(57)【要約】アデノシンおよびジピリダモールを含む医薬組成物の投与による、薬理学的ストレス試験の間の心筋虚血の存在を検出するため、および／または心筋虚血の重症度をアセスメントするための方法を記載する。上記方法は、ボーラスとして投与するジピリダモールと注入として与えるアデノシンとの組み合わせた投与を可能とし、これらの化合物のそれぞれの投与量は、該化合物が単一の薬剤として使用されるときのこれらのそれぞれの投与量未満である。上記方法は、最適な冠動脈灌流が達成される一方で、アデノシンと関連する副作用が実質的に低減された用量で、アデノシンの血管拡張性能力を活用するのに有用である。上記方法を行う上で有用な組成物、単位剤形、およびキットもまた提示される。
2015511231.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
心臓の診断を行う方法であって、
（ａ）それを必要としている患者に、固定用量のジピリダモールおよび固定用量のアデノシンを投与する工程であって、該固定用量のジピリダモールおよびアデノシンの両方は、該ジピリダモールおよびアデノシンが該患者の体重に関係なく該患者に投与されることを可能とし、ジピリダモールおよびアデノシンは、スローボーラスとして非経口的に注射される工程と、
（ｂ）有効量のイメージング剤を該患者に投与する工程と
を含む方法。
【請求項２】
前記固定用量のアデノシンが、約１ｍｇ〜約４ｍｇ、好ましくは約２ｍｇ〜約３ｍｇ、より好ましくは約２．０ｍｇ〜約２．５ｍｇ、最も好ましくは約２．１ｍｇ〜約２．４ｍｇであり、前記固定用量のジピリダモールが、約９ｍｇ〜約１４ｍｇ、好ましくは約１２ｍｇ〜約１４ｍｇ、より好ましくは約１２ｍｇ〜約１２．６ｍｇである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
請求項１に記載の方法であって、前記イメージング剤が、放射性核種、放射性医薬品またはコントラスト剤であり、該方法が、ＳＰＥＣＴ、ＰＥＴ、ドプラエコー法、エコー−ドプラ、核磁気共鳴およびＣＴ−スキャニング技術からなる群から選択される技術を使用する、方法。
【請求項４】
前記放射性医薬品が、ＢＡＴＯ（ボロン酸テボロキシム−テクネチウム９９ｍ）、またはＢＡＴＯの誘導体とテクネチウム９９ｍとの複合体である、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
アデノシンおよびジピリダモールの前記投与が、併行的である、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
ジピリダモールおよびアデノシンが、約２０秒〜約４５秒、好ましくは約３０秒の期間にわたりスローボーラス注射として併行的に投与される、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
アデノシンおよびジピリダモールの前記投与が、逐次的である、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記非経口投与が、動脈内投与および静脈内投与からなる群から選択される、請求項５および７に記載の方法。
【請求項９】
ジピリダモールおよびアデノシンの両方が、静脈内投与される、請求項５および７に記載の方法。
【請求項１０】
ジピリダモールおよびアデノシンが、逐次的に投与され、ジピリダモールが、約１秒〜約５秒の期間にわたりスローボーラスとして最初に注射され、その後即時に、アデノシンが、約２０秒〜約４５秒の期間にわたりスローボーラスとして投与される、請求項７に記載の方法。
【請求項１１】
前記イメージング剤が、放射性医薬品、好ましくはＢＡＴＯ、またはＢＡＴＯの誘導体とテクネチウム９９ｍとの複合体であり、前記固定用量のジピリダモールおよび前記固定用量のアデノシン投与の直後および約１０秒未満後に注射される、請求項３および４に記載の方法。
【請求項１２】
ジピリダモールおよびアデノシンが、約３０秒の総期間にわたり投与され、次いで、前記イメージング剤が、約１０秒未満の期間にわたり投与され、前記患者のイメージングが、該イメージング剤の投与後に約４分〜約５分間行われる、請求項５、７および１１に記載の方法。
【請求項１３】
ジピリダモールおよびアデノシンが、最初の用量として約３０秒の総期間にわたり投与され、次いで、前記イメージング剤が、約１０秒未満の期間にわたり投与され、前記患者のイメージングが、該イメージング剤の投与後に約３分間行われ、該最初の投与量と比較して低減された投与量でのジピリダモールおよびアデノシンの第２の投与が、該最初の投与の約３分〜約４分後に行われ、該患者のイメージングが、ジピリダモールおよびアデノシンの該第２の投与後に約２分間行われる、請求項５、７および１１に記載の方法。
【請求項１４】
心臓の診断を行うための請求項５、７および１１に記載の方法であって、該方法は、それを必要としている患者に、イメージング剤を投与する工程であって、該投与は、該患者が安静状態下である間に行われる工程と、該イメージング剤の投与後に該患者の画像を約２．５分〜約４分の期間取得する工程と、ジピリダモールおよびアデノシンを約２．５分〜約４分後に速いボーラスとして投与する工程と、ジピリダモールおよびアデノシンの投与後、該患者の画像を約２分〜約４分、好ましくは約２．５分〜約３．５分のさらなる期間取得する工程とを含む、方法。
【請求項１５】
イメージング剤が、放射性医薬品ＢＡＴＯ−Ｔｅｃ９９またはテクネチウム９９ｍと複合体化したＢＡＴＯの誘導体であるとき、該イメージング剤の１回のみの投与が行われる、請求項１、３、４および１４に記載の方法。
【請求項１６】
心臓の診断を受けている患者に対する放射線曝露を低減させる方法であって、該方法は、
（ａ）それを必要としている患者に、固定用量のジピリダモールおよび固定用量のアデノシンを投与する工程であって、（ｉ）該固定用量のジピリダモールおよびアデノシンは、該患者の体重に関係なく該ジピリダモールおよびアデノシンの投与を可能とし、および（ｉｉ）ジピリダモールおよびアデノシンの両方は、スローボーラスとして非経口的に注射される工程と、
（ｂ）有効量の放射性医薬品または放射性核種イメージング剤を該患者に投与する工程と
を含み、
投与されるトレーサーの量は、現在の方法によって実現されているものと比較して放射線曝露の低減をもたらす、方法。
【請求項１７】
前記固定用量のアデノシンが、約１ｍｇ〜約４ｍｇ、好ましくは約２ｍｇ〜約３ｍｇ、より好ましくは約２．０ｍｇ〜約２．５ｍｇ、最も好ましくは約２．１ｍｇ〜約２．４ｍｇであり、前記固定用量のジピリダモールが、約９ｍｇ〜約１４ｍｇ、好ましくは約１２ｍｇ〜約１４ｍｇ、より好ましくは約１２ｍｇ〜約１２．６ｍｇである、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記イメージング剤が、ＢＡＴＯ（ボロン酸テボロキシム−テクネチウム９９ｍ）またはテクネチウム９９ｍと複合体化したＢＡＴＯの誘導体である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
アデノシンおよびジピリダモールの前記投与が併行的である、請求項１６に記載の方法。
【請求項２０】
ジピリダモールおよびアデノシンが、約２０秒〜約４５秒、好ましくは約３０秒の期間にわたりスローボーラス注射として併行的に投与される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
アデノシンおよびジピリダモールの前記投与が、逐次的である、請求項１６に記載の方法。
【請求項２２】
前記非経口投与が、動脈内投与および静脈内投与からなる群から選択される、請求項１９から２１に記載の方法。
【請求項２３】
ジピリダモールおよびアデノシンの両方が、静脈内投与される、請求項１９および２１に記載の方法。
【請求項２４】
ジピリダモールおよびアデノシンが、逐次的に投与され、ジピリダモールが、スローボーラスとして約１秒〜約３秒の期間にわたり最初に注射され、その後即時に、アデノシンが、スローボーラスとして約２０秒〜約４５秒、好ましくは約３０秒の期間にわたり投与される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２５】
前記イメージング剤が、前記固定用量のジピリダモールおよび前記固定用量のアデノシン投与の直後および約１０秒未満後に注射される放射性医薬品（例えば、特に、ＢＡＴＯ）である、請求項１６に記載の方法。
【請求項２６】
ジピリダモールおよびアデノシンが、約３０秒の総期間にわたり投与され、次いで、前記イメージング剤が、約１０秒未満の期間にわたり投与され、前記患者のイメージングが、該イメージング剤の投与後に約４分〜約５分間行われる、請求項１６に記載の方法。
【請求項２７】
ジピリダモールおよびアデノシンが、約３０秒の総期間にわたり投与され、次いで、前記イメージング剤が、約１０秒未満の期間にわたり投与され、前記患者のイメージングが、該イメージング剤の投与後に約３分間行われ、低減された投与量でのジピリダモールおよびアデノシンの第２の投与が、該最初の投与の約３分〜約４分後に行われ、該患者のイメージングが、ジピリダモールおよびアデノシンの該第２の投与後に約２分間行われる、請求項１６に記載の方法。
【請求項２８】
心臓の診断を受けている患者に対する放射線曝露を低減させる方法であって、該方法は、それを必要としている患者に、該患者が安静状態下である間にイメージング剤を投与する工程と、該イメージング剤の投与後に約２．５分〜約４分までの期間該患者の画像を取得する工程と、約２．５〜約４分後にジピリダモールおよびアデノシンを速いボーラスとして投与する工程と、ジピリダモールおよびアデノシンの投与後に約２．５分〜約３．５分までのさらなる期間該患者の画像を取得する工程とを含む方法。
【請求項２９】
放射性核種−放射性医薬品のイメージング剤が、ＢＡＴＯ−Ｔｅｃ９９ｍまたはテクネチウム９９ｍと複合体化したＢＡＴＯの誘導体であるとき、該放射性核種−放射性医薬品のイメージング剤の１回のみの投与が行われる、請求項１６から２８に記載の方法。
【請求項３０】
単位剤形のアデノシンおよびジピリダモールを含む乾燥または流体形態の組成物であって、該単位剤形は、それを必要としている患者において心臓の診断のための冠血管拡張を生じさせるためのボーラス投与に適しており、固定用量のジピリダモールおよびアデノシンは、該患者の体重に関係なく該ジピリダモールおよびアデノシンの投与を可能とし、心臓の診断を受けている患者に投与するとき、該患者に投与される放射性医薬品−放射性核種薬剤の量の低減を可能とする、組成物。
【請求項３１】
前記固定用量のアデノシンが、約１ｍｇ〜約４ｍｇ、好ましくは約２ｍｇ〜約３ｍｇ、より好ましくは約２．０ｍｇ〜約２．５ｍｇ、最も好ましくは約２．１ｍｇ〜約２．４ｍｇであり、前記固定用量のジピリダモールが、約９ｍｇ〜約１４ｍｇ、好ましくは約１２ｍｇ〜約１４ｍｇ、より好ましくは約１２ｍｇ〜約１２．６ｍｇである、請求項３０に記載の組成物。
【請求項３２】
請求項３０に記載の組成物であって、
（ａ）アデノシンが、約０．５ｍｇ／ｍｌ〜約４ｍｇ／ｍｌ、好ましくは約０．５ｍｇ／ｍｌ〜約１．２ｍｇ／ｍｌ、より好ましくは約０．６ｍｇ／ｍｌ〜約０．８ｍｇ／ｍｌの濃度で存在し、（ｂ）ジピリダモールが、約３ｍｇ／ｍｌ〜約７ｍｇ／ｍｌ、好ましくは約３ｍｇ／ｍｌ〜約４．５ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する、組成物。
【請求項３３】
単位剤形の乾燥または流体組成物を製造する方法であって、該方法は、該単位剤形が、それを必要としている患者において心臓の診断のための冠血管拡張を生じさせるためのボーラス投与に適しているように、乾燥または流体形態の固定用量のアデノシンおよび固定用量のジピリダモールを該単位剤形中に組み合わせる工程を含み、該固定用量のアデノシンおよびジピリダモールは、該患者の体重に関係なく該ジピリダモールおよびアデノシンの投与を可能とし、心臓の診断を受けている患者に投与するとき、該固定用量のアデノシンおよびジピリダモールは、該患者に投与するイメージング剤の量の低減を可能とする、方法。
【請求項３４】
前記固定用量のアデノシンが、約１ｍｇ〜約４ｍｇ、好ましくは約２ｍｇ〜約３ｍｇ、より好ましくは約２．０ｍｇ〜約２．５ｍｇ、最も好ましくは約２．１ｍｇ〜約２．４ｍｇであり、前記固定用量のジピリダモールが、約９ｍｇ〜約１４ｍｇ、好ましくは約１２ｍｇ〜約１４ｍｇ、より好ましくは約１２ｍｇ〜約１２．６ｍｇである、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
請求項３３に記載の方法であって、
（ａ）アデノシンが、約０．５ｍｇ／ｍｌ〜約４ｍｇ／ｍｌ、好ましくは約０．５ｍｇ／ｍｌ〜約１．２ｍｇ／ｍｌ、より好ましくは約０．６ｍｇ／ｍｌ〜約０．８ｍｇ／ｍｌの濃度で存在し、（ｂ）ジピリダモールが、約３ｍｇ／ｍｌ〜約７ｍｇ／ｍｌ、好ましくは約３ｍｇ／ｍｌ〜約４．５ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する、方法。
【請求項３６】
２つの単位剤形を含む乾燥または流体組成物であって、第１の単位剤形は、固定用量のアデノシンを含み、第２の単位剤形は、固定用量のジピリダモールを含み、該単位剤形のそれぞれは、それを必要としている患者において心臓の診断のための冠血管拡張を生じさせるためのボーラス投与に適しており、該固定用量のアデノシンおよびジピリダモールは、該患者の体重に関係なく該ジピリダモールおよびアデノシンの投与を可能とし、心臓の診断を受けている患者に投与するとき、該患者に投与するイメージング剤の量の低減を可能とする、組成物。
【請求項３７】
前記固定用量のアデノシンが、約１ｍｇ〜約４ｍｇ、好ましくは約２ｍｇ〜約３ｍｇ、より好ましくは約２．０ｍｇ〜約２．５ｍｇ、最も好ましくは約２．１ｍｇ〜約２．４ｍｇであり、前記固定用量のジピリダモールが、約９ｍｇ〜約１４ｍｇ、好ましくは約１２ｍｇ〜約１４ｍｇ、より好ましくは約１２ｍｇ〜約１２．６ｍｇである、請求項３６に記載の組成物。
【請求項３８】
請求項３６に記載の組成物であって、（ａ）アデノシンが、約０．５ｍｇ／ｍｌ〜約４ｍｇ／ｍｌ、好ましくは約０．５ｍｇ／ｍｌ〜約１．２ｍｇ／ｍｌ、より好ましくは約０．６ｍｇ／ｍｌ〜約０．８ｍｇ／ｍｌの濃度で存在し、（ｂ）ジピリダモールが、約３ｍｇ／ｍｌ〜約７ｍｇ／ｍｌ、好ましくは約３ｍｇ／ｍｌ〜約４．５ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する、組成物。
【請求項３９】
乾燥または流体組成物を製造する方法であって、該方法は、固定用量のアデノシンを含む第１の単位剤形、および固定用量のジピリダモールを含む第２の単位剤形を組み合わせる工程を含み、該単位剤形のそれぞれは、それを必要としている患者において心臓の診断のための冠血管拡張を生じさせるためのボーラス投与に適しており、該固定用量のアデノシンおよびジピリダモールは、該患者の体重に関係なく該ジピリダモールおよびアデノシンの投与を可能とし、心臓の診断を受けている患者に投与するとき、該固定用量は、該患者に投与するイメージング剤の量の低減を可能とする、方法。
【請求項４０】
前記固定用量のアデノシンが、約１ｍｇ〜約４ｍｇ、好ましくは約２ｍｇ〜約３ｍｇ、より好ましくは約２．０ｍｇ〜約２．５ｍｇ、最も好ましくは約２．１ｍｇ〜約２．４ｍｇであり、前記固定用量のジピリダモールが、約９ｍｇ〜約１４ｍｇ、好ましくは約１２ｍｇ〜約１４ｍｇ、より好ましくは約１２ｍｇ〜約１２．６ｍｇである、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
請求項３９に記載の方法であって、
（ａ）アデノシンが、約０．５ｍｇ／ｍｌ〜約４ｍｇ／ｍｌ、好ましくは約０．５ｍｇ／ｍｌ〜約１．２ｍｇ／ｍｌ、より好ましくは約０．６ｍｇ／ｍｌ〜約０．８ｍｇ／ｍｌの濃度で存在し、（ｂ）ジピリダモールが、約３ｍｇ／ｍｌ〜約７ｍｇ／ｍｌ、好ましくは約３ｍｇ／ｍｌ〜約４．５ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する、方法。
【請求項４２】
ジピリダモールの少なくとも１つの単位剤形およびアデノシンの少なくとも１つの単位剤形を含むキットであって、該単位剤形のそれぞれは、それを必要としている患者において心臓の診断のための冠血管拡張を生じさせるためのボーラス投与に適しており、固定用量のアデノシンおよび固定用量のジピリダモールは、該患者の体重に関係なく該ジピリダモールおよびアデノシンの投与を可能とし、心臓の診断を受けている患者に投与するとき、該患者に投与するイメージング剤の量の低減を可能とし、該キットは、コネクター、希釈剤、拡張セットおよび静脈ラインの少なくとも１つをさらに含む、キット。
【請求項４３】
請求項４２に記載のキットであって、
（ａ）アデノシンの前記少なくとも１つの単位剤形が、約１ｍｇ〜約４ｍｇ、好ましくは約２ｍｇ〜約３ｍｇ、より好ましくは約２．０ｍｇ〜約２．５ｍｇ、最も好ましくは約２．１ｍｇ〜約２．４ｍｇのアデノシンを含み、ここで、アデノシンが、約０．５ｍｇ／ｍｌ〜約４ｍｇ／ｍｌ、好ましくは約０．５ｍｇ／ｍｌ〜約１．２ｍｇ／ｍｌ、より好ましくは約０．６ｍｇ／ｍｌ〜約０．８ｍｇ／ｍｌの濃度で存在し、
（ｂ）ジピリダモールの前記少なくとも１つの単位剤形が、約９ｍｇ〜約１４ｍｇ、好ましくは約１２ｍｇ〜約１４ｍｇ、より好ましくは約１２ｍｇ〜約１２．６ｍｇを含み、ここで、ジピリダモールが、約３ｍｇ／ｍｌ〜約７ｍｇ／ｍｌ、好ましくは約３ｍｇ／ｍｌ〜約４．５ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する、
キット。
【請求項４４】
ボロン酸テボロキシムまたはその誘導体の単位剤形をさらに含む、請求項４２に記載のキット。
【請求項４５】
約５ミリキュリー〜約２０ミリキュリーのＴｃ−９９ｍ、好ましくは約５ミリキュリー〜約１５ミリキュリーのＴｃ−９９ｍ、より好ましくは約５ミリキュリー〜約１０ミリキュリー、または約６ミリキュリー〜約１２ミリキュリーのＴｃ−９９ｍの投与を可能とする量のボロン酸テボロキシムを含む単位剤形。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
背景
心筋灌流の機能アセスメントのための様々な組成物および方法が記載されてきたが、最適ではない。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００２】
要旨
本明細書に記載されているのは、下記のパラグラフにおいて定義する要素に合致するように、アデノシンおよびジピリダモールを組み合わせて使用することを可能とする例示的な方法、投与量、組成物、濃度、単位剤形（ＵＤＦ）およびキットである。
【０００３】
心臓の診断を行う例示的な方法において、この方法は、それを必要としている患者に、固定用量のジピリダモールおよび固定用量のアデノシンを投与する工程をさらに含み、ここで、該固定用量のジピリダモールおよびアデノシンは、患者の体重に関係なく、ジピリダモールおよびアデノシンの両方は、スローボーラスとして非経口的に注射される。
【０００４】
心臓の診断を行う例示的な方法において、上記の方法を使用して、経胸壁ドプラ心エコー法または経食道ドプラエコー法および／または心電図検査技術を使用した、ストレス状態下での血行力学測定または心臓電気測定（ｃａｒｄｉｏ−ｅｌｅｃｔｒｉｃ  ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ）を行う。
【０００５】
例示的な実施形態において、上記の方法は、それを必要としている患者に、固定用量のジピリダモールおよび固定用量のアデノシンを投与する工程、ならびにまた該患者に、いずれかの核技術、例えば、ＳＰＥＣＴまたはＰＥＴ−スキャニング、二次元および三次元超音波技術、例えば、エコー法、ならびにリアルタイム心筋コントラスト心エコー法（ＭＣＥ）、核磁気共鳴（ＮＭＲ）イメージング技術またはＣＴ−スキャンイメージング技術を使用して、放射性核種、放射性医薬品またはコントラスト剤の形態のイメージング剤を投与する工程を含む。
【０００６】
心臓の診断を受けている患者に対する、核技術、例えば、単光子放出コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）、特に、下記のような超高速ガンマカメラと共に行う新規なＳＰＥＣＴ技術を使用した放射線および総調査時間を低減させる例示的な方法において、固定用量のジピリダモールおよびアデノシンが、約３０秒の総期間にわたりボーラスとして投与され、次いで、イメージング剤が、約１０秒未満の期間にわたり投与され、該患者のイメージングが、該イメージング剤の投与後に約４分〜約５分間行われる。
【０００７】
心臓の診断を受けている患者に対する、核技術、例えば、単光子放出コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）を使用した放射線曝露および総調査時間を低減させる例示的な方法において、ジピリダモールおよびアデノシンが、約３０秒の総期間にわたりボーラスとして投与され、次いで、上記イメージング剤が約１０秒未満の期間にわたり投与され、該患者のイメージングが該イメージング剤の投与後に約３分間行われる。低減された投与量でのジピリダモールおよびアデノシンの第２のボーラス投与を上記最初の投与の約３分〜約４分後に行い、該患者のイメージングをジピリダモールおよびアデノシンの第２の投与後に約２分間行う。
【０００８】
心臓の診断を受けている患者に対する、核技術、例えば、単光子放出コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）、特に、下記のような超高速ガンマカメラと共に行う新規なＳＰＥＣＴ技術を使用した放射線曝露および完全なストレス−安静または安静−ストレスプロトコルの持続時間を低減させる例示的な方法において、該方法は、それを必要としている患者に、スローボーラスとして注射する固定用量のジピリダモールおよび固定用量のアデノシンを非経口投与する工程と、該患者に、心筋の放射標識されたイメージング剤として作用する、単一の、低減されてはいるが有効な量のボロン酸テボロキシム−テクネチウム９９（ＢＡＴＯ−Ｔｃ９９ｍ）と称される放射性医薬品またはその誘導体を投与する工程とを含み、ここで、該イメージング剤の量は、該患者について低減された放射線曝露をもたらす。
【０００９】
心臓の診断を受けている患者に対する、核技術、例えば、単光子放出コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）、特に、下記のような超高速ガンマカメラと共に行う新規なＳＰＥＣＴ技術を使用した放射線曝露および総調査時間を低減させる例示的な方法において、該方法は、それを必要としている患者に、該患者が安静状態下である間に、約５〜約１５ミリキュリー（ｍＣｉ）以下のＴｃ９９ｍの投与を可能とする単一の量のＢＡＴＯを投与する工程と、該イメージング剤の投与後に該患者の画像を約２．５分〜約４分の期間取得する工程と、ジピリダモールおよびアデノシンをスローボーラス（ストレス相）として約２．５分〜約４分後に投与する工程と、ジピリダモールおよびアデノシンの投与後に該患者の画像を約２〜約４分まで、好ましくは約２．５分〜約３．５分までのさらなる期間取得する工程とを含む。
【００１０】
乾燥または流体形態の例示的な組成物は、単位剤形のアデノシンおよびジピリダモールを含み、該単位剤形は、それを必要としている患者において心臓の診断のための冠血管拡張を生じさせるためのボーラス投与に適しており、ここで、該ジピリダモールおよび該アデノシンの用量は固定されており、該患者の体重に関係なく投与することができ、核技術を使用した心臓の診断を受けている患者に投与するとき、その患者に投与される放射性医薬品の量の低減を可能とする。
【００１１】
単位剤形の乾燥または流体組成物を製造する例示的な方法において、該方法は、該単位剤形がそれを必要としている患者において心臓の診断のための冠血管拡張を生じさせるためのボーラス投与に適しているように、乾燥または流体形態の固定用量のアデノシンおよび固定用量のジピリダモールを該単位剤形中へと組み合わせる工程を含み、ここで、該固定用量のアデノシンおよびジピリダモールは、該患者の体重に関係なく、該アデノシンおよびジピリダモールが投与されることを可能とし、核技術を使用した心臓の診断を受けている患者に投与するとき、該患者に投与される放射性医薬品の量の低減を可能とする。
【００１２】
乾燥または流体形態の例示的な組成物は２つの単位剤形を含み、第１の単位剤形は、固定用量のアデノシンを含み、第２の単位剤形は、固定用量のジピリダモールを含み、該単位剤形のそれぞれは、それを必要としている患者において心臓の診断のための冠血管拡張を生じさせるためのボーラス投与に適しており、ここで、該固定用量のアデノシンおよびジピリダモールは、該患者の体重に関係なく、該アデノシンおよびジピリダモールが投与されることを可能とし、核技術を使用した心臓の診断を受けている患者に投与するとき、該患者に投与される放射性医薬品の量の低減を可能とする。
【００１３】
乾燥または流体組成物を製造する例示的な方法において、該方法は、固定用量のアデノシンを含む第１の単位剤形、および固定用量のジピリダモールを含む第２の単位剤形を組み合わせる工程を含み、該単位剤形のそれぞれは、それを必要としている患者において心臓の診断のための冠血管拡張を生じさせるためのボーラス投与に適しており、ここで、該固定用量のアデノシンおよびジピリダモールは、該患者の体重に関係なく、該アデノシンおよびジピリダモールが投与されることを可能とし、核技術を使用した心臓の診断を受けている患者に投与するとき、該患者に投与される放射性医薬品の量の低減を可能とする。
【００１４】
例示的なキットは、ジピリダモールの少なくとも１つの単位剤形およびアデノシンの少なくとも１つの単位剤形を含み、ここで、該単位剤形のそれぞれは、それを必要としている患者において心臓の診断のための冠血管拡張を生じさせるためのボーラス投与に適しており、ここで、該固定用量のアデノシンおよび該固定用量のジピリダモールは、該患者の体重に関係なく、該アデノシンおよびジピリダモールが投与されることを可能とし、心臓の診断を受けている患者に投与するとき、該患者に投与されるイメージング剤の量の低減を可能とし、ここで、該キットは、コネクター、希釈剤、拡張セットおよび静脈ラインの少なくとも１つをさらに含む。
【００１５】
例示的なキットはまた、さらに約５ｍＣｉ〜約１５ｍＣｉのＴｃ９９ｍの投与を可能とするＢＡＴＯ、またはＢＡＴＯ誘導体の単位剤形と共に、上記のキットにおいて記載された全ての単位および要素を含むことができる。ＢＡＴＯ、またはＢＡＴＯ誘導体の単位剤形、およびアデノシンまたはジピリダモールまたは両方の単位はまた、共パッケージすることができる。
【００１６】
表の簡単な説明
表１は、一例としての役割を果たす同じ患者における、安静時基底状態およびストレス状態において測定した（左冠動脈下行枝における）平均およびピーク血液速度（血流量に関連する）、ならびに耐容性に対する、異なる組み合わせ用量比の効果を記載する。アデノシン１４０μｇ／ｋｇ／分の注入の前、標準的アデノシンの２分の注入の間、組み合わせボーラスの注射の前（ベースラインにおいて５分の間隔の後）、および３０秒のＩＶボーラスとして投与した組み合わせの注射の後に測定を行った。
【００１７】
表２は、それぞれが安静時基底状態およびストレス状態において４ｍｇのアデノシン：１２ｍｇのジピリダモールの同じ用量比で試験した、異なる一連の３人の患者における左冠動脈下行枝における平均血液速度（血流量に関連する）を記載する。アデノシン１４０μｇ／ｋｇ／分の注入の前、標準的アデノシンの約２分間の注入の間、組み合わせボーラスの注射の前（ベースラインにおいて５分の間隔の後）、および３０秒のＩＶボーラスとして与えられる組み合わせの注射の後に測定を行った。
【００１８】
表３は、一連の１２人の患者における標準的アデノシンに対する、２．４ｍｇアデノシン：１２ｍｇジピリダモールの用量比および２ｍｇアデノシン：１２ｍｇジピリダモールの用量比の効果を記載する。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】図１は、調査プロトコル１に関与するステップを例示し、ここでは、ストレッサーの投与の直後にイメージング剤を投与し、約５分の期間にわたる連続的イメージングを行い、ストレス状態および安静時状態の両方の下での情報を得ることを可能とする。
【００２０】
【図２】図２は、調査プロトコル２に関与するステップを例示し、ここでは、２種の用量のストレッサーが投与される。
【００２１】
【図３】図３は、調査プロトコル３に関与するステップを例示し、ここでは、ＢＡＴＯまたはＢＡＴＯ誘導体と放射性同位体との複合体の単一の注射を、安静状態下で注射し、それに続いて約２．５〜約３分後にストレッサーを注射し、安静状態およびストレス状態の両方の下での情報を得ることを可能とする。
【００２２】
【図４】図４は、レガデノソン（ｒｅｇａｄｅｎｏｓｏｎ）、ビノデノソン、ＣＧＳ−２１６８０（アパデノソン（ａｐａｄｅｎｏｓｏｎ）様生成物）、およびアデノシンの投与後の経時的な冠動脈コンダクタンスの変化を例示する。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
５．１  概要：本明細書において、使用方法、用量、用量比、単位剤形、キットおよび組成物を記載する。
「冠動脈予備能アセスメント」ともまた称される心筋灌流の機能アセスメントは、心筋の虚血性欠陥または冠血流量不全の検出をもたらすことができ、冠動脈疾患を有する患者のケアにおける治療上の決定を導く上において重要である。虚血は、血流量（およびしたがって、酸素）が体の一部に制限され、結果として生じた組織の損傷または機能障害を伴うことが多い状態である。心虚血ともまた称される心筋虚血は、心臓へ血液を運ぶ動脈の部分的または完全なブロックによって心筋への血流量が減少するときに起こる。これは心臓が効率的にポンピングする能力を低減させる。血流量の減少は、心臓への酸素の供給を低減させる。冠動脈の急な重度のブロックは、心臓発作（心筋梗塞）をもたらし得る。心筋虚血はまた、重篤な異常心臓律動をもたらし得る。虚血は予後および疾患の進行の危険性と良好に相関する一方、冠動脈血管造影法によって検出されるような重大な狭窄症（血管における異常な狭窄）の数および狭窄の程度は、患者の症状、心臓の筋肉壁の動き、心臓の動作、冠動脈を通る血流量、患者の予後と、または冠動脈バイパス手術の結果と相関しないようである。結果として、心臓の検査の間に機能試験が今や益々行われている（１、２）。
【００２４】
心筋虚血の状況を探索するための最も現在の試験は、単光子放出コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）を使用して、三次元画像を投影する、現在最も使用される同位体としてタリウムおよびテクネチウムを用いる非侵襲的核灌流イメージング方法論である。ＢＡＴＯ（テクネチウムのボロン酸付加体）として公知のクラスの化合物が、心筋イメージングにおける使用のために開発されてきた。「ＢＡＴＯ」ともまた称されるボロン酸テボロキシムはＦＤＡによって承認されてきたが、市場には到達しておらず、現在のガンマカメラ検出器はそのシグナルを検出するのに十分な感度ではないため、臨床使用のためにもはや利用可能ではない。しかし、新規な超高速ガンマカメラの出現によって、検出性の改善が可能となる。γ光子検出のための新規な半導体の開発、および特にテルル化カドミウム亜鉛（ＣＺＴ）の使用は、重要なブレークスルーである。これによって、ＣＺＴモジュールでできている据置き型γ線多検出器の出現、およびＳＰＥＣＴ−ＭＰイメージングの取得時間を低減させるカメラの創出をもたらした。他の超高速カメラシステムが市販されることが予想される（例えば、シリコン半導体デバイスを使用したアバランシェフォトダイオードシステム）。ルビジウム８２を使用したポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ−スキャン）は、ＦＤＡによってこの適応について最近承認され、放射線に対するより少ない曝露を必要とする一方で、改善された画像を提供することについて認知度が高まっている。核磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）は、心筋灌流を探索するために使用し得る別の技術である。超音波技術の中で、半侵襲的経食道ドプラエコー法は、心室壁の動きを調査するのに有用であり、非侵襲的経胸壁ドプラ心エコー法は、冠動脈血流予備能の測定のための容易で非侵襲的な技術である。冠動脈血流予備能は、正常な安静時容量を超えた冠動脈を通る血流量の最大の増加である。冠動脈予備能は、正常な自己調節された状況における血液の供給または血流と、最大の血管拡張による利用可能な供給との間の差である。「冠動脈予備能機能障害」という用語は、冠動脈予備能が正常な値に比べて減少するいくつかの状態に関する。別の技術である心筋コントラストエコー法（ＭＣＥ）は、単一の試験によってリアルタイムで、心筋灌流および心臓機能を調査するため超音波によって検出可能な薬剤（ａｇｅｎｔ）を使用する。さらに別のイメージング技術であるＸ線コンピュータ断層撮影法（ＣＴ）スキャニングは、冠血管造影図と恐らく対をなして、心筋灌流の調査において使用されてきた。高スピードＣＴスキャナー、例えば、超高速ＣＴスキャナーは、単一の心拍動の時間内で心臓の複数の画像を取ることができる。最近、この技術は、二重エネルギーイメージングを使用してさらに改善されてきており、超高速スピードＣＴスキャナーの開発をもたらしている。
【００２５】
これらの機能試験は典型的には、上記患者の心臓が制御された運動により、または薬理学的手段により、またはさらには両方により「ストレス負荷」されることを必要とする。ＰＥＴ−スキャニング、ＭＲＩまたはＣＴスキャニングなどの技術では、薬理学的薬剤は、ストレスを誘発するのに最も好都合なオプションである。上記ＳＰＥＣＴ技術では、２つのオプションが可能であるが、運動誘発性ストレス試験（ｅｘｅｒｃｉｓｅ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｓｔｒｅｓｓ  ｔｅｓｔｉｎｇ）よりむしろ薬理学的ストレス試験を選択するための多数の理由が存在する。患者の概ね３０パーセントは、適切に運動することができない（例えば、末梢動脈疾患、左脚ブロック（ｌｅｆｔ  ｂｕｎｄｌｅ  ｂｌｏｃｋ）、大動脈瘤、肥満もしくはペースメーカーの使用によって）か、または安定狭心症を有する患者がステントすべきかどうかを含めた特定の質問に答えるための特別なイメージング調査、心室予備能を決定するための特別なイメージング調査、弁膜手術のために患者をアセスメントすることにおける応答性を評価するための、虚血性窮迫の軽減における治療プログラムの実効性の試験を評価するための、冠血管事象および心死亡率の危険性推定を評価するための特別なイメージング調査を必要とする。しかし、ストレス負荷剤（ｓｔｒｅｓｓｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）と組み合わせた運動の使用は、特にＳＰＥＣＴ調査の間により一般に実施されるようになっている。
【００２６】
アデノシンおよびジピリダモールは、薬理学的ストレス試験のために使用される２種の冠血管拡張剤である（３、４）。これらの化合物の両方は、アデノシンの活性によって最大に近い冠血管拡張を生じさせる。正常な血管を病的な血管より大きな程度まで拡張させることによって、これらの化合物は、冠動脈疾患を有する患者における病的な動脈に対して、健康な動脈における血流の異なる程度の増加を生じさせるシャントまたは「心筋スチール」を確立し、酸素供給を必要としている心筋領域のイメージングを最適化する。アデノシンは、上記動脈壁上のアデノシンプリン作動性Ｐ１受容体を刺激することによって直接的に作用する。これらの受容体は、Ａ１、Ａ２ａ、Ａ２ｂおよびＡ３受容体に細分割される。ジピリダモールは、細胞のレベルでアデノシンの再取込みをブロックすることによって間接的に作用し、内因性アデノシンの血漿濃度の増加をもたらすと考えられる。ジピリダモールは、外因性アデノシンによって生じるものと同様の最大に近い冠動脈充血（血流量）を生じさせるが、ジピリダモールはより迅速ではなく作用する。
【００２７】
アデノシンリン酸誘導体（５、６）、およびより特定するとアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）は、アデノシンと同等な血管拡張性効果を有し、同じ目的のために使用することができる。しかし、ＡＴＰは、その効果を主にアデノシンによって発揮し、Ｐ１およびＰ２プリン受容体（ｐｕｒｉｎｏ−ｒｅｃｅｐｔｏｒ）の両方を刺激するため、ＡＴＰは、Ｐ１受容体に対してもっぱら作用するアデノシン単独と比較して有害作用のさらなる危険性を有する。したがって、後者は好ましい分子であり最も一般に使用される化合物である。
【００２８】
現在の実施において、最大に近い冠血管拡張を確実にするため、および血行動態測定または心臓の画像の取得のために十分な時間を実現するために、アデノシンは、１４０μｇ／ｋｇ／分の投与量で、少なくとも２分間（経胸壁エコードプラ調査）から６分間（典型的なＳＰＥＣＴ調査）注入しなければならず、一方、ジピリダモールは、同じ投与量で４分間注入しなければならない。このように、総推奨用量は、アデノシンについて０．８４ｍｇ／ｋｇであり、ジピリダモールについて０．５６ｍｇ／ｋｇである。しかし、ジピリダモールの場合、その効果が十分であると考えられない場合、その総用量は、４分にわたり０．８０ｍｇ／ｋｇまで、さらには６分にわたり０．９５ｍｇ／ｋｇまで増やすことができる（４）。３５歳〜６５歳の年齢の黒人および白人両方の男性の平均体重は約８０ｋｇであり、一方、３５歳〜７０歳の年齢の白人女性の平均体重は、約６５〜７０ｋｇであり、３５歳〜７０歳の年齢の黒人女性の平均体重は、約７５〜８０ｋｇである（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｈａｌｌｓ．ｍｄ／ｃｈａｒｔ／ｈｅｉｇｈｔ−ｗｅｉｇｈｔ．ｈｔｍ）。約７０ｋｇの平均体格を有する人は、したがって約５８ｍｇのアデノシンまたは約３９ｍｇのジピリダモールの総推奨用量を受ける。
【００２９】
アデノシンは、その即時の効果によってジピリダモールより使用することが容易であり、一方、ジピリダモールによって誘導される効果は遅延する。例えば、タリウムまたはテクネチウムシンチグラフィーでアデノシンが使用されるとき、最大に近い血管拡張が急速に（平均で６０秒後）達成されるため、上記イメージング剤は、注入の間、注入の開始の約２分または約３分後に注射されるが、注入の終わりには注射されない。しかし、上記薬剤がジピリダモールであるとき、ピークの薬理学的効果に到達するとき、上記イメージング剤は、注入の完了（典型的には約７分で）に続いて約２分〜約４分で注射される。
【００３０】
耐容性の側面では、アデノシンはより多くの副作用に対する原因となるが、その非常に短い半減期（１０秒未満）によって、これらの副作用の休止は、注入の即時の休止によって容易に得られる。対照的に、ジピリダモールは、より長い半減期を有し、活性のピークは２０分〜３０分まで継続し、これによって有害反応はより長く継続し、これらの管理をより困難なものとする。これには、追加のモニタリング時間および静脈内アミノフィリンの頻繁な使用が含まれる（７）。全てのこれらの理由のために、アデノシンは一般に、少なくとも北米において、ジピリダモールよりも好まれる（８）。
【００３１】
アデノシン受容体を刺激する化合物は、数分のみの間に注入されるが、多数の不快な副作用を伴い、これは用量依存的である。最も頻繁に報告されるアデノシンの有害反応は、潮紅（４４％）、胸痛または胸部の不快感（４０％）、呼吸困難（２８％）、頭痛（１８％）、咽頭または首または顎の不快感（１５％）、および胃腸の不快感（１３％）である。他の副作用は、発生率が１０％未満である（１）。
【００３２】
有害作用は、Ａ２ａおよびＡ１アデノシン受容体が主に関与し、ほんの僅かばかりＡ２ｂおよびＡ３受容体だけが関与する。例えば、潮紅、呼吸困難（頸動脈小体刺激）、および低血圧は、Ａ２ａ受容体に起因し、一方、胸部−顎−首の不快感または疼痛、徐脈および房室ブロックは、Ａ１受容体刺激と関連する。気管支収縮はＡ２ｂ受容体に起因するが、その発生率は非常に低い（７／１０，０００）（１３）。
【００３３】
ジピリダモールは、内因性アデノシンを増加させることによって作用すると理解されているため、完全な静脈内投与量でのアデノシンおよびジピリダモールの両方の使用は禁忌である。同様に、アデノシンによる薬理学的ストレス試験の前のジピリダモールの経口摂取は一般に回避される。
【００３４】
米国特許出願第１１／７７２，６８４号（今は米国特許第７，８１１，５４９号）、およびＰＣＴ／ＥＰ２００７／００５９２３に関連するパテントファミリーは、アデノシンおよびジピリダモールの少なくとも１分間および最大で６分間の逐次的および併行的注入について記載しており、両方の化合物は、可逆的な心筋の虚血性欠陥の診断のために通常適用されるより低い用量で使用される。この組み合わせは、これが副作用を低減させる一方で、連続ＩＶ注入によって最適な冠血管拡張を維持することができることを示した。このパテントファミリーにおいて教示されているアデノシンの推奨用量は７０μｇ／ｋｇ／分（標準的用量の５０％）であり、ジピリダモールの推奨用量は、１０μｇ／ｋｇ／分（標準的用量の５％）であり、これらの化合物は、電動シリンジポンプにより２分〜４分の間に併行的に静脈内投与される。別の投与のモードは、ジピリダモール４０μｇ／ｋｇのボーラス投与、その直後の電動ポンプによる同じ期間（２分〜４分）のアデノシン７０μｇ／ｋｇ／分の注入であってよい。アデノシンおよびジピリダモールのこの組み合わせの投与からの作用の持続時間、すなわち最大に近い冠動脈充血は、同一のピークまでの時間およびベースラインへの戻りまでの時間を有して、標準的用量のアデノシンのそれと非常に類似している。より一般に、このパテントファミリーは、心臓の診断において使用するための冠血管拡張を誘導する方法を開示し、この方法は、ジピリダモールを上記患者に非経口投与する工程；および併行的または逐次的にその後、アデノシンを該患者に非経口投与する工程を含み、ここで、ジピリダモールは、２３〜４０μｇ／ｋｇの総用量で静脈内投与され、アデノシンは、約３５μｇ／ｋｇ／分〜約１００μｇ／ｋｇ／分の投与量比で静脈内投与される。
【００３５】
最大に有効なアゴニスト用量で副作用を低減させる試みにおいて、上記Ａ２ａ受容体サブタイプについて選択的なアデノシン作用剤が開発された、または開発されつつある。例えば、米国特許第６，５３１，４５７号；同第６，４４８，２３５号；同第６，３２２，７７１号；および同第５，８７７，１８０号を参照されたい。ＦＤＡによって最近承認されたまたはまだ開発中である特定の化合物には、レガデノソン、ビノデノソンおよびアパデノソンが挙げられる（１４〜１９）。しかし、受容体選択性の増加に関わらず、これらのアデノシン作用剤は、上記Ａ２ａ受容体に対するこれらの活性と関連する持続性で時々不快な副作用、および／またはこれらの不完全な選択性もしくは交感神経性刺激と関連する過度の副作用を示す。副作用の全体的な低減は中程度のままであり、時々、レガデノソンの場合のように、いくつかの有害事象の頻度および重症度の増加を示す。レガデノソンによる処置は、参照薬物であるＡｄｅｎｏｓｃａｎ（登録商標）（アデノシン）による処置と比較して、例えば、呼吸困難、頭痛および胃腸障害の増加をもたらす。これらの化合物はまた、上記Ａ２ａ受容体へのより強固な親和性によって、アデノシンより長い作用の持続時間を有する（例えば、ビノデノソンについて１０分±６分）。したがって、上記Ａ２ａに関連する副作用、例えば、潮紅、頭痛、および呼吸困難は、より長く継続する。このように、アデノシンより特異的ではあるが、これらの薬剤は、アデノシン自体より、薬理学的解毒薬の投与を必要とする持続性の副作用を引き起こす可能性が高いことがあり得、投与が停止されるとその副作用は急速に消散する。さらに、これらの生成物（例えば、レガデノソン）は、アデノシンによって観察されるものより大きな直接の交感神経性刺激、特に、心拍数の増加を誘発し得る。したがって、重度の冠血管患者における心室性不整脈の潜在的な危険性を過小評価するべきではなく、将来における安全性の問題を提起し得る。
【００３６】
それにも関わらず、Ａ２アゴニストの真の利益は、これらを使用することの利便性である。これらはＩＶボーラスとしておよび固定用量で投与することができる。これは投与の技術を単純化し、用量の誤りの危険性を低減させる。
【００３７】
最も重要なのは、上に列挙したストレス負荷剤（アデノシン単独、ジピリダモール単独、アデノシン（ａｄｅｎｓｏｓｉｎｅ）およびジピリダモールの組み合わせ、およびＡ２アゴニスト）のいずれも、心筋灌流イメージング（ＭＰＩ）調査の間に患者が受ける放射線曝露のレベルに影響を与えないという事実である。現在、ストレスプロトコルおよび安静プロトコルを含めたＭＰＩ−ＳＰＥＣＴ調査の総持続時間は一般に約４時間〜約２４時間の範囲であり、該患者に対して約２０〜約３０ミリシーベルト（ｍＳｖ）の、および時々それを超える放射線曝露をもたらす。これは、スキャナーについての８ｍＳｖの曝露、各人について２ｍＳｖの自然曝露／年、および１００〜１５０ｍＳｖ／年の総累積線量と比較して高線量であると考えられ、これは人ががんを発症する危険性があるレベルであると考えられる。これらの動力学プロファイルによって、臨床の実施において一般に使用される放射性医薬品であるタリウム−２０１（Ｔｌ−２０１）、Ｔｃ９９ｍ−セスタミビ、およびＴｃ９９ｍ−テトロホスミンは、時間のかかるプロトコルを必要とし、患者を高い放射線レベルに曝露させる不利益を有する。これに関して、理想的な放射標識されたイメージング剤は、Ｔｃ９９ｍ−ＢＡＴＯおよびテクネチウムの他のボロン酸付加体である。これは、心臓レベルでのこれらの動力学プロファイルが極度に急速（全部で約４分未満）であり、理論上は、非常に短い調査プロトコルおよび低い放射線曝露を可能とするからである。残念ながら、現存するストレッサーは、これらの投与のモードまたは長い持続時間の効果のために、Ｔｃ９９ｍ−ＢＡＴＯの動力学および超高速カメラシステムと良好にフィットしない。したがって、現在のガンマカメラおよび市販のストレス負荷剤による完全なストレス／安静ＭＰＩ調査は、最小で、間に数時間の間隔を置いた２回の同位体注射を必要とする。このように、上記調査のためのプロトコルの持続時間および上記放射線曝露を低減させる必要性が存在する。米国以外の多くの国、特に、欧州諸国は、臨床の実施における心筋灌流シンチグラフィーの広範な使用のために、放射線曝露を重要な問題および主な限定要因として考える。米国において、より高いレベルの放射線曝露が受け入れられてきたが、これは変化しつつある。
【００３８】
このように、これらの欠点を伴わずにアデノシンおよびＡ２アゴニストの両方の利益を提供するストレス負荷剤についての当技術分野における継続的必要性がまだ存在する。このような薬剤は、下記の特徴を有する：使用の利便性（用量調節が必要ない、電動ポンプが必要ない）、急速な作用の発現、最適な有効性／安全性比について少なくとも約３０〜約６０秒ではあるが約９０秒以下の間維持される最大の冠血管拡張（作用の持続時間が短いこと）、ベースラインへの迅速な戻り（＜６０秒）、副作用の低減、ならびに短い調査プロトコルおよび低い放射線曝露を可能とする新規な技術への使用のために適応可能であること。下記の例示的な実施形態は、このような薬剤を提供する。
【００３９】
本明細書に記載の方法は、上記患者の体重に基づかない固定用量でのアデノシンおよびジピリダモールの非経口ボーラス注射を含む。ボーラス注射は、ボーラス用量の上記化合物の投与を包含し、上記薬物の全てを手作業で静脈または動脈中に１回のショットで、約数秒の期間（急速なボーラス）から最大で約１分までにわたり注射する。「スローボーラス」という用語は、本明細書において使用する場合、上記化合物が手作業で少なくとも約２０秒から１分以下までの期間にわたり投与される、ボーラス用量の投与を指す。ボーラス用量において、その投与は短期間、一般に約１分未満にわたって起こり、一方、ＩＶ注入は、電動シリンジまたはドリップ技術を使用して、より長期間、一般に数分から数時間にわたって起こるという点で、ボーラス用量はＩＶ注入とは異なる。ボーラス剤形は、上記ＩＶ注入における濃度よりも非常により高い濃度の上記化合物を有し、該化合物はキャリア、例えば、塩化カリウムの水溶液で希釈される。
【００４０】
「約」という用語は、概ねまたは近く（ｉｎ  ｔｈｅ  ｒｅｇｉｏｎ  ｏｆ）を意味する。数によって包含される値は、数の有効桁に関係している。「約３ｍｇ」など、該化合物の量との関連で使用されるとき、該化合物の重量は２．５ｍｇ〜３．５ｍｇの範囲でよく、一方、「約３．０ｍｇ」で使用されるとき、化合物の重量は２．９５ｍｇ〜３．０５ｍｇの範囲でよい。「約６ｍｇ／ｍｌ」など、化合物の濃度との関連で使用されるとき、該化合物の濃度は５．５ｍｇ／ｍｌ〜６．５ｍｇ／ｍｌの範囲でよい。「約４５秒」など、時間の量との関連で使用されるとき、該時間は４２．５秒〜４７．５秒の範囲でよい。期間が１０秒未満であるとき、その範囲は±２秒である。
【００４１】
値の範囲の記載における「から」および「との間」という用語の使用は、上限および下限を含む。
【００４２】
超高速ガンマカメラまたは超高速（ＭＰＩ）ＳＰＥＣＴ技術または超高速ＳＰＥＣＴカメラという用語は、本明細書におけるように、標準的なＳＰＥＣＴ技術と比較してより速いイメージング取得時間を有するガンマカメラの使用を意味する。
【００４３】
「ＢＡＴＯ誘導体」という用語は、下記の化合物を意味する。
（ａ）式Ｂ−Ｒ１のホウ素化合物（式中、Ｒ１は、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアルケニル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルケニル、アルコキシアルキル、アルコキシアルケニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、アリール、アリールアルキルまたは（Ｒ２Ｒ３Ｎ）−アルキルであり、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立に、水素、アルキル、またはアリールアルキルであり、あるいはＲ２およびＲ３は、それらが結合している窒素原子と一緒になったとき、５員または６員の窒素含有複素環を形成する）。
（ｂ）式
【化１】
2015511231.tif 000003
のホウ素化合物、
または薬学的に許容されるその塩（式中、Ｒ４は、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアルケニル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルケニル、アルコキシアルキル、アルコキシアルケニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、アリール、アリールアルキル、またはＲ６Ｒ７Ｎ−アルキルであり、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立に、水素、アルキル、またはアリールアルキルであり、あるいはＲ４およびＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒になったとき、５員または６員の窒素含有複素環を形成し、Ｒ５は、水素、アルキルまたはアリールである）。
【００４４】
一実施形態において、上記非経口ボーラス投与は逐次的モードで行われ、ジピリダモールは、約１〜約５秒の期間にわたり投与される非経口ボーラス注射として最初に投与され、その直後に、約２０秒〜約４５秒、好ましくは約３０秒の期間にわたり、非経口スローボーラス注射として与えられる固定用量のアデノシンが投与される。この投与のモードの有効性は、併行的モードと同じほど信頼できない。これは恐らく、循環細胞に対する最適なジピリダモールの効果（アデノシン捕獲の阻害）は、該薬物が、血管中へのアデノシンの浸透に先行する細胞に対してではなく、上記ボーラス注射の間にアデノシンと直接接触する循環細胞に対して作用することを必要とするためである。言い換えると、２種の活性物質と循環細胞との同時の接触は、最適な有効性についての重要な要因であるようである。
【００４５】
上記ボーラス注射の総持続時間は、逐次的投与または併行投与によって、約２０秒より短くなく、約４５秒より長くもない。注射の好ましい持続時間は、約３０秒である。
【００４６】
上記イメージング剤の非経口注射は、本明細書における様々な実施形態において記載されているように、行われる調査プロトコルによって、アデノシンおよびジピリダモールの投与の前または後に行うことができる。上記イメージング剤自体の注射は一般に、約１０秒のボーラスとして推奨される。
【００４７】
ジピリダモールおよびアデノシンの用量が上記患者の体重に関係ない、ボーラスおよび固定用量のジピリダモールおよび固定用量のアデノシンを使用したこの投与のモードは、これらの生成物が単独で使用されるとき、数分の注入がこれらの生成物のそれぞれについて必要とされるため、冠動脈予備能を決定するために、またはストレス負荷剤としてアデノシンまたはジピリダモールを使用したＭＰＩ調査においてこれまで記載されてこなかった。
【００４８】
非常に驚いたことに、ボーラスを使用して併行的または逐次的に、それを必要としている患者に、固定用量のアデノシンおよびジピリダモールを投与することが可能であり、ジピリダモールおよびアデノシンの用量は、冠動脈予備能のアセスメントのために、および心筋灌流イメージング（ＭＰＩ）アセスメントにおいて、該患者の体重に関係なく投与することができることが見出された。有効性および上記患者の体重に対する用量の調節を維持するために数分間の連続的注入を必要とする通常のモードとは対照的に、ｉ）上記ボーラスモードによる有効性（最大の冠動脈充血）は、この閾値を超えて用量反応は見られないため、該患者の体重に調節した用量によって決まるのではなく、むしろ用量閾値（約２ｍｇのアデノシンおよび最小用量の９ｍｇのジピリダモール）によって主に決まり、ｉｉ）この閾値を超えた特定の用量比で、および患者の体重に関わらず、ジピリダモール用量を増加させることによって、最適な効果を、ベースラインに急速に戻すアデノシンの能力を損なうことなしに、測定、またはイメージングアセスメントを可能とする十分な時間持続性にさせることができることが発見された。上記固定用量のアデノシンは、約１ｍｇ〜約４ｍｇ、好ましくは約２ｍｇ〜約３ｍｇ、より好ましくは約２．０ｍｇ〜約２．５ｍｇ、最も好ましくは約２．１ｍｇ〜約２．４ｍｇでよく、上記固定用量のジピリダモールは、約９ｍｇ〜約１４ｍｇ、好ましくは約１２ｍｇ〜約１４ｍｇ、より好ましくは約１２ｍｇ〜約１２．６ｍｇでよい。最適な有効性−作用の持続時間／安全性−耐容性比は、約１２ｍｇ〜約１２．６ｍｇのジピリダモールと組み合わせた約２ｍｇ〜約２．４ｍｇのアデノシンである。これらの投与量、特にアデノシンについては、参照薬物Ａｄｅｎｏｓｃａｎ（登録商標）（体重によって５０ｍｇ〜９０ｍｇのアデノシン／患者）として投与されるアデノシンの総用量と比較して極度に低いことに留意すべきである。その結果、および本実施例において示すように、特定の用量比で、および本明細書に記載されている適当なプロトコルに従って、この組み合わせは、米国特許出願第１１／７７２，６８４号に記載されているものよりも、過度の危険性（例えば、放射線曝露）のより大きな低減を伴って、測定を行い、または画像を取得するのに短いが十分な期間、上記参照薬物Ａｄｅｎｏｓｃａｎ（登録商標）の有効性と同等な有効性を実現する。これはまた、安全性の改善、使用についての利便性の改善および投与の誤りの危険性の低減をもたらす。
【００４９】
約３ｍｇ〜約７ｍｇのアデノシンおよび約９ｍｇ〜約１４ｍｇのジピリダモールを含有する用量は効果的であり得るが、耐容性良好であるようではない。このような用量は、鎮静と併せて使用される場合、用いることができ、これは好都合であり得ない。約７ｍｇ超のアデノシンおよび約９ｍｇ〜約１４ｍｇのジピリダモールの用量は第２度房室ブロックの高い発生率を有し、したがって推奨されない。
【００５０】
この明細書に記載されている方法を使用して、放射性核種イメージング技術（例えば、ＳＰＥＣＴ、ＰＥＴ−スキャン）を使用して、または超音波技術（ＴＴＤＥ、心エコー法、リアルタイムＭＣＥ）もしくはＭＲＩおよびＣＴ−スキャンイメージング技術を使用して、冠動脈予備能の低減、任意の可逆的な心筋灌流欠陥または心筋の機能障害の存在を検出することができる。
【００５１】
本明細書に記載の方法は、ＳＰＥＣＴ−ＭＰＩストレス／安静プロトコルの持続時間における約数時間から約数分の強烈な低減、および放射線への患者の曝露の約１０分の１への低減を可能とするが、ただし、ｉ）超高速ＳＰＥＣＴカメラが使用され、ｉｉ）ストレッサーは、心筋によって急速に捕獲され、心筋から洗い流しされることができる放射性核種または放射性医薬品、例えば、Ｔｃ９９ｍ−ＢＡＴＯおよびテクネチウムの他のボロン酸付加体と結合した、本明細書に記載されているアデノシンおよびジピリダモールの組み合わせである。さらに、これは、アデノシン／ジピリダモールのボーラスの組み合わせと共に使用されたとき、心臓からのＴｃ９９ｍ−ＢＡＴＯのクリアランスを定量化することができるソフトウェアの使用を可能とする。これは、心筋灌流欠陥（もしあれば）の重症度を殆ど即時に定量化することを可能とする。この情報は、このように急速に得ることはできず、現在利用可能な方法を使用した定量的方法によって得ることはできない。
【００５２】
このような条件下において、ＢＡＴＯ−Ｔｃ９９ｍ、またはＢＡＴＯ誘導体とＴｃ９９ｍとの複合体の単一の注射は、少なくとも約５ｍＣｉ（しかし、画像の感度を保存するために約５ｍＣｉ以上）、約１５ｍＣｉまでの放射能線量で、完全なストレス／安静または安静／ストレス調査プロトコルを達成するのに十分であり、しかし低い放射線曝露を維持するためにはこの線量以下である。超高速または標準的カメラを使用した現在の全ての他の既存の方法は、完全なストレス／安静または安静／ストレスの調査プロトコルを達成するのに、ストレス状態下より安静状態時に注射されるはるかに高い線量を用いる、少なくとも２回の放射性トレーサー注射を必要とする。約５ｍＣｉ未満の線量は、本明細書に記載する使用方法に適用可能でない（単一の放射性トレーサー注射によって適用可能である）。
【００５３】
血流中でのアデノシンの挙動についての仮説ではあるが「経験的に」もっともらしい理解は、ボーラスとして与えられた固定用量のアデノシンおよびジピリダモールがなぜ患者の体重に関係なく投与することができるかを説明する助けをする。
【００５４】
アデノシンが数分間の注入によって投与されるとき（１４０μｇ／ｋｇ／分の用量で６分が推奨される）、アデノシンは体内にくまなく循環し、除脂肪量（ｌｅａｎ  ｍａｓｓ）および体脂肪量に入る。このタイプの投与において、上記患者の体重（ＢＷ）（除脂肪量＋体脂肪量）は、上記用量／有害事象比に対して強力な影響を有し、該患者の体重に対する該用量の調節は、正当でもあり、必要でもある。しかし、アデノシンがボーラスとして投与されたとき、これは血流から急速にクリアランスされ、その効果の大部分は肺および心臓を通る初回通過に制限され、これは現在までに評価された使用において最大で約９０秒にわたって起こる。肺および心臓を通る二次通過は存在しない。ボーラスとして投与されたとき、アデノシンは、回路において腕、肺、心臓の静脈、および心臓に近い主要動脈の近位セグメントに制限されることが見出される。この場合、赤血球容積（注射の部位および冠動脈の間）が決定的要因となるとき、体重は、上記用量／有害事象比の不満足な指標である。アデノシンは赤血球によって一次的に捕獲され、内皮細胞（特に、肺毛細管を裏打ちするもの）によって二次的に捕獲されるため、赤血球容積（ＲＣＶ）および偶発的に肺における機能的毛細管表面積（ＦＣＳＡ）は、アデノシンの循環レベルをモジュレートする天然の要因であり、個体においてボーラスとして与えられる固定用量のアデノシンの副作用を予想する最良の変数である。これらの２つのうち、ＦＣＳＡはアセスメントすることが困難であり、重要でない役割を果たしているため、ＦＣＳＡは無視することができる。ＲＣＶは、体重と良好に関連しない。これは、女性において体表面積（ＢＳＡ）と直線関係を有し、男性において僅かな曲線関係を有するが（Ｈｕｒｌｅｙ、Ｒｅｄ  ｃｅｌｌ  ａｎｄ  ｐｌａｓｍａ  ｖｏｌｕｍｅｓ、Ｊ  Ｎｕｃｌ  Ｍｅｄ、１９７４年、１６巻、４６〜５２頁）、ＲＣＶおよびＢＳＡに関するいくつかの等式が存在する。［これらの等式の２つは、１１００×ＢＳＡ（男性）、８４０×１．８５（女性）および１５５０×ＢＳＡ−８９０（男性）および１１６７×ＢＳＡ−４７９（女性）である。−Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｆｏｒ  ｓｔａｎｄａｒｄｉｚａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｙ、Ｊ  Ｎｕｃｌ  Ｍｅｄ、１９８０年、２１巻、７９３〜８００頁］。これらの等式は、ＢＳＡがＲＣＶを反映することを示す。しかし、上記の回路は限定され、総ＢＳＡの一部分を表し、こういう訳であるので、アデノシンがボーラスとして与えられるとき、例えば、ＢＳＡを使用して、用量−効果および用量−有害事象の差異を検出することは殆ど不可能である。患者の体重およびＢＳＡに関係なく、閾値のみが検出可能であり、これらの判定基準を使用してこの閾値を超えてさらに識別されない。
【００５５】
約２ｍｇ〜約３ｍｇのアデノシン用量および９ｍｇのジピリダモール用量は、有効性用量閾値に相当するようであることが現在までの調査によって見出されてきた。約１２ｍｇ〜約１２．６ｍｇのジピリダモール用量は、平均で少なくとも約３０秒〜約６０秒の最適なストレス負荷効果の持続時間（ランディング相（ｌａｎｄｉｎｇ  ｐｈａｓｅ）の最適ではない冠動脈充血を含めない）を確実にし、これは測定を行い、ストレス状態下での画像を取得するのに十分である。
【００５６】
アデノシンの副作用が用量依存的であり、１２ｍｇまたは１４ｍｇのボーラスとして使用されるジピリダモール単独は本実施例において記述したように冠動脈効果および副作用を有さず（ａｓ  ｎｏ  ｃｏｒｏｎａｒｙ  ｅｆｆｅｃｔ  ａｎｄ  ｎｏ  ｓｉｄｅ  ｅｆｆｅｃｔ）、約１〜約４ｍｇのアデノシン用量がＡｄｅｎｏｓｃａｎの投与量と比較して極度に低い投与量であることを考慮すると、本発明の方法は、アデノシンがその現在の推奨投与量において単一の薬剤として投与されるとき、現在の実施において観察される有害な副作用を低減させる（例えば、薬理学的ストレス試験において）。さらに、例示的な方法は、適当な放射性トレーサーおよび超高速ガンマカメラと共に適用されるとき、約１分超の間非経口注入として与えられるアデノシン−ジピリダモールの組み合わせの使用に関する、放射線曝露発生率および可能性がある重篤な有害事象の割合をさらに低減させる。本発明は、アデノシンを投与する方法を単純化する。アデノシン三リン酸は、概ね同じ投与量でアデノシンに代えて用いることができる。
【００５７】
本明細書に記載されている薬剤は、ヒトに静脈内または動脈内の経路によって投与することができる。
【００５８】
好都合な単位剤形は、約９ｍｇ〜約１４ｍｇのジピリダモールと混合した約１ｍｇ〜約４ｍｇのアデノシンを含有する、バイアルまたはプレフィルドシリンジである。好都合な単位剤形は、約１２ｍｇ〜約１２．６ｍｇのジピリダモールと混合した約２ｍｇ〜約２．４ｍｇのアデノシンを含有する、バイアルまたはプレフィルドシリンジである。アデノシンおよびジピリダモールの量は、上記の範囲内の約０．１ｍｇの量で存在することができる。その医薬組成物は、注射の前に医薬組成物を可溶化するために食塩水を加えることが必要とされるように乾燥していてよい。これらは、当技術分野で周知であるように、静脈内または動脈内投与に適したキャリアおよび賦形剤を含む液体形態でよい。このような賦形剤の中には、現在承認されているアデノシン組成物中に使用されているもの、例えば、食塩水およびマンニトール、またはジピリダモールで現在承認されているもの、例えば、酒石酸、塩酸およびポリエチレングリコール（マクロゴール６０）がある。塩酸または他のプロトン供与体および水酸化ナトリウムを、必要な場合、ｐＨ調節のために加えることができ、または酒石酸の代わりに使用することができる。
【００５９】
液体形態で一緒に混合された２種の生成物を含有する単位剤形は、約２〜約４の酸性ｐＨを有する。
【００６０】
しかしこの場合、上記２種の生成物を含有する単位剤形は、注射の前に食塩水の導入を必要としないが、これは許容されている。注射の前の、アデノシン−ジピリダモール溶液と、静脈ラインにまたは／およびコネクターに存在する約２ミリリットルから約３ミリリットルまたは４ミリリットルの液体（血液を含めた）との混合は一般に、その溶液を緩衝化するのに十分である。さらに、本発明者らの経験では、カテーテルを介した静脈中への直接の、約３のｐＨでの上記２種の生成物の緩徐な３０秒の注射は、血液によって直ちに緩衝化され、患者に対して局所的副作用または疼痛を決して誘発しない。
【００６１】
いくつかの実施形態において、アデノシンおよびジピリダモールは別々の単位剤形（ＵＤＦ）で提供され、上記患者への投与の前に混合される。これらのＵＤＦは、バイアルまたは／および１つのＵＤＦから他方のＵＤＦ中への生成物の無菌の導入を可能とする接続システムを有するプレフィルドシリンジでよい。
【００６２】
他の実施形態において、アデノシンおよびジピリダモールは、別々の単位剤形中にあり、上でさらに記載するように、上記患者に約４５秒未満（すなわち、両方の注射についての総時間）で逐次的に注射される。
【００６３】
アデノシンの濃度は、約０．５ｍｇ／ｍｌ〜約４ｍｇ／ｍｌである。好ましくは、アデノシンの濃度は、約０．５ｍｇ／ｍｌ〜約１．２ｍｇ／ｍｌである。ジピリダモールの濃度は、約３ｍｇ／ｍｌ〜約７ｍｇ／ｍｌ、より好ましくは約３ｍｇ／ｍｌ、約３．１ｍｇ／ｍｌ、約４ｍｇ／ｍｌ、約４．１ｍｇ／ｍｌ、または約４．２ｍｇ／ｍｌである。最も好ましいアデノシン濃度は、約０．６ｍｇ／ｍｌおよび約０．８ｍｇ／ｍｌである。最も好ましいジピリダモール濃度は、約３ｍｇ／ｍｌ、約３．１ｍｇ／ｍｌおよび約４ｍｇ／ｍｌである。アデノシンおよびジピリダモールの濃度は、上記の範囲内の約０．１ｍｇ／ｍｌきざみの量でよい。
【００６４】
上記キットは、アデノシンの少なくとも１つの単位剤形およびジピリダモールの少なくとも１つの単位剤形、または両方の生成物を含有する１つの単位剤形（バイアル、プレフィルドシリンジ）および恐らくまた希釈剤として作用する食塩水の別々の単位剤形を含む。適合させたコネクターおよび拡張セット／静脈ラインは、上記キット中に有用に含まれる。
【００６５】
いくつかの実施形態において、上記キットはまた、約５ミリキュリーの最小線量および約１５ミリキュリーの最大線量のＴｃ−９９ｍの投与のために、ＢＡＴＯ、またはＢＡＴＯ誘導体の別々の単一用量を含有する。
５．２  方法
【００６６】
上記の方法を使用して、利用する同位体に関わらず放射性核種薬剤の使用を含めたいくつかの技術のいずれかの１つ、例えば、単光子放出コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）、ポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）、しかしまたＭＲＩとまた称される核磁気共鳴（ＮＭＲ）イメージング、リアルタイム灌流コントラスト心エコー法、デジタルサブトラクション血管造影法（ＤＳＡ）、およびＣＴ−スキャン、特に、超高速Ｘ線コンピュータ断層撮影法によって行われる、心電図検査、エコー法、エコードプラおよび／または心筋灌流イメージングの間に、可逆的な心筋灌流欠陥の存在を検出し、および／または心筋の機能障害の重症度をアセスメントすることができる。
【００６７】
上記の方法は、放射性核種血管造影法（例えば、テクネチウム９９ｍ標識赤血球を利用した初回通過調査および平衡調査）と共に、心筋灌流の調査のために有用な任意の同位体、例えば、タリウム−２０１、テクネチウムセスタミビ、テクネチウムテトロホスミン（ｔｅｔｒｏｆｏｓｍｉｎｅ）、テクネチウムＢＡＴＯまたはその誘導体、ルビジウム８２、窒素−１３などと共に、ならびに同じ目的のために使用される任意のコントラスト剤、特に、微小気泡をベースとするコントラスト剤（例えば、ペルフルブタンポリマーミクロスフィア、ペルフルオロカーボン、Ｆ６六フッ化硫黄など）と共に使用することができる。
ｉ．典型的には、Ｔｃ９９ｍ−ＢＡＴＯ、またはＢＡＴＯ誘導体、およびストレス負荷剤、例えば、本出願において記載したアデノシン−ジピリダモールのボーラスの組み合わせ（ＡＤＢＣ）による超高速ＳＰＥＣＴ−ＭＰＩシーケンスは、全手順の間に上記患者がカメラの下に留まることが必要となる。３つの異なる完全な（ストレス／安静）調査プロトコルの例示的な実施形態を下に提供する。これらのプロトコルのそれぞれは約６分〜約７分で行うことができ、ストレスおよび安静画像の両方のアセスメントのための放射性医薬品の単一の低用量注射を含む。これらのプロトコルは、他のストレッサーおよびイメージング剤の使用では実行可能でない。これらのプロトコルの開発において、下記の要因を考慮した。ストレス負荷剤の作用の持続時間は、心筋の虚血領域（可逆的な欠陥）を検出するＭＰＩ調査の感度、および肝臓バックグラウンド（心臓の画像に干渉をもたらすその傾向）に対して直接の影響を有する。
ｉｉ．持続した冠血管拡張は、心筋のイメージング剤の洗い流しを促進する。正常な心筋および虚血心筋の間のコントラストの持続時間が次いで短くなるため、これはＭＰＩ感度を相当に低下させる（長い持続時間の「ストレス効果」は、短い持続時間のストレス効果と比較して、健康な領域および不健康な領域の間のコントラストを低下させる）。ＡＤＢＣは最も作用の持続時間が短いこと、したがって最も低いイメージング剤の洗い流し効果を有し、ＡＤＢＣは最も高い心筋の感度と相関し、したがって、ＡＤＢＣは最良の診断を行うものであると推定される。
ｉｉｉ．これはまた、約６分後に肝臓によるＴｃ９９ｍ−ＢＡＴＯまたはＢＡＴＯ誘導体の捕獲を低減させ、肝臓の干渉の低減をもたらすと推定される（ＢＡＴＯの肝臓による取込みを増加させる持続性の血管拡張効果を有するストレッサーとは対照的に）。
ｉｖ．肝臓によるＢＡＴＯの捕獲はＡＤＢＣでは低減するため、重大な肝臓の干渉はこのストレッサーでは約７〜約８分前に予想されない。これは、干渉の危険性を伴わずに約４分〜約５分の連続的ストレス−イメージング取得シーケンスを可能とし、したがって、高投与量（約５ｍＣｉ〜約１５ｍＣｉではあるが、それを超えない）でのＴｃ９９ｍ−ＢＡＴＯの使用を必要としない。
ｖ．低線量のＢＡＴＯ−テクネチウム（例えば、６ｍＣｉ、１．５ｍＳｖの放射線曝露に相当する）は、約２分〜約３分の取得時間を伴う約９ｍＣｉ（３ｍＳｖの放射線曝露に相当する）または約１２ｍＣｉ（約４ｍＳｖ）のＴｃ９９ｍ−ＢＡＴＯ線量と比較して、より長いイメージング取得時間（約３分〜約４分）を必要とする。
【００６８】
調査プロトコル１（連続的ストレス／安静調査）
このプロトコルのステップを、下に一覧表示する。プロトコル１における３相についての総手順時間は、約５分〜約６分である。
１．典型的には約３０秒でのＡＤＢＣ（ストレッサー）の注射、
２．その直後の約１０秒未満でのＴｃ９９ｍ−ＢＡＴＯまたはＢＡＴＯ誘導体の注射、
３．Ｔｃ９９ｍ−ＢＡＴＯの注射の約４０〜約６０秒後に開始する、約４〜約５分間のストレス画像の連続的取得。Ｔｃ９９ｍ−ＢＡＴＯの心筋クリアランスおよびイメージングコントラストの変化のソフトウェア分析を同時に行い、完全なストレス−安静プロトコルと同じ情報を提供する。
このプロトコルのステップの時間系列のグラフによる描写を、図１に示す。
【００６９】
調査プロトコル２（連続的ストレス／安静調査）
このプロトコルのステップを、下記に一覧表示する。プロトコル２における４相についての総手順時間は、約６〜約７分である。
１．約３０秒でのＡＤＢＣ（ストレッサー）の注射、
２．その直後の約１０秒未満でのＴｃ９９ｍ−ＢＡＴＯまたはＢＡＴＯ誘導体の注射、
３．Ｔｃ９９ｍ−ＢＡＴＯの注射の約４０〜約６０秒後に開始し、約３分間続くストレス画像の連続的取得。
４．より低い用量での約３分〜約４分（約４分で示す）のＡＤＢＣの第２の注射、それに続く「再分布画像」の約２分の取得（冠血流量がベースラインに戻る再分布相＝安静画像と同じ情報）。
このプロトコルのステップの時間系列のグラフによる描写を、図２に示す。このプロトコルは、プロトコル１の実行の間に、必要な場合、プロトコル１を改変することによって遂行することができる、プロトコル１の改変を可能とする。
【００７０】
調査プロトコル３（連続的安静／ストレス調査）
このプロトコルのステップを、下記に一覧表示する。プロトコル３における４相についての総手順時間は、約７分である。
１．安静状態下でのＴｃ９９ｍ−ＢＡＴＯまたはＢＡＴＯ誘導体の注射、
２．Ｔｃ９９ｍ−ＢＡＴＯの注射の約４０〜約６０秒後に開始し、約２分間から約３．５分〜４分間の安静画像の連続的取得、
３．Ｔｃ９９ｍ−ＢＡＴＯの任意のさらなる注射を伴わない約２．５分〜約４分（約３分で示す）のＡＤＢＣの注射およびストレス画像の約２分〜約３分間の連続的取得、
４．このプロトコルにおいて、虚血領域は、通常のプロトコルとは対照的に、ネガ（ｎｅｇａｔｉｖｅ）（欠陥）の代わりにポジ（ｐｏｓｉｔｉｖｅ）で現れる。
このプロトコルのステップの時間系列のグラフによる描写を、図３に示す。全く新規であるこの調査モードは、心筋によるＴｃ９９ｍ−ＢＡＴＯの取込み後の健康なゾーンおよび健康でないゾーンの間のコントラストを増強させるその超急速な動力学のために、ＡＤＢＣで最適である。再び、この安静／ストレスプロトコルのための他のストレス負荷剤の使用は、より長い調査時間およびより低いイメージング感度をもたらす。
【００７１】
これらの非常に短いストレス／安静プロトコルは、Ｔｃ９９ｍ−ＢＡＴＯまたはＢＡＴＯ誘導体の動力学に良好に適応されるストレッサーで理想的に行われる。Ｔｃ９９ｍ−ＢＡＴＯの注射の約６分後に、肝臓は、非常に高い濃度でＴｃ９９ｍ−ＢＡＴＯを捕獲する。肝臓の干渉はきれいな心筋の安静画像の取得を通常危うくする。これは、さらなる放射性医薬品の注射を必要とする別々の安静相調査を行う必要性をもたらす。したがって、ストレス相に続く安静状態下での画像の取得のために利用可能な時間は非常に短くなくてはならず、Ｔｃ９９ｍ−ＢＡＴＯの投与後の約３分〜約７分間であると推定される。全ての現存するストレッサーの中で、ＡＤＢＣによる最大の冠動脈充血は３０秒後（注射後）に起こり、約４０秒〜６０秒間残存し、約１分以下でベースラインに戻るため、ＡＤＢＣは、Ｔｃ９９ｍ−ＢＡＴＯの動力学と完全にフィットすることができる唯一の生成物である。
【００７２】
上記のプロトコル設計は、ＡＤＢＣを例外として、現在商品化されているか、または開発中である他のストレッサーでは達成することができないことはまた注目に値する。ストレッサーであるレガデノソン、ビノデノソン、ＣＧＳ−２１６８０、アパデノソン、およびアデノシンによってもたらされる冠動脈コンダクタンスにおける変化の時間経過を、図４に示す。これらのプロトコルは、その持続性の血管拡張性効果およびベースラインへの持続性の戻りのために、Ｐｅｒｓａｎｔｉｎｅ（登録商標）（ジピリダモール）では、放射線曝露調査の持続時間およびイメージングの感度の低減に関して同じ利点を提供することができない。
【００７３】
同じ所見は、Ｌｅｘｉｓｃａｎ（登録商標）（レガデノソン）に当てはまる。この生成物は３０秒後に冠動脈充血を誘発するためである。充血は２分〜３分間維持され、それに続き図４に示されているようにベースラインへの緩徐な戻りがあり、これは持続した血管拡張性効果が注射後約７分〜約１０分まで残留することを意味する。これは、安静画像の取得の前に最小で約１２分〜約１５分間の待機を必要とし、第２の同位体注射を必要とする。これは長すぎる待機期間であり、肝臓の干渉（Ｔｃ９９ｍ−ＢＡＴＯの排出は腸肝であり、注射の約６分後のピーク肝臓の取込みを伴い、テクネチウムと比較して、肝臓内でイメージング剤活性の保持が持続する）の危険性、ならびに最も重要なことだが心筋のカウントの低減および画像感度の劣化をもたらし得る心筋のイメージング剤の促進された洗い流しの危険性を伴う。心筋からのＴｃ９９ｍ−ＢＡＴＯのクリアランスはＣＢＦと関連し、最も短いクリアランスが最良である。ベースラインへの急速な戻り（ＡＤＢＣの使用で起こるような）は重要な画像感度の要因であり、一方では、ベースラインへの持続性の戻り（Ｌｅｘｉｓｃａｎ（登録商標））は、感度の減少をもたらすことをこれは示唆する。感度は、診断の決定的要因である。Ａ２Ａアゴニストの親和性および作用の持続時間の間に反比例関係が存在する。ソース：Ｇａｏ  Ｚら、Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ、２００１年；２９８巻：２０９〜２１８頁。
【００７４】
開発中の他のＡ２ａアゴニスト、例えば、ビノデノソンおよびアパデノソンは、これらの作用の持続時間（ベースラインへのこれらの戻りを含めた）が長すぎるため使用することができない。
【００７５】
Ａｄｅｎｏｓｃａｎ（登録商標）（アデノシン）（上記参照生成物）は、その推奨される使用方法（６分の注入）を改変することなしに使用することができない。Ａｄｅｎｏｓｃａｎ（登録商標）はまた、電動シリンジの使用および患者の体重に対する用量の調節を必要とする不利益を有する。
【００７６】
ＡＤＢＣがＴｃ９９ｍ−ＢＡＴＯについての理想的なストレッサーであること、Ｔｃ９９ｍ−ＢＡＴＯおよびＡＤＢＣの使用が、ＭＰＩ−ＳＰＥＣＴ超高速カメラのための理想的な「放射標識されたイメージング剤−薬理学的薬剤の組み合わせ」であること、および、これらの３つの成分の組み合わせを一緒に使用して、イメージングプロセスを改善し、使用する必要があるイメージング剤の量を低減させることによって放射線への曝露を低減させることができる方法を提供することができることをこれは示す。
５．４  濃度および単位剤形
【００７７】
本明細書において提供する組成物の一連の実施形態において、アデノシンの濃度は、約０．５ｍｇ／ｍｌ〜約４ｍｇ／ｍｌ、好ましくは約０．５ｍｇ／ｍｌ〜約１．２ｍｇ／ｍｌである。アデノシンの濃度は、この範囲内で約０．１ｍｇ／ｍｌきざみであり得る。
【００７８】
特定の実施形態において、ジピリダモールの濃度は、約３ｍｇ／ｍｌ〜約７ｍｇ／ｍｌ、好ましくは約３ｍｇ／ｍｌ〜約４．２ｍｇ／ｍｌである。ジピリダモールの濃度は、この範囲内で約０．１ｍｇ／ｍｌきざみであり得る。
【００７９】
ジピリダモールと組み合わせたアデノシンを含む組成物の様々な実施形態において、該組成物は、約４．０、約３．９、約３．８、約３．７、約３．６、約３．５、約３．４、約３．３、約３．２、約３．１または約３．０のｐＨを有する。特定の実施形態において、上記ｐＨは、約２．０〜約３．０である。「約」という用語は、概ねまたは近くを意味する。「約３．１」など、溶液のｐＨとの関連で使用されるとき、該溶液のｐＨは、３．０５〜３．１５の範囲でよい。
【００８０】
いくつかの実施形態において、上記単位剤形は、無菌の流体、典型的には非経口投与に適した無菌の非発熱性の溶液として製剤化される約１ｍｌ〜約１０ｍｌの医薬組成物を含有する。いくつかの実施形態において、上記単位剤形は、約２ｍｌ、約３ｍｌ、約４ｍｌ、約５ｍｌ、約６ｍｌ、または約７ｍｌを含有する。好ましいＵＤＦは、約３ｍｌまたは約４ｍｌの溶液中に活性物質を含有する。
【００８１】
他の実施形態において、アデノシンおよびジピリダモールの単位剤形は、別々であり、これらのそれぞれは、互いに独立に、約１ｍｌ、約２ｍｌ、約３ｍｌ、約４ｍｌ、約５ｍｌ、約６ｍｌ、または約７ｍｌを含有する。
【００８２】
一実施形態において、アデノシンおよびジピリダモールの単位剤形は、別々であり、一方の単位用量は、約１ｍｇ〜約４ｍｇのアデノシン、好ましくは約２ｍｇ〜約３ｍｇ、より好ましくは約２．０ｍｇ〜約２．５ｍｇ、最も好ましくは約２．１ｍｇ〜約２．４ｍｇを含有し、別の単位用量は、約９ｍｇ〜約１４ｍｇのジピリダモール、好ましくは約１２ｍｇ〜約１４ｍｇ、より好ましくは約１２ｍｇ〜約１２．６ｍｇを含有する。別の実施形態において、アデノシンおよびジピリダモールの単位剤形は、別々であり、一方の単位用量は、約１ｍｇ〜約４ｍｇのアデノシンを含有し、別の単位用量は、約９ｍｇ〜約１４ｍｇのジピリダモールを含有する。
５．５  ストレス負荷剤キット
【００８３】
また提供するのは、キットである。例示的なキットにおいて、２種の薬剤は、共パッケージすることができる。例えば、実施形態において、そのパッケージは、上記のようなアデノシンの、アデノシンリン酸の少なくとも１つの単位剤形と共パッケージされたジピリダモールの少なくとも１つの単位剤形を有用に含有することができる。
【００８４】
これらの実施形態において、上記少なくとも１つのアデノシン単位剤形および上記少なくとも１つのジピリダモール単位剤形は、上記患者への投与の前に混合され、または逐次的に注射される。ジピリダモールの単位用量は、注射ポートを有するまたは有さないバイアルまたはプレパックシリンジ中にパッケージすることができ、そのアデノシン単位用量は、注射ポート、例えば、セプタムを有するまたは有さないバイアルまたはプレフィルドシリンジとして同様にパッケージされ、最終目的は、そのアデノシン用量中へのジピリダモールの無菌の導入、またはその反対を可能とすることである。
【００８５】
いくつかのキットの実施形態において、該キットは、アデノシン：ジピリダモール組成物の１つの単位剤形、および恐らく食塩水を有するまた１つの単位剤形を含む。
【００８６】
適合させたコネクター、希釈剤（例えば、食塩水）および拡張セット／静脈ラインは、上記キット中に有用に含まれる。
５．６  組成物
【００８７】
いくつかの実施形態において、上記組成物は乾燥しており、ジピリダモールおよびアデノシンの両方が容易に可溶化される無菌の流体（例えば、食塩水）をその中に加えることによる注射の前の再構成に適している。上記組成物は、封入容器中での、上記のアデノシンおよびジピリダモール用量に対して再構成を可能にするのに適した量のアデノシンおよびジピリダモールを含む。
【００８８】
上記医薬組成物はまた別々の単位剤形で存在することができ、アデノシンの量は、約１ｍｇ〜約４ｍｇ、好ましくは約２ｍｇ〜約３ｍｇ、より好ましくは約２．０ｍｇ〜約２．５ｍｇ、最も好ましくは約２．１ｍｇ〜約２．４ｍｇであり、ジピリダモールの量は、約９ｍｇ〜約１４ｍｇ、好ましくは約１２ｍｇ〜約１４ｍｇ、より好ましくは約１２ｍｇ〜約１２．６ｍｇである。注射の前に、これらの別々の剤形は一緒に混合して、単一の組成物を形成することができる。
５．７  放射性医薬品（イメージング剤）およびＢＡＴＯキット
【００８９】
テクネチウム単独、タリウム単独は、放射性核種とまた称される同位体である。これは、放射性マーカーとして使用されるこれらの能力を指す。同位体が特定の器官を標的とするキャリア（セスタミビ、テトロホスミン、ＢＡＴＯ）と組み合わせたとき、放射性医薬品という用語が適用される。放射性医薬品またはイメージング剤という用語は、この区別に関わらず本明細書において使用される。
【００９０】
臨床の実施における最も一般に使用される放射性医薬品は、タリウム−２０１（Ｔｌ−２０１）、Ｔｃ９９ｍ−セスタミビおよびＴｃ９９ｍ−テトロホスミンである。注射によって、これらは冠血流量に比例して心筋全体に一次的に分布する（これらのイメージング剤は、６５％超の高い初回通過心筋抽出を有する）。これらはまた、他の組織によって捕獲されるが、第２の段階においてのみである。その手順を促進するために、最初のイメージング剤の注射は、ストレス状態下での画像の取得とカップリングされることが多い。安静での画像の取得が続く。しかしこれは、イメージング剤がその最初の取込み後に心筋全体に均一に再分布することを必要とするが、これはいつでも当てはまるという訳ではない。これが当てはまらないとき、第２の放射性医薬品の注射による安静状態下での遅延期間が必要とされる。
【００９１】
タリウムは長い半減期（７３時間）を有し、経時的に放射線曝露を制限するために非常に低い用量で与えなければならない。これは、画像の質を低下させる。しかし、タリウムは心筋に良好に再分布し、安静時の画像の取得（ストレス状態下で取得したものに続く）を可能とするが、Ｔｌ−２０１の再分布は非常に緩徐な現象であるため、最初の注射の４時間〜２４時間後より前ではない。その時でさえ、微量用量のタリウムが、再び投与されることが多い。
【００９２】
Ｔｃ９９ｍ−セスタミビおよびＴｃ９９ｍ−テトロホスミン（ｔｅｔｒｏｓｆｏｒｍｉｎ）の両方は、非常に類似のプロファイルを有する。これらはタリウムより高い用量で与えることができ、より良好な質の画像を生じさせることができる。しかし、これらの不利益は、再分布の欠如であり、これは安静状態下での第２の放射性医薬品の注射を必要とする。この第２の注射は、タリウム、または例えばＴｃ９９ｍで行うことができるが、後者の場合は、投与量を増加させて行うことができる。
【００９３】
これらの放射性医薬品は、時間のかかるプロトコルを必要とするという不利益を有し、患者を高い放射線レベルに曝露させる。
【００９４】
Ｔｃ９９ｍ−ＢＡＴＯ（ボロン酸テボロキシム）は、理想的な心筋灌流イメージング剤に近く、潜在的には、全ての放射性医薬品のうち最良のものである。その摂取率（ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ  ｆｒａｃｔｉｏｎ）（心筋による捕獲）は、Ｔｌ−２０１またはＴｃ９９ｍの摂取率より高い。これは冠血流量とのその優れた相関関係と同調する。Ｔｃ９９ｍ−ＢＡＴＯの心筋取込みは、僅か１分後に起こる。上記イメージング剤は筋細胞によるその捕獲後の１分以下に再分布し、心筋から３分後に洗い流される。再分布相を含むこの急速な取込みおよび洗い流しは、理論上は、極度に短いストレス／安静プロトコルを可能とする。
【００９５】
本発明の一実施形態において、約５ミリキュリー〜約１５ミリキュリーのＴｃ−９９ｍの投与を可能とする量のボロン酸テボロキシム（ＢＡＴＯ）または誘導体を含む単位剤形を提供する。
【００９６】
別の実施形態において、約５ミリキュリー〜約１０ミリキュリーのＴｃ−９９ｍの投与を可能とする量のボロン酸テボロキシムまたは誘導体を含む単位剤形を提供する。
【００９７】
別の実施形態において、約６ミリキュリー〜約１２ミリキュリーのＴｃ−９９ｍの投与を可能とする量のボロン酸テボロキシムまたは誘導体を含む単位剤形を提供する。
【００９８】
別の実施形態において、約１０ミリキュリー〜約１５ミリキュリーのＴｃ−９９ｍの投与を可能とする量のボロン酸テボロキシムまたは誘導体を含む単位剤形を提供する。
【００９９】
特定の実施形態において、ＢＡＴＯの単位剤形またはＢＡＴＯ誘導体の単位剤形は、ストレス負荷剤と共に共パッケージされ、または２種の生成物は、同じキット中にある。
【０１００】
６分の期間の１４０μｇ／ｋｇ／分でのアデノシンの投与は、最大に近い冠血管拡張を誘導するための心臓のイメージングにおいて使用される参照生成物である。しかし、上記生成物の使用は、多数の不快な副作用を伴う。存在する副作用に加えて、その使用のモードは、上記患者の体重に対して用量を調節することを必要とする。使用方法はまた、電動注入ポンプの使用を必要とするが、これは好都合ではない。新規なＡ２アゴニストは、使用するのにより好都合である（ボーラス固定用量）が、多くの副作用の残留および作用の長い持続時間によって損なわれたままである。本出願において記載する組み合わせた生成物は、参照生成物（アデノシン）と同じぐらい有効であり、驚いたことにＡ２アゴニストと同じぐらい使用するのに好都合であるが、その低投与量および作用の持続時間が短いことによってより良好な安全性耐容性プロファイルをさらに有し、これは安全性に関して決定的である。これは、非常に短いＳＰＥＣＴ−ＭＰＩストレス／安静プロトコル、および超高速ガンマカメラを使用した概ね１．５〜４ｍＳｖ／調査への放射線曝露の低減を可能とする。
【実施例】
【０１０１】
これらの実施例において記載のように、ボーラスおよび組み合わせた薬理学的ストレッサーとして静脈内にアデノシンおよびジピリダモールを投与する効果を、血流量測定を反映するものとして経胸壁ドプラ心エコー法（ＴＴＤＥ）および流速測定を使用して、標準的アデノシンに対して評価した。絶対冠血流量（ＣＢＦ）の値は、ＣＢＦ速度（ピーク速度および平均速度）の値で代え得る。アデノシン投与後の心外膜冠動脈の直径における変化が殆どなく、該薬物の効果（血管拡張および冠動脈スチール）が心筋の壁内微小循環において優勢であるため、これは可能である。断面積が一定である場合、血流量＝血流速度×断面積であることを考えれば、速度の変動は、血流量の変動を反映する。
【０１０２】
ＴＴＤＥは、タリウムまたはテクネチウムシンチグラフィー（静脈内注射）と同じ条件下で行われる非侵襲的アプローチであり、冠動脈血流予備能（ＣＦＲ）を調査する別の方法である。このように、これは侵襲的カテーテル法の実験室設定によって得られるものより現実的なデータを提供する。ＣＦＲをアセスメントするＴＴＤＥの有用性は、１０００人超の患者を含む様々な臨床研究において報告されてきており、再現性があり、冠内ドプラおよびポジトロン放出断層撮影に匹敵するものとして検証されてきた（参照文献２４〜２７）。
【０１０３】
上記プロトコルは、下記のように設計した。
・安静時の冠動脈左前下行枝（ＬＡＤ）速度測定（ＰＶおよびＭＶ）。
・２分の間の標準的アデノシン１４０μｇ／ｋｇ／分の注入。
・２分のアデノシン１４０μｇ／ｋｇ／分の注入の間および注入の後のＬＡＤ速度測定。
・５分の間のベースラインへの安定化。
・安静時の冠動脈左前下行枝（ＬＡＤ）速度測定。
・様々な投与量でのアデノシン：ジピリダモールのボーラス注射（３０秒）。
・アデノシン：ジピリダモールのボーラス注射後のＬＡＤ速度測定。
・各生成物の注射の後に、ピークまでの時間（ＴＴＰ）、最適な効果の持続時間（ＤＯＥ）、ベースラインへの戻りまでの時間（ＲＢＬ）の測定。
・冠動脈予備能（ＣＲ）の計算。
・症状についての特定のスケール、連続的ＥＫＧ、血圧のモニタリングを使用した耐容性のアセスメント。
【０１０４】
まだ進行中の用量範囲調査において、１８人の患者を、ジピリダモールより高いまたは同等の投与量のアデノシンを用いる、アデノシン：ジピリダモール用量比、例えば、６ｍｇ〜９ｍｇのジピリダモールと組み合わせた７ｍｇ〜９ｍｇのアデノシンなどで最初にアセスメントした。有効性および場合によって、最適な効果の持続時間は、許容されない安全性の問題の発生（３人の患者／１８人の患者が第２度房室ブロックを有する）を伴う有害事象の増加という代価によって到達することができることを結果は示した。
【０１０５】
約３０秒のボーラスとして与えられる、いくつかの逆の用量比を使用した、患者に投与されるアデノシンおよびジピリダモールの様々な投与量および比の効果を、２５人の別個の患者において評価した。１２ｍｇおよび１４ｍｇのジピリダモールと組み合わせた１ｍｇ〜５ｍｇの範囲の異なる用量のアデノシンを、繰り返し評価した。４つの表を、このアプローチを例示する例として示す。
【０１０６】
同じ患者における、２分の注入として与えられる標準的アデノシン１４０μｇ／ｋｇ／分（Ａｄｅｎｏｓｃａｎ（登録商標）と同様）に対する異なるアデノシン：ジピリダモールの組み合わせ
表１は、それぞれが１週間の間隔で、標準的アデノシン（Ｓｔａｄ）に対する異なるアデノシン−ジピリダモールのボーラス用量比を比較する、同じ冠動脈患者（ＢＷ＝７０ｋｇ、身長＝１７５ｃｍ、ＢＭＩ＝２３）において行われた５つの連続した調査を示す。有効性に関して、試験した全ての用量およびＳｔａｄの間で有意差はなかった。アデノシン１ｍｇによって得られた有効性は、Ｓｔａｄの有効性より僅かに低く、ＤＯＥは、４０秒に制限される。最良の有効性、最適な効果の持続時間および冠動脈予備能の結果は、最も高いピーク速度をまた誘導した２ｍｇおよび２．４ｍｇのアデノシン用量で得られた。３ｍｇ、４ｍｇおよび５ｍｇのアデノシン用量は、Ｓｔａｄに対する組み合わせの性能を改善しなかった（ｎｓ）が、副作用を明らかに増加させた（スケールは重症度において０から１０となる）。組み合わせによる副作用は１０秒を超えて継続しなかったことに留意すべきであり、これはＳｔａｄによって誘発されるものより非常により短い。安全性の問題は観察されなかった。
【０１０７】
アデノシン４ｍｇ：ジピリダモール１２ｍｇの組み合わせの効果
表１：同じ患者における一連の異なる組み合わせ
【表１】
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ＰＶ＝ピーク速度（ｃｍ／秒）−ＭＶ＝平均速度（ｃｍ／秒）：第１のデータは安静時であり、第２のデータはストレス状態下である。−ＣＲ＝冠動脈予備能比。
ＴＴＰ＝ピークまでの時間（秒）−ＤＯＥ＝最適な効果の持続時間（秒）−ＲＢＬ＝ベースラインへの戻り（秒）−Ｔｏｌｅｒ．＝耐容性。
【０１０８】
表２は、３人の異なる冠動脈患者において使用した同じ４ｍｇのアデノシンおよび１２ｍｇのジピリダモール用量比を示す。４：１２用量比は、これらの全員において有効であり、ＤＯＥは十分である。有効性に関して、組み合わせおよびＳｔａｄの間で統計的差異は存在しなかった。唯一の有害事象は、呼吸困難および潮紅であった。しかし、副作用は、Ｓｔａｄと比較して組み合わせによっては減少しなかった。安全性の問題は観察されなかった。
表２．アデノシン４ｍｇ：ジピリダモール１２ｍｇ
【表２】
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【０１０９】
表３および４は、２ｍｇのアデノシン：１２ｍｇのジピリダモール（ｎ＝７）または２．４ｍｇのアデノシン：１２ｍｇのジピリダモール（ｎ＝１０）を受けた一連の冠動脈患者を示す。２ｍｇのアデノシンの組み合わせの有効性はＳｔａｄの有効性と同様であり、またはさらに改善したが、一方、耐容性はより良好で、副作用の数はより少なかった。２．４ｍｇのアデノシン用量は、有効性に関しておよび耐容性に関して２ｍｇのアデノシン用量と同様の結果を提供した。体重はその結果と相関しなかった。安全性の問題は記録されなかった。
【０１１０】
２ｍｇおよび２．４ｍｇのアデノシンと１２ｍｇのジピリダモールとの効果
表３
【表３】
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表４
【表４】
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平均速度（ｃｍ／秒）：第１のデータは安静時であり、第２のデータはストレス状態下である。
ＣＲ＝冠動脈予備能−ＴＴＰ＝ピークまでの時間（秒）−ＤＯＥ＝最適な効果の持続時間（秒）−ＲＴＢＬ＝ベースラインへの戻り（秒）−ＢＷ＝体重（キログラム）。
ＢＭＩ＝体格指数−［過体重＝２５〜２９．９；肥満＞３０；正常な体重＝１８．５〜２４．９］。
【０１１１】
さらに、１２．６ｍｇのジピリダモールと組み合わせた２．１ｍｇのアデノシンによる一連の３人の患者、および１２．４ｍｇのジピリダモールと組み合わせた２．４ｍｇのアデノシンによる一連の３人の患者は、上記のものと非常に類似した結果を示した。
【０１１２】
要約−下記の結果がまた観察された。
−少なくとも１２ｍｇのジピリダモールと組み合わせた１ｍｇのアデノシン（ｎ＝３人の患者）と同様の低い用量は、全てではないがいく人かの患者（３人の内２人）において患者の体重に関係なく、標準的アデノシンと同じ程度の有効性を約３０秒〜約４０秒間提供することができる。この用量は、有効性閾値の直下および有効性閾値に非常に近い。
−２ｍｇのアデノシン／１２ｍｇのジピリダモールの、およびそれを超える（例えば、２．４ｍｇまたは３ｍｇのアデノシン：１２ｍｇのジピリダモール）用量比は、有効性に関して標準的アデノシンの結果と同様であり、同等に有効であり、患者の体重に関係なく最適な効果の持続時間（常に＞３０秒）に匹敵する一貫した結果を示す（表１、３および４）。
−３ｍｇまたは４ｍｇまたは５ｍｇのアデノシン／１２ｍｇのジピリダモールの用量比（ｎ＝３人の患者／組み合わせ）は有効性をさらに改善せず、２ｍｇ〜２．４ｍｇのアデノシン／１２ｍｇのジピリダモール用量比と同じほど耐容性良好ではない。耐容性は、用量依存性である（表２）。
−２．４ｍｇのアデノシン／１２ｍｇのジピリダモール用量比の、およびそれを超える患者の耐容性は、２分の注入として与えられるＳｔａｄの耐容性と匹敵する一方、その組み合わせの副作用は、Ｓｔａｄの投与と関連するものより、持続時間が少なくとも２倍または３倍短い（副作用は１０秒超継続しない）。
−３０秒のボーラスとして投与されたアデノシン単独の２．４ｍｇ（ｎ＝１０人の患者）、３ｍｇ（ｎ＝３人の患者）および４ｍｇ（ｎ＝３人の患者）の用量は、Ｓｔａｄより有効でない。アデノシン単独のこれらの用量は、Ｓｔａｄによって誘導される最適な効果の５０％〜６０％以下を誘導し、これらの効果は１０秒〜１５秒間のみ継続する。
−ジピリダモールは、ボーラス単独として（ｎ＝５人の患者）１２ｍｇの用量で注射されたとき、いかなる有意な冠動脈効果も症状も誘導しない。
−ジピリダモールは、アデノシンの用量に関わらず、最適なアデノシン作動性効果の持続時間を主にモジュレートする役割を果たし、ただし、ジピリダモールは９ｍｇの最小用量および１４ｍｇ以下で投与されることを条件とする。最適な効果の平均持続時間に対するジピリダモール用量の効果を下記に示す。１４ｍｇは、６０秒〜１００秒の持続時間の効果を確実にするが、副作用が起きたときに副作用をまた長引かせる不利益を有する。
【表５】
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＊＊  １４ｍｇのジピリダモールの用量は、平均の最適な効果を約６０秒〜約１００秒間確実にする一方、この用量は、副作用が起こったときに、副作用を長引かせる不利益を有する。
【０１１３】
有用な用量比を、次のパラグラフにおいて要約する。例：２ｍｇのアデノシン／１２ｍｇのジピリダモール−２．１ｍｇのアデノシン／１２ｍｇのジピリダモール、２．４ｍｇのアデノシン／１２ｍｇのジピリダモールなど。好ましい用量比は、３ｍｌおよび４ｍｌのＵＤＦに相当するものである。
【０１１４】
下記の表は、全ての有用および可能な単位剤形を要約する。
【表６】
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【０１１５】
注射した用量に関わらず、最適な効果の終了の後、ベースラインに平均して約３０秒で達する。注射の９０秒後で、それ以上のいかなる種類の効果も観察されない。
【０１１６】
動員されて冠動脈充血を誘発する最小数のアデノシン受容体に相当する有効性閾値を超えて、さらなる受容体の動員によって有効性は改善されないことを理解しなければならない。しかし、有害事象がその次に増加する。これが、副作用は、より低い用量と比較して、３ｍｇおよび４ｍｇのアデノシン／１２ｍｇのジピリダモールの用量、およびそれを超える用量で有意により高く、一方、有効性は、より低い用量比（例えば、２ｍｇのアデノシン／１２ｍｇのジピリダモールおよび２．４ｍｇのアデノシン／１２ｍｇのジピリダモール）と比較して、これらの用量において依然として変化しない理由である。
【０１１７】
患者の体重に関係なくボーラスとしてまた与えられるレガデノソンについて、同じ耐容性プロファイルが観察されてきた。３００μｇは全てではないが多くの患者において有効性閾値であり、４００μｇは全ての患者において有効であり、５００μｇは４００μｇと同じ有効性を提供するが、耐容性は最悪である。４００μｇは、市販されている用量である。
【０１１８】
本出願において引用した全ての刊行物、特許、特許出願および他の文書は、それぞれの個々の刊行物、特許、特許出願または他の文書が個々に全ての目的のために参照により組み込まれていることが示されているのと同じ程度に、全ての目的のために参照により本明細書にその全体が組み込まれている。
【０１１９】
様々な特定の実施形態が例示および記載されてきた一方、本発明（複数可）の精神および範囲から逸脱することなく様々な変更を行うことができることを理解されたい。
【０１２０】
（参考文献）
【数１】
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【数２】
2015511231.tif 000011
【数３】
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【数４】
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【数５】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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2015511231.tif 000020
2015511231.tif 000021