(57)【要約】本発明は、一般式（I）を有する、新規な水溶性2-アミノイミダゾリンの誘導体ならびに式（I）のものの若干の前駆体を提供し、それらはG2/M細胞周期停止の非常に強力なインデューサー（誘導因子）である。処理された腫瘍細胞において、式（I）の化合物は、既知の抗有糸分裂性薬剤とは異なる遺伝子発現プロファイルを与える。また、本発明は、化合物を調製するための方法、および細胞増殖の望ましくない高いレベルによって特徴付けられる癌、または他の哺乳動物の疾患の処置のために、それらの化合物を使用する方法も提供する。本発明の化合物はまた、研究ツールとしての有用性を有することが期待される。
2015535239.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（I）
【化１】
2015535239.tif 000016
式I
による構造を有し、
式中：
R1は
（a）水素原子；
（b）置換または非置換のアルキル；
（c）置換または非置換のアリールまたはヘテロアリールであり；
（d）R1がHでない場合、その立体配置はSまたはRのいずれかであることができ；
R2は
（a）置換または非置換のアルキル；
（b）置換または非置換のフェニル；
（c）窒素、酸素および硫黄から選ばれる一から三までのヘテロ原子を有し、5または6員の、随意に置換される、飽和または不飽和の複素（ヘテロ）環式基；
（d）随意に置換され、8から10までの環原子を有する、飽和または不飽和の縮合環炭素環式基；
（e）窒素、酸素および硫黄から選ばれる一から三までのヘテロ原子を含む8から10までの環原子を有し、随意に置換される、飽和または不飽和の縮合環複素環式基
であり；
Xは、水素原子、カルボニル、チオカルボニル、またはイミンである。
Xが水素原子である場合、そのときR3は不存在である。
Xが水素でない場合、そのときR3は：
（a）置換または非置換の線状、分枝状または環状のアルキルで、それはさらに芳香族または複素環部分につながることができるもの、
（b）置換または非置換のフェニル、
（c）窒素、酸素および硫黄から選ばれる一から三までのヘテロ原子を有し、5または6員の、随意に置換される、飽和または不飽和の複素環式基；
（d）NR'(CH2)nR''で、式中、
R'は水素またはアルキルであり、
nは0-3であり、
R''は非置換または置換のアルキル、シクロアルキル、フェニル、ベンジルであるか、窒素、酸素および硫黄から選ばれる一から三までのヘテロ原子を有し5または6員の随意に置換される飽和または不飽和の複素環式基であり、および
R'およびR''は接続されることができ、または接続されないもの、
（e）O(CH2)nR''またはS(CH2)nR''で、式中、R''およびnは上記で規定されるようなもの
である化合物、またはその互変異性体、薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項２】
R1は、非置換または置換のアルキル、シクロアルキル、アリール、ベンジルであるか、窒素、酸素および硫黄から選ばれる一から三までのヘテロ原子を有し5または6員の複素環の飽和または不飽和の複素環式基であり、随意にそれらのすべては、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、アミノおよびアルコキシ基から選ばれる1-3の置換基を有する、請求項1に従う化合物。
【請求項３】
R1置換基はS立体化学により4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール環に結合する、請求項1に従う化合物。
【請求項４】
R1は、随意に低級アルキル、ハライドまたはアルコキシ基で置換されたフェニルである、請求項3に従う化合物。
【請求項５】
R2は、6よりも多い炭素原子および一以上の窒素、硫黄および/または酸素の原子を有する複素環部分であり、それらの部分は、単環において、または縮合環においてそれらの原子を含んでいてもよく、および飽和または不飽和であってよく、そしてさらに、アミノまたはカルボキシ基で置換されてもよい、請求項1に従う化合物。
【請求項６】
R2は、インドリル、キノリル、クロマニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、またはキノリニルである、請求項5に従う化合物。
【請求項７】
R2はインドリニルであり、およびXは1位置に結合したカルボニル部分を表す、請求項5に従う化合物。
【請求項８】
R3は、非置換または置換のアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ベンジルであるか、窒素、酸素および硫黄から選ばれる一から三までのヘテロ原子を有し5または6員の複素環の飽和または不飽和の複素環式基であり、随意にそれらのすべては、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、アミノおよびアルコキシ基から選ばれる1-3の置換基を有する、請求項1に従う化合物。
【請求項９】
R3は、
a．随意にハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、アミノおよびアルコキシ基から選ばれる1-3の置換基を有するアルコキシ、アルキルチオ、アリールオキシまたはアリールチオ基。
b．NR'(CH2)nR''で、式中、R'は水素またはアルキルであり、nは0-3であり、R''は、ヒドロキシまたはアミノ基、非置換または置換のアルキル、フェニル、ベンジルであるか、窒素、酸素および硫黄から選ばれる一から三までのヘテロ原子を有し5または6員の随意に置換される飽和または不飽和の複素環式基であり、ならびにR'およびR''は接続することができるか、またはそうでない、請求項1に従う化合物。
【請求項１０】
R3はNH(CH2)nR'''であり、nは0-3であり、R'''は、低級アルキル、分枝した低級アルキルまたは3-7の炭素原子を含むシクロアルキル環である、請求項1に従う化合物。
【請求項１１】
次の、
1-(フェニルスルホニル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-アミン、
(S)-4-フェニル-1-(フェニルスルホニル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-アミン、
(S)-4-フェニル-1-(4-N-メチルアミノ-フェニルスルホニル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-アミン、
(S)-4-フェニル-1-(4-N-アセチル-N-メチルアミノ)-フェニルスルホニル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-アミン、
(S)-4-フェニル-1-[4-(2-フラノイルアミノ)-フェニルスルホニル]-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-アミン、
(S)-4-フェニル-1- [4-(1-ピロリジン-2-オニル)-フェニルスルホニル]-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-アミン、および
(S)-4-フェニル-1-[4-(1-ピロリジン-2,5-ジオニル)-フェニルスルホニル]-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-アミン
からなる群より選ばれる、請求項1に従う化合物、またはその互変異性体、薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項１２】
次の、
(S)-4-フェニル-1-((N-1-メチル-1H-ピロール-2-イルオイル)インドリン-5-スルホニル)-4-5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-アミン、
(S)-4-フェニル-1-(フラン-2-イルオイルインドリン-5-スルホニル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-アミン、
(S)-(5-(2-アミノ-4-イソプロピル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-1-イルスルホニル)インドリン-1-イル)(フラン-2-イル)メタノン、
(S)-(5-(2-アミノ-4-シクロヘキシル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-1-イルスルホニル)インドリン-1-イル)(フラン-2-イル)メタノン、
(S)-4-フェニル-1-(チオフェン-2-イルオイルインドリン-5-スルホニル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-アミン、
(S)-4-フェニル-1-(アセチルインドリン-5-スルホニル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-アミン、
(S)-4-フェニル-1-(プロピオニルインドリン-5-スルホニル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-アミン、
(S)-4-フェニル-1-(ブチリルインドリン-5-スルホニル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-アミン、
(S)-4-フェニル-1-(イソブチリルインドリン-5-スルホニル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-アミン、
(S)-4-フェニル-1-(チオフェン-2-イルアセチルインドリン-5-スルホニル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-アミン、
(S)-4-フェニル-1-(ベンゾイルインドリン-5-スルホニル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-アミン、
(S)-4-フェニル-1-(4-ニトロベンゾイルインドリン-5-スルホニル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-アミン、
(S)-4-フェニル-1-[(4-ジメチルアミノベンゾイル)-インドリン-5-スルホニル]-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-アミン、
(S)-4-フェニル-1-(4-エトキシベンゾイルインドリン-5-スルホニル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-アミン、
(S)-4-フェニル-1-(フェニルアセチルインドリン-5-スルホニル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-アミン、
(S)-4-フェニル-1-(メトキシカルボニルインドリン-5-スルホニル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-アミン、
(S)-4-フェニル-1-[(1-アセチル-ピペリジン-4-イルオイル)-インドリン-5-スルホニル]-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-アミン、
(S)-4-フェニル-1-(シクロヘキサニルオイル-インドリン-5-スルホニル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-アミン、
(S)-4-フェニル-1-[(ナフタレン-4-イルオイル)-インドリン-5-スルホニル]-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-アミン、
(S)-4-フェニル-1-[(ピリジン-3-イルオイル)-インドリン-5-スルホニル]-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-アミン、
(S)-4-フェニル-1-[(4-アミノベンゾイル)-2-メチルインドリン-5-スルホニル]-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-アミン、
(S)-4-フェニル-1-[(イソプロピルアミノチオカルボニル)-インドリン-5-スルホニル]-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-アミン、
(S)-4-フェニル-1-[1-ブタノイル-3,4-ジヒドロキノリン-5-スルホニル]-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-アミン、
(R)-4-フェニル-1-[1-ブタノイルインドリン-5-スルホニル]-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-アミン、
(S)-4-(4-フルオロフェニル)-1-(フラン-2-イルオイルインドリン-5-スルホニル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-アミン、
(S)-4-(4-フルオロフェニル)-1-((1-メチル-1H-ピロール-2-イル)インドリン-5-スルホニル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-アミン、
(S)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-((1-メチル-1H-ピロール-2-イル)インドリン-5-スルホニル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-アミン、
(S)-4-(4-クロロフェニル)-1-((1-メチル-1H-ピロール-2-イル)インドリン-5-スルホニル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-アミン、
(S)-4-(4-メトキシフェニル)-1-((1-メチル-1H-ピロール-2-イル)インドリン-5-スルホニル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-アミン、
(S)-4-(3-クロロフェニル)-1-((1-メチル-1H-ピロール-2-イル)インドリン-5-スルホニル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-アミン、
(S)-4-(2-クロロフェニル)-1-((1-メチル-1H-ピロール-2-イル)インドリン-5-スルホニル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-アミン、
(S)-4-(3-メチルフェニル)-1-((1-メチル-1H-ピロール-2-イル)インドリン-5-スルホニル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-アミン、
(S)-4-(2-メチルフェニル)-1-((1-メチル-1H-ピロール-2-イル)インドリン-5-スルホニル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-アミン、
(S)-4-メチル-1-((1-メチル-1H-ピロール-2-イル)インドリン-5-スルホニル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-アミン、
(S)-4-(3,5-ジクロロフェニル)-1-((1-メチル-1H-ピロール-2-イル)インドリン-5-スルホニル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-アミン、
(S)-4-(ピリミジン-2-イル)-1-((1-メチル-1H-ピロール-2-イル)インドリン-5-スルホニル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-アミン、
(S)-1-(インドリン-5-イルスルホニル)-4-フェニル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-アミン
(S)-4-フェニル-1-[(3-ジメチルアミノプロピルアミノ)-カルボニルインドリン-5-スルホニル]-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-アミン、
(S)-4-フェニル-1-[(3-ジメチルアミノプロピル-メチルアミノ)-カルボニルインドリン-5-スルホニル]-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-アミン、
(S)-4-フェニル-1-[(2-メトキシエタンアミノ)-カルボニルインドリン-5-スルホニル]-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-アミン、
1-[(2-メトキシエタンアミノ)-カルボニルインドリン-5-スルホニル]-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-アミン、
(S)-4-フェニル-1-[(2-アミノエチルアミノ)-カルボニルインドリン-5-スルホニル]-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-アミン、
1-[(2-アミノエチルアミノ)-カルボニルインドリン-5-スルホニル]-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-アミン、
(S)-4-フェニル-1-[(1-ベンジルピペリジン-4-イルアミノ)カルボニルインドリン-5-スルホニル]-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-アミン、
(S)-4-イソプロピル-1-[(3-ジメチルアミノプロピルアミノ)-カルボニルインドリン-5-スルホニル]-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-アミン、
(S)-4-シクロヘキシル-1-[(3-ジメチルアミノプロピルアミノ)-カルボニルインドリン-5-スルホニル]-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-アミン、
(S)-4-フェニル-1-[(1-プロピルアミノカルボニル)インドリン-5-スルホニル]-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-アミン、
(S)-4-(4-フルオロフェニル)-1-[(1-プロピルアミノカルボニル)インドリン-5-スルホニル]-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-アミン、
(S)-4-(4-メトキシフェニル)-1-[(1-プロピルアミノカルボニル)インドリン-5-スルホニル]-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-アミン、
(S)-4-(3-クロロフェニル)-1-[(1-プロピルアミノカルボニル)インドリン-5-スルホニル]-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-アミン、
(S)-4-(3-メチルフェニル)-1-[(1-プロピルアミノカルボニル)インドリン-5-スルホニル]-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-アミン、
(S)-4-(2-メチルフェニル)-1-[(1-プロピルアミノカルボニル)インドリン-5-スルホニル]-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-アミン、
(S)-4-(2-クロロフェニル)-1-[(1-プロピルアミノカルボニル)インドリン-5-スルホニル]-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-アミン、
(S)-4-フェニル-1-[(1-ブチルアミノカルボニル)インドリン-5-スルホニル]-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-アミン、
1-[(1-ブチルアミノカルボニル)インドリン-5-スルホニル]-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-アミン、
(S)-4-(4-フルオロフェニル)-1-[(1-ブチルアミノカルボニル)インドリン-5-スルホニル]-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-アミン、
(S)-4-(4-メトキシフェニル)-1-[(1-ブチルアミノカルボニル)インドリン-5-スルホニル]-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-アミン、
(S)-4-(3-クロロフェニル)-1-[(1-ブチルアミノカルボニル)インドリン-5-スルホニル]-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-アミン、
(S)-4-(3-メチルフェニル)-1-[(1-ブチルアミノカルボニル)インドリン-5-スルホニル]-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-アミン、
(S)-4-(2-メチルフェニル)-1-[(1-ブチルアミノカルボニル)インドリン-5-スルホニル]-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-アミン、
(S)-4-(2-クロロフェニル)-1-[(1-ブチルアミノカルボニル)インドリン-5-スルホニル]-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-アミン、
(S)-4-(4-クロロフェニル)-1-[(1-ブチルアミノカルボニル)インドリン-5-スルホニル]-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-アミン、
(S)-4-フェニル-1-[(イソプロピルアミノカルボニル)インドリン-5-スルホニル]-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-アミン、
(S)-4-フェニル-1-[(シクロプロピルアミノカルボニル)インドリン-5-スルホニル]-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-アミン、
(S)-4-フェニル-1-[((シクロプロピルメトイル)アミノカルボニル)インドリン-5-スルホニル]-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-アミン、
(S)-4-フェニル-1-[((シクロプロピルエチル)アミノカルボニル)インドリン-5-スルホニル]-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-アミン、
(S)-4-フェニル-1-[(イソブチルアミノカルボニル)インドリン-5-スルホニル]-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-アミン、
(S)-4-フェニル-1-[(ターシャリー（tert）-ブチルアミノカルボニル)インドリン-5-スルホニル]-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-アミン、
(S)-4-フェニル-1-[(ネオペンチルアミノカルボニル)インドリン-5-スルホニル]-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-アミン、
(S)-4-(2-メチルフェニル)-1-[(シクロプロピルアミノカルボニル)インドリン-5-スルホニル]-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-アミン、
(S)-4-(2-メチルフェニル)-1-[((シクロプロピルメトイル)アミノカルボニル)インドリン-5-スルホニル]-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-アミン、
(S)-4-(2-メチルフェニル)-1-[((シクロプロピルエチル)アミノカルボニル)インドリン-5-スルホニル]-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-アミン、
(S)-4-(2-メチルフェニル)-1-[(ネオペンチルアミノカルボニル)インドリン-5-スルホニル]-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-アミン、
(S)-4-(2-メチルフェニル)-1-[(ターシャリー-ブチルアミノカルボニル)インドリン-5-スルホニル]-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-アミン、および
(S)-4-(2-メチルフェニル)-1-[(イソブチルアミノカルボニル)インドリン-5-スルホニル]-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-アミン
からなる群より選ばれる、請求項1に従う化合物、またはその互変異性体、薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項１３】
請求項1に従う化合物のプロドラッグとして、次の式（II）または式（III）による構造を有し、
【化２】
2015535239.tif 000017
式中、R1、R2、R3、およびXは、請求項1に規定するようなものである、化合物。
【請求項１４】
請求項1の化合物、またはその互変異性体、薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグの治療上有効な量を、薬学的に許容可能な担体（キャリヤー）と一緒に含む、製薬上組成物。
【請求項１５】
請求項1に従う化合物、その塩、その水和物、溶媒和物、またはプロドラッグを、薬学的に許容可能な担体および抗ガン剤と一緒に含む、製薬上組成物。
【請求項１６】
哺乳動物において過剰増殖性障害を処置する方法であって、前記哺乳動物に、請求項1の化合物、またはその互変異性体、薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグの治療上有効な量を施すことを含む、方法。
【請求項１７】
過剰増殖性障害はガンである、請求項16の方法。
【請求項１８】
前記ガンは、胸部（乳）、結腸直腸、肺、前立腺、膀胱、脳、頭頸部、リーナル（腎）、キドニー（腎臓）、扁平上皮細胞、食道、胃、甲状腺、膵臓、皮膚、骨、肝臓、卵巣および婦人科の癌、肉腫、黒色腫および血液学的悪性腫瘍（急性および慢性リンパ性および骨髄性のレケミア、ホジキンおよび非ホジキンリンパ腫、菌状息肉腫、セザリー症候群）、および前悪性疾患（リンパ増殖性障害）からなる群より選ばれる、請求項17の方法。
【請求項１９】
過剰増殖性障害は、喘息、乾癬、関節リウマチ、炎症性腸疾患、全身性ループスエリスロマトーデス、脈管炎、脈管過剰増殖、糖尿病性網膜症、肝硬変、および痛風の群から選ばれる臓器移植、炎症性、アレルギー性または自己免疫性の疾患においてリンパ球増殖と関係する、請求項16の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
この発明は抗腫瘍活性を有する（posses）新しい化合物に関する。特に、本発明は、種々のスルホニル置換基を1位置に、およびアルキルまたはアリール置換基を4位置に有する2-アミノイミダゾリンの新しい誘導体、それらの互変異性体、薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、およびプロドラックに、それらの調製のためのプロセスに、抗腫瘍薬としてのそれらの使用およびそれらを活性成分として含有する製薬上組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
細胞周期はイベントの順序集合であり、細胞成長および2つの娘細胞への分裂が最終段階である。それは、4つの異なる段階で構成され、すなわち、ギャップ番号1（G1）；合成（S）；ギャップ番号2（G2）および有糸分裂または細胞分裂（M）である。細胞周期の制御は非常に複雑であり、そしてレベルの数での調節が含まれる。細胞周期のチェックポイントは、細胞周期の遷移の順序およびタイミングを制御する調節経路であり、そしてDNA複製および染色体分離などのような重大なイベントが、サイクルを通してさらに細胞を進行させる前に正常に完了していることを保証する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
癌性細胞では、正常な規制プロセスが破壊され、そして細胞増殖が制御されない。ヒト癌細胞における主要な異常の一つは、主にp53における変異のために、G1期チェックポイントの喪失である。その結果、G2/Mチェックポイントの実行は、新しい抗悪性腫瘍薬剤のための作用の魅力的モードを表し、それはG2/M期での癌細胞の持続的な停止が、アポトーシスによる細胞死を誘発するからである。
【０００４】
G2/Mの進行は、たとえば、キネシンおよびダイニン（dynesins）などのようなチューブリン、微小管関連タンパク質およびモータータンパク質を含め、いくつかの細胞高分子によって厳格に調節される。G2/Mチェックポイントの標的化は、微小管形成を安定化させる（タキサン）か、または混乱させる（ビンカアルカロイド）かのいずれかの薬物で臨床的に確認されている。加えて、G2/M停止の重要性はまた、異なる分子標的を有する薬物、たとえば、Velcade（ベルケイド）（プロテアソームインヒビター）により臨床で検証された。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは、ここでは、G2/M期において腫瘍細胞を停止させることができるが、既知の抗有糸分裂薬剤とは異なる遺伝子発現プロファイルを生成する、新しいクラスの水溶性の、非常に強力な化合物を説明する。このような薬物での固形腫瘍癌の処置がより一層高い抗腫瘍効果をもたらし、そして抗有糸分裂薬剤についての典型的な毒性副作用を低減することができる可能性がある。これらの化合物は、1-(置換スルホニル)-2-アミノイミダゾリンから誘導される。構造的な関連の1-スルファニリル-2-イミノ-イミダゾリジン誘導体は、抗血糖薬剤として報告され（たとえば、英国特許第1174152号明細書参照）、およびアリールスルホニルイミダゾロン誘導体は、抗腫瘍性薬剤で、既知の抗腫瘍スルホニル尿素よりも優れた活性を有するとして開示された（米国特許第5932742号明細書）。しかし、これらの化合物は水に溶解せず、それは、遅い静脈内（iv）注射として高度に制御された方法で普通に投与される細胞傷害性抗癌剤にとっての重大な欠点である。
【発明を実施するための形態】
【０００６】
この発明は、位置1で窒素に結合した置換されたスルホニル部分（スルホニルモイエティ）および位置4で炭素に結合した脂肪族または芳香族の置換基を含む2-アミノイミダゾリン誘導体の新しいクラス、および抗腫瘍剤としてのそれらの使用を提供する。本発明の化合物は、式（I）に示す一般構造を有し、
【化１】
2015535239.tif 000003
式I
式中：
R1は
（a）水素原子；
（b）置換または非置換のアルキル、選択的には、S立体異性体として；
（c）置換または非置換のアリールまたはヘテロアリール、選択的には、S立体異性体としてであり；
R2は
（a）置換または非置換のアルキル；
（b）置換または非置換のフェニル；
（c）窒素、酸素および硫黄から選ばれる一から三までのヘテロ原子を有し、5または6員の、随意に置換される、飽和または不飽和の複素（ヘテロ）環式基；
（d）8から10までの環原子を有する、飽和または不飽和の縮合環炭素環式基（フューズドリングカルボサイクリック基）；または選択的には
（e）6よりも多い炭素原子および一またはそれよりも多く（一以上）の窒素、硫黄および/または酸素原子を有する含む複素環式部分（ヘテロサイクリックモイエティー）である。これらの部分は、単環において、または縮合環においてこれらの原子を含んでよく、および飽和または不飽和であることができ、そして追加的にアミノまたはカルボキシ基で置換されることができる。そのような複素環式部分の例には、インドリル、キノリル、クロマニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、およびキノリニルが含まれる。
【０００７】
Xは、水素原子、カルボニル、チオカルボニルまたはイミンである。
Xが水素原子である場合、そのときR3は不存在（null）である。
Xが水素でない場合、そのときR3は：
（a）置換または非置換の線状、分枝状または環状のアルキルで、それはさらに芳香族または複素環部分につながることができるもの、
（b）置換または非置換のフェニル、
（c）窒素、酸素および硫黄から選ばれる一から三までのヘテロ原子を有し、5または6員の、随意に置換される、飽和または不飽和の複素環式基、
（d）NR'(CH2)nR''で、式中
R'は水素またはアルキルであり、
nは0-3であり、
R''は非置換または置換のアルキル、シクロアルキル、フェニル、ベンジルであるか、窒素、酸素および硫黄から選ばれる一から三までのヘテロ原子を有する5または6員の随意に置換される飽和または不飽和の複素環式基であり、および
R'およびR''は接続されることができるか、または接続されないもの；
（e）O(CH2)nR''またはS(CH2)nR''で、式中、R''およびnは上記で規定されるようなもの
である。
【０００８】
本発明はまた、式（I）の上記に規定される化合物の互変異性体、薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、およびプロドラッグを包含する。
【０００９】
用語「ハロ」には、ここで使用するように、別段の指示がない限り、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードが含まれる。好適なハロ基は、フルオロ、クロロおよびブロモである。
【００１０】
ここで使用するように、用語「アルキル」には、直鎖状、分枝状および環状のアルキル基が含まれると意図され、飽和の一価の炭化水素ラジカルである。ここで使用されるように、直鎖アルキルは、1-20、好ましくは、1-10、より一層好ましくは、1-7の炭素原子を有することができる。分枝状および環状アルキルは、3-20、好ましくは、3-10、より一層好ましくは、3-7の炭素原子を有していてもよい。低級アルキルは、最大で7までの炭素原子を有するアルキルを表す。
【００１１】
ここで使用するように、用語「アルケニル」には、別段の指示がない限り、少なくとも一つの炭素-炭素二重結合を有し、およびまた、「アルキル」の定義において上記で提供するような、直鎖状、環状または分枝状の部分を有する一価の炭化水素ラジカルが含まれる。ここで使用するように、アルケニルは、2-20、好ましくは、2-10、より一層好ましくは、2-7の、炭素原子を有することができる。
【００１２】
用語「アルキニル」には、ここで使用されるように、別段の指示がない限り、少なくとも一つの炭素-炭素三重結合を有し、およびまた、「アルキル」の定義において上記で提供されるような、直鎖状、環状または分枝状の部分を有する一価の炭化水素基が含まれる。ここで使用するように、アルキニルは、2-20、好ましくは、2-10、より一層好ましくは、2-6の、炭素原子を有していてもよい。
【００１３】
ここで使用されるように、用語「アルコキシ」には、別段の指示がない限り、O-アルキル基が含まれ、そこでは「アルキル」は上記で定義したようなものである。
【００１４】
ここで使用されるように、用語「アリール」には、別段の指示がない限り、たとえば、フェニルまたはナフチルのような、一つの水素の除去により芳香族炭化水素から誘導される有機ラジカルが含まれる。ここで使用するように、アリールは、6-18、好ましくは、6-12、より一層好ましくは、6-10の、環炭素原子を有していてもよい。
【００１５】
ここで使用されるように、用語「4-10員の複素環」には、別段の指示がない限り、各々O、SおよびNから選ばれる一以上のヘテロ原子を含む芳香族および非芳香族の複素環式基が含まれ、そこではその環系において各々の複素環基は4-10からの原子を有する。非芳香族複素環式基には、それらの環系において4つの原子だけを有する基が含まれるが、芳香族複素環式基には、それらの環系において少なくとも5つの原子が有されるに違いない。4員の複素環基の例は、アゼチジニル（アゼチジンから誘導される）である。5員の複素環基の例はチアゾリルであり、および10員の複素環式基の例はキノリニルである。非芳香族複素環基の例は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、1,2,3,6-テトラヒドロピリジニル、2-ピロリニル、3-ピロリニル、インドリニル、2H-ピラニル、4H-ピラニル、ジオキサニル、1,3-ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタニル、3H-インドリルおよびキノリジニルである。芳香族複素環基の例は、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、およびフロピリジニルである。前述の基は、上記の化合物から誘導されるように、C結合（C-attached）またはN結合であってもよく、そこではそのようなものが可能である。例として、ピロールに由来する基は、ピロール-1-イル（N-結合）またはピロール-3-イル（C-結合）であることができる。ここで用いるように、複素環基は、それらの環系において最大20までの原子を有していてもよい。
【００１６】
ここで使用されるように、用語「薬学的に許容可能な塩」には、別段の指示がない限り、酸性または塩基性の基の塩類が含まれ、それらは式（I）の化合物類において存在しうる。
【００１７】
自然界において塩基性である式（I）の化合物は、種々の無機酸および有機酸との多種多様な塩を形成することが可能である。式（I）のそのような塩基性化合物の薬学的に許容可能な酸付加塩類を調製するために用いることができる酸は、非毒性酸付加塩類を形成するものであり、すなわち、薬理学的に許容可能なアニオンを含む塩、たとえば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩（酸性酒石酸塩）、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチジン酸塩（gentisinate）、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩（glucaronate）、サッカラート（サッカリン酸塩）、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩およびパモ酸塩（4,4'-メチレンビス(3-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸)）塩類などのようなものである。
【００１８】
自然界において酸性である式（I）のそれらの化合物は、様々な薬理学的に許容可能なカチオンと塩基塩（base salts）を形成することが可能である。そのような塩類の例には、アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩および、特に、ナトリウムおよびカリウム塩類、およびまた有機アミンならびにアンモニウム塩類が含まれる。
【００１９】
式（I）の一定の化合物は、不斉中心を有し、そしてそれゆえに異なる鏡像（異性）体形態で存在することができる。この発明は、式（I）の化合物のすべての光学異性体および立体異性体およびそれらの混合物の使用に関する。式（I）の化合物はまた、互変異性体として存在しうる。この発明は、そのようなすべての互変異性体およびそれらの混合物の使用に関する。
【００２０】
本発明にはまた、同位体標識された化合物、およびその薬学的に許容可能な塩が含まれ、それらは式（I）に記載のものと同じであるが、一以上の原子が、通常自然界に見出せる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置換されているという事実は除かれる。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例には、それぞれ、たとえば、2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、35S、18F、および36Clなどのような水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位元素が含まれる。本発明の化合物、そのプロドラッグ、および上記同位体および/または他の原子の他の同位体を含む前記化合物の、または前記プロドラッグの薬学的に許容される塩類は、本発明の範囲内である。本発明のある種の同位体標識化合物、たとえば、3Hおよび14Cなどのような放射性同位体が組み込まれるものは、薬物および/または基質の組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化、すなわち3H、および炭素-14、すなわち、14C同位体は、それらの調製および検出が容易であるため特に好ましい。さらに、重水素、すなわち、2Hなどのようなより一層重い同位体での置換は、より一層大きな代謝安定性から生じる一定の治療上の利点、たとえば、インビボでの半減期の増加または必要投与量の減少を提供でき、そしてそれゆえ、若干の状況において好ましい場合がある。この発明の式（I）の同位体標識された化合物およびそのプロドラッグは、概して、以下のスキームにおいて、および/または実施例および調製例において開示される手順を行うことによって、非同位体的に標識された試薬について容易に入手可能な同位体的に標識された試薬に置き換えることにより調製することができる。
【００２１】
遊離アミノ、アミド、ヒドロキシまたはカルボキシル基を有する式（I）の化合物は、プロドラッグに変換することができる。プロドラッグには、アミノ酸残基、または二以上（例は、2、3または4）のアミノ酸残基のポリペプチド鎖が、式（I）の化合物の遊離アミノ、ヒドロキシまたはカルボン酸基に、アミドまたはエステル結合を通して共有結合される化合物が含まれる。アミノ酸残基には、制限されないが、普通に三文字記号で示される20種の自然に存在するアミノ酸が含まれ、およびまた、4-ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリジン、デモシン、イソデモシン、3-メチルヒスチジン、ノルバリン、ベータ-アラニン、ガンマ-アミノ酪酸、シトルリンホモシステイン、ホモセリン、オルニチンおよびメチオニンスルホン（methionin sulfone）が含まれる。
【００２２】
プロドラッグのさらなるタイプも包含される。例としては、遊離カルボキシル基は、アミドまたはアルキルエステルとして誘導体化することができる。アミドおよびエステル部分は、制限されないが、エーテル、アミンおよびカルボン酸官能基が含まれる基を組み込むことができる。遊離ヒドロキシ基は、制限されないが、D. Fleisher（フライシャー）、R. Bong（ボング）、B. H. Stewart（スチュワート）、Advanced Drug Delivery Reviews（アドバンスド・ドラッグ・デリバリー・レビュー）（1996）19、115において概説されるように、ヘミスクシナート、ホスファート（リン酸エステル）、ジメチルアミノアセテート、およびホスホリルオキシメチルオキシカルボニルが含まれる基を使用して誘導体化することができる。ヒドロキシおよびアミノ基のカルバマートプロドラッグもまた含まれ、カルボナートプロドラッグおよびヒドロキシ基の硫酸エステルのようである。（アシルオキシ）メチルおよび（アシルオキシ）エチルエーテルとしてのヒドロキシ基の誘導体化は、そこではアシル基はアルキルエステルであってもよく、制限されないが、エーテル、アミンおよびカルボン酸官能基が含まれる基により随意に置換され、またはそこではアシル基が上記のようにアミノ酸エステルであるが、これらも包含される。このタイプのプロドラッグは、R. P. Robinson（ロビンスン）ら、J. Medicinal Chemistry（ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー）（1996）39、10に記載されている。
【００２３】
ここにおいて提供される方法により、およびそれに対する明らかな修飾によって、この発明の化合物は、適切な出発物質から調製することができる。光学異性体が利用可能である場合、その純粋な異性体およびジアステレオ異性体、および任意のそしてそのすべての混合物は、請求の範囲の範囲内であることが意図される。例示した化合物、およびそれらの調製のための方法は単に例として提示し、選定した例の提示は、本発明の範囲を制限する意図のものではない。
【００２４】
式（I）の化合物の合成のための好適な包括的方法を、スキーム1に提示する。この手順では、望ましい1-置換-1-tert（ターシャリー）-ブトキシカルボニルアミノ-2-アジドエタン1は、EP 0432442（欧州特許出願公開第0432442号明細書）に以前に記載されているわずかに改変した方法により合成され、ジクロロメタンまたはTHFにおいて、10％Pd/Cを用いて、対応するアミンへ水素化され、それは分離（単離）されることなく、スルホンアミド2を与えるために適切なスルホニルクロリドと縮合される。化合物2は次いで、トリエチルアミンの存在下-30℃でのシアノゲンブロミド（臭化シアン）との反応によってシアノスルホンアミド（cyanosulfonamides）3に転換される。それらの条件下で、シアノ基の結合はスルホンアミドの窒素原子上でだけ起こる。塩基、たとえば、トリエチルアミンの存在下で沸騰THFまたはMeOHでの加熱時には、化合物3は、2-イミノイミダゾリジン4への環化を受け、それは次いで、望ましい2-アミノイミダゾリン誘導体5を与えるために、ジクロロメタンにおいてトリフルオロ酢酸により脱保護することができる（式I）。化合物3はまた、DCMにおいてトリフルオロ酢酸で処理することによってワンステップで5に変換することができる。
【００２５】
本発明者らは、化合物3および4がマウス血清において、ならびに化合物を実験動物に施すとき、迅速に5に転換されることを見出した。このため、本発明者らは双方の化合物3および4を式（I）の化合物のプロドラッグと考える。
【化２】
2015535239.tif 000004
【００２６】
本発明の特に好適な実施形態では、式（I）においてR2は複素環系、とりわけ、インドリンを表し、それには追加の置換基R3がカルボニル基を通して連結する。そのような化合物の合成のための最も好都合な合成経路は、スキーム2に堤示され、そしてそれは類推によってインドリン以外の系（システム）に対して難なく適用することができる。
【化３】
2015535239.tif 000005
【００２７】
化合物6はスキーム1で説明するように得られる。イミダゾリジン環の閉鎖に伴うトリフルオロアセトアミド（trifluoroacetamid）基の加水分解は、保護されていないインドリン7を提供し、それは、様々な求電子剤（求電子試薬）、たとえば、酸塩化物、無水物、イソシアナートおよびチオイソシアナートと反応させることによって官能化し、化合物8を与えることができた。Boc保護の除去は標的化合物9を導く。あるいはまた、化合物6の穏やかな加水分解は、脱保護された中間体10を提供し、それは次に（than）カルボニルジイミダゾールとの反応によって11に転換される。活性化中間体10は、様々な求核剤（求核試薬）、たとえば、アミン、アルコール、チオール、などとの反応を受け、それは、Boc保護の除去の後、化合物8（式I）をもたらす。
【００２８】
本発明の別の目的は、本発明の化合物を用い、望ましくない細胞増殖によって特徴付けられる癌または他の疾患に罹患している哺乳動物を処置する方法を提供することにある。本発明の方法には、個々の哺乳動物への少なくとも1種の式（I）の化合物またはそのプロドラッグまたは薬学的に許容可能な塩の治療上有効な量を施すことを含み、それは望ましくない細胞増殖または腫瘍増殖を抑制するのに十分である。
【００２９】
本発明の化合物の好適な使用は、胸部（乳）、結腸直腸、肺、前立腺、膀胱、脳、頭頸部、リーナル（腎）、キドニー（腎臓）、扁平上皮細胞、食道、胃、甲状腺、膵臓、皮膚、骨、肝臓、卵巣および婦人科の癌、肉腫、黒色腫および血液学的悪性腫瘍〔急性および慢性リンパ性および骨髄性のレケミア（白血病）（lekemias）、ホジキンおよび非ホジキンリンパ腫、菌状息肉腫、セザリー症候群〕、および前悪性（前癌状態）（pre-malignant）疾患（リンパ増殖性障害）からなる群より選ばれる障害を処置することである。
【００３０】
この発明の化合物の使用の別の領域は、喘息、乾癬、関節リウマチ、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス（systemic lupus erythromatosus）、脈管炎、脈管過剰増殖（vascular hyperproliferation）、糖尿病性網膜症、肝硬変、および痛風の群から選ばれる臓器移植、炎症性、アレルギー性または自己免疫性の疾患におけるリンパ球増殖に関連する障害である。
【００３１】
このような疾患の処置に使用される化合物の用量は、ペイシェント（受動体、患者）の重量および代謝上の健康、何らかの副作用の重症度、および関係する腫瘍のタイプに対して使用されたときに採用された化合物の相対的効力と共に通常の方法で変動する。大抵の受動体集団のための好適な初期用量は、たとえば、臨床試験中に、実施されるように、ルーチンの用量決定試験によって決定される。個々の受動体のための治療上有効な用量は、化学療法の他の形態で目下そして日常的に行われるように、許容できないレベルの副作用を招くことなく、望ましい治療上の効果に達するために個体に与えられる薬物の量を滴定することによって定めることができる。
【００３２】
この発明の化合物の施与は、たとえば、経口、静脈内、筋肉内、皮下、または直腸施与などのような、治療薬を施すために使用される任意の方法によることができる。
【００３３】
この発明はまた、抗腫瘍活性を含む抗増殖性を提供するのに有用な製薬上組成物を提供し、それには少なくとも一種の本発明の化合物が含まれる。ここに記載の少なくとも一種の化合物、またはその薬学的に許容可能な付加塩またはプロドラッグを含有することに加えて、製薬上組成物にはまた、たとえば、保存剤、賦形剤、充填剤、湿潤剤、結合剤、崩壊剤、緩衝剤、および/または担体（キャリヤー）などのような添加剤が含まれうる。製薬上の剤形のための薬学的に許容可能な多種多様な添加剤が存在し、そして適切な添加剤の選定は製薬上の調剤物の技術での熟練者にとって日常的な事項である。
【００３４】
組成物は、タブレット（錠剤）、カプセル（剤）、パウダー（散剤）、グラニュール（顆粒剤）、サポジトリー（坐剤）、再構成粉末（reconstitutable powders）、またはたとえば、経口または滅菌非経口溶液または懸濁物などのような液状調製物の形態であってもよい。注射および/または注入による施与のために、本発明による組成物または製剤は、注射または注入用に適したビヒクル中に、当技術分野で知られているように、溶解または懸濁させることができる。そのようなビヒクルには、等張塩類溶液、緩衝化または非緩衝化のもの、D5W、および他の同様なものなどが含まれる。それらはまた、他の成分を、他の活性成分を含め、含有してもよい。
【００３５】
組成物はまた、当該技術で知られるように、制御放出または持続放出の組成物の形態において、例として、生分解性または非生分解性の注射可能なポリマー微小球またはマイクロカプセルのマトリクスにおいて、リポソームにおいて、エマルジョン、などにあることができる。
【００３６】
この発明の新しい化合物は、それ自体（遊離塩基）を使用するか、たとえば、塩酸塩、臭化水素酸塩、酢酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、クエン酸塩、および同様なものなどのような、それらの薬学的に許容可能な、水溶性の付加塩類の形態でもよい。
【００３７】
本発明を以下の例によって説明する。
【００３８】
例1
(S)-2-フェニル-2-tert-ブトキシカルボニルアミノエチルアジド（1、R1=Ph）の調製。
【００３９】
(S)-2-フェニル-2-tert-ブトキシカルボニルアミノエチルメタンスルホナート（15.77グラム、0.05モル）を50mLのDMFに溶解し、次いでアジ化ナトリウム（19.5グラム、0.3モル）を加えた。混合物を、55℃で24時間撹拌し、室温に冷却し、冷水（500mL）中に注ぎ、そして20分間激しく撹拌した。沈殿物を濾過（ろ過）により集収し、水で洗浄し、そして乾燥させて、白色固体として表題化合物の9.97グラムを提供した。収率：76％；(MH)+=263；1H NMR（DMSO-d6）：1.37（s、9H）、3.36-3.50（m、2H）、4.69-4.75（m、1H）、7.23-7.36（m、5H）、7.65-7.68（d、J=9.2ヘルツ、1H）。
【００４０】
例2
(S)-1-フェニル-1-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(1-トリフルオロアセチル-インドリン-5-スルホニル)アミノエタン（2、R1=Ph、R2X=(1-トリフルオロアセチルインドリン)-5-イル）の調製。
【００４１】
250mLのジクロロメタンにおいて溶解した(S)-2-フェニル-2-tert-ブトキシカルボニルアミドエチルアジド（10.50グラム、0.04モル）および10％のPd/Cの2.5グラムの混合物を、H2の70psi（プサイ）で5時間水素化した。触媒をろ過により分離した。ろ液に対しトリエチルアミン（8mL）を添加し、混合物を-20℃に冷却し、次いで150mLのジクロロメタンにおいて溶解した1-(トリフルオロアセチル)インドリン-5-スルホニルクロリド（12.56グラム、0.04モル）の緩徐な添加を続けた。次に、反応混合物を室温にて一昼夜撹拌した。水（500mL）を加え、そして混合物を十分に振とう（振盪）し、有機層を分離し、200mLの2％クエン酸で振とうし、分離し、そしてMgSO4で乾燥させた。乾燥剤をろ別した。ろ液を濃縮し、そして表題の生成物をヘキサンの添加によって沈殿させた。収量：17.67グラム、（86％）；(MH)+=514；1H NMR（DMSO-d6）：1.33（s、9H）、2.85-2.99（m、2H）、3.26-3.30（t、J=8.0Hz、2H）、4.31-4.35（t、J=8.0Hz、2H）、4.53-4.59（m、1H）、7.19-7.35（m、6H）、7.66-7.68（m、2H）、7.72-7.75（t、J=6.0Hz、1H）、8.13-8.15（d、J=8.8Hz、1H）。
【００４２】
例3
(S)-1-フェニル-1-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-N-シアノ-N-(1-トリフルオロアセチルインドリン-5-スルホニル)アミノエタン（6、R1=Ph）の調製。
【００４３】
ジクロロメタンエタン（400mL）およびトリエチルアミン（40 mL）における(S)-1-フェニル-1-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(1-トリフルオロアセチル-インドリン-5-スルホニル)（10.27グラム、0.02モル）の溶液を、-50℃に冷却し、次いで十分に換気したフードの下で（！）ジクロロエタン（30mL）中の臭化シアンの3M溶液の添加を続けた。反応混合物を30分間-30℃で撹拌した。反応物を冷却浴から取り出し、水（500mL）を一度に加え、そして混合物を10分間撹拌した。水層は、10％クエン酸を加えることによりpHを〜（約）7に調整し、そして十分に振とうさせた。有機層を分離し、MgSO4で乾燥し、そして濃縮した。ゼリー状生成物がエーテルの添加後に形成された。生成物を、ろ過し、エーテルで洗浄し、そして乾燥させた。収量：9.17グラム（85％）；(MH)+=539；1H NMR（DMSO-d6）：1.34（s、9H）、2.98-3.02（t、J=8.8Hz、2H）、3.48-3.62（m、4H）、4.67-4.73（m、1H）、6.49-6.51（d、J=8.4Hz、1H）、7.01（s、1H）、7.24-7.33（m、6H）、7.41-7.44（dd、J=2.0Hz、J=8.4Hz、1H）、7.59-7.62（d、J=9.6Hz、1H）。
【００４４】
例4
(S)-4-フェニル-1-(インドリン-5-スルホニル)-3-tert-ブトキシカルボニル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イミン（7、R1=Ph）の調製。
【００４５】
(S)-1-フェニル-1-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-N-シアノ-N-(1-トリフルオロアセチル-インドリン-5-スルホニル)アミノエタン（8.08グラム、0.015モル）をメタノール（100mL）およびトリエチルアミン（10mL）に懸濁させ、そして60℃で一昼夜撹拌した。水（200mL）を反応混合物に添加し、そしてメタノールを蒸発させた。白色沈殿物をろ過により集め、乾燥し、そして表題化合物5.78グラムを得るため、ジクロロメタンおよびヘキサンから結晶化した。収率：87％；(MH)+=443
【００４６】
例5
(S)-4-フェニル-1-((N-1-メチル-1H-ピロール-2-イルオイル)インドリン-5-スルホニル)-3-tert-ブトキシカルボニル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イミン（8、R1=Ph、R3=1-メチル-1H-ピロール-2-イル）の調製。
【００４７】
ジクロロメタン（25mL）および-20℃にまで冷却したトリエチルアミン（0.75 mL）における(S)-4-フェニル-1-(インドリン-5-スルホニル)-3-tert-ブトキシカルボニル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イミン（1.33グラム、0.003モル）の溶液に対し、ジクロロメタン（5mL）において溶解した商業上入手可能な95％の純粋な1-メチル-1H-ピロール-2-カルボニルクロリド（0.5グラム、0033モル）を添加した。反応混合物を室温で一昼夜撹拌した。水（50mL）を加え、よく振とうさせ、pHを10％クエン酸で〜5まで調節した。有機層を分離し、乾燥し、そして蒸発させた。粗物質を、標題化合物の1.27グラムを与えるために、ジクロロメタン-ヘキサンから結晶化した。収率：77%；(MH)+=550。
【００４８】
例6-33
【００４９】
以下の化合物は、上記に説明し、および例示した方法を使用して作成する。以下の表に堤示するすべての化合物は、ESIモードでの質量分析の実行によって特徴付けたとき、それらの構造と、およびそれらの分子量に対応した正しい親イオン信号と一致したNMRスペクトルを提供した。若干のケースでは、優勢なイオンは、質量分析法による試験中のBoc基の損失のために百ダルトンより一層低い（one hundered dalton lower）質量を有した。
【化４】
2015535239.tif 000006
【００５０】
【表１】
2015535239.tif 000007
【００５１】
例34
(S)-4-フェニル-1-((N-1-メチル-1H-ピロール-2- イルオイル)インドリン-5-スルホニル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-アミン（9、R1=Ph、R3=1-メチル-1H-ピロール-2-イル）の調製。
【００５２】
例6からの(S)-4-フェニル-1-((N-1-メチル-1H-ピロール-2-イルオイル)インドリン-5-スルホニル)-3-tert-ブトキシカルボニル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イミン（1.10グラム、0.002モル）を、ジクロロメタンにおいて懸濁させ、そしてチアニソール（thianisole）（0.4mL）を撹拌しながら添加し、次いでトリフルオロ酢酸（4mL）の添加を続けた。もはや出発物質がHPLCで検出されなくなるまで（約5-6時間）撹拌を続けた。反応混合物をジクロロメタン（20mL）で希釈し、そしてエーテル中のHClの2N溶液2mLを添加した。生成物をエーテル（100mL）の添加により塩として沈殿させた。沈殿物を、ろ過により集収し、エーテルで洗浄し、そして乾燥させた。粗物質をメタノール-水に溶解し、そして1N水酸化ナトリウム水溶液中に撹拌しながら注いだ。遊離塩基として生成物の白色沈殿物を、ろ過により集収し、水で洗浄し、そして503ミリグラムを与えるよう乾燥した。収率：56％；(MH)+=450；1H NMR（DMSO-d6）：3.12（m、2H）、3.26（m、1H）、3.78（s、3H）、4.10（t、1H）、4.37（m、2H）、4.74（m、1H）、6.12（m、1H）、6.38（br s、2H ex）、6.78（m、1H）、6.98（m、2H）、7.05（m、1H）、7.19（m、3H）、7.74（m、2H）、8.01（d、1H）。
【００５３】
例35-70
【００５４】
以下の化合物は、上記に説明し、そして例示した方法を使用して作成する。以下の表に堤示するすべての化合物は、ESIモードでの質量分析の実行により特徴付けるとき、その構造と、およびそれらの分子量に対応する正しい親イオン信号と一致するNMRスペクトルを提供した。
【化５】
2015535239.tif 000008
【００５５】
【表２−１】
2015535239.tif 000009
【表２−２】
2015535239.tif 000010
【００５６】
例71
(S)-1-フェニル-1-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-N-シアノ-N-(インドリン-5-スルホニル)アミノエタン（10、R1=Ph）の調製。
【００５７】
例2からの(S)-1-フェニル-1-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-N-シアノ-N-(1-トリフルオロアセチル-インドリン-5-スルホニル)アミノエタン（1.03グラム、0.002モル）を15mLのMeOHおよび1.5mLのトリエチルアミンに懸濁し、そして固体が完全に溶解するまで穏やかに撹拌しながら加熱した。次いで、反応混合物を6時間室温で撹拌した。白色沈殿物を、ろ過により集収し、水で洗浄し、そして乾燥させ、表題化合物の726ミリグラムが与えられた。収率：82%；(MH)+=443。
【００５８】
例72
(S)-4-フェニル-1-[(イミダゾ-1-カルボニル)-インドリン-5-スルホニル]-3-tert-ブトキシカルボニル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イミン（11、R1=Ph、R3=1-メチル-1H-ピロール-2-イル）の調製。
【００５９】
(S)-1-フェニル-1-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-N-シアノ-N-(インドリン-5-スルホニル)アミノエタン(2.215グラム、0.005モル)、25mLのテトラヒドロフラン、2.0mLのトリエチルアミンおよび1,1-カルボニルジイミダゾール（2.45グラム、0.015モル）の混合物を36時間65℃で撹拌した。冷却後、反応混合物をジクロロメタン（100mL）で希釈し、そして水により振とうした（2×100mL）。有機層を分離し、乾燥し、そして蒸発させた。粗物質を、標題化合物の2.175グラムを与えるために、酢酸エチルを用いたフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供した。収率：81%；(MH)+=538。
【００６０】
例73
(S)-4-フェニル-1-[(3-ジメチルアミノプロピルアミノ)-カルボニルインドリン-5-スルホニル]-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-アミン二塩酸化合物の調製。
【００６１】
(S)-4-フェニル-1-[(イミダゾ-1-カルボニル)-インドリン-5-スルホニル]-3-tert-ブトキシカルボニル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イミン（270ミリグラム、0.5ミリモル）、3mLのジメチルアミノホルムアミド、および1.5mLのジメチルアミノプロピルアミンの混合物を1時間80℃で撹拌した。溶媒および過剰のアミンを蒸発させた。残留物をジクロロメタン（4mL）において溶解し、そして室温で1時間トリフルオロ酢酸（4mL）と共に撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして残留物を、0.1%ギ酸水溶液-アセトニトリルの勾配を使用する分取HPLCにより精製した。望ましい生成物を含む画分を塩基性にし、ジクロロメタンで抽出した。抽出物は、乾燥させ、エーテル中1N HClで酸性化し、そして蒸発させた。粗生成物を水に溶解し、そして表題化合物の139ミリグラムを与えるために、凍結乾燥した。収率：51%；(MH)+=471。
【００６２】
例74-110
【００６３】
次の化合物は、上記に説明し、そして例示した方法を使用して作成する。以下の表に堤示するすべての化合物は、ESIモードにおける質量分析の実行によって特徴付けるとき、それらの構造と、およびそれらの分子量に対応する正しい親イオン信号と一致するNMRスペクトルを提供した。
【化６】
2015535239.tif 000011
【００６４】
【表３−１】
2015535239.tif 000012
【表３−２】
2015535239.tif 000013
【００６５】
上記に堤示する例は、この発明の多数の実施形態を説明するが、関連する分野の当業者にとっては、この発明の化合物、組成物、および方法が、代替的な実施形態、等価な組成物、および方法を提供するために変えられることは明らかである。
【００６６】
例111
【００６７】
この発明の化合物の細胞増殖抑制活性は、標準的なMTTアッセイを用いて定められた。ATCCから供給された結腸ヒト腫瘍の接着細胞（HT-29）（細胞番号：HTB-38）は、試験溶液中のDMSOの最終濃度が0.1%での試験化合物のDMSO溶液で処理した。72時間の長さの処理の後に、MTTを添加し、そして短時間インキュベートした後、得られるホルマザンを、追加のDMSOにおいて溶解し、そして溶液を、570nmの波長を用いて走査した。
【００６８】
選定した化合物の抑制活性を以下の表に示す。
【００６９】
【表４−１】
2015535239.tif 000014
【表４−２】
2015535239.tif 000015
*テスト化合物への72時間暴露後のMTTアッセイ。細胞増殖抑制活性の範囲が次のように規定される。すなわち、A：<100nM、B：100-500nM、C：>500nM。
【手続補正書】
【提出日】平成27年4月24日(2015.4.24)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（I）
【化１】
2015535239.tif 000018
式I
による構造を有し、
式中：
R1は
（a）水素原子；
（b）置換または非置換のアルキル；または
（c）置換または非置換のアリールまたはヘテロアリールであり；
（d）R1がHでない場合、その立体配置はSまたはRのいずれかであることができ；
R2は
（a）置換または非置換のアルキル；
（b）置換または非置換のフェニル；
（c）窒素、酸素および硫黄から選ばれる一から三までのヘテロ原子を有し、5または6員の、随意に置換される、飽和または不飽和の複素環式基；
（d）随意に置換され、8から10までの環原子を有する、飽和または不飽和の縮合環炭素環式基；または
（e）窒素、酸素および硫黄から選ばれる一から三までのヘテロ原子を含む8から10までの環原子を有し、随意に置換される、飽和または不飽和の縮合環複素環式基
であり；
Xは、水素原子、カルボニル、チオカルボニル、またはイミンであり、
Xが水素原子である場合、そのときR3は不存在であり、
Xが水素でない場合、そのときR3は：
（a）置換または非置換の線状、分枝状または環状のアルキルで、それはさらに芳香族または複素環部分につながることができるもの、
（b）置換または非置換のフェニル、
（c）窒素、酸素および硫黄から選ばれる一から三までのヘテロ原子を有し、5または6員の、随意に置換される、飽和または不飽和の複素環式基、
（d）NR'(CH2)nR''で、式中、
R'は水素またはアルキルであり、
nは0-3であり、
R''は非置換または置換のアルキル、シクロアルキル、フェニル、ベンジルであるか、窒素、酸素および硫黄から選ばれる一から三までのヘテロ原子を有し5または6員の随意に置換される飽和または不飽和の複素環式基であり、および
R'およびR''は接続されることができ、または接続されないもの、または
（e）O(CH2)nR''またはS(CH2)nR''で、式中、R''およびnは上記で規定されるようなもの
である化合物、またはその互変異性体、薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項２】
R1は、非置換または置換のアルキル、シクロアルキル、アリール、ベンジルであるか、窒素、酸素および硫黄から選ばれる一から三までのヘテロ原子を有し5または6員の複素環の飽和または不飽和の複素環式基であり、随意にそれらのすべては、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、アミノおよびアルコキシ基から選ばれる1-3の置換基を有する、請求項1に記載の化合物、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、またはプロドラッグ。
【請求項３】
R1置換基はS立体化学により4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール環に結合する、請求項1に記載の化合物、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、またはプロドラッグ。
【請求項４】
R1は、随意に低級アルキル、ハライドまたはアルコキシ基で置換されたフェニルである、請求項3に記載の化合物、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、またはプロドラッグ。
【請求項５】
R2は、6よりも多い炭素原子および一以上の窒素、硫黄および/または酸素の原子を有する複素環部分であり、それらの部分は、単環において、または縮合環においてそれらの原子を含んでいてもよく、および飽和または不飽和であってよく、そしてさらに、アミノまたはカルボキシ基で置換されてもよい、請求項1に記載の化合物、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、またはプロドラッグ。
【請求項６】
R2は、インドリル、キノリル、クロマニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、またはキノリニルである、請求項5に記載の化合物、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、またはプロドラッグ。
【請求項７】
R2はインドリニルであり、およびXは1位置に結合したカルボニル部分を表す、請求項5に記載の化合物、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、またはプロドラッグ。
【請求項８】
R3は、非置換または置換のアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ベンジルであるか、窒素、酸素および硫黄から選ばれる一から三までのヘテロ原子を有し5または6員の複素環の飽和または不飽和の複素環式基であり、随意にそれらのすべては、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、アミノおよびアルコキシ基から選ばれる1-3の置換基を有する、請求項1に記載の化合物、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、またはプロドラッグ。
【請求項９】
R3は、
a．随意にハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、アミノおよびアルコキシ基から選ばれる1-3の置換基を有するアルコキシ、アルキルチオ、アリールオキシまたはアリールチオ基、または
b．NR'(CH2)nR''で、式中、R'は水素またはアルキルであり、nは0-3であり、R''は、ヒドロキシまたはアミノ基、非置換または置換のアルキル、フェニル、ベンジルであるか、窒素、酸素および硫黄から選ばれる一から三までのヘテロ原子を有し5または6員の随意に置換される飽和または不飽和の複素環式基であり、ならびにR'およびR''は接続することができるか、またはそうでない、請求項1に記載の化合物、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、またはプロドラッグ。
【請求項１０】
R3はNH(CH2)nR'''であり、nは0-3であり、R'''は、低級アルキル、分枝した低級アルキルまたは3-7の炭素原子を含むシクロアルキル環である、請求項1に記載の化合物、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、またはプロドラッグ。
【請求項１１】
次の、
1-(フェニルスルホニル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-アミン、
(S)-4-フェニル-1-(フェニルスルホニル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-アミン、
(S)-4-フェニル-1-(4-N-メチルアミノ-フェニルスルホニル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-アミン、
(S)-4-フェニル-1-(4-N-アセチル-N-メチルアミノ)-フェニルスルホニル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-アミン、
(S)-4-フェニル-1-[4-(2-フラノイルアミノ)-フェニルスルホニル]-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-アミン、
(S)-4-フェニル-1- [4-(1-ピロリジン-2-オニル)-フェニルスルホニル]-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-アミン、および
(S)-4-フェニル-1-[4-(1-ピロリジン-2,5-ジオニル)-フェニルスルホニル]-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-アミン
からなる群より選ばれる、請求項1に記載の化合物、またはその互変異性体、薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項１２】
次の、
(S)-4-フェニル-1-((N-1-メチル-1H-ピロール-2-イルオイル)インドリン-5-スルホニル)-4-5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-アミン、
(S)-4-フェニル-1-(フラン-2-イルオイルインドリン-5-スルホニル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-アミン、
(S)-(5-(2-アミノ-4-イソプロピル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-1-イルスルホニル)インドリン-1-イル)(フラン-2-イル)メタノン、
(S)-(5-(2-アミノ-4-シクロヘキシル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-1-イルスルホニル)インドリン-1-イル)(フラン-2-イル)メタノン、
(S)-4-フェニル-1-(チオフェン-2-イルオイルインドリン-5-スルホニル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-アミン、
(S)-4-フェニル-1-(アセチルインドリン-5-スルホニル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-アミン、
(S)-4-フェニル-1-(プロピオニルインドリン-5-スルホニル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-アミン、
(S)-4-フェニル-1-(ブチリルインドリン-5-スルホニル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-アミン、
(S)-4-フェニル-1-(イソブチリルインドリン-5-スルホニル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-アミン、
(S)-4-フェニル-1-(チオフェン-2-イルアセチルインドリン-5-スルホニル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-アミン、
(S)-4-フェニル-1-(ベンゾイルインドリン-5-スルホニル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-アミン、
(S)-4-フェニル-1-(4-ニトロベンゾイルインドリン-5-スルホニル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-アミン、
(S)-4-フェニル-1-[(4-ジメチルアミノベンゾイル)-インドリン-5-スルホニル]-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-アミン、
(S)-4-フェニル-1-(4-エトキシベンゾイルインドリン-5-スルホニル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-アミン、
(S)-4-フェニル-1-(フェニルアセチルインドリン-5-スルホニル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-アミン、
(S)-4-フェニル-1-(メトキシカルボニルインドリン-5-スルホニル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-アミン、
(S)-4-フェニル-1-[(1-アセチル-ピペリジン-4-イルオイル)-インドリン-5-スルホニル]-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-アミン、
(S)-4-フェニル-1-(シクロヘキサニルオイル-インドリン-5-スルホニル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-アミン、
(S)-4-フェニル-1-[(ナフタレン-4-イルオイル)-インドリン-5-スルホニル]-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-アミン、
(S)-4-フェニル-1-[(ピリジン-3-イルオイル)-インドリン-5-スルホニル]-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-アミン、
(S)-4-フェニル-1-[(4-アミノベンゾイル)-2-メチルインドリン-5-スルホニル]-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-アミン、
(S)-4-フェニル-1-[(イソプロピルアミノチオカルボニル)-インドリン-5-スルホニル]-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-アミン、
(S)-4-フェニル-1-[1-ブタノイル-3,4-ジヒドロキノリン-5-スルホニル]-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-アミン、
(R)-4-フェニル-1-[1-ブタノイルインドリン-5-スルホニル]-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-アミン、
(S)-4-(4-フルオロフェニル)-1-(フラン-2-イルオイルインドリン-5-スルホニル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-アミン、
(S)-4-(4-フルオロフェニル)-1-((1-メチル-1H-ピロール-2-イル)インドリン-5-スルホニル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-アミン、
(S)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-((1-メチル-1H-ピロール-2-イル)インドリン-5-スルホニル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-アミン、
(S)-4-(4-クロロフェニル)-1-((1-メチル-1H-ピロール-2-イル)インドリン-5-スルホニル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-アミン、
(S)-4-(4-メトキシフェニル)-1-((1-メチル-1H-ピロール-2-イル)インドリン-5-スルホニル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-アミン、
(S)-4-(3-クロロフェニル)-1-((1-メチル-1H-ピロール-2-イル)インドリン-5-スルホニル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-アミン、
(S)-4-(2-クロロフェニル)-1-((1-メチル-1H-ピロール-2-イル)インドリン-5-スルホニル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-アミン、
(S)-4-(3-メチルフェニル)-1-((1-メチル-1H-ピロール-2-イル)インドリン-5-スルホニル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-アミン、
(S)-4-(2-メチルフェニル)-1-((1-メチル-1H-ピロール-2-イル)インドリン-5-スルホニル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-アミン、
(S)-4-メチル-1-((1-メチル-1H-ピロール-2-イル)インドリン-5-スルホニル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-アミン、
(S)-4-(3,5-ジクロロフェニル)-1-((1-メチル-1H-ピロール-2-イル)インドリン-5-スルホニル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-アミン、
(S)-4-(ピリミジン-2-イル)-1-((1-メチル-1H-ピロール-2-イル)インドリン-5-スルホニル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-アミン、
(S)-1-(インドリン-5-イルスルホニル)-4-フェニル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-アミン、
(S)-4-フェニル-1-[(3-ジメチルアミノプロピルアミノ)-カルボニルインドリン-5-スルホニル]-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-アミン、
(S)-4-フェニル-1-[(3-ジメチルアミノプロピル-メチルアミノ)-カルボニルインドリン-5-スルホニル]-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-アミン、
(S)-4-フェニル-1-[(2-メトキシエタンアミノ)-カルボニルインドリン-5-スルホニル]-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-アミン、
1-[(2-メトキシエタンアミノ)-カルボニルインドリン-5-スルホニル]-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-アミン、
(S)-4-フェニル-1-[(2-アミノエチルアミノ)-カルボニルインドリン-5-スルホニル]-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-アミン、
1-[(2-アミノエチルアミノ)-カルボニルインドリン-5-スルホニル]-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-アミン、
(S)-4-フェニル-1-[(1-ベンジルピペリジン-4-イルアミノ)カルボニルインドリン-5-スルホニル]-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-アミン、
(S)-4-イソプロピル-1-[(3-ジメチルアミノプロピルアミノ)-カルボニルインドリン-5-スルホニル]-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-アミン、
(S)-4-シクロヘキシル-1-[(3-ジメチルアミノプロピルアミノ)-カルボニルインドリン-5-スルホニル]-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-アミン、
(S)-4-フェニル-1-[(1-プロピルアミノカルボニル)インドリン-5-スルホニル]-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-アミン、
(S)-4-(4-フルオロフェニル)-1-[(1-プロピルアミノカルボニル)インドリン-5-スルホニル]-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-アミン、
(S)-4-(4-メトキシフェニル)-1-[(1-プロピルアミノカルボニル)インドリン-5-スルホニル]-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-アミン、
(S)-4-(3-クロロフェニル)-1-[(1-プロピルアミノカルボニル)インドリン-5-スルホニル]-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-アミン、
(S)-4-(3-メチルフェニル)-1-[(1-プロピルアミノカルボニル)インドリン-5-スルホニル]-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-アミン、
(S)-4-(2-メチルフェニル)-1-[(1-プロピルアミノカルボニル)インドリン-5-スルホニル]-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-アミン、
(S)-4-(2-クロロフェニル)-1-[(1-プロピルアミノカルボニル)インドリン-5-スルホニル]-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-アミン、
(S)-4-フェニル-1-[(1-ブチルアミノカルボニル)インドリン-5-スルホニル]-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-アミン、
1-[(1-ブチルアミノカルボニル)インドリン-5-スルホニル]-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-アミン、
(S)-4-(4-フルオロフェニル)-1-[(1-ブチルアミノカルボニル)インドリン-5-スルホニル]-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-アミン、
(S)-4-(4-メトキシフェニル)-1-[(1-ブチルアミノカルボニル)インドリン-5-スルホニル]-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-アミン、
(S)-4-(3-クロロフェニル)-1-[(1-ブチルアミノカルボニル)インドリン-5-スルホニル]-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-アミン、
(S)-4-(3-メチルフェニル)-1-[(1-ブチルアミノカルボニル)インドリン-5-スルホニル]-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-アミン、
(S)-4-(2-メチルフェニル)-1-[(1-ブチルアミノカルボニル)インドリン-5-スルホニル]-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-アミン、
(S)-4-(2-クロロフェニル)-1-[(1-ブチルアミノカルボニル)インドリン-5-スルホニル]-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-アミン、
(S)-4-(4-クロロフェニル)-1-[(1-ブチルアミノカルボニル)インドリン-5-スルホニル]-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-アミン、
(S)-4-フェニル-1-[(イソプロピルアミノカルボニル)インドリン-5-スルホニル]-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-アミン、
(S)-4-フェニル-1-[(シクロプロピルアミノカルボニル)インドリン-5-スルホニル]-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-アミン、
(S)-4-フェニル-1-[((シクロプロピルメチル)アミノカルボニル)インドリン-5-スルホニル]-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-アミン、
(S)-4-フェニル-1-[((シクロプロピルエチル)アミノカルボニル)インドリン-5-スルホニル]-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-アミン、
(S)-4-フェニル-1-[(イソブチルアミノカルボニル)インドリン-5-スルホニル]-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-アミン、
(S)-4-フェニル-1-[(ターシャリー（tert）-ブチルアミノカルボニル)インドリン-5-スルホニル]-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-アミン、
(S)-4-フェニル-1-[(ネオペンチルアミノカルボニル)インドリン-5-スルホニル]-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-アミン、
(S)-4-(2-メチルフェニル)-1-[(シクロプロピルアミノカルボニル)インドリン-5-スルホニル]-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-アミン、
(S)-4-(2-メチルフェニル)-1-[((シクロプロピルメチル)アミノカルボニル)インドリン-5-スルホニル]-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-アミン、
(S)-4-(2-メチルフェニル)-1-[((シクロプロピルエチル)アミノカルボニル)インドリン-5-スルホニル]-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-アミン、
(S)-4-(2-メチルフェニル)-1-[(ネオペンチルアミノカルボニル)インドリン-5-スルホニル]-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-アミン、
(S)-4-(2-メチルフェニル)-1-[(ターシャリー-ブチルアミノカルボニル)インドリン-5-スルホニル]-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-アミン、および
(S)-4-(2-メチルフェニル)-1-[(イソブチルアミノカルボニル)インドリン-5-スルホニル]-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-アミン
からなる群より選ばれる、請求項1に従う化合物、またはその互変異性体、薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項１３】
請求項1に記載の化合物のプロドラッグとして、次の式（II）または式（III）による構造を有し、
【化２】
2015535239.tif 000019
式中、R1、R2、R3、およびXは、請求項1に規定するようなものである、化合物。
【請求項１４】
請求項1に記載の化合物、またはその互変異性体、薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグの治療上有効な量を、薬学的に許容可能な担体（キャリヤー）と一緒に含む、製薬上組成物。
【請求項１５】
請求項1に記載の化合物、その塩、その水和物、溶媒和物、またはプロドラッグを、薬学的に許容可能な担体および抗ガン剤と一緒に含む、製薬上組成物。
【請求項１６】
哺乳動物に、請求項1に記載の化合物、またはその互変異性体、薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグの治療上有効な量を施すことによる前記哺乳動物における過剰増殖性障害の処置用の薬の調製のための、請求項1に記載の化合物、またはその互変異性体、薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグの使用。
【請求項１７】
過剰増殖性障害はガンである、請求項16の使用。
【請求項１８】
前記ガンは、胸部（乳）、結腸直腸、肺、前立腺、膀胱、脳、頭頸部、リーナル（腎）、キドニー（腎臓）、扁平上皮細胞、食道、胃、甲状腺、膵臓、皮膚、骨、肝臓、卵巣および婦人科の癌、肉腫、黒色腫および血液学的悪性腫瘍（急性および慢性リンパ性および骨髄性白血病、ホジキンおよび非ホジキンリンパ腫、菌状息肉腫、セザリー症候群）、および前悪性疾患（リンパ増殖性障害）からなる群より選ばれる、請求項17の使用。
【請求項１９】
過剰増殖性障害は、喘息、乾癬、関節リウマチ、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、脈管炎、脈管過剰増殖、糖尿病性網膜症、肝硬変、および痛風の群から選ばれる臓器移植、炎症性、アレルギー性または自己免疫性の疾患においてリンパ球増殖と関係する、請求項16の使用。
【国際調査報告】
2015535239.tif 000020
2015535239.tif 000021