(57)【要約】  本発明は、ウイルス性疾患の治療、改善又は予防に有用な、下記一般式（Ａ）を有し、任意に、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形、コドラック、共結晶、プロドラッグ、互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー若しくはジアステレオマー、又はそれらの混合物の形態であってもよい化合物に関する。さらに、具体的な併用療法を開示する。    【化１】2015517555.tif 000167【選択図】なし
2015517555.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（Ａ）を有し、任意に、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形、コドラッグ、共結晶、プロドラッグ、互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー若しくはジアステレオマー、又はそれらの混合物の形態であってもよい化合物：
【化１】
2015517555.tif 000162
（式中、
Ｒ＊は−Ｈ、−Ｈａｌ、−（任意に置換されたＣ１〜６アルキル）、−（任意に置換されたＣ３〜７シクロアルキル）、−（任意に置換されたアリール）、−Ｃ１〜４アルキル−（任意に置換されたＣ３〜７シクロアルキル）、−Ｃ１〜４アルキル−（任意に置換されたアリール）又は−Ｘ１−Ｒ１であり、
Ｘ１はＯ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）；Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲ４、Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５であり、
Ｘ２はＯ、Ｓ、ＮＲ４であり、
Ｘ３はＯ又はＳであり、
Ｘ４はＯ又はＳであり、
Ｒ１は−Ｈ、−（任意に置換されたＣ１〜６アルキル）、−（任意に置換されたＣ３〜７シクロアルキル）、−（任意に置換されたアリール）、−Ｃ１〜４アルキル−（任意に置換されたＣ３〜７シクロアルキル）、−Ｃ１〜４アルキル−（任意に置換されたアリール）であり、
Ｒ２は５個〜２０個の炭素原子と、任意にＯ、Ｎ及びＳから選択される１個〜４個のヘテロ原子とを含有し、少なくとも１つの環を含有する任意に置換されていてもよい炭化水素基であり、
Ｒ３は−Ｈ、−（任意に置換されたＣ１〜６アルキル）、−（任意に置換されたＣ３〜７シクロアルキル）、−（任意に置換されたアリール）又は−Ｃ１〜４アルキル−（任意に置換されたアリール）であり、Ｘ２がＮＲ４である場合、Ｒ３が−ＯＨであってもよく、
Ｒ４は−Ｈ、−（任意に置換されたＣ１〜６アルキル）、−（任意に置換されたＣ３〜７シクロアルキル）、−（任意に置換されたアリール）、−Ｃ１〜４アルキル−（任意に置換されたＣ３〜７シクロアルキル）若しくは−Ｃ１〜４アルキル−（任意に置換されたアリール）であるか、又はＸ１がＮＲ４である場合、Ｒ４及びＲ１が結合してＯ、Ｓ若しくは更にはＮを任意に含有し得る５員〜７員の環を形成してもよく、若しくはＸ２がＮＲ４である場合、Ｒ４及びＲ３が結合してＯ、Ｓ若しくは更にはＮを任意に含有し得る５員〜７員の環を形成してもよく、
Ｒ５は−Ｈ、−（任意に置換されたＣ１〜６アルキル）、−（任意に置換されたＣ３〜７シクロアルキル）、−（任意に置換されたアリール）、−Ｃ１〜４アルキル−（任意に置換されたＣ３〜７シクロアルキル）又は−Ｃ１〜４アルキル−（任意に置換されたアリール）であり、
Ｒ６は−Ｈ又は−Ｃ１〜６アルキルであり、
前記アルキル基の任意の置換基はハロゲン、−ＣＮ、−ＮＲ６Ｒ６、−ＯＨ及び−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルからなる群から選択され、
前記シクロアルキル基、アリール基又は炭化水素基の任意の置換基は−Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−Ｘ１−Ｒ５及び−Ｃ１〜４アルキル−アリールからなる群から選択される）。
【請求項２】
下記一般式（Ａ）を有し、任意に、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形、コドラッグ、共結晶、プロドラッグ、互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー若しくはジアステレオマー、又はそれらの混合物の形態であってもよい化合物と、任意に薬学的に許容可能な添加剤とを含む医薬組成物：
【化２】
2015517555.tif 000163
（式中、
Ｒ＊は−Ｈ、−Ｈａｌ、−（任意に置換されたＣ１〜６アルキル）、−（任意に置換されたＣ３〜７シクロアルキル）、−（任意に置換されたアリール）、−Ｃ１〜４アルキル−（任意に置換されたＣ３〜７シクロアルキル）、−Ｃ１〜４アルキル−（任意に置換されたアリール）又は−Ｘ１−Ｒ１であり、
Ｘ１はＯ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）；Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲ４、Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５であり、
Ｘ２はＯ、Ｓ、ＮＲ４であり、
Ｘ３はＯ又はＳであり、
Ｘ４はＯ又はＳであり、
Ｒ１は−Ｈ、−（任意に置換されたＣ１〜６アルキル）、−（任意に置換されたＣ３〜７シクロアルキル）、−（任意に置換されたアリール）、−Ｃ１〜４アルキル−（任意に置換されたＣ３〜７シクロアルキル）、−Ｃ１〜４アルキル−（任意に置換されたアリール）であり、
Ｒ２は５個〜２０個の炭素原子と、任意にＯ、Ｎ及びＳから選択される１個〜４個のヘテロ原子とを含有し、少なくとも１つの環を含有する任意に置換されていてもよい炭化水素基であり、
Ｒ３は−Ｈ、−（任意に置換されたＣ１〜６アルキル）、−（任意に置換されたＣ３〜７シクロアルキル）、−（任意に置換されたアリール）若しくは−Ｃ１〜４アルキル−（任意に置換されたアリール）であるか、又はＸ２がＮＲ４である場合、Ｒ３が−ＯＨであってもよく、
Ｒ４は−Ｈ、−（任意に置換されたＣ１〜６アルキル）、−（任意に置換されたＣ３〜７シクロアルキル）、−（任意に置換されたアリール）、−Ｃ１〜４アルキル−（任意に置換されたＣ３〜７シクロアルキル）若しくは−Ｃ１〜４アルキル−（任意に置換されたアリール）であるか、又はＸ１がＮＲ４である場合、Ｒ４及びＲ１が結合してＯ、Ｓ若しくは更にはＮを任意に含有し得る５員〜７員の環を形成してもよく、若しくはＸ２がＮＲ４である場合、Ｒ４及びＲ３が結合してＯ、Ｓ若しくは更にはＮを任意に含有し得る５員〜７員の環を形成してもよく、
Ｒ５は−Ｈ、−（任意に置換されたＣ１〜６アルキル）、−（任意に置換されたＣ３〜７シクロアルキル）、−（任意に置換されたアリール）、−Ｃ１〜４アルキル−（任意に置換されたＣ３〜７シクロアルキル）又は−Ｃ１〜４アルキル−（任意に置換されたアリール）であり、
Ｒ６は−Ｈ又は−Ｃ１〜６アルキルであり、
前記アルキル基の任意の置換基はハロゲン、−ＣＮ、−ＮＲ６Ｒ６、−ＯＨ及び−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルからなる群から選択され、
前記シクロアルキル基、アリール基又は炭化水素基の任意の置換基は−Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−Ｘ１−Ｒ５及び−Ｃ１〜４アルキル−アリールからなる群から選択される）。
【請求項３】
ウイルス性疾患の治療、改善又は予防に使用される、下記一般式（Ａ）を有し、任意に、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形、コドラッグ、共結晶、プロドラッグ、互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー若しくはジアステレオマー、又はそれらの混合物の形態であってもよい化合物：
【化３】
2015517555.tif 000164
（式中、
Ｒ＊は−Ｈ、−Ｈａｌ、−（任意に置換されたＣ１〜６アルキル）、−（任意に置換されたＣ３〜７シクロアルキル）、−（任意に置換されたアリール）、−Ｃ１〜４アルキル−（任意に置換されたＣ３〜７シクロアルキル）、−Ｃ１〜４アルキル−（任意に置換されたアリール）又は−Ｘ１−Ｒ１であり、
Ｘ１はＯ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）；Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲ４、Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５であり、
Ｘ２はＯ、Ｓ、ＮＲ４であり、
Ｘ３はＯ又はＳであり、
Ｘ４はＯ又はＳであり、
Ｒ１は−Ｈ、−（任意に置換されたＣ１〜６アルキル）、−（任意に置換されたＣ３〜７シクロアルキル）、−（任意に置換されたアリール）、−Ｃ１〜４アルキル−（任意に置換されたＣ３〜７シクロアルキル）、−Ｃ１〜４アルキル−（任意に置換されたアリール）であり、
Ｒ２は５個〜２０個の炭素原子と、任意にＯ、Ｎ及びＳから選択される１個〜４個のヘテロ原子とを含有し、少なくとも１つの環を含有する任意に置換されていてもよい炭化水素基であり、
Ｒ３は−Ｈ、−（任意に置換されたＣ１〜６アルキル）、−（任意に置換されたＣ３〜７シクロアルキル）、−（任意に置換されたアリール）若しくは−Ｃ１〜４アルキル−（任意に置換されたアリール）であるか、又はＸ２がＮＲ４である場合、Ｒ３が−ＯＨであってもよく、
Ｒ４は−Ｈ、−（任意に置換されたＣ１〜６アルキル）、−（任意に置換されたＣ３〜７シクロアルキル）、−（任意に置換されたアリール）、−Ｃ１〜４アルキル−（任意に置換されたＣ３〜７シクロアルキル）若しくは−Ｃ１〜４アルキル−（任意に置換されたアリール）であるか、又はＸ１がＮＲ４である場合、Ｒ４及びＲ１が結合してＯ、Ｓ若しくは更にはＮを任意に含有し得る５員〜７員の環を形成してもよく、若しくはＸ２がＮＲ４である場合、Ｒ４及びＲ３が結合してＯ、Ｓ若しくは更にはＮを任意に含有し得る５員〜７員の環を形成してもよく、
Ｒ５は−Ｈ、−（任意に置換されたＣ１〜６アルキル）、−（任意に置換されたＣ３〜７シクロアルキル）、−（任意に置換されたアリール）、−Ｃ１〜４アルキル−（任意に置換されたＣ３〜７シクロアルキル）又は−Ｃ１〜４アルキル−（任意に置換されたアリール）であり、
Ｒ６は−Ｈ又は−Ｃ１〜６アルキルであり、
前記アルキル基の任意の置換基はハロゲン、−ＣＮ、−ＮＲ６Ｒ６、−ＯＨ及び−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルからなる群から選択され、
前記シクロアルキル基、アリール基又は炭化水素基の任意の置換基は−Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−Ｘ１−Ｒ５及び−Ｃ１〜４アルキル−アリールからなる群から選択される）。
【請求項４】
前記ウイルス性疾患がヘルペスウイルス科、レトロウイルス科、フィロウイルス科、パラミクソウイルス科、ラブドウイルス科、オルトミクソウイルス科、ブニヤウイルス科、アレナウイルス科、コロナウイルス科、ピコルナウイルス科、トガウイルス科、フラビウイルス科によって引き起こされる、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
前記ウイルス性疾患がインフルエンザである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
ウイルス性疾患を治療、改善又は予防する方法であって、それを必要とする患者に、請求項３に記載の、下記一般式（Ａ）を有し、任意に、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形、コドラック、共結晶、プロドラッグ、互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー若しくはジアステレオマー、又はそれらの混合物の形態であってもよい化合物を有効量投与することを含む、方法。
【請求項７】
前記ウイルス性疾患がヘルペスウイルス科、レトロウイルス科、フィロウイルス科、パラミクソウイルス科、ラブドウイルス科、オルトミクソウイルス科、ブニヤウイルス科、アレナウイルス科、コロナウイルス科、ピコルナウイルス科、トガウイルス科、フラビウイルス科によって引き起こされる、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記ウイルス性疾患がインフルエンザである、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
Ｘ１がＮＲ４である、請求項１、３、４若しくは５に記載の化合物、請求項２に記載の医薬組成物、又は請求項６、７若しくは８に記載の方法。
【請求項１０】
Ｘ１がＮＲ４であり、Ｒ１及びＲ４が結合してＯ、Ｓ若しくは更にはＮを任意に含有し得る５員〜７員の環を形成する、請求項１、３、４若しくは５に記載の化合物、請求項２に記載の医薬組成物、又は請求項６、７若しくは８に記載の方法。
【請求項１１】
Ｘ１がＮＲ４であり、Ｒ１が−ＳＯ２−Ｒ４である、請求項１、３、４若しくは５に記載の化合物、請求項２に記載の医薬組成物、又は請求項６、７若しくは８に記載の方法。
【請求項１２】
Ｒ２が５個〜２０個の炭素原子と、任意に１個〜４個のヘテロ原子とを含有し、少なくとも２つの環を含有する任意に置換されていてもよい炭化水素基である、請求項１、３、４若しくは５に記載の化合物、請求項２に記載の医薬組成物、又は請求項６、７若しくは８に記載の方法。
【請求項１３】
Ｒ２が以下のものからなる群から選択される、請求項１、３、４若しくは５に記載の化合物、請求項２に記載の医薬組成物、又は請求項６、７若しくは８に記載の方法：
【化４】
2015517555.tif 000165
（式中、
Ｘは非存在、ＣＨ２、ＮＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｓ若しくはＯであり、
ＹはＣＨ２であるか、又は、
Ｘ及びＹが結合して飽和していても、若しくは不飽和であってもよい環付加、炭素環式若しくは複素環式の３員〜８員の環を形成してもよく、
Ｒは独立してＨ、−Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ及び−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルから選択される）。
【請求項１４】
Ｒ３が−Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル又はＢｚである、請求項１、３、４若しくは５に記載の化合物、請求項２に記載の医薬組成物、又は請求項６、７若しくは８に記載の方法。
【請求項１５】
更なる抗ウイルス剤を請求項３に記載の化合物と同時に又は連続して投与する、請求項３に記載の化合物又は請求項６に記載の方法。
【請求項１６】
（ｉ）請求項３に記載の一般式（Ａ）を有する化合物と、
（ｉｉ）下記一般式（Ｃ）を有し、任意に、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形、コドラッグ、共結晶、プロドラッグ、互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー若しくはジアステレオマー、又はそれらの混合物の形態であってもよい化合物と、
任意に１つ又は複数の薬学的に許容可能な添加剤及び／又は担体と、
を含む医薬組成物：
【化５】
2015517555.tif 000166
（式中、
ＶはＮ又はＣＲ６であり、
Ｘ１はＯ、Ｓ又はＮＲ８であり、
Ｘ２はＮＲ５、Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）；Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）又はＮ（Ｒ５）ＳＯ２であり、
Ｒ＊は−Ｈ、−Ｈａｌ、−（任意に置換されたＣ１〜６アルキル）、−（３個〜２０個の炭素原子と、任意にＯ、Ｎ及びＳから選択される１個〜４個のヘテロ原子とを含有する任意に置換された単環式又は多環式の基）、−Ｃ１〜４アルキル−（３個〜２０個の炭素原子と、任意にＯ、Ｎ及びＳから選択される１個〜４個のヘテロ原子とを含有する任意に置換された単環式又は多環式の基）又は−Ｘ２−Ｒ１であり、
Ｒ１は−Ｈ、−（任意に置換されたＣ１〜６アルキル）、−（３個〜２０個の炭素原子と、任意にＯ、Ｎ及びＳから選択される１個〜４個のヘテロ原子とを含有する任意に置換された単環式又は多環式の基）、−Ｃ１〜４アルキル−（３個〜２０個の炭素原子と、任意にＯ、Ｎ及びＳから選択される１個〜４個のヘテロ原子とを含有する任意に置換された単環式又は多環式の基）であり、
Ｒ２は−Ｈ、−（任意に置換されたＣ１〜６アルキル）、−（任意に置換されたＣ３〜７シクロアルキル）、−（任意に置換されたアリール）、−Ｃ１〜４アルキル−（任意に置換されたＣ３〜７シクロアルキル）若しくは−Ｃ１〜４アルキル−（任意に置換されたアリール）であるか、又はＸ１がＮＲ’である場合、Ｒ２が−ＯＨであってもよく、
Ｒ３は−Ｈ、−Ｒ７又は−Ｘ２−Ｒ７であり、
Ｒ４は−Ｈ、−（任意に置換されたＣ１〜６アルキル）、−（任意に置換されたＣ３〜７シクロアルキル）、−（任意に置換されたアリール）、−Ｃ１〜４アルキル−（任意に置換されたＣ３〜７シクロアルキル）又は−Ｃ１〜４アルキル−（任意に置換されたアリール）であり、
Ｒ５は−Ｈ、−（任意に置換されたＣ１〜６アルキル）、−（任意に置換されたＣ３〜７シクロアルキル）、−（任意に置換されたアリール）、−Ｃ１〜４アルキル−（任意に置換されたＣ３〜７シクロアルキル）又は−Ｃ１〜４アルキル−（任意に置換されたアリール）であり、
Ｒ６はＨ、−Ｃ１〜６アルキル、−アリール、ハロゲン又はＣＮであり、
Ｒ７は−（５個〜２０個の炭素原子と、任意にＯ、Ｎ及びＳから選択される１個〜４個のヘテロ原子とを含有し、少なくとも１つの環を含有する任意に置換された炭化水素基）であり、
Ｒ８は−Ｈ又は−Ｃ１〜６アルキルであり、
ｎは０〜４であり、
前記アルキル基の任意の置換基はハロゲン、−ＣＮ、−ＮＲ５Ｒ５、−ＯＨ及び−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルからなる群から選択され、
前記シクロアルキル基、アリール基、単環式若しくは多環式の基、又は炭化水素基の任意の置換基は−Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−Ｘ２−Ｒ８及び−Ｃ１〜４アルキル−アリールからなる群から選択される）。
【請求項１７】
（ｉ）請求項３に記載の一般式（Ａ）を有する化合物又は請求項１６に記載の一般式（Ｃ）を有する化合物と、
（ｉｉ）前記一般式（Ａ）を有する化合物とは異なる少なくとも１つのポリメラーゼ阻害剤と、
任意に１つ又は複数の薬学的に許容可能な添加剤及び／又は担体と、
を含む医薬組成物。
【請求項１８】
（ｉ）請求項３に記載の一般式（Ａ）を有する化合物又は請求項１６に記載の一般式（Ｃ）を有する化合物と、
（ｉｉ）少なくとも１つのノイラミダーゼ阻害剤と、
任意に１つ又は複数の薬学的に許容可能な添加剤及び／又は担体と、
を含む医薬組成物。
【請求項１９】
（ｉ）請求項３に記載の一般式（Ａ）を有する化合物又は請求項１６に記載の一般式（Ｃ）を有する化合物と、
（ｉｉ）少なくとも１つのＭ２チャネル阻害剤と、
任意に１つ又は複数の薬学的に許容可能な添加剤及び／又は担体と、
を含む医薬組成物。
【請求項２０】
（ｉ）請求項３に記載の一般式（Ａ）を有する化合物又は請求項１６に記載の一般式（Ｃ）を有する化合物と、
（ｉｉ）少なくとも１つのαグルコシダーゼ阻害剤と、
任意に１つ又は複数の薬学的に許容可能な添加剤及び／又は担体と、
を含む医薬組成物。
【請求項２１】
（ｉ）請求項３に記載の一般式（Ａ）を有する化合物又は請求項１６に記載の一般式（Ｃ）を有する化合物と、
（ｉｉ）少なくとも１つの別のインフルエンザ標的のリガンドと、
任意に１つ又は複数の薬学的に許容可能な添加剤及び／又は担体と、
を含む医薬組成物。
【請求項２２】
（ｉ）請求項３に記載の一般式（Ａ）を有する化合物又は請求項１６に記載の一般式（Ｃ）を有する化合物と、
（ｉｉ）抗生物質、抗炎症剤、リポキシゲナーゼ阻害剤、ＥＰリガンド、ブラジキニンリガンド及びカンナビノイドリガンドから選択される少なくとも１つの薬剤と、
任意に１つ又は複数の薬学的に許容可能な添加剤及び／又は担体と、
を含む医薬組成物。
【請求項２３】
ウイルス性疾患の治療、改善又は予防に使用される、請求項１６〜２２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
ウイルス性疾患を治療、改善又は予防する方法であって、それを必要とする患者に請求項１６〜２２のいずれか一項に記載の医薬組成物を有効量投与することを含む、方法。
【請求項２５】
前記ウイルス性疾患がヘルペスウイルス科、レトロウイルス科、フィロウイルス科、パラミクソウイルス科、ラブドウイルス科、オルトミクソウイルス科、ブニヤウイルス科、アレナウイルス科、コロナウイルス科、ピコルナウイルス科、トガウイルス科、フラビウイルス科によって引き起こされ、より具体的には前記ウイルス性疾患がインフルエンザである、請求項２３に記載の医薬組成物又は請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記一般式（Ａ）を有する化合物が、本明細書に開示のＣＰＥアッセイにおいて５０μＭで少なくとも約３０％の減少％を示す、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の化合物、医薬組成物又は方法。
【請求項２７】
前記一般式（Ａ）を有する化合物が、本明細書に開示のＦＲＥＴエンドヌクレアーゼ活性アッセイにおいて少なくとも約４０μＭのＩＣ５０を示す、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物、医薬組成物又は方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ウイルス性疾患の治療、改善又は予防に有用な、一般式（Ａ）：
【０００２】
【化１】
2015517555.tif 000003
【０００３】
を有し、任意に、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形、コドラッグ、共結晶、プロドラッグ、互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー若しくはジアステレオマー、又はそれらの混合物の形態であってもよい化合物に関する。さらに、具体的な併用療法を開示する。
【背景技術】
【０００４】
近年、世界的な公衆衛生へのインフルエンザウイルスによる深刻な脅威が、第一に高病原性鳥Ｈ５Ｎ１株の進行中のヒトへの低レベルの伝播（感染したヒトにおける６３％の死亡率、http://www.who.int/csr/disease/avian_influenza/en/）、第二に２００９年の全世界に急速に蔓延した新規の流行性株Ａ／Ｈ１Ｎ１の予期せぬ出現（http://www.who.int/csr/disease/swineflu/en/）によって浮き彫りになっている。この新たな株は感染力が強いが、現在では概して軽度の病気しか生じず、一方でこのウイルスの将来の進化は予測不可能である。はるかに深刻であるが、極めて説得力のあるシナリオでは、Ｈ５Ｎ１はヒト間でより容易に伝播し得るか、又は新たなＡ／Ｈ１Ｎ１が近年の多くの季節性Ｈ１Ｎ１株のように（非特許文献１、非特許文献２）、より病原性が強い可能性があり、タミフル耐性を与える単一点突然変異を有し得る（非特許文献３）。この場合、ワクチンの生成及び展開の遅延（Ａ／Ｈ１Ｎ１の比較的有利な場合で約６ヶ月であり、Ｈ５Ｎ１については依然として解決されていない問題である）が人々の生命に破滅的な影響をもたらし、社会的混乱を生じ得る。
【０００５】
新たなワクチンが利用可能となるまでの期間を埋めるため及び重症例を治療するため、並びにウイルス耐性の問題に対応するためには、より幅広い抗インフルエンザ薬の選択肢が必要とされることが広く認められている。したがってこの点からも、抗ノイラミニダーゼ薬が利用可能となってから大手製薬会社の殆どが断念している新たな抗インフルエンザ薬の開発が最優先となっている。
【０００６】
抗ウイルス薬開発の格好の出発点は、必須ウイルスタンパク質の構造データである。このため、例えばインフルエンザウイルス表面抗原ノイラミニダーゼの結晶構造の決定（非特許文献４）は、ウイルス産生ではなく、細胞からのウイルスの放出を妨げる抗ウイルス活性を有するノイラミニダーゼ阻害剤の開発に直結した。これら及びそれらの誘導体は、その後抗インフルエンザ薬であるザナミビル（Glaxo）及びオセルタミビル（Roche）へと開発され、現在では最終的な大流行に対する防御の第一線として多くの国々が備蓄している。しかしながら、これらの薬剤は臨床疾患の期間の短縮しかもたらさない。代替的には、アマンタジン及びリマンタジン等の他の抗インフルエンザ化合物がウイルス膜中のイオンチャネルタンパク質、すなわちＭ２タンパク質を標的とし、細胞内のウイルスの脱殻を妨げる。しかしながら、これらはその副作用及び耐性ウイルス突然変異体の急速な発生のために広くは使用されていない（非特許文献５）。加えて、リバビリン等のより非特異的な抗ウイルス薬が、インフルエンザ及び他のウイルス感染の治療に有効であることが示されている（非特許文献６）。しかしながらリバビリンは、おそらくは重い副作用のために少数の国でしか認可されていない（非特許文献７）。明らかに、好ましくは異なる標的に指向性を有する新たな抗ウイルス化合物が必要とされている。
【０００７】
インフルエンザウイルス及びトゴトウイルスはオルトミクソウイルス科に属し、ハンタウイルス、ナイロウイルス、オルトブニヤウイルス及びフレボウイルスを含むブニヤウイルス科と同様にマイナス鎖ＲＮＡウイルスである。それらのゲノムは分節され、（ｉ）一本鎖ビリオンＲＮＡ（ｖＲＮＡ）のウイルスｍＲＮＡへの初期コピー及び（ｉｉ）ｖＲＮＡ複製を行う、ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼを含むリボヌクレオタンパク質粒子となる。サブユニットＰＡ、ＰＢ１及びＰＢ２から構成される三量体複合体であるこの酵素は、ウイルスＲＮＡの複製及び転写に関与することから、ウイルスのライフサイクルの中心である。以前の研究では、ポリメラーゼの２つの主要ドメインである、ＰＢ２サブユニット中のｍＲＮＡキャップ結合ドメイン（非特許文献８）及びＰＡサブユニット中のエンドヌクレアーゼ活性部位（非特許文献９）の原子構造が同定及び決定された。これら２つの部位は、インフルエンザウイルスがウイルスｍＲＮＡの生成に用いる独自のキャップスナッチングモードの転写に重要である。ウイルスｍＲＮＡの生成については、ポリメラーゼはいわゆる「キャップスナッチング」機構を利用する（非特許文献１０、非特許文献１１、非特許文献１２、非特許文献１３）。５’キャップ（ＲＮＡキャップ、ＲＮＡ  ７−メチルグアノシンキャップ又はＲＮＡ  ｍ７Ｇキャップとも称される）は、メッセンジャーＲＮＡの５’末端に付加された修飾グアニンヌクレオチドである。５’キャップは、５’−５’三リン酸エステル結合によって最初の転写ヌクレオチドに結合した末端７−メチルグアノシン残基からなる。ウイルスポリメラーゼは、細胞ｍＲＮＡ分子の５’ＲＮＡキャップに結合し、１０ヌクレオチド〜１５ヌクレオチドのストレッチと共にＲＮＡキャップを切断する。その後、キャップＲＮＡ断片はウイルスｍＲＮＡ合成のプライマーとして働く。
【０００８】
ポリメラーゼ複合体は、それがウイルスｍＲＮＡの合成及びウイルス複製に必須であり、宿主細胞タンパク質に見られるものとは顕著に異なる可能性がある幾つかの機能的活性部位を含有することから、適切な抗ウイルス薬の標的であるようである（非特許文献５）。このため、例えば、ＰＢ１中のＰＡ結合ドメインに類似した２５アミノ酸ペプチドによるポリメラーゼサブユニットの集合を妨げることが試みられている（非特許文献１４）。さらに、ポリメラーゼのエンドヌクレアーゼ活性が標的とされ、一連の４−置換２，４−ジオキソブタン酸化合物がインフルエンザウイルスにおけるこの活性の選択的阻害剤として同定された（非特許文献１５）。加えて、真菌種のデリツチア・コンファータスポラ（Delitschia confertaspora）の抽出物において同定された、置換２，６−ジケトピペラジンであるフルチミドは、インフルエンザウイルスのエンドヌクレアーゼを阻害することが示されている（非特許文献１６）。さらに、２’−デオキシ−２’−フルオログアノシン等のヌクレオシド類似体によってウイルス転写を妨げることが試みられている（非特許文献１７）。
【０００９】
アテローム性動脈硬化又は再狭窄の予防又は治療に有用であることが述べられる或る特定の複素環カルボキサミドが、特許文献１に開示されている。アテローム性動脈硬化は多数のヘルペスウイルス感染と関連するため、この化合物はヘルペスウイルスに対するその活性によりこれらの用途で有用であると述べられている。
【００１０】
特許文献２は、抗ウイルス剤として特定の複素環カルボキサミドを開示している。
【００１１】
O. Tabarriniらは非特許文献１８においてナフチリドン骨格を調査し、特に抗ＨＩＶ活性を有する１，６−ナフチリドン誘導体を同定している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１２】
【特許文献１】国際公開第２００４／０１９９３３号
【特許文献２】国際公開第０２／０４４４４号
【非特許文献】
【００１３】
【非特許文献１】Dharan et al., The Journal of the American Medical Association, 2009 Mar 11; 301 (10), 1034-1041
【非特許文献２】Moscona et al., The New England Journal of Medicine, 2009 (Mar 5;360(10) pp 953-956
【非特許文献３】Neumann et al., Nature, 2009 (18; 459(7249) 931-939)
【非特許文献４】Von Itzstein, M. et al., (1993), Nature, 363, pp. 418-423
【非特許文献５】Magden, J. et al., (2005), Appl. Microbiol. Biotechnol., 66, pp. 612-621
【非特許文献６】Eriksson, B. et al., (1977), Antimicrob. Agents Chemother., 11, pp. 946-951
【非特許文献７】Furuta et al., ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, 2005, p. 981-986
【非特許文献８】Guilligay et al., Nature Structural & Molecular Biology 2008; May;15(5): 500-506
【非特許文献９】Dias et al., Nature 2009, 458, 914-918
【非特許文献１０】Plotch, S. J. et al., (1981), Cell, 23, pp. 847-858
【非特許文献１１】Kukkonen, S. K. et al (2005), Arch. Virol., 150, pp. 533-556
【非特許文献１２】Leahy, M. B. et al, (2005), J. Virol., 71, pp. 8347-8351
【非特許文献１３】Noah, D. L. et al., (2005), Adv. Virus Res., 65, pp. 121-145
【非特許文献１４】Ghanem, A. et al., (2007), J. Virol., 81, pp. 7801-7804
【非特許文献１５】Tomassini, J. et al., (1994), Antimicrob. Agents Chemother., 38, pp. 2827-2837
【非特許文献１６】Tomassini, J. et al., (1996), Antimicrob. Agents Chemother., 40, pp. 1189-1193
【非特許文献１７】Tisdale, M. et al., (1995), Antimicrob. Agents Chemother., 39, pp. 2454-2458
【非特許文献１８】O. Tabarrini et al., ChemMedChem, 2011, 6(7), 1249-1257
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
本発明の一目的は、ウイルス性疾患に対して有効であり、薬理学的特性が向上した更なる化合物を同定することである。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
したがって、第１の実施の形態では、本発明は一般式（Ａ）を有する化合物を提供する。
【００１６】
本明細書全体を通して、「一般式（Ａ）を有する化合物」という用語は、他に言及のない限り、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形、プロドラッグ、互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー若しくはジアステレオマー、又はそれらの混合物を包含することが理解される。
【００１７】
本発明の更なる実施の形態は、一般式（Ａ）を有する化合物と、任意に（optionally：必要に応じて）１つ又は複数の薬学的に許容可能な添加剤及び／又は担体とを含む医薬組成物に関する。
【００１８】
一般式（Ａ）を有する化合物は、ウイルス性疾患の治療、改善又は予防に有用である。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
本発明を下記に詳細に説明する前に、本明細書に記載の特定の方法論、プロトコル及び試薬は変更することができるため、本発明がこれらに限定されないことを理解されたい。本明細書で使用される専門用語は特定の実施形態を説明することを目的とするものに過ぎず、添付の特許請求の範囲によってのみ限定される本発明の範囲を限定することを意図するものではないことも理解されたい。他に定義のない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。
【００２０】
好ましくは、本明細書で使用される用語は、"A multilingual glossary of biotechnological terms: (IUPAC Recommendations)", Leuenberger, H.G.W, Nagel, B. and Koelbl, H. eds. (1995), Helvetica Chimica Acta, CH-4010 Basel, Switzerlandに記載のように定義される。
【００２１】
本明細書及び添付の特許請求の範囲の全体を通して、文脈上他の意味に解すべき場合を除き、「含む」という語は（the word "comprise", and variations such as "comprises" and "comprising"）、提示の物（integer）若しくは工程、又は物（integer）若しくは工程の群を含むが、任意の他の物（integer）若しくは工程、又は物（integer）若しくは工程の群を除外しないことを意味するものと理解される。以下の節で本発明の種々の態様をより詳細に規定する。そのように規定される各々の態様は、そうではないという明白な指定のない限り、任意の他の態様（単数又は複数）と組み合わせることができる。特に、好ましい又は有利であることが示される任意の特徴を、好ましい又は有利であることが示される任意の他の特徴（単数又は複数）と組み合わせることができる。
【００２２】
幾つかの文献が本明細書の文章全体を通して引用される。本明細書に引用される各々の文献（特許、特許出願、科学出版物、製造者の仕様書、使用説明書等の全てを含む）は、上記又は下記を問わず、その全体が引用することにより本明細書の一部をなすものとする。本明細書中のいずれの記載も、本発明が先行発明のためにかかる開示に先行する権利がないことを認めるものと解釈されるものではない。
定義
「アルキル」という用語は、飽和した直鎖又は分岐炭素鎖を指す。
【００２３】
「シクロアルキル」という用語は環状の「アルキル」を表す。「シクロアルキル」という用語は二環式、三環式及び多環式のものを含むことも意図する。特に規定のない限り、シクロアルキル基は３個〜１２個の炭素原子を有し得る。
【００２４】
「Ｈａｌ」又は「ハロゲン」はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩを表す。
【００２５】
「アリール」という用語は、好ましくは６個の炭素原子を含有する芳香族単環、１０個の炭素原子を含有する芳香族二環系又は１４個の炭素原子を含有する芳香族三環系を指す。例はフェニル、ナフチル又はアントラセニル、好ましくはフェニルである。
【００２６】
「ヘテロアリール」という用語は、好ましくは環の１つ又は複数の炭素原子が１個、２個、３個若しくは４個（５員環の場合）又は１個、２個、３個、４個若しくは５個（６員環の場合）のＯ、Ｎ及びＳから選択される同じ又は異なるヘテロ原子によって置き換えられた５員又は６員の芳香環を指す。ヘテロアリール基の例には、ピロール、ピロリジン、オキソラン、フラン、イミダゾリジン、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾリジン、オキサゾール、チアゾール、ピペリジン、ピリジン、モルホリン、ピペラジン及びジオキソランが含まれる。
【００２７】
「５個〜２０個の炭素原子と、任意にＯ、Ｎ及びＳから選択される１個〜４個のヘテロ原子とを含有し、少なくとも１つの環を含有する炭化水素基」という用語は、基が少なくとも１つの環を含有する限りにおいて５個〜２０個の炭素原子と、任意にＯ、Ｎ及びＳから選択される１個〜４個のヘテロ原子とを有する任意の基を指す。この用語は、その二環式、三環式及び多環式のものを含むことも意図する。２つ以上の環が存在する場合、それらは互いに分離していても、又は縮環していてもよい（annelated）。環（複数の場合もあり）は炭素環又は複素環であり、飽和、不飽和又は芳香族であり得る。炭素原子及びヘテロ原子は全てが１つ若しくは複数の環中に存在していても、又は炭素原子及び／又はヘテロ原子の一部が環の外側、例えばリンカー基（例えば−（ＣＨ２）ｐ−（ｐ＝１〜６））中に存在していてもよい。これらの基の例としては、−（任意に置換されたＣ３〜７シクロアルキル）、−（任意に置換されたアリール）が挙げられ、ここでアリール基は例えばフェニル、−（任意に置換されたビフェニル）、アダマンチル、−（Ｃ３〜７シクロアルキル）−アリール、及びリンカーを有する対応する化合物であり得る。
【００２８】
「（３個〜２０個の炭素原子と、任意にＯ、Ｎ及びＳから選択される１個〜４個のヘテロ原子とを含有する任意に置換された単環式又は多環式の基）」という用語は、３個〜２０個の炭素原子と、任意にＯ、Ｎ及びＳから選択される１個〜４個のヘテロ原子とを含有する任意の単環式又は多環式の基を指す。この用語はその単環式、二環式、三環式及び多環式のものを含む。２つ以上の環が存在する場合、それらは互いに分離していても、又は縮環していてもよい。環（複数の場合もあり）は炭素環又は複素環であり、飽和、不飽和又は芳香族であり得る。炭素原子及びヘテロ原子は全てが１つ若しくは複数の環中に存在していても、又は炭素原子及び／又はヘテロ原子の一部が環の外側、例えばリンカー基（例えば−（ＣＨ２）ｐ−（ｐ＝１〜６））中に存在していてもよい。これらの基の例としては、−（任意に置換されたＣ３〜７シクロアルキル）及び−（任意に置換されたアリール）が挙げられ、ここでアリール基は例えばフェニル又はアントラセニル、及びリンカーを有する対応する化合物であり得る。
【００２９】
化合物又は部分が「任意に置換された」と称される場合、それぞれ、同じであっても又は異なっていてもよい１つ又は複数の指定の置換基を含み得る。
【００３０】
「薬学的に許容可能な塩」という用語は本発明の化合物の塩を指す。好適な薬学的に許容可能な塩としては、例えば本発明の化合物の溶液と、塩酸、硫酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、炭酸又はリン酸等の薬学的に許容可能な酸の溶液とを混合することによって形成され得る酸付加塩が挙げられる。さらに、化合物が酸性部分を有する場合、その好適な薬学的に許容可能な塩としては、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩又はカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩又はマグネシウム塩）、及び好適な有機リガンドと形成される塩（例えば、ハロゲン化物アニオン、水酸化物アニオン、カルボン酸アニオン、硫酸アニオン、リン酸アニオン、硝酸アニオン、アルキルスルホン酸アニオン及びアリールスルホン酸アニオン等の対アニオンを用いて形成されるアンモニウムカチオン、第四級アンモニウムカチオン及びアミンカチオンの塩）を挙げることができる。薬学的に許容可能な塩の実例としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、臭化物塩、酪酸塩、エデト酸カルシウム塩、樟脳酸塩（camphorate）、カンファースルホン酸塩、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物塩、クエン酸塩、クラブラン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、二塩酸塩、ドデシル硫酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストール酸塩（estolate）、エシル酸塩（esylate）、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコヘプトン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロリン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩（glycolylarsanilate）、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩（hexylresorcinate）、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物塩、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩（エンボン酸塩）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、ペクチン酸塩（pectinate）、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオジド（triethiodide）、ウンデカン酸塩、吉草酸塩等が挙げられるが、これらに限定されない（例えば、S. M. Berge et al., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci., 66, pp. 1-19 (1977)を参照されたい）。
【００３１】
本発明の化合物を結晶形態で提供する場合、その構造は溶媒分子を含有し得る。溶媒は通常は薬学的に許容可能な溶媒であり、とりわけ水（水和物）又は有機溶媒が含まれる。可能な溶媒和物の例としては、エタノール付加物及びイソプロパノール付加物（iso-propanolates）が挙げられる。
【００３２】
「コドラッグ」という用語は、共有化学結合を介して結合した２つ以上の治療化合物を指す。詳細な定義は、例えばN. Das et al., European Journal of Pharmaceutical Sciences, 41, 2010, 571-588に見ることができる。
【００３３】
「共結晶」という用語は、純粋形態の場合に全成分が周囲条件下で固体である複合成分結晶を指す。これらの成分は、標的分子又はイオン（すなわち本発明の化合物）及び１つ又は複数の中性分子共結晶形成剤（formers）の化学量論比又は非化学量論比で共存する。詳細な論考は例えば、Ning Shan et al., Drug Discovery Today, 13(9/10), 2008, 440-446及びD. J. Good et al., Cryst. Growth Des., 9(5), 2009, 2252-2264に見ることができる。
【００３４】
本発明の化合物はプロドラッグ、すなわちｉｎ  ｖｉｖｏで活性代謝産物へと代謝される化合物の形態でも提供され得る。好適なプロドラッグは例えばエステルである。好適な基の具体例は、とりわけ米国特許出願公開第２００７／００７２８３１号明細書の［００８２］〜［０１１８］段落に「プロドラッグ及び保護基（prodrugs and protecting groups）」という見出しで示される。Ｘ２がＯ又はＳである場合、プロドラッグの好ましい例としては、Ｒ３が以下の基の１つに置き換わった化合物が挙げられる：
【００３５】
【化２】
2015517555.tif 000004
【００３６】
これらの式において、Ｒ６は同じであっても又は異なっていてもよい。Ｒ９はアリール基又はＣ３〜７シクロアルキル基等の環状基である。ｐは２〜８である。
【００３７】
Ｘ２がＮＲ４である場合、プロドラッグの好ましい例としては、Ｒ３及びＲ４がどちらもＨではない化合物が挙げられる。
一般式（Ａ）を有する化合物
本発明は、一般式（Ａ）を有する化合物を提供する。
【００３８】
【化３】
2015517555.tif 000005
【００３９】
本発明は、以下の規定が適用される一般式（Ａ）を有する化合物を提供する。
【００４０】
Ｒ＊は−Ｈ、−Ｈａｌ、−（任意に置換されたＣ１〜６アルキル）、−（任意に置換されたＣ３〜７シクロアルキル）、−（任意に置換されたアリール）、−Ｃ１〜４アルキル−（任意に置換されたＣ３〜７シクロアルキル）、−Ｃ１〜４アルキル−（任意に置換されたアリール）又は−Ｘ１−Ｒ１である。好ましい実施形態では、Ｒ＊は−Ｈａｌ、−（任意に置換されたＣ１〜６アルキル）（ここでアルキル基の任意の置換基は好ましくはＨａｌ、より好ましくはＦである）、−Ｃ１〜４アルキル−（任意に置換されたアリール）（ここでアリール基の任意の置換基は好ましくはハロゲンである）、又は−Ｘ１−Ｒ１である。より好ましい実施形態では、Ｒ＊はＸ１−Ｒ１である。
【００４１】
Ｘ１はＯ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）；Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲ４、Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５であり、好ましくはＸ１はＯ又はＮＲ４であり、より好ましくはＸ１はＮＲ４である。好ましい一実施形態では、Ｘ１はＮＲ４であり、Ｒ１及びＲ４が結合してＯ、Ｓ又は更にはＮを任意に含有し得る５員〜７員の環を形成する。別の好ましい実施形態では、Ｘ１はＮＲ４であり、Ｒ１は−ＳＯ２−Ｒ４である。
【００４２】
Ｘ２はＯ、Ｓ、ＮＲ４であり、好ましくはＸ２はＯである。
【００４３】
Ｘ３はＯ又はＳであり、好ましくはＸ３はＯである。
【００４４】
Ｘ４はＯ又はＳであり、好ましくはＸ４はＯである。
【００４５】
Ｒ１は−Ｈ、−（任意に置換されたＣ１〜６アルキル）、−（任意に置換されたＣ３〜７シクロアルキル）、−（任意に置換されたアリール）、−Ｃ１〜４アルキル−（任意に置換されたＣ３〜７シクロアルキル）、−Ｃ１〜４アルキル−（任意に置換されたアリール）である。好ましくはＲ１は−Ｈ、−（任意に置換されたＣ１〜６アルキル）、−（任意に置換されたベンジル）であり、より好ましくはＲ１は−Ｈ又は−（任意に置換されたベンジル）である。本明細書全体を通して、アリール基の置換基の定義が同様にベンジル基にも適用されることを理解されたい。
【００４６】
Ｒ２は５個〜２０個の炭素原子と、任意にＯ、Ｎ及びＳから選択される１個〜４個のヘテロ原子とを含有し、少なくとも１つの環を含有する任意に置換されていてもよい炭化水素基である。好ましくは、少なくとも１つの環はアリール環又はヘテロアリール環等の芳香族である。より好ましくは、Ｒ２は５個〜２０個の炭素原子と、任意に１個〜４個のヘテロ原子とを含有し、少なくとも２つの環を含有する任意に置換されていてもよい炭化水素基である。更により好ましくは、少なくとも２つの環のうち少なくとも１つがアリール環又はヘテロアリール環等の芳香族である。Ｒ２の好ましい例は以下のものからなる群から選択することができる：
【００４７】
【化４】
2015517555.tif 000006
【００４８】
（式中、
Ｘは非存在、ＣＨ２、ＮＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｓ又はＯである。さらに、
ＹはＣＨ２である。
代替的な実施形態では、Ｘ及びＹが結合して飽和していても、又は不飽和であってもよい環付加（annulated）、炭素環式又は複素環式の３員〜８員の環を形成してもよい。Ｘ−Ｙの具体例としては、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−及び−ＮＨ−が挙げられる。
Ｒは独立してＨ、−Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ及び−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルから選択される）。
【００４９】
Ｒ３は−Ｈ、−（任意に置換されたＣ１〜６アルキル）、−（任意に置換されたＣ３〜７シクロアルキル）、−（任意に置換されたアリール）若しくは−Ｃ１〜４アルキル−（任意に置換されたアリール）であるか、又はＸ２がＮＲ４である場合、Ｒ３が−ＯＨであってもよく、好ましくはＲ３は−Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル若しくはＢｚである。
【００５０】
Ｒ４は−Ｈ、−（任意に置換されたＣ１〜６アルキル）、−（任意に置換されたＣ３〜７シクロアルキル）、−（任意に置換されたアリール）、−Ｃ１〜４アルキル−（任意に置換されたＣ３〜７シクロアルキル）若しくは−Ｃ１〜４アルキル−（任意に置換されたアリール）であるか、又はＸ１がＮＲ４である場合、Ｒ４及びＲ１が結合してＯ、Ｓ若しくは更にはＮを任意に含有し得る５員〜７員の環を形成してもよく、又はＸ２がＮＲ４である場合、Ｒ４及びＲ３が結合してＯ、Ｓ若しくは更にはＮを任意に含有し得る５員〜７員の環を形成してもよい。好ましくはＲ４は−Ｈ、−（任意に置換されたアリール）又は−（任意に置換されたＣ１〜６アルキル）であり、より好ましくはＲ４は−Ｈ又は−（任意に置換されたベンジル）である。
【００５１】
Ｒ５は−Ｈ、−（任意に置換されたＣ１〜６アルキル）、−（任意に置換されたＣ３〜７シクロアルキル）、−（任意に置換されたアリール）、−Ｃ１〜４アルキル−（任意に置換されたＣ３〜７シクロアルキル）又は−Ｃ１〜４アルキル−（任意に置換されたアリール）である。好ましくはＲ５は−Ｈである。
【００５２】
Ｒ６は−Ｈ又は−Ｃ１〜６アルキルである。
【００５３】
アルキル基の任意の置換基はハロゲン、−ＣＮ、−ＮＲ６Ｒ６、−ＯＨ及び−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルからなる群から選択される。好ましくは置換基は−ハロゲン、より好ましくはＦである。
【００５４】
シクロアルキル基、アリール基又は炭化水素基の任意の置換基は−Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−Ｘ１−Ｒ５及び−Ｃ１〜４アルキル−アリールからなる群から選択される。好ましくは、置換基は−ハロゲン（好ましくはＦ）、−ＯＣＨ３又は−ＣＮである。
【００５５】
本発明者らは驚くべきことに、嵩高いＲ２部分を有する本発明の化合物がより小さなＲ２部分を有する対応する化合物と比較して改善された薬理学的特性を有することを見出した。理論に束縛されることを望むものではないが、ウイルスポリメラーゼタンパク質が結合ポケットを有し、本発明の化合物の嵩高いＲ２部分がこのポケットを相当程度満たすことが仮定される。さらに、より大きなＲ２部分がメチル等のより小さな部分よりも大きなポケットとの疎水相互作用をもたらすことが可能であると仮定される。
【００５６】
本発明の化合物は、任意に１つ又は複数の薬学的に許容可能な添加剤及び／又は担体を含み得る医薬組成物の形態で患者に投与することができる。
【００５７】
本発明の化合物は、経口投与、直腸投与、胃内投与、頭蓋内投与及び非経口投与、例えば静脈内投与、筋肉内投与、鼻腔内投与、皮内投与、皮下投与、並びに類似の投与経路を含む様々な既知の経路で投与することができる。経口投与、鼻腔内投与及び非経口投与が特に好ましい。投与経路に応じて異なる医薬配合物が必要とされ、その一部で本発明の化合物の例えば消化管における分解を防ぐ保護コーティングを薬物配合物に施す必要がある場合がある。
【００５８】
このため、本発明の化合物はシロップ、輸液若しくは注射液、噴霧剤、錠剤、カプセル、カプレット、トローチ剤、リポソーム、坐剤、硬膏、絆創膏、徐放性カプセル（retard capsule）、粉末又は持続放出配合物として配合するのが好ましい。希釈剤は好ましくは水、緩衝液、緩衝塩溶液又は塩溶液であり、担体は好ましくはココアバター及びビテベソール（vitebesole）からなる群から選択される。
【００５９】
本発明の化合物の投与に特に好ましい医薬品形態は注射用途に好適な形態であり、滅菌水溶液又は分散液、及び滅菌注射用溶液又は分散液の即時調製用の滅菌粉末が挙げられる。いかなる場合も、最終の溶液又は分散液形態は滅菌され、流体でなくてはならない。通常は、かかる溶液又は分散液としては、例えば水緩衝水溶液、例えば生体適合性緩衝液、エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等のポリオール、それらの好適な混合物、界面活性剤又は植物油を含有する溶媒又は分散媒が挙げられる。本発明の化合物は、特に非経口投与用のリポソームへと配合することもできる。リポソームは、遊離薬物と比較して増大した循環血液中での半減期、及び封入された薬物の持続した、より均一な放出という利点をもたらす。
【００６０】
輸液又は注射液の滅菌は、抗菌剤又は抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸又はチメロサールのような防腐剤の添加を含むが、これに限定されない任意の回数の当該技術分野で認められている技術によって行うことができる。さらに、糖又は塩等の等張剤、特に塩化ナトリウムを輸液又は注射液に加えてもよい。
【００６１】
１つ又は幾つかの本発明の化合物を含有する滅菌注射液の作製は、適切な溶媒中の所要量のそれぞれの化合物と、必要に応じて上に列挙した様々な成分とを組み合わせた後、滅菌することによって行われる。滅菌粉末を得るために、上記の溶液を必要に応じて真空乾燥又は凍結乾燥させる。好ましい本発明の希釈剤は水、生理学的に許容可能な緩衝液、生理学的に許容可能な緩衝塩溶液又は塩溶液である。好ましい担体はココアバター及びビテベソールである。本発明の化合物の様々な医薬形態で使用することができる添加剤は、以下の非限定的なリストから選ぶことができる：
ａ）ラクトース、マンニトール、結晶ソルビトール、第二リン酸塩、リン酸カルシウム、糖、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリビニルピロリドン等の結合剤、
ｂ）ステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、硬化植物油、ロイシン、グリセリド及びフマル酸ステアリルナトリウム等の潤滑剤、
ｃ）デンプン、クロスカルメロース、メチルセルロースナトリウム、寒天、ベントナイト、アルギン酸、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン等の崩壊剤。
【００６２】
一実施形態では、配合物は経口投与用であり、以下の成分の１つ若しくは複数又は全てを含む：α化デンプン、タルク、ポビドンＫ３０、クロスカルメロースナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ゼラチン、二酸化チタン、ソルビトール、クエン酸一ナトリウム、キサンタンガム、二酸化チタン、香料、安息香酸ナトリウム及びサッカリンナトリウム。
【００６３】
本発明の化合物を鼻腔内投与する場合、好ましい実施形態では、化合物は乾燥粉末吸入剤又はエアゾール噴霧剤の形態で加圧容器、ポンプ、スプレー又はネブライザーから好適な噴射剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、１，１，１，２−テトラフルオロエタン（ＨＦＡ  １３４Ａ（商標））若しくは１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン（ＨＦＡ  ２２７ＥＡ（商標））等のハイドロフルオロアルカン、二酸化炭素又は別の好適なガスを用いて投与することができる。加圧容器、ポンプ、スプレー又はネブライザーは、潤滑剤、例えばトリオレイン酸ソルビタンを更に含有し得る溶媒として例えばエタノールと噴射剤との混合物を用いて本発明の化合物の溶液又は懸濁液を含有することができる。
【００６４】
他の好適な添加剤は、American Pharmaceutical Association から出版されているHandbook of Pharmaceutical Excipients（引用することにより本明細書の一部をなすものとする）に見ることができる。
【００６５】
障害の重症度及び本発明の化合物の１つを用いて治療可能な特定のタイプ、並びに治療対象のそれぞれの患者、例えば患者の全身健康状態等に応じて、治療効果又は予防効果を発揮するのに異なる用量のそれぞれの化合物が必要とされることを理解されたい。適切な用量の決定は主治医の裁量による。本発明の治療用途又は予防用途における本発明の化合物の投与量は、体重１ｋｇ当たり約０．１ｍｇ〜約１ｇの活性成分（すなわち本発明の化合物）という範囲内にあると考えられる。しかしながら、本発明の好ましい用途では、本発明の化合物は、それを必要とする被検体に１．０ｍｇ／ｋｇ（体重）〜５００ｍｇ／ｋｇ（体重）の範囲、好ましくは１ｍｇ／ｋｇ（体重）〜２００ｍｇ／ｋｇ（体重）の範囲の量で投与される。本発明の化合物による治療期間は、治療対象の疾患の重症度並びに個々の患者の状態及び特異的な応答に応じて異なる。予防用途又は治療用途の好ましい一実施形態では、疾患の重症度及び／又は保菌者との接触の程度に応じて、１日当たり１０ｍｇ〜２００ｍｇの化合物を成人に経口投与する。
【００６６】
当該技術分野で既知のように、所与の組成物の薬学的有効量も投与経路によって異なる。概して、投与が胃腸管を介する、例えば坐剤、直腸プローブ又は胃内プローブによるものである場合に所要量はより多く、投与経路が非経口経路、例えば静脈内経路である場合に所要量はより少ない。通常、本発明の化合物は、直腸投与又は胃内投与が用いられる場合に５０ｍｇ／ｋｇ（体重）〜１ｇ／ｋｇ（体重）、好ましくは１０ｍｇ／ｋｇ（体重）〜５００ｍｇ／ｋｇ（体重）の範囲で投与され、非経口投与が用いられる場合に１ｍｇ／ｋｇ（体重）〜１００ｍｇ／ｋｇ（体重）の範囲で投与される。鼻腔内投与については、１ｍｇ／ｋｇ（体重）〜１００ｍｇ／ｋｇ（体重）が想定される。
【００６７】
個体が本発明の化合物を用いて治療可能な疾患を発症するリスクがあることが知られる場合、生物学的に活性な血清又は本発明による医薬組成物の予防的投与が可能であり得る。これらの場合、それぞれの本発明の化合物を上に概説した好ましい用量及び特定の好ましい用量で毎日投与するのが好ましい。１日１回０．１ｍｇ／ｋｇ（体重）〜１ｇ／ｋｇ（体重）、好ましくは１０ｍｇ／ｋｇ（体重）〜２００ｍｇ／ｋｇ（体重）が好ましい。この投与は、それぞれのウイルス障害が発症するリスクが減少するまで継続することができる。しかしながら、殆どの場合、本発明の化合物は疾患／障害が診断されてから投与される。これらの場合、初回用量の本発明の化合物を１日１回、２回、３回又は４回投与することが好ましい。
【００６８】
本発明の化合物はウイルス性疾患の治療、改善又は予防に特に有用である。ウイルス性疾患のタイプは特に限定されない。起こり得るウイルス性疾患の例としては、ポックスウイルス科、ヘルペスウイルス科、アデノウイルス科、パピローマウイルス科、ポリオーマウイルス科、パルボウイルス科、ヘパドナウイルス科、レトロウイルス科、レオウイルス科、フィロウイルス科、パラミクソウイルス科、ラブドウイルス科、オルトミクソウイルス科、ブニヤウイルス科、アレナウイルス科、コロナウイルス科、ピコルナウイルス科、ヘペウイルス科、カリシウイルス科、アストロウイルス科、トガウイルス科、フラビウイルス科、デルタウイルス、ボルナウイルス科及びプリオンによって引き起こされるウイルス性疾患が挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、ヘルペスウイルス科、レトロウイルス科、フィロウイルス科、パラミクソウイルス科、ラブドウイルス科、オルトミクソウイルス科、ブニヤウイルス科、アレナウイルス科、コロナウイルス科、ピコルナウイルス科、トガウイルス科、フラビウイルス科によって引き起こされるウイルス性疾患、より好ましくはオルトミクソウイルス科によって引き起こされるウイルス性疾患である。
【００６９】
様々なウイルスの例を以下の表に示す。
【００７０】
【表１】
2015517555.tif 000007
【００７１】
2015517555.tif 000008
【００７２】
本発明の化合物はインフルエンザの治療に利用されるのが好ましい。本発明において、「インフルエンザ」という用語は、Ａ型インフルエンザ、Ｂ型インフルエンザ、Ｃ型インフルエンザ、イサウイルス及びトゴトウイルスを含み、鳥インフルエンザ及び豚インフルエンザも包含する。治療対象の被検体は特に制限されず、鳥及び哺乳動物（ヒトを含む）等の任意の脊椎動物であり得る。
【００７３】
理論に束縛されることを望むものではないが、本発明の化合物は、特にインフルエンザウイルスのエンドヌクレアーゼ活性を阻害することが可能であると考えられる。より具体的には、本発明の化合物はエンドヌクレアーゼ活性を有するインフルエンザＰＡタンパク質のＮ末端部を直接妨げると考えられる。しかしながら、細胞内への化合物の送達は、例えば化合物の溶解性又は細胞膜を通過するその能力に応じて問題を示す場合がある。本発明は、特許請求される化合物がｉｎ  ｖｉｔｒｏポリメラーゼ阻害活性だけでなく、ｉｎ  ｖｉｖｏ抗ウイルス活性を有することも示す。
【００７４】
式（Ａ）及び／又は式（Ｃ）を有する化合物のｉｎ  ｖｉｔｒｏポリメラーゼ阻害活性の考え得る尺度は、本明細書に開示のＦＲＥＴエンドヌクレアーゼ活性アッセイである。化合物はＦＲＥＴアッセイにおいて２５μＭで少なくとも約５０％の減少％を示すのが好ましい。これに関連して、減少％は非処理サンプルと比較した、化合物で処理したサンプルの基質切断の初期反応速度（ｖ０）の減少％である。好ましくは、化合物はＦＲＥＴアッセイにおいて少なくとも約４０μＭ、より好ましくは少なくとも約２０μＭのＩＣ５０を示す。半数（half maximal）阻害濃度（ＩＣ５０）は、生物学的機能又は生化学的機能の阻害における化合物の有効性の尺度であり、最大１００μＭ〜少なくとも２ｎＭという範囲の所与の濃度系列での初期反応速度（ｖ０）から算出した。
【００７５】
式（Ａ）及び／又は式（Ｃ）を有する化合物のｉｎ  ｖｉｖｏ抗ウイルス活性の考え得る尺度は、本明細書に開示のＣＰＥアッセイである。化合物は５０μＭで少なくとも約３０％の減少％を示すのが好ましい。これに関連して、化合物での処理によるウイルス媒介細胞変性効果（ＣＰＥ）の減少を以下のように算出した：感染処理細胞及び非感染処理細胞の細胞生存率を、ＡＴＰベース細胞生存アッセイ（Promega）を用いて決定した。感染非処理サンプルの相対発光単位（ＲＬＵ）での応答を、感染処理サンプルの応答（ＲＬＵ）から差し引いた後、対応する非感染サンプルの生存率に対して正規化し、ＣＰＥ減少％を得た。好ましくは、化合物はＣＰＥアッセイにおいて少なくとも約４５μＭ、より好ましくは少なくとも約１０μＭのＩＣ５０を示す。半数阻害濃度（ＩＣ５０）は、生物学的機能又は生化学的機能の阻害における化合物の有効性の尺度であり、最大１００μＭ〜少なくとも１００ｎＭという範囲の所与の濃度系列でのＲＬＵ応答から算出した。
【００７６】
一般式（Ａ）を有する化合物は、１つ又は複数の他の薬剤と組み合わせて使用することができる。他の薬剤のタイプは特に限定されず、治療対象の障害に応じて異なる。好ましくは、他の薬剤はウイルス性疾患の治療、改善又は予防に有用な更なる薬剤、より好ましくはインフルエンザの治療、改善又は予防に有用な更なる薬剤である。
【００７７】
以下の薬剤の組合せが特に好適であることが予想される。
（ｉ）エンドヌクレアーゼとキャップ結合阻害剤との組合せ（特にインフルエンザを標的とする）
エンドヌクレアーゼ阻害剤は特に限定されず、任意のエンドヌクレアーゼ阻害剤、特に任意のウイルスエンドヌクレアーゼ阻害剤であり得る。好ましいエンドヌクレアーゼ阻害剤は、２０１１年１０月２１日付けで出願された米国特許出願公開第６１／５５００４５号明細書（その完全な開示が引用することにより本明細書の一部をなすものとする）に規定される一般式（Ｉ）を有するものである。特に、米国特許出願公開第６１／５５００４５号明細書の一般式に関する全ての記載、様々な置換基の好ましい実施形態、並びに化合物の医学的有用性及び利点が引用することにより本明細書の一部をなすものとする。
【００７８】
この参照文献の一般式（Ｉ）を有する化合物は、任意に、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形、コドラッグ、共結晶、プロドラッグ、互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー若しくはジアステレオマー、又はそれらの混合物の形態であってもよい。これらは以下のように規定される（この先願に示される様々な部分の定義が適用される）：
【００７９】
【化５】
2015517555.tif 000009
【００８０】
（式中、
Ｒ１は−Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−（Ｃ３〜７シクロアルキル）及び−ＣＨ２−（Ｃ３〜７シクロアルキル）から選択され、
Ｒ２は−Ｈ、
【００８１】
【化６】
2015517555.tif 000010
【００８２】
、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｈａｌ、−（Ｃ３〜７シクロアルキル）、−ＣＨ２−（Ｃ３〜７シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｍ−（任意に置換されたアリール）、−（任意に置換された５員若しくは６員のＮ、Ｏ及びＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有する複素環）から選択され、ここで置換基は−Ｃ１〜４アルキル、−ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨａｌ３、−アリール、−ＮＲ６Ｒ７及び−ＣＯＮＲ６Ｒ７から選択され、
Ｒ３は−Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ６Ｒ８、−（任意に置換された５員又は６員の炭素環又はＮ、Ｏ及びＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有する複素環）から選択され、ここで置換基は−Ｈａｌ、−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＲ９Ｒ１０、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−ＳＯ２−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、及び５員若しくは６員のＮ、Ｏ及びＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有する複素環から選択されるか、又は、
Ｒ１及びＲ２が共にフェニル環を形成するか、又はＲ２及びＲ３が共にフェニル環を形成し、
Ｒ４は−Ｈであり、
Ｒ５は−Ｈ又は−（ＣＨ２）ｎ−（任意に置換されたアリール）からなる群から選択され、ここで置換基は−Ｈａｌ及び−Ｃ１〜４アルキルから選択されるか、又は、
Ｒ４及びＲ５が共に−Ｃ１〜４アルキル、−ハロゲン、−ＣＨａｌ３、−Ｒ６Ｒ７、−ＯＲ６、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＳＯ２Ｒ６Ｒ７、アリール又はヘテロアリールで任意に置換されていてもよいメチレン基−ＣＨ２−、エチレン基−ＣＨ２ＣＨ２−又はエチン基−ＣＨＣＨ−を形成し、
Ｒ６は−Ｈ及び−Ｃ１〜４アルキルから選択され、
Ｒ７は−Ｈ及び−Ｃ１〜４アルキルから選択され、
Ｒ８は−Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−（任意に置換されたアリール）、−ＳＯ２−（ＣＨ２）ｎ−（任意に置換されたアリール）、−ＳＯ２−（ＣＨ２）ｎ−（任意に置換された５員〜１０員のＮ、Ｏ及びＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有する単環式又は二環式のヘテロ環）、−（ＣＨ２）ｎ−（任意に置換された５員又は６員のＮ、Ｏ及びＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有する複素環）から選択され、ここで置換基は−Ｈａｌ、−ＣＦ３、−Ｃ１〜４アルキル及び−（ＣＨ２）ｎ−アリールから選択され、
Ｒ９は−Ｈ、−Ｃ１〜４アルキル及び−Ｃ１〜４アルキレン−ＮＲ１１Ｒ１１から選択され、
Ｒ１０は−Ｈ、−Ｃ１〜４アルキル及び−Ｃ１〜４アルキレン−ＮＲ１１Ｒ１１から選択され、
Ｒ１１は−Ｈ、−ＣＦ３及び−Ｃ１〜４アルキルから選択され、
ｍは各々０又は１であり、
ｎは各々独立して０、１、２又は３である）。
【００８３】
更なる好ましいエンドヌクレアーゼ阻害剤は、本願と同日付けで出願された代理人整理番号Ｔ３４５０  ＵＳの同時係属出願（その完全な開示が引用することにより本明細書の一部をなすものとする）に規定される一般式（Ｃ）を有するものである。特に、一般式（Ｃ）を有する化合物の一般式に関する全ての記載、様々な置換基の好ましい実施形態、並びに化合物の医学的有用性及び利点が引用することにより本明細書の一部をなすものとする。一般式（Ｃ）を有する化合物は、任意に、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形、コドラッグ、共結晶、プロドラッグ、互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー若しくはジアステレオマー、又はそれらの混合物の形態であってもよい。これらは下記に規定される。
【００８４】
キャップ結合阻害剤は特に限定されず、任意のキャップ結合阻害剤、特に任意のウイルスキャップ結合阻害剤であり得る。好ましいキャップ結合阻害剤は、米国特許出願公開第６１／５５００５７号明細書に規定の一般式（ＩＩ）を有するもの及び／又は国際公開第２０１１／０００５６６号（その完全な開示が引用することにより本明細書の一部をなすものとする）に開示される化合物である。特に、米国特許出願公開第６１／５５００５７号明細書又は国際公開第２０１１／０００５６６号明細書による化合物の一般式に関する全ての記載、様々な置換基の好ましい実施形態、並びに化合物の医学的有用性及び利点が引用することにより本明細書の一部をなすものとする。
【００８５】
一般式（ＩＩ）を有する化合物は、任意に、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形、コドラッグ、共結晶、プロドラッグ、互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー若しくはジアステレオマー、又はそれらの混合物の形態であってもよい。これらは以下のように規定される：
【００８６】
【化７】
2015517555.tif 000011
【００８７】
（式中、
ＹはＳであり、
Ｒ２１は−Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−（ＣＨ２）ｑ−アリール、−（ＣＨ２）ｑ−ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｑ−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｐ−ＯＲ２５及び−（ＣＨ２）ｐ−ＮＲ２５Ｒ２６から選択され、
Ｒ２２は−Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−（ＣＨ２）ｑ−シクロアルキル、−Ｈａｌ、−ＣＦ３及び−ＣＮから選択され、
Ｒ２３は−アリール、−ヘテロシクリル、−シクロアルキル、−Ｃ（−Ｒ２８）（−Ｒ２９）−アリール、−Ｃ（−Ｒ２８）（−Ｒ２９）−ヘテロシクリル、及び−Ｃ（−Ｒ２８）（−Ｒ２９）−シクロアルキルから選択され、
Ｒ２５は−Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル及び−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒＨから選択され、
Ｒ２６は−Ｈ及び−Ｃ１〜６アルキルから選択され、
Ｒ２７は独立して−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｈａｌ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ２５、−ＯＲ２５、−（ＣＨ２）ｑＮＲ２５Ｒ２６、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２５Ｒ２６及び−ＮＲ２５−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルから選択され、
Ｒ２８及びＲ２９は独立して−Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−（ＣＨ２）ｑ−アリール、−（ＣＨ２）ｑ−ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｑ−シクロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｑ−アリール、−Ｏ−（ＣＨ２）ｑ−ヘテロシクリル、及び−Ｏ−（ＣＨ２）ｑ−シクロアルキルから選択されるか、又は、
Ｒ２８及びＲ２９は共に＝Ｏ、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−であり、
ｐは１〜４であり、
ｑは０〜４であり、
ｒは１〜３であり、
アリール基、ヘテロシクリル基及び／又はシクロアルキル基は、１つ又は複数の置換基Ｒ２７で任意に置換されていてもよい）。
【００８８】
国際公開第２０１１／０００５６６号の化合物又はその薬学的に有効な塩、溶媒和物、プロドラッグ、互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー若しくはジアステレオマーは、下記一般式（ＸＸＩ）を有する：
【００８９】
【化８】
2015517555.tif 000012
【００９０】
（式中、
Ｙ及びＺの一方が−ＸＲ１２であり、他方がＲ１０’であり、
Ｒ１０、Ｒ１０’及びＲ１０’’は各々個々に任意に置換された、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ１６、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＯＲ１６、−ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＨＲ１６、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）２ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）２ＮＨＲ１６、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）２Ｒ１６、ハロゲン、−ＣＮ、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｎＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎＮＨＲ１６及び−（ＣＨ２）ｎＮＲ１６Ｒ１７からなる群から選択され、
Ｒ１１は任意に置換された、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＦ３、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、−（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクロアルキル及び−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールからなる群から選択され、
ＸはＣＨ２、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｓ）、ＣＨ（ＯＨ）、ＣＨ（ＯＲ１６）、Ｓ（Ｏ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１６）−、−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ１６）−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ（＝ＮＨ）、Ｃ（＝Ｎ−Ｒ１６）、ＣＨ（ＮＨ２）、ＣＨ（ＮＨＲ１６）、ＣＨ（ＮＲ１６Ｒ１７）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１６）−、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１６）−Ｃ（Ｏ）−、Ｎ（Ｈ）、Ｎ（−Ｒ１６）及びＯからなる群から選択され、
Ｒ１２は任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＦ３、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、−（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−ＮＲ１６Ｒ１７及び−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ１６及びＲ１７は独立して、任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１８及び−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１８からなる群から選択され、
Ｒ１８は独立して、任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキル及び−ＣＦ３からなる群から選択され、
ｎはそれぞれ０、１及び２から選択される）。
【００９１】
国際公開第２０１１／０００５６６号において、「任意に置換された」という用語は、それぞれ好ましくは独立してハロゲン、特にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ；−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−（ＣＯ）ＯＲ’、−（ＣＯ）ＯＲ’’’、−（ＣＯ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’ＣＯＲ’’’’、−ＮＲ’ＣＯＲ’、−ＮＲ’’ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’ＳＯ２Ａ、−ＣＯＲ’’’；−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、−ＯＯＣＲ’’’、−ＣＲ’’’Ｒ’’’’ＯＨ、−Ｒ’’’ＯＨ、＝Ｏ及び−Ｅからなる群から選択される、それぞれ１個〜１０個の置換基、例えば１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個又は１０個の置換基を指し、
Ｒ’及びＲ’’は各々独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、−ＯＥ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びアラルキルからなる群から選択されるか、又は共に任意に置換されたヘテロアリール若しくはヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ’’’及びＲ’’’’は各々独立してアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール及び−ＮＲ’Ｒ’’からなる群から選択され、
Ｅは任意に置換されたアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、脂環式系、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される。
【００９２】
認可されたインフルエンザ抗ウイルス剤（Ｍ２イオンチャネル阻害剤（アダマンタン）及びノイラミニダーゼ阻害剤（オセルタミビル））の両方のクラスに対する幅広い耐性が、流行性ウイルス及び季節性ウイルスの両方で生じており、これらの薬物の治療法における効用が限定されている。Ｍ２イオンチャネル阻害剤については、ウイルス耐性の頻度は２００３年から増え続けており、季節性インフルエンザＡ／Ｈ３Ｎ２については、アダマンタンは現在無効であるとみなされている。ほぼ全ての２００９  Ｈ１Ｎ１株及び季節性Ｈ３Ｎ２株がアダマンタン（リマンタジン及びアマンタジン）に対して耐性を有し、季節性Ｈ１Ｎ１株の大部分が、最も広く処方されているノイラミニダーゼ阻害剤（ＮＡＩ）であるオセルタミビルに対して耐性を有する。オセルタミビルについては、ＷＨＯは、２００７年／２００８年並びに南半球においては２００８年の第２四半期及び第３四半期のインフルエンザ流行期に端を発するインフルエンザＡ／Ｈ１Ｎ１の耐性の重大な出現について報告している。更により深刻な数が２００８年の第４四半期（北半球）に公表されており、試験した全分離株の９５％がオセルタミビル感受性を示さなかった。現在、大半の国がインフルエンザ大流行に対する対策計画の一環としてオセルタミビルを備蓄していることを考えると、新たな有効な薬物に対する需要が著しく増大していることが明らかである。より有効な療法の必要性に取り組むために、作用機構の異なる抗ウイルス薬の二剤併用又は更には三剤併用を用いた予備研究が行われている。アダマンタン及びノイラミニダーゼ阻害剤の組合せがｉｎ  ｖｉｔｒｏ及びｉｎ  ｖｉｖｏで分析され、極めて相乗的に作用することが見出されている。しかしながら、どちらのタイプの抗ウイルス剤についても耐性ウイルスが相当急速に出現し、この問題がこれらの確立された抗ウイルス薬を組み合わせることによっては対処できないことが知られている。
【００９３】
インフルエンザウイルスポリメラーゼ阻害剤は、ポリメラーゼの転写活性を標的とする新規の薬物である。ウイルスポリメラーゼのキャップ結合部位及びエンドヌクレアーゼ活性部位に対する選択的阻害剤は、ウイルス複製サイクルを停止させることによってウイルス感染を大幅に軽減する。これら２つの標的はポリメラーゼ複合体の異なるサブユニット内に位置するため、独自の薬物標的である。どちらの機能もウイルス転写に必須のいわゆる「キャップスナッチング」機構に必要とされることから、両方の機能の同時阻害が極めて相乗的に作用することが期待される。この高効率の複合薬はより低い物質濃度、したがって向上した用量反応関係及びより良好な副作用プロファイルをもたらし得る。
【００９４】
これらの活性部位はどちらも、全てのＡ型インフルエンザ株（例えば、鳥及びヒト）にいて同一の残基から構成され、したがってこの高度の配列保存により、これらの標的が急速な耐性ウイルス株の出現を引き起こす可能性が低いという見識が支持される。このため、エンドヌクレアーゼ阻害剤及びキャップ結合阻害剤は単独及び組合せで、ウイルス株に関わらず、季節性インフルエンザ及び流行性インフルエンザの両方に対抗するのに理想的な薬物候補である。
【００９５】
エンドヌクレアーゼ阻害剤とキャップ結合阻害剤との組合せ、又はエンドヌクレアーゼ活性部位及びキャップ結合ドメインの両方を標的とする二重特異性ポリメラーゼ阻害剤は、アダマンタン及びノイラミニダーゼ阻害剤に対して耐性を有するウイルス株に有効であり、さらに耐性株が出現しにくい点と、広範なウイルス株に対する活性という利点を組み合わせたものであり得る。
【００９６】
（ｉｉ）二剤併用療法又は多剤併用療法としての（好ましくはインフルエンザ）ポリメラーゼ阻害剤との組合せに焦点を合わせた種々の抗ウイルス標的の阻害剤（特にインフルエンザを標的とする）の組合せ
インフルエンザウイルスポリメラーゼ阻害剤は、ポリメラーゼの転写活性を標的とする新規の薬物である。ウイルスポリメラーゼのキャップ結合部位及びエンドヌクレアーゼ活性部位に対する選択的阻害剤は、ウイルス複製サイクルを停止させることによってウイルス感染を大幅に軽減する。ウイルス細胞内標的に特異的に対処するポリメラーゼ阻害剤と種々の抗ウイルス標的の阻害剤との組合せは、極めて相乗的に作用することが期待される。これは、これらの異なるタイプの抗ウイルス薬が、組合せの抗ウイルス効果に有利かつ相乗的に作用する完全に異なる作用機構及び薬物動態特性を示すということに基づく。
【００９７】
この高効率の複合薬はより低い物質濃度、したがって向上した用量反応関係及びより良好な副作用プロファイルをもたらし得る。さらに、ポリメラーゼ阻害剤について（ｉ）に記載の利点は、種々の抗ウイルス標的の阻害剤とポリメラーゼ阻害剤との組合せにも当てはまる。
【００９８】
通常は、ポリメラーゼ阻害剤の第１の群から選択される少なくとも１つの化合物と、ポリメラーゼ阻害剤の第２の群から選択される少なくとも１つの化合物とを組み合わせる。
【００９９】
このタイプの併用療法に使用することができるポリメラーゼ阻害剤の第１の群としては、一般式（Ａ）又は一般式（Ｃ）を有する化合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１００】
このタイプの併用療法に使用することができるポリメラーゼ阻害剤の第２の群としては、一般式（Ｉ）を有する化合物、一般式（ＩＩ）を有する化合物、国際公開第２０１１／０００５６６号、国際公開第２０１０／１１０２３１号、国際公開第２０１０／１１０４０９号、国際公開第２００６／０３０８０７号及び米国特許第５，４７５，１０９号明細書に開示の化合物、並びにフルチミド及び類似体、ファビピラビル及び類似体、没食子酸エピガロカテキン及び類似体、並びにリバビリン等のヌクレオシド類似体が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０１】
（ｉｉｉ）ポリメラーゼ阻害剤とノイラミニダーゼ阻害剤との組合せ
インフルエンザウイルスポリメラーゼ阻害剤は、ポリメラーゼの転写活性を標的とする新規の薬物である。ウイルスポリメラーゼのキャップ結合部位及びエンドヌクレアーゼ活性部位に対する選択的阻害剤は、ウイルス複製サイクルを停止させることによってウイルス感染を大幅に軽減する。ウイルス細胞内標的に特異的に対処するポリメラーゼ阻害剤と種々の細胞外抗ウイルス標的、とりわけ（例えばウイルス）ノイラミニダーゼの阻害剤との組合せは、極めて相乗的に作用することが期待される。これは、これらの異なるタイプの抗ウイルス薬が、組合せの抗ウイルス効果に有利かつ相乗的に作用する完全に異なる作用機構及び薬物動態特性を示すということに基づく。
【０１０２】
この高効率の複合薬はより低い物質濃度、したがって向上した用量反応関係及びより良好な副作用プロファイルをもたらし得る。さらに、ポリメラーゼ阻害剤について（ｉ）に記載の利点は、種々の抗ウイルス標的の阻害剤とポリメラーゼ阻害剤との組合せにも当てはまる。
【０１０３】
通常は、上述のポリメラーゼ阻害剤の第１の群から選択される少なくとも１つの化合物と、少なくとも１つのノイラミニダーゼ阻害剤とを組み合わせる。
【０１０４】
ノイラミニダーゼ阻害剤（特にインフルエンザノイラミニダーゼ阻害剤）は特に限定されない。例としては、ザナミビル、オセルタミビル、ペラミビル、ＫＤＮ  ＤＡＮＡ、ＦＡＮＡ及びシクロペンタン誘導体が挙げられる。
【０１０５】
（ｉｖ）ポリメラーゼ阻害剤とＭ２チャネル阻害剤との組合せ
インフルエンザウイルスポリメラーゼ阻害剤は、ポリメラーゼの転写活性を標的とする新規の薬物である。ウイルスポリメラーゼのキャップ結合部位及びエンドヌクレアーゼ活性部位に対する選択的阻害剤は、ウイルス複製サイクルを停止させることによってウイルス感染を大幅に軽減する。ウイルス細胞内標的に特異的に対処するポリメラーゼ阻害剤と種々の細胞外抗ウイルス標的及び細胞質抗ウイルス標的、とりわけウイルスＭ２イオンチャネルの阻害剤との組合せは、極めて相乗的に作用することが期待される。これは、これらの異なるタイプの抗ウイルス薬が、組合せの抗ウイルス効果に有利かつ相乗的に作用する完全に異なる作用機構及び薬物動態特性を示すということに基づく。
【０１０６】
この高効率の複合薬はより低い物質濃度、したがって向上した用量反応関係及びより良好な副作用プロファイルをもたらし得る。さらに、ポリメラーゼ阻害剤について（ｉ）に記載の利点は、種々の抗ウイルス標的の阻害剤とポリメラーゼ阻害剤との組合せにも当てはまる。
【０１０７】
通常は、上述のポリメラーゼ阻害剤の第１の群から選択される少なくとも１つの化合物と、少なくとも１つのＭ２チャネル阻害剤とを組み合わせる。
【０１０８】
Ｍ２チャネル阻害剤（特にインフルエンザＭ２チャネル阻害剤）は特に限定されない。例としては、アマンタジン及びリマンタジンが挙げられる。
【０１０９】
（ｖ）ポリメラーゼ阻害剤とαグルコシダーゼ阻害剤との組合せ
インフルエンザウイルスポリメラーゼ阻害剤は、ポリメラーゼの転写活性を標的とする新規の薬物である。ウイルスポリメラーゼのキャップ結合部位及びエンドヌクレアーゼ活性部位に対する選択的阻害剤は、ウイルス複製サイクルを停止させることによってウイルス感染を大幅に軽減する。ウイルス細胞内標的に特異的に対処するポリメラーゼ阻害剤と種々の細胞外標的、とりわけαグルコシダーゼの阻害剤との組合せは、極めて相乗的に作用することが期待される。これは、これらの異なるタイプの抗ウイルス薬が、組合せの抗ウイルス効果に有利かつ相乗的に作用する完全に異なる作用機構及び薬物動態特性を示すということに基づく。
【０１１０】
この高効率の複合薬はより低い物質濃度、したがって向上した用量反応関係及びより良好な副作用プロファイルをもたらし得る。さらに、ポリメラーゼ阻害剤について（ｉ）に記載の利点は、種々の抗ウイルス標的の阻害剤とポリメラーゼ阻害剤との組合せにも当てはまる。
【０１１１】
通常は、上述のポリメラーゼ阻害剤の第１の群から選択される少なくとも１つの化合物と、少なくとも１つのαグルコシダーゼ阻害剤とを組み合わせる。
【０１１２】
αグルコシダーゼ阻害剤（特にインフルエンザαグルコシダーゼ阻害剤）は特に限定されない。例としては、Chang et al., Antiviral Research 2011, 89, 26-34に記載の化合物が挙げられる。
【０１１３】
（ｖｉ）ポリメラーゼ阻害剤と他のインフルエンザ標的のリガンドとの組合せ
インフルエンザウイルスポリメラーゼ阻害剤は、ポリメラーゼの転写活性を標的とする新規の薬物である。ウイルスポリメラーゼのキャップ結合部位及びエンドヌクレアーゼ活性部位に対する選択的阻害剤は、ウイルス複製サイクルを停止させることによってウイルス感染を大幅に軽減する。ウイルス細胞内標的に特異的に対処するポリメラーゼ阻害剤と種々の細胞外、細胞質又は核の抗ウイルス標的の阻害剤との組合せは、極めて相乗的に作用することが期待される。これは、これらの異なるタイプの抗ウイルス薬が、組合せの抗ウイルス効果に有利かつ相乗的に作用する完全に異なる作用機構及び薬物動態特性を示すということに基づく。
【０１１４】
この高効率の複合薬はより低い物質濃度、したがって向上した用量反応関係及びより良好な副作用プロファイルをもたらし得る。さらに、ポリメラーゼ阻害剤について（ｉ）に記載の利点は、種々の抗ウイルス標的の阻害剤とポリメラーゼ阻害剤との組合せにも当てはまる。
【０１１５】
通常は、上述のポリメラーゼ阻害剤の第１の群から選択される少なくとも１つの化合物と、少なくとも１つの別のインフルエンザ標的のリガンドとを組み合わせる。
【０１１６】
別のインフルエンザ標的のリガンドは特に限定されない。例としては、シアリダーゼ融合タンパク質に作用する化合物、例えばＦｌｕｄａｓｅ（ＤＡＳ１８１）、ｓｉＲＮＡ及びホスホロチオエートオリゴヌクレオチド、シグナル伝達阻害剤（ＥｒｂＢチロシンキナーゼ、Ａｂｌキナーゼファミリー、ＭＡＰキナーゼ、ＥＲＫシグナリングのＰＫＣａ媒介活性化、並びにインターフェロン（誘導因子）が挙げられる。
【０１１７】
（ｖｉｉ）（好ましくはインフルエンザ）ポリメラーゼ阻害剤と、疾患の症状を最小限に抑えるアジュバントとして使用される化合物（抗生物質、ＣＯＸ阻害剤（例えば、ＣＯＸ−１／ＣＯＸ−２阻害剤、選択的ＣＯＸ−２阻害剤）のような抗炎症剤、リポキシゲナーゼ阻害剤、ＥＰリガンド（特にＥＰ４リガンド）、ブラジキニンリガンド及び／又はカンナビノイドリガンド（例えばＣＢ２アゴニスト））との組合せ
インフルエンザウイルスポリメラーゼ阻害剤は、ポリメラーゼの転写活性を標的とする新規の薬物である。ウイルスポリメラーゼのキャップ結合部位及びエンドヌクレアーゼ活性部位に対する選択的阻害剤は、ウイルス複製サイクルを停止させることによってウイルス感染を大幅に軽減する。ウイルス細胞内標的に特異的に対処するポリメラーゼ阻害剤と、疾患の症状を最小限に抑えるアジュバントとして使用される化合物との組合せは、原因及び兆候となるウイルス感染の病理学的帰結に対処する。これらの異なるタイプの抗ウイルス薬が、組合せの抗ウイルス効果に有利かつ相乗的に作用する完全に異なる作用機構及び薬物動態特性を示すため、この組合せは相乗的に作用することが期待される。
【０１１８】
この高効率の複合薬はより低い物質濃度、したがって向上した用量反応関係及びより良好な副作用プロファイルをもたらし得る。さらに、ポリメラーゼ阻害剤について（ｉ）に記載の利点は、種々の抗ウイルス標的の阻害剤とポリメラーゼ阻害剤との組合せにも当てはまる。
一般式（Ｃ）を有する化合物
一般式（Ｃ）を有する化合物は以下で特定される。
【０１１９】
【化９】
2015517555.tif 000013
【０１２０】
本明細書全体を通して、「一般式（Ｃ）を有する化合物」という用語は、他に言及のない限り、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形、プロドラッグ、互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー若しくはジアステレオマー、又はそれらの混合物を包含することが理解される。
【０１２１】
本発明において、以下の定義が一般式（Ｃ）を有する化合物に関して適用される。
ＶはＮ又はＣＲ６である。
Ｘ１はＯ、Ｓ又はＮＲ８であり、好ましくはＸ１はＯである。
Ｘ２はＮＲ５、Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）；Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）又はＮ（Ｒ５）ＳＯ２である。好ましくはＸ２はＮＲ５又はＮ（Ｒ５）ＳＯ２である。
Ｒ＊は−Ｈ、−Ｈａｌ、−（任意に置換されたＣ１〜６アルキル）、−（３個〜２０個の炭素原子と、任意にＯ、Ｎ及びＳから選択される１個〜４個のヘテロ原子とを含有する任意に置換された単環式又は多環式の基）、−Ｃ１〜４アルキル−（３個〜２０個の炭素原子と、任意にＯ、Ｎ及びＳから選択される１個〜４個のヘテロ原子とを含有する任意に置換された単環式又は多環式の基）又は−Ｘ２−Ｒ１である。好ましくはＲ＊はＨ、−（任意に置換されたＣ１〜６アルキル）、−（任意に置換されたＣ３〜７シクロアルキル）又は−Ｘ２−Ｒ１である。
Ｒ１は−Ｈ、−（任意に置換されたＣ１〜６アルキル）、−（３個〜２０個の炭素原子と、任意にＯ、Ｎ及びＳから選択される１個〜４個のヘテロ原子とを含有する任意に置換された単環式又は多環式の基）、−Ｃ１〜４アルキル−（３個〜２０個の炭素原子と、任意にＯ、Ｎ及びＳから選択される１個〜４個のヘテロ原子とを含有する任意に置換された単環式又は多環式の基）である。好ましくはＲ１は−Ｃ１〜４アルキル−（３個〜２０個の炭素原子と、任意にＯ、Ｎ及びＳから選択される１個〜４個のヘテロ原子とを含有する任意に置換された単環式又は多環式の基）である。
Ｒ２は−Ｈ、−（任意に置換されたＣ１〜６アルキル）、−（任意に置換されたＣ３〜７シクロアルキル）、−（任意に置換されたアリール）、−Ｃ１〜４アルキル−（任意に置換されたＣ３〜７シクロアルキル）若しくは−Ｃ１〜４アルキル−（任意に置換されたアリール）であるか、又はＸ１がＮＲ’である場合、Ｒ２が−ＯＨであってもよい。好ましくはＲ２は−Ｈ又は−Ｃ１〜６アルキルである。
Ｒ３は−Ｈ、−Ｒ７又は−Ｘ２−Ｒ７である。好ましくはＲ３は−Ｈ、−Ｃ１〜４アルキル−（任意に置換されたアリール）又は−ＳＯ２−Ｒ５である。好ましくはＲ３は−Ｈである。
Ｒ４は−Ｈ、−（任意に置換されたＣ１〜６アルキル）、−（任意に置換されたＣ３〜７シクロアルキル）、−（任意に置換されたアリール）、−Ｃ１〜４アルキル−（任意に置換されたＣ３〜７シクロアルキル）又は−Ｃ１〜４アルキル−（任意に置換されたアリール）である。好ましくはＲ４は−Ｈ又は−（任意に置換されたＣ１〜６アルキル）である。
Ｒ５は−Ｈ、−（任意に置換されたＣ１〜６アルキル）、−（任意に置換されたＣ３〜７シクロアルキル）、−（任意に置換されたアリール）、−Ｃ１〜４アルキル−（任意に置換されたＣ３〜７シクロアルキル）又は−Ｃ１〜４アルキル−（任意に置換されたアリール）である。好ましくはＲ５は−Ｃ１〜４アルキル−（任意に置換されたアリール）又は−（任意に置換されたＣ３〜７シクロアルキル）である。
Ｒ６はＨ、−Ｃ１〜６アルキル、−アリール、ハロゲン又はＣＮである。好ましくはＲ６はＨ又は−アリールである。
Ｒ７は−（５個〜２０個の炭素原子と、任意にＯ、Ｎ及びＳから選択される１個〜４個のヘテロ原子とを含有し、少なくとも１つの環を含有する任意に置換された炭化水素基）である。好ましくはＲ７は−Ｃ１〜４アルキル−（任意に置換されたアリール）である。
Ｒ８は−Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル又は−Ｃ１〜４アルキル−（任意に置換されたアリール）である。好ましくはＲ８は−Ｃ１〜６アルキル又は−Ｃ１〜４アルキル−（任意に置換されたアリール）である。
ｎは０〜４、好ましくは０又は１である。
【０１２２】
アルキル基の任意の置換基はハロゲン、−ＣＮ、−ＮＲ５Ｒ５、−ＯＨ及び−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルからなる群から選択することができる。
【０１２３】
シクロアルキル基、アリール基、単環式若しくは多環式の基、又は炭化水素基の任意の置換基は−Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−Ｘ２−Ｃ１〜６アルキル及び−Ｃ１〜６アルキル−アリールからなる群から選択することができる。
【０１２４】
本発明の様々な変更形態及び変形形態が、本発明の範囲を逸脱することなく当業者に明らかである。本発明は具体的な好ましい実施形態に関連して記載されるが、特許請求される本発明は、かかる具体的な実施形態に過度に限定されるものではないことを理解されたい。実際に、発明を実施する形態として記載されたものから関連分野の当業者にとって自明な様々な変更形態が、本発明に包含されることが意図される。
【０１２５】
以下の実施例は本発明の単なる例示であり、添付の特許請求の範囲によって示される本発明の範囲を限定すると何ら解釈されるものではない。
【実施例】
【０１２６】
ＦＲＥＴエンドヌクレアーゼ活性アッセイ
インフルエンザエンドヌクレアーゼ活性を有するＡ型インフルエンザウイルス（ＩＡＶ）ＰＡ−Ｎｔｅｒ断片（アミノ酸１〜２０９）を、非特許文献９に記載のように生成及び精製した。タンパク質を、２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ（ｐＨ８．０）、１００ｍＭ  ＮａＣｌ及び１０ｍＭ  β−メルカプトエタノールを含有する緩衝液に溶解し、幾つかに取り分けて−２０℃で保管した。
【０１２７】
５’−ＦＡＭフルオロフォア及び３’−ＢＨＱ１クエンチャーを有する２０塩基の二重標識ＲＮＡオリゴを、ＰＡ−Ｎｔｅｒのエンドヌクレアーゼ活性によって切断される基質として使用した。ＲＮＡ基質の切断はフルオロフォアをクエンチャーから遊離させ、蛍光シグナルの増大をもたらす。
【０１２８】
全てのアッセイ成分を、２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ８．０）、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＭｎＣｌ２、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２及び１０ｍＭ  β−メルカプトエタノールを含有するアッセイ緩衝液で希釈した。ＰＡ−Ｎｔｅｒの最終濃度は０．５μＭであり、ＲＮＡ基質は１．６μＭであった。試験化合物をＤＭＳＯに溶解し、概して２つの濃度又は０．５％の最終プレートウェルＤＭＳＯ濃度をもたらす濃度系列で試験した。化合物がその濃度で可溶性でない場合、それらを溶解し得る最大濃度で試験した。ＳＡＶ−６００４をアッセイにおいて参照として０．１μＭの濃度で使用した。
【０１２９】
５μｌの各化合物の希釈物を、白色の３８４ウェルマイクロタイタープレート（PerkinElmer）のウェルに８連で準備した。ＰＡ−Ｎｔｅｒ希釈物を添加した後、プレートを密閉し、室温で３０分間インキュベートし、続いてアッセイ緩衝液で希釈した１．６μＭ  ＲＮＡ基質を添加した。続いて、切断されたＲＮＡの蛍光シグナルの増大を、マイクロプレートリーダー（Ｓｙｎｅｒｇｙ  ＨＴ、Biotek）において励起波長４８５ｎｍ及び発光波長５３５ｎｍで測定した。反応速度読み取り間隔は感度３５で３５秒であった。２０分間にわたる蛍光シグナルデータを用いて、基質切断の初期速度（ｖ０）を算出した。最終の読み取りは非処理サンプルと比較した化合物で処理したサンプルのｖ０の減少％であった。半数阻害濃度（ＩＣ５０）は、生物学的機能又は生化学的機能の阻害における化合物の有効性の尺度であり、最大１００μＭ〜少なくとも２ｎＭという範囲の所与の濃度系列での初期反応速度（ｖ０）から算出した。
【０１３０】
細胞変性効果（ＣＰＥ）アッセイ
Ａ型インフルエンザウイルス（ＩＡＶ）は、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｉｓｓｕｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（Ａ／Ａｉｃｈｉ／２／６８（Ｈ３Ｎ２）；ＶＲ−５４７）から入手した。ウイルスストックを、メイディンダービーイヌ腎臓（ＭＤＣＫ；ＡＴＣＣ  ＣＣＬ−３４）細胞でのウイルスの増殖によって調製し、ウイルスストックの感染力価をReed, L. J., and H. Muench. 1938, Am. J. Hyg. 27:493-497に記載の５０％組織培養感染用量（ＴＣＩＤ５０）分析によって決定した。
【０１３１】
ＭＤＣＫ細胞を、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン及び１％抗生物質（全てPAA製）を含有するＤＭＥＭ／ハムＦ−１２（１：１）培地を用いて９６ウェルプレートに２×１０４細胞／ウェルで播種した。細胞を感染するまで３７℃、５．０％ＣＯ２で５時間インキュベートし、ウェルの底面に約８０％コンフルエントの単層を形成した。各試験化合物をＤＭＳＯに溶解し、概して２５μＭ及び２５０μＭで試験した。化合物がその濃度で可溶性でない場合、それらを溶解し得る最大濃度で試験した。化合物を感染培地（５μｇ／ｍｌのトリプシン及び１％抗生物質を含有するＤＭＥＭ／ハムＦ−１２（１：１））で希釈し、最終プレートウェルＤＭＳＯ濃度を１％とした。ウイルスストックを感染培地（５μｇ／ｍｌのトリプシン、１％ＤＭＳＯ及び１％抗生物質を含有するＤＭＥＭ／ハムＦ−１２（１：１））で０．０５の理論感染多重度（ＭＯＩ）まで希釈した。
【０１３２】
培養培地の除去及びＰＢＳによる１回の洗浄工程の後、ウイルス及び化合物を共に細胞に添加した。細胞毒性の決定に（すなわちウイルス感染の非存在下で）用いられるウェルにはウイルス懸濁液を添加しなかった。代わりに感染培地を添加した。各々の処理を２連で行った。３７℃、５％ＣＯ２で４８時間インキュベートした後、各ウェルを見かけ上の細胞毒性、沈殿物形成又は他の顕著な異常について顕微鏡で観察した。次いで、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ発光細胞生存アッセイ（Promega）を用いて細胞生存率を決定した。上清を慎重に除去し、６５μｌの再構成試薬を各ウェルに添加し、軽く振盪しながら室温で１５分間インキュベートした。次いで、６０μｌの溶液を不透明なプレートに移し、Ｓｙｎｅｒｇｙ  ＨＴプレートリーダー（Biotek）を用いて発光（ＲＬＵ）を測定した。
【０１３３】
非感染非処理細胞に対する非感染処理細胞の相対細胞生存率の値を用いて、化合物の細胞毒性を評価した。試験濃度で相対生存率が８０％未満の物質は細胞毒性であるとみなされ、より低い濃度で再試験した。
【０１３４】
化合物での処理によるウイルス媒介細胞変性効果（ＣＰＥ）の減少を以下のように算出した：感染非処理サンプルの応答（ＲＬＵ）を、感染処理サンプルの応答（ＲＬＵ）から差し引いた後、対応する非感染サンプルの生存率に対して正規化し、ＣＰＥ減少％を得た。半数阻害濃度（ＩＣ５０）は、生物学的機能又は生化学的機能の阻害における化合物の有効性の尺度であり、最大１００μＭ〜少なくとも１００ｎＭという範囲の所与の濃度系列でのＲＬＵ応答から算出した。
【０１３５】
一般式（Ａ）を有する化合物
スキームＩ系列：
【０１３６】
【化１０】
2015517555.tif 000014
【０１３７】
一般的手順：
２−アミノアセトニトリル（Ｉ−１）及び５−アミノチアゾール−２−チオール（Ｉ−２）の合成
乾燥メタノール（５００ｍＬ）中のナトリウム（２３ｇ、１．０ｍｏｌ）から調製したナトリウムメトキシドの溶液を、氷冷下で乾燥メタノール（１００ｍＬ）中のアミノアセトニトリルヒドロクロリド（１００ｇ、１．０８ｍｏｌ）の撹拌懸濁液に滴加した。この反応混合物を室温で２時間撹拌した後、混合物を真空で濃縮し、残渣を乾燥酢酸エチル（５００ｍＬ）に溶解し、混合物を濾過し、濾液を乾燥酢酸エチル（１００ｍＬ）中の二硫化炭素（１３６ｇ、１．７９ｍｏｌ）の溶液に滴加した。反応混合物を、温度を０℃から室温に上昇させながら一晩撹拌した。沈殿物を濾過して、粗生成物Ｉ−２を黄色の固体として得た（１０７．４ｇ、収率７５．６％）。
【０１３８】
２−アミノアセトニトリル（Ｉ−３）の合成
乾燥メタノール（６００ｍｌ）中のナトリウム（１８．７ｇ、０．８１４ｍｏｌ）から調製したナトリウムメトキシドの溶液を−７８℃に冷却し、化合物Ｉ−２を−７８℃で添加した。この赤褐色の溶液に、ヨウ化メチル（１１５ｇ、０．８１４ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴加した。この反応混合物を−７８℃で３時間撹拌した。メタノールを真空で除去し、残渣を酢酸エチル（ＥＡ）及び水で抽出し、有機相を乾燥させ、真空で濃縮して、粗生成物Ｉ−３を褐色の油として得た（１１７ｇ、収率９８％）。
【０１３９】
２−アミノアセトニトリル（Ｉ−４）の合成
化合物Ｉ−３（１１７ｇ、０．８０１ｍｍｏｌ）をエタノール（４００ｍｌ）に溶解し、エトキシメチレンマロン酸ジエチルを添加した。この反応混合物を還流下で３時間撹拌した。次いで、混合物を室温に冷却した。沈殿物を濾過して、生成物Ｉ−４を褐色の固体として得た（１６３ｇ、収率６４％）。
【０１４０】
２−アミノアセトニトリル（Ｉ−５）の合成
化合物Ｉ−４（２０ｇ、６３．６ｍｍｏｌ）をジフェニルエーテル（１５０ｍＬ）に添加した。混合物を２５０℃に４０分間加熱した。次いで、混合物を室温に冷却し、石油エーテル（ＰＥ）に添加した。沈殿物を濾過して、生成物Ｉ−５を褐色の固体として得た（１６ｇ、収率９４％）。
【０１４１】
２−アミノアセトニトリル（Ｉ−６）の合成
化合物Ｉ−５（６．５ｇ、２４．０７ｍｍｏｌ）、２−（ブロモメチル）ビフェニル（６．５ｇ、２６．４８ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（６．６ｇ、４８．１４ｍｍｏｌ）をメチルスルフィニルメタン（６０ｍＬ）に添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をＥＡ及び水で抽出し、有機相を真空で濃縮して粗生成物を得て、これをＥＡを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、生成物Ｉ−６を褐色の固体として得た（７．４ｇ、収率７０．５％）。
【０１４２】
２−アミノアセトニトリル（Ｉ−７）の合成
化合物Ｉ−６（３．１ｇ、０．７１１ｍｍｏｌ）及びｍ−ＣＰＢＡ（３．０ｇ、１７．７７５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（ＤＣＭ）（２０ｍＬ）に添加した。この反応混合物を室温で５時間撹拌した。混合物をＤＣＭ及び飽和ＮａＨＣＯ３溶液で抽出した。有機相を真空で濃縮して、粗生成物Ｉ−７を黄色の固体として得た（３．２ｇ、収率９７％）。
【０１４３】
２−アミノアセトニトリル（Ｉ４−８）の代表的な合成方法
化合物Ｉ−７（２００ｍｇ、０．４２７ｍｍｏｌ）、フェニルメタンアミン（１８３ｍｇ、１．７０９ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１１８ｍｇ、０．８５４ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（３ｍＬ）に添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物をＤＣＭ及び水で抽出し、有機相を真空で濃縮して、粗生成物Ｉ−８を褐色の油として得た（１８０ｍｇ、収率８５％）。
【０１４４】
２−アミノアセトニトリル（Ｉ４）の代表的な合成方法
化合物Ｉ４−８（６２ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（６ｍＬ）に溶解した後、水酸化リチウム水和物（２１ｍｇ、０．５０１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で４時間撹拌した。混合物をＨＣｌでｐＨを５に調整し、沈殿物を濾過して、生成物Ｉ４をペールホワイト色の固体として得た（３２ｍｇ、収率５５％）。
【０１４５】
実施例１
４−（ビフェニル−２−イルメチル）−７−オキソ−２−（フェニルスルホンアミド）−４，７−ジヒドロチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸（Ｆ４）
【０１４６】
【化１１】
2015517555.tif 000015
【０１４７】
Ｉ−７（Ｉ−７’）を代表的方法に従ってフェニルスルホンアミドで処理して、化合物Ｆ４をペールホワイト色の固体として得た。
収率：５％
ＭＳ（ＥＳＩ）：５１８（Ｍ＋Ｈ）＋、１０５
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ）：
δ  ８．４６（ｂｒ，ｓ，１Η）、７．３４〜７．７３（ｍ，１４Ｈ）、５．３５（ｓ，２Ｈ）
【０１４８】
実施例２
４−（ビフェニル−２−イルメチル）−２−（メチルアミノ）−７−オキソ−４，７−ジヒドロチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸（Ｉ１）
【０１４９】
【化１２】
2015517555.tif 000016
【０１５０】
Ｉ−７（Ｉ−７’）を代表的方法に従ってメタンアミンで処理して、化合物Ｉ１をペールホワイト色の固体として得た。
収率：５％
ＭＳ（ＥＳＩ）：３９２（Ｍ＋Ｈ）＋、１５７
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ）：
δ  ８．３９（ｓ，１Ｈ）、８．０６〜８．０７（ｂｒ，ｓ，１Ｈ）、７．２３〜７．５１（ｍ，９Ｈ）、５．５８（ｓ，２Ｈ）、２．８４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ）
【０１５１】
実施例３
４−（ビフェニル−２−イルメチル）−２−（シクロプロピルアミノ）−７−オキソ−４，７−ジヒドロチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸（Ｉ２）
【０１５２】
【化１３】
2015517555.tif 000017
【０１５３】
Ｉ−７（Ｉ−７’）を代表的方法に従ってアミノシクロプロパンで処理して、化合物Ｉ２をペールホワイト色の固体として得た。
収率：５％
ＭＳ（ＥＳＩ）：４１８（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ）：
δ  ８．５９（ｓ，１Ｈ）、８．４８（ｓ，１Ｈ）、７．４９〜７．２５（ｍ，９Ｈ）、５．５９（ｓ，２Ｈ）、２．５７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、０．７２（ｍ，２Ｈ）、０．４７（ｍ，２Ｈ）。
【０１５４】
実施例４
４−（ビフェニル−２−イルメチル）−２−（シクロペンチルアミノ）−７−オキソ−４，７−ジヒドロチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸（Ｉ３）
【０１５５】
【化１４】
2015517555.tif 000018
【０１５６】
Ｉ−７（Ｉ−７’）を代表的方法に従ってアミノシクロペンタンで処理して、化合物Ｉ３を黄色の固体として得た。
収率：５％
ＭＳ（ＥＳＩ）：４４６（Ｍ＋Ｈ）＋、４０７
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ）：
δ  ８．４２（ｓ，１Ｈ）、８．１６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８〜７．２４（ｍ，１０Ｈ）、５．５７（ｓ，２Ｈ）、４．０３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．８９〜１．８５（ｍ，２Ｈ）、１．６３〜１．４１（ｍ，７Ｈ）
【０１５７】
実施例５
２−（ベンジルアミノ）−４−（ビフェニル−２−イルメチル）−７−オキソ−４，７−ジヒドロチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸（Ｉ４）
【０１５８】
【化１５】
2015517555.tif 000019
【０１５９】
Ｉ−７（Ｉ−７’）を代表的方法に従ってベンジルアミンで処理して、化合物Ｉ４をペールホワイト色の固体として得た。
収率：５％
ＭＳ（ＥＳＩ）：４６８（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ）：
δ  ８．６０（ｓ，１Ｈ）、８．４３（ｓ，１Ｈ）、７．４８〜７．２５（ｍ，１４Ｈ）、５．５７（ｓ，２Ｈ）、４．４９（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ）
【０１６０】
実施例６
４−（ビフェニル−２−イルメチル）−７−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）−４，７−ジヒドロチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸（Ｉ５）
【０１６１】
【化１６】
2015517555.tif 000020
【０１６２】
Ｉ−７（Ｉ−７’）を代表的方法に従ってピロリジンで処理して、化合物Ｉ５をペールホワイト色の固体として得た。
収率：５％
ＭＳ（ＥＳＩ）：４３３（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ）：
δ  ８．４３（ｓ，１Ｈ）、７．５０〜７．２６９（ｍ，９Ｈ）、５．５４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．３２（ｓ，５Ｈ）、１．９５（ｓ，４Ｈ）
【０１６３】
実施例７
４−（ビフェニル−２−イルメチル）−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−７−オキソ−４，７−ジヒドロチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸（Ｉ６）
【０１６４】
【化１７】
2015517555.tif 000021
【０１６５】
Ｉ−７（Ｉ−７’）を代表的方法に従ってピペリジン−４−オールで処理して、化合物Ｉ６を黄色の固体として得た。
収率：３％
ＭＳ（ＥＳＩ）：４６２（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ）：
δ  １６．２０（ｂｒ，ｓ，１Ｈ）、８．４５（ｓ，１Ｈ，）、７．５１〜７．２３（ｍ，１０Ｈ）、５．５５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．７６〜３．２１（ｍ，７Ｈ）、１．７０〜１．７８（ｍ，２Ｈ）、１．３９〜１．４８（ｍ，２Ｈ）
【０１６６】
実施例８
４−（ビフェニル−２−イルメチル）−７−オキソ−２−（ピペラジン−１−イル）−４，７−ジヒドロチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸（Ｉ７）
【０１６７】
【化１８】
2015517555.tif 000022
【０１６８】
Ｉ−７（Ｉ−７’）を代表的方法に従ってピペラジンで処理して、化合物Ｉ７を黄色の固体として得た。
収率：３％
ＭＳ（ＥＳＩ）：４４７（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ）：
δ  ９，０７（ｓ，２Ｈ）、８．５２（ｓ，１Ｈ）、７．４９〜７．２３（ｍ，１０Ｈ）、５．６１（ｓ，２Ｈ）、３．６３（ｓ，４Ｈ）、３．２２（ｓ，４Ｈ）
【０１６９】
実施例９
２−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−４−（ビフェニル−２−イルメチル）−７−オキソ−４，７−ジヒドロチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸（Ｉ８）
【０１７０】
【化１９】
2015517555.tif 000023
【０１７１】
Ｉ−７（Ｉ−７’）を代表的方法に従って１−ベンジルピペラジンで処理して、化合物Ｉ８を黄色の固体として得た。
収率：５％
ＭＳ（ＥＳＩ）：５３７（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ）：
δ  ８．５５（ｓ，１Ｈ）、７．４９〜７．２２（ｍ，１４Ｈ）、５．６１（ｓ，２Ｈ）、４．３０（ｓ，２Ｈ）、３．１６〜３．３９（ｍ，８Ｈ）
【０１７２】
実施例１０
４−（ビフェニル−２−イルメチル）−７−オキソ−２−（ピペリジン−１−イル）−４，７−ジヒドロチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸（Ｉ９）
【０１７３】
【化２０】
2015517555.tif 000024
【０１７４】
Ｉ−７（Ｉ−７’）を代表的方法に従ってピペリジンで処理して、化合物Ｉ９をペールホワイト色の固体として得た。
収率：５％
ＭＳ（ＥＳＩ）：４４６（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ）：
δ  １６．２２（ｓ，１Ｈ）、８．４５（ｓ，１Ｈ）、７．４９〜７．２４（ｍ，９Ｈ）、５．５８（ｓ，２Ｈ）、３．４１〜３．４２（ｍ，４Ｈ）、１．５７（ｓ，６Ｈ）
【０１７５】
実施例１１
４−（ビフェニル−２−イルメチル）−２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−７−オキソ−４，７−ジヒドロチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸（Ｉ１０）
【０１７６】
【化２１】
2015517555.tif 000025
【０１７７】
Ｉ−７（Ｉ−７’）を代表的方法に従って４−メチルピペリジンで処理して、化合物Ｉ１０をペールホワイト色の固体として得た。
収率：５％
ＭＳ（ＥＳＩ）：４６０（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ）：
δ  ８．４４（ｓ，１Ｈ）、７．２５〜７．５１（ｍ，９Ｈ）、５．５８（ｓ，２Ｈ）、３．６７〜３．７１（ｍ，２Ｈ）、３．０２〜３．１０（ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ）、１．５７〜１．７０（ｍ，３Ｈ）、１．１１〜１．１７（ｍ，２Ｈ）、０．９０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）
【０１７８】
実施例１２
４−（ビフェニル−２−イルメチル）−２−（イソプロピルアミノ）−７−オキソ−４，７−ジヒドロチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸（Ｉ１１）
【０１７９】
【化２２】
2015517555.tif 000026
【０１８０】
Ｉ−７（Ｉ−７’）を代表的方法に従って２−アミノプロパンで処理して、化合物Ｉ１１を黄色の固体として得た。
収率：５％
ＭＳ（ＥＳＩ）：４２０（Ｍ＋Ｈ）＋、１０５
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ）：
δ  ８．４２（ｓ，１Ｈ）、８．０６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３〜７．５１（ｍ，９Ｈ）、５．５６（ｓ，２Ｈ）、３．８５〜３．９１（ｍ，１Ｈ）、１．１３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）
【０１８１】
実施例１３
４−（ビフェニル−２−イルメチル）−２−（２−メトキシエチルアミノ）−７−オキソ−４，７−ジヒドロチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸（Ｉ１２）
【０１８２】
【化２３】
2015517555.tif 000027
【０１８３】
Ｉ−７（Ｉ−７’）を代表的方法に従って２−メトキシエタンアミンで処理して、化合物Ｉ１２をペールホワイト色の固体として得た。
収率：５％
ＭＳ（ＥＳＩ）：４３６（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ）：
δ  ８．４３（ｓ，１Ｈ）、８．２５（ｓ，１Ｈ）、７．２３〜７．５１（ｍ，９Ｈ）、５．５７（ｓ，２Ｈ）、３．４５〜３．５０（ｍ，４Ｈ）、３．２５（ｓ，３Ｈ）
【０１８４】
実施例１４
４−（ビフェニル−２−イルメチル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−７−オキソ−４，７−ジヒドロチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸（Ｉ１４）
【０１８５】
【化２４】
2015517555.tif 000028
【０１８６】
Ｉ−７（Ｉ−７’）を代表的方法に従って１−メチルピペラジンで処理して、化合物Ｉ１４を黄色の固体として得た。
収率：２％
ＭＳ（ＥＳＩ）：４６１（Ｍ＋Ｈ）＋、１５７、２３１
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ）：
δ  ９．８９（ｓ，１Ｈ）、８．５４（ｓ，１Ｈ）、７．２１〜７．４９（ｍ，９Ｈ）、５．６２（ｓ，２Ｈ）、３．９４〜３．９７（ｂｒ，２Ｈ）、３．３３〜３．４８（ｍ，４Ｈ）、３．１２〜３．１７（ｍ，２Ｈ）、２．８４（ｓ，３Ｈ）。
【０１８７】
実施例１５
４−（ビフェニル−２−イルメチル）−２−モルホリノ−７−オキソ−４，７−ジヒドロチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸（Ｉ１５）
【０１８８】
【化２５】
2015517555.tif 000029
【０１８９】
Ｉ−７（Ｉ−７’）を代表的方法に従ってモルホリンで処理して、化合物Ｉ１５を黄色の固体として得た。
収率：２％
ＭＳ（ＥＳＩ）：４４８（Ｍ＋Ｈ）＋、１５７
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ）：
δ  ８．４１（ｓ，１Ｈ）、７．２４〜７．４８（ｍ，９Ｈ）、５．５９（ｓ，２Ｈ）、３．６６〜３．６８（ｍ，４Ｈ）、３．４０〜３．４１（ｍ，４Ｈ）
【０１９０】
実施例１６
４−（ビフェニル−２−イルメチル）−Ｎ−メチル−２−（メチルアミノ）−７−オキソ−４，７−ジヒドロチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド（Ｉ１６）
【０１９１】
【化２６】
2015517555.tif 000030
【０１９２】
Ｉ−７（Ｉ−７’）を代表的方法に従ってメタンアミンで処理して、化合物Ｉ１６を黄色の固体として得た。
収率：５％
ＭＳ（ＥＳＩ）：４０５（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ）：
δ  １０．１６（ｂｒ，ｓ，１Ｈ）、８．３９（ｓ，１Ｈ）、７．８４（ｂｒ，ｓ，１Ｈ）、７．２９〜７．４８（ｍ，８Ｈ）、７．０８〜７．１０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．４３（ｓ，２Ｈ）、２．８３（ｓ，３Ｈ）、２．８１（ｓ，３Ｈ）
【０１９３】
実施例１７
２−（ベンジルアミノ）−４−（ビフェニル−２−イルメチル）−Ｎ−メチル−７−オキソ−４，７−ジヒドロチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド（Ｉ１７）
【０１９４】
【化２７】
2015517555.tif 000031
【０１９５】
Ｉ４のエチルエステル前駆体を代表的方法に従ってメタンアミンで処理して、化合物Ｉ１７をペールホワイト色の固体として得た。
収率：５％
ＭＳ（ＥＳＩ）：４８１（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ）：
δ  １０．１５（ｓ，１Ｈ）、８．４１（ｓ，１Ｈ）、８．３７（ｓ，１Ｈ）、７．６８〜７．７２（ｍ，１Ｈ）、７．２８〜７．４８（ｍ，１３Ｈ）、７．０９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．４２（ｓ，２Ｈ）、４．４５（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．８２（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，３Ｈ）
【０１９６】
実施例１８
４−（ビフェニル−２−イルメチル）−Ｎ−メチル−７−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）−４，７−ジヒドロチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド（Ｉ１８）
【０１９７】
【化２８】
2015517555.tif 000032
【０１９８】
Ｉ５のエチルエステル前駆体を代表的方法に従ってメタンアミンで処理して、化合物Ｉ１８をペールホワイト色の固体として得た。
収率：５％
ＭＳ（ＥＳＩ）：４４５（Ｍ＋Ｈ）＋、１５７
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：
δ  １０．２８（ｓ，１Ｈ）、８．３２（ｓ，１Ｈ）、７．２２〜７．４６（ｍ，８Ｈ）、７．０８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．１５（ｓ，２Ｈ）、３．６７（ｓ，４Ｈ）、２．９７（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，３Ｈ）、２．０２（ｓ，４Ｈ）
【０１９９】
実施例１９
Ｎ−ベンジル−２−（ベンジルアミノ）−４−（ビフェニル−２−イルメチル）−７−オキソ−４，７−ジヒドロチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド（Ｉ１９）
【０２００】
【化２９】
2015517555.tif 000033
【０２０１】
Ｉ４を代表的方法に従ってベンジルアミンで処理して、化合物Ｉ１９を褐色の固体として得た。
収率：２％
ＭＳ（ＥＳＩ）：５５７（Ｍ＋Ｈ）＋、１０５。
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ）：
δ  １０．７５（ｓ，１Ｈ）、８．４２（ｓ，１Ｈ）、８．３９（ｓ，１Ｈ）、７．２５〜７．４６（ｍ，１８Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．４４（ｓ，２Ｈ）、４．５２（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．４４（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）
【０２０２】
実施例２０
４−（ビフェニル−２−イルメチル）−７−オキソ−２−（フェニルメチルスルホンアミド）−４，７−ジヒドロチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸（Ｉ２０）
【０２０３】
【化３０】
2015517555.tif 000034
【０２０４】
Ｉ−７（Ｉ−７’）を代表的方法に従ってベンジルスルホンアミドで処理して、化合物Ｉ２０をペールホワイト色の固体として得た。
収率：５％
ＭＳ（ＥＳＩ）：５３２（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ）：
δ  ８．５１（ｓ，１Ｈ）、７．２０〜７．５４（ｍ，１４Ｈ）、５．５３（ｓ，２Ｈ）、４．３６（ｓ，２Ｈ）
【０２０５】
実施例２１
４−（ビフェニル−２−イルメチル）−２−（３−フルオロフェニルスルホンアミド）−７−オキソ−４，７−ジヒドロチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸（Ｉ２１）
【０２０６】
【化３１】
2015517555.tif 000035
【０２０７】
Ｉ−７（Ｉ−７’）を代表的方法に従って３−フルオロベンジルスルホンアミドで処理して、化合物Ｉ２１をペールホワイト色の固体として得た。
収率：５％
ＭＳ（ＥＳＩ）：２８６（Ｍ＋Ｈ）＋、１５７、１０５。
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ）：
δ  ８．５３（ｓ，１Ｈ）、７．２４〜７．５７（ｍ，１３Ｈ）、５．６３（ｓ，２Ｈ）
【０２０８】
実施例２２
４−（ビフェニル−２−イルメチル）−２−（メチルスルホンアミド）−７−オキソ−４，７−ジヒドロチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸（Ｉ２２）
【０２０９】
【化３２】
2015517555.tif 000036
【０２１０】
Ｉ−７（Ｉ−７’）を代表的方法に従ってメチルスルホンアミドで処理して、化合物Ｉ２２をペールホワイト色の固体として得た。
収率：５％
ＭＳ（ＥＳＩ）：４５６（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ）：
δ  ８．５５（ｓ，１Ｈ）、７．２６〜７．５０（ｍ，９Ｈ）、５．６０（ｓ，２Ｈ）、２．９６（ｓ，３Ｈ）
【０２１１】
実施例２３
４−（ビフェニル−２−イルメチル）−２−（２−クロロベンジルアミノ）−７−オキソ−４，７−ジヒドロチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸（Ｉ１Ａ）
【０２１２】
【化３３】
2015517555.tif 000037
【０２１３】
Ｉ−７（Ｉ−７’）を代表的方法に従って２−クロロベンジルアミンで処理して、化合物Ｉ１Ａをペールホワイト色の固体として得た。
収率：４％
ＭＳ（ＥＳＩ）：５０２（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ）：
δ  ８．６２（ｂｒ，ｓ，１Ｈ）、８．４４（ｓ，１Ｈ）、７．２４〜７．４９（ｍ，１３Ｈ）、５．５９（ｓ，２Ｈ）、４．５７（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，２Ｈ）
【０２１４】
実施例２４
エチル４−（ビフェニル−２−イルメチル）−２−（２−クロロベンジルアミノ）−７−オキソ−４，７−ジヒドロチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート（Ｉ１Ａ−ｈ）
【０２１５】
【化３４】
2015517555.tif 000038
【０２１６】
Ｉ−７（Ｉ−７’）を代表的方法に従って２−クロロベンジルアミンで処理して、化合物Ｉ１Ａ−ｈをペールホワイト色の固体として得た。
収率：４％
ＭＳ（ＥＳＩ）：５３１（Ｍ＋Ｈ）＋、１６９
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：
δ  ８．３１（ｂｒ，ｓ，１Ｈ）、８．０７（ｓ，１Ｈ）、７．２０〜７．４６（ｍ，１３Ｈ）、５．３６（ｓ，２Ｈ）、４．５１（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，２Ｈ）、４．１６（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、１．２６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）
【０２１７】
実施例２５
４−（ビフェニル−２−イルメチル）−２−（３−クロロベンジルアミノ）−７−オキソ−４，７−ジヒドロチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸（Ｉ２Ａ）
【０２１８】
【化３５】
2015517555.tif 000039
【０２１９】
Ｉ−７（Ｉ−７’）を代表的方法に従って３−クロロベンジルアミンで処理して、化合物Ｉ２Ａをペールホワイト色の固体として得た。
収率：３％
ＭＳ（ＥＳＩ）：５０２（Ｍ＋Ｈ）＋、４０５
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：
δ  ８．６４（ｓ，１Ｈ）、８．４４（ｓ，１Ｈ）、７．５０〜７．２３（ｍ，１３Ｈ）、５．５９（ｓ，２Ｈ）、４．５１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ）。
【０２２０】
実施例２６
エチル４−（ビフェニル−２−イルメチル）−２−（３−クロロベンジルアミノ）−７−オキソ−４，７−ジヒドロチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート（Ｉ２Ａ−ｈ）
【０２２１】
【化３６】
2015517555.tif 000040
【０２２２】
Ｉ−７（Ｉ−７’）を代表的方法に従って３−クロロベンジルアミンで処理して、化合物Ｉ２Ａ−ｈをペールホワイト色の固体として得た。
収率：４％
ＭＳ（ＥＳＩ）：５３０（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：
δ  ８．３９（ｓ，１Ｈ）、８．１０（ｓ，１Ｈ）、７．４８〜７．２１（ｍ，１３Ｈ）、５．３９（ｓ，２Ｈ）、４．４７（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．１９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．２７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）
【０２２３】
実施例２７
４−（ビフェニル−２−イルメチル）−２−（４−クロロベンジルアミノ）−７−オキソ−４，７−ジヒドロチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸（Ｉ３Ａ）
【０２２４】
【化３７】
2015517555.tif 000041
【０２２５】
Ｉ−７（Ｉ−７’）を代表的方法に従って４−クロロベンジルアミンで処理して、化合物Ｉ３Ａをペールホワイト色の固体として得た。
収率：３％
ＭＳ（ＥＳＩ）：５０２（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：
δ  ８．６３（ｓ，１Ｈ）、８．４４（ｓ，１Ｈ）、７．４８〜７．２３（ｍ，１３Ｈ）、５．５８（ｓ，２Ｈ）、４．４８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）
【０２２６】
実施例２８
エチル４−（ビフェニル−２−イルメチル）−２−（４−クロロベンジルアミノ）−７−オキソ−４，７−ジヒドロチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート（Ｉ３Ａ−ｈ）
【０２２７】
【化３８】
2015517555.tif 000042
【０２２８】
Ｉ−７（Ｉ−７’）を代表的方法に従って４−クロロベンジルアミンで処理して、化合物Ｉ３Ａ−ｈを黄色の固体として得た。
収率：３％
ＭＳ（ＥＳＩ）：５３１（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）、δ  ８．３１（ｓ，１Ｈ）、８．０６（ｓ，１Ｈ）、７．４８〜７．１６（ｍ，１３Ｈ）、５．３５（ｓ，２Ｈ）、４．４３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．１６（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、１．２６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）
【０２２９】
実施例２９
４−（ビフェニル−２−イルメチル）−２−（４−メトキシベンジルアミノ）−７−オキソ−４，７−ジヒドロチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸（Ｉ４Ａ）
【０２３０】
【化３９】
2015517555.tif 000043
【０２３１】
Ｉ−７（Ｉ−７’）を代表的方法に従って４−メトキシベンジルアミンで処理して、化合物Ｉ４Ａをペールホワイト色の固体として得た。
収率：１１％
ＭＳ（ＥＳＩ）：４９８（Ｍ＋Ｈ）＋、４０５
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：
δ  １６．３８（ｓ，１Ｈ）、８，４４（ｓ，１Ｈ）、７．４２〜７．２３（ｍ，１１Ｈ）、６．８９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、５．５７（ｓ，２Ｈ）、４．４０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）
【０２３２】
実施例３０
エチル４−（ビフェニル−２−イルメチル）−２−（４−メトキシベンジルアミノ）−７−オキソ−４，７−ジヒドロチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート（Ｉ４Ａ−ｈ）
【０２３３】
【化４０】
2015517555.tif 000044
【０２３４】
Ｉ−７（Ｉ−７’）を代表的方法に従って４−メトキシベンジルアミンで処理して、化合物Ｉ４Ａ−ｈをペールホワイト色の固体として得た。
収率：５％
ＭＳ（ＥＳＩ）：５２６（Ｍ＋Ｈ）＋、４０５
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：
δ  ８．２６（ｓ，１Ｈ）、８．０９（ｓ，１Ｈ）、７．４７〜７．１８（ｍ，１１Ｈ）、６．８７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、５．３７（ｓ，２Ｈ）、４．３５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．１７（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、１．２７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）
【０２３５】
実施例３１
４−ベンズヒドリル−２−（４−メトキシベンジルアミノ）−７−オキソ−４，７−ジヒドロチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸（Ｉ４Ｄ）
【０２３６】
【化４１】
2015517555.tif 000045
【０２３７】
ジフェニルメチル置換を有するＩ−７（Ｉ−７’）の類似体を代表的方法に従って４−メトキシベンジルアミンで処理して、化合物Ｉ４Ｄをペールホワイト色の固体として得た。
収率：５％
ＭＳ（ＥＳＩ）：４９８（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：
δ  ８．６３（ｓ，１Ｈ）、８．０３（ｓ，１Ｈ）、７．４７〜７．４９（ｍ，６Ｈ）、７．２５〜７．２９（ｍ，６Ｈ）、７．１１（ｓ，１Ｈ）、６．８８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．４５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）
【０２３８】
実施例３２
４−（ビフェニル−２−イルメチル）−２−（２，６−ジクロロベンジルアミノ）−７−オキソ−４，７−ジヒドロチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸（Ｉ５Ａ）
【０２３９】
【化４２】
2015517555.tif 000046
【０２４０】
Ｉ−７（Ｉ−７’）を代表的方法に従って２，５−ジクロロベンジルアミンで処理して、化合物Ｉ５Ａを桃色の固体として得た。
収率：２％
ＭＳ（ＥＳＩ）：５３６（Ｍ＋Ｈ）＋、４０５
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：
δ  ８．４８（ｓ，１Ｈ）、８．３４（ｓ，１Ｈ）、７．２１〜７．５３（ｍ，１２Ｈ）、５．５８（ｓ，２Ｈ）、４．７０（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ）
【０２４１】
実施例３３
エチル４−（ビフェニル−２−イルメチル）−２−（２，６−ジクロロベンジルアミノ）−７−オキソ−４，７−ジヒドロチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート（Ｉ５Ａ−ｈ）
【０２４２】
【化４３】
2015517555.tif 000047
【０２４３】
Ｉ−７（Ｉ−７’）を代表的方法に従って２，５−ジクロロベンジルアミンで処理して、化合物Ｉ５Ａ−ｈを黄色の固体として得た。
収率：２％
ＭＳ（ＥＳＩ）：５６４（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：
δ  ８．１５（ｓ，１Ｈ）、８．０８（ｓ，１Ｈ）、７．２１〜７．５３（ｍ，１２Ｈ）、５．４０（ｓ，２Ｈ）、４．６６（ｓ，２Ｈ）、４．２０（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、１．２９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）
【０２４４】
実施例３４
４−（ビフェニル−２−イルメチル）−２−（４−カルバモイルベンジルアミノ）−７−オキソ−４，７−ジヒドロチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド（Ｉ６Ａ−ｈ’）
【０２４５】
【化４４】
2015517555.tif 000048
【０２４６】
Ｉ−７（Ｉ−７’）を代表的方法に従ってエチル４−（アミノメチル）ベンゾエート、次いでアンモニアで処理して、化合物Ｉ６Ａ−ｈ’をペールホワイト色の固体として得た。
収率：１％
ＭＳ（ＥＳＩ）：５１０（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：
δ  １２．９９（ｓ，１Ｈ）、９．５９（ｓ，１Ｈ）、８．３９〜８．４４（ｍ，２Ｈ）、７．８３〜７．８８（ｍ，２Ｈ）、７．４８〜７．５６（ｍ，１２Ｈ）、７．１２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．４２（ｓ，２Ｈ）、４．５４（ｓ，２Ｈ）
【０２４７】
実施例３５
４−（ビフェニル−２−イルメチル）−７−オキソ−２−（１−フェニルエチルアミノ）−４，７−ジヒドロチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸（Ｉ７Ａ）
【０２４８】
【化４５】
2015517555.tif 000049
【０２４９】
Ｉ−７（Ｉ−７’）を代表的方法に従って１−フェニルエタンアミンで処理して、化合物Ｉ７Ａをペールホワイト色の固体として得た。
収率：３％
ＭＳ（ＥＳＩ）：４８２（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：
δ  ８．６８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．４３（ｓ，１Ｈ）、７．２３〜７．５０（ｍ，１４Ｈ）、５．５６（ｓ，２Ｈ）、４．８９〜４．９２（ｍ，１Ｈ）、１．４１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）
【０２５０】
実施例３６
エチル４−（ビフェニル−２−イルメチル）−７−オキソ−２−（１−フェニルエチルアミノ）−４，７−ジヒドロチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート（Ｉ７Ａ−ｈ）
【０２５１】
【化４６】
2015517555.tif 000050
【０２５２】
Ｉ−７（Ｉ−７’）を代表的方法に従って１−フェニルエタンアミンで処理して、化合物Ｉ７Ａ−ｈを桃色の固体として得た。
収率：１％
ＭＳ（ＥＳＩ）：５１０（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：
δ  ８．３８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．０７（ｓ，１Ｈ）、７．１６〜７．４６（ｍ，１４Ｈ）、５．３８（ｓ，２Ｈ）、４．８３〜４．８４（ｍ，１Ｈ）、４．１２〜４．１７（ｍ，２Ｈ）、１．３９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）、１．２６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）
【０２５３】
実施例３７
４−（ビフェニル−２−イルメチル）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニルスルホンアミド）−７−オキソ−４，７−ジヒドロチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸（Ｉ９Ａ）
【０２５４】
【化４７】
2015517555.tif 000051
【０２５５】
Ｉ−７（Ｉ−７’）を代表的方法に従って２−フルオロ−４−クロロフェニルスルホンアミドで処理して、化合物Ｉ９Ａをペールホワイト色の固体として得た。
収率：２％
ＭＳ（ＥＳＩ）：５７１（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：
δ  ８．５７（ｓ，１Ｈ）、７．６９〜７．７７（ｍ，２Ｈ）、７．２５〜７．５５（ｍ，１０Ｈ）、５．６５（ｓ，２Ｈ）
【０２５６】
実施例３８
エチル４−（ビフェニル−２−イルメチル）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニルスルホンアミド）−７−オキソ−４，７−ジヒドロチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート（Ｉ９Ａ−ｈ）
【０２５７】
【化４８】
2015517555.tif 000052
【０２５８】
Ｉ−７（Ｉ−７’）を代表的方法に従って２−フルオロ−４−クロロフェニルスルホンアミドで処理して、化合物Ｉ９Ａ−ｈをペールホワイト色の固体として得た。
収率：７％
ＭＳ（ＥＳＩ）：５９９（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：
δ  ８．２１（ｓ，１Ｈ）、７．６８〜７．７７（ｍ，２Ｈ）、７．２６〜７．５４（ｍ，１０Ｈ）、５．４８（ｓ，２Ｈ）、４．２０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．２７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）
【０２５９】
実施例３９
４−ベンズヒドリル−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニルスルホンアミド）−７−オキソ−４，７−ジヒドロチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸（Ｉ９Ｄ）
【０２６０】
【化４９】
2015517555.tif 000053
【０２６１】
ジフェニルメチル置換を有するＩ−７（Ｉ−７’）の類似体を代表的方法に従って２−フルオロ−４−クロロフェニルスルホンアミドで処理して、化合物Ｉ９Ｄをペールホワイト色の固体として得た。
収率：１％
ＭＳ（ＥＳＩ）：５７０（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：
δ  ８．１４（ｓ，１Ｈ）、７．６７〜７．７４（ｍ，２Ｈ）、７．４０〜７．５０（ｍ，７Ｈ）、７．２７〜７．３０（ｍ，５Ｈ）
【０２６２】
実施例４０
エチル４−ベンズヒドリル−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニルスルホンアミド）−７−オキソ−４，７−ジヒドロチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート（Ｉ９Ｄ−ｈ）
【０２６３】
【化５０】
2015517555.tif 000054
【０２６４】
ジフェニルメチル置換を有するＩ−７（Ｉ−７’）の類似体を代表的方法に従って２−フルオロ−４−クロロフェニルスルホンアミドで処理して、化合物Ｉ９Ｄ−ｈを黄色の固体として得た。
収率：５％
ＭＳ（ＥＳＩ）：５９８（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：
δ  ８．０１（ｓ，１Ｈ）、７．６８〜７．７３（ｍ，２Ｈ）、７．４０〜７．４９（ｍ，７Ｈ）、７．２９（ｓ，４Ｈ）、７．１２（ｓ，１Ｈ）、４．１０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．１４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）
【０２６５】
実施例４１
４−（ビフェニル−２−イルメチル）−２−（４−シアノフェニルスルホンアミド）−７−オキソ−４，７−ジヒドロチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸（Ｉ１０Ａ）
【０２６６】
【化５１】
2015517555.tif 000055
【０２６７】
Ｉ−７（Ｉ−７’）を代表的方法に従って４−シアノフェニルスルホンアミドで処理して、化合物Ｉ１０Ａをペールホワイト色の固体として得た。
収率：９％
ＭＳ（ＥＳＩ）：５４３（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：
δ  ８．５４（ｓ，１Ｈ）、８．０２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．８３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．５７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６〜７．４９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２〜７．４１（ｍ，５Ｈ）、７．２４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、５．６４（ｓ，２Ｈ）。
【０２６８】
実施例４２
エチル４−（ビフェニル−２−イルメチル）−２−（４−シアノフェニルスルホンアミド）−７−オキソ−４，７−ジヒドロチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート（Ｉ１０Ａ−ｈ）
【０２６９】
【化５２】
2015517555.tif 000056
【０２７０】
Ｉ−７（Ｉ−７’）を代表的方法に従って４−シアノフェニルスルホンアミドで処理して、化合物Ｉ１０Ａ−ｈをペールホワイト色の固体として得た。
収率：２％
ＭＳ（ＥＳＩ）：５７１（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：
δ  ８．２０（ｓ，１Ｈ）、８．０３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．２６〜７．５５（ｍ，９Ｈ）、５．４９（ｓ，２Ｈ）、４．１８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．２７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）
【０２７１】
実施例４３
エチル４−（ビフェニル−２−イルメチル）−２−（４−（エトキシカルボニル）フェニルスルホンアミド）−７−オキソ−４，７−ジヒドロチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート（Ｉ１０Ａ−ｈ’）
【０２７２】
【化５３】
2015517555.tif 000057
【０２７３】
Ｉ−７（Ｉ−７’）を代表的方法に従ってエチル４−スルファモイルベンゾエートで処理して、化合物Ｉ１０Ａ−ｈ’をペールホワイト色の固体として得た。
収率：２％
ＭＳ（ＥＳＩ）：６１８（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：
δ  ８．１９（ｓ，１Ｈ）、８．０６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．５３〜７．２７（ｍ，９Ｈ）、５．４７（ｓ，２Ｈ）、４．３４（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．１８（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．２０（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、１．３３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．２６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）
【０２７４】
実施例４４
４−（ビフェニル−２−イルメチル）−２−（４−メトキシフェニルスルホンアミド）−７−オキソ−４，７−ジヒドロチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸（Ｉ１１Ａ）
【０２７５】
【化５４】
2015517555.tif 000058
【０２７６】
Ｉ−７（Ｉ−７’）を代表的方法に従って４−メトキシフェニルスルホンアミドで処理して、化合物Ｉ１１Ａをペールホワイト色の固体として得た。
収率：７％
ＭＳ（ＥＳＩ）：５４８（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：
δ  ８．５６（ｓ，１Ｈ）、７．５９〜７．６５（ｍ，３Ｈ）、７．５５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９〜７．４９（ｍ，４Ｈ）、７．２０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．０７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、５．６３（ｓ，２Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）
【０２７７】
実施例４５
エチル４−（ビフェニル−２−イルメチル）−２−（４−メトキシフェニルスルホンアミド）−７−オキソ−４，７−ジヒドロチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート（Ｉ１１Ａ−ｈ）
【０２７８】
【化５５】
2015517555.tif 000059
【０２７９】
Ｉ−７（Ｉ−７’）を代表的方法に従って４−メトキシフェニルスルホンアミドで処理して、化合物Ｉ１１Ａ−ｈをペールホワイト色の固体として得た。
収率：３％
ＭＳ（ＥＳＩ）：５７６（Ｍ＋Ｈ）＋、１６９
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：
δ  ８．１９（ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．５５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３〜７．４３（ｍ，５Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．０４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、５．４８（ｓ，２Ｈ）、４．１８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、δ  ３．８２（ｓ，３Ｈ）、１．２６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）
【０２８０】
実施例４６
４−ベンズヒドリル−２−（４−メトキシフェニルスルホンアミド）−７−オキソ−４，７−ジヒドロチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸（Ｉ１１Ｄ）
【０２８１】
【化５６】
2015517555.tif 000060
【０２８２】
ジフェニルメチル置換を有するＩ−７（Ｉ−７’）の類似体を代表的方法に従って４−メトキシフェニルスルホンアミドで処理して、化合物Ｉ１１Ｄをペールホワイト色の固体として得た。
収率：１％
ＭＳ（ＥＳＩ）：５４８（Ｍ＋Ｈ）＋、１６９
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：
δ  ８．１２（ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．５２（ｂｒ，ｓ，６Ｈ）、７．３２（ｂｒ，ｓ，４Ｈ）、７．２６（ｓ，１Ｈ）、７．０２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）
【０２８３】
実施例４７
エチル４−ベンズヒドリル−２−（４−メトキシフェニルスルホンアミド）−７−オキソ−４，７−ジヒドロチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート（Ｉ１１Ｄ−ｈ）
【０２８４】
【化５７】
2015517555.tif 000061
【０２８５】
ジフェニルメチル置換を有するＩ−７（Ｉ−７’）の類似体を代表的方法に従って４−メトキシフェニルスルホンアミドで処理して、化合物Ｉ１１Ｄ−ｈをペールホワイト色の固体として得た。
収率：２％
ＭＳ（ＥＳＩ）：５７６（Ｍ＋Ｈ）＋、１６９
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：
δ  ７．９８（ｓ，１Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．５１（ｂｒ，ｓ，６Ｈ）、７．３０（ｂｒ，ｓ，４Ｈ）、７．１１（ｓ，１Ｈ）、７．０２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．１０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、１．１３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）
【０２８６】
実施例４８
４−（ビフェニル−２−イルメチル）−２−（（４−クロロフェニル）メチルスルホンアミド）−７−オキソ−４，７−ジヒドロチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸（Ｉ１２Ａ）
【０２８７】
【化５８】
2015517555.tif 000062
【０２８８】
Ｉ−７（Ｉ−７’）を代表的方法に従って４−クロロフェニルスルホンアミドで処理して、化合物Ｉ１２Ａをペールホワイト色の固体として得た。
収率：１％
ＭＳ（ＥＳＩ）：５６６（Ｍ＋Ｈ）＋、１５７
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：
δ  ８．５１（ｓ，１Ｈ）、７．１９〜７．５４（ｍ，１３Ｈ）、５．５７（ｓ，２Ｈ）、４．３９（ｓ，２Ｈ）
【０２８９】
実施例４９
エチル４−（ビフェニル−２−イルメチル）−２−（（４−クロロフェニル）メチルスルホンアミド）−７−オキソ−４，７−ジヒドロチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート（Ｉ１２Ａ−ｈ）
【０２９０】
【化５９】
2015517555.tif 000063
【０２９１】
Ｉ−７（Ｉ−７’）を代表的方法に従って４−クロロフェニルスルホンアミドで処理して、化合物Ｉ１２Ａ−ｈをペールホワイト色の固体として得た。
収率：２％
ＭＳ（ＥＳＩ）：５９４（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：
δ  ８．２４（ｓ，１Ｈ）、８．１７（ｓ，１Ｈ）、７．２５〜７．５０（ｍ，１３Ｈ）、５．３６（ｓ，２Ｈ）、４．３０（ｓ，２Ｈ）、４．２１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．３０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）
【０２９２】
実施例５０
エチル４−（ビフェニル−２−イルメチル）−２−（（２，４−ジクロロフェニル）メチルスルホンアミド）−７−オキソ−４，７−ジヒドロチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート（Ｉ１３Ａ−ｈ）
【０２９３】
【化６０】
2015517555.tif 000064
【０２９４】
Ｉ−７（Ｉ−７’）を代表的方法に従って２，４−ジクロロフェニルスルホンアミドで処理して、化合物Ｉ１３Ａ−ｈをペールホワイト色の固体として得た。
収率：１％
ＭＳ（ＥＳＩ）：６２８（Ｍ＋Ｈ）＋、１６９
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：
δ  ８．１６（ｓ，１Ｈ）、７．２３〜７．５７（ｍ，１２Ｈ）、５．４１（ｓ，２Ｈ）、４．４５（ｓ，２Ｈ）、４．１９（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、１．２８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）
【０２９５】
実施例５１
エチル７−（ベンズヒドリルオキシ）−２−（メチルチオ）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート（Ｉｄ−ｆ’）
【０２９６】
【化６１】
2015517555.tif 000065
【０２９７】
Ｉ−５を一般的手順に従って（ブロモメチレン）ジベンゼンで処理して、化合物Ｉｄ−ｆ’をペールホワイト色の固体として得た。
収率：１％
ＭＳ（ＥＳＩ）：４３７（Ｍ＋Ｈ）＋、１０５
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：
δ  ８．６６（ｓ，１Ｈ）、７．９８（ｓ，１Ｈ）、７．５７〜７．５９（ｍ，４Ｈ）、７．３２〜７．３６（ｍ，４Ｈ）、７．２３〜７．２６（ｍ，２Ｈ）、４．４２（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．９０（ｓ，３Ｈ）、１．３５〜１．３８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）
【０２９８】
実施例５２
エチル４−（ビフェニル−２−イルメチル）−７−オキソ−４，７−ジヒドロチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート（Ｉ−ｆ−ａ）
【０２９９】
【化６２】
2015517555.tif 000066
【０３００】
Ｉ−６を酢酸中の亜鉛で処理して、化合物Ｉ−ｆ−ａを黄色の固体として得た。
収率：５％
ＭＳ（ＥＳＩ）：３９１（Ｍ＋Ｈ）＋、１３０、１０５
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：
δ  ８．５７（ｓ，１Ｈ）、８．００（ｓ，１Ｈ）、７．３２〜７．５０（ｍ，７Ｈ）、７．１２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、５．２８（ｓ，２Ｈ）、４．３５（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、１．３８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）
【０３０１】
実施例５３
７−ヒドロキシ−２−（メチルチオ）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸（Ｉ−ｅ−１）
【０３０２】
【化６３】
2015517555.tif 000067
【０３０３】
Ｉ−５をエタノール及び水中のＬｉＯＨで処理して、化合物Ｉ−ｅ−１をペールホワイト色の固体として得た。
収率：５％
ＭＳ（ＥＳＩ）：２４３（Ｍ＋Ｈ）＋、１５７
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ）：
δ  ８．７７（ｓ，１Ｈ）、２．７９（ｓ，３Ｈ）
【０３０４】
実施例５４
７−（ビフェニル−２−イルメトキシ）−２−（メチルチオ）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸（Ｉ−ｆ’−１）
【０３０５】
【化６４】
2015517555.tif 000068
【０３０６】
Ｉ−５を２−（ブロモメチル）ビフェニル、次いでＬｉＯＨで処理して、化合物Ｉ−ｆ’−１をペールホワイト色の固体として得た。
収率：５％
ＭＳ（ＥＳＩ）：４０９（Ｍ＋Ｈ）＋、１５７
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ）：
δ  １３．２４（ｂｒ，ｓ，１Ｈ）、８．６２（ｓ，１Ｈ）、７．８７〜７．９０（ｍ，１Ｈ）、７．２８〜７．４６（ｍ，８Ｈ）、５．９２（ｓ，２Ｈ）、２．５４（ｓ，３Ｈ）
【０３０７】
実施例５５
４−（ビフェニル−２−イルメチル）−２−（メチルチオ）−７−オキソ−４，７−ジヒドロチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸（Ｉ−ｆ−２）
【０３０８】
【化６５】
2015517555.tif 000069
【０３０９】
Ｉ−５を２−（ブロモメチル）ビフェニル、次いでＬｉＯＨで処理して、化合物Ｉ−f−２をペールホワイト色の固体として得た。
収率：５％
ＭＳ（ＥＳＩ）：４０９（Ｍ＋Ｈ）＋、１５７
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ）：
δ  １５．４６（ｓ，１Ｈ）、８．５７（ｓ，１Ｈ）、７．２１〜７．５０（ｍ，９Ｈ）、５．６７（ｓ，２Ｈ）、２．６９（ｓ，３Ｈ）
【０３１０】
実施例５６
４−（ビフェニル−２−イルメチル）−２−ヒドロキシ−７−オキソ−４，７−ジヒドロチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸（Ｉ−ｈ’）
【０３１１】
【化６６】
2015517555.tif 000070
【０３１２】
Ｉ−６を水酸化ナトリウムで処理して、化合物Ｉ−ｈ’をペールホワイト色の固体として得た。
収率：２％
ＭＳ（ＥＳＩ）：３７９（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：
δ  １５．２３（ｓ，１Ｈ）、１２．７１（ｓ，１Ｈ）、８．５３（ｓ，１Ｈ）、７．２６〜７．５１（ｍ，９Ｈ）、５．５５（ｓ，２Ｈ）
【０３１３】
以下の表に挙げる化合物は全て上記に示したように又は類似の方法によって調製した。
【０３１４】
【表２】
2015517555.tif 000071
【０３１５】
2015517555.tif 000072
【０３１６】
2015517555.tif 000073
【０３１７】
2015517555.tif 000074
【０３１８】
一般式（Ｃ）を有する化合物
重要中間体Ｉ
２−ホルミル−コハク酸ジエチルエステル
【０３１９】
【化６７】
2015517555.tif 000075
【０３２０】
ジエチルエーテル（７ｍＬ）中のナトリウム（３３３ｍｇ、１４ｍｍｏｌ、１．２当量）の懸濁液に、コハク酸ジエチルエステル（２．１ｇ、１２ｍｍｏｌ、１当量）及びギ酸エチルエステル（１．７ｍＬ、２０ｍｍｏｌ、１．７当量）を添加した。混合物を４０℃で５時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を添加し、水層をジエチルエーテル（２×１０ｍＬ）で洗浄した。次いで、水層を塩酸の６Ｎ溶液で酸性化し、ジエチルエーテル（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させて、期待される化合物を橙色の油として得た（２．６ｇ、定量的収率）。
【０３２１】
重要中間体ＩＩ
２−シクロプロピル−７−オキソ−４，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸エチルエステル
【０３２２】
【化６８】
2015517555.tif 000076
【０３２３】
酢酸（３ｍＬ）中の５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（２８０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、２−エトキシメチレン−マロン酸ジエチルエステル（５００μＬ、２．５ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。混合物を封管内において１２０℃で２時間加熱した。冷却後、沈殿物を濾過し、エタノールで洗浄して、期待される化合物を白色の粉末として得た（４２０ｍｇ、収率７５％）。
【０３２４】
重要中間体ＩＩＩ
２−イソプロピル−７−オキソ−４，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸エチルエステル
【０３２５】
【化６９】
2015517555.tif 000077
【０３２６】
酢酸（２０ｍＬ）中の５−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（２．５ｇ、２０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、２−エトキシメチレン−マロン酸ジエチルエステル（４．４ｍＬ、２２ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。混合物を封管内において１２０℃で３時間加熱した。冷却後、沈殿物を濾過し、エタノールで洗浄して、期待される化合物をベージュ色の粉末として得た（３．２ｇ、収率６５％）。
【０３２７】
重要中間体ＩＶ
２−シクロペンチル−７−オキソ−４，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸エチルエステル
【０３２８】
【化７０】
2015517555.tif 000078
【０３２９】
工程１：
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（３５０ｍｇ、８．８ｍｍｏｌ、１．２当量）の懸濁液に、アセトニトリル（４５０μＬ、８．８ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した。次いでシクロペンタンカルボン酸エチルエステル（６６０μＬ、７．３ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。室温で３０分間撹拌した後、混合物を１０５℃で１６時間加熱した。冷却後、溶媒を蒸発乾固し、水を添加した（３０ｍＬ）。混合物をジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出して出発物質を取り除き、水相を塩酸の１Ｎ溶液で酸性化し、ジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空乾燥して、３−シクロペンチル−３−オキソ−プロピオニトリルを非常に揮発性の黄色の油として得た（１．０ｇ、定量的収率）。
【０３３０】
工程２：
エタノール（１０ｍＬ）中の３−シクロペンチル−３−オキソ−プロピオニトリル（１．０ｇ、７．３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ヒドラジン水和物（１．１ｍＬ、１４．６ｍｍｏｌ、２当量）の６４ｗｔ％溶液を添加した。混合物を８０℃で１６時間加熱し、蒸発乾固した。残渣をジクロロメタン及びメタノール（１００／０→９０／１０）を用いるフラッシュクロマトグラフィーで精製して、５−シクロペンチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンを黄色の油として得た（５１０ｍｇ、収率４６％）。
【０３３１】
工程３：
酢酸（４．８ｍＬ）中の５−シクロペンチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（５１０ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、２−エトキシメチレン−マロン酸ジエチルエステル（７５０μＬ、３．７ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。混合物を封管内において１２０℃で３時間加熱した。冷却後、沈殿物を濾過し、エタノール及びジエチルエーテルで洗浄し、メタノールから再結晶化して、期待される化合物を白色の粉末として得た（６５７ｍｇ、収率７１％）。
ＭＳ：２７６．１
Ｍｐ：３００℃で分解
【０３３２】
重要中間体Ｖ
７−オキソ−４，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２，６−ジカルボン酸６−エチルエステル
【０３３３】
【化７１】
2015517555.tif 000079
【０３３４】
酢酸（３０ｍＬ）中の５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（６００ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、２−エトキシメチレン−マロン酸ジエチルエステル（１．１ｇ、５．２ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。混合物を封管内において１２０℃で４時間加熱した。冷却後、沈殿物を濾過し、エタノールで洗浄して、期待される化合物を灰色の粉末として得た（３５３ｍｇ、収率３０％）。
一般的手順Ａ
【０３３５】
【化７２】
2015517555.tif 000080
【０３３６】
工程１：
エタノール（１０ｍＬ）中の適切なアミン（４．３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ジメチルＮ−シアノジチオイミノカーボネート（１．０ｇ、６．８ｍｍｏｌ、１．６当量）を添加した。混合物を８０℃で２０時間撹拌した。冷却後、沈殿物を濾過し、エタノールでリンスして、期待される化合物を得た（収率２５％〜７０％）。
【０３３７】
工程２：
エタノール（１０ｍＬ）中の工程１による化合物（１．１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、テトラヒドロフラン中のヒドラジンの１Ｍ溶液（２．３ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。混合物を８０℃で２０時間加熱し、蒸発乾固した。次いで、生成物をジエチルエーテルでトリチュレートし、濾過し、ジエチルエーテルで洗浄して、期待される化合物を得た（収率７５％〜８５％）。
【０３３８】
工程３：
酢酸（４ｍＬ）中の工程２による化合物（０．８６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、２−エトキシメチレン−マロン酸ジエチルエステル（１９０μＬ、０．９４ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。混合物を封管内において１２０℃で２０時間加熱した。冷却後、沈殿物を濾過し、エタノールで洗浄して、期待される化合物を得た（収率２５％〜６５％）。
【０３３９】
実施例５８
２−ベンジルアミノ−７−オキソ−４，７−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸エチルエステル
【０３４０】
【化７３】
2015517555.tif 000081
【０３４１】
期待される化合物を、ベンジルアミンを用いて一般的手順Ａに従って得た。期待される化合物は白色の粉末として単離した。
ＭＳ：３１４．１
Ｍｐ：２７５℃〜２７８℃
【０３４２】
実施例５９
２−（４−ブロモベンジルアミノ）−７−オキソ−４，７−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸エチルエステル
【０３４３】
【化７４】
2015517555.tif 000082
【０３４４】
期待される化合物を、４−ブロモ−ベンジルアミンを用いて一般的手順Ａに従って得た。期待される化合物は白色の粉末として単離した。
ＭＳ：３９２．２
Ｍｐ：２８６℃〜２８７℃
【０３４５】
実施例６０
２−［（ナフタレン−１−イルメチル）−アミノ］−７−オキソ−４，７−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５ａ］ピリミジン−６−カルボン酸エチルエステル
【０３４６】
【化７５】
2015517555.tif 000083
【０３４７】
期待される化合物を、Ｃ−（２，３−ジヒドロ−ナフタレン−１−イル）−メチルアミンを用いて一般的手順Ａに従って得た。期待される化合物は白色の粉末として単離した。
ＭＳ：３６４．２
Ｍｐ：２７３℃〜２７５℃
【０３４８】
実施例６１
２−（４−イソプロポキシ−フェニルアミノ）−７−オキソ−４，７−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸エチルエステル
【０３４９】
【化７６】
2015517555.tif 000084
【０３５０】
期待される化合物を、４−イソプロポキシ−フェニルアミンを用いて一般的手順Ａに従って得た。期待される化合物は薄黄色の粉末として単離した。
ＭＳ：３５８．２
Ｍｐ：３２５℃〜３３０℃で分解
【０３５１】
実施例６２
２−（４−アセチルアミノ−フェニルアミノ）−７−オキソ−４，７−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸エチルエステル
【０３５２】
【化７７】
2015517555.tif 000085
【０３５３】
期待される化合物を、Ｎ−（４−アミノ−フェニル）−アセトアミドを用いて一般的手順Ａに従って得た。期待される化合物はオフホワイト色の粉末として単離した。
ＭＳ：３５７．２
Ｍｐ＞３３０℃
【０３５４】
実施例６３
２−（３−クロロ−４−メチル−フェニルアミノ）−７−オキソ−４，７−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸エチルエステル
【０３５５】
【化７８】
2015517555.tif 000086
【０３５６】
期待される化合物を、３−クロロ−４−メチル−フェニルアミンを用いて一般的手順Ａに従って得た。期待される化合物は白色の粉末として単離した。
ＭＳ：３４８．１
Ｍｐ＞３４０℃
一般的手順Ｂ
【０３５７】
【化７９】
2015517555.tif 000087
【０３５８】
工程１：
エタノール（１０ｍＬ）中の適切なアミン（４．３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ジメチルＮ−シアノジチオイミノカーボネート（１．０ｇ、６．８ｍｍｏｌ、１．６当量）を添加した。混合物を８０℃で２０時間撹拌した。冷却後、沈殿物を濾過し、エタノールでリンスして、期待される化合物を得た（収率２５％〜７０％）。
【０３５９】
工程２：
エタノール（１０ｍＬ）中の工程１による化合物（１．１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、テトラヒドロフラン中のヒドラジンの１Ｍ溶液（２．３ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。混合物を８０℃で２０時間加熱し、蒸発乾固した。次いで、生成物をジエチルエーテルでトリチュレートし、濾過し、ジエチルエーテルで洗浄して、期待される化合物を得た（収率７５％〜８５％）。
【０３６０】
工程３：
酢酸（６ｍＬ）中の工程２による化合物（１．２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、２−ホルミル−コハク酸ジエチルエステル（重要中間体Ｉ）（２７７ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。混合物を封管内において１２０℃で２０時間加熱した。冷却後、混合物を蒸発乾固した。残渣を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、重炭酸ナトリウムの飽和溶液（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させた。必要に応じて、粗化合物をジクロロメタン及びメタノールを用いるフラッシュクロマトグラフィーで精製して、期待される化合物を得た（収率３５％〜４５％）。
【０３６１】
実施例６４
（７−オキソ−２−フェニルアミノ−４，７−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−酢酸エチルエステル
【０３６２】
【化８０】
2015517555.tif 000088
【０３６３】
期待される化合物を、アニリンを用いて一般的手順Ｂに従って得た。期待される化合物は白色の粉末として単離した。
ＭＳ：３１４．２
Ｍｐ：２５５℃〜２５７℃
【０３６４】
実施例６５
［２−（４−イソプロポキシ−フェニルアミノ）−７−オキソ−４，７−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル］−酢酸エチルエステル
【０３６５】
【化８１】
2015517555.tif 000089
【０３６６】
期待される化合物を、４−イソプロポキシ−フェニルアミンを用いて一般的手順Ｂに従って得た。期待される化合物は薄黄色の粉末として単離した。
ＭＳ：３７２．２
Ｍｐ：２３５℃〜２４０℃
一般的手順Ｃ
【０３６７】
【化８２】
2015517555.tif 000090
【０３６８】
工程１：
酢酸（３ｍＬ）中の２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（２．３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、２−エトキシメチレン−マロン酸ジエチルエステル（５００μＬ、２．５ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。混合物を封管内において１２０℃で２０時間加熱した。冷却後、沈殿物を濾過し、エタノールで洗浄して、期待される化合物を得た（収率３０％〜８０％）。
【０３６９】
工程２：
エタノール（２ｍＬ）中の工程１による化合物（１．７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、水酸化ナトリウム（１７０ｍｇ、４．２４ｍｍｏｌ、２．５当量）及び水（２ｍＬ）を添加した。混合物を封管内において１００℃で４時間加熱した。冷却後、混合物を蒸発乾固し、水（３０ｍＬ）及びクエン酸（９８０ｍｇ、５．１ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、真空乾燥して、期待される化合物を得た（５０％〜定量的収率）。
【０３７０】
実施例６６
３−ブロモ−２−メチル−７−オキソ−４，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸エチルエステル
【０３７１】
【化８３】
2015517555.tif 000091
【０３７２】
期待される化合物を、４−ブロモ−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンを用いて一般的手順Ｃの工程１に従って得た。期待される化合物は薄黄色の粉末として単離した。
ＭＳ：３００．０
Ｍｐ：２７０℃〜２７５℃で分解
【０３７３】
実施例６７
３−シアノ−２−（３−メチルアミノ−プロピル）−７−オキソ−４，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸エチルエステル
【０３７４】
【化８４】
2015517555.tif 000092
【０３７５】
期待される化合物を、５−イミノ−３−（３−メチルアミノ−プロピル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリルを用いて一般的手順Ｃの工程１に従って得た。期待される化合物は白色の粉末として単離した。
ＭＳ：３０４．２
Ｍｐ：２８５℃〜２８７℃
【０３７６】
実施例６８
７−オキソ−２−フェニル−４，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸
【０３７７】
【化８５】
2015517555.tif 000093
【０３７８】
期待される化合物を、５−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンを用いて一般的手順Ｃに従って得た。期待される化合物は白色の粉末として単離した。
ＭＳ：２５６．０
Ｍｐ：３２５℃〜３３０℃で分解
【０３７９】
実施例６９
２−（４−エトキシ−フェニル）−７−オキソ−４，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸
【０３８０】
【化８６】
2015517555.tif 000094
【０３８１】
期待される化合物を、５−（４−エトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンを用いて一般的手順Ｃに従って得た。期待される化合物は白色の粉末として単離した。
ＭＳ：３００．１
Ｍｐ：３１０℃〜３１５℃で分解
【０３８２】
実施例７０
２−シクロプロピル−７−オキソ−４，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸
【０３８３】
【化８７】
2015517555.tif 000095
【０３８４】
期待される化合物を、５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンを用いて一般的手順Ｃに従って得た。期待される化合物は白色の粉末として単離した。
ＭＳ：２２０．０
Ｍｐ：２７５℃〜２７８℃
【０３８５】
実施例７１
２−イソプロピル−７−オキソ−４，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸
【０３８６】
【化８８】
2015517555.tif 000096
【０３８７】
期待される化合物を、５−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンを用いて一般的手順Ｃに従って得た。期待される化合物は白色の粉末として単離した。
ＭＳ：２２２．０
Ｍｐ：２８０℃〜２８５℃で分解
【０３８８】
実施例７２
２−シクロペンチル−７−オキソ−４，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸
【０３８９】
【化８９】
2015517555.tif 000097
【０３９０】
期待される化合物を、５−シクロペンチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンを用いて一般的手順Ｃに従って得た。期待される化合物は白色の粉末として単離した。
ＭＳ：２４８．１
Ｍｐ：３００℃で分解
【０３９１】
実施例７３
７−オキソ−２−トリフルオロメチル−４，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸
【０３９２】
【化９０】
2015517555.tif 000098
【０３９３】
期待される化合物を、５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンを用いて一般的手順Ｃに従って得た。期待される化合物は白色の粉末として単離した。
ＭＳ：２４８．０
Ｍｐ＞３４０℃
一般的手順Ｄ
【０３９４】
【化９１】
2015517555.tif 000099
【０３９５】
ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の７−オキソ−４，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸エチルエステル（０．８１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、炭酸カリウム（５６０ｍｇ、４ｍｍｏｌ、５当量）及び適切な臭化物（３．２ｍｍｏｌ、４当量）を添加した。混合物を５０℃で４時間加熱した。冷却後、混合物をブライン（１５ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させた。粗残渣をジクロロメタン及びメタノール（１００／０→９５／５）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、期待される化合物を得た（収率１３％〜９７％）。
【０３９６】
実施例７４
４−ベンジル−２−シクロプロピル−７−オキソ−４，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸エチルエステル
【０３９７】
【化９２】
2015517555.tif 000100
【０３９８】
期待される化合物を、重要中間体ＩＩ及び臭化ベンジルを用いて一般的手順Ｄに従って得た。期待される化合物は白色の粉末として単離した。
ＭＳ：３３８．２
Ｍｐ：１６０℃〜１６５℃
【０３９９】
実施例７５
２−シクロプロピル−７−オキソ−４−フェネチル−４，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸エチルエステル
【０４００】
【化９３】
2015517555.tif 000101
【０４０１】
期待される化合物を、重要中間体ＩＩ及び臭化フェネチルを用いて一般的手順Ｄに従って得た。期待される化合物は白色の粉末として単離した。
ＭＳ：３５２．２
Ｍｐ：１５５℃〜１６０℃
【０４０２】
実施例７６
２−シクロプロピル−４−［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチル］−７−オキソ−４，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸エチルエステル
【０４０３】
【化９４】
2015517555.tif 000102
【０４０４】
期待される化合物を、重要中間体ＩＩ及び４−（２−ブロモ−エチル）−フェノールを用いて一般的手順Ｄに従って得た。期待される化合物は白色の粉末として単離した。
ＭＳ：３６８．２
Ｍｐ：９５℃〜１００℃
【０４０５】
実施例７７
４−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−２−シクロプロピル−７−オキソ−４，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸エチルエステル
【０４０６】
【化９５】
2015517555.tif 000103
【０４０７】
期待される化合物を、重要中間体ＩＩ及び１−（２−ブロモ−エチル）−４−クロロ−ベンゼンを用いて一般的手順Ｄに従って得た。期待される化合物は白色の粉末として単離した。
ＭＳ：３８６．２
Ｍｐ：１９０℃〜１９５℃
【０４０８】
実施例７８
２−シクロプロピル−４−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−７−オキソ−４，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸エチルエステル
【０４０９】
【化９６】
2015517555.tif 000104
【０４１０】
期待される化合物を、重要中間体ＩＩ及び１−（２−ブロモ−エチル）−４−メトキシ−ベンゼンを用いて一般的手順Ｄに従って得た。期待される化合物は白色の粉末として単離した。
ＭＳ：３８２．２
Ｍｐ：１６０℃〜１６５℃
【０４１１】
実施例７９
４−［２−（３−クロロ−フェニル）−エチル］−２−シクロプロピル−７−オキソ−４，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸エチルエステル
【０４１２】
【化９７】
2015517555.tif 000105
【０４１３】
期待される化合物を、重要中間体ＩＩ及び１−（２−ブロモ−エチル）−３−クロロ−ベンゼンを用いて一般的手順Ｄに従って得た。期待される化合物は白色の粉末として単離した。
ＭＳ：３８６．２
Ｍｐ：１６０℃〜１６５℃
【０４１４】
実施例８０
２−シクロプロピル−４−［２−（３−フルオロ−フェニル）−エチル］−７−オキソ−４，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸エチルエステル
【０４１５】
【化９８】
2015517555.tif 000106
【０４１６】
期待される化合物を、重要中間体ＩＩ及び１−（２−ブロモ−エチル）−３−フルオロ−ベンゼンを用いて一般的手順Ｄに従って得た。期待される化合物は白色の粉末として単離した。
ＭＳ：３７０．２
Ｍｐ：１６０℃〜１６５℃
【０４１７】
実施例８１
２−シクロプロピル−７−オキソ−４−［２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−４，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸エチルエステル
【０４１８】
【化９９】
2015517555.tif 000107
【０４１９】
期待される化合物を、重要中間体ＩＩ及び１−（２−ブロモ−エチル）−３−トリフルオロメチル−ベンゼンを用いて一般的手順Ｄに従って得た。期待される化合物は白色の粉末として単離した。
ＭＳ：４２０．２
Ｍｐ：１４０℃〜１４５℃
【０４２０】
実施例８２
２−シクロプロピル−７−オキソ−４−（３−フェニル−プロピル）−４，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸エチルエステル
【０４２１】
【化１００】
2015517555.tif 000108
【０４２２】
期待される化合物を、重要中間体ＩＩ及び（３−ブロモ−プロピル）−ベンゼンを用いて一般的手順Ｅに従って得た。期待される化合物は白色の粉末として単離した。
ＭＳ：３６６．２
Ｍｐ：１５０℃〜１５５℃
【０４２３】
実施例８３
４−ベンジル−２−イソプロピル−７−オキソ−４，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸エチルエステル
【０４２４】
【化１０１】
2015517555.tif 000109
【０４２５】
期待される化合物を、重要中間体ＩＩＩ及び臭化ベンジルを用いて一般的手順Ｄに従って得た。期待される化合物は白色の粉末として単離した。
ＭＳ：３４０．２
Ｍｐ：１３５℃〜１４０℃
【０４２６】
実施例８４
２−イソプロピル−７−オキソ−４−フェネチル−４，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸エチルエステル
【０４２７】
【化１０２】
2015517555.tif 000110
【０４２８】
期待される化合物を、重要中間体ＩＩＩ及び臭化フェネチルを用いて一般的手順Ｄに従って得た。期待される化合物は白色の粉末として単離した。
ＭＳ：３５４．２
Ｍｐ：１３０℃〜１３５℃
【０４２９】
実施例８５
２−イソプロピル−７−オキソ−４−（３−フェニル−プロピル）−４，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸エチルエステル
【０４３０】
【化１０３】
2015517555.tif 000111
【０４３１】
期待される化合物を、重要中間体ＩＩＩ及び（３−ブロモ−プロピル）−ベンゼンを用いて一般的手順Ｄに従って得た。期待される化合物は無色の油として単離した。
ＭＳ：３６８．３
【０４３２】
実施例８６
４−ベンジル−２−シクロペンチル−７−オキソ−４，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸エチルエステル
【０４３３】
【化１０４】
2015517555.tif 000112
【０４３４】
期待される化合物を、重要中間体ＩＶ及び臭化ベンジルを用いて一般的手順Ｄに従って得た。期待される化合物は白色の粉末として単離した。
ＭＳ：３６６．２
Ｍｐ：１４８℃〜１５０℃
【０４３５】
実施例８７
２−シクロペンチル−７−オキソ−４−フェネチル−４，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸エチルエステル
【０４３６】
【化１０５】
2015517555.tif 000113
【０４３７】
期待される化合物を、重要中間体ＩＶ及び臭化フェネチルを用いて一般的手順Ｄに従って得た。期待される化合物は白色の粉末として単離した。
ＭＳ：３８０．３
Ｍｐ：１６２℃〜１６４℃
一般的手順Ｅ
【０４３８】
【化１０６】
2015517555.tif 000114
【０４３９】
酢酸（８ｍＬ）中の２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（１．３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、２−ホルミル−コハク酸ジエチルエステル（重要中間体Ｉ）（２８６ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。混合物を封管内において１２０℃で２０時間加熱した。冷却後、沈殿物を濾過し、エタノールでリンスし、真空乾燥して、期待される化合物を得た（収率１８％〜８６％）。
【０４４０】
実施例８８
（７−オキソ−２−フェニル−４，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−酢酸エチルエステル
【０４４１】
【化１０７】
2015517555.tif 000115
【０４４２】
期待される化合物を、５−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンを用いて一般的手順Ｅに従って得た。期待される化合物は白色の粉末として単離した。
ＭＳ：２９８．１
Ｍｐ：２４５℃〜２５０℃
【０４４３】
実施例８９
（７−オキソ−２−トリフルオロメチル−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−酢酸エチルエステル
【０４４４】
【化１０８】
2015517555.tif 000116
【０４４５】
期待される化合物を、５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンを用いて一般的手順Ｅに従って得た。期待される化合物は白色の粉末として単離した。
ＭＳ：２９０．０
Ｍｐ：２９０℃〜２９３℃
【０４４６】
実施例９０
（２−シクロプロピル−７−オキソ−４，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−酢酸エチルエステル
【０４４７】
【化１０９】
2015517555.tif 000117
【０４４８】
期待される化合物を、５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンを用いて一般的手順Ｅに従って得た。期待される化合物は白色の粉末として単離した。
ＭＳ：２６２．１
Ｍｐ：２８０℃〜２８３℃
【０４４９】
実施例９１
（２−シクロプロピル−４−メチル−７−オキソ−４，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−酢酸エチルエステル
【０４５０】
【化１１０】
2015517555.tif 000118
【０４５１】
テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の実施例９０に記載の（２−シクロプロピル−７−オキソ−４，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−酢酸エチルエステル（８０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１当量）の懸濁液に、水素化ナトリウム（１６ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ、１．３当量）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌し、ヨウ化メチル（３０μＬ、０．５ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。混合物を室温で５時間撹拌した。次いで、混合物を酢酸エチル（５ｍＬ）で希釈し、水（５ｍＬ）を添加した。水層を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出し、水相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させた。粗残渣をシクロヘキサン及び酢酸エチル（１００／０→０／１００）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、期待される化合物を白色の粉末として得た（１６ｍｇ、収率５９％）。
ＭＳ：２７６．１
Ｍｐ：１４７℃〜１５０℃
【０４５２】
実施例９２
（３−ブロモ−２−メチル−７−オキソ−４，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−酢酸エチルエステル
【０４５３】
【化１１１】
2015517555.tif 000119
【０４５４】
期待される化合物を、４−ブロモ−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンを用いて一般的手順Ｅに従って得た。期待される化合物は薄桃色の粉末として単離した。
ＭＳ：３１６．０
Ｍｐ：２４５℃〜２５０℃で分解
【０４５５】
実施例９３
２−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−７−オキソ−４，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸エチルエステル
【０４５６】
【化１１２】
2015517555.tif 000120
【０４５７】
工程１：
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、トリエチルアミン（３５０μＬ、１．９ｍｍｏｌ、１．５当量）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）（２５７ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、１当量）、２−（４−クロロ−フェニル）−エチルアミン（１８０μＬ、１．２７ｍｍｏｌ、１当量）及びＥＤＣＩ（３６４ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。混合物を室温で２０時間撹拌した。次いで、水（１０ｍＬ）を添加し、水相を酢酸エチル（２×１５ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させた。粗残渣をシクロヘキサン及び酢酸エチル（１００／０→５０／５０）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−アミドを白色の固体として得た（１６０ｍｇ、収率４３％）。
【０４５８】
工程２：
テトラヒドロフラン及びエタノール（１ｍＬ／３ｍＬ）中の５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］アミド（１６０ｍｇ、５．４２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、塩化アンモニウムの飽和溶液（１ｍＬ）及び鉄（９７ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ、３．２当量）を添加した。混合物を１０５℃で１６時間撹拌した。冷却後、混合物を短いセライトパッドで濾過し、エタノール（１０ｍＬ）、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を蒸発させ、水（１０ｍＬ）を添加し、水相をジクロロメタン（２×１５ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させて、５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−アミドをベージュ色の粉末として得た（１００ｍｇ、収率７０％）。
【０４５９】
工程３：
酢酸（２ｍＬ）中の５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−アミド（１００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、２−エトキシメチレン−マロン酸ジエチルエステル（８０μＬ、０．４４ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。混合物を封管内において１２０℃で１６時間加熱した。冷却後、沈殿物を濾過し、エタノール（２×１０ｍＬ）で洗浄し、期待される化合物を白色の粉末として得た（５５ｍｇ、収率３８％）。
ＭＳ：３８９．２
Ｍｐ＞３００℃
一般的手順Ｆ
【０４６０】
【化１１３】
2015517555.tif 000121
【０４６１】
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の７−オキソ−４，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２，６−ジカルボン酸６−エチルエステル（重要中間体Ｖ）（１７６ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、トリエチルアミン（１９５μＬ、１．４ｍｍｏｌ、２当量）、ＨＯＢＴ（１４２ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、１．５当量）、適切なアミン（０．８ｍｍｏｌ、１．１当量）及びＥＤＣＩ（２０１ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。混合物を室温で２０時間撹拌した。次いで、水（１０ｍＬ）を添加し、水相をジクロロメタン（２×１５ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させた。粗残渣をジクロロメタン及びメタノール（１００／０→８０／２０）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。得られた化合物をメタノールに取り、濾過して、期待される化合物を白色の粉末として得た（１４５ｍｇ、収率４９％）。
【０４６２】
実施例９４
２−（１−ベンジルピペリジン−４−イルカルバモイル）−７−オキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸エチルエステル
【０４６３】
【化１１４】
2015517555.tif 000122
【０４６４】
期待される化合物を、重要中間体Ｖ及び１−ベンジル−ピペリジン−４−イルアミンを用いて一般的手順Ｆに従って得た。期待される化合物は白色の粉末として単離した。
ＭＳ：４２４．３
Ｍｐ：２６４℃〜２６６℃
【０４６５】
実施例９５
２−ベンジルカルバモイル−７−オキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸エチルエステル
【０４６６】
【化１１５】
2015517555.tif 000123
【０４６７】
期待される化合物を、重要中間体Ｖ及びベンジルアミンを用いて一般的手順Ｆに従って得た。期待される化合物は薄灰色の粉末として単離した。
ＭＳ：３４１．２
Ｍｐ：２９０℃〜２９２℃
一般的手順Ｇ
【０４６８】
【化１１６】
2015517555.tif 000124
【０４６９】
エタノール（６ｍＬ）中のエステル（０．３２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、水酸化ナトリウムの５Ｎ溶液（０．５ｍＬ）を添加した。混合物を封管内において８０℃で２０時間〜４８時間加熱した。冷却後、混合物を蒸発乾固した。次いで、水（５ｍＬ）及びクエン酸（３ｍＬ）を添加した。得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄して、期待される化合物を得た（６５％〜定量的収率）。
【０４７０】
実施例９６
２−（４−イソプロポキシ−フェニルアミノ）−７−オキソ−４，７−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸
【０４７１】
【化１１７】
2015517555.tif 000125
【０４７２】
期待される化合物を、実施例６１に記載の２−（４−イソプロポキシ−フェニルアミノ）−７−オキソ−４，７−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸エチルエステルを用いて一般的手順Ｇに従って得た。期待される化合物は黄色の粉末として単離した。
ＭＳ：３３０．１
Ｍｐ：２６０℃〜２６５℃で分解
【０４７３】
実施例９７
２−ベンジルアミノ−７−オキソ−４，７−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸
【０４７４】
【化１１８】
2015517555.tif 000126
【０４７５】
期待される化合物を、実施例５８に記載の２−ベンジルアミノ−７−オキソ−４，７−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸エチルエステルを用いて一般的手順Ｇに従って得た。期待される化合物は薄黄色の粉末として単離した。
ＭＳ：２８６．１
Ｍｐ：２４０℃〜２４５℃
【０４７６】
実施例９８
２−［（ナフタレン−１−イルメチル）−アミノ］−７−オキソ−４，７−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５ａ］ピリミジン−６−カルボン酸
【０４７７】
【化１１９】
2015517555.tif 000127
【０４７８】
期待される化合物を、実施例６０に記載の２−［（ナフタレン−１−イルメチル）−アミノ］−７−オキソ−４，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５ａ］ピリミジン−６−カルボン酸エチルエステルを用いて一般的手順Ｇに従って得た。期待される化合物は薄橙色の粉末として単離した。
ＭＳ：３３６．１
Ｍｐ：２４５℃〜２５０℃
【０４７９】
実施例９９
２−［（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−アミノ］−７−オキソ−４，７−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸ナトリウム塩
【０４８０】
【化１２０】
2015517555.tif 000128
【０４８１】
期待される化合物を、２−［（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−アミノ］−７−オキソ−４，７−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸エチルエステルを用いて一般的手順Ｇに従って得た。この出発物質は、Ｃ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−メチルアミンを用いて一般的手順Ａに従って得た。期待される酸は処理無しで黄色の粉末であるナトリウム塩として単離した。
ＭＳ：３３０．１
Ｍｐ：３００℃で分解
【０４８２】
実施例１００
（７−オキソ−２−フェニルアミノ−４，７−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−酢酸
【０４８３】
【化１２１】
2015517555.tif 000129
【０４８４】
期待される化合物を、実施例６４に記載の（７−オキソ−２−フェニルアミノ−４，７−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−酢酸エチルエステルを用いて一般的手順Ｇに従って得た。期待される化合物は白色の粉末として単離した。
ＭＳ：２８６．１
Ｍｐ：２７９℃〜２８１℃
【０４８５】
実施例１０１
［２−（４−イソプロポキシ−フェニルアミノ）−７−オキソ−４，７−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル］−酢酸
【０４８６】
【化１２２】
2015517555.tif 000130
【０４８７】
期待される化合物を、実施例６５に記載の［２−（４−イソプロポキシ−フェニルアミノ）−７−オキソ−４，７−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル］−酢酸エチルエステルを用いて一般的手順Ｇに従って得た。
【０４８８】
実施例１０２
４−ベンジル−２−シクロプロピル−７−オキソ−４，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸
【０４８９】
【化１２３】
2015517555.tif 000131
【０４９０】
期待される化合物を、実施例７４に記載の４−ベンジル−２−シクロプロピル−７−オキソ−４，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸エチルエステルを用いて一般的手順Ｇに従って得た。期待される化合物はベージュ色の粉末として単離した。
ＭＳ：３１０．１
Ｍｐ：２１０℃〜２１５℃
【０４９１】
実施例１０３
２−シクロプロピル−７−オキソ−４−フェネチル−４，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸
【０４９２】
【化１２４】
2015517555.tif 000132
【０４９３】
期待される化合物を、実施例７５に記載の２−シクロプロピル−７−オキソ−４−フェネチル−４，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸エチルエステルを用いて一般的手順Ｇに従って得た。期待される化合物はベージュ色の粉末として単離した。
ＭＳ：３２４．１
Ｍｐ：１８５℃〜１９０℃
【０４９４】
実施例１０４
２−シクロプロピル−４−［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチル］−７−オキソ−４，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］−ピリミジン−６−カルボン酸
【０４９５】
【化１２５】
2015517555.tif 000133
【０４９６】
期待される化合物を、実施例７６に記載の２−シクロプロピル−４−［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチル］−７−オキソ−４，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸エチルエステルを用いて一般的手順Ｇに従って得た。期待される化合物は白色の粉末として単離した。
ＭＳ：３４０．１
Ｍｐ：２６５℃〜２７０℃
【０４９７】
実施例１０５
４−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−２−シクロプロピル−７−オキソ−４，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸
【０４９８】
【化１２６】
2015517555.tif 000134
【０４９９】
期待される化合物を、実施例７７に記載の４−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−２−シクロプロピル−７−オキソ−４，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸エチルエステルを用いて一般的手順Ｇに従って得た。期待される化合物は白色の粉末として単離した。
ＭＳ：３５８．１
Ｍｐ：２２０℃〜２２５℃
【０５００】
実施例１０６
２−シクロプロピル−４−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−７−オキソ−４，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］−ピリミジン−６−カルボン酸
【０５０１】
【化１２７】
2015517555.tif 000135
【０５０２】
期待される化合物を、実施例７８に記載の２−シクロプロピル−４−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−７−オキソ−４，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸エチルエステルを用いて一般的手順Ｇに従って得た。期待される化合物は白色の粉末として単離した。
ＭＳ：３５４．２
Ｍｐ：１４５℃〜１５０℃
【０５０３】
実施例１０７
２−シクロプロピル−７−オキソ−４−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−４，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］−ピリミジン−６−カルボン酸
【０５０４】
【化１２８】
2015517555.tif 000136
【０５０５】
期待される化合物を、２−シクロプロピル−７−オキソ−４−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−４，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸エチルエステルを用いて一般的手順Ｇに従って得た。出発物質は、重要中間体ＩＩ及び１−（２−ブロモ−エチル）−４−トリフルオロメチル−ベンゼンを用いて一般的手順Ｄに従って得た。期待される化合物は白色の粉末として単離した。
ＭＳ：３９２．２
Ｍｐ：２２５℃〜２３０℃
【０５０６】
実施例１０８
４−［２−（３−クロロ−フェニル）−エチル］−２−シクロプロピル−７−オキソ−４，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］−ピリミジン−６−カルボン酸
【０５０７】
【化１２９】
2015517555.tif 000137
【０５０８】
期待される化合物を、実施例７９に記載の４−［２−（３−クロロ−フェニル）−エチル］−２−シクロプロピル−７−オキソ−４，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸エチルエステルを用いて一般的手順Ｇに従って得た。期待される化合物は白色の粉末として単離した。
ＭＳ：３５８．１
Ｍｐ：２３０℃〜２３５℃
【０５０９】
実施例１０９
２−シクロプロピル−４−［２−（３−フルオロ−フェニル）−エチル］−７−オキソ−４，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸
【０５１０】
【化１３０】
2015517555.tif 000138
【０５１１】
期待される化合物を、実施例８０に記載の２−シクロプロピル−４−［２−（３−フルオロ−フェニル）−エチル］−７−オキソ−４，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸エチルエステルを用いて一般的手順Ｇに従って得た。期待される化合物は白色の粉末として単離した。
ＭＳ：３４２．１
Ｍｐ：２２０℃〜２２５℃
【０５１２】
実施例１１０
２−シクロプロピル−７−オキソ−４−［２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−４，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］−ピリミジン−６−カルボン酸
【０５１３】
【化１３１】
2015517555.tif 000139
【０５１４】
期待される化合物を、実施例８１に記載の２−シクロプロピル−７−オキソ−４−［２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−４，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸エチルエステルを用いて一般的手順Ｇに従って得た。期待される化合物は白色の粉末として単離した。
ＭＳ：３９２．２
Ｍｐ：２００℃〜２０５℃
【０５１５】
実施例１１１
２−シクロプロピル−７−オキソ−４−（３−フェニル−プロピル）−４，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸
【０５１６】
【化１３２】
2015517555.tif 000140
【０５１７】
期待される化合物を、実施例８２に記載の２−シクロプロピル−７−オキソ−４−（３−フェニル−プロピル）−４，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸エチルエステルを用いて一般的手順Ｇに従って得た。期待される化合物はベージュ色の粉末として単離した。
ＭＳ：３３８．２
Ｍｐ：９５℃〜１００℃
【０５１８】
実施例１１２
４−ベンジル−２−イソプロピル−７−オキソ−４，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸
【０５１９】
【化１３３】
2015517555.tif 000141
【０５２０】
期待される化合物を、実施例８３に記載の４−ベンジル−２−イソプロピル−７−オキソ−４，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸エチルエステルを用いて一般的手順Ｇに従って得た。期待される化合物はベージュ色の粉末として単離した。
ＭＳ：３１２．１
Ｍｐ：１８０℃〜１８５℃
【０５２１】
実施例１１３
２−イソプロピル−７−オキソ−４−フェネチル−４，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸
【０５２２】
【化１３４】
2015517555.tif 000142
【０５２３】
期待される化合物を、実施例８４に記載の２−イソプロピル−７−オキソ−４−フェネチル−４，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸エチルエステルを用いて一般的手順Ｇに従って得た。期待される化合物は白色の粉末として単離した。
ＭＳ：３２６．２
Ｍｐ：２２０℃〜２２５℃
【０５２４】
実施例１１４
２−イソプロピル−７−オキソ−４−（３−フェニル−プロピル）−４，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸
【０５２５】
【化１３５】
2015517555.tif 000143
【０５２６】
期待される化合物を、実施例８５に記載の２−イソプロピル−７−オキソ−４−（３−フェニル−プロピル）−４，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸エチルエステルを用いて一般的手順Ｇに従って得た。期待される化合物は橙色の油として単離した。
ＭＳ：３４０．２
【０５２７】
実施例１１５
４−ベンジル−２−シクロペンチル−７−オキソ−４，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸
【０５２８】
【化１３６】
2015517555.tif 000144
【０５２９】
期待される化合物を、実施例８６に記載の４−ベンジル−２−シクロペンチル−７−オキソ−４，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸エチルエステルを用いて一般的手順Ｇに従って得た。期待される化合物は白色の粉末として単離した。
ＭＳ：３３８．２
Ｍｐ：２１３℃〜２１５℃
【０５３０】
実施例１１６
２−シクロペンチル−７−オキソ−４−フェネチル−４，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸
【０５３１】
【化１３７】
2015517555.tif 000145
【０５３２】
期待される化合物を、実施例８７に記載の２−シクロペンチル−７−オキソ−４−フェネチル−４，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸エチルエステルを用いて一般的手順Ｇに従って得た。期待される化合物は白色の粉末として単離した。
ＭＳ：３５２．２
Ｍｐ：１９８℃〜２００℃
【０５３３】
実施例１１７
（７−オキソ−２−フェニル−４，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−酢酸
【０５３４】
【化１３８】
2015517555.tif 000146
【０５３５】
期待される化合物を、実施例８８に記載の（２−フェニル−７−オキソ−４，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−酢酸エチルエステルを用いて一般的手順Ｇに従って得た。期待される化合物はベージュ色の粉末として単離した。
ＭＳ：２７０．１
Ｍｐ：２８５℃〜２９０℃で分解
【０５３６】
実施例１１８
［２−（４−エトキシ−フェニル）−７−オキソ−４，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル］−酢酸
【０５３７】
【化１３９】
2015517555.tif 000147
【０５３８】
期待される化合物を、［２−（４−エトキシ−フェニル）−７−オキソ−４，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル］−酢酸エチルエステルを用いて一般的手順Ｇに従って得た。出発物質は、５−（４−エトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンを用いて一般的手順Ｅに従って得た。期待される化合物は白色の粉末として単離した。
ＭＳ：３１４．１
Ｍｐ：２９５℃〜３００℃で分解
【０５３９】
実施例１１９
（７−オキソ−２−トリフルオロメチル−４，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−酢酸
【０５４０】
【化１４０】
2015517555.tif 000148
【０５４１】
期待される化合物を、実施例８９に記載の（７−オキソ−２−トリフルオロメチル−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−酢酸エチルエステルを用いて一般的手順Ｇに従って得た。期待される化合物はペールサーモン色の粉末として単離した。
ＭＳ：２６２．０
Ｍｐ：３２０℃〜３２４℃
【０５４２】
実施例１２０
（２−シクロプロピル−７−オキソ−４，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−酢酸
【０５４３】
【化１４１】
2015517555.tif 000149
【０５４４】
期待される化合物を、実施例９０に記載の（２−シクロプロピル−７−オキソ−４，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−酢酸エチルエステルを用いて一般的手順Ｇに従って得た。期待される化合物は白色の粉末として単離した。
ＭＳ：２３４．１
Ｍｐ＞３００℃
【０５４５】
実施例１２１
２−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−７−オキソ−４，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸
【０５４６】
【化１４２】
2015517555.tif 000150
【０５４７】
期待される化合物を、実施例９３に記載の［２−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−７−オキソ−４，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸エチルエステルを用いて一般的手順Ｇに従って得た。期待される化合物は白色の粉末として単離した。
ＭＳ：３６１．１
Ｍｐ＞３００℃
【０５４８】
実施例１２２
ナトリウム２−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−７−オキソ−４，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］−ピリミジン−６−カルボキシレート
【０５４９】
【化１４３】
2015517555.tif 000151
【０５５０】
期待される化合物を、実施例９４に記載の２−（１−ベンジルピペリジン−４−イルカルバモイル）−７−オキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸エチルエステルを用いて一般的手順Ｇに従って得た。記載の処理の代わりに、得られた沈殿物を濾過して、期待される化合物を白色の粉末であるナトリウム塩として単離した。
ＭＳ：３９６．２
Ｍｐ：３００℃で分解
一般的手順Ｈ：
【０５５１】
【化１４４】
2015517555.tif 000152
【０５５２】
工程１：
１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン（１２．４ｇ、０．１２５ｍｏｌ）をＡｃＯＨ（５０ｍｌ）に溶解し、ジエチル２−（エトキシメチレン）マロネート（３２．５ｇ、０．１５ｍｏｌ）を添加した。溶液を一晩還流させた後、冷却し、濾過し、乾燥させて、重要中間体ＶＩを白色の固体として得た（２２ｇ、７９％）。
【０５５３】
工程２：
Ｎ−メチルピロリドン（２０ｍｌ）中のＶＩ（５００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｋ２ＣＯ３（６１９ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）及びＲＢｒ（３．４ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を５０℃で一晩撹拌した。溶液を冷却し、濾過し、濃縮した。固体をＭｅＯＨ（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させて、重要中間体ＶＩＩを白色の固体として得た。
【０５５４】
ＣＨ３ＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（５／５／１）中のＶＩＩ及びＮａＯＨ（２．０当量（ｍｍｏｌ））の混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を真空除去した。残渣を水（２０ｍｌ）に溶解し、ｐＨ値を６に調整した後、濾過し、乾燥させて、所望の化合物を白色の固体として得た。
【０５５５】
実施例１２３
２−アミノ−４−ベンジル−７−オキソ−４，７−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸
【０５５６】
【化１４５】
2015517555.tif 000153
【０５５７】
ＶＩを一般的手順Ｈに従って臭化ベンジルで処理して、化合物６６を白色の固体として得た。
収率：１０％
ＭＳ（ＥＳＩ）：２８６（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ）：
δ  １２．８７（ｂｒ，ｓ，１Ｈ）、８．８６（ｓ，１Ｈ）、７．３４〜７．４１（ｍ，５Ｈ）、６．４２（ｓ，２Ｈ）、５．４３（ｓ，２Ｈ）
【０５５８】
実施例１２４
２−アミノ−７−オキソ−４−フェネチル−４，７−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸
【０５５９】
【化１４６】
2015517555.tif 000154
【０５６０】
ＶＩを一般的手順Ｈに従って臭化フェネチルで処理して、化合物６７を白色の固体として得た。
収率：１１％
ＭＳ（ＥＳＩ）：３００（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ）：
δ  １２．８４（ｓ，１Ｈ）、８．６９（ｓ，１Ｈ）、７．３０〜７．４０（ｍ，５Ｈ）、６．５４（ｓ，２Ｈ）、４．４９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．１９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ）：
【０５６１】
実施例１２５
２−アミノ−４−（シクロヘキシルメチル）−７−オキソ−４，７−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸
【０５６２】
【化１４７】
2015517555.tif 000155
【０５６３】
ＶＩを一般的手順Ｈに従って（ブロモメチル）シクロヘキサンで処理して、化合物６８を白色の固体として得た。
収率：１０％
ＭＳ（ＥＳＩ）：２９２（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ）：
δ  １２．８６（ｓ，１Ｈ）、８．６９（ｓ，１Ｈ）、６．４４（ｓ，２Ｈ）、４．０５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．８９〜１．９５（ｍ，１Ｈ）、１．５６〜１．６７（ｍ，５Ｈ）、０．９０〜１．１５（ｍ，５Ｈ）
【０５６４】
実施例１２６
２−アミノ−４−イソプロピル−７−オキソ−４，７−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸
【０５６５】
【化１４８】
2015517555.tif 000156
【０５６６】
ＶＩを一般的手順Ｈに従って２−ブロモプロパンで処理して、化合物６９を白色の固体として得た。
収率：１１％
ＭＳ（ＥＳＩ）：２３８（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ）：
δ  １２．９７（ｓ，１Ｈ）、８．７１（ｓ，１Ｈ）、６．５０（ｓ，２Ｈ）、４．８６〜４．９５（ｍ，１Ｈ）、１．５８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）
【０５６７】
実施例１２７
２−アミノ−４−（ビフェニル−２−イルメチル）−７−オキソ−４，７−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸
【０５６８】
【化１４９】
2015517555.tif 000157
【０５６９】
ＶＩを一般的手順Ｈに従って２−（ブロモメチル）ビフェニルで処理して、化合物７０を白色の固体として得た。
収率：１３％
ＭＳ（ＥＳＩ）：３６２（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ）：
δ  １２．７６（ｂｒ，ｓ，１Ｈ）、８．４７（ｓ，１Ｈ）、７．３４〜７．４７（ｍ，７Ｈ）、７．２０〜７．２９（ｍ，２Ｈ）、６．３２（ｓ，２Ｈ）、５．３９（ｓ，２Ｈ）
【０５７０】
実施例１２８及び実施例１２９
２−アミノ−４−［１−アダマンチル］−７−オキソ−４，７−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸及び２−アミノ−４−［１−アダマンチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン
【０５７１】
【化１５０】
2015517555.tif 000158
【０５７２】
ＶＩを一般的手順に従って１−ブロモアダマンタンで処理して、化合物１２８及び化合物１２９を褐色の固体として得た。
収率：５％
ＭＳ（ＥＳＩ）：３３０（Ｍ＋Ｈ）＋、２８６
Ａ１９、１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：
δ  ８．４６（ｓ，１Ｈ）、２．００〜２．２２（ｍ，９Ｈ）、１．５８〜１．７０（ｍ，３Ｈ）
Ａ１９−０、１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：
δ  ７．６９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．７３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．００〜２．２２（ｍ，９Ｈ）、１．５８〜１．７０（ｍ，３Ｈ）
【０５７３】
【表３】
2015517555.tif 000159
【０５７４】
2015517555.tif 000160
【０５７５】
2015517555.tif 000161
【国際調査報告】
2015517555.tif 000168
2015517555.tif 000169
2015517555.tif 000170
2015517555.tif 000171