(57)【要約】  本発明は、抗増殖剤、免疫抑制剤、抗血管新生剤、抗炎症剤、抗再狭窄剤、及び／又は抗血栓剤の少なくとも一つ、及びポリビニルアルコール−ポリエチレングリコール共重合体からなるトップコートを含む少なくとも一つの層で被覆された弁形成カテーテルバルーン、及び当該カテーテルバルーンを有する弁形成用のバルーンカテーテル、並びに弁形成後の再狭窄の防止のためのこれらバルーンカテーテルの使用に関する。
2015526183.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
弁形成カテーテルバルーンであって、
少なくとも一つの活性剤、及びトップコートを含む被覆を有し、
前記トップコートは、ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフト共重合体からなる、
弁形成カテーテルバルーン。
【請求項２】
前記ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフト共重合体は、７５％のポリビニルアルコール単位、及び２５％のポリエチレングリコール単位からなる、請求項１に記載の弁形成カテーテルバルーン。
【請求項３】
前記被覆は、ポリエトキシ化界面活性剤、ポリエトキシ化乳化剤、Ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコールスクシナート、及びポリエチレングリコールからなる群から選択される少なくとも一つの更なる要素をさらに含む、請求項１又は２に記載の弁形成カテーテルバルーン。
【請求項４】
前記少なくとも一つの更なる要素は、Ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコールスクシナートである、請求項３に記載の弁形成カテーテルバルーン。
【請求項５】
前記少なくとも一つの更なる要素は：
ポリエトキシル化アルコール、ポリエトキシル化油、ポリエトキシル化ヒマシ油、ポリエトキシル化グリセロール、ポリエトキシル化脂肪酸エステル、ポリエトキシル化フェノール、ポリエトキシル化アミン、及びポリエトキシル化脂肪アルコール、
からなる群から選択される、ポリエトキシル化界面活性剤、又はポリエトキシル化乳化剤である、請求項３に記載の弁形成カテーテルバルーン。
【請求項６】
前記少なくとも一つの更なる要素は、ポリエトキシル化ヒマシ油である、請求項３又は５に記載の弁形成カテーテルバルーン。
【請求項７】
前記少なくとも一つの更なる要素は、ヒマシ油をエチレンオキシドと１：３５のモル比で反応させることによって調製されるポリエトキシル化ヒマシ油である、請求項３、５又は６のいずれか一項に記載の弁形成カテーテルバルーン。
【請求項８】
前記少なくとも一つの更なる要素は、カリウムイオン、及び遊離脂肪酸を除去するために更に精製されるポリエトキシル化界面活性剤、又はポリエトキシル化乳化剤である、請求項６又は７に記載の弁形成カテーテルバルーン。
【請求項９】
前記少なくとも一つの活性剤は、抗増殖剤、免疫抑制剤、抗血管新生剤、抗炎症剤、抗再狭窄剤、及び／又は抗血栓剤である請求項１〜８のいずれか一項に記載の弁形成カテーテルバルーン。
【請求項１０】
前記少なくとも一つの、抗増殖剤、免疫抑制剤、抗血管新生剤、抗炎症剤、抗再狭窄剤、及び／又は抗血栓剤は：
アブシキシマブ、アセメタシン、アセチルビスミオンＢ、アクラルビシン、アデメチオニン、アドリアマイシン、アエスシン、アフロモソン、アカゲリン、ア
ルデスロイキン、アミドロン、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナキンラ、アナストロゾール、アネモニン、アノプテリン、抗真菌剤、抗血栓剤、アポシマリン、アルガトロバン、アリストラクタム−ＡＩＩ、アリストロキン酸、アスコマイシン、アスパラギナーゼ、アスピリン、アトルバスタチン、オーラノフィン、アザチオプリン、アジスロマイシン、バッカチン、バフィロマイシン、バシリキシマブ、ベンダムスチン、ベンゾカイン、ベルベリン、ベツリン、ベツリン酸、ビロボール、ビスパルセノリジン、ブレオマイシン、コンブレスタチン、ボスウェル酸及びボスフェル酸の誘導体、ブルセアノールＡ、Ｂ、及びＣ、ブリオフィリンＡ、ブスルファン、抗トロンビン、ビバリルジン、カドヘリン、カンプトテシン、カペシタビン、ｏ−カルバモイル−フェノキシ酢酸、カルボプラチン、カルムスチン、セレコキシブ、セファランチン、セリバスタチン、ＣＥＴＰ阻害剤、クロラムブシル、リン酸クロロキン、シクトキシン、シプロフロキサシン、シスプラチン、クラドリビン、クラリスロマイシン、コルヒチン、コンカナマイシン、クマジン、Ｃ型ナトリウム利尿ペプチド（ＣＮＰ）、クドライソフラボンＡ、クルクミン、シクロホスファミド、シクロスポリンＡ、シタラビン、ダカルバジン、ダクリズマブ、ダクチノマイシン、ダプソン、ダウノルビシン、ジクロフェナク、１，１１−ジメトキシカンチン−６−オン、ドセタキセル、ドキソルビシン、ダウナマイシン、エピルビシン、エリスロマイシン、エストラムスチン、エトポシド、フィルグラスチム、フルロブラスチン、フルバスタチン、フルダラビン、フルダラビン−５’−ジハイドロゲンフォスフェート、フルオロウラシル、ホリマイシン、ホスフェストロール、ゲムシタビン、グハラキノシド、ギンコール、ギンコール酸、グリコシド１ａ、４−ヒドロキシオキシシクロホスファミド、イダルビシン、イホスファミド、ジョサマイシン、ラパコール、ロムスチン、ロバスタチン、メルファラン、ミデカマイシン、ミトキサントロン、ニムスチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、プロカルバジン、マイトマイシン、メトトレキセート、メルカプトプリン、チオグアニン、オキサリプラチン、イリノテカン、トポテカン、ヒドロキシカルバミド、ミルテホシン、ペントスタチン、ペグアスパラガーゼ、エキセメスタン、レトロゾール、ホルメスタン、ミコフェノール酸モフェチル、β−ラパコン、ポドフィロトキシン、ポドフィル酸−２−エチルヒドラジド、モルグラモスチム（ｒｈｕＧＭ−ＣＳＦ）、ペグインターフェロンα−２ｂ、レノグラスチム（ｒ−ＨｕＧ−ＣＳＦ）、マクロゴール、セレクチン（サイトカインアンタゴニスト）、サイトカイニン阻害剤、ＣＯＸ−２阻害剤、アンジオペプチン、筋細胞増殖を阻害するモノクローナル抗体、ｂＦＧＦアンタゴニスト、プロブコール、プロスタグランジン、１−ヒドロキシ−１１−メトキシカンチン−６−オン、スコポレチン、ＮＯ供与体、四硝酸ペンタエリスリトール及びシドノイミン（ｓｙｄｎｏｉｍｉｎｅｓ）、Ｓ−ニトロソ誘導体、タモキシフェン、スタウロスポリン、β−エストラジオール、α−エストラジオール、エストリオール、エストロン、エチニルエストラジオール、メドロ���シプロゲステロン、シピオン酸エストラジオール、安息香酸エストラジオール、トラニラスト、カメバコーリン（ｋａｍｅｂａｋａｕｒｉｎ）、及び癌の治療に使用される他のテルペノイド、ベラパミル、チロシンキナーゼ阻害剤(チルホスチン)、パクリタキセル、及びパクリタキセルの誘導体、６−α−ヒドロキシ−パクリタキセル、タキソテール、モフェブタゾン、ロナゾラク、リドカイン、ケトプロフェン、メフェナム酸、ピロキシカム、メロキシカム、ペニシラミン、水酸化クロロキン、金チオリンゴ酸ナトリウム、オキサセプロール、β−シトステロール、ミルテカイン、ポリドカノール、ノニバミド、レボメントール、エリプチシン、Ｄ−２４８５１（カルバイオケム社（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ）)、コルセミド、サイトカラシンＡ−Ｅ、インダノシン、ノカダゾール、バシトラシン、ビトロネクチン受容体アンタゴニスト、アゼラスチン、グアニジルシクラーゼ刺激物質、金属プロテイナーゼ−１、及び２の組織阻害剤、遊離核酸、ウィルス伝達物質に組み込まれる核酸、ＤＮＡ断片、及びＲＮＡ断片、プラスミノーゲン活性化因子阻害剤１、プラスミノーゲン活性化因子阻害剤２、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ＶＥＧＦ阻害剤、ＩＧＦ−１、抗生物質（セファドロキシル、セファゾリン、セファクロール、セフォキシチン、トブラマイシン、ゲンタマイシン、ペニシリン、ジクロキサシリン、オキサシリン）の群由来の活性化剤、スルホンアミド、メトロニダゾール、エノキサパリン、ヘパリン、ヒルジン、ＰＰＡＣＫ、プロタミン、プロウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ、ワルファリン、ウロキナーゼ、血管拡張剤、ジピラミドール、トラピジル、ニトロプルシド、ＰＤＧＦアンタゴニスト、トリアゾロピリミジン、セラミン、ＡＣＥ阻害剤、カプトプリル、シラザプリル、リシノプリル、エナラプリル、ロサルタン、チオプロテアーゼ阻害剤、プロスタサイクリン、バピプロスト、インターフェロンα、β、及びγ、ヒスタミンアンタゴニスト、セロトニン阻害剤、アポトーシス阻害剤、アポトーシス調節剤、ハロフジノン、ニフェジピン、トコフェロール、トラニラスト、モルシドミン、茶ポリフェノール、エピカテキンガレート、エピガロカテキンガレート、レフルノミド、エタネルセプト、スルファサラジン、テトラサイクリン、トリアムシノロン、ミュータマイシン、プロカインイミド、レチノイン酸、キニジン、ジソピリミド、フレカイニド、プロパフェノン、ソタロール、天然の、及び合成的に得られるステロイド（例えば、ブリオフィリンＡ、イノトジオール、マキロシドＡ、グハラキノシド（ｇｈａｌａｋｉｎｏｓｉｄｅ）、マンソニン、ストレブロシド、ヒドロコルチゾン、ベタメタゾン、デキサメタゾンなど）、非ステロイド性物質（ＮＳＡＩＤＳ）、フェノプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ナプロキセン、フェニルブタゾン、抗ウィルス剤、アイクロビル、ガンシクロビル、ジドブジン、クロトリマゾール、フルシトシン、グリセオフルビン、ケトコナゾール、ミコナゾール、ナイスタチン、テルビナフィン、抗原虫薬、クロロキン、メフロキン、キニーネ、天然のテルペノイド、ヒッポカエスクリン（ｈｉｐｐｏｃａｅｓｃｕｌｉｎ）、バリントゲノール−Ｃ２１−アンゲレート（ｂａｒｒｉｎｇｔｏｇｅｎｏｌ−Ｃ２１−ａｎｇｅｌａｔ）、１４−デヒロドアグロスチスタチン、アグロスケリン、アグロスチスタチン、１７−ヒドロキシアグロスチスタチン、オバトジオリド、４，７−オキシシクロアニソメル酸バッカリノイドＢ１、Ｂ２、Ｂ３、及びＢ７、ツベイモシド、ブルセアンチノシドＣ、ヤダンジオシドＮ、及びＰ、イソデオキシエレファントピン、トメンファントピンＡ、及びＢ、コロナリンＡ、Ｂ、Ｃ、及びＤ、ウルソル酸、ヒプタチック酸Ａ、イソ−イリドジャーマナル、メイテンフォリオル（ｍａｙｔｅｎｆｏｌｉｏｌ）、エフサンチンＡ（ｅｆｆｕｓａｎｔｉｎ  Ａ）、エキシサニン（ｅｘｃｉｓａｎｉｎ）Ａ、及びB、ロンギカウリン（ｌｏｎｇｉｋａｕｒｉｎ）Ｂ、スカルポネアチン（ｓｃｕｌｐｏｎｅａｔｉｎ）Ｃ、カメバウニン（ｋａｍｅｂａｕｎｉｎ）、ロイカメニン（ｌｅｕｋａｍｅｎｉｎ）Ａ、及びＢ、１３，１８−デヒドロ−６−アルファ−シネシオイルオキシシャパリン（１３，１８−ｄｅｈｙｄｒｏ−６−ａｌｐｈａ−ｓｅｎｅｃｉｏｙｌｏｘｙｃｈａｐａｒｒｉｎ）、タクサマイリン（ｔａｘａｍａｉｒｉｎ）Ａ、及びＢ、レジェニロール（ｒｅｇｅｎｉｌｏｌ）、トリプトライド、シマリン、ヒドロキシアノプテリン、プロトアネモニン、塩化チェリブリン（ｃｈｅｌｉｂｕｒｉｎ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）、シノコクリン（ｓｉｎｏｃｏｃｕｌｉｎｅ）Ａ、及びＢ、ジヒドロニチジン、塩化ニチジン、１２−β−ヒドロキシプレグナジエン−３，２０−ジオン、ヘレナリン、インジシン、インジシン−Ｎ−オキシド、ラシオカルピン、イノトジオール、ポドフィロトキシン、ジャスティシジンＡ、及びＢ、ラレアチン（ｌａｒｒｅａｔｉｎ）、マロテリン（ｍａｌｌｏｔｅｒｉｎ）、マロトクロマノール（ｍａｌｌｏｔｏｃｈｒｏｍａｎｏｌ）、イソブチリルマロトクロマノール（ｉｓｏｂｕｔｙｒｙｌｍａｌｌｏｔｏｃｈｒｏｍａｎｏｌ）、マーチャンチン（ｍａｒｃｈａｎｔｉｎ）Ａ、メイタンシン、リコリジシン（ｌｙｃｏｒｉｄｉｃｉｎ）、マルゲチン（ｍａｒｇｅｔｉｎｅ）、パンクラチスタチン、リリオデニン、オクソウシンスニン（ｏｘｏｕｓｈｉｎｓｕｎｉｎｅ）、ペリプロコシド（ｐｅｒｉｐｌｏｃｏｓｉｄｅ）Ａ、デオキシソロスパミン（ｄｅｏｘｙｐｓｏｒｏｓｐｅｒｍｉｎ）、サイコルビン（ｐｓｙｃｏｒｕｂｉｎ）、リシンＡ、サンギナリン、マヌー小麦酸（ｍａｎｗｕ  ｗｈｅａｔ  ａｃｉｄ）、メチルソルビホリン（ｍｅｔｈｙｌｓｏｒｂｉｆｏｌｉｎ）、スファセリアクロメン（ｃｈｒｏｍｏｎｅｓ  ｏｆ  ｓｐａｔｈｅｌｉａ）、スチゾフィリン（ｓｔｉｚｏｐｈｙｌｌｉｎ）、ジヒロドウサムバレンシン（ｄｉｈｙｄｒｏｕｓａｍｂａｒａｅｎｓｉｎｅ）、ヒドロキシウサムバリン（ｈｙｄｒｏｘｙｕｓａｍｂａｒｉｎｅ）、ストリクノペンタミン（ｓｔｒｙｃｈｎｏｐｅｎｔａｍｉｎｅ）、ストリクノフィリン、ウサムバリン（ｕｓａｍｂａｒｉｎｅ）、ウサムバレンシン（ｕｓａｍｂａｒｅｎｓｉｎｅ）、リリオデニン、ダフノレチン（ｄａｐｈｎｏｒｅｔｉｎ）、ラリシレシノール、メトキシラリシレシノール、シリンガレシノール、シロリムス（ラパマイシン）、ラパマイシン誘導体、バイオリムスＡ９、ピメクロリムス、エベロリムス、マイオリムス（ｍｙｏｌｉｍｕｓ）、ノボリムス（ｎｏｖｏｌｉｍｕｓ）、リダフォロリムス、テムシロリムス、ゾタロリムス、タクロリムス、ファスジル、エポチロン、ソマトスタチン、ロキシスロマイシン、トロレアンドマイシン、シンバスタチン、ロスバスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、テニポシド、ビノレルビン、トロホスファミド、トレオサルファン、テモゾロマイド、チオテパ、トレチノイン、スピラマイシン、ウンベリフェロン、デスアセチルビスミオン（ｄｅｓａｃｅｔｙｌｖｉｓｍｉｏｎｅ）Ａ、ビスミオンＡ、及びＢ、ゼオリン、
からなる群から選択される、請求項９に記載の弁形成カテーテルバルーン。
【請求項１１】
前記少なくとも一つの活性化剤は：
パクリタキセル、及びパクリタキセル誘導体、タキサン、ドセタキセル、シロリムス、シロリムス誘導体、バイオリムスＡ９、ピメクロリムス、エベロリムス、マイオリムス（ｍｙｏｌｉｍｕｓ）、ノボリムス（ｎｏｖｏｌｉｍｕｓ）、リダフォロリムス、テムシロリムス、ゾタロリムス、タクロリムス、ファスジル、及びエポチロン、
からなる群から選択される、請求項１０に記載の弁形成カテーテルバルーン。
【請求項１２】
前記被覆は、シェラック（ｓｈｅｌｌａｃ）をさらに含む、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の弁形成カテーテルバルーン。
【請求項１３】
前記被覆は、前記カテーテルバルーン上にポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフト共重合体及び／又はシェラックからなるベースコートをさらに含む、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の弁形成カテーテルバルーン。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれか一項に記載の弁形成カテーテルバルーンを含むバルーンカテーテル。
【請求項１５】
心臓弁の再狭窄を防ぐ、又は減少させるのに適している請求項１４に記載のバルーンカテーテル。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、抗増殖剤、免疫抑制剤、抗血管新生剤、抗炎症剤、抗再狭窄剤、及び／又は抗血栓剤の少なくとも一つ、並びにポリビニルアルコール−ポリエチレングリコール共重合体からなるトップコートを含む少なくとも一つの層で被覆された弁形成カテーテルバルーン、及び、当該カテーテルバルーンを有する弁形成のためのバルーンカテーテル、並びに弁形成後の再狭窄を防止するためのこれらバルーンカテーテルの使用に関する。
【０００２】
心臓は、脊椎動物を含む循環系を有する全ての動物において発見される筋原性の筋肉性器官である。心臓は、反復する律動収縮によって血管に血液を循環する役割を果たすように、ヒトの一生の間に体内において約３０億回収縮する最も重労働をする筋肉である。心臓は４つのチャンバーからなり、２つの上部心房、及び２つの下部心室からなる。心臓は４つの弁を有する。心房と心室の間にある２つの房室弁（ＡＶ）は、僧帽弁、及び三尖弁である。心臓から出る動脈にある２つの半月弁（ＳＬ）は、大動脈弁及び肺動脈弁である。弁は、各心拍に応じて開閉する組織弁を有し、上部の心房から下部の心室への協調的な一方向の血流を維持する。弁は、乳頭筋、及び腱索を含む弁下組織に結合される。弁下組織の機能は、弁が閉じるときに弁が心房に逸脱することのないようにすることである。弁の開放及び閉鎖は、弁の圧較差に完全に起因する。心臓病の形態は、弁が機能不全であり、血液が間違った方向に流れるようになる場合に起こる。これを逆流と呼ぶ。
【０００３】
弁は様々な過程の影響を受ける可能性がある。僧帽弁狭窄症は、大動脈弁閉鎖不全症において心臓の僧帽弁の開口部の狭窄によって特徴づけられる心臓弁膜症であり、大動脈弁逆流とも呼ばれ、大動脈弁が機能不全であり、血流が間違った方向で心臓に受動的に戻る。一方、大動脈弁狭窄症において弁は完全に開放できないので、心臓から出る血流を妨げる。大動脈弁狭窄症は、弁尖の制限された収縮期開放によって通常定義され、平均の弁内外圧較差は少なくとも１０ｍｍＨｇを有する。大動脈弁狭窄症の徴候は、労作時の進行性の息切れ（労作時呼吸困難）を含む。この呼吸困難は、罹患した人が意識的に自覚することはないが、気付かないうちに労作時活動を減少し得るという非常に潜行性であり得る。さらに重篤な徴候は、心不全、心内膜炎、及び／又は突然心臓死につながり得る失神、胸痛、及び狭心症を含む。
【０００４】
大動脈弁狭窄症は、西欧諸国において最も重大な弁疾患である。当該発生率は、寿命の継続的増大と共に増加することが見込まれる。重篤な大動脈弁狭窄症は、重度の死亡率と関連する。罹患した人の死は、症状の発現から２〜３年以内に起こり得る。大動脈弁置換術は、重篤な大動脈弁狭窄症の原因療法である。狭窄大動脈弁のバルーン弁形成術は、人工弁が移植される前に常に行われる。心室頻拍の場合、バルーンカテーテルは、デリバリーカテテールを使用する方法によって、経動脈的に、又は経心尖的のどちらかで留置され、その後、拡張される。
【０００５】
僧帽弁形成術は、バルーンカテーテルを用いて弁を拡張させることによって僧帽弁狭窄症を治療する低侵襲的な治療方法である。特別なバルーンを有するカテーテルを使用する。バルーンを３つの区分に細区分し、３つの段階で拡張させる。最初は、左心室においてバルーンの先端部を膨張させる。二番目に、弁開口部においてバルーンの中央区分を固定するためにバルーンの中央区分の近位部を拡張させる。最後に、中央区分を膨張させる。完全膨張は、弁を塞ぎ、鬱血を引き起こし、循環停止につながるので、この方法は、１５秒かからないうちに行うべきである。
【０００６】
バルーン弁形成術の有効性は低く、合併症率が高いので、単一治療としてバルーン弁形成術は、大人において非常に限定的な役割を果たす。再狭窄及び臨床症状の悪化が多くの患者において６〜１２月以内に起こる。それでもなお、これらの合併症がなければ、バルーン弁形成術は、低侵襲的であるという特徴のため、有益であるだろう。大動脈弁狭窄症における再狭窄の問題は、抗再狭窄剤と共に被覆された弁形成カテーテルバルーンについて記載されている欧州特許出願ＥＰ０８７５０８１７．２によって最近取り上げられた。それでもなお、弁形成バルーンを拡張させる期間は、できる限り短くするべきである。バルーンを拡張させるのに可能な期間は、血管形成術にかかる期間よりもさらに短い。したがって、非常に短い時間で活性剤を放出する活性剤溶出システムの構成が必要である。血管形成術のためのバルーン膨張時間は、約３０秒である。バルーン弁形成術におけるバルーン膨張時間は、１０〜１５秒を超えない。弁形成術中の活性剤の急速な放出は、本発明の一つの目的である。
【０００７】
さらに、バルーン弁形成術は、手術に対して高い危険性がある血行動態的に不安定な患者において手術への橋渡しとして考慮されることができる。さらに、緊急の重大な心臓以外の手術を必要とする重篤な大動脈弁狭窄症の症状を示す患者は、バルーン弁形成術の対象となり得る。重篤な併存疾患のため手術が禁忌となる場合、バルーン弁形成術は、暫定措置として個々の場合に考慮することも可能である。さらに、バルーン血管形成術は、小児科集団に対して重要な役割を果たす。
【０００８】
現在では、活性剤は、テルペノイドシェロール酸等の物質を含む様々なマトリックス物質と共に血管形成バルーンカテーテルに適用できることが知られている。活性剤は、血管狭窄箇所におけるバルーン膨張中に放出され、動脈壁部分に浸透し、平滑筋細胞の抗増殖効果及び抗炎症効果を発揮し、並びに血管腔における増殖を抑制する。
【０００９】
国際特許出願ＷＯ２００４／０２８５８２Ａ１は、被覆された多重バルーンを開示し、特に、折り畳部分には、薬物、及び造影剤との組成物が被覆された多重バルーンを開示する。カテーテルバルーンのスプレー被覆方法は、ＷＯ２００４／００６９７６Ａ１に開示されている。
【００１０】
また一方、本発明は、バルーンカテーテルを提供し、バルーン弁形成のためにバルーンカテーテルの全体を、又は部分的に被覆する。活性剤は、弁形成中に放出されるだけであり、そのことは、活性剤は、非常に短期間の適用、好ましくは、１０秒だけの適用であることを意味する。驚くべきことに、短期間の適用は、心臓弁における再狭窄を減少させるのに適していることが明らかになっている。短期間の適用が、血管の再狭窄を減少させるのに適しているという事実は、弁が他の構造を有し、他の組織型であるような弁に対しては転用できない。さらに、多くの石灰化を大抵は有するプラークの病変及び組成は、異なっていてもよい。
【００１１】
本発明の目的は、弁形成カテーテルバルーンに少なくとも一つの活性剤を、被覆を作る当該方法で適用することであり、活性剤はカテーテルバルーンが膨張するとバルーン表面から容易に離脱でき、心臓弁の組織に効果的に移動することになり、そのため再狭窄の減少に関する最良の治療効果を達成することができる。
【００１２】
上記の目的は、独立請求項の技術的教示によって解決される。本発明のさらに有利な実施形態は、独立請求項、明細書、図、及び実施例に起因する。
驚くべきことに、活性剤、及びトップコートを有する被覆を含み、トップコートはポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフト共重合体からなる弁形成カテーテルバルーンは、上記目的を解決するために適していることが明らかになった。好ましくは、トップコートは、任意の活性剤を含まない。
【００１３】
したがって、本発明は、少なくとも一つの活性剤、及びトップコートを含む被覆を有する弁形成カテーテルバルーンに関し、トップコートはポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフト共重合体からなる、又は言い換えると、本発明は、少なくとも一つの活性剤、及びトップコートの被覆を有する弁形成カテーテルバルーンに関し、トップコートはポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフト共重合体からなる。さらに言い換えると、本発明は、少なくとも一つの活性剤、及びトップコートを用いて被覆される弁形成カテーテルバルーンに関し、トップコートはポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフト共重合体からなる。又は代替的には、少なくとも一つの活性剤、及び前記活性剤コート上のトップコートを用いて被覆される弁形成カテーテルバルーンに関し、トップコートはポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフト共重合体からなる。これは、少なくとも二つの層を有する表面被覆の弁形成カテーテルバルーンを意味し、二つの層は、少なくとも一つの活性剤を含む活性剤層、及びトップコートであり、トップコートは、ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフト共重合体からなる。
【００１４】
トップコートは、好ましくは、ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフト共重合体からなるので、好ましくは、任意の活性物質、又は任意の他の被覆成分、もしくは被覆要素を含まない。活性剤層、又は活性剤コートとしても呼ばれる層は、純粋な活性剤、好ましくは、パクリタキセルからなってもよく、又は、シェラック（ｓｈｅｌｌａｃ）、ポリエチレングリコール、Ｄ−α‐トコフェロールポリエチレングリコールスクシナート、又はポリエトキシ化界面活性剤、もしくはポリエトキシ化乳化剤などのような更なる要素、又はシェラック、及びポリエトキシル化界面活性剤などのような更なる要素、又はシェラック、及びポリエトキシル化乳化剤などのような更なる要素、又はシェラック、及びポリエチレングリコールなどのような更なる要素、又はシェラック、及びＤ−α−トコフェロールポリエチレングリコールスクシナートなどのような更なる要素、又はポリエチレングリコールなどのような更なる要素を含んでもよい。活性剤からなる層、又は活性剤を含む層は、トップコートの下にあり、バルーン表面に直接被覆することができるか、活性剤層の下のさらなるベース層上に適用することができる。好ましくは、ベース層はバルーン表面に直接被覆される。
【００１５】
さらに、活性剤を有する被覆、トップコートを含み、任意にポリエトキシル化界面活性剤、もしくはポリエトキシル化乳化剤、又はＤ−α−トコフェロールポリエチレングリコールスクシナートを更に含む弁形成カテーテルバルーンは、上述の目的を解決するために特に適していることが明らかになった。
【００１６】
本発明は、さらに、少なくとも一つの活性剤を含み、及び任意にシェラック、又は任意にポリエトキシル化界面活性剤、又は任意にＤ−α−トコフェロールポリエチレングリコールスクシナートを含み、及びポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフト共重合体からなるトップコートを含む被覆を有する弁形成カテーテルバルーンに関する。活性剤を有する被覆、又は層は、ポリエチレングリコール、Ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコールスクシナート、ポリエトキシル化界面活性剤、又はポリエトキシル化乳化剤をさらに含むと好ましい。トップコートは、早期溶解、及び機械的損傷から活性剤の被覆を保護するために適用される。したがって、トップコートは、「洗い落とし（ｗａｓｈ  ｏｆｆ）」から被覆を保護し、作用位置での活性剤の瞬間放出のために活性剤を確保しておくので、有益である。しかし、ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフト共重合体であるトップコートは、弁形成中に同時に活性剤を放出させる。
【００１７】
特に好ましくは、７５％のポリビニルアルコール単位、及び２５％のポリエチレングリコール単位からなるポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフト共重合体であるトップコートを有する弁形成カテーテルバルーンである。ポリエチレングリコール鎖は、ポリビニルアルコールの側鎖がグラフト化されたベースを形成する。したがって、グラフト共重合体は、エチレングリコールモノマー単位、及びアルコール結合モノマー単位を２５：７５の比率で含む。
【００１８】
ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフト共重合体は、平均分子量が４０，０００ダルトン〜５０，０００ダルトンの範囲内であるとさらに好ましく、融点が１９０℃〜２１０℃であるとさらに好ましく、融点が１９５℃〜２０５℃であるとより好ましく、融点が約２００℃であると最も好ましく、当該グラフト共重合体の特徴部分が次の式によって表されるとさらに好ましい。
【００１９】
【化１】
2015526183.tif 000003
トップコートの上記グラフト共重合体は、当該流動特性を改善するために、０．１％〜０．５％、好ましくは０．３％のコロイド状シリカを含んでもよい。好ましいポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフト共重合体は、酸性、中性、及びアルカリ性溶液媒体中ですぐに溶解し、結果として生じる溶液の粘度は、比較的低粘性である。
【００２０】
グラフト共重合体の分子量は、３０，０００ダルトン〜６０，０００ダルトンの間、より好ましくは、４０，０００ダルトン〜５０，０００ダルトンの間、さらにより好ましくは、４２，０００〜４８，０００ダルトンの間であり、最も好ましくは、約４４，０００〜４６，０００ダルトンである。水の蒸発後、透明無着色の軟質フィルムが残り、グラフト共重合体の水溶液は滑面に適用される。トップコート成分の他の好ましい変種は、ポビドン（ポリビニルピロリドン、２．７％）、及びラウリル硫酸ナトリウム（０．３％）を用いて安定化されたポリビニル酢酸分散体（２７％）、又はメタクリル酸メチル及びメタルリル酸ジエチルアミノエチル共重合体分散体を含むことができ、この場合、固体濃度は約３０％である。
【００２１】
本発明の特に好ましい実施形態は、パクリタキセル、及びトップコートを含む被覆を有する弁形成カテーテルバルーンであり、トップコートは、ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフト共重合体からなる。本発明の一実施形態において、トップコートの物質は、活性剤層にも存在し、活性剤と混合される。
【００２２】
本発明に係る弁形成カテーテルバルーンの表面に、担体、賦形剤、又は第二のマトリックス物質等の一つ以上のさらなる添加剤を適用することも可能である。例えば、糖、アルブミンのようなタンパク質、又は特にダンマー、マスチック、ロジン、もしくはシェラックのような樹脂等の生物学的適合性有機物があり、生物学的適合性有機物は、被覆特性を改善し、活性剤、特にパクリタキセルの血管への取り込みを増加させる。少なくとも一つの添加剤は、シェラックであると特に好ましい。それにもかかわらず、本発明に係る弁形成カテーテルバルーンの被覆は、造影剤を含まないと好ましく、少なくとも活性剤を含む層は、造影剤を含まないと好ましい。さらに、本発明の弁形成カテーテルバルーンの被覆は、クエン酸アセチルトリブチル、又はクエン酸アセチルトリエチルのような可塑剤は含まず、任意の硝酸エステルも含まない。また、本発明から除外されるものは、ソルビトール、ソルビン酸、ソルベート、ソルビン酸エステル、及び任意のポリソルベート等の添加剤である。これらの物質は、本発明の範囲内では使用されない。
【００２３】
従って、本発明は、少なくとも一つの活性剤の被覆、及びトップコートを用いて被覆された弁形成カテーテルバルーンに関し、トップコートは、ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフト共重合体からなり、被覆は、さらにシェラックを含む。活性剤、特にパクリタキセルのためのマトリックスとして特に好ましいのは、ポリエトキシル化界面活性剤、もしくはポリエトキシル化乳化剤、又はＤ−α−トコフェロールポリエチレングリコールスクシナートの少なくとも一つとシェラックとの組み合わせであり、したがって、本発明は、Ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコールスクシナートとシェラックとの層に、又は、少なくとも一つのポリエトキシル化界面活性剤とシェラックとの層に、又はポリエトキシル化乳化剤とシェラックとの層に、少なくとも一つの活性剤の被覆、及びトップコートの被覆を用いて被覆された弁形成カテーテルバルーンに関し、トップコートはポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフト共重合体からなる。活性剤、特にパクリタキセルのためのマトリックスとしてさらに好ましいのは、ポリエチレングリコールとシェラックとの組み合わせてであり、したがって、本発明は、ポリエチレングリコールとシェラックとの層に少なくとも一つの活性剤の被覆、及びトップコートを用いて被覆された弁形成カテーテルバルーンに関し、トップコートは、ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフト共重合体からなる。さらに、活性剤、特にパクリタキセルのためのマトリックスとして好ましいのは、ポリエトキシル化界面活性剤、又はポリエトキシル化乳化剤の少なくとも一つとポリエチレングリコールとの組み合わせであり、したがって、本発明は、ポリエトキシル化界面活性剤、又はポリエトキシル化乳化剤の少なくとも一つとポリエチレングリコールの層に少なくとも一つの活性剤を含む被覆、及びトップコートを用いて被覆された弁形成カテーテルバルーンに関し、トップコートは、ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフト共重合体からなる。さらに、活性剤、特にパクリタキセルのためのマトリックスとして好ましいのは、Ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコールスクシナートとシェラックとの組み合わせであり、したがって、本発明は、Ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコールスクシナートとシェラックとの層に少なくとも一つの活性剤を含む被覆、及びトップコートを用いて被覆された弁形成カテーテルバルーンに関し、トップコートはポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフト共重合体からなる。これは、弁形成カテーテルバルーンから容易に、早く分離する被覆を生成し、効果的に血管壁に移動できる。
【００２４】
本発明の弁形成カテーテルバルーンは、ベースコートをさらに任意に含んでもよい。驚くべきことに、当該ベースコートは、血管を開放した状態に維持し、後期内腔損失を減少させ、及び再狭窄を減少させるために、治療的に非常に有益であることが明らかになった。ベースコートは、弁形成カテーテルバルーンから血管壁への活性剤のよりよい移動を促進することによって明らかに有益である。ベースコートを、活性剤のみからなる活性剤層、又は活性剤及びポリエトキシル化界面活性剤、もしくは活性剤及びポリエトキシル化乳化剤を含む活性剤層を用いて被覆のために使用してもよい。最終的には、シェラック、又はポリエチレングリコールは、活性剤を含む層の一つの成分であってもよい。
【００２５】
本発明の好ましい実施形態は、ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフト共重合体、Ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコールスクシナート、又はシェラックから作られるベースコートを含む。したがって、本発明の一実施形態は、少なくとも一つの活性剤、及びトップコートを用いて被覆された弁形成カテーテルバルーンに関し、トップコートは、ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフト共重合体からなり、ここで、被覆は、上記弁形成カテーテルバルーン上にポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフト共重合体及び／又はＤ−α−トコフェロールポリエチレングリコールスクシナート、及び／又はシェラックからなるベースコートをさらに含む。他の好ましい実施形態は、少なくとも一つの活性剤と、弁形成カテーテルバルーン薬物被覆用マトリックスであるＤ−α−トコフェロールポリエチレングリコールスクシナート、少なくとも一つのポリエトキシル化界面活性剤、又はポリエトキシル化乳化剤と、及びトップコートとを用いて被覆された弁形成カテーテルバルーンであり、トップコートは、ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフト共重合体からなり、被覆は、シェラック、もしくはポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフト共重合体、又はこれら二つの化合物の混合物のベースコートをさらに含む。他の好ましい実施形態は、少なくとも一つの活性剤と、弁形成カテーテルバルーンの薬物被覆用のマトリックスである任意にシェラックを伴うポリエチレングリコールと、及びトップコートとを用いて被覆された弁形成カテーテルバルーンであり、トップコートは、ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフト共重合体からなり、この場合シェラックであるベースコート、もしくはポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフト共重合体であるベースコート、又はこれら二つの化合物の混合物であるベースコートをさらに含む。本発明の特に好ましい実施形態において、トップコートを用いて完全に被覆されるが、部分的に、すなわち弁形成カテーテルバルーンのある区画のみ活性剤を用いて被覆される弁形成カテーテルバルーンは、外表面全体にベースコートを有する。
【００２６】
本発明の特に好ましい実施形態は、パクリタキセルを含む被覆、及びトップコート、及びベースコートを有する弁形成カテーテルバルーンであり、トップコートはポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフト共重合体からなり、ベースコートは、上記弁形成カテーテルバルーン上にあり、ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフト共重合体及び／又はシェラックからなる。
【００２７】
さらに好ましくは、パクリタキセルと、弁形成カテーテルバルーンの活性剤被覆用マトリックスであるＤ−α−トコフェロールポリエチレングリコールスクシナートと、ポリエトキシル化界面活性剤又はポリエトキシル化乳化剤の少なくとも一つと、トップコートとを用いて被覆された弁形成カテーテルバルーンであり、トップコートは、ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフト共重合体からなり、ここで被覆は、シェラックのベースコート、もしくはポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフト共重合体のベースコート、又はこれら二つの化合物の混合物のベースコートをさらに含む。他の好ましい実施形態は、パクリタキセルと、弁形成カテーテルバルーンのパクリタキセル被覆用マトリックスであるポリエトキシル化ヒマシ油と、及びトップコートとを用いて被覆された弁形成カテーテルバルーンであり、トップコートは、ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフト共重合体からなり、ここで被覆は、シェラックのベースコート、もしくはポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフト共重合体のベースコート、又はこれら二つの化合物の混合物のベースコートをさらに含む。更なる一実施形態は、パクリタキセルと、弁形成カテーテルバルーンのパクリタキセル被覆用マトリックスである任意にシェラックを伴うポリエチレングリコールと、及びトップコートとを用いて被覆された弁形成カテーテルバルーンであり、トップコートはポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフト共重合体からなり、ここで被覆は、シェラックのベースコート、もしくはポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフト共重合体のベースコート、又はこれら二つの化合物の混合物のベースコートをさらに含む。他の好ましい実施形態は、パクリタキセルと、弁形成カテーテルバルーンのパクリタキセル被覆用マトリックスであるＤ−α−トコフェロールポリエチレングリコールスクシナートと、及びトップコートとを用いて被覆された弁形成カテーテルバルーンであり、トップコートはポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフト共重合体からなり、ここで被覆は、シェラックのベースコート、もしくはポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフト共重合体のベースコート、又はこれら二つの化合物の混合物のベースコートをさらに含む。
【００２８】
したがって、本発明の全ての実施形態は、活性剤、好ましくはパクリタキセルからなる、又は含む層の上部にトップコートを含む。このトップコートは、活性剤の下層、又は活性剤を含む下層を完全に好ましくは覆う。トップコートは、ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフト共重合体からなり、好ましくは任意の活性剤を含まず、任意のポリエトキシル化界面活性剤、又はポリエトキシル化乳化剤も含まず、シェラックも含まない。この特殊な種類のトップコートは、弁形成カテーテルバルーン上に被覆を固定するために、狭窄血管領域への弁形成カテーテルバルーンの挿入中の活性剤、特にパクリタキセルの洗い出し（ｗａｓｈ  ｏｆｆ）、及び放出を防ぐ一方、拡張中の血管への、及び血管内における活性剤の移送を確実にし、及び支援するためにも重要であるようである。結果的にポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフト共重合体であるトップコートは、本発明の不可欠な部分であると考えられる。
【００２９】
さらに、トップコートの下は、純粋な活性剤のコートもしくは層であることができ、又は活性剤をシェラックと共に、もしくは活性剤をポリエトキシル化界面活性剤、好ましくはポリエトキシル化ヒマシ油と共に、もしくは、活性剤をポリエチレングリコールと共に、もしくは活性剤をＤ−α−トコフェロールポリエチレングリコールスクシナートと共に、含むコート、又は層であることができ、又は活性剤をシェラック、及びポリエトキシル化界面活性剤と共に、もしくは、活性剤をポリエチレングリコール、及びシェラックと共に、もしくは活性剤をポリエチレングリコール、及びポリエトキシル化界面活性剤と共に、もしくは活性剤をＤ−α−トコフェロールポリエチレングリコールスクシナート及びシェラックと共に、もしくは活性剤をＤ−α−トコフェロールポリエチレングリコールスクシナート及びポリエトキシル化界面活性剤と共に、含むコート、又は層であることができる。
【００３０】
さらに、トップコート又は層の下は、活性剤からなり、又は活性剤及びシェラック、活性剤及びポリエチレングリコール、活性剤及びＤ−α−トコフェロールポリエチレングリコールスクシナート、もしくは活性剤及びポリエトキシル化界面活性剤からなり、又は、活性剤及びシェラック、並びにポリエトキシル化界面活性剤、又は活性剤及びシェラック、並びにＤ−α−トコフェロールポリエチレングリコールスクシナートからなり、第３のコート又は層が任意に存在することができる。この第３のコート又は層は、Ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコールスクシナートからなるベース層、又はポリエトキシル化界面活性剤からなるベース層、又はシェラックからなるベース層、又はポリエトキシル化界面活性剤及びシェラックからなるベース層であることができる。ポリエトキシル化界面活性剤を、ベースコート中に、又はベースコートとして使用され、さらに活性剤層において活性剤と共に使用される場合、好ましくは同じポリエトキシル化界面活性剤が使用され、ポリエトキシル化界面活性剤は好ましくはポリエトキシル化ヒマシ油である。
【００３１】
結果として本発明によれば次の被覆がある：
Ｉ）パクリタキセルを用いて、トップコートとしてポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフト共重合体を用いて被覆されたバルーン表面、
ＩＩ）パクリタキセル及びシェラックを用いて、トップコートとしてポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフト共重合体を用いて被覆されたバルーン表面、
ＩＩＩ）パクリタキセル及びポリエトキシル化ヒマシ油を用いて、トップコートとしてポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフト共重合体を用いて被覆されたバルーン表面、
ＩＶ）パクリタキセル及びポリエチレングリコールを用いて、トップコートとしてポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフト共重合体を用いて被覆されたバルーン表面、
Ｖ）パクリタキセル及びＤ−α−トコフェロールポリエチレングリコールスクシナートを用いて、及びトップコートとしてポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフト共重合体を用いて被覆されたバルーン表面、
ＶＩ）パクリタキセル及びシェラック並びにポリエトキシル化ヒマシ油を用いて、トップコートとしてポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフト共重合体を用いて被覆されたバルーン表面、
ＶＩＩ）パクリタキセル及びシェラック並びにＤ−α−トコフェロールポリエチレングリコールスクシナートを用いて、トップコートとしてポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフト共重合体を用いて被覆されたバルーン表面、
ＶＩＩＩ）パクリタキセル及びポリエトキシル化界面活性剤並びにＤ−α−トコフェロールポリエチレングリコールスクシナートを用いて、トップコートとしてポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフト共重合体を用いて被覆されたバルーン表面、
ＩＸ）パクリタキセル及びシェラック並びにポリエチレングリコールを用いて、トップコートとしてポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフト共重合体を用いて被覆されたバルーン表面、
Ｘ）ベースコートとしてシェラックを用いて、次にミドルコートとしてパクリタキセルを用いて、トップコートとしてポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフト共重合体を用いて被覆されたバルーン表面、
ＸＩ）ベースコートとしてシェラックを用いて、次にミドルコートとしてパクリタキセル及びシェラックを用いて、トップコートとしてポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフト共重合体を用いて被覆されたバルーン表面、
ＸＩＩ）ベースコートとしてシェラックを用いて、次にミドルコートとしてポリエトキシル化ヒマシ油と共にパクリタキセルを用いて、トップコートとしてポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフト共重合体を用いて被覆されたバルーン表面、
ＸＩＩＩ）ベースコートとしてシェラックを用いて、次にミドルコートとしてパクリタキセル及びポリエチレングルコールを用いて、トップコートとしてポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフト共重合体を用いて被覆されたバルーン表面、
ＸＩＶ）ベースコートとしてシェラックを用いて、次にミドルコートとしてパクリタキセル及びＤ−α−トコフェロールポリエチレングリコールスクシナートを用いて、トップコートとしてポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフト共重合体を用いて被覆されたバルーン表面、
ＸＶ）ベースコートとしてシェラックを用いて、次にミドルコートとしてパクリタキセル及びシェラック並びにＤ−α−トコフェロールポリエチレングリコールスクシナートを用いて、トップコートとしてポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフト共重合体を用いて被覆されたバルーン表面、
ＸＶＩ）ベースコートとしてシェラックを用いて、次にミドルコートとしてパクリタキセル及びＤ−α−トコフェロールポリエチレングリコールスクシナート並びにポリエトキシル化ヒマシ油を用いて、トップコートとしてポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフト共重合体を用いて被覆されたバルーン表面
ＸＶＩＩ）ベースコートとしてシェラックを用いて、次にミドルコートとしてパクリタキセル及びシェラック並びにポリエトキシル化ヒマシ油を用いて、トップコートとしてポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフト共重合体を用いて被覆されたバルーン表面、
ＸＶＩＩＩ）ベースコートとしてシェラックを用いて、次にミドルコートとしてパクリタキセル及びシェラック並びにポリエチレングリコールを用いて、トップコートとしてポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフト共重合体を用いて被覆されたバルーン表面、
ＸＩＸ）ベースコートとしてポリエトキシル化ヒマシ油を用いて、次にミドルコートとしてパクリタキセルを用いて、及びトップコートとしてポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフト共重合体を用いて被覆されたバルーン表面、
ＸＸ）ベースコートとしてポリエトキシル化ヒマシ油を用いて、次にミドルコートとしてパクリタキセル及びシェラックを用いて、トップコートとしてポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフト共重合体を用いて被覆されたバルーン表面、
ＸＸＩ）ベースコートとしてポリエトキシル化ヒマシ油を用いて、次にミドルコートとしてパクリタキセル及びポリエトキシル化ヒマシ油を用いて、トップコートとしてポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフト共重合体を用いて被覆されたバルーン表面、
ＸＸＩＩ）ベースコートとしてポリエトキシル化ヒマシ油を用いて、次にミドルコートとしてパクリタキセル及びシェラック並びにポリエトキシル化ヒマシ油を用いて、トップコートとしてポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフト共重合体を用いて被覆されたバルーン表面、
ＸＸＩＩＩ）ベースコートとしてシェラック、及びポリエトキシル化ヒマシ油を用いて、次にミドルコートとしてパクリタキセルを用いて、トップコートとしてポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフト共重合体を用いて被覆されたバルーン表面、
ＸＸＩＶ）ベースコートとしてシェラック、及びポリエトキシル化ヒマシ油を用いて、次にミドルコートとしてパクリタキセル及びシェラックを用いて、トップコートとしてポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフト共重合体を用いて被覆されたバルーン表面、
ＸＸＶ）ベースコートとしてシェラック、及びポリエトキシル化ヒマシ油を用いて、次にミドルコートとしてパクリタキセル及びポリエトキシル化ヒマシ油を用いて、トップコートとしてポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフト共重合体を用いて被覆されたバルーン表面、
ＸＸＶＩ）ベースコートとしてシェラック、及びポリエトキシル化ヒマシ油を用いて、次にミドルコートとしてパクリタキセル及びシェラック並びにポリエトキシル化ヒマシ油を用いて、トップコートとしてポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフト共重合体を用いて被覆されたバルーン表面、
ＸＸＶＩＩ）ベースコートとしてシェラック、及びポリエトキシル化ヒマシ油を用いて、次にミドルコートとしてパクリタキセル及びシェラック並びにポリエチレングリコールと共にを用いて、トップコートとしてポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフト共重合体を用いて被覆されたバルーン表面。
【００３２】
又は、言い換えると：
Ｉ）パクリタキセルである第一層、ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフト共重合体であるトップコート、
ＩＩ）パクリタキセル及びシェラックである第一層、ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフト共重合体であるトップコート、
ＩＩＩ）パクリタキセル及びポリエトキシル化ヒマシ油である第一層、ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフト共重合体であるトップコート、
ＩＶ）パクリタキセル及びポリエチレングリコールである第一層、ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフト共重合体であるトップコート、
Ｖ）パクリタキセル及びシェラック、並びにポリエトキシル化ヒマシ油とである第一層、ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフト共重合体であるトップコート、
ＶＩ）パクリタキセル及びシェラック、並びにポリエチレングリコールである第一層、ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフト共重合体であるトップコート、
ＶＩＩ）パクリタキセル及びＤ−α−トコフェロールポリエチレングリコールスクシナートである第一層、ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフト共重合体であるトップコート、
ＶＩＩＩ）パクリタキセル及びシェラック、並びにＤ−α−トコフェロールポリエチレングリコールスクシナートである第一層、ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフト共重合体であるトップコート、
ＩＸ）パクリタキセル及びポリエトキシル化ヒマシ油、並びにＤ−α−トコフェロールポリエチレングリコールスクシナートである第一層、ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフト共重合体であるトップコート、
Ｘ）シェラックであるベースコート、パクリタキセルであるミドルコート、ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフト共重合体であるトップコート、
ＸＩ）シェラックであるベースコート、パクリタキセル及びシェラックであるミドルコート、ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフト共重合体であるトップコート、
ＸＩＩ）シェラックであるベースコート、パクリタキセル及びＤ−α−トコフェロールポリエチレングリコールスクシナートであるミドルコート、ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフト共重合体であるトップコート、
ＸＩＩＩ）シェラックであるベースコート、パクリタキセル及びポリエトキシル化ヒマシ油であるミドルコート、ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフト共重合体であるトップコート、
ＸＩＶ）シェラックであるベースコート、パクリタキセル及びポリエチレングリコールであるミドルコート、ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフト共重合体であるトップコート、
ＸＶ）シェラックであるベースコート、パクリタキセル及びシェラック、並びにポリエトキシル化ヒマシ油であるミドルコート、ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフト共重合体であるトップコート、
ＸＶＩ）シェラックであるベースコート、パクリタキセル及びシェラック、並びにＤ−α−トコフェロールポリエチレングリコールスクシナートであるミドルコート、ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフト共重合体であるトップコート、
ＸＶＩＩ）シェラックであるベースコート、パクリタキセル及びＤ−α−トコフェロールポリエチレングリコールスクシナート、並びにポリエトキシル化ヒマシ油であるミドルコート、ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフト共重合体であるトップコート、
ＸＶＩＩＩ）ポリエトキシル化ヒマシ油であるベースコート、パクリタキセルであるミドルコート、ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフト共重合体であるトップコート、
ＸＩＸ）ポリエトキシル化ヒマシ油であるベースコート、パクリタキセル及びシェラックであるミドルコート、ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフト共重合体であるトップコート、
ＸＸ）ポリエトキシル化ヒマシ油であるベースコート、パクリタキセル及びポリエチレングリコールであるミドルコート、ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフト共重合体であるトップコート、
ＸＸＩ）ポリエトキシル化ヒマシ油であるベースコート、パクリタキセル及びポリエトキシル化ヒマシ油であるミドルコート、ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフト共重合体であるトップコート、
ＸＸＩＩ）ポリエトキシル化ヒマシ油であるベースコート、パクリタキセル及びシェラック、並びにポリエトキシル化ヒマシ油であるミドルコート、ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフト共重合体であるトップコート、
ＸＸＩＩＩ）シェラック、及びポリエトキシル化ヒマシ油であるベースコート、パクリタキセルであるミドルコート、ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフト共重合体であるトップコート、
ＸＸＩＶ）シェラック、及びポリエトキシル化ヒマシ油であるベースコート、パクリタキセル及びシェラックであるミドルコート、ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフト共重合体であるトップコート、
ＸＸＶ）シェラック、及びポリエトキシル化ヒマシ油であるベースコート、パクリタキセル及びポリエチレングリコールであるミドルコート、ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフト共重合体であるトップコート、
ＸＸＶＩ）シェラック、及びポリエトキシル化ヒマシ油であるベースコート、パクリタキセル及びポリエトキシル化ヒマシ油であるミドルコート、ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフト共重合体であるトップコート、
ＸＸＶＩＩ）シェラック、及びポリエトキシル化ヒマシ油であるベースコート、パクリタキセル及びシェラック、並びにポリエトキシル化ヒマシ油であるミドルコート、ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフト共重合体であるトップコート、
ＸＸＶＩＩＩ）シェラック及びポリエトキシル化ヒマシ油であるベースコート、パクリタキセル及びシェラック、並びにポリエチレングリコールであるミドルコート、ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフト共重合体であるトップコート。
【００３３】
シェラックは、多種のラック生成（ｌａｃ−ｐｒｏｄｕｃｉｎｇ）昆虫種の腺分泌物から生成される天然樹脂である。ラック昆虫は、メタタカルデア（Ｍｅｔａｔａｃｈａｒｄｉａ）、ラクシファー（Ｌａｃｃｉｆｅｒ）、タコルジーラ（Ｔａｃｈｏｒｄｉｅｌｌａ）、などのようなカメムシ目、カイガラムシ上科に属する昆虫である。しかしながら、ラクシフェリダエ（Ｌａｃｃｉｆｅｒｉｄａｅ）、及びタカルジニダエ（Ｔａｃｈａｒｄｉｎｉｄａｅ）に属する２種の科の昆虫は、ラック分泌においてより有名な昆虫である。商業的に育成されている昆虫は、ヤマブキラッカ（Ｋｅｒｒｉａ  ｌａｃｃａ）であり、ラクシファーラッカケル（Ｌａｃｃｉｆｅｒ  ｌａｃｃａ  Ｋｅｒ）、タカルジニアラッカ（Ｔａｃｈａｒｄｉａ  ｌａｃｃａ）及びカーテリアラッカ（Ｃａｒｔｅｒｉａ  ｌａｃｃａ）のような同義語によっても知られている。ヤマブキラッカは、ブーテア  フロンドスロッシュ（Ｂｕｔｅａ  ｆｒｏｎｄｏｓ  Ｒｏｓｃｈ）、アカシアアラビカウイルド（Ａｃａｃｉａ  ａｒａｂｉｃａ  Ｗｉｌｌｄ）、及びフィカスレリジョサリン（Ｆｉｃｕｓ  ｒｅｌｉｇｉｏｓａ  Ｌｉｎｎ）のような東インド諸島の多くの樹木の枝に群がるインドカイガラムシ（ｉｎｄｉａｎ  ｓｃａｌｅ  ｉｎｓｅｃｔ）である。シェラックは、商業的に利用される唯一の動物由来の天然樹脂であり、他の全ての天然樹脂とは非常に異なる。最近、環境及び化学原料の毒性についての新しい認識が至る所で注目されているため、シェラック、又はシェラック改質樹脂は、それらの興味深い独特の特徴により重要性が高まっている。折れた枝は、スティックラック（ｓｔｉｃｋ  ｌａｃ）として売られており、破砕後水で洗浄して、木材と赤い色素（ラック染料）を取り除き、種ラックを得る。種ラックを精製し、シェラックとして知られるより均質な生成物を得る。ヨーロッパにおけるシェラックの使用は、１６世紀の終わりに始まり、木製物体、楽器、及び金メッキ（ｇｉｌｄｉｎｇ）のためのワニス（「フランスワニス」として主に知られている）として、ビニルディスク、及び壁画の保護として、初期ラジオ、及び他の電動工具のための絶縁体として、陶器の復元用接着剤として使用された。
【００３４】
原料シェラックは、７０〜８０％の樹脂、４〜８％の染料、６〜７％の硬質及び高光沢仕上げ用ワックス、３％の水、９％までの植物性及び動物性不純物、並びに香気物質からなる。シェラック樹脂は、脂肪族化合物（６０％）、及びセスキテルペノイド酸（３２％）、及びこれらのエステルの複雑な混合物である。セスキテルペノイド酸はジャラール酸（ｊａｌａｒｉｃ  ａｃｉｄ）、及びラッシジャラル酸（ｌａｃｃｉｊａｌａｒｉｃ  ａｃｉｄ）（構造式Ｉ及びＩＩ）であり、脂肪酸は、アロイリット酸（ａｌｅｕｒｉｔｉｃ  ａｃｉｄ）（ＩＩＩ）及びブトール酸（ｂｕｔｏｌｉｃ  ａｃｉｄ）である。
【００３５】
樹脂分子の化学的記述の可能性として、各場合においてそれぞれ４分子のジャラール酸（ｊａｌａｒｉｃ  ａｃｉｄ）又はラッシジャラル酸（ｌａｃｃｉｊａｌａｒｉｃ  ａｃｉｄ）と、アロイリット酸（ａｌｅｕｒｉｔｉｃ  ａｃｉｄ）が相互にエステル結合によって連結される構造モデルを示す。
【００３６】
【化２】
2015526183.tif 000004
当該化学組成は、昆虫が成長する宿主樹木の性質に依存していくつかの成分量が変化するが、ほとんど一定である。アルカリ加水分解下でのカニッツァーロ型（Ｃａｎｎｉｚｚａｒｏ−ｔｙｐｅ）不均化によって、これらの酸からシェロール酸（ＩＶ）及び誘導体化合物が合成されるだろう。精製シェラックは２つの主な成分からなる。これらの成分は、９，１０，１６−トリヒドロキシパルミチン酸（アロイリット酸）ＣＡＳ［５３−３８７−９］、及びとシェロール酸（ＩＶ）である。
【００３７】
【化３】
2015526183.tif 000005
シェラック、改質シェラック樹脂、及びシェラック共重合体を、尿素、メラミン、ホルムアルデヒド、イソシアニド架橋させるために、他の天然樹脂もしくは合成樹脂を用いての修飾、又は種々の単量体との共重合が可能であり、重合、ヒドロキシル化、遊離などの他の化学的方法も可能である。
【００３８】
次にシェラックの商業用等級を示す：
シードラック（Ｓｅｅｄｌａｃ）
手製シェラック（Ｈａｎｄ  Ｍａｄｅ  Ｓｈｅｌｌａｃ）
機械製シェラック（Ｍａｃｈｉｎｅ  Ｍａｄｅ  Ｓｈｅｌｌａｃ）
脱ろうシェラック（Ｄｅｗａｘｅｄ  Ｓｈｅｌｌａｃ）
脱ろう脱色シェラック（Ｄｅｗａｘｅｄ  Ｂｌｅａｃｈｅｄ  Ｓｈｅｌｌａｃ）
アロイリット酸（Ａｌｅｕｒｉｔｉｃ  Ａｃｉｄ）
シェラックの主な特性は次の通りである。：
シェラックは硬質天然樹脂である。
【００３９】
シェラックは溶媒に対して良好な耐性を有する。
シェラックは炭化水素に基づく。
シェラックは無毒である。
【００４０】
シェラックは熱可塑性である。
シェラックは生理的に無害である。
シェラックは食品産業において種々の適用が認められる。
【００４１】
シェラックは紫外線抵抗性がない。
シェラックは低級アルコールに可溶性である。
シェラックは優れた誘電特性、高い絶縁耐力、低い誘電率、良好なトラッキング抵抗性などを有する。
【００４２】
シェラックは低い融点（６５〜８５℃）を有する。
シェラックは水−アルカリ溶液中において水溶性である。
被覆は紫外線照射下では電気的特性が変化しない。
【００４３】
シェラックは優れた膜形成特性を有する。
シェラックは低い熱伝導性を有し、低い膨張係数が、平滑な高光沢性のある膜、及び表面を形成する。
【００４４】
シェラック被覆は、多くの被覆に対して優れた接着性有し、滑らかにすることができる。
樹脂分子の化学的記述の可能性として、各ケースにおいてそれぞれ４分子のジャラール酸（ｊａｌａｒｉｃ  ａｃｉｄ）又はラッシジャラル酸（ｌａｃｃｉｊａｌａｒｉｃ  ａｃｉｄ）と、アロイリット酸（ａｌｅｕｒｉｔｉｃ  ａｃｉｄ）が相互にエステル結合によって連結される構造モデルを示す。
【００４５】
Ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコールスクシナートは、結晶性Ｄ−α−トコフェリル酸スクシナートの酸基に対するポリエチレングリコール１０００のエステル化によって調製される。一般的な同義語は、ＴＧＰＳ、ビタミンＥポリエチレングリコールスクシナート、及びビタミンＥ−ＴＰＧＳである。ＣＡＳ番号は９００２−９６−４である。Ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコールスクシナートは、水溶性である。Ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコール１０００スクシナートは、合成の両親媒性物質であるので、界面活性剤として作用することができ、脂溶性の、及び難溶性の成分の創出において効果的な物質であり、薬剤成分の吸収、生物学的利用能、及び有効性を非常に高める。
【００４６】
当該化学構造は、次の通りである：
【００４７】
【化４】
2015526183.tif 000006
本願で使用される用語「弁形成」は、弁膜切開とも呼ばれ、バルーンカテーテルを用いて狭窄弁を拡張することに関する。好ましくは、狭窄大動脈弁の修復における大動脈弁形成、及び合併症のない僧帽弁狭窄の治療における僧帽弁形成である。弁形成カテーテルバルーンにおける活性剤は、弁形成の際にパルーンが膨張する間にバルーンの外表面から弁組織に運ばれる。
【００４８】
本願で使用される用語「ベースコート」は、弁形成カテーテルバルーンの表面に直接存在する弁形成カテーテルバルーンの被覆層に関する。この層は、活性剤を含む層の粘着性を主に増加させるプライミングコートとして弁形成カテーテルバルーンの材料を直接的に覆う第１の層である。本願で使用される用語「トップ層」又は「トップコート」は、活性剤含有層を覆う活性剤を含まないバルーン被覆層に関する。
【００４９】
本願で使用される用語「未被覆」は、活性剤被覆を有しない滑らかな、又は構造的な、又は粗面的な表面を有する弁形成カテーテルバルーンに関し、すなわち、バルーン表面は、薬理学的活性剤、特に抗増殖剤、免疫抑制剤、抗血管新生剤、抗炎症剤、抗再狭窄剤、又は抗血栓剤を含まない、並びに抗増殖剤、免疫抑制剤、抗血管新生剤、抗炎症剤、抗再狭窄剤、及び／又は抗血栓剤を含む被覆を含まない。
【００５０】
本発明は、少なくとも一つの活性剤、及び前記活性剤コート、もしくは層上のポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフト共重合体かならなるトップコートを用いて被覆された弁形成カテーテルバルーンに関する。弁形成カテーテルのバルーンのために使用される物質は、一般的に使用される物質であり、次のポリマーが特に好ましい：ポリアミド、ポリアミドのブラック共重合体、ポリエーテル及びポリエステル、ポリウレタン、ポリエステル、ならびにポリオレフィン。
【００５１】
本発明の弁形成カテーテルバルーンは、膨張性、又は拡張性であり、最も好ましくは大動脈弁形成カテーテルバルーンである。本発明に係る被覆を有する当該カテーテル、又はカテーテルバルーンは、僧帽弁狭窄症、又は大動脈弁狭窄症のような心臓弁狭窄症を治療するために、及び大動脈弁狭窄症、又は僧帽弁狭窄症における再狭窄を予防するために好ましくは使用される。
【００５２】
大動脈弁形成バルーンは、１９７０年代の後半に導入された。したがって、今日では、異なる形を有する弁形成カテーテルバルーンを提供する多くの製品がある。本発明に関して、全ての一般的な弁形成バルーンは被覆するために使用されてもよい。
【００５３】
より好ましい弁形成カテーテルバルーンは、心臓弁と接触することになる弁形成カテーテルバルーンの中央区分においてのみ被覆される。用語「中央区分」は、カテーテルバルーンの表面の部分に関し、組織、又は心臓弁と接触する、又は接触することができる部分に関する。したがって、本発明の好ましい実施形態は、本発明の被覆を用いて部分的に被覆され、又は活性剤を含む本発明の被覆の層は、部分的に被覆される弁形成カテーテルバルーンに関する。
【００５４】
中央区分は、弁、特に僧帽弁形成のための中央部分であってもよく、バルーンの先端部、及びバルーンの中央区分の近位部を膨張させた後、膨張させる。中央区分は、弁に対してより大きな、適応する接触面を有するように形成される弁形成バルーンの各構造であることもできる。他の可能性として中央区分は、砂時計形を有するバルーンのくびれ部分、又は弁周辺に位置することになるバルーンの折り畳まれた部分もしくは翼部分である。
【００５５】
この部分的な被覆は、費用、及び被覆物質を節減し、組織、又は心臓弁と接触しないカテーテルバルーンのある部分に存在する付加的な薬学的活性剤が患者に暴露することを減少させる。したがって、本発明の好ましい実施形態は、活性剤で部分的に被覆された弁形成カテーテルバルーンに関する。バルーンがしぼんだ状態、又は圧縮された状態である場合、当該バルーンは、主に閉鎖腔を形成するような折り畳まれた部分、又は翼部分を提供する。バルーンの膨張による拡張に対して、折り畳まれた部分、又は翼部分は外側に曲がり、折り畳まれた部分に含まれる物質の即時放出が可能になり、それぞれ弁に接触して、弁に対して、上記物質を押しつけることができる。
【００５６】
当該バルーンは、折り畳まれた部分に閉じ込められた物質、又は折り畳まれた部分に閉じ込められたパクリタキセルそれぞれが、カテーテルの挿入中にすぐに分離することになることから防ぐので有益である。弁形成カテーテルバルーンの表面は、テクスチャであってもよく、滑らかであってもよく、粗面であってもよく、ざらざらしていてもよく、バルーンの外側に対して空洞を備えていてもよく、又はチャンネンル開口を備えてもよい。弁形成カテーテルバルーンのテクスチャ表面が望まれる場合、弁形成カテーテルバルーンの表面は、機械的に、化学的に、電気的に、及び／又は放射手段によって、テクスチャ表面にすることができ、活性剤の接着性の改良を可能にし、及び活性剤の沈殿又は結晶化を助けることができるようになる。バルーン表面にテクスチャ化される間に弁形成カテーテルバルーンに対するすべての損傷を防止し、及び弁形成カテーテルバルーンの拡張能力に不利な影響を受けないようにすることは重要である。したがって、弁形成カテーテルバルーンの表面に微細なテクスチャ形成する方法により、バルーン材料に穴、微細孔又は裂け目の形成を引き起こしてはいけない。バルーン外部表面のみが、すなわち最大深さ１μｍまで、テクスチャ化されることが理想的である。
【００５７】
本発明の弁形成カテーテルバルーンは、カッティング（ｃｕｔｔｉｎｇ）カテーテル、又はブレード（ｂｌａｄｅ）カテーテルとも呼ばれるスコアリングカテーテル（ｓｃｏｒｉｎｇ  ｃａｔｈｅｔｅｒ）内に使用することができる。スコアリングカテーテルは、近位末端及び遠位末端、カテーテル本体の遠位末端近くの弁形成カテーテルバルーン、並びに大部分は非軸方向のバルーンにわたって存在するスコアリング（ｓｃｏｒｉｎｇ）構造を有するカテーテル本体を含む。スコアリング構造は、線に沿って狭窄物質をスコアリング、又は切断することができるだろう。例えば、スコアリング線は、螺旋状、ヘビ状、ジグザグであってもよく、非軸方向成分と共にいくつかの軸方向成分を組み合わせてもよい。当該スコアリングカテーテル、又はカッティングカテーテルは、拡張中に、プラーク、すなわち石灰化沈着物において微小亀裂を生成するように、バルーンにわたって取り付けられる凹部、金属ネット、小さいブレード（ｓｍａｌｌ  ｂｌａｄｅｓ）のような構造の、少なくとも一つの構造を有する。
【００５８】
本発明の一実施形態は、少なくとも一つの活性剤、及びトップコートを有する弁形成カテーテルバルーンであり、トップコートは、ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフト共重合体からなる。本発明の好ましい実施形態は、少なくとも一つのポリエトキシル化界面活性剤、又は少なくとも一つのポリエトキシル化乳化剤を含む被覆を有する。少なくとも一つのポリエトキシル化界面活性剤、又は少なくとも一つのポリエトキシル化乳化剤は、活性剤が適用される前に弁形成カテーテルバルーンに適用されてもよく、又は少なくとも一つのポリエトキシル化界面活性剤、もしくは少なくとも一つのポリエトキシル化乳化剤が活性剤と共に適用され、そのことは、一つの被覆溶液は、活性剤、及び少なくとも一つのポリエトキシル化界面活性剤、又は活性剤、及び少なくとも一つのポリエトキシル化乳化剤を含むことを意味する。したがって、本発明の一実施形態は、少なくとも一つのポリエトキシル化界面活性剤、又は少なくとも一つのポリエトキシル化乳化剤を含むマトリックス中に少なくとも一つの活性剤を有する被覆を用いて被覆された弁形成カテーテルバルーンである。用語マトリックスは、化合物の適用において使用され、活性剤が組み込まれる、又は包含される。
【００５９】
本発明の他の実施形態は、Ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコールスクシナートを含む被覆を有する。Ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコールスクシナートを、活性剤が適用される前に弁形成カテーテルバルーンに適用してもよく、又はＤ−α−トコフェロールポリエチレングリコールスクシナートを、活性剤と共に適用し、そのことは、一つの被覆溶液は、活性剤、及びＤ−α−トコフェロールポリエチレングリコールスクシナートを含むことを意味する。したがって、本発明の一実施形態は、Ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコールスクシナートを含むマトリックス中に少なくとも一つの活性剤を有する被覆を用いて被覆された弁形成カテーテルバルーンである。
【００６０】
本願で使用される用語「乳化剤」は、当該動力学的安定性を増加させることによってエマルションを安定化する物質である。エマルションは、通常混ざらない２つ以上の液体の混合物である。言い換えると、乳化剤は、賦形剤又は添加剤であり、互いに混合され得ることのない２つの液体を混合していわゆるエマルションにするのに役に立ち、エマルションを安定化することに役に立つ。乳化剤に類似するものとして、いわゆる「界面活性剤」がある。本願で使用される用語「乳化剤」は、液体の表面張力、２つの液体との間の、又は液体と固体との間の界面張力をより低くする化合物に関する。界面活性剤は、洗剤、湿潤剤、乳化剤、発泡剤、及び分散剤として作用してもよい。乳化剤、及び界面活性剤はそれぞれ、通常、両親媒性の有機化合物であり、疎水性基、及び親水性基の両方を含むことを意味する。結果として、両親媒性分子は、不水溶性成分、及び水溶性成分の両方を含む。本願で使用される乳化剤、及び界面活性剤それぞれは、それらの親水性部分の組成に従って分類される。本願発明に適切な乳化剤、及び界面活性剤それぞれは、芳香族炭化水素、アルカン、アルケン、シクロアルカン、アルキンベースの炭化水素（ａｌｋｙｎｅ−ｂａｓｅｄ  ｈｙｄｒｏｃａｒｂｏｎｓ）、フルオロ界面活性剤（例えば、ペルフルオロオクタンスルホン酸、ペルフルオロオクタン酸、ペルフルオロノナン酸など）、及びポリエトキシル化されたシロキサンである。エトキシル化は、エチレンオキシドをアルコール、及びフェノールに添加し、界面活性剤、及び乳化剤を生成する化学工程である。結果として、ポリエトキシル化は、アルコール基、又はフェノール基それぞれの１つ以上の基をエトキシル化する化学工程である。本発明において、Ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコールスクシナート、及びポリエトキシル化化合物は、それぞれ好ましい乳化剤、及び界面活性剤であり、より好ましくは、ポリエトキシル化アルコール、ポリエトキシル化油、ポリエトキシル化ヒマシ油、ポリエトキシル化グリセロール、ポリエトキシル化脂肪酸エステル、ポリエトキシル化フェノール、ポリエトキシル化アミン、及びポリエトキシル化脂肪アルコールからなる、又は含む群から選択されるポリエトキシル化界面活性剤、又はポリエトキシル化乳化剤である。これらの界面活性剤、又は乳化剤のうち、ポリエトキシル化ヒマシ油はより好ましい。さらに好ましくは、高級の飽和脂肪アルコールをエチレンオキシドと反応させることによって生成される化合物であり、特に好ましくは、ヒマシ油をエチレンオキシドと１：３５の比率で反応させることによって作られる化合物であり、そのことは３５モルのエチレンオキシドを１モルのヒマシ油と反応させることによって調製されることを意味する。したがって、ヒマシ油トリグリセリドのヒドロキシル基は、エチレンオキシドを用いてエトキシル化され、ポリエチレングリコールエーテルを形成する。続いて、含有される水、カリウムイオン、及び遊離脂肪酸、特にリシノール酸、オレイン酸、及びパルミチン酸に関して精製工程が行われる。得られる化合物は、白色〜黄色がかったペースト、又は濁った液体である。加熱すると、最終的に残った固体成分は２６℃で溶解し��弱いが特異臭を有する透明な油性液体を得る。ＨＬＢ（親水性親油性バランス）値は１２〜１４の間である。臨界ミセル濃度（ＣＭＣ）は、約０．０２％である。前記好ましいポリエトキシル化ヒマシ油は、リシノール酸マクロゴルグリセロール  Ｐｈ．Ｅｕｒ．、ポリオキシル−３５−ヒマシ油ＵＳＰ／ＮＦとも呼ばれ、登録商標クレモホール（Ｃｒｅｍａｐｈｏｒｅ）（登録商標）ＥＬＰの商品名でＢＡＳＦによって販売される。
【００６１】
後半の２つの成分の乳化特性を向上させるさらなる成分は、リシノール酸のポリエチレングリコールエステル、並びにグリセロールのポリエチレングリコール及びのポリエチレングリコールエステルであることができる。
【００６２】
ポリエトキシル化脂肪アルコール及びポリエトキシル化ヒマシ油は、水及びアルコールに溶解してコロイド又は透明溶液を形成する。化合物は、植物油、鉱油及び脂肪に可溶性である。温かい乳化剤を、鉱油、植物油、合成脂肪及び合成油、ならびに脂肪アルコール、脂肪酸、モノ−ステアレート及びジ−ステアレート、及びポリエチレングリコールと混合することができる。水溶液中において、これらの化合物は、酸、塩基及び塩に耐性を有することが多い。これらの電解質の存在は、乳化剤としての生産効率に悪影響を与えない。特に好ましいポリエトキシル化ヒマシ油は、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、酢酸エチル、クロロホルム、四塩化炭素、トリクロロエチレン、トルエン及びキシレンのような広範なさらなる有機溶媒中に溶解する。
【００６３】
本発明の一実施形態は、少なくとも１つの活性剤、及びトップコートを用いて被覆された弁形成カテーテルバルーンであり、トップコートは、ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフト共重合体からなる。本発明の好ましい実施形態は、ポリエチレングリコールをさらに含む被覆を有する。本発明によると、ポリエチレングリコールは、少なくとも１つの活性剤用のマトリックス物質としてバルーン表面に適用されてもよい。ポリエチレングリコールは、単独で使用されてもよいし、又はシェラックと共に、もしくは少なくとも１つのポリエトキシル化界面活性剤と共に使用されてもよい。
【００６４】
抗増殖剤、免疫抑制剤、抗血管新生剤、抗炎症剤、抗再狭窄剤、及び／又は抗血栓剤は、活性剤として使用される。活性剤は、個々に使用され、又は同一もしくは異なる濃度で組み合わせられる。これらの活性剤を、弁形成カテーテルバルーンの表面に適用することができ、任意のマトリックスを用いないが本発明に係るトップコートによって少なくとも覆われる純粋な活性剤層を形成する。さらに、活性剤を、少なくとも１つのポリエトキシル化界面活性剤又はポリエトキシル化乳化剤及び／又はシェラック及び／又はポリエチレングリコール中に溶解、乳化、懸濁又は分散して適用することも可能である。活性剤のこのような含有は、弁形成中にバルーンが膨張して、マトリックスからの活性剤の短期放出、及び制御放出が起こることを確実にする。さらに、少なくとも１つのポリエトキシル化界面活性剤又はポリエトキシル化乳化剤及び／又はシェラック及び／又はポリエチレングリコールを用いて弁形成カテーテルバルーンのコーティング後に、活性剤又は活性剤の組み合わせを、表面に適用し、弁形成カテーテルバルーン表面上のこの層に浸漬させる。
【００６５】
好ましくは、弁形成カテーテルバルーンが被覆され、ここで活性剤は、抗増殖剤、免疫抑制剤、抗血管新生剤、抗炎症剤、抗再狭窄剤、及び／又は抗血栓剤である。活性剤は、
アブシキシマブ、アセメタシン、アセチルビスミオンＢ、アクラルビシン、アデメチオニン、アドリアマイシン、アエスシン、アフロモソン、アカゲリン、アルデスロイキン、アミドロン、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナキンラ、アナストロゾール、アネモニン、アノプテリン、抗真菌剤、抗血栓剤、アポシマリン、アルガトロバン、アリストラクタム−ＡＩＩ、アリストロキン酸、アスコマイシン、アスパラギナーゼ、アスピリン、アトルバスタチン、オーラノフィン、アザチオプリン、アジスロマイシン、バッカチン、バフィロマイシン、バシリキシマブ、ベンダムスチン、ベンゾカイン、ベルベリン、ベツリン、ベツリン酸、ビロボール、ビスパルセノリジン、ブレオマイシン、コンブレスタチン、ボスウェル酸及びボスフェル酸誘導体、ブルセアノールＡ、Ｂ、及びＣ、ブリオフィリンＡ、ブスルファン、抗トロンビン、ビバリルジン、カドヘリン、カンプトテシン、カペシタビン、ｏ−カルバモイル−フェノキシ酢酸、カルボプラチン、カルムスチン、セレコキシブ、セファランチン、セリバスタチン、ＣＥＴＰ阻害剤、クロラムブシル、リン酸クロロキン、シクトキシン、シプロフロキサシン、シスプラチン、クラドリビン、クラリスロマイシン、コルヒチン、コンカナマイシン、クマジン、Ｃ型ナトリウム利尿ペプチド（ＣＮＰ）、クドライソフラボンＡ、クルクミン、シクロホスファミド、シクロスポリンＡ、シタラビン、ダカルバジン、ダクリズマブ、ダクチノマイシン、ダプソン、ダウノルビシン、ジクロフェナク、１，１１−ジメトキシカンチン−６−オン、ドセタキセル、ドキソルビシン、ダウナマイシン、エピルビシン、エリスロマイシン、エストラムスチン、エトポシド、フィルグラスチム、フルロブラスチン、フルバスタチン、フルダラビン、フルダラビン−５’−ジハイドロゲンフォスフェート、フルオロウラシル、ホリマイシン、ホスフェストロール、ゲムシタビン、グハラキノシド、ギンコール、ギンコール酸、グリコシド１ａ、４−ヒドロキシオキシシクロホスファミド、イダルビシン、イホスファミド、ジョサマイシン、ラパコール、ロムスチン、ロバスタチン、メルファラン、ミデカマイシン、ミトキサントロン、ニムスチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、プロカルバジン、マイトマイシン、メトトレキセート、メルカプトプリン、チオグアニン、オキサリプラチン、イリノテカン、トポテカン、ヒドロキシカルバミド、ミルテホシン、ペントスタチン、ペグアスパラガーゼ、エキセメスタン、レトロゾール、ホルメスタン、ミコフェノール酸モフェチル、β−ラパコン、ポドフィロトキシン、ポドフィル酸−２−エチルヒドラジド、モルグラモスチム（ｒｈｕＧＭ−ＣＳＦ）、ペグインターフェロンα−２ｂ、レノグラスチム（ｒ−ＨｕＧ−ＣＳＦ）、マクロゴール、セレクチン（サイトカインアンタゴニスト）、サイトカイニン阻害剤、ＣＯＸ−２阻害剤、アンジオペプチン、筋細胞増殖を阻害するモノクローナル抗体、ｂＦＧＦアンタゴニスト、プロブコール、プロスタグランジン、１−ヒドロキシ−１１−メトキシカンチン−６−オン、スコポレチン、ＮＯ供与体、四硝酸ペンタエリスリトール及びシドノイミン（ｓｙｄｎｏｉｍｉｎｅｓ）、Ｓ−ニトロソ誘導��、タモキシフェン、スタウロスポリン、β−エストラジオール、α−エストラジオール、エストリオール、エストロン、エチニルエストラジオール、メドロキシプロゲステロン、シピオン酸エストラジオール、安息香酸エストラジオール、トラニラスト、カメバコーリン（ｋａｍｅｂａｋａｕｒｉｎ）、及び癌の治療に使用される他のテルペノイド、ベラパミル、チロシンキナーゼ阻害剤(チルホスチン)、パクリタキセル及びパクリタキセル誘導体、６−α−ヒドロキシ−パクリタキセル、タキソテール、モフェブタゾン、ロナゾラク、リドカイン、ケトプロフェン、メフェナム酸、ピロキシカム、メロキシカム、ペニシラミン、水酸化クロロキン、金チオリンゴ酸ナトリウム、オキサセプロール、β−シトステロール、ミルテカイン、ポリドカノール、ノニバミド、レボメントール、エリプチシン、Ｄ−２４８５１（カルバイオケム社（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ）)、コルセミド、サイトカラシンＡ−Ｅ、インダノシン、ノカダゾール、バシトラシン、ビトロネクチン受容体アンタゴニスト、アゼラスチン、グアニジルシクラーゼ刺激物質、金属プロテイナーゼ−１及び−２の組織阻害剤、遊離核酸、ウィルス伝達物質に組み込まれる核酸、ＤＮＡ断片、ＲＮＡ断片、プラスミノーゲン活性化因子阻害剤１、プラスミノーゲン活性化因子阻害剤２、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ＶＥＧＦ阻害剤、ＩＧＦ−１、抗生物質（セファドロキシル、セファゾリン、セファクロール、セフォキシチン、トブラマイシン、ゲンタマイシン、ペニシリン、ジクロキサシリン、オキサシリン）の群由来の活性剤、スルホンアミド、メトロニダゾール、エノキサパリン、ヘパリン、ヒルジン、ＰＰＡＣＫ、プロタミン、プロウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ、ワルファリン、ウロキナーゼ、血管拡張剤、ジピラミドール、トラピジル、ニトロプルシド、ＰＤＧＦアンタゴニスト、トリアゾロピリミジン、セラミン、ＡＣＥ阻害剤、カプトプリル、シラザプリル、リシノプリル、エナラプリル、ロサルタン、チオプロテアーゼ阻害剤、プロスタサイクリン、バピプロスト、インターフェロンα、β、及びγ、ヒスタミンアンタゴニスト、セロトニン阻害剤、アポトーシス阻害剤、アポトーシス調節剤、ハロフジノン、ニフェジピン、トコフェロール、トラニラスト、モルシドミン、茶ポリフェノール、エピカテキンガレート、エピガロカテキンガレート、レフルノミド、エタネルセプト、スルファサラジン、テトラサイクリン、トリアムシノロン、ミュータマイシン、プロカインイミド、レチノイン酸、キニジン、ジソピリミド、フレカイニド、プロパフェノン、ソタロール、天然の及び合成的に得られるステロイド（例えば、ブリオフィリンＡ、イノトジオール、マキロシドＡ、グハラキノシド（ｇｈａｌａｋｉｎｏｓｉｄｅ）、マンソニン、ストレブロシド、ヒドロコルチゾン、ベタメタゾン、デキサメタゾンなど）、非ステロイド性物質（ＮＳＡＩＤＳ）、フェノプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ナプロキセン、フェニルブタゾン、抗ウィルス剤、アシクロビル、ガンシクロビル、ジドブジン、クロトリマゾール、フルシトシン、グリセオフルビン、ケトコナゾール、ミコナゾール、ナイスタチン、テルビナフィン、抗原虫薬、クロロキン、メフロキン、キニーネ、天然のテルペノイド、ヒッポカエスクリン（ｈｉｐｐｏｃａｅｓｃｕｌｉｎ）、バリントゲノール−Ｃ２１−アンゲレート（ｂａｒｒｉｎｇｔｏｇｅｎｏｌ−Ｃ２１−ａｎｇｅｌａｔ）、１４−デヒドロアグロスチスタチン、アグロスケリン、アグロスチスタチン、１７−ヒドロキシアグロスチスタチン、オバトジオリド、４，７−オキシシクロアニソメル酸バッカリノイドＢ１、Ｂ２、Ｂ３、及びＢ７、ツベイモシド、ブルセアンチノシドＣ、ヤダンジオシドＮ、及びＰ、イソデオキシエレファントピン、トメンファントピンＡ、及びＢ、コロナリンＡ、Ｂ、Ｃ、及びＤ、ウルソル酸、ヒプタチック酸Ａ、イソ−イリドジャーマナル、メイテンフォリオル（ｍａｙｔｅｎｆｏｌｉｏｌ）、エフサンチンＡ（ｅｆｆｕｓａｎｔｉｎ  Ａ）、エキシサニン（ｅｘｃｉｓａｎｉｎ）Ａ、及びＢ、ロンギカウリン（ｌｏｎｇｉｋａｕｒｉｎ）Ｂ、スカルポネアチン（ｓｃｕｌｐｏｎｅａｔｉｎ）Ｃ、カメバウニン（ｋａｍｅｂａｕｎｉｎ）、ロイカメニン（ｌｅｕｋａｍｅｎｉｎ）Ａ、及びＢ、１３，１８−デヒドロ−６−アルファ−シネシオイルオキシシャパリン（１３，１８−ｄｅｈｙｄｒｏ−６−ａｌｐｈａ−ｓｅｎｅｃｉｏｙｌｏｘｙｃｈａｐａｒｒｉｎ）、タクサマイリン（ｔａｘａｍａｉｒｉｎ）Ａ、及びＢ、レジェニロール（ｒｅｇｅｎｉｌｏｌ）、トリプトライド、シマリン、ヒドロキシアノプテリン、プロトアネモニン、塩化チェリブリン（ｃｈｅｌｉｂｕｒｉｎ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）、シノコクリン（ｓｉｎｏｃｏｃｕｌｉｎｅ）Ａ、及びＢ、ジヒドロニチジン、塩化ニチジン、１２−β−ヒドロキシプレグナジエン−３，２０−ジオン、ヘレナリン、インジシン、インジシン−Ｎ−オキシド、ラシオカルピン、イノトジオール、ポドフィロトキシン、ジャスティシジンＡ、及びＢ、ラレアチン（ｌａｒｒｅａｔｉｎ）、マロテリン（ｍａｌｌｏｔｅｒｉｎ）、マロトクロマノール（ｍａｌｌｏｔｏｃｈｒｏｍａｎｏｌ）、イソブチリルマロトクロマノール（ｉｓｏｂｕｔｙｒｙｌｍａｌｌｏｔｏｃｈｒｏｍａｎｏｌ）、マーチャンチン（ｍａｒｃｈａｎｔｉｎ）Ａ、メイタンシン、リコリジシン（ｌｙｃｏｒｉｄｉｃｉｎ）、マルゲチン（ｍａｒｇｅｔｉｎｅ）、パンクラチスタチン、リリオデニン、オクソウシンスニン（ｏｘｏｕｓｈｉｎｓｕｎｉｎｅ）、ペリプロコシド（ｐｅｒｉｐｌｏｃｏｓｉｄｅ）Ａ、デオキシソロスペルミン（ｄｅｏｘｙｐｓｏｒｏｓｐｅｒｍｉｎ）、サイコルビン（ｐｓｙｃｏｒｕｂｉｎ）、リシンＡ、サンギナリン、マヌー小麦酸（ｍａｎｗｕ  ｗｈｅａｔ  ａｃｉｄ）、メチルソルビホリン（ｍｅｔｈｙｌｓｏｒｂｉｆｏｌｉｎ）、スファセリアクロメン（ｃｈｒｏｍｏｎｅｓ  ｏｆ  ｓｐａｔｈｅｌｉａ）、スチゾフィリン（ｓｔｉｚｏｐｈｙｌｌｉｎ）、ジヒロドウサムバラエンシン（ｄｉｈｙｄｒｏｕｓａｍｂａｒａｅｎｓｉｎｅ）、ヒドロキシウサムバリン（ｈｙｄｒｏｘｙｕｓａｍｂａｒｉｎｅ）、ストリクノペンタミン（ｓｔｒｙｃｈｎｏｐｅｎｔａｍｉｎｅ）、ストリクノフィリン（ｓｔｒｙｃｈｎｏｐｈｙｌｌｉｎｅ）、ウサムバリン（ｕｓａｍｂａｒｉｎｅ）、ウサムバレンシン（ｕｓａｍｂａｒｅｎｓｉｎｅ）、リリオデニン、ダ���ノレチン（ｄａｐｈｎｏｒｅｔｉｎ）、ラリシレシノール、メトキシラリシレシノール、シリンガレシノール、シロリムス（ラパマイシン）、ラパマイシン誘導体、バイオリムスＡ９、ピメクロリムス、エベロリムス、マイオリムス（ｍｙｏｌｉｍｕｓ）、ノボリムス（ｎｏｖｏｌｉｍｕｓ）、リダフォロリムス、テムシロリムス、ゾタロリムス、タクロリムス、ファスジル、エポチロン、ソマトスタチン、ロキシスロマイシン、トロレアンドマイシン、シンバスタチン、ロスバスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、テニポシド、ビノレルビン、トロホスファミド、トレオスルファン、テモゾロマイド、チオテパ、トレチノイン、スピラマイシン、ウンベリフェロン、デスアセチルビスミオン（ｄｅｓａｃｅｔｙｌｖｉｓｍｉｏｎｅ）Ａ、ビスミオンＡ、及びＢ、ゼオリン、
からなる群、又は含む群から選択されるとさらに好ましい。
【００６６】
本発明の好ましい実施形態において、第二の活性剤を、活性剤を含む層に加えてもよく、第二の活性剤は、前段落において列挙された化合物と同じ化合物の群から選択される。
活性剤のための好ましい溶媒は、アセトン、酢酸エチル、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、クロロホルム、塩化メチレンのような、容易に除去できる揮発性の溶媒である。
【００６７】
本発明の活性剤は、
パクリタキセル、及びパクリタキセル誘導体、タキサン、ドセタキセル、ラパマイシン、及びラパマイシン誘導体、シロリムス（ラパマイシン）、ラパマイシン誘導体、バイオリムスＡ９、ピメクロリムス、エベロリムス、マイオリムス（ｍｙｏｌｉｍｕｓ）、ノボリムス（ｎｏｖｏｌｉｍｕｓ）、リダフォロリムス、テムシロリムス、ゾタロリムス、タクロリムス、ファスジル、及びエポチロン、
を含む群、又はからなる群から選択されるとより好ましい。
【００６８】
本発明において特に好ましい活性剤は、パクリタキセルである。
パクリタキセルは数社の業者から市販されている。パクリタキセルは、タキソール（Ｔａｘｓｏｌ）（商標登録）の商標名で知られており、例えば、次に示すような種々の同義名称を用いても指定される：
ＢＭＳ、１８１３３９−０１、ＢＭＳ−１８１３３９、ＢＭＳ−１８１３３９−０１、カプキソール（Ｃａｐｘｏｌ）、ＤＲＧ−０１９０、ＤＴＳ−３０１、エベタキセル（Ｅｂｅｔａｘｅｌ）、ジェナクソール（Ｇｅｎａｘｏｌ）、ジェネクソール（Ｇｅｎｅｘｏｌ）、ジェネクソール−ＰＭ（Ｇｅｎｅｘｏｌ−ＰＭ）、ＨＳＤＢ６８３９、インタクセル（Ｉｎｔａｘｅｌ）、ＫＢｉｏ２＿００２５０９、ＫＢｉｏ２＿００５０７７、ＫＢｉｏ２＿００７６４５、ＫＢｉｏ３＿００２９８７、ＫＢｉｏＧＲ＿００２５０９、ＫＢｉｏＳＳ＿００２５１７、リポパック（ＬｉｐｏＰａｃ）、ＭＢＴ  ０２０６、ＭＰＩ−５０１８、ナノタキセル（Ｎａｎｏｔａｘｅｌ）、ＮＣＩ６０＿０００６０１、ノバ−１２００５（Ｎｏｖａ−１２００５）、ＮＳＣ  １２５９７３、ＮＳＣ−１２５９７３、ＮＳＣ１２５９７３、オノクソール（Ｏｎｘｏｌ）、パクリジェル（Ｐａｃｌｉｇｅｌ）、パキシード（Ｐａｘｃｅｅｄ）、パクセン（Ｐａｘｅｎｅ）、パキソラル（Ｐａｘｏｒａｌ）、プラキシセル（Ｐｌａｘｉｃｅｌ）、ＱＷ  ８１８４、ＳＤＰ−０１３、ＴＡ１、Ｔａｘ−１１−エン−９−オン、タクスアルビン（ＴａｘＡｌｂｉｎ）、タキソールＡ（Ｔａｘｏｌ  Ａ）、ゾラーネ（Ｘｏｒａｎｅ）又はユータク
サン（Ｙｅｗｔａｘａｎ）。
【００６９】
パクリタキセルの化学構造は、次の通りである：
【００７０】
【化５】
2015526183.tif 000007
ＩＵＰＡＣ命名は、［２ａＲ−［２ａ，４，４ａ，６，９（Ｒ＊，Ｓ＊），１１，１２，１２ａ，１２ｂ］］−（ベンゾイルアミノ）−ヒドロキシベンゼン  プロピオン酸  ６，１２ｂ−ビス−（アセチルオキシ）−１２−（ベンゾイルオキシ）−２ａ−３，４，４ａ，５，６，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−４，１１−ジヒドロキシ−４ａ，８，１３，１３−テトラメチル−５−オキソ−７，１１−メタノ−１Ｈ−シクロデカ［３，４］ベンズ［１，２−ｂ］オキセトー９−イル  エステル）である。
【００７１】
パクリタキセルは、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）及びメタノールならびに無水エタノールにおいて高溶解性であるが、水には比較的溶解性が低い。パクリタキセルは、ｐＨ３〜ｐＨ５の範囲で極めて安定であり、長期間保存することができるが、アルカリ性ｐＨ下では比較的不安定である。
【００７２】
ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトン、酢酸エチル、エタノール及びメタノールは、パクリタキセルのための溶媒として用いられる。
微小管安定化剤パクリタキセルは、抗増殖効果による抗再狭窄効果を及ぼすだけでなく、重大な抗炎症剤でもある。したがって、パクリタキセルは、再狭窄の予防のためだけでなく、弁形成術の一般的な望ましくない副作用である心内膜炎の予防のためにも非常に有望な活性剤である。さらに、この抗炎症活性が、パクリタキセルを、リウマチ性の基礎疾患、又はリウマチ熱に起因する弁狭窄（リウマチ性大動脈弁狭窄）を患う患者の弁再狭窄の治療のために特に適切にする。
【００７３】
したがって、一つの特に好ましい実施形態は、ポリエトキシル化ヒマシ油、パクリタキセル、及びシェラックの少なくとも一つを含む一層を用いて被覆されるバルーンカテーテルの弁形成カテーテルバルーンである。さらに、上記弁形成カテーテルバルーンの被覆は、ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフト共重合体のトップコート、又はポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフト共重合体の第２層を含む。好ましくは、パクリタキセル、及びポリエトキシル化ヒマシ油は、１．０当量対０．１０〜１．２当量で用いられる。
【００７４】
他の特に好ましい実施形態は、さらに、Ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコールスクシナート、パクリタキセル、及び／又はシェラックを含む一層を用いて被覆されるバルーンカテーテルの弁形成カテーテルバルーンである。さらに、上記弁形成カテーテルバルーンの被覆は、ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフト共重合体のトップコート、又は第２層を含む。
【００７５】
再狭窄の予防という同じ目的のための非常に有望な活性剤として、親水性のマクロライド系抗生物質のラパマイシン（同義語シロリムス）がある。この活性剤は、免疫抑制剤として移植用薬剤において特に利用され、他の免疫抑制活性剤とは反対に、ラパマイシンは、腫瘍形成も阻害する。患者にとって、移植後は、腫瘍形成の危険性が増加し、シクロスポリンＡのような他の免疫抑制剤は腫瘍形成を促進することができることさえ知られているので、ラパマイシンの投与は好都合である。ラパマイシンの化学構造は次の通りである：
【００７６】
【化６】
2015526183.tif 000008
ＩＵＰＡＣ名：
［３Ｓ−［３Ｒ＊［Ｅ（１Ｓ＊，３Ｓ＊，４Ｓ＊）］４Ｓ＊，５Ｒ＊，８Ｓ＊，９Ｅ，１２Ｒ＊，１４Ｒ＊，１５Ｓ＊，１６Ｒ＊，１８Ｓ＊，１９Ｓ＊，２６ａＲ＊］］−５，６，８，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７，１８，１９，２４，２５，２６，２６ａ−ヘキサデカヒドロ−５，１９−ジヒドロキシ−３−［２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシシクロへキシル）−１−メチルエチニル］−１４，１６−ジメトキシ−４，１０，１２，１８−テトラメチル−８−（２−プロペニル）−１５，１９−エポキシ−３Ｈ−ピリド［２，１−ｃ］［１，４］−オキサアザシクロトリコシン−１，７，２０，２１（４Ｈ，２３Ｈ）−テトロンモノハイドレート。
【００７７】
ラパマイシンの作用機構は、詳細には未だ知られていないが、ラパマイシンは、タンパク質ｍＴＯＲ（哺乳類のラパマイシン標的）２８２ｋＤのホスファチジルイノシトール−３キナーゼとの複合体形成に特に寄与する。ｍＴＯＲは、免疫抑制効果に加えて、一連のサイトカイン媒介シグナル伝達経路、すなわち、細胞分裂に必須なシグナル経路に関与しているため、ラパマイシン、又はシロリムスは、抗炎症性、抗増殖性も有し、さらに抗真菌性も有する。
【００７８】
増殖は、リボソーム蛋白質合成を停止することにより末期Ｇ１相で中断される。他の抗増殖活性剤と比較して、ラパマイシンの作用機構は、強い疎水性であること以外は、パクリタキセルと同様に特別であると指摘することができる。さらに、上述の免疫抑制効果、及び抗炎症性効果は極めて好都合である。なぜなら、ステント移植後に早期調整として炎症反応の程度、及び全免疫応答の程度が、さらなる成功のために重大であるからである。
【００７９】
したがって、ラパマイシンは、狭窄及び再狭窄に対する利用に必要な条件を全て有する。必然的に活性剤は、ステント移植後の最初の重大な数週間において効果的でなければならないので、移植物上の、又は移植物中におけるラパマイシンの制限された保存性は、パクリタキセルと比較して、更なる利点となることに言及すべきである。結果として、順調な治癒工程の完結のために重要である内皮細胞層を、ステントにわたって完全に成長させることができ、血管壁にステントを一体化させることができる。
【００８０】
同じ作用機構を、修飾がｍＴＯＲの結合領域とは無関係な分子官能基上にある公知のラパマイシン誘導体（ビオリムス、エベロリムス、ゾタロリムス）に見出すことができる。他の臨床試験（ＲＡＶＥＬ、ＳＩＲＩＵＳ、ＳＩＲＯＣＣＯ）において、ラパマイシンは、強い疎水性のパクリタキセルと比較して、物理的特性が異なるにもかかわらず、ラパマイシンは再狭窄に有効であるためにより適切であることが示された。
【００８１】
さらに特に好ましい実施形態は、ラパマイシン、及びポリエトキシル化脂肪アルコールの混合物を用いて、さらにより好ましくは、ラパマイシン、及びポリエトキシル化ヒマシ油の混合物を用いて、最初に被覆された（活性剤含有層）、及びその後、ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフト共重合体を用いて被覆された（トップコート層又は第２層）弁形成カテーテルバルーンである。好ましくは、ラパマイシン、及びポリエトキシル化ヒマシ油は、１．０当量対０．１０〜１．２当量で用いられる。代替的には、活性剤含有層は、さらなる添加剤、特に、シェラック、又はＤ−α−トコフェロールポリエチレングリコールスクシナートを含んでもよい。
【００８２】
カテーテルバルーンの被覆方法は、国際特許出願ＷＯ２００８／０８６７９４Ａ２に開示されている。ポリエトキシル化化合物及びシェラックのような添加剤を有する、又は有さない活性剤溶液、トップコート、及びベースコートをそれぞれ、バルーン表面に適用するために、あらゆる種類の一般的な被覆工程を使用することができ、被覆工程は、例えばスプレー被覆、刷毛塗り、浸漬被覆、蒸着、ピペッティング（ｐｉｐｅｔｔｉｎｇ）、ドロップ又はスレッドドラッギング（ｄｒｏｐ  ｏｒ  ｔｈｒｅａｄ  ｄｒａｇｇｉｎｇ）、ローリング（ｒｏｌｌｉｎｇ）、エレクトロスピニング、プラズマ堆積、スパッタリング（ｓｐａｔｔｅｒｉｎｇ）、又は吹掛け（ｓｑｕｉｒｔｉｎｇ）が挙げられる。弁形成カテーテルバルーン表面全体を被覆するものとする場合、浸漬、又はプラズマ堆積が、好ましくは使用される。スパッタリング、ブラッシング（ｂｒｕｓｈｉｎｇ）、及びスプレーは、バルーン表面の一部分にのみ被覆されることになる場合、好ましくは使用される。したがって、浸漬被覆を除いて、ノズル、複数のノズル、スレッド、スレッドのメッシュ、スレッドの断片、レザーストリップ、スポンジ、ボール、シリンジ、ニードル、カニューレ、又はキャピラリーを含む特定の放出デバイスを使用しなければならない。
【００８３】
活性剤を含む溶液における活性剤の含有量は、１ｍｌ溶液当たり活性剤が１μｇ〜１ｍｇであり、好ましくは、１ｍｌ溶液当たり活性剤が１０μｇ〜５００μｇであり、より好ましくは、１ｍｌ溶液当たり活性剤が３０μｇ〜３００μｇであり、最も好ましくは、１ｍｌ溶液当たり活性剤が５０μｇ〜１００μｇである。
【００８４】
好ましくは、弁形成カテーテルバルーン１個当たり活性剤の全量が１０μｇ〜１０００μｇ、最も好ましくは、弁形成カテーテルバルーン１個当たり活性剤の全量が２０μｇ〜４００μｇもある。
【００８５】
一般的に、被覆される弁形成カテーテルバルーンの表面１ｍｍ２当たり、活性剤、好ましくは、パクリタキセル、又はラパマイシンの０．１μｇ〜１５０μｇの量を、弁形成カテーテルバルーンの表面に適用することができるが、活性剤、好ましくは、パクリタキセル、又はラパマイシンの０．５μｇ／ｍｍ２〜６μｇ／ｍｍ２の量が、好ましく、再狭窄予防において所望の効果を達成するために十分である。バルーン表面１ｍｍ２当たり活性剤、好ましくは、パクリタキセル、又はラパマイシンの量は、好ましくは、１．０μｇ／ｍｍ２〜１５．０μｇ／ｍｍ２であり、より好ましくは１．５μｇ／ｍｍ２〜１０．０μｇ／ｍｍ２であり、さらにより好ましくは２．０μｇ／ｍｍ２〜６．０μｇ／ｍｍ２であり、最も好ましくは２．５μｇ／ｍｍ２〜４μｇ／ｍｍ２である。
【００８６】
被覆される弁形成カテーテルバルーンの表面１ｍｍ２当たり、少なくとも一つのポリエトキシル化乳化剤、又は界面活性剤の０．１μｇ〜１５０μｇの量を、弁形成カテーテルバルーンの表面に適用することができるが、少なくとも一つのポリエトキシル化乳化剤、又は界面活性剤の最大１５μｇ／ｍｍ２の量が、血管壁組織に対して少なくとも一つの活性剤を効率的に移送し、所望の効果を達成するために十分である。バルーン表面１ｍｍ２当たり少なくとも一つの乳化剤、又は界面活性剤の量は、好ましくは、１．０μｇ／ｍｍ２〜１５．０μｇ／ｍｍ２であり、より好ましくは１．５μｇ／ｍｍ２〜１０．０μｇ／ｍｍ２であり、さらにより好ましくは２．０μｇ／ｍｍ２〜５．０μｇ／ｍｍ２であり、最も好ましくは２．５μｇ／ｍｍ２〜３．５μｇ／ｍｍ２である。
【００８７】
被覆される弁形成カテーテルバルーンの表面１ｍｍ２当たり、ポリエチレングリコールの０．１μｇ〜１５０μｇの量を、弁形成カテーテルバルーンの表面に適用することができるが、ポリエチレングリコールの最大１５μｇ／ｍｍ２の量は、血管壁組織に対して少なくとも一つの活性剤を効率的に移送し、所望の効果を達成するために十分である。バルーン表面１ｍｍ２当たりポリエチレングリコール量は、好ましくは、１．０μｇ／ｍｍ２〜１５．０μｇ／ｍｍ２であり、より好ましくは１．５μｇ／ｍｍ２〜１０．０μｇ／ｍｍ２であり、さらにより好ましくは２．０μｇ／ｍｍ２〜５．０μｇ／ｍｍ２であり、最も好ましくは２．５μｇ／ｍｍ２〜３．５μｇ／ｍｍ２である。
【００８８】
被覆される弁形成カテーテルバルーンの表面１ｍｍ２当たり、Ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコールスクシナートの０．１μｇ〜１５０μｇの量を、弁形成カテーテルバルーンの表面に適用することができるが、Ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコールスクシナートの最大１５μｇ／ｍｍ２の量は、血管壁組織に対して少なくとも一つの活性剤を効率的に移送し、所望の効果を達成するために十分である。バルーン表面１ｍｍ２当たりＤ−α−トコフェロールポリエチレングリコールスクシナート量は、好ましくは、１．０μｇ／ｍｍ２〜１５．０μｇ／ｍｍ２であり、より好ましくは１．５μｇ／ｍｍ２〜１０．０μｇ／ｍｍ２であり、さらにより好ましくは２．０μｇ／ｍｍ２〜５．０μｇ／ｍｍ２であり、最も好ましくは２．５μｇ／ｍｍ２〜３．５μｇ／ｍｍ２である。
【００８９】
好ましくは、活性剤及び、少なくとも一つのポリエトキシル化乳化剤もしくは界面活性剤との比率、又は活性剤、及びＤ−α−トコフェロールポリエチレングリコールスクシナートとの比率が、活性剤９０重量％対Ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコールスクシナート又は少なくとも一つのポリエトキシル化乳化剤もしくは界面活性剤１０重量％〜活性剤１０重量％対Ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコールスクシナート又は少なくとも一つのポリエトキシル化乳化剤もしくは界面活性剤９０重量％の比率で活性剤含有層を有する弁形成カテーテルバルーンである。特に好ましくは、活性剤及び、Ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコールスクシナートの比率、又は活性剤及び少なくとも一つのポリエトキシル化乳化剤もしくは界面活性剤との比率が、活性剤６５重量％対Ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコールスクシナート又は少なくとも一つのポリエトキシル化乳化剤もしくは界面活性剤３５重量％〜活性剤３５重量％対Ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコールスクシナート又は少なくとも一つのポリエトキシル化乳化剤もしくは界面活性剤６５重量％の比率で活性剤含有層を有する弁形成カテーテルバルーンである。さらにより好ましくは、活性剤及び、Ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコールスクシナートとの比率、又は活性剤及び少なくとも一つのポリエトキシル化乳化剤もしくは界面活性剤との比率が、活性剤５５重量％対Ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコールスクシナート又は少なくとも一つのポリエトキシル化乳化剤もしくは界面活性剤４５重量％〜活性剤４５重量％対Ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコールスクシナート又は少なくとも一つのポリエトキシル化乳化剤もしくは界面活性剤５５重量％の比率で活性剤含有層を有する弁形成カテーテルバルーンである。
【００９０】
シェラック、及びポリエチレングリコールのような更なる賦形剤、又は担体物質を、使用される少なくとも一つのポリエトキシル化乳化剤、又は界面活性剤に対して最大５０重量％まで加えてもよく、好ましくは、使用されるポリエトキシル化乳化剤、もしくは界面活性剤、又はＤ−α−トコフェロールポリエチレングリコールスクシナートに対して最大４０重量％まで、より好ましくは、最大３０重量％まで、より好ましくは、最大２０重量％まで、及び特に好ましくは、最大１０重量％まで加えてもよい。
【００９１】
さらに好ましくは、Ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコールスクシナート並びにシェラック、及びポリエチレングリコールのような可能な更なる添加剤に対する活性剤のモル比、又は、少なくとも一つのポリエトキシル化乳化剤、もしくは界面活性剤並びにシェラック、及びポリエチレングリコールのような可能な更なる添加剤に対する活性剤のモル比が、活性剤９０％対マトリックス物質（ポリエトキシル化乳化剤、又は界面活性剤）１０％〜活性剤１０％対マトリックス物質９０％である被覆を有する、弁形成カテーテルバルーンであるである。さらに好ましくは、１：５〜５：１の混合物であり、さらに好ましくは１：２〜２：１の混合物である。
【００９２】
前述の％値は、ポリエトキシル化乳化剤、又は界面活性剤としてポリエトキシル化ヒマシ油の場合に特に好ましい値である。
被覆される弁形成カテーテルバルーンの表面１ｍｍ２当たり０．１μｇ〜２５０μｇの量のトップコートを、弁形成カテーテルバルーンの活性剤被覆に適用することができるが、トップコートを形成する最大２０μｇ／ｍｍ２の量の化合物は、血管壁に対して少なくとも一つの活性剤の所望の効率的な移送を達成するために適切である。バルーン表面１ｍｍ２当たりトップコートを形成する化合物の量は、好ましくは、１．０μｇ／ｍｍ２〜１５．０μｇ／ｍｍ２、より好ましくは、１．５μｇ／ｍｍ２〜１０．０μｇ／ｍｍ２、さらにより好ましくは、２．０μｇ／ｍｍ２〜５．０μｇ／ｍｍ２、最も好ましくは、２．５μｇ／ｍｍ２〜３．５μｇ／ｍｍ２である。
【００９３】
被覆される弁形成カテーテルバルーンの表面１ｍｍ２当たり０．１μｇ〜５０μｇの量の更なる添加剤を、弁形成カテーテルバルーンの表面に適用することができる。バルーンの表面１ｍｍ２当たり、シェラックのような少なくとも一つの更なる添加剤の量は、好ましくは、０．２μｇ／ｍｍ２〜１０．０μｇ／ｍｍ２、より好ましくは、０．５μｇ／ｍｍ２〜８．０μｇ／ｍｍ２、さらにより好ましくは、１．０μｇ／ｍｍ２〜５．０μｇ／ｍｍ２、最も好ましくは、１．５μｇ／ｍｍ２〜３．５μｇ／ｍｍ２である。
【００９４】
さらに、弁形成カテーテルバルーンを当該拡張された（膨張された）又は収縮された状態で被覆することができる。本発明によると、弁形成カテーテルバルーンは、完全に被覆されている必要はない。弁形成カテーテルバルーンを部分的に被覆する、又は、弁形成カテーテルバルーン表面に、特定のテクスチャ要素を部分的に設ければ十分であり得る。
【００９５】
要約すると、被覆デバイスを用いた一つの適切な被覆方法は、次のステップを含む：
Ａ）未被覆の弁形成カテーテルバルーンを提供すること；
Ｂ）水平位置に、又は適切な角度まで傾けてバルーンを配置すること；
Ｃ）活性剤溶液を提供すること；
Ｄ）トップコート溶液を提供すること；
Ｅ）被覆デバイスを所定の位置に設定し、弁形成カテーテルバルーンの表面に対して活性剤溶液用溶液、及びトップコート用溶液を移送すること；
Ｆ）各溶液を適用すること；
Ｇ）被覆された弁形成カテーテルバルーンを乾燥させること。
【００９６】
ステップＦ）において、異なる溶液を続けて適用してもよく、トップコートの溶液は、常に最終ステップにおいてのみ適用され、続いて最終の乾燥ステップが行われる。本発明によると、上述の被覆方法において使用される活性剤の溶液は、Ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコールスクシナート、もしくは少なくとも一つのポリエトキシル化界面活性剤、もしくは少なくとも一つのポリエトキシル化乳化剤、及び／又はシェラックのような更なる添加剤を含んでもよい。代替的には、Ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコールスクシナート、又は少なくとも一つのポリエトキシル化界面活性剤、又は少なくとも一つのポリエトキシル化物、及び任意にシェラックを含む他の溶液を提供してもよい。前記溶液は、活性剤を含む溶液が適用される前にバルーンに適用すべきである。
【００９７】
したがって、本発明によると被覆方法は、任意に更なるステップを含むことができる：
Ｃ１）Ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコールスクシナート、もしくは少なくとも一つのポリエトキシル化界面活性剤、もしくは少なくとも一つのポリエトキシル化乳化剤、及び任意にシェラックの溶液、又はＤ−α−トコフェロールポリエチレングリコールスクシナート、もしくは少なくとも一つのポリエトキシル化界面活性剤、もしくは少なくとも一つのポリエトキシル化乳化剤、及び任意にポリエチレングリコールの溶液を提供すること、
及び
Ｅ１）弁形成カテーテルバルーンに対してＤ−α−トコフェロールポリエチレングリコールスクシナート、又は少なくとも一つのポリエトキシル化界面活性剤、又は少なくとも一つのポリエトキシル化乳化剤の溶液を適用すること。
【００９８】
ステップＣ１）は、ステップＣ）の後に、及びステップＥ１）は、ステップＥ）の後に行われる。浸漬による被覆のために、弁形成カテーテルバルーンを、ベースコートの溶液、活性剤溶液、又はトップコートの溶液を含む容器に浸漬する。任意に、乾燥ステップは各溶液を適用した後にそれぞれ行うことができる。
【００９９】
被覆デバイスを用いる他の被覆方法は、次のステップを含む：
Ａ’）未被覆の弁形成カテーテルバルーンを提供すること；
Ｂ’）水平位置に、又は適切な角度まで傾けてバルーンを配置すること；
Ｃ’）ベースコート溶液を提供すること；
Ｄ’）活性剤の溶液を提供すること；
Ｅ’）トップコート溶液を提供すること；
Ｆ’）被覆デバイスを所定の位置に設定し、弁形成カテーテルバルーンの表面に対して、ベースコート溶液、活性剤溶液、及びトップコートの溶液を移送すること；
Ｇ’）各溶液を適用すること；
Ｈ’）被覆された弁形成カテーテルバルーンを乾燥させること。
【０１００】
本発明によると被覆方法は、任意に更なるステップを含むことができる：
Ｃ’１）Ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコールスクシナート、もしくは少なくとも一つのポリエトキシル化界面活性剤、もしくは少なくとも一つのポリエトキシル化乳化剤、及び任意にシェラックの溶液、又はＤ−α−トコフェロールポリエチレングリコールスクシナート、もしくは少なくとも一つのポリエトキシル化界面活性剤、もしくは少なくとも一つのポリエトキシル化乳化剤、及び任意にポリエチレングリコールの溶液を提供すること、
及び
Ｆ’１）弁形成カテーテルバルーンに対してＤ−α−トコフェロールポリエチレングリコールスクシナート、又は少なくとも一つのポリエトキシル化界面活性剤、又は少なくとも一つのポリエトキシル化乳化剤の溶液を適用すること。
【０１０１】
ステップＣ’１）は、ステップＣ’）の後に、及びステップＦ’１）は、ステップＦ）の後に行われる。これにより、Ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコールスクシナート、又は少なくとも一つのポリエトキシル化界面活性剤、又は少なくとも一つのポリエトキシル化乳化剤が、ベース層上の弁形成カテーテルバルーンの被覆に組み込まれる。代替的には、Ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコールスクシナート、又は少なくとも一つのポリエトキシル化界面活性剤、又は少なくとも一つのポリエトキシル化乳化剤を、活性剤溶液と共に混合してもよい。トップコートは、常に、活性剤、及びＤ−α−トコフェロールポリエチレングリコールスクシナートを、並びに活性剤、及び少なくとも一つのポリエトキシル化界面活性剤又は少なくとも一つのポリエトキシル化乳化剤を含まない。このことは、活性剤を含む溶液と、トップコート、又はトップ層用の、活性剤を含まない溶液との、少なくとも２種類の異なる被覆溶液を調製しなければならないことを意味する。
【０１０２】
浸漬による被覆のために、弁形成カテーテルバルーンを、ベースコート用溶液、活性剤溶液、又はトップコート用溶液を含む容器に浸漬する。任意に、各溶液を適用した後にそれぞれ乾燥ステップを行うことができる。
【０１０３】
ステップＦ’は、活性剤の溶液がベースコートに浸透するように行われると好ましい。
乾燥ステップＧ）、及びＨ’）を室温で、又は最大５０℃までの高温で、大気圧で、又は減圧〜高真空下で行うことができる。上述されたように、乾燥ステップＧ）、及びＨ’）は、各層の適用後に行ってもよく、このことは、乾燥ステップは、活性剤の溶液が適用された後に続いて行うこともできることを意味する。したがって、最初の乾燥ステップは、室温で、及び大気圧で行われると好ましく、さらに、本方法における最終被覆ステップ後の乾燥ステップは、好ましくはより徹底的であり、すなわち、より長く、又は真空で、もしくは高温で、行われる。
【０１０４】
本発明によると、被覆方法は、任意に、更なるステップＨ、又はＩ’）をそれぞれ含む：
Ｈ）、又はＩ’）被覆された弁形成カテーテルバルーンの滅菌。
【０１０５】
滅菌は、好ましくは、エチレンオキシドを用いて行われる。
本発明に係る被覆される弁形成カテーテルバルーンは、好ましくは、心臓弁における再狭窄、すなわち治療された弁における再発する狭窄の治療及び予防のため適している。
【０１０６】
本発明に係る被覆された弁形成カテーテルバルーンは、好ましくはバルーンカテーテルの一つの要素である。したがって、一つの好ましい実施形態は、少なくとも一つの活性剤及びトップコートを含む被覆を有する弁形成カテーテルバルーンを含むバルーンカテーテルであり、トップコートは、ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフト共重合体からなる。したがって、本発明は、本発明に係る被覆された弁形成カテーテルバルーンを有するバルーンカテーテルにも関する。本発明に係るバルーンカテーテルは、心臓弁の部位内で再狭窄を防ぐ又は減少させるのに適切である。
【０１０７】
次の図、及び実施例は、本発明の可能な実施形態を説明するものであり、言及される明確な実施例に本発明の範囲を限定するものではない。
【図面の簡単な説明】
【０１０８】
【図１】図１：実施例７の研究計画及び実験手順。
【図２】図２：配置後１時間の３つのＤＥＢ試験（実施例７）の平均組織パクリタキセル濃度。平均活性剤濃度は、ｎ＝４で評価された。
【図３】図３：グループ３（実施例７）における時間依存的平均組織活性剤濃度。データは、ｎ＝４（１時間、２４時間、及び４８時間）、及びｎ＝３（１２０時間）で得られる。
【発明を実施するための形態】
【０１０９】
［実施例］
実施例１
バルーン表面における活性剤の最終濃度が４．０μｇ／ｍｍ２、及び乳化剤の最終濃度が３．０μｇ／ｍｍ２になるように、クロロホルム中にポリエトキシル化ヒマシ油、及びパクリタキセルを有する溶液を用いて、ドロップドラッグ（ｄｒｏｐ  ｄｒａｇ）法によって被覆された弁形成カテーテルバルーンが提供される。弁形成カテーテルバルーンを、乾燥させるために室温で１時間放置する。その後、７５％のポリビニルアルコール単位、及び２５％のポリエチレングリコール単位からなるポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフト共重合体であるトップコートの溶液を、パクリタキセルの層に適用する。トップコートを、５０℃の温度、低真空で乾燥させる。
実施例２
弁形成カテーテルバルーンはピペッティングによって被覆される。最初に、エタノール中に溶解されたポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフト共重合体であるベースコート層を適用し、続いて、バルーン表面におけるパクリタキセルの濃度が４．０μｇ／ｍｍ２、並びにポリエトキシル化脂肪アルコール及びポリエトキシル化ヒマシ油の濃度が３．０μｇ／ｍｍ２になるように、エタノール中にパクリタキセルを有する溶液、並びにポリエトキシル化脂肪アルコール、及びポリエトキシル化ヒマシ油を用いてすぐに被覆する。弁形成カテーテルバルーンを、乾燥させるために室温で１時間放置する。その後、７５％のポリビニルアルコール単位、及び２５％のポリエチレングリコール単位からなるポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフト共重合体であるトップコートの溶液を、パクリタキセルの層に適用する。トップコートを、５０℃の温度、低真空で乾燥させる。
実施例３
弁形成カテーテルバルーンは、中央区分においてのみ被覆され、中央区分は僧帽弁形成用バルーンにおける、中央のバルーン区分からなる。被覆は、パクリタキセル、及びポリエトキシル化脂肪アルコール、及びポリエトキシル化ヒマシ油からなり、キャピラリー法によって適用される。したがって、パクリタキセル、及びポリエトキシル化脂肪アルコール、及びポリエトキシル化ヒマシ油をエタノール中に溶解する。パクリタキセルの濃度は２μｇ／ｍｍ２であり、ポリエトキシル化脂肪アルコール、及びポリエトキシル化ヒマシ油の総量の濃度は、３．０μｇ／ｍｍ２である。さらに、７５％のポリビニルアルコール単位、及び２５％のポリエチレングリコール単位からなるポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフト共重合体であるトップコートを、パクリタキセルの層に適用する。
実施例４
弁形成カテーテルバルーンは、最初のステップにおいて、ポリビニルアルコールを用いて好ましくは被覆され、続いて、吹掛け法（ｓｑｕｉｒｔｉｎｇ  ｍｅｔｈｏｄ）によって、ポリエチレン、ポリエトキシル化脂肪アルコール、及びポリエトキシル化ヒマシ油、及びラパマイシンの粘性混合物を用いて好ましくは被覆される。その後、７５％のポリビニルアルコール単位、及び２５％のポリエチレングリコール単位からなるポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフト共重合体であるトップコートの溶液を被覆する。被覆を、５０℃の温度、低真空で乾燥させる。
実施例５
バルーン表面におけるパクリタキセルの最終濃度が３．５μｇ／ｍｍ２、及び乳化剤の最終濃度が２．０μｇ／ｍｍ２になるように、エタノール中にＤ−α−トコフェロールポリエチレングリコールスクシナート、及びパクリタキセルを有する溶液を用いて、スプレー法によって被覆された弁形成カテーテルバルーンが提供される。弁形成カテーテルバルーンを、乾燥させるために室温で２時間放置する。その後、７５％のポリビニルアルコール単位、及び２５％のポリエチレングリコール単位からなるポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフト共重合体であるトップコートの溶液を、パクリタキセルの層に適用する。トップコートを、５０℃の温度、低真空で乾燥させる。
実施例６
バルーン表面における活性剤の最終濃度が２．５μｇ／ｍｍ２、及び乳化剤の混合物の総量の最終濃度が５．０μｇ／ｍｍ２になるように、エタノール中にポリエトキシル化ヒマシ油、Ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコールスクシナート、及びパクリタキセルを有する溶液を用いて、浸漬法によって被覆された弁形成カテーテルバルーンが提供される。弁形成カテーテルバルーンを、乾燥させるために室温で１時間放置する。その後、７５％のポリビニルアルコール単位、及び２５％のポリエチレングリコール単位からなるポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフト共重合体であるトップコートの溶液を、パクリタキセルの層に適用する。トップコートを、室温で２４時間、乾燥させる。
実施例７：健康なウサギモデルにおいて６つの異なるパクリタキセル溶出バルーン（ＤＥＢとして呼ばれる）の効果的な活性剤移送に関する原理証明研究
この研究を、ミュンヘン工科大学クリニックである「ドイツミュンヘン心臓センター（Ｄｅｕｔｓｃｈｅｓ  Ｈｅｒｚｚｅｎｔｒｕｍ  Ｍｕｎｃｈｅｎ）」で行った。地域の生命倫理委員会の適切な承認を得た。組織中の活性剤含有量のＨＰＬＣ−ＭＳに基づく分析を、米国、コロラド大学、ｉｃ４２研究室で行った。
【０１１０】
次の被覆、及び担体マトリックスを有する６つの異なるカテーテルバルーンを評価した：
デバイス１：パクリタキセル溶出バルーン「グループ１」、３．０×２０ｍｍ、３．０μｇ／ｍｍ２パクリタキセル、０．５μｇ／ｍｍ２シェラック、２．５μｇ／ｍｍ２クレモフォール（商標登録）ＥＬＰ（ポリエトキシル化ヒマシ油）を含む一層。
デバイス２：パクリタキセル溶出バルーン「グループ２」、３．０×２０ｍｍ、３．０μｇ／ｍｍ２パクリタキセル、３．０μｇ／ｍｍ２クレモフォール（登録商標）ＥＬＰ（ポリエトキシル化ヒマシ油）を含む一層、及びトップコートとして３．０μｇ／ｍｍ２ＰＶＡ−ＰＥＧ。
デバイス３：パクリタキセル溶出バルーン「グループ３」（ＤＥＢ  ＲＥＳＴＯＲＥと呼ばれる）、３．０×２０ｍｍ、３．０μｇ／ｍｍ２パクリタキセル、０．５μｇ／ｍｍ２シェラック、２．５μｇ／ｍｍ２クレモフォール（登録商標）ＥＬＰ（ポリエトキシル化ヒマシ油）、及びトップコートとして３．０μｇ／ｍｍ２ＰＶＡ−ＰＥＧ。
デバイス４：パクリタキセル溶出バルーン「グループ４」、３．０×２０ｍｍ、３．０μｇ／ｍｍ２パクリタキセル、３．０μｇ／ｍｍ２クレモフォール（登録商標）ＥＬＰ（ポリエトキシル化ヒマシ油）、及びトップコートとして３．０μｇ／ｍｍ２ＰＥＧ（ＰＥＧの平均分子量は１１，０００〜１２，０００ダルトンの範囲内）。
デバイス５：パクリタキセル溶出バルーン「グループ５」、３．０×２０ｍｍ、３．０μｇ／ｍｍ２パクリタキセル、及びトップコートとして３．０μｇ／ｍｍ２ＰＶＡ（ＰＶＡの平均分子量は３０，０００ダルトン〜３５，０００ダルトンの範囲内）。
デバイス６：パクリタキセル溶出バルーン「グループ６」、３．０×２０ｍｍ、３．０μｇ／ｍｍ２パクリタキセル、及び３μｇ／ｍｍ２クレモフォール（登録商標）ＥＬＰ（ポリエトキシル化ヒマシ油）。
【０１１１】
動脈組織の分析時間点は、１時間、２４時間、４８時間、及び１２０時間に予定された。
研究計画
全４７個のＤＥＢを、２４個体の健康なニュージーランド白ウサギ（表３を参照）に配置した。本目的のために、動物にプロポフォールを用いて麻酔をかけ、手術中の麻酔を、フェンタニルの反復的なボーラス投与により確実にした。動物に挿管し、人口呼吸器を装着させ、生命兆候（パルスオキシメトリー及びカプノグラフィー）を常時管理した。静脈内に５００ＩＵのヘパリン、及び４０ｍｇのアスピリンを投与することによって抗凝固を達成した。動脈へのアクセスを、総頚動脈の切断によって行った。スワンガンズカテーテルを、透視下で大動脈弓に沿って前進させ、腹部大動脈における総腸骨動脈の分岐の直前まで進み、最初の血管造影を行った。その後、ガイドワイヤーを外腸骨動脈に置いた。外腸骨動脈の中間部分内で１回のバルーン膨張［３，０×１０ｍｍサイズのバルーン（Ｅｌｅｃｔ（登録商標）、バイオトロニック社（Ｂｉｏｔｒｏｎｉｋ  ＳＥ＆Ｃｏ．ＫＧ）製）、公称圧力（７ａｔｍ）で３０秒間保持］によりワイヤー誘導バルーン損傷（ＰＯＢＡ）を行い、動脈損傷を誘発し、健康な動脈の血管壁への活性薬剤の取り込みを容易にする。その後、ＤＥＢ（３．０×２０ｍｍ）を配置して、誘発させた損傷の全長を覆った。公称圧力（６ａｔｍ）で６０秒間ＤＥＢを膨張させた。時間点当たり、及びグループ当たり、４個のＤＥＢを、上記に説明された技術を使って２匹のウサギの腸骨動脈において左右に配置した。この手順の５分後に、最後の血管造影を行った。動脈組織への効果的な活性剤送達能力を有するＤＥＢを決定するため、全てのＤＥＢグループは、配置後１時間で評価された。その後、最も有望な組織活性剤含有量を示すＤＥＢ（グループ３、ＤＥＢ−ＲＥＳＴＯＲＥ）を、ＤＥＢ膨張後２４時間、４８時間及び１２０時間で、さらに分析した。研究生存期（時間点４８及び１２０時間）を有する動物は、研究終了まで、４０ｍｇのアスピリンを用いて、術後一日一回、経口抗凝固を受けた。
【０１１２】
【表１】
2015526183.tif 000009
２４匹の動物を本研究に割り当てた。最初の１８匹の動物は、全ての試験用ＤＥＢの配置後１時間で動脈組織活性剤含有量を分析された。残りの６匹の動物を、グループ３に割り当て、２４、４８及び１２０時間後に分析した。ＤＥＢ配置前に、血管形成術用バルーンカテーテル（Ｅｌｅｃｔ（著作権）、バイオトロニック社（Ｂｉｏｔｒｏｎｉｋ  ＳＥ＆Ｃｏ．ＫＧ）製、３．０×１０ｍｍ、膨張圧力７ａｔｍ）を、外腸骨動脈の中間部分内で３０秒間膨張させることによって、外腸骨動脈を損傷させた。
【０１１３】
研究終了のため、各時間点で動物に麻酔にかけ、すぐ後に静脈内にペントバルビタールを過剰投与して安楽死させた。１時間グループの動物は、研究が終了し組織を採取するまで麻酔下の状態を維持した。安楽死させた後、腹部を切開し、腹部大動脈と後大静脈を露出させ、動脈シースを用いてアクセスした。血管を連続的に、血液が浄化されるまで、動脈シースによって５００ｍｌのヘパリン化リンゲル液を用いて洗い流した。その後、処理された外腸骨動脈を注意深く解離し、外植し、液体窒素中で瞬間凍結した。全ての指定された治療グループ（１グループ当たりｎ＝４動脈）を含む１８匹の動物を、ＤＥＢ配置後１時間で安楽死させ、一方、残りの６匹のグループ３の動物は、バルーン膨張後２４時間、４８時間及び５日で安楽死させた（２４時間及び４８時間の時間点はｎ＝４動脈；１２０時間の時間点はｎ＝３動脈）。処理された腸骨動脈を、ドライアイスで分析研究室に運搬されるまで、−７０℃で保存した。外植された処理済みの血管を計量し、ホモジナイズし、非希釈のホモジネートのパクリタキセル含有量を測定した。全ての時間点において、バッチサンプル（第１バッチ＝試験用ＤＥＢの１時間サンプル；第２バッチ＝グループ３、ＤＥＢ−ＲＥＳＴＯＲＥの２４時間、４８時間及び１２０時間サンプル）を明確に特定し、同じ抽出法を用いて同じ日に処理した。検出範囲を超えるパクリタキセル含有量を示すサンプルを、１：１００及び１：５００で希釈し、繰り返し測定した。 
結果：
全ての動物は毒性の徴候を示すことなく本手順において生き残った。ＤＥＢ配置後に注目される副作用はなく、ＤＥＢ膨張後の血管造影では、血管の開存を示し、血管壁解離の徴候がないことを示した。肉眼的に、血管外植時に、血管の外傷の徴候又は解離の徴候もなかった。注目すべきは、動物８＿１２Ａ（２４時間グループ３）の血管、並びに動物９＿１２及び１０＿１２（両方の動物とも４８時間グループ３）の血管は、動脈の腹側部位に位置する長さ１〜２ｍｍの白色の沈着物を示した。この現象は、１時間グループ、及び１２０時間グループでは観察されなかった。研究の生存期を有する動物（２４時間、４８時間及び１２０時間グループ３）は、大腿動脈拍動を毎日触診し、つま先の低酸素状態の徴候を検査することにより臨床的に評価したところ、治療された脚の血液かん流において変化は示さなかった。
【０１１４】
ＨＰＬＣに基づく組織活性剤濃度の分析は、ＤＥＢグループ１が、ＤＥＢ配置後１時間の動脈壁において、組織１ｍｇ当たり５．１９±３．９５ｎｇ活性剤（ｎ＝４動脈）の活性剤濃度を示すことを明らかにした。組織濃度は１〜１０ｎｇ／ｍｇの範囲であった。
【０１１５】
ＤＥＢ配置後１時間の動脈壁におけるグループ６の平均組織活性剤濃度は、組織１ｍｇ当たり１０．７２±１１．２４ｎｇ活性剤（ｎ＝４動脈）であった。組織濃度は４〜２７ｎｇ／ｍｇの範囲であった。
【０１１６】
バルーン膨張後１時間のグループ３は、平均パクリタキセル濃度が組織１ｍｇ当たり３０３．２９±３２６．９８ｎｇ活性剤（ｎ＝４動脈）で表されるように、動脈組織内の活性剤の量は非常に多いことを示した。特に、動脈壁において活性剤取り込み量は組織１ｍｇ当たり２ｎｇの量〜７００ｎｇ超える量の範囲であり、高い変動性を有した。後期の時間点における動脈活性剤濃度の分析は、１２０時間まで活性剤の濃度が依然として高いことが明らかになった（最後に分析した時間点に類似）。
【０１１７】
グループ３の配置後２４時間の、パクリタキセルの平均組織濃度は、組織１ｍｇ当たり活性剤３０２．６５±３９１．７１ｎｇ（ｎ＝４動脈）であった。４８時間では、組織活性剤濃度において、４つの分析した血管内で、平均値が組織１ｍｇ当たり活性剤が９６１．９４±２２６．５４ｎｇまで上昇していることが示された。最後の分析された時間点である１２０時間では、平均活性剤濃度が僅かに減少した（組織１ｍｇ当たり活性剤６７４．２６±１１５８．７８ｎｇ）。それにもかかわらず、治療された血管の組織活性剤濃度は組織１ｍｇ当たり４ｎｇの量〜２０００ｎｇを超える量であり（ｎ＝３動脈）、強い変動性を有した。
【０１１８】
【表２】
2015526183.tif 000010
健康な血管中への活性剤の取り込み量は、ＤＥＢ配置前の組織損傷の程度に主に依存するように、健康な動物モデルを利用する場合、活性薬剤の取り込み量に相違が観察されたことは想定の範囲内であった。１つの場合（グループ３、バルーンナンバー５、２４時間時間点）において、示された低い活性剤取り込みを、保護シースの抽出中にパクリタキセル被覆が損失することによるものと説明することができる。
【０１１９】
試験デバイスの中で、グループ３は、重大なパクリタキセル濃度を達成し、現代の薬物溶出バルーンデバイスの中で新生内膜成長を減少するために有効であることが以前示された（ウンフェルドルベン（Ｕｎｖｅｒｄｏｒｂｅｎ）ら、Ｃｉｒｃ２００９；ジョナー（Ｊｏｎｅｒ）ら、Ｔｈｒｏｍｂ Ｈａｅｍｏｓｔ２０１１）。
【０１２０】
結果として、グループ３は、配置後１２０時間（５日間）まで、当該薬物動態学プロフィールをさらに分析された。最大５日間にわたって追跡して血管壁の解離、又は動脈瘤の証拠を示さず、動物は治療された脚のかん流不良の徴候も示さず、このことは塞栓の不在を示唆すため、グループ３デバイスの適用は安全であるようである。今回の研究結果によると、最初の２４時間以内に動脈組織へパクリタキセルである活性剤の急速な取り込みが存在した。注目すべきことは、組織濃度が、ＤＥＢ?ＲＥＳＴＯＲＥ配置後、２４時間及び４８時間以内にさらに上昇することであり、組織濃度がＤＥＢ?ＲＥＳＴＯＲＥ配置後、２４時間及び４８時間以内にさらに上昇することは、グループ３を健康な動脈に配置した場合、グループ３は活性剤の遅延型の取り込み能を示す証拠となる。このことは、現代の薬物溶出バルーンの好ましい効果として理解される。なぜなら、血管壁内の長期に及ぶ生物学的利用能は、改善された抗増殖能力の証明であるからである。
結論：
この原理証明研究は、試験されたデバイスの中で、トップコートを含む本発明に係るバルーン（グループ３）は、動脈壁中の治療用活性剤濃度の蓄積を、少なくとも５日間許容し、ピーク組織蓄積は、配置した後４８時間後になる。
【図１】
2015526183.tif 000011
【図２】
2015526183.tif 000012
【図３】
2015526183.tif 000013
【国際調査報告】
2015526183.tif 000014
2015526183.tif 000015