(57)【要約】本発明は、ａ）活性医薬品を含む固体コア、及びｂ）上記コア上の化合物２：（２）又はその薬学的に許容される塩のコーティングを含む固体粒子、並びにかかる粒子を含む組成物、及びかかる粒子を用いて疾患（例えば、ＨＩＶ感染）を処置する方法を提供する。別の実施形態では、ＨＩＶ感染を処置する方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の組成物を投与する工程であって、ここで治療上活性な作用物質は、治療有効量の、ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤及びＣＣＲ５阻害剤から成る群から選択される１つ又は複数の治療剤と組み合わせた抗ＨＩＶ剤である工程を含む方法が存在する。
2015503624.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）活性医薬品を含む固体コア、及び
ｂ）該コア上の化合物２：
【化１２】
2015503624.tif 000014
又はその薬学的に許容される塩のコーティング
を含む粒子。
【請求項２】
前記活性医薬品が、動物に投与される場合にシトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼにより代謝される作用物質である、請求項１に記載の粒子。
【請求項３】
前記活性医薬品が、動物に投与される場合にシトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼにより代謝されない作用物質である、請求項１に記載の粒子。
【請求項４】
前記活性医薬品が、ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ｇｐ４１阻害剤、ＣＸＣＲ４阻害剤、ｇｐ１２０阻害剤、ＣＣＲ５阻害剤、カプシド重合阻害剤、インターフェロン、リバビリンアナログ、ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、α−グルコシダーゼ１阻害剤、肝臓保護剤、ＨＣＶの非ヌクレオシド阻害剤、及びＨＣＶを処置するための他の薬物、並びにそれらの組合せから成る群から選択される、請求項１に記載の粒子。
【請求項５】
前記活性医薬品が、プロテアーゼ阻害剤である、請求項１に記載の粒子。
【請求項６】
前記活性医薬品が、インテグラーゼ阻害剤である、請求項１に記載の粒子。
【請求項７】
前記活性医薬品が、
１）アンプレナビル、アタザナビル、ホスアンプレナビル、インジナビル、ロピナビル、リトナビル、ネルフィナビル、サキナビル、チプラナビル、ブレカナビル、ダルナビル、ＴＭＣ−１２６、ＴＭＣ−１１４、モゼナビル（ＤＭＰ−４５０）、ＪＥ−２１４７（ＡＧ１７７６）、Ｌ−７５６４２３、ＲＯ０３３４６４９、ＫＮＩ−２７２、ＤＰＣ−６８１、ＤＰＣ−６８４、ＧＷ６４０３８５Ｘ、ＤＧ１７、ＧＳ−８３７４、ＰＰＬ−１００、ＤＧ３５若しくはＡＧ１８５９、
２）逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド阻害剤、例えば、カプラビリン、エミビリン、デラビリジン、エファビレンツ、ネビラピン、（＋）カラノリドＡ、エトラビリン、ＧＷ５６３４、ＤＰＣ−０８３、ＤＰＣ−９６１、ＤＰＣ−９６３、ＭＩＶ−１５０及びＴＭＣ−１２０、ＴＭＣ−２７８（リルピビレン）、エファビレンツ、ＢＩＬＲ  ３５５  ＢＳ、ＶＲＸ８４０７７３、ＵＫ−４５３０６１若しくはＲＤＥＡ８０６、
３）逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシド阻害剤、例えば、ジドブジン、エムトリシタビン、ジダノシン、スタブジン、ザルシタビン、ラミブジン、アバカビル、アムドキソビル、エルブシタビン、アロブジン、ＭＩＶ−２１０、ラシビル（±−ＦＴＣ）、Ｄ−ｄ４ＦＣ、エムトリシタビン、ホスファジド、ホジブジンチドキシル、アプリシタビン（ａｐｒｉｃｉｔｉｂｉｎｅ）（ＡＶＸ７５４）、ＧＳ−７３４０、ＫＰ−１４６１若しくはホサルブジンチドキシル（以前は、ＨＤＰ９９．０００３）、
４）逆転写酵素のＨＩＶヌクレオチド阻害剤、例えば、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩若しくはアデホビルジピボキシル、
５）ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、例えば、クルクミン、クルクミンの誘導体、チコリ酸、チコリ酸の誘導体、３，５−ジカフェオイルキナ酸、３，５−ジカフェオイルキナ酸の誘導体、オーリントリカルボン酸、オーリントリカルボン酸の誘導体、カフェー酸フェネチルエステル、カフェー酸フェネチルエステルの誘導体、チルホスチン、チルホスチンの誘導体、クエルセチン、クエルセチンの誘導体、Ｓ−１３６０、ジンテビル（ＡＲ−１７７）、Ｌ−８７０８１２及びＬ−８７０８１０、ＭＫ−０５１８（ラルテグラビル）、エルビテグラビル、ＢＭＳ−５３８１５８、ＧＳＫ３６４７３５Ｃ、ＢＭＳ−７０７０３５、ＭＫ−２０４８若しくはＢＡ０１１、
６）ｇｐ４１阻害剤、例えば、エンフビルチド、シフビルチド、ＦＢ００６Ｍ若しくはＴＲＩ−１１４４、
７）ＣＸＣＲ４阻害剤、例えば、ＡＭＤ−０７０、
８）侵入阻害剤、例えば、ＳＰ０１Ａ、
９）ｇｐ１２０阻害剤、例えば、ＢＭＳ−４８８０４３若しくはＢｌｏｃｋＡｉｄｅ／ＣＲ、
１０）Ｇ６ＰＤ及びＮＡＤＨオキシダーゼ阻害剤、例えば、イムニチン、
１１）ＣＣＲ５阻害剤、例えば、アプラビロック、ビクリビロック、マラビロック、ＰＲＯ−１４０、ＩＮＣＢ１５０５０、ＰＦ−２３２７９８若しくはＣＣＲ５ｍＡｂ００４、
１２）ＨＩＶを処置するための他の薬物、例えば、ＢＡＳ−１００、ＳＰＩ−４５２、ＲＥＰ９、ＳＰ−０１Ａ、ＴＮＸ−３５５、ＤＥＳ６、ＯＤＮ−９３、ＯＤＮ−１１２、ＶＧＶ−１、ＰＡ−４５７（ベビリマット）、アンプリゲン（Ａｍｐｌｉｇｅｎ）、ＨＲＧ２１４、シトリン（Ｃｙｔｏｌｉｎ）、ＶＧＸ−４１０、ＫＤ−２４７、ＡＭＺ００２６、ＣＹＴ  ９９００７Ａ−２２１  ＨＩＶ、ＤＥＢＩＯ−０２５、ＢＡＹ５０−４７９８、ＭＤＸ０１０（イピリムマブ）、ＰＢＳ１１９、ＡＬＧ８８９又はＰＡ−１０５００４０（ＰＡ−０４０）、
１３）インターフェロン、例えば、ペグ化ｒＩＦＮ−α２ｂ、ペグ化ｒＩＦＮ−α２ａ、ｒＩＦＮ−α２ｂ、ｒＩＦＮ−α２ａ、コンセンサスＩＦＮα（インファジェン）、フェロン、レアフェロン、インターマックスアルファ、ｒ−ＩＦＮ−β、インファジェン＋アクチミュン、ＤＵＲＯＳを伴うＩＦＮ−ω、アルブフェロン、ロクテロン、アルブフェロン、レビフ、経口インターフェロンα、ＩＦＮα−２ｂ  ＸＬ、ＡＶＩ−００５、ＰＥＧ−Ｉｎｆｅｒｇｅｎ若しくはペグ化ＩＦＮ−β、
１４）リバビリンアナログ、例えば、レベトール、コペガス、ビラミジン（タリバビリン）、
１５）ＮＳ５ｂポリメラーゼ阻害剤、例えば、ＮＭ−２８３、バロピシタビン、Ｒ１６２６、ＰＳＩ−６１３０（Ｒ１６５６）、ＨＣＶ−７９６、ＢＩＬＢ１９４１、ＸＴＬ−２１２５、ＭＫ−０６０８、ＮＭ−１０７、Ｒ７１２８（Ｒ４０４８）、ＶＣＨ−７５９、ＰＦ−８６８５５４若しくはＧＳＫ６２５４３３、
１６）ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、例えば、ＳＣＨ−５０３０３４（ＳＣＨ−７）、ＶＸ−９５０（テラプレビル）、ＢＩＬＮ−２０６５、ＢＭＳ−６０５３３９若しくはＩＴＭＮ−１９１、
１７）α−グルコシダーゼ１阻害剤、例えば、ＭＸ−３２５３（セルゴシビル）、  ＵＴ−２３１Ｂ、
１８）肝臓保護剤、例えば、ＩＤＮ−６５５６、ＭＥ３７３８、ＬＢ−８４４５１及びＭｉｔｏＱ、又は
１９）ＨＣＶの非ヌクレオシド阻害剤、例えば、ベンゾイミダゾール誘導体、ベンゾ−１，２，４−チアジアジン誘導体、フェニルアラニン誘導体、Ａ−８３１、ＧＳ−９１９０及びＡ−６８９、並びに２０）ＨＣＶを処置するための他の薬物、例えば、ザダキシン、ニタゾキサニド（アリニア（ａｌｉｎｅａ））、ＢＩＶＮ−４０１（ビロスタット）、ＰＹＮ−１７（アルチレックス）、ＫＰＥ０２００３００２、アクチロン（ＣＰＧ−１０１０１）、ＫＲＮ−７０００、シバシル、ＧＩ−５００５、ＡＮＡ−９７５、ＸＴＬ−６８６５、ＡＮＡ９７１、ＮＯＶ−２０５、タルバシン、ＥＨＣ−１８、ＮＩＭ８１１、ＤＥＢＩＯ−０２５、ＶＧＸ−４１０Ｃ、ＥＭＺ−７０２、ＡＶＩ４０６５、バビツキシマブ、オグルファニド若しくはＶＸ−４９７（メリメポジブ）
である、請求項１に記載の粒子。
【請求項８】
前記活性医薬品が、ダルナビル、アタザナビル又はエルビテグラビルである、請求項１に記載の粒子。
【請求項９】
前記活性医薬品が、ダルナビルである、請求項１に記載の粒子。
【請求項１０】
前記活性医薬品が、エルビテグラビルである、請求項１に記載の粒子。
【請求項１１】
前記活性医薬品が、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩又はエムトリシタビンである、請求項１に記載の粒子。
【請求項１２】
前記固体コアが、前記活性医薬品で本質的に構成される、請求項１に記載の粒子。
【請求項１３】
前記固体コアが、約１μｍ〜約１ｍｍの直径を有する、請求項１に記載の粒子。
【請求項１４】
前記固体コアが、約１μｍ〜約５００μｍの直径を有する、請求項１に記載の粒子。
【請求項１５】
前記コーティングが、約０．０１μｍ〜約５０μｍの厚さを有する、請求項１に記載の粒子。
【請求項１６】
前記コーティングが、約１μｍ〜約５０μｍの厚さを有する、請求項１に記載の粒子。
【請求項１７】
前記コーティングが、前記コアの少なくとも約７５％を覆う、請求項１に記載の粒子。
【請求項１８】
前記コーティングが、前記コアの少なくとも約９０％を覆う、請求項１に記載の粒子。
【請求項１９】
前記コアが、活性な治療剤及び薬学的に許容される賦形剤を含む、請求項１に記載の粒子。
【請求項２０】
前記コアが、活性な治療剤及び固体キャリア粒子を含む、請求項１に記載の粒子。
【請求項２１】
前記コアが、活性な治療剤、及びカオリン、ベントナイト、ヘクトライト、コロイド状ケイ酸アルミニウムマグネシウム、二酸化ケイ素、三ケイ酸マグネシウム、水酸化アルミニウム、水酸化マグネシウム、酸化マグネシウム又はタルクを含む固体キャリア粒子を含む、請求項１に記載の粒子。
【請求項２２】
前記コアが、活性な治療剤、及び二酸化ケイ素を含む固体キャリア粒子を含む、請求項１に記載の粒子。
【請求項２３】
請求項１に記載の粒子及び薬学的に許容される賦形剤を含む組成物。
【請求項２４】
ＨＩＶ感染を処置する方法であって、それを必要とする患者へ、治療有効量の請求項２３に記載の組成物を投与する工程を含む方法。
【請求項２５】
請求項１０に記載の複数の固体粒子、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、及びエムトリシタビンを含む医薬組成物。
【請求項２６】
請求項１０に記載の複数の固体粒子、ＧＳ−７３４０、及びエムトリシタビンを含む医薬組成物。
【請求項２７】
医学的治療における使用のための請求項２３に記載の組成物。
【請求項２８】
ＨＩＶ感染の予防的処置又は治療的処置のための請求項２３に記載の組成物の使用。
【請求項２９】
哺乳動物においてＨＩＶ感染を処置するための薬剤の調製における使用のための請求項２３に記載の組成物。
【請求項３０】
方法であって、以下：
ａ）適切な溶媒中で、活性医薬品及び化合物２：
【化１３】
2015503624.tif 000015
を組み合わせて、混合物を提供する工程、並びにｂ）該活性医薬品を含み、且つ化合物２のコーティングを有する固体コアを含む１つ又は複数の固体粒子を提供するのに適した条件下で該混合物を維持する工程、を含む方法。
【請求項３１】
医薬組成物を調製する方法であって、複数の請求項１０に記載の固体粒子、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩及びエムトリシタビンを組み合わせて、該医薬組成物を提供する工程を含む方法。
【請求項３２】
６−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−１−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル］−７−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸又はその塩を含むコアを含む医薬組成物であって、
該コアが、化合物２
【化１４】
2015503624.tif 000016
を含むコーティングを有する医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
発明の背景
国際特許出願公開番号第ＷＯ２００８／０１０９２１号は、シトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼを阻害することにより、共投与される薬物の薬物動態を改善する化合物及び医薬組成物について記載する。１つのかかる阻害剤は、化合物２である。
【０００２】
【化１】
2015503624.tif 000003
不運にも、化合物２の固体状態の特性は、大規模で取り扱って、且つ加工処理するのを困難にしている。例えば、その低いガラス転移温度、吸湿性及び結晶性の欠如、並びにその非流動性が、加工処理して、且つ配合する（例えば、錠剤として）のを特に困難にしている。
【０００３】
国際特許出願公開番号第ＷＯ２００９／１３５，１７９号は、化合物２の加工処理に関連した困難性について論述しており、化合物２をある特定の固体キャリア粒子と組み合わせて、得られる固体材料の物理的特性を改善することについて記載している。得られた易流動性粉末は、化合物２に対する高い負荷値（ｌｏａｄｉｎｇ  ｖａｌｕｅ）、許容される物理的安定性及び化学的安定性、迅速な薬物放出特性、並びに優れた圧縮性を有するが、不活性キャリア粒子が、所定用量の化合物２を達成するのにかなり多くの材料が配合剤中で必要とされるため、固体の全体的な重量及び容量の原因となる。したがって、ＷＯ２００９／１３５，１７９に記載される固体の有益な特性を有するが、固体の重量及び容量の原因となる不活性キャリア粒子を欠如する化合物２の他の固体形態が必要とされる。化合物２、及びシトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼにより代謝される１つ又は複数の医薬品を含む改善された配合剤もまた、必要とされる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】国際公開第２００８／０１０，９２１号
【特許文献２】国際公開第２００９／１３５，１７９号
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
発明の要旨
ここで、化合物２又はその薬学的に許容される塩を、活性医薬品を含む固体粒子と組み合わせる（例えば、固体粒子上にコーティングする）場合に、得られる組合せは、有益な物理的特性を保有することが確定されている。例えば、得られる組合せは通常、化合物２に対する高い負荷値、許容される物理的安定性及び化学的安定性、迅速な薬物放出特性、並びに優れた圧縮性を有する易流動性粉末である。したがって、得られる組合せは、許容される薬物放出特性、低い錠剤破砕性、良好な化学的安定性及び物理的安定性、並びに少量の残留溶媒を保有する固体剤形（例えば、錠剤）へ容易に加工処理することができる。上記組成物は著しい進歩を表しており、これは、化合物２及び１つ又は複数の活性医薬品を含む配合剤の商業的開発を促進する。
【０００６】
したがって、１つの実施形態では、ａ）活性医薬品を含む固体コア、及びｂ）上記コア上の化合物２：
【０００７】
【化２】
2015503624.tif 000004
又はその薬学的に許容される塩のコーティングを含む粒子が存在する。
【０００８】
別の実施形態では、複数の固体粒子を含む組成物が存在する。
【０００９】
別の実施形態では、複数の固体粒子及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物が存在する。
【００１０】
別の実施形態では、複数の固体粒子を含む錠剤が存在する。
【００１１】
別の実施形態では、ＨＩＶ感染を処置する方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の組成物を投与する工程であって、ここで治療上活性な作用物質（ａｇｅｎｔ）が抗ＨＩＶ剤である工程を含む方法が存在する。
【００１２】
別の実施形態では、ＨＩＶ感染を処置する方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の組成物を投与する工程であって、ここで治療上活性な作用物質は、治療有効量の、ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤及びＣＣＲ５阻害剤から成る群から選択される１つ又は複数の治療剤と組み合わせた抗ＨＩＶ剤である工程を含む方法が存在する。
【００１３】
別の実施形態では、医学的治療における使用のための組成物が存在する。
【００１４】
別の実施形態では、ＨＩＶ感染の予防的処置又は治療的処置のための、治療上活性な作用物質が抗ＨＩＶ剤である本発明の組成物の使用が存在する。
【００１５】
別の実施形態では、哺乳動物においてＨＩＶ感染を処置するための薬剤の調製における使用のための、治療上活性な作用物質が抗ＨＩＶ剤である組成物が存在する。
【００１６】
別の実施形態では、ａ）適切な溶媒中で、６−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−１−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル］−７−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸又はその塩、及び化合物２：
【００１７】
【化３】
2015503624.tif 000005
を組み合わせて、混合物を提供する工程、並びにｂ）６−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−１−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル］−７−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸又はその塩を含み、且つ化合物２又はその薬学的に許容される塩のコーティングを有する１つ又は複数の固体粒子を提供するのに適した条件下で上記混合物を維持する工程を含む方法が存在する。
【００１８】
別の実施形態では、医薬組成物を調製する方法であって、複数の固体粒子及び薬学的に許容される賦形剤を組み合わせて、上記医薬組成物を提供する工程を含む方法が存在する。
【００１９】
別の実施形態では、医薬組成物を調製する方法であって、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、エムトリシタビン及び複数の固体粒子（ここで、活性医薬品はエルビテグラビルである）を組み合わせて、上記医薬組成物を提供する工程を含む方法が存在する。
【００２０】
別の実施形態では、医薬組成物を調製する方法であって、ＧＳ−７３４０、エムトリシタビン及び複数の固体粒子（ここで、活性医薬品はエルビテグラビルである）を組み合わせて、上記医薬組成物を提供する工程を含む方法が存在する。
【００２１】
別の実施形態では、ａ）適切な溶媒中で、活性医薬品及び化合物２：
【００２２】
【化４】
2015503624.tif 000006
を組み合わせて、混合物を提供する工程、並びにｂ）上記活性医薬品及び化合物２のコーティングを含む固体コアを含む１つ又は複数の固体粒子を提供するのに適した条件下で上記混合物を維持する工程を含む方法が存在する。
【００２３】
別の実施形態では、６−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−１−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル］−７−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸又はその塩を含むコアを含む医薬組成物が存在し、
上記コアが、化合物２：
【００２４】
【化５】
2015503624.tif 000007
を含むコーティングを有する。
【００２５】
別の実施形態では、本明細書中に記載する方法により調製される材料が存在する。
【００２６】
ここで、本発明の例示的な実行について、添付の図面を参照して記載する。
【図面の簡単な説明】
【００２７】
【図１】図１は、実施例２で測定される場合の示差走査熱量測定による熱分析に関する結果を示す。
【図２】図２は、実施例２で測定される場合の熱重量分析による熱分析に関する結果を示す。
【図３】図３は、実施例２からの吸湿性測定に関する結果を示す。
【図４】図４は、ＳＥＭ（５００倍）を使用して観察される実施例１の生成物の形態を示す。
【図５】図５は、実施例２からの粉末Ｘ線回折測定からの結果を示す。ｙ軸（強度（計数））及びｘ軸（２θ）。上部の線は、化合物５のγ型に関するＸＲＰＤパターンを表し、下部の線は、非晶質材料（化合物２ａの非晶質型と一致）を含有する化合物５のγ型に関するＸＲＰＤパターンを表す。
【図６】図６は、実施例２からの粉末Ｘ線回折測定からの結果を示す。ｙ軸（強度（計数））及びｘ軸（２θ）。
【図７】図７は、１つ又は複数の実施形態によるコア及びコーティングの断面図である。
【図８】図８は、１つ又は複数の実施形態によるコア及びコーティングの断面図である。
【図９】図９は、高せん断湿式粉砕（ｗｅｔ  ｍｉｌｌｉｎｇ）を使用した本発明の粒子の調製を示す流れ図である。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
発明の詳細な説明
図中、略記ＣＯＢＩは化合物２に関して使用され、略記ＥＶＧはエルビテグラビルに関して使用される。
【００２９】
化合物２が、光学活性体及びラセミ体で存在して、単離され得ることは、当業者に理解されよう。化合物によっては、多形を示し得るものもある。本明細書中に記載する有用な特性を保有する化合物２の任意のラセミ体、光学活性体、多形体若しくは立体異性体、又はそれらの混合物が包含されることは理解されるべきであり、光学活性体を調製する方法（例えば、再結晶技法によるラセミ体の分割により、光学活性な出発材料からの合成により、キラル合成により、又はキラル固定相を使用したクロマトグラフィ分離により）は、当該技術分野で周知である。
【００３０】
組成物は、１つ又は複数の薬学的に許容される賦形剤を含んでもよい。賦形剤としては、本発明の組成物用のビヒクル又は媒体として役立ち得る物質（例えば、希釈剤、キャリア、結合剤、充填剤、崩壊剤、滑沢剤、甘味剤又は香味剤）が挙げられるが、これらに限定されない。賦形剤は、硬質若しくは軟質シェルゼラチンカプセル中に封入されてもよく、錠剤へと圧縮されてもよく、又は患者の食事の食品とともに直接組み込ませてもよい。経口治療用投与に関して、組成物は、１つ又は複数の賦形剤と組み合わせて、摂取可能な錠剤、バッカル錠、トローチ剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ剤、ウェーハー剤等の形態で使用され得る。かかる組成物及び製剤は通常、少なくとも０．１％の活性化合物を含有する。組成物及び製剤のパーセントは当然のことながら、変更させてもよく、利便性よく所定の単位剤形の重量の約２〜約６０％の間に存在し得る。かかる治療上有用な組成物における活性化合物の量は、有効な投薬レベルが得られるようなものである。
【００３１】
錠剤、トローチ剤、丸剤、カプセル剤等は、下記を含有してもよい：ヒドロキシプロピルセルロース、ポビドン若しくはヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの結合剤、微結晶性セルロース、アルファ化デンプン、デンプン、マンニトール若しくはラクトース一水和物などの充填剤、クロスカルメロースナトリウム、架橋ポビドン若しくはデンプングリコール酸ナトリウムなどの崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸若しくは他の金属ステアリン酸塩などの滑沢剤、及びスクロース、フルクトース、ラクトース若しくはアスパルテームなどの甘味剤、又はペパーミント、ウインターグリーン油若しくはサクランボ香味料などの香味剤を加えてもよい。単位剤形がカプセル剤である場合、それは、上記タイプの材料に加えて、植物油又はポリエチレングリコールなどの液体キャリアを含有してもよい。様々な他の材料が、コーティングとして、又は他の場合では固体単位剤形の物理的形態を変更させるために存在してもよい。例えば、錠剤、丸剤又はカプセル剤は、ゼラチン、ポリマー、ワックス、シェラック又は糖等でコーティングされてもよい。当然のことながら、任意の単位剤形を調製するのに使用される任意の材料は通常、薬学的に許容され、用いられる量では実質的に無毒性である。更に、本発明の組成物は、持続放出性製剤及びデバイスへ組み込ませてもよい。
【００３２】
本発明の組成物はまた、局所的に、例えば経皮的に、口腔内に、又は舌下に投与することができる。したがって、本発明はまた、局所投与のかかる経路用に配合される医薬組成物を提供する。有用な投与量は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ活性及び動物モデルにおけるｉｎ  ｖｉｖｏ活性を比較することにより確定することができる。マウス及び他の動物における有効な投与量のヒトへの外挿方法は、当該技術分野で公知である。
【００３３】
処置における使用に要される本発明の組成物の量は、投与経路、処置される状態の性質、並びに患者の年齢及び状態によって様々であり、最終的には主治医又は臨床医の判断である。
【００３４】
本発明の粒子は、例えば約５〜５００ｍｇ、約５〜２５０ｍｇ、又は約１０〜１００ｍｇの活性な治療剤を含有する単位剤形に利便性よく配合させることができる。１つの実施形態では、本発明は、単位投薬で配合される約５、約２５又は約１００ｍｇの活性な治療剤、及び１つ又は複数の薬学的に許容される賦形剤を含む組成物を提供する。
【００３５】
活性な治療剤
化合物２が、１つ又は複数の活性医薬品を含む固体コア上でコーティングされて、有益な物理的特性を有する粒子を提供することができることが確定されている。コアはまた、活性医薬品、又は１つ若しくは複数の活性医薬品で構成されるか、又は本質的に構成される。コアは、厚さが均一であり得るか、又は多様であり得る。例えば、得られる粒子は通常、許容される物理的安定性及び化学的安定性、迅速な薬物放出特性、並びに優れた圧縮性を有する易流動性粉末を提供する。したがって、得られる粒子は、許容される薬物放出特性、低い錠剤破砕性、良好な化学的安定性及び物理的安定性、並びに少量の残留溶媒を保有する固体剤形（例えば、錠剤）へ容易に加工処理することができる。したがって、上記粒子は著しい進歩を表しており、これは、化合物２及び１つ又は複数の活性医薬品を含む配合剤の商業的開発を促進する。
【００３６】
化合物２は、シトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼ活性を阻害する。したがって、化合物２は、シトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼにより代謝される１つ又は複数の活性医薬品と組み合わせて投与することができる。任意の活性医薬品は、得られる粒子が有益な物理的特性又は治療特性を有する限り、粒子のコアへ組み込ませることができる。例えば、コア中の活性医薬品は、シトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼにより代謝される作用物質であり得る。或いは、活性医薬品は、通常シトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼにより代謝される別の作用物質との併用療法の一部として投与される作用物質であり得るが、医薬品自体は、シトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼにより著しく代謝されない。
【００３７】
１つの実施形態では、活性医薬品が、動物に投与される場合にシトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼにより代謝される作用物質である。
【００３８】
１つの実施形態では、活性医薬品が、動物に投与される場合にシトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼにより代謝されない作用物質である。
【００３９】
１つの実施形態では、活性医薬品が、抗ウイルス剤である。
【００４０】
１つの実施形態では、活性医薬品が、ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ｇｐ４１阻害剤、ＣＸＣＲ４阻害剤、ｇｐ１２０阻害剤、ＣＣＲ５阻害剤、カプシド重合阻害剤、インターフェロン、リバビリンアナログ、ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、α−グルコシダーゼ１阻害剤、肝臓保護剤、ＨＣＶの非ヌクレオシド阻害剤、及びＨＣＶを処置するための他の薬物、並びにそれらの組合せから成る群から選択される。
【００４１】
１つの実施形態では、活性医薬品が、抗ＨＩＶ剤である。
【００４２】
１つの実施形態では、活性医薬品が、プロテアーゼ阻害剤である。
【００４３】
１つの実施形態では、活性医薬品が、インテグラーゼ阻害剤である。
【００４４】
１つの実施形態では、活性医薬品が、
１）アンプレナビル、アタザナビル、ホスアンプレナビル、インジナビル、ロピナビル、リトナビル、ネルフィナビル、サキナビル、チプラナビル、ブレカナビル、ダルナビル、ＴＭＣ−１２６、ＴＭＣ−１１４、モゼナビル（ＤＭＰ−４５０）、ＪＥ−２１４７（ＡＧ１７７６）、Ｌ−７５６４２３、ＲＯ０３３４６４９、ＫＮＩ−２７２、ＤＰＣ−６８１、ＤＰＣ−６８４、ＧＷ６４０３８５Ｘ、ＤＧ１７、ＧＳ−８３７４、ＰＰＬ−１００、ＤＧ３５又はＡＧ１８５９、
２）逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド阻害剤、例えば、カプラビリン、エミビリン、デラビリジン、エファビレンツ、ネビラピン、（＋）カラノリドＡ、エトラビリン、ＧＷ５６３４、ＤＰＣ−０８３、ＤＰＣ−９６１、ＤＰＣ−９６３、ＭＩＶ−１５０及びＴＭＣ−１２０、ＴＭＣ−２７８（リルピビレン）、エファビレンツ、ＢＩＬＲ  ３５５  ＢＳ、ＶＲＸ８４０７７３、ＵＫ−４５３０６１又はＲＤＥＡ８０６、
３）逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシド阻害剤、例えば、ジドブジン、エムトリシタビン、ジダノシン、スタブジン、ザルシタビン、ラミブジン、アバカビル、アムドキソビル、エルブシタビン、アロブジン、ＭＩＶ−２１０、ラシビル（±−ＦＴＣ）、Ｄ−ｄ４ＦＣ、エムトリシタビン、ホスファジド、ホジブジンチドキシル、アプリシタビン（ａｐｒｉｃｉｔｉｂｉｎｅ）（ＡＶＸ７５４）、ＧＳ−７３４０、ＫＰ−１４６１又はホサルブジンチドキシル（以前は、ＨＤＰ９９．０００３）、
４）逆転写酵素のＨＩＶヌクレオチド阻害剤、例えば、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩又はアデホビルジピボキシル、
５）ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、例えば、クルクミン、クルクミンの誘導体、チコリ酸、チコリ酸の誘導体、３，５−ジカフェオイルキナ酸、３，５−ジカフェオイルキナ酸の誘導体、オーリントリカルボン酸、オーリントリカルボン酸の誘導体、カフェー酸フェネチルエステル、カフェー酸フェネチルエステルの誘導体、チルホスチン、チルホスチンの誘導体、クエルセチン、クエルセチンの誘導体、Ｓ−１３６０、ジンテビル（ＡＲ−１７７）、Ｌ−８７０８１２及びＬ−８７０８１０、ＭＫ−０５１８（ラルテグラビル）、エルビテグラビル、ＢＭＳ−５３８１５８、ＧＳＫ３６４７３５Ｃ、ＢＭＳ−７０７０３５、ＭＫ−２０４８及びＢＡ０１１、６）ｇｐ４１阻害剤、例えば、エンフビルチド、シフビルチド、ＦＢ００６Ｍ又はＴＲＩ−１１４４、
７）ＣＸＣＲ４阻害剤、例えば、ＡＭＤ−０７０、
８）侵入阻害剤、例えば、ＳＰ０１Ａ、
９）ｇｐ１２０阻害剤、例えば、ＢＭＳ−４８８０４３又はＢｌｏｃｋＡｉｄｅ／ＣＲ、
１０）Ｇ６ＰＤ及びＮＡＤＨオキシダーゼ阻害剤、例えば、イムニチン（ｉｍｍｕｎｉｔｉｎ）、
１１）ＣＣＲ５阻害剤、例えば、アプラビロック、ビクリビロック、マラビロック、ＰＲＯ−１４０、ＩＮＣＢ１５０５０、ＰＦ−２３２７９８（Ｐｆｉｚｅｒ）又はＣＣＲ５ｍＡｂ００４、
１２）ＨＩＶを処置するための他の薬物、例えば、ＢＡＳ−１００、ＳＰＩ−４５２、ＲＥＰ９、ＳＰ−０１Ａ、ＴＮＸ−３５５、ＤＥＳ６、ＯＤＮ−９３、ＯＤＮ−１１２、ＶＧＶ−１、ＰＡ−４５７（ベビリマット）、アンプリゲン（Ａｍｐｌｉｇｅｎ）、ＨＲＧ２１４、シトリン（Ｃｙｔｏｌｉｎ）、ＶＧＸ−４１０、ＫＤ−２４７、ＡＭＺ００２６、ＣＹＴ  ９９００７Ａ−２２１  ＨＩＶ、ＤＥＢＩＯ−０２５、ＢＡＹ５０−４７９８、ＭＤＸ０１０（イピリムマブ）、ＰＢＳ１１９、ＡＬＧ８８９又はＰＡ−１０５００４０（ＰＡ−０４０）、
１３）インターフェロン、例えば、ペグ化ｒＩＦＮ−α２ｂ、ペグ化ｒＩＦＮ−α２ａ、ｒＩＦＮ−α２ｂ、ｒＩＦＮ−α２ａ、コンセンサスＩＦＮα（インファジェン（ｉｎｆｅｒｇｅｎ））、フェロン（ｆｅｒｏｎ）、レアフェロン（ｒｅａｆｅｒｏｎ）、インターマックスアルファ（ｉｎｔｅｒｍａｘ  ａｌｐｈａ）、ｒ−ＩＦＮ−β、インファジェン＋アクチミュン（ａｃｔｉｍｍｕｎｅ）、ＤＵＲＯＳを伴うＩＦＮ−ω、アルブフェロン（ａｌｂｕｆｅｒｏｎ）、ロクテロン（ｌｏｃｔｅｒｏｎ）、アルブフェロン、レビフ（Ｒｅｂｉｆ）、経口インターフェロンα、ＩＦＮα−２ｂ  ＸＬ、ＡＶＩ−００５、ＰＥＧ−インファジェン又はペグ化ＩＦＮ−β、
１４）リバビリンアナログ、例えば、レベトール（ｒｅｂｅｔｏｌ）、コペガス（ｃｏｐｅｇｕｓ）、ビラミジン（タリバビリン）、
１５）ＮＳ５ｂポリメラーゼ阻害剤、例えば、ＮＭ−２８３、バロピシタビン、Ｒ１６２６、ＰＳＩ−６１３０（Ｒ１６５６）、ＨＣＶ−７９６、ＢＩＬＢ１９４１、ＸＴＬ−２１２５、ＭＫ−０６０８、ＮＭ−１０７、Ｒ７１２８（Ｒ４０４８）、ＶＣＨ−７５９、ＰＦ−８６８５５４又はＧＳＫ６２５４３３、
１６）ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、例えば、ＳＣＨ−５０３０３４（ＳＣＨ−７）、ＶＸ−９５０（テラプレビル）、ＢＩＬＮ−２０６５、ＢＭＳ−６０５３３９又はＩＴＭＮ−１９１、
１７）α−グルコシダーゼ１阻害剤、例えば、ＭＸ−３２５３（セルゴシビル）、ＵＴ−２３１Ｂ、
１８）肝臓保護剤、例えば、ＩＤＮ−６５５６、ＭＥ３７３８、ＬＢ−８４４５１又はＭｉｔｏＱ、
１９）ＨＣＶの非ヌクレオシド阻害剤、例えば、ベンゾイミダゾール誘導体、ベンゾ−１，２，４−チアジアジン誘導体、フェニルアラニン誘導体、Ａ−８３１、ＧＳ−９１９０及びＡ−６８９、並びに２０）ＨＣＶを処置するための他の薬物、例えば、ザダキシン（ｚａｄａｘｉｎ）、ニタゾキサニド（アリニア（ａｌｉｎｅａ））、ＢＩＶＮ−４０１（ビロスタット（ｖｉｒｏｓｔａｔ））、ＰＹＮ−１７（アルチレックス（ａｌｔｉｒｅｘ））、ＫＰＥ０２００３００２、アクチロン（ａｃｔｉｌｏｎ）（ＣＰＧ−１０１０１）、ＫＲＮ−７０００、シバシル（ｃｉｖａｃｉｒ）、ＧＩ−５００５、ＡＮＡ−９７５、ＸＴＬ−６８６５、ＡＮＡ９７１、ＮＯＶ−２０５、タルバシン（ｔａｒｖａｃｉｎ）、ＥＨＣ−１８、ＮＩＭ８１１、ＤＥＢＩＯ−０２５、ＶＧＸ−４１０Ｃ、ＥＭＺ−７０２、ＡＶＩ４０６５、バビツキシマブ、オグルファニド又はＶＸ−４９７（メリメポジブ）
である。
【００４５】
１つの実施形態では、活性医薬品が、ダルナビル、アタザナビル及びエルビテグラビルから選択される。
【００４６】
１つの実施形態では、活性医薬品が、エルビテグラビルである。
【００４７】
１つの実施形態では、活性医薬品が、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩及びエムトリシタビンから選択される。
【００４８】
１つの実施形態では、固体コアが、活性医薬品で本質的に構成される。
【００４９】
１つの実施形態では、粒子は、ＨＩＶ又はＨＢＶなどのウイルス疾患の処置における使用のためのものである。
【００５０】
本発明の粒子の調製
粒子は、活性医薬品、化合物２及び適切な有機溶媒（例えば、非プロトン性有機溶媒）を組み合わせることにより調製することができる。例えば、適切な溶媒は、ヘプタン、トルエン、アニソール、クロロベンゼン、酢酸イソプロピル、２−メチルテトラヒドロフラン若しくはメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、又はそれらの混合物を含み得る。溶媒としてはまた、適切な逆溶媒が挙げられ得る。例えば、適切な逆溶媒は、アニソール、クロロベンゼン、酢酸イソプロピル、２−メチルテトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、又はそれらの混合物を含み得る。得られた混合物は、粒子が形成するまで任意の適切な温度で維持させることができる。例えば、混合物は、約−１０℃〜約４０℃の範囲の温度で維持させることができる。粒子が形成している間に混合物を撹拌することができるが、撹拌は常に必要とされるわけではない。
【００５１】
１つの実施形態では、粒子は、ヘプタン中の活性な治療剤のスラリーを、トルエン中の化合物２の溶液に添加すること、及び本発明の粒子を含有する均一なオフホワイト色のスラリーが形成するまで、２２±５℃の温度で迅速に撹拌することにより調製することができる。スラリーは、本発明の粒子を提供する任意の方法を使用して撹拌することができる。通常、スラリーは、１分につき約５００〜約１２００回転の範囲の速度で撹拌される。例えば、スラリーは、１分につき約７００〜約１１００回転の範囲の速度で、又は１分につき約２００〜約５００回転の範囲の速度で撹拌することができる。
【００５２】
或いは、粒子は、任意の他の適切な方法により（例えば、図９で示されるような高せん断湿式粉砕によるような）調製することができる。
【００５３】
ある実施形態では、固体粒子は表面を有する。１つ又は複数の実施形態では、固体粒子は、実質的に滑らかな表面、処理表面、未処理表面又は細孔のうちの１つ又は複数を有するコアを含む。化合物２は、コア上で、例えばコアの全て若しくは一部上で、又はコアの１つ若しくは複数の細孔中で、或いはそれらの組合せで（しかし、それらに限定されない）コーティングを形成し得る。１つの実施形態では、化合物２は、コア上へ吸着させることができる。
【００５４】
別の実施形態では、図７及び図８で示されるように、組成物１００に関して、コア１１０は、活性な治療剤を含み、化合物２は、コア上、コア中、若しくはコア付近、又はそれらの組合せのコーティング１１４である。別の実施形態では、コア１１０は、活性な治療剤及び更なる材料を含み、並びに／又はコーティング１１４は、化合物２及び更なる材料を含み、本発明の組成物１００を形成する。組成物１００を使用して、各種形態の化合物を送達することができる。ある実施形態では、活性な治療剤は、例えば室温で固体粒子などの（しかし、それに限定されない）粒子を形成する。粒子は、球状、部分的球状等のような様々な形状を有し得る。１つの実施形態では、コア１１０は、約１μｍ〜約１ｍｍの直径を有する。別の実施形態では、コア１１０は、約１μｍ〜約５００μｍの直径を有する。
【００５５】
形状は、幾分は外側表面により規定される。外側表面は、滑らかな表面、ざらつきのある表面、処理表面、未処理表面、コーティングされた表面、盛り上がった突出部分を伴う表面、凹み若しくは細孔を有する表面、又はそれらの組合せを有し得る。
【００５６】
化合物２は、活性な治療剤を含むコア１１０上、コア１１０中、又はコア１１０付近（これらが挙げられる）にコーティング１１４を形成する。コーティング１１４は、コア１１０上、コア１１０中、又はコア１１０付近の位置の１つ又は組合せに存在し得る。化合物２のコーティング１１４は、１つ又は複数の実施形態では、それぞれ図８及び図７に示されるように、固体コアを少なくとも部分的にコーティングし、及び／又はコアを完全に封入する。コーティング１１４は、例えば、本明細書中の実施例で論述されるようにコア上に配置される。１つの実施形態では、コーティング１１４は、約０．０１μｍ〜約５０μｍの厚さを有する。別の実施形態では、コーティング１１４は、約１μｍ〜約５０μｍの厚さを有する。１つの実施形態では、コーティング１１４は、コア１１０の少なくとも約５０％を覆う。別の実施形態では、コーティング１１４は、コア１１０の少なくとも約７５％を覆う。別の実施形態では、コーティング１１４は、コア１１０の少なくとも約９０％を覆う。別の実施形態では、コーティング１１４は、コア１１０の少なくとも約９８％を覆う。
【００５７】
化合物２のコーティング１１４は、コア上、コア中及び／又はコア付近に配置される。ある実施形態では、化合物２のコーティング１１４は、粒子の表面又は外側表面上に配置される。別の実施形態では、化合物２のコーティング１１４は、コアの細孔中に配置される。更に別の実施形態では、化合物２のコーティングは、コア粒子の表面及びコア粒子の１つ又は複数の細孔中／上に配置され（ｄｉｓｐｏｓｅｄ  ｉｎ  ｏｎ）、必要に応じてコアを封入する。
【００５８】
１つ又は複数の実施形態は、医薬組成物を作製する方法を包含する。ある実施形態では、上記方法は、化合物２混合物を、活性な治療剤を含む混合物へ配置させる工程、及び組合せを形成する工程を包含する。本発明の１つの実施形態では、活性な治療剤混合物は、活性な治療剤及び必要に応じて更なる材料を含み、並びに／又は化合物２混合物は、化合物２及び必要に応じて更なる材料を含む。別の実施形態では、上記方法は、例えば、化合物２混合物及び活性な治療剤混合物の組合せを、所定量の活性な治療剤混合物及び化合物２混合物を有する所定の速度、所定の温度、所定の時間又はそれらの組合せで撹拌する工程を含むが、これらに限定されない。例えば、ある実施形態では、上記方法は、活性な治療剤及び化合物２の組合せを少なくとも約５時間、任意の適切な温度で、例えば２２±２０℃の温度で撹拌する工程を包含する。ある実施形態では、上記方法は、エルビテグラビル及び化合物２の組合せを適切な溶媒中で６５±２０時間、２２±２０℃の温度で撹拌する工程を包含する。ある実施形態では、上記方法は、ダルナビル及び化合物２の組合せを適切な溶媒中で約１５±１０時間、約２２±１０℃の温度で撹拌する工程を包含する。ある実施形態では、上記方法は、アタザナビル及び化合物２の組合せを適切な溶媒中で約１５±１０時間、約２２±１０℃の温度で撹拌する工程を包含する。
【００５９】
１つ又は複数の実施形態では、上記方法は、濾過工程、洗浄工程若しくは乾燥工程、又はそれらの組合せを更に包含する。ある実施形態では、上記方法は、混合物の撹拌された組合せから固体を濾過する工程を包含する。別の実施形態では、上記方法は、例えば、ヘプタンなどの洗浄媒体で、濾過された固体を洗浄する工程を包含する。別の実施形態では、上記方法は、例えば、室温よりも高い温度（例えば、４０℃）で、濾過された残留物（ｒｅｍａｉｎｓ）を乾燥させる工程を包含する。更なる実施形態では、乾燥工程は、減圧下で行うことができる。
【００６０】
更なる材料
活性な治療剤の他に、コア１１０はまた、薬学的に許容される賦形剤、固体キャリア粒子、又はポリマー材料などの他の材料を含むことができる。１つの実施形態では、コアは、活性な治療剤及び薬学的に許容される賦形剤を含む。
【００６１】
１つの実施形態では、コア１１０は、活性な治療剤及び固体キャリア粒子を含む固体粒子である。例えば、コア１１０は、そこにコーティングされた活性な治療剤を伴う固体キャリア粒子を含み得る。例えば、適切な固体キャリア粒子としては、カオリン、ベントナイト、ヘクトライト、コロイド状ケイ酸アルミニウムマグネシウム、二酸化ケイ素、三ケイ酸マグネシウム、水酸化アルミニウム、水酸化マグネシウム、酸化マグネシウム及びタルクが挙げられる。本発明の１つの実施形態では、固体キャリア粒子は、ケイ酸カルシウム（例えば、Ｚｅｏｐｈａｒｍ）、又はアルミノメタケイ酸マグネシウム（例えば、Ｎｅｕｓｉｌｉｎ）を含むことができる。１つの実施形態では、コア１１０は、活性な治療剤及び二酸化ケイ素を含む固体キャリア粒子を含む。活性な治療剤は、固体キャリア粒子の細孔中に、及び／又は表面上にコーティングさせることができる。
【００６２】
本発明の組成物における使用のための適切なシリカ誘導体、及びかかるシリカ誘導体を調製する方法は、国際特許出願公開番号第ＷＯ０３／０３７３７９及びそこで引用される参照文献に記載されているものが挙げられる。通常、これらのシリカ誘導体は、１０〜１２０ミクロンの平均粒子直径、及び４０〜４００ｍ２／ｇのＢＥＴ表面積（窒素を用いてＤＩＮ６６１３１に従って決定される）を有する粒状親水性ヒュームドシリカを含む。また、シリカ誘導体は通常、約０．５〜２．５ｍＬ／ｇの細孔容積を有し、ここで細孔容積全体の約５％未満が、約５ｎｍ未満の細孔直径を有し、残部は、メソ細孔及びマクロ細孔である。更に、シリカ誘導体は通常、約３．６〜約８．５の範囲のｐＨ、及び約２２０〜約７００ｇ／Ｌの突き固め密度（ｔａｍｐｅｄ  ｄｅｎｓｉｔｙ）を有する。
【００６３】
本発明の組成物及び方法で特に有用である具体的なシリカ材料は、ＡＥＲＯＰＥＲＬ（登録商標）３００（ヒュームドシリカ）であり、これは、Ｅｖｏｎｉｋ  Ｄｅｇｕｓｓａ  ＡＧ、デュッセルドルフ、ドイツから入手可能である。しかしながら、本明細書中に記載されるシリカ材料に類似した物理的特性及び化学的特性を有する他の材料も使用することができる。
【００６４】
本発明の１つの実施形態では、シリカ粒子は、２０〜４０ミクロンの平均粒径を有する。本発明の１つの実施形態では、シリカ粒子は、少なくとも１５０ｍ２／ｇのＢＥＴ表面積を有する。本発明の１つの実施形態では、シリカ粒子は、少なくとも２００ｍ２／ｇのＢＥＴ表面積を有する。本発明の１つの実施形態では、シリカ粒子は、少なくとも２５０ｍ２／ｇのＢＥＴ表面積を有する。本発明の１つの実施形態では、シリカ粒子は、少なくとも２７５ｍ２／ｇのＢＥＴ表面積を有する。
【００６５】
１つの実施形態では、コア１１０は、活性な治療剤及び高いガラス転移温度のポリマーを含む固体粒子である。１つの実施形態では、高いガラス転移温度のポリマーは、少なくとも約１００℃のガラス転移温度を有する。１つの実施形態では、高いガラス転移温度のポリマーは、ＨＰＭＣ  Ｅ５、ＰＶＰ、ＰＶＰ−ＶＡ、ＨＭＰＣ−Ｐ及びＨＰＭＣ−ＡＳ、並びにそれらの混合物から成る群から選択される。１つの実施形態では、高いガラス転移温度のポリマーは、ＨＰＭＣ  Ｅ５である。
【００６６】
化合物２の他に、コーティング１１４は、薬学的に許容される賦形剤又はポリマー材料などの他の材料も含むことができる。
【００６７】
１つの実施形態では、コーティング１１４は、化合物２及び高いガラス転移温度のポリマーを含む。１つの実施形態では、高いガラス転移温度のポリマーは、少なくとも約１００℃のガラス転移温度を有する。１つの実施形態では、高いガラス転移温度のポリマーは、ＨＰＭＣ  Ｅ５、ＰＶＰ、ＰＶＰ−ＶＡ、ＨＭＰＣ−Ｐ及びＨＰＭＣ−ＡＳ、並びにそれらの混合物から成る群から選択される。１つの実施形態では、高いガラス転移温度のポリマーは、ＨＰＭＣ  Ｅ５である。１つの実施形態では、コーティング１１４は、本質的に化合物２で構成される。
【００６８】
組合せ配合剤
１つの実施形態では、医薬組成物は、１）複数の本発明の固体粒子、及び２）１個、２個又は３個の更なる治療剤を含む。別の実施形態では、医薬組成物は、１）複数の本発明の固体粒子、及び２）２個又は３個の更なる治療剤を含む。例えば、更なる治療剤は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオチド阻害剤及びＨＩＶインテグラーゼ阻害剤の種類から選択される。２個若しくは３個の更なる治療剤は、同じ種類の治療剤から選択される異なる治療剤であってもよく、又はそれらは、異なる種類の治療剤から選択することができる。
【００６９】
別の実施形態では、活性な治療剤としてエルビテグラビルを含む複数の固体粒子を含む医薬組成物は、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、エムトリシタビン及びエルビテグラビルを包含する。
【００７０】
別の実施形態では、活性な治療剤としてエルビテグラビルを含む複数の固体粒子を含む医薬組成物は、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩  ＧＳ−７３４０及びエムトリシタビンを包含する。別の実施形態では、医薬組成物は、活性な治療剤としてダルナビルを含む複数の粒子を含む。組成物は、組成物の粒子中に、又は組成物の別個の粒子若しくは一部として、下記エムトリシタビン、エルビテグラビル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビル、ダルナビル、アタザニビル又はリルピベリンのうちの１つ又は複数を包含し得る。
【００７１】
処置の組合せ方法
組成物と、１つ又は複数の他の活性な治療剤との共投与は概して、治療有効量の組成物及び１つ又は複数の他の活性な治療剤がともに患者の身体中に存在するように、組成物及び１つ又は複数の他の活性な治療剤を同時に投与すること又は逐次的に投与することを指す。
【００７２】
共投与は、１つ又は複数の他の活性な治療剤の単位投与量の投与前又は後に、組成物の単位投与量を投与すること、例えば１つ又は複数の他の活性な治療剤の投与の数秒、数分又は数時間以内に、組成物を投与することを包含する。例えば、組成物の単位用量がまず投与されて、続いて数秒又は数分以内に、１つ又は複数の他の活性な治療剤の単位用量を投与することができる。或いは、１つ又は複数の他の治療剤の単位用量がまず投与されて、数秒又は数分以内に組成物の単位用量を投与することができる。場合によっては、組成物の単位用量をまず投与して、続いて数時間（例えば、１〜１２時間）後に１つ又は複数の他の活性な治療剤の単位用量を投与することが望ましい場合がある。他の場合では、１つ又は複数の他の活性な治療剤の単位用量をまず投与して、続いて数時間（例えば、１〜１２時間）後に組成物の単位用量を投与することが望ましい場合がある。
【００７３】
具体的な実施形態
本明細書中で確認される具体的な実施形態は、説明のためのものである。それらは、いかなる場合でも、本発明の他の実施形態を排除しない。
【００７４】
本発明の１つの実施形態では、化合物２は、式２ａ：
【００７５】
【化６】
2015503624.tif 000008
の立体異性体（これは、（３Ｒ，６Ｒ，９Ｓ）−１２−メチル−１３−［２−（１−メチルエチル）−４−チアゾリル］−９−［２−（４−モルホリニル）エチル］−８，１１−ジオキソ−３，６−ビス（フェニルメチル）−２，７，１０，１２−テトラアザトリデカン酸，５−チアゾリルメチルエステルである）で富化されている。１つの実施形態では、化合物２は、８５±５％の式２ａの立体異性体の富化濃度を有する。別の実施形態では、化合物２は、９０±５％の式２ａの立体異性体の富化濃度を有する。別の実施形態では、化合物２は、９５±２％の式２ａの立体異性体の富化濃度を有する。別の実施形態では、化合物２は、９９±１％の式２ａの立体異性体の富化濃度を有する。別の実施形態では、化合物２は、１％未満の式２ａの立体異性体以外の任意の立体異性を含有する。別の実施形態では、化合物２は、式（Ｉａ）の純粋な立体異性体である。
【００７６】
本発明はここで、下記の非限定的な実施例により説明される。
【実施例】
【００７７】
（実施例１）
本発明の代表的な組成物の調製
【００７８】
【化７】
2015503624.tif 000009
ヘプタン（１５０ｍＬ）中のエルビテグラビル５（５．０ｇ）のスラリーに、トルエン（１２．５ｍＬ）中の化合物２ａ（５．０ｇ）の溶液を添加した。混合物を約２２℃で６６時間、迅速に撹拌して、その時間で均一なオフホワイト色のスラリーが観察された。混合物を濾過して、固体材料をヘプタン（５０ｍＬ）で洗浄した。湿ったケーキを４０℃で減圧下、硬化乾燥させて、オフホワイト色の粉末として本発明の粒子を得た（９．１５ｇ、単離収率９２％、１．０３：１（ｗ／ｗ）化合物５：化合物２ａ）。ＨＰＬＣアッセイ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  ４μ  ＭＡＸ  ＲＰ  ８０Å、移動相Ａ：２０ｍＭ酢酸アンモニウム緩衝液、ｐＨ＝４．６、移動相Ｂ：アセトニトリル）：化合物５：ＲＴ＝２１．９分（Ａ＝７２５８１０１）、化合物２ａ：ＲＴ＝１７．６分（Ａ＝１９０４９６８）。
【００７９】
（実施例２）
物理化学的評価
ＤＳＣ及びＴＧＡによる熱分析
手順ＤＳＣ：
熱的事象（ガラス転移温度及び融点）は、示差走査熱量測定（ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、ニューキャッスル、ＤＥ、米国、モデル１０００）により決定され、そこでは固体ａ）化合物２ａ、ｂ）化合物５、ｃ）化合物５及び化合物２ａの物理的混合物、又はｄ）実施例１の生成物５〜１０ｍｇを、ピンホールを有する密封アルミニウムパン中に入れて、乾燥窒素パージ下で１０℃／分の速度で加熱した。結果を図１に示す。
【００８０】
手順ＴＧＡ：
熱重力分析（ＴＧＡ）は、加熱の際の重量損失を測定し、開いたアルミニウムパン中で実施例１の生成物を用いて行われ、サンプルを、１０℃／分の速度で加熱した（ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、ニューキャッスル、ＤＥ、ＵＳＡ、モデル５００）。
【００８１】
結果
実施例１の生成物は、０〜２００℃の温度範囲で２つの熱的事象を有する（図２を参照）。第１の事象は、２０〜３５℃で通常観察されるガラス転移温度の特徴を示している（初期水分含有量に依存して）。第２の事象は、化合物５の融解に関連した広範囲の吸熱である。融点は、１３８℃付近で観察された。化合物５（γ型）単独に関する融点は、１６４℃と示された。化合物５の融点の低下はまた、ＤＳＣを使用して化合物５及び化合物２ａの物理的混合物を分析した場合にも観察され、実験中に化合物５の形状変化はなく、化合物２ａと化合物５との間での物理的相互作用が存在したというＸＲＰＤの結果を確認した。
【００８２】
ＴＧＡの結果により、実施例１の生成物がほとんど無水（水分０．１６％）で、分解温度が１９８℃であることが確認され、それは、化合物２ａの分解温度と一致している。
【００８３】
吸湿性
手順：
実施例１の生成物の吸湿性は、自動蒸気収着バランス（ＤＶＳ−１．０  Ａｄｖａｎｔａｇｅ、Ｓｕｒｆａｃｅ  Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，  Ｌｔｄ．ＮＡ、アレンタウン、ＰＡ）を使用した動的蒸気収着（ＤＶＳ）により研究した。一定の重量が達成されるまで、ＤＶＳ実験の第１の工程は、０％ＲＨで化合物２ａを平衡化することを包含した。０％ＲＨでの平衡化後の時間及びサンプルの重量を、乾燥質量に関する出発実験値とした。
【００８４】
１０％増分での０〜９０％の範囲にわたる相対湿度（ＲＨ）の関数としての実施例１の生成物の吸湿性をモニタリングした。脱着に関して、相対湿度は、完全収着／脱着サイクルを実現するのと類似の様式で減少した。比較用に、化合物２ａ及び化合物５の目的とされる吸湿性を類似の様式で測定した。
【００８５】
結果
実施例１の生成物の吸湿性は、化合物５単独よりも有意に高いが、化合物２ａよりも低い吸湿性である。驚くべきことに、実施例１の生成物の等温線はヒステリシスを示さず、それは、実施例１の生成物に関する水収着及び脱着が、化合物２ａとは異なり可逆プロセスであることを意味する。図３を参照されたい。
【００８６】
形態
実施例１の生成物の形態は、ＳＥＭを使用して観察された。５００倍の倍率を有する写真を図４に示す。
【００８７】
粉末Ｘ線回折
手順：
実施例１の生成物の粉末Ｘ線回折は、Ｘ’Ｐｅｒｔ  Ｐｒｏ  ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌを使用して４０ＫＶの発生器電圧（ｇｅｎｅｒａｔｏｒ  ｔｅｎｓｉｏｎ）及び１０ｍＡの電流で決定した。サンプルをＸ線サンプルホルダー上へ押し付けて、０．００８のステップサイズで１０分間スキャンした。データは、２〜４０°の２θ範囲から収集した。
【００８８】
結果
実施例１の生成物は、化合物５のγ型と一致するＸＲＰＤパターンを有し、非晶質材料（化合物２ａの非晶質形態と一致する）を含有する。図５及び図６を参照されたい。
【００８９】
（実施例３）
本発明の代表的な組成物の調製
【００９０】
【化８】
2015503624.tif 000010
ヘプタン（６０ｍＬ）中のダルナビル６（３．０ｇ）のスラリーに、トルエン（１．５７ｇ）中の化合物２ａの３４．９ｗｔ％ストック溶液を添加した。混合物を約２２℃で１５時間、迅速に撹拌して、その時間で均一な鮮やかな白色スラリーが観察された。
【００９１】
混合物を濾過して、固体材料をヘプタン（２×１０ｍＬ）で洗浄した。湿ったケーキを４０℃で減圧下、硬化乾燥させて（ｔｈｒｏｕｇｈｌｙ  ｄｒｉｅｄ）、鮮やかな白色粉末として本発明の粒子を得た（３．３２ｇ、単離収率９４％、５．５：１（ｗ／ｗ）化合物６：化合物２ａ）。ＨＰＬＣアッセイ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  ４μ  ＭＡＸ  ＲＰ  ８０Å、移動相Ａ：２０ｍＭ酢酸アンモニウム緩衝液、ｐＨ＝４．６、移動相Ｂ：アセトニトリル）：化合物２ａ：ＲＴ＝１７．０分（Ａ＝３６６４５８１）、化合物６：ＲＴ＝１６．３分（Ａ＝８８７２２９１）。
【００９２】
（実施例４）
本発明の代表的な組成物の調製
【００９３】
【化９】
2015503624.tif 000011
ヘプタン（２０ｍＬ）中のアタザナビル７（１．０ｇ）のスラリーに、トルエン（１ｍＬ）中の化合物２ａ（０．５ｇ）の溶液を添加した。混合物を約２２℃で１５時間、迅速に撹拌して、その時間で均一なオフホワイト色のスラリーが観察された。混合物を濾過して、固体材料をヘプタン（２×９ｍＬ）で洗浄した。湿ったケーキを４０℃で減圧下、硬化乾燥させて、オフホワイト色の粉末として本発明の粒子を得た（１．３８ｇ、単離収率９１％、２．２：１（ｗ／ｗ）アタザナビル：コビシスタット）。ＨＰＬＣアッセイ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  ４μ  ＭＡＸ  ＲＰ  ８０Å、移動相Ａ：２０ｍＭ酢酸アンモニウム緩衝液、ｐＨ＝４．６、移動相Ｂ：アセトニトリル）：化合物２ａ：ＲＴ＝１７．６分（Ａ＝１０２６２１９）、化合物７：ＲＴ＝１９．２分（Ａ＝３１１８２３５）。
【００９４】
（実施例５）
本発明の代表的な組成物の調製
【００９５】
【化１０】
2015503624.tif 000012
ヘプタン（５２ｍＬ）中のエムトリシタビン８（２．６ｇ）のスラリーに、トルエン（５．６１ｇ）中の２ａの３５ｗｔ％ストック溶液を添加した。混合物を２２℃で７２時間、迅速に撹拌して、その時間で均一なオフホワイト色のスラリーが観察された。次に、混合物を濾過して、固体材料をヘプタン（２５ｍＬ）で洗浄した。続いて湿ったケーキを４０℃で減圧下、硬化乾燥させて、オフホワイト色の粉末として本発明の粒子を得た（３．８６ｇ、単離収率８５％、１．３：１（ｗ／ｗ）化合物８：化合物２ａ）。ＨＰＬＣアッセイ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  ４μ  ＭＡＸ  ＲＰ  ８０Å、移動相Ａ：２０ｍＭ酢酸アンモニウム緩衝液、ｐＨ＝４．６、移動相Ｂ：アセトニトリル）：化合物２ａ：ＲＴ＝１６．９分（Ａ＝１００３８０９４）、化合物８：ＲＴ＝２．８分（Ａ＝２０４２３５８４）。
【００９６】
（実施例６）
本発明の代表的な組成物の調製
【００９７】
【化１１】
2015503624.tif 000013
ヘプタン（６０ｍＬ）中のテノホビルジソプロキシルフマル酸塩（ｆｕｍｅｒａｔｅ）９（３．０ｇ）のスラリーに、トルエン（４．３３ｇ）中の２ａの３５ｗｔ％ストック溶液を添加した。混合物を２２℃で７２時間、迅速に撹拌して、その時間で均一なオフホワイト色のスラリーが観察された。次に、混合物を濾過して、固体材料をヘプタン（２５ｍＬ）で洗浄した。続いて湿ったケーキを４０℃で減圧下、硬化乾燥させて、オフホワイト色の粉末として本発明の粒子を得た（４．１３ｇ、単離収率９２％、２：１（ｗ／ｗ）化合物９：化合物２ａ）。ＨＰＬＣアッセイ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  ４μ  ＭＡＸ  ＲＰ  ８０Å、移動相Ａ：２０ｍＭ酢酸アンモニウム緩衝液、ｐＨ＝４．６、移動相Ｂ：アセトニトリル）：化合物２ａ：ＲＴ＝１６．９分（Ａ＝７０４５７０２）、化合物９：ＲＴ＝１１．９分（Ａ＝９０７４９６１）。
【００９８】
全ての刊行物、特許及び特許文書は、個々に参照により援用されるように、参照により本明細書に援用される。本発明は、様々な具体的な且つ好ましい実施形態及び技法を参照して記載してきた。しかしながら、本発明の精神及び範囲を維持した状態で、多くの変更及び修正が成され得ることは理解されるべきである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【国際調査報告】
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