(57)【要約】  ジンセノシドＣ−Ｋ多形体およびその製造方法が提供される。ジンセノシドＣ−Ｋ多形体は結晶形Ｄおよび結晶形Ｈである。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ジンセノシドＣ−Ｋの結晶形Ｄであって、そのＸＲＰＤパターンにて６.３９、１２.７１、１３.３０、１５.７９、１６.１４、１６.４４、２０.０３、２０.７４および２４.２９の２θ値（°）（ここで２θ値の誤差範囲は±０.２°である）で回折ピークのあることを特徴とする、ジンセノシドＣ−Ｋの結晶形Ｄ。
【請求項２】
更に、１０.６６、１１.２１、１６.８５、１７.２７、１９.０５、２１.３３、２１.６５、２２.５２、２３.４８、２４.９３、２５.４６、２６.７６、２７.９９、２９.１５、３０.３９および３４.１４の２θ値（°）（ここで２θ値の誤差範囲は±０.２である）で回折ピークも有する、請求項１に記載の結晶形Ｄ。
【請求項３】
実質的に図１に示されるＸＲＰＤパターンの回折ピークを有する、請求項１または２に記載の結晶形Ｄ。
【請求項４】
ＤＳＣパターンにて約１５４±５℃で吸熱ピークを有する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の結晶形Ｄ。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか一項に記載の結晶形Ｄの製造方法であって、
（１）ジンセノシドＣ−Ｋを有機溶媒または有機溶媒と水の混合溶媒に溶かし、ここで有機溶媒はｎ−プロパノールおよびテトラヒドロフランからなる群より選択され；
（２）工程（１）の有機溶媒または有機溶媒と水の混合溶媒の１〜４倍の容量の水を滴下し；
（３）攪拌し、得られた懸濁液を濾過し、その濾過ケーキを減圧下で乾燥してジンセノシドＣ−Ｋの結晶形Ｄを得る
ことを含む、結晶形Ｄの製造方法。
【請求項６】
請求項１〜４のいずれか一項に記載の結晶形Ｄの製造方法であって、
（１）ジンセノシドＣ−Ｋをアセトニトリルと水の混合溶媒、またはジメチルスルホキシドとニトロメタンの混合溶媒に溶かし；
（２）蒸発により溶媒をゆっくりと除去するか、または蒸発により溶媒の一部をゆっくりと除去し、つづいて濾過して固体を分離し；
（３）固体を減圧下で乾燥してジンセノシドＣ−Ｋの結晶形Ｄを得る
ことを含む、結晶形Ｄの製造方法。
【請求項７】
ジンセノシドＣ−Ｋの結晶形Ｈであって、ＸＲＰＤパターンにて５.５３、６.７１、１１.１１、１３.３６、１４.６４、１５.５９、１５.９７、１７.２５、１８.１８、１９.６７、２０.７６、２２.４０、２３.８０、２４.６９、２６.６０、および２８.２２の２θ値（°）（ここで２θ値の誤差範囲は±０.２である）で回折ピークのあることを特徴とする、ジンセノシドＣ−Ｋの結晶形Ｈ。
【請求項８】
また、１１.８２、１２.７７、１４.２３、１９.１２、２０.４７、３２.２９、および４２.２９の２θ値（°）（ここで２θ値の誤差範囲は±０.２である）で回折ピークを有する、請求項７に記載の結晶形Ｈ。
【請求項９】
実質的に図３に示されるＸＲＰＤパターンの回折ピークを有する、請求項７または８に記載の結晶形Ｈ。
【請求項１０】
ＤＳＣパターンにて約１８１±５℃で吸熱ピークを有する、請求項７〜９のいずれか一項に記載の結晶形Ｈ。
【請求項１１】
請求項７〜１０のいずれか一項に記載の結晶形Ｈの製造方法であって、
（１）ジンセノシドＣ−Ｋを１−メチル−２−ピロリドンおよび酢酸ブチルの混合溶媒に溶かし；
（２）溶媒の一部を室温で蒸発させることでゆっくりと除去し、懸濁液を得；
（３）濾過し、固体を減圧下で乾燥してジンセノシドＣ−Ｋの結晶形Ｈを得る
ことを含む、結晶形Ｈの製造方法。
【請求項１２】
請求項７〜１０のいずれか一項に記載の結晶形Ｈの製造方法であって、
（１）ジンセノシドＣ−Ｋをアセトンに入れ、得られた懸濁液を加熱して攪拌し；
（２）濾過し、減圧下で乾燥してジンセノシドＣ−Ｋの結晶形Ｈを得る
ことを含む、結晶形Ｈの製造方法。
【請求項１３】
請求項７〜１０のいずれか一項に記載の結晶形Ｈの製造方法であって、
（１）ジンセノシドＣ−Ｋを有機溶媒に高温で溶かし、ここで有機溶媒はアセトン、ブタノン、酢酸エチル、酢酸ブチルおよびそれらの組み合わせからなる群より選択され；
（２）冷却し、放置して固体を得；
（３）濾過し、得られた固体を乾燥してジンセノシドＣ−Ｋの結晶形Ｈを得る
ことを含む、結晶形Ｈの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は医薬分野に属するものであり、より具体的には、本発明はジンセノシドＣ−Ｋの２つの新規な結晶形および該結晶形の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ジンセノシドは朝鮮人参の主な活性成分であり、その中でジンセノシドＣ−Ｋはジオール型ジンセノシドに属し、自然界にある朝鮮人参中には存在しない。ジンセノシドＣ−Ｋは他のジオール型ジンセノシドのヒト消化管での主たる分解産物であり、それが実際に人体に吸収され、効果を発揮する物である。ジンセノシドＣ−Ｋは、抗腫瘍、抗炎症、抗アレルギー、肝臓保護等を含む態様にて有益な活性があるだけでなく、神経系および免疫系の両方を調節するにおいても一の良好な役割を果たす。
【０００３】
現在のところ、文献１（ジンセノシド化合物Ｋの調製、結晶構造および生物活性に対する研究；Journal of Asian Natural Products Research, 2006, 8(6), 519-527）に、ジンセノシドＣ−Ｋの一の結晶形態（結晶形Ｇと表される）が報告されている。その結晶形はジンセノシドＣ−Ｋの二水和物であり、単斜晶系に属し、次の格子パラメータ：ａ＝１５.９９２（３）Å、ｂ＝１１.９６０（１９）Å、ｃ＝２０.１２７（３）Å、α＝９０°、β＝１０１.８５°、γ＝９０°、Ｖ＝３７６７.５（１１）Å３、およびＺ＝４を有する（使用溶媒系はアセトニトリルと水とからなる）。
【０００４】
一般に、活性な医薬成分では、そのバイオアベイラビリティは結晶形態が異なることで変化する。さらには、安定性、流動性および圧縮性を含む、物理化学特性も異なり、その適用にも影響がある。本発明で提供されるジンセノシドＣ−Ｋの結晶形Ｄと結晶形Ｈは、現存する結晶形Ｇよりも安定性が優れている。
【発明の概要】
【０００５】
本発明において、ジンセノシドＣ−Ｋの結晶形Ｄおよび結晶形Ｈを含む２種の新たな結晶形が提供され、この２種の結晶形の製造方法も提供され、ここで結晶形ＤはジンセノシドＣ−Ｋ・一水和物の結晶である。
【０００６】
本発明の一の態様にて、ジンセノシドＣ−Ｋの結晶形Ｄであって、ＸＲＰＤパターンにて約６.３９、１２.７１、１３.３０、１５.７９、１６.１４、１６.４４、２０.０３、２０.７４および２４.２９の２θ値（°）（２θ値の誤差範囲は±０.２°である）で回折ピークがあり、これらのピークが好ましくはメジャーピークであることを特徴とする、ジンセノシドＣ−Ｋの結晶形Ｄが提供される。
【０００７】
さらなる実施態様にて、ジンセノシドＣ−Ｋの結晶形Ｄはまた、約１０.６６、１１.２１、１６.８５、１７.２７、１９.０５、２１.３３、２１.６５、２２.５２、２３.４８、２４.９３、２５.４６、２６.７６、２７.９９、２９.１５、３０.３９および３４.１４の２θ値（°）（２θ値の誤差範囲は±０.２である）で回折ピークを有し、さらに好ましくはこれらのピークがマイナー回折ピークである。
【０００８】
さらなる実施態様にて、ジンセノシドＣ−Ｋの結晶形Ｄは、実質的に図１に示されるＸＲＰＤパターンの回折ピークを有する。
【０００９】
ＸＲＰＤパターンの具体的なデータを以下の表に示す：
【表１】
2015511608.tif 000002
【００１０】
さらなる実施態様において、ジンセノシドＣ−Ｋの結晶形Ｄは、ＤＳＣパターンにて、約１５４±５℃で吸熱ピークを有する。
【００１１】
ジンセノシドＣ−Ｋの結晶形Ｄは、それがジンセノシドＣ−Ｋの一水和物であり、単斜晶系に属し、次の格子パラメータ：ａ＝１５.８５６（３）Å、ｂ＝７.５８２（２）Å、ｃ＝１６.５６７（３）Å、α＝γ＝９０.００°、β＝１１７.９５（３）°、格子体積Ｖ＝１７５９.４（６）Å３、および格子中の非対称単位の数Ｚ＝２を有する。 
【００１２】
本発明の他の実施態様において、ジンセノシドＣ−Ｋの結晶形Ｄの製造方法であって、（１）ジンセノシドＣ−Ｋを有機溶媒または有機溶媒と水の混合溶媒に、好ましくは容量比が３：１の有機溶媒と水の混合溶媒に溶かし；（２）水を、好ましくは工程（１）の有機溶媒または有機溶媒と水の混合溶媒の１〜４倍の容量の水を滴下し；（３）攪拌し、濾過し、その濾過ケーキを減圧下で乾燥してジンセノシドＣ−Ｋの結晶形Ｄを得ることを含む、方法が提供される。有機溶媒は、ｎ−プロパノールとテトラヒドロフランとからなる群より選択される。
【００１３】
本発明のさらなる実施態様において、ジンセノシドＣ−Ｋの結晶形Ｄの製造方法であって、（１）ジンセノシドＣ−Ｋをアセトニトリルと水の混合溶媒、またはジメチルスルホキシドとニトロメタンの混合溶媒に溶かし；（２）蒸発により溶媒をゆっくりと除去するか、または蒸発により溶媒の一部をゆっくりと除去し、つづいて濾過し；（３）得られた固体を減圧下で乾燥してジンセノシドＣ−Ｋの結晶形Ｄを得ることを含む、方法がさらに提供される。
【００１４】
本発明の方法の上記した実施態様において、使用されるジンセノシドＣ−Ｋは、ジンセノシドＣ−Ｋの結晶形Ｇを含め、ジンセノシドＣ−Ｋのいずれの結晶形とすることもできる。
【００１５】
本発明の他の態様にて、ジンセノシドＣ−Ｋの結晶形Ｈであって、ＸＲＰＤパターンにて約５.５３、６.７１、１１.１１、１３.３６、１４.６４、１５.５９、１５.９７、１７.２５、１８.１８、１９.６７、２０.７６、２２.４０、２３.８０、２４.６９、２６.６０、および２８.２２の２θ値（°）（２θ値の誤差範囲は±０.２である）で回折ピークがあり、これらのピークが好ましくはメジャー回折ピークであることを特徴とする、ジンセノシドＣ−Ｋの結晶形Ｈが提供される。
【００１６】
さらなる実施態様にて、本発明のジンセノシドＣ−Ｋの結晶形Ｈはまた、約１１.８２、１２.７７、１４.２３、１９.１２、２０.４７、３２.２９、および４２.２９の２θ値（°）（２θ値の誤差範囲は±０.２である）で回折ピークを有し、好ましくはこれらのピークがマイナー回折ピークである。
【００１７】
さらなる実施態様にて、ジンセノシドＣ−Ｋの結晶形Ｈは、実質的に図３に示されるＸＲＰＤパターンの回折ピークを有する。
【００１８】
ＸＲＰＤパターンの具体的なデータを以下の表に示す：
【表２】
2015511608.tif 000003
【００１９】
さらなる実施態様において、ジンセノシドＣ−Ｋの結晶形Ｈは、ＤＳＣパターンにて、約１８１±５℃で吸熱ピークを有する。
【００２０】
本発明の他の実施態様において、ジンセノシドＣ−Ｋの結晶形Ｈの製造方法であって、（１）ジンセノシドＣ−Ｋを１−メチル−２−ピロリドンおよび酢酸ブチルの混合溶媒に溶かし；（２）室温での蒸発により溶媒の一部をゆっくりと除去し、懸濁液を得；（３）濾過し、得られた固体を減圧下で乾燥してジンセノシドＣ−Ｋの結晶形Ｈを得ることを含む、方法が提供される。
【００２１】
本発明の他の実施態様において、ジンセノシドＣ−Ｋの結晶形Ｈの製造方法であって、（１）ジンセノシドＣ−Ｋをアセトンに入れ、得られた懸濁液を加熱して、最も好ましくは約５０℃に加熱して攪拌し；（２）濾過し、得られた濾過ケーキを減圧下で乾燥してジンセノシドＣ−Ｋの結晶形Ｈを得ることを含む、方法がさらに提供される。
【００２２】
本発明の他の実施態様において、ジンセノシドＣ−Ｋの結晶形Ｈの製造方法であって、（１）ジンセノシドＣ−Ｋを有機溶媒に高温で溶かし；（２）冷却し、放置して固体を得；（３）濾過し、得られた固体を乾燥してジンセノシドＣ−Ｋの結晶形Ｈを得ることを含み、ここで有機溶媒がアセトン、ブタノン、酢酸エチル、酢酸ブチルおよびそれらの組み合わせからなる群より選択されるところの方法がさらに提供される。
【００２３】
本発明の方法の上記した実施態様において、使用されるジンセノシドＣ−Ｋは、結晶形Ｇを含め、ジンセノシドＣ−Ｋのいずれの形態とすることもできる。
【００２４】
また、結晶形Ｄおよび結晶形Ｈの熱安定性のデータが、結晶形Ｇのデータと一緒に本発明では提供されており、それは２つの新規な結晶形が結晶形Ｇよりも優れた安定性を有することを示唆する。
【図面の簡単な説明】
【００２５】
【図１】実施例１で得られるジンセノシドＣ−Ｋの結晶形ＤのＸ線粉末回折パターンを示す。
【００２６】
【図２】実施例１で得られるジンセノシドＣ−Ｋの結晶形ＤのＤＳＣパターンを示す。
【００２７】
【図３】実施例１で得られるジンセノシドＣ−Ｋ単結晶の結晶形ＤのＸ線粉末回折パターンを示す。
【００２８】
【図４】実施例２で得られる結晶形Ｄ生成物のＸ線粉末回折パターンを示す。
【００２９】
【図５】実施例４で得られるジンセノシドＣ−Ｋの結晶形ＨのＸ線粉末回折パターンを示しており、実施例５で得られる結晶形ＨのＸ線粉末回折パターンは図５と一致する。
【００３０】
【図６】実施例４で得られるジンセノシドＣ−Ｋの結晶形ＨのＤＳＣパターンを示しており、実施例５で得られる結晶形ＨのＤＳＣパターンは図６と一致する。
【００３１】
【図７】実施例６で得られる結晶形ＨのＸ線粉末回折パターンを示す。
【発明を実施するための形態】
【００３２】
実施例で用いられる材料の結晶形態はすべて結晶形Ｇ（上記した文献１に従って得た）である。
【００３３】
１．ジンセノシドＣ−Ｋの結晶形Ｄの調製
実施例１：
ジンセノシドＣ−Ｋ（１ｇ）をアセトニトリルおよび水の混合溶媒（容量比  ３：１）（６０ｍｌ）に加え、攪拌して溶かした。濾過した後、濾液を室温に２日間置き、そこから棒状結晶を取りだし、ＳＸＲＤで解析した。結果は該結晶が単斜晶系に属し、次の格子パラメータ：ａ＝１５.８５６（３）Å、ｂ＝７.５８２（２）Å、ｃ＝１６.５６７（３）Å、α＝γ＝９０.００°、β＝１１７.９５（３）°、格子体積Ｖ＝１７５９.４（６）Å３、および格子中の非対称単位の数Ｚ＝２を有することを示唆した。シミュレートされたＸＰＲＤパターンを図３に示した。
【００３４】
実施例２：
ジンセノシドＣ−Ｋ（６ｇ）を容器に入れ、その中に水（１０ｍｌ）およびｎ−プロパノール（３０ｍｌ）を添加した。攪拌して溶かした後、水（８０ｍｌ）を滴下した。濾過した後、濾過ケーキを水（４０ｍｌ）を用いて２回洗浄し、室温、真空下で乾燥し、ジンセノシドＣ−Ｋの結晶形Ｄを得た。そのＸＲＰＤパターンを図４に示した。
【００３５】
実施例３：
ジンセノシドＣ−Ｋ（３ｇ）を容器に入れ、その中にニトロメタン（９０ｍｌ）およびジメチルスルホキシド（１０ｍｌ）を加えた。攪拌して溶かした後、溶媒の一部を蒸発によりゆっくりと除去した。濾過した後、濾過ケーキを水（４０ｍｌ）で２回洗浄し、室温、減圧下で乾燥し、ジンセノシドＣ−Ｋの結晶形Ｄを得た。
【００３６】
２．ジンセノシドＣ−Ｋの結晶形Ｈの調製
実施例４：
ジンセノシドＣ−Ｋ（１ｇ）を容器に入れ、その中にＮＭＰ（１０ｍｌ）を、つづいて酢酸ブチル（６０ｍｌ）を加えた。溶解後、溶媒の一部を蒸発によりゆっくりと除去して固体を得た。濾過した後、固体を、室温、減圧下で乾燥し、ジンセノシドＣ−Ｋの結晶形Ｈを得た。
【００３７】
実施例５：
ジンセノシドＣ−Ｋ（２ｇ）を容器に入れ、その中にアセトン（２０ｍｌ）を加え、５０℃まで加温し、懸濁液を形成した。７２時間攪拌した後、該懸濁液を濾過し、濾過ケーキを減圧下で乾燥し、ジンセノシドＣ−Ｋの結晶形Ｈを得た。
【００３８】
実施例６：
ジンセノシドＣ−Ｋ（２.３ｇ）を容器に入れ、その中にアセトン（１００ｍｌ）を加え、５５℃まで加温した。攪拌により溶解した後、溶液を室温に冷却し、１２時間放置して固体を成長させた。濾過した後、濾過ケーキを減圧下で乾燥し、ジンセノシドＣ−Ｋの結晶形Ｈを得た。そのＸＲＰＤパターンを図７に示した。
【００３９】
実施例７：
ジンセノシドＣ−Ｋ（０.７ｇ）を容器に入れ、その中に酢酸エチル（１５ｍｌ）およびアセトン（４５ｍｌ）を加え、４５℃まで加温した。攪拌により溶解した後、溶液を４℃に冷却して固体を成長させた。濾過した後、濾過ケーキを減圧下で乾燥し、ジンセノシドＣ−Ｋの結晶形Ｈを得た。
【００４０】
３．熱安定性試験
結晶形Ｄ、結晶形Ｈおよび結晶形Ｇの試料を、各々、８０℃で１週間放置し、その後で結晶形の変化について測定した。その結果、かかる条件下で、結晶形Ｄおよび結晶形Ｈでは変化は観察されず、それに対して結晶形Ｇは結晶形Ｄに変わっており、このことは結晶形Ｈおよび結晶形Ｄが共に優れた熱安定性を有することを示した。
【表３】
2015511608.tif 000004
【図１】
2015511608.tif 000005
【図２】
2015511608.tif 000006
【図３】
2015511608.tif 000007
【図４】
2015511608.tif 000008
【図５】
2015511608.tif 000009
【図６】
2015511608.tif 000010
【図７】
2015511608.tif 000011
【国際調査報告】
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2015511608.tif 000013
2015511608.tif 000014
2015511608.tif 000015
2015511608.tif 000016
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