(57)【要約】  本発明は、式（Ａ）の化合物：本明細書に記載されているＩ、および薬学的に許容されるその塩、エナンチオマー、回転異性体、互変異性体またはラセミ体を提供する。式Ｉの化合物、およびそのような化合物を含む医薬組成物を使用して、ＰＩＭキナーゼによって媒介される疾患または状態を治療する方法も提供される。  【化２１６】2015518856.tif 000298
2015518856.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ａ）の化合物
【化２１２】
2015518856.tif 000294
［式中、
環の内部に描かれている、Ｑを含有する環に結合している基は、いずれも互いにシンであり、環の外部に描かれている、環に結合しているすべての基は、互いにシンであり；
Ｑは、ＣまたはＮであり；
ＱがＣである場合、ＲｑはＨであり、ＱがＮである場合、Ｒｑは存在せず；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ４〜６ヘテロシクリル、−（ＣＲ’２）１〜３−ＯＲ’および−ＯＲ’から選択され、
ここで、各Ｒ’は、独立に、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり、
各アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、ハロ、ＣＮ、ＮＨ２、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシおよびＣ１〜４ハロアルコキシから選択される最大２つの基で場合により置換されており；
Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃおよびＲ１ｄは、Ｈ、ハロ、ＯＲ’、Ｒ’、−（ＣＨ２）１〜２ＯＲ’およびＣＯＮＲ’２からそれぞれ独立に選択され；
Ｒ２ａおよびＲ２ｂの一方はＨであり、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂの他方は、ＣＮ、ハロ、アジド、アミノ、−ＯＲ、−Ｏ（ＣＨ２）１−３ＯＲ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＮＨＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＯＳＯ２Ｒ、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）Ｒ２、ならびにハロ、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシおよびＣ５〜６ヘテロアリールから選択される最大２つの基で場合により置換されている１−ピリドニルまたは１−トリアゾリルから選択され、
ここで、各Ｒは、独立に、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ１〜４アルキルスルホニルおよびＣ１〜４アルコキシから選択される最大３つの基で場合により置換されているＣ５〜６ヘテロアリールまたはＣ１〜４アルキルであるか、
あるいは、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、一緒になって、ジアルキルケタールまたは５〜６員の環状ケタール、＝Ｏまたは＝Ｎ−ＯＲ”を形成してよく、ここで、Ｒ”は、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり；
環Ａは、それぞれ式（Ｉ）に示されている通りに位置するＮを有する、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびチアゾリルから選択され、
環Ａは、ハロ、ＣＮ、ＮＨ２、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシおよびＣ１〜４ハロアルコキシから選択される１または２つの基で場合により置換されている］
または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
Ｒ１ｂおよびＲ１の両方ではないが一方がＨを表す、請求項１に記載の式（Ａ）の化合物。
【請求項３】
Ｒ１ｄがＦである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１ｃがＦである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１ｂがＨである、請求項１から３のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１ｂがＨまたはＣＯＮＲ’２である、請求項１から３のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２ｂがＨである、請求項１から６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２ａが、−ＯＭｅ、−ＳＯ２Ｍｅ、−ＮＨＣＯＯＭｅまたは−Ｏ（ＣＨ２）２−Ｘ［ここで、Ｘは、−ＯＭｅ、ＣＯＯＨ、ＣＮまたは−ＳＯ２Ｍｅである］であるか、あるいはＲ２ａが、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ３〜６シクロアルキルおよびＣ１〜４アルコキシから選択される最大２つの基で場合により置換されている１−トリアゾリル（例えば、１，２，３−トリアゾリル）もしくは１−ピリドニル、または−ＳＯ２Ｍｅである、請求項１から７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１が、２−ヒドロキシ−２−プロピル、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、シクロプロピル、シクロブチル、１−ヒドロキシシクロブチル、シクロペンチル、テトラヒドロピラニル、４−Ｆ、４−ヒドロキシ−４−テトラヒドロピラニル、４−テトラヒドロピラニルオキシおよび４−テトラヒドロピラニルから選択される、請求項１から８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２ｂがＯＭｅである、請求項１から６のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
式（Ｉ）の化合物：
【化２１３】
2015518856.tif 000295
［式中、
環の内部に描かれている、Ｑを含有する環に結合している基は、いずれも互いにシンであり、環の外部に描かれている、環に結合しているすべての基は、互いにシンであり；
Ｑは、ＣまたはＮであり；
ＱがＣである場合、ＲｑはＨであり、ＱがＮである場合、Ｒｑは存在せず；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ４〜６ヘテロシクリル、−（ＣＲ’２）１〜３−ＯＲ’および−ＯＲ’から選択され、
ここで、各Ｒ’は、独立に、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり、
各アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、ハロ、ＣＮ、ＮＨ２、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシおよびＣ１〜４ハロアルコキシから選択される最大２つの基で場合により置換されており；
Ｒ２ａおよびＲ２ｂの一方はＨであり、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂの他方は、ＣＮ、ハロ、アジド、アミノ、−ＯＲ、−Ｏ（ＣＨ２）１〜３ＯＲ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＮＨＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＯＳＯ２Ｒ、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）Ｒ２、ならびにハロ、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシおよびＣ５〜６ヘテロアリールから選択される最大２つの基で場合により置換されているＮ−ピリドニルまたは１−トリアゾリルから選択され、
ここで、各Ｒは、独立に、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ１〜４アルキルスルホニルおよびＣ１〜４アルコキシから選択される最大３つの基で場合により置換されているＣ５〜６ヘテロアリールまたはＣ１〜４アルキルであるか、
あるいは、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、一緒になって、ジアルキルケタールまたは５〜６員の環状ケタール、＝Ｏまたは＝Ｎ−ＯＲ”を形成してよく、ここで、Ｒ”は、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり；
環Ａは、それぞれ式（Ｉ）に示されている通りに位置するＮを有する、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびチアゾリルから選択され、
環Ａは、ハロ、ＣＮ、ＮＨ２、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシおよびＣ１〜４ハロアルコキシから選択される１または２つの基で場合により置換されている］
または薬学的に許容されるその塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２ａがＨである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ２ｂがＨである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ２ａが−ＮＨＣＯＯＭｅである、請求項１１または１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ２ａが−Ｏ（ＣＨ２）２−ＣＮである、請求項１１または１３に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ２ａが−Ｏ（ＣＨ２）２−ＳＯ２Ｍｅである、請求項１１または１３に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ２ａが−ＯＭｅである、請求項１１または１３に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ２ａが−ＳＯ２Ｍｅである、請求項１１または１３に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ２ｂが−ＯＭｅである、請求項１１または１２に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ２ａおよびＲ２ｂが、一緒になって、＝Ｏまたは＝Ｎ−ＯＲ”を形成し、ここで、Ｒ”は、ＨまたはＣ１〜４アルキルである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ１が、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、２−ヒドロキシ−２−プロピル、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、シクロプロピル、シクロブチル、１−ヒドロキシシクロブチル、シクロペンチル、テトラヒドロフラニル、４−フルオロ−４−テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオピランおよび４−テトラヒドロチオピラン−１，１−ジオキシドから選択される、請求項１１から２０のいずれかに記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ１が、Ｈ、Ｍｅ、テトラヒドロピラン、メトキシメチルおよびエトキシメチルから選択される、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
環Ａがピリジンであり、Ｆまたはアミノで場合により置換されている、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４】
環Ａが、アミノで場合により置換されているチアゾリルである、請求項１１から２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ２ａが、−ＯＲ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＲ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２Ｒ、−ＣＮ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ、Ｎ３、ＮＨ２、Ｆ、−ＮＨＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、非置換トリアゾール、およびＭｅ、エチル、シクロプロピル、ヒドロキシメチル、Ｃ２〜４アルケニルまたはチエニルで置換されているトリアゾールからなる群から選択され、
ここで、各Ｒは、メチル、エチルまたはイソプロピルである、請求項１１から２４のいずれかに記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ２ｂが、−ＯＲ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＲ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２Ｒ、−ＣＮ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ、Ｎ３、ＮＨ２、Ｆ、−ＮＨＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、非置換トリアゾール、およびＭｅ、エチル、シクロプロピル、ヒドロキシメチル、Ｃ２〜４アルケニルまたはチエニルで置換されているトリアゾールからなる群から選択され、
ここで、各Ｒは、メチル、エチルまたはイソプロピルである、請求項１１から２４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ２ａが、−ＳＯ２Ｍｅ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、１，２，４−トリアゾール−１−イル、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２Ｒ、−ＣＮまたは−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＭｅである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ２ｂが、−ＯＭｅ、−ＣＮ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、１，２，４−トリアゾール−１−イル、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２Ｒ、−ＣＮまたは−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＭｅである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項２９】
ＱがＣである、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項３０】
ＱがＮである、請求項１から２８のいずれかに記載の化合物。
【請求項３１】
光学活性であり、少なくとも１つのＰｉｍキナーゼに対してその反対のエナンチオマーよりも低いＩＣ−５０を有する、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項３２】
少なくとも１つのＰｉｍキナーゼがＰｉｍ２キナーゼである、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
式ＩＩａまたはＩＩｂの光学活性化合物：
【化２１４】
2015518856.tif 000296
［式中、ＹはＨまたはＦであり、ＺはＨまたはＮＨ２である］
である、請求項１１から３２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３４】
式ＩＩＩａまたはＩＩＩｂの光学活性化合物：
【化２１５】
2015518856.tif 000297
［式中、ＹはＨまたはＦであり、ＺはＨまたはＮＨ２である］
である、請求項１１から３２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３５】
式ＩＩａの化合物である、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３６】
式ＩＩｂの化合物である、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３７】
式ＩＩａの化合物である、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３８】
式ＩＩｂの化合物である、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３９】
表１および表２中の化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩からなる群から選択される化合物。
【請求項４０】
少なくとも１つの薬学的に許容される添加剤と混合された、請求項１から３９のいずれかに記載の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項４１】
がんの治療のための追加の作用剤をさらに含む、請求項４０に記載の医薬組成物。
【請求項４２】
前記追加の治療剤が、ＭＥＫ阻害剤、イリノテカン、トポテカン、ゲムシタビン、５−フルオロウラシル、シタラビン、ダウノルビシン、ＰＩ３キナーゼ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ＤＮＡ合成阻害剤、ロイコボリン、カルボプラチン、シスプラチン、タキサン、テザシタビン、シクロホスファミド、ビンカアルカロイド類、イマチニブ、アントラサイクリン類、リツキシマブ、レナリドマイド、ボルテゾミブおよびトラスツズマブから選択される、請求項４１に記載の医薬組成物。
【請求項４３】
モロニーのプロウイルス組み込みキナーゼ（ＰＩＭキナーゼ）活性の阻害剤に応答する状態の治療において使用するための、請求項１から３９のいずれかに記載の化合物。
【請求項４４】
前記状態ががんである、請求項４３に記載の化合物。
【請求項４５】
前記がんが、肺、膵臓、甲状腺、卵巣、膀胱、乳房、前立腺または結腸の癌腫、黒色腫、骨髄性白血病、多発性骨髄腫、赤白血病、絨毛結腸腺腫、および骨肉腫から選択される、請求項４４に記載の化合物。
【請求項４６】
前記状態が自己免疫障害である、請求項４５に記載の化合物。
【請求項４７】
ＰＩＭキナーゼによって媒介される疾患または状態を治療する方法であって、それを必要としている対象に、治療有効量の請求項１から３９のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む方法。
【請求項４８】
前記疾患が、肺、膵臓、甲状腺、卵巣、膀胱、乳房、前立腺または結腸の癌腫、黒色腫、骨髄性白血病、多発性骨髄腫、赤白血病、絨毛結腸腺腫、および骨肉腫から選択される、あるいは前記疾患が自己免疫障害である、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
前記疾患が自己免疫障害である、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
前記自己免疫障害が、クローン病、炎症性腸疾患、関節リウマチおよび慢性炎症性疾患から選択される、請求項４９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新たな化合物およびそれらの互変異性体、および薬学的に許容されるその塩、エステル、代謝産物またはプロドラッグ、該新たな化合物を薬学的に許容される担体と一緒にした組成物、ならびにがんおよび他の細胞増殖障害の予防または治療における単独でのまたは少なくとも１つの追加の治療剤と組み合わせた該新たな化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
宿主細胞ゲノムにおけるモロニーレトロウイルスの感染およびゲノム組み込みは、マウスにおいてリンパ腫の発生をもたらす。モロニーのプロウイルス組み込みキナーゼ（ＰＩＭ−キナーゼ）は、このレトロウイルス組み込み事象によって転写活性化され（Cuypers HTら、「Murine leukemia virus-induced T-cell lymphomagenesis: integration of proviruses in a distinct chromosomal region」、Cell 37（1）：141〜50（1984）；Selten Gら、「Proviral activation of the putative oncogene Pim-1 in MuLV induced T-cell lymphomas」EMBO J 4（7）：1793〜8（1985））、故にこのキナーゼの過剰発現とその発がん性との間の相関を確立することができる高頻度のプロトオンコジーンの１つとして同定された。配列相同性分析は、３つの高度の相同性を示すＰｉｍ−キナーゼ（Ｐｉｍ１、２および３）があることを実証し、Ｐｉｍ１はレトロウイルス組み込みによって最初に同定されたプロトオンコジーンであった。さらに、Ｐｉｍ１またはＰｉｍ２を過剰発現しているトランスジェニックマウスは、Ｔ細胞リンパ腫の発生率増大を示し（Breuer Mら、「Very high frequency of lymphoma induction by a chemical carcinogen in pim-1 transgenic mice」Nature 340（6228）：61〜3（1989））、一方、ｃ−ｍｙｃを併用した過剰発現は、Ｂ細胞リンパ腫の発生率に関連する（Verbeek Sら、「Mice bearing the E mu-myc and E mu-pim-1 transgenes develop pre-B-cell leukemia prenatally」Mol Cell Biol 11（2）：1176〜9（1991））。故に、これらの動物モデルは、造血器悪性腫瘍におけるＰｉｍ過剰発現と腫瘍形成との間の強い相関を確立する。
【０００３】
Ｐｉｍ過剰発現は、これらの動物モデルに加えて、多くのヒト悪性腫瘍において報告されている。Ｐｉｍ１、２および３過剰発現は、造血器悪性腫瘍において（Amson Rら、「The human protooncogene product p33pim is expressed during fetal hematopoiesis and in diverse leukemias」、PNAS USA 86（22）：8857〜61（1989）；Cohen AMら、「Increased expression of the hPim-2 gene in human chronic lymphocytic leukemia and non-Hodgkin lymphoma」、Leuk Lymph 45（5）：951〜5（2004）、Huttmann Aら、「Gene expression signatures separate B-cell chronic lymphocytic leukaemia prognostic subgroups defined by ZAP-70 and CD38 expression status」、Leukemia 20：1774〜1782（2006））および前立腺がんにおいて（Dhanasekaran SMら、「Delineation of prognostic biomarkers in prostate cancer」、Nature 412（6849）：822〜6（2001）；Cibull TLら、「Overexpression of Pim-1 during progression of prostatic adenocarcinoma」、J Clin Pathol 59（3）：285〜8（2006））高頻度で観察され、一方、Ｐｉｍ３の過剰発現は、肝細胞癌（Fujii Cら、「Aberrant expression of serine/threonine kinase Pim-3 in hepatocellular carcinoma development and its role in the proliferation of human hepatoma cell lines」、Int J Cancer 114：209〜218（2005））および膵臓がん（Li YYら、「Pim-3, a proto-oncogene with serine/threonine kinase activity, is aberrantly expressed in human pancreatic cancer and phosphorylates bad to block bad-mediated apoptosis in human pancreatic cancer cell lines」、Cancer Res 66（13）：6741〜7（2006））において高頻度で観察される。
【０００４】
Ｐｉｍ１、２および３は、成長因子およびサイトカインに応答して造血細胞の生存および増殖において正常に機能する、セリン／トレオニンキナーゼである。Ｊａｋ／Ｓｔａｔ経路を介するサイトカインシグナル伝達は、Ｐｉｍ遺伝子の転写およびタンパク質の合成の活性化につながる。キナーゼＰｉｍ活性にさらなる翻訳後修飾は必要とされない。故に、下流シグナル伝達は、主として、転写／翻訳およびタンパク質代謝回転レベルで制御される。Ｐｉｍキナーゼのための基質は、Ｂｃｌ−２ファミリーメンバーＢＡＤ等のアポトーシスの調節因子（Aho Tら、「Pim-1 kinase promotes inactivation of the pro-apoptotic Bad protein by phosphorylating it on the Ser112 gatekeeper site、：FEBS Letters 571：43〜49（2004））、ｐ２１ＷＦＡ１／ＣＩＰ１（Wang Zら、「Phosphorylation of the cell cycle inhibitor p21Cip1/WAF1 by Pim-1 kinase」、Biochem Biophys Acta 1593：45〜55（2002））、ＣＤＣ２５Ａ（1999）、Ｃ−ＴＡＫ（Bachmann Mら、「The Oncogenic Serine/Threonine Kinase Pim-1 Phosphorylates and Inhibits the Activity of Cdc25C-associated Kinase 1 (C-TAK1). A novel role for Pim-1 at the G2/M cell cycle checkpoint」、J Biol Chem 179：48319〜48328（2004））およびＮｕＭＡ（Bhattacharya Nら、「Pim-1 associates with protein complexes necessary for mitosis」、Chromosoma 111（2）：80〜95（2002））等の細胞周期調節因子、ならびにタンパク質合成調節因子４ＥＢＰ１（Hammerman PSら、「Pim and Akt oncogenes are independent regulators of hematopoietic cell growth and survival」、Blood 105（11）：4477〜83（2005））を包含する。これらの調節因子におけるＰｉｍの効果は、アポトーシスからの保護ならびに細胞増殖および成長の促進における役割と一致する。故に、がんにおけるＰｉｍの過剰発現は、がん細胞の生存および増殖を促進する上で役割を果たすと考えられており、したがって、Ｐｉｍの阻害は、それらが過剰発現しているがんを治療する有効な手法であるはずである。実際に、数例の報告は、ｓｉＲＮＡによりＰｉｍの発現をノックダウンすることが、増殖の阻害および細胞死をもたらすことを指示している（Dai JMら、「Antisense oligodeoxynucleotides targeting the serine/threonine kinase Pim-2 inhibited proliferation of DU-145 cells」、Acta Pharmacol Sin 26（3）：364〜8（2005）；Fujiiら、2005；Liら、2006）。
【０００５】
さらに、造血器悪性腫瘍において、数種の周知のオンコジーンの突然変異による活性化は、少なくとも部分的にＰｉｍを介してその効果を発揮すると考えられている。例えば、Ｐｉｍ発現の標的化下方調節は、Ｆｌｔ３およびＢＣＲ／ＡＢＬによって転換された造血細胞の生存を損なう（Adamら、2006）。故に、Ｐｉｍ１、２および３に対する阻害剤は、これらの悪性腫瘍の治療において有用となるであろう。
【０００６】
がん治療および骨髄増殖性疾患における潜在的な役割に加えて、そのような阻害剤は、自己免疫疾患、アレルギー反応および臓器移植拒絶症候群等の他の病的状態における免疫細胞の拡張を制御するために有用となり得る。この見解は、ＩＬ−１２およびＩＦＮ−αによるＴｈ１ヘルパーＴ細胞の分化が、Ｐｉｍ１およびＰｉｍ２両方の発現の誘導をもたらすという所見によって裏付けられている（Aho Tら、「Expression of human Pim family genes is selectively up-regulated by cytokines promoting T helper type 1, but not T helper type 2, cell differentiation」、Immunology 116：82〜88（2005））。その上、Ｐｉｍ発現は、免疫抑制ＴＧＦ−βにより、両方の細胞型において阻害される（Ahoら、2005）。これらの結果は、Ｐｉｍキナーゼが、自己免疫疾患、アレルギー反応および組織移植拒絶における免疫応答をコーディネートするヘルパーＴ細胞の早期分化プロセスに関与していることを示唆している。最近の報告は、Ｐｉｍキナーゼ阻害剤が炎症および自己免疫疾患の動物モデルにおいて活性を示すことを実証している。JE Robinson「Targeting the Pim Kinase Pathway for Treatment of Autoimmune and Inflammatory Diseases」、Second Annual Conference on Anti-Inflammatories: Small Molecule Approaches」、San Diego、CA（Conf. April 2011；要約は先にオンラインで発行）を参照されたい。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
毛細血管の増殖を阻害し、腫瘍の成長を阻害し、がんを治療し、細胞周期停止を調節し、かつ／またはＰｉｍ１、Ｐｉｍ２およびＰｉｍ３等の分子を阻害する化合物、ならびにそのような化合物を含有する医薬製剤および医薬の継続的必要性が存在する。そのような化合物、医薬製剤および医薬を、それを必要としている患者または対象に投与する方法の必要性も存在する。本発明は、そのような必要性に対処するものである。
【０００８】
先の特許出願は、Ｐｉｍを阻害し、抗がん治療法として（例えば、ＷＯ２０１２／００４２１７、ＷＯ２０１０／０２６１２４、ＷＯ２００８／１０６６９２およびＷＯ２０１１／１２４５８０を参照）、ならびにクローン病、炎症性腸疾患、関節リウマチおよび慢性炎症性疾患等の炎症性状態のための治療として（例えば、ＷＯ２００８／０２２１６４を参照）機能する化合物について記載している。本発明は、１つまたは複数のＰｉｍ、好ましくは２つ以上のＰｉｍ、より好ましくはＰｉｍ１、Ｐｉｍ２およびＰｉｍ３の活性を、ナノモル濃度レベル（例えば、１００ｎＭ未満または５０ｎＭ未満のＩＣ−５０）で阻害し、先に開示した化合物と相対的に、シトクロム酸化酵素の阻害に関連する薬物−薬物相互作用の低減等の治療効果および薬物動態特性の増大を提供し得る顕著な特徴を呈する、化合物を提供する。本発明の化合物は、これらの顕著な特性を提供し、本明細書において記載されているもの等のＰｉｍ関連状態を治療するために好適な、１つまたは複数の環上の新規置換組合せを含有する。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、式（Ａ）のＮ−ピリジニルアミド部分に結合しているシクロヘキシルまたはピペリジニル環上に３つの置換基を有する、式Ａの化合物：
【００１０】
【化１】
2015518856.tif 000003
［式中、
環の内部に描かれている、Ｑを含有する環に結合している基は、いずれも互いにシンであり、環の外部に描かれている、環に結合しているすべての基は、互いにシンであり、
Ｑは、ＣまたはＮであり、
ＱがＣである場合、ＲｑはＨであり、ＱがＮである場合、Ｒｑは存在せず、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ４〜６ヘテロシクリル、−（ＣＲ’２）１〜３−ＯＲ’および−ＯＲ’から選択され、
ここで、各Ｒ’は、独立に、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり、
各アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、ハロ、ＣＮ、ＮＨ２、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシおよびＣ１〜４ハロアルコキシから選択される最大２つの基で場合により置換されており、
Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃおよびＲ１ｄは、Ｈ、ハロ、ＯＲ’、Ｒ’、−（ＣＨ２）１〜２ＯＲ’およびＣＯＮＲ’２からそれぞれ独立に選択され、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂの一方はＨであり、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂの他方は、ＣＮ、ハロ、アジド、アミノ、−ＯＲ、−Ｏ（ＣＨ２）１〜３ＯＲ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＮＨＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＯＳＯ２Ｒ、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）Ｒ２、ならびにハロ、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシおよびＣ５〜６ヘテロアリールから選択される最大２つの基で場合により置換されている１−ピリドニルまたは１−トリアゾリルから選択され、
ここで、各Ｒは、独立に、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ１〜４アルキルスルホニルおよびＣ１〜４アルコキシから選択される最大３つの基で場合により置換されているＣ５〜６ヘテロアリールまたはＣ１〜４アルキルであるか、
あるいは、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、一緒になって、ジアルキルケタールまたは５〜６員の環状ケタール、＝Ｏまたは＝Ｎ−ＯＲ”を形成してよく、ここで、Ｒ”は、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり、
環Ａは、それぞれ式（Ｉ）に示されている通りに位置するＮを有する、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびチアゾリルから選択され、
環Ａは、ハロ、ＣＮ、ＮＨ２、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシおよびＣ１〜４ハロアルコキシから選択される１または２つの基で場合により置換されている］
または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００１１】
式Ａの化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１ｂはＨであり、Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ４〜６ヘテロシクリル、−（ＣＲ’２）１〜３−ＯＲ’および−ＯＲ’から選択され、
ここで、各Ｒ’は、独立に、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり、
各アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、ハロ、ＣＮ、ＮＨ２、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシおよびＣ１〜４ハロアルコキシから選択される最大２つの基で場合により置換されており、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂの一方はＨであり、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂの他方は、ＣＮ、ハロ、アジド、アミノ、−ＯＲ、−Ｏ（ＣＨ２）１〜３ＯＲ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＮＨＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＯＳＯ２Ｒ、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）Ｒ２、ならびにハロ、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシおよびＣ５〜６ヘテロアリールから選択される最大２つの基で場合により置換されているトリアゾリルから選択され、
ここで、各Ｒは、独立に、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ１〜４アルキルスルホニルおよびＣ１〜４アルコキシから選択される最大３つの基で場合により置換されているＣ１〜４アルキルであるか、
あるいは、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、一緒になって、ジアルキルケタールまたは５〜６員の環状ケタール、＝Ｏまたは＝Ｎ−ＯＲ”を形成し、ここで、Ｒ”は、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり、
環Ａは、それぞれ式（Ｉ）に示されている通りに位置するＮを有する、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびチアゾリルから選択され、
環Ａは、ハロ、ＣＮ、ＮＨ２、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシおよびＣ１〜４ハロアルコキシから選択される１または２つの基で場合により置換されている、
または薬学的に許容されるその塩である。
【００１２】
これらの化合物および医薬組成物ならびにこれらの化合物および組成物のための使用の追加の実施形態について以下で記載する。
【００１３】
これらの化合物は、本明細書においてさらに論じる通り、Ｐｉｍキナーゼの阻害剤である。これらの化合物およびそれらの薬学的に許容される塩、ならびにこれらの化合物および塩を含有する医薬組成物は、過剰レベルのＰｉｍキナーゼ活性によって引き起こされるまたは悪化するがんおよび自己免疫障害の治療等の治療的方法に有用である。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
「ＰＩＭ阻害剤」は、本明細書において、Ｐｉｍ１、Ｐｉｍ２およびＰｉｍ３の少なくとも１つについて、本明細書において以下で記載するＰＩＭ枯渇アッセイにおいて測定した際に、ＰＩＭキナーゼ活性に関して、約１００μＭ以下、より典型的には約５０μＭ以下のＩＣ５０を呈する化合物を指すために使用される。好ましい化合物は、少なくとも１つのＰｉｍについて約１マイクロモル濃度を下回るＩＣ５０を有し、概してＰｉｍ１、Ｐｉｍ２およびＰｉｍ３のそれぞれについて１００ｎＭを下回るＩＣ５０を有する。
【００１５】
語句「アルキル」は、ヘテロ原子を含有しない炭化水素基を指す、すなわち、それらは炭素原子および水素原子からなる。故に、該語句は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル等の直鎖アルキル基を包含する。該語句は、直鎖アルキル基の分枝鎖異性体も包含し、以下に限定されないが、例として提供される下記を包含する：−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）他。故に、用語「アルキル」は、第一級アルキル基、第二級アルキル基および第三級アルキル基を包含する。典型的なアルキル基は、１から１２個の炭素原子、好ましくは１〜６個の炭素原子を有する直鎖および分枝鎖アルキル基を包含する。用語「低級アルキル(lower alkylまたはloweralkyl）」および同様の用語は、最大６個の炭素原子を含有するアルキル基を指す。
【００１６】
用語「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合がある、すなわち２個の隣接する炭素原子が二重結合によって結合している、上記で定義されているアルキル基を指す。用語「アルキニル」は、２個の隣接する炭素原子が三重結合によって結合しているアルキル基を指す。典型的なアルケニルおよびアルキニル基は、２〜１２個の炭素原子、好ましくは２〜６個の炭素原子を含有する。低級アルケニルまたは低級アルキニルは、最大６個の炭素原子を有する基を指す。アルケニルまたはアルキニル基は、１つを超える不飽和結合を含有してよく、二重および三重結合の両方を包含し得るが、当然ながら、それらの結合は、周知の価数制限と一致する。
【００１７】
用語「アルコキシ」は、−ＯＲ［ここで、Ｒはアルキルである］を指す。
【００１８】
本明細書において使用される場合、用語「ハロゲン」または「ハロ」は、クロロ、ブロモ、フルオロおよびヨード基を指す。典型的なハロ置換基は、Ｆおよび／またはＣｌである。「ハロアルキル」は、１個または複数のハロゲン原子で置換されているアルキルラジカルを指す。故に、用語「ハロアルキル」は、モノハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ペルハロアルキル等を包含する。
【００１９】
「アミノ」は、本明細書において、基−ＮＨ２を指す。用語「アルキルアミノ」は、本明細書において、基−ＮＲＲ’［ここで、ＲおよびＲ’は、水素または低級アルキルからそれぞれ独立に選択される］を指し、但し、−ＮＲＲ’は−ＮＨ２ではない。用語「アリールアミノ」は、本明細書において、基−ＮＲＲ’［ここで、Ｒはアリールであり、Ｒ’は、水素、低級アルキル、またはアリールである］を指す。用語「アラルキルアミノ」は、本明細書において、基−ＮＲＲ’［ここで、Ｒは低級アラルキルであり、Ｒ’は、水素、低アルキル、アリールまたは低アラルキルである］を指す。シアノという用語は、基−ＣＮを指す。ニトロという用語は、基−ＮＯ２を指す。
【００２０】
用語「アルコキシアルキル」は、基−ａｌｋ１−Ｏ−ａｌｋ２［ここで、ａｌｋ１はアルキルまたはアルケニル連結基であり、ａｌｋ２はアルキルまたはアルケニルである］を指す。用語「低アルコキシアルキル」は、アルコキシアルキル［ここで、ａｌｋ１は低アルキルまたは低アルケニルであり、ａｌｋ２は低アルキルまたは低アルケニルである］を指す。用語「アリールオキシアルキル」は、基−アルキル−Ｏ−アリール［ここで、−アルキル−は、Ｃ１〜１２直鎖または分枝鎖アルキル連結基、好ましくはＣ１〜６である］を指す。用語「アラルコキシアルキル」は、基−アルキレニル−Ｏ−アラルキル［ここで、アラルキルは、好ましくは低アラルキルである］を指す。
【００２１】
用語「アミノカルボニル」は、本明細書において、基−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２を指す。「置換アミノカルボニル」は、本明細書において、基−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＲ’［ここで、Ｒは低アルキルであり、Ｒ’は水素または低アルキルである］を指す。いくつかの実施形態において、ＲおよびＲ’は、それらに結合したＮ原子と一緒になって、「ヘテロシクロアルキルカルボニル」基を形成していてよい。用語「アリールアミノカルボニル」は、本明細書において、基−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＲ’［式中、Ｒはアリールであり、Ｒ’は、水素、低アルキルまたはアリールである］を指す。「アラルキルアミノカルボニル」は、本明細書において、基−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＲ’［ここで、Ｒは低アラルキルであり、Ｒ’は、水素、低アルキル、アリールまたは低アラルキルである］を指す。
【００２２】
「アミノスルホニル」は、本明細書において、基−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２を指す。「置換アミノスルホニル」は、本明細書において、基−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲＲ’［ここで、Ｒは低アルキルであり、Ｒ’は水素または低アルキルである］を指す。用語「アラルキルアミノスルホニルアリール」は、本明細書において、基−アリール−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−アラルキル［ここで、アラルキルは低アラルキルである］を指す。
【００２３】
「カルボニル」は、二価の基−Ｃ（Ｏ）−を指す。「カルボキシ」は−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨを指す。「アルコキシカルボニル」は、エステル−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ［ここで、Ｒは場合により置換されている低級アルキルである］を指す。「低アルコキシカルボニル」は、エステル−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ［ここで、Ｒは場合により置換されている低級アルキル（lower loweralkyl）である］を指す。「シクロアルキルオキシカルボニル」は、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ［ここで、Ｒは場合により置換されているＣ３〜Ｃ８シクロアルキルである］を指す。
【００２４】
「シクロアルキル」は、単環または多環式、炭素環式アルキル置換基を指す。カルボシクロアルキル基は、すべての環原子が炭素であるシクロアルキル基である。典型的なシクロアルキル置換基は、３から８個までの骨格（すなわち、環）原子を有する。シクロアルキル置換基に関連して使用される場合、用語「多環式」は、本明細書において、縮合および非縮合のアルキル環状構造を指す。用語「部分不飽和シクロアルキル」、「部分飽和シクロアルキル」および「シクロアルケニル」は、いずれも、少なくとも１つの不飽和点がある、すなわち、二重結合または三重結合によって隣接する環原子につながっている、シクロアルキル基を指す。そのような環は、典型的には、５〜６員環については１〜２つの二重結合、７〜８員環については１〜２つの二重結合または１つの三重結合を含有する。例証的な例は、シクロヘキセニル、シクロオクチニル、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロヘキサジエニル等を包含する。
【００２５】
用語「ヘテロシクロアルキル」は、本明細書において、炭素原子の代わりに、１から５個まで、より典型的には１から４個までのヘテロ原子を環員として有する、シクロアルキル置換基を指す。好ましくは、ヘテロシクロアルキルまたは「ヘテロシクリル」基は、１または２個のヘテロ原子を環員として、典型的には、３〜５員環については１個のみのヘテロ原子、６〜８員環については１〜２個のヘテロ原子を含有する。本発明のヘテロ環式基において用いられる好適なヘテロ原子は、窒素、酸素および硫黄である。代表的なヘテロシクロアルキル部分は、例えば、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、オキシラン、オキセタン、オキセパン、チイラン、チエタン、アゼチジン、モルホリノ、ピペラジニル、ピペリジニル等を包含する。
【００２６】
用語「置換ヘテロ環」、「ヘテロ環式基」または「ヘテロ環」は、本明細書において使用される場合、窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子を含有する任意の３もしくは４員環、または窒素、酸素もしくは硫黄からなる群から選択される１から３個までのヘテロ原子、好ましくは１〜２個のヘテロ原子を含有する５もしくは６員環を指し、ここで、５員環は０〜２つの二重結合を有し、６員環は０〜３つの二重結合を有し、窒素および硫黄原子は場合により酸化されていてよく、窒素および硫黄ヘテロ原子は場合により四級化（quarternize）されていてよく、上記ヘテロ環式環のいずれかが、ベンゼン環または本明細書において記載されている別の５もしくは６員のヘテロ環式環と縮合している、任意の二環式基を包含する。好ましいヘテロ環は、例えば、ジアザピニル、ピロリニル、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、アゼチジニル、Ｎ−メチルアゼチジニル、オキサゾリジニル、イソアゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニルおよびオキシラニルを包含する。ヘテロ環式基は、本明細書における開示とともに有機および医薬品化学技術分野の当業者には明らかであろう通り、種々の位置で結合していてよい。
【００２７】
用語「互いにシンである」は、本明細書において使用される場合、記載されている基がすべて、それらが結合している環の同じ面上にあること、例えば、基がすべて環の平面よりも上にあるか、またはすべて環の平面よりも下にあるかのいずれかであることを意味する。故に、式Ｉの化合物は、ＱがＣである場合、（Ｉａ）または（Ｉｂ）：
【００２８】
【化２】
2015518856.tif 000004
として描かれ得る。
【００２９】
ヘテロ環式部分は、非置換であってもよいし、あるいは、該部分は、ヒドロキシ、ハロ、オキソ（Ｃ＝Ｏ）、アルキルイミノ（ＲＮ＝、ここで、Ｒは低アルキルまたは低アルコキシ基である）、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノアルキル、アルコキシ、チオアルコキシ、低級アルコキシアルコキシ、低アルキル、シクロアルキルまたはハロアルキルから独立に選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい。典型的には、置換ヘテロ環式基は、最大４つの置換基を有することになる。用語「環状エーテル」は、本明細書において使用される場合、１個の酸素原子（Ｏ）を環員として含有する３〜７員環を指す。環状エーテルが「場合により置換されている」場合、該エーテルは、任意の炭素原子において、ヘテロ環式基の置換基として好適な基、典型的には、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）−低級アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）−低級アルコキシから選択される最大３つの置換基で置換されていてよい。好ましい実施形態において、ハロ、ヒドロキシおよび低級アルコキシは、環状エーテル環中の酸素原子と直接結合している環の炭素原子には結合していない。具体例は、オキシラン、オキセタン（例えば、３−オキセタン）、テトラヒドロフラン（２−テトラヒドロフラニルおよび３−テトラヒドロフラニルを包含する）、テトラヒドロピラン（例えば、４−テトラヒドロピラニル）およびオキセパンを包含する。
【００３０】
「アリール」は、５から１４個までの骨格炭素またはヘテロ原子を有する単環式および多環式芳香族基を指し、炭素環式アリール基およびヘテロ芳香族アリール基の両方を包含する。炭素環式アリール基は、典型的にはフェニルおよびナフチルを包含する、芳香族環中のすべての環原子が炭素であるアリール基である。本発明の化合物において置換基として用いられる例示的なアリール部分は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、チアゾリル、インドリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、トリアゾリル、チオフェニル、フラニル、キノリニル、プリニル、ナフチル、ベンゾチアゾリル、ベンゾピリジルおよびベンズイミダゾリル等を包含する。アリール置換基に関連して使用される場合、用語「多環式アリール」は、本明細書において、例えば、ベンゾジオキソゾロ（フェニル基と縮合しているヘテロ環式構造を有する、ナフチル等、少なくとも１つの環状構造が芳香族である縮合および非縮合の環状構造を指す。「アリール」が使用される場合、基は好ましくは炭素環式基であり、用語「ヘテロアリール」は、１個または複数のヘテロ原子を含有するものが好ましい場合のアリール基に使用される。
【００３１】
用語「ヘテロアリール」は、本明細書において、単環式であっても多環式であってもよい５〜１４原子の芳香族環系で、１から４個までのヘテロ原子を環原子として芳香族環中に有し、環原子の残りが炭素原子であるアリール基を指す。単環式ヘテロアリール環は、典型的には５〜６原子のサイズである。本発明の化合物において置換基として用いられる例示的なヘテロアリール部分は、ピリジル、ピリミジニル、チアゾリル、インドリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、トリアゾリル、チオフェニル、フラニル、キノリニル、プリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾピリジルおよびベンズイミダゾリル等を包含する。
【００３２】
「アラルキル」または「アリールアルキル」は、アルキレン連結基を介して構造、例えば−（ＣＨ２）１〜４−Ａｒ［ここで、Ａｒはアリール基を表す］等の構造とつながっているアリール基を指す。「低級アラルキル」または同様の用語は、アルキル連結基が最大６個の炭素原子を有することを指示している。
【００３３】
「場合により置換されている」または「置換されている」は、一価または二価のラジカルによる１個または複数の水素原子の置きかえを指す。本明細書において記載されているアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール基は、置換されていても非置換であってもよい。好適な置換基は、例えば、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、イミノ、シアノ、ハロ、チオ、スルホニル、チオアミド、アミジノ、イミジノ、オキソ、オキサミジノ（oxamidino）、メトキサミジノ（methoxamidino）、イミジノ、グアニジノ、スルホンアミド、カルボキシル、ホルミル、低アルキル、ハロ低アルキル、低アルキルアミノ、ハロ低アルキルアミノ、低アルコキシ、ハロ低アルコキシ、低アルコキシアルキル、アルキルカルボニル、アミノカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアラルキルカルボニル、アルキルチオ、アミノアルキル、シアノアルキル、アリール等を包含し、但し、オキソ、イミジノまたは他の二価の置換基は、そのような環の周知の価数制限により、アリールまたはヘテロアリール環上には置かれていない。
【００３４】
置換基は、価数が許す場合、すなわち、置換基が、置きかえられ得る水素原子を有する少なくとも１つのＣＨ、ＮＨまたはＯＨを含有する場合、それ自体が置換されていてよい。置換基上で置換される基は、カルボキシル、ハロ（炭素上のみ）；ニトロ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、低アルキル、低アルコキシ、Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＮＲＣＯＲ、−ＣＯＮＲ２、−ＮＲＣＯＯＲ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ２、−ＮＲＣ（Ｓ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−ＳＲ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＲまたはＣ３〜８シクロアルキルもしくは３〜８員のヘテロシクロアルキルであってよく、ここで、各Ｒは、水素、低級ハロアルキル、低級アルコキシアルキルおよび低アルキルから独立に選択され、同じ原子上または直接つながった原子上の２つのＲは、一緒に連結して、５〜６員のヘテロ環式環を形成することができる。
【００３５】
置換されている置換基が直鎖基を包含する場合、置換は、鎖内（例えば、２−ヒドロキシプロピル、２−アミノブチル等）または鎖末端（例えば、２−ヒドロキシエチル、３−シアノプロピル等）のいずれかで発生し得る。置換されている置換基は、共有結合した炭素またはヘテロ原子の、直鎖、分枝鎖または環状配列であってよい。
【００３６】
上記の定義が、容認できない置換パターン（例えば、５個のフルオロ基で置換されているメチルまたは別のハロゲン原子で置換されているハロゲン原子）を包含することは意図されていないことが理解される。そのような容認できない置換パターンは、当業者には周知である。
【００３７】
「シン」は、本明細書において使用される場合、その普通の意味を有し、式Ｉに関連して、指定されている基が、ｓｐ３混成（四面体）炭素中心に結合しており、シクロヘキシルまたはピペリジニル環の１つの面から伸長していること、すなわち、それらの基がすべて環の「アルファ」面のほうへ突出しているか、またはすべて環の「ベータ」面のほうへ突出していることを指示するために使用される。故に、これは、化合物を特定のキラル配置に限定することなく、２つ以上の基の相対配向を定義するための便利な手法として使用される。これは、本発明の化合物が特定の相対配向においてそのような基を有するが、該特定の相対配向のいずれかのエナンチオマーに限定されるわけではないという事実を反映している。したがって、光学活性として記載されていない限り、そのような化合物はラセミであってよいが、指定されている相対立体化学を有する２つのエナンチオマーのそれぞれも包含し得る。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、本明細書においてさらに記載される通り、光学活性形態であり、本発明の好ましい実施形態において、化合物は光学活性形態で取得され使用される。好ましくは、Ｐｉｍ１、Ｐｉｍ２およびＰｉｍ３の少なくとも２つの阻害剤としてより大きい効力を有するエナンチオマーが選択される。
【００３８】
本発明の化合物、ならびにそれらのいずれかの薬学的に許容される塩、エステル、代謝産物およびプロドラッグは、互変異性化に供されてよく、したがって、ある分子の１個の原子のプロトンが別の原子に移動し、該分子の原子間の化学結合が結果として再配列されている、種々の互変異性形態で存在し得ることも、当業者には明らかとなるであろう。例えば、March、Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structures、第4版、John Wiley & Sons、69〜74頁（1992）を参照されたい。本明細書において使用される場合、用語「互変異性体」は、プロトン移動によって生成された化合物を指し、すべての互変異性形態は、それらが存在し得る限りでは、本発明内に包含されることを理解すべきである。
【００３９】
本発明の化合物は、１個または複数の非対称に置換された炭素原子を含む。そのような非対称に置換された炭素原子は、（Ｒ）または（Ｓ）形態等の絶対立体化学の観点から、エナンチオマー、ジアステレオマー、および定義され得る他の立体異性形態で存在する本発明の化合物をもたらし得る。本発明の化合物は、本明細書において、時に単一のエナンチオマーとして描かれており、別段の指定がない限り、描かれている特定の配置および該特定の配置のエナンチオマー（描かれている配置の鏡像異性体）を網羅することが意図されている。描かれている構造は、本明細書において、２つ以上のキラル中心がある化合物の相対立体化学について記載しているが、本発明は、別段の記載がない限り、描かれているエナンチオマーの絶対立体化学に限定されない。本発明は、両方のエナンチオマーを包含し、一方のエナンチオマーが他方よりも強力であるとしても、そのそれぞれがＰｉｍ阻害を呈するであろう。いくつかの場合において、本発明の化合物は、ラセミ形態で合成され、キラルクロマトグラフィーまたは同様の慣習的な方法によって個々の異性体に分離されたものであり、２つのエナンチオマーについての分析データは、絶対立体化学的配置について確定的な情報を提供しない。そのような事例においては、最も活性なエナンチオマーの絶対立体化学は、Ｘ線結晶学等の確定的な物理的方法によってよりも、公知の絶対立体化学の類似化合物との相関に基づいて同定された。したがって、ある特定の実施形態において、本明細書において記載されている化合物の好ましいエナンチオマーは、本明細書において記載されているアッセイ方法を使用して、Ｐｉｍキナーゼ阻害についていずれかがより低いＩＣ−５０を有するとしても、描かれている特定の異性体またはその反対のエナンチオマー、すなわち、Ｐｉｍ１、Ｐｉｍ２およびＰｉｍ３の少なくとも２つについてＰｉｍ阻害剤としてより強力なエナンチオマーである。
【００４０】
用語「Ｓ」および「Ｒ」配置は、本明細書において使用される場合、IUPAC 1974 RECOMMENDATIONS FOR SECTION E、FUNDAMENTAL STEREOCHEMISTRY、Pure Appl. Chem. 45：13〜30（1976）によって定義されている通りである。αおよびβという用語は、環状化合物の環位置を表すために用いられる。基準平面のα側は、好ましい置換基がより低い番号が付けられた位置にある側である。基準平面の反対側にある置換は、β記述子を割り当てられる。この使用法は、「α」が「平面よりも下」にあることを意味し、絶対配置を表示する、環状立体母核（cyclic stereoparents）についてのものとは異なることに留意すべきである。αおよびβ配置という用語は、本明細書において使用される場合、CHEMICAL ABSTRACTS INDEX GUIDE-APPENDIX IV（1987）段落203によって定義されている通りである。
【００４１】
本明細書において使用される場合、用語「薬学的に許容される塩」は、式ＩまたはＩＩの化合物の非毒性酸または塩基付加塩を指し、ここで、該化合物は、プロトンを付加または除去した結果として正または負電荷を獲得し、そのため、塩は、化合物自体とは反対の電荷の対イオンを包含し、該対イオンは、好ましくは、該化合物が使用されるであろう条件下での医薬品投与に好適なものである。これらの塩は、式ＩまたはＩＩの化合物の最終単離および精製中にインサイチュで、あるいは塩基または酸官能基を好適な有機または無機の酸または塩基とそれぞれ別個に反応させることによって調製することができる。代表的な塩は、下記を包含するがこれらに限定されない：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳、樟脳スルホン酸塩、ジグルコン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチチン酸塩（pectinate）、過硫酸塩、３−フェニルプロピオネート（phenylproionate）、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびウンデカン酸塩。
【００４２】
また、本発明の化合物中の塩基性窒素含有基を、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピルおよびブチル等の低アルキルハロゲン化物；硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミルのような硫酸ジアルキル、塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル等の長鎖ハロゲン化物、臭化ベンジルおよびフェネチルのようなアラルキルハロゲン化物他のような作用物質で、四級化してもよい。それにより、水または油溶性または分散性の生成物が取得される。これらの四級化アンモニウム塩は、薬学的に許容されるアニオンと対になると、薬学的に許容される塩として役立つこともできる。
【００４３】
薬学的に許容される酸付加塩を形成するために用いられ得る酸の例は、塩酸、硫酸およびリン酸等の無機酸、ならびにシュウ酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、コハク酸およびクエン酸等の有機酸を包含する。塩基性付加塩は、式（Ｉ）の化合物の最終単離および精製中にインサイチュで、あるいはカルボン酸部分を、薬学的に許容される金属カチオンの水酸化物、炭酸塩もしくは重炭酸塩等の好適な塩基と、あるいはアンモニア、または有機第一級、第二級もしくは第三級アミンと別個に反応させることによって調製することができる。薬学的に許容される塩の対イオンは、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム塩等のアルカリおよびアルカリ土類金属をベースとするカチオン、ならびにアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミン等を包含するがこれらに限定されない非毒性アンモニウム、第四級アンモニウムおよびアミンカチオンを包含するがこれらに限定されない。塩基付加塩の形成に有用な他の代表的な有機アミンは、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン等を包含する。
【００４４】
本明細書において使用される場合、用語「薬学的に許容されるエステル」は、インビボで加水分解し、ヒトの体内で容易に崩壊して親化合物またはその塩を残すものを包含するエステルを指す。好適なエステル基は、例えば、薬学的に許容される脂肪族カルボン酸、特にアルカン酸、アルケン酸、シクロアルカン酸およびアルカン二酸（alkanedioic acids）に由来するものを包含し、ここで、各アルキルまたはアルケニル部分は、有利なことに、６個以下の炭素原子を有する。特定の薬学的に許容されるエステルの例は、ギ酸エステル、酢酸エステル、プロピオン酸エステル、マレイン酸エステル、乳酸エステル、ヒドロキシ酢酸エステル、酪酸エステル、アクリル酸エステルおよびエチルコハク酸エステルを包含する。
【００４５】
用語「薬学的に許容されるプロドラッグ」は、本明細書において使用される場合、健全な医学的判断の範囲内で、合理的なベネフィット／リスク比に見合った、必要以上の毒性、刺激、アレルギー反応等なしに、ヒトおよび下等動物の組織と接触させて使用するのに好適であり、それらの用途に有効な本発明の化合物のプロドラッグ、ならびに可能であれば、本発明の化合物の両性イオン形態を指す。用語「プロドラッグ」は、例えば血液中での加水分解により、インビボで急速に転換されて、上記の式の親化合物を産出する化合物を指す。徹底的な議論は、T. HiguchiおよびV. Stella、PRO-DRUGS AS NOVEL DELIVERY SYSTEMS、A.C.S. Symposium Seriesの第14巻、ならびにEdward B. Roche編、BIOREVERSIBLE CARRIERS IN DRUG DESIGN、American Pharmaceutical Association and Pergamon Press、1987において提供されており、これらはいずれも、参照により本明細書に組み込まれる。
【００４６】
本発明の化合物、またはそれらの互変異性体、プロドラッグおよび立体異性体、ならびにそれらのそれぞれの薬学的に許容される塩、エステルおよびプロドラッグは、ヒトもしくは動物体内または細胞内の代謝を介してインビボで処理されて代謝産物を生成することが、当業者には明らかであろう。用語「代謝産物」は、本明細書において使用される場合、親化合物の投与後に対象において生成された任意の誘導体の定型文句を指す。誘導体は、親化合物から、例えば、酸化、還元、加水分解または共役等、対象における種々の生化学的転換によって生成され得、例えば、酸化物および脱メチル化誘導体を包含する。本発明の化合物の代謝産物は、当技術分野において公知の日常的技術を使用して同定され得る。例えば、Bertolini, Gら、J. Med. Chem. 40：2011〜2016（1997）；Shan, D.ら、J. Pharm. Sci. 86（7）：765〜767；Bagshawe K., Drug Dev. Res. 34：220〜230（1995）；Bodor, N.、Advances in Drug Res. 13：224〜331（1984）；Bundgaard, H.、Design of Prodrugs （Elsevier Press 1985）；およびLarsen, I. K.、Design and Application of Prodrugs, Drug Design and Development（Krogsgaard-Larsenら編、Harwood Academic Publishers、1991）を参照されたい。式（Ｉ）の化合物またはそれらの互変異性体、プロドラッグおよび立体異性体、ならびにそれらのそれぞれの薬学的に許容される塩、エステルおよびプロドラッグの代謝産物である個々の化学化合物は、本発明内に包含されることを理解すべきである。
【００４７】
一態様において、本発明は、式Ａの化合物：
【００４８】
【化３】
2015518856.tif 000005
［式中、
環の内部に描かれている、Ｑを含有する環に結合している基は、いずれも互いにシンであり、環の外部に描かれている、環に結合しているすべての基は、互いにシンであり、
Ｑは、ＣまたはＮであり、
ＱがＣである場合、ＲｑはＨであり、ＱがＮである場合、Ｒｑは存在せず、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ４〜６ヘテロシクリル、−（ＣＲ’２）１〜３−ＯＲ’および−ＯＲ’から選択され、
ここで、各Ｒ’は、独立に、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり、
各アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、ハロ、ＣＮ、ＮＨ２、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシおよびＣ１〜４ハロアルコキシから選択される最大２つの基で場合により置換されており、
Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃおよびＲ１ｄは、Ｈ、ハロ、ＯＲ’、Ｒ’、−（ＣＨ２）１〜２ＯＲ’およびＣＯＮＲ’２からそれぞれ独立に選択され、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂの一方はＨであり、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂの他方は、ＣＮ、ハロ、アジド、アミノ、−ＯＲ、−Ｏ（ＣＨ２）１〜３ＯＲ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＮＨＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＯＳＯ２Ｒ、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）Ｒ２、ならびにハロ、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシおよびＣ５〜６ヘテロアリールから選択される最大２つの基で場合により置換されている１−ピリドニルまたは１−トリアゾリルから選択され、
ここで、各Ｒは、独立に、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ１〜４アルキルスルホニルおよびＣ１〜４アルコキシから選択される最大３つの基で場合により置換されているＣ５〜６ヘテロアリールまたはＣ１〜４アルキルであるか、
あるいは、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、一緒になって、ジアルキルケタールまたは５〜６員の環状ケタール、＝Ｏまたは＝Ｎ−ＯＲ”を形成してよく、ここで、Ｒ”は、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり、
環Ａは、それぞれ式（Ｉ）に示されている通りに位置するＮを有する、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびチアゾリルから選択され、
環Ａは、ハロ、ＣＮ、ＮＨ２、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシおよびＣ１〜４ハロアルコキシから選択される１または２つの基で場合により置換されている］
または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００４９】
式（Ａ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１ｃもしくはＲ１ｄまたはＲ１ｃおよびＲ１ｄの両方は、ハロ、好ましくはＦを表す。典型的には、Ｒ１およびＲ１ｂの両方ではないが一方が、Ｈを表す。いくつかの実施形態において、Ｒ１はＨであり、Ｒ１ｂは、ハロ、または−ＣＯＮＨＲ’［ここで、Ｒ’はＣ１〜４アルキルである］等のＣＯＮＲ’２である。他の実施形態において、Ｒ１ｂはＨであり、この場合、Ｒ１は、好ましくは、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ４〜６ヘテロシクリル、−（ＣＲ’２）１〜３−ＯＲ’および−ＯＲ’から選択され、ここで、各Ｒ’は、独立に、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり、各アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、ハロ、ＣＮ、ＮＨ２、ヒドロキシおよびＣ１〜４アルコキシから選択される最大２つの基で場合により置換されている。
【００５０】
式（Ａ）の化合物の好ましい実施形態において、ＱはＣＨである。これらの化合物の多くの実施形態において、環Ａはピリジンまたはチアゾール環である。典型的には、これらの化合物は、この式：
【００５１】
【化４】
2015518856.tif 000006
［式中、Ｚ３はＨまたはＮＨ２である］
のものであるか、または
この式
【００５２】
【化５】
2015518856.tif 000007
［式中、Ｚ３はＨまたはＮＨ２であり、
Ｒ１、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、式（Ａ）の化合物の実施形態のいずれかについて上記で定義した通りである］
のものである。
【００５３】
これらの化合物の具体的な実施形態は、式Ａ２およびＡ３：
【００５４】
【化６】
2015518856.tif 000008
［式中、各Ｚ２はＨまたはアミノであり、ＹはハロまたはＨであり、Ｒ１、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃおよびＲ２ａは、式（Ａ）の化合物の実施形態のいずれかについて上記で定義した通りである］を包含する。いくつかの実施形態において、例えば、Ｒ１ｃはＦであり、Ｒ１ｂはＨである。
【００５５】
これらの実施形態のいくつかにおいて、Ｒ２ａは、好ましくはメトキシである。Ｒ２ｂがＨである他の実施形態において、Ｒ２ａは−ＯＭｅまたは−Ｏ（ＣＨ２）２−Ｘ［ここで、Ｘは、−ＯＭｅ、ＣＯＯＨ、ＣＮまたは−ＳＯ２Ｍｅである］であるか、あるいはＲ２ａは、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニルおよびＣ１〜４アルコキシから選択される最大２つの基で場合により置換されている１−トリアゾリル（例えば、１，２，３−トリアゾリル）、または−ＳＯ２Ｍｅである。
【００５６】
式（Ａ）、Ａ１、Ａ２、Ａ３またはＡ４のこれらの化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ２ａは−ＯＭｅまたは−Ｏ（ＣＨ２）２−Ｘ［ここで、Ｘは、−ＯＭｅ、ＣＯＯＨ、ＣＮまたは−ＳＯ２Ｍｅである］であり、好ましくは、Ｒ２ａは−ＯＭｅまたは−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＮである。これらの化合物のいくつかの実施形態におけるＲ１は、２−ヒドロキシ−２−プロピル、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、シクロプロピル、シクロブチル、１−ヒドロキシシクロブチル、シクロペンチル、テトラヒドロピラニル、４−ｆ、４−ヒドロキシ−４−テトラヒドロピラニル、４−テトラヒドロピラニルオキシおよび４−テトラヒドロピラニルから選択され得る。
【００５７】
ある特定の実施形態において、式（Ａ）の化合物は、式（Ｉ）：
【００５８】
【化７】
2015518856.tif 000009
［Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ４〜６ヘテロシクリル、−（ＣＲ’２）１〜３−ＯＲ’および−ＯＲ’から選択され、
ここで、各Ｒ’は、独立に、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり、
各アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、ハロ、ＣＮ、ＮＨ２、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシおよびＣ１〜４ハロアルコキシから選択される最大２つの基で場合により置換されており、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂの一方はＨであり、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂの他方は、ＣＮ、ハロ、アジド、アミノ、−ＯＲ、−Ｏ（ＣＨ２）１〜３ＯＲ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＮＨＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＯＳＯ２Ｒ、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）Ｒ２、ならびにハロ、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシおよびＣ５〜６ヘテロアリールから選択される最大２つの基で場合により置換されているトリアゾリルから選択され、
ここで、各Ｒは、独立に、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ１〜４アルキルスルホニルおよびＣ１〜４アルコキシから選択される最大３つの基で場合により置換されているＣ１〜４アルキルであるか、
あるいは、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、一緒になって、ジアルキルケタールまたは５〜６員の環状ケタール、＝Ｏまたは＝Ｎ−ＯＲ”を形成し、ここで、Ｒ”は、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり、
環Ａは、それぞれ式（Ｉ）に示されている通りに位置するＮを有する、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびチアゾリルから選択され、
環Ａは、ハロ、ＣＮ、ＮＨ２、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシおよびＣ１〜４ハロアルコキシから選択される１または２つの基で場合により置換されている］
を有する、
または薬学的に許容されるその塩である。
【００５９】
下記に挙げる実施形態は、本発明の追加の態様および変形形態を表す。
【００６０】
１．式（Ａ）の化合物
【００６１】
【化８】
2015518856.tif 000010
［式中、
環の内部に描かれている、Ｑを含有する環に結合している基は、いずれも互いにシンであり、環の外部に描かれている、環に結合しているすべての基は、互いにシンであり、
Ｑは、ＣまたはＮであり、
ＱがＣである場合、ＲｑはＨであり、ＱがＮである場合、Ｒｑは存在せず、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ４〜６ヘテロシクリル、−（ＣＲ’２）１〜３−ＯＲ’および−ＯＲ’から選択され、
ここで、各Ｒ’は、独立に、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり、
各アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、ハロ、ＣＮ、ＮＨ２、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシおよびＣ１〜４ハロアルコキシから選択される最大２つの基で場合により置換されており、
Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃおよびＲ１ｄは、Ｈ、ハロ、ＯＲ’、Ｒ’、−（ＣＨ２）１〜２ＯＲ’およびＣＯＮＲ’２からそれぞれ独立に選択され、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂの一方はＨであり、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂの他方は、ＣＮ、ハロ、アジド、アミノ、−ＯＲ、−Ｏ（ＣＨ２）１〜３ＯＲ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＮＨＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＯＳＯ２Ｒ、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）Ｒ２、ならびにハロ、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシおよびＣ５〜６ヘテロアリールから選択される最大２つの基で場合により置換されている１−ピリドニルまたは１−トリアゾリルから選択され、
ここで、各Ｒは、独立に、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ１〜４アルキルスルホニルおよびＣ１〜４アルコキシから選択される最大３つの基で場合により置換されているＣ５〜６ヘテロアリールまたはＣ１〜４アルキルであるか、
あるいは、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、一緒になって、ジアルキルケタールまたは５〜６員の環状ケタール、＝Ｏまたは＝Ｎ−ＯＲ”を形成してよく、ここで、Ｒ”は、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり、
環Ａは、それぞれ式（Ｉ）に示されている通りに位置するＮを有する、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびチアゾリルから選択され、
環Ａは、ハロ、ＣＮ、ＮＨ２、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシおよびＣ１〜４ハロアルコキシから選択される１または２つの基で場合により置換されている］
または薬学的に許容されるその塩。
【００６２】
２．Ｒ１ｂおよびＲ１の両方ではないが一方がＨを表す、実施形態１による式（Ａ）の化合物。
【００６３】
３．Ｒ１ｄがＦである、実施形態１の化合物。
【００６４】
４．Ｒ１ｃがＦである、実施形態１または２の化合物。
【００６５】
５．Ｒ１ｂがＨである、実施形態１〜３のいずれかの化合物。
【００６６】
６．Ｒ１ｂがＨまたはＣＯＮＲ’２である、実施形態１〜３のいずれかの化合物。
【００６７】
７．Ｒ２ｂがＨである、実施形態１〜６のいずれかの化合物。
【００６８】
８．Ｒ２ａが、−ＯＭｅ、−ＳＯ２Ｍｅ、−ＮＨＣＯＯＭｅまたは−Ｏ（ＣＨ２）２−Ｘ［ここで、Ｘは、−ＯＭｅ、ＣＯＯＨ、ＣＮまたは−ＳＯ２Ｍｅである］であるか、あるいはＲ２ａが、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ３〜６シクロアルキルおよびＣ１〜４アルコキシから選択される最大２つの基で場合により置換されている１−トリアゾリル（例えば、１，２，３−トリアゾリル）もしくは１−ピリドニル、または−ＳＯ２Ｍｅである、実施形態１〜７のいずれかの化合物。
【００６９】
９．Ｒ１が、２−ヒドロキシ−２−プロピル、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、シクロプロピル、シクロブチル、１−ヒドロキシシクロブチル、シクロペンチル、テトラヒドロピラニル、４−Ｆ、４−ヒドロキシ−４−テトラヒドロピラニル、４−テトラヒドロピラニルオキシおよび４−テトラヒドロピラニルから選択される、実施形態１〜８のいずれかの化合物。
【００７０】
１０．Ｒ２ｂがＯＭｅである、実施形態１〜６のいずれかの化合物。
【００７１】
１１．式（Ｉ）の化合物：
【００７２】
【化９】
2015518856.tif 000011
［式中、
環の内部に描かれている、Ｑを含有する環に結合している基は、いずれも互いにシンであり、環の外部に描かれている、環に結合しているすべての基は、互いにシンであり、
Ｑは、ＣまたはＮであり、
ＱがＣである場合、ＲｑはＨであり、ＱがＮである場合、Ｒｑは存在せず、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ４〜６ヘテロシクリル、−（ＣＲ’２）１〜３−ＯＲ’および−ＯＲ’から選択され、
ここで、各Ｒ’は、独立に、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり、
各アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、ハロ、ＣＮ、ＮＨ２、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシおよびＣ１〜４ハロアルコキシから選択される最大２つの基で場合により置換されており、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂの一方はＨであり、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂの他方は、ＣＮ、ハロ、アジド、アミノ、−ＯＲ、−Ｏ（ＣＨ２）１〜３ＯＲ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＮＨＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＯＳＯ２Ｒ、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）Ｒ２、ならびにハロ、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシおよびＣ５〜６ヘテロアリールから選択される最大２つの基で場合により置換されているＮ−ピリドニルまたは１−トリアゾリルから選択され、
ここで、各Ｒは、独立に、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ１〜４アルキルスルホニルおよびＣ１〜４アルコキシから選択される最大３つの基で場合により置換されているＣ５〜６ヘテロアリールまたはＣ１〜４アルキルであるか、
あるいは、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、一緒になって、ジアルキルケタールまたは５〜６員の環状ケタール、＝Ｏまたは＝Ｎ−ＯＲ”を形成してよく、ここで、Ｒ”は、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり、
環Ａは、それぞれ式（Ｉ）に示されている通りに位置するＮを有する、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびチアゾリルから選択され、
環Ａは、ハロ、ＣＮ、ＮＨ２、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシおよびＣ１〜４ハロアルコキシから選択される１または２つの基で場合により置換されている］
または薬学的に許容されるその塩である、実施形態１の化合物。
【００７３】
１２．Ｒ２ａがＨである、実施形態１１の化合物。
【００７４】
１３．Ｒ２ｂがＨである、実施形態１１の化合物。
【００７５】
１４．Ｒ２ａが−ＮＨＣＯＯＭｅである、実施形態１１または１３の化合物。
【００７６】
１５．Ｒ２ａが−Ｏ（ＣＨ２）２−ＣＮである、実施形態１１または１３の化合物。
【００７７】
１６．Ｒ２ａが−Ｏ（ＣＨ２）２−ＳＯ２Ｍｅである、実施形態１１または１３の化合物。
【００７８】
１７．Ｒ２ａが−ＯＭｅである、実施形態１１または１３の化合物。
【００７９】
１８．Ｒ２ａが−ＳＯ２Ｍｅである、実施形態１１または１３の化合物。
【００８０】
１９．Ｒ２ｂが−ＯＭｅである、実施形態１１または１２の化合物。
【００８１】
２０．Ｒ２ａおよびＲ２ｂが、一緒になって、＝Ｏまたは＝Ｎ−ＯＲ”を形成し、ここで、Ｒ”は、ＨまたはＣ１〜４アルキルである、実施形態１１の化合物。
【００８２】
２１．Ｒ１が、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、２−ヒドロキシ−２−プロピル、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、シクロプロピル、シクロブチル、１−ヒドロキシシクロブチル、シクロペンチル、テトラヒドロフラニル、４−フルオロ−４−テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオピランおよび４−テトラヒドロチオピラン−１，１−ジオキシドから選択される、実施形態１１〜２０のいずれかの化合物。
【００８３】
２２．Ｒ１が、Ｈ、Ｍｅ、テトラヒドロピラン、メトキシメチルおよびエトキシメチルから選択される、実施形態２１の化合物。
【００８４】
２３．環Ａがピリジンであり、Ｆまたはアミノで場合により置換されている、前記実施形態のいずれか１つの化合物。
【００８５】
２４．環Ａが、アミノで場合により置換されているチアゾリルである、実施形態１１〜２１のいずれか１つの化合物。
【００８６】
２５．Ｒ２ａが、−ＯＲ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＲ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２Ｒ、−ＣＮ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ、Ｎ３、ＮＨ２、Ｆ、−ＮＨＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、非置換トリアゾール、およびＭｅ、エチル、シクロプロピル、ヒドロキシメチル、Ｃ２〜４アルケニルまたはチエニルで置換されているトリアゾールからなる群から選択され、
ここで、各Ｒは、メチル、エチルまたはイソプロピルである、実施形態１１〜２４のいずれかの化合物。
【００８７】
２６．Ｒ２ｂが、−ＯＲ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＲ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２Ｒ、−ＣＮ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ、Ｎ３、ＮＨ２、Ｆ、−ＮＨＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、非置換トリアゾール、およびＭｅ、エチル、シクロプロピル、ヒドロキシメチル、Ｃ２〜４アルケニルまたはチエニルで置換されているトリアゾールからなる群から選択され、
ここで、各Ｒは、メチル、エチルまたはイソプロピルである、実施形態１１〜２４のいずれか１つの化合物。
【００８８】
２７．Ｒ２ａが、−ＳＯ２Ｍｅ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、１，２，４−トリアゾール−１−イル、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２Ｒ、−ＣＮまたは−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＭｅである、実施形態１１の化合物。
【００８９】
２８．Ｒ２ｂが、−ＯＭｅ、−ＣＮ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、１，２，４−トリアゾール−１−イル、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２Ｒ、−ＣＮまたは−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＭｅである、実施形態１２の化合物。
【００９０】
２９．ＱがＣである、前記実施形態のいずれかの化合物。
【００９１】
３０．ＱがＮである、実施形態１〜２８のいずれかの化合物。
【００９２】
３１．光学活性であり、少なくとも１つのＰｉｍキナーゼに対してその反対のエナンチオマーよりも低いＩＣ−５０を有する、前記実施形態のいずれかの化合物。
【００９３】
３２．少なくとも１つのＰｉｍキナーゼがＰｉｍ２キナーゼである、実施形態３１の化合物。
【００９４】
３３．式ＩＩａまたはＩＩｂの光学活性化合物：
【００９５】
【化１０】
2015518856.tif 000012
［式中、ＹはＨまたはＦであり、ＺはＨまたはＮＨ２である］
である、実施形態１１〜３２のいずれか１つの化合物。
【００９６】
３４．式ＩＩＩａまたはＩＩＩｂの光学活性化合物：
【００９７】
【化１１】
2015518856.tif 000013
［式中、ＹはＨまたはＦであり、ＺはＨまたはＮＨ２である］
である、実施形態１１〜３２のいずれか１つの化合物。
【００９８】
３５．式ＩＩａの化合物である、実施形態３３の化合物。
【００９９】
３６．式ＩＩｂの化合物である、実施形態３３の化合物。
【０１００】
３７．式ＩＩａの化合物である、実施形態３４の化合物。
【０１０１】
３８．式ＩＩｂの化合物である、実施形態３４の化合物。
【０１０２】
３９．表１および表２中の化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩からなる群から選択される化合物。
【０１０３】
４０．少なくとも１つの薬学的に許容される添加剤と混合された、実施形態１〜３９のいずれかの化合物を含む、医薬組成物。
【０１０４】
４１．がんの治療のための追加の作用剤をさらに含む、実施形態４０の医薬組成物。
【０１０５】
４２．追加の治療剤が、ＭＥＫ阻害剤、イリノテカン、トポテカン、ゲムシタビン、５−フルオロウラシル、シタラビン、ダウノルビシン、ＰＩ３キナーゼ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ＤＮＡ合成阻害剤、ロイコボリン、カルボプラチン、シスプラチン、タキサン、テザシタビン、シクロホスファミド、ビンカアルカロイド類、イマチニブ、アントラサイクリン類、リツキシマブ、レナリドマイド、ボルテゾミブおよびトラスツズマブから選択される、実施形態４１の医薬組成物。
【０１０６】
４３．モロニーのプロウイルス組み込みキナーゼ（ＰＩＭキナーゼ）活性の阻害剤に応答する状態の治療において使用するための、実施形態１〜３９のいずれかの化合物。
【０１０７】
４４．状態ががんである、実施形態４３による化合物。
【０１０８】
４５．がんが、肺、膵臓、甲状腺、卵巣、膀胱、乳房、前立腺または結腸の癌腫、黒色腫、骨髄性白血病、多発性骨髄腫、赤白血病、絨毛結腸腺腫、および骨肉腫から選択される、実施形態４４による化合物。
【０１０９】
４６．状態が自己免疫障害である、実施形態４５の化合物。
【０１１０】
４７．ＰＩＭキナーゼによって媒介される疾患または状態を治療する方法であって、それを必要としている対象に、治療有効量の実施形態１〜３９のいずれか１つによる化合物または薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む方法。
【０１１１】
４８．疾患が、肺、膵臓、甲状腺、卵巣、膀胱、乳房、前立腺または結腸の癌腫、黒色腫、骨髄性白血病、多発性骨髄腫、赤白血病、絨毛結腸腺腫、および骨肉腫から選択される、あるいは疾患が自己免疫障害である、実施形態４７の方法。
【０１１２】
４９．疾患が自己免疫障害である、実施形態４８の方法。
【０１１３】
５０．自己免疫障害が、クローン病、炎症性腸疾患、関節リウマチおよび慢性炎症性疾患から選択される、実施形態４９の方法。
【０１１４】
いくつかの実施形態において、Ａｒのための少なくとも１つの置換基は、Ｆ、Ｃｌ、ＮＨ２、Ｍｅ、Ｅｔ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＣＮ、ＣＦ３、ＳＭｅ、ＳＯＭｅ、ＳＯ２Ｍｅ、−ＣＯＯＭｅ、−Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、−Ｃ（Ｍｅ）２−ＯＨ、ＭｅＯＣＨ２−、ＨＯＣＨ２−、ヒドロキシエチル、ヒドロキシエトキシ、メトキシエチル、メトキシエトキシ、オキセタニル（例えば、３−オキセタニル）、イソプロポキシ、テトラヒドロピラニルオキシ（例えば、４−テトラヒドロピラニルオキシ）、シクロプロピルおよびＣＮから選択される。Ａｒのための少なくとも１つの置換基は、好ましくは、Ｍｅ、Ｆ、ＮＨ２、ＯＭｅ、ＭｅＯＣＨ２−、ＨＯＣＨ２−、ヒドロキシエチル、ヒドロキシエトキシ、メトキシエチル、メトキシエトキシおよびＣＮから選択される。
【０１１５】
これらの化合物をラセミ形態で使用してよく、または個々のエナンチオマーを使用してよく、またはエナンチオマーの混合物を使用してよい。各エナンチオマーを使用してよく、好ましくは、使用される化合物は、Ｐｉｍ阻害剤としてより大きい活性を有するエナンチオマーである。
【０１１６】
これらの化合物中のシクロヘキシルまたはピペリジン環は、３つの非水素置換基を有するが、その式Ｉ中のピリジニル環との結合は重視しない。本発明は、有利な生物学的活性を提供するための、置換基の新規組合せおよびシクロヘキシルまたはピペリジニル（piperidineyl）環上でのそれらの相対立体化学的配向を提供する。好ましい化合物によって提供される利点は、クリアランスおよび代謝特性改善に基づく時間依存性Ｃｙｐ阻害の低減または薬物動態の優位性による、薬物−薬物相互作用の低減を包含する。
【０１１７】
特許請求されている発明の１つの好ましい実施形態において、化合物は、式ＩＩｃまたはＩＩｄ
【０１１８】
【化１２】
2015518856.tif 000014
［式中、ＹはＨまたはＦであり、Ｚ２はＨまたはＮＨ２である］のものである。これらの化合物において、Ｒ２ａは、好ましくは、−ＯＲ、−Ｏ（ＣＨ２）１〜３ＯＲ、−ＳＯ２Ｒまたは−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲであり、ここで、各Ｒは、独立に、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ１〜４アルキルスルホニルまたはＣ１〜４アルコキシで場合により置換されているＣ１〜４アルキルであり、Ｒ２ｂはＨである。いくつかのそのような実施形態において、Ｒ２ａは、好ましくは、−ＯＲ、−Ｏ（ＣＨ２）１〜３ＯＲまたは−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲであり、ここで、各Ｒは、独立に、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ１〜４アルキルスルホニルまたはＣ１〜４アルコキシで場合により置換されているＣ１〜４アルキルであり、Ｒ２ｂはＨである。いくつかの好ましい実施形態において、Ｒ２ａはＯＭｅである。これらの化合物において、Ｒ１は、Ｈ、Ｍｅ、４−テトラヒドロピラニルまたは２−ヒドロキシ−２−プロピルであってよい。具体的な実施形態において、Ｒ２ａは、−ＯＭｅ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、または−ＯＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２Ｍｅまたは−ＮＨＣＯＯＭｅ、または−Ｎ（Ｍｅ）ＣＯＯＭｅである。好ましくは、Ｒ２ｂがＨである場合、Ｒ１はＨではない。
【０１１９】
別の実施形態において、化合物は、式ＩＩｅまたはＩＩｆ：
【０１２０】
【化１３】
2015518856.tif 000015
［式中、ＹはＨまたはＦであり、Ｚ２はＨまたはＮＨ２である］のものである。これらの化合物において、Ｒ２ａは、好ましくは、−ＯＲ、−Ｏ（ＣＨ２）１〜３ＯＲ、−ＳＯ２Ｒまたは−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲであり、ここで、各Ｒは、独立に、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ１〜４アルキルスルホニルまたはＣ１〜４アルコキシで場合により置換されているＣ１〜４アルキルであり、Ｒ２ｂはＨである。いくつかのそのような実施形態において、Ｒ２ａは、−ＯＲ、−Ｏ（ＣＨ２）１〜３ＯＲまたは−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲであり、ここで、各Ｒは、独立に、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ１〜４アルキルスルホニルまたはＣ１〜４アルコキシで場合により置換されているＣ１〜４アルキルであり、Ｒ２ｂはＨである。いくつかの好ましい実施形態において、Ｒ２ａはＯＭｅである。これらの化合物において、Ｒ１は、Ｈ、Ｍｅ、４−テトラヒドロピラニルまたは２−ヒドロキシ−２−プロピルであってよい。具体的な実施形態において、Ｒ２ａは、−ＯＭｅ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、または−ＯＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２Ｍｅまたは−ＮＨＣＯＯＭｅ、または−Ｎ（Ｍｅ）ＣＯＯＭｅである。好ましくは、Ｒ２ｂがＨである場合、Ｒ１はＨではない。
【０１２１】
表１および２中の種のそれぞれは、本発明の好ましい実施形態である。
【０１２２】
本発明の目的のために、治療有効用量は、概して、例えば、毎日体重１ｋｇにつき０．００１から１０００ｍｇまで、典型的には１日当たり体重１ｋｇにつき０．０１から１０ｍｇ、より好ましくは毎日体重１ｋｇにつき０．１から３０ｍｇまでの量であってよい単回または分割用量で宿主に投与される、総日用量となる。概して、ヒト対象には、１から４０００ｍｇ、または５から３０００まで、または１０から２０００ｍｇまで、または１００から２０００ｍｇまでの１日投薬量が予想される。投薬量単位組成物は、日用量を構成するために、そのようなその約量を含有し得る。
【０１２３】
本発明の化合物は、従来の非毒性の薬学的に許容される担体、アジュバントおよびビヒクルを要望に応じて含有する投薬量単位製剤で、経口で、非経口的に、舌下に、エアゾール化もしくは吸入噴霧によって、直腸内に、または局所的に投与され得る。局所投与は、経皮パッチまたはイオントフォレーシス（ionophoresis）デバイス等の経皮投与の使用を伴ってもよい。非経口という用語は、本明細書において使用される場合、皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射または注入技術を包含する。
【０１２４】
注射用調製物、例えば滅菌注射用水溶液または油脂性懸濁液は、公知の技術に従い、好適な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して、製剤化され得る。滅菌注射用調製物は、例えば、１，３−プロパンジオール中の溶液等、非毒性の非経口的に許容される賦形剤または溶媒中の滅菌注射溶液または懸濁液であってもよい。許容されるビヒクルおよび溶媒のうちで用いられ得るのは、水、リンゲル液および等張塩化ナトリウム溶液である。加えて、滅菌固定油が溶媒または懸濁化媒質として慣習的に用いられる。この目的のために、合成モノまたはジグリセリドを包含するあらゆる無刺激性固定油を用いることができる。加えて、オレイン酸等の脂肪酸も注射液の調製において使用が見出されている。
【０１２５】
薬物の経直腸投与のための坐剤は、薬物を、常温では固体であるが直腸温では液体であり、したがって直腸内で融解して薬物を放出する、ココアバターおよびポリエチレングリコール等の好適な非刺激性の添加剤と混ぜることによって調製することができる。
【０１２６】
経口投与用の固体剤形は、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤および顆粒剤を包含し得る。そのような固体剤形において、活性化合物は、スクロース  ラクトースまたはデンプン等の少なくとも１つの不活性賦形剤と混合してよい。そのような剤形は、通常の慣行のように、不活性賦形剤以外の追加の物質、例えばステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤も含み得る。カプセル剤、錠剤および丸剤の事例において、剤形は緩衝剤も含み得る。錠剤および丸剤は、腸溶コーティングを用いてさらに調製され得る。
【０１２７】
経口投与用の液体剤形は、水等の当技術分野において一般に使用される不活性賦形剤を含有する、薬学的に許容される乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤を包含し得る。そのような組成物は、湿潤剤、乳化および懸濁化剤、シクロデキストリン、ならびに甘味、香味および着香剤等のアジュバントも含み得る。
【０１２８】
本発明の化合物は、リポソームの形態で投与されてもよい。当技術分野において公知の通り、リポソームは概してリン脂質または他の脂質物質に由来する。リポソームは、単膜または多重膜の水和液晶によって形成され、水性媒質中に分散される。リポソームを形成することができる任意の非毒性の、生理学的に許容され、かつ代謝可能な脂質を使用してよい。リポソーム形態の本組成物は、本発明の化合物に加えて、安定剤、保存剤、添加剤等を含有し得る。好ましい脂質は、天然および合成両方のリン脂質およびホスファチジルコリン（レシチン）である。リポソームを形成するための方法は、当技術分野において公知である。例えば、Prescott編、Methods in Cell Biology、第XIV巻、Academic Press、New York、N.W.、33頁および以下（1976）を参照されたい。
【０１２９】
本発明の化合物は唯一の活性医薬剤として投与され得るが、がんの治療において使用される１つまたは複数の他の作用剤と組み合わせて使用してもよい。本発明の化合物は、公知の治療剤および抗がん剤と組み合わせても有用であり、現在開示されている化合物と他の抗がんまたは化学療法剤との組合せは、本発明の範囲内である。そのような作用剤の例は、Cancer Principles and Practice of Oncology、V. T. DevitaおよびS. Hellman （編集）、第6版（2001年2月15日）、Lippincott Williams & Wilkins Publishersにおいて見ることができる。当業者であれば、関与する薬物およびがんの特定の特徴に基づいて、作用剤のいずれの組合せが有用であるかを識別することができるであろう。そのような抗がん剤は、下記を包含するがこれらに限定されない：ＭＥＫ阻害剤、エストロゲン受容体モジュレーター、アンドロゲン受容体モジュレーター、レチノイド受容体モジュレーター、細胞毒性／細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤および他の血管新生阻害剤、細胞増殖および生存シグナル伝達の阻害剤、アポトーシス誘発剤、ならびに細胞周期チェックポイントを妨げる作用剤。本発明の化合物は、放射線療法と共投与する場合にも有用である。
【０１３０】
したがって、本発明の一実施形態において、本発明の化合物は、例えば、エストロゲン受容体モジュレーター、アンドロゲン受容体モジュレーター、レチノイド受容体モジュレーター、細胞毒性剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤および他の血管新生阻害剤を包含する公知の治療または抗がん剤と組み合わせても使用される。
【０１３１】
本発明のある特定の現在好ましい実施形態において、がんの治療のために本発明の化合物と組み合わせて有用な代表的な治療剤は、例えば、ＭＥＫ阻害剤、イリノテカン、トポテカン、ゲムシタビン、５−フルオロウラシル、シタラビン、ダウノルビシン、ＰＩ３キナーゼ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ＤＮＡ合成阻害剤、ロイコボリン  カルボプラチン、シスプラチン、タキサン、テザシタビン、シクロホスファミド、ビンカアルカロイド類、イマチニブ（グリベック）、アントラサイクリン類、リツキシマブ、トラスツズマブ、レブリミド、ベルケイド、デキサメタゾン、ダウノルビシン、シタラビン（cytaribine）、クロファラビン、マイロターグ、レナリドマイド、ボルテゾミブ、および、標的化治療薬（therapuetics）を包含する他のがん化学療法剤を包含する。
【０１３２】
本発明の化合物と組み合わせて用いられる上記の化合物は、参照により本明細書に組み込まれるPhysicians’ Desk Reference (PDR) 第47版（1993）において指示されている治療量、あるいは、当業者に公知であるような、または追加の治療剤の薬物のラベル等の処方材料で提供されるような治療上有用な量で使用されることになる。
【０１３３】
本発明の化合物および他の抗がん剤は、推奨最大臨床投薬量で、またはそれより低い用量で投与され得る。本発明の組成物中における活性化合物の投薬量レベルは、投与経路、疾患の重症度および患者の応答に応じて、所望の治療応答を取得するように変動し得る。組合せは、別個の組成物として、または両方の作用剤を含有する単一剤形として投与され得る。組合せとして投与される場合、治療剤は別個の組成物として製剤化され得、同時もしくは異なる時に与えられ、または治療剤は、単一組成物として与えられてよい。
【０１３４】
一実施形態において、本発明は、ヒトまたは動物対象において、Ｐｉｍ１、Ｐｉｍ２またはＰｉｍ３を阻害する方法を提供する。該方法は、有効量の、式ＩまたはＩＩの化合物の実施形態のいずれかの化合物または薬学的に許容されるその塩を、それを必要としている対象に投与するステップを包含する。
【０１３５】
本発明は、例証として提供され、本発明の限定を意図されていない、下記の実施例を参照することにより、より容易に理解されるであろう。
【０１３６】
合成方法
本発明の化合物は、当業者に公知の手順によって取得することができる。スキーム１に示されている通り、５−アルキル，４−ヒドロキシ，３−アミノピペリジンを調製し、修飾して、５−アルキル，４−置換，３−アミノピペリジニルピリジンアミドＶＩを次の通りに産出することができる。ガーナーアルデヒドと（Ｒ）−４−ベンジル−３−プロピオニルオキサゾリジン−２−オンとの反応、続いて得られたアルコールのＴＢＳ保護により、化合物Ｉを生じさせる。オキサゾリジノンの還元、続いてアジド基の導入により、中間体ＩＩを産出する。酸性条件下での脱保護により、対応するアミノアルコールを露出させ、Ｂｏｃ基による保護、続いて第一級アルコールのメシル化により、中間体ＩＩＩを産出する。アジドの還元によりピペリジンの形成を生じさせ、これをその後４−クロロ−３−ニトロピリジンと反応させ、ニトロ還元の後、ピリジルアニリンＩＶが取得される。アニリンＩＶをヘテロ環式酸とカップリングさせてよく、シリル基脱保護（Ｖａ）およびヒドロキシルの修飾（メシル酸塩としての活性化、置換（displacement）および置換された基（displaced group）の潜在的にさらなる修飾）ならびにＢｏｃ脱保護の後、標的アミドＶＩを生じさせることができる。代替として、アニリンＩＶをＢｏｃ保護し、シリル脱保護（Ｖｂ）し、ヒドロキシル位置で修飾してよく、アニリンＢｏｃ脱保護（Ｖｃ）、アミドカップリングおよびＢｏｃ脱保護の後に、５−アルキル，４−置換，３−アミノピペリジニルピリジンアミドＶＩを取得することができる。
【０１３７】
【化１４】
2015518856.tif 000016
【０１３８】
スキーム２において、四置換アミノシクロヘキシルピリジルアミドＸを調製するための合成方法が描かれている。メチルシクロヘキサンジオンは、モノトリフラートを介して対応するシクロヘキセノンボロネート（cyclohexenoneboronate）エステルに変換することができ、これに、４−クロロ，３−ニトロピリジンを用いるパラジウム媒介性炭素結合形成を受けさせて、ニトロピリジン置換シクロヘキセノンＶＩＩを産出することができる。ケトン還元、続いて脱水により、シクロヘキサジエンを産出し、エポキシ化（ブロモヒドリン形成およびＨＢｒ脱離を介する）、アジドエポキシド開環、アジド還元およびアミンＢｏｃ保護により、シクロヘキセニルＢｏｃアミノアルコールニトロピリジル化合物ＶＩＩＩを産出する。ニトロピリジルＶＩＩＩは、アルコール保護ならびにアルケンおよびニトロ還元によって、トランス保護アミノヒドロキシアニリンＩＸａに変換することができる。代替として、ニトロピリジルＶＩＩＩのアルコール部分を、メシル化、環化、Ｂｏｃ保護および水素化シーケンスによって反転させて、すべてシス置換されたシクロヘキシルピリジルアニリンＩＸｂを提供することができ、ここで、シスヒドロキシは環状カルバミン酸塩の形態で保護されている。本発明の置換ピペリジン化合物の調製についてスキーム１において上記に記載した通り、シクロヘキシルピリジルアニリンＩＸａまたはＩＸｂとヘテロ環式酸とのアミドカップリングならびにその後のヒドロキシルおよびアミン脱保護により、本発明の置換シクロヘキシル化合物ＸａおよびＸｂを調製することができる。
【０１３９】
【化１５】
2015518856.tif 000017
【０１４０】
スキーム３において、四置換アミノシクロヘキシルピリジルアミドＸを調製するための追加の合成方法が描かれており、ここで、シクロヘキシル系は、アニリンとヘテロ環式酸とのカップリングの前に修飾される。例えば、アニリンＩＸａをＢｏｃ保護し、アセチル脱保護し、ヒドロキシル位置で修飾してよく、正味のアニリンＢｏｃ脱保護、アミドカップリングおよびＢｏｃ脱保護の後に、置換アミノシクロヘキシルピリジルアミドＸａを取得することができる。代替的な様式において、シクロヘキセニルＢｏｃアミノアルコールニトロピリジル化合物ＶＩＩＩをヒドロキシル位置で修飾してよく、アルケンおよびニトロ還元、アミドカップリングならびにＢｏｃ脱保護の後に、置換アミノシクロヘキシルピリジルアミドＸｃを取得することができる。加えて、ＶＩＩＩのヒドロキシル基を、メシル化、分子内環化、Ｂｏｃ保護および環式カルバミン酸塩開環によって反転させて、アルコールを産出することができ、上記に記載した処理の後、置換アミノシクロヘキシルピリジルアミドＸｄを産出することができる。スキーム１〜３において描かれているシーケンスについて、脂肪族アミンは最初はＢｏｃ誘導体として保護されている。当業者であれば予測するであろう通り、代替的な保護基、ならびにその後のアミンおよびヒドロキシ部分のための脱保護条件を利用してよい。
【０１４１】
【化１６】
2015518856.tif 000018
【０１４２】
本発明の化合物ＶＩ、Ｘａ〜Ｘｄに組み込まれ得るヘテロ環式酸への代表的な経路が、スキーム４において描かれている。５−メトキシ，１，３ジフルオロベンゼンのリチオ化および２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランとの反応により、ボロネート（boranate）エステルを生じさせ、ブロモフルオロピコリン酸エステルとの鈴木カップリングおよびその後のエステル加水分解により、フルオロピコリン酸ＸＩを産出する。
【０１４３】
【化１７】
2015518856.tif 000019
【実施例】
【０１４４】
この後の実施例を参照すると、好ましい実施形態の化合物は、本明細書に記載されている方法、または当技術分野において公知である他の方法を使用して合成された。
【０１４５】
化合物および／または中間体は、２６９５分離モジュール（Ｍｉｌｆｏｒｄ、ＭＡ）を用いるＷａｔｅｒｓミレニアム（Millenium）クロマトグラフィーシステムを使用して、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって特徴付けた。分析カラムは、Ａｌｌｔｅｃｈ（Ｄｅｅｒｆｉｅｌｄ、ＩＬ）製の逆相Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘルナ（Luna）Ｃ１８−５μ、４．６×５０ｍｍであった。通常、５％アセトニトリル／９５％水から出発し、１０分間にわたって１００％アセトニトリルまで進行する、勾配溶離（流量２．５ｍＬ／分）を使用した。すべての溶媒は、０．１％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を含有するものであった。化合物は、２２０または２５４ｎｍのいずれかの紫外光（ＵＶ）吸収によって検出した。ＨＰＬＣ溶媒は、Ｂｕｒｄｉｃｋ  ａｎｄ  Ｊａｃｋｓｏｎ（Ｍｕｓｋｅｇａｎ、ＭＩ）またはＦｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ、ＰＡ）製であった。
【０１４６】
いくつかの場合において、純度は、例えば、ベーカー−フレックス（Baker-Flex）シリカゲル１Ｂ２−Ｆ軟質シート等のガラスまたはプラスチック裏打ちシリカゲルプレートを使用する薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によって評価した。ＴＬＣ結果は、紫外光下で視覚的に、または周知のヨウ素蒸気および他の種々の染色技術を用いて容易に検出された。
【０１４７】
質量分光分析は、３つのＬＣＭＳ機器の１つで実施した：Ｗａｔｅｒｓシステム（アライアンス（Alliance）ＨＴ  ＨＰＬＣおよびマイクロマス（Micromass）ＺＱ質量分析計；カラム：エクリプス（Eclipse）ＸＤＢ−Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ；勾配：４分間にわたって、０．０５％ＴＦＡを加えた水中５〜９５％（または３５〜９５％、または６５〜９５％または９５〜９５％）アセトニトリル；流速０．８ｍＬ／分；分子量範囲２００〜１５００；コーン電圧２０Ｖ；カラム温度４０℃）、別のＷａｔｅｒｓシステム（アクイティ（ACQUITY）ＵＰＬＣシステムおよびＺＱ  ２０００システム；カラム：アクイティＵＰＬＣ  ＨＳＳ−Ｃ１８、１．８ｕｍ、２．１×５０ｍｍ；勾配：１．３分間にわたって、０．０５％ＴＦＡを加えた水中５〜９５％（または３５〜９５％、または６５〜９５％または９５〜９５％）アセトニトリル；流速１．２ｍＬ／分；分子量範囲１５０〜８５０；コーン電圧２０Ｖ；カラム温度５０℃）またはＨｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄシステム（シリーズ１１００ＨＰＬＣ；カラム：エクリプスＸＤＢ−Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ；勾配：４分間にわたって、０．０５％ＴＦＡを加えた水中５〜９５％アセトニトリル；流速０．８ｍＬ／分；分子量範囲１５０〜８５０；コーン電圧５０Ｖ；カラム温度３０℃）。すべての質量は、プロトン化した親イオンのものとして報告した。
【０１４８】
核磁気共鳴（ＮＭＲ）分析は、Ｖａｒｉａｎ４００ＭＨｚ  ＮＭＲ（Ｐａｌｏ  Ａｌｔｏ、ＣＡ）を用い、化合物のいくつかについて実施した。スペクトル基準は、ＴＭＳまたは溶媒の公知の化学シフトのいずれかであった。
【０１４９】
分取分離は、フラッシュ（Flash）４０クロマトグラフィーシステムおよびＫＰ−Ｓｉｌ、６０Ａ（Ｂｉｏｔａｇｅ、Ｃｈａｒｌｏｔｔｅｓｖｉｌｌｅ、ＶＡ）を使用して、またはＩＳＣＯもしくはＡｎａｌｏｇｉｘ精製システムでシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）充填材料を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって、またはＷａｔｅｒｓ２７６７サンプルマネージャー、Ｃ−１８逆相カラム、３０×５０ｍｍ、流量７５ｍＬ／分を使用するＨＰＬＣによって行った。シリカゲルカラムクロマトグラフィーのためのフラッシュ４０  Ｂｉｏｔａｇｅ、ＩＳＣＯまたはＡｎａｌｏｇｉｘシステムに用いた典型的な溶媒は、ジクロロメタン、メタノール、酢酸エチル、ヘキサン、ｎ−ヘプタン、アセトン、アンモニア（または水酸化アンモニウム）水溶液およびトリエチルアミンであった。逆相ＨＰＬＣに用いられる典型的な溶媒は、０．１％トリフルオロ酢酸を加えた種々の濃度のアセトニトリルおよび水である。
【０１５０】
エナンチオマー混合物のキラル分離は、下記の分析および調製の一般的方法によって実施した。
【０１５１】
キラルＳＦＣ−分析方法：キラル化合物を、Ｗａｔｅｒｓ超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）で分離した。分離には、４０℃の温度、５ｍＬ／分の流速で、アイソクラティック法を使用するキラルパック（Chiralpak）ＡＤ（ＡＳ、ＯＤ、ＯＪ、ＩＣまたはＩＡ）４．６×１００ｍｍカラムを使用した。移動相は、１５％ＭｅＯＨ（またはＥｔＯＨまたはＩＰＡまたは０．１％ジエチルアミンを加えたもの）：８５％ＣＯ２であった。検出波長は２２０ｎｍ（または２５０ｎｍまたはダイオードアレイ）であった。
【０１５２】
キラルＳＦＣ−精製方法：キラル化合物を、Ｗａｔｅｒｓ超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）で分離した。分離には、４０Ｃの温度、１００ｍＬ／分の流速で、アイソクラティック法を使用するキラルパックＡＤ（ＡＳ、ＯＤ、ＯＪ、ＩＣまたはＩＡ）２１×２５０ｍｍカラムを使用した。移動相は、１５％ＭｅＯＨ（またはＥｔＯＨまたはＩＰＡまたは０．１％ジエチルアミンを加えたもの）：８５％ＣＯ２であった。検出波長は２２０ｎｍ（または２５０ｎｍまたはダイオードアレイ）であった。
【０１５３】
キラルＨＰＬＣ−分析方法：キラル化合物を、Ｗａｔｅｒｓ２６９５ＨＰＬＣシステムで分離した。分離には、室温、１ｍＬ／分の流速で、アイソクラティック法を使用するキラルパックＡＤ（ＡＳ、ＯＤ、ＯＪ、ＩＣまたはＩＡ）４．６×１００ｍｍカラムを使用した。移動相は、１５％ＥｔＯＨ（またはＩＰＡまたは０．１％ジエチルアミンを加えたもの）：８５％ヘプタンであった。検出波長は、２２０ｎｍ（または２５０ｎｍまたはダイオードアレイ）であった。
【０１５４】
キラルＨＰＬＣ−精製方法：キラル化合物を、Ｗａｔｅｒｓ２７６７ＨＰＬＣシステムで分離した。分離には、室温、２０（または１０〜１５）ｍＬ／分の流速で、アイソクラティック法を使用するキラルパックＡＤ（ＡＳ、ＯＤ、ＯＪ、ＩＣまたはＩＡ）２１×２５０ｍｍカラムを使用した。移動相は、１５％ＥｔＯＨ（またはＩＰＡまたは０．１％ジエチルアミンを加えたもの）：８５％ヘプタンであった。検出波長は、２２０ｎｍ（または２５０ｎｍまたはダイオードアレイ）であった。
【０１５５】
好ましい実施形態による有機化合物は、互変異性の現象を呈し得ることを理解すべきである。本明細書内の化学構造は、考えられる互変異性形態の１つを表し得るにすぎないため、好ましい実施形態は、描かれている構造の任意の互変異性形態を網羅することを理解すべきである。
【０１５６】
本発明は、例証のために本明細書において明記されている実施形態に限定されず、上記の開示の範囲内に収まるものとしてそのような形態すべてを内包することが理解される。
【０１５７】
以下の実施例および本願全体を通して、下記の略号は下記の意味を有する。定義されていなければ、用語はそれらの一般に認められている意味を有する。
【０１５８】
【表１】
2015518856.tif 000020
2015518856.tif 000021
【０１５９】
実施例
６−ブロモ−５−フルオロピコリン酸の合成
【０１６０】
【化１８】
2015518856.tif 000022
Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）中の２−ブロモ−３−フルオロ−６−メチルピリジン（１．０当量）に、過マンガン酸カリウム（１．０当量）を添加した。溶液を１００℃で５時間加熱し、この時点でさらなる過マンガン酸カリウム（１．０当量）を添加した。追加で４８時間加熱した後、材料をセライト（４ｃｍ×２インチ）に通して濾過し、Ｈ２Ｏ（１５０ｍＬ）ですすいだ。合わせた水性物を１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ＝４に酸性化し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出し、ＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、６−ブロモ−５−フルオロピコリン酸（１７％）を白色固体として産出した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２２１．９（ＭＨ＋）；ＬＣ  保持時間＝２．０５分。
【０１６１】
メチル６−ブロモ−５−フルオロピコリネートの合成
【０１６２】
【化１９】
2015518856.tif 000023
メタノール（０．２Ｍ）中の６−ブロモ−５−フルオロピコリン酸（１．０当量）の溶液に、Ｈ２ＳＯ４（４．２当量）を添加し、反応物を室温で２時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳによってモニターしながら反応の完了時に、反応物を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でゆっくりクエンチした。反応物を分液漏斗に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、メチル６−ブロモ−５−フルオロピコリネートを白色固体（＞９９％）として提供した。ＬＣ／ＭＳ＝２３３．９／２３５．９（Ｍ＋Ｈ）、保持時間＝０．６９分。
【０１６３】
方法１
メチル６−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−５−フルオロピコリネートの合成
【０１６４】
【化２０】
2015518856.tif 000024
ＴＨＦおよび水（１０：１、０．１Ｍ）中のメチル６−ブロモ−５−フルオロピコリネート（１．０当量）の溶液に、２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニルボロン酸（２．５当量）およびフッ化カリウム（３．３当量）を添加した。反応物を窒素で脱気し、次いでＰｄ２（ｄｂａ）３（０．２５当量）およびトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（０．５当量）を添加し、反応物を８０℃に１時間加熱した。ＬＣ／ＭＳ分析は、出発材料から生成物への完全変換を指示した。反応物を室温に冷却し、次いで真空で濃縮し、シリカゲルと縮合させた。粗生成物を、酢酸エチルおよびヘキサン（０％から３０％酢酸エチル）で溶離するＩＳＣＯフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、メチル６−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−５−フルオロピコリネートを白色固体として８５％収率で提供した。ＬＣ／ＭＳ＝２９８．０（Ｍ＋Ｈ）、保持時間＝０．８９分。
【０１６５】
方法２
６−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−５−フルオロピコリン酸の合成
【０１６６】
【化２１】
2015518856.tif 000025
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（２：１、０．０９Ｍ）中のメチル６−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−５−フルオロピコリネート（１．０当量）の溶液に、ＬｉＯＨ（１．５当量）を添加し、反応物を室温で１時間撹拌した。溶液を１Ｎ  ＨＣｌでクエンチし、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、６−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−５−フルオロピコリン酸を８４％収率で得た。ＬＣ／ＭＳ＝２８４．１（Ｍ＋Ｈ）、保持時間＝０．７６分。
【０１６７】
方法３
２−（２，６−ジフルオロ−４−メチルフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランの合成
【０１６８】
【化２２】
2015518856.tif 000026
Ｎ２雰囲気下、−７８℃の乾燥ＴＨＦ（０．２Ｍ）中の１，３−ジフルオロ−５−メチルベンゼン（１．０当量）の溶液に、内部温度を−６５℃未満に保ちながら、ｎ−ブチルリチウム（１当量、ヘキサン中１．６Ｍ）をゆっくり添加した。反応物を−７８℃で２時間撹拌し、続いて２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１．１５当量）を添加した。反応物を室温に加温させた。完了したら、反応物をＮａＨＣＯ３（飽和）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、２−（２，６−ジフルオロ−４−メチルフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを白色固体として９２％で産出した。1H NMR (400MHz, <cdcl3>) δ ppm 6.67 (dd, J=9.39, 0.78Hz, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.38 (s, 12H).
【０１６９】
メチル６−（２，６−ジフルオロ−４−メチルフェニル）−５−フルオロピコリネートの合成
【０１７０】
【化２３】
2015518856.tif 000027
方法１に準拠し、メチル６−ブロモ−５−フルオロピコリネート（１．０当量）および２−（２，６−ジフルオロ−４−メチルフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１．７５当量）を使用して、メチル６−（２，６−ジフルオロ−４−メチルフェニル）−５−フルオロピコリネートを固体として８５％収率で得た。ＬＣ／ＭＳ＝２８２．０（Ｍ＋Ｈ）、保持時間＝０．８７分。
【０１７１】
６−（２，６−ジフルオロ−４−メチルフェニル）−５−フルオロピコリン酸の合成
【０１７２】
【化２４】
2015518856.tif 000028
ＴＨＦ（０．１Ｍ）中のメチル６−（２，６−ジフルオロ−４−メチルフェニル）−５−フルオロピコリネート（１．０当量）の溶液に、ＬｉＯＨ（５．５当量、２Ｍ）を添加し、室温で４時間撹拌させた。揮発物を真空で除去し、残留水性物を２Ｍ  ＨＣｌでｐＨ４に酸性化した。沈殿物を濾過し、乾燥させて、６−（２，６−ジフルオロ−４−メチルフェニル）−５−フルオロピコリン酸を薄黄色固体として７３．５％で産出した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２６８．０（ＭＨ＋）、保持時間＝０．７６分。
【０１７３】
（２−（３，５−ジフルオロフェニル）プロパン−２−イルオキシ）トリイソプロピルシランの合成
【０１７４】
【化２５】
2015518856.tif 000029
０℃のＴＨＦ（０．２Ｍ）中の１−（３，５−ジフルオロフェニル）エタノン（１．０当量）の溶液に、臭化メチルマグネシウム（ＴＨＦ中１．０Ｍ、１．１５当量）を添加した。４時間撹拌した後、反応物をＮＨ４Ｃｌ（飽和）の添加によってクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＩＳＣＯ  ＳｉＯ２クロマトグラフィーによって精製して、２−（３，５−ジフルオロフェニル）プロパン−２−オールを産出した。０℃のＣＨ２Ｃｌ２（０．１Ｍ）中の２−（３，５−ジフルオロフェニル）プロパン−２−オールの溶液に、２，６ルチジン（６当量）、次いで（than）トリフルオロメタンスルホン酸トリイソプロピルシリル（３．０当量）を添加した。０℃で３時間および室温で６時間撹拌した後、溶液をＥｔＯＡｃとＮａＨＣＯ３（飽和）とに分配し、分離し、ＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＩＳＣＯ  ＳｉＯ２クロマトグラフィーによって精製して、（２−（３，５−ジフルオロフェニル）プロパン−２−イルオキシ）トリイソプロピルシランを産出した。(400MHz, <cdcl3>) δ ppm 1.05-1.08 (m, 21H) 1.57 (s, 6H) 6.63 (s, 1H) 7.00 (dd, J=9.39, 2.35Hz, 2H).
【０１７５】
（２−（３，５−ジフルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパン−２−イルオキシ）トリイソプロピルシランの合成
【０１７６】
【化２６】
2015518856.tif 000030
Ｎ２雰囲気下、−７８℃の乾燥ＴＨＦ（０．２Ｍ）中の（２−（３，５−ジフルオロフェニル）プロパン−２−イルオキシ）トリイソプロピルシラン（１．０当量）の溶液に、内部温度を−６５℃未満に保ちながら、ｎ−ブチルリチウム（１当量、ヘキサン中１．６Ｍ）をゆっくり添加した。反応物を−７８℃で２時間撹拌し、続いて２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１．１５当量）を添加した。反応物を室温に加温させた。完了したら、反応物をＮａＨＣＯ３（飽和）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、（２−（３，５−ジフルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパン−２−イルオキシ）トリイソプロピルシランを９９％で産出した。1H NMR (400MHz, <cdcl3>) δ ppm 1.03-1.08 (m, 21H) 1.24 (s, 12H) 1.38 (s, 3H) 1.57 (s, 3H) 6.92-7.03 (m, 2H).
【０１７７】
ｔｅｒｔ−ブチル（３，５−ジフルオロフェノキシ）ジメチルシランの合成
【０１７８】
【化２７】
2015518856.tif 000031
０℃のＤＭＦ（０．８Ｍ）中の３，５−ジフルオロフェノール（１．０当量）およびイミダゾール（２．２当量）の溶液に、ＴＢＤＭＳＣｌ（１．１当量）を添加した。氷浴を除去し、３時間撹拌した後、溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＳｉＯ２クロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（３，５−ジフルオロフェノキシ）ジメチルシランを７３％収率で産出した。1H NMR (400MHz, <cdcl3>) δ ppm 0.23 (s, 6H) 0.99 (s, 9H) 6.33-6.40 (m, 2H) 6.44 (tt 1H).
【０１７９】
ｔｅｒｔ−ブチル（３，５−ジフルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）ジメチルシランの合成
【０１８０】
【化２８】
2015518856.tif 000032
Ｎ２雰囲気下、−７８℃の乾燥ＴＨＦ（０．２Ｍ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３，５−ジフルオロフェノキシ）ジメチルシラン（１．０当量）の溶液に、内部温度を−６５℃未満に保ちながら、ｎ−ブチルリチウム（１当量、ヘキサン中１．６Ｍ）をゆっくり添加した。反応物を−７８℃で１時間撹拌し、続いて２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（２．１当量）を添加した。反応物を室温に加温させた。完了したら、反応物をＮａＨＣＯ３（飽和）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（３，５−ジフルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）ジメチルシランを９１％収率で産出した。1H NMR (400MHz, <cdcl3>) δ ppm 0.21 (s, 6H) 0.97 (s, 9H) 1.37 (s, 12H) 6.33 (d, J=9.39Hz, 2H). 
【０１８１】
メチル６−（２，６−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−５−フルオロピコリネートの合成
【０１８２】
【化２９】
2015518856.tif 000033
方法１に準拠し、メチル６−ブロモ−５−フルオロピコリネート（１．０当量）およびｔｅｒｔ−ブチル（３，５−ジフルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）ジメチルシラン（１．７５当量）を使用して、メチル６−（２，６−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−５−フルオロピコリネートを６５％収率で得た。反応物を追加で３０分間、マイクロ波中、１００℃で加熱して、ＴＢＤＭＳ基の脱保護を完了させた。ＬＣ／ＭＳ＝２８３．９（Ｍ＋Ｈ）、保持時間＝０．６９分。
【０１８３】
メチル６−（４−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エトキシ）−２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリネートの合成
【０１８４】
【化３０】
2015518856.tif 000034
ＤＭＦ（０．４Ｍ）中のメチル６−（２，６−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−５−フルオロピコリネート（１．０当量）および炭酸カリウム（４．０当量）の溶液に、（２−ブロモエトキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（２当量）を添加した。室温で７２時間撹拌した後、不均質溶液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＩＳＣＯ  ＳｉＯ２クロマトグラフィーによって精製して、メチル６−（４−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エトキシ）−２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリネートを７４％収率で産出した。ＬＣ／ＭＳ＝４４２．１（Ｍ＋Ｈ）、保持時間＝１．２２分。
【０１８５】
６−（４−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エトキシ）−２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリン酸の合成
【０１８６】
【化３１】
2015518856.tif 000035
方法２に準拠し、メチル６−（４−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エトキシ）−２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリネートを使用して、６−（４−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エトキシ）−２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリン酸を９４％収率で得た。ＬＣ／ＭＳ＝４２８．１（Ｍ＋Ｈ）、保持時間＝１．１３分。
【０１８７】
１，３−ジフルオロ−５−（２−メトキシエトキシ）ベンゼンの合成
【０１８８】
【化３２】
2015518856.tif 000036
ＴＨＦ（０．１Ｍ）中の、３，５−ジフルオロフェノール（１．０当量）、２−メトキシエタノール（３．０当量）およびトリフェニルホスフィン（３．０当量）の溶液に、ＤＩＡＤ（３．０当量）を添加した。室温で１８時間撹拌した後、揮発物を真空で除去し、残留物をＳｉＯ２クロマトグラフィーによって精製して、１，３−ジフルオロ−５−（２−メトキシエトキシ）ベンゼンを９５％収率で産出した。1H NMR (400MHz, <cdcl3>) δ ppm 6.41-6.47 m (3H), 4.08 (t, 2H), 3.74 (t, 2H), 3.45 (s, 3H).
【０１８９】
２−（２，６−ジフルオロ−４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランの合成
【０１９０】
【化３３】
2015518856.tif 000037
Ｎ２雰囲気下、−７８℃の乾燥ＴＨＦ（０．２Ｍ）中の１，３−ジフルオロ−５−（２−メトキシエトキシ）ベンゼン（１．０当量）の溶液に、内部温度を−６５℃未満に保ちながら、ｎ−ブチルリチウム（１当量、ヘキサン中１．６Ｍ）をゆっくり添加した。反応物を−７８℃で１時間撹拌し、続いて２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（２．１当量）を添加した。反応物を室温に加温させた。完了したら、反応物をＮａＨＣＯ３（飽和）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、２−（２，６−ジフルオロ−４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを産出した。1H NMR (400MHz, <cdcl3>) δ ppm 6.42 (d, 2H), 4.10 (m, 2H), 3.74 (m, 2H), 3.44 (s, 3H), 1.37 (s, 12H).
【０１９１】
メチル６−（２，６−ジフルオロ−４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）−５−フルオロピコリネートの合成
【０１９２】
【化３４】
2015518856.tif 000038
方法１に準拠し、メチル６−ブロモ−５−フルオロピコリネート（１．０当量）および２−（２，６−ジフルオロ−４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１．７５当量）を８０℃で１時間使用して、メチル６−（２，６−ジフルオロ−４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）−５−フルオロピコリネートを９５％収率で得た。ＬＣ／ＭＳ＝３４１．９（Ｍ＋Ｈ）、保持時間＝０．８９分。
【０１９３】
６−（２，６−ジフルオロ−４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）−５−フルオロピコリン酸の合成
【０１９４】
【化３５】
2015518856.tif 000039
方法２に準拠し、メチル６−（２，６−ジフルオロ−４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）−５−フルオロピコリネートを使用して、６−（２，６−ジフルオロ−４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）−５−フルオロピコリン酸を９８％収率で得た。ＬＣ／ＭＳ＝３２７．９（Ｍ＋Ｈ）、保持時間＝０．７１分。
【０１９５】
メチル６−（２，６−ジフルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−５−フルオロピコリネートの合成
【０１９６】
【化３６】
2015518856.tif 000040
方法１に準拠し、メチル６−ブロモ−５−フルオロピコリネート（１．０当量）および（２−（３，５−ジフルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパン−２−イルオキシ）トリイソプロピルシラン（１．６当量）を、マイクロ波中、１００℃で３０分間使用して、メチル６−（２，６−ジフルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−５−フルオロピコリネートを９０％収率で得た。ＬＣ／ＭＳ＝３２５．９（ＭＨ＋）、保持時間＝０．８１分。1H NMR (400MHz, <cdcl3>) δ ppm 1.59 (s, 6H), 4.00 (s, 3H), 7.15 (d, J=9.00Hz, 2H), 7.62-7.68 (m, 1H), 8.23-8.29 (m, 1H).
【０１９７】
６−（２，６−ジフルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−５−フルオロピコリン酸の合成
【０１９８】
【化３７】
2015518856.tif 000041
方法２に準拠し、メチル６−（２，６−ジフルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−５−フルオロピコリネートを使用して、６−（２，６−ジフルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−５−フルオロピコリン酸を９４％収率で得た。ＬＣ／ＭＳ＝３１２．０（ＭＨ＋）、保持時間＝０．６９分。
【０１９９】
４−（３，５−ジフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オールの合成
【０２００】
【化３８】
2015518856.tif 000042
Ａｒ下、ＴＨＦ（０．２６Ｍ）中の１−ブロモ−３，５−ジフルオロベンゼン（１．６当量）の溶液に、Ｍｇ屑（１．６当量）を添加した。還流冷却器を取り付け、溶液を９０℃の油浴に浸し、２時間還流させた。ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オン（１．０当量）をＴＨＦ中にシリンジを介して添加した。溶液を、Ａｒ下、室温で５時間撹拌させておいた。反応溶液をＮＨ４Ｃｌ（飽和）の添加によってクエンチし、溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、ＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＩＳＣＯ  ＳｉＯ２クロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン勾配）によって精製して、４−（３，５−ジフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オールを７１％収率で産出した。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.59-1.68 (m, 3H), 2.07-2.19 (m, 2H), 3.87-3.93 (m, 4H), 6.72 (tt, J=8.75, 2.20Hz, 1H), 6.97-7.06 (m, 2H).
【０２０１】
４−（３，５−ジフルオロフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピランの合成
【０２０２】
【化３９】
2015518856.tif 000043
４−（３，５−ジフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（１．０当量）をＤＣＭ（０．２Ｍ）に溶解し、０℃に冷却した。ＴＥＡ（２．８当量）、続いてＭｓＣｌ（１．３当量）を溶液に添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。溶液を０℃に冷却し、ＤＢＵ（３．０当量）を添加した。反応物を室温で１８時間撹拌した。溶液を濃縮し、残留物をＳｉＯ２クロマトグラフィー（ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、４−（３，５−ジフルオロフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピランを３８％収率で生じさせた。1H NMR (400MHz, <cdcl3>) δ ppm 2.42-2.49 (m, 2H), 3.93 (t, J=5.48Hz, 2H), 4.32 (q, J=2.74Hz, 2H), 6.16-6.22 (m, 1H), 6.70 (tt, J=8.80, 2.35Hz, 1H), 6.85-6.94 (m, 2H).
【０２０３】
４−（３，５−ジフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピランの合成
【０２０４】
【化４０】
2015518856.tif 000044
メタノール（０．２Ｍ）中の４−（３，５−ジフルオロフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（１．０当量）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０５当量）を添加した。反応物を水素雰囲気下に置き、１８時間撹拌した。完了したら、溶液をセライトのパッドで濾過し、パッドをＤＣＭで洗浄し、濾液を真空で濃縮して、４−（３，５−ジフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピランを７１％収率で得た。1H NMR (400MHz, <cdcl3>) δ ppm 1.76 (br. s., 4H), 2.75 (br. s., 1H), 3.50 (br. s., 2H), 4.08 (d, J=9.78Hz, 2H), 6.56-6.94 (m, 3H).
【０２０５】
２−（２，６−ジフルオロ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランの合成
【０２０６】
【化４１】
2015518856.tif 000045
方法３に準拠し、２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（２．２当量）、ブチルリチウム（１．１当量）および４−（３，５−ジフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（１．０当量）を使用して、２−（２，６−ジフルオロ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを１００％収率で得た。1H NMR (400MHz, <cdcl3>) δ ppm 1.16-1.19 (m, 12H), 1.65-1.74 (m, 4H), 2.60-2.75 (m, 1H), 3.37-3.51 (m, 2H), 4.01 (dt, J=11.54, 3.42Hz, 2H), 6.67 (d, J=8.22Hz, 2H).
【０２０７】
メチル６−（２，６−ジフルオロ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル）−５−フルオロピコリネートの合成
【０２０８】
【化４２】
2015518856.tif 000046
方法１に準拠し、メチル６−ブロモ−５−フルオロピコリネート（１．０当量）および２−（２，６−ジフルオロ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（３．０当量）を、マイクロ波中、１００℃で２０分間使用して、メチル６−（２，６−ジフルオロ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル）−５−フルオロピコリネートを５９％収率で得た。ＬＣ／ＭＳ＝３５２．２（ＭＨ＋）、保持時間＝０．９２分。
【０２０９】
６−（２，６−ジフルオロ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル）−５−フルオロピコリン酸の合成
【０２１０】
【化４３】
2015518856.tif 000047
方法２に準拠し、メチル６−（２，６−ジフルオロ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル）−５−フルオロピコリネートを使用して、６−（２，６−ジフルオロ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル）−５−フルオロピコリン酸を７１％収率で得た。ＬＣ／ＭＳ＝３３８．１（ＭＨ＋）、保持時間＝０．８０分。
【０２１１】
４−（３，５−ジフルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オールの合成
【０２１２】
【化４４】
2015518856.tif 000048
方法３に準拠し、２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（２．５当量）、ブチルリチウム（２．４当量）および４−（３，５−ジフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（１．０当量）を使用して、４−（３，５−ジフルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オールを９７％収率で得た。1H NMR (400MHz, <cdcl3>) δ ppm 1.32-1.42 (m, 12H), 1.56-1.65 (m, 2H), 2.11 (d, J=3.13Hz, 2H), 3.86-3.92 (m, 4H), 6.99 (d, J=9.00Hz, 2H).
【０２１３】
メチル６−（２，６−ジフルオロ−４−（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル）−５−フルオロピコリネートの合成
【０２１４】
【化４５】
2015518856.tif 000049
方法１に準拠し、メチル６−ブロモ−５−フルオロピコリネート（１．０当量）および４−（３，５−ジフルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（１．８当量）を使用して、メチル６−（２，６−ジフルオロ−４−（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル）−５−フルオロピコリネートを７２％収率で得た。ＬＣ／ＭＳ＝３６８．０（ＭＨ＋）、保持時間＝０．７５分。
【０２１５】
６−（２，６−ジフルオロ−４−（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル）−５−フルオロピコリン酸の合成
【０２１６】
【化４６】
2015518856.tif 000050
方法２に準拠し、メチル６−（２，６−ジフルオロ−４−（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル）−５−フルオロピコリネートを使用して、６−（２，６−ジフルオロ−４−（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル）−５−フルオロピコリン酸を６９％収率で得た。ＬＣ／ＭＳ＝３５４．０（ＭＨ＋）、保持時間＝０．６４分。
【０２１７】
メチル６−（２，６−ジフルオロ−４−（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル）−５−フルオロピコリネートの合成
【０２１８】
【化４７】
2015518856.tif 000051
Ａｒ下、−７８℃のＣＨ２Ｃｌ２（０．０４Ｍ）中のメチル６−（２，６−ジフルオロ−４−（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル）−５−フルオロピコリネート（１．０当量）の溶液に、メチルＤＡＳＴ（２．０当量）を添加した。添加後、溶液を、Ａｒ下、−７８℃で１０分間撹拌し、次いで浴を除去した。反応物を室温まで加温させ、ＮａＨＣＯ３（飽和）の添加によってクエンチした。溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３（飽和）、ＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＩＳＣＯ  ＳｉＯ２クロマトグラフィー（０〜１００ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン）によって精製して、メチル６−（２，６−ジフルオロ−４−（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル）−５−フルオロピコリネートを１００％収率で産出した。ＬＣ／ＭＳ＝３７０．０（ＭＨ＋）、保持時間＝０．９４分。
【０２１９】
６−（２，６−ジフルオロ−４−（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル）−５−フルオロピコリン酸の合成
【０２２０】
【化４８】
2015518856.tif 000052
方法２に準拠し、メチル６−（２，６−ジフルオロ−４−（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル）−５−フルオロピコリネートを使用して、６−（２，６−ジフルオロ−４−（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル）−５−フルオロピコリン酸を９５％収率で得た。ＬＣ／ＭＳ＝３５５．９（ＭＨ＋）、保持時間＝０．８１分。
【０２２１】
１−（３，５−ジフルオロフェニル）シクロブタノールの合成
【０２２２】
【化４９】
2015518856.tif 000053
Ａｒ下、ＴＨＦ（０．２６Ｍ）中の１−ブロモ−３，５−ジフルオロベンゼン（１．０当量）の溶液に、Ｍｇ屑（１．６当量）を添加した。還流冷却器を取り付け、溶液を９０℃の油浴に浸し、２時間還流させた。シクロブタノン（１．０当量）をＴＨＦ中にシリンジを介して添加した。溶液を、Ａｒ下、室温で５時間撹拌させておいた。反応溶液をＮＨ４Ｃｌ（飽和）の添加によってクエンチし、溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、ＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＩＳＣＯ  ＳｉＯ２クロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン勾配）によって精製して、１−（３，５−ジフルオロフェニル）シクロブタノールを５４％収率で産出した。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.69-1.83 (m, 1H), 2.03-2.13 (m, 1H), 2.31-2.43 (m, 2H), 2.45-2.56 (m, 2H), 6.71 (tt, J=8.80, 2.35Hz, 1H), 6.98-7.07 (m, 2H).
【０２２３】
１−（３，５−ジフルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）シクロブタノールの合成
【０２２４】
【化５０】
2015518856.tif 000054
方法３に準拠し、２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（２．５当量）、ブチルリチウム（２．４当量）および１−（３，５−ジフルオロフェニル）シクロブタノール（１．０当量）を使用して、１−（３，５−ジフルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）シクロブタノールを１００％収率で得た。1H NMR (400MHz, <cdcl3>) δ ppm 1.23-1.25 (m, 12H), 1.69-1.82 (m, 1H), 2.05-2.12 (m, 1H), 2.37 (br. s., 2H), 2.47 (br. s., 2H), 7.00 (d, J=8.80Hz, 2H).
【０２２５】
メチル６−（２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシシクロブチル）フェニル）−５−フルオロピコリネートの合成
【０２２６】
【化５１】
2015518856.tif 000055
方法１に準拠し、メチル６−ブロモ−５−フルオロピコリネート（１．０当量）および１−（３，５−ジフルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）シクロブタノール（１．６当量）を、マイクロ波中、１００℃で３０分間使用して、メチル６−（２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシシクロブチル）フェニル）−５−フルオロピコリネートを７１％収率で得た。ＬＣ／ＭＳ＝３３８．０（ＭＨ＋）、保持時間＝０．８５分。
【０２２７】
６−（２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシシクロブチル）フェニル）−５−フルオロピコリン酸の合成
【０２２８】
【化５２】
2015518856.tif 000056
方法２に準拠し、メチル６−（２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシシクロブチル）フェニル）−５−フルオロピコリネートを使用して、６−（２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシシクロブチル）フェニル）−５−フルオロピコリン酸を９０％収率で得た。ＬＣ／ＭＳ＝３２３．９（ＭＨ＋）、保持時間＝０．７４分。
【０２２９】
４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピランの合成
【０２３０】
【化５３】
2015518856.tif 000057
０℃のＴＨＦ（０．３３Ｍ）中の、３，５−ジフルオロフェノール（１．０当量）、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（１．２当量）およびトリフェニルホスフィン（２．０当量）の溶液に、ＤＩＡＤ（２．０当量）を滴下添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を濃縮し、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル勾配）によって精製して、４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピランを９０％収率で得た。1H NMR (400MHz, <cdcl3>) δ ppm 1.72-1.84 (m, 2H), 1.96-2.09 (m, 2H), 3.59 (ddd, J=11.64, 8.31, 3.52Hz, 2H), 3.90-4.04 (m, 2H), 4.44 (tt, J=7.78, 3.77Hz, 1H), 6.32-6.53 (m, 3H).
【０２３１】
２−（２，６−ジフルオロ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランの合成
【０２３２】
【化５４】
2015518856.tif 000058
方法３に準拠し、２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１．５当量）、ブチルリチウム（１．３当量）および４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（１．０当量）を使用して、２−（２，６−ジフルオロ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを３３％収率で得た。1H NMR (400MHz, <cdcl3>) δ ppm 1.21-1.34 (m, 12H), 1.78 (dtd, J=12.72, 8.31, 8.31, 3.91Hz, 2H), 1.93-2.09 (m, 2H), 3.59 (ddd, J=11.64, 8.31, 3.13Hz, 2H), 3.89-4.01 (m, 2H), 4.48 (tt, J=7.78, 3.77Hz, 1H), 6.40 (d, J=9.39Hz, 2H).
【０２３３】
メチル６−（２，６−ジフルオロ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）−５−フルオロピコリネートの合成
【０２３４】
【化５５】
2015518856.tif 000059
方法１に準拠し、メチル６−ブロモ−５−フルオロピコリネート（１．０当量）および２−（２，６−ジフルオロ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１．５当量）を、マイクロ波中、１００℃で３０分間使用して、メチル６−（２，６−ジフルオロ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）−５−フルオロピコリネートを７７％収率で得た。ＬＣ／ＭＳ＝３６８．０（ＭＨ＋）、保持時間＝０．９５分。
【０２３５】
６−（２，６−ジフルオロ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）−５−フルオロピコリン酸の合成
【０２３６】
【化５６】
2015518856.tif 000060
方法２に準拠し、メチル６−（２，６−ジフルオロ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）−５−フルオロピコリネートを使用して、６−（２，６−ジフルオロ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）−５−フルオロピコリン酸を１００％収率で得た。ＬＣ／ＭＳ＝３５３．９（ＭＨ＋）、保持時間＝０．８２分。
【０２３７】
メチル６−（４−（エトキシメチル）−２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリネートの合成
【０２３８】
【化５７】
2015518856.tif 000061
０℃のＤＭＦ（０．２０Ｍ）（無色）中のメチル６−（２，６−ジフルオロ−４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−５−フルオロピコリネート（１．０当量）の溶液に、水素化ナトリウム（１．２当量）を添加し、反応物を０℃で２分間撹拌した。ヨウ化エチル（１．２当量）を添加し、反応物を室温に加温させた。１時間後、追加で１．０当量のＮａＨを添加し、１５分間撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウムの添加によってクエンチした。水性物を濃ＨＣｌでｐＨ３に酸性化し、酢酸エチルで３回抽出した。有機物を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗混合物をそのまま使用した。ＬＣ／ＭＳ＝３２６．０（ＭＨ＋）、保持時間＝０．９４分。
【０２３９】
６−（４−（エトキシメチル）−２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリン酸の合成
【０２４０】
【化５８】
2015518856.tif 000062
方法２に準拠し、メチル６−（４−（エトキシメチル）−２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリネートを使用して、６−（４−（エトキシメチル）−２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリン酸を得た。ＬＣ／ＭＳ＝３１１．９（ＭＨ＋）、保持時間＝０．８２分。
【０２４１】
１，３−ジフルオロ−５−イソプロポキシベンゼンの合成
【０２４２】
【化５９】
2015518856.tif 000063
ＤＭＦ（０．２６Ｍ）中の３，５−ジフルオロフェノール（１．０当量）の溶液に、炭酸カリウム（２．２当量）、続いて２−ヨードプロパン（１．１当量）を添加し、反応物を室温で終夜撹拌した。反応物を分液漏斗に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ：ヘプタンの３：１（ｖ／ｖ）溶液で希釈した。有機相を、水、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。残った有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、１，３−ジフルオロ−５−イソプロポキシベンゼンを８８％収率で提供した。1H NMR (400MHz, <cdcl3>) δ ppm 1.33 (d, J=6.26Hz, 6H), 4.48 (dt, J=11.93, 6.16Hz, 1H), 6.31-6.47 (m, 3H).
【０２４３】
２−（２，６−ジフルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランの合成
【０２４４】
【化６０】
2015518856.tif 000064
方法３に準拠し、２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（２．２当量）、ブチルリチウム（１．２当量）および１，３−ジフルオロ−５−イソプロポキシベンゼン（１．０当量）を使用して、２−（２，６−ジフルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを９９％収率で得た。1H NMR (400MHz, <cdcl3>) δ ppm 1.24 (s, 12H), 1.31-1.33 (m, 6H), 4.43-4.56 (m, 1H), 6.31-6.44 (m, 2H).
【０２４５】
メチル６−（２，６−ジフルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−５−フルオロピコリネートの合成
【０２４６】
【化６１】
2015518856.tif 000065
方法１に準拠し、メチル６−ブロモ−５−フルオロピコリネート（０．８当量）および２−（２，６−ジフルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１．０当量）を７０℃で１時間使用して、メチル６−（２，６−ジフルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−５−フルオロピコリネートを得た。ＬＣ／ＭＳ＝３２５．９（ＭＨ＋）、保持時間＝１．０４分。
【０２４７】
６−（２，６−ジフルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−５−フルオロピコリン酸の合成
【０２４８】
【化６２】
2015518856.tif 000066
方法２に準拠し、メチル６−（２，６−ジフルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−５−フルオロピコリネートを使用して、６−（２，６−ジフルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−５−フルオロピコリン酸を得た。ＬＣ／ＭＳ＝３１１．９（ＭＨ＋）、保持時間＝０．９２分。
【０２４９】
３−（３，５−ジフルオロフェニル）オキセタンの合成
【０２５０】
【化６３】
2015518856.tif 000067
３，５−ジフルオロフェニルボロン酸（２．０当量）、（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキサノール（０．０６当量）、ＮａＨＭＤＳ（２．０当量）およびヨウ化ニッケル（ＩＩ）（０．０６当量）を２−プロパノール（０．３５Ｍ）に溶解した。混合物をＮ２で脱気し、室温で１０分間撹拌し、次いで２−プロパノール（０．７０Ｍ）中の３−ヨードオキセタン（１．０当量）の溶液を添加した。混合物を密封し、マイクロ波中、８０℃で２０分間加熱した。混合物をＥｔＯＨで溶離するセライトに通して濾過し、濃縮した。粗残留物を、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶離するＩＳＣＯ  ＳｉＯ２クロマトグラフィーによって精製して、３−（３，５−ジフルオロフェニル）オキセタンを６３％収率で生じさせた。1H NMR (400MHz, <cdcl3>) δ 6.88-6.96 (m, 2H), 6.72 (tt, J=2.20, 8.95Hz, 1H), 5.08 (dd, J=6.26, 8.22Hz, 2H), 4.71 (t, J=6.26Hz, 2H), 4.14-4.24 (m, 1H).
【０２５１】
２−（２，６−ジフルオロ−４−（オキセタン−３−イル）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランの合成
【０２５２】
【化６４】
2015518856.tif 000068
方法３に準拠し、２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１．３当量）、ブチルリチウム（１．１当量）および３−（３，５−ジフルオロフェニル）オキセタン（１．０当量）を使用して、２−（２，６−ジフルオロ−４−（オキセタン−３−イル）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを得た。1H NMR (400MHz, <cdcl3>) δ ppm 6.90 (d, J=8.22Hz, 2H), 5.07 (dd, J=6.06, 8.41Hz, 2H), 4.70 (t, J=6.26Hz, 2H), 4.13-4.23 (m, 1H), 1.39 (s, 12H).
【０２５３】
メチル６−（２，６−ジフルオロ−４−（オキセタン−３−イル）フェニル）−５−フルオロピコリネートの合成
【０２５４】
【化６５】
2015518856.tif 000069
方法１に準拠し、メチル６−ブロモ−５−フルオロピコリネート（１．２当量）および２−（２，６−ジフルオロ−４−（オキセタン−３−イル）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１．０当量）を、マイクロ波中、８０℃で１５分間使用して、メチル６−（２，６−ジフルオロ−４−（オキセタン−３−イル）フェニル）−５−フルオロピコリネートを４７％収率で得た。ＬＣ／ＭＳ＝３２４．０（ＭＨ＋）、保持時間＝０．７５分。
【０２５５】
６−（２，６−ジフルオロ−４−（オキセタン−３−イル）フェニル）−５−フルオロピコリン酸の合成
【０２５６】
【化６６】
2015518856.tif 000070
方法２に準拠し、メチル６−（２，６−ジフルオロ−４−（オキセタン−３−イル）フェニル）−５−フルオロピコリネートを使用して、６−（２，６−ジフルオロ−４−（オキセタン−３−イル）フェニル）−５−フルオロピコリン酸を７１％収率で得た。ＬＣ／ＭＳ＝３０９．９（ＭＨ＋）、保持時間＝０．６９分。
【０２５７】
メチル２’，６，６’−トリフルオロ−４’−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）ビフェニル−３−カルボキシレートの合成
【０２５８】
【化６７】
2015518856.tif 000071
０℃のＤＣＭ（０．３５Ｍ）中のメチル２’，６，６’−トリフルオロ−４’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボキシレート（１．０当量）の溶液に、ピリジン（１．５当量）を添加し、５分間撹拌させ、続いてトリフリック無水物（１．１当量）を添加した。反応物を室温に加温しながら撹拌させた。反応物をＮａＨＣＯ３（飽和）でクエンチし、ＤＣＭ中で抽出し、有機物を水およびブラインで洗浄した。有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、メチル２’，６，６’−トリフルオロ−４’−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）ビフェニル−３−カルボキシレートを８１％収率で産出した。
【０２５９】
メチル６−（４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリネートの合成
【０２６０】
【化６８】
2015518856.tif 000072
ＤＭＥ／２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（３／１、０．１０Ｍ）中のメチル６−（２，６−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）フェニル）−５−フルオロピコリネート（１．０当量）および３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イルボロン酸（１．５当量）の脱気溶液に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．１０当量）を添加した。反応物を、油浴中、９０℃に１５分間加熱した。反応混合物を水とＥｔＯＡｃとに分配し、有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物をＩＳＣＯ  ＳｉＯ２クロマトグラフィーによって精製した。純粋画分を合わせ、濃縮して、メチル６−（４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリネートを６０％収率で産出した。ＬＣ／ＭＳ＝３６６．１（Ｍ＋Ｈ）、保持時間＝１．００分。
【０２６１】
メチル６−（４−（１，１−ジオキシド−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリネートの合成
【０２６２】
【化６９】
2015518856.tif 000073
室温のＤＣＭ（０．１０Ｍ）中のメチル６−（４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリネート（１．０当量）の溶液に、オキソン（６．０当量）を一度に添加した。得られた混合物を室温で終夜撹拌し、次いで４０℃で４時間還流させた。１０．０当量のオキソンを添加し、反応物を４０℃で週末にわたって撹拌させた。次いで反応混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄し、次いで水層を分離し、ＤＣＭで抽出した。次いで、合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して、メチル６−（４−（１，１−ジオキシド−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリネートを１００％収率で産出した。ＬＣ／ＭＳ＝３９８．０（Ｍ＋Ｈ）、保持時間＝０．７６分。
【０２６３】
６−（４−（１，１−ジオキシド−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリン酸の合成
【０２６４】
【化７０】
2015518856.tif 000074
方法２に準拠し、メチル６−（４−（１，１−ジオキシド−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリネートを使用して、６−（４−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリン酸を７４％収率で得た。ＬＣ／ＭＳ＝３８４．０（Ｍ＋Ｈ）、保持時間＝０．６４分。
【０２６５】
６−（４−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリン酸の合成
【０２６６】
【化７１】
2015518856.tif 000075
ＥｔＯＨ（０．１０Ｍ）中の６−（４−（１，１−ジオキシド−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリン酸（１．０当量）の脱気溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．１当量）を添加した。混合物を、Ｈ２下、室温で１６時間撹拌した。Ｐｄ／Ｃ（０．１当量）を添加し、反応物を追加で１６時間撹拌した。反応物を濾過し、濃縮して、６−（４−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリン酸を１００％収率で産出した。ＬＣ／ＭＳ＝３８６．０（Ｍ＋Ｈ）、保持時間＝０．６４分。
【０２６７】
メチル６−（２，６−ジフルオロ−４−（プロパ−１−エン−２−イル）フェニル）−５−フルオロピコリネートの合成
【０２６８】
【化７２】
2015518856.tif 000076
ＤＭＥ／２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（３／１、０．０９Ｍ）中のメチル６−（２，６−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）フェニル）−５−フルオロピコリネート（１．０当量）の脱気溶液に、４，４，５，５−テトラメチル−２−（プロパ−１−エン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（１．５当量）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．１当量）を添加した。反応物を、油浴中、９０℃に１５分間加熱した。混合物を室温に冷却し、水と酢酸エチルとに分配した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ａｎａｌｏｇｉｘ、０〜１００％酢酸エチルで溶離する）によって精製した。純粋画分を濃縮して、メチル６−（２，６−ジフルオロ−４−（プロパ−１−エン−２−イル）フェニル）−５−フルオロピコリネートを産出した。ＬＣ／ＭＳ＝３０８．２（Ｍ＋Ｈ）、保持時間＝０．９９分。1H NMR (400MHz, <cdcl3>) δ ppm 2.15 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 5.23 (s, 1H),, 5.47 (s, 1H), 7.11 (d, J=9.39Hz, 2H), 7.65 (t, J=8.41Hz, 1H), 8.26 (dd, J=8.61, 3.91Hz, 1H).
【０２６９】
メチル６−（２，６−ジフルオロ−４−イソプロピルフェニル）−５−フルオロピコリネートの合成
【０２７０】
【化７３】
2015518856.tif 000077
ＭｅＯＨ（０．０９Ｍ）中のメチル６−（２，６−ジフルオロ−４−（プロパ−１−エン−２−イル）フェニル）−５−フルオロピコリネート（１．０当量）の脱気溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．１当量）を添加し、反応物を、水素雰囲気下、室温で撹拌した。終夜撹拌した後、セライトのパッドに通して濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を濃縮し、真空下で乾燥させて、メチル６−（２，６−ジフルオロ−４−イソプロピルフェニル）−５−フルオロピコリネートを得た。ＬＣ／ＭＳ＝３１０．０（Ｍ＋Ｈ）、保持時間＝１．００分。
【０２７１】
６−（２，６−ジフルオロ−４−イソプロピルフェニル）−５−フルオロピコリン酸の合成
【０２７２】
【化７４】
2015518856.tif 000078
方法２に準拠し、メチル６−（２，６−ジフルオロ−４−イソプロピルフェニル）−５−フルオロピコリネートを使用して、６−（２，６−ジフルオロ−４−イソプロピルフェニル）−５−フルオロピコリン酸を１００％収率で得た。ＬＣ／ＭＳ＝２９６．２（Ｍ＋Ｈ）、保持時間＝０．８９分。
【０２７３】
エチル２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキシレートの合成
【０２７４】
【化７５】
2015518856.tif 000079
エタノール（１．０Ｍ）中の２，６−ジフルオロベンゾチオアミド（１．０当量）およびエチルブロモピルベート（１．０当量）の溶液を、マイクロ波中、１３０℃で３０分間加熱した。揮発物を真空で除去したら、酢酸エチルを添加し、溶液を、Ｎａ２ＣＯ３（飽和）、ＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、エチル２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキシレート（８４％）を産出した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２７０．１（ＭＨ＋）；ＬＣ保持時間＝３．７９分。
【０２７５】
２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボン酸の合成
【０２７６】
【化７６】
2015518856.tif 000080
２：１  ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（０．１７Ｍ）中のエチル２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキシレート（１．０当量）の溶液に、１．０Ｍ  ＬｉＯＨ（２．０当量）を添加した。１６時間静置した後、１．０Ｍ  ＨＣｌ（２．０当量）を添加し、ＴＨＦ／ＭｅＯＨを真空で除去した。得られた固体を濾過し、Ｈ２Ｏですすぎ、乾燥させて、２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボン酸（８８％）を皮殻質固体として産出した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２５１．１（ＭＨ＋）；ＬＣ保持時間＝２．６８分。
【０２７７】
エチル２−アミノ−２−シアノアセテートの合成
【０２７８】
【化７７】
2015518856.tif 000081
エタノール（１．４Ｍ）中のエチル２−シアノ−２−（ヒドロキシイミノ）アセテート（１当量）の溶液に、ＰｔＯ２（０．０５当量）を添加し、溶液を、鋼高圧容器中、Ｈ２雰囲気（４バール）下に置き、終夜撹拌した。反応物を、ＣＨ２Ｃｌ２ですすぎながらセライトのパッドに通して濾過し、真空で揮発物（voltiles）を除去し、エチル２−アミノ−２−シアノアセテートが８９％収率で取得された。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：１２９．０（ＭＨ＋）、保持時間：０．２５分。
【０２７９】
エチル２−シアノ−２−（２，６−ジフルオロベンズアミド）アセテートの合成
【０２８０】
【化７８】
2015518856.tif 000082
６ｍＬのジクロロメタン中のエチル２−アミノ−２−シアノアセテート（１当量）の溶液に、ピリジン（１．５当量）および２，６−ジフルオロベンゾイルクロリド（１当量）を０℃で添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、次いで無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：１）によって精製して、表題化合物（８４％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：２６９．１（ＭＨ＋）、保持時間：０．６９分。
【０２８１】
エチル５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキシレートの合成
【０２８２】
【化７９】
2015518856.tif 000083
ピリジン（０．１Ｍ）中のエチル２−シアノ−２−（２，６−ジフルオロベンズアミド）アセテート（１当量）の溶液に、ローソン試薬（１．５当量）を添加した。混合物を、Ａｒ下、１８時間撹拌還流した。溶媒を減圧下で除去した。粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：１）によって精製して、エチル５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキシレートを２５％収率で得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８４．９（ＭＨ＋）、保持時間：０．７６分。
【０２８３】
５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボン酸の合成
【０２８４】
【化８０】
2015518856.tif 000084
ＣＨ２Ｃｌ２（０．１Ｍ）中のエチル５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキシレート（１当量）の溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（１．２当量）およびＤＭＡＰ（０．０５当量）を添加した。１時間撹拌したら、揮発物を真空で除去し、ＴＨＦ（０．１Ｍ）および２．０Ｍ  ＬｉＯＨ（水溶液）（５当量）を添加し、溶液を５５℃で２日間撹拌した。揮発物を真空で除去し、残った水溶液を２Ｍ  ＨＣｌの添加によってｐＨ５に調整した。得られた固体を濾過し、Ｈ２Ｏですすぎ、排気して、５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボン酸２５％収率を産出した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５７．１（ＭＨ＋）、保持時間：０．９７分。
【０２８５】
メチル３−アミノ−５−フルオロピコリネートの合成
【０２８６】
【化８１】
2015518856.tif 000085
鋼高圧反応器に、２−ブロモ−５−フルオロピリジン−３−アミン（１．０当量）、トリエチルアミン（１．６当量）、Ｐｄ（ＢＩＮＡＰ）Ｃｌ２（０．００１５当量）および無水メタノール（０．４Ｍ溶液）を添加した。窒素流によって１５分間脱気した後、鋼高圧反応器を閉じ、ＣＯガスを最大６０ｐｓｉまで充填した。次いで、反応器を１００℃に加熱した。３時間後、さらなるＰｄ触媒（０．００１５当量）を添加し、反応混合物を同じ温度に３時間再加熱した。室温まで冷却した後、褐色沈殿物を濾過除去し、濾液をＥｔＯＡｃで抽出し、これを水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。揮発性材料を除去した後、粗黄色生成物が取得され、さらに精製することなく次のステップに使用した（４０％）。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２７１．２（ＭＨ＋）；ＬＣ保持時間＝３．５６分。
【０２８７】
メチル３−アミノ−６−ブロモ−５−フルオロピコリネートの合成
【０２８８】
【化８２】
2015518856.tif 000086
アセトニトリル（０．３Ｍ溶液）中のメチル３−アミノ−５−フルオロピコリネート（１．０当量）の溶液に、ＮＢＳ（１．１当量）を室温で２分間添加した。水でクエンチした後、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。粗生成物をシリカカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％から５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、メチル３−アミノ−６−ブロモ−５−フルオロピコリネート（４１％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２４９．１（ＭＨ＋）；ＬＣ保持時間＝２．８０分。
【０２８９】
メチル３−アミノ−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリネートの合成
【０２９０】
【化８３】
2015518856.tif 000087
方法１に準拠し、メチル３−アミノ−６−ブロモ−５−フルオロピコリネート（１．０当量）および２，６−ジフルオロフェニルボロン酸（１．３当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２−ＤＣＭ（０．０５当量）を使用して、メチル３−アミノ−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリネートを９４％収率で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２８３．０（ＭＨ＋）、保持時間＝０．７６分。
【０２９１】
３−アミノ−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリン酸の合成
【０２９２】
【化８４】
2015518856.tif 000088
方法２に準拠し、メチル３−アミノ−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリネート（１．０当量）およびＬｉＯＨ（１．０当量）を使用して、３−アミノ−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリン酸を７９％収率で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２６９．０（ＭＨ＋）、保持時間＝０．７９分。
【０２９３】
２−（２，６−ジフルオロフェニル）ピリミジン−４−カルボン酸の合成
【０２９４】
【化８５】
2015518856.tif 000089
マイクロ波バイアル内、ＤＭＥおよび２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（３：１、０．２５Ｍ）中の２−クロロピリミジン−４−カルボン酸（１．０当量）の溶液に、２，６−ジフルオロフェニルボロン酸（１．３当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２−ＤＣＭ（０．０５当量）を添加した。バイアルを、マイクロ波中、１２０℃で３０分間加熱した。混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ  ＮａＯＨを添加した。有機相を分離し、１Ｎ  ＮａＯＨでもう３回（three more times）および６Ｎ  ＮａＯＨで１回抽出した。合わせた水相を濾過し、濃ＨＣｌの添加によってｐＨ１に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、２−（２，６−ジフルオロフェニル）ピリミジン−４−カルボン酸を８１％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２３７．０（ＭＨ＋）、保持時間＝０．５４分。
【０２９５】
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）ピリミジン−４−カルボン酸の合成
【０２９６】
【化８６】
2015518856.tif 000090
ＥｔＯＨ中２．６８Ｍ  ＮａＯＥｔ溶液（３当量）を、ＥｔＯＨ（０．１Ｍ）中の２，６−ジフルオロベンズイミドアミド塩酸塩（２当量）の氷浴冷却混合物に添加した。得られた混合物を室温に加温させ、Ｎ２下で３０分間撹拌した。反応混合物に、ＥｔＯＨ中のムコブロム酸（１当量）の溶液を滴下添加し、反応物を５０℃の油浴中で２．５時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を真空で濃縮した。Ｈ２Ｏおよび１．０Ｎ  ＮａＯＨを添加し、水性混合物をＥｔＯＡｃで洗浄した。水相を１．０Ｎ  ＨＣｌでｐＨ＝４に酸性化し、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで１回洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、５−ブロモ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）ピリミジン−４−カルボン酸を得た。粗生成物をさらに精製することなく次のステップに使用した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１６．９（ＭＨ＋）。ＬＣ：保持時間：２．４２６分。
【０２９７】
ＣｕＳＯ４（０．１当量）を、マイクロ波反応ベッセル内、５−ブロモ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）ピリミジン−４−カルボン酸（１当量）および２８％水酸化アンモニウム水溶液の混合物に添加した。反応混合物を、マイクロ波反応器内、１１０℃で２５分間加熱した。反応ベッセルをドライアイス中で３０分間冷却し、次いで密封を解き、真空で濃縮した。得られた固体に１．０Ｎ  ＨＣｌを添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで１回洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）ピリミジン−４−カルボン酸を得た。粗生成物をさらに精製することなく次のステップに使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２５２．０（ＭＨ＋）、保持時間＝２．０分。
【０２９８】
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−フルオロ−６−メチルピリジンの合成
【０２９９】
【化８７】
2015518856.tif 000091
ＴＨＦおよび水（１０：１、０．２Ｍ）中の２−ブロモ−３−フルオロ−６−メチルピリジン（１．０当量）の溶液に、２，６−ジフルオロフェニルボロン酸（２．０当量）およびフッ化カリウム（３．３当量）を添加した。反応物を１０分間脱気し、次いでＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０５当量）、続いてトリ−ｔ−ブチルホスフィン（０．１当量）を添加した。反応物を６０℃に１時間撹拌し、この時点で、ＬＣ／ＭＳによって指示される通り、すべての出発材料が消費された。反応物を室温に冷却させ、酢酸エチルと水とに分配し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗材料をＥｔＯＨ中で０．１Ｍに希釈し、０．５当量のＮａＢＨ４を添加して、ｄｂａを還元した。反応物を室温で１時間撹拌し、次いで水でクエンチし、真空下で濃縮して、エタノールを除去した。生成物をエーテル中で抽出し、ブラインで洗浄し、有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗材料をシリカゲルにロードし、ヘキサンおよび酢酸エチル（０％〜１０％酢酸エチル）で溶離するカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ）によって精製した。純粋画分を合わせ、濃縮して、２−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−フルオロ−６−メチルピリジンを薄黄色油として８６％収率で産出した。ＬＣ／ＭＳ＝２２４．０（Ｍ＋Ｈ）、保持時間＝０．８４分。
【０３００】
６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリン酸の合成
【０３０１】
【化８８】
2015518856.tif 000092
水（０．０５Ｍ）中の２−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−フルオロ−６−メチルピリジン（１．０当量）の溶液に、ＫＭｎＯ４（２．０当量）を添加し、反応物を終夜加熱還流した。もう２．０当量のＫＭｎＯ４を添加し、もう８時間撹拌還流した。溶液を室温に冷却し、セライトに通して濾過し、水で洗浄した。濾液を６Ｎ  ＨＣｌでｐＨ＝３に酸性化し、白色沈殿物を濾過した。濾液をｐＨ＝１にさらに酸性化し、再度濾過した。濾液を、水層中に生成物がなくなるまで酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、１Ｎ  ＮａＯＨで洗浄し、水層をｐＨ＝１に酸性化し、白色結晶を濾過した。合わせた生成物は、６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリン酸を３２％収率で白色固体として産出した。ＬＣ／ＭＳ＝２５４．０（Ｍ＋Ｈ）、保持時間＝０．７１分。
【０３０２】
メチル３−アミノ−６−（２−フルオロ−５−イソプロピルカルバモイル）フェニル）−ピコリネートの合成
【０３０３】
【化８９】
2015518856.tif 000093
０．５Ｍの濃度の、ＤＭＥ／２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（３：１）中の、メチル３−アミノ−６−ブロモピコリネート（１．０当量）、Ｎ−イソプロピル３−ボロノ（borono）−４−フルオロベンズアミド（１．１当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２−ＤＣＭ（０．１５当量）の溶液を、１２０℃で１．５時間撹拌した。反応物を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。有機物をＨ２Ｏ（２５ｍＬ）で分配し、ＮａＣｌ（飽和）（２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、揮発物を真空で除去した。残留物をＥｔＯＡｃ中で希釈し、シリカゲルプラグを通過させ、揮発物を真空で除去して、メチル３−アミノ−６−（２−フルオロ−５−イソプロピルカルバモイル）フェニル）ピコリネート（６０％）を産出した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３３２．２（ＭＨ＋）；ＬＣ保持時間＝２．９分。
【０３０４】
３−アミノ−６−（２−フルオロ−５−イソプロピルカルバモイル）フェニル）ピコリン酸の合成
【０３０５】
【化９０】
2015518856.tif 000094
ＴＨＦ（０．５Ｍ）中のメチル３−アミノ−６−（２−フルオロ−５−イソプロピルカルバモイル）フェニル）ピコリネート（１．０当量）の溶液に、１Ｍ  ＬｉＯＨ（４．０当量）を添加した。６０℃で４時間撹拌した後、１Ｎ  ＨＣｌ（４．０当量）を添加し、ＴＨＦを真空で除去した。得られた固体を濾過し、冷Ｈ２Ｏ（３×２０ｍＬ）ですすいで、３−アミノ−６−（２−フルオロ−５−イソプロピルカルバモイル）フェニル）ピコリン酸（９８％）を産出した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３１８．１（ＭＨ＋）；ＬＣ保持時間＝２．４分。
【０３０６】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（Ｒ）−４−ベンジル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−１−ヒドロキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレートの合成
【０３０７】
【化９１】
2015518856.tif 000095
ＤＣＭ（０．１３Ｍ）中の（Ｒ）−４−ベンジル−３−プロピオニルオキサゾリジン−２−オン（１．０当量）の溶液に、ＴｉＣｌ４（１．０当量）を−４０℃で添加した。混合物を−４０℃で１０分間撹拌し（黄色懸濁液）、次いでＤＩＰＥＡ（２．５当量）を添加し（暗赤色溶液）、０℃で２０分間撹拌した。次いで、ＤＣＭ（０．５Ｍ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−ホルミル−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレート（１．０当量）を滴下添加し、得られた混合物を１．５時間撹拌した。反応物を塩化アンモニウム水溶液の添加によってクエンチし、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、酢酸エチルおよびヘキサン（１：４）で溶離するカラムクロマトグラフィーによって精製して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（Ｒ）−４−ベンジル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−１−ヒドロキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレートを主生成物（５：２）として５８％収率で得た。ＬＣ／ＭＳ＝３６３．３（Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ）、保持時間＝１．０９分。
【０３０８】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（Ｒ）−４−ベンジル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−メチル−３−オキソプロピル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレートの合成
【０３０９】
【化９２】
2015518856.tif 000096
ＤＣＭ（０．１Ｍ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（Ｒ）−４−ベンジル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−１−ヒドロキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレート（１．０当量）およびルチジン（１．８当量）の溶液に、ＴＢＳＯＴｆ（１．４当量）を−４０℃で添加した。反応混合物を−４０℃で２時間撹拌した。溶液を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、飽和ＮａＣｌで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、酢酸エチルおよびヘキサン（１：４）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（Ｒ）−４−ベンジル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−メチル−３−オキソプロピル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレートを主生成物（５：２）として８３％収率で得た。ＬＣ／ＭＳ＝５７７．３（Ｍ＋Ｈ）、保持時間＝１．３３分（分画６５％〜９５％方法）。
【０３１０】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレートの合成
【０３１１】
【化９３】
2015518856.tif 000097
ＴＨＦ（０．０９Ｍ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（Ｒ）−４−ベンジル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−メチル−３−オキソプロピル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレート（１．０当量）およびエタノール（３．０当量）の溶液に、ＬｉＢＨ４（３．０当量）を−３０℃で添加した。反応混合物を０℃まで加温させ、その温度で３時間撹拌した。次いで、溶液をジエチルエーテルで希釈し、１Ｎ  ＮａＯＨを添加した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を分離し、飽和ＮａＣｌで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、酢酸エチルおよびヘキサン（１：４）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレートを主生成物（５：２比）として７１％収率で得た。ＬＣ／ＭＳ＝３０４．３（Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ）、保持時間＝０．９５分（分画６５％〜９５％方法）。
【０３１２】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１Ｒ，２Ｓ）−３−アジド−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−メチルプロピル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレートの合成
【０３１３】
【化９４】
2015518856.tif 000098
ＴＨＦ（０．１８Ｍ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレート（１．０当量）、ＤＩＡＤ（２．０当量）およびＰＰｈ３（２．０当量）の溶液に、ＤＰＰＡ（２．０当量、ＴＨＦ中１Ｍ溶液）を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。揮発物を真空下で除去したら、残留物を、酢酸エチルおよびヘキサン（１：６）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１Ｒ，２Ｓ）−３−アジド−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−メチルプロピル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレートを主生成物（５：２）として８６％収率で得た。ＬＣ／ＭＳ＝３２９．３（Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ）、保持時間＝１．４０分（分画６５％〜９５％方法）。
【０３１４】
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−５−アジド−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−２−イルカルバメートの合成
【０３１５】
【化９５】
2015518856.tif 000099
ＥｔＯＨ（０．１Ｍ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１Ｒ，２Ｓ）−３−アジド−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−メチルプロピル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレート（１．０当量）の溶液に、ＰＰＴＳ（１．３当量）を添加し、混合物を２日間還流させた。揮発物を真空下で除去し、残留物をＤＣＭ（０．１Ｍ）に溶解し、ＤＩＥＡ（１．５当量）およびＢｏｃ２Ｏ（１．０当量）を反応混合物に添加した。溶液を室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチルで希釈し、水、ＮａＨＳＯ４水溶液、ＮａＨＣＯ３水溶液、飽和ＮａＣｌで洗浄し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、酢酸エチルおよびヘキサン（１：３）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−５−アジド−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−２−イルカルバメートを主異性体（５：２）として７０％収率で得た。ＬＣ／ＭＳ＝２８９．３（Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ）、保持時間＝０．７６分（分画６５％〜９５％方法）。
【０３１６】
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−５−アジド−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−メチルペンチルメタンスルホネートの合成
【０３１７】
【化９６】
2015518856.tif 000100
ピリジン（０．２Ｍ）中のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−５−アジド−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−２−イルカルバメート（１．０当量）の溶液に、ＭｓＣｌ（１．３当量）、続いてＤＭＡＰ（触媒量）を０℃で添加した。混合物をその温度で１時間撹拌した。溶液をエーテルおよび酢酸エチル（４：１）で希釈し、ＮａＨＳＯ４水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、酢酸エチルおよびヘキサン（１：３）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−５−アジド−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−メチルペンチルメタンスルホネートを主異性体（５：２）として９０％収率で得た。ＬＣ／ＭＳ＝３６７．３（Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ）、保持時間＝０．８１分（分画６５％〜９５％方法）。
【０３１８】
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−メチルピペリジン−３−イルカルバメートの合成
【０３１９】
【化９７】
2015518856.tif 000101
ＭｅＯＨ（０．０９Ｍ）中の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−５−アジド−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−メチルペンチルメタンスルホネートの溶液を、窒素で２０分間脱気した。ＤＩＥＡ（２．５当量）、続いて１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１当量）を添加した。反応混合物を水素バルーン下で２時間撹拌した。溶液を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−メチルピペリジン−３−イルカルバメートを主異性体（５：２）として９９％超の収率で生じさせた。ＬＣ／ＭＳ＝３４５．２（Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ）、保持時間＝０．９５および０．９９分。
【０３２０】
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−メチル−１−（３−ニトロピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イルカルバメートの合成
【０３２１】
【化９８】
2015518856.tif 000102
ｉ−ＰｒＯＨ（０．０９Ｍ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−メチルピペリジン−３−イルカルバメート（１．０当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（２．５当量）および４−クロロ−３−ニトロピリジン（１．５当量）を添加した。反応混合物を６０℃で２時間撹拌した。揮発物を真空下で除去し、残留物を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗材料を、酢酸エチルおよびヘキサン（１：２）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−メチル−１−（３−ニトロピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イルカルバメートを７６％収率で得た。ＬＣ／ＭＳ＝４６７．３（Ｍ＋Ｈ）、保持時間＝１．０９分。
【０３２２】
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−（３−アミノピリジン−４−イル）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−メチルピペリジン−３−イルカルバメートの合成
【０３２３】
【化９９】
2015518856.tif 000103
ＭｅＯＨ（０．０５Ｍ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−メチル−１−（３−ニトロピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イルカルバメート（１．０当量）の溶液を、窒素で２０分間脱気した。１０％Ｐｄ／Ｃ（０．２当量）を混合物に添加し、溶液を水素バルーン下で３時間撹拌した。反応物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−（３−アミノピリジン−４−イル）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−メチルピペリジン−３−イルカルバメートを所望生成物として９４％収率で得た。ＬＣ／ＭＳ＝４３７．４（Ｍ＋Ｈ）、保持時間＝１．０８分。1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ 8.01 (s, 1H), 7.95 (d, J=6.0Hz, 1H), 6.76 (d, J=6.0Hz, 1H), 4.44 (br s, 1H), 3.74 (br s, 2H), 3.59-3.55 (m, 1H), 3.25-3.13 (m, 2H), 2.47-2.35 (m, 2H), 1.89 (br s, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.04 (d, J=6.0, 3H), 0.92 (s, 9H), 0.13 (d, J=9.0, 6H).
【０３２４】
５−メチル−３−オキソシクロヘキサ−１−エニルトリフルオロメタンスルホネートの合成
【０３２５】
【化１００】
2015518856.tif 000104
ＤＣＭ（０．５Ｍ）中の５−メチルシクロヘキサン−１，３−ジオン（１．０当量）の溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（１．１当量）を添加し、０℃に冷却した。ＤＣＭ（５．０Ｍ）中のＴｆ２Ｏ（１．０当量）を、窒素雰囲気下、０℃で１時間かけて滴下添加した。添加したら、反応物を室温で１時間撹拌した（暗赤色溶液）。溶液を濾過し、激しく撹拌しながら飽和ＮａＨＣＯ３を慎重に添加して、ｐＨ＝７になるまで濾液をクエンチした。溶液を分液漏斗に移し、層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、高真空下で１５分間乾燥させて、５−メチル−３−オキソシクロヘキサ−１−エニルトリフルオロメタンスルホネートを薄黄色油として７８％収率で産出した。トリフラートは保管すると分解するため、直ちに次の反応に使用すべきである。ＬＣ／ＭＳ＝２５９．１／３００．１（Ｍ＋ＨおよびＭ＋ＣＨ３ＣＮ）；保持時間＝０．８６分、ＬＣ＝３．８４分。1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 6.05 (s, 1H), 2.70 (dd, J=17.2, 4.3, 1H), 2.53 (dd, J=16.6, 3.7, 1H), 2.48-2.31 (m, 2H), 2.16 (dd, J=16.4, 11.7, 1H), 1.16 (d, J=5.9, 3H). 
【０３２６】
５−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロヘキサ−２−エノンの合成
【０３２７】
【化１０１】
2015518856.tif 000105
脱気したジオキサン（０．７Ｍ）中の５−メチル−３−オキソシクロヘキサ−１−エニルトリフルオロメタンスルホネート（１．０当量）の溶液に、ビス（ピナコラト）ジボロン（２．０当量）、ＫＯＡｃ（３．０当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２−ＤＣＭ（０．０３当量）を添加した。反応物を８０℃に１０時間加熱し、次いで室温に冷却し、粗フリットガラス漏斗に通して濾過した。ケーキをさらなるジオキサンですすぎ、濾液溶液をさらに精製することなく次のステップに使用した。ＬＣ／ＭＳ＝１５５．１（ボロン酸のＭ＋Ｈ）；保持時間＝０．４１分、ＬＣ＝１．３７分。
【０３２８】
５−メチル−３−（３−ニトロピリジン−４−イル）シクロヘキサ−２−エノンの合成
【０３２９】
【化１０２】
2015518856.tif 000106
脱気したジオキサン（０．５Ｍ）および２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（２当量）中の５−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロヘキサ−２−エノン（１．０当量）の溶液に、４−クロロ−３−ニトロピリジン（１．３当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２−ＤＣＭ（０．０５当量）を添加した。反応物を還流冷却器下に置き、油浴中、１１０℃に１時間加熱した。室温に冷却し、セライトのパッドに通して濾過し、パッドを酢酸エチルで洗浄し、濾液を真空下で濃縮した。残留物を、ロータリーエバポレーターにて８０℃で１時間さらに排気して、昇華によりボロネート副産物（Ｍ＋Ｈ＝１０１）を除去した。残留物をブラインと酢酸エチルとに分配し、層を分離し、水相を酢酸エチル（４×）でさらに抽出し、有機物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物を、ＤＣＭ中にロードし、２〜５０％酢酸エチルおよびヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。純粋画分を真空で濃縮して、橙色油を産出した。油を種晶とともに終夜高真空（約５００ｍｔｏｒｒ）下に置いて、橙色固体を産出した。固体をヘキサン中での粉砕によってさらに精製して、５−メチル−３−（３−ニトロピリジン−４−イル）シクロヘキサ−２−エノン（４８％  ２ステップ）を産出した。ＬＣ／ＭＳ＝２３３．２（Ｍ＋Ｈ）；保持時間＝０．６９分、ＬＣ＝２．７０分。1H-NMR (400MHz, CdCl3) δ ppm: 9.31 (s, 1H), 8.88 (d, J=5.1, 1H), 7.30 (d, J=5.1, 1H), 6.00 (d, J=2.4, 1H), 2.62 (dd, J=16.4, 3.5, 1H), 2.53-2.34 (m, 3H), 2.23 (dd, J=16.1, 11.7, 1H), 1.16 (d, J=6.3, 3H).
【０３３０】
ｃｉｓ−（＋／−）−５−メチル−３−（３−ニトロピリジン−４−イル）シクロヘキサ−２−エノールの合成
【０３３１】
【化１０３】
2015518856.tif 000107
ＥｔＯＨ（０．３Ｍ）中の５−メチル−３−（３−ニトロピリジン−４−イル）シクロヘキサ−２−エノン（１．０当量）の溶液に、ＣｅＣｌ３−７Ｈ２Ｏ（１．２当量）を添加した。反応物を０℃に冷却し、次いでＮａＢＨ４（１．２当量）を小分けにして添加した。０℃で１時間撹拌し、次いで水を添加することによってクエンチし、濃縮してＥｔＯＨを除去し、ＥｔＯＡｃを添加し、有機物を抽出し、ブラインで洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、ｃｉｓ−（＋／−）−５−メチル−３−（３−ニトロピリジン−４−イル）シクロヘキサ−２−エノール（９４％）を産出した。ＬＣ／ＭＳ＝２３５．２（Ｍ＋Ｈ）、ＬＣ＝２．６２分。
【０３３２】
（＋／−）−４−（５−メチルシクロヘキサ−１，３−ジエニル）−３−ニトロピリジンの合成
【０３３３】
【化１０４】
2015518856.tif 000108
ジオキサン（０．１Ｍ）中の（＋／−）−５−メチル−３−（３−ニトロピリジン−４−イル）シクロヘキサ−２−エノール（１．０当量）の溶液に、ｐ−ＴＳＡ（１．０当量）を添加し、反応物を１００℃で３時間撹拌した。溶液を室温に冷却し、次いで、ＥｔＯＡｃで溶離する中性アルミナのパッドを通過させて、（＋／−）−４−（５−メチルシクロヘキサ−１，３−ジエニル）−３−ニトロピリジンを黄色油として６８％収率で産出した。ＬＣ／ＭＳ＝２１７．１（Ｍ＋Ｈ）、ＬＣ＝３．９０８分。
【０３３４】
（＋／−）−６−ブロモ−５−メチル−３−（３−ニトロピリジン−４−イル）シクロヘキサ−２−エノールの合成
【０３３５】
【化１０５】
2015518856.tif 000109
ＴＨＦおよび水（１：１、０．１３Ｍ）中の４−（５−メチルシクロヘキサ−１，３−ジエニル）−３−ニトロピリジン（１．０当量）の溶液に、ＮＢＳ（１．５当量）を添加し、反応物を室温で３０分間撹拌した。完了したら、酢酸エチルおよび水を反応物に添加し、有機相を、ブライン、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗材料を、酢酸エチルおよびヘキサン（１：１）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、（＋／−）−６−ブロモ−５−メチル−３−（３−ニトロピリジン−４−イル）シクロヘキサ−２−エノールを黄色油として８０％収率で得た。ＬＣ／ＭＳ＝３１５．０／３１３．０（Ｍ＋Ｈ）、ＬＣ＝２．９６６分。
【０３３６】
（＋／−）−２−アジド−６−メチル−４−（３−ニトロピリジン−４−イル）シクロヘキサ−３−エノールの合成
【０３３７】
【化１０６】
2015518856.tif 000110
ＴＨＦ（０．１Ｍ）中の（＋／−）−６−ブロモ−５−メチル−３−（３−ニトロピリジン−４−イル）シクロヘキサ−２−エノール（１．０当量）の溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．５当量）を添加した。反応物はほぼ即座に橙色から黒色になった。ＴＬＣにより、生成物の形成は３０分で成功する。飽和塩化アンモニウムおよび酢酸エチルを添加することによってクエンチした。有機相を、ブライン、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をエタノールおよび水（３：１、０．１Ｍ）に溶解し、塩化アンモニウム（２．０当量）およびアジ化ナトリウム（２．０当量）を添加した。暗橙色の反応物を室温で終夜撹拌した。生成物への変換は、ＬＣ／ＭＳによって指示される通りに成功する。反応物を濃縮してエタノールを除去し、酢酸エチルおよび水を添加し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗材料を、酢酸エチルおよびヘキサン（１：１）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、（＋／−）−２−アジド−６−メチル−４−（３−ニトロピリジン−４−イル）シクロヘキサ−３−エノールを５５％収率で得た。ＬＣ／ＭＳ＝２７６．０（Ｍ＋Ｈ）、ＬＣ＝２．８０３分。
【０３３８】
（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル６−ヒドロキシ−５−メチル−３−（３−ニトロピリジン−４−イル）シクロヘキサ−２−エニルカルバメートの合成
【０３３９】
【化１０７】
2015518856.tif 000111
ピリジンおよび水酸化アンモニウム（８：１、０．０８Ｍ）中の（＋／−）−２−アジド−６−メチル−４−（３−ニトロピリジン−４−イル）シクロヘキサ−３−エノール（１．０当量）の溶液に、トリメチルホスフィン（３．０当量）を添加し、褐色溶液を室温で２時間撹拌した。完了したら、ＥｔＯＨを添加し、溶液を真空で濃縮した。さらなるエタノールを添加し、反応物を再度濃縮した。ジオキサンおよび飽和ＮａＨＣＯ３（１：１、０．０８Ｍ）、続いてＢｏｃ２Ｏ（１．０当量）を粗製物に添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで水および酢酸エチルを添加した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、酢酸エチルおよびヘキサン（１：１）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル６−ヒドロキシ−５−メチル−３−（３−ニトロピリジン−４−イル）シクロヘキサ−２−エニルカルバメート（５９％）を生じさせた。ＬＣ／ＭＳ＝３５０．１（Ｍ＋Ｈ）、保持時間：０．７６分。
【０３４０】
（＋／−）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−メチル−４−（３−ニトロピリジン−４−イル）シクロヘキサ−３−エニルアセテートの合成
【０３４１】
【化１０８】
2015518856.tif 000112
ピリジン（０．１Ｍ）中の（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル６−ヒドロキシ−５−メチル−３−（３−ニトロピリジン−４−イル）シクロヘキサ−２−エニルカルバメート（１．０当量）の溶液に、Ａｃ２Ｏ（２．０当量）を添加し、反応物を室温で終夜撹拌した。完了したら、反応物を濃縮乾固し、次いで酢酸エチルおよび水でワークアップした。有機相を、ブライン、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、（＋／−）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−メチル−４−（３−ニトロピリジン−４−イル）シクロヘキサ−３−エニルアセテートを９４％収率で得た。ＬＣ／ＭＳ＝３９２．２（Ｍ＋Ｈ）、保持時間＝０．９４分。
【０３４２】
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−４−（３−アミノピリジン−４−イル）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−６−メチルシクロヘキシルアセテートおよび（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−４−（３−アミノピリジン−４−イル）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−６−メチルシクロヘキシルアセテートの合成
【０３４３】
【化１０９】
2015518856.tif 000113
ＭｅＯＨおよびＥｔＯＡｃ（１：１、０．１Ｍ）中の（＋／−）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−メチル−４−（３−ニトロピリジン−４−イル）シクロヘキサ−３−エニルアセテート（１．０当量）の脱気溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１当量）を添加し、反応物を、水素バルーン下、室温で３日間撹拌した。完了したら、溶液をセライトのパッドに通して濾過し、パッドを酢酸エチルで洗浄し、濾液を濃縮した。粗材料は、約１０％の望ましくない異性体を含有していた。粗製物を酢酸エチル（約２０％）およびヘキサンに溶解し、すべてが溶解するまで加熱した。溶液を室温で２日間そのままにしておいた。次いで、沈殿物を収集して、（＋／−）−４−（３−アミノピリジン−４−イル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−メチルシクロヘキシルアセテートを純粋生成物として５９％収率で得た。ＬＣ／ＭＳ＝３６４．３（Ｍ＋Ｈ）、保持時間＝０．６３分。ＡＤ−Ｈキラルカラム（２０％ｉ−ＰｒＯＨ／８０％ｎ−ヘプタン、２０ｍＬ／分流速）を使用して、ラセミ材料を（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−４−（３−アミノピリジン−４−イル）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−６−メチルシクロヘキシルアセテート（ピーク１番、ＡＤ−Ｈキラル分析カラム上で保持時間＝３．７６分、２０％ｉ−ＰｒＯＨ／８０％ｎ−ヘプタン、１ｍＬ／分）および（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−４−（３−アミノピリジン−４−イル）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−６−メチルシクロヘキシルアセテート（ピーク２番、ＡＤ−Ｈキラル分析カラム上で保持時間＝６．７９分、２０％ｉ−ＰｒＯＨ／８０％ｎ−ヘプタン、１ｍＬ／分）に分割した。
【０３４４】
２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−メチル−４−（３−ニトロピリジン−４−イル）シクロヘキサ−３−エニルメタンスルホネートの合成
【０３４５】
【化１１０】
2015518856.tif 000114
ＤＣＭ（０．０９Ｍ）中のｔｅｒｔ−ブチル６−ヒドロキシ−５−メチル−３−（３−ニトロピリジン−４−イル）シクロヘキサ−２−エニルカルバメート（１．０当量）の溶液に、トリエチルアミン（１．５当量）を添加し、反応物を０℃に冷却した。ＭｓＣｌ（１．２当量）を反応物に添加し、３時間撹拌した。もう１．０当量のＭｓＣｌを反応物に添加し、もう２時間撹拌した。水を添加することによって反応物をワークアップし、有機相を、ブライン、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、酢酸エチルおよびヘキサン（１：１）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−メチル−４−（３−ニトロピリジン−４−イル）シクロヘキサ−３−エニルメタンスルホネートを白色泡状物として６５％収率で生じさせた。ＬＣ／ＭＳ＝４２８．２（Ｍ＋Ｈ）、ＬＣ：３．５４２分。
【０３４６】
（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル７−メチル−５−（３−ニトロピリジン−４−イル）−２−オキソ−３ａ，６，７，７ａ−テトラヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−カルボキシレートの合成
【０３４７】
【化１１１】
2015518856.tif 000115
ピリジン（０．２Ｍ）中の（＋／−）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−メチル−４−（３−ニトロピリジン−４−イル）シクロヘキサ−３−エニルメタンスルホネート（１．０当量）の溶液を、マイクロ波中、１１０℃で１０分間加熱した。次いで、橙色の反応物を真空下で濃縮し、粗製物を酢酸エチルおよび水に溶解し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗材料をＤＣＭ（０．２Ｍ）に溶解し、トリエチルアミン（１．８当量）、続いてＢｏｃ２Ｏ（１．２当量）を添加した。反応物を４０分間撹拌し、次いで濃縮乾固した。粗材料を、ヘキサンおよび酢酸エチル（１：１）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル７−メチル−５−（３−ニトロピリジン−４−イル）−２−オキソ−３ａ，６，７，７ａ−テトラヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−カルボキシレートを白色泡状物として６６％収率で生じさせた。ＬＣ／ＭＳ＝３７６．０（Ｍ＋Ｈ）、ＬＣ：３．４２４分。
【０３４８】
（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（３−アミノピリジン−４−イル）−７−メチル−２−オキソヘキサヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−カルボキシレートの合成
【０３４９】
【化１１２】
2015518856.tif 000116
ＭｅＯＨおよびＥｔＯＡｃ（１：１、０．１Ｍ）中の（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル７−メチル−５−（３−ニトロピリジン−４−イル）−２−オキソ−３ａ，６，７，７ａ−テトラヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−カルボキシレート（１．０当量）の脱気溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１当量）を添加した。反応物を水素バルーン下で終夜撹拌した。完了したら、溶液をセライトのパッドに通して濾過し、パッドを酢酸エチルで洗浄した。濾液を真空下で濃縮して、所望生成物としての（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（３−アミノピリジン−４−イル）−７−メチル−２−オキソヘキサヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−カルボキシレートを黄色泡状物として９３％収率で得た。ＬＣ／ＭＳ＝３４８．１（Ｍ＋Ｈ）、保持時間＝０５５分。
【０３５０】
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（３−（６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド）ピリジン−４−イル）−２−ヒドロキシ−３−メチルシクロヘキシルカルバメートの合成
【０３５１】
【化１１３】
2015518856.tif 000117
ＤＭＦ／エタノール（１／５、０．０５Ｍ）中の（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−４−（３−アミノピリジン−４−イル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−メチルシクロヘキシルアセテート（１．０当量）の溶液に、６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリン酸（１．３当量）、アザ−ＨＯＢｔ（１．３当量）およびＥＤＣ（１．３当量）を添加した。混合物を室温で６時間撹拌した。溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ、１Ｎ  ＮａＯＨ、ＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製の保護されたアミドを産出した。材料をＥｔＯＨ（０．４５Ｍ）に溶解し、Ｃｓ２ＣＯ３（１．０当量）を添加し、溶液を６０℃の油浴に浸し、９０分間撹拌した。揮発物を真空で除去し、残留物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとに分配した。有機層をＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、排気して、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（３−（６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド）ピリジン−４−イル）−２−ヒドロキシ−３−メチルシクロヘキシルカルバメートを９９％収率で産出した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）＝５５７．３（ＭＨ＋）、保持時間＝０．８０分。
【０３５２】
（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（３−（６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド）ピリジン−４−イル）−６−メチルシクロヘキシルメタンスルホネートの合成
【０３５３】
【化１１４】
2015518856.tif 000118
ＣＨ２Ｃｌ２中のｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（３−（６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド）ピリジン−４−イル）−２−ヒドロキシ−３−メチルシクロヘキシルカルバメート（１．０当量）の溶液に、ＴＥＡ（４．０当量）およびＭｓＣｌ（２．０当量）を添加した。蓋を閉めた溶液を５分間撹拌し、次いで、均一溶液を室温で１６時間静置させておいた。揮発物を真空で除去し、残留物をＤＭＳＯに溶解し、ＲＰ  ＨＰＬＣによって精製し、生成物画分を直接凍結乾燥した。Ｂｏｃ保護生成物を２５％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２で２０分間処理し、この時点で揮発物を真空で除去し、残留物をＤＭＳＯに溶解し、ＲＰ−ＨＰＬＣによって精製した。生成物画分を直接凍結乾燥して、（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（３−（６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド）ピリジン−４−イル）−６−メチルシクロヘキシルメタンスルホネートを３１％収率で産出した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）＝５３５．２（ＭＨ＋）、保持時間＝０．６１分。
【０３５４】
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（３−（６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド）ピリジン−４−イル）−２−ヒドロキシ−３−メチルシクロヘキシルカルバメートの合成
【０３５５】
【化１１５】
2015518856.tif 000119
ＤＭＦ（０．２Ｍ）中の（３ａＲ，５Ｒ，７Ｓ，７ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（３−アミノピリジン−４−イル）−７−メチル−２−オキソヘキサヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−カルボキシレート（１．０当量）の溶液に、６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリン酸（１．３当量）、アザ−ＨＯＢｔ（１．３当量）およびＥＤＣ（１．３当量）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ、１Ｎ  ＮａＯＨ、ＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製の保護されたアミドを産出した。材料をＥｔＯＨ（０．４５Ｍ）に溶解し、Ｃｓ２ＣＯ３（１．０当量）を添加し、溶液を６０℃の油浴に浸し、９０分間撹拌した。揮発物を真空で除去し、残留物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとに分配した。有機層をＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、排気して、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（３−（６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド）ピリジン−４−イル）−２−ヒドロキシ−３−メチルシクロヘキシルカルバメートを１００％収率で産出した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）＝５５７．３（ＭＨ＋）、保持時間＝０．８３分。
【０３５６】
（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（３−（６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド）ピリジン−４−イル）−６−メチルシクロヘキシルメタンスルホネートの合成
【０３５７】
【化１１６】
2015518856.tif 000120
ピリジン（０．１２Ｍ）中のｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（３−（６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド）ピリジン−４−イル）−２−ヒドロキシ−３−メチルシクロヘキシルカルバメート（１．０当量）の溶液に、ＭｓＣｌ（７．０当量）を添加した。蓋を閉めた溶液を５分間撹拌し、次いで、均一溶液を室温で１６時間静置させておいた。揮発物を真空で除去し、残留物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとに分配した。有機層を、Ｈ２Ｏ、１０％ＣｕＳＯ４、Ｈ２Ｏ、Ｎａ２ＣＯ３（飽和）、ＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＩＳＣＯクロマトグラフィーによって精製した。Ｂｏｃ保護生成物を２５％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２で２０分間処理し、この時点で揮発物を真空で除去し、残留物をＤＭＳＯに溶解し、ＲＰ−ＨＰＬＣによって精製した。生成物画分を直接凍結乾燥して、（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（３−（６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド）ピリジン−４−イル）−６−メチルシクロヘキシルメタンスルホネートを４５％収率で産出した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）＝５３５．２（ＭＨ＋）、保持時間＝０．６０分。
【０３５８】
（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（３−（６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド）ピリジン−４−イル）−６−メチルシクロヘキシルジメチルホスフィネートの合成
【０３５９】
【化１１７】
2015518856.tif 000121
ピリジン（０．０５Ｍ）中のｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（３−（６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド）ピリジン−４−イル）−２−ヒドロキシ−３−メチルシクロヘキシルカルバメート（１．０当量）の溶液に、ホスホン酸クロリド（５．０当量）を添加した。蓋を閉めた均一溶液を、室温で１時間撹拌させておいた。揮発物を真空で除去し、残留物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとに分配した。有機層を、Ｈ２Ｏ、１０％ＣｕＳＯ４、Ｎａ２ＣＯ３（飽和）、ＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製のＢｏｃ保護生成物を産出した。２５％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２で３０分間処理することによってＢｏｃ基を除去し、この時点で揮発物を真空で除去し、残留物をＤＭＳＯに溶解し、ＲＰ−ＨＰＬＣによって精製した。生成物画分を直接凍結乾燥して、（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（３−（６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド）ピリジン−４−イル）−６−メチルシクロヘキシルジメチルホスフィネートを４３％収率で産出した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）＝５３３．３（ＭＨ＋）、保持時間＝０．５９分。
【０３６０】
（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（３−（６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド）ピリジン−４−イル）−６−メチルシクロヘキシルジメチルホスフィネートの合成
【０３６１】
【化１１８】
2015518856.tif 000122
ピリジン（０．０５Ｍ）中のｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（３−（６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド）ピリジン−４−イル）−２−ヒドロキシ−３−メチルシクロヘキシルカルバメート（１．０当量）の溶液に、ホスホン酸クロリド（５．０当量）を添加した。蓋を閉めた均一溶液を室温で１時間撹拌させておいた。揮発物を真空で除去し、残留物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとに分配した。有機層を、Ｈ２Ｏ、１０％ＣｕＳＯ４、Ｎａ２ＣＯ３（飽和）、ＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製のＢｏｃ保護生成物を産出した。２５％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２で３０分間処理することによってＢｏｃ基を除去し、この時点で揮発物を真空で除去し、残留物をＤＭＳＯに溶解し、ＲＰ−ＨＰＬＣによって精製した。生成物画分を直接凍結乾燥して、（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（３−（６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド）ピリジン−４−イル）−６−メチルシクロヘキシルジメチルホスフィネートを４３％収率で産出した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）＝５３３．３（ＭＨ＋）、保持時間＝０．６０分。
【０３６２】
Ｓ−（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（３−（６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド）ピリジン−４−イル）−６−メチルシクロヘキシルエタンチオエートの合成
【０３６３】
【化１１９】
2015518856.tif 000123
ＤＭＦ（０．１９Ｍ）中の（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（３−（６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド）ピリジン−４−イル）−６−メチルシクロヘキシルメタンスルホネート（１．０当量）の溶液に、ＫＳＡｃ（３．０当量）を添加した。蓋を閉めた溶液を室温で２０時間撹拌させておいた。溶液をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとに分配した。有機層を、Ｈ２Ｏ、Ｎａ２ＣＯ３（飽和）、ＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＩＳＣＯ  ＳｉＯ２クロマトグラフィーによって精製して、Ｓ−（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（３−（６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド）ピリジン−４−イル）−６−メチルシクロヘキシルエタンチオエートを３５％収率で産出した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）＝６１５．２（ＭＨ＋）、保持時間＝０．９５分。
【０３６４】
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（３−（６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド）ピリジン−４−イル）−３−メチル−２−（メチルチオ）シクロヘキシルカルバメートの合成
【０３６５】
【化１２０】
2015518856.tif 000124
ＭｅＯＨ（０．０７Ｍ）中のＳ−（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（３−（６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド）ピリジン−４−イル）−６−メチルシクロヘキシルエタンチオエート（１．０当量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３．０当量）を添加した。不均質溶液の蓋を閉め、室温で１時間撹拌させておいた。ヨウ化メチル（１．５当量）を添加し、室温で１０分間撹拌した。揮発物を真空で除去し、残留物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとに分配した。有機層をＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＩＳＣＯ  ＳｉＯ２クロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（３−（６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド）ピリジン−４−イル）−３−メチル−２−（メチルチオ）シクロヘキシルカルバメートを７８％収率で産出した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）＝５８７．２（ＭＨ＋）、保持時間＝１．００分。
【０３６６】
Ｎ−（４−（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−４−（メチルチオ）シクロヘキシル）ピリジン−３−イル）−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミドの合成
【０３６７】
【化１２１】
2015518856.tif 000125
ジオキサン中のＨＣｌ（３０．０当量）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（３−（６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド）ピリジン−４−イル）−３−メチル−２−（メチルチオ）シクロヘキシルカルバメート（１．０当量）を添加した。溶液の蓋を閉め、室温で１時間静置させておいた。揮発物を真空で除去し、ＤＭＳＯに溶解し、逆相ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−（４−（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−４−（メチルチオ）シクロヘキシル）ピリジン−３−イル）−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミドを９４％収率で産出した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４８７．２（ＭＨ＋）、保持時間＝０．６５分。1H NMR (400MHz, <dmso>) δ ppm 10.44 (s, 1H), 8.58 (d,J=4.0, 1H), 8.47 (d, J=4.0, 1H), 8.34 (dd, J=8.0, 4.0, 1H), 8.20 (dd, J=8.0, 8.0, 1H), 8.20 (dd, J=16.0, 4.0, 1H), 7.67-7.74 (m, 1H), 7.36 (dd, J=8.0, 8.0, 2H), 7.26 (d, J=4.0, 1H), 2.85-2,95 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.88-1.98 (m, 1H), 1.74-1.84 (m, 1H), 1.48-1.56 (m, 1H), 1.38-1.48 (m, 1H), 1.18-1.28 (m, 1H), 1.02 (d, J=8.0, 3H).
【０３６８】
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（３−（６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド）ピリジン−４−イル）−３−メチル−２−（（Ｒ）−メチルスルフィニル）シクロヘキシルカルバメートおよびｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（３−（６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド）ピリジン−４−イル）−３−メチル−２−（メチルスルホニル）シクロヘキシルカルバメートの合成
【０３６９】
【化１２２】
2015518856.tif 000126
０℃の浴中、ＣＨ２Ｃｌ２（０．１０Ｍ）中のｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（３−（６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド）ピリジン−４−イル）−３−メチル−２−（メチルチオ）シクロヘキシルカルバメート（１．０当量）の溶液に、ｍＣＰＢＡ（１．２当量）を添加した。蓋を閉めた溶液を室温で１時間撹拌させておいた。シクロヘキセン（１０．０当量）を添加して、残ったあらゆるｍＣＢＰＡをクエンチし、５分間撹拌した後、溶液をＩＳＣＯ  ＳｉＯ２カラムに直接ロードし、精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（３−（６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド）ピリジン−４−イル）−３−メチル−２−（（Ｒ）−メチルスルフィニル）シクロヘキシルカルバメートを３１％収率で、ＬＣ／ＭＳ＝６０３．２（ＭＨ＋）、保持時間＝０．６６分；およびｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（３−（６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド）ピリジン−４−イル）−３−メチル−２−（メチルスルホニル）シクロヘキシルカルバメートを３７％収率で産出した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）＝６１９．２（ＭＨ＋）、保持時間＝０．８８分。
【０３７０】
Ｎ−（４−（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−４−（（Ｒ）−メチルスルフィニル）シクロヘキシル）ピリジン−３−イル）−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミドの合成
【０３７１】
【化１２３】
2015518856.tif 000127
ＤＣＭ（０．１０Ｍ）中のｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（３−（６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド）ピリジン−４−イル）−３−メチル−２−（（Ｒ）−メチルスルフィニル）シクロヘキシルカルバメートの溶液に、ＴＦＡ（３０．０当量）を添加した。溶液の蓋を閉め、室温で１時間静置させておいた。揮発物を真空で除去し、残留物をＤＭＳＯに溶解し、逆相ＨＰＬＣによって精製した。生成物画分を直接凍結乾燥して、Ｎ−（４−（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−４−（（Ｒ）−メチルスルフィニル）シクロヘキシル）ピリジン−３−イル）−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミドを５４％収率で産出した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）＝５０３．２（ＭＨ＋）、保持時間＝０．５７分。1H NMR (400MHz, <dmso>) δ ppm 10.48 (s, 1H), 8.58 (d,J=4.0, 1H), 8.50 (d, J=4.0, 1H), 8.34 (dd, J=8.0, 4.0, 1H), 8.20 (dd, J=8.0, 8.0, 1H), 8.20 (dd, J=16.0, 4.0, 1H), 7.67-7.74 (m, 1H), 7.42 (d, J=4.0, 1H), 7.36 (dd, J=8.0, 8.0, 2H), 3.40-3.42 (m, 1H), 3.06-3.20 (m, 1H), 2.92 (s, 3H), 2.06-2.20 (m, 1H), 1.95-2.04 (m, 2H), 1.70-1.80 (m, 1H), 1.56-1.70 (m, 1H), 0.86 (d, J=8.0, 3H). 
【０３７２】
Ｎ−（４−（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）ピリジン−３−イル）−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミドの合成
【０３７３】
【化１２４】
2015518856.tif 000128
ＤＣＭ（０．０２Ｍ）中のｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（３−（６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド）ピリジン−４−イル）−３−メチル−２−（メチルスルホニル）シクロヘキシルカルバメートの溶液に、ＴＦＡ（３０．０当量）を添加した。溶液の蓋を閉め、室温で１時間静置させておいた。揮発物を真空で除去し、残留物をＤＭＳＯに溶解し、逆相ＨＰＬＣによって精製した。生成物画分を直接凍結乾燥して、Ｎ−（４−（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）ピリジン−３−イル）−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミドを７３％収率で産出した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）＝５１９．２（ＭＨ＋）、保持時間＝０．５８分。1H NMR (400MHz, <dmso>) δ ppm 10.52 (s, 1H), 8.51-8.54 (m, 2H), 8.34 (dd, J=8.0, 4.0, 1H), 8.20 (dd, J=8.0, 8.0, 1H), 8.15 (dd, J=16.0, 4.0, 1H), 7.67-7.74 (m, 1H), 7.36 (dd, J=8.0, 8.0, 2H), 7.28 (d, J=4.0, 1H), 3.77-3.79 (m, 1H), 3.18 (s, 3H), 3.02-3.20 (m, 1H), 1.94-2.40 (m, 5H), 1.57-1.62 (m, 1H), 1.24 (d, J=8.0, 3H).
【０３７４】
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（３−（６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド）ピリジン−４−イル）−２−（２−メトキシエチルチオ）−３−メチルシクロヘキシルカルバメートの合成
【０３７５】
【化１２５】
2015518856.tif 000129
ＭｅＯＨ（０．０４Ｍ）中のＳ−（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（３−（６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド）ピリジン−４−イル）−６−メチルシクロヘキシルエタンチオエート（１．０当量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３．０当量）を添加した。不均質溶液の蓋を閉め、室温で１時間撹拌させておいた。１−ブロモ−２−メトキシエタン（７．０当量）を添加し、室温で６時間撹拌した。反応物をジイソプロピルアミンでクエンチし、揮発物を真空で除去し、残留物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとに分配した。有機層をＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＩＳＣＯ  ＳｉＯ２クロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（３−（６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド）ピリジン−４−イル）−２−（２−メトキシエチルチオ）−３−メチルシクロヘキシルカルバメートを６３％収率で産出した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）＝６３１．２（ＭＨ＋）、保持時間＝０．９８分。
【０３７６】
Ｎ−（４−（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−４−（（２−メトキシエチル）スルホニル）−５−メチルシクロヘキシル）ピリジン−３−イル）−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミドの合成
【０３７７】
【化１２６】
2015518856.tif 000130
０℃の浴中、ＴＨＦ（０．０４Ｍ）中のｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（３−（６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド）ピリジン−４−イル）−２−（２−メトキシエチルチオ）−３−メチルシクロヘキシルカルバメート（１．０当量）の溶液に、オキソン（２．０当量）をＨ２Ｏ中溶液として添加した。溶液を室温で５時間撹拌させておいた。溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ、ＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、Ｂｏｃ保護生成物を産出した。材料を２５％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２で３０分間処理し、この時点で揮発物を真空で除去し、残留物をＤＭＳＯに溶解し、逆相ＨＰＬＣによって精製した。生成物画分を直接凍結乾燥して、Ｎ−（４−（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−４−（（２−メトキシエチル）スルホニル）−５−メチルシクロヘキシル）ピリジン−３−イル）−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミドを７６％収率で産出した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）＝５６３．３（ＭＨ＋）、保持時間＝０．６２分。1H NMR (400MHz, <dmso>) δ ppm 10.52 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.50 (d, J=4.0, 1H), 8.35 (dd, J=8.0, 4.0, 1H), 8.20 (t, J=8.0, 1H), 7.80 (bs, 2H), 7.70 (五重線, J=8.0, 1H), 7.36 (t, J=8.0, 2H), 7.31 (d, J=4.0, 1H), 3.82-3.88 (m, 2H), 3.73-3.78 (m, 2H), 3.55-3.61 (m, 1H), 3.42-3.49 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.06-3.16 (m, 1H), 1.92-2.18 (m, 4H), 1.54-1.64 (m, 1H), 1.22 (d, J=4.0, 3H).
【０３７８】
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチルチオ）−５−（３−（６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド）ピリジン−４−イル）−３−メチルシクロヘキシルカルバメートの合成
【０３７９】
【化１２７】
2015518856.tif 000131
ＭｅＯＨ（０．０４Ｍ）中のＳ−（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（３−（６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド）ピリジン−４−イル）−６−メチルシクロヘキシルエタンチオエート（１．０当量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（５．０当量）を添加した。不均質溶液の蓋を閉め、室温で１時間撹拌させておいた。（２−ブロモエトキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（７．０当量）を添加し、室温で６時間撹拌した。反応物をジイソプロピルアミンでクエンチし、揮発物を真空で除去し、残留物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとに分配した。有機層をＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をＤＭＦ（０．０５Ｍ）に溶解し、イミダゾール（２０．０当量）およびＴＢＤＭＳＣｌ（７．０当量）を添加した。室温で１時間撹拌した後、溶液をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとに分配した。有機層をＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＩＳＣＯ  ＳｉＯ２クロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチルチオ）−５−（３−（６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド）ピリジン−４−イル）−３−メチルシクロヘキシルカルバメートを５７％収率で産出した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）＝７３１．４（ＭＨ＋）、保持時間＝１．２７分。
【０３８０】
Ｎ−（４−（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−４−（２−ヒドロキシエチルスルホニル）−５−メチルシクロヘキシル）ピリジン−３−イル）−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミドの合成
【０３８１】
【化１２８】
2015518856.tif 000132
０℃の浴中、ＴＨＦ（０．０４Ｍ）中のｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチルチオ）−５−（３−（６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド）ピリジン−４−イル）−３−メチルシクロヘキシルカルバメート（１．０当量）の溶液に、オキソン（２．０当量）をＨ２Ｏ中溶液として添加した。溶液を室温で４８時間撹拌させておいた。溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ、Ｎａ２ＣＯ３（飽和）、ＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、Ｂｏｃ保護生成物を産出した。材料を２５％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２で３０分間処理し、この時点で揮発物を真空で除去し、残留物をＤＭＳＯに溶解し、逆相ＨＰＬＣによって精製した。生成物画分を直接凍結乾燥して、４４％収率のＮ−（４−（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−４−（２−ヒドロキシエチルスルホニル）−５−メチルシクロヘキシル）ピリジン−３−イル）−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミドとした。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）＝５４９．６（ＭＨ＋）、保持時間＝０．５８分。1H NMR (400MHz, <dmso>) δ ppm 10.51 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.51 (d, J=4.0, 1H), 8.33 (dd, J=8.0, 4.0, 1H), 8.20 (t, J=8.0, 1H), 8.09 (広幅二重線, J=4.0, 2H), 7.65-7.75 (m, 1H), 7.36 (t, J=8.0, 2H), 7.30 (d, J=8.0, 1H), 3.84-4.02 (m, 3H), 3.58-3.68 (m, 1H), 3.43-3.53 (m, 1H), 3.28-3.36 (m, 1H), 3.04-3.14 (m, 1H), 1.92-2.18 (m, 4H), 1.56-1.63 (m, 1H), 1.24 (d, J=8.0, 3H).
【０３８２】
Ｓ−（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（３−（６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド）ピリジン−４−イル）−６−メチルシクロヘキシルエタンチオエートの合成
【０３８３】
【化１２９】
2015518856.tif 000133
ＤＭＦ（０．２５Ｍ）中の（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（３−（６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド）ピリジン−４−イル）−６−メチルシクロヘキシルメタンスルホネート（１．０当量）の溶液に、ＫＳＡｃ（６．０当量）を添加した。蓋を閉めた溶液を室温で２０時間撹拌させておいた。溶液をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとに分配した。有機層を、Ｈ２Ｏ、Ｎａ２ＣＯ３（飽和）、ＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＩＳＣＯ  ＳｉＯ２クロマトグラフィーによって精製して、Ｓ−（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（３−（６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド）ピリジン−４−イル）−６−メチルシクロヘキシルエタンチオエートを５０％収率で産出した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）＝６１５．２（ＭＨ＋）、保持時間＝０．９６分。
【０３８４】
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（３−（６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド）ピリジン−４−イル）−３−メチル−２−（メチルチオ）シクロヘキシルカルバメートの合成
【０３８５】
【化１３０】
2015518856.tif 000134
ＭｅＯＨ（０．０７Ｍ）中のＳ−（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（３−（６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド）ピリジン−４−イル）−６−メチルシクロヘキシルエタンチオエート（１．０当量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３．０当量）を添加した。不均質溶液の蓋を閉め、室温で１時間撹拌させておいた。ヨウ化メチル（１．５当量）を添加し、室温で１０分間撹拌した。揮発物を真空で除去し、残留物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとに分配した。有機層をＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＩＳＣＯ  ＳｉＯ２クロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（３−（６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド）ピリジン−４−イル）−３−メチル−２−（メチルチオ）シクロヘキシルカルバメートを７２％収率で産出した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）＝５８７．２（ＭＨ＋）、保持時間＝０．９６分。
【０３８６】
Ｎ−（４−（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−４−（メチルチオ）シクロヘキシル）ピリジン−３−イル）−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミドの合成
【０３８７】
【化１３１】
2015518856.tif 000135
ジオキサン中のＨＣｌ（３０．０当量）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（３−（６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド）ピリジン−４−イル）−３−メチル−２−（メチルチオ）シクロヘキシルカルバメート（１．０当量）を添加した。溶液の蓋を閉め、室温で１時間静置させておいた。揮発物を真空で除去し、ＤＭＳＯに溶解し、逆相ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−（４−（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−４−（メチルチオ）シクロヘキシル）ピリジン−３−イル）−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミドを４３％収率で産出した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４８７．２（ＭＨ＋）、保持時間＝０．６５分。
【０３８８】
Ｎ−（４−（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−４−（（Ｓ）−メチルスルフィニル）シクロヘキシル）ピリジン−３−イル）−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミドおよびＮ−（４−（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−４−（（Ｒ）−メチルスルフィニル）シクロヘキシル）ピリジン−３−イル）−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミドの合成
【０３８９】
【化１３２】
2015518856.tif 000136
０℃の浴中、ＴＨＦ（０．０５Ｍ）中のｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（３−（６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド）ピリジン−４−イル）−３−メチル−２−（メチルチオ）シクロヘキシルカルバメート（１．０当量）の溶液に、オキソン（１．０当量）をＨ２Ｏ中溶液として添加した。溶液を０℃で５分間撹拌させておいた。溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ、ＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、Ｂｏｃ保護生成物を産出した。材料を２５％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２で３０分間処理し、この時点で揮発物を真空で除去し、残留物をＤＭＳＯに溶解し、逆相ＨＰＬＣによって精製した。生成物画分を直接凍結乾燥して、Ｎ−（４−（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−４−（（Ｓ）−メチルスルフィニル）シクロヘキシル）ピリジン−３−イル）−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミドを３３％収率で、ＬＣ／ＭＳ＝５０３．２（ＭＨ＋）、保持時間＝０．５８分；およびＮ−（４−（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−４−（（Ｒ）−メチルスルフィニル）シクロヘキシル）ピリジン−３−イル）−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミドを３７％収率で産出した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）＝５０３．２（ＭＨ＋）、保持時間＝０．６０分。
【０３９０】
Ｎ−（４−（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）ピリジン−３−イル）−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミドの合成
【０３９１】
【化１３３】
2015518856.tif 000137
０℃の浴中の、ＴＨＦ（０．０４Ｍ）中のｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（３−（６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド）ピリジン−４−イル）−３−メチル−２−（メチルチオ）シクロヘキシルカルバメート（１．０当量）の溶液に、オキソン（２．０当量）をＨ２Ｏ中溶液として添加した。溶液を室温で５時間撹拌させておいた。溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ、ＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、Ｂｏｃ保護生成物を産出した。材料を２５％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２で３０分間処理し、この時点で揮発物を真空で除去し、残留物をＤＭＳＯに溶解し、逆相ＨＰＬＣによって精製した。生成物画分を直接凍結乾燥して、Ｎ−（４−（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）ピリジン−３−イル）−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミドを６８％収率で産出した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）＝５１９．２（ＭＨ＋）、保持時間＝０．６０分。1H NMR (400MHz, <dmso>) δ ppm 10.44 (s, 1H), 8.60 (d, J=8.0, 1H), 8.48 (d, J=4.0, 1H), 8.34 (dd, J=8.0, 4.0, 1H), 8.20 (dd, J=8.0, 8.0, 1H), 8.00 (dd, J=16.0, 4.0, 1H), 7.67-7.74 (m, 1H), 7.34-7.38 (m, 3H), 3.14 (s, 3H), 3.02-3.12 (m, 2H), 2.18-2.24 (m, 1H), 1.84-1.96 (m, 3H), 1.62-1.72 (m, 1H), 1.38-1.48 (m, 1H), 1.18 (d, J=4.0, 3H).
【０３９２】
（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピリジン−４−イル）−２−ヒドロキシ−３−メチルシクロヘキシル）カルバメートの合成
【０３９３】
【化１３４】
2015518856.tif 000138
ジオキサン（０．３４Ｍ）中の（＋／−）−（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−４−（３−アミノピリジン−４−イル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−メチルシクロヘキシルアセテート（１．０当量）およびＢｏｃ２Ｏ（２．１当量）の溶液を、冷却器が装着された１２０℃の油浴に浸し、Ａｒ下で６時間撹拌させておいた。反応物を室温に冷却し、揮発物を真空で除去した。残留物をＥｔＯＨ（０．３４Ｍ）に溶解し、Ｋ２ＣＯ３（１０．０当量）を添加し、還流ヘッドを取り付け、不均質溶液を５０℃の油浴に浸し、２４時間撹拌させておいた。反応物を室温に冷却した。揮発物を真空で除去し、残留物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとに分配した。有機層を、Ｎａ２ＣＯ３（飽和）、ＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２／ヘプタンに溶解し、静置させておいた。形成する固体を音波処理（sonciate）し、濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２ですすぎ、排気して、（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピリジン−４−イル）−２−ヒドロキシ−３−メチルシクロヘキシル）カルバメートを８５％収率で産出した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４２２．３（ＭＨ＋）、保持時間＝０．６５分。
【０３９４】
（＋／−）−（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピリジン−４−イル）−６−メチルシクロヘキシルメタンスルホネートの合成
【０３９５】
【化１３５】
2015518856.tif 000139
ピリジン（０．１７Ｍ）中の（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピリジン−４−イル）−２−ヒドロキシ−３−メチルシクロヘキシル）カルバメート（１．０当量）の溶液に、ＭｓＣｌ（５．０当量）を添加した。蓋を閉めた溶液を５分間撹拌し、次いで、均一溶液を室温で１６時間静置させておいた。揮発物を真空で除去し、残留物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとに分配した。有機層を、Ｈ２Ｏ、１０％ＣｕＳＯ４、Ｈ２Ｏ、Ｎａ２ＣＯ３（飽和）、ＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＩＳＣＯ  ＳｉＯ２クロマトグラフィーによって精製して、（＋／−）−（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピリジン−４−イル）−６−メチルシクロヘキシルメタンスルホネートを５９％収率で産出した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）＝５００．３（ＭＨ＋）、保持時間＝０．７４分。
【０３９６】
（＋／−）Ｓ−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピリジン−４−イル）−６−メチルシクロヘキシル）エタンチオエートの合成
【０３９７】
【化１３６】
2015518856.tif 000140
ＤＭＦ（０．２５Ｍ）中の（＋／−）−（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピリジン−４−イル）−６−メチルシクロヘキシルメタンスルホネート（１．０当量）の溶液に、チオ酢酸カリウム（６．０当量）を添加した。混合物を、Ａｒ下、６０℃の浴中で６時間撹拌した。冷却したら、残留物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとに分配した。有機層を、Ｈ２Ｏ（３×）、Ｎａ２ＣＯ３（飽和）、ＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＩＳＣＯ  ＳｉＯ２クロマトグラフィーによって精製して、（＋／−）Ｓ−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピリジン−４−イル）−６−メチルシクロヘキシル）エタンチオエートを８７％収率で産出した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４８０．３（ＭＨ＋）、保持時間＝０．８２分。
【０３９８】
（＋／−）ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（３−アミノピリジン−４−イル）−３−メチル−２−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）カルバメートの合成
【０３９９】
【化１３７】
2015518856.tif 000141
ＭｅＯＨ（０．０９Ｍ）中の（＋／−）Ｓ−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピリジン−４−イル）−６−メチルシクロヘキシル）エタンチオエート（１．０当量）の溶液に、炭酸カリウム（３．０当量）を添加した。混合物を１５分間撹拌し、この時点でヨウ化メチル（１．１当量）を添加し、溶液を室温で１５分間撹拌した。揮発物を真空で除去し、残留物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとに分配した。有機層を、Ｈ２Ｏ、ＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＩＳＣＯ  ＳｉＯ２クロマトグラフィーによって精製して、硫化メチル生成物を９９％収率で産出した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４５２．３（ＭＨ＋）、保持時間＝０．８７分。室温のＴＨＦ（０．０５Ｍ）中の硫化メチル（１．０当量）の溶液に、オキソンの水溶液（２．２当量）を１０分間かけて滴下添加した。室温で１時間撹拌した後、溶液をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとに分配した。有機層を、Ｈ２Ｏ、ＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、ビスＢｏｃ保護メチルスルホン生成物を９５％収率で産出した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４８４．２（ＭＨ＋）、保持時間＝０．７７分。ビスｂｏｃ保護シクロヘキシルスルホン（１．０当量）を、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌで３時間処理して、両方のＢｏｃ基を除去した。揮発物を真空で除去したら、残留物を１：１  ジオキサン／Ｎａ２ＣＯ３（飽和）に懸濁し、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ）コハク酸イミド（１．２当量）を添加した。１時間撹拌した後、追加のＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ）コハク酸イミド（１．２当量）を添加した。追加で２時間撹拌した後、溶液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた有機層を、Ｈ２Ｏ、ＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＩＳＣＯ  ＳｉＯ２クロマトグラフィーによって精製して、（＋／−）ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（３−アミノピリジン−４−イル）−３−メチル−２−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）カルバメートを５６％収率で産出した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３８４．３（ＭＨ＋）、保持時間＝０．５７分。キラル精製をＳＦＣ（２０％ＥｔＯＨ／８０％ｎ−ヘプタン、２０ｍＬ／分、ＯＪカラム）によって完了させて、純粋なエナンチオマーを単離した。第二のピークはｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（３−アミノピリジン−４−イル）−３−メチル−２−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）カルバメートと相関していた。
【０４００】
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（３−アミノピリジン−４−イル）−３−メチル−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）シクロヘキシルカルバメートおよびｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−（３−アミノピリジン−４−イル）−３−メチル−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）シクロヘキシルカルバメートの合成
【０４０１】
【化１３８】
2015518856.tif 000142
ＤＭＦ（０．１５Ｍ）中の、（＋／−）−（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピリジン−４−イル）−６−メチルシクロヘキシルメタンスルホネート（１．０当量）、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（３．０当量）およびＣｓ２ＣＯ３（３．０当量）の溶液を、８０℃で５時間撹拌した。揮発物を真空で除去し、残留物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとに分配した。有機層を、Ｎａ２ＣＯ３（飽和）、ＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＲＰ  ＨＰＬＣによって精製し、続いて、等体積のＥｔＯＡｃとＮａ２ＣＯ３とに分配することにより遊離塩基化（free basing）し、分離し、ＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。精製をＳＦＣ（２０％ＭｅＯＨ、１００ｍＬ／分、ＡＤカラム）によって完了させて、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（３−アミノピリジン−４−イル）−３−メチル−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）シクロヘキシルカルバメート（１９％収率、９９％ｅｅ）およびｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−（３−アミノピリジン−４−イル）−３−メチル−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）シクロヘキシルカルバメート（１９％収率、９９％ｅｅ）を産出した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３７３．３（ＭＨ＋）、保持時間＝０．５４分。
【０４０２】
ｔｅｒｔ−ブチルｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（４−（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）カルバメートの合成
【０４０３】
【化１３９】
2015518856.tif 000143
室温のＣＨ２Ｃｌ２（０．５０Ｍ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−（３−アミノピリジン−４−イル）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−メチルピペリジン−３−イルカルバメート（１．０当量）の溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（６．０当量）、続いてＤＭＡＰ（２．０当量）を添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチルｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（４−（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）カルバメートを５７％収率で産出した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）＝６３７．３（ＭＨ＋）、保持時間＝１．１７分。
【０４０４】
ｔｅｒｔ−ブチルｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（４−（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）カルバメートの合成
【０４０５】
【化１４０】
2015518856.tif 000144
室温のＴＨＦ（０．２０Ｍ）中のｔｅｒｔ−ブチルｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（４−（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）カルバメート（１．０当量）の溶液に、ＴＢＡＦ（１．０当量）を添加した。得られた混合物を室温で４時間撹拌した。次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチルｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（４−（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）カルバメートを８７％収率で産出した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）＝５２３．４（ＭＨ＋）、保持時間＝０．７２分。1H NMR (400MHz, <cdcl3>) δ ppm 1.03 (d, J=6.65Hz, 3H), 1.34-1.51 (m, 54H), 1.72-1.87 (m, 1H), 2.05 (s, 1H), 2.46-2.57 (m, 1H), 2.69 (t, J=11.35Hz, 1H), 2.78-2.94 (m, 1H), 3.00-3.14 (m, 1H), 3.45 (d, J=12.52Hz, 1H), 3.53-3.76 (m, 1H), 4.63 (d, J=6.26Hz, 1H), 6.88 (d, J=5.48Hz, 3H), 8.13 (s, 3H), 8.26-8.36 (m, 3H).
【０４０６】
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−（３−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピリジン−４−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−メチルピペリジン−４−イルメタンスルホネートの合成
【０４０７】
【化１４１】
2015518856.tif 000145
ＤＣＭ（０．２０Ｍ）中のｔｅｒｔ−ブチルｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（４−（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）カルバメート（１．０当量）の溶液に、ＴＥＡ（１．７当量）、続いてＭｓＣｌ（１．３当量）を添加した。蓋を閉めた溶液を室温で９０分間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３（飽和）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−（３−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピリジン−４−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−メチルピペリジン−４−イルメタンスルホネートを９９％収率で産出した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）＝６０１．３（ＭＨ＋）、保持時間＝０．８３分。
【０４０８】
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（３−アミノピリジン−４−イル）−５−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピペリジン−３−イルカルバメートの合成
【０４０９】
【化１４２】
2015518856.tif 000146
ＤＭＦ（０．１７Ｍ）中の、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピリジン−４−イル）−５−メチルピペリジン−４−イルメタンスルホネート（１．０当量）、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（３．０当量）およびＣｓ２ＣＯ３（３．０当量）の溶液を、９０℃で３時間撹拌した。混合物をＤＭＦで希釈し、濾過し、ＲＰ  ＨＰＬＣによって精製し、続いて、等体積のＥｔＯＡｃとＮａ２ＣＯ３とに分配することにより遊離塩基化し、分離し、ＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（３−アミノピリジン−４−イル）−５−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピペリジン−３−イルカルバメートを８％収率で産出した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３７４．３（ＭＨ＋）、保持時間＝０．５３分。
【０４１０】
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（３−アミノピリジン−４−イル）−３−メチル−２−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）シクロヘキシル）カルバメート、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−（３−アミノピリジン−４−イル）−３−メチル−２−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）シクロヘキシル）カルバメート、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（３−アミノピリジン−４−イル）−３−メチル−２−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル）カルバメートおよびｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−（３−アミノピリジン−４−イル）−３−メチル−２−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル）カルバメートの合成
【０４１１】
【化１４３】
2015518856.tif 000147
ＤＭＦ（０．１５Ｍ）中の（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピリジン−４−イル）−６−メチルシクロヘキシルメタンスルホネート（１．０当量）Ｃｓ２ＣＯ３（３．０当量）の溶液に、ピリジン−２−オール（１．０当量）を添加した。混合物を７０℃で５時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃおよびブラインでワークアップした。有機層を濃縮し、ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（３０．０当量）で２時間処理し、この時点で揮発物を真空で除去した。残留物をＴＨＦ（０．１５Ｍ）に溶解し、ｔｅｒｔ−ブチル２，５−ジオキソピロリジン−１−イルカーボネート（１．５当量）、続いてＤＩＥＡ（３．０当量）を添加した。室温で３時間撹拌した後、反応物を飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗製物を分取ＨＰＬＣによって精製して、２つの主要なピークを産出した。第一の生成物ピークの画分を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。精製をＳＦＣ（２０％（ＭｅＯＨに１０％ＤＥＡを加えたもの）、１００ｍＬ／分、ＡＤカラム）によって完了させて、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（３−アミノピリジン−４−イル）−３−メチル−２−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）シクロヘキシル）カルバメート（８％収率、９９％ｅｅ）およびｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−（３−アミノピリジン−４−イル）−３−メチル−２−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）シクロヘキシル）カルバメート（９％収率、９９％ｅｅ）を産出した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３９９．２（ＭＨ＋）、保持時間＝０．６０分。1H NMR (400MHz, <dmso>) δ ppm 0.72 (s, 3H), 1.30 (s, 9H), 1.63-1.81 (m, 2H), 1.89-2.00 (m, 2H), 2.02-2.18 (m, 2H), 3.04-3.13 (m, 1H), 4.03-4.12 (m, 1H), 4.91-5.02 (m, 1H), 5.04-5.13 (m, 2H), 6.17-6.26 (m, 1H), 6.31-6.41 (m, 1H), 6.98-7.07 (m, 1H), 7.32-7.41 (m, 2H), 7.68-7.74 (m, 1H), 7.74-7.82 (m, 1H), 7.85-7.90 (m, 1H).第二の生成物ピークの画分を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。精製をＳＦＣ（２０％（ＭｅＯＨに１０％ＤＥＡを加えたもの）、１００ｍＬ／分、ＡＤカラム）によって完了させて、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（３−アミノピリジン−４−イル）−３−メチル−２−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル）カルバメート（１４％収率、９９％ｅｅ）およびｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−（３−アミノピリジン−４−イル）−３−メチル−２−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル）カルバメート（１５％収率、９９％ｅｅ）を産出した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３９９．２（ＭＨ＋）、保持時間＝０．６５分。1H NMR (400MHz, <cdcl3>) δ ppm 0.95 (d, J=6.65Hz, 3H), 1.35-1.78 (m, 12H), 1.97-2.08 (m, 2H), 2.76 (t, J=11.93Hz, 1H), 3.72 (br. s., 2H), 3.88 (d, J=4.70Hz, 1H), 5.43 (d, J=7.43Hz, 1H), 5.59 (br. s., 1H), 6.79-6.94 (m, 2H), 7.08 (d, J=5.09Hz, 1H), 7.56-7.65 (m, 1H), 7.98-8.17 (m, 3H).
【０４１２】
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピリジン−４−イル）−２−アジド−３−メチルシクロヘキシル）カルバメートおよびｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピリジン−４−イル）−２−アジド−３−メチルシクロヘキシル）カルバメートの合成
【０４１３】
【化１４４】
2015518856.tif 000148
ＤＭＦ（０．１３Ｍ）中の（＋／−）−（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピリジン−４−イル）−６−メチルシクロヘキシルメタンスルホネート（１．０当量）の溶液に、ＮａＮ３（１．０当量）を添加した。溶液を８０℃の油浴に浸し、Ａｒ下で１６時間撹拌させておいた。溶液を室温に冷却し、Ａｒ下で終夜撹拌させておいた。溶液をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとに分配した。有機層を、Ｎａ２ＣＯ３（飽和）、ＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＩＳＣＯ  ＳｉＯ２クロマトグラフィーによって精製した。精製をＳＦＣ（１５％ＩＰＡ、１００ｍＬ／分、ＩＡカラム）によって完了させて、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピリジン−４−イル）−２−アジド−３−メチルシクロヘキシル）カルバメート（２１％収率、９９％ｅｅ）およびｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピリジン−４−イル）−２−アジド−３−メチルシクロヘキシル）カルバメート（２２％収率、９９％ｅｅ）を産出した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４４７．３（ＭＨ＋）、保持時間＝０．８６分。
【０４１４】
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（３−アミノピリジン−４−イル）−２−アジド−３−メチルシクロヘキシルカルバメートの合成
【０４１５】
【化１４５】
2015518856.tif 000149
ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌの溶液（３０．０当量）を、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピリジン−４−イル）−２−アジド−３−メチルシクロヘキシル）カルバメート（１．０当量）に添加した。溶液は、数分間均一になり始めたが、次いでｐｐｔが形成され、溶液は非常に濃厚になった。室温で１時間そのままにした後、揮発物を真空で除去し、固体を高真空で５分間排気した。残留物に、ＣＨ２Ｃｌ２（０．１５Ｍ）、ＴＥＡ（５．０当量）およびＢｏｃ２Ｏ（１．０当量）を添加した。溶液を室温で１時間撹拌させておいた。揮発物を真空で除去し、残留物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとに分配した。有機層を、Ｎａ２ＣＯ３（飽和）、ＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＩＳＣＯ  ＳｉＯ２クロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（３−アミノピリジン−４−イル）−２−アジド−３−メチルシクロヘキシルカルバメートを５７％収率で産出した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３４７．３（ＭＨ＋）、保持時間＝０．７０分。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.13 (d, J=6.65Hz, 3H), 1.43-1.58 (m, 11H), 1.79 (d, J=12.52Hz, 1H), 1.95 (d, J=6.26Hz, 1H), 2.60 (br. s., 1H), 3.61 (br. s., 2H), 3.77-3.91 (m, 2H), 4.78 (d, J=7.43Hz, 1H), 6.96 (d, J=4.70Hz, 1H), 7.97-8.07 (m, 2H).
【０４１６】
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−（３−アミノピリジン−４−イル）−２−アジド−３−メチルシクロヘキシルカルバメートの合成
【０４１７】
【化１４６】
2015518856.tif 000150
ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌの溶液（３０．０当量）を、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピリジン−４−イル）−２−アジド−３−メチルシクロヘキシル）カルバメート（１．０当量）に添加した。溶液は、数分間均一になり始めたが、次いでｐｐｔが形成され、溶液は非常に濃厚になった。室温で１時間そのままにした後、揮発物を真空で除去し、固体を高真空で５分間排気した。残留物に、ＣＨ２Ｃｌ２（０．１５Ｍ）、ＴＥＡ（５．０当量）およびＢｏｃ２Ｏ（１．０当量）を添加した。溶液を室温で１時間撹拌させておいた。揮発物を真空で除去し、残留物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとに分配した。有機層を、Ｎａ２ＣＯ３（飽和）、ＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−（３−アミノピリジン−４−イル）−２−アジド−３−メチルシクロヘキシルカルバメートを９８％収率で産出した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３４７．３（ＭＨ＋）、保持時間＝０．７１分。
【０４１８】
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２−アジド−５−（３−（６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド）ピリジン−４−イル）−３−メチルシクロヘキシルカルバメートの合成
【０４１９】
【化１４７】
2015518856.tif 000151
ＥＤＣ（２．０当量）およびＨＯＡｔ（２．０当量）を、ＤＭＦ（０．０８Ｍ）中のｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−（３−アミノピリジン−４−イル）−２−アジド−３−メチルシクロヘキシルカルバメート（１．０当量）および６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリン酸（１．５当量）の溶液に添加した。混合物を、周囲温度で終夜撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液およびブラインで順次に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＩＳＣＯ  ＳｉＯ２クロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２−アジド−５−（３−（６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド）ピリジン−４−イル）−３−メチルシクロヘキシルカルバメートを３１％収率で産出した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）＝５８２．３（ＭＨ＋）、保持時間＝１．００分。
【０４２０】
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２−アジド−５−（３−（６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド）ピリジン−４−イル）−３−メチルシクロヘキシルカルバメートの合成
【０４２１】
【化１４８】
2015518856.tif 000152
ＥＤＣ（２．０当量）およびＨＯＡｔ（２．０当量）を、ＤＭＦ（０．０８Ｍ）中のｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（３−アミノピリジン−４−イル）−２−アジド−３−メチルシクロヘキシルカルバメート（１．０当量）および６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリン酸（１．５当量）の溶液に添加した。混合物を、周囲温度で終夜撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液およびブラインで順次に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＩＳＣＯ  ＳｉＯ２クロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２−アジド−５−（３−（６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド）ピリジン−４−イル）−３−メチルシクロヘキシルカルバメート５９％収率を産出した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）＝５８２．３（ＭＨ＋）、保持時間＝０．９７分。
【０４２２】
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２−アミノ−５−（３−（６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド）ピリジン−４−イル）−３−メチルシクロヘキシルカルバメートの合成
【０４２３】
【化１４９】
2015518856.tif 000153
ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（３／１、０．０４Ｍ）中のｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２−アジド−５−（３−（６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド）ピリジン−４−イル）−３−メチルシクロヘキシルカルバメート（１．０当量）の溶液を脱気する。この溶液にＰｄ／Ｃ（０．２当量）を添加し、ＡｒおよびＨ２でパージした。混合物をＨ２下で１６時間撹拌した。混合物をセライトで濾過し、ケーキをＭｅＯＨで洗浄する。濾液を濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２−アミノ−５−（３−（６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド）ピリジン−４−イル）−３−メチルシクロヘキシルカルバメートを１００％収率）で産出する。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）＝５５６．３（ＭＨ＋）、保持時間＝０．７３分。
【０４２４】
方法４：
エチル（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（３−（６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド）ピリジン−４−イル）−６−メチルシクロヘキシルカルバメートの合成
【０４２５】
【化１５０】
2015518856.tif 000154
０℃のＣＨ２Ｃｌ２（０．０３Ｍ）中のｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２−アミノ−５−（３−（６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド）ピリジン−４−イル）−３−メチルシクロヘキシルカルバメート（１．０当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（３．０当量）、次いでエチルクロロホルメート（CHLOFORMATE）（１．０当量）を添加した。均一溶液を０℃で４時間静置させておいた。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で中和する。溶液をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとに分配した。有機層を、Ｎａ２ＣＯ３（飽和）、ＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＩＳＣＯ  ＳｉＯ２クロマトグラフィーによって精製した。Ｂｏｃ保護生成物を２５％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２で２０分間処理し、この時点で揮発物を真空で除去し、残留物をＤＭＳＯに溶解し、ＲＰ−ＨＰＬＣによって精製した。生成物画分を直接凍結乾燥して、エチル（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（３−（６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド）ピリジン−４−イル）−６−メチルシクロヘキシルカルバメートを１４％収率で産出した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）＝５２８．２（ＭＨ＋）、保持時間＝０．６５分。
【０４２６】
イソプロピル（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（３−（６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド）ピリジン−４−イル）−６−メチルシクロヘキシルカルバメートの合成
【０４２７】
【化１５１】
2015518856.tif 000155
方法４に準拠し、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２−アミノ−５−（３−（６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド）ピリジン−４−イル）−３−メチルシクロヘキシルカルバメートおよびイソプロピルカルボノクロリデートを使用して、イソプロピル（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（３−（６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド）ピリジン−４−イル）−６−メチルシクロヘキシルカルバメートを６％収率で得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）＝５４２．３（ＭＨ＋）、保持時間＝０．６８分。
【０４２８】
Ｎ−（４−（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−４−プロピオンアミドシクロヘキシル）ピリジン−３−イル）−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミドの合成
【０４２９】
【化１５２】
2015518856.tif 000156
方法４に準拠し、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２−アミノ−５−（３−（６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド）ピリジン−４−イル）−３−メチルシクロヘキシルカルバメート、ＴＥＡおよび塩化プロピオニルを使用して、Ｎ−（４−（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−４−プロピオンアミドシクロヘキシル）ピリジン−３−イル）−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミドを８％収率で得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）＝５１２．１（ＭＨ＋）、保持時間＝０．６２分。
【０４３０】
Ｎ−（４−（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−４−イソブチラミド−５−メチルシクロヘキシル）ピリジン−３−イル）−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミドの合成
【０４３１】
【化１５３】
2015518856.tif 000157
方法４に準拠し、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２−アミノ−５−（３−（６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド）ピリジン−４−イル）−３−メチルシクロヘキシルカルバメート、ＴＥＡおよび塩化イソブチリルを使用して、Ｎ−（４−（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−４−イソブチラミド−５−メチルシクロヘキシル）ピリジン−３−イル）−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミドを１６％収率で得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）＝５２６．３（ＭＨ＋）、保持時間＝０．６６分。
【０４３２】
Ｎ−（４−（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−４−（２−メトキシアセトアミド）−５−メチルシクロヘキシル）ピリジン−３−イル）−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミドの合成
【０４３３】
【化１５４】
2015518856.tif 000158
方法４に準拠し、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２−アミノ−５−（３−（６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド）ピリジン−４−イル）−３−メチルシクロヘキシルカルバメート、ＴＥＡおよび塩化２−メトキシアセチルを使用して、Ｎ−（４−（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−４−（２−メトキシアセトアミド）−５−メチルシクロヘキシル）ピリジン−３−イル）−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミドを２４％収率で得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）＝５２８．２（ＭＨ＋）、保持時間＝０．６２分。
【０４３４】
Ｎ−（４−（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−アセトアミド−３−アミノ−５−メチルシクロヘキシル）ピリジン−３−イル）−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミドの合成
【０４３５】
【化１５５】
2015518856.tif 000159
方法４に準拠し、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−アミノ−５−（３−（６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド）ピリジン−４−イル）−３−メチルシクロヘキシル）カルバメートおよび酢酸無水物を使用して、Ｎ−（４−（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−アセトアミド−３−アミノ−５−メチルシクロヘキシル）ピリジン−３−イル）−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミドを１３％収率で得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４９８．３（ＭＨ＋）、保持時間＝０．５８分。
【０４３６】
方法５
Ｎ−（４−（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−４−（メチルスルホンアミド）シクロヘキシル）ピリジン−３−イル）−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミドおよびＮ−（４−（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−４−（メチルスルホンアミド）シクロヘキシル）ピリジン−３−イル）−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミドの合成
【０４３７】
【化１５６】
2015518856.tif 000160
０℃のＣＨ２Ｃｌ２（０．０３Ｍ）中の（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２−アミノ−５−（３−（６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド）ピリジン−４−イル）−３−メチルシクロヘキシルカルバメート（１．０当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（３．０当量）、次いで塩化メタンスルホニル（１．５当量）を添加した。均一溶液を０℃で２時間静置させておいた。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で中和する。溶液をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとに分配した。有機層を、Ｎａ２ＣＯ３（飽和）、ＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＩＳＣＯ  ＳｉＯ２クロマトグラフィーによって精製した。精製をＳＦＣ（ＭｅＯＨ、１００ｍＬ／分、ＯＤカラム）によって完了させて、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（３−（６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド）ピリジン−４−イル）−３−メチル−２−（メチルスルホンアミド）シクロヘキシルカルバメート（１４％収率、９９％ｅｅ）およびｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−（３−（６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド）ピリジン−４−イル）−３−メチル−２−（メチルスルホンアミド）シクロヘキシルカルバメート（１３％収率、９９％ｅｅ）を産出した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）＝６３４．３（ＭＨ＋）、保持時間＝０．８６分。各Ｂｏｃ保護エナンチオマーをそれぞれ２５％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２で２０分間処理し、この時点で揮発物を真空で除去し、残留物をＤＭＳＯに溶解し、ＲＰ−ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−（４−（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−４−（メチルスルホンアミド）シクロヘキシル）ピリジン−３−イル）−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミドを９４％収率で；Ｎ−（４−（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−４−（メチルスルホンアミド）シクロヘキシル）ピリジン−３−イル）−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミドを９７％収率で産出した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）＝５３４．２（ＭＨ＋）、保持時間＝０．５９分。
【０４３８】
Ｎ−（４−（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−アセトアミド−３−アミノ−５−メチルシクロヘキシル）ピリジン−３−イル）−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミドおよびＮ−（４−（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−アセトアミド−３−アミノ−５−メチルシクロヘキシル）ピリジン−３−イル）−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミドの合成
【０４３９】
【化１５７】
2015518856.tif 000161
方法５に準拠し、（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２−アミノ−５−（３−（６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド）ピリジン−４−イル）−３−メチルシクロヘキシルカルバメートおよび酢酸無水物を使用して、Ｎ−（４−（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−アセトアミド−３−アミノ−５−メチルシクロヘキシル）ピリジン−３−イル）−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミドを２０％収率で；Ｎ−（４−（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−アセトアミド−３−アミノ−５−メチルシクロヘキシル）ピリジン−３−イル）−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミドを２５％収率で得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４９８．２（ＭＨ＋）、保持時間＝０．５９分。
【０４４０】
メチル（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−２−アミノ−４−（３−（６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド）ピリジン−４−イル）−６−メチルシクロヘキシルカルバメートおよびメチル（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（３−（６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド）ピリジン−４−イル）−６−メチルシクロヘキシルカルバメートの合成
【０４４１】
【化１５８】
2015518856.tif 000162
方法５に準拠し、（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２−アミノ−５−（３−（６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド）ピリジン−４−イル）−３−メチルシクロヘキシルカルバメートおよびメチルカルボノクロリデートを使用して、メチル（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−２−アミノ−４−（３−（６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド）ピリジン−４−イル）−６−メチルシクロヘキシルカルバメートを９％収率で；メチル（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（３−（６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド）ピリジン−４−イル）−６−メチルシクロヘキシルカルバメートを１０％収率で得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）＝５１４．２（ＭＨ＋）、保持時間＝０．６２分。
【０４４２】
（＋／−）−（１Ｓ，２Ｒ，６Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−６−メチル−４−（３−ニトロピリジン−４−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−イルメタンスルホネートの合成
【０４４３】
【化１５９】
2015518856.tif 000163
ピリジン（０．２０Ｍ）中の（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−ヒドロキシ−５−メチル−３−（３−ニトロピリジン−４−イル）シクロヘキサ−２−エン−１−イル）カルバメート（１．０当量）の溶液に、ＭｓＣｌ（５．０当量）を添加した。蓋を閉めた溶液を５分間撹拌し、次いで、均一溶液を室温で１６時間静置させておいた。揮発物を真空で除去し、残留物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとに分配した。有機層を、１０％ＣｕＳＯ４、Ｈ２Ｏ、Ｎａ２ＣＯ３（飽和）、ＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＩＳＣＯ  ＳｉＯ２クロマトグラフィーによって精製して、（＋／−）−（１Ｓ，２Ｒ，６Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−６−メチル−４−（３−ニトロピリジン−４−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−イルメタンスルホネートを４６％収率で産出した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４２８．２（ＭＨ＋）、保持時間＝０．８９分。
【０４４４】
（＋／−）−（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−４−（３−アミノピリジン−４−イル）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−６−メチルシクロヘキシルメタンスルホネートの合成
【０４４５】
【化１６０】
2015518856.tif 000164
エタノール（０．２０Ｍ）中の（＋／−）−（１Ｓ，２Ｒ，６Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−６−メチル−４−（３−ニトロピリジン−４−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−イルメタンスルホネート（１．０当量）の溶液を脱気する。この溶液にＰｄ／Ｃ（０．２当量）を添加し、ＡｒおよびＨ２でパージした。混合物をＨ２下で１６時間撹拌した。混合物をセライトで濾過し、ケーキをＭｅＯＨで洗浄する。濾液を濃縮して、（＋／−）−（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−４−（３−アミノピリジン−４−イル）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−６−メチルシクロヘキシルメタンスルホネートを４９％収率）で産出する。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４００．３（ＭＨ＋）、保持時間＝０．６２分。
【０４４６】
（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（３−アミノピリジン−４−イル）−２−アジド−３−メチルシクロヘキシル）カルバメートの合成
【０４４７】
【化１６１】
2015518856.tif 000165
ＤＭＦ（０．２０Ｍ）中の（＋／−）−（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−４−（３−アミノピリジン−４−イル）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−６−メチルシクロヘキシルメタンスルホネート（１．０当量）の溶液に、ＮａＮ３（７．０当量）を添加した。溶液を７０℃の油浴に浸し、Ａｒ下で４時間撹拌させておいた。溶液を室温に冷却し、Ａｒ下で終夜撹拌させておいた。溶液をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとに分配した。有機層を、Ｎａ２ＣＯ３（飽和）、ＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（３−アミノピリジン−４−イル）−２−アジド−３−メチルシクロヘキシル）カルバメートを８７％収率で産出した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３４７．３（ＭＨ＋）、保持時間＝０．６８分。
【０４４８】
（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−アミノ−５−（３−（６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド）ピリジン−４−イル）−３−メチルシクロヘキシル）カルバメートの合成
【０４４９】
【化１６２】
2015518856.tif 000166
ＥＤＣ（２．０当量）およびＨＯＡｔ（２．０当量）を、ＤＭＦ（０．２０Ｍ）中の（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（３−アミノピリジン−４−イル）−２−アジド−３−メチルシクロヘキシル）カルバメート（１．０当量）および６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリン酸（１．５当量）の溶液に添加した。混合物を、周囲温度で終夜撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液およびブラインで順次に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＩＳＣＯ  ＳｉＯ２クロマトグラフィーによって精製した。２−プロパノール（０．１０Ｍ）中のアジド（１．０当量）の脱気した溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．２当量）を添加した。混合物をＨ２下で４８時間撹拌した。混合物をセライトで濾過し、ケーキをＭｅＯＨで洗浄する。濾液を濃縮して、（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−アミノ−５−（３−（６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド）ピリジン−４−イル）−３−メチルシクロヘキシル）カルバメートを３５％収率）で産出する。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）＝５５６．３（ＭＨ＋）、保持時間＝０．６４分。
【０４５０】
Ｎ−（４−（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−４−（メチルスルホンアミド）シクロヘキシル）ピリジン−３−イル）−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミドおよびＮ−（４−（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−４−（メチルスルホンアミド）シクロヘキシル）ピリジン−３−イル）−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミドの合成
【０４５１】
【化１６３】
2015518856.tif 000167
方法５に準拠し、（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−アミノ−５−（３−（６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド）ピリジン−４−イル）−３−メチルシクロヘキシルカルバメートおよび塩化メタンスルホニルを使用して、Ｎ−（４−（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−４−（メチルスルホンアミド）シクロヘキシル）ピリジン−３−イル）−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミドを１３％収率で；Ｎ−（４−（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−４−（メチルスルホンアミド）シクロヘキシル）ピリジン−３−イル）−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミドを１４％収率で得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）＝５３４．２（ＭＨ＋）、保持時間＝０．５８分。
【０４５２】
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（３−（６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド）ピリジン−４−イル）−３−メチル−２−オキソシクロヘキシルカルバメートの合成（Sythesis）
【０４５３】
【化１６４】
2015518856.tif 000168
ＤＣＭ（０．１０Ｍ）中のｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（３−（６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド）ピリジン−４−イル）−２−ヒドロキシ−３−メチルシクロヘキシルカルバメート（１．０当量）の溶液に、デス−マーチンペルヨージナン（１．２当量）を添加した。フラスコの蓋を閉め、均一溶液を室温で３時間撹拌させておいた。溶液をＥｔＯＡｃと１：１  １０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３／ＮａＨＣＯ３（飽和）とに分配した。有機層をＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＩＳＣＯ  ＳｉＯ２クロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（３−（６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド）ピリジン−４−イル）−３−メチル−２−オキソシクロヘキシルカルバメートを８３％収率で産出した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）＝５５５．４（ＭＨ＋）、保持時間＝０．８７分。
【０４５４】
Ｎ−（４−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，Ｅ）−３−アミノ−４−（メトキシイミノ）−５−メチルシクロヘキシル）ピリジン−３−イル）−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミドおよびＮ−（４−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，Ｚ）−３−アミノ−４−（メトキシイミノ）−５−メチルシクロヘキシル）ピリジン−３−イル）−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミドの合成
【０４５５】
【化１６５】
2015518856.tif 000169
ＥｔＯＨ／ピリジン（１／１、０．０１Ｍ）中のメトキシルアミン−ＨＣｌ（１．０当量）およびｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（３−（６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド）ピリジン−４−イル）−３−メチル−２−オキソシクロヘキシルカルバメート（１．０当量）の溶液の蓋を閉め、室温で１６時間静置させておいた。揮発物を真空で除去し、残留物をＥｔＯＡｃとＮａ２ＣＯ３（飽和）とに分配した。有機層をＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。Ｂｏｃ基を２５％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２で除去した。４５分後、揮発物を真空で除去し、残留物を５分間排気し、ＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、ＴＥＡで中和した。揮発物を真空で除去し、排気した後、残留物をＤＭＳＯに溶解し、ＲＰ−ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−（４−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，Ｅ）−３−アミノ−４−（メトキシイミノ）−５−メチルシクロヘキシル）ピリジン−３−イル）−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミドを１６％収率で産出した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４８４．２（ＭＨ＋）、保持時間＝０．６４分。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.49 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8. 47(d, J=4.0, 1H), 8.35 (dd, J=8.0, 4.0, 1H), 8.25 (広幅二重線, J=4.0, 2H), 8.20 (t, J=8.0, 1H), 7.67-7.74 (m, 1H), 7.42 (d, J=8.0, 1H), 7.36 (t, J=8.0, 2H), 4.04-4.08 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.23-3.29 (m, 1H), 2.39-2.45 (m, 1H), 2.11 (d, J=8.0, 1H), 2.10 (d, J=8.0, 1H), 1.90 (q, J=12, 1H), 1.40 (q, J=12, 1H), 1.01 (d, J=4.0, 3H).；およびＮ−（４−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，Ｚ）−３−アミノ−４−（メトキシイミノ）−５−メチルシクロヘキシル）ピリジン−３−イル）−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミドを２７％収率で。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４８４．２（ＭＨ＋）、保持時間＝０．６６分。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.48 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8. 47(d, J=4.0, 1H), 8.35 (dd, J=8.0, 4.0, 1H), 8.20 (t, J=8.0, 1H), 8.08 (広幅一重線, 2H), 7.67-7.74 (m, 1H), 7.42 (d, J=8.0, 1H), 7.36 (t, J=8.0, 2H), 3.88-3.92 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.22-3.28 (m, 1H), 2.51-2.58 (m, 1H), 2.25 (d, J=12.0, 1H), 1.86 (d, J=12.0, 1H), 1.70 (q, J=12, 1H), 1.62 (q, J=12, 1H), 1.34 (d, J=4.0, 3H).
【０４５６】
Ｎ−（４−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，Ｚ）−３−アミノ−４−（ヒドロキシイミノ）−５−メチルシクロヘキシル）ピリジン−３−イル）−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミドの合成
【０４５７】
【化１６６】
2015518856.tif 000170
ＥｔＯＨ／ピリジン（１／１、０．０１Ｍ）中のヒドロキシルアミン−ＨＣｌ（４．０当量）およびｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（３−（６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド）ピリジン−４−イル）−３−メチル−２−オキソシクロヘキシルカルバメート（１．０当量）の溶液の蓋を閉め、室温で１６時間静置させておいた。揮発物を真空で除去し、残留物をＥｔＯＡｃとＮａ２ＣＯ３（飽和）とに分配した。有機層をＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。Ｂｏｃ基を２５％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２で除去した。４５分後、揮発物を真空で除去し、排気した後、残留物をＤＭＳＯに溶解し、ＲＰ−ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−（４−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，Ｚ）−３−アミノ−４−（ヒドロキシイミノ）−５−メチルシクロヘキシル）ピリジン−３−イル）−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミドを１４％収率で産出した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４７０．３（ＭＨ＋）、保持時間＝０．６０分。1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.94 (s, 1H), 10.49 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.48 (d, J=4.0, 1H), 8.35 (dd, J=8.0, 4.0, 1H), 8.20 (t, J=8.0, 1H), 8.02 (広幅二重線, J=4.0, 2H), 7.67-7.74 (m, 1H), 7.42 (d, J=4.0, 1H), 7.36 (t, J=8.0, 2H), 4.24 (m, 1H), 3.82-3.86 (m, 1H), 3.21-3.27 (m, 1H), 2.50-2.55 (m, 1H), 2.24 (d, J=12.0, 1H), 1.86 (d, J=16.0, 1H), 1.68 (q, J=12.0, 1H), 1.59 (q, J=12.0, 1H), 1.40 (d, J=8.0, 3H).
【０４５８】
Ｎ−（４−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−４−オキソシクロヘキシル）ピリジン−３−イル）−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミドの合成
【０４５９】
【化１６７】
2015518856.tif 000171
Ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（３−（６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド）ピリジン−４−イル）−３−メチル−２−オキソシクロヘキシルカルバメートを、２５％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２で３０分間処理した。揮発物を真空で除去し、残留物をＤＭＳＯに溶解し、逆相ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−（４−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−４−オキソシクロヘキシル）ピリジン−３−イル）−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミドを９８％収率で産出した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４５５．１（ＭＨ＋）、保持時間＝０．５７分。1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ ppm10.55 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8. 47(d, J=4.0, 1H), 8.37 (dd, J=8.0, 4.0, 1H), 8.21 (t, J=8.0, 1H), 8.16 (広幅二重線, J=4.0, 2H), 7.67-7.74 (m, 1H), 7.40 (d, J=8.0, 1H), 7.36 (t, J=8.0, 2H), 4.20-4.26 (m, 1H), 3.50-3.70 (m, 2H), 2.76-2.82 (m, 1H), 2.49-2.54 (m, 1H), 2.32-2.36 (m, 1H), 2.16-2.18 (m, 1H), 1.91(q, J=12, 1H), 1.65(q, J=12, 1H), 0.97 (d, J=8.0, 3H).  
【０４６０】
（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−メトキシ−５−メチル−３−（３−ニトロピリジン−４−イル）シクロヘキサ−２−エン−１−イル）カルバメートの合成
【０４６１】
【化１６８】
2015518856.tif 000172
（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−ヒドロキシ−５−メチル−３−（３−ニトロピリジン−４−イル）シクロヘキサ−２−エニルカルバメート（１．０当量）をヨードメタン（１００．０当量）に懸濁した。酸化銀（６．０当量）を混合物に添加し、反応ベッセルをホイルで包み（暗さを保った）、４５℃で１０時間撹拌させた。反応物をＴＨＦで希釈し、セライトのパッドに通して濾過した。セライトケーキをＭｅＯＨでさらに洗浄した。有機物を濃縮し、粗製物をＤＣＭに溶かし、ＮａＨＣＯ３（水溶液）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物をシリカゲルにロードし、ＩＳＣＯによって精製して、（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−メトキシ−５−メチル−３−（３−ニトロピリジン−４−イル）シクロヘキサ−２−エン−１−イル）カルバメートを３５％収率で産出した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３６４．１（ＭＨ＋）、保持時間＝０．８９分。
【０４６２】
方法６
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−５−（３−アミノピリジン−４−イル）−２−メトキシ−３−メチルシクロヘキシル）カルバメートおよびｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（３−アミノピリジン−４−イル）−２−メトキシ−３−メチルシクロヘキシル）カルバメートの合成
【０４６３】
【化１６９】
2015518856.tif 000173
脱気したＥｔＯＨ（０．１０Ｍ）中の（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−メトキシ−５−メチル−３−（３−ニトロピリジン−４−イル）シクロヘキサ−２−エン−１−イル）カルバメート（１．０当量）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．１当量）を添加した。混合物をＨ２でパージし、Ｈ２雰囲気下、室温で終夜撹拌させた。反応物をセライトのパッドに通して濾過し、ケーキをＭｅＯＨで洗浄した。有機物を濃縮し、ＩＳＣＯ  ＳｉＯ２クロマトグラフィーによって精製した。精製をＳＦＣ（３０％ＭｅＯＨ、１００ｍＬ／分、ＡＤカラム）によって完了させて、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−５−（３−アミノピリジン−４−イル）−２−メトキシ−３−メチルシクロヘキシル）カルバメート（１５％収率、９９％ｅｅ）およびｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（３−アミノピリジン−４−イル）−２−メトキシ−３−メチルシクロヘキシル）カルバメート（１２％収率、９９％ｅｅ）を産出した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３３６．３（ＭＨ＋）、保持時間＝０．５８分。
【０４６４】
（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−ヒドロキシ−５−メチル−３−（３−ニトロピリジン−４−イル）シクロヘキサ−２−エン−１−イル）カルバメートの合成
【０４６５】
【化１７０】
2015518856.tif 000174
ＴＨＦ（０．２０Ｍ）中の（＋／−）−（３ａＲ，７Ｓ，７ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル７−メチル−５−（３−ニトロピリジン−４−イル）−２−オキソ−３ａ，６，７，７ａ−テトラヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−カルボキシレート（１．０当量）の溶液に、２Ｍ  ＬｉＯＨ（３．０当量）を添加した。混合物を２２℃で終夜２０時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃおよびＮａＨＣＯ３（水溶液）で希釈した。層を分離し、水性物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。金色泡状物をＩＳＣＯクロマトグラフィーによって精製して、（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−ヒドロキシ−５−メチル−３−（３−ニトロピリジン−４−イル）シクロヘキサ−２−エン−１−イル）カルバメートを８３％収率で生じさせた。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３５０．２（ＭＨ＋）、保持時間＝０．８２分。
【０４６６】
（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−（２−シアノエトキシ）−５−メチル−３−（３−ニトロピリジン−４−イル）シクロヘキサ−２−エニルカルバメートの合成
【０４６７】
【化１７１】
2015518856.tif 000175
ｔ−ＢｕＯＨ（０．５７Ｍ）中の、（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−ヒドロキシ−５−メチル−３−（３−ニトロピリジン−４−イル）シクロヘキサ−２−エニルカルバメート（１．０当量）、アクリロニトリル（３０．０当量）および炭酸セシウム（１．２当量）の混合物を、３５℃で３時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、続いてＮａＨＣＯ３（水溶液）および水を添加した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。試料をＩＳＣＯ  ＳｉＯ２クロマトグラフィーによって精製して、（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−（２−シアノエトキシ）−５−メチル−３−（３−ニトロピリジン−４−イル）シクロヘキサ−２−エニルカルバメートを９４％収率で産出した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４０３．３（ＭＨ＋）、保持時間＝０．９２分。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.13 (d, J=6.46Hz, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.99-2.18 (m, 2H), 2.20-2.36 (m, 1H), 2.65 (t, J=6.06Hz, 2H), 3.68 (br. s., 1H), 3.88 (t, J=5.99Hz, 2H), 4.51 (br. s., 1H), 4.99 (d, J=9.15Hz, 1H), 5.39 (br. s., 1H), 7.25 (d, J=4.99Hz, 1H), 8.73 (d, J=4.94Hz, 1H), 9.10 (s, 1H).
【０４６８】
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−（３−アミノピリジン−４−イル）−２−（２−シアノエトキシ）−３−メチルシクロヘキシル）カルバメートおよびｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（３−アミノピリジン−４−イル）−２−（２−シアノエトキシ）−３−メチルシクロヘキシル）カルバメートの合成
【０４６９】
【化１７２】
2015518856.tif 000176
方法６に準拠し、（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−（２−シアノエトキシ）−５−メチル−３−（３−ニトロピリジン−４−イル）シクロヘキサ−２−エニルカルバメートを使用して、ＳＦＣ（１５％ＥｔＯＨ、１００ｍＬ／分、ＯＪカラム）により、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−（３−アミノピリジン−４−イル）−２−（２−シアノエトキシ）−３−メチルシクロヘキシル）カルバメート（３１％収率、９９％ｅｅ）およびｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（３−アミノピリジン−４−イル）−２−（２−シアノエトキシ）−３−メチルシクロヘキシル）カルバメート（２６％収率、９９％ｅｅ）を産出した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３７５．３（ＭＨ＋）、保持時間＝０．６５分。
【０４７０】
（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−メトキシ−５−メチル−３−（３−ニトロピリジン−４−イル）シクロヘキサ−２−エン−１−イル）カルバメートの合成
【０４７１】
【化１７３】
2015518856.tif 000177
ＭｅＩ（１００．０当量）中の（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−ヒドロキシ−５−メチル−３−（３−ニトロピリジン−４−イル）シクロヘキサ−２−エン−１−イル）カルバメート（１．０当量）の溶液に、Ａｇ２Ｏ（５．５当量）を添加した。還流冷却器を取り付け、不均質溶液を、Ａｒ下、５０℃の浴に浸し、反応物を６時間穏やかに還流した。固体を濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２ですすいだ。揮発物を真空で除去し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２とＮａＨＣＯ３（飽和）とに分配した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＩＳＣＯ  ＳｉＯ２クロマトグラフィーによって精製して、（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−ヒドロキシ−５−メチル−３−（３−ニトロピリジン−４−イル）シクロヘキサ−２−エン−１−イル）カルバメートを５９％収率で産出した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３６４．５（ＭＨ＋）、保持時間＝１．０２分。1H NMR (400MHz, <cdcl3>) δ ppm 1.11 (d, J=6.65Hz, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.95-2.13 (m, 2H), 2.18-2.28 (m, 1H), 3.47 (d, J=3.52Hz, 1H), 3.57 (s, 3H), 4.45 (d, J=7.83Hz, 1H), 5.01 (d, J=9.39Hz, 1H), 5.44 (br. s., 1H), 7.24 (s, 1H), 8.71 (d, J=5.09Hz, 1H), 9.08 (s, 1H).
【０４７２】
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−（３−アミノピリジン−４−イル）−２−メトキシ−３−メチルシクロヘキシル）カルバメートおよびｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（３−アミノピリジン−４−イル）−２−メトキシ−３−メチルシクロヘキシル）カルバメートの合成
【０４７３】
【化１７４】
2015518856.tif 000178
ｉ−ＰｒＯＨ（０．０７Ｍ）中の（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−ヒドロキシ−５−メチル−３−（３−ニトロピリジン−４−イル）シクロヘキサ−２−エン−１−イル）カルバメート（１．０当量）の脱気溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．１当量）を添加した。溶液を脱気し、Ｈ２にパージし、Ｈ２バルーン下、室温で１６時間撹拌させておいた。溶液を脱気し、Ａｒにパージし、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、セライトのパッドに通して濾過し、濃縮し、ＩＳＣＯ  ＳｉＯ２クロマトグラフィーによって精製した。精製をＳＦＣ（２０％ＭｅＯＨ、１００ｍＬ／分、ＡＤカラム）によって完了させて、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−（３−アミノピリジン−４−イル）−２−メトキシ−３−メチルシクロヘキシル）カルバメート（４２％収率、９９％ｅｅ）およびｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（３−アミノピリジン−４−イル）−２−メトキシ−３−メチルシクロヘキシル）カルバメート（３９％収率、９９％ｅｅ）を産出した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３３６．２（ＭＨ＋）、保持時間＝０．６７分。1H NMR (400MHz, <cdcl3>) δ ppm 1.08 (d, J=7.04Hz, 3H), 1.43-1.49 (m, 10H), 1.52-1.64 (m, 2H), 1.70-1.81 (m, 2H), 2.52-2.64 (m, 1H), 3.39 (br. s., 1H), 3.52-3.57 (m, 3H), 3.62 (br. s., 2H), 3.66-3.75 (m, 1H), 4.75-4.87 (m, 1H), 6.98 (d, J=5.09Hz, 1H), 7.95-8.05 (m, 2H).
【０４７４】
（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−エトキシ−５−メチル−３−（３−ニトロピリジン−４−イル）シクロヘキサ−２−エニルカルバメートの合成
【０４７５】
【化１７５】
2015518856.tif 000179
（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−ヒドロキシ−５−メチル−３−（３−ニトロピリジン−４−イル）シクロヘキサ−２−エニルカルバメート（１．０当量）をヨードエタン（１００．０当量）に懸濁した。酸化銀（６．０当量）を混合物に添加し、反応ベッセルをホイルで包み（暗さを保った）、５５℃で１０時間撹拌させた。反応物をＴＨＦで希釈し、セライトのパッドに通して濾過した。セライトケーキをＭｅＯＨでさらに洗浄した。有機物を濃縮し、粗製物をＤＣＭに溶かし、ＮａＨＣＯ３（水溶液）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物をシリカゲルにロードし、ＩＳＣＯによって精製して、（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−エトキシ−５−メチル−３−（３−ニトロピリジン−４−イル）シクロヘキサ−２−エニルカルバメートを３１％収率で産出した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３７８．１（ＭＨ＋）、保持時間＝０．９９分。
【０４７６】
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−（３−アミノピリジン−４−イル）−２−エトキシ−３−メチルシクロヘキシル）カルバメートおよびｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（３−アミノピリジン−４−イル）−２−エトキシ−３−メチルシクロヘキシル）カルバメートの合成
【０４７７】
【化１７６】
2015518856.tif 000180
方法６に準拠し、（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−エトキシ−５−メチル−３−（３−ニトロピリジン−４−イル）シクロヘキサ−２−エニルカルバメートを使用して、キラルＨＰＬＣ（ヘプタン／ＥｔＯＨ＝９０／１０、２０ｍＬ／分、ＩＣカラム）により、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−（３−アミノピリジン−４−イル）−２−エトキシ−３−メチルシクロヘキシル）カルバメート（３３％収率、９９％ｅｅ）およびｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（３−アミノピリジン−４−イル）−２−エトキシ−３−メチルシクロヘキシル）カルバメート（２８％収率、９９％ｅｅ）を産出した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３５０．２（ＭＨ＋）、保持時間＝０．７２分。
【０４７８】
（＋／−）−メチル３−（（１Ｒ，２Ｒ，６Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−メチル−４−（３−ニトロピリジン−４−イル）シクロヘキサ−３−エニルオキシ）プロパノエートの合成
【０４７９】
【化１７７】
2015518856.tif 000181
ｔ−ＢｕＯＨ（０．３８Ｍ）中の、（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−ヒドロキシ−５−メチル−３−（３−ニトロピリジン−４−イル）シクロヘキサ−２−エニルカルバメート（１．０当量）、アクリル酸メチル（３０．０当量）および炭酸セシウム（１．２当量）の混合物を、３５℃で１６時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、続いてＮａＨＣＯ３（水溶液）および水を添加した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。試料をＩＳＣＯクロマトグラフィーによって精製して、（＋／−）−メチル３−（（１Ｒ，２Ｒ，６Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−メチル−４−（３−ニトロピリジン−４−イル）シクロヘキサ−３−エニルオキシ）プロパノエートを４８％収率で産出した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４３６．１（ＭＨ＋）、保持時間＝０．９１分。
【０４８０】
（＋／−）−メチル３−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−４−（３−アミノピリジン−４−イル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−メチルシクロヘキシルオキシ）プロパノエートの合成
【０４８１】
【化１７８】
2015518856.tif 000182
脱気したＥｔＯＨ（０．０７Ｍ）中の（＋／−）−メチル３−（（１Ｒ，２Ｒ，６Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−メチル−４−（３−ニトロピリジン−４−イル）シクロヘキサ−３−エニルオキシ）プロパノエート（１．０当量）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．３当量）を添加した。混合物をＨ２でパージし、Ｈ２下、室温で終夜撹拌させた。反応物をセライトのパッドに通して濾過し、ケーキをＭｅＯＨで洗浄した。有機物を濃縮し、ＩＳＣＯ  ＳｉＯ２クロマトグラフィーによって精製して、（＋／−）−メチル３−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−４−（３−アミノピリジン−４−イル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−メチルシクロヘキシルオキシ）プロパノエートを１００％収率で産出した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４０８．２（ＭＨ＋）、保持時間＝０．６２分。
【０４８２】
メチル３−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（３−（６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド）ピリジン−４−イル）−６−メチルシクロヘキシルオキシ）プロパノエートおよびメチル３−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−（３−（６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド）ピリジン−４−イル）−６−メチルシクロヘキシル）オキシ）プロパノエートの合成
【０４８３】
【化１７９】
2015518856.tif 000183
ＥＤＣ（２．０当量）およびＨＯＡｔ（２．０当量）を、ＤＭＦ（０．０８Ｍ）中の（＋／−）−メチル３−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−４−（３−アミノピリジン−４−イル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−メチルシクロヘキシルオキシ）プロパノエート（１．０当量）および６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリン酸（１．５当量）の溶液に添加した。混合物を、周囲温度で終夜撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液およびブラインで順次に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＩＳＣＯ  ＳｉＯ２クロマトグラフィーによって精製した。精製をＳＦＣ（２０％ＩＰＡ、２０ｍＬ／分、ＡＤカラム）によって完了させて、メチル３−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（３−（６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド）ピリジン−４−イル）−６−メチルシクロヘキシルオキシ）プロパノエート（２２％収率、９９％ｅｅ）およびメチル３−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−（３−（６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド）ピリジン−４−イル）−６−メチルシクロヘキシル）オキシ）プロパノエート（２１％収率、９９％ｅｅ）を産出した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）＝６４３．４（ＭＨ＋）、保持時間＝０．９２分。
【０４８４】
３−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（３−（６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド）ピリジン−４−イル）−６−メチルシクロヘキシルオキシ）プロパン酸の合成
【０４８５】
【化１８０】
2015518856.tif 000184
メチル３−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（３−（６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド）ピリジン−４−イル）−６−メチルシクロヘキシルオキシ）プロパノエート（１．０当量）の溶液に、ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ（４０．０当量）を添加した。室温で終夜撹拌した後、混合物を濃縮し、ＭｅＯＨ（０．０５Ｍ）に溶解した。ＬｉＯＨ（２０．０当量）を添加した。室温で１０分間撹拌した後、混合物を濃縮し、ＨＣｌでＰＨ７に中和し、ＥｔＯＡｃ／ｔ−ブタノール（１／１）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。試料をＲＰ  ＨＰＬＣによって精製して、３−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（３−（６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド）ピリジン−４−イル）−６−メチルシクロヘキシルオキシ）プロパン酸を３４％収率で産出した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）＝５２９．３（ＭＨ＋）、保持時間＝０．６３分。
【０４８６】
（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−５−メチル−６−（２−（メチルスルホニル）エトキシ）−３−（３−ニトロピリジン−４−イル）シクロヘキサ−２−エニルカルバメートの合成
【０４８７】
【化１８１】
2015518856.tif 000185
ｔ−ＢｕＯＨ（０．２２Ｍ）中の、（＋／−）−Ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−ヒドロキシ−５−メチル−３−（３−ニトロピリジン−４−イル）シクロヘキサ−２−エニルカルバメート（１．０当量）、メチルスルホニルエテン（３０．０当量）および炭酸セシウム（１．２当量）の混合物を、２２℃で５時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、続いてＮａＨＣＯ３（水溶液）および水を添加した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。試料をＩＳＣＯクロマトグラフィーによって精製して、（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−５−メチル−６−（２−（メチルスルホニル）エトキシ）−３−（３−ニトロピリジン−４−イル）シクロヘキサ−２−エニルカルバメートを８４％収率で産出した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４５６．２（ＭＨ＋）、保持時間＝０．８７分。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.10 (d, J=6.60Hz, 3H), 1.47 (s, 9H), 1.92-2.16 (m, 2H), 2.17-2.32 (m, 1H), 2.93-3.00 (m, 1H), 3.09 (s, 3H), 3.18 (d, J=14.87Hz, 1H), 3.38-3.52 (m, 1H), 3.63 (d, J=2.40Hz, 1H), 3.95-4.06 (m, 1H), 4.21 (td, J=9.84, 2.42Hz, 1H), 4.56 (d, J=7.58Hz, 1H), 5.58 (br. s., 1H), 5.66 (d, J=9.44Hz, 1H), 7.20 (d, J=4.99Hz, 1H), 8.73 (d, J=4.99Hz, 1H), 9.05 (s, 1H).
【０４８８】
（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（３−アミノピリジン−４−イル）−３−メチル−２−（２−（メチルスルホニル）エトキシ）シクロヘキシルカルバメートの合成
【０４８９】
【化１８２】
2015518856.tif 000186
脱気したＥｔＯＨ（０．１７Ｍ）中の（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−５−メチル−６−（２−（メチルスルホニル）エトキシ）−３−（３−ニトロピリジン−４−イル）シクロヘキサ−２−エニルカルバメート（１．０当量）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．３当量）を添加した。混合物をＨ２でパージし、Ｈ２下、室温で終夜撹拌させた。反応物をセライトのパッドに通して濾過し、ケーキをＭｅＯＨで洗浄した。有機物を濃縮し、ＩＳＣＯ  ＳｉＯ２クロマトグラフィーによって精製して、（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（３−アミノピリジン−４−イル）−３−メチル−２−（２−（メチルスルホニル）エトキシ）シクロヘキシルカルバメートを５５％収率で産出した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４２８．２（ＭＨ＋）、保持時間＝０．５９分。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.07 (d, J=6.85Hz, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.72-1.88 (m, 2H), 2.62 (tt, J=12.23, 3.30Hz, 1H), 3.08 (s, 3H), 3.21 (d, J=14.62Hz, 1H), 3.35-3.47 (m, 1H), 3.58 (br. s., 1H), 3.64 (br. s., 2H), 3.70-3.86 (m, 1H), 3.94-4.10 (m, 1H), 4.10-4.22 (m, 1H), 5.43 (d, J=9.00Hz, 1H), 6.89 (d, J=5.04Hz, 1H), 7.98 (d, J=4.99Hz, 1H), 8.03 (s, 1H).
【０４９０】
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−（３−（６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド）ピリジン−４−イル）−３−メチル−２−（２−（メチルスルホニル）エトキシ）シクロヘキシルカルバメートおよびｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（３−（６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド）ピリジン−４−イル）−３−メチル−２−（２−（メチルスルホニル）エトキシ）シクロヘキシルカルバメートの合成
【０４９１】
【化１８３】
2015518856.tif 000187
ＥＤＣ（２．０当量）およびＨＯＡｔ（２．０当量）を、ＤＭＦ（０．０８Ｍ）中の（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（３−アミノピリジン−４−イル）−３−メチル−２−（２−（メチルスルホニル）エトキシ）シクロヘキシルカルバメート（１．０当量）および６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリン酸（１．５当量）の溶液に添加した。混合物を、周囲温度で終夜撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液およびブラインで順次に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＩＳＣＯ  ＳｉＯ２クロマトグラフィーによって精製した。精製をＳＦＣ（５０％ＭｅＯＨ、１００ｍＬ／分、ＩＣカラム）によって完了させて、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−（３−（６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド）ピリジン−４−イル）−３−メチル−２−（２−（メチルスルホニル）エトキシ）シクロヘキシルカルバメート（４８％収率、９９％ｅｅ）およびｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（３−（６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド）ピリジン−４−イル）−３−メチル−２−（２−（メチルスルホニル）エトキシ）シクロヘキシルカルバメート（４８％収率、９９％ｅｅ）を産出した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）＝６６３．２（ＭＨ＋）、保持時間＝０．８８分。1H NMR (400MHz, <cdcl3>) δ ppm 0.95 (d, J=6.75Hz, 3H), 1.45 (s, 8H), 1.50-1.84 (m, 5H), 2.80-2.95 (m, 1H), 3.08 (s, 3H), 3.14-3.29 (m, 1H), 3.32-3.45 (m, 1H), 3.56 (br. s., 1H), 3.63-3.77 (m, 1H), 3.95-4.08 (m, 1H), 4.12 (q, J=7.12Hz, 1H), 5.36 (d, J=8.56Hz, 1H), 7.04-7.18 (m, 3H), 7.50 (tt, J=8.47, 6.35Hz, 1H), 7.77 (t, J=8.56Hz, 1H), 8.33-8.46 (m, 2H), 9.26 (s, 1H), 9.81 (s, 1H).
【０４９２】
（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（３−アミノピリジン−４−イル）−２−シアノ−３−メチルシクロヘキシルカルバメートの合成
【０４９３】
【化１８４】
2015518856.tif 000188
ＤＭＦ（０．２０Ｍ）中の（＋／−）−（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピリジン−４−イル）−６−メチルシクロヘキシルメタンスルホネート（１．０当量）の溶液に、ＮａＣＮ（５．０当量）を添加した。溶液を８５℃の油浴に浸し、Ａｒ下で１６時間撹拌させておいた。溶液を室温に冷却し、Ａｒ下で終夜撹拌させておいた。溶液をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとに分配した。有機層を、Ｎａ２ＣＯ３（飽和）、ＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ＤＣＭ（０．２０Ｍ）中のビス−Ｂｏｃ生成物（１０当量）の溶液に、ＴＦＡ（６２．０当量）を添加した。混合物を周囲温度で４０分間撹拌し、濃縮し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和した。ジオキサン（０．１５Ｍ）およびＢｏｃ２Ｏ（４．０当量）を添加した。反応混合物を周囲温度で１６時間激しく撹拌した。揮発物を真空で除去した。水相を１０：１  ＤＣＭ：ＭｅＯＨで抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗材料をシリカゲル上でのＩＳＣＯクロマトグラフィーによって精製して、（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（３−アミノピリジン−４−イル）−２−シアノ−３−メチルシクロヘキシルカルバメートを２０％収率で得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３３１．２（ＭＨ＋）、保持時間＝０．６２分。
【０４９４】
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２−シアノ−５−（３−（６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド）ピリジン−４−イル）−３−メチルシクロヘキシルカルバメートおよびｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２−シアノ−５−（３−（６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド）ピリジン−４−イル）−３−メチルシクロヘキシルカルバメートの合成
【０４９５】
【化１８５】
2015518856.tif 000189
ＥＤＣ（１．１当量）およびＨＯＡｔ（１．１当量）を、ＤＭＦ（０．１１Ｍ）中の（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（３−アミノピリジン−４−イル）−２−シアノ−３−メチルシクロヘキシルカルバメート（１．０当量）および６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリン酸（１．５当量）の溶液に添加した。混合物を、周囲温度で終夜撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液およびブラインで順次に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＩＳＣＯ  ＳｉＯ２クロマトグラフィーによって精製した。精製をＳＦＣ（１５％ＩＰＡ、１００ｍＬ／分、ＩＡカラム）によって完了させて、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２−シアノ−５−（３−（６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド）ピリジン−４−イル）−３−メチルシクロヘキシルカルバメート（２５％収率、９９％ｅｅ）およびｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２−シアノ−５−（３−（６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド）ピリジン−４−イル）−３−メチルシクロヘキシルカルバメート（２７％収率、９９％ｅｅ）を産出した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）＝５６６．２（ＭＨ＋）、保持時間＝０．９０分。
【０４９６】
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（３−（６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド）ピリジン−４−イル）−３−メチル−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）シクロヘキシルカルバメートの合成
【０４９７】
【化１８６】
2015518856.tif 000190
懸濁液を得るために、酢酸ビニル（０．０６Ｍ）中のｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２−アジド−５−（３−（６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド）ピリジン−４−イル）−３−メチルシクロヘキシルカルバメート（１．０当量）の溶液を、マイクロ波中、１６０℃で１時間加熱した。反応物を濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（３−（６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド）ピリジン−４−イル）−３−メチル−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）シクロヘキシルカルバメートを５０％収率で産出した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）＝６０８．３（ＭＨ＋）、保持時間＝０．８９分。
【０４９８】
（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピリジン−４−イル）２−アミノ−３−メチルシクロヘキシル）カルバメートの合成
【０４９９】
【化１８７】
2015518856.tif 000191
エタノール（０．１０Ｍ）中の（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピリジン−４−イル）−２−アジド−３−メチルシクロヘキシル）カルバメート（１．０当量）の脱気した溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．２当量）を添加した。混合物をＨ２下で４時間撹拌した。混合物をセライトで濾過し、ケーキをＭｅＯＨで洗浄する。濾液を濃縮して、（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピリジン−４−イル）−２−アミノ−３−メチルシクロヘキシル）カルバメートを８８％収率で産出する。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４２１．３（ＭＨ＋）、保持時間＝０．５８分。
【０５００】
（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピリジン−４−イル）−３−メチル−２−（メチルアミノ）シクロヘキシル）カルバメートの合成
【０５０１】
【化１８８】
2015518856.tif 000192
ＭｅＯＨ（０．１０Ｍ）中の（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピリジン−４−イル）２−アミノ−３−メチルシクロヘキシル）カルバメート（１．０当量）の溶液に、ベンズアルデヒド（１．３当量）を添加した。３時間後、シアノトリヒドロホウ酸ナトリウム（２．５当量）を添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水の添加によってクエンチし、揮発物を真空で除去した。混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をＭｅＯＨ（０．１０Ｍ）に溶解し、パラホルムアルデヒド（５．０当量）を添加した。１６時間後、シアノトリヒドロホウ酸ナトリウム（５．０当量）を添加し、混合物を室温で１６時間撹拌させておいた。反応物を水の添加によってクエンチし、揮発物を真空で除去した。混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＩＳＣＯクロマトグラフィーによって精製した。生成物をＭｅＯＨ（０．１０Ｍ）に溶解し、Ｐｄ（ＯＨ）２（０．５０当量）で、Ｈ２下、室温で５時間処理した。反応物をセライトのパッドに通して濾過し、ケーキをＭｅＯＨで洗浄した。有機物を濃縮して、（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピリジン−４−イル）−３−メチル−２−（メチルアミノ）シクロヘキシル）カルバメートを７５％収率で産出した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４３５．２（ＭＨ＋）、保持時間＝０．６４分。
【０５０２】
（＋／−）−メチル（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−４−（３−アミノピリジン−４−イル）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−６−メチルシクロヘキシル）（メチル）カルバメートの合成
【０５０３】
【化１８９】
2015518856.tif 000193
０℃のＤＣＭ（０．０５Ｍ）中の（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピリジン−４−イル）−３−メチル−２−（メチルアミノ）シクロヘキシル）カルバメート（１．０当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（３．０当量）、次いでクロロギ酸メチル（１．５当量）を添加した。均一溶液を０℃で４時間静置させておいた。反応物をクエンチし、ＮａＨＣＯ３溶液とＥｔＯＡｃとに分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、ＩＳＣＯクロマトグラフィーによって精製した。生成物をジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（３０．０当量）で、室温で１時間処理した。揮発物を真空で除去し、固体を高真空で５分間排気した。残留物に、ＣＨ２Ｃｌ２（０．１５Ｍ）、ＤＩＥＡ（５．０当量）およびｔｅｒｔ−ブチル２，５−ジオキソピロリジン−１−イルカーボネート（１．６当量）を添加した。溶液を室温で１時間撹拌させておいた。揮発物を真空で除去し、残留物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとに分配した。有機層を、Ｎａ２ＣＯ３（飽和）、ＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＩＳＣＯ  ＳｉＯ２クロマトグラフィーによって精製して、（＋／−）−メチル（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−４−（３−アミノピリジン−４−イル）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−６−メチルシクロヘキシル）（メチル）カルバメートを２０％収率で産出した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３９３．２（ＭＨ＋）、保持時間＝０．６０分。
【０５０４】
メチル（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−（３−（６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド）ピリジン−４−イル）−６−メチルシクロヘキシル）（メチル）カルバメートおよびメチル（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−（３−（６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド）ピリジン−４−イル）−６−メチルシクロヘキシル）（メチル）カルバメートの合成
【０５０５】
【化１９０】
2015518856.tif 000194
ＥＤＣ（１．１当量）およびＨＯＡｔ（１．１当量）を、ＤＭＦ（０．０５Ｍ）中の（＋／−）−メチル（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−４−（３−アミノピリジン−４−イル）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−６−メチルシクロヘキシル）（メチル）カルバメート（１．０当量）および６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリン酸（１．５当量）の溶液に添加した。混合物を、周囲温度で終夜撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液およびブラインで順次に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＩＳＣＯ  ＳｉＯ２クロマトグラフィーによって精製した。精製をＳＦＣ（４０％ＥｔＯＨ、１００ｍＬ／分、ＩＣカラム）によって完了させて、メチル（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−（３−（６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド）ピリジン−４−イル）−６−メチルシクロヘキシル）（メチル）カルバメート（１５％収率、９９％ｅｅ）およびメチル（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−（３−（６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド）ピリジン−４−イル）−６−メチルシクロヘキシル）（メチル）カルバメート（１５％収率、９９％ｅｅ）を産出した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）＝６２８．３（ＭＨ＋）、保持時間＝０．８９分。
【０５０６】
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（３−（６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド）ピリジン−４−イル）−５−メチル−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピペリジン−３−イルカルバメートの合成
【０５０７】
【化１９１】
2015518856.tif 000195
懸濁液を得るために、酢酸ビニル（０．０６Ｍ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−アジド−１−（３−（６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド）ピリジン−４−イル）−５−メチルピペリジン−３−イルカルバメート（１．０当量）の溶液を、１１０℃で８８時間加熱した。反応物を濃縮し、ＩＳＣＯクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（３−（６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド）ピリジン−４−イル）−５−メチル−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピペリジン−３−イルカルバメートを４８％収率で産出した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）＝６０９．３（ＭＨ＋）、保持時間＝０．８３分。
【０５０８】
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（３−（６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド）ピリジン−４−イル）−５−メチル−４−（４−（チオフェン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピペリジン−３−イルカルバメートの合成
【０５０９】
【化１９２】
2015518856.tif 000196
高圧バイアル内、ジオキサン（０．０９Ｍ）中に、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−アジド−１−（３−（６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド）ピリジン−４−イル）−５−メチルピペリジン−３−イルカルバメート（１．０当量）、銅木炭（０．４当量）、３−エチニルチオフェン（５．０当量）およびトリエチルアミン（１．０当量）を添加して、黒色懸濁液を得た。圧力管を密封し、混合物を１００℃に終夜加熱しながら撹拌した。反応物を室温に冷却し、セライトに通して濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（３−（６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド）ピリジン−４−イル）−５−メチル−４−（４−（チオフェン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピペリジン−３−イルカルバメートを４８％収率で産出した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）＝６９１．２（ＭＨ＋）、保持時間＝０．９８分。
【０５１０】
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（３−（６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド）ピリジン−４−イル）−５−メチル−４−（４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピペリジン−３−イルカルバメートの合成
【０５１１】
【化１９３】
2015518856.tif 000197
高圧バイアル内、ジオキサン（０．１５Ｍ）中に、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−アジド−１−（３−（６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド）ピリジン−４−イル）−５−メチルピペリジン−３−イルカルバメート（１．０当量）、銅木炭（０．２当量）、プロパ−１−イン（１０．０当量）およびトリエチルアミン（１．５当量）を添加して、黒色懸濁液を得た。圧力管を密封し、混合物を６０℃に４８時間加熱しながら撹拌した。反応物を室温に冷却し、セライトに通して濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（３−（６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド）ピリジン−４−イル）−５−メチル−４−（４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピペリジン−３−イルカルバメートを９５％収率で産出した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）＝６２３．２（ＭＨ＋）、保持時間＝０．８７分。
【０５１２】
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（３−（６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド）ピリジン−４−イル）−４−（４−（メトキシメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−５−メチルピペリジン−３−イルカルバメートの合成
【０５１３】
【化１９４】
2015518856.tif 000198
高圧バイアル内、ジオキサン（０．２０Ｍ）中に、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−アジド−１−（３−（６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド）ピリジン−４−イル）−５−メチルピペリジン−３−イルカルバメート（１．０当量）、銅木炭（０．２当量）、３−メトキシプロパ−１−イン（１．５当量）およびトリエチルアミン（１．５当量）を添加して、黒色懸濁液を得た。圧力管を密封し、混合物を７０℃に１６時間加熱しながら撹拌した。反応物を室温に冷却し、セライトに通して濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（３−（６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド）ピリジン−４−イル）−４−（４−（メトキシメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−５−メチルピペリジン−３−イルカルバメートを９５％収率で産出した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）＝６５３．２（ＭＨ＋）、保持時間＝０．８６分。
【０５１４】
ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピリジン−４−イル）−４−シアノ−５−メチルピペリジン−３−イル）カルバメートの合成
【０５１５】
【化１９５】
2015518856.tif 000199
ＤＭＦ（０．１０Ｍ）中の（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−（３−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピリジン−４−イル）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−メチルピペリジン−４−イルメタンスルホネート（１．０当量）の溶液に、ＮａＣＮ（５．０当量）を添加した。混合物を８０℃で６時間撹拌し、ＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとに分配した。有機層をＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＩＳＣＯ  ＳｉＯ２クロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピリジン−４−イル）−４−シアノ−５−メチルピペリジン−３−イル）カルバメートを５％収率で産出した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４３２．２（ＭＨ＋）、保持時間＝０．７３分。
【０５１６】
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（３−アミノピリジン−４−イル）−４−シアノ−５−メチルピペリジン−３−イルカルバメートの合成
【０５１７】
【化１９６】
2015518856.tif 000200
ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピリジン−４−イル）−４−シアノ−５−メチルピペリジン−３−イル）カルバメート（１．０当量）を、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（３０．０当量）で、室温で１時間処理した。揮発物を真空で除去し、固体を高真空で５分間排気した。残留物に、ＣＨ２Ｃｌ２（０．０５Ｍ）、ＤＩＥＡ（５．０当量）およびＢｏｃ−ＯＳｕ（１．６当量）を添加した。溶液を室温で１時間撹拌させておいた。揮発物を真空で除去し、残留物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとに分配した。有機層を、Ｎａ２ＣＯ３（飽和）、ＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（３−アミノピリジン−４−イル）−４−シアノ−５−メチルピペリジン−３−イルカルバメートを１００％収率で産出した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３３２．１（ＭＨ＋）、保持時間＝０．５９分。
【０５１８】
ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−アジド−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）カルバメートの合成
【０５１９】
【化１９７】
2015518856.tif 000201
ＤＭＦ（０．１３Ｍ）中の（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−（３−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピリジン−４−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−メチルピペリジン−４−イルメタンスルホネート（１．０当量）の溶液に、ＮａＮ３（５．０当量）を添加した。溶液を８０℃の油浴に浸し、Ａｒ下で２４時間撹拌させておいた。溶液を室温に冷却し、Ａｒ下で終夜撹拌させておいた。溶液をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとに分配した。有機層を、Ｎａ２ＣＯ３（飽和）、ＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−アジド−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）カルバメートを６０％収率で産出した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）＝５４８．４（ＭＨ＋）、保持時間＝０．９４分。1H NMR (400MHz, <cdcl3>) δ ppm 0.97-1.13 (m, 3H), 1.33-1.52 (m, 30H), 2.03-2.19 (m, 1H), 2.66-2.87 (m, 2H), 3.16 (dd, J=12.72, 2.15Hz, 1H), 3.22-3.32 (m, 1H), 3.81-4.01 (m, 2H), 4.78 (d, J=9.00Hz, 1H), 6.76-6.88 (m, 1H), 8.05-8.18 (m, 1H), 8.26-8.37 (m, 1H).
【０５２０】
ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（３−アミノピリジン−４−イル）−４−アジド−５−メチルピペリジン−３−イル）カルバメートの合成
【０５２１】
【化１９８】
2015518856.tif 000202
ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌの溶液（３０．０当量）を、ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−アジド−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）カルバメート（１．０当量）に添加した。溶液は、数分間均一になり始めたが、次いでｐｐｔが形成され、溶液は非常に濃厚になった。室温で１時間そのままにした後、揮発物を真空で除去し、固体を高真空で５分間排気した。残留物に、ＣＨ２Ｃｌ２（０．１１Ｍ）、ＴＥＡ（５．０当量）およびＢｏｃ２Ｏ（１．０当量）を添加した。溶液を室温で１時間撹拌させておいた。揮発物を真空で除去し、残留物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとに分配した。有機層を、Ｎａ２ＣＯ３（飽和）、ＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＩＳＣＯ  ＳｉＯ２クロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（３−アミノピリジン−４−イル）−４−アジド−５−メチルピペリジン−３−イル）カルバメートを３３％収率で産出した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３４８．２（ＭＨ＋）、保持時間＝０．７０分。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.02-1.18 (m, 3H), 1.36-1.54 (m, 10H), 2.19 (qd, J=6.91, 3.91Hz, 1H), 2.57 (q, J=10.96Hz, 2H), 2.96 (d, J=9.00Hz, 1H), 3.20 (dd, J=11.15, 3.72Hz, 1H), 3.55-3.73 (m, 2H), 3.90 (br. s., 1H), 4.01 (br. s., 1H), 4.81 (d, J=8.61Hz, 1H), 6.72-6.83 (m, 1H), 7.96 (d, J=5.09Hz, 1H), 8.02 (s, 1H).
【０５２２】
ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−アミノ−１−（３−（６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド）ピリジン−４−イル）−５−メチルピペリジン−３−イル）カルバメートの合成
【０５２３】
【化１９９】
2015518856.tif 000203
ＥＤＣ（１．５当量）およびＨＯＡｔ（１．５当量）を、ＤＭＦ（０．２０Ｍ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（３−アミノピリジン−４−イル）−４−アジド−５−メチルピペリジン−３−イル）カルバメート（１．０当量）および６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリン酸（１．３当量）の溶液に添加した。混合物を、周囲温度で終夜撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液およびブラインで順次に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＩＳＣＯ  ＳｉＯ２クロマトグラフィーによって精製した。２−プロパノール（０．１０Ｍ）中のアジド（１．０当量）の脱気した溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．２当量）を添加した。混合物をＨ２下で４８時間撹拌した。混合物をセライトで濾過し、ケーキをＭｅＯＨで洗浄する。濾液を濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−アミノ−１−（３−（６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド）ピリジン−４−イル）−５−メチルピペリジン−３−イル）カルバメートを５８％収率）で産出する。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）＝５５７．１（ＭＨ＋）、保持時間＝０．６９分。
【０５２４】
Ｎ−（４−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−アセトアミド−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミドの合成
【０５２５】
【化２００】
2015518856.tif 000204
方法４に準拠し、ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−アミノ−１−（３−（６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド）ピリジン−４−イル）−５−メチルピペリジン−３−イル）カルバメートおよび酢酸無水物を使用して、Ｎ−（４−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−アセトアミド−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミドを４０％収率で得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４９９．１（ＭＨ＋）、保持時間＝０．５８分。
【０５２６】
Ｎ−（４−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−４−（メチルスルホンアミド）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミドの合成
【０５２７】
【化２０１】
2015518856.tif 000205
方法４に準拠し、ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−アミノ−１−（３−（６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド）ピリジン−４−イル）−５−メチルピペリジン−３−イル）カルバメートおよび塩化メタンスルホニルを使用して、Ｎ−（４−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−４−（メチルスルホンアミド）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミドを２８％収率で得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）＝５３５．０（ＭＨ＋）、保持時間＝０．５８分。
【０５２８】
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−メチル−４−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）イミノジカーボネートの合成
【０５２９】
【化２０２】
2015518856.tif 000206
室温のＤＣＭ（０．１４Ｍ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−アジド−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イルイミノジカーボネート（１．０当量）の溶液に、ＰＭｅ３（２．０当量）を添加した。室温で２時間撹拌した後、パラホルムアルデヒド（５．０当量）を添加し、混合物を室温でもう２．５時間撹拌した。反応物にＭｅＯＨ（０．１４Ｍ）を添加し、０℃に冷却し、ＮａＢＨ４（５．０当量）を添加した。室温で３０分後、反応物を飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出して、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−メチル−４−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イルイミノジカーボネートを８５％収率で産出した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）＝５３６．３（ＭＨ＋）、保持時間＝０．６１分。
【０５３０】
メチル（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（３−アミノピリジン−４−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−メチルピペリジン−４−イル）（メチル）カルバメートの合成
【０５３１】
【化２０３】
2015518856.tif 000207
ＤＣＭ（０．１０Ｍ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−メチル−４−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イルイミノジカーボネート（１．０当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（３．０当量）を添加し、次いで、反応混合物を０℃に冷却した。この溶液に、クロロギ酸メチル（１．２当量）を添加した。得られた混合物を室温で５０分置いた。反応混合物をＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。水（aqeuous）層を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出し、次いで、合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（４３．０当量）を残留物に添加した。１時間後、揮発物を真空で除去した。０℃のＤＣＭ（０．１０Ｍ）中の残留物の溶液に、ＤＩＥＡ（３．０当量）およびＢｏｃＯＳｕ（１．０当量）を添加した。室温で６０分後、反応混合物をＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出し、次いで、合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して黄色残留物を産出し、これをＩＳＣＯ  ＳｉＯ２クロマトグラフィーによって精製して、メチル（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（３−アミノピリジン−４−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−メチルピペリジン−４−イル）（メチル）カルバメートを４４％収率で産出した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３９４．２（ＭＨ＋）、保持時間＝０．５９分。1H NMR (400MHz, <cdcl3>) δ ppm 1.06 (d, J=7.04Hz, 3H), 1.40-1.52 (m, 10H), 2.28-2.42 (m, 1H), 2.89 (d, J=4.70Hz, 2H), 3.08 (dd, J=11.93Hz, 4.50Hz, 1H), 3.15 (s, 3H), 3.47 (dd, J=11.15, 4.11Hz, 1H), 3.67-3.79 (m, 5H), 4.13-4.23 (m, 1H), 4.56-4.77 (m, 1H), 6.80 (d, J=5.09Hz, 1H), 7.97 (d, J=5.48Hz, 1H), 8.04 (s, 1H).
【０５３２】
ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（３−アミノピリジン−４−イル）−５−メチル−４−（Ｎ−メチルアセトアミド）ピペリジン−３−イル）カルバメートの合成
【０５３３】
【化２０４】
2015518856.tif 000208
ＤＣＭ（０．１０Ｍ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−メチル−４−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イルイミノジカーボネート（１．０当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（３．０当量）を添加し、次いで、反応混合物を０℃に冷却した。この溶液に、酢酸無水物（１．２当量）を添加した。得られた混合物を室温で５０分間置いた。反応混合物をＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出し、次いで、合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（４３．０当量）を残留物に添加した。１時間後、揮発物を真空で除去した。０℃のＤＣＭ（０．１０Ｍ）中の残留物の溶液に、ＤＩＥＡ（３．０当量）およびＢｏｃＯＳｕ（１．０当量）を添加した。室温で６０分後、反応混合物をＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出し、次いで、合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して黄色残留物を産出し、これをＳｉＯ２クロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（３−アミノピリジン−４−イル）−５−メチル−４−（Ｎ−メチルアセトアミド）ピペリジン−３−イル）カルバメートを６０％収率で産出した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３７８．２（ＭＨ＋）、保持時間＝０．５０分。1HNMR (400MHz, <cdcl3>) δ ppm 1.06 (d, J=7.83Hz, 3H), 1.39-1.50 (m, 9H), 2.20 (br. s., 3H), 2.34-2.48 (m, 1H), 2.84-3.28 (m, 6H), 3.77(d, J=18.00Hz, 2H), 4.19-4.62 (m, 1H), 6.82 (d, J=5.09Hz, 1H), 7.97 (br. s., 1H), 8.05 (br. s., 1H).
【０５３４】
ｔｅｒｔ−ブチルｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（４−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−（４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−５−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）カルバメートの合成
【０５３５】
【化２０５】
2015518856.tif 000209
丸底フラスコ内、ｔ−ＢｕＯＨ／Ｈ２Ｏ（０．１５Ｍ）中に、ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−アジド−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）カルバメート（１．０当量）、銅木炭（０．０２当量）およびプロパルギルアルコール（１．０当量）を添加して、青色溶液を得た。そしてアスコルビン酸ナトリウム（０．１当量）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏで希釈し、０℃に冷却し、次いで濾過し、沈殿物を収集して、ｔｅｒｔ−ブチルｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（４−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−（４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−５−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）カルバメートを８５％収率で産出した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）＝６０４．３（ＭＨ＋）、保持時間＝０．６９分。
【０５３６】
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（３−アミノピリジン−４−イル）−４−（４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−５−メチルピペリジン−３−イルカルバメートの合成
【０５３７】
【化２０６】
2015518856.tif 000210
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−５−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イルイミノジカーボネート（１．０当量）に、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（３０．０当量）を添加した。１時間後、揮発物を真空で除去した。０℃のＤＣＭ（０．１０Ｍ）中の残留物の溶液に、ＤＩＥＡ（３０．０当量）およびＢｏｃＯＳｕ（１．０当量）を添加した。室温で４時間後、反応混合物をＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出し、次いで、合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して黄色残留物を産出し、これをＩＳＣＯ  ＳｉＯ２クロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（３−アミノピリジン−４−イル）−４−（４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−５−メチルピペリジン−３−イルカルバメートを５７％収率で産出した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４０４．３（ＭＨ＋）、保持時間＝０．４７分。
【０５３８】
Ｎ−（４−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−４−（４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−５−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミドの合成
【０５３９】
【化２０７】
2015518856.tif 000211
丸底フラスコに、アセトニトリル／ＤＭＦ（４／１、０．０５Ｍ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（３−アミノピリジン−４−イル）−４−（４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−５−メチルピペリジン−３−イルカルバメート（１．０当量）およびＢＳＡ（２．５当量）を添加して、橙色懸濁液を得た。混合物を室温で１時間撹拌し、この時点で固体はすべて溶液中に溶解していた。混合物を乾固させた。ＤＭＦ中の粗製物（０．１０Ｍ）に、ＥＤＣＩ（２．４当量）、ＨＯＡＴ（２．４当量）および６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリン酸（２．４当量）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。反応物を乾固させ、ＥｔＯＡｃに溶解し、０℃に冷却して、尿素副産物を沈殿させた。混合物を濾過し、有機物をＨ２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ＥｔＯＨ中の残留物の溶液（０．０１Ｍ）に、炭酸カリウム（１０．０当量）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。反応物をＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ３（水溶液）でクエンチした。有機物を分離し、水溶液をＤＣＭで抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。次いで、粗アルコールを２５％ＴＦＡ／ＤＣＭに溶解した。溶液を室温で１時間撹拌した。揮発物をロトバップで除去した。粗生成物をＤＭＳＯに溶かし、濾過し、分取ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−（４−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−４−（４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−５−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミドを６９％収率で産出した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）＝５３９．３（ＭＨ＋）、保持時間＝０．５７分。
【０５４０】
（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピリジン−４−イル）−３−メチル−２−オキソシクロヘキシル）カルバメートの合成
【０５４１】
【化２０８】
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（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピリジン−４−イル）−２−ヒドロキシ−３−メチルシクロヘキシル）カルバメート（１．０当量）ＤＣＭ（０．１０Ｍ）の溶液に、デス−マーチンペルヨージナン（１．２当量）を添加した。混合物を室温で１８時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去した。残留物をＥｔＯＡｃと１０％チオ硫酸ナトリウム／飽和重炭酸ナトリウム水溶液とに分配した。有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＩＳＣＯクロマトグラフィーによって精製して、（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（３−アセトアミドピリジン−４−イル）−３−メチル−２−オキソシクロヘキシル）カルバメートを６５％収率で生じさせた。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４２０．２（ＭＨ＋）、保持時間＝０．７３分。
【０５４２】
（＋／−）−ベンジル（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（３−（（ベンゾキシカルボニル）アミノ）ピリジン−４−イル）−３−メチル−２−オキソシクロヘキシル）カルバメートの合成
【０５４３】
【化２０９】
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（＋／−）−Ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（３−アセトアミドピリジン−４−イル）−３−メチル−２−オキソシクロヘキシル）カルバメート（１．０当量）を、ｐ−ジオキサン中４．０Ｍ  ＨＣｌ（５０．０当量）に溶解した。室温で１６時間撹拌した後、混合物を濃縮した。粗製物をＤＣＭ（０．２０Ｍ）に溶解し、ＣＢＺ−ＯＳｕ（５．０当量）、続いてＤＩＥＡ（８．０当量）を添加した。反応物を室温で２０時間撹拌した。溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、水、飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残留物をＩＳＣＯクロマトグラフィーによって精製して、（＋／−）−ベンジル（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（３−（（ベンゾキシカルボニル）アミノ）ピリジン−４−イル）−３−メチル−２−オキソシクロヘキシル）カルバメートを５０％収率で生じさせた。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４８８．２（ＭＨ＋）、保持時間＝０．７９分。
【０５４４】
（＋／−）−ベンジル（（６Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ）−８−（３−（（ベンゾキシカルボニル）アミノ）ピリジン−４−イル）−１０−メチル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−６−イル）カルバメートの合成
【０５４５】
【化２１０】
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（＋／−）−ベンジル（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（３−（（ベンゾキシカルボニル）アミノ）ピリジン−４−イル）−３−メチル−２−オキソシクロヘキシル）カルバメート（１．０当量）を乾燥ＴＨＦ（０．２０Ｍ）に窒素下で溶解し、エチレングリコール（８．０当量）、続いてＢＦ３．ＯＥｔ２（１．４当量）を添加した。溶液はマイクロ波バイアル内で、１００℃で６０分間加熱した。溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗材料をＩＳＣＯクロマトグラフィーによって精製して、（＋／−）−ベンジル（（６Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ）−８−（３−（（ベンゾキシカルボニル）アミノ）ピリジン−４−イル）−１０−メチル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−６−イル）カルバメートを１００％収率で生じさせた。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）＝５３２．２（ＭＨ＋）、保持時間＝０．８１分。
【０５４６】
ベンジル（６Ｓ，８Ｓ，１０Ｒ）−８−（３−アミノピリジン−４−イル）−１０−メチル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−６−イルカルバメートおよびベンジル（（６Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ）−８−（３−アミノピリジン−４−イル）−１０−メチル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−６−イル）カルバメートの合成
【０５４７】
【化２１１】
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（＋／−）−ベンジル（（６Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ）−８−（３−（（ベンゾキシカルボニル）アミノ）ピリジン−４−イル）−１０−メチル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−６−イル）カルバメート（１．０当量）をＭｅＯＨ（０．１０Ｍ）に溶解し、アルゴンで脱気して真空とした。Ｐｄ／Ｃ（０．０５当量）を添加し、混合物をＨ２バルーン下で２０時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮した。粗製物およびＣＢＺ−ＯＳｕ（０．９９当量）をＤＣＭ（０．２０Ｍ）に溶解した。反応物を室温で２時間撹拌した。溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残留物をＩＳＣＯクロマトグラフィーによって精製した。精製をＳＦＣ（４０％ＥｔＯＨ、１５ｍＬ／分、ＯＪカラム）によって完了させて、ベンジル（６Ｓ，８Ｓ，１０Ｒ）−８−（３−アミノピリジン−４−イル）−１０−メチル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−６−イルカルバメート（２８％収率、９９％ｅｅ）およびベンジル（６Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ）−８−（３−アミノピリジン−４−イル）−１０−メチル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−６−イルカルバメート（１３％収率、９９％ｅｅ）を産出した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３９８．２（ＭＨ＋）、保持時間＝０．６４分。
【０５４８】
方法７
Ｎ−Ｂｏｃ保護アミンの溶液を、過剰な４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサンで１４時間、または２５％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２で２時間処理した。揮発物を真空で除去したら、材料をＲＰ  ＨＰＬＣによって精製して、凍結乾燥後、アミド生成物をＴＦＡ塩として産出した。代替として、ＨＰＬＣ画分をＥｔＯＡｃおよび固体Ｎａ２ＣＯ３に添加し、分離し、ＮａＣｌ（飽和）で洗浄してよい。ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、揮発物を真空で除去すると、遊離塩基が取得された。ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏに溶解し、１当量の１Ｎ  ＨＣｌを添加し、凍結乾燥すると、アミド生成物のＨＣｌ塩が取得された。
【０５４９】
ＯＢｎまたはＮＣｂｚ基が存在していたら、水素雰囲気下、酢酸エチルおよびメタノール（１：２）中、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．２当量）での処理によって脱保護した。完了したら、反応物をセライトに通して濾過し、メタノールで洗浄し、濾液を真空で濃縮した。
【０５５０】
ＣＯ２Ｍｅ基が存在していたら、方法２に準拠し、対応するＣＯ２Ｈに変換してよい。
【０５５１】
方法７の手順に準拠し、下記の化合物を調製した。
【０５５２】
【表２】
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【０５５３】
方法８
濃度０．５Ｍの、ＤＭＦ中１当量ずつのアミン、カルボン酸、ＨＯＡＴおよびＥＤＣの均一溶液を、２４時間静置させておき、この時点で水および酢酸エチルを添加した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、酢酸エチルおよびヘキサンで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の保護されたアミド生成物を得た。代替として、粗反応混合物をＨＰＬＣによって直接精製した。凍結乾燥すると、保護されたアミド生成物のＴＦＡ塩が取得された。代替として、ＨＰＬＣ画分をＥｔＯＡｃおよび固体Ｎａ２ＣＯ３に添加し、分離し、ＮａＣｌ（飽和）で洗浄してよい。ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、揮発物を真空で除去すると、保護されたアミド生成物が遊離塩基として取得された。代替として、粗反応混合物をさらに精製することなく脱保護ステップに使用した。
【０５５４】
Ｎ−Ｂｏｃ保護アミンが存在していたら、過剰の４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサンで１４時間処理することによって、または２５％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２で２時間処理することによって除去した。揮発物を真空で除去したら、材料をＲＰ  ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥後、アミド生成物をＴＦＡ塩として産出した。代替として、ＨＰＬＣ画分をＥｔＯＡｃおよび固体Ｎａ２ＣＯ３に添加し、分離し、ＮａＣｌ（飽和）で洗浄してよい。ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、揮発物を真空で除去すると、遊離塩基が取得された。ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏに溶解し、１当量の１Ｎ  ＨＣｌを添加し、凍結乾燥すると、アミド生成物のＨＣｌ塩が取得された。
【０５５５】
Ｎ−Ｂｏｃ、ＯＡｃ基が存在していたら、Ｂｏｃ脱保護の前に、酢酸基を、濃度０．１Ｍのエタノール中のＫ２ＣＯ３（２．０当量）で２４時間処理することにより、開裂してよい。
【０５５６】
ＴＢＤＭＳエーテルが存在していたら、Ｂｏｃ除去前に、６Ｎ  ＨＣｌ、ＴＨＦ、メタノール（１：２：１）で、室温にて１２時間処理することによって脱保護した。揮発物を真空で除去した後、Ｂｏｃアミノ基を上記に記載した通りに脱保護した。代替として、ＴＢＤＭＳエーテルおよびＢｏｃ基を、室温で２４時間置くならばいずれも６Ｎ  ＨＣｌ、ＴＨＦ、メタノール（１：２：１）で脱保護するか、または６０℃で３時間加熱してよい。
【０５５７】
ＯＢｎまたはＣｂｚ保護基が存在していたら、水素雰囲気下、酢酸エチルおよびメタノール（１：２）中、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．２当量）での処理によって脱保護した。完了したら、反応物をセライトに通して濾過し、メタノールで洗浄し、濾液を真空で濃縮した。
【０５５８】
ＣＯ２Ｍｅ基が存在していたら、方法２に準拠し、対応するＣＯ２Ｈに変換してよい。
【０５５９】
方法８の手順に準拠し、下記の化合物を調製した。
【０５６０】
【表３】
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【０５６１】
ＬＣ／ＭＳおよびＬＣ特徴付けに加えて、代表的な化合物を１Ｈ−ＮＭＲによって分析した。表３中の下記のデータは、本発明の化合物の典型的なスペクトルである。
【０５６２】
【表４】
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【０５６３】
Ｐｉｍ１、Ｐｉｍ２、Ｐｉｍ３アルファスクリーンアッセイ
高ＡＴＰ（１１〜１２５Ｘ  ＡＴＰ  Ｋｍ）を使用するＰｉｍ１、Ｐｉｍ２およびＰｉｍ３アルファスクリーンアッセイを使用して、阻害剤の生化学的活性を決定した。Ｐｉｍ１、Ｐｉｍ２およびＰｉｍ３の活性は、ペプチド基質へのキナーゼ触媒リン酸転移から生じるリン酸化ペプチド基質の量を定量化する均一ビーズベースのシステムを使用して測定する。試験される化合物を１００％ＤＭＳＯに溶解し、１ウェル当たり０．２５μｌで白色３８４ウェルプレートに直接分配させる。反応を開始させるために、アッセイ緩衝液（５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ＝７．５、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．０５％ＢＳＡ、０．０１％Ｔｗｅｅｎ−２０、１ｍＭ  ＤＴＴ）中５μｌの１００ｎＭ  Ｂａｄペプチド（ビオチン−ＡＧＡＧＲＳＲＨＳＳＹＰＡＧＴ−ＯＨ（配列番号：１））およびＡＴＰ（以下に記載する濃度）を各ウェルに添加する。これに続いて、アッセイ緩衝液中５μｌ／ウェルのＰｉｍ１、Ｐｉｍ２またはＰｉｍ３キナーゼ（以下に記載する濃度）を添加する。最終アッセイ濃度（以下に記載する）は、２．５％ＤＭＳＯである。反応は約２時間実施し、次いで、停止／検出緩衝液（５０ｍＭ  ＥＤＴＡ、９５ｍＭトリス、ｐＨ＝７．５、０．０１％Ｔｗｅｅｎ−２０）中の、１０μｌの０．７５μｇ／ｍｌ抗ホスホＳｅｒ／Ｔｈｒ抗体（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ）、１０μｇ／ｍｌプロテインＡアルファスクリーンビーズ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）および１０μｇ／ｍｌストレプトアビジンコーティングしたアルファスクリーンビーズの添加によって停止する。停止した反応物を暗所で終夜インキュベートする。リン酸化ペプチドを、エンビジョン（Envision）プレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を使用する酸素アニオンにより開始される化学発光／蛍光カスケードによって検出する。
【０５６４】
【表５】
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【０５６５】
前述の実施例の化合物を、Ｐｉｍ１、Ｐｉｍ２およびＰｉｍ３アルファスクリーンアッセイによって試験し、以下の表４に示されるＩＣ５０値を呈することが分かった。ＩＣ５０は半数阻害濃度であり、その標的のインビトロでの５０％阻害に必要とされる試験化合物の濃度を表す。
【０５６６】
細胞増殖アッセイ
ＫＭＳ１１（ヒト骨髄腫細胞株）を、１０％ＦＢＳ、ピルビン酸ナトリウムおよび抗生物質を補充したＩＭＤＭ中で培養した。アッセイ日に、同じ培地中、１ウェル当たり２０００細胞の密度で、９６ウェル組織培養プレート内に、外側のウェルを空にして、細胞を平板培養した。
【０５６７】
ＤＭＳＯ中に補充した試験化合物を、ＤＭＳＯ中に所望の最終濃度の５００倍で希釈した後、培養培地中に最終濃度の２倍で希釈した。等体積の２倍化合物を９６ウェルプレート中の細胞に添加し、３７℃で３日間インキュベートした。
【０５６８】
３日後、プレートを室温に平衡化し、等体積のセルタイターグロー（CellTiter-Glow）試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ）を培養ウェルに添加した。プレートを手早くかき混ぜ、発光シグナルを照度計で測定した。ＤＭＳＯ単独で処理した細胞対対照化合物で処理した細胞において見られるシグナルのパーセント阻害を算出し、表４に示される通り、試験化合物についてのＥＣ５０値（すなわち、細胞における最大効果の５０％を取得するために必要とされる試験化合物の濃度）を決定するために使用した。
【０５６９】
Ｐｉｍ１、Ｐｉｍ２、Ｐｉｍ３アルファスクリーンアッセイの手順を使用して、先の実施例の化合物のＩＣ５０濃度を、表４に示されている通りに決定した。
【０５７０】
細胞増殖アッセイの手順を使用して、実施例の化合物のＥＣ５０濃度を、表４に示されている通り、ＫＭＳ１１細胞において決定した。
【０５７１】
【表６】
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【０５７２】
「キラル」として印が付けられた表中の化合物構造は、光学活性形態で調製および試験されたものであり、示されている絶対立体化学を有し、他の化合物は、ラセミ形態で調製および試験されたものであり、描かれている構造は、各キラル中心における相対立体化学を表す。
【配列表】
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【国際調査報告】
2015518856.tif 000299
2015518856.tif 000300
2015518856.tif 000301