(57)【要約】  本発明は、植え込み型医療デバイスにおいて低用量のｍＴＯＲ阻害剤を低用量のグルココルチコイドと併用する血管病変の治療であって、患者が糖尿病患者であるか又は異常に長い若しくはびまん性の病変に罹患している場合に特に有益な治療に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者の血管病変を治療するために使用される植え込み型医療デバイスであって、
約２０μｇ／ｃｍ２〜１００μｇ／ｃｍ２未満のｍＴＯＲ阻害剤と、
約４０μｇ／ｃｍ２〜２００μｇ／ｃｍ２未満のグルココルチコイドと、
を含む薬物リザーバー層を備え、
ｍＴＯＲ阻害剤及びグルココルチコイドの両方の放出率が、血管病変での植え込み後約７日〜約９０日の時点で約５０％〜約９０％である、
デバイス。
【請求項２】
ｍＴＯＲ阻害剤の放出率は、植え込み後約２８日の時点で約５０％〜約９０％である、請求項１に記載のデバイス。
【請求項３】
グルココルチコイドの放出率は、植え込み後約２８日の時点で約５０％〜約９０％である、請求項１に記載のデバイス。
【請求項４】
ｍＴＯＲ阻害剤の放出率は、植え込み後約２８日の時点で約８０％である、請求項２に記載のデバイス。
【請求項５】
グルココルチコイドの放出率は、植え込み後約２８日の時点で約８０％である、請求項４に記載のデバイス。
【請求項６】
ｍＴＯＲ阻害剤は、エベロリムス、ゾタロリムス、シロリムス、シロリムス誘導体、バイオリムス、ミオリムス、ノボリムス、テムシロリムス、メリリムス、デフォロリムス、及びそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項１に記載のデバイス。
【請求項７】
ｍＴＯＲ阻害剤はゾタロリムスである、請求項６に記載のデバイス。
【請求項８】
グルココルチコイドは、デキサメタゾン、及びデキサメタゾンと同程度に若しくはデキサメタゾンより疎水性であるデキサメタゾンの誘導体からなる群より選択される、請求項１に記載のデバイス。
【請求項９】
デキサメタゾン誘導体は、酢酸デキサメタゾン、ラウリン酸デキサメタゾン、ｔｅｒｔ−ブチル酢酸デキサメタゾン、テトラヒドロフタル酸デキサメタゾン、及びイソニコチン酸デキサメタゾンからなる群より選択される、請求項８に記載のデバイス。
【請求項１０】
グルココルチコイドは酢酸デキサメタゾンである、請求項９に記載のデバイス。
【請求項１１】
植え込み型医療デバイスはステントである、請求項１に記載のデバイス。
【請求項１２】
薬物リザーバー層は、約７〜約１２．５（ｃａｌ／ｃｍ３）０．５のヒルデブランド溶解度パラメーターを示すポリマー又はポリマーの組み合わせを含む、請求項１に記載のデバイス。
【請求項１３】
前記ポリマーは、ポリ（フッ化ビニリデン−ｃｏ−クロロトリフルオロエチレン）（ＰＶＤＦ−ＣＴＦＥ）、ポリ（フッ化ビニリデン−ｃｏ−テトラフルオロエチレン）（ＰＶＤＦ−ＴＦＥ）、ポリ（フッ化ビニリデン−ｃｏ−ヘキサフルオロプロピレン−ｃｏ−テトラフルオロエチレン）、及びそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項１２に記載のデバイス。
【請求項１４】
血管病変は、びまん性の若しくは長い病変、小血管病変、伏在静脈グラフト病変、再狭窄病変、分岐部病変、入口部病変、左主幹部病変、慢性完全閉塞病変、及びＡＭＩ若しくはＳＴＥＭＩに関連する閉塞病変からなる群より選択される、請求項１に記載のデバイス。
【請求項１５】
前記病変は、冠動脈若しくは静脈、神経、頸動脈若しくは静脈、大動脈若しくは静脈、腎臓、腸骨、大腿、膝窩、又は脛骨の血管系の病変である、請求項１に記載のデバイス。
【請求項１６】
薬物リザーバー層は、約２５〜約７５μｇ／ｃｍ２のｍＴＯＲ阻害剤を含む、請求項１に記載のデバイス。
【請求項１７】
薬物リザーバー層は、約３５μｇ／ｃｍ２のゾタロリムスを含む、請求項７に記載のデバイス。
【請求項１８】
薬物リザーバー層は、約５０〜約１５０μｇ／ｃｍ２のグルココルチコイドを含む、請求項１に記載のデバイス。
【請求項１９】
薬物リザーバー層は、約７０μｇ／ｃｍ２の酢酸デキサメタゾンを含む、請求項１７に記載のデバイス。
【請求項２０】
請求項１に記載のデバイスであって、
該デバイスを必要とする糖尿病患者に使用される、又は
長さが約１８ｍｍ以上の血管病変に使用される、
デバイス。
【発明の詳細な説明】
【分野】
【０００１】
本発明は、特に易感染性患者（例えば、糖尿病患者、及びとりわけ長い若しくはびまん性の病変又は両方に罹患している患者）において血管病変を治療して治癒を促進する、改善されたデバイス及び方法に関する。この方法は、植え込み型医療デバイスによる、低用量のラパマイシン又はその誘導体の低用量のグルココルチコイドとの併用投与を含む。また、この方法は微小血管内の病変にも適用可能である。
【背景】
【０００２】
１９８０年代半ばまで、冠動脈アテローム性硬化症（すなわち冠動脈狭窄）のための一般に認められた治療は冠動脈バイパス術であった。極めて有効であり、また、そのような侵襲的な処置としては比較的高い安全性を有するまでに発展したものの、バイパス術は、重大な合併症の可能性及び最良のケースでも回復期間の長期化を依然として伴う。
【０００３】
１９７７年に経皮経管冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）が登場すると、状況は一変した。心臓の検査のために当初開発されたカテーテル法を用いて、拡張バルーンが動脈内の閉塞領域を再開通するために配置された。この処置は比較的非侵襲的であり、所要時間はバイパス術と比較して非常に短く、回復時間も僅かであった。しかし、ＰＴＣＡは、実現されたことの多くを元に戻しかねない他の問題、例えば、血管攣縮及び引き伸ばされた動脈壁の弾性反跳も引き起こし、さらに、新生内膜の過形成に起因して、治療した動脈が再閉塞する再狭窄という新たな問題も引き起こした。
【０００４】
１９８０年代半ばに進展した次の改善は、ＰＴＣＡを用いて再建した後に内腔径を維持するためのステントの使用であった。これにより血管攣縮及び弾性反跳は事実上決着がついたが、再狭窄の問題は解決されなかった。すなわち、ステントの導入前は、ＰＴＣＡを受けた患者の約３０〜５０％で再狭窄が生じていた。ステント留置はこれを約１５〜２０％に減少させた。実質的な改善ではあるが、望ましい値よりは依然として高い。
【０００５】
２００３年に、薬剤溶出ステント（ＤＥＳ）が導入された。ＤＥＳと共に最初に使用された薬物は、細胞増殖抑制化合物、すなわち再狭窄をもたらす細胞増殖を抑制する化合物であった。再狭窄の発生率は、比較的容認可能な数字である約５〜７％まで低下した。しかし、ＤＥＳを使用すると、やはり別の合併症である遅発性ステント血栓症、すなわちステントが留置されてから長時間経過後に生じる血栓の形成を引き起こした。血栓の形成は、細胞増殖抑制薬の使用の副作用である治癒の遅延に起因している可能性が高いと仮定された。
【０００６】
再狭窄の生理病理学は、平滑筋細胞（ＳＭＣ）に対する初期の損傷、内皮剥離及び血栓沈着を含むことが見出された。時間と共に、これはＳＭＣの増殖及び移動、そして細胞外マトリックス沈着を引き起こす。新生内膜の増殖を伴うこの初期の血管損傷と最終的な内腔の障害すなわち再狭窄とを結び付ける上で炎症が中心的な役割を担っていることを示す証拠が相次いでいる。さらに、ステントを使用すると、しばしば炎症状態はより重症化及び長期化し、状況が悪化することが認められた。
【０００７】
上記のことに対処するために、二剤型（ｄｕａｌ  ｄｒｕｇ）ＤＥＳが開発された。二剤型ＤＥＳは、ＳＭＣ増殖に対抗する抗増殖薬及び炎症を低減させる抗炎症薬を担持する。特に注目すべき抗増殖薬ファミリーは哺乳類ラパマイシン標的タンパク質（ｍＴＯＲ）阻害剤ファミリーである。ｍＴＯＲ阻害剤は、平滑筋細胞増殖阻害により再狭窄を緩和する。しかし、ｍＴＯＲ阻害剤は非特異的であり、内皮細胞の増殖をも阻害し、それは、全体的な治癒プロセスを遅延させる可能性があり、遅発性ステント血栓症に関与する可能性がある。
【０００８】
炎症は、もちろん、損傷に対する正常な反応であり、治癒プロセスに必要である。しかし、単球、リンパ球及び好中球が恒常的に動員されると、異物又は損傷を受けた組織を除去するために、活性酸素種及び炎症細胞により生み出される酵素と共に炎症性サイトカインが恒常的に生成されることから、慢性的な炎症は治癒に対して有害となり得る。したがって、サイトカインにより促進される新生内膜の増殖を低減させて慢性炎症を制御するために、抗炎症薬が二剤型ＤＥＳに含まれる。しかし、抗炎症薬の長期投与も治癒プロセスを妨げ得る。
【０００９】
一般に極めて有効であるものの、特定の患者群は、現行の単剤型のＤＥＳにより十分な恩恵を受けることがなかった。例えば、ＳＩＲＩＵＳ臨床試験では、糖尿病患者がバイナリー再狭窄を引き起こす可能性は、非糖尿病患者と比較して約２倍高かった。ステントのサイズが適合した病変の場合、糖尿病患者は、２０ｍｍの病変の症例では７．６％もの割合で再狭窄を呈した。日常臨床診療をより反映した試験では、長さが４０ｍｍを上回る長い病変の再狭窄率は１７．４％であった。ＤＥＳはより長い病変をステントするのに使用されることから、これらの再狭窄率は引き続き重要な問題を提起する。
【００１０】
糖尿病患者の血管病変は、いくつかの理由により管理が困難であると考えられている。糖尿病患者の血管系は、非糖尿病患者のそれと比較してしばしば慢性炎症状態にある。さらに、血中グルコース濃度が慢性的に高い糖尿病患者では、血管内壁を形成する内皮細胞は通常の細胞より多くのグルコースを取り込み、その結果、表面糖タンパク質濃度が高くなる。そして、血管の基底膜はより肥厚化及び脆弱化し、より病変が生じやすくなる。
【００１１】
糖尿病患者は、限局性病変の対極にある、びまん性病変と呼ばれる病変を有する傾向がより強い。単純な限局性病変では、狭窄の領域は明確な縁を有し、また、健常な参照血管セクションと呼ばれる部分と境界を接している。限局性病変の血行再建では、内腔が健全な参照血管セクションの内腔と一致するように内腔を拡張することが目標となる。びまん性病変はそのような明確な縁を有さない。非常に長く、冠動脈全体の主要なセクションを含むこともある。びまん性病変では、内腔はサイズに大きなばらつきがあり得、そのいずれもが健常に見えない、又は正常な直径を有しないという特徴を有し得る。びまん性病変を治療する際には、医師は、明確な健常な参照セクションが存在しないことから、目標内腔サイズを選択するというジレンマに直面する。そして、医師は、経験又は冠動脈の解剖学的構造のより遠位のセクションのサイズに基づいて拡張径又はステント径を選択する。びまん性病変の他の課題は、どのくらいの長さの血管セクションを治療するかを決定することであるが、これも経験に基づいて行われる。びまん性病変を治療するのにしばしば必要とされる長いステントはそれ自体、再狭窄率をより高めることとなる。
【００１２】
さらに、糖尿病患者では他の血管が損傷を受ける可能性がある。例えば、心筋症、腎症、神経障害、網膜症、及び足部神経痛はすべて、微小血管疾患を有する糖尿病患者に見られる。糖尿病に起因する微小血管疾患は、内皮の弛緩及び拡張能力が損なわれることによって血流を適正に制御できなくなることを含む。
【００１３】
必要とされるのは、上記問題に対処する血管病変の治療方法である。本発明は、血管病変を一般的に治療する際に顕著な改善をもたらすだけでなく、糖尿病患者及び長い若しくはびまん性の血管病変を有する患者の治療に特に有用な方法を提供する。
【概要】
【００１４】
本発明の一態様は、患者の血管病変を治療する方法であって、約２０μｇ／ｃｍ２〜１００μｇ／ｃｍ２未満のｍＴＯＲ阻害剤と、約４０μｇ／ｃｍ２〜２００μｇ／ｃｍ２未満のグルココルチコイドと、を含む薬物リザーバー層を備える植え込み型医療デバイスを血管病変の部位に送達することを含み、ｍＴＯＲ阻害剤及びグルココルチコイドの両方の放出率が、植え込み後約７日〜約９０日の時点で約５０％〜約９０％である、方法である。
【００１５】
本発明の一態様において、ｍＴＯＲ阻害剤の放出率は、植え込み後約２８日の時点で約５０％〜約９０％である。
【００１６】
本発明の一態様において、グルココルチコイドの放出率は、植え込み後約２８日の時点で約６０％〜約９８％である。
【００１７】
本発明の一態様において、ｍＴＯＲ阻害剤の放出率は、植え込み後約２８日の時点で約８０％である。
【００１８】
本発明の一態様において、グルココルチコイドの放出率は、植え込み後約２８日の時点で約９５％である。
【００１９】
本発明の一態様において、ｍＴＯＲ阻害剤は、エベロリムス、ゾタロリムス、シロリムス、シロリムス誘導体、バイオリムス、ミオリムス、ノボリムス、テムシロリムス、メリリムス（ｍｅｒｉｌｉｍｕｓ）、デフォロリムス、及びそれらの組み合わせからなる群より選択される。
【００２０】
本発明の一態様において、ｍＴＯＲ阻害剤はゾタロリムスである。
【００２１】
本発明の一態様において、グルココルチコイドは、デキサメタゾン、及びデキサメタゾンと同程度に若しくはデキサメタゾンより疎水性であるデキサメタゾン誘導体からなる群より選択される。
【００２２】
本発明の一態様において、デキサメタゾン誘導体は、酢酸デキサメタゾン、ラウリン酸デキサメタゾン、ｔｅｒｔ−ブチル酢酸デキサメタゾン、テトラヒドロフタル酸デキサメタゾン、及びイソニコチン酸デキサメタゾンからなる群より選択される。
【００２３】
本発明の一態様において、グルココルチコイドは酢酸デキサメタゾンである。
【００２４】
本発明の一態様において、植え込み型医療デバイスはステントを備える。
【００２５】
本発明の一態様において、薬物リザーバー層は、約７〜約１２．５（ｃａｌ／ｃｍ３）０．５のヒルデブランド溶解度パラメーターを示すポリマー又はポリマーの組み合わせを含む。
【００２６】
本発明の一態様において、上記ポリマーは、ポリ（フッ化ビニリデン−ｃｏ−ヘキサフルオロプロピレン）（ＰＶＤＦ−ＨＦＰ）、ポリ（フッ化ビニリデン）（ＰＶＤＦ）、ポリ（フッ化ビニリデン−ｃｏ−クロロトリフルオロエチレン）（ＰＶＤＦ−ＣＴＦＥ）、ポリ（フッ化ビニリデン−ｃｏ−テトラフルオロエチレン）（ＰＶＤＦ−ＴＦＥ）、ポリ（フッ化ビニリデン−ｃｏ−ヘキサフルオロプロピレン−ｃｏ−テトラフルオロエチレン）、及びそれらの組み合わせからなる群より選択される。
【００２７】
本発明の一態様において、血管病変は、びまん性の若しくは長い病変、小血管病変、伏在静脈グラフト病変、再狭窄病変、分岐部病変、入口部病変、左主幹部病変、慢性完全閉塞病変、及びＡＭＩ若しくはＳＴＥＭＩに関連する閉塞病変からなる群より選択される。
【００２８】
本発明の一態様において、病変は、冠動脈若しくは静脈、神経、頸動脈若しくは静脈、大動脈若しくは静脈、腎臓、腸骨、大腿、膝窩、又は脛骨の血管系の病変である。
【００２９】
本発明の一態様において、薬物リザーバー層は、約２５〜約７５μｇ／ｃｍ２のｍＴＯＲ阻害剤を含む。
【００３０】
本発明の一態様において、薬物リザーバー層は、約３５μｇ／ｃｍ２のゾタロリムスを含む。
【００３１】
本発明の一態様において、薬物リザーバー層は、約５０〜約１５０μｇ／ｃｍ２のグルココルチコイドを含む。
【００３２】
本発明の一態様において、薬物リザーバー層は、約７０μｇ／ｃｍ２の酢酸デキサメタゾンを含む。
【００３３】
本発明の一態様において、患者は糖尿病患者である。
【００３４】
本発明の一態様において、血管病変の長さは約１８ｍｍ以上である。
【００３５】
本発明の一態様において、病変はびまん性である。
【詳細な説明】
【００３６】
表の簡単な説明：
表１は、本発明の方法を用いたブタ冠動脈安全性評価に関する試験群の構成をまとめた表である。
【００３７】
表２は、２８日の時点におけるゾタロリムス：デキサメタゾン溶出Ｖｉｓｉｏｎ（登録商標）ステント及び対照ステントに対する炎症反応の組織学的比較の結果をまとめた表である。
【００３８】
表３は、９０日の時点におけるゾタロリムス：デキサメタゾン溶出Ｖｉｓｉｏｎ（登録商標）ステント及び対照ステントに対する炎症反応の組織学的比較の結果をまとめた表である。
【００３９】
表４は、ゾタロリムス：デキサメタゾン溶出Ｖｉｓｉｏｎ（登録商標）ステントについての、２８日の時点における血管断面積及び新生内膜の反応の形態計測学的比較の結果をまとめた表である。
【００４０】
表５は、ゾタロリムス：デキサメタゾン溶出Ｖｉｓｉｏｎ（登録商標）ステント及び対照ステントについての血管損傷及び治癒の組織学的比較の結果をまとめた表である。
【００４１】
発明の説明：
特に断らない限り、特許請求の範囲を含む本特許出願全体を通じて、単数形の使用は複数形を含み、その逆も同様であるものとする。すなわち、“ａ”及び“ｔｈｅ”は、該単語が修飾するものが何であれ、その１つ又は複数を意味するものと解釈される。非限定的な例を挙げれば、そのようなことが意図されていないことが明記されている又は文脈上疑いの余地なく明らかである場合でない限り、「治療剤」（“ａ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ａｇｅｎｔ”）は１つ又は複数のそのような薬剤を含むものとし、また、「薬物リザーバー層」（“ａ  ｄｒｕｇ  ｒｅｓｅｒｖｏｉｒ  ｌａｙｅｒ”）は１つ又は複数のそのような層を含むものとする。
【００４２】
本明細書において、近似の単語、例えば、これらに限られないが、「約」（“ａｂｏｕｔ”）、「実質的に」（“ｓｕｂｓｔａｎｔｉａｌｌｙ”）、「本質的に」（“ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ”）及び「およそ」（“ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｅｌｙ”）は、該用語により修飾された単語又はフレーズが必ずしも記載通りである必要はなく、記載された内容とある程度異なり得ることを意味する。内容が異なり得る程度は、どの程度の変化が設定可能であるか、また、どの程度の変化であれば、当業者に、修飾された単語又はフレーズの性質、特徴及び能力を修飾バージョンが依然として有するものと認識させることができるかに依存する。一般に、但し前述のことを条件として、近似の単語により修飾された本明細書中の数値は記載された数値と少なくとも±１５％異なり得る。
【００４３】
本明細書において、「好ましい」、「好ましくは」、「より好ましい」等の使用は、本特許出願の出願時に存在した選好を指す。
【００４４】
本明細書において、「任意選択」とは、該用語により修飾された要素が存在してもよい（存在する必要はない）ことを意味する。
【００４５】
本明細書において、「薬物」及び「治療剤」は互換的であり、これらは、疾患又は障害を治療するのに使用される薬理学的物質を意味する。
【００４６】
糖尿病患者の再狭窄率は、特により長い病変において現在のところ二桁であり、一方で、非糖尿病患者やより単純な病変の場合、血行再建率は１．８％という低い値であり得るにも関わらず、糖尿病患者における「管理困難」（ＤＴＭ）な血管病変の治療は開発が遅々としている。疾病管理予防センター（ＣＤＣ）が行った現在の推計によれば、米国人の１０人に１人は何らかの形で糖尿病を有する。将来的な予測は芳しくはなく、ＣＤＣは、２０５０年までに米国人の３人に１人が糖尿病を有するようになると予測する。ライフスタイルや食事の変更によりそのような数を低下させる努力がなされているものの、そのような努力はおそらく影響が限られている。国民の大部分が既に糖尿病に罹患しており、将来的にさらに高い割合が予測されることから、糖尿病患者を対象とする治療法は大いに必要とされている。
【００４７】
本明細書において、「植え込み型医療デバイス」とは、外科的若しくは医学的手段により全体的若しくは部分的に患者の身体に、又は医学的介入により自然の開口部に導入され、処置後その場に留まることが意図されている任意のタイプの器具を意味する。植え込みの持続期間は、本質的に永続的であり得、すなわち、患者の残存生存期間、又はデバイスが生分解されるまで、又はデバイスが物理的に除去されるまで留置されることが意図されている。植え込み型医療デバイスの例として、植え込み型心臓ペースメーカー及び除細動器；それらのリード線及び電極；植え込み型の器官刺激装置（神経、膀胱、括約筋、横隔膜刺激装置等）、及び人工内耳；プロテーゼ、人工血管、自己拡張型ステント、バルーン拡張型ステント、ステントグラフト、グラフト、人工心臓弁、卵円孔開存閉鎖デバイス、左心耳エクスクルーダー、及び髄液シャントが挙げられる（これらに限定されない）。
【００４８】
本明細書において、「デバイス本体」とは、デバイス自体を製造するのに使用された材料とは異なる材料のコーティング又は層が適用されていない外面を有する、完全に形成された植え込み型医療デバイスを意味する。「外面」とは任意の表面を意味するが、体組織又は体液と接触するように空間的に配向している。「デバイス本体」の一般的な例としてＢＭＳ（すなわちベアメタルステント）が挙げられる。これは、体組織又は体液と接触するいずれの表面も、該ステントの材料である金属とは異なる材料からなる層でコーティングされていない、完全に形成された使用可能なステントである。「デバイス本体」とは、ＢＭＳだけでなく、材料が何かに関わらず、任意のコーティングされていないデバイスをも指す。
【００４９】
本発明の現在のところ好ましい植え込み型医療デバイスはステントである。ステントとは、患者の身体内で組織を適切な位置に保持するのに使用される任意のデバイスを概して意味する。多くの場合、ステントは、患者の身体内の１つ又は複数の特定の治療部位に治療剤を局所送達するのに採用される。特に有用なステントは、腫瘍（例えば、胆管、食道、気管／気管支内の腫瘍）、良性膵臓疾患、冠動脈疾患、頸動脈疾患及び末梢動脈疾患（例えば、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、不安定プラーク）を含む（これらに限定されない。）疾患又は障害に起因して血管が狭小化又は閉鎖した場合に、患者の身体内の血管の開存性を維持するのに使用されるものである。不安定プラーク（ＶＰ）は、炎症に起因すると考えられる動脈内の脂肪の蓄積を指す。ＶＰは、破裂して血餅形成を引き起こし得る薄い線維性のキャップに覆われている。ステントは、ＶＰ近傍の血管壁を強化するのに使用可能であり、また、そのような破裂に対するシールドとして機能し得る。ステントは、神経、頸動脈及び静脈、冠動脈及び静脈、肺、大動脈及び静脈、腎臓、胆道、腸骨、大腿、膝窩、並びに他の末梢の血管系（これらに限定されない。）で使用可能である。ステントは、例えば、血栓症、再狭窄、出血、血管解離若しくは穿孔、動脈瘤、慢性完全閉塞、跛行、吻合部増殖、胆管閉塞、尿管閉塞等（これらに限定されない。）の障害の治療又は予防に利用可能である。
【００５０】
開存性維持に使用されるステントは、通常、圧縮された状態で標的部位に送達され、次いで、ステントが挿入された血管に適合するように拡張される。標的位置に到達すると、ステントは自己拡張可能又はバルーン拡張可能であり得る。
【００５１】
本明細書において、「プライマー層」とは、デバイス本体の製造に使用される材料に対する良好な接着特性及びデバイス本体上にコーティングされる任意の材料に対する良好な接着特性を示すポリマー又はポリマーのブレンドからなるコーティングを指す。すなわち、プライマー層は、デバイス本体とデバイス本体に付加される材料との間の中間層として機能し、それ故、デバイス本体に直接適用される。プライマーの例としてアクリレート及びメタクリレートポリマーが挙げられ（これらに限定されない）、ポリ（ｎ−ブチルメタクリレート）（ＰＢＭＡ）が現在のところ好ましいプライマーである。いくつかのさらなるプライマーの例として、ポリ（エチレン−ｃｏ−ビニルアルコール）、ポリ（酢酸ビニル−ｃｏ−ビニルアルコール）、ポリ（メタクリレート）、ポリ（アクリレート）、ポリエチレンアミン、ポリアリルアミン、キトサン、ポリ（エチレン−ｃｏ−酢酸ビニル）、及びパリレン−Ｃが挙げられる（これらに限定されない）。
【００５２】
本明細書において、ある指定の基材（例えば、これらに限られないが、デバイス本体又は他の層）の「上部に配置される」層として記載される材料は、該材料の比較的薄いコーティングを指し、現在のところ、好ましくは、指定の基材の本質的に露出表面全体に直接適用される。「露出表面」とは、デバイスの構成に関するその表面の物理的位置に関わらず、使用の際に体組織又は体液と接触することになる任意の表面を意味する。しかし、「上部に配置される」とは、基材に適用されている中間的な層に材料の薄い層を適用することを指す場合もあり、この場合、材料は、中間的な層が存在しなかったならば材料が基材の実質的に露出表面全体を被覆するように適用される。
【００５３】
本明細書において、「薬物リザーバー層」は、１つ若しくは複数の治療剤がそのまま適用された層又は１つ若しくは複数の治療剤が三次元構造内に分散したポリマー若しくはポリマーのブレンドの層のいずれかを意味する。ポリマー性薬物リザーバー層は、何らかのメカニズムにより（例えば、これらに限られないが、溶出により又はポリマーの生分解の結果として）治療物質が層から周囲環境に放出されるように設計される。本発明において、薬物リザーバー層は速度制御層としても機能する。本明細書において、「速度制御層」とは、治療剤又は治療薬の環境への放出を制御するポリマー層を意味する。
【００５４】
本明細書において、「治療剤」とは、疾患に罹患した患者に治療有効量で投与した場合に、患者の健康及び健全性に対する治療上有益な効果を有する任意の物質を意味する。患者の健康及び健全性に対する治療上有益な効果として、（１）疾患を治癒させること、（２）疾患の進行を遅延させること、（３）疾患を退行させること、又は（４）疾患の１つ若しくは複数の症状を軽減することが挙げられる（これらに限定されない）。本明細書において、治療剤には、疾患に特に罹患しやすいことが知られている又は疑われる患者に予防有効量で投与した場合に、患者の健康及び健全性に対する予防上有益な効果を有する任意の物質も含まれる。患者の健康及び健全性に対する予防上有益な効果には、（１）まず疾患の発症を防止する又は遅延させること、（２）治療有効量の物質（予防有効量で使用される物質と同一の又は異なり得る。）により疾患の退行レベルが達成された場合に、疾患をそのようなレベルに維持すること、又は（３）治療有効量の物質（予防有効量で使用される物質と同一の又は異なり得る。）での治療が終了した後に、疾患の再発を防止する又は遅延させることが含まれる（これらに限定されない）。
【００５５】
本明細書において、用語「薬物」及び「治療剤」は互換的に使用される。
【００５６】
本明細書において、「治療する」とは、血管疾患に罹患していることが知られている又は疑われる患者に治療有効量の治療剤を投与することを指す。
【００５７】
「治療有効量」とは、患者が罹患していることが知られている又は疑われる血管疾患に関して、患者の健康及び健全性に対する有益な効果（治癒的又は緩和的であり得る。）を有する治療剤の量を指す。治療有効量は、単回ボーラスとして、間欠ボーラスチャージとして、短期、中期若しくは長期徐放性製剤として、又はそれらの任意の組み合わせとして投与され得る。本明細書において、短期徐放性とは、約数時間〜約３日間にわたって治療有効量の治療剤を投与することを指す。中期徐放性とは、約３日〜約１４日間にわたって治療有効量の治療剤を投与することを指し、また、長期徐放性は、約１４日間を超える任意の期間にわたって治療有効量を送達することを指す。より長い持続期間も含まれるが、現在のところ、治療有効量の薬物を約７日〜約２８日間送達するのが好ましい。
【００５８】
本明細書において、「患者」とは、植え込み型医療デバイス及び本発明の方法の適用から利益を受ける可能性のある任意の生物を指す。好ましくは、患者は哺乳動物であり、現在のところ最も好ましくは、患者はヒトである。
【００５９】
本明細書において、「血管疾患」とは、心臓、脳、及び末梢臓器（例えば、これらに限られないが、上肢、下肢、腎臓、肝臓）に及びこれらから血液を運搬する血管、主に動脈及び静脈の疾患を意味する。特に、「血管疾患」は、冠動脈及び静脈系、頸動脈及び静脈系、大動脈及び静脈系、並びに末梢動脈及び静脈系の疾患を指す。治療され得る疾患は、単独治療プロトコールとして又は外科的介入等の他の処置に付随するものとして、治療剤を用いる治療に適した任意の疾患である。疾患は、アテローム性動脈硬化症、不安定プラーク、再狭窄、又は末梢動脈疾患であり得る（これらに限定されない）。末梢血管疾患には、腎臓、腸骨、大腿、膝窩、脛骨、及び他の血管領域の動脈及び静脈疾患が含まれる。
【００６０】
末梢血管疾患は、炎症及び組織損傷等の状態に起因する血管内の構造的変化によって概して引き起こされる。末梢血管疾患の一部として末梢動脈疾患（ＰＡＤ）が挙げられる。ＰＡＤは、動脈壁の内層又は内膜上に生じた脂肪沈着物の蓄積により引き起こされる点で頸動脈疾患や冠動脈疾患と類似した状態である。頸動脈の閉塞が脳への血流を制限し、また、冠動脈の閉塞が心臓への血流を制限するのと全く同様に、末梢動脈の閉塞は腎臓、胃、上肢、下肢及び足部への血流を制限し得る。特に、現在のところ、末梢血管疾患はしばしば浅大腿動脈の血管疾患を指す。
【００６１】
本明細書において、「血管病変」は、血管系における局所的病理学的変化、特に病変近傍の血管系の開存性を損なう変化を伴う血管疾患を指す。血管病変の例として、伏在静脈グラフト病変、新生（ｄｅ  ｎｏｖｏ）病変、小血管病変、再狭窄病変、分岐部病変、入口部病変、左主幹部病変、慢性完全閉塞病変、及びＡＭＩ（急性心筋梗塞）、ＳＴＥＭＩ（ＳＴ上昇型心筋梗塞）若しくは非ＳＴＥＭＩ（非ＳＴ上昇型心筋梗塞）に関連する閉塞病変が挙げられる（これらに限定されない）。
【００６２】
本明細書において、ＤＴＭとは、標準治療プロトコールがそれほど有効ではないこと、又は望ましくない副作用を伴う傾向がより強いこと、又はそれらの両方が判明している病変を指す。そのような病変には、特に糖尿病患者の病変が含まれる（これに限定されない）。糖尿病患者は、より複雑な冠血管病変を呈する傾向を有し、また、種々の糖尿病合併症のために治療がより困難となる傾向も有することが広く知られている。さらに、ＤＴＭ血管病変は、びまん性又は異常な長さ（すなわち約１８ｍｍ以上の長さ）等（これらに限定されない。）の物理特性により標準治療プロトコールに十分には反応しない病変を指す。最後に、特に小さな血管（例えば、これに限られないが、直径２．５ｍｍ未満の血管）の血管病変は本発明の範囲内のＤＴＭ血管病変である。
【００６３】
ＤＴＭ血管病変は、頸動脈及び静脈、大動脈及び静脈、腎臓、腸骨、大腿、膝窩、及び脛骨の血管系の動脈及び静脈を含む（これらに限定されない。）任意の血管領域で生じ得る。
【００６４】
本発明において、ＤＴＭ血管病変は血管疾患であるとみなす。
【００６５】
「アテローム性動脈硬化症」は、脂肪性物質、コレステロール、細胞の老廃物、カルシウム、及びフィブリンが動脈の内層又は内膜上に沈着することを指す。平滑筋細胞の増殖及び脂質の蓄積は沈着プロセスを伴う。さらに、動脈のアテローム硬化領域に移動する傾向のある炎症性物質は状態を悪化させると考えられる。内膜上に物質が蓄積すると、動脈の内腔を閉塞させる線維性（アテローム性）プラークの形成、すなわち狭窄と呼ばれるプロセスが引き起こされる。狭窄がかなり重度となると、特定の動脈により供給される器官への血液供給が枯渇し、罹患した動脈が頸動脈の場合は脳卒中、冠動脈の場合は心臓発作、末梢動脈の場合は器官若しくは四肢の機能喪失がもたらされる。
【００６６】
「再狭窄」は、狭窄を除去するために、血管形成術又は他の外科処置がそれまでに行われた部位又はその近傍に位置する動脈の再狭小化を指す。これは平滑筋細胞の増殖に概して起因し、時に血栓症を伴う。血管形成により開通した血管の開存性を維持する植え込み型ステントが登場する前は、処置の実施から３〜６か月以内に４０〜５０％の患者で再狭窄が生じた。ステント導入前は、血管形成後の再狭窄は主として平滑筋細胞の増殖によるものであった。しかし、処置部位における血管攣縮、解離、及び血栓に起因する急性再閉鎖の問題も存在した。ステントは、血管攣縮による急性閉鎖を除去し、また、解離による合併症を大幅に低減させた。アブシキシマブ、エピファバチド等のＩＩｂ−ＩＩＩａ抗血小板薬、及びチクロピジン、クロピドグレル、プラスグレル、チカグレロール等の抗血小板剤（これらは抗血栓性である。）の使用は、処置後の血栓形成率を低下させた。ステント留置部位においても、植え込み部位での異常な組織増殖により再狭窄が生じやすい。この形態の再狭窄は、ステント留置後３〜６か月に生ずる傾向も有するが、抗凝固薬の使用の影響を受けない。したがって、このタイプの再狭窄を緩和する、好ましくは除去する代替的療法が引き続き求められている。種々の治療剤をステント留置部位で放出する薬剤溶出ステント（ＤＥＳ）が使用されてきた。今日まで、そのような冠動脈ステントは、長さが典型的には４０ｍｍ未満の薬物送達面を備え、罹患領域周辺の非罹患領域では血管の内腔面と接触することが意図されない、そしてほとんどの場合接触しない送達面を有する。
【００６７】
「不安定プラーク」とは、血栓事象を引き起こす可能性を有し、また、脂質で満たされたアテローマを動脈の内腔から隔てている薄い線維性キャップによって通常特徴付けられるアテローム性のプラークを指す。キャップの薄さがプラークを破裂しやすくしている。プラークが破裂すると、通常脂質に富むプラークの内部コアが血液に曝露される。これにより、曝露されたプラークの成分に対する血小板及び血漿タンパク質の接着及び活性化を通じて、致命的となり得る血栓事象を引き起こす可能性を有する組織因子及び脂質成分が放出される。
【００６８】
「不安定プラーク」の現象は、近年、心臓疾患治療の新たな課題を提起している。血流を妨げる閉塞性のプラークとは異なり、不安定プラークは動脈壁内に発現するが、その初期の段階では、症状をもたらす動脈内腔の特徴的な実質的狭小化なしに発現する。したがって、心臓疾患を検出するための従来の方法（血管造影法等）では、動脈壁内への不安定プラークの成長が検出されない可能性がある。
【００６９】
「血栓症」は、血管又は心室内部における血餅（血栓）の形成又は存在を指す。離脱して身体の他の部分に移動する血餅は塞栓と呼ばれる。心臓に血液を供給する血管を血餅が塞ぐ場合は、心臓発作が引き起こされる。脳に血液を供給する血管を血餅が塞ぐ場合は、脳卒中が引き起こされる。
【００７０】
本明細書において、本発明の薬物リザーバー層に由来する治療剤に関する「溶出」とは、該薬物及び潜在的には他の治療剤が薬物リザーバー層から周囲環境に流出することを指す。「周囲環境」は、通常、血管の内腔又はその内腔の壁に相当するが、これは、壁を形成する細胞又は細胞間隙への直接流出を意味し得る。
【００７１】
本発明の薬物リザーバー層ポリマーは、約７〜約１２．５（ｃａｌ／ｃｍ３）０．５のヒルデブランド溶解度パラメーターを有するのが現在のところ好ましい。適切なポリマーとして、ポリ（フッ化ビニリデン）（ＰＶＤＦ）、ポリ（フッ化ビニリデン−ｃｏ−ヘキサフルオロプロピレン）（ＰＶＤＦ−ＨＦＰ）、ポリ（フッ化ビニリデン−ｃｏ−クロロトリフルオロエチレン）（ＰＶＤＦ−ＣＴＦＥ）、ポリ（フッ化ビニリデン−ｃｏ−ヘキサフルオロプロピレン−ｃｏ−テトラフルオロエチレン）、ポリ（フッ化ビニリデン−ｃｏ−テトラフルオロエチレン）（ＰＶＤＦ−ＴＦＥ）、及びそれらの組み合わせが挙げられる（これらに限定されない）。ポリマーは、フッ化ビニリデンを少なくとも２５重量％有するのが現在のところ好ましい。本発明では、約４００００〜約７５００００ダルトンの重量平均分子量を有するフッ化ビニリデン含有ポリマーが現在のところ好ましい。ステントコーティングとして最適に機能するためには、ポリマーはいくつかの基準を満たさなければならない。フッ化ビニリデンベースのポリマーは、ステントの拡張に対応する良好な伸び特性と、ステントクリンピングや病変部位への送達といった試練に耐える良好な靭性と、の両方を有し得る。このポリマーファミリーは、周囲温度より低いガラス転移温度を一般に有し、また、薬物の制御放出がなされるように処方され得る。ポリマー骨格が炭素−炭素結合（すべてのペンダント結合がＣ−Ｈ又はＣ−Ｆのいずれかである。）のみであることから、これらは非常に安定なポリマーである。これにより、処理中及びｉｎ  ｖｉｖｏにおける極めて高い化学安定性が得られる。その純度及び反応性の欠如により、このクラスのポリマーにしては長期の生体適合性が良好である。さらに、フッ素化された表面は良好な血栓抵抗性／血液適合性をもたらす。
【００７２】
本発明の治療剤はポリマー性薬物リザーバー層に含有される。治療剤は、医療デバイスを患者に植え込むことによって必要部位に送達される。本発明で使用され得る治療剤として、抗増殖剤、抗炎症剤、抗悪性腫瘍薬、抗有糸分裂薬、抗血小板薬、抗凝固薬、抗フィブリン薬、抗トロンビン薬、細胞増殖抑制若しくは抗増殖剤、抗生物質、抗アレルギー剤、及び酸化防止剤が挙げられる（これらに限定されない）。
【００７３】
抗炎症剤と組み合わせられた抗増殖剤の使用が現在のところ好ましい。
【００７４】
本発明で使用可能な適切な抗増殖剤として、ｍＴＯＲ阻害剤、アクチノマイシンＤ、タキソール、ドセタキセル、パクリタキセル、ＦＫＢＰ−１２介在型ｍＴＯＲ阻害剤、ピルフェニドン、及びそれらのプロドラッグ、コドラッグ、及びそれらの組み合わせが挙げられる（これらに限定されない）。
【００７５】
現在のところ好ましいｍＴＯＲ阻害剤として、エベロリムス、ゾタロリムス、シロリムス、シロリムス誘導体、バイオリムス、ミオリムス、ノボリムス、テムシロリムス、メリリムス、デフォロリムス、及びそれらの組み合わせが挙げられる。ゾタロリムスは、本発明の方法で使用するのに現在のところ好ましいｍＴＯＲ阻害剤である。ゾタロリムスは、ストレプトミセスハイグロスコピクス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ｈｙｇｒｏｓｃｏｐｉｃｕｓ）から単離された天然の産物であるラパマイシンの半合成誘導体であり、ラパマイシンの４２位のヒドロキシル基をテトラゾール部分で置換することにより調製される。ゾタロリムスは極めて脂溶性であり、この特性は、ステントの薬物リザーバー層からの化合物の送達に関して有利である。化合物が疎水性であると、疎水性ポリマーからの低速徐放が可能となり、ひいてはステントの薬物リザーバー層から溶出する治療薬レベルの維持が容易となる。このように水溶性が非常に低いと、組織での滞留時間も長くなる。さらに、細胞膜を横断して標的組織の新生内膜の増殖を阻害することに関して、その脂溶性は有利に働く。
【００７６】
本発明の薬物リザーバー層内の抗増殖薬の用量密度は、ステント表面積当たり約１０μｇ／ｃｍ２〜約１０００μｇ／ｃｍ２、好ましくは約５０μｇ／ｃｍ２〜約５００μｇ／ｃｍ２、より好ましくは約２０μｇ／ｃｍ２〜約１００μｇ／ｃｍ２である。特に、抗増殖剤がｍＴＯＲ阻害剤の場合、用量密度は、好ましくはステント表面積当たり約２５μｇ／ｃｍ２〜約７５μｇ／ｃｍ２であり、また、ｍＴＯＲ阻害剤がゾタロリムスの場合、現在のところ好ましい用量はステント表面積当たり約３５μｇ／ｃｍ２である。
【００７７】
抗増殖薬と併用可能な適切な抗炎症剤として、クロベタゾール、アルクロフェナク、ジプロピオン酸アルクロメタゾン、アルゲストンアセトニド、α−アミラーゼ、アムシナファル、アムシナフィド、アンフェナクナトリウム、塩酸アミプリロース、アナキンラ、アニロラク、アニトラザフェン、アパゾン、バルサラジド二ナトリウム、ベンダザック、ベノキサプロフェン、塩酸ベンジダミン、ブロメライン、ブロペラモール、ブデソニド、カルプロフェン、シクロプロフェン、シンタゾン、クリプロフェン、プロピオン酸クロベタゾール、酪酸クロベタゾン、クロピラク、プロピオン酸クロチカゾン、酢酸コルメタゾン、コルトドキソン、デフラザコート、デソニド、デスオキシメタゾン、ジプロピオン酸デキサメタゾン、ジクロフェナクカリウム、ジクロフェナクナトリウム、酢酸ジフロラゾン、ジフルミドンナトリウム、ジフルニサル、ジフルプレドナート、ジフタロン、ジメチルスルホキシド、ドロシノニド、エンドリソン、エンリモマブ、エノリカムナトリウム、エピリゾール、エトドラク、エトフェナメート、フェルビナク、フェナモール、フェンブフェン、フェンクロフェナク、フェンクロラク、フェンドサール、フェンピパロン、フェンチアザク、フラザロン、フルアザコルト、フルフェナム酸、フルミゾール、酢酸フルニソリド、フルニキシン、フルニキシンメグルミン、フルオコルチンブチル、酢酸フルオロメトロン、フルクァゾン、フルルビプロフェン、フルレトフェン、プロピオン酸フルチカゾン、フラプロフェン、フロブフェン、ハルシノニド、プロピオン酸ハロベタゾール、酢酸ハロプレドン、イブフェナク、イブプロフェン、イブプロフェンアルミニウム、イブプロフェンピコノール、イロニダップ、インドメタシン、インドメタシンナトリウム、インドプロフェン、インドキソール、イントラゾール、酢酸イソフルプレドン、イソキセパク、イソキシカム、ケトプロフェン、塩酸ロフェミゾール、ロモキシカム、エタボン酸ロテプレドノール、メクロフェナム酸ナトリウム、メクロフェナム酸、二酪酸メクロリゾン、メフェナム酸、メサラミン、メセクラゾン、スレプタン酸メチルプレドニゾロン、モルニフルメート、ナブメトン、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウム、ナプロキソール、ニマゾン、オルサラジンナトリウム、オルゴテイン、オルパノキシン、オキサプロジン、オキシフェンブタゾン、塩酸パラニリン、ペントサンポリ硫酸ナトリウム、フェンブタゾングリセリン酸ナトリウム、ピルフェニドン、ピロキシカム、ケイ皮酸ピロキシカム、ピロキシカムオラミン、ピルプロフェン、プレドナザート、プリフェロン、プロドール酸、プロクアゾン、プロキサゾール、クエン酸プロキサゾール、リメキソロン、ロマザリット、サルコレクス、サルナセジン、サルサラート、サングイナリウムクロリド、セクラゾン、セルメタシン、スドキシカム、スリンダク、スプロフェン、タルメタシン、タルニフルマート、タロサラート、テブフェロン、テニダップ、テニダップナトリウム、テノキシカム、テシカム、テシミド、テトリダミン、チオピナク、ピバル酸チキソコルトール、トルメチン、トルメチンナトリウム、トリクロニド、トリフルミダート、ジドメタシン、ゾメピラクナトリウム���アスピリン（アセチルサリチル酸）、サリチル酸、コルチコステロイド、グルココルチコイド、タクロリムス、ピメクロリムス、及びそれらのプロドラッグ、コドラッグ、及びそれらの組み合わせが挙げられる（これらに限定されない）。
【００７８】
本発明で使用される現在のところ好ましい抗炎症薬は、グルココルチコイド、例えば、デキサメタゾン又はデキサメタゾン自体と同程度に若しくはそれより疎水性であるその誘導体である。例として、酢酸デキサメタゾン、ラウリン酸デキサメタゾン、ｔｅｒｔ−ブチル酢酸デキサメタゾン、テトラヒドロフタル酸デキサメタゾン、及びイソニコチン酸デキサメタゾンが挙げられる（これらに限定されない）。現在のところ好ましいデキサメタゾン誘導体は酢酸デキサメタゾンである。
【００７９】
本発明の薬物リザーバー層中のデキサメタゾン又はその誘導体の量は、ステント表面積当たり約４０μｇ／ｃｍ２〜約２００μｇ／ｃｍ２、好ましくはステント表面積当たり約５０μｇ／ｃｍ２〜約１００μｇ／ｃｍ２である。また、現在のところ、誘導体が酢酸デキサメタゾンの場合は、ステント表面積当たり約７０μｇ／ｃｍ２が最も好ましい。
【００８０】
本発明の抗増殖薬及び抗炎症薬の徐放は約７〜約９０日間にわたって生ずるが、抗増殖剤がｍＴＯＲ阻害剤、抗炎症剤がグルココルチコイドの場合、７〜２８日間にわたるのが好ましい。
【００８１】
植え込み型医療デバイスからの抗増殖薬及び抗炎症薬の放出率は上記期間に約５０％〜約９０％である。ｍＴＯＲ抗増殖薬及びグルココルチコイド抗炎症薬を使用する場合、現在のところ好ましい放出率は２８日間で約５０％〜約９０％、最も好ましくは２８日間で約８０％である。
【００８２】
本発明の方法を用いてＤＴＭ血管病変を治療する場合、治癒に対する負の効果を防止又は少なくとも改善するために、薬物用量は最低限に抑えられる。抗増殖薬の用量は、もちろん、平滑筋細胞の増殖を阻害することによって患者の血管病変を治療するのに依然として十分であるように計算され、そうでなければ再狭窄が生じ得る。抗増殖剤の用量を低下させると、内皮細胞増殖に対する阻害効果は低減する。抗炎症薬は、それ自体では必ずしも平滑筋細胞の増殖を阻害しない。しかし、抗増殖薬と組み合わせると相乗効果が認められ、新生内膜増殖の阻害は、所定の用量の抗増殖剤及び抗炎症剤の組み合わせの方が、抗増殖剤又は抗炎症剤単独で実現される阻害より大きい。
【００８３】
薬剤溶出ステントを用いる血行再建の場合、治癒の最も重要な局面は、内皮が完全であるだけでなく機能的でもある治療セグメントの再内皮化である。高用量の抗増殖薬、特に高用量の抗増殖薬及び高用量の抗炎症薬の組み合わせは、この治癒を阻害し得る。しかし、薬物の放出速度も治癒に影響を及ぼす。所与の用量の薬物では、薬物の放出期間が長い方が、薬物の放出期間が短い場合と比較して新生内膜増殖及び治癒のいずれについても阻害効果は大きい。
【００８４】
処置の安全性を維持又は改善しつつ、これらと血管病変（特にＤＴＭ血管病変）の治療における有効性の改善との間のバランスを実現するには、薬物の用量及び放出速度の慎重な選択が必要とされる。用量が低すぎる又は放出速度が速すぎると、新生内膜増殖の所望の阻害が実現されない可能性がある。反対に、用量が高すぎる又は放出速度が遅すぎると、血管の治癒及び機能的内皮の形成が阻害される可能性がある。本発明は、ＤＴＭ血管病変を治療するための、すべてのパラメーターの最適なバランスを提供する。
【００８５】
材料及び方法：
以下の実験において、ゾタロリムスはＳｃｉｎｏＰｈａｒｍ社より提供された。酢酸デキサメタゾンはＡＫＳｃｉ社より提供された。Ｖｉｓｉｏｎ（登録商標）ステントはＡｂｂｏｔｔ  Ｖａｓｃｕｌａｒ社から得た。これは、寸法３．０ｍｍ×１２ｍｍのベアメタルステントであった。ブタモデルを対象とする前臨床試験をＳｙｎｅｃｏｒ社で実施し、その後の組織処理及び組織学的分析をＣＶＰａｔｈ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，Ｉｎｃ．で行った。組織切片は、ヘマトキシリン及びエオシン並びにヴァン−ギーソン染色液で染色した。
【００８６】
ブタ植え込み試験：
ｍＴＯＲ阻害剤及びグルココルチコイドについて、その用量及び放出速度の効果を試験するために、種々の用量のゾタロリムス及び酢酸デキサメタゾンを含有し、種々の放出速度を有する薬剤溶出ステントを調製した。この二剤溶出ステントをブタ冠動脈有効性及び血管反応試験において評価した。すべての群において３．０ｍｍ×１２ｍｍ  Ｖｉｓｉｏｎ（登録商標）Ｒｘバルーン冠動脈ステント送達システムを使用した。すべてのステントにおいて、ポリ（ｎ−ブチルメタクリレート）（ＰＢＭＡ）のプライマー層でまずコーティングした。ＰＶＤＦ−ＨＦＰポリマー中のゾタロリムス及び酢酸デキサメタゾンの組み合わせをプライマー上に適用して薬物リザーバー層を得た。送達カテーテル上に装着した後、ユニットをエチレンオキシドにより滅菌処理した。薬物／ポリマー比及び総コーティング重量を変化させることによって総薬物用量を種々に設定した。これらの同じパラメーターを利用して薬物の放出速度も調整した。ゾタロリムスの目標放出速度を表１に示す。ステントを家畜ブタ内に１．１：１のオーバーストレッチ比（ｏｖｅｒｓｔｒｅｔｃｈ  ｒａｔｉｏ）で植え込み、２８日及び９０日の両時点で試験した。３つの冠動脈の各々に１つのステントを植え込み、すべてのブタにおいて、対照エベロリムス溶出Ｖｉｓｉｏｎ（登録商標）冠動脈ステントを冠動脈の１つに植え込んだ。表１は、ブタ安全性評価で使用された試験群の構成を示す。
【００８７】
【表１】
2015520147.tif 000002
【００８８】
表１において、第１の数値はゾタロリムスの用量、第２の数値は酢酸デキサメタゾンの用量であり、薬物の用量は、ステント表面積１平方センチメートル当たりのマイクログラムで示されている。ＲＲはゾタロリムスの目標放出速度である。ゾタロリムスの用量及び放出速度は、薬物／ポリマー比及び総コーティング重量を加減して調整した。酢酸デキサメタゾンの放出速度はすべての群で類似の傾向を示したが、分子量がより低く、また、ポリマー中での拡散性がより高いことに主に起因してより速く放出された。したがって、アーム１は、ポリマー１平方センチメートル当たり３５μｇのゾタロリムス及び７０μｇの酢酸デキサメタゾンを有する。アーム１の所望の放出率は、動物へのステント植え込み後２８日の時点においてゾタロリムスの約８０％の放出であった。アーム２では、ゾタロリムスに対する酢酸デキサメタゾンの比は同一であったが、ポリマーに対する薬物の比はいずれの薬物についてもより高かった。その結果、植え込み後７日の時点でゾタロリムスの約８０％の放出率がもたらされた。３７個のステントが植え込まれたアーム７を除いて、群毎のステントの数は１２個であった。植え込み期間は２８又は９０日間であり、以下のデータ表に記載される。例えば、表２において、アーム２及び４は、７日の時点でゾタロリムスの８０％が放出されるステントを使用したが、ステントは植え込み後２８日の時点まで除去されなかった。
【００８９】
表１に示す薬物の用量及び放出速度は、製造の際にも実現可能な広い範囲を占めるように選択した。薬物の予想される相対的効果を前提として、酢酸デキサメタゾンは、増殖の制御についてゾタロリムスより効力が低いことが細胞培養試験で示されていること、及び酢酸デキサメタゾンは薬物リザーバー層からより速く放出されることから、酢酸デキサメタゾンはゾタロリムスより高用量で常に存在した。ゾタロリムスの最低用量は、医療デバイス品質ガイドラインに従って製造可能と推定されるものに基づいていた。薬物の不純物を測定する分析法には、薬物用量の低い小型ステントの場合に達し得る定量限界がある。ゾタロリムスの最高用量は、市販のＤＥＳで使用されるエベロリムスの用量に一致させるように選択した。酢酸デキサメタゾンの最高用量は、薬物コーティングの厚さを制御するために制限した。最低薬物放出速度は、有効な市販のＤＥＳの薬物の放出速度に基づいていた。低用量群の１日放出目標は、有効性がこの動物モデルで認められない限界値を見出すのに使用した。中間の用量及び放出速度は、新生内膜の阻害と血管の治癒との間の相互関係を調べるために選択した。
【００９０】
表２に示される結果は、安全性及び有効性の両方について明確な境界を有する用量及び放出速度ウィンドウを表す。表２は、ゾタロリムス：デキサメタゾン溶出Ｖｉｓｉｏｎ（登録商標）ステント及び対照ステントに対する炎症反応の２８日の時点における組織学的な比較を示す。
【００９１】
【表２】
2015520147.tif 000003
【００９２】
この表の治療群は表１で定義されている。表２では、植え込み後２８日の時点でサンプルを採取した。数値「ｎ」は、試験されたステントの数である。スコア評定は、組織病理学的結果に基づいて行った。内膜及び外膜炎症スコアは、新生内膜のみ及び中膜の外側に位置する外膜のみの炎症スコアに基づく。「巨細胞（％）」は、巨細胞を有するストラットの割合（％）であった。
【００９３】
用量及び放出速度の相対的効果の１つの指標は肉芽腫の存在である。肉芽腫は、マクロファージ、リンパ球及びいくつかの好酸球を含有する肉芽組織からなる。中等レベルの炎症及び肉芽腫がアーム７で認められたが、ブタ試験でしばしば認められる所見である。
【００９４】
ブタモデルにおいて、肉芽腫の存在は新生内膜の増加に関連している。対照のアーム７では、ストラットの２１．７７％で肉芽腫が認められた。ゾタロリムス／酢酸デキサメタゾンの最低用量／最速放出系（アーム６）では、この割合はストラットの１．９９％にまで低下した。肉芽腫を有する他の唯一の試験群はアーム２であったが、これは２番目に低い用量であり、２番目に速い薬物放出プロファイルを有していた。これは、ゾタロリムス及び酢酸デキサメタゾンの組み合わせがこのモデルにおける肉芽腫の発生を低減させることを示している。酢酸デキサメタゾンの用量が低減する及び／又は放出速度が高まるにつれて、その効果は低下する。これらのデータは、有効な炎症抑制効果をもたらす酢酸デキサメタゾンの用量及び放出速度の範囲を明らかにする。
【００９５】
９０日の時点における肉芽腫に対する効果を表３に示す。表３は、ゾタロリムス：デキサメタゾン溶出Ｖｉｓｉｏｎ（登録商標）ステント及び対照ステントについて、その炎症反応の組織学的な比較をまとめたものである。
【００９６】
【表３】
2015520147.tif 000004
【００９７】
「Ｓ」は、当該群が有意に異なることを表す。治療群のデータは表２と同様に得た。石灰化の割合（％）も含まれており、これは、暗色の斑又は沈着物として通常明示されるカルシウムを有するストラットの割合（％）を表す。
【００９８】
９０日の時点において、アーム７では、肉芽腫を有するストラットが５３．７８％であった。ブタモデルでは、炎症反応は通常９０日の時点でピークに達し、時間経過と共に消散に向かう。二剤（ゾタロリムス及びデキサメタゾン）の系が肉芽腫にもたらす持続的効果は依然として認められるものの、それは、薬物の放出がより長期間すなわち２８日（アーム１、３及び５）の系に限られる。アーム２及び４（７日薬物放出系）及びアーム６（１日薬物放出系）はアーム７と非常に類似していた。
【００９９】
有効性の重要な指標は、対照と比較した２８日の時点での内膜面積である。表４は、ゾタロリムス：デキサメタゾン溶出Ｖｉｓｉｏｎ（登録商標）ステント及び対照ステントを使用した場合の、２８日の時点における血管断面積及び新生内膜の反応の形態計測学的な比較を示す。
【０１００】
【表４】
2015520147.tif 000005
【０１０１】
組織形態計測学的パラメーターは次のように規定した。
ＥＥＬ面積は外弾性板面積（ｅｘｔｅｒｎａｌ  ｅｌａｓｔｉｃ  ｌａｍｉｎａ  ａｒｅａ）である；
ＩＥＬ面積は内弾性板面積（ｉｎｔｅｒｎａｌ  ｅｌａｓｔｉｃ  ｌａｍｉｎａ  ａｒｅａ）である；
内腔面積は、血液が流れる面積である；
内膜面積は、内弾性板面積−内腔面積である；
中膜面積は、外弾性板面積−内弾性板面積である；
狭窄率％は、新生内膜となったＩＥＬ内の面積の割合（１００×［１−（内腔面積／ＩＥＬ）］）（％）である；
平均内膜厚は、ｍｍで表した平均新生内膜厚である。
【０１０２】
すべての試験群（アーム１〜６）の内膜面積は、アーム７の内膜面積２．０１ｍｍ２より統計的に低かった。対照のアーム７に次いで有効性が低かった試験群は、用量が最低で薬物放出が最速のアーム６であった。狭窄率及び平均内膜厚も有効性の指標であり、類似の効果を示した。これは、有効性に関して、酢酸デキサメタゾンを含有するすべての群がエベロリムス単独の対照より有効であったことを示している。炎症は新生内膜の増殖に対する強い刺激であり、これらのデータは、効果的な炎症抑制が新生内膜の増殖に対する高い効果をもたらすことを示している。酢酸デキサメタゾン単独の群が存在すれば、それが示す効果は（あったとしても）僅かであろう。
【０１０３】
表５は、ゾタロリムス：デキサメタゾン溶出Ｖｉｓｉｏｎ（登録商標）ステント及び対照ステントについて、２８日後における血管損傷及び治癒の組織学的な比較を示す。
【０１０４】
【表５】
2015520147.tif 000006
【０１０５】
内皮化の割合（％）は安全性の重要な指標であり、その欠如は治癒の遅延又は不完全性の指標となる。アーム７（対照）及びすべての試験群は、最高用量／最長放出系のアーム５を除いてほぼ完全な内皮化を示した。アーム５が示した内皮化は、２８日の時点において８５％にすぎなかった。この群では、非被覆ストラットの割合も他のいずれの群よりもはるかに高かった。アーム５は、両薬物が高用量／長期放出型である場合、実現される治癒はエベロリムス単独の対照を用いて得られる治癒より低いことを示している。
【０１０６】
したがって、本発明は、ＤＴＭ血管病変を治療するための、安全性及び有効性の両方について明確な境界を有する用量及び放出速度ウィンドウを提供する。２００μｇ／ｃｍ２の用量の酢酸デキサメタゾンを１００μｇ／ｃｍ２の用量のゾタロリムスと組み合わせると、２８日の時点で８０％が放出されたが、２８日の時点での内皮化は不完全である。これは、治癒及びおそらくは安全性が抗再狭窄効果と引き換えに犠牲となる懸念を惹起する。これは、考慮すべき用量に上限を課すものである。４０μｇ／ｃｍ２の用量の酢酸デキサメタゾンを２０μｇ／ｃｍ２の用量のゾタロリムスに添加すると、その８０％が１日で放出され、いくらかの有効性を示すが、これは、例えば糖尿病患者を治療するために望ましい有効性を上回るものではない。アーム１〜４により代表される中間の薬物用量は、有効性に関してより容認可能である。しかし、放出速度の遅い群（アーム１及び３（これらは、２８日の時点で８０％のゾタロリムスを放出する。））では、新生内膜のより顕著な抑制は、肉芽腫の存在下でも９０日の時点で見られるにすぎない。３５μｇ／ｃｍ２の用量のゾタロリムスの場合、１４０μｇ／ｃｍ２の用量の酢酸デキサメタゾンでは７０μｇ／ｃｍ２の用量と比較して利益の増加が認められなかった。
【０１０７】
以上のように、提唱するＤＴＭ血管病変の治療の有効性及び安全性について最良の結果が得られるのは、３５μｇ／ｃｍ２のゾタロリムスを７０μｇ／ｃｍ２の酢酸デキサメタゾンと組み合わせた場合であって、２８日の時点でのゾタロリムスの放出率が８０％の場合である。
【０１０８】
本発明の方法は、他の抗増殖薬、例えば本明細書で先に記載した抗増殖薬にも拡張され得るものと予想される。酢酸デキサメタゾンは、主としてそのＰＶＤＦ−ＨＦＰポリマーとの適合性により、本試験のために選択された。本発明の方法は、他のデキサメタゾン誘導体及び他の抗炎症薬にも適用されるものと予想される。薬物リザーバー層のポリマーは抗増殖特性及び抗炎症特性に応じて異なり得るが、そのような決定は、本明細書の開示に基づけば十分に当業者の能力の範囲内にあるはずである。
【０１０９】
まとめると、本発明によるＤＴＭ血管病変の特別な治療手段は下記の通りである。
ｍＴＯＲ阻害剤及びグルココルチコイドからなる二剤型薬剤溶出ステント（ＤＥＳ）
ゾタロリムス、エベロリムス、シロリムス、バイオリムス、ミオリムス、ノボリムス、テムシロリムス、メロリムス、デフォロリムス、シロリムスの他の誘導体、又はそれらの組み合わせからなる群より選択されるｍＴＯＲ阻害剤
酢酸デキサメタゾン、デキサメタゾン、ラウリン酸デキサメタゾン、ｔｅｒｔ−ブチル酢酸デキサメタゾン、テトラヒドロフタル酸デキサメタゾン、イソニコチン酸デキサメタゾン、又はそれらの組み合わせからなる群より選択されるグルココルチコイド
約２０〜約１００μｇ／ｃｍ２、好ましくは約２５〜約７５μｇ／ｃｍ２、最も好ましくは、ｍＴＯＲ阻害剤がゾタロリムスの場合に約３５μｇ／ｃｍ２である、ｍＴＯＲ阻害剤の用量
約２８日の時点で約５０〜約９０％、好ましくは約２８日の時点で約８０％である、ｍＴＯＲ阻害剤の放出率
約４０〜約２００μｇ／ｃｍ２、好ましくは約５０〜約１５０μｇ／ｃｍ２、最も好ましくは、グルココルチコイドが酢酸デキサメタゾンの場合に約７０μｇ／ｃｍ２である、グルココルチコイドの用量
【手続補正書】
【提出日】平成27年1月8日(2015.1.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１６】
本発明の一態様において、グルココルチコイドの放出率は、植え込み後約２８日の時点で約５０％〜約９０％である。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１８】
本発明の一態様において、グルココルチコイドの放出率は、植え込み後約２８日の時点で約８０％である。
【国際調査報告】
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