(57)【要約】本発明は、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体化合物、およびその薬学的組成物を提供する。本発明はまた、このチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体化合物を投与することによって、患者における、ＩＲＡＫプロテインキナーゼを阻害する方法を包含する。本発明はまた、このチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体化合物を投与することによって、患者における、ＩＲＡＫ媒介性の障害、疾患、または状態を処置する方法を包含する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化３０７】
2015503618.tif 000353
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式Ｉにおいて：
環Ａは、３員〜７員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する４員〜７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環であり；
ｎは０〜４であり；
各Ｒ１は独立して、−Ｒ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ、−ＣＨ２ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−ＯＲ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、Ｃｙ、もしくは−ＮＲＳＯ２Ｒであるか；またはＲ１は、以下の式：
【化３０８】
2015503618.tif 000354
のうちの一方から選択されるか；あるいは
２個のＲ１基は、これらの間にある原子と一緒になって、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜２個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された４員〜７員の縮合、スピロ縮合、または有橋の二環式環を形成し；
各Ｃｙは、３員〜７員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する４員〜７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環から選択される、必要に応じて置換された環であり；
各Ｒは独立して、水素であるか、あるいはＣ１〜６脂肪族、フェニル、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であるか、あるいは：
同じ窒素上の２個のＲ基は、これらの間にある原子と一緒になって、該窒素に加えて独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜３個のヘテロ原子を有する４員〜７員の飽和、部分不飽和、もしくはヘテロアリールの環を形成し；
環Ｂは、４員〜８員の部分不飽和炭素環式縮合環；または窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の部分不飽和複素環式縮合環であり；ここで該環Ｂは、１個または１個より多くのオキソ基、チオノ基、またはイミノ基によって必要に応じて置換され得；
ｍは１〜４であり；
ｐは０〜２であり；
Ｗは、Ｎまたは−Ｃ（Ｒ３）−であり；
Ｒｚは、Ｒ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）２、−ＮＨ−［Ａｒ］、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＯＲ、または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２であり；
［Ａｒ］は、必要に応じて置換されたフェニル環またはヘテロ芳香環であり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜４脂肪族、Ｃ１〜４ハロ脂肪族、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２であり；
Ｌ１は、共有結合またはＣ１〜６の二価炭化水素鎖であり、ここで該鎖の１個または２個のメチレン単位は、−ＮＲ−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−または−ＳＯ２−によって必要に応じて独立して置き換えられており；
各Ｌ２は独立して、共有結合またはＣ１〜６の二価炭化水素鎖であり、ここで該鎖の１個または２個のメチレン単位は、−ＮＲ−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−または−ＳＯ２−によって必要に応じて独立して置き換えられており；
各Ｒ４は独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＳＯ２Ｒ、または必要に応じて置換された基であり、該必要に応じて置換された基は、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは：
２個の−Ｌ２（Ｒ４）ｐ−Ｒ４基は、これらの間にある原子と一緒になって、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜２個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された４員〜７員の縮合、スピロ縮合、または有橋の二環式環を形成し；
ここで該化合物は：
【化３０９】
2015503618.tif 000355
【化３１０】
2015503618.tif 000356
【化３１１】
2015503618.tif 000357
【化３１２】
2015503618.tif 000358
【化３１３】
2015503618.tif 000359
【化３１４】
2015503618.tif 000360
からなる群より選択されない、化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項２】
式ＩＩ：
【化３１５】
2015503618.tif 000361
の、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項３】
式ＩＩＩ：
【化３１６】
2015503618.tif 000362
の、請求項２に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項４】
式ＩＶ：
【化３１７】
2015503618.tif 000363
の、請求項３に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項５】
式Ｖ：
【化３１８】
2015503618.tif 000364
の、請求項４に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項６】
式ＶＩＩまたはＶＩＩＩ：
【化３１９】
2015503618.tif 000365
の、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式ＶＩＩおよびＶＩＩＩにおいて、Ｗ１、Ｗ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１、Ｙ２、Ｚ１およびＺ２の各々は各々独立して、水素またはジュウテリウムである、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項７】
式ＩＸ：
【化３２０】
2015503618.tif 000366
の、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項８】
式ＸまたはＸＩ：
【化３２１】
2015503618.tif 000367
の、請求項７に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項９】
式ＸＩＩ：
【化３２２】
2015503618.tif 000368
の、請求項３に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項１０】
式ＸＩＩＩ：
【化３２３】
2015503618.tif 000369
の、請求項９に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項１１】
式ＸＩＶ：
【化３２４】
2015503618.tif 000370
の、請求項１０に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項１２】
Ｒ４は−ＯＨまたはＦである、請求項１０〜１１のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項１３】
式ＸＶＩＩ：
【化３２５】
2015503618.tif 000371
の、請求項３に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項１４】
式ＸＶＩＩＩ：
【化３２６】
2015503618.tif 000372
の、請求項１３に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項１５】
式ＸＩＸ：
【化３２７】
2015503618.tif 000373
の、請求項１４に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項１６】
式ＸＸＩＩ：
【化３２８】
2015503618.tif 000374
の、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項１７】
式ＸＸＩＩＩ：
【化３２９】
2015503618.tif 000375
の、請求項１６に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項１８】
式ＸＸＩＶ：
【化３３０】
2015503618.tif 000376
の、請求項２に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項１９】
式ＸＸＶ：
【化３３１】
2015503618.tif 000377
の、請求項１８に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項２０】
式ＸＸＶＩ：
【化３３２】
2015503618.tif 000378
の、請求項１９に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項２１】
ｎは１であり、そしてＲ１は−ＮＲ２またはＣｙである、請求項１〜１１および１３〜２０のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項２２】
ｎは１であり、そしてＲ１はモルホリノである、請求項１〜１１および１３〜２０のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項２３】
ｎは１であり、そしてＲ１は−Ｎ（ＣＨ３）２である、請求項１〜１１および１３〜２０のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項２４】
ｎは１であり、そして環Ａは、１，４−トランス置換シクロヘキシル環である、請求項１〜３、７〜１０、１３、１４、または１６〜１９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項２５】
Ｒｚは水素である、請求項１〜６または１８〜２０のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項２６】
Ｌ１は−Ｏ−である、請求項１〜１１および１３〜１７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項２７】
Ｌ１は−ＮＨ−である、請求項１〜１１および１３〜１７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項２８】
前記化合物は、表１に記載される化合物のうちのいずれか１個から選択される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項２９】
請求項１に記載の化合物、および薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクルを含有する、薬学的組成物。
【請求項３０】
ＩＲＡＫプロテインキナーゼを患者または生物学的サンプルにおいて阻害する方法であって、請求項１に記載の化合物またはその薬学的組成物を、該患者に投与する工程、または該生物学的サンプルと接触させる工程を包含する、方法。
【請求項３１】
前記ＩＲＡＫプロテインキナーゼがＩＲＡＫ−４プロテインキナーゼである、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記ＩＲＡＫプロテインキナーゼがＩＲＡＫ−１プロテインキナーゼである、請求項３０に記載の方法。
【請求項３３】
ＩＲＡＫ媒介性の障害、疾患、または状態を患者において処置する方法であって、該患者に、請求項１に記載の化合物またはその薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項３４】
前記ＩＲＡＫ媒介性の障害、疾患または状態は、がん、神経変性障害、ウイルス性疾患、自己免疫疾患、炎症性障害、遺伝性障害、ホルモン関連疾患、代謝障害、器官移植に関連する状態、免疫不全障害、破壊性骨障害、増殖性障害、感染症、細胞死に関連する状態、トロンビン誘導性血小板凝集、肝臓疾患、Ｔ細胞活性化が関与する病的免疫状態、心臓血管障害、およびＣＮＳ障害からなる群より選択される、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記がんまたは増殖性障害は、脳、腎臓、肝臓、副腎、膀胱、乳房、胃、胃腫瘍、卵巣、結腸、直腸、前立腺、膵臓、肺、膣、子宮頚部、精巣、尿生殖路、食道、喉頭、皮膚、骨もしくは甲状腺の、良性もしくは悪性の腫瘍、固形腫瘍、癌腫；肉腫、グリア芽細胞腫、神経芽細胞腫、多発性骨髄腫、胃腸がん、特に結腸癌もしくは結腸腺腫、頭頚部腫瘍、表皮過剰増殖、乾癬、前立腺過形成、新形成、上皮特徴の新形成、腺腫、腺癌、角化棘細胞腫、類表皮癌、大細胞癌、非小細胞性肺癌、リンパ腫、ホジキンおよび非ホジキン、乳癌、濾胞状癌、未分化癌、乳頭状癌、セミノーマ、黒色腫、ＩＬ−１により駆動される障害、ＭｙＤ８８により駆動される障害、無痛性多発性骨髄腫のくすぶり、または血液学的悪性腫瘍（白血病、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、ＡＢＣ  ＤＬＢＣＬ、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性リンパ性リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、バーキットリンパ腫／白血病、急性リンパ性白血病、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症（ＷＭ）、脾臓辺縁層リンパ腫、多発性骨髄腫、プラスマ細胞腫、および血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫が挙げられる）からなる群より選択される、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記ＭｙＤ８８により駆動される障害は、ＡＢＣ  ＤＬＢＣＬ、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、ホジキンリンパ腫、原発性皮膚Ｔ細胞リンパ腫および慢性リンパ性白血病からなる群より選択される、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記ＩＬ−１により駆動される障害は、無痛性多発性骨髄腫のくすぶりである、請求項３５に記載の方法。
【請求項３８】
前記神経変性疾患は、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンティングトン病、脳虚血；ならびに外傷、グルタミン酸神経毒性、低酸素症、癲癇、糖尿病の処置、代謝症候群、肥満症、器官移植および対宿主性移植片病により引き起こされる神経変性疾患からなる群より選択される、請求項３４に記載の方法。
【請求項３９】
前記炎症性障害は、目の状態、例えば、眼のアレルギー、結膜炎、乾性角結膜炎、および春季結膜炎；アレルギー性鼻炎が挙げられる鼻に影響を与える疾患；ならびに自己免疫性血液学的障害（例えば、溶血性貧血、再生不良性貧血、赤芽球ろうおよび突発性血小板減少症）、全身性エリテマトーデス、慢性関節リウマチ、多発性軟骨炎、強皮症、ヴェーゲナー肉芽腫症、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、スチーブン−ジョンソン症候群、突発性スプルー、自己免疫性炎症性腸疾患（例えば、潰瘍性結腸炎およびクローン病）、過敏性腸管症候群、セリアック病、歯周炎、硝子膜症、腎疾患、糸球体疾患、アルコール性肝臓疾患、多発性硬化症、内分泌性眼障害、グレーヴズ病、サルコイドーシス、肺胞炎、慢性過敏性肺臓炎、多発性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、ブドウ膜炎（前部および後部）、シェーグレン症候群、乾性角結膜炎および春季カタル、間質性肺線維症、乾癬性関節炎、全身性若年性突発性関節炎、腎炎、血管炎、憩室炎、間質性膀胱炎、糸球体腎炎（ネフローゼ症候群（例えば、突発性ネフローゼ症候群もしくは微小変化型腎症が挙げられる）を伴うものおよび伴わないもの）、慢性肉芽腫症、子宮内膜症、レプトスピラ症腎疾患、緑内障、網膜疾患、加齢、頭痛、疼痛、複合性局所疼痛症候群、心臓肥大、筋肉消耗、異化障害、肥満症、胎児成長遅滞、高コレステロール血症、心臓病、慢性心不全、中皮腫、無発汗性外胚葉性形成異常、ベーチェット病、色素失調症、パジェット病、膵臓炎、遺伝性周期熱症候群、喘息（アレルギー性および非アレルギー性、中程度、中等度、重篤、気管支炎性、および運動により惹起）、急性肺損傷、急性呼吸促迫症候群、好酸球増加症、過敏症、アナフィラキシー、副鼻腔炎、眼のアレルギー、シリカにより誘導される疾患、ＣＯＰＤ（損傷の減少、気道炎症、気管支過活動、再造形もしくは疾患進行）、肺疾患、嚢胞性線維症、酸により誘導される肺損傷、肺高血圧症、多発性神経障害、白内障、全身性硬化症に関連する筋肉の炎症、封入体筋炎、重症筋無力症、甲状腺炎、アディソン病、扁平苔癬、１型糖尿病、もしくは２型糖尿病、虫垂炎、アトピー性皮膚炎、喘息、アレルギー、眼瞼炎、細気管支炎、気管支炎、滑液包炎、子宮頚管炎、胆管炎、胆嚢炎、慢性移植片拒絶、大腸炎、結膜炎、膀胱炎、涙腺炎、皮膚炎、皮膚筋炎、脳炎、心内膜炎、子宮内膜炎、腸炎、小腸結腸炎、外上顆炎、精巣上体炎、筋膜炎、結合組織炎、胃炎、胃腸炎、ヘーノホ−シェーンライン紫斑病、肝炎、汗腺膿瘍、免疫グロブリンＡ腎症、間質性肺疾患、喉頭炎、乳腺炎、髄膜炎、脊髄炎  心筋炎、筋炎、腎炎、卵巣炎、精巣炎、骨炎、耳炎、膵臓炎、耳下腺炎、心膜炎、腹膜炎、咽頭炎、胸膜炎、静脈炎、肺臓炎、肺炎、多発性筋炎、直腸炎、前立腺炎、腎盂腎炎、鼻炎、卵管炎、耳管炎、静脈洞炎、口内炎、滑膜炎、腱炎、扁桃炎、潰瘍性結腸炎、ブドウ膜炎、膣炎、腱鞘炎、鞘膜炎、血管炎、外陰炎、円形脱毛症、多形性紅斑、疱疹状皮膚炎、強皮症、白斑、過敏性血管炎、蕁麻疹、水疱性類天疱瘡、尋常性天疱瘡、落葉状天疱瘡、腫瘍随伴性天疱瘡、後天性表皮水疱症、急性痛風および慢性痛風、慢性痛風性関節炎、乾癬、乾癬性関節炎、慢性関節リウマチ、若年性���節リウマチ、クリオピリン関連周期性症候群（ＣＡＰＳ）、および変形性関節症が挙げられる、自己免疫反応が関与するかまたは自己免疫成分もしくは病因を有する炎症性疾患からなる群より選択される、請求項３４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の技術分野
本発明は、１種または１種より多くのインターロイキン−１レセプター関連キナーゼ（「ＩＲＡＫ」）を阻害するために有用な化合物および方法に関する。本発明はまた、本発明の化合物を含有する薬学的に受容可能な組成物、および種々の障害の処置においてこれらの組成物を使用する方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
新たな治療剤の探索は、近年、疾患に関連する酵素または他の生体分子の構造のよりよい理解によって、大いに助けられている。広範な研究の主題である酵素の１つの重要なクラスは、プロテインキナーゼファミリーである。
【０００３】
プロテインキナーゼは、細胞内での種々のシグナル伝達プロセスの制御を担う、構造的に関連する酵素の大きなファミリーを構成する。プロテインキナーゼは、これらの構造および触媒機能の保存に起因して、共通の先祖遺伝子から進化したと考えられる。ほぼ全てのキナーゼが、類似の２５０〜３００アミノ酸の触媒ドメインを含む。これらのキナーゼは、これらがリン酸化する基質（例えば、タンパク質−チロシン、タンパク質−セリン／トレオニン、脂質など）によって、ファミリーにカテゴリー化され得る。
【０００４】
一般に、プロテインキナーゼは、ヌクレオシド三リン酸から、シグナル伝達経路に関与するタンパク質アクセプターへの、ホスホリル移動を起こすことによって、細胞内シグナル伝達を媒介する。これらのリン酸化事象は、標的タンパク質の生物学的機能を変調または調節し得る、分子オン／オフスイッチとして働く。これらのリン酸化事象は、最終的に、種々の細胞外刺激および他の刺激に応答して、誘発される。このような刺激の例としては、環境ストレスシグナルおよび化学ストレスシグナル（例えば、浸透圧性ショック、熱ショック、紫外線放射、細菌性内毒素、およびＨ２Ｏ２）、サイトカイン（例えば、インターロイキン−１（ＩＬ−１）、インターロイキン−８（ＩＬ−８）および腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α））、ならびに増殖因子（例えば、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、および線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ））が挙げられる。細胞外刺激は、細胞増殖、移動、分化、ホルモンの分泌、転写因子の活性化、筋収縮、グルコース代謝、タンパク質合成の制御、および細胞周期の調節に関連する、１または１より多くの細胞応答に影響を与え得る。
【０００５】
多くの疾患が、キナーゼ媒介性事象により誘発される、異常な細胞応答に関連する。これらの疾患としては、自己免疫疾患、炎症性疾患、骨疾患、代謝病、神経学的疾患および神経変性疾患、がん、心臓血管疾患、アレルギーおよび喘息、アルツハイマー病、ならびにホルモン関連疾患が挙げられるが、これらに限定されない。従って、治療剤として有用であるプロテインキナーゼ阻害剤を見出す必要性が残っている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
発明の要旨
本発明の化合物およびその薬学的に受容可能な組成物は、ＩＲＡＫキナーゼの阻害剤として有効であることが、ここで見出された。このような化合物は、一般式Ｉ：
【０００７】
【化１】
2015503618.tif 000002
またはその薬学的に受容可能な塩を有し、一般式Ｉにおいて、各可変物は、本明細書中で定義および記載されるとおりである。
【０００８】
本発明の化合物およびその薬学的に受容可能な組成物は、ＩＲＡＫキナーゼが関与するシグナル伝達経路の調節に関連する、種々の疾患、障害または状態を処置するために有用である。このような疾患、障害、または状態としては、本明細書中に記載されるものが挙げられる。
【０００９】
本発明により提供される化合物はまた、生物学的および病理学的現象におけるＩＲＡＫ酵素の研究；身体組織において起こる細胞内シグナル伝達経路の研究；ならびに新たなＩＲＡＫ阻害剤またはキナーゼ、シグナル伝達経路、およびサイトカインレベルの他のレギュレーターの、インビトロまたはインビボでの比較評価のために有用である。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１Ａ】図１Ａは、ネガティブコントロールおよび化合物Ｉ−７３についての細胞増殖アッセイの結果を図示する。
【図１Ｂ】図１Ｂは、化合物Ｉ−７４およびＩ−９２についての細胞増殖アッセイの結果を図示する。
【図２】図２は、種々のＤＬＢＣＬ細胞系統に対する化合物Ｉ−６７についての細胞増殖アッセイの結果を図示する。
【図３】図３は、種々のＤＬＢＣＬ細胞系統に対する化合物Ｉ−７３についての細胞増殖アッセイの結果を図示する。
【図４】図４は、種々のＤＬＢＣＬ細胞系統に対する化合物Ｉ−９２についての細胞増殖アッセイの結果を図示する。
【図５】図５は、種々のＤＬＢＣＬ細胞系統に対する化合物Ｉ−７４についての細胞増殖アッセイの結果を図示する。
【図６】図６は、化合物Ｉ−６７、Ｉ−７３、Ｉ−７４、およびＩ−９２についての、ＨＢＬ１細胞におけるＮＦｋＢ阻害アッセイの結果を図示する。
【図７】図７は、化合物Ｉ−６７、Ｉ−７３、Ｉ−７４、およびＩ−９２についてのＩκＢαリン酸化および分解の阻害のアッセイの結果を図示する。
【図８】図８は、ＢＴＫノックダウンによる、ＩＲＡＫ阻害剤に対するＡＢＣ  ＤＬＢＣＬ細胞の感作を図示する。
【図９】図９は、ＢＴＫノックダウンによる、化合物Ｉ−６７およびＩ−９２に対するＡＢＣ  ＤＬＢＣＬ細胞の感作を図示する。
【図１０】図１０は、ＢＴＫノックダウンによる、化合物Ｉ−６７およびＩ−９２に対するＧＣＢ  ＤＬＢＣＬ細胞の感作の欠如を図示する。
【図１１】図１１は、インビボマウスＩＭＱ誘導性乾癬研究の結果を図示する。代表的なマウスの写真を撮影して、皮膚瘢痕形成の程度を示した。化合物Ｉ−６７またはＩ−９２を、３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇおよび３０ｍｇ／ｋｇの用量で投与した。
【図１２】図１２は、インビボマウスＩＭＱ誘導性乾癬研究の結果を図示する。マウスを毎日スコア付けし、そしてＩ−６７またはＩ−９２のいずれかを３０ｍｇ／ｋｇで投与されたマウスの平均スコアを、５日目、８日目および１０日目について示す。
【図１３】図１３は、ＭＳＵ誘導性痛風のインビボマウスエアポーチモデルの結果を図示する。エアポーチ滲出液内の白血球の数を、１０ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇまたは１００ｍｇ／ｋｇの用量で６日間にわたり１日２回、Ｉ−６７で処置されたラットにおいて測定した。
【図１４】図１４は、インビボマウスコラーゲン誘導性関節炎モデルの結果を図示する。左のパネルは、１１日目までのマウスの各群についての平均臨床スコアを示す。中央のパネルは、曲線下面積として計算された平均臨床スコアを示し、そしてビヒクルに対する阻害の％を、棒グラフに示す。右のパネルは、１日目から１１日目までの平均体重変化を示す。
【図１５】図１５は、ベクター単独、野生型ＭｙＤ８８、変異体ＭｙＤ８８−Ｌ２６５ＰおよびＤＭＳＯ、変異体ＭｙＤ８８−Ｌ２６５Ｐおよびネガティブコントロール（５μｍ）、変異体ＭｙＤ８８−Ｌ２６５Ｐおよび５μｍまたは２．５μｍのいずれかのＩ−６７、ならびに変異体ＭｙＤ８８−Ｌ２６５Ｐおよび５μｍまたは２．５μｍのいずれかのＩ−９２で処理したＨＢＬ１細胞中の、示されるタンパク質のウェスタンブロットを図示する。
【図１６】図１６は、ＮＦ−κβ活性阻害アッセイの結果を図示する。ＡＢＣ  ＤＬＢＣＬ細胞系統およびＧＣＢ  ＤＬＢＣＬ細胞系統を、Ｓｔａｕｄｔら（２０１２）およびＮｇｏら（２０１１）の方法に従って、ＮＦ−κβ転写レポーターを用いて、誘導性ＮＦ−κβ応答性ルシフェラーゼレポーター構築物を含むレンチウイルス粒子で形質転換させることによって、作製した。次いで、ルシフェラーゼ活性を測定した。
【図１７】図１７は、サイトカイン分泌阻害アッセイの結果を図示する。誘導性ｓｈＲＮＡで形質転換させた細胞を、ドキシサイクリンを含有する培地に入れ、そしてＩＬ−６およびＩＬ−１０の濃度を、ＥＬＩＳＡによって、Ｎｇｏら（２０１１）の方法に従って測定した。あるいは、操作されていないリンパ腫細胞を、Ｉ−６７またはＩ−９２を加えた新鮮な培地に入れ、そして上記のようにサイトカインについて評価した。
【図１８】図１８Ａは、ビヒクル単独またはＩ−９２のいずれかでの処置の、腫瘍増殖に対する効果を図示する。腫瘍増殖を、腫瘍サイズを２つの直交する寸法で測定することによって、監視した。腫瘍体積を、式（１／２）（長い寸法）×（短い寸法）２を使用することにより計算した。図１８Ｂは、ビヒクル単独またはＩ−９２のいずれかでの処置の、動物の体重に対する効果を図示する。
【図１９】図１９は、イブルチニブ（ｉｂｒｕｔｉｎｉｂ）、Ｉ−６７、Ｉ−９２、またはイブルチニブとＩ−６７もしくはＩ−９２との組み合わせで、示される濃度で処理したＡＢＣ  ＤＬＢＣＬ細胞系統の生存性を図示する。アッセイ条件は、Ｓｔａｕｄｔら（２０１２）に報告されるとおりであった。イブルチニブは、塗りつぶされた円で示される。上のパネルのＩ−６７は、塗りつぶされた正方形で示される。下のパネルのＩ−９２は、塗りつぶされた正方形で示される。０．５ｎＭの一定のイブルチニブ濃度での、組み合わせられたＩ−６７（上のパネル）およびＩ−９２（下のパネル）での処理は、塗りつぶされた三角形で示される。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
特定の実施形態の詳細な説明
１．本発明の特定の実施形態の一般的な説明：
本発明の化合物およびその組成物は、１種または１種より多くのＩＲＡＫプロテインキナーゼの阻害剤として有用である。いくつかの実施形態において、提供される化合物は、ＩＲＡＫ−１およびＩＲＡＫ−４を阻害する。
【００１２】
ＩＲＡＫ−４の結合ポケットは、複数の水和部位を含み、これらの水和部位の各々は、１分子の水によって占有される。これらの水分子の各々は、それに関連する安定性評価（ｓｔａｂｉｌｉｔｙ  ｒａｔｉｎｇ）を有する。本明細書中で使用される場合、用語「安定性評価」とは、各水分子に関連するエンタルピー値、エントロピー値、および自由エネルギー値を含む数値計算をいう。この安定性評価は、ＩＲＡＫ−４の結合ポケットにおける水和部位を占有する水分子の相対的安定性の、測定可能な決定を可能にする。
【００１３】
２．５ｋｃａｌ／ｍｏｌより大きい安定性評価を有する、ＩＲＡＫ−４の結合ポケットにおける水和部位を占有する水分子は、「不安定な水」と呼ばれる。
【００１４】
いずれの特定の理論によっても束縛されることを望まないが、不安定な水分子（すなわち、２．５ｋｃａｌ／ｍｏｌより大きい安定性評価を有する水分子）の移動または破壊、あるいは安定な水（すなわち、１ｋｃａｌ／ｍｏｌ未満の安定性評価を有する水分子）の阻害剤による置き換えは、この阻害剤のより固い結合をもたらすと考えられる。従って、１個または１個より多くの不安定な水分子（すなわち、いずれの公知の阻害剤によっても移動させられない不安定な水分子）を移動させるように設計された阻害剤は、より固い結合剤であり、従って、不安定な水分子を移動させない阻害剤と比較して、より強力な阻害剤である。
【００１５】
驚くべきことに、提供される化合物は、１個または１個より多くの不安定な水分子を移動させるかまたは破壊することが見出された。いくつかの実施形態において、提供される化合物は、少なくとも２個の不安定な水分子を移動させるかまたは破壊する。
【００１６】
特定の実施形態において、本発明は、式Ｉ：
【００１７】
【化２】
2015503618.tif 000003
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式Ｉにおいて：
環Ａは、３員〜７員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する４員〜７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環であり；
ｎは０〜４であり；
各Ｒ１は独立して、−Ｒ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ、−ＣＨ２ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−ＯＲ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、Ｃｙ、もしくは−ＮＲＳＯ２Ｒであるか；またはＲ１は、以下の式：
【００１８】
【化３】
2015503618.tif 000004
【００１９】
のうちの一方から選択されるか；あるいは
２個のＲ１基は、これらの間にある原子と一緒になって、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜２個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された４員〜７員の縮合、スピロ縮合、または有橋の二環式環を形成し；
各Ｃｙは、３員〜７員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する４員〜７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環から選択される、必要に応じて置換された環であり；
各Ｒは独立して、水素であるか、またはＣ１〜６脂肪族、フェニル、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であるか、あるいは：
同じ窒素上の２個のＲ基は、これらの間にある原子と一緒になって、この窒素に加えて独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜３個のヘテロ原子を有する４員〜７員の飽和、部分不飽和、もしくはヘテロアリールの環を形成し；
環Ｂは、４員〜８員の部分不飽和炭素環式縮合環；または窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の部分不飽和複素環式縮合環であり；ここでこの環Ｂは、１個または１個より多くのオキソ基、チオノ基、またはイミノ基によって必要に応じて置換され得；
ｍは１〜４であり；
ｐは０〜２であり；
Ｗは、Ｎまたは−Ｃ（Ｒ３）−であり；
Ｒｚは、Ｒ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）２、−ＮＨ−［Ａｒ］、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＯＲ、または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２であり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜４脂肪族、Ｃ１〜４ハロ脂肪族、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２であり；
［Ａｒ］は、必要に応じて置換されたフェニル環またはヘテロ芳香環であり；
Ｌ１は、共有結合またはＣ１〜６の二価炭化水素鎖であり、ここでこの鎖の１個または２個のメチレン単位は、−ＮＲ−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−または−ＳＯ２−によって必要に応じて独立して置き換えられており；
各Ｌ２は独立して、共有結合またはＣ１〜６の二価炭化水素鎖であり、ここでこの鎖の１個または２個のメチレン単位は、−ＮＲ−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−または−ＳＯ２−によって必要に応じて独立して置き換えられており；
各Ｒ４は独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＳＯ２Ｒ、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは：
２個の−Ｌ２（Ｒ４）ｐ−Ｒ４基は、これらの間にある原子と一緒になって、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜２個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された４員〜７員の縮合、スピロ縮合、または有橋の二環式環を形成する。
【００２０】
２．化合物および定義：
本発明の化合物は、本明細書中に一般的に記載された化合物を含み、そして本明細書中に開示されるクラス、サブクラス、および種によってさらに説明される。本明細書中で使用される場合、以下の定義が、他に示されない限り適用される。本発明の目的で、化学元素は、Ｐｅｒｉｏｄｉｃ  Ｔａｂｌｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｅｌｅｍｅｎｔｓ，ＣＡＳ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ，第７５版に従って同定される。さらに、有機化学の一般原理は、「Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９、ならびに「Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，第５版，編者：Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．およびＭａｒｃｈ，Ｊ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：２００１に記載されており、その全内容は、本明細書中に参考として援用される。
【００２１】
用語「脂肪族」または「脂肪族基」とは、本明細書中で使用される場合、直鎖（すなわち、非分枝）または分枝鎖の、置換または非置換の、完全飽和であるかまたは１個もしくは１個より多くの不飽和単位を含む炭化水素鎖、または完全飽和であるかまたは１個もしくは１個より多くの不飽和単位を含むが、芳香族ではない単環式炭化水素もしくは二環式炭化水素（本明細書中で「炭素環」、「脂環式」または「シクロアルキル」とも称される）であって、分子の残部への１つの結合点を有するものを意味する。他に特定されない限り、脂肪族基は、１個〜６個の脂肪族炭素原子を含む。いくつかの実施形態において、脂肪族基は、１個〜５個の脂肪族炭素原子を含む。他の実施形態において、脂肪族基は、１個〜４個の脂肪族炭素原子を含む。さらに他の実施形態において、脂肪族基は、１個〜３個の脂肪族炭素原子を含み、そしてなお他の実施形態において、脂肪族基は、１個〜２個の脂肪族炭素原子を含む。いくつかの実施形態において、「脂環式」（または「炭素環」または「シクロアルキル」）とは、完全飽和であるかまたは１個もしくは１個より多くの不飽和単位を含むが、芳香族ではなく、分子の残部への１つの結合点を有する、単環式Ｃ３〜Ｃ６炭化水素をいう。適切な脂肪族基としては、直鎖または分枝鎖の、飽和または不飽和の、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基およびこれらのハイブリッド（例えば、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキルまたは（シクロアルキル）アルケニル）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２２】
本明細書中で使用される場合、用語「有橋二環式」とは、飽和または部分不飽和の、少なくとも１つの橋を有する、任意の二環式環系（すなわち、炭素環式または複素環式）をいう。ＩＵＰＡＣにより定義されるように、「橋」とは、２つの橋頭を接続する複数原子の非分枝鎖、または１つの原子、または原子価結合であり、ここで「橋頭」とは、３つ以上の骨格原子（水素以外）に結合している、その環系の任意の骨格原子である。いくつかの実施形態において、有橋二環式基は、７個〜１２個の環員、および独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する。このような有橋二環式基は当該分野において周知であり、そして各基が任意の適切な炭素原子または窒素原子において分子の残りの部分に結合する、以下に記載される基が挙げられる。他に特定されない限り、有橋二環式基は、脂肪族基について記載されたような１つ以上の置換基で、必要に応じて置換される。さらに、または代替的に、有橋二環式基の任意の置換可能な窒素は、必要に応じて置換される。例示的な有橋二環式としては：
【００２３】
【化４】
2015503618.tif 000005
が挙げられる。
【００２４】
用語「低級アルキル」とは、Ｃ１〜４の直鎖または分枝鎖のアルキル基をいう。例示的な低級アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルである。
【００２５】
用語「低級ハロアルキル」とは、１個または１個より多くのハロゲン原子で置換されている、Ｃ１〜４の直鎖または分枝鎖のアルキル基をいう。
【００２６】
用語「ヘテロ原子」とは、酸素、硫黄、窒素、リン、またはケイ素（窒素、硫黄、リン、またはケイ素の任意の酸化形態；任意の塩基性窒素の第四級化形態；あるいは複素環式環の置換可能な窒素（例えば、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルにおいてのような）、ＮＨ（ピロリジニルにおいてのような）またはＮＲ＋（Ｎ−置換ピロリジニルにおいてのような））を含めて）のうちの１つまたは１つより多くを意味する。
【００２７】
用語「不飽和」とは、本明細書中で使用される場合、１個または１個より多くの不飽和単位を有する部分を意味する。
【００２８】
本明細書中で使用される場合、用語「二価のＣ１〜８（もしくはＣ１〜６）の飽和または不飽和の、直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖」とは、本明細書中で定義されるような、直鎖または分枝鎖の、二価のアルキレン鎖、アルケニレン鎖、およびアルキニレン鎖をいう。
【００２９】
用語「アルキレン」とは、二価のアルキル基をいう。「アルキレン鎖」は、ポリメチレン基、すなわち、−（ＣＨ２）ｎ−であり、ここでｎは、正の整数、好ましくは、１〜６、１〜４、１〜３、１〜２、または２〜３である。置換アルキレン鎖は、１個または１個より多くのメチレン水素が置換基で置き換えられている、ポリメチレン基である。適切な置換基としては、置換脂肪族基について以下に記載されるものが挙げられる。
【００３０】
用語「アルケニレン」とは、二価のアルケニル基をいう。置換アルケニレン鎖は、少なくとも１個の二重結合を含み、１個または１個より多くの水素原子が置換基で置き換えられている、ポリメチレン基である。適切な置換基としては、置換脂肪族基について以下に記載されるものが挙げられる。
【００３１】
本明細書中で使用される場合、用語「シクロプロピレニル」とは、以下の構造：
【００３２】
【化５】
2015503618.tif 000006
【００３３】
の二価のシクロプロピル基をいう。
【００３４】
用語「ハロゲン」とは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを意味する。
【００３５】
単独でか、または「アラルキル」、「アラルコキシ」もしくは「アリールオキシアルキル」においてのようにより大きい部分の一部として使用される、用語「アリール」とは、合計５個〜１４個の環員を有し、その系内の少なくとも１個の環が芳香族であり、そしてその系内の各環が３個〜７個の環員を含む、単環式または二環式の環系をいう。用語「アリール」は、用語「アリール環」交換可能に使用され得る。本発明の特定の実施形態において、「アリール」とは、芳香環系をいい、これには、フェニル、ビフェニル、ナフチル、およびアントラシルなどが挙げられるが、これらに限定されず、これらは、１個または１個より多くの置換基を有してもよい。用語「用語」が本明細書中で使用される場合、またその範囲に含まれるものは、芳香環が１個または１個より多くの非芳香環に縮合している基（例えば、インダニル、フタルイミジル、ナフトイミジル、フェナントリジニル、またはテトラヒドロナフチルなど）である。
【００３６】
単独でかまたはより大きい部分（例えば、「ヘテロアラルキル」もしくは「ヘテロアラルコキシ」）の一部として使用される、用語「ヘテロアリール」および「ヘテロアラ−」とは、５個〜１０個の環原子、好ましくは５個、６個、または９個の環原子を有し；環状配置で共有された６個、１０個、または１４個のπ電子を有し；そして炭素原子に加えて１個〜５個のヘテロ原子を有する基をいう。用語「ヘテロ原子」とは、窒素、酸素、または硫黄をいい、そして窒素または硫黄の任意の酸化形態、および塩基性窒素の任意の第四級化形態を含む。ヘテロアリール基としては、限定されないが、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニル、およびプテリジニルが挙げられる。用語「ヘテロアリール」および「ヘテロアラ−」はまた、本明細書中で使用される場合、複素芳香族環が１個または１個より多くのアリール環、脂環式環、または複素環式環に縮合しており、そのラジカルまたは結合点がその複素芳香族環上にある、基を包含する。非限定的な例としては、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、４Ｈ−キノリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、およびピリド［２，３−ｂ］−１，４−オキサジン−３（４Ｈ）−オンが挙げられる。ヘテロアリール基は、単環式であっても二環式であってもよい。用語「ヘテロアリール」は、用語「ヘテロアリール環」、「ヘテロアリール基」または「複素芳香族」と交換可能に使用され得、これらの用語の任意のものは、必要に応じて置換されている環を含む。用語「ヘテロアラルキル」とは、ヘテロアリールによって置換されたアルキル基をいい、ここでアルキル部分およびヘテロアリール部分は独立して、必要に応じて置換されている。
【００３７】
本明細書中で使用される場合、用語「複素環」、「ヘテロシクリル」、「複素環式ラジカル」、および「複素環式環」は、交換可能に使用され、そして安定な５員〜７員の単環式、または７員〜１０員の二環式の、複素環式部分であって、飽和または部分不飽和のいずれかであり、そして炭素原子に加えて、１個または１個より多く、好ましくは１個〜４個の、上で定義されたようなヘテロ原子を有するものをいう。複素環の環原子に関して使用される場合、用語「窒素」は、置換された窒素を包含する。一例として、酸素、硫黄または窒素から選択される０個〜３個のヘテロ原子を有する、飽和または部分不飽和の環において、この窒素は、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルにおいてのように）であっても、ＮＨ（ピロリジニルにおいてのように）であっても、＋ＮＲ（Ｎ置換ピロリジニルにおいてのように）であってもよい。
【００３８】
複素環式環は、その親基に、安定な構造をもたらす任意のヘテロ原子または炭素原子において結合し得、そしてこれらの環原子の任意のものは、必要に応じて置換され得る。このようは飽和または部分不飽和の複素環式ラジカルの例としては、限定されないが、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル  ピロリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、モルホリニル、およびキヌクリジニルが挙げられる。用語「複素環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクリル環」、「複素環式基」、「複素環式部分」、および「複素環式ラジカル」は、本明細書中で交換可能に使用され、そしてまた、ヘテロシクリル環が１個または１個より多くのアリール環、ヘテロアリール環、または脂環式環に縮合している基（例えば、インドリニル、３Ｈ−インドリル、クロマニル、フェナントリジニル、またはテトラヒドロキノリニル）を包含する。ヘテロシクリル基は、単環式であっても二環式であってもよい。用語「ヘテロシクリルアルキル」とは、ヘテロシクリルにより置換されたアルキル基をいい、ここでこのアルキル部分およびヘテロシクリル部分は独立して、必要に応じて置換されている。
【００３９】
本明細書中で使用される場合、用語「部分不飽和」とは、少なくとも１個の二重結合または三重結合を含む環部分をいう。用語「部分不飽和」は、複数の不飽和部位を有する環を包含することを意図されるが、本明細書中で定義されるようなアリール部分またはヘテロアリール部分を包含することは意図されない。
【００４０】
本明細書中に記載されるように、本発明の化合物は、「必要に応じて置換された」部分を含み得る。一般に、用語「置換された」とは、用語「必要に応じて」が先行しようと先行するまいと、指定される部分の１個または１個より多くの水素が適切な置換基で置き換えられていることを意味する。他に示されない限り、「必要に応じて置換された」基は、適切な置換基をその基の各置換可能な部分に有し得、そして任意の所定の構造中の１個より多くの位置が、特定の群から選択される１個より多くの置換基で置換され得る場合、その置換基は、それぞれの位置において同じであっても異なっていてもいずれでもよい。本発明により想定される置換基の組み合わせは、好ましくは、安定な化合物、または化学的に可能な化合物の形成をもたらす組み合わせである。用語「安定な」とは、本明細書中で使用される場合、それらの生成、検出、ならびに特定の実施形態において、本明細書中に開示される目的のうちの１つまたは１つより多くのためのそれらの回収、精製、および使用を可能にする条件に供される場合に、実質的に変化しない化合物をいう。
【００４１】
「必要に応じて置換された」基の置換可能な炭素原子上の適切な一価置換基は、独立して、ハロゲン；−（ＣＨ２）０〜４Ｒ○；ＣＨ２）０〜４ＯＲ○；−Ｏ（ＣＨ２）０〜４Ｒ○、−Ｏ−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；−（ＣＨ２）０〜４ＣＨ（ＯＲ○）２；−（ＣＨ２）０〜４ＳＲ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｐｈ、（これは、Ｒ○で置換され得る）；−（ＣＨ２）０〜４Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ（これは、Ｒ○で置換され得る）；−ＣＨ＝ＣＨＰｈ、（これは、Ｒ○で置換され得る）；−（ＣＨ２）０〜４Ｏ（ＣＨ２）０〜１−ピリジル（これは、Ｒ○で置換され得る）；−ＮＯ２；−ＣＮ；−Ｎ３；−（ＣＨ２）０〜４Ｎ（Ｒ○）２；−（ＣＨ２）０〜４Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｓ）Ｒ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＮＲ○２；−Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｓ）ＮＲ○２；−（ＣＨ２）０〜４Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；−Ｎ（Ｒ○）Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｎ（Ｒ○）Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＮＲ○２；−Ｎ（Ｒ○）Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｃ（Ｓ）Ｒ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＳＲ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＯＳｉＲ○３；−（ＣＨ２）０〜４ＯＣ（Ｏ）Ｒ○；−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０〜４ＳＲ−、ＳＣ（Ｓ）ＳＲ○；−（ＣＨ２）０〜４ＳＣ（Ｏ）Ｒ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＮＲ○２；−Ｃ（Ｓ）ＮＲ○２；−Ｃ（Ｓ）ＳＲ○；−ＳＣ（Ｓ）ＳＲ○、−（ＣＨ２）０〜４ＯＣ（Ｏ）ＮＲ○２；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ○）Ｒ○；−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｃ（ＮＯＲ○）Ｒ○；−（ＣＨ２）０〜４ＳＳＲ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｓ（Ｏ）２Ｒ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｓ（Ｏ）２ＯＲ○；−（ＣＨ２）０〜４ＯＳ（Ｏ）２Ｒ○；−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ○２；−（ＣＨ２）０〜４Ｓ（Ｏ）Ｒ○；−Ｎ（Ｒ○）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ○２；−Ｎ（Ｒ○）Ｓ（Ｏ）２Ｒ○；−Ｎ（ＯＲ○）Ｒ○；−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ○２；−Ｐ（Ｏ）２Ｒ○；−Ｐ（Ｏ）Ｒ○２；−ＯＰ（Ｏ）Ｒ○２；−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ○）２；ＳｉＲ○３；−（Ｃ１〜４の直鎖もしくは分枝鎖のアルキレン）Ｏ−Ｎ（Ｒ○）２；または−（Ｃ１〜４の直鎖もしくは分枝鎖のアルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｎ（Ｒ○）２であり、ここで各Ｒ○は、以下で定義されるように置換され得、そして独立して、水素、Ｃ１〜６脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ、−ＣＨ２−（５員〜６員のヘテロアリール環）、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環であるか、あるいは上記定義にかかわらず、Ｒ○の２個の独立した存在は、それらの間にある原子（単数または複数）と一緒になって、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する、３員〜１２員の飽和、部分不飽和、またはアリールの単環式環または二環式環を形成し、これは、以下で定義されるように置換され得る。
【００４２】
Ｒ○（Ｒ○の２個の独立した存在がこれらの間の原子と一緒になることにより形成された環）上の適切な一価置換基は独立して、ハロゲン、−（ＣＨ２）０〜２Ｒ●、−（ハロＲ●）、−（ＣＨ２）０〜２ＯＨ、−（ＣＨ２）０〜２ＯＲ●、−（ＣＨ２）０〜２ＣＨ（ＯＲ●）２；−Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｎ３、−（ＣＨ２）０〜２Ｃ（Ｏ）Ｒ●、−（ＣＨ２）０〜２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）０〜２Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−（ＣＨ２）０〜２ＳＲ●、−（ＣＨ２）０〜２ＳＨ、−（ＣＨ２）０〜２ＮＨ２、−（ＣＨ２）０〜２ＮＨＲ●、−（ＣＨ２）０〜２ＮＲ●２、−ＮＯ２、−ＳｉＲ●３、−ＯＳｉＲ●３、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ●、−（Ｃ１〜４の直鎖もしくは分枝鎖のアルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、または−ＳＳＲ●であり、ここで各Ｒ●は置換されていないか、または「ハロ」が先行する場合、１個もしくは１個より多くのハロゲンのみで置換されており、そして独立して、Ｃ１〜４脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の飽和環、部分不飽和環、もしくははアリール環から選択される。Ｒ○の飽和炭素原子上の適切な二価置換基としては、＝Ｏおよび＝Ｓが挙げられる。
【００４３】
「必要に応じて置換された」基の飽和炭素原子上の適切な二価置換基としては、以下のものが挙げられる：＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＲ＊２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ＊、＝ＮＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ＊、＝ＮＲ＊、＝ＮＯＲ＊、−Ｏ（Ｃ（Ｒ＊２））２〜３Ｏ−、または−Ｓ（Ｃ（Ｒ＊２））２〜３Ｓ−。ここでＲ＊の各独立した存在は、水素、以下で定義されるように置換され得るＣ１〜６脂肪族、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する非置換の５員〜６員の飽和環、部分不飽和環、もしくははアリール環から選択される。「必要に応じて置換された」基のビシナルの置換可能な炭素に結合する適切な二価置換基としては、−Ｏ（ＣＲ＊２）２〜３Ｏ−が挙げられ、ここでＲ＊の各独立した存在は、水素、以下で定義されるように置換され得るＣ１〜６脂肪族、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する非置換の５員〜６員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環から選択される。
【００４４】
Ｒ＊の脂肪族基上の適切な置換基としては、ハロゲン、−Ｒ●、−（ハロＲ●）、−ＯＨ、−ＯＲ●、−Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−ＮＨ２、−ＮＨＲ●、−ＮＲ●２、または−ＮＯ２が挙げられ、ここで各Ｒ●は置換されていないか、または「ハロ」が先行する場合、１個もしくは１個より多くのハロゲンのみで置換されており、そして独立して、Ｃ１〜４脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環である。
【００４５】
「必要に応じて置換された」基の置換可能な窒素上の適切な置換基としては、−Ｒ†、−ＮＲ†２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ†、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ†、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ†２、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ†２、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ†２、または−Ｎ（Ｒ†）Ｓ（Ｏ）２Ｒ†が挙げられ；ここで各Ｒ†は独立して、水素、以下で定義されるように置換され得るＣ１〜６脂肪族、非置換−ＯＰｈ、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する非置換５員〜６員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環であるか、あるいは上記定義にかかわらず、Ｒ†の２個の独立した存在は、これらの間の原子（単数または複数）と一緒になって、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する、非置換の３員〜１２員の飽和、部分不飽和、またはアリールの単環式環または二環式環を形成する。
【００４６】
Ｒ†の脂肪族基上の適切な置換基は、独立して、ハロゲン、−Ｒ●、−（ハロＲ●）、−ＯＨ、−ＯＲ●、−Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−ＮＨ２、−ＮＨＲ●、−ＮＲ●２、または−ＮＯ２であり、ここで各Ｒ●は置換されていないか、または「ハロ」が先行する場合、１個もしくは１個より多くのハロゲンのみで置換されており、そして独立して、Ｃ１〜４脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環である。
【００４７】
本明細書中で使用される場合、用語「薬学的に受容可能な塩」とは、妥当な医学的判断の範囲内で、過度な毒性、刺激、およびアレルギー応答などなしで、ヒトおよび下等動物の組織と接触させて使用するために適切であり、そして合理的な利益／危険比に釣り合う、塩をいう。薬学的に受容可能な塩は、当該分野において周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、薬学的に受容可能な塩を、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６，１−１９において詳細に記載しており、これは、本明細書中に参考として援用される。本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩としては、適切な無機酸、無機塩基、有機酸、および有機塩基から誘導される塩が挙げられる。薬学的に受容可能な非毒性の酸付加塩の例は、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸）または有機酸（例えば、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸）と形成されたか、あるいはイオン交換などの当該分野において使用される他の方法を使用することによって形成された、アミノ基の塩である。他の薬学的に受容可能な塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、および吉草酸塩などが挙げられる。
【００４８】
適切な塩基から誘導される塩としては、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩およびＮ＋（Ｃ１〜４アルキル）４塩が挙げられる。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、およびマグネシウムなどが挙げられる。さらなる薬学的に受容可能な塩は、適切である場合、ハロゲン化物イオン、水酸化物イオン、炭酸イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、硝酸イオン、低級アルキルスルホン酸イオンおよびアリールスルホン酸イオンなどの対イオンを使用して形成された、非毒性のアンモニウム、第四級アンモニウム、およびアミン陽イオンを含む。
【００４９】
他に記載されない限り、本明細書中に図示される構造はまた、その構造の全ての異性体（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、および幾何（または配座））形態、例えば、各不斉中心についてのＲ配置およびＳ配置、ＺおよびＥの二重結合異性体、ならびにＺおよびＥの配座異性体を包含することを意味する。従って、本発明の化合物の単一の立体化学異性体、ならびにエナンチオマー、ジアステレオマー、および幾何（または配座）混合物は、本発明の範囲内である。他に記載されない限り、本発明の化合物の全ての互変異性形態は、本発明の範囲内である。さらに、他に記載されない限り、本明細書中に図示される構造はまた、１または１より多くの同位体が富化された原子の存在のみが異なる化合物を包含することを意味する。例えば、水素がジュウテリウムもしくはトリチウムにより置き換えられた本発明の構造、または炭素が１３Ｃまたは１４Ｃを富化された炭素で置き換えられた本発明を有する化合物は、本発明の範囲内である。このような化合物は、例えば、本発明に従う分析ツールとして、生物学的アッセイにおけるプローブとして、または治療剤として、有用である。特定の実施形態において、与えられる化合物の弾頭（ｗａｒｈｅａｄ）部分Ｒ１は、１個または１個より多くのジュウテリウム原子を含む。特定の実施形態において、提供される化合物の環Ｂは、１個または１個より多くのジュウテリウム原子で置換され得る。
【００５０】
本明細書中で使用される場合、用語「阻害剤」は、ＩＲＡＫ−４を測定可能な親和性で結合し、そして／または阻害する化合物であると定義される。特定の実施形態において、阻害剤は、約５０μＭ未満、約１μＭ未満、約５００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満、約１０ｎＭ未満、または約１ｎＭ未満のＩＣ５０および／または結合定数を有する。
【００５１】
本発明の化合物は、検出可能部分に繋留され得る。このような化合物は、画像化剤として有用であることが理解される。当業者は、検出可能部分を、適した置換基を介して提供される化合物と結合させてもよいということを認識する。本明細書において、用語「適した置換基」とは、検出可能部分に共有結合され得る部分をいう。このような部分は、当業者には周知であり、例えば、いくつか例を挙げると、カーボネート部分、アミノ部分、チオール部分またはヒドロキシル部分を含有する基が挙げられる。このような部分は、提供される化合物と直接結合されても、二価の飽和または不飽和炭化水素鎖などの繋留基を介して結合されてもよいことが理解される。いくつかの実施形態では、このような部分は、クリックケミストリーによって結合させられ得る。いくつかの実施形態では、このような部分は、必要に応じて銅触媒の存在下で、アルキンとのアジドの１，３−環化付加によって結合させられ得る。クリックケミストリーを使用する方法は、当技術分野で公知であり、Ｒｏｓｔｏｖｔｓｅｖら，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２００２，４１，２５９６−９９およびＳｕｎら，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍ．，２００６，１７，５２−５７によって記載されるものが挙げられる。
【００５２】
本明細書において、用語「検出可能部分」は、用語「標識」と交換可能に使用され、検出され得る任意の部分、例えば、一次標識および二次標識に関する。放射性同位体（例えば、トリチウム、３２Ｐ、３３Ｐ、３５Ｓ、または１４Ｃ）、質量タグ、および蛍光標識などの一次標識は、さらなる修飾を行わずに検出され得るシグナル生成レポーター基である。検出可能部分としてはまた、発光基およびリン光基が挙げられる。
【００５３】
本明細書において、用語「二次標識」とは、検出可能なシグナルの生成のために二次中間体の存在を必要とする、ビオチンおよび種々のタンパク質抗原などの部分をいう。ビオチンに対しては、二次中間体として、ストレプトアビジン−酵素結合体を含み得る。抗原標識に対しては、二次中間体は、抗体−酵素結合体を含み得る。いくつかの蛍光基は、それらが、非放射性蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）のプロセスにおいてエネルギーを別の基に移動し、第２の基が検出されるシグナルを生じるので二次標識として作用する。
【００５４】
本明細書において、用語「蛍光標識」、「蛍光色素」および「発蛍光団」は、規定の励起波長で光エネルギーを吸収し、異なる波長で光エネルギーを放出する部分をいう。蛍光標識の例として、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ色素（Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ３５０、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ４８８、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ５３２、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ５４６、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ５６８、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ５９４、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ６３３、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ６６０およびＡｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ６８０）、ＡＭＣＡ、ＡＭＣＡ−Ｓ、ＢＯＤＩＰＹ色素（ＢＯＤＩＰＹ  ＦＬ、ＢＯＤＩＰＹ  Ｒ６Ｇ、ＢＯＤＩＰＹ  ＴＭＲ、ＢＯＤＩＰＹ  ＴＲ、ＢＯＤＩＰＹ５３０／５５０、ＢＯＤＩＰＹ５５８／５６８、ＢＯＤＩＰＹ５６４／５７０、ＢＯＤＩＰＹ５７６／５８９、ＢＯＤＩＰＹ５８１／５９１、ＢＯＤＩＰＹ６３０／６５０、ＢＯＤＩＰＹ６５０／６６５）、カルボキシローダミン６Ｇ、カルボキシ−Ｘ−ローダミン（ＲＯＸ）、カスケードブルー、カスケードイエロー、クマリン３４３、シアニン色素（Ｃｙ３、Ｃｙ５、Ｃｙ３．５、Ｃｙ５．５）、ダンシル、ダポキシル（Ｄａｐｏｘｙｌ）、ジアルキルアミノクマリン、４’，５’−ジクロロ−２’，７’−ジメトキシ−フルオレセイン、ＤＭ−ＮＥＲＦ、エオシン、エリスロシン、フルオレセイン、ＦＡＭ、ヒドロキシクマリン、ＩＲＤｙｅｓ（ＩＲＤ４０、ＩＲＤ７００、ＩＲＤ８００）、ＪＯＥ、リサミンローダミンＢ、マリーナブルー、メトキシクマリン、ナフトフルオレセイン、オレゴングリーン４８８、オレゴングリーン５００、オレゴングリーン５１４、パシフィックブルー、ＰｙＭＰＯ、ピレン、ローダミンＢ、ローダミン６Ｇ、ローダミングリーン、ローダミンレッド、ロドールグリーン、２’，４’，５’，７’−テトラ−ブロモスルホン−フルオレセイン、テトラメチル−ローダミン（ＴＭＲ）、カルボキシテトラメチルローダミン（ＴＡＭＲＡ）、テキサスレッド、テキサスレッド−Ｘが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５５】
本明細書において、用語「質量タグ」とは、質量分析（ＭＳ）検出技術を使用してその質量によって一意的に検出され得る任意の部分をいう。質量タグの例として、Ｎ−［３−［４’−［（ｐ−メトキシテトラフルオロベンジル）オキシ］フェニル］−３−メチルグリセロニル］イソニペコン酸、４’−［２，３，５，６−テトラフルオロ−４−（ペンタフルオロフェノキシル）］メチルアセトフェノンおよびそれらの誘導体などのエレクトロフォア放出タグが挙げられる。これらの質量タグの合成および有用性は、米国特許第４，６５０，７５０号、同４，７０９，０１６号、同５，３６０，８１９１号、同５，５１６，９３１号、同５，６０２，２７３号、同５，６０４，１０４号、同５，６１０，０２０号および同５，６５０，２７０号に記載されている。質量タグのその他の例として、種々の長さおよび塩基組成のヌクレオチド、ジデオキシヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、オリゴペプチド、オリゴ糖および種々の長さおよびモノマー組成のその他の合成ポリマーが挙げられるが、これらに限定されない。適切な質量範囲（１００〜２０００ダルトン）の、中性のものと荷電したものとの両方の多種多様な有機分子（生体分子または合成化合物）を、質量タグとして使用してもよい。
【００５６】
用語「測定可能な親和性」および「測定可能に阻害する」とは、本明細書中で使用される場合、本発明の化合物またはその組成物およびＩＲＡＫプロテインキナーゼを含有するサンプルと、この化合物もその組成物も存在しないＩＲＡＫプロテインキナーゼを含有する等価なサンプルとの間での、ＩＲＡＫプロテインキナーゼ活性の測定可能な変化を意味する。
【００５７】
３．例示的な実施形態の説明：
上記のように、特定の実施形態において、本発明は、式Ｉ：
【００５８】
【化６】
2015503618.tif 000007
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式Ｉにおいて：
環Ａは、３員〜７員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する４員〜７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環であり；
ｎは０〜４であり；
各Ｒ１は独立して、−Ｒ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ、−ＣＨ２ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−ＯＲ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、Ｃｙ、もしくは−ＮＲＳＯ２Ｒであるか、またはＲ１は、以下の式：
【００５９】
【化７】
2015503618.tif 000008
【００６０】
のうちの一方から選択されるか；あるいは
２個のＲ１基は、これらの間にある原子と一緒になって、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜２個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された４員〜７員の縮合、スピロ縮合、または有橋の二環式環を形成し；
各Ｃｙは、３員〜７員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する４員〜７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環から選択される、必要に応じて置換された環であり；
各Ｒは独立して、水素であるか、またはＣ１〜６脂肪族、フェニル、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であるか、あるいは：
同じ窒素上の２個のＲ基は、これらの間にある原子と一緒になって、この窒素に加えて独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜３個のヘテロ原子を有する４員〜７員の飽和、部分不飽和、もしくはヘテロアリールの環を形成し；
環Ｂは、４員〜８員の部分不飽和炭素環式縮合環；または窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の部分不飽和複素環式縮合環であり；ここでこの環Ｂは、１個または１個より多くのオキソ基、チオノ基、またはイミノ基によって必要に応じて置換され得；
ｍは１〜４であり；
ｐは０〜２であり；
Ｗは、Ｎまたは−Ｃ（Ｒ３）−であり；
Ｒｚは、Ｒ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）２、−ＮＨ−［Ａｒ］、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＯＲ、または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２であり；
［Ａｒ］は、必要に応じて置換されたフェニル環またはヘテロ芳香環であり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜４脂肪族、Ｃ１〜４ハロ脂肪族、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２であり；
Ｌ１は、共有結合またはＣ１〜６の二価炭化水素鎖であり、ここでこの鎖の１個または２個のメチレン単位は、−ＮＲ−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−または−ＳＯ２−によって必要に応じて独立して置き換えられており；
各Ｌ２は独立して、共有結合またはＣ１〜６の二価炭化水素鎖であり、ここでこの鎖の１個または２個のメチレン単位は、−ＮＲ−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−または−ＳＯ２−によって必要に応じて独立して置き換えられており；
各Ｒ４は独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＳＯ２Ｒ、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは：
２個の−Ｌ２（Ｒ４）ｐ−Ｒ４基は、これらの間にある原子と一緒になって、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜２個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された４員〜７員の縮合、スピロ縮合、または有橋の二環式環を形成し；
上で一般的に定義されたように、式Ｉの環Ａ基は、３員〜７員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する４員〜７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環である。いくつかの実施形態において、環Ａは、３員〜７員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環である。特定の実施形態において、環Ａは、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する４員〜７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環である。
【００６１】
いくつかの実施形態において、環Ａは、３員〜７員の飽和炭素環式環である。特定の実施形態において、環Ａは、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。いくつかの実施形態において、環Ａは、シクロヘキシルである。
【００６２】
当業者は、環Ａが二置換シクロアルキル環である場合、この環は、シスまたはトランスの相対立体化学を有し得ることを理解する。いくつかの実施形態において、環Ａは、トランス−１，４−二置換シクロアルキル環である。いくつかの実施形態において、環Ａは、トランス−１，４−二置換シクロヘキシル環である。
【００６３】
特定の実施形態において、環Ａは、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する４員〜７員の飽和複素環式環である。特定の実施形態において、環Ａは、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する５員〜６員の飽和複素環式環である。特定の実施形態において、環Ａは、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、またはテトラヒドロフラニルである。いくつかの実施形態において、環Ａが４員〜７員の飽和複素環式環である場合、Ｌ１は共有結合である。いくつかの実施形態において、環Ａが４員〜７員の飽和複素環式環である場合、Ｌ１は共有結合ではない。
【００６４】
上で一般的に定義されたように、式Ｉのｎ基は、０〜４である。いくつかの実施形態において、ｎは０である。他の実施形態において、ｎは１〜４である。特定の実施形態において、ｎは１または２である。
【００６５】
上で一般的に定義されたように、式Ｉの各Ｒ１基は独立して、−Ｒ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ、−ＣＨ２ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−ＯＲ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、Ｃｙ、もしくは−ＮＲＳＯ２Ｒであるか；またはＲ１は、以下の式：
【００６６】
【化８】
2015503618.tif 000009
【００６７】
のうちの一方から選択されるか；あるいは
２個のＲ１基は、これらの間にある原子と一緒になって、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜２個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された４員〜７員の縮合、スピロ縮合、または有橋の二環式環を形成する。
【００６８】
特定の実施形態において、Ｒ１は、Ｒ、−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−ＯＲ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、Ｃｙ、または−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＳＯ２ｔ−ブチル、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、または−ＣＨ２フェニルである。特定の実施形態において、Ｒ１は、以下の式：
【００６９】
【化９】
2015503618.tif 000010
【００７０】
のうちの一方から選択される。特定の実施形態において、Ｒ１はＣｙである。特定の実施形態において、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ）２である。例示的なＲ１基としては、表１に記載されるものが挙げられる。
【００７１】
いくつかの実施形態において、本発明は、２個のＲ１基が、これらの間にある原子と一緒になって、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜２個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された４員〜７員の縮合、スピロ縮合、または有橋の二環式環を形成している、式Ｉの化合物を提供する。特定の実施形態において、隣接する炭素原子上の２個のＲ１基は一緒になって、環Ａに縮合した、必要に応じて置換された４員〜７員の環を形成する。他の実施形態において、同じ炭素原子上の２個のＲ１基は一緒になって、必要に応じて置換された４員〜７員のスピロ縮合した環を形成する。他の実施形態において、隣接しない炭素原子上の２個のＲ１基は一緒になって、環Ａと橋架けした、必要に応じて置換された二環式環を形成する。
【００７２】
上で一般的に定義されたように、Ｃｙは、３員〜７員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する４員〜７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環から選択される、必要に応じて置換された環である。
【００７３】
いくつかの実施形態において、Ｃｙは、３員〜７員の飽和炭素環式環である。特定の実施形態において、Ｃｙは、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を含む４員〜７員の飽和複素環式環である。特定の実施形態において、Ｃｙは、スピロ二環式７員環である。特定の実施形態において、Ｃｙは、モルホリニル、ピロリジニル、アゼチジニル、ピペリジニルまたはピペラジニルである。
【００７４】
当業者は、環Ａの飽和炭素上のＲ１置換基がキラル中心を形成することを理解する。いくつかの実施形態において、このキラル中心は、（Ｒ）配置である。他の実施形態において、このキラル中心は、（Ｓ）配置である。
【００７５】
上で一般的に定義されたように、式ＩのＬ１基は、共有結合またはＣ１〜６の二価炭化水素鎖であり、ここでこの鎖の１個または２個のメチレン単位は、−ＮＲ−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−または−ＳＯ２−によって必要に応じて独立して置き換えられている。いくつかの実施形態において、Ｌ１は共有結合である。他の実施形態において、Ｌ１は、Ｃ１〜６の二価炭化水素鎖であり、ここでこの鎖の１個または２個のメチレン単位は、−ＮＲ−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−または−ＳＯ２−によって必要に応じて独立して置き換えられている。
【００７６】
いくつかの実施形態において、Ｌ１は、−ＮＨ−（すなわち、メチレン単位が−ＮＨ−によって置き換えられているＣ１の二価炭化水素鎖）、−Ｏ−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＮＨ−、または−ＮＨＣＨ２−である。いくつかの実施形態において、Ｌ１は−Ｏ−である。いくつかの実施形態において、Ｌ１は−ＮＲ−である。いくつかの実施形態において、Ｌ１は−ＯＣＨ２−である。いくつかの実施形態において、Ｌ１は−ＮＲＣＨ２−である。例示的なＬ１基としては、表１に記載されるものが挙げられる。
【００７７】
上で一般的に定義されたように、式Ｉの環Ｂ基は、４員〜８員の部分不飽和炭素環式縮合環、または窒素、酸素もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の部分不飽和複素環式環である。いくつかの実施形態において、環Ｂは、４員〜８員の部分不飽和炭素環式縮合環である。他の実施形態において、環Ｂは、１個または２個の窒素を有する４員〜７員の部分不飽和アザ環式縮合環である。いくつかの実施形態において、環Ｂは、シクロヘキソ縮合環またはシクロペント縮合環である。他の実施形態において、環Ｂは、ピペリドノ縮合環である。いくつかの実施形態において、環Ｂは、テトラヒドロピラノ縮合環である。いくつかの実施形態において、環Ｂは、ピロリジノ縮合環である。
【００７８】
当業者は、環Ｂの飽和炭素上の置換基がキラル中心を形成することを理解する。いくつかの実施形態において、このキラル中心は、（Ｒ）配置である。他の実施形態において、このキラル中心は、（Ｓ）配置である。
【００７９】
上で一般的に定義されたように、式Ｉのｍ基は１〜４である。他の実施形態において、ｍは１〜４である。特定の実施形態において、ｍは１または２である。
【００８０】
上で一般的に定義されたように、各Ｌ２は独立して、共有結合またはＣ１〜６の二価炭化水素鎖であり、ここでこの鎖の１個または２個のメチレン単位は、−ＮＲ−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−または−ＳＯ２−によって必要に応じて独立して置き換えられている。
【００８１】
特定の実施形態において、各Ｌ２は独立して、共有結合である。いくつかの実施形態において、各Ｌ２は、Ｃ１〜３の二価炭化水素鎖であり、ここでこの鎖の１個または２個のメチレン単位は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−または−ＳＯ２−によって必要に応じて独立して置き換えられている。特定の実施形態において、Ｌ２はメチレンである。特定の実施形態において、Ｌ２は−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−である。特定の実施形態において、Ｌ２は、ヒドロキシル基で置換されたＣ２の炭化水素鎖（−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−）である。
【００８２】
上で一般的に定義されたように、各Ｒ４は独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＳＯ２Ｒ、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは：２個の−Ｌ２（Ｒ４）ｐ−Ｒ４基は、これらの間にある原子と一緒になって、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜２個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された４員〜７員の縮合、スピロ縮合、または有橋の二環式環を形成する。
【００８３】
いくつかの実施形態において、各Ｒ４は独立して、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＳＯＲ、−ＳＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員のヘテロアリール環から選択される。特定の実施形態において、各Ｒ４は独立して、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＳＯＲ、−ＳＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、または−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒである。特定の実施形態において、Ｒ４は、Ｃ１〜６脂肪族、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員のヘテロアリール環から選択される必要に応じて置換された基である。特定の実施形態において、Ｒ４はヒドロキシルである。特定の実施形態において、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２である。
【００８４】
いくつかの実施形態において、本発明は、２個の−Ｌ２（Ｒ４）ｐ−Ｒ４基が、これらの間にある原子と一緒になって、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜２個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された４員〜７員の縮合、スピロ縮合、または有橋の二環式環を形成している、式Ｉの化合物を提供する。特定の実施形態において、隣接する炭素原子上の２個の−Ｌ２−Ｒ４基は一緒になって、環Ｂに縮合した、必要に応じて置換された４員〜７員の環を形成する。他の実施形態において、同じ炭素原子上の２個の−Ｌ２（Ｒ４）ｐ−Ｒ４基は一緒になって、必要に応じて置換された４員〜７員のスピロ縮合環を形成する。他の実施形態において、隣接しない炭素原子上の２個の−Ｌ２（Ｒ４）ｐ−Ｒ４基は一緒になって、環Ｂと橋架けした、必要に応じて置換された二環式環を形成する。
【００８５】
いくつかの実施形態において、任意の１個または１個より多くの−Ｌ２（Ｒ４）ｐ−Ｒ４基は独立して、ジュウテリウム、非置換アルキル基、−ＣＯ２Ｒ基、および非置換ヘテロシクリル基から選択される。いくつかの実施形態において、任意の１個または１個より多くの−Ｌ２（Ｒ４）ｐ−Ｒ４基は、ジュウテリウム、非置換アルキル基、−ＣＯ２Ｒ基、および非置換ヘテロシクリル基から独立して選択されない
当業者は、環Ｂの飽和炭素上の−Ｌ２（Ｒ４）ｐ−Ｒ４置換基がキラル中心を形成することを理解する。いくつかの実施形態において、このキラル中心は、（Ｒ）配置である。他の実施形態において、このキラル中心は、（Ｓ）配置である。
【００８６】
上で一般的に定義されたように、式ＩのＲｚ基は、−Ｒ、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）２、−ＮＨ−［Ａｒ］、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＯＲ、または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２である。いくつかの実施形態において、Ｒｚは水素である。他の実施形態において、Ｒｚは、ＣＮ、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ）２または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２である。例示的なＲｚ基としては、表１に記載されるものが挙げられる。
【００８７】
上で一般的に定義されたように、［Ａｒ］は、必要に応じて置換されたフェニル環またはヘテロ芳香環である。いくつかの実施形態において、［Ａｒ］は、必要に応じて置換されたフェニル環である。いくつかの実施形態において、［Ａｒ］は、必要に応じて置換されたヘテロ芳香環である。いくつかの実施形態において、［Ａｒ］は、必要に応じて置換された５員ヘテロ芳香環である。いくつかの実施形態において、［Ａｒ］は、必要に応じて置換された６員ヘテロ芳香環である。いくつかの実施形態において、［Ａｒ］は、必要に応じて置換されたピラゾール環である。
【００８８】
上で一般的に定義されたように、ｐは０〜２である。いくつかの実施形態において、ｐは０である。いくつかの実施形態において、ｐは１である。特定の実施形態において、ｐは２である。
【００８９】
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、以下の化合物：
【００９０】
【化１０】
2015503618.tif 000011
【００９１】
【化１１】
2015503618.tif 000012
【００９２】
【化１２】
2015503618.tif 000013
【００９３】
【化１３】
2015503618.tif 000014
【００９４】
【化１４】
2015503618.tif 000015
【００９５】
【化１５】
2015503618.tif 000016
から選択されない。
【００９６】
特定の実施形態において、本発明は、環Ｂがシクロペント縮合環であり、そしてＷがＮであり、従って、式ＩＩ：
【００９７】
【化１６】
2015503618.tif 000017
の化合物を形成する、式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式ＩＩにおいて、環Ａ、Ｌ１、Ｌ２、Ｒｚ、Ｒ１、Ｒ４、ｍ、ｎ、およびｐの各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態において記載されるとおりである。
【００９８】
特定の実施形態において、本発明は、Ｒ１が以下の式：
【００９９】
【化１７】
2015503618.tif 000018
【０１００】
のうちの１つであり、これによって、式ＩＩ−ａまたはＩＩ−ｂ：
【０１０１】
【化１８】
2015503618.tif 000019
の化合物を形成する、式ＩＩの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式ＩＩ−ａおよびＩＩ−ｂにおいて、環Ａ、Ｌ１、Ｌ２、Ｒ、Ｒｚ、Ｒ１、Ｒ４、ｍ、ｎ、およびｐの各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態において記載されるとおりである。
【０１０２】
特定の実施形態において、本発明は、ｍが１であり、これによって式ＩＩＩ：
【０１０３】
【化１９】
2015503618.tif 000020
の化合物を形成している、式ＩＩの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式ＩＩＩにおいて、環Ａ、Ｌ１、Ｌ２、Ｒｚ、Ｒ１、Ｒ４、ｎ、およびｐの各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態において記載されるとおりである。
【０１０４】
特定の実施形態において、本発明は、環Ａがシクロヘキシルであり、これによって式ＩＶ：
【０１０５】
【化２０】
2015503618.tif 000021
の化合物を形成している、式ＩＩＩの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式ＩＶにおいて、Ｌ１、Ｌ２、Ｒｚ、Ｒ１、Ｒ４、ｎ、およびｐの各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態において記載されるとおりである。
【０１０６】
特定の実施形態において、本発明は、ｎが１であり、そしてシクロヘキシル環がトランス立体化学であり、これによって式Ｖ：
【０１０７】
【化２１】
2015503618.tif 000022
の化合物を形成している、式ＩＩＩの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式Ｖにおいて、Ｌ１、Ｌ２、Ｒｚ、Ｒ１、Ｒ４、およびｐの各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態において記載されるとおりである。
【０１０８】
特定の実施形態において、本発明は、Ｒｚが−Ｎ（Ｒ）２であり、これによって式ＶＩ：
【０１０９】
【化２２】
2015503618.tif 000023
の化合物を形成している、式Ｖの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式ＶＩにおいて、Ｌ１、Ｌ２、Ｒ、Ｒ１、Ｒ４、およびｐの各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態において記載されるとおりである。
【０１１０】
特定の実施形態において、本発明は、Ｗ１、Ｗ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１、Ｙ２およびＺ１が各々独立して、水素またはジュウテリウムである、式ＶＩＩ：
【０１１１】
【化２３】
2015503618.tif 000024
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式ＶＩＩにおいて、Ｌ１、Ｌ２、Ｒ１、Ｒｚ、およびＲ４の各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、式Ｉについて上で定義され、そして本明細書中の実施形態において記載されるとおりである。
【０１１２】
特定の実施形態において、本発明は、Ｗ１、Ｗ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１、Ｙ２、Ｚ１およびＺ２が各々独立して水素またはジュウテリウムである、式ＶＩＩＩ：
【０１１３】
【化２４】
2015503618.tif 000025
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式ＶＩＩＩにおいて、Ｌ１、Ｌ２、Ｒ１、Ｒｚ、およびＲ４の各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、式Ｉについて上で定義され、そして本明細書中の実施形態において記載されている。
【０１１４】
特定の実施形態において、本発明は、環Ｂがシクロヘキソであり、ＷがＮであり、そしてＲｚが水素であり、これによって式ＩＸ：
【０１１５】
【化２５】
2015503618.tif 000026
の化合物を形成している、式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式ＩＸにおいて、環Ａ、Ｌ１、Ｌ２、Ｒ１、Ｒ４、ｍ、ｎ、およびｐの各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態において記載されるとおりである。
【０１１６】
特定の実施形態において、本発明は、ｍが１であり、そしてＬ２がチオフェン環に対してαで結合しており、これによって式Ｘ：
【０１１７】
【化２６】
2015503618.tif 000027
の化合物を形成している、式ＩＸの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式Ｘにおいて、環Ａ、Ｌ１、Ｌ２、Ｒ１、Ｒ４、ｎ、およびｐの各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態において記載されるとおりである。
【０１１８】
特定の実施形態において、本発明は、ｍが１であり、そしてＬ２がチオフェン環に対してβで結合しており、これによって式ＸＩ：
【０１１９】
【化２７】
2015503618.tif 000028
の化合物を形成している、式ＩＸの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式ＸＩにおいて、環Ａ、Ｌ１、Ｌ２、Ｒ１、Ｒ４、ｎ、およびｐの各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態において記載されるとおりである。
【０１２０】
特定の実施形態において、本発明は、Ｒｚが水素であり、そしてＬ２がＣ２アルキレンであり、これによって式ＸＩＩ：
【０１２１】
【化２８】
2015503618.tif 000029
の化合物を形成している、式ＩＩＩの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式ＸＩＩにおいて、環Ａ、Ｌ１、Ｒ１、Ｒ４、ｎ、およびｐの各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態において記載されるとおりである。
【０１２２】
特定の実施形態において、本発明は、Ｒ４のうちの１個の例が−−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２であり、これによって式ＸＩＩＩ：
【０１２３】
【化２９】
2015503618.tif 000030
の化合物を形成している、式ＸＩＩの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式ＸＩＩＩにおいて、環Ａ、Ｌ１、Ｒ、Ｒ１、Ｒ４、ｎ、およびｐの各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態において記載されるとおりである。
【０１２４】
特定の実施形態において、本発明は、環Ａが４−置換シクロヘキシルであり、これによって式ＸＩＶ：
【０１２５】
【化３０】
2015503618.tif 000031
の化合物を形成している、式ＸＩＩＩの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式ＸＩＶにおいて、Ｌ１、Ｒ、Ｒ１、Ｒ４、ｎ、およびｐの各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態において記載されるとおりである。
【０１２６】
特定の実施形態において、本発明は、ｎが１であり、そしてＲ１が−ＮＲ２であり、これによって式ＸＶ：
【０１２７】
【化３１】
2015503618.tif 000032
の化合物を形成している、式ＸＩＶの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式ＸＶにおいて、Ｌ１、Ｒ、Ｒ４、およびｐの各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態において記載されるとおりである。
【０１２８】
特定の実施形態において、本発明は、シクロペント環上の置換基の立体化学が（Ｒ）であり、このシクロペント環における相対的な立体化学がトランスであり、これによって式ＸＶＩ：
【０１２９】
【化３２】
2015503618.tif 000033
の化合物を形成している、式ＸＶの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式ＸＶＩにおいて、Ｌ１、Ｒ、Ｒ４、およびｐの各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態において記載されるとおりである。
【０１３０】
特定の実施形態において、本発明は、各Ｒ４が独立して、水素、フルオロまたは−ＯＲである、式ＸＶＩの化合物を提供する。
【０１３１】
特定の実施形態において、本発明は、Ｌ１が−Ｏ−である、式ＸＶＩの化合物を提供する。特定の実施形態において、本発明は、Ｌ１が−ＮＨ−である、式ＸＶＩの化合物を提供する。
【０１３２】
特定の実施形態において、本発明は、Ｒｚが水素であり、そしてＬ２がＣ１アルキレンであり、これによって式ＸＶＩＩ：
【０１３３】
【化３３】
2015503618.tif 000034
の化合物を形成している、式ＩＩＩの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式ＸＶＩＩにおいて、環Ａ、Ｌ１、Ｒ１、Ｒ４、ｎ、およびｐの各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態において記載されるとおりである。
【０１３４】
特定の実施形態において、本発明は、Ｒ４の１個の例が−−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２であり、これによって式ＸＶＩＩＩ：
【０１３５】
【化３４】
2015503618.tif 000035
の化合物を形成している、式ＸＶＩＩの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式ＸＶＩＩＩにおいて、環Ａ、Ｌ１、Ｒ、Ｒ１、Ｒ４、ｎ、およびｐの各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態において記載されるとおりである。
【０１３６】
特定の実施形態において、本発明は、環Ａが４−置換シクロヘキシルであり、これによって式ＸＩＸ：
【０１３７】
【化３５】
2015503618.tif 000036
の化合物を形成している、式ＸＶＩＩＩの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式ＸＩＸにおいて、Ｌ１、Ｒ、Ｒ１、Ｒ４、ｎ、およびｐの各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態において記載されるとおりである。
【０１３８】
特定の実施形態において、本発明は、ｎが１であり、そしてＲ１が−ＮＲ２であり、これによって式ＸＸ：
【０１３９】
【化３６】
2015503618.tif 000037
の化合物を形成している、式ＸＩＸの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式ＸＸにおいて、Ｌ１、Ｒ、Ｒ４、およびｐの各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態において記載されるとおりである。
【０１４０】
特定の実施形態において、本発明は、シクロペント環上の置換基の立体化学が（Ｒ）であり、このシクロペント環における相対的な立体化学がトランスであり、これによって式ＸＸＩ：
【０１４１】
【化３７】
2015503618.tif 000038
の化合物を形成している、式ＸＸの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式ＸＸＩにおいて、Ｌ１、Ｒ、Ｒ４、およびｐの各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態において記載されるとおりである。
【０１４２】
特定の実施形態において、本発明は、各Ｒ４が独立して、水素、フルオロまたは−ＯＲである、式ＸＸＩの化合物を提供する。
【０１４３】
特定の実施形態において、本発明は、Ｌ１が−Ｏ−である、式ＸＸＩの化合物を提供する。特定の実施形態において、本発明は、Ｌ１が−ＮＨ−である式ＸＸＩの化合物を提供する。
【０１４４】
特定の実施形態において、本発明は、環Ｂがピペリジノであり、ｍが１であり、そしてＲｚが水素であり、これによって式ＸＸＩＩ：
【０１４５】
【化３８】
2015503618.tif 000039
の化合物を形成している、式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式ＸＸＩＩにおいて、環Ａ、Ｌ１、Ｌ２、Ｒ１、Ｒ４、ｎ、およびｐの各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態において記載されるとおりである。
【０１４６】
特定の実施形態において、本発明は、Ｌ２は結合であり、そしてｐは０であり、これによって式ＸＸＩＩＩ：
【０１４７】
【化３９】
2015503618.tif 000040
の化合物を形成している、式ＸＸＩＩの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式ＸＸＩＩＩにおいて、環Ａ、Ｌ１、Ｒ１、Ｒ４、ｎ、およびｐの各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態において記載されるとおりである。
【０１４８】
特定の実施形態において、本発明は、Ｒ４が−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２である、式ＸＸＩＩＩの化合物を提供する。
【０１４９】
特定の実施形態において、本発明は、Ｌ１が−Ｏ−であり、これによって式ＸＸＩＶ：
【０１５０】
【化４０】
2015503618.tif 000041
の化合物を形成している、式ＩＩの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式ＸＸＩＶにおいて、環Ａ、Ｌ２、Ｒｚ、Ｒ１、Ｒ４、ｍ、ｎ、およびｐの各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態において記載されるとおりである。
【０１５１】
特定の実施形態において、本発明は、ｍが１であり、これによって式ＸＸＶ：
【０１５２】
【化４１】
2015503618.tif 000042
の化合物を形成している、式ＸＸＩＶの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式ＸＸＶにおいて、環Ａ、Ｌ２、Ｒｚ、Ｒ１、Ｒ４、ｎ、およびｐの各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態において記載されるとおりである。
【０１５３】
特定の実施形態において、本発明は、環がシクロヘキシルであり、これによって式ＸＸＶＩ：
【０１５４】
【化４２】
2015503618.tif 000043
の化合物を形成している、式ＸＸＶの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式ＸＸＶＩにおいて、Ｌ２、Ｒｚ、Ｒ１、Ｒ４、ｎ、およびｐの各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態において記載されるとおりである。
【０１５５】
特定の実施形態において、本発明は、Ｒｚが−ＮＨ−［Ａｒ］であり、これによって式ＸＸＶＩＩ：
【０１５６】
【化４３】
2015503618.tif 000044
の化合物を形成している、式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式ＸＸＶＩＩにおいて、［Ａｒ］は、必要に応じて置換されたフェニル環またはヘテロ芳香環であり、そして環Ａ、環Ｂ、Ｌ２、Ｒｚ、Ｒ１、Ｒ４、ｍ、ｎ、およびｐの各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態において記載されるとおりである。
【０１５７】
特定の実施形態において、本発明は、ｎが１であり、そして環Ａが、１，４−トランス−置換シクロヘキシルであり、これによって式ＸＸＶＩＩＩ：
【０１５８】
【化４４】
2015503618.tif 000045
の化合物を形成している、式ＸＸＶＩＩの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式ＸＸＶＩＩＩにおいて、［Ａｒ］は、必要に応じて置換されたフェニル環またはヘテロ芳香環であり、そして環Ａ、環Ｂ、Ｌ１、Ｌ２、Ｒ１、Ｒ４、ｍ、およびｐの各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態において記載されるとおりである。
【０１５９】
上に一般的に記載されたように、［Ａｒ］は、必要に応じて置換されたフェニル環またはヘテロ芳香環である。いくつかの実施形態において、［Ａｒ］は、必要に応じて置換されたフェニルである。いくつかの実施形態において、［Ａｒ］は、必要に応じて置換されたヘテロ芳香環である。いくつかの実施形態において、［Ａｒ］は、必要に応じて置換された５員ヘテロ芳香環である。いくつかの実施形態において、［Ａｒ］は、必要に応じて置換された６員ヘテロ芳香環である。いくつかの実施形態において、［Ａｒ］は、必要に応じて置換されたピラゾール環である。
【０１６０】
特定の実施形態において、本発明は、環Ｂがシクロペントであり、これによって式ＸＸＩＸ：
【０１６１】
【化４５】
2015503618.tif 000046
の化合物を形成している、式ＸＸＶＩＩＩの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式ＸＸＩＸにおいて、［Ａｒ］、Ｌ１、Ｌ２、Ｒ１、Ｒ４、ｍ、およびｐの各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態において記載されるとおりである。
【０１６２】
特定の実施形態において、本発明は、環Ｂがシクロヘキソであり、これによって式ＸＸＩＸ：
【０１６３】
【化４６】
2015503618.tif 000047
の化合物を形成している、式ＸＸＶＩＩＩの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式ＸＸＩＸにおいて、［Ａｒ］、Ｌ１、Ｌ２、Ｒ１、Ｒ４、ｍ、およびｐの各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態において記載されるとおりである。
【０１６４】
特定の実施形態において、本発明は、環Ｂが部分不飽和テトラヒドロピラノ縮合環であり、これによって式ＸＸＸ−ａ、ＸＸＸ−ｂ、ＸＸＸ−ｃ、またはＸＸＸ−ｄ：
【０１６５】
【化４７】
2015503618.tif 000048
のうちの１つの化合物を形成している、式ＸＸＶＩＩＩの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式ＸＸＸ−ａ、ＸＸＸ−ｂ、ＸＸＸ−ｃ、およびＸＸＸ−ｄにおいて、［Ａｒ］、Ｌ１、Ｌ２、Ｒ１、Ｒ４、ｍ、およびｐの各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態において記載されるとおりである。
【０１６６】
特定の実施形態において、本発明は、環Ｂが部分不飽和ピペリジノ縮合環であり、これによって式ＸＸＸＩ−ａ、ＸＸＸＩ−ｂ、ＸＸＸＩ−ｃ、またはＸＸＸＩ−ｄ：
【０１６７】
【化４８】
2015503618.tif 000049
のうちの１つの化合物を形成している、式ＸＸＶＩＩＩの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式ＸＸＸＩ−ａ、ＸＸＸＩ−ｂ、ＸＸＸＩ−ｃ、およびＸＸＸＩ−ｄにおいて、［Ａｒ］、Ｌ１、Ｌ２、Ｒ１、Ｒ４、ｍ、およびｐの各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態において記載されるとおりである。
【０１６８】
特定の実施形態において、本発明は、環Ｂが部分不飽和ピロリジノ縮合環であり、これによって式ＸＸＸＩＩ−ａ、ＸＸＸＩＩ−ｂ、またはＸＸＸＩＩ−ｃ：
【０１６９】
【化４９】
2015503618.tif 000050
のうちの１つの化合物を形成している、式ＸＸＶＩＩＩの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式ＸＸＸＩＩ−ａ、ＸＸＸＩＩ−ｂ、およびＸＸＸＩＩ−ｃにおいて、［Ａｒ］、Ｌ１、Ｌ２、Ｒ１、Ｒ４、ｍ、およびｐの各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態において記載されるとおりである。
【０１７０】
特定の実施形態において、本発明は、ｎが１であり、環Ａがトランス置換シクロヘキシルであり、そして環Ｂが部分不飽和テトラヒドロピラノ縮合環であり、これによって式ＸＸＸＩＩＩ−ａ、ＸＸＸＩＩＩ−ｂ、ＸＸＸＩＩＩ−ｃ、またはＸＸＸＩＩＩ−ｄ：
【０１７１】
【化５０】
2015503618.tif 000051
のうちの１つの化合物を形成している、式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、ＸＸＸＩＩＩ−ａ、ＸＸＸＩＩＩ−ｂ、ＸＸＸＩＩＩ−ｃ、およびＸＸＸＩＩＩ−ｄにおいて、Ｌ１、Ｌ２、Ｒ１、Ｒ４、Ｒｚ、ｍ、およびｐの各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態において記載されるとおりである。
【０１７２】
特定の実施形態において、本発明は、ｎが１であり、環Ａがトランス置換シクロヘキシルであり、そして環Ｂが部分不飽和ピペリジノ縮合環であり、これによって式ＸＸＸＩＶ−ａ、ＸＸＸＩＶ−ｂ、ＸＸＸＩＶ−ｃ、またはＸＸＸＩＶ−ｄ：
【０１７３】
【化５１】
2015503618.tif 000052
のうちの１つの化合物を形成している、式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、ＸＸＸＩＶ−ａ、ＸＸＸＩＶ−ｂ、ＸＸＸＩＶ−ｃ、およびＸＸＸＩＶ−ｄにおいて、Ｌ１、Ｌ２、Ｒ１、Ｒ４、Ｒｚ、ｍ、およびｐの各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態において記載されるとおりである。
【０１７４】
特定の実施形態において、本発明は、ｎが１であり、環Ａがトランス置換シクロヘキシルであり、そして環Ｂが部分不飽和ピロリジノ縮合環であり、これによって式ＸＸＸＶ−ａ、ＸＸＸＶ−ｂ、またはＸＸＸＶ−ｃ：
【０１７５】
【化５２】
2015503618.tif 000053
のうちの１つの化合物を形成している、式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、ＸＸＸＶ−ａ、ＸＸＸＶ−ｂ、およびＸＸＸＶ−ｃにおいて、Ｌ１、Ｌ２、Ｒ１、Ｒ４、Ｒｚ、ｍ、およびｐの各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態において記載されるとおりである。
【０１７６】
特定の実施形態において、本発明は、Ｒｚが水素であり、これによって式ＸＸＸＶＩ−ａ、ＸＸＸＶＩ−ｂ、ＸＸＸＶＩ−ｃ、またはＸＸＸＶＩ−ｄ：
【０１７７】
【化５３】
2015503618.tif 000054
のうちの１つの化合物を形成している、式ＸＸＸＩＩＩ−ａ、ＸＸＸＩＩＩ−ｂ、ＸＸＸＩＩＩ−ｃ、またはＸＸＸＩＩＩ−ｄの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式ＸＸＸＶＩ−ａ、ＸＸＸＶＩ−ｂ、ＸＸＸＶＩ−ｃ、およびＸＸＸＶＩ−ｄにおいて、Ｌ１、Ｌ２、Ｒ１、Ｒ４、ｍ、およびｐの各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態において記載されるとおりである。
【０１７８】
特定の実施形態において、本発明は、Ｒｚが水素であり、これによって式ＸＸＸＶＩＩ−ａ、ＸＸＸＶＩＩ−ｂ、ＸＸＸＶＩＩ−ｃ、またはＸＸＸＶＩＩ−ｄ：
【０１７９】
【化５４】
2015503618.tif 000055
のうちの１つの化合物を形成している、式ＸＸＸＩＶ−ａ、ＸＸＸＩＶ−ｂ、ＸＸＸＩＶ−ｃ、またはＸＸＸＩＶ−ｄの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式ＸＸＸＶＩＩ−ａ、ＸＸＸＶＩＩ−ｂ、ＸＸＸＶＩＩ−ｃ、およびＸＸＸＶＩＩ−ｄにおいて、Ｌ１、Ｌ２、Ｒ１、Ｒ４、ｍ、およびｐの各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態において記載されるとおりである。
【０１８０】
特定の実施形態において、本発明は、Ｒｚが水素であり、これによって式ＸＸＸＶＩＩＩ−ａ、ＸＸＸＶＩＩＩ−ｂ、またはＸＸＸＶＩＩＩ−ｃ：
【０１８１】
【化５５】
2015503618.tif 000056
のうちの１つの化合物を形成している、式ＸＸＸＶ−ａ、ＸＸＸＶ−ｂ、またはＸＸＸＶ−ｃの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式ＸＸＸＶＩＩＩ−ａ、ＸＸＸＶＩＩＩ−ｂ、およびＸＸＸＶＩＩＩ−ｃにおいて、Ｌ１、Ｌ２、Ｒ１、Ｒ４、ｍ、およびｐの各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態において記載されるとおりである。
【０１８２】
特定の実施形態において、本発明は、ＷがＮであり、そしてＲｚが水素であり、これによって式Ｉ−ａ：
【０１８３】
【化５６】
2015503618.tif 000057
の化合物を形成している、式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式Ｉ−ａにおいて、環Ａ、環Ｂ、Ｌ１、Ｌ２、Ｗ、Ｒｚ、Ｒ１、Ｒ４、ｍ、ｎ、およびｐの各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態において記載されるとおりである。
【０１８４】
本発明の例示的な化合物は、以下の表１に記載されている。
【０１８５】
【表１−１】
2015503618.tif 000058
【０１８６】
【表１−２】
2015503618.tif 000059
【０１８７】
【表１−３】
2015503618.tif 000060
【０１８８】
【表１−４】
2015503618.tif 000061
【０１８９】
【表１−５】
2015503618.tif 000062
【０１９０】
【表１−６】
2015503618.tif 000063
【０１９１】
【表１−７】
2015503618.tif 000064
【０１９２】
【表１−８】
2015503618.tif 000065
【０１９３】
【表１−９】
2015503618.tif 000066
【０１９４】
【表１−１０】
2015503618.tif 000067
【０１９５】
【表１−１１】
2015503618.tif 000068
【０１９６】
【表１−１２】
2015503618.tif 000069
【０１９７】
【表１−１３】
2015503618.tif 000070
【０１９８】
【表１−１４】
2015503618.tif 000071
【０１９９】
【表１−１５】
2015503618.tif 000072
【０２００】
【表１−１６】
2015503618.tif 000073
【０２０１】
【表１−１７】
2015503618.tif 000074
【０２０２】
【表１−１８】
2015503618.tif 000075
【０２０３】
【表１−１９】
2015503618.tif 000076
【０２０４】
【表１−２０】
2015503618.tif 000077
【０２０５】
【表１−２１】
2015503618.tif 000078
【０２０６】
【表１−２２】
2015503618.tif 000079
【０２０７】
【表１−２３】
2015503618.tif 000080
【０２０８】
【表１−２４】
2015503618.tif 000081
【０２０９】
【表１−２５】
2015503618.tif 000082
【０２１０】
【表１−２６】
2015503618.tif 000083
【０２１１】
【表１−２７】
2015503618.tif 000084
【０２１２】
【表１−２８】
2015503618.tif 000085
【０２１３】
【表１−２９】
2015503618.tif 000086
【０２１４】
【表１−３０】
2015503618.tif 000087
【０２１５】
【表１−３１】
2015503618.tif 000088
【０２１６】
【表１−３２】
2015503618.tif 000089
【０２１７】
【表１−３３】
2015503618.tif 000090
【０２１８】
【表１−３４】
2015503618.tif 000091
【０２１９】
【表１−３５】
2015503618.tif 000092
【０２２０】
【表１−３６】
2015503618.tif 000093
【０２２１】
【表１−３７】
2015503618.tif 000094
【０２２２】
【表１−３８】
2015503618.tif 000095
いくつかの実施形態において、本発明は、上記表１に記載される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を提供する。
【０２２３】
いずれの特定の理論によっても束縛されることを望まないが、阻害剤化合物、または阻害剤化合物のペンダント部分の、目的の水への近接は、この阻害剤化合物、または阻害剤化合物のペンダント部分による、この水の移動または破壊を容易にすると考えられる。いくつかの実施形態において、阻害剤化合物、または阻害剤化合物のペンダント部分によって、移動させられるかまたは破壊される水分子は、不安定な水分子である。
【０２２４】
特定の実施形態において、本発明は、ＩＲＡＫ−４と阻害剤とを含む複合体を提供し、この複合体において、ＩＲＡＫ−４の少なくとも１個の不安定な水は、この阻害剤によって移動させられるかまたは破壊される。いくつかの実施形態において、選択された少なくとも２個の不安定な水は、この阻害剤によって移動させられるかまたは破壊される。
【０２２５】
４．本発明の化合物を提供する一般方法
本発明の化合物は、類似の化合物について当業者に公知である合成方法および／または半合成方法によって、ならびに本明細書中の実施例に詳細に記載されている方法によって、一般に調製または単離され得る。本発明の方法および中間体は、例えば、米国特許出願第６１／７３４，１３３号（２０１２年１２月６日出願、Ｈａｒｒｉｍａｎらの名義、その全体は、本明細書中に参考として援用される）に記載されるような化合物を調製するために有用である。
【０２２６】
以下のスキームにおいて、特定の保護基、脱離基、または転換条件が記載される場合、当業者は、他の保護基、脱離基、および転換条件もまた適切であり、想定されることを理解する。このような基および転換は、Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，Ｍ．Ｂ．ＳｍｉｔｈおよびＪ．Ｍａｒｃｈ，第５版，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，２００１、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，第２版，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９９、ならびにＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，第３版，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９９に詳細に記載されており、これらの各々の全体は、本明細書中に参考として援用される。
【０２２７】
本明細書中で使用される場合、語句「酸素保護基」としては、例えば、カルボニル保護基、ヒドロキシル保護基などが挙げられる。ヒドロキシル保護基は、当該分野において周知であり、そしてＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，第３版，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９９（その全体は本明細書中に参考として援用される）に詳細に記載されるものが挙げられる。適切なヒドロキシル保護基の例としては、エステル、アリルエーテル、エーテル、シリルエーテル、アルキルエーテル、アリールアルキルエーテル、およびアルコキシアルキルエーテルが挙げられるが、これらに限定されない。このようなエステルの例としては、ギ酸エステル、酢酸エステル、炭酸エステル、およびスルホン酸エステルが挙げられる。具体的な例としては、ギ酸エステル、ベンゾイルギ酸エステル、クロロ酢酸エステル、トリフルオロ酢酸エステル、メトキシ酢酸エステル、トリフェニルメトキシ酢酸エステル、ｐ−クロロフェノキシ酢酸エステル、３−フェニルプロピオン酸エステル、４−オキソペンタン酸エステル、４，４−（エチレンジチオ）ペンタン酸エステル、ピバル酸エステル（トリメチルアセチルエステル）、クロトン酸エステル、４−メトキシ−クロトン酸エステル、安息香酸エステル、ｐ−ベニル安息香酸エステル（ｐ−ｂｅｎｙｌｂｅｎｚｏａｔｅ）、２，４，６−トリメチル安息香酸エステル、炭酸エステル（例えば、メチル、９−フルオレニルメチル、エチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−（トリメチルシリル）エチル、２−（フェニルスルホニル）エチル、ビニル、アリル、およびｐ−ニトロベンジル）が挙げられる。このようなシリルエーテルの例としては、トリメチルシリルエーテル、トリエチルシリルエーテル、ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル、ｔ−ブチルジフェニルシリルエーテル、トリイソプロピルシリルエーテル、および他のトリアルキルシリルエーテルが挙げられる。アルキルエーテルとしては、メチルエーテル、ベンジルエーテル、ｐ−メトキシベンジルエーテル、３，４−ジメトキシベンジルエーテル、トリチルエーテル、ｔ−ブチルエーテル、アリルエーテル、およびアリルオキシカルボニルエーテルまたは誘導体が挙げられる。アルコキシアルキルエーテルとしては、メトキシメチルエーテル、メチルチオメチルエーテル、（２−メトキシエトキシ）メチルエーテル、ベンジルオキシメチルエーテル、β−（トリメチルシリル）エトキシメチルエーテル、およびテトラヒドロピラニルエーテルなどのアセタールが挙げられる。アリールアルキルエーテルの例としては、ベンジルエーテル、ｐ−メトキシベンジル（ＭＰＭ）エーテル、３，４−ジメトキシベンジルエーテル、Ｏ−ニトロベンジルエーテル、ｐ−ニトロベンジルエーテル、ｐ−ハロベンジルエーテル、２，６−ジクロロベンジルエーテル、ｐ−シアノベンジルエーテル、２−ピコリルエーテルおよび４−ピコリルエーテルが挙げられる。
【０２２８】
アミノ保護基は、当該分野において周知であり、そしてＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，第３版，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９９（その全体は本明細書中に参考として援用される）に詳細に記載されるものが挙げられる。適切なアミノ保護基としては、アラルキルアミン、カルバメート、環状イミド、アリルアミン、およびアミドなどが挙げられるが、これらに限定されない。このような基の例としては、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、エトキシカルボニル、メトキシカルボニル、トリクロロエトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）、ベンジルオキソカルボニル（ＣＢＺ）、アリル、フタルイミド、ベンジル（Ｂｎ）、フルオレニルメチルカルボニル（Ｆｍｏｃ）、ホルミル、アセチル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、フェニルアセチル、トリフルオロアセチル、およびベンゾイルなどが挙げられる。特定の実施形態において、Ｒ１０部分のアミノ保護基は、フタルイミドである。さらに他の実施形態において、Ｒ１０部分のアミノ保護基は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）基である。特定の実施形態において、このアミノ保護基は、スルホン（ＳＯ２Ｒ）である。
【０２２９】
特定の実施形態において、本発明の化合物は、以下に記載されるスキームＩに従って一般に調製される：
【０２３０】
【化５７】
2015503618.tif 000096
上記スキームＩにおいて、ｎ、ＬＧ、Ｒ１、ＲＡ１、ＲＡ２、Ｌ１、環Ａ、および環Ｂの各々は、上記および下記において定義されたとおりであり、そして本明細書中に記載されるようなクラスおよびサブクラスに入る。
【０２３１】
１つの局面において、本発明は、上記スキーム１に記載される工程に従って、式Ｇ−１０のキラル化合物を調製する方法を提供する。いくつかの実施形態において、工程Ｓ−１において、環Ｂを含む式Ｇ−１の環状ケトンをシアノ酢酸エステルまたはその等価物と反応させて、縮合反応および脱水反応を起こし、式Ｇ−２のオレフィンを形成する。特定の実施形態において、この縮合反応は、アミンおよび酸の存在下で行われる。いくつかの実施形態において、この塩基はＨＭＤＳ（ヘキサメチルジシラザン）である。いくつかの実施形態において、この酸は酢酸である。いくつかの実施形態において、Ｓ−１の反応は、さらなる溶媒なしで行われる。いくつかの実施形態において、この環状ケトンはシクロペンタノンである。いくつかの実施形態において、この環状ケトンはシクロヘキサノンである。いくつかの実施形態において、この環状ケトンはピラノンである。いくつかの実施形態において、ＲＡ１はＣ１〜６アルキル基である。いくつかの実施形態において、ＲＡ１はエチルである。いくつかの実施形態において、ＲＡ２はＣ１〜６アルキル基である。いくつかの実施形態において、ＲＡ２はエチルである。
【０２３２】
いくつかの実施形態において、工程Ｓ−２は、式Ｇ−２の化合物をアミンの存在下で元素硫黄と接触させて、式Ｇ−３の化合物を形成することを包含する。いくつかの実施形態において、このアミンはジメチルアミンである。いくつかの実施形態において、工程Ｓ−２は、溶媒としてアルコールを用いて行われる。いくつかの実施形態において、この溶媒はエタノールである。いくつかの実施形態において、工程Ｓ−１およびＳ−２は、化合物Ｇ−２の中間体精製なしで行われる。
【０２３３】
いくつかの実施形態において、工程Ｓ−３は、式Ｇ−３の中間体をギ酸と接触させて、式Ｇ−４のチエノピリミジン化合物を形成することを包含する。いくつかの実施形態において、この反応は、この反応混合物を酢酸ホルムアミジンと接触させることを包含する。
【０２３４】
いくつかの実施形態において、工程Ｓ−４は、式Ｇ−４の化合物を、ヒドロキシル基を脱離基ＬＧに転換するための試薬と接触させる工程を包含する。いくつかの実施形態において、ＬＧはハロゲンである。いくつかの実施形態において、ＬＧは塩素である。いくつかの実施形態において、ＬＧはスルホネートである。いくつかの実施形態において、ヒドロキシル基をＬＧに転換させるために使用される試薬は、オキシ塩化リンである。いくつかの実施形態において、工程Ｓ−４は、溶媒中で行われる。いくつかの実施形態において、この溶媒はアセトニトリルである。いくつかの実施形態において、工程Ｓ−４は、さらなる溶媒なしで行われる。
【０２３５】
いくつかの実施形態において、工程Ｓ−５は、式Ｇ−５の化合物をエステル基をカルボン酸に転換するための試薬と接触させ、これによって式Ｇ−６の化合物を形成することを包含する。いくつかの実施形態において、この脱エステル試薬は塩基である。いくつかの実施形態において、この塩基は水酸化リチウムである。いくつかの実施形態において、この試薬は酸である。いくつかの実施形態において、この反応は、水性溶媒中で行われる。いくつかの実施形態において、テトラヒドロフランが共溶媒として使用される。いくつかの実施形態において、この反応混合物は、ＴＥＡＣ（テトラエチルアンモニウムクロリド）を触媒としてさらに含有する。いくつかの実施形態において、このＴＥＡＣは、化学量論未満の量で存在する。いくつかの実施形態において、工程Ｓ−５は、粗製反応物を酸化させて遊離酸を得ることをさらに包含する。
【０２３６】
当業者は、式Ｇ−１、Ｇ−２、Ｇ−３、Ｇ−４、Ｇ−５、およびＧ−６の化合物が立体中心を含み、従って、ラセミ混合物として存在することを理解する。当業者はまた、エナンチオマーを分離して、これらの化合物のエナンチオマーが富化された異性体またはエナンチオマー的に純粋な異性体を得るための、当該分野において周知である多くの方法（キラルＨＰＬＣ、ジアステレオマー塩の分別結晶化、反応速度論的酵素分割（例えば、真菌、細菌、または動物由来のリパーゼまたはエステラーゼ）、およびエナンチオマーが富化された試薬を使用する共有結合ジアステレオマー誘導体の形成が挙げられるが、これらに限定されない）が存在することを理解する。いくつかの実施形態において、式Ｇ−５の化合物のエナンチオマーは、リパーゼ酵素の作用によって分割される。
【０２３７】
いくつかの実施形態において、工程Ｓ−６は、式Ｇ−６のラセミ混合物をキラル試薬と接触させて、ジアステレオマー塩の混合物を形成することを包含する。次いで、得られるジアステレオマー混合物は、適切な手段により分離されて、式Ｇ−７の化合物を与える。ジアステレオマー混合物を分離するために適切なこのような手段は、当業者に周知であり、そして本明細書中に記載される方法が挙げられるが、これらに限定されない。使用されるキラル剤に依存して、１個または１個より多くの塩基性部分が存在し得ることが理解される。特定の実施形態において、キラル塩基は、例えば１，２−ジフェニルエタン−１，２−ジアミンにおいてのように、２個の塩基性部分を有する。いくつかの実施形態において、このキラル剤は、エナンチオマーが富化されたモノアミンである。いくつかの実施形態において、このキラル剤は、１−フェネチルアミン、アミノブタノール、フェニルグリシノール、ｐ−メトキシベンジル−１−フェネチルアミン、シンコニン、ｐ−ジメチルアミノベンジル−１−フェネチルアミン、キニジン、シンコニジン、キニーネ、エフェドリン、およびノルエフェドリンから選択される。いくつかの実施形態において、このキラル剤は、シンコニン、シンコニジン、およびエフェドリンから選択される。いくつかの実施形態において、このキラル剤はシンコニンである。いくつかの実施形態において、このキラル剤はシンコニジンである。いくつかの実施形態において、このキラル剤はエフェドリンである。いくつかの実施形態において、このキラル剤は（−）−エフェドリンである。
【０２３８】
従って、当業者は、式Ｇ−６の化合物は、この二官能性キラル剤と半塩を形成し得ることを理解する。本明細書中で使用される場合、用語「半塩」とは、キラル酸の各分子に対して二分子の式Ｇ−６の化合物を有する付加体をいう。あるいは、得られる塩は、キラル酸と式Ｇ−６の化合物との１対１の混合物を有し得る。特定の実施形態において、本発明は、式Ｇ−６の酸に対して当モル量のキラル剤を含む化合物を提供する。さらに、当業者は、塩のジアステレオマー混合物の分割（例えば、分別結晶化による）後に、エナンチオマーが富化された塩が、結晶画分と母液との両方から得られることを理解する。従って、いくつかの実施形態において、本発明は、化合物が１分子または１分子より多くのキラル剤と一緒に形成された、１分子の式Ｇ−８の化合物を含む、式Ｇ−７の化合物を提供する。いくつかの実施形態において、式Ｇ−７の塩化合物は、１分子の式Ｇ−８の化合物を、１分子のキラル剤と一緒に含む。いくつかの実施形態において、式Ｇ−７の塩化合物は、２分子の式Ｇ−８の化合物を１分子の二塩基性キラル剤と一緒に含む、半塩である。いくつかの実施形態において、式Ｇ−７の化合物は、シンコニン塩、シンコニジン塩、またはエフェドリン塩である。
【０２３９】
いくつかの実施形態において、キラル分割工程Ｓ−６の方法は、式Ｇ−６の化合物を溶媒中でキラル剤と接触させることを包含する。いくつかの実施形態において、このキラル剤は、シンコニン、シンコニジン、およびエフェドリンから選択される。いくつかの実施形態において、この溶媒はアルコールである。いくつかの実施形態において、この溶媒はイソプロパノールである。いくつかの実施形態において、この混合物は加熱される。いくつかの実施形態において、この溶液は過飽和にされる。いくつかの実施形態において、この反応は種結晶を入れられる。いくつかの実施形態において、得られる結晶塊は、イソプロパノールから再結晶される。
【０２４０】
このキラル剤がキラルアミンである場合、式Ｇ−７の化合物は、工程Ｓ−７において、適切な酸で処理されて、エナンチオマーが富化された遊離酸化合物Ｇ−８を形成する。本発明による遊離酸はまた、例えば、式Ｇ−７の化合物を適切な酸と、遊離酸形成のために適切な溶媒の存在下で接触させることによって調製される。このような適切な酸としては、無機強酸（すなわち、水中で完全に解離する酸）が挙げられる。特定の実施形態において、この酸は、式Ｇ−７の化合物に対して少なくとも約１モル当量の量で、そして他の実施形態において、少なくとも約１モル当量から約２モル当量の量で添加される。このような酸の例としては、鉱酸、スルホン酸、およびこれらの組み合わせが挙げられる。いくつかの実施形態において、適切な酸は塩酸である。いくつかの実施形態において、形成された遊離酸を抽出するために使用される溶媒は、有機溶媒である。
【０２４１】
工程Ｓ−７において、遊離塩基形成中に使用するために適切な溶媒の例としては、極性溶媒（例えば、アルキルアルコール（例えば、Ｃ１〜Ｃ４アルコール（例えば、エタノール、メタノール、２−プロパノール））、水、ジオキサン、またはＴＨＦ（テトラヒドロフラン）あるいはこれらの組み合わせ）が挙げられる。特定の実施形態において、適切な溶媒は、Ｃ１〜Ｃ４アルコール（例えば、メタノール、エタノール、２−プロパノール）、水、またはこれらの組み合わせである。本発明の１つの局面によれば、水性塩酸が工程Ｓ−７において使用される。本発明の別の局面によれば、工程Ｓ−７における遊離塩基形成は、溶媒の二相混合物中で行われ、これによって、式Ｇ−８の化合物が、形成するとすぐに、有機層中に抽出される。従って、溶媒の適切な二相混合物は、水性溶媒と、非混和性の有機溶媒とを含む。このような非混和性有機溶媒は、当業者に周知であり、そしてハロゲン化炭化水素溶媒（例えば、ジクロロメタンおよびクロロホルム）、ベンゼンおよびその誘導体（例えば、トルエン）、エステル（例えば、酢酸エチルおよび酢酸イソプロピル）、ならびにエーテル（例えば、ＭＴＢＥ、ＴＨＦおよびその誘導体、グライム、およびダイグライム）などが挙げられる。特定の実施形態において、工程Ｓ−７における遊離酸形成は、水性塩酸とジクロロメタンとを含む二相混合物中で行われる。いくつかの実施形態において、この適切な酸は水溶性であり、その結果、この反応は、ジクロロメタンと、適切な水性酸（例えば、水性塩酸）との混合物中で行われる。
【０２４２】
工程Ｓ−８において、キラル化合物Ｇ−８のＬＧの移動は、式Ｇ−９の化合物を与える。特定の実施形態において、工程Ｓ−８は、式Ｇ−８の化合物を式
【０２４３】
【化５８】
2015503618.tif 000097
【０２４４】
の化合物と接触させることを包含し；ここで
Ｌ１、Ｒ１、環Ａ、およびｎは、上記および下記で定義され、そして本明細書中に記載されるようなクラスおよびサブクラスに入る。
【０２４５】
いくつかの実施形態において、Ｌ１は、−Ｏ−および−ＮＨ−から選択され、その結果、開いた原子価を満たす水素と一緒になって、Ｌ１Ｈは、−ＯＨ基または−ＮＨ２基を表す。いくつかの実施形態において、Ｌ１Ｈは−ＯＨである。いくつかの実施形態において、Ｌ１Ｈは−ＮＨ２である。
【０２４６】
いくつかの実施形態において、ｎは０〜４である。いくつかの実施形態において、ｎは１〜４である。いくつかの実施形態において、ｎは１である。
【０２４７】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は−ＮＲ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ１はジメチルアミノである。いくつかの実施形態において、Ｒ１はモルホリノである。いくつかの実施形態において、環Ａはピペリジンである。いくつかの実施形態において、環Ａはシクロヘキシルである。いくつかの実施形態において、工程Ｓ−８は、構造：
【０２４８】
【化５９】
2015503618.tif 000098
【０２４９】
を有する式Ｇ−８の化合物を式：
【０２５０】
【化６０】
2015503618.tif 000099
【０２５１】
の化合物と接触させ、これによって、構造：
【０２５２】
【化６１】
2015503618.tif 000100
【０２５３】
を有する式Ｇ−９の化合物を形成することを包含する。
【０２５４】
いくつかの実施形態において、工程Ｓ−８は、この反応混合物を塩基と接触させることをさらに包含する。いくつかの実施形態において、この塩基はナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドである。いくつかの実施形態において、この反応はさらに、溶媒を含む。いくつかの実施形態において、この溶媒はＴＨＦである。
【０２５５】
いくつかの実施形態において、工程Ｓ−９は、式Ｇ−９の化合物をアミド化試薬系と接触させ、これによって式Ｇ−１０の化合物を形成することを包含する。いくつかの実施形態において、このアミド化試薬系は、塩化チオニルおよびアンモニアを含む。いくつかの実施形態において、工程Ｓ−９は、溶媒の使用をさらに含む。いくつかの実施形態において、この溶媒はメタノールである。いくつかの実施形態において、工程Ｓ−９は、式Ｇ−９の化合物を最初に活性化試薬と接触させ、次にアンモニアと接触させることを包含する。いくつかの実施形態において、この活性化試薬は塩化チオニルである。
【０２５６】
本明細書中で使用される場合、用語「ジアステレオマー塩」とは、式Ｇ−６のキラル化合物とキラル塩基との付加体をいう。
【０２５７】
本明細書中で使用される場合、用語「エナンチオマー塩」とは、式Ｇ−８の分割されたキラル化合物の塩であって、この式Ｇ−８の化合物が一方のエナンチオマーを富化されているものをいう。本明細書中で使用される場合、用語「エナンチオマー的に富化された」とは、本明細書中で使用される場合、１つのエナンチオマーがその調製物の少なくとも８０％または８５％を構成することを意味する。特定の実施形態において、用語エナンチオマー的に富化されたとは、その調製物の少なくとも９０％がエナンチオマーのうちの一方であることを意味する。他の実施形態において、この用語は、その調製物の少なくとも９５％がエナンチオマーのうちの一方であることを意味する。他の実施形態において、その調製物の少なくとも９８％がエナンチオマーのうちの一方であることを意味する。
【０２５８】
特定の実施形態において、Ｒｚが［Ａｒ］−ＮＨ−である本発明の化合物は、以下に記載されるスキームＩＩに従って一般に調製される：
【０２５９】
【化６２】
2015503618.tif 000101
上記スキームＩにおいて、ｎ、［Ａｒ］、ＬＧ、Ｒ１、ＲＡ１、ＲＡ２、Ｌ１、環Ａ、および環Ｂの各々は、上記および下記において定義されたとおりであり、そして本明細書中に記載されるようなクラスおよびサブクラスに入る。
【０２６０】
１つの局面において、本発明は、上記スキーム１に記載される工程に従って、式Ｈ−１０のキラル化合物を調製する方法を提供する。いくつかの実施形態において、工程Ｓ−１において、環Ｂを含む式Ｈ−１の環状ケトンをシアノ酢酸エステルまたはその等価物と反応させて、縮合反応および脱水反応を起こし、式Ｈ−２のオレフィンを形成する。特定の実施形態において、この縮合反応は、アミンおよび酸の存在下で行われる。いくつかの実施形態において、この塩基はＨＭＤＳ（ヘキサメチルジシラザン）である。いくつかの実施形態において、この酸は酢酸である。いくつかの実施形態において、Ｓ−１の反応は、さらなる溶媒なしで行われる。いくつかの実施形態において、この環状ケトンはシクロペンタノンである。いくつかの実施形態において、この環状ケトンはシクロヘキサノンである。いくつかの実施形態において、この環状ケトンはピラノンである。いくつかの実施形態において、ＲＡ１はＣ１〜６アルキル基である。いくつかの実施形態において、ＲＡ１はエチルである。いくつかの実施形態において、ＲＡ２はＣ１〜６アルキル基である。いくつかの実施形態において、ＲＡ２はエチルである。
【０２６１】
いくつかの実施形態において、工程Ｓ−２は、式Ｈ−２の化合物をアミンの存在下で元素硫黄と接触させて、式Ｈ−３の化合物を形成することを包含する。いくつかの実施形態において、このアミンはジメチルアミンである。いくつかの実施形態において、工程Ｓ−２は、溶媒としてアルコールを用いて行われる。いくつかの実施形態において、この溶媒はエタノールである。いくつかの実施形態において、工程Ｓ−１およびＳ−２は、化合物Ｈ−２の中間体精製なしで行われる。
【０２６２】
いくつかの実施形態において、工程Ｓ−３は、式Ｈ−３の中間体をギ酸と接触させて式Ｈ−４のチエノピリミジン化合物を形成することを包含する。いくつかの実施形態において、この反応は、この反応混合物を酢酸ホルムアミジンと接触させることを包含する。
【０２６３】
いくつかの実施形態において、工程Ｓ−４は、式Ｈ−４の化合物を、ヒドロキシル基を脱離基ＬＧに転換するための試薬と接触させ、これによって式Ｈ−５の化合物を形成することを包含する。いくつかの実施形態において、ＬＧはハロゲンである。いくつかの実施形態において、ＬＧは塩素である。いくつかの実施形態において、ＬＧはスルホネートである。いくつかの実施形態において、ヒドロキシル基をＬＧに転換させるために使用される試薬は、オキシ塩化リンである。いくつかの実施形態において、工程Ｓ−４は、溶媒中で行われる。いくつかの実施形態において、この溶媒はアセトニトリルである。いくつかの実施形態において、工程Ｓ−４は、さらなる溶媒なしで行われる。
【０２６４】
いくつかの実施形態において、工程Ｓ−５は、式Ｈ−５の化合物を、エステル基をカルボン酸に転換するための試薬と接触させ、これによって式Ｈ−６の化合物を形成することを包含する。いくつかの実施形態において、この脱エステル試薬は塩基である。いくつかの実施形態において、この塩基は水酸化リチウムである。いくつかの実施形態において、この試薬は酸である。いくつかの実施形態において、この反応は、水性溶媒中で行われる。いくつかの実施形態において、テトラヒドロフランが共溶媒として使用される。いくつかの実施形態において、この反応混合物は、ＴＥＡＣ（テトラエチルアンモニウムクロリド）を触媒としてさらに含有する。いくつかの実施形態において、このＴＥＡＣは、化学量論未満の量で存在する。いくつかの実施形態において、工程Ｓ−５は、粗製反応物を酸化させて遊離酸を得ることをさらに包含する。
【０２６５】
当業者は、式Ｈ−１、Ｈ−２、Ｈ−３、Ｈ−４、Ｈ−５、およびＨ−６の化合物が立体中心を含み、従って、ラセミ混合物として存在することを理解する。当業者はまた、エナンチオマーを分離して、これらの化合物のエナンチオマーが富化された異性体またはエナンチオマー的に純粋な異性体を得るための、当該分野において周知である多くの方法（キラルＨＰＬＣ、ジアステレオマー塩の分別結晶化、反応速度論的酵素分割（例えば、真菌、細菌、または動物由来のリパーゼまたはエステラーゼ）、およびエナンチオマーが富化された試薬を使用する共有結合ジアステレオマー誘導体の形成が挙げられるが、これらに限定されない）が存在することを理解する。いくつかの実施形態において、式Ｈ−５の化合物のエナンチオマーは、リパーゼ酵素の作用によって分割される。
【０２６６】
いくつかの実施形態において、工程Ｓ−６は、式Ｈ−６のラセミ混合物をキラル試薬と接触させて、ジアステレオマー塩の混合物を形成することを包含する。次いで、得られるジアステレオマー混合物は、適切な手段により分離されて、式Ｈ−７の化合物を与える。ジアステレオマー混合物を分離するために適切なこのような手段は、当業者に周知であり、そして本明細書中に記載される方法が挙げられるが、これらに限定されない。使用されるキラル剤に依存して、１個または１個より多くの塩基性部分が存在し得ることが理解される。特定の実施形態において、キラル塩基は、例えば１，２−ジフェニルエタン−１，２−ジアミンにおいてのように、２個の塩基性部分を有する。いくつかの実施形態において、このキラル剤は、エナンチオマーが富化されたモノアミンである。いくつかの実施形態において、このキラル剤は、１−フェネチルアミン、アミノブタノール、フェニルグリシノール、ｐ−メトキシベンジル−１−フェネチルアミン、シンコニン、ｐ−ジメチルアミノベンジル−１−フェネチルアミン、キニジン、シンコニジン、キニーネ、エフェドリン、およびノルエフェドリンから選択される。いくつかの実施形態において、このキラル剤は、シンコニン、シンコニジン、およびエフェドリンから選択される。いくつかの実施形態において、このキラル剤はシンコニンである。いくつかの実施形態において、このキラル剤はシンコニジンである。いくつかの実施形態において、このキラル剤はエフェドリンである。いくつかの実施形態において、このキラル剤は（−）−エフェドリンである。
【０２６７】
従って、当業者は、式Ｈ−６の化合物は、この二官能性キラル剤と半塩を形成し得ることを理解する。本明細書中で使用される場合、用語「半塩」とは、キラル酸の各分子に対して二分子の式Ｈ−６の化合物を有する付加体をいう。あるいは、得られる塩は、キラル酸と式Ｈ−６の化合物との１対１の混合物を有し得る。特定の実施形態において、本発明は、式Ｈ−６の酸に対して当モル量のキラル剤を含む化合物を提供する。さらに、当業者は、塩のジアステレオマー混合物の分割（例えば、分別結晶化による）後に、エナンチオマーが富化された塩が、結晶画分と母液との両方から得られることを理解する。従って、いくつかの実施形態において、本発明は、化合物が１分子または１分子より多くのキラル剤と一緒に形成された、１分子の式Ｈ−８の化合物を含む、式Ｈ−７の化合物を提供する。いくつかの実施形態において、式Ｈ−７の塩化合物は、１分子の式Ｈ−８の化合物を、１分子のキラル剤と一緒に含む。いくつかの実施形態において、式Ｈ−７の塩化合物は、２分子の式Ｈ−８の化合物を１分子の二塩基性キラル剤と一緒に含む、半塩である。いくつかの実施形態において、式Ｈ−７の化合物は、シンコニン塩、シンコニジン塩、またはエフェドリン塩である。
【０２６８】
いくつかの実施形態において、キラル分割工程Ｓ−６の方法は、式Ｈ−６の化合物を溶媒中でキラル剤と接触させることを包含する。いくつかの実施形態において、このキラル剤は、シンコニン、シンコニジン、およびエフェドリンから選択される。いくつかの実施形態において、この溶媒はアルコールである。いくつかの実施形態において、この溶媒はイソプロパノールである。いくつかの実施形態において、この混合物は加熱される。いくつかの実施形態において、この溶液は過飽和にされる。いくつかの実施形態において、この反応は種結晶を入れられる。いくつかの実施形態において、得られる結晶塊は、イソプロパノールから再結晶される。
【０２６９】
このキラル剤がキラルアミンである場合、式Ｈ−７の化合物は、工程Ｓ−７において、適切な酸で処理されて、エナンチオマーが富化された遊離酸化合物Ｈ−８を形成する。本発明による遊離酸はまた、例えば、式Ｈ−７の化合物を適切な酸と、遊離酸形成のために適切な溶媒の存在下で接触させることによって調製される。このような適切な酸としては、無機強酸（すなわち、水中で完全に解離する酸）が挙げられる。特定の実施形態において、この酸は、式Ｈ−７の化合物に対して少なくとも約１モル当量の量で、そして他の実施形態において、少なくとも約１モル当量から約２モル当量の量で添加される。このような酸の例としては、鉱酸、スルホン酸、およびこれらの組み合わせが挙げられる。いくつかの実施形態において、適切な酸は塩酸である。いくつかの実施形態において、形成された遊離酸を抽出するために使用される溶媒は、有機溶媒である。
【０２７０】
工程Ｓ−７において、遊離塩基形成中に使用するために適切な溶媒の例としては、極性溶媒（例えば、アルキルアルコール（例えば、Ｃ１〜Ｃ４アルコール（例えば、エタノール、メタノール、２−プロパノール））、水、ジオキサン、またはＴＨＦ（テトラヒドロフラン）あるいはこれらの組み合わせ）が挙げられる。特定の実施形態において、適切な溶媒は、Ｃ１〜Ｃ４アルコール（例えば、メタノール、エタノール、２−プロパノール）、水、またはこれらの組み合わせである。本発明の１つの局面によれば、水性塩酸が工程Ｓ−７において使用される。本発明の別の局面によれば、工程Ｓ−７における遊離塩基形成は、溶媒の二相混合物中で行われ、これによって、式Ｈ−８の化合物が、形成するとすぐに、有機層中に抽出される。従って、溶媒の適切な二相混合物は、水性溶媒と、非混和性の有機溶媒とを含む。このような非混和性有機溶媒は、当業者に周知であり、そしてハロゲン化炭化水素溶媒（例えば、ジクロロメタンおよびクロロホルム）、ベンゼンおよびその誘導体（例えば、トルエン）、エステル（例えば、酢酸エチルおよび酢酸イソプロピル）、ならびにエーテル（例えば、ＭＴＢＥ、ＴＨＦおよびその誘導体、グライム、およびダイグライム）などが挙げられる。特定の実施形態において、工程Ｓ−７における遊離酸形成は、水性塩酸とジクロロメタンとを含む二相混合物中で行われる。いくつかの実施形態において、この適切な酸は水溶性であり、その結果、この反応は、ジクロロメタンと、適切な水性酸（例えば、水性塩酸）との混合物中で行われる。
【０２７１】
工程Ｓ−８において、キラル化合物Ｈ−８のＬＧの移動は、式Ｈ−９の化合物を与える。特定の実施形態において、工程Ｓ−８は、式Ｈ−８の化合物を式
【０２７２】
【化６３】
2015503618.tif 000102
【０２７３】
の化合物と接触させることを包含し；ここで
Ｌ１、Ｒ１、環Ａ、およびｎは、上記および下記で定義され、そして本明細書中に記載されるようなクラスおよびサブクラスに入る。
【０２７４】
いくつかの実施形態において、Ｌ１は、−Ｏ−および−ＮＨ−から選択され、その結果、開いた原子価を満たす水素と一緒になって、Ｌ１Ｈは、−ＯＨ基または−ＮＨ２基を表す。いくつかの実施形態において、Ｌ１Ｈは−ＯＨである。いくつかの実施形態において、Ｌ１Ｈは−ＮＨ２である。
【０２７５】
いくつかの実施形態において、ｎは０〜４である。いくつかの実施形態において、ｎは１〜４である。いくつかの実施形態において、ｎは１である。
【０２７６】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は−ＮＲ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ１はジメチルアミノである。いくつかの実施形態において、Ｒ１はモルホリノである。いくつかの実施形態において、環Ａはピペリジンである。いくつかの実施形態において、環Ａはシクロヘキシルである。
【０２７７】
いくつかの実施形態において、工程Ｓ−８は、この反応混合物を塩基と接触させることをさらに包含する。いくつかの実施形態において、この塩基はナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドである。いくつかの実施形態において、この反応はさらに、溶媒を含む。いくつかの実施形態において、この溶媒はＴＨＦである。
【０２７８】
いくつかの実施形態において、工程Ｓ−９は、式Ｈ−９の化合物を式［Ａｒ］−ＮＨ２の化合物と接触させ、これによって式Ｈ−１０の化合物を形成することを包含する。いくつかの実施形態において、工程Ｓ−９は、この反応混合物を塩基と接触させることをさらに包含する。いくつかの実施形態において、工程Ｓ−９は、この反応混合物をパラジウム触媒と接触させることをさらに包含する。いくつかの実施形態において、［Ａｒ］は、必要に応じて置換されたフェニル環またはヘテロ芳香環である。いくつかの実施形態において、［Ａｒ］は、必要に応じて置換されたフェニル環である。いくつかの実施形態において、［Ａｒ］は、必要に応じて置換されたヘテロ芳香環である。いくつかの実施形態において、［Ａｒ］は、独立して窒素、酸素および硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を含む、必要に応じて置換された５員〜６員のヘテロ芳香環である。
【０２７９】
いくつかの実施形態において、工程Ｓ−１０は、式Ｈ−１０の化合物をアミド化試薬系と接触させ、これによって式Ｈ−１１の化合物を形成することを包含する。いくつかの実施形態において、このアミド化試薬系は、塩化チオニルおよびアンモニアを含む。いくつかの実施形態において、工程Ｓ−１０は、溶媒の使用をさらに含む。いくつかの実施形態において、この溶媒はメタノールである。いくつかの実施形態において、工程Ｓ−１０は、式Ｈ−１０の化合物を最初に活性化試薬と接触させ、次にアンモニアと接触させることを包含する。いくつかの実施形態において、この活性化試薬は塩化チオニルである。
【０２８０】
本明細書中で使用される場合、用語「ジアステレオマー塩」とは、式Ｈ−６のキラル化合物とキラル塩基との付加体をいう。
【０２８１】
本明細書中で使用される場合、用語「エナンチオマー塩」とは、式Ｈ−８の分割されたキラル化合物の塩であって、この式Ｈ−８の化合物が一方のエナンチオマーを富化されているものをいう。本明細書中で使用される場合、用語「エナンチオマー的に富化された」とは、本明細書中で使用される場合、１つのエナンチオマーがその調製物の少なくとも８０％または８５％を構成することを意味する。特定の実施形態において、用語エナンチオマー的に富化されたとは、その調製物の少なくとも９０％がエナンチオマーのうちの一方であることを意味する。他の実施形態において、この用語は、その調製物の少なくとも９５％がエナンチオマーのうちの一方であることを意味する。他の実施形態において、その調製物の少なくとも９８％がエナンチオマーのうちの一方であることを意味する。
【０２８２】
当業者は、本発明の化合物に存在する種々の官能基（例えば、脂肪族基、アルコール、カルボン酸、エステル、アミド、アルデヒド、ハロゲンおよびニトリル）が、当該分野において周知である技術（還元、酸化、エステル化、加水分解、部分酸化、部分還元、ハロゲン化、脱水、部分水和、および水和が挙げられるが、これらに限定されない）によって相互変換され得ることを理解する。「Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，第５版，編者：Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．およびＭａｒｃｈ，Ｊ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：２００１、その全体は本明細書中に参考として援用される。このような相互変換は、上記技術の内の１つまたは１つより多くを必要とし得、そして本発明の化合物を合成するための特定の方法は、以下の例示に記載される。
【０２８３】
５．使用、処方および投与
薬学的に受容可能な組成物
別の実施形態によれば、本発明は、本発明の化合物、またはその薬学的に受容可能な誘導体および薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクルを含有する、組成物を提供する。本発明の組成物中の化合物の量は、ＩＲＡＫプロテインキナーゼまたはその変異体を、生物学的サンプル中または患者において、測定可能に阻害するために有効であるような量である。特定の実施形態において、本発明の組成物中の化合物の量は、ＩＲＡＫプロテインキナーゼまたはその変異体を、生物学的サンプル中または患者において、測定可能に阻害するために有効であるような量である。特定の実施形態において、本発明の組成物は、このような組成物を必要とする患者への投与のために処方される。いくつかの実施形態において、本発明の組成物は、患者への経口投与のために処方される。
【０２８４】
用語「患者」とは、本明細書中で使用される場合、動物、好ましくは哺乳動物、そして最も好ましくはヒトを意味する。
【０２８５】
用語「薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクル」とは、それが一緒に処方される化合物の薬理活性を破壊しない、非毒性のキャリア、アジュバント、またはビヒクルをいう。本発明の組成物において使用され得る薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントまたはビヒクルとしては、イオン交換物質、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質（例えば、ヒト血清アルブミン）、緩衝物質（例えば、ホスフェート）、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸のグリセリド混合物、水、塩または電解質（例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素蓋ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩）、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、蝋、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックコポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２８６】
「薬学的に受容可能な誘導体」とは、レシピエントに投与されると、直接または間接的のいずれかで、本発明の化合物またはその阻害活性代謝産物もしくは残渣を与えることができる、本発明の化合物の非毒性の塩、エステル、エステルの塩または他の誘導体を意味する。
【０２８７】
本明細書中で使用される場合、用語「その代謝活性代謝産物または残渣」とは、その代謝産物または残渣が、ＩＲＡＫプロテインキナーゼ、またはその変異体の阻害剤でもあることを意味する。
【０２８８】
本発明の組成物は、経口的に、非経口的に、吸入スプレーにより、局所的に、直腸的に、経鼻的に、頬的に、膣的に、または移植されたレザバを介して、投与され得る。用語「非経口」は、本明細書中で使用される場合、皮下、静脈内、筋肉内、動脈内、滑液包内、胸骨内、鞘内、肝臓内、病変内、および頭蓋内の、注射技術または注入技術を包含する。好ましくは、これらの組成物は、経口投与、腹腔内投与、または静脈内投与される。本発明の組成物の滅菌注射可能形態は、水性または油性の懸濁物であり得る。これらの懸濁物は、当該分野において公知である技術に従って、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して、処方され得る。滅菌注射可能調製物はまた、非毒性の非経口で受容可能な希釈剤または溶媒中の、滅菌注射可能な溶液または懸濁物（例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液）であり得る。使用され得る受容可能なビヒクルおよび溶媒のうちでもとりわけ、水、リンゲル液および等張塩化ナトリウム溶液である。さらに、無菌固定油が、溶媒または懸濁媒として従来使用されている。
【０２８９】
この目的で、合成モノグリセリドまたは合成ジグリセリドが挙げられる、任意のブランドの固定油が使用され得る。オレイン酸およびそのグリセリド誘導体などの脂肪酸は、天然の薬学的に受容可能な油（例えば、オリーブ油またはヒマシ油の、特にそれらのポリオキシエチレン化バージョン）と同様に、注射可能物質の調製において有用である。これらの油溶液または油懸濁物はまた、長鎖アルコールの希釈剤または分散剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、または薬学的に受容可能な剤形（エマルジョンおよび懸濁剤が挙げられる）の処方において一般的に使用される類似の分散剤）を含有し得る。他の一般的に使用される界面活性剤（例えば、Ｔｗｅｅｎｓ、Ｓｐａｎｓおよび薬学的に受容可能な固体、液体または他の剤形の製造において一般的に使用される他の乳化剤またはバイオアベイラビリティ増強剤）もまた、処方の目的で使用され得る。
【０２９０】
本発明の薬学的に受容可能な組成物は、任意の経口で受容可能な剤形（カプセル剤、錠剤、水性懸濁物または溶液が挙げられるが、これらに限定されない）で経口投与され得る。経口使用のための錠剤の場合、一般的に使用されるキャリアとしては、ラクトースおよびコーンスターチが挙げられる。ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤もまた、代表的に添加される。カプセル形態での経口投与のために、有用な希釈剤としては、ラクトースおよび乾燥コーンスターチが挙げられる。水性懸濁物が経口使用のために必要とされる場合、その活性成分は、乳化剤および懸濁化剤と合わせられる。所望であれば、特定の甘味剤、矯味矯臭剤または着色剤もまた、添加され得る。
【０２９１】
あるいは、本発明の薬学的に受容可能な組成物は、直腸投与のための坐剤の形態で投与され得る。これらは、この剤を、室温では固体であるが直腸温度では液体であることにより、直腸内で融解して薬物を放出する、適切な非刺激性賦形剤と混合することによって、調製され得る。このような物質としては、カカオ脂、蜜蝋およびポリエチレングリコールが挙げられる。
【０２９２】
本発明の薬学的に受容可能な組成物はまた、処置の標的が局所適用により容易にアクセス可能な領域または器官を含む場合（眼、皮膚、または下方腸管の疾患が挙げられる）に特に、局所投与され得る。適切な局所処方物は、これらの領域または器官の各々について、容易に調製される。
【０２９３】
下方腸管のための局所適用は、直腸坐剤処方物（上記を参照のこと）または適切な浣腸処方物で行われ得る。局所経皮パッチもまた使用され得る。
【０２９４】
局所適用のために、提供される薬学的に受容可能な組成物は、１種または１種より多くのキャリアに懸濁または分散した活性成分を含有する、適切な軟膏剤に処方され得る。本発明の化合物の局所投与のためのキャリアとしては、鉱油、流動石油、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化蝋および水が挙げられるが、これらに限定されない。あるいは、提供される薬学的に受容可能な組成物は、１種または１種より多くの薬学的に受容可能なキャリアに懸濁または溶解した活性成分を含有する、適切なローションまたはクリームに処方され得る。適切なキャリアとしては、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステル蝋、セテアリールアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２９５】
眼用途のために、提供される薬学的に受容可能な組成物は、等張性のｐＨを調整された滅菌生理食塩水中の微細化懸濁物として、または好ましくは、等張性のｐＨを調整された滅菌生理食塩水中の溶液として、ベンジルアルコニウムクロリドなどの防腐剤ありまたはなしのいずれかで、処方され得る。あるいは、眼用途のために、薬学的に受容可能な組成物は、ワセリンなどの軟膏剤中に処方され得る。
【０２９６】
本発明の薬学的に受容可能な組成物はまた、経鼻エアロゾルまたは吸入によって投与され得る。このような組成物は、製薬処方の分野において周知である技術に従って調製され、そして生理食塩水中の溶液として、ベンジルアルコールまたは他の適切な防腐剤、バイオアベイラビリティを増強するための吸収促進剤、フルオロカーボン、ならびに／あるいは他の従来の可溶化剤または分散剤を使用して、調製され得る。
【０２９７】
最も好ましくは、本発明の薬学的に受容可能な組成物は、経口投与のために処方される。このような処方物は、食物を伴って投与されても伴わずに投与されてもよい。いくつかの実施形態において、本発明の薬学的に受容可能な組成物は、食物を伴わずに投与される。他の実施形態において、本発明の薬学的に受容可能な組成物は、食物を伴って投与される。
【０２９８】
単回剤形で処方物を製造するためにキャリア物質と合わせられ得る本発明の化合物の量は、処置される宿主、具体的な投与様式に依存して変わる。好ましくは、提供される組成物は、０．０１ｍｇ／ｋｇ体重／日〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の投薬量の阻害剤が、これらの組成物を受ける患者に投与され得るように処方されるべきである。
【０２９９】
任意の特定の患者についての具体的な投薬量および処置計画は、種々の要因（使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、一般的な健康状態、性別、食事、投与の時間、排出の速度、薬物の組み合わせ、ならびに処置する医師の判断および処置される特定の疾患の重篤度が挙げられる）に依存することもまた理解されるべきである。組成物中の本発明の化合物の量はまた、その組成物中の特定の化合物に依存する。
【０３００】
化合物および薬学的に受容可能な組成物の使用
本明細書中に記載される化合物および組成物は、１種以上の酵素のキナーゼ活性の阻害のために、大いに有用である。
【０３０１】
本明細書中に記載される化合物および組成物によって阻害され、そして本明細書中に記載される方法が有用である、キナーゼの例としては、キナーゼのインターロイキン−１レセプター関連キナーゼ（ＩＲＡＫ）ファミリーのものが挙げられ、このファミリのメンバーとしては、ＩＲＡＫ−１、ＩＲＡＫ−２、およびＩＲＡＫ−４、またはその変異体が挙げられる。Ｌｉら．「ＩＲＡＫ−４：Ａ  ｎｏｖｅｌ  ｍｅｍｂｅｒ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＩＲＡＫ  ｆａｍｉｌｙ  ｗｉｔｈ  ｔｈｅ  ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｏｆ  ａｎ  ＩＲＡＫ−ｋｉｎａｓｅ」，ＰＮＡＳ  ２００２，９９（８），５５６７−５５７２、Ｆｌａｎｎｅｒｙら．「Ｔｈｅ  ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１  ｒｅｃｅｐｔｏｒ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｋｉｎａｓｅｓ：Ｃｒｉｔｉｃａｌ  ｒｅｇｕｌａｔｏｒｓ  ｏｆ  ｉｎｎａｔｅ  ｉｍｍｕｎｅ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ」Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｐｈａｒｍ  ２０１０，８０（１２），１９８１−１９９１は、その全体が本明細書中に参考として援用される。
【０３０２】
ＩＲＡＫ−１、ＩＲＡＫ−２、および／もしくはＩＲＡＫ−４、またはその変異体の阻害剤として本発明において利用される化合物の活性は、インビトロでか、インビボでか、または細胞系統においてアッセイされ得る。インビトロアッセイとしては、活性化したＩＲＡＫ−１、ＩＲＡＫ−２、および／もしくはＩＲＡＫ−４、またはその変異体の、リン酸化活性および／もしくはその後の機能的結果、またはＡＴＰａｓｅ活性のいずれかの阻害を決定する、アッセイが挙げられる。代替のインビトロアッセイは、阻害剤が、ＩＲＡＫ−１、ＩＲＡＫ−２および／またはＩＲＡＫ−４に結合する能力を定量する。阻害剤の結合は、結合前にその阻害剤を放射標識し、阻害剤／ＩＲＡＫ−１、阻害剤／ＩＲＡＫ−２、または阻害剤／ＩＲＡＫ−４の複合体を単離し、そして結合した放射標識の量を決定することによって、測定され得る。あるいは、阻害剤の結合は、新規阻害剤が既知の放射標識に結合したＩＲＡＫ−１、ＩＲＡＫ−２、および／またはＩＲＡＫ−４と一緒にインキュベートされる、競合実験を行うことによって決定され得る。ＩＲＡＫ−４阻害剤をアッセイする際に有用な代表的なインビトロアッセイおよびインビボアッセイとしては、例えば、Ｋｉｍら．「Ａ  ｃｒｉｔｉｃａｌ  ｒｏｌｅ  ｆｏｒ  ＩＲＡＫ４  ｋｉｎａｓｅ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｎ  Ｔｏｌｌ−ｌｉｋｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｉｎｎａｔｅ  ｉｍｍｕｎｉｔｙ」，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．２００７  ２０４（５），１０２５−１０３６；Ｌｅｂａｋｋｅｎら．「Ａ  Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  Ｌｉｆｅｔｉｍｅ  Ｂａｓｅｄ  Ｂｉｎｄｉｎｇ  Ａｓｓａｙ  ｔｏ  Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｅ  Ｋｉｎａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ」，Ｊ．Ｂｉｏｍｏｌ．Ｓｃｒｅｅｎ．２００７，１２（６），８２８−８４１；Ｍａｓｃｈｅｒａら．「Ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ａｎ  ｅｎｚｙｍａｔｉｃａｌｌｙ  ｉｎａｃｔｉｖｅ  ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１−ｒｅｃｅｐｔｏｒ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｋｉｎａｓｅ  ａｃｔｉｖａｔｅｓ  ｎｕｃｌｅａｒ  ｆａｃｔｏｒ−κＢ」，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．１９９９，３３９，２２７−２３１；Ｓｏｎｇら．「Ｔｈｅ  ｋｉｎａｓｅ  ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ  ｏｆ  ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−ｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｋｉｎａｓｅ（ＩＲＡＫ）−１  ａｎｄ  ４  ａｒｅ  ｒｅｄｕｎｄａｎｔ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｃｏｎｔｒｏｌ  ｏｆ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｃｙｔｏｋｉｎｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｃｅｌｌｓ」，Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００９，４６，１４５８−１４６６（これらの各々は、その全体が本明細書中に参考として援用される）に記載および開示されているものが挙げられる。ＩＲＡＫ−１、ＩＲＡＫ−２、および／もしくはＩＲＡＫ−４、またはその変異体の阻害剤として本発明において利用される化合物をアッセイするための詳細な条件は、以下の実施例に記載されている。
【０３０３】
ＩＲＡＫファミリーの最もよく特徴付けされたメンバーは、セリン／トレオニンキナーゼＩＲＡＫ−４である。ＩＲＡＫ−４は、Ｔｏｌｌ様レセプター（ＴＬＲ）およびＴｏｌｌ／ＩＬ−１レセプター（ＴＩＲ）からの先天免疫応答のシグナル伝達に関与する。
【０３０４】
先天免疫は、ＴＬＲが順応性免疫応答に結合する場合、ＴＬＲによる病原体関連分子パターンの認識によって、病原体を検出する。ＴＬＲは、微生物と内因性分子との両方の保存された構造を認識する。細菌成分および真菌成分を認識するＴＬＲは、細胞表面に位置し、一方で、ウイルス核酸または微生物核酸を認識するＴＬＲは、細胞内膜（例えば、エンドソームおよび食胞）に局在する。細胞表面のＴＬＲは、小さい分子および抗体により標的化され得、一方で、細胞内ＴＬＲは、オリゴヌクレオチドでの標的化を必要とする。
【０３０５】
ＴＬＲは、複数の標的細胞内の炎症遺伝子の発現をアップレギュレートすることによって、先天免疫応答を媒介する。例えば、Ｓｅｎら．「Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｂｙ  ｄｏｕｂｌｅ−ｓｔｒａｎｄｅｄ  ＲＮＡ：  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ＴＬＲ３」，Ｃｙｔｏｋｉｎｅ  ＆  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｆａｃｔｏｒ  Ｒｅｖ．２００５，１６，１−１４（その全体が参考として援用される）を参照のこと。ＴＬＲ媒介性炎症応答は、先天免疫および宿主の感染に対する防禦のために必須であるが、制御されない炎症は、宿主に対して有害であり、敗血症ならびに慢性炎症性疾患（例えば、慢性関節炎、アテローム性動脈硬化症、多発性硬化症、がん、自己免疫障害（例えば、慢性関節リウマチ、狼瘡、喘息、乾癬、および炎症性腸疾患））をもたらす。
【０３０６】
リガンドに結合すると、ほとんどのＴＬＲは、ＴＩＲドメインを介してアダプター分子ＭｙＤ８８を漸増させ、ＭｙＤ８８依存経路を媒介する。次いで、ＭｙＤ８８は、ＩＲＡＫ−４を補充し、ＩＲＡＫ−４は、核性因子−κＢ（ＮＦ−κＢ）カスケード、マイトジェン活性化プロテイン（ＭＡＰ）キナーゼカスケードおよびインターフェロン調節因子カスケードに従事し、そして炎症誘発性サイトカインの誘導をもたらす。ＮＦ−κＢの活性化は、炎症性サイトカインおよびケモカイン（例えば、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１α、ＩＬ−６およびＩＬ−８）の誘導をもたらす。ＩＲＡＫ−４のキナーゼ活性は、ＴＬＲ媒介性の免疫応答および炎症応答において、重要な役割を果たすことが示されている。ＩＲＡＫ４は、インターロイキン−１レセプター（ＩＬ−１Ｒ）、インターロイキン−１８レセプター（ＩＬ−１８Ｒ）、ＩＬ−３３レセプター（ＩＬ−３３Ｒ）、およびＴｏｌｌ様レセプター（ＴＬＲ）により調整される先天免疫応答の主要なメディエーターである。ＩＲＡＫ−１および／またはＩＲＡＫ−４の活性の不活性化は、ＩＬ−１およびＴＬＲリガンドの刺激に応答して、サイトカインおよびケモカインの低下した産生をもたらすことが示されている。例えば、Ｐｉｃａｒｄら．「Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｆｅａｔｕｒｅｓ  ａｎｄ  ｏｕｔｃｏｍｅ  ｏｆ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ＩＲＡＫ−４  ａｎｄ  ＭｙＤ８８  ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ」，Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ），２０１０，８９（６），０４３−２５；Ｌｉ，「ＩＲＡＫ４  ｉｎ  ＴＬＲ／ＩＬ−１Ｒ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ：Ｐｏｓｓｉｂｌｅ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ」，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  ２００８，３８：６１４−６１８；Ｃｏｈｅｎら．「Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｋｉｎａｓｅｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｄｒｕｇｓ」，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏ．２００９，２１：３１７−３２４；Ｆｌａｎｎｅｒｙら．「Ｔｈｅ  ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１  ｒｅｃｅｐｔｏｒ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｋｉｎａｓｅｓ：Ｃｒｉｔｉｃａｌ  ｒｅｇｕｌａｔｏｒｓ  ｏｆ  ｉｎｎａｔｅ  ｉｍｍｕｎｅ  ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ」，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．２０１０，８０（１２），１９８１−１９９１；Ｇｏｔｔｉｐａｔｉら．「ＩＲＡＫ１：Ａ  ｃｒｉｔｉｃａｌ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｍｅｄｉａｔｏｒ  ｏｆ  ｉｎｎａｔｅ  ｉｍｍｕｎｉｔｙ」，Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ２００８，２０，２６９−２７６；Ｋｉｍら．「Ａ  ｃｒｉｔｉｃａｌ  ｒｏｌｅ  ｆｏｒ  ＩＲＡＫ４  ｋｉｎａｓｅ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｎ  Ｔｏｌｌ−ｌｉｋｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｉｎｎａｔｅ  ｉｍｍｕｎｉｔｙ」，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．２００７  ２０４（５），１０２５−１０３６；Ｋｏｚｉｃｚａｋ−Ｈｏｌｂｒｏら．「ＩＲＡＫ−４  Ｋｉｎａｓｅ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  Ｉｓ  Ｒｅｑｕｉｒｅｄ  ｆｏｒ  Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１（ＩＬ−１）Ｒｅｃｅｐｔｏｒ−  ａｎｄ  Ｔｏｌｌ−ｌｉｋｅ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ７−ｍｅｄｉａｔｅｄ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ａｎｄ  Ｇｅｎｅ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ」，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００７，２８２（１８），１３５５２−１３５６０；Ｋｕｂｏ−Ｍｕｒａｉら．「ＩＲＡＫ−４−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  Ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＩＲＡＫ−１  ｉｓ  ａ  Ｎｅｇａｔｉｖｅ  Ｆｅｅｄｂａｃｋ  Ｓｉｇｎａｌ  ｆｏｒ  ＴＬＲ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ＮＦ−κＢ  Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ」，Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２００８，１４３，２９５−３０２；Ｍａｓｃｈｅｒａら．「Ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ａｎ  ｅｎｚｙｍａｔｉｃａｌｌｙ  ｉｎａｃｔｉｖｅ  ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１−ｒｅｃｅｐｔｏｒ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｋｉｎａｓｅ  ａｃｔｉｖａｔｅｓ  ｎｕｃｌｅａｒ  ｆａｃｔｏｒ−κＢ」，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．１９９９，３３９，２２７−２３１；Ｌｉｎら．「Ｈｅｌｉｃａｌ  ａｓｓｅｍｂｌｙ  ｉｎ  ｔｈｅ  ＭｙＤ８８−ＩＲＡＫ４−ＩＲＡＫ２  ｃｏｍｐｌｅｘ  ｉｎ  ＴＬＲ  ／ＩＬ−１Ｒ  ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ」，Ｎａｔｕｒｅ  ２０１０，４６５（１７），８８５−８９１；Ｓｕｚｕｋｉら．「ＩＲＡＫ−４  ａｓ  ｔｈｅ  ｃｅｎｔｒａｌ  ＴＩＲ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｍｅｄｉａｔｏｒ  ｉｎ  ｉｎｎａｔｅ  ｉｍｍｕｎｉｔｙ」，ＴＲＥＮＤＳ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００２，２３（１０），５０３−５０６；Ｓｕｚｕｋｉら．「Ｓｅｖｅｒｅ  ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ  ｏｆ  ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１  ａｎｄ  Ｔｏｌｌ−ｌｉｋｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ  ｉｎ  ｍｉｃｅ  ｌａｃｋｉｎｇ  ＩＲＡＫ−４」，Ｎａｔｕｒｅ  ２００２，４１６，７５０−７５４；Ｓｗａｎｔｅｋら．「ＩＬ−１  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ−Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  Ｋｉｎａｓｅ  Ｍｏｄｕｌａｔｅｓ  Ｈｏｓｔ  Ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｎｅｓｓ  ｔｏ  Ｅｎｄｏｔｏｘｉｎ」，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０００，１６４，４３０１−４３０６；Ｈｅｎｎｅｓｓｙ，Ｅ．，ら．「Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  Ｔｏｌｌ−ｌｉｋｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ：  ｅｍｅｒｇｉｎｇ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ？」Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，第９巻，ｐｐ：２９３−３０７（２０１０）；Ｄｉｎａｒｅｌｌｏ，Ｃ．「Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１８  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ」，Ｓｅｍｉｎａｒｓ  ｉｎ  Ｎｅｐｈｒｏｌｏｇｙ，第２７巻，第１号，ｐｐ：９８−１１４（２００７）（これらの各々は、その全体が本明細書中に参考として援用される）を参照のこと。実際に、触媒的に不活性な変異体ＩＲＡＫ−４タンパク質を発現するノックダウンマウスは、敗血症性ショックに対して完全に抵抗性であり、そして損なわれたＩＬ−１活性を示す。さらに、これらのマウスは、関節炎モデルにおいて、関節および骨の炎症／破壊に対して抵抗性であり、このことは、ＩＲＡＫ−４が、慢性炎症を処置するために標的化され得ることを示唆する。さらに、ＩＲＡＫ−４は、数種の化膿菌に対する小児の炎症のために必須であるようであるが、成人においては、ＩＲＡＫ−４活性を欠く１４歳より高齢の患者が侵襲性感染を示さなかった１つの研究によって実証されるように、ほとんどの感染に対する保護免疫において冗長な役割を果たすことが示されている。Ｃｏｈｅｎら．「Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ��ｒｏｔｅｉｎ  ｋｉｎａｓｅｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｄｒｕｇｓ」，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏ．２００９，２１：３１７−３２４；Ｋｕら．「Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｐｒｅｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ  ｔｏ  ｂａｃｔｅｒｉａｌ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ＩＲＡＫ−４−ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ  ｃｈｉｌｄｒｅｎ：ＩＲＡＫ−４−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ＴＬＲｓ  ａｒｅ  ｏｔｈｅｒｗｉｓｅ  ｒｅｄｕｎｄａｎｔ  ｉｎ  ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｉｍｍｕｎｉｔｙ」，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．２００７，２０４（１０），２４０７−２４２２；Ｐｉｃａｒｄら．「Ｉｎｈｅｒｉｔｅｄ  ｈｕｍａｎ  ＩＲＡＫ−４  ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ：ａｎ  ｕｐｄａｔｅ」，Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｓ．２００７，３８，３４７−３５２；Ｓｏｎｇら．「Ｔｈｅ  ｋｉｎａｓｅ  ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ  ｏｆ  ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−ｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｋｉｎａｓｅ（ＩＲＡＫ）−１  ａｎｄ  ４  ａｒｅ  ｒｅｄｕｎｄａｎｔ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｃｏｎｔｒｏｌ  ｏｆ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｃｙｔｏｋｉｎｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｃｅｌｌｓ」，Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００９，４６，１４５８−１４６６；Ｒｏｋｏｓｚ，Ｌ．ら．「Ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ａｓ  ｄｒｕｇｓ  ｆｏｒ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ａｎｄ  ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  ｄｉｓｅａｓｅｓ：  ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ａｎｄ  ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ」，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎｓ  ｏｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｔａｒｇｅｔｓ，１２（７），ｐｐ：８８３−９０３（２００８）；Ｇｅａｒｉｎｇ，Ａ．「Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｔｏｌｌ−ｌｉｋｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｆｏｒ  ｄｒｕｇ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ：ａ  ｓｕｍｍａｒｙ  ｏｆ  ｃｏｍｍｅｒｃｉａｌ  ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ」，Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，８５，ｐｐ：４９０−４９４（２００７）；Ｄｉｎａｒｅｌｌｏ，Ｃ．「ＩＬ−１：Ｄｉｓｃｏｖｅｒｉｅｓ，ｃｏｎｔｒｏｖｅｒｓｉｅｓ  ａｎｄ  ｆｕｔｕｒｅ  ｄｉｒｅｃｔｉｏｎｓ」，Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，４０，ｐｐ：５９５−６５３（２０１０）、これらの各々は、その全体が本明細書中に参考として援用される。ＴＬＲ活性化は、ＩＲＡＫ−４キナーゼ活性を誘発するので、ＩＲＡＫ−４阻害は、無数の疾患における炎症の根底のある原因を処置するための、魅力的な標的を提供する。
【０３０７】
代表的なＩＲＡＫ−４阻害剤としては、例えば、Ｂｕｃｋｌｅｙら，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００８，１８，３２１１−３２１４；Ｂｕｃｋｌｅｙら，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００８，１８，３２９１−３２９５；Ｂｕｃｋｌｅｙら，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００８，１８，３６５６−３６６０；Ｐｏｗｅｒｓら．「Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ａｎｄ  ｉｎｉｔｉａｌ  ＳＡＲ  ｏｆ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１  ｒｅｃｅｐｔｏｒ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｋｉｎａｓｅ−４」，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００６，１６，２８４２−２８４５；Ｗｎｇら．「ＩＲＡＫ−４  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｆｏｒ  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ」，Ｃｕｒｒ．Ｔｏｐｉｃｓ  ｉｎ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００９，９，７２４−７３７（これらの各々は、その全体が本明細書中に参考として援用される）に記載および開示されているものが挙げられる。
【０３０８】
本明細書中で使用される場合、用語「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」、「処置する（ｔｒｅａｔ）」、および「処置する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」とは、本明細書中に記載されるような、疾患または障害、あるいはその１つまたは１つより多くの症状の、逆転、軽減、発症の遅延、または進行の阻害をいう。いくつかの実施形態において、処置は、１つまたは１つより多くの症状が発症した後に施され得る。他の実施形態において、処置は、症状の非存在下で施され得る。例えば、処置は、症状の発症前に、感受性の個体に施され得る（例えば、症状の病歴を考慮して、そして／または遺伝因子もしくは他の感受性因子を考慮して）。処置はまた、症状が消散した後に、例えば、その症状の再発を予防するかまたは遅延させるために、続けられ得る。
【０３０９】
提供される化合物は、ＩＲＡＫ−１、ＩＲＡＫ−２、および／またはＩＲＡＫ−４のうちの１つまたは１つより多くの阻害剤であるので、ＩＲＡＫ−１、ＩＲＡＫ−２、および／またはＩＲＡＫ−４のうちの１つまたは１つより多くの活性に関連する１つまたは１つより多くの障害を処置するために有用である。従って、特定の実施形態において、本発明は、ＩＲＡＫ−１媒介性、ＩＲＡＫ−２媒介性、および／またはＩＲＡＫ−４媒介性の障害を処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な組成物を投与する工程を包含する。
【０３１０】
本明細書中で使用される場合、用語「ＩＲＡＫ−１媒介性」、「ＩＲＡＫ−２媒介性」、および／または「ＩＲＡＫ−４媒介性」の障害、疾患、および／または状態とは、本明細書中で使用される場合、ＩＲＡＫ−１、ＩＲＡＫ−２、および／もしくはＩＲＡＫ−４、またはその変異体のうちの１つまたは１つより多くが役割を果たすことが既知である、任意の疾患または他の有害な状態を意味する。従って、本発明の別の実施形態は、ＩＲＡＫ−１、ＩＲＡＫ−２、および／もしくはＩＲＡＫ−４、またはその変異体のうちの１つまたは１つより多くが役割を果たすことが既知である、１つまたは１つより多くの疾患を処置するか、またはその疾患の重篤度を低下させることに関する。
【０３１１】
いくつかの実施形態において、本発明は、１つまたは１つより多くの障害、疾患、および／または状態を処置する方法を提供し、この障害、疾患、または状態は、がん、神経変性障害、ウイルス性疾患、自己免疫疾患、炎症性障害、遺伝性障害、ホルモン関連疾患、代謝障害、器官移植に関連する状態、免疫不全障害、破壊性骨障害、増殖性障害、感染症、細胞死に関連する状態、トロンビン誘導性血小板凝集、肝臓疾患、Ｔ細胞活性化が関与する病的免疫状態、心臓血管障害、またはＣＮＳ障害である。
【０３１２】
本発明の方法によって処置可能な疾患および状態としては、患者における、がん（例えば、Ｎｇｏ，Ｖ．ら．「Ｏｎｃｏｇｅｎｉｃａｌｌｙ  ａｃｔｉｖｅ  ＭＹＤ８８  ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｌｙｍｐｈｏｍａ」，Ｎａｔｕｒｅ，第０００巻，ｐｐ：１−７（２０１０）；Ｌｕｓｔ，Ｊ．ら．「Ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  Ｃｈｒｏｎｉｃ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｓｔａｔｅ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  Ｗｉｔｈ  Ｓｍｏｌｄｅｒｉｎｇ  ｏｆ  Ｉｎｄｏｌｅｎｔ  Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  Ｍｙｅｌｏｍａ  ｂｙ  Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ  １s−Ｉｎｄｕｃｅｄ  Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ  ６  Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｍｙｅｌｏｍａ  Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ  Ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ」，Ｍａｙｏ  Ｃｌｉｎｉｃ  Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ，８４（２），ｐｐ：１１４−１２２（２００９）を参照のこと）、糖尿病、心臓血管疾患、ウイルス性疾患、自己免疫疾患（例えば、狼瘡（例えば、Ｄｉｎａｒｅｌｌｏ，Ｃ．「Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１８  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ」，Ｓｅｍｉｎａｒｓ  ｉｎ  Ｎｅｐｈｒｏｌｏｇｙ，第２７巻，第１号，ｐｐ：９８−１１４（２００７）；Ｃｏｈｅｎら．「Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｋｉｎａｓｅｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｄｒｕｇｓ」，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏ．２００９，２１：３１７−３２４を参照のこと）および慢性関節リウマチ（例えば、Ｇｅｙｅｒ，Ｍ．ら．「Ａｃｔｕａｌ  ｓｔａｔｕｓ  ｏｆ  ａｎｔｉｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１  ｔｈｅｒａｐｉｅｓ  ｉｎ  ｒｈｅｕｍａｔｉｃ  ｄｉｓｅａｓｅｓ」，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ，２２，ｐｐ：２４６−２５１（２０１０）を参照のこと）、自己炎症性症候群（例えば、Ｈｏｆｆｍａｎ，Ｈ．ら．「Ｅｆｆｉｃａｃｙ  ａｎｄ  Ｓａｆｅｔｙ  ｏｆ  Ｒｉｌｏｎａｃｅｐｔ（Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１  Ｔｒａｐ）ｉｎ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  Ｃｒｙｏｐｙｒｉｎ−Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  Ｐｅｒｉｏｄｉｃ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ」，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ＆  Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ，第５８巻，第８号，ｐｐ：２４４３−２４５２（２００８）を参照のこと）、アテローム性動脈硬化症、乾癬、アレルギー性障害、炎症性腸疾患（例えば、Ｃａｒｉｏ，Ｅ．「Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｉｍｐａｃｔ  ｏｆ  Ｔｏｌｌ−ｌｉｋｅ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｏｎ  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  Ｂｏｗｅｌ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ：Ａ  Ｍｕｌｔｉｐｌｅ−ｅｄｇｅｄ  Ｓｗｏｒｄ」，Ｉｎｆｌａｍｍ．Ｂｏｗｅｌ  Ｄｉｓ．，１４，ｐｐ：４１１−４２１（２００８）を参照のこと）、炎症（例えば、Ｄｉｎａｒｅｌｌｏ，Ｃ．「Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ  １  ａｎｄ  ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ  １８  ａｓ  ｍｅｄｉａｔｏｒｓ  ｏｆ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ａｇｉｎｇ  ｐｒｏｃｅｓｓ」，Ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ，８３，ｐｐ：４４７Ｓ−４５５Ｓ（２００６）を参照のこと）、急性痛風および慢性痛風および痛風性関節炎（例えば、Ｔｅｒｋｅｌｔａｕｂ，Ｒ．「Ｕｐｄａｔｅ  ｏｎ  ｇｏｕｔ：ｎｅｗ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ  ａｎｄ  ｏｐｔｉｏｎｓ」，Ｎａｔｕｒｅ，第６巻，ｐｐ：３０−３８（２０１０）；Ｗｅａｖｅｒ，Ａ．「Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｇｏｕｔ」，Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，第７５巻，補遺５，ｐｐ：Ｓ９−Ｓ１２（２００８）；Ｄａｌｂｅｔｈ，Ｎ．ら．「Ｈｙｐｅｒｕｒｉｃａｅｍｉａ  ａｎｄ  ｇｏｕｔ：ｓｔａｔｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  ａｒｔ  ａｎｄ  ｆｕｔｕｒｅ  ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ」，Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  Ｒｈｅｕｍａｔｉｃ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ，６９，ｐｐ：１７３８−１７４３（２０１０）；Ｍａｒｔｉｎｏｎ，Ｆ．ら．「Ｇｏｕｔ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｕｒｉｃ  ａｃｉｄ  ｃｒｙｓｔａｌｓ  ａｃｔｉｖａｔｅ  ｔｈｅ  ＮＡＬＰ３  ｉｎｆｌａｍｍａｓｏｍｅ」，Ｎａｔｕｒｅ，第４４０巻，ｐｐ：２３７−２４１（２００６）；Ｓｏ，Ａ．ら．「Ａ  ｐｉｌｏｔ  ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ＩＬ−１  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｂｙ  ａｎａｋｉｎｒａ  ｉｎ  ａｃｕｔｅ  ｇｏｕｔ」，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ＆  Ｔｈｅｒａｐｙ，第９巻，第２号，ｐｐ：１−６（２００７）；Ｔｅｒｋｅｌｔａｕｂ，Ｒ．ら．「Ｔｈｅ  ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ  １  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｒｉｌｏｎａｃｅｐｔ  ｉｎ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｇｏｕｔｙ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ：  ｒｅｓｕｌｔｓ  ｏｆ  ａ  ｐｌａｃｅｂｏ−ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ，ｍｏｎｏｓｅｑｕｅｎｃｅ  ｃｒｏｓｓｏｖｅｒ，ｎｏｎ−ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ，ｓｉｎｇｌｅ−ｂｌｉｎｄ  ｐｉｌｏｔ  ｓｔｕｄｙ」，Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  Ｒｈｅｕｍａｔｉｃ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ，６８，ｐｐ：１６１３−１６１７（２００９）；Ｔｏｒｒｅｓ，Ｒ．ら．「Ｈｙｐｅｒａｌｇｅｓｉａ，  ｓｙｎｏｖｉｔｉｓ  ａｎｄ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ  ｏｆ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  ａｒｅ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｄ  ｂｙ  ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ  １  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｉｎ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ａｎｉｍａｌ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ｇｏｕｔｙ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ」，Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  Ｒｈｅｕｍａｔｉｃ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ，６８，ｐｐ：１６０２−１６０８（２００９）を参照のこと）、神経障害、代謝症候群（例えば、Ｔｒｏｓｅｉｄ，Ｍ．「Ｔｈｅ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１８  ｉｎ  ｔｈｅ  ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ」，Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｙ，９：１１，ｐｐ：１−８（２０１０）を参照のこと）、免疫不全障害（例えば、ＡＩＤＳおよびＨＩＶ）（例えば、Ｉａｎｎｅｌｌｏ，Ａ．ら．「Ｒｏｌｅ  ｏｆ  Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１８  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ａｎｄ  Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｏｆ  ＡＩＤＳ」，ＡＩＤＳ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，１１，ｐｐ：１１５−１２５（２００９）を参照のこと）、破壊性骨障害（例えば、Ｈｅｎｎｅｓｓｙ，Ｅ．，ら．「Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  Ｔｏｌｌ−ｌｉｋｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ：  ｅｍｅｒｇｉｎｇ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ？」Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗ���，第９巻，ｐｐ：２９３−３０７（２０１０）を参照のこと）、変形性関節症、増殖性障害、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症（例えば、Ｔｒｅｏｎ，ら．「Ｗｈｏｌｅ  ｇｅｎｏｍｅ  ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ  ｒｅｖｅａｌｓ  ａ  ｗｉｄｅｌｙ  ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ  ｍｕｔａｔｉｏｎ（ＭＹＤ８８  Ｌ２６５Ｐ）ｗｉｔｈ  ｏｎｃｏｇｅｎｉｃ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｎ  Ｗａｌｄｅｎｓｔｒｏｅｍ’ｓ  Ｍａｃｒｏｇｌｏｂｕｌｉｎｅｍｉａ」第５３回ＡＳＨ  Ａｎｎｕａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ；Ｘｕ，ら．「Ａ  ｓｏｍａｔｉｃ  ｖａｒｉａｎｔ  ｉｎ  ＭＹＤ８８（Ｌ２５６Ｐ）ｒｅｖｅａｌｅｄ  ｂｙ  ｗｈｏｌｅ  ｇｅｎｏｍｅ  ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｅｓ  ｌｙｍｐｈｏｐｌａｓｍａｃｙｔｉｃ  ｌｙｍｐｈｏｍａ  ｆｒｏｍ  ｍａｒｇｉｎａｌ  ｚｏｎｅ  ｌｙｍｐｈｏｍａｓ」第５３回ＡＳＨ  Ａｎｎｕａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ；Ｙａｎｇら．「Ｄｉｓｒｕｐｔｉｏｎ  ｏｆ  ＭＹＤ８８  ｐａｔｈｗａｙ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｌｅａｄｓ  ｔｏ  ｌｏｓｓ  ｏｆ  ｃｏｎｓｔｉｔｕｔｉｖｅ  ＩＲＡＫ１，ＮＫ−ｋＢ  ａｎｄ  ＪＡＫ／ＳＴＡＴ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ａｎｄ  ｉｎｄｕｃｅｓ  ａｐｏｐｔｏｓｉｓ  ｏｆ  ｃｅｌｌｓ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ  ｔｈｅ  ＭＹＤ８８  Ｌ２６５Ｐ  ｍｕｔａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｗａｌｄｅｎｓｔｒｏｅｍ’ｓ  Ｍａｃｒｏｇｌｏｂｕｌｉｎｅｍｉａ」第５３回ＡＳＨ  Ａｎｎｕａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ；Ｉｒｉｙａｍａら．「Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ  ｏｆ  ｇｅｎｅｔｉｃ  ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ＣＤ７９Ｂ，ＣＡＲＤ１１，ＭＹＤ８８，ａｎｄ  ＥＺＨ２  ｇｅｎｅｓ  ｉｎ  ｄｉｆｆｕｓｅ  ｌａｒｇｅ  Ｂ−ｃｅｌｌ  ｌｙｍｐｈｏｍａ  ｐａｔｉｅｎｔｓ」第５３回ＡＳＨ  Ａｎｎｕａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇを参照のこと）；感染症、細胞死に関連する状態、Ｔ細胞活性化が関与する病的免疫状態、ならびにＣＮＳ障害が挙げられるが、これらに限定されない。１つの実施形態において、ヒト患者が、本発明の化合物および薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクルで処置され、ここでこの化合物は、ＩＲＡＫ−１単独、ＩＲＡＫ−２単独、ＩＲＡＫ−４単独、および／またはＩＲＡＫ１とＩＲＡＫ４とのキナーゼ活性を、測定可能に阻害する量で存在する。
【０３１３】
本発明の化合物は、脳、腎臓、肝臓、副腎、膀胱、乳房、胃、胃腫瘍、卵巣、結腸、直腸、前立腺、膵臓、肺、膣、子宮頚部、精巣、尿生殖路、食道、喉頭、皮膚、骨もしくは甲状腺の、良性もしくは悪性の腫瘍、固形腫瘍、癌腫；肉腫、グリア芽細胞腫、神経芽細胞腫、多発性骨髄腫、胃腸がん（特に、結腸癌もしくは結腸腺腫）、頭頚部腫瘍、表皮過剰増殖、乾癬、前立腺過形成、新形成、上皮特徴の新形成、腺腫、腺癌、角化棘細胞腫、類表皮癌、大細胞癌、非小細胞性肺癌、リンパ腫（ホジキンおよび非ホジキン）、乳癌、濾胞状癌、未分化癌、乳頭状癌、セミノーマ、黒色腫、ＩＬ−１により駆動される障害（ＩＬ−１  ｄｒｉｖｅｎ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、ＭｙＤ８８により駆動される障害（ＭｙＤ８８  ｄｒｉｖｅｎ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、無痛性多発性骨髄腫のくすぶり、または血液学的悪性腫瘍（白血病、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、ＡＢＣ  ＤＬＢＣＬ、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性リンパ性リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、バーキットリンパ腫／白血病、急性リンパ性白血病、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症（ＷＭ）、脾臓辺縁層リンパ腫、多発性骨髄腫、プラスマ細胞腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫が挙げられる）から選択される増殖性疾患の処置において有用である。
【０３１４】
いくつかの実施形態において、本発明の方法によって処置され得る増殖性疾患は、ＭｙＤ８８により駆動される障害である。いくつかの実施形態において、本発明の方法によって処置され得る、ＭｙＤ８８により駆動される障害は、ＡＢＣ  ＤＬＢＣＬ、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、ホジキンリンパ腫、原発性皮膚Ｔ細胞リンパ腫および慢性リンパ性白血病から選択される。
【０３１５】
いくつかの実施形態において、本発明の方法によって処置され得る増殖性疾患は、ＩＬ−１により駆動される障害である。いくつかの実施形態において、このＩＬ−１により駆動される障害は、無痛性多発性骨髄腫のくすぶりである。
【０３１６】
本発明による化合物は、炎症性疾患または閉塞性気道疾患の処置において有用である（例えば、組織損傷、気道炎症、気管支過活動、疾患進行の再造形の減少をもたらす）。本発明が応用可能である炎症性または閉塞性の気道疾患としては、あらゆる型および発生の喘息（内因性（非アレルギー性）喘息と外因性（アレルギー性）喘息との両方、中程度（ｍｉｌｄ）喘息、中等度（ｍｏｄｅｒａｔｅ）喘息、重篤な喘息、気管支炎性喘息、運動により惹起される喘息、職業性喘息および細菌感染後に誘導される喘息を含む）が挙げられる。喘息の処置はまた、喘鳴症状を示し「喘鳴乳児」（主要な医療懸念の患者の確立されたカテゴリーであり、現在しばしば、初期または早期の喘息患者であると識別される）であると診断されたかまたは診断され得る被験体（例えば、４歳未満または５歳未満）の抱擁処置（ｅｍｂｒａｃｉｎｇ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）であると理解されるべきである。
【０３１７】
本発明による化合物は、異種免疫疾患の処置において有用である。このような異種免疫疾患の例としては、対宿主性移植片病、移植、輸血、アナフィラキシー、アレルギー（例えば、植物の花粉、ラテックス、薬物、食物、昆虫の毒、動物の毛、動物のふけ、イエダニ、またはゴキブリ腎杯（ｃｏｃｋｒｏａｃｈ  ｃａｌｙｘ）に対するアレルギー）、Ｉ型過敏症、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、およびアトピー性皮膚炎が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３１８】
喘息の処置における予防効力は、症候性発作（例えば、急性喘息または気管支収縮性発作）の低下した頻度または重篤度、肺機能の改善あるいは改善した気道過活動により証明される。この予防効力はさらに、他の対症療法（例えば、症候性発作が起こった場合のその症候性発作の拘束または頓挫を目的とするかまたは意図する治療（例えば、抗炎症または気管支拡張））の必要性の減少により証明され得る。喘息における予防の利点は、「朝の落ち込み」を起こしやすい被験体において、特に明らかであり得る。「朝の落ち込み」は、かなりの割合の喘息に一般的であり、喘息発作（例えば、およそ午前４時〜６時の間の時間、すなわち、通常、先に施された任意の喘息の対症療法からかなり離れた時間）により特徴付けられる、認識された喘息の症候群である。
【０３１９】
本発明の化合物は、本発明が適用可能である、他の炎症性または閉塞性の気道疾患および状態のために使用され得、これらの疾患および状態としては、急性肺損傷（ＡＬＩ）、成人／急性呼吸促進症候群（ＡＲＤＳ）、慢性閉塞性肺（ｐｕｌｍｏｎａｒｙ）疾患、慢性閉塞性気道疾患または慢性閉塞性肺（ｌｕｎｇ）疾患（ＣＯＰＤ、ＣＯＡＤまたはＣＯＬＤ）（それに関連する慢性気管支炎または呼吸困難を含む）、気腫、ならびに他の薬物治療（特に、他の吸入薬物治療）の結果の気道の過活動の増悪が挙げられる。本発明はまた、あらゆる型または発生の気管支炎（急性、アラキン酸、カタル性、クループ様、慢性または衰弱の気管支炎が挙げられるが、これらに限定されない）の処置に適用可能である。本発明が適用可能であるさらなる炎症性または閉塞性の気道疾患としては、あらゆる型または発生の塵肺症（慢性であれ急性であれ、気道の閉塞を頻繁に伴い、粉塵の繰り返しの吸入により発症する、炎症性の一般的に職業的な肺の疾患）（例えば、アルミニウム肺症、炭粉症、石綿沈着症、石粉症、ダチョウ肺塵症、鉄症、珪肺症、タバコ中毒症および綿肺症が挙げられる）が挙げられる。
【０３２０】
抗炎症活性に関して、特に、好酸球活性化の阻害に関連して、本発明の化合物はまた、好酸球関連障害（例えば、好酸球増加症、特に、気道の好酸球関連障害（例えば、肺組織の病的な好酸球性浸潤が関与する）（気道および／または肺に影響を与える場合の過好酸球増加症が挙げられる）、ならびに例えば、レフラー症候群、好酸球性肺炎、寄生生物性（特に、後生動物の）インフェステーション（熱帯性好酸球増加症が挙げられる）、気管支肺アスペルギルス症、結節性多発性動脈炎（チャーグ−ストラウス症候群が挙げられる）、好酸球性肉芽腫、および薬物反応により引き起こされる気道を冒す好酸球関連障害）の結果であるかまたは同時に存在する、気道の好酸球関連障害の処置において有用である。
【０３２１】
本発明の化合物はまた、皮膚の炎症状態またはアレルギー状態（例えば、乾癬、接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、円形脱毛症、多形性紅斑、疱疹状皮膚炎、強皮症、白斑、過敏性血管炎、蕁麻疹、水疱性類天疱瘡、エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス、尋常性天疱瘡、落葉状天疱瘡、腫瘍随伴性天疱瘡、後天性表皮水疱症、尋常性ざ瘡）、および皮膚の他の炎症状態またはアレルギー状態の処置において有用である。
【０３２２】
本発明の化合物はまた、他の疾患または状態（例えば、炎症成分を有する疾患または状態）の処置（例えば、目の疾患および状態（例えば、眼のアレルギー、結膜炎、乾性角結膜炎、および春季結膜炎）、鼻に影響を与える疾患（アレルギー性鼻炎が挙げられる）、ならびに自己免疫反応が関与するか、または自己免疫成分もしくは病因を有する炎症性疾患（自己免疫性血液学的障害（例えば、溶血性貧血、再生不良性貧血、赤芽球ろうおよび突発性血小板減少症）、全身性エリテマトーデス、慢性関節リウマチ、多発性軟骨炎、強皮症、ヴェーゲナー肉芽腫症、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、スチーブン−ジョンソン症候群、突発性スプルー、自己免疫性炎症性腸疾患（例えば、潰瘍性結腸炎およびクローン病）、過敏性腸管症候群、セリアック病、歯周炎、硝子膜症、腎疾患、糸球体疾患、アルコール性肝臓疾患、多発性硬化症、内分泌性眼障害、グレーヴズ病、サルコイドーシス、肺胞炎、慢性過敏性肺臓炎、多発性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、ブドウ膜炎（前部および後部）、シェーグレン症候群、乾性角結膜炎および春季カタル、間質性肺線維症、乾癬性関節炎、全身性若年性突発性関節炎、クリオピリン関連周期性症候群、腎炎、血管炎、憩室炎、間質性膀胱炎、糸球体腎炎（ネフローゼ症候群（例えば、突発性ネフローゼ症候群もしくは微小変化型腎症（ｍｉｎａｌ  ｃｈａｎｇｅ  ｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ）が挙げられる）を伴うものおよび伴わないもの）、慢性肉芽腫症、子宮内膜症、レプトスピラ症  腎疾患、緑内障、網膜疾患、加齢、頭痛、疼痛、複合性局所疼痛症候群、心臓肥大、筋肉消耗（ｍｕｓｃｌｅｗａｓｔｉｎｇ）、異化障害（ｃａｔａｂｏｌｉｃ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、肥満症、胎児成長遅滞、高コレステロール血症、心臓病、慢性心不全、中皮腫、無発汗性外胚葉性形成異常、ベーチェット病、色素失調症、パジェット病、膵臓炎、遺伝性周期熱症候群、喘息（アレルギー性および非アレルギー性、中程度、中等度、重篤、気管支炎性、および運動により惹起）、急性肺損傷、急性呼吸促迫症候群、好酸球増加症、過敏症、アナフィラキシー、副鼻腔炎、眼のアレルギー、シリカにより誘導される疾患、ＣＯＰＤ（損傷の減少、気道炎症、気管支過活動、再造形もしくは疾患進行）、肺疾患、嚢胞性線維症、酸により誘導される肺損傷、肺高血圧症、多発性神経障害、白内障、全身性硬化症に関連する筋肉の炎症、封入体筋炎、重症筋無力症、甲状腺炎、アディソン病、扁平苔癬、１型糖尿病、もしくは２型糖尿病、虫垂炎、アトピー性皮膚炎、喘息、アレルギー、眼瞼炎、細気管支炎、気管支炎、滑液包炎、子宮頚管炎、胆管炎、胆嚢炎、慢性移植片拒絶、大腸炎、結膜炎、クローン病、膀胱炎、涙腺炎、皮膚炎、皮膚筋炎、脳炎、心内膜炎、子宮内膜炎、腸炎、小腸結腸炎、外上顆炎、精巣上体炎、筋膜炎、結合組織炎、胃炎、胃腸炎、ヘーノホ−シェーンライン紫斑病、肝炎、汗腺膿瘍、免疫グロブリンＡ腎症、間質性肺疾患、喉頭炎、乳腺炎、髄膜炎、脊髄炎  心筋炎、筋炎、腎炎、卵巣炎、精巣炎、骨炎、耳炎、膵臓炎、耳下腺炎、心膜炎、腹膜炎、咽頭炎、胸膜炎、静脈炎、肺臓炎、肺炎、多発性筋炎、直腸炎、前立腺炎、腎盂腎炎、鼻炎、卵管炎、耳管炎、静脈洞炎��口内炎、滑膜炎、腱炎、扁桃炎、潰瘍性結腸炎、ブドウ膜炎、膣炎、腱鞘炎、鞘膜炎、血管炎、もしくは外陰炎が挙げられる）の処置）のために使用され得る。
【０３２３】
いくつかの実施形態において、本発明の方法によって処置され得る炎症性疾患は、皮膚の疾患である。いくつかの実施形態において、この皮膚の炎症性疾患は、接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、円形脱毛症、多形性紅斑、疱疹状皮膚炎、強皮症、白斑、過敏性血管炎、蕁麻疹、水疱性類天疱瘡、尋常性天疱瘡、落葉状天疱瘡、腫瘍随伴性天疱瘡、後天性表皮水疱症、および皮膚の他の炎症状態またはアレルギー状態から選択される。
【０３２４】
いくつかの実施形態において、本発明の方法によって処置され得る炎症性疾患は、急性痛風および慢性痛風、慢性痛風性関節炎、乾癬、乾癬性関節炎、慢性関節リウマチ、若年性関節リウマチ、全身性若年性突発性関節炎（ＳＪＩＡ）、クリオピリン関連周期性症候群（ＣＡＰＳ）、ならびに変形性関節症から選択される。
【０３２５】
いくつかの実施形態において、本発明の方法によって処置され得る炎症性疾患は、ＴＨ１７媒介性疾患である。いくつかの実施形態において、このＴＨ１７媒介性疾患は、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、および炎症性腸疾患（クローン病または潰瘍性結腸炎が挙げられる）から選択される。
【０３２６】
いくつかの実施形態において、本発明の方法によって処置され得る炎症性疾患は、シェーグレン症候群、アレルギー性障害、変形性関節症、目の状態（例えば、眼のアレルギー、結膜炎、乾性角結膜炎および春季結膜炎）、ならびに鼻に影響を与える疾患（例えば、アレルギー性鼻炎）から選択される。
【０３２７】
本発明の方法によって処置され得る心臓血管疾患としては、再狭窄、心臓肥大、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、虚血性発作、うっ血性心不全、狭心症、血管形成術後の再閉塞、血管形成術後の再狭窄、大動脈冠状動脈バイパス後の再閉塞、大動脈冠状動脈バイパス後の再狭窄、脳卒中、一過性虚血、末梢動脈閉塞性疾患、肺動脈塞栓症、および深部静脈血栓症が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３２８】
いくつかの実施形態において、本発明の方法によって処置され得る神経変性疾患としては、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンティングトン病、脳虚血、ならびに外傷、グルタミン酸神経毒性、低酸素症、癲癇、糖尿病の処置、代謝症候群、肥満症、器官移植および対宿主性移植片病により引き起こされる神経変性疾患が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３２９】
ＩＲＡＫ４機能の損失は、アルツハイマー病のインビボマウスモデルにおいて、低下したＡβレベルをもたらし、そして高齢マウスにおいて、低下した小神経膠細胞症およびアストログリオーシスに関連した。成体マウス脳から単離した小神経膠細胞の分析は、小神経膠細胞表現型を支配するＩＲＦ転写因子の発現に関連する、小神経膠細胞表現型の変化に関連する遺伝子発現の変化したパターンを明らかにした。さらに、ＩＲＡＫ４機能の損失はまた、アミロイドクリアランス機構（インスリン分解酵素の上昇した発現を含む）を促進した。最後に、ＩＲＡＫ機能の遮断は、嗅覚の挙動を修復した（Ｃａｍｅｒｏｎら．「Ｌｏｓｓ  ｏｆ  Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ−Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  Ｋｉｎａｓｅ  ４  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ  Ａｍｙｌｏｉｄ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ａｌｔｅｒｓ  Ｍｉｃｒｏｇｌｉａｌ  Ｐｈｅｎｏｔｙｐｅ  ｉｎ  ａ  Ｍｏｕｓｅ  Ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ」Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ（２０１２）３２（４３），１５１１２−１５１２３）。
【０３３０】
いくつかの実施形態において、本発明は、アルツハイマー病を処置するか、予防するか、またはその重篤度を低下させる方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは組成物を投与する工程を包含する。
【０３３１】
いくつかの実施形態において、本発明は、一般に移植に関連して起こる疾患または状態を処置する方法を提供する。いくつかの実施形態において、一般に移植に関連して起こる疾患または状態は、器官移植、器官移植拒絶、および対宿主性移植片病から選択される。
【０３３２】
いくつかの実施形態において、本発明は、代謝病を処置する方法を提供する。いくつかの実施形態において、この代謝病は、１型糖尿病、２型糖尿病、代謝症候群、および肥満症から選択される。
【０３３３】
いくつかの実施形態において、本発明は、ウイルス性疾患を処置する方法を提供する。いくつかの実施形態において、ウイルス感染は、ＨＩＶ感染である。
【０３３４】
さらに、本発明は、本明細書中の定義による化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、または水和物もしくは溶媒和物の、増殖性疾患、炎症性疾患、閉塞性呼吸疾患、心臓血管疾患、代謝病、神経学的疾患、神経変性疾患、ウイルス性疾患、または移植に関連して一般におこる障害の処置のための医薬の調製のための使用を提供する。
【０３３５】
併用療法
処置されるべき特定の状態または疾患に依存して、その状態を処置するために通常投与されるさらなる治療剤が、本発明の化合物および組成物と組み合わせて投与され得る。本明細書中で使用される場合、特定の疾患または状態を処置するために通常投与されるさらなる治療剤は、「処置される疾患または状態のために適切である」として公知である。
【０３３６】
特定の実施形態において、提供される組み合わせ物またはその組成物は、別の治療剤と組み合わせて投与される。
【０３３７】
本発明の組み合わせ物がまた組み合わせられ得る剤の例としては、限定されないが：アルツハイマー病の処置剤（例えば、アリセプト（登録商標）およびＥｘｃｅｌｏｎ（登録商標））；ＨＩＶの処置剤（例えば、リトナビル）；パーキンソン病の処置剤（例えば、Ｌ−ＤＯＰＡ／カルビドパ、エンタカポン（ｅｎｔａｃａｐｏｎｅ）、ロピニロール（ｒｏｐｉｎｒｏｌｅ）、プラミペキソール、ブロモクリプチン、ペルゴリド、トリヘキシフェニジル（ｔｒｉｈｅｘｅｐｈｅｎｄｙｌ）、およびアマンタジン；多発性硬化症（ＭＳ）を処置するための剤（例えば、βインターフェロン（例えば、Ａｖｏｎｅｘ（登録商標）およびＲｅｂｉｆ（登録商標））、Ｃｏｐａｘｏｎｅ（登録商標）、およびミトザントロン）；喘息の処置剤（例えば、アルブテロールおよびＳｉｎｇｕｌａｉｒ（登録商標））；精神分裂病を処置するための剤（例えば、ジプレクサ（ｚｙｐｒｅｘａ）、リスパダール、リスパダール、およびハロペリドール）；抗炎症剤（例えば、コルチコステロイド、ＴＮＦ遮断薬、ＩＬ−１  ＲＡ、アザチオプリン、シクロホスファミド、およびスルファサラジン）；免疫調節剤および免疫抑制剤（例えば、シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、インターフェロン、コルチコステロイド、シクロホスファミド、アザチオプリン、およびスルファサラジン）；神経栄養因子（例えば、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ＭＡＯ阻害剤、インターフェロン、抗痙攣薬、イオンチャネル遮断薬、リルゾール、および抗パーキンソン病剤）；心臓血管疾患を処置するための剤（例えば、β−遮断薬、ＡＣＥ阻害剤、利尿薬、ニトレート、カルシウムチャネル遮断薬、およびスタチン）；肝臓疾患を処置するための剤（例えば、コルチコステロイド、コレスチラミン、インターフェロン、および抗ウイルス剤）；血液障害を処置するための剤（例えば、コルチコステロイド、抗白血病剤、増殖因子および成長因子）；薬物速度論を延長または改善する剤（例えば、シトクロムＰ４５０阻害剤（すなわち、代謝分解の阻害剤）およびＣＹＰ３Ａ４阻害剤（例えば、ケトコナゾール（ｋｅｔｏｋｅｎｏｚｏｌｅ）およびリトナビル））、ならびに免疫不全障害を処置するための剤（例えば、γグロブリン）が挙げられる。
【０３３８】
特定の実施形態において、本発明の併用療法またはその薬学的に受容可能な組成物は、モノクローナル抗体またはｓｉＲＮＡ治療剤と組み合わせて投与される。
【０３３９】
これらのさらなる剤は、提供される併用療法とは別に、複数投薬計画の一部として投与され得る。あるいは、これらの剤は、本発明の化合物と単一投薬組成物として混合された、単一剤形の一部であり得る。複数投薬計画の一部として投与される場合、これらの２つの活性剤は、同時にか、順番にか、または互いからある期間以内で（通常、互いから５時間以内で）与えられ得る。
【０３４０】
本明細書中で使用される場合、用語「組み合わせ」、「組み合わせられた」、および関連する用語は、本発明による複数の治療剤の同時または順番の投与をいう。例えば、本発明の組み合わせ物は、別の治療剤と、同時にか、別々の単位剤形中で順番にか、または単一の単位剤形中で一緒に投与され得る。
【０３４１】
本発明の組成物中に存在するさらなる治療剤の量は、その治療剤を唯一の活性剤として含有する組成物中で通常投与される量より多くない。好ましくは、本開示の組成物中のさらなる治療剤の量は、その剤を唯一の治療上活性な剤として含有する組成物中に通常存在する量の、約５０％〜１００％の範囲である。
【０３４２】
１つの実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物および１種または１種より多くのさらなる治療剤を含有する組成物を提供する。この治療剤は、式Ｉの化合物と一緒に投与され得るか、または式Ｉの化合物の投与前もしくは投与後に投与され得る。適切な治療剤は、以下にさらに詳細に記載される。特定の実施形態において、式Ｉの化合物は、この治療剤の５分前、１０分前、１５分前、３０分前、１時間前、２時間前、３時間前、４時間前、５時間前、６時間前、７時間前、８時間前、９時間前、１０時間前、１１時間前、１２時間前、１３時間前、１４時間前、１５時間前、１６時間前、１７時間前、または１８時間前までに投与され得る。他の実施形態において、式Ｉの化合物は、この治療剤の５分後、１０分後、１５分後、３０分後、１時間後、２時間後、３時間後、４時間後、５時間後、６時間後、７時間後、８時間後、９時間後、１０時間後、１１時間後、１２時間後、１３時間後、１４時間後、１５時間後、１６時間後、１７時間後、または１８時間後までに投与され得る。
【０３４３】
別の実施形態において、本発明は、炎症性の疾患、障害または状態を、その必要がある患者に、式Ｉの化合物および１種または１種より多くのさらなる治療剤を投与することによって処置する方法を提供する。このようなさらなる治療剤は、低分子または組換え生物学的剤であり得、そして例えば、アセトアミノフェン、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ）（例えば、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、エトドラク（Ｌｏｄｉｎｅ（登録商標））およびセレコキシブ）、コルヒチン（Ｃｏｌｃｒｙｓ（登録商標））、コルチコステロイド（例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、およびヒドロコルチゾンなど）、プロベネシド、アロプリノール、フェブキソスタット（ｆｅｂｕｘｏｓｔａｔ）（Ｕｌｏｒｉｃ（登録商標））、スルファサラジン（Ａｚｕｌｆｉｄｉｎｅ（登録商標））、抗マラリア薬（例えば、ヒドロキシクロロキン（Ｐｌａｑｕｅｎｉｌ（登録商標））およびクロロキン（Ａｒａｌｅｎ（登録商標）））、メトトレキサート（Ｒｈｅｕｍａｔｒｅｘ（登録商標））、金塩（例えば、金チオグルコース（Ｓｏｌｇａｎａｌ（登録商標））、チオリンゴ酸金（Ｍｙｏｃｈｒｙｓｉｎｅ（登録商標））およびオーラノフィン（Ｒｉｄａｕｒａ（登録商標）））、Ｄ−ペニシラミン（Ｄｅｐｅｎ（登録商標）もしくはＣｕｐｒｉｍｉｎｅ（登録商標））、アザチオプリン（Ｉｍｕｒａｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、クロラムブシル（Ｌｅｕｋｅｒａｎ（登録商標））、シクロスポリン（Ｓａｎｄｉｍｍｕｎｅ（登録商標））、レフルノミド（Ａｒａｖａ（登録商標））および「抗−ＴＮＦ」剤（例えば、エタネルセプト（エンブレル（登録商標））、インフリキシマブ（レミケード（登録商標））、ゴリムマブ（ｇｏｌｉｍｕｍａｂ）（Ｓｉｍｐｏｎｉ（登録商標））、セルトリズマブペゴール（ｃｅｒｔｏｌｉｚｕｍａｂ  ｐｅｇｏｌ）（Ｃｉｍｚｉａ（登録商標））およびアダリムマブ（ａｄａｌｉｍｕｍａｂ）（Ｈｕｍｉｒａ（登録商標）））、「抗ＩＬ−１」剤（例えば、アナキンラ（ａｎａｋｉｎｒａ）（Ｋｉｎｅｒｅｔ（登録商標））およびリロナセプト（ｒｉｌｏｎａｃｅｐｔ）（Ａｒｃａｌｙｓｔ（登録商標）））、カナキヌマブ（ｃａｎａｋｉｎｕｍａｂ）（Ｉｌａｒｉｓ（登録商標））、抗Ｊａｋ阻害剤（例えば、トファシチニブ（ｔｏｆａｃｉｔｉｎｉｂ））、抗体（例えば、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標）））、「抗Ｔ細胞」剤（例えば、アバタセプト（ａｂａｔａｃｅｐｔ）（Ｏｒｅｎｃｉａ（登録商標）））、「抗ＩＬ−６」剤（例えば、トシリズマブ（アクテムラ（登録商標）））、ジクロフェナク、コルチゾン、ヒアルロン酸（Ｓｙｎｖｉｓｃ（登録商標）もしくはＨｙａｌｇａｎ（登録商標））、モノクローナル抗体（例えば、タネズマブ（ｔａｎｅｚｕｍａｂ））、抗凝固薬（例えば、ヘパリン（Ｃａｌｃｉｎｐａｒｉｎｅ（登録商標）もしくはＬｉｑｕａｅｍｉｎ（登録商標））およびワルファリン（Ｃｏｕｍａｄｉｎ（登録商標）））、下痢止め薬（例えば、ジフェノキシラート（Ｌｏｍｏｔｉｌ（登録商標））およびロペラミド（Ｉｍｏｄｉｕｍ（登録商標）））、胆汁酸結合���（例えば、コレスチラミン）、アロセトロン（ａｌｏｓｅｔｒｏｎ）（Ｌｏｔｒｏｎｅｘ（登録商標））、ルビプロストン（ｌｕｂｉｐｒｏｓｔｏｎｅ）（Ａｍｉｔｉｚａ（登録商標））、緩下薬（例えば、マグネシアミルク、ポリエチレングリコール（ＭｉｒａＬａｘ（登録商標））、Ｄｕｌｃｏｌａｘ（登録商標）、Ｃｏｒｒｅｃｔｏｌ（登録商標）およびＳｅｎｏｋｏｔ（登録商標））、抗コリン作用薬もしくは鎮痙薬（例えば、ジシクロミン（Ｂｅｎｔｙｌ（登録商標）））、Ｓｉｎｇｕｌａｉｒ（登録商標）、β−２アゴニスト（例えば、アルブテロール（Ｖｅｎｔｏｌｉｎ（登録商標）ＨＦＡ、Ｐｒｏｖｅｎｔｉｌ（登録商標）ＨＦＡ）、レバルブテロール（ｌｅｖａｌｂｕｔｅｒｏｌ）（Ｘｏｐｅｎｅｘ（登録商標））、メタプロテレノール（Ａｌｕｐｅｎｔ（登録商標））、酢酸ピルブテロール（Ｍａｘａｉｒ（登録商標））、硫酸テルブタリン（Ｂｒｅｔｈａｉｒｅ（登録商標））、キシナホ酸サルメテロール（セレベント（登録商標））およびフォルモテロール（Ｆｏｒａｄｉｌ（登録商標）））、抗コリン作用剤（例えば、イプラトロピウムブロミド（Ａｔｒｏｖｅｎｔ（登録商標））およびチオトロピウム（スピリーバ（登録商標）））、吸入用コルチコステロイド（例えば、ジプロピオン酸ベクロメタゾン（Ｂｅｃｌｏｖｅｎｔ（登録商標）、Ｑｖａｒ（登録商標）、およびＶａｎｃｅｒｉｌ（登録商標））、トリアムシノロンアセトニド（Ａｚｍａｃｏｒｔ（登録商標））、モメタゾン（Ａｓｔｈｍａｎｅｘ（登録商標））、ブデソニド（Ｐｕｌｍｏｃｏｒｔ（登録商標））、ならびにフルニソリド（Ａｅｒｏｂｉｄ（登録商標）））、Ａｆｖｉａｒ（登録商標）、Ｓｙｍｂｉｃｏｒｔ（登録商標）、Ｄｕｌｅｒａ（登録商標）、クロモリンナトリウム（Ｉｎｔａｌ（登録商標））、メチルキサンチン（例えば、テオフィリン（Ｔｈｅｏ−Ｄｕｒ（登録商標）、Ｔｈｅｏｌａｉｒ（登録商標）、Ｓｌｏ−ｂｉｄ（登録商標）、Ｕｎｉｐｈｙｌ（登録商標）、Ｔｈｅｏ−２４（登録商標））およびアミノフィリン）、ＩｇＥ抗体（例えば、オマリズマブ（ｏｍａｌｉｚｕｍａｂ）（Ｘｏｌａｉｒ（登録商標）））、ヌクレオシド逆トランスクリプターゼ阻害剤（例えば、ジドブジン（Ｒｅｔｒｏｖｉｒ（登録商標））、アバカビル（Ｚｉａｇｅｎ（登録商標））、アバカビル／ラミブジン（Ｅｐｚｉｃｏｍ（登録商標））、アバカビル／ラミブジン／ジドブジン（Ｔｒｉｚｉｖｉｒ（登録商標））、ジダノシン（ヴァイデックス（登録商標））、エムトリシタビン（エムトリバ（登録商標））、ラミブジン（エピビル（登録商標））、ラミブジン／ジドブジン（コンビビル（登録商標））、スタブジン（ｓｔａｖｕｄｉｎｅ）（ゼリット（登録商標））、およびザルシタビン（ハイビッド（登録商標）））、非ヌクレオシド逆トランスクリプターゼ阻害剤（例えば、デラビルジン（レスクリプター（登録商標））、エファビレンツ（Ｓｕｓｔｉｖａ（登録商標））、ネビラピン（ビラミューン（登録商標））およびエトラビリン（ｅｔｒａｖｉｒｉｎｅ）（Ｉｎｔｅｌｅｎｃｅ（登録商標）））、ヌクレオチド逆トランスクリプターゼ阻害剤（例えば、テノホビル（ビリアード（登録商標）））、プロテ��ーゼ阻害剤（例えば、アンプレナビル（ａｍｐｒｅｎａｖｉｒ）（Ａｇｅｎｅｒａｓｅ（登録商標））、アタザナビル（レイアタッツ（登録商標））、ダルナビル（ｄａｒｕｎａｖｉｒ）（Ｐｒｅｚｉｓｔａ（登録商標））、ホスアンプレナビル（レクシヴァ（登録商標））、インジナビル（クリキシバン（登録商標））、ロピナビル（ｌｏｐｉｎａｖｉｒ）およびリトナビル（カレトラ（登録商標））、ネルフィナビル（ビラセプト（登録商標））、リトナビル（ノービア（登録商標））、サキナビル（フォートベイス（登録商標）もしくはインビラーゼ（登録商標））、ならびにチプラナビル（ｔｉｐｒａｎａｖｉｒ）（Ａｐｔｉｖｕｓ（登録商標）））、侵入阻害剤（ｅｎｔｒｙ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）（例えば、エンフビルチド（ｅｎｆｕｖｉｒｔｉｄｅ）（Ｆｕｚｅｏｎ（登録商標））およびマラビロク（ｍａｒａｖｉｒｏｃ）（Ｓｅｌｚｅｎｔｒｙ（登録商標）））、インテグラーゼ阻害剤（例えば、ラルテグラビル（ｒａｌｔｅｇｒａｖｉｒ）（Ｉｓｅｎｔｒｅｓｓ（登録商標））、ドキソルビシン（Ｈｙｄｒｏｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ（登録商標））、ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標））、ボルテゾミブ（ｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂ）（Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標））、およびデキサメタゾン（Ｄｅｃａｄｒｏｎ（登録商標））の、レナリドミド（ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ）（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標））と組み合わせたもの）、あるいはこれらの任意の組み合わせ物（単数または複数）が挙げられる。
【０３４４】
別の実施形態において、本発明は、痛風を処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、式Ｉの化合物および１種または１種より多くのさらなる治療剤を投与する工程を包含し、このさらなる治療剤は、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ）（例えば、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、エトドラク（Ｌｏｄｉｎｅ（登録商標））およびセレコキシブ）、コルヒチン（Ｃｏｌｃｒｙｓ（登録商標））、コルチコステロイド（例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、およびヒドロコルチゾンなど）、プロベネシド、アロプリノールならびにフェブキソスタット（Ｕｌｏｒｉｃ（登録商標））から選択される。
【０３４５】
別の実施形態において、本発明は、慢性関節リウマチを処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、式Ｉの化合物および１種または１種より多くのさらなる治療剤を投与する工程を包含し、このさらなる治療剤は、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ）（例えば、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、エトドラク（Ｌｏｄｉｎｅ（登録商標））およびセレコキシブ）、コルチコステロイド（例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、およびヒドロコルチゾンなど）、スルファサラジン（Ａｚｕｌｆｉｄｉｎｅ（登録商標））、抗マラリア薬（例えば、ヒドロキシクロロキン（Ｐｌａｑｕｅｎｉｌ（登録商標））およびクロロキン（Ａｒａｌｅｎ（登録商標）））、メトトレキサート（Ｒｈｅｕｍａｔｒｅｘ（登録商標））、金塩（例えば、金チオグルコース（Ｓｏｌｇａｎａｌ（登録商標））、チオリンゴ酸金（Ｍｙｏｃｈｒｙｓｉｎｅ（登録商標））およびオーラノフィン（Ｒｉｄａｕｒａ（登録商標）））、Ｄ−ペニシラミン（Ｄｅｐｅｎ（登録商標）またはＣｕｐｒｉｍｉｎｅ登録商標））、アザチオプリン（Ｉｍｕｒａｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、クロラムブシル（Ｌｅｕｋｅｒａｎ（登録商標））、シクロスポリン（Ｓａｎｄｉｍｍｕｎｅ（登録商標））、レフルノミド（Ａｒａｖａ（登録商標））ならびに「抗ＴＮＦ」剤（例えば、エタネルセプト（エンブレル（登録商標））、インフリキシマブ（レミケード（登録商標））、ゴリムマブ（Ｓｉｍｐｏｎｉ（登録商標））、セルトリズマブペゴール（Ｃｉｍｚｉａ（登録商標））およびアダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ（登録商標）））、「抗ＩＬ−１」剤（例えば、アナキンラ（Ｋｉｎｅｒｅｔ（登録商標））およびリロナセプト（Ａｒｃａｌｙｓｔ（登録商標）））、抗体（例えば、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標）））、「抗Ｔ細胞」剤（例えば、アバタセプト（Ｏｒｅｎｃｉａ（登録商標）））ならびに「抗ＩＬ−６」剤（例えば、トシリズマブ（アクテムラ（登録商標）））から選択される。
【０３４６】
いくつかの実施形態において、本発明は、変形性関節症を処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、式Ｉの化合物および１種または１種より多くのさらなる治療剤を投与する工程を包含し、このさらなる治療剤は、アセトアミノフェン、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ）（例えば、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、エトドラク（Ｌｏｄｉｎｅ（登録商標））およびセレコキシブ）、ジクロフェナク、コルチゾン、ヒアルロン酸（Ｓｙｎｖｉｓｃ（登録商標）またはＨｙａｌｇａｎ（登録商標））ならびにモノクローナル抗体（例えば、タネズマブ）から選択される。
【０３４７】
いくつかの実施形態において、本発明は、狼瘡を処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、式Ｉの化合物および１種または１種より多くのさらなる治療剤を投与する工程を包含し、このさらなる治療剤は、アセトアミノフェン、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ）（例えば、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、エトドラク（Ｌｏｄｉｎｅ（登録商標））およびセレコキシブ）、コルチコステロイド（例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、およびヒドロコルチゾンなど）、抗マラリア薬（例えば、ヒドロキシクロロキン（Ｐｌａｑｕｅｎｉｌ（登録商標））およびクロロキン（Ａｒａｌｅｎ（登録商標）））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、メトトレキサート（Ｒｈｅｕｍａｔｒｅｘ（登録商標））、アザチオプリン（Ｉｍｕｒａｎ（登録商標））ならびに抗凝固薬（例えば、ヘパリン（Ｃａｌｃｉｎｐａｒｉｎｅ（登録商標）またはＬｉｑｕａｅｍｉｎ（登録商標））およびワルファリン（Ｃｏｕｍａｄｉｎ（登録商標）））から選択される。
【０３４８】
いくつかの実施形態において、本発明は、炎症性腸疾患を処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、式Ｉの化合物および１種または１種より多くのさらなる治療剤を投与する工程を包含し、このさらなる治療剤は、メサラミン（ｍｅｓａｌａｍｉｎｅ）（Ａｓａｃｏｌ（登録商標））スルファサラジン（Ａｚｕｌｆｉｄｉｎｅ（登録商標））、下痢止め薬（例えば、ジフェノキシラート（Ｌｏｍｏｔｉｌ（登録商標））およびロペラミド（Ｉｍｏｄｉｕｍ（登録商標）））、胆汁酸結合剤（例えば、コレスチラミン、アロセトロン（Ｌｏｔｒｏｎｅｘ（登録商標））、ルビプロストン（Ａｍｉｔｉｚａ（登録商標）））、緩下薬（例えば、マグネシアミルク、ポリエチレングリコール（ＭｉｒａＬａｘ（登録商標））、Ｄｕｌｃｏｌａｘ（登録商標）、Ｃｏｒｒｅｃｔｏｌ（登録商標）およびＳｅｎｏｋｏｔ（登録商標））、ならびに抗コリン作用薬（例えば、ジシクロミン（Ｂｅｎｔｙｌ（登録商標））などの鎮痙薬）、抗ＴＮＦ治療剤、ステロイド、ならびに抗生物質（例えば、フラジールもしくはシプロフロキサシン）から選択される。
【０３４９】
いくつかの実施形態において、本発明は、喘息を処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、式Ｉの化合物および１種または１種より多くのさらなる治療剤を投与する工程を包含し、このさらなる治療剤は、Ｓｉｎｇｕｌａｉｒ（登録商標）、β−２アゴニスト（例えば、アルブテロール（Ｖｅｎｔｏｌｉｎ（登録商標）ＨＦＡ、Ｐｒｏｖｅｎｔｉｌ（登録商標）ＨＦＡ）、レバルブテロール（Ｘｏｐｅｎｅｘ（登録商標））、メタプロテレノール（Ａｌｕｐｅｎｔ（登録商標））、酢酸ピルブテロール（Ｍａｘａｉｒ（登録商標））、硫酸テルブタリン（Ｂｒｅｔｈａｉｒｅ（登録商標））、キシナホ酸サルメテロール（セレベント（登録商標））およびフォルモテロール（Ｆｏｒａｄｉｌ（登録商標）））、抗コリン作用剤（例えば、イプラトロピウムブロミド（Ａｔｒｏｖｅｎｔ（登録商標））およびチオトロピウム（スピリーバ（登録商標）））、吸入用コルチコステロイド（例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン（Ｂｅｃｌｏｖｅｎｔ（登録商標）、Ｑｖａｒ（登録商標）、およびＶａｎｃｅｒｉｌ（登録商標））、トリアムシノロンアセトニド（Ａｚｍａｃｏｒｔ（登録商標））、モメタゾン（Ａｓｔｈｍａｎｅｘ（登録商標））、ブデソニド（Ｐｕｌｍｏｃｏｒｔ（登録商標））、フルニソリド（Ａｅｒｏｂｉｄ（登録商標））、Ａｆｖｉａｒ（登録商標）、Ｓｙｍｂｉｃｏｒｔ（登録商標）、ならびにＤｕｌｅｒａ（登録商標））、クロモリンナトリウム（Ｉｎｔａｌ（登録商標））、メチルキサンチン（例えば、テオフィリン（Ｔｈｅｏ−Ｄｕｒ（登録商標）、Ｔｈｅｏｌａｉｒ（登録商標）、Ｓｌｏ−ｂｉｄ（登録商標）、Ｕｎｉｐｈｙｌ（登録商標）、Ｔｈｅｏ−２４（登録商標））およびアミノフィリン）、ならびにＩｇＥ抗体（例えば、オマリズマブ（Ｘｏｌａｉｒ（登録商標）））から選択される。
【０３５０】
いくつかの実施形態において、本発明は、ＣＯＰＤを処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、式Ｉの化合物および１種または１種より多くのさらなる治療剤を投与する工程を包含し、このさらなる治療剤は、β−２アゴニスト（例えば、アルブテロール（Ｖｅｎｔｏｌｉｎ（登録商標）ＨＦＡ、Ｐｒｏｖｅｎｔｉｌ（登録商標）ＨＦＡ）、レバルブテロール（Ｘｏｐｅｎｅｘ（登録商標））、メタプロテレノール（Ａｌｕｐｅｎｔ（登録商標））、酢酸ピルブテロール（Ｍａｘａｉｒ（登録商標））、硫酸テルブタリン（Ｂｒｅｔｈａｉｒｅ（登録商標））、キシナホ酸サルメテロール（セレベント（登録商標））およびフォルモテロール（Ｆｏｒａｄｉｌ（登録商標）））、抗コリン作用剤（例えば、イプラトロピウムブロミド（Ａｔｒｏｖｅｎｔ（登録商標））およびチオトロピウム（スピリーバ（登録商標）））、メチルキサンチン（例えば、テオフィリン（Ｔｈｅｏ−Ｄｕｒ（登録商標）、Ｔｈｅｏｌａｉｒ（登録商標）、Ｓｌｏ−ｂｉｄ（登録商標）、Ｕｎｉｐｈｙｌ（登録商標）、Ｔｈｅｏ−２４（登録商標））およびアミノフィリン）、吸入用コルチコステロイド（例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン（Ｂｅｃｌｏｖｅｎｔ（登録商標）、Ｑｖａｒ（登録商標）、およびＶａｎｃｅｒｉｌ（登録商標））、トリアムシノロンアセトニド（Ａｚｍａｃｏｒｔ（登録商標））、モメタゾン（Ａｓｔｈｍａｎｅｘ（登録商標））、ブデソニド（Ｐｕｌｍｏｃｏｒｔ（登録商標））、フルニソリド（Ａｅｒｏｂｉｄ（登録商標））、Ａｆｖｉａｒ（登録商標）、Ｓｙｍｂｉｃｏｒｔ（登録商標）、ならびにＤｕｌｅｒａ（登録商標））から選択される。
【０３５１】
いくつかの実施形態において、本発明は、ＨＩＶを処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、式Ｉの化合物および１種または１種より多くのさらなる治療剤を投与する工程を包含し、このさらなる治療剤は、ヌクレオシド逆トランスクリプターゼ阻害剤（例えば、ジドブジン（Ｒｅｔｒｏｖｉｒ（登録商標））、アバカビル（Ｚｉａｇｅｎ（登録商標））、アバカビル／ラミブジン（Ｅｐｚｉｃｏｍ（登録商標））、アバカビル／ラミブジン／ジドブジン（Ｔｒｉｚｉｖｉｒ（登録商標））、ジダノシン（ヴァイデックス（登録商標））、エムトリシタビン（エムトリバ（登録商標））、ラミブジン（エピビル（登録商標））、ラミブジン／ジドブジン（コンビビル（登録商標））、スタブジン（ゼリット（登録商標））、およびザルシタビン（ハイビッド（登録商標）））、非ヌクレオシド逆トランスクリプターゼ阻害剤（例えば、デラビルジン（レスクリプター（登録商標））、エファビレンツ（Ｓｕｓｔｉｖａ（登録商標））、ネビラピン（ビラミューン（登録商標））およびエトラビリン（Ｉｎｔｅｌｅｎｃｅ（登録商標）））、ヌクレオチド逆トランスクリプターゼ阻害剤（例えば、テノホビル（ビリアード（登録商標）））、プロテアーゼ阻害剤（例えば、アンプレナビル（Ａｇｅｎｅｒａｓｅ（登録商標））、アタザナビル（レイアタッツ（登録商標））、ダルナビル（Ｐｒｅｚｉｓｔａ（登録商標））、ホスアンプレナビル（レクシヴァ（登録商標））、インジナビル（クリキシバン（登録商標））、ロピナビルおよびリトナビル（カレトラ（登録商標）））、ネルフィナビル（ビラセプト（登録商標））、リトナビル（ノービア（登録商標））、サキナビル（フォートベイス（登録商標）もしくはインビラーゼ（登録商標））、ならびにチプラナビル（Ａｐｔｉｖｕｓ（登録商標））、侵入阻害剤（例えば、エンフビルチド（Ｆｕｚｅｏｎ（登録商標））およびマラビロク（Ｓｅｌｚｅｎｔｒｙ（登録商標）））、インテグラーゼ阻害剤（例えば、ラルテグラビル（Ｉｓｅｎｔｒｅｓｓ（登録商標）））、ならびにこれらの組み合わせから選択される。
【０３５２】
別の実施形態において、本発明は、血液学的悪性腫瘍を処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、式Ｉの化合物および１種または１種より多くのさらなる治療剤を投与する工程を包含し、このさらなる治療剤は、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、ドキソルビシン（Ｈｙｄｒｏｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ（登録商標））、ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標））、プレドニゾン、ヘッジホッグシグナル伝達阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、ＪＡＫ／ｐａｎ−ＪＡＫ阻害剤、ＴＹＫ２阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＳＹＫ阻害剤、ならびにこれらの組み合わせから選択される。
【０３５３】
別の実施形態において、本発明は、固形腫瘍を処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、式Ｉの化合物および１種または１種より多くのさらなる治療剤を投与する工程を包含し、このさらなる治療剤は、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、ドキソルビシン（Ｈｙｄｒｏｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ（登録商標））、ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標））、プレドニゾン、ヘッジホッグシグナル伝達阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、ＪＡＫ／ｐａｎ−ＪＡＫ阻害剤、ＴＹＫ２阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＳＹＫ阻害剤、ならびにこれらの組み合わせから選択される。
【０３５４】
別の実施形態において、本発明は、血液学的悪性腫瘍を処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、式Ｉの化合物およびヘッジホッグ（Ｈｈ）シグナル伝達経路阻害剤を投与する工程を包含する。いくつかの実施形態において、この血液学的悪性腫瘍は、ＤＬＢＣＬ（Ｒａｍｉｒｅｚら「Ｄｅｆｉｎｉｎｇ  ｃａｕｓａｔｉｖｅ  ｆａｃｔｏｒｓ  ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｉｎｇ  ｉｎ  ｔｈｅ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｈｅｄｇｅｈｏｇ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｉｎ  ｄｉｆｆｕｓｅ  ｌａｒｇｅ  Ｂ−ｃｅｌｌ  ｌｙｍｐｈｏｍａ」Ｌｅｕｋ．Ｒｅｓ．（２０１２），７月１７日にオンラインで公開され、その全体は本明細書中に参考として援用される）である。
【０３５５】
別の実施形態において、本発明は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、式Ｉの化合物および１種または１種より多くのさらなる治療剤を投与する工程を包含し、このさらなる治療剤は、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、ドキソルビシン（Ｈｙｄｒｏｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ（登録商標））、ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標））、プレドニゾン、ヘッジホッグシグナル伝達阻害剤、およびこれらの組み合わせから選択される。
【０３５６】
別の実施形態において、本発明は、多発性骨髄腫を処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、式Ｉの化合物および１種または１種より多くのさらなる治療剤を投与する工程を包含し、このさらなる治療剤は、ボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標））、およびデキサメタゾン（Ｄｅｃａｄｒｏｎ（登録商標））、ヘッジホッグシグナル伝達阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、ＪＡＫ／ｐａｎ−ＪＡＫ阻害剤、ＴＹＫ２阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＳＹＫ阻害剤の、レナリドミド（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標））と組み合わせたものから選択される。
【０３５７】
別の実施形態において、本発明は、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症を処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、式Ｉの化合物および１種または１種より多くのさらなる治療剤を投与する工程を包含し、このさらなる治療剤は、クロラムブシル（Ｌｅｕｋｅｒａｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標）、Ｎｅｏｓａｒ（登録商標））、フルダラビン（Ｆｌｕｄａｒａ（登録商標））、クラドリビン（ｃｌａｄｒｉｂｉｎｅ）（Ｌｅｕｓｔａｔｉｎ（登録商標））、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、ヘッジホッグシグナル伝達阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、ＪＡＫ／ｐａｎ−ＪＡＫ阻害剤、ＴＹＫ２阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、およびＳＹＫ阻害剤から選択される。
【０３５８】
いくつかの実施形態において、本発明は、アルツハイマー病を処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、式Ｉの化合物および１種または１種より多くのさらなる治療剤を投与する工程を包含し、このさらなる治療剤は、ドネペジル（アリセプト（登録商標））、リバスチグミン（ｒｉｖａｓｔｉｇｍｉｎｅ）（Ｅｘｃｅｌｏｎ（登録商標））、ガランタミン（Ｒａｚａｄｙｎｅ（登録商標））、タクリン（Ｃｏｇｎｅｘ（登録商標））、およびメマンチン（Ｎａｍｅｎｄａ（登録商標））から選択される。
【０３５９】
別の実施形態において、本発明は、器官移植拒絶または対宿主性移植片病を処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、式Ｉの化合物および１種または１種より多くのさらなる治療剤を投与する工程を包含し、このさらなる治療剤は、ステロイド、シクロスポリン、ＦＫ５０６、ラパマイシン、ヘッジホッグシグナル伝達阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、ＪＡＫ／ｐａｎ−ＪＡＫ阻害剤、ＴＹＫ２阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、およびＳＹＫ阻害剤から選択される。
【０３６０】
別の実施形態において、本発明は、疾患を処置するか、またはその重篤度を低下させる方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、式Ｉの化合物およびＢＴＫ阻害剤を投与する工程を包含し、ここでこの疾患は、炎症性腸疾患、関節炎、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、血管炎、突発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、慢性関節リウマチ、乾癬性関節炎、変形性関節症、スティル病、若年性関節炎、糖尿病、重症筋無力症、橋本甲状腺炎、オルド甲状腺炎（Ｏｒｄ’ｓ  ｔｈｙｒｏｉｄｉｔｉｓ）、グレーヴズ病、自己免疫性甲状腺炎、シェーグレン症候群、多発性硬化症、全身性硬化症、ライム神経ボレリア症（Ｌｙｍｅ  ｎｅｕｒｏｂｏｒｒｅｌｉｏｓｉｓ）、ギヤン−バレー症候群、急性散在性脳脊髄膜炎、アディソン病、オプソクローヌス−ミオクローヌス症候群（ｏｐｓｏｃｌｏｎｕｓ−ｍｙｏｃｌｏｎｕｓ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、再生不良性貧血、自己免疫性肝炎、自己免疫性胃炎、悪性貧血、セリアック病、グッドバスチャー症候群、突発性血小板減少性紫斑病、視神経炎、強皮症、原発性胆汁性肝硬変、ライター症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎、温式自己免疫性溶血性貧血、ヴェーゲナー肉芽腫症、乾癬、全身性脱毛症、ベーチェット病、慢性疲労、自律神経障害、膜性糸球体腎症（ｍｅｍｂｒａｎｏｕｓ  ｇｌｏｍｅｒｕｌｏｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ）、子宮内膜症、間質性膀胱炎、尋常性天疱瘡、水疱性類天疱瘡、神経性筋強直、強皮症、表在性の刺激あるいは灼熱感を訴える慢性の外陰病変（ｖｕｌｖｏｄｙｎｉａ）、過剰増殖性疾患、移植された器官もしくは組織の拒絶、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ、ＨＩＶとしても公知）、１型糖尿病、対宿主性移植片病、移植、輸血、アナフィラキシー、アレルギー（例えば、植物の花粉、ラテックス、薬物、食物、昆虫の毒、動物の毛、動物のふけ、イエダニ、もしくはゴキブリ腎杯に対するアレルギー）、Ｉ型過敏症、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、およびアトピー性皮膚炎、喘息、虫垂炎、アトピー性皮膚炎、喘息、アレルギー、眼瞼炎、細気管支炎、気管支炎、滑液包炎、子宮頚管炎、胆管炎、胆嚢炎、慢性移植片拒絶、大腸炎、結膜炎、クローン病、膀胱炎、涙腺炎、皮膚炎、皮膚筋炎、脳炎、心内膜炎、子宮内膜炎、腸炎、小腸結腸炎、外上顆炎、精巣上体炎、筋膜炎、結合組織炎、胃炎、胃腸炎、ヘーノホ−シェーンライン紫斑病、肝炎、汗腺膿瘍、免疫グロブリンＡ腎症、間質性肺疾患、喉頭炎、乳腺炎、髄膜炎、脊髄炎  心筋炎、筋炎、腎炎、卵巣炎、精巣炎、骨炎、耳炎、膵臓炎、耳下腺炎、心膜炎、腹膜炎、咽頭炎、胸膜炎、静脈炎、肺臓炎、肺炎、多発性筋炎、直腸炎、前立腺炎、腎盂腎炎、鼻炎、卵管炎、耳管炎、静脈洞炎、口内炎、滑膜炎、腱炎、扁桃炎、潰瘍性結腸炎、ブドウ膜炎、膣炎、腱鞘炎、鞘膜炎、血管炎、または外陰炎、Ｂ細胞増殖性障害（例えば、びまん性大細型Ｂ細胞リンパ腫）、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ性リンパ腫、慢性リンパ性白血病、急性リンパ性白血病、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫／ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、脾臓辺縁層リンパ腫、多発性骨髄腫（プラスマ細胞骨髄腫としても公知）、非��ジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、プラスマ細胞腫、節外性辺縁層Ｂ細胞リンパ腫、結節性辺縁層Ｂ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、バーキットリンパ腫／白血病、またはリンパ腫様肉芽腫症、乳がん、前立腺がん、または肥満細胞のがん（例えば、肥満細胞腫、肥満細胞性白血病、肥満細胞肉腫、全身性肥満細胞症）、骨がん、結腸直腸がん、膵臓がん、骨および関節の疾患（慢性関節リウマチ、血清反応陰性脊椎関節炎（強直性脊椎炎、乾癬性関節炎およびライター病が挙げられる）、ベーチェット病、シェーグレン症候群、全身性硬化症、骨粗しょう症、骨がん、骨転移が挙げられるが、これらに限定されない）、血栓塞栓障害（例えば、心筋梗塞、狭心症、血管形成術後の再閉塞、血管形成術後の再狭窄、大動脈冠状動脈バイパス後の再閉塞、大動脈冠状動脈バイパス後の再狭窄、脳卒中、一過性虚血、末梢動脈閉塞性疾患、肺動脈塞栓症、深部静脈血栓症）、炎症性骨盤疾患、尿道炎、皮膚の日焼け、静脈洞炎、肺臓炎、脳炎、髄膜炎、心筋炎、腎炎、骨髄炎、筋炎、肝炎、胃炎、腸炎、皮膚炎、歯肉炎、虫垂炎、膵臓炎、胆嚢炎（ｃｈｏｌｏｃｙｓｔｉｔｕｓ）、無ガンマグロブリン血症、乾癬、アレルギー、クローン病、過敏性腸管症候群、潰瘍性結腸炎、シェーグレン病、組織移植片拒絶、移植された器官に対する超急性拒絶、喘息、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、自己免疫性多発内分泌腺疾患（ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ  ｐｏｌｙｇｌａｎｄｕｌａｒ  ｄｉｓｅａｓｅ）（自己免疫性多発内分泌腺症候群としても公知）、自己免疫性脱毛症、悪性貧血、糸球体腎炎、皮膚筋炎、多発性硬化症、強皮症、血管炎、自己免疫性溶血状態および自己免疫性血小板減少状態、グッドバスチャー症候群、アテローム性動脈硬化症、アディソン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、糖尿病、敗血症性ショック、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、慢性関節リウマチ、乾癬性関節炎、若年性関節炎、変形性関節症、慢性突発性血小板減少性紫斑病、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、重症筋無力症、橋本甲状腺炎、アトピー性皮膚炎、変形性関節症、白斑、自己免疫性下垂体機能低下症、ギヤン−バレー症候群、ベーチェット病、強皮症（ｓｃｌｅｒａｄｅｒｍａ）、菌状息肉腫、急性炎症性応答（例えば、急性呼吸促迫症候群および虚血／再灌流障害）、ならびにグレーヴズ病から選択される。
【０３６１】
別の実施形態において、本発明は、疾患を処置するか、またはその重篤度を低下させる方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、式Ｉの化合物およびＰＩ３Ｋ阻害剤を投与する工程を包含し、ここでこの疾患は、がん、神経変性障害、脈管形成障害、ウイルス性疾患、自己免疫疾患、炎症性障害、ホルモン関連疾患、器官移植に関連する状態、免疫不全障害、破壊性骨障害、増殖性障害、感染症、細胞死に関連する状態、トロンビン誘導性血小板凝集、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、肝臓疾患、Ｔ細胞活性化が関与する病的免疫状態、心臓血管障害、およびＣＮＳ障害から選択される。
【０３６２】
別の実施形態において、本発明は、疾患を処置するか、またはその重篤度を低下させる方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、式Ｉの化合物およびＰＩ３Ｋ阻害剤を投与する工程を包含し、ここでこの疾患は、脳、腎臓（例えば、腎細胞癌（ＲＣＣ））、肝臓、副腎、膀胱、乳房、胃、胃腫瘍、卵巣、結腸、直腸、前立腺、膵臓、肺、膣、子宮内膜、子宮頚部、精巣、尿生殖路、食道、喉頭、皮膚、骨もしくは甲状腺の良性もしくは悪性の腫瘍、癌腫もしくは固形腫瘍；肉腫、グリア芽細胞腫、神経芽細胞腫、多発性骨髄腫もしくは胃腸がん（特に、結腸癌もしくは結腸腺腫または頭頚部腫瘍）、表皮過剰増殖、乾癬、前立腺過形成、新形成、上皮特徴の新形成、腺腫、腺癌、角化棘細胞腫、類表皮癌、大細胞癌、非小細胞性肺癌、リンパ腫（例えば、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）およびホジキンリンパ腫（ホジキンもしくはホジキン病とも呼ばれる）が挙げられる）、乳癌、濾胞状癌、未分化癌、乳頭状癌、セミノーマ、黒色腫、または白血病、カウデン症候群、レールミット−ダクロス病（Ｌｈｅｒｍｉｔｔｅ−Ｄｕｄｏｓ  ｄｉｓｅａｓｅ）およびバナヤン−ゾナナ症候群（Ｂａｎｎａｙａｎ−Ｚｏｎａｎａ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）を含む疾患、またはＰＩ３Ｋ／ＰＫＢ経路が異常に活性化される疾患、内因性（非アレルギー性）喘息と外因性（アレルギー性）喘息との両方を含めた、あらゆる型または発生の喘息、中程度喘息、中等度喘息、重篤な喘息、気管支炎性喘息、運動により惹起される喘息、職業性喘息および細菌感染後に誘導される喘息、急性肺損傷（ＡＬＩ）、成人／急性呼吸促進症候群（ＡＲＤＳ）、慢性閉塞性肺動脈疾患、慢性閉塞性気道疾患または慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ、ＣＯＡＤまたはＣＯＬＤ）（それに関連する慢性気管支炎または呼吸困難を含む）、気腫、ならびに他の薬物治療（特に、他の吸入薬物治療）の結果の気道の過活動の増悪、あらゆる型または発生の気管支炎（急性、アラキン酸、カタル性、クループ性、慢性もしくは結核性の気管支炎が挙げられるが、これらに限定されない）、あらゆる型または発生の塵肺症（慢性であれ急性であれ、気道の閉塞を頻繁に伴い、粉塵の繰り返しの吸入により発症する、炎症性の一般的に職業的な肺の疾患）（例えば、アルミニウム肺症、炭粉症、石綿沈着症、石粉症、ダチョウ肺塵症、鉄症、珪肺症、タバコ中毒症および綿肺症が挙げられる）、レフラー症候群、好酸球性、肺炎、寄生生物性（特に、後生動物の）インフェステーション（熱帯性好酸球増加症が挙げられる）、気管支肺アスペルギルス症、結節性多発性動脈炎（チャーグ−ストラウス症候群が挙げられる）、好酸球性肉芽腫、および薬物反応により引き起こされる気道を冒す好酸球関連障害）の結果であるかまたは同時に存在する、気道の好酸球関連障害、乾癬、接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、円形脱毛症、多形性紅斑、疱疹状皮膚炎、強皮症、白斑、過敏性血管炎、蕁麻疹、水疱性類天疱瘡、エリテマトーデス、天疱瘡（ｐｅｍｐｈｉｓｕｓ）、後天性表皮水疱症、結膜炎、乾性角結膜炎、および春季結膜炎、鼻に影響を与える疾患（アレルギー性鼻炎が挙げられる）、ならびに自己免疫反応が関与するかまたは自己免疫成分もしくは病因を有する炎症性疾��（自己免疫性血液学的障害（例えば、溶血性貧血、再生不良性貧血、赤芽球ろうおよび突発性血小板減少症）、全身性エリテマトーデス、慢性関節リウマチ、多発性軟骨炎、強皮症（ｓｃｌｅｒｏｄｏｍａ）、ヴェーゲナー肉芽腫症、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、スチーブン−ジョンソン症候群、突発性スプルー、自己免疫性炎症性腸疾患（例えば、潰瘍性結腸炎およびクローン病）、内分泌性眼障害、グレーヴズ病、サルコイドーシス、肺胞炎、慢性過敏性肺臓炎、多発性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、ブドウ膜炎（前部および後部）、乾性角結膜炎および春季カタル、間質性肺線維症、乾癬性関節炎および糸球体腎炎（ネフローゼ症候群（例えば、突発性ネフローゼ症候群もしくは微小変化型腎症が挙げられる）を伴うかまたは伴わないもの）が挙げられる）、再狭窄、心臓肥大、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、虚血性発作およびうっ血性心不全、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンティングトン病、および脳虚血、ならびに外傷、グルタミン酸神経毒性および低酸素症により引き起こされる神経変性疾患から選択される。
【０３６３】
これらの化合物および組成物は、本発明の方法に従って、がん、自己免疫障害、増殖性障害、炎症性障害、神経変性障害もしくは神経学的障害、精神分裂病、骨関連障害、肝臓疾患、または心臓障害を処置するため、またはその重篤度を低下させるために有効な、任意の量および任意の投与経路を使用して、投与され得る。必要とされる正確な量は、被験体ごとに、その被験体の種、年齢および性別、感染の重篤度、特定の剤、その投与方法などに依存して変化する。本発明の化合物は、好ましくは、投与を容易にしかつ投薬量を均一にするために、単位剤形に配合される。本明細書で使用する「単位剤形」という表現は、治療がなされる患者に適した薬剤の、物理的に切り離された単位をいう。しかし、本発明の化合物および組成物の１日当たりの総使用量は、正しい医学的判断の範囲内で主治医によって決定されることになることが理解される。任意の特定の患者または生物に特異的な有効用量レベルは、治療される障害および障害の重症度；用いられる特定の化合物の活性；用いられる特定の組成物；患者の年齢、体重、全身の健康、性別、および食事；用いられる特定の化合物の投与時間、投与経路、および排出速度；治療の持続期間；用いられる特定の化合物と組み合わせてまたは同時に使用される薬物；および医療分野で周知の同様の要因を含めた様々な要因に依存する。用語「患者」とは、本明細書中で使用される場合、動物、好ましくは哺乳動物、そして最も好ましくはヒトを意味する。
【０３６４】
本発明の、薬学的に受容可能な組成物は、ヒトおよびその他の動物に、治療がなされる感染の重症度に応じて経口的に、経直腸的に、非経口的に、大槽内に、膣内に、腹腔内に、局所的に（散剤、軟膏剤、またはドロップ剤などによる）、経頬的に、または経口スプレー剤もしくは経鼻スプレー剤などとして投与することができる。ある実施形態では、本発明の化合物は、所望の治療効果を得るために、１日に１回または複数回、１日当たりの被験体体重に対して約０．０１ｍｇ／ｋｇから約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１ｍｇ／ｋｇから約２５ｍｇ／ｋｇの投薬レベルで経口的にまたは非経口的に投与され得る。
【０３６５】
経口投与用の液体剤形には、限定するものではないが薬学的に受容可能な乳剤、マイクロエマルション剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、およびエリキシル剤が含まれる。活性化合物に加え、液体剤形は、例えば水またはその他の溶媒などの当技術分野で一般に使用される不活性希釈剤、可溶化剤、および乳化剤であって、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにこれらの混合物などを含有してもよい。不活性希釈剤の他、経口組成物は、湿潤剤、乳化剤、および懸濁化剤などのアジュバントと、甘味剤、矯味矯臭剤、および芳香剤も含むことができる。
【０３６６】
注射製剤、例えば滅菌注射用の水性または油性の懸濁剤は、適切な分散または湿潤剤および懸濁化剤を使用する公知の技術により配合され得る。滅菌注射製剤は、無毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射溶液、懸濁液、または乳濁液、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液であってもよい。用いることができる、許容されるビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンガー液，Ｕ．Ｓ．Ｐ．、および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌不揮発性油は、溶媒または懸濁媒体として従来通り用いられる。この目的で、合成モノグリセリドまたは合成ジグリセリドを含めた任意のブランド不揮発性油を用いることができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸は、注射物質の調製に使用される。
【０３６７】
注射製剤は、使用前に、例えば細菌保持フィルタを通した濾過によって、または滅菌水もしくはその他の滅菌注射媒体に溶解もしくは分散させることができる滅菌固体組成物の形の滅菌剤を組み込むことによって、滅菌することができる。
【０３６８】
本発明の化合物の効果を長続きさせるために、皮下または筋肉内注射からの化合物の吸収を遅くすることがしばしば望ましい。これは、水溶性に乏しい結晶質または非晶質材料の液体懸濁液を使用することによって実現され得る。したがって化合物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、この溶解速度は、結晶サイズおよび結晶形態に依存し得る。あるいは、非経口投与される化合物形態の遅延吸収は、油ビヒクルへの化合物の溶解または懸濁によって実現される。注射デポ形態は、ポリラクチド−ポリグリコリドなど、生分解性ポリマー内で化合物のマイクロカプセル化マトリックスを形成することによって作製される。化合物とポリマーとの比、および用いられる特定のポリマーの性質に応じて、化合物放出速度を制御することができる。その他の生分解性ポリマーの例には、ポリ（オルトエステル）およびポリ（酸無水物）が含まれる。デポ注射製剤は、体組織に適合するリポソームまたはマイクロエマルション内に化合物を捕捉することによっても調製される。
【０３６９】
直腸投与または膣投与のための組成物は、好ましくは本発明の化合物と、周囲温度で固体であるが体温で液体であり、したがって直腸または膣腔内で溶解し活性化合物を放出するココアバター、ポリエチレングリコール、または坐剤蝋などの、適切な非刺激性賦形剤またはキャリアとを混合することによって調製できる坐薬である。
【０３７０】
経口投与用の固体剤形には、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、および顆粒剤が含まれる。そのような固体剤形では、活性化合物を、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムなどの少なくとも１種の不活性な薬学的に受容可能な賦形剤またはキャリア、および／またはａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸などの充填剤もしくは増量剤、ｂ）例えばカルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、およびアカシアなどの結合剤、ｃ）グリセロールなどの保湿剤、ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のシリケート、および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、ｅ）パラフィンなどの溶解遅延剤、ｆ）第４級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、ｇ）例えばセチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤、ｈ）カオリンおよびベントナイトクレイなどの吸収剤、およびｉ）滑石、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびこれらの混合物などの滑沢剤と混合する。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合、剤形は、緩衝剤を含んでもよい。
【０３７１】
同様のタイプの固体組成物は、ラクトースや乳糖などの賦形剤ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどを使用した軟質および硬質充填ゼラチンカプセル内の充填剤として用いてもよい。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤の固体剤形は、腸溶コーティングおよび医薬品配合の技術分野で周知のその他のコーティングなどの、コーティングおよびシェルを用いて調製することができる。これらは、不透明化剤を必要に応じて含有してもよく、また、必要に応じて遅延する様式で、腸管のある部分のみまたは優先的にその部分に（１種または複数の）活性成分を放出する組成物にすることもできる。使用することができる埋め込み組成物の例には、ポリマー物質および蝋が含まれる。同様のタイプの固体組成物は、ラクトースや乳糖などの賦形剤ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどを使用する、軟質および硬質充填ゼラチンカプセルの充填剤として用いてもよい。
【０３７２】
活性化合物は、上述の１種または複数の賦形剤を有するマイクロカプセル化形態にすることもできる。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤の固体剤形は、腸溶コーティング、放出制御コーティング、および医薬品配合の分野で周知のその他のコーティングなどの、コーティングおよびシェルを用いて調製することができる。そのような固体剤形では、活性化合物を、スクロースやラクトース、デンプンなどの少なくとも１種の不活性希釈剤と混合してもよい。そのような剤形は、通常の実施の場合と同様に、不活性希釈剤以外のさらなる物質、例えば錠剤成形滑沢剤およびステアリン酸マグネシウムや微結晶性セルロースなどその他の錠剤成形助剤を含んでもよい。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合、剤形は、緩衝剤を含んでもよい。これらは、不透明化剤を必要に応じて含有してもよく、また、必要に応じて遅延する様式で、腸管のある部分のみまたは優先的にその部分に（１種または複数の）活性成分を放出する組成物にすることもできる。使用することができる埋め込み組成物の例には、ポリマー物質および蝋が含まれる。
【０３７３】
本発明の化合物の局所投与用剤形または経皮投与用剤形には、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、散剤、液剤、スプレー剤、吸入剤、またはパッチ剤が含まれる。活性化合物は、滅菌条件下で、薬学的に受容可能なキャリアおよび任意の必要とされる防腐剤または緩衝剤と、必要に応じて混合される。眼科用製剤、点耳薬、および点眼薬も、本発明の範囲内にあると考えられる。さらに本発明は、身体に対して制御された化合物送達を行うことができるというさらなる利点を有する、経皮パッチの使用を企図するものである。そのような剤形は、適切な媒体に化合物を溶解しまたは分散させることによって作製され得る。吸収増強剤もまた、皮膚を横断する化合物の流れを増大させるために使用することができる。その速度は、速度制御膜を設けることによって、または化合物をポリマーマトリックスもしくはゲルに分散させることによって、制御することができる。
【０３７４】
１つの実施形態によれば、本発明は、生物学的サンプルを、本発明の化合物または前記化合物を含む組成物と接触させる工程を含む、生物学的サンプルにおいてプロテインキナーゼ活性を阻害する方法に関する。
【０３７５】
別の実施形態によれば、本発明は、ＩＲＡＫ−１、ＩＲＡＫ−２、および／もしくはＩＲＡＫ−４、またはその変異体の活性を、生物学的サンプルにおいて阻害する方法に関し、この方法は、この生物学的サンプルを、本発明の化合物、またはこの化合物を含有する組成物と接触させる工程を包含する。特定の実施形態において、本発明は、ＩＲＡＫ−１、ＩＲＡＫ−２、および／もしくはＩＲＡＫ−４、またはその変異体の活性を、生物学的サンプルにおいて不可逆的に阻害する方法に関し、この方法は、この生物学的サンプルを、本発明の化合物、またはこの化合物を含有する組成物と接触させる工程を包含する。
【０３７６】
用語「生物学的サンプル」としては、本明細書中で使用される場合、限定されないが、細胞培養物またはその抽出物；哺乳動物から得られた生検材料またはその抽出物；および血液、唾液、尿、糞便、精液、涙液、もしくは他の体液またはその抽出物が挙げられる。
【０３７７】
プロテインキナーゼ、あるいはＩＲＡＫ−１、ＩＲＡＫ−２、および／もしくはＩＲＡＫ−４、またはその変異体から選択されるプロテインキナーゼの活性の、生物学的サンプルにおける阻害は、当業者に公知である種々の目的のために有用である。このような目的の例としては、輸血、器官移植、生物学的標本の保存、および生物学的アッセイが挙げられるが、これらに限定されない。
【０３７８】
本発明の別の実施形態は、患者においてプロテインキナーゼ活性を阻害する方法に関し、この方法は、この患者に、本発明の化合物、またはこの化合物を含有する組成物を投与する工程を包含する。
【０３７９】
別の実施形態によれば、本発明は、患者においてＩＲＡＫ−１、ＩＲＡＫ−２、および／もしくはＩＲＡＫ−４、またはその変異体のうちの１つまたは１つより多くの活性を阻害する方法に関し、この方法は、この患者に、本発明の化合物、またはこの化合物を含有する組成物を投与する工程を包含する。特定の実施形態によれば、患者においてＩＲＡＫ−１、ＩＲＡＫ−２、および／もしくはＩＲＡＫ−４、またはその変異体のうちの１つまたは１つより多くの活性を非可逆的に阻害する方法に関し、この方法は、この患者に、本発明の化合物、またはこの化合物を含有する組成物を投与する工程を包含する。他の実施形態において、本発明は、ＩＲＡＫ−１、ＩＲＡＫ−２、および／もしくはＩＲＡＫ−４、またはその変異体のうちの１つまたは１つより多くにより媒介される障害の処置を必要とする患者において、その生涯を処置する方法を提供し、この方法は、この患者に、本発明による化合物、またはその薬学的に受容可能な組成物を投与する工程を包含する。このような障害は、本明細書中に詳細に記載されている。
【０３８０】
処置されるべき特定の状態または疾患に応じて、その状態を処置するために通常投与されるさらなる治療剤も、本発明の組成物中に存在し得る。本明細書において、特定の疾患または状態を処置するために通常投与されるさらなる治療剤は、「処置されている疾患または状態にとって適切なもの」として知られている。
【０３８１】
本発明の化合物はまた、他の抗増殖化合物と組み合わせて、有利に使用され得る。このような抗増殖化合物としては、アロマターゼ阻害剤；抗エストロゲン；トポイソメラーゼＩ阻害剤；トポイソメラーゼＩＩ阻害剤；微小管活性化合物；アルキル化化合物；ヒストンデアセチラーゼ阻害剤；細胞分化プロセスを誘導する化合物；シクロオキシゲナーゼ阻害剤；ＭＭＰ阻害剤；ｍＴＯＲ阻害剤；抗腫瘍性代謝拮抗物質；プラチン化合物；タンパク質または脂質のキナーゼ活性を標的化／減少する化合物およびさらなる抗血管形成化合物；タンパク質または脂質のホスファターゼの活性を標的化、減少または阻害する化合物；ゴナドレリンアゴニスト；抗男性ホルモン；メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤；マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤；ビスホスホネート；生物的反応修飾物質；抗増殖性抗体；ヘパラナーゼ阻害剤；Ｒａｓがん遺伝子アイソフォームの阻害剤；テロメラーゼ阻害剤；プロテアソーム阻害剤；血液学的悪性疾患の処置において使用される化合物；Ｆｌｔ−３の活性を標的化、減少または阻害する化合物；Ｈｓｐ９０阻害剤（例えば、１７−ＡＡＧ（１７−アリルアミノゲルダナマイシン、ＮＳＣ３３０５０７）、１７−ＤＭＡＧ（１７−ジメチルアミノエチルアミノ−１７−ジメトキシ−ゲルダナマイシン、ＮＳＣ７０７５４５）、ＩＰＩ−５０４、ＣＮＦ１０１０、ＣＮＦ２０２４、ＣＮＦ１０１０（Ｃｏｎｆｏｒｍａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ製））；テモゾロミド（テモダール（登録商標））；キネシン紡錘体タンパク質阻害剤（例えば、ＳＢ７１５９９２もしくはＳＢ７４３９２１（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ製）、またはペンタミジン／クロルプロマジン（ＣｏｍｂｉｎａｔｏＲｘ製））；ＭＥＫ阻害剤（例えば、ＡＲＲＹ１４２８８６（Ａｒｒａｙ  ＢｉｏＰｈａｒｍａ製）、ＡＺＤ６２４４（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ製）、ＰＤ１８１４６１（Ｐｆｉｚｅｒ製）およびロイコボリン）が挙げられるが、これらに限定されない。用語「アロマターゼ阻害剤」は、本明細書中で使用される場合、エストロゲン産生（例えば、基質であるアンドロステンジオンおよびテストステロンの、それぞれエストロンおよびエストラジオールへの転換）を阻害する化合物に関する。この用語は、ステロイド（特に、アタメスタン、エキセメスタンおよびフォルメスタン（ｆｏｒｍｅｓｔａｎｅ））、ならびに特に、非ステロイド（特に、アミノグルテチミド、ログレチミド（ｒｏｇｌｅｔｈｉｍｉｄｅ）、ピリドグルテチミド、トリロスタン、テストラクトン、ケトコナゾール、ボロゾール（ｖｏｒｏｚｏｌｅ）、ファドロゾール、アナストロゾールおよびレトロゾール）を包含するが、これらに限定されない。エキセメスタンは、商品名アロマシンＴＭのもとで市場に出ている。フォルメスタンは、商品名レンタロン（Ｌｅｎｔａｒｏｎ）ＴＭのもとで市場に出ている。ファドロゾールは、商品名アフェマＴＭのもとで市場に出ている。アナストロゾールは、商品名アリミデックスＴＭのもとで市場に出ている。レトロゾールは、商品名フェマーラＴＭまたはフェマール（Ｆｅｍａｒ）ＴＭのもとで市場に出ている。アミノグルテチミドは、商品名オリメテン（Ｏｒｉｍｅｔｅｎ）ＴＭのもとで市��に出ている。アロマターゼ阻害剤である化学療法剤を含有する本発明の組み合わせは、ホルモンレセプター陽性腫瘍（例えば、乳房腫瘍）の処置のために特に有用である。
【０３８２】
用語「抗エストロゲン」は、本明細書中で使用される場合、エストロゲンの効果をエストロゲンレセプターレベルで拮抗する化合物に関する。この用語は、タモキシフェン、フルベストラント（ｆｕｌｖｅｓｔｒａｎｔ）、ラロキシフェンおよび塩酸ラロキシフェンを包含するが、これらに限定されない。タモキシフェンは、商品名ノバルデックスＴＭのもとで市場に出ている。塩酸ラロキシフェンは、商品名エビスタＴＭのもとで市場に出ている。フルベストラントは、商品名ファスロデックス（Ｆａｓｌｏｄｅｘ）ＴＭのもとで投与され得る。抗エストロゲンである化学療法剤を含有する本発明の組み合わせは、エストロゲンレセプター陽性腫瘍（例えば、乳房腫瘍）の処置のために特に有用である。
【０３８３】
用語「抗男性ホルモン」は、本明細書中で使用される場合、男性ホルモンの生物学的効果を阻害し得る任意の物質に関し、そしてビカルタミド（カソデックスＴＭ）が挙げられるが、これに限定されない。用語「ゴナドレリンアゴニスト」としては、本明細書中で使用される場合、アバレリクス（ａｂａｒｅｌｉｘ）、ゴセレリンおよび酢酸ゴセレリンが挙げられるが、これらに限定されない。ゴセレリンは、商品名ゾラデックスＴＭのもとで投与され得る。
【０３８４】
用語「トポイソメラーゼＩ阻害剤」は、本明細書中で使用される場合、トポテカン、ジャイマテカン（ｇｉｍａｔｅｃａｎ）、イリノテカン、カンプトテシン（ｃａｍｐｔｏｔｈｅｃｉａｎ）およびそのアナログ、９−ニトロカンプトテシンおよび高分子カンプトテシン結合体ＰＮＵ−１６６１４８を包含するが、これらに限定されない。イリノテカンは、例えば、カンプトサー（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ）ＴＭの商品名のもとでその市場に出ている形態で、投与され得る。トポテカンは、商品名ハイカムチン（Ｈｙｃａｍｐｔｉｎ）ＴＭのもとで市場に出ている。
【０３８５】
用語「トポイソメラーゼＩＩ阻害剤」は、本明細書中で使用される場合、アントラサイクリン（例えば、ドキソルビシン（セリックス（Ｃａｅｌｙｘ）ＴＭなどのリポソーム処方物を含む）、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシンおよびネモルビシン（ｎｅｍｏｒｕｂｉｃｉｎ））、アントラキノンであるミトザントロンおよびロソキサントロン（ｌｏｓｏｘａｎｔｒｏｎｅ）、ならびにポドフィロトキシンであるエトポシドおよびテニポシドを包含するが、これらに限定されない。エトポシドは、商品名エトホス（Ｅｔｏｐｏｐｈｏｓ）ＴＭのもとで市場に出ている。テニポシドは、商品名ＶＭ  ２６−Ｂｒｉｓｔｏｌのもとで市場に出ている。ドキソルビシンは、商品名アクリバスタチン（Ａｃｒｉｂｌａｓｔｉｎ）ＴＭまたはアドリアマイシンＴＭのもとで市場に出ている。エピルビシンは、商品名ファルモルビシンＴＭのもとで市場に出ている。イダルビシンは、商品名ザベドス（Ｚａｖｅｄｏｓ）ＴＭのもとで市場に出ている。ミトザントロンは、商品名ノバントロンのもとで市場に出ている。
【０３８６】
用語「微小管活性剤」は、微小管安定化化合物、微小管不安定化化合物および微小管重合阻害剤に関し、タキサン類（例えば、パクリタキセルおよびドセタキセル）；ビンカアルカロイド類（例えば、ビンブラスチンまたは硫酸ビンブラスチン、ビンクリスチンまたは硫酸ビンクリスチン、およびビノレルビン）；ディスコデルモリド（ｄｉｓｃｏｄｅｒｍｏｌｉｄｅ）；コルヒチン（ｃｏｃｈｉｃｉｎｅ）およびエポチロン（ｅｐｏｔｈｉｌｏｎｅ）ならびにこれらの誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。パクリタキセルは、商品名タキソールＴＭのもとで市場に出ている。ドセタキセルは、商品名タキソテールＴＭのもとで市場に出ている。硫酸ビンブラスチンは、商品名ビンブラスチンＲ．ＰＴＭのもとで市場に出ている。硫酸ビンクリスチンは、商品名ファルミスチン（Ｆａｒｍｉｓｔｉｎ）ＴＭのもとで市場に出ている。
【０３８７】
用語「アルキル化剤」は、本明細書中で使用される場合、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファランまたはニトロソ尿素（ＢＣＮＵもしくはグリアデル（Ｇｌｉａｄｅｌ））を包含するが、これらに限定されない。シクロホスファミドは、商品名シクロスチン（Ｃｙｃｌｏｓｔｉｎ）ＴＭのもとで市場に出ている。イホスファミドは、商品名ホロキサン（Ｈｏｌｏｘａｎ）ＴＭのもとで市場に出ている。
【０３８８】
用語「ヒストンデアセチラーゼ阻害剤」または「ＨＤＡＣ阻害剤」は、ヒストンデアセチラーゼを阻害し、そして抗増殖活性を有する化合物に関する。これには、スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）が挙げられるが、これに限定されない。
【０３８９】
用語「抗腫瘍性代謝拮抗物質」は、５−フルオロウラシルすなわち５−ＦＵ、カペシタビン、ゲムシタビン、ＤＮＡ脱メチル化合物（例えば、５−アザシチジンおよびデシタビン（ｄｅｃｉｔａｂｉｎｅ））、メトトレキサートおよびエダトレキサート、ならびに葉酸アンタゴニスト（例えば、ペメトレキセド（ｐｅｍｅｔｒｅｘｅｄ））を包含するが、これらに限定されない。カペシタビンは、商品名ゼローダＴＭのもとで市場に出ている。ゲムシタビンは、商品名ジェムザールＴＭのもとで市場に出ている。
【０３９０】
用語「プラチン化合物」は、本明細書中で使用される場合、カルボプラチン、シスプラチン、シスプラチナム（ｃｉｓｐｌａｔｉｎｕｍ）およびオキサリプラチンを包含するが、これらに限定されない。カルボプラチンは、例えば、カルボプラット（Ｃａｒｂｏｐｌａｔ）ＴＭの商品名のもとで市場に出ている形態で投与され得る。オキサリプラチンは、例えば、エロキサチン（Ｅｌｏｘａｔｉｎ）ＴＭの商品名のもとで市場に出ている形態で投与され得る。
【０３９１】
用語「タンパク質または脂質のキナーゼ活性を標的化／減少する化合物；あるいはタンパク質または脂質のホスファターゼ活性を標的化／減少する化合物；あるいはさらなる抗血管形成化合物」は、本明細書中で使用される場合、プロテインチロシンキナーゼならびに／またはセリンおよび／もしくはスレオニンキナーゼ阻害剤、あるいは脂質キナーゼ阻害剤（例えば、ａ）血小板由来増殖因子レセプター（ＰＤＧＦＲ）の活性を標的化、減少または阻害する化合物（例えば、ＰＤＧＦＲの活性を標的化、減少または阻害する化合物であり、特に、ＰＤＧＦレセプターを阻害する化合物であり、例えば、Ｎ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体であり、例えば、イマチニブ、ＳＵ１０１、ＳＵ６６６８およびＧＦＢ−１１１）；ｂ）線維芽細胞増殖因子レセプター（ＦＧＦＲ）の活性を標的化、減少または阻害する化合物；ｃ）インスリン様成長因子レセプターＩ（ＩＧＦ−ＩＲ）の活性を標的化、減少または阻害する化合物（例えば、ＩＧＦ−ＩＲの活性を標的化、減少または阻害する化合物であり、特に、ＩＧＦ−Ｉレセプターのキナーゼ活性を阻害する化合物、またはＩＧＦ−Ｉレセプターもしくはその成長因子の細胞外ドメインを標的化する抗体）；ｄ）Ｔｒｋレセプターチロシンキナーゼファミリーの活性を標的化、減少または阻害する化合物、またはエフリンＢ４阻害剤；ｅ）ＡｘＩレセプターチロシンキナーゼファミリーの活性を標的化、減少または阻害する化合物；ｆ）Ｒｅｔレセプターチロシンキナーゼの活性を標的化、減少または阻害する化合物；ｇ）Ｋｉｔ／ＳＣＦＲレセプターチロシンキナーゼの活性を標的化、減少または阻害する化合物（例えば、イマチニブ）；ｈ）Ｃ−ｋｉｔレセプターチロシンキナーゼ（これは、ＰＤＧＦＲファミリーの一部である）の活性を標的化、減少または阻害する化合物（例えば、ｃ−Ｋｉｔレセプターチロシンキナーゼファミリーの活性を標的化、減少または阻害する化合物であり、特に、ｃ−Ｋｉｔレセプターを阻害する化合物であり、例えば、イマチニブ）；ｉ）ｃ−Ａｂｌファミリーのメンバー、それらの遺伝子融合産物（例えば、ＢＣＲ−Ａｂｌキナーゼ）および変異体の活性を標的化、減少または阻害する化合物（例えば、ｃ−Ａｂｌファミリーメンバーおよびそれらの遺伝子融合産物の活性を標的化、減少または阻害する化合物であり、例えば、Ｎ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体であり、例えば、イマチニブもしくはニロチニブ（ｎｉｌｏｔｉｎｉｂ）（ＡＭＮ１０７）；ＰＤ１８０９７０；ＡＧ９５７；ＮＳＣ  ６８０４１０；ＰＤ１７３９５５（ＰａｒｋｅＤａｖｉｓ製）；またはダサチニブ（ｄａｓａｔｉｎｉｂ）（ＢＭＳ−３５４８２５））；ｊ）プロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）およびセリン／スレオニンキナーゼのＲａｆファミリーのメンバー、ＭＥＫ、ＳＲＣ、ＪＡＫ／ｐａｎ−ＪＡＫ、ＦＡＫ、ＰＤＫ１、ＰＫＢ／Ａｋｔ、およびＲａｓ／ＭＡＰＫ、ＰＩ３Ｋ、ＳＹＫ、ＴＹＫ２、ＢＴＫおよびＴＥＣファミリーのメンバー、ならびに／またはサイクリン依存性キナーゼファミリー（ＣＤＫ）のメンバーの活性を標的化、減少または阻害する化合物（スタウロスポリン（ｓｔａｕｒｏｓｐｏｒｉｎｅ）誘導体（例えば、ミ���スタウリン（ｍｉｄｏｓｔａｕｒｉｎ））が挙げられる；さらなる化合物の例としては、ＵＣＮ−０１、サフィンゴール（ｓａｆｉｎｇｏｌ）、ＢＡＹ  ４３−９００６、ブリオスタチン（Ｂｒｙｏｓｔａｔｉｎ）１、ペリホシン（Ｐｅｒｉｆｏｓｉｎｅ）；イルモホシン（ｌｌｍｏｆｏｓｉｎｅ）；ＲＯ  ３１８２２０およびＲＯ  ３２０４３２；ＧＯ  ６９７６；ｌｓｉｓ  ３５２１；ＬＹ３３３５３１／ＬＹ３７９１９６；イソキノリン（ｉｓｏｃｈｉｎｏｌｉｎｅ）化合物；ＦＴＩ；ＰＤ１８４３５２もしくはＱＡＮ６９７（Ｐ１３Ｋ阻害剤）またはＡＴ７５１９（ＣＤＫ阻害剤）が挙げられる）；ｋ）プロテイン−チロシンキナーゼ阻害剤の活性を標的化、減少または阻害する化合物（例えば、プロテイン−チロシンキナーゼ阻害剤の活性を標的化、減少または阻害する化合物であり、メシル酸イマチニブ（グリベック（Ｇｌｅｅｖｅｃ）ＴＭ）またはチルホスチン（ｔｙｒｐｈｏｓｔｉｎ）（例えば、チルホスチンＡ２３／ＲＧ−５０８１０；ＡＧ  ９９；チルホスチンＡＧ  ２１３；チルホスチンＡＧ  １７４８；チルホスチンＡＧ  ４９０；チルホスチンＢ４４；チルホスチンＢ４４（＋）鏡像異性体；チルホスチンＡＧ  ５５５；ＡＧ  ４９４；チルホスチンＡＧ  ５５６、ＡＧ９５７）およびアダフォスチン（ａｄａｐｈｏｓｔｉｎ）（４−｛［（２，５−ジヒドロキシフェニル）メチル］アミノ｝−安息香酸アダマンチルエステル；ＮＳＣ  ６８０４１０、アダフォスチン）が挙げられる）；ｌ）レセプターチロシンキナーゼの上皮増殖因子ファミリー（ホモ二量体またはヘテロ二量体としての、ＥＧＦＲ１  ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４）およびそれらの変異体の活性を標的化、減少または阻害する化合物（例えば、上皮増殖因子レセプターファミリーの活性を標的化、減少または阻害する化合物は、特に、ＥＧＦレセプターチロシンキナーゼファミリー（例えば、ＥＧＦレセプター、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３およびＥｒｂＢ４）のメンバーを阻害するか、またはＥＧＦもしくはＥＧＦ関連リガンド（ＣＰ  ３５８７７４、ＺＤ  １８３９、ＺＭ  １０５１８０）に結合する、化合物、タンパク質または抗体である；トラスツズマブ（ハーセプチンＴＭ）、セツキシマブ（ｃｅｔｕｘｉｍａｂ）（アービタックス（Ｅｒｂｉｔｕｘ）ＴＭ）、イレッサ、タルセバ（Ｔａｒｃｅｖａ）、ＯＳＩ−７７４、Ｃｌ−１０３３、ＥＫＢ−５６９、ＧＷ−２０１６、Ｅ１．１、Ｅ２．４、Ｅ２．５、Ｅ６．２、Ｅ６．４、Ｅ２．１１、Ｅ６．３またはＥ７．６．３、および７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体）；ｍ）ｃ−Ｍｅｔレセプターの活性を標的化、減少または阻害する化合物（例えば、ｃ−Ｍｅｔの活性を標的化、減少または阻害する化合物であり、特に、ｃ−Ｍｅｔレセプターのキナーゼ活性を阻害する化合物、またはｃ−Ｍｅｔの細胞外ドメインを標的化するかもしくはＨＧＦに結合する抗体））、ｎ）１種または１種より多くのＪＡＫファミリーメンバー（ＪＡＫ１／ＪＡＫ２／ＪＡＫ３／ＴＹＫ２および／またはｐａｎ−ＪＡＫ）のキナーゼ活性を標的化するか、低下させるか、または阻害する化合物（ＰＲＴ−０６２０７０、ＳＢ−１５７８、バリシチニブ（ｂａｒｉｃｉｔｉｎｉｂ）、パクリチニブ（ｐａｃｒｉｔｉｎｉｂ）、モメロチニブ（ｍｏｍｅｌｏｔｉｎｉｂ）、ＶＸ−５０９、ＡＺＤ−１４８０、ＴＧ−１０１３４８、トファシチニブ、およびルキソリチニブ（ｒｕｘｏｌｉｔｉｎｉｂ）が挙げられるが、これらに限定されない）；ｏ）ＰＩ３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）のキナーゼ活性を標的化するか、低下させるか、または阻害する化合物（ＡＴＵ−０２７、ＳＦ−１１２６、ＤＳ−７４２３、ＰＢＩ−０５２０４、ＧＳＫ−２１２６４５８、ＺＳＴＫ−４７４、ブパルリシブ（ｂｕｐａｒｌｉｓｉｂ）、ピクトレリシブ（ｐｉｃｔｒｅｌｉｓｉｂ）、ＰＦ−４６９１５０２、ＢＹＬ−７１９、ダクトリシブ（ｄａｃｔｏｌｉｓｉｂ）、ＸＬ−１４７、ＸＬ−７６５、およびイデラリシブ（ｉｄｅｌａｌｉｓｉｂ）が挙げられるが、これらに限定されない）；ならびにｑ）ヘッジホッグタンパク質（Ｈｈ）またはスムーズンドレセプター（ＳＭＯ）経路のシグナル伝達効果を標的化するか、低下させるか、または阻害する化合物（シクロパミン（ｃｙｃｌｏｐａｍｉｎｅ）、ビスモデギブ（ｖｉｓｍｏｄｅｇｉｂ）、イトラコナゾール、エリスモデギブ（ｅｒｉｓｍｏｄｅｇｉｂ）、およびＩＰＩ−９２６（サリデギブ（ｓａｒｉｄｅｇｉｂ））が挙げられるが、これらに限定されない）を包含するが、これらに限定されない。
【０３９２】
用語「ＰＩ３Ｋ阻害剤」としては、本明細書中で使用される場合、ホスファチジルイノシトール−３−キナーゼファミリーの１種または１種より多くの酵素（ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋγ、ＰＩ３Ｋδ、ＰＩ３Ｋβ、ＰＩ３Ｋ−Ｃ２α、ＰＩ３Ｋ−Ｃ２β、ＰＩ３Ｋ−Ｃ２γ、Ｖｐｓ３４、ｐ１１０−α、ｐ１１０−β、ｐ１１０−γ、ｐ１１０−δ、ｐ８５−α、ｐ８５−β、ｐ５５−γ、ｐ１５０、ｐ１０１、およびｐ８７が挙げられるが、これらに限定されない）に対する阻害活性を有する化合物が挙げられるが、これらに限定されない。本発明において有用であるＰＩ３Ｋ阻害剤の例としては、ＡＴＵ−０２７、ＳＦ−１１２６、ＤＳ−７４２３、ＰＢＩ−０５２０４、ＧＳＫ−２１２６４５８、ＺＳＴＫ−４７４、ブパルリシブ、ピクトレリシブ、ＰＦ−４６９１５０２、ＢＹＬ−７１９、ダクトリシブ、ＸＬ−１４７、ＸＬ−７６５、およびイデラリシブが挙げられるが、これらに限定されない。
【０３９３】
用語「ＢＴＫ阻害剤」としては、本明細書中で使用される場合、ブルトンチロシンキナーゼ（ＢＴＫ）に対する阻害活性を有する化合物（ＡＶＬ−２９２およびイブルチニブが挙げられるが、これらに限定されない）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３９４】
用語「ＳＹＫ阻害剤」としては、本明細書中で使用される場合、脾臓チロシンキナーゼ（ＳＹＫ）に対する阻害活性を有する化合物（ＰＲＴ−０６２０７０、Ｒ−３４３、Ｒ−３３３、エキセライア（Ｅｘｃｅｌｌａｉｒ）、ＰＲＴ−０６２６０７、およびフォスタマチニブ（ｆｏｓｔａｍａｔｉｎｉｂ）が挙げられるが、これらに限定されない）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３９５】
ＢＴＫ阻害化合物、および本発明の化合物と組み合わせてこのような化合物により処置可能な状態のさらなる例は、ＷＯ２００８０３９２１８およびＷＯ２０１１０９０７６０（その全体は、本明細書中に参考として援用される）に見出され得る。
【０３９６】
ＳＹＫ阻害化合物、および本発明の化合物と組み合わせてこのような化合物により処置可能な状態のさらなる例は、ＷＯ２００３０６３７９４、ＷＯ２００５００７６２３、およびＷＯ２００６０７８８４６（その全体は、本明細書中に参考として援用される）に見出され得る。
【０３９７】
ＰＩ３Ｋ阻害化合物、および本発明の化合物と組み合わせてこのような化合物により処置可能な状態のさらなる例は、ＷＯ２００４０１９９７３、ＷＯ２００４０８９９２５、ＷＯ２００７０１６１７６、ＵＳ８１３８３４７、ＷＯ２００２０８８１１２、ＷＯ２００７０８４７８６、ＷＯ２００７１２９１６１、ＷＯ２００６１２２８０６、ＷＯ２００５１１３５５４、およびＷＯ２００７０４４７２９（その全体は、本明細書中に参考として援用される）に見出され得る。
【０３９８】
ＪＡＫ阻害化合物、および本発明の化合物と組み合わせてこのような化合物により処置可能な状態のさらなる例は、ＷＯ２００９１１４５１２、ＷＯ２００８１０９９４３、ＷＯ２００７０５３４５２、ＷＯ２０００１４２２４６、およびＷＯ２００７０７０５１４（その全体は、本明細書中に参考として援用される）に見出され得る。
【０３９９】
さらなる抗血管形成化合物としては、その活性について別の機構（例えば、タンパク質または脂質のキナーゼ阻害に無関係）を有する化合物（例えば、サリドマイド（サロミド（Ｔｈａｌｏｍｉｄ）ＴＭ）およびＴＮＰ−４７０）が挙げられる。
【０４００】
本発明の化合物との組み合わせにおいて使用するために有用であるプロテアソーム阻害剤の例としては、ボルテゾミブ、ジスルフィラム、エピガロカテキン−３−ガレート（ｅｐｉｇａｌｌｏｃａｔｅｃｈｉｎ−３−ｇａｌｌａｔｅ）（ＥＧＣＧ）、サリノスピラミドＡ（ｓａｌｉｎｏｓｐｏｒａｍｉｄｅ  Ａ）、カルフィルゾミブ（ｃａｒｆｉｌｚｏｍｉｂ）、ＯＮＸ−０９１２、ＣＥＰ−１８７７０、およびＭＬＮ９７０８が挙げられるが、これらに限定されない。
【０４０１】
タンパク質または脂質のホスファターゼの活性を標的化、減少または阻害する化合物は、例えば、ホスファターゼ１の阻害剤、ホスファターゼ２Ａの阻害剤、またはＣＤＣ２５の阻害剤（例えば、オカダ酸またはその誘導体）である。
【０４０２】
細胞分化プロセスを誘導する化合物としては、レチン酸、α−トコフェロール、γ−トコフェロールもしくはδ−トコフェロール、またはα−トコトリエノール、γ−トコトリエノールもしくはδ−トコトリエノールが挙げられるが、これらに限定されない。
【０４０３】
用語シクロオキシゲナーゼ阻害剤は、本明細書中で使用される場合、Ｃｏｘ−２阻害剤、５−アルキル置換２−アリールアミノフェニル酢酸および誘導体（例えば、セレコキシブ（セレブレックス（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ）ＴＭ）、ロフェコキシブ（ｒｏｆｅｃｏｘｉｂ）（バイオックス（Ｖｉｏｘｘ）ＴＭ）、エトリコキシブ（ｅｔｏｒｉｃｏｘｉｂ）、バルデコキシブ（ｖａｌｄｅｃｏｘｉｂ））、または５−アルキル−２−アリールアミノフェニル酢酸（例えば、５−メチル−２−（２’−クロロ−６’−フルオロアニリノ）フェニル酢酸）、ルミラコキシブ（ｌｕｍｉｒａｃｏｘｉｂ）を包含するが、これらに限定されない。
【０４０４】
用語「ビスホスホネート」は、本明細書中で使用される場合、エチドロン（ｅｔｒｉｄｏｎｉｃ）酸、クロドロン酸、チルドロン酸、パミドロン酸、アレンドロン酸、イバンドロン（ｉｂａｎｄｒｏｎｉｃ）酸、リセドロン酸およびゾレドロン酸を包含するが、これらに限定されない。エチドロン酸は、商品名ダイドロネルＴＭのもとで市場に出ている。クロドロン酸は、商品名ボネフォス（Ｂｏｎｅｆｏｓ）ＴＭのもとで市場に出ている。チルドロン酸は、商品名スケリッド（Ｓｋｅｌｉｄ）ＴＭのもとで市場に出ている。パミドロン酸は、商品名アレディアＴＭのもとで市場に出ている。アレンドロン酸は、商品名フォサマックＴＭのもとで市場に出ている。イバンドロン酸は、商品名ボンドラナト（Ｂｏｎｄｒａｎａｔ）ＴＭのもとで市場に出ている。リセドロン酸は、商品名アクトネルＴＭのもとで市場に出ている。ゾレドロン酸は、商品名ゾメタＴＭのもとで市場に出ている。用語「ｍＴＯＲ阻害剤」は、哺乳動物ラパマイシン標的（ｍＴＯＲ）を阻害し、そして抗増殖活性を有する化合物（例えば、シロリムス（ｓｉｒｏｌｉｍｕｓ）（ラパミューン（Ｒａｐａｍｕｎｅ）（登録商標））、エベロリムス（サーティカン（Ｃｅｒｔｉｃａｎ）ＴＭ）、ＣＣＩ−７７９およびＡＢＴ５７８）に関する。
【０４０５】
用語「ヘパラナーゼ阻害剤」とは、本明細書中で使用される場合、硫酸ヘパリン分解を標的化、減少または阻害する化合物をいう。この用語は、ＰＩ−８８を包含するが、これに限定されない。用語「生物的反応修飾物質」とは、本明細書中で使用される場合、リンホカインまたはインターフェロンをいう。
【０４０６】
用語「Ｒａｓがん遺伝子アイソフォームの阻害剤」（例えば、Ｈ−Ｒａｓ、Ｋ−Ｒａｓ、またはＮ−Ｒａｓ）は、本明細書中で使用される場合、Ｒａｓのがん遺伝子活性を標的化、減少または阻害する化合物（例えば、Ｌ−７４４８３２、ＤＫ８Ｇ５５７またはＲ１１５７７７（ＺａｒｎｅｓｔｒａＴＭ）などの「ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤」）をいう。用語「テロメラーゼ阻害剤」とは、本明細書中で使用される場合、テロメラーゼの活性を標的化、減少または阻害する化合物をいう。テロメラーゼの活性を標的化、減少または阻害する化合物は、特に、テロメラーゼレセプターを阻害する化合物（例えば、テロメスタチン（ｔｅｌｏｍｅｓｔａｔｉｎ））である。
【０４０７】
用語「メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤」とは、本明細書中で使用される場合、メチオニンアミノペプチダーゼの活性を標的化、減少または阻害する化合物をいう。メチオニンアミノペプチダーゼの活性を標的化、減少または阻害する化合物としては、ベンガミド（ｂｅｎｇａｍｉｄｅ）またはその誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。
【０４０８】
用語「プロテアソーム阻害剤」とは、本明細書中で使用される場合、プロテアソームの活性を標的化、減少または阻害する化合物をいう。プロテアソームの活性を標的化、減少または阻害する化合物としては、ボルテゾミブ（ベルケイド（Ｖｅｌｃａｄｅ）ＴＭ）およびＭＬＮ  ３４１が挙げられるが、これらに限定されない。
【０４０９】
用語「マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤」または（「ＭＭＰ」阻害剤）は、本明細書中で使用される場合、コラーゲンペプチド模倣および非ペプチド模倣阻害剤、テトラサイクリン誘導体（例えば、ヒドロキサメートペプチド模倣阻害剤であるバチマスタット（ｂａｔｉｍａｓｔａｔ）およびその経口で生体利用可能なアナログであるマリマスタット（ｍａｒｉｍａｓｔａｔ）（ＢＢ−２５１６）、プリノマスタット（ｐｒｉｎｏｍａｓｔａｔ）（ＡＧ３３４０）、メタスタット（ｍｅｔａｓｔａｔ）（ＮＳＣ  ６８３５５１）ＢＭＳ−２７９２５１、ＢＡＹ  １２−９５６６、ＴＡＡ２１１、ＭＭＩ２７０ＢまたはＡＡＪ９９６）を包含するが、これらに限定されない。
【０４１０】
用語「血液学的悪性疾患の処置において使用される化合物」は、本明細書中で使用される場合、ＦＭＳ様チロシンキナーゼ阻害剤（これらは、ＦＭＳ様チロシンキナーゼレセプター（Ｆｌｔ−３Ｒ）の活性を標的化、減少または阻害する化合物である）；インターフェロン、１−β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン（ａｒａ−ｃ）およびブスルファン（ｂｉｓｕｌｆａｎ）；ならびにＡＬＫ阻害剤（これらは、未分化リンパ腫キナーゼ（ａｎａｐｌａｓｔｉｃ  ｌｙｍｐｈｏｍａ  ｋｉｎａｓｅ）を標的化、減少または阻害する化合物である）を包含するが、これらに限定されない。
【０４１１】
ＦＭＳ様チロシンキナーゼレセプター（Ｆｌｔ−３Ｒ）の活性を標的化、減少または阻害する化合物は特に、Ｆｌｔ−３Ｒレセプターキナーゼファミリーのメンバーを阻害する化合物、タンパク質または抗体（例えば、ＰＫＣ４１２、ミドスタウリン、スタウロスポリン誘導体、ＳＵ１１２４８およびＭＬＮ５１８）である。
【０４１２】
用語「ＨＳＰ９０阻害剤」は、本明細書中で使用される場合、ＨＳＰ９０の内因性ＡＴＰａｓｅ活性を標的化、減少または阻害する化合物；ユビキチンプロテオソーム経路を介してＨＳＰ９０ファミリー蛋白質が結合する蛋白質（ＨＳＰ９０  ｃｌｉｅｎｔ  ｐｒｏｔｅｉｎ）を分解、標的化、減少または阻害する化合物を包含するが、これらに限定されない。ＨＳＰ９０の内因性ＡＴＰａｓｅ活性を標的化、減少または阻害する化合物は、特に、ＨＳＰ９０のＡＴＰａｓｅ活性を阻害する化合物、タンパク質または抗体（例えば、１７−アリルアミノ，１７−脱メトキシゲルダナマイシン（１７ＡＡＧ）、ゲルダナマイシン誘導体；他のゲルダナマイシン関連化合物；ラディシコール（ｒａｄｉｃｉｃｏｌ）およびＨＤＡＣ阻害剤）である。
【０４１３】
用語「抗増殖性抗体」は、本明細書中で使用される場合、トラスツズマブ（ハーセプチンＴＭ）、トラスツズマブ−ＤＭ１、アービタックス、ベバシズマブ（ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ）（アバスチン（Ａｖａｓｔｉｎ）ＴＭ）、リツキシマブ（リツキサン（登録商標））、ＰＲＯ６４５５３（抗ＣＤ４０）および２Ｃ４抗体を包含するが、これらに限定されない。抗体とは、インタクトなモノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、少なくとも２つのインタクトな抗体から形成された多重特異性抗体、および所望の生物学的活性を示す限り、抗体フラグメントを意味する。
【０４１４】
急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の処置のために、本発明の化合物は、標準的な白血病治療と組み合わせて、特に、ＡＭＬの処置のために使用される治療と組み合わせて、使用され得る。具体的には、本発明の化合物は、例えば、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤ならびに／またはＡＭＬの処置のために有用な他の薬物（例えば、ダウノルビシン、アドリアマイシン、Ａｒａ−Ｃ、ＶＰ−１６、テニポシド、ミトザントロン、イダルビシン、カルボプラチナム（Ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎｕｍ）およびＰＫＣ４１２）と組み合わせて投与され得る。
【０４１５】
他の抗白血病化合物としては、例えば、Ａｒａ−Ｃ、ピリミジンアナログ（これは、デオキシシチジンの２’−α−ヒドロキシリボース（アラビノシド）誘導体である）が挙げられる。ヒポキサンチンのプリンアナログ、６−メルカプトプリン（６−ＭＰ）およびリン酸フルダラビンもまた挙げられる。ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤の活性を標的化、減少または阻害する化合物（例えば、酪酸ナトリウムおよびスベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ））は、ヒストンデアセチラーゼとして公知である酵素の活性を阻害する。具体的なＨＤＡＣ阻害剤としては、ＭＳ２７５、ＳＡＨＡ、ＦＫ２２８（以前はＦＲ９０１２２８）、トリコスタチン（Ｔｒｉｃｈｏｓｔａｔｉｎ）Ａ、ならびに米国特許第６，５５２，０６５号に開示される化合物（Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドまたはその薬学的に受容可能な塩、およびＮ−ヒドロキシ−３−［４−［（２−ヒドロキシエチル）｛２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドまたはその薬学的に受容可能な塩（特に、乳酸塩）が挙げられるが、これらに限定されない）が挙げられる。ソマトスタチンレセプターアンタゴニストとは、本明細書中で使用される場合、ソマトスタチンレセプターを標的化、処置または阻害する化合物（例えば、オクトレオチドおよびＳＯＭ２３０）をいう。腫瘍細胞損傷アプローチとは、電離放射線などのアプローチをいう。上記および本明細書中以下に記載される、用語「電離放射線」とは、電磁線（例えば、Ｘ線およびγ線）または粒子（例えば、α粒子およびβ粒子）のいずれかとして発生する電離放射線を意味する。電離放射線は、限定されないが、放射線治療において提供され、そして当該分野において公知である。Ｈｅｌｌｍａｎ，Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｒａｄｉａｔｉｏｎ  Ｔｈｅｒａｐｙ，Ｃａｎｃｅｒ，Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｄｅｖｉｔａら編，第４版，第１巻，ｐｐ．２４８−２７５（１９９３）を参照のこと。
【０４１６】
ＥＤＧ結合剤およびリボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤もまた含まれる。用語「ＥＤＧ結合剤」とは、本明細書中で使用される場合、リンパ球再循環を調節する免疫抑制薬のクラス（例えば、ＦＴＹ７２０）をいう。用語「リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤」とは、ピリミジンヌクレオシドアナログまたはプリンヌクレオシドアナログ（フルダラビンおよび／またはシトシンアラビノシド（ａｒａ−Ｃ）、６−チオグアニン、５−フルオロウラシル、クラドリビン、６−メルカプトプリン（特に、ＡＬＬに対してａｒａ−Ｃと組み合わせて）および／またはペントスタチンが挙げられるが、これらに限定されない）をいう。リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤は特に、ヒドロキシ尿素または２−ヒドロキシ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン誘導体である。
【０４１７】
特に、１−（４−クロロアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジンまたはその薬学的に受容可能な塩、１−（４−クロロアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジンスクシネート；アンギオスタチン（Ａｎｇｉｏｓｔａｔｉｎ）ＴＭ；エンドスタチン（Ｅｎｄｏｓｔａｔｉｎ）ＴＭ；アントラニル酸アミド；ＺＤ４１９０；ＺＤ６４７４；ＳＵ５４１６；ＳＵ６６６８；ベバシズマブ；または抗ＶＥＧＦ抗体もしくは抗ＶＥＧＦレセプター抗体（例えば、ｒｈｕＭＡｂおよびＲＨＵＦａｂ）、ＶＥＧＦアプタマー（例えば、マクゴン（Ｍａｃｕｇｏｎ））；ＦＬＴ−４阻害剤、ＦＬＴ−３阻害剤、ＶＥＧＦＲ−２  ＩｇＧＩ抗体、アンジオザイム（Ａｎｇｉｏｚｙｍｅ）（ＲＰＩ  ４６１０）およびベバシズマブ（アバスチンＴＭ）などの、ＶＥＧＦの化合物、タンパク質またはモノクローナル抗体もまた、含まれる。
【０４１８】
光ダイナミック療法とは、本明細書中で使用される場合、がんを処置または予防するために、光感作化合物として既知である特定の化学物質を使用する治療をいう。光ダイナミック療法の例としては、ビスダイン（Ｖｉｓｕｄｙｎｅ）ＴＭおよびポルフィマーナトリウムなどの化合物を用いる処置が挙げられる。
【０４１９】
止血性ステロイドとは、本明細書中で使用される場合、血管新生を遮断または阻害する化合物（例えば、アネコルタブ（ａｎｅｃｏｒｔａｖｅ）、トリアムシノロン、ヒドロコルチゾン、１１−α−エピヒドロコルチゾール（１１−α−ｅｐｉｈｙｄｒｏｃｏｔｉｓｏｌ）、コルテキソロン、１７α−ヒドロキシプロゲステロン、コルチコステロン、デスオキシコルチコステロン、テストステロン、エストロンおよびデキサメタゾン）をいう。
【０４２０】
コルチコステロイドを含有する移植物とは、フルオシノロンおよびデキサメタゾンなどの化合物をいう。
【０４２１】
他の化学療法化合物としては、植物アルカロイド、ホルモン性化合物およびアンタゴニスト；生物的反応修飾物質（好ましくは、リンホカインまたはインターフェロン）；アンチセンスオリゴヌクレオチドまたはオリゴヌクレオチド誘導体；ｓｈＲＮＡまたはｓｉＲＮＡ；あるいは多種多様な化合物または他の作用機構もしくは未知の作用機構を有する化合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【０４２２】
本発明の化合物はまた、特に、本明細書中で先に記載されたものなどの閉塞性または炎症性の気道疾患の処置において、他の薬物物質（例えば、抗炎症物質、気管支拡張物質または抗ヒスタミン薬物物質）と組み合わせて使用するための共治療化合物として有用である（例えば、このような薬物の治療活性の増強剤として、またはこのような薬物の必要とされる投薬量もしくは潜在的な副作用を低下させる手段として）。本発明の化合物は、一定の薬学的組成物中で他の薬物物質と混合され得るか、または他の薬物物質とは別に、その前にか、同時にか、もしくは後に投与され得る。従って、本発明は、本明細書中で先に記載されたような本発明の化合物と、抗炎症物質、気管支拡張物質、抗ヒスタミン物質または鎮咳性薬物物質との組み合わせを包含し、この本発明の化合物およびこの薬物物質は、同じ薬学的組成物中または異なる薬学的組成物中にある。
【０４２３】
適切な抗炎症薬としては、ステロイド（特に、糖質コルチコステロイド（例えば、ブデソニド、プロピオン酸ベクロメタゾン（ｂｅｃｌａｍｅｔｈａｓｏｎｅ  ｄｉｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）、プロピオン酸フルチカゾン、シクレソニドまたはフロ酸モメタゾン））；非ステロイド性糖質コルチコイドレセプターアゴニスト；ＬＴＢ４アンタゴニスト（例えば、ＬＹ２９３１１１、ＣＧＳ０２５０１９Ｃ、ＣＰ−１９５５４３、ＳＣ−５３２２８、ＢＩＩＬ  ２８４、ＯＮＯ  ４０５７、ＳＢ  ２０９２４７）；ＬＴＤ４アンタゴニスト（例えば、モンテルカストおよびザフィルルーカスト）；ＰＤＥ４阻害剤（例えば、シロミラスト（ｃｉｌｏｍｉｌａｓｔ）（Ａｒｉｆｌｏ（登録商標）ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ロフルミラスト（Ｒｏｆｌｕｍｉｌａｓｔ）（Ｂｙｋ  Ｇｕｌｄｅｎ）、Ｖ−１１２９４Ａ（Ｎａｐｐ）、ＢＡＹ１９−８００４（Ｂａｙｅｒ）、ＳＣＨ−３５１５９１（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ）、アロフィリン（Ａｒｏｆｙｌｌｉｎｅ）（Ａｌｍｉｒａｌｌ  Ｐｒｏｄｅｓｆａｒｍａ）、ＰＤ１８９６５９／ＰＤ１６８７８７（Ｐａｒｋｅ−Ｄａｖｉｓ）、ＡＷＤ−１２−２８１（Ａｓｔａ  Ｍｅｄｉｃａ）、ＣＤＣ−８０１（Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ＳｅＩＣＩＤ（ＴＭ）ＣＣ−１０００４（Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ＶＭ５５４／ＵＭ５６５（Ｖｅｒｎａｌｉｓ）、Ｔ−４４０（Ｔａｎａｂｅ）、ＫＷ−４４９０（Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ  Ｋｏｇｙｏ））；Ａ２ａアゴニスト；Ａ２ｂアンタゴニスト；ならびにβ−２アドレナリン作用性レセプターアゴニスト（例えば、アルブテロール（サルブタモール）、メタプロテレノール、テルブタリン、サルメテロール、フェノテロール、プロカテロール、ならびに特に、フォルモテロールおよびその薬学的に受容可能な塩）が挙げられる。適切な気管支拡張薬物としては、抗コリン作用性化合物または抗ムスカリン化合物、特に、臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウム、チオトロピウム塩およびＣＨＦ  ４２２６（Ｃｈｉｅｓｉ）、ならびにグリコピロレートが挙げられる。
【０４２４】
適切な抗ヒスタミン薬物質としては、塩酸塩セチリジン、アセトアミノフェン、フマル酸クレマスチン、プロメタジン、ロラタジン、デスロラタジン（ｄｅｓｌｏｒａｔｉｄｉｎｅ）、ジフェンヒドラミンおよび塩酸フェキソフェナジン、アクリバスチン（ａｃｔｉｖａｓｔｉｎｅ）、アステミゾール、アゼラスチン、エバスチン、エピナスチン、ミゾラスチン（ｍｉｚｏｌａｓｔｉｎｅ）およびテルフェナジン（ｔｅｆｅｎａｄｉｎｅ）が挙げられる。
【０４２５】
本発明の化合物と抗炎症薬物との他の有用な組み合わせは、ケモカインレセプター（例えば、ＣＣＲ−１、ＣＣＲ−２、ＣＣＲ−３、ＣＣＲ−４、ＣＣＲ−５、ＣＣＲ−６、ＣＣＲ−７、ＣＣＲ−８、ＣＣＲ−９およびＣＣＲ１０、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４、ＣＸＣＲ５）のアンタゴニスト、特に、ＣＣＲ−５アンタゴニスト（例えば、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−ＰｌｏｕｇｈのアンタゴニストＳＣ−３５１１２５、ＳＣＨ−５５７００およびＳＣＨ−Ｄ、ならびにＴａｋｅｄａのアンタゴニスト（例えば、Ｎ−［［４−［［［６，７−ジヒドロ−２−（４−メチルフェニル）−５Ｈ−ベンゾ−シクロヘプテン−８−イル］カルボニル］アミノ］フェニル］−メチル］テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２Ｈ−ピラン−４−アミニウムクロリド（ＴＡＫ−７７０）））との組み合わせである。
【０４２６】
コード番号、一般名または商品名により識別される活性化合物の構造は、標準的な概説書「Ｔｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ」の現行の版またはデータベース（例えば、Ｐａｔｅｎｔｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（例えば、ＩＭＳ  Ｗｏｒｌｄ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ））から得られ得る。
【０４２７】
本発明の化合物はまた、公知の治療プロセス（例えば、ホルモンまたは放射線の投与）と組み合わせて使用され得る。特定の実施形態において、提供される化合物は、放射線増感剤として（特に、放射線治療に対して乏しい感度を示す腫瘍の処置のために）使用される。
【０４２８】
本発明の化合物は、単独で投与されても、１種以上の他の治療化合物と組み合わせて投与されてもよく、可能な併用療法は、一定の組み合わせの形態、または本発明の化合物と１種以上の他の治療化合物との投与が交互であるか、もしくは互いに独立している形態、または一定の組み合わせと１種以上の他の治療化合物との組み合わせた投与の形態をとり得る。本発明の化合物は、それ以外に、またはそれに加えて、特に腫瘍治療のために、化学療法、放射線療法、免疫療法、光線療法、外科手術介入、またはこれらの組み合わせと組み合わせて、投与され得る。上で記載されたように、他の処置ストラテジーの観点で、補助的な治療と同様に、長期間の治療が可能である。他の可能な処置は、腫瘍回帰後の患者の状態を維持するための治療、またはさらに、例えば危険がある患者における化学防御治療である。
【０４２９】
これらのさらなる剤は、個々の化合物含有化合物とは別に、複数投薬計画の一部として投与され得る。あるいは、これらの剤は、本発明の化合物と単一の組成物に混合された、単一の剤形の一部であり得る。複数投薬計画の一部として投与される場合、これらの２種の活性剤は、同時にか、順番にか、または互いからある期間以内（通常、互いから５時間以内）に与えられ得る。
【０４３０】
本明細書中で使用される場合、用語「組み合わせ」、「併用」、および関連する用語は、本発明に従う、複数の治療剤の同時または順番の投与をいう。例えば、本発明の化合物は、別の単位剤形中でかまたは単一の単位剤形中で一緒に、別の治療剤と同時にかまたは順番に投与され得る。従って、本発明は、本発明の化合物、さらなる治療剤、および薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクルを含有する、単一の剤形を提供する。
【０４３１】
単一の剤形を製造するためにキャリア材料と組み合わせられ得る、本発明の化合物とさらなる治療剤との両方の（上記のようなさらなる治療剤を含有する組成物中での）量は、処置される宿主、および特定の投与形態に依存して変わる。好ましくは、本発明の組成物は、０．０１ｍｇ／ｋｇ体重／日〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の投薬量の本発明の化合物が投与され得るように、処方されるべきである。
【０４３２】
さらなる治療剤を含有する組成物において、そのさらなる治療剤および本発明の化合物は、相乗作用し得る。従って、このような組成物中のさらなる治療剤の量は、その治療剤のみを利用する単剤療法において必要とされる量より少ない。このような組成物において、０．０１μｇ／ｋｇ体重／日〜１，０００μｇ／ｋｇ体重／日の投薬量のさらなる治療剤が投与され得る。
【０４３３】
本発明の組成物中に存在するさらなる治療剤の量は、唯一の活性剤としてその治療剤を含む組成物で通常投与される量以下になる。好ましくは、本開示の組成物中のさらなる治療剤の量は、唯一の治療上活性な剤としてその剤を含む組成物中に通常存在する量の約５０％から１００％に及ぶ。
【０４３４】
本発明の化合物またはその医薬組成物はまた、装具、人工弁、移植血管、ステントおよびカテーテルなどの埋込み可能な医療デバイスをコーティングするための組成物中に組み込まれ得る。例えば、血管ステントは、再狭窄（損傷後の血管壁の再狭小化）を克服するために使用されている。しかし、ステントまたはその他の埋込み可能なデバイスを使用する患者には、血餅形成または血小板活性化のリスクがある。これらの不要な効果は、デバイスをキナーゼ阻害剤を含む薬学的に受容可能な組成物でプレコーティングすることによって、防ぐまたは軽減することができる。本発明の化合物でコーティングされた埋込み可能なデバイスが、本発明の別の実施形態である。
【実施例】
【０４３５】
例示
以下の実施例に記載されるように、特定の例示的実施形態において、化合物は、以下の一般手順に従って調製される。本発明の化合物の合成を記載するが、以下の一般方法および当業者に公知である他の方法が、全ての化合物、ならびに本明細書中に記載されるようなこれらの化合物の各々のサブクラスおよび種に適用され得ることが、理解される。
【０４３６】
実施例１：中間体１．４。
【０４３７】
【化６４】
2015503618.tif 000103
化合物１．２の合成。１０Ｌの４つ口丸底フラスコに、２−オキソシクロペンタン−１−カルボン酸エチル（１．１，１０００ｇ，６．４０ｍｏｌ，１．００当量）、２−シアノ酢酸エチル（８６１ｇ，７．６１ｍｏｌ，１．１９当量）、エタノール（４０００ｍＬ）、ジエチルアミン（５７１ｇ，７．８１ｍｏｌ，１．２２当量）、および硫黄（２４８ｇ，７．７５ｍｏｌ，１．２１当量）を入れた。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。この溶液を１０Ｌの酢酸エチルで希釈し、そして３×１Ｌのブラインで洗浄した。この混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムに装填し、そして酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）で溶出して、８００ｇ（４４％）の１．２を黄色固体として得た。
【０４３８】
化合物１．３の合成。パージして窒素の不活性雰囲気下に維持した１０Ｌの４つ口丸底フラスコに、１．２（８００ｇ，２．８２ｍｏｌ，１．００当量）およびホルムアミド（８Ｌ）を入れた。得られた溶液を１８０℃で５時間撹拌した。この反応混合物を水浴で室温まで冷却した。得られた溶液を１０Ｌの水／氷で希釈した。この溶液を３×５Ｌの酢酸エチルで抽出し、そしてその有機層を合わせた。この混合物を２×５Ｌのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムに装填し、そして酢酸エチル／石油エーテル（１：１）で溶出して、３５０ｇ（４７％）の１２−ヒドロキシ−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−３−カルボン酸エチル１．３を明黄色固体として得た。
【０４３９】
化合物１．４の合成。パージして窒素の不活性雰囲気下に維持した５Ｌの４つ口丸底フラスコに、１．３（３５０ｇ，１．３２ｍｏｌ，１．００当量）およびＰＯＣｌ３（１８００ｍＬ）を入れた。得られた溶液を油浴中１１０℃で１時間撹拌した。この反応混合物を水浴で室温まで冷却した。この混合物を減圧下で濃縮した。次いで、この反応を１Ｌの水／氷の添加によりクエンチした。この溶液を２×５００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、そしてその有機層を合わせた。この混合物を１×５００ｍＬのブラインで洗浄し、そしてその残渣をシリカゲルカラムに装填し、そして酢酸エチル／石油エーテル（１：５）で溶出して、２６０ｇ（６９％）の中間体１．４を白色固体として得た。
【０４４０】
実施例２：中間体２．５（Ｉ−１１）；Ｉ−３（２．２）、（Ｉ−９）（２．４）、Ｉ−１（２．１）の合成。
【０４４１】
【化６５】
2015503618.tif 000104
化合物２．１の合成。５０ｍＬの丸底フラスコに、中間体１．４（１．７９ｇ，６．２０ｍｍｏｌ，１．００当量，９８％）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）、１−Ｎ，１−Ｎ−ジメチルシクロヘキサン−１，４−ジアミン二塩酸塩（１．６３ｇ，７．５８ｍｍｏｌ，１．８１当量）、および炭酸カリウム（３．５ｇ，２４．８２ｍｍｏｌ，４．０１当量，９８％）を入れた。得られた溶液を油浴中５５℃で８時間撹拌した。この反応の進行をＴＬＣ／ＬＣ−ＭＳ（酢酸エチル／石油エーテル＝１／５）により監視した。次いで、この反応を５０ｍＬの水の添加によりクエンチした。得られた溶液を３×３０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、そしてその有機層を合わせた。得られた混合物を２×２０ｍＬの水で洗浄した。この混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、２．１ｇ（８７％）の２．１を黄色油状物として得た。
【０４４２】
化合物２．２の合成。化合物２．１（０．６６ｇ，１．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（２５８ｍｇ，６．８ｍｍｏｌ）を少しずつ０℃で添加した。この混合物を２時間撹拌しながら室温まで温め、次いでＮａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏ（２．２ｇ，６．８ｍｍｏｌ）を添加した。この懸濁物を２時間撹拌し、そして濾過した。その濾液を濃縮し、そしてその残渣をＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：１０）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体生成物（４５０ｍｇ，７６％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ３４７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４３】
化合物２．３の合成。化合物２．２（１．９ｇ，５．５ｍｍｏｌ，１当量）をＳＯＣｌ２（３０ｍｌ）に溶解させた。この混合物を室温で一晩撹拌し、この時点でＳＯＣｌ２を減圧下で除去した。その残渣を、水性ＮａＨＣＯ３の添加によりクエンチした。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせたＣＨ２Ｃｌ２層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣を、さらに精製せずに次の工程で使用した（１．８ｇ，９１％）。ＭＳ：ｍ／ｚ  ３６５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４４】
化合物２．４の合成。ＮａＣＮ（４５０ｍｇ，９ｍｍｏｌ，２当量）をＤＭＳＯ（１０ｍｌ）に６０℃で溶解させた。次いで、化合物２．３（１．６５ｇ，４．５ｍｍｏｌ，１当量）を添加した。この混合物を７０℃まで加熱し、そしてこの温度で５時間撹拌し、この時点でこの混合物を室温まで冷却し、そして水性ＮａＨＣＯ３（２０ｍｌ）を添加した。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×３０ｍｌ）で抽出した。そのＣＨ２Ｃｌ２相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルで精製して、所望の生成物（１．１５ｇ，７４％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ３５６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４５】
中間体２．５の合成。ＳＯＣｌ２（１０ｍｌ）をＭｅＯＨ（４０ｍｌ）に氷浴で冷却しながら添加した。この添加が完了した後に、この混合物を１時間撹拌し、この時点で化合物２．４（１．１ｇ，３ｍｍｏｌ）をこの溶液に添加した。この混合物を７０℃まで加熱し、そしてこの温度で１６時間撹拌し、この時点でＭｅＯＨを除去し、そして水を添加した。ＮａＨＣＯ３をこの混合物に添加して、そのｐＨを７より大きく調整した。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）により抽出した。そのＣＨ２Ｃｌ２相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルで精製して、所望の生成物（６００ｍｇ，５５％）を得た。
【０４４６】
実施例３：中間体３．１（Ｉ−１８  ＨＣｌ）の合成。
【０４４７】
【化６６】
2015503618.tif 000105
５０ｍＬの丸底フラスコに、中間体２．５（５００ｍｇ，１．２９ｍｍｏｌ，１．００当量）および水酸化ナトリウム（１３０ｍｇ，３．２５ｍｍｏｌ，２．５３当量）のメタノール（１０ｍＬ）中の溶液を入れた。この反応物を５０℃で５時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮して溶液を得、次いで、これを２０ｍＬの水で希釈した。得られた混合物を分液漏斗内で２×２０ｍＬのジクロロメタンで洗浄した。その水層のｐＨ値を６ＮのＨＣｌで３に調整した。この溶液を減圧下で濃縮して、０．６ｇ（粗製）の中間体３．１を黄色固体として得、これをさらに精製せずに使用した。
【０４４８】
実施例４：中間体４．１（Ｉ−１８の遊離塩基）。
【０４４９】
【化６７】
2015503618.tif 000106
２．５（１ｇ，２．５７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の溶液に、ＮａＯＨ（１ｇ，２５．７ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（５ｍＬ）中の溶液を添加した。この混合物を室温で１５時間撹拌した。この時点で、そのｐＨをＨＣｌ（１Ｍ）を用いて５に調整し、そして所望の生成物を逆相クロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ）により精製して、白色固体（５００ｍｇ，５２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  Ｄ２Ｏ）  δ  ７．９５８  （ｓ，  １Ｈ），  ３．７５５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４７９−３．４６８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１９７  （ｔ，  １Ｈ），  ２．８６１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７４８  （ｓ，  ７Ｈ），  ２．５０３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１９０−２．００９  （ｍ，  ７Ｈ），  １．５８４−１．４２０  （ｍ，  ４Ｈ）．  ＭＳ：ｍ／ｚ  ３４７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５０】
実施例５：（１ｒ，４ｒ）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−Ｎ４−（５−（ピロリジン−１−イルメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン（Ｉ−１０）の合成。
【０４５１】
【化６８】
2015503618.tif 000107
化合物２．３（実施例２においてと同様に調製した；１５０ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ，１当量）をＣＨ３ＣＮに溶解させた。次いで、ピロリジン（１７５ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ，６当量）およびＫ２ＣＯ３（１１０ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ，２当量）を添加した。この混合物を８０℃まで加熱し、そしてこの温度で５時間撹拌した。そのＣＨ３ＣＮを減圧中で除去した。その残渣を逆相ＨＰＬＣにより精製して、化合物Ｉ−１０（４０ｍｇ，２０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．３５  （１Ｈ，  ｓ），  ８．１８−８．２０  （１Ｈ，  ｄ），  ４．１０−４．１３  （１Ｈ，  ｍ），  ３．４０−３．４１  （１Ｈ，  ｍ），  ２．９４−３．０１  （１Ｈ，  ｍ），  ２．７０−２．８７  （２Ｈ，  ｍ），  ２．５６−２．６８  （６Ｈ，  ｍ），  ２．３１  （６Ｈ，  ｍ），  ２．２３−２．３０  （２Ｈ，  ｍ），  ２．１０−２．１３  （２Ｈ，  ｍ），  １．９５−１．９３  （２Ｈ，  ｍ），  １．７４−１．８３  （４Ｈ，  ｍ），  １．４５−１．５１  （２Ｈ，  ｍ），  １．１６−１．３８  （２Ｈ，  ｍ）．  ＭＳ：ｍ／ｚ  ４００（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５２】
実施例６：２−（１２−［［４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］アミノ］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−３−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド（Ｉ−２３）の合成。
【０４５３】
【化６９】
2015503618.tif 000108
１００ｍＬの丸底フラスコに、中間体２．５（２２０ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ，１．００当量）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）およびエチルアミン（Ｈ２Ｏ中６５％〜７０％，７５ｍＬ）中の溶液を入れた。この溶液を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その粗製生成物（２００ｍｇ）を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ−１  Ｘｂｒｉｄｇｅ  ＲＰ  １９×１５０；移動相：Ｈ２Ｏ中０．０５％ＮＨ４ＨＣＯ３（Ａ）およびＣＨ３ＣＮ（Ｂ）；検出器：２２０ｎｍおよび２５４ｎｍ）により精製して、６２．４ｍｇ（２７％）の化合物Ｉ−２３を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．３６  （ｓ，  １Ｈ），  ５．９１−５．８９  （ｄ，  １Ｈ），  ５．３９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８３−３．８１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３９−３．２２  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．０８−２．７２  （ｍ，  ２Ｈ），    ２．３８−２．３２  （ｍ，  ９Ｈ），  ２．２０−２．１６  （ｍ，  ３Ｈ）．  １．９９−１．９７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４８−１．４５  （ｍ，  ４Ｈ），  １．１２−１．０７  （ｔ，  ３Ｈ）．  ＭＳ：ｍ／ｚ  ４００（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５４】
実施例７：２−（４−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エタノール（Ｉ−１２）の合成。
【０４５５】
【化７０】
2015503618.tif 000109
２．５（０．６６ｇ，１．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（５０８ｍｇ，１３．３ｍｍｏｌ）を少しずつ０℃で添加した。この混合物を２時間撹拌しながら室温まで温めた。次いで、Ｎａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏ（４．３ｇ，１３．３ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの懸濁物を２時間撹拌した。その固体を濾別し、そしてその濾液をＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＝１：１０を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物Ｉ−１２を白色固体生成物（４５０ｍｇ，７３％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．３６５  （１Ｈ，  ｓ），  ５．８５０−５．８３４  （１Ｈ，  ｄ），  ４．１６９−４．１３８  （１Ｈ，  ｍ），  ３．７５３−３．７１６  （２Ｈ，  ｍ），  ３．５７０−３．５６３  （１Ｈ，  ｔ），  ３．０７３−３．０２２  （１Ｈ，  ｍ），  ２．９２０−２．８６９  （１Ｈ，  ｍ），  ２．７０５−２．６６３  （１Ｈ，  ｍ），  ２．３９１  （１Ｈ，  ｍ），  ２．３４１  （６Ｈ，  ｓ），  ２．２７４−２．１４５  （４Ｈ，  ｍ），  １．９７１−１．９４８  （２Ｈ，  ｍ），  １．８０５−１．７１４  （２Ｈ，  ｍ），  １．５０３−１．３６２  （４Ｈ，  ｍ）．  ＭＳ：ｍ／ｚ  ３４７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５６】
実施例８：２−（１２−［［４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］アミノ］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アセトアミド（Ｉ−２６）の合成。
【０４５７】
【化７１】
2015503618.tif 000110
化合物８．１の合成。５０ｍＬの丸底フラスコに、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の中間体４．１（８０ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ，１．００当量）、ＨＯＢＴ（３５ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ，１．２０当量）、ＥＤＣＩ（８１ｍｇ，２．００当量）、（２−アミノエトキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（９３ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ，２．５０当量）およびトリエチルアミン（６５ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ，３．００当量）を入れた。この溶液を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、８０ｍｇ（粗製）の化合物８．１を白色固体として得、これをさらに精製せずに使用した。
【０４５８】
化合物Ｉ−２６の合成。５０ｍＬの丸底フラスコに、８．１（８０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ，１．００当量）のＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）中の溶液を入れた。ＨＦ（水中４０ｗｔ．％，０．２５ｍＬ）を添加し、そしてこの溶液を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その粗製生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ−１  Ｘｂｒｉｄｇｅ  ＲＰ  １９×１５０；移動相：Ｈ２Ｏ中０．０５％ＮＨ４ＨＣＯ３（Ａ）、ＣＨ３ＣＮ（Ｂ）；検出器：ＵＶ  ２２０ｎｍおよび２５４ｎｍ）により精製して、４．５ｍｇ（７％）の化合物Ｉ−２６を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．３８  （ｓ，  １Ｈ），  ５．９７  （ｓ，  １Ｈ），  ５．８６−５．８７  （ｄ，  １Ｈ），  ４．１２  （ｓ，  １Ｈ），  ３．９５−  ３．８１  （ｄ，  １Ｈ），  ３．８０  −３．６０  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．６０−３．３０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２０−３．００  （ｍ，  １Ｈ），  ３．００−２．８７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８６−２．７０  （ｍ，  １Ｈ），    ２．５０−２．３０  （ｍ，  １Ｈ）  ２．２７−２．１０  （ｍ，  ３Ｈ），  １．９０−２．７０  （ｍ，  １Ｈ）  １．６０−１．２０  （ｍ，  ４Ｈ）．  ＭＳ：ｍ／ｚ  ４００（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５９】
実施例９：２−（１２−［［４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］アミノ］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アセトアミド（Ｉ−２７）の合成。
【０４６０】
【化７２】
2015503618.tif 000111
化合物９．１の合成。５０ｍＬの丸底フラスコに、中間体４．１（８３ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ，１．００当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２ｍＬ）中の溶液、ＥＤＣＩ（８３ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ，２．００当量）、ＨＯＢＴ（３５ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ，１．２０当量）、（３−アミノプロポキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（１２０ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ，２．９０当量）、およびトリエチルアミン（６５ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ，３．００当量）を入れた。この溶液を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、１００ｍｇ（粗製）の９．１を白色固体として得、これをさらに精製せずに使用した。
【０４６１】
化合物Ｉ−２７の合成。５０ｍＬの丸底フラスコに、ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）中の９．１（１００ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ，１．００当量）を入れた。その後、ＨＦ（水中４０ｗｔ．％，０．２５ｍＬ）を撹拌しながら滴下により添加した。この溶液を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、１１．８ｍｇ（１５％）のＩ−２７を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．４０  （ｓ，  １Ｈ），  ６．１０−５．９０  （ｓ，  １Ｈ），  ５．９０−５．８０  （ｄ，  １Ｈ），  ４．２０−４．００  （ｓ，  １Ｈ），  ３．９５−  ３．８１  （ｄ，  １Ｈ），  ３．７０  −３．５５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５５−３．４５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４５−３．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３０−３．００  （ｍ，  １Ｈ），  ３．００−２．８５  （ｍ，  １Ｈ），    ２．８５−２．７０  （ｍ，  １Ｈ）  ２．５０−２．３０  （ｍ，  ９Ｈ），  ２．３９−２．１５  （ｍ，  ３Ｈ）  ２．１６−１．９０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９０−１．６０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５８−１．４０  （ｍ，  ４Ｈ）．  ＭＳ：ｍ／ｚ  ４３４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４６２】
実施例１０：２−（４−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド（Ｉ−１３）の合成。
【０４６３】
【化７３】
2015503618.tif 000112
中間体４．１（２００ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ，１当量）、ＮＨ４Ｃｌ（２００ｍｇ，４ｍｍｏｌ，８当量）、ＴＥＡ（５００ｍｇ，５ｍｍｏｌ，１０当量）およびＨＡＴＵ（３８０ｍｇ，１ｍｍｏｌ，２当量）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の混合物を２０℃で２４時間撹拌した。この混合物を分取ＨＰＬＣにより精製して、化合物Ｉ−１３（６０ｍｇ，２０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．３７  （１Ｈ，  ｓ），  ５．８２  （１Ｈ，  ｍ），  ５．３７−５．４５  （２Ｈ，  ｍ），  ４．１０−４．１３  （１Ｈ，  ｍ），  ３．８５−３．８７  （１Ｈ，  ｍ），  ３．０３−３．０８  （１Ｈ，  ｍ），  ２．９０−２．９５  （１Ｈ，  ｍ），  ２．７７−２．８１  （１Ｈ，  ｍ），  ２．４５−２．４７  （２Ｈ，  ｍ），  ２．３４  （６Ｈ，  ｓ），  ２．１７−２．２４  （４Ｈ，  ｍ），  １．９８−１．９９  （２Ｈ，  ｍ），  １．３８−１．４７  （４Ｈ，  ｍ）．  ＭＳ：ｍ／ｚ  ３７４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４６４】
実施例１１：２−（４−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）エタノン（Ｉ−１４）の合成。
【０４６５】
【化７４】
2015503618.tif 000113
４．１（２００ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ，１当量）、ピロリジン（７０ｍｇ，１ｍｍｏｌ，２当量）、ＴＥＡ（１５０ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ，３当量）およびＨＡＴＵ（２００ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ，１当量）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の混合物を２０℃で２４時間撹拌した。この混合物を分取ＨＰＬＣにより精製して、化合物Ｉ−１４（７０ｍｇ，３０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．３５  （１Ｈ，  ｓ），  ６．２６−６．２８  （１Ｈ，  ｄ），  ４．０７−４．０９  （１Ｈ，  ｍ），  ３．９３−３．９５  （１Ｈ，  ｍ），  ３．３０−３．５０  （３Ｈ，  ｍ），  ３．０４−３．０９  （３Ｈ，  ｍ），  ２．８８−２．９３  （１Ｈ，  ｍ），  ２．７５−２．８０  （１Ｈ，  ｍ），  ２．５０−２．５４  （１Ｈ，  ｍ），  ２．３１  （６Ｈ，  ｓ），  ２．１６−２．２１  （４Ｈ，  ｍ），  １．７５−１．９６  （６Ｈ，  ｍ），  １．４３−１．５０  （４Ｈ，  ｍ）．  ＭＳ：ｍ／ｚ  ４２８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４６６】
実施例１２：２−（４−（（（１ｒ，４Ｓ）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−１−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エタノン（Ｉ−１５）の合成。
【０４６７】
【化７５】
2015503618.tif 000114
化合物Ｉ−１５を、中間体４．１および（Ｓ）−ピロリジン−３−オールから、実施例９と同じ方法で合成して、化合物Ｉ−１５を３１％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．３４  （１Ｈ，  ｓ），  ６．１４−６．３２  （１Ｈ，  ｍ），  ４．３８−４．４４  （１Ｈ  ，ｍ），  ４．０２−４．１３  （１Ｈ，  ｍ），  ３．８８−３．９８  （１Ｈ，  ｍ），  ３．４２−３．６９  （３Ｈ，  ｍ），  ３．１４−３．３８  （１Ｈ，  ｍ），  ３．０５−３．１２  （１Ｈ，  ｍ），  ２．７２−２．９６  （２Ｈ，  ｍ），  ２．４２−２．６１  （２Ｈ，  ｍ），  ２．３０  （７Ｈ，  ｍ），  ２．１６−２．２３  （２Ｈ，  ｍ），  １．７８−２．０４  （５Ｈ，  ｍ），  １．３４−１．５０  （４Ｈ，  ｍ）．  ＭＳ：ｍ／ｚ  ４４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４６８】
実施例１３：２−（４−（（（１ｒ，４Ｒ）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−１−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エタノン（Ｉ−１６）の合成。
【０４６９】
【化７６】
2015503618.tif 000115
化合物Ｉ−１６を、中間体４．１および（Ｒ）−ピロリジン−３−オールから、実施例９と同じ方法で合成して、化合物Ｉ−１６を４６％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．３４  （１Ｈ，  ｓ），  ６．１４−６．１８  （１Ｈ，  ｍ），  ４．３８−４．４４  （１Ｈ  ，ｍ），  ４．０２−４．１３  （１Ｈ，  ｍ），  ３．８８−３．９８  （１Ｈ，  ｍ），  ２．７１−３．７２  （７Ｈ，  ｍ），  ２．４２−２．６１  （２Ｈ，  ｍ），  ２．２９  （７Ｈ，  ｓ），  ２．１４−２．２３  （２Ｈ，  ｍ），  １．７５−２．０４  （４Ｈ，  ｍ），  １．６８−１．７４  （１Ｈ，  ｍ），  １．３４−１．５０  （４Ｈ，  ｍ）．  ＭＳ：ｍ／ｚ  ４４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４７０】
実施例１４：２−（１２−［［４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］アミノ］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルアセトアミド（Ｉ−３０）の合成。
【０４７１】
【化７７】
2015503618.tif 000116
化合物１４．１の合成。１００ｍＬの丸底フラスコに、中間体３．１（６００ｍｇ，１．４６ｍｍｏｌ，１．００当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の溶液、２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル（メチル）アミン（３６０ｍｇ，１．９０ｍｍｏｌ，１．３０当量）、ＨＯＢＴ（３２０ｍｇ，２．３７ｍｍｏｌ，１．６２当量）、ＥＤＣ（９２０ｍｇ，４．８２ｍｍｏｌ，３．３０当量）、およびＴＥＡ（８１０ｍｇ，８．００ｍｍｏｌ，５．４８当量）を入れた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。次いで、この反応を１００ｍＬの水の添加によりクエンチした。得られた溶液を３×５０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、そしてその有機層を合わせた。合わせた有機層を３×５０ｍＬのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、ジクロロメタン／メタノール（溶出勾配：１００：１〜１０：１のＤＣＭ：ＭｅＯＨ）を用いてシリカゲルカラムに装填した。精製により、０．２ｇ（２５％）の１４．１を黄色油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ５４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４７２】
化合物Ｉ−３０の合成。５０ｍＬの丸底フラスコに、１４．１（２００ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ，１．００当量）のアセトニトリル（５ｍＬ）中およびフッ化水素（水中４０ｗｔ％，０．２ｍＬ）の溶液を入れた。室温で５時間撹拌した後に、得られた混合物を減圧下で濃縮した。その粗製生成物を分取ＨＰＬＣ［カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ  １８，５ｕｍ，１９×１５０ｍｍ；移動相：水（５０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）およびＣＨ３ＣＮ（５．０％のＣＨ３ＣＮを８分間で４５．０％まで，２分間保持，１分間で１００．０％まで上昇，次いで１分間で５．０％まで低下）；検出器：ＵＶ  ２５４ｎｍおよび２２０ｎｍにより精製した。４５．７ｍｇ（２９％）のＩ−３０を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．３３  （ｄ，  １Ｈ），  ６．０６−６．０９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０８  （ｓ，  １Ｈ），  ３．９２−３．９４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７９−３．８１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６７−３．７７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４８−３．６５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３４−３．３８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０２−３．０８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．６２−２．９２  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．５２−２．５８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３０  （ｓ，  ７Ｈ），  ２．１６−２．２６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９４  （ｓ，  ２Ｈ），  １．３６−１．４６  （ｍ，  ４Ｈ）．  ＭＳ：ｍ／ｚ  ４３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４７３】
実施例１５：中間体１５．４の合成。
【０４７４】
【化７８】
2015503618.tif 000117
化合物１５．２の合成。１０Ｌの４つ口丸底フラスコに、２−（２−オキソシクロペンチル）酢酸エチル（１５．１，５５０ｇ，３．２３ｍｏｌ，１．００当量）のエタノール（２２００ｍＬ）中の溶液を室温で入れた。その後、ＮＣＣＨ２ＣＯＯＥｔ（４４０ｇ，１．２１当量）、Ｅｔ２ＮＨ（２９１．５ｇ，１．２３当量）およびＳ（１２６．５ｇ，１．２２当量）を少しずつ室温で添加した。この溶液を室温で一晩撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。得られた溶液を５０００ｍＬの酢酸エチルで希釈し、そして２×１０００ｍＬのブラインで洗浄した。この混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）を用いてシリカゲルカラムに装填し、そして精製して、４３０ｇ（４５％）の２−アミノ−４−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸エチル（１５．２）を橙色油状物として得た。
【０４７５】
化合物１５．３の合成。パージして窒素の不活性雰囲気で維持した１０Ｌの４つ口丸底フラスコに、１５．２（５００ｇ，１．６８ｍｏｌ，１．００当量）のホルムアミド（５Ｌ）中の溶液を室温で添加した。得られた溶液を油浴中１８０℃で５時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、次いで１０Ｌの水／氷の添加によりクエンチした。得られた溶液を３×５Ｌの酢酸エチルで抽出し、そしてその有機層を合わせた。この混合物を３×３０００ｍＬのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その固体を濾過により集めて、２００ｇ（４３％）の２−［１２−ヒドロキシ−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−３−イル］酢酸エチル（１５．３）を黄色固体として得た。
【０４７６】
中間体１５．４の合成。２個の２０００ｍＬの４つ口丸底フラスコに、１５．３（２００ｇ，７１８．５８ｍｍｏｌ，１．００当量）のＰＯＣｌ３（２０００ｍＬ）中の溶液を室温で入れた。得られた溶液を油浴中１１０℃で２時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、そして減圧下で濃縮した。次いで、この反応を１０００ｍＬの氷水の添加によりクエンチした。得られた溶液を３×５００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、そしてその有機層を合わせた。合わせた有機層を２×５００ｍＬのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、２００ｇ（９４％）の２−［１２−クロロ−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（１２），２（６），８，１０−テトラエン−３−イル］酢酸エチル（１５．４）を明黄色固体として得た。
【０４７７】
実施例１６：２−［（３Ｓ）−１２−［［４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］オキシ］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（１２），２（６），８，１０−テトラエン−３−イル］エタン−１−オール（Ｉ−３３）の合成。
【０４７８】
【化７９】
2015503618.tif 000118
化合物１６．１の合成。ラセミ体１５．３のエナンチオマー（４．７ｇ）を、以下の条件下でキラルＨＰＬＣにより分離した：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ，０．４６×２５ｃｍ，５ｕｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝５０：５０；流量：１．０ｍｌ／分；２５４ｎｍでのＵＶ検出。先に溶出したエナンチオマー（１６．２，ｔＲ＝７．７６分，１．５ｇ）を１００％ｅｅで明黄色固体として得、そして２番目に溶出したエナンチオマー（１６．１，ｔＲ＝１０．３９分，１．４ｇ）を１００％ｅｅで明黄色固体として得た。
【０４７９】
化合物１６．３の合成。５０ｍＬの丸底フラスコに、２−［（３Ｓ）−１２−ヒドロキシ−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（１２），２（６），８，１０−テトラエン−３−イル］酢酸エチル（１６．２，５６０ｍｇ，２．０１ｍｍｏｌ，１．００当量）、ジオキサン（１０ｍＬ）および三塩化ホスホリル（３．５ｍＬ）を添加した。この反応物を窒素下１１０℃で４時間撹拌した。減圧下での濃縮後、得られた溶液を飽和水性ＮａＨＣＯ３に滴下により注ぎ、そして酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧中でのエバポレーション後、その残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：７）を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、２−［（３Ｓ）−１２−クロロ−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（１２），２（６），８，１０−テトラエン−３−イル］酢酸エチル（１６．３，５５０ｍｇ，９２％）を黄色油状物として得た。
【０４８０】
化合物１６．４の合成。Ｎ−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４１２ｍｇ，１．９１ｍｍｏｌ，１．１０当量）の、新たに蒸留したテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の溶液を、水素化ナトリウム（鉱油中６０％の分散物，２８０ｍｇ，４．００当量）で、窒素下室温で１時間処理した。次いで、この混合物に、１６．３（５１０ｍｇ，１．７２ｍｍｏｌ，１．００当量）の乾燥テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の溶液をシリンジを介して添加した。室温で一晩撹拌した後に、この反応を水でクエンチし、そして酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過および減圧下での濃縮後、その残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１：２）を用いてシリカゲルカラムに装填し、そして精製して、２−［（３Ｓ）−１２−［（４−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］シクロヘキシル）オキシ］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（１２），２（６），８，１０−テトラエン−３−イル］酢酸エチル（１６．４，４００ｍｇ，４９％）を黄色油状物として得た。
【０４８１】
化合物１６．５の合成。蒸留テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の１６．４（１８０ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ，１．００当量）を含む５０ｍＬの丸底フラスコに、ＬｉＡｌＨ４（３０ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ，２．００当量）を窒素下０℃で添加した。得られた溶液を室温で３０分間撹拌した。次いで、この反応を水でクエンチし、そして酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、Ｎ−（４−［［（３Ｓ）−３−（２−ヒドロキシエチル）−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（１２），２（６），８，１０−テトラエン−１２−イル］オキシ］シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６．５，１００ｍｇ，６１％）を黄色油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４３４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８２】
化合物Ｉ−３３の合成。１６．５（１００ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ，１．００当量）のメタノール（５ｍＬ）中の溶液を含む２５ｍＬの丸底フラスコに、ＨＣＨＯ（３７％，１ｍＬ）およびＨＣＯＯＨ（５ｍＬ）を窒素下室温で添加した。得られた溶液を１００℃で一晩撹拌し、そして減圧下でエバポレートした。その粗製生成物（８０ｍｇ）を分取ＨＰＬＣ（ＳＨＩＭＡＤＺＵ）により以下の条件下で精製した：カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８，１９×１５０ｍｍ  ５ｕｍ；移動相：水（０．０５％のＮＨ４ＨＣＯ３）およびＣＨ３ＣＮ（７．０％のＣＨ３ＣＮで開始、次いで１３分間で６３．０％まで上昇）；２５４ｎｍおよび２２０ｎｍでのＵＶ検出。生成物を含む画分を集め、そしてその溶媒をエバポレートして、化合物Ｉ−３３（８ｍｇ）を無色油状物として得た。１００％のｅｅが、キラル−ＳＦＣ分析により測定された。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．２６  （ｓ，  １Ｈ），  ５．２４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７２  （ｔ，  １Ｈ），  ３．４７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７０  （ｍ，  １Ｈ），２．０３−２．６８  （ｍ，  １１Ｈ），  １．２５−１．８１  （ｍ，  ９Ｈ）．  ＭＳ：ｍ／ｚ  ３６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８３】
実施例１７：２−［（３Ｒ）−１２−［［４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］オキシ］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（１２），２（６），８，１０−テトラエン−３−イル］エタン−１−オール（Ｉ−３４）の合成。
【０４８４】
【化８０】
2015503618.tif 000119
【０４８５】
化合物Ｉ−３４を、１６．１を１６．２の代わりに使用したこと以外は実施例１６と同じ様式で合成した。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．２６  （ｓ，  １Ｈ），  ５．２４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７５  （ｔ，  １Ｈ），  ３．４７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０３−２．６８  （ｍ，  １３Ｈ），  １．２５−１．８０  （ｍ，  ６Ｈ）．  ＭＳ：ｍ／ｚ  ３６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８６】
実施例１８：中間体１８．３。
【０４８７】
【化８１】
2015503618.tif 000120
化合物１８．１の合成。Ｎ−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７１０ｍｇ，３．３０ｍｍｏｌ，１．１０当量）の、１０ｍＬの蒸留ＴＨＦ中の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％の分散物，７２０ｍｇ，１８．００ｍｍｏｌ，６．００当量）を窒素下室温で添加した。３０分間撹拌した後に、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の中間体１５．４（８９１ｍｇ，３．００ｍｍｏｌ，１．００当量）をシリンジを介して添加し、そして得られた溶液を室温で１２時間撹拌した。次いで、この反応を水の添加によりクエンチし、そして３×５０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：４から１：２）を用いてシリカゲルカラムに装填した。精製により、１８．１（２６０ｍｇ，１８％）を白色固体として得た。
【０４８８】
化合物１８．２の合成。１８．１（４１５ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ，１．００当量）の蒸留ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液を含む５０ｍＬの丸底フラスコに、水素化ナトリウム（鉱油中６０％の分散物，２２５ｍｇ，６．５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、そしてこの反応混合物を窒素下で３０分間撹拌した。次いで、ＭｅＩ（１．２ｇ）をシリンジを介して添加し、そして得られた溶液を室温で一晩撹拌した。次いで、この反応を水でクエンチし、そして３×５０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。その有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下での濃縮後、その残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１：５）を用いてシリカゲルカラムに装填して、１８．２（２７８ｍｇ，６５％）を黄色油状物として得た。
【０４８９】
化合物１８．３の合成。ＬｉＡｌＨ４（９８０ｍｇ，２５．８ｍｍｏｌ）を２０ｍＬの蒸留ＴＨＦ中の１８．２（２７８ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ，１．００当量）で、窒素下氷／塩浴中で処理した。次いで、得られた溶液を室温で２時間撹拌し、そしてこの反応をメタノールの添加によりクエンチし、そして水で希釈した。得られた溶液を１００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、そしてその有機層をブラインで洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下での濃縮後、所望のＮ−（４−［［３−（２−ヒドロキシエチル）−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−１２−イル］オキシ］シクロヘキシル）−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１８．３，２５１ｍｇ，９９％）を黄色油状物として得た。
【０４９０】
実施例１９。４−［［３−（２−エトキシエチル）−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−１２−イル］オキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサン−１−アミン（Ｉ−３１）の合成。
【０４９１】
【化８２】
2015503618.tif 000121
化合物１９．１の合成。２５ｍＬの丸底フラスコに、中間体１８．３（１２５ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ，１．００当量）の蒸留ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液を添加し、その後、水素化ナトリウム（鉱油中６０％の分散物，９６ｍｇ，２．８０ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、そしてこの反応混合物を３０分間撹拌した。次いで、ブロモエタン（３０５ｍｇ，２．８０ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られた溶液を室温で一晩撹拌した。次いで、この反応を水でクエンチし、そして１００ｍＬの酢酸エチルで抽出した。その有機層をブラインで洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：５）を用いてシリカゲルカラムに装填した。精製により、Ｎ−（４−［［３−（２−エトキシエチル）−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−１２−イル］オキシ］シクロヘキシル）−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１９．１，１９ｍｇ，１４％）を無色油状物として得た。
【０４９２】
化合物Ｉ−３１の合成。１９．１（１９ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ，１．００当量）、ギ酸（１ｍＬ）およびホルムアルデヒド（３７％，５ｍＬ）を含む２５ｍＬの丸底フラスコを窒素下油浴中で、１００℃で１２時間加熱した。この混合物を減圧下で濃縮し、そしてその残渣（４５ｍｇ）を分取ＨＰＬＣ（ＳＨＩＭＡＤＺＵ）により以下の条件下で精製した：カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８，１９×１５０ｍｍ  ５ｕｍ；移動相：水（０．０５％のＮＨ４ＨＣＯ３）およびＣＨ３ＣＮ（５．０％のＣＨ３ＣＮを１６分間で５３．０％まで上昇）；２５４ｎｍおよび２２０ｎｍでのＵＶ検出。生成物を含む画分を集め、そして減圧下でエバポレートして、化合物Ｉ−３１（５．７ｍｇ，３７％）をオフホワイトの油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．２０  （ｍ，  ３Ｈ），  １．５４  （ｍ，  ４Ｈ），  １．６１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０２−２．８０  （ｍ，  １４Ｈ），  ２．２８−３．１０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４８  （ｍ，  ５Ｈ），  ５．２４  （ｍ，  １Ｈ），  ８．５０  （ｓ，  １Ｈ）．    ＭＳ：ｍ／ｚ  ３９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４９３】
実施例２０。４−［［３−（２−メトキシエチル）−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−１２−イル］オキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサン−１−アミン（Ｉ−３２）の合成。
【０４９４】
【化８３】
2015503618.tif 000122
化合物２０．１の合成。２５ｍＬの丸底フラスコに、中間体１８．３（８０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ，１．００当量）の蒸留ＤＭＦ（８ｍＬ）中の溶液を添加し、その後、水素化ナトリウム（鉱油中６０％の分散物，３６ｍｇ，０．９０ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、そしてこの反応混合物を３０分間撹拌した。次いで、ヨードメタン（２５５ｍｇ，１．８０ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られた溶液を室温で一晩撹拌した。次いで、この反応を水でクエンチし、そして１００ｍＬの酢酸エチルで抽出した。その有機層をブラインで洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：５）を用いてシリカゲルカラムに装填し、そして精製して、２０．１（５０ｍｇ，６１％）を無色油状物として得た。
【０４９５】
化合物Ｉ−３２の合成。２０．１（５０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ，１．００当量）のホルムアルデヒド（３７％，５ｍＬ）およびギ酸（１ｍＬ）中の溶液を窒素下油浴中１００℃で１２時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、そしてその粗製生成物（５０ｍｇ）を分取ＨＰＬＣ（ＳＨＩＭＡＤＺＵ）により以下の条件下で精製した：カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８，１９×１５０ｍｍ  ５ｕｍ；移動相：水（０．０５％のＮＨ４ＨＣＯ３）およびＣＨ３ＣＮ（５．０％のＣＨ３ＣＮを１５分間で５５．０％まで上昇）；２５４ｎｍおよび２２０ｎｍでのＵＶ検出。生成物を含む画分を集め、そして減圧下でエバポレートして、化合物Ｉ−３２（１７．１ｍｇ，４２％）を無色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．４７  （ｍ，  ４Ｈ），  １．７６  （ｍ，  １Ｈ），  １．９８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２０−２．３２  （ｍ，  １１Ｈ），  ２．６６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４２  （ｍ，  ３Ｈ），  ５．２３  （ｍ，  １Ｈ），  ８．５０  （ｓ，  １Ｈ）．  ＭＳ：ｍ／ｚ  ３７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４９６】
実施例２１。中間体２１．３および２１．４の合成。
【０４９７】
【化８４】
2015503618.tif 000123
化合物２１．１の合成。１５．３（１５ｇ，５３．８９ｍｍｏｌ，１．００当量）およびＰＯＣｌ３（１００ｍＬ）の、１００ｍＬのジオキサン中の溶液を窒素下で３時間加熱還流した。減圧下での濃縮後、得られた溶液を飽和水性ＮａＨＣＯ３に滴下により注ぎ、そして酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧中でのエバポレーション後、その残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：７）を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、２１．１（１５ｇ，９４％）を明黄色油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ２９７，２９９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４９８】
化合物２１．２の合成。５００ｍＬの丸底フラスコに、窒素の雰囲気下で、１００ｍＬの蒸留ＴＨＦ中の２１．１（６ｇ，２０．２２ｍｍｏｌ，１．００当量）を−５０℃で添加した。ＤＩＢＡＬ−Ｈ（ヘキサン中２５％ｗ／ｗ，５０ｍＬ）を滴下により添加し、そして得られた溶液を窒素下−３０℃未満で２時間撹拌した。この反応を飽和水性塩化アンモニウムでクエンチし、そして酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：５から１：１）を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、２１．２（５．０ｇ，９７％）を黄色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ２５５，２５７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４９９】
化合物２１．３および２１．４の合成。ラセミ体２１．２のエナンチオマー（５．０ｇ，１９．６ｍｍｏｌ）を、以下の条件下でキラル−ＳＦＣにより分離した：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＡ；ＣＯ２を含む２０％のメタノール；流量：２５０ｍＬ／分；２５４ｎｍでのＵＶ検出。ｔＲ＝１．６３を有するピークに対応する画分を集め、そしてメタノールを減圧中で除去して、エナンチオマー的に純粋な（３Ｒ）−３−［２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル］−１２−クロロ−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン（２１．３，２．０ｇ）を１００％ｅｅで得た。ｔＲ＝２．６９を有するピークに対応する画分の類似の処理により、エナンチオマー的に純粋な（３Ｓ）−３−［２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル］−１２−クロロ−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン（２１．４，２．０ｇ）を１００％ｅｅで得た。
【０５００】
実施例２２：中間体２２．４の合成。
【０５０１】
【化８５】
2015503618.tif 000124
化合物２２．１の合成。中間体２１．４（３．３ｇ，１２．９５ｍｍｏｌ，１．００当量）を蒸留ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のイミダゾール（１．２４ｇ，１８．２４ｍｍｏｌ，１．４１当量）およびＴＢＤＭＳＣｌ（２．３４ｇ，１５．５３ｍｍｏｌ，１．２０当量）で窒素下室温で２時間処理した。次いで、この反応を水でクエンチし、そして酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過および減圧下での濃縮後、その残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１：５）を用いてシリカゲルカラムに装填し、そして精製して、（３Ｓ）−３−［２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル］−１２−クロロ−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン（２２．１，４．５ｇ，９４％）を黄色油状物として得た。
【０５０２】
化合物２２．２の合成。水素化ナトリウム（鉱油中６０％の分散物，１．９６ｇ，４９．００ｍｍｏｌ，４．０２当量）を蒸留ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のＮ−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．９２ｇ，１７．０９ｍｍｏｌ，１．４０当量）で窒素下０℃で１時間処理した。次いで、２２．１（４．５ｇ，１２．２０ｍｍｏｌ，１．００当量）の、１５ｍＬのＴＨＦ中の溶液をこの反応混合物に添加し、これを６０℃でさらに２時間撹拌した。次いで、この反応を０℃で２０ｍＬの水の添加によりクエンチし、そして酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過および減圧下での濃縮後、その残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１：５）を用いてシリカゲルカラムに装填し、そして精製して、Ｎ−（４−［［（３Ｓ）−３−［２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−１２−イル］オキシ］シクロヘキシル）−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２２．２，６．５ｇ，９５％）を黄色油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ５６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５０３】
化合物２２．３の合成。２２．２（６．５ｇ，１１．５７ｍｍｏｌ，１．００当量）およびＢｕ４ＮＦ（４．５ｇ，１７．２４ｍｍｏｌ，１．４９当量）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の溶液を室温で２時間撹拌した。次いで、この反応を水の添加によりクエンチし、そして酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過および減圧下での濃縮後、その残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１：１）を用いてシリカゲルカラムに装填し、そして精製して、Ｎ−（４−［［（３Ｓ）−３−（２−ヒドロキシエチル）−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−１２−イル］オキシ］シクロヘキシル）−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２２．３，５ｇ，９７％）を黄色油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５０４】
中間体２２．４の合成。２２．３（１．２５ｇ，２．７９ｍｍｏｌ，１．００当量）およびジクロム酸ジピリジニウム（４ｇ，１０．６４ｍｍｏｌ，４．００当量）の、１０ｍＬのＤＭＦ中の溶液を室温で１５時間撹拌した。次いで、この反応を水でクエンチし、そして酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：２から３：５）を用いてシリカゲルカラムに装填し、そして精製して、２−［（３Ｓ）−１２−［（４−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（メチル）アミノ］シクロヘキシル）オキシ］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−３−イル］酢酸（２２．４，９００ｍｇ，７０％）を無色油状物として得た。
【０５０５】
実施例２３：２−［（３Ｓ）−１２−［［４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］オキシ］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−３−イル］−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）アセトアミド（Ｉ−３８）の合成。
【０５０６】
【化８６】
2015503618.tif 000125
化合物２３．１の合成。中間体２２．４（２００ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ，１．００当量）の蒸留ＤＭＦ（８ｍＬ）中の溶液に、窒素下室温で、５−フルオロピリジン−２−アミン（５５ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ，１．１３当量）、ＨＡＴＵ（２００ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（１７０ｍｇ）を添加した。得られた溶液を室温で２時間撹拌し、そして水でクエンチし、そして酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：２から３：５）を用いてシリカゲルカラムに装填し、そして精製して、Ｎ−（４−［［（３Ｓ）−３−［［（５−フルオロピリジン−２−イル）カルバモイル］メチル］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−１２−イル］オキシ］シクロヘキシル）−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２３．１，１９５ｍｇ，８１％）を黄色油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ５５６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５０７】
化合物Ｉ−３８の合成。２３．１（１９５ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ，１．００当量）のジクロロメタン（１５ｍＬ）中の溶液を含む２５ｍＬの丸底フラスコに、塩酸（１２Ｍ，２ｍＬ）を窒素下０℃で添加した。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。そして減圧下で濃縮した。得られたＮ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−２−［（３Ｓ）−１２−［［４−（メチルアミノ）シクロヘキシル］オキシ］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−３−イル］アセトアミド塩酸塩（１３０ｍｇ，粗製）をさらに精製せずに次の工程で直接使用した。この物質（１３０ｍｇ，粗製）およびＨＣＨＯ（３７％，１ｍＬ）のメタノール（１０ｍＬ）中の溶液を室温で３０分間撹拌し、このときに、ＮａＢＨ３ＣＮ（５５ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ，３．０６当量）を添加し、そしてこの混合物を室温でさらに２時間撹拌した。次いで、この反応を２０ｍＬの水の添加によりクエンチし、そして３×３０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。その粗製生成物（７０ｍｇ）を分取ＨＰＬＣ（ＳＨＩＭＡＤＺＵ）により以下の条件下で精製した：カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ５ｕｍ，１９×１５０ｍｍ；移動相：水（０．０５％のＮＨ４ＨＣＯ３）およびＣＨ３ＣＮ（６．０％のＣＨ３ＣＮを２５分間で５０．０％まで上昇）；２５４ｎｍおよび２２０ｎｍでのＵＶ検出。その画分を集め、そして減圧下でエバポレートして、２−［（３Ｓ）−１２−［［４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］オキシ］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−３−イル］−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）アセトアミド（Ｉ−３８，２１．４ｍｇ）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．４９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２０  （ｍ，  ２Ｈ），７．６３  （ｍ，  １Ｈ），  ５．２８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９３  （ｔ，  １Ｈ），  ３．３３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．０３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５５  （ｍ，  １０Ｈ），  ２．０３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５５  （ｍ，  ４Ｈ）．  ＭＳ：ｍ／ｚ  ４７０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５０８】
実施例２４：２−［（３Ｓ）−１２−［［４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］オキシ］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（１２），２（６），８，１０−テトラエン−３−イル］−Ｎ−エチルアセトアミド（Ｉ−３６）の合成。
【０５０９】
【化８７】
2015503618.tif 000126
化合物２４．１の合成。２５ｍＬの丸底フラスコに、中間体２２．４（２００ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ，１．００当量）、ＨＯＢｔ（９０ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ，１．５４当量）、ＥＤＣＩ（１９１ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ，２．３１当量）、エタンアミン塩酸塩（４５ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ，１．２７当量）、トリエチルアミン（１３５ｍｇ，１．３４ｍｍｏｌ，３．０８当量）および１０ｍＬの蒸留ＤＭＦを入れた。得られた溶液を窒素下室温で４時間撹拌した。次いで、この反応を水でクエンチし、そして３×２５ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過および減圧下での濃縮後、その残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１：２から３：５）を用いてシリカゲルカラムに装填し、そして精製して、所望のＮ−（４−［［（３Ｓ）−３−［（エチルカルバモイル）メチル］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−１２−イル］オキシ］シクロヘキシル）−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２４．１，１６５ｍｇ，７８％）を白色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４７０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５１０】
化合物Ｉ−３６の合成。２５ｍＬの丸底フラスコに、ジクロロメタン（１２ｍＬ）中の２４．１（１６５ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ，１．００当量）および塩酸（１２Ｍ，２ｍＬ）を添加した。この反応物を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、１−（エチルアミノ）−２−［（３Ｓ）−１２−［［４−（メチルアミノ）シクロヘキシル］オキシ］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（１２），２（６），８，１０−テトラエン−３−イル］エタン−１−オール塩酸塩（１０５ｍｇ，粗製）を黄色油状物として得、これをさらに精製せずに次の工程で使用した。この化合物（１０５ｍｇ，粗製）のメタノール（１０ｍＬ）中の溶液に、ＨＣＨＯ（３７％，２ｍＬ）を添加し、そしてこの反応物を室温で１時間撹拌した。次いで、ＮａＢＨ３ＣＮ（５０ｍｇ，６３％）を添加し、そしてこの反応物を周囲温度でさらに２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、そしてその粗製生成物（８５ｍｇ）を以下の条件下で分取ＨＰＬＣ（ＳＨＩＭＡＤＺＵ）により精製した：カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ５ｕｍ，１９×１５０ｍｍ；移動相：水（０．０５％のＮＨ４ＨＣＯ３）およびＣＨ３ＯＨ  ＮＭＲ（６．０％のＣＨ３ＯＨを２５分間で５０．０％まで上昇）；２５４ｎｍでのＵＶ検出。その画分を集め、そして減圧下でエバポレートして、所望の化合物Ｉ−３６（４３ｍｇ）を白色固体として得た。１００％のエナンチオマー過剰率が、キラルＨＰＬＣ分析により測定された。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ８．４８  （ｓ，  １Ｈ），  ５．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９４−３．３２  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．７３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２０−２．６８  （ｍ，  １１Ｈ），  １．５０−１．７２  （ｍ，  ４Ｈ），  １．１５  （ｔ，  ３Ｈ）．  ＭＳ：ｍ／ｚ  ４０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５１１】
実施例２５：中間体２５．１の合成。
【０５１２】
【化８８】
2015503618.tif 000127
中間体２１．３（１．３ｇ，５．１０ｍｍｏｌ，１．００当量）を蒸留ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のイミダゾール（５００ｍｇ，７．４４ｍｍｏｌ，１．４０当量）およびＴＢＤＭＳＣｌ（９２０ｍｇ，６．１０ｍｍｏｌ，１．２０当量）で窒素下室温で２時間処理した。次いで、この反応を水でクエンチし、そして酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過および減圧下での濃縮後、その残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１：５）を用いてシリカゲルカラムに装填し、そして精製して、（３Ｒ）−３−［２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル］−１２−クロロ−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン（２５．１，１．８ｇ，９６％）を黄色油状物として得た。
【０５１３】
実施例２６：中間体２６．３の合成。
【０５１４】
【化８９】
2015503618.tif 000128
化合物２６．１の合成。５０ｍＬの丸底フラスコに、２５．１（５６０ｍｇ，１．５２ｍｍｏｌ，１．００当量）およびＴＥＡ（４６１ｍｇ，３．０当量）の蒸留ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液を窒素下室温で添加した。次いで、トランス−Ｎ−（４−アミノシクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６２８ｍｇ，７．６０ｍｍｏｌ，４．９８当量）を添加し、そして得られた溶液を５０℃で１４時間撹拌した。次いで、この反応を水でクエンチし、そして２×１００ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、２６．１（７２１ｍｇ，８７％）を無色油状物として得た。
【０５１５】
化合物２６．２の合成。２６．１（７２１ｍｇ，１．３２ｍｍｏｌ，１．００当量）の、１０ｍＬのＴＨＦ中の溶液に、ＴＢＡＦ（４７６ｍｇ，１．８２ｍｍｏｌ，１．３８当量）を室温で添加した。得られた溶液を周囲温度で２時間撹拌し、次いで水の添加によりクエンチし、そして２×８０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：２）を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望のＮ−（４−［［（３Ｒ）−３−（２−ヒドロキシエチル）−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−１２−イル］アミノ］シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２６．２，５４２ｍｇ，９５％）を白色固体として得た。
【０５１６】
化合物２６．３の合成。化合物２６．２（５４２ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ，１．００当量）を２０ｍＬのＤＣＭ中のＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（６３７ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ，１．２０当量）で０℃で処理した。得られた溶液を室温で４時間撹拌し、次いで水でクエンチし、そして２×５０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：２）を用いてシリカゲルカラムに装填して、所望のＮ−（４−［［（３Ｒ）−３−（２−オキソエチル）−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−１２−イル］アミノ］シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル２６．３（４９４ｍｇ，９２％）を白色固体として得た。
【０５１７】
実施例２７および実施例２８：（Ｒ）−３−（（Ｒ）−４−（（（１ｒ，４Ｒ）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール（Ｉ−６８）および（Ｓ）−３−（（Ｒ）−４−（（（１ｒ，４Ｒ）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール（Ｉ−７０）の合成。
【０５１８】
【化９０】
2015503618.tif 000129
化合物２７．１の合成。パージして窒素の不活性雰囲気で維持した２５ｍＬの丸底フラスコに、２１．３（３００ｍｇ，１．１８ｍｍｏｌ，１．００当量）の１０ｍＬの無水ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の溶液を入れた。Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（７５７ｍｇ，１．７９ｍｍｏｌ，１．５２当量）を添加し、そして得られた溶液を水／氷浴中０℃で２時間撹拌した。この反応の完了後、この反応を飽和水性重炭酸ナトリウムの添加によりクエンチし、そして３×２０ｍＬのＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：８）を用いてシリカゲルカラムに適用し、そして精製して、化合物２７．１（２６７ｍｇ，９０％）を白色固体として得た。
【０５１９】
化合物２７．２の合成。２７．１（２６７ｍｇ，１．０６ｍｍｏｌ，１．００当量）の、１０ｍＬの蒸留ＴＨＦ中の溶液に、トリメチル（トリフルオロメチル）シラン（２８０ｍｇ，１．９７ｍｍｏｌ，１．８６当量）およびＴＥＡ（０．１ｍＬ）を添加した。この反応物を窒素下０℃で３０分間撹拌した。次いで、ＴＢＡＦ（０．０１ｍＬ）をシリンジを介して０℃で添加し、そして得られた溶液を５分間撹拌した。得られた溶液を１５ｍＬの水で希釈し、そして酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。その有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）を用いてシリカゲルカラムに適用して、２７．２（３２０ｍｇ，７７％）を赤色油状物として得た。
【０５２０】
化合物２７．３の合成。トランス−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキサン−１−オール（２３２ｍｇ，１．６２ｍｍｏｌ，２．００当量）の１０ｍＬの無水ＴＨＦ中の溶液を含む１００ｍＬの３つ口丸底フラスコに、ＮａＨ（鉱油中６０％の分散物，１２８ｍｇ，５．３３ｍｍｏｌ，６．５８当量）を０℃で添加し、そして得られた混合物を水／氷浴で３０分間撹拌した。次いで、化合物２７．２（３２０ｍｇ，０．８１ｍｍｏｌ，１．００当量）を添加し、そして得られた溶液を、その温度を油浴中で５５℃に維持しながら、撹拌しながらさらに３時間反応させた。完了後、この反応を１０ｍＬの飽和水性ＮＨ４Ｃｌの添加によりクエンチし、そして３×３０ｍＬのＤＣＭで抽出した。その有機層を合わせ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、ジクロロメタン／メタノール／ＮＨ４ＯＨ（１０：１：０．１）を用いてシリカゲルカラムに適用し、そして精製して、生成物をジアステレオマーの混合物として得た（１８０ｍｇ）。
【０５２１】
化合物Ｉ−６８およびＩ−７０の合成。２７．３のジアステレオーマー（１８０ｍｇ）を、以下の条件下で、分取ＨＰＬＣ（ＳＨＩＭＡＤＺＵ）により分離した：カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ５ｕｍ，１９×１５０ｍｍ；移動相：水（０．１％のＨＣＯＯＨ）およびＭｅＯＨ（６．０％のＭｅＯＨを１９分間で５３．０％まで上昇）；２５４／２２０ｎｍでのＵＶ検出。生成物を含む画分を集め、そしてエバポレートして（水およびＣＨ３ＯＨを除去して）、化合物Ｉ−７０（２８ｍｇ）およびＩ−６８（７４．１ｍｇ）を白色固体として得た。
Ｉ−７０についての分析データ：１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．４５  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．３２−５．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９３−３．９９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７８−３．６６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３２−２．９４  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．８４−２．６５  （ｍ，  ７Ｈ），  ２．４０−２．１９  （ｍ，  ７Ｈ），  １．９０−１．５６  （ｍ，  ５Ｈ）．  ＭＳ：ｍ／ｚ  ４３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｉ−６８についての分析データ：１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．４４  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．３３−５．３１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１０−４．０５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４７−３．３２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２９−２．９０  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．８４−２．６８  （ｍ，  ７Ｈ），  ２．５５−２．１７  （ｍ，  ７Ｈ），  １．７７−１．６２  （ｍ，  ５Ｈ）．  ＭＳ：ｍ／ｚ  ４３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５２２】
実施例２９：２−（（Ｒ）−４−（（（１ｒ，４Ｒ）−４−モルホリノシクロヘキシル）オキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド（Ｉ−６７）の合成。
【０５２３】
【化９１】
2015503618.tif 000130
化合物２９．１の合成。４−（モルホリン−４−イル）シクロヘキサン−１−オール（市販；２１８ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ，１．５０当量）を、新たに蒸留したテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中のＮａＨ（鉱油中６０％の分散物，１２８ｍｇ，３．２ｍｍｏｌ，４当量）で、窒素下水／氷浴中０℃で３０分間処理した。次いで、中間体２５．１（２８９ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ，１．００当量）の、５ｍＬのＴＨＦ中の溶液をシリンジを介して添加し、そして得られた溶液を油浴中６０℃でさらに３時間撹拌した。次いで、この反応を飽和水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、そして３×５０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：５−１：２）を用いてシリカゲルカラムに適用し、そして精製して、化合物２９．１（２６０ｍｇ，６３％）を無色油状物として得た。
【０５２４】
化合物２９．２の合成。２９．１（２６０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ，１．０当量）の、１０ｍＬのＤＣＭ中の溶液に、０．５ｍＬの濃塩酸を氷／水浴中で添加した。得られた溶液を２時間撹拌し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を飽和水性Ｎａ２ＣＯ３で中和し、そして３×５０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。その有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）そして減圧下で濃縮した。その残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１５：１）を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望のアルコール２９．２（１８５ｍｇ，９１％）を無色油状物として得た。
【０５２５】
化合物２９．３の合成。アルコール２９．２（１８５ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ，１．００当量）を、５０ｍＬのＤＭＦ中のジクロム酸ジピリジニウム（７５２ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ，４．３６当量）で、室温で２４時間酸化した。得られた溶液を水で希釈し、そして３×５０ｍＬのＣＨＣｌ３／ｉｓｏ−ＰｒＯＨの混合溶液で抽出した。その有機層を合わせ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、ジクロロメタン／メタノール（５：１から１：１）を用いてシリカゲルカラムに適用し、そして精製して、１０５ｍｇ（５５％）の酸２９．３を黄色油状物として得た。
【０５２６】
化合物Ｉ−６７の合成。酸２９．３（１０５ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ，１．００当量）、ＮＨ４Ｃｌ（８０ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ，６．００当量）、ＥＤＣＩ（５７ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ，１．２当量）、４−ジメチルアミノピリジン（３７ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ，１．２当量）およびＨＯＢｔ（４０ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ，１．２当量）の、５ｍＬの無水ＤＭＦ中の溶液を含む５０ｍＬの丸底フラスコを室温で２４時間撹拌した。得られた溶液を水で希釈し、そして４×５０ｍＬのＣＨＣｌ３：ｉｓｏ−ＰｒＯＨの混合溶液で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。その粗製生成物を分取ＨＰＬＣ（ＳＨＩＭＡＤＺＵ）により以下の条件下で精製した：カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８，１９×１５０ｍｍ  ５ｕｍ；移動相：水（０．０５％のＮＨ４ＣＯ３）およびＣＨ３ＣＮ（６．０％のＣＨ３ＣＮを２５分間で５０．０％まで上昇）；２５４／２２０ｎｍでのＵＶ検出。生成物を含む画分を集め、そして濃縮して、化合物Ｉ−６７（２２．５ｍｇ）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．４３  （ｓ，  １Ｈ），  ５．２７−５．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８０−３．７０  （ｍ，  ５Ｈ），  ３．２９−３．２７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１２−２．９０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７３−２．６７  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．４９−２．４２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３２−２．１９  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．１０−２．０６  （ｄ，  ２Ｈ），  １．６７−１．４６  （ｍ，  ４Ｈ）．  ＭＳ：ｍ／ｚ  ４１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５２７】
実施例３０および実施例３１：（２Ｒ）−１−［（３Ｒ）−１２−［［４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］オキシ］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−３−イル］ブタン−２−オールホルメート（Ｉ−５２）および（２Ｓ）−１−［（３Ｒ）−１２−［［４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］オキシ］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−３−イル］ブタン−２−オールホルメート（Ｉ−５４）の合成。
【０５２８】
【化９２】
2015503618.tif 000131
化合物３０．１の合成。パージして窒素の不活性雰囲気下に維持した５０ｍＬの丸底フラスコに、２６．３（２４４ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ，１．００当量）の蒸留ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液を窒素下０℃で添加した。次いで、Ｃ２Ｈ５ＭｇＢｒ（ＴＨＦ中１Ｍ，２．８５ｍＬ，５．０当量）を０℃でシリンジを介して滴下により添加した。得られた溶液を０℃でさらに２時間撹拌し、飽和水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、そして３×２０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：５）を用いてシリカゲルカラムに装填し、そして精製して、ラセミ体Ｎ−（４−［［（３Ｒ）−３−（２−ヒドロキシブチル）−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−１２−イル］アミノ］シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３０．１，１３０ｍｇ，５０％）を無色油状物として得た。
【０５２９】
化合物Ｉ−５２およびＩ−５４の合成。５０ｍＬの丸底フラスコに、３０．１（１３０ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ，１．００当量）およびジクロロメタン（１０ｍＬ）を入れ、そして０℃まで冷却した。次いで、塩酸（１２Ｍ，２．０ｍＬ）を添加し、そして得られた溶液を室温で３時間撹拌した。３時間後、この混合物を減圧下で濃縮した。この溶液のｐＨ値を飽和水性炭酸ナトリウムで８に調整し、次いでこの溶液を２×４０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。その有機層を合わせ、そして硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、１−［（３Ｒ）−１２−［（４−アミノシクロヘキシル）アミノ］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−３−イル］ブタン−２−オール（８０ｍｇ，粗製）を無色油状物として得た。この物質（８０ｍｇ，粗製）のメタノール（５ｍＬ）中の溶液に、ＨＣＨＯ（３７％，０．８ｍＬ）を添加した。この反応物を室温で１時間撹拌した。次いで、ＮａＢＨ３ＣＮ（３３．９ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ，２．４４当量）を添加し、そして得られた溶液を周囲温度でさらに２時間撹拌し、そして減圧下で濃縮した。その粗製生成物（８０ｍｇ）を分取ＨＰＬＣ（ＳＨＩＭＡＤＺＵ）により以下の条件下で精製した：カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８，１９×１５０ｍｍ  ５ｕｍ；移動相：０．１％のＨＣＯＯＨを含む水およびＣＨ３ＣＮ；２５４ｎｍでのＵＶ検出。生成物を含む画分を集め、そしてエバポレートして水およびＣＨ３ＣＮを除去して、それぞれ（２Ｒ）−１−［（３Ｒ）−１２−［［４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］オキシ］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−３−イル］ブタン−２−オールホルメート（Ｉ−５２，８．６ｍｇ）を白色固体として得、そして（２Ｓ）−１−［（３Ｒ）−１２−［［４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］オキシ］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−３−イル］ブタン−２−オールホルメート（Ｉ−５４，５．９ｍｇ）を灰色固体として得た。
Ｉ−５２についての分析データ：１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．５５  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．２３  （ｓ，  １Ｈ）  ４．１９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５７−３．５９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３１−３．３８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１１−３．１４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８３−２．９１  （ｍ，  ７Ｈ），  ２．６８−２．７５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３３−２．３７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１８−２．２７  （ｍ，  ４Ｈ），  １．６１−１．７９  （ｍ，  ６Ｈ），  １．４８−１．５７  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９５  （ｔ，  ３Ｈ）．  ＭＳ：ｍ／ｚ  ３８９（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｉ−５４についての分析データ：１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．４５  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．１２  （ｓ，  １Ｈ），  ４．０８−４．１２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５１−３．５４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２０−３．２２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８２−２．９８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７４−２．７９  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．５７−２．６４  （ｍ，  １Ｈ），２．０５−２．１８  （ｍ，  ５Ｈ），  １．３２−１．８３  （ｍ，  ８Ｈ），  ０．８４  （ｔ，  ３Ｈ）．  ＭＳ：ｍ／ｚ  ３８９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５３０】
実施例３２および実施例３３：（２Ｒ）−１−［（３Ｒ）−１２−［［４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］オキシ］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−３−イル］プロパン−２−オールホルメート（Ｉ−５３）および（２Ｓ）−１−［（３Ｒ）−１２−［［４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］オキシ］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−３−イル］プロパン−２−オールホルメート（Ｉ−５５）の合成。
【０５３１】
【化９３】
2015503618.tif 000132
化合物３２．１の合成。パージして窒素の雰囲気下で維持した５０ｍＬの３つ口丸底フラスコに、２６．３（２５０ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ，１．００当量）の新たに蒸留したテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の溶液を窒素下０℃で添加した。ＣＨ３ＭｇＢｒ（ＴＨＦ中１．０Ｍ，２．９ｍＬ，５．０当量）をシリンジを介して０℃で添加した。得られた溶液を０℃で２時間撹拌し、そして飽和水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、そして３×３０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：５）を用いてシリカゲルカラムに装填した。Ｎ−（４−［［（３Ｒ）−３−（２−ヒドロキシプロピル）−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−１２−イル］アミノ］シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの２−ヒドロキシジアステレオマーの混合物（３２．１，１０９ｍｇ，４２％）を無色油状物として得た。
【０５３２】
化合物Ｉ−５３およびＩ−５５の合成。５０ｍＬの丸底フラスコに、３２．１（１０９ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ，１．００当量）およびジクロロメタン（１０ｍＬ）を添加し、そしてこの溶液を０℃まで冷却した。次いで、塩酸（１２Ｍ，２．０ｍＬ）を添加し、そしてこの溶液を室温で３時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。この溶液のｐＨ値を飽和水性炭酸ナトリウムで８に調整し、そして２×４０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。その有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、所望の１−［（３Ｒ）−１２−［（４−アミノシクロヘキシル）アミノ］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−３−イル］プロパン−２−オール（７０ｍｇ，粗製）を無色油状物として得た。この油状物（７０ｍｇ，粗製）のメタノール（５ｍＬ）中の溶液に、ＨＣＨＯ（３７％，０．８ｍＬ）を添加し、次いでこの反応物を室温で１時間撹拌した。次いで、ＮａＢＨ３ＣＮ（２９．７ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ，２．３５当量）を添加し、そして撹拌を周囲温度でさらに２時間続け、この時点でこれを減圧下で濃縮した。その粗製生成物（８０ｍｇ）を分取ＨＰＬＣ（ＳＨＩＭＡＤＺＵ）により以下の条件下で精製した：カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８，１９×１５０ｍｍ  ５ｕｍ；移動相：水（０．０５％のＨＣＯＯＨ溶液）およびＣＨ３ＣＮ（６．０％のＣＨ３ＣＮで開始、次いで２５分間かけて５０．０％まで上昇）；２５４ｎｍおよび２２０ｎｍでのＵＶ検出。生成物を含む画分を集め、そしてエバポレートして、化合物Ｉ−５３（１２．９ｍｇ）を白色固体として得、そして化合物Ｉ−５５（５．６ｍｇ）を灰色固体として得た。
Ｉ−５３についての分析データ：１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．５４  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．２３  （ｓ，  １Ｈ），  ４．１８−４．１９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７０−３．７６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５５−３．５８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０５−３．３３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８４−２．９２  （ｍ，  ７Ｈ），  ２．６８−２．７５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１６−２．３７  （ｍ，  ５Ｈ），  １．５５−１．７８  （ｍ，  ６Ｈ），  １．２３  （ｔ，  ３Ｈ）．  ＭＳ：ｍ／ｚ  ３７５（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｉ−５５についての分析データ：１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．５５  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．２３  （ｓ，  １Ｈ），  ４．１８−４．１９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７０−３．７６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５５−３．５８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０５−３．３３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８４−２．９２  （ｍ，  ７Ｈ），  ２．６８−２．７５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１６−２．３７  （ｍ，  ５Ｈ），  １．５５−１．７８  （ｍ，  ６Ｈ），  １．２３  （ｔ，  ３Ｈ）．  ＭＳ：ｍ／ｚ  ３７５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５３３】
実施例３４：中間体３４．２の合成。
【０５３４】
【化９４】
2015503618.tif 000133
化合物３４．１の合成。水素化ナトリウム（鉱油中６０％の分散物，０．９ｇ，２２．５ｍｍｏｌ，４．６０当量）を、蒸留ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のＮ−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．８ｇ，７．８５ｍｍｏｌ，１．６当量）で窒素下０℃で１時間処理した。次いで、２５．１（１．８ｇ，４．８８ｍｍｏｌ，１．００当量）の、１５ｍＬのＴＨＦ中の溶液をこの反応混合物に添加し、そして後者を６０℃で２時間撹拌した。次いで、この反応を０℃で２０ｍＬの水の添加によりクエンチし、そして酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過および減圧下での濃縮後、その残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１：５）を用いてシリカゲルカラムに装填し、そして精製して、Ｎ−（４−［［（３Ｒ）−３−［２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−１２−イル］オキシ］シクロヘキシル）−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３４．１，１．６ｇ，５８％）を黄色油状物として得た。
【０５３５】
化合物３４．２の合成。３４．１（１．６ｇ，２．８５ｍｍｏｌ，１．００当量）およびＢｕ４ＮＦ（１．１ｇ，１．５当量）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の溶液を室温で２時間撹拌した。次いで、この反応を水の添加によりクエンチし、そして酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過および減圧下での濃縮後、その残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１：１）を用いてシリカゲルカラムに装填し、そして精製して、中間体３４．２（１．２ｇ，８１％）を黄色油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５３６】
実施例３５：中間体３５．１の合成。
【０５３７】
【化９５】
2015503618.tif 000134
中間体３５．１の合成。３４．２（１．１５ｇ，２．５７ｍｍｏｌ，１．００当量）およびジクロム酸ジピリジニウム（４ｇ，１０．６４ｍｍｏｌ，４．１４当量）の、１０ｍＬのＤＭＦ中の溶液を室温で１５時間撹拌した。次いで、この反応を水でクエンチし、そして酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：２から３：５）を用いてシリカゲルカラムに装填して、２−［（３Ｒ）−１２−［（４−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（メチル）アミノ］シクロヘキシル）オキシ］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］−ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−３−イル］酢酸（３５．１，０．９ｇ，７６％）を無色油状物として得た。
【０５３８】
実施例３６：２−［（３Ｒ）−１２−［［４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］オキシ］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］−ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−３−イル］−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）アセトアミド（Ｉ−３７）の合成。
【０５３９】
【化９６】
2015503618.tif 000135
化合物３６．１の合成。３５．１（２００ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ，１．００当量）、５−フルオロピリジン−２−アミン（５５ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ，１．１３当量）、ＨＡＴＵ（２００ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（１７０ｍｇ）の蒸留ＤＭＦ（８ｍＬ）中の溶液を窒素下室温で２時間撹拌した。次いで、この反応を水でクエンチし、そして酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：２から３：５）を用いてシリカゲルカラムに装填して、Ｎ−（４−［［（３Ｒ）−３−［［（５−フルオロピリジン−２−イル）カルバモイル］メチル］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−１２−イル］オキシ］シクロヘキシル）−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３６．１，２００ｍｇ，８３％）を黄色油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ５５６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５４０】
化合物Ｉ−３７の合成。３６．１（２００ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ，１．００当量）のジクロロメタン（１５ｍＬ）中の溶液を含む２５ｍＬの丸底フラスコに、塩酸（１２Ｍ，２ｍＬ）を窒素下０℃で添加した。得られた溶液を室温で２時間撹拌し、そして減圧下で濃縮して、Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−２−［（３Ｒ）−１２−［［４−（メチルアミノ）シクロヘキシル］オキシ］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−３−イル］アセトアミド塩酸塩（１３０ｍｇ，粗製）を得、これをさらに精製せずに次の工程で使用した。
【０５４１】
この化合物（１３０ｍｇ，粗製）およびＨＣＨＯ（３７％，１ｍＬ）のメタノール（１０ｍＬ）中の溶液を室温で３０分間撹拌し、この時点でＮａＢＨ３ＣＮ（５５ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ，３．０６当量）をこの混合物に添加し、そして撹拌を室温でさらに２時間続けた。次いで、この反応を２０ｍＬの水の添加によりクエンチし、そして３×３０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。その粗製生成物（７０ｍｇ）を分取ＨＰＬＣ（ＳＨＩＭＡＤＺＵ）により以下の条件下で精製した：カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ５ｕｍ，１９×１５０ｍｍ；移動相：水（０．０５％のＮＨ４ＨＣＯ３溶液）およびＣＨ３ＣＮ（６．０％のＣＨ３ＣＮで開始、次いで２５分間かけて５０．０％まで上昇）；２５４ｎｍおよび２２０ｎｍでのＵＶ検出。その画分を集め、そして減圧下でエバポレートして、化合物Ｉ−３７（３３．４ｍｇ）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．４９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６３  （ｍ，  １Ｈ），  ５．２９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９１  （ｔ，  １Ｈ），  ３．３２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．０３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５５  （ｍ，  １０Ｈ），  ２．０３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５５  （ｍ，  ４Ｈ）．  ＭＳ：ｍ／ｚ  ４７０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５４２】
実施例３７：２−［（３Ｓ）−１２−［［４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］オキシ］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（１２），２（６），８，１０−テトラエン−３−イル］−Ｎ−エチルアセトアミド（Ｉ−３５）の合成。
【０５４３】
【化９７】
2015503618.tif 000136
化合物３７．１の合成。２５ｍＬの丸底フラスコに、１０ｍＬの蒸留ＤＭＦ中の中間体３５．１（２００ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ，１．００当量）、ＨＯＢｔ（９０ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ，１．５４当量）、ＥＤＣＩ（１９１ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ，２．３１当量）、エタンアミン塩酸塩（４５ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ，１．２７当量）およびトリエチルアミン（１３５ｍｇ，１．３４ｍｍｏｌ，３．０８当量）を添加した。この反応物を窒素下室温で４時間撹拌した。次いで、これを水でクエンチし、そして３×２５ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過および減圧下での濃縮後、その残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１：２から３：５）を用いてシリカゲルカラムに装填し、そして精製して、所望の化合物３７．１（１６０ｍｇ，７６％）を白色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４８９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５４４】
化合物Ｉ−３５の合成。２５ｍＬの丸底フラスコに、ジクロロメタン（１２ｍＬ）中の３７．１（１６０ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ，１．００当量）および塩酸（１２Ｍ，２ｍＬ）を添加した。この反応物を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、１−（エチルアミノ）−２−［（３Ｓ）−１２−［［４−（メチルアミノ）シクロヘキシル］オキシ］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（１２），２（６），８，１０−テトラエン−３−イル］エタン−１−オール塩酸塩（１００ｍｇ，粗製）を黄色油状物として得、これをさらに精製せずに次の工程で使用した。この化合物（１００ｍｇ，粗製）のメタノール（１０ｍＬ）中の溶液に、ＨＣＨＯ（３７％，２ｍＬ）を添加し、そしてこの反応物を室温で１時間撹拌した。次いで、ＮａＢＨ３ＣＮ（５０ｍｇ，６３％）を添加し、そして撹拌を周囲温度でさらに２時間続けた。得られた混合物を減圧下で濃縮し、そしてその粗製生成物（８０ｍｇ）を以下の条件下で分取ＨＰＬＣ（ＳＨＩＭＡＤＺＵ）により精製した：カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ５ｕｍ，１９×１５０ｍｍ；移動相：水（０．０５％のＮＨ４ＨＣＯ３溶液）およびＣＨ３ＯＨ  ＮＭＲ（６．０％のＣＨ３ＯＨで開始、そして２５分間かけて５０．０％まで上昇）；２５４ｎｍでのＵＶ検出。生成物を含む画分を集め、そして減圧下でエバポレートして、化合物Ｉ−３５（１２．５ｍｇ）を白色固体として得た。１００％のｅｅが、キラルＨＰＬＣ分析により測定された。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．４８  （ｓ，  １Ｈ），  ５．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９８−３．３３  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．７３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２０−２．６８  （ｍ，  １１Ｈ），  １．５０−１．７２  （ｍ，  ４Ｈ），  １．１５  （ｔ，  ３Ｈ）．  ＭＳ：ｍ／ｚ  ４０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５４５】
実施例３８：中間体３８．２の合成。
【０５４６】
【化９８】
2015503618.tif 000137
【０５４７】
化合物３８．１の合成。３５．１（２００ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ，１．００当量）の蒸留ＤＭＦ（６ｍＬ）中の溶液を含む、乾燥させた２５ｍＬの丸底フラスコに、ＥＤＣＩ（９９ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ，１．１９当量）、ＨＯＢｔ（７０ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ，１．２０当量）、４−ジメチルアミノピリジン（６３ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ，１．１９当量）およびＮＨ４Ｃｌ（６８ｍｇ，１．２８ｍｍｏｌ，２．９６当量）を窒素下室温で順番に添加した。得られた溶液を周囲温度で１４時間撹拌し、そして２０ｍＬの水でクエンチし、そして３×３０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３回）、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過および減圧下での濃縮後、その残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１：１）を用いてシリカゲルカラムに装填し、そして精製して、３８．１（１５０ｍｇ，７５％）を白色固体として得た。
【０５４８】
中間体３８．２の合成。３８．１（１５０ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ，１．００当量）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中の溶液に、塩酸（１２Ｍ，２ｍＬ）を０℃で添加し、そして得られた溶液を室温で２時間撹拌した。次いで、この反応を飽和水性重炭酸ナトリウムでクエンチし、そして酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、そして減圧下で濃縮して、２−［（３Ｒ）−１２−［［４−（メチルアミノ）シクロヘキシル］オキシ］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−３−イル］アセトアミド（１００ｍｇ，粗製）を黄色油状物として得た。
【０５４９】
実施例３９：２−［（３Ｒ）−１２−［［４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］オキシ］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−３−イル］アセトアミド（Ｉ−４３）の合成。
【０５５０】
【化９９】
2015503618.tif 000138
【０５５１】
化合物Ｉ−４３の合成。中間体３８．２（１００ｍｇ，粗製）をメタノール（８ｍＬ）中のＨＣＨＯ（３７％，１ｍＬ）で処理し、そしてこの反応物を室温で３０分間撹拌した。次いで、ＮａＢＨ３ＣＮ（５２．５ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ，３．００当量）を添加し、そしてこの反応物を周囲温度でさらに２時間撹拌した。その溶媒を減圧下で除去して、生成物（１００ｍｇ，粗製）を得、これを分取ＨＰＬＣ（ＳＨＩＭＡＤＺＵ）により以下の条件下で精製した：カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ５ｕｍ，１９×１５０ｍｍ；移動相：水（０．０５％のＮＨ４ＨＣＯ３溶液）およびＣＨ３ＣＮ（６．０％のＣＨ３ＣＮで開始、次いで２５分間かけて５０．０％まで上昇）；２５４ｎｍでのＵＶ検出。生成物を含む画分を集め、そして減圧下でエバポレートして、化合物Ｉ−４３（７６．８ｍｇ）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．５１  （ｓ，  １Ｈ），  ５．３４  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．８１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０４  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．９８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３５  （ｍ，  １１Ｈ），  ２．０１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７４  （ｍ，  １Ｈ），  １．４４−１．６６  （ｍ，  ４Ｈ）．  ＭＳ：ｍ／ｚ  ３７４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５５２】
実施例４０：中間体４０．２の合成。
【０５５３】
【化１００】
2015503618.tif 000139
化合物４０．１の合成。中間体３４．２（１．０ｇ，２．２３ｍｍｏｌ，１．００当量）およびＴＥＡ（３３９ｍｇ，３．３５ｍｍｏｌ，１．５０当量）のジクロロメタン（２５ｍＬ）中の溶液を含む５０ｍＬの丸底フラスコに、メタンスルホニルクロリド（３０６ｍｇ，２．６７ｍｍｏｌ，１．２０当量）を窒素下０℃で添加した。得られた溶液を室温で２時間撹拌し、そして水の添加によりクエンチした。この反応混合物をジクロロメタン（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過および減圧下での濃縮後、その残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１：２）を用いてシリカゲルカラムに装填し、そして精製して、化合物４０．１（１．１ｇ，９４％）を黄色油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ５２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５５４】
化合物４０．２の合成。４０．１（１．１ｇ，２．０９ｍｍｏｌ，１．００当量）を５０ｍＬの丸底フラスコに入れ、そしてＤＭＳＯ（１５ｍＬ）中のＮａＣＮ（３０８ｍｇ，６．２９ｍｍｏｌ，３．００当量）で窒素下８０℃で４時間処理した。次いで、この反応を水でクエンチし、そして酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出した。その有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過および減圧下での濃縮後、その残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：３）を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、所望の中間体４０．２（９２０ｍｇ，９６％）を黄色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４５７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５５５】
実施例４１：３−［（３Ｓ）−１２−［［４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］オキシ］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−３−イル］プロパンニトリル（Ｉ−４２）の合成。
【０５５６】
【化１０１】
2015503618.tif 000140
化合物Ｉ−４２の合成。中間体４０．２（２００ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ，１．００当量）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中の溶液に、塩酸（１２Ｍ，２ｍＬ）を０℃で添加し、そして得られた溶液を室温で２時間撹拌した。次いで、この反応を飽和水性重炭酸ナトリウムでクエンチし、そして酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、そして減圧下で濃縮して、３−［（３Ｓ）−１２−［［４−（メチルアミノ）シクロヘキシル］オキシ］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−３−イル］プロパンニトリル（１２０ｍｇ，粗製）を黄色油状物として得た。
【０５５７】
この物質とＨＣＨＯ（３７％，１ｍＬ）とのメタノール（８ｍＬ）中の溶液を室温で３０分間撹拌した。次いで、ＮａＢＨ３ＣＮ（６４ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ，３．０２当量）を添加し、そして周囲温度で２時間撹拌した。その溶媒を減圧下で除去して、生成物（１００ｍｇ，粗製）を得、これを分取ＨＰＬＣ（ＳＨＩＭＡＤＺＵ）により以下の条件下で精製した：カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ５ｕｍ，１９×１５０ｍｍ；移動相：水（０．０５％のＮＨ４ＨＣＯ３溶液）およびＣＨ３ＣＮ（６．０％のＣＨ３ＣＮで開始、次いで２５分間かけて５０．０％まで上昇）；２５４ｎｍでのＵＶ検出。生成物を含む画分を集め、そして減圧下でエバポレートして、化合物Ｉ−４２（８６．４ｍｇ）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ８．４９  （ｓ，  １Ｈ），  ５．３２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３５−２．５４  （ｍ，  １２Ｈ），  ２．１１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７４  （ｍ，  １Ｈ），  １．４４−１．６６  （ｍ，  ４Ｈ）．  ＭＳ：ｍ／ｚ  ３７１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５５８】
実施例４２：３−［（３Ｓ）−１２−［［４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］オキシ］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−３−イル］プロパンアミド（Ｉ−４４）の合成。
【０５５９】
【化１０２】
2015503618.tif 000141
化合物４２．１の合成。中間体４０．２（２００ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ，１．００当量）および炭酸カリウム（１６６ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ，２．７５当量）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の溶液に、Ｈ２Ｏ２（３０％，３ｍＬ）を０℃で添加した。得られた溶液を室温で１８時間撹拌し、飽和水性Ｎａ２ＳＯ３でクエンチし、そして酢酸エチル（３×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。化合物４２．１（１１０ｍｇ，５３％）を白色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４７５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５６０】
化合物Ｉ−４４の合成。４２．１（１１０ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ，１．００当量）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中の溶液に、塩酸（１２Ｍ，２ｍＬ）を０℃で添加し、そして得られた溶液を室温で２時間撹拌した。次いで、この反応を飽和水性重炭酸ナトリウムでクエンチし、そして酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、そして減圧下で濃縮して、３−［（３Ｓ）−１２−［［４−（メチルアミノ）シクロヘキシル］オキシ］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−３−イル］プロパンアミド（７０ｍｇ，８１％）を黄色油状物として得た。この物質（７０ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ，１．００当量）およびＨＣＨＯ（３７％，１ｍＬ）のメタノール（８ｍＬ）中の溶液を室温で３０分間撹拌した。次いで、ＮａＢＨ３ＣＮ（３５ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ，２．９７当量）を添加し、そして撹拌を周囲温度で２時間続けた。その溶媒を減圧下で除去して、生成物（７０ｍｇ，粗製）を得、これを分取ＨＰＬＣ（ＳＨＩＭＡＤＺＵ）により以下の条件下で精製した：カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ５ｕｍ，１９×１５０ｍｍ；移動相：水（０．０５％のＮＨ４ＨＣＯ３溶液）およびＣＨ３ＣＮ（６．０％のＣＨ３ＣＮで開始、次いで２５分間かけて５０．０％まで上昇）；２５４ｎｍでのＵＶ検出。生成物を含む画分を集め、そして減圧下でエバポレートして、化合物Ｉ−４４（６７．５ｍｇ）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．４６  （ｓ，  １Ｈ），  ５．７８  （ｄ，  ２Ｈ），  ５．２２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３３  （ｍ，  １３Ｈ），  １．９０  （ｍ，  ３Ｈ），  １．４４  （ｍ，  ４Ｈ）．  ＭＳ：ｍ／ｚ  ３８９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５６１】
実施例４３：中間体４３．１の合成。
【０５６２】
【化１０３】
2015503618.tif 000142
化合物４３．１の合成。３４．２（１．１ｇ，２．４６ｍｍｏｌ，１．００当量）のジクロロメタン（６０ｍＬ）中の溶液に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（１．１ｇ，２．６９ｍｍｏｌ，１．１０当量）を少しずつ窒素下０℃で添加した。この添加が完了した後に、得られた溶液を室温で２時間撹拌し、次いで酢酸エチルで希釈した。その有機層をＮａＨＣＯ３（ａｑ．）、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１０〜１：５）を用いてシリカゲルカラムに装填し、そして精製して、中間体４３．１（０．９３ｇ，８５％）を明黄色油状物として得た。
【０５６３】
実施例４４：（２Ｓ）−１−［（３Ｒ）−１２−［［４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］オキシ］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−３−イル］プロパン−２−オール（Ｉ−４０）の合成。
【０５６４】
【化１０４】
2015503618.tif 000143
化合物４４．１および４４．２の合成。４３．１（４５０ｍｇ，１．０１ｍｍｏｌ，１．００当量）の蒸留テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の溶液に、ブロモ（メチル）マグネシウム（０．５ｍＬ，１．５０当量）を窒素下０℃で滴下により添加した。得られた溶液を室温で２時間撹拌し、水でクエンチし、そして酢酸エチルで抽出した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて溶媒を減圧下でエバポレートした後に、その残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１：１０〜１：５）を用いてシリカゲルカラムに装填し、そしてそのジアステレオマーを分離して、４４．１（０．１１ｇ）と４４．２（０．１６ｇ）との両方を明黄色油状物として得た。
【０５６５】
化合物４４．３の合成。４４．１（１００ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ，１．００当量）のジクロロメタン（８ｍＬ）中の溶液に、塩酸（１２Ｍ，０．５ｍＬ）を窒素下０℃で添加した。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。この反応が完了した後に、その溶媒を減圧下でのエバポレーションにより除去して、４４．３（７０ｍｇ，粗製）を明黄色油状物として得、これをさらに精製せずに直接使用した。
【０５６６】
化合物Ｉ−４０の合成。４４．３（７０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ，１．００当量）のメタノール（８ｍＬ）中の溶液に、ＨＣＨＯ（３７％，１．５ｍＬ）を室温で添加した。得られた溶液を周囲温度で１時間撹拌し、次いでＮａＢＨ３ＣＮ（３３．０ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ，３．００当量）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。エバポレーション後、その粗製生成物（８０ｍｇ）を分取ＨＰＬＣ（ＳＨＩＭＡＤＺＵ）により以下の条件下で精製した：カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８，１９×１５０ｍｍ  ５ｕｍ；移動相：水（０．０５％のＮＨ４ＨＣＯ３溶液）およびＣＨ３ＣＮ（７．０％のＣＨ３ＣＮ、次いで１４分間かけて６３．０％まで上昇）；２５４ｎｍおよび２２０ｎｍでのＵＶ検出。生成物の画分を集め、そして減圧下でエバポレートして、化合物Ｉ−４０（４０ｍｇ，６１％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ８．４８  （ｓ，  １Ｈ），  ５．３０−５．３２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９０−３．９８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３０−３．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０９−３．１５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９５−３．０２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６０−２．７０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４５−２．５３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３０−２．４０  （ｍ，  ９Ｈ），  ２．０２−２．１２  （ｍ，  ３Ｈ），  １．５０−１．７０  （ｍ，  ５Ｈ），  １．３１  （ｄ，  ３Ｈ）．  ＭＳ：ｍ／ｚ  ３７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５６７】
実施例４５：（２Ｒ）−１−［（３Ｒ）−１２−［［４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］オキシ］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−３−イル］プロパン−２−オール（Ｉ−４１）の合成。
【０５６８】
【化１０５】
2015503618.tif 000144
化合物４５．２の合成。４４．２（実施例４４においてと同様に調製した；１５０ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ，１．００当量）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中の溶液に、塩酸（１２Ｍ，０．８ｍＬ）を窒素下０℃で添加した。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。その溶媒を減圧下で除去して、化合物４５．２（１１０ｍｇ，粗製）を明黄色油状物として得、これをさらに精製せずに次の工程で使用した。
【０５６９】
化合物Ｉ−４１の合成。４５．２（１１０ｍｇ，粗製）のメタノール（１０ｍＬ）中の溶液に、ＨＣＨＯ（３７％，２．０ｍＬ）を添加し、そしてこの反応物を室温で１時間撹拌した。次いで、ＮａＢＨ３ＣＮ（５２．２ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ，３．００当量）を添加し、そして得られた溶液を室温で一晩撹拌した。減圧下でのエバポレーション後、その粗製生成物（１００ｍｇ）を分取ＨＰＬＣ（ＳＨＩＭＡＤＺＵ）により以下の条件下で精製した：カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８，１９×１５０ｍｍ  ５ｕｍ；移動相：水（０．０５％のＮＨ４ＨＣＯ３）およびＣＨ３ＣＮ（７．０％のＣＨ３ＣＮ、次いで１３分間で６３．０％まで上昇）；２５４ｎｍおよび２２０ｎｍでのＵＶ検出。生成物を含む画分を集め、そしてエバポレートして溶媒を除去して、化合物Ｉ−４１（４６．３ｍｇ，５８％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  ：  δ  ８．４８  （ｓ，  １Ｈ），  ５．２０−５．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８５−３．９５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５０−３．６０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０５−３．１５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９０−３．００  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６０−２．７０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２５−２．４０  （ｍ，  １０Ｈ），  ２．１５−２．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．００−２．１４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６３−１．６８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４０−１．５２  （ｍ，  ３Ｈ），  １．２１  （ｄ，  ３Ｈ）．  ＭＳ：ｍ／ｚ  ３７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５７０】
実施例４６：２−（（（１Ｒ，４ｒ）−４−（（（Ｒ）−５−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）シクロヘキシル）（メチル）アミノ）−１−（ピロリジン−１−イル）エタノン（Ｉ−６９）の合成。
【０５７１】
【化１０６】
2015503618.tif 000145
５０ｍＬの丸底フラスコに、４４．１（１３０ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ，１．０当量）の、５．５ｍＬのジクロロメタン中の溶液を添加した。０℃まで冷却した後に、塩酸（１２Ｍ，０．５ｍＬ）を添加し、そして得られた溶液を室温で３時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮して、（２Ｓ）−１−［（３Ｒ）−１２−［［４−（メチルアミノ）シクロヘキシル］オキシ］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−３−イル］プロパン−２−オール塩酸塩（８０ｍｇ，粗製）を明黄色油状物として得た。この物質（８０ｍｇ，粗製）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解させ、そして炭酸カリウム（２４０ｍｇ）および２−クロロ−１−（ピロリジン−１−イル）エタン−１−オン（１２０ｍｇ）を室温で添加し、そして得られた混合物を２５℃で１４時間撹拌した。この反応の完了後、その生成物をＤＣＭで抽出し、ブラインで洗浄し、そして減圧中で濃縮した。その粗製生成物（１２０ｍｇ）を分取ＨＰＬＣ（ＳＨＩＭＡＤＺＵ）により以下の条件下で精製した：カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８，１９×１５０ｍｍ  ５ｕｍ；移動相：水（０．１％のＨＣＯＯＨ）およびＣＨ３ＣＮ（６．０％のＣＨ３ＣＮを２５分間で５０．０％まで上昇）；２５４／２２０ｎｍでのＵＶ検出。生成物を含む画分を集め、そして濃縮して、化合物Ｉ−６９（３２．８ｍｇ）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  ：  δ  ８．４５  （１Ｈ，  ｓ），  ５．３５−５．１５  （１Ｈ，  ｍ），  ３．９９−３．８０  （１Ｈ，  ｍ），  ３．５９−３．５６  （３Ｈ，  ｍ），  ３．４３  （２Ｈ，  ｔ），  ３．３１−３．３６  （２Ｈ，  ｓ），  ３．１６−３．０５  （１Ｈ，  ｍ），  ３．０４−２．８９  （１Ｈ，  ｍ），  ２．６２−２．６７  （２Ｈ，  ｍ），  ２．３９−２．２１  （６Ｈ，  ｍ），  ２．２０−２．１０  （１Ｈ，  ｍ），  ２．０３−１．９７  （４Ｈ，  ｍ），  １．９２−１．８５  （２Ｈ，  ｍ），  １．７３−１．６０  （２Ｈ，  ｍ），  １．５９−１．４１（３Ｈ，  ｍ），  １．２０  （３Ｈ，  ｄ）．  ＭＳ：ｍ／ｚ  ４７３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５７２】
実施例４７：ラセミ体２−［（３Ｒ）−１２−［［４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］オキシ］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−３−イル］−１−（１，３−オキサゾール−２−イル）エタン−１−オール（Ｉ−６０）の合成。
【０５７３】
【化１０７】
2015503618.tif 000146
化合物４７．１の合成。新たに蒸留したＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１，３−オキサゾール（９０ｍｇ，１．３０ｍｍｏｌ，１．００当量）を含む５０ｍＬの丸底フラスコに、ＢＨ３−ＴＨＦ（１Ｍ，１．４３ｍＬ）を窒素下０℃で滴下により添加した。室温で１時間撹拌した後に、この溶液を−７８℃まで冷却し、次いでｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ，０．６８ｍＬ）をシリンジを介して滴下により添加した。撹拌をさらに１時間続けた。中間体４３．１（５８０ｍｇ，１．３０ｍｍｏｌ，１．００当量）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の溶液を−７８℃で添加し、そして−４０℃で２時間撹拌した。この反応が完了した後に、これを５％のＡｃＯＨ−ＥｔＯＨでクエンチし、そして室温でさらに１４時間撹拌した。得られた溶液を減圧下で濃縮し、そしてその残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１：１）を用いてシリカゲルカラムに装填して、４７．１（２５０ｍｇ，３７％）を黄色油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ５１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５７４】
化合物Ｉ−６０の合成。塩酸（１２Ｍ，２ｍＬ）を４７．１（２５０ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ，１．００当量）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中の溶液に０℃で添加した。この反応物を室温で２時間撹拌し、次いで２０ｍＬの飽和水性重炭酸ナトリウムの添加によりクエンチし、そして２×３０ｍＬのジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、２−［（３Ｒ）−１２−［［４−（メチルアミノ）シクロヘキシル］オキシ］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−３−イル］−１−（１，３−オキサゾール−２−イル）エタン−１−オール（１８０ｍｇ，粗製）を黄色油状物として得、これをさらに精製せずに次の反応で使用した。この物質（１８０ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ，１．００当量）の、４ｍＬのメタノール中の溶液に、ＨＣＨＯ（３０％，１ｍＬ）を添加し、そしてこの反応混合物を室温で３０分間撹拌した。ＮａＢＨ３ＣＮ（１０９ｍｇ，１．７３ｍｍｏｌ，３．９８当量）をこの混合物に添加し、そして撹拌を周囲温度でさらに２時間続けた。次いで、この反応をＨ２Ｏの添加によりクエンチし、そしてジクロロメタン（１５ｍＬ）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その粗製生成物（８０ｍｇ）を分取ＨＰＬＣ（ＳＨＩＭＡＤＺＵ）により以下の条件下で精製した：カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８，１９×１５０ｍｍ  ５ｕｍ；移動相：水（０．０５％のＮＨ４ＨＣＯ３）およびＣＨ３ＣＮ（６．０％のＣＨ３ＣＮで開始、次いで１９分間かけて５５．０％まで上昇）；２５４ｎｍおよび２２０ｎｍでのＵＶ検出。生成物を含む画分を集め、そしてエバポレートしてその溶媒を減圧下で除去し、ラセミ体化合物Ｉ−６０（４８．２ｍｇ，２６％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  ：  δ  ８．５１１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５８  （ｄ，  １Ｈ），  ７．０７  （ｄ，  １Ｈ），  ５．２４−５．２８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．９０−５．００  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７−３．８  （ｍ，  ０．５Ｈ），  ３．４−３．６  （ｍ，  ０．５Ｈ），  ２．９５−３．１２  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．５９−２．７４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２３−２．３７  （ｍ，  １０Ｈ），  ２．００−２．０９  （ｍ，  ３Ｈ），  １．４７−１．６１  （ｍ，  ４Ｈ）．  ＭＳ：ｍ／ｚ  ４２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５７５】
実施例４８：３−［（３Ｒ）−１２−［［４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］オキシ］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−３−イル］−２−ヒドロキシプロパンアミド（Ｉ−５７）の合成。
【０５７６】
【化１０８】
2015503618.tif 000147
化合物４８．１の合成。２５ｍＬの丸底フラスコに、蒸留ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の４３．１（２５０ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ，１．００当量）およびＴＥＡ（５７ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ，１．００当量）を入れた。トリメチルシランカルボニトリル（１１１ｍｇ，１．１２ｍｍｏｌ，２．０当量）を添加し、そしてこの反応物を窒素下室温で２時間撹拌した。次いで、この反応を水の添加によりクエンチし、そして３×２０ｍＬのジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下での濃縮後、その残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１：３）を用いてシリカゲルカラムに装填し、そして精製して、化合物４８．１（２００ｍｇ，７５％）を無色油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４７３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５７７】
化合物４８．２の合成。４８．１（１７０ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ，１．００当量）、ＬｉＯＨ（１３ｍｇ）およびＨ２Ｏ２（３０％，０．５ｍＬ）のメタノール（４ｍＬ）中の溶液を０℃で３時間撹拌した。次いで、この反応を水の添加によりクエンチし、そして３×２０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧中での濃縮により、化合物４８．２（７０ｍｇ，４０％）を白色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４９１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５７８】
化合物Ｉ−５７の合成。２５ｍＬの丸底フラスコに、４８．２（７０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ，１．００当量）のジクロロメタン（５ｍＬ）中の溶液を０℃で添加した。次いで、塩酸（１２Ｍ，１ｍＬ）を添加し、そして得られた溶液を室温で２時間撹拌した。次いで、この反応を飽和水性重炭酸ナトリウムの添加によりクエンチし、そして２×２０ｍＬのジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を減圧中で濃縮して、２−ヒドロキシ−３−［（３Ｒ）−１２−［［４−（メチルアミノ）シクロヘキシル］オキシ］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−３イル］プロパンアミド（５０ｍｇ，粗製）を黄色油状物として得た。この物質（５０ｍｇ，粗製）をメタノール（５ｍＬ）に溶解させた。ＨＣＨＯ（３７％，０．５ｍＬ）を添加し、そして得られた溶液を室温で３０分間撹拌した。次いで、ＮａＢＨ３ＣＮ（３２ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ，４．０当量）を添加し、そして撹拌を周囲温度で一晩続けた。次いで、この反応をＨ２Ｏの添加によりクエンチし、そしてジクロロメタン（１５ｍＬ）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その粗製生成物（８０ｍｇ）を分取ＨＰＬＣ（ＳＨＩＭＡＤＺＵ）により以下の条件下で精製した：カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８，１９×１５０ｍｍ  ５ｕｍ；移動相：水（０．０５％のＮＨ４ＨＣＯ３）およびＣＨ３ＣＮ（６．０％のＣＨ３ＣＮで開始、次いで１９分間かけて５５．０％まで上昇）；２５４ｎｍおよび２２０ｎｍでのＵＶ検出。生成物を含む画分を集め、そして減圧下でエバポレートして、化合物Ｉ−５７（２６．４ｍｇ）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．５２  （ｓ，  １Ｈ），６．４９  （ｄ，  １Ｈ），  ５．７２  （ｄ，  １Ｈ），  ５．２３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２３−２．３９  （ｍ，  １０Ｈ），  ２．０１  （ｍ，  ３Ｈ），  １．２７−１．４７  （ｍ，  ４Ｈ）．  ＭＳ：ｍ／ｚ  ４０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５７９】
実施例４９：（２Ｓ）−３−［（３Ｒ）−１２−［［４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］オキシ］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−３−イル］−２−ヒドロキシプロパンアミド（Ｉ−７４）の合成
【０５８０】
【化１０９】
2015503618.tif 000148
化合物４９．１の合成。参照：出発物質化合物４８．１の調製について、化合物Ｉ−５７の合成のための実験手順を参照のこと。５０ｍＬの丸底フラスコ内で、Ｎ−（４−［［（３Ｒ）−３−（２−シアノ−２−ヒドロキシエチル）−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−１２−イル］オキシ］シクロヘキシル）−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．９ｇ，４．０２ｍｍｏｌ，１．００当量）の、１０ｍＬの蒸留ＤＭＦ中の溶液に、イミダゾール（５４４ｍｇ，８．００ｍｍｏｌ，２．０当量）およびｔｅｒｔ−ブチル（クロロ）ジメチルシラン（９０５ｍｇ，６．００ｍｍｏｌ，１．４９当量）を窒素下０℃で添加した。得られた溶液を２０℃で２時間撹拌した。完了後、この反応を２０ｍＬの水の添加によりクエンチし、そして３×８０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３回）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：２０から１：５）を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、２．２ｇ（９３％）の所望のＮ−（４−［［（３Ｒ）−３−［２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−２−シアノエチル］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−１２−イル］オキシ］シクロヘキシル）−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを黄色油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ５８７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５８１】
化合物４９．２の合成。Ｎ−（４−［［（３Ｒ）−３−［２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−２−シアノエチル］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−１２−イル］オキシ］シクロヘキシル）−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．２ｇ，３．７５ｍｍｏｌ，１．００当量）の、２０ｍＬのメタノール中の溶液を含む５０ｍＬの丸底フラスコに、ＬｉＯＨ（３１５ｍｇ）を添加し、その後、Ｈ２Ｏ２（３０％，３ｍＬ）をシリンジを介して０℃で激しく撹拌しながら添加した。得られた溶液を２０℃で３時間撹拌した。次いで、この反応を５０ｍＬの飽和水性Ｎａ２ＳＯ３の添加によりクエンチし、そして３×１００ｍＬの酢酸エチルで抽出した。その有機層を合わせ、２×３０ｍＬのブラインで洗浄し、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１〜２：１）を用いてシリカゲルカラムに適用して、所望のＮ−（４−［［（３Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−２−カルバモイルエチル］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−１２−イル］オキシ］シクロヘキシル）−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．９ｇ）を白色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ６０５（Ｍ＋Ｈ）＋，６２７（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０５８２】
化合物４９．３の合成。１０ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ−（４−［［（３Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−カルバモイル−２−ヒドロキシエチル］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−１２−イル］オキシ］シクロヘキシル）−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．９ｇ，１．４９ｍｍｏｌ，１．００当量）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中の溶液を窒素下０℃で入れた。次いで、塩酸（１２Ｍ，２．０ｍＬ）を添加し、そして得られた溶液を０℃で５時間撹拌した。この反応の完了後、その溶媒を減圧下でエバポレートした。その残渣を２Ｍの水性重炭酸ナトリウムで中和し、そして３×６０ｍＬのジクロロメタンで抽出した。その有機層を合わせ、そしてブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、５２０ｍｇ（粗製）の（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（３Ｒ）−１２−［［４−（メチルアミノ）シクロヘキシル］オキシ］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−３−イル］プロパンアミドを黄色油状物として得た。
【０５８３】
化合物Ｉ−７４の合成。メタノール（８ｍＬ）中の化合物４９．３（５２０ｍｇ，粗製）およびＨＣＨＯ（３７％，６０８ｕＬ，７．５ｍｍｏｌ，５．０当量）を室温で３０分間撹拌し、次いでＮａＢＨ３ＣＮ（２８３ｍｇ，４．５ｍｍｏｌ，３．０当量）を添加し、そして得られた溶液を室温で１２時間撹拌した。その粗製生成物（５００ｍｇ）を、以下の条件下で分取ＨＰＬＣにより精製した（ＳＨＩＭＡＤＺＵ）：カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８，１９×１５０ｍｍ  ５ｕｍ；移動相：０．０５％のＨＣＯＯＨを含む水およびＣＨ３ＣＮ（６．０％のＣＨ３ＣＮを１９分間で５５．０％まで上昇）；２５４／２２０ｎｍでのＵＶ検出。生成物を含む画分を集め、そして減圧下で部分的にエバポレートしてＣＨ３ＣＮおよび水を除去した（浴の温度２５℃）。その残渣を一晩凍結乾燥させて、所望の（２Ｓ）−３−［（３Ｒ）−１２−［［４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］オキシ］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−３−イル］−２−ヒドロキシプロパンアミドホルメート（１８２ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４０５（Ｍ＋Ｈ）＋．    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ８．６０  （１Ｈ，  ｂｒｓ），  ８．４７  （１Ｈ，  ｓ），  ５．３６−５．３０  （１Ｈ，  ｍ），  ４．１５  （１Ｈ，  ｔ），  ３．５５  （１Ｈ，  ｔ），  ３．３６  （１Ｈ，  ｍ），  ３．１８−３．０９  （１Ｈ，  ｍ），  ３．０８−２．９４  （１Ｈ，  ｍ），  ２．８７  （６Ｈ，  ｓ），  ２．７６−２．６９  （１Ｈ，  ｍ），  ２．５９−２．４１  （３Ｈ，  ｍ），  ２．４０−２．３２  （１Ｈ，  ｍ），  ２．２５−２．１５  （２Ｈ，  ｍ），  １．９５−１．５５  （５Ｈ，  ｍ）。
【０５８４】
実施例５０：（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−［（３Ｒ）−１２−［［４−（メチルアミノ）シクロヘキシル］オキシ］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−３−イル］プロパンアミド（Ｉ−１４０）の合成。
【０５８５】
【化１１０】
2015503618.tif 000149
化合物５０．１の合成。Ｎ−（４−［［（３Ｒ）−３−（２−シアノ−２−ヒドロキシエチル）−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−１２−イル］オキシ］シクロヘキシル）−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３０１ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ，１．００当量）、イミダゾール（７３ｍｇ，１．０７ｍｍｏｌ，１．６９当量）およびＴＢＳＣｌ（１５０ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ，１．５７当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７ｍＬ）中の溶液を室温で一晩撹拌した。得られた溶液を３０ｍＬの水で希釈し、３×４０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、５０ｍＬのブラインで洗浄し、減圧下で濃縮し、そして酢酸エチル／石油エーテル（１：３）を用いてシリカゲルカラムで精製した。これにより、Ｎ−（４−［［（３Ｒ）−３−［２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−２−シアノエチル］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−１２−イル］オキシ］シクロヘキシル）−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３５０ｍｇ，９４％）を無色油状物として得た。
【０５８６】
化合物５０．２の合成。Ｎ−（４−［［（３Ｒ）−３−［２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−２−シアノエチル］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−１２−イル］オキシ］シクロヘキシル）−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．２ｇ，３．７５ｍｍｏｌ，１．００当量）の２０ｍＬのメタノール中の溶液を含む５０ｍＬの丸底フラスコに、ＬｉＯＨ（３１５ｍｇ）を添加し、その後、Ｈ２Ｏ２（３０％，３ｍＬ）をシリンジを介して０℃で激しく撹拌しながら添加した。得られた溶液を２０℃で３時間撹拌した。次いで、この反応を５０ｍＬの飽和水性Ｎａ２ＳＯ３の添加によりクエンチし、３×１００ｍＬの酢酸エチルで抽出した。その有機層を合わせ、２×３０ｍＬのブラインで洗浄し、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１〜２：１）を用いてシリカゲルカラムに適用して、所望のＮ−（４−［［（３Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−２−カルバモイルエチル］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−１２−イル］オキシ］シクロヘキシル）−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．７ｇ）を白色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ６０５（Ｍ＋Ｈ）＋，６２７（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０５８７】
化合物Ｉ−１４０の合成。１０ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ−（４−［［（３Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−カルバモイル−２−ヒドロキシエチル］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−１２−イル］オキシ］シクロヘキシル）−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．７ｇ，１．１６ｍｍｏｌ，１．００当量）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中の溶液を窒素下０℃で入れた。次いで、塩酸（１２Ｍ，２．０ｍＬ）を添加し、そして得られた溶液を０℃で５時間撹拌した。この反応の完了後、その溶媒を減圧下でエバポレートした。その残渣を２Ｍの水性重炭酸ナトリウムで中和し、そして３×６０ｍＬのジクロロメタンで抽出した。その有機層を合わせ、そしてブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、４００ｍｇ（粗製）の（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−［（３Ｒ）−１２−［［４−（メチルアミノ）シクロヘキシル］オキシ］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−３−イル］プロパンアミドを黄色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ８．４６  （ｓ，  １Ｈ），  ５．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１９−３．１２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０２−２．９６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７４−２．２５  （ｍ，  ９Ｈ），  ２．１３−２．１０  （ｍ，２Ｈ），  １．８２−１．６８  （ｍ，  ３  Ｈ），  １．４５−１．２５  （ｍ，  ２Ｈ）．  ＭＳ：ｍ／ｚ    ３９１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５８８】
実施例５１：（２Ｒ）−３−［（３Ｒ）−１２−［［４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］オキシ］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−３−イル］−２−ヒドロキシプロパンアミド（Ｉ−７５）の合成。
【０５８９】
【化１１１】
2015503618.tif 000150
【０５９０】
化合物Ｉ−７５の合成。メタノール（８ｍＬ）中の化合物Ｉ−１４０（４００ｍｇ，粗製）およびＨＣＨＯ（３７％，４８６ｕＬ，６．０ｍｍｏｌ，５．０当量）を室温で３０分間撹拌した。次いで、ＮａＢＨ３ＣＮ（２２１ｍｇ，３．５ｍｍｏｌ，３．０当量）を添加し、そして得られた溶液を室温で１２時間撹拌した。その粗製生成物（４００ｍｇ）を、以下の条件下で分取ＨＰＬＣにより精製した（ＳＨＩＭＡＤＺＵ）：カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８，１９×１５０ｍｍ  ５ｕｍ；移動相：０．０５％のＨＣＯＯＨを含む水およびＣＨ３ＣＮ（６．０％のＣＨ３ＣＮを１９分間で５５．０％まで上昇）；２５４／２２０ｎｍでのＵＶ検出。生成物を含む画分を集め、そして減圧下で部分的にエバポレートしてＣＨ３ＣＮおよび水を除去して（浴の温度２５℃）、所望の（２Ｒ）−３−［（３Ｒ）−１２−［［４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］オキシ］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−３−イル］−２−ヒドロキシプロパンアミドホルメート（２００ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０５（Ｍ＋Ｈ）＋．    １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ８．６０  （１Ｈ，  ｂｒｓ），  ８．４５  （１Ｈ，  ｓ），  ５．２８−５．２５  （１Ｈ，  ｍ），  ４．０８  （１Ｈ，  ｄｄ），  ３．６６  （１Ｈ，  ｔ），  ３．３０−３．２０  （１Ｈ，  ｍ），  ３．１９−３．０９  （１Ｈ，  ｍ），  ３．０８−２．９５  （１Ｈ，  ｍ），  ２．８６  （６Ｈ，  ｓ），  ２．７８−２．６２  （１Ｈ，  ｍ），  ２．５２−２．３８  （３Ｈ，  ｍ），  ２．３２−２．１５  （３Ｈ，  ｍ），  １．８７−１．７２  （５Ｈ，  ｍ）。
【０５９１】
実施例５２：２−［（４−［［（３Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシブチル］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−１２−イル］オキシ］シクロヘキシル）（メチル）アミノ］−１−（ピロリジン−１−イル）エタン−１−オン（Ｉ−７１）の合成。
【０５９２】
【化１１２】
2015503618.tif 000151
化合物５２．１および５２．２の合成。４３．１（４６０ｍｇ，１．０３ｍｍｏｌ，１．００当量）の、２０ｍＬの新たに蒸留したＴＨＦ中の溶液を含む５０ｍＬの丸底フラスコを窒素下で０℃まで冷却した。次いで、ブロモ（エチル）マグネシウム（ＴＨＦ中１Ｍ，３．１０ｍＬ）をシリンジを介して滴下により添加し、そして得られた溶液を０℃で２時間撹拌した。次いで、この反応を飽和水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、そして３×５０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：２）を用いてシリカゲルカラムに適用し、そして精製して、アルコール５２．１（１８０ｍｇ）および５２．２（１６０ｍｇ）を無色油状物として得た。
【０５９３】
化合物Ｉ−７１の合成。５０ｍＬの丸底フラスコに、５．５ｍＬのジクロロメタン中の５２．１（１８０ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ，１．００当量）を入れ、そして０℃まで冷却した。次いで、塩酸（１２Ｍ，０．５ｍＬ）を添加し、そして得られた溶液を室温で３時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮して、（２Ｒ）−１−［（３Ｒ）−１２−［［４−（メチルアミノ）シクロヘキシル］オキシ］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−３−イル］ブタン−２−オール塩酸塩（１００ｍｇ，粗製）を明黄色油状物として得た。この物質（１００ｍｇ，粗製）をＤＭＦ（４ｍＬ）に溶解させ、そして炭酸カリウム（２２０ｍｇ）および２−クロロ−１−（ピロリジン−１−イル）エタン−１−オン（１００ｍｇ）を室温で添加し、そして得られた混合物を２５℃で１４時間撹拌した。この反応の完了後、その生成物をＤＣＭで抽出し、ブラインで洗浄し、そして減圧中で濃縮した。その粗製生成物（１６０ｍｇ）を分取ＨＰＬＣ（ＳＨＩＭＡＤＺＵ）により以下の条件下で精製した：カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８，１９×１５０ｍｍ  ５ｕｍ；移動相：水（０．１％のＨＣＯＯＨ）およびＣＨ３ＣＮ（６．０％のＣＨ３ＣＮを２５分間で５０．０％まで上昇）；２５４／２２０ｎｍでのＵＶ検出。生成物を含む画分を集め、そして濃縮して、化合物Ｉ−７１（８５．８ｍｇ）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ    ８．４７  （１Ｈ，  ｓ），  ５．２９  （１Ｈ，  ｍ），  ３．６７−３．６８  （１Ｈ，  ｍ），  ３．５６−３．５９  （２Ｈ，  ｔ），  ３．４３−３．４７  （２Ｈ，  ｔ），  ３．３８−３．３２  （２Ｈ，  ｍ），  ３．０９  （１Ｈ，  ｍ），  ２．９７−２．９８  （１Ｈ，  ｍ），  ２．６４−２．６８  （２Ｈ，  ｍ），  ２．２５−２．４６  （５Ｈ，  ｍ），  １．８８−１．０８  （７Ｈ，  ｍ），  １．４４−１．５９  （６Ｈ，  ｍ），  １．０４  （３Ｈ，  ｔ）．  ＭＳ：ｍ／ｚ  ４８７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５９４】
実施例５３：２−（（（１Ｒ，４ｒ）−４−（（（Ｒ）−５−（（Ｓ）−２−ヒドロキシブチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）シクロヘキシル）（メチル）アミノ）−１−（ピロリジン−１−イル）エタノン（Ｉ−７２）の合成。
【０５９５】
【化１１３】
2015503618.tif 000152
化合物Ｉ−７２を実施例４６と同じ方法で、アルコール５２．２（実施例５２に記載されるように調製した）および２−クロロ−１−（ピロリジン−１−イル）エタン−１−オンから合成した。白色固体を３１％の収率で単離した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ    ８．４６  （１Ｈ，  ｓ），  ５．４０−５０２０  （１Ｈ，  ｍ），  ３．６３−３．５６  （４Ｈ，  ｍ），  ３．４７−３．４３  （２Ｈ，  ｔ），  ３．３５  （２Ｈ，  ｍ），  ３．０３  （１Ｈ，  ｍ），  ２．９９−２．９７  （１Ｈ，  ｍ），  ２．７０−２．６４  （２Ｈ，  ｍ），  ２．３７−２．３０  （６Ｈ，  ｍ），  ２．２８−２．１６  （１Ｈ，  ｍ），  ２．０３−１．８８  （６Ｈ，  ｍ），  １．７３−１．６７    （２Ｈ，  ｍ），  １．５３−１．４５  （５Ｈ，  ｍ），  ０．９６  （３Ｈ，  ｔ）．  ＭＳ：ｍ／ｚ  ４８７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５９６】
実施例５４：２−（１２−［［４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］オキシ］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−３−イル）アセトニトリル（Ｉ−２２）の合成。
【０５９７】
【化１１４】
2015503618.tif 000153
化合物５４．１の合成。市販のトランス−４−ヒドロキシシクロヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．８３ｇ，８．５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨ（３４０ｍｇ，８．５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この混合物を２時間撹拌しながら室温まで温めた。次いで、中間体１．４（２ｇ，７．１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１８時間撹拌し、次いで氷水（１００ｍＬ）に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（３×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を洗浄し（ブライン）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。その残渣を石油エーテル／酢酸エチル（１：１）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体生成物（１．７２ｇ，５６％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５９８】
化合物５４．２の合成。化合物５４．１（１．７２ｇ，３．７３ｍｍｏｌ）をＨＣｌの１，４−ジオキサン中の溶液（１８．６ｍＬ，１８．６ｍｍｏｌ）に室温で添加した。この混合物を２時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。石油エーテルで洗浄して、白色固体生成物（２．２ｇ，１００％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ３６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５９９】
化合物５４．３の合成。５４．２（１．３ｇ，３．６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中の溶液に、（ＣＨＯ）ｎ（２．１６ｇ，７２ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（１．５１ｇ，２５．２ｍｍｏｌ）を添加した。この懸濁物を撹拌しながら４０℃で１５時間加熱し、次いで濃縮した。その残渣をＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：２０）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体生成物（１．３ｇ，８９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．５０  （ｓ，  １Ｈ），  ５．１９−５．１７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１７−４．１３  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．２２−３．１６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０６−３．０１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９２−２．８５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６２−２．５５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５２−２．３６  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．２７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０７−２．０４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５７−１．４８  （ｍ，  ４Ｈ），  １．３８−１．３５  （ｔ，  １Ｈ），  １．２５−１．２２（  ｔ，  ３Ｈ）．  ＭＳ：ｍ／ｚ  ３９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６００】
化合物５４．４の合成。５４．３（１．３ｇ，３．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（５０８ｍｇ，１３．３ｍｍｏｌ）を少しずつ０℃で添加した。この混合物を２時間撹拌しながら室温まで温め、次いでＮａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏ（４．３ｇ，１３．３ｍｍｏｌ）を添加した。この懸濁物を２時間撹拌し、そして濾過した。その濾液をＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：１０）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体生成物（８１０ｍｇ，７０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）    δ  ８．５１  （ｓ，  １Ｈ），  ５．３０−５．２４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８６−３．８５  （ｄ，  ２Ｈ），  ３．５６−３．５３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１５−３．０８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．００−２．９４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７０−２．６５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４３−２．２９  （ｍ，  １０Ｈ），  ２．０４−２．０２  （ｄ，  ２Ｈ），  １．６０−１．５０  （ｍ，  ５Ｈ）．  ＭＳ：ｍ／ｚ  ３４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６０１】
化合物５４．５の合成。１００ｍＬの３つ口丸底フラスコに、５４．４（１．３ｇ，３．７４ｍｍｏｌ，１．００当量）のジクロロメタン（２０ｍＬ）およびＴＥＡ（５７０ｍｇ，５．６３ｍｍｏｌ，１．５１当量）中の溶液を添加した。その後、メタンスルホニルクロリド（５２０ｍｇ，４．５４ｍｍｏｌ，１．２１当量）を撹拌しながら滴下により０℃で添加した。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。次いで、この反応を２０ｍＬの水の添加によりクエンチした。得られた溶液を１００ｍＬのジクロロメタンで希釈し、そして３×５０ｍＬのブラインで洗浄した。この混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、１．５ｇ（粗製）のメシレート５４．５を黄色油状物として得た。
【０６０２】
化合物Ｉ−２２の合成。５０ｍＬの３つ口丸底フラスコに、化合物５４．５（５００ｍｇ，１．１７ｍｍｏｌ，１．００当量）、ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）およびカルボニトリルナトリウム（１００ｍｇ，２．０４ｍｍｏｌ，１．７４当量）を添加した。この反応物を７０℃で３時間撹拌し、このときに、これを１００ｍＬのＤＣＭで希釈した。得られた混合物を３×１０ｍＬの飽和水性重炭酸ナトリウムおよび３×２０ｍＬのブラインで洗浄した。この混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を以下の条件下で分取ＨＰＬＣ（２＃−Ｗａｔｅｒｓ  ２７６７−２（ＨＰＬＣ−０８））により精製した：カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ  １８；移動相：水（５０ｍＭの重炭酸アンモニウム）およびアセトニトリル（５．０％のアセトニトリルで開始、次いで７分間で３０．０％まで上昇，１分間で１００．０％まで上昇，次いで１分間で５．０％まで低下）；検出器：ＵＶ  ２５４ｎｍおよび２２０ｎｍ。この手順により、５０ｍｇ（１１％）の化合物Ｉ−２２を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．５３  （ｓ，  １Ｈ），  ５．２４−５．２７  （ｄ，  １Ｈ），  ３．６９  （ｓ，  １Ｈ），  ３．１８−３．２８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．００−３．０９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８１−２．９８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６９−２．７７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５５  （ｂｒ  １Ｈ），  ２．４５  （ｓ，  ６Ｈ），  ２．３７−２．４１  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．０２−２．２４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５０−１．７９  （ｑ，  ４Ｈ）．    ＭＳ：ｍ／ｚ  ３５７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６０３】
実施例５５。２−（４−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エタノール（Ｉ−２１）の合成。
【０６０４】
【化１１５】
2015503618.tif 000154
５５．１の合成。パージして窒素の不活性雰囲気で維持した１００ｍＬの３つ口丸底フラスコに、Ｉ−２２（６００ｍｇ，１．６８ｍｍｏｌ，１．００当量）のジクロロメタン（６０ｍＬ）中の溶液を入れた。その後、ジイソブチルアルミニウムヒドリド（０．３ｍＬ）を撹拌しながら滴下により−７８℃で添加した。得られた溶液を−３０℃で３０分間撹拌した。次いで、この混合物にジイソブチルアルミニウムヒドリド（０．３ｍＬ）を撹拌しながら滴下により−７８℃で添加した。得られた溶液を−３０℃で３０分間撹拌した。この反応を３ｍＬの水の添加によりクエンチし、そして２００ｍＬのジクロロメタンで希釈した。得られた混合物を４×５０ｍＬのブラインで洗浄した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、０．４ｇ（６６％）のアルデヒド５５．１を黄色固体として得た。
【０６０５】
化合物Ｉ−２１の合成。パージして窒素の不活性雰囲気で維持した１００ｍＬの３つ口丸底フラスコに、アルデヒド５５．１（４００ｍｇ，１．１１ｍｍｏｌ，１．００当量）、メタノール（１０ｍＬ）およびホウ素化水素ナトリウム（１００ｍｇ，２．７２ｍｍｏｌ，２．４４当量）を入れた。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。次いで、この反応を５０ｍＬの水の添加によりクエンチした。得られた溶液を３×５０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、そしてその有機層を合わせた。得られた混合物を３×５０ｍＬのブラインで洗浄した。この混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、０．３５ｇ（８７％）の化合物Ｉ−２１を黄色油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ３６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６０６】
実施例５６：４−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボン酸（Ｉ−８）の合成。
【０６０７】
【化１１６】
2015503618.tif 000155
５６．１（１ｇ，２．５７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の溶液に、ＮａＯＨ（１ｇ，２５．７ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（５ｍＬ）中の溶液を添加した。この混合物を室温で１５時間撹拌し、次いでそのｐＨをＨＣｌ（１Ｍ）で５に調整した。逆相クロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ）により精製して、白色固体生成物（３５０ｍｇ，３８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．４６  （１Ｈ，  ｓ），  ５．２０−５．１６  （１Ｈ，  ｍ），  ４．１０−４．０７  （１Ｈ，  ｍ），  ３．２３−３．１７  （１Ｈ，  ｍ），  ３．０２−２．９６  （１Ｈ，  ｍ），  ２．９１−２．８４  （１Ｈ，  ｍ），  ２．６８−２．６２  （１Ｈ，  ｍ），  ２．５５−２．２９  （７Ｈ，  ｓ），  ２．４０−２．３７  （１Ｈ，  ｄ），  ２．２９  （１Ｈ，ｓ），  ２．１７  （１Ｈ，ｓ），  ２．０９−２．０７  （１Ｈ，  ｍ），  １．６７−１．５２  （４Ｈ，  ｍ）    ＭＳ：ｍ／ｚ  ３６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６０８】
実施例５７：中間体５７．４の合成。
【０６０９】
【化１１７】
2015503618.tif 000156
化合物５７．１の合成。水素化ナトリウム（鉱油中６０％の分散物，３．４ｇ，８４．１６ｍｍｏｌ，４．００当量）を、（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（市販；６．２７ｇ，２７．３４ｍｍｏｌ，１．４０当量）の蒸留ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の溶液に窒素下０℃でゆっくりと添加した。得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の中間体１．４（５．９５ｇ，２１．０４ｍｍｏｌ，１．００当量）を上記混合物に滴下により添加し、そして周囲温度で４時間撹拌した。次いで、この反応を水でクエンチし、そして酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。その有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１：１０から１：３）を用いるシリカゲルカラムにより精製して、５７．１（８．３ｇ，８３％）を無色油状物として得た。
【０６１０】
化合物５７．２の合成。パージして窒素の不活性雰囲気下に維持した５００ｍＬの丸底フラスコに、５７．１（８．３ｇ，１７．４５ｍｍｏｌ，１．００当量）の２００ｍＬの蒸留ＴＨＦ中の溶液を窒素下０℃で添加した。ＬＡＨ（６６３ｍｇ，１７．４５ｍｍｏｌ，１．００当量）をゆっくりと添加し、次いでこの反応物を室温で４時間撹拌した。次いで、この反応を飽和水性ＮＨ４Ｃｌの添加によりクエンチし、そして酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下での濃縮後、その残渣をシリカゲルカラム（酢酸エチル／石油エーテル（１：２から２：１）で溶出）で精製して、化合物５７．２（７．２ｇ，９５％）を白色固体として得た。
【０６１１】
化合物５７．３の合成。５７．２（３．６ｇ，８．３０ｍｍｏｌ，１．００当量）およびトリエチルアミン（２．５３ｇ，２５．００ｍｍｏｌ，３．００当量）の乾燥ジクロロメタン（１００ｍｌ）中の溶液に、メタンスルホニルクロリド（１．９ｇ，１６．５９ｍｍｏｌ，１．５０当量）を滴下により窒素下０℃で添加した。得られた溶液を室温でさらに２時間撹拌した。この反応溶液をジクロロメタンで希釈し、そしてブラインで洗浄した（２回）。その有機層を乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、所望の化合物５７．３（４．７ｇ，粗製）を明黄色シロップとして得、これをさらに精製せずに次の工程で使用した。
【０６１２】
化合物５７．４の合成。パージして窒素の不活性雰囲気で維持した１００ｍＬの３つ口丸底フラスコに、エタンチオール（４８５ｍｇ，７．８１ｍｍｏｌ，１．００当量）の蒸留ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液を添加した。窒素下で０℃まで冷却した後に、水素化ナトリウム（鉱油中６０５分散物，３１２ｍｇ，２．００当量）を添加し、そして撹拌を室温で３０分間続けた。５７．３（２．０ｇ，粗製）のＤＭＦ（１０ｍｌ）中の溶液をシリンジを介して添加し、そして得られた溶液を周囲温度で３時間撹拌した。この反応を水でクエンチし、そして酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル（１：３から１：１）を溶出液として使用）により精製して、化合物５７．４（１．２ｇ）を黄色油状物として得た。
【０６１３】
実施例５８：４−（［３−［（エチルスルファニル）メチル］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（１２），２（６），８，１０−テトラエン−１２−イル］オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサン−１−アミン（Ｉ−３９）の合成。
【０６１４】
【化１１８】
2015503618.tif 000157
中間体５７．４（４００ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ，１．００当量）の１０ｍＬのジクロロメタン中の溶液に、塩酸（１２Ｍ，２ｍｌ）を０℃で添加し、そして得られた溶液を室温で２時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮した。その粗製生成物をメタノール（１０ｍｌ）に溶解させ、そしてホルムアルデヒド（３７％，２ｍｌ）を添加した。室温で１時間撹拌した後に、ＮａＢＨ３ＣＮ（１５８ｍｇ，２．５１ｍｍｏｌ，３．００当量）を０℃でゆっくりと添加し、そして得られた溶液を室温で一晩撹拌した。翌日、この反応混合物を水でクエンチし、そして酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。その有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その粗製生成物（１４０ｍｇ）を以下の条件下で分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ）により精製した：カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８，１９×１５０ｍｍ  ５ｕｍ；移動相：水（０．０５％のＮＨ４ＨＣＯ３溶液）およびＣＨ３ＣＮ（３０％のＣＨ３ＣＮ、次いで２０分間かけて１００．０％まで上昇）；２５４ｎｍでのＵＶ検出。生成物を含む画分を集め、そして減圧下で濃縮した。その残渣を一晩凍結乾燥させて、Ｉ−３９（３１．４ｍｇ）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．２４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２０−７．３０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１０  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．００  （ｄ，  ２Ｈ），  ４．５０−４．６０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８１  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．７１  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．５５−３．６０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１６−３．２２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３０−２．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１０−２．２０  （ｍ，  ２Ｈ）．    ＭＳ：ｍ／ｚ  ３９２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６１５】
実施例５９：４−［［（３Ｓ）−３−［［（Ｓ）−エタンスルフィニル］メチル］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（１２），２（６），８，１０−テトラエン−１２−イル］オキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサン−１−アミン（Ｉ−４５）の合成および実施例６０：４−［［（３Ｓ）−３−［［（Ｒ）−エタンスルフィニル］メチル］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（１２），２（６），８，１０−テトラエン−１２−イル］オキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサン−１−アミン（Ｉ−４６）の合成。
【０６１６】
【化１１９】
2015503618.tif 000158
化合物Ｉ−３９（１４０ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ，１．００当量）のクロロホルム（８ｍｌ）中の溶液を−３０℃まで冷却した。ｍ−ＣＰＢＡ（６２ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ，１．００当量）のクロロホルム（２ｍｌ）中の溶液を窒素下で滴下により添加した。得られた溶液を−１０℃未満で３時間撹拌した。この溶液のｐＨ値を飽和水性重炭酸ナトリウムで１０に調整し、そしてジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その粗製生成物（１００ｍｇ）を分取ＨＰＬＣ（ＳＨＩＭＡＤＺＵ）により以下の条件下で精製した：カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８，１９×１５０ｍｍ  ５ｕｍ；移動相：水（０．０５％のＮＨ４ＨＣＯ３）およびＣＨ３ＣＮ（３５％のＣＨ３ＣＮ、次いで２０分間かけて１００．０％まで上昇）；２５４ｎｍでのＵＶ検出。最初のピークを含む画分を集め、そして減圧下で濃縮した。その残渣を一晩凍結乾燥させて、化合物Ｉ−４５（２６．２ｍｇ）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ８．２４  （ｓ，  １Ｈ），    ８．１４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２０−７．３０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１０  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．００  （ｄ，  ２Ｈ），  ４．５０−４．６０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８１  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．７１  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．５５−３．６０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１６−３．２２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３０−２．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１０−２．２０  （ｍ，  ２Ｈ）．  ＭＳ：ｍ／ｚ  ４０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６１７】
化合物Ｉ−４７を、実施例５９と同じ条件下で、精製において２番目に溶出したピークを含む画分を集めることによって得た。溶媒のエバポレーション、その後、その残渣の凍結乾燥により、Ｉ−４７（１２．８ｍｇ）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．２４  （ｓ，  １Ｈ），    ８．１４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２０−７．３０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１０  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．００  （ｄ，  ２Ｈ），  ４．５０−４．６０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８１  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．７１  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．５５−３．６０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１６−３．２２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３０−２．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１０−２．２０  （ｍ，  ２Ｈ）．  ＭＳ：ｍ／ｚ  ４０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６１８】
実施例６１：４−（［３−［（エタンスルホニル）メチル］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（１２），２（６），８，１０−テトラエン−１２−イル］オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサン−１−アミン（Ｉ−４７）の合成。
【０６１９】
【化１２０】
2015503618.tif 000159
化合物６１．１の合成。中間体５７．４（２００ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ，１．００当量）のクロロホルム（１０ｍｌ）中の溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（１４５ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ，２．００当量）を窒素下０℃で添加した。得られた溶液を室温で３時間撹拌した。この溶液のｐＨ値を飽和水性重炭酸ナトリウムで１０に調整し、そしてジクロロメタン（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムに装填し、そして酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）で溶出して、スルホン６１．１（１４０ｍｇ，６６％）を白色固体として得た。
【０６２０】
化合物Ｉ−４７の合成。６１．１（１４０ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ，１．００当量）の、１０ｍＬのジクロロメタン中の溶液を含む５０ｍＬの丸底フラスコに、塩酸（１２Ｍ，２ｍｌ）を０℃で添加し、そして得られた溶液を室温で２時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮した。その粗製生成物をメタノール（１０ｍｌ）に溶解させ、そしてホルムアルデヒド（３７％，２ｍｌ）を添加した。この反応物を室温で１時間撹拌し、次いでＮａＢＨ３ＣＮ（１５８ｍｇ，２．５１ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を水でクエンチし、そして酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。その有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その粗製生成物（１４０ｍｇ）を分取ＨＰＬＣ（ＳＨＩＭＡＤＺＵ）により以下の条件下で精製した：カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８，１９×１５０ｍｍ  ５ｕｍ；移動相：水（０．０５％のＮＨ４ＨＣＯ３）およびＣＨ３ＣＮ（６．０％のＣＨ３ＣＮ、次いで１２分間かけて５０．０％まで上昇）；２５４ｎｍおよび２２０ｎｍでのＵＶ検出。生成物を含む画分を集め、そして減圧下で濃縮した。その残渣を一晩凍結乾燥させて、化合物Ｉ−４７（４１．９ｍｇ，３６％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ８．２４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２０−７．３０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１０  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．００  （ｄ，  ２Ｈ），  ４．５０−４．６０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８１  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．７１  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．５５−３．６０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１６−３．２２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３０−２．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１０−２．２０  （ｍ，  ２Ｈ）．  ＭＳ：ｍ／ｚ  ４２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６２１】
実施例６２：中間体６２．１。
【０６２２】
【化１２１】
2015503618.tif 000160
５Ｌの４つ口丸底フラスコに、中間体１．４（２００ｇ，７０７．３５ｍｍｏｌ，１．００当量）およびテトラヒドロフラン（２Ｌ）を添加した。その後、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（２Ｌ）を撹拌しながら滴下により−７８℃で３０分間で添加した。得られた溶液を−７８℃で１時間撹拌し、そして−１０℃まで温めながらさらに１時間撹拌した。次いで、この反応を２Ｌの水の添加によりクエンチした。この溶液のｐＨ値を塩化水素（３ｍｏｌ／Ｌ）で７に調整した。得られた溶液を１Ｌの酢酸エチルで希釈し、そしてその固体を濾別した。得られた溶液を２×５００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、そしてその有機層を合わせた。合わせた有機層を２×１Ｌのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）を用いてシリカゲルカラムに装填し、そして精製して、１２０ｇ（７０％）の中間体６２．１を明黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ２．５７−２．７９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９９−３．２８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６８−３．８５  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．０１−４．０５  （ｍ，  １Ｈ），  ８．７５  （ｓ，  １Ｈ）．    ＭＳ：ｍ／ｚ  ２４１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６２３】
実施例６３：中間体６３．１および６３．２。
【０６２４】
【化１２２】
2015503618.tif 000161
ラセミ体６２．１のエナンチオマー（６．０ｇ）を、以下の条件下でキラルＨＰＬＣ（ＳＨＩＭＡＤＺＵ）により分離した：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ，０．４６×２５ｃｍ，５ｕｍ；移動相：ヘキサン（０．１％ＴＥＡ）：ＩＰＡ＝９０：１０；２５４ｎｍでのＵＶ検出。所望の［（３Ｓ）−１２−クロロ−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−３−イル］メタノール（６３．１，ｔＲ＝１５．１５分，２．０ｇ）を淡黄色固体として１００％ｅｅで得た。［（３Ｒ）−１２−クロロ−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−３−イル］メタノール（６３．２，ｔＲ＝１２．２２分，２．０ｇ）もまた、１００％ｅｅで得た。
【０６２５】
実施例６４：Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−［［（３Ｒ）−３−［（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）メチル］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−１２−イル］オキシ］シクロヘキサン−１−アミン（Ｉ−４８）の合成。
【０６２６】
【化１２３】
2015503618.tif 000162
化合物６４．１の合成。中間体６３．２（実施例６３においてと同様に調製した；１．２ｇ，４．９９ｍｍｏｌ，１．００当量）、１Ｈ−イミダゾール（６８０ｍｇ，９．９９ｍｍｏｌ，２．００当量）およびＴＢＤＭＳＣｌ（０．８７ｇ）の蒸留ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の溶液を室温で２時間撹拌した。次いで、この反応を水でクエンチし、そして酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：１０から１：５）を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物６４．１（２．０ｇ）を黄色油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ３５５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６２７】
化合物６４．２の合成。水素化ナトリウム（鉱油中６０％の分散物，６５０ｍｇ，１６．２５ｍｍｏｌ，３．００当量）を２０ｍＬの蒸留ＴＨＦ中のトランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．７３ｇ，７．５４ｍｍｏｌ，１．４０当量）で窒素下０℃で１時間処理した。次いで、６４．１（１．９０８ｇ，５．３８ｍｍｏｌ，１．００当量）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液を添加し、そして得られた溶液を油浴中６０℃で２時間撹拌した。室温まで冷却した後に、この反応を水でクエンチし、そして酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：５）を用いてシリカゲルカラムに装填し、そして精製して、化合物６４．２（１．９４ｇ，６６％）を黄色油状物として得た。
【０６２８】
化合物６４．３の合成。１００ｍＬの丸底フラスコに、６４．２（１．９４ｇ，３．５４ｍｍｏｌ，１．００当量）の、５０ｍＬのＴＨＦ中の溶液を添加し、その後、ＴＢＡＦ（１．８５ｇ，７．０８ｍｍｏｌ，２．００当量）中の溶液を添加し、そして得られた溶液を室温で３時間撹拌した。その溶媒を減圧下でエバポレートし、そしてその残渣を１００ｍＬの酢酸エチルで希釈し、そしてブラインで洗浄した。その有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧中で濃縮し、この時点で、その残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１：４）を用いてシリカゲルカラムに装填し、そして精製して、アルコール６４．３（１．５ｇ，９８％）を白色固体として得た。
【０６２９】
化合物６４．４の合成。６４．３（２００ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ，１．００当量）の蒸留ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液を含む１００ｍＬの３つ口丸底フラスコに、水素化ナトリウム（鉱油中６０％の分散物，７３．６ｍｇ，１．８４ｍｍｏｌ，４．００当量）を窒素下０℃で添加した。３０分間撹拌した後に、３−ブロモプロパ−１−イン（１６４ｍｇ，１．３８ｍｍｏｌ，３．００当量）をシリンジを介して添加し、そして得られた溶液を油浴中で一晩加熱還流した。次いで、この反応を水でクエンチし、そして３×２０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮し、次いでその残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１：５）を用いてシリカゲルカラムに装填した。精製により、アルキン６４．４（１５０ｍｇ，６９％）を黄色固体として得た。
【０６３０】
化合物Ｉ−４８の合成。１００ｍＬの丸底フラスコに、６４．４（２００ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ，１．００当量）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中の溶液を添加した。ＨＣｌ（１２Ｍ，２ｍＬ）を０℃で添加し、そして得られた混合物を室温で１時間撹拌した。その溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解させ、そしてＨＣＨＯ（３７％，１ｍＬ）を添加し、その後、周囲温度で１時間撹拌した。次いで、ＮａＢＨ３ＣＮ（７９ｍｇ，１．２６ｍｍｏｌ，３．００当量）を添加し、そして得られた溶液を室温で一晩撹拌した。この反応の進行をＬＣＭＳにより監視した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮し、そしてその粗製生成物（１００ｍｇ）を以下の条件下で分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ）により精製した：カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ  ＲＰ１８，１９×１５０ｍｍ  ５ｕｍ；移動相：水（２０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３を含む）およびＣＨ３ＣＮ（１０．０％のＣＨ３ＣＮ、次いで２０分間かけて４０．０％まで上昇，２分間かけて９５．０％まで上昇，次いで２分間かけて１０．０％まで低下）；２５４ｎｍおよび２２０ｎｍでのＵＶ検出。生成物を含む画分を集め、そして減圧下でエバポレートして、化合物Ｉ−４８（１２．８ｍｇ）を無色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ８．４９  （ｓ，  １Ｈ），  ５．２６−５．２９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１２−４．１６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９５−３．９８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５８−３．６４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８２−３．４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４２−２．６５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３１  （ｓ，  ９Ｈ），  ２．０６−２．０９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４７−１．７０  （ｍ，  ４Ｈ）．    ＭＳ：ｍ／ｚ  ３８６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６３１】
実施例６５：中間体６５．１の合成。
【０６３２】
【化１２４】
2015503618.tif 000163
【０６３３】
６３．１（１．２ｇ，４．９９ｍｍｏｌ，１．００当量）、１Ｈ−イミダゾール（６８０ｍｇ，９．９９ｍｍｏｌ，２．００当量）およびＴＢＤＭＳＣｌ（０．８７ｇ）の蒸留ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の溶液を室温で２時間撹拌した。次いで、この反応を水でクエンチし、そして酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：１０から１：５）を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、６５．１（２．０ｇ）を黄色油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ３５５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６３４】
実施例６６：中間体６６．２の合成。
【０６３５】
【化１２５】
2015503618.tif 000164
【０６３６】
化合物６６．１の合成。水素化ナトリウム（鉱油中６０％の分散物，１．３３ｇ，３３．２４ｍｍｏｌ，４．０当量）を５０ｍＬの蒸留ＴＨＦ中のＮ−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．６６ｇ，１１．６ｍｍｏｌ，１．４０当量）で窒素下０℃で処理した。３０分間撹拌した後に、６５．１（２．０ｇ，８．３１ｍｍｏｌ，１．００当量）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液を滴下により添加し、そして得られた溶液を６０℃で５時間撹拌した。次いで、この反応を飽和水性塩化アンモニウムでクエンチし、そして酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１０から１：２）を用いてシリカゲルカラムに装填し、そして精製して、カルバメート６６．１（２．３ｇ，６４％）を黄色油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ５４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６３７】
化合物６６．２の合成。６６．１（１．０ｇ，１．８３ｍｍｏｌ，１．００当量）の、１０ｍＬのテトラヒドロフラン中の溶液に、ＴＢＡＦ（６００ｍｇ，２．２９ｍｍｏｌ，１．２６当量）を室温で添加した。得られた溶液を周囲温度で４時間撹拌し、そして水の添加によりクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。その有機層をブラインで洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下での濃縮後、その残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１：１５から１：１）を用いてシリカゲルカラムに装填し、そして精製して、中間体６６．２（０．７ｇ，８８％）を黄色油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４３５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６３８】
実施例６７：Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−［［（３Ｓ）−３−［（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）メチル］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−１２−イル］オキシ］シクロヘキサン−１−アミン（Ｉ−４９）の合成。
【０６３９】
【化１２６】
2015503618.tif 000165
化合物６７．１の合成。中間体６６．２（２００ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ，１．００当量）の蒸留ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％の分散物，４００ｍｇ，１０．００ｍｍｏｌ，２１．７当量）を窒素下０℃で添加した。３０分間撹拌した後に、３−ブロモプロパ−１−イン（１１８ｍｇ，０．９９ｍｍｏｌ，２．１５当量）をシリンジを介して添加し、そしてこの反応溶液を油浴中６０℃で３時間撹拌した。次いで、この反応を水でクエンチし、そして３×２５ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下での濃縮後、その残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：３）を用いてシリカゲルカラムに装填し、そして精製して、アルキン６７．１（２１０ｍｇ，９７％）を黄色油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４７２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６４０】
化合物Ｉ−４９の合成。パージして窒素の不活性雰囲気で維持した２５ｍＬの丸底フラスコに、アルキン６７．１（２００ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ，１．００当量）および１０ｍＬのジクロロメタンを添加した。次いで、塩酸（１２Ｍ，２．０ｍＬ）を０℃で添加し、そして得られた溶液を室温で３時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮して、Ｎ−メチル−４−［［（３Ｓ）−３−［（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）メチル］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−１２−イル］オキシ］シクロヘキサン−１−アミン塩酸塩（１５０ｍｇ，粗製）を黄色油状物として得た。この物質（１５０ｍｇ，粗製）の、１０ｍＬのメタノール中の溶液に、ＨＣＨＯ（３７％，１．５ｍＬ）を室温で添加し、そしてこの反応混合物を約３０分間撹拌した。次いで、ＮａＢＨ３ＣＮ（８０ｍｇ，１．２６ｍｍｏｌ，３当量）を添加し、そして得られた溶液を一晩撹拌した。減圧下での濃縮後、その粗製生成物（１５０ｍｇ）を以下の条件下で分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ）により精製した：カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ  ＲＰ１８，１９×１５０ｍｍ  ５ｕｍ；移動相：水（２０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３を含む）およびＣＨ３ＣＮ（１０．０％のＣＨ３ＣＮ、次いで２０分間で４０．０％まで上昇，２分間で９５．０％まで上昇，次いで２分間で１０．０％まで低下）；２５４ｎｍおよび２２０ｎｍでのＵＶ検出。生成物を含む画分を集め、そして減圧下でエバポレートして、化合物Ｉ−４９（５０ｍｇ）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  ：    δ  １．４８  （ｍ，  ４Ｈ），  １．９５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２５  （ｍ，  ８Ｈ），  ２．４２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．２２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０５  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．１５  （ｍ，  １Ｈ），  ８．３５  （ｓ，  １Ｈ）．  ＭＳ：ｍ／ｚ  ３８６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６４１】
実施例６８：４−［［（３Ｓ）−３−［（ブタ−２−イン−１−イルオキシ）メチル］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−１２−イル］オキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサン−１−アミン（Ｉ−５６）の合成。
【０６４２】
【化１２７】
2015503618.tif 000166
化合物６８．１の合成。中間体６６．２（２００ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ，１．００当量）の、１０ｍＬの蒸留ＴＨＦ中の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％の分散物，１００ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）を窒素下０℃で添加した。３０分間撹拌した後に、１−ブロモブタ−２−イン（１３２ｍｇ，０．９９ｍｍｏｌ，２．１５当量）をシリンジを介して添加し、そしてこの反応混合物を６０℃で３時間撹拌した。次いで、冷却した反応混合物を水でクエンチし、そして３×３０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。その有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下での濃縮後、その残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１：５）を用いてシリカゲルカラムに装填して、所望のアルキン６７．１（１８０ｍｇ，８０％）を黄色油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４８６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６４３】
化合物Ｉ−５６の合成。化合物Ｉ−５６を、実施例６７と同じ方法で調製した。９７ｍｇの無色油状物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  ：    δ  １．４９  （ｍ，  ４Ｈ），  １．６９  （ｔ，  ３Ｈ），  １．９５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２３  （ｍ，  ９Ｈ），  ２．５３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９８  （ｍ，  １Ｈ），  ５．１８  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．３６  （ｓ，  １Ｈ）．  ＭＳ：ｍ／ｚ  ４００（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６４４】
実施例６９：４−［［（３Ｓ）−３−［［（２Ｅ）−ブタ−２−エン−１−イルオキシ］メチル］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−１２−イル］オキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサン−１−アミン（Ｉ−５９）の合成。
【０６４５】
【化１２８】
2015503618.tif 000167
化合物６９．１の合成。中間体６６．２（４００ｍｇ，０．９２ｍｍｏｌ，１．００当量）の、１０ｍＬの蒸留ＴＨＦ中の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％の分散物，２００ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）を窒素下０℃で添加した。３０分間撹拌した後に、（２Ｅ）−１−ブロモブタ−２−エン（１５０ｍｇ，１．１２ｍｍｏｌ，１．２０当量）をシリンジを介して添加し、そしてこの反応混合物を６０℃で３時間撹拌した。次いで、冷却した反応混合物を水でクエンチし、そして３×６０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。その有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下での濃縮後、その残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１：５から１：２）を用いてシリカゲルカラムに装填し、そして精製して、アルケン６９．１（２００ｍｇ，４０％）を黄色油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６４６】
化合物Ｉ−５９の合成。化合物Ｉ−５９を、実施例６７と同じ方法で調製した。５０ｍｇの無色油状物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  ：    δ  １．５２  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．０８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ２．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．３８  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．３９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５２  （ｓ，  ６Ｈ），  ２．８６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９３  （ｍ，  １Ｈ），  ５．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ５．４９  （ｍ，  １Ｈ），  ５．５１  （ｍ，  １Ｈ），  ８．３５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４４  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）．  ＭＳ：ｍ／ｚ  ４０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６４７】
実施例７０：（Ｓ）−１−（（Ｓ）−４−（（（１ｒ，４Ｓ）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）プロパン−１−オール（Ｉ−５０）の合成。
【０６４８】
【化１２９】
2015503618.tif 000168
化合物７０．１の合成。中間体６６．２（２６０．４ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ，１．００当量）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中の溶液に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（２７９．８ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ，１．１０当量）を窒素下室温で添加した。この反応混合物を周囲温度で５時間撹拌し、そしてＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下での濃縮後、アルデヒド７０．１（２１０ｍｇ，８２％）を黄色油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６４９】
化合物７０．２の合成。７０．１（２１０ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ，１．００当量）の蒸留ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、ブロモ（エチル）マグネシウム（１２９ｍｇ，０．９７ｍｍｏｌ，１．９９当量）を窒素下０℃で添加した。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。次いで、この反応をＨ２Ｏの添加によりクエンチし、そして酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：１）を用いてシリカゲルカラムに装填し、そして精製して、アルコール７０．２（１００ｍｇ，４５％）を黄色油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６５０】
化合物Ｉ−５０の合成。７０．２（１００ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ，１．００当量）の、５ｍＬのＤＣＭ中の溶液を、飽和ＨＣｌ（ｇ）／１，４−ジオキサン溶液（１０ｍＬ）に室温で添加した。この反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。この溶液のｐＨ値を２Ｍの水性水酸化ナトリウムで１０に調整し、そしてジクロロメタン（５０ｍＬ）で抽出した。その有機層を減圧下で濃縮して、所望の１−［（３Ｓ）−１２−［［４−（メチルアミノ）シクロヘキシル］オキシ］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−３−イル］プロパン−１−オール（７８ｍｇ，粗製）を黄色油状物として得た。この物質（７８ｍｇ，粗製）のメタノール（３ｍＬ）中の溶液に、ＨＣＨＯ（３７％，１ｍＬ）を添加し、そしてこの反応物を室温で３０分間撹拌した。次いで、ＮａＢＨ３ＣＮ（４２ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ，３．１０当量）を添加し、そして得られた溶液を周囲温度で一晩撹拌し、次いで、この反応をＨ２Ｏの添加によりクエンチし、そしてジクロロメタン（１５ｍＬ）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その粗製生成物（８０ｍｇ）を分取ＨＰＬＣ（ＳＨＩＭＡＤＺＵ）により以下の条件下で精製した：カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８，１９×１５０ｍｍ  ５ｕｍ；移動相：水（０．０５％のＮＨ４ＨＣＯ３）およびＣＨ３ＣＮ（６．０％のＣＨ３ＣＮ、次いで１９分間で５５．０％まで上昇）；２５４ｎｍおよび２２０ｎｍでのＵＶ検出。生成物を含む画分を集め、そして減圧下でエバポレートして、化合物Ｉ−５０（１０．４ｍｇ）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  ：    δ  ８．４７  （ｓ，  １Ｈ），  ５．２８−５．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１６−４．１９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４３−３．４５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０８−３．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９２−２．９９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４５−２．６２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２９−２．４０  （ｍ，  ９Ｈ），  ２．０１−２．１３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５０−１．７９  （ｍ，  ６Ｈ），  １．０７  （ｔ，  ３Ｈ）．  ＭＳ：ｍ／ｚ  ３７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６５１】
実施例７１：ラセミ体２−シアノ−３−（１２−［［４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］オキシ］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（１２），２（６），８，１０−テトラエン−３−イル）プロパンアミド（Ｉ−５１）の合成。
【０６５２】
【化１３０】
2015503618.tif 000169
化合物７１．１の合成。０℃まで冷却した、６６．２（２７０ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ，１．００当量）のジクロロメタン（２５ｍＬ）中の溶液に、ＰＰｈ３（２４４ｍｇ，０．９３ｍｍｏｌ，１．５０当量）およびイミダゾール（６３ｍｇ，０．９３ｍｍｏｌ，１．５０当量）を窒素下で添加し、その後、ヨウ素（２３６ｍｇ，０．９３ｍｍｏｌ，１．５０当量）を添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、そしてジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、次いで、飽和水性亜硫酸ナトリウムおよびブラインで洗浄した。そのジクロロメタン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過および濃縮後、その残渣をシリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：６〜１：３）で溶出）を使用して精製して、所望のヨウ化物７１．１（２７０ｍｇ，８０％）を明黄色泡状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ５４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６５３】
化合物７１．２の合成。７１．１（２７０ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ，１．００当量）、１８−クラウン−６（１５９ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ，１．２０当量）、炭酸カリウム（１１７ｍｇ，０．８５ｍｍｏｌ，１．７０当量）および２−シアノ酢酸エチル（５６５ｍｇ，５．００ｍｍｏｌ，１０．００当量）のベンゼン（２５ｍＬ）中の混合物を窒素下で８０℃一晩撹拌した。減圧下での濃縮後、その残渣をシリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：４から１：１）で溶出）を使用して精製して、７１．２（２３０ｍｇ，８８％）を黄色油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ５２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６５４】
化合物７１．３の合成。ＮＨ３（気体）を１０ｍＬのエタノールに０℃で３０分間吹き込んだ。次いで、７１．２（２３０ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ，１．００当量）のエタノール中の溶液を添加し、そしてこの反応物を室温で一晩撹拌した。この反応が完了したら、その溶媒を減圧下でエバポレートして、７１．３（２１０ｍｇ，９７％）を黄色固体として得、これをさらに精製せずに直接使用した。ＭＳ：ｍ／ｚ  ５００（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６５５】
化合物Ｉ−５１の合成。７１．３（２１０ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ，１．００当量）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中の溶液を０℃まで冷却し、塩酸（１２Ｍ，０．３ｍＬ）を添加し、そして得られた溶液を室温で１時間撹拌した。その溶媒を減圧下で除去して、１８０ｍｇ（粗製）の２−シアノ−３−［（３Ｒ）−１２−［［４−（メチルアミノ）シクロヘキシル］オキシ］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−３−イル］プロパンアミド塩酸塩を得た。この固体をメタノール（２０ｍＬ）に溶解させ、そしてホルムアルデヒド（３７％，０．５ｍＬ）を添加した。２０分間撹拌した後に、ＮａＢＨ３ＣＮ（１００ｍｇ，１．５９ｍｍｏｌ）を添加し、そして撹拌を室温で１時間続けた。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、そして飽和水性Ｎａ２ＣＯ３およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。その有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過および濃縮後、その残渣を以下の条件下で分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ）により精製した：カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ  ＲＰ１８，１９×１５０ｍｍ  ５ｕｍ；移動相：水（２０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３を含む）およびＣＨ３ＣＮ（１０．０％のＣＨ３ＣＮを２０分間で４０．０％まで上昇，２分間で９５．０％まで上昇，次いで２分間で１０．０％まで低下）；２５４ｎｍおよび２２０ｎｍでのＵＶ検出。減圧中での濃縮および凍結乾燥後、所望のラセミ化合物Ｉ−５１（３５ｍｇ）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  ：    δ  ７．４８  （ｓ，  １Ｈ）；  ５．３６−５．２８  （ｍ，  １Ｈ）；  ３．６２−３．５４  （ｍ，  １Ｈ）；  ３．１８−３．０６  （ｍ，  ２Ｈ）；  ２．７９−２．７２  （ｍ，  ２Ｈ）；  ２．６８−２．２８  （ｍ，  １１Ｈ）；  ２．１７−２．０６  （ｍ，  ２Ｈ）；  １．９０−１．７２  （ｍ，  ３Ｈ）；  １．５６−１．４７  （ｍ，  ２Ｈ）．    ＭＳ：ｍ／ｚ  ４１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６５６】
実施例７２：４−（（（１ｓ，４ｓ）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボン酸（Ｉ−５）の合成。
【０６５７】
【化１３１】
2015503618.tif 000170
５０ｍＬの丸底フラスコに、メタノール（１５ｍＬ）中の２．１（２ｇ，５．０４ｍｍｏｌ，１．００当量，９８％）および水酸化ナトリウム（３１０ｍｇ，７．５９ｍｍｏｌ，１．５１当量）を入れた。得られた溶液を油浴中５０℃で５時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を２０ｍＬの水酸化ナトリウム（ａｑ．，１０％）に溶解させた。得られた溶液を３×２０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、そしてその水層を合わせた。その水層のｐＨ値を塩化水素（ａｑ．，１０％）で３に調整した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、４．５ｇ（７４％）の化合物Ｉ−５を黄色固体として得た。
【０６５８】
実施例７３：１２−［［４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］アミノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（１２），２（６），８，１０−テトラエン−３−カルボキサミド（Ｉ−２９）の合成。
【０６５９】
【化１３２】
2015503618.tif 000171
化合物７３．２の合成。１００ｍＬの３つ口丸底フラスコに、ジクロロメタン（８０ｍＬ）中の２−（メチルアミノ）エタン−１−オール（５ｇ，６５．２４ｍｍｏｌ，１．００当量，９８％）およびＴＥＡ（２１ｇ，２０３．７６ｍｍｏｌ，３．１２当量，９８％）を入れた。その後、ｔｅｒｔ−ブチル（クロロ）ジメチルシラン（１５ｇ，９７．５３ｍｍｏｌ，１．４９当量）を０℃で添加した。得られた溶液を室温で３時間撹拌した。次いで、この反応を、２００ｍＬの水と氷との混合物の添加によりクエンチした。得られた溶液を３×１００ｍＬのジクロロメタンで抽出し、そしてその有機層を合わせた。得られた混合物を２×５０ｍＬの水で洗浄した。この混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、３ｇ（２４％）のアミン７３．２を緑色液体として得た。
【０６６０】
化合物７３．３の合成。２０ｍＬの丸底フラスコに、Ｉ−５（６００ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ，１．００当量，３０％）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の溶液、２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル（メチル）アミン（１００ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ，１．０６当量）、ＥＤＣＩ（２６０ｍｇ，１．３３ｍｍｏｌ，２．６６当量，９８％）、ＨＯＢｔ（９０ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ，１．３１当量，９８％）、およびトリエチルアミン（１３０ｍｇ，１．２６ｍｍｏｌ，２．５２当量，９８％）を入れた。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。次いで、この反応を２０ｍＬの水の添加によりクエンチした。得られた溶液を４×２０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、そしてその有機層を合わせた。合わせた有機層を２×２０ｍＬの水で洗浄した。この混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、ジクロロメタン／メタノール（５：１）を用いてシリカゲルカラムに装填し、そして精製して、１８０ｍｇ（６８％）のアミド７３．３を黄色油状物として得た。
【０６６１】
化合物Ｉ−２９の合成。１０ｍＬの丸底フラスコに、７３．３（６００ｍｇ，１．１１ｍｍｏｌ，１．００当量，９８％）のアセトニトリル（５ｍＬ）中の溶液およびＨＦ（水中４０ｗｔ％，０．２５ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。次いで、この反応を２ｍＬの飽和水性炭酸ナトリウムの添加によりクエンチした。得られた混合物を減圧下で濃縮し、そしてフラッシュ分取ＨＰＬＣにより精製して、６３．４ｍｇ（１３％）の化合物Ｉ−２９を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  ：    δ  ８．３３  （ｓ，  １Ｈ），  ５．５８−５．７０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９８−３．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．００−４．０１（ｄ，  Ｊ  ＝  ３Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７２−３．８９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．０８−３．５８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８７−３．３１  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．４４−２．５６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２４−２．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２１Ｈｚ，  ６Ｈ），    ２．１６−２．１９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．９１  （ｓ，  ２Ｈ），  １．７４  （ｓ，  ４Ｈ），  １．３６−１．４４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．１５−１．２５  （ｍ，  ２Ｈ）．    ＭＳ：ｍ／ｚ  ４１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６６２】
実施例７４：１２−［［４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］アミノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（１２），２（６），８，１０−テトラエン−３−カルボキサミド（Ｉ−１７）の合成。
【０６６３】
【化１３３】
2015503618.tif 000172
化合物７４．１の合成。１０ｍＬの丸底フラスコに、Ｉ−５（６００ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ，１．００当量，３０％）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７ｍＬ）中の溶液、（２−アミノエトキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（１００ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ，１．１４当量）、ＥＤＣＩ（２６０ｍｇ，１．３３ｍｍｏｌ，２．６７当量，９８％）、ＨＯＢｔ（９０ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ，１．３１当量，９８％）、およびトリエチルアミン（１３０ｍｇ，１．２６ｍｍｏｌ，２．５３当量，９８％）を入れた。得られた溶液を室温で９時間撹拌した。次いで、この反応を３０ｍＬの水の添加によりクエンチした。得られた溶液を３×３０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、そしてその有機層を合わせた。得られた混合物を２×２０ｍＬの水で洗浄した。この混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、１０５ｍｇ（４１％）の７４．１を黄色油状物として得た。
【０６６４】
化合物Ｉ−１７の合成。１０ｍＬの丸底フラスコに、化合物７４．１（１０５ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ，１．００当量，９８％）、アセトニトリル（５ｍＬ）、およびフッ化水素（水中４０ｗｔ％，０．２５ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。次いで、この反応を０．５ｍＬの飽和炭酸ナトリウム水溶液の添加によりクエンチした。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を５ｍＬのＤＭＦに溶解させ、そしてフラッシュ分取ＨＰＬＣにより精製して、５２．６ｍｇ（６５％）の化合物Ｉ−１７を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  ：    δ  ８．３８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０２  （ｓ，  １Ｈ），  ６．３４  （ｓ，  １Ｈ），  ４．１７−４．２０  （ｄ，  １Ｈ），  ４．０７−４．０９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７２−３．７４  （ｄ，  ２Ｈ），  ３．５０−３．５３  （ｔ，  １Ｈ），  ３．３８−３．４２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２２−３．２８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０６−３．１２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９１−２．９４  （ｔ，  １Ｈ），  ２．６４−２．７０  （ｔ，  １Ｈ），  ２．５１  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．２４−２．２９  （ｔ，  ２Ｈ），  ２．０２−２．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３７−１．６６    （ｍ，  ６Ｈ），  １．２８−１．３４  （ｔ，  ２Ｈ）．  ＭＳ：ｍ／ｚ  ４０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６６５】
実施例７５：１２−［［４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］アミノ］−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（１２），２（６），８，１０−テトラエン−３−カルボキサミド（Ｉ−２５）の合成。
【０６６６】
【化１３４】
2015503618.tif 000173
１０ｍＬの丸底フラスコに、Ｉ−５（７００ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ，１．００当量，３０％）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）、ピリジン−３−イルメタンアミン（７５．６ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ，１．１８当量）、ＥＤＣＩ（３３５ｍｇ，１．７２ｍｍｏｌ，２．９５当量，９８％）、ＨＯＢｔ（１１９ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ，１．４８当量，９８％）、およびＴＥＡ（１７７ｍｇ，１．７２ｍｍｏｌ，２．９５当量，９８％）を入れた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。次いで、この反応を２０ｍＬの水の添加によりクエンチした。得られた溶液を３×２０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、そしてその有機層を合わせた。得られた混合物を２×２０ｍＬの水で洗浄した。この混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣をフラッシュ分取ＨＰＬＣにより精製して、５．２ｍｇ（２％）の化合物Ｉ−２５をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  ：    δ  ８．５２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４６−７．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６，  １Ｈ），  ７．２１−７．２６  （ｔ，  Ｊ  ＝３，  １Ｈ），  ６．９７  （ｓ，  １Ｈ），  ６．１１  （ｓ，  １Ｈ），  ４．５０−４．５７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３３−４．３９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２０−４．２３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９，  １Ｈ），  ４．０４−４．０７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ３，  １Ｈ），  ２．９８−３．１７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８８−２．９５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５７−２．６４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６，  ６Ｈ），  ２．３３  （ｓ，  １Ｈ），  ２．１７−２．２１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２，  ３Ｈ），  １．４５−１．５７  （ｍ，  １Ｈ），  １．２５−１．４０  （ｍ，  ４Ｈ）．  ＭＳ：ｍ／ｚ  ４５１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６６７】
実施例７６：１２−［［４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］アミノ］−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（１２），２（６），８，１０−テトラエン−３−カルボキサミド（Ｉ−２８）。
【０６６８】
【化１３５】
2015503618.tif 000174
化合物７６．１の合成。１０ｍＬの丸底フラスコに、中間体Ｉ−５（１ｇ，０．８３ｍｍｏｌ，１．００当量，３０％）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７ｍＬ）中の溶液、（３−アミノプロポキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（１９０ｍｇ，０．９８ｍｍｏｌ，１．１８当量）、ＥＤＣＩ（４７８ｍｇ，２．４５ｍｍｏｌ，２．９５当量，９８％）、ＨＯＢｔ（１６９ｍｇ，１．２３ｍｍｏｌ，１．４７当量，９８％）、およびＴＥＡ（２５３ｍｇ，２．４５ｍｍｏｌ，２．９５当量，９８％）を入れた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。次いで、この反応を３０ｍＬの水の添加によりクエンチした。得られた溶液を３×３０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、そしてその有機層を合わせた。得られた混合物を２×２０ｍＬの水で洗浄した。この混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、２００ｍｇ（４５％）のアミド７６．１を黄緑色油状物として得た。
【０６６９】
化合物Ｉ−２８の合成。１０ｍＬの丸底フラスコに、アミド７６．１（２００ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ，１．００当量，８０％）のアセトニトリル（５ｍＬ）中の溶液およびＨＦ（水中４０ｗｔ％，０．２５ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で３時間撹拌した。次いで、この反応を２ｍＬの飽和水性炭酸ナトリウムの添加によりクエンチした。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その残渣をフラッシュ分取ＨＰＬＣにより精製して、１２．８ｍｇ（１０％）の化合物Ｉ−２８を明黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  ：    δ  ８．３７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１７  （ｓ，  １Ｈ），  ６．５３  （ｓ，  １Ｈ），  ４．１４−４．１６  （ｄ，  １Ｈ），  ４．０６−４．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６７−３．７０  （ｔ，  ２Ｈ），  ３．６７−３．６８  （ｄ，  １Ｈ），  ３．４１−３．４６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１５−３．２２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０４−３．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８５−２．９１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６１−２．６６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４４−２．５３  （ｄ，  ６Ｈ），  ２．２９−２．４４  （ｄ，  ２Ｈ），  ２．０４−２．２６  （ｄ，  ２Ｈ），  １．７２  （ｓ，  ２Ｈ），  １．４２−１．５８  （ｍ，  ４Ｈ），  １．２６  （ｓ，  ２Ｈ）．    ＭＳ：ｍ／ｚ  ４１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６７０】
実施例７７：Ｎ−ベンジル−１２−［［４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］アミノ］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（１２），２（６），８，１０−テトラエン−３−カルボキサミド（Ｉ−２４）の合成。
【０６７１】
【化１３６】
2015503618.tif 000175
１０ｍＬの丸底フラスコに、，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中のＩ−５（７００ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ，１．００当量，３０％）、フェニルメタンアミン（７５．１ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ，１．１８当量）、ＥＤＣＩ（３３５ｍｇ，１．７２ｍｍｏｌ，２．９５当量，９８％）、ＨＯＢｔ（１１９ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ，１．４８当量，９８％）、ＴＥＡ（１７７ｍｇ，１．７２ｍｍｏｌ，２．９５当量，９８％）を入れた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。次いで、この反応を２０ｍＬの水の添加によりクエンチした。得られた溶液を３×１５ｍＬの酢酸エチルで抽出し、そしてその有機層を合わせた。得られた混合物を２×１５ｍＬの水で洗浄した。得られた混合物を乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣をフラッシュ分取ＨＰＬＣにより精製して、４０ｍｇ（１５％）の化合物Ｉ−２４を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）    δ  ８．３８  （１Ｈ，ｓ），  ７．１１−７．１３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６  Ｈｚ），  ５．８５  （１Ｈ，ｓ），  ４．４５−４．５０  （１Ｈ，ｍ），  ４．３４−４．３９  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６  Ｈｚ），  ４．１８−４．２２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １２  Ｈｚ），  ４．０１−４．０４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ９  Ｈｚ），  ３．０８−３．１６  （２Ｈ，ｍ），  ２．８８−２．９６  （１Ｈ，ｍ），  ２．６０−２．６５  （１Ｈ，ｍ），  ２．３７−２．５８  （６Ｈ，ｍ），  ２．２４−２．３７  （１Ｈ，ｍ），  ２．１４−２．２２  （１Ｈ，ｍ），  ２．０６−２．１４  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  １２Ｈｚ），  １．３６−１．４８  （１Ｈ，  ｍ），  １．２２−１．２９  （５Ｈ，  ｍ）．    ＭＳ：ｍ／ｚ  ４５０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６７２】
実施例７８：４−（（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）アミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボン酸エチル（Ｉ−２）の合成。
【０６７３】
【化１３７】
2015503618.tif 000176
中間体１．４（２．８ｇ，１０ｍｍｏｌ，１当量）、ＴＥＡ（５ｇ，５０ｍｍｏｌ，５当量）および（１ｒ，４ｒ）−シクロヘキサン−１，４−ジアミン（５．７ｇ，５０ｍｍｏｌ，５当量）のＣＨ３ＣＮ（３０ｍＬ）中の混合物を４５℃で２４時間加熱した。その溶媒を減圧下で除去し、そしてその残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、３ｇ（８３％）のＩ−２を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）    δ  ８．３６  （１Ｈ，  ｓ），  ６．５９  （１Ｈ，  ｄ），  ４．２３−４．０９  （４Ｈ，  ｍ），  ３．２５−３．２２  （１Ｈ，  ｍ），  ３．００−２．８７  （２Ｈ，  ｍ），  ２．８０−２．７８  （１Ｈ，  ｍ），  ２．６５−２．６１  （１Ｈ，  ｍ），  ２．２２−１．８７  （６Ｈ，  ｍ），  １．４４  （４Ｈ，  ｍ），  １．３４  （３Ｈ，  ｔ）．    ＭＳ：ｍ／ｚ  ３６１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６７４】
実施例７９：中間体７９．４の合成。
【０６７５】
【化１３８】
2015503618.tif 000177
化合物７９．１の合成。２，２−ジメチルシクロペンタノン（５ｇ，４４．６ｍｍｏｌ，１当量）をトルエン（１００ｍＬ）に溶解させた。次いで、２−シアノ酢酸エチル（５．０４ｇ，４４．６ｍｍｏｌ，１当量）、酢酸アンモニウム（２．４ｇ，３１．２ｍｍｏｌ，０．７当量）および酢酸（２．８ｍＬ）をこの混合物に室温で添加した。この混合物を２０時間還流させた。１０％のＮａＣｌ溶液（１００ｍＬ）を添加した。その有機層を水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その有機層を濃縮し、そしてその残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、７９．１（２．４７ｇ，３２％）を無色油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ２０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６７６】
化合物７９．２の合成。ジエチルアミン（４３３ｍｇ，５．９３ｍｍｏｌ，０．５当量）を、７９．１（２．４７ｇ，１１．８７ｍｍｏｌ，１当量）および硫黄（４１８ｍｇ，１３．０６ｍｍｏｌ，１．１当量）のエタノール（１２０ｍＬ）中の溶液に５０℃でゆっくりと添加した。この反応物を５０℃で２時間撹拌した。この混合物を濾過し、そしてその濾液を濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）により精製して、７９．２（２．３４ｇ，８３％）を黄色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ２４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６７７】
化合物７９．３の合成。７９．２（２．３ｇ，９．９ｍｍｏｌ，１当量）をホルムアミド（１２ｍＬ）に溶解させた。この反応物を１８０℃で１時間撹拌した。次いで、水（５０ｍＬ）を添加し、そしてその生成物を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍＬ×２）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その有機層を濃縮し、そしてその残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝６：５）により精製して、所望の生成物（１．５７ｇ，７５％）を黄色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ２２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６７８】
化合物７９．４の合成。７９．３（１．５ｇ，６．８ｍｍｏｌ，１当量）を三塩化ホスホリル（４０ｍＬ）に溶解させた。この反応物を１２０℃で２時間撹拌し、この時点で、これを水（１５０ｍＬ）にゆっくりと添加し、そして酢酸エチル（６０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。その有機層を濃縮し、そしてその残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）により精製した。所望の生成物（１．３ｇ，８３％）を黄色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ２３９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６７９】
実施例８０：（１ｒ，４ｒ）−Ｎ１−（５，５−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ４，Ｎ４−ジメチルシクロヘキサン−１，４−ジアミン（Ｉ−６）の合成。
【０６８０】
【化１３９】
2015503618.tif 000178
化合物８０．１の合成。中間体７９．４（２３８ｍｇ，１ｍｍｏｌ，１当量）およびトランス−１，４−ジアミノシクロヘキサン（１．１ｇ，１０ｍｍｏｌ，１０当量）をアセトニトリル（１５ｍＬ）に溶解させた。次いで、トリエチルアミン（１ｇ，１０ｍｍｏｌ，１０当量）をこの混合物に添加した。この反応物を５０℃で２０時間撹拌した。次いで、これを濃縮し、そしてその残渣をＢｉｏｔａｇｅ器具での逆相クロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物（１５４ｍｇ，４８％）を黄色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ３１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６８１】
化合物Ｉ−６の合成。８０．１（１４０ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ，１当量）をメタノール（５ｍＬ）に溶解させた。３６％ａｑ．ホルムアルデヒド（９２ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ，２．５当量）および酢酸（１３３ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ，５当量）をこの溶液に添加した。この混合物を室温で１０分間撹拌し、次いでシアノホウ素化水素ナトリウム（３７７ｍｇ，１．７７ｍｍｏｌ，４当量）をこの混合物に添加した。この反応物を室温で２０時間撹拌した。次いで、これを水（５０ｍＬ）にゆっくりと添加し、そして酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。その有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。その有機層を濃縮し、そして分取ＨＰＬＣにより精製した。所望の生成物Ｉ−６（３１ｍｇ，２０％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ：  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．３６  （ｓ，  １  Ｈ），  ５．０４  （ｄ，  １  Ｈ），  ４．１７−２．２４  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．２２  （ｔ，  １  Ｈ），  ２．９７  （ｔ，  ２  Ｈ），  ２．７８  （ｍ，  ６  Ｈ），  ２．４０  （ｄ，  ２  Ｈ），  ２．３３−２．３７  （ｍ，  ４  Ｈ），  １．７３  （ｄｄ，  ２  Ｈ），  １．４４  （ｓ，  ６  Ｈ），  １．２５−１．４２  （ｍ，  ２  Ｈ）．    ＭＳ：ｍ／ｚ  ３４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６８２】
実施例８１：（１ｒ，４ｒ）−４−（（５，５−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサンアミン（Ｉ−７）の合成。
【０６８３】
【化１４０】
2015503618.tif 000179
（１ｒ，４ｒ）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキサノール（６００ｍｇ，４．２ｍｍｏｌ，１当量）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、化合物７９．４（２５０ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＫ（２３５ｍｇ，２．１ｍｍｏｌ）を添加した。この懸濁物を８０℃まで、密封チューブ内で１時間、マイクロ波中で加熱した。この懸濁物を水（１０ｍＬ）に注ぎ、次いでＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）により抽出した。その残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、白色固体生成物（３０ｍｇ，１０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ：  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．５２  （１Ｈ，  ｓ），  ８．４７  （１Ｈ，  ２），  ５．３１−５．２９  （１Ｈ，  ｍ），  ３．０４−２．９９  （３Ｈ，  ｍ），  ２．６３  （６Ｈ，  ｓ），  ２．４４  （２Ｈ，  ｓ），  ２．３３−２．３０  （２Ｈ，  ｔ），  ２．２２  （２Ｈ，  ｓ），  １．６８−１．６４  （４Ｈ，  ｍ），  １．３８  （６Ｈ，ｓ）．  ＭＳ：ｍ／ｚ  ３４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６８４】
実施例８２。Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２−（（Ｒ）−４−（（（１ｒ，４Ｒ）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド（Ｉ−５８）
【０６８５】
【化１４１】
2015503618.tif 000180
化合物８２．１の合成。５０ｍＬの丸底フラスコ内で、２−［（３Ｒ）−１２−［（４−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（メチル）アミノ］シクロヘキシル）オキシ］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−３−イル］酢酸（２７０ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ，１．００当量）の、３０ｍＬの蒸留ＤＭＦ中の溶液に、ＨＡＴＵ（３３１ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ，１．５０当量）、ＤＩＥＡ（３７５ｍｇ，２．９０ｍｍｏｌ，５．００当量）および２−アミノアセトアミド塩酸塩（１２８ｍｇ，１．１６ｍｍｏｌ，２．００当量）を順番に窒素下室温で添加した。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。完了後、この反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過および減圧中での濃縮後、その残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（３０：１〜１０：１）を用いるシリカゲルカラムにより精製して、２８０ｍｇ（９２％）のＮ−（４−［［（３Ｒ）−３−［［（カルバモイルメチル）カルバモイル］メチル］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−１２−イル］オキシ］シクロヘキシル）−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを黄色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ５１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６８６】
化合物Ｉ−５８の合成。ＨＣｌ（気体）をＤＣＭ（５０ｍＬ）に０℃で３０分間撹拌しながら導入した。次いで、Ｎ−（４−［［（３Ｒ）−３−［［（カルバモイルメチル）カルバモイル］メチル］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−１２−イル］オキシ］シクロヘキシル）−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１４０ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ，１．００当量）の、５ｍＬのＤＣＭ中の溶液を添加し、そして得られた溶液を室温で一晩撹拌した。その溶媒を減圧下で除去して、１２０ｍｇのＮ−（カルバモイルメチル）−２−［（３Ｒ）−１２−［［４−（メチルアミノ）シクロヘキシル］オキシ］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−３−イル］アセトアミド塩酸塩を黄色固体として得た。この固体をメタノール（１０ｍＬ）に溶解させ、そしてＨＣＨＯ（３７％，０．５ｍＬ）および酢酸（０．５ｍＬ）を室温で添加した。室温で２０分間撹拌した後に、ＮａＢＨ３ＣＮ（１００ｍｇ）を添加し、そして得られた混合物を周囲温度で１時間撹拌した。減圧下での濃縮後、その残渣を以下の条件下で分取ＨＰＬＣにより精製した（Ｗａｔｅｒｓ）：カラム：Ｘ−ｂｒｉａｇｅ  Ｃ１８，１９×１５０ｍｍ  ５ｕｍ；移動相：ＣＨ３ＣＮおよび２０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３を含む水（１０．０％のＣＨ３ＣＮを１０分間で５０．０％まで上昇，２分間で９５％まで上昇，２分間で１０．０％まで低下）；流量：２０ｍＬ／分；２５４／２２０ｎｍでのＵＶ検出。生成物を含む画分を集め、そして減圧下で部分的にエバポレートして水およびＣＨ３ＣＮを除去した。その残渣を一晩凍結乾燥させて、所望のＮ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２−（（Ｒ）−４−（（（１ｒ，４Ｒ）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド（１５４．３ｍｇ，７１％）を白色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４３２［Ｍ＋Ｈ］＋，  ４５４［Ｍ＋Ｎａ］＋；    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ８．４７  （１Ｈ，  ｓ），  ５．２８−５．２３  （１Ｈ，  ｍ），    ３．８９  （２Ｈ，  ｓ），  ３．８６−３．７７  （１Ｈ，  ｍ），  ３．１５−２．９９  （３Ｈ，  ｍ），  ２．７４−２．６８  （１Ｈ，  ｍ），  ２．４４−２．３４  （１１Ｈ，  ｍ），  ２．０６−２．０４  （２Ｈ，  ｍ），  １．７３−１．５８  （２Ｈ，  ｍ），  １．５７−１．４３  （２Ｈ，  ｍ）。
【０６８７】
実施例８３：中間体８３．５（２−アミノ−Ｎ−メチルアセトアミド塩酸塩）の合成。
【０６８８】
【化１４２】
2015503618.tif 000181
化合物８３．２の合成。２５０ｍＬの丸底フラスコ内で、２−アミノ酢酸メチル塩酸塩（２．０ｇ，１５．９３ｍｍｏｌ，１．００当量）の、１００ｍＬの無水メタノール中の溶液にＣＨ３ＮＨ２（ＴＨＦ中２Ｍ，３５．７ｍＬ）を添加し、そして得られた溶液を窒素下室温で４８時間撹拌した。この反応の完了後、得られた混合物を減圧下で濃縮して、２−アミノ−Ｎ−メチルアセトアミド塩酸塩（２．５ｇ，粗製）を、多量のメチルアミンを含む無色油状物として得た。
【０６８９】
化合物８３．３の合成。５０ｍＬの丸底フラスコ内で、２−アミノ−Ｎ−メチルアセトアミド塩酸塩（１．２ｇ，粗製）および４Ｍの水性水酸化ナトリウム（３ｍＬ）の、１０ｍＬのＴＨＦ中の溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（９００ｍｇ）を０℃で添加し、そして得られた溶液を室温で２時間撹拌した。得られた溶液を２０ｍＬの水で希釈し、そして３×５０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：２０から１：１０）を用いてシリカゲルカラムに適用し、所望のＮ−［（メチルカルバモイル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３ｇ，３１％）を無色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ６．５１  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ５．４３  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ３．７８  （ｄ，  ２Ｈ），  ２．８７−２．８１  （ｄ，  ３Ｈ），  １．４４  （ｓ，  ９Ｈ）。
【０６９０】
中間体８３．５の合成。Ｎ−［（メチルカルバモイル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３００ｍｇ，１．５９ｍｍｏｌ，１．００当量）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に塩酸（１．２ｍＬ）を添加し、そして室温で４時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、対応する２−アミノ−Ｎ−メチルアセトアミド塩酸塩（１８５ｍｇ）を無色油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ８９（Ｍ＋Ｈ）＋．    １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：    δ  ８．４５  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．１９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５０  （ｄ，  ２Ｈ），  ２．６５  （ｄ，  ３Ｈ）。
【０６９１】
実施例８４：２−［２−［（３Ｒ）−１２−［［４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］オキシ］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−３−イル］アセトアミド］−Ｎ−メチルアセトアミド（Ｉ−６１）
【０６９２】
【化１４３】
2015503618.tif 000182
化合物８４．１の合成。注記：出発物質化合物３５．１の調製について、実施例３５を参照のこと。２−［（３Ｒ）−１２−［（４−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（メチル）アミノ］シクロヘキシル）オキシ］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−３−イル］酢酸（１５０ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ，１．００当量）、ＨＡＴＵ（１８３ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ，１．４８当量）、ＤＩＰＥＡ（１６５ｍｇ）および２−アミノ−Ｎ−メチルアセトアミド塩酸塩（中間体８３．５，１２０ｍｇ，０．９６ｍｍｏｌ，３．０当量）の、１０ｍＬの無水ＤＭＦ中の溶液を窒素下室温で２４時間撹拌した。この反応の完了後、得られた溶液を水で希釈し、そして３×４０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。その有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、ジクロロメタン／メタノール（３０：１）を用いてシリカゲルカラムに適用して、Ｎ−メチル−Ｎ−（４−［［（３Ｒ）−３−（［［（メチルカルバモイル）メチル］カルバモイル］メチル）−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−１２−イル］オキシ］シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３０ｍｇ，７５％）を黄色油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ５３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６９３】
化合物Ｉ−６１の合成。Ｎ−メチル−Ｎ−（４−［［（３Ｒ）−３−（［［（メチルカルバモイル）メチル］カルバモイル］メチル）−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−１２−イル］オキシ］シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３０ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ，１．００当量）の、５．５ｍＬのジクロロメタン中の溶液に、濃塩酸（０．５ｍＬ）を窒素下０℃で添加した。得られた溶液を水／氷浴中０℃で２時間撹拌し、そして減圧下で濃縮して、Ｎ−メチル−２−［２−［（３Ｒ）−１２−［［４−（メチルアミノ）シクロヘキシル］オキシ］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−３−イル］アセトアミド］アセトアミド塩酸塩（１０５ｍｇ，粗製）を黄色油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６９４】
Ｎ−メチル−２−［２−［（３Ｒ）−１２−［［４−（メチルアミノ）シクロヘキシル］オキシ］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−３−イル］アセトアミド］アセトアミド塩酸塩（１０５ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ，１．００当量）の、５ｍＬのメタノール中の溶液に、ホルムアルデヒド（３７％，１．０ｍＬ）を、窒素下室温で１時間で添加した。次いで、シアノホウ素化水素ナトリウム（５９ｍｇ，０．９７ｍｍｏｌ，４．３２当量）を添加し、そして周囲温度で一晩撹拌した。その溶媒を減圧下で除去し、そしてその粗製生成物（１００ｍｇ，粗製）を、以下の条件下で分取ＨＰＬＣにより精製した（ＳＨＩＭＡＤＺＵ）：カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８，１９×１５０ｍｍ  ５ｕｍ；移動相：０．０５％のＮＨ４ＣＯ３を含む水およびＣＨ３ＣＮ（６．０％のＣＨ３ＣＮを２５分間で５０．０％まで上昇）；２５４／２２０ｎｍでのＵＶ検出。生成物を含む画分を集め、そしてエバポレートして水およびＣＨ３ＣＮを除去して、２−［２−［（３Ｒ）−１２−［［４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］オキシ］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−３−イル］アセトアミド］−Ｎ−メチルアセトアミド（４０ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４４６［Ｍ＋Ｈ］＋．      １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．３７  （ｓ，  １Ｈ），  ５．２０−５．１２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７４−３．６８  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．２０−２．８４  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．６５−２．４７  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．３６−２．１７  （ｍ，  １１Ｈ），  １．９５  （ｄ，  ２Ｈ），  １．５９−１．５１  （ｍ，  ４Ｈ）。
【０６９５】
実施例８５：（２Ｒ）−１−［（３Ｒ）−１２−［［４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］オキシ］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−３−イル］プロパン−２−オール（Ｉ−５３）および実施例８６（２Ｓ）−１−［（３Ｒ）−１２−［［４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］オキシ］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−３−イル］プロパン−２−オール（Ｉ−５５）。
【０６９６】
【化１４４】
2015503618.tif 000183
化合物８５．１の合成。注記：出発物質化合物２６．３の調製について、実施例２６を参照のこと。パージして窒素の不活性雰囲気で維持した５０ｍＬの３つ口丸底フラスコに、Ｎ−（４−［［（３Ｒ）−３−（２−オキソエチル）−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−１２−イル］アミノ］シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２５０ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ，１．００当量）の、新たに蒸留したテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の溶液を窒素下０℃で入れた。ＣＨ３ＭｇＢｒ（ＴＨＦ中１．０Ｍ，２．９ｍＬ，５．０当量）を０℃でシリンジを介して添加した。得られた溶液を０℃で２時間撹拌し、そして飽和水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、そして３×３０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：５）を用いてシリカゲルカラムに適用して、所望のラセミ体Ｎ−（４−［［（３Ｒ）−３−（２−ヒドロキシプロピル）−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−１２−イル］アミノ］シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０９ｍｇ，４２％）を無色油状物として得た。
【０６９７】
化合物Ｉ−５３および化合物Ｉ−５５の合成。ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のＮ−（４−［［（３Ｒ）−３−（２−ヒドロキシプロピル）−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−１２−イル］アミノ］シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０９ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ，１．００当量）を含む５０ｍＬの丸底フラスコに、０℃で。次いで、塩酸（１２Ｍ，２．０ｍＬ）を添加し、そして得られた溶液を室温で３時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。この溶液のｐＨ値を飽和水性炭酸ナトリウムで８に調整し、そして２×４０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。その有機層を合わせ、そして硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、所望の１−［（３Ｒ）−１２−［（４−アミノシクロヘキシル）アミノ］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−３−イル］プロパン−２−オール（７０ｍｇ，粗製）を無色油状物として得た。
【０６９８】
１−［（３Ｒ）−１２−［（４−アミノシクロヘキシル）オキシ］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−３−イル］プロパン−２−オール（７０ｍｇ，粗製）のメタノール（５ｍＬ）中の溶液に、ＨＣＨＯ（３７％，０．８ｍＬ）を添加し、そして室温で１時間撹拌した。次いで、ＮａＢＨ３ＣＮ（２９．７ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ，２．３５当量）を添加し、そして得られた溶液を周囲温度でさらに２時間撹拌し、そして減圧下で濃縮した。その粗製生成物（８０ｍｇ）を、以下の条件下で分取ＨＰＬＣにより精製した（ＳＨＩＭＡＤＺＵ）：カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８，１９×１５０ｍｍ  ５ｕｍ；移動相：０．０５％のＨＣＯＯＨを含む水およびＣＨ３ＣＮ（６．０％のＣＨ３ＣＮを２５分間で５０．０％まで上昇）；２５４／２２０ｎｍでのＵＶ検出。生成物を含む画分を集め、そしてエバポレートして水およびＣＨ３ＣＮを除去して、それぞれ（２Ｒ）−１−［（３Ｒ）−１２−［［４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］オキシ］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−３−イル］プロパン−２−オールホルメート（１２．９ｍｇ）を白色固体として得、そして（２Ｓ）−１−［（３Ｒ）−１２−［［４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］オキシ］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−３−イル］プロパン−２−オールホルメート（５．６ｍｇ）を灰色固体として得た。
【０６９９】
実施例８５（Ｉ−５３）：ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：    ３７５（Ｍ＋Ｈ）＋．    １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）    δ  ８．５４  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ８．２３  （１Ｈ，  ｓ），  ４．１８−４．１９  （１Ｈ，  ｍ），  ３．７０−３．７６  （１Ｈ，  ｍ），  ３．５５−３．５８  （１Ｈ，  ｍ），  ３．０５−３．３３  （２Ｈ，  ｍ），  ２．８４−２．９２  （７Ｈ，  ｍ），  ２．６８−２．７５  （１Ｈ，  ｍ），  ２．１６−２．３７  （５Ｈ，  ｍ），  １．５５−１．７８  （６Ｈ，  ｍ），  １．２３  （３Ｈ，  ｔ）。
【０７００】
実施例８６（Ｉ−５５）：ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ３７５（Ｍ＋Ｈ）＋  ．    １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．５５  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ８．２３  （１Ｈ，  ｓ），  ４．１８−４．１９  （１Ｈ，  ｍ），  ３．７０−３．７６  （１Ｈ，  ｍ），  ３．５５−３．５８  （１Ｈ，  ｍ），  ３．０５−３．３３  （２Ｈ，  ｍ），  ２．８４−２．９２  （７Ｈ，  ｍ），  ２．６８−２．７５  （１Ｈ，  ｍ），  ２．１６−２．３７  （５Ｈ，  ｍ），  １．５５−１．７８  （６Ｈ，ｍ），  １．２３  （３Ｈ，  ｔ）。
【０７０１】
実施例８７：Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−［［（３Ｓ）−３−［２−（１，３−オキサゾール−２−イル）エチル］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−１２−イル］オキシ］シクロヘキサン−１−アミン。（Ｉ−６３）
【０７０２】
【化１４５】
2015503618.tif 000184
化合物８７．１の合成。注記：出発物質化合物４７．１の調製について、実施例４７を参照のこと。ヨウ素（２４４ｍｇ）、Ｐｈ３Ｐ（２５２ｍｇ）およびイミダゾール（１４３ｍｇ，２．１０ｍｍｏｌ，３．４９当量）の乾燥ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の溶液を窒素下０℃で３０分間撹拌した。次いで、Ｎ−（４−［［（３Ｒ）−３−［２−ヒドロキシ−２−（１，３−オキサゾール−２−イル）エチル］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−１２−イル］オキシ］シクロヘキシル）−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３１０ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ，１．００当量）の溶液をこの反応混合物に滴下により添加し、そして得られた溶液を室温で２．５時間撹拌した。次いで、この反応を飽和水性ＮａＨＳＯ３でクエンチし、そして２×３０ｍＬのジクロロメタンで抽出した。その有機層を合わせ、そしてブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧中で濃縮した後に、その残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１：１）を用いてシリカゲルカラムに供して、Ｎ−（４−［［（３Ｒ）−３−［２−ヨード−２−（１，３−オキサゾール−２−イル）エチル］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−１２−イル］オキシ］シクロヘキシル）−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２３０ｍｇ，６１％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ６２５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７０３】
化合物８７．２の合成。Ｎ−（４−［［（３Ｒ）−３−［２−ヨード−２−（１，３−オキサゾール−２−イル）エチル］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−１２−イル］オキシ］シクロヘキシル）−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５０ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ，１．００当量）の、混合したメタノール（５ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の溶液を含む２５ｍＬの丸底フラスコに、ＮａＢＨ４（４０ｍｇ，１．０８ｍｍｏｌ，４．５０当量）を０℃で添加した。得られた溶液を０℃で４時間撹拌し、そして減圧下で濃縮した。その残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、そしてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１０から１：２２）を用いてシリカゲルカラムに適用して、所望のＮ−メチル−Ｎ−（４−［［（３Ｓ）−３−［２−（１，３−オキサゾール−２−イル）エチル］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−１２−イル］オキシ］シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１０ｍｇ，９２％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４９９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７０４】
化合物Ｉ−６３の合成。Ｎ−メチル−Ｎ−（４−［［（３Ｓ）−３−［２−（１，３−オキサゾール−２−イル）エチル］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−１２−イル］オキシ］シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１０ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ，１．００当量）のジクロロメタン（５ｍＬ）中の溶液に、塩化水素（１２Ｍ，１ｍＬ）を０℃で添加し、そして得られた混合物を室温で２時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、そしてその残渣を水酸化ナトリウムで中和し、そして２×３０ｍＬのジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を減圧中で濃縮して、Ｎ−メチル−４−［［（３Ｓ）−３−［２−（１，３−オキサゾール−２−イル）エチル］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−１２−イル］オキシ］シクロヘキサン−１−アミン（８０ｍｇ，粗製）を黄色油状物として得た。
【０７０５】
メタノール（５ｍＬ）中のその粗製生成物（８０ｍｇ）に、ＨＣＨＯ（３７％，０．８ｍＬ）を添加し、そしてこの反応溶液を室温で３０分間撹拌した。ＮａＢＨ３ＣＮ（５０ｍｇ）を添加し、そして得られた溶液を周囲温度で１２時間撹拌した。その粗製生成物（７０ｍｇ）を、以下の条件下で分取ＨＰＬＣにより精製した（ＳＨＩＭＡＤＺＵ）：カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８，１９×１５０ｍｍ  ５ｕｍ；移動相：０．０５％のＮＨ４ＨＣＯ３を含む水およびＣＨ３ＣＮ（７．０％のＣＨ３ＣＮを１４分間で６３．０％まで上昇）；２５４／２２０ｎｍでのＵＶ検出。生成物の画分を集め、そして減圧下でエバポレートしてその溶媒を除去して、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−［［（３Ｓ）−３−［２−（１，３−オキサゾール−２−イル）エチル］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−１２−イル］オキシ］シクロヘキサン−１−アミン（３９ｍｇ）をオフホワイトの半固体として得た。ＭＳ    （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：  ４１３（Ｍ＋Ｈ）  ＋．    １Ｈ  ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ８．４１  （１Ｈ，  ｓ），  ７．７０  （１Ｈ，  ｓ），  ６．９６  （１Ｈ，  ｓ），  ５．２２  （１Ｈ，  ｍ），  ３．４２  （１Ｈ，  ｍ），  ３．０５  （２Ｈ，  ｍ），  ２．７７  （３Ｈ，  ｍ），  ２．３７  （１１Ｈ，  ｍ），  ２．０５  （３Ｈ，  ｍ），  １．５５  （４Ｈ，  ｍ）。
【０７０６】
実施例８８：（Ｓ）−１−（（Ｒ）−４−（（（１ｒ，４Ｒ）−４−モルホリノシクロヘキシル）オキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）ブタン−２−オール（Ｉ−６４）および実施例８９：（Ｒ）−１−（（Ｒ）−４−（（（１ｒ，４Ｒ）−４−モルホリノシクロヘキシル）オキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）ブタン−２−オール。（Ｉ−６５）
【０７０７】
【化１４６】
2015503618.tif 000185
化合物８８．１の合成。注記：出発物質化合物２９．２の調製について、実施例２９を参照のこと。２−［（３Ｒ）−１２−［［４−（モルホリン−４−イル）シクロヘキシル］オキシ］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−３−イル］エタン−１−オール（１９０ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ，１．００当量）の、１０ｍＬのジクロロメタン中の溶液に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナンを窒素下水／氷浴中０℃で添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。この反応の完了後、この混合物を飽和水性重炭酸ナトリウムで希釈し、そして３×３０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：５から１：１）を用いてシリカゲルカラムに適用して、２−［（３Ｒ）−１２−［［４−（モルホリン−４−イル）シクロヘキシル］オキシ］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−３−イル］アセトアルデヒド（１３０ｍｇ，６９％）を無色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７０８】
化合物Ｉ−６４および化合物Ｉ−６５の合成。［（３Ｒ）−１２−［［４−（モルホリン−４−イル）シクロヘキシル］オキシ］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−３−イル］アセトアルデヒド（１３０ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ，１．００当量）の、５ｍＬの無水ＴＨＦ中の溶液に、ブロモ（エチル）マグネシウム（ＴＨＦ中１Ｍ，０．６２ｍＬ，２．０当量）を滴下により窒素下０℃で添加した。得られた溶液を室温で４時間撹拌し、次いで飽和水性ＮＨ４Ｃｌの添加によりクエンチし、そして３×５０ｍＬのＤＣＭ／ｉ−ＰｒＯＨ（３：１）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その粗製生成物（１５０ｍｇ）を、以下の条件下で分取ＨＰＬＣにより精製して（ＳＨＩＭＡＤＺＵ）：カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８，１９×１５０ｍｍ  ５ｕｍ；移動相：０．０５％のＮＨ４ＣＯ３を含む水およびＣＨ３ＣＮ（６．０％のＣＨ３ＣＮを２５分間で５４．０％まで上昇）；２５４／２２０ｎｍでのＵＶ検出、（Ｓ）−１−（（Ｒ）−４−（（（１ｒ，４Ｒ）−４−モルホリノシクロヘキシル）オキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）ブタン−２−オール（１１．８ｍｇ）および（Ｒ）−１−（（Ｒ）−４−（（（１ｒ，４Ｒ）−４−モルホリノシクロヘキシル）オキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）ブタン−２−オール（２３．９ｍｇ）を白色固体として得た。
【０７０９】
実施例８８（Ｉ−６４）：ＭＳ：  ４３２（Ｍ＋Ｈ）＋．    １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．４７  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．２４−５．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７５−３．５８  （ｍ，  ５Ｈ），  ３．０６−２．９３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７０−２．６１  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．２８−１．９８  （ｍ，  ３Ｈ），  １．５９−１．４１  （ｍ，  １０Ｈ），  １．２８−１．２３  （ｍ，  ２Ｈ），０．９５−０．８５  （ｍ，  ３Ｈ）。
【０７１０】
実施例８９（Ｉ−６５）：ＭＳ：４３２（Ｍ＋Ｈ）＋．    １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．４７  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７１−３．３９  （ｍ，  ６Ｈ），  ３．０４−２．９０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６７−２．５５  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．３４−２．２２  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．０１−１．８１  （ｍ，  ３Ｈ），  １．６４−１．３９  （ｍ，  ７Ｈ），  ０．９４−０．９２  （ｍ，  ３Ｈ）。
【０７１１】
実施例９０：２−［（３Ｒ）−１２−［［４−（モルホリン−４−イル）シクロヘキシル］オキシ］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（１２），２（６），８，１０−テトラエン−３−イル］エタン−１−オール。（Ｉ−６６）
【０７１２】
【化１４７】
2015503618.tif 000186
化合物９０．１の合成。注記：出発物質化合物２５．１の調製について、実施例２５を参照のこと。水素化ナトリウム（鉱油中６０％の分散物，１３０ｍｇ，３．２５ｍｍｏｌ，４．００当量）を、新たに蒸留したＴＨＦ（１５ｍＬ）中のトランス−４−（モルホリン−４−イル）シクロヘキサン−１−オール（１９２ｍｇ，１．０４ｍｍｏｌ，１．２７当量）で窒素下０℃で処理した。室温で３０分間撹拌した後に、（３Ｒ）−３−［２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル］−１２−クロロ−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（１２），２（６），８，１０−テトラエン（３００ｍｇ，０．８１ｍｍｏｌ，１．００当量）を添加し、そして得られた溶液を撹拌しながら室温でさらに２時間反応させた。次いで、この反応を飽和水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、３×２０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：８）を用いてシリカゲルカラムに適用して、（３Ｒ）−３−［２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル］−１２−［［４−（モルホリン−４−イル）シクロヘキシル］オキシ］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（１２），２（６），８，１０−テトラエン（３７８ｍｇ，９０％）を黄色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ５１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７１３】
化合物Ｉ−６６の合成。メタノール（１０ｍＬ）に溶解させた（３Ｒ）−３−［２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル］−１２−［［４−（モルホリン−４−イル）シクロヘキシル］オキシ］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（１２），２（６），８，１０−テトラエン（２３０ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ，１．００当量）に、塩酸（１２Ｍ，０．５ｍＬ）をゆっくりと０℃で添加した。得られた溶液を室温で２時間撹拌し、次いで飽和水性重炭酸ナトリウムでクエンチし、３×５０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。その粗製生成物（２００ｍｇ）を、以下の条件下で分取ＨＰＬＣにより精製した（ＳＨＩＭＡＤＺＵ）：カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８，１９×１５０ｍｍ  ５ｕｍ；移動相：０．０５％のＮＨ４ＨＣＯ３を含む水およびＣＨ３ＣＮ（２５％のＣＨ３ＣＮを１５分間で１００％まで上昇）；流量：２０ｍＬ／分；２５４／２２０ｎｍでのＵＶ検出。生成物を含む画分を集め、そして減圧下で部分的にエバポレートして水およびＣＨ３ＣＮを除去した。その残渣を一晩凍結乾燥させて、２−［（３Ｒ）−１２−［［４−（モルホリン−４−イル）シクロヘキシル］オキシ］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（１２），２（６），８，１０−テトラエン−３−イル］エタン−１−オール（９４ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４０４［Ｍ＋Ｈ］  ＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ８．４８  （１Ｈ，  ｓ），  ５．２９  （１Ｈ，  ｍ）  ３．７６  （４Ｈ，  ｍ），  ３．６６  （３Ｈ，  ｍ），  ３．１０−２．９５  （２Ｈ，  ｍ），  ２．７２  （５Ｈ，  ｍ），  ２．６９  （１Ｈ，  ｓ），  ２．４１  （３Ｈ，  ｍ），  ２．３６  （１Ｈ，  ｍ），  ２．１５  （２Ｈ，  ｍ），  １．７３−１．５４  （５Ｈ，  ｍ）。
【０７１４】
実施例９１：２−［（３Ｒ）−１２−［［４−（メチルアミノ）シクロヘキシル］オキシ］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−３−イル］アセトアミド（Ｉ−７９）
【０７１５】
【化１４８】
2015503618.tif 000187
化合物９１．１の合成。注記：出発物質３５．１の調製について、実施例３５を参照のこと。２−［（３Ｒ）−１２−［（４−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（メチル）アミノ］シクロヘキシル）オキシ］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−３−イル］酢酸（２２０ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ，１．００当量）の４ｍＬの蒸留ＤＭＦ中の溶液を含む５０ｍＬの丸底フラスコに、ＨＯＢＴ（９６．６ｍｇ）、４−ジメチルアミノピリジン（８６．６ｍｇ）、ＥＤＣＩ（１３６．７ｍｇ）およびＮＨ４Ｃｌ（１５３．１８ｍｇ，２．８６ｍｍｏｌ，６．０１当量）を窒素下室温で順番に添加した。得られた溶液を２５℃で１４時間撹拌し、そして水で希釈し、３×５０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（２：１）を用いてシリカゲルカラムに適用して、Ｎ−（４−［［（３Ｒ）−３−（カルバモイルメチル）−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−１２−イル］オキシ］シクロヘキシル）−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１７６ｍｇ，８０％）を無色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７１６】
化合物Ｉ−７９の合成。５０ｍＬの丸底フラスコ中で、Ｎ−（４−［［（３Ｒ）−３−（カルバモイルメチル）−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−１２−イル］オキシ］シクロヘキシル）−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１７０ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ，１．００当量）のジクロロメタン（４ｍＬ）中の溶液を入れ、塩酸（１２Ｍ，０．５ｍＬ）を０℃で添加し、そして得られた溶液を２５℃で４時間撹拌した。次いで、この反応を飽和水性重炭酸ナトリウムでクエンチし、３×５０ｍＬのＤＣＭで抽出した。その有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮した。その粗製生成物（１５０ｍｇ）を、以下の条件下で分取ＨＰＬＣにより精製した（ＳＨＩＭＡＤＺＵ）：カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８，１９×１５０ｍｍ  ５ｕｍ；移動相：１００ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３を含む水およびＣＨ３ＣＮ（６．０％のＣＨ３ＣＮを２０分間で６０％まで上昇）；流量：２０ｍＬ／分；２５４／２２０ｎｍでのＵＶ検出。生成物を含む画分を集め、そして減圧下で部分的にエバポレートして水およびＣＨ３ＣＮを除去した。その残渣を一晩凍結乾燥させて、所望の２−［（３Ｒ）−１２−［［４−（メチルアミノ）シクロヘキシル］オキシ］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−３−イル］アセトアミド（８３ｍｇ，６２％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ３６１［Ｍ＋Ｈ］＋．    １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ８．４３（１Ｈ，ｓ），  ５．２８（１Ｈ，  ｍ），  ３．７６  （１Ｈ，  ｍ），  ３．００−３．２８  （１Ｈ，  ｍ），  ２．９７−２．９９  （２Ｈ，  ｍ），  ２．６６−２．７３  （１Ｈ，  ｍ），  ２．４２−２．４９  （１Ｈ，  ｍ），  ２．３６  （３Ｈ，  ｓ），  ２．２９−２．１８  （４Ｈ，  ｍ），  ２．００−２．０３  （２Ｈ，  ｍ），  １．６５−１．５７  （２Ｈ−ｍ），  １．２６−１．３５  （２Ｈ，  ｍ）。
【０７１７】
実施例９２：２−［（３Ｒ）−１２−［（４−［メチル［２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル］アミノ］シクロヘキシル）オキシ］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−３−イル］アセトアミド（Ｉ−７３）
【０７１８】
【化１４９】
2015503618.tif 000188
【０７１９】
化合物Ｉ−７３の合成：２−［（３Ｒ）−１２−［［４−（メチルアミノ）シクロヘキシル］オキシ］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−３−イル］アセトアミド（９０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ，１．００当量）の、８ｍＬのＤＭＦ中の溶液に、２−クロロ−１−（ピロリジン−１−イル）エタン−１−オン（５５ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ，１．５０当量）および炭酸カリウム（６９ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ，２．００当量）を添加し、そして得られた溶液を室温で一晩撹拌した。この反応を水でクエンチし、そしてＤＣＭで抽出した。その有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その粗製生成物（８０ｍｇ）を、以下の条件下で分取ＨＰＬＣにより精製した（ＳＨＩＭＡＤＺＵ）：カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８，１９×１５０ｍｍ  ５ｕｍ；移動相：０．０５％のＮＨ４ＨＣＯ３を含む水およびＣＨ３ＣＮ（６．０％のＣＨ３ＣＮを１６分間で５０．０％まで上昇）；流量：２０ｍＬ／分；２５４／２２０ｎｍでのＵＶ検出。生成物を含む画分を集め、そして減圧下で部分的にエバポレートして水およびＣＨ３ＣＮを除去した。その残渣を一晩凍結乾燥させて、所望の２−［（３Ｒ）−１２−［（４−［メチル［２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル］アミノ］シクロヘキシル）オキシ］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−３−イル］アセトアミド（５０ｍｇ）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４７２［Ｍ＋Ｈ］＋．    １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ８．４３  （１Ｈ，  ｓ），  ５．２５−５．２０  （１Ｈ，  ｍ），  ３．８５−３．６９  （１Ｈ，  ｍ），  ３．５２  （２Ｈ，  ｔ），  ３．４２  （２Ｈ，  ｔ），  ３．３７  （２Ｈ，  ｓ），  ３．１５−２．８５  （２Ｈ，  ｍ），  ２．７３−２．５８  （２Ｈ，  ｍ），  ２．２９−２．１８  （７Ｈ，  ｍ），  １．９６−１．７９  （６Ｈ，  ｍ），  １．６７−１．４７  （４Ｈ，  ｍ）。
【０７２０】
実施例９３：２−［［（３Ｓ）−１２−［［４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］オキシ］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−３−イル］メトキシ］アセトアミド（Ｉ−７６）
【０７２１】
【化１５０】
2015503618.tif 000189
化合物９３．１の合成。Ｎ−（４−［［（３Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−１２−イル］オキシ］シクロヘキシル）−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９４０ｍｇ，２．１７ｍｍｏｌ，１．００当量）の、新たに蒸留したＤＭＦ（６ｍＬ）中の溶液を含む５０ｍＬの丸底フラスコに、水素化ナトリウム（鉱油中６０％の分散物，３４７．３ｍｇ）を窒素下０℃でゆっくりと添加した。この添加後、この反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、１−［（２−ヨードエトキシ）メチル］−４−メトキシベンゼン（２．５３５ｇ，８．６８ｍｍｏｌ，４．００当量）をこの混合物に添加し、そして周囲温度で１４時間撹拌した。この反応を飽和水性ＮＨ４Ｃｌでゆっくりとクエンチし、そして３×１００ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：５）を用いてシリカゲルカラムに適用して、Ｎ−（４−［［（３Ｓ）−３−（［２−［（４−メトキシフェニル）メトキシ］エトキシ］メチル）−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−１２−イル］オキシ］シクロヘキシル）−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７００ｍｇ，５４％）を無色油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ５９８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７２２】
化合物９３．２の合成。Ｎ−（４−［［（３Ｓ）−３−（［２−［（４−メトキシフェニル）メトキシ］エトキシ］メチル）−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−１２−イル］オキシ］シクロヘキシル）−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７００ｍｇ，１．１７ｍｍｏｌ，１．００当量）のジクロロメタン（１０ｍＬ）／水（０．５ｍＬ）中の溶液にＤＤＱ（３９９ｍｇ，１．７６ｍｍｏｌ，１．５０当量）を添加し、そして得られた溶液を窒素下２５℃で１４時間撹拌した。得られた溶液を水で希釈し、そして３×１００ｍＬの酢酸エチルで抽出した。その有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）を用いてシリカゲルカラムに適用して、Ｎ−（４−［［（３Ｓ）−３−［（３−ヒドロキシプロポキシ）メチル］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−１２−イル］オキシ］シクロヘキシル）−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３７０ｍｇ，６４％）を無色油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４７８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７２３】
化合物９３．３の合成。５０ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ−（４−［［（３Ｓ）−３−［（３−ヒドロキシプロポキシ）メチル］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−１２−イル］オキシ］シクロヘキシル）−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３７０ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ，１．００当量）の、５ｍＬのＤＭＦ中の溶液を入れ、そしてＰＤＣ（１．６５６ｇ，４．４０ｍｍｏｌ，５．８５当量）を室温で添加した。得られた溶液を２５℃で１４時間撹拌した。完了後、得られた溶液を３×５０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：２）を用いてシリカゲルカラムに適用して、３−［［（３Ｓ）−１２−［（４−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（メチル）アミノ］シクロヘキシル）オキシ］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−３−イル］メトキシ］プロパン酸（１９０ｍｇ，５０％）を無色油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４９２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７２４】
化合物９３．４の合成。パージして窒素の不活性雰囲気で維持した５０ｍＬの丸底フラスコに、２−［［（３Ｓ）−１２−［（４−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（メチル）アミノ］シクロヘキシル）オキシ］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（１２），２（６），８，１０−テトラエン−３−イル］メトキシ］酢酸（１２０ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ，１．００当量）、ＨＯＢＴ（４９ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ，１．４９当量）、ＥＤＣＩ（７０ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ，１．５０当量）、４−ジメチルアミノピリジン（４４ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ，１．４８当量）およびＮＨ４Ｃｌ（７６ｍｇ，１．４２ｍｍｏｌ，５．８２当量）の蒸留ＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液を窒素下室温で添加した。得られた溶液を周囲温度で１４時間撹拌し、水でクエンチし、そして３×５０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（２：１）を用いてシリカゲルカラムに適用して、所望のＮ−（４−［［（３Ｓ）−３−［（カルバモイルメトキシ）メチル］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（１２），２（６），８，１０−テトラエン−１２−イル］オキシ］シクロヘキシル）−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７５ｍｇ，６３％）を無色油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４９１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７２５】
化合物Ｉ−７６の合成。０℃に冷却した、Ｎ−（４−［［（３Ｓ）−３−［（カルバモイルメトキシ）メチル］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−１２−イル］オキシ］シクロヘキシル）−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１５ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ，１．００当量）のジクロロメタン（４ｍＬ）中の溶液に、塩酸（１２Ｍ，０．５ｍＬ）を添加した。得られた溶液を０℃で１時間撹拌し、そして減圧中で濃縮して、２−［［（３Ｓ）−１２−［［４−（メチルアミノ）シクロヘキシル］オキシ］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−３−イル］メトキシ］アセトアミド塩酸塩（１００ｍｇ，粗製）を明黄色固体として得た。メタノール（３ｍＬ）に溶解させたこの粗製塩酸塩（１００ｍｇ）に、ＨＣＨＯ（３７％，０．５ｍＬ）を添加し、そして０℃で１時間撹拌した。次いで、ＮａＢＨ３ＣＮ（４４．３５ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られた溶液を室温で２時間撹拌した。この反応混合物を水で希釈し、３×２０ｍＬのクロロホルム／ｉ−ＰｒＯＨで抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。その粗製生成物（８０ｍｇ）を、以下の条件下で分取ＨＰＬＣにより精製した（ＳＨＩＭＡＤＺＵ）：カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８，１９×１５０ｍｍ  ５ｕｍ；移動相：０．０５％のＮＨ４ＨＣＯ３を含む水およびＣＨ３ＣＮ（６．０％のＣＨ３ＣＮを１３分間で５３．０％まで上昇）；流量：２０ｍＬ／分；２５４／２２０ｎｍでのＵＶ検出。生成物を含む画分を集め、そして減圧下で部分的にエバポレートして水およびＣＨ３ＣＮを除去した。その残渣を一晩凍結乾燥させて、所望の２−［［（３Ｓ）−１２−［［４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］オキシ］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−３−イル］メトキシ］アセトアミド（３５ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４０５［Ｍ＋Ｈ］＋．    １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ８．４４  （１Ｈ，  ｓ），  ５．２８−５．２１  （１Ｈ，  ｍ），  ３．９４−３．８８  （３Ｈ，  ｍ），  ３．６１−３．５６  （２Ｈ，  ｍ），  ３．１４−２．９７  （２Ｈ，  ｍ），  ２．６７−２．５４  （２Ｈ，  ｍ），  ２．４２−２．３１  （１０Ｈ，  ｍ），  ２．０２  （２Ｈ，  ｄ），  １．６２−１．４３  （４Ｈ，  ｍ）。
【０７２６】
実施例９４：（２Ｒ）−３−［（３Ｒ）−１２−［［４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］オキシ］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−３−イル］−２−メトキシプロパンアミド（Ｉ−７７）
【０７２７】
【化１５１】
2015503618.tif 000190
化合物９４．１の合成。注記：出発物質化合物４３．１の調製について、実施例４３を参照のこと。Ｎ−メチル−Ｎ−（４−［［（３Ｒ）−３−（２−オキソエチル）−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−１２−イル］オキシ］シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４６０ｍｇ，１．０３ｍｍｏｌ，１．００当量）のメタノール（１５ｍＬ）中の溶液を含む５０ｍＬの丸底フラスコに、トリメトキシメタン（５４８ｍｇ，５．１６ｍｍｏｌ，５．００当量）および４−メチルベンゼン−１−スルホン酸（１８ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ，０．１０当量）を窒素下室温で添加した。この反応混合物を周囲温度で４時間撹拌した。完了後、この反応を飽和水性ＮａＨＣＯ３でクエンチし、そして３×５０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１：８）を用いるシリカゲルカラムで精製して、所望のＮ−（４−［［（３Ｒ）−３−（２，２−ジメトキシエチル）−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−１２−イル］オキシ］シクロヘキシル）−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４７０ｍｇ，９３％）を無色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ５６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７２８】
化合物９４．２の合成。１００ｍＬの３つ口丸底フラスコに、Ｎ−（４−［［（３Ｒ）−３−（２，２−ジメトキシエチル）−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−１２−イル］オキシ］シクロヘキシル）−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４７０ｍｇ，０．９６ｍｍｏｌ，１．００当量）の蒸留ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の溶液を入れた。ＴＭＳＣＮ（４７４ｍｇ）およびＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（１５ｍｇ）をシリンジを介して窒素下０℃で添加した。得られた溶液を水／氷浴中で３時間撹拌した。完了後、この反応を飽和水性ＮａＨＣＯ３でクエンチし、そして３×５０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、所望の２−メトキシ−３−［（３Ｒ）−１２−［［４−（メチルアミノ）シクロヘキシル］オキシ］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−３−イル］プロパンニトリル（４００ｍｇ，粗製）を黄色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ３８７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７２９】
化合物９４．３の合成。５０ｍＬの丸底フラスコ内で、２−メトキシ−３−［（３Ｒ）−１２−［［４−（メチルアミノ）シクロヘキシル］オキシ］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−３−イル］プロパンニトリル（４００ｍｇ，１．０３ｍｍｏｌ，１．００当量）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中の溶液に、ジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５００ｍｇ，２．２９ｍｍｏｌ，２．２１当量）およびＴＥＡ（１．０ｍＬ）を添加し、そして得られた混合物を室温で３時間撹拌した。完了後、得られた溶液を２０ｍＬの水で希釈し、そして３×５０ｍＬのジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１：５）を用いるシリカゲルカラムで精製して、対応するＮ−（４−［［（３Ｒ）−３−（２−シアノ−２−メトキシエチル）−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−１２−イル］オキシ］シクロヘキシル）−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３６０ｍｇ，７１％）を無色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４８７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７３０】
化合物９４．４の合成。Ｎ−（４−［［（３Ｒ）−３−（２−シアノ−２−メトキシエチル）−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−１２−イル］オキシ］シクロヘキシル）−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３６０ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ，１．００当量）のメタノール（１０ｍＬ）中の溶液に、水／氷浴中でＨ２Ｏ２（３０％，１ｍＬ）およびＬｉＯＨ（３６ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ，２．０３当量）を添加し、そして得られた混合物を２時間撹拌した。完了後、この反応を飽和水性ＮａＨＳＯ３でクエンチし、そして３×５０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル１：１で溶出）により精製して、それぞれＮ−（４−［［（３Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−カルバモイル−２−メトキシエチル］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−１２−イル］オキシ］シクロヘキシル）−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｍｇ）を無色油状物として得、そしてＮ−（４−［［（３Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−カルバモイル−２−メトキシエチル］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−１２−イル］オキシ］シクロヘキシル）−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１４０ｍｇ）を無色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ５０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７３１】
化合物Ｉ−７７の合成。
【０７３２】
【化１５２】
2015503618.tif 000191
２５ｍＬの丸底フラスコ内で、Ｎ−（４−［［（３Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−カルバモイル−２−メトキシエチル］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−１２−イル］オキシ］シクロヘキシル）−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１４０ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ，１．００当量）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中の溶液に塩酸（２Ｍ，１．０ｍＬ）を０℃で添加し、そして得られた混合物を室温で５時間撹拌した。完了後、得られた混合物を減圧下で濃縮して、（２Ｒ）−２−メトキシ−３−［（３Ｒ）−１２−［［４−（メチルアミノ）シクロヘキシル］オキシ］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−３−イル］プロパンアミド塩酸塩（１１０ｍｇ）を明黄色固体として得た。その残渣の塩酸塩（１１０ｍｇ）を５ｍＬのメタノールに溶解させ、ＨＣＨＯ（３７％，０．５ｍＬ）を添加し、そしてその溶液を室温で３０分間撹拌した。次いで、ＮａＢＨ３ＣＮ（６５ｍｇ）を添加し、そして得られた溶液を撹拌しながら周囲温度でさらに２時間反応させた。完了後、得られた溶液を２０ｍＬの水で希釈し、３×５０ｍＬのＤＣＭで抽出し、そして減圧下で濃縮した。その粗製生成物（１００ｍｇ）を、以下の条件下で分取ＨＰＬＣにより精製した（ＳＨＩＭＡＤＺＵ）：カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８，１９×１５０ｍｍ  ５ｕｍ；移動相：０．１％のＨＣＯＯＨを含む水およびＣＨ３ＣＮ（６．０％のＣＨ３ＣＮを２０分間で７５％まで上昇）；流量：２０ｍＬ／分；２５４／２２０ｎｍでのＵＶ検出。生成物を含む画分を集め、そして減圧下で部分的にエバポレートして水およびＣＨ３ＣＮを除去した。その残渣を一晩凍結乾燥させて、所望の（２Ｒ）−３−［（３Ｒ）−１２−［［４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］オキシ］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−３−イル］−２−メトキシプロパンアミドホルメート（４７．５ｍｇ，４５％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４１９［Ｍ−ＨＣＯＯＨ＋Ｈ］＋．    １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：    δ  ８．４４  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．２８（ｓ，  １Ｈ），  ３．５９−３．５２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３４−３．２７  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．０８−２．８２  （ｍ，  ８Ｈ），  ２．６５−２．６２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４５−２．１８  （ｍ，  ６Ｈ），  １．８５−１．８２  （ｍ，  ５Ｈ）。
【０７３３】
実施例９５：（２Ｓ）−３−［（３Ｒ）−１２−［［４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］オキシ］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−３−イル］−２−メトキシプロパンアミド（Ｉ−７８）
【０７３４】
【化１５３】
2015503618.tif 000192
化合物Ｉ−７８の合成。注記：出発物質化合物９４．５の調製について、実施例９４を参照のこと。２５ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ−（４−［［（３Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−カルバモイル−２−メトキシエチル］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−１２−イル］オキシ］シクロヘキシル）−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ，１．００当量）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中の溶液を入れた。塩酸（２Ｍ，０．８ｍＬ）を０℃で添加し、そして得られた混合物を室温で５時間撹拌した。完了後、得られた混合物を減圧下で濃縮して、（２Ｓ）−２−メトキシ−３−［（３Ｒ）−１２−［［４−（メチルアミノ）シクロヘキシル］オキシ］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−３−イル］プロパンアミド塩酸塩（９０ｍｇ）を明黄色固体として得た。５ｍＬのメタノールに溶解させたその残渣の塩酸塩（９０ｍｇ）に、ＨＣＨＯ（３７％，０．５ｍＬ）を添加し、そして室温で３０分間撹拌した。次いで、ＮａＢＨ３ＣＮ（５０ｍｇ）を添加し、そして得られた溶液を撹拌しながら周囲温度でさらに２時間反応させた。完了後、得られた溶液を２０ｍＬの水で希釈し、３×５０ｍＬのＤＣＭで抽出し、そして減圧下で濃縮した。その粗製生成物（９０ｍｇ）を、以下の条件下で分取ＨＰＬＣにより精製した（ＳＨＩＭＡＤＺＵ）：カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８，１９×１５０ｍｍ  ５ｕｍ；移動相：０．１％のＨＣＯＯＨを含む水およびＣＨ３ＣＮ（６．０％のＣＨ３ＣＮを２０分間で７５％まで上昇）；流量：２０ｍＬ／分；２５４／２２０ｎｍでのＵＶ検出。生成物を含む画分を集め、そして減圧下で部分的にエバポレートして水およびＣＨ３ＣＮを除去した。その残渣を一晩凍結乾燥させて、所望の（２Ｓ）−３−［（３Ｒ）−１２−［［４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］オキシ］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−３−イル］−２−メトキシプロパンアミド（３１．３ｍｇ，４０％）をオフホワイトの半固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４１９［Ｍ−１．２ＨＣＯＯＨ＋Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ８．４４  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．３０−５．２７（ｓ，  １Ｈ），  ３．６７−３．６３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４６−３．２７  （ｍ，  ５Ｈ），  ３．０８−２．８４  （ｍ，  ８Ｈ），  ２．７２−２．６６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４８−２．１７  （ｍ，  ６Ｈ），  １．８３−１．２８  （ｍ，  ５Ｈ）。
【０７３５】
実施例９６：（２Ｓ）−２−メトキシ−３−［（３Ｒ）−１２−［［４−（メチルアミノ）シクロヘキシル］オキシ］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−３−イル］プロパンニトリル（Ｉ−８０）および実施例９７：（２Ｒ）−２−メトキシ−３−［（３Ｒ）−１２−［［４−（メチルアミノ）シクロヘキシル］オキシ］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−３−イル］プロパンニトリル（Ｉ−８１）
【０７３６】
【化１５４】
2015503618.tif 000193
５０ｍＬの丸底フラスコ内で、Ｎ−（４−［［（３Ｒ）−３−（２−シアノ−２−メトキシエチル）−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−１２−イル］オキシ］シクロヘキシル）−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ，１．００当量）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中の溶液に塩酸（１２Ｍ，０．５ｍＬ）を水／氷浴中で添加し、そして４時間撹拌した。完了して減圧下で濃縮した後に、その残渣を飽和水性重炭酸ナトリウムで中和し、３×５０ｍＬのＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、そしてその粗製生成物（８０ｍｇ）を以下の条件下で分取ＨＰＬＣにより精製した：（ＳＨＩＭＡＤＺＵ）：カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ５ｕｍ，１９×１５０ｍｍ；移動相：０．０５％のＮＨ４ＨＣＯ３を含む水およびＣＨ３ＣＮ（６．０％のＣＨ３ＣＮを１５分間で５６．０％まで上昇）；流量：２０ｍＬ／分；２５４／２２０ｎｍでのＵＶ検出。生成物を含む画分を集め、そして減圧下で部分的にエバポレートして水およびＣＨ３ＣＮを除去した。その残渣を一晩凍結乾燥させて、それぞれ対応する（２Ｓ）−２−メトキシ−３−［（３Ｒ）−１２−［［４−（メチルアミノ）シクロヘキシル］オキシ］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−３−イル］プロパンニトリル（１２．５ｍｇ）をオフホワイトの半固体として得、そして（２Ｒ）−２−メトキシ−３−［（３Ｒ）−１２−［［４−（メチルアミノ）シクロヘキシル］オキシ］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−３−イル］プロパンニトリル（３．５ｍｇ）を明黄色半固体として得た。
【０７３７】
実施例９６（Ｉ−８０）：ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ３８７［Ｍ＋Ｈ］＋．    １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ８．４４  （ｍ，  １Ｈ），  ５．３２（ｍ，  １Ｈ），  ３．４４−３．０９  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．５７−２．２３  （ｍ，  １１Ｈ），  ２．１２−１．９０  （ｍ，  １Ｈ），  １．７２−１．６３  （ｍ，  ３Ｈ），  １．３３−１．２５  （ｍ，  ５Ｈ），  ０．９５  （ｍ，１Ｈ）。
【０７３８】
実施例９７（Ｉ−８１）：ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ３８７［Ｍ＋Ｈ］＋．    １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ８．４４  （ｍ，  １Ｈ），  ５．３０（ｍ，  １Ｈ），  ４．８３−４．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６３−３．２７  （ｍ，  ５Ｈ），  ３．０６−２．９５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６５−２．２６  （ｍ，  １１Ｈ），  ２．１３−１．９０  （ｍ，  ４Ｈ），  １．６９−１．２５  （ｍ，４Ｈ）。
【０７３９】
実施例９８：（Ｒ）−１−（（Ｒ）−４−（（（１ｒ，４Ｒ）−４−モルホリノシクロヘキシル）オキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）プロパン−２−オール（Ｉ−８２）の合成および実施例９９：（Ｓ）−１−（（Ｒ）−４−（（（１ｒ，４Ｒ）−４−モルホリノシクロヘキシル）オキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）プロパン−２−オール（Ｉ−８３）の合成。
【０７４０】
【化１５５】
2015503618.tif 000194
化合物９８．１の合成。注記：出発物質２５．１の調製について、実施例２５を参照のこと。パージして窒素の不活性雰囲気で維持した１００ｍＬの丸底フラスコ内で、トランス−４−（モルホリン−４−イル）シクロヘキサン−１−オール（５２８ｍｇ，２．８５ｍｍｏｌ，１．５０当量）の、新たに蒸留したＴＨＦ（３０ｍＬ）中の溶液に、水素化ナトリウム（３０４ｍｇ，７．６０ｍｍｏｌ，４．０１当量，鉱油中６０％の分散物）を少しずつ窒素下０℃で添加した。得られた混合物を水／氷浴中で３０分間撹拌した。次いで、（３Ｒ）−３−［２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル］−１２−クロロ−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン（７００ｍｇ，１．９０ｍｍｏｌ，１．００当量）の、５ｍＬのＴＨＦ中の溶液をシリンジを介して添加し、そして得られた溶液を撹拌しながら油浴中５５℃でさらに４時間反応させた。完了後、この反応を２０ｍＬの飽和水性ＮＨ４Ｃｌの添加によりクエンチし、そして３×８０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１：５から１：０）を用いるシリカゲルカラムで精製して、所望の（３Ｒ）−３−［２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル］−１２−［［４−（モルホリン−４−イル）シクロヘキシル］オキシ］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン（８５０ｍｇ，８７％）を無色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ５１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７４１】
化合物９８．２の合成。（３Ｒ）−３−［２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル］−１２−［［４−（モルホリン−４−イル）シクロヘキシル］オキシ］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン（８５０ｍｇ，１．６４ｍｍｏｌ，１．００当量）のメタノール（２０ｍＬ）中の溶液に、塩酸（２Ｍ，１．０ｍＬ）を添加し、そして得られた混合物を水／氷浴中０℃で１時間撹拌した。完了後、この反応を重炭酸ナトリウム（ｓａｔ．）でクエンチし、そして３×８０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣をクロロホルム／メタノール（１５：１）を用いるシリカゲルカラムで精製して、２−［（３Ｒ）−１２−［［４−（モルホリン−４−イル）シクロヘキシル］オキシ］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−３−イル］エタン−１−オール（６００ｍｇ，９１％）を無色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７４２】
化合物９８．３の合成。パージして窒素の不活性雰囲気で維持した５０ｍＬの丸底フラスコに、２−［（３Ｒ）−１２−［［４−（モルホリン−４−イル）シクロヘキシル］オキシ］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−３−イル］エタン−１−オール（２００ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ，１．００当量）のジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液を入れた。Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（３１８ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ，１．５１当量）を添加し、そして得られた混合物を水／氷浴中０℃で２時間撹拌した。完了後、この反応を重炭酸ナトリウム（ｓａｔ．）でクエンチし、そして３×６０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１：１）を用いるシリカゲルカラムで精製して、対応する２−［（３Ｒ）−１２−［［４−（モルホリン−４−イル）シクロヘキシル］オキシ］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−３−イル］アセトアルデヒド（１５０ｍｇ，７５％）を無色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７４３】
Ｉ−８２およびＩ−８３の合成。２−［（３Ｒ）−１２−［［４−（モルホリン−４−イル）シクロヘキシル］オキシ］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−３−イル］アセトアルデヒド（１５０ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ，１．００当量）の、２０ｍＬの蒸留ＴＨＦ中の溶液を窒素下で０℃まで冷却した。ブロモ（メチル）マグネシウムの溶液（ヘキサン中１Ｍ，０．７４ｍＬ，２．００当量）をシリンジを介してゆっくりと添加し、そして水／氷浴中で３時間撹拌した。完了後、この反応をＮＨ４Ｃｌ（ｓａｔ．）でクエンチし、３×８０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、その残渣（２００ｍｇ）を、以下の条件下で分取ＨＰＬＣにより精製した（ＳＨＩＭＡＤＺＵ）：カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８，１９×１５０ｍｍ  ５ｕｍ；移動相：１００ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３を含む水およびＣＨ３ＣＮ（６．０％のＣＨ３ＣＮを２０分間で６０％まで上昇）；流量：２０ｍＬ／分；２５４／２２０ｎｍでのＵＶ検出。生成物を含む画分を集め、そして減圧下で部分的にエバポレートして水およびＣＨ３ＣＮを除去した。その残渣を一晩凍結乾燥させて、所望の生成物（Ｒ）−１−（（Ｒ）−４−（（（１ｒ，４Ｒ）−４−モルホリノシクロヘキシル）オキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）プロパン−２−オール（３２ｍｇ）を白色固体として得、そして（Ｓ）−１−（（Ｒ）−４−（（（１ｒ，４Ｒ）−４−モルホリノシクロヘキシル）オキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）プロパン−２−オール（５５．５ｍｇ）を白色固体として得た。
【０７４４】
実施例９８（Ｉ−８２）：ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４１８［Ｍ−０．８８ＨＣＯＯＨ＋Ｈ］＋．    １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ８．４４  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．２９−５．２７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９１−３．７９  （ｍ，  ５Ｈ），  ３．２９−３．２７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０９−２．８５  （ｍ，  ７Ｈ），  ２．６６−２．５８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３．９−１．９０  （ｍ，  ６Ｈ），  １．６４−１．５０（ｍ，  ５Ｈ），  １．２７−１．２５  （ｍ，  ３Ｈ）。
【０７４５】
実施例９９（Ｉ−８３）：ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４１８［Ｍ−１．５６ＨＣＯＯＨ＋Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ８．４２  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．２９−５．２６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９０−３．８３  （ｍ，  ５Ｈ），  ３．５６−３．５１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３２−３．２７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０４−２．８８  （ｍ，  ７Ｈ），  ２．６８−２．６１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４０−２．９０  （ｍ，  ６Ｈ），  １．７５−１．１５  （ｍ，  ８Ｈ）。
【０７４６】
実施例１００：３−（（Ｓ）−４−（（（１ｒ，４Ｓ）−４−モルホリノシクロヘキシル）オキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）プロパンアミド（Ｉ−８４）の合成。
【０７４７】
【化１５６】
2015503618.tif 000195
化合物１００．１の合成。２−［（３Ｒ）−１２−［［４−（モルホリン−４−イル）シクロヘキシル］オキシ］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−３−イル］エタン−１−オール（２０２ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ，１．００当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の溶液に、ＭｓＣｌ（８６ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ，１．５０当量）およびトリエチルアミン（１５３ｍｇ，１．５１ｍｍｏｌ，３．００当量）を窒素下０℃で添加した。得られた溶液を室温で２時間撹拌し、そしてＤＣＭ（８０ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、所望のメタンスルホン酸２−［（３Ｒ）−１２−［［４−（モルホリン−４−イル）シクロヘキシル］オキシ］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−３−イル］エチル（２３０ｍｇ，９５％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４８２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７４８】
化合物１００．２の合成。パージして窒素の不活性雰囲気で維持した５０ｍＬの丸底フラスコに、メタンスルホン酸２−［（３Ｒ）−１２−［［４−（モルホリン−４−イル）シクロヘキシル］オキシ］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−３−イル］エチル（２３０ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ，１．００当量）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の溶液を室温で入れた。次いで、ＮａＣＮ（１４１ｍｇ，２．８８ｍｍｏｌ，６．００当量）および４−ジメチルアミノピリジン（５．８６ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ，０．１０当量）を添加し、そして得られた溶液を８０℃で２時間撹拌した。室温まで冷却した後に、この反応をブラインでクエンチし、ＤＣＭで抽出した。その有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：１０から１：２）を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の３−［（３Ｓ）−１２−［［４−（モルホリン−４−イル）シクロヘキシル］オキシ］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−３−イル］プロパンニトリル（１７０ｍｇ，８６％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７４９】
Ｉ−８４の合成。３−［（３Ｓ）−１２−［［４−（モルホリン−４−イル）シクロヘキシル］オキシ］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−３−イル］プロパンニトリル（１７０ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ，１．００当量）のメタノール（５ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（５３ｍｇ，１．２６ｍｍｏｌ，３．００当量）を０℃で添加した。次いで、Ｈ２Ｏ２（３０％，０．５ｍＬ）をシリンジを介して０℃で添加した。得られた溶液を２時間撹拌し、そして飽和水性Ｎａ２ＳＯ３でクエンチし、３×３０ｍＬのジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、以下の条件下で分取ＨＰＬＣにより精製した（ＳＨＩＭＡＤＺＵ）：カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８，１９×１５０ｍｍ  ５ｕｍ；移動相：０．０５％のＮＨ４ＨＣＯ３を含む水およびＣＨ３ＣＮ（２５％のＣＨ３ＣＮを２５分間で１００％まで上昇）；流量：２０ｍＬ／分；２５４／２２０ｎｍでのＵＶ検出。生成物を含む画分を集め、そして減圧下で部分的にエバポレートして水およびＣＨ３ＣＮを除去した。その残渣を一晩凍結乾燥させて、生成物であるギ酸３−（（Ｓ）−４−（（（１ｒ，４Ｓ）−４−モルホリノシクロヘキシル）オキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）プロパンアミド（９２．６ｍｇ，４７％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４３１［Ｍ−０．８３ＨＣＯＯＨ＋Ｈ］＋．    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．４８  （１Ｈ，  ｓ），  ８．３８  （１Ｈ，  ｓ），  ５．３３−５．２５  （１Ｈ，  ｍ），  ３．８５  （４Ｈ，  ｔ），  ３．５０−３．４１  （１Ｈ，  ｍ），  ３．１５−３．０９  （１Ｈ，  ｍ），  ３．０８−２．９５  （５Ｈ，  ｍ），  ２．９３−２．８５  （１Ｈ，  ｍ），  ２．７５−２．６５  （１Ｈ，  ｍ），  ２．５０−２．３５  （２Ｈ，  ｍ），  ２．３０−２．１５  （６Ｈ，  ｍ），  １．９５−１．８２  （１Ｈ，  ｍ），  １．８０−１．５５  （４Ｈ，  ｍ）。
【０７５０】
実施例１０１。中間体１０１．５の調製：
【０７５１】
【化１５７】
2015503618.tif 000196
実施例１０２：２−（（Ｒ）−４−（（（１ｒ，４Ｒ）−４−（エチルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド（Ｉ−８５）の合成。
【０７５２】
【化１５８】
2015503618.tif 000197
化合物１０２．１の合成。注記：出発物質化合物２５．１の調製について、化合物実施例２５の合成のための実験手順を参照のこと。Ｎ−エチル−Ｎ−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１０１．５，３２２．６８ｍｇ，１．３３ｍｍｏｌ，１．２２当量）の蒸留テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の溶液に、水素化ナトリウム（１５１．７６ｍｇ）を０℃でゆっくりと添加し、そしてこの反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（３Ｒ）−３−［２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル］−１２−クロロ−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン（４００ｍｇ，１．０８ｍｍｏｌ，１．００当量）をこの混合物にシリンジを介して添加し、そして得られた溶液を周囲温度で３時間撹拌した。次いで、この反応を４０ｍＬの飽和水性ＮＨ４Ｃｌの添加によりクエンチし、そして３×８０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：５）を用いてシリカゲルカラムに適用して、Ｎ−（４−［［（３Ｒ）−３−［２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−１２−イル］オキシ］シクロヘキシル）−Ｎ−エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５７０ｍｇ，９１％）を無色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ５７６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７５３】
化合物１０２．２の合成。Ｎ−（４−［［（３Ｒ）−３−［２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−１２−イル］オキシ］シクロヘキシル）−Ｎ−エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５７０ｍｇ，０．９９ｍｍｏｌ，１．００当量）のＴＨＦ（６ｍＬ）中の溶液を含む５０ｍＬの丸底フラスコに、ＴＢＡＦ（５２２ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ，２．０２当量）を添加し、そして得られた溶液を２５℃で２時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：２）を用いてシリカゲルカラムに適用して、所望のＮ−エチル−Ｎ−（４−［［（３Ｒ）−３−（２−ヒドロキシエチル）−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−１２−イル］オキシ］シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４５０ｍｇ，９８％）を無色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７５４】
化合物１０２．３の合成。Ｎ−エチル−Ｎ−（４−［［（３Ｒ）−３−（２−ヒドロキシエチル）−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−１２−イル］オキシ］シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４５０ｍｇ，０．９７ｍｍｏｌ，１．００当量）およびＰＤＣ（１７９１ｍｇ，４．７６ｍｍｏｌ，４．８８当量）の、５ｍＬのＤＭＦ中の溶液を２５℃で１４時間撹拌した。完了後、得られた溶液を水で希釈し、そして３×５０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を３×２０ｍＬのブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（２：１）を用いてシリカゲルカラムに適用して、３１０ｍｇ（６７％）の２−［（３Ｒ）−１２−［（４−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（エチル）アミノ］シクロヘキシル）オキシ］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−３−イル］酢酸を無色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４７６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７５５】
化合物１０２．４の合成。５０ｍＬの丸底フラスコに、２−［（３Ｒ）−１２−［（４−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（エチル）アミノ］シクロヘキシル）オキシ］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−３−イル］酢酸（３１０ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ，１．００当量）、ＨＯＢｔ（１３２ｍｇ）、ＥＤＣＩ（１８６．９ｍｇ）、４−ジメチルアミノピリジン（１１８ｍｇ）およびＮＨ４Ｃｌ（２０９ｍｇ，３．９１ｍｍｏｌ，５．９９当量）の蒸留ＤＭＦ（６ｍＬ）中の溶液を入れた。この溶液を窒素下２５℃で１４時間撹拌した。得られた溶液を水で希釈し、そして３×５０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を３×２０ｍＬのブラインで洗浄し、ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（２：１）を用いてシリカゲルカラムに適用して、Ｎ−（４−［［（３Ｒ）−３−（カルバモイルメチル）−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−１２−イル］オキシ］シクロヘキシル）−Ｎ−エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２３０ｍｇ，７４％）を無色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７５６】
化合物Ｉ−８５の合成。Ｎ−（４−［［（３Ｒ）−３−（カルバモイルメチル）−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−１２−イル］オキシ］シクロヘキシル）−Ｎ−エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２３０ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ，１．００当量）のジクロロメタン（４ｍＬ）中の溶液に、塩酸（１２Ｍ，０．５ｍＬ）を０℃で添加し、そして得られた溶液を０℃で３時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その粗製生成物（１８０ｍｇ）を、以下の条件下で分取ＨＰＬＣにより精製した（ＳＨＩＭＡＤＺＵ）：カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８，１９×１５０ｍｍ  ５ｕｍ；移動相：１００ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３を含む水およびＣＨ３ＣＮ（６．０％のＣＨ３ＣＮを２０分間で６０％まで上昇）；流量：２０ｍＬ／分；２５４／２２０ｎｍでのＵＶ検出。生成物を含む画分を集め、そして減圧下で部分的にエバポレートして水およびＣＨ３ＣＮを除去した。その残渣を一晩凍結乾燥させて、所望の２−［（３Ｒ）−１２−［［４−（エチルアミノ）シクロヘキシル］オキシ］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−３−イル］アセトアミド（１１４．４ｍｇ，６３％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ３７５［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ８．４７  （１Ｈ，  ｓ），  ５．２９  （１Ｈ，  ｍ），  ４．８２  （１Ｈ，  ｍ），  ３．０７−３．１０  （１Ｈ，  ｍ），  ２．９３−２．９９  （２Ｈ，  ｍ），  ２．５８−２．７３  （４Ｈ，  ｍ），  ２．２３−２．２３  （４Ｈ，  ｍ），  ２．０３−２．１８  （２Ｈ，  ｍ），  １．６６  （２Ｈ，  ｍ），  １．４０−１．３０  （２Ｈ，  ｍ），  １．０３−１．１８  （３Ｈ，  ｔ）。
【０７５７】
実施例１０３：２−シアノ−３−（（Ｒ）−４−（（（１ｒ，４Ｒ）−４−モルホリノシクロヘキシル）オキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）プロパンアミド（Ｉ−８６）の合成。
【０７５８】
【化１５９】
2015503618.tif 000198
化合物１０３．１の合成。注記：出発物質化合物６５．１の調製について、実施例６５のための実験手順を参照のこと。トランス−４−（モルホリン−４−イル）シクロヘキサン−１−オール（２７７ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ，１．５０当量）の蒸留ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０５の分散物，２００ｍｇ，５．００ｍｍｏｌ，５．００当量）を窒素下０℃でゆっくりと添加した。室温で３０分間撹拌した後に、３−［［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］−１２−クロロ−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（１２），２（６），８，１０−テトラエン（３５５ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ，１．００当量）の、５ｍＬのＴＨＦ中の溶液を滴下により添加し、そして得られた溶液を周囲温度で６時間撹拌した。この反応をＮＨ４Ｃｌ（ｓａｔ．）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過および減圧中での濃縮後、その残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：１〜３：１）を用いるシリカゲルカラムにより精製して、３５０ｍｇ（６９％）の表題の３−［［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］−１２−［［４−（モルホリン−４−イル）シクロヘキシル］オキシ］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（１２），２（６），８，１０−テトラエンを明黄色油状物として得た。ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７５９】
化合物１０３．２の合成。３−［［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］−１２−［［４−（モルホリン−４−イル）シクロヘキシル］オキシ］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（１２），２（６），８，１０−テトラエン（３５０ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ，１．００当量）のメタノール（３０ｍＬ）中の溶液に、塩酸（水中３Ｍ，１ｍＬ）を０℃で添加し、そして得られた溶液を室温で１時間撹拌した。この反応をＮａＨＣＯ３／ブラインでクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（（３×８０ｍＬ）で抽出した。その有機層を合わせ、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過および減圧中での濃縮後、その残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（３０：１〜１０：１）を用いるシリカゲルカラムにより精製して、２６０ｍｇ（９６％）の（１２−［［４−（モルホリン−４−イル）シクロヘキシル］オキシ］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（１２），２（６），８，１０−テトラエン−３−イル）メタノールを明黄色半固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ３９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７６０】
化合物１０３．３の合成。パージして窒素の不活性雰囲気で維持した２０ｍＬの丸底フラスコに、（１２−［［４−（モルホリン−４−イル）シクロヘキシル］オキシ］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（１２），２（６），８，１０−テトラエン−３−イル）メタノール（２６０ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ，１．００当量）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の溶液を入れた。イミダゾール（９１ｍｇ，１．３４ｍｍｏｌ，２．００当量）およびＰＰｈ３（２６４ｍｇ，１．０１ｍｍｏｌ，１．５０当量）を順番に添加し、その後、Ｉ２（２５５ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ，１．５０当量）を室温で添加した。得られた溶液を周囲温度で一晩撹拌し、そしてＤＣＭで希釈し、そしてＮａ２ＳＯ３（ｓａｔ．）およびブラインで洗浄した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過および減圧下での濃縮後、その残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：１〜３：１）を用いるシリカゲルカラムにより精製して、所望の３−（ヨードメチル）−１２−［［４−（モルホリン−４−イル）シクロヘキシル］オキシ］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（１２），２（６），８，１０−テトラエン（２８７ｍｇ，８６％）を明黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ５００［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７６１】
化合物１０３．４の合成。（３Ｓ）−３−（ヨードメチル）−１２−［［４−（モルホリン−４−イル）シクロヘキシル］オキシ］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（１２），２（６），８，１０−テトラエン（２８７ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ，１．００当量）、１８−クラウン−６（１９０ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ，１．２５当量）、炭酸カリウム（１４１ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ，１．７８当量）および２−シアノ酢酸エチル（６７８ｍｇ，５．９９ｍｍｏｌ，１０．４３当量）のベンゼン（２０ｍＬ）中の混合物を窒素下８０℃で一晩撹拌した。室温まで冷却した後に、その溶媒を減圧下で除去し、そしてその残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（３０：１〜１０：１）を用いるシリカゲルカラムにより精製して、２３０ｍｇ（８３％）の２−シアノ−３−［（３Ｒ）−１２−［［４−（モルホリン−４−イル）シクロヘキシル］オキシ］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（１２），２（６），８，１０−テトラエン−３−イル］プロパン酸エチルを明黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４８５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７６２】
化合物Ｉ−８６の合成。ＮＨ３（気体）をエタノール（６０ｍＬ）に０℃で撹拌しながら１時間導入した。−シアノ−３−［（３Ｒ）−１２−［［４−（モルホリン−４−イル）シクロヘキシル］オキシ］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（１２），２（６），８，１０−テトラエン−３−イル］プロパン酸エチル（２３０ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ，１．００当量）を添加し、そして得られた溶液を室温で一晩撹拌した。減圧下での濃縮後、その残渣を以下の条件下で分取ＨＰＬＣにより精製した（Ｗａｔｅｒｓ）：カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８，１９×１５０ｍｍ  ５ｕｍ；移動相：１００ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３を含む水およびＣＨ３ＣＮ（２０．０％のＣＨ３ＣＮを１２分間で６３．０％まで上昇）；流量：２０ｍＬ／分；２５４／２２０ｎｍでのＵＶ検出。生成物を含む画分を集め、そして減圧下で部分的にエバポレートして水およびＣＨ３ＣＮを除去した。その残渣を一晩凍結乾燥させて、所望の２−シアノ−３−（（Ｒ）−４−（（（１ｒ，４Ｒ）−４−モルホリノシクロヘキシル）オキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）プロパンアミド（１５４．３ｍｇ，７１％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４５６［Ｍ＋Ｈ］＋．    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ８．４８  （１Ｈ，  ｓ），  ５．３６−５．２９  （１Ｈ，  ｍ），  ３．７３（４Ｈ，  ｔ），  ３．６２−３．５９  （１Ｈ，  ｍ），    ３．３９−３．３３  （１Ｈ，  ｍ），  ３．２５−３．０２  （２Ｈ，  ｍ），  ２．８２−２．５９  （６Ｈ，  ｍ），  ２．４８−２．２３  （４Ｈ，  ｍ），  ２．１８−２．０６  （２Ｈ，  ｍ），  １．９１−１．７２  （３Ｈ，  ｍ），  １．５５−１．４３（２Ｈ，  ｍ）。
【０７６３】
実施例１０４：２−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−４−（（（１ｒ，４Ｒ）−４−モルホリノシクロヘキシル）オキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）プロパンアミド（Ｉ−８７）の合成。
【０７６４】
【化１６０】
2015503618.tif 000199
化合物１０４．１の合成。注記：出発物質化合物９８．３，実施例９８を参照のこと。２−［（３Ｒ）−１２−［［４−（モルホリン−４−イル）シクロヘキシル］オキシ］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−３−イル］アセトアルデヒド（４５０ｍｇ，１．１２ｍｍｏｌ，１．００当量）の１０ｍＬのＤＣＭ中の溶液に、トリメチルシランカルボニトリル（３３３ｍｇ，３．３６ｍｍｏｌ，３．００当量）およびＴＥＡ（６１ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ，０．５４当量）を窒素下０℃で添加した。得られた溶液を水／氷浴中で２時間撹拌した。完了後、得られた溶液を水で希釈し、そして３×５０ｍＬのＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。所望の３−［（３Ｒ）−１２−［［４−（モルホリン−４−イル）シクロヘキシル］オキシ］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−３−イル］−２−［（トリメチルシリル）オキシ］プロパンニトリル（５００ｍｇ，ＴＭＳ化合物を大部分除去）を黄色油状物として得、これを次の工程で直接使用した。この混合物（５００ｍｇ，粗製）を１０ｍＬのメタノールに溶解させ、そして塩酸（２Ｍ，０．５ｍＬ）を水／氷浴により冷却しながら添加した。この溶液を２時間撹拌した。完了後、この反応を２０ｍＬの飽和重炭酸ナトリウム（ａｑ．）の添加によりクエンチし、３×５０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過および減圧下での濃縮後、その残渣をジクロロメタン／メタノール（３０：１）を用いるシリカゲルカラムで精製して、得られた２−［（３Ｒ）−１２−［［４−（モルホリン−４−イル）シクロヘキシル］オキシ］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−３−イル］エタン−１−オール（３７０ｍｇ）を無色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７６５】
化合物１０４．２の合成。１００ｍＬの丸底フラスコに、２−ヒドロキシ−３−［（３Ｒ）−１２−［［４−（モルホリン−４−イル）シクロヘキシル］オキシ］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−３−イル］プロパンニトリル（２９０ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ，１．００当量）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中の溶液を入れた。ＴＢＳＣｌ（１５３ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ，１．５１当量）、イミダゾール（９２ｍｇ，１．３５ｍｍｏｌ，２．００当量）および４−ジメチルアミノピリジン（１７ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ，０．２１当量）を窒素下０℃で順番に添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。完了後、得られた溶液を水で希釈し、３×３０ｍＬのジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−３−［（３Ｒ）−１２−［［４−（モルホリン−４−イル）シクロヘキシル］オキシ］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−３−イル］プロパンニトリル（３５０ｍｇ，９５％）を黄色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ５４３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７６６】
化合物１０４．３の合成。２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−３−［（３Ｒ）−１２−［［４−（モルホリン−４−イル）シクロヘキシル］オキシ］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−３−イル］プロパンニトリル（３００ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ，１．００当量）のメタノール（２０ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（４７ｍｇ，１．１２ｍｍｏｌ，３．５５当量）およびＨ２Ｏ２（３０％，０．８ｍＬ）を添加した。この溶液を水／氷浴中で２時間撹拌した。完了後、この反応を３０ｍＬの飽和水性Ｎａ２ＳＯ３の添加によりクエンチし、３×５０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過および減圧下での濃縮後、ジクロロメタン／メタノール（２０：１）を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製により、２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−３−［（３Ｒ）−１２−［［４−（モルホリン−４−イル）シクロヘキシル］オキシ］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−３−イル］プロパンアミド（１９７ｍｇ，６４％）を無色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ５６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７６７】
実施例Ｉ−８７の合成。１００ｍＬの丸底フラスコに、２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−３−［（３Ｒ）−１２−［［４−（モルホリン−４−イル）シクロヘキシル］オキシ］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−３−イル］プロパンアミド（１９７ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ，１．００当量）のメタノール（１０ｍＬ）中の溶液を入れた。塩酸（２Ｍ，０．８ｍＬ）を添加し、そして撹拌を水／氷浴中で２時間続けた。完了後、この反応を飽和水性重炭酸ナトリウムでクエンチし、そして３×３０ｍＬのＤＣＭで抽出した。その有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１０／１）により精製して、２−ヒドロキシ−３−［（３Ｒ）−１２−［［４−（モルホリン−４−イル）シクロヘキシル］オキシ］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−３−イル］プロパンアミド（１２４ｍｇ，７９％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４４７［Ｍ＋Ｈ］＋．    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．４６  （ｓ，  １Ｈ），  ５．２８−５．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１７−４．０６  （ｍ，  ５１Ｈ），  ３．７４−３．７２  （ｍ，  ５Ｈ），  ３．３７−２．９８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７２−２．２８  （ｍ，  １０Ｈ），  ２．１１−２．０８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７９−１．４６  （ｍ，  ５Ｈ）。
【０７６８】
実施例１０５および実施例１０６：（１Ｒ）−２−（（Ｒ）−４−（（（１ｒ，４Ｒ）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−１−（テトラヒドロフラン−２−イル）エタノール（Ｉ−８８）および（１Ｓ）−２−（（Ｒ）−４−（（（１ｒ，４Ｒ）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−１−（テトラヒドロフラン−２−イル）エタノール（Ｉ−８９）の合成。
【０７６９】
【化１６１】
2015503618.tif 000200
化合物１０５．１の合成。出発物質化合物４３．１の調製について、実施例４３を参照のこと。パージして窒素の不活性雰囲気で維持した５０ｍＬの３つ口丸底フラスコに、Ｎ−メチル−Ｎ−（４−［［（３Ｒ）−３−（２−オキソエチル）−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（１２），２（６），８，１０−テトラエン−１２−イル］オキシ］シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５００ｍｇ，１．１２ｍｍｏｌ，１．００当量）の、１０ｍＬの蒸留ＴＨＦ中の溶液を入れた。Ｅｔ３Ｂ（１１．２ｍＬ，１Ｎ）を０℃で２０分間かけてゆっくりと添加した。次いで、ｔ−ＢｕＯＯＨ（１．２２５ｍＬ）をこの混合物に同じ温度で滴下により添加した。１０分間撹拌した後に、この混合物を室温まで温め、そして撹拌をさらなる時間続け、その間に、この反応は完了まで進行した（警告：酸素の近くで発火性である液体であるトリエチルボランは、空気への曝露を回避するように取り扱うべきである。ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシドのトリアルキルボランへの添加は、高度に発熱性の反応および気体の発生をもたらし得る。我々は、この手順において激しい反応に遭遇しなかったが、特別な注意を忠告する）。この反応混合物を２８％のＮＨ４ＯＨで処理し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。（２８％のＮＨ４ＯＨ溶液は、未同定の極性物質（おそらく、Ｅｔ３Ｂから誘導される）の除去を可能にする。ヨウ素／シリカゲルＴＬＣプレート上で検出可能である、この粗製混合物中の極性副生成物の除去は、この方法でなければ困難であり得る。従って、充分な精製のために、この粗製混合物を２８％のＮＨ４ＯＨで洗浄しなければならない。）その抽出物を飽和水性ＮａＨＳＯ３で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：５）を用いてシリカゲルカラムに適用して、Ｎ−（４−［［（３Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｓ）−オキソラン−２−イル］エチル］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（１２），２（６），８，１０−テトラエン−１２−イル］オキシ］シクロヘキシル）−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２３０ｍｇ，４０％）を無色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ５１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７７０】
化合物Ｉ−８８および化合物Ｉ−８９の合成。ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のＮ−（４−［［（３Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｓ）−オキソラン−２−イル］エチル］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（１２），２（６），８，１０−テトラエン−１２−イル］オキシ］シクロヘキシル）−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２３０ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ，１．００当量）を含む５０ｍＬの丸底フラスコに、０℃で塩酸（１２Ｍ，２．０ｍＬ）を添加し、そして得られた溶液を室温で３時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、対応する塩酸塩（２２０ｍｇ，粗製）を得、これを次の工程で直接使用した。塩酸塩（２２０ｍｇ，粗製）のメタノール（８ｍＬ）中の溶液にＨＣＨＯ（３７％，１．０ｍＬ）を添加し、そして室温で１時間撹拌した。次いで、ＮａＢＨ３ＣＮ（６８ｍｇ，１．０８ｍｍｏｌ，３．０当量）を添加し、そして得られた溶液を周囲温度でさらに２時間撹拌し、そして減圧下で濃縮した。その粗製生成物（２００ｍｇ）を、以下の条件下で分取ＨＰＬＣにより精製した（ＳＨＩＭＡＤＺＵ）：カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８，１９×１５０ｍｍ  ５ｕｍ；移動相：０．１％のＨＣＯＯＨを含む水およびＣＨ３ＣＮ（３０％のＣＨ３ＣＮを２０分間で６０％まで上昇）；流量：２０ｍＬ／分；２５４ｎｍでのＵＶ検出。生成物を含む画分を集め、そして減圧下で部分的にエバポレートして水およびＣＨ３ＣＮを除去し、そしてその残渣を一晩凍結乾燥させて、それぞれ（１Ｒ）−２−（（Ｒ）−４−（（（１ｒ，４Ｒ）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−１−（テトラヒドロフラン−２−イル）エタノール（１７．６ｍｇ）をオフホワイトの半固体として得、そして（１Ｓ）−２−（（Ｒ）−４−（（（１ｒ，４Ｒ）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−１−（テトラヒドロフラン−２−イル）エタノール（１０．５ｍｇ）をオフホワイトの半固体として得た。
【０７７１】
実施例１０５（Ｉ−８８）：ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４３２［Ｍ−ＨＣＯＯＨ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ  ，ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ８．４８  （２Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ５．３５  （１Ｈ，ｓ）  ３．８８  （４Ｈ，  ｍ），  ３．１３  （３Ｈ，  ｍ），  ２．９９  （６Ｈ，  ｍ），  ２．８４  （１Ｈ，  ｍ），  ２．７１−２．６６  （３Ｈ，  ｍ），  ２．４５  （３Ｈ，  ｍ），  １．９５−１．９０  （９Ｈ，  ｍ），  １．６１  （１Ｈ，  ｍ）。
【０７７２】
実施例１０６（Ｉ−８９）：ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４３２［Ｍ−１．５ＨＣＯＯＨ＋Ｈ］＋．    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ  ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．４８  （２．５Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ５．３５  （１Ｈ，ｓ）  ３．８８−３．７５  （５Ｈ，  ｍ），  ３．１３  （２Ｈ，  ｍ），  ２．９９  （６Ｈ，  ｍ），  ２．８４  （１Ｈ，  ｍ），  ２．２１−２．４０  （６Ｈ，  ｍ），  １．７８−１．９５  （８Ｈ，  ｍ），  １．４６  （１Ｈ，  ｔ）。
【０７７３】
実施例１０７：２−（（（１Ｒ，４ｒ）−４−（（（Ｒ）−５−（２−ヒドロキシエチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）シクロヘキシル）（メチル）アミノ）−１−（ピロリジン−１−イル）エタノン（Ｉ−９０）の合成。
【０７７４】
【化１６２】
2015503618.tif 000201
化合物１０７．１の合成。注記：出発物質化合物３４．２の調製について、化合物実施例３４の合成のための実験手順を参照のこと。パージして窒素の不活性雰囲気で維持した５０ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ−（４−［［（３Ｒ）−３−（２−ヒドロキシエチル）−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−１２−イル］オキシ］シクロヘキシル）−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１９７ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ，１．００当量）のジクロロメタン（１５ｍＬ）中の溶液を入れた。塩酸（ｃｏｎｃ．，０．５ｍＬ）を０℃で添加し、そして得られた溶液を室温で２時間撹拌した。この溶液のｐＨ値を水性重炭酸ナトリウム（ｓａｔ．）で１０に調整し、そしてジクロロメタンで抽出した。その有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、２−［（３Ｒ）−１２−［［４−（メチルアミノ）シクロヘキシル］オキシ］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−３−イル］エタン−１−オール（１１８ｍｇ，７７％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ３４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７７５】
化合物Ｉ−９０の合成。２−［（３Ｒ）−１２−［［４−（メチルアミノ）シクロヘキシル］オキシ］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−３−イル］エタン−１−オール（１２０ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ，１．００当量）の蒸留ＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液に、２−クロロ−１−（ピロリジン−１−イル）エタン−１−オン（７５ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ，１．５０当量）および炭酸カリウム（２６ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ，２．００当量）を室温で添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。この反応混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、メタノール／ＤＣＭ（１：１０）を用いてシリカゲルカラムに適用して、所望の２−［（４−［［（３Ｒ）−３−（２−ヒドロキシエチル）−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−１２−イル］オキシ］シクロヘキシル）（メチル）アミノ］−１−（ピロリジン−１−イル）エタン−１−オン（１３０ｍｇ，８２％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４５９［Ｍ＋Ｈ］＋．    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ８．４７  （１Ｈ，  ｓ），  ５．３２−５．２０  （１Ｈ，  ｍ），  ３．６６  （２Ｈ，  ｔ），  ３．５８  （２Ｈ，  ｔ），  ３．５０−３．４１  （３Ｈ，  ｍ），  ３．３７  （２Ｈ，  ｓ），  ３．１５−３．０５  （１Ｈ，  ｍ），  ３．００−２．９２  （１Ｈ，  ｍ），  ２．７５−２．６０  （２Ｈ，  ｍ），  ２．３７  （３Ｈ，  ｓ），  ２．３３−２．１５  （４Ｈ，  ｍ），  ２．０３−１．８８  （６Ｈ，  ｍ），  １．７１−１．５４  （４Ｈ，  ｍ）。
【０７７６】
実施例１０８．中間体１０８．１２
【０７７７】
【化１６３】
2015503618.tif 000202
化合物１０８．２の合成。パージして窒素の不活性雰囲気で維持した２５０ｍＬの丸底フラスコに、４−ヒドロキシシクロヘキサン−１−カルボン酸（１５．７ｇ，１０８．９０ｍｍｏｌ，１．００当量）のメタノール（９０ｍＬ）を入れた。硫酸（０．８ｍＬ）をこの混合物にゆっくりと添加した。得られた溶液を６０℃で１０時間撹拌した。次いで、この反応を２００ｍＬの重炭酸ナトリウム（ｓａｔ．）の添加によりクエンチした。得られた溶液を３×２００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。得られたトランス−４−ヒドロキシシクロヘキサン−１−カルボン酸メチル（１６．６ｇ，９６％）を明黄色油状物として得た。
【０７７８】
化合物１０８．３の合成。パージして窒素の不活性雰囲気で維持した５００ｍＬの丸底フラスコに、トランス−４−ヒドロキシシクロヘキサン−１−カルボン酸メチル（１６．６ｇ，１０４．９３ｍｍｏｌ，１．００当量）およびイミダゾール（１４．２８ｇ，１８０．５３ｍｍｏｌ，１．７２当量）の蒸留ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の溶液を入れた。ｔｅｒｔ−ブチル（クロロ）ジメチルシラン（２８．３ｇ，１８７．７６ｍｍｏｌ，１．７９当量）をゆっくりと添加し、そして得られた溶液を室温で１４時間撹拌した。完了後、この反応を水でクエンチし、そして３×２００ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下での濃縮後、その残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１０：１）を用いてシリカゲルカラムに供して、所望のトランス−４−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］シクロヘキサン−１−カルボン酸メチル（２７．４ｇ，９６％）を無色油状物として得た。
【０７７９】
化合物１０８．４の合成。ジイソプロピルアミン（１０ｇ，９９．０１ｍｍｏｌ，３．００当量）の新たに蒸留したＴＨＦ（１００ｍＬ）中の溶液を含む５００ｍＬの丸底フラスコを窒素下で−７８℃まで冷却した。次いで、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ，３９．６ｍＬ）を滴下により添加し、そして得られた溶液を−７８℃で１時間撹拌した。トランス−４−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］シクロヘキサン−１−カルボン酸メチル（９ｇ，３３．０３ｍｍｏｌ，１．００当量）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液をシリンジを介して添加し、そしてこの反応混合物を−７８℃でさらに１時間保持した。ヨードエタン（２５．７４ｇ，１６５．０４ｍｍｏｌ，５．００当量）をこの混合物に添加し、そして−７８℃でさらに２時間撹拌した。次いで、その反応温度を１時間で撹拌しながら室温まで上昇させた。次いで、この反応を飽和水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、そして３×１００ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１５）を用いてシリカゲルカラムに適用して、主要なシス−４−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−１−エチルシクロヘキサン−１−カルボン酸メチル（８．２ｇ，８３％）を黄色油状物として得た。所望のシス化合物を１Ｈ  ＮＭＲ分光光度法により確認した。
【０７８０】
化合物１０８．５の合成。シス−４−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−１−エチルシクロヘキサン−１−カルボン酸メチル（８．２ｇ，２７．２９ｍｍｏｌ，１．００当量）の１５０ｍＬのＴＨＦ中の溶液を含む５００ｍＬの丸底フラスコに、ＴＢＡＦ・３Ｈ２Ｏ（１２．９ｇ，４０．９５ｍｍｏｌ，１．５０当量）を添加し、そして得られた溶液を３０℃で４時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、そしてその残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１：２）を用いてシリカゲルカラムに供して、シス−１−エチル−４−ヒドロキシシクロヘキサン−１−カルボン酸メチル（４．５ｇ，８９％）を黄色油状物として得た。
【０７８１】
化合物１０８．６の合成。シス−１−エチル−４−ヒドロキシシクロヘキサン−１−カルボン酸メチル（３．５ｇ，１８．７９ｍｍｏｌ，１．００当量）の、１００ｍＬのＴＨＦ中の溶液に、４−ニトロ安息香酸（６．３ｇ，３７．７０ｍｍｏｌ，２．０１当量）、ＰＰｈ３（９．８５ｇ，３７．５５ｍｍｏｌ，２．００当量）およびＤＩＡＤ（７．６ｇ，３７．５８ｍｍｏｌ，２．００当量）をＮ２下室温で順番に添加した。得られた溶液を周囲温度で４８時間撹拌した。完了後、この反応を水でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１５）を用いてシリカゲルカラムに適用して、所望の４−ニトロ安息香酸トランス−４−エチル−４−（メトキシカルボニル）シクロヘキシル（２．３ｇ，３６％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．３２  （２Ｈ，  ｄ），  ８．２１  （２Ｈ，  ｄ），  ５．２８−５．２０  （１Ｈ，  Ｍ），  ３．７２  （３Ｈ，  ｓ），  ２．１０−２．０４  （２Ｈ，  ｍ），  １．９８−１．９０  （２Ｈ，  ｍ），  １．８４−１．７３  （２Ｈ，  ｍ），  １．６８−１．５６  （５Ｈ，  ｍ），  ０．８８  （３Ｈ，  ｔ）。
【０７８２】
化合物１０８．７の合成。４−ニトロ安息香酸４−エチル−４−（メトキシカルボニル）シクロヘキシル（２．３ｇ，６．８６ｍｍｏｌ，１．００当量）の、メタノール（１５ｍＬ）と水（３ｍＬ）との混合物中の溶液を含む５０ｍＬの丸底フラスコに、炭酸カリウム（２．８４ｇ，２０．５５ｍｍｏｌ，３．００当量）を添加し、そして得られた溶液を４０℃で２時間撹拌した。得られた溶液を水でクエンチし、そして３×５０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１８）を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、対応するトランス−１−エチル−４−ヒドロキシシクロヘキサン−１−カルボン酸メチル（１．２ｇ，９４％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ３．８９−３．８５  （１Ｈ，  ｍ），  ３．６９  （３Ｈ，  ｓ），  １．９５−１．７９  （２Ｈ，  ｍ），  １．７２−１．５４  （８Ｈ，  ｍ），  ０．８０  （３Ｈ，  ｔ）。
【０７８３】
化合物１０８．８の合成。トランス−１−エチル−４−ヒドロキシシクロヘキサン−１−カルボン酸メチル（１．０ｇ，５．３７ｍｍｏｌ，１．００当量）およびＤＩＥＡ（２．０８ｇ，１６．０９ｍｍｏｌ，３．００当量）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中の溶液に、ＳＥＭＣｌ（１．７９ｇ）を室温でゆっくりと添加した。得られた溶液を周囲温度で１４時間撹拌した。次いで、この反応を水でクエンチし、そして３×４０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）を用いてシリカゲルカラムに適用して、トランス−１−エチル−４−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ］シクロヘキサン−１−カルボン酸メチル（１．５ｇ，８８％）を無色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ４．６５  （２Ｈ，  ｓ），  ３．７１−３．５８  （６，Ｈ，  ｍ），  １．８６−１．８２  （２Ｈ，  ｍ），  １．６８−１．４９  （８Ｈ，  ｍ），  ０．９０  （２Ｈ，  ｔ），  ０．７８  （３Ｈ，  ｔ）。
【０７８４】
化合物１０８．９の合成。トランス−１−エチル−４−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ］シクロヘキサン−１−カルボン酸メチル（１．５ｇ，４．７４ｍｍｏｌ，１．００当量）の、混合メタノール（２０ｍＬ）／水（５ｍＬ）中の溶液に、水酸化ナトリウム（９４８ｍｇ，２３．７０ｍｍｏｌ，５．００当量）を添加し、そして得られた溶液を７５℃で１４時間撹拌した。室温まで冷却した後に、この混合物のｐＨ値を２Ｍの水性塩酸で４に調整し、そして３×５０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。所望のトランス−１−エチル−４−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ］シクロヘキサン−１−カルボン酸（１．３ｇ，９１％）を黄色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ４．６９  （２Ｈ，  ｓ），  ３．８０−３．７０  （１Ｈ，  ｍ），  ３．６７  （２Ｈ，  ｔ），  １．８７−１．８２  （２Ｈ，  ｍ），  １．７５−１．５４  （８Ｈ，  ｍ），  ０．９５  （２Ｈ，  ｔ），  ０．９２  （３Ｈ，  ｔ）。
【０７８５】
化合物１０８．１０の合成。１−エチル−４−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ］シクロヘキサン−１−カルボン酸（１．２４ｇ，４．１０ｍｍｏｌ，１．００当量）、ＤＰＰＡ（２．０３ｇ，７．３８ｍｍｏｌ，１．８０当量）およびＴＥＡ（１．２４ｇ，１２．２５ｍｍｏｌ，２．９９当量）の２−メチルプロパン−２−オール（３０ｍＬ）中の溶液を還流しながら窒素下で１４時間撹拌した。この反応混合物を水でクエンチし、３×５０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。その有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：６）を用いてシリカゲルカラムに適用して、（２−［［（４−エチル−４−イソシアナトシクロヘキシル）オキシ］メトキシ］エチル）トリメチルシラン（０．９ｇ，７３％）を無色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ４．７０  （２Ｈ，  ｓ），  ３．８９−３．８０  （１Ｈ，  ｍ），  ３．６７  （２Ｈ，  ｔ），  １．８０−１．７３  （６Ｈ，  ｍ），  １．６５−１．５８  （４Ｈ，  ｍ），  １．００  （３Ｈ，  ｔ），  ０．９４  （２Ｈ，  ｔ）。
【０７８６】
化合物１０８．１１の合成。（２−［［（４−エチル−４−イソシアナトシクロヘキシル）オキシ］メトキシ］エチル）、トリメチルシラン（８４０ｍｇ，２．８０ｍｍｏｌ，１．００当量）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の溶液を含む２５ｍＬの丸底フラスコに、塩酸（５Ｍ，２ｍＬ）をゆっくりと添加し、そして得られた溶液を３０℃で１４時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、所望の４−アミノ−４−エチルシクロヘキサン−１−オール塩酸塩（４１０ｍｇ，粗製）を白色固体として得た。
【０７８７】
中間体１０８．１２の合成。４−アミノ−４−エチルシクロヘキサン−１−オール塩酸塩（３８０ｍｇ，２．１１ｍｍｏｌ，１．００当量）および水酸化ナトリウム（１２７ｍｇ，１．１３ｍｍｏｌ，０．５４当量）の、ＴＨＦ（３０ｍＬ）／水（５ｍＬ）の混合物中の溶液に、（Ｂｏｃ）２Ｏ（４６２ｍｇ，２．１２ｍｍｏｌ，１．００当量）を０℃で添加した。得られた溶液を室温で３時間撹拌し、そして水で希釈し、３×５０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。その有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：６）を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望のトランス−Ｎ−（１−エチル−４−ヒドロキシシクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４５０ｍｇ，８７％）を無色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ３．８０−３．７２  （１Ｈ，  ｍ），  １．６９−１．６１  （８Ｈ，  ｍ），  １．５０−１．３２  （１１Ｈ，  ｍ），  ０．７８  （３Ｈ，  ｔ）。
【０７８８】
実施例１０９。２−（（Ｒ）−４−（（（１ｒ，４Ｒ）−４−（ジメチルアミノ）−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エタノール（Ｉ−９１）の合成。
【０７８９】
【化１６４】
2015503618.tif 000203
化合物１０９．１の合成。水素化ナトリウム（鉱油中６０５の分散物，２８３ｍｇ，７．０８ｍｍｏｌ，３．６５当量）を、５０ｍＬの蒸留ＴＨＦ中のＮ−（１−エチル−４−ヒドロキシシクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４３０ｍｇ，１．７７ｍｍｏｌ，０．９１当量）で室温で３０分間処理した。次いで、（３Ｒ）−３−［２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル］−１２−クロロ−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン（２５．１，７１６ｍｇ，１．９４ｍｍｏｌ，１．００当量）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液を滴下により添加し、そして得られた溶液を１８℃で１４時間撹拌した。次いで、この反応を飽和水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、そして３×５０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：５）を用いてシリカゲルカラムに適用して、対応するＮ−（４−［［（３Ｒ）−３−［２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−１２−イル］オキシ］−１−エチルシクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４８０ｍｇ，４３％）を無色油状物として得た。ＭＳ：  ５７６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７９０】
化合物１０９．２の合成。Ｎ−（４−［［（３Ｒ）−３−［２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−１２−イル］オキシ］−１−エチルシクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２４０ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ，１．００当量）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中の溶液を含む２５ｍＬの丸底フラスコに、塩酸（５Ｍ，１ｍＬ）を添加し、そして得られた溶液を室温で５時間撹拌した。次いで、この反応を飽和水性重炭酸ナトリウムでクエンチし、３×４０ｍＬのジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、１２０ｍｇ（８０％）の２−［（３Ｒ）−１２−［（４−アミノ−４−エチルシクロヘキシル）オキシ］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−３−イル］エタン−１−オールを黄色油状物として得た。ＭＳ：  ３６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７９１】
化合物Ｉ−９１の合成。２−［（３Ｒ）−１２−［（４−アミノ−４−エチルシクロヘキシル）オキシ］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−３−イル］エタン−１−オール（１２０ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ，１．００当量）の、５ｍＬのメタノール中の溶液を入れた１０ｍＬの丸底フラスコに、ＨＣＨＯ（３７％，１ｍＬ）を添加し、そしてこの反応物を室温で３０分間撹拌した。次いで、ＮａＢＨ３ＣＮ（８３ｍｇ，１．３２ｍｍｏｌ，３．９７当量）をこの反応混合物に添加し、そして室温で８時間撹拌した。完了後、この反応混合物を水で希釈し、そしてＤＣＭで抽出した。減圧下での濃縮後、その粗製生成物（１２０ｍｇ）を、以下の条件下で分取ＨＰＬＣにより精製した（ＳＨＩＭＡＤＺＵ）：カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８，１９×１５０ｍｍ  ５ｕｍ；移動相：５０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３を含む水およびＣＨ３ＣＮ（６．０％のＣＨ３ＣＮを１４分間で５２．０％まで上昇）；流量：２０ｍＬ／分；２５４／２２０ｎｍでのＵＶ検出。生成物を含む画分を集め、そして減圧下で部分的にエバポレートして水およびＣＨ３ＣＮを除去した。その残渣を一晩凍結乾燥させて、所望の２−［（３Ｒ）−１２−［［４−（ジメチルアミノ）−４−エチルシクロヘキシル］オキシ］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−３−イル］エタン−１−オール（４１．４ｍｇ）を白色半固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ３９０［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ８．４７  （ｓ，  １Ｈ），  ５．４４−５．４６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６４−３．６９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３２−３．３３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１０−３．１２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９９−３．０２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０９−２．３９  （ｍ，  １０Ｈ），  １．６１−１．８６  （ｍ，  ９Ｈ），  ０．９３−０．９６  （ｔ，  ３Ｈ）。
【０７９２】
実施例１１０：（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−４−（（（１ｒ，４Ｒ）−４−モルホリノシクロヘキシル）オキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）プロパンアミド（Ｉ−９２）および実施例１１１：（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−４−（（（１ｒ，４Ｒ）−４−モルホリノシクロヘキシル）オキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）プロパンアミド（Ｉ−９３）。
【０７９３】
【化１６５】
2015503618.tif 000204
注記：出発物質化合物Ｉ−８７、実施例１０４を参照のこと。ラセミ体のＩ−８７（１．６ｇ，純度９６．５％）を、以下の条件下でキラルＨＰＬＣにより分離した（Ｇｉｌｓｏｎ  Ｇ  ｘ  ２８１）：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ，２×２５ｃｍ  Ｃｈｉｒａｌ−Ｐ（ＡＤ−Ｈ）；移動相：相Ａ：ヘキサン（０．１％ＤＥＡ）（ＨＰＬＣ等級），相Ｂ：ＩＰＡ（ＨＰＬＣ等級），勾配：９分間で３０％のＢ；流量：２０ｍＬ／分；２２０／２５４ｎｍでのＵＶ検出；先の画分（ｔＲ＝４．７５分）を集め、そして減圧下でエバポレートし、そして一晩凍結乾燥させて、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−４−（（（１ｒ，４Ｒ）−４−モルホリノシクロヘキシル）オキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）プロパンアミドＩ−９３（５２０ｍｇ）を１００％ｅｅで白色固体として得た。そして、後の画分（ｔＲ＝５．８２分）を先の画分と同様に取り扱って、所望の（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−４−（（（１ｒ，４Ｒ）−４−モルホリノシクロヘキシル）オキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）プロパンアミドＩ−９２（５１０ｍｇ）を９９．６％ｅｅで白色固体として得た。これらの２つの異性体のｅｅ値を、以下の条件下でキラルＨＰＬＣにより決定した（ＳＨＩＭＡＤＺＵ−ＳＰＤ−２０Ａ）：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ，０．４６×２５ｃｍ，５ｕｍ（ＤＡＩＣＥＬ）；移動相：Ｈｅｘ（０．１％ＴＥＡ）：ＩＰＡ＝８５：１５；２５４ｎｍでのＵＶ検出。流量：１．０ｍＬ／分。ｔＲ（Ｉ−９３）＝７．９３９分およびｔＲ（Ｉ−９２）＝１１．９１８分。
【０７９４】
実施例１１０（Ｉ−９２）：  ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４４７［Ｍ＋Ｈ］＋．    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．４６  （ｓ，  １Ｈ），  ５．３２−５．２２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１５  （ｔ，  １Ｈ），  ３．７３  （ｔ，  ４Ｈ），  ３．５９  （ｔｄ，  １Ｈ），  ３．１９−３．０８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０２−２．９２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７８−２．７０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６９−２．６０  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．５８−２．２０  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．１０  （ｄ，  ２Ｈ），  １．７５−１．６３  （ｍ，  ３Ｈ），  １．５３−１．４０  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０７９５】
実施例１１１（Ｉ−９３）：ＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）  ４４７［Ｍ＋Ｈ］＋．    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＣＤ＋ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．４７  （ｓ，  １Ｈ），  ５．３２−５．２２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０８  （ｄｄ，  １Ｈ），  ４．８９−４．６２  （ｍ，  ５Ｈ），  ３．２０−３．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０５−２．９５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７５−２．５５  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．４４−２．３８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３４−２．２８  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．１０  （ｄ，  ２Ｈ），  １．８２−１．６２  （ｍ，  ３Ｈ），  １．５８−１．４０  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０７９６】
実施例１１２：３−（（Ｓ）−４−（（（１ｒ，４Ｓ）−４−（メチル（２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）プロパンアミド（Ｉ−９４）の合成。
【０７９７】
【化１６６】
2015503618.tif 000205
化合物１１２．１の合成。注記：出発物質化合物Ｉ−９０の調製について、実施例１０７を参照のこと。パージして窒素の不活性雰囲気で維持した２５ｍＬの丸底フラスコに、２−［（４−［［（３Ｒ）−３−（２−ヒドロキシエチル）−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−１２−イル］オキシ］シクロヘキシル）（メチル）アミノ］−１−（ピロリジン−１−イル）エタン−１−オン（１００ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ，１．００当量）の、５ｍＬの蒸留ＤＭＦ中の溶液を入れた。ＭｓＣｌ（３８ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ，１．５０当量）およびトリエチルアミン（６６．７ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ，３．００当量）を０℃で添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。次いで、この反応を水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。その有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０：１から１０：１）を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、メタンスルホン酸２−［（３Ｒ）−１２−［（４−［メチル［２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル］アミノ］シクロヘキシル）オキシ］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−３−イル］エチル（１０７ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ５３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７９８】
化合物１１２．２の合成。メタンスルホン酸２−［（３Ｒ）−１２−［（４−［メチル［２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル］アミノ］シクロヘキシル）オキシ］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−３−イル］エチル（１０７ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ，１．００当量）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の溶液に、ＮａＣＮ（５８．８ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ，６．００当量）および４−ジメチルアミノピリジン（２．４ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ，０．１０当量）を室温で添加した。得られた溶液を８０℃で２時間撹拌した。室温まで冷却した後に、この反応をＦｅＳＯ４水溶液の添加によりクエンチし、そしてＤＣＭで抽出した。その有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１）を用いてシリカゲルカラムに適用して、所望の３−［（３Ｓ）−１２−［（４−［メチル［２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル］アミノ］シクロヘキシル）オキシ］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−３−イル］プロパンニトリル（８０ｍｇ，８６％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４６８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７９９】
化合物Ｉ−９４の合成。パージして窒素の不活性雰囲気で維持した２５ｍＬの丸底フラスコに、３−［（３Ｓ）−１２−［（４−［メチル［２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル］アミノ］シクロヘキシル）オキシ］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−３−イル］プロパンニトリル（８０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ，１．００当量）のメタノール（５ｍＬ）中の溶液を入れ、そして０℃まで冷却した。次いで、ＬｉＯＨ。・Ｈ２Ｏ（２２ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ，３．００当量）およびＨ２Ｏ２（３０％，０．３ｍＬ）を０℃で添加し、そして得られた溶液を同じ温度で２時間撹拌した。この反応を飽和水性Ｎａ２ＳＯ３の添加によりクエンチし、そしてＤＣＭで抽出した。その有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、以下の条件下で分取ＨＰＬＣにより精製した（ＳＨＩＭＡＤＺＵ）：カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８，１９×１５０ｍｍ  ５ｕｍ；移動相：０．０５％のＮＨ４ＨＣＯ３を含む水およびＣＨ３ＣＮ（６．０％のＣＨ３ＣＮを１６分間で５０．０％まで上昇）；流量：２０ｍＬ／分；２５４／２２０ｎｍでのＵＶ検出。生成物を含む画分を集め、そして減圧下で部分的にエバポレートして水およびＣＨ３ＣＮを除去した。その残渣を一晩凍結乾燥させて、所望の３−［（３Ｓ）−１２−［（４−［メチル［２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル］アミノ］シクロヘキシル）オキシ］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−３−イル］プロパンアミド（８２．５ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４８６［Ｍ＋Ｈ］＋；    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ８．４７  （１Ｈ，  ｓ），  ５．３２−５．２２  （１Ｈ，  ｍ），  ３．５８  （２Ｈ，  ｔ），  ３．４５  （２Ｈ，  ｔ），  ３．３５  （２Ｈ，  ｓ），  ３．２０−３．０９  （１Ｈ，  ｍ），  ３．０３−２．９５  （１Ｈ，  ｍ），  ２．７３−２．６５  （２Ｈ，  ｍ），  ２．３７  （３Ｈ，  ｓ），  ２．３３−２．１９  （５Ｈ，  ｍ），  ２．０３−１．８８  （６Ｈ，  ｍ），  １．６６  （２Ｈ，  ｍ），  １．６９−１．５２  （４Ｈ，  ｍ）。
【０８００】
実施例１１３：２−［（３Ｒ）−１２−［［４−（ジメチルアミノ）−４−エチルシクロヘキシル］オキシ］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−３−イル］アセトアミド（Ｉ−９５）の合成。
【０８０１】
【化１６７】
2015503618.tif 000206
化合物１１３．１の合成。Ｎ−（４−［［（３Ｒ）−３−［２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−１２−イル］オキシ］−１−エチルシクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２４０ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ，１．００当量）の、１０ｍＬのＴＨＦ中の溶液を含む２５ｍＬの丸底フラスコに、ＴＢＡＦ・３Ｈ２Ｏ（２６４ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ，２．０１当量）を室温で添加した。得られた溶液をこの温度で３時間撹拌し、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）を用いてシリカゲルカラムに適用して、１８０ｍｇ（９４％）の所望のＮ−（１−エチル−４−［［（３Ｒ）−３−（２−ヒドロキシエチル）−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−１２−イル］オキシ］シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを無色油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８０２】
化合物１１３．２の合成。Ｎ−（１−エチル−４−［［（３Ｒ）−３−（２−ヒドロキシエチル）−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−１２−イル］オキシ］シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１８０ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ，１．００当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の溶液を含む５０ｍＬの丸底フラスコに、ＰＤＣ（７１６ｍｇ，１．９０ｍｍｏｌ，４．８８当量）を添加し、そして得られた溶液を２５℃で１４時間撹拌した。次いで、この反応を２０ｍＬの水の添加によりクエンチし、そして３×５０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）を用いてシリカゲルカラムに適用して、所望の２−［（３Ｒ）−１２−［（４−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］−４−エチルシクロヘキシル）オキシ］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−３−イル］酢酸（１００ｍｇ，５４％）を無色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４７６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８０３】
化合物１１３．３の合成。２−［（３Ｒ）−１２−［（４−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］−４−エチルシクロヘキシル）オキシ］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−３−イル］酢酸（１００ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ，１．００当量）の、５ｍＬの蒸留ＤＭＦ中の溶液に、ＨＯＢｔ（４２．６ｍｇ）、ＥＤＣＩ（６０ｍｇ）、４−ジメチルアミノピリジン（３８．２ｍｇ）およびＮＨ４Ｃｌ（５６ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ，４．９８当量）を順番に添加し、そして得られた溶液を窒素下２５℃で１４時間撹拌した。次いで、この反応を水でクエンチし、そして３×５０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。その有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（２：１）を用いてシリカゲルカラムに適用して、Ｎ−（４−［［（３Ｒ）−３−（カルバモイルメチル）−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−１２−イル］オキシ］−１−エチルシクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６０ｍｇ，６０％）を無色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４７６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８０４】
化合物Ｉ−９５の合成。Ｎ−（４−［［（３Ｒ）−３−（カルバモイルメチル）−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−１２−イル］オキシ］−１−エチルシクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ，１．００当量）のジクロロメタン（４ｍＬ）中の溶液を含む５０ｍＬの丸底フラスコに、塩酸（８Ｍ，０．５ｍＬ）を０℃で添加した。得られた溶液を同じ温度で１時間撹拌した。この反応混合物を減圧中で濃縮して、２−［（３Ｒ）−１２−［（４−アミノ−４−エチルシクロヘキシル）オキシ］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−３−イル］アセトアミド塩酸塩（５０ｍｇ，粗製）を白色固体として得た。この固体（５０ｍｇ，粗製）を５ｍＬのメタノールに溶解させ、ＨＣＨＯ（３７％，０．５ｍＬ）を添加し、そしてこの溶液を室温で３０分間撹拌した。ＮａＢＨ３ＣＮ（２２ｍｇ）をこの混合物に添加し、そして一晩撹拌した。次いで、この反応を３０ｍＬの水の添加によりクエンチし、３×４０ｍＬのクロロホルム／イソプロパノールで抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。その粗製生成物（５０ｍｇ）を、以下の条件下で分取ＨＰＬＣにより精製した（ＳＨＩＭＡＤＺＵ）：カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８，１９×１５０ｍｍ  ５ｕｍ；移動相：５０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３を含む水およびＣＨ３ＣＮ（６．０％のＣＨ３ＣＮを１４分間で５２．０％まで上昇）；流量：２０ｍＬ／分；２５４／２２０ｎｍでのＵＶ検出。生成物を含む画分を集め、そして減圧下で部分的にエバポレートして水およびＣＨ３ＣＮを除去した。その残渣を一晩凍結乾燥させて、所望の２−［（３Ｒ）−１２−［［４−（ジメチルアミノ）−４−エチルシクロヘキシル］オキシ］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−３−イル］アセトアミド（２５．１ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４０３［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ８．４７  （１Ｈ，  ｓ），  ５．２９  （１Ｈ，  ｍ），  ３．８５−３．８９  （１Ｈ，  ｍ），  ２．９−３．２０  （３Ｈ，  ｍ），  ２．７０−２．８８  （１Ｈ，  ｍ），２．２２−２．４６  （８Ｈ，  ｍ），  ２．０６−２．１７  （２Ｈ，  ｍ），  １．６５−１．９３  （８Ｈ，  ｍ），  ０．９８−１．０７  （３Ｈ，  ｍ）。
【０８０５】
実施例１１４：（Ｒ）−２−（（Ｒ）−４−（（（１ｒ，４Ｒ）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−１−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エタノール（Ｉ−９８）の合成および実施例１１５：（Ｓ）−２−（（Ｒ）−４−（（（１ｒ，４Ｒ）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−１−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エタノール（Ｉ−９６）の合成。
【０８０６】
【化１６８】
2015503618.tif 000207
化合物１１４．１の合成。注記：出発物質化合物４３．１の調製について、実施例４３を参照のこと。パージして窒素の不活性雰囲気で維持した５０ｍＬの丸底フラスコ内で、２０ｍＬの蒸留ＴＨＦ中の１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾール（２４５ｍｇ，１．２４ｍｍｏｌ，１．２０当量）を液体Ｎ２／エタノール浴中で−７８℃まで冷却した。ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ，０．５３６ｍＬ）を撹拌しながら滴下により添加し、これを１時間続けた。次いで、Ｎ−メチル−Ｎ−（４−［［（３Ｒ）−３−（２−オキソエチル）−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−１２−イル］オキシ］シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４６０ｍｇ，１．０３ｍｍｏｌ，１．００当量）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の溶液を−７８℃でシリンジを介して滴下により添加し、そして得られた混合物を同じ温度で３時間撹拌した。この反応を飽和水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、そして３×５０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）を用いてシリカゲルカラムに適用して、所望の生成物１１４．１（５００ｍｇ，７５％）を白色固体として得た。これらの異性体の比（２７：７３）を、以下の条件下でキラルＨＰＬＣにより決定した：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ，０．４６×２５ｃｍ，５ｕｍ；移動相：ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝９０：１０；流量：１ｍＬ／分；２２０／２５４ｎｍでのＵＶ検出。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ６４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８０７】
化合物１１４．２および１１４．３の合成。
【０８０８】
【化１６９】
2015503618.tif 000208
ラセミ体１１４．１（５００ｍｇ）を、以下の条件下でキラルＨＰＬＣにより分離した（Ｇｉｌｓｏｎ  Ｇｘ  ２８１）：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ，２×２５ｃｍ；移動相，ヘキサン（ＨＰＬＣ等級）：ＥｔＯＨ（ＨＰＬＣ等級）＝９０：１０；流量：２０ｍＬ／分；２２０／２５４ｎｍでのＵＶ検出。先の画分を集め、そして減圧下でエバポレートして、Ｎ−（４−［［（３Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチル］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−１２−イル］オキシ］シクロヘキシル）−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７０ｍｇ）を９９％ｅｅで白色固体として得、そして後の画分を濃縮して、所望のＮ−（４−［［（３Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチル］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−１２−イル］オキシ］シクロヘキシル）−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１８０ｍｇ）を９９．７％ｅｅで白色固体として得た。これらの異性体のｅｅ値を、以下の条件下でキラルＨＰＬＣにより決定した：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＡ，０．４６×２５ｃｍ，５ｕｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＩＰＡ＝９０：１０；流量：１ｍＬ／分；２２０／２５４ｎｍでのＵＶ検出。
【０８０９】
化合物Ｉ−９８の合成。Ｎ−（４−［［（３Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチル］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−１２−イル］オキシ］シクロヘキシル）−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ，１．００当量）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中の溶液に、塩酸（２Ｍ，１ｍＬ）を撹拌しながら０℃で添加した。得られた溶液を室温で２４時間撹拌し、そして減圧下で濃縮して、６０ｍｇの粗製（１Ｒ）−２−［（３Ｒ）−１２−［［４−（メチルアミノ）シクロヘキシル］オキシ］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−３−イル］−１−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エタン−１−オール塩酸塩を黄色固体として得た。５ｍＬのメタノール中のこの粗製塩酸塩にＨＣＨＯ（３７％，０．５ｍＬ）を添加し、そしてこの反応溶液を室温で３０分間撹拌した。ＮａＢＨ３ＣＮ（１８ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ，３．１０当量）をこの混合物に添加し、そして得られた溶液を周囲温度で４時間撹拌した。減圧下での濃縮後、この粗製生成物を、以下の条件下で分取ＨＰＬＣにより精製した（Ｗａｔｅｒｓ）：カラム：Ｘ−ｂｒｉａｇｅ  Ｃ１８，１９×１５０ｍｍ  ５ｕｍ；移動相，ＣＨ３ＣＮおよび２０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３を含む水（１０．０％のＣＨ３ＣＮを１０分間で５０．０％まで上昇，２分間で９５％まで上昇，２分間で１０．０％まで低下）；流量：２０ｍＬ／分；２５４／２２０ｎｍでのＵＶ検出。生成物を含む画分を集め、そして減圧下で部分的にエバポレートして水およびＣＨ３ＣＮを除去した。その残渣を一晩凍結乾燥させて、所望の（１Ｒ）−２−［（３Ｒ）−１２−［［４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］オキシ］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（１２），２（６），８，１０−テトラエン−３−イル］−１−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エタン−１−オール（２６ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４２８［Ｍ＋Ｈ］＋．    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ８．４６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５０  （ｓ，  １Ｈ），  ６．２７（ｓ，  １Ｈ），  ５．２５−５．２９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６７−３．７１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０１−３．１５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９７−３．００  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５７−２．６５  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．４６  （ｓ，  ６Ｈ），  ２．３０−２．３４  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．０８−２．１０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９０−１．９２  （ｍ，  １Ｈ），  １．８５−１．８９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５３−１．５９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３０−１．３７  （ｍ，  １Ｈ）。
【０８１０】
化合物Ｉ−９６の合成。Ｎ−（４−［［（３Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチル］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−１２−イル］オキシ］シクロヘキシル）−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１８０ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ，１．００当量）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中の溶液に、塩酸（１２Ｍ，１ｍＬ）を撹拌しながら０℃で添加した。得られた溶液を室温で２４時間撹拌し、そして減圧下で濃縮して、１６０ｍｇの粗製（１Ｓ）−２−［（３Ｒ）−１２−［［４−（メチルアミノ）シクロヘキシル］オキシ］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−３−イル］−１−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エタン−１−オール塩酸塩を黄色固体として得た。５ｍＬのメタノール中のこの粗製塩酸塩にＨＣＨＯ（３７％，０．５ｍＬ）を添加し、そしてこの反応溶液を室温で３０分間撹拌した。ＮａＢＨ３ＣＮ（４６ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ，３．０当量）をこの混合物に添加し、そして得られた溶液を周囲温度で４時間撹拌した。減圧下での濃縮後、この粗製生成物を、以下の条件下で分取ＨＰＬＣにより精製した（Ｗａｔｅｒｓ）：カラム：Ｘ−ｂｒｉａｇｅ  Ｃ１８，１９×１５０ｍｍ  ５ｕｍ；移動相，ＣＨ３ＣＮおよび２０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３を含む水（１０．０％のＣＨ３ＣＮを１０分間で５０．０％まで上昇，２分間で９５％まで上昇，２分間で１０．０％まで低下）；流量：２０ｍＬ／分；２５４／２２０ｎｍでのＵＶ検出。生成物を含む画分を集め、そして減圧下で部分的にエバポレートして水およびＣＨ３ＣＮを除去した。その残渣を一晩凍結乾燥させて、所望の（１Ｓ）−２−［（３Ｒ）−１２−［［４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］オキシ］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（１２），２（６），８，１０−テトラエン−３−イル］−１−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エタン−１−オール（６５．９ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４２８［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ８．４５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６５  （ｓ，  １Ｈ），  ６．３５  （ｓ，  １Ｈ），  ５．２３−５．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．９２−４．９５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３６−３．３８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１０−３．１５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９３−２．９８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７１−２．７４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５１−２．５２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４８  （ｓ，  ６Ｈ），  ２．１５−２．１７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８９−２．０３  （ｍ，  ３Ｈ），  １．４４−１．４９  （ｍ，  ４Ｈ）。
【０８１１】
実施例１１６。２−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−４−（（（１ｒ，４Ｒ）−４−モルホリノシクロヘキシル）アミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）プロパンアミド（Ｉ−１１８）の合成。
【０８１２】
【化１７０】
2015503618.tif 000209
化合物１１６．１の合成。化合物２７．１（１４０ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ，１．００当量）のジクロロメタン（５ｍＬ）中の溶液に、トリメチルシランカルボニトリル（１６８ｍｇ，１．６９ｍｍｏｌ，３．００当量）およびトリエチルアミン（２８ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ，０．５０当量）を窒素下０℃で添加した。得られた溶液を、出発アルデヒドが消失するまで０℃で１時間撹拌した。得られた混合物をＤＣＭで希釈し、飽和水性重炭酸ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）を用いてシリカゲルカラムに適用して、１５５ｍｇの３−［（３Ｒ）−１２−クロロ−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（１２），２（６），８，１０−テトラエン−３−イル］−２−［（トリメチルシリル）オキシ］プロパンニトリル（脱ＴＭＳアルコール１１６．２を含む）を白色固体として得た。ＭＳ：  ｍ／ｚ  ３５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８１３】
化合物１１６．２の合成。３−［（３Ｒ）−１２−クロロ−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（１２），２（６），８，１０−テトラエン−３−イル］−２−［（トリメチルシリル）オキシ］プロパンニトリル（２４０ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ，１．００当量）のメタノール（５ｍＬ）中の溶液に、１ｍＬの濃塩酸を０℃で添加した。室温で１時間撹拌した後に、この溶液のｐＨ値を飽和水性重炭酸ナトリウムで１０に調整し、ＤＣＭで希釈し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、１７０ｍｇ（８９％）の３−［（３Ｒ）−１２−クロロ−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（１２），２（６），８，１０−テトラエン−３−イル］−２−ヒドロキシプロパンニトリルを白色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ２８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８１４】
化合物１１６．３の合成。３−［（３Ｒ）−１２−クロロ−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（１２），２（６），８，１０−テトラエン−３−イル］−２−ヒドロキシプロパンニトリル（１７０ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ，１．００当量）の、５ｍＬの蒸留ＤＭＦ中の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル（クロロ）ジメチルシラン（１３８ｍｇ，０．９２ｍｍｏｌ，１．５０当量）およびイミダゾール（１２４ｍｇ，１．８２ｍｍｏｌ，３．００当量）を窒素下室温で添加した。得られた溶液を周囲温度で２時間撹拌し、そしてＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、２３６ｍｇ（９９％）の２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−３−［（３Ｒ）−１２−クロロ−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（１２），２（６），８，１０−テトラエン−３−イル］プロパンニトリルを白色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ３９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８１５】
化合物１１６．４の合成。２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−３−［（３Ｒ）−１２−クロロ−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（１２），２（６），８，１０−テトラエン−３−イル］プロパンニトリル（１５０ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ，１．００当量）のＮＭＰ（１ｍＬ）中の溶液に、トリエチルアミン（３１０ｍｇ，３．０６ｍｍｏｌ，８．００当量）および４−（モルホリン−４−イル）シクロヘキサン−１−アミン（５６０ｍｇ，３．０４ｍｍｏｌ，８．００当量）を室温で添加した。得られた溶液を窒素下７５℃で一晩撹拌した。室温まで冷却した後に、得られた溶液をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、ジクロロメタン／メタノール（２０：１）を用いてシリカゲルカラムに適用して、１８５ｍｇ（９０％）の２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−３−［（３Ｒ）−１２−［［４−（モルホリン−４−イル）シクロヘキシル］アミノ］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（１２），２（６），８，１０−テトラエン−３−イル］プロパンニトリルを白色固体として得た。ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ５４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８１６】
化合物１１６．５の合成。２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−３−［（３Ｒ）−１２−［［４−（モルホリン−４−イル）シクロヘキシル］アミノ］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（１２），２（６），８，１０−テトラエン−３−イル］プロパンニトリル（１８０ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ，１．００当量）のメタノール（５ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（４０ｍｇ，０．９５ｍｍｏｌ，３．００当量）および０．５ｍＬのＨ２Ｏ２（３０％）を０℃で添加した。得られた溶液を０℃で１時間撹拌し、次いで飽和水性Ｎａ２ＳＯ３でクエンチし、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、ジクロロメタン／メタノール（２０：１）を用いてシリカゲルカラムに適用して、１３０ｍｇ（７０％）の２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−３−［（３Ｒ）−１２−［［４−（モルホリン−４−イル）シクロヘキシル］アミノ］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（１２），２（６），８，１０−テトラエン−３−イル］プロパンアミドを白色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ５６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８１７】
化合物Ｉ−１１８の合成。２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−３−［（３Ｒ）−１２−［［４−（モルホリン−４−イル）シクロヘキシル］アミノ］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（１２），２（６），８，１０−テトラエン−３−イル］プロパンアミド（２００ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ，１．００当量）のメタノール（５ｍＬ）中の溶液に、塩酸（０．５ｍＬ）を添加し、そして室温で２時間撹拌した。この反応の完了後、この混合物のｐＨ値を飽和水性重炭酸ナトリウムで１０に調整し、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、ジクロロメタン／メタノール（２０：１）を用いてシリカゲルカラムに適用して、１４０ｍｇ（８８％）の化合物Ｉ−１１８を白色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８１８】
実施例１１７。（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−４−（（（１ｒ，４Ｒ）−４−モルホリノシクロヘキシル）アミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）プロパンアミド（Ｉ−１２０）および（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−４−（（（１ｒ，４Ｒ）−４−モルホリノシクロヘキシル）アミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）プロパンアミド（Ｉ−１２１）の合成。
【０８１９】
【化１７１】
2015503618.tif 000210
化合物Ｉ−１２０およびＩ−１２１の合成。ラセミ体化合物Ｉ−１１８のエナンチオマー（２５０ｍｇ）を、以下の条件下で分取キラルＨＰＬＣにより分離した（Ｇｉｌｓｏｎ  Ｇ  ｘ  ２８１）：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ，２×２５ｃｍ，５ｕｍ；移動相：相Ａ：ヘキサン（０．２％のＴＥＡ，ＨＰＬＣ等級），相Ｂ：ＥｔＯＨ（０．２％のＴＥＡ，ＨＰＬＣ等級），勾配：３０分間で２０％のＢ；流量：１７ｍＬ／分；２２０／２５４ｎｍでのＵＶ検出。化合物Ｉ−１２０を含む画分を集め、そして減圧下でエバポレートし、そして一晩凍結乾燥させて、化合物Ｉ−１２０（１１３ｍｇ）を１００％ｅｅで白色固体として得た。ｅｅ値（ｔＲ＝２６．３６３分）を、以下の条件下で決定した（ＳＨＩＭＡＤＺＵ）：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ，０．４６×２５ｃｍ，５ｕｍ；移動相：ヘキサン（０．１％ＴＥＡ）：ＥｔＯＨ＝７５：２５；２５４ｎｍでのＵＶ検出。流量：１．０ｍＬ／分。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４４６（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ８．２３  （ｓ，  １Ｈ），  ４．２１−４．１１  （Ｍ，  １Ｈ），  ４．１０  （ｔ，  １Ｈ），  ３．８０−３．６０  （ｍ，  ５Ｈ），  ３．２０−３．０５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０１−２．８５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７４−２．６５  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．４５−２．２３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２５−１．９５  （ｍ，  ６Ｈ），  １．７８−１．４３  （ｍ，  ４Ｈ）。化合物Ｉ−１２１を含む画分を集め、そして減圧下でエバポレートし、一晩凍結乾燥させて、化合物Ｉ−１２１（８３ｍｇ）を９９．６％ｅｅで白色固体として得た。ｅｅ値（ｔＲ＝３１．７５５分）を同じ条件により決定した。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４４５（Ｍ＋Ｈ）＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ８．２４  （ｓ，  １Ｈ），  ４．１９−４．１４  （Ｍ，  １Ｈ），  ４．１２  （ｄｄ，  １Ｈ），  ３．７５−３．７３  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．６５−３．５７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１７−３．０９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９９−２．９２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７６−２．６６  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．５１−２．３７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２２−２．０７  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．００−１．９２  （ｍ，  １Ｈ），  １．８０−１．７２  （ｍ，  １Ｈ），  １．６８−１．４３  （ｍ，  ４Ｈ）。
【０８２０】
実施例１１８。中間体１１８．７の合成。
【０８２１】
【化１７２】
2015503618.tif 000211
化合物１１８．１の合成。２−［（３Ｒ）−１２−クロロ−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−３−イル］アセトアルデヒド（４５０ｍｇ，１．７８ｍｍｏｌ，１．００当量）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の溶液を０℃で撹拌した。次いで、ＥｔＭｇＢｒ（３．４ｍＬ，ＴＨＦ中１Ｎ）を−１０℃で添加した。得られた溶液を−１０℃で３時間撹拌した。次いで、この反応を１０ｍＬの水の添加によりクエンチした。得られた溶液を３×６０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：５）を用いてシリカゲルカラムに適用した。これにより、４５０ｍｇ（８９％）の１−［（３Ｒ）−１２−クロロ−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−３−イル］ブタン−２−オールを無色油状物として得た。
【０８２２】
化合物１１８．２の合成。１−［（３Ｒ）−１２−クロロ−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−３−イル］ブタン−２−オール（４５０ｍｇ，１．５９ｍｍｏｌ，１．００当量）、イミダゾール（１９５ｍｇ，２．８６ｍｍｏｌ，１．８０当量）およびＴＢＳＣｌ（３５７ｍｇ，２．３８ｍｍｏｌ，１．５０当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７ｍＬ）中の溶液を室温で４時間撹拌した。次いで、この反応を１０ｍＬの水の添加によりクエンチした。得られた溶液を３×６０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、そしてその有機層を合わせた。得られた混合物を３×４０ｍＬの水で洗浄した。その溶媒を除去した。その残渣をシリカゲルカラムに適用し、そしてＰＥ／ＥＡ（１０：１）で溶出した。これにより、４８０ｍｇ（７６％）の（３Ｒ）−３−［２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］ブチル］−１２−クロロ−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエンを無色油状物として得た。
【０８２３】
化合物１１８．３の合成。（３Ｒ）−３−［２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］ブチル］−１２−クロロ−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン（４８０ｍｇ，１．２１ｍｍｏｌ，１．００当量）、トリエチルアミン（３５０ｍｇ，３．４６ｍｍｏｌ，２．８６当量）およびＮ−（４−アミノシクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７６０ｍｇ，３．５５ｍｍｏｌ，２．９３当量）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の溶液を６０℃で一晩撹拌した。次いで、この反応を１５ｍＬの水の添加によりクエンチした。得られた溶液を３×７０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、そしてその有機層を合わせた。得られた混合物を３×４０ｍＬの水で洗浄した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：５）を用いてシリカゲルカラムに適用した。これにより、８００ｍｇ（粗製）のＮ−（４−［［（３Ｒ）−３−［２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］ブチル］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−１２−イル］アミノ］シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを白色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ５７５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８２４】
化合物１１８．４の合成。ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（４−［［（３Ｒ）−３−［２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］ブチル］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−１２−イル］アミノ］シクロヘキシル）カルバメート（８００ｍｇ，１．３９ｍｍｏｌ，１．００当量）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の溶液を０℃で撹拌した。その後、水素化ナトリウム（１３４ｍｇ，３．３５ｍｍｏｌ，２．４１当量）を０℃で添加した。得られた溶液を０℃で３０分間撹拌した。これにＰＭＢＢｒ（１．３９７ｇ，６．９５ｍｍｏｌ，４．９９当量）を添加した。得られた溶液を撹拌しながら５０℃で一晩反応させた。次いで、この反応を２０ｍＬの水の添加によりクエンチした。得られた溶液を３×８０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、ジクロロメタン／メタノール（２０：１）を用いてシリカゲルカラムに適用した。これにより、６５０ｍｇ（６７％）のＮ−（４−［［（３Ｒ）−３−［２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］ブチル］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−１２−イル］［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを黄色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ６９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８２５】
化合物１１８．５の合成。Ｎ−（４−［［（３Ｒ）−３−［２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］ブチル］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（１２），２（６），８，１０−テトラエン−１２−イル］［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４８０ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ，１．００当量）のメタノール（８ｍＬ）中の溶液を室温で撹拌し、そして塩化水素（５Ｎ）（３ｍＬ）をこの混合物に添加した。得られた溶液を室温で５時間撹拌した。次いで、この反応を２０ｍＬの重炭酸ナトリウム（ｓａｔ．）の添加によりクエンチした。得られた溶液を３×５０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮した。これにより、３００ｍｇ（９０％）の１−［（３Ｒ）−１２−［（４−アミノシクロヘキシル）［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（１２），２（６），８，１０−テトラエン−３−イル］ブタン−２−オールを白色固体として得た。
【０８２６】
化合物１１８．６の合成。１−［（３Ｒ）−１２−［（４−アミノシクロヘキシル）アミノ］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−３−イル］ブタン−２−オール（２５０ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ，１．００当量）およびＢｏｃ２Ｏ（２１５ｍｇ，０．９９ｍｍｏｌ，１．４２当量）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の溶液を室温で撹拌し、次いで、水酸化ナトリウム（３９ｍｇ，０．９７ｍｍｏｌ，１．４１当量）の水（３．５ｍＬ）中の溶液をこの混合物に添加した。得られた溶液を室温で３時間撹拌した。次いで、この反応を１０ｍＬのＮＨ４Ｃｌ（ａｑ．）の添加によりクエンチした。得られた溶液を４×３０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１）を用いてシリカゲルカラムに適用した。これにより、１１０ｍｇ（３４％）のＮ−（４−［［（３Ｒ）−３−（２−ヒドロキシブチル）−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−１２−イル］アミノ］シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを黄色固体として得た。
【０８２７】
化合物１１８．７の合成。Ｎ−（４−［［（３Ｒ）−３−（２−ヒドロキシブチル）−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（１２），２（６），８，１０−テトラエン−１２−イル］［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２００ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ，１．００当量）のテトラヒドロフラン（２６ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ，１．０５当量）中の溶液を０℃で撹拌し、水素化ナトリウム（６９ｍｇ，２．８８ｍｍｏｌ，８．３５当量）をこの混合物に添加し、この反応物を３０分間撹拌した。次いで、ヨードメタン（１２２ｍｇ）もまた添加した。得られた溶液を０℃で３時間撹拌した。次いで、この反応を５０ｍＬの水の添加によりクエンチした。得られた溶液を３×５０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、ジクロロメタン／メタノール（１０／１）を用いてシリカゲルカラムに適用した。これにより、２００ｍｇ（９８％）のＮ−（４−［［（３Ｒ）−３−（２−メトキシブチル）−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（１２），２（６），８，１０−テトラエン−１２−イル］［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを黄色固体として得た。
【０８２８】
実施例１１９。（１ｒ，４Ｒ）−Ｎ１−（（Ｒ）−５−（（Ｒ）−２−メトキシブチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ４，Ｎ４−ジメチルシクロヘキサン−１，４−ジアミン（Ｉ−１４７）および（１ｒ，４Ｒ）−Ｎ１−（（Ｒ）−５−（（Ｓ）−２−メトキシブチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ４，Ｎ４−ジメチルシクロヘキサン−１，４−ジアミン（Ｉ−１４８）の合成。
【０８２９】
【化１７３】
2015503618.tif 000212
【０８３０】
化合物Ｉ−１４７およびＩ−１４８の合成。Ｎ−（４−［［（３Ｒ）−３−（２−メトキシブチル）−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−１２−イル］［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２００ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ，１．００当量）のトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）中の溶液を２時間加熱還流した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。これにより、１２０ｍｇ（粗製）の１−Ｎ−［（３Ｒ）−３−（２−メトキシブチル）−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−１２−イル］シクロヘキサン−１，４−ジアミンを無色油状物として得た。これを次の反応のために精製しなかった。
【０８３１】
１−Ｎ−［（３Ｒ）−３−（２−メトキシブチル）−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（１２），２（６），８，１０−テトラエン−１２−イル］シクロヘキサン−１，４−ジアミン（１２０ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ，１．００当量）およびＨＣＨＯ（３７％）（１．０ｍＬ）のＭｅＯＨ（６ｍＬ）中の溶液。得られた溶液を室温で０．５時間撹拌した。次いで、ＮａＢＨ３ＣＮ（６６．０ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ，３．１７当量）を添加した。得られた溶液を撹拌しながら室温でさらに３時間反応させた。その粗製生成物（７０ｍｇ）を、以下の条件下で分取ＨＰＬＣにより精製した（１＃−Ｐｒｅ−ＨＰＬＣ−００１（ＳＨＩＭＡＤＺＵ））：カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ５ｕｍ，１９×１５０ｍｍ；移動相：０．０５％のＮＨ４ＨＣＯ３を含む水およびＣＨ３ＣＮ（６．０％のＣＨ３ＣＮを２５分間で５０．０％まで上昇）；検出器，２５４／２２０ｎｍ。これにより、１１．２ｍｇの化合物Ｉ−１４７を黄色固体として、および１７．７ｍｇの化合物Ｉ−１４８を得た。
Ｉ−１４７についての分析データ：ＭＳ：ｍ／ｚ  ４０３  （Ｍ−１．２ＨＣＯＯＨ＋Ｈ）＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００Ｈｚ  ，ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ８．４８  （  ２Ｈ，  ｂｒ  ｓ  ），  ４．１９    （１Ｈ，  ｍ），  ３．５０  （１Ｈ，  ｍ），  ３．３３  （３Ｈ，  ｍ），  ３．１１  （１Ｈ，  ｍ），  ２．９１  （７Ｈ，  ｍ），  ２．７２  （１Ｈ，  ｍ），  ２．３５  （２Ｈ，  ｍ），  ２．２８  （２Ｈ，  ｍ），  １．９５  （１Ｈ，  ｍ），  １．７０−１．８９  （７Ｈ，  ｍ），  ０．９４  （３Ｈ，  ｔ）。
Ｉ−１４８についての分析データ：ＭＳ：ｍ／ｚ  ４０３  （Ｍ−１．２９ＨＣＯＯＨ＋Ｈ）＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００Ｈｚ  ，ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ８．４８  （２．２８Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ４．１９  （１Ｈ，  ｍ）  ３．５０（１Ｈ，  ｍ），  ３．３３  （３Ｈ，  ｍ），  ３．１１  （１Ｈ，  ｍ），  ２．９１  （７Ｈ，  ｍ），  ２．７２    （１Ｈ，  ｍ），  ２．２７  （５Ｈ，  ｍ），  １．６２−１．９６  （８Ｈ，  ｍ），  ０．９４  （３Ｈ，  ｔ）。
【０８３２】
実施例１２０。中間体１２０．５の合成。
【０８３３】
【化１７４】
2015503618.tif 000213
化合物１２０．２の合成。パージして窒素の不活性雰囲気で維持した５００ｍＬの丸底フラスコ（１ａｔｍ）に、ＬｉＡｌＨ４（３．８ｇ）のテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）中の懸濁物を入れた。その後、Ｎ−（４−アミノシクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．２８ｇ，１９．９７ｍｍｏｌ，１．００当量）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の溶液を撹拌しながら滴下により添加した。得られた溶液を８０℃で４時間撹拌した。次いで、この反応をＮａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏの添加によりクエンチした。その固体を濾別した。その濾液を減圧下で濃縮した。これにより、２．３ｇ（９０％）の１−Ｎ−メチルシクロヘキサン−１，４−ジアミンを黄色固体として得た。
【０８３４】
化合物１２０．３の合成。５０ｍＬの丸底フラスコに、１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−カルボン酸エチル（１．５５ｇ，７．０７ｍｍｏｌ，０．９１当量）、１−Ｎ−メチルシクロヘキサン−１，４−ジアミン（１ｇ，７．８０ｍｍｏｌ，１．００当量）およびＴＥＡ（１．５８ｇ，１５．６１ｍｍｏｌ，２．００当量）のジクロロメタン（２５ｍＬ）中の溶液を入れた。得られた溶液を室温で１４時間撹拌した。次いで、この反応を２０ｍＬの水の添加によりクエンチした。得られた溶液を３×３０ｍＬのジクロロメタンで抽出し、そしてその有機層を合わせた。得られた混合物を２×２０ｍＬの塩化ナトリウム（ｓａｔ．）で洗浄した。この混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。これにより、１．６ｇ（７９％）の２−［４−（メチルアミノ）シクロヘキシル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオンを黄色油状物として得た。
【０８３５】
化合物１２０．４の合成。５０ｍＬの丸底フラスコに、２−［４−（メチルアミノ）シクロヘキシル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン（１．６ｇ，６．１９ｍｍｏｌ，１．００当量）およびＴＥＡ（１．２５ｇ，１２．３５ｍｍｏｌ，１．９９当量）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中の溶液を入れた。その後、ジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．６２ｇ，７．４２ｍｍｏｌ，１．２０当量）を少しずつ添加した。得られた溶液を室温で４時間撹拌した。次いで、この反応を３０ｍＬの水の添加によりクエンチした。得られた溶液を３×３０ｍＬのジクロロメタンで抽出し、そしてその有機層を合わせた。得られた混合物を２×２０ｍＬの塩化ナトリウム（ｓａｔ．）で洗浄した。その残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：５）を用いてシリカゲルカラムに適用した。集めた画分を合わせ、そして減圧下で濃縮した。これにより、１．８ｇ（８１％）のＮ−［４−（１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル）シクロヘキシル］−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを白色固体として得た。
【０８３６】
化合物１２０．５の合成。１００ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ−［４−（１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル）シクロヘキシル］−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．８ｇ，５．０２ｍｍｏｌ，１．００当量）およびヒドラジン水和物（２ｍＬ）のエタノール（４０ｍＬ）中の溶液を入れた。得られた溶液を５０℃で４時間撹拌した。その固体を濾別した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。これにより、６００ｍｇ（５２％）のＮ−（４−アミノシクロヘキシル）−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを黄色固体として得た。
【０８３７】
実施例１２１。２−（（（１Ｒ，４ｒ）−４−（（（Ｒ）−５−（２−ヒドロキシエチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキシル）（メチル）アミノ）−１−（ピロリジン−１−イル）エタノン（Ｉ−１１６）の合成。
【０８３８】
【化１７５】
2015503618.tif 000214
化合物１２１．１の合成。２５ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ−（４−アミノシクロヘキシル）−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４３０ｍｇ，１．８８ｍｍｏｌ，４．００当量）、２−［（３Ｒ）−１２−クロロ−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（１２），２（６），８，１０−テトラエン−３−イル］エタン−１−オール（１２０ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ，１．００当量）およびＴＥＡ（１４３ｍｇ，１．４１ｍｍｏｌ，３．００当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）中の溶液を入れた。得られた溶液を４５℃で６０時間撹拌した。次いで、この反応を２０ｍＬの水の添加によりクエンチした。得られた溶液を３×２０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、そしてその有機層を合わせた。得られた混合物を２×２０ｍＬの塩化ナトリウム（ｓａｔ．）で洗浄した。その残渣を、酢酸エチル（１００％）を用いてシリカゲルカラムに適用した。集めた画分を合わせ、そして減圧下で濃縮した。これにより、１２０ｍｇ（５７％）のＮ−（４−［［（３Ｒ）−３−（２−ヒドロキシエチル）−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（１２），２（６），８，１０−テトラエン−１２−イル］アミノ］シクロヘキシル）−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを黄色油状物として得た。
【０８３９】
化合物１２１．２の合成。５０ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ−（４−［［（３Ｒ）−３−（２−ヒドロキシエチル）−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（１２），２（６），８，１０−テトラエン−１２−イル］アミノ］シクロヘキシル）−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２０ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ，１．００当量）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中の溶液を入れた。その後、塩化水素（ｃｏｎｃ．）（１ｍＬ）を撹拌しながら滴下により添加した。得られた溶液を室温で４時間撹拌した。次いで、この反応を３０ｍＬの重炭酸ナトリウム（ｓａｔ．）の添加によりクエンチした。得られた溶液を３×２０ｍＬのジクロロメタンで抽出し、そしてその有機層を合わせた。得られた混合物を２×２０ｍＬの塩化ナトリウム（ｓａｔ．）で洗浄した。この混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。これにより、８５ｍｇ（９１％）の２−［（３Ｒ）−１２−［［４−（メチルアミノ）シクロヘキシル］アミノ］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（１２），２（６），８，１０−テトラエン−３−イル］エタン−１−オールを黄色油状物として得た。
【０８４０】
化合物Ｉ−１１６の合成。パージして窒素の不活性雰囲気で維持した５０ｍＬの丸底フラスコ（１ａｔｍ）に、２−クロロ−１−（ピロリジン−１−イル）エタン−１−オン（１４４ｍｇ，０．９８ｍｍｏｌ，３．９８当量）、２−［（３Ｒ）−１２−［［４−（メチルアミノ）シクロヘキシル］アミノ］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（１２），２（６），８，１０−テトラエン−３−イル］エタン−１−オール（８５ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ，１．００当量）および炭酸カリウム（１０１ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ，３．００当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の溶液を入れた。得られた溶液を室温で１４時間撹拌した。次いで、この反応を２０ｍＬの水の添加によりクエンチした。得られた溶液を３×２０ｍＬのジクロロメタンで抽出し、そしてその有機層を合わせた。この混合物を濃縮した。その粗製生成物（１５０ｍｇ）を以下の条件下でフラッシュ分取ＨＰＬＣにより精製した（ＩｎｔｅｌＦｌａｓｈ−２）：カラム：Ｃ１８シリカゲル；移動相：メタノール：Ｈ２Ｏ：ＮＨ４ＨＣＯ３＝１：１：０．０５をメタノール：Ｈ２Ｏ：ＮＨ４ＨＣＯ３＝３：１：０．０５まで１５分以内で増大；検出器：２５４ｎｍ。１１０ｍｇの生成物が得られた。その生成物（１１０ｍｇ）を、以下の条件下で分取ＨＰＬＣにより精製した（１＃−Ｐｒｅ−ＨＰＬＣ−０１６（Ｗａｔｅｒｓ））：カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８，１９×１５０ｍｍ  ５ｕｍ；移動相：５０ｍＬのＮＨ４ＣＯ３を含む水およびＣＨ３ＣＮ（５．０％のＣＨ３ＣＮを１１分間で４３．０％まで上昇，２分間で９５．０％まで上昇，２分間で５．０％まで低下）；検出器：２５４／２２０ｎｍ。これにより、８０．５ｍｇ（７２％）の２−［（４−［［（３Ｒ）−３−（２−ヒドロキシエチル）−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（１２），２（６），８，１０−テトラエン−１２−イル］アミノ］シクロヘキシル）（メチル）アミノ］−１−（ピロリジン−１−イル）エタン−１−オンを白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ８．２５  （ｓ，１Ｈ），  ４．１１  （ｍ，１Ｈ），  ３．６２−３．６９  （ｍ，５Ｈ），  ３．５５−３．５９  （ｍ，２Ｈ），  ３．４２−３．４７  （ｍ，２Ｈ），  ３．０９−３．１２  （ｍ，１Ｈ），  ２．９３  （ｍ，１Ｈ），  ２．６９−２．７４９  （ｍ，２Ｈ），  ２．３７（ｓ，  ３Ｈ），  ２．１１−２．３２  （ｍ，３Ｈ），  １．８７−２．０１  （ｍ，６Ｈ），  １．７２  （ｍ，２Ｈ），  １．５０  （ｔ，３Ｈ）。
【０８４１】
実施例１２２。３−（（Ｓ）−４−（（（１ｒ，４Ｓ）−４−（メチル（２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）プロパンアミド（Ｉ−１２７）の合成。
【０８４２】
【化１７６】
2015503618.tif 000215
【０８４３】
化合物１２２．１の合成。５０ｍＬの丸底フラスコに、２−［（４−［［（３Ｒ）−３−（２−ヒドロキシエチル）−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−１２−イル］オキシ］シクロヘキシル）（メチル）アミノ］−１−（ピロリジン−１−イル）エタン−１−オン（８０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ，１．００当量）、ＴＥＡ（５３ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ，３．００当量）およびＭｓＣｌ（４０ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中の溶液を入れた。この反応物を室温で一晩撹拌した。得られた溶液を２０ｍＬの水で希釈した。得られた溶液を３×３０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。これにより、メタンスルホン酸２−［（３Ｒ）−１２−［（４−［メチル［２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル］アミノ］シクロヘキシル）オキシ］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−３−イル］エチル（９１ｍｇ，９７％）を黄色油状物として得た。
【０８４４】
化合物１２２．２の合成。５０ｍＬの丸底フラスコに、メタンスルホン酸２−［（３Ｒ）−１２−［（４−［メチル［２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル］アミノ］シクロヘキシル）オキシ］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−３−イル］エチル（９１ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ，１．００当量）、４−ジメチルアミノピリジン（１１ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ，０．５３当量）およびＮａＣＮ（５０ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ，６．０２当量）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の溶液を入れた。この溶液を６０℃で５時間撹拌した。得られた溶液を３０ｍＬの飽和重炭酸ナトリウムで希釈した。得られた溶液を３×３０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製した。これにより、３−［（３Ｓ）−１２−［（４−［メチル［２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル］アミノ］シクロヘキシル）オキシ］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−３−イル］プロパンニトリル（７５ｍｇ，９５％）を無色油状物として得た。
【０８４５】
化合物Ｉ−１２７の合成。５０ｍＬの丸底フラスコに、３−［（３Ｓ）−１２−［（４−［メチル［２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル］アミノ］シクロヘキシル）アミノ］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−３−イル］プロパンニトリル（７５ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ，１．００当量）、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（５ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ，０．７４当量）およびＨ２Ｏ２（３０％）（０．３ｍＬ）のメタノール（１０ｍＬ）中の溶液を入れた。この反応物を水／氷浴中０℃で２時間撹拌した。次いで、この反応を２０ｍＬの飽和Ｎａ２ＳＯ３の添加によりクエンチした。得られた溶液を３×３０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮した。その粗製生成物（７０ｍｇ）を、以下の条件下で分取ＨＰＬＣにより精製した（１＃−Ｐｒｅ−ＨＰＬＣ−０１６（Ｗａｔｅｒｓ））：カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８，１９×１５０ｍｍ  ５ｕｍ；移動相：５０ｍＬのＮＨ４ＣＯ３を含む水およびＣＨ３ＣＮ（５．０％のＣＨ３ＣＮを１０分間で４６．０％まで上昇，２分間で９５．０％まで上昇，２分間で５．０％まで低下）；検出器：２５４／２２０ｎｍ。その生成物をフリーズドライさせた。これにより、３−［（３Ｓ）−１２−［（４−［メチル［２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル］アミノ］シクロヘキシル）アミノ］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−３−イル］プロパンアミド（１０．６ｍｇ，１４％）を白色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４８５（Ｍ＋Ｈ）＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ８．２３  （ｓ，  １Ｈ），  ４．８９−４．２７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５９−３．３３  （ｍ，  ７Ｈ），  ３．０８−２．９４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６９−２．６１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７５−２．１７  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．１０−１．４７  （ｍ，  １４Ｈ）。
【０８４６】
実施例１２３。中間体１２３．２の合成。
【０８４７】
【化１７７】
2015503618.tif 000216
化合物１２３．１の合成。水素化ナトリウム（鉱油中６０％の分散物，２４０ｍｇ，６．００ｍｍｏｌ，３．００当量）を、新たに蒸留したテトラヒドロフラン（１４ｍＬ）中のＮ−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６４２ｍｇ，２．８０ｍｍｏｌ，１．４０当量）で窒素下０℃で３０分間処理した。この混合物に、（３Ｓ）−３−［［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］−１２−クロロ−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン（７１０ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ，１．００当量）の、５ｍＬのＴＨＦ中の溶液を、シリンジを介して添加し、そして得られた溶液を室温で一晩撹拌した。完了後、この反応を飽和水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、ジクロロメタン／メタノール（８：１）を用いてシリカゲルカラムに適用して、所望のＮ−（４−［［（３Ｓ）−３−［［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−１２−イル］オキシ］シクロヘキシル）−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９６３ｍｇ，８８％）を明黄色油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ５４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８４８】
化合物１２３．２の合成。Ｎ−（４−［［（３Ｓ）−３−［［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−１２−イル］オキシ］シクロヘキシル）−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９６３ｍｇ，１．７６ｍｍｏｌ，１．００当量）の、５ｍＬのＴＨＦ中の溶液に、ＴＢＡＦ（９１９ｍｇ，３．５１ｍｍｏｌ，２．００当量）を室温で添加した。得られた溶液を２５℃で一晩撹拌し、そして水で希釈し、３×５０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）を用いてシリカゲルカラムに適用して、Ｎ−（４−［［（３Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−１２−イル］オキシ］シクロヘキシル）−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６９１ｍｇ，９１％）を白色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４３４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８４９】
実施例１２４。中間体１２４．３の合成。
【０８５０】
【化１７８】
2015503618.tif 000217
化合物１２４．１の合成。Ｎ−（４−［［（３Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−１２−イル］オキシ］シクロヘキシル）−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６９１ｍｇ，１．５９ｍｍｏｌ，１．００当量）の、４ｍＬのＤＣＭ中の溶液に、ＭｓＣｌ（３６６ｍｇ，３．１８ｍｍｏｌ，２．００当量）およびトリエチルアミン（６４３ｍｇ，６．３５ｍｍｏｌ，４．００当量）を窒素下０℃で添加した。得られた溶液を室温で２時間撹拌し、そして水でクエンチした。得られた溶液を３×３０ｍＬのＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、Ｎ−（４−［［（３Ｓ）−３−［（メタンスルホニルオキシ）メチル］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−１２−イル］オキシ］シクロヘキシル）−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９００ｍｇ，粗製）を赤色油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ５１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８５１】
化合物１２４．２の合成。パージして窒素の不活性雰囲気で維持した５０ｍＬの丸底フラスコに、６ｍＬのＤＭＳＯ中のＮ−（４−［［（３Ｓ）−３−［（メタンスルホニルオキシ）メチル］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−１２−イル］オキシ］シクロヘキシル）−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９００ｍｇ，１．７６ｍｍｏｌ，１．００当量）を室温で入れた。ＮａＣＮ（６００ｍｇ，１２．２４ｍｍｏｌ，６．９６当量）および４−ジメチルアミノピリジン（１００ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ，０．４７当量）を添加し、そして得られた溶液を８０℃で２時間撹拌した。室温まで冷却した後に、この反応を水でクエンチし、そして３×５０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：４）を用いてシリカゲルカラムに適用して、Ｎ−（４−［［（３Ｒ）−３−（シアノメチル）−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−１２−イル］オキシ］シクロヘキシル）−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７０９ｍｇ，９１％）を白色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８５２】
化合物１２４．３の合成。Ｎ−（４−［［（３Ｒ）−３−（シアノメチル）−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−１２−イル］オキシ］シクロヘキシル）−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７０９ｍｇ，１．６０ｍｍｏｌ，１．００当量）の、６ｍＬのＭｅＯＨ中の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１３５ｍｇ，３．２１ｍｍｏｌ，２．０１当量）およびＨ２Ｏ２（３０％，１ｍＬ）を０℃で添加した。得られた溶液を室温で２時間撹拌し、そして飽和水性ＮａＨＳＯ３溶液でクエンチし、そして３×５０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：４）を用いてシリカゲルカラムに適用して、Ｎ−（４−［［（３Ｒ）−３−（カルバモイルメチル）−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−１２−イル］オキシ］シクロヘキシル）−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５２４ｍｇ，７１％）を白色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８５３】
実施例１２５。２−（（Ｒ）−４−（（（１ｒ，４Ｒ）−４−（メチル（２−（ピリジン−２−イル）エチル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド（Ｉ−１２８）。
【０８５４】
【化１７９】
2015503618.tif 000218
【０８５５】
化合物１２５．１の合成。Ｎ−（４−［［（３Ｒ）−３−（カルバモイルメチル）−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−１２−イル］オキシ］シクロヘキシル）−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５２４ｍｇ，１．１４ｍｍｏｌ，１．００当量）のＤＣＭ（６ｍＬ）中の溶液に、６Ｍの水性塩酸（１ｍＬ）を０℃で添加し、そして得られた溶液を室温で２時間撹拌した。減圧下で濃縮した後に、所望の２−［（３Ｒ）−１２−［［４−（メチルアミノ）シクロヘキシル］オキシ］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−３−イル］アセトアミド塩酸塩（４５１ｍｇ，粗製）を明黄色固体として得た。
【０８５６】
化合物Ｉ−１２８の合成。４ｍＬの蒸留ＤＭＦ中の上記塩酸塩（１１１ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ，１．００当量）に、ＤＩＥＡ（１１９ｍｇ，０．９２ｍｍｏｌ，３．１３当量）および２−（２−ブロモエチル）ピリジン（５７ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ，１．０４当量）を室温で添加した。得られた溶液を油浴中１００℃で一晩撹拌した。得られた混合物を水で希釈し、そしてＤＣＭで抽出し、そして減圧下で濃縮した。その粗製生成物（１１０ｍｇ）を、以下の条件下で分取ＨＰＬＣにより精製した（Ｗａｔｅｒｓ）：カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８，５ｕｍ，１９×５０ｍｍ；移動相：０．０５％のＮＨ４ＨＣＯ３を含む水およびＣＨ３ＣＮ（１０％のＣＨ３ＣＮを１０分間で２５％まで上昇，１．５分間で９５％まで上昇，１．５分間で１０％まで低下）；２５４／２２０ｎｍでのＵＶ検出。生成物を含む画分を集め、そして減圧下で部分的にエバポレートして、ＣＨ３ＣＮおよび水を除去した。その残渣を一晩凍結乾燥させて、所望の２−［（１Ｒ）−８−［（４−［メチル［２−（ピリジン−２−イル）エチル］アミノ］シクロヘキシル）オキシ］−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−シクロペンタ［ａ］インデン−１−イル］アセトアミド（１６．３ｍｇ）を明黄色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４６６（Ｍ＋Ｈ）＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ８．４８  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．８０  （ｔ，  １Ｈ），  ７．７９  （ｄ，  １Ｈ），  ７．７７−７．２７  （ｍ，  １Ｈ），  ５．２９−５．２３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８１−３．７９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１６−３．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０３−２．９３  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．７８−２．７３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３３−２．２６  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．０２  （ｄ，  ３Ｈ），  １．６８−１．５９  （ｍ，  ４Ｈ），  １．５７−１．５４  （ｍ，  １Ｈ）。
【０８５７】
実施例１２６。２−（（Ｒ）−４−（（（１ｒ，４Ｒ）−４−（（２−フルオロエチル）（メチル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド（Ｉ−１２５）の合成。
【０８５８】
【化１８０】
2015503618.tif 000219
【０８５９】
化合物Ｉ−１２５の合成。２−［（３Ｒ）−１２−［［４−（メチルアミノ）シクロヘキシル］オキシ］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−３−イル］アセトアミド（９０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ，１．００当量）のＤＭＦ（４ｍＬ）中の溶液に、１−ブロモ−２−フルオロエタン（３１７．５ｍｇ，２．５０ｍｍｏｌ，１０．００当量）およびＤＩＥＡ（１９５ｍｇ，１．５１ｍｍｏｌ，６．００当量）を添加した。得られた溶液を７０℃で一晩撹拌した。この混合物をＤＣＭ（４０ｍＬ）で希釈し、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その粗製生成物（７０ｍｇ）を、以下の条件下で分取ＨＰＬＣにより精製した（Ｗａｔｅｒｓ）：カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８，１９×１５０ｍｍ  ５ｕｍ；移動相：ＮＨ４ＣＯ３を含む水およびＣＨ３ＣＮ（６．０％のＣＨ３ＣＮを１０分間で４６．０％まで上昇，２分間で９５．０％まで上昇、２分間で６．０％まで低下）；流量：２０ｍＬ／分；２５４／２２０ｎｍでのＵＶ検出。生成物を含む画分を集め、そして減圧下で部分的にエバポレートして水およびＣＨ３ＣＮを除去した。その残渣を一晩凍結乾燥させて、（６０ｍｇ）の対応する生成物である２−［（３Ｒ）−１２−（［４−［（２−フルオロエチル）（メチル）アミノ］シクロヘキシル］オキシ）−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−３−イル］アセトアミドを白色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４０７（Ｍ＋Ｈ）＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ８．４８  （ｓ，  １Ｈ），  ５．２５−５．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．６２  （ｔ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ），  ４．５０  （ｔ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ），  ３．７８−３．８３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１１−３．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９７−３．０１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９１  （ｔ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ），  ２．８５  （ｔ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ），  ２．５９−２．８３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２１−２．４０  （ｍ，  ４Ｈ），  １．９８−２．０１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５３−１．６８  （ｍ，  ４Ｈ）。
【０８６０】
実施例１２７。２，２−ジフルオロ−３−（（Ｒ）−４−（（（１ｒ，４Ｒ）−４−モルホリノシクロヘキシル）オキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）プロパンアミド（Ｉ−１４２）の合成
【０８６１】
【化１８１】
2015503618.tif 000220
化合物１２７．１の合成。２−［（３Ｒ）−１２−［［４−（モルホリン−４−イル）シクロヘキシル］オキシ］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−３−イル］エタン−１−オール（５００ｍｇ，１．２４ｍｍｏｌ，１．００当量）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させた。次いで、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（８２０ｍｇ）を０℃で添加した。得られた溶液を２５℃で一晩撹拌した。次いで、この反応を２０ｍＬの重炭酸ナトリウム（ｓａｔ．）の添加によりクエンチした。得られた溶液を３×５０ｍＬのジクロロメタンで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、ジクロロメタン／メタノール（２０：１）を用いてシリカゲルカラムに適用した。これにより、４８０ｍｇ（９６％）の２−［（３Ｒ）−１２−［［４−（モルホリン−４−イル）シクロヘキシル］オキシ］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−３−イル］アセトアルデヒドを無色油状物として得た。
【０８６２】
化合物１２７．２の合成。２−［（３Ｒ）−１２−［［４−（モルホリン−４−イル）シクロヘキシル］オキシ］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−３−イル］アセトアルデヒド（４８０ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ，１．００当量）、ＴＥＡ（６０ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ，０．５０当量）およびＴＭＳＣＮ（３５５ｍｇ，３．５９ｍｍｏｌ，３．００当量）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中の溶液を調製し、そして２５℃で２時間撹拌した。次いで、この反応を２０ｍＬの水の添加によりクエンチした。得られた溶液を３×５０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、そしてその有機層を合わせた。得られた混合物を３×２０ｍＬのブラインで洗浄した。この混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。これにより、４５０ｍｇ（粗製）の２−ヒドロキシ−３−［（３Ｒ）−１２−［［４−（モルホリン−４−イル）シクロヘキシル］オキシ］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−３−イル］プロパンニトリルを無色油状物として得た。
【０８６３】
化合物１２７．３の合成。２−ヒドロキシ−３−［（３Ｒ）−１２−［［４−（モルホリン−４−イル）シクロヘキシル］オキシ］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−３−イル］プロパンニトリル（４００ｍｇ，０．９３ｍｍｏｌ，１．００当量）および塩化水素（１２Ｎ）（０．６ｍＬ）のメタノール（１０ｍＬ）中の溶液を調製し、そして室温で一晩撹拌した。次いで、この反応を２０ｍＬの重炭酸ナトリウム（ｓａｔ．）の添加によりクエンチした。得られた溶液を３×５０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、ジクロロメタン／メタノール（２０：１）を用いてシリカゲルカラムに適用した。これにより、２３０ｍｇ（５３％）の２−ヒドロキシ−３−［（３Ｒ）−１２−［［４−（モルホリン−４−イル）シクロヘキシル］オキシ］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−３−イル］プロパン酸メチルを無色油状物として得た。
【０８６４】
化合物１２７．４の合成。２−ヒドロキシ−３−［（３Ｒ）−１２−［［４−（モルホリン−４−イル）シクロヘキシル］オキシ］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−３−イル］プロパン酸エチル（２３０ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ，１．００当量）およびＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（３１７ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中の溶液を調製した。得られた溶液を２５℃で３時間撹拌した。次いで、この反応を２０ｍＬの重炭酸ナトリウム（ｓａｔ．）の添加によりクエンチした。得られた溶液を３×５０ｍＬのジクロロメタンで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、ジクロロメタン／メタノール（３０：１）を用いてシリカゲルカラムに適用した。これにより、１８０ｍｇ（７９％）の３−［（３Ｒ）−１２−［［４−（モルホリン−４−イル）シクロヘキシル］オキシ］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−３−イル］−２−オキソプロパン酸メチルを無色油状物として得た。
【０８６５】
化合物１２７．５の合成。３−［（３Ｒ）−１２−［［４−（モルホリン−４−イル）シクロヘキシル］オキシ］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−３−イル］−２−オキソプロパン酸メチル（１５０ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ，１．００当量）、ＤＡＳＴ（１５０ｍｇ，０．９３ｍｍｏｌ，２．８５当量）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中の溶液を調製し、そして２５℃で一晩撹拌した。次いで、この反応を２０ｍＬの重炭酸ナトリウム（ｓａｔ．）の添加によりクエンチした。得られた溶液を３×５０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、ジクロロメタン／メタノール（４０：１）を用いてシリカゲルカラムに適用した。これにより、１２０ｍｇ（７６％）の２，２−ジフルオロ−３−［（３Ｒ）−１２−［［４−（モルホリン−４−イル）シクロヘキシル］オキシ］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−３−イル］プロパン酸メチルを無色油状物として得た。
【０８６６】
化合物Ｉ−１４２の合成。５０ｍＬの密封チューブに、エタノール（２０ｍＬ）を入れ、そしてＮＨ３（ｇ）（３０ｍＬ）を０℃で導入した。その後、２，２−ジフルオロ−３−［（３Ｒ）−１２−［［４−（モルホリン−４−イル）シクロヘキシル］オキシ］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−３−イル］プロパン酸メチル（１２０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ，１．００当量）を添加した。得られた溶液を２５℃で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その粗製生成物（１００ｍｇ）を、以下の条件下で分取ＨＰＬＣにより精製した（１＃−Ｐｒｅ−ＨＰＬＣ−０１６（Ｗａｔｅｒｓ））：カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８，１９×１５０ｍｍ  ５ｕｍ；移動相：５０ｍＬのＮＨ４ＣＯ３を含む水およびＣＨ３ＣＮ（５．０％のＣＨ３ＣＮを１１分間で４５．０％まで上昇，２分間で９５．０％まで上昇，２分間で５．０％まで低下）；検出器：２５４／２２０ｎｍ。これにより、３１．９ｍｇ（２７％）の２，２−ジフルオロ−３−［（３Ｒ）−１２−［［４−（モルホリン−４−イル）シクロヘキシル］オキシ］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−３−イル］プロパンアミドを白色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４６７（Ｍ＋Ｈ）＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ：  δ  ８．４７４  （１Ｈ，ｓ），  ５．２２６−５．３３３  （１Ｈ，  ｍ），  ３．７０−３．７３  （５Ｈ，  ｍ），  ２．７２８−３．１７２  （４Ｈ，  ｍ），  ２．６２−２．６５  （４Ｈ，  ｍ），  ２．０７−２．４９  （７Ｈ，  ｍ），  １．６３−１．７５  （２Ｈ，  ｍ），  １．４１−１．５３  （２Ｈ，  ｍ）。
【０８６７】
実施例１２８。（Ｓ）−３−（（Ｒ）−４−（（（１ｒ，４Ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）オキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−ヒドロキシプロパンアミド（Ｉ−１３５）および（Ｒ）−３−（（Ｒ）−４−（（（１ｒ，４Ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）オキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−ヒドロキシプロパンアミド（Ｉ−１３８）の合成。
【０８６８】
【化１８２】
2015503618.tif 000221
化合物１２８．１の合成。Ｎ−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２６２ｍｇ，１．２２ｍｍｏｌ，１．５０当量）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の溶液に、水素化ナトリウム（１１４ｍｇ）を０℃で添加した。この反応物を０℃で３０分間撹拌し、次いで（３Ｒ）−３−［２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル］−１２−クロロ−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン（３００ｍｇ，０．８１ｍｍｏｌ，１．００当量）をこの混合物に添加した。得られた溶液を５０℃で３時間撹拌した。次いで、この反応を１０ｍＬのＮＨ４Ｃｌ（ｓａｔ．）の添加によりクエンチした。得られた溶液を３×６０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：８）を用いてシリカゲルカラムに適用した。これにより、５００ｍｇ（９８％）のＮ−（４−［［（３Ｒ）−３−［２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−１２−イル］オキシ］シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを無色油状物として得た。
【０８６９】
化合物１２８．２の合成。Ｎ−（４−［［（３Ｒ）−３−［２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−１２−イル］オキシ］シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５００ｍｇ，０．９１ｍｍｏｌ，１．００当量）とＴＢＡＦ（５７６ｍｇ，２．２０ｍｍｏｌ，２．４１当量）とをテトラヒドロフラン（８ｍＬ）中で合わせた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。次いで、この反応を１０ｍＬの水の添加によりクエンチした。得られた溶液を３×８０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：２）を用いてシリカゲルカラムに適用した。これにより、３９０ｍｇ（９９％）のＮ−（４−［［（３Ｒ）−３−（２−ヒドロキシエチル）−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−１２−イル］オキシ］シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを白色固体として得た。
【０８７０】
化合物１２８．３の合成。Ｎ−（４−［［（３Ｒ）−３−（２−ヒドロキシエチル）−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−１２−イル］オキシ］シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３９０ｍｇ，０．９０ｍｍｏｌ，１．００当量）とＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（５７１ｍｇ，１．３５ｍｍｏｌ，１．５０当量）とをジクロロメタン（８ｍＬ）中で合わせた。得られた溶液を０℃で３時間撹拌した。次いで、この反応を１５ｍＬの重炭酸ナトリウム（ｓａｔ．）の添加によりクエンチした。得られた溶液を３×８０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：３）を用いてシリカゲルカラムに適用した。これにより、３００ｍｇ（７７％）のＮ−（４−［［（３Ｒ）−３−（２−オキソエチル）−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−１２−イル］オキシ］シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを白色固体として得た。
【０８７１】
化合物１２８．４の合成。Ｎ−（４−［［（３Ｒ）−３−（２−オキソエチル）−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−１２−イル］オキシ］シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３００ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ，１．００当量）と、トリエチルアミン（３５ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ，０．５０当量）と、ＴＭＳＣＮ（２０６ｍｇ）とをジクロロメタン（８ｍＬ）中で合わせた。得られた溶液を０℃で３時間撹拌した。次いで、この反応を１０ｍＬのＮＨ４Ｃｌ（ｓａｔ．）の添加によりクエンチした。得られた溶液を３×８０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１／５）を用いてシリカゲルカラムに適用した。これにより、３３０ｍｇ（８９％）のＮ−（４−［［（３Ｒ）−３−［２−シアノ−２−［（トリメチルシリル）オキシ］エチル］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−１２−イル］オキシ］シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを白色固体として得た。
【０８７２】
化合物１２８．５の合成。Ｎ−（４−［［（３Ｒ）−３−［２−シアノ−２−［（トリメチルシリル）オキシ］エチル］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−１２−イル］オキシ］シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３２０ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ，１．００当量）とＴＢＡＦ（２８６ｍｇ，１．０９ｍｍｏｌ，１．８１当量）とをテトラヒドロフラン（８ｍＬ）中で合わせた。得られた溶液を室温で３時間撹拌した。次いで、この反応を１０ｍＬの水の添加によりクエンチした。得られた溶液を３×５０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１／２）を用いてシリカゲルカラムに適用した。これにより、２１５ｍｇ（７８％）のＮ−（４−［［（３Ｒ）−３−（２−シアノ−２−ヒドロキシエチル）−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−１２−イル］オキシ］シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを白色固体として得た。
【０８７３】
化合物１２８．６の合成。Ｎ−（４−［［（３Ｒ）−３−（２−シアノ−２−ヒドロキシエチル）−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−１２−イル］オキシ］シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２１０ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ，１．００当量）と、イミダゾール（６２ｍｇ，０．９１ｍｍｏｌ，１．９９当量）と、ＴＢＳＣｌ（１０３ｍｇ）とをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中で合わせた。得られた溶液を室温で３時間撹拌した。次いで、この反応を２０ｍＬの水の添加によりクエンチした。得られた溶液を３×６０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、そしてその有機層を合わせた。得られた混合物を３×４０ｍＬの水で洗浄した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１／５）を用いてシリカゲルカラムに適用した。これにより、２８０ｍｇ（９８％）のＮ−（４−［［（３Ｒ）−３−［２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−２−シアノエチル］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−１２−イル］オキシ］シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを無色油状物として得た。
【０８７４】
化合物１２８．７および１２８．８の合成。Ｎ−（４−［［（３Ｒ）−３−［２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−２−シアノエチル］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−１２−イル］オキシ］シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２５０ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ，１．００当量）と、ＬｉＯＨ（５４ｍｇ，２．２５ｍｍｏｌ，５．１７当量）と、Ｈ２Ｏ２（０．５ｍＬ）とをメタノール（８ｍＬ）中で合わせた。得られた溶液を０℃で４時間撹拌した。次いで、この反応を２０ｍＬのＮａ２ＳＯ３（ｓａｔ．）の添加によりクエンチした。得られた溶液を３×４０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１．２／１）を用いてシリカゲルカラムに適用した。これにより、８０ｍｇ（３１％）のＮ−（４−［［（３Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−２−カルバモイルエチル］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−１２−イル］オキシ］シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを白色固体として得、そして７０ｍｇ（２７％）のＮ−（４−［［（３Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−２−カルバモイルエチル］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−１２−イル］オキシ］シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを白色固体として得た。
【０８７５】
化合物Ｉ−１３５の合成。Ｎ−（４−［［（３Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−２−カルバモイルエチル］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−１２−イル］オキシ］シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ，１．００当量）と、ジクロロメタン（５ｍＬ）と、塩化水素（ｃｏｎｃ．）（０．３ｍＬ）との溶液を調製した。室温で３時間撹拌した後に、この反応を１０ｍＬの重炭酸ナトリウム（ａｑ．）の添加によりクエンチした。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その粗製生成物（８０ｍｇ）を、以下の条件下で分取ＨＰＬＣにより精製した（１＃−Ｐｒｅ−ＨＰＬＣ−０１５（Ｗａｔｅｒｓ））：カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８，５ｕｍ，１９×５０ｍｍ；移動相：５０ｍｍｏｌＮＨ４ＨＣＯ３を含む水およびＣＨ３ＣＮ（１０％のＣＨ３ＣＮを１０分間で２７％まで上昇，１．５分間で９５％まで上昇，１．５分間で１０％まで低下）；検出器：２５４／２２０ｎｍ。３０．９ｍｇの生成物が得られた。これにより、３０．９ｍｇ（６１％）の（２Ｓ）−３−［（３Ｒ）−１２−［（４−アミノシクロヘキシル）オキシ］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−３−イル］−２−ヒドロキシプロパンアミドを白色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ３７７（Ｍ＋Ｈ）＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００Ｈｚ  ，ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ８．４７  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ５．３３  （１Ｈ，ｍ）  ４．１５（１Ｈ，  ｍ），  ３．５０  （１Ｈ，  ｍ），  ３．１２  （２Ｈ，  ｍ），  ３．００  （１Ｈ，  ｍ），  ２．９８  （１Ｈ，  ｍ），  ２．８８−２．５３  （３Ｈ，  ｍ），  ２．４７−２．２０  （４Ｈ，ｍ），  １．８７−１．６６  （５Ｈ，  ｍ），  １．４２  （２Ｈ，  ｍ）。
【０８７６】
化合物Ｉ−１３８の合成。Ｎ−（４−［［（３Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−２−カルバモイルエチル］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−１２−イル］オキシ］シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ，１．００当量）、塩化水素（ｃｏｎｃ．）（０．３ｍＬ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中の溶液。得られた溶液を室温で３時間撹拌した。次いで、この反応を１０ｍＬの重炭酸ナトリウム（ａｑ．）の添加によりクエンチした。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その粗製生成物（１００ｍｇ）を、以下の条件下で分取ＨＰＬＣにより精製した（１＃−Ｐｒｅ−ＨＰＬＣ−０１５（Ｗａｔｅｒｓ））：カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８，５ｕｍ，１９×５０ｍｍ；移動相：５０ｍｍｏｌのＮＨ４ＨＣＯ３を含む水およびＣＨ３ＣＮ（５％のＣＨ３ＣＮを１０分間で２８％まで上昇，１．５分間で９５％まで上昇，１．５分間で５％まで低下）；検出器：２５４／２２０ｎｍ。３２ｍｇの生成物が得られた。これにより、３２ｍｇ（７２％）の（２Ｒ）−３−［（３Ｒ）−１２−［（４−アミノシクロヘキシル）オキシ］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−３−イル］−２−ヒドロキシプロパンアミドを白色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ３７７（Ｍ＋Ｈ）＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ  ，ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ８．４６  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ５．３３  （１Ｈ，  ｍ），  ４．１５  （１Ｈ，  ｍ），  ３．６０  （１Ｈ，  ｍ），  ３．１６  （１Ｈ，  ｍ），  ３．００−２．９０  （２Ｈ，  ｍ），  ２．８７  （１Ｈ，  ｍ），  ２．８８−２．５３（３Ｈ，  ｍ），  ２．４５−２．２４  （４Ｈ，  ｍ），  １．８７−１．６６  （５Ｈ，  ｍ），  １．４２  （２Ｈ，  ｍ）。
【０８７７】
実施例１２９。（２Ｓ）−３−［（３Ｒ）−１２−［［４−（エチルアミノ）シクロヘキシル］オキシ］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−３−イル］−２−ヒドロキシプロパンアミド（Ｉ−１３６）の合成。
【０８７８】
【化１８３】
2015503618.tif 000222
化合物１２９．１の合成。１００ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ−エチル−Ｎ−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８１１ｍｇ，３．３３ｍｍｏｌ，２．０５当量）のテトラヒドロフラン（６ｍＬ）中の溶液を入れた。次いで、水素化ナトリウム（４７２ｍｇ，１１．８０ｍｍｏｌ，７．２６当量，６０％）をこの混合物に添加した。得られた溶液を０℃で０．５時間撹拌した。次いで、（３Ｒ）−３−［２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル］−１２−クロロ−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１テトラエン（６００ｍｇ，１．６３ｍｍｏｌ，１．００当量）を添加した。得られた溶液を撹拌しながら室温でさらに２．５時間反応させた。次いで、この反応を２９ｍＬのＮＨ４Ｃｌ（ｓａｔ．）の添加によりクエンチした。得られた溶液を３×５０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：８）を用いてシリカゲルカラムに適用した。これにより、６８０ｍｇ（７３％）のＮ−（４−［［（３Ｒ）−３−［２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−１２−イル］オキシ］シクロヘキシル）−Ｎ−エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを無色油状物として得た。
【０８７９】
化合物１２９．２の合成。１００ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ−（４−［［（３Ｒ）−３−［２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−１２−イル］オキシ］シクロヘキシル）−Ｎ−エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６８０ｍｇ，１．１８ｍｍｏｌ，１．００当量）およびＴＢＡＦ・３Ｈ２Ｏ（７４７ｍｇ，２．３６ｍｍｏｌ，２．００当量）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の溶液を入れた。得られた溶液を２５℃で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）を用いてシリカゲルカラムに適用した。これにより、５００ｍｇ（９２％）のＮ−エチル−Ｎ−（４−［［（３Ｒ）−３−（２−ヒドロキシエチル）−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−１２−イル］オキシ］シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを無色油状物として得た。
【０８８０】
化合物１２９．３の合成。１００ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ−エチル−Ｎ−（４−［［（３Ｒ）−３−（２−ヒドロキシエチル）−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−１２−イル］オキシ］シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５００ｍｇ，１．０８ｍｍｏｌ，１．００当量）およびＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（６８９ｍｇ，１．６２ｍｍｏｌ，１．５０当量）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中の溶液を入れた。得られた溶液を２５℃で２時間撹拌した。次いで、この反応を３０ｍＬの水の添加によりクエンチした。得られた溶液を３×５０ｍＬのジクロロメタンで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：３）を用いてシリカゲルカラムに適用した。これにより、４８０ｍｇ（９６％）のＮ−エチル−Ｎ−（４−［［（３Ｒ）−３−（２−オキソエチル）−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−１２−イル］オキシ］シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを無色油状物として得た。
【０８８１】
化合物１２９．４の合成。１００ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ−エチル−Ｎ−（４−［［（３Ｒ）−３−（２−オキソエチル）−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−１２−イル］オキシ］シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４８０ｍｇ，１．０４ｍｍｏｌ，１．００当量）、ＴＥＡ（５０．６ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ，０．４８当量）およびＴＭＳＣＮ（２９７ｍｇ，３．００ｍｍｏｌ，２．８７当量）のジクロロメタン（６ｍＬ）中の溶液を入れた。得られた溶液を０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。これにより、５８０ｍｇ（粗製）のＮ−（４−［［（３Ｒ）−３−［２−シアノ−２−［（トリメチルシリル）オキシ］エチル］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−１２−イル］オキシ］シクロヘキシル）−Ｎ−エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを無色油状物として得た。
【０８８２】
化合物１２９．５の合成。５０ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ−（４−［［（３Ｒ）−３−［２−シアノ−２−［（トリメチルシリル）オキシ］エチル］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−１２−イル］オキシ］シクロヘキシル）−Ｎ−エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５８０ｍｇ，１．０４ｍｍｏｌ，１．００当量）およびＴＢＡＦ・３Ｈ２Ｏ（６５６ｍｇ，２．０８ｍｍｏｌ，２．００当量）のテトラヒドロフラン（６ｍＬ）中の溶液を入れた。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）を用いてシリカゲルカラムに適用した。これにより、５００ｍｇ（９９％）のＮ−（４−［［（３Ｒ）−３−（２−シアノ−２−ヒドロキシエチル）−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−１２−イル］オキシ］シクロヘキシル）−Ｎ−エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを無色油状物として得た。
【０８８３】
化合物１２９．６の合成。５０ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ−（４−［［（３Ｒ）−３−（２−シアノ−２−ヒドロキシエチル）−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−１２−イル］オキシ］シクロヘキシル）−Ｎ−エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５００ｍｇ，１．０３ｍｍｏｌ，１．００当量）、イミダゾール（１３９ｍｇ，２．０４ｍｍｏｌ，１．９９当量）およびＴＢＳＣｌ（２３１ｍｇ，１．５４ｍｍｏｌ，１．５０当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の溶液を入れた。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。次いで、この反応を２０ｍＬの水の添加によりクエンチした。得られた溶液を３×５０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、そしてその有機層を合わせた。得られた混合物を３×３０ｍＬのブラインで洗浄した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）を用いてシリカゲルカラムに適用した。これにより、５９０ｍｇ（９６％）のＮ−（４−［［（３Ｒ）−３−［２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−２−シアノエチル］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−１２−イル］オキシ］シクロヘキシル）−Ｎ−エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを無色油状物として得た。
【０８８４】
化合物１２９．７および１２９．８の合成。５０ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ−（４−［［（３Ｒ）−３−［２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−２−シアノエチル］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−１２−イル］オキシ］シクロヘキシル）−Ｎ−エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４９０ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ，１．００当量）、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（６６．９ｍｇ，１．５９ｍｍｏｌ，１．９６当量）およびＨ２Ｏ２（３０％）（０．５ｍＬ）のメタノール（４ｍＬ）中の溶液を入れた。得られた溶液を０℃で１時間撹拌した。次いで、この反応を２０ｍＬのＮａ２ＳＯ３（ｓａｔ．）の添加によりクエンチした。得られた溶液を３×５０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：２．５）を用いてシリカゲルカラムに適用した。これにより、２００ｍｇ（７９％）のｔｅｒｔ−ブチル，Ｎ−（４−［［（３Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−２−カルバモイルエチル］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−１２−イル］オキシ］シクロヘキシル）−Ｎ−エチルカルバメートを無色油状物として、そして１６０ｍｇ（６３％）の（（１Ｒ，４ｒ）−４−（（（Ｒ）−５−（（Ｓ）−３−アミノ−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−オキソプロピル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）シクロヘキシル）（エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを無色油状物として得た。
【０８８５】
化合物Ｉ−１３６の合成。５０ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ−（４−［［（３Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−２−カルバモイルエチル］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−１２−イル］オキシ］シクロヘキシル）−Ｎ−エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６０ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ，１．００当量）および塩化水素（ｃｏｎｃ．）（０．３ｍＬ）のジクロロメタン（３ｍＬ）中の溶液を入れた。得られた溶液を０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その粗製生成物（２００ｍｇ）を、以下の条件下で分取ＨＰＬＣにより精製した（１＃−Ｐｒｅ−ＨＰＬＣ−０１５（Ｗａｔｅｒｓ））：カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８，５ｕｍ，１９×５０ｍｍ；移動相：５０ｍｍｏｌのＮＨ４ＨＣＯ３を含む水およびＣＨ３ＣＮ（１０％のＣＨ３ＣＮを１０分間で２５％まで上昇，１．５分間で９５％まで上昇，１．５分間で１０％まで低下）；検出器：２５４／２２０ｎｍ。４７．３ｍｇの生成物が得られた。これにより、４７．３ｍｇ（４５％）の（２Ｓ）−３−［（３Ｒ）−１２−［［４−（エチルアミノ）シクロヘキシル］オキシ］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−３−イル］−２−ヒドロキシプロパンアミドを白色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４０５（Ｍ＋Ｈ）＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ８．４７４  （１Ｈ，ｓ），  ５．２４−５．２６  （１Ｈ，  ｍ），  ４．０８−４．１２  （１Ｈ，  ｄ），  ３．５３  （１Ｈ，  ｍ），  ３．０４  −３．２８  （１Ｈ，  ｍ），  ２．９２−２．９５  （１Ｈ，  ｍ），  ２．５０−２．７１  （４Ｈ，  ｍ），  ２．４０−２．４７（２Ｈ，  ｍ），  ２．１５−２．２３  （２Ｈ，  ｍ），  １．９８−２．０７  （２Ｈ，  ｍ），  １．６１−１．９６  （３Ｈ，  ｍ），  １．２６−１．３４  （２Ｈ，  ｍ）。
【０８８６】
実施例１３０。（２Ｒ）−３−［（３Ｒ）−１２−［［４−（エチルアミノ）シクロヘキシル］オキシ］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−３−イル］−２−ヒドロキシプロパンアミド（Ｉ−１３９）の合成。
【０８８７】
【化１８４】
2015503618.tif 000223
【０８８８】
化合物Ｉ−１３９の合成。Ｎ−（４−［［（３Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−２−カルバモイルエチル］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−１２−イル］オキシ］シクロヘキシル）−Ｎ−エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２００ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ，１．００当量）、塩化水素（ｃｏｎｃ．）（０．３ｍＬ）のジクロロメタン（３ｍＬ）中の溶液。得られた溶液を０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その粗製生成物（２００ｍｇ）を、以下の条件下で分取ＨＰＬＣにより精製した（１＃−Ｐｒｅ−ＨＰＬＣ−０１６（Ｗａｔｅｒｓ））：カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８，１９×１５０ｍｍ  ５ｕｍ；移動相：５０ｍＬのＮＨ４ＣＯ３を含む水およびＣＨ３ＣＮ（５．０％のＣＨ３ＣＮを１０分間で４４．５．０％まで上昇，２分間で９５．０％まで上昇，２分間で５．０％まで低下）；検出器：２５４／２２０ｎｍ。５７．４ｍｇの生成物が得られた。これにより、５７．４ｍｇ（４４％）の（２Ｒ）−３−［（３Ｒ）−１２−［［４−（エチルアミノ）シクロヘキシル］オキシ］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−３−イル］−２−ヒドロキシプロパンアミドを白色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４０５（Ｍ＋Ｈ）＋．  １Ｈ−ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ８．４７４  （１Ｈ，  ｓ），  ５．２５−５．２２  （１Ｈ，  ｍ），  ４．００−４．０３  （１Ｈ，  ｔ），  ３．６１（１Ｈ，  ｍ），  ３．０７  −３．１０  （１Ｈ，  ｍ），  ２．９４−２．９８  （１Ｈ，  ｍ），  ２．５２−２．６８  （４Ｈ，  ｍ），  ２．１８−２．３９  （２Ｈ，  ｍ），  １．６４−１．７１  （３Ｈ，  ｍ），  １．２６−１．３４  （２Ｈ，  ｍ），  １．０８−１．１３  （３Ｈ，  ｄ）。
【０８８９】
実施例１３１。中間体１３１．１の合成。
【０８９０】
【化１８５】
2015503618.tif 000224
【０８９１】
中間体１３１．１の合成。Ｎ−（１−エチル−４−［［（３Ｒ）−３−（２−ヒドロキシエチル）−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−１２−イル］オキシ］シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．１ｇ，２．３８ｍｍｏｌ，１．００当量）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中の溶液を０℃で撹拌し、次いでＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ（１．５ｇ）を０℃で添加した。得られた溶液を２５℃で２時間撹拌した。次いで、この反応を１０ｍＬの重炭酸ナトリウム（ａｑ．）の添加によりクエンチし、３×８０ｍＬのジクロロメタンで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：３）を用いてシリカゲルカラムに適用した。これにより、１．０ｇ（９１％）のＮ−（１−エチル−４−［［（３Ｒ）−３−（２−オキソエチル）−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−１２−イル］オキシ］シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを無色油状物として得た。
【０８９２】
実施例１３２。（２Ｒ）−１−［（３Ｒ）−１２−［［４−（ジメチルアミノ）−４−エチルシクロヘキシル］オキシ］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−３−イル］ブタン−２−オール（Ｉ−１０１）の合成。
【０８９３】
【化１８６】
2015503618.tif 000225
化合物１３２．１および１３２．２の合成。Ｎ−（１−エチル−４−［［（３Ｒ）−３−（２−オキソプロピル）−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−１２−イル］オキシ］シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３３０ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ，１．００当量）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の溶液を０℃で撹拌した。その後、Ｃ２Ｈ５ＭｇＢｒ（０．４７９ｍＬ）を０℃で撹拌しながら滴下により添加した。得られた溶液を０℃で２時間撹拌した。次いで、この反応を２０ｍＬのＮＨ４Ｃｌ（ａｑ．）の添加によりクエンチし、次いで３×４０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：４．５）を用いてシリカゲルカラムに適用した。これにより、１２０ｍｇ（３５％）のＮ−（１−エチル−４−［［（３Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシブチル］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−１２−イル］オキシ］シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを無色油状物として、そして７０ｍｇ（２１％）のＮ−（１−エチル−４−［［（３Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシブチル］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−１２−イル］オキシ］シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを無色油状物として得た。
【０８９４】
化合物１３２．３の合成。Ｎ−（１−エチル−４−［［（３Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシブチル］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−１２−イル］オキシ］シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ，１．００当量）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中の溶液を０℃で撹拌した。次いで、塩化水素（０．５ｍＬ）を添加した。得られた溶液を０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。これにより、９０ｍｇ（粗製）の（２Ｒ）−１−［（３Ｒ）−１２−［（４−アミノ−４−エチルシクロヘキシル）オキシ］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−３−イル］ブタン−２−オール塩酸塩を無色油状物として得た。
【０８９５】
化合物Ｉ−１０１の合成。（２Ｒ）−１−［（３Ｒ）−１２−［（４−アミノ−４−エチルシクロヘキシル）オキシ］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−３−イル］ブタン−２−オール塩酸塩（９０ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ，１．００当量）およびＨＣＨＯ（０．８ｍＬ）（３７％）のメタノール（６ｍＬ）中の溶液を室温で０．５時間撹拌した。次いで、ＮａＢＨ３ＣＮ（７２．８８ｍｇ，１．１６ｍｍｏｌ，５．４９当量）を添加した。得られた溶液を撹拌しながら室温でさらに２時間反応させた。次いで、この反応を２０ｍＬの水の添加によりクエンチし、そして次いで、３×５０ｍＬのクロロホルム／ｉｓｏ−プロパノール（３／１）で抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮した。その粗製生成物（９８ｍｇ）を、以下の条件下で分取ＨＰＬＣにより精製した（Ｗａｔｅｒｓ）：カラム：カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８，１９×１５０ｍｍ  ５ｕｍ；移動相：５０ｍＬのＮＨ４ＣＯ３を含む水およびＣＨ３ＣＮ（５．０％のＣＨ３ＣＮを１２分間で４４．０％まで上昇，２分間で９５．０％まで上昇，２分間で５．０％まで低下）；検出器，２５４／２２０ｎｍ。これにより、３４．６ｍｇ（３９％）の（２Ｒ）−１−［（３Ｒ）−１２−［［４−（ジメチルアミノ）−４−エチルシクロヘキシル］オキシ］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−３−イル］ブタン−２−オールをオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：  ４１８（Ｍ＋Ｈ）＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ８．４７  （１Ｈ，ｓ），  ５．３３−５．４２  （１Ｈ，  ｍ），  ３．６８  （１Ｈ，  ｍ），  ３．４２−３．４５  （１Ｈ，  ｍ），  ３．００−３．１４  （１Ｈ，  ｍ），  ２．９２−２．９８  （１Ｈ，  ｍ），  ２．７０−２．７３（１Ｈ，  ｍ），２．５０−２．６７（１Ｈ，  ｍ），  ２．３１−２．４５（１Ｈ，  ｍ），  ２．０６−２．１１  （３Ｈ，  ｍ），  １．４１−１．８２  （１１Ｈ，    ｍ），  ０．９１−１．０５  （６Ｈ，  ｍ）。
【０８９６】
実施例１３３。（２Ｓ）−１−［（３Ｒ）−１２−［（４−アミノ−４−エチルシクロヘキシル）オキシ］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−３−イル］ブタ−３−エン−２−オール（Ｉ−１２６）の合成。
【０８９７】
【化１８７】
2015503618.tif 000226
【０８９８】
５０ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ−（１−エチル−４−［［（３Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシブタ−３−エン−１−イル］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−１２−イル］オキシ］シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３５ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ，１．００当量；実施例１３２の化合物１３２．１および１３２．２と類似の方法で調製した）ならびに塩化水素（ｃｏｎｃ．）（０．２ｍＬ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中の溶液を入れた。水／氷浴中０℃で１時間撹拌した後に、この反応を２０ｍＬの飽和重炭酸ナトリウムの添加によりクエンチした。得られた溶液を４×３０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮した。その粗製生成物（３０ｍｇ）を、以下の条件下で分取ＨＰＬＣにより精製した（１＃−Ｐｒｅ−ＨＰＬＣ−０１６（Ｗａｔｅｒｓ））：カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８，１９×１５０ｍｍ  ５ｕｍ；移動相：５０ｍＬのＮＨ４ＣＯ３を含む水およびＣＨ３ＣＮ（５．０％のＣＨ３ＣＮを１０分間で４４．０％まで上昇，２分間で９５．０％まで上昇，２分間で５．０％まで低下）；検出器：２５４／２２０ｎｍ。その生成物をフリーズドライさせた。これにより、（２Ｓ）−１−［（３Ｒ）−１２−［（４−アミノ−４−エチルシクロヘキシル）オキシ］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−３−イル］ブタ−３−エン−２−オール（１４．６ｍｇ，５２％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ：  ８．４８  （ｓ，  １Ｈ），  ５．９７−５．９３  （ｍ，  １Ｈ），  ５．４５−５．４３  （ｍ，  １Ｈ），  ５．２９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８，  １Ｈ），  ５．１７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８，  １Ｈ），  ４．２４−４．２６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３９−３．３２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１３−２．９９  （ｍ  ２Ｈ），  ２．６６−２．４７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２０−２．１６  （ｍ，  ３Ｈ），  １．９３−１．５５  （ｍ，  ９Ｈ），  ０．９９  （ｓ，  ３Ｈ）．  ＭＳ：ｍ／ｚ  ３８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８９９】
実施例１３４。（Ｒ）−１−（（Ｒ）−４−（（（１ｒ，４Ｒ）−４−（ジメチルアミノ）−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）ブタ−３−エン−２−オール（Ｉ−１２４）の合成。
【０９００】
【化１８８】
2015503618.tif 000227
【０９０１】
化合物１３４．２の合成。１００ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ−（１−エチル−４−［［（３Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシブタ−３−エン−１−イル］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−１２−イル］オキシ］シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ，１．００当量；実施例１３２の化合物１３２．１および１３２．２と類似の様式で調製した）および塩化水素（ｃｏｎｃ．）（０．３ｍＬ）のメタノール（１０ｍＬ）中の溶液を入れた。水／氷浴中０℃で２時間撹拌した後に、得られた混合物を減圧下で濃縮した。これにより、（２Ｒ）−１−［（３Ｒ）−１２−［（４−アミノ−４−エチルシクロヘキシル）オキシ］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−３−イル］ブタ−３−エン−２−オール塩酸塩（３０ｍｇ，粗製）を無色油状物として得た。
【０９０２】
化合物Ｉ−１２４の合成。５０ｍＬの丸底フラスコに、（２Ｒ）−１−［（３Ｒ）−１２−［（４−アミノ−４−エチルシクロヘキシル）オキシ］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−３−イル］ブタ−３−エン−２−オール塩酸塩（３０ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ，１．００当量）およびＨＣＨＯ（０．５ｍＬ）のメタノール（１０ｍＬ）中の溶液を入れた。室温で０．５時間撹拌した後に、ＮａＢＨ３ＣＮ（１０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ，２．２５当量）を添加した。得られた溶液を撹拌しながら室温でさらに４時間反応させた。得られた溶液を２０ｍＬの水で希釈した。得られた溶液を３×３０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮した。その粗製生成物（３０ｍｇ）を、以下の条件下で分取ＨＰＬＣにより精製した（１＃−Ｐｒｅ−ＨＰＬＣ−０１６（Ｗａｔｅｒｓ））：カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８，１９×１５０ｍｍ  ５ｕｍ；移動相：５０ｍＬのＨＣＯＯＨを含む水およびＣＨ３ＣＮ（５．０％のＣＨ３ＣＮを１１分間で４３．０％まで上昇，２分間で９５．０％まで上昇，２分間で５．０％まで低下）；検出器：２５４／２２０ｎｍ。化合物Ｉ−１２４（５．３ｍｇ，１６％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ８．５０  （ｂｒ，  １Ｈ），  ８．４５  （ｓ，  １Ｈ），  ５．９０−５．８６  （ｍ，  １Ｈ），  ５．４５−５．４４  （ｍ，  １Ｈ），  ５．２４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．０２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２４−４．２１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３３−３．００  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８４−２．７１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３４−１．９２  （ｍ，  １３Ｈ），  １．０５  （ｍ，  ３Ｈ）。
ＬＣＭＳ：    ｍ／ｚ  ４１６  （Ｍ−０．８３ＨＣＯＯＨ＋Ｈ）＋。
【０９０３】
実施例１３５。２−（（Ｒ）−４−（（（１ｒ，４Ｒ）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド（Ｉ−１４１）。
【０９０４】
【化１８９】
2015503618.tif 000228
化合物１３５．１の合成。２−［（３Ｒ）−１２−［（４−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（メチル）アミノ］シクロヘキシル）オキシ］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（１２），２（６），８，１０−テトラエン−３−イル］酢酸（５００ｍｇ，１．０８ｍｍｏｌ，１．００当量）および［（２Ｓ）−１−アミノプロパン−２−イル］オキシ（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（２５０ｍｇ，１．３２ｍｍｏｌ，１．２２当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＥＡ（５００ｍｇ，３．８７ｍｍｏｌ，３．５７当量）およびＨＢＴＵ（２．１ｇ，５．５４ｍｍｏｌ，５．１１当量）を添加した。得られた溶液を室温で５時間撹拌した。その残渣を５０ｍＬのＨ２Ｏに溶解させた。得られた溶液を５×４０ｍＬのジクロロメタンで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。その固体を濾別した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムに適用し、そしてＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１／１）で溶出した。これにより、４８０ｍｇ（７０％）のＮ−（４−［［（３Ｒ）−３−（［［（２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］プロピル］カルバモイル］メチル）−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（１２），２（６），８，１０−テトラエン−１２−イル］オキシ］シクロヘキシル）−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。
【０９０５】
化合物１３５．２の合成。Ｎ−（４−［［（３Ｒ）−３−（［［（２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］プロピル］カルバモイル］メチル）−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（１２），２（６），８，１０−テトラエン−１２−イル］オキシ］シクロヘキシル）−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３００ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ，１．００当量）のジクロロメタン（３ｍＬ）中の溶液に、塩化水素（ｃｏｎｃ．）（２ｍＬ）を添加した。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。この溶液のｐＨ値を炭酸ナトリウム（ｓａｔ．）で７〜８に調整した。得られた溶液を５×３０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。これにより、１５０ｍｇ（７６％）のＮ−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル］−２−［（３Ｒ）−１２−［［４−（メチルアミノ）シクロヘキシル］オキシ］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（１２），２（６），８，１０−テトラエン−３−イル］アセトアミドを黄色油状物として得た。
【０９０６】
化合物Ｉ−１４１の合成。Ｎ−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル］−２−［（３Ｒ）−１２−［［４−（メチルアミノ）シクロヘキシル］オキシ］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（１２），２（６），８，１０−テトラエン−３−イル］アセトアミド（１３０ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ，１．００当量）のメタノール（５ｍＬ）中の溶液に、ＨＣＨＯ（３７％）（１ｍＬ）を添加した。得られた溶液を室温で２０分間撹拌した。次いで、ＮａＢＨ３ＣＮ（１００ｍｇ，１．５９ｍｍｏｌ，５．１２当量）を添加した。得られた溶液を撹拌しながら室温でさらに３時間反応させた。次いで、この反応を１ｍＬの水の添加によりクエンチした。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その粗製生成物（１２０ｍｇ）を以下の条件下で分取ＨＰＬＣにより精製した：カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８，１９×１５０ｍｍ  ５ｕｍ；移動相：５０ｍＬのＮＨ４ＣＯ３を含む水およびＣＨ３ＣＮ（５．０％のＣＨ３ＣＮを１２分間で４３．０％まで上昇，２分間で９５．０％まで上昇，２分間で５．０％まで低下）；検出器：２５４／２２０ｎｍ。これにより、２１ｍｇ（１６％）の２−［（３Ｒ）−１２−［［４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］オキシ］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（１２），２（６），８，１０−テトラエン−３−イル］−Ｎ−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル］アセトアミドを白色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４３３（Ｍ＋Ｈ）＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  １．２０  （３Ｈ，  ｄ），  １．４１−１．７５  （４Ｈ，  ｍ），    ２．１４（２Ｈ，  ｄ），  ２．２１−２．４１（１０Ｈ，  ｍ），  ２．４０  （１Ｈ，  ｍ），  ２．６７  （１Ｈ，  ｍ），  ２．９０−３．１０  （２Ｈ，  ｍ），  ３．２（２Ｈ，  ｍ），  ３．３（１Ｈ，  ｍ），  ３．８２  （２Ｈ，  ｍ），  ５．２７（１Ｈ，  ｍ），  ８．４７（１Ｈ，  ｓ）。
【０９０７】
実施例１３６。２−（（Ｒ）−４−（（（１ｒ，４Ｒ）−４−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド（Ｉ−１３０）の合成。
【０９０８】
【化１９０】
2015503618.tif 000229
【０９０９】
化合物Ｉ−１３０の合成。１２５．１（１００ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ，１．００当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中の溶液に、１−ブロモ−２−メトキシエタン（１ｍＬ）およびＤＩＥＡ（９７ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ，３．００当量）を窒素下室温で添加した。得られた溶液を油浴中１００℃で一晩撹拌した。完了後、この反応物を室温まで冷却し、そして５０ｍＬの酢酸エチルで希釈した。その有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その粗製生成物（１００ｍｇ）を、以下の条件下で分取ＨＰＬＣにより精製した（Ｗａｔｅｒｓ）：カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８，５ｕｍ，１９×５０ｍｍ；移動相：５０ｍｍｏｌのＮＨ４ＨＣＯ３を含む水およびＣＨ３ＣＮ（１０％のＣＨ３ＣＮを１０分間で３６％まで上昇，２．５分間で９５％まで上昇，２．５分間で１０％まで低下）；流量：２０ｍＬ／分；２５４／２２０ｎｍでのＵＶ検出。生成物を含む画分を集め、そして減圧下で部分的にエバポレートして水およびＣＨ３ＣＮを除去した。その残渣を一晩凍結乾燥させて、所望の生成物（３０ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４１９（Ｍ＋Ｈ）＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ８．４５  （ｓ，  １Ｈ），  ５．２５−４．８５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７９−３．７３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５１−３．４７  （ｔ，  ２Ｈ），  ３．３２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１２−３．０５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９９−２．９１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７７−２．６０  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．３３−２．１８  （ｍ，  ７Ｈ），  １．９８−１．９４  （ｄ，  ２Ｈ），  １．６４−１．４４  （ｍ，  ４Ｈ）。
【０９１０】
実施例１３７。２−（（Ｒ）−４−（（（１ｒ，４Ｒ）−４−（メチル（オキセタン−３−イル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド（Ｉ−１２９）の合成。
【０９１１】
【化１９１】
2015503618.tif 000230
【０９１２】
２−［（３Ｒ）−１２−［［４−（メチルアミノ）シクロヘキシル］オキシ］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−３−イル］アセトアミド塩酸塩（１００ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ，１．００当量）のメタノール（５ｍＬ）中の溶液に、オキセタン−３−オン（１ｍＬ）、ＮａＣＮＢＨ３（４４ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ，３．００当量）およびＡｃＯＨ（０．２ｍＬ）を水／氷浴内で添加した。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。完了後、得られた混合物を減圧下で濃縮した。その粗製生成物（１００ｍｇ）を、以下の条件下で分取ＨＰＬＣにより精製した（Ｗａｔｅｒｓ）：カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８，５ｕｍ，１９×５０ｍｍ；移動相：０．０５％のＮＨ４ＨＣＯ３を含む水およびＣＨ３ＣＮ（１０％のＣＨ３ＣＮを１１分間で３５％まで上昇，２．５分間で９５％まで上昇，２．５分間で１０％まで低下）；流量：２０ｍＬ／分；２５４／２２０ｎｍでのＵＶ検出。生成物を含む画分を集め、そして減圧下で部分的にエバポレートして水およびＣＨ３ＣＮを除去した。その残渣を一晩凍結乾燥させて、所望の生成物（７４ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４１７（Ｍ＋Ｈ）＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ８．４８  （ｓ，  １Ｈ），  ５．２８−５．２１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．６９−４．６７  （ｄ，  ４Ｈ），  ４．０８−４．０１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８２−３．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１８−３．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０４−２．９７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７７−２．７０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５３−２．４７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３２−２．３０  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．２９−２．２５  （ｍ，  ４Ｈ），  １．８８−１．８４  （ｄ，  ２Ｈ），  １．６６−１．３１  （ｍ，  ４Ｈ）。
【０９１３】
実施例１３８。４−［［（３Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−メトキシブチル］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−１２−イル］オキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサン−１−アミン（Ｉ−１１７）の合成。
【０９１４】
【化１９２】
2015503618.tif 000231
化合物１３８．１の合成。化合物５２．１（２５０ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ，１．００当量）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の溶液を０℃で撹拌した。次いで、水素化ナトリウム（１０５ｍｇ）を０℃で添加した。３０分間撹拌した後に、ＣＨ３Ｉ（１１２ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ，１．５０当量）を添加した。得られた溶液を２５℃で２時間撹拌した。次いで、この反応を２０ｍＬのＮＨ４Ｃｌ（ａｑ．）の添加によりクエンチした。得られた溶液を３×５０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：５）を用いてシリカゲルカラムに適用した。これにより、２００ｍｇ（７８％）のＮ−（４−［［（３Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−メトキシブチル］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−１２−イル］オキシ］シクロヘキシル）−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを無色油状物として得た。
【０９１５】
化合物１３８．２の合成。Ｎ−（４−［［（３Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−メトキシブチル］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−１２−イル］オキシ］シクロヘキシル）−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２００ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ，１．００当量）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中の溶液を室温で撹拌した。その後、塩化水素（０．８ｍＬ）を０℃で撹拌しながら滴下により添加した。得られた溶液を０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。これにより、１２０ｍｇ（粗製）の４−［［（３Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−メトキシブチル］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−１２−イル］オキシ］−Ｎ−メチルシクロヘキサン−１−アミン塩酸塩を無色油状物として得た。
【０９１６】
化合物Ｉ−１１７の合成。４−［［（３Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−メトキシブチル］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−１２−イル］オキシ］−Ｎ−メチルシクロヘキサン−１−アミン塩酸塩（１２０ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ，１．００当量）およびＨＣＨＯ（０．８ｍＬのメタノール（６ｍＬ）中の溶液を室温で撹拌した。得られた溶液を室温で０．５時間撹拌した。次いで、ＮａＢＨ３ＣＮ（９７．０２ｍｇ，１．５４ｍｍｏｌ，５．４８当量）を添加した。得られた溶液を撹拌しながら室温でさらに２時間反応させた。次いで、この反応を１０ｍＬの水の添加によりクエンチした。得られた溶液を３×５０ｍＬのクロロホルム／ｉｓｏ−プロパノール（３／１）で抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮した。その粗製生成物（１００ｍｇ）を、以下の条件下で分取ＨＰＬＣにより精製した（１＃−Ｐｒｅ−ＨＰＬＣ−０１６（Ｗａｔｅｒｓ））：カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８，１９×１５０ｍｍ  ５ｕｍ；移動相：５０ｍＬのＨＣＯＯＨを含む水およびＣＨ３ＣＮ（５．０％のＣＨ３ＣＮを１１分間で４５．０％まで上昇，２分間で９５．０％まで上昇，２分間で５．０％まで低下）；検出器，ＵＶ  ２５４／２２０ｎｍ。これにより、３４．２ｍｇ（３０％）の化合物Ｉ−１１７を無色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ，  ３００  ＭＨｚ）：    δ  ８．４７  （１Ｈ，  ｓ），  ５．２６−５．２７  （１Ｈ，  ｍ），  ３．３１−３．３５  （１Ｈ，  ｍ），  ３．２６−３．３０  （４Ｈ，  ｍ），  ３．０８−３．１１  （１Ｈ，  ｍ），  ２．９５−３．００  （１Ｈ，  ｍ），  ２．６４  （１Ｈ，  ｍ），  ２．２０−２．４２  （１０Ｈ，  ｍ），  １．９７−２．０８  （３Ｈ，  ｍ），  １．４７−１．７５  （７Ｈ，  ｍ），  ０．９６−１．０１  （３Ｈ，  ｔ）．  ＭＳ：ｍ／ｚ    ４０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９１７】
実施例１３９。（１Ｒ，４ｒ）−４−（（（Ｒ）−５−（（Ｓ）−２−メトキシブチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサンアミン（Ｉ−１１９）の合成。
【０９１８】
【化１９３】
2015503618.tif 000232
化合物Ｉ−１１９を、出発物質５２．２を５２．１の代わりに使用したこと以外はＩ−１１７と同じ方法で調製した。明黄色油状物を単離した。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４０４  （Ｍ−０．４８ＨＣＯＯＨ＋Ｈ）＋．    １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ，  ３００ＭＨ）：  δ  ８．４７  （１Ｈ，  ｓ），  ５．２６−５．２７  （１Ｈ，  ｍ），  ３．５８  （１Ｈ，  ｍ），  ３．３１−３．３７  （３Ｈ，  ｄ），  ３．２２−３．２５  （１Ｈ，  ｍ），  ３．０５−３．０９  （１Ｈ，  ｍ），  ２．９１−３．０１  （２Ｈ  ，ｍ），  ２．６３−２．７２  （７Ｈ，  ｍ），  ２．３１−２．３８  （３Ｈ，  ｍ），  ２．１１−２．１９  （３Ｈ，  ｍ），  １．６０−１．７４  （４Ｈ，  ｍ），  １．４２−１．５７  （３Ｈ，  ｍ），  ０．８７−０．９２  （３Ｈ，  ｔ）。
【０９１９】
実施例１４０：（Ｓ）−３−（（Ｒ）−４−（（（１ｒ，４Ｒ）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（ヒドロキシメチル）プロパンアミド（Ｉ−１００）の合成。
【０９２０】
【化１９４】
2015503618.tif 000233
【０９２１】
（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（３Ｒ）−１２−［［４−（メチルアミノ）シクロヘキシル］オキシ］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−３−イル］プロパンアミド（４００ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ，１．００当量）およびＨＣＯＨ（３７％）（０．８ｍＬ）のメタノール（５ｍＬ）中の溶液を室温で３０分間撹拌し、次いでＮａＢＨ３ＣＮ（３２３ｍｇ，５．１４ｍｍｏｌ，５．０２当量）を添加した。得られた溶液を２５℃で２時間撹拌した。次いで、この反応を水の添加によりクエンチした。得られた溶液を３×２０ｍＬのクロロホルム／ｉｓｏ−プロパノール（３／１）で抽出し、その有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮した。その粗製生成物（８０ｍｇ）を、以下の条件下で分取ＨＰＬＣにより精製した（１＃−Ｐｒｅ−ＨＰＬＣ−００１（ＳＨＩＭＡＤＺＵ））：カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８，１９×１５０ｍｍ  ５ｕｍ；移動相：０．０５％のＨＣＯＯＨを含む水およびＣＨ３ＣＮ（６．０％のＣＨ３ＣＮを１３分間で５６．０％まで上昇）；検出器，２５４／２２０ｎｍ。これにより、６７．５ｍｇ（１６％）のＩ−７４をオフホワイトの固体として得、そして５５．４ｍｇ（１２％）のＩ−１００を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４３５（Ｍ＋Ｈ）＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ８．４７４  （１Ｈ，  ｓ），  ５．２２６−５．３３３  （１Ｈ，  ｍ），  ４．１０−４．２０  （１Ｈ，  ｄ），  ３．７０−３．７７  （１Ｈ，  ｍ），  ３．１０−３．２０  （１Ｈ，  ｍ），  ２．９０−３．０５  （１Ｈ，  ｍ），  ２．６９−２．８８  （１Ｈ，  ｍ），  ２．４５−２．６０  （３Ｈ，  ｍ），  ２．２０−２．４０  （８Ｈ，  ｍ），  ２．００−２．１５  （２Ｈ，  ｍ），  １．６６−１．９１  （３Ｈ，  ｍ），  １．４５−  １．５５  （２Ｈ，  ｍ）。
【０９２２】
実施例１４１：（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（３Ｒ）−１２−［（４−［メチル［２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル］アミノ］シクロヘキシル）オキシ］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−３−イル］プロパンアミド（Ｉ−１４９）の合成。
【０９２３】
【化１９５】
2015503618.tif 000234
【０９２４】
５０ｍＬの丸底フラスコに、（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（３Ｒ）−１２−［［４−（メチルアミノ）シクロヘキシル］オキシ］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−３−イル］プロパンアミド塩酸塩（１１０ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ，１．００当量）、炭酸カリウム（１７９ｍｇ，１．３０ｍｍｏｌ，５．０３当量）および２−クロロ−１−（ピロリジン−１−イル）エタン−１−オン（１５２ｍｇ，１．０３ｍｍｏｌ，４．００当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）中の溶液を室温で一晩撹拌した。得られた溶液を２０ｍＬの水で希釈した。得られた溶液を４×２０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮した。その粗製生成物を以下の条件下でフラッシュ分取ＨＰＬＣにより精製した（ＩｎｔｅｌＦｌａｓｈ−１）：カラム：シリカゲル；移動相；検出器，ＵＶ  ２５４ｎｍ。これにより、（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（３Ｒ）−１２−［（４−［メチル［２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル］アミノ］シクロヘキシル）オキシ］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−３−イル］プロパンアミド（６３．８ｍｇ，４９％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ８．４７  （ｓ，  １Ｈ），  ５．２８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１７−４．１４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５９−３．３２  （ｍ，  ７Ｈ），  ３．１５−２．９８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７６−２．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５２−２．３３  （ｍ，  ７Ｈ），  ２．０４−１．８９  （ｍ，  ６Ｈ），  １．７４−１．５３  （ｍ，  ５Ｈ）．  ＭＳ：ｍ／ｚ    ５０２（Ｍ＋Ｈ）．＋  。
【０９２５】
実施例１４２：３−［（３Ｒ）−１２−［［４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］オキシ］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−３−イル］−２，２−ジフルオロプロパンアミド（Ｉ−１４４）の合成。
【０９２６】
【化１９６】
2015503618.tif 000235
化合物１４２．１の合成。Ｎ−（４−［［（３Ｒ）−３−（２−シアノ−２−ヒドロキシエチル）−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−１２−イル］オキシ］シクロヘキシル）−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４４５ｍｇ，０．９４ｍｍｏｌ，１．００当量）および塩化水素（ｃｏｎｃ．）（２．９ｍＬ）のメタノール（７ｍＬ）中の溶液を５０℃で８時間撹拌した。この反応物を５０ｍＬの水で希釈し、次いで１０ｍＬの炭酸ナトリウム（ｓａｔ．）の添加によりクエンチした。得られた溶液を３×３０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。これにより、２−ヒドロキシ−３−［（３Ｒ）−１２−［［４−（メチルアミノ）シクロヘキシル］オキシ］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−３−イル］プロパン酸メチル（３７５ｍｇ，粗製）を黄色油状物として得た。
【０９２７】
化合物１４２．２の合成。２−ヒドロキシ−３−［（３Ｒ）−１２−［［４−（メチルアミノ）シクロヘキシル］オキシ］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−３−イル］プロパン酸メチル（３７５ｍｇ，０．９２ｍｍｏｌ，１．００当量）、ＴＥＡ（０．５ｍＬ）およびジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３０３ｍｇ，１．３９ｍｍｏｌ，１．５０当量）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中の溶液を室温で一晩撹拌した。得られた溶液を３０ｍＬの水で希釈した。得られた溶液を３×３０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：３）を用いてシリカゲルカラムで精製した。これにより、３−［（３Ｒ）−１２−［（４−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（メチル）アミノ］シクロヘキシル）オキシ］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−３−イル］−２−ヒドロキシプロパン酸メチル（２７５ｍｇ，５９％）を無色油状物として得た。
【０９２８】
化合物１４２．３の合成。３−［（３Ｒ）−１２−［（４−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（メチル）アミノ］シクロヘキシル）オキシ］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−３−イル］−２−ヒドロキシプロパン酸メチル（２７５ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ，１．００当量）およびＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ酸化剤（２３０ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ，１．００当量）のジクロロメタン（１５ｍＬ）中の溶液を室温で２時間撹拌した。次いで、この反応を２０ｍＬの飽和重炭酸ナトリウムの添加によりクエンチし、３×３０ｍＬのエチルで抽出し、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：４）を用いてシリカゲルカラムに適用した。これにより、３−［（３Ｒ）−１２−［（４−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（メチル）アミノ］シクロヘキシル）オキシ］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−３−イル］−２−オキソプロパン酸メチル（２０５ｍｇ，７５％）を無色油状物として得た。
【０９２９】
化合物１４２．４の合成。３−［（３Ｒ）−１２−［（４−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（メチル）アミノ］シクロヘキシル）オキシ］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−３−イル］−２−オキソプロパン酸メチル（１７０ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ，１．００当量）およびジエチル（トリフルオロ−４−スルファニル）アミン（１６３ｍｇ，１．０１ｍｍｏｌ，３．００当量）のジクロロメタン（８ｍＬ）中の溶液を２５℃で２日間撹拌した。次いで、この反応を２０ｍＬの飽和重炭酸ナトリウムの添加によりクエンチし、３×３０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、減圧下で濃縮し、そして酢酸エチル／石油エーテル（１：４）を用いてシリカゲルカラムに適用した。これにより、３−［（３Ｒ）−１２−［（４−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（メチル）アミノ］シクロヘキシル）オキシ］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−３−イル］−２，２−ジフルオロプロパン酸メチル（１８０ｍｇ）を無色油状物として得た。
【０９３０】
化合物１４２．５の合成。３−［（３Ｒ）−１２−［（４−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（メチル）アミノ］シクロヘキシル）オキシ］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−３−イル］−２，２−ジフルオロプロパン酸メチル（１７０ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ，１．００当量）および塩化水素（ｃｏｎｃ．）（１０ｍＬ）のジクロロメタン（０．３ｍＬ）中の溶液を水／氷浴中０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。これにより、２，２−ジフルオロ−３−［（３Ｒ）−１２−［［４−（メチルアミノ）シクロヘキシル］オキシ］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−３−イル］プロパン酸塩酸塩（１３０ｍｇ，粗製）を黄色油状物として得た。
【０９３１】
化合物１４２．６の合成。２，２−ジフルオロ−３−［（３Ｒ）−１２−［［４−（メチルアミノ）シクロヘキシル］オキシ］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−３−イル］プロパン酸塩酸塩（１３０ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ，１．００当量）およびＨＣＨＯ（３７％）（０．１５ｍＬ）のメタノール（１０ｍＬ）中の溶液を室温で３０分間撹拌した。ＮａＢＨ３ＣＮ（８０ｍｇ，１．２７ｍｍｏｌ，４．３８当量）を添加した。得られた溶液を撹拌しながら室温でさらに４時間反応させた。得られた溶液を２０ｍＬの水で希釈し、３×３０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。これにより、３−［（３Ｒ）−１２−［［４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］オキシ］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−３−イル］−２，２−ジフルオロプロパン酸（１０５ｍｇ，８５％）を黄色油状物として得た。
【０９３２】
化合物１４２．７の合成。３−［（３Ｒ）−１２−［［４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］オキシ］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−３−イル］−２，２−ジフルオロプロパン酸（１３０ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ，１．００当量）の溶液をメタノール（１５ｍＬ）に溶解させた。二塩化スルホニル（７２ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ，１．９８当量）を滴下により添加した。得られた溶液を３０℃で一晩撹拌した。次いで、この反応を２０ｍＬの飽和重炭酸ナトリウムの添加によりクエンチし、クロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。これにより、３−［（３Ｒ）−１２−［［４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］オキシ］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−３−イル］−２，２−ジフルオロプロパン酸メチル（１０３ｍｇ，粗製）を黄色油状物として得た。
【０９３３】
化合物Ｉ−１４４の合成。ＮＨ３（ｇ）の溶液をエタノール（２０ｍＬ）に３０分間かけて移動させた。その後、３−［（３Ｒ）−１２−［［４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］オキシ］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−３−イル］−２，２−ジフルオロプロパン酸メチル（１０３ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ，１．００当量）を添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その粗製生成物（１００ｍｇ）を、以下の条件下で分取ＨＰＬＣにより精製した（１＃−Ｐｒｅ−ＨＰＬＣ−０１６（Ｗａｔｅｒｓ））：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム：５ｕｍ，１９×１５０ｍｍ；移動相：水（５０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）およびＣＨ３ＣＮ（１４．０％のＣＨ３ＣＮを１２分間で３３．０％まで上昇，１分間で９５．０％まで上昇，２分間で１４．０％まで低下）；検出器，ＵＶ  ２５４／２２０ｎｍ。その生成物をフリーズドライさせた。これにより、３−［（３Ｒ）−１２−［［４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］オキシ］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−３−イル］−２，２−ジフルオロプロパンアミド（４１．３ｍｇ，４２％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ８．５１  （ｓ，  １Ｈ），  ５．３０−５．２３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６６−３．５１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３２−２．７０  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．５１−２．０１  （ｍ，  １３Ｈ），  １．７４−１．４４  （ｍ，  ４Ｈ）．  ＭＳ：ｍ／ｚ  ４２５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９３４】
実施例１４３：２−［（３Ｒ）−１２−［（４−［メチル［２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル］アミノ］シクロヘキシル）アミノ］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−３−イル］アセトアミド（Ｉ−１２３）の合成。
【０９３５】
【化１９７】
2015503618.tif 000236
化合物１４３．１の合成。［（３Ｓ）−１２−クロロ−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−３−イル］メタノール（３１５ｍｇ，１．３１ｍｍｏｌ，１．００当量）と、ＴＥＡ（５３０ｍｇ）とＮ−（４−アミノシクロヘキシル）−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４５０ｍｇ，１．９７ｍｍｏｌ，１．５１当量）とをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中で合わせた。得られた溶液を２５℃で４８時間撹拌した。次いで、この反応を２０ｍＬの水の添加によりクエンチした。得られた溶液を３×１００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：２）を用いてシリカゲルカラムに適用した。これにより、４００ｍｇ（７０％）のＮ−（４−［［（３Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−１２−イル］オキシ］シクロヘキシル）−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを無色油状物として得た。
【０９３６】
化合物１４３．２の合成。Ｎ−（４−［［（３Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−１２−イル］オキシ］シクロヘキシル）−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４００ｍｇ，０．９２ｍｍｏｌ，１．００当量）と、ＴＥＡ（３７４ｍｇ）とＭｓＣｌ（２１２．８ｍｇ）とをジクロロメタン（１０ｍＬ）中で合わせた。得られた溶液を２５℃で１時間撹拌した。次いで、この反応を３０ｍＬの水の添加によりクエンチした。得られた溶液を３×８０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、そしてその有機層を合わせた。得られた混合物を３×３０ｍＬのブラインで洗浄した。この混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。これにより、５００ｍｇ（粗製）のＮ−（４−［［（３Ｓ）−３−［（メタンスルホニルオキシ）メチル］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−１２−イル］オキシ］シクロヘキシル）−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを黄色油状物として得た。
【０９３７】
化合物１４３．３の合成。Ｎ−（４−［［（３Ｓ）−３−［（メタンスルホニルオキシ）メチル］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−１２−イル］アミノ］シクロヘキシル）−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５００ｍｇ，０．９８ｍｍｏｌ，１．００当量）と、４−ジメチルアミノピリジン（１１．９ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ，０．１６当量）とＮａＣＮ（４００ｍｇ，８．１６ｍｍｏｌ，８．３４当量）とをＤＭＳＯ（６ｍＬ）中で合わせた。得られた溶液を８０℃で３時間撹拌した。次いで、この反応を２０ｍＬの重炭酸ナトリウム（ａｑ．）の添加によりクエンチした。得られた溶液を３×６０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）を用いてシリカゲルカラムに適用した。これにより、３００ｍｇ（６９％）のＮ−（４−［［（３Ｒ）−３−（シアノメチル）−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−１２−イル］アミノ］シクロヘキシル）−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを無色油状物として得た。
【０９３８】
化合物１４３．４の合成。Ｎ−（４−［［（３Ｒ）−３−（シアノメチル）−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−１２−イル］アミノ］シクロヘキシル）−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３００ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ，１．００当量）、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３５．６７ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ，１．２８当量）のメタノール（５ｍＬ）中の溶液を室温で撹拌した。その後、Ｈ２Ｏ２（０．８ｍＬ）を０℃で撹拌しながら滴下により添加した。得られた溶液を０℃で２時間撹拌した。次いで、この反応を２０ｍＬのＮａ２ＳＯ３（ａｑ．）の添加によりクエンチした。得られた溶液を３×５０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）を用いてシリカゲルカラムに適用した。これにより、１３０ｍｇ（４２％）のＮ−（４−［［（３Ｒ）−３−（カルバモイルメチル）−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−１２−イル］アミノ］シクロヘキシル）−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを白色固体として得た。
【０９３９】
化合物１４３．５の合成。Ｎ−（４−［［（３Ｒ）−３−（カルバモイルメチル）−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−１２−イル］アミノ］シクロヘキシル）−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３０ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ，１．００当量）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中の溶液を室温で撹拌した。その後、塩化水素（０．８ｍＬ）を０℃で撹拌しながら滴下により添加した。得られた溶液を０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。これにより、１００ｍｇ（粗製）の２−［（３Ｒ）−１２−［［４−（メチルアミノ）シクロヘキシル］アミノ］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−３−イル］アセトアミド塩酸塩を無色油状物として得た。
【０９４０】
化合物Ｉ−１２３の合成。２−［（３Ｒ）−１２−［［４−（メチルアミノ）シクロヘキシル］アミノ］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−３−イル］アセトアミド塩酸塩（１００ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ，１．００当量）、炭酸カリウム（６２．４ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ，１．７９当量）および２−クロロ−１−（ピロリジン−１−イル）エタン−１−オン（２３４．５ｍｇ，１．５９ｍｍｏｌ，６．２９当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の溶液。得られた溶液を２５℃で１４時間撹拌した。次いで、この反応を１０ｍＬの水の添加によりクエンチした。得られた溶液を３×５０ｍＬのクロロホルム／ｉｓｏ−プロパノール（３：１）で抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮した。その粗製生成物（７０ｍｇ）を、以下の条件下で分取ＨＰＬＣにより精製した（１＃−Ｐｒｅ−ＨＰＬＣ−０１６（Ｗａｔｅｒｓ））：カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８，１９×１５０ｍｍ  ５ｕｍ；移動相：５０ｍＬのＮＨ４ＣＯ３を含む水およびＣＨ３ＣＮ（６．０％のＣＨ３ＣＮを１０分間で４６．０％まで上昇，２分間で９５．０％まで上昇，２分間で６．０％まで低下）；検出器：２５４／２２０ｎｍ。２４．２ｍｇの生成物が得られた。これにより、２４．２ｍｇ（２０％）の２−［（３Ｒ）−１２−［（４−［メチル［２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル］アミノ］シクロヘキシル）アミノ］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−３−イル］アセトアミドを白色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４７１（Ｍ＋Ｈ）＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ，  ３００  ＭＨｚ）：  δ  ８．４７  （１Ｈ，  ｓ），  ４０．９−４．１４  （１Ｈ，  ｍ），  ３．８１−３．８８  （１Ｈ，  ｍ），  ３．５５−３．５９  （２Ｈ，  ｔ），  ３．４２−３．４７  （２Ｈ，  ｔ），  ３．３１−３．３７  （２Ｈ，  ｄ），  ３．０６−３．１４  （１Ｈ，  ｍ），  ２．８９−２．９７  （１Ｈ，  ｍ），  ２．６４−２．７９  （２Ｈ，  ｍ），  ２．４３−２．４５  （５Ｈ，  ｍ），  ２．３１−２．３８  （１Ｈ，  ｍ），  ２．２６−２．２９  （２Ｈ，  ｍ），  １．８７−２．１６  （６Ｈ，  ｍ），  １．４７−１．５９  （４Ｈ，  ｍ）。
【０９４１】
実施例１４５：２−［（３Ｒ）−１２−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（１２），２（６），８，１０−テトラエン−３−イル］アセトアミド（Ｉ−１４３）の合成。
【０９４２】
【化１９８】
2015503618.tif 000237
化合物１４５．１の合成。４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３１９ｍｇ，１．４８ｍｍｏｌ，１．５０当量）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の溶液に、水素化ナトリウム（７９ｍｇ，１．９８ｍｍｏｌ，２．００当量，６０％）を添加した。得られた溶液を油浴中６０℃で０．５時間撹拌した。次いで、（３Ｓ）−３−［［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］−１２−クロロ−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン（３５０ｍｇ，０．９９ｍｍｏｌ，１．００当量）を添加した。得られた溶液を撹拌しながら、その温度を油浴中還流で維持しながらさらに１時間反応させた。次いで、この反応を１０ｍＬのエタノールの添加によりクエンチした。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）を用いてシリカゲルカラムに適用した。これにより、４５０ｍｇ（８５％）の４−（［［（３Ｓ）−３−［［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−１２−イル］オキシ］メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを無色油状物として得た。
【０９４３】
化合物１４５．２の合成。４−（［［（３Ｓ）−３−［［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（１２），２（６），８，１０−テトラエン−１２−イル］オキシ］メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４３７ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ，１．００当量）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の溶液に、ＴＢＡＦ（４２７ｍｇ，１．６４ｍｍｏｌ，２．００当量）を添加した。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。得られた溶液を１００ｍＬの酢酸エチルで希釈した。得られた混合物を３×３０ｍＬのブラインで洗浄した。この混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。これにより、３２０ｍｇ（９３％）の４−（［［（３Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（１２），２（６），８，１０−テトラエン−１２−イル］オキシ］メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを無色油状物として得た。
【０９４４】
化合物１４５．３の合成。４−（［［（３Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−１２−イル］オキシ］メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３００ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ，１．００当量）およびトリエチルアミン（２８７ｍｇ，２．８４ｍｍｏｌ，４．００当量）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中の溶液に、メタンスルホニルクロリド（１６３ｍｇ，１．４２ｍｍｏｌ，２．００当量）を滴下により添加した。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。次いで、この反応を２０ｍＬの水の添加によりクエンチした。得られた溶液を３×３０ｍＬのジクロロメタンで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。これにより、３６０ｍｇ（粗製）の４−（［［（３Ｓ）−３−［（メタンスルホニルオキシ）メチル］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−１２−イル］オキシ］メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを黄色油状物として得た。
【０９４５】
化合物１４５．４の合成。４−（［［（３Ｓ）−３−［（メタンスルホニルオキシ）メチル］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−１２−イル］オキシ］メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３９０ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ，１．００当量）および４−ジメチルアミノピリジン（１０ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ，０．１０当量）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の溶液に、カルボニトリルナトリウム（３９０ｍｇ，７．９６ｍｍｏｌ，１０．００当量）を添加した。得られた溶液を油浴中６５℃で１時間撹拌した。次いで、この反応を２０ｍｌの重炭酸ナトリウム溶液の添加によりクエンチした。得られた溶液を３×５０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、そしてその有機層を合わせた。得られた混合物を３×２０ｍＬのブラインで洗浄した。その固体を減圧下オーブン内で乾燥させた。その残渣を、酢酸エチル：ＰＥ（１：５）を用いてシリカゲルカラムに適用した。これにより、３００ｍｇ（８９％）の４−（［［（３Ｒ）−３−（シアノメチル）−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−１２−イル］オキシ］メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを白色固体として得た。
【０９４６】
化合物１４５．５の合成。４−（［［（３Ｒ）−３−（シアノメチル）−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−１２−イル］オキシ］メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２９０ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ，１．００当量）のメタノール（２０ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１１４ｍｇ，２．７１ｍｍｏｌ，４．０１当量）を添加した。その後、Ｈ２Ｏ２（３０％）（１１４ｍｇ，４．００当量）を０℃で撹拌しながら滴下により添加した。得られた溶液を室温で４時間撹拌した。得られた溶液を５０ｍＬの酢酸エチルで希釈した。得られた混合物を３×２０ｍＬのブラインで洗浄した。この混合物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。これにより、２２０ｍｇ（７３％）の４−（［［（３Ｒ）−３−（カルバモイルメチル）−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−１２−イル］オキシ］メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを白色固体として得た。
【０９４７】
化合物Ｉ−１４３の合成。４−（［［（３Ｒ）−３−（カルバモイルメチル）−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（１２），２（６），８，１０−テトラエン−１２−イル］オキシ］メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２００ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ，１．００当量）のジクロロメタン（１５ｍＬ）中の溶液に、塩化水素（１２Ｎ）（０．５ｍＬ）を添加した。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その粗製生成物（２００ｍｇ）を、以下の条件下で分取ＨＰＬＣにより精製した（１＃−Ｐｒｅ−ＨＰＬＣ−０１６（Ｗａｔｅｒｓ））：カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８，１９×１５０ｍｍ  ５ｕｍ；移動相：５０ｍＬのＮＨ４ＣＯ３を含む水およびＣＨ３ＣＮ（５．０％のＣＨ３ＣＮを１０分間で４２．０％まで上昇，２分間で９５．０％まで上昇，２分間で５．０％まで低下）；検出器：２５４／２２０ｎｍ。これにより、３３．６ｍｇ（２２％）の２−［（３Ｒ）−１２−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（１２），２（６），８，１０−テトラエン−３−イル］アセトアミドを白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  １．４４−１．５９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８６−１．９７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１１  （ｓ，  １Ｈ），  ２．２１−２．３６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６９−２．７８  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．９１−３．０９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１２−３．３３  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．４７−３．９０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３７−４．９０  （ｍ，  ２Ｈ），    ８．４９（ｓ，  １Ｈ）。
【０９４８】
実施例１４６：中間体１４６．５の合成。
【０９４９】
【化１９９】
2015503618.tif 000238
化合物１４６．１の合成。Ｎ−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８６０ｍｇ，３．９９ｍｍｏｌ，２．００当量）のテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中の溶液に、水素化ナトリウム（２４０ｍｇ，６．００ｍｍｏｌ，３．００当量，６０％）を添加した。得られた混合物を６０℃で３０分間撹拌した。（３Ｓ）−３−［［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］−１２−クロロ−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（１２），２（６），８，１０−テトラエン（７００ｍｇ，１．９７ｍｍｏｌ，１．００当量）をこの溶液に添加した。撹拌を６０℃で４時間続けた。次いで、この反応を１０ｍＬの水の添加によりクエンチした。得られた溶液を３×５０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：４）を用いてシリカゲルカラムに適用した。これにより、０．３５ｇ（３３％）のＮ−（４−［［（３Ｓ）−３−［［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（１２），２（６），８，１０−テトラエン−１２−イル］オキシ］シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを明黄色固体として得た。
【０９５０】
化合物１４６．２の合成。Ｎ−（４−［［（３Ｓ）−３−［［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（１２），２（６），８，１０−テトラエン−１２−イル］オキシ］シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４００ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ，１．００当量）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の溶液に、ＴＢＡＦ（３９２ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ，２．００当量）を添加した。得られた溶液を室温で２時間撹拌し、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：３）を用いてシリカゲルカラムに適用した。これにより、２３０ｍｇ（７３％）のＮ−（４−［［（３Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（１２），２（６），８，１０−テトラエン−１２−イル］オキシ］シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを白色固体として得た。
【０９５１】
化合物１４６．３の合成。Ｎ−（４−［［（３Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（１２），２（６），８，１０−テトラエン−１２−イル］オキシ］シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２３０ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ，１．００当量）およびトリエチルアミン（１６７ｍｇ，１．６５ｍｍｏｌ，３．００当量）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中の溶液に、メタンスルホニルクロリド（１２６ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ，２．００当量）を添加した。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を２×２０ｍＬのブラインで洗浄した。この混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。これにより、２４０ｍｇ（８８％）のＮ−（４−［［（３Ｓ）−３−［（メタンスルホニルオキシ）メチル］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（１２），２（６），８，１０−テトラエン−１２−イル］オキシ］シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを黄色油状物として得た。
【０９５２】
化合物１４６．４の合成。Ｎ−（４−［［（３Ｓ）−３−［（メタンスルホニルオキシ）メチル］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−１２−イル］オキシ］シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２２０ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ，１．００当量）および４−ジメチルアミノピリジン（１０ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ，０．１９当量）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の溶液に、カルボニトリルナトリウム（２２０ｍｇ，４．４９ｍｍｏｌ，１０．００当量）を添加した。得られた溶液を６０℃で２時間撹拌した。得られた溶液を５０ｍＬの酢酸エチルで希釈した。得られた混合物を２０ｍＬの重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。得られた混合物を３×２０ｍＬのブラインで洗浄した。この混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。これにより、１８０ｍｇ（粗製）のＮ−（４−［［（３Ｒ）−３−（シアノメチル）−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−１２−イル］オキシ］シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを黄色固体として得た。
【０９５３】
中間体１４６．５の合成。Ｎ−（４−［［（３Ｒ）−３−（シアノメチル）−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−１２−イル］オキシ］シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６０ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ，１．００当量）およびＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（８０ｍｇ，１．９０ｍｍｏｌ，５．００当量）のメタノール（１５ｍＬ）中の溶液に、Ｈ２Ｏ２／Ｈ２Ｏ（１．０ｍＬ）を添加した。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。得られた溶液を３×５０ｍＬのクロロホルムで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。これにより、１３２ｍｇ（７９％）のＮ−（４−［［（３Ｒ）−３−（カルバモイルメチル）−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−１２−イル］オキシ］シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを白色固体として得た。
【０９５４】
実施例１４７：２−［（３Ｒ）−１２−［（４−アミノシクロヘキシル）オキシ］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（１２），２（６），８，１０−テトラエン−３−イル］アセトアミド（Ｉ−１５０）の合成。
【０９５５】
【化２００】
2015503618.tif 000239
【０９５６】
Ｎ−（４−［［（３Ｒ）−３−（カルバモイルメチル）−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（１２），２（６），８，１０−テトラエン−１２−イル］オキシ］シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２０ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ，１．００当量）のジクロロメタン（１５ｍＬ）中の溶液に、塩酸（ｃｏｎｃ．）（０．２ｍＬ）を添加した。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。この溶液のｐＨ値を飽和重炭酸ナトリウム溶液でｐＨ＞８に調整した。その固体を濾過により集め、次いで水およびメタノールで洗浄した。これにより、３３．２ｍｇ（３６％）の２−［（３Ｒ）−１２−［（４−アミノシクロヘキシル）オキシ］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（１２），２（６），８，１０−テトラエン−３−イル］アセトアミドを白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ，  ｐｐｍ）：  δ  １．３２−１．４６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６１−１．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９８−２．０３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１７−２．３０  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．６２−２．７４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８２−３．２０  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．７２−３．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ５．２３−５．３１  （ｍ，  １Ｈ），  ８．４２  （ｓ，  １Ｈ）。
【０９５７】
実施例１４８：２−［（３Ｒ）−１２−（［４−［（オキセタン−３−イル）アミノ］シクロヘキシル］オキシ）−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−３−イル］アセトアミド（Ｉ−１３２）の合成。
【０９５８】
【化２０１】
2015503618.tif 000240
【０９５９】
Ｎ−（４−［［（３Ｒ）−３−（カルバモイルメチル）−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−１２−イル］オキシ］シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４００ｍｇ，０．９０ｍｍｏｌ，１．００当量）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液濃塩酸（０．５ｍＬ）を０℃で添加した。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。この溶液のｐＨ値を飽和水性重炭酸ナトリウムで１０に調整し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を５ｍＬのＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解させ、オキセタン−３−オン（２８８ｍｇ，４．００ｍｍｏｌ，１０．００当量）を添加し、そしてこの反応物を約３０分間撹拌した。次いで、ＮａＢＨ３ＣＮ（７６ｍｇ，１．２１ｍｍｏｌ，３．００当量）を添加し、そして得られた溶液を３５℃で一晩撹拌した。次いで、この反応を冷ブラインの添加によりクエンチし、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その粗製生成物（１１０ｍｇ）を、以下の条件下で分取ＨＰＬＣにより精製した（Ｗａｔｅｒｓ）：カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８，１９×１５０ｍｍ  ５ｕｍ；移動相：ＮＨ４ＨＣＯ３を含む水およびＣＨ３ＣＮ（５．０％のＣＨ３ＣＮを１２分間で４５．０％まで上昇，２分間で９５．０％まで上昇，２分間で５．０％まで低下）；２５４／２２０ｎｍでのＵＶ検出。流量：２０ｍＬ／分。所望の２−［（３Ｒ）−１２−（［４−［（オキセタン−３−イル）アミノ］シクロヘキシル］オキシ）−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−３−イル］アセトアミド（９０ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４０３（Ｍ＋Ｈ）＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．５１  （ｓ，  １Ｈ），  ５．２４−５．３５  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．８５  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ），  ４．４６  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ），  ４．０６−４．１１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８０−３．８５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９５−３．２１  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．７８−２．８６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５５−２．７１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２１−２．３３  （ｍ，  ４Ｈ），  １．９１−１．９９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５７−１．７４  （ｍ，  ４Ｈ），  １．２９−１．４３  （ｍ，  ４Ｈ）。
【０９６０】
実施例１４９：２−［（３Ｒ）−１２−（［４−［ビス（２−メトキシエチル）アミノ］シクロヘキシル］オキシ）−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（１２），２（６），８，１０−テトラエン−３−イル］アセトアミド（Ｉ−１３４）の合成。
【０９６１】
【化２０２】
2015503618.tif 000241
中間体１４６．５（２００ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ，１．００当量）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に、塩化水素（ｃｏｎｃ．，０．５ｍＬ）を０℃で添加した。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。この溶液のｐＨ値を飽和水性重炭酸ナトリウムで１０に調整し、ＤＣＭ（４０ｍＬ）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そしてエバポレートして、粗製生成物を得た。この生成物をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解させ、そしてＤＩＥＡ（３３３ｍｇ，２．５８ｍｍｏｌ，６．００当量）および１−ブロモ−２−メトキシエタン（５９８ｍｇ，４．３０ｍｍｏｌ，１０．００当量）を添加した。得られた溶液を６５℃で一晩撹拌した。この混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その粗製生成物（１００ｍｇ）を、以下の条件下で分取ＨＰＬＣにより精製した（Ｗａｔｅｒｓ）：カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８，１９×１５０ｍｍ  ５ｕｍ；移動相：ＮＨ４ＨＣＯ３を含む水およびＣＨ３ＣＮ（５．０％のＣＨ３ＣＮを１０分間で４３．０％まで上昇，２分間で９５．０％まで上昇，２分間で５．０％まで低下）；流量：２０ｍＬ／分；２５４／２２０ｎｍでのＵＶ検出。所望の２−［（３Ｒ）−１２−（［４−［ビス（２−メトキシエチル）アミノ］シクロヘキシル］オキシ）−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（１２），２（６），８，１０−テトラエン−３−イル］アセトアミド（６５．７ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４６３（Ｍ＋Ｈ）＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．５１  （ｓ，  １Ｈ），  ５．３２−５．２１  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．９１−３．８３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５２−３．４５  （ｍ，  ７Ｈ），  ３．３８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１９−２．９８  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．８９−２．６１  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．３９−２．２５  （ｍ，  ４Ｈ），  １．９８−１．８９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６９−１．４５  （ｍ，  ５Ｈ）。
【０９６２】
実施例１５０：２−［（３Ｒ）−１２−（［４−［（２−メトキシエチル）アミノ］シクロヘキシル］オキシ）−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（１２），２（６），８，１０−テトラエン−３−イル］アセトアミド（Ｉ−１３３）の合成。
【０９６３】
【化２０３】
2015503618.tif 000242
【０９６４】
Ｎ−（４−［［（３Ｒ）−３−（カルバモイルメチル）−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−１２−イル］オキシ］シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２００ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ，１．００当量）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に、塩化水素（ｃｏｎｃ．，０．５ｍＬ）を０℃で添加した。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。この溶液のｐＨ値を飽和水性重炭酸ナトリウムで１０に調整し、ＤＣＭ（４０ｍＬ）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下でエバポレートした。その粗製生成物をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解させ、そしてＤＩＥＡ（３３３ｍｇ，２．５８ｍｍｏｌ，６．００当量）および１−ブロモ−２−メトキシエタン（５９８ｍｇ，４．３０ｍｍｏｌ，１０．００当量）を添加した。撹拌を６５℃で２時間続けた。この混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その粗製生成物（１００ｍｇ）を、以下の条件下で分取ＨＰＬＣにより精製した（Ｗａｔｅｒｓ）：カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８，１９×１５０ｍｍ  ５ｕｍ；移動相：ＮＨ４ＨＣＯ３を含む水およびＣＨ３ＣＮ（５．０％のＣＨ３ＣＮを１０分間で４３．０％まで上昇，２分間で９５．０％まで上昇，２分間で５．０％まで低下）；流量：２０ｍＬ／分；２５４／２２０ｎｍでのＵＶ検出。生成物を含む画分を集め、そして減圧下で部分的にエバポレートして、所望の２−［（３Ｒ）−１２−（［４−［（２−メトキシエチル）アミノ］シクロヘキシル］オキシ）−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（１２），２（６），８，１０−テトラエン−３−イル］アセトアミド（５０ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４０５（Ｍ＋Ｈ）＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  ：  δ  ８．５２  （ｓ，  １Ｈ），  ５．３２−５．２３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９１−３．８３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５２  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ），  ３．３８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１９−２．９８  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．９１−２．７１  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．６９−２．５５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３９−２．２１  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．１１−２．０１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７２−１．２３  （ｍ，  ４Ｈ）。
【０９６５】
実施例１５１：中間体１５１．７の合成。
【０９６６】
【化２０４】
2015503618.tif 000243
化合物１５１．２の合成。ビス（２−クロロエチル）アミン（２０ｇ，１１２．０５ｍｍｏｌ，１．００当量）およびトリエチルアミン（１７ｍＬ）のジクロロメタン（２５０ｍＬ）中の溶液に、ジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２６．９ｇ，１２３．２５ｍｍｏｌ，１．１０当量）を添加した。得られた溶液を水／氷浴中０℃で３０分間撹拌した。得られた混合物を２×２００ｍＬのＨ２Ｏで洗浄した。この混合物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。その固体を濾別した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。これにより、３４．６ｇ（粗製）のＮ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルをオフホワイトの油状物として得た。
【０９６７】
化合物１５１．３の合成。５００ｍＬの丸底フラスコに、２−クロロエチルＮ−（２−クロロエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２４ｇ，９８．７０ｍｍｏｌ，１．００当量）、４−アミノシクロヘキサン−１−オール（１２ｇ，１０４．１９ｍｍｏｌ，１．０６当量）、ＫＩ（２０ｇ）、炭酸カリウム（４１ｇ，２９６．６５ｍｍｏｌ，３．０１当量）およびＣＨ３ＣＮ（２００ｍＬ）を入れた。得られた溶液を３時間加熱還流した。その固体を濾別した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を、ジクロロメタン／メタノール（７：１）を用いてシリカゲルカラムに適用した。これにより、５．５ｇ（２０％）の１−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−１［３］，３，６−オキサジアゾカン−２−オン（１−ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ−６−（４−ｈｙｄｒｏｘｙｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ）−１［３］，３，６−ｏｘａｄｉａｚｏｃａｎ−２−ｏｎｅ）を黄色油状物として得た。
【０９６８】
化合物１５１．４の合成。４−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７００ｍｇ，２．４６ｍｍｏｌ，１．９４当量）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の溶液に、水素化ナトリウム（６００ｍｇ，１５．００ｍｍｏｌ，１１．８３当量）を添加した。得られた溶液を０℃で０．５時間撹拌した。次いで、６５．１（４５０ｍｇ，１．２７ｍｍｏｌ，１．００当量）を添加した。得られた溶液を撹拌しながらさらに３時間、その温度を還流で維持しながら反応させた。次いで、この反応を３０ｍＬの水の添加によりクエンチした。得られた溶液を３×３０ｍＬのジクロロメタンで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。その固体を濾別した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。これにより、４００ｍｇ（５２％）の４−（４−［［（３Ｓ）−３−［［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（１２），２（６），８，１０−テトラエン−１２−イル］オキシ］シクロヘキシル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを黄色油状物として得た。
【０９６９】
化合物１５１．５の合成。４−（４−［［（３Ｓ）−３−［［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（１２），２（６），８，１０−テトラエン−１２−イル］オキシ］シクロヘキシル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４００ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ，１．００当量）のメタノール（１０ｍＬ）中の溶液に、ＴＢＡＦ（１ｇ，３．８２ｍｍｏｌ，５．７６当量）を添加した。得られた溶液を０℃で２時間撹拌した。次いで、この反応を３０ｍＬの水の添加によりクエンチした。得られた溶液を３×３０ｍＬのジクロロメタンで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。その固体を濾別した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。これにより、３００ｍｇ（９３％）の４−（４−［［（３Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（１２），２（６），８，１０−テトラエン−１２−イル］オキシ］シクロヘキシル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを黄色油状物として得た。
【０９７０】
化合物１５１．６の合成。４−（４−［［（３Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（１２），２（６），８，１０−テトラエン−１２−イル］オキシ］シクロヘキシル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３００ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ，１．００当量）およびトリエチルアミン（１９０ｍｇ，１．８８ｍｍｏｌ，３．０６当量）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中の溶液に、ＭｓＣｌ（１４０ｍｇ，１．２２ｍｍｏｌ，１．９８当量）を添加した。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を３０ｍＬのＨ２Ｏで洗浄した。この混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。その固体を濾別した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。これにより、３００ｍｇ（８６％）の４−（４−［［（３Ｓ）−３−［（メタンスルホニルオキシ）メチル］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（１２），２（６），８，１０−テトラエン−１２−イル］オキシ］シクロヘキシル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを黄色油状物として得た。
【０９７１】
中間体１５１．７の合成。４−（４−［［（３Ｓ）−３−［（メタンスルホニルオキシ）メチル］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（１２），２（６），８，１０−テトラエン−１２−イル］オキシ］シクロヘキシル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３００ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ，１．００当量）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＣＮ（１６０ｍｇ，３．２０ｍｍｏｌ，６．０５当量）および４−ジメチルアミノピリジン（３ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ，０．０５当量）を添加した。得られた溶液を８０℃で２時間撹拌した。次いで、この反応を３０ｍＬの重炭酸ナトリウム（ｓａｔ．）の添加によりクエンチした。得られた溶液を３×３０ｍＬのジクロロメタンで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。その固体を濾別した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。これにより、２６０ｍｇ（粗製）の４−（４−［［（３Ｒ）−３−（シアノメチル）−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（１２），２（６），８，１０−テトラエン−１２−イル］オキシ］シクロヘキシル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを黄色油状物として得た。
【０９７２】
実施例１５２：２−［（３Ｒ）−１２−［［４−（ピペラジン−１−イル）シクロヘキシル］オキシ］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（１２），２（６），８，１０−テトラエン−３−イル］アセトアミド（Ｉ−１３１）の合成。
【０９７３】
【化２０５】
2015503618.tif 000244
【０９７４】
化合物１５２．１の合成。ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−［［（３Ｒ）−３−（シアノメチル）−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（１２），２（６），８，１０−テトラエン−１２−イル］オキシ］シクロヘキシル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２６０ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ，１．００当量）のメタノール（１５ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１５０ｍｇ，３．５７ｍｍｏｌ，６．８４当量）、Ｈ２Ｏ２（３０％）（０．８ｍＬ）を添加した。得られた溶液を０℃で４時間撹拌した。次いで、この反応を１０ｍＬのＮａ２ＳＯ３（ａｑ．）の添加によりクエンチした。得られた溶液を３×３０ｍＬのジクロロメタンで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮した。これにより、１２０ｍｇ（４５％）の４−（４−［［（３Ｒ）−３−（カルバモイルメチル）−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（１２），２（６），８，１０−テトラエン−１２−イル］オキシ］シクロヘキシル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを黄色油状物として得た。
【０９７５】
化合物Ｉ−１３１の合成。４−（４−［［（３Ｒ）−３−（カルバモイルメチル）−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（１２），２（６），８，１０−テトラエン−１２−イル］オキシ］シクロヘキシル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２０ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ，１．００当量）のジクロロメタン（４ｍＬ）中の溶液に、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を添加した。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その粗製生成物（１１０ｍｇ）を、以下の条件下で分取ＨＰＬＣにより精製した：カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８，１９×１５０ｍｍ  ５ｕｍ；移動相：５０ｍＬのＮＨ４ＣＯ３を含む水およびＣＨ３ＣＮ（１５．０％のＣＨ３ＣＮを１３分間で３６．０％まで上昇，２分間で９５．０％まで上昇，２分間で１５．０％まで低下）；検出器：２５４／２２０ｎｍ。これにより、６４．７ｍｇ（６７％）の２−［（３Ｒ）−１２−［［４−（ピペラジン−１−イル）シクロヘキシル］オキシ］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（１２），２（６），８，１０−テトラエン−３−イル］アセトアミドを白色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４１６（Ｍ＋Ｈ）＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  １．４６−１．８６  （４Ｈ，  ｍ），  ２．０３−２．２４  （２Ｈ，  ｍ）  ２．２９−２．４４  （５Ｈ，  ｍ），  ２．６９−２．７７  （５Ｈ，  ｍ），  ２．９６−３．０１（６Ｈ，  ｍ），  ３．０１−３．１０  （１Ｈ，  ｍ），  ３．５９−３．７９  （１Ｈ，  ｍ），  ５．００−５．２６  （１Ｈ，  ｍ），  ８．４７  （１Ｈ，  ｓ）。
【０９７６】
実施例１５３：中間体１５３．７の合成。
【０９７７】
【化２０６】
2015503618.tif 000245
化合物１５３．２の合成。１Ｌの丸底フラスコに、シクロヘキサ−２−エン−１−オン（１５．００ｇ，１５６．０４ｍｍｏｌ，１．００当量）の無水ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の溶液を入れた。２−ブロモプロパン二酸１，３−ジエチル（５６．００ｇ，２３４．２５ｍｍｏｌ，１．５０当量）、Ｉｎ粉末（１８．００ｇ，１．００当量）およびＴＭＳＣｌ（８７．００ｇ，８００．８１ｍｍｏｌ，５．００当量）を窒素下で添加した。得られた溶液を室温で３０分間撹拌し、そして２００ｍＬの飽和水性炭酸ナトリウムの添加によりクエンチし、３×３００ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：５）を用いてシリカゲルカラムに適用して、２−（３−オキソシクロヘキシル）プロパン二酸１，３−ジエチル（２８．５０ｇ，７１％）を黄色油状物として得た。
【０９７８】
化合物１５３．３の合成。２−（３−オキソシクロヘキシル）プロパン二酸１，３−ジエチル（２８．５０ｇ，１１１．２０ｍｍｏｌ，１．００当量）および塩化ナトリウム（７．０２ｇ，１．１０当量）の、水（４ｍＬ）とＤＭＳＯ（８０ｍＬ）との混合物中の溶液を、油浴中１８０℃で２４時間加熱した。室温まで冷却した後に、この反応物を水で希釈し、そして３×３００ｍＬの酢酸エチルで抽出した。その有機層を合わせ、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、所望の２−（３−オキソシクロヘキシル）酢酸エチル（２２．７ｇ，粗製）を黄色油状物として得た。
【０９７９】
化合物１５３．４の合成。５００ｍＬの丸底フラスコに、２−（３−オキソシクロヘキシル）酢酸エチル（２２．７０ｇ，粗製）、２−シアノ酢酸エチル（１６．３０ｇ，１４４．１０ｍｍｏｌ，１．２０当量）、Ｓ（４．７０ｇ，１．２０当量）およびＥｔ２ＮＨ（１０．５０ｇ，１．２０当量）の２００ｍＬのエタノール中の溶液を入れた。この反応物を室温で一晩撹拌した。その溶媒を減圧下で除去した。その残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：５）を用いてシリカゲルカラムに適用して、２−アミノ−５−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボン酸エチル（２０．６８ｇ）を黄色油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ３１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９８０】
化合物１５３．５の合成。２−アミノ−５−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボン酸エチル（２０．６８ｇ，６６．４１ｍｍｏｌ，１．００当量）の、１００ｍＬのホルムアミド中の溶液を油浴中１８０℃で一晩撹拌した。出発物質が消失した後に、この反応物を室温まで冷却し、水でクエンチし、そして３×２００ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：２）を用いてシリカゲルカラムに適用して、対応する２−［３−ヒドロキシ−８−チア−４，６−ジアザトリシクロ［７．４．０．０［２，７］］トリデカ−１（９），２（７），３，５−テトラエン−１２−イル］酢酸エチル（１０．１０ｇ，５２％）を黄色油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ２９３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９８１】
化合物１５３．６の合成。２５０ｍＬの丸底フラスコに、２−［３−ヒドロキシ−８−チア−４，６−ジアザトリシクロ［７．４．０．０［２，７］］トリデカ−１（９），２（７），３，５−テトラエン−１２−イル］酢酸エチル（１０．１０ｇ，３４．５５ｍｍｏｌ，１．００当量）のＰＯＣｌ３（８０ｇ，５２１．７５ｍｍｏｌ，１５．００当量）中の溶液を入れ、窒素下油浴中９０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を冷飽和水性重炭酸ナトリウムに滴下により添加し、そして３×２００ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：５）を用いてシリカゲルカラムに適用して、２−［３−クロロ−８−チア−４，６−ジアザトリシクロ［７．４．０．０［２，７］］トリデカ−１（９），２（７），３，５−テトラエン−１２−イル］酢酸エチル（６．６７ｇ，６２％）を黄色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ３１１，３１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９８２】
中間体１５３．７の合成。２−［３−クロロ−８−チア−４，６−ジアザトリシクロ［７．４．０．０［２，７］］トリデカ−１（９），２（７），３，５−テトラエン−１２−イル］酢酸エチル（２．８８ｇ，９．２７ｍｍｏｌ，１．００当量）の、２５ｍＬの蒸留ＴＨＦ中の溶液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（ヘキサン中２５％，１０．５６ｇ，２．００当量）を窒素下−３０℃で滴下により添加した。得られた溶液をこの温度で２時間撹拌し、そして飽和水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、３×１００ｍＬの酢酸エチルで抽出した。その有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）を用いてシリカゲルカラムに適用して、２．２０ｇ（８８％）の所望の２−［３−クロロ−８−チア−４，６−ジアザトリシクロ［７．４．０．０［２，７］］トリデカ−１（９），２（７），３，５−テトラエン−１２−イル］エタン−１−オールを明黄色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ２６９，２７０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９８３】
実施例１５４：２−［（１２Ｓ）−３−［［４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］オキシ］−８−チア−４，６−ジアザトリシクロ［７．４．０．０［２，７］］トリデカ−１（９），２（７），３，５−テトラエン−１２−イル］アセトアミド（Ｉ−１１２）の合成。
【０９８４】
【化２０７】
2015503618.tif 000246
化合物１５４．１の精製。ラセミ体の２−［３−クロロ−８−チア−４，６−ジアザトリシクロ［７．４．０．０［２，７］］トリデカ−１（９），２（７），３，５−テトラエン−１２−イル］エタン−１−オール（２．２０ｇ，８．１９ｍｍｏｌ，１．００当量）を、以下の条件下でキラル分取ＳＦＣにより分割した：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ，２×２５ｃｍ，５ｕｍ；移動相，ＣＯ２（８０％），メタノール（自家製，２０％）；流量：４０ｇ／分；２５４ｎｍでのＵＶ検出。最初に溶出するピークの画分（ｔＲ＝９．２８分）を集め、そして減圧下でエバポレートして、所望の２−［（１２Ｓ）−３−クロロ−８−チア−４，６−ジアザトリシクロ［７．４．０．０［２，７］］トリデカ−１（９），２（７），３，５−テトラエン−１２−イル］エタン−１−オール（化合物１５４．１，立体化学は未確認，６６０ｍｇ）をオフホワイトの固体として１００％ｅｅで得た。２番目に溶出したピークの画分（ｔＲ＝１０．５３分）を濃縮して、２−［（１２Ｒ）−３−クロロ−８−チア−４，６−ジアザトリシクロ［７．４．０．０［２，７］］トリデカ−１（９），２（７），３，５−テトラエン−１２−イル］エタン−１−オール（化合物１５４．２，立体化学は未確認，７９０ｍｇ）をオフホワイトの固体として９８．５％ｅｅで得た。
【０９８５】
化合物１５４．３の合成。２−［（１２Ｓ）−３−クロロ−８−チア−４，６−ジアザトリシクロ［７．４．０．０［２，７］］トリデカ−１（９），２（７），３，５−テトラエン−１２−イル］エタン−１−オール（３００ｍｇ，１．１２ｍｍｏｌ，１．００当量）の、５ｍＬの蒸留ＤＭＦ中の溶液に、ＴＢＳＣｌ（２５２ｍｇ，１．５０当量）およびイミダゾール（１３７ｍｇ，２．０１ｍｍｏｌ，１．８０当量）を窒素下室温で添加した。得られた溶液を周囲温度で１時間撹拌し、そして次いで水でクエンチし、３×５０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：５）を用いてシリカゲルカラムに適用して、（１２Ｓ）−１２−［２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル］−３−クロロ−８−チア−４，６−ジアザトリシクロ［７．４．０．０［２，７］］トリデカ−１（９），２（７），３，５−テトラエン（４２０ｍｇ，９８％）を明黄色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ３８４，３８６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９８６】
化合物１５４．４の合成。Ｎ−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１８１ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ，１．４０当量）の、８ｍＬの蒸留ＴＨＦ中の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％の分散物，７２ｍｇ，１．８０ｍｍｏｌ，３．００当量）を０℃で添加し、そして窒素下でさらに３０分間撹拌した。次いで、（１２Ｓ）−１２−［２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル］−３−クロロ−８−チア−４，６−ジアザトリシクロ［７．４．０．０［２，７］］トリデカ−１（９），２（７），３，５−テトラエン（２３０ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ，１．００当量）を添加し、そして室温で一晩撹拌した。次いで、この反応を飽和水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、３×５０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：４）を用いてシリカゲルカラムに適用して、２４０ｍｇ（７１％）のＮ−（４−［［（１２Ｓ）−１２−［２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル］−８−チア−４，６−ジアザトリシクロ［７．４．０．０［２，７］］トリデカ−１（９），２（７），３，５−テトラエン−３−イル］オキシ］シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを黄色油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ５６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９８７】
化合物１５４．５の合成。Ｎ−（４−［［（１２Ｓ）−１２−［２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル］−８−チア−４，６−ジアザトリシクロ［７．４．０．０［２，７］］トリデカ−１（９），２（７），３，５−テトラエン−３−イル］オキシ］シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２４０ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ，１．００当量）の、４ｍＬのＴＨＦ中の溶液に、ＴＢＡＦ（２２３ｍｇ，０．８５ｍｍｏｌ，２．００当量）を添加し、そして得られた溶液を油浴中２５℃で一晩撹拌した。次いで、この反応を水でクエンチし、そして３×５０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：２）を用いてシリカゲルカラムに適用して、Ｎ−（４−［［（１２Ｓ）−１２−（２−ヒドロキシエチル）−８−チア−４，６−ジアザトリシクロ［７．４．０．０［２，７］］トリデカ−１（９），２（７），３，５−テトラエン−３−イル］オキシ］シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１７２ｍｇ，９０％）を黄色油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９８８】
化合物１５４．６の合成。Ｎ−（４−［［（１２Ｓ）−１２−（２−ヒドロキシエチル）−８−チア−４，６−ジアザトリシクロ［７．４．０．０［２，７］］トリデカ−１（９），２（７），３，５−テトラエン−３−イル］オキシ］シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１７２ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ，１．００当量）の、４ｍＬのＤＭＦ中の溶液に、ＰＤＣ（８４７ｍｇ，２．２５ｍｍｏｌ，６．００当量）を添加し、そして得られた溶液を室温で一晩撹拌した。次いで、この反応を水の添加によりクエンチし、そして４×５０ｍＬのクロロホルム／イソプロパノール（３：１）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）を用いてシリカゲルカラムに適用して、２−［（１２Ｓ）−３−［（４−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］シクロヘキシル）オキシ］−８−チア−４，６−ジアザトリシクロ［７．４．０．０［２，７］］トリデカ−１（９），２（７），３，５−テトラエン−１２−イル］酢酸（１４８ｍｇ，８３％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９８９】
化合物１５４．７の合成。２−［（１２Ｓ）−３−［（４−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］シクロヘキシル）オキシ］−８−チア−４，６−ジアザトリシクロ［７．４．０．０［２，７］］トリデカ−１（９），２（７），３，５−テトラエン−１２−イル］酢酸（１４８ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ，１．００当量）の、６ｍＬの蒸留ＤＭＦ中の溶液に、ＮＨ４Ｃｌ（１０３ｍｇ，１．９３ｍｍｏｌ，６．００当量）、ＥＤＣＩ（９２ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ，１．５０当量）、４−ジメチルアミノピリジン（５８ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ，１．５０当量）およびＨＯＢｔ（６５ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ，１．５０当量）を順番に添加し、そして得られた溶液を室温で一晩撹拌した。次いで、この反応を水でクエンチし、そして３×５０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。その有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（２：１）を用いてシリカゲルカラムに適用して、８０ｍｇ（５４％）の所望のＮ−（４−［［（１２Ｓ）−１２−（カルバモイルメチル）−８−チア−４，６−ジアザトリシクロ［７．４．０．０［２，７］］トリデカ−１（９），２（７），３，５−テトラエン−３−イル］オキシ］シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを白色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９９０】
化合物Ｉ−１１２の合成。パージして窒素の不活性雰囲気で維持した５０ｍＬの丸底フラスコに、ジクロロメタン（５ｍＬ）中のＮ−（４−［［（１２Ｓ）−１２−（カルバモイルメチル）−８−チア−４，６−ジアザトリシクロ［７．４．０．０［２，７］］トリデカ−１（９），２（７），３，５−テトラエン−３−イル］オキシ］シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ，１．００当量）を０℃で入れた。次いで、塩酸（６Ｍ，０．５ｍＬ）を添加し、そして得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、８６ｍｇ（粗製）の２−［（１２Ｓ）−３−［（４−アミノシクロヘキシル）オキシ］−８−チア−４，６−ジアザトリシクロ［７．４．０．０［２，７］］トリデカ−１（９），２（７），３，５−テトラエン−１２−イル］アセトアミド塩酸塩を黄色固体として得た。５ｍＬのメタノールに溶解させたこの粗製塩酸塩に、ＨＣＨＯ（３７％，１ｍＬ）およびＡｃＯＨ（０．５ｍＬ）を添加した。３０分間撹拌した後に、ＮａＣＮＢＨ３（３４ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ，２．５０当量）を添加し、そして得られた混合物を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その粗製生成物（８０ｍｇ）を、以下の条件下で分取ＨＰＬＣにより精製した（Ｗａｔｅｒｓ）：カラム：Ｘ  ｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ５ｕｍ，１９×１５０ｍｍ；移動相：０．０５％のＮＨ４ＨＣＯ３を含む水およびＣＨ３ＣＮ（５．０％のＣＨ３ＣＮを９分間で４１．０％まで上昇，２分間で９５．０％まで上昇，２分間で５．０％まで低下）；流量：２０ｍＬ／分；２２０／２５４ｎｍでのＵＶ検出。これにより、２１．５ｍｇ（２６％）の２−［（１２Ｓ）−３−［［４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］オキシ］−８−チア−４，６−ジアザトリシクロ［７．４．０．０［２，７］］トリデカ−１（９），２（７），３，５−テトラエン−１２−イル］アセトアミドを白色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ３８９（Ｍ＋Ｈ）＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．５１  （ｓ，  １Ｈ），  ５．４７−５．４０  （ｄ，  ２Ｈ），  ５．２５−５．１９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３１−３．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９２−２．９０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６１−２．５５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４１−２．２９  （ｍ，  １１Ｈ），  ２．２０−２．１５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１３−２．００  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６９−１．５６  （ｍ，  ６Ｈ）。
【０９９１】
実施例１５５：２−（（Ｒ）−４−（（（１ｒ，４Ｒ）−４−モルホリノシクロヘキシル）オキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）エタノール（Ｉ−１４５）の合成。
【０９９２】
【化２０８】
2015503618.tif 000247
【０９９３】
化合物１５５．１の合成。２−［（１２Ｒ）−３−クロロ−８−チア−４，６−ジアザトリシクロ［７．４．０．０［２，７］］トリデカ−１（９），２（７），３，５−テトラエン−１２−イル］エタン−１−オール（３００ｍｇ，１．１２ｍｍｏｌ，１．００当量）の、５ｍＬの蒸留ＤＭＦ中の溶液に、ＴＢＳＣｌ（２５２ｍｇ，１．５０当量）およびイミダゾール（１３７ｍｇ，２．０１ｍｍｏｌ，１．８０当量）を窒素下室温で添加した。得られた溶液を周囲温度で１時間撹拌し、次いで水でクエンチし、３×５０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：５）を用いてシリカゲルカラムに適用して、（１２Ｒ）−１２−［２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル］−３−クロロ−８−チア−４，６−ジアザトリシクロ［７．４．０．０［２，７］］トリデカ−１（９），２（７），３，５−テトラエン（４２０ｍｇ，９８％）を明黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３８４，３８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９９４】
化合物１５５．２の合成。トランス−４−（モルホリン−４−イル）シクロヘキサン−１−オール（１３５ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ，１．４０当量）の、６ｍＬの蒸留ＴＨＦ中の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％の分散物，８３ｍｇ，２．０８ｍｍｏｌ，４．００当量）を窒素下０℃で添加した。次いで、（１２Ｒ）−１２−［２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル］−３−クロロ−８−チア−４，６−ジアザトリシクロ［７．４．０．０［２，７］］トリデカ−１（９），２（７），３，５−テトラエン（２００ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ，１．００当量）を添加し、そして得られた溶液を油浴中７０℃で１時間撹拌した。室温まで冷却した後に、この反応を水でクエンチし、そして３×５０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。その有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、ジクロロメタン／メタノール（１０：１）を用いてシリカゲルカラムに適用した。これにより、２００ｍｇ（７２％）の（１２Ｒ）−１２−［２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル］−３−［［４−（モルホリン−４−イル）シクロヘキシル］オキシ］−８−チア−４，６−ジアザトリシクロ［７．４．０．０［２，７］］トリデカ−１（９），２（７），３，５−テトラエンを白色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ５３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９９５】
化合物Ｉ−１４５の合成。メタノール（４ｍＬ）中の（１２Ｒ）−１２−［２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル］−３−［［４−（モルホリン−４−イル）シクロヘキシル］オキシ］−８−チア−４，６−ジアザトリシクロ［７．４．０．０［２，７］］トリデカ−１（９），２（７），３，５−テトラエン（１５７ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ，１．００当量）を含む５０ｍＬの丸底フラスコに、６Ｍの水性塩酸（０．９ｍＬ）を０℃で添加し、そして得られた溶液を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。塩基性にした後に、その粗製生成物（１６０ｍｇ）を、以下の条件下で分取ＨＰＬＣにより精製した（Ｗａｔｅｒｓ）：カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８，１９×１５０ｍｍ  ５ｕｍ；移動相：０．０５％のＨＣＯＯＨを含む水およびＣＨ３ＣＮ（５．０％のＣＨ３ＣＮを１１分間で４０．０％まで上昇，２分間で９５．０％まで上昇，２分間で５．０％まで低下）；流量：２０ｍＬ／分；２５４／２２０ｎｍでのＵＶ検出。これにより、５３．４ｍｇ（４０％）の化合物Ｉ−１４５を白色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４１８  （Ｍ−０．８ＨＣＯＯＨ＋Ｈ）＋．  １Ｈ  ＮＭＲ：  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．５０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３６  （ｓ，  １Ｈ），  ６．１８−５．６１  （ｍ，  １Ｈ），  ５．２３−５．１９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８９−３．８０  （ｍ，  ６Ｈ），  ３．２３−３．１３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８８  （ｓ，  １Ｈ），  ２．７７−２．６６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５２−２．４３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４８−２．３５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１２−１．８１  （ｍ，  ４Ｈ），  １．７８−１．４２  （ｍ，  ７Ｈ）。
【０９９６】
実施例１５６：２−［（１２Ｒ）−３−［［４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］オキシ］−８−チア−４，６−ジアザトリシクロ［７．４．０．０［２，７］］トリデカ−１（９），２（７），３，５−テトラエン−１２−イル］アセトアミド（Ｉ−１１３）の合成。
【０９９７】
【化２０９】
2015503618.tif 000248
化合物１５６．１の合成。水素化ナトリウム（鉱油中６０％の分散物，６２ｍｇ，１．５５ｍｍｏｌ，３０．００当量）を、８ｍＬの新たに蒸留したＴＨＦ中のトランス−Ｎ−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５７ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ，１．４０当量）で水／氷浴中窒素下で３０分間処理した。次いで、（１２Ｒ）−１２−［２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル］−３−クロロ−８−チア−４，６−ジアザトリシクロ［７．４．０．０［２，７］］トリデカ−１（９），２（７），３，５−テトラエン（２００ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ，１．００当量）の、５ｍＬのＴＨＦ中の溶液をシリンジを介して添加し、そしてこの混合物を室温で一晩撹拌した。この反応を飽和水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、そして３×５０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：４）を用いてシリカゲルカラムに適用して、Ｎ−（４−［［（１２Ｒ）−１２−［２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル］−８−チア−４，６−ジアザトリシクロ［７．４．０．０［２，７］］トリデカ−１（９），２（７），３，５−テトラエン−３−イル］オキシ］シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２００ｍｇ，６８％）を黄色油状物として得た。
【０９９８】
化合物１５６．２の合成。Ｎ−（４−［［（１２Ｒ）−１２−［２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル］−８−チア−４，６−ジアザトリシクロ［７．４．０．０［２，７］］トリデカ−１（９），２（７），３，５−テトラエン−３−イル］オキシ］シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２００ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ，１．００当量）の、６ｍＬのＴＨＦ中の溶液に、ＴＢＡＦ（１８６ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ，２．００当量）を室温で添加し、そして得られた溶液を周囲温度で一晩撹拌し、次いで、この反応を水でクエンチし、３×３０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。酢酸エチル／石油エーテル（１：２）を用いたシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製により、１２９ｍｇ（８１％）の所望のＮ−（４−［［（１２Ｒ）−１２−（２−ヒドロキシエチル）−８−チア−４，６−ジアザトリシクロ［７．４．０．０［２，７］］トリデカ−１（９），２（７），３，５−テトラエン−３−イル］オキシ］シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを黄色油状物として得た。
【０９９９】
化合物１５６．３の合成。パージして窒素の不活性雰囲気で維持した５０ｍＬの丸底フラスコに、４ｍＬのＤＭＦ中のＮ−（４−［［（１２Ｒ）−１２−（２−ヒドロキシエチル）−８−チア−４，６−ジアザトリシクロ［７．４．０．０［２，７］］トリデカ−１（９），２（７），３，５−テトラエン−３−イル］オキシ］シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２９ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ，１．００当量）を添加した。次いで、ＰＤＣ（６３９ｍｇ，１．７０ｍｍｏｌ，６．００当量）を添加し、そして得られた溶液を室温で一晩撹拌した。次いで、この反応を水でクエンチし、そして４×４０ｍＬのＣＨＣｌ３／イソプロパノール（３：１）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）を用いてシリカゲルカラムに適用して、２−［（１２Ｒ）−３−［（４−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］シクロヘキシル）オキシ］−８−チア−４，６−ジアザトリシクロ［７．４．０．０［２，７］］トリデカ−１（９），２（７），３，５−テトラエン−１２−イル］酢酸（９８ｍｇ，７４％）をオフホワイトの固体として得た。
【１０００】
化合物１５６．４の合成。パージして窒素の不活性雰囲気で維持した、２−［（１２Ｒ）−３−［（４−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］シクロヘキシル）オキシ］−８−チア−４，６−ジアザトリシクロ［７．４．０．０［２，７］］トリデカ−１（９），２（７），３，５−テトラエン−１２−イル］酢酸（９８ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ，１．００当量）の４ｍＬのＤＭＦ中の溶液を含む５０ｍＬの丸底フラスコに、ＮＨ４Ｃｌ（６８ｍｇ，１．２７ｍｍｏｌ，６．００当量）、ＥＤＣＩ（６１ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ，１．５０当量）、４−ジメチルアミノピリジン（３９ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ，１．５０当量）およびＨＯＢｔ（４３ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ，１．５０当量）を順番に添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、そして水でクエンチし、そして３×５０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（２：１）を用いてシリカゲルカラムに適用して、Ｎ−（４−［［（１２Ｒ）−１２−（カルバモイルメチル）−８−チア−４，６−ジアザトリシクロ［７．４．０．０［２，７］］トリデカ−１（９），２（７），３，５−テトラエン−３−イル］オキシ］シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７２ｍｇ，７４％）を白色固体として得た。
【１００１】
化合物Ｉ−１１３の合成。Ｎ−（４−［［（１２Ｒ）−１２−（カルバモイルメチル）−８−チア−４，６−ジアザトリシクロ［７．４．０．０［２，７］］トリデカ−１（９），２（７），３，５−テトラエン−３−イル］オキシ］シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７２ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ，１．００当量）の、５ｍＬのジクロロメタン（５ｍＬ）中の溶液に、６Ｍの水性塩酸（０．５ｍＬ）を０℃で添加し、そして得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、６２ｍｇ（粗製）の２−［（１２Ｒ）−３−［（４−アミノシクロヘキシル）オキシ］−８−チア−４，６−ジアザトリシクロ［７．４．０．０［２，７］］トリデカ−１（９），２（７），３，５−テトラエン−１２−イル］アセトアミド塩酸塩を黄色固体として得た。４ｍＬのＭｅＯＨ中のこの粗製塩酸塩に、ＨＣＨＯ（３７％，１ｍＬ）および０．５ｍＬのＨＯＡｃを室温で添加した。次いで、ＮａＣＮＢＨ３（３１ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ，２．５４当量）を添加し、そして得られた溶液を周囲温度で４時間撹拌した。得られた混合物を細いシリカカラムで濾過し、そして以下の条件下で分取ＨＰＬＣによりさらに精製した（Ｗａｔｅｒｓ）：カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ５ｕｍ，１９×１５０ｍｍ；移動相：０．０５％のＮＨ４ＨＣＯ３を含む水およびＣＨ３ＣＮ（５．０％のＣＨ３ＣＮを９分間で４１．０％まで上昇，２分間で９５．０％まで上昇，２分間で５．０％まで低下）；流量：２０ｍＬ／分；２２０／２５４ｎｍでのＵＶ検出。生成物を含む画分を集め、そして減圧下でエバポレートして、所望の２−［（１２Ｒ）−３−［［４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］オキシ］−８−チア−４，６−ジアザトリシクロ［７．４．０．０［２，７］］トリデカ−１（９），２（７），３，５−テトラエン−１２−イル］アセトアミド（１３．８ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ：  ３８９（Ｍ＋Ｈ）＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．５１  （ｓ，  １Ｈ），  ５．４６−５．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ５．２４−５．２１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３０−３．２４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６２−２．５９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５６−２．３２  （ｍ，  １１Ｈ），  ２．１５−２．１１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０２−２．００  （ｍ，  ３Ｈ），  １．７４−１．４９  （ｍ，  ６Ｈ）。
【１００２】
実施例１５７：Ｎ−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル］−２−［（３Ｒ）−１２−［［４−（メチルアミノ）シクロヘキシル］オキシ］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（１２），２（６），８，１０−テトラエン−３−イル］アセトアミド（Ｉ−１５１）の合成。
【１００３】
【化２１０】
2015503618.tif 000249
【１００４】
化合物１５７．１の合成。２−［（３Ｒ）−１２−［（４−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（メチル）アミノ］シクロヘキシル）オキシ］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（１２），２（６），８，１０−テトラエン−３−イル］酢酸（５００ｍｇ，１．０８ｍｍｏｌ，１．００当量）および［（２Ｓ）−１−アミノプロパン−２−イル］オキシ（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（２５０ｍｇ，１．３２ｍｍｏｌ，１．２２当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＥＡ（５００ｍｇ，３．８７ｍｍｏｌ，３．５７当量）およびＨＢＴＵ（２．１ｇ，５．５４ｍｍｏｌ，５．１１当量）を添加した。得られた溶液を室温で５時間撹拌した。その残渣を５０ｍＬのＨ２Ｏに溶解させた。得られた溶液を５×４０ｍＬのジクロロメタンで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。エバポレーション後、その残渣をシリカゲルカラムに適用し、そしてＥＡ／ＰＥ（１／１）で溶出した。これにより、４８０ｍｇ（７０％）のＮ−（４−［［（３Ｒ）−３−（［［（２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］プロピル］カルバモイル］メチル）−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（１２），２（６），８，１０−テトラエン−１２−イル］オキシ］シクロヘキシル）−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを黄色固体として得た。
【１００５】
化合物Ｉ−１５１の合成。Ｎ−（４−［［（３Ｒ）−３−（［［（２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］プロピル］カルバモイル］メチル）−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（１２），２（６），８，１０−テトラエン−１２−イル］オキシ］シクロヘキシル）−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６０ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ，１．００当量）のジクロロメタン（２ｍＬ）中の溶液に、塩化水素（６Ｎ）（１ｍＬ）を添加した。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その粗製生成物（５０ｍｇ）を以下の条件下で分取ＨＰＬＣにより精製した：カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８，１９×１５０ｍｍ  ５ｕｍ；移動相：５０ｍＬのＮＨ４ＣＯ３を含む水およびＣＨ３ＣＮ（５．０％のＣＨ３ＣＮを１２分間で４３．０％まで上昇，２分間で９５．０％まで上昇，２分間で５．０％まで低下）；検出器：２５４／２２０ｎｍ。これにより、２２ｍｇ（５５％）のＮ−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル］−２−［（３Ｒ）−１２−［［４−（メチルアミノ）シクロヘキシル］オキシ］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（１２），２（６），８，１０−テトラエン−３−イル］アセトアミドを白色固体として得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ  ４１９（Ｍ＋Ｈ）＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  １．２０  （３Ｈ，  ｄ），  １．４１−１．６１  （２Ｈ，  ｍ），  １．６１−１．７５  （２Ｈ，  ｍ），  ２．１５  （２Ｈ，  ｄ），  ２．２１−２．４０  （４Ｈ，  ｍ），  ２．６１  （３Ｈ，  ｓ），  ２．６７−２．８１  （２Ｈ，  ｍ），  ２．９０−３．１０  （２Ｈ，  ｍ），  ３．１０−３．２１  （２Ｈ，  ｍ），  ３．３  （１Ｈ，  ｍ），  ３．８２  （２Ｈ，  ｍ），  ５．２７  （１Ｈ，  ｍ），  ８．４８  （１Ｈ，  ｓ）。
【１００６】
実施例１５８：２−［（３Ｒ）−１２−［［４−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル］オキシ］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（１２），２（６），８，１０−テトラエン−３−イル］アセトアミド（Ｉ−１２２）の合成。
【１００７】
【化２１１】
2015503618.tif 000250
化合物１５８．２の合成。１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オン（１１ｇ，７０．４３ｍｍｏｌ，１．２４当量）および酢酸（３ｍＬ）のＤＣＥ（１００ｍＬ）中の溶液に、１−ベンジルピペラジン（１０ｇ，５６．７３ｍｍｏｌ，１．００当量）を添加した。得られた溶液を０℃で３０分間撹拌し、次いで上記溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２０ｇ）を添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。次いで、この反応を６０ｍＬのＮａＯＨ（１０％）の添加によりクエンチした。得られた溶液を５×５０ｍＬのジクロロメタンで抽出し、そしてその有機層を合わせた。この混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。その固体を濾別した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。これにより、１６ｇ（８９％）の１−ベンジル−４−［１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル］ピペラジンを白色固体として得た。
【１００８】
化合物１５８．３の合成。１−ベンジル−４−［１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル］ピペラジン（８．９ｇ，２８．１３ｍｍｏｌ，１．００当量）のアセトン（１５０ｍＬ）中の溶液に、（３ｍｏｌ／Ｌ）の塩化水素（３５０ｍＬ）を添加した。得られた溶液を油浴中７０℃で一晩撹拌した。アセトンを減圧下で除去した。そのｐＨを、Ｋ２ＣＯ３（ａｑ．）で９〜１０の値に調整した。得られた溶液を３×２００ｍＬのジクロロメタンで抽出し、そしてその有機層を合わせた。得られた混合物を２００ｍＬの飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。この混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。これにより、７．６ｇ（粗製）の４−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）シクロヘキサン−１−オンをオフホワイトの固体として得た。
【１００９】
化合物１５８．４の合成。４−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）シクロヘキサン−１−オン（１０ｇ，３６．７１ｍｍｏｌ，１．００当量）のテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）中の溶液に、ＬＡＨ（３ｇ，７９．０５ｍｍｏｌ，２．１５当量）を添加した。得られた溶液を７０℃で２時間撹拌した。次いで、この反応を５ｍＬの水の添加によりクエンチした。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を、ジクロロメタン／メタノール（１０：１）を用いてシリカゲルカラムに適用した。これにより、６ｇ（６０％）の４−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）シクロヘキサン−１−オールを白色固体として得た。
【１０１０】
化合物１５８．５の合成。４−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）シクロヘキサン−１−オール（１１６０ｍｇ，４．２３ｍｍｏｌ，３．００当量）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の溶液に、水素化ナトリウム（１７０ｍｇ，４．２５ｍｍｏｌ，３．０２当量，６０％）を添加した。この反応混合物を３０分間撹拌し、次いで上記溶液に、（３Ｓ）−３−［［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］−１２−クロロ−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（１２），２（６），８，１０−テトラエン（５００ｍｇ，１．４１ｍｍｏｌ，１．００当量）を添加した。撹拌を５５℃で一晩続けた。次いで、この反応を５０ｍＬの水の添加によりクエンチした。得られた溶液を５×５０ｍＬのジクロロメタンで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。エバポレーション後、その残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１：１）を用いてシリカゲルカラムに供した。これにより、４２０ｍｇ（５０％）の（３Ｓ）−１２−［［４−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル］オキシ］−３−［［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（１２），２（６），８，１０−テトラエンを黄色油状物として得た。
【１０１１】
化合物１５８．６の合成。（３Ｓ）−１２−［［４−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル］オキシ］−３−［［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（１２），２（６），８，１０−テトラエン（４２０ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ，１．００当量）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の溶液に、ＴＢＡＦ（５７０ｍｇ，２．１８ｍｍｏｌ，３．０８当量）を添加した。得られた溶液を２５℃で３時間撹拌した。減圧下での濃縮後、ジクロロメタン（１５ｍＬ）、トリエチルアミン（０．１ｍＬ）およびＭｓＣｌ（０．１ｍＬ）をその残渣に添加した。得られた溶液を２５℃で２時間撹拌した。次いで、この反応を５０ｍＬの水の添加によりクエンチした。得られた溶液を４×５０ｍＬのジクロロメタンで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。その固体を濾別した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。これにより、３５０ｍｇ（８９％）のメタンスルホン酸［（３Ｓ）−１２−［［４−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル］オキシ］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（１２），２（６），８，１０−テトラエン−３−イル］メチルを黄色油状物として得た。
【１０１２】
化合物１５８．７の合成。メタンスルホン酸［（３Ｓ）−１２−［［４−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル］オキシ］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（１２），２（６），８，１０−テトラエン−３−イル］メチル（３６０ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ，１．００当量）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＣＮ（１６０ｍｇ）を添加した。得られた溶液を油浴中８０℃で２時間撹拌した。次いで、この反応を１００ｍＬの重炭酸ナトリウム（ｓａｔ．）の添加によりクエンチした。得られた溶液を６×５０ｍＬのジクロロメタンで抽出し、そしてその有機層を合わせた。この混合物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。得られた混合物を減圧下で濃縮した。これにより、２７０ｍｇ（８６％）の２−［（３Ｒ）−１２−［［４−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル］オキシ］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（１２），２（６），８，１０−テトラエン−３−イル］アセトニトリルを黄色固体として得た。
【１０１３】
化合物Ｉ−１２２の合成。２−［（３Ｒ）−１２−［［４−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル］オキシ］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（１２），２（６），８，１０−テトラエン−３−イル］アセトニトリル（２７０ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ，１．００当量）のメタノール（２５ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（７０ｍｇ）およびＨ２Ｏ２（３０％）（１．２ｍＬ）を添加した。得られた溶液を水／氷浴中０℃で４時間撹拌した。次いで、この反応を１００ｍＬのＮａ２ＳＯ３（ｓａｔ．）の添加によりクエンチした。得られた溶液を６×５０ｍＬのジクロロメタンで抽出し、そしてその有機層を合わせた。エバポレーション後、その残渣をジクロロメタン／メタノール（４：１）を用いるシリカゲルカラムにより精製した。これにより、９０ｍｇ（３２％）の化合物Ｉ−１２２を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  １．４０−１．７０  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．００−２．１０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２０−２．４０  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．５５−２．８０  （ｍ，  ８Ｈ），  ２．９５−３．０５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１０−３．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５６  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．７０−３．８５  （ｍ，  １Ｈ），  ５．２０−５．３５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２０−７．５０  （ｍ，  ５Ｈ），  ８．４８  （ｓ，  １Ｈ）。
【１０１４】
実施例１５９：２−（（Ｒ）−４−（（（１ｒ，４Ｒ）−４−（３−オキソピペラジン−１−イル）シクロヘキシル）オキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド（Ｉ−１５８）の合成および実施例１６０：２−（（Ｒ）−４−（（（１ｓ，４Ｓ）−４−（３−オキソピペラジン−１−イル）シクロヘキシル）オキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド（Ｉ−１５７）の合成。
【１０１５】
【化２１２】
2015503618.tif 000251
化合物１５９．１の合成。１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オール（３７９ｍｇ，２．４０ｍｍｏｌ，１．２０当量）の、新たに蒸留したＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％の分散物，３２０ｍｇ，８．００ｍｍｏｌ，４．００当量）を氷／水浴中で添加し、そして窒素下で３０分間撹拌した。（３Ｓ）−３−［［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］−１２−クロロ−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン（７１０ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ，１．００当量）の、１０ｍＬの無水ＴＨＦ中の溶液を滴下により添加し、そして得られた溶液を６０℃で３時間撹拌した。冷却後、この混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。その溶媒を減圧下でエバポレートして、（３Ｓ）−３−［［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］−１２−［１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イルオキシ］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン（８４０ｍｇ，８８％）を黄色油状物として得た。
【１０１６】
化合物１５９．２の合成。（３Ｓ）−３−［［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］−１２−［１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イルオキシ］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン（８４０ｍｇ，１．７６ｍｍｏｌ，１．００当量）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、塩酸（３Ｍ，１０ｍＬ）を０℃で添加し、そして室温で一晩撹拌した。この溶液のｐＨ値を重炭酸ナトリウム（ｓａｔ．）で１０に調整し、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムに適用し、そしてＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：１）で溶出して、４５０ｍｇ（８０％）の４−［［（３Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−１２−イル］オキシ］シクロヘキサン−１−オンを黄色油状物として得た。
【１０１７】
化合物１５９．３の合成。４−［［（３Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−１２−イル］オキシ］シクロヘキサン−１−オン（４５０ｍｇ，１．４１ｍｍｏｌ，１．００当量）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に、メタンスルホニルクロリド（２４２ｍｇ，２．１１ｍｍｏｌ，１．５０当量）およびトリエチルアミン（４３０ｍｇ，４．２５ｍｍｏｌ，３．００当量）を、シリンジを介して窒素下で添加した。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を５０ｍＬのＤＣＭで希釈し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そしてエバポレートして、５００ｍｇ（８９％）のメタンスルホン酸［（３Ｓ）−１２−［（４−オキソシクロヘキシル）オキシ］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−３−イル］メチルを黄色油状物として得た。
【１０１８】
化合物１５９．４の合成。メタンスルホン酸［（３Ｓ）−１２−［（４−オキソシクロヘキシル）オキシ］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−３−イル］メチル（５００ｍｇ，１．２６ｍｍｏｌ，１．００当量）のメタノール（１０ｍＬ）中の溶液に、ピペラジン−２−オン（１２６ｍｇ，１．２６ｍｍｏｌ，１．００当量）および酢酸（１ｍＬ）を添加した。この溶液を１時間撹拌し、次いでアセチルエタンペルオキソエートソディオボラニルアセテート（ａｃｅｔｙｌ  ｅｔｈａｎｅｐｅｒｏｘｏａｔｅ  ｓｏｄｉｏｂｏｒａｎｙｌ  ａｃｅｔａｔｅ）（５３４ｍｇ，２．５２ｍｍｏｌ，２．００当量）を添加した。撹拌を０℃で２時間続けた。次いで、この混合物を飽和水性重炭酸ナトリウムでクエンチし、ＤＣＭ（６０ｍＬ）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。所望のメタンスルホン酸［（３Ｓ）−１２−［［４−（３−オキソピペラジン−１−イル）シクロヘキシル］オキシ］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−３−イル］メチル（４５０ｍｇ，７４％）を黄色固体として得た。
【１０１９】
化合物１５９．５の合成。メタンスルホン酸［（３Ｓ）−１２−［［４−（３−オキソピペラジン−１−イル）シクロヘキシル］オキシ］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−３−イル］メチル（４５０ｍｇ，０．９４ｍｍｏｌ，１．００当量）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＣＮ（２７６ｍｇ，５．６３ｍｍｏｌ，６．００当量）およびＤＭＡＰ（１１ｍｇ，０．０９４ｍｍｏｌ，０．１０当量）を室温で添加した。得られた溶液を８０℃で２時間撹拌した。室温まで冷却した後に、得られた溶液をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１）を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、３３０ｍｇ（８６％）の２−［（３Ｒ）−１２−［［４−（３−オキソピペラジン−１−イル）シクロヘキシル］オキシ］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（８），２（６），９，１１−テトラエン−３−イル］アセトニトリルを黄色固体として得た。
【１０２０】
化合物１５９．６の合成。２−［（３Ｒ）−１２−［［４−（３−オキソピペラジン−１−イル）シクロヘキシル］オキシ］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（１２），２（６），８，１０−テトラエン−３−イル］アセトニトリル（３３０ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ，１．００当量）のメタノール（１０ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１０１ｍｇ，２．４０ｍｍｏｌ，３．００当量）およびＨ２Ｏ２（３０％，０．５ｍＬ）を０℃で添加した。得られた溶液を室温で２時間撹拌し、そしてＮａ２ＳＯ３（ａｑ．）でクエンチし、ＤＣＭ（８０ｍＬ）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、ジクロロメタン／メタノール（１０：１）を用いてシリカゲルカラムに適用して、５０ｍｇ（１５％）の２−［（３Ｒ）−１２−［［４−（３−オキソピペラジン−１−イル）シクロヘキシル］オキシ］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（１２），２（６），８，１０−テトラエン−３−イル］アセトアミドを白色固体として得た。［注記：この生成物は、カラム精製中に分解することが分かった］。
【１０２１】
化合物Ｉ−１５８およびＩ−１５７の合成。ラセミ体の２−［（３Ｒ）−１２−［［４−（３−オキソピペラジン−１−イル）シクロヘキシル］オキシ］−７−チア−９，１１−ジアザトリシクロ［６．４．０．０［２，６］］ドデカ−１（１２），２（６），８，１０−テトラエン−３−イル］アセトアミド（５０ｍｇ）を、以下の条件下で分取キラルＨＰＬＣによって分割した（Ｇｉｌｓｏｎ）：カラム：Ｖｅｎｕｓｉｌ  Ｃｈｉｒａｌ  ＯＤ−Ｈ２１．１×２５ｃｍ，５ｕｍＣｈｉｒａｌ−Ｐ（ＯＤ）；移動相：Ｈｅｘ（０．２％ＴＥＡ）：ＥｔＯＨ（０．２％ＴＥＡ）；流量：２０ｍＬ／分；２５４／２２０ｎｍでのＵＶ検出。生成物を含む画分を集め、そして減圧下で部分的にエバポレートしてヘキサンおよびＥｔＯＨを除去した。その残渣を一晩凍結乾燥させて、所望の生成物Ｉ−１５８（２８ｍｇ）およびＩ−１５７（１８ｍｇ）を白色固体として得た。
【１０２２】
実施例１５９：  ＭＳ：ｍ／ｚ  ４３０（Ｍ＋Ｈ）＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ８．４８  （ｓ，  １Ｈ），  ５．６１−５．５７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９１−３．７９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３１  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．２１−２．７１  （ｍ，  ７Ｈ），  ２．６６−２．５２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３９−２．１８  （ｍ，  ４Ｈ），  １．８９−１．６１  （ｍ，  ７Ｈ）。
【１０２３】
実施例１６０：  ＭＳ：ｍ／ｚ  ４３０（Ｍ＋Ｈ）＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ８．４７  （ｓ，  １Ｈ），  ５．３３−５．２６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８９−３．７５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３１−２．９８  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．９５−２．７１  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．６１−２．４５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３９−２．２１  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．１０−２．０１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７８−１．４１  （ｍ，  ５Ｈ）。
【１０２４】
実施例１６１：中間体１６１．１２の合成。
【１０２５】
【化２１３】
2015503618.tif 000252
化合物１６１．２の合成。４−ヒドロキシシクロヘキサン−１−カルボン酸（１３ｇ，９０．１７ｍｍｏｌ，１．００当量）のメタノール（１００ｍＬ）中の溶液に、硫酸（０．８ｍＬ）を添加し、そして得られた溶液を６０℃で５時間撹拌した。冷却後、この反応混合物を減圧下で濃縮し、そしてその残渣を飽和水性重炭酸ナトリウムで希釈し、そして３×２００ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。これにより、１４ｇ（粗製）の４−ヒドロキシシクロヘキサン−１−カルボン酸メチルを無色油状物として得た。
【１０２６】
化合物１６１．３の合成。パージして窒素の不活性雰囲気で維持した５００ｍＬの丸底フラスコに、４−ヒドロキシシクロヘキサン−１−カルボン酸メチル（１４．０ｇ，８８．５０ｍｍｏｌ，１．００当量）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の溶液を０℃で入れた。次いで、ｔｅｒｔ−ブチル（クロロ）ジメチルシラン（２３．９ｇ，１５８．５７ｍｍｏｌ，１．７９当量）およびイミダゾール（１２．０５ｇ）を添加し、そして得られた溶液を室温で一晩撹拌した。次いで、この反応を１００ｍＬの水の添加によりクエンチし、そして３×１５０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１／１０）を用いてシリカゲルカラムに適用して、４−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］シクロヘキサン−１−カルボキシレート（２４．０ｇ，９５％）を無色油状物として得た。
【１０２７】
化合物１６１．４の合成。無水ＤＩＰＡ（２６．７ｇ，２６３．８６ｍｍｏｌ，３．００当量）の、新たに蒸留したＴＨＦ（５００ｍＬ）中の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ，１１０ｍＬ）を窒素下−７８℃で撹拌しながら滴下により添加した。この添加後、得られた溶液を−７８℃で０．５時間撹拌した。これに、４−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］シクロヘキサン−１−カルボン酸メチル（２４ｇ，８８．０９ｍｍｏｌ，１．００当量）の５０ｍＬのＴＨＦ中の溶液を滴下により添加し、そして得られた溶液を−７８℃でさらに１時間反応させた。この混合物に、ＣＨ３Ｉ（６２．６４ｇ，４４１．３１ｍｍｏｌ，５．０１当量）をこの低い温度で撹拌しながら滴下により添加した。撹拌を１時間続けた。この反応を水でクエンチし、そして３×１５０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１／１０）を用いてシリカゲルカラムに適用して、所望の４−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−１−メチルシクロヘキサン−１−カルボン酸メチル（２２．０ｇ，８７％）を無色油状物として得た。
【１０２８】
化合物１６１．５の合成。４−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−１−メチルシクロヘキサン−１−カルボン酸メチル（１０．０ｇ，３４．９１ｍｍｏｌ，１．００当量）の、１００ｍＬのテトラヒドロフラン中の溶液に、ＴＢＡＦ・３Ｈ２Ｏ（１６．５ｇ，５２．３０ｍｍｏｌ，１．５０当量）を室温で添加し、そして５時間撹拌した。次いで、この反応を水でクエンチし、３×１００ｍＬの酢酸エチルで抽出した。その有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１／２）を用いてシリカゲルカラムに適用して、５．８ｇ（９６％）の４−ヒドロキシ−１−メチルシクロヘキサン−１−カルボン酸メチルを明黄色油状物として得た。
【１０２９】
化合物１６１．６の合成。４−ヒドロキシ−１−メチルシクロヘキサン−１−カルボン酸メチル（５．８ｇ，３３．６８ｍｍｏｌ，１．００当量）および４−ニトロ安息香酸（１１．２６ｇ，６７．３８ｍｍｏｌ，２．００当量）の、８０ｍＬの無水ＴＨＦ中の溶液に、ＰＰｈ３（１７．６７ｇ，６７．３７ｍｍｏｌ，２．００当量）を室温で添加した。次いで、ＤＩＡＤ（１３．６２ｇ，６７．３６ｍｍｏｌ，２．００当量）を滴下により添加し、そして得られた溶液を室温で２時間撹拌した。この反応を水でクエンチし、３×１５０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１／５０）を用いてシリカゲルカラムに適用して、４−ニトロ安息香酸４−（メトキシカルボニル）−４−メチルシクロヘキシル（５．５ｇ，５１％）を白色固体として得た。
【１０３０】
化合物１６１．７の合成。４−ニトロ安息香酸４−（メトキシカルボニル）−４−メチルシクロヘキシル（４．５ｇ，１４．００ｍｍｏｌ，１．００当量）のメタノール／水（３０ｍＬ／６ｍＬ）中の溶液を含む２５０ｍＬの丸底フラスコに、炭酸カリウム（５．８ｇ，４１．９７ｍｍｏｌ，３．００当量）を添加し、そして得られた溶液を５０℃で一晩撹拌した。この反応をＮＨ４Ｃｌ（ａｑ．）の添加によりクエンチし、そして３×１００ｍＬの酢酸エチルで抽出した。その有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１／２）を用いてシリカゲルカラムに適用して、所望の４−ヒドロキシ−１−メチルシクロヘキサン−１−カルボン酸メチル（２．２ｇ，９１％）を無色油状物として得た。
【１０３１】
化合物１６１．８の合成。４−ヒドロキシ−１−メチルシクロヘキサン−１−カルボン酸メチル（２．１ｇ，１２．１９ｍｍｏｌ，１．００当量）の、２０ｍＬのジクロロメタン中の溶液に、ＤＩＥＡ（４．７４ｇ，３６．６８ｍｍｏｌ，３．０１当量）およびＳＥＭＣｌ（４．０８ｇ，２４．４７ｍｍｏｌ，２．００当量）を窒素下０℃で添加した。得られた溶液を室温で２時間撹拌し、そして水でクエンチした。得られた溶液を３×１００ｍＬの酢酸エチルで抽出した。その有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１／２０）を用いてシリカゲルカラムに適用して、所望の１−メチル−４−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ］シクロヘキサン−１−カルボン酸メチル（３．６ｇ，９８％）を無色油状物として得た。
【１０３２】
化合物１６１．９の合成。１−メチル−４−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ］シクロヘキサン−１−カルボン酸メチル（３．６ｇ，１１．９０ｍｍｏｌ，１．００当量）の、混合したメタノール／水（２５ｍＬ／４ｍＬ）中の溶液を含む２５０ｍＬの丸底フラスコに、水酸化ナトリウム（２．３８ｇ，５９．５０ｍｍｏｌ，５．００当量）を添加し、そして得られた溶液を一晩加熱還流した。冷却後、この溶液のｐＨを塩酸（２．０Ｍ）で４に調整し、３×１００ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。所望の１−メチル−４−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ］シクロヘキサン−１−カルボン酸（３．１２ｇ，９１％）を明黄色油状物として得、これをさらに精製せずに次の工程で使用した。
【１０３３】
化合物１６１．１０の合成。１−メチル−４−［［２−（トリメチルシリル）エトキ苣붼菣袃苣랂볯랂苣궃菣궂苣뎃裢醼裢ꮂ菣鲃菣뢅볯鎼볯醼뷯貼볯邼볯鞼볯趽뷯辽뷯貼볯躼볯邼뷥辇볯꺁뷯薽뷯钽裢隃苣躃菣ꮃ볯钼볯趽볯覼룤꺁뫦늶臣膀볯낼볯ꆼ볯閼볯鎼볯螽볯醼볯躼볯鞼뷯趽뷯貽볯醼볯颼볯鎽蟩覼臣袂臣뒼볯ꆼ볯鎼볯銼볯螽볯鎼볯躼볯醼뷯趽뷯貽볯鎼볯邼볯鎽蟩覼苣꒮룦ꞁ럦ꂊ臣龁胣鞾苣貂臣뚺뛦銂룤ꦙ諥놆苩膵臣膀臣鞁臣꒮룦뺁臣랆跥鞁臣芀臣꺁迥鲿苣뒰臣꾂苣뎃菣鞁胣鶁臣ꚁ볯쎓醼볯邼뷯겼臣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣붊蟥鞁臣芀郥辂臣龁鳦龩뇥銂菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁胣ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ臣뺹蟧閁臣膀臣鞁臣鮸鳥许臣莿룧鞁臣芀臣꺁껦ꎸ苣膀藩뢅苣膃菣込鿧릲苣벃菣ꮃ볯醼볯醼볯邼볯銂铧蒁臣랂菣ꮂ苣ꮃ苣ꦃ菣ꮁ臩ꢔ臣ꚁ胣袼볯銈볯뮼볯钼裢ꒂ苣랂苣誃菣銈볯銈菣膃菣랂苣궃菣궂苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯ꆃ菣궂苣붼苣膃菣覼菣ꪃ菣膃菣랂菣뎃볯醼볯閼뷯貼볯馼볯覼苣ꆄ觨릲諧ꦉ臣鞁臣鞾臣芀㰊䥄㹖胣醼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 隌郥ꦉ볯隼볯躼볯醼臣袐裦芀볯銼裢뮼볯袼볯銈苣붂苣ꊂ菣袃裢钼裢ꆃ菣ꮃ苣꾂菣颃苣랂菣覼苣궂苣붼菣袃苣랂볯ꢂ菣ꮃ볯袃菣ꆃ菣ꮃ苣ꦃ菣袼볯躼볯螽볯閼볯銼볯趽뷯辽뷯貼볯躼볯邼뷥辇볯꺁볯ꢼ볯袼볯邼뷯겼볯궸臣뚺뛦ꮁ胣ꦡ藩袼볯꺼볯鎼볯邼뷯겼볯銂럦ꂊ臣膀臣鞁臣鞾苣貂臣뚺뛦銂껥ꦸ臣銼駦鎖鋦貋臣龁胣貮뫤鞁臣覂胣鞾苣貂臣랷郥ꦉ苣鮸鳥许臣莿룧鞁臣膀菣ꦃ菣릂裢钼裢ꊂ菣躃裢钼裢ꆃ菣ꮃ苣꾂菣颃苣떂菣벃菣ꦡ藩ꦡ볯醼볯邼뷯貼닧붣볯銂駧늉鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀㰊䥄㹖胣醼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 궸雩鎽볯隼볯躼볯銼臣袐裦芀볯銈苣龃菣銈볯銈菣膃菣랂苣궃菣궂苣뎃裢醼裢ꪂ菣ꮃꇥ뢅ꇥ袼볯躼볯螽볯隼볯邼볯趽뷯辽뷯貼볯躼볯邼뷥辇볯꺁볯ꢼ볯込냦袼볯邼뷯겼볯閼뷯겼볯궸臣뚺뛦ꮁ胣鶁臣邽볯貁볯鲀볯邼臣ꪁ苣뺁臣膀볯궼臣뒰胦뒰藩隌菣袃菣Ꚃ菣銂볯莄臣뮷諥鞁臣芀곦蒁臣膀볯辽뷯㲃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼볯醼볯閼볯螽볯鞼볯醼볯趽뷯辽뷯貼볯躼볯馼뷥辇볯銂럦ꂊ臣膀臣鞁臣鞾苣貂臣뚺뛦銂껥ꦸ臣钼駦鎖鋦貋臣龁胣鎁臣趏뿥ꦉ苣뒰臣貸蟩鞁胣鶁臣ꚁ볯쎓颼볯趽볯꺁藩뢅苣膃菣ꞁ諦몇臣龁胣袐苣鮁臣覜ꧦ꒱苣隃菣ꒂ菣ꞁ듦蒵臣膀ꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣ꞁ매ꖇ臣鮁胣鶁臣ꚁ룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣龁胣鶁臣议룦銂胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯뎟닦ꢂ菣蚃菣袼볯込볯覼苣ꢔ臣ꚁ苣ꪃ苣늂菣ꮂ菣ꂃ臣ꦁ铧鞁臣膀触鮜臣꺼裢袼볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈菣膃菣랂苣궃菣궂苣ꮃ볯ꮂ菣邃菣뎃藩钽뷯銽뷯銈菣膃菣袼볯銼볯趽뷯貼볯銼볯覼苣붙觨몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣ં䐼噉邀볯邼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†껥붖뻤醼볯銼볯궸雩鎽볯隼볯躼볯꺁郥邈胣ં䐼噉邀볯邼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥銼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔱〵㘳㠱琮晩㸢〲㔱〵㘳㠱琮晩ꃂ〰㈰㌵⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†賥袐觧醼볯銼볯醼臣袐裦芀볯銈볯钼裢銃菣궃苣랂裢醼裢ꆃ菣ꮃ苣꾂菣颃苣랂菣覼苣ꮃ菣龃菣뢅뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯鞼볯邼뷯螽볯鎼볯邼볯趽뷯辽뷯貼볯躼볯邼뷥辇볯꺁蓧뒰볯ꢼ볯袼볯邼뷯겼볯궸臣뚺뛦ꮁ胣뒰듧隌菣袃菣Ꚃ菣袼觩릲룤隼볯薼臣蚈闦ꦉ볯隼볯邼뷯螽볯醼볯躼볯邼뷯趽뷯貽볯钼볯馼볯鎽蟩覼苣銪듧许볯莄臣뮷諥鞁臣芀뻥覂苣龁뫦늶苣꒮룦ꞁ볯躼볯芙雩릒详鞁臣芀臣貂臣膀볯鎼볯覼裢鎼裢뮼볯袼뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ苣ꆃ菣ꮃ苣ꪃ菣覼苣궂苣붼菣膃菣붼裢醼볯銈苣궃菣銈볯銈菣ꊂ裢馼볯醼볯銈苣ꊂ苣袃菣랂苣궃볯隼볯钼볯邼볯邼볯銼볯隼볯붼菣螃苣銈볯袼볯覼볯銼볯隼볯貼볯貼볯醼裢蚃菣ꦃ苣뎃볯醼볯醼볯螽볯鎼볯鎼볯趽뷯辽뷯貼볯躼볯馼뷥辇볯銂럦ꂊ臣膀臣鞁臣릒详銂볯邼蓢ꞁ볯芙雩骶臣龁胣ꆬ臣ꞁ胣鎁臣趏뿥銂볯邼뷯겼臣꺼볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꎼ뷯袼뷯醽볯覼臣뮷諥ꮁ苣誂苣ꢂ菣膃臣膀臣鞁臣鎼韃볯邼뷯겼臣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣붊蟥鞁臣芀臣꺁鳦龩鯧銂ꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣ꞁ매ꖇ臣鮁胣鶁臣ꚁ룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣龁胣鶁臣议룦銂胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯뎟닦ꢂ菣蚃菣袼볯込볯閼볯銂铧蒁臣랂菣ꮂ苣ꮃ苣ꦃ菣ꮁ臩ꢔ臣ꚁ胣醼볯銼볯螽볯鞼볯薼볯꺁볯銈볯钼裢뮼볯袼볯뎼볯銈볯銈볯뮼볯钽뷯銽뷯銈菣膃菣뢂菣膃菣랂菣ꮃ볯ꪂ苣랂볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈菣ꊂ裢馼볯醼볯銈苣ꊂ苣袃菣랂苣궃볯隼볯钼볯邼볯邼볯銼볯隼볯붼菣螃苣銈볯袼볯覼볯銼볯隼볯貼볯貼볯醼裢蚃菣ꦃ苣뎃裢醼볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯銈볯銈菣膃菣랂苣궃菣궂苣ꮃ볯ꮂ菣邃菣뎃藩钽뷯銽뷯銈菣膃菣銂飦蒻觨몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣ં䐼噉邀볯邼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†賥袐觧醼볯銼볯銼臣袐裦芀볯銈볯钼裢뮼볯袼볯뎼볯銈볯銈볯뮼볯钽뷯銽뷯銈菣膃菣뢂菣膃菣랂菣ꮃ볯ꪂ苣랂볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈菣ꊂ裢馼볯醼볯銈苣ꊂ苣袃菣랂苣궃볯隼볯钼볯邼볯邼볯銼볯隼볯붼菣螃苣銈볯袼볯覼볯銼볯隼볯貼볯貼볯醼裢蚃菣ꦃ苣뎃裢醼볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯銈볯銈菣膃菣랂苣궃菣궂苣ꮃ볯ꮂ菣邃菣뎃藩钽뷯銽뷯銈菣膃菣袼볯躼볯邼뷯貼볯躼볯馼뷯趽뷯貽볯醼볯邼볯鎽蟩覼臣蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뎃볯醼볯趽볯覼룤꺁뫦늶臣膀볯ꊼ볯ꚼ菣鎼볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼볯醼볯邼볯螽볯鎼볯钼볯趽뷯辽뷯貼볯躼볯颼뷥辇볯銂볯莄臣뮷諥鞁胣鶁臣ꚁ뻥覂苣龁뫦늶苣꒮룦ꞁ볯芙雩릒详鞁臣芀臣꺁迥鲿苣뒰臣꾂苣뎃菣鞁胣鶁臣ꚁ볯쎓醼볯邼뷯겼臣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣붊蟥鞁臣芀臣꺁鳦龩뇥銂菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁胣ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ臣뺹蟧閁臣膀臣鞁臣鮸鳥许臣莿룧鞁臣芀藩뢅苣膃菣込鿧릲苣벃菣ꮃ볯醼볯銼볯讁苣醼볯閼볯銂铧蒁臣랂菣ꮂ苣ꮃ臣꺁苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣뺲ꏨꮁ苣誂胣꺼裢袼볯銈볯뮼볯鎼볯覼裢鎼裢袼菣覃菣궂苣ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈菣ꊂ裢馼볯醼볯銈苣ꊂ苣袃菣랂苣궃볯隼볯钼볯邼볯邼볯銼볯隼볯붼菣螃苣銈볯袼볯覼볯銼볯隼볯貼볯貼볯醼裢蚃菣ꦃ苣뎃裢醼볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯銈볯銈菣膃菣랂苣궃菣궂苣ꮃ볯ꮂ菣邃菣뎃藩钽뷯銽뷯銈菣膃菣袼볯邼볯趽뷯貼볯閼볯覼苣ꆄ觨릲諧ꦉ臣鞁臣鞾臣芀㰊䥄㹖胣醼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 隌郥ꦉ볯隼볯躼볯꺁郥邈胣꺼裢袼볯銈볯뮼볯鎼볯覼裢鎼裢袼菣覃菣궂苣ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈菣ꊂ裢馼볯醼볯銈苣ꊂ苣袃菣랂苣궃볯隼볯钼볯邼볯邼볯銼볯隼볯붼菣螃苣銈볯袼볯覼볯銼볯隼볯貼볯貼볯醼裢蚃菣ꦃ苣뎃裢醼볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯銈볯銈菣膃菣랂苣궃菣궂苣ꮃ볯ꮂ菣邃菣뎃藩钽뷯銽뷯銈菣膃菣袼볯躼볯螽볯銼볯鎼볯趽뷯辽뷯貼볯躼볯邼뷥辇볯꺁苣꾂菣궃菣뾂菣袼볯邼뷯겼볯궸臣뚺뛦ꮁ胣궼뷯ꎼ뷯袼볯鎼볯趽뷯貼볯躼볯钼뷯趽뷯貽볯銼볯钼볯鎽蟩覼臣袂臣袃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣袼볯鎼볯趽뷯貼볯躼볯馼뷯趽뷯貽볯鎼볯閼볯鎽蟩覼苣邼蓢ꞁ럦ꂊ臣龁胣鞾苣貂臣뚺뛦銂껥ꦸ臣醼駦鎖鋦貋臣膀臣鞁臣뒰臣꾂苣뎃菣鞁臣芀뻥覂苣龁뫦늶苣鎼韃볯邼뷯겼臣꒼볯궼臣붊蟥鞁胣鶁臣ꚁ臣꺁鳦龩뇥銂郥辂臣膀ꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣ꞁ매ꖇ臣鮁胣鶁臣ꚁ룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣龁胣鶁臣议룦銂胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯뎟닦ꢂ菣蚃菣袼볯込볯覼苣ꢔ臣ꚁ苣ꪃ苣늂菣ꮂ菣ꂃ臣ꦁ铧鞁臣膀볯躼볯鞼뷯袼볯醼볯覼臣꺼裢袼볯銈볯뮼볯鎼볯覼裢鎼裢뮼볯ꆃ苣뎃苣ꮃ菣讃菣ꪂ苣랂볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈菣ꊂ裢馼볯醼볯銈苣ꊂ苣袃菣랂苣궃볯隼볯钼볯邼볯邼볯銼볯隼볯붼菣螃苣銈볯袼볯覼볯銼볯隼볯貼볯貼볯醼裢蚃菣ꦃ苣뎃裢醼볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯銈볯銈菣膃菣랂苣궃菣궂苣ꮃ볯ꮂ菣邃菣뎃藩钽뷯銽뷯銈菣膃菣銂飦蒻觨릲諧ꦉ臣鞁臣鞾臣芀㰊䥄㹖胣醼볯钼볯醀⼼䥄㹖 궸雩鎽볯隼볯躼볯꺁郥邈胣꺼裢袼볯銈볯뮼볯鎼볯覼裢鎼裢뮼볯ꆃ苣뎃苣ꮃ菣讃菣ꪂ苣랂볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈菣ꊂ裢馼볯醼볯銈苣ꊂ苣袃菣랂苣궃볯隼볯钼볯邼볯邼볯銼볯隼볯붼菣螃苣銈볯袼볯覼볯銼볯隼볯貼볯貼볯醼裢蚃菣ꦃ苣뎃裢醼볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯銈볯銈菣膃菣랂苣궃菣궂苣ꮃ볯ꮂ菣邃菣뎃藩钽뷯銽뷯銈菣膃菣袼볯躼볯螽볯醼볯馼볯趽뷯辽뷯貼볯躼볯邼뷥辇볯꺁볯궼볯꾼볯醼볯趽볯覼룤꺁뫦늶苣ꮐ苣閼볯趽볯꺁룤閺菣ꦃ苣뎂臣膀볯膽볯꺼볯钼볯馼뷯螽볯馼볯鞼볯趽뷯辽뷯貼볯躼볯邼뷥辇볯誁苣뎁볯銈苣ꆃ菣ꮃ苣龃菣钃菣뢂菣袼볯邼뷯螽볯邼볯銼볯趽뷯辽뷯貼볯躼볯鎼뷥辇볯銂럦ꂊ臣膀臣鞁臣鎁臣뚺뛦銂볯邼蓢ꞁ볯躼볯芙雩릒详鞁臣芀蛥뒍뻥膀臣꺁迥鲿苣뒰臣뮷諥ꮁ苣誂苣ꢂ菣膃臣膀볯쎓醼볯邼뷯겼臣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣붊蟥鞁臣芀臣꺁鳦龩뇥銂郥辂臣膀菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁胣ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ臣뺹蟧閁臣膀臣鞁臣鮸鳥许臣莿룧鞁臣芀臣꺁껦ꎸ苣膀藩뢅苣膃菣込鿧릲苣벃菣ꮃ볯醼볯銼볯銂铧蒁臣랂菣ꮂ苣ꮃ苣ꦃ菣ꮁ臩ꢔ臣ꚁ胣肉鳦꺁볯銈볯钼裢뮼볯袼볯늼볯銈볯銈볯랂苣躃菣膃菣覼裢鞼裢膃苣銈볯貼볯醼裢뢂苣뚂菣ꪃ苣꾂菣뮼볯躼볯躼볯躼볯뮼볯貼볯붼볯覃菣ꮂ裢醼볯颼볯貼볯袼볯覼볯馼볯醼볯銈菣袃菣ꢂ菣銈볯銼裢ꒂ菣붼苣궂苣붼裢醼裢ꆃ菣ꮃ苣꾂菣颃苣랂菣覼苣ꮃ菣龃菣뢅뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯颼볯邼뷯螽볯馼볯薼볯銂駧늉鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀㰊䥄㹖胣醼볯钼볯醀⼼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