出物、イソプロテレノール、ヨヒンビン、イチョウ（Ｇｉｎｋｇｏ  ｂｉｌｏｂａ）抽出物、エゴマ油、及びその組み合わせからなる群から選択される少なくとも１種の物質を含む。
【００２８】
他の実施の形態では、前記セルライトは、大腿部、臀部、腹部、腰、及び／又は上腕領域の少なくとも１つに見られる。
【００２９】
他の実施の形態では、前記皮膚の外観を改善するのに十分な時間は、少なくとも２週間であって、美容上許容できる媒体に含まれる前記少なくとも１種の有効量のＣＰＴ−１刺激剤が少なくとも１日１回適用される。
【００３０】
他の実施の形態では、美容上許容できる媒体に含まれる前記少なくとも１種のＣＰＴ−１刺激剤は、少なくとも１種のコラーゲン及び／又はエラスチン刺激剤をさらに含む。
【００３１】
他の実施の形態では、セルライトに過去に影響を受けた部位におけるセルライトの再発を少なくするための方法が提供され、該方法は、美容上許容できる媒体に含まれる少なくとも１種の有効量のＣＰＴ−１刺激剤を、その部位に、前記皮膚の外観を改善するのに十分な時間、局所適用することを含む。
【００３２】
他の実施の形態では、不要な脂肪沈着及び／又は蓄積を軽減するための方法が提供され、該方法は、美容上許容できる媒体に少なくとも１種の有効量のＣＰＴ−１刺激剤を、それを必要とする皮膚の部位に、前記不要な脂肪を減らすのに十分な時間、局所適用することを含む。
【００３３】
他の実施の形態では、過剰な脂質によって特徴付けられる皮膚の状態を処置するためのパーソナルケア又は美容組成物が提供され、該パーソナルケア又は美容組成物は、美容上許容できる媒体に少なくとも１種の有効量のＣＰＴ−１刺激剤を含む。
【００３４】
他の実施の形態では、前記組成物は、キサンチンアナログ、フォルスコリン、コレウスのフォルスコリ抽出物、サンザシ（ｈａｗｔｈｏｒｎｅ）抽出物、コーラの木抽出物、イソプロテレノール、ヨヒンビン、イチョウ（Ｇｉｎｋｇｏ  ｂｉｌｏｂａ）抽出物、エゴマ油、及びその組み合わせからなる群から選択される少なくとも１種の他の抗脂質剤をさらに含む。
【００３５】
他の実施の形態では、組成物は、ホスホジエステラーゼ阻害剤、アデニル酸シクラーゼ活性化剤、脂肪分解刺激剤、ベータ−アドレナリン受容体アゴニスト、アルファ−２−アドレナリン受容体アンタゴニスト、及びその組み合わせからなる群から選択される少なくとも１種の他の抗脂質剤をさらに含む。
【００３６】
他の実施の形態では、前記組成物は、キサンチンアナログ、フォルスコリン、フォルスコリ抽出物、サンザシ（ｈａｗｔｈｏｒｎｅ）抽出物、コーラの木抽出物、イソプロテレノール、ヨヒンビン、イチョウ（Ｇｉｎｋｇｏ  ｂｉｌｏｂａ）抽出物、エゴマ油、及びその組み合わせからなる群から選択される少なくとも１種の他の抗脂質剤をさらに含む。
【００３７】
他の実施の形態では、組成物は、少なくとも１種のコラーゲン及び／又はエラスチン刺激剤をさらに含む。
【００３８】
他の実施の形態では、ＣＰＴ−１調節剤の同定方法が提供され、該同定方法は、
【００３９】
培養した脂肪細胞を、候補化合物に接触させること；
【００４０】
前記脂肪細胞からのＣＰＴ−１発現ｍＲＮＡを測定すること；及び
【００４１】
興味のある前記化合物で処理した脂肪細胞からのＣＰＴ−１のｍＲＮＡ発現レベルを、未処理の対照の脂肪細胞からのＣＰＴ−１のｍＲＮＡレベルと比較すること、を含み、
【００４２】
ＣＰＴ−１のｍＲＮＡ発現レベルを減少させた候補化合物がＣＰＴ−１阻害剤と決められ、ＣＰＴ−１のｍＲＮＡ発現レベルを増加させた候補化合物がＣＰＴ−１刺激剤と決められる。
【００４３】
他の実施の形態では、美容組成物は、上記方法で同定されたＣＰＴ−１調節剤を含む。
【００４４】
他の実施の形態では、方法は、
【００４５】
（ｉ）脂肪細胞を培養すること；
【００４６】
（ｉｉ）前記脂肪細胞でトリグリセリドが合成されるのに十分な時間と条件下で、興味のある前記化合物で前記脂肪細胞の一部を処理し、脂肪細胞の陰性対照として、興味のある前記化合物なしで同じように前記脂肪細胞の他の一部を処理すること；
【００４７】
（ｉｉｉ）前記脂肪細胞を溶解し、前記トリグリセリドを放出させること；
【００４８】
（ｉｖ）放出された前記トリグリセリドの濃度を測定すること；及び
【００４９】
（ｖ）興味のある前記化合物で処理された脂肪細胞から放出されたトリグリセリドの濃度を、対照から放出されたトリグリセリドの濃度と比較すること、をさらに含み、
好適な活性成分が、前記対照と比較して溶解された脂肪細胞からのトリグリセリドの濃度を増加又は減少させる興味のある化合物として同定される。
【００５０】
他の実施の形態では、組成物は、上記方法で同定された、セルライトの処置のための活性成分を含む。
【００５１】
他の実施の形態では、皮下の脂質の不足によって特徴付けられる皮膚の状態の処置方法が提供され、該方法は、美容上許容できる媒体に含まれる少なくとも１種の有効量のカルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ−１（ＣＰＴ−１）阻害剤を、それを必要とする皮膚に、前記皮膚の美的外観を改善するのに十分な時間、局所適用することを含む。
【００５２】
他の実施の形態では、前記皮膚の美的改善は、細かいしわ及び／又はしわの処置、軽減及び／又は予防である。
【００５３】
他の実施の形態では、前記皮膚の美的改善は、厚み、肉付き、及び／又は緊張状態の改善である。
【００５４】
他の実施の形態では、前記皮膚の美的改善は、皮膚の弾性及び／又は弾力性の増加である。
【００５５】
他の実施の形態では、前記皮膚の美的改善は、皮膚のたるみの処置、軽減及び／又は予防である。
【００５６】
他の実施の形態では、前記皮膚の美的改善は、皮膚の堅さの改善である。
【００５７】
他の実施の形態では、皮膚の美的外観の改善方法が提供され、該方法は、美容上許容できる媒体に含まれる少なくとも１種の有効量の、ヒト前脂肪細胞におけるカルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ−１（ＣＰＴ−１）を調節できる化合物を、それを必要とする皮膚に、前記皮膚の美的外観を改善するのに十分な時間、局所適用することを含む。
【００５８】
他の実施の形態では、皮膚に抗老化作用をもたらす方法が提供され、該方法は、美容上許容できる媒体に含まれる少なくとも１種の有効量の、ヒト前脂肪細胞におけるカルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ−１（ＣＰＴ−１）を調節できる化合物を、それを必要とする皮膚に、前記皮膚の皮膚科学的な老化の兆候を予防し、改善し、阻害し、及び／又は軽減するのに十分な時間、局所適用することを含む。
【００５９】
本発明の上記又は他の観点は、以下の詳細な説明を参照することでより理解される。
【発明を実施するための形態】
【００６０】
ヒト前脂肪細胞におけるカルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ−１（ＣＰＴ−１）の発現を調節し、阻害し、及び／又は刺激する１種以上の物質を含む組成物が、セルライトの影響を受けた皮膚などの不要な脂肪沈着及び／又は蓄積及び／又は不要な皮下脂肪の減少の影響を受けた皮膚の外観を、そこに局所適用された場合に、著しく改善することが意外にも見出された。特に、少なくとも１種のＣＰＴ−１調節剤を含む美容組成物が、セルライトの影響を受けた皮膚の外観を改善し、さらに過去に影響を受けていた領域におけるセルライトの再発を少なくし、及び／又は不要な脂肪蓄積及び／又は沈着の影響を受けた領域における肥満を軽減し、さらには皮膚における皮下脂質の産生を刺激することで老化の影響の処置を含む皮膚の美的外観を改善するために、上記方法で使用される。
【００６１】
本発明の１つの観点は、局所適用のための組成物に関し、該組成物は、皮下脂肪の過剰な蓄積及び／又は産生の兆候を、処置し、改善し、阻害し、遅延させ、その発生又は危険性を抑え、及び／又は減らすために、１種以上のＣＰＴ−１刺激剤を含む。セルライトの影響を受けた皮膚の外観を改善すること及び／又は不要な皮下脂肪の兆候に対抗することは、限定されないが、次の１つ以上を含む。
（ａ）セルライトの瘤及び／又はでこぼこの外観の軽減；
（ｂ）圧迫した際のセルライトのくぼんだ外観の軽減；
（ｃ）セルライトの影響を受けた部位の範囲の減少；
（ｄ）セルライトの再発の予防又は遅延；
（ｅ）にきびの予防又は処置；
（ｆ）油性肌の予防又は処置；
（ｇ）皮下脂肪の沈着及び／又は蓄積の軽減；
（ｈ）コラーゲンの沈着の改善、及び
（ｉ）結合組織の強度の改善。
【００６２】
改善は、本技術分野で既知の、例えば消費者パネルテストなどの方法で評価できる。本発明によれば、皮膚の外観の改善に係る方法は、セルライトの影響を受けた皮膚におけるセルライトの外観の軽減などである。また、本発明における方法は、セルライトの影響を受けた皮膚の緊張状態又は色調を改善することを含む。実際、本発明の組成物は、処置を必要とする皮膚に適用され、つまり、皮膚は上記皮膚の特性のいずれかが足りないか欠如しており、上記皮膚の特性のいずれかの改善によって利益を得る。
【００６３】
“ＣＰＴ−１調節剤”は、任意の手段、例えば脂肪細胞において転写されるＣＰＴ−１のｍＲＮＡの減少又は増加及び／又は発現するＣＰＴ−１タンパク質の減少又は増加、及び／又はＣＰＴ−１タンパク質の翻訳後プロセシングの減少によって、トリグリセリド濃度の有効な減少又は増加をもたらす。
【００６４】
“ＣＰＴ−１刺激剤”は、ＣＰＴ−１に介在される１つ以上の経路を介してヒト脂肪細胞内のトリグリセリド濃度を減少させることができるあらゆる物質を意味する。トリグリセリド濃度の減少は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ又はｉｎ  ｖｉｖｏでの、脂肪細胞の増殖及び／又は分化及び／又は脂肪細胞における細胞内脂質及び／又はトリグリセリドの産生、貯蔵、及び／又は蓄積の軽減、及び／又は脂肪酸の酸化及び／又は分解及び／又は脂肪分解の増加；及び／又は脂質合成遺伝子の発現減少を意味し、本技術分野で既知の手段又は本明細書に記載のように評価される。例えば、ＣＰＴ−１刺激剤は、ヒト脂肪細胞内のトリグリセリド産生を減少させるように作用することができる。ＣＰＴ−１刺激剤は、血清トリグリセリドを減少させるように作用することができる。いくつかの実施の形態では、トリグリセリド濃度は、ＣＰＴ−１調節剤を欠いた状態におけるトリグリセリド濃度と比較して、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、又は少なくとも約１００％まで減少する。
【００６５】
“ＣＰＴ−１阻害剤”は、皮下脂肪の産生増加を導く、及び／又は脂質産生（トリグリセリド産生）の促進作用を示すあらゆる物質を意味する。皮下脂肪の産生は、皮膚の景観又は小規模な起伏の除去をもたらすことで、脂肪の減少によって起こる皮膚のたるみなどの予防、改善、軽減、及び／又は根絶を達成する。
【００６６】
また、別の例では、ヒト前脂肪細胞におけるＣＰＴ−１調節剤の作用は、例えば、ＣＰＴ−１遺伝子の発現の増加を測定することで直接評価され、ＣＰＴ−１調節剤は、ヒト前脂肪細胞及び／又は脂肪細胞内のＣＰＴ−１遺伝子の発現を増加させるように作用し、及び／又はヒト皮膚線維芽細胞内のプロコラーゲン産生を増加させるように作用する。いくつかの実施の形態では、ＣＰＴ−１遺伝子の発現は、ＣＰＴ−１刺激剤を欠いた状態におけるＣＰＴ−１遺伝子の発現レベルと比較して、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、又は少なくとも約１００％だけ増加する。
【００６７】
他の例では、例えば、ＣＰＴ−１の遺伝子発現の減少を測定することでＣＰＴ−１の阻害も直接測定でき、ＣＰＴ−１調節剤はヒト脂肪細胞内のＣＰＴ−１遺伝子の発現を減少させるように作用する。いくつかの実施の形態では、ＣＰＴ−１の遺伝子発現は、ＣＰＴ−１阻害剤を欠く場合のＣＰＴ−１の遺伝子発現のレベルと比較して、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、又は少なくとも約１００％だけ減少する。
【００６８】
１つの実施の形態では、ＣＰＴ−１が刺激される。刺激の機序は、ＣＰＴ−１のアゴニストの上方調節；ＣＰＴ−１のアンタゴニストの下方調節；ＣＰＴ−１のＲＮＡ及び／又はタンパク質の安定性の向上、及び／又はＣＰＴ−１活性化をもたらすリガンドとのＣＰＴ−１の二量体化の増加を含む。
【００６９】
１つの実施の形態では、ＣＰＴ−１が阻害される。阻害の機序は、ＣＰＴ−１のアゴニストの下方調節；ＣＰＴ−１のアンタゴニストの上方調節；ＣＰＴ−１のＲＮＡ及び／又はタンパク質の安定性の低下、及び／又はＣＰＴ−１活性化をもたらすリガンドとＣＰＴ−１との二量体化の減少などである。
【００７０】
ＣＰＴ−１調節剤は、ＣＰＴ−１を刺激又は阻害する単一の化合物、又は複数の活性化合物、及び／又はそのジアステレオマー又は美容上許容できる塩、１種以上のものを意味する。
【００７１】
ＣＰＴ−１調節剤は、１つの特に好ましい実施の形態では、ＣＰＴ−１刺激剤である。
【００７２】
ＣＰＴ−１調節剤は、１つの特に好ましい実施の形態では、ＣＰＴ−１阻害剤である。
【００７３】
ＣＰＴ−１刺激剤及び調節剤の例は、脂肪酸酸化及び肥満及び／又はセルライトのような抗脂質活性に関連する他の状態に関連する技術分野で知られている。
【００７４】
ＣＰＴ−１刺激剤の例は、限定されないが、ベザフィブレート（Ｃａｂｒｅｒｏ  ｅｔ  ａｌ，Ｍ．Ｄｉａｂｅｔｅｓ，５０（８）：１８８３−９０，２００１年）、フェノフィブレート（Ｂａｉ  ｅｔ  ａｌ，Ｚｈｏｎｇｈｕａ  Ｙｉ  Ｘｕｅ  Ｚａ  Ｚｈｉ  ８８（４）：２６８−７０，２００８年）、カプサイシン（Ｌｅｅ  ａｔ  ａｌ，Ｐｈｙｔｏｔｈｅｒ  Ｒｅｓ．２５（６）：９３５−９，２０１１年）、クルクミン（Ｎａ  ｅｔ  ａｌ，Ｎｕｔｒ．Ｍｅｔａｂ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｄｉｓ．２１（７）：５２６−３３，２０１１年）、ドコサヘキサエン酸（Ｇｏｎｇ  ｅｔ  ａｌ，Ｗｅｉ  Ｓｈｅｎｇ  Ｙａｎ  Ｊｉｕ．３８（６）：６８５−７，６９１，２００９年）、（−）−エピガロカテキン−３−没食子酸塩（緑茶）（Ｌｅｅ  ｅｔ  ａｌ，Ａｎｎ  Ｎｕｔｒ  Ｍｅｔａｂ．，５４（２）：１５１−７，２００９年）、カフェイン（Ｙｕｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｅｘｐ  Ａｎｉｍ．５７（５）：４６１−９，２００８年）、アウラプテン（かんきつ果実）（Ｔａｋａｈａｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ，Ｂｉｏｆａｃｔｏｒｓ．３３（ｌ）：２５−３２，２００８年）、Ｒ−アルファ−リポ酸及びアセチル−Ｌ−カルニチン（Ｓｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ．５１（１）：１６５−７４，２００８年）、トランス−１０，シス−１２共役リノール酸（Ｒｉｂｏｔ  ｅｔ  ａｌ，Ｂｒ．Ｊ．Ｎｕｔｒ．９７（６）：１０７４−８２，２００７年）、大豆イソフラボン及びＬ−カルニチン（Ｓｈｉｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｎｕｔｒ．４５（３）：１５９−６４，２００６年）、つるれいし（苦瓜）（Ｃｈａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎｕｔｒ．１３５（１１）：２５１７−２３，２００５年）、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体ベータ／デルタアゴニストＧＷ５０１５１６（Ｄｒｅｓｓｅｌ  ｅｔ  ａｌ，Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．１７（１２）：２４７７−９３，２００３年）、レキシノイド及びチアゾリジンジオン（Ｓｉｎｇｈ  Ａｈｕｊａ  ｅｔ  ａｌ，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５９（４）：７６５−７３，２００１年）、アルファ−リノレン酸（Ｉｄｅ  Ｔ．，Ｂｉｏｆａｃｔｏｒｓ．；１３（ｌ−４）：９−１４，２０００年）、テトラヒドロ−４−メチレン−２Ｒ−オクチル−５−オキソ−３Ｓ−フランカルボン酸（Ｃ７５）（Ａｊａ  ｅｔ  ａｌ，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｇｕｌ．Ｉｎｔｅｇｒ．Ｃｏｍｐ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．２９４（２）：Ｒ３５２−６１，２００８年）、ビグアニド（ブホルミン）（Ｓａｎｄｏｒ  ｅｔ  ａｌ，Ａｃｔａ  Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｈｕｎｇ．１２（３）：２１７−２１，１９７７年）、ゲネステイン及びＬ−カルニチン（国際公開第２００４／０４８４８８５号）、ＢＨＬＨＢ２タンパク質の阻害剤（特開２００９−１６７１１７号公報）、３，５−ジヒドロキシ安息香酸誘導体（韓国公開特許２００８−０８７２７３号公報）、ヒドロキサム酸誘導体（韓国特許第８４５５１１号公報）などである。本発明の１つの実施の形態では、肥満、セルライト、にきび、又は油性肌のような過剰な脂質で特徴付けられる皮膚の状態を処置するためのパーソナルケア又は美容組成物は、美容上許容できる媒体に、少なくとも１種の有効量の上記ＣＰＴ−１刺激剤、又はその組み合わせを含む。上記文献に開示されたＣＰＴ−１刺激剤は、参照によって本明細書に組み入れられる。いくつかの実施の形態では、本発明のＣＰＴ−１刺激剤は、上記のいずれか除外する。
【００７５】
ＣＰＴ−１阻害剤は、限定されないが、ヘテロアリール置換ピペリジン誘導体（欧州特許第１９５９９５１号明細書）、ＣＰＴ−１阻害剤ＳＴ１３２６（国際公開第２００９／００２４３３号）、朝鮮人参の液果類（国際公開第２００８／１４７１４８号）、ピペリジン−アミド誘導体（国際公開第２００８／１４５５９６号）、スルホンアミド誘導体（国際公開第２００８／０７４６９２号）、カルボン酸オキシラン及び他の化合物（国際公開第２００６／０４１９２２号）、トリメタジジン及びペルヘキシリン誘導体（国際公開第２００７／０９６２５１号）、スルホンアミド誘導体（国際公開第２００６／１３１４５２号）、二環式スルホンアミド誘導体（米国特許出願公開第２００７／０１９１６０３号明細書）、インドリル誘導体（米国特許出願公開第２００７／００６０５６７号明細書）、ブチル化４−トリメチルアンモニオ（米国特許出願公開第２００９／０２７０５００号明細書）、アミノブタン酸誘導体（国際公開第２００６／０９２２０４号）、マロニル−ＣｏＡ、アドリアマイシン；Ｄ，Ｌ−アミノカルニチン；アシルアミノカルニチン；デカノイルカルニチン；アミオダロン；２−ブロモパルミチン酸；２−ブロモパルミトイルカルニチン；２−ブロモパルミトイル−ＣｏＡ；２−ブロモミリストイルチオカルニチン；エメリアミン；エルカ酸；エルシルカルニチン；エトモキシル；エトモキシリル−ＣｏＡ；グリブリド；塩化ヘミアセチルカルニチニウム；塩化ヘミパルミトイルカルニチニウム；３−ヒドロキシ−５−５−ジメチルヘキサン酸（ＨＤＨ）；メチルパルモキシレート（メチル−２−テトラデシルグリシド酸）塩；２−テトラデシルグリシド酸；オキシフェニシン；ペルヘキシリン；２［５（４−クロロフェイル）ペンチル］−オキシラン−２−カルボン酸（ＰＯＣＡ）；２−［３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−プロピル］オキシラン−２−カルボニル−ＣｏＡ；２−［５−（４−クロロフェニル）ペンチル］−オキシラン−２−カルボニル−ＣｏＡ；２−（５−フェニルペンチル）オキシラン−２−カルボニル−ＣｏＡ；２−テトラデシルオキシラン−２−カルボニル−ＣｏＡ；８，Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−オクチル−３，４，５−トリメトキシベンゾエート（ＴＭＢ−８）；トルブタミド；及びトリメタジジンなどである。上記文献に開示されたＣＰＴ−１阻害剤は、参照によって本明細書に組み入れられる。いくつかの実施の形態では、本発明のＣＰＴ−１阻害剤は、上記のいずれかを除外する。
【００７６】
また、ＣＰＴ−１は、視床下部における長鎖脂肪アシルＣｏ−Ａ濃度の調節に関与し、食物摂取及びグルコース産生を減らす方法に関する（国際公開第２００４／０７１４５８号）。
【００７７】
本発明の美容組成物は、所定量のＣＰＴ−１調節剤を一般に含み、それが局所適用される部位でヒトの皮膚の外観を改善するのに有効である。
【００７８】
いくつかの実施の形態では、組成物は、脂肪細胞の分化及び／又は皮膚の部位の脂肪細胞における細胞内トリグリセリドの産生及び／又は蓄積を軽減するのに有効な量のＣＰＴ−１調節剤を含む。
【００７９】
いくつかの実施の形態では、組成物は、皮膚の処置される部位におけるプロコラーゲンの産生を増加させるのに有効な量のヒト前脂肪細胞ＣＰＴ−１調節剤を含む。
【００８０】
他の実施の形態では、組成物は、脂肪細胞の分化及び／又は皮膚の部位の脂肪細胞における細胞内トリグリセリド産生及び／又は蓄積を増加させるのに有効な所定量のＣＰＴ−１調節剤を含む。
【００８１】
特定の好ましい実施の形態では、美容組成物は、組成物の総重量に基づいて約０．００１重量％から約５０重量％までのＣＰＴ−１調節剤；好ましくは組成物の総重量に基づいて約０．０１重量％から約２５重量％まで；さらに好ましくは組成物の総重量に基づいて約０．１重量％から約１０重量％まで、さらにいっそう好ましくは、組成物の総重量に基づいて約０．１重量％から約１重量％、又は約０．５重量％までの所定量のＣＰＴ−１調節剤を含む。上記の量は、ＣＰＴ−１調節剤の“活性のある量”を意味する。用語“活性のある量”は、希釈剤、溶媒、媒体、充填剤又は類似物を欠くＣＰＴ−１調節剤の量を意味する。本明細書に記載される美容組成物は、例えば以下で詳しく述べるように、抗脂質剤として使用できる。
【００８２】
本発明の他の観点は、ＣＰＴ−１調節剤を含む組成物の美容用途に関する。
【００８３】
１つの実施の形態では、上記ＣＰＴ−１刺激剤組成物は、皮下脂肪の過剰な蓄積及び／又は産生の兆候を、改善し、阻害し、遅延させ、軽減し、及び／又は向上させるように作用し、その結果、強力な抗脂質剤、及び特には抗セルライト物質として用いられる。
【００８４】
他の実施の形態では、当該ＣＰＴ−１阻害剤組成物は、皮下脂肪の減少の兆候を、改善し、阻害し、遅延させ、軽減し、及び／又は向上させるために作用し、潜在的な脂質生成物質、及び特には美的な顔面の外観改善製品として使用できる。
【００８５】
本明細書で用いられる場合、“抗脂質”剤又は物質は、脂肪細胞のトリグリセリド濃度を減少させるように作用するあらゆる物質を意味し、ｉｎ  ｖｉｔｒｏあるいはｉｎ  ｖｉｖｏでの、脂肪細胞の増殖及び／又は脂肪細胞の分化の減少；細胞内の脂質及び／又はトリグリセリドの産生、貯蔵、及び／又は蓄積の軽減、脂肪酸の酸化、分解及び／又は脂質分解の増加；及び／又は脂質合成遺伝子の発現減少の１つ以上をもたらす。“抗セルライト”剤は、物質であって、本明細書で用いられる場合、セルライトの影響を受けた皮膚に明らかな、あるいは明白な改善をもたらすために抗脂質作用を与える物質である。
【００８６】
本明細書で用いられる場合、“脂質生成”物質又は製品は、脂肪細胞のトリグリセリド濃度を上昇させるように作用するあらゆる物質を意味し、ｉｎ  ｖｉｔｒｏあるいはｉｎ  ｖｉｖｏでの、脂肪細胞の増殖及び／又は脂肪細胞の分化の増加；細胞内の脂質及び／又はトリグリセリドの産生、貯蔵、及び／又は蓄積の増加；脂肪酸酸化、分解及び／又は脂質分解の減少；及び／又は脂質生成遺伝子の発現量の増加の１つ以上をもたらす。
【００８７】
いくつかの実施の形態では、例えばセルライトの場合のような皮下脂肪の産生及び／又は蓄積の影響を受けた皮膚の外観を改善するための方法が提供され、該方法は、美容上許容できる媒体に含まれる少なくとも１種のＣＰＴ−１調節剤を、影響を受けた皮膚に局所適用することを含む。組成物は、有効量の物質を含む。皮膚の外観を改善するのに“効果のある量”又は“有効量”は、十分な時間皮膚に適用した場合に、不要な皮下脂肪の影響を受けた皮膚に明らかな改善をもたらすように十分な、ＣＰＴ−１調節剤の活性のある量を意味する。当該改善は、限定されずに、以下のものを含む：
（ａ）セルライトの瘤及び／又はでこぼこの外観の軽減；
（ｂ）圧迫した際のセルライトのくぼんだ外観の軽減；
（ｃ）セルライトの影響を受けた部位の範囲の減少；
（ｄ）セルライトの再発の予防又は遅延；
（ｅ）にきびの予防又は処置；
（ｆ）油性肌の予防又は処置；
（ｇ）皮下脂肪の沈着及び／又は蓄積の軽減；
（ｈ）コラーゲンの沈着の改善、及び
（ｉ）結合組織の強度の改善。
【００８８】
本発明の組成物は、上記特性のいずれかが足りないか欠如している、又は本明細書に記載のように組成物の抗脂質作用の利益を受ける皮膚のような処置を必要とする皮膚に適用される。例えば、ＣＰＴ−１調節剤が美容上許容できる媒体で提供され、皮膚の所望の部位に局所適用され、皮膚の望ましくない特徴若しくは状態を処置及び／又は予防するため、及び／又は皮膚の美的外観を改善するための効果のある量でその部位に維持される。局所適用は、例えば、注射又は医療関係者の専門知識を必要とすることなく、活性成分の標的への輸送を促進する。局所組成物が本発明に係る好ましい実施の形態ではあるが、経口製剤も予期される。
【００８９】
本明細書で用いられる場合、“処置”に加えて“処置する”又は“処置している”のような関連する用語は、消費者が皮膚の外観の改善又は状態に関する他の処置の効果を把握できるように、処置されるべき皮膚の状態に関連する望ましくない１つ以上の特徴を、根絶する、軽減する、改善する、その危険性を減らす、若しくはその重症度を軽減する、その発生率を抑える、又は逆行させることを意味する。本明細書で用いられる場合、“予防”に加えて“予防する”又は“予防している”のような関連する用語は、まだ影響されていない状態の皮膚に、予防すべき皮膚の状態に関連する望ましくない１つ以上の特徴の発生率、危険性、又は再発を、回避し、遅延させ、未然に防ぎ、最小化し、又は軽減することをもたらす作用を提供することを意味する。当該予防効果は、例えば、状態の進展及び／又は再発、あるいは最終的に進展した場合に状態に関連する１つ以上の望ましくない特徴の継続性、重症度、又は激しさを軽減することを含む。
【００９０】
本明細書に開示された美容組成物は、皮膚の外観を改善するためにセルライトの影響を受けた皮膚の部位に局所適用される。改善は、セルライトの特徴である、瘤及び／又はでこぼこの外観を軽減し、好ましくは見た目が“カッテージチーズ”又は“オレンジの皮”として知られるものを軽減する。さらに、セルライトの領域は、座った際に足を組んだ場合に起こるように、圧迫又は圧縮されたときに膨れたり、穴ができたり、へこんだりする傾向があり、セルライト部位の外観が悪化し得る。いくつかの実施の形態では、改善は、圧迫したときのセルライトの当該くぼんだ外観を軽減することを含み、足のセルライトの見た目が、足を組んで座ったときでさえも軽減される。また、改善はセルライトの明らかな深さ及び／又は激しさを軽減することを含む。
【００９１】
セルライトは、体の特定の領域、例えば、多くの女性の大腿部、臀部に加え、腹部、腰、及び／又は上腕領域に蓄積する傾向がある。いくつかの実施の形態では、セルライトの影響を受けた部位の範囲が減少し、大腿部、臀部、腹部、腰、及び／又は上腕領域のより小さい部分にだけ目に見える影響が残るようになる。好ましい実施の形態では、本明細書に記載された組成物での処置後に、１箇所以上の上記領域においてセルライトの明白な兆候がなくなる。
【００９２】
いくつかの実施の形態では、セルライトの兆候がほとんど、又はまったくないが、セルライトの影響を過去に受けた部位でのセルライトの再発を少なくするための方法が提供される。再発の減少は、以前の量よりも再発したセルライトが少ないと認識できるように、過去に影響を受けた部位におけるセルライトの再発を遅延させる、あるいは、部位に再度現れるセルライトの範囲を小さくすることを意味する。
【００９３】
本発明の方法で使用される組成物は、皮膚の所定の部位に局所適用された場合、皮膚の所定の部位の脂肪細胞における細胞内トリグリセリドの濃度を減少させるのに十分な量で、ＣＰＴ−１調節剤を含む。本明細書で用いられる場合、トリグリセリドの濃度及び関連する発現を減らすことは、皮膚の一部におけるトリグリセリド含量の減少、好ましくは皮膚の外観をかなりの程度改善するために、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ又はｉｎ  ｖｉｖｏでの、脂肪細胞の増殖及び／又は脂肪細胞におけるトリグリセリドの産生、貯蔵、及び／又は蓄積の減少、及び／又は脂肪酸の酸化の増加；及び／又は脂肪合成遺伝子の発現の減少を意味する。例えば、いくつかの実施の形態では、トリグリセリド濃度は、組成物を欠いた状態のトリグリセリドの濃度と比較して、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、又は少なくとも約１００％だけ減少する。皮下の脂肪細胞におけるトリグリセリド濃度は、適切な試験、例えば、本明細書に開示された、又は本技術分野で知られたｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験で決定することができる。例えば、下記実施例１は、ヒト脂肪細胞における細胞内トリグリセリドの濃度を測定するための試験の実験の詳細を提供する。
【００９４】
理論に縛られたくないが、本明細書に開示された組成物は、不要な皮下脂肪の影響を受けた皮膚の外観に改善をもたらすように複数の作用機序で作用する。組成物は、ＣＰＴ−１調節剤として作用する。パルミトイルトランスフェラーゼ−１酵素（ＣＰＴ−１）酵素は、カルニチンアシルトランスフェラーゼＩ、又はＣＡＴ−１としても知られるミトコンドリア酵素である。ＣＰＴ−１は、カルニチン、アシルトランスフェラーゼと呼ばれる酵素群の１つである。現在、ＣＰＴ−１の３つのアイソフォーム：ＣＰＴ１Ａ、ＣＰＴ１Ｂ、及びＣＰＴ１Ｃが知られている。ＣＰＴ−１は、ミトコンドリア外膜に関連し、長鎖脂肪酸の膜を超える輸送を、それをカルニチンに結合させることで仲介する。脂肪酸代謝におけるその役割のため、２型糖尿病及びインシュリン抵抗性などの多くの代謝障害においてＣＰＴ−１は重要である。多くの他の健康問題とともに、当該疾患では、ヒトにおける遊離脂肪酸（ＦＦＡ）濃度が上昇し、骨格筋で脂肪が蓄積し、そして脂肪酸を酸化する筋肉の能力が減少する。ＣＰＴ−１は、これら症状で重大な役割を果たすことに関係する。脂肪酸代謝におけるその重要性のために、ＣＰＴ−１は、多くの他の代謝障害の処置の開発においても潜在的に有用な酵素に位置づけられている。ＣＰＴ−１調節剤は、成熟脂肪細胞においてでさえも、脂肪沈着物を離散させるように作用する。さらに、このＣＰＴ−１調節剤は、例えば、にきび又は油性肌などの過剰な脂質で特徴付けられる他の皮膚の状態の処置において有益である。
【００９５】
したがって、理論に縛られないが、本明細書で開示された組成物は、２つ以上の作用機序を介してセルライトの兆候に対抗するために作用する。つまり、提供される方法で使用されるＣＰＴ−１調節剤は、皮下脂肪の沈着及び／又は蓄積を減少させ、及び／又は脂肪細胞の分化を減少させるように機能する。ＣＰＴ−１は、脂肪細胞の分化マーカーであって、脂肪細胞の分化を減らすように作用する。強い皮膚構造は、結合組織繊維又は隔膜間の脂肪の結節“ブレブ形成”の可能性を低下させ、セルライトの特徴的な見苦しい外観につながると考えられる。さらに、低濃度の皮下脂肪は、ブレブ形成の可能性をさらに低下させる。セルライトは、拡大した脂肪組織と弱い皮膚構造との組み合わせからもたらされると考えられるので、本明細書に記載のように上記複数の方法でセルライトに対抗することは、１つの方法のみを利用する製品と比較して、優れた結果をもたらす。したがって、本発明は、セルライトの外観を改善するための新規の作用機序及びそれに使用するための強力な抗セルライト組成物を提供する。
【００９６】
いくつかの実施の形態では、不要な皮下脂肪の兆候に対抗するための美容組成物は、追加の抗脂質剤をさらに含んでもよい。例えば、皮膚の外観を改善するために有効量（又は有効な量）のＣＰＴ−１調節剤を含む美容組成物は、１種の他の抗セルライト剤などの少なくとも１種の他の抗脂質剤をさらに含んでもよい。いくつかの実施の形態では、当該組成物で、相乗的な改善が得られることが理解される。
【００９７】
例示の抗セルライト剤は、限定されないが、キサンチン類似体、カフェイン、アミノフィリン、及びテオフィリンなどのホスホジエステラーゼ阻害剤；フォルスコリン及びコリウスフォルスコリ抽出物などのアデニル酸シクラーゼ活性化剤；サンザシ（ｈａｗｔｈｏｒｎｅ）抽出物及びコーラの木抽出物などの脂肪分解刺激剤；イソプロテレノールなどのベータアドレナリン受容体アゴニスト；ヨヒンビン及びイチョウ（Ｇｉｎｋｇｏ  ｂｉｌｏｂａ）抽出物などのアルファ−２−アドレナリンアンタゴニスト；エゴマ油（米国特許第７，４１０，６５８号明細書参照）；カルニチン及び／又はクレアチン（例えば、その全体を参照することで本明細書に組み入れられる発明の名称が“カルニチンクレアチネートを有する美容組成物及び使用方法”である米国特許出願公開２００７／０２６４２０５号明細書参照）などである。いくつかの実施の形態では、追加の活性物質は、コラーゲン刺激剤及び／又はエラスチン刺激剤、例えば、エラスチン産生を刺激する物質、及び／又はグリコサミノグリカン増強剤などである。コラーゲン、エラスチン及びグリコサミノグリカン増強剤の例は、例えば、ウイキョウ抽出物、ニンジン抽出物、及びアルファルファ抽出物などである。いくつかの実施の形態では、追加の活性物質は、コラゲナーゼ阻害剤及び／又はエラスターゼ阻害剤などであってもよい。いくつかの実施の形態では、本発明は、エゴマ油と本明細書に記載された１種以上の組成物との相乗効果に関し、例えば、皮膚への抗セルライト作用の向上をもたらす。
【００９８】
いくつかの実施の形態では、美容組成物は、少なくとも１種以上の追加のプロコラーゲン、コラーゲン及び／又はエラスチン刺激剤をさらに含んでもよい。当該プロコラーゲン、コラーゲン及び／又はエラスチン刺激剤は、例えば、プロコラーゲン及び／又はコラーゲンの産生の改善及び／又はエラスチンの維持及び再構成の改善をもたらすのに有効である。
【００９９】
いくつかの実施の形態では、肥満の軽減及び／又は体重減少の促進及び／又は肉体改造の促進のための方法が提供される。方法は、不要な脂肪沈着の影響を受けた部位に、美容上許容される媒体に含まれる有効量のＣＰＴ−１刺激剤のようなＣＰＴ−１調節剤を、不要な脂肪を軽減するのに十分な時間、局所適用することを含む。組成物のＣＰＴ−１調節活性は、本明細書に記載のように脂肪蓄積及び／又は脂肪細胞の分化を減らし、重量を、好ましくは標的の部位において軽減する。当該部位は、消費者が一般的なダイエット及び／又は運動では重量を落とすことが難しいと気がついている“問題部位”である。不要な脂肪沈着を処置するための他の方法が開示されており、本明細書に開示されたＣＰＴ−１調節剤とともに使用されてもよい。例えば、国際公開第０４／０４７７４６号を参照されたい。
【０１００】
いくつかの実施の形態では、本明細書に記載されたＣＰＴ−１調節剤を含む美容組成物のような組成物は、美的外観に、次から選択される１つ以上の利益をもたらす。
（ａ）細かいしわ又はしわの処置、軽減、及び／又は予防、
（ｂ）毛穴の大きさの減少、
（ｃ）皮膚の厚み、肉付き、及び／又は緊張状態の改善；
（ｄ）皮膚のしなやかさ及び／又は柔らかさの改善；
（ｅ）皮膚の色調、輝き、及び／又は透明さの改善；
（ｆ）プロコラーゲン及び／又はコラーゲンの産生の改善；
（ｇ）コラーゲン及び／又はエラスチンの維持及び再構成の改善；
（ｈ）質感の改善及び／又は質感回復の促進；
（ｉ）皮膚のバリア修復及び／又は機能の改善；
（ｊ）皮膚の輪郭の外観の改善；
（ｋ）皮膚の光沢及び／又は輝きの復元；
（ｌ）皮膚の必須栄養素及び／又は成分の補充；
（ｍ）老化及び／又は更年期障害の軽減；
（ｎ）皮膚の湿潤の改善；
（ｏ）皮膚の弾性及び／又は弾力性の増加；
（ｐ）皮膚のたるみの処置、軽減、及び／又は予防；及び／又は
（ｑ）しみの軽減。
【０１０１】
本明細書で提供された開示に基づいて、当業者は、本明細書に記載された組成物に関する他の美容用途及び／又は医薬用途を認識し、該用途も本発明の範囲として理解される。また、例えば、本明細書に記載された組成物は、スキンケア又はヘアケア製品などのパーソナルケア製品で使用でき、当該製品の使用で本明細書に記載のように、皮膚又は髪の外観に改善がもたらされることが望ましい。例えば、本明細書に記載された組成物は、体の様々な表面のセルライト及び他の不要な皮下脂肪の外観を軽減するローション及び／又はトニック製剤で使用できることが予期される。例えば、本明細書に記載された組成物は、髪の皮脂及び／又は油及び／又は不要な油っぽさを減少させることで髪の外観を改善するヘアケア製剤に使用できることが予期される。
【０１０２】
本発明に係る皮膚のためのパーソナルケア製品は、例えば、ボディローション、ボディトニック、及び類似物などである。本明細書に係るヘアケア製品は、例えば、シャンプー、コンディショナ、エアロゾルスプレー、ポンプスプレー、ムース、泡状物質、溶液、美容液、又はウェットティッシュに含ませられるヘアケア組成物などである。
【０１０３】
他の実施の形態では、化合物又は物質（ヒト前脂肪細胞ＣＰＴ−１調節剤）は、医薬用途を含む経口使用が意図される。医薬製剤は、医薬的に許容される担体（すなわち、希釈剤及び賦形剤）を含む。医薬組成物は、圧縮錠及びカプセルなどの固形の剤形、あるいは液体又は粉末の剤形で含まれてもよい。医薬剤形は、典型的には、約０．５ｍｇから約２００ｍｇ、又は約１ｍｇから約１００ｍｇのＣＰＴ−１調節剤を含む。剤形は、それらが微結晶性セルロース、マンニトール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ＰＶＰ又は類似物のような水に可溶な、又は水分散性の担体を典型的に含むいずれの場合もよく、即時放出であってもよく、あるいは、胃での剤形の溶解速度を制御するために、それらがセルロースエーテル（例えばエチルセルロース）のような水に不溶なポリマー単独又は水に可溶な、又は水分散性のポリマーとの組み合わせを含む場合、遅延され、持続され、又は調節される放出であってもよい。
【０１０４】
１つの実施の形態では、組成物は、非治療処置としての使用を意図される。他の実施の形態では、組成物は、ＵＳ  ＦＤ＆Ｃ  Ａｃｔ，ｓｅｃ．２０１（ｉ）に準じて、洗浄する、美しくする、魅力を高める、又は外観を変えるために、塗り込まれる、注がれる、撒かれる、又は噴霧される、組み込まれる、又は別の方法でヒトの体に適用されることを意図されるものである。
【０１０５】
処置レジメン
本発明は、本明細書に記載のように、皮膚の外観を改善するのに十分な時間、皮膚の部位表面に、前脂肪細胞のＣＰＴ−１調節剤を含む組成物を局所適用することで皮膚の外観を改善するための方法を提供する。組成物は、典型的には、処置レジメンに従って皮膚に適用される。処置レジメンは、本明細書に記載された抗セルライト作用、抗老化、美的外観の改善及び／又は皮下脂肪の回復のような所望の利益を得るために必要とされるだけの間、１日１回、２回又は３回の適用を含んでもよい。この処置レジメンは、少なくとも約１週間、少なくとも約２週間、少なくとも約３週間、少なくとも約４週間、少なくとも約６週間、少なくとも約８週間、少なくとも約１２週間、又はそれ以上の間で、毎日適用又は１日おきの適用を含む。いくつかの実施の形態では、組成物は、上記の期間、毎日１回以上、例えば、毎日２回、好ましくは朝に１回及び就寝前、夜に再度１回適用される。組成物は、例えば、大腿部、臀部、腰、腹部、上腕など処置される部位全体に好ましくはもみこまれる。
【０１０６】
また、例えば、皮膚の老化、皮膚の美的外観の低下、皮膚のセルライト又は他の不要な皮下脂肪の外観の１つ以上の兆候を未然に防ぐための予防的処置に関して；さらにその結果、過去に影響を受けた部位のセルライトの再発の減少及び／又は予防に関して；加えて、皮下脂肪の減少の影響を受けたか影響を受ける可能性のある部位における脂質生成の誘導に関して、慢性処置レジメンが予期される。また、処置及び／又は予防レジメンは、使用されるＣＰＴ−１調節剤の濃度に依存してもよく、例えば、異なる濃度で抗セルライト皮膚効果が他の濃度よりも早く得られる場合である。本発明に係る処置レジメンは、追加の運動、ダイエット調節及び水分摂取の増加を任意に含んでもよい。
【０１０７】
組成物は、一般には、老化、美的外観の低下、セルライト又は不要な皮下脂肪の影響を受けた皮膚の外観を改善するのに十分な時間、皮膚に局所適用される。いくつかの実施の形態では、組成物は、“つけたままの”組成物として皮膚に残され、つまり、それらは、特定の期間、意図的な洗浄及び／又は拭き取りなしで皮膚に残すことができる製剤で適用される。例えば、組成物は、１日、終夜、又は少なくとも約１８時間、少なくとも約１２時間、少なくとも約８時間、又は少なくとも約４時間、皮膚につけたままにされてもよい。
【０１０８】
ＣＰＴ−１調節剤は、本技術分野で知られるように、美容組成物を製剤化するために使用されてもよい。美容組成物は、抗セルライト及び抗脂質組成物に使用でき、好ましくは、例えば美容上許容できる媒体とともに皮膚への局所適用のために製剤化される。ＣＰＴ−１調節剤を含む美容製品のための製剤は、以下でより詳細に説明される。
【０１０９】
ＣＰＴ−１調節剤を含む製剤
本発明によれば、ＣＰＴ−１調節剤は、様々な製品形態に製剤化される。ＣＰＴ−１調節剤は、標的への送達システム、例えば、クリーム、ローション、ゲル、化粧液、美容液、経皮パッチなどで、特には局所投与のためのものに調製される。例えば、本発明は、生きている動物、特にヒトの組織に接触するのに適した、使用者への生理的な副作用が事実上ないかほとんどない、美容上又は皮膚科学的に許容できる製剤を含む組成物を包含する。また、本発明は、経口輸送のための組成物も包含する。本発明に含まれる組成物は、任意の美容上及び／又は皮膚科学上適した形態、好ましくはローション又はクリームで提供されるが、無水系又は水系に加え、噴霧可能な液体形態でもよい。組成物のための他の適した美容製品形態は、例えば、乳液、クリーム、バルム、グロス、ローション、マスク、美容液、化粧液、軟膏、ムース、パッチ、ポマード、溶液、スプレー、ワックス系のスティック、ウェットティッシュ、シャンプー、コンディショナ及び／又は泡状物質などである。
【０１１０】
いくつかの特定の実施の形態では、ＣＰＴ−１調節剤は、セルライトの影響を受けている、過去に影響を受けた、又は影響を受けそうな皮膚への局所適用のためのクリームの形態で提供される。いくつかの特に好ましい実施の形態では、ＣＰＴ−１調節剤を含むクリームは、クリームとともに使用するためのゲルと一緒に提供され、例えば、クリームの適用に続いて皮膚の同じ部位へゲルが適用される。ゲルは、クリームのセルライト軽減効果を増強するタイトニングポリマーを好ましくは提供する。より好ましい実施の形態では、ゲルは、クリームの適用に続いて皮膚に適用された場合、皮膚に冷却感を与える。クリーム及びゲルは、別々の容器、又は同一の容器内の別々の区画で提供されてもよい。いくつかの実施の形態では、クリーム及びゲルは、クリームとゲルとを一緒に分配する“チューブ内のチューブ”で提供される。これによって、例えば、皮膚に適用される直前に、クリームとゲルとが分配されて混合される。
【０１１１】
さらに、予期される組成物が、当業者によって広く用いられ、知られた１種以上の相溶可能な美容上許容できるアジュバントを含んでもよく、該アジュバントは、着色料、香料、皮膚軟化剤、保湿剤、防腐剤、ビタミン、キレート剤、増粘剤、エゴマ油又はエゴマ種子の油（参照することで本明細書に組み入れられる“皮膚の状態の処置方法”に関する国際公開第０１／６６０６７号）などに加え、アロエ、カモミールなどの他の植物由来物質である。
【０１１２】
また、適した浸透促進剤を含む、又は含まないパッチなどの輸送に係る経皮の方法も本発明に含まれる。本発明によって具体化される方法及び組成物は、ＣＰＴ−１調節剤が経皮システム又は装置で効率よく投与される手段を提供する。当該装置の例は、本技術分野で知られており、例えば、米国特許第５，１４６，８４６号明細書、米国特許第５，２２３，２６２号明細書、米国特許第４，８２０，７２４号明細書、米国特許第４，３７９，４５４号明細書及び米国特許第４，９５６，１７１号明細書に開示されており、これらすべてが参照することで本明細書に組み入れられ、その記載は、限定を意味するものではない。好ましい方法では、局所適用は、持続放出媒体、担体、又は希釈剤を介するものであって、例えば、局所適用される持続放出パッチを用いる。好ましくは、局所パッチが用いられる場合、パッチは長時間、例えば、少なくとも約４時間、少なくとも約８時間、少なくとも約１２時間、少なくとも１６時間、又は少なくとも約２４時間、所望の部位に適用される。いくつかの実施の形態では、長時間とは、例えば朝から就寝までの１日、あるいは使用者が寝ている間の終夜である。
【０１１３】
本発明のＣＰＴ−１調節剤は、好ましくは美容上又は皮膚科学上許容できる媒体、媒質、希釈剤又は担体に含まれ、セルライトの影響を受けた皮膚の外観を改善することを含む、皮下脂肪の過剰な蓄積及び／又は産生の兆候の処置、改善、予防、阻害、遅延、及び／又は軽減に使用するための局所製剤を提供する。
【０１１４】
いくつかの実施の形態では、局所製剤は、ヒトの皮膚と相性のよい美容上許容できる媒体（媒質、希釈剤、又は担体）を含む。美容上許容できる媒体は、水相、油相、アルコール系、又は水／アルコール系の溶液、軟膏、ローション、ゲル、水中ワックス、型乳剤、又は油中水型、水中油型、又は水中水型乳剤を含み、例えばクリーム、ゲル、マイクロエマルジョン、又はエアロゾルの体裁をとる。
【０１１５】
水相は、１種以上の水溶性又は水分散性物質の混合物であって、室温（２５℃）で液体、半固体又は固体であってもよい。媒体は、水又は水性アルコール性媒体中の懸濁液、分散液、又は溶液を含むか、その態様であってもよく、増粘剤又はゲル化剤を含んでもよい。当業者は、当業者が有する知識に基づいて、適切な美容の形態、それに含まれる成分に加え、それを調製する方法を選択できる。
【０１１６】
いくつかの実施の形態では、美容上許容できる媒体は、水相を含んでもよく、該水相は、水、又は水と少なくとも１種の親水性有機溶媒、特にはアルコール、とりわけ例えば、エタノール又はプロパノールなどの２個から５個の炭素原子を含む直鎖の又は分岐の低モノアルコール；例えば、プロピレングリコール、ソルビトール、グリセロール、ジグリセロール、パンテノール、又はポリエチレングルコールなどのポリオール；及びその混合物などである。水相は、組成物の総重量に基づいて約０．５重量％から約９９．９９重量％で含まれてもよい。
【０１１７】
いくつかの実施の形態では、本発明の組成物が乳剤の形態である場合、組成物も界面活性剤を、好ましくは、組成物の総重量に基づいて約０．１重量％から約３０重量％、及び特には約１重量％から約２０重量％の量で任意に含んでもよい。
【０１１８】
また、いくつかの実施の形態では、組成物は、両親媒性ポリウレタン、ポリアクリル酸ホモポリマー又はコポリマー、ポリエステル、及び／又は炭化水素系の樹脂などの増粘ポリマーも含んでもよい。
【０１１９】
また、本発明は、油溶性又は油分散性物質を含有する油相を含む製剤を予期し、該製剤は、室温（２５℃）で液体及び／又はワックス、半固体、ゴム、及びその混合物などの室温で固体の油状の又はワックス状の物質である。ワックスは、炭化水素系のワックス、フルオロワックス及び／又はシリコーンワックスを含んでもよく、植物、鉱物、動物、及び／又は合成起源でもよい。製剤は、通常、総重量に基づいて約０重量％から約２０重量％のワックスを含む。使用されるゴムは、一般には高分子量の環状ポリジメチルシロキサン（ＰＤＭＳ）、セルロースゴム又は多糖類であって、半固体物質は、一般に炭化水素系の化合物、例えば限定されないが、ラノリン及びその誘導体である。また、この油性相は有機溶媒を含んでもよい。
【０１２０】
室温で液体である好適な油性物質は、油類と言われることが多く、ペルヒドロスクアレンなどの動物起源の炭化水素系の油；４個から１０個の炭素原子の脂肪酸の液体トリグリセリドなどの炭化水素系の植物油であって、例えばヘプタン酸トリグリセリド又はオクタン酸トリグリセリド、又はヒマワリ油、コーン油、大豆油、ブドウ種子油、ヒマシ油、アボカド油、カプリル／カプリン酸トリグリセリド、又はホホバ油；液体パラフィン及びその誘導体、又はワセリンなどの天然起源又は合成起源の直鎖又は分岐の炭化水素；合成エステル及び合成エーテル、特に脂肪アルコールのエステル、すなわち、例えば、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸２−エチルヘキシル、ステアリン酸２−オクチルドデシル、イソステアリン酸イソステアリル；乳酸イソステアリル、ヒドロキシステアリン酸オクチル、ヒドロキシステアリン酸オクチルドデシル、脂肪アルコールのヘプタン酸塩、オクタン酸塩及びデカン酸塩などの水酸化エステル；ジオクタン酸プロピレングリコール、ジヘプタン酸ネオペンチルグリコール、ジイソノナン酸ジエチレングリコール、及びペンタエリトリトールエステルなどのポリオールエステル；オクチルドデカノール、２−ブチルオクタノール、２−ヘキシルデカノール、２−ウンデシルペンタデカノール、オレイルアルコールなどの１２個から２６個の炭素原子を含む脂肪アルコール；部分的に炭化水素系のフルオロ油及び／又はフルオロシリコーン油；シクロメチコーン及びジメチコーンなどの室温で液体又は半固体である揮発性又は非揮発性、直鎖又は環状ポリジメチルシロキサン（ＰＤＭＳ）で、任意にフェニル基を含む、例えばフェニルトリメチコーン、シロキサン、及びその混合物などのシリコーン油などである。これらの油は、油相の約０重量％から約９０重量％、好ましくは約１重量％から約８０重量％の量で通常は含まれる。
【０１２１】
また、製剤の油相は、美容上許容できる１種以上の有機溶媒を含んでもよい。これら溶媒は、組成物の総重量に基づいて約０重量％から約６０重量％、好ましくは約１重量％から約３０重量％の量で含まれ、親油性有機溶媒、両親媒性又は有機溶媒、及びその混合物からなる群から選択され得る。本発明の組成物に用いられる好適な溶媒は、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル、酢酸アミル又は酢酸２−メトキシエチルなどの酢酸エステル；酢酸イソプロピル；トルエン、キシレン、ｐ−キシレン、ヘキサン又はヘプタンなどの炭化水素；少なくとも３個の炭素原子を含むエーテル、及びその混合物などである。いくつかの他の実施の形態では、組成物は、本明細書に記載のように、イオン性及び／又は非イオン性の脂質を含む小胞分散液の形態であってもよい。
【０１２２】
さらに他の実施の形態では、組成物は、リポソーム又はマイクロスフィア内に製剤化され、他の添加物又は物質を含んでもよく、及び／又はより具体的な標的に改変されるか、適用後にその部位に残ってもよい（参照により本明細書に組み入れられるＵｎｇｅｒらの米国特許第５，７７０，２２２号明細書参照）。
【０１２３】
本発明の方法で使用するための製剤は、美容分野で通常用いられる任意の成分をさらに含んでもよい。これら成分は、例えば、保存剤、水相増粘剤（多糖類バイオポリマー、合成ポリマー）、脂肪相増粘剤、香料、親水性及び親油性活性物質、及びその混合物などである。これら種々の成分の量は、意図する目的を達成するために美容分野で用いられる通常のものであり、典型的には、組成物又は製剤の総重量に基づいて、約０．０１重量％から約２０重量％までの範囲である。これら成分の性質及びそれらの量は、本明細書に記載のように、製品及び組成物の意図される用途に合うように選択される。
【０１２４】
いくつかの実施の形態では、製剤は、追加の粒子相を任意に含み、典型的には、組成物又は製剤の総重量に基づいて、約０重量％から約３０重量％の量、好ましくは約０，０５重量％から約２０重量％で含まれ、さらに顔料及び／又は真珠光沢剤及び／又は美容組成物で用いられる充填剤を含んでもよい。
【０１２５】
好適な無機顔料は、限定されないが、酸化チタン、酸化ジルコニウム及び酸化セリウム、及び酸化亜鉛、酸化鉄、酸化クロム及びフェリックブルーなどである。好適な有機顔料は、バリウムレーキ、ストロンチウムレーキ、カルシウムレーキ、及びアルミニウムレーキ及びカーボンブラックなどである。好適な真珠光沢剤は、酸化チタンで、酸化鉄で、又は天然顔料で被覆された雲母などである。充填剤は、通常、組成物又は製剤の総重量に基づいて約０重量％から約２０重量％、好ましくは約０．１重量％から約１０重量％の量で含まれる。好適な充填剤は、タルク、シリカ、ステアリン酸亜鉛、雲母、カオリン、ナイロン（特にオルガソル）粉末、ポリエチレン粉末、テフロン（商標）、でんぷん、窒化ホウ素、Ｅｘｐａｎｃｅｌ（Ｎｏｂｅｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅ）、Ｐｏｌｙｔｒａｐ（Ｄｏｗ  Ｃｏｍｉｎｇ）、及びシリコーン樹脂マイクロビーズ（東芝社のＴｏｓｐｅａｒｌ）などである。
【０１２６】
いくつかの特定の実施の形態では、局所適用のための組成物は、皮膚、好ましくは大腿部、臀部、脚、腰、腹部、手足、上腕、及び／又は体の他の部位のためのパーソナルケア製品の形態であってもよい。限定しない例は、例えばクリーム又はローション、軟膏、油薬、ゲル、マスク、人工日焼け組成物、パッチ、又は例えば、スティックあるいはディッシュのように注がれるか流し込まれる固体などである。
【０１２７】
いくつかの具体的な実施の形態では、局所適用のための組成物は、好ましくは顔、額、唇、首、腕、手、脚、膝、足、胸、背、股間、臀部などに関する皮下脂肪の不要な減少の影響を受けた、あるいは影響を受けていそうな皮膚のためのパーソナルケア製品の形態であってもよい。好ましい実施の形態では、組成物は顔に適用される。
【０１２８】
いくつかの実施の形態では、局所製剤も１種以上の抗酸化剤を含んでもよい。抗酸化剤は、とりわけ皮膚からフリーラジカルを除去し、周囲の攻撃から皮膚を守るために機能する。本組成物及び製剤で用いられる抗酸化剤の例は、アスコルビン酸及びその誘導体／エステルなどのフェノール性水酸基を有する化合物；ビタミンＡ、Ｃ、又はＥ；ポリフェノール、ベータ−カロテン；カテキン；クルクミン；フェルラ酸誘導体（例えば、フェルラ酸エチル、フェルラ酸ナトリウム）；没食子酸誘導体（例えば、没食子酸プロピル）；リコペン；還元酸；ロスマリン酸；タンニン酸；テトラヒドロクルクミン；トコフェロール及びその誘導体；尿酸；又はその任意の混合物などである。他の好適な抗酸化剤は、１個以上のチオール基（−ＳＨ）を有するものであって、還元又は非還元の形態のいずれかであって、グルタチオン、リポ酸、チオグリコール酸、及び他のスルフヒドリル化合物などである。抗酸化剤は、亜硫酸水素塩、メタ重亜硫酸塩、亜硫酸塩などの無機、あるいは硫黄を含む他の無機塩及び無機酸でもあってもよい。本発明の組成物は、組成物又は製剤の総重量に基づいて、好ましくは、約０．００１重量％から約１０重量％、及びより好ましくは約０．０１重量％から約５重量％の抗酸化物を有する。
【０１２９】
また、いくつかの実施形態では、局所製剤は、次の皮膚浸透促進剤、皮膚軟化剤、皮膚プランパー、剥離促進剤、及び光拡散剤の１種以上を含んでもよい。これら及び他の好適な美容成分の詳細は、その全体を参照することで本明細書に組み入れられるＣｏｓｍｅｔｉｃ，Ｔｏｉｌｅｔｒｙ，ａｎｄ  Ｆｒａｇｒａｎｃｅ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ（ＣＴＦＡ）から出版された国際美容成分辞典及びハンドブック、第１０版（２００４年）の２１７７〜２２９９ページに掲載されている。
【０１３０】
皮膚軟化剤は、皮膚の滑らかさを向上させる機能的利益を提供し、セルライト及び他の不要な皮下脂肪の影響を受けた皮膚の外観の改善を促す。皮膚軟化剤の例は、ミリスチン酸イソプロピル、ワセリン、リノール酸イソプロピル、シリコーン（例えば、メチコーン、ジメチコーン）、油、鉱油、脂肪酸エステル、又はその任意の混合物などである。皮膚軟化剤は、好ましくは組成物又は製剤の総重量の約０．１重量％から約５０重量％で含まれる。
【０１３１】
皮膚プランパーは、皮膚へのコラーゲン増強剤として機能する。好適な好ましい皮膚プランパーの例は、パルミトイルオリゴペプチドである。他の皮膚プランパーは、コラーゲン及び／又はグリコサミノグリカン（ＧＡＧ）増強剤である。皮膚プランパーは、組成物又は製剤の総重量の約０．１重量％から約２０重量％で好ましくは含まれる。
【０１３２】
いくつかの実施の形態では、製剤は、１種以上の剥離促進剤を有してもよい。剥離促進剤の好適な例は、アルファヒドロキシ酸（ＡＨＡ）；過酸化ベンゾイル；ベータヒドロキシ酸；ピルビン酸、２−オキソプロパン酸、２−オキソブタン酸、及び２−オキソペンタン酸などのケト酸；米国特許第５，８４７，００３号明細書及び米国特許第５，８３４，５１３号明細書（参照することでその開示が本明細書に組み入れられる）に開示されたオキサ酸；サリチル酸；尿素；又はその任意の混合物などである。好ましい剥離促進剤は、３，６，９−トリオキサウンデカン二酸、グリコール酸、乳酸、又はその任意の混合物である。本発明の実施の形態が剥離促進剤を含む場合、製剤は、組成物又は製剤の総重量に基づいて、０．１重量％から約３０重量％、好ましくは約１重量％から約１５重量％、及びさらに好ましくは約１重量％から約１０重量％の剥離促進剤を有してもよい。
【０１３３】
光拡散剤は、皮膚表面の光屈折を変え、結果として、例えば、セルライト及び不要な皮下脂肪に起因する小じわ及びしわ、瘤及びでこぼこの見た目がぼやけ、軽減される。本発明で使用される光拡散剤の例は、限定されないが、窒化ホウ素、雲母、ナイロン、ポリメタクリル酸メチル（ＰＭＭＡ）、ポリウレタン粉末、絹雲母、シリカ、シリコーン粉末、タルク、テフロン（商標）、二酸化チタン、酸化亜鉛、又はその任意の混合物などである。光分散剤は、組成物又は製剤の総重量に基づいて好ましくは約０．０１重量％から約２０重量％で含まれる。
【０１３４】
いくつかの実施の形態では、製剤は、１種以上のレチノイドを含んでもよい。レチノイドの例は、限定されないが、レチノイン酸（例えば、全トランス又は１３−シス）及びその誘導体、パルミチン酸レチノール、酢酸レチノール及びプロピオン酸レチノールのようなレチノール（ビタミンＡ）及びそのエステル、及びその塩などである。
【０１３５】
いくつかの実施の形態では、製剤は、１種以上の日焼け止め保護剤を含んでもよい。日焼け止め剤は、有害な紫外線から皮膚を保護する。本発明の例示の実施の形態では、日焼け止め剤は、１種の日焼け止め剤又は日焼け止め剤の組み合わせのいずれかを用いて、ＵＶＡ及びＵＶＢの両方の保護を提供する。日焼け止め剤の中で、本組成物で使用されるのは、アヴォベンゾン、桂皮酸誘導体（桂皮酸オクチルメトキシなど）、サリチル酸オクチル、オキシベンゾン、二酸化チタン、酸化亜鉛、又はその混合物である。日焼け止め剤は、組成物の総重量の約１重量％から約３０重量％で含まれてもよい。日焼け止め剤を有する本発明の組成物は、皮膚の美的外観に、日焼けの最小化及び／又は赤みの軽減の少なくとも１つの改善をさらにもたらす。
【０１３６】
また、いくつかの実施の形態では、製剤は、美容の及び医薬の活性物質、添加物、成分、又はアジュバント：麻酔剤；抗体、例えば、エリスロマイシン及びテトラサイクリン；サリチル酸；抗アレルギー剤；抗真菌剤；防腐剤；抗刺激剤；抗炎症剤；抗菌剤；鎮痛剤；酸化窒素シンターゼ阻害剤；防虫剤；人工日焼け剤；皮膚浸透促進剤；皮膚冷却剤；キレート剤；未処理の、あるいは湿潤性又は他のいくつかの特性を改善するために化学的に表面処理された染料、レーキ及び顔料などの着色剤；粘滑剤；乳化剤；香料；保湿剤；潤滑油；皮膚保護剤；保湿剤；ｐＨ調整剤；保存料；安定化剤；界面活性剤；増粘剤；塗膜形成剤；可塑剤；粘度調整剤；ビタミン；血流促進剤；又はその混合物の１つ以上を有してもよい。上記種々の物質の量は、意図する目的を達成するために美容の又は医薬の分野で従来用いられるもので、例えば、それらは、組成物又は製剤の総重量の約０．０１重量％から約２０重量％を構成してもよい。
【０１３７】
乳化剤は、本発明の組成物又は製剤に、組成物又は製剤の総重量に基づいて約０．０１重量％から約３０重量％、好ましくは約０．５重量％から約３０重量％の量で典型的に含まれる。いくつかの他の実施の形態では、組成物又は製剤は、乳化剤を含んでなくても、あるいは実質的に含んでなくてもよい。
【０１３８】
好適な増粘剤の限定しない例は、キサンタンゴム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボマー、アカシアゴム、Ｓｅｐｉｇｅｌ  ３０５（Ｓｅｐｐｉｃ社から入手可能、フランス）、及びケイ酸アルミニウムマグネシウムなどの粘土などである。
【０１３９】
本発明の局所組成物は、尿素、ピロリドンカルボン酸、アミノ酸、ヒアルロン酸ナトリウム、特定のポリオール、及び吸湿特性を備える他の化合物などの１種以上の保湿剤を含んでもよく、その有用性が増強される。
【０１４０】
また、本組成物の皮膚への一般的な活性及び低刺激性は、ｐＨが約３．５から約８．０に、もっとも好ましくは、ｐＨを約３．５から約５．５に中和されることで向上されてもよい。この中和は、好ましくは、水酸化アンモニウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、アルギニン又は他のアミノ酸、及び／又はトリエタノールアミンの１種以上で行われる。
【０１４１】
本明細書で用いられるすべての用語は、特段の示唆がない限り、通常の意味を有することが意図される。本明細書で用いる場合、“重量％”又は％重量は、特定されない限り、組成物又は製剤の（すなわち、任意の担体、媒体、溶媒、皮膚軟化剤、充填剤、又は皮膚に適用される前に加えられる他の成分を含む）総重量に対する成分の重量の割合を意味する。
【実施例】
【０１４２】
実施例１：ＣＰＴ−１遺伝子の発現評価
ヒト前脂肪細胞は、脂肪細胞分化培地において７日間で脂肪細胞に分化させることができる。８日目に、脂肪細胞分化培地は、上述のようにさらなる７日間のために、可能性があるＣＰＴ−１調節化合物を含む脂肪細胞維持培地に置換された。示された重量割合の試験化合物が１日おきに加えられた。処理の終了時に、ＲＮＡ  Ｅａｓｙ  ｍｉｎｉ  ｋｉｔ（キアゲン社、米国カリフォルニア州）を用いて、脂肪細胞からＲＮＡが抽出された。Ｈｉｇｈ  Ｃａｐａｃｉｔｙ  ｃＤＮＡ  Ｒｅｖｅｒｓｅ  Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔ  Ｋｉｔ（アプライドバイオシステムズ社：カタログ番号４３６８８１４）を用いて、２００ｎｇの総ＲＮＡから２０マイクロＬのｃＤＮＡが合成された。製造者のプロトコールに従って、逆転写酵素、緩衝液、ｄＮＴＰ、ランダムプライマー、及びリボヌクレアーゼ阻害剤がＲＮＡに加えられた。１マイクロリットルのｃＤＮＡが２０マイクロＬのＲＴｐ−ＰＣＲ反応に使用された。簡潔には、１０μｌのＴａｑＭａｎ  Ｇｅｎｅ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｍａｓｔｅｒ  Ｍｉｘ（アプライドバイオシステムズ社；カタログ番号４３６９０１６）、８μｌのＨ２Ｏ、１μｌのｃＤＮＡ、１μｌのＣＰＴ−１プライマー（アプライドバイオシステムズ社；Ｈｓ０３０４６２９８＿ｓ１）又はハウスキーピング遺伝子としての１８Ｓ（アプライドバイオシステムズ社；４３３３７６０−１００１０３２）が９６穴ポリプロピレンプレート（アジレントテクノロジーズ；カタログ番号４１００８８）で混合された。ＲＴｑ−ＰＣＲの条件は、５０℃で２分間のインキュベーション工程及び９５℃で１０分間の酵素活性化工程に続けて９５℃で３０秒間及び６０℃で１分間を４５サイクルであった。ＣＴ値は、Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ  ＭＸ２００５Ｐのソフトウェアから得た。
【０１４３】
すべての試料が３回実行され、１８Ｓで標準化され、結果がコントロールの割合として表された。
【０１４４】
ＣＰＴ−１遺伝子の発現の有意な変化を示す化合物が興味あるものと見なされ、さらなる試験に進められた。
【０１４５】
実施例２：細胞内トリグリセリドの調節に関する評価
健常女性の皮下脂肪組織から採取された、凍結保存されたヒト初代前脂肪細胞がＺｅｎ−Ｂｉｏ（リサーチトライアングルパーク、ＮＣ）から取得された。製造者の指示に従って、前脂肪細胞が、ＤＭＥＭ／Ｈａｍ’ｓ  Ｆ−１２（１：１、ｖ／ｖ）、ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、ウシ胎仔血清、ペニシリン、ストレプトマイシン、及びアムホテリシンＢ（Ｚｅｎ−Ｂｉｏ）を含む前脂肪細胞培地で、５％ＣＯ２で加湿された３７℃の培養器において培養された。９０％コンフルエンスに達した後、前脂肪細胞は、ＤＭＥＭ／Ｈａｍ’ｓ  Ｆ−１２（１：１、ｖ／ｖ）、ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、ウシ胎仔血清、パントテン酸ビオチン、ヒトインスリン、デキサメタゾン、イソブチルメチルキサンチン、ペニシリン、ストレプトマイシン、及びアムホテリシンＢ（Ｚｅｎ−Ｂｉｏ）を含む脂肪細胞分化培地を添加することで脂肪細胞に分化された。
【０１４６】
可能性のあるＣＰＴ−１調節化合物で脂肪細胞を処理するために、試験化合物が脂肪細胞分化培地に溶解され、続いて７日間、細胞培養された。未処理の脂肪細胞がコントロールとして使用された。７日間のインキュベーションの後、脂肪細胞分化培地が、試験化合物、ＤＭＥＭ／Ｈａｍ’ｓ  Ｆ−１２（１：１、ｖ／ｖ）、ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、ウシ胎仔血清、パントテン酸ビオチン、ヒトインスリン、デキサメタゾン、ペニシリン、ストレプトマイシン、及びアムホテリシンＢ（Ｚｅｎ−Ｂｉｏ）を含む維持培地で置換され、さらに７日間、脂肪細胞のインキュベーションが続けられた。脂肪細胞におけるトリグリセリドの産生は、トリグリセリドアッセイキット（Ｚｅｎ−Ｂｉｏ）を用いて評価された。簡潔には、脂肪細胞が洗浄バッファで洗浄され、溶解バッファで溶解され、培地が除去された。細胞内トリグリセリドは、溶解バッファ中に放出され、グリセロール−１−リン酸に変換され、続いてリン酸ジヒドロキシアセトン及び過酸化水素に酸化された。５４０ｎｍで最大吸収を示すキノンイミン染料を産生するために、過酸化水素が４−アミノアンチピリン（４−ＡＡＰ）及びＮ−エチル−Ｎ−（３−スルホプロピル）−ｍ−アニシジンナトリウム（ＥＳＰＡ）と反応された。５４０ｎｍでの吸収の増加は、脂肪細胞中のトリグリセリドの細胞内濃度に正比例する。結果が３回得られ、ｐ値が決定された。
【０１４７】
ＣＰＴ−１調節化合物で処置されたヒト脂肪細胞は、トリグリセリドの細胞内の濃度において有意な％差を示した。
【０１４８】
実施例３：プロコラーゲン−Ｉ  ＥＬＩＳＡ評価
ヒトの皮膚線維芽細胞が、添加培地（ＤＭＥＭ、１０％ウシ胎仔血清、１％ペニシリン／ストレプトマイシン及び１％Ｌ−グルタミン）が入れられた９６ウェル培養プレートに、５０００〜７０００細胞／ウェルで撒かれ、３７℃、１０％ＣＯ２の湿気のある環境に２４時間置かれた。翌日、培地が新しい培地（ＤＭＥＭ、１０％ウシ胎仔血清、１％ペニシリン／ストレプトマイシン及び１％Ｌ−グルタミン）に交換され、Ａｖｅｒｒｈｏａ  ｃａｒａｍｂｏｌａ（スターフルーツ）の葉の抽出物が、０．０１％及び０．１％の濃度で３通りにウェルに添加された。媒体対照に水が用いられた。７２時間のインキュベーション後、プレートが培養器から取り出され、プロコラーゲン−Ｉ  ＥＬＩＳＡのために、各ウェルから馴化培地が回収された。
【０１４９】
プロコラーゲンタイプＩ  Ｃ−ペプチド（ＰＩＰ）ＥＩＡキット（タカラバイオ社、日本）を用いてコラーゲン産生が測定された。簡潔には、馴化培地が試料希釈液で１：２５に希釈された。２０  １の希釈された馴化培地と１００マイクロリットルのＰＯＤ標識抗体溶液がタカラのＥＬＩＳＡプレートのウェルに添加された。ＥＬＩＳＡプレートが３７℃で３時間インキュベートされた後、ウェルが４００マイクロリットルの１×ＰＢＳで４回洗浄された。洗浄終了時に、１００マイクロリットルの基質溶液（キットに含まれる）がウェルに加えられ、室温で１５分間インキュベートされた。ウェルに１００マイクロリットルの１Ｎの硫酸を加えることで反応が停止された。波長４５０ｎｍの吸光度が分光光度計で測定された。馴化培地内のプロコラーゲンペプチドの量が標準曲線から算出された。コラーゲン産生の刺激が、媒体対照と比較したコラーゲンの増加として示された。
【０１５０】
下記表１は、Ａｖｅｒｒｈｏａ  ｃａｒａｍｂｏｌａの葉の抽出物によって、ヒト皮膚線維芽細胞におけるプロコラーゲン−Ｉの濃度が増加したことを示す。
【０１５１】
【表１】
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【０１５２】
実施例４：消費者調査
少なくとも１種のＣＰＴ−１刺激剤を含む美容クリームの使用が、４週間毎日処置の処置レジメン後のセルライトの外観を軽減すること（例えば、１日１回、１日２回、又は１日３回）；及び／又は少なくとも１種のＣＰＴ−１阻害剤が皮膚における脂質産生（“脂質生成”）を刺激し、皮膚科学的な老化の兆候を予防し、軽減し、改善し、及び／又は取り除く、及び／又は４週間毎日の処置レジメン後に皮膚の美的外観を改善することを示すために、消費者試験が行われてもよい。
【０１５３】
実施例５：例示の組成物
皮膚に局所適用されるためのＣＰＴ−１調節剤を含むクリームの美容組成物が、美容分野で知られた方法で製剤化されてもよい。少なくとも１種のＣＰＴ−１調節剤を含むクリームが、最適な結果のためにゲルの美容組成物とともに任意に投与されてもよい。当該製剤のための好適な成分は、ＩＮＣＩ原料辞典及びハンドブック、第１１版、２００６年、及びＣｏｓｍｅｔｉｃ，Ｔｏｉｌｅｔｒｙ，ａｎｄ  Ｆｒａｇｒａｎｃｅ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ（ＣＴＦＡ）から出版された国際美容成分辞典及びハンドブック、第１０版（２００４年）で見られ、その全体を参照することでその開示が本明細書に組み入れられる
【０１５４】
本明細書に挙げられた特許出願及び文献を含むすべての参照は、各文献又は特許もしくは特許出願が明確にかつ独立に、すべての目的のためにその全体を参照することで組み入れられるように示されたように、それら全体を参照することで同じ範囲までのすべての目的のために本明細書に組み入れられる。本発明の多くの改良及び変形がその精神と範囲から逸脱することなくなされてもよく、当業者に明らかである。本明細書に記載された具体的な実施の形態は、例のみの目的で与えられたものであって、本発明は、当該特許請求の範囲が与えるものと同等のすべての範囲において添付の特許請求の範囲の用語でのみ限定される。
【０１５５】
関連出願の相互参照
本願は、２０１２年２月２９日に米国特許商標局に出願された米国特許仮出願番号第６１／６０４，６３１号に対する優先権を主張し、あらゆる目的のために参照することでその全体が本明細書に組み入れられる。
【国際調査報告】
2015511585.tif 000003
2015511585.tif 000004
2015511585.tif 000005