(57)【要約】  式（１）［式中、Ｒ１、Ｒ４、Ａ、及びＸは、本願明細書中に記載された通りの意味を有する］の化合物は、新規でかつ効果的なＥＰ２作動薬である。
2015520738.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）
【化１】
2015520738.tif 000072
［式中、
Ａは、−Ｏ−ＣＨ2−、−Ｃ＝Ｃ−、又は−ＣＨ2−ＣＨ2−であり、
Ｘは、水素、又は１〜４Ｃ−アルキルであり、
Ｒ１は、非置換フェニル、Ｒ２で置換されたフェニル、又はＲ２及びＲ３で置換されたフェニルであり、ここで、
Ｒ２は、−（ＣＨ2）n−ＯＨ、−（ＣＨ2）qＮＨ2、ハロゲン、−ＣＨ2−ＮＨ（ＣＯ）Ｒ２１、−Ｏ−（ＣＯ）−Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）、又は
【化２】
2015520738.tif 000073
であり、ここで、
ｎは、０〜４の整数であり、
ｑは、１〜４の整数であり、
Ｒ２１は、１〜４Ｃ−アルキルであり、
Ｒ２２は、水素、又は１〜２Ｃ−アルキルであり、
Ｒ２３は、水素、又は１〜２Ｃ−アルキルであり、
Ｒ２４は、ＮＲ２５、ＣＨ2、Ｏ、又はＳであり、ここで、
Ｒ２５は、水素、又は１〜２Ｃ−アルキルであり、
Ｒ３は、−（ＣＨ2）p−ＯＨであり、ここで、
ｐは、０〜２の整数であり、
Ｒ４は、水素、又はハロゲンである］
の化合物、又は前記化合物の塩、前記化合物の溶媒和物、若しくは前記化合物の塩の溶媒和物。
【請求項２】
請求項１に記載の、式（１）
［式中、
Ａは、−Ｏ−ＣＨ2−、−Ｃ＝Ｃ−、又は−ＣＨ2−ＣＨ2−であり、
Ｘは、水素、又は１〜２Ｃ−アルキルであり、
Ｒ１は、非置換フェニル、Ｒ２で置換されたフェニル、又はＲ２及びＲ３で置換されたフェニルであり、ここで、
Ｒ２は、−（ＣＨ2）n−ＯＨ、−（ＣＨ2）qＮＨ2、ハロゲン、−ＣＨ2−ＮＨ（ＣＯ）Ｒ２１、−Ｏ−（ＣＯ）−Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）、又は
【化３】
2015520738.tif 000074
であり、ここで、
ｎは、０〜２の整数であり、
ｑは、１、又は２であり、
Ｒ２１は、１〜２Ｃ−アルキルであり、
Ｒ２２は、水素、又は１〜２Ｃ−アルキルであり、
Ｒ２３は、水素、又は１〜２Ｃ−アルキルであり、
Ｒ２４は、ＮＲ２５、ＣＨ2、Ｏ、又はＳであり、ここで、
Ｒ２５は、水素であり、
Ｒ３は、−（ＣＨ2）p−ＯＨであり、ここで、
ｐは、０、又は１であり、
Ｒ４は、水素、又はハロゲンである］
の化合物、又は前記化合物の塩、前記化合物の溶媒和物、若しくは前記化合物の塩の溶媒和物。
【請求項３】
請求項１又は２に記載の、式（１）
［式中、
Ａは、−Ｏ−ＣＨ2−、−Ｃ＝Ｃ−、又は−ＣＨ2−ＣＨ2−であり、
Ｘは、水素、又は１〜２Ｃ−アルキルであり、
Ｒ１は、非置換フェニル、Ｒ２で置換されたフェニル、又はＲ２及びＲ３で置換されたフェニルであり、ここで、
Ｒ２は、−（ＣＨ2）n−ＯＨ、−（ＣＨ2）qＮＨ2、ハロゲン、−ＣＨ2−ＮＨ（ＣＯ）Ｒ２１、−Ｏ−（ＣＯ）−Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）、又は
【化４】
2015520738.tif 000075
であり、ここで、
ｎは、０〜２の整数であり、
ｑは、１であり、
Ｒ２１は、１〜２Ｃ−アルキルであり、
Ｒ２２は、１〜２Ｃ−アルキルであり、
Ｒ２３は、１〜２Ｃ−アルキルであり、
Ｒ２４は、−ＮＲ２５、ＣＨ2、Ｏ、又はＳであり、ここで、
Ｒ２５は、水素であり、
Ｒ３は、−（ＣＨ2）p−ＯＨであり、ここで、
ｐは、０であり、
Ｒ４は、水素、フッ素、塩素、又は臭素である］
の化合物、又は前記化合物の塩、前記化合物の溶媒和物、若しくは前記化合物の塩の溶媒和物。
【請求項４】
請求項３に記載の、式（１）
［式中、
Ａは、−Ｏ−ＣＨ2−、−Ｃ＝Ｃ−、又は−ＣＨ2−ＣＨ2−であり、
Ｘは、水素、又は１〜２Ｃ−アルキルであり、
Ｒ１は、非置換フェニル、Ｒ２で置換されたフェニル、又はＲ２及びＲ３で置換されたフェニルであり、ここで、
Ｒ２は、−（ＣＨ2）n−ＯＨ、−（ＣＨ2）qＮＨ2、ハロゲン、−ＣＨ2−ＮＨ（ＣＯ）Ｒ２１、−Ｏ−（ＣＯ）−Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）、又は
【化５】
2015520738.tif 000076
であり、ここで、
ｎは、０〜２の整数であり、
ｑは、１であり、
Ｒ２１は、１〜２Ｃ−アルキルであり、
Ｒ２２は、１〜２Ｃ−アルキルであり、
Ｒ２３は、１〜２Ｃ−アルキルであり、
Ｒ２４は、ＮＲ２５、ＣＨ2、Ｏ、又はＳであり、ここで、
Ｒ２５は、水素であり、
Ｒ３は、−（ＣＨ2）p−ＯＨであり、ここで、
ｐは、０であり、
Ｒ４は、水素、フッ素、塩素、又は臭素である］
の化合物、又は前記化合物の塩、前記化合物の溶媒和物、若しくは前記化合物の塩の溶媒和物。
【請求項５】
請求項４に記載の、式（１）
［式中、
Ａは、−Ｏ−ＣＨ2−、−Ｃ＝Ｃ−、又は−ＣＨ2−ＣＨ2−であり、
Ｘは、水素、又は１〜２Ｃ−アルキルであり、
Ｒ１は、非置換フェニル、Ｒ２で置換されたフェニル、又はＲ２及びＲ３で置換されたフェニルであり、ここで、
Ｒ２は、−（ＣＨ2）n−ＯＨ、フッ素、−ＣＨ2−ＮＨ（ＣＯ）Ｒ２１、−Ｏ−（ＣＯ）−Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）、又は
【化６】
2015520738.tif 000077
であり、ここで、
ｎは、０、又は１であり、
Ｒ２１は、メチルであり、
Ｒ２２は、メチルであり、
Ｒ２３は、メチルであり、
Ｒ２４は、ＮＲ２５、ＣＨ2、又はＯであり、ここで、
Ｒ２５は、水素であり、
Ｒ３は、−（ＣＨ2）p−ＯＨであり、ここで、
ｐは、０であり、
Ｒ４は、水素、フッ素、又は塩素である］
の化合物、又は前記化合物の塩、前記化合物の溶媒和物、若しくは前記化合物の塩の溶媒和物。
【請求項６】
以下のものからなる群から選択された、請求項５に記載の式（１）の化合物：
（２Ｅ）−３−（３−｛［（３−フェニルナフタレン−１−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）プロプ−２−エン酸、
（２Ｅ）−３−（４−フルオロ−３−｛［（３−フェニルナフタレン−１−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）プロプ−２−エン酸、
（２Ｅ）−３−（４−クロロ−３−｛［（３−フェニルナフタレン−１−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）プロプ−２−エン酸、
（３−｛［（３−フェニルナフタレン−１−イル）カルボニル］アミノ｝フェノキシ）酢酸、
（４−フルオロ−３−｛［（３−フェニルナフタレン−１−イル）カルボニル］アミノ｝フェノキシ）酢酸、
（４−クロロ−３−｛［（３−フェニルナフタレン−１−イル）カルボニル］アミノ｝フェノキシ）酢酸、
３−（３−｛［（３−フェニルナフタレン−１−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）プロパン酸、
３−（４−フルオロ−３−｛［（３−フェニルナフタレン−１−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）プロパン酸、
（２Ｅ）−３−｛３−［（｛３−［２−フルオロフェニル］ナフタレン−１−イル｝カルボニル）アミノ］−４−フルオロフェニル｝プロプ−２−エン酸、
（２Ｅ）−３−｛３−［（｛３−［３−フルオロフェニル］ナフタレン−１−イル｝カルボニル）アミノ］−４−フルオロフェニル｝プロプ−２−エン酸、
（２Ｅ）−３−｛３−［（｛３−［４−フルオロフェニル］ナフタレン−１−イル｝カルボニル）アミノ］−４−フルオロフェニル｝プロプ−２−エン酸、
（２Ｅ）−３−｛３−［（｛３−［３−（アミノメチル）フェニル］ナフタレン−１−イル｝カルボニル）アミノ］−４−フルオロフェニル｝プロプ−２−エン酸、
（２Ｅ）−３−｛４−フルオロ−３−［（｛３−［２−（ヒドロキシメチル）フェニル］ナフタレン−１−イル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝プロプ−２−エン酸、
（２Ｅ）−３−｛４−フルオロ−３−［（｛３−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］ナフタレン−１−イル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝プロプ−２−エン酸、
（２Ｅ）−３−［４−フルオロ−３−（｛［３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）ナフタレン−１−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］プロプ−２−エン酸、
３−［４−フルオロ−３−（｛［３−（２−フルオロフェニル）ナフタレン−１−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］プロパン酸、
３−［４−フルオロ−３−（｛［３−（３−フルオロフェニル）ナフタレン−１−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］プロパン酸、
（２Ｅ）−３−（３−｛［（３−｛３−［（アセチルアミノ）メチル］フェニル｝ナフタレン−１−イル）カルボニル］アミノ｝−４−フルオロフェニル）プロプ−２−エン酸、
（２Ｅ）−３−［３−（｛［３−（３−ヒドロキシフェニル）ナフタレン−１−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］プロプ−２−エン酸、
（２Ｅ）−３−｛３−［（｛３−［３−（ピペラジン−１−イル）フェニル］ナフタレン−１−イル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝プロプ−２−エン酸、
（２Ｅ）−３−［３−（｛［３−（モルホリン−４−イル）ナフタレン−１−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］プロプ−２−エン酸、
（２Ｅ）−３−［４−フルオロ−３−（｛［３−（ピペリジン−１−イル）ナフタレン−１−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］プロプ−２−エン酸、及び
（２Ｅ）−３−（３−｛［（３−｛３−［（ジメチルカルバモイル）オキシ］フェニル｝ナフタレン−１−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）プロプ−２−エン酸。
【請求項７】
ヒトの疾患の治療又は予防において使用するための、請求項１から６までのいずれか１項に記載の式（１）の化合物。
【請求項８】
請求項１から６までのいずれか１項に記載の式（１）の化合物のうち少なくとも１種、又は前記化合物の塩、前記化合物の溶媒和物、若しくは前記化合物の塩の溶媒和物を、少なくとも１種の製薬学的に許容される助剤と共に含有する、医薬組成物。
【請求項９】
請求項１から６までのいずれか１項に記載の式（１）の化合物のうち少なくとも１種、又は前記化合物の塩、前記化合物の溶媒和物、若しくは前記化合物の塩の溶媒和物と、
コルチコステロイド、抗コリン作用薬、β2アドレナリン受容体作動薬、Ｈ１受容体拮抗薬、ロイコトリエン受容体拮抗薬、５−リポキシゲナーゼ阻害薬、エンドセリン拮抗薬、ホスホジエステラーゼ４阻害薬、ホスホジエステラーゼ５阻害薬、テオフィリン、ＰＰＡＲγ作動薬、アンジオテンシンＩ作動薬、免疫抑制薬、免疫調節薬、サイトカイン阻害薬、ビタミンＤ類似体、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬、肺サーファクタント、及び抗生物質、並びに、抗炎症作用、抗線維化作用、又は気管支拡張作用を有するいずれかの治療薬からなる群から選択された治療薬のうち少なくとも１種と、
少なくとも１種の製薬学的に許容される助剤
とを含有する、固定組合せ物、非固定組合せ物、又はキット・オブ・パーツ。
【請求項１０】
ＥＰ２受容体を活性化させる医薬組成物の製造における、請求項１から６までのいずれか１項に記載の式（１）及び（２）の化合物、又は前記化合物の塩、前記化合物の溶媒和物、若しくは前記化合物の塩の溶媒和物の使用。
【請求項１１】
急性もしくは慢性の気道疾患を治療又は予防するための医薬組成物の製造における、請求項１から６までのいずれか１項に記載の式（１）の化合物、又は前記化合物の塩、前記化合物の溶媒和物、若しくは前記化合物の塩の溶媒和物の使用。
【請求項１２】
急性もしくは慢性の気道疾患が、気管支喘息、肺機能低下及び気道過敏性を伴う慢性喘息疾患、気管支急性増悪、慢性気管支炎、急性呼吸窮迫症候群、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺線維症、嚢胞性線維症、及び肺動脈性肺高血圧症からなる群から選択されている、請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】
急性もしくは慢性の気道疾患の治療又は予防における、請求項１から６までのいずれか１項に記載の式（１）の化合物、又は前記化合物の塩、前記化合物の溶媒和物、若しくは前記化合物の塩の溶媒和物の使用。
【請求項１４】
急性もしくは慢性の気道疾患が、気管支喘息、肺機能低下及び気道過敏性を伴う慢性喘息疾患、気管支急性増悪、慢性気管支炎、急性呼吸窮迫症候群、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺線維症、嚢胞性線維症、及び肺動脈性肺高血圧症からなる群から選択されている、請求項１３に記載の使用。
【請求項１５】
ＥＰ２受容体の活性化作用により緩和される疾患の治療又は予防の方法であって、前記治療又は予防を要する患者に、治療上有効な量の、請求項１から６までのいずれか１項に記載の式（１）の化合物、又は前記化合物の塩、前記化合物の溶媒和物、若しくは前記化合物の塩の溶媒和物を投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、製薬工業において医薬組成物の製造に用いられる式（１）による新規ＥＰ２受容体作動薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
プロスタグランジン（ＰＧ）はプロスタノイド系の一種であり、その受容体は、５つの自然発生プロスタノイドＰＧＤ2、ＰＧＥ2、ＰＧＦ2α、ＰＧＩ2及びＴＸＡ2のそれぞれに対するその感受性に基づき、ＤＰ、ＥＰ、ＦＰ、ＩＰ及びＴＰの５つの異なるクラスに分類される(Coleman, R.A., Prostanoid Receptors, IUPHAR compendium of receptor characterization and classification, 2nd edition, 338-353, ISBN 0-9533510-3-3, 2000)。ＥＰ受容体（これに対する内因性リガンドはＰＧＥ2である）は、さらにＥＰ１、ＥＰ２、ＥＰ３及びＥＰ４と称される４つのタイプに分類される。
【０００３】
国際特許出願ＷＯ２００５０８０３６７号及びＷＯ２００７０１７６８７号には、種々のＥＰ２受容体作動薬、並びに、炎症性疾患、喘息及び慢性閉塞性肺疾患といった疾病を治療するためのその使用が記載されている。
【０００４】
ここで、以下に詳細に記載する式（１）による化合物が、意想外でかつ特に有利な特性を示すことが判明した。
【０００５】
発明の概要
本発明は、式（１）
【化１】
2015520738.tif 000003
［式中、
Ａは、−Ｏ−ＣＨ2−、−Ｃ＝Ｃ−、又は−ＣＨ2−ＣＨ2−であり、
Ｘは、水素、又は１〜４Ｃ−アルキルであり、
Ｒ１は、非置換フェニル、Ｒ２で置換されたフェニル、又はＲ２及びＲ３で置換されたフェニルであり、ここで、
Ｒ２は、−（ＣＨ2）n−ＯＨ、−（ＣＨ2）qＮＨ2、ハロゲン、−ＣＨ2−ＮＨ（ＣＯ）Ｒ２１、−Ｏ−（ＣＯ）−Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）、又は
【化２】
2015520738.tif 000004
であり、ここで、
ｎは、０〜４の整数であり、
ｑは、１〜４の整数であり、
Ｒ２１は、１〜４Ｃ−アルキルであり、
Ｒ２２は、水素、又は１〜２Ｃ−アルキルであり、
Ｒ２３は、水素、又は１〜２Ｃ−アルキルであり、
Ｒ２４は、ＮＲ２５、ＣＨ2、Ｏ、又はＳであり、ここで、
Ｒ２５は、水素、又は１〜２Ｃ−アルキルであり、
Ｒ３は、−（ＣＨ2）p−ＯＨであり、ここで、
ｐは、０〜２の整数であり、
Ｒ４は、水素、又はハロゲンである］
の化合物、又は前記化合物の塩、前記化合物の溶媒和物、若しくは前記化合物の塩の溶媒和物に関する。
【０００６】
１〜４Ｃ−アルキルは、１〜４個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分岐状のアルキル基である。例は、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、プロピル、イソプロピル、エチル、及びメチルである。
【０００７】
１〜２Ｃ−アルキルは、１〜２個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分岐状のアルキル基である。例は、エチル、及びメチルである。
【０００８】
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を表し、フッ素、塩素、又は臭素が好ましく、フッ素、及び塩素がさらに好ましい。
【０００９】
置換基Ｒ４は、フェニル環の２位、３位、又は４位に結合していてよく、好ましくはフェニル環の４位に結合していてよいものと解釈されるべきである。
【００１０】
Ｒ４で置換されたフェニル環の例としては、４−フルオロフェニル、及び４−クロロフェニルが挙げられ、Ｒ４が水素を表す場合には非置換フェニルとなる。
【００１１】
さらに、置換基Ｒ２はフェニル環の２位、３位、又は４位に結合していてよく、好ましくはＲ２はフェニル環の２位、又は３位に結合していてよいものと解釈されるべきである。さらに、フェニル環がＲ２及びＲ３で置換されている場合、これらの置換基は、フェニル環の２位と３位、２位と４位、２位と５位、２位と６位、３位と４位、３位と５位、並びに３位と６位に結合していてよい。好ましくは、Ｒ２及びＲ３はフェニル環の３位と５位に結合していてよい。
【００１２】
Ｒ２で置換された、又はＲ２及びＲ３で置換されたフェニル環の例としては、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、３−アミノメチルフェニル、２−ヒドロキシメチルフェニル、３−ヒドロキシメチルフェニル、３−アセチルアミノメチルフェニル、３−ヒドロキシフェニル、３−ピペラジン−１−イルフェニル、３−モルホリン−４−イルフェニル、３−ピペリジン−１−イルフェニル、３−（ジメチルカルバモイル）オキシフェニル、又は３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニルが挙げられる。
【００１３】
本発明の化合物の塩には、慣用の薬理学的に許容される無機酸及び有機酸を含む全ての酸付加塩が含まれる。そのような好適な塩は、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、酢酸、クエン酸、Ｄ−グルコン酸、安息香酸、２−（４−ヒドロキシ−ベンゾイル）安息香酸、酪酸、スルホサリチル酸、マレイン酸、ラウリン酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、シュウ酸、酒石酸、エンボン酸、ステアリン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、又は３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸といった酸の塩である。これらの酸を、一塩基酸か多塩基酸かに依って、塩の調製において等モル量比かもしくはこれとは異なる量比で用いる。
【００１４】
本発明の化合物の塩は塩基の塩をも表し得るものであり、これらに限定されるものではないが、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩、マグネシウム塩、チタン塩、アンモニウム塩、メグルミン塩、及びグアニジニウム塩が含まれる。
【００１５】
上記塩には非水溶性塩及び水溶性塩が含まれ、その際、好ましくは水溶性塩を使用する。さらに、薬理学的に許容される塩が好ましい。
【００１６】
例えば本発明による化合物を工業規模で製造する際にプロセス生成物として得られる薬理学的に許容されない塩は、当業者に公知の方法によって薬理学的に許容される塩へと転化される。
【００１７】
「溶媒和物」という用語は、本願明細書中では慣用的な意味で、例えば本発明の化合物や本発明の化合物の塩といった溶質と、溶媒との複合体を指すものとして用いられる。溶媒が水の場合、溶媒和物は慣用的に水和物、例えば一水和物、二水和物、三水和物等と称されることができる。
【００１８】
好ましい一実施態様において、本発明は、式（１）
［式中、
Ａは、−Ｏ−ＣＨ2−、−Ｃ＝Ｃ−、又は−ＣＨ2−ＣＨ2−であり、
Ｘは、水素、又は１〜２Ｃ−アルキルであり、
Ｒ１は、非置換フェニル、Ｒ２で置換されたフェニル、又はＲ２及びＲ３で置換されたフェニルであり、ここで、
Ｒ２は、−（ＣＨ2）n−ＯＨ、−（ＣＨ2）qＮＨ2、ハロゲン、−ＣＨ2−ＮＨ（ＣＯ）Ｒ２１、−Ｏ−（ＣＯ）−Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）、又は
【化３】
2015520738.tif 000005
であり、ここで、
ｎは、０〜２の整数であり、
ｑは、１、又は２であり、
Ｒ２１は、１〜２Ｃ−アルキルであり、
Ｒ２２は、水素、又は１〜２Ｃ−アルキルであり、
Ｒ２３は、水素、又は１〜２Ｃ−アルキルであり、
Ｒ２４は、ＮＲ２５、ＣＨ2、Ｏ、又はＳであり、ここで、
Ｒ２５は、水素であり、
Ｒ３は、−（ＣＨ2）p−ＯＨであり、ここで、
ｐは、０、又は１であり、
Ｒ４は、水素、又はハロゲンである］
の化合物、又は前記化合物の塩、前記化合物の溶媒和物、若しくは前記化合物の塩の溶媒和物に関する。
【００１９】
本発明の他の好ましい実施態様において、本発明は、式（１）
［式中、
Ａは、−Ｏ−ＣＨ2−、−Ｃ＝Ｃ−、又は−ＣＨ2−ＣＨ2−であり、
Ｘは、水素、又は１〜２Ｃ−アルキルであり、
Ｒ１は、非置換フェニル、Ｒ２で置換されたフェニル、又はＲ２及びＲ３で置換されたフェニルであり、ここで、
Ｒ２は、−（ＣＨ2）n−ＯＨ、−（ＣＨ2）qＮＨ2、ハロゲン、−ＣＨ2−ＮＨ（ＣＯ）Ｒ２１、−Ｏ−（ＣＯ）−Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）、又は
【化４】
2015520738.tif 000006
であり、ここで、
ｎは、０〜２の整数であり、
ｑは、１であり、
Ｒ２１は、１〜２Ｃ−アルキルであり、
Ｒ２２は、１〜２Ｃ−アルキルであり、
Ｒ２３は、１〜２Ｃ−アルキルであり、
Ｒ２４は、−ＮＲ２５、ＣＨ2、Ｏ、又はＳであり、ここで、
Ｒ２５は、水素であり、
Ｒ３は、−（ＣＨ2）p−ＯＨであり、ここで、
ｐは、０であり、
Ｒ４は、水素、フッ素、塩素、又は臭素である］
の化合物、又は前記化合物の塩、前記化合物の溶媒和物、若しくは前記化合物の塩の溶媒和物に関する。
【００２０】
他の好ましい実施態様において、本発明は、式（１）
［式中、
Ａは、−Ｏ−ＣＨ2−、−Ｃ＝Ｃ−、又は−ＣＨ2−ＣＨ2−であり、
Ｘは、水素、又は１〜２Ｃ−アルキルであり、
Ｒ１は、非置換フェニル、Ｒ２で置換されたフェニル、又はＲ２及びＲ３で置換されたフェニルであり、ここで、
Ｒ２は、−（ＣＨ2）n−ＯＨ、−（ＣＨ2）qＮＨ2、ハロゲン、−ＣＨ2−ＮＨ（ＣＯ）Ｒ２１、−Ｏ−（ＣＯ）−Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）、又は
【化５】
2015520738.tif 000007
であり、ここで、
ｎは、０〜２の整数であり、
ｑは、１であり、
Ｒ２１は、１〜２Ｃ−アルキルであり、
Ｒ２２は、１〜２Ｃ−アルキルであり、
Ｒ２３は、１〜２Ｃ−アルキルであり、
Ｒ２４は、ＮＲ２５、ＣＨ2、Ｏ、又はＳであり、ここで、
Ｒ２５は、水素であり、
Ｒ３は、−（ＣＨ2）p−ＯＨであり、ここで、
ｐは、０であり、
Ｒ４は、水素、フッ素、塩素、又は臭素である］
の化合物、又は前記化合物の塩、前記化合物の溶媒和物、若しくは前記化合物の塩の溶媒和物に関する。
【００２１】
他の好ましい実施態様において、本発明は、式（１）
［式中、
Ａは、−Ｏ−ＣＨ2−、−Ｃ＝Ｃ−、又は−ＣＨ2−ＣＨ2−であり、
Ｘは、水素、又は１〜２Ｃ−アルキルであり、
Ｒ１は、非置換フェニル、Ｒ２で置換されたフェニル、又はＲ２及びＲ３で置換されたフェニルであり、ここで、
Ｒ２は、−（ＣＨ2）n−ＯＨ、フッ素、−ＣＨ2−ＮＨ（ＣＯ）Ｒ２１、−Ｏ−（ＣＯ）−Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）、又は
【化６】
2015520738.tif 000008
であり、ここで、
ｎは、０、又は１であり、
Ｒ２１は、メチルであり、
Ｒ２２は、メチルであり、
Ｒ２３は、メチルであり、
Ｒ２４は、ＮＲ２５、ＣＨ2、又はＯであり、ここで、
Ｒ２５は、水素であり、
Ｒ３は、−（ＣＨ2）p−ＯＨであり、ここで、
ｐは、０であり、
Ｒ４は、水素、フッ素、又は塩素である］
の化合物、又は前記化合物の塩、前記化合物の溶媒和物、若しくは前記化合物の塩の溶媒和物に関する。
【００２２】
さらに好ましい一実施態様において、本発明は、式（１）
［式中、
Ａは、−Ｃ＝Ｃ−であり、
Ｘ、Ｒ１、及びＲ４は上に定義した通りである］
の化合物、又は前記化合物の塩、前記化合物の溶媒和物、若しくは前記化合物の塩の溶媒和物に関する。
【００２３】
さらなる好ましい一実施態様において、本発明は、式（１）
［式中、
Ａは、−Ｃ＝Ｃ−であり、
Ｘ、及びＲ４は、上に定義した通りであり、
Ｒ１は、非置換フェニルを表す］
の化合物、又は前記化合物の塩、前記化合物の溶媒和物、若しくは前記化合物の塩の溶媒和物に関する。
【００２４】
さらなる好ましい一実施態様において、本発明は、式（１）
［式中、
Ａは、−Ｃ＝Ｃ−であり、
Ｒ１は、非置換フェニルを表し、
Ｒ４は、水素、フッ素、又は塩素であり、かつ好ましくはフェニル環の４位に結合しており、
Ｘは、好ましくは水素である］
の化合物、又は前記化合物の塩、前記化合物の溶媒和物、若しくは前記化合物の塩の溶媒和物に関する。
【００２５】
さらなる好ましい一実施態様において、本発明は、式（１）
［式中、
Ａは、−Ｃ＝Ｃ−であり、
Ｘ、及びＲ４は上に定義した通りであり、
Ｒ１は、Ｒ２で置換されたフェニル、又はＲ２及びＲ３で置換されたフェニルを表し、ここで、
Ｒ２、及びＲ３は、上で定義した通りである］
の化合物、又は前記化合物の塩、前記化合物の溶媒和物、若しくは前記化合物の塩の溶媒和物に関する。
【００２６】
さらなる好ましい一実施態様において、本発明は、式（１）
［式中、
Ａは、−Ｃ＝Ｃ−であり、
Ｒ４は、水素、フッ素、又は塩素であり、好ましくはフッ素であり、かつ好ましくはフェニル環の４位に結合しており、
Ｘは、好ましくは水素であり、
Ｒ１は、Ｒ２で置換されたフェニル、又はＲ２及びＲ３で置換されたフェニルを表し、ここで、
Ｒ２、及びＲ３は、上で定義した通りである］
の化合物、又は前記化合物の塩、前記化合物の溶媒和物、若しくは前記化合物の塩の溶媒和物に関する。Ｒ１がＲ２で置換されたフェニルである場合、Ｒ２はフッ素、又は塩素、好ましくはフッ素、アミノメチル、ヒドロキシメチル、（ジメチルカルバモイル）オキシ、アセチルアミノメチル、ピペラジン−１−イル、モルホリン−４−イル、又はピペリジン−１−イルである。Ｒ２はフェニル環の２位、３位、又は４位に結合しており、好ましくはフェニル環の２位、又は３位に結合している。Ｒ１がＲ２及びＲ３で置換されたフェニルである場合、Ｒ２はヒドロキシであり、Ｒ３はフッ素、又は塩素、好ましくはフッ素を表す。この場合、Ｒ２及びＲ３はフェニル環の３位と５位に結合している。
【００２７】
さらなる好ましい一実施態様において、本発明は、式（１）
［式中、
Ａは、−Ｏ−ＣＨ2−であり、
Ｘ、Ｒ１、及びＲ４は、上に定義した通りである］
の化合物、又は前記化合物の塩、前記化合物の溶媒和物、若しくは前記化合物の塩の溶媒和物に関する。
【００２８】
さらなる好ましい一実施態様において、本発明は、式（１）
［式中、
Ａは、−Ｏ−ＣＨ2−であり、
Ｘ、及びＲ４は、上に定義した通りであり、
Ｒ１は、非置換フェニルを表す］
の化合物、又は前記化合物の塩、前記化合物の溶媒和物、若しくは前記化合物の塩の溶媒和物に関する。
【００２９】
さらなる好ましい一実施態様において、本発明は、式（１）
［式中、
Ａは、−Ｏ−ＣＨ2−であり、
Ｒ１は、非置換フェニルを表し、
Ｒ４は、水素、フッ素、又は塩素であり、かつ好ましくはフェニル環の４位に結合しており、
Ｘは、好ましくは水素である］
の化合物、又は前記化合物の塩、前記化合物の溶媒和物、若しくは前記化合物の塩の溶媒和物に関する。
【００３０】
さらなる好ましい一実施態様において、本発明は、式（１）
［式中、
Ａは、−ＣＨ2−ＣＨ2−であり、
Ｘ、Ｒ１、及びＲ４は、上に定義した通りである］
の化合物、又は前記化合物の塩、前記化合物の溶媒和物、若しくは前記化合物の塩の溶媒和物に関する。
【００３１】
さらなる好ましい一実施態様において、本発明は、式（１）
［式中、
Ａは、−ＣＨ2−ＣＨ2−であり、
Ｘ、及びＲ４は、上に定義した通りであり、
Ｒ１は、非置換フェニルを表す］
の化合物、又は前記化合物の塩、前記化合物の溶媒和物、若しくは前記化合物の塩の溶媒和物に関する。
【００３２】
さらなる好ましい一実施態様において、本発明は、式（１）
［式中、
Ａは、−ＣＨ2−ＣＨ2−であり、
Ｒ１は、非置換フェニルであり、
Ｒ４は、水素、フッ素、又は塩素であり、好ましくはフッ素であり、かつ好ましくはフェニル環の４位に結合しており、
Ｘは、好ましくは水素である］
の化合物、又は前記化合物の塩、前記化合物の溶媒和物、若しくは前記化合物の塩の溶媒和物に関する。
【００３３】
さらなる好ましい一実施態様において、本発明は、式（１）
［式中、
Ａは、−ＣＨ2−ＣＨ2−であり、
Ｘ、及びＲ４は、上に定義した通りであり、
Ｒ１は、Ｒ２で置換されたフェニルを表し、ここで、
Ｒ２は、上に定義した通りである］
の化合物、又は前記化合物の塩、前記化合物の溶媒和物、若しくは前記化合物の塩の溶媒和物に関する。
【００３４】
さらなる好ましい一実施態様において、本発明は、式（１）
［式中、
Ａは、−ＣＨ2−ＣＨ2−であり、
Ｒ４は、水素、フッ素、又は塩素であり、好ましくはフッ素であり、かつ好ましくはフェニル環の４位に結合しており、
Ｘは、好ましくは水素であり、
Ｒ１は、Ｒ２で置換されたフェニルを表し、ここで、
Ｒ２は、フッ素、又は塩素を表し、好ましくはフッ素を表し、かつ好ましくはフェニル環の２位、３位、又は４位に結合しており、好ましくはフェニル環の２位、又は３位に結合している］
の化合物、又は前記化合物の塩、前記化合物の溶媒和物、若しくは前記化合物の塩の溶媒和物に関する。
【００３５】
当業者により正しく認識されるであろう通り、本発明は本願明細書中に記載された特定の実施態様に限定されるものではなく、添付の特許請求の範囲により定義される本発明の趣旨及び範囲内にある全ての変更形態に及ぶものである。
【００３６】
以下の実施例により本発明を詳説するが、これに限定されるものではない。製造が明示されていない本発明による他の化合物については、同様に製造可能である。
【００３７】
実施例において挙げた化合物は、本発明の好ましい実施態様を表すものである。
【実施例】
【００３８】
全ての試薬は商業的供給元より入手したものであり、他に記載がない限り、さらなる精製なしに使用した。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）をナトリウム−ベンゾフェノンから蒸留した。Rankem Silica Gel（１００〜２００メッシュサイズ）を用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーを行った。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を、Merck製プレコートＴＬＣアルミニウムシートSilica Gel 60 F254で行った。1Ｈ−ＮＭＲスペクトルをBruker Avance 300 MHz分光計で記録し、化学シフト（δ）をｐｐｍで求め、相応する残留溶媒ピークを参照した。スペクトル分裂パターンは以下の通り示される：s, singlet; d, doublet; t, triplet; q, quartet; dd, doublet of doublets; dt, doublet of triplets; m, multiplet, br, broad。液体クロマトグラフィー／エレクトロスプレー質量分析法（ＬＣ／ＥＳ−ＭＳ）を、Thermo Finnigan LCQ Advantage Max分光計を用いて行った。ガスクロマトグラフィー質量分析法（ＧＣ−ＭＳ）をThermo Focus GC分光計を用いて行った。エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）技術を用い、液体クロマトグラフィー−質量分析検出器／Agilent製飛行時間型（ＬＣ−ＭＳＤ  ＴＯＦ）システムで高分解能質量スペクトルを得た。
【００３９】
方法１：
反応混合物及び生成物を、逆相高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により、Waters製Acquityシステムで、２．１×５０ｍｍのWaters BEH C18カラムを用いて分析した。溶媒組成物は０．１％アンモニア水及びアセトニトリルからなり、グラジエントモードで流量０．６１３ｍＬ／分であった。
【００４０】
方法２：
反応混合物及び生成物を、逆相高速液体ＨＰＬＣにより、Thermo Accelaシステムで、２．１×５０ｍｍのAgilent Zorbax Eclipse XDB C18カラムを用いて分析した。溶媒組成物は０．１％酢酸及びアセトニトリルからなり、グラジエントモードで流量０．６ｍＬ／分であった。
【００４１】
分取ＨＰＬＣを、Waters 2767自動精製システムで、５０×１００ｍｍのWaters XTerra Prep MS C18 OBDカラムを用いて行った。溶媒組成物は０．１％アンモニア水及びアセトニトリルであり、グラジエントモードで流量１１７ｍＬ／分であるか、もしくは、溶媒組成物は０．１％酢酸及びアセトニトリルからなり、グラジエントモードで流量１１７ｍＬ／分であった。
【００４２】
ソフトウェアISIS, version 2.5 SP4を用いて化学名を生成した。
【００４３】
以下の実施例により本発明を詳説するが、これに限定されるものではない。製造が明示されていない本発明による他の化合物については、同様に製造可能である。
【００４４】
反応スキームにおいて用いられている実施例番号、化合物番号、並びに相応する式（１）による実施例の置換基の具体的な定義を、以下の第１表に列挙する。
【００４５】
【表１】
2015520738.tif 000009
【００４６】
本発明による実施例番号１〜３（化合物番号６ａ〜６ｃに相当）は、反応スキーム１に示した通りの手順に従って合成可能である。
【００４７】
【化７】
2015520738.tif 000010
【００４８】
化合物５ａ〜ｃの合成に関する包括的手順
化合物２（１当量）をＳＯＣｌ2（１０〜１５ｍＬ）中に入れ、生じた懸濁液を４〜６時間（ｈ）にわたって還流させた。過剰のＳＯＣｌ2を真空下に除去し、トルエン（２０〜３０ｍＬ）を残留物に添加し、再度、真空下に蒸発乾固させた。生じた残留物にクロロベンゼン（１０〜２０ｍＬ）をＮ2雰囲気下に添加し、次いで適当な桂皮酸塩誘導体４ａ〜ｃ（０．８〜１当量）及びピリジン０．５〜１ｍＬを添加した。この反応混合物を１１０〜１３０℃で４〜６ｈにわたって加熱した。この反応混合物を蒸発乾固させ、ＥｔＯＡｃで抽出し；有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、溶媒を蒸発乾固させたところ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー後に５ａ〜ｃが得られた。
【００４９】
化合物６ａ〜ｃの合成に関する包括的手順
化合物５ａ〜ｃ（１当量）をＴＨＦ／Ｈ2Ｏ（１：１）混合物中に溶解させた。ＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（３〜５当量）をこの反応混合物に添加し、室温で一晩撹拌した。この時点で、ＴＬＣ分析により、出発材料が消費されたことが判明した。この反応混合物を真空下に濃縮乾固させた。生じた残留物を希ＨＣｌでｐＨ４〜５に調節し、生じた懸濁液をしばらくの間撹拌し、次いで、形成された固形物を濾過し、５０〜６０％酢酸エチル／石油エーテル混合物で洗浄した。残留物を真空下に３〜６ｈにわたって乾燥させたところ、６ａ〜ｃが白色の固形物として得られた。
【００５０】
実施例１（化合物６ａ）：
（２Ｅ）−３−（３−｛［（３−フェニルナフタレン−１−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）プロプ−２−エン酸
ｉ）Ｎ−（ジメチルアミノ）−２−フェニル−４−ナフタレンカルボキサミド（１）：
方法Ａ：ジフェニルアセトン（０．１７３モル）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（４．２８モル）を、スチール製オートクレーブ中で２００℃で２４ｈにわたって窒素雰囲気下に加熱し；次いで、この反応混合物をＥｔ2Ｏ／ヘキサン（１：５）混合物で希釈し、１ｈにわたって撹拌した。沈殿物を濾過し、ヘキサンで洗浄して乾燥させたところ、１が白色の固形物として得られた。
【００５１】
【化８】
2015520738.tif 000011
【００５２】
ｉｉ）２−フェニル−４−ナフタレンカルボン酸（２）：
方法Ｂ：Ｎ−（ジメチルアミノ）−２−フェニル−４−ナフタレンカルボキサミド１（０．１８モル）及び８５％ＫＯＨペレット（０．５４モル）を、エチレングルコール（７５０ｍＬ）中で２００℃で４ｈにわたって加熱し；次いで、この混合物を慎重に氷水で希釈し、濃ＨＣｌで中和し、ＥｔＯＡｃで抽出し；有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、溶媒を蒸発乾固させたところ、２が白色の固形物として得られた。
【００５３】
【化９】
2015520738.tif 000012
【００５４】
ｉｉｉ）（２Ｅ）−３−（３−｛［（３−フェニルナフタレン−１−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）プロプ−２−エン酸エチル（５ａ）：
方法Ｄ：化合物２（１当量）をＳＯＣｌ2（１０ｍＬ）中に入れ、生じた懸濁液を４〜６ｈにわたって還流させた。過剰のＳＯＣｌ2を真空下に除去し、トルエン（２０ｍＬ）を残留物に添加し、再度、真空下に蒸発乾固させた。生じた残留物にクロロベンゼン（１０ｍＬ）をＮ2雰囲気下に添加し、次いで、（２Ｅ）−３−（３−アミノフェニル）プロプ−２−エン酸エチル（４ａ）（０．８当量）及びピリジン０．５ｍＬを添加した。この反応混合物を１１０℃で４〜６ｈにわたって加熱した。この反応混合物を蒸発乾固させ、ＥｔＯＡｃで抽出し；有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、溶媒を蒸発乾固させたところ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー後に５ａ〜ｃが得られた。
【００５５】
【化１０】
2015520738.tif 000013
【００５６】
ｉｖ）（２Ｅ）−３−（３−｛［（３−フェニルナフタレン−１−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）プロプ−２−エン酸（６ａ）
方法Ｅ：化合物５ａ（１当量）をＴＨＦ／Ｈ2Ｏ（１：１）混合物中に溶解させた。ＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（３当量）を反応混合物に添加し、室温（ｒｔ）で一晩撹拌した。この反応混合物を真空下に濃縮乾固させた。生じた残留物を希ＨＣｌでｐＨ５に調節し、生じた懸濁液をしばらくの間撹拌し、次いで、形成された固形物を濾過し、５０％酢酸エチル／石油エーテル混合物で洗浄した。残留物を真空下に３ｈにわたって乾燥させたところ、６ａが白色の固形物として得られた。
【００５７】
【化１１】
2015520738.tif 000014
【００５８】
実施例２（化合物６ｂ）：
（２Ｅ）−３−（４−フルオロ−３−｛［（３−フェニルナフタレン−１−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）プロプ−２−エン酸
ｉ）（２Ｅ）−３−（４−フルオロ−３−｛［（３−フェニルナフタレン−１−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）プロプ−２−エン酸エチル（５ｂ）：
化合物５ｂを、２（０．８６ミリモル）及び（２Ｅ）−３−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）プロプ−２−エン酸エチル（４ｂ）（０．７１ミリモル）から、上記方法Ｄによる手順により合成した。
【００５９】
【化１２】
2015520738.tif 000015
【００６０】
ｉｉ）（２Ｅ）−３−（４−フルオロ−３−｛［（３−フェニルナフタレン−１−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）プロプ−２−エン酸（６ｂ）：
化合物６ｂを、５ｂ（０．２７ミリモル）及びＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（０．８１ミリモル）から、上記方法Ｅによる手順により合成した。
【００６１】
【化１３】
2015520738.tif 000016
【００６２】
実施例３（化合物６ｃ）：
（２Ｅ）−３−（４−クロロ−３−｛［（３−フェニルナフタレン−１−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）プロプ−２−エン酸
ｉ）（２Ｅ）−３−（４−クロロ−３−｛［（３−フェニルナフタレン−１−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）プロプ−２−エン酸エチル（５ｃ）：
化合物５ｂを、３（０．８６ミリモル）及び（２Ｅ）−３−（３−アミノ−４−クロロフェニル）プロプ−２−エン酸エチル（４ｃ）（０．７１ミリモル）から、上記方法Ｄによる手順により合成した。
【００６３】
【化１４】
2015520738.tif 000017
【００６４】
ｉｉ）（２Ｅ）−３−（４−クロロ−３−｛［（３−フェニルナフタレン−１−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）プロプ−２−エン酸（６ｃ）
化合物６ｃを、５ｃ（０．６３ミリモル）及びＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（１．９ミリモル）から、上記方法Ｅによる手順により合成した。
【００６５】
【化１５】
2015520738.tif 000018
【００６６】
本発明による実施例番号４〜６（化合物番号９ａ〜９ｃに相当）は、反応スキーム２に示した通りの手順に従って合成可能である。
【００６７】
【化１６】
2015520738.tif 000019
【００６８】
化合物８ａ〜ｃの合成に関する包括的手順
化合物２（１当量）をＳＯＣｌ2（１０〜２０ｍＬ）中に入れ、生じた懸濁液を４〜７ｈにわたって還流させた。過剰のＳＯＣｌ2を真空下に除去し、トルエン（２０〜４０ｍＬ）を残留物に添加し、再度、真空下に蒸発乾固させた。生じた残留物にクロロベンゼン（１０〜２５ｍＬ）をＮ2雰囲気下に添加し、次いで適当な桂皮酸塩誘導体７ａ〜ｃ（０．８〜１．１当量）及びピリジン０．５〜１ｍＬを添加した。この反応混合物を１１０〜１３５℃で３〜７ｈにわたって加熱した。この反応混合物を蒸発乾固させ、ＥｔＯＡｃで抽出し；有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、溶媒を蒸発乾固させたところ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー後に８ａ〜ｃが得られた。
【００６９】
化合物９ａ〜ｃの合成に関する包括的手順
化合物８ａ〜ｃ（１当量）をＴＨＦ／Ｈ2Ｏ（１：１）混合物中に溶解させた。ＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（３〜５当量）をこの反応混合物に添加し、室温で一晩撹拌した。この時点で、ＴＬＣ分析により、出発材料が消費されたことが判明した。この反応混合物を真空下に濃縮乾固させた。生じた残留物を希ＨＣｌでｐＨ４〜５に調節し、生じた懸濁液をしばらくの間撹拌し、次いで、形成された固形物を濾過し、５０〜７０％酢酸エチル／石油エーテル混合物で洗浄した。残留物を真空下に３〜６ｈにわたって乾燥させたところ、９ａ〜ｃが白色の固形物として得られた。
【００７０】
実施例４（化合物９ａ）：
（３−｛［（３−フェニルナフタレン−１−イル）カルボニル］アミノ｝フェノキシ）酢酸：
ｉ）（３−｛［（３−フェニルナフタレン−１−イル）カルボニル］アミノ｝フェノキシ）酢酸エチル（８ａ）：
化合物８ａを、３（０．６５ミリモル）及び（３−アミノフェノキシ）酢酸エチル（７ａ）（０．７８ミリモル）から、上記方法Ｄによる手順により合成した。
【００７１】
【化１７】
2015520738.tif 000020
【００７２】
ｉｉ）（３−｛［（３−フェニルナフタレン−１−イル）カルボニル］アミノ｝フェノキシ）酢酸（９ａ）：
化合物９ａを、８ａ（０．２１ミリモル）及びＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（０．６３ミリモル）から、上記方法Ｅによる手順により合成した。
【００７３】
【化１８】
2015520738.tif 000021
【００７４】
実施例５（化合物９ｂ）：
（４−フルオロ−３−｛［（３−フェニルナフタレン−１−イル）カルボニル］アミノ｝フェノキシ）酢酸：
ｉ）（４−フルオロ−３−｛［（３−フェニルナフタレン−１−イル）カルボニル］アミノ｝フェノキシ）酢酸エチル（８ｂ）：
化合物８ｂを、３（１．３０ミリモル）及び（３−アミノ−４−フルオロフェノキシ）酢酸エチル（７ｂ）（１．０４ミリモル）から、上記方法Ｄによる手順により合成した。
【００７５】
【化１９】
2015520738.tif 000022
【００７６】
ｉｉ）（４−フルオロ−３−｛［（３−フェニルナフタレン−１−イル）カルボニル］アミノ｝フェノキシ）酢酸（９ｂ）：
化合物９ｂを、８ｂ（０．６０ミリモル）及びＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（１．８０ミリモル）から、上記方法Ｅによる手順により合成した。
【００７７】
【化２０】
2015520738.tif 000023
【００７８】
実施例６（化合物９ｃ）：
（４−クロロ−３−｛［（３−フェニルナフタレン−１−イル）カルボニル］アミノ｝フェノキシ）酢酸：
ｉ）（４−クロロ−３−｛［（３−フェニルナフタレン−１−イル）カルボニル］アミノ｝フェノキシ）酢酸エチル（８ｃ）：
化合物８ｃを、３（０．６５ミリモル）及び（３−アミノ−４−クロロフェノキシ）酢酸エチル（７ｃ）（０．７８ミリモル）から、上記方法Ｄによる手順により合成した。
【００７９】
【化２１】
2015520738.tif 000024
【００８０】
ｉｉ）（４−クロロ−３−｛［（３−フェニルナフタレン−１−イル）カルボニル］アミノ｝フェノキシ）酢酸（９ｃ）：
化合物９ｃを、８ｃ（０．２３ミリモル）及びＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（０．７１ミリモル）から、上記方法Ｅによる手順により合成した。
【００８１】
【化２２】
2015520738.tif 000025
【００８２】
本発明による実施例番号７及び８（化合物番号１１ａ及び１１ｂに相当）は、反応スキーム３に示した通りの手順に従って合成可能である。
【００８３】
化合物１０ａ〜ｂの合成に関する包括的手順
化合物５ａ〜ｂ（１当量）をエタノール中に懸濁させ、次いでｐ−トリルスルホニルヒドラジド（３〜７当量）及びＮａＯＡｃ（９〜１５当量）を添加した。この反応混合物を６０〜８０℃で一晩加熱した。この時点で、ＬＣ−ＭＳ分析により、出発材料の消費と所望の生成物の形成が判明した。この反応混合物を真空中で蒸発乾固させ、残留物に水を添加し、ＥｔＯＡｃで抽出し、水及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。生じた固形物を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテルを溶離液として用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。
【００８４】
【化２３】
2015520738.tif 000026
【００８５】
化合物１１ａ〜ｂの合成に関する包括的手順
化合物１０ａ〜ｂ（１当量）をＴＨＦ／Ｈ2Ｏ（１：１）混合物中に溶解させた。ＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（３〜６当量）を反応混合物に添加し、室温で一晩撹拌した。この時点で、ＴＬＣ分析により、出発材料が消費されたことが判明した。この反応混合物を真空下に濃縮乾固させた。生じた残留物を希ＨＣｌでｐＨ４〜５に調節し、生じた懸濁液をしばらくの間撹拌し、次いで、形成された固形物を濾過し、５０％酢酸エチル／石油エーテル混合物で洗浄した。残留物を真空下に３〜６ｈにわたって乾燥させたところ、１１ａ〜ｂが白色の固形物として得られた。
【００８６】
実施例７（化合物１１ａ）：
３−（３−｛［（３−フェニルナフタレン−１−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）プロパン酸：
ｉ）３−（３−｛［（３−フェニルナフタレン−１−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）プロパン酸エチル（１０ａ）：
方法Ｆ：
化合物５ａ（１当量）をエタノール中に懸濁させ、次いでｐ−トリルスルホニルヒドラジド（３当量）及びＮａＯＡｃ（９当量）を添加した。この反応混合物を６８℃で一晩加熱した。この反応混合物を真空中で蒸発乾固させ、残留物に水を添加し、ＥｔＯＡｃで抽出し、水及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去した。生じた固形物を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテルを溶離液として用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。
【００８７】
【化２４】
2015520738.tif 000027
【００８８】
ｉｉ）３−（３−｛［（３−フェニルナフタレン−１−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）プロパン酸（１１ａ）：
化合物１１ａを、１０ａ（１．４１ミリモル）及びＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（４．２５ミリモル）から、上記方法Ｅによる手順により合成した。
【００８９】
【化２５】
2015520738.tif 000028
【００９０】
実施例８（化合物１１ｂ）：
３−（４−フルオロ−３−｛［（３−フェニルナフタレン−１−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）プロパン酸：
ｉ）３−（４−フルオロ−３−｛［（３−フェニルナフタレン−１−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）プロパン酸エチル（１０ｂ）：
化合物１０ｂを、５ｂ（１．３６ミリモル）、ｐ−トリルスルホニルヒドラジド（８３９ｍｇ、４．５０ミリモル）及びＮａＯＡｃ（１４．８６ミリモル）から、上記方法Ｆによる手順により合成した。
【００９１】
【化２６】
2015520738.tif 000029
【００９２】
ｉｉ）３−（４−フルオロ−３−｛［（３−フェニルナフタレン−１−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）プロパン酸（１１ｂ）：
化合物１１ｂを、１１ａ（１．３６ミリモル）及びＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（６．１１ミリモル）から、上記方法Ｅによる手順により合成した。
【００９３】
【化２７】
2015520738.tif 000030
【００９４】
本発明による実施例番号９〜１５（化合物番号１７ａ〜１７ｇに相当）は、反応スキーム５に示した通りの手順に従って合成可能である。
【００９５】
【化２８】
2015520738.tif 000031
【００９６】
ｉ）３−ブロモナフタル酸無水物（１２）の製造：
方法Ｇ：
ナフタル酸無水物（０．５モル）に、９５〜９８％硫酸０．５Ｌを２０℃で添加した。この混合物を室温（ｒｔ）で３０分間撹拌したところ完全な溶解物が得られ、これを−５〜−１０℃に冷却した。この溶液に、内部反応温度を−１０〜−５℃に保持しながらジブロモジメチルヒダントイン（０．２７モル）を３０分間にわたり少量ずつ添加し、この混合物をこの温度で１ｈにわたって撹拌し、一晩でゆっくりと室温にまで昇温させる。この反応混合物を、内部温度を７５℃未満に保持しながら、３０分間にわたり撹拌下に冷水１Ｌに添加した。生じたスラリーを３０℃に冷却し、濾過した。反応フラスコを水１Ｌですすぎ、ケークを水５００ｍＬ及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中の１０％の水５００ｍＬで洗浄した。湿潤ケークを真空下に一晩乾燥させた。この粗生成物にＤＭＦ１Ｌを添加し、スラリーを９０℃に加熱したところ、均質な溶液が得られた。この溶液を７０℃に冷却し、純粋な１２  １．００ｇをシード添加した。このスラリーを一晩で室温まで冷却させた。このスラリーに、３０分間にわたって水１００ｍＬを添加し、このスラリーを１ｈにわたってエージングし、濾過した。湿潤ケークをＤＭＦ中で１０％の水２００ｍＬで洗浄し、次いでＭｅＯＨ２００ｍＬで洗浄した。この粗生成物を真空中で７０℃で３〜４ｈにわたって乾燥させたところ、１２がクリーム色の固形物として得られた（収率６８％）。
【００９７】
ｉｉ）３−ブロモナフタル酸無水物（１３ａ）の製造：
方法Ｈ：
１２（３−ブロモナフタル酸無水物）９５ｇに１Ｎ  ＮａＯＨ溶液０．８Ｌを添加し、生じたスラリーを６０℃に加熱した。別の５００ｍＬ丸底フラスコに、固形の黄色ＨｇＯ  ７８ｇ、水２２８ｍＬ、及びＡｃＯＨ８０ｍＬを装入し、この混合物を５０℃に加熱したところ、均質な無色の溶液が生じた。次いで、新たに調製した酢酸水銀溶液をＮａＯＨ中の１２のスラリーに添加し、この反応混合物を３６ｈにわたって９６〜９８℃に加熱した。次いで、この反応混合物に濃ＨＣｌ３００ｍＬを添加し、この混合物を５ｈにわたって９６〜９８℃に加熱し、室温に冷却し、室温で一晩エージングした。生じた固形物を濾過し、湿潤ケークスラリーを水で洗浄し（３５０ｍＬ×３）、次いで真空下に乾燥させたところ、粗ブロモ酸１３ａ：１３ｂ（６−ブロモナフタル酸）８０ｇが位置異性体の１：３混合物として得られた。１Ｌ丸底フラスコに、ブロモ酸１３ａ：１３ｂの粗混合物７２ｇ、及びＡｃＯＨ０．６Ｌを添加し、このスラリーを加熱還流させたところ、均質な溶液が得られた。この溶液をゆっくりと６５℃に冷却し、純粋な１３ａ  １ｇをシード添加し、ゆっくりと室温に冷却し、一晩エージングさせた。次いで、この生成物を濾過により捕集し、ヘプタンで洗浄し、真空下に３ｈにわたって乾燥させたところ、所望の位置異性体生成物１３ａが無色の固形物として得られた。
【００９８】
【化２９】
2015520738.tif 000032
【００９９】
【化３０】
2015520738.tif 000033
【０１００】
（２Ｅ）−３−（３−｛［（３−ブロモナフタレン−１−イル）カルボニル］アミノ｝−４−フルオロ−フェニル）プロプ−２−エン酸エチル（１５）の製造：
化合物１３ａ（１ｇ、３．９８ミリモル）をＳＯＣｌ2（２０〜３０ｍＬ）中に入れ、生じた懸濁液を４〜６ｈにわたって還流させた。過剰のＳＯＣｌ2を真空下に除去し、トルエン（１０ｍＬ×２）を残留物に添加し、再度、真空下に蒸発乾固させた。生じた残留物にクロロベンゼン（１０〜２０ｍＬ）をＮ2雰囲気下に添加し、次いで桂皮酸塩誘導体４ｂ（６１８ｍｇ、３．１８ミリモル）及びピリジン０．９ｍＬを添加した。この反応混合物を１２０〜１３０℃で４〜６ｈにわたって加熱した。この反応混合物を蒸発乾固させ、ＥｔＯＡｃで抽出し；有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、溶媒を蒸発乾固させたところ、粗製の１５が得られた。この粗製材料をメタノール中に懸濁させ、音波処理し、濾過したところ、純粋な１５  ７９２ｍｇ（４５％）が白色の固形物として得られた。
【０１０１】
【化３１】
2015520738.tif 000034
【０１０２】
（２Ｅ）−３−［４−フルオロ−３−（｛［３−（置換フェニル）ナフタレン−１−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］プロプ−２−エン酸エチル１６ａ〜ｇのパラジウム接触合成に関する包括的手順：
Biotage Process Vial（５〜２０ｍＬ）に、Ｓ−Ｐｈｏｓ４〜７モル％、Ｐｄ（ＯＡｃ）2３〜６モル％、化合物１５（１当量）、フェニルボロン酸（１．５〜２．５当量）及びＣｓ2ＣＯ3（３〜５当量）を装入した。このバイアルにトルエン／エタノール（１：１）を装入し、室温で１０分間撹拌し、次いで、マイクロ波反応器Smith Synthesizerを用いて１００〜１３０℃で１ｈにわたって照射処理した。照射処理後に試料を冷却し、溶媒を蒸発乾固させた。生じた残留物をＥｔＯＡｃで抽出し；有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、溶媒を蒸発乾固させたところ、粗製の１６ａ〜ｇが得られた。ＥｔＯＡｃ／石油エーテルを溶離液として用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、精製された材料が得られた。
【０１０３】
化合物１７ａ〜ｇの合成に関する包括的手順
化合物１６ａ〜ｇ（１当量）をＴＨＦ／Ｈ2Ｏ（１：１）混合物中に溶解させた。ＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（２〜６当量）を反応混合物に添加し、室温で一晩撹拌した。この時点で、ＴＬＣ分析により、出発材料が消費されたことが判明した。この反応混合物を真空下に濃縮乾固させた。生じた残留物を希ＨＣｌでｐＨ４〜５に調節し、生じた懸濁液をしばらくの間撹拌し、次いで、形成された固形物を濾過し、５０％酢酸エチル／石油エーテル混合物で洗浄した。残留物を真空下に３〜６ｈにわたって乾燥させたところ、１７ａ〜ｇが白色の固形物として得られた。
【０１０４】
実施例９（化合物１７ａ）：
（２Ｅ）−３−｛３−［（｛３−［２−フルオロフェニル］ナフタレン−１−イル｝カルボニル）アミノ］−４−フルオロフェニル｝プロプ−２−エン酸：
ｉ）（２Ｅ）−３−［４−フルオロ−３−（｛［３−（２−フルオロフェニル）ナフタレン−１−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］プロプ−２−エン酸エチル（１６ａ）：
方法Ｊ：
Ｓ−Ｐｈｏｓ５モル％、Ｐｄ（ＯＡｃ）2５モル％、化合物１５（１当量）、２−フルオロ−フェニルボロン酸（１．５当量）及びＣｓ2ＣＯ3（３当量）の混合物に、トルエン／エタノールの混合物（１：１）を添加し、室温で１０分間撹拌し、次いで、マイクロ波反応器を用いて１１０℃で１ｈにわたって照射処理した。照射処理後に試料を冷却し、溶媒を蒸発乾固させた。生じた残留物をＥｔＯＡｃで抽出し；有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、溶媒を蒸発乾固させたところ、粗製の１６ａが得られた。ＥｔＯＡｃ／石油エーテルを溶離液として用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、精製された材料が得られた。
【０１０５】
【化３２】
2015520738.tif 000035
【０１０６】
ｉｉ）（２Ｅ）−３−｛３−［（｛３−［２−フルオロフェニル］ナフタレン−１−イル｝カルボニル）アミノ］−４−フルオロフェニル｝プロプ−２−エン酸（１７ａ）：
化合物１７ａを、１６ａ（０．５ミリモル）及びＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（５ミリモル）から、上記方法Ｅによる手順により合成した。
【０１０７】
【化３３】
2015520738.tif 000036
【０１０８】
実施例１０（化合物１７ｂ）：
（２Ｅ）−３−｛３−［（｛３−［３−フルオロフェニル］ナフタレン−１−イル｝カルボニル）アミノ］−４−フルオロフェニル｝プロプ−２−エン酸
ｉ）（２Ｅ）−３−［４−フルオロ−３−（｛［３−（３−フルオロフェニル）ナフタレン−１−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］プロプ−２−エン酸エチル（１６ｂ）：
上記方法Ｊによる手順により、Ｓ−Ｐｈｏｓ（０．０３ミリモル）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（０．０３ミリモル）及びＣｓ2ＣＯ3（１．７ミリモル）を用いた１５（０．５７）と３−フルオロフェニルボロン酸（０．８５ミリモル）とのカップリングにより、化合物１６ｂが得られた。
【０１０９】
【化３４】
2015520738.tif 000037
【０１１０】
ｉｉ）（２Ｅ）−３−｛３−［（｛３−［３−フルオロフェニル］ナフタレン−１−イル｝カルボニル）アミノ］−４−フルオロフェニル｝プロプ−２−エン酸（１７ｂ）：
化合物１７ｂを、１６ｂ（０．５ミリモル）及びＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（５ミリモル）から、上記方法Ｅによる手順により合成した。
【０１１１】
【化３５】
2015520738.tif 000038
【０１１２】
実施例１１（化合物１７ｃ）：
（２Ｅ）−３−｛３−［（｛３−［４−フルオロフェニル］ナフタレン−１−イル｝カルボニル）アミノ］−４−フルオロフェニル｝プロプ−２−エン酸
ｉ）（２Ｅ）−３−［４−フルオロ−３−（｛［３−（４−フルオロフェニル）ナフタレン−１−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］プロプ−２−エン酸エチル（１６ｃ）：
上記方法Ｊによる手順により、Ｓ−Ｐｈｏｓ（０．０３ミリモル）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（０．０３ミリモル）及びＣｓ2ＣＯ3（１．７ミリモル）を用いた１５（０．５７ミリモル）と４−フルオロフェニルボロン酸（０．８５ミリモル）とのカップリングにより、化合物１６ｃが得られた。
【０１１３】
【化３６】
2015520738.tif 000039
【０１１４】
ｉｉ）（２Ｅ）−３−｛３−［（｛３−［４−フルオロフェニル］ナフタレン−１−イル｝カルボニル）アミノ］−４−フルオロフェニル｝プロプ−２−エン酸（１７ｃ）：
化合物１７ｃを、１６ｃ（０．５ミリモル）及びＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（５ミリモル）から、上記方法Ｅによる手順により合成した。
【０１１５】
【化３７】
2015520738.tif 000040
【０１１６】
実施例１２（化合物１７ｄ）：
（２Ｅ）−３−｛３−［（｛３−［３−（アミノメチル）フェニル］ナフタレン−１−イル｝カルボニル）アミノ］−４−フルオロフェニル｝プロプ−２−エン酸：
ｉ）（２Ｅ）−３−｛３−［（｛３−［３−（アミノメチル）フェニル］ナフタレン−１−イル｝カルボニル）アミノ］−４−フルオロフェニル｝プロプ−２−エン酸エチル（１６ｄ）：
上記方法Ｊによる手順により、Ｓ−Ｐｈｏｓ（０．５８ミリモル）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（０．１６ミリモル）及びＣｓ2ＣＯ3（４．７４ミリモル）を用いた１５（１．５８ミリモル）と３−アミノメチルフェニルボロン酸（２．３７ミリモル）とのカップリングにより、化合物１６ｄが得られた。
【０１１７】
収量＝６００ｍｇ、粗製；この材料を、キャラクタリゼーションなしに次の工程に直接使用した。
【０１１８】
ｉｉ）（２Ｅ）−３−｛３−［（｛３−［３−（アミノメチル）フェニル］ナフタレン−１−イル｝カルボニル）アミノ］−４−フルオロフェニル｝プロプ−２−エン酸エチル（１７ｄ）：
化合物１７ｄを、１６ｄ（１ｇ  粗製）及びＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（８．９４ミリモル）から、上記方法Ｅによる手順により合成した。
【０１１９】
【化３８】
2015520738.tif 000041
【０１２０】
実施例１３（化合物１７ｅ）：
（２Ｅ）−３−｛４−フルオロ−３−［（｛３−［２−（ヒドロキシメチル）フェニル］ナフタレン−１−イル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝プロプ−２−エン酸：
ｉ）（２Ｅ）−３−｛４−フルオロ−３−［（｛３−［２−（ヒドロキシメチル）フェニル］ナフタレン−１−イル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝プロプ−２−エン酸エチル（１６ｅ）：
上記方法Ｊによる手順により、Ｓ−Ｐｈｏｓ（０．１１ミリモル）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（０．０５ミリモル）及びＣｓ2ＣＯ3（２．２ミリモル）を用いた１５（１．１ミリモル）と２−ヒドロキシメチルフェニルボロン酸（１．６ミリモル）とのカップリングにより、化合物１６ｅが得られた。
【０１２１】
【化３９】
2015520738.tif 000042
【０１２２】
ｉｉ）（２Ｅ）−３−｛４−フルオロ−３−［（｛３−［２−（ヒドロキシメチル）フェニル］ナフタレン−１−イル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝プロプ−２−エン酸（１７ｅ）：
化合物１７ｅを、１６ｅ（０．６ミリモル）及びＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（１．８ミリモル）から、上記方法Ｅによる手順により合成した。
【０１２３】
【化４０】
2015520738.tif 000043
【０１２４】
実施例１４（化合物１７ｆ）：
（２Ｅ）−３−｛４−フルオロ−３−［（｛３−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］ナフタレン−１−イル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝プロプ−２−エン酸（１７ｆ）：
ｉ）（２Ｅ）−３−｛４−フルオロ−３−［（｛３−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］ナフタレン−１−イル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝プロプ−２−エン酸エチル（１６ｆ）：
上記方法Ｊによる手順により、Ｓ−Ｐｈｏｓ（０．０８ミリモル）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（０．０８ミリモル）及びＣｓ2ＣＯ3（４．７４ミリモル）を用いた１５（７００ｍｇ、１．５８ミリモル）と３−ヒドロキシメチルフェニルボロン酸（１．７４ミリモル）とのカップリングにより、化合物１６ｆが得られた。
【０１２５】
【化４１】
2015520738.tif 000044
【０１２６】
ｉｉ）（２Ｅ）−３−｛４−フルオロ−３−［（｛３−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］ナフタレン−１−イル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝プロプ−２−エン酸（１７ｆ）：
化合物１７ｆ（２７．８６％）を、１６ｆ（０．８９ミリモル）及びＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（８．９４ミリモル）から、上記方法Ｅによる手順により合成した。
【０１２７】
【化４２】
2015520738.tif 000045
【０１２８】
実施例１５（化合物１７ｇ）：
（２Ｅ）−３−［４−フルオロ−３−（｛［３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）ナフタレン−１−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］プロプ−２−エン酸（１７ｇ）：
ｉ）（２Ｅ）−３−［４−フルオロ−３−（｛［３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）ナフタレン−１−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］プロプ−２−エン酸エチル（１６ｇ）：
上記方法Ｊによる手順により、Ｓ−Ｐｈｏｓ（０．１４ミリモル）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（０．１４ミリモル）及びＣｓ2ＣＯ3（３．４２ミリモル）を用いた１５（１．１４ミリモル）と３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニルボロン酸（１．７１ミリモル）とのカップリングにより、化合物１６ｇが得られた。
【０１２９】
【化４３】
2015520738.tif 000046
【０１３０】
ｉｉ）（２Ｅ）−３−［４−フルオロ−３−（｛［３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）ナフタレン−１−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］プロプ−２−エン酸（１７ｇ）：
化合物１７ｇを、１６ｇ（０．４２ミリモル）及びＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（４．２ミリモル）から、上記方法Ｅによる手順により合成した。
【０１３１】
【化４４】
2015520738.tif 000047
【０１３２】
本発明による実施例番号１６（化合物番号１８に相当）は、反応スキーム６に示した通りの手順に従って合成可能である。
【０１３３】
【化４５】
2015520738.tif 000048
【０１３４】
実施例１６（化合物１８）：
３−［４−フルオロ−３−（｛［３−（２−フルオロフェニル）ナフタレン−１−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］プロパン酸：
化合物１８を、１７ａ（０．５８ミリモル）、ｐ−トリルスルホニルヒドラジド（１．７５ミリモル）及びＮａＯＡｃ（５．２５ミリモル）から、上記方法Ｆによる手順により合成した。
【０１３５】
【化４６】
2015520738.tif 000049
【０１３６】
本発明による実施例番号１７（化合物番号２０に相当）は、反応スキーム７に示した通りの手順に従って合成可能である。
【０１３７】
【化４７】
2015520738.tif 000050
【０１３８】
実施例１７（化合物２０）：
３−［４−フルオロ−３−（｛［３−（３−フルオロフェニル）ナフタレン−１−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］プロパン酸：
ｉ）３−［４−フルオロ−３−（｛［３−（３−フルオロフェニル）ナフタレン−１−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］プロパン酸エチル（１９）：
化合物１９を、１６ｂ（４．３７ミリモル）、ｐ−トリルスルホニルヒドラジド（１３．１ミリモル）及びＮａＯＡｃ（３９．３ミリモル）から、上記方法Ｆによる手順により合成した。
【０１３９】
【化４８】
2015520738.tif 000051
【０１４０】
ｉｉ）３−［４−フルオロ−３−（｛［３−（３−フルオロフェニル）ナフタレン−１−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］プロパン酸（２０）：
化合物２０を、１９（３．２６ミリモル）及びＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（３２．６ミリモル）から、上記方法Ｅによる手順により合成した。
【０１４１】
【化４９】
2015520738.tif 000052
【０１４２】
本発明による実施例番号１８（化合物番号２２に相当）は、反応スキーム８に示した通りの手順に従って合成可能である。
【０１４３】
【化５０】
2015520738.tif 000053
【０１４４】
実施例１８（化合物２２）：
（２Ｅ）−３−（３−｛［（３−｛３−［（アセチルアミノ）メチル］フェニル｝ナフタレン−１−イル）カルボニル］アミノ｝−４−フルオロフェニル）プロプ−２−エン酸（２２）：
化合物１６ｄ（６００ｍｇ、粗製）をアセトニトリル（１５ｍＬ）中に溶解させ、無水酢酸（１ｍＬ）及びピリジン（１ｍＬ）をこの反応混合物に添加し、ｒｔで１６ｈにわたって撹拌した。この反応混合物を蒸発乾固させた。この粗製物にＴＨＦ／水（１：１、５０ｍＬ）を添加し、次いで水酸化リチウム１．５ｇを添加し、この反応混合物をｒｔで１６ｈにわたって撹拌した。この反応混合物を真空下に濃縮乾固させた。生じた残留物を希ＨＣｌでｐＨ５に調節し、生じた懸濁液をしばらくの間撹拌し、次いで、形成された固形物を濾過し、真空下に乾燥させ、逆相ＨＰＬＣにより精製した。
【０１４５】
【化５１】
2015520738.tif 000054
【０１４６】
本発明による実施例番号１９及び２０（化合物番号２５ａ及び２５ｂに相当）は、反応スキーム９に示した通りの手順に従って合成可能である。
【０１４７】
実施例１９（化合物２５ａ）：
（２Ｅ）−３−［３−（｛［３−（３−ヒドロキシフェニル）ナフタレン−１−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］プロプ−２−エン酸：
ｉ）（２Ｅ）−３−（３−｛［（３−ブロモナフタレン−１−イル）カルボニル］アミノ｝−フェニル）プロプ−２−エン酸エチル（２３）
化合物１３ａ（３．９８ミリモル）をＳＯＣｌ2（１５ｍＬ）中に入れ、生じた懸濁液を４ｈにわたって還流させた。過剰のＳＯＣｌ2を真空下に除去し、トルエン（１０ｍＬ×２）を残留物に添加し、再度、真空下に蒸発乾固させた。生じた残留物にクロロベンゼン（１５ｍＬ）をＮ2雰囲気下に添加し、次いで（２Ｅ）−３−（３−アミノフェニル）プロプ−２−エン酸エチル（３．９ミリモル）及びピリジン１．０ｍＬを添加した。この反応混合物を１２０℃で４ｈにわたって加熱した。この反応混合物を蒸発乾固させ、ＥｔＯＡｃで抽出し；有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、溶媒を蒸発乾固させたところ、粗製の２３が得られた。この粗製材料をメタノール中に懸濁させ、音波処理し、濾過したところ、純粋な２３が白色の固形物として得られた。
【０１４８】
【化５２】
2015520738.tif 000055
【０１４９】
ｉｉ）（２Ｅ）−３−［３−（｛［３−（３−ヒドロキシフェニル）ナフタレン−１−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］プロプ−２−エン酸エチル（２４ａ）：
上記方法Ｊによる手順により、Ｓ−Ｐｈｏｓ（０．０９４ミリモル）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（０．０９４ミリモル）及びＣｓ2ＣＯ3（５．６４ミリモル）を用いた２３（１．８８ミリモル）と３−ヒドロキシフェニルボロン酸（２．８２ミリモル）とのカップリングにより、化合物２４ａが得られた。
【０１５０】
【化５３】
2015520738.tif 000056
【０１５１】
【化５４】
2015520738.tif 000057
【０１５２】
ｉｉｉ）（２Ｅ）−３−［３−（｛［３−（３−ヒドロキシフェニル）ナフタレン−１−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］プロプ−２−エン酸（２５ａ）：
化合物２５ａを、２４ａ（１．０２ミリモル）及びＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（１０．３ミリモル）から、上記方法Ｅによる手順により合成した。
【０１５３】
【化５５】
2015520738.tif 000058
【０１５４】
実施例２０（化合物２５ｂ）：
（２Ｅ）−３−｛３−［（｛３−［３−（ピペラジン−１−イル）フェニル］ナフタレン−１−イル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝プロプ−２−エン酸：
ｉ）ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［４−（｛３−［（１Ｅ）−３−エトキシ−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル］フェニル｝カルバモイル）ナフタレン−２−イル］フェニル｝ピペラジン−１−カルボキシラート（２４ｂ）：
１６ａ〜ｇについての上記の包括的手順により、Ｓ−Ｐｈｏｓ（１５．０ｍｇ、０．０３６ミリモル）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（４．１ｍｇ、０．０１８ミリモル）及びＣｓ2ＣＯ3（６０１ｍｇ、１．８４ミリモル）を用いた２３（４００ｍｇ、０．９２ミリモル）と｛３−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝ボロン酸エステル（４３９．３ｍｇ、１．１３ミリモル）とのカップリングにより、化合物２４ｂ（３０２ｍｇ、５３％）が得られた。この材料を次の工程に直接使用した。
【０１５５】
【化５６】
2015520738.tif 000059
【０１５６】
ｉｉ）（２Ｅ）−３−｛３−［（｛３−［３−（ピペラジン−１−イル）フェニル］ナフタレン−１−イル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝プロプ−２−エン酸エチル（２４ｃ）：
２４ｂ（２９２ｍｇ、０．４８ミリモル）にＨＣｌ／ジオキサン溶液（２０ｍＬ）を添加し、この反応混合物を室温で一晩撹拌した。揮発分を真空中で除去し、乾燥させ、次いでＮａＨＣＯ3を添加し、５％ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（２０ｍＬ×３）溶液で抽出した。有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去した。生じた固形物を、ジクロロメタン（ＤＣＭ）中の２％ＭｅＯＨを溶離液として用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製したところ、２４ｃが白色の固形物として得られた。
【０１５７】
【化５７】
2015520738.tif 000060
【０１５８】
ｉｉｉ）（２Ｅ）−３−｛３−［（｛３−［３−（ピペラジン−１−イル）フェニル］ナフタレン−１−イル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝プロプ−２−エン酸（２５ｂ）：化合物２５ｂ（１０７ｍｇ、７５％）を、２４ｃ（１５０ｍｇ、０．３ミリモル）及びＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（３８ｍｇ、０．８９ミリモル）から、上記方法Ｅによる手順により合成した。
【０１５９】
【化５８】
2015520738.tif 000061
【０１６０】
本発明による実施例番号２１及び２２（化合物番号２８及び２９に相当）は、反応スキーム１０に示した通りの手順に従って合成可能である。
【０１６１】
化合物２８及び２９の合成に関する包括的手順：Biotage Process Vial（５〜２０ｍＬ）に、(２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル)ＢＩＮＡＰ  ４〜７モル％、Ｐｄ2（ｄｂａ）3１〜２モル％、化合物１５又は２３（１当量）、モルホリン又はピペリジン（２〜５当量）、及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２〜４当量）を装入した。このバイアルにＤＭＦ（５〜１０ｍＬ）を装入し、マイクロ波反応器Smith Synthesizerを用いて１００〜１３０℃で１ｈにわたって照射処理した。照射処理後に試料を冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬ×３）。有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、溶媒を蒸発乾固させたところ、粗製の２８又は２９が得られた。分取ＨＰＬＣにより、精製された材料が得られた。
【０１６２】
【化５９】
2015520738.tif 000062
【０１６３】
実施例２１（化合物２８）：
（２Ｅ）−３−［３−（｛［３−（モルホリン−４−イル）ナフタレン−１−イル］−カルボニル｝アミノ）フェニル］プロプ−２−エン酸：
Biotage Process Vial（５〜２０ｍＬ）に、（ＢＩＮＡＰ）（０．４７ミリモル）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（０．１１ミリモル）、（Ｅ）−３−［３−［（３−ブロモナフタレン−１−カルボニル）アミノ］フェニル］プロプ−２−エン酸エチル（２３）（１．１７ミリモル）、モルホリン（３．５３ミリモル）、及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．３５ミリモル）を装入した。このバイアルにＤＭＦ（５ｍＬ）を装入し、マイクロ波反応器Smith Synthesizerを用いて１００〜１３０℃で１ｈにわたって照射処理した。照射処理後に試料を冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬ×３）。有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、溶媒を蒸発乾固させたところ、粗製の２８が得られ、これを分取ＨＰＬＣにより精製した。
【０１６４】
【化６０】
2015520738.tif 000063
【０１６５】
実施例２２（化合物２９）：
（２Ｅ）−３−［４−フルオロ−３−（｛［３−（ピペリジン−１−イル）ナフタレン−１−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］プロプ−２−エン酸：
Biotage Process Vial（５〜２０ｍＬ）に、ＢＩＮＡＰ（０．３６ミリモル）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（０．１８ミリモル）、（Ｅ）−３−［３−［（３−ブロモナフタレン−１−カルボニル）アミノ］−４−フルオロフェニル］プロプ−２−エン酸エチル（１５）（１．８１ミリモル）、ピペリジン（５．４４ミリモル）、及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３．６２ミリモル）を装入した。このバイアルにＤＭＦ（５ｍＬ）を装入し、マイクロ波反応器Smith Synthesizerを用いて１００〜１３０℃で１ｈにわたって照射処理した。照射処理後に試料を冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬ×３）。有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、溶媒を蒸発乾固させたところ、粗製の２９が得られ、これを分取ＰＬＣにより精製した。
【０１６６】
【化６１】
2015520738.tif 000064
【０１６７】
本発明による実施例番号２３（化合物番号２７に相当）は、反応スキーム１１に示した通りの手順に従って合成可能である。
【０１６８】
実施例２３（化合物２７）：
（２Ｅ）−３−（３−｛［（３−｛３−［（ジメチルカルバモイル）オキシ］フェニル｝ナフタレン−１−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）プロプ−２−エン酸：
ｉ）（２Ｅ）−３−（３−｛［（３−｛３−［（ジメチルカルバモイル）オキシ］フェニル｝ナフタレン−１−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）プロプ−２−エン酸エチル（２６）
無水ＣＨ2Ｃｌ2１０ｍＬ中の２４ａ（０．９ミリモル、１．０当量）の入ったフラスコに、ＮＥｔ3（４．５７ミリモル、５．０当量）を添加した。４−ニトロフェニルクロロホルマート（１．３７ミリモル、１．５当量）をこの反応フラスコに０℃でゆっくりと添加し、この溶液をＴＬＣにより確認して反応が完了するまで（３ｈ）撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン塩酸塩（２．７４ミリモル、３当量）を添加し、この反応混合物を室温で２ｈにわたって撹拌した。次いで、この溶液をＤＣＭで希釈し、水、Ｋ2ＣＯ3水溶液、及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去した。生じた固形物を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテルを溶離液として用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製したところ、２６が白色の固形物として得られた。
【０１６９】
【化６２】
2015520738.tif 000065
【０１７０】
【化６３】
2015520738.tif 000066
【０１７１】
ｉｉ）（２Ｅ）−３−（３−｛［（３−｛３−［（ジメチルカルバモイル）オキシ］フェニル｝ナフタレン−１−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）プロプ−２−エン酸（２７）：
化合物２６（０．２３ミリモル）をＴＨＦ／Ｈ2Ｏ（１：１、２０ｍＬ）混合物中に溶解させた。ＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（０．３５ミリモル）をこの反応混合物に添加し、室温で３ｈにわたって撹拌した。この反応混合物を真空下に濃縮乾固させた。生じた残留物を希ＨＣｌでｐＨ５に調節し、酢酸エチルで抽出し（１０ｍＬ×３）、水及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去した。生じた固形物を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製したところ、純粋な２７が白色の固形物として得られた。
【０１７２】
【化６４】
2015520738.tif 000067
【０１７３】
商業的有用性
本発明の化合物は、  −ＥＰ２作動薬として−  商業的に利用可能となるような高価値の製薬学的特性を有している。ＥＰ２作動薬は多様な疾患及び障害の治療又は予防において有用であるものと考えられている。
【０１７４】
本発明の化合物は、肥満細胞、マクロファージ、内皮細胞、平滑筋細胞、線維芽細胞、骨芽細胞、上皮細胞、及び種々の白血球、例えば好中球、好酸球、好塩基球、単核細胞、樹枝状細胞、リンパ球、及びナチュラルキラー細胞を含むＥＰ２受容体発現細胞においてＥＰ２受容体を活性化させる。ＥＰ２作動薬は、好酸球の脱顆粒、好中球のオキシダティブバースト、Ｔ細胞からＴｈ２細胞への分化、単核細胞及びマクロファージのサイトカイン及びＴＮＦ−αの放出、白血球のロイコトリエン放出、並びに炎症組織への白血球浸潤を阻害することが記載されている(Takahashi et al. 2009, J. Pharmacol. Exp. Ther. 331, 656-670; reviewed by C. Vancheri et al. 2004, Trends Immunol. 25: 40-46)。さらにＥＰ２作動薬は、線維芽細胞の増殖や、ＴＧＦ−βにより誘導される筋線維芽細胞転換を阻害することが知られている(White et al. 2008, J. Immunol. 180: 637-646; Kolodsick et al. 2003, Am. J. Resp. Cell Mol. Biol. 29: 537-544)。さらに、ＥＰ２作動薬は気管支拡張を誘導することが知られている(Gauvreau et al. 1999, Am. J. Respir. Crit. Care Med. 159: 31-36; Forselles et al. 2011, Br. J. Pharmacol.164: 1847-1856; Buckley et al. 2011 , Thorax 66: 1029-1035)。ＥＰ２作動薬のさらなる作用が、腎臓、眼、骨、及び胃腸管に関して記載されている。
【０１７５】
従って本発明はさらに、疾患、特にＥＰ２受容体の活性化作用により緩和される疾患、特に以下に例示する疾患の治療又は予防において使用するための本発明の化合物に関する。
【０１７６】
本発明の化合物は、例えば高有効性、高選択性、低毒性、総じて優れたバイオアベイラビリティ（例えば優れた腸内吸収性）、優れた治療域、優れたファーマコキネティックス（例えば半減期）、著しい副作用の不在、また、その治療上及び製薬学上の適性に関連したさらなる有益な効果といった、１つ以上の高価値でかつ望ましい特性を特徴としている。
【０１７７】
従って本発明はさらに、ヒトの疾患、障害、又は症状の治療又は予防において使用するための化合物に関する。特に本発明は、以下の疾患の治療又は予防において使用するための本発明の化合物に関する：
・以下のものを含む急性もしくは慢性の気道疾患：気管支喘息、肺機能低下及び気道過敏性を伴う慢性喘息疾患、気管支急性増悪、慢性気管支炎、急性呼吸窮迫症候群、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）、及び肺線維症、嚢胞性線維症；
・以下のものを含む炎症性もしくはアレルギー性の疾患：アレルギー性もしくは慢性の鼻炎及び鼻ポリープ症；
・以下のものを含む炎症性もしくはアレルギー性の疾患に関連する皮膚疾患：心因性掻痒症、アトピー性皮膚炎、湿疹、乾癬、皮膚炎、多形紅斑、強皮症、過敏性血管炎、過敏性脈管炎、蕁麻疹、水疱性類天疱瘡、エリテマトーデス、及び天疱瘡、尋常性天疱瘡、及び高ＩｇＥ症候群；
・以下のものを含む炎症性もしくはアレルギー性の疾患に関連する眼疾患：結膜炎；
・以下のものを含む非炎症性疾患に関連する眼疾患：緑内障；
・以下のものを含む炎症性もしくはアレルギー性の疾患に関連する腸管疾患：炎症性腸疾患、便秘型過敏性腸症候群、クローン病、好酸球に関連する疾患（好酸球性食道炎、好酸球性胃腸炎、及び好酸球性膵炎を含む）；
・以下のものを含む全身性の好酸球性疾患：過好酸球増加症、及びチャーグ・ストラウス症候群；
・ＴＮＦ及びロイコトリエンの過剰放出に基づく疾患、例えば関節リウマチ、リウマチ性脊椎炎、骨関節炎、及びその他の関節炎の疾病等の関節炎タイプの疾患；
・これに限定されるものではないが、例えば以下のような進行中の繊維症を伴う疾患：嚢胞性線維症、肺線維症、肝線維症、腎線維症、骨髄線維症、後腹膜線維症、心内膜心筋線維症、縦隔線維症、腎性全身性線維症、過形成性瘢痕、又は中毒性肝障害；
・以下のものを含む骨疾患：骨粗鬆症、及び骨折；
・以下のものを含む腎臓疾患：急性及び慢性の腎不全；
・以下のものを含む移植拒絶反応：心臓移植片、皮膚移植片、肺移植組織、肝臓移植組織、角膜移植片、腎臓移植片、及び冠状動脈バイパス形成後のグラフトの拒絶反応；
・例えば以下のような代謝異常：糖尿病、腎性尿崩症、移植後糖尿病、例えば非アルコール性脂肪性肝炎のような非アルコール性脂肪性肝疾患；
・その他の疾病、例えば高血圧、又は例えば便秘症などの症状、早期分娩の防止、例えば脳虚血などの疾病における神経保護。
【０１７８】
本発明はさらに、ＥＰ２受容体を活性化させる医薬組成物、特にＥＰ２受容体の活性化作用により緩和される疾患を治療又は予防するための医薬組成物、好ましくは上に例示した疾患を治療又は予防するための医薬組成物の製造における本発明の化合物の使用に関する。
【０１７９】
特に本発明は、これに限定されるものではないが、例えば気管支喘息、肺機能低下及び気道過敏性を伴う慢性喘息疾患、気管支急性増悪、慢性気管支炎、急性呼吸窮迫症候群、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）、及び肺線維症、また嚢胞性線維症といった急性もしくは慢性の気道疾患を治療又は予防するための医薬組成物の製造における本発明の化合物の使用に関する。
【０１８０】
本発明の特に好ましい一実施態様において、上記の使用において、本発明の化合物は本発明による実施例の化合物のうちの１種である。
【０１８１】
好ましくは、本発明は、以下の疾患のうち１種以上の治療又は予防の方法であって、前記治療又は予防を要する患者に、治療上有効な量の少なくとも１種の本発明の化合物を投与することを含む方法に関する：気管支喘息、肺機能低下及び気道過敏性を伴う慢性喘息疾患、気管支急性増悪、慢性気管支炎、急性呼吸窮迫症候群、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、及び特発性肺線維症、嚢胞性線維症、及び肺動脈性肺高血圧症。
【０１８２】
上記方法において、患者は好ましくは哺乳類であり、さらに好ましくはヒトである。さらに上記方法において、少なくとも１種の本発明の化合物を用いることができる。好ましくは、１種又は２種の本発明の化合物；さらに好ましくは１種の本発明の化合物を用いる。
【０１８３】
本発明の特に好ましい一実施態様において、上記疾患のうち１種の治療又は予防の上記方法は、前記治療又は予防を要する患者に、治療上有効な量の、本発明による実施例の化合物のうちの１種を投与することを含む。
【０１８４】
好ましくは、該医薬組成物は１種又は２種の本発明の化合物を含む。さらに好ましくは、該医薬組成物は１種の本発明の化合物を含む。本発明はさらに、少なくとも１種の本発明の化合物を、少なくとも１種の製薬学的に許容される助剤と共に含有する医薬組成物に関する。
【０１８５】
治療又は予防すべき個々の疾患に応じてさらに、その疾患を治療又は予防するために通常投与される治療薬を、場合により、本発明の化合物と併用投与することができる。
【０１８６】
好ましい一実施態様において、少なくとも１種の本発明の化合物を、コルチコステロイド、抗コリン作用薬、β2アドレナリン受容体作動薬、Ｈ１受容体拮抗薬、ロイコトリエン受容体拮抗薬、５−リポキシゲナーゼ阻害薬、エンドセリン拮抗薬、ホスホジエステラーゼ４阻害薬、ホスホジエステラーゼ５阻害薬、テオフィリン、免疫抑制薬、免疫調節薬、サイトカイン阻害薬、ビタミンＤ類似体、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬、肺サーファクタント、及び抗生物質からなる群から選択された少なくとも１種の治療薬と併用投与する。
【０１８７】
この点で、「治療薬」には、遊離化合物、その製薬学的に許容される塩、その製薬学的に許容される誘導体（例えばこれに限定されるものではないが、エステル誘導体、Ｎ−オキシド等）、その溶媒和物（水和物）、及び、前記化合物、塩、誘導体、及び溶媒和物の立体異性体の形態の、コルチコステロイド、抗コリン作用薬、β2アドレナリン受容体作動薬、Ｈ１受容体拮抗薬、ロイコトリエン受容体拮抗薬、５−リポキシゲナーゼ阻害薬、エンドセリン拮抗薬、ホスホジエステラーゼ４阻害薬、ホスホジエステラーゼ５阻害薬、テオフィリン、免疫抑制薬、免疫調節薬、サイトカイン阻害薬、ビタミンＤ類似体、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬、肺サーファクタント、及び抗生物質が含まれる。
【０１８８】
少なくとも１種の本発明の化合物と、コルチコステロイド、抗コリン作用薬、β2アドレナリン受容体作動薬、Ｈ１受容体拮抗薬、ロイコトリエン受容体拮抗薬、５−リポキシゲナーゼ阻害薬、エンドセリン拮抗薬、ホスホジエステラーゼ４阻害薬、ホスホジエステラーゼ５阻害薬、テオフィリン、免疫抑制薬、免疫調節薬、サイトカイン阻害薬、ビタミンＤ類似体、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬、肺サーファクタント、及び抗生物質からなる群から選択された少なくとも１種の治療薬との併用投与は、固定組合せ物、非固定組合せ物、又はキット・オブ・パーツの形態で行うことができる。
【０１８９】
「固定組合せ物」とは、本発明の化合物と、併用投与のための治療薬とが、１投与単位内、もしくは単一体内に存在している組合せ物と定義される。固定組合せ物の一例は、本発明の化合物と治療薬とが同時投与のために混合されて存在している医薬組成物である。固定組合せ物の他の例は、本発明の化合物と治療薬とが１投与単位内で直に混合されずに存在している（例えばカプセル内に充填されたペレット剤の形態で存在しており、その際、このペレット剤の一部分が本発明の化合物を含有しており、このペレット剤の他の部分が治療薬を含有している）医薬組成物である。
【０１９０】
「非固定組合せ物」又は「キット・オブ・パーツ」とは、本発明の化合物と治療薬とが１つ以上の投与単位内に存在している組合せ物と定義される。非固定組合せ物又はキット・オブ・パーツにおいて、本発明の化合物と治療化合物とは別々の製剤として提供されている。これらは包装され、かつ、併用療法において同時に、逐次的に、又は別々に使用するために、組合せ物パッケージの別々の要素として一緒に存在していてよい。本発明の化合物と治療薬とを同時もしくは逐次的に投与することが好ましい。本発明の化合物と治療薬とを逐次的もしくは別々に投与する場合、本発明の化合物を治療薬の投与の前に投与してもよいし、後に投与してもよい。
【０１９１】
逐次的な投与は、本発明の化合物の投与と治療薬の投与との間の、又はその逆の、短い期間（例えば、一方の錠剤を嚥下した後に他方の錠剤を嚥下するのに必要な時間）を含む。
【０１９２】
別々の投与は、本発明の化合物の投与と治療薬の投与との間の、より長い期間を含む。本発明の好ましい一実施態様において、治療する患者に対して治療薬がまだ治療効果を有しているうちに本発明の化合物を投与する（又はその逆）。
【０１９３】
本発明の特に好ましい一実施態様において、少なくとも１種の本発明の化合物と、コルチコステロイド、抗コリン作用薬、β2アドレナリン受容体作動薬、Ｈ１受容体拮抗薬、ロイコトリエン受容体拮抗薬、５−リポキシゲナーゼ阻害薬、エンドセリン拮抗薬、ホスホジエステラーゼ４阻害薬、ホスホジエステラーゼ５阻害薬、テオフィリン、免疫抑制薬、免疫調節薬、サイトカイン阻害薬、ビタミンＤ類似体、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬、肺サーファクタント、及び抗生物質からなる群から選択された少なくとも１種の治療薬との併用投与によって、本発明の化合物と付加的な治療薬とをそれぞれ単独で投与した場合に達成されるであろう治療効果の総和よりも高い治療効果が奏される。
【０１９４】
非固定組合せ物、又はキット・オブ・パーツの本発明の化合物の剤形と治療薬の剤形とは、同じもしくは類似していてよく、つまり本発明の化合物と治療薬の双方が別々の錠剤もしくはカプセル剤へと製剤化されていてよく、また異なっていてもよく、つまり例えば本発明の化合物が錠剤もしくはカプセル剤として製剤化されていて、治療薬が粉末剤、液剤もしくは懸濁剤として製剤化されているというように、異なる投与形態に適したものであってもよい。
【０１９５】
従って本発明はさらに、少なくとも１種の本発明の化合物と、コルチコステロイド、抗コリン作用薬、β2アドレナリン受容体作動薬、Ｈ１受容体拮抗薬、ロイコトリエン受容体拮抗薬、５−リポキシゲナーゼ阻害薬、エンドセリン拮抗薬、ホスホジエステラーゼ４阻害薬、ホスホジエステラーゼ５阻害薬、テオフィリン、免疫抑制薬、免疫調節薬、サイトカイン阻害薬、ビタミンＤ類似体、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬、肺サーファクタント、及び抗生物質からなる群から選択された少なくとも１種の治療薬と、少なくとも１種の製薬学的に許容される助剤とを含有する、固定組合せ物、非固定組合せ物、又はキット・オブ・パーツに関する。
【０１９６】
好ましい一実施態様において、上記の固定組合せ物、非固定組合せ物、又はキット・オブ・パーツは、本発明の化合物（特に、本発明の化合物は、本発明の実施例のうちの１種、又はその製薬学的に許容される塩である）と、コルチコステロイドと、少なくとも１種の製薬学的に許容される助剤とを含有する。特に好ましい一実施態様において、上記の固定組合せ物、非固定組合せ物、又はキット・オブ・パーツは以下のものを含有する：
本発明の化合物と、ブデソニドと、少なくとも１種の製薬学的に許容される助剤、又は、
本発明の化合物と、フルチカゾンと、少なくとも１種の製薬学的に許容される助剤、又は、
本発明の化合物と、ベクロメタゾンと、少なくとも１種の製薬学的に許容される助剤、又は、
本発明の化合物と、モメタゾンと、少なくとも１種の製薬学的に許容される助剤、又は、
本発明の化合物と、トリアムシノロンアセトニドと、少なくとも１種の製薬学的に許容される助剤、又は、
本発明の化合物と、シクレソニドと、少なくとも１種の製薬学的に許容される助剤。
【０１９７】
好ましい一実施態様において、フルチカゾンの製薬学的に許容される誘導体はフルチカゾン−１７−プロピオン酸塩である。他の好ましい実施態様において、ベクロメタゾンの製薬学的に許容される誘導体はベクロメタゾン１７，２１−ジプロピオン酸エステルである。好ましい一実施態様において、モメタゾンの製薬学的に許容される誘導体はモメタゾンフランカルボン酸塩である。
【０１９８】
本発明の化合物と好ましくはコルチコステロイドとを含有する組合せ物は、気管支喘息、ＣＯＰＤ、アレルギー性鼻炎、好酸球性食道炎、又は皮膚疾患、例えばアトピー性皮膚炎の治療及び予防のためのものである。好ましくは、コルチコステロイドは、鼻腔内投与、吸入投与、又は（皮膚疾患の場合には）経皮投与のために用いられ；幾つかのケースでは、コルチコステロイドは経口的に用いられてもよい。
【０１９９】
好ましい一実施態様において、上記の固定組合せ物、非固定組合せ物、又はキット・オブ・パーツは、本発明の化合物（特に、本発明の化合物は、本発明の実施例のうちの１種、又はその製薬学的に許容される塩である）と、抗コリン作用薬と、少なくとも１種の製薬学的に許容される助剤とを含有する。特に好ましい一実施態様において、上記の固定組合せ物、非固定組合せ物、又はキット・オブ・パーツは以下のものを含有する：
本発明の化合物と、グリコピロニウム臭化物と、少なくとも１種の製薬学的に許容される助剤、又は、
本発明の化合物と、アクリジニウム臭化物と、少なくとも１種の製薬学的に許容される助剤、又は、
本発明の化合物と、チオトロピウム臭化物と、少なくとも１種の製薬学的に許容される助剤、又は、
本発明の化合物と、イプラトロピウム臭化物と、少なくとも１種の製薬学的に許容される助剤。
【０２００】
好ましい一実施態様において、グリコピロニウム臭化物の立体異性体は（Ｒ，Ｒ）−グリコピロニウム臭化物である。好ましい一実施態様において、チオトロピウム臭化物はその一水和物の形態で使用される。好ましくは、抗コリン作用薬は吸入投与のためのものである。本発明の化合物と抗コリン作用薬とを含有する組合せ物は、好ましくはＣＯＰＤの治療又は予防のためのものである。
【０２０１】
好ましい一実施態様において、上記の固定組合せ物、非固定組合せ物、又はキット・オブ・パーツは、本発明の化合物（特に、本発明の化合物は、本発明の実施例のうちの１種、又はその製薬学的に許容される塩である）と、β2アドレナリン受容体作動薬と、少なくとも１種の製薬学的に許容される助剤とを含有する。特に好ましい一実施態様において、上記の固定組合せ物、非固定組合せ物、又はキット・オブ・パーツは以下のものを含有する：
本発明の化合物と、サルブタモールと、少なくとも１種の製薬学的に許容される助剤、又は、
本発明の化合物と、ミルベテロールと、少なくとも１種の製薬学的に許容される助剤、又は、
本発明の化合物と、インダカテロールと、少なくとも１種の製薬学的に許容される助剤、又は、
本発明の化合物と、カルモテロールと、少なくとも１種の製薬学的に許容される助剤、又は、
本発明の化合物と、サルメテロールと、少なくとも１種の製薬学的に許容される助剤、又は、
本発明の化合物と、ホルモテロールと、少なくとも１種の製薬学的に許容される助剤。
【０２０２】
好ましい一実施態様において、サルブタモールの製薬学的に許容される塩は、サルブタモール硫酸塩である。好ましい一実施態様において、ミルベテロールの製薬学的に許容される塩は、ミルベテロール塩酸塩である。好ましい一実施態様において、カルモテロールの製薬学的に許容される塩は、カルモテロール塩酸塩である。好ましい一実施態様において、サルメテロールの製薬学的に許容される塩は、サルメテロールキシナホ酸塩である。好ましい一実施態様において、ホルモテロールの製薬学的に許容される塩はホルモテロールヘミフマル酸塩一水和物である。他の好ましい実施態様において、ホルモテロールの立体異性体はＲ，Ｒ−ホルモテロールである。他の好ましい実施態様において、Ｒ，Ｒ−ホルモテロールの製薬学的に許容される塩はＲ，Ｒ−ホルモテロールＬ−酒石酸塩である。
【０２０３】
好ましくは、β2アドレナリン受容体作動薬は長時間作用性β2アドレナリン受容体作動薬であり；特に好ましくは、この点で、１２〜２４時間治療効果を示すβ2アドレナリン受容体作動薬である。
【０２０４】
好ましくは、本発明の化合物とβ2アドレナリン受容体作動薬とを含有する組合せ物は、気管支喘息、及びＣＯＰＤの治療又は予防のためのものである。
【０２０５】
好ましい一実施態様において、上記の固定組合せ物、非固定組合せ物、又はキット・オブ・パーツは、本発明の化合物（特に、本発明の化合物は、本発明の実施例のうちの１種である）と、Ｈ１受容体拮抗薬と、少なくとも１種の製薬学的に許容される助剤とを含有する。特に好ましい一実施態様において、上記の固定組合せ物、非固定組合せ物、又はキット・オブ・パーツは以下のものを含有する：
本発明の化合物と、アゼラスチンと、少なくとも１種の製薬学的に許容される助剤、又は、
本発明の化合物と、オロパタジンと、少なくとも１種の製薬学的に許容される助剤、又は、
本発明の化合物と、ロラタジンと、少なくとも１種の製薬学的に許容される助剤、又は、
本発明の化合物と、デスロラタジンと、少なくとも１種の製薬学的に許容される助剤、又は、
本発明の化合物と、セチリジンと、少なくとも１種の製薬学的に許容される助剤。
【０２０６】
好ましい一実施態様において、アゼラスチンの製薬学的に許容される塩はアゼラスチン塩酸塩である。好ましい一実施態様において、オロパタジンの製薬学的に許容される塩はオロパタジン塩酸塩である。好ましい一実施態様において、セチリジンの製薬学的に許容される塩はセチリジン二塩酸塩である。好ましい一実施態様において、セチリジンの立体異性体はレボセチリジンである。他の好ましい実施態様において、レボセチリジンの製薬学的に許容される塩はレボセチリジン二塩酸塩である。
【０２０７】
本発明の化合物とＨ１受容体拮抗薬とを含有する組合せ物は、好ましくはアレルギー性鼻炎の治療又は予防のためのものである。
【０２０８】
好ましい一実施態様において、上記の固定組合せ物、非固定組合せ物、又はキット・オブ・パーツは、本発明の化合物（特に、本発明の化合物は、本発明の実施例のうちの１種である）と、ロイコトリエン受容体拮抗薬と、少なくとも１種の製薬学的に許容される助剤とを含有する。特に好ましい一実施態様において、上記の固定組合せ物、非固定組合せ物、又はキット・オブ・パーツは以下のものを含有する：
本発明の化合物と、モンテルカストと、少なくとも１種の製薬学的に許容される助剤、又は、
本発明の化合物と、プランルカストと、少なくとも１種の製薬学的に許容される助剤、又は、
本発明の化合物と、ザフィルルカストと、少なくとも１種の製薬学的に許容される助剤。
【０２０９】
好ましい一実施態様において、モンテルカストの製薬学的に許容される塩はモンテルカストナトリウムである。他の好ましい実施態様において、プランルカストはその一水和物の形態で使用される。
【０２１０】
本発明の化合物とロイコトリエン受容体拮抗薬とを含有する組合せ物は、好ましくは気管支喘息又はアレルギー性鼻炎の治療又は予防のためのものである。
【０２１１】
好ましい一実施態様において、上記の固定組合せ物、非固定組合せ物、又はキット・オブ・パーツは、本発明の化合物（特に、本発明の化合物は、本発明の実施例のうちの１種、又はその製薬学的に許容される塩である）と、５−リポキシゲナーゼ阻害薬と、少なくとも１種の製薬学的に許容される助剤とを含有する。特に好ましい一実施態様において、上記の固定組合せ物、非固定組合せ物、又はキット・オブ・パーツは以下のものを含有する：
本発明の化合物と、ジロイトンと、少なくとも１種の製薬学的に許容される助剤。
【０２１２】
本発明の化合物と５−リポキシゲナーゼ阻害薬とを含有する組合せ物は、好ましくは気管支喘息の治療又は予防のためのものである。
【０２１３】
好ましい一実施態様において、上記の固定組合せ物、非固定組合せ物、又はキット・オブ・パーツは、本発明の化合物（特に、本発明の化合物は、本発明の実施例のうちの１種、又はその製薬学的に許容される塩である）と、エンドセリン拮抗薬と、少なくとも１種の製薬学的に許容される助剤とを含有する。特に好ましい一実施態様において、上記の固定組合せ物、非固定組合せ物、又はキット・オブ・パーツは以下のものを含有する：
本発明の化合物と、ボセンタンと、少なくとも１種の製薬学的に許容される助剤、又は、
本発明の化合物と、アンブリセンタンと、少なくとも１種の製薬学的に許容される助剤、又は、
本発明の化合物と、アトラセンタンと、少なくとも１種の製薬学的に許容される助剤、又は、
本発明の化合物と、ダルセンタンと、少なくとも１種の製薬学的に許容される助剤、又は、
本発明の化合物と、クラゾセンタンと、少なくとも１種の製薬学的に許容される助剤、又は、
本発明の化合物と、アボセンタンと、少なくとも１種の製薬学的に許容される助剤。
【０２１４】
好ましい一実施態様において、ボセンタンはその一水和物の形態で使用される。他の好ましい実施態様において、クラゾセンタンの製薬学的に許容される塩はクラゾセンタンの二ナトリウム塩である。他の好ましい実施態様において、アトラセンタンの製薬学的に許容される塩はアトラセンタン塩酸塩、又はアトラセンタンのナトリウム塩である。他の好ましい実施態様において、アトラセンタンのＲ−鏡像異性体が使用される。他の好ましい実施態様において、ダルセンタンのＳ−鏡像異性体が使用される。
【０２１５】
本発明の化合物とエンドセリン拮抗薬とを含有する組合せ物は、好ましくは気管支喘息の治療又は予防のためのものである。
【０２１６】
好ましい一実施態様において、上記の固定組合せ物、非固定組合せ物、又はキット・オブ・パーツは、本発明の化合物（特に、本発明の化合物は、本発明の実施例のうちの１種、又はその製薬学的に許容される塩である）と、ホスホジエステラーゼ４阻害薬と、少なくとも１種の製薬学的に許容される助剤とを含有する。特に好ましい一実施態様において、上記の固定組合せ物、非固定組合せ物、又はキット・オブ・パーツは以下のものを含有する：
本発明の化合物と、ロフルミラストと、少なくとも１種の製薬学的に許容される助剤、又は、
本発明の化合物と、ロフルミラスト−Ｎ−オキシドと、少なくとも１種の製薬学的に許容される助剤、又は、
本発明の化合物と、オグレミラストと、少なくとも１種の製薬学的に許容される助剤、又は、
本発明の化合物と、チペルカストと、少なくとも１種の製薬学的に許容される助剤。
【０２１７】
本発明の化合物とホスホジエステラーゼ４阻害薬とを含有する組合せ物は、好ましくは、気管支喘息、及びＣＯＰＤの治療又は予防のためのものである。
【０２１８】
特に好ましい一実施態様において、上記の固定組合せ物、非固定組合せ物、又はキット・オブ・パーツは、本発明の化合物（特に、本発明の化合物は、本発明の実施例のうちの１種、又はその製薬学的に許容される塩である）と、ホスホジエステラーゼ５阻害薬と、少なくとも１種の製薬学的に許容される助剤とを含有する。特に好ましい一実施態様において、上記の固定組合せ物、非固定組合せ物、又はキット・オブ・パーツは以下のものを含有する：
本発明の化合物と、シルデナフィルと、少なくとも１種の製薬学的に許容される助剤、又は、
本発明の化合物と、バルデナフィルと、少なくとも１種の製薬学的に許容される助剤、又は、
本発明の化合物と、タダラフィルと、少なくとも１種の製薬学的に許容される助剤、又は、
本発明の化合物と、ウデナフィルと、少なくとも１種の製薬学的に許容される助剤、又は、
本発明の化合物と、アバナフィルと、少なくとも１種の製薬学的に許容される助剤。
【０２１９】
好ましい一実施態様において、シルデナフィルの製薬学的に許容される塩はシルデナフィル半クエン酸塩、シルデナフィルクエン酸塩、及びシルデナフィルメシル酸塩であり；特に好ましいのはシルデナフィルクエン酸塩である。他の好ましい実施態様において、バルデナフィルの製薬学的に許容される塩はバルデナフィル塩酸塩、又はバルデナフィル二塩酸塩である。他の好ましい実施態様において、アバナフィルの製薬学的に許容される塩はアバナフィルベシル酸塩である。
【０２２０】
好ましい一実施態様において、上記の固定組合せ物、非固定組合せ物、又はキット・オブ・パーツは、本発明の化合物（特に、本発明の化合物は、本発明の実施例のうちの１種、又はその製薬学的に許容される塩である）と、テオフィリンと、少なくとも１種の製薬学的に許容される助剤とを含有する。特に好ましい一実施態様において、上記の固定組合せ物、非固定組合せ物、又はキット・オブ・パーツは以下のものを含有する：
本発明の化合物と、テオフィリンと、少なくとも１種の製薬学的に許容される助剤。
【０２２１】
本発明の化合物とテオフィリンとを含有する組合せ物は、好ましくは、気管支喘息、及びＣＯＰＤの治療又は予防のためのものである。
【０２２２】
好ましい一実施態様において、上記の固定組合せ物、非固定組合せ物、又はキット・オブ・パーツは、本発明の化合物（特に、本発明の化合物は、本発明の実施例のうちの１種、又はその製薬学的に許容される塩である）と、免疫調節薬と、少なくとも１種の製薬学的に許容される助剤とを含有する。特に好ましい一実施態様において、上記の固定組合せ物、非固定組合せ物、又はキット・オブ・パーツは以下のものを含有する：
本発明の化合物と、オマリズマブと、少なくとも１種の製薬学的に許容される助剤、又は、
本発明の化合物と、ルミリキシマブと、少なくとも１種の製薬学的に許容される助剤。
【０２２３】
本発明の化合物と上記の免疫調節薬のうちの１種とを含有する組合せ物は、好ましくは、気管支喘息、又は好酸球性食道炎の治療又は予防のためのものである。
【０２２４】
好ましい一実施態様において、上記の固定組合せ物、非固定組合せ物、又はキット・オブ・パーツは、本発明の化合物（特に、本発明の化合物は、本発明の実施例のうちの１種、又はその製薬学的に許容される塩である）と、サイトカイン阻害薬と、少なくとも１種の製薬学的に許容される助剤とを含有する。特に好ましい一実施態様において、上記の固定組合せ物、非固定組合せ物、又はキット・オブ・パーツは以下のものを含有する：
本発明の化合物と、スプラタストと、少なくとも１種の製薬学的に許容される助剤、又は、
本発明の化合物と、メポリズマブと、少なくとも１種の製薬学的に許容される助剤、又は、
本発明の化合物と、エタネルセプトと、少なくとも１種の製薬学的に許容される助剤、又は、
本発明の化合物と、マラビロクと、少なくとも１種の製薬学的に許容される助剤。
【０２２５】
好ましい一実施態様において、スプラタストはそのトシル酸塩の形態で使用される。
【０２２６】
本発明の化合物と上記のサイトカイン阻害薬のうちの１種とを含有する組合せ物は、好ましくは、気管支喘息、アレルギー性鼻炎、又は好酸球性食道炎の治療又は予防のためのものである。
【０２２７】
好ましい一実施態様において、上記の固定組合せ物、非固定組合せ物、又はキット・オブ・パーツは、本発明の化合物（特に、本発明の化合物は、本発明の実施例のうちの１種、又はその製薬学的に許容される塩である）と、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬と、少なくとも１種の製薬学的に許容される助剤とを含有する。特に好ましい一実施態様において、上記の固定組合せ物、非固定組合せ物、又はキット・オブ・パーツは以下のものを含有する：
本発明の化合物と、ロバスタチンと、少なくとも１種の製薬学的に許容される助剤、又は、
本発明の化合物と、プラバスタチンと、少なくとも１種の製薬学的に許容される助剤、又は、
本発明の化合物と、シンバスタチンと、少なくとも１種の製薬学的に許容される助剤、又は、
本発明の化合物と、アトルバスタチンと、少なくとも１種の製薬学的に許容される助剤、又は、
本発明の化合物と、フルバスタチンと、少なくとも１種の製薬学的に許容される助剤、又は、
本発明の化合物と、ロスバスタチンと、少なくとも１種の製薬学的に許容される助剤、又は、
本発明の化合物と、ピタバスタチンと、少なくとも１種の製薬学的に許容される助剤、又は、
本発明の化合物と、ベルバスタチンと、少なくとも１種の製薬学的に許容される助剤、又は、
本発明の化合物と、ダルバスタチンと、少なくとも１種の製薬学的に許容される助剤、又は、
本発明の化合物と、グレンバスタチンと、少なくとも１種の製薬学的に許容される助剤。
【０２２８】
好ましい一実施態様において、プラバスタチンの製薬学的に許容される塩は、プラバスタチンのカリウム塩、ナトリウム塩、及びヘミカルシウム塩である。プラバスタチンの特に好ましい製薬学的に許容される塩は、プラバスタチンのナトリウム塩である。好ましい一実施態様において、シンバスタチンの特に好ましい製薬学的に許容される塩は、シンバスタチンのナトリウム塩である。好ましい一実施態様において、アトルバスタチンの製薬学的に許容される塩は、アトルバスタチンのカリウム塩、リチウム塩、ナトリウム塩、及びヘミカルシウム塩である。アトルバスタチンの特に好ましい製薬学的に許容される塩は、アトルバスタチンのヘミカルシウム塩である。アトルバスタチンの水和物についての一例として、アトルバスタチンのヘミカルシウム塩の三水和物及びセスキ水和物が挙げられる。好ましい一実施態様において、フルバスタチンの製薬学的に許容される塩はフルバスタチンのナトリウム塩である。好ましい一実施態様において、ロスバスタチンの製薬学的に許容される塩は、ロスバスタチンのカリウム塩、リチウム塩、ナトリウム塩、ヘミマグネシウム塩、及びヘミカルシウム塩である。ロスバスタチンの特に好ましい製薬学的に許容される塩は、ロスバスタチンのヘミカルシウム塩である。ロスバスタチンの他の特に好ましい製薬学的に許容される塩は、ロスバスタチンのナトリウム塩である。好ましい一実施態様において、ピタバスタチンの製薬学的に許容される塩は、ピタバスタチンのカリウム塩、ナトリウム塩、及びヘミカルシウム塩である。ピタバスタチンの特に好ましい製薬学的に許容される塩は、ピタバスタチンのヘミカルシウム塩である。
【０２２９】
本発明の化合物とＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬とを含有する組合せ物は、好ましくはＣＯＰＤの治療又は予防のためのものである。
【０２３０】
好ましい一実施態様において、上記の固定組合せ物、非固定組合せ物、又はキット・オブ・パーツは、本発明の化合物（特に、本発明の化合物は、本発明の実施例のうちの１種である）と、肺サーファクタントと、少なくとも１種の製薬学的に許容される助剤とを含有する。特に好ましい一実施態様において、上記の固定組合せ物、非固定組合せ物、又はキット・オブ・パーツは以下のものを含有する：
本発明の化合物と、ルスプルチド(lusupultide)と、少なくとも１種の製薬学的に許容される助剤、又は、
本発明の化合物と、ポラカント  アルファ(poracant alfa)と、少なくとも１種の製薬学的に許容される助剤、又は、
本発明の化合物と、シナプルチド(sinapultide)と、少なくとも１種の製薬学的に許容される助剤、又は、
本発明の化合物と、ベラカント(beracant)と、少なくとも１種の製薬学的に許容される助剤、又は、
本発明の化合物と、ボバカント(bovacant)と、少なくとも１種の製薬学的に許容される助剤、又は、
本発明の化合物と、パルミチン酸コルホスセリルと、少なくとも１種の製薬学的に許容される助剤、又は、
本発明の化合物と、サーファクタント−ＴＡと、少なくとも１種の製薬学的に許容される助剤、又は、
本発明の化合物と、カルファカント(calfacant)と、少なくとも１種の製薬学的に許容される助剤。
【０２３１】
本発明の化合物と肺サーファクタントとを含有する組合せ物は、好ましくは、気管支喘息、又はＣＯＰＤの治療又は予防のためのものである。
【０２３２】
好ましい一実施態様において、上記の固定組合せ物、非固定組合せ物、又はキット・オブ・パーツは、本発明の化合物（特に、本発明の化合物は、本発明の実施例のうちの１種、又はその製薬学的に許容される塩である）と、抗生物質と、少なくとも１種の製薬学的に許容される助剤とを含有する。特に好ましい一実施態様において、上記の固定組合せ物、非固定組合せ物、又はキット・オブ・パーツは以下のものを含有する：
本発明の化合物と、アモキシシリンと、少なくとも１種の製薬学的に許容される助剤、又は、
本発明の化合物と、アンピシリンと、少なくとも１種の製薬学的に許容される助剤、又は、
本発明の化合物と、レボフロキサシンと、少なくとも１種の製薬学的に許容される助剤、又は、
本発明の化合物と、クラリスロマイシンと、少なくとも１種の製薬学的に許容される助剤、又は、
本発明の化合物と、シプロフロキサシンと、少なくとも１種の製薬学的に許容される助剤、又は、
本発明の化合物と、テリスロマイシンと、少なくとも１種の製薬学的に許容される助剤、又は、
本発明の化合物と、アジスロマイシンと、少なくとも１種の製薬学的に許容される助剤。
【０２３３】
好ましい一実施態様において、アモキシシリンはその三水和物の形態で使用される。他の好ましい一実施態様において、アンピシリンはその三水和物の形態で使用される。他の好ましい一実施態様において、アンピシリンの製薬学的に許容される塩はアンピシリンナトリウムである。他の好ましい実施態様において、レボフロキサシンはその半水和物の形態で使用される。他の好ましい一実施態様において、シプロフロキサシンの製薬学的に許容される塩はシプロフロキサシン塩酸塩一水和物である。他の好ましい実施態様において、アジスロマイシンはその一水和物の形態で使用される。
【０２３４】
本発明の化合物と抗生物質とを含有する組合せ物は、好ましくは気管支喘息及びＣＯＰＤに関連する増悪の治療又は予防のためのものである。
【０２３５】
好ましい一実施態様において、上記の固定組合せ物、非固定組合せ物、又はキット・オブ・パーツは、本発明の化合物（特に、本発明の化合物は、本発明の実施例のうちの１種、又はその製薬学的に許容される塩である）と、コルチコステロイドと、β2アドレナリン受容体作動薬と、少なくとも１種の製薬学的に許容される助剤とを含有する。特に好ましい一実施態様において、上記の固定組合せ物、非固定組合せ物、又はキット・オブ・パーツは以下のものを含有する：
本発明の化合物と、ブデソニドと、サルブタモールと、少なくとも１種の製薬学的に許容される助剤、又は、
本発明の化合物と、ブデソニドと、ミルベテロールと、少なくとも１種の製薬学的に許容される助剤、又は、
本発明の化合物と、ブデソニドと、インダカテロールと、少なくとも１種の製薬学的に許容される助剤、又は、
本発明の化合物と、ブデソニドと、カルモテロールと、少なくとも１種の製薬学的に許容される助剤、又は、
本発明の化合物と、ブデソニドと、サルメテロールと、少なくとも１種の製薬学的に許容される助剤、又は、
本発明の化合物と、ブデソニドと、ホルモテロールと、少なくとも１種の製薬学的に許容される助剤、又は、
本発明の化合物と、フルチカゾンと、サルブタモールと、少なくとも１種の製薬学的に許容される助剤、又は、
本発明の化合物と、フルチカゾンと、ミルベテロールと、少なくとも１種の製薬学的に許容される助剤、又は、
本発明の化合物と、フルチカゾンと、インダカテロールと、少なくとも１種の製薬学的に許容される助剤、又は、
本発明の化合物と、フルチカゾンと、カルモテロールと、少なくとも１種の製薬学的に許容される助剤、又は、
本発明の化合物と、フルチカゾンと、サルメテロールと、少なくとも１種の製薬学的に許容される助剤、又は、
本発明の化合物と、フルチカゾンと、ホルモテロールと、少なくとも１種の製薬学的に許容される助剤、又は、
本発明の化合物と、ベクロメタゾンと、サルブタモールと、少なくとも１種の製薬学的に許容される助剤、又は、
本発明の化合物と、ベクロメタゾンと、ミルベテロールと、少なくとも１種の製薬学的に許容される助剤、又は、
本発明の化合物と、ベクロメタゾンと、インダカテロールと、少なくとも１種の製薬学的に許容される助剤、又は、
本発明の化合物と、ベクロメタゾンと、カルモテロールと、少なくとも１種の製薬学的に許容される助剤、又は、
本発明の化合物と、ベクロメタゾンと、サルメテロールと、少なくとも１種の製薬学的に許容される助剤、又は、
本発明の化合物と、ベクロメタゾンと、ホルモテロールと、少なくとも１種の製薬学的に許容される助剤、又は、
本発明の化合物と、モメタゾンと、サルブタモールと、少なくとも１種の製薬学的に許容される助剤、又は、
本発明の化合物と、モメタゾンと、ミルベテロールと、少なくとも１種の製薬学的に許容される助剤、又は、
本発明の化合物と、モメタゾンと、インダカテロールと、少なくとも１種の製薬学的に許容される助剤、又は、
本発明の化合物と、モメタゾンと、カルモテロールと、少なくとも１種の製薬学的に許容される助剤、又は、
本発明の化合物と、モメタゾンと、サルメテロールと、少なくとも１種の製薬学的に許容される助剤、又は、
本発明の化合物と、モメタゾンと、ホルモテロールと、少なくとも１種の製薬学的に許容される助剤、又は、
本発明の化合物と、トリアムシノロンアセトニドと、サルブタモールと、少なくとも１種の製薬学的に許容される助剤、又は、
本発明の化合物と、トリアムシノロンアセトニドと、ミルベテロールと、少なくとも１種の製薬学的に許容される助剤、又は、
本発明の化合物と、トリアムシノロンアセトニドと、インダカテロールと、少なくとも１種の製薬学的に許容される助剤、又は、
本発明の化合物と、トリアムシノロンアセトニドと、カルモテロールと、少なくとも１種の製薬学的に許容される助剤、又は、
本発明の化合物と、トリアムシノロンアセトニドと、サルメテロールと、少なくとも１種の製薬学的に許容される助剤、又は、
本発明の化合物と、トリアムシノロンアセトニドと、ホルモテロールと、少なくとも１種の製薬学的に許容される助剤、又は、
本発明の化合物と、シクレソニドと、サルブタモールと、少なくとも１種の製薬学的に許容される助剤、又は、
本発明の化合物と、シクレソニドと、ミルベテロールと、少なくとも１種の製薬学的に許容される助剤、又は、
本発明の化合物と、シクレソニドと、インダカテロールと、少なくとも１種の製薬学的に許容される助剤、又は、
本発明の化合物と、シクレソニドと、カルモテロールと、少なくとも１種の製薬学的に許容される助剤、又は、
本発明の化合物と、シクレソニドと、サルメテロールと、少なくとも１種の製薬学的に許容される助剤、又は、
本発明の化合物と、シクレソニドと、ホルモテロールと、少なくとも１種の製薬学的に許容される助剤。
【０２３６】
好ましい一実施態様において、サルブタモールの製薬学的に許容される塩はサルブタモール硫酸塩である。好ましい一実施態様において、ミルベテロールの製薬学的に許容される塩はミルベテロール塩酸塩である。好ましい一実施態様において、カルモテロールの製薬学的に許容される塩はカルモテロール塩酸塩である。好ましい一実施態様において、サルメテロールの製薬学的に許容される塩はサルメテロールキシナホ酸塩である。他の好ましい一実施態様において、ホルモテロールの製薬学的に許容される塩はホルモテロールヘミフマル酸塩一水和物である。他の好ましい実施態様において、ホルモテロールの立体異性体はＲ，Ｒ−ホルモテロールである。他の好ましい実施態様において、Ｒ，Ｒ−ホルモテロールの製薬学的に許容される塩はＲ，Ｒ−ホルモテロールＬ−酒石酸塩である。好ましい一実施態様において、フルチカゾンの製薬学的に許容される塩はフルチカゾン−１７−プロピオン酸塩である。他の好ましい実施態様において、ベクロメタゾンの製薬学的に許容される塩はベクロメタゾンジプロピオン酸塩である。好ましい一実施態様において、モメタゾンの製薬学的に許容される塩はモメタゾンフランカルボン酸塩である。
【０２３７】
好ましい一実施態様において、上記の固定組合せ物、非固定組合せ物、又はキット・オブ・パーツは、本発明の化合物（特に、本発明の化合物は、本発明の実施例のうちの１種、又はその製薬学的に許容される塩である）と、β2アドレナリン受容体作動薬と、抗コリン作用薬と、少なくとも１種の製薬学的に許容される助剤とを含有する。特に好ましい一実施態様において、上記の固定組合せ物、非固定組合せ物、又はキット・オブ・パーツは以下のものを含有する：
本発明の化合物と、サルブタモールと、グリコピロニウム臭化物と、少なくとも１種の製薬学的に許容される助剤、又は、
本発明の化合物と、サルブタモールと、アクリジニウム臭化物と、少なくとも１種の製薬学的に許容される助剤、又は、
本発明の化合物と、サルブタモールと、チオトロピウム臭化物と、少なくとも１種の製薬学的に許容される助剤、又は、
本発明の化合物と、サルブタモールと、イプラトロピウム臭化物と、少なくとも１種の製薬学的に許容される助剤、又は、
本発明の化合物と、ミルベテロールと、グリコピロニウム臭化物と、少なくとも１種の製薬学的に許容される助剤、又は、
本発明の化合物と、ミルベテロールと、アクリジニウム臭化物と、少なくとも１種の製薬学的に許容される助剤、又は、
本発明の化合物と、ミルベテロールと、チオトロピウム臭化物と、少なくとも１種の製薬学的に許容される助剤、又は、
本発明の化合物と、ミルベテロールと、イプラトロピウム臭化物と、少なくとも１種の製薬学的に許容される助剤、又は、
本発明の化合物と、サルメテロールと、グリコピロニウム臭化物と、少なくとも１種の製薬学的に許容される助剤、又は、
本発明の化合物と、サルメテロールと、アクリジニウム臭化物と、少なくとも１種の製薬学的に許容される助剤、又は、
本発明の化合物と、サルメテロールと、チオトロピウム臭化物と、少なくとも１種の製薬学的に許容される助剤、又は、
本発明の化合物と、サルメテロールと、イプラトロピウム臭化物と、少なくとも１種の製薬学的に許容される助剤、又は、
本発明の化合物と、ホルモテロールと、グリコピロニウム臭化物と、少なくとも１種の製薬学的に許容される助剤、又は、
本発明の化合物と、ホルモテロールと、アクリジニウム臭化物と、少なくとも１種の製薬学的に許容される助剤、又は、
本発明の化合物と、ホルモテロールと、チオトロピウム臭化物と、少なくとも１種の製薬学的に許容される助剤、又は、
本発明の化合物と、ホルモテロールと、イプラトロピウム臭化物と、少なくとも１種の製薬学的に許容される助剤、又は、
本発明の化合物と、インダカテロールと、グリコピロニウム臭化物と、少なくとも１種の製薬学的に許容される助剤、又は、
本発明の化合物と、インダカテロールと、アクリジニウム臭化物と、少なくとも１種の製薬学的に許容される助剤、又は、
本発明の化合物と、インダカテロールと、チオトロピウム臭化物と、少なくとも１種の製薬学的に許容される助剤、又は、
本発明の化合物と、インダカテロールと、イプラトロピウム臭化物と、少なくとも１種の製薬学的に許容される助剤、又は、
本発明の化合物と、カルモテロールと、グリコピロニウム臭化物と、少なくとも１種の製薬学的に許容される助剤、又は、
本発明の化合物と、カルモテロールと、アクリジニウム臭化物と、少なくとも１種の製薬学的に許容される助剤、又は、
本発明の化合物と、カルモテロールと、チオトロピウム臭化物と、少なくとも１種の製薬学的に許容される助剤、又は、
本発明の化合物と、カルモテロールと、イプラトロピウム臭化物と、少なくとも１種の製薬学的に許容される助剤。
【０２３８】
好ましい一実施態様において、サルブタモールの製薬学的に許容される塩は、サルブタモール硫酸塩である。好ましい一実施態様において、ミルベテロールの製薬学的に許容される塩はミルベテロール塩酸塩である。好ましい一実施態様において、カルモテロールの製薬学的に許容される塩はカルモテロール塩酸塩である。好ましい一実施態様において、サルメテロールの製薬学的に許容される塩はサルメテロールキシナホ酸塩である。他の好ましい実施態様において、ホルモテロールの製薬学的に許容される塩はホルモテロールヘミフマル酸塩一水和物である。他の好ましい実施態様において、ホルモテロールの立体異性体はＲ，Ｒ−ホルモテロールである。他の好ましい実施態様において、Ｒ，Ｒ−ホルモテロールの製薬学的に許容される塩はＲ，Ｒ−ホルモテロールＬ−酒石酸塩である。好ましい一実施態様において、グリコピロニウム臭化物の立体異性体は（Ｒ，Ｒ）−グリコピロニウム臭化物である。好ましい一実施態様において、チオトロピウム臭化物はその一水和物の形態で使用される。
【０２３９】
好ましい一実施態様において、上記の固定組合せ物、非固定組合せ物、又はキット・オブ・パーツは、本発明の化合物（特に、本発明の化合物は、本発明の実施例のうちの１種、又はその製薬学的に許容される塩である）と、コルチコステロイドと、抗コリン作用薬と、少なくとも１種の製薬学的に許容される助剤とを含有する。特に好ましい一実施態様において、上記の固定組合せ物、非固定組合せ物、又はキット・オブ・パーツは以下のものを含有する：
本発明の化合物と、ブデソニドと、グリコピロニウム臭化物と、少なくとも１種の製薬学的に許容される助剤、又は、
本発明の化合物と、ブデソニドと、アクリジニウム臭化物と、少なくとも１種の製薬学的に許容される助剤、又は、
本発明の化合物と、ブデソニドと、チオトロピウム臭化物と、少なくとも１種の製薬学的に許容される助剤、又は、
本発明の化合物と、ブデソニドと、イプラトロピウム臭化物と、少なくとも１種の製薬学的に許容される助剤、又は、
本発明の化合物と、フルチカゾンと、グリコピロニウム臭化物と、少なくとも１種の製薬学的に許容される助剤、又は、
本発明の化合物と、フルチカゾンと、アクリジニウム臭化物と、少なくとも１種の製薬学的に許容される助剤、又は、
本発明の化合物と、フルチカゾンと、チオトロピウム臭化物と、少なくとも１種の製薬学的に許容される助剤、又は、
本発明の化合物と、フルチカゾンと、イプラトロピウム臭化物と、少なくとも１種の製薬学的に許容される助剤、又は、
本発明の化合物と、ベクロメタゾンと、グリコピロニウム臭化物と、少なくとも１種の製薬学的に許容される助剤、又は、
本発明の化合物と、ベクロメタゾンと、アクリジニウム臭化物と、少なくとも１種の製薬学的に許容される助剤、又は、
本発明の化合物と、ベクロメタゾンと、チオトロピウム臭化物と、少なくとも１種の製薬学的に許容される助剤、又は、
本発明の化合物と、ベクロメタゾンと、イプラトロピウム臭化物と、少なくとも１種の製薬学的に許容される助剤、又は、
本発明の化合物と、モメタゾンと、グリコピロニウム臭化物と、少なくとも１種の製薬学的に許容される助剤、又は、
本発明の化合物と、モメタゾンと、アクリジニウム臭化物と、少なくとも１種の製薬学的に許容される助剤、又は、
本発明の化合物と、モメタゾンと、チオトロピウム臭化物と、少なくとも１種の製薬学的に許容される助剤、又は、
本発明の化合物と、モメタゾンと、イプラトロピウム臭化物と、少なくとも１種の製薬学的に許容される助剤、又は、
本発明の化合物と、トリアムシノロンアセトニドと、グリコピロニウム臭化物と、少なくとも１種の製薬学的に許容される助剤、又は、
本発明の化合物と、トリアムシノロンアセトニドと、アクリジニウム臭化物と、少なくとも１種の製薬学的に許容される助剤、又は、
本発明の化合物と、トリアムシノロンアセトニドと、チオトロピウム臭化物と、少なくとも１種の製薬学的に許容される助剤、又は、
本発明の化合物と、トリアムシノロンアセトニドと、イプラトロピウム臭化物と、少なくとも１種の製薬学的に許容される助剤、又は、
本発明の化合物と、シクレソニドと、グリコピロニウム臭化物と、少なくとも１種の製薬学的に許容される助剤、又は、
本発明の化合物と、シクレソニドと、アクリジニウム臭化物と、少なくとも１種の製薬学的に許容される助剤、又は、
本発明の化合物と、シクレソニドと、チオトロピウム臭化物と、少なくとも１種の製薬学的に許容される助剤、又は、
本発明の化合物と、シクレソニドと、イプラトロピウム臭化物と、少なくとも１種の製薬学的に許容される助剤。
【０２４０】
好ましい一実施態様において、フルチカゾンの製薬学的に許容される塩はフルチカゾン−１７−プロピオン酸塩である。他の好ましい実施態様において、ベクロメタゾンの製薬学的に許容される塩はベクロメタゾンジプロピオン酸塩である。好ましい一実施態様において、モメタゾンの製薬学的に許容される塩はモメタゾンフランカルボン酸塩である。好ましい一実施態様において、グリコピロニウム臭化物の立体異性体は（Ｒ，Ｒ）−グリコピロニウム臭化物である。好ましい一実施態様において、チオトロピウム臭化物はその一水和物の形態で使用される。
【０２４１】
上記の三剤併用組合せ物は、好ましくは気管支喘息、又はＣＯＰＤの治療又は予防において使用することができる。特に（例えばアトピー性皮膚炎、又は乾癬に対する）経皮投与のための例示的な組合せ物は、本発明の化合物と、免疫抑制薬、例えばカルシニューリン阻害薬、例えばピメクロリムス、又はタクロリムスとを含有し得る。
【０２４２】
従って、他の好ましい実施態様において、上記の固定組合せ物、非固定組合せ物、又はキット・オブ・パーツは、本発明の化合物（特に、本発明の化合物は、本発明の実施例のうちの１種、又はその製薬学的に許容される塩である）と、免疫抑制薬と、少なくとも１種の製薬学的に許容される助剤とを含有する。特に好ましい一実施態様において、上記の固定組合せ物、非固定組合せ物、又はキット・オブ・パーツは以下のものを含有する：
本発明の化合物と、ピメクロリムスと、少なくとも１種の製薬学的に許容される助剤、又は、
本発明の化合物と、タクロリムスと、少なくとも１種の製薬学的に許容される助剤、又は、
本発明の化合物と、メトトレキサートと、少なくとも１種の製薬学的に許容される助剤、又は、
本発明の化合物と、アスコマイシンと、少なくとも１種の製薬学的に許容される助剤、又は、
本発明の化合物と、シクロスポリンＡと、少なくとも１種の製薬学的に許容される助剤。
【０２４３】
外用局所（経皮）投与可能な免疫抑制薬は、外用局所組成物において本発明の化合物とは別に投与することもできるし（非固定組合せ物、又はキット・オブ・パーツ）、配合された外用局所投与可能な組成物中に本発明の化合物と一緒に含有されることもできる（固定組合せ物）。好ましい一実施態様において、外用局所投与可能な組成物は、ピメクロリムスを約１％ｗ／ｗの濃度で含有するクリーム剤である。他の好ましい実施態様において、外用局所投与可能な組成物は、タクロリムスを約０．０３％ｗ／ｗ〜約０．１％ｗ／ｗの濃度で含有する軟膏剤である。
【０２４４】
特にアトピー性皮膚炎及び乾癬の治療又は予防のための外用局所投与用の他の組合せ物は、本発明の化合物とコルチコステロイドを含有し得る。上に挙げたコルチコステロイド組合せ物に加えて、以下のコルチコステロイド組合せ物も有用である。
【０２４５】
他の好ましい実施態様において、上記の固定組合せ物、非固定組合せ物、又はキット・オブ・パーツは、本発明の化合物（特に、本発明の化合物は、本発明の実施例のうちの１種、又はその製薬学的に許容される塩である）と、コルチコステロイドと、少なくとも１種の製薬学的に許容される助剤とを含有する。
【０２４６】
特に好ましい一実施態様において、上記の固定組合せ物、非固定組合せ物、又はキット・オブ・パーツは以下のものを含有する：
本発明の化合物と、プレドニゾロンと、少なくとも１種の製薬学的に許容される助剤、又は、
本発明の化合物と、デキサメタゾンと、少なくとも１種の製薬学的に許容される助剤、又は、
本発明の化合物と、クロベタゾールと、少なくとも１種の製薬学的に許容される助剤、又は、
本発明の化合物と、ベタメタゾンと、少なくとも１種の製薬学的に許容される助剤、又は、
本発明の化合物と、ヒドロコルチゾンと、少なくとも１種の製薬学的に許容される助剤。
【０２４７】
他の好ましい実施態様において、上記のコルチコステロイドは、エステル、例えば、プレドニゾロン吉草酸エステル酢酸エステル、ヒドロコルチゾン酪酸エステル、ヒドロコルチゾン酢酸エステル、デキサメタゾン吉草酸エステル、デキサメタゾンプロピオン酸エステル、デキサメタゾンジプロピオン酸エステル、ベタメタゾン酪酸プロピオン酸エステル、又はプレドニゾロン吉草酸エステル酢酸エステルの形態で使用される。他の好ましい実施態様において、クロベタゾールの製薬学的に許容される誘導体は、クロベタゾールプロピオン酸エステルである。
【０２４８】
特に乾癬の治療のための外用局所（経皮）投与用のさらなる組合せ物は、本発明の化合物とビタミンＤ類似体を含有し得る。
【０２４９】
従って、他の好ましい実施態様において、上記の固定組合せ物、非固定組合せ物、又はキット・オブ・パーツは、本発明の化合物（特に、本発明の化合物は、本発明の実施例のうちの１種、又はその製薬学的に許容される塩である）と、ビタミンＤ類似体と、少なくとも１種の製薬学的に許容される助剤とを含有する。
【０２５０】
特に好ましい一実施態様において、上記の固定組合せ物、非固定組合せ物、又はキット・オブ・パーツは以下のものを含有する：
本発明の化合物と、カルシトリオールと、少なくとも１種の製薬学的に許容される助剤、又は、
本発明の化合物と、カルシポトリオールと、少なくとも１種の製薬学的に許容される助剤、又は、
本発明の化合物と、タカルシトールと、少なくとも１種の製薬学的に許容される助剤。
【０２５１】
本発明による医薬組成物は、特に明示がない限り、１種以上の本発明の化合物を０．１〜９９．９ｗｔ％、さらに好ましくは５〜９５ｗｔ％、特に２０〜８０ｗｔ％の総量で含有する。コルチコステロイド、抗コリン作用薬、β2アドレナリン受容体作動薬、Ｈ１受容体拮抗薬、ロイコトリエン受容体拮抗薬、５−リポキシゲナーゼ阻害薬、エンドセリン拮抗薬、ホスホジエステラーゼ４阻害薬、ホスホジエステラーゼ５阻害薬、テオフィリン、免疫抑制薬、免疫調節薬、サイトカイン阻害薬、ビタミンＤ類似体、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬、肺サーファクタント及び抗生物質からなる群から選択された少なくとも１種の治療薬が本発明の医薬組成物中に存在する場合、この医薬組成物中の前記の１種以上の治療薬の総量は、特に明示がない限り、好ましくは０．１〜９９．９ｗｔ％、さらに好ましくは５〜９５ｗｔ％、特に２０〜８０ｗｔ％であるが、但し、１種以上の本発明の化合物及び１種以上の治療薬の総量は１００ｗｔ％未満であるものとする。
【０２５２】
製薬学的に許容される助剤として、該医薬組成物／製剤の製造に好適であるものとして知られている全ての助剤が使用可能である。その例には、これに限定されるものではないが、溶媒、賦形剤、分散剤、乳化剤、溶解補助剤、ゲル形成剤、軟膏基剤、酸化防止剤、保存剤、安定剤、担体、充填剤、結合剤、粘稠剤、錯化剤、崩壊剤、緩衝剤、透過促進剤、ポリマー、滑剤、コーティング剤、噴射剤、等張化剤、界面活性剤、着色剤、矯味剤、甘味剤及び色素が含まれる。特に、所望の調剤や所望の投与形式に好適な種類の助剤が使用される。
【０２５３】
該医薬組成物／調剤は、例えば錠剤、コーティング錠剤（糖衣錠）、ピル剤、カシェ剤、カプセル剤（カプレット剤）、顆粒剤、粉末剤、坐剤、液剤（例えばこれに限定されるものではないが、滅菌液剤）、乳剤、懸濁剤、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、ペースト剤、油剤、ゲル剤、噴霧剤及びパッチ剤（例えばこれに限定されるものではないが、経皮吸収治療システム）へと製剤化することができる。さらに、該医薬組成物は例えばリポソームデリバリー系、本発明の化合物が単クローン抗体に結合している系、及び本発明の化合物がポリマー（例えばこれに限定されるものではないが、可溶性もしくは生分解性ポリマー）に結合している系として製造可能である。該医薬組成物／調剤は、当業者に公知の様式で、例えば溶解プロセス、混合プロセス、造粒プロセス、糖衣錠作製プロセス、研和プロセス、乳化プロセス、カプセル充填プロセス、封入プロセス、又は凍結乾燥プロセスにより製造可能である。
【０２５４】
選択される調剤は、特に該医薬組成物の投与経路に依存する。本発明の医薬組成物／調剤は、好適ないずれの経路によっても投与可能であり、例えば、経口経路、舌下経路、口腔内経路、静脈内経路、動脈内経路、筋肉内経路、皮下経路、皮内経路、局所経路、経皮経路、鼻腔内経路、眼内経路、腹腔内経路、胸骨内(intrasternal)経路、冠動脈内経路、経尿道経路、直腸経路、又は膣経路によって、吸入法により、又は通気法により投与可能である。本発明の化合物の経口投与が好ましい。
【０２５５】
少なくとも１種の本発明の化合物と、コルチコステロイド、抗コリン作用薬、β2アドレナリン受容体作動薬、Ｈ１受容体拮抗薬、ロイコトリエン受容体拮抗薬、５−リポキシゲナーゼ阻害薬、エンドセリン拮抗薬、ホスホジエステラーゼ４阻害薬、ホスホジエステラーゼ５阻害薬、テオフィリン、免疫抑制薬、免疫調節薬、サイトカイン阻害薬、ビタミンＤ類似体、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬、肺サーファクタント及び抗生物質からなる群から選択された少なくとも１種の治療薬とを含有する非固定組合せ物、又はキット・オブ・パーツの場合、本発明の化合物と治療薬とを、同一の経路で、例えばこれに限定されるものではないが、経口投与することもできるし、異なる経路で、例えばこれに限定されるものではないが、本発明の化合物を経口投与し、治療薬を例えば皮下投与又は吸入により投与することもできる。
【０２５６】
少なくとも１種の本発明の化合物と、コルチコステロイド、抗コリン作用薬、β2アドレナリン受容体作動薬、Ｈ１受容体拮抗薬、ロイコトリエン受容体拮抗薬、５−リポキシゲナーゼ阻害薬、エンドセリン拮抗薬、ホスホジエステラーゼ４阻害薬、ホスホジエステラーゼ５阻害薬、テオフィリン、免疫抑制薬、免疫調節薬、サイトカイン阻害薬、ビタミンＤ類似体、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬、肺サーファクタント及び抗生物質からなる群から選択された少なくとも１種の治療薬とを含有する医薬組成物の場合、本発明の化合物と治療薬とを一緒に同一の剤形（例えばこれに限定されるものではないが、錠剤）へと製剤化することもできるし、別々に同一の剤形（例えばこれに限定されるものではないが、錠剤）へと製剤化することもできるし、異なる剤形（これに限定されるものではないが、例えば本発明の化合物を錠剤として製剤化し、治療薬を粉末剤、液剤、又は懸濁剤として製剤化することができる）へと製剤化することもできる。
【０２５７】
錠剤、コーティング錠剤（糖衣錠）、ピル剤、カシェ剤、カプセル剤（カプレット剤）、顆粒剤、液剤、乳剤及び懸濁剤は、例えば経口投与に好適である。特に前記製剤を、例えば腸溶形、速放形、徐放形、反復用量放出形、持効性放出形、又は持続放出形となるように適合させることができる。これらの形は、例えば錠剤をコーティングすることによって、錠剤を、異なる条件（例えばｐＨ条件）下で崩壊する層により分かれた複数の区画に分割することにより、又は本発明の化合物を生分解性ポリマーと結合させることにより得られる。
【０２５８】
吸入又は点滴注入による投与は、好ましくはエアゾールの使用により行われる。エアゾールは、気−液分散液、固−気分散液、又は液／固−気の混合型分散液である。エアゾールは、例えばドライパウダー吸入器（ＤＰＩ）や加圧式定量噴霧吸入器（ＰＭＤＩ）、またネブライザーといったエアゾール発生器を用いて発生させることができる。投与すべき本発明の化合物の種類に応じて、エアゾール発生器は化合物を粉末剤、液剤、又は分散液剤の形態で含むことができる。粉末は、例えば以下の助剤を１種以上含むことができる：担体、安定剤及び充填剤。液剤は、溶媒の他に例えば以下の助剤を１種以上含むことができる：噴射剤、溶解補助剤（補助溶媒）、界面活性剤、安定剤、緩衝剤、等張化剤、保存剤及び矯味剤。分散液剤は、分散剤の他に例えば以下の助剤を１種以上含むことができる：噴射剤、界面活性剤、安定剤、緩衝剤、保存剤及び矯味剤。担体の例には、これに限定されるものではないが、糖、例えばラクトースやグルコースが含まれる。噴射剤の例には、これに限定されるものではないが、フルオロ炭化水素、例えば１，１，１，２−テトラフルオロエタン、及び１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンが含まれる。
【０２５９】
エアゾール粒子（固体粒子、液体粒子、又は固／液粒子）の粒径は、好ましくは１００μｍ未満であり、さらに好ましくは０．５〜１０μｍの範囲内であり、特に２〜６μｍの範囲内である（レーザー回折により測定されたＤ５０値）。
【０２６０】
吸入投与に使用可能な具体的なエアゾール発生器には、これに限定されるものではないが、Cyclohaler(R)吸入器、Diskhaler(R)吸入器、Rotadisk(R)吸入器、Turbohaler(R)吸入器、Autohaler(R)吸入器、Novolizer(R)吸入器、Easyhaler(R)吸入器、Aerolizer(R)吸入器、Jethaler(R)吸入器、Diskus(R)吸入器、Ultrahaler(R)吸入器、及びMystic(R)吸入器が含まれる。エアゾール発生器は、吸入効率を向上させるため、スペーサー又はエキスパンダー、例えばAerochamber(R)、Nebulator(R)、Volumatic(R)、及びRondo(R)と組合わせることができる。
【０２６１】
局所投与の場合、好適な医薬製剤は、例えば軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、ペースト剤、ゲル剤、粉末剤、液剤、乳剤、懸濁剤、油剤、噴霧剤及びパッチ剤（例えばこれに限定されるものではないが、経皮吸収治療システム）である。
【０２６２】
例えば静脈内投与、動脈内投与、筋肉内投与、皮下投与、皮内投与、腹腔内投与及び胸骨内投与といった非経口的投与形式については、好ましくは液剤（例えばこれに限定されるものではないが、滅菌液剤、等張液剤）を用いる。これらを好ましくは注射又は点滴技術により投与する。
【０２６３】
鼻腔内投与の場合、例えば噴霧剤や、液滴形で投与すべき液剤が好ましい製剤である。
【０２６４】
眼内投与の場合、液滴形で投与すべき液剤や、ゲル剤、及び軟膏剤が例示的な製剤である。
【０２６５】
少なくとも１種の本発明の化合物と、コルチコステロイド、抗コリン作用薬、β2アドレナリン受容体作動薬、Ｈ１受容体拮抗薬、ロイコトリエン受容体拮抗薬、５−リポキシゲナーゼ阻害薬、エンドセリン拮抗薬、ホスホジエステラーゼ４阻害薬、ホスホジエステラーゼ５阻害薬、テオフィリン、免疫抑制薬、免疫調節薬、サイトカイン阻害薬、ビタミンＤ類似体、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬、肺サーファクタント及び抗生物質からなる群から選択された少なくとも１種の治療薬とを、固定組合せ物、非固定組合せ物、又はキット・オブ・パーツの形態で併用投与する場合、本発明の化合物の用量、並びに治療薬の用量は、単剤療法についての常用の範囲内であるが、個々の作用は互いにプラスの影響を与えかつ増大するため、本発明の化合物と治療薬との併用投与の場合にはそれぞれの用量を減少させることが可能である。
【０２６６】
一般に、本発明の化合物の用量がＥＰ２作動薬について常用の範囲内となるように本発明による医薬組成物を投与することができる。特に、体重７０ｋｇの平均的な成人患者に対して、本発明の化合物の１日用量は０．０５〜５００ｍｇ、好ましくは０．１〜２００ｍｇの範囲内であることが好ましい。この点で、用量は、例えば使用する具体的な化合物、治療される種、治療される患者の年齢、体重、全体的健康感、性別及び食事、投与の形式及び時間、排出率、治療すべき疾患の重症度、及び薬剤の組合わせに依存することに留意すべきである。該医薬組成物を、１日単回で投与してもよいし、例えば複数の分割用量で、例えば１日２〜４回で投与してもよい。該医薬組成物の単回量単位は、本発明の化合物を例えば０．０５ｍｇ〜５００ｍｇ、好ましくは０．１ｍｇ〜２００ｍｇ、さらに好ましくは０．１ｍｇ〜１００ｍｇ、さらに好ましくは０．１ｍｇ〜１０ｍｇ含有することができる。
【０２６７】
少なくとも１種の本発明の化合物と、コルチコステロイド、抗コリン作用薬、β2アドレナリン受容体作動薬、Ｈ１受容体拮抗薬、ロイコトリエン受容体拮抗薬、５−リポキシゲナーゼ阻害薬、エンドセリン拮抗薬、ホスホジエステラーゼ４阻害薬、ホスホジエステラーゼ５阻害薬、テオフィリン、免疫抑制薬、免疫調節薬、サイトカイン阻害薬、ビタミンＤ類似体、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬、肺サーファクタント、及び抗生物質からなる群から選択された少なくとも１種の治療化合物とを、固定組合せ物、非固定組合せ物、又はキット・オブ・パーツの形態で併用投与する場合、それぞれの医薬組成物／製剤の単回量単位は、使用する治療薬、治療すべき疾患、及び選択した投与経路に応じて、本発明の化合物を例えば０．０５ｍｇ〜５００ｍｇ、好ましくは０．１ｍｇ〜２００ｍｇ、さらに好ましくは０．１ｍｇ〜１００ｍｇ、及び／又は、治療薬を例えば０．０１ｍｇ〜４０００ｍｇ、好ましくは０．１ｍｇ〜２０００ｍｇ、さらに好ましくは０．５ｍｇ〜１０００ｍｇ、さらに好ましくは１ｍｇ〜５００ｍｇ含有することができる。好ましくは、少なくとも１種の本発明の化合物、及び少なくとも１種の治療薬は、該医薬組成物／製剤中で、１０００：１〜１：１０００の質量比で、さらに好ましくは１００：１〜１：１００の質量比で、さらに好ましくは２５：１〜１：２５の質量比で存在する。
【０２６８】
さらに、例えばインプラント、例えば皮下もしくは筋肉内のインプラントを用いることにより、難溶性塩の形態の本発明の化合物を用いることにより、又はポリマーに結合した本発明の化合物を用いることにより、該医薬組成物は週毎の投与、月毎の投与、またさらには稀な投与にも適応し得る。
【０２６９】
生物学的試験
ヒトプロスタノイド受容体ＥＰ２に結合するＰＧＥ２の阻害を測定するための方法：
ヒトＥＰ２受容体平衡競合結合アッセイを、Abramovitz et al.(M. Abramovitz et al. 2000, Biochimica et Biophysica Acta 1483: 285-293)に従って、９６ウェルプレート中で、最終インキュベーション容量１００μＬで、５０ｍＭ  Ｂｉｓ−Ｔｒｉｓ中でｐＨ６．０で行った。放射標識したプロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ2）（Perkin Elmerより購入した１ｎＭ［3Ｈ］−ＰＧＥ2）を比較リガンドとしてアッセイに加えた。ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）原液として保存された試験化合物を、各サンプル内で最終ＤＭＳＯ濃度が同じになるように保ちながら、アッセイバッファーで段階希釈してアッセイに加えた。膜タンパク質含有ヒトＥＰ２受容体（Milliporeより購入した膜画分リコンビナントヒトＥＰ２プロスタノイド受容体ChemiSCREEN(R)）の添加により反応を開始させた。全結合を試験化合物又はＰＧＥ2の不在下に測定し、非特異的結合を１μＭ  ＰＧＥ2の存在下に測定した。平衡に達するまで室温で６０分間にわたってインキュベーションを行い、０．３％ＰＥＩ溶液で予め湿潤させたＧＦ／Ｂフィルター（Perkin Elmer）による濾過によって終了した。結合していない放射標識ＰＧＥ2を氷冷条件下に同じバッファーで８サイクル洗浄することにより除去し、残留放射活性を含むフィルターを６０℃で６０分間乾燥させた。フィルターに拘束された放射活性を測定するために、microscint（シンチレーション液体）４０μＬを各フィルターに加え、TopCount-NTXTMにより化学発光を測定した。各サンプルから非特異的結合を減ずることにより特異的結合を算出した。試験化合物による阻害パーセンテージを、試験化合物なしの特異的結合に基づいて算出した。各サンプルに対して１回の実験につき三重測定を行い、かつ、ｐＩＣ50を算出するために、独立した実験を少なくとも２回行った。半数阻害濃度（ＩＣ50）をGraphPad Prismソフトウェアを用いて決定した。
【０２７０】
以下の化合物について、ＥＰ２結合値［−ｌｏｇ  ＩＣ50＝ｐＩＣ50として測定］を測定したところ、５．７〜６．７、７〜７．９、及び８〜８．９であった。化合物番号は実施例番号と対応している。
【０２７１】
【表２】
2015520738.tif 000068
【０２７２】
ヒトＥＰ２安定トランスフェクタント細胞におけるｃＡＭＰ放出を測定するための方法：
ＥＰ２作動薬の効力及び有効性を、ヒトプロスタノイド受容体ＥＰ２、及び転写プロモーターを含む６つのＣＲＥ（ｃＡＭＰ応答配列）により調節されるルシフェラーゼ酵素を発現する安定トランスフェクタントＣＨＯ−Ｋ１細胞におけるｃＡＭＰ放出の測定により決定した。ＣＨＯｐ６ＣｒｅＬｕｃ−ｈｕＥＰ２細胞を、３８４ウェルプレート（１ウェルにつき１０００細胞）に、２％ＦＣＳ（ウシ胎児血清）及び５００μｇ／ｍｌＧ４１８を含有するＤＭＥＭ／Ｆ１２（ダルベッコ変法イーグル培地／Nutrient Mixture F12）細胞培地に、実験の２４時間前に播種した。最終ＤＭＳＯ濃度が各ウェル内で一定となるように保ちながら、試験化合物を段階希釈物として添加した。陽性対照として、ＰＧＥ2の最大の効果と比較して同じ最大の効果をもたらすブタプロストを使用した。細胞を、試験化合物又はブタプロストと一緒に、３７℃で４時間インキュベートした。ｃＡＭＰ放出を、ｃＡＭＰ調節プロモーター活性に反応して発現したルシフェラーゼ酵素の量と直接相関しているルシフェラーゼ活性を通じて間接的に測定した。ルシフェリン含有バッファーを添加し、次いで、生じた発光を定量化することによって、ルシフェラーゼ活性を測定した。各サンプルに対して１回の実験につき四重測定を行い、半数効果濃度（ＥＣ50）、及びブタプロストと比較した比較最大効果をGraphPad Prismソフトウェアを用いて３回の独立した実験から測定した。ブタプロストの最大効果の８０％超を達成した化合物を、十分な作動薬と見なした。
【０２７３】
以下の化合物について、ヒトＥＰ２トランスフェクタントＣＨＯｐ６ＣｒｅＬｕｃ−ｈｕＥＰ２細胞を施与したｃＡＭＰ放出アッセイで効力を測定した。表中に列挙した化合物は全て、そのアッセイで十分な作動活性を示していた。表は、７．９〜８．９、９．０〜９．９、及び１０．０〜１１．２の範囲内の−ｌｏｇ  ＥＣ50＝ｐＥＣ50を示している。化合物番号は実施例番号と対応している。
【０２７４】
【表３】
2015520738.tif 000069
【０２７５】
ＬＰＳで刺激したヒト全血液におけるＴＮＦ−α放出の阻害を測定するための方法：
アッセイを、Hatzelmann and Schudtにより記載された方法(Hatzelmann and Schudt (2001) JPET 297: 267-279)の若干の変法を用いて行った。プロトコール”drawing of venous blood from healthy volunteers for in vitro studies”は、バーデン＝ヴュルテンベルク州シュトゥットガルトの州医師会(Landesaerztekammer)の倫理委員会により承認されたものである。採血時に、室温で１時間、ヘパリン加静脈血をアッセイ条件と平衡にした。その後すぐに、１サンプルにつき２００μＬの全血液を、試験化合物又は陽性対照としてのピクラミラストの段階希釈物２５μＬと共に３７℃で３０分間プレインキュベートした。プレインキュベーション後、血液サンプルを、１サンプルにつき２５μＬのリポ多糖（ＬＰＳ）(Sigma, Aldrich)の添加により刺激したところ、最終濃度は１μｇ／ｍＬ  ＬＰＳとなり、最終容量は２５０μＬとなった。細胞を、３７℃で４時間インキュベートした。遠心分離工程により血漿を取得し、この上澄を新たな９６ウェルプレートへ移し、これを再度遠心分離し、澄明な血漿上澄を製造元プロトコール(Perkin Elmer)に従ってαＬＩＳＡ技術によりＴＮＦ−αの測定に用いてＴＮＦ−αレベルを測定した。
【０２７６】
ＬＰＳで刺激していない全血液サンプルを対照として用い、１００％阻害とした。ＬＰＳで刺激した全血液サンプル、及び試験化合物の代わりの溶媒を、０％阻害とした。阻害パーセンテージを各サンプルについてこれらの対照を基に算出し、殆どの化合物が６０％の飽和最大阻害に達したら、ｐＩＣ30値をGraphPad Prismソフトウェアで算出した。
【０２７７】
以下の化合物について、ヒト全血液アッセイにおいてＴＮＦ−α放出の阻害値［−ｌｏｇ  ＩＣ30＝ｐＩＣ30として測定］を測定したところ、４．５〜４．９、５．０〜５．９、及び６．０〜６．９であった。化合物番号は実施例番号と対応している。
【０２７８】
【表４】
2015520738.tif 000070
【０２７９】
ＬＰＳで刺激したヒト末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）におけるＴＮＦ−α放出の阻害を測定するための方法：
アッセイを、Hatzelmann and Schudtにより記載された方法(Hatzelmann and Schudt 2001, J. Pharmacol. Exp. Therapeutics 297: 267-279)の若干の変法を用いて行った。プロトコール”drawing of venous blood from healthy volunteers for in vitro studies”は、バーデン＝ヴュルテンベルク州シュトゥットガルトの州医師会の倫理委員会により承認されたものである。Ficollを用いた標準プロトコールに従って、健康なドナーからの抗凝血性クエン酸塩を含有する静脈血から末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を単離した。ＰＢＭＣの細胞層をホスフェートバッファー溶液で２回洗浄し、室温で６０分間平衡にした。１サンプルにつき、１０％ＦＣＳ、ＮＥＡＡ（非必須アミノ酸）、Ｌ−グルタミン、及びピルビン酸ナトリウムを追加した１８０μＬ  ＲＰＭＩ１６４０細胞培地中の５００，０００ＰＢＭＣを、試験化合物又は陽性対照としてのピクラミラストの段階希釈物１０μＬと共に３７℃で６０分間プレインキュベートした。プレインキュベーション後、血液サンプルを、１サンプルにつき１０μＬのＬＰＳ(Sigma, Aldrich)の添加により刺激したところ、最終濃度は１ｎｇ／ｍＬ  ＬＰＳとなり、最終容量は２００μＬとなった。細胞を、３７℃で２４時間インキュベートした。遠心分離工程により細胞上澄を取得し、この上澄を新たな９６ウェルプレートへ移してＴＮＦ−αレベルを測定した。ＴＮＦ−αの含分を、製造元プロトコール(Perkin Elmer)に従ってαＬＩＳＡ技術により測定した。ＬＰＳで刺激していないＰＢＭＣサンプルを対照として用い、１００％阻害とした。ＬＰＳで刺激したＰＢＭＣサンプル、及び試験化合物の代わりの溶媒を、０％阻害とした。阻害パーセンテージを各サンプルについてこれらの対照を基に算出し、殆どの化合物が６０％の飽和最大阻害に達したら、ｐＩＣ30値をGraphPad Prismソフトウェアで算出した。
【０２８０】
以下の化合物について、ヒトＰＢＭＣにおいてＴＮＦ−α放出の阻害値［−ｌｏｇ  ＩＣ30＝ｐＩＣ30として測定］を測定したところ、５．０〜５．９、６．０〜６．９、及び７．０〜７．９であった。化合物番号は実施例番号と対応している。
【０２８１】
【表５】
2015520738.tif 000071
【０２８２】
正常ヒト肺線維芽細胞（ＮＨＬＦ）の増殖の阻害を測定するための方法：
１６，５００ＮＨＬＦ細胞を２４ウェル細胞培養プレートの各ウェルに播種し、次いで３．５日間培養した。その後、細胞培地を無血清培地に置き換え、細胞を２４ｈにわたってスターブさせた。次いで、試験化合物の段階希釈物を添加し、細胞をＩＬ１β（インターロイキン１ベータ）（５０ｐｇ／ｍＬ）及びｂＦＧＦ（塩基性線維芽細胞増殖因子）（１０ｎｇ／ｍＬ）で３６ｈにわたって刺激した。ＤＮＡ合成（デオキシリボ核酸合成）測定のために、メチル−3Ｈチミジンを、３６ｈのインキュベーション期間の最後の７ｈにわたって細胞に添加した。その後、放射標識した細胞を、ＤＮＡ合成、従って増殖の標識として、組み込まれた放射活性の測定のために処理した。その目的のために、細胞培養物上澄を除去し、付着した細胞を氷冷ＰＢＳで１回洗浄し、氷冷１０％（ｗ／ｖ）トリクロロ酢酸（ＴＣＡ）で３０分間固定した。その後、ＴＣＡを除去し、固定細胞のＤＮＡを０．２Ｎ  ＮａＯＨの施与により加水分解した。その後、放射活性を有するＮａＯＨをシンチレーションバイアルへ移し、シンチレーション液を添加し、放射活性をカウントした（LS6500, Beckman Counter）。試験化合物をＤＭＳＯ中に溶解させて、原液濃度を１０ｍＭとした。化合物を細胞培養物に施与した後、最終ＤＭＳＯ濃度は０．１％であった。試験化合物の種々の濃度による増殖の阻害を、０．１％ＤＭＳＯで処理した対照細胞と比較して算出した。
【０２８３】
化合物１、２、９及び１０について、ｐＩＣ50値（−ｌｏｇ  ＩＣ50）を測定したところ７．８〜８．８であった。化合物番号は実施例番号と対応している。
【０２８４】
正常ヒト肺線維芽細胞（ＮＨＬＦ）の筋線維芽細胞転換の阻害を測定するための方法：
２００，０００ＮＨＬＦ細胞を完全培地(full-medium)での６ウェル細胞培養プレートの各ウェルに播種し、３７℃、５％ＣＯ2、湿度９５％でのインキュベーションの最初の２４ｈの後に、２４ｈにわたってスターブさせた。１ｎｇ／ｍＬヒトＴＧＦβの添加により線維芽細胞から筋線維芽細胞への分化を誘導する前に、試験化合物の段階希釈物を施与した。２４ｈ後、細胞を捕集し、下記の通り処理して溶解物とした。
【０２８５】
細胞をＰＢＳ中で２回洗浄し、トリプシン処理し、５００×ｇで１０分間遠心分離処理した。その後、細胞ペレットを、１５０μＬの新たに調製した溶解バッファー（５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ  ７．５、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１．５ｍＭ  ＭｇＣｌ2、１０％グリシン、１％トリトンＸ−１００、０．５％デスオキシコール酸塩、０．２％  ＳＤＳ、１ｍＭ  ＥＧＴＡ（エチレングリコール四酢酸）、１００ｍＭ  ＮａＦ、１０ｍＭ  Ｎａ4Ｐ2Ｏ7、１ｍＭ  バナジン酸Ｎａ、１ｍＭ  ＰＭＳＦ、及び５０Ｕ／ｍＬ  Benzonase（Merck KGaA、ドイツ・ダルムシュタット在）、バッファー１０ｍｌ当たり１錠のPhosphatase Inhibitor Cocktail tablet（Roche Diagnostics、ドイツ・マンハイム在によるComplete Mini））中に再懸濁させ、さらなる使用のために−８０℃で貯蔵した。タンパク質濃度を、BCA Protein Assay(Pierce Biotechnology、米国イリノイ州ロックフォード在)の指示に従って測定した。光度測定を、Tecan Group Ltd.（スイス・マンドルフ在）製マイクロプレートリーダーSunriseを用いて行った。
【０２８６】
種々のサンプルのタンパク質６μｇを、１０％ＳＤＳ（ドデシル硫酸ナトリウム）不連続ポリアクリルアミドゲル電気泳動で分離させた。その後、タンパク質を、湿潤ブロットチャンバ中で４００ｍＡで２ｈにわたり、ゲルからニトロセルロース転写メンブレンへブロットした。その後、このメンブレンを、０．１％Ｔｗｅｅｎ  ２０を含有するＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水）中の５％粉乳中で、４℃で一晩ブロックした。次いで、このメンブレンを４ｈにわたって一次抗α平滑筋アクチン抗体（ＰＢＳ中の５％粉乳中で１：２０００）とハイブリダイズし、０．１％Ｔｗｅｅｎ  ２０を含有するＰＢＳ中で３回洗浄した。その後、二次ホースラディッシュ結合ヤギ抗マウスＩｇＧ検出抗体（ＰＢＳ中の５％粉乳中で１：１０，０００）と共に２ｈにわたってインキュベーションした。０．１％Ｔｗｅｅｎ  ２０を含有するＰＢＳで最終洗浄（３回、各１０分間）した後、化学発光検出システムを製造元の指示に従って用い、さらにルミネセンス画像分析装置(Fuji LAS 1000 Pro)を用いてブロットを現像した。
【０２８７】
化合物１、２、９、及び１０について、ｐＩＣ50値（−ｌｏｇ  ＩＣ50）を測定したところ８．５〜９．５であった。化合物番号は実施例番号と対応している。
【０２８８】
in vivoアッセイ：ラットにおけるＬＰＳ誘導性ＴＮＦ−α放出
序説
リポ多糖類（ＬＰＳ）の静脈内投与は、炎症性サイトカイン、例えば腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α）の放出を特徴とする全身性炎症を引き起こす。選択的ＥＰ２作動薬を、ラットにおいて、静脈内ＬＰＳ攻撃の１時間前に経口投与する。選択的ＥＰ２作動薬の抗炎症活性を、ＬＰＳ曝露の１時間後の血漿中のＴＮＦ−αレベルに基づきアッセイする。
【０２８９】
材料及び方法
動物
体重２５０〜３００ｇの雄性Sprague Dawleyラットを使用した。ラットは実験の１週間前に生まれたものであり、水及び餌を自由に摂らせた。
【０２９０】
化合物投与
化合物調製
試験化合物を、１．３３％ポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ４００、Merck、ドイツ・ダルムシュタット在）と混合し、次いで、混合装置(ULTRA-TURRAX T8 basic, VDI 12, VWR International GmbH)を用いて、Antifoam C Emulsion（Sigma、ドイツ・シュタインハイム在、０．１ｍＬ／１５ｍＬ）含有２％メトセル溶液（ヒプロメロース、Sigma、ドイツ・シュタインハイム在）中に懸濁させた。各実験において最高用量の投与のために調製した懸濁原液からの希釈系列により、目的の用量を調製した。
【０２９１】
化合物用法
化合物懸濁液の投与容量は１０ｍＬ／ｋｇである。投与すべき容量を算出するため、実験当日にラット体重を記録した。ＬＰＳ攻撃対照動物に、プラシーボとして薬物不含のビヒクル溶液を与えた。試験化合物とビヒクルを、ＬＰＳ攻撃の１時間前に強制経口投与した。
【０２９２】
ＬＰＳ攻撃
ＬＰＳ（大腸菌０５５：Ｂ５由来、Sigma、ドイツ・シュタインハイム在）を、０．１％ヒドロキシルアミン（Sigma、ドイツ・シュタインハイム在）を含有する０．９％滅菌ＮａＣｌ溶液（B. Braun Melsungen AG、ドイツ・メルズンゲン在）中で可溶化させた。化合物又はビヒクルの投与の１時間後に、ＬＰＳを２０μｇ／ｋｇ（１ｍＬ／ｋｇ  ｂ．ｗ．）の用量で静脈内に（ｉ．ｖ．）注射する。
【０２９３】
ＴＮＦ−α濃度の測定
ＬＰＳ攻撃の１時間後、動物にイソフルラン吸入麻酔を行い、次いで頚椎脱臼させることにより屠殺した。心臓穿刺によりヘパリン加血液を得た。血液を遠心分離し（２１，０００×ｇ、４℃、１０分間）、ＥＬＩＳＡによりＴＮＦ−αレベル測定を行うまで血漿サンプルを−２０℃で凍結保存した。ＴＮＦ−αを市販のＥＬＩＳＡキット（Quantikine(R), Rat TNFα/TNFSF1A, R&D Systems, 米国・ミネアポリス在）を用いて測定した。
【０２９４】
データ分析
ＴＮＦ−α放出に対する化合物の効果を、ビヒクル処理したＬＰＳ攻撃対照群の平均ＴＮＦ−αレベルと比較した、各化合物で治療した動物についてのパーセンテージ（％）でそれぞれ算出した。
【０２９５】
効果％＝（Ｙ−Ｋ）／Ｋ×１００
ここで、
Ｙは、化合物で治療した動物の血漿ＴＮＦ−α濃度と定義される。
【０２９６】
Ｋは、ビヒクル処理群の平均血漿ＴＮＦ−α濃度と定義される。
【０２９７】
０未満の値（マイナス値）はＴＮＦ−αレベルの阻害を表し、０を上回る値（プラス値）はＴＮＦ−αレベルの増加を表す。一次ＴＮＦ−α濃度について、ビヒクル処理対照群に対するOne-Way ANOVA and Dunnett's Multiple Comparison testにより統計的分析を行った。
【０２９８】
化合物１、２、３、９、及び１０は、０．１〜３ｍｇ／ｋｇ  ｐ．ｏ．のＥＤ50値を示していた。化合物番号は実施例番号と対応している。
【０２９９】
in vivoアッセイ：マウスにおけるＬＰＳ誘導性ＴＮＦ−α放出
序説
リポ多糖類（ＬＰＳ）の静脈内投与は、炎症性サイトカイン、例えば腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α）の放出を特徴とする全身性炎症を引き起こす。選択的ＥＰ２作動薬を、マウスにおいて、静脈内ＬＰＳ攻撃の１時間前に経口投与する。選択的ＥＰ２作動薬の抗炎症活性を、ＬＰＳ攻撃の１時間後の血漿中のＴＮＦ−αレベルに基づきアッセイする。
【０３００】
材料及び方法
動物
体重２０〜２５ｇの雌性C57BL/6マウスを使用した。マウスは実験の１週間前に生まれたものであり、水及び餌を自由に摂らせた。
【０３０１】
化合物投与
化合物調製
試験化合物を、１．３３％ポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ４００、Merck、ドイツ・ダルムシュタット在）と混合し、次いで、Covaris S2X System（K Biosciences Ltd.;英国・ホデスドン在）を用いて、２％メトセル溶液（ヒプロメロース、Sigma、ドイツ・シュタインハイム在）中に懸濁させた。各実験において最高用量の投与のために調製した懸濁原液からの希釈系列により、目的の用量を調製した。
【０３０２】
化合物用法
化合物懸濁液の投与容量は１０ｍＬ／ｋｇである。投与すべき容量を算出するため、実験当日にマウス体重を記録した。ＬＰＳ攻撃対照動物に、プラシーボとして薬物不含のビヒクル溶液を与えた。試験化合物とビヒクルを、ＬＰＳ攻撃の１時間前に強制経口投与した。
【０３０３】
ＬＰＳ攻撃
ＬＰＳ（大腸菌０５５：Ｂ５由来、Sigma、ドイツ・シュタインハイム在）を、０．１％ヒドロキシルアミン（Sigma、ドイツ・シュタインハイム在）を含有する０．９％滅菌ＮａＣｌ溶液（B. Braun Melsungen AG、ドイツ・メルズンゲン在）中で可溶化させた。化合物又はビヒクルの投与の１時間後に、ＬＰＳを１００μｇ／ｋｇ（５ｍＬ／ｋｇ  ｂ．ｗ．）の用量で静脈内に（ｉ．ｖ．）注射する。
【０３０４】
ＴＮＦ−α濃度の測定
ＬＰＳ攻撃の１時間後、イソフルラン吸入麻酔により動物を屠殺し、後眼窩静脈叢からの採血によりヘパリン加血液を得た。血液を遠心分離し（２１，０００×ｇ、４℃、１０分間）、ＥＬＩＳＡによりＴＮＦ−αレベル測定を行うまで血漿サンプルを−２０℃で凍結保存した。ＴＮＦ−αを市販のＥＬＩＳＡキット（Quantikine(R), Immunoassay Mouse TNFα, R&D Systems, 米国・ミネアポリス在）を用いて測定した。
【０３０５】
データ分析
ＴＮＦ−α放出に対する化合物の効果を、ビヒクル処理したＬＰＳ攻撃対照群の平均ＴＮＦ−αレベルと比較した、各化合物で治療した動物についてのパーセンテージ（％）でそれぞれ算出した。
【０３０６】
効果％＝（Ｙ−Ｋ）／Ｋ×１００
ここで、
Ｙは、化合物で治療した動物の血漿ＴＮＦ−α濃度と定義される。
【０３０７】
Ｋは、ビヒクル処理群の平均血漿ＴＮＦ−α濃度と定義される。
【０３０８】
０未満の値（マイナス値）はＴＮＦ−αレベルの阻害を表し、０を上回る値（プラス値）はＴＮＦ−αレベルの増加を表す。一次ＴＮＦ−α濃度について、ビヒクル処理対照群に対するOne-Way ANOVA and Dunnett's Multiple Comparison testにより統計的分析を行った。
【０３０９】
化合物１、２、３、９、及び１０は、０．１〜３ｍｇ／ｋｇ  ｐ．ｏ．のＥＤ50値を示していた。化合物番号は実施例番号と対応している。
【０３１０】
in vivoアッセイ：ラットにおけるＬＰＳ誘導性肺炎症モデル
序説
ラットのエアゾール化リポ多糖類（ＬＰＳ）曝露は、肺の主に好中球性の炎症を引き起こし、これは気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）によりアッセイ可能である。ＬＰＳ誘導性肺炎症モデルは堅牢であり、迅速な免疫応答を調節する試験化合物の評価に一般に用いられている。選択的ＥＰ２作動薬を、ラットにおいて、鼻部ＬＰＳ攻撃の１時間前に経口投与する。選択的ＥＰ２作動薬の抗炎症活性を、ＬＰＳ曝露の４時間後の気管支肺胞洗浄液中の肺の総白血球数及び好中球数に基づきアッセイする。
【０３１１】
材料及び方法
動物
体重２５０〜３００ｇの雄性Sprague Dawleyラットを使用した。ラットは実験の１週間前に生まれたものであり、水及び餌を自由に摂らせた。
【０３１２】
化合物投与
化合物調製
試験化合物を、１．３３％ポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ４００、Merck、ドイツ・ダルムシュタット在）と混合し、次いで、混合装置(ULTRA-TURRAX T8 basic, VDI 12, VWR International GmbH)を用いて、Antifoam C Emulsion（Sigma、ドイツ・シュタインハイム在、０．１ｍＬ／１５ｍＬ）含有２％メトセル溶液（ヒプロメロース、Sigma、ドイツ・シュタインハイム在）中に懸濁させた。各実験において最高用量の投与のために調製した懸濁原液からの希釈系列により、目的の用量を調製した。
【０３１３】
化合物用法
化合物懸濁液の投与容量は１０ｍＬ／ｋｇである。投与すべき容量を算出するため、実験当日にラット体重を記録した。ＬＰＳ攻撃及び非攻撃対照動物に、プラシーボとして化合物不含のビヒクル溶液を与えた。試験化合物とビヒクルを、ＬＰＳ攻撃の１時間前に強制経口投与した。
【０３１４】
ＬＰＳ攻撃
意識がありかつ拘束された動物を、鼻部曝露システム（CR equipment SA、スイス・タンネイ在）につなぎ、ＬＰＳエアゾールに３０分間曝露した。このＬＰＳ含有エアゾールは、圧縮空気駆動式薬剤ネブライザー装置（Pari LC Sprint Star, Pari GmbH, ドイツ・シュタルンベルク在）を用いて発生させたものである。ＬＰＳ溶液（E. coli, Serotype 055B5, Sigma-Aldrich, ＰＢＳで１ｍｇ／ｍｌに希釈したもの）は３０分前に調製しておいたものである。このエアゾールを分散させ、６００ｌ／ｈのシースエアーフローにより曝露塔へと輸送した。陰性対照を除く全てのラットをＬＰＳに曝露させた。
【０３１５】
気管支肺胞洗浄
ＬＰＳ攻撃の４時間後、動物にイソフルランにより麻酔を行い、頚椎脱臼させることにより屠殺した。ＢＡＬを行った。ＢＡＬのために、気管を露出させ、カニューレを挿入し、次いで、in situで、０．５％ウシ血清アルブミン（Serva、ドイツ・ダルムシュタット在）を追加した４ｍｌＰＢＳバッファーで、穏やかに肺を２回洗浄した。
【０３１６】
総細胞数及び分画細胞数
ＢＡＬＦ中の総白血球数及び好中球数の測定を、白血球自動分析装置（XT-2000iV, Sysmex,ドイツ・ノルダーシュテット在）を用いて行った。
【０３１７】
データ分析
各サンプルについて、次式に従ってベースライン補正を行った：
ベースライン補正を行った細胞数の値＝細胞数−メジアン（陰性対照群）
ベースライン補正を行った値を用いて、他の全ての算出を行った。
【０３１８】
ＬＰＳにより誘導される肺への全細胞及び好中球の流入の抑制を、次式に従って、対照群と比較した各治療群の細胞数のメジアンを用いて％で算出した：
効果％＝（Ｙ−Ｋ）／Ｋ×１００
ここで、
Ｙは、ベースライン補正を行った、化合物で治療した群のメジアンと定義される。
【０３１９】
Ｋは、ベースライン補正を行った、ビヒクル処理群のメジアンと定義される。
【０３２０】
０未満の値（マイナス値）はＢＡＬにおける好中球の阻害を表し、０を上回る値（プラス値）はＢＡＬにおける好中球の増加を表す。一次細胞数データについて、陽性対照に対するOne-Way ANOVA and Dunnett's Multiple Comparison testにより統計的分析を行った。
【０３２１】
化合物１、２、３、９、及び１０は、０．１〜２ｍｇ／ｋｇ  ｐ．ｏ．のＥＤ50値を示していた。化合物番号は実施例番号と対応している。
【国際調査報告】
2015520738.tif 000078
2015520738.tif 000079