(57)【要約】本明細書に記載される発明は、ツブリシン誘導体、ツブリシンの複合体、およびその中間体の製造方法に関する。本発明の例示的な一実施態様において、式(T)の化合物を含む天然ツブリシンの誘導体またはアナログの製造方法を記載する。別の実施態様において、ツブリシンのビタミン受容体結合複合体を記載する。該方法には、本明細書に記載の1つ以上の工程が含まれる。別の実施態様において、式B［式中、R5およびR6は、本明細書の様々な実施態様に記載の通りであり（例えば、各々独立して、適宜置換されたアルキルまたは適宜置換されたシクロアルキルから選択される）;そして、R8はC1-C6 n-アルキルである］で示される化合物の製造方法を記載し;ここで、該方法は、式Aで示される化合物を非プロトン溶媒中においてシリル化剤（例えば、トリエチルシリルクロリド）および塩基（例えば、イミダゾール）を用いて処理する工程を含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式:
【化１】
2015518473.tif 000204
［式中、
Ar1は、適宜置換されたアリールまたは適宜置換されたヘテロアリールであり;
Ar2は、適宜置換されたアリールまたは適宜置換されたヘテロアリールであり;
Lは、
【化２】
2015518473.tif 000205
（式中、pは約1〜約3の整数であり、mは約1〜約4の整数であり、そして、*は結合点を示し;
Ra、Rb、およびRは、各々独立して、水素およびアルキルからなる群から各場合において選択されるか;あるいは、Ra、Rb、およびRのいずれか2つは、結合した炭素原子と一緒になって炭素環を形成し;
RArは、アミノまたはその誘導体、ヒドロキシまたはその誘導体、ハロ、チオまたはその誘導体、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、ニトロ、スルホン酸およびその誘導体、ならびにカルボン酸およびその誘導体からなる群から選択される0〜4個の置換基を意味する）
からなる群から選択され;
Yは、アシルオキシまたはR12Oであり;
R3は、適宜置換されたアルキルであり;
R4は、適宜置換されたアルキルまたは適宜置換されたシクロアルキルであり;
R5およびR6は、各々独立して、適宜置換されたアルキルおよび適宜置換されたシクロアルキルからなる群から選択され;
R7は、適宜置換されたアルキルであり;
R12は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキル（その各々は適宜置換されている）であり;そして、
nは、1、2、3、または4である］
で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物の製造方法であって、以下の工程、
式A:
【化３】
2015518473.tif 000206
（式中、R8はC1-C6非分枝アルキルである）で示される化合物を非プロトン溶媒中においてトリエチルシリルクロリドおよびイミダゾールで処理する工程か;
式B:
【化４】
2015518473.tif 000207
（式中、R8はC1-C6非分枝アルキルである）で示される化合物を、非プロトン溶媒中において約-78℃〜約0℃の温度にて、塩基および式ClCH2OC(O)R2で示される化合物で処理する工程（ここで、該式ClCH2OC(O)R2で示される化合物の該式Bで示される化合物に対するモル比は約1〜約1.5である）か;または、
a)式(E)で示される化合物から式(E1)で示される化合物を製造する工程
【化５】
2015518473.tif 000208
（式中、X1は脱離基である）と、
b)式E1で示される化合物の存在下において還元条件下にて式C:
【化６】
2015518473.tif 000209
（式中、R8はC1-C6非分枝アルキルである）で示される化合物を処理する工程か;
式D:
【化７】
2015518473.tif 000210
（式中、R8はC1-C6非分枝アルキルである）で示される化合物を加水分解酵素もしくは水酸化トリアルキルスズで処理する工程か;
式F1:
【化８】
2015518473.tif 000211
で示される化合物を非塩基性フッ化物試薬で処理する工程か;
式G1:
【化９】
2015518473.tif 000212
で示される化合物を式R4C(O)X2（式中、X2は脱離基である）で示されるアシル化剤で処理する工程か;または、
c)式H1:
【化１０】
2015518473.tif 000213
で示される化合物から活性エステル中間体を形成させる工程と、
d)該活性エステル中間体を式I:
【化１１】
2015518473.tif 000214
で示される化合物と反応させる工程か;あるいは、
それらの組み合わせを含む、該製造方法。
【請求項２】
式A:
【化１２】
2015518473.tif 000215
（式中、R8はC1-C6非分枝アルキルである）で示される化合物を、非プロトン溶媒中においてトリエチルシリルクロリドおよびイミダゾールで処理する工程を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
式B:
【化１３】
2015518473.tif 000216
（式中、R8はC1-C6非分枝アルキルである）で示される化合物を、非プロトン溶媒中において約-78℃〜約0℃の温度にて、塩基および式ClCH2OC(O)R2で示される化合物で処理する工程（ここで、該式ClCH2OC(O)R2で示される化合物の該式Bで示される化合物に対するモル比は約1〜約1.5である）を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
以下の工程、
a)式Eで示される化合物から式(E1)で示される化合物を製造する工程
【化１４】
2015518473.tif 000217
（式中、X1は脱離基である）、および、
b)式E1で示される化合物の存在下において還元条件下にて、式C:
【化１５】
2015518473.tif 000218
（式中、R8はC1-C6非分枝アルキルである）
で示される化合物を処理する工程を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
式D:
【化１６】
2015518473.tif 000219
（式中、R8はC1-C6非分枝アルキルである）
で示される化合物を加水分解酵素または水酸化トリアルキルスズで処理する工程を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
式G1:
【化１７】
2015518473.tif 000220
で示される化合物を式R4C(O)X2（式中、X2は脱離基である）で示されるアシル化剤で処理する工程を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
c)式H1:
【化１８】
2015518473.tif 000221
で示される化合物から活性エステル中間体を形成させる工程;および、
d)該活性エステル中間体を式I:
【化１９】
2015518473.tif 000222
で示される化合物と反応させる工程を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
Lが、
【化２０】
2015518473.tif 000223
である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
O-L-Sが、
【化２１】
2015518473.tif 000224
である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
O-L-Sが、
【化２２】
2015518473.tif 000225
である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
Yがアシルオキシである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
YがR2C(O)Oであって、ここで、R2は、適宜置換されたアルキルおよび適宜置換されたシクロアルキルからなる群から選択される、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
R2がC1-C8アルキルまたはC3-C8シクロアルキルである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
R2がn-ブチルである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
R3がC1-C4アルキルである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
R3がメチルである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
Ar1が適宜置換されたアリールである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８】
Ar1がフェニルまたはヒドロキシフェニルである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
Ar1が4-ヒドロキシフェニルである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０】
R4がC1-C8アルキルまたはC3-C8シクロアルキルである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２１】
R4がメチルである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２２】
R5が分枝C3-C6またはC3-C8シクロアルキルである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２３】
R5がイソ-プロピルである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２４】
R6が分枝C3-C6またはC3-C8シクロアルキルである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２５】
R5がsec-ブチルである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２６】
R7がC1-C6アルキルである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２７】
R7がメチルである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２８】
Ar2が適宜置換されたヘテロアリールである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２９】
Ar2が置換ピリジルである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３０】
Ar2が置換2-ピリジルである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３１】
Ar2が3-ニトロ-2-ピリジルである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３２】
R2がCH2CH(CH3)2、CH2CH2CH3、CH2CH3、CH=C(CH3)2、またはCH3である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３３】
Ar1が置換フェニルである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３４】
Ar1が4-置換フェニルである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３５】
Ar1がRA-置換フェニルである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３６】
Ar1が4-ヒドロキシフェニル、またはそのヒドロキシル保護形態である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３７】
Lが-(CR2)pCRaRb-である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３８】
pが1である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３９】
RaおよびRbが、各々、水素である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４０】
mが1である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４１】
Rが水素である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４２】
式:
【化２３】
2015518473.tif 000226
［式中、
Ar1は、適宜置換されたアリールまたは適宜置換されたヘテロアリールであり;
Ar2は、適宜置換されたアリールまたは適宜置換されたヘテロアリールであり;
Lは、
【化２４】
2015518473.tif 000227
（式中、pは約1〜約3の整数であり、mは約1〜約4の整数であり、そして、*は結合点を示し;
Ra、Rb、およびRは、各々独立して、水素およびアルキルからなる群から各場合において選択されるか;あるいは、Ra、Rb、およびRのいずれか2つは、結合した炭素原子と一緒になって炭素環を形成し;
RArは、アミノまたはその誘導体、ヒドロキシまたはその誘導体、ハロ、チオまたはその誘導体、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、ニトロ、スルホン酸およびその誘導体、ならびにカルボン酸およびその誘導体からなる群から選択される0〜4個の置換基を意味する）
からなる群から選択され;
R3は、適宜置換されたアルキルであり;そして、
R9は、水素またはアミン保護基である］
で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物。
【請求項４３】
Ar1が適宜置換されたアリールである、請求項４２に記載の化合物。
【請求項４４】
Ar2が適宜置換されたヘテロアリールである、請求項４２に記載の化合物。
【請求項４５】
Ar2が置換ピリジルである、請求項４２に記載の化合物。
【請求項４６】
Ar2が置換2-ピリジルである、請求項４２に記載の化合物。
【請求項４７】
Ar2が3-ニトロ-2-ピリジルである、請求項４２に記載の化合物。
【請求項４８】
Ar1が4-置換フェニルである、請求項４２に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【関連出願】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本願は、35 U.S.C. § 119(e)の下において、米国仮出願第61/617386号（2012年3月29日出願）、米国仮出願第61/684450号（2012年8月17日出願）、米国仮出願第61/771451号（2013年3月1日出願）および米国仮出願第61/794720号（2013年3月15日出願）の優先権を主張し、各開示の全般が引用により本明細書に援用される。
【技術分野】
【０００２】
本明細書に記載の発明は、ツブリシン誘導体、ツブリシンの複合体、およびそれらの中間体の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景よび概要）
ツブリシンは、粘液細菌種から単離された新しい類の天然物のメンバーである(非特許文献１)。細胞骨格相互作用物質として、該ツブリシンは有糸分裂毒であり、チューブリン重合を阻害し、細胞周期停止およびアポトーシスを引き起こす(非特許文献２;非特許文献３;非特許文献４)。ツブリシンは極めて強力な細胞傷害性分子であり、多くの他の臨床的に関連する従来の化学療法薬（エポチロン、パクリタキセル、およびビンブラスチンを含む）の細胞増殖阻害に勝る。さらに、それらは多剤耐性細胞株に有効である(非特許文献５)。これらの化合物は、一連のがん細胞株に対して試験すると高い細胞傷害性を示し、低いピコモル濃度範囲のIC50値である;従って、それらは抗がん治療薬として関心が持たれる。しかしながら、ツブリシンを用いた疾患の処置は、毒性および他の望ましくない副作用によって阻まれているように、ツブリシンは治療域が狭いかまたは場合によっては存在しないことが報告されている。従って、ツブリシンはそれらの治療域を向上させるために標的化剤と結合されている。C-末端のツブフェニルアラニン(RA=H)を有するツブリシンDの全合成(非特許文献６)が報告されている。近年、ツブリシンB(RA=OH)の合成についての改変合成プロトコール(非特許文献７)が報告されている。しかしながら、該文献の方法に従ってより大量のツブリシンを製造する試みは成功しなかった。成功が阻まれている原因の一部は、収率が低いこと、不純物除去が困難であること、高額なクロマトグラフィーによる工程が必要であること、および/または、いくつかの工程が再現性に欠けることである。抗がん治療薬にツブリシンを用いることへの関心から、ツブリシンならびにそのアナログおよび誘導体を製造するための信頼性があって効率的な方法の必要性が強調されている。従って、ツブリシン誘導体、ツブリシンアナログ、およびその他、該目標の複合体の製造に有用なツブリシン複合体中間体が必要とされている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】F. Sasse, et al., J. Antibiot. 2000, 53, 879-885
【非特許文献２】H. Steinmetz, et al., Chem. Int. Ed. 2004, 43, 4888-4892
【非特許文献３】M. Khalil, et al., ChemBioChem. 2006, 7, 678-683
【非特許文献４】G. Kaur, et al., Biochem. J. 2006, 396, 235-242
【非特許文献５】A. Doemling, et al., Mol. Diversity 2005, 9, 141-147
【非特許文献６】H. Peltier, et al., J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 16018-16019
【非特許文献７】O. Pando, et at., Org. Lett. 2009, 11, 5567-5569
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本明細書に記載の発明は、ツブリシン誘導体、ツブリシンの複合体、およびそれらの中間体の製造方法に関する。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
ビタミン受容体結合ツブリシン複合体(本明細書においてツブリシンリンカー誘導体とも称される)の製造に有用なツブリシン誘導体が、本明細書に記載される。構造上、ツブリシンリンカー誘導体は直鎖状テトラペプトイド骨格を含み、例として、下記式:
【化１】
2015518473.tif 000002
［式中、
Ar1は、適宜置換されたアリールまたは適宜置換されたヘテロアリールであり;
Ar2は、適宜置換されたアリールまたは適宜置換されたヘテロアリールであり;
Lは、
【化２】
2015518473.tif 000003
（式中、pは約1〜約3の整数であり、mは約1〜約4の整数であり、そして、*は結合点を示し;
Ra、Rb、およびRは、各々独立して、水素およびアルキルからなる群から各場合において選択されるか;あるいは、Ra、Rb、およびRのいずれか2つは、結合した炭素原子と一緒になって炭素環を形成し;RArは、水素を意味するか、あるいは、アミノまたはその誘導体、ヒドロキシまたはその誘導体、ハロ、チオまたはその誘導体、ニトロ、スルホン酸およびその誘導体、カルボン酸およびその誘導体、ならびにアルキル、ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、およびヘテロアリールヘテロアルキル（その各々は適宜置換されている）からなる群から各々独立して選択される1〜4個の置換基を意味する）
からなる群から選択され;
Xは水素であるか;Xはアルキルまたはアルケニル（その各々は適宜置換されている）であるか;XはR16C(O)CH(R17)CH2であり、ここで、R17はC(O)R16、C(O)OR16、またはCNであり、R16は、各場合において、独立して、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルであり、その各々は適宜置換されているか;あるいは、XはCH2QR18であり、ここで、QはN、O、またはSであり、R18はアルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキル（その各々は適宜置換されている）であるか、R18はアシル、スルホニル、またはホスホン酸もしくはその誘導体であり;
R4は、適宜置換されたアルキルまたは適宜置換されたシクロアルキルであり;
R3は、適宜置換されたアルキルであり;
R5およびR6は、各々独立して、適宜置換されたアルキルおよび適宜置換されたシクロアルキルからなる群から選択され;
R7は、適宜置換されたアルキルであり;
RArは、水素を意味するか、あるいは、アミノまたはその誘導体、ヒドロキシまたはその誘導体、ハロ、チオまたはその誘導体、ニトロ、スルホン酸およびその誘導体、カルボン酸およびその誘導体、ならびにアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、およびヘテロアリールヘテロアルキルからなる群から各々独立して選択される1〜4個の置換基を意味し;そして、
nは、1、2、3、または4である］
で示される化合物およびその塩が挙げられる。
【０００７】
別の実施態様において、XはY-CH2であり、ここで、YはR2C(O)OまたはR12Oであり;R2は適宜置換されたアルキルおよび適宜置換されたシクロアルキルからなる群から選択され;そして、R12はアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキル（その各々は適宜置換されている）である。
【０００８】
別の実施態様において、式:
【化３】
2015518473.tif 000004
で示される化合物およびその塩を記載する。別の実施態様において、該ツブリシンリンカー誘導体は、式T1:
【化４】
2015518473.tif 000005
で示される化合物またはその塩である。別の実施態様において、該ツブリシンリンカー誘導体は、式T2:
【化５】
2015518473.tif 000006
で示される化合物またはその塩である。
【０００９】
別の実施態様において、本明細書に記載の実施態様のいずれかにおいて、Ar2は適宜置換されたアリールである。
【００１０】
別の実施態様において、本明細書に記載の実施態様のいずれかにおいて、Ar2は適宜置換されたヘテロアリールである。
【００１１】
本明細書に記載のツブリシンの別の例示的な群は、より具体的には、1個以上の非天然または疎水性のアミノ酸セグメント、例えば、N-メチルピペコリン酸(Mep)、イソロイシン(Ile)、
【化６】
2015518473.tif 000007
ならびに上記の各々のアナログおよび誘導体を含む。ツブバリンの誘導体およびアナログには、下記式:
【化７】
2015518473.tif 000008
（式中、R4、R5およびR6は、本明細書に記載の実施態様のいずれかに記載される通りである）で示される化合物が含まれる。ツブチロシンまたはツブフェニルアラニンの誘導体およびアナログには、式:
【化８】
2015518473.tif 000009
（式中、R3およびAr1は、本明細書に記載の実施態様のいずれかに記載される通りである）で示される化合物が含まれる。有効な天然のツブリシンの分子構造に共通する特徴は、式(T1)においてR2CO2CH2で表される酸および/または塩基感受性のN-アシルオキシメチル置換基(またはホルムアルデヒドのN,O-アセタール)である。
【００１２】
別の実施態様において、本明細書に記載の化合物は、天然のツブリシンのNHNH-C(O)O-L-SS-Ar2誘導体である。本明細書に記載のツブリシン誘導体の例示的な群は、式1で示されるものである。
【化９】
2015518473.tif 000010
式1, いくつかのツブリシン誘導体の構造
【表１】
2015518473.tif 000011
【００１３】
また、ツブリシンならびにそのアナログおよび誘導体の製造方法がWO 2012/019123に記載されており、引用によりその全般が本明細書に援用される。
【００１４】
細胞表面ビタミン受容体を発現しているか、過剰発現しているか、または選択的に発現している細胞集団への標的および/または選択的送達のための、ビタミン受容体結合部分に結合したツブリシンの形成には、毒性の高いツブリシンをさらに改変する必要がある。本明細書において、ビタミン受容体結合ツブリシン複合体（式(T)および式(1)の化合物を含む）の製造に有用である、天然ツブリシンのアナログまたは誘導体を製造するための改良方法を記載する。ツブリシンのビタミン受容体結合複合体は、米国特許公開第2010/0048490号に記載されており、その開示は引用によりその全般が本明細書に援用される。
【００１５】
本発明の例示的な一実施態様において、式(T)の化合物を含む天然ツブリシンの誘導体またはアナログの製造方法を記載する。別の実施態様において、ツブリシンのビタミン受容体結合複合体を記載する。該方法には、本明細書に記載の1つ以上の工程が含まれる。別の実施態様において、式B［式中、R5およびR6は、本明細書の様々な実施態様に記載の通りであり（例えば、各々独立して、適宜置換されたアルキルまたは適宜置換されたシクロアルキルから選択される）;そして、R8はC1-C6 n-アルキルである］で示される化合物の製造方法を記載し;ここで、該方法は、式Aで示される化合物を非プロトン溶媒中においてシリル化剤（例えば、トリエチルシリルクロリド）および塩基（例えば、イミダゾール）を用いて処理する工程を含む。
【化１０】
2015518473.tif 000012
当然のことながら、R5およびR6は、各々、該任意の置換基上に通常の保護基を含んでよい。
【００１６】
別の実施態様において、式C［式中、R5およびR6は、本明細書の様々な実施態様に記載の通りであり（例えば、各々独立して、適宜置換されたアルキルまたは適宜置換されたシクロアルキルから選択される）;R8はC1-C6 n-アルキルであり;そして、R2は本明細書の様々な実施態様に記載の通りである（例えば、適宜置換されたアルキルまたは適宜置換されたシクロアルキルから選択される）］で示される化合物の製造方法を記載し;ここで、該方法は、式Bで示される化合物を、非プロトン溶媒中において周囲温度以下の温度（例えば、約-78℃〜約0℃の範囲）にて、塩基および式ClCH2OC(O)R2で示される化合物を用いて処理する工程であって、該式ClCH2OC(O)R2で示される化合物の式Bで示される化合物に対するモル比が約1〜約1.5である該工程を含む。
【化１１】
2015518473.tif 000013
当然のことながら、R2、R5およびR6は、各々、該任意の置換基上に通常の保護基を含んでよい。
【００１７】
別の実施態様において、式D［式中、R5およびR6は、本明細書の様々な実施態様に記載の通りであり（例えば、適宜置換されたアルキルまたは適宜置換されたシクロアルキルから選択される）;R8はC1-C6 n-アルキルであり;R2は本明細書の様々な実施態様に記載の通りであり（例えば、適宜置換されたアルキルまたは適宜置換されたシクロアルキルから選択される）;そして、R7は、適宜置換されたアルキルである］で示される化合物の製造方法を記載し;ここで、該方法は、
a)式(E1)（式中、X1は式Eで示される化合物からの脱離基である）で示される化合物を製造する工程;および、
b)式E1で示される化合物の存在下において還元条件下で、式Cで示される化合物を処理する工程、
を含む。
【化１２】
2015518473.tif 000014
当然のことながら、R2、R5、R6、およびR7は、各々、該任意の置換基上に通常の保護基を含んでよい。
【００１８】
別の実施態様において、式F［式中、R5およびR6は、本明細書の様々な実施態様に記載の通りであり（例えば、適宜置換されたアルキルまたは適宜置換されたシクロアルキルから選択される）;R2は本明細書の様々な実施態様に記載の通りであり（例えば、適宜置換されたアルキルまたは適宜置換されたシクロアルキルから選択される）;そして、R7は、適宜置換されたアルキルである］で示される化合物の製造方法を記載し;ここで、該方法は、化合物Dを加水分解酵素（hydrolase enzyme）で処理する工程を含む。
【化１３】
2015518473.tif 000015
【００１９】
別の実施態様において、式F［式中、R5およびR6は、本明細書の様々な実施態様に記載の通りであり（例えば、適宜置換されたアルキルまたは適宜置換されたシクロアルキルから選択される）;R2は本明細書の様々な実施態様に記載の通りであり（例えば、適宜置換されたアルキルまたは適宜置換されたシクロアルキルから選択される）;そして、R7は、適宜置換されたアルキルである］で示される化合物の製造方法を記載し;ここで、該方法は、化合物Dを水酸化トリアルキルスズ(例えば、水酸化トリメチルスズ)で処理する工程を含む。当然のことながら、R2、R5、R6、およびR7は、各々、該任意の置換基上に通常の保護基を含んでよい。
【００２０】
別の実施態様において、式AF［式中、R5およびR6は、本明細書の様々な実施態様に記載の通りであり（例えば、適宜置換されたアルキルまたは適宜置換されたシクロアルキルから選択される）;R2は本明細書の様々な実施態様に記載の通りであり（例えば、適宜置換されたアルキルまたは適宜置換されたシクロアルキルから選択される）;そして、R7は、適宜置換されたアルキルである］により示される化合物の製造方法を記載し;ここで、該方法は、化合物Dを、アルコール, R12OH（式中、R12はアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキル（その各々は適宜置換されている）である）;およびエステル交換触媒と接触させる工程を含む。一実施態様において、該エステル交換触媒はトリフルオロ酢酸(TFA)である。別の実施態様において、該エステル交換触媒は、(R13)8Sn4O2(NCS)4、(R13)2Sn(OAc)2、(R13)2SnO、(R13)2SnCl2、(R13)2SnS、(R13)3SnOH、および(R13)3SnOSn(R13)3からなる群から選択され、ここで、R13は、独立して、アルキル、アリールアルキル、アリール、またはシクロアルキル（その各々は適宜置換されている）から選択される。別の実施態様において、該エステル交換触媒は(R13)2SnOである。R13の例としては、メチル、n-ブチル、n-オクチル、フェニル、o-MeO-フェニル、p-MeO フェニル、フェネチル、およびベンジルが挙げられる。
【化１４】
2015518473.tif 000016
当然のことながら、R5、R6、R12、およびR7は、各々、該任意の置換基上に通常の保護基を含んでよい。
【００２１】
別の実施態様において、式Aおよび/またはB［式中、R5、R6、およびR8は、本明細書の様々な実施態様に記載の通りであって、R12はR8とは異なる］で示される化合物の各々のエステル交換生成物の製造方法を記載し;ここで、該方法は、化合物Bを、アルコール, R12OH（式中、R12はアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキル（その各々は適宜置換されている）である）;およびエステル交換触媒と接触させる工程を含む。例として、該エステル交換触媒は、(R13)8Sn4O2(NCS)4、(R13)2Sn(OAc)2、(R13)2SnO、(R13)2SnCl2、(R13)2SnS、(R13)3SnOH、および(R13)3SnOSn(R13)3からなる群から選択され、ここで、R13は、独立して、アルキル、アリールアルキル、アリール、またはシクロアルキル（その各々は適宜置換されている）から選択される。別の実施態様において、該エステル交換触媒は(R13)2SnOである。R13の例としては、メチル、n-ブチル、n-オクチル、フェニル、o-MeO-フェニル、p-MeO フェニル、フェネチル、およびベンジルが挙げられる。
【化１５】
2015518473.tif 000017
当然のことながら、R5、R6、およびR12は、各々、該任意の置換基上に通常の保護基を含んでよい。
【００２２】
別の実施態様において、式G［式中、R5およびR6は、本明細書の様々な実施態様に記載の通りであり（例えば、適宜置換されたアルキルまたは適宜置換されたシクロアルキルから選択される）;R2は本明細書の様々な実施態様に記載の通りであり（例えば、適宜置換されたアルキルまたは適宜置換されたシクロアルキルから選択される）;そして、R7は、適宜置換されたアルキルである］で示される化合物の製造方法を記載し;ここで、該方法は、化合物Fのシリルエーテルを非塩基性フッ化物含有試薬で処理する工程を含む。
【化１６】
2015518473.tif 000018
当然のことながら、R2、R5、R6、およびR7は、各々、該任意の置換基上に通常の保護基を含んでよい。
【００２３】
別の実施態様において、式AG［式中、R5およびR6は、本明細書の様々な実施態様に記載の通りであり（例えば、適宜置換されたアルキルまたは適宜置換されたシクロアルキルから選択される）;R2は本明細書の様々な実施態様に記載の通りであり（例えば、適宜置換されたアルキルまたは適宜置換されたシクロアルキルから選択される）;そして、R7は、適宜置換されたアルキルである］で示される化合物の製造方法を記載し;ここで、該方法は、化合物Fを、アルコール, R12OH（式中、R12はアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキル（その各々は適宜置換されている）である）;およびエステル交換触媒と接触させる工程を含む。一実施態様において、該エステル交換触媒はトリフルオロ酢酸(TFA)である。別の実施態様において、該エステル交換触媒は、(R13)8Sn4O2(NCS)4、(R13)2Sn(OAc)2、(R13)2SnO、(R13)2SnCl2、(R13)2SnS、(R13)3SnOH、および(R13)3SnOSn(R13)3からなる群から選択され、ここで、R13は、独立して、アルキル、アリールアルキル、アリール、またはシクロアルキル（その各々は適宜置換されている）から選択される。別の実施態様において、該エステル交換触媒は(R13)2SnOである。R13の例は、メチル、n-ブチル、n-オクチル、フェニル、o-MeO-フェニル、p-MeO フェニル、フェネチル、およびベンジルである。
【化１７】
2015518473.tif 000019
当然のことながら、R2、R5、R6、R7、およびR12は、各々、該任意の置換基上に通常の保護基を含んでよい。
【００２４】
別の実施態様において、式BG［式中、R5およびR6は、本明細書の様々な実施態様に記載の通りであり（例えば、適宜置換されたアルキルまたは適宜置換されたシクロアルキルから選択される）;R2は本明細書の様々な実施態様に記載の通りであり（例えば、適宜置換されたアルキルまたは適宜置換されたシクロアルキルから選択される）;R12は本明細書の様々な実施態様に記載の通りであり（例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキル（その各々は適宜置換されている）から選択される）;そして、R7は、適宜置換されたアルキルである］で示される化合物の製造方法を記載し;ここで、該方法は、化合物AFを金属水酸化物または金属炭酸塩と接触させる工程を含む。金属水酸化物または金属炭酸塩の例としては、LiOH、Li2CO3、NaOH、Na2CO3、KOH、K2CO3、Ca(OH)2、CaCO3、Mg(OH)2、MgCO3などが挙げられる。
【化１８】
2015518473.tif 000020
当然のことながら、R5、R6、R7、およびR12は、各々、該任意の置換基上に通常の保護基を含んでよい。
【００２５】
別の実施態様において、式H［式中、R5およびR6は、本明細書の様々な実施態様に記載の通りであり（例えば、適宜置換されたアルキルまたは適宜置換されたシクロアルキルから選択される）;R2およびR4は、本明細書の様々な実施態様に記載の通りであり（例えば、適宜置換されたアルキルまたは適宜置換されたシクロアルキルから選択される）;そして、R7は、適宜置換されたアルキルである］で示される化合物の製造方法を記載し;ここで、該方法は、式Gで示される化合物を式R4C(O)X2（式中、X2は脱離基である）で示されるアシル化剤で処理する工程を含む。
【化１９】
2015518473.tif 000021
当然のことながら、R2、R4、R5、R6、およびR7は、各々、該任意の置換基上に通常の保護基を含んでよい。
【００２６】
別の実施態様において、式AH［式中、R5およびR6は、本明細書の様々な実施態様に記載の通りであり（例えば、適宜置換されたアルキルまたは適宜置換されたシクロアルキルから選択される）;R2およびR4は、本明細書の様々な実施態様に記載の通りであり（例えば、適宜置換されたアルキルまたは適宜置換されたシクロアルキルから選択される）;R12は本明細書の様々な実施態様に記載の通りであり（例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキル（その各々は適宜置換されている）から選択される）;そして、R7は、適宜置換されたアルキルである］で示される化合物の製造方法を記載し;ここで、該方法は、式BGで示される化合物を式R4C(O)X2（式中、X2は脱離基である）で示されるアシル化剤で処理する工程を含む。
【化２０】
2015518473.tif 000022
当然のことながら、R4、R5、R6、およびR7は、各々、該任意の置換基上に通常の保護基を含んでよい。
【００２７】
別の実施態様において、式(T1)［式中、Ar1は適宜置換されたアリールであり;Ar2は適宜置換されたアリールまたは適宜置換されたヘテロアリールであり;Lは、
【化２１】
2015518473.tif 000023
（式中、
pは約1〜約3の整数であり、mは約1〜約4の整数であり、そして、*は結合点を示し;
Ra、Rb、およびRは、各々独立して、水素およびアルキルからなる群から各場合において選択されるか;あるいは、Ra、Rb、およびRのいずれか2つは、結合した炭素原子と一緒になって炭素環を形成し;
RArは、アミノまたはその誘導体、ヒドロキシまたはその誘導体、ハロ、チオまたはその誘導体、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、ニトロ、スルホン酸およびその誘導体、ならびにカルボン酸およびその誘導体からなる群から選択される0〜4個の置換基を意味する）
からなる群から選択され;R1は、水素、適宜置換されたアルキル、適宜置換されたアリールアルキル、またはプロドラッグを形成する基であり;R5およびR6は、本明細書の様々な実施態様に記載の通りであり（例えば、適宜置換されたアルキルまたは適宜置換されたシクロアルキルから選択される）;R3は、適宜置換されたアルキルであり;R2およびR4は、本明細書の様々な実施態様に記載の通りであり（例えば、適宜置換されたアルキルまたは適宜置換されたシクロアルキルから選択される）;そして、R7は、適宜置換されたアルキルである］で示されるツブリシンリンカー誘導体の製造方法を記載し;
ここで、該方法は、式Hで示される化合物から活性エステル中間体を形成する工程;および、該活性エステル中間体と式Iで示される化合物を反応させて式Tで示される化合物を得る工程を含む。
【化２２】
2015518473.tif 000024
当然のことながら、Ar1、Ar2、R1、R2、R4、R5、R6、およびR7は、各々、該任意の置換基上に通常の保護基を含んでよい。
【００２８】
別の実施態様において、式(T2)［式中、Ar1は適宜置換されたアリールであり;Ar2は適宜置換されたアリールまたは適宜置換されたヘテロアリールであり;Lは、
【化２３】
2015518473.tif 000025
（式中、
pは約1〜約3の整数であり、mは約1〜約4の整数であり、そして、*は結合点を示し;
Ra、Rb、およびRは、各々独立して、水素およびアルキルからなる群から各場合において選択されるか;あるいは、Ra、Rb、およびRのいずれか2つは、結合した炭素原子と一緒になって炭素環を形成し;
RArは、アミノまたはその誘導体、ヒドロキシまたはその誘導体、ハロ、チオまたはその誘導体、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、ニトロ、スルホン酸およびその誘導体、ならびにカルボン酸およびその誘導体からなる群から選択される0〜4個の置換基を意味する）
からなる群から選択され;
R1は、水素、適宜置換されたアルキル、適宜置換されたアリールアルキルまたはプロドラッグを形成する基であり;R5およびR6は、本明細書の様々な実施態様に記載の通りであり（例えば、適宜置換されたアルキルまたは適宜置換されたシクロアルキルから選択される）;R3は、適宜置換されたアルキルであり;R2およびR4は、本明細書の様々な実施態様に記載の通りであり（例えば、適宜置換されたアルキルまたは適宜置換されたシクロアルキルから選択される）;そして、R7は、適宜置換されたアルキルである］で示されるツブリシンリンカー誘導体の製造方法を記載し;
ここで、該方法は、化合物Tを、アルコール, R12OH（式中、R12はアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキル（その各々は適宜置換されている）である）;およびエステル交換触媒と接触させる工程を含む。
【００２９】
実施態様において、該エステル交換触媒はトリフルオロ酢酸(TFA)である。別の実施態様において、該エステル交換触媒は、(R13)8Sn4O2(NCS)4、(R13)2Sn(OAc)2、(R13)2SnO、(R13)2SnCl2、(R13)2SnS、(R13)3SnOH、および(R13)3SnOSn(R13)3,からなる群から選択され、ここで、R13は、独立して、アルキル、アリールアルキル、アリール、またはシクロアルキル（その各々は適宜置換されている）から選択される。別の実施態様において、該エステル交換触媒は(R13)2SnOである。R13の例は、メチル、n-ブチル、n-オクチル、フェニル、o-MeO-フェニル、p-MeO-フェニル、フェネチル、およびベンジルである。当然のことながら、Ar1、Ar2、R1、R2、R4、R5、R6、R7、およびR12は、各々、該任意の置換基上に通常の保護基を含んでよい。
【化２４】
2015518473.tif 000026
【００３０】
別の実施態様において、式(T2)［式中、Ar1は適宜置換されたアリールであり;Ar2は、適宜置換されたアリールまたは適宜置換されたヘテロアリールであり;Lは、
【化２５】
2015518473.tif 000027
（式中、
pは約1〜約3の整数であり、mは約1〜約4の整数であり、そして、*は結合点を示し;
Ra、Rb、およびRは、各々独立して、水素およびアルキルからなる群から各場合において選択されるか;あるいは、Ra、Rb、およびRのいずれか2つは、結合した炭素原子と一緒になって炭素環を形成し;
RArは、アミノまたはその誘導体、ヒドロキシまたはその誘導体、ハロ、チオまたはその誘導体、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、ニトロ、スルホン酸およびその誘導体、ならびにカルボン酸およびその誘導体からなる群から選択される0〜4個の置換基を意味する）
からなる群から選択され;
R1は水素、適宜置換されたアルキル、適宜置換されたアリールアルキルまたはプロドラッグを形成する基であり;R5およびR6は、本明細書の様々な実施態様に記載の通りであり（例えば、適宜置換されたアルキルまたは適宜置換されたシクロアルキルから選択される）;R3は、適宜置換されたアルキルであり;R2およびR4は、本明細書の様々な実施態様に記載の通りであり（例えば、適宜置換されたアルキルまたは適宜置換されたシクロアルキルから選択される）;そして、R7は、適宜置換されたアルキルである］で示されるツブリシンリンカー誘導体の製造方法を記載し;
ここで、該方法は、式AHで示される化合物から活性エステル中間体を形成する工程;および、該活性エステル中間体を式Iで示される化合物と反応させて式ATで示される化合物を得る工程を含む。
【化２６】
2015518473.tif 000028
当然のことながら、Ar1、Ar2、R1、R12、R3、R4、R5、R6、およびR7は、各々、該任意の置換基上に通常の保護基を含んでよい。
【００３１】
当然のことながら、化合物C、D、F、G、H、およびT1のいずれかに存在するアシルオキシメチル基(R2-C(O)-CH2)は、本明細書に記載される通り、また、WO 2009/055562（その開示は引用により本明細書に援用される）にも記載される通り、該化合物をトリフルオロ酢酸(TFA)と接触させる方法を用いて、対応するエーテル基(R12-O-CH2)または他の基(XまたはY-CH2)に変換されてもよい。従って、以下の化合物もまた本明細書に記載される。
【化２７】
2015518473.tif 000029
【００３２】
さらに当然のことながら、本明細書に記載の方法において、XC、XD、XF、XG、およびXHの各々を、それぞれ、C、D、F、G、およびHの各々の代わりに用いて、エーテル基(R12-O-CH2)または他の基(X)を有する対応する化合物を製造することができる。
【００３３】
さらに当然のことながら、本明細書に記載の方法において、YC、YD、YF、YG、およびYHの各々を、それぞれ、C、D、F、G、およびHの各々の代わりに用いて、エーテル基(R12-O-CH2)または他の基(Y-CH2)を有する対応する化合物を製造することができる。
【００３４】
（詳細な説明）
一実施態様において、式B（式中、R5およびR6は、本明細書の様々な実施態様に記載の通りであり（例えば、適宜置換されたアルキルまたは適宜置換されたシクロアルキルから選択される）;そして、R8はC1-C6 n-アルキルである）で示される化合物の製造方法を記載し;ここで、該方法は、非プロトン溶媒中において、式Aで示される化合物をトリエチルシリルクロリドおよびイミダゾールで処理する工程を含む。
【化２８】
2015518473.tif 000030
【００３５】
以前に報告された式2で示される中間体シリルエーテルの製造においては、大過剰量のトリエチルシリルトリフルオロメチルスルホネート(TESOTf)およびルチジンの使用が記載されている(例えば、Peltier, et al., 2006を参照)。該報告された方法は該反応の生成物をクロマトグラフィー精製工程で処理する必要があることが分かった。該報告とは反対に、本発明において、驚くべきことに、低い反応性の試薬TESClを用いてもよいことが見いだされている。また、本発明において、驚くべきことに、TESClは低い反応性の試薬であるがそれにもかかわらず、本明細書に記載の方法において化学量論量付近で用いられうることも見いだされている。該低い反応性のTESClの使用はまた、該方法を大規模で実施する場合に有利でありうる（ここで、高い反応性の試薬は安全性の問題を示しうる）ことが本明細書において認められている。また、化学量論量付近でのTESClの使用によってクロマトグラフィー精製工程が必要でなくなることが見いだされている。該実施態様の別法において、該方法はその後の精製を行うことなく実施される。前述の実施態様のさらなる別法および本明細書に記載の各さらなる実施態様において、R5はイソプロピルである。前述の実施態様のさらなる別法および本明細書に記載の各さらなる実施態様において、R6はsec-ブチルである。前述の実施態様のさらなる別法および本明細書に記載の各さらなる実施態様において、R8はメチルである。前述の実施態様のさらなる別法および本明細書に記載の各さらなる実施態様において、該シリルエーテルはTESである。
【００３６】
本明細書に記載の方法の例において、シリルエーテル4の高収率での製造方法であって、化合物1を1.05当量のTESClおよび1.1当量のイミダゾールで処理する、該製造方法を記載する。
【化２９】
2015518473.tif 000031
【００３７】
前述の例の1つの別法において、該化合物4はクロマトグラフィーにより精製されない。
【００３８】
別の実施態様において、式C（式中、R5およびR6は、各々独立して、適宜置換されたアルキルおよび適宜置換されたシクロアルキルからなる群から選択され;R8はC1-C6 n-アルキルであり;そして、R2は適宜置換されたアルキルおよび適宜置換されたシクロアルキルからなる群から選択される）で示される化合物の製造方法を記載し;ここで、該方法は、式Bで示される化合物を、非プロトン溶媒中において約-78℃〜約0℃の温度にて、約1当量〜約1.5当量の塩基および約1当量〜約1.5当量の式ClCH2OC(O)R2で示される化合物で処理する工程を含む。
【化３０】
2015518473.tif 000032
【００３９】
別の実施態様において、該式BおよびCで示される化合物がB'およびC'についての以下のスキームで示される立体化学を有する、前述の実施態様の方法を記載する。
【化３１】
2015518473.tif 000033
【００４０】
別の例示的実施態様において、C'のエーテルアナログを用いて、本明細書に記載のツブリシン、ツブリシン複合体、およびツブリシンリンカー化合物を製造することができる。
【００４１】
別の例示的実施態様において、約1当量〜約1.3当量の式ClCH2OC(O)R2で示される化合物を用いる、前述の実施態様のうちのいずれか1つの方法を記載する。別の例において、約1.2当量の式ClCH2OC(O)R2で示される化合物を用いる、前述の実施態様のうちのいずれか1つの方法を記載する。別の例において、R2がn-プロピルである、前述の実施態様のうちのいずれか1つの方法を記載する。前述の実施態様のさらなる別法および本明細書に記載の各さらなる実施態様において、R2はCH2CH(CH3)2、CH2CH2CH3、CH2CH3、CH=C(CH3)2、またはCH3である。
【００４２】
本明細書に記載の方法の例において、N,O-アセタール5の製造方法を記載する。別の例において、化合物2を、非プロトン溶媒中において約-45℃にて、1.1当量のヘキサメチルジシラザンカリウム(KHMDS)および1.2当量のブタン酸クロロメチル（chloromethyl butanoate）で処理する。別の例において、前述の例のいずれかにより得られた生成物を、クロマトグラフィー精製を行わずに用いてもよい。
【化３２】
2015518473.tif 000034
【００４３】
また、化合物5のエーテルアナログを用いて、ツブリシン、ツブリシンリンカー化合物
【化３３】
2015518473.tif 000035
を製造することもできる。
【００４４】
別の実施態様において、式D（式中、R5およびR6は、各々独立して、適宜置換されたアルキルおよびシクロアルキルからなる群から選択され;R8はC1-C6 n-アルキルであり;R2は適宜置換されたアルキルおよびシクロアルキルからなる群から選択され;そして、R7は、適宜置換されたアルキルである）で示される化合物の製造方法を記載し;ここで、該方法は、
a)X1が式Eで示される化合物からの脱離基である式(E1)で示される化合物を製造する工程;および、
b)還元条件下において式Cで示される化合物を式E1で示される化合物で処理する工程、
を含む。
【化３４】
2015518473.tif 000036
【００４５】
一例において、化合物5およびD-N-メチル-ピペコリン酸のペンタフルオロフェニルエステルの混合物を、H2およびパラジウム/木炭触媒(Pd/C)を用いて還元させて、化合物6を得る。ピペコリン酸の該活性エステルのエピマー化は、反応の間か、その製造の間か、または以前に報告された反応条件下における還元の間に生じ得ることが、本明細書において見いだされている。例えば、エピマー化が生じないことを示している以前の報告(例えば、Peltier, 2006参照)とは反対に、報告されたより大規模での方法を繰り返すことによって、かなりの量のエピマー化化合物が形成されたことが見いだされた。加えて、ブチリル基の化合物8aへの転位により形成されたかなりの量の転位生成物が、報告された方法を用いて形成されたことが、本明細書において見いだされた。最終的に、以前報告された方法を用いた目的の生成物の典型的な収量は、報告されたものの約半分のみであったことが本明細書において見いだされた。ジイソプロピルカルボジイミド(DIC)の使用および短い反応時間は、エピマー化反応から得られる望ましくない副生成物および転位反応から得られる副生成物の両者の量を減少させることが、本明細書において見いだされた。前述の実施態様のさらなる別法および本明細書に記載の各さらなる実施態様において、nは3である。前述の実施態様のさらなる別法および本明細書に記載の各さらなる実施態様において、R7はメチルである。
【００４６】
一例において、ペンタフルオロフェニル D-N-メチル-ピペコレートの製造における反応時間を約1時間以内に収めることで、ジアステレオマーのトリペプチド9aの形成が減少したことが見いだされた。また、より典型的に用いられる湿ったまたは湿性の触媒よりもむしろ乾燥10％ Pd/Cを触媒として用いることで、該還元の間に形成されるエピマー9の量を減少させることが見いだされている。また、乾燥10％P/Cおよび/またはより短い反応時間を用いることによって、転位したアミド8の形成も減少することが見いだされている。
【化３５】
2015518473.tif 000037
【００４７】
別の実施態様において、5および6のエーテルアナログを用いて、本明細書に記載のツブリシン、ツブリシン複合体、およびツブリシンリンカー化合物を製造することができる。以下のスキームに示すように、第二級ヒドロキシル基からの保護基の除去によって、目的の生成物5aおよび環状O,N-アセタール副生成物5bの分離できない混合物がもたらされることが、以前に報告されている。
【化３６】
2015518473.tif 000038
【００４８】
さらに、報告された方法を繰り返すことによって、塩基性条件を用いたメチルエステルの除去とその後のヒドロキシル基のアセチル化によって、以前に報告されなかったさらなる副生成物, イソ-7aがもたらされることが本明細書において見いだされている。該さらなる副生成物は、検出が難しく、目的の化合物7aから分離することが難しい。理論に拘束されるものではないが、以下に示すとおり、イソ-7aは、N-ヒドロキシメチル基から第二級ヒドロキシル基へのブチレート基の転位によって得られると本明細書において考えられる。
【化３７】
2015518473.tif 000039
【００４９】
以下にさらに記載される通り、第二級ヒドロキシル基上のR4CO基の導入後、2つの脱保護工程の順序を変更すること、ならびに各脱保護反応について異なる条件を用いることによって、式Hで示される化合物（例えば、化合物7a）の収率の向上がもたらされることが見いだされている。
【００５０】
別の実施態様において、式AF［式中、R5およびR6は、本明細書の様々な実施態様に記載の通りであり（例えば、適宜置換されたアルキルまたは適宜置換されたシクロアルキルから選択される）;R2は本明細書の様々な実施態様に記載の通りであり（例えば、適宜置換されたアルキルまたは適宜置換されたシクロアルキルから選択される）;そして、R7は、適宜置換されたアルキルである］で示される化合物の製造方法を記載し;ここで、該方法は、化合物Dを、アルコール, R12OH（式中、R12はアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキル（その各々は適宜置換されている）である）;およびエステル交換触媒と反応させる工程を含む。一実施態様において、該エステル交換触媒はトリフルオロ酢酸(TFA)である。別の実施態様において、該エステル交換触媒は、(R13)8Sn4O2(NCS)4、(R13)2Sn(OAc)2、(R13)2SnO、(R13)2SnCl2、(R13)2SnS、(R13)3SnOH、および(R13)3SnOSn(R13)3からなる群から選択され、ここで、R13は、独立して、アルキル、アリールアルキル、アリール、またはシクロアルキル（その各々は適宜置換されている）から選択される。別の実施態様において、該触媒は(R13)2SnOである。R13の例は、メチル、n-ブチル、n-オクチル、フェニル、o-MeO-フェニル、p-MeO フェニル、フェネチル、およびベンジルである。
【化３８】
2015518473.tif 000040
当然のことながら、R5、R6、R12、およびR7は、各々、該任意の置換基上に通常の保護基を含んでよい。
【００５１】
別の実施態様において、式F（式中、R5およびR6は、各々独立して、適宜置換されたアルキルおよび適宜置換されたシクロアルキルからなる群から選択され;R2は適宜置換されたアルキルおよび適宜置換されたシクロアルキルからなる群から選択され;そして、R7は、適宜置換されたアルキルである）で示される化合物の製造方法を記載し;ここで、該方法は、化合物Dを加水分解酵素で処理する工程を含む。
【化３９】
2015518473.tif 000041
【００５２】
別の実施態様において、該処理工程が、水混和性溶媒中の化合物Dの溶液を加水分解酵素を含む緩衝液にエステルの沈殿を最小化する速度で加えることを含む、前述の方法を記載する。別の実施態様において、該エステルは、約24時間〜約100時間かけて加えられる。別の実施態様において、該エステルは、約48時間〜約100時間かけて加えられる。前述の実施態様のさらなる別法および本明細書に記載の各さらなる実施態様において、R8はメチルである。別の実施態様において、該加水分解酵素がエステラーゼである前述の実施態様のいずれか1つを記載する。別の実施態様において、該エステラーゼがブタ肝臓エステラーゼである前述の実施態様のいずれか1つを記載する。
【００５３】
別の実施態様において、式F（式中、R5およびR6は、各々独立して、適宜置換されたアルキルおよび適宜置換されたシクロアルキルからなる群から選択され;R2は適宜置換されたアルキルおよび適宜置換されたシクロアルキルからなる群から選択され;そして、R7は、適宜置換されたアルキルである）で示される化合物の製造方法を記載し;ここで、該方法は、化合物Dを水酸化トリアルキルスズで処理する工程を含む。1つの例示的実施態様において、該水酸化トリアルキルスズは水酸化トリメチルスズである。
【００５４】
例において、ジメチルスルホキシド(DMSO)中の化合物4の溶液を、90時間かけて、ブタ肝臓エステラーゼの緩衝液に加える。別の例において、該緩衝液はリン酸緩衝液である。別の例において、該酵素の溶液は6.5〜8.5のpHを有する。別の例において、該酵素の溶液の例は、7.4〜7.8のpHを有する。用いられる緩衝剤は、エステルを除去するために用いられる加水分解酵素と適合性であるいずれの緩衝剤であり得ることが認められている。
【００５５】
【化４０】
2015518473.tif 000042
別の例において、1,2-ジクロロエタン中のメチルエステル6および水酸化トリメチルスズの溶液を加熱して、酸7を得た。
【００５６】
トリペプチドメチルエステル6(以前の特許出願[1]で報告された)を水酸化トリメチルスズで処理して、対応する酸7を得た。フッ化水素-トリエチルアミン複合体で処理することによってトリエチルシリル基を除去し、アセチル化して、アセチル-トリペプチド 酸8を得た。
【化４１】
2015518473.tif 000043
【００５７】
別の実施態様において、式G（式中、R5およびR6は、各々独立して、適宜置換されたアルキルおよび適宜置換されたシクロアルキルからなる群から選択され;R2は適宜置換されたアルキルおよび適宜置換されたシクロアルキルからなる群から選択され;そして、R7は、適宜置換されたアルキルである）で示される化合物の製造方法を記載し;ここで、該方法は、該シリルエーテルの化合物Fを非塩基性フッ化物試薬で処理する工程を含む。塩基性条件の使用によって、化合物G'を得るためのエステル基の転位に起因する副生成物の産生がもたらされ得ることが、本明細書において見いだされている。
【化４２】
2015518473.tif 000044
【００５８】
例において、対応するアルコール6'の製造において、化合物7をEt3N・3HFで処理してTES-エーテルを開裂する。当然のことながら、本明細書に記載の方法およびプロセスにおいてシリルエーテルの化合物Fを開裂するための他の非塩基性フッ化物試薬を用いてもよく、それには、限定はされないが、TES-エーテルを開裂するためのピリジン・HFなどが含まれる。
【００５９】
別の実施態様において、式AG［式中、R5およびR6は、本明細書の様々な実施態様に記載の通りであり（例えば、適宜置換されたアルキルまたは適宜置換されたシクロアルキルから選択される）;R2は本明細書の様々な実施態様に記載の通りであり（例えば、適宜置換されたアルキルまたは適宜置換されたシクロアルキルから選択される）;そして、R7は、適宜置換されたアルキルである］で示される化合物の製造方法を記載し;ここで、該方法は、化合物Fをアルコール, R12OH（式中、R12はアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキル（その各々は適宜置換されている）である）;およびエステル交換触媒と接触させる工程を含む。一実施態様において、該エステル交換触媒はトリフルオロ酢酸(TFA)である。別の実施態様において、該エステル交換触媒は、(R13)8Sn4O2(NCS)4、(R13)2Sn(OAc)2、(R13)2SnO、(R13)2SnCl2、(R13)2SnS、(R13)3SnOH、および(R13)3SnOSn(R13)3からなる群から選択され、ここで、R13は、独立して、アルキル、アリールアルキル、アリール、またはシクロアルキル（その各々は適宜置換されている）から選択される。別の実施態様において、該触媒は(R13)2SnOである。R13の例は、メチル、n-ブチル、n-オクチル、フェニル、o-MeO-フェニル、p-MeO-フェニル、フェネチル、およびベンジルである。
【化４３】
2015518473.tif 000045
当然のことながら、R2、R5、R6、R7、およびR12は、各々、該任意の置換基上に通常の保護基を含んでよい。
【００６０】
別の実施態様において、式BG［式中、R5およびR6は、本明細書の様々な実施態様に記載の通りであり（例えば、適宜置換されたアルキルまたは適宜置換されたシクロアルキルから選択される）;R2は本明細書の様々な実施態様に記載の通りであり（例えば、適宜置換されたアルキルまたは適宜置換されたシクロアルキルから選択される）;R12は本明細書の様々な実施態様に記載の通りであり（例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキル（その各々は適宜置換されている）から選択される）;そして、R7は、適宜置換されたアルキルである］で示される化合物の製造方法を記載し;ここで、該方法は、化合物AFを金属水酸化物または金属炭酸塩と接触させる工程を含む。金属水酸化物または金属炭酸塩の例としては、LiOH、Li2CO3、NaOH、Na2CO3、KOH、K2CO3、Ca(OH)2、CaCO3、Mg(OH)2、MgCO3、などが挙げられる。
【化４４】
2015518473.tif 000046
当然のことながら、R5、R6、R7、およびR12は、各々、該任意の置換基上に通常の保護基を含んでよい。
【００６１】
別の実施態様において、式H（式中、R5およびR6は、各々独立して、適宜置換されたアルキルおよび適宜置換されたシクロアルキルからなる群から選択され;R2およびR4は、独立して、適宜置換されたアルキルおよび適宜置換されたシクロアルキルからなる群から選択され;そして、R7は、適宜置換されたアルキルである）で示される化合物の製造方法を記載し;ここで、該方法は、式Gで示される化合物を式R4C(O)X2（式中、X2は脱離基である）で示されるアシル化剤で処理する工程を含む。得られる生成物は、様々な量の化合物HおよびR4CO2Hの混合無水物を含んでいてよいことが理解される。別の実施態様において、前述の実施態様に記載の方法は、さらに、該反応生成物を水で処理してH（無水物を含まないか、または実質的に含まない）を製造する工程を含む。別の実施態様において、X2がR4CO2である、前述の実施態様の方法を記載する。別の実施態様において、R4がC1-C4アルキルである、前述の実施態様のうちのいずれか1つの方法を記載する。前述の実施態様のさらなる別法および本明細書に記載の各さらなる実施態様において、R4はメチルである。別の実施態様において、R6がsec-ブチルである、前述の実施態様のうちのいずれか1つの方法を記載する。別の実施態様において、R7がメチルである、前述の実施態様のうちのいずれか1つの方法を記載する。別の実施態様において、R5がイソ-プロピルである、前述の実施態様のうちのいずれか1つの方法を記載する。
【化４５】
2015518473.tif 000047
【００６２】
例において、化合物6'は、ピリジン中において無水酢酸で処理される。該方法のこの工程の時間を短縮することで、形成される前述の別のアシル化副生成物（例えば式7a）の量を制限することにより、化合物Hの収率が向上することが本明細書において見いだされている。得られる生成物は様々な量の8および酢酸の混合無水物を含んでもよいことが理解される。別の実施態様において、前述の工程から得られる反応生成物をジオキサン中において水で処理することにより、化合物8（無水物を含まないか、または実質的に含まない）が得られる。当然のことながら、中間体混合無水物の加水分解において、ジオキサンを他の溶媒で置き換えることができる。別法として、該工程は溶媒を用いずに行われてもよい。
【化４６】
2015518473.tif 000048
【００６３】
別の実施態様において、式AH［式中、R5およびR6は、本明細書の様々な実施態様に記載の通りであり（例えば、適宜置換されたアルキルまたは適宜置換されたシクロアルキルから選択される）;R2およびR4は本明細書の様々な実施態様に記載の通りであり（例えば、適宜置換されたアルキルまたは適宜置換されたシクロアルキルから選択される）;R12は本明細書の様々な実施態様に記載の通りであり（例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキル（その各々は適宜置換されている）から選択される）;そして、R7は、適宜置換されたアルキルであり］で示される化合物の製造方法を記載し;ここで、該方法は、式BGで示される化合物を式R4C(O)X2（式中、X2は脱離基である）で示されるアシル化剤で処理する工程を含む。
【化４７】
2015518473.tif 000049
当然のことながら、R4、R5、R6、およびR7は、各々、該任意の置換基上に通常の保護基を含んでよい。
【００６４】
別の実施態様において、化合物I:
【化４８】
2015518473.tif 000050
（式中、PGは保護基であり、LGは脱離基であり、そして、Ar1、Ar2、L、およびR3は本明細書に記載の実施態様のいずれかにおいて記載される通りである）の製造方法を記載する。
【００６５】
一例において、混合炭酸塩11は、示される通り、4-ニトロピリジルジスルフィドエタノール12およびクロロギ酸4-ニトロフェニルから製造される。Boc-Tut-ヒドラジド13を対応する酸10から製造し、混合炭酸塩11とカップリングさせて、活性化されたBoc-Tutフラグメント14を得る。
【化４９】
2015518473.tif 000051
【００６６】
別の実施態様において、ツブリシンリンカー誘導体T［式中、Ar1は適宜置換されたアリールであり;Ar2は、適宜置換されたアリールまたは適宜置換されたヘテロアリールであり;Lは、
【化５０】
2015518473.tif 000052
（式中、pは約1〜約3の整数であり、mは約1〜約4の整数であり、そして、*は結合点を示し;
Ra、Rb、およびRは、各々独立して、水素およびアルキルからなる群から各場合において選択されるか;あるいは、Ra、Rb、およびRのいずれか2つは、結合した炭素原子と一緒になって炭素環を形成し;
RArは、アミノまたはその誘導体、ヒドロキシまたはその誘導体、ハロ、チオまたはその誘導体、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、ニトロ、スルホン酸およびその誘導体、ならびにカルボン酸およびその誘導体からなる群から選択される0〜4個の置換基を意味する）
からなる群から選択され;
R5およびR6は、各々独立して、適宜置換されたアルキルおよび適宜置換されたシクロアルキルからなる群から選択され;R3は、適宜置換されたアルキルであり;R2およびR4は、独立して、適宜置換されたアルキルおよび適宜置換されたシクロアルキルからなる群から選択され;そして、R7は、適宜置換されたアルキルである］の製造方法を記載し;
ここで、該方法は、
c)式Hで示される化合物から活性エステル中間体を形成する工程;および、
d)該活性エステル中間体と式Iで示される化合物を反応させる工程、
を含む。
【化５１】
2015518473.tif 000053
【００６７】
一実施態様において、化合物Hを過剰量の活性エステル形成剤およびペンタフルオロフェノールで処理して、化合物Hのペンタフルオロフェノールエステルを形成させ、次いで過剰量の活性エステル形成剤を除去した後、化合物Iを加える。前述の実施態様のさらなる別法および本明細書に記載の各さらなる実施態様において、Ar1はフェニルである。前述の実施態様のさらなる別法および本明細書に記載の各さらなる実施態様において、Ar1は置換フェニルである。前述の実施態様のさらなる別法および本明細書に記載の各さらなる実施態様において、Ar1は4-置換フェニルである。前述の実施態様のさらなる別法および本明細書に記載の各さらなる実施態様において、Ar1はRA-置換フェニルである。前述の実施態様のさらなる別法および本明細書に記載の各さらなる実施態様において、Ar1は4-ヒドロキシフェニルか、またはそのヒドロキシル保護形態である。前述の実施態様のさらなる別法および本明細書に記載の各さらなる実施態様において、Ar2は置換ピリジルである。前述の実施態様のさらなる別法および本明細書に記載の各さらなる実施態様において、Ar2は置換2-ピリジルである。前述の実施態様のさらなる別法および本明細書に記載の各さらなる実施態様において、Ar2は3-ニトロ-2-ピリジルである。前述の実施態様のさらなる別法および本明細書に記載の各さらなる実施態様において、R3はメチルである。
【００６８】
例において、化合物8を過剰量の重合体型のカルボジイミドおよびペンタフルオロフェノールで処理して8のペンタフルオロフェニルエステルを形成させ、該重合体のカルボジイミドを濾過により除去し;化合物9を該溶液に加えてツブリシンBリンカー誘導体2を得る。別の実施態様において、該重合体のカルボジイミドがポリスチレン-CH2-N=C=N-シクロヘキサン(PS-DCC)である、前述の実施態様のうちのいずれか1つの方法を記載する。
【化５２】
2015518473.tif 000054
【００６９】
別の実施態様において、化合物8のエーテルアナログを、化合物15のエーテルアナログを介して、化合物2のエーテルアナログに変換させることができる（ここで、Rはアリル、またはCH2(CH2)nCH3であって、nは1、2、3、4、5、または6である）。
【化５３】
2015518473.tif 000055
【００７０】
別の実施態様において、式(T2)［式中、Ar1は、適宜置換されたアリールであり;Ar2は、適宜置換されたアリールまたは適宜置換されたヘテロアリールであり;Lは、
【化５４】
2015518473.tif 000056
（式中、
pは約1〜約3の整数であり、mは約1〜約4の整数であり、そして、*は結合点を示し;
Ra、Rb、およびRは、各々独立して、水素およびアルキルからなる群から各場合において選択されるか;あるいは、Ra、Rb、およびRのいずれか2つは、結合した炭素原子と一緒になって炭素環を形成し;
RArは、アミノまたはその誘導体、ヒドロキシまたはその誘導体、ハロ、チオまたはその誘導体、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、ニトロ、スルホン酸およびその誘導体、ならびにカルボン酸およびその誘導体からなる群から選択される0〜4個の置換基を意味する）からなる群から選択され;
R1は、水素、適宜置換されたアルキル、適宜置換されたアリールアルキルまたはプロドラッグを形成する基であり;R5およびR6は、本明細書の様々な実施態様に記載の通りであり（例えば、適宜置換されたアルキルまたは適宜置換されたシクロアルキルから選択される）;R3は、適宜置換されたアルキルであり; R2およびR4は、本明細書の様々な実施態様に記載の通りであり（例えば、適宜置換されたアルキルまたは適宜置換されたシクロアルキルから選択される）;そして、R7は、適宜置換されたアルキルである］で示されるツブリシンリンカー誘導体の製造方法を記載し;
ここで、該方法は、化合物Tを、アルコール, R12OH（式中、R12はアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキル（その各々は適宜置換されている）である）;およびエステル交換触媒と接触させる工程を含む。
【００７１】
一実施態様において、該エステル交換触媒はトリフルオロ酢酸(TFA)である。別の実施態様において、該エステル交換触媒は、(R13)8Sn4O2(NCS)4、(R13)2Sn(OAc)2、(R13)2SnO、(R13)2SnCl2、(R13)2SnS、(R13)3SnOH、および(R13)3SnOSn(R13)3からなる群から選択され、ここで、R13は、独立して、アルキル、アリールアルキル、アリール、またはシクロアルキル（その各々は適宜置換されている）から選択される。別の実施態様において、該触媒は(R13)2SnOである。R13の例は、メチル、n-ブチル、n-オクチル、フェニル、o-MeO-フェニル、p-MeO-フェニル、フェネチル、およびベンジルである。当然のことながら、Ar1、Ar2、R1、R2、R4、R5、R6、R7、およびR12は、各々、該任意の置換基上に通常の保護基を含んでよい。
【００７２】
【化５５】
2015518473.tif 000057
別の実施態様において、式(T2)［式中、Ar1は、適宜置換されたアリールであり;Ar2は、適宜置換されたヘテロアリールであり;Lは、
【化５６】
2015518473.tif 000058
（式中、
pは約1〜約3の整数であり、mは約1〜約4の整数であり、そして、*は結合点を示し;
Ra、Rb、およびRは、各々独立して、水素およびアルキルからなる群から各場合において選択されるか;あるいは、Ra、Rb、およびRのいずれか2つは、結合した炭素原子と一緒になって炭素環を形成し;
RArは、アミノまたはその誘導体、ヒドロキシまたはその誘導体、ハロ、チオまたはその誘導体、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、ニトロ、スルホン酸およびその誘導体、ならびにカルボン酸およびその誘導体からなる群から選択される0〜4個の置換基を意味する）
からなる群から選択され;
R1は、水素、適宜置換されたアルキル、適宜置換されたアリールアルキル、またはプロドラッグを形成する基であり;R5およびR6は、本明細書の様々な実施態様に記載の通りであり（例えば、適宜置換されたアルキルまたは適宜置換されたシクロアルキルから選択される）;R3は、適宜置換されたアルキルであり;R2およびR4は、本明細書の様々な実施態様に記載の通りであり（例えば、適宜置換されたアルキルまたは適宜置換されたシクロアルキルから選択される）;そして、R7は、適宜置換されたアルキルである）で示されるツブリシンリンカー誘導体の製造方法を記載し;
ここで、該方法は、式AHで示される化合物から活性エステル中間体を形成する工程;ならびに、該活性エステル中間体と式Iで示される化合物を反応させて式ATで示される化合物を得る工程を含む。
【化５７】
2015518473.tif 000059
当然のことながら、Ar1、Ar2、R1、R12、R3、R4、R5、R6、およびR7は、各々、該任意の置換基上に通常の保護基を含んでよい。
【００７３】
別の実施態様において、式Dで示される化合物（ここで、該化合物は式C-1を含まないか、または実質的に含まない）を記載し、この中で、R2、R5、R6、R7、およびR8は、本明細書に記載の実施態様のいずれかにおいて記載される通りである。理論に拘束されるものではないが、化合物C-1は対応する化合物Cからアシル転移を介して形成されると本明細書において考えられている。
【化５８】
2015518473.tif 000060
【００７４】
別の実施態様において、化合物8aおよび/または化合物イソ-6を含まないか、または実質的に含まない化合物4を記載する。別の実施態様において、光学的に純粋な形態の化合物6が形成される。
【化５９】
2015518473.tif 000061
【００７５】
別の実施態様において、化合物H（ここで、該化合物Hは式オキサジン-2で示される化合物を含まないが実質的に含まない）を記載する。
【化６０】
2015518473.tif 000062
【００７６】
別の実施態様において、化合物Fを記載し、ここで、R2、R5、R6、R7およびR8は、本明細書に記載の実施態様のいずれかに記載される通りである。
【化６１】
2015518473.tif 000063
【００７７】
別の実施態様において、式7で示される化合物を記載する。
【化６２】
2015518473.tif 000064
【００７８】
別の実施態様において、化合物G（ここで、該化合物は化合物G'を含まないか、または実質的に含まない）を記載し、ここで、R2、R5、R6、およびR7は、本明細書に記載の実施態様のいずれかに記載される通りである。
【化６３】
2015518473.tif 000065
【００７９】
別の実施態様において、化合物6'（ここで、化合物6'は以下に示す異性体の6'を含まないか、または実質的に含まない）を記載する。
【化６４】
2015518473.tif 000066
【００８０】
別の実施態様において、化合物8（ここで、化合物8は化合物8bを含まないか、または実質的に含まない）を記載する。
【化６５】
2015518473.tif 000067
【００８１】
別の実施態様において、化合物Iを記載し、ここで、Ar1、Ar2、R3およびLは本明細書に記載の実施態様のいずれかに記載される通りである。
【化６６】
2015518473.tif 000068
【００８２】
前述の実施態様のさらなる別法および本明細書に記載の各さらなる実施態様において、Lは、-(CR2)pCRaRb-（式中、pは約1〜約3の整数であり、mは約1〜約4の整数であり、**はカルボニル基への結合点を示し、*はSAr2への結合点を示し;Ra、Rb、およびRは、各々独立して、水素およびアルキルからなる群から選択されるか;あるいは、Ra、Rb、およびRのいずれか2つは、結合した炭素原子と一緒になって、炭素環を形成する）である。本明細書に記載の実施態様の各々の別の実施態様において、RaおよびRbは水素である。記載の実施態様の各々の別の実施態様において、pは1である。前述の実施態様の別の実施態様および本明細書に記載の各さらなる実施態様において、RaおよびRbは水素であって、pは1である。
【００８３】
別の実施態様において、化合物H（式中、R4はMeであって、R2、R5、R6、およびR7は、本明細書に記載の実施態様のいずれかに記載される通りである）を記載し;そして、該化合物Hは、R4およびR2が両者ともMeである化合物Hを含まないか、または実質的に含まない。
【化６７】
2015518473.tif 000069
【００８４】
前述の実施態様のさらなる別法および本明細書に記載の各さらなる実施態様において、R5はイソプロピルである。
【００８５】
前述の実施態様のさらなる別法および本明細書に記載の各さらなる実施態様において、R6はsec-ブチルである。
【００８６】
前述の実施態様のさらなる別法および本明細書に記載の各さらなる実施態様において、R8はメチルである。
【００８７】
前述の実施態様のさらなる別法および本明細書に記載の各さらなる実施態様において、R2はCH2CH(CH3)2、CH2CH2CH3、CH2CH3、CH=C(CH3)2、またはCH3である。
【００８８】
前述の実施態様のさらなる別法および本明細書に記載の各さらなる実施態様において、nは3である。
【００８９】
前述の実施態様のさらなる別法および本明細書に記載の各さらなる実施態様において、R7はメチルである。
【００９０】
前述の実施態様のさらなる別法および本明細書に記載の各さらなる実施態様において、R8はメチルである。
【００９１】
前述の実施態様のさらなる別法および本明細書に記載の各さらなる実施態様において、R4はメチルである。
【００９２】
前述の実施態様のさらなる別法および本明細書に記載の各さらなる実施態様において、Ar1はフェニルである。前述の実施態様のさらなる別法および本明細書に記載の各さらなる実施態様において、Ar1は置換フェニルである。前述の実施態様のさらなる別法および本明細書に記載の各さらなる実施態様において、Ar1は4-置換フェニルである。前述の実施態様のさらなる別法および本明細書に記載の各さらなる実施態様において、Ar1はRA-置換フェニルである。前述の実施態様のさらなる別法および本明細書に記載の各さらなる実施態様において、Ar1は4-ヒドロキシフェニルまたはそのヒドロキシル保護形態である。
【００９３】
前述の実施態様のさらなる別法および本明細書に記載の各さらなる実施態様において、R3はメチルである。
【００９４】
本発明の例示的実施態様は、さらに、以下に列挙する条項により説明される。
【００９５】
1.式
【化６８】
2015518473.tif 000070
［式中、
Ar1は、適宜置換されたアリールまたは適宜置換されたヘテロアリールであり;
Ar2は、適宜置換されたアリールまたは適宜置換されたヘテロアリールであり;
Lは、
【化６９】
2015518473.tif 000071
（式中、pは約1〜約3の整数であり、mは約1〜約4の整数であり、そして、*は結合点を示し;
Ra、Rb、およびRは、各々独立して、水素およびアルキルからなる群から各場合において選択されるか;あるいは、Ra、Rb、およびRのいずれか2つは、結合した炭素原子と一緒になって炭素環を形成し;
RArは、アミノまたはその誘導体、ヒドロキシまたはその誘導体、ハロ、チオまたはその誘導体、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、ニトロ、スルホン酸およびその誘導体、ならびにカルボン酸およびその誘導体からなる群から選択される0〜4個の置換基を意味する）
からなる群から選択され;
Xは水素であるか;Xはアルキルまたはアルケニル（その各々は適宜置換されている）であるか;XはR16C(O)CH(R17)CH2であり、ここで、R17はC(O)R16、C(O)OR16、またはCNであり、R16は、各場合において、独立して、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルであり、その各々は適宜置換されているか;あるいは、XはCH2QR18であり、ここで、QはN、O、またはSであり;そして、R18はアルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキル（その各々は適宜置換されている）であるか、あるいは、R18はアシル、スルホニル、またはホスホン酸もしくはその誘導体であり;
R3は、適宜置換されたアルキルであり;
R4は、適宜置換されたアルキルまたは適宜置換されたシクロアルキルであり;
R5およびR6は、各々独立して、適宜置換されたアルキルおよび適宜置換されたシクロアルキルからなる群から選択され;
R7は、適宜置換されたアルキルであり;
R12は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキル（その各々は適宜置換されている）であり;そして、
nは、1、2、3、または4である］
で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物の製造方法であって、以下の工程、
式A
【化７０】
2015518473.tif 000072
（式中、R8はC1-C6非分枝アルキルである）で示される化合物を非プロトン溶媒中においてトリエチルシリルクロリドおよびイミダゾールで処理する工程か;
式B
【化７１】
2015518473.tif 000073
（式中、R8はC1-C6非分枝アルキルである）で示される化合物を、非プロトン溶媒中において約-78℃〜約0℃の温度にて、塩基および式ClCH2OC(O)R2で示される化合物で処理する工程（ここで、該式ClCH2OC(O)R2で示される化合物の該式Bで示される化合物に対するモル比は約1〜約1.5である）;または、
a)式(E)で示される化合物から式(E1)で示される化合物を製造する工程
【化７２】
2015518473.tif 000074
（式中、X1は脱離基である）と、
b)式E1で示される化合物の存在下において還元条件下にて式XC
【化７３】
2015518473.tif 000075
（式中、R8はC1-C6非分枝アルキルである）で示される化合物を処理する工程か;
式XD
【化７４】
2015518473.tif 000076
（式中、R8はC1-C6非分枝アルキルである）で示される化合物を加水分解酵素もしくは水酸化トリアルキルスズで処理する工程か;
式XF 
【化７５】
2015518473.tif 000077
で示される化合物を非塩基性フッ化物試薬で処理する工程か;
式XG 
【化７６】
2015518473.tif 000078
で示される化合物を式R4C(O)X2（式中、X2は脱離基である）で示されるアシル化剤で処理する工程か;または、
c)式XH
【化７７】
2015518473.tif 000079
で示される化合物から活性エステル中間体を形成させる工程と、
d)該活性エステル中間体を式I
【化７８】
2015518473.tif 000080
で示される化合物と反応させる工程か;あるいは、
それらの組み合わせを含む、該製造方法。
【００９６】
1A.式
【化７９】
2015518473.tif 000081
［式中、
Ar1は、適宜置換されたアリールまたは適宜置換されたヘテロアリールであり;
Ar2は、適宜置換されたアリールまたは適宜置換されたヘテロアリールであり;
Lは、
【化８０】
2015518473.tif 000082
（式中、pは約1〜約3の整数であり、mは約1〜約4の整数であり、そして、*は結合点を示し;
Ra、Rb、およびRは、各々独立して、水素およびアルキルからなる群から各場合において選択されるか;あるいは、Ra、Rb、およびRのいずれか2つは、結合した炭素原子と一緒になって炭素環を形成し;
RArは、アミノまたはその誘導体、ヒドロキシまたはその誘導体、ハロ、チオまたはその誘導体、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、ニトロ、スルホン酸およびその誘導体、ならびにカルボン酸およびその誘導体からなる群から選択される0〜4個の置換基を意味する）からなる群から選択され;
Yは、アシルオキシまたはR12Oであり;
R3は、適宜置換されたアルキルであり;
R4は、適宜置換されたアルキルまたは適宜置換されたシクロアルキルであり;
R5およびR6は、各々独立して、適宜置換されたアルキルおよび適宜置換されたシクロアルキルからなる群から選択され;
R7は、適宜置換されたアルキルであり;
R12は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキル（その各々は適宜置換されている）であり;そして、
nは、1、2、3、または4である］
で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物の製造方法であって、以下の工程、
式A
【化８１】
2015518473.tif 000083
（式中、R8はC1-C6非分枝アルキルである）で示される化合物を非プロトン溶媒中においてトリエチルシリルクロリドおよびイミダゾールで処理する工程か;
式B
【化８２】
2015518473.tif 000084
（式中、R8はC1-C6非分枝アルキルである）で示される化合物を、非プロトン溶媒中において約-78℃〜約0℃の温度にて、塩基および式ClCH2OC(O)R2で示される化合物で処理する工程（ここで、該式ClCH2OC(O)R2で示される化合物の該式Bで示される化合物に対するモル比は約1〜約1.5である）か;または、
a)式(E)で示される化合物から式(E1)で示される化合物を製造する工程
【化８３】
2015518473.tif 000085
（式中、X1は脱離基である）と、
b)式E1で示される化合物の存在下において還元条件下にて、式C
【化８４】
2015518473.tif 000086
（式中、R8はC1-C6非分枝アルキルである）で示される化合物を処理する工程か;
式D
【化８５】
2015518473.tif 000087
（式中、R8はC1-C6非分枝アルキルである）で示される化合物を加水分解酵素もしくは水酸化トリアルキルスズで処理する工程か;
式F1
【化８６】
2015518473.tif 000088
で示される化合物を非塩基性フッ化物試薬で処理する工程か;
式G1
【化８７】
2015518473.tif 000089
で示される化合物を式R4C(O)X2（式中、X2は脱離基である）で示されるアシル化剤で処理する工程か;または、
c)式H1
【化８８】
2015518473.tif 000090
で示される化合物から活性エステル中間体を形成させる工程と、
d)該活性エステル中間体を式I
【化８９】
2015518473.tif 000091
で示される化合物で処理する工程か;あるいは、
それらの組み合わせを含む、該製造方法。
【００９７】
1B.式
【化９０】
2015518473.tif 000092
［式中、
Ar1は、適宜置換されたアリールまたは適宜置換されたヘテロアリールであり;
Ar2は、適宜置換されたアリールまたは適宜置換されたヘテロアリールであり;
Lは、
【化９１】
2015518473.tif 000093
（式中、pは約1〜約3の整数であり、mは約1〜約4の整数であり、そして、*は結合点を示し;
Ra、Rb、およびRは、各々独立して、水素およびアルキルからなる群から各場合において選択されるか;あるいは、Ra、Rb、およびRのいずれか2つは、結合した炭素原子と一緒になって炭素環を形成し;
RArは、アミノまたはその誘導体、ヒドロキシまたはその誘導体、ハロ、チオまたはその誘導体、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、ニトロ、スルホン酸およびその誘導体、ならびにカルボン酸およびその誘導体からなる群から選択される0〜4個の置換基を意味する）
からなる群から選択され;
R2は適宜置換されたアルキルおよび適宜置換されたシクロアルキルからなる群から選択され;
R3は、適宜置換されたアルキルであり;
R4は、適宜置換されたアルキルまたは適宜置換されたシクロアルキルであり;
R5およびR6は、各々独立して、適宜置換されたアルキルおよび適宜置換されたシクロアルキルからなる群から選択され;
R7は、適宜置換されたアルキルであり;そして、
nは、1、2、3、または4である］
で示される化合物またはその塩の製造方法であって、以下の工程、
式A
【化９２】
2015518473.tif 000094
（式中、R8はC1-C6非分枝アルキルである）で示される化合物を非プロトン溶媒中においてトリエチルシリルクロリドおよびイミダゾールで処理する工程か;
式B
【化９３】
2015518473.tif 000095
（式中、R8はC1-C6非分枝アルキルである）で示される化合物を、非プロトン溶媒中において約-78℃〜約0℃にて、塩基および式ClCH2OC(O)R2で示される化合物で処理する工程（ここで、該式ClCH2OC(O)R2で示される化合物の該式Bで示される化合物に対するモル比は約1〜約1.5である）か;または、
a)式Eで示される化合物から式(E1)で示される化合物を製造する工程
【化９４】
2015518473.tif 000096
（式中、X1は脱離基である）と、
b)式E1で示される化合物の存在下において還元条件下にて、式C
【化９５】
2015518473.tif 000097
（式中、R8はC1-C6非分枝アルキルである）で示される化合物を処理する工程か;
化合物D
【化９６】
2015518473.tif 000098
（式中、R8はC1-C6非分枝アルキルである）を加水分解酵素もしくは水酸化トリアルキルスズで処理する工程か;
シリルエーテルの化合物F
【化９７】
2015518473.tif 000099
を非塩基性フッ化物試薬で処理する工程か;
式G
【化９８】
2015518473.tif 000100
で示される化合物を式R4C(O)X2（式中、X2は脱離基である）で示されるアシル化剤で処理する工程か;または、
c)式H
【化９９】
2015518473.tif 000101
で示される化合物から活性エステル中間体を形成させる工程と、
d)該活性エステル中間体を式I
【化１００】
2015518473.tif 000102
で示される化合物と反応させる工程か;あるいは、
それらの組み合わせを含む、該製造方法。
【００９８】
1C.式
【化１０１】
2015518473.tif 000103
［式中、
Ar1は、適宜置換されたアリールであり;
Ar2は、適宜置換されたアリールまたは適宜置換されたヘテロアリールであり;
Lは、
【化１０２】
2015518473.tif 000104
（式中、pは約1〜約3の整数でありmは約1〜約4の整数であり、そして、*は結合点を示し;
Ra、Rb、およびRは、各々独立して、水素およびアルキルからなる群から各場合において選択されるか;あるいは、Ra、Rb、およびRのいずれか2つは、結合した炭素原子と一緒になって炭素環を形成し;
RArは、アミノまたはその誘導体、ヒドロキシまたはその誘導体、ハロ、チオまたはその誘導体、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、ニトロ、スルホン酸およびその誘導体、ならびにカルボン酸およびその誘導体からなる群から選択される0〜4個の置換基を意味する）
からなる群から選択され;
R2は、適宜置換されたアルキルおよび適宜置換されたシクロアルキルからなる群から選択され;
R12は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキル（その各々は適宜置換されている）であり;
R3は、適宜置換されたアルキルであり;
R4は、適宜置換されたアルキルまたは適宜置換されたシクロアルキルであり;
R5およびR6は、各々独立して、適宜置換されたアルキルおよび適宜置換されたシクロアルキルからなる群から選択され;
R7は、適宜置換されたアルキルであり;そして、
nは、1、2、3、または4である］
で示される化合物またはその塩の製造方法であって、以下の工程
式A
【化１０３】
2015518473.tif 000105
（式中、R8はC1-C6非分枝アルキルである）で示される化合物を非プロトン溶媒中においてトリエチルシリルクロリドおよびイミダゾールで処理する工程か;
式B
【化１０４】
2015518473.tif 000106
（式中、R8はC1-C6非分枝アルキルである）で示される化合物を、非プロトン溶媒中において約-78℃〜約0℃の温度にて、塩基および式ClCH2OC(O)R2で示される化合物で処理する工程（ここで、該式ClCH2OC(O)R2で示される化合物の該式Bで示される化合物に対するモル比は約1〜約1.5である）か;または、
a)式Eで示される化合物から式(E1)で示される化合物を製造する工程
【化１０５】
2015518473.tif 000107
（式中、X1は脱離基である）と、
b)式E1の存在下において還元条件にて、式C
【化１０６】
2015518473.tif 000108
（式中、R8はC1-C6非分枝アルキルである）で示される化合物を処理する工程か;
化合物D
【化１０７】
2015518473.tif 000109
（式中、R8はC1-C6非分枝アルキルである）を加水分解酵素または水酸化トリアルキルスズで処理する工程か、
化合物Dを、アルコール R12OH;ならびにTFA、または(R13)8Sn4O2(NCS)4、(R13)2Sn(OAc)2、(R13)2SnO、(R13)2SnCl2、(R13)2SnS、(R13)3SnOH、もしくは(R13)3SnOSn(R13)3（ここで、R13は、独立して、アルキル、アリールアルキル、アリール、またはシクロアルキル（その各々は適宜置換されている）から選択される）から選択されるエステル交換試薬と接触させる工程か、
化合物AFを水およびアルカリ塩と接触させる工程か、
【化１０８】
2015518473.tif 000110
式BG
【化１０９】
2015518473.tif 000111
で示される化合物を式R4C(O)X2（式中、X2は脱離基である）で示されるアシル化剤で処理する工程か;または、
c1)式AH
【化１１０】
2015518473.tif 000112
で示される化合物から活性エステル中間体を形成させる工程と、
d1)該活性エステル中間体を式I
【化１１１】
2015518473.tif 000113
で示される化合物と反応させる工程か;あるいは、
それらの組み合わせを含む、該製造方法。
【００９９】
1D.式
【化１１２】
2015518473.tif 000114
［式中、
Ar1は、適宜置換されたアリールまたは適宜置換されたヘテロアリールであり;
Ar2は、適宜置換されたアリールまたは適宜置換されたヘテロアリールであり;
Lは、
【化１１３】
2015518473.tif 000115
（式中、pは約1〜約3の整数であり、mは約1〜約4の整数であり、そして、*は結合点を示し;
Ra、Rb、およびRは、各々独立して、水素およびアルキルからなる群から各場合において選択されるか;あるいは、Ra、Rb、およびRのいずれか2つは、結合した炭素原子と一緒になって炭素環を形成し;
RArは、アミノまたはその誘導体、ヒドロキシまたはその誘導体、ハロ、チオまたはその誘導体、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、ニトロ、スルホン酸およびその誘導体、ならびにカルボン酸およびその誘導体からなる群から選択される0〜4個の置換基を意味する）
からなる群から選択され;
R3は、適宜置換されたアルキルであり;そして、
R9は、水素またはアミン保護基である］
で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物。
【０１００】
1E.式
【化１１４】
2015518473.tif 000116
［式中、
Ar1は、適宜置換されたアリールまたは適宜置換されたヘテロアリールであり;
Ar2は、適宜置換されたアリールまたは適宜置換されたヘテロアリールであり;
Lは、
【化１１５】
2015518473.tif 000117
（式中、pは約1〜約3の整数であり、mは約1〜約4の整数であり、そして*は結合点を示し;
Ra、Rb、およびRは、各々独立して、水素およびアルキルからなる群から各場合において選択されるか;あるいは、Ra、Rb、およびRのいずれか2つは、結合した炭素原子と一緒になって炭素環を形成し;RArは、水素を意味するか、あるいは、アミノまたはその誘導体、ヒドロキシまたはその誘導体、ハロ、チオまたはその誘導体、ニトロ、スルホン酸およびその誘導体、カルボン酸およびその誘導体、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ならびにヘテロアリールヘテロアルキル（その各々は適宜置換されている）からなる群から各々独立して選択される1〜4個の置換基を意味する）
からなる群から選択され;
Yは、R2C(O)OまたはR12Oであり;
R2は、適宜置換されたアルキルおよび適宜置換されたシクロアルキルからなる群から選択され;
R4は、適宜置換されたアルキルまたは適宜置換されたシクロアルキルであり;
R3は、適宜置換されたアルキルであり;
R5およびR6は、各々独立して、適宜置換されたアルキルおよび適宜置換されたシクロアルキルからなる群から選択され;
R7は、適宜置換されたアルキルであり;
R12は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキル（その各々は適宜置換されている）であり;
RArは、水素を意味するか、あるいは、アミノまたはその誘導体、ヒドロキシまたはその誘導体、ハロ、チオまたはその誘導体、ニトロ、スルホン酸およびその誘導体、カルボン酸およびその誘導体、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ならびにヘテロアリールヘテロアルキルからなる群から各々独立して選択される1〜4個の置換基を意味し;そして、
nは、1、2、3、または4である］
で示される化合物またはその塩。
【０１０１】
1F. Yがアシルオキシである、前述の項のいずれか1項に記載の方法または化合物。
【０１０２】
1G. YがR2C(O)O（式中、R2は、適宜置換されたアルキルおよび適宜置換されたシクロアルキルからなる群から選択される）である、前述の項のいずれか1項に記載の方法または化合物。
【０１０３】
1H. YがR12O（式中、R12はアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキル（その各々は適宜置換されている）である）である、前述の項のいずれか1項に記載の方法または化合物。
【０１０４】
2. 式A
【化１１６】
2015518473.tif 000118
（式中、R8はC1-C6非分枝アルキルである）
で示される化合物を非プロトン溶媒中においてトリエチルシリルクロリドおよびイミダゾールで処理する工程を含む、前述の項のいずれか1項に記載の方法。
【０１０５】
3. 式B
【化１１７】
2015518473.tif 000119
（式中、R8はC1-C6非分枝アルキルである）
で示される化合物を、非プロトン溶媒中において約-78℃〜約0℃の温度にて、塩基および式ClCH2OC(O)R2で示される化合物で処理する工程（ここで、該式ClCH2OC(O)R2で示される化合物の該式Bで示される化合物に対するモル比は約1〜約1.5である）を含む、前述の項のいずれか1項に記載の方法。
【０１０６】
4. 以下の工程、
a)式Eで示される化合物から式(E1)で示される化合物を製造する工程
【化１１８】
2015518473.tif 000120
（式中、X1は脱離基である）、および、
b)式E1で示される化合物の存在下において還元条件下にて、式C
【化１１９】
2015518473.tif 000121
（式中、R8はC1-C6非分枝アルキルである）
で示される化合物を処理する工程、
を含む、前述の項のいずれか1項に記載の方法。
【０１０７】
5. 化合物D
【化１２０】
2015518473.tif 000122
（式中、R8はC1-C6非分枝アルキルである）
を加水分解酵素または水酸化トリアルキルスズで処理する工程を含む、前述の項のいずれか1項に記載の方法。
【０１０８】
5A 化合物Dを、アルコール R12OH;ならびに、(R13)8Sn4O2(NCS)4、(R13)2Sn(OAc)2、(R13)2SnO、(R13)2SnCl2、(R13)2SnS、(R13)3SnOH、(R13)3SnOSn(R13)3（式中、R13は、独立して、アルキル、アリールアルキル、アリール、またはシクロアルキルから選択され、その各々は適宜置換されている）またはそれらの組み合わせから選択されるエステル交換試薬、を接触させる工程を含む、前述の項のいずれか1項に記載の方法。
【０１０９】
5B. 化合物AF
【化１２１】
2015518473.tif 000123
を水およびアルカリ塩と接触させる工程を含む、前述の項のいずれか1項に記載の方法。
【０１１０】
6. 式G1
【化１２２】
2015518473.tif 000124
で示される化合物を式R4C(O)X2（式中、X2は脱離基である）で示されるアシル化剤で処理する工程を含む、前述の項のいずれか1項に記載の方法。
【０１１１】
6A. 式G
【化１２３】
2015518473.tif 000125
で示される化合物を式R4C(O)X2（式中、X2は脱離基である）で示されるアシル化剤で処理する工程を含む、前述の項のいずれか1項に記載の方法。
【０１１２】
6B. 式BG
【化１２４】
2015518473.tif 000126
で示される化合物を式R4C(O)X2（式中、X2は脱離基である）で示されるアシル化剤で処理する工程を含む、前述の項のいずれか1項に記載の方法。
【０１１３】
7. c)式H1
【化１２５】
2015518473.tif 000127
で示される化合物から活性エステル中間体を形成させる工程;および、
d)該活性エステル中間体を式I
【化１２６】
2015518473.tif 000128
で示される化合物と反応させる工程を含む、前述の項のいずれか1項に記載の方法。
【０１１４】
7A. c)式H
【化１２７】
2015518473.tif 000129
で示される化合物から活性エステル中間体を形成させる工程;および、
d)該活性エステル中間体を式I
【化１２８】
2015518473.tif 000130
で示される化合物と反応させる工程を含む、前述の項のいずれか1項に記載の方法.
【０１１５】
7B. c)式AH
【化１２９】
2015518473.tif 000131
で示される化合物から活性エステル中間体を形成させる工程;および、
d)該活性エステル中間体を式I
【化１３０】
2015518473.tif 000132
で示される化合物と反応させる工程を含む、前述の項のいずれか1項に記載の方法。
【０１１６】
8. R2がC1-C8アルキルまたはC3-C8シクロアルキルである、前述の項のいずれか1項に記載の方法または化合物。
【０１１７】
9. R2がn-ブチルである、前述の項のいずれか1項に記載の方法または化合物。
【０１１８】
10. R3がC1-C4アルキルである、前述の項のいずれか1項に記載の方法または化合物。
【０１１９】
11. R3がメチルである、前述の項のいずれか1項に記載の方法または化合物。
【０１２０】
12. Ar1が適宜置換されたアリールである、前述の項のいずれか1項に記載の方法または化合物。
【０１２１】
12A. Ar1がフェニルまたはヒドロキシフェニルである、前述の項のいずれか1項に記載の方法または化合物。
【０１２２】
13. Ar1が4-ヒドロキシフェニルである、前述の項のいずれか1項に記載の方法または化合物。
【０１２３】
14. R4がC1-C8アルキルまたはC3-C8シクロアルキルである、前述の項のいずれか1項に記載の方法または化合物。
【０１２４】
15. R4がメチルである、前述の項のいずれか1項に記載の方法または化合物。
【０１２５】
16. R5が分枝C3-C6またはC3-C8シクロアルキルである、前述の項のいずれか1項に記載の方法または化合物。
【０１２６】
17. R5がイソ-プロピルである、前述の項のいずれか1項に記載の方法または化合物。
【０１２７】
18. R6が分枝C3-C6またはC3-C8シクロアルキルである、前述の項のいずれか1項に記載の方法または化合物。
【０１２８】
19. R5がsec-ブチルである、前述の項のいずれか1項に記載の方法または化合物。
【０１２９】
20. R7がC1-C6アルキルである、前述の項のいずれか1項に記載の方法または化合物。
【０１３０】
21. R7がメチルである、前述の項のいずれか1項に記載の方法または化合物。
【０１３１】
22. Ar2が適宜置換されたヘテロアリールである、前述の項のいずれか1項に記載の方法または化合物。
【０１３２】
22A. Ar2が置換ピリジルである、前述の項のいずれか1項に記載の方法または化合物。
【０１３３】
23. Ar2が置換2-ピリジルである、前述の項のいずれか1項に記載の方法または化合物。
【０１３４】
24. Ar2が3-ニトロ-2-ピリジルである、前述の項のいずれか1項に記載の方法または化合物。
【０１３５】
25. R2がCH2CH(CH3)2、CH2CH2CH3、CH2CH3、CH=C(CH3)2、またはCH3である、前述の項のいずれか1項に記載の方法または化合物。
【０１３６】
26. Ar1が置換フェニルである、前述の項のいずれか1項に記載の方法または化合物。
【０１３７】
27. Ar1が4-置換フェニルである、前述の項のいずれか1項に記載の方法または化合物。
【０１３８】
28. Ar1がRA-置換フェニルである、前述の項のいずれか1項に記載の方法または化合物。
【０１３９】
29. Ar1が4-ヒドロキシフェニル、またはそのヒドロキシル保護形態である、前述の項のいずれか1項に記載の方法または化合物。
【０１４０】
30. Lが-(CR2)pCRaRb-である、前述の項のいずれか1項に記載の方法または化合物。
【０１４１】
30. Lが-(CR2)pCRaRb-であり、pが1であり、そして、RaおよびRbの各々がメチルである、前述の項のいずれか1項に記載の方法または化合物。
【０１４２】
31. Lが
【化１３１】
2015518473.tif 000133
である、前述の項のいずれか1項に記載の方法または化合物。
【０１４３】
32. Lが
【化１３２】
2015518473.tif 000134
である、前述の項のいずれか1項に記載の方法または化合物。
【０１４４】
32A. O-L-SがO-(CR2)pCRaRb-Sである、第1項〜第7項のいずれか1項に記載の方法または化合物。
【０１４５】
32B. O-L-Sが
【化１３３】
2015518473.tif 000135
である、第1項〜第7項のいずれか1項に記載の方法または化合物。
【０１４６】
32C. O-L-Sが
【化１３４】
2015518473.tif 000136
である、第1項〜第7項のいずれか1項に記載の方法または化合物。
【０１４７】
33. RaおよびRbが、各々、水素である、前述の項のいずれか1項に記載の方法または化合物、。
【０１４８】
34. pが1である、前述の項のいずれか1項に記載の方法または化合物。
【０１４９】
35. mが1である、前述の項のいずれか1項に記載の方法または化合物。
【０１５０】
35A. 該エステル交換触媒が、(R13)8Sn4O2(NCS)4、(R13)2Sn(OAc)2、(R13)2SnO、(R13)2SnCl2、(R13)2SnS、(R13)3SnOH、または(R13)3SnOSn(R13)3から選択され、ここで、R13は、独立して、アルキル、アリールアルキル、アリール、またはシクロアルキル（その各々は適宜置換されている）から選択される、前述の項のいずれか1項に記載の方法または化合物。
【０１５１】
35B. 該エステル交換触媒が(R13)2SnOである、前述の項のいずれか1項に記載の方法または化合物。
【０１５２】
35C. 該エステル交換触媒が(n-Bu)2SnOである、前述の項のいずれか1項に記載の方法または化合物。
【０１５３】
35D. 該エステル交換触媒がTFAである、前述の項のいずれか1項に記載の方法または化合物。
【０１５４】
35E. 該アルカリ塩が金属水酸化物または金属炭酸塩である、前述の項のいずれか1項に記載の方法または化合物。
【０１５５】
35F. 該アルカリ塩が、LiOH、Li2CO3、NaOH、Na2CO3、KOH、K2CO3、Ca(OH)2、CaCO3、Mg(OH)2、またはMgCO3から選択される、前述の項のいずれか1項に記載の方法または化合物。
【０１５６】
36. 該アルカリ塩がLiOHである、前述の項のいずれか1項に記載の方法または化合物。
【０１５７】
37. Ar2が置換ピリジルである、前述の項のいずれか1項に記載の方法または化合物。
【０１５８】
38. Ar2が置換2-ピリジルである、前述の項のいずれか1項に記載の方法または化合物。
【０１５９】
39. Ar2が3-ニトロ-2-ピリジルである、前述の項のいずれか1項に記載の方法または化合物。
【０１６０】
40. R2がCH2CH(CH3)2、CH2CH2CH3、CH2CH3、CH=C(CH3)2、またはCH3である、前述の項のいずれか1項に記載の方法または化合物。
【０１６１】
41. Ar1が置換フェニルである、前述の項のいずれか1項に記載の方法または化合物。
【０１６２】
42. Ar1が4-置換フェニルである、前述の項のいずれか1項に記載の方法または化合物。
【０１６３】
43. Ar1がRA-置換フェニルである、前述の項のいずれか1項に記載の方法または化合物。
【０１６４】
44. Ar1が4-ヒドロキシフェニル、またはそのヒドロキシル保護形態である、前述の項のいずれか1項に記載の方法または化合物。
【０１６５】
45. Lが-(CR2)pCRaRb-である、前述の項のいずれか1項に記載の方法または化合物。
【０１６６】
46. Lが
【化１３５】
2015518473.tif 000137
である、前述の項のいずれか1項に記載の方法または化合物。
【０１６７】
47. Lが
【化１３６】
2015518473.tif 000138
である、前述の項のいずれか1項に記載の方法または化合物。
【０１６８】
47A. O-L-SがO-(CR2)pCRaRb-Sである、前述の項のいずれか1項に記載の方法または化合物。
【０１６９】
47B. O-L-Sが
【化１３７】
2015518473.tif 000139
である、前述の項のいずれか1項に記載の方法または化合物。
【０１７０】
47C. O-L-Sが
【化１３８】
2015518473.tif 000140
である、前述の項のいずれか1項に記載の方法または化合物。
【０１７１】
48. RaおよびRbが、各々、水素である、前述の項のいずれか1項に記載の方法または化合物。
【０１７２】
49. pが1である、前述の項のいずれか1項に記載の方法または化合物。
【０１７３】
50. mが1である、前述の項のいずれか1項に記載の方法または化合物。
【０１７４】
50A. 各Rが水素である、前述の項のいずれか1項に記載の方法または化合物。
【０１７５】
51. R2がCH2CH(CH3)2、CH2CH2CH3、CH2CH3、CH=C(CH3)2、またはCH3である、前述の項のいずれか1項に記載の方法または化合物。
【０１７６】
52. Raが水素であって、Rbがメチルである、前述の項のいずれか1項に記載の方法または化合物。
【０１７７】
52A. Rが水素である、前述の項のいずれか1項に記載の方法または化合物。
【０１７８】
53. RaおよびRbが、各々、メチルである、前述の項のいずれか1項に記載の方法または化合物。
【０１７９】
54. RaおよびRbが、結合した炭素と一緒になって、シクロプロピルを形成する、前述の項のいずれか1項に記載の方法または化合物。
【０１８０】
55. Raが水素であって、Rbがメチルである、前述の項のいずれか1項に記載の方法または化合物。
【０１８１】
55A. RaおよびRbが、各々、メチルである、前述の項のいずれか1項に記載の方法または化合物。
【０１８２】
55B. RaおよびRbが、結合した炭素と一緒になって、シクロプロピルを形成する、前述の項のいずれか1項に記載の方法または化合物。
【０１８３】
56. 式
【化１３９】
2015518473.tif 000141
［式中、
Ar1は、適宜置換されたアリールであり;
Ar2は、適宜置換されたアリールまたは適宜置換されたヘテロアリールであり;
Lは、
【化１４０】
2015518473.tif 000142
（式中、pは約1〜約3の整数であり、mは約1〜約4の整数であり、そして、*は結合点を示し;
Ra、Rb、およびRは、各々独立して、水素およびアルキルからなる群から各場合において選択されるか;あるいは、Ra、Rb、およびRのいずれか2つは、結合した炭素原子と一緒になって炭素環を形成し;
RArは、アミノまたはその誘導体、ヒドロキシまたはその誘導体、ハロ、チオまたはその誘導体、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、ニトロ、スルホン酸およびその誘導体、ならびにカルボン酸およびその誘導体からなる群から選択される0〜4個の置換基を意味する）
からなる群から選択され;
Xは、水素か、またはアルキル（C1-6アルキルおよびC1-4アルキルを含む）、アルケニル（C2-6アルケニルおよびC2-4アルケニルを含む）、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、もしくはヘテロアリールアルキル（その各々は適宜置換されている）;あるいは、CH2QR9であり;ここで、QはNH、O、またはSであり;そして、R9は、アルキル（C1-6アルキルおよびC1-4アルキルを含む）、アルケニル（C2-6アルケニルおよびC2-4アルケニルを含む）、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキル（その各々は適宜置換されている）であるか;R9は、水素またはC(O)R10（ここで、R10は、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキル（その各々は適宜置換されている）である）であるか;あるいは、R9は、C(O)R20、S(O)2R20、またはP(O)(OR20)2であり;ここで、R20は、独立して、各々、H、アルキル（C1-6アルキルおよびC1-4アルキルを含む）、アルケニル（C2-6アルケニルおよびC2-4アルケニルを含む）、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキル（その各々は適宜置換されている）からなる群から選択されるか;あるいは、R20は金属カチオンであり;
R3は、適宜置換されたアルキルであり;
R4は、適宜置換されたアルキルまたは適宜置換されたシクロアルキルであり;
R5およびR6は、各々独立して、適宜置換されたアルキルおよび適宜置換されたシクロアルキルからなる群から選択され;
R7は、適宜置換されたアルキルであり;そして、
nは、1、2、3、または4である］
で示される化合物の製造方法であって、
式A
【化１４１】
2015518473.tif 000143
（式中、R8はC1-C6非分枝アルキルである）
で示される化合物を非プロトン溶媒中においてトリエチルシリルクロリドおよびイミダゾールで処理する工程か;
式B
【化１４２】
2015518473.tif 000144
（式中、R8はC1-C6非分枝アルキルである）
で示される化合物を、非プロトン溶媒中において約-78℃〜約0℃の温度にて、塩基および式ClCH2OC(O)R2で示される化合物で処理する工程（ここで、該式ClCH2OC(O)R2で示される化合物の該式Bで示される化合物に対するモル比は約1〜約1.5である）か;または、
a)式Eで示される化合物から式(E1)で示される化合物を製造する工程
【化１４３】
2015518473.tif 000145
（式中、X1は脱離基である）と、
b)式E1で示される化合物の存在下において還元条件下にて、式C
【化１４４】
2015518473.tif 000146
（式中、R8はC1-C6非分枝アルキルである）
で示される化合物を処理する工程か;
化合物D
【化１４５】
2015518473.tif 000147
（式中、R8はC1-C6非分枝アルキルである）
を加水分解酵素もしくは水酸化トリアルキルスズで処理する工程か;
シリルエーテルの化合物F
【化１４６】
2015518473.tif 000148
を非塩基性フッ化物試薬で処理する工程か;
式G
【化１４７】
2015518473.tif 000149
で示される化合物を式R4C(O)X2（式中、X2は脱離基である）で示されるアシル化剤で処理する工程か;または、
c)式H
【化１４８】
2015518473.tif 000150
で示される化合物から活性エステル中間体を形成させる工程と、
d)該活性エステル中間体を式I
【化１４９】
2015518473.tif 000151
で示される化合物と反応させる工程か;あるいは、
それらの組み合わせを含む、該製造方法。
【０１８４】
57. XがCH2QR9Aであり;ここで、QはNH、O、またはSであり;そして、R9Aは、アルキル（C1-6アルキルおよびC1-4アルキルを含む）、アルケニル（C2-6アルケニルおよびC2-4アルケニルを含む）、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキル（その各々は適宜置換されている）であるか;あるいは、R9Aは、HまたはC(O)R10（式中、R10はC1-6アルキル、C2-6アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキル（その各々は適宜置換されている）である）である、第56項に記載の方法。
【０１８５】
58. XがCH2QR9Aであり;ここで、QはOであり;そして、R9Aは、アルキル（C1-6アルキルおよびC1-4アルキルを含む）、アルケニル（C2-6アルケニルおよびC2-4アルケニルを含む）、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキル（その各々は適宜置換されている）であるか;あるいは、R9AはHまたはC(O)R10（ここで、R10はC1-6アルキル、C2-6アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキル（その各々は適宜置換されている）である）である、第56項に記載の方法。
【０１８６】
59. XがCH2QR9Bであり;ここで、QはNH、O、またはSであり;そして、R9Bは、C(O)R20、S(O)2R20、またはP(O)(OR20)2であり;ここで、R20は、独立して、各々、H、アルキル（C1-6アルキルおよびC1-4アルキルを含む）、アルケニル（C2-6アルケニルおよびC2-4アルケニルを含む）、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキル（その各々は適宜置換されている）からなる群から選択されるか;あるいは、R20は金属カチオンである、第56項に記載の方法。
【０１８７】
60. XがCH2QR9Bであり;ここで、QはOであり;そして、R9Bは、C(O)R20、S(O)2R20、またはP(O)(OR20)2であり;ここで、R20は、独立して、各々、H、ならびにアルキル（C1-6アルキルおよびC1-4アルキルを含む）、アルケニル（C2-6アルケニルおよびC2-4アルケニルを含む）、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキル（その各々は適宜置換されている）からなる群から選択されるか;あるいは、R20は金属カチオンである、第56項に記載の方法。
【０１８８】
61. XがCH2QR9Bであり;ここで、QはNHであり;そして、R9BはC(O)R20であり、ここで、R20は、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、またはアリールアルキル（その各々は適宜置換されている）である、第56項に記載の方法。
【０１８９】
62. XがCH2CH=CHR22またはCH2C(R22)=CH2であり、ここで、R22はC(O)R20（ここで、R20はアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、またはアリールアルキル（その各々は適宜置換されている）である）である、第56項に記載の方法。
【０１９０】
63. XがCH2CH(Ra)C(O)R23であり、ここで、R23はHか、あるいは、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、またはアリールアルキル（その各々は適宜置換されている）であり;RaはC(O)R9、C(O)OR9またはCNである、第56項に記載の方法。
【０１９１】
64. XがCH2OR25であり;ここで、R25は、Hか、あるいは、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、またはアリールアルキル（その各々は適宜置換されている）であるか;R25は、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、またはアリールアルキル（その各々は適宜置換されている）であるか;あるいは、R25はアルキルである、第56項に記載の方法。
【０１９２】
65. XがCH2OHである、第56項に記載の方法。
【０１９３】
66. XがCH2X3であり;ここで、X3は、ハロゲン（ブロモまたはヨードを含む）、OS(O)2R24、OP(O)(OR24)R24、またはOP(O)(OR24)2であり;ここで、R24は、独立して、各々、H、ならびにアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリールおよびアリールアルキル（その各々は適宜置換されている）、さらには金属カチオンからなる群から選択される、第56項に記載の方法。
【０１９４】
一実施態様において、下記中間体の1個以上を用いて、ツブリシン、ツブリシン複合体、および/またはツブリシンリンカー化合物を製造することができる。
【化１５０】
2015518473.tif 000152
【化１５１】
2015518473.tif 000153
（式中、R'はMeまたはRであり、そして、Rはアリルか、またはCH2(CH2)2CH3であり、n=1、2、3、4、5、または6であり、Ar2は本明細書に記載の様々な実施態様に記載される通りである）
【０１９５】
別の実施態様において、ツブリシン複合体の製造方法を記載する。一態様において、該方法は、3-ニトロピリジン-2-イルチオ活性化基(Ar2)を含む本明細書に記載の化合物(2)および対応するツブリシン（例えば、式
【化１５２】
2015518473.tif 000154
で示される化合物あるいはその塩および/または溶媒和物）を、本明細書に記載の通り、結合リガンド-リンカー中間体（例えば、WO 2008/112873（その開示は引用により本明細書に援用される）に記載されている）と反応させる工程を含む。別の態様において、該方法は、反応溶媒としてアセトニトリルを含む。別の態様において、該方法は、反応媒体緩衝剤として含水リン酸塩（aqueous phosphate）を含む。理論に拘束されるものではないが、溶媒としてアセトニトリルを用いることによって、より迅速に均一な反応溶液がもたらされると本明細書において考えられる。加えて、理論に拘束されるものではないが、より迅速に形成された均一な反応媒体は、本明細書に記載のツブリシン複合体が形成される際の収率および速度を向上させうると本明細書において考えられる。加えて、理論に拘束されるものではないが、3-ニトロピリジン-2-イルチオ活性化基を用いることによって、より速い反応時間がもたらされうると本明細書において考えられる。加えて、理論に拘束されるものではないが、3-ニトロピリジン-2-イルチオ活性化基を用いることによって、従来のピリジン-2-イルチオ活性化基と比べて、生成物のツブリシン複合体と副生成物の3-ニトロピリジン-2-イルチオールとの間のより良好なクロマトグラフィー分離がもたらされうると本明細書において考えられる。加えて、そのような良好なクロマトグラフィー分離は別の精製法の使用を可能にしうる。例えば、プレパラティブHPLCに加えて、本明細書に記載のツブリシン複合体は、高速パススルー（rapid pass-through）クロマトグラフィー法（例えば、フラッシュC18クロマトグラフィー, Biotage（商標） C18クロマトグラフィーシステム、など）により精製されうる。
【０１９６】
上記の方法を実施するために用いることができるさらなる方法およびプロセスが、米国特許出願第12/739,579号（米国特許出願公開第2010/0240701号として公開）に記載されており、その開示は引用によりその全般が本明細書に援用される。
【発明を実施するための形態】
【０１９７】
当然のことながら、本明細書で用いる用語「ツブリシン」は、まとめておよび個別に、天然のツブリシンならびにツブリシンのアナログおよび誘導体を言う。ツブリシンの例を表1に示す。
【０１９８】
本明細書で用いる用語「ツブリシンリンカー誘導体」は、概して、本明細書に記載の化合物ならびにそのアナログおよび誘導体を言う。また当然のことながら、前述の各々において、いずれの対応する医薬的に許容される塩もまた、本明細書に記載の例示的実施態様に含まれる。
【０１９９】
当然のことながら、該誘導体には、本明細書に記載の化合物のプロドラッグ、1つ以上の保護基を含む本明細書に記載の化合物が含まれ、本明細書に記載の他の化合物の製造に用いられる化合物を含む）が含まれうる。
【０２００】
加えて、本明細書で用いる用語「ツブリシンリンカー誘導体」はまた、本明細書に記載の化合物のプロドラッグ誘導体を言い、その様々なアナログおよび誘導体のプロドラッグが含まれる。加えて、本明細書で用いる用語「ツブリシンリンカー誘導体」は、本明細書に記載の化合物の各々のアモルファス形態ならびにあらゆる形態学的形態の両方を言う。加えて、本明細書で用いる用語「ツブリシンリンカー誘導体」は、本明細書に記載の化合物のあらゆる水和物または他の溶媒和物を言う。
【０２０１】
当然のことながら、前述の実施態様の各々を化学的に関連する方法で組み合わせて本明細書に記載の実施態様のサブセットを作ってもよい。従って、さらに当然のことながら、全てのそのようなサブセットもまた本明細書に記載の発明の例示的実施態様である。
【０２０２】
本明細書に記載の化合物は、1つ以上のキラル中心を含んでよいか、あるいはその他、複数の立体異性体としての存在が可能であってよい。当然のことながら、一実施態様において、本明細書に記載の発明はいずれの特定の立体化学的要件に限定されず、該化合物、ならびにそれを含む組成物、方法、使用、および薬剤は、光学的に純粋であってよいか、あるいは様々な立体異性体混合物（ラセミ体、および他のエナンチオマー混合物、他のジアステレオマー混合物、などを含む）のうちのいずれかであってよい。また、当然のことながら、そのような立体異性体の混合物は、1つ以上のキラル中心での単一の立体化学的配置を含んでよいとともに、1つ以上の他のキラル中心での立体化学的配置の混合を含んでよい。
【０２０３】
同様に、本明細書に記載の化合物は、幾何学的中心、例えば、シス、トランス、(E)-、および(Z)-二重結合を含んでよい。当然のことながら、別の実施態様において、本明細書に記載の発明はいずれの特定の幾何異性体要件に限定されず、該化合物ならびにそれを含む組成物、方法、使用および薬剤は、純粋であってよいか、あるいは様々な幾何異性体混合物のうちのいずれかであってよい。また、当然のことながら、そのような幾何異性体の混合物は、1つ以上の二重結合での単一の配置を含んでよいとともに、1つ以上の他の二重結合での配置の混合を含んでよい。
【０２０４】
本明細書で用いる用語「非プロトン溶媒」は、反応条件下において溶質にプロトンをもたらさない溶媒を言う。非プロトン溶媒の例は、テトラヒドロフラン(THF)、2,5-ジメチル-テトラヒドロフラン、2-メチル-テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ジエチルエーテル、t-ブチルメチルエーテル、ジメチルホルムアミド、N-メチルピロリジノン(NMP)などである。これらの溶媒の混合物もまた本明細書に記載の方法において用いられうることが理解される。
【０２０５】
本明細書で用いられる通り、「当量の試薬」は、出発物質を目的の生成物に変換するのに必要な試薬の理論量を言う。すなわち、1モルの出発物質を1モルの生成物に変換するために1モルの試薬が理論的に必要とされる場合、1当量の試薬とは1モルの試薬を意味し;1モルの出発物質を1モルの生成物に変換するためにXモルの試薬が理論的に必要とされる場合、1当量の試薬とはXモルの試薬を意味する。
【０２０６】
本明細書で用いる用語「活性エステル形成剤」は、概して、カルボン酸を活性エステルに変換するために用いてもよいいずれの試薬または試薬の組み合わせを言う。
【０２０７】
本明細書で用いる用語「活性エステル」は、概して、カルボン酸エステル化合物を言い、ここで、該エステルの二価の酸素部分は、官能基（例えば、アミン、アルコールまたはスルフヒドリル基）を含む化合物との反応のために活性化されるエステルをもたらす脱離基である。活性エステル-形成化合物の例は、N-ヒドロキシスクシンイミド、N-ヒドロキシフタルイミド、電子求引性基で置換されたフェノール（例えば、限定はされないが、4-ニトロフェノール、ペンタフルオロフェノール）、N,N'-二置換イソウレア、置換ヒドロキシヘテロアリール（例えば、限定はされないが、2-ピリジノール、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール、1-ヒドロキシ-7-アザ-ベンゾトリアゾール）、シアノメタノールなどである。実例として、アミノ、ヒドロキシまたはチオール基で示される化合物を用いて活性エステルを置き換えるための反応条件は穏やかである。実例として、アミノ、ヒドロキシまたはチオール基で示される化合物を用いて活性エステルを置き換えるための反応条件は、周囲温度または周囲温度以下で実施される。実例として、アミノ、ヒドロキシまたはチオール基で示される化合物を用いて活性エステルを置き換えるための反応条件は、強塩基を加えずに実施される。実例として、アミノ、ヒドロキシまたはチオール基で示される化合物を用いて活性エステルを置き換えるための反応条件は、第三級アミン塩基（例えば、pKaが約11以下、約10.5以下などである共役酸を有する第三級アミン塩基）を加えずに実施される。
【０２０８】
本明細書で用いる用語「アルキル」には、適宜分枝している炭素原子の鎖が含まれる。本明細書で用いる用語「アルケニル」および「アルキニル」には、炭素原子の鎖が含まれ、それらは適宜分枝しており、各々、少なくとも1つの二重結合または三重結合を含む。当然のことながら、アルキニルにはまた、1つ以上の二重結合が含まれうる。さらに当然のことながら、ある特定の実施態様において、アルキルは、限定された長さ（C1-C24、C1-C12、C1-C8、C1-C6、およびC1-C4を含む）であることが有利である。さらに当然のことながら、ある特定の実施態様において、アルケニルおよび/またはアルキニルは、各々、限定された長さ（C2-C24、C2-C12、C2-C8、C2-C6、およびC2-C4を含む）であることが有利でありうる。より短いアルキル、アルケニル、および/またはアルキニル基は、化合物に低い親油性を与える場合があり、そのために異なる薬物動態学的挙動を有しうることが、本明細書において理解される。アルキル基の例は、限定はされないが、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、2-ペンチル、3-ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルなどである。
【０２０９】
本明細書で用いる用語「シクロアルキル」には、適宜分枝している炭素原子の鎖が含まれ、ここで、該鎖の少なくとも一部は環状である。当然のことながら、シクロアルキルアルキルはシクロアルキルのサブセットである。当然のことながら、シクロアルキルは多環式であってもよい。シクロアルキルの例としては、限定はされないが、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、2-メチルシクロプロピル、シクロペンチルエタ-2-イル、アダマンチル、などが挙げられる。本明細書で用いる用語「シクロアルケニル」には、炭素原子の鎖が含まれ、それは適宜分枝しており、少なくとも1つの二重結合を含み、ここで、該鎖の少なくとも一部は環状である。当然のことながら、1つ以上の二重結合が、シクロアルケニルの環状部分および/またはシクロアルケニルの非環状部分にあってもよい。当然のことながら、シクロアルケニルアルキルおよびシクロアルキルアルケニルは、シクロアルケニルの各サブセットである。当然のことながら、シクロアルキルは多環式であってもよい。シクロアルケニルの例としては、限定はされないが、シクロペンテニル、シクロヘキシルエテン-2-イル、シクロヘプテニルプロペニル、などが挙げられる。さらに当然のことながら、シクロアルキルおよび/またはシクロアルケニルを形成する鎖は、限定された長さ（C3-C24、C3-C12、C3-C8、C3-C6、およびC5-C6を含む）であることが有利である。各々、シクロアルキルおよび/またはシクロアルケニルを形成する、より短いアルキルおよび/またはアルケニル鎖は、該化合物に低い親油性を与える場合があり、そのために異なる薬物動態学的挙動を有しうることが、本明細書において理解される。
【０２１０】
本明細書において用いる用語「ヘテロアルキル」には、炭素および少なくとも1つのヘテロ原子の両方を含む原子の鎖であって、適宜分枝している鎖が含まれる。ヘテロ原子の例としては、窒素、酸素、および硫黄が挙げられる。ある特定のバリエーションにおいて、ヘテロ原子の例としては、リンおよびセレンも挙げられる。本明細書で用いる用語「シクロヘテロアルキル」（ヘテロシクリルおよびヘテロ環を含む）には、炭素および少なくとも1つのヘテロ原子の両方を含む原子の鎖（例えばヘテロアルキル）であって、適宜分枝しており、該鎖の少なくとも一部が環状である鎖が含まれる。ヘテロ原子の例としては、窒素、酸素、および硫黄が挙げられる。ある特定のバリエーションにおいて、ヘテロ原子の例としては、リン、およびセレンも挙げられる。シクロヘテロアルキルの例としては、限定はされないが、テトラヒドロフリル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、キヌクリジニル、などが挙げられる。
【０２１１】
本明細書で用いる用語「アリール」には、単環式および多環式の芳香族基（芳香族炭素環基および芳香族複素環基を含む）が含まれ、その各々は、適宜置換されていてよい。
本明細書で用いる用語「カルバリル（carbaryl）」には、芳香族炭素環基が含まれ、その各々は、適宜置換されていてよい。本明細書に記載の芳香族炭素環基の例としては、限定はされないが、フェニル、ナフチル、などが挙げられる。本明細書で用いる用語「ヘテロアリール」には、芳香族ヘテロ環基が挙げられ、その各々は適宜置換されていてよい。芳香族ヘテロ環式基の例としては、限定はされないが、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、テトラジニル、キノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリルなどが挙げられる。
【０２１２】
本明細書で用いる用語「アミノ」には、基NH2、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノが含まれ、ここで、ジアルキルアミノ中の2つのアルキル基は同一でも異なっていてもよい（すなわち、アルキルアルキルアミノ）。例として、アミノには、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノなどが含まれる。加えて、当然のことながら、アミノが別の用語を修飾するかまたは別の用語で修飾される場合（例えば、アミノアルキル、またはアシルアミノ）、該用語アミノの上記のバリエーションがその中に含まれる。例として、アミノアルキルには、H2N-アルキル、メチルアミノアルキル、エチルアミノアルキル、ジメチルアミノアルキル、メチルエチルアミノアルキルなどが含まれる。例として、アシルアミノには、アシルメチルアミノ、アシルエチルアミノなどが含まれる。
【０２１３】
本明細書で用いる用語「アミノおよびその誘導体」には、本明細書に記載のアミノ、ならびに、アルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、ヘテロアルキルアミノ、ヘテロアルケニルアミノ、ヘテロアルキニルアミノ、シクロアルキルアミノ、シクロアルケニルアミノ、シクロヘテロアルキルアミノ、シクロヘテロアルケニルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、アリールアルケニルアミノ、アリールアルキニルアミノ、アシルアミノなどが含まれ、その各々は適宜置換されている。該用語「アミノ誘導体」にはまた、尿素、カルバメートなどが含まれる。
【０２１４】
本明細書で用いる用語「ヒドロキシおよびその誘導体」には、OH、およびアルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、ヘテロアルキルオキシ、ヘテロアルケニルオキシ、ヘテロアルキニルオキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルケニルオキシ、シクロヘテロアルキルオキシ、シクロヘテロアルケニルオキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アリールアルケニルオキシ、アリールアルキニルオキシ、アシルオキシ、などが含まれ、その各々は適宜置換されている。該用語「ヒドロキシ誘導体」には、また、カルバメートなどが含まれる。
【０２１５】
本明細書で用いる用語「チオおよびその誘導体」には、SH、およびアルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、ヘテロアルキルチオ、ヘテロアルケニルチオ、ヘテロアルキニルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニルチオ、シクロヘテロアルキルチオ、シクロヘテロアルケニルチオ、アリールチオ、アリールアルキルチオ、アリールアルケニルチオ、アリールアルキニルチオ、アシルチオ、などが含まれ、その各々は適宜置換されている。該用語「チオ誘導体」にはまた、チオカルバメートなどが含まれる。
【０２１６】
本明細書で用いる用語「アシル」には、ホルミル、およびアルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、ヘテロアルキルカルボニル、ヘテロアルケニルカルボニル、ヘテロアルキニルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、シクロアルケニルカルボニル、シクロヘテロアルキルカルボニル、シクロヘテロアルケニルカルボニル、アリールカルボニル、アリールアルキルカルボニル、アリールアルケニルカルボニル、アリールアルキニルカルボニル、アシルカルボニルなどが含まれ、その各々は適宜置換されている。
【０２１７】
本明細書で用いる用語「スルホニル」には、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アルキニルスルホニル、ヘテロアルキルスルホニル、ヘテロアルケニルスルホニル、ヘテロアルキニルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、シクロアルケニルスルホニル、シクロヘテロアルキルスルホニル、シクロヘテロアルケニルスルホニル、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、アリールアルケニルスルホニル、アリールアルキニルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロアリールアルキルスルホニル、ヘテロアリールアルケニルスルホニル、ヘテロアリールアルキニルスルホニル、アシルスルホニルなどが含まれ、その各々は適宜置換されている。
【０２１８】
本明細書で用いる用語「ホスホン酸またはその誘導体」には、PO3H2およびその塩、ならびにそのエステルおよびアミドが含まれる。
【０２１９】
本明細書で用いる用語「カルボキシレートおよびその誘導体」には、基CO2Hおよびその塩、ならびにそのエステルおよびアミド、ならびにCNが含まれる。
【０２２０】
本明細書で用いる用語「適宜置換された」には、ラジカル上の他の官能基（適宜置換されている）による水素原子の置き換えが含まれる。そのような他の官能基の実例として、限定はされないが、アミノ、ヒドロキシル、ハロ、チオール、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールヘテロアルキル、ニトロ、スルホン酸およびその誘導体、カルボン酸およびその誘導体などが挙げられる。例として、アミノ、ヒドロキシル、チオール、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールヘテロアルキル、および/またはスルホン酸のいずれかが適宜置換される。
【０２２１】
本明細書で用いる用語「適宜置換されたアリール」には、適宜置換されたアリール上における他の官能基による水素原子の置き換えが含まれる。そのような他の官能基には、例として、限定はされないが、アミノ、ヒドロキシル、ハロ、チオール、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールヘテロアルキル、ニトロ、スルホン酸およびその誘導体、カルボン酸およびその誘導体などが含まれる。例として、アミノ、ヒドロキシル、チオール、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールヘテロアルキル、および/またはスルホン酸のいずれかが適宜置換される。
【０２２２】
置換基の例としては、限定はされないが、xが0〜6の整数であって、ZXが、ハロゲン、ヒドロキシ、アルカノイルオキシ（C1-C6アルカノイルオキシを含む）、適宜置換されたアロイルオキシ、アルキル（C1-C6アルキルを含む）、アルコキシ（C1-C6アルコキシを含む）、シクロアルキル（C3-C8シクロアルキルを含む）、シクロアルコキシ（C3-C8シクロアルコキシを含む）、アルケニル（C2-C6アルケニルを含む）、アルキニル（C2-C6アルキニルを含む）、ハロアルキル（C1-C6ハロアルキルを含む）、ハロアルコキシ（C1-C6ハロアルコキシを含む）、ハロシクロアルキル（C3-C8ハロシクロアルキルを含む）、ハロシクロアルコキシ（C3-C8ハロシクロアルコキシを含む）、アミノ、C1-C6アルキルアミノ、(C1-C6アルキル)(C1-C6アルキル)アミノ、アルキルカルボニルアミノ、N-(C1-C6アルキル)アルキルカルボニルアミノ、アミノアルキル、C1-C6アルキルアミノアルキル、(C1-C6アルキル)(C1-C6アルキル)アミノアルキル、アルキルカルボニルアミノアルキル、N-(C1-C6アルキル)アルキルカルボニルアミノアルキル、シアノ、またはニトロから選択されるか;あるいは、ZXが、-CO2R4または-CONR5R6（ここで、R4、R5、およびR6は、各々独立して、水素、C1-C6アルキル、またはアリール-C1-C6アルキルから選択される）から選択される、ラジカル-(CH2)xZXが挙げられる。
【０２２３】
用語「保護基」は、通常、該化合物が曝露される化学反応条件に対して不活性な官能基を与えるために、化合物中に存在する官能基（functionality）（例えばアミノ（amine）基）に選択的に付加および除去することができる化学官能基を言う。例えば、Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2d edition, John Wiley & Sons, New York, 1991を参照。多くのアミノ（amine）保護基が当分野において公知である。例としては、ベンジルオキシカルボニル(CBz)基、クロロベンジルオキシカルボニル基、t-ブチルオキシカルボニル(Boc)基、フルオレニルメトキシカルボニル(Fmoc)基、イソニコチニルオキシカルボニル(i-Noc)基が挙げられる。
【０２２４】
本明細書で用いる用語「プロドラッグ」とは、一般的に、生体系に投与された場合に、1つ以上の自発的化学反応、酵素-触媒化学反応、および/または代謝性化学反応、あるいはそれらの組み合わせの結果として生物活性化合物を産生する、いずれの化合物を言う。生体内において、該プロドラッグは、典型的には、酵素(例えば、エステラーゼ、アミダーゼ、ホスファターゼなど)、単純な生物化学、または生体内の他のプロセスによって作用されて、より薬理学的に活性な薬物を遊離するかまたは再度産生する。この活性化は、プロドラッグの投与より前、後、または投与の間に宿主に投与された内在性宿主酵素または非内在性酵素の作用によって、生じうる。プロドラッグの使用のさらなる詳細は、米国特許第5,627,165号;およびPathalk et al., Enzymic protecting group techniques in organic synthesis, Stereosel. Biocatal. 775-797 (2000)に記載されている。プロドラッグとは、目的（例えば、送達、安全性、安定性などの目標）が達成されたらすぐに本来の薬物へと有利に変換され、続いて該プロドラッグを形成する基の遊離残部がすばやく脱離されるものと理解されうる。
【０２２５】
プロドラッグは、本明細書に記載の化合物から、最終的に生体内において該化合物上に存在する1つ以上の官能基（例えば、-OH-、-SH、-CO2H、-NR2）に開裂する基を付加することによって、製造されてもよい。プロドラッグの例としては、限定はされないが、該基が、アルキル、アリール、アラルキル、アシルオキシアルキル、アルコキシカルボニルオキシアルキルであるカルボン酸エステル、付加した基がアシル基、アルコキシカルボニル、アミノカルボニルであるヒドロキシル、チオールおよびアミンのエステル、リン酸エステルまたは硫酸エステルが挙げられる。エステル（活性エステルとも称される）の例としては、限定はされないが、1-インダニル、N-オキシスクシンイミド;アシルオキシアルキル基、例えばアセトキシメチル、ピバロイルオキシメチル、β-アセトキシエチル、β-ピバロイルオキシエチル、1-(シクロヘキシルカルボニルオキシ)プロパ-1-イル、(1-アミノエチル)カルボニルオキシメチルなど;アルコキシカルボニルオキシアルキル基、例えばエトキシカルボニルオキシメチル、α-エトキシカルボニルオキシエチル、β-エトキシカルボニルオキシエチルなど;ジアルキルアミノアルキル基（ジ-低級アルキルアミノアルキル基を含む）、例えばジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジエチルアミノメチル、ジエチルアミノエチルなど;2-(アルコキシカルボニル)-2-アルケニル基、例えば2-(イソブトキシカルボニル)ペンタ-2-エニル、2-(エトキシカルボニル)ブタ-2-エニルなど;および、ラクトン基、例えばフタリジル、ジメトキシフタリジルなどが挙げられる。
【０２２６】
プロドラッグのさらなる例には、化学的部分（chemical moiety）、例えば、本明細書に記載の化合物の溶解性および/または安定性を増大させるように機能するアミドまたはリン基が含まれる。アミノ基についてのプロドラッグのさらなる例としては、限定はされないが、(C3-C20)アルカノイル;ハロ-(C3-C20)アルカノイル;(C3-C20)アルケノイル;(C4-C7)シクロアルカノイル;(C3-C6)-シクロアルキル(C2-C16)アルカノイル;適宜置換されたアロイル、例えば、無置換アロイルか、あるいはハロゲン、シアノ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、(C1-C3)アルキルおよび(C1-C3)アルコキシ（その各々は、適宜、1〜3個のハロゲン原子でさらに置換されている）からなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されたアロイル;適宜置換されたアリール(C2-C16)アルカノイル、例えば、無置換であるか、あるいはハロゲン、(C1-C3)アルキルおよび(C1-C3)アルコキシ（その各々は、適宜、1〜3個のハロゲン原子でさらに置換されている）からなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されたアリールラジカル;ヘテロアリール部分にO、SまたはNから選択される1〜3個のヘテロ原子ならびにアルカノイル部分に2〜10個の炭素原子を有する適宜置換されたヘテロアリールアルカノイル、例えば、無置換であるか、あるいはハロゲン、シアノ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、(C1-C3)アルキル、および(C1-C3)アルコキシ（その各々は、適宜、1〜3個のハロゲン原子でさらに置換されている）からなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されたヘテロアリールラジカルが挙げられる。示された基は、例示であって包括的なものではなく、従来の方法で製造されうる。
【０２２７】
当然のことながら、該プロドラッグそれ自体は顕著な生物学的活性は有しないが、その代わり、生体内投与後に1つ以上の自発的化学反応、酵素-触媒化学反応、および/または代謝性化学反応、あるいはそれらの組み合わせを経て、生物学的に活性であるかまたは生物学的に活性な化合物の前駆体である本明細書に記載の化合物を産生しうる。しかしながら、場合によって、該プロドラッグは生物学的に活性であることが理解される。また、プロドラッグは、経口バイオアベイラビリティ、薬力学的半減期などを向上させることによって、薬物の効果または安全性の向上にしばしば貢献しうることも理解される。また、プロドラッグとは、望ましくない薬物特性を単にマスクするかまたは薬物送達を向上させる基を含む本明細書に記載の化合物の誘導体を言う。例えば、1つ以上の本明細書に記載の化合物は、遮蔽されているかまたは最小化されていることが有利である、臨床的な薬物適用における薬理学的、医薬的、または薬物動態学的な障壁となりうる望ましくない特性（例えば、低い経口での薬物吸収、部位特異性の欠如、化学的不安定性、毒性、および乏しい患者許容性(味の悪さ、匂い、注射部位での痛みなど)およびその他）を示しうる。プロドラッグ、または可逆的誘導体を用いる他の方略は、薬物の臨床適用の最適化において有用であり得ることが、本明細書において理解される。
【０２２８】
本明細書で用いる用語「処理すること」、「接触させること」、または「反応させること」とは、化学反応について言及する場合、2つ以上の試薬を適切な条件下で加えるかまたは混合して示される生成物および/または目的の生成物を製造することを意味する。示される生成物および/または目的の生成物を製造する反応は、必ずしも最初に加えられた2つの試薬から直接的に生じなくてもよいこと、すなわち、1個以上の中間体が該混合物中に生成され、それが最終的に示される化合物および/または目的の生成物の形成をもたらしうること、が理解されるべきである。
【０２２９】
本明細書で用いる用語「組成物」とは、概して、特定の量の特定の成分を含むいずれの生成物、ならびに特定の量で特定の成分を組み合わせることによって直接的または間接的にもたらされるいずれの生成物を言う。当然のことながら、本明細書に記載の組成物は、単離された本明細書に記載の化合物からか、あるいは本明細書に記載の化合物の塩、溶液（solution）、水和物、溶媒和物、および他の形態から製造されてもよい。また、当然のことながら、該組成物は、本明細書に記載の化合物の様々なアモルファス、非アモルファス、部分結晶、結晶、および/または他の形態学的形態から製造されてもよい。また、当然のことながら、該組成物は、本明細書に記載の化合物の様々な水和物および/または溶媒和物から製造されてもよい。従って、本明細書に記載の化合物を挙げる医薬組成物は、本明細書に記載の化合物の様々な形態学的形態および/または溶媒和物もしくは水和物形態の各々またはいずれの組み合わせを含むものと理解される。実例として、組成物には、1つ以上の担体、希釈剤、および/または賦形剤が含まれてもよい。本明細書に記載の化合物、またはそれを含む組成物は、治療上有効な量で、本明細書に記載の方法に適したいずれの通常の剤形で製剤化されてもよい。本明細書に記載の化合物、またはそれを含む組成物（該製剤を含む）は、本明細書に記載の方法のための多種多様な一般的経路によって、多種多様な剤形で、公知の方法(一般に、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, (21st ed., 2005)を参照)を用いて、投与されうる。
【実施例】
【０２３０】
【化１５３】
2015518473.tif 000155
実施例. ジペプチド5の合成.
4.9 gのジペプチド3(11.6 mmol)を60 mLのジクロロメタンに溶解させ、イミダゾール(0.87g, 12.7 mmol)を得られた溶液に0℃にて加えた。該反応混合液をわずかに加温して全ての固形物を溶解させ、0℃まで再冷却した。TESCl(2.02 mL, 12.1 mmol)を0℃にて滴下し、該反応混合液をアルゴン下において撹拌し、2時間かけて室温まで昇温させた。TLC(3:1 ヘキサン/EtOAc)によって完全な変換が示された。該反応液を濾過して、イミダゾール HCl塩を除去し、脱イオン水で抽出し、水相をジクロロメタンで逆洗浄し、有機相を合わせて、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過してNa2SO4を除去し、減圧下で濃縮し、トルエンで共エバポレートし、高真空下で終夜乾燥させて、6.4 gの粗生成物4(対して、5.9 gの理論的収量)を得た。
【０２３１】
該粗生成物4を再びトルエンで共エバポレートし、さらなる精製は行わずに用いた。TES保護ジペプチドを38 mLのTHF(無水, 阻害剤不含)に溶解させ、-45℃まで冷却し、15分間撹拌した後、KHMDS(0.5 M／トルエン, 25.5 mL, 12.8 mmol, 1.1当量)を滴下した。KHMDSの添加が完了した後、該反応混合液を-45℃にて15分間撹拌し、酪酸クロロメチル(1.8 mL, 1.2当量, 14 mmol)を加えた。該反応混合液は薄い黄色から青みがかった色に変化した。TLC(20％ EtOAc/石油エーテル)によって、出発物質の大部分が変換されたことが示された。LC-MSによって、約7％の出発物質が残ったことが示された。該反応液を、3 mLのMeOHを加えることによってクエンチし、該混合液を室温まで昇温させ、減圧下で油状の残渣まで濃縮した。該残渣を石油エーテルに溶解させ、短いシリカプラグを通してカリウム塩を除去した。該プラグを13％ EtOAc/石油エーテルで洗浄し、集めた溶出物を合わせて、減圧下で濃縮した。クルードなアルキル化生成物を、さらなるシリカプラグ(生成物/シリカ = 1:50)に通し、13％ EtOAc/石油エーテルで溶出し、残りの出発物質を除去して、5.7 gの生成物5(2工程, 収率 76％)を得た。
【０２３２】
【化１５４】
2015518473.tif 000156
実施例. トリペプチド6の合成.
アルキル化ジペプチド5(4.3g, 7.0 mmol)、N-メチルピペコリネート(MEP)(4.0g, 28.0 mmol, 4当量)およびペンタフルオロフェノール(5.7g, 30.8 mmol. 4.4当量)をフラスコに加えた。N-メチルピロリドン(NMP, 86mL)を該混合液に加えた。該混合液にジイソプロピルカルボジイミド(DIC, 4.77 mL, 30.8 mmol, 4.4当量)を加えた。該混合液を室温で1時間撹拌した。Pd/C(10％, 乾燥, 1.7g)を加えた。フラスコを、水素(30-35 psi)下で5時間振盪させた。該反応混合液をHPLCにより分析した。出発物質は3％未満であることが認められた。該混合液を珪藻土により濾過した。該珪藻土を、200 mLの酢酸エチルで抽出した。濾液および酢酸エチル抽出物を合わせて、分液漏斗に移し、1％NaHCO3/10％NaCl溶液(200 mL x 4)で洗浄した。有機層を単離し、ロータリーエバポレーターにおいて減圧下でエバポレートした。該粗生成物を40 mLのMeOH/H2O(3:1)に溶解させた。該粗生成物溶液をBiotage C18 column (Flash 65i, 350g, 450mL, 65 x 200 mm)にロードし、バッファーA[10mM NH4OAc/ACN(1:1)]およびB(ACN, アセトニトリル)で溶出した。画分を集め、有機溶媒を、ロータリーエバポレーターでエバポレートすることにより除去した。100 mLの10％NaCl溶液および100 mLのメチル tert-ブチルエーテル(MTBE)を該フラスコに加え、該混合液を分液漏斗に移した。有機層を単離し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターで乾固するまでエバポレートした。2.5gのトリペプチド中間体6を得た(収率 50％)。
【０２３３】
【化１５５】
2015518473.tif 000157
実施例. トリペプチド酸7の合成.
2 Lの0.05 M リン酸塩(pH=7.4)に、30℃にて、3.6 gのブタ肝臓エステラーゼ(17 unit/mg)を加えた。3.0 gのメチルエステル6を100 mLのDMSOに溶解させた。第1の50 mLの該溶液を1.1 mL/hの速度にて加え、第2の半分を、シリンジポンプを介して1.2 mL/hの速度にて加えた。添加が完了した後、該反応混合液を30℃にて数時間撹拌した。該反応混合液のEtOAc抽出物のHPLCによって、反応の完了が示された。該反応混合液を該反応容器から1 Lずつドレインし、EtOAc(3 x 1 L)で抽出した。抽出物を合わせて、食塩水で洗浄し、Mg2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。2.8 gの生成物7を得た(95％)。UPLC分析によると、該生成物は、先の反応から持ち込まれたペンタフルオロフェノールを除いて、純粋であると考えられた。
【０２３４】
中間体7 スペクトルデータ: LCMS (ESI) [M+H]+ 697.3; 1H NMR (CD3OD) 8.02 (s, 1 H), 5.94 (d, J = 12.3 Hz, 1 H), 5.48 (d, J = 12.3 Hz, 1 H), 4.93 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 4.65(d, J = 8.5 Hz, 1 H), 3.63 (s, br, 1 H), 2.91 (br, 1 H), 2.67 (s, 3 H), 2.53-2.14 (m, 3 H), 2.14-1.94 (m, 4 H), 1.94-1.74 (m, 4 H), 1.74-1.50 (m, 4 H), 1.28-1.17 (m, 1 H), 1.02-0.83 (m, 24 H), 0.71-0.55 (m, 6 H).
【０２３５】
【化１５６】
2015518473.tif 000158
実施例. ツブリシンBの合成.
1.4 g(2.01 mmol)のトリペプチド7を8.4 mLのTHFに溶解させ、327.4 μL(2.01 mmol)の3HF・NEt3を加え、該反応混合液を30分間撹拌した。LC-MS分析(10％〜100％アセトニトリル, pH 7 バッファー)によって、TES基の完全な脱保護が確認された。THFを減圧下で除去した。該残渣を高真空下で5分間乾燥させた。該粗生成物を8.4 mLの乾燥ピリジンに溶解させた。2.85 mL(30.15 mmol, 15当量)のAc2Oを0℃にて加えた。得られた澄明な溶液を室温で3.5時間撹拌した。LC-MS分析(10％〜100％アセトニトリル, pH 7.0)によって、＞98％の変換が示された。56 mLのジオキサン/H2Oを加え、得られた混合液を室温で1時間撹拌した。該混合液を減圧下で濃縮した。該残渣をトルエン(3 x)で共エバポレートし、高真空下で終夜乾燥させた。粗生成物8を次の反応にそのまま用いた。
【０２３６】
中間体8 スペクトルデータ: LCMS (ESI) [M+H]+ 625.2; 1H NMR (CD3OD) 8.00 (s, 1 H), 6.00(s, br, 1 H), 5.84 (d, J = 12.1 Hz, 1 H), 5.40 (d, J = 12.1 Hz, 1 H), 4.63(d, J = 9.1 Hz, 1 H), 3.09 (br, 1 H), 2.60-2.20 (m, 7 H), 2.12 (s, 3 H), 2.09-1.86 (m, 3 H), 1.80-1.63 (m, 3 H), 1.59(m, 5 H), 1.19 (m, 1 H), 1.03-0.81 (m, 15 H); 13C NMR (CD3OD) 176.2, 174.2, 172.1, 169.1, 155.5, 125.2, 71.4, 69.6, 56.6, 55.5, 44.3, 37.7, 37.1, 36.4, 32.0, 31.2, 25.6, 23.7, 21.0, 20.9, 20.7, 19.3, 16.5, 14.2, 11.0
【０２３７】
メソッドA. クルードな名トリペプチド酸8を28 mLのEtOAc(無水)に溶解させ、740 mg(4.02 mmol, 2.0当量)のペンタフルオロフェノールを加えた後、1.04 g(5.03 mmol, 2.5当量)のDCCを加えた。得られた反応混合液を室温で1時間撹拌した。LC-MS(5％〜80％アセトニトリル, pH=2.0, ギ酸)分析によって、＞95％の変換が示された。ウレア副生成物を濾過して除き、EtOAcを減圧下で除去し、残渣を高真空下で5分間乾燥させた。該残渣を8.4 mLのDMFに溶解させ、ツブチロシン塩酸塩(Tut-HCl, 678.7 mg, 2.61 mmol, 1.3当量)を加えた後、DIPEA(2.28 mL, 13.07 mmol, 6.5当量)を加えた。得られた澄明な溶液を室温で10分間撹拌した。該反応混合液をDMSOで希釈し、プレパラティブHPLC(X-bridge column, 10 mM NH4OAc, pH=6.3, 25％〜100％アセトニトリル)で精製した。純粋な画分を合わせて、アセトニトリルを減圧下で除去し、EtOAc(3 x)で抽出し、Na2SO4で乾燥させた。EtOAcを減圧下で除去し、残渣を高真空で1時間乾燥させて、513 mgの目的の生成物(6からの合わせた収率 31％)を得た。
【０２３８】
メソッドB. トリペプチド8(229 mg, 0.367 mmol)をEtOAc(無水)に溶解させ、134.9 mg(0.733 mmol, 2.0当量)のペンタフルオロフェノールを加えた後、樹脂上の970 mg(1.84 mmol, 5.0当量)のDCCを加えた。得られた反応混合液を室温で16時間撹拌した。LC-MS分析によって、＞96％の変換が示された。該反応混合液を濾過し、乾固するまで濃縮し、高真空下で5分間乾燥させた。該残渣を3.5 mLのDMFに溶解させ、Tut-HCl(123.9 mg, 0.477 mmol, 1.3当量)を加えた後、DIPEA(0.42 mL, 2.386 mmol, 6.5当量)を加えた。得られた澄明な溶液を室温で10分間撹拌した。該反応混合液をDMSOで希釈し、プレパラティブHPLC(X-bridge column, 10 mM NH4OAc, 25％〜100％, 2ラン)で精製した。純粋な画分を合わせて、アセトニトリルを減圧下で除去し、残渣をEtOAc(2 x)で抽出し、EtOAc抽出物を合わせて、Na2SO4で乾燥させた。EtOAcを減圧下で除去した。該残渣を高真空で1時間乾燥させて、175 mgの目的の生成物を得た(6からの合わせた収量 58％)。
【０２３９】
【化１５７】
2015518473.tif 000159
実施例. ジペプチド5の大規模合成.
10.2 gのジペプチド3(25.6 mmol)を130 mLのジクロロメタンに溶解させ、得られた溶液に0℃にてイミダゾール(1.9g, 28.1 mmol)を加えた。該反応混合液をわずかに加温して全ての固形物を溶解させ、0℃まで再冷却した。TESCl(4.5 mL, 26.8 mmol)を0℃にて滴下し、該反応混合液をアルゴン下において撹拌し、2時間かけて室温まで昇温させた。TLC(3:1 ヘキサン/EtOAc)によって完全な変換が示された。該反応液を濾過してイミダゾール HCl塩を除去し、脱イオン水で抽出し、水相をジクロロメタンで逆洗浄し、有機相を合わせて、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過してNa2SO4を除去し、減圧下で濃縮し、トルエンで共エバポレートし、高真空下で終夜乾燥させて、12.2 gの生成物4を得た。
【０２４０】
該粗生成物4を再びトルエンで共エバポレートし、さらなる精製は行わずに用いた。TES保護ジペプチドを80 mLのTHF(無水, 阻害剤不含)に溶解させ、-45℃まで冷却し、15分間撹拌した後、KHMDS(0.5 M／トルエン, 50 mL, 25.0 mmol, 1.05当量)を滴下した。KHMDSの添加が完了した後、該反応混合液を-45℃で15分間撹拌し、酪酸クロロメチル(3.6 mL, 1.2当量, 28.3 mmol)を加えた。該反応混合液は薄い黄色から青みがかった色に変化した。TLC(20％EtOAc/石油エーテル)によって反応の完了が示された。該反応液を、20 mLのMeOHを加えることによってクエンチし、該混合液を室温まで昇温させ、減圧下で油状の残渣まで濃縮した。該残渣を石油エーテルに溶解させ、短いシリカプラグに通してカリウム塩を除去した。該プラグを13％EtOAc/石油エーテルで洗浄し、集めた溶出物を合わせ、減圧下で濃縮して、12.1 gの生成物5(2工程, 収率 76％)を得た。
【０２４１】
【化１５８】
2015518473.tif 000160
実施例. トリペプチド6の大規模合成.
アルキル化ジペプチド5(7.6g, 12.4 mmol)、N-メチルピペコリネート(MEP)(7.0g, 48.9 mmol, 4当量)およびペンタフルオロフェノール(10.0 g, 54.3 mmol. 4.4当量)をフラスコに加えた。N-メチルピロリドン(NMP, 152 mL)を該混合液に加えた。該混合液に、ジイソプロピルカルボジイミド(DIC, 8.43 mL, 54.4 mmol, 4.4当量)を加えた。該混合液を室温で1時間撹拌した。Pd/C(10％, 乾燥, 3.0 g)を加えた。フラスコを水素(30-35 psi)下において5時間振盪させた。該反応混合液をHPLCにより分析した。該反応は完了していた。該混合液をセライトにより濾過した。該セライトを500 mLの酢酸エチルで洗浄した。溶液を合わせ、分液漏斗に移し、1％NaHCO3/10％NaCl溶液(250 mL x 4)で洗浄した。有機層を単離し、ロータリーエバポレーターにおいて減圧下でエバポレートした。該粗生成物をジクロロメタンに溶解させ、ウレアを濾過した。該粗生成物溶液を、Teledyne Redisep Silica column(330g)にロードし、CombiFlash フラッシュクロマトグラフィーシステムにおいてEtOAc/石油エーテルを用いて精製した。画分を集め、有機溶媒をエバポレートして除去して、5.0 gのトリペプチド(61％)を得た。NMRおよび質量スペクトルデータは実施例について測定されたものと一致していた。
【０２４２】
【化１５９】
2015518473.tif 000161
実施例. トリペプチド酸7の大規模合成.
2 Lの0.05 M リン酸塩(pH=7.4)に、30℃にて、3.6 gのブタ肝臓エステラーゼ(17 unit/mg)を加えた。3.0 gのメチルエステル6を100 mLのDMSOに溶解させた。第1の50 mLの該溶液を1.1 mL/hの速度で加え、第2の半分をシリンジポンプを介して1.2 mL/hの速度で加えた。添加が完了した後、該反応混合液を30℃にて数時間撹拌した。該反応混合液のEtOAc抽出物のHPLCによって、反応の完了が示された。該反応混合液を、反応容器から1 Lずつドレインし、94％EtOAc-6％MeOH(体積/体積)溶液(3 x 1 L)で抽出した。抽出物を合わせて、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。2.8 gの生成物6を得た(95％)。該生成物は、UPLC分析によると、先の反応から持ち込まれたペンタフルオロフェノールを除いて、純粋であると考えられた。
【０２４３】
【化１６０】
2015518473.tif 000162
実施例. ツブリシンBの大規模合成.
3.0 g(4.30 mmol)のトリペプチド7を18 mLのTHFに溶解させ、0.70 mL(4.30 mmol)の3HF・NEt3を加え、該反応混合液を30分間撹拌した。LC-MS分析(10％〜100％アセトニトリル, pH 7 バッファー)によって、TES基の完全な脱保護が確認された。THFを減圧下で除去した。該残渣を高真空下で5分間乾燥させた。該粗生成物を18 mLの乾燥ピリジンに溶解させた。6.11 mL(64.50 mmol, 15当量)のAc2Oを0℃にて加えた。得られた澄明な溶液を室温で5時間撹拌した。LC-MS分析(10％〜100％アセトニトリル, pH 7.0)によって＞98％の変換が示された。117 mLのジオキサン/H2Oを加え、得られた混合液を室温で1時間撹拌した。該混合液を減圧下で濃縮した。該残渣をトルエン(3 x)で共エバポレートし、高真空下で終夜乾燥させた。粗生成物8を次の反応にそのまま用いた。LCMS (ESI) [M+H]+ 625.2; NMRスペクトルデータは構造8と一致していた。
【０２４４】
メソッドB. クルードなトリペプチド酸8(2.67 g, 4.30 mmol)を43 mLのDCM(無水)に溶解させ、1.59 g(8.6 mmol, 2.0当量)のペンタフルオロフェノールを加えた後、該樹脂上の9.33 g(21.5 mmol, 5.0当量)のDCCを加えた。得られた反応混合液を室温で16時間撹拌した。LC-MS分析によって＞96％の変換が示された。該反応混合液を濾過し、乾固するまで濃縮し、高真空下で5分間乾燥させた。該残渣を16.5 mLのDMFに溶解させ、Tut-HCl(1.45 g, 5.59 mmol, 1.3当量)を加えた後、DIPEA(4.88 mL, 27.95 mmol, 6.5当量)を加えた。得られた澄明な溶液を室温で10分間撹拌した。該反応混合液をプレパラティブHPLC(X-bridge column, 50 mM NH4HCO3, 25％〜100％, 6ラン)で精製した。純粋な画分を合わせ、アセトニトリルを減圧下で除去し、残渣をEtOAc(2 x)で抽出し、EtOAc抽出物を合わせて、Na2SO4で乾燥させた。EtOAcを減圧下で除去した。該残渣を高真空で1時間乾燥させて、1.35 gの目的の生成物(6からの合わせた収量 38％)を得た。NMRスペクトルデータはツブリシンBと一致していた。
【０２４５】
【化１６１】
2015518473.tif 000163
実施例. 3-ニトロ-2-ジスルフェニルエタノール12の合成.
3つ口の500 mLフラスコを乾燥させ、アルゴンパージした後、付加漏斗を備え付けた。3-ニトロ-2-スルフェニルクロリドピリジン12a(5.44g, 27.11 mmol, 1.4当量)を、該フラスコに加え、200 mLのCH2Cl2に溶解させた。該溶液を0℃まで冷却した。メルカプトエタノール(1.33 mL, 18.98mmol)を50 mLのCH2Cl2で希釈し、付加漏斗に入れた。次いで、該2-メルカプトエタノール溶液を15分間かけてゆっくりと滴下した。該反応の進行をTLC(Rf 0.4、 5％CH3OH/CH2Cl2中)によりモニタリングした。溶媒を減圧下で除去し、乾燥させた。該粗生成物をシリカゲル(5％CH3OH/CH2Cl2)で精製した。画分を集め、ロータリーエバポレーターでエバポレートして溶媒を除去し、乾燥させた。3.4 gの3-ニトロ-2-ジスルフェニルエタノール12を得た(77％ 収率)。
【０２４６】
【化１６２】
2015518473.tif 000164
実施例. 4-ニトロフェニル-(3'-ニトロピリジン-2'-イル)ジスルフェニルエチルカーボネート11の合成.
250 mL 丸底フラスコを乾燥させ、アルゴンパージした。3-ニトロ-2-ジスルフェニルエタノール12(3.413g, 14.69 mmol)を加え、45 mLのCH2Cl2に溶解させた。クロロギ酸 4-ニトロフェニル(3.663g, 17.63 mmol, 1.2当量)を、トリエチルアミン(2.9 mL, 20.57 mmol, 1.4当量)とともに加え、該混合液をアルゴン下において終夜撹拌した。該混合液を減圧下で濃縮し、乾燥させた。該残渣をシリカ(30％EtOAc/石油エーテル)により精製し、画分を集め、溶媒を減圧下で除去し、乾燥させた。2.7 gの4-ニトロフェニル-(3'-ニトロピリジン-2'-イル)ジスルフェニルエチルカーボネート11を得た(47％ 収率)。
【０２４７】
【化１６３】
2015518473.tif 000165
実施例. 2-(Boc-ツブチロシン(Tut))ヒドラジンカルボン酸(3'ニトロピリジル-2'-イル)ジスルファニルエチルエステル14の合成.
10.67 g(33 mmol)のBoc-Tut-酸10を100 mLの無水THFに溶解させ、17.24 g(33 mmol)のPyBopおよび17.50 mL(99 mmol, 3.0当量)のDIPEAを加えた。該反応混合液を数分間撹拌し、1.0 mL(31.68 mmol, 0.96当量)のヒドラジンを加え、15分間撹拌した。LC-MS分析(X-Bridge shield RP18, 3.5 μm カラム; 6分で10％〜100％アセトニトリルのグラジエント, pH 7.4 バッファー)によって、ヒドラジド13の形成が確認された。14.47 g(36.3 mmol, 1.1当量)の4-ニトロフェニル-(3'-ニトロピリジン-2'-イル)ジスルフェニルエチルカーボネート11を加えた。得られた澄明な溶液を室温で24時間撹拌した。LC-MS分析(X-Bridge shield RP18, 3.5 μm カラム; 9分で30％〜100％アセトニトリルのグラジエント, pH 7.4 バッファー)によって、＞98％の変換が示された。該反応混合液をEtOAc(〜1.0 L)で希釈し、飽和NH4Cl(400 mL)、飽和NaHCO3溶液(3 x 300 mL)、および食塩水(300 mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4(100 g)で乾燥させ、減圧下で濃縮した。該粗生成物を、Teledyne Redisep Gold Silica columnにロードし、CombiFlash クロマトグラフィーシステムを用いて、MeOH/CH2Cl2(330 g カラム; 0〜10％グラジエント)で溶出した。画分を集め、溶媒を減圧下で除去し、乾燥させた。16.10 gの2-(Boc-Tut)ヒドラジンカルボン酸(3'ニトロピリジル-2'-イル)ジスルファニルエチルエステル14を得た(82％ 収率)。
【０２４８】
【化１６４】
2015518473.tif 000166
実施例. アジド メチルブチレートジペプチド5の合成.
10.83 gのジペプチド3(27.25 mmol)を100 mLのジクロロメタンに溶解させ、イミダゾール(2.05 g, 1.1当量)を加えた。該反応混合液を室温で撹拌して、全ての固形物を溶解させ、氷浴において10分間冷却した。TESCl(4.8 mL, 1.05当量)を0℃にて滴下し、アルゴン下において撹拌し、1.5時間かけて室温まで昇温させた。TLC(3:1 ヘキサン/EtOAc)によって完全な変換が示された。該反応液を濾過してイミダゾール HCl塩を除去した。125 mLのジクロロメタンを該濾過物に加え、得られた溶液を250 mLの食塩水で抽出した。食塩水層を125 mLのジクロロメタンで抽出した。有機相を合わせて、250 mLの食塩水で洗浄し、分離し、45.2 gのNa2SO4で乾燥させ、濾過した。得られた溶液を減圧下で濃縮し、トルエン(2 x 5 mL)で共エバポレートし、高真空で終夜乾燥させて、14.96 gの粗生成物4を得た。
【０２４９】
該粗生成物4をさらなる精製は行わずに用いた。TES保護ジペプチドを100 mLのTHF(無水, 阻害剤不含)に溶解させ、-45℃まで冷却し、-45℃で15分間撹拌した後、KHMDS(0.5 M／トルエン, 61 mL, 1.05当量)を滴下した。KHMDSの添加が終了した後、該反応液を-45℃で20分間撹拌し、酪酸クロロメチル(4.4 mL, 1.1当量)を加えた。該反応混合液を-45℃でさらに20分間撹拌した。該反応液を25 mLのMeOHを用いてクエンチし、室温まで昇温させ、250 mLのEtOAcおよび250 mLの食塩水を該反応混合液に加え、有機相を分離した。溶媒をエバポレートして溶液の体積を減少させた。該溶液を、350 mLの焼結ガラス漏斗において、76.5 gのシリカに通した。該シリカプラグを500 mLのEtOAc/石油エーテル(1:4)で洗浄した。濾過物および洗液を油状の残渣まで濃縮し、高真空下で乾燥させて、16.5 gの生成物5を薄い黄色ロウ状物として得た。
【０２５０】
【化１６５】
2015518473.tif 000167
実施例. トリペプチド メチルエステル6の合成.
16.5 gのアルキル化ジペプチド5(26.97 mmol.)に基づいて、N-メチルピペコリネート(MEP)(5.51 g, 1.4当量)およびペンタフルオロフェノール(7.63 g, 1.5当量)を、300 mLの水素化フラスコに加えた。次いで、NMP(115 mL)を加えた後、EDC(7.78 g, 1.5当量)を加えた。該混合液を室温で終夜撹拌した。16.5 gのアルキル化ジペプチド5を16.5 mL NMPに溶解させ、該溶液を該水素化フラスコに移し、残りの5を8 mLのNMPで洗浄し、該水素化フラスコに移した。乾燥10％ Pd/C(1.45, 0.05当量)を加えた。該反応混合液を、3回、減圧/水素での逆充填を行い、該フラスコを水素(〜35 psi)下において3.5時間振盪させた。該反応混合液をHPLCにより分析した。該反応混合液を、350 mLの焼結ガラス漏斗において40 gのセライトにより濾過し、250 mLのEtOAcで洗浄した。濾過物および洗液を分液漏斗に移し、1％NaHCO3/10％NaCl溶液(200 mL x 3)で洗浄した。有機層を単離し、45.2 gのNa2SO4で乾燥させた。該溶液を濾過し、減圧下においてロータリーエバポレーターで処理した（rotovaped）。粘着性で琥珀色の残渣を得て、高真空下で終夜乾燥させて、19.3 gの粗生成物を得た。該粗生成物を10 mLのジクロロメタンに溶解させ、2部に分け、330 g Teledyne Redisep Silica Gold columnで精製した。2つの精製の画分を合わせて、エバポレートし、高真空下で乾燥させて、7.64 gの6を淡黄色の固形物として得た(総収率: 39％ 化合物3から3工程で)。
【０２５１】
【化１６６】
2015518473.tif 000168
実施例. トリペプチド酸7の別の合成.
メチルエステル6(6.9 g, 9.7 mmol)を1,2-ジクロロエタン(193 mL)に溶解させ、丸底フラスコに加え、撹拌子および冷却器を備え付けた。この溶液に、水酸化トリメチルスズ(24.6 g, 14当量)を加えた。該混合液を70℃で5時間加熱した。LC-MS分析によって、目的の生成物が形成されたこと、ならびに＜15％の出発メチルエステル6の残っていることが示された。該反応液を氷浴において30分間冷却した。その後、得られた沈殿物を濾過により除去した。濾過物を-20℃で終夜保存した。その後、該濾過物を2部に分け、各々を、以下のように、クロマトグラフィー法で処理した。
【０２５２】
各部を減圧下で濃縮した後、30分間、高真空下に置いた。次いで、該濃縮物をすぐにアセトニトリル(95 mL)に溶解させた。その後、この溶液に、炭酸水素アンモニウム溶液(95 mL; 50 mM, pH = 7)を加えた。この溶液をBiotage SNAP C18 逆相カートリッジ(400g, KP-C18-HS)にロードし、Biotage クロマトグラフィーシステムを用いて、50 mM 炭酸水素アンモニウムおよびアセトニトリル(1:1〜100％ACN)で溶出した。画分をLC-MSにより分析した。純粋な画分を合わせて、ACNを減圧下で除去した。得られた水性懸濁液をEtOAc(3 X)で抽出した。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。該2つの部を精製して、7を得た(4.6 g, 65％)。
【０２５３】
【化１６７】
2015518473.tif 000169
実施例. アセチルトリペプチド酸8の合成.
丸底フラスコ中において、トリペプチド酸7(3.9 g, 5.6 mmol)を無水THF(23 mL)に溶解させた。この溶液に3HF・TEA複合体(1.8 mL, 2当量)を加えた。該反応液を室温で1時間撹拌した。LC-MS分析によって、目的の脱TES生成物7aへの完全な変換が示された。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、40分間、高真空に置いた。次いで、得られた残渣をピリジン(26 mL)に溶解させ、無水酢酸(7.9 mL, 15当量)およびDMAP(25 mg)を加えた。該反応液を室温で1時間撹拌した。LC-MS分析によって目的のアセチルトリペプチド酸8への完全な変換が示された。その後、該反応混合液に、1,4-ジオキサン/水の1:1 溶液(150 mL)を加えた。該反応液を1時間撹拌した後、溶媒をロータリーエバポレーターで高真空下において除去した。残渣に、トルエンを加え、溶媒を減圧下で除去した(80 mL, 3X)。得られたクルードな8を、高真空下で終夜乾燥させた。次いで、該粗物質をACN(72 mL)に溶解させた。その後、リン酸ナトリウム緩衝液(50 mM, pH = 7.8, 288 mL)を加え、得られた懸濁液のpHを、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を用いて中性に調整した。この溶液をBiotage SNAP C18 逆相カートリッジ(400 g, KP-C18-HS)にロードし、Biotage クロマトグラフィーシステムを用いて、水およびアセトニトリル(20％ACN〜65％ACN)で溶出した。画分を、LC-MSにより分析した。純粋な（clean）画分を合わせて、ACNを除去し、水溶液を凍結乾燥機に入れ、精製されたアセチルトリペプチド8(2.5 g, 71％)を得た。
【０２５４】
【化１６８】
2015518473.tif 000170
実施例. 2-(ツブリシンB)ヒドラジンカルボン酸(3'ニトロピリジル-2'-イル)ジスルファニルエチルエステル2の合成.
活性化されたBoc-Tut-フラグメント14(2.63 g, 4.42 mmol, 1.1当量)を、TFA/CH2Cl2(42 mL; 1:1)で処理し、30分間撹拌した。LC-MS分析(X-Bridge shield RP18, 3.5 μm column; 6分で10％〜100％アセトニトリルのグラジエント, pH 7.4バッファー)によって、生成物の形成が確認された。TFAを減圧下で除去し、CH2Cl2(3 x 30 mL)で共エバポレートし、活性化されたTut-誘導体9を、高真空下において18時間、乾燥させた。別のフラスコにおいて、該トリペプチド酸8(2.51 g, 4.02 mmol)を70 mLのCH2Cl2(無水)に溶解させ、5 mLのCH2Cl2中の1.48 g(8.04 mmol, 2.0当量)のペンタフルオロフェノールを加えた後、8.74 g(20.1 mmol, 5.0当量)のDCC-樹脂を加えた。得られた反応混合液を室温で20時間撹拌した。LC-MS分析(X-Bridge shield RP18, 3.5 μm column; 6分で10％〜100％アセトニトリルのグラジエント, pH 7.4バッファー)によって、＞99％の変換が示された。該DCC-樹脂を濾過して除き、CH2Cl2を減圧下で除去し、ペンタフルオロフェノールで活性化された生成物15を高真空下において10分間乾燥させた。該残渣を16.7 mLのDMFに溶解させ、DIPEA(12.6 mL, 72.36 mmol, 18.0当量)を加えた。Tut-フラグメント トリフルオロ酢酸塩9／DMF(8.5 mL)を、5分かけてゆっくりと加えた。得られた澄明な溶液を室温で1時間撹拌した。LC-MS分析(X-Bridge shield RP18, 3.5 μm column; 6分で10％〜100％アセトニトリルのグラジエント, pH 7.4バッファー)によって、生成物の形成が確認された。該反応混合液をEtOAc(700 mL)で希釈し、食塩水(300 mL, 2 x100 mL)で洗浄し、Na2SO4(75 g)で乾燥させ、濃縮し、15分間乾燥させた。該粗生成物をCH2Cl2(25 mL)に溶解させ、Teledyne Redisep Gold Silica Columnにロードし、Combiflash クロマトグラフィーシステムを用いて、MeOH/CH2Cl2(330 g カラム; 0〜5％グラジエント)で溶出した。画分を集め、溶媒をロータリーエバポレーターでのエバポレートにより除去し、乾燥させた。3.91gの2-(ツブリシンB)ヒドラジンカルボン酸(3'ニトロピリジル-2'-イル)ジスルファニルエチルエステル2を得た(89％ 収率)。
【０２５５】
実施例. ジスルフィド含有ツブリシン複合体の一般的な合成.
チオール基を含む結合リガンド-リンカー中間体を脱イオン水(約20 mg/mL, 用いる前にアルゴンで10分間バブリングした)に溶解させ、該懸濁液のpHを、リン酸塩水溶液(用いる前にアルゴンで10分間バブリングした)を用いて約7.0のpHに調整した(該懸濁液はpHが高くなると溶液になりうる)。必要に応じて、該溶液にさらなる脱イオン水を加え(約20-25％)、そしてすぐに、化合物(2)／アセトニトリル溶液(約20 mg/mL)を該水溶液に加えた。該反応混合液はすぐに均一になった。アルゴン下において撹拌（例えば、45分間）した後、該反応混合液を2.0 mM リン酸ナトリウム緩衝液(pH 7.0, 約150体積％)で希釈し、アセトニトリルを減圧下で除去した。得られた懸濁液を濾過し、濾過物をプレパラティブHPLCにより精製してもよい。画分を凍結乾燥させて複合体を単離した。前述の方法は、同様に、ツブリシン出発物質（3-ニトロピリジン-2-イルチオ活性化基を有するツブリシン出発化合物を含む）の適切な選択によって、他のツブリシン複合体を製造するために適用される。
【０２５６】
結合リガンド-リンカー中間体の例はWO 2008/112873に記載されており、その開示は引用により本明細書に援用される。
【０２５７】
【化１６９】
2015518473.tif 000171
EC0488.  この結合リガンド-リンカー中間体は、本明細書に記載の一般的なペプチド合成法に従って、H-Cys(4-メトキシトリチル)-2-クロロトリチル-樹脂および以下のSPPS試薬から出発して、SPPSにより製造された。
【表２】
2015518473.tif 000172
【０２５８】
カップリング工程. ペプチド合成容器に樹脂を加え、アミノ酸溶液、DIPEA、およびPyBOPを加える。アルゴンを1時間バブリングし、DMFおよびIPAで3回洗浄する。Fmoc脱保護のために20％ピペリジン／DMFを3回(10分)用いた後、各アミノ酸カップリングを行う。全ての9のカップリング工程が完了するまで続ける。最後に、該樹脂を2％ヒドラジン／DMFで3回(5分)処理してプテロイン酸においてTFA保護基を開裂させ、該樹脂をDMF(3X)、IPA(3X)、MeOH(3X)で洗浄し、該樹脂をアルゴンで30分間バブリングする。
【０２５９】
開裂工程. 試薬:92.5％TFA、2.5％H2O、2.5％トリイソプロピルシラン、2.5％エタンジチオール。該樹脂を、切断試薬で3回(10分、5分、5分)処理し、アルゴンバブリングで処理し、ドレインし、該樹脂を切断試薬で1回洗浄し、該溶液を合わせる。5mlの残量になるまでロータリーエバポレーターで処理し、ジエチルエーテル(35 mL)中において沈殿させる。遠心分離を行い、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させる。粗固形物の約半分(〜100 mg)をHPLCにより精製した。
【０２６０】
HPLC精製工程. カラム: Waters Xterra Prep MS C18 10 μm 19x250 mm; 溶媒A: 10mM 酢酸アンモニウム, pH 5; 溶媒B: ACN; メソッド: 5分 0％ B 〜 25分 20％ B 26mL/分.  生成物を含む画分を集め、凍結乾燥させて、43 mgのEC0488(51％ 収率)を得た。1H NMRおよびLC/MS (正確な質量 1678.62)は該生成物に一致した。
【０２６１】
実施例. EC0531の合成.
【化１７０】
2015518473.tif 000173
EC0531を、化合物(2)およびEC0488から、本明細書に記載の方法に従って、73％の収率で製造した。
【化１７１】
2015518473.tif 000174
また、化合物103のエーテルアナログも製造することができる。MEPを用いた該エーテルアナログの還元的縮合によって、直接的に105が得られる。
【０２６２】
【化１７２】
2015518473.tif 000175
実施例. 化合物102.
4.9 gのジペプチド101(11.6 mmol)をジクロロメタン(60 mL)に溶解させ、イミダゾール(0.87g, 12.7 mmol)を得られた溶液に0℃にて加えた。該反応混合液をわずかに加温して全ての固形物を溶解させ、0℃に冷却し戻した。トリエチルシリルクロリド(TESCl)(2.02 mL, 12.1 mmol)を0℃で滴下し、アルゴン下で撹拌し、2時間かけて室温まで昇温させた。TLC(3:1 ヘキサン/EtOAc)によって完全な変換が示された。該反応液を濾過してイミダゾール HCl塩を除去し、脱イオン水で抽出し、水相をジクロロメタンで逆洗浄した。有機相を合わせて、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をトルエンで共エバポレートし、高真空で終夜乾燥させて、6.4 gの粗生成物102(5.9 g 理論的収量)を得た。
【０２６３】
【化１７３】
2015518473.tif 000176
実施例. 化合物103.
該粗生成物102を再びトルエンで共エバポレートし、次いでTHF(38 mL, 無水, 阻害剤不含)に溶解させ、-45℃まで冷却し、15分間撹拌した後、カリウムヘキサメチルジシラジド(KHMDS)(0.5 M／トルエン, 25.5 mL, 12.8 mmol, 1.1当量)を滴下した。KHMDSの添加が終了した後、該溶液を-45℃で15分間撹拌し、酪酸クロロメチル(1.8 mL, 1.2当量, 14 mmol)を加えた。該反応混合液は薄い黄色から青みがかった色に変化した。TLC(20％EtOAc/石油エーテル)によって、大部分の出発物質が変換されたことが示された。LC-MSによって、約7％の出発物質の残存が示された。該反応液を、MeOH(3 mL)を加えることによってクエンチし、室温まで昇温させ、油状の残渣まで濃縮した。該残渣を石油エーテルに溶解させ、短いシリカプラグに通した。該プラグを13％EtOAc/石油エーテルで洗浄し、溶出物を濃縮した。アルキル化された生成物を、シリカプラグ(生成物/シリカ=1:50)に通し、13％EtOAc/石油エーテルにより洗浄して残った出発物質を除去して、5.7 gの生成物103(2工程で収率76％)を得た。
【０２６４】
【化１７４】
2015518473.tif 000177
実施例. 化合物104.
アルキル化されたジペプチド103(4.3g, 7.0 mmol)、N-メチルピペコリネート(MEP)(4.0g, 28.0mmol, 4当量)、およびペンタフルオロフェノール(PFP)(5.7g, 30.8mmol. 4.4当量)をフラスコに加えた。次いで、N-メチル-2-ピロリドン(NMP)(86 mL)を加えた後、N,N'-ジイソプロピルカルボジイミド(DIC)(4.77 mL, 30.8mmol, 4.4当量)を加えた。該混合液を室温で1時間撹拌した。Pd/C(10％, 乾燥, 1.7g)を加えた。該フラスコを水素(30-35 psi)下において5時間振盪させた。該反応混合液をHPLCにより分析した。出発物質は3％以下であることが分かった。該混合液をセライトにより濾過した。該セライトを酢酸エチル(200 mL)で洗浄した。濾液を合わせて、分液漏斗に移し、1％NaHCO3/10％NaCl溶液(200 mL x 4)で洗浄した。有機層を単離し、減圧下においてロータリーエバポレートで処理した。該粗生成物を40 mLのMeOH/H2O(3:1)に溶解させた。該粗生成物溶液をBiotage C18 column (Flash 65i, 350g, 450mL, 65 x 200 mm)にロードし、バッファーA[10mM NH4OAc/ACN (1:1)]およびB(ACN)で溶出した。画分を集めて、有機溶媒を減圧下で除去した。10％NaCl溶液(100 mL)およびメチル t-ブチルエーテル(MTBE)(100 mL)を該フラスコに加え、該混合液を分液漏斗に移した。有機層を単離し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。2.5gのトリペプチド中間体104を得た(収率 50％)。
【０２６５】
【化１７５】
2015518473.tif 000178
実施例. 化合物105a.
化合物104(50 mg, 0.07 mmol)／アリルアルコール(5 mL)を、ジ-n-ブチルスズオキシド(1.75 mg, 0.007 mmol, 10％ mol)で処理した。該反応混合液を、反応が完了するまで、22時間、還流加熱した。該反応液を濃縮し、HPLCを用いて10-100％ACN/NH3HCO3バッファー(pH7.0)で精製して、表題の化合物を得た(32.4 mg, 収率 65％)。 LCMS: [M+H]+ m/z= 707.73. 1H NMR (CD3OD, δ(ppm)): 8.35 (s, 1 H), 6.01(m, 2H); 5.2-5.5 (m, 3H), 5.14 (d, J = 10.26Hz, 1H), 5.04 (d, J = 5.87Hz, 1H), 4.88 (s, 3H), 4.82(d, J = 5.5Hz, 2H), 4.70 (d, J = 8.79Hz, 1H), 4.50(d, J = 10.26Hz, 1H), 4.42(b, 1H), 4.06(s, 2H), 2.92 (d, J = 11.36Hz, 1H), 2.55 (d, J = 9.17Hz,1H), 1.95-2.20 (m, 7H), 1.45-1.82 (m, 7H), 1.22 (m, 2H), 0.82-1.00 (m, 17H), 0.77 (d, J = 6.23Hz, 3H), 0.59-0.70 (m, 6H); 13C NMR (CD3OD, δ(ppm)): 176.97, 175.08, 174.09, 160.95, 146.02, 134.13, 132.05, 127.94, 117.38, 116.37, 73.85, 70.32, 69.14, 68.40, 65.34, 56.89, 55.20, 53.55, 43.35, 40.37, 36.38, 31.59, 30.15, 24.80, 24.27, 22.93, 19.09, 18.71, 15.31, 9.52, 5.77, 4.41.
【０２６６】
【化１７６】
2015518473.tif 000179
実施例. 化合物106a.
化合物105a(15.3 mg, 0.02 mmol)を、4:1 THF/H2O(2.5 mL)中においてLiOH・H2O(0.99 mg, 0.024 mmol)で、室温(rt)にて19時間、加水分解処理した。該反応液を、HPLCを用いて10-100％ACN/NH3HCO3バッファー(pH7.0)で精製して、化合物106a(9.2mg, 収率 83％)を得た。  LCMS: [M+H]+  m/z = 553.55. 1H NMR (CD3OD, δ(ppm)): 7.94 (s, 1H), 6.00 (m, 1H), 5.1-5.4 (m, 3H), 4.68 (d, J = 9.09 Hz, 2H), 4.10 (d, J = 3.81 Hz, 2H), 2.80 (b, 1H), 2.56 (s, 2H), 1.4-2.2 (m, 11H), 1.20 (m, 1H), 0.80-0.99 (m, 13H); 13C NMR (CD3OD, δ(ppm)): 17.90, 167.53, 153.18, 134.05, 123.09, 116.53, 68.63, 67.25, 54.85, 54.44, 42.10, 37.75, 36.53, 30.60, 29.13, 24.26, 23.25, 21.37, 20.32, 19.53, 14.72, 9.51.
【０２６７】
【化１７７】
2015518473.tif 000180
実施例. 化合物107a.
化合物106a(9.2 mg, 0.017 mmol)／ピリジン(1 mL)に、アルゴン下において室温で、無水酢酸(15.7 μL, 0.165 mmol)および触媒量の4-ジメチルアミノピリジン(0.053 M／ピリジン, 5 μL)を加えた。該反応液を24時間撹拌した。該反応混合液に0.4 mLのジオキサン/水(1:1)を加え、10分間撹拌した後、溶媒を減圧除去した。該残渣を、HPLCを用いて10-100％ACN/NH3HCO3バッファー(pH7.0)で精製して、生成物7aを10.4 mg(定量的収量)得た。
LCMS: [M+H]+ m/z = 595.59. 1H NMR (CD3OD, δ(ppm)): 7.96 (s, 1H), 5.8-6.0 (m, 2H), 5.33 (d, J = 17.59 Hz, 1H), 5.19 (d, J = 10.56 Hz, 1H), 4.71 (d, J = 9.23 Hz, 2H), 4.05 (d, J = 5.71 Hz, 2H), 3.30 (m, 6H), 2.50 (b, 4H), 2.10 (s, 3H), 1.40-2.00 (m, 7 H), 1.20 (m, 1H), 0.80-1.02 (m, 11H); 13C NMR (CD3OD, δ(ppm)): 175.11, 170.44, 167.29, 153.45, 133.92, 123.40, 116.79, 116.55, 68.62, 67.82, 67.11, 54.75, 54.16, 42.39, 36.31, 36.12, 34.91, 30.55, 29.26, 24.09, 23.26, 21.25, 20.24, 19.48, 19.20, 14.78, 9.56.
【０２６８】
【化１７８】
2015518473.tif 000181
実施例. 化合物107a(10.4 mg, 0.017 mmol)を無水塩化メチレン(4 mL)に溶解させ、この溶液に、DCC-樹脂(2.3 mmol/g, 0.038 g, 0.087 mmol)、次いでペンタフルオロフェノール(PFP, 6.26 mg, 0.034 mmol)をアルゴン下において室温で加えた。該反応液を室温で19時間撹拌した。該反応混合液を濾過し、溶液を濃縮した。該残渣を乾燥DMF(4 mL)に再溶解させた。次いで、(2S,4R)-4-アミノ-5-(4-ヒドロキシフェニル)-2-メチルペンタン酸(Tut酸)を該溶液に加えた後、DIPEA(8.9 μL, 0.051 mmol)を加えた。完了後、該反応液を減圧濃縮し、残渣をHPLCで精製した。生成物108aを得た(13.1 mg, 96％ 収率)。 LCMS: [M+H]+ m/z = 800.88. 1H NMR (CD3OD, δ(ppm)): 8.08 (s, 1H), 7.02 (d, J = 8.43Hz, 2H), 6.68 (d, J = 8.06Hz, 2H), 5.99 (d, J = 10.99Hz, 1H), 5.80 (m, 1H), 5.38 (d, J = 9.53Hz, 1H), 5.31 (d, J = 17.23Hz, 1H), 5.13 (d, J = 10.63Hz, 1H), 4.66 (d, J = 8.79Hz, 1H), 4.55 (d, J = 10.28Hz, 1H), 4.30 (b, 2H), 4.00 (b, 2H), 3.16 (b, 2H), 2.80 (d, J = 5.86Hz, 2H), 2.40 (b, 4H), 2.10-2.30 (b, 2H), 1.40-1.90 (b, 6H), 1.23 (s, 3H), 1.17 (d, J = 6.96Hz, 3H), 1.05 (d, J = 6.23Hz, 2H), 0.94 (d, J = 6.97Hz, 2H), 0.90 (d, J = 7.70Hz, 2H), 0.79 (d, J = 6.6Hz, 3H); 13C NMR (CD3OD, δ(ppm)): 179.24, 174.88, 170.97, 170.43, 170.20, 161.29, 155.62, 149.30, 133.70, 130.23, 128.44, 123.54, 116.41, 114.72, 69.92, 68.15, 67.87, 54.96, 53.92, 49.27, 42.40, 39.62, 37.72, 36.91, 36.08, 35.29, 31.01, 29.51, 29.33, 24.08, 23.72, 21.93, 19.40, 19.34, 18.89, 17.24, 15.00, 9.34.
【０２６９】
【化１７９】
2015518473.tif 000182
実施例. 化合物114a.
化合物107a(26.4 mg, 0.044 mmol)を無水塩化メチレン(5 mL)に溶解させ、この溶液に、DCC-樹脂(2.3 mmol/g, 0.096 g, 0.22 mmol)、次いでペンタフルオロフェノール(PFP, 16.4 mg, 0.089 mmol)を、アルゴン下において室温で加えた。該反応液を室温で19時間撹拌した。該反応液を濾過し、濃縮し、残渣を乾燥DMF(5 mL)に再溶解させた。2-((3-ニトロピリジン-2-イル)ジスルファニル)エチル 2-((2S,4R)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-5-(4-ヒドロキシフェニル)-2-メチルペンタノイル)ヒドラジンカルボキシレート(40.0 mg, 0.067 mmol)を、室温にて1時間、TFA/DCM(1:1, 5 mL, 1滴のTIPS（スカベンジャーとして）)を用いて脱保護した。溶媒を減圧下で除去し、5 mLのさらなるDCMを加え、次いで、溶媒を乾固するまで共エバポレートした。該残渣を乾燥DMF(2 mL)に溶解させ、アルゴン下において室温で、DIPEA(23.2 μL, 0.13 mmol)を加えた後、上記で製造されたPFPエステル中間体／DMF溶液に加えた。該反応液を19時間撹拌し、EtOAc(20 mL)で希釈した。有機相を水(5 mL x 3)および食塩水で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過した後で濃縮して、粗生成物114a(52.8 mg)を得て、それは葉酸を有しない複合体として用いることができた。  LCMS: [M+H]+ m/z =1072.92.
【０２７０】
【化１８０】
2015518473.tif 000183
実施例. 化合物105b.
化合物4(75.9 mg, 0.11 mmol)／n-ブタノール(4 mL)を、室温にてn-Bu2SnO(2.12 mg, 0.0085 mmol, 8.0 mol ％)で処理し、該反応液を100℃まで2日間加熱した。溶媒を最小限まで減少させ、生成物をCombiFlash(Teledyne Redisep Silica column, 0〜15％のMeOH/DCMで溶出)で精製して、44.0 mg(56％)の中間体105bを得た。 LCMS: [M+H]+ m/z = 739.61. 1H NMR (CDCl3, δ(ppm)): 8.07 (s, 1H), 7.02 (d, J = 9.68Hz, 1H), 5.27 (d, J = 9.67Hz, 1H), 5.02 (dd, J = 8.36, 2.64Hz, 1H), 4.69 (t, J = 9.23Hz, 4.20-4.40(m, 4H), 3.47 (td, J = 6.6, 1.76Hz, 2H), 2.88 (d, J = 11.44Hz, 1H), 2.46 (dd, J = 10.55, 3.08Hz, 2H), 1.90-2.24 (m, 8H), 1.10-1.79 (m, 18H), 0.80-1.00 (m, 19H), 0.58-0.78 (m, 6H).
【０２７１】
【化１８１】
2015518473.tif 000184
実施例. 化合物106b.
化合物106aと同じ方法に従った。106b(11.7 mg, 35％)を中間体105b(44.0 mg)から得た。 LCMS: [M+H]+ m/z = 569.51. 1H NMR (CD3ODを滴下したCDCl3, δ(ppm)) 8.00 (s, 1H), 5.23 (b, 1H), 4.80 (b, 1H), 4.58 (d, J = 8.80Hz, 1H), 4.42 (b, 1H), 3.45 (t, J = 6.38Hz, 1H), 3.33 (b, 3H), 2.15-2.40 (m, 3H), 1.80-2.10 (m, 2H), 1.40-1.79 (m, 4H), 1.04-1.38 (m, 3H), 0.60-1.02 (m, 9H).
【０２７２】
【化１８２】
2015518473.tif 000185
実施例. 化合物107b.
10mL 丸底フラスコ中において、106b(11.7mg, 0.021 mmol)および無水酢酸(20μL, 0.212 mmol)をピリジン(1mL)に溶解させた。この溶液に触媒量のジメチルアミノピリジン(1mg, 0.008 mmol)を加えた。この溶液を、アルゴン下において室温で16時間、撹拌した。LCMS(10-100％ACN, 50mM NH4HCO3 pH7)によって、全ての出発物質が消費され、生成物が形成されたことが示された。該フラスコに1,4-ジオキサンおよび水の1:1の混合液(0.4mL)を加え、該溶液を10分間撹拌して、いずれの生じ得る二酢酸塩副生成物を加水分解した。該反応混合液を減圧下で濃縮した後、プレパラティブHPLC(10-100％ACN, 50mM NH4HCO3 pH7)により精製して、107b(9.6mg, 76％)を得た。 LCMS: [M+H]+ = 611.53. 1H NMR (2滴のCD3ODを含むCDCl3):
7.97 (s, 1H) 5.83 (d, J=9.9Hz, 1H) 5.28 (s, 1H) 4.58 (d, J=9.0Hz, 1H) 4.24 (d, J=9.3Hz, 2H) 3.42 (m, 3H) 2.60-2.95 (br, 7H) 2.20-2.58 (br, 6H) 1.76-2.20 (br, 11H) 1.40-1.56 (br, 12H) 1.02-1.20 (br, 12H) 0.40-1.10 (br, 27H) 0.04 (s, 8H). 13C NMR: 175.04, 170.53, 67.78, 53.74, 44.33, 36.79, 35.64, 31.69, 29.89, 24.86, 20.96, 20.49, 19.52, 15.95, 13.99, 10.65, 1.21
【０２７３】
【化１８３】
2015518473.tif 000186
実施例. 化合物108b.
25mL 丸底フラスコ中において、107b(9.6mg, 0.016 mmol)およびペンタフルオロフェノール(28.2mg, 0.153 mmol)を乾燥ジクロロメタン(5mL)に溶解させた。N-シクロヘキシルカルボジイミド, N'-メチルポリスチレン(33.4mg, 2.3 mmol/g, 0.077 mmol)を加え、該反応混合液を、アルゴン下において室温で16時間加熱した。LCMS(10-100％ACN, 50mM NH4HCO3 pH7)によって、全ての出発物質が消費され、活性化された中間体が形成されたことが示された。該反応混合液を濾過し、減圧下で濃縮し、残渣をN,N-ジメチルホルムアミド(2mL)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(8μL, 0.046 mmol)の溶液に溶解させた。PFPエステル中間体(6.0mg, 0.023 mmol)を加え、該反応混合液を、アルゴン下において室温で2時間、撹拌した。LCMS(10-100％ACN, 50mM NH4HCO3 pH7)によって、活性化された中間体の全てが消費され、生成物が形成されたことが示された。該反応混合液をプレパラティブHPLC(10-100％ACN, 50mM NH4HCO3 pH7)により精製して、108b(4.7mg, 37％)を得た。 LCMS: [M+H]+ m/z = 816.71. 1H NMR (CDCl3, δ(ppm)): 8.04 (s, 1H) 7.05 (d, J=8.4Hz, 2H)  6.80 (d, J=8.4Hz, 2H) 5.90 (m, 1H) 5.38 (d, J=10.2Hz, 1H) 4.63 (t, J=9.3Hz, 1H) 4.38 (br, 1H) 4.27 (d, J=9.9Hz, 1H) 3.48 (m, 1H) 3.34 (m, 2H) 2.86 (m, 6H) 2.56 (m, 3H) 2.23 (s, 3H) 2.16 (s, 3H) 1.22-2.10 (br, 16H) 1.12 (d, J=6.9Hz, 3H) 1.03 (d, J=6.6Hz, 3H) 0.88 (m, 14H). 13C NMR: 174.90, 170.44, 161.73, 155.52, 149.37, 130.77, 128.56, 124.33, 115.91, 70.40, 69.69, 67.62, 55.45, 53.70, 49.25, 44.61, 40.40, 36.94, 36.69, 35.93, 31.77, 31.16, 30.06, 24.94, 23.14, 21.08, 20.74, 20.20, 19.55, 17.78, 16.08, 14.05, 10.70
【０２７４】
【化１８４】
2015518473.tif 000187
実施例. 化合物105c.
化合物4(73.9 mg, 0.10 mmol)／n-ペンタノール(4 mL)を、室温にてn-Bu2SnO(2.10 mg, 0.0083 mmol, 8.0 mol％)で処理し、該反応液を100℃まで2日間加熱した。溶媒を最小限まで減少させ、該生成物をCombiFlash(Teledyne Redisep Silica column, 15％のMeOH/DCMで溶出)で精製して、51.2 mg(64％)の中間体105cを得た。 LCMS: [M+H]+  m/z = 767.64. 1H NMR (CDCl3, δ(ppm)): 8.07 (m, 1H), 7.06 (t, J = 9.23Hz, 1H), 5.95 (d, J = 12.3Hz, 1H), 5.43 (d, J = 12.32Hz, 1H), 5.26 (d, J = 9.68Hz, 1H), 5.03 (dd, J = 8.36, 2.64Hz, 1H), 4.93 (dd, J = 8.36, 6.24Hz, 1H), 4.71 (dd, J = 15.83, 8.80Hz, 1H), 4.20-4.33 (m, 3H), 3.46 (m, 1H), 2.88 (d, J = 11.43Hz, 1H), 2.30-2.60 (m, 2H), 2.20 (s, 2H), 1.95-2.18 (m, 3H), 1.50-1.80 (m,6H), 1.10-1.44 (m, 6H), 0.80-1.04 (m, 13H), 0.50-0.77 (m, 6H).
【０２７５】
【化１８５】
2015518473.tif 000188
実施例. 化合物106c.
化合物106aと同じ方法に従って、中間体106c(14.9 mg, 38％)を105c(51.2 mg)から得た。 LCMS: [M+H]+ m/z = 583.56. 1H NMR (CD3OD, δ(ppm)): 7.97 (s, 1H), 5.27 (d, J = 9.67Hz, 1H), 4.67 (d, J = 9.23Hz, 1H), 4.58 (d, J = 9.68Hz, 1H), 3.53 (m, 3H), 2.80 (b, 1H), 2.58 (b, 4H), 1.48-2.18 (m, 13H), 1.10-1.42 (m, 6H), 0.70-1.08 (m, 18H).
【０２７６】
【化１８６】
2015518473.tif 000189
実施例. 化合物107c.
10mL 丸底フラスコ中において、106c(14.9mg, 0.026 mmol)および無水酢酸(20μL, 0.212 mmol)をピリジン(1mL)中に溶解させた。この溶液に触媒量のジメチルアミノピリジン(1mg, 0.008 mmol)を加えた。この溶液を、アルゴン下において室温で16時間、撹拌した。LCMS(10-100％ ACN, 50mM NH4HCO3 pH7)によって、全ての出発物質が消費され、生成物が形成されたことが示された。該フラスコに、1,4-ジオキサンおよび水(0.4mL)の1:1の混合液を加え、該溶液を10分間撹拌して、いずれの生じ得る二酢酸塩副生成物を加水分解した。該反応混合液を減圧下で濃縮した後、プレパラティブHPLC(10-100％ ACN, 50mM NH4HCO3 pH7)により精製して、107c(4.8mg, 30％)を得た。 LCMS: [M+H]+ m/z = 625.58. 1H NMR (2滴のCD3ODを含むCDCl3) 7.98 (s, 1H) 5.82 (d, J=10.8Hz, 1H) 5.26 (s, 1H) 4.57 (d, J=8.4Hz, 1H) 4.23 (d, J=8.4Hz, 2H) 3.42 (m, 3H) 2.60-2.92 (br, 8H) 2.15-2.40 (br, 4H) 1.90-2.12 (m, 7H) 1.38-1.90 (br, 14H) 1.00-1.38 (br, 13H) 0.50-1.00 (br, 22H), 0.03 (s, 13H). 13C NMR: 175.15, 150.56, 125.47, 69.55, 68.09, 55.33, 53.71, 44.59, 36.77, 35.74, 31.34, 30.19, 29.86, 29.32, 28.51, 24.84, 22.85, 22.55, 20.86, 20.40, 19.91, 15.94, 14.10, 10.63, 1.17
【０２７７】
【化１８７】
2015518473.tif 000190
実施例. 化合物108c.
25mL 丸底フラスコ中において、107c(4.8mg, 0.008 mmol)およびペンタフルオロフェノール(14.1mg, 0.077 mmol)を乾燥ジクロロメタン(5mL)に溶解させた。N-シクロヘキシルカルボジイミド, N'-メチルポリスチレン(16.7mg, 2.3 mmol/g, 0.038 mmol)を加え、該反応混合液を、アルゴン下において室温で16時間、撹拌した。LC-MS(10-100％ACN, 50mM NH4HCO3 pH7)によって、全ての出発物質が消費され、活性化された中間体が形成されたことが示された。該反応混合液を濾過し、減圧下で濃縮し、残渣をN,N-ジメチルホルムアミド(2mL)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(4μL, 0.023 mmol)の溶液に溶解させた。PFPエステル中間体(3.0mg, 0.012 mmol)を加え、該反応混合液を、アルゴン下において室温で2時間、撹拌した。LC-MS(10-100％ACN, 50mM NH4HCO3 pH7)によって、活性化された中間体の全てが消費され、生成物が形成されたことが示された。該反応混合液を、プレパラティブHPLC(10-100％ ACN, 50mM NH4HCO3 pH7)により精製して、108c(1.1mg, 17％)を得た。 LCMS: [M+H]+ m/z = 830.76. 1H NMR (CDCl3 w/ 2滴のCD3OD): 8.00 (s, 1H) 7.01 (d, J=8.7Hz, 2H) 6.74 (d, J=8.4Hz, 2H) 5.89 (d, J=12.6Hz, 1H) 5.25 (d, J=9.0Hz, 1H) 4.55 (d, J=8.7Hz, 1H) 4.30 (m, 3H) 3.39 (m, 3H) 3.21 (m, 2H) 2.81 (m, 3H) 2.04-2.60 (br, 45H) 1.76-2.04 (m, 5H) 1.34-1.76 (br, 9H) 1.20 (m, 6H) 1.12 (d, J=7.2Hz, 4H) 1.01 (d, J=6.3Hz, 3H) 0.89 (t, J=7.1Hz, 6H) 0.78 (m, 6H)
【０２７８】
【化１８８】
2015518473.tif 000191
実施例. 化合物114b.
5mL 丸底フラスコ中において、113(10.0mg, 0.009 mmol)をトリフルオロ酢酸(125μL, 1.632 mmol)およびジクロロメタン(0.5mL)の溶液に溶解させ、アルゴン下において室温で1時間、撹拌した後、1-ブタノール (200μL, 2.186mmol)を加え、該反応混合液を、アルゴン下において室温で30分間、撹拌した。LCMS(10-100％ACN, 50mM NH4HCO3 pH7)によって、全ての出発物質が消費され、生成物が形成されたことが示された。該反応混合液をプレパラティブHPLC(10-100％ACN, 50mM NH4HCO3 pH7)により精製して、114b(3.2mg, 32％)を得た。  LCMS: [M+H]+ m/z = 1088.79. 1H NMR (2滴のCD3ODを含むCDCl3): 8.86 (s, 1H) 8.47 (d, J=8.0Hz, 1H) 7.99 (s, 1H) 7.31 (d, J=9.5Hz, 2H) 7.01 (d, J=7.5Hz, 2H) 6.73 (d, J=8.5Hz, 2H) 5.94 (d, J=10.5Hz, 1H) 5.34 (d, J=10.0Hz, 1H) 4.58 (m, 3H) 4.38 (t, J=6.0Hz, 4H), 4.27 (d, J= 10.0Hz, 2H) 3.37 (m, 2H) 3.18 (m, 2H) 3.09 (t, J=6.3Hz, 3H) 2.70-2.90 (br, 6H) 2.43 (dd, J=11.0Hz, 3.0Hz, 2H) 2.26-2.36 (br, 4H) 2.12-2.22 (br, 10H) 2.02-2.12 (br, 2H) 1.86-2.02 (br, 11H) 1.69-1.80 (br, 6H) 1.54-1.69 (br, 10H) 1.34-1.52 (br, 12H) 1.09-1.34 (br, 16H) 1.047 (dd, J=15.0Hz, 6.5Hz, 19H) 0.88 (m, 19H) 0.75 (m, 17H). 13C NMR: 174.95, 174.59, 170.64, 170.23, 161.92, 156.91, 156.06, 153.88, 149.00, 133.77, 130.79, 123.92, 120.98, 115.53, 69.95, 69.61, 67.03, 63.82, 55.32, 53.21, 44.78, 41.42, 40.40, 36.84, 36.38, 35.62, 35.22, 31.54, 31.40, 30.37, 24.99, 24.66, 23.20, 20.68, 20.24, 19.56, 19.27, 17.69, 15.71, 13.72, 10.35
【０２７９】
【化１８９】
2015518473.tif 000192
実施例. 化合物114c.
5mL 丸底フラスコ中において、113(10.0mg, 0.009 mmol)をトリフルオロ酢酸(125μL, 1.632 mmol)およびジクロロメタン(0.5mL)の溶液に溶解させ、アルゴン下において室温で1時間、撹拌した後、1-ペンタノール(200μL, 1.840 mmol)を加え、反応混合液をアルゴン下において室温で30分間、撹拌した。LC-MS(10-100％ACN, 50mM NH4HCO3 pH7)によって、全ての出発物質が消費され、生成物が形成されたことが示された該反応混合液をプレパラティブHPLC(10-100％ACN, 50mM NH4HCO3 pH7)により精製して、114c(3.6mg, 36％)を得た。 LCMS: [M+H]+ m/z = 1102.77.
【０２８０】
【化１９０】
2015518473.tif 000193
実施例. 化合物117b.
25mL 丸底フラスコ中において、114b(3.2mg, 0.003 mmol)をジメチルスルホキシド(2mL)に溶解させた。20mM, pH7, リン酸ナトリウム緩衝液(2mL)中の116(4.9mg, 0.003 mmol)の溶液を滴下し、室温にて、アルゴンバブリングとともに30分間、撹拌した。LCMS(10-100％ACN, 50mM NH4HCO3 pH7)によって、全ての出発物質が消費され、生成物が形成されたことが示された。該反応混合液をプレパラティブHPLC(10-100％ ACN, 50mM NH4HCO3 pH7)により精製して、117b(4.3mg, 56％)を得た。  LCMS: [M+H]+ m/z =1306.82. 1H NMR (9:1 DMSO-d6:D2O): 8.60 (s, 1H) 8.14 (s, 1H) 7.59 (d, J=8.5Hz, 2H) 6.94 (d, J=7.5Hz, 2H) 6.60 (dd, J=13.3Hz, 8.8Hz, 3H) 5.77 (d, J=11.5Hz, 1H) 5.20 (d, J=9.5Hz, 1H) 4.46 (m, 3H) 4.00-4.40 (br, 12H) 3.48-3.62 (br, 11H) 3.28-3.48 (br, 12H) 3.10-3.28 (br, 4H) 2.80-3.08 (br, 7H) 2.60-3.80 (br, 3H) 2.48 (s, 1H) 2.26-2.40 (br, 2H) 2.00-2.26 (br, 19H) 1.58-2.00 (br, 20H) 1.28-1.58 (br, 8H) 1.18 (q, J=7.5Hz, 3H) 0.84-1.10 (br, 8H) 0.75 (m, 9H) 0.60 (d, J=6.5Hz, 3H). 13C NMR: 175.25, 174.93, 174.36, 173.59, 173.22, 172.76, 172.70, 172.02, 171.85, 171.67, 170.85, 170.34, 169.68, 166.48, 161.94, 160.67, 156.42, 155.80, 154.22, 150.98, 149.56, 149.21, 149.08, 130.64, 129.17, 128.69, 128.08, 124.89, 122.00, 115.31, 111.84, 72.31, 72.23, 71.82, 71.69, 69.84, 69.74, 68.21, 66.59, 63.52, 63.09, 55.04, 53.74, 53.56, 53.23, 52.96, 52.48, 46.11, 43.63, 42.39, 37.43, 35.69, 35.41, 35.19, 32.17,
【０２８１】
【化１９１】
2015518473.tif 000194
【化１９２】
2015518473.tif 000195
実施例. 化合物109.
1.1 gのジペプチド1(2.77 mmol)を、15 mLのベンジルアルコール中の53mg(0.21mmol, 0.08当量)のn-Bu2SnOと混合し、130℃まで2.5時間加熱した後、100℃まで終夜加熱した。LC/MSによって、出発物質は残存しないことが示された。該反応混合液を330 gのCombiflashカラムにロードし、石油エーテル/EtOAcで精製して、いくらかの純粋な画分を得た。画分を混合して再精製し、合計収量0.67 g(51％)の純粋なベンジルエステル109を得た。  LCMS: [M+H]+ m/z = 474.46. 1H NMR (CDCl3, δ(ppm)): 8.12 (s, 1 H), 7.46-7.43 (m, 2 H), 7.40-7.32 (m, 3 H), 6.68 (d, J = 9.6 Hz, 1 H), 5.41(d, J = 12.3 Hz, 1 H), 5.36 (d, J = 12.3 Hz, 1 H), 5.24 (d, J = 4.5 Hz, 1 H), 4.87(m, 1 H), 4.02-3.90 (m, 2 H), 2.24-2.13 (m, 2 H), 1.88-1.78 (m, 2 H), 1.42-1.30 (m, 2 H), 1.07 (d, J = 6.9 Hz, 3 H), 0.97-0.90 (m, 9 H). 13C NMR (CDCl3, δ(ppm)): 176.1, 170.2, 161.3, 146.5, 135.7, 128.6, 128.5, 128.4, 127.8, 69.6, 68.8, 66.9, 51.6, 41.1, 38.6, 31.8, 24.1, 19.7, 18.3, 16.0, 11.7.
【０２８２】
【化１９３】
2015518473.tif 000196
実施例. 化合物110.
0.67 g(1.42 mmol)のジペプチドベンジルエステル109を5 mLのジクロロメタンに溶解させた。この溶液に、263 μLのTESCl(236 mg, 1.56 mmol, 1.1当量)、および117 mg(1.72 mmol, 1.2当量)のイミダゾールを加えた。該反応液を0℃で撹拌すると、固形物が形成された。2時間後、該固形物を濾過して除き、濾液を濃縮した。該残渣を、石油エーテル/EtOACを用いてCombiflash(24 gのシリカカラム)において処理した。濃縮後、763 mg(92％)の目的の生成物110を得た。 1H NMR (CDCl3, δ(ppm)): 8.12 (s, 1 H), 7.46-7.43 (m, 2 H), 7.40-7.32 (m, 3 H), 6.68 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 5.41(d, J = 12.3 Hz, 1 H), 5.36(d, J = 12.3 Hz, 1 H), 5.13 (t, J = 5.7 Hz, 1 H), 4.03-3.95 (m, 1 H), 3.83 (d, 1 H), 2.20-2.05 (m, 1 H), 1.95-1.86 (m, 2 H), 1.48-1.38 (m, 1 H), 1.30-1.20 (m, 2 H),  1.03 (d, 3 H), 0.96-0.82 (m, 18 H), 0.65 (t, 6 H).  13C NMR (CDCl3, δ(ppm)): 178.2, 168.4, 161.1, 146.5, 135.7, 128.6, 128.5, 128.4, 127.7, 70.7, 70.1, 66.9, 51.3, 39.9, 38.3, 31.6, 24.2, 18.3, 17.6, 16.0, 11.5, 6.8, 4.6.
【０２８３】
【化１９４】
2015518473.tif 000197
実施例. 化合物111.
746 mg(1.27 mmol)のTES保護ジペプチドベンジルエステル110を8 mLのTHF(無水, 阻害剤不含)に溶解させ、-45℃まで冷却した。15分間冷却した後、2.8 mLの0.5 M KHMDS(1.1当量, 1.4 mmol)／トルエン溶液を滴下した。さらに15分後、175 μLの酪酸クロロメチル(1.1当量, 1.4 mmol)を滴下した。30分後、TLCによって、微量の出発物質のみの残存が示された。2時間後、該反応混合液を1 mLのMeOHでクエンチし、室温まで昇温させた。該反応液をEtOAc/食塩水で抽出した。有機層を食塩水で洗浄した後、濃縮して、759 mg(87％)の粗生成物111を得た。 LCMS: [M+Na]+ m/z = 710.57. 1H NMR (CDCl3, δ(ppm)) 8.10 (s, 1 H), 7.44-7.40 (m, 2 H), 7.39-7.30 (m, 3 H), 5.43(d, J = 12.3 Hz, 1 H), 5.37(d, J = 12.3 Hz, 1 H), 5.35 (s, 2 H), 4.98 (t, J = 5.1 Hz, 1 H), 4.40-4.20 (br, 1 H), 3.52 (d, J = 16.0 Hz, 1 H), 2.42-2.38 (t, J = 6.7 Hz, 2 H), 2.25-2.05 (m, 2 H), 1.78-1.72 (m, 2 H), 1.68-1.55 (m, 3 H),  1.30-1.20 (m, 1 H),  1.00-0.85 (m, 24 H), 0.65 (t, 6 H). 13C NMR (CDCl3, δ(ppm)) 177.6, 173.0, 171.0, 161.1, 146.6, 135.7, 128.6, 128.42, 128.36, 127.6, 77.2, 70.8, 66.8, 63.5, 40.9, 35.9, 34.9, 31.1, 25.0, 20.1, 19.5, 18.1, 15.7, 13.6, 10.5, 6.8, 4.7.
【０２８４】
【化１９５】
2015518473.tif 000198
実施例. 化合物112.
239 mgのMEP(1.67 mmol, 1.5当量)、316 mgのEDC(1.65mmol, 1.5当量)、および300 mgのペンタフルオロフェノール(1.63 mmol, 1.5当量)を、8 mLのN-メチル-2-ピロリドンに溶解させた。該反応液を終夜撹拌した。1 mLのNMP中の759 mg(1.1 mmol)の該アルキル化ジペプチド111を加えた。さらなる0.8 mLのNMPを用いてフラスコ/シリンジをすすぎ、残渣を水素化フラスコに移した。次いで、60 mg(0.05当量)の10％Pd/Cを加え、該反応混合液を、終夜、35 PSIにて水素化した。LC/MSによって、主要な生成物はベンジルエステルであることが示された（10％の遊離酸が併存）。該反応液をセライトによって濾過し、濾過ケーキをEtOAcで洗浄した。濾過物を食塩水で抽出し、食塩水で洗浄し、濃縮した。石油エーテル/EtOAcを用いたCombiflash精製によって、215 mg(25％)の純粋なベンジルエステル112を得た。 LCMS: [M+H]+ m/z = 787.66. 1H NMR (CDCl3, δ(ppm)): 8.09 (s, 1 H), 7.44-7.40 (m, 2 H), 7.39-7.30 (m, 3 H), 7.07 (d, J = 15.5 Hz, 1 H), 5.93 (d, J = 12.3 Hz, 1 H), 5.42 (d, J = 12.3 Hz, 1 H),  5.34 (s, 2 H), 4.93 (dd, J = 8.4, 2.7 Hz, 1 H), 4.70-4.60 (m, 1 H), 4.50-4.30 (br, 1 H), 2.88 (m, 1 H),  2.60-2.28 (m, 4 H), 2.21 (s, 3 H), 2.08-1.89 (m, 4 H), 1.80-1.40 (m, 8 H), 1.36-1.1.07 (m, 3 H),  1.00-0.80 (m, 21 H),  0.77 (d, 3 H), 0.65 (t, 6 H). 13C NMR (CDCl3, δ(ppm)): 177.5, 175.1, 174.1, 173.0, 161.1, 146.5, 135.8, 128.6, 128.4, 128.3, 127.6, 77.2, 70.7, 69.5, 69.2, 66.7, 57.3, 55.4, 53.5, 53.4, 44.8, 41.3, 36.8, 35.9, 31.4, 30.3, 25.0, 24.7, 23.2, 20..2, 19.4, 18.1, 16.2, 13.6, 10.6, 6.8, 5.1, 4.7.
【０２８５】
【化１９６】
2015518473.tif 000199
実施例. EC1759の合成.
パラホルムアルデヒド(1.5g, 1.25当量)を16 mLのTMSBrに加えた。得られた懸濁液を0℃まで冷却し、1-ペンタノール(4.36 mL, 40 mmol, 1当量)を滴下した。該反応液を0℃で撹拌し、室温まで昇温させた。終夜おいた後、TMSBrを減圧下でエバポレートした。残渣を、7 mm Hg圧にて減圧蒸留して、56℃にて出現した画分が目的の生成物EC1759であった(4.3 g, 59％)。
【０２８６】
実施例. EC1760の合成.
1.58 g(3.09 mmol)のTES-ジペプチドEC0997を12 mLのTHF(無水, 阻害剤不含)に溶解させた。得られた溶液を-45℃まで冷却した。該溶液に、6.5 mLの0.5 M KHMDS／トルエン(3.25 mmol, 1.05当量)を滴下した。添加の終了後、該反応混合液を-45℃で15分間撹拌した。600 μLのブロモメチルペンチルエーテルEC1759(4.1 mmol, 1.33当量)を滴下した。該反応混合液を、-45℃〜-10℃へと90分で昇温させた後、10％NaCl/1％NaHCO3水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機相を、10％NaCl/1％NaHCO3水溶液で3回洗浄し、次いで食塩水で洗浄した。有機相を分離し、Na2SO4で乾燥させた。Na2SO4を濾過して除き、溶媒を減圧下でエバポレートして2.4 gの粗生成物を得た。該粗生成物をEtOAc/石油エーテルで精製して、1.47 gの生成物EC1760を得た(78％)。
【０２８７】
実施例. EC1761の合成.
0.38 gのMEP(2.65 mmol, 1.4当量)を1.2 mLのNMP中に懸濁させ、0.53 gのPFP(2.88mmol, 1.5当量)および0.55 gのEDC(2.87 mmol, 1.5当量)を加えた。該反応混合液を水素化容器において終夜撹拌した。1.17 g(1.91 mmol)のアルキル化ジペプチドEC1760を0.3 mLのNMPに溶解させ、上記の水素化容器に移し、該ジペプチドの残渣を0.3 mLのNMPですすぎ、該水素化容器に移した。154 mgの10％Pd/C(乾燥, 0.05当量)を該溶液に加えた。35 PSIにて水素化を行った。5時間後、LC/MSによって、出発物質が存在しないことが示された。該反応混合液をセライトパッドによって濾過し、該反応容器をEtOAcで洗浄し、セライトパッドによって濾過した。溶液を合わせて、10％NaCl/1％Na2CO3溶液で洗浄してPFPを除去した後、食塩水で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させた。Na2SO4を濾過して除き、溶媒を減圧下においてエバポレートして、1.20 g(88％)の粗生成物EC1761を得た。
【０２８８】
実施例. EC1602の合成.
1.17 g(1.65 mmol)のトリペプチドエステルEC1761を15 mLのMeOHに溶解させ、該溶液を0℃まで冷却した。300 mgのLiOH水和物(7.15 mmol, 4.3当量)を5 mLのH2Oに溶解させ、該エステル溶液に加え、得られた反応混合液を撹拌し、室温まで2時間で昇温させた。LC/MSによって、出発物質が残存しないことが示された。ロータリーエバポレーターを用いてMeOHを除去し、EtOAc/食塩水間での抽出により残留物をワークアップした。有機相をNa2SO4で乾燥させた。Na2SO4を濾過して除き、溶媒を減圧下でエバポレートして、0.80g(83％)の粗生成物EC1602を得た。
【０２８９】
実施例. EC1633の合成.
0.80 g(1.37 mmol)のトリペプチド酸EC1602を6.4 mLのピリジンに溶解させ、該溶液を0℃まで冷却した。6.0 mg(0.049 mmol, 0.035当量)のDMAPを加え、次いで2 mLの無水酢酸(21.2 mmol, 15.5当量)を加え、該反応混合液を5時間で室温まで昇温させ、-20.0℃で2日間保存した。20 mL ジオキサン/20 mL H2Oを該反応混合液に0℃にて加え、1時間撹拌した。溶媒を減圧下でエバポレートした。20 mLのリン酸緩衝液(20 mM)および5 mLのアセトニトリルを残渣に加え、得られた溶液のpHを、飽和NaHCO3溶液を用いて5.4に調整した。該溶液をBiotage 120 g C18 columnにロードした。該粗生成物を含むフラスコを1 mL アセトニトリル/5 mL リン酸緩衝液ですすぎ、カラムにロードした。20％ACN/80％水〜70％ACN/30％水のグラジエントを用いて精製した。目的の生成物を含む画分を合わせて、ACNを減圧下でエバポレートした。溶液から生じた白色の沈殿物が存在し、食塩水を該懸濁液に加え、EtOAcを用いて目的の生成物を抽出した。有機相をNa2SO4で乾燥させた。Na2SO4を濾過して除き、溶媒を減圧下でエバポレートして、0.49 g(57％)の生成物EC1633を得た。
【０２９０】
【化１９７】
2015518473.tif 000200
【化１９８】
2015518473.tif 000201
実施例. 一般的な方法:
EC1623の合成(スキーム2).
EC1008(I: R1 = n-プロピル.  103 mg)を無水ジクロロメタン(DCM, 2.0 mL)に溶解させ、この溶液にトリフルオロ酢酸(TFA, 0.50 mL)を加えた。得られた溶液を、アルゴン下において周囲温度にて20分間撹拌し、そこに1-ペンタノール(0.72 mL)を加えた。該反応混合液を、周囲温度で3分間撹拌し、Buchi Rotavaporで30℃にて10分間濃縮し、残渣を、周囲温度で高真空下において75分間撹拌し、そこに激しく撹拌しながら飽和NaHCO3溶液(10 mL)を加え、その後、アセトニトリル(ACN, 3.0 mL)を加えた。得られた白色の懸濁液を周囲温度で3分間撹拌し、静置して沈殿させた。上部の澄明な溶液を、Biotage systemにおいてBiotage SNAP 12 g KP-C18-HS columnにロードした。反応フラスコに残った白色の固形物を水(5.0 mL)に溶解させ、該溶液もBiotage columnにロードした。反応フラスコのガラス壁に固着して残った固形物をACN(2.0 mL)に溶解させた。この溶液に水(6.0 mL)を加え、得られた濁った溶液を、同じBiotage columnにロードした。該反応混合液を、以下のパラメーターに従って溶出した:  流速: 15 mL/分.  A: 水; B: CAN.  メソッド: 25％B 2 CV (カラム容積), 25-50％B 3 CV, および50％B 5 CV (1 CV = 15 mL).  目的の生成物を含む画分を集めて凍結乾燥させ、EC1623(II: R = n-ペンチル.  95.9 mg)を白色の粉末として得た。
EC1662の合成(スキーム3).
工程1:無水DCM(5.0 mL)を、EC1623(II: R = n-ペンチル.  114 mg)、ペンタフルオロフェノール(PFP, 67.3 mg)、およびDCC-樹脂(2.3 mmol/g, 396 mg)の混合液に加え、該懸濁液を、アルゴン下において周囲温度で23時間、撹拌した。該樹脂を濾過して除き、無水DCM(3.0 mL)で洗浄し、濾過物を合わせて、減圧下で濃縮して残渣を得て、それを周囲温度で1時間減圧した後、工程3で用いた。
工程2:EC1426(114 mg)を無水DCM(1.5 mL)に溶解させ、そこにTFA(0.50 mL)を加えた。得られた溶液をアルゴン下において周囲温度で70分間撹拌し、減圧下で濃縮して残渣を得て、それを無水DCM(2.0 mL × 3)で共エバポレートし、周囲温度で9時間減圧した後、工程3で用いた。
工程3:工程1からの残渣を無水DCM(1.5 mL)に溶解させ、この溶液にDIPEA(0.50 mL)を加えた後、無水ジメチルホルムアミド(DMF, 1.5 mL)に溶解させた工程2からの残渣の溶液を加えた。得られた溶液をアルゴン下において周囲温度で1時間撹拌し、酢酸エチル(EtOAc, 60 mL)で希釈し、食塩水(20 mL × 3)で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮して残渣を得て、それを周囲温度で2時間減圧し、DCM(3.5 mL)に溶解させ、精製のためにCombiFlashシステムの24 g シリカゲルカラムにロードした。該物質を0-5％MeOH／DCMで溶出して、EC1662(III: R = n-ペンチル.  171 mg)を白色の固形物として得た。
【０２９１】
実施例. EC1664の合成(スキーム3).
20 mM リン酸緩衝液(pH 7.0, 4.0 mL)中のEC1454(SPACER-SH; 構造については図1を参照.  44.1 mg.)の溶液をEC1662(24.1 mg)／MeOH(4.8 mL)溶液に加え、次いで飽和Na2SO4(0.30 mL)を加えた。該反応混合液をアルゴン下において周囲温度で30分間撹拌し、精製のために該溶液をプレパラティブHPLC(A: 50 M NH4HCO3バッファー, pH 7.0; B: CAN.  メソッド: 20分で10-80％B)に注入した。目的の生成物を含む画分を集めて凍結乾燥させ、EC1664(IV: R = n-ペンチル.  42.8 mg)を綿毛状の黄色の固形物として得た。
【化１９９】
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図1
【化２００】
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図2
エーテルアナログである化合物111および112を用いて、本明細書に記載のツブリシン中間体を製造することができる。
【国際調査報告】
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