(57)【要約】  癌、炎症、および炎症性疾患の処置に有用な、式（Ｉ）2015506925.tif 000318で示される化合物、ならびに本化合物を含有する医薬組成物である。【選択図】なし
2015506925.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2015506925.tif 000315
で示される化合物またはそれらの医薬的に許容される塩であって、
式中
ｎは、０または１であり；
Ａは、Ｏ、Ｓ、−ＣＲ４＝ＣＲ４−または−ＣＲ４＝Ｎ−であり；
Ｒ１は、Ｈ；ハロゲン；任意選択で少なくとも１つのハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル；および任意選択で少なくとも１つのハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ６アルコキシから選択され；
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、Ｈ；ハロゲン；Ｃ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ；カルバモイル；２級または３級Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミド；カルボシクリルカルボニルアミノ−Ｃ０〜Ｃ２アルキル；任意選択で環中に追加のヘテロ原子を含有する５または６員環の環状アミノカルボニル；Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニルアミノ；Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル；ヒドロキシ−Ｃ０〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル；カルボキシ；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル；シアノ；カルボシクリルオキシ；ヘテロシクリルオキシ；カルボシクリル−Ｃ０〜Ｃ３アルキル；カルボシクリル−Ｃ２〜Ｃ３アルケニル；ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ３アルキル；およびヘテロシクリル−Ｃ２〜Ｃ３アルケニルから選択され；ここでいずれかのアルキルが、任意選択で少なくとも１つのハロゲンで置換されていてもよく；いずれかのカルボシクリルまたはヘテロシクリルが、５もしくは６員環の単環または９もしくは１０員環の二環であり；いずれかのカルボシクリルまたはヘテロシクリルが、任意選択で少なくとも１つのＲ５で置換されていてもよく；
またはＲ２およびＲ３は、それらが連結している炭素原子と共に、５または６員環の炭素環または複素環を形成し、ここで該環は、任意選択で少なくとも１つのＲ５で置換されていてもよく；
ただしＲ１、Ｒ２、およびＲ３の全てが水素ではなく；
各Ｒ４は、独立して、Ｈ、ハロゲン、単環式Ｃ３〜Ｃ６カルボシクリル、およびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、ここでいずれかのアルキルが、任意選択で少なくとも１つのハロゲンで置換されていてもよく；
各Ｒ５は、独立して、ハロゲン；Ｃ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ；フェノキシ；アミノ；シアノ；ニトロ；２級または３級Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ；任意選択で環中に少なくとも１つの追加のヘテロ原子を含有する５または６員環の環状アミノ；Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニルアミノ；カルバモイル；２級または３級Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミド；５または６員環の環状アミノカルボニル；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルアミノ；ヒドロキシ−Ｃ０〜Ｃ６アルキル；Ｃ１〜Ｃ６−アルキルチオ；カルボキシ−Ｃ０〜Ｃ６−アルキル；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル；Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル；Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルホニル；およびＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノから選択され；ここでいずれかのアルキルが、任意選択で少なくとも１つのハロゲンで置換されていてもよく；
Ｒａは、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルカルボニルから選択され；
Ｒｂは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、少なくとも１つのＲ６で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル；カルボシクリル−Ｃ０〜Ｃ５アルキル；およびヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ５アルキルから選択され；ここでいずれかのカルボシクリルおよびヘテロシクリルが、５または６員環であり、任意選択で少なくとも１つのＲ７で置換されていてもよく、かつ、任意選択で環中に少なくとも１つのオキソ基を含んでいてもよく；
ただしＲａおよびＲｂの両方がＨではなく；
各Ｒ６は、独立して、ヒドロキシ；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ；Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニルオキシ；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルオキシ；５または６員環のカルボシクリルカルボニルまたはヘテロシクリルカルボニル；アミノ；２級または３級Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ；２級または３級ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ；任意選択で環中に少なくとも１つの追加のヘテロ原子を含有する５または６員環の環状アミノ（ここで該環は、任意選択で少なくとも１つのＣ１〜Ｃ６アルキルで置換されていてもよい）；Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニルアミノ；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルアミノ；（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ；（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル）（５または６員環のカルボシクリルまたはヘテロシクリル）アミノ；（Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ；カルバモイル；２級または３級Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミド（ここでいずれかのアルキルが、任意選択でＯＨまたはＣＯＮＨ２で置換されていてもよい）；５または６員環のカルボシクリル−またはヘテロシクリルカルバモイル；任意選択で環中に少なくとも１つの追加のヘテロ原子を含有する５または６員環の環状アミノカルボニル（ここで該環は、任意選択で少なくとも１つのＣ１〜Ｃ６アルキルで置換されていてもよい）；５または６員環のカルボシクリルアミノまたはヘテロシクリルアミノ；５または６員環のカルボシクリルオキシまたはヘテロシクリルオキシから選択され；ここでいずれかのアルキルが、任意選択で少なくとも１つのハロゲンで置換されていてもよく、さらにいずれかの５または６員環のカルボシクリルまたはヘテロシクリルが、任意選択で少なくとも１つのＲ８で置換されていてもよく；
各Ｒ７およびＲ８は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル；ヒドロキシ−Ｃ０〜Ｃ３アルキル；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ０〜Ｃ３アルキル；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル；カルボシクリル−Ｃ０〜Ｃ４アルキル；ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ４アルキル；Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフィニル；アミノ；ニトロ；Ｃ１〜Ｃ６の２級または３級アミノ；ハロゲン；カルバモイル；２級または３級Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミド−Ｃ０〜Ｃ３アルキル；Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニルアミノ；および任意選択で環中に少なくとも１つの追加のヘテロ原子を含有する５または６員環の環状アミノ（ここで該環は、任意選択で少なくとも１つのＣ１〜Ｃ６アルキルで置換されていてもよい）から選択され；ここでいずれかのアルキルが、任意選択で少なくとも１つのハロゲンで置換されていてもよく；ここでいずれかのカルボシクリルおよびヘテロシクリルが、５または６員環であり；
ただし該化合物は、
５−（Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−（メトキシカルボニル）フェニル）スルファモイル）−２−メトキシ安息香酸、
メチル２−ヒドロキシ−４−（４−プロピルフェニルスルホンアミド）ベンゾエート、
メチル４−（４−エチルフェニルスルホンアミド）−２−ヒドロキシベンゾエート、
メチル４−（４−ブチルフェニルスルホンアミド）−２−ヒドロキシベンゾエート、
メチル４−（３−ブロモフェニルスルホンアミド）−２−ヒドロキシベンゾエート、
メチル４−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニルスルホンアミド）−２−ヒドロキシベンゾエート、
メチル４−（３，５−ジクロロフェニルスルホンアミド）−２−ヒドロキシベンゾエート、
メチル２−ヒドロキシ−４−（３−メチルフェニルスルホンアミド）ベンゾエート、
メチル４−（３−フルオロフェニルスルホンアミド）−２−ヒドロキシベンゾエート、
エチル４−（４−アセトアミドフェニルスルホンアミド）−２−ヒドロキシベンゾエート、
メチル４−（４−アセトアミドフェニルスルホンアミド）−２−ヒドロキシベンゾエート、
フェニル２−ヒドロキシ−４−（４−メチルフェニルスルホンアミド）ベンゾエート、
フェニル４−（４−クロロフェニルスルホンアミド）−２−ヒドロキシベンゾエート、
メチル２−ヒドロキシ−４−（４−（４−オキソ−１，４−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−イル）フェニルスルホンアミド）ベンゾエート、
メチル２−ヒドロキシ−４−（４−メチルフェニルスルホンアミド）ベンゾエート、
２−アセトキシ−４−（４−メチルフェニルスルホンアミド）安息香酸、
メチル２−ヒドロキシ−４−（３−（メチルカルバモイル）フェニルスルホンアミド）ベンゾエート、
メチル２−ヒドロキシ−４−（３−（ピペリジン−１−カルボニル）フェニルスルホンアミド）ベンゾエート、
メチル４−（３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニルスルホンアミド）−２−ヒドロキシベンゾエート、
３−（Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−（メトキシカルボニル）フェニル）スルファモイル）安息香酸、
メチル４−（（３−ブロモフェニル）メチルスルホンアミド）−２−ヒドロキシベンゾエート、または
メチル４−（４，５−ジクロロチオフェン−２−スルホンアミド）−２−ヒドロキシベンゾエート
ではない、上記化合物またはそれらの医薬的に許容される塩。
【請求項２】
Ａが、Ｏ、Ｓ、−ＣＲ４＝ＣＲ４−または−ＣＲ４＝Ｎ−であり；
ここでＡが−ＣＲ４＝ＣＲ４−または−ＣＲ４＝Ｎ−の場合、Ｒ２およびＲ３のうち１つは、カルボシクリル−Ｃ０〜Ｃ３アルキル；カルボシクリル−Ｃ２〜Ｃ３アルケニル；ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ３アルキル；およびヘテロシクリル−Ｃ２〜Ｃ３アルケニルから選択され；ここでいずれかのカルボシクリルまたはヘテロシクリルが、５もしくは６員環の単環または９もしくは１０員環の二環であり；いずれかのカルボシクリルまたはヘテロシクリルが、任意選択で少なくとも１つのＲ５で置換されていてもよく；またはＲ２およびＲ３は、それらが連結している炭素原子と共に、５または６員環の炭素環または複素環を形成し、ここで該環は、任意選択で少なくとも１つのＲ５で置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物またはそれらの医薬的に許容される塩。
【請求項３】
Ａが、Ｏ、Ｓ、−ＣＲ４＝ＣＲ４−または−ＣＲ４＝Ｎ−であり；
ここでＡが−ＣＲ４＝ＣＲ４−または−ＣＲ４＝Ｎ−の場合、Ｒ２は、カルボシクリル−Ｃ０〜Ｃ３アルキル；カルボシクリル−Ｃ２〜Ｃ３アルケニル；ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ３アルキル；およびヘテロシクリル−Ｃ２〜Ｃ３アルケニルから選択され；ここでいずれかのカルボシクリルまたはヘテロシクリルが、５もしくは６員環の単環または９もしくは１０員環の二環であり；およびＲ３は、Ｈ；ハロゲン；および任意選択で少なくとも１つのハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；またはＲ２およびＲ３は、それらが連結している炭素原子と共に、５または６員環の炭素環または複素環を形成し、ここで該環は、任意選択で少なくとも１つのＲ５で置換されていてもよい、請求項２に記載の化合物またはそれらの医薬的に許容される塩。
【請求項４】
Ａが、Ｏ、Ｓ、−ＣＲ４＝ＣＲ４−または−ＣＲ４＝Ｎ−であり；
ここでＡがＯまたはＳの場合、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、Ｈ；ハロゲン；Ｃ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ；カルバモイル；２級または３級Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミド；カルボシクリルカルボニルアミノ−Ｃ０〜Ｃ２アルキル；任意選択で環中に追加のヘテロ原子を含有する５または６員環の環状アミノカルボニル；Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニルアミノ；Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル；ヒドロキシ−Ｃ０〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル；カルボキシ；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル；シアノから選択され；ここでいずれかのアルキルが、任意選択で少なくとも１つのハロゲンで置換されていてもよい、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物またはそれらの医薬的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ３が、Ｈ；ハロゲン；およびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、ここでいずれかのアルキルが、任意選択で少なくとも１つのハロゲンで置換されていてもよく；またはＲ２およびＲ３が、それらが連結している炭素原子と共に、５または６員環の炭素環または複素環を形成し、ここで該環は、任意選択で少なくとも１つのＲ５で置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物またはそれらの医薬的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ２が、Ｈ；ハロゲン；Ｃ１〜Ｃ６アルキル；カルボシクリル−Ｃ０〜Ｃ３アルキル；カルボシクリル−Ｃ２〜Ｃ３アルケニル；ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ３アルキル；およびヘテロシクリル−Ｃ２〜Ｃ３アルケニルから選択され；ここでいずれかのアルキルが、任意選択で少なくとも１つのハロゲンで置換されていてもよく；いずれかのカルボシクリルまたはヘテロシクリルが、５もしくは６員環の単環または９もしくは１０員環の二環であり；いずれかのカルボシクリルまたはヘテロシクリルが、任意選択で少なくとも１つのＲ５で置換されていてもよく；またはＲ２およびＲ３が、それらが連結している炭素原子と共に、５または６員環の炭素環または複素環を形成し、ここで該環は、任意選択で少なくとも１つのＲ５で置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物またはそれらの医薬的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ２が、カルボシクリル−Ｃ０〜Ｃ３アルキル；カルボシクリル−Ｃ２〜Ｃ３アルケニル；ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ３アルキル；およびヘテロシクリル−Ｃ２〜Ｃ３アルケニルから選択され；ここでいずれかのアルキルが、任意選択で少なくとも１つのハロゲンで置換されていてもよく；いずれかのカルボシクリルまたはヘテロシクリルが、５もしくは６員環の単環または９もしくは１０員環の二環であり；いずれかのカルボシクリルまたはヘテロシクリルが、任意選択で少なくとも１つのＲ５で置換されていてもよく；またはＲ２およびＲ３が、それらが連結している炭素原子と共に、５または６員環の炭素環または複素環を形成し、ここで該環は、任意選択で少なくとも１つのＲ５で置換されていてもよい、請求項６に記載の化合物またはそれらの医薬的に許容される塩。
【請求項８】
Ａが、−ＣＲ４＝ＣＲ４−または−ＣＲ４＝Ｎ−である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物またはそれらの医薬的に許容される塩。
【請求項９】
Ａが、−ＣＲ４＝ＣＲ４−である、請求項８に記載の化合物またはそれらの医薬的に許容される塩。
【請求項１０】
Ａが、ＳまたはＯである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物またはそれらの医薬的に許容される塩。
【請求項１１】
ｎが、０である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物またはそれらの医薬的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｒａが、Ｈである、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物またはそれらの医薬的に許容される塩。
【請求項１３】
メチル４−（｛［５−クロロ−４−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−２−チエニル］スルホニル｝アミノ）−２−ヒドロキシベンゾエート、
メチル４−（｛［５−クロロ−４−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−２−チエニル］スルホニル｝アミノ）−２−ヒドロキシベンゾエート、
メチル４−｛［（４−ブロモ−２，５−ジクロロ−３−チエニル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエート、
メチル４−｛［（４−ブロモ−５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエート、
メチル４−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエート、
メチル４−｛［（３−クロロ−４−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエート、
メチル４−［（１−ベンゾフラン−２−イルスルホニル）アミノ］−２−ヒドロキシベンゾエート、
メチル２−ヒドロキシ−４−（｛［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フラン−３−イル］スルホニル｝アミノ）ベンゾエート、
メチル４−｛［（３−クロロ−２−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエート、
メチル４−｛［（５−ブロモ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエート、
メチル４−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエート、
メチル４−｛［（５−ブロモ−６−クロロピリジン−３−イル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエート、
メチル２−ヒドロキシ−４−｛［（５−イソプロピル−３−メチル−１−ベンゾチエン−２−イル）スルホニル］アミノ｝ベンゾエート、
メチル２−ヒドロキシ−４−（｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝アミノ）ベンゾエート、
メチル４−｛［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエート、
メチル４−｛［（３−クロロフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエート、
メチル４−｛［（２，５−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエート、
メチル４−｛［（５−クロロ−２−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエート、
メチル４−｛［（５−クロロ−２，４−ジフルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエート、
メチル４−｛［（４−ブロモベンジル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエート、
メチル４−｛［（２，５−ジクロロ−３−チエニル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエート、
メチル２−ヒドロキシ−４−｛［（４−メチル−１−ナフチル）スルホニル］アミノ｝ベンゾエート、
メチル２−ヒドロキシ−４−［（１−ナフチルスルホニル）アミノ］ベンゾエート、
メチル４−｛［（４−ブロモ−２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエート、
メチル４−（｛［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝アミノ）−２−ヒドロキシベンゾエート、
メチル４−｛［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエート、
メチル４−｛［（４−フルオロ−１−ナフチル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエート、
メチル４−｛［（２，３−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエート、
メチル４−［（ビフェニル−４−イルスルホニル）アミノ］−２−ヒドロキシベンゾエート、
メチル４−［（２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−イルスルホニル）アミノ］−２−ヒドロキシベンゾエート、
メチル２−ヒドロキシ−４−｛［（４−フェノキシフェニル）スルホニル］アミノ｝ベンゾエート、
メチル２−ヒドロキシ−４−［（ナフタレン−２−イルスルホニル）アミノ］ベンゾエート、
メチル４−（｛［５−（ジメチルアミノ）ナフタレン−１−イル］スルホニル｝アミノ）−２−ヒドロキシベンゾエート、トリフルオロアセテート、
メチル２−ヒドロキシ−４−｛［（５−｛［（フェニルカルボニル）アミノ］メチル｝チオフェン−２−イル）スルホニル］アミノ｝ベンゾエート、
メチル４−｛［（４−クロロフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエート、
メチル４−｛［（２−クロロ−６−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエート、
メチル２−ヒドロキシ−４−（｛［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝アミノ）ベンゾエート、
メチル４−（｛［５−クロロ−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−チエニル］スルホニル｝アミノ）−２−ヒドロキシベンゾエート、
メチル２−ヒドロキシ−４−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝アミノ）ベンゾエート、
メチル４−｛［（３−ブロモ−５−クロロチオフェン−２−イル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエート、
メチル４−｛［（５−クロロ−２−メチル−３−チエニル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエート、
メチル４−｛［（５−ブロモ−２，４−ジフルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエート、
メチル４−｛［（３−シアノフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエート、
メチル２−ヒドロキシ−４−（｛［３−（メチルスルホニル）フェニル］スルホニル｝アミノ）ベンゾエート、
メチル４−［（１−ベンゾチエン−３−イルスルホニル）アミノ］−２−ヒドロキシベンゾエート、
メチル４−｛［（２，５−ジクロロ−４−メチル−３−チエニル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエート、
メチル２−ヒドロキシ−４−｛［（２，４，５−トリクロロ−３−チエニル）スルホニル］アミノ｝ベンゾエート、
メチル４−｛［（３，５−ジブロモチオフェン−２−イル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエート、
メチル４−｛［（５−クロロ−４−メチルチオフェン−２−イル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエート、
メチル４−｛［（３，４−ジブロモチオフェン−２−イル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエート、
メチル４−｛［（５−ブロモ−４−メチルチオフェン−２−イル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエート、
２−メトキシエチル４−｛［（２，５−ジクロロ−３−チエニル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエート、
エチル４−｛［（４，５−ジクロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエート、
２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）エチル４−｛［（４，５−ジクロロチオフェン−２−イル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエート、
３−（１Ｈ−ピロール−１−イル）プロピル４−｛［（４，５−ジクロロチオフェン−２−イル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエート、
３−モルホリン−４−イルプロピル４−｛［（４，５−ジクロロチオフェン−２−イル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエートトリフルオロアセテート、
３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル４−｛［（４，５−ジクロロチオフェン−２−イル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエートトリフルオロアセテート、
３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル４−｛［（４，５−ジクロロチオフェン−２−イル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエートトリフルオロアセテート、
２−エトキシエチル４−｛［（２，５−ジクロロ−３−チエニル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエート、
テトラヒドロフラン−３−イル４−｛［（２，５−ジクロロ−３−チエニル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエート、
イソプロピル４−｛［（４，５−ジクロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエート、
２−メトキシエチル４−｛［（４，５−ジクロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエート、
ブチル４−｛［（４，５−ジクロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエート、
ベンジル４−｛［（４，５−ジクロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエート、
ヘキシル４−｛［（４，５−ジクロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエート、
フェニル４−｛［（４，５−ジクロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエート、
テトラヒドロフラン−３−イル４−｛［（４，５−ジクロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエート、
テトラヒドロフラン−３−イルメチル４−｛［（４，５−ジクロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエート、
２−メトキシエチル４−（｛［５−クロロ−４−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−２−チエニル］スルホニル｝アミノ）−２−ヒドロキシベンゾエート、
メチル４−［（｛５−クロロ−４−［３−（メトキシカルボニル）フェニル］チオフェン−２−イル｝スルホニル）アミノ］−２−ヒドロキシベンゾエート、
メチル４−｛［（５−クロロ−４−｛３−［（１−メチルエトキシ）カルボニル］フェニル｝チオフェン−２−イル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエート、
３−ヒドロキシプロピル４−｛［（４，５−ジクロロチオフェン−２−イル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエート、
３−（ジメチルアミノ）プロピル４−｛［（４，５−ジクロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエートトリフルオロアセテート、
メチル４−（｛［６−クロロ−５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル］スルホニル｝アミノ）−２−ヒドロキシベンゾエート、
メチル２−ヒドロキシ−４−｛［（２’−ヒドロキシビフェニル−３−イル）スルホニル］アミノ｝ベンゾエート、
メチル４−（｛［６−クロロ−５−（３−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］スルホニル｝アミノ）−２−ヒドロキシベンゾエート、
メチル４−（｛［５−（３−アミノフェニル）−６−クロロピリジン−３−イル］スルホニル｝アミノ）−２−ヒドロキシベンゾエート、
メチル４−（｛［６−クロロ−５−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）ピリジン−３−イル］スルホニル｝アミノ）−２−ヒドロキシベンゾエート、
メチル４−｛［（３’−クロロビフェニル−３−イル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエート、
メチル４−［（ビフェニル−３−イルスルホニル）アミノ］−２−ヒドロキシベンゾエート、
メチル２−ヒドロキシ−４−｛［（３−ピリジン−３−イルフェニル）スルホニル］アミノ｝ベンゾエート、トリフルオロアセテート、
メチル２−ヒドロキシ−４−｛［（３−ピリジン−４−イルフェニル）スルホニル］アミノ｝ベンゾエートトリフルオロアセテート、
メチル４−（｛［３−（１−ベンゾフラン−２−イル）フェニル］スルホニル｝アミノ）−２−ヒドロキシベンゾエート、
メチル２−ヒドロキシ−４−｛［（３−キノリン−６−イルフェニル）スルホニル］アミノ｝ベンゾエートトリフルオロアセテート、
メチル４−｛［（３’−アミノビフェニル−３−イル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエートトリフルオロアセテート、
メチル４−｛［（３’−アセトアミドビフェニル−３−イル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエート、
メチル２−ヒドロキシ−４−｛［（２’−ニトロビフェニル−３−イル）スルホニル］アミノ｝ベンゾエート、
メチル４−（｛［３−（５−アセチル−２−チエニル）フェニル］スルホニル｝アミノ）−２−ヒドロキシベンゾエート、
メチル２−ヒドロキシ−４−（｛［２’−（ヒドロキシメチル）ビフェニル−３−イル］スルホニル｝アミノ）ベンゾエート、
メチル４−｛［（３’−シアノビフェニル−３−イル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエート、
メチル２−ヒドロキシ−４−（｛［４’−（メチルスルファニル）ビフェニル−３−イル］スルホニル｝アミノ）ベンゾエート、
メチル２−ヒドロキシ−４−（｛［４’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−３−イル］スルホニル｝アミノ）ベンゾエート、
メチル２−ヒドロキシ−４−（｛［４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル］スルホニル｝アミノ）ベンゾエート、
メチル４−（｛［４’−（ジメチルカルバモイル）ビフェニル−３−イル］スルホニル｝アミノ）−２−ヒドロキシベンゾエート、
メチル４−｛［（４’−カルバモイルビフェニル−３−イル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエート、
メチル４−（｛［５−クロロ−４−（４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル）チオフェン−２−イル］スルホニル｝アミノ）−２−ヒドロキシベンゾエート、
メチル４−（｛［４−（３−アセチルフェニル）−５−クロロ−２−チエニル］スルホニル｝アミノ）−２−ヒドロキシベンゾエート、
メチル４−［（｛５−クロロ−４−［２−（ヒドロキシメチル）フェニル］チオフェン−２−イル｝スルホニル）アミノ］−２−ヒドロキシベンゾエート、
メチル４−（｛［５−クロロ−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−２−チエニル］スルホニル｝アミノ）−２−ヒドロキシベンゾエート、
メチル４−（｛［４−（３−アミノフェニル）−５−クロロチオフェン−２−イル］スルホニル｝アミノ）−２−ヒドロキシベンゾエートトリフルオロアセテート、
メチル４−｛［（５−クロロ−４−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝チオフェン−２−イル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエート、
メチル４−（｛［４−（４−カルバモイルフェニル）−５−クロロチオフェン−２−イル］スルホニル｝アミノ）−２−ヒドロキシベンゾエート、
メチル４−（｛［５−クロロ−４−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）チオフェン−２−イル］スルホニル｝アミノ）−２−ヒドロキシベンゾエート、
メチル４−｛［（５−クロロ−４−ピリジン−３−イルチオフェン−２−イル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエート、
メチル２−ヒドロキシ−４−（｛［３’−（メチルスルホニル）ビフェニル−３−イル］スルホニル｝アミノ）ベンゾエート、
メチル４−｛［（３’−カルバモイルビフェニル−３−イル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエート、
メチル２−ヒドロキシ−４−（｛［５−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル］スルホニル｝アミノ）ベンゾエート、
メチル４−（｛［２’，５’−ジフルオロ−５−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル］スルホニル｝アミノ）−２−ヒドロキシベンゾエート、
メチル４−（｛［３−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝アミノ）−２−ヒドロキシベンゾエート、
メチル２−ヒドロキシ−４−（｛［２’−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル］スルホニル｝アミノ）ベンゾエート、
メチル４−（｛［５−（２，５−ジフルオロフェニル）チオフェン−２−イル］スルホニル｝アミノ）−２−ヒドロキシベンゾエート、
メチル４−（｛［５−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）チオフェン−２−イル］スルホニル｝アミノ）−２−ヒドロキシベンゾエート、
メチル２−ヒドロキシ−４−（｛［３−（１−ヒドロキシエチル）フェニル］スルホニル｝アミノ）ベンゾエート、
メチル２−ヒドロキシ−４−｛［（３−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ｝ベンゾエート、
メチル４−（｛［３−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）ベンジル］スルホニル｝アミノ）−２−ヒドロキシベンゾエート、
メチル４−（｛［（２’，５’−ジフルオロビフェニル−４−イル）メチル］スルホニル｝アミノ）−２−ヒドロキシベンゾエート、
メチル４−（｛［４−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）ベンジル］スルホニル｝アミノ）−２−ヒドロキシベンゾエート、
メチル４−｛［（ビフェニル−４−イルメチル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエート、
メチル２−ヒドロキシ−４−（｛［（２’−ヒドロキシビフェニル−４−イル）メチル］スルホニル｝アミノ）ベンゾエート、
メチル４−｛［（３’−エトキシビフェニル−３−イル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエート、
１−メチルエチル３’−｛［３−ヒドロキシ−４−（メトキシカルボニル）フェニル］スルファモイル｝ビフェニル−３−カルボキシレート、
メチル４−｛［（３−アセチルフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエート、
メチル４−（｛［５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル］スルホニル｝アミノ）−２−ヒドロキシベンゾエート、
メチル２−ヒドロキシ−４−（｛［３−メチル−５−（１−メチルエチル）−１−ベンゾフラン−２−イル］スルホニル｝アミノ）ベンゾエート、
メチル２−（アセチルオキシ）−４−｛［（４，５−ジクロロチオフェン−２−イル）スルホニル］アミノ｝ベンゾエート、
２−メトキシエチル４−（｛［５−クロロ−４−（２−ヒドロキシフェニル）−２−チエニル］スルホニル｝アミノ）−２−ヒドロキシベンゾエート、
メチル４−｛［（５’−フルオロ−２’−ヒドロキシビフェニル−３−イル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエート、
３−（２−クロロ−５−｛［３−ヒドロキシ−４−（メトキシカルボニル）フェニル］スルファモイル｝チオフェン−３−イル）安息香酸、
メチル４−（｛［３−（エトキシカルボニル）フェニル］スルホニル｝アミノ）−２−ヒドロキシベンゾエート、
メチル２−ヒドロキシ−４−［（｛３−［（１−メチルエトキシ）カルボニル］フェニル｝スルホニル）アミノ］ベンゾエート、
ベンジル２−アセトキシ−４−［（１−ナフチルスルホニル）アミノ］ベンゾエート、
２−アセトキシ−４−［（１−ナフチルスルホニル）アミノ］安息香酸、
メチル２−ヒドロキシ−４−（｛［３−（ピペリジン−１−イル）フェニル］スルホニル｝アミノ）ベンゾエート、
メチル４−［（｛５−クロロ−４−［３−（ジメチルカルバモイル）フェニル］チオフェン−２−イル｝スルホニル）アミノ］−２−ヒドロキシベンゾエート、
（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル４−｛［（４，５−ジクロロチオフェン−２−イル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエート、
２−アミノ−２−オキソエチル４−｛［（４，５−ジクロロチオフェン−２−イル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエート、
２−［ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル４−｛［（２，５−ジクロロ−３−チエニル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエートトリフルオロアセテート、
２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル４−｛［（２，５−ジクロロ−３−チエニル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエート、
ペンチル４−｛［（４，５−ジクロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエート、
プロピル４−｛［（４，５−ジクロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエート、
４−（ジメチルアミノ）ブチル２−ヒドロキシ−４−（｛［３−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］スルホニル｝アミノ）ベンゾエートトリフルオロアセテート、
メチル４−（｛［５’−フルオロ−２’−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル］スルホニル｝アミノ）−２−ヒドロキシベンゾエート、
メチル４−｛［（２’，５’−ジフルオロビフェニル−３−イル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエート、
メチル４−（｛［３−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）フェニル］スルホニル｝アミノ）−２−ヒドロキシベンゾエート、
メチル４−（｛［６−クロロ−５−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）ピリジン−３−イル］スルホニル｝アミノ）−２−ヒドロキシベンゾエート、
メチル４−（｛［５−クロロ−４−（２−ヒドロキシフェニル）−２−チエニル］スルホニル｝アミノ）−２−ヒドロキシベンゾエート、
メチル４−（｛［５−クロロ−４−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−２−チエニル］スルホニル｝アミノ）−２−ヒドロキシベンゾエート、
メチル４−（｛［４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−クロロ−２−チエニル］スルホニル｝アミノ）−２−ヒドロキシベンゾエート、
３−モルホリン−４−イルプロピル２−ヒドロキシ−４−｛［（２’−ヒドロキシビフェニル−３−イル）スルホニル］アミノ｝ベンゾエートトリフルオロアセテート、
３−モルホリン−４−イルプロピル４−｛［（５’−フルオロ−２’−ヒドロキシビフェニル−３−イル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエートトリフルオロアセテート、
２−メトキシエチル４−（｛［４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−クロロ−２−チエニル］スルホニル｝アミノ）−２−ヒドロキシベンゾエート、
３−モルホリン−４−イルプロピル４−（｛［４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−クロロ−２−チエニル］スルホニル｝アミノ）−２−ヒドロキシベンゾエートトリフルオロアセテート、
３−モルホリン−４−イルプロピル４−（｛［５−クロロ−４−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−２−チエニル］スルホニル｝アミノ）−２−ヒドロキシベンゾエートトリフルオロアセテート、
３−モルホリン−４−イルプロピル２−ヒドロキシ−４−｛［（２，４，５−トリクロロ−３−チエニル）スルホニル］アミノ｝ベンゾエート、
２−メトキシエチル２−ヒドロキシ−４−｛［（２，４，５−トリクロロ−３−チエニル）スルホニル］アミノ｝ベンゾエート、
３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル２−ヒドロキシ−４−｛［（２，４，５−トリクロロ−３−チエニル）スルホニル］アミノ｝ベンゾエート、
１−メチルピペリジン−４−イル２−ヒドロキシ−４−｛［（２，４，５−トリクロロ−３−チエニル）スルホニル］アミノ｝ベンゾエート、
４−モルホリン−４−イルブチル２−ヒドロキシ−４−｛［（２，４，５−トリクロロ−３−チエニル）スルホニル］アミノ｝ベンゾエートトリフルオロアセテート、
１−メチルピロリジン−３−イル２−ヒドロキシ−４−｛［（２，４，５−トリクロロ−３−チエニル）スルホニル］アミノ｝ベンゾエートトリフルオロアセテート、
４−モルホリン−４−イルブチル４−｛［（５’−フルオロ−２’−ヒドロキシビフェニル−３−イル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエートトリフルオロアセテート、
３−モルホリン−４−イルプロピル４−｛［（２’，５’−ジフルオロビフェニル−３−イル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエートトリフルオロアセテート、
２−メトキシエチル４−｛［（２’，５’−ジフルオロビフェニル−３−イル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエート、
４−モルホリン−４−イルブチル４−｛［（２’，５’−ジフルオロビフェニル−３−イル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエートトリフルオロアセテート、
３−モルホリン−４−イルプロピル４−（｛［３−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）フェニル］スルホニル｝アミノ）−２−ヒドロキシベンゾエートトリフルオロアセテート、
２−メトキシエチル４−（｛［３−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）フェニル］スルホニル｝アミノ）−２−ヒドロキシベンゾエート、
４−モルホリン−４−イルブチル４−（｛［３−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）フェニル］スルホニル｝アミノ）−２−ヒドロキシベンゾエートトリフルオロアセテート、
メチル４−｛［（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエート、
２−メトキシ−１−メチルエチル４−｛［（５’−フルオロ−２’−ヒドロキシビフェニル−３−イル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエート、
テトラヒドロフラン−３−イル４−｛［（５’−フルオロ−２’−ヒドロキシビフェニル−３−イル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエート、
１−（メトキシメチル）プロピル４−｛［（５’−フルオロ−２’−ヒドロキシビフェニル−３−イル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエート、
２−エトキシ−１−（エトキシメチル）エチル４−｛［（５’−フルオロ−２’−ヒドロキシビフェニル−３−イル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエート、
２−メトキシブチル４−｛［（５’−フルオロ−２’−ヒドロキシビフェニル−３−イル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエート、
２−ヒドロキシエチル４−｛［（５’−フルオロ−２’−ヒドロキシビフェニル−３−イル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエート、
３−ヒドロキシプロピル４−｛［（５’−フルオロ−２’−ヒドロキシビフェニル−３−イル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエート、
２−メトキシエチル４−｛［（５’−フルオロ−２’−ヒドロキシビフェニル−３−イル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエート、
２−メトキシエチル４−｛［（３，５−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエート、
３−モルホリン−４−イルプロピル４−｛［（３，５−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエートトリフルオロアセテート、
テトラヒドロフラン−３−イル４−｛［（３，５−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエート、
１−（メトキシメチル）プロピル４−｛［（３，５−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエート、
２−メトキシブチル４−｛［（３，５−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエート、
２−メトキシ−１−（メトキシメチル）エチル４−｛［（３，５−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエート、
２−メトキシ−１−メチルエチル４−｛［（３，５−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエート、
１−メチル−３−モルホリン−４−イルプロピル４−｛［（４，５−ジクロロチオフェン−２−イル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエート）トリフルオロアセテート、
２−メトキシ−１−メチルエチル４−｛［（４，５−ジクロロチオフェン−２−イル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエート、
１−（メトキシメチル）プロピル４−｛［（４，５−ジクロロチオフェン−２−イル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエート、
２−メトキシブチル４−｛［（４，５−ジクロロチオフェン−２−イル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエート、
２−メトキシエチル４−｛［（４−ブロモ−２，５−ジクロロチオフェン−３−イル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエート、
テトラヒドロフラン−３−イル４−｛［（４−ブロモ−２，５−ジクロロチオフェン−３−イル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエート、
３−モルホリン−４−イルプロピル４−｛［（４−ブロモ−２，５−ジクロロチオフェン−３−イル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエートトリフルオロアセテート、
メチル４−｛［（５−ブロモ−４−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエート、
（１−メチル−２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル４−（｛［５−クロロ−４−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−２−チエニル］スルホニル｝アミノ）−２−ヒドロキシベンゾエート、
（１−メチル−２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル４−｛［（４，５−ジクロロチオフェン−２−イル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエート、
２−フェノキシエチル４−｛［（５’−フルオロ−２’−ヒドロキシビフェニル−３−イル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエート、
１−ベンジルピロリジン−３−イル２−ヒドロキシ−４−｛［（２，４，５−トリクロロ−３−チエニル）スルホニル］アミノ｝ベンゾエート、
ｔｅｒｔ−ブチル３−［（２−ヒドロキシ−４−｛［（２，４，５−トリクロロ−３−チエニル）スルホニル］アミノ｝ベンゾイル）オキシ］ピロリジン−１−カルボキシレート、
メチル４−（｛［４−クロロ−５−（２−ヒドロキシフェニル）チオフェン−２−イル］スルホニル｝アミノ）−２−ヒドロキシベンゾエート、
メチル４−（｛［４−クロロ−５−（２−メトキシフェニル）チオフェン−２−イル］スルホニル｝アミノ）−２−ヒドロキシベンゾエート、
２−メトキシエチル４−（｛［５−クロロ−４−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−２−チエニル］スルホニル｝アミノ）−２−ヒドロキシベンゾエート、
テトラヒドロフラン−３−イル４−（｛［５−クロロ−４−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−２−チエニル］スルホニル｝アミノ）−２−ヒドロキシベンゾエート、
２−メトキシブチル４−（｛［５−クロロ−４−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−２−チエニル］スルホニル｝アミノ）−２−ヒドロキシベンゾエート、
エチル４−（｛［５−クロロ−４−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−２−チエニル］スルホニル｝アミノ）−２−ヒドロキシベンゾエート、
３−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）プロピル４−｛［（５’−フルオロ−２’−ヒドロキシビフェニル−３−イル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエートトリフルオロアセテート、
３−モルホリン−４−イルプロピル４−（｛［５−クロロ−４−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−２−チエニル］スルホニル｝アミノ）−２−ヒドロキシベンゾエートトリフルオロアセテート、
３−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）プロピル４−（｛［５−クロロ−４−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−２−チエニル］スルホニル｝アミノ）−２−ヒドロキシベンゾエートトリフルオロアセテート、
１−（メトキシメチル）プロピル４−｛［（５−クロロ−４−フェニル−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエート、
２−メトキシ−１−メチルエチル４−｛［（５−クロロ−４−フェニル−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエート、
２−ヒドロキシエチル４−｛［（５−クロロ−４−フェニル−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエート、
１−（メトキシメチル）プロピル４−（｛［５−クロロ−４−（３−フルオロフェニル）−２−チエニル］スルホニル｝アミノ）−２−ヒドロキシベンゾエート、
２−ヒドロキシエチル４−（｛［５−クロロ−４−（３−フルオロフェニル）−２−チエニル］スルホニル｝アミノ）−２−ヒドロキシベンゾエート、
２−メトキシエチル４−（｛［５−クロロ−４−（３−フルオロフェニル）−２−チエニル］スルホニル｝アミノ）−２−ヒドロキシベンゾエート、
３−モルホリン−４−イルプロピル４−（｛［５−クロロ−４−（３−フルオロフェニル）−２−チエニル］スルホニル｝アミノ）−２−ヒドロキシベンゾエートトリフルオロアセテート、
２−メトキシ−１−（メトキシメチル）エチル４−（｛［５−クロロ−４−（３−フルオロフェニル）−２−チエニル］スルホニル｝アミノ）−２−ヒドロキシベンゾエート、
２−フェノキシエチル４−（｛［５−クロロ−４−（３−フルオロフェニル）−２−チエニル］スルホニル｝アミノ）−２−ヒドロキシベンゾエート、
メチル４−（｛［５−クロロ−４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−チエニル］スルホニル｝アミノ）−２−ヒドロキシベンゾエート、
２−フェノキシエチル４−｛［（４，５−ジクロロチオフェン−２−イル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエート、
２−［（６−クロロピリジン−３−イル）オキシ］エチル４−｛［（４，５−ジクロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエートトリフルオロアセテート、
２−［３−（メトキシメチル）フェノキシ］エチル４−｛［（４，５−ジクロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエート、
２−（３−カルバモイルフェノキシ）エチル４−（｛［５−クロロ−４−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−２−チエニル］スルホニル｝アミノ）−２−ヒドロキシベンゾエート、
３−ヒドロキシプロピル４−（｛［５−クロロ−４−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−２−チエニル］スルホニル｝アミノ）−２−ヒドロキシベンゾエート、
３−（ピリジン−３−イルアミノ）プロピル４−｛［（５’−フルオロ−２’−ヒドロキシビフェニル−３−イル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエートトリフルオロアセテート、
３−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ］プロピル４−｛［（５’−フルオロ−２’−ヒドロキシビフェニル−３−イル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエートトリフルオロアセテート、
３−［（５−メチルイソキサゾール−３−イル）アミノ］プロピル４−｛［（５’−フルオロ−２’−ヒドロキシビフェニル−３−イル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエートトリフルオロアセテート、
から選択される、請求項１に記載の化合物またはそれらの医薬的に許容される塩。
【請求項１４】
治療で使用するための、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物またはそれらの医薬的に許容される塩。
【請求項１５】
請求項１３に記載の化合物のいずれか１つ、ならびに
メチル４−｛［（３−ブロモフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエート、
メチル４−（｛［３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝アミノ）−２−ヒドロキシベンゾエート、
メチル４−｛［（３，５−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエート、
メチル４−｛［（３−ブロモベンジル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエート、
メチル４−｛［（４，５−ジクロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエート、
メチル２−ヒドロキシ−４−｛［（３−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝ベンゾエート、
メチル４−｛［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエート、
メチル２−ヒドロキシ−４−（｛［３−（メチルカルバモイル）フェニル］スルホニル｝アミノ）ベンゾエート、
メチル２−ヒドロキシ−４−（｛［３−（ピペリジン−１−イルカルボニル）フェニル］スルホニル｝アミノ）ベンゾエート、および
３−（｛［３−ヒドロキシ−４−（メトキシカルボニル）フェニル］アミノ｝スルホニル）安息香酸
から選択される、請求項１４に記載の化合物またはそれらの医薬的に許容される塩。
【請求項１６】
請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物、または
メチル４−｛［（３−ブロモフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエート、
メチル４−（｛［３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝アミノ）−２−ヒドロキシベンゾエート、
メチル４−｛［（３，５−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエート、
メチル４−｛［（３−ブロモベンジル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエート、
メチル４−｛［（４，５−ジクロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエート、
メチル２−ヒドロキシ−４−｛［（３−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝ベンゾエート、
メチル４−｛［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエート、
メチル２−ヒドロキシ−４−（｛［３−（メチルカルバモイル）フェニル］スルホニル｝アミノ）ベンゾエート、
メチル２−ヒドロキシ−４−（｛［３−（ピペリジン−１−イルカルボニル）フェニル］スルホニル｝アミノ）ベンゾエート、および
３−（｛［３−ヒドロキシ−４−（メトキシカルボニル）フェニル］アミノ｝スルホニル）安息香酸
から選択される化合物もしくはそれらの医薬的に許容される塩と、任意選択で少なくとも１種の医薬的に許容される賦形剤とを含む、医薬組成物。
【請求項１７】
癌、炎症または炎症性疾患の処置で使用するための、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物、または
メチル４−｛［（３−ブロモフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエート、
メチル４−（｛［３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝アミノ）−２−ヒドロキシベンゾエート、
メチル４−｛［（３，５−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエート、
メチル４−｛［（３−ブロモベンジル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエート、
メチル４−｛［（４，５−ジクロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエート、
メチル２−ヒドロキシ−４−｛［（３−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝ベンゾエート、
メチル４−｛［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエート、
メチル２−ヒドロキシ−４−（｛［３−（メチルカルバモイル）フェニル］スルホニル｝アミノ）ベンゾエート、
メチル２−ヒドロキシ−４−（｛［３−（ピペリジン−１−イルカルボニル）フェニル］スルホニル｝アミノ）ベンゾエート、および
３−（｛［３−ヒドロキシ−４−（メトキシカルボニル）フェニル］アミノ｝スルホニル）安息香酸、
から選択される化合物もしくはそれらの医薬的に許容される塩。
【請求項１８】
治療で使用するための、式（Ｉ）
【化２】
2015506925.tif 000316
で示される化合物またはそれらの医薬的に許容される塩であって、
式中：
ｎは、０または１であり；
Ａは、Ｏ、Ｓ、−ＣＲ４＝ＣＲ４−または−ＣＲ４＝Ｎ−であり；
Ｒ１は、Ｈ；ハロゲン；任意選択で少なくとも１つのハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル；および任意選択で少なくとも１つのハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ６アルコキシから選択され；
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、Ｈ；ハロゲン；Ｃ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ；カルバモイル；２級または３級Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミド；カルボシクリルカルボニルアミノ−Ｃ０〜Ｃ２アルキル；任意選択で環中に追加のヘテロ原子を含有する５または６員環の環状アミノカルボニル；Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニルアミノ；Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル；ヒドロキシ−Ｃ０〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル；カルボキシ；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル；シアノ；カルボシクリルオキシ；ヘテロシクリルオキシ；カルボシクリル−Ｃ０〜Ｃ３アルキル；カルボシクリル−Ｃ２〜Ｃ３アルケニル；ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ３アルキル；およびヘテロシクリル−Ｃ２〜Ｃ３アルケニルから選択され；ここでいずれかのアルキルが、任意選択で少なくとも１つのハロゲンで置換されていてもよく；いずれかのカルボシクリルまたはヘテロシクリルが、５もしくは６員環の単環または９もしくは１０員環の二環であり；いずれかのカルボシクリルまたはヘテロシクリルが、任意選択で少なくとも１つのＲ５で置換されていてもよく；
またはＲ２およびＲ３は、それらが連結している炭素原子と共に、５または６員環の炭素環または複素環を形成し、ここで該環は、任意選択で少なくとも１つのＲ５で置換されていてもよく；
ただしＲ１、Ｒ２、およびＲ３の全てが水素ではなく；
各Ｒ４は、独立して、Ｈ、ハロゲン、単環式Ｃ３〜Ｃ６カルボシクリル、およびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、ここでいずれかのアルキルが、任意選択で少なくとも１つのハロゲンで置換されていてもよく；
各Ｒ５は、独立して、ハロゲン；Ｃ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ；フェノキシ；アミノ；シアノ；ニトロ；２級または３級Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ；任意選択で環中に少なくとも１つの追加のヘテロ原子を含有する５または６員環の環状アミノ；Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニルアミノ；カルバモイル；２級または３級Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミド；５または６員環の環状アミノカルボニル；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルアミノ；ヒドロキシ−Ｃ０〜Ｃ６アルキル；Ｃ１〜Ｃ６−アルキルチオ；カルボキシ−Ｃ０〜Ｃ６−アルキル；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル；Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル；Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルホニル；およびＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノから選択され；ここでいずれかのアルキルが、任意選択で少なくとも１つのハロゲンで置換されていてもよく；
Ｒａは、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルカルボニルから選択され；
Ｒｂは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、少なくとも１つのＲ６で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル；カルボシクリル−Ｃ０〜Ｃ５アルキル；およびヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ５アルキルから選択され；ここでいずれかのカルボシクリルおよびヘテロシクリルが、５または６員環であり、さらに任意選択で少なくとも１つのＲ７で置換されていてもよく、さらに、任意選択で環中に少なくとも１つのオキソ基を含んでいてもよく；
ただしＲａおよびＲｂの両方がＨではなく；
各Ｒ６は、独立して、ヒドロキシ；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ；Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニルオキシ；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルオキシ；５または６員環のカルボシクリルカルボニルまたはヘテロシクリルカルボニル；アミノ；２級または３級Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ；２級または３級ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ；任意選択で環中に少なくとも１つの追加のヘテロ原子を含有する５または６員環の環状アミノ（ここで該環は、任意選択で少なくとも１つのＣ１〜Ｃ６アルキルで置換されていてもよい）；Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニルアミノ；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルアミノ；（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ；（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル）（５または６員環のカルボシクリルまたはヘテロシクリル）アミノ；（Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ；カルバモイル；２級または３級Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミド（ここでいずれかのアルキルが、任意選択でＯＨまたはＣＯＮＨ２で置換されていてもよい）；５または６員環のカルボシクリル−またはヘテロシクリルカルバモイル；任意選択で環中に少なくとも１つの追加のヘテロ原子を含有する５または６員環の環状アミノカルボニル（ここで該環は、任意選択で少なくとも１つのＣ１〜Ｃ６アルキルで置換されていてもよい）；５または６員環のカルボシクリルアミノまたはヘテロシクリルアミノ；および５または６員環のカルボシクリルオキシまたはヘテロシクリルオキシから選択され；ここでいずれかのアルキルが、任意選択で少なくとも１つのハロゲンで置換されていてもよく、さらにいずれかの５または６員環のカルボシクリルまたはヘテロシクリルが、任意選択で少なくとも１つのＲ８で置換されていてもよく；
各Ｒ７およびＲ８は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル；ヒドロキシ−Ｃ０〜Ｃ３アルキル；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ０〜Ｃ３アルキル；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル；カルボシクリル−Ｃ０〜Ｃ４アルキル；ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ４アルキル；Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフィニル；アミノ；ニトロ；Ｃ１〜Ｃ６の２級または３級アミノ；ハロゲン；カルバモイル；２級または３級Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミド−Ｃ０〜Ｃ３アルキル；Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニルアミノ；および任意選択で環中に少なくとも１つの追加のヘテロ原子を含有する５または６員環の環状アミノ（ここで該環は、任意選択で少なくとも１つのＣ１〜Ｃ６アルキルで置換されていてもよい）から選択され；ここでいずれかのアルキルが、任意選択で少なくとも１つのハロゲンで置換されていてもよく；ここでいずれかのカルボシクリルおよびヘテロシクリルが、５または６員環であり；
ただし該化合物は、
エチル４−（４−アセトアミドフェニルスルホンアミド）−２−ヒドロキシベンゾエート、
メチル４−（４−アセトアミドフェニルスルホンアミド）−２−ヒドロキシベンゾエート、
フェニル２−ヒドロキシ−４−（４−メチルフェニルスルホンアミド）ベンゾエート、または
メチル２−ヒドロキシ−４−（４−（４−オキソ−１，４−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−イル）フェニルスルホンアミド）ベンゾエート
ではない、上記化合物またはそれらの医薬的に許容される塩。
【請求項１９】
癌、炎症または炎症性疾患の処置で使用するための、式（Ｉ）
【化３】
2015506925.tif 000317
で示される化合物またはそれらの医薬的に許容される塩であって、
式中：
ｎは、０または１であり；
Ａは、Ｏ、Ｓ、−ＣＲ４＝ＣＲ４−または−ＣＲ４＝Ｎ−であり；
Ｒ１は、Ｈ；ハロゲン；任意選択で少なくとも１つのハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル；および任意選択で少なくとも１つのハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ６アルコキシから選択され；
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、Ｈ；ハロゲン；Ｃ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ；カルバモイル；２級または３級Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミド；カルボシクリルカルボニルアミノ−Ｃ０〜Ｃ２アルキル；任意選択で環中に追加のヘテロ原子を含有する５または６員環の環状アミノカルボニル；Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニルアミノ；Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル；ヒドロキシ−Ｃ０〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル；カルボキシ；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル；シアノ；カルボシクリルオキシ；ヘテロシクリルオキシ；カルボシクリル−Ｃ０〜Ｃ３アルキル；カルボシクリル−Ｃ２〜Ｃ３アルケニル；ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ３アルキル；およびヘテロシクリル−Ｃ２〜Ｃ３アルケニルから選択され；ここでいずれかのアルキルが、任意選択で少なくとも１つのハロゲンで置換されていてもよく；いずれかのカルボシクリルまたはヘテロシクリルが、５もしくは６員環の単環または９もしくは１０員環の二環であり；いずれかのカルボシクリルまたはヘテロシクリルが、任意選択で少なくとも１つのＲ５で置換されていてもよく；
またはＲ２およびＲ３は、それらが連結している炭素原子と共に、５または６員環の炭素環または複素環を形成し、ここで該環は、任意選択で少なくとも１つのＲ５で置換されていてもよく；
ただしＲ１、Ｒ２、およびＲ３の全てが水素ではなく；
各Ｒ４は、独立して、Ｈ、ハロゲン、単環式Ｃ３〜Ｃ６カルボシクリル、およびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、ここでいずれかのアルキルが、任意選択で少なくとも１つのハロゲンで置換されていてもよく；
各Ｒ５は、独立して、ハロゲン；Ｃ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ；フェノキシ；アミノ；シアノ；ニトロ；２級または３級Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ；任意選択で環中に少なくとも１つの追加のヘテロ原子を含有する５または６員環の環状アミノ；Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニルアミノ；カルバモイル；２級または３級Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミド；５または６員環の環状アミノカルボニル；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルアミノ；ヒドロキシ−Ｃ０〜Ｃ６アルキル；Ｃ１〜Ｃ６−アルキルチオ；カルボキシ−Ｃ０〜Ｃ６−アルキル；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル；Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル；Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルホニル；およびＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノから選択され；ここでいずれかのアルキルが、任意選択で少なくとも１つのハロゲンで置換されていてもよく；
Ｒａは、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルカルボニルから選択され；
Ｒｂは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、少なくとも１つのＲ６で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル；カルボシクリル−Ｃ０〜Ｃ５アルキル；およびヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ５アルキルから選択され；ここでいずれかのカルボシクリルおよびヘテロシクリルが、５または６員環であり、さらに任意選択で少なくとも１つのＲ７で置換されていてもよく、さらに、任意選択で環中に少なくとも１つのオキソ基を含んでいてもよく；
ただしＲａおよびＲｂの両方がＨではなく；
各Ｒ６は、独立して、ヒドロキシ；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ；Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニルオキシ；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルオキシ；５または６員環のカルボシクリルカルボニルまたはヘテロシクリルカルボニル；アミノ；２級または３級Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ；２級または３級ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ；任意選択で環中に少なくとも１つの追加のヘテロ原子を含有する５または６員環の環状アミノ（ここで該環は、任意選択で少なくとも１つのＣ１〜Ｃ６アルキルで置換されていてもよい）；Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニルアミノ；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルアミノ；（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ；（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル）（５または６員環のカルボシクリルまたはヘテロシクリル）アミノ；（Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ；カルバモイル；２級または３級Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミド（ここでいずれかのアルキルが、任意選択でＯＨまたはＣＯＮＨ２で置換されていてもよい）；５または６員環のカルボシクリル−またはヘテロシクリルカルバモイル；任意選択で環中に少なくとも１つの追加のヘテロ原子を含有する５または６員環の環状アミノカルボニル（ここで該環は、任意選択で少なくとも１つのＣ１〜Ｃ６アルキルで置換されていてもよい）；５または６員環のカルボシクリルアミノまたはヘテロシクリルアミノ；および５または６員環のカルボシクリルオキシまたはヘテロシクリルオキシから選択され；ここでいずれかのアルキルが、任意選択で少なくとも１つのハロゲンで置換されていてもよく、さらにいずれかの５または６員環のカルボシクリルまたはヘテロシクリルが、任意選択で少なくとも１つのＲ８で置換されていてもよく；
各Ｒ７およびＲ８は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル；ヒドロキシ−Ｃ０〜Ｃ３アルキル；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ０〜Ｃ３アルキル；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル；カルボシクリル−Ｃ０〜Ｃ４アルキル；ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ４アルキル；Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフィニル；アミノ；ニトロ；Ｃ１〜Ｃ６の２級または３級アミノ；ハロゲン；カルバモイル；２級または３級Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミド−Ｃ０〜Ｃ３アルキル；Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニルアミノ；および任意選択で環中に少なくとも１つの追加のヘテロ原子を含有する５または６員環の環状アミノ（ここで該環は、任意選択で少なくとも１つのＣ１〜Ｃ６アルキルで置換されていてもよい）から選択され；ここでいずれかのアルキルが、任意選択で少なくとも１つのハロゲンで置換されていてもよく；ここでいずれかのカルボシクリルおよびヘテロシクリルが、５または６員環であり；
ただし該化合物は、
メチル２−ヒドロキシ−４−（４−（４−オキソ−１，４−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−イル）フェニルスルホンアミド）ベンゾエート
ではない、上記化合物またはそれらの医薬的に許容される塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規のスルホンアミド誘導体、その誘導体を含む医薬組成物、その製造方法、および診断方法、予防、または治療で使用するための、例えば炎症および癌の処置のためのスルホンアミド誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
１９２０年代、Otto Warburgが最初に、腫瘍の独特な特徴としてグルコースの非酸化的代謝を提唱した（Warburg、（1930）Ueber den stoffwechsel der tumoren（ロンドン: コンスタブル（Constable））；Warburg、（1956）Science 123、309〜314）。それ以来この仮説は極めて高い関心を集めているが、メカニズム的な関連は、それからほぼ１００年たった今もなお調査中である。今日では、腫瘍における高いグルコースの流動は、固形腫瘍の診断ツールとしての１８Ｆ−２−デオキシグルコース取り込みのＰＥＴイメージングを使用して臨床的に利用されている。
【０００３】
近年、癌細胞のエネルギー処理が新たな注目を集めている（例えばVander Heiden等、2009、Science 324、1029）。腫瘍代謝の変化の結果生じる低酸素の微環境とそれに続く乳酸の蓄積が、転移可能性と治療耐性の両方、従って癌患者の生存の予測として役立つことが報告されている（Brown、（1999）Cancer Res. 59、5863〜5870；WalentaおよびMueller-Klieser、（2004）Semin. Radiat. Oncol. 14、267〜274；Walenta等（2004）Curr.Med. Chem. 11、2195〜2204）。それゆえに低酸素および／またはアシドーシス性の腫瘍領域を標的とすることは、増殖抑制剤処置を補うものとして関心を集めている（総論として、例えばPanおよびMak、（2007）Sci. STKE 381、14頁；Bache等（2008）Curr. Med. Chem. 15、322〜338を参照）。
【０００４】
公知の解糖系阻害剤としては、なかでも、２−デオキシグルコースおよび２−ブロモ−ピルベートを標的とするヘキソキナーゼが挙げられる（Liu等（2001）Biochemistry 40、5542〜5547；Liu等（2002）Biochem. Pharmacol. 64、1745〜1751；Xu等（2005）Cancer Res. 65、613〜621；Ramanathan等（2005）Proc. Natl. Acad. Sci. USA 102、5992〜5997）。フルクトース−２，６−ビスリン酸（Ｆ−２，６−Ｐ２）は、グルコース代謝においてホスホフルクトキナーゼ−１のＡＴＰ阻害を軽減することにより調節的な役割を果たす。Ｆ−２，６−Ｐ２のレベルは、二機能性酵素ファミリーの６−ホスホフルクト−２−キナーゼ／フルクトース−２，６−ビスホスファターゼ（ＰＦＫＦＢ１−４）によって調節される。
【０００５】
これらの４つのアイソザイムのなかでも、主としてＰＦＫＦＢ３およびＰＦＫＦＢ４が、癌への関与について特に興味深い。ＰＦＫＦＢ３に対するアンチセンス処置が、インビボでの腫瘍増殖速度を低下させることが示された（Chesney等（1999）Proc.Natl. Acad. Sci. USA 96、3047〜3052）。加えて、ｓｉＲＮＡで処置した線維芽細胞で、足場非依存性の増殖の減少が示された（Telang等（2006）Oncogene 25、7225〜7234）。炎症と解糖の強化との関連、加えてＰＦＫＦＢ３阻害剤が抗炎症薬として作用する可能性が、ＩＬ−６−ＳＴＡＴ３経路がＰＦＫＦＢ３の誘導を介して解糖を強化する可能性があるという報告によって示された（Ando等、J Nippon Med Sch（2010）、77、（2）、97〜105）。この可能性はさらに、以前に形質転換細胞においてＦ−２，６−Ｐ２合成、グルコースの取り込み、および増殖を低下させることが示されている低分子物質；３−（３−ピリジニル）−１−（４−ピリジニル）−２−プロペン−１−オン（３ＰＯ）を使用した近年の研究によっても証明された（以下を参照）。Telang等は、３ＰＯは、インビトロではＴ細胞活性化を弱め、インビボではＴ細胞依存性免疫を抑制することを実証しており、これは、ＰＦＫＦＢ３の低分子阻害剤がＴ細胞免疫抑制剤として有効であることを証明する可能性があることを示している（Telang等（2012）Journal of Translational Medicine 2012、10:95）。さらに、低酸素状態は、リウマチ様関節炎（ＲＡ）の滑膜において顕著な特徴であり、ＰＦＫＦＢ３およびＰＦＫＦＢ４の発現において有意な変化を引き起こす（Del Rey等（2010）Arthritis & Rheumatism 62、3584〜3594）。
【０００６】
ＰＦＫＦＢ４タンパク質は、低酸素状態に強く応答することが報告されている（Minchenko等（2004）FEBS Lett. 576、14〜20）；Minchenko等（2005）、Biochemie 87、1005〜1010；Bobarykina等（2006）、Acta Biochemica Polonica 3、789〜799）．ＵＳ２０１０／０２６７８１５Ａ１）。Minchenko等は、悪性乳癌および結腸癌におけるＰＦＫＦＢ４のｍＲＮＡ発現が、それに対応する良性組織におけるその発現と比較して高いことを実証した。近年、Telang等は、Ｆ−２，６−Ｐ２および乳酸塩レベルの減少、加えて腫瘍増殖の減少とそれに続くＰＦＫＦＢ４ｓｉＲＮＡのサイレンシングを示した（Telang, S.等（2010））。ＰＦＫＦＢ４が抗腫瘍薬開発のための見込みのある標的であるということのさらなる裏付けは、ＰＦＫＦＢ４を前立腺癌における重要な調節因子として同定した機能的な代謝スクリーニングから得られた（Ros等（2012）Cancer Discov. 2（4）：328〜43）。
【０００７】
ＰＦＫＦＢ３およびＰＦＫＦＢ４のキナーゼ活性の特異的な阻害剤は、ほんの少数しか同定されていない。ある研究において、アルキル化阻害剤のＮ−ブロモアセチルエタノールアミンリン酸を、キナーゼとＰＦＫＦＢ３のホスファターゼドメインとの結合部位を調査するツールとして使用して、ＰＦＫ−２を不可逆的に不活性化することを実証した（Sakakibara等（1984）、J. Bio Chem 259、14023〜14028）。この化合物は、Ｆ６Ｐに対してはＰＦＫ−２の競合的阻害剤であるが、ＡＴＰに対しては非競合阻害剤である。この化合物の類似体のＮ−（２−メトキシエチル）−ブロモアセトアミド、Ｎ−（２−エトキシエチル）−ブロモアセトアミド、およびＮ−（３−メトキシプロピル）−ブロモアセトアミドは、Ｐ３８８移植ＢＤＦ１マウスの生存率を高めたことからインビボで活性であることが実証された（Hirata等（2000）Biosci. Biotechnol. Biochem. 64、2047〜2052）。
【０００８】
ＰＦＫＦＢ３＊ＡＤＰ＊ホスホエノールピルビン酸複合体の結晶構造が、Kim等（Kim等（2007）、J. Mol. Biol. 370、14〜26）によって説明されている。またこの論文は、ＰＦＫＦＢ３＊ＡＭＰＰＣＰ＊フルクトース−６リン酸複合体の結晶構造も説明しており、それによれば、β，γ−メチレン−アデノシン５’−三リン酸（ＡＭＰＰＣＰ）は非加水分解性のＡＴＰ類似体を構成している。近年、仮想スクリーニングによって同定された低分子ＰＦＫＦＢ３阻害剤が説明されている（Chrochet等（2011）、Anal. Biochem. 418、143〜148；Seo等（2011）、Plosone、9、e24179およびLee等（2012）ＵＳ２０１２／０３０２６３１）。同定されたＰＦＫＦＢ３阻害剤は、Ｆ−２，６−Ｐ２レベルを低下させ、その結果として腫瘍増殖の減少と細胞死の増加をもたらすことが示された。
【０００９】
薬物のような化合物が説明されており（Clem等（2008）Mol. Cancer Ther. 7、110〜120；Chesney等（2008）ＷＯ２００８／１５６７８３）、それによれば、３−（３−ピリジニル）−１−（４−ピリジニル）−２−プロペン−１−オン（３ＰＯ）が、コンピューターによる方法でＰＦＫＦＢ３阻害剤であることが同定された。３ＰＯの投与により、Ｆ−２，６−Ｐ２の細胞内濃度、グルコースの取り込み、およびインビボでの確立された腫瘍の増殖が減少した。近年、置換ベンズインドールがＰＦＫＦＢ３阻害剤として説明されている。このようなベンズインドールは、数種の癌細胞株の増殖を阻害すること、グルコースの取り込みを阻害すること、加えてインビボでの腫瘍モデルにおける腫瘍増殖を低下させることが示された（Chand等（2011）ＷＯ２０１１／１０３５５７Ａ１）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】ＵＳ２０１０／０２６７８１５Ａ１
【特許文献２】ＵＳ２０１２／０３０２６３１
【特許文献３】ＷＯ２００８／１５６７８３
【特許文献４】ＷＯ２０１１／１０３５５７Ａ１
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Warburg、（1930）Ueber den stoffwechsel der tumoren（ロンドン: コンスタブル（Constable））
【非特許文献２】Warburg、（1956）Science 123、309〜314
【非特許文献３】Vander Heiden等、2009、Science 324、1029
【非特許文献４】Brown、（1999）Cancer Res. 59、5863〜5870
【非特許文献５】WalentaおよびMueller-Klieser、（2004）Semin. Radiat. Oncol. 14、267〜274
【非特許文献６】Walenta等（2004）Curr.Med. Chem. 11、2195〜2204
【非特許文献７】PanおよびMak、（2007）Sci. STKE 381、14頁
【非特許文献８】Bache等（2008）Curr. Med. Chem. 15、322〜338
【非特許文献９】Liu等（2001）Biochemistry 40、5542〜5547
【非特許文献１０】Liu等（2002）Biochem. Pharmacol. 64、1745〜1751
【非特許文献１１】Xu等（2005）Cancer Res. 65、613〜621
【非特許文献１２】Ramanathan等（2005）Proc. Natl. Acad. Sci. USA 102、5992〜5997
【非特許文献１３】Chesney等（1999）Proc.Natl. Acad. Sci. USA 96、3047〜3052
【非特許文献１４】Telang等（2006）Oncogene 25、7225〜7234
【非特許文献１５】Ando等、J Nippon Med Sch（2010）、77、（2）、97〜105
【非特許文献１６】Telang等（2012）Journal of Translational Medicine 2012、10:95
【非特許文献１７】Del Rey等（2010）Arthritis & Rheumatism 62、3584〜3594
【非特許文献１８】Minchenko等（2004）FEBS Lett. 576、14〜20
【非特許文献１９】Minchenko等（2005）、Biochemie 87、1005〜1010
【非特許文献２０】Bobarykina等（2006）、Acta Biochemica Polonica 3、789〜799
【非特許文献２１】Telang, S.等（2010）
【非特許文献２２】Ros等（2012）Cancer Discov. 2（4）：328〜43
【非特許文献２３】Sakakibara等（1984）、J. Bio Chem 259、14023〜14028
【非特許文献２４】Hirata等（2000）Biosci. Biotechnol. Biochem. 64、2047~2052
【非特許文献２５】Kim等（2007）、J. Mol. Biol. 370、14〜26
【非特許文献２６】Chrochet等（2011）、Anal. Biochem. 418、143〜148
【非特許文献２７】Seo等（2011）、Plosone、9、e24179
【非特許文献２８】Clem等（2008）Mol. Cancer Ther. 7、110〜120
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明の目的の１つは、炎症または癌の診断方法、予防、および処置で使用するための化合物を提供することである。
【００１３】
本発明のその他の目的は、疾患を調節するために、癌細胞および免疫担当細胞における代謝の阻害に使用する化合物を提供することである。
【００１４】
本発明のその他の目的は、疾患を調節するために、癌細胞および免疫担当細胞のグルコース代謝の阻害に使用する化合物を提供することである。
【００１５】
本発明の目的の１つは、細胞中のＦ−２，６−Ｐ２レベルに影響を与える化合物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
従って、第一の形態によれば、式（Ｉ）
【化１】
2015506925.tif 000003
【００１７】
で示される化合物またはそれらの医薬的に許容される塩が提供され、
式中
ｎは、０または１であり；
Ａは、Ｏ、Ｓ、−ＣＲ４＝ＣＲ４−または−ＣＲ４＝Ｎ−であり；
Ｒ１は、Ｈ；ハロゲン；任意選択で少なくとも１つのハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル；および任意選択で少なくとも１つのハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ６アルコキシから選択され；
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、Ｈ；ハロゲン；Ｃ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ；カルバモイル；２級または３級Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミド；カルボシクリルカルボニルアミノ−Ｃ０〜Ｃ２アルキル；任意選択で環中に追加のヘテロ原子を含有する５または６員環の環状アミノカルボニル；Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニルアミノ；Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル；ヒドロキシ−Ｃ０〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル；カルボキシ；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル；シアノ；カルボシクリルオキシ；ヘテロシクリルオキシ；カルボシクリル−Ｃ０〜Ｃ３アルキル；カルボシクリル−Ｃ２〜Ｃ３アルケニル；ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ３アルキル；およびヘテロシクリル−Ｃ２〜Ｃ３アルケニルから選択され；ここでいずれかのアルキルが、任意選択で少なくとも１つのハロゲンで置換されていてもよく；いずれかのカルボシクリルまたはヘテロシクリルが、５もしくは６員環の単環または９もしくは１０員環の二環であり；いずれかのカルボシクリルまたはヘテロシクリルが、任意選択で少なくとも１つのＲ５で置換されていてもよく；
またはＲ２およびＲ３は、それらが連結している炭素原子と共に、５または６員環の炭素環または複素環を形成し、ここで該環は、任意選択で少なくとも１つのＲ５で置換されていてもよく；
ただしＲ１、Ｒ２、およびＲ３の全てが水素ではなく；
各Ｒ４は、独立して、Ｈ、ハロゲン、単環式Ｃ３〜Ｃ６カルボシクリル、およびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、ここでいずれかのアルキルが、任意選択で少なくとも１つのハロゲンで置換されていてもよく；
各Ｒ５は、独立して、ハロゲン；Ｃ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ；フェノキシ；アミノ；シアノ；ニトロ；２級または３級Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ；任意選択で環中に少なくとも１つの追加のヘテロ原子を含有する５または６員環の環状アミノ；Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニルアミノ；カルバモイル；２級または３級Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミド；５または６員環の環状アミノカルボニル；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルアミノ；ヒドロキシ−Ｃ０〜Ｃ６アルキル；Ｃ１〜Ｃ６−アルキルチオ；カルボキシ−Ｃ０〜Ｃ６−アルキル；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル；Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル；Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルホニル；およびＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノから選択され；ここでいずれかのアルキルが、任意選択で少なくとも１つのハロゲンで置換されていてもよく；
Ｒａは、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルカルボニルから選択され；
Ｒｂは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、少なくとも１つのＲ６で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル；カルボシクリル−Ｃ０〜Ｃ５アルキル；およびヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ５アルキルから選択され；ここでいずれかのカルボシクリルおよびヘテロシクリルが、５または６員環であり、さらに、任意選択で少なくとも１つのＲ７で置換されていてもよく、さらに、任意選択で環中に少なくとも１つのオキソ基を含んでいてもよく；
ただしＲａおよびＲｂの両方がＨではなく；
各Ｒ６は、独立して、ヒドロキシ；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ；Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニルオキシ；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルオキシ；５または６員環のカルボシクリルカルボニルまたはヘテロシクリルカルボニル；アミノ；２級または３級Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ；２級または３級ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ；任意選択で環中に少なくとも１つの追加のヘテロ原子を含有する５または６員環の環状アミノ（ここで該環は、任意選択で少なくとも１つのＣ１〜Ｃ６アルキルで置換されていてもよい）；Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニルアミノ；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルアミノ；（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ；（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル）（５または６員環のカルボシクリルまたはヘテロシクリル）アミノ；（Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ；カルバモイル；２級または３級Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミド（ここでいずれかのアルキルが、任意選択でＯＨまたはＣＯＮＨ２で置換されていてもよい）；５または６員環のカルボシクリル−またはヘテロシクリルカルバモイル；任意選択で環中に少なくとも１つの追加のヘテロ原子を含有する５または６員環の環状アミノカルボニル（ここで該環は、任意選択で少なくとも１つのＣ１〜Ｃ６アルキルで置換されていてもよい）；５または６員環のカルボシクリルアミノまたはヘテロシクリルアミノ；および５または６員環のカルボシクリルオキシまたはヘテロシクリルオキシから選択され；ここでいずれかのアルキルが、任意選択で少なくとも１つのハロゲンで置換されていてもよく、さらにいずれかの５または６員環のカルボシクリルまたはヘテロシクリルが、任意選択で少なくとも１つのＲ８で置換されていてもよく；
各Ｒ７およびＲ８は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル；ヒドロキシ−Ｃ０〜Ｃ３アルキル；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ０〜Ｃ３アルキル；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル；カルボシクリル−Ｃ０〜Ｃ４アルキル；ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ４アルキル；Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフィニル；アミノ；ニトロ；Ｃ１〜Ｃ６の２級または３級アミノ；ハロゲン；カルバモイル；２級または３級Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミド−Ｃ０〜Ｃ３アルキル；Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニルアミノ；および任意選択で環中に少なくとも１つの追加のヘテロ原子を含有する５または６員環の環状アミノ（ここで該環は、任意選択で少なくとも１つのＣ１〜Ｃ６アルキルで置換されていてもよい）から選択され；ここでいずれかのアルキルが、任意選択で少なくとも１つのハロゲンで置換されていてもよく；ここでいずれかのカルボシクリルおよびヘテロシクリルが、５または６員環であり；
ただし該化合物は、
５−（Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−（メトキシカルボニル）フェニル）スルファモイル）−２−メトキシ安息香酸、
メチル２−ヒドロキシ−４−（４−プロピルフェニルスルホンアミド）安息香酸塩、
メチル４−（４−エチルフェニルスルホンアミド）−２−ヒドロキシベンゾエート、
メチル４−（４−ブチルフェニルスルホンアミド）−２−ヒドロキシベンゾエート、
メチル４−（３−ブロモフェニルスルホンアミド）−２−ヒドロキシベンゾエート、
メチル４−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニルスルホンアミド）−２−ヒドロキシベンゾエート、
メチル４−（３，５−ジクロロフェニルスルホンアミド）−２−ヒドロキシベンゾエート、
メチル２−ヒドロキシ−４−（３−メチルフェニルスルホンアミド）ベンゾエート、
メチル４−（３−フルオロフェニルスルホンアミド）−２−ヒドロキシベンゾエート、
エチル４−（４−アセトアミドフェニルスルホンアミド）−２−ヒドロキシベンゾエート、
メチル４−（４−アセトアミドフェニルスルホンアミド）−２−ヒドロキシベンゾエート、
フェニル２−ヒドロキシ−４−（４−メチルフェニルスルホンアミド）ベンゾエート、
フェニル４−（４−クロロフェニルスルホンアミド）−２−ヒドロキシベンゾエート、
メチル２−ヒドロキシ−４−（４−（４−オキソ−１，４−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−イル）フェニルスルホンアミド）ベンゾエート、
メチル２−ヒドロキシ−４−（４−メチルフェニルスルホンアミド）ベンゾエート、
２−アセトキシ−４−（４−メチルフェニルスルホンアミド）安息香酸、
メチル２−ヒドロキシ−４−（３−（メチルカルバモイル）フェニルスルホンアミド）ベンゾエート、
メチル２−ヒドロキシ−４−（３−（ピペリジン−１−カルボニル）フェニルスルホンアミド）ベンゾエート、
メチル４−（３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニルスルホンアミド）−２−ヒドロキシベンゾエート、
３−（Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−（メトキシカルボニル）フェニル）スルファモイル）安息香酸、
メチル４−（（３−ブロモフェニル）メチルスルホンアミド）−２−ヒドロキシベンゾエート、または
メチル４−（４，５−ジクロロチオフェン−２−スルホンアミド）−２−ヒドロキシベンゾエート
ではない。
【００１８】
一実施態様において、Ａが、Ｏ、Ｓ、−ＣＲ４＝ＣＲ４−または−ＣＲ４＝Ｎ−であり；ここでＡが−ＣＲ４＝ＣＲ４−または−ＣＲ４＝Ｎ−の場合、Ｒ２およびＲ３のうち１つ、例えばＲ２は、カルボシクリル−Ｃ０〜Ｃ３アルキル；カルボシクリル−Ｃ２〜Ｃ３アルケニル；ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ３アルキル；およびヘテロシクリル−Ｃ２〜Ｃ３アルケニルから選択され；ここでいずれかのカルボシクリルまたはヘテロシクリルが、５もしくは６員環の単環または９もしくは１０員環の二環であり；いずれかのカルボシクリルまたはヘテロシクリルが、任意選択で少なくとも１つのＲ５で置換されていてもよく；またはＲ２およびＲ３は、それらが連結している炭素原子と共に、５または６員環の炭素環または複素環を形成し、ここで該環は、任意選択で少なくとも１つのＲ５で置換されていてもよい。
【００１９】
その他の実施態様において、Ａが、Ｏ、Ｓ、−ＣＲ４＝ＣＲ４−または−ＣＲ４＝Ｎ−であり；ここでＡがＯまたはＳの場合、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、Ｈ；ハロゲン；Ｃ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ；カルバモイル；２級または３級Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミド；カルボシクリルカルボニルアミノ−Ｃ０〜Ｃ２アルキル；任意選択で環中に追加のヘテロ原子を含有する５または６員環の環状アミノカルボニル；Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニルアミノ；Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル；ヒドロキシ−Ｃ０〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル；カルボキシ；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル；シアノから選択され；ここでいずれかのアルキルが、任意選択で少なくとも１つのハロゲンで置換されていてもよい。
【００２０】
その他の実施態様において、Ｒ３は、Ｈ；ハロゲン；およびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、ここでいずれかのアルキルが、任意選択で少なくとも１つのハロゲンで置換されていてもよく；またはＲ２およびＲ３は、それらが連結している炭素原子と共に、５または６員環の炭素環または複素環を形成し、ここで該環は、任意選択で少なくとも１つのＲ５で置換されていてもよい。
【００２１】
その他の実施態様において、Ｒ２は、Ｈ；ハロゲン；Ｃ１〜Ｃ６アルキル；カルボシクリル−Ｃ０〜Ｃ３アルキル；カルボシクリル−Ｃ２〜Ｃ３アルケニル；ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ３アルキル；およびヘテロシクリル−Ｃ２〜Ｃ３アルケニルから選択され；ここでいずれかのアルキルが、任意選択で少なくとも１つのハロゲンで置換されていてもよく；いずれかのカルボシクリルまたはヘテロシクリルが、５もしくは６員環の単環または９もしくは１０員環の二環であり；いずれかのカルボシクリルまたはヘテロシクリルが、任意選択で少なくとも１つのＲ５で置換されていてもよく；またはＲ２およびＲ３は、それらが連結している炭素原子と共に、５または６員環の炭素環または複素環を形成し、ここで該環は、任意選択で少なくとも１つのＲ５で置換されていてもよい。
【００２２】
その他の実施態様において、Ｒ２は、カルボシクリル−Ｃ０〜Ｃ３アルキル；カルボシクリル−Ｃ２〜Ｃ３アルケニル；ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ３アルキル；およびヘテロシクリル−Ｃ２〜Ｃ３アルケニルから選択され；ここでいずれかのアルキルが、任意選択で少なくとも１つのハロゲンで置換されていてもよく；いずれかのカルボシクリルまたはヘテロシクリルが、５もしくは６員環の単環または９もしくは１０員環の二環であり；いずれかのカルボシクリルまたはヘテロシクリルが、任意選択で少なくとも１つのＲ５で置換されていてもよく；またはＲ２およびＲ３は、それらが連結している炭素原子と共に、５または６員環の炭素環または複素環を形成し、ここで該環は、任意選択で少なくとも１つのＲ５で置換されていてもよい。
【００２３】
式（Ｉ）の範囲に含まれるが特許請求されていない化合物が、インターネット検索ツールのサイファインダー（SciFinder）を使用したデータベース検索で見出された。しかしながら、これらの化合物の多くについて特定の用途が示されておらず、特に、若干の例外を除いてこれまで治療に使用されたという指摘はなかった。
【００２４】
それゆえに、本発明のその他の目的は、治療で使用するための上記で定義されたような式（Ｉ）で示される化合物を提供することであり、ただし該化合物は：
エチル４−（４−アセトアミドフェニルスルホンアミド）−２−ヒドロキシベンゾエート、
メチル４−（４−アセトアミドフェニルスルホンアミド）−２−ヒドロキシベンゾエート、
フェニル２−ヒドロキシ−４−（４−メチルフェニルスルホンアミド）ベンゾエート、または
メチル２−ヒドロキシ−４−（４−（４−オキソ−１，４−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−イル）フェニル−スルホンアミド）ベンゾエート
ではない。
【００２５】
本発明のその他の目的は、炎症、炎症性疾患または癌の処置で使用するための上記で定義されたような式（Ｉ）で示される化合物を提供することであり、ただし該化合物は、メチル２−ヒドロキシ−４−（４−（４−オキソ−１，４−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］−トリアジン−８−イル）フェニルスルホンアミド）ベンゾエートではない。
【００２６】
さらに、本明細書において定義されるような化合物、および任意選択で少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤を含む医薬組成物が提供される。
【００２７】
従って、本発明は、Ｆ−２，６−Ｐ２レベルをモジュレーションすることによる癌および炎症の診断、予防、および治療方法、ならびにこのような方法で使用するための化合物を提供する。
【００２８】
本発明の化合物は、Ｆ−２，６−Ｐ２レベルのモジュレーターとして作用する可能性がある。いくつかの実施態様において、上記の式で示される化合物は、以下で説明されるような従来の分析で試験した場合、約５０ｎＭ〜約２５μＭ；例えば、約１００ｎＭ〜約１０μＭ、約２００ｎＭ〜約５μＭ、または約５００ｎＭ〜約１μＭもしくはそれより低い濃度のＩＣ５０に相当する、Ｆ−２，６−Ｐ２レベルを調節する活性を示す可能性がある。
【００２９】
理論に縛られることは望まないが、本明細書で説明される化合物は、それらのＦ−２，６−Ｐ２レベルを調節する活性のために、例えば癌および炎症を治療または予防するために、および／または癌および炎症に関連する障害の処置において使用が可能であると考えられる。
【００３０】
なかでも特に重要なものは、例えばＰＥＴ研究によって同定された、正常な非腫瘍組織と比較して高いグルコースの取り込みを示す腫瘍である。このような腫瘍としては、これらに限定されないが、乳癌、肺癌、前立腺癌、結腸直腸癌、膵臓癌、血液癌、および黒色腫が挙げられる。
【００３１】
本発明のさらなる目的は、特に癌および炎症の治療のための医薬品として使用するための式（Ｉ）で示される化合物に関する。
【００３２】
さらなる形態において、本発明は、Ｆ−２，６−Ｐ２の望ましくないレベルに関連する疾患、障害、または状態（例えば、炎症性疾患および癌）の治療または予防方法に関する。本方法は、被検体（例えば、それを必要とする被検体、例えば、哺乳動物；例えば、ヒト；例えば、１またはそれより多くの本明細書で説明される疾患または障害を有する、このような疾患または障害を有すると同定された、このような疾患または障害を有する危険性がある、またはこのような疾患または障害を有する危険性があると同定されたヒト）に、有効量の式Ｉで示される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグを投与することを包含する。
【００３３】
１つの形態において、本発明は、被検体（例えば、本明細書で説明されているような処置が必要な被検体）に、有効量の式Ｉで示される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグを投与することを包含する、癌および炎症の治療または予防方法に関する。
【００３４】
その他の形態において、本発明は、被検体（例えば、本明細書で説明されているような処置が必要な被検体）に、有効量の式Ｉで示される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグを投与することを包含する、癌の処置または予防（例えば処置）方法に関する。
【００３５】
いくつかの実施態様において、被検体は、本明細書で説明されているような処置が必要な被検体であってもよい。このような処置が必要な被検体の同定は、被検体または健康管理の専門家の判断であってもよく、さらに主観的（例えば意見）であってもよいし、または客観的（例えば試験または診断方法によって測定可能）であってもよい。いくつかの実施態様において、被検体は、哺乳動物であってもよい。所定の実施形態において、被検体は、ヒトである。
【００３６】
さらなる形態において、本発明は、本明細書で説明されているようなＦ−２，６−Ｐ２の望ましくないレベルに関する疾患、障害、または状態の診断方法、処置または予防（例えば処置）のための式Ｉで示される化合物を含有する医薬品の製造における、（例えば医薬品としての、または）式Ｉで示される化合物の使用に関する。
【００３７】
１つの形態において、本発明は、本明細書において詳述された式のいずれかで示される化合物（それらの医薬的に許容される塩を包含する）（例えば、式Ｉを有する化合物、またはその下位群）、例えば本明細書で説明される具体的な化合物に関し；または本明細書において詳述された式のいずれかで示される化合物（それらの医薬的に許容される塩を包含する）（例えば、式Ｉを有する化合物、またはその下位群）、例えば本明細書で説明される具体的な化合物を含む組成物もしくは製剤（例えば、医薬組成物または製剤）に関する。いくつかの実施態様において、本組成物または製剤はさらに、医薬的に許容されるアジュバント、キャリアーまたは希釈剤を包含していてもよい。このような化合物はいずれも、本明細書で説明される方法で使用することができる。
【図面の簡単な説明】
【００３８】
【図１】図１は、胃腫瘍細胞株ＮＵＧＣ−３（７２時間）における、実施例２７の化合物とシスプラチンとの組み合わせの細胞増殖に対する増殖阻害作用を表示するチャートである。
【図２】図２は、胃腫瘍細胞株ＮＵＧＣ−３（７２時間）における、実施例２７および実施例８２の化合物それぞれの細胞増殖に対する増殖阻害作用を表示するチャートである。
【図３】図３は、ＮＭＲＩヌードマウスにおけるＭｉａ−Ｐａｃａ２異種移植片に対する実施例１８３の化合物の腫瘍増殖阻害作用を表示するチャートである。
【図４】図４は、ＩＰ投与の３０分後における未結合の実施例１８３の血漿濃度を表示する棒グラフである。
【発明を実施するための形態】
【００３９】
以下の定義は、本明細書および添付の特許請求の範囲の全体にわたり適用されるものとする。
【００４０】
「医薬的に許容される」は、一般的に、安全で、非毒性で、生物学的にもそれ以外でも有害性がない医薬組成物の調製において有用であることを意味し、例えば獣医学的用途、加えてヒト用の製薬用途にとって有用であることを包含する。
【００４１】
「処置」は、本明細書で用いられる場合、指定された障害または状態を予防すること、またはそのような障害が確認されたら、それを改善または除去することを包含する。
【００４２】
「診断」は、本明細書で用いられる場合、処置によって利益を得る可能性が高い患者を選択するために、または特定の患者にとって利益となる可能性が高い物質／治療の組み合わせを決めるために、取り得る選択肢がいくつかあるなかで何かしらの存在を特定するのに使用される系統的方法／診断方法を包含する。
【００４３】
「有効量」は、処置された被検体に治療効果を付与する化合物の量を指す。治療効果は、客観的（すなわち、いくつかの試験またはマーカーによって測定可能）であってもよいし、または主観的（すなわち、被検体が作用の指標を示すか、または作用を感じる）であってもよい。
【００４４】
本明細書における実施形態において、「式Ｉ」で示される化合物という記載には、本明細書において詳述されたあらゆる式で示される化合物も包含される。
【００４５】
本明細書における可変値の定義における化学基の列挙の詳述には、その可変値のいずれか単一の基としての定義、または列挙された基の組み合わせとしての定義が包含される。本明細書における可変値に関する実施態様の詳述には、いずれかの単一の実施態様としてのその実施態様、またはその実施態様とその他のいずれかの実施形態もしくはそれらの部分との組み合わせが包含される。
【００４６】
用語「カルボシクリル」は、本明細書で用いられる場合、環構造中に炭素原子のみを含有する環状部分を指し、一方で用語「ヘテロシクリル」は、環構造中に炭素原子だけでなく、少なくとも１つのその他の原子、例えば窒素、硫黄または酸素原子を含有する環状部分を指す。本発明の目的に関して、特に他の指定がないか、または文脈から明らかでない場合、用語「カルボシクリル」および「ヘテロシクリル」は、例えばシクロヘキサ−２，５−ジエノン、シクロヘキサノンまたは３Ｈ−ピロール−３−オンなどの環中にオキソ基を含有する環状部分を包含すると解釈されないものとする。
【００４７】
単環という用語は、本明細書でいずれかのカルボシクリルまたはヘテロシクリルに関して使用される場合、１つの環のみを含有する環状部分を指す。二環という用語は、互いに融合した２つの環を含有する環状部分を指す。
【００４８】
用語「オキソ基」は、本明細書で用いられる場合、以下の式で示される部分を指す。
【００４９】
【化２】
2015506925.tif 000004
【００５０】
環中にオキソ基を含有する環状部分は、オキソ基の炭素原子である少なくとも１つの環炭素原子を含む。
【００５１】
特に他の指定がないか、または文脈から明らかではない場合、本明細書で述べられるようなあらゆるシクリルは、カルボシクリルまたはヘテロシクリルであってもよいし、飽和または不飽和であってもよいし、芳香族または非芳香族であってもよい。従って、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、およびフェニルは全て、単環式Ｃ６カルボシクリルの例である。
【００５２】
用語「芳香族」は、本明細書で用いられる場合、芳香族の特徴を有する不飽和の環状（炭素環式または複素環式の）部分を指し、一方で用語「非芳香族」は、本明細書で用いられる場合、不飽和の可能性があるが芳香族の特徴を有さない環状部分を指す。
【００５３】
二環式環系において、本明細書で述べられる場合、互いに融合した２つの環は、両方とも飽和していてもよいし、または両方とも不飽和であってもよく、例えば両方とも芳香族である。これらの環はまた、それぞれ飽和の程度が異なっていてもよく、一方の環が芳香族であってもよく、それに対して他方が非芳香族である。これらの環はまた、異なる多数の原子を含んでもよく、例えば一方の環が５員環であり、他方の環が６員環であり、それらが共に９員環の二環式環を形成する。
【００５４】
二環式ヘテロシクリル（または複素環または複素環式部分など）において、本明細書で述べられる場合、それらの環の一方または両方が、１つまたは数個の、例えば１、２、３または４つのヘテロ原子を含有していてもよい。本発明に係るヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ、およびＳを意味する。
【００５５】
ｎ員環の環状部分は、本明細書で述べられる場合、ｎ個の環（または環状）原子を含有する。
【００５６】
本発明に係る芳香族の複素環式部分の例は、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フリル、チエニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンズイミダゾリル、インタゾリル、ベンゾチアジゾリル、ベンゾフリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチエニル、イソキノリニル、ナフチリジニル、キノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、シンノリニル、プテリジニルなどである。
【００５７】
本明細書で用いられる場合、さらに特に他の規定がない限り、用語「非芳香族の複素環」または「非芳香族のヘテロシクリル」は、好ましくはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１つまたはそれより多くのヘテロ原子（複数可）を含有する非芳香族の環式基またはラジカルを指し、例えばジヒドロピロリル、ジオキソラニル、ジチオラニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフリル、チオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロピリジル、ジオキサニル、ジチアニル、モルホリニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジル、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル、およびトリチアニルなどである。
【００５８】
非芳香族複素環のその他の例は、二環式ラジカルであり、これにはさらに、１つの芳香族環および１つの非芳香環を含有する二環式ラジカルも包含され、例えばインドリニル、クロマニル、チオクロマニル、ジヒドロベンゾフリル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリルなどである。
【００５９】
用語Ｃｎは、ｎ個の炭素原子を含有するラジカルまたは部分を指す。
【００６０】
用語Ｃｎ〜Ｃｍ（ここでｍ＞ｎ）は、ｎ個、ｎ＋１個、ｎ＋２個（以降同様）、またはｍ個の炭素原子を含有するラジカルまたは部分を指す。
【００６１】
従って、用語Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を含有し得るアルキルラジカルを指す。
【００６２】
用語Ｃ０アルキルは、共有結合を指す。従って、例えばカルボシクリル−Ｃ０アルキルという用語は、カルボシクリルを指す。
【００６３】
本発明に係る１〜６個のＣを有するアルキル部分（すなわちＣ１〜Ｃ６アルキル）は、分岐状であってもよいし、または直鎖状であってもよく、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、２−メチルブチル、２，２−ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、２，２−ジメチルブチル、および２，３−ジメチルブチルから選択されてもよい。
【００６４】
本発明に係るあらゆるＣ１〜Ｃ６アルキルは、より具体的には、Ｃ１〜Ｃ５アルキルから選択されてもよいし、例えばＣ１〜Ｃ４アルキルから選択されてもよいし、Ｃ１〜Ｃ３アルキルから選択されてもよいし、Ｃ１〜Ｃ２アルキルから選択されてもよいし、またはメチルから選択されてもよい。
【００６５】
本発明に係るアルケニル部分は、いずれか２つの隣接する炭素原子間の二重結合を少なくとも１つ含む直鎖状または分岐状のヒドロカルビルであり、例えば１つの二重結合を含む直鎖状または分岐状のヒドロカルビルである。
【００６６】
本明細書で用いられる場合、さらに特に他の規定がない限り、用語「ハロゲン」（または「ハロ」）は、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）またはヨウ素（Ｉ）を意味する。
【００６７】
本発明に係るあらゆるハロゲンは、特にＦ、Ｃｌ、およびＢｒから選択されてもよいし、例えばＦおよびＣｌから選択されてもよいし、またはＦから選択されてもよい。
【００６８】
カルボシクリルオキシという用語は、ＲＯ−型のラジカル（式中Ｒは、カルボシクリル部分である）を指す。フェノキシは、カルボシクリルオキシラジカルの例である。
【００６９】
フェノキシという用語は、以下に示すラジカルを指す。
【００７０】
【化３】
2015506925.tif 000005
【００７１】
ヘテロシクリルオキシという用語は、ＲＯ−型のラジカル（式中Ｒは、ヘテロシクリル部分である）を指す。
【００７２】
アルコキシという用語は、ＲＯ−型のラジカル（式中Ｒは、アルキル部分である）を指す。
【００７３】
Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ０〜Ｃ３アルキルという用語は、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ（Ｃ０〜Ｃ３アルキルがＣ０アルキルの場合）またはＣ１〜Ｃ６アルコキシで置換されたＣ１〜Ｃ３アルキルラジカルを指す。
【００７４】
アルコキシカルボニルという用語は、ＲＯＣ（Ｏ）−型のラジカル（式中Ｒは、アルキル部分である）を指す。
【００７５】
カルボキシという用語は、ラジカルＨＯ（Ｏ）Ｃ−を指す。
【００７６】
アルキルチオという用語は、ＲＳ−型のラジカル（式中Ｒは、アルキル部分である）を指す。
【００７７】
アミノという用語は、ラジカルＨ２Ｎ−を指す。
【００７８】
ヒドロキシという用語は、ラジカルＨＯ−を指す。
【００７９】
ヒドロキシ−Ｃ０〜Ｃ６アルキルという用語は、ヒドロキシ（すなわちヒドロキシ−Ｃ０アルキル）およびヒドロキシで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルラジカルから選択されるラジカルを指す。このようなヒドロキシは、アルキルラジカルのどの炭素原子に連結していてもよく、このアルキルラジカルは、分岐状であってもよいし、または直鎖状であってもよい。例えば、ヒドロキシ−Ｃ１アルキルは、ヒドロキシメチルである。
【００８０】
２級または３級ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノという用語は、少なくとも１つのアルキルがヒドロキシ基で置換された２級または３級アルキルアミノを指す。
【００８１】
ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシという用語は、アルキル部分がヒドロキシ基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルコキシを指す。
【００８２】
ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルという用語は、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルを指す。
【００８３】
シアノという用語は、ラジカルＮＣ−を指す。
【００８４】
ベンジルという用語は、以下に示すラジカル
【００８５】
【化４】
2015506925.tif 000006
【００８６】
を指し、このラジカルはまた、フェニルメチルと称される場合もある。
【００８７】
「少なくとも１つのハロゲンで置換されたアルキル」は、式ＣｎＸｐＨ（２ｎ＋１−ｐ）−で示されるアルキルラジカル（式中Ｘｐは、同一または異なる炭素原子で、アルキルラジカルＣｎＨ２ｎ＋１−のｐ個の水素原子と置換されたｐ個の独立して選択されたハロゲン原子を指す）を意味する。少なくとも１つのハロゲンで置換されたアルキルの例は、トリフルオロメチルである。少なくとも１つのハロゲンで置換されたアルキルは、その他のラジカルの一部を形成する部分、例えばトリフルオロメトキシまたはジフルオロメトキシ中の部分であってもよい。
【００８８】
トリフルオロメチルという用語は、ラジカルＣＦ３−を指す。
【００８９】
トリフルオロメトキシという用語は、ラジカルＣＦ３Ｏ−を指す。
【００９０】
ジフルオロメトキシという用語は、ラジカルＣＨＦ２Ｏ−を指す。
【００９１】
２級アルキルアミノという用語は、ＲＨＮ−型のラジカル（式中Ｒは、アルキル部分である）を指す。
【００９２】
３級アルキルアミノという用語は、ＲＲ’Ｎ−型のラジカル（式中ＲおよびＲ’はそれぞれ独立して選択されたアルキル部分である）を指す。
【００９３】
カルバモイルという用語は、ラジカルＮＨ２Ｃ（Ｏ）−を指す。
【００９４】
２級アルキルアミドという用語は、ＲＨＮＣ（Ｏ）−型のラジカル（式中Ｒは、アルキル部分である）を指す。
【００９５】
３級アルキルアミドという用語は、ＲＲ’ＮＣ（Ｏ）−型のラジカル（式中ＲおよびＲ’はそれぞれ独立して選択されたアルキル部分である）を指す。
【００９６】
アルキルカルボニルアミノという用語は、ＲＣ（Ｏ）ＮＨ−型のラジカル（式中Ｒは、アルキル部分である）を指す。
【００９７】
アルコキシルカルボニルアミノという用語は、ＲＯＣ（Ｏ）ＮＨ−型のラジカル（式中Ｒは、アルキル部分である）を指す。
【００９８】
（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノという用語は、以下に示す型
【００９９】
【化５】
2015506925.tif 000007
【０１００】
のラジカル（式中ＲおよびＲ’は、独立して選択されたＣ１〜Ｃ６アルキル部分である）を指す。
【０１０１】
（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル）（５または６員環のカルボシクリルまたはヘテロシクリル）アミノという用語は、以下に示す型
【０１０２】
【化６】
2015506925.tif 000008
【０１０３】
のラジカル（式中Ｒは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル部分であり、Ｒ’は、５または６員環のカルボシクリルまたはヘテロシクリルである）を指す。
【０１０４】
（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル）（フェニル）アミノという用語は、以下に示す型
【０１０５】
【化７】
2015506925.tif 000009
【０１０６】
のラジカル（式中Ｒは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル部分である）を指す。
【０１０７】
ベンゾイルという用語は、以下に示すラジカルを指す。
【０１０８】
【化８】
2015506925.tif 000010
【０１０９】
カルボシクリルカルボニルアミノという用語は、ＲＣ（Ｏ）ＮＨ−型のラジカル（式中Ｒは、炭素環部分であり、例えばフェニルなどの芳香族の炭素環部分である）を指す。
【０１１０】
カルボシクリルカルボニルアミノ−Ｃ０〜Ｃ２アルキルという用語は、カルボシクリルカルボニルアミノ（すなわちカルボシクリルカルボニルアミノ−Ｃ０アルキル）、カルボシクリルカルボニルアミノメチル（すなわちカルボシクリルカルボニルアミノ−Ｃ１アルキル）またはカルボシクリルカルボニルアミノエチル（すなわちカルボシクリルカルボニルアミノ−Ｃ２アルキル）から選択されるラジカルを指す。
【０１１１】
５または６員環のカルボシクリルアミノという用語は、ＲＮＨ−型のラジカル（式中Ｒは、上記で定義されたようなカルボシクリルであり、５または６員環である）を指す。その例は、フェニルアミノであり、すなわち以下に示すラジカルである。
【０１１２】
【化９】
2015506925.tif 000011
【０１１３】
５または６員環のまたはヘテロシクリルアミノという用語は、ＲＨＮ−型のラジカル（式中Ｒは、上記で定義されたようなヘテロシクリルであり、５または６員環である）を指す。その例は、ピリジニルアミノである。
【０１１４】
アルキルカルボニルという用語は、ＲＣ（Ｏ）−型のラジカル（式中Ｒは、アルキル部分である）を指す。
【０１１５】
アセチルという用語は、式ＣＨ３Ｃ（Ｏ）−で示されるアルキルカルボニルラジカルを指す。
【０１１６】
環状アミノという用語は、ＲＲ’Ｎ−型のラジカル（式中ＲおよびＲ’は、それらが連結している窒素原子と共に、窒素含有環構造を形成する）を指す。環状アミノの例は、ピペリジン−１−イルである。
【０１１７】
任意選択で環中に少なくとも１つの追加のヘテロ原子を含有する環状アミノという用語は、ＲＲ’Ｎ−型のラジカル（式中ＲおよびＲ’は、それらが連結している窒素原子と共に、窒素含有環を形成し、式中ＲおよびＲ’のうち少なくとも一方は、環の一部を形成するヘテロ原子、例えばＯまたはＮを含有する）を指す。環中にさらなるヘテロ原子を含有する環状アミノの例は、モルホリノおよびピペラジニルである。さらなるヘテロ原子が窒素である場合、この窒素は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、例えばＣ１〜Ｃ３アルキル、例えばメチルで置換されていてもよい。
【０１１８】
環状アミノカルボニルという用語は、ＲＲ’Ｎ−Ｃ（Ｏ）−型のラジカル（式中ＲＲ’Ｎ−は、上記で定義されたような環状アミノである）を指す。
【０１１９】
アルキルスルホニルという用語は、ＲＳ（Ｏ）２−型のラジカル（式中Ｒは、アルキル部分である）を指す。
【０１２０】
アルキルスルホニルアミノという用語は、ＲＳ（Ｏ）２ＮＨ−型のラジカル（式中Ｒは、アルキル部分である）を指す。
【０１２１】
ニトロという用語は、ラジカル−ＮＯ２を指す。
【０１２２】
カルボキシ−Ｃ０〜Ｃ６アルキルという用語は、カルボキシ（すなわちカルボキシ−Ｃ０アルキル）およびカルボキシで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルを指す。
【０１２３】
Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニルオキシという用語は、以下に示す型
【０１２４】
【化１０】
2015506925.tif 000012
【０１２５】
のラジカル（式中Ｒは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである）を指す。
【０１２６】
Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルオキシという用語は、以下に示す型
【０１２７】
【化１１】
2015506925.tif 000013
【０１２８】
のラジカル（式中Ｒは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである）を指す。
【０１２９】
（Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノという用語は、以下に示す型
【０１３０】
【化１２】
2015506925.tif 000014
【０１３１】
のラジカル（式中ＲおよびＲ’は、独立して選択されたＣ１〜Ｃ６アルキル部分である）を指す。
【０１３２】
Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルアミノという用語は、以下に示す型
【０１３３】
【化１３】
2015506925.tif 000015
【０１３４】
のラジカル（式中Ｒは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである）を指す。
【０１３５】
フェニルカルバモイルという用語は、以下のラジカルを指す。
【０１３６】
【化１４】
2015506925.tif 000016
【０１３７】
Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフィニルという用語は、以下のラジカル
【０１３８】
【化１５】
2015506925.tif 000017
【０１３９】
（式中Ｒは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである）を指す。
【０１４０】
一形態によれば、本発明は、上記で定義されたような式（Ｉ）
【０１４１】
【化１６】
2015506925.tif 000018
【０１４２】
で示される化合物、またはそれらの医薬的に許容される塩を提供する。
【０１４３】
いくつかの実施態様では、式（Ｉ）で示される化合物において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒａおよびｎは上記で定義された通りであり、さらに、
Ｒｂは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、少なくとも１つのＲ６で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル；カルボシクリル−Ｃ０〜Ｃ５アルキル；およびヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ５アルキルから選択され；ここでいずれかのカルボシクリルおよびヘテロシクリルが、５または６員環であり、さらに任意選択で少なくとも１つのＲ７で置換されていてもよく、さらに、任意選択で環中に少なくとも１つのオキソ基を含んでいてもよく；
ただしＲａおよびＲｂの両方がＨではなく；
各Ｒ６は、独立して、ヒドロキシ；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ；Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニルオキシ；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルオキシ；５または６員環のカルボシクリルカルボニルまたはヘテロシクリルカルボニル；アミノ；２級または３級Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ；２級または３級ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ；任意選択で環中に少なくとも１つの追加のヘテロ原子を含有する５または６員環の環状アミノ（ここで該環は、任意選択で少なくとも１つのＣ１〜Ｃ６アルキルで置換されていてもよい）；Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニルアミノ；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルアミノ；（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ；（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル）（５または６員環のカルボシクリルまたはヘテロシクリル）アミノ；（Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ；カルバモイル；２級または３級Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミド（ここでいずれかのアルキルが、任意選択でＯＨまたはＣＯＮＨ２で置換されていてもよい）；５または６員環のカルボシクリル−またはヘテロシクリルカルバモイル；および任意選択で環中に少なくとも１つの追加のヘテロ原子を含有する５または６員環の環状アミノカルボニル（ここで該環は、任意選択で少なくとも１つのＣ１〜Ｃ６アルキルで置換されていてもよい）から選択され；ここでいずれかのアルキルが、任意選択で少なくとも１つのハロゲンで置換されていてもよく、さらにいずれかの５または６員環のカルボシクリルまたはヘテロシクリルが、任意選択で少なくとも１つのＲ８で置換されていてもよく；および
各Ｒ７およびＲ８は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル；ヒドロキシ−Ｃ０〜Ｃ３アルキル；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ；Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフィニル；アミノ；ニトロ；Ｃ１〜Ｃ６の２級または３級アミノ；ハロゲン；カルバモイル；２級または３級Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミド−Ｃ０〜Ｃ３アルキル；Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニルアミノ；および任意選択で環中に少なくとも１つの追加のヘテロ原子を含有する５または６員環の環状アミノ（ここで該環は、任意選択で少なくとも１つのＣ１〜Ｃ６アルキルで置換されていてもよい）から選択され；ここでいずれかのアルキルが、任意選択で少なくとも１つのハロゲンで置換されていてもよい。
【０１４４】
式（Ｉ）で示される化合物において、部分Ａ（「Ａ環」）を含有する環は、スルホンアミド部分−ＮＨＳ（Ｏ）２（ＣＨ）ｎ−を介してＲａＯ，ＲｂＯＯＣ−二置換フェニル環に連結される。スルホンアミド部分のＡ環への結合部位がどこかによって、式（Ｉ）で示される化合物は、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）のいずれかで表示することができる：
【０１４５】
【化１７】
2015506925.tif 000019
【０１４６】
いくつかの実施態様において、式（Ｉ）で示される化合物は、式（Ｉａ）で示される化合物である。
【０１４７】
いくつかのその他の実施態様において、式（Ｉ）で示される化合物は、式（Ｉｂ）で示される化合物である。
【０１４８】
いくつかの実施態様において、ＡはＳであり、従って式（Ｉ）で示される化合物は、式（ＩＡ）で表示することができる。
【０１４９】
【化１８】
2015506925.tif 000020
【０１５０】
いくつかの実施態様において、式（ＩＡ）で示される化合物は、式（ＩＡａ）で表示される。
【０１５１】
【化１９】
2015506925.tif 000021
【０１５２】
いくつかのその他の実施態様において、式（ＩＡ）で示される化合物は、式（ＩＡｂ）で表示される。
【０１５３】
【化２０】
2015506925.tif 000022
【０１５４】
いくつかの実施態様において、ＡはＯであり、従って式（Ｉ）で示される化合物は、式（ＩＢ）で表示することができる。
【０１５５】
【化２１】
2015506925.tif 000023
【０１５６】
いくつかの実施態様において、式（ＩＢ）で示される化合物は、式（ＩＢａ）で表示される。
【０１５７】
【化２２】
2015506925.tif 000024
【０１５８】
いくつかのその他の実施態様において、式（ＩＢ）で示される化合物は、式（ＩＢｂ）で表示される。
【０１５９】
【化２３】
2015506925.tif 000025
【０１６０】
いくつかの実施態様では、上記で定義されたような式（Ｉ）で示される化合物において、ＡはＣＲ４＝ＣＲ４であり、従って式（Ｉ）で示される化合物は、式（ＩＣ）で表示することができる。
【０１６１】
【化２４】
2015506925.tif 000026
【０１６２】
いくつかの実施態様において、式（ＩＣ）で示される化合物は、式（ＩＣａ）で表示される。
【０１６３】
【化２５】
2015506925.tif 000027
【０１６４】
いくつかのその他の実施態様において、式（ＩＣ）で示される化合物は、式（ＩＣｂ）で表示される。
【０１６５】
【化２６】
2015506925.tif 000028
【０１６６】
いくつかの実施態様では、上記で定義されたような式（Ｉ）で示される化合物において、ＡはＮ＝ＣＲ４であり、従って式（Ｉ）で示される化合物は、式（ＩＤ）
【０１６７】
【化２７】
2015506925.tif 000029
【０１６８】
または式（ＩＥ）
【０１６９】
【化２８】
2015506925.tif 000030
【０１７０】
で表示することができる。
【０１７１】
いくつかの実施態様において、式（ＩＤ）で示される化合物は、式（ＩＤａ）で表示される。
【０１７２】
【化２９】
2015506925.tif 000031
【０１７３】
いくつかのその他の実施態様において、式（ＩＤ）で示される化合物は、式（ＩＤｂ）で表示される。
【０１７４】
【化３０】
2015506925.tif 000032
【０１７５】
いくつかの実施態様において、式（ＩＥ）で示される化合物は、式（ＩＥａ）で表示される。
【０１７６】
【化３１】
2015506925.tif 000033
【０１７７】
いくつかのその他の実施態様において、式（ＩＥ）で示される化合物は、式（ＩＥｂ）で表示される。
【０１７８】
【化３２】
2015506925.tif 000034
【０１７９】
本発明の目的に関して、特に他の規定がない限り、または文脈から明らかでない場合、式（Ｉ）で示される化合物について述べられる場合はいつでも、上記の式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）のいずれか、または式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、および（ＩＥ）で表示される前記式の実施形態のいずれか、またはそれらの実施形態のいずれかで示される化合物を包含することを意味することと理解されるものとする。
【０１８０】
いくつかの実施態様において、式（Ｉ）で示される化合物は、式（ＩＡ）、（ＩＢ）または（ＩＣ）で示される化合物である。
いくつかの実施態様において、式（Ｉ）で示される化合物は、式（ＩＡ）または（ＩＢ）で示される化合物、例えば式（ＩＡ）で示される化合物である。
さらにその他の好ましい実施態様において、式（Ｉ）で示される化合物は、式（ＩＡ）または（ＩＣ）で示される化合物である。
【０１８１】
いくつかのその他の実施態様において、式（Ｉ）で示される化合物は、式（ＩＣ）、（ＩＤ）もしくは（ＩＥ）で示される化合物、例えば式（ＩＣ）もしくは（ＩＥ）で示される化合物、または式（ＩＣ）で示される化合物である。さらにその他の好ましい実施態様において、式（Ｉ）で示される化合物は、式（ＩＤ）または（ＩＥ）で示される化合物、特に式（ＩＥ）で示される化合物である。例えば、いくつかの実施態様において、本化合物は、式（ＩＤｂ）または（ＩＥａ）で示される化合物、特に式（ＩＥａ）で示される化合物である。いくつかのその他の実施態様において、本化合物は、式（ＩＤａ）または（ＩＥａ）で示される化合物である。
【０１８２】
いくつかの実施態様において、式（Ｉ）で示される化合物は、式（ＩＡａ）、（ＩＡｂ）、（ＩＢａ）、（ＩＢｂ）、（ＩＣａ）、（ＩＣｂ）、（ＩＤａ）または（ＩＥａ）で示される化合物である。いくつかのその他の実施態様において、式（Ｉ）で示される化合物は、式（ＩＡａ）、（ＩＡｂ）、（ＩＢａ）、（ＩＢｂ）、（ＩＣａ）、（ＩＣｂ）、または（ＩＥａ）で示される化合物である。いくつかのその他の実施態様において、式（Ｉ）で示される化合物は、式（ＩＡａ）、（ＩＢａ）、（ＩＣａ）または（ＩＥａ）で示される化合物である。いくつかのその他の実施態様において、式（Ｉ）で示される化合物は、式（ＩＡａ）、（ＩＢａ）または（ＩＣａ）で示される化合物である。さらにその他の好ましい実施態様において、式（Ｉ）で示される化合物は、式（ＩＡａ）または（ＩＣａ）で示される化合物である。
【０１８３】
いくつかのその他の実施態様において、式（Ｉ）で示される化合物は、式（ＩＡｂ）または（ＩＢｂ）で示される化合物である。
【０１８４】
式（Ｉ）において、部分Ａ（「Ａ環」）を含有する環を二置換フェニル環に連結させる部分Ｃは、部分−ＮＨＳ（Ｏ）２−（すなわちｎは０である）または−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ２−（すなわちｎは１である）であってもよい。好ましくは、ｎは０であり、そのような場合、式（Ｉ）は以下で表示される。
【０１８５】
【化３３】
2015506925.tif 000035
【０１８６】
いくつかの実施態様において、ｎは１であり、そのような場合、式（Ｉ）は、以下で表示される。
【０１８７】
【化３４】
2015506925.tif 000036
【０１８８】
例えば、式（ＩＣ）で示される化合物、例えば式（ＩＣａ）で示される化合物のいくつかの実施態様において、ｎは、１である。
【０１８９】
式（Ｉ）で示される化合物のいくつかの実施態様において、本化合物が式（ＩＣ）で示される化合物である場合にのみ、ｎは、１であってもよい。
【０１９０】
式（Ｉ）で示される化合物のいくつかの実施態様において、本化合物が式（ＩＣａ）で示される化合物である場合にのみ、ｎは、１であってもよい。
【０１９１】
式（Ｉ）で示される化合物において、Ｒ１は、Ｈ；ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、例えば任意選択で少なくとも１つのハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ３アルキル、例えばメチル；および任意選択で少なくとも１つのハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ６アルコキシ、例えば任意選択で少なくとも１つのハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ３アルコキシ、例えばメトキシまたはトリフルオロメトキシから選択される。
【０１９２】
いくつかの実施態様において、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、およびＣ１〜Ｃ６アルキル、例えばＣ１〜Ｃ３アルキル、例えばメチル（ここでアルキルは、任意選択で少なくとも１つのハロゲンで置換されていてもよい）から選択される。例えば、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、ＣＨ３またはＣＦ３；例えばＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、およびＣＦ３であってもよい。
【０１９３】
いくつかの実施態様において、Ｒ１は、Ｈ、およびＣ１〜Ｃ６アルキル、例えばＣ１〜Ｃ３アルキル、例えばメチルから選択される。例えば、Ｒ１は、Ｈまたはメチル、例えばＨであってもよい。
【０１９４】
いくつかの実施態様において、例えばＡがＳまたはＯ、特にＳの場合、Ｒ１は、Ｈおよびハロゲンから選択される。
【０１９５】
いくつかの実施態様において、例えばＡがＳまたはＯ、特にＳの場合、Ｒ１は、ハロゲン、および任意選択で少なくとも１つのハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル；例えばハロゲン、および任意選択で少なくとも１つのハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ３アルキル；例えばＣｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、およびＣＦ３；またはＣｌ、Ｂｒ、およびＣＨ３から選択される。
【０１９６】
いくつかの実施態様において、例えばＡが−ＣＲ４＝ＣＲ４−または−ＣＲ４＝Ｎ−の場合、Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、およびＣＦ３から選択され；例えばＲ１は、Ｈである。
【０１９７】
いくつかの実施態様において、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。例えば、式（ＩＡ）または（ＩＢ）で示される化合物、例えば式（ＩＡａ）または式（ＩＢａ）で示される化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；Ｒ２およびＲ３は、それらが連結している炭素原子と共に、５または６員環の炭素環または複素環、例えばベンゼン環を形成し、ここで該環は、任意選択で少なくとも１つのＲ５で置換されていてもよい。
【０１９８】
式（Ｉ）で示される化合物において、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、Ｈ；ハロゲン；Ｃ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ；カルバモイル；２級または３級Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミド；カルボシクリルカルボニルアミノ−Ｃ０〜Ｃ２アルキル；任意選択で環中に追加のヘテロ原子を含有する５または６員環の環状アミノカルボニル；Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニルアミノ；Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル；ヒドロキシ−Ｃ０〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル；カルボキシ；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル；シアノ；カルボシクリルオキシ；ヘテロシクリルオキシ；カルボシクリル−Ｃ０〜Ｃ３アルキル；カルボシクリル−Ｃ２〜Ｃ３アルケニル；ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ３アルキル；およびヘテロシクリル−Ｃ２〜Ｃ３アルケニルから選択され；ここでいずれかのアルキルが、任意選択で少なくとも１つのハロゲンで置換されていてもよく；いずれかのカルボシクリルまたはヘテロシクリルが、５もしくは６員環の単環または９もしくは１０員環の二環であり；いずれかのカルボシクリルまたはヘテロシクリルが、任意選択で少なくとも１つのＲ５で置換されていてもよく；またはＲ２およびＲ３は、それらが連結している炭素原子と共に、５または６員環の炭素環または複素環を形成し、ここで該環は、任意選択で少なくとも１つのＲ５で置換されていてもよい。
【０１９９】
いくつかの実施態様において、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、Ｈ；ハロゲン；Ｃ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ；カルバモイル；カルボシクリルカルボニルアミノ−Ｃ０〜Ｃ２アルキル；任意選択で環中に追加のヘテロ原子を含有する５または６員環の環状アミノカルボニル；Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニルアミノ；Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル；ヒドロキシ−Ｃ０〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル；シアノ；カルボシクリルオキシ；ヘテロシクリルオキシ；カルボシクリル−Ｃ０〜Ｃ３アルキル；カルボシクリル−Ｃ２〜Ｃ３アルケニル；ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ３アルキル；およびヘテロシクリル−Ｃ２〜Ｃ３アルケニルから選択され；ここでいずれかのアルキルが、任意選択で少なくとも１つのハロゲンで置換されていてもよく；いずれかのカルボシクリルまたはヘテロシクリルが、５もしくは６員環の単環または９もしくは１０員環の二環であり；いずれかのカルボシクリルまたはヘテロシクリルが、任意選択で少なくとも１つのＲ５で置換されていてもよく；またはＲ２およびＲ３は、それらが連結している炭素原子と共に、５または６員環の炭素環または複素環を形成し、ここで該環は、任意選択で少なくとも１つのＲ５で置換されていてもよい。
【０２００】
例えば、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して、Ｈ；ハロゲン、例えばＦ、Ｃｌ、およびＢｒ、特にＦおよびＣｌ；Ｃ１〜Ｃ６アルキル、例えばＣ１〜Ｃ４アルキル、またはＣ１〜Ｃ３アルキル、特にメチル；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、例えばＣ１〜Ｃ４アルコキシ、またはＣ１〜Ｃ３アルコキシ、例えばメチル；カルバモイル；２級または３級Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミド、例えば２級または３級Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミド、例えば２級または３級Ｃ１〜Ｃ３アルキルアミド、例えばメチルアミドまたはジメチルアミド；カルボシクリルカルボニルアミノ−Ｃ０〜Ｃ２アルキル、例えばカルボシクリルカルボニルアミノ−Ｃ０〜Ｃ１アルキル、またはカルボシクリルカルボニルアミノ；任意選択で環中に追加のヘテロ原子を含有する５または６員環の環状アミノカルボニル、例えば任意選択で環中に酸素原子を含有する５または６員環の環状アミノカルボニル；Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニルアミノ、例えばＣ１〜Ｃ４アルキルカルボニルアミノ、またはＣ１〜Ｃ３アルキルカルボニルアミノ、例えばアセトアミド；Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、例えばＣ１〜Ｃ４アルキルスルホニル、またはＣ１〜Ｃ３アルキルスルホニル、例えばメチルスルホニル；ヒドロキシ−Ｃ０〜Ｃ６アルキル、例えばヒドロキシ−Ｃ０〜Ｃ４アルキル、またはヒドロキシ−Ｃ０〜Ｃ３アルキル、例えばヒドロキシ−Ｃ０〜Ｃ１アルキル、例えばヒドロキシ；Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル、例えばＣ１〜Ｃ４アルキルカルボニル、またはＣ１〜Ｃ３アルキルカルボニル、例えばアセチル；カルボキシ；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−カルボニル、例えばＣ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、またはＣ１〜Ｃ３アルコキシカルボニル、例えばメトキシカルボニル；シアノ；カルボシクリルオキシ、例えばフェニルオキシ；ヘテロシクリルオキシ；カルボシクリル−Ｃ０〜Ｃ３アルキル、例えばカルボシクリル−Ｃ０〜Ｃ２アルキル、またはカルボシクリル−Ｃ０〜Ｃ１アルキル、例えばフェニルまたはベンジル；カルボシクリル−Ｃ２〜Ｃ３アルケニル；ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ３アルキル、例えばヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ２アルキル、またはヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ１アルキル、例えばヘテロシクリル；およびヘテロシクリル−Ｃ２〜Ｃ３アルケニルから選択されてもよく；ここでいずれかのアルキルが、任意選択で少なくとも１つのハロゲン、例えば１、２または３つのハロゲンで置換されていてもよく；いずれかのカルボシクリルまたはヘテロシクリルが、５または６員環の単環式、例えばフェニル、または５または６員環の芳香族または非芳香族ヘテロシクリル；または９または１０員環の二環式、例えばナフチル、または９または１０員環の芳香族または非芳香族ヘテロシクリルであり；いずれかのカルボシクリルまたはヘテロシクリルが、任意選択で少なくとも１つのＲ５、例えば１〜５つのＲ５、または１〜４つのＲ５、例えば１、２または３つのＲ５で置換されていてもよく；またはＲ２およびＲ３は、それらが連結している炭素原子と共に、５または６員環の炭素環または複素環を形成し、ここで該環は、任意選択で少なくとも１つのＲ５で置換されていてもよい。
【０２０１】
いくつかの実施態様において、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、Ｈ；ハロゲン；Ｃ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ；カルバモイル；２級または３級Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミド；カルボシクリルカルボニルアミノ−Ｃ０〜Ｃ２アルキル；任意選択で環中に追加のヘテロ原子を含有する５または６員環の環状アミノカルボニル；Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニルアミノ；Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル；ヒドロキシ−Ｃ０〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル；カルボキシ；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル；シアノ；カルボシクリルオキシ；ヘテロシクリルオキシ；カルボシクリル−Ｃ０〜Ｃ３アルキル；およびヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ３アルキルから選択され；ここでいずれかのアルキルが、任意選択で少なくとも１つのハロゲンで置換されていてもよく；いずれかのカルボシクリルまたはヘテロシクリルが、５もしくは６員環の単環または９もしくは１０員環の二環であり；いずれかのカルボシクリルまたはヘテロシクリルが、任意選択で少なくとも１つのＲ５で置換されていてもよく；またはＲ２およびＲ３は、それらが連結している炭素原子と共に、５または６員環の炭素環または複素環を形成し、ここで該環は、任意選択で少なくとも１つのＲ５で置換されていてもよい。
【０２０２】
いくつかの実施態様において、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、Ｈ；ハロゲン；Ｃ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ；カルバモイル；２級または３級Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミド；カルボシクリルカルボニルアミノ−Ｃ０〜Ｃ１アルキル；任意選択で環中に追加のヘテロ原子を含有する６員環の環状アミノカルボニル；Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニルアミノ；Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル；ヒドロキシ−Ｃ０〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル；カルボキシ；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル；シアノ；カルボシクリルオキシ；カルボシクリル；およびヘテロシクリルから選択され；ここでいずれかのアルキルが、任意選択で少なくとも１つのハロゲンで置換されていてもよく；いずれかのカルボシクリルまたはヘテロシクリルが、５もしくは６員環の単環または９もしくは１０員環の二環であり；いずれかのカルボシクリルまたはヘテロシクリルが、任意選択で少なくとも１つのＲ５で置換されていてもよく；またはＲ２およびＲ３は、それらが連結している炭素原子と共に、５または６員環の炭素環または複素環を形成し、ここで該環は、任意選択で少なくとも１つのＲ５で置換されていてもよい。
【０２０３】
いくつかの実施態様において、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、Ｈ；ハロゲン；Ｃ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ；カルボシクリルカルボニルアミノ−Ｃ０〜Ｃ２アルキル；Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニルアミノ；ヒドロキシ−Ｃ０〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル；シアノ；カルボシクリルオキシ；ヘテロシクリルオキシ；カルボシクリル−Ｃ０〜Ｃ３アルキル；およびヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ３アルキルから選択され、ここでいずれかのアルキルが、任意選択で少なくとも１つのハロゲンで置換されていてもよく；いずれかのカルボシクリルまたはヘテロシクリルが、５もしくは６員環の単環または９もしくは１０員環の二環であり；いずれかのカルボシクリルまたはヘテロシクリルが、任意選択で少なくとも１つのＲ５で置換されていてもよく；またはＲ２およびＲ３は、それらが連結している炭素原子と共に、５または６員環の炭素環または複素環を形成し、ここで該環は、任意選択で少なくとも１つのＲ５で置換されていてもよい。
【０２０４】
いくつかの実施態様において、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、Ｈ；ハロゲン；Ｃ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ；カルボシクリルカルボニルアミノ−Ｃ０〜Ｃ１アルキル；アルキルカルボニルアミノ；ヒドロキシ−Ｃ０〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル；シアノ；カルボシクリルオキシ；ヘテロシクリルオキシ；およびカルボシクリル−Ｃ０〜Ｃ３アルキルから選択され；ここでいずれかのアルキルが、任意選択で少なくとも１つのハロゲンで置換されていてもよく；いずれかのカルボシクリルまたはヘテロシクリルが、５もしくは６員環の単環または９もしくは１０員環の二環であり；いずれかのカルボシクリルまたはヘテロシクリルが、任意選択で少なくとも１つのＲ５で置換されていてもよく；またはＲ２およびＲ３は、それらが連結している炭素原子と共に、５または６員環の炭素環または複素環を形成し、ここで該環は、任意選択で少なくとも１つのＲ５で置換されていてもよい。
【０２０５】
いくつかの実施態様において、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、Ｈ；ハロゲン；Ｃ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ；カルバモイル；２級または３級Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミド；カルボシクリルカルボニルアミノ−Ｃ０〜Ｃ２アルキル；任意選択で環中に追加のヘテロ原子を含有する５または６員環の環状アミノカルボニル；Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニルアミノ；Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル；ヒドロキシ−Ｃ０〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル；カルボキシ；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル；シアノ；カルボシクリルオキシ；ヘテロシクリルオキシから選択され；ここでいずれかのアルキルが、任意選択で少なくとも１つのハロゲンで置換されていてもよく；いずれかのカルボシクリルまたはヘテロシクリルが、５もしくは６員環の単環または９もしくは１０員環の二環であり；いずれかのカルボシクリルまたはヘテロシクリルが、任意選択で少なくとも１つのＲ５で置換されていてもよく；またはＲ２およびＲ３は、それらが連結している炭素原子と共に、５または６員環の炭素環または複素環を形成し、ここで該環は、任意選択で少なくとも１つのＲ５で置換されていてもよい。
【０２０６】
いくつかの実施態様において、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、Ｈ；ハロゲン；Ｃ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ；カルバモイル；２級または３級Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミド；Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニルアミノ；Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル；ヒドロキシ−Ｃ０〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル；カルボキシ；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル；シアノから選択され；ここでいずれかのアルキルが、任意選択で少なくとも１つのハロゲンで置換されていてもよく；またはＲ２およびＲ３は、それらが連結している炭素原子と共に、５または６員環の炭素環または複素環を形成し、ここで該環は、任意選択で少なくとも１つのＲ５で置換されていてもよい。
【０２０７】
いくつかの実施態様において、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、Ｈ；ハロゲン；Ｃ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ０〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル；シアノ；カルボシクリルオキシ；およびカルボシクリル−Ｃ０〜Ｃ３アルキルから選択され；ここでいずれかのアルキルが、任意選択で少なくとも１つのハロゲンで置換されていてもよく；いずれかのカルボシクリルまたはヘテロシクリルが、５もしくは６員環の単環または９もしくは１０員環の二環であり；いずれかのカルボシクリルまたはヘテロシクリルが、任意選択で少なくとも１つのＲ５で置換されていてもよく；またはＲ２およびＲ３は、それらが連結している炭素原子と共に、５または６員環の炭素環または複素環を形成し、ここで該環は、任意選択で少なくとも１つのＲ５で置換されていてもよい。
【０２０８】
いくつかの実施態様において、Ｒ２およびＲ３は、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、カルボシクリル−Ｃ０〜Ｃ３アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ３アルキルから選択され；ここでいずれかのアルキルが、任意選択で少なくとも１つのハロゲンで置換されていてもよく；いずれかのカルボシクリルまたはヘテロシクリルが、５もしくは６員環の単環または９もしくは１０員環の二環であり；いずれかのカルボシクリルまたはヘテロシクリルが、任意選択で少なくとも１つのＲ５で置換されていてもよく；またはＲ２およびＲ３は、それらが連結している炭素原子と共に、５または６員環の炭素環または複素環を形成し、ここで該環は、任意選択で少なくとも１つのＲ５で置換されていてもよい。
【０２０９】
いくつかの実施態様において、Ｒ２およびＲ３は、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシから選択され、ここでいずれかのアルキルが、任意選択で少なくとも１つのハロゲンで置換されていてもよく；またはＲ２およびＲ３は、それらが連結している炭素原子と共に、５または６員環の炭素環または複素環を形成し、ここで該環は、任意選択で少なくとも１つのＲ５で置換されていてもよい。
【０２１０】
いくつかのその他の実施態様において、Ｒ２およびＲ３のうち１つ、例えばＲ２は、カルボシクリル−Ｃ０〜Ｃ３アルキル；カルボシクリル−Ｃ２〜Ｃ３アルケニル；ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ３アルキル；およびヘテロシクリル−Ｃ２〜Ｃ３アルケニルから選択され；ここでいずれかのカルボシクリルまたはヘテロシクリルが、５もしくは６員環の単環または９もしくは１０員環の二環であり；いずれかのカルボシクリルまたはヘテロシクリルが、任意選択で少なくとも１つのＲ５で置換されていてもよく；またはＲ２およびＲ３は、それらが連結している炭素原子と共に、５または６員環の炭素環または複素環を形成し、ここで該環は、任意選択で少なくとも１つのＲ５で置換されていてもよい。
【０２１１】
いくつかの実施態様において、式（Ｉ）で示される化合物は、式（ＩＡ）または（ＩＢ）で示される化合物、特に式（ＩＡ）で示される化合物、例えば式（ＩＡａ）で示される化合物であり、Ｒ２およびＲ３のうち１つ、例えばＲ２は、カルボシクリル−Ｃ０〜Ｃ３アルキル；カルボシクリル−Ｃ２〜Ｃ３アルケニル；ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ３アルキル；およびヘテロシクリル−Ｃ２〜Ｃ３アルケニルから選択され；ここでいずれかのカルボシクリルまたはヘテロシクリルが、５もしくは６員環の単環または９もしくは１０員環の二環であり；いずれかのカルボシクリルまたはヘテロシクリルが、任意選択で少なくとも１つのＲ５で置換されていてもよく；またはＲ２およびＲ３は、それらが連結している炭素原子と共に、５または６員環の炭素環または複素環を形成し、ここで該環は、任意選択で少なくとも１つのＲ５で置換されていてもよい。
【０２１２】
いくつかのその他の実施態様において、式（Ｉ）で示される化合物は、式（ＩＣ）、（ＩＤ）または（ＩＥ）で示される化合物、特に式（ＩＣ）で示される化合物、例えば式（ＩＣ）で示される化合物であり、Ｒ２およびＲ３のうち１つ、例えばＲ２は、カルボシクリル−Ｃ０〜Ｃ３アルキル；カルボシクリル−Ｃ２〜Ｃ３アルケニル；ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ３アルキル；およびヘテロシクリル−Ｃ２〜Ｃ３アルケニルから選択され；ここでいずれかのカルボシクリルまたはヘテロシクリルが、５もしくは６員環の単環または９もしくは１０員環の二環であり；いずれかのカルボシクリルまたはヘテロシクリルが、任意選択で少なくとも１つのＲ５で置換されていてもよく；またはＲ２およびＲ３は、それらが連結している炭素原子と共に、５または６員環の炭素環または複素環を形成し、ここで該環は、任意選択で少なくとも１つのＲ５で置換されていてもよい。
【０２１３】
いくつかのその他の実施態様において、Ｒ２およびＲ３は、独立して、Ｈ、ハロゲン、およびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、ここでいずれかのアルキルが、任意選択で少なくとも１つのハロゲンで置換されていてもよく；またはＲ２およびＲ３は、それらが連結している炭素原子と共に、５または６員環の炭素環または複素環を形成し、ここで該環は、任意選択で少なくとも１つのＲ５で置換されていてもよい。
【０２１４】
さらなるいくつかのその他の実施態様において、Ｒ２およびＲ３は、独立して、Ｈおよびハロゲンから選択され；またはＲ２およびＲ３は、それらが連結している炭素原子と共に、５または６員環の炭素環または複素環を形成し、ここで該環は、任意選択で少なくとも１つのＲ５で置換されていてもよい。
【０２１５】
Ｒ２およびＲ３に関して、上記実施態様のいずれかにおいて、いずれかのハロゲンが、例えば、Ｆ、ＣｌおよびＢｒから選択されてもよいし、またはＦおよびＣｌから選択されてもよく；いずれかのＣ１〜Ｃ６アルキルが、例えば、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、またはＣ１〜Ｃ３アルキル、例えばメチルから選択されてもよく；いずれかのＣ０〜Ｃ３アルキルが、例えば、Ｃ０〜Ｃ２アルキル、またはＣ０〜Ｃ１アルキル、例えばＣ０アルキル（すなわち直接結合）から選択されてもよい。
【０２１６】
本発明の目的に関して、特に他の指定がないか、または文脈から明らかではない場合、任意選択で少なくとも１つのハロゲンで置換されたいずれかのアルキルが、任意選択でラジカル、すなわちアルコキシまたはアルキルカルボニルの一部であってもよいことが理解されているものとする。従って、Ｒ２およびＲ３は、例えばハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルコキシまたはハロゲン化アルキルカルボニルなどであってもよい。いずれか１つのアルキルに連結されたハロゲン原子の数は、例えば１、２または３であってもよく、さらに独立して例えばＦおよびＣｌから選択されてもよい。例えば、例えばトリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはジフルオロメトキシのように、いずれかのアルキルが１、２または３つのハロゲン（該ハロゲンは全てフルオロである）で置換されていてもよい。
【０２１７】
本発明の目的に関して、特に他の指定がないか、または文脈から明らかではない場合、「いずれかのカルボシクリルまたはヘテロシクリル」が、５もしくは６員環の単環式または９もしくは１０員環の二環式であると述べられる場合、このようなカルボシクリルまたはヘテロシクリルが、例えばカルボシクリルオキシまたはカルボシクリル−Ｃ２〜Ｃ３アルケニルなどのラジカルの部分として存在する場合、それぞれカルボシクリルおよびヘテロシクリルも包含することも理解されているものとする。
【０２１８】
いくつかの実施態様において、Ｒ２またはＲ３のどちらかが、任意選択で少なくとも１つのＲ５で置換されたカルボシクリルまたはヘテロシクリル、または任意選択で少なくとも１つのＲ５で置換されたカルボシクリルまたはヘテロシクリル部分を含むラジカルである場合、このようなカルボシクリルは芳香族であるか、および／またはいずれかのヘテロシクリルが複素環式芳香族化合物である。例えば、いずれかのカルボシクリルが、フェニルおよびナフチルから選択されてもよく、さらにいずれかのヘテロシクリルが、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１つまたは数個のヘテロ原子、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１、２、３または４つのヘテロ原子を含む５〜１０員環のヘテロシクリル、例えばジヒドロベンゾフリル、ピペリジニル、ピリジニル、ベンゾフリル、チアゾリル、キノリニル、またはチエニルから選択されてもよい。いくつかの実施態様において、いずれかのカルボシクリルがアリールであり、いずれかのヘテロシクリルがヘテロアリールである。
【０２１９】
いくつかの実施態様において、Ｒ２またはＲ３のどちらかが、任意選択で少なくとも１つのＲ５で置換された二環式の９または１０員環のカルボシクリルまたはヘテロシクリルである場合、前記二環式カルボシクリルまたはヘテロシクリルは、その他の環（ここで該環は、芳香族または非芳香族であり得る）に融合した少なくとも１つの芳香環、例えば少なくとも１つのフェニル環を含む。例えば、このその他の環は、例えば１〜３つのヘテロ原子、例えばＮ、Ｏ、およびＳ、例えばＮおよびＯから選択される１または２つのヘテロ原子を含む、フェニル、または複素環式の、非芳香族または芳香族の５もしくは６員環の環であってもよい。
【０２２０】
いくつかの実施態様において、Ｒ２またはＲ３のどちらかが、少なくとも１つのＲ５、例えば１〜４つのＲ５；または１〜４つのＲ５；例えばまたは１、２または３つのＲ５、特に１または２つのＲ５で置換されたフェニルである。
【０２２１】
いくつかの実施態様において、Ｒ２またはＲ３のどちらかが、フェニル、２−ヒドロキシフェニル、２−（ヒドロキシメチル）フェニル、２−ニトロフェニル、２−ヒドロキシ−５−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、３−アミノフェニル、３−エトキシフェニル、３−（イソプロポキシカルボニル）フェニル、３−アセチルフェニル、３−カルバモイルフェニル、３−アセトアミドフェニル、３−シアノフェニル、３−（メチルスルホニル）フェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−メトキシフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、４−（メチルスルホンアミド）フェニル、４−カルバモイルフェニル、４−（ジメチルアミノ）フェニル、４−（メチルチオ）フェニル、４−（ジメチルカルバモイル）フェニル、２−フルオロ−３−メトキシフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、５−クロロ−２−メトキシフェニル、３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、４−フルオロ−３−メチルフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル、４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル、２−メチルチアゾール−４−イル、５−アセチルチオフェン−２−イル、ピリジニル、例えばピリジン−４−イル、ピリジン−３−イル、１−ピペリジニル、６−メトキシピリジン−３−イル、６−ヒドロキシピリジン−３−イル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル、ベンゾフラン−２−イル、およびキノリン−６−イルから選択される。
【０２２２】
いくつかの実施態様において、Ｒ２およびＲ３の両方が、環状（炭素環または複素環式）の基、または環状部分を含む基から選択されない。従って、いくつかの実施態様において、Ｒ２が環状部分であるかまたはそれを含むラジカルであれば、Ｒ３はこのようなラジカルではなく、一方で、いくつかのその他の実施態様において、Ｒ３が環状部分であるかまたはそれを含むラジカルであれば、Ｒ２はこのようなラジカルではない。
【０２２３】
例えば、式（ＩＣａ）で示される化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ２は、環状部分であるかまたはそれを含むラジカルであり、Ｒ３は、このようなラジカルではない。同様に、式（ＩＡａ）で示される化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ２は、環状部分であるかまたはそれを含むラジカルであり、Ｒ３は、このようなラジカルではない。
【０２２４】
式（ＩＣａ）で示される化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ３は、（任意選択で置換された）フェニルではない。例えば、式（ＩＣａ）で示される化合物のいくつかの実施態様において、各Ｒ１、Ｒ２、およびＲ４が水素である場合、Ｒ３は、（任意選択で置換された）フェニルではない。式（ＩＣａ）で示される化合物のいくつかのその他の実施態様において、各Ｒ１、Ｒ２、およびＲ４が水素であり、ｎが０である場合、Ｒ３は、任意選択で置換されたフェニルではない。いくつかの実施態様において、本化合物が式（ＩＣ）で示される化合物である場合、Ａ環は、スルホンアミド部分に対してパラ位で一置換されていない。いくつかのその他の実施態様において、本化合物が式（ＩＣ）で示される化合物であり、ｎが０である場合、Ａ環は、スルホンアミド部分に対してパラ位で一置換されていない。
【０２２５】
いくつかの実施態様では、例えば式（ＩＣａ）で示される化合物において、Ｒ２は上記で定義された通りであり、Ｒ３は、Ｈ；ハロゲン；Ｃ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ；カルバモイル；２級または３級Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミド；カルボシクリルカルボニルアミノ−Ｃ０〜Ｃ２アルキル；任意選択で環中に追加のヘテロ原子を含有する５または６員環の環状アミノカルボニル；Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニルアミノ；Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル；ヒドロキシ−Ｃ０〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル；カルボキシ；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル；シアノ；カルボシクリルオキシ；ヘテロシクリルオキシから選択され；ここでいずれかのアルキルが、任意選択で少なくとも１つのハロゲンで置換されていてもよく；いずれかのカルボシクリルまたはヘテロシクリルが、５もしくは６員環の単環または９もしくは１０員環の二環であり；いずれかのカルボシクリルまたはヘテロシクリルが、任意選択で少なくとも１つのＲ５で置換されていてもよく；またはＲ２およびＲ３は、それらが連結している炭素原子と共に、５または６員環の炭素環または複素環を形成し、ここで該環は、任意選択で少なくとも１つのＲ５で置換されていてもよい。
【０２２６】
いくつかの実施態様では、例えば式（ＩＣａ）で示される化合物において、Ｒ２は上記で定義された通りであり、Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびカルボシクリル−Ｃ０〜Ｃ３アルキルから選択され；ここでいずれかのアルキルが、任意選択で少なくとも１つのハロゲンで置換されていてもよく；いずれかのカルボシクリルが、５もしくは６員環の単環または９もしくは１０員環の二環であり；およびいずれかのカルボシクリルが、任意選択で少なくとも１つのＲ５で置換されていてもよく；またはＲ２およびＲ３は、それらが連結している炭素原子と共に、５または６員環の炭素環または複素環を形成し、ここで該環は、任意選択で少なくとも１つのＲ５で置換されていてもよい。
【０２２７】
いくつかの具体的な実施態様では、例えば式（ＩＣａ）で示される化合物において、Ｒ２は上記で定義された通りであり、Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、およびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、ここでいずれかのアルキルが、任意選択で少なくとも１つのハロゲンで置換されていてもよく；またはＲ２およびＲ３は、それらが連結している炭素原子と共に、５または６員環の炭素環または複素環を形成し、ここで該環は、任意選択で少なくとも１つのＲ５で置換されていてもよい。
【０２２８】
いくつかの実施態様では、例えば式（ＩＣａ）で示される化合物において、Ｒ２は上記で定義された通りであり、Ｒ３は、Ｈおよびハロゲンから選択される。
【０２２９】
いくつかの実施態様では、例えば式（ＩＣａ）で示される化合物において、Ｒ２は上記で定義された通りであり、Ｒ３は、Ｈである。
【０２３０】
いくつかの実施態様では、例えば式（ＩＣａ）で示される化合物において、Ｒ３は上記で定義された通りであり、Ｒ２は、カルボシクリルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、カルボシクリル−Ｃ０〜Ｃ３アルキル、カルボシクリル−Ｃ２〜Ｃ３アルケニル、ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ３アルキル、およびヘテロシクリル−Ｃ２〜Ｃ３アルケニルから選択され；特にカルボシクリル−Ｃ０〜Ｃ３アルキルおよびヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ３アルキルから選択され；例えばカルボシクリルアルキルおよびヘテロシクリルから選択され；ここでいずれかのカルボシクリルまたはヘテロシクリルが、５もしくは６員環の単環または９もしくは１０員環の二環であり；いずれかのカルボシクリルまたはヘテロシクリルが、任意選択で少なくとも１つのＲ５で置換されていてもよい。これらの実施態様において、Ｒ３は、例えば、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、カルバモイル、２級または３級Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミド、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、ヒドロキシ−Ｃ０〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、およびシアノから選択されてもよいし；またはＨ、ハロゲン、およびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択されてもよいし；Ｈおよびハロゲンから選択されてもよいし、またはＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択されてもよい。
【０２３１】
式（ＩＡ）または（ＩＢ）で示される化合物、特に式（ＩＡ）で示される化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ２は上記で定義された通りであり、Ｒ３は、Ｈ；ハロゲン；Ｃ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ；カルバモイル；２級または３級Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミド；カルボシクリルカルボニルアミノ−Ｃ０〜Ｃ２アルキル；任意選択で環中に追加のヘテロ原子を含有する５または６員環の環状アミノカルボニル；Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニルアミノ；Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル；ヒドロキシ−Ｃ０〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル；カルボキシ；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル；シアノ；カルボシクリルオキシ；ヘテロシクリルオキシ；カルボシクリル−Ｃ０〜Ｃ３アルキル；カルボシクリル−Ｃ２〜Ｃ３アルケニル；ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ３アルキル；およびヘテロシクリル−Ｃ２〜Ｃ３アルケニルから選択され；ここでいずれかのアルキルが、任意選択で少なくとも１つのハロゲンで置換されていてもよく；いずれかのカルボシクリルまたはヘテロシクリルが、５もしくは６員環の単環または９もしくは１０員環の二環であり；いずれかのカルボシクリルまたはヘテロシクリルが、任意選択で少なくとも１つのＲ５で置換されていてもよく；またはＲ２およびＲ３は、それらが連結している炭素原子と共に、５または６員環の炭素環または複素環を形成し、ここで該環は、任意選択で少なくとも１つのＲ５で置換されていてもよい。
【０２３２】
式（ＩＡ）または（ＩＢ）、特に式（ＩＡ）で示される化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ２は、上記で定義された通りであり、Ｒ３は、Ｈ；ハロゲン；Ｃ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ；カルバモイル；２級または３級Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミド；カルボシクリルカルボニルアミノ−Ｃ０〜Ｃ２アルキル；任意選択で環中に追加のヘテロ原子を含有する５または６員環の環状アミノカルボニル；Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニルアミノ；Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル；ヒドロキシ−Ｃ０〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル；カルボキシ；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル；シアノから選択され；ここでいずれかのアルキルが、任意選択で少なくとも１つのハロゲンで置換されていてもよく；いずれかのカルボシクリルまたはヘテロシクリルが、５もしくは６員環の単環または９もしくは１０員環の二環であり；いずれかのカルボシクリルまたはヘテロシクリルが、任意選択で少なくとも１つのＲ５で置換されていてもよく；またはＲ２およびＲ３は、それらが連結している炭素原子と共に、５または６員環の炭素環または複素環を形成し、ここで該環は、任意選択で少なくとも１つのＲ５で置換されていてもよい。
【０２３３】
式（ＩＡ）または（ＩＢ）、特に式（ＩＡ）で示される化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ２は、上記で定義された通りであり、Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、カルボシクリルカルボニルアミノ−Ｃ０〜Ｃ２アルキル、およびカルボシクリル−Ｃ０〜Ｃ３アルキルから選択され；ここでいずれかのアルキルが、任意選択で少なくとも１つのハロゲンで置換されていてもよく；いずれかのカルボシクリルが、５もしくは６員環の単環または９もしくは１０員環の二環であり；およびいずれかのカルボシクリルが、任意選択で少なくとも１つのＲ５で置換されていてもよく；またはＲ２およびＲ３は、それらが連結している炭素原子と共に、５または６員環の炭素環または複素環を形成し、ここで該環は、任意選択で少なくとも１つのＲ５で置換されていてもよい。
【０２３４】
式（ＩＡ）または（ＩＢ）、特に式（ＩＡ）で示される化合物のさらにその他の好ましい実施態様において、Ｒ２は、上記で定義された通りであり、Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、およびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、ここでいずれかのアルキルが、任意選択で少なくとも１つのハロゲンで置換されていてもよく；またはＲ２およびＲ３は、それらが連結している炭素原子と共に、５または６員環の炭素環または複素環を形成し、該環は、任意選択で少なくとも１つのＲ５で置換されていてもよい。
【０２３５】
式（ＩＡ）または（ＩＢ）、特に式（ＩＡ）で示される化合物のさらにその他の好ましい実施態様において、Ｒ２は、上記で定義された通りであり、Ｒ３は、Ｈおよびハロゲンから選択される。例えば、Ｒ２およびＲ３の両方は、Ｈおよびハロゲンから選択されてもよい。
【０２３６】
好ましくは、Ｒ２およびＲ３の両方がＨであるべきではない。いくつかの実施態様において、Ｒ２は、上記で定義された通りであるが、Ｒ２はＨではない。
【０２３７】
いくつかの実施態様において、Ｒ２およびＲ３は、上記で定義された通りであるが、Ｒ２およびＲ３は、それらが連結している炭素原子と共に、５または６員環の炭素環または複素環を形成しない。
【０２３８】
いくつかのその他の実施態様において、Ｒ２およびＲ３は、それらが連結している炭素原子と共に、５または６員環の炭素環または複素環を形成し、ここで該環は、任意選択で少なくとも１つのＲ５で置換されていてもよい。例えば、Ｒ２およびＲ３は、それらが連結している炭素原子と共に、５または６員環の炭素環式または複素環式の芳香環を形成していてもよい。例えば、いくつかの実施態様において、Ｒ２およびＲ３によって形成された環は、炭素環芳香環、例えばベンゼン環である。いくつかのその他の実施態様において、Ｒ２およびＲ３によって形成された環は、１〜４つの、例えば１、２または３つのＮ、Ｏ、およびＳから選択されるヘテロ原子を含有する５または６員環の複素環式の、芳香族または非芳香環であり、例えばチアジアゾール、例えば１，２，５−チアジアゾール、オキサジアゾール、例えば１，２，５−オキサジアゾール、またはテトラヒドロフラン環である。
【０２３９】
いくつかの実施態様において、Ｒ２およびＲ３が、それらが連結している炭素原子と共に６員環の複素環を形成する場合、前記環は、ピリジンではない。
【０２４０】
いくつかの実施態様において、Ｒ２およびＲ３が、それらが連結している炭素原子と共に５または６員環の炭素環または複素環を形成し、ここで前記環は、任意選択で少なくとも１つのＲ５で置換されていてもよい場合、前記環は、フェニル環または５員環の複素環である。
【０２４１】
いくつかの実施態様において、Ｒ２およびＲ３が、それらが連結している炭素原子と共に５または６員環の炭素環または複素環を形成する場合、式（Ｉ）で示される化合物は、式（ＩＡ）または（ＩＢ）で示される化合物である。
【０２４２】
いくつかのその他の実施態様において、Ｒ２およびＲ３が、それらが連結している炭素原子と共に、５または６員環の炭素環または複素環を形成する場合、式（Ｉ）で示される化合物は、式（ＩＣ）で示される化合物であり、特に式（ＩＣｂ）で示される化合物である。
【０２４３】
式（Ｉ）で示される化合物が式（ＩＣ）、（ＩＤ）または（ＩＥ）で示される化合物の場合、その化合物は、独立してＨ；ハロゲン、例えばＦ、Ｃｌ、およびＢｒ；単環式Ｃ３〜Ｃ６カルボシクリル、例えばフェニル；およびＣ１〜Ｃ６アルキル、例えばＣ１〜Ｃ４アルキル、またはＣ１〜Ｃ３アルキル、例えばメチルから選択される１または２つの基Ｒ４のいずれかを含み；ここでいずれかのアルキルが、任意選択で少なくとも１つのハロゲンで、例えば１、２または３つのハロゲンで、例えば１、２、または３つのＦで置換されていてもよい。いくつかの実施態様において、各Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、およびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、ここでいずれかのアルキルが、任意選択で少なくとも１つのハロゲンで置換されていてもよい。いくつかの実施態様において、各Ｒ４は、Ｈおよびハロゲンから選択される。さらにその他の好ましい実施態様において、各Ｒ４は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される。いくつかの実施態様において、各Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、およびＣＦ３から選択される。いくつかの実施態様において、各Ｒ４は、Ｈである。
【０２４４】
Ｒ２および／またはＲ３が環状部分であるか、またはＲ２およびＲ３が、それらが連結している炭素原子と共に環状部分を形成する場合、このような環状部分は、任意選択で、少なくとも１つのＲ５、例えば１〜５つのＲ５、または１〜４つのＲ５、特に１、２または３つのＲ５で置換されていてもよい。各Ｒ５は、独立して、ハロゲン、例えばＦおよびＣｌ；Ｃ１〜Ｃ６アルキル、例えばＣ１〜Ｃ４アルキル、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、およびｎ−ブチル；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、例えばＣ１〜Ｃ４アルコキシ、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、およびｎ−ブトキシ；フェノキシ；アミノ；シアノ；ニトロ；２級または３級Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、例えば２級または３級Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、例えばジメチルアミノ；任意選択で環中に少なくとも１つの追加のヘテロ原子を含有する５または６員環の環状アミノ；Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニルアミノ、例えばＣ１〜Ｃ４アルキルカルボニルアミノ、例えばアセチルアミド；カルバモイル；２級または３級Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミド、例えば２級または３級Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミド、例えばジメチルカルバモイルおよびジイソプロピルカルバモイル；５または６員環の環状アミノカルボニル；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルアミノ、例えばＣ１〜Ｃ４アルコキシカルボニルアミノ；ヒドロキシ−Ｃ０〜Ｃ６アルキル、例えばヒドロキシ−Ｃ０〜Ｃ４アルキル、例えばヒドロキシおよびヒドロキシメチル；Ｃ１〜Ｃ６−アルキルチオ、例えばＣ１〜Ｃ４アルキルチオ、例えばメチルチオ；カルボキシ−Ｃ０〜Ｃ６−アルキル、例えばカルボキシ−Ｃ０〜Ｃ４アルキル、例えばカルボキシ；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、例えばＣ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、例えばメトキシカルボニルおよびイソプロポキシカルボニル；Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル、例えばＣ１〜Ｃ４アルキルカルボニル、例えばアセチル；Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、例えばＣ１〜Ｃ４アルキルスルホニル、例えばメチルスルホニル；およびＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、例えばＣ１〜Ｃ４アルキルスルホニルアミノ、例えばメチルスルホンアミドから選択され；ここでいずれかのアルキルが、例えばトリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシのように任意選択で少なくとも１つのハロゲンで置換されていてもよい。
【０２４５】
いくつかの実施態様において、ＡがＣＲ４＝ＣＲ４であり、ｎが０である場合、Ｒ２もＲ３も、４−ヒドロキシピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン−８−イル、および２，４−ジヒドロキシピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン−８−イルから選択されない。
【０２４６】
いくつかの実施態様において、各Ｒ５は、独立して、ハロゲン；Ｃ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ；フェノキシ；アミノ；シアノ；ニトロ；２級または３級Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ；任意選択で環中に少なくとも１つの追加のヘテロ原子を含有する５または６員環の環状アミノ；Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニルアミノ；カルバモイル；５または６員環の環状アミノカルボニル；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルアミノ；ヒドロキシ−Ｃ０〜Ｃ６アルキル；Ｃ１〜Ｃ６−アルキルチオ；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル；Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル；Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルホニル；およびＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノから選択され；ここでいずれかのアルキルが、任意選択で少なくとも１つのハロゲンで置換されていてもよい。
【０２４７】
いくつかの実施態様において、各Ｒ５は、独立して、ハロゲン、例えばＦおよびＣｌ；Ｃ１〜Ｃ６アルキル、例えばＣ１〜Ｃ４アルキル、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、およびｎ−ブチル；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、例えばＣ１〜Ｃ４アルコキシ、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、およびｎ−ブトキシ；アミノ；シアノ；ニトロ；２級または３級Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、例えば２級または３級Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、例えばジメチルアミノ；Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニルアミノ、例えばＣ１〜Ｃ４アルキルカルボニルアミノ、例えばアセチルアミド；カルバモイル；２級または３級Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミド、例えば２級または３級Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミド、例えばジメチルカルバモイルおよびジイソプロピルカルバモイル；ヒドロキシ−Ｃ０〜Ｃ６アルキル、例えばヒドロキシ−Ｃ０〜Ｃ４アルキル、例えばヒドロキシおよびヒドロキシメチル；Ｃ１〜Ｃ６−アルキルチオ、例えばＣ１〜Ｃ４アルキルチオ、例えばメチルチオ；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、例えばＣ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、例えばメトキシカルボニルおよびイソプロポキシカルボニル；Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル、例えばＣ１〜Ｃ４アルキルカルボニル、例えばアセチル；Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、例えばＣ１〜Ｃ４アルキルスルホニル、例えばメチルスルホニル；およびＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、例えばＣ１〜Ｃ４アルキルスルホニルアミノ、例えばメチルスルホンアミドから選択され；ここでいずれかのアルキルが、例えばトリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシのように任意選択で少なくとも１つのハロゲンで置換されていてもよい。
【０２４８】
いくつかの実施態様において、各Ｒ５は、独立して、ハロゲン、例えばＦおよびＣｌ；Ｃ１〜Ｃ６アルキル、例えばＣ１〜Ｃ４アルキル、例えばメチルおよびイソプロピル；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、例えばＣ１〜Ｃ４アルコキシ、例えばメトキシ、エトキシ、およびイソプロポキシ；アミノ；シアノ；ニトロ；２級または３級Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、例えば２級または３級Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、例えばジメチルアミノ；Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニルアミノ、例えばＣ１〜Ｃ４アルキルカルボニルアミノ、例えばアセチルアミド；カルバモイル；２級または３級Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミド、例えば２級または３級Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミド、例えばジメチルカルバモイル；ヒドロキシ−Ｃ０〜Ｃ６アルキル、例えばヒドロキシ−Ｃ０〜Ｃ４アルキル、例えばヒドロキシおよびヒドロキシメチル；Ｃ１〜Ｃ６−アルキルチオ、例えばＣ１〜Ｃ４アルキルチオ、例えばメチルチオ；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、例えばＣ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、例えばイソプロポキシカルボニル；Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル、例えばＣ１〜Ｃ４アルキルカルボニル、例えばアセチル；Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、例えばＣ１〜Ｃ４アルキルスルホニル、例えばメチルスルホニル；およびＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、例えばＣ１〜Ｃ４アルキルスルホニルアミノ、例えばメチルスルホンアミドから選択され；ここでいずれかのアルキルが、例えばトリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシのように任意選択で少なくとも１つのハロゲンで置換されていてもよい。
【０２４９】
いくつかの実施態様において、各Ｒ５は、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、およびハロゲンから選択され、例えばヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、およびハロゲンから選択され、例えばヒドロキシ、メトキシ、およびＦから選択され、特にヒドロキシおよびＦから選択される。例えば、Ｒ２またはＲ３、特にＲ２は、１または２つの、特に２つの前記部分で置換されたフェニルであり、例えばＯＨおよびハロゲンから選択される、特にＯＨおよびＦから選択される２つの部分で置換されたフェニルである。いくつかの実施態様において、Ｒ２またはＲ３、特にＲ２は、２位および５位でこのようなＲ５のいずれかで置換されたフェニルであり、例えばＲ２またはＲ３、特にＲ２は、５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニルまたは２，５−ジフルオロフェニルであり、特に５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニルである。
【０２５０】
部分Ｒａは、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルカルボニルから選択される。いくつかの実施態様において、Ｒａは、ＨおよびＣ１〜Ｃ４アルキルカルボニルから選択される。いくつかのその他の実施態様において、Ｒａは、ＨおよびＣ１〜Ｃ３アルキルカルボニルから選択され、例えばＨおよびアセチルから選択される。いくつかの実施態様において、Ｒａは、Ｈである。これらの実施態様において、ＲｂはＨではない。
【０２５１】
いくつかの実施態様において、Ｒａは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニルであり、例えばＣ１〜Ｃ４アルキルカルボニル、またはＣ１〜Ｃ３アルキルカルボニルであり、例えばアセチルである。これらの実施態様において、Ｒｂは、Ｈであってもよいし、またはＨとは異なっていてもよく、例えばＲｂは、Ｈとは異なる。
【０２５２】
Ｒｂは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、少なくとも１つのＲ６で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル；カルボシクリル−Ｃ０〜Ｃ５アルキル；およびヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ５アルキルから選択され；ここでいずれかのカルボシクリルおよびヘテロシクリルが、５または６員環であり、さらに任意選択で少なくとも１つのＲ７で置換されていてもよく、さらに、任意選択で環中に少なくとも１つのオキソ基を含んでいてもよい。
【０２５３】
Ｒｂが少なくとも１つのＲ６で置換されたアルキルである場合、前記アルキルは、例えば１、２または３つのＲ６で置換されていてもよく、例えば１つのＲ６で置換されていてもよい。
【０２５４】
Ｒｂが、環中に少なくとも１つのオキソ基を含む５または６員環のカルボシクリル−Ｃ０〜Ｃ５アルキルまたはヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ５アルキルである場合、Ｒｂは、例えば、環中に少なくとも１つのオキソ基を含むヘテロシクリルＣ０〜Ｃ５アルキルであってもよく、例えば環中に１つのオキソ基を含むヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ５アルキルであってもよい。いくつかの実施態様において、Ｒｂは、環中に１または２つのオキソ基を含んでもよいし、または環中に１つのオキソ基を含んでもよい。例えば、このような環は、２−オキソ−１，３−ジオキソリルであってもよい。いくつかの実施態様において、Ｒｂは、環中にオキソ基をまったく含まない。
【０２５５】
いくつかの実施態様において、Ｒｂは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、少なくとも１つのＲ６で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル；カルボシクリル−Ｃ０〜Ｃ５アルキル；およびヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ５アルキルから選択され；ここでいずれかのカルボシクリルおよびヘテロシクリルが、５または６員環であり、さらに任意選択で少なくとも１つのＲ７で置換されていてもよく、さらに、任意選択で環中に少なくとも１つのオキソ基を含んでいてもよい。
【０２５６】
いくつかの実施態様において、Ｒｂは、Ｈ、および任意選択で少なくとも１つのＲ６で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、例えば任意選択で少なくとも１つのＲ６で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【０２５７】
Ｒｂが、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは少なくとも１つのＲ６で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである場合、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、例えば、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであってもよく、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルまたはｎ−ブチルであってもよく、例えばＣ１〜Ｃ３アルキルであってもよく、例えばメチルまたはエチルであってもよく、例えばメチルであってもよい。
【０２５８】
いくつかの実施態様において、ＲｂがＣ１〜Ｃ６アルキルである場合、Ｒｂは非置換であり、例えばいくつかの実施態様において、Ｒｂは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ１〜Ｃ４アルキル、またはＣ１〜Ｃ３アルキルであり、例えばメチルである。
【０２５９】
いくつかの実施態様において、Ｒｂは、カルボシクリル−Ｃ０〜Ｃ５アルキル、例えばフェニル−Ｃ０〜Ｃ５アルキル；ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ５アルキル、例えばテトラヒドロフリル−Ｃ０〜Ｃ５アルキル、ピロリル−Ｃ０〜Ｃ５アルキルまたはイミダゾリル−Ｃ０〜Ｃ５アルキル；Ｃ１〜Ｃ６アルキル；および少なくとも１つのＲ６で置換された、例えば１または２Ｒ６で置換された、例えば１つのＲ６で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、ここで各Ｒ６は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、例えばＣ１〜Ｃ３アルコキシ；および任意選択で環中に少なくとも１つの追加のヘテロ原子を含有する５または６員環の環状アミノ（ここで該環は、任意選択でＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される少なくとも１つの、例えば１または２つの、例えば１つの置換基、例えば少なくとも１つのＣ１〜Ｃ３アルキルで置換されていてもよい）から選択される。
【０２６０】
いくつかの実施態様において、Ｒｂは、カルボシクリル−Ｃ０〜Ｃ５アルキル、例えばフェニル−Ｃ０〜Ｃ５アルキル；ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ５アルキル、例えばテトラヒドロフリル−Ｃ０〜Ｃ５アルキル、ピロリル−Ｃ０〜Ｃ５アルキル、イミダゾリル−Ｃ０〜Ｃ５アルキル、ピロリジニル−Ｃ０〜Ｃ５アルキル、ピペリジニル−Ｃ０〜Ｃ５アルキル；Ｃ１〜Ｃ６アルキル；および少なくとも１つのＲ６で置換された、例えば１または２Ｒ６で置換された、例えば１つのＲ６で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、ここで各Ｒ６は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、例えばＣ１〜Ｃ３アルコキシ；および任意選択で環中に少なくとも１つの追加のヘテロ原子を含有する５または６員環の環状アミノ（ここで該環は、任意選択でＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される少なくとも１つの、例えば１または２つの、例えば１つの置換基、例えば少なくとも１つのＣ１〜Ｃ３アルキルで置換されていてもよい）から選択される。
【０２６１】
Ｒｂが、任意選択で少なくとも１つのＲ７で置換され、任意選択で環中に少なくとも１つのオキソ基を含むカルボシクリル−Ｃ０〜Ｃ５アルキルである場合、Ｒｂは、例えば、少なくとも１つのＲ７で置換され、任意選択で環中に少なくとも１つのオキソ基を含む、カルボシクリル−Ｃ０〜Ｃ４アルキル、カルボシクリル−Ｃ０〜Ｃ３アルキル、カルボシクリル−Ｃ０〜Ｃ２アルキル、またはカルボシクリル−Ｃ０〜Ｃ１アルキルであってもよく、ここで該カルボシクリルは、例えばフェニルであってもよい。
【０２６２】
いくつかの実施態様において、Ｒｂが、任意選択で少なくとも１つのＲ７で置換されたカルボシクリル−Ｃ０〜Ｃ５アルキルである場合、Ｒｂは、フェニル−Ｃ０〜Ｃ５アルキル、フェニル−Ｃ０〜Ｃ４アルキル、フェニル−Ｃ０〜Ｃ３アルキル、またはフェニル−Ｃ０〜Ｃ２アルキルであり、例えばベンジルまたはフェニルであり、ここで該フェニル環は、任意選択で少なくとも１つのＲ７で置換されていてもよい。
【０２６３】
いくつかの実施態様において、Ｒｂは、任意選択で少なくとも１つのＲ７で置換されたフェニルである。いくつかのその他の実施態様において、Ｒｂは、任意選択で少なくとも１つのＲ７で置換されたベンジルである。
【０２６４】
Ｒｂが、任意選択で少なくとも１つのＲ７で置換され、任意選択で環中に少なくとも１つのオキソ基を含むヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ５アルキルである場合、Ｒｂは、例えば、任意選択で少なくとも１つのＲ７で置換され、任意選択で環中に少なくとも１つのオキソ基を含む、ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ４アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ３アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ２アルキル、またはヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ１アルキルであってもよい。このケースにおいて、ヘテロシクリルは、例えば、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される、例えばＮおよびＯから選択される１〜４つのヘテロ原子を含有していてもよい。例えば、該ヘテロシクリルは、例えば２−オキソ−１，３−ジオキソリルのように、任意選択で環中にオキソ基を含むテトラヒドロフリル、ピロリル、イミダゾリル、またはジオキソリルであってもよい。その他の実施態様において、該ヘテロシクリルは、テトラヒドロフリル、ピロリル、およびイミダゾリルから選択される。その他の実施態様において、該ヘテロシクリルは、テトラヒドロフリル、ピロリル、イミダゾリル、例えばイミダゾール−１−イル、ピロリジニルおよびピペリジニルから選択される。１つの具体的な実施態様において、該ヘテロシクリルは、ピロリルおよびイミダゾリルから選択される。その他の具体的な実施態様において、該ヘテロシクリルは、テトラヒドロフリルである。
【０２６５】
いくつかの実施態様において、Ｒｂは、２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル−Ｃ０〜Ｃ３アルキルまたは２−（メチルスルフィニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−Ｃ０〜Ｃ３アルキル、例えば（２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチルまたは２−（メチルスルフィニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチルである。いくつかの実施態様において、１Ｈ−イミダゾール−５−イルは、１位で基Ｒ７で置換されており、例えばＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される基Ｒ７、例えばＣ１〜Ｃ３アルキルから選択される基Ｒ７、例えばメチルから選択される基Ｒ７で置換されている。例えば、Ｒｂは、１−メチル−２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル−Ｃ０〜Ｃ３アルキルであってもよく、例えば１−メチル−２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イルメチルであってもよい。
【０２６６】
いくつかの実施態様において、Ｒｂは、１Ｈ−イミダゾリルである。その他の実施態様において、Ｒｂは、１Ｈ−イミダゾール−５−イルである。
【０２６７】
いくつかの実施態様において、Ｒｂが、任意選択で少なくとも１つのＲ７で置換されたカルボシクリル−Ｃ０〜Ｃ５アルキルまたはヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ５アルキルである場合、前記シクリルは、環中にオキソ基をまったく含有しない。
【０２６８】
いくつかの実施態様において、Ｒｂは、Ｈ、カルボシクリル−Ｃ０〜Ｃ５アルキル；およびヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ５アルキルから選択され；ここでいずれかのカルボシクリルおよびヘテロシクリルが、任意選択で少なくとも１つのＲ７で置換されていてもよく、さらに、任意選択で環中に少なくとも１つのオキソ基を含んでいてもよい。
【０２６９】
いくつかのその他の実施態様において、Ｒｂは、Ｈ、およびカルボシクリル−Ｃ０〜Ｃ５アルキルから選択され；ここでいずれかのカルボシクリルが、任意選択で少なくとも１つのＲ７で置換されていてもよく、さらに、任意選択で環中に少なくとも１つのオキソ基を含んでいてもよい。その他の実施態様において、Ｒｂは、カルボシクリル−Ｃ０〜Ｃ５アルキルであり；ここでいずれかのカルボシクリルが、任意選択で少なくとも１つのＲ７で置換されていてもよく、さらに、任意選択で環中に少なくとも１つのオキソ基を含んでいてもよい。
【０２７０】
いくつかの実施態様において、Ｒｂは、Ｈおよびヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ５アルキルから選択され；ここでいずれかのカルボシクリルが、任意選択で少なくとも１つのＲ７で置換されていてもよく、さらに、任意選択で環中に少なくとも１つのオキソ基を含んでいてもよく、例えばＲｂは、ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ５アルキルである。その他の実施態様において、Ｒｂは、ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ５アルキルであり、例えばＲｂは、ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ５アルキルである。
【０２７１】
いくつかの実施態様において、Ｒｂは、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、２級または３級Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、２級または３級ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、任意選択で環中に少なくとも１つの追加のヘテロ原子を含有する５または６員環の環状アミノ（ここで該環は、任意選択で少なくとも１つのＣ１〜Ｃ６アルキルで置換されていてもよい）、およびカルバモイル；フェニル−Ｃ０〜Ｃ５アルキル（ここで該フェニルは、任意選択で少なくとも１つのＲ７で置換されていてもよい）、ならびに５または６員環のヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ５アルキル（ここで該ヘテロシクリルは、任意選択で少なくとも１つのＲ７で置換されていてもよく、任意選択で環中にオキソ基を含有する）から選択される少なくとも１つの部分Ｒ６で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される。
【０２７２】
いくつかの実施態様において、Ｒｂは、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルアミノ、２級または３級Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、２級または３級ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、任意選択で環中に少なくとも１つの追加のヘテロ原子を含有する５または６員環の環状アミノ（ここで該環は、任意選択で少なくとも１つのＣ１〜Ｃ６アルキルで置換されていてもよい）、およびカルバモイル；フェニル−Ｃ０〜Ｃ５アルキル（ここで該フェニルは、任意選択で少なくとも１つのＲ７で置換されていてもよい）；５または６員環のヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ５アルキル；５または６員環のカルボシクリルアミノ；５または６員環のヘテロシクリルアミノ；５または６員環のカルボシクリルオキシ；ならびに５または６員環のヘテロシクリルオキシから選択される少なくとも１つの部分Ｒ６で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；ここでいずれかのカルボシクリルまたはヘテロシクリルが、任意選択で少なくとも１つのＲ７で置換されていてもよく、さらに、任意選択で環中にオキソ基を含有する。
【０２７３】
例えば、Ｒｂは、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、２−ヒドロキシエチル、２−メトキシエチル、２−エトキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル、テトラヒドロフラン−３−イル、（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル、３−ジメチルアミノプロピル、４−ジメチルアミノブチル、２−アミノ−２−オキソエチル、３−モルホリノプロピル、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル、２−［ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル、３−（１Ｈ−ピロール−１−イル）プロピル、３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル、２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）エチル、フェニル、およびベンジルから選択されてもよい。
【０２７４】
例えば、Ｒｂは、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、２−ヒドロキシエチル、２−メトキシエチル、２−エトキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル、テトラヒドロフラン−３−イル、（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル、３−ジメチルアミノプロピル、４−ジメチルアミノブチル、２−アミノ−２−オキソエチル、３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル、３−モルホリノプロピル、４−モルホリノブチル、１−メチル−３−モルホリノプロピル、３−（２，６−ジメチルモルホリノ）プロピル、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル、１−メチルピペリジン−４−イル、１−メチルピロリジン−３−イル、２−メトキシ−１−メチルエチル、１−（メトキシメチル）プロピル、２−エトキシ−１−（エトキシメチル）エチル、２−メトキシブチル、２−メトキシ−１−（メトキシメチル）エチル、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル、２−［ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル、３−（１Ｈ−ピロール−１−イル）プロピル、３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル、２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）エチル、（１−メチル−２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル、１−ベンジルピロリジン−３−イル、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル、２−［（６−クロロピリジン−３−イル）オキシ］エチル、２−［３−（メトキシメチル）フェノキシ］エチル、２−（３−カルバモイルフェノキシ）エチル、３−（ピリジン−３−イルアミノ）プロピル、３−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ］プロピル、３−［（５−メチルイソキサゾール−３−イル）アミノ］プロピル、２−フェノキシエチル、フェニル、およびベンジルから選択されてもよい。
【０２７５】
より具体的には、Ｒｂは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、２−メトキシエチル、２−エトキシエチル、テトラヒドロフラン−３−イル、（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル、３−モルホリノプロピル、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル、３−（１Ｈ−ピロール−１−イル）プロピル、３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル、２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）エチル、フェニル、およびベンジルから選択されてもよい。
【０２７６】
より具体的には、Ｒｂは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、２−ヒドロキシエチル、２−メトキシエチル、２−エトキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、テトラヒドロフラン−３−イル、（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル、３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル、３−モルホリノプロピル、４−モルホリノブチル、１−メチル−３−モルホリノプロピル、３−（２，６−ジメチルモルホリノ）プロピル、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル、１−メチルピペリジン−４−イル、１−メチルピロリジン−３−イル、２−メトキシ−１−メチルエチル、１−（メトキシメチル）プロピル、２−エトキシ−１−（エトキシメチル）エチル、２−メトキシブチル、２−メトキシ−１−（メトキシメチル）エチル、３−（１Ｈ−ピロール−１−イル）プロピル、３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル、２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）エチル、（１−メチル−２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル、１−ベンジルピロリジン−３−イル、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル、２−［（６−クロロピリジン−３−イル）オキシ］エチル、２−［３−（メトキシメチル）フェノキシ］エチル、２−（３−カルバモイルフェノキシ）エチル、３−（ピリジン−３−イルアミノ）プロピル、３−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ］プロピル、３−［（５−メチルイソキサゾール−３−イル）アミノ］プロピル、２−フェノキシエチル、フェニル、およびベンジルから選択されてもよい。
【０２７７】
いくつかの実施態様において、Ｒｂは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびＣ１〜Ｃ６アルコキシで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、例えばＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびＣ１〜Ｃ４アルコキシで置換された、またはＣ１〜Ｃ３アルコキシ、例えばメトキシもしくはエトキシで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される。例えば、Ｒｂは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、例えばＣ１〜Ｃ４アルキル、またはＣ１〜Ｃ３アルキル、特にメチル；およびＣ１〜Ｃ６アルコキシで置換された、例えばＣ１〜Ｃ４アルコキシで置換された、またはＣ１〜Ｃ３アルコキシ、例えばメトキシもしくはエトキシで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、例えばＣ１〜Ｃ４アルキル、またはＣ１〜Ｃ３アルキル、特にエチルから選択されてもよい。
【０２７８】
いくつかの実施態様において、Ｒｂは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ１〜Ｃ６アルコキシで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、例えばＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびＣ１〜Ｃ４アルコキシで置換された、またはＣ１〜Ｃ３アルコキシ、例えばメトキシもしくはエトキシで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される。例えば、Ｒｂは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、例えばＣ１〜Ｃ４アルキル、またはＣ１〜Ｃ３アルキル、特にメチル；およびＣ１〜Ｃ６アルコキシで置換された、例えばＣ１〜Ｃ４アルコキシで置換された、またはＣ１〜Ｃ３アルコキシ、例えばメトキシもしくはエトキシで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、例えばＣ１〜Ｃ４アルキル、またはＣ１〜Ｃ３アルキル、特にエチルから選択されてもよい。
【０２７９】
いくつかの実施態様において、Ｒｂは、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルコキシで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；例えばＨ、およびＣ１〜Ｃ４アルコキシで置換された、またはＣ１〜Ｃ３アルコキシで置換された、例えばメトキシもしくはエトキシで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される。例えば、Ｒｂは、Ｈ、およびＣ１〜Ｃ６アルコキシで置換された、例えばＣ１〜Ｃ４アルコキシで置換された、またはＣ１〜Ｃ３アルコキシ、例えばメトキシもしくはエトキシで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、例えばＣ１〜Ｃ４アルキル、またはＣ１〜Ｃ３アルキル、例えばエチルから選択されてもよい。これらの実施態様において、アルキル部分は、１つまたは数個のアルコキシ部分のいずれかで、例えば１または２つのアルコキシ部分で置換されていてもよい。従って、Ｒｂは、例えば、１または２つのメトキシまたはエトキシ基で置換されたＣ２〜Ｃ５アルキル、例えばＣ２〜Ｃ４アルキルから選択されてもよく、例えば２−メトキシエチル、１−メトキシプロパン−２−イル、１−メトキシブタン−２−イル、２−メトキシブチル、１，３−ジメトキシプロパン−２−イル、１，３−ジエトキシプロパン−２−イルなどが挙げられる。
【０２８０】
いくつかの実施態様において、Ｒｂは、Ｈおよびヒドロキシで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される。例えば、Ｒｂは、Ｈ、および１つまたは数個のヒドロキシ基、例えば１または２つのヒドロキシ基、特に１ヒドロキシ基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、例えばＣ２〜Ｃ６アルキル、例えばＣ２〜Ｃ５アルキル、またはＣ２〜Ｃ４アルキル、例えばエチルまたはプロピルから選択されてもよい。いくつかの実施態様において、Ｒｂは、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、例えばヒドロキシ−Ｃ２〜Ｃ６アルキルであり、またはヒドロキシ−Ｃ２〜Ｃ５アルキル、例えばヒドロキシ−Ｃ２〜Ｃ４アルキル、例えばヒドロキシエチルまたはヒドロキシプロピルである。
【０２８１】
いくつかの実施態様において、Ｒｂは、上記で定義された通りであるが、Ｈではない。
【０２８２】
例えば、Ｒｂは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ１〜Ｃ６アルコキシで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルから選択されてもよいし、例えばＣ１〜Ｃ６アルキル、およびＣ１〜Ｃ４アルコキシで置換された、またはＣ１〜Ｃ３アルコキシ、例えばメトキシもしくはエトキシで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルから選択されてもよい。特に、Ｒｂは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、例えばＣ１〜Ｃ４アルキル、またはＣ１〜Ｃ３アルキル、特にメチル；およびＣ１〜Ｃ６アルコキシで置換された、例えばＣ１〜Ｃ４アルコキシで置換された、またはＣ１〜Ｃ３アルコキシ、例えばメトキシもしくはエトキシで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、例えばＣ１〜Ｃ４アルキル、またはＣ１〜Ｃ３アルキル、特にエチルから選択されてもよい。
【０２８３】
式（Ｉ）で示される化合物において、各Ｒ６は、独立して、ヒドロキシ；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ；Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニルオキシ；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルオキシ；５または６員環のカルボシクリルカルボニルまたはヘテロシクリルカルボニル；アミノ；２級または３級Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ；２級または３級ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ；任意選択で環中に少なくとも１つの追加のヘテロ原子を含有する５または６員環の環状アミノ（ここで該環は、任意選択で少なくとも１つのＣ１〜Ｃ６アルキルで置換されていてもよい）；Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニルアミノ；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルアミノ；（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ；（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル）（５または６員環のカルボシクリルまたはヘテロシクリル）アミノ；（Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ；カルバモイル；２級または３級Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミド（ここでいずれかのアルキルが、任意選択でＯＨまたはＣＯＮＨ２で置換されていてもよい）；５または６員環のカルボシクリル−またはヘテロシクリルカルバモイル；任意選択で環中に少なくとも１つの追加のヘテロ原子を含有する５または６員環の環状アミノカルボニル（ここで該環は、任意選択で少なくとも１つのＣ１〜Ｃ６アルキルで置換されていてもよい）；５または６員環のカルボシクリルアミノまたはヘテロシクリルアミノ；および５−または６員環のカルボシクリルオキシまたはヘテロシクリルオキシから選択され；ここでいずれかのアルキルが、任意選択で少なくとも１つのハロゲンで置換されていてもよく、さらにいずれかの５または６員環のカルボシクリルまたはヘテロシクリルが、任意選択で少なくとも１つのＲ８で置換されていてもよい。
【０２８４】
いくつかの実施態様において、各Ｒ６は、独立して、ヒドロキシ；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ；Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニルオキシ；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルオキシ；５または６員環のカルボシクリルカルボニルまたはヘテロシクリルカルボニル；アミノ；２級または３級Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ；２級または３級ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ；任意選択で環中に少なくとも１つの追加のヘテロ原子を含有する５または６員環の環状アミノ（ここで該環は、任意選択で少なくとも１つのＣ１〜Ｃ６アルキルで置換されていてもよい）；Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニルアミノ；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルアミノ；（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ；（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル）（５または６員環のカルボシクリルまたはヘテロシクリル）アミノ；（Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ；カルバモイル；２級または３級Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミド（ここでいずれかのアルキルが、任意選択でＯＨまたはＣＯＮＨ２で置換されていてもよい）；５または６員環のカルボシクリル−またはヘテロシクリルカルバモイル；および任意選択で環中に少なくとも１つの追加のヘテロ原子を含有する５または６員環の環状アミノカルボニル（ここで該環は、任意選択で少なくとも１つのＣ１〜Ｃ６アルキルで置換されていてもよい）から選択され；ここでいずれかのアルキルが、任意選択で少なくとも１つのハロゲンで置換されていてもよく、さらにいずれかの５または６員環のカルボシクリルまたはヘテロシクリルが、任意選択で少なくとも１つのＲ８で置換されていてもよい。
【０２８５】
いくつかの実施態様において、各Ｒ６は、独立して、ヒドロキシ；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ；Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニルオキシ；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルオキシ；ベンゾイル（ここでフェニルは、任意選択で少なくとも１つのＲ８で置換されていてもよい）；アミノ；２級または３級Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ；２級または３級ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ；任意選択で環中に少なくとも１つの追加のヘテロ原子を含有する５または６員環の環状アミノ（ここで該環は、任意選択で少なくとも１つのＣ１〜Ｃ６アルキルで置換されていてもよい）；Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニルアミノ；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルアミノ；（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ；（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル）（フェニル）アミノ（ここで該フェニルは、任意選択で少なくとも１つのＲ８で置換されていてもよい）；（Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ；カルバモイル；２級または３級Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミド（ここでいずれかのアルキルが、任意選択でＯＨまたはＣＯＮＨ２で置換されていてもよい）；フェニルカルバモイル（ここで該フェニルは、任意選択で少なくとも１つのＲ８で置換されていてもよい）；および任意選択で環中に少なくとも１つの追加のヘテロ原子を含有する５または６員環の環状アミノカルボニル（ここで該環は、任意選択で少なくとも１つのＣ１〜Ｃ６アルキルで置換されていてもよい）から選択され；ここでいずれかのアルキルが、任意選択で少なくとも１つのハロゲンで置換されていてもよい。
【０２８６】
いくつかの実施態様において、各Ｒ６は、独立して、カルバモイル、アミノ、２級または３級Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ；２級または３級ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ；任意選択で環中に少なくとも１つの追加のヘテロ原子を含有する５または６員環の環状アミノ（ここで該環は、任意選択で少なくとも１つのＣ１〜Ｃ６アルキルで置換されていてもよい）；ヒドロキシ；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、およびＣ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルオキシから選択される。
【０２８７】
いくつかのその他の実施態様において、各Ｒ６は、独立して、ヒドロキシ；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ；カルバモイル、２級または３級Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ；２級または３級ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ；および任意選択で環中に少なくとも１つの追加のヘテロ原子を含有する５または６員環の環状アミノ（ここで該環は、任意選択で少なくとも１つのＣ１〜Ｃ６アルキルで置換されていてもよい）から選択される。
【０２８８】
いくつかの実施態様において、各Ｒ６は、ヒドロキシである。
【０２８９】
いくつかのその他の実施態様において、各Ｒ６は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、例えばＣ１〜Ｃ３アルコキシ；および任意選択で環中に少なくとも１つの追加のヘテロ原子を含有する５または６員環の環状アミノ（ここで該環は、任意選択でＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される少なくとも１つの、例えば１または２つの、例えば１つの置換基、例えば少なくとも１つのＣ１〜Ｃ３アルキルで置換されていてもよい）から選択される。このような環状アミノ基の例は、モルホリニルおよびピペラジニルである。
【０２９０】
いくつかのその他の実施態様において、各Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニルオキシ、５または６員環のカルボシクリルカルボニルまたはヘテロシクリルカルボニル；Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニルアミノ；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルアミノ；（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルオキシ；および任意選択で環中に少なくとも１つの追加のヘテロ原子を含有する５または６員環の環状アミノ（ここで該環は、任意選択で少なくとも１つのＣ１〜Ｃ６アルキルで置換されていてもよい）から選択される。
【０２９１】
一実施態様において、各Ｒ６は、独立して、ヒドロキシ；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ；任意選択で環中に少なくとも１つの追加のヘテロ原子を含有する５または６員環の環状アミノ（ここで該環は、任意選択で少なくとも１つのＣ１〜Ｃ６アルキルで置換されていてもよい）から選択される。
【０２９２】
その他の実施態様において、各Ｒ６は、独立して、ヒドロキシ；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ；任意選択で環中に少なくとも１つの追加のヘテロ原子を含有する５または６員環の環状アミノ（ここで該環は、任意選択で少なくとも１つのＣ１〜Ｃ６アルキルで置換されていてもよい）；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルアミノ；５または６員環のカルボシクリルアミノまたはヘテロシクリルアミノ；および５または６員環のカルボシクリルオキシまたはヘテロシクリルオキシから選択される。
【０２９３】
いくつかの実施態様において、５または６員環の環状アミノは、好ましくはモルホリニル環の窒素原子への結合によりＲｂに連結されたモルホリニルである。例えば、Ｒ６は、好ましくはモルホリニル環の窒素原子によりＣ１〜Ｃ５アルキル、例えばＣ２〜Ｃ５アルキル、またはＣ３〜Ｃ５アルキル、特にＣ３〜Ｃ４アルキルに連結されたモルホリニルであり；例えばＲｂは、モルホリノ−３−プロピルまたはモルホリノ−４−ブチルである。
【０２９４】
いくつかのその他の実施態様において、各Ｒ６は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニルアミノ；（Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ；２級または３級Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミド（ここでいずれかのアルキルが、任意選択でＯＨまたはＣＯＮＨ２で置換されていてもよい）；５または６員環のカルボシクリル−またはヘテロシクリルカルバモイル；および５または６員環の環状アミノカルボニルから選択される。
【０２９５】
いくつかの実施態様において、各Ｒ６は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、例えばＣ１〜Ｃ４アルコキシ、またはＣ１〜Ｃ３アルコキシ、例えばメトキシまたはエトキシから選択される。
【０２９６】
各Ｒ７およびＲ８は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル；ヒドロキシ−Ｃ０〜Ｃ３アルキル；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ０〜Ｃ３アルキル；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル；カルボシクリル−Ｃ０〜Ｃ４アルキル；ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ４アルキル；Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフィニル；アミノ；ニトロ；Ｃ１〜Ｃ６の２級または３級アミノ；ハロゲン；カルバモイル；２級または３級Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミド−Ｃ０〜Ｃ３アルキル；Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニルアミノ；および任意選択で環中に少なくとも１つの追加のヘテロ原子を含有する５または６員環の環状アミノ（ここで該環は、任意選択で少なくとも１つのＣ１〜Ｃ６アルキルで置換されていてもよい）から選択され；ここでいずれかのアルキルが、任意選択で少なくとも１つのハロゲンで置換されていてもよく；ここでいずれかのカルボシクリルおよびヘテロシクリルが、５または６員環である。
【０２９７】
いくつかの実施態様において、各Ｒ７およびＲ８は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、例えばＣ１〜Ｃ４アルキル、またはＣ１〜Ｃ３アルキル、例えばメチル；ヒドロキシ−Ｃ０〜Ｃ３アルキル、例えばヒドロキシＣ０〜Ｃ２アルキル、例えばヒドロキシまたはヒドロキシメチル；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、例えばＣ１〜Ｃ４アルコキシ、またはＣ１〜Ｃ３アルコキシ、例えばメトキシ；Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフィニル、例えばＣ１〜Ｃ４アルキルスルフィニル、例えばメチルスルフィニル；アミノ；ニトロ；Ｃ１〜Ｃ６の２級もしくは３級アミノ、例えばＣ１〜Ｃ４の２級もしくは３級アミノ、またはＣ１〜Ｃ３の２級もしくは３級アミノ、例えばメチルアミノもしくはジメチルアミノ；ハロゲン、例えばＦまたはＣｌ、例えばＦ；カルバモイル；２級または３級Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミド−Ｃ０〜Ｃ３アルキル、例えば２級または３級Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミド−Ｃ０〜Ｃ３アルキル、またはＣ１〜Ｃ３アルキルアミド−Ｃ０〜Ｃ３アルキル（ここでＣ０〜Ｃ３アルキル部分は、例えば、Ｃ０〜Ｃ１部分、またはＣ０（すなわち直接結合）であってもよい）；Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニルアミノ；例えばＣ１〜Ｃ４アルキルカルボニルアミノ、またはＣ１〜Ｃ３アルキルカルボニルアミノ；例えばアセトアミド；および任意選択で環中に少なくとも１つの追加のヘテロ原子を含有する５または６員環の環状アミノ（ここで該環は、任意選択で少なくとも１つのＣ１〜Ｃ６アルキルで置換されていてもよい）、例えば任意選択で少なくとも１つのＣ１〜Ｃ６アルキルで置換されたピペリジニルまたはモルホリニルから選択され；ここでいずれかのアルキルが、任意選択で少なくとも１つのハロゲンで置換されていてもよい。
【０２９８】
Ｒ７またはＲ８が任意選択で環中に少なくとも１つの追加のヘテロ原子を含有する５または６員環の環状アミノである場合、Ｒ７またはＲ８は、例えば、環中に１つのさらなるヘテロ原子を含有していてもよい。環状アミノが少なくとも１つのＣ１〜Ｃ６アルキルで置換されている場合、環状アミノは、例えば、１、２または３つのＣ１〜Ｃ６アルキル、例えば１つのＣ１〜Ｃ６アルキルで置換されていてもよく、ここでいずれかのＣ１〜Ｃ６アルキルが、例えばＣ１〜Ｃ３アルキル、例えばメチルであってもよい。
【０２９９】
いくつかの実施態様において、あらゆるＲ７およびＲ８は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、例えばＣ１〜Ｃ４アルキル、またはＣ１〜Ｃ３アルキル、例えばメチル；ヒドロキシ−Ｃ０〜Ｃ３アルキル、例えばヒドロキシＣ０〜Ｃ２アルキル、例えばヒドロキシまたはヒドロキシメチル；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、例えばＣ１〜Ｃ４アルコキシ、またはＣ１〜Ｃ３アルコキシ、例えばメトキシ；ハロゲン、例えばＦまたはＣｌ、例えばＦ；アミノ、およびＣ１〜Ｃ６の２級または３級アミノ、例えばＣ１〜Ｃ４の２級または３級アミノ、またはＣ１〜Ｃ３の２級または３級アミノ、例えばメチルアミノまたはジメチルアミノから選択される。
【０３００】
いくつかの実施態様において、あらゆるＲ７およびＲ８は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、例えばＣ１〜Ｃ４アルキル、またはＣ１〜Ｃ３アルキル、例えばメチル；ヒドロキシ−Ｃ０〜Ｃ３アルキル、例えばヒドロキシＣ０〜Ｃ２アルキル、例えばヒドロキシまたはヒドロキシメチル；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、例えばＣ１〜Ｃ４アルコキシ、またはＣ１〜Ｃ３アルコキシ、例えばメトキシ；およびハロゲン、例えばＦまたはＣｌ、例えばＦから選択される。
【０３０１】
いくつかの実施態様において、いずれかのＲ７およびＲ８が、独立して、ハロゲンおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、例えばＣ１〜Ｃ４アルキル、またはＣ１〜Ｃ３アルキル、例えばメチルである。
【０３０２】
いくつかの実施態様において、あらゆるＲ７およびＲ８は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択され、例えばＣ１〜Ｃ４アルキル、またはＣ１〜Ｃ３アルキル、例えばメチルである。
【０３０３】
いくつかの実施態様において、Ｒ７は存在しない。いくつかのその他の実施態様において、Ｒ８は存在しない。さらにその他の好ましい実施態様において、Ｒ７およびＲ８はいずれも存在しない。
【０３０４】
一実施態様において、実施例１〜４、７〜２１、２４〜２６、２８〜２９、３１〜３５、３７〜１３７、１４０〜１４４、１４６〜２３２に係る化合物から選択される化合物、またはそれらの医薬的に許容される塩から選択される化合物が提供される。
【０３０５】
一実施態様において、実施例１〜４、７〜２１、２４−２６、２８〜２９、３１−３５、３８〜４９、５２−９２、９４〜１１１、１１３−１３４、１３６〜１３７、１４０、１４２〜１４３、１４９−１５０、１５２〜２３２に係る化合物から選択される化合物、またはそれらの医薬的に許容される塩から選択される化合物が提供される。
【０３０６】
一実施態様において、上述した化合物のいずれかから選択される、加えて実施例５、６、２２、２３、２７、３０、３６、１３８、１３９、および１４５に係る化合物から選択される、またはそれらの医薬的に許容される塩から選択される、治療で使用するための化合物が提供される。
【０３０７】
一実施態様において、上述した化合物のいずれかから選択される、加えて実施例５、６、２２、２３、２７、３０、および３６に係る化合物から選択される、またはそれらの医薬的に許容される塩から選択される、治療で使用するための化合物が提供される。
【０３０８】
プロセス条件に応じて、式（Ｉ）で示される最終産物は、中性または塩の形態のいずれかで得られる。遊離塩基および遊離酸の両方、加えてこれらの最終産物の塩は、本発明の範囲内である。発明の化合物の酸付加塩は、それ自体公知の方式で、アルカリなどの塩基性物質を使用して、またはイオン交換によって遊離塩基に変換することができる。得られた遊離塩基はさらに、有機または無機酸と塩を形成していてもよい。本発明の化合物のアルカリ付加塩は、それ自体公知の方式で、酸などの酸性物質を使用して、またはイオン交換によって遊離酸に変換することができる。得られた遊離酸はさらに、有機または無機塩基と塩を形成していてもよい。
【０３０９】
酸または塩基付加塩の調製において、好ましくは、治療上許容される塩を適切に形成する酸または塩基が用いられる。このような酸の例は、ハロゲン化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、脂肪族、脂環式、芳香族または複素環式のカルボン酸またはスルホン酸、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、コハク酸、フマル酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、ピルビン酸、安息香酸、グルコン酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、エンボン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、ハロゲンベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸またはナフタレンスルホン酸である。塩基付加塩としては、無機塩基から誘導されたもの、例えばアンモニウムまたはアルカリもしくはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩、炭酸水素塩など、および有機塩基から誘導されたもの、例えばアルコキシド、アルキルアミド、アルキルおよびアリールアミンなどが挙げられる。本発明の塩を調製するのに有用な塩基の例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、炭酸カリウムなどが挙げられる。
【０３１０】
本明細書および添付の特許請求の範囲の全体にわたり、所定の化学式または名称には、全ての塩、水和物、溶媒和物、Ｎ−酸化物、およびそれらのプロドラッグの形態も包含されるものとする。さらに、所定の化学式または名称には、それらの全ての立体異性体の形態が包含されるものとする。立体異性体は、エナンチオマーおよびジアステレオ異性体を包含する。エナンチオマーは、それらの純粋な形態で存在していてもよいし、または２種のエナンチオマーのラセミ体の（均一な）または不均一な混合物として存在していてもよい。ジアステレオ異性体は、それらの純粋な形態で存在していてもよい、またはジアステレオ異性体の混合物として存在していてもよい。またジアステレオ異性体は幾何異性体も包含し、幾何異性体は、それらの純粋なシスまたはトランスの形態で存在していてもよいし、またはそれらの混合物として存在していてもよい。
【０３１１】
用語「プロドラッグの形態」は、薬理学的に許容される誘導体、例えばエステルまたはアミドを意味し、このような誘導体は、体内で生体内変換されて、活性な薬物を形成する。GoodmanおよびGilmanの、The Pharmacological basis of Therapeutics、第8版、McGraw-Hill, Int. 1992年版、「Biotransformation of Drugs」、13〜15頁を参照されたい。
【０３１２】
医薬製剤は、通常は、活性物質、すなわち本発明の化合物、またはそれらの医薬的に許容される塩を、従来の医薬品賦形剤と混合することによって調製される。このような製剤はさらに、例えば顆粒化、圧縮、マイクロカプセル化、スプレーコーティングなど既知の方法によって調製することができる。このような製剤は、従来の方法によって、錠剤、カプセル、顆粒、粉末、シロップ、懸濁液、坐剤または注射剤の投薬形態で調製してもよい。液状製剤は、活性物質を水またはその他の適切な媒体に溶解または懸濁することによって調製することもできる。錠剤および顆粒は、従来の方式でコーティングすることもできる。
【０３１３】
臨床用途の場合、本発明の化合物は、経口、直腸、非経口、静脈内またはその他の投与様式用の医薬製剤に配合される。これらの医薬配合物は、本発明のさらなる目的である。
【０３１４】
活性化合物の量は、通常は、配合物の０．１〜９５重量％であり、非経口で使用する場合、好ましくは配合物の０．２〜２０重量％であり、経口投与の場合、好ましくは配合物の１〜５０重量％である。
【０３１５】
具体的な化合物の用量レベルおよび投与頻度は、採用された具体的な化合物の効力、その化合物の作用の代謝的安定性および長さ、患者の年齢、体重、全体的な健康状態、性別、食事、投与の様式および時間、排泄の頻度、薬物の組み合せ、処置しようとする状態の重症度、ならびに患者が受けている治療などの様々な要素に応じて様々であると予想される。１日投与量は、例えば、単独で投与される場合、体重１キロあたり約０．００１ｍｇ〜約１００ｍｇの範囲であってもよいし、または複数回の用量で投与される場合、それぞれ例えば約０．０１ｍｇ〜約２５ｍｇの範囲であってもよい。一般的に、このような投与量は経口的に与えられるが、非経口、静脈内、鼻または肺への投与が選択されることもある。
【０３１６】
本発明の化合物を含有する医薬製剤を経口投与用の投与単位の形態で調製することにおいて、選択された化合物は、ラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトール、スターチ、アミロペクチン、セルロース誘導体、ゼラチン、またはその他の適切な成分などの固形の粉末化された成分と混合されていてもよいし、加えてステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、およびポリエチレングリコールワックスなどの崩壊剤および潤滑剤と混合されていてもよい。続いてこのような混合物は、顆粒に加工されるか、または錠剤にプレスされる。
【０３１７】
ソフトゼラチンカプセルは、活性化合物または本発明の化合物、植物油、脂肪、またはその他の適切なソフトゼラチンカプセル用基材の混合物を含有するカプセルを用いて調製してもよい。ハードゼラチンカプセルは、活性化合物の顆粒を含有していてもよい。ハードゼラチンカプセルはさらに、活性化合物を、ラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトール、馬鈴薯デンプン、コーンスターチ、アミロペクチン、セルロース誘導体またはゼラチンなどの固形の粉末化された成分と組み合わせて含有していてもよい。
【０３１８】
直腸内投与用の投与単位は、（ｉ）中性の脂肪ベースと混合された活性物質を含有する坐剤の形態で；（ｉｉ）植物油、パラフィン油またはその他の適切なゼラチン直腸投与カプセル用基材と混合された活性物質を含有するゼラチン直腸投与カプセルの形態で；（ｉｉｉ）既製のマイクロ浣腸の形態で；または（ｉｖ）投与直前に適切な溶媒で再溶解させるためのドライマイクロ浣腸製剤の形態で調製してもよい。
【０３１９】
経口投与用の液状配合物は、シロップまたは懸濁液の形態で調製してもよく、例えば、０．２重量％〜２０重量％の活性成分を含有し、その残部が糖または糖アルコールとエタノール、水、グリセロール、プロピレングリコール、およびポリエチレングリコールの混合物とからなる溶液または懸濁液の形態で調製してもよい。必要に応じて、このような液状配合物は、着色剤、着香剤、サッカリン、およびカルボキシメチルセルロースまたはその他の増粘剤を含有していてもよい。また経口投与用の液状配合物は、使用前に適切な溶媒で再溶解させるための乾燥粉末の形態で調製してもよい。
【０３２０】
非経口投与用、例えば静脈内投与用の溶液は、医薬的に許容される溶媒中の本発明の化合物の溶液として、好ましくは０．１重量％〜１０重量％の濃度で調製してもよい。これらの溶液はまた、安定化成分および／または緩衝化成分を含有していてもよく、さらに、アンプルまたはバイアルの形態で単位用量に分配される。また非経口投与用の溶液は、使用直前に適切な溶媒で再溶解させるための乾燥配合物として調製してもよい。
【０３２１】
また本発明の化合物は、１つまたはそれより多くの追加の治療活性を有する物質、例えば炎症および炎症性疾患または癌の診断方法、予防もしくは処置において有用な薬物と組み合わせて、使用または投与してもよい。このような構成要素は、同じ製剤中に存在していてもよいし、または同時にまたは連続的に投与するための別個の製剤中に存在していてもよい。併用療法の例は、これらに限定されないが；
抗癌治療（例えばゲムシタビン、シスプラチン、オキサリプラチン、エピルビシン、メトトレキセート、５−ＦＵ、カペシタビン、ドセタキセル、ビンクリスチン、イリノテカン、ドキソルビシン、ベルケード）、または
ステロイド（例えばメトトレキセート、コルチコステロイド）または非ステロイド系抗炎症薬／ＮＳＡＩＤ（例えばアスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン）を用いた抗炎症性療法である。
【０３２２】
従って、本発明のさらなる形態において、組み合わせ製品であって：
（Ａ）本明細書において定義されるような本発明の化合物；および
（Ｂ）その他の治療剤、例えば炎症、炎症性疾患、または癌の処置において有用な治療剤；
を含み、ここで（Ａ）および（Ｂ）は、医薬的に許容される賦形剤と混合した状態で配合される、上記製品が提供される。
【０３２３】
このような組み合わせ製品は、本発明の化合物とその他の治療剤との共投与を可能にし、従って、このような製品は、別個の製剤として提供されてもよく、その場合、このような製剤の少なくとも１つに本発明の化合物が含まれ、少なくとも１つにその他の治療剤が含まれ、あるいはこのような製品は、組み合わせ配合物として提供（すなわち配合）されてもよい（すなわち本発明の化合物とその他の治療剤とを包含する単一の製剤として提供されてもよい）。
【０３２４】
従って、さらに：
（１）上記で定義されたような本発明の化合物、その他の治療剤、および医薬的に許容される賦形剤、例えばアジュバント、希釈剤またはキャリアーを包含する医薬製剤；および
（２）複数のパーツからなるキット（kit of parts）であって、構成要素として：
（ａ）本明細書において定義されるような本発明の化合物を医薬的に許容される賦形剤、例えばアジュバント、希釈剤またはキャリアーと混合した状態で包含する医薬製剤；および
（ｂ）その他の治療剤を、医薬的に許容される賦形剤、例えばアジュバント、希釈剤またはキャリアーと混合した状態で包含する医薬製剤を含み、これらの構成要素（ａ）および（ｂ）はそれぞれ、その他のものと共に投与するのに適した形態で提供される、上記複数のパーツからなるキット
が提供される。
【０３２５】
また本発明の化合物は、癌の処置のための放射線照射などのその他の処置と組み合わせて使用または投与してもよい。
【０３２６】
さらに、本明細書において定義されるような式（Ｉ）で示される化合物、および任意選択で少なくとも１種の医薬的に許容される賦形剤を含む医薬組成物が提供される。
【０３２７】
本発明のその他の目的は、式（Ｉ）で示される化合物によるＦ−２，６−Ｐ２レベルのモジュレーションに関する。
【０３２８】
従って、１つの形態において、Ｆ−２，６−Ｐ２レベルに関する、またはそれが介在する障害の診断方法、処置または予防で使用するための、本明細書において定義されるような化合物が提供される。
【０３２９】
１つの形態において、癌、炎症または炎症性疾患の診断方法、処置または予防で使用するための、本明細書において定義されるような化合物が提供される。
【０３３０】
癌、炎症または炎症性疾患の診断方法、処置または予防のための医薬品の製造における、本明細書において定義されるような化合物の使用も提供される。
【０３３１】
最後に、本発明の目的の１つは、癌、炎症または炎症性疾患の予防または処置方法であって、このような処置が必要な哺乳動物に、本明細書において定義されるような化合物を投与することによる、前記哺乳動物における上記方法を提供することである。
【０３３２】
以下の非限定的な実施例によって本発明をさらに説明する。以下の具体的な実施例は、単なる例示であり、いかようにもその開示以外のものを排除しないと解釈されるものとする。さらなる詳述がなくても、当業者であれば、本明細書における詳細な説明に基づき本発明を最大限利用することができると考えられる。式Ｉで示される化合物の調製に必要な出発原料は、公知の化合物の調製の場合と同様に、当業者公知のものか、または当業者によって調製されてもよい。本明細書において引用された全ての参考文献および出版物は、参照によりそれらの全体が本発明に組み込まれる。
【０３３３】
本発明の化合物は、当業者公知の方法に従って製造してもよい。その他の反応スキーム、加えて多種多様の溶媒、温度、およびその他の反応条件も、当業者であれば容易に想到し得るであろう。
【０３３４】
置換ベンゾチオフェンを、Pleら(Ple等（1988）J. Heterocyclic Chem. 25、1271〜1272)によって説明されているようなスキーム１に従って合成した。置換チオフェノールのクロロアセトンでのアルキル化、それに続くＰＰＡが介在するケトンの環化により、５−置換３−メチルベンゾチオフェンを得た。
【０３３５】
スキーム１
【０３３６】
【化３５】
2015506925.tif 000037
【０３３７】
ａ）クロロアセトン、Ｋ２ＣＯ３、アセトン、還流。ｂ）ポリリン酸、クロロベンゼン。
【０３３８】
置換ベンゾフランを、スキーム２（Xie等（2004）Tetrahedron Lett. 45、6235〜6237）に従って、それに対応するフェノールから３工程で合成した。Ｎ−ヨードスクシンイミドによるフェノールのヨウ素化、それに続く臭化アリルでのアリル化により、中間体として１−アリルオキシ−２−ヨード−ベンゼンを得て、これをパラジウムが介在するヘック（Heck）カップリングにより置換ベンゾフランに変換した。
【０３３９】
スキーム２
【０３４０】
【化３６】
2015506925.tif 000038
【０３４１】
ａ）Ｎ−ヨードスクシンイミド、ｐ−ＴｓＯＨ、ＣＨ２Ｃｌ２、室温で一晩。ｂ）臭化アリル、Ｋ２ＣＯ３、ＴＨＦ、還流、２４時間。ｃ）ＮＢｕ３、ギ酸アンモニウム、ＰｄＣｌ２、１−ブチル−３−メチルイミダゾリウムテトラフルオロボレート、６０℃、一晩。
【０３４２】
いくつかの塩化スルホニルの調製は２工程の手順で行われ、すなわち、ＳＯ３／ジオキサン複合体またはＨ２ＳＯ４／Ａｃ２Ｏ（Graham等（1990）J. Med. Chem. 33、749〜754）を使用したスルホニル化の後、ＰＯＣｌ３またはＰＯＣｌ３／ＰＣｌ５での塩素化が行われた。あるいは、クロロスルホン酸を使用してスルホニル化を行った（スキーム３）。ＳＯ３／ジオキサン複合体の取り扱いおよび使用に関しては、Paquette、Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesisおよびそこに記載された参考文献を参照されたい。
【０３４３】
スキーム３
【０３４４】
【化３７】
2015506925.tif 000039
【０３４５】
ａ）ＳＯ３／ジオキサン複合体、１，２−ジクロロエタン、室温またはＨ２ＳＯ４／Ａｃ２Ｏ、ＥｔＯＡｃ、室温。ｂ）ＰＯＣｌ３、ＣＨ２Ｃｌ２、６０℃またはＰＯＣｌ３／ＰＣｌ５／ＣＨ２Ｃｌ２、室温。ｃ）クロロスルホン酸、ＣＨ２Ｃｌ２またはＣＨＣｌ３、−２０℃から室温、続いて３５〜５０℃。Ａ＝ＯまたはＳ。
【０３４６】
アリールで置換されたチオフェンの塩化スルホニルを、パラジウムが介在するスズキカップリング、それに続くクロロスルホン酸を使用したスルホニル化（スキーム４）によって調製した。
【０３４７】
スキーム４
【０３４８】
【化３８】
2015506925.tif 000040
【０３４９】
ａ）ＤＩＰＥＡ、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２：ＣＨ２Ｃｌ２、含水ジオキサン、８０℃で一晩。ｂ）クロロスルホン酸、ＣＨＣｌ３、０℃。
【０３５０】
スルホンアミドを、例えば、スキーム５で例示された方法のいずれかに従って、塩化スルホニルおよびメチル４−アミノサリチレートから合成した（ここでＡは、式（Ｉ）に従って、Ｓ、Ｏ、−ＣＲ４＝ＣＲ４−または−ＣＲ４＝Ｎ−に相当する）。
【０３５１】
スキーム５
【０３５２】
【化３９】
2015506925.tif 000041
【０３５３】
ａ）ピリジン、ＣＨ２Ｃｌ２、６０℃。ｂ）含水ジオキサン、室温。ｃ）ピリジン、ＭｅＣＮ、室温から８０℃の範囲の温度。
【０３５４】
以下で説明される実施例のいくつかに関して、中間体の酸は、メチルエステルのアルカリ加水分解によって得られた（スキーム６）。
【０３５５】
スキーム６
【０３５６】
【化４０】
2015506925.tif 000042
【０３５７】
ａ）ＮａＯＨ水溶液、室温または５０℃。
【０３５８】
以下で説明される実施例のいくつかに関して、望ましいエステルまたはアミド官能基は、それに対応する酸をカップリング試薬（１，１’−カルボニル−ジイミダゾール）と反応させ、続いて適切なアルコールまたはアミンを添加することによって導入された。あるいは、望ましいエステルは、濃Ｈ２ＳＯ４および過量のアルコールを使用したエステル化によって、または適切なアルコールと反応させた中間体の酸塩化物の形成を経て（スキーム７）得られた。
【０３５９】
スキーム７
【０３６０】
【化４１】
2015506925.tif 000043
【０３６１】
ａ）１，１’−カルボニルジイミダゾール、ピリジン、ＭｅＣＮ、室温または５５〜６５℃。ｂ）Ｈ２ＳＯ４、過量のアルコール、６０−８０℃。
ｃ）ＳＯＣｌ２、ＭｅＣＮ、室温。
【０３６２】
エステル基中に塩基性部分を含有するいくつかのエステルの場合、中間体のハロゲン化アルキルを調製し、これをその後適切なアミンと反応させた（スキーム８）。低い求核性を有するアミンの場合、後者の反応は、ヨウ化カリウムの存在下で行われた。
【０３６３】
スキーム８
【０３６４】
【化４２】
2015506925.tif 000044
【０３６５】
ａ）Ｈ２ＳＯ４、過量のアルコール、８５℃。ｂ）６０〜８０℃で、アミン、（ＫＩ）、ＭｅＣＮ。
【０３６６】
ビアリール化合物（式中Ａ＝Ｓ、−ＣＲ４＝ＣＲ４−または−ＣＲ４＝Ｎ−）を、Jiang等（Jiang等（2006）Tetrahedron Lett. 47、197〜200）によって説明された方法（スキーム９、工程ｄ）をベースとした改変手順に従って、８０℃でのスズキカップリングにより調製した。同じ合成手順が、Ａ＝Ｏのビアリール化合物にも適用できると予想される。
【０３６７】
スキーム９
【０３６８】
【化４３】
2015506925.tif 000045
【０３６９】
ａ）ピリジン、ＣＨ２Ｃｌ２、６０℃。ｂ）含水ジオキサン、室温。ｃ）ピリジン、ＭｅＣＮ、室温から８０℃の範囲の温度。ｄ）アリールボロン酸、ＤＩＰＥＡまたはＫ２ＣＯ３、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２：ＣＨ２Ｃｌ２、含水ジオキサン、８０℃で一晩または１４５℃で９００秒のマイクロ波反応器の使用。Ａ＝Ｓ、−ＣＲ４＝ＣＲ４−または−ＣＲ４＝Ｎ−。
【０３７０】
アミンで置換されたベンゾチオフェン類似体を、Harris等（Harris等（2001）Org. Lett 3、21、3417〜3419）によって説明された手順に従って、それに対応する臭化物から合成した（スキーム１０）。
【０３７１】
スキーム１０
【０３７２】
【化４４】
2015506925.tif 000046
【０３７３】
ａ）アミン、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、２’−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル［１，１’−ビフェニル］−２−アミン、ＬｉＨＭＤＳ、ＴＨＦ、マイクロ波反応器で１００℃。
【０３７４】
異なるエステルを、求電子剤としてハロゲン化アルキルを使用したカルボン酸の求核置換により調製した（スキーム１１）。
【０３７５】
スキーム１１
【０３７６】
【化４５】
2015506925.tif 000047
【０３７７】
ａ）ＮａＨＣＯ３、ＤＭＦ、ＮａＩ、５０℃、一晩。ｂ）ＮａＨＣＯ３、ＤＭＦ、室温、一晩。
【０３７８】
本明細書で説明されるアセチル化フェノールを含有する実施例を、スキーム１２および１３に従って３〜５工程で合成した。
【０３７９】
スキーム１２
【０３８０】
【化４６】
2015506925.tif 000048
【０３８１】
ａ）Ａｃ２Ｏ、ピリジン、ＭｅＣＮ、７０℃、２週間。ｂ）ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２、室温、一晩。ｃ）ＡｒＳＯ２Ｃｌ、ピリジン、ＭｅＣＮ、室温。
【０３８２】
スキーム１３
【０３８３】
【化４７】
2015506925.tif 000049
【０３８４】
ａ）１，１’−カルボニルジイミダゾール、ベンジルアルコール、ピリジン、ＭｅＣＮ、５０℃、一晩。ｂ）塩化アセチル、ＤＩＰＥＡ、ＭｅＣＮ、一晩。ｃ）ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２、室温、一晩。ｄ）ＡｒＳＯ２Ｃｌ、ピリジン、ＭｅＣＮ、５０℃、２時間。ｅ）Ｐｄ／Ｃ、Ｈ２、２時間。
【０３８５】
アリールオキシ−およびヘテロアリールオキシで置換されたエステルの合成に使用された出発原料の一部を、Nilsson等（2002）のＵＳ６４６５４６７およびNilsson等（2000）のＷＯ２００００７６９８４によって説明された方法に従って製造した。
【実施例】
【０３８６】
ＮＭＲスペクトルを、３つの共鳴プローブを備えたバリアン（Varian）のイノーバ（Inova）５００装置、３つの共鳴コールドプローブまたは３つの共鳴プローブを備えたバリアンのイノーバ６００、またはＱＮＰプローブを備えたブルカー（Bruker）のＤＲＸ４００で記録した。全てのスペクトルを、残留溶媒のプロトン共鳴または内部標準としてテトラメチルシラン（ＴＭＳ）を使用して記録した。分析用ＨＰＬＣを、アジレント（Agilent）のシリーズ１１００システムで、移動相としてミリＱ（MilliQ）水／ＭｅＣＮ中の０．１％ＴＦＡ（酸性の系）を用いたＡＣＥ  Ｃ８（３μｍ、３．０×５０ｍｍ）カラム、または移動相として１０ｍＭのｐＨ１０のＮＨ４ＨＣＯ３／ＭｅＣＮ（塩基性の系）を用いたＸテラ（XTerra）（３．５μｍ３．０×５０ｍｍ）カラムのいずれかを使用して行った。エレクトロスプレー質量分析（ＥＳ−ＭＳ）をアジレントの１１００シリーズ液体クロマトグラフ／質量選択検出器（ＭＳＤ）を使用して行い、標的分子の擬分子［Ｍ＋Ｈ］＋イオンを得た。分取ＨＰＬＣを、ギルソン（Gilson）３０６またはギルソン３３３ＨＰＬＣシステムで、移動相としてミリＱＨ２Ｏ／ＭｅＣＮ中の０．１％ＴＦＡ（酸性の系）を用いたＡＣＥ  Ｃ８（５μｍ、２１×５０ｍｍ）カラム、移動相として５０ｍＭのｐＨ１０のＮＨ４ＨＣＯ３／ＭｅＣＮ（塩基性の系１）を用いたＸテラ分取ＭＳ  Ｃ１８（５μｍ、１９×５０ｍｍ）カラム、５０ｍＭのｐＨ１０のＮＨ４ＨＣＯ３／ＭｅＣＮ（塩基性の系２）を用いたジェミニＮＸ（GeminiNX）分取ＭＳ  Ｃ１８（５ｍｍ、２１×５０ｍｍ）カラム、または水／ＭｅＣＮ中の５０ｍＭのＮＨ４ＯＡｃ（中性の系）を用いたＡＣＥ  Ｃ８（５μｍ２１×５０ｍｍ）カラムのいずれかを使用して行った。２２０または２５４ｎｍにおけるＵＶシグナルに基づき画分を回収した。分取フラッシュクロマトグラフィーを、メルク（Merck）のシリカゲル６０（２３０〜４００メッシュ）またはＹＭＣゲル１２０ÅＳ〜１５０μｍで行った。正確な質量を、アジレント１１００ＨＰＬＣシステムに連結されたアジレントＭＳＤ−ＴＯＦを使用して測定した。解析中、２つの質量で較正をチェックし、必要な場合は自動修正した。ポジティブエレクトロスプレーモードでスペクトルを得た。捕捉された質量範囲は、ｍ／ｚ１００〜１１００であった。質量ピークのプロファイル検出を使用した。マイクロ波反応を、パーソナルケミストリースミスクリエーター（Personal Chemistry Smith Creator）で、アルミニウム製のふたと隔壁を備えた０．５〜２ｍＬまたは２〜５ｍＬのスミスプロセスバイアル（Smith Process Vial）を使用して行った。ＡＣＤ  Ｌａｂ６．０または１０．０というソフトウェアを使用して化合物を名付けた。
【０３８７】
中間体１
４−｛［（４−ブロモ−５−クロロチオフェン−２−イル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシ安息香酸
【０３８８】
【化４８】
2015506925.tif 000050
【０３８９】
含水ジオキサン（５０ｍＬのジオキサン、５０ｍＬの水）中の４−アミノサリチル酸（０．５７ｇ、３．７ｍｍｏｌ）および３−ブロモ−２−クロロチオフェン−５−スルホニルクロリド（１．０ｇ、３．４ｍｍｏｌ）の混合物を室温で３日間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加した。有機相を１ＭのＨＣｌ（３×５０ｍＬ）、水、およびブラインで洗浄し、次にＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。茶色の残留物を、５０℃で水／ＭｅＯＨから結晶化した。沈殿をろ過によって回収し、真空中で乾燥させ、表題の化合物を淡褐色の固体として得た（０．６４ｇ、４３％）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.71 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 6.75 (dd, J=8.55, 2.20 Hz, 1 H) 7.72 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.80 (s, 1 H) 11.26 (br.s., 1 H) 11.39 (br.s., 1 H).MS (ESI+) m/z 412 [M+H]+。
【０３９０】
中間体２
４−（｛［５−クロロ−４−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）チオフェン−２−イル］スルホニル｝アミノ）−２−ヒドロキシ安息香酸
【０３９１】
【化４９】
2015506925.tif 000051
【０３９２】
含水ジオキサン（５ｍＬのジオキサン、１ｍＬの水）中の４−｛［（４−ブロモ−５−クロロチオフェン−２−イル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシ安息香酸（中間体１）（１５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−ボロン酸（６５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１４０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃でＮ２雰囲気下で一晩加熱した。ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）、続いて１ＭのＮａ２ＣＯ３（１０ｍＬ）を反応混合物に添加した。水相をＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）で洗浄し、次に濃Ｈ３ＰＯ４で酸性化した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加した。有機相を、１ＭのＨＣｌ（２×５０ｍＬ）、水、およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。未精製の生成物を分取ＨＰＬＣ（酸性の系）で精製した。表題の化合物を白色の固体として得た（５０ｍｇ、３１％）。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 3.24 (t, J=8.67 Hz, 2 H) 4.58 (t, J=8.67 Hz, 2 H) 6.72 (dd, J=8.55, 2.20 Hz, 1 H) 6.76 - 6.81 (m, 2 H) 7.22 (dd, J=8.18, 2.08 Hz, 1 H) 7.33 (d, J=1.46 Hz, 1 H) 7.54 (s, 1 H) 7.78 (d, J=8.79 Hz, 1 H).MS (ESI+) m/z 452 [M+H]+。
【０３９３】
中間体３
メチル４−｛［（４−ブロモ−５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエート
【０３９４】
【化５０】
2015506925.tif 000052
【０３９５】
ＭｅＣＮ（１００ｍＬ）中のメチル４−アミノ−サリチレート（３３０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、２−クロロ−３−ブロモチオフェン−５−スルホニルクロリド（５９０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、およびピリジン（１．５８ｇ、２０ｍｍｏｌ）を含む反応混合物を６０℃で３日間加熱した。減圧下で溶媒を除去した後、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）、続いて１ＭのＨＣｌ（１００ｍＬ）を添加した。
【０３９６】
有機相を、１ＭのＨＣｌ（３×１００ｍＬ）、水、およびブラインで洗浄し、次にＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）を還流させながら残留物を撹拌した。一晩冷却した後、白色の不純物を濾過により除去した。母液を乾燥するまで濃縮し、固体を得て、これをトルエン／ヘプタンから再結晶させた。表題の化合物を白色の固体として得た（３００ｍｇ、３５％）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 3.95 (s, 3 H) 6.69 (dd, J=8.67, 2.32 Hz, 1 H) 6.74 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 6.91 (br.s., 1 H) 7.46 (s, 1 H) 7.80 (d, J=8.79 Hz, 1 H) 10.93 (s, 1 H).MS (ESI+) m/z 426 [M+H]+。
【０３９７】
中間体４、一般的な方法１
メチル４−｛［（３−ブロモフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエート
【０３９８】
【化５１】
2015506925.tif 000053
【０３９９】
ＭｅＣＮ（１００ｍＬ）中のメチル４−アミノ−サリチレート（１．３ｇ、７．８ｍｍｏｌ）、３−ブロモベンゼンスルホニルクロリド（２．０ｇ、７．８ｍｍｏｌ）、およびピリジン（１．２ｇ、１５ｍｍｏｌ）を含む反応混合物を８０℃で一晩撹拌した。減圧下で溶媒を除去した後、トルエン（１００ｍＬ）、続いて１ＭのＨＣｌ（１００ｍＬ）を添加した。有機相を、１ＭのＨＣｌ（３×１００ｍＬ）、水、およびブラインで洗浄し、次にＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して褐色の油状物を得た。未精製の生成物をＭｅＯＨ／水から再結晶させ、表題の化合物を白色の固体として得た（２．４ｇ、７９％）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 3.92 (s, 3 H) 6.64 (dd, J=8.55, 2.20 Hz, 1 H) 6.68 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.01 (s, 1 H) 7.37 (t, J=7.93 Hz, 1 H) 7.67 - 7.72 (m, 1 H) 7.74 (d, J=8.79 Hz, 1 H) 7.78 - 7.84 (m, 1 H) 8.04 (t, J=1.83 Hz, 1 H) 10.87 (s, 1 H).MS (ESI+) m/z 386 [M+H]+。
【０４００】
中間体５
メチル４−（｛［３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝アミノ）−２−ヒドロキシベンゾエート
【０４０１】
【化５２】
2015506925.tif 000054
【０４０２】
ＭｅＣＮ（５０ｍＬ）中のメチル４−アミノ−サリチレート（１７０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−５−トリフルオロメチルベンゼンスルホニルクロリド（３２０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、およびピリジン（１５６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を含む反応混合物を７０℃で一晩加熱した。減圧下で溶媒を除去した後、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）、続いて１ＭのＫ２ＣＯ３（５０ｍＬ）を添加した。有機相を、１ＭのＫ２ＣＯ３、１ＭのＨＣｌ、水、およびブラインで洗浄し、次にＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ＭｅＯＨ／水を還流させながら残留物を再結晶させた。表題の化合物を白色の固体として得た（２８０ｍｇ、６１％）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 3.93 (s, 3 H) 6.63 - 6.69 (m, 2 H) 6.92 (s, 1 H) 7.74 - 7.82 (m, 1 H) 7.96 (s, 1 H) 8.04 (s, 1 H) 8.18 (s, 1 H) 10.90 (s, 1 H).MS (ESI+) m/z 454 [M+H]+。
【０４０３】
中間体６
４−｛［（２，５−ジクロロチオフェン−３−イル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシ安息香酸
【０４０４】
【化５３】
2015506925.tif 000055
【０４０５】
含水ジオキサン（９５ｍＬのジオキサン、５ｍＬの水）中の４−アミノサリチル酸（１．１６ｇ、７．６ｍｍｏｌ）および２，５−ジクロロチオフェン−３−スルホニルクロリド（０．９５ｇ、３．８ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２週間撹拌した。反応混合物のｐＨを１ＭのＮａ２ＣＯ３の添加により１０に調整し、次にＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）、続いて水（１００ｍＬ）を添加した。水相をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で洗浄し、次にｐＨを濃リン酸の添加により３に調整した。ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を添加し、有機相を１ＭのＨＣｌ（３×１００ｍＬ）およびブラインで洗浄し、次にＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。茶色の残留物を６０℃で水／ＭｅＯＨから結晶化した。沈殿をろ過によって回収し、真空中で乾燥させ、表題の化合物を淡褐色の固体として得た（０．５８ｇ、４２％）。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 6.67 (dd, J=8.61, 2.26 Hz, 1 H) 6.70 (d, J=2.26 Hz, 1 H) 7.26 (s, 1 H) 7.74 (d, J=8.61 Hz, 1 H).MS (ESI+) m/z 368 [M+H]+。
【０４０６】
中間体７
４−｛［（４，５−ジクロロチオフェン−２−イル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシ安息香酸
【０４０７】
【化５４】
2015506925.tif 000056
【０４０８】
中間体のメチルエステルを、中間体４で説明される一般手順１に従って、抽出ワークアップのためにトルエンを使用して、メチル４−アミノ−サリチレート（０．８４ｇ、５ｍｍｏｌ）および２，３−ジクロロチオフェン−５−スルホニルクロリド（１．３８ｇ、５．５ｍｍｏｌ）から調製した。トルエン／ヘプタンを還流させながら残留物を再結晶させ、中間体のメチル４−｛［（４，５−ジクロロチオフェン−２−イル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエートを白色の固体として得た（０．９７ｇ）。２回目の産物０．６ｇを母液から回収し、メチル４−｛［（４，５−ジクロロチオフェン−２−イル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエートの全収量８２％（１．５７ｇ）を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 3.94 (s, 3 H) 6.68 (dd, J=8.67, 2.32 Hz, 1 H) 6.73 (d, J=2.32 Hz, 1 H) 6.83 (br.s., 1 H) 7.42 (s, 1 H) 7.79 (d, J=8.67 Hz, 1 H) 10.92 (s, 1 H).MS (ESI+) m/z 382 [M+H]+。
【０４０９】
メチル４−｛［（４，５−ジクロロチオフェン−２−イル）スルホニル］−アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエート（０．６ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を１ＭのＮａＯＨ（１０ｍＬ）中に溶解させ、６０℃で２時間撹拌した。反応混合物の水溶液をＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）で洗浄し、次にリン酸で酸性化して、白色沈殿を得た。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加した。有機相を、１ＭのＨＣｌ（２×５０ｍＬ）、水、およびブラインで洗浄し、次にＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を水／ＭｅＯＨ中で還流した。冷却した後、表題の化合物をろ過によって回収した（白色の固体、０．４３ｇ、１．２ｍｍｏｌ、７５％）。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 6.70 (dd, J=8.55, 2.20 Hz, 1 H) 6.75 (d, J=1.95 Hz, 1 H) 7.52 (s, 1 H) 7.78 (d, J=8.55 Hz, 1 H).MS (ESI+) m/z 368 [M+H]+。
【０４１０】
中間体８
メチル４−｛［（５−ブロモ−６−クロロピリジン−３−イル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエート
【０４１１】
【化５５】
2015506925.tif 000057
【０４１２】
中間体４で説明される一般手順１に従って、抽出ワークアップのためにトルエンを使用して、メチル４−アミノ−サリチレート（４０１ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）および３−ブロモ−２−クロロピリジン−５−スルホニルクロリド（６９８ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）から生成物を調製した。再結晶後に回収された固体をＥｔＯＡｃ／ヘプタン中で還流した。冷却した後、白色の不純物を濾過により除去した。母液を乾燥するまで濃縮し、表題の化合物をオフホワイト色の固体として得た（４４９ｍｇ、４４％）。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.83 (s, 3 H) 6.72 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 6.74 (dd, J=8.60, 2.20 Hz, 1 H) 7.69 (d, J=8.60 Hz, 1 H) 8.55 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 8.80 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 10.59 (s, 1 H) 11.15 (br.s., 1 H).MS (ESI+) m/z 421 [M+H]+。
【０４１３】
中間体９、一般手順２
４−｛［（５−ブロモチオフェン−２−イル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシ安息香酸
【０４１４】
【化５６】
2015506925.tif 000058
【０４１５】
含水ジオキサン（９５ｍＬのジオキサン、５ｍＬの水）中の４−アミノサリチル酸（１．１６ｇ、７．６ｍｍｏｌ）および５−ブロモチオフェン−２−スルホニルクロリド（１．０ｇ、３．８ｍｍｏｌ）の混合物を室温で７週間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加した。有機相を１ＭのＨＣｌ（３×５０ｍＬ）、水、およびブラインで洗浄し、次にＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。茶色の残留物を６０℃で水／ＭｅＯＨから結晶化した。沈殿をろ過によって回収し、真空中で乾燥させ、表題の化合物を淡褐色の固体として得た（０．６４ｇ、４５％）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.70 (d, J=1.95 Hz, 1 H) 6.72 (dd, J=8.55, 2.20 Hz, 1 H) 7.33 (d, J=4.15 Hz, 1 H) 7.52 (d, J=4.15 Hz, 1 H) 7.70 (d, J=8.79 Hz, 1 H) 11.11 (s, 1 H).MS (ESI+) m/z 378 [M+H]+。
【０４１６】
中間体１０、一般手順３
４−｛［（３−ブロモベンジル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシ安息香酸
【０４１７】
【化５７】
2015506925.tif 000059
【０４１８】
ＭｅＣＮ（２ｍＬ）中のメチル４−アミノサリチレート（６７ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）、３−ブロモベンジルスルホニルクロリド（１０８ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）、およびピリジン（３１ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を除去し、残留物を５ＭのＮａＯＨ（１ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）中に溶解させ、次に６０℃で３０分加熱した。反応混合物を濃Ｈ３ＰＯ４で酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２×３ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をＭｅＯＨ水溶液（１ｍＬのＭｅＯＨ、５ｍＬの水）中で６０℃で撹拌した。室温に冷却した後、固体をろ過によって回収し、真空中で乾燥した。表題の化合物を白色の固体として得た（２４ｍｇ、１７％）。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 4.50 (s, 2 H) 6.65 (dd, J=8.55, 2.20 Hz, 1 H) 6.73 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.22 - 7.26 (m, 2 H) 7.44 (br.s., 1 H) 7.47 - 7.52 (m, 1 H) 7.77 (d, J=8.55 Hz, 1 H).MS (ESI+) m/z 386 [M+H]+。
【０４１９】
中間体１１
４−｛［（４−ブロモベンジル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシ安息香酸
【０４２０】
【化５８】
2015506925.tif 000060
【０４２１】
中間体１０で説明される一般手順３に従って、メチル４−アミノサリチレート（６７ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）および４−ブロモベンジルスルホニルクロリド（１０８ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）から生成物を調製した。表題の化合物を白色の固体として得た（６９ｍｇ、５１％）。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 4.47 (s, 2 H) 6.64 (dd, J=8.79, 2.20 Hz, 1 H) 6.72 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.15 - 7.22 (m, 2 H) 7.45 - 7.53 (m, 2 H) 7.77 (d, J=8.55 Hz, 1 H). MS (ESI+) m/z 386 [M+H]。
【０４２２】
中間体１２
４−｛［（３−ブロモフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシ安息香酸
【０４２３】
【化５９】
2015506925.tif 000061
【０４２４】
中間体９で説明される一般手順２に従って、反応時間を（室温で一晩に）変更して、４−アミノサリチル酸（０．５７ｇ、３．７ｍｍｏｌ）および３−ブロモベンゼンスルホニルクロリド（０．８７ｇ、３．４ｍｍｏｌ）から生成物を調製した。表題の化合物を淡褐色の固体として得た（０．４１ｇ、３２％）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.64 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 6.69 (dd, J=8.67, 2.08 Hz, 1 H) 7.56 (t, J=8.06 Hz, 1 H) 7.66 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.81 - 7.84 (m, 1 H) 7.86 - 7.91 (m, 1 H) 7.96 (t, J=1.71 Hz, 1 H) 10.94 (s, 1 H) 11.36 (br.s., 1 H). MS (ESI+) m/z 372 [M+H]+。
【０４２５】
中間体１３
３−（２−クロロ−５−｛［３−ヒドロキシ−４−（メトキシカルボニル）フェニル］スルファモイル｝チオフェン−３−イル）安息香酸
【０４２６】
【化６０】
2015506925.tif 000062
【０４２７】
含水ジオキサン（４ｍＬのジオキサン、０．４ｍＬの水）中のメチル４−｛［（４−ブロモ−５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエート（中間体３）（１２８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、３−カルボキシフェニルボロン酸（５０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１５５ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ）を含有する反応混合物を、８０℃でＮ２雰囲気下で一晩加熱した。ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）および０．５ＭのＮａ２ＣＯ３（５ｍＬ）を反応混合物に添加した。水相をＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で洗浄し、次に濃Ｈ３ＰＯ４の添加によりｐＨ３に酸性化した。ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）を添加した。有機相を１ＭのＨ３ＰＯ４（２×５ｍＬ）およびブラインで洗浄し、次にＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、表題の化合物を８０％の純度（８５ｍｇ）で得た。未精製の生成物（１４ｍｇ）の解析用サンプルを分取ＨＰＬＣ（酸性の系）で精製して、表題の化合物を１００％の純度（５．３ｍｇ、３８％）で得た。1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ ppm 3.91 (s, 3 H) 6.76 (dd, J=8.70, 2.20 Hz, 1 H) 6.82 (dd, J=2.20, 0.30 Hz, 1 H) 7.57 (td, J=7.78, 0.50 Hz, 1 H) 7.68 (s, 1 H) 7.73 (ddd, J=7.78, 1.88, 1.18 Hz, 1 H) 7.79 (dd, J=8.70, 0.30 Hz, 1 H) 8.06 (ddd, J=7.78, 1.65, 1.18 Hz, 1 H) 8.14 (ddd, J=1.88, 1.65, 0.50 Hz, 1 H). MS (ESI+) m/z 468 [M+H]+。
【０４２８】
中間体１４
メチル４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−ヒドロキシベンゾエート
【０４２９】
【化６１】
2015506925.tif 000063
【０４３０】
メチル４−アミノ−２−ヒドロキシベンゼンカルボキシレート（３．０ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）およびＢＯＣ無水物（３．９ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）を手際よく混合し、７０℃で２日間撹拌した。反応液をトルエンで希釈し、水、１ＭのＨ２ＳＯ４、およびブラインで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。茶色の油性残留物をヘプタン／トルエンから再結晶させた。表題の化合物を４５％（２．１３ｇ）の収量で得た。1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ ppm 1.52 (s, 9 H) 3.90 (s, 3 H) 6.90 (dd, J=8.79, 2.20 Hz, 1 H) 7.14 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.70 (d, J=8.79 Hz, 1 H). MS (ESI+) m/z 268 [M+H]+。
【０４３１】
中間体１５
３−（｛［３−ヒドロキシ−４−（メトキシカルボニル）フェニル］アミノ｝スルホニル）安息香酸
【０４３２】
【化６２】
2015506925.tif 000064
【０４３３】
３−（クロロスルホニル）安息香酸（０．５０ｇ、２．３ｍｍｏｌ）およびメチル４−アミノ−サリチレート（０．３８ｇ、２．３ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で３日間撹拌した。この反応液を減圧下で濃縮した。ＥｔＯＡｃおよび０．５ＭのＮａ２ＣＯ３を添加した。水相をＥｔＯＡｃで洗浄し、次にｐＨが約３になるまで１ＭのＨ３ＰＯ４で酸性化した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加した。有機相を１ＭのＨ３ＰＯ４およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して褐色の油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ＋１％酢酸中の５０％ヘキサン）によって生成物を精製した。表題の化合物を２２％（１８０ｍｇ）の収量で得た。1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ ppm 3.88 (s, 3 H) 6.68 (dd, J=8.70, 2.23 Hz, 1 H) 6.71 (dd, J=2.23, 0.31 Hz, 1 H) 7.64 (td, J=7.86, 0.55 Hz, 1 H) 7.69 (dd, J=8.70, 0.31 Hz, 1 H) 8.05 (ddd, J=7.86, 1.96, 1.15 Hz, 1 H) 8.21 (ddd, J=7.86, 1.67, 1.15 Hz, 1 H) 8.48 (ddd, J=1.96, 1.67, 0.55 Hz, 1 H) MS (ESI+) m/z 352 [M+H]+。
【０４３４】
中間体１６
４−｛［（５’−フルオロ−２’−ヒドロキシビフェニル−３−イル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシ安息香酸
【０４３５】
【化６３】
2015506925.tif 000065
【０４３６】
含水ジオキサン（３０ｍＬのジオキサン、５ｍＬの水）中のメチル４−｛［（３−ブロモフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエート（中間体４）（１．０５ｇ、２．７ｍｍｏｌ）、５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニルボロン酸（０．４７ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．０５ｇ、８．１ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（４４ｍｇ、５４μｍｏｌ）の混合物を８０℃でＮ２雰囲気下で一晩加熱した。水およびＥｔＯＡｃを添加した。有機相を１ＭのＨＣｌおよびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物に１ＭのＮａＯＨ（２０ｍＬ）を添加した。この反応液を室温で３時間撹拌した。さじ一杯分の木炭を添加した。この混合物を１時間撹拌し、セライトのパッドでろ過した。母液をＣＨ２Ｃｌ２で２回洗浄し、濃Ｈ３ＰＯ４で酸性化した。ＥｔＯＡｃを添加した。有機相を１ＭのＨＣｌおよびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を水／ＭｅＯＨから再結晶させた。表題の化合物を白色の固体として得た（０．７７ｇ、７０％）。1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ ppm 6.68 (dd, J=8.85, 2.14 Hz, 1 H) 6.72 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 6.86 - 6.90 (m, 1 H) 6.92 - 6.99 (m, 2 H) 7.56 (t, J=7.78 Hz, 1 H) 7.70 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 7.78-7.82 (m, 2 H) 7.81 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 8.11 (t, J=1.68 Hz, 1 H). MS (ESI+) m/z 404 [M+H]+。
【０４３７】
中間体１７
４−（｛［４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−クロロ−２−チエニル］スルホニル｝アミノ）−２−ヒドロキシ安息香酸
【０４３８】
【化６４】
2015506925.tif 000066
【０４３９】
２ｍｌの１ＭのＮａＯＨ中のメチル４−（｛［４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−クロロ−２−チエニル］スルホニル｝アミノ）−２−ヒドロキシベンゾエート（実施例１５８）（６２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で６時間撹拌した。水およびＥｔ２Ｏを添加した。水相を分離し、濃Ｈ３ＰＯ４で酸性化した。ＥｔＯＡｃを添加した。有機相を１ＭのＨ３ＰＯ４およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。表題の化合物を８５％（５２ｍｇ）の収量で得た。1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ ppm 5.99 (s, 2 H) 6.72 (dd, J=8.54, 2.14 Hz, 1 H) 6.78 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 6.89 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 6.93 - 6.97 (m, 1 H) 6.98 (d, J=1.53 Hz, 1 H) 7.56 (s, 1 H) 7.78 (d, J=8.54 Hz, 1 H). MS (ESI+) m/z 454 [M+H]+。
【０４４０】
中間体１８
２−ヒドロキシ−４−｛［（２，４，５−トリクロロ−３−チエニル）スルホニル］アミノ｝安息香酸
【０４４１】
【化６５】
2015506925.tif 000067
【０４４２】
クロロスルホン酸（２８５μＬ、４．３ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２中の２，３，５−トリクロロチオフェン（０．７２ｇ、３．８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。室温で１時間撹拌した後、追加のクロロスルホン酸（１０００μＬ、１５．２ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、次にこれを、還流で３時間加熱し、続いて室温で一晩撹拌した。この反応液にブラインをゆっくり添加することによって反応を止めた。生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を除去したのち、２，４，５−トリクロロチオフェン−３−スルホニルクロリドを茶色の油状物として得て、これをそれ以上精製しないで以降の工程に使用した（０．９０ｇ、８３％の収量）。
【０４４３】
ＭｅＣＮ（７ｍＬ）中のメチル４−アミノサリチレート（２６３ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）、予め形成した２，４，５−トリクロロチオフェン−３−スルホニルクロリド（４５０ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）、およびピリジン（０．２５ｇ、３．１ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で３日間加熱した。溶媒を蒸発させ、未精製の生成物を水とＣＨ２Ｃｌ２とで分配した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させ、暗赤色の粘性の油状物を得た。未精製の油状物をトルエン中に溶解させ、１ＭのＨＣｌ、続いてブラインで洗浄した。蒸発させることにより未精製の油性の結晶を得て、これをＭｅＯＨ／水から再結晶させ、メチル２−ヒドロキシ−４−｛［（２，４，５−トリクロロ−３−チエニル）スルホニル］アミノ｝ベンゾエートを淡褐色の結晶として得た（２５７ｍｇ、３９％）。MS (ESI+) m/z 416 [M+H]+。
【０４４４】
メチル２−ヒドロキシ−４−｛［（２，４，５−トリクロロ−３−チエニル）スルホニル］アミノ｝ベンゾエート（０．２６ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を１ＭのＮａＯＨ（４ｍＬ）に溶解させた。この反応液を６０℃で一晩撹拌した。数ｍＬの水を添加して、反応混合物をＥｔ２Ｏで洗浄した。ｐＨを１ＭのＨＣｌの添加によりおよそ２に調整した。形成された沈殿を濾過して除去し、乾燥した。ろ液をＥｔＯＡｃで抽出し、蒸発させた。２つのロットをプールして、表題の化合物を８５％（０．２１ｇ）の収量で得た。MS (ESI+) m/z 402 [M+H]+。
【０４４５】
中間体１９
４−｛［（２’，５’−ジフルオロビフェニル−３−イル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシ安息香酸
【０４４６】
【化６６】
2015506925.tif 000068
【０４４７】
含水ジオキサン（２０ｍＬのジオキサン、３ｍＬの水）中のメチル４−｛［（３−ブロモフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエート（中間体４）（０．７４ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、２，５−ジフルオロフェニルボロン酸（０．３４ｇ、２．２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．１ｇ、８．８ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（６６ｍｇ、８１μｍｏｌ）の混合物を８０℃でＮ２雰囲気下で一晩加熱した。水およびＥｔＯＡｃを添加した。有機相を１ＭのＨ３ＰＯ４、飽和ＮａＨＣＯ３、およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物に１ＭのＮａＯＨ（２０ｍＬ）を添加した。この反応液を室温で３時間撹拌した。さじ一杯分の木炭を添加した。この混合物を１時間撹拌し、セライトのパッドでろ過した。母液をＣＨ２Ｃｌ２で２回洗浄し、濃Ｈ３ＰＯ４で酸性化した。ＥｔＯＡｃを添加した。有機相を１ＭのＨ３ＰＯ４およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を水／ＭｅＯＨから再結晶させた。表題の化合物を白色の固体として得た（０．５４ｇ、６５％）。1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ ppm 6.66 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 6.71 (s, 1 H) 7.09 - 7.30 (m, 3 H) 7.64 (t, J=7.78 Hz, 1 H) 7.70 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 7.78 (d, J=7.93 Hz, 1 H) 7.89 (d, J=7.93 Hz, 1 H) 8.02 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 406 [M+H]+。
【０４４８】
中間体２０
４−（｛［３−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）フェニル］スルホニル｝アミノ）−２−ヒドロキシ安息香酸
【０４４９】
【化６７】
2015506925.tif 000069
【０４５０】
含水ジオキサン（２０ｍＬのジオキサン、３ｍＬの水）中のメチル４−｛［（３−ブロモフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエート（中間体４）（０．７４ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−ボロン酸（０．３６ｇ、２．２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．１ｇ、８．８ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（６６ｍｇ、８１μｍｏｌ）の混合物を８０℃でＮ２雰囲気下で一晩加熱した。水およびＥｔＯＡｃを添加した。有機相を１ＭのＨ３ＰＯ４、飽和ＮａＨＣＯ３、およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物に１ＭのＮａＯＨ（２０ｍＬ）を添加した。この反応液を室温で３時間撹拌した。さじ一杯分のの木炭を添加した。この混合物を１時間撹拌し、セライトのパッドでろ過した。母液をＣＨ２Ｃｌ２で２回洗浄し、濃Ｈ３ＰＯ４で酸性化した。ＥｔＯＡｃを添加した。有機相を１ＭのＨ３ＰＯ４およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を水／ＭｅＯＨから再結晶させた。表題の化合物を白色の固体として得た。1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ ppm 3.26 (t, J=8.70 Hz, 2 H) 4.59 (t, J=8.54 Hz, 2 H) 6.66 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 6.73 (s, 1 H) 6.80 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 7.31 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 7.39 (s, 1 H) 7.54 (t, J=7.93 Hz, 1 H) 7.70 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 7.73-7.80 (m, 2 H) 7.95 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 412 [M+H]+。
【０４５１】
中間体２１
４−｛［（３，５−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシ安息香酸
【０４５２】
【化６８】
2015506925.tif 000070
【０４５３】
３，５−ジクロロベンゼン−スルホニルクロリド（１．０３ｇ、４．２ｍｍｏｌ）、メチル４−アミノ−サリチレート（０．６５ｇ、３．９ｍｍｏｌ）、およびピリジン（０．５８ｇ、７．３ｍｍｏｌ）の混合物を５０ｍＬのＭｅＣＮ中で８０℃で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。トルエンおよび１ＭのＨＣｌを添加した。有機相を１ＭのＨＣｌ、水、およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を２０ｍＬの１ＭのＮａＯＨ中に溶解させた。反応混合物を６０℃で２時間撹拌した。水およびＣＨ２Ｃｌ２を添加した。水相をＣＨ２Ｃｌ２で２回洗浄した。アルカリ性溶液をオルトリン酸でｐＨ２〜３に酸性化して、多量の白色沈殿を得た。沈殿を回収し、水で洗浄した。表題の化合物を白色の固体として得た（１．１１ｇ、７８％）。1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ ppm 6.66 (dd, J=8.54, 2.14 Hz, 1 H) 6.69 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 7.72 (t, J=1.83 Hz, 1 H) 7.74 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 7.77 (d, J=1.83 Hz, 2 H). MS (ESI+) m/z 362 [M+H]+。
【０４５４】
中間体２２
４−｛［（４−ブロモ−２，５−ジクロロチオフェン−３−イル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシ安息香酸
【０４５５】
【化６９】
2015506925.tif 000071
【０４５６】
含水ジオキサン（１９ｍＬのジオキサン、１ｍＬの水）中の４−アミノサリチル酸（０．１５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）および４−ブロモ−２，５−ジクロロチオフェン−３−スルホニルクロリド（０．３３ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で３週間撹拌した。水（１００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加し、ｐＨを１ＭのＮａ２ＣＯ３の添加により約１０に調整した。水相をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で洗浄し、次にｐＨを濃リン酸の添加により約２に調整した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加し、有機相を１ＭのＨＣｌ（２×５０ｍＬ）およびブラインで洗浄し、次にＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を水／ＭｅＯＨから結晶化した。沈殿をろ過によって回収し、真空中で乾燥させ、表題の化合物を淡褐色の固体として得た（６０ｍｇ、１３％）。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 6.55 - 6.76 (m, 2 H) 7.74 (d, J=8.55 Hz, 1 H). MS (ESI+) m/z 446 [M+H]+。
【０４５７】
中間体２３
メチル４−｛［（５−ブロモ−４−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエート
【０４５８】
【化７０】
2015506925.tif 000072
【０４５９】
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のクロロスルホン酸（０．６５ｇ、５．６ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中の２−ブロモ−３−クロロチオフェン（１．００ｇ、５．１ｍｍｏｌ）の冷却溶液に添加した。２０分撹拌した後、追加のクロロスルホン酸（２．３ｇ、２０ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、次にこれを一晩還流しながら加熱した。この反応液に水をゆっくり添加することによって反応を止めた。有機相を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。中間体の５−ブロモ−４−クロロチオフェン−２−スルホニルクロリドを薄緑色の固体として得て、これをそれ以上精製しないで以降の工程に使用した（１．２ｇ、８０％）。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 7.68 (s, 1 H)。
【０４６０】
ＭｅＣＮ（５０ｍＬ）中のメチル４−アミノ−サリチレート（０．４６ｇ、２．８ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−４−クロロチオフェン−２−スルホニルクロリド（０．６８ｇ、２．３ｍｍｏｌ）、およびピリジン（０．３６ｇ、４．６ｍｍｏｌ）を含む反応混合物を６０℃で５日間加熱した。ＥｔＯＡｃおよび水を添加した。有機相を１ＭのＨ３ＰＯ４およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を水／ＭｅＣＮから再結晶させた。表題の化合物を６１％（０．６０ｇ）の収量で得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 3.95 (s, 3 H) 6.69 (dd, J=8.70, 2.29 Hz, 1 H) 6.74 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 6.83 (br.s., 1 H) 7.41 (s, 1 H) 7.80 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 10.93 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 426 [M+H]+。
【０４６１】
中間体２４
４−（｛［５−クロロ−４−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−２−チエニル］スルホニル｝アミノ）−２−ヒドロキシ安息香酸
【０４６２】
【化７１】
2015506925.tif 000073
【０４６３】
３０ｍＬの１ＭのＮａＯＨ中のメチル４−（｛［５−クロロ−４−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−２−チエニル］スルホニル｝アミノ）−２−ヒドロキシベンゾエート（実施例１５７）（３．２ｇ、７．１ｍｍｏｌ）を含有する反応混合物を室温で３日間撹拌した。濃Ｈ３ＰＯ４を酸性になるまで添加し、続いてＥｔＯＡｃを添加した。有機相を１ＭのＨ３ＰＯ４およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を水／ＭｅＯＨから再結晶させた。表題の化合物を７９％（２．５ｇ）の収量で得た。1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ ppm 6.72 (dd, J= 8.85, 2.14 Hz, 1 H) 6.78 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 6.87 (dd, J=9.00, 4.73 Hz, 1 H) 6.94 - 6.99 (m, 1 H) 7.01 (dd, J=9.15, 3.05 Hz, 1 H) 7.64 (s, 1 H) 7.77 (d, J=8.54 Hz, 1 H). MS (ESI+) m/z 444 [M+H]+。
【０４６４】
中間体２５
３−ブロモプロピル４−｛［（５’−フルオロ−２’−ヒドロキシビフェニル−３−イル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエート
【０４６５】
【化７２】
2015506925.tif 000074
【０４６６】
４−｛［（５’−フルオロ−２’−ヒドロキシビフェニル−３−イル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシ安息香酸（中間体１６）（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、濃Ｈ２ＳＯ４（１５μＬ）、および３−ブロモプロパン−１−オール（０．６０ｍＬ）の混合物を８５℃で一晩加熱した。反応混合物をＭｅＣＮで希釈し、分取ＨＰＬＣ（酸性の系）で精製した。表題の化合物を６２％（４８ｍｇ）の収量で得た。MS (ESI+) m/z 524 [M+H]+。
【０４６７】
中間体２６
３−ブロモプロピル４−（｛［５−クロロ−４−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−２−チエニル］スルホニル｝アミノ）−２−ヒドロキシベンゾエート
【０４６８】
【化７３】
2015506925.tif 000075
【０４６９】
４−（｛［５−クロロ−４−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−２−チエニル］スルホニル｝アミノ）−２−ヒドロキシ安息香酸（中間体２４）（４２ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）、濃Ｈ２ＳＯ４（２０μＬ）、および３−ブロモプロパン−オール（０．４０ｍＬ）の混合物を８５℃で一晩加熱した。反応混合物をＭｅＣＮで希釈し、分取ＨＰＬＣ（酸性の系）で精製した。表題の生成物を６０％（３２ｍｇ）の収量で得た。MS (ESI+) m/z 564 [M+H]+。
【０４７０】
中間体２７
４−｛［（５−クロロ−４−フェニル−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシ安息香酸
【０４７１】
【化７４】
2015506925.tif 000076
【０４７２】
含水ジオキサン（３５ｍＬのジオキサン、３．５ｍｌの水）中の４−｛［（４−ブロモ−５−クロロチオフェン−２−イル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシ安息香酸（中間体１）（０．７０ｇ、１．７ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（０．３１ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．５Ｍ（水溶液）、０．９０ｇ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（０．１１ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮した。残留物を水中でスラリー化し、濾過した。ろ液に濃ＨＣｌを酸性になるまで添加した。沈殿をろ過によって回収した。未精製の生成物を分取ＨＰＬＣ（酸性の系）で精製した。表題の化合物を１６％（０．１１ｇ）の収量で得た。1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ ppm 6.73 (dd, J=8.54, 2.14 Hz, 1 H) 6.79 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 7.37-7.41 (m, 1 H) 7.42-7.46 (m, 2 H) 7.47 - 7.50 (m, 2 H) 7.61 (s, 1 H) 7.78 (d, J=8.85 Hz, 1 H). MS (ESI+) m/z 410 [M+H]+。
【０４７３】
中間体２８
４−（｛［５−クロロ−４−（３−フルオロフェニル）−２−チエニル］スルホニル｝アミノ）−２−ヒドロキシ安息香酸
【０４７４】
【化７５】
2015506925.tif 000077
【０４７５】
含水ジオキサン（２５ｍＬのジオキサン、３ｍｌの水）中の４−｛［（４−ブロモ−５−クロロチオフェン−２−イル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシ安息香酸（中間体１）（０．５０ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、３−フルオロフェニルボロン酸（０．２４ｇ、１．７ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．５Ｍ（水溶液）、０．６４ｇ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（０．０７９ｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で一晩撹拌した。濃ＨＣｌを酸性になるまで添加した。反応混合物を濃縮し、ＭｅＯＨ中に再溶解させ、濾過した。未精製の生成物を分取ＨＰＬＣ（酸性の系）で精製した。表題の化合物を３２％（０．１７ｇ）の収量で得た。1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ ppm 6.73 (dd, J=8.54, 2.14 Hz, 1 H) 6.79 (d, J= 2.14 Hz, 1 H) 7.15 (td, J=8.32, 1.98 Hz, 1 H) 7.28 (dt, J=9.84, 2.10 Hz, 1 H) 7.31 (d, J=7.93 Hz, 1 H) 7.47 (td, J=8.09, 6.10 Hz, 1 H) 7.64 (s, 1 H) 7.78 (d, J=8.54 Hz, 1 H). MS (ESI+) m/z 428 [M+H]+。
【０４７６】
中間体２９
４−（｛［５−クロロ−４−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−２−チエニル］スルホニル｝アミノ）−２−ヒドロキシ安息香酸
【０４７７】
【化７６】
2015506925.tif 000078
【０４７８】
含水ジオキサン（３５ｍＬのジオキサン、３．５ｍｌの水）中の４−｛［（４−ブロモ−５−クロロチオフェン−２−イル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシ安息香酸（中間体１）（０．７０ｇ、１．７ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−３−メトキシフェニルボロン酸（０．３５ｇ、２．１ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．５Ｍ（水溶液）、０．９０ｇ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（０．１１ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で一晩撹拌した。水（５０ｍＬ）を添加し、反応混合物を濾過した。ろ液を濃ＨＣｌで酸性化した。沈殿をろ過によって回収し、水で洗浄した。固体をＭｅＯＨ中に溶解させ、溶出液として１０％ＭｅＯＨ（水溶液）を用いてシリカのプラグでろ過した。最も純粋な画分を蒸発させて、残留物を、溶出液としてＣＨ２Ｃｌ２中の５％ＭｅＯＨを使用してシリカのプラグでろ過した。最も純粋な画分を蒸発させて、残留物をＣＨ２Ｃｌ２から再結晶させた。表題の化合物を２９％（０．２３ｇ）の収量で得た。1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ ppm 3.89 (s, 3 H) 6.71 (dd, J=8.55, 2.14 Hz, 1 H) 6.77 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 6.89 - 6.93 (m, 1 H) 7.12 - 7.19 (m, 2 H) 7.53 (d, J=1.22 Hz, 1 H) 7.77 (d, J=8.54 Hz, 1 H). MS (ESI+) m/z 458 [M+H]+。
【０４７９】
実施例１
メチル４−（｛［５−クロロ−４−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−２−チエニル］スルホニル｝アミノ）−２−ヒドロキシベンゾエート
【０４８０】
【化７７】
2015506925.tif 000079
【０４８１】
ジオキサン（２ｍＬ）中の４−｛［（４−ブロモ−５−クロロチオフェン−２−イル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシ安息香酸（中間体１）（４０ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）の溶液を、（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）ボロン酸（２４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２：ＣＨ２Ｃｌ２（８ｍｇ、０．００９７ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。水（０．５ｍＬ）を添加し、反応混合物をマイクロ波反応器で１４５℃で９００秒加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を１ＭのＨＣｌで洗浄し、乾燥し、濃縮し、４−（｛［５−クロロ−４−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）チオフェン−２−イル］スルホニル｝アミノ）−２−ヒドロキシ安息香酸の粗生成物を得た。
【０４８２】
Ｈ２ＳＯ４（５００μＬ）を、無水ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の４−（｛［５−クロロ−４−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）チオフェン−２−イル］スルホニル｝アミノ）−２−ヒドロキシ安息香酸の粗生成物（４３ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この混合物を２４時間還流し、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機相を水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。未精製の生成物を分取ＨＰＬＣ（酸性の系）で精製した。その画分をＮＨ４ＯＡｃ水溶液（飽和）で中和した後、蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃ中に溶解させた。有機溶液を希ＨＣｌで洗浄して、塩を除去し、乾燥し、濃縮した。表題の化合物を２４％（１０．６ｍｇ）の収量で得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.83 (s, 3 H) 6.74 - 6.81 (m, 2 H) 7.03 (dd, J=9.09, 8.42 Hz, 1 H) 7.22 (dd, J=8.42, 2.20 Hz, 1 H) 7.40 (dd, J=12.27, 2.20 Hz, 1 H) 7.71 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 7.78 (s, 1 H) 10.26 (s, 1 H) 10.60 (s, 1 H) 11.21 (br.s., 1 H). MS (ESI+) m/z 458 [M+H]+。
【０４８３】
実施例２
メチル４−（｛［５−クロロ−４−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−２−チエニル］スルホニル｝アミノ）−２−ヒドロキシベンゾエート
【０４８４】
【化７８】
2015506925.tif 000080
【０４８５】
Ｈ２ＳＯ４（１０μＬ）を、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の４−（｛［５−クロロ−４−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）チオフェン−２−イル］スルホニル｝アミノ）−２−ヒドロキシ安息香酸（中間体２）（９．５ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を６０℃で２日間加熱した。室温に冷却した後に、この混合物を、ＴＨＦ（２５０μＬ）および水（１００μＬ）を使用して希釈した。未精製の生成物を分取ＨＰＬＣ（酸性の系）で精製した。表題の化合物を白色の固体として得た（７．１ｍｇ、７３％）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 3.26 (t, J=8.79 Hz, 2 H) 3.93 (s, 3 H) 4.63 (t, J=8.79 Hz, 2 H) 6.71 (dd, J=8.67, 2.32 Hz, 1 H) 6.76 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 6.84 (d, J=8.30 Hz, 1 H) 6.88 (s, 1 H) 7.22 (dd, J=8.30, 1.95 Hz, 1 H) 7.29 - 7.33 (m, 1 H) 7.55 (s, 1 H) 7.79 (d, J=8.79 Hz, 1 H) 10.91 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 466 [M+H]+。
【０４８６】
実施例３
メチル４−｛［（４−ブロモ−２，５−ジクロロ−３−チエニル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエート
【０４８７】
【化７９】
2015506925.tif 000081
【０４８８】
ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中のメチル４−アミノ−サリチレート（４６３ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−２，５−ジクロロチオフェン−３−スルホニルクロリド（９１３ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）、およびピリジン（４５０μＬ、５．５８ｍｍｏｌ）を含む反応混合物を室温で５日間撹拌した。減圧下で溶媒を除去した後、残留物をＥｔＯＡｃ中に溶解させた。有機相を、２ＭのＨＣｌで２回、水で２回およびブラインで洗浄し、次にＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。未精製の生成物をＭｅＯＨ（４５ｍＬ）／水（２０ｍＬ）から再結晶させ、生成物を白色の固体として得て、これをさらにＭｅＯＨ中で３時間還流することによって精製した。白色の固体を回収し、ＭｅＯＨ、次にヘプタンで洗浄した。表題の化合物を白色の固体として得た（０．５４ｇ、４２％）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.83 (s, 3 H) 6.62 - 6.70 (m, 2 H) 7.69 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 10.63 (s, 1 H) 11.60 (br.s., 1 H). MS (ESI+) m/z 460 [M+H]+。
【０４８９】
実施例４
メチル４−｛［（４−ブロモ−５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエート
【０４９０】
【化８０】
2015506925.tif 000082
【０４９１】
中間体３に関して説明したようにしてメチル４−アミノ−サリチレート（３３０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）および２−クロロ−３−ブロモチオフェン−５−スルホニルクロリド（５９０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）から生成物を調製した。表題の化合物を白色の固体として得た（３００ｍｇ、３５％）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 3.95 (s, 3 H) 6.69 (dd, J=8.67, 2.32 Hz, 1 H) 6.74 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 6.91 (br.s., 1 H) 7.46 (s, 1 H) 7.80 (d, J=8.79 Hz, 1 H) 10.93 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 426 [M+H]+。
【０４９２】
実施例５
メチル４−｛［（３−ブロモフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエート
【０４９３】
【化８１】
2015506925.tif 000083
【０４９４】
中間体４に関して説明したようにしてメチル４−アミノ−サリチレート（１．３ｇ、７．８ｍｍｏｌ）および３−ブロモベンゼンスルホニルクロリド（２．０ｇ、７．８ｍｍｏｌ）から生成物を調製した。表題の化合物を白色の固体として得た（２．４ｇ、７９％）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 3.92 (s, 3 H) 6.64 (dd, J=8.55, 2.20 Hz, 1 H) 6.68 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.01 (s, 1 H) 7.37 (t, J=7.93 Hz, 1 H) 7.67 - 7.72 (m, 1 H) 7.74 (d, J=8.79 Hz, 1 H) 7.78 - 7.84 (m, 1 H) 8.04 (t, J=1.83 Hz, 1 H) 10.87 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 386 [M+H]+。
【０４９５】
実施例６
メチル４−（｛［３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝アミノ）−２−ヒドロキシベンゾエート
【０４９６】
【化８２】
2015506925.tif 000084
【０４９７】
中間体５に関して説明したようにしてメチル４−アミノ−サリチレート（１７０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）および３−ブロモ−５−トリフルオロメチルベンゼンスルホニルクロリド（３２０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）から生成物を調製した。表題の化合物を白色の固体として得た（２８０ｍｇ、６１％）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 3.93 (s, 3 H) 6.63 - 6.69 (m, 2 H) 6.92 (s, 1 H) 7.74 - 7.82 (m, 1 H) 7.96 (s, 1 H) 8.04 (s, 1 H) 8.18 (s, 1 H) 10.90 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 454 [M+H]+。
【０４９８】
実施例７、一般手順４
メチル４−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエート
【０４９９】
【化８３】
2015506925.tif 000085
【０５００】
ＭｅＣＮ（４００μＬ）中のメチル４−アミノサリチレート（８．５ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）、２−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニルクロリド（１１．４ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）、およびピリジン（８μＬ、０．１００ｍｍｏｌ）の混合物を５５℃で一晩加熱した。反応混合物をＭｅＣＮ／ＭｅＯＨ／水で希釈した。ＴＦＡ（５０μＬ）を添加し、未精製の生成物を分取ＨＰＬＣ（酸性の系）で精製した。表題の化合物を４８％（８．６ｍｇ）の収量で得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 3.89 (s, 3 H) 6.61 (dd, J=8.67, 2.32 Hz, 1 H) 6.68 (d, J=2.32 Hz, 1 H) 7.10 (ddd, J=8.87, 7.45, 2.44 Hz, 1 H) 7.20 (br.s., 1 H) 7.23 (dd, J=8.06, 2.44 Hz, 1 H) 7.69 (d, J=8.67 Hz, 1 H) 8.15 (dd, J=8.87, 5.74 Hz, 1 H) 10.83 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 360 [M+H]+。
【０５０１】
実施例８
メチル４−｛［（３−クロロ−４−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエート
【０５０２】
【化８４】
2015506925.tif 000086
【０５０３】
実施例７で説明した一般手順４に従ってメチル４−アミノサリチレート（９．１ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）および３−クロロ−４−メチルベンゼンスルホニルクロリド（８．４ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）をそのまま反応させ、１５．３ｍｇの表題の化合物を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 2.41 (s, 3 H) 3.91 (s, 3 H) 6.61 - 6.66 (m, 2 H) 6.84 (s, 1 H) 7.33 (d, J=8.06 Hz, 1 H) 7.64 (dd, J=8.06, 1.95 Hz, 1 H) 7.72 (d, J=8.79 Hz, 1 H) 7.85 (d, J=1.95 Hz, 1 H) 10.85 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 356 [M+H]+。
【０５０４】
実施例９
メチル４−［（１−ベンゾフラン−２−イルスルホニル）アミノ］−２−ヒドロキシベンゾエート
【０５０５】
【化８５】
2015506925.tif 000087
【０５０６】
実施例７で説明した一般手順４に従ってメチル４−アミノサリチレート（９．１ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）および１−ベンゾフラン−２−スルホニルクロリド（１０．８ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）から生成物を調製した。表題の化合物を７０％（１２．１ｍｇ）の収量で得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 3.89 (s, 3 H) 6.69 (dd, J=8.67, 2.32 Hz, 1 H) 6.79 (d, J=2.32 Hz, 1 H) 7.20 (br.s., 1 H) 7.32 (ddd, J=7.90, 7.16, 1.04 Hz, 1 H) 7.46 (ddd, J=8.37, 7.16, 1.29 Hz, 1 H) 7.51 (s, 1 H) 7.51 - 7.53 (m, 1 H) 7.66 (ddd, J=7.90, 1.29, 0.70 Hz, 1 H) 7.72 (d, J=8.67 Hz, 1 H) 10.85 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 348 [M+H]+。
【０５０７】
実施例１０
メチル２−ヒドロキシ−４−（｛［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フラン−３−イル］スルホニル｝アミノ）ベンゾエート
【０５０８】
【化８６】
2015506925.tif 000088
【０５０９】
実施例７で説明した一般手順４に従ってメチル４−アミノサリチレート（９．１ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）および２−メチル−５−（トリフルオロメチル）−３−フランスルホニルクロリド（１２．４ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）から生成物を調製した。表題の化合物を６７％（１２．８ｍｇ）の収量で得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 2.59 (s, 3 H) 3.93 (s, 3 H) 6.62 (dd, J=8.67, 2.20 Hz, 1 H) 6.70 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 6.90 - 6.92 (m, 1 H) 6.95 (br.s., 1 H) 7.77 (d, J=8.67 Hz, 1 H) 10.90 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 380 [M+H]+。
【０５１０】
実施例１１
メチル４−｛［（３−クロロ−２−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエート
【０５１１】
【化８７】
2015506925.tif 000089
【０５１２】
実施例７で説明した一般手順４に従ってメチル４−アミノサリチレート（９．１ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）および３−クロロ−２−メチルベンゼンスルホニルクロリド（１１．８ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）から生成物を調製した。表題の化合物を７０％（１２．９ｍｇ）の収量で得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 2.73 (s, 3 H) 3.90 (s, 3 H) 6.54 (dd, J=8.67, 2.32 Hz, 1 H) 6.60 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.08 (s, 1 H) 7.28 (t, J=7.69 Hz, 1 H) 7.59 (dd, J=8.06, 0.98 Hz, 1 H) 7.70 (d, J=8.79 Hz, 1 H) 8.02 (dd, J=8.06, 0.98 Hz, 1 H) 10.85 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 356 [M+H]+。
【０５１３】
実施例１２
メチル４−｛［（５−ブロモ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエート
【０５１４】
【化８８】
2015506925.tif 000090
【０５１５】
実施例７で説明した一般手順４に従ってメチル４−アミノサリチレート（９．１ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）および５−ブロモチオフェン−２−スルホニルクロリド（１３．８ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）から生成物を調製した。表題の化合物を７１％（１４．７ｍｇ）の収量で得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 3.93 (s, 3 H) 6.68 (dd, J=8.67, 2.32 Hz, 1 H) 6.73 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 6.98 (s, 1 H) 7.02 (d, J=4.15 Hz, 1 H) 7.40 (d, J=4.15 Hz, 1 H) 7.77 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 10.90 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 392 [M+H]+。
【０５１６】
実施例１３
メチル４−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエート
【０５１７】
【化８９】
2015506925.tif 000091
【０５１８】
実施例７で説明した一般手順４に従ってメチル４−アミノサリチレート（９．１ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）および５−クロロチオフェン−２−スルホニルクロリド（１０．９ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）から生成物を調製した。表題の化合物を７６％（１３．２ｍｇ）の収量で得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 3.94 (s, 3 H) 6.68 (dd, J=8.55, 2.20 Hz, 1 H) 6.73 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 6.88 (br.S., 1 H) 6.89 (d, J=4.15 Hz, 1 H) 7.44 (d, J=4.15 Hz, 1 H) 7.77 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 10.90 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 348 [M+H]+。
【０５１９】
実施例１４
メチル４−｛［（５−ブロモ−６−クロロピリジン−３−イル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエート
【０５２０】
【化９０】
2015506925.tif 000092
【０５２１】
実施例７で説明した一般手順４に従ってメチル４−アミノサリチレート（９．１ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）および５−ブロモ−６−クロロピリジン−３−スルホニルクロリド（１５．０ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）から生成物を調製した。表題の化合物を４１％（８．９ｍｇ）の収量で得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 3.75 (s, 3 H) 6.59 (dd, J=8.79, 2.20 Hz, 1 H) 6.65 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.54 (d, J=8.79 Hz, 1 H) 8.22 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 8.59 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 10.55 (s, 1 H) 10.66 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 421 [M+H]+。
【０５２２】
実施例１５
メチル２−ヒドロキシ−４−｛［（５−イソプロピル−３−メチル−１−ベンゾチエン−２−イル）スルホニル］アミノ｝ベンゾエート
【０５２３】
【化９１】
2015506925.tif 000093
【０５２４】
５−イソプロピル−３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−スルホニルクロリドを以下の多段階の手順に従って製造した。アセトン（１００ｍＬ）中の４−イソプロピル−チオフェノール（５．０ｇ、３２．８ｍｍｏｌ）、クロロアセトン（７．０ｍＬ、８８ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（６．４ｇ、４６．３ｍｍｏｌ）の混合物を一晩還流した。追加のＫ２ＣＯ３（２ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）およびクロロアセトン（３．５ｍＬ、４３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をさらに５時間加熱した。反応混合物を濾過し、溶媒を蒸発させた。未精製の生成物をポリリン酸（１５ｇ）およびクロロベンゼン（１００ｍＬ）と混合し、反応混合物を還流しながら５時間加熱した（Ple等（１９８８）J. Heterocyclic Chem. ２５、１２７１〜１２７２）。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水で洗浄した。合わせた有機相を乾燥し、溶媒を蒸発させた。未精製の生成物を、シリカで溶出液としてヘプタンを使用して精製し、４．２ｇの５−イソプロピル−３−メチルベンゾチオフェンを無色の油状物として得た（２工程で６７％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.37 (d, 6 H) 2.47 (d, 3 H) 3.02 - 3.16 (m, 1 H) 7.08 (s, 1 H) 7.27-7.30 (m, 1 H) 7.58 (d, 1 H) 7.80 (d, 1 H)。
【０５２５】
１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）中の三酸化硫黄（５８０ｍｇ、７．２４ｍｍｏｌ）の溶液を氷上で冷却し、１，２−ジクロロエタン（１ｍＬ）中のジオキサン（６１０μＬ、７．１５ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。得られた白色の混合物を０℃で３０分撹拌した。１，２−ジクロロエタン（４ｍＬ）中の５−イソプロピル−３−メチルベンゾチオフェン（４２０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、得られた暗い紫色の混合物を室温で１時間撹拌した。この混合物を氷上に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。酸が有機相中で自然に結晶化し、２６５ｍｇ（４４％）の５−イソプロピル−３−メチルベンゾチオフェン−２−スルホン酸を回収した。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.32 (d, J=6.90 Hz, 6 H) 2.64 (s, 3 H) 3.05 (spt, J=6.90 Hz, 1 H) 7.32 (ddd, J=8.34, 1.70, 0.44 Hz, 1 H) 7.61 (dt, J=1.70, 0.70 Hz, 1 H) 7.72 (dd, J=8.34, 0.70 Hz, 1 H)。
【０５２６】
ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中の５−イソプロピル−３−メチルベンゾチオフェン−２−スルホン酸（２．５４ｇ、９．４ｍｍｏｌ）、ＰＯＣｌ３（１０ｍＬ）、およびＰＣｌ５（４．０ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２時間撹拌した。この反応液に氷と水を添加することにより反応を止め、１時間撹拌した。有機相を分離し、乾燥した。溶媒を蒸発させた後、１．７４ｇの塩化スルホニルを油状物として得た。未精製の生成物を、シリカで溶出液としてＣＨ２Ｃｌ２を使用して精製し、１．４６ｇ（５４％）の５−イソプロピル−３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−スルホニルクロリドを得た。
【０５２７】
表題の化合物を、メチル４−アミノサリチレート（９．１ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）および５−イソプロピル−３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−スルホニルクロリド（１５．４ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）から、実施例７で説明した一般手順４に従って調製した。表題の化合物を７０％（１５．５ｍｇ）の収量で得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.30 (d, J=6.84 Hz, 6 H) 2.64 (s, 3 H) 3.03 (spt, J=6.84 Hz, 1 H) 3.88 (s, 3 H) 6.70 (dd, J=8.55, 2.20 Hz, 1 H) 6.72 (dd, J=2.20, 0.46 Hz, 1 H) 7.15 (s, 1 H) 7.38 (dd, J=8.42, 1.73 Hz, 1 H) 7.58 (dt, J=1.73, 0.65 Hz, 1 H) 7.70 (dd, J=8.55, 0.46 Hz, 1 H) 7.71 (dd, J=8.42, 0.65 Hz, 1 H) 10.82 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 420 [M+H]+。
【０５２８】
実施例１６
メチル２−ヒドロキシ−４−（｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝アミノ）ベンゾエート
【０５２９】
【化９２】
2015506925.tif 000094
【０５３０】
生成物を、メチル４−アミノサリチレート（９．１ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）および４−トリフルオロメチルベンゼンスルホニルクロリド（１２．５ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）から、実施例７で説明した一般手順４に従って調製した。表題の化合物を６５％（１２．５ｍｇ）の収量で得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 3.91 (s, 3 H) 6.62 (dd, J=8.67, 2.32 Hz, 1 H) 6.69 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 6.98 (s, 1 H) 7.72 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.75 (m, 2 H) 8.00 (m, 2 H) 10.87 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 376 [M+H]+。
【０５３１】
実施例１７
メチル４−｛［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエート
【０５３２】
【化９３】
2015506925.tif 000095
【０５３３】
生成物を、メチル４−アミノサリチレート（９．１ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）および３−クロロ−２−フルオロベンゼンスルホニルクロリド（１１．５ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）から、実施例７で説明した一般手順４に従って調製した。表題の化合物を７２％（１３．０ｍｇ）の収量で得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 3.60 (s, 3 H) 6.43 (dd, J=8.67, 2.08 Hz, 1 H) 6.48 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 6.98 (td, J=8.06, 0.98 Hz, 1 H) 7.35 (ddd, J=8.12, 6.53, 1.71 Hz, 1 H) 7.36 (d, J=8.79 Hz, 1 H) 7.59 (ddd, J=7.87, 6.29, 1.71 Hz, 1 H) 10.48 (s, 1 H) 10.69 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 360 [M+H]+。
【０５３４】
実施例１８
メチル４−｛［（３−クロロフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエート
【０５３５】
【化９４】
2015506925.tif 000096
【０５３６】
生成物を、メチル４−アミノサリチレート（９．１ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）および３−クロロベンゼンスルホニルクロリド（１１．７ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）から、実施例７で説明した一般手順４に従って調製した。表題の化合物を７５％（１３．８ｍｇ）の収量で得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 3.91 (s, 3 H) 6.63 (d, J=8.55, 2.20 Hz, 1 H) 6.66 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 6.86 (s, 1 H) 7.42 (t, J=7.93 Hz, 1 H) 7.54 (ddd, J=8.06, 2.20, 0.98 Hz, 1 H) 7.73 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.74 (ddd, J=7.90, 1.71, 0.98 Hz, 1 H) 7.86 (t, J=1.95 Hz, 1 H) 10.86 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 342 [M+H]+。
【０５３７】
実施例１９
メチル４−｛［（２，５−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエート
【０５３８】
【化９５】
2015506925.tif 000097
【０５３９】
生成物を、メチル４−アミノサリチレート（９．１ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）および２，５−ジクロロベンゼンスルホニルクロリド（１２．７ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）から、実施例７で説明した一般手順４に従って調製した。表題の化合物を３１％（６．０ｍｇ）の収量で得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 3.73 (s, 3 H) 6.56 (dd, J=8.55, 2.20 Hz, 1 H) 6.61 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.25 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.30 (dd, J=8.55, 2.44 Hz, 1 H) 7.50 (d, J=8.79 Hz, 1 H) 7.98 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 10.51 (s, 1 H) 10.63 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 376 [M+H]+。
【０５４０】
実施例２０
メチル４−｛［（５−クロロ−２−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエート
【０５４１】
【化９６】
2015506925.tif 000098
【０５４２】
生成物を、メチル４−アミノサリチレート（９．１ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）および５−クロロ−２−フルオロベンゼンスルホニルクロリド（１６．６ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）から、実施例７で説明した一般手順４に従って調製した。表題の化合物を６８％（１３．３ｍｇ）の収量で得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 3.90 (s, 3 H) 6.66 (dd, J=8.55, 2.20 Hz, 1 H) 6.68 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 6.99 (s, 1 H) 7.13 (t, J=9.03 Hz, 1 H) 7.51 (ddd, J=8.85, 4.33, 2.69 Hz, 1 H) 7.72 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.90 (dd, J=6.10, 2.69 Hz, 1 H) 10.85 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 360 [M+H]+。
【０５４３】
実施例２１
メチル４−｛［（５−クロロ−２，４−ジフルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエート
【０５４４】
【化９７】
2015506925.tif 000099
【０５４５】
生成物を、メチル４−アミノサリチレート（９．１ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）および５−クロロ−２，４−ジフルオロベンゼンスルホニルクロリド（１６．６ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）から、実施例７で説明した一般手順４に従って調製した。表題の化合物を６６％（１３．５ｍｇ）の収量で得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 3.91 (s, 3 H) 6.65 (dd, J=8.55, 2.20 Hz, 1 H) 6.68 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.03 (dd, J=9.28, 8.30 Hz, 1 H) 7.14 (s, 1 H) 7.73 (d, J=8.79 Hz, 1 H) 8.01 (t, J=7.57 Hz, 1 H) 10.87 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 378 [M+H]+。
【０５４６】
実施例２２
メチル４−｛［（３，５−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエート
【０５４７】
【化９８】
2015506925.tif 000100
【０５４８】
生成物を、メチル４−アミノサリチレート（９．１ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）および３，５−ジクロロベンゼンスルホニルクロリド（１５．０ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）から、実施例７で説明した一般手順４に従って調製した。表題の化合物を７０％（１４．２ｍｇ）の収量で得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 3.92 (s, 3 H) 6.65 (dd, J=8.55, 2.20 Hz, 1 H) 6.66 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.02 (s, 1 H) 7.54 (t, J=1.83 Hz, 1 H) 7.73 (d, J=1.95 Hz, 2 H) 7.76 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 10.88 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 376 [M+H]+。
【０５４９】
実施例２３
メチル４−｛［（３−ブロモベンジル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエート
【０５５０】
【化９９】
2015506925.tif 000101
【０５５１】
生成物を、メチル４−アミノサリチレート（８．５ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）および３−ブロモベンジルスルホニルクロリド（１３．５ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）から、実施例７で説明した一般手順４に従って調製した。表題の化合物を４５％（９．１ｍｇ）の収量で得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6:CD3OD 7:1) δ ppm 3.87 (s, 3 H) 4.61 (s, 2 H) 6.72 (dd, J=8.67, 2.20 Hz, 1 H) 6.74 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.21 - 7.25 (m, 1 H) 7.30 (td, J=7.69, 0.61 Hz, 1 H) 7.44 (t, J=1.59 Hz, 1 H) 7.51 - 7.55 (m, 1 H) 7.72 (d, J=8.67 Hz, 1 H). MS (ESI+) m/z 400 [M+H]+。
【０５５２】
実施例２４
メチル４−｛［（４−ブロモベンジル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエート
【０５５３】
【化１００】
2015506925.tif 000102
【０５５４】
生成物を、メチル４−アミノサリチレート（８．５ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）および４−ブロモベンジルスルホニルクロリド（１３．５ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）から、実施例７で説明した一般手順４に従って調製した。表題の化合物を６３％（１２．７ｍｇ）の収量で得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6:CD3OD 7:1) δ ppm 3.87 (s, 3 H) 4.58 (s, 2 H) 6.71 (dd, J=8.55, 2.20 Hz, 1 H) 6.73 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.16 - 7.20 (m, 2 H) 7.51 - 7.56 (m, 2 H) 7.72 (d, J=8.55 Hz, 1 H). MS (ESI+) m/z 400 [M+H]+。
【０５５５】
実施例２５
メチル４−｛［（２，５−ジクロロ−３−チエニル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエート
【０５５６】
【化１０１】
2015506925.tif 000103
【０５５７】
生成物を、メチル４−アミノサリチレート（１２．０ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）および２，５−ジクロロチオフェン−３−スルホニルクロリド（１８．０ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）から、実施例７で説明した一般手順４に従って調製した。表題の化合物を６８％（１８．７ｍｇ）の収量で得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6:CD3OD 6:1) δ ppm 3.84 (s, 3 H) 6.70 (d, J=2.22 Hz, 1 H) 6.72 (dd, J=8.60, 2.22 Hz, 1 H) 7.39 (s, 1 H) 7.70 (d, J=8.60 Hz, 1 H). MS (ESI+) m/z 382 [M+H]+。
【０５５８】
実施例２６
メチル２−ヒドロキシ−４−｛［（４−メチル−１−ナフチル）スルホニル］アミノ｝ベンゾエート
【０５５９】
【化１０２】
2015506925.tif 000104
【０５６０】
生成物を、メチル４−アミノサリチレート（１２．０ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）および４−メチル−１−ナフタレンスルホニルクロリド（１７．０ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）から、実施例７で説明した一般手順４に従って調製した。表題の化合物を７０％（１８．４ｍｇ）の収量で得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6:CD3OD 6:1) δ ppm 2.70 (d, J=1.00 Hz, 3 H) 3.77 (s, 3 H) 6.59 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 6.61 (dd, J=8.67, 2.20 Hz, 1 H) 7.52 (dq, J=7.57, 1.00 Hz, 1 H) 7.55 (d, J=8.67 Hz, 1 H) 7.68 (ddd, J=8.36, 6.84, 1.28 Hz, 1 H) 7.74 (ddd, J=8.48, 6.84, 1.40 Hz, 1 H) 8.15 (ddd, J=8.36, 1.40, 0.70 Hz, 1 H) 8.21 (d, J=7.57 Hz, 1 H) 8.70 (ddd, J=8.48, 1.28, 0.70 Hz, 1 H). MS (ESI+) m/z 372 [M+H]+。
【０５６１】
実施例２７
メチル４−｛［（４，５−ジクロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエート
【０５６２】
【化１０３】
2015506925.tif 000105
【０５６３】
生成物を、メチル４−アミノサリチレート（１２．０ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）および２，３−ジクロロチオフェン−５−スルホニルクロリド（１８．０ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）から、実施例７で説明した一般手順４に従って調製した。表題の化合物を６０％（１６．３ｍｇ）の収量で得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6:CD3OD 6:1) δ ppm 3.84 (s, 3 H) 6.75 (dd, J=2.20, 0.50 Hz, 1 H) 6.77 (dd, J=8.55, 2.20 Hz, 1 H) 7.73 (dd, J=8.55, 0.50 Hz, 1 H) 7.77 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 382 [M+H]+。
【０５６４】
実施例２８
メチル２−ヒドロキシ−４−［（１−ナフチルスルホニル）アミノ］ベンゾエート
【０５６５】
【化１０４】
2015506925.tif 000106
【０５６６】
生成物を、メチル４−アミノサリチレート（８．５ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）および１−ナフタレンスルホニルクロリド（１２．０ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）から、実施例７で説明した一般手順４に従って調製した。表題の化合物を７８％（１３．９ｍｇ）の収量で得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 3.87 (s, 3 H) 6.54 (dd, J=8.67, 2.20 Hz, 1 H) 6.57 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.14 (br.s., 1 H) 7.53 (dd, J=8.25, 7.42 Hz, 1 H) 7.62 (ddd, J=8.19, 6.92, 1.12 Hz, 1 H) 7.61 (d, J=8.67 Hz, 1 H) 7.71 (ddd, J=8.65, 6.92, 1.35 Hz, 1 H) 7.94 (dddd, J=8.19, 1.35, 0.62, 0.62 Hz, 1 H) 8.05 - 8.09 (m, 1 H) 8.34 (dd, J=7.42, 1.27 Hz, 1 H) 8.65 (dddd, J=8.65, 1.12, 0.91, 0.62 Hz, 1 H) 10.77 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 358 [M+H]+。
【０５６７】
実施例２９
メチル４−｛［（４−ブロモ−２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエート
【０５６８】
【化１０５】
2015506925.tif 000107
【０５６９】
生成物を、メチル４−アミノサリチレート（８．５ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）および４−ブロモ−２，５−ジフルオロベンゼンスルホニルクロリド（１６．１ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）から、実施例７で説明した一般手順４に従って調製した。表題の化合物を７０％（１４．７ｍｇ）の収量で得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 3.91 (s, 3 H) 6.65 (dd, J=8.67, 2.32 Hz, 1 H) 6.69 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.18 (br.s., 1 H) 7.43 (dd, J=8.79, 5.13 Hz, 1 H) 7.68 (dd, J=7.02, 6.04 Hz, 1 H) 7.73 (d, J=8.67 Hz, 1 H) 10.86 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 422 [M+H]+。
【０５７０】
実施例３０
メチル２−ヒドロキシ−４−｛［（３−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝ベンゾエート
【０５７１】
【化１０６】
2015506925.tif 000108
【０５７２】
生成物を、メチル４−アミノサリチレート（８．５ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）および３−トルエンスルホニルクロリド（９．５ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）から、実施例７で説明した一般手順４に従って調製した。表題の化合物を８８％（１４．２ｍｇ）の収量で得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 2.39 (s, 3 H) 3.90 (s, 3 H) 6.62 (dd, J=8.67, 2.20 Hz, 1 H) 6.64 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 6.79 (br.s., 1 H) 7.34 - 7.39 (m, 2 H) 7.64 - 7.70 (m, 2 H) 7.69 (d, J=8.67 Hz, 1 H) 10.83 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 322 [M+H]+。
【０５７３】
実施例３１
メチル４−（｛［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝アミノ）−２−ヒドロキシベンゾエート
【０５７４】
【化１０７】
2015506925.tif 000109
【０５７５】
生成物を、メチル４−アミノサリチレート（８．５ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）および３−（ジフルオロメトキシ）ベンゼンスルホニルクロリド（１２．１ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）から、実施例７で説明した一般手順４に従って調製した。表題の化合物を７８％（１４．６ｍｇ）の収量で得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 3.91 (s, 3 H) 6.52 (t, J=72.63 Hz, 1 H) 6.63 (dd, J=8.67, 2.32 Hz, 1 H) 6.66 (d, J=2.32 Hz, 1 H) 6.80 (br.s., 1 H) 7.31 - 7.35 (m, 1 H) 7.49 (dd, J=8.30, 7.89 Hz, 1 H) 7.62 (dd, J=2.30, 1.78 Hz, 1 H) 7.71 (ddd, J=7.89, 1.78, 0.97 Hz, 1 H) 7.73 (d, J=8.67 Hz, 1 H) 10.85 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 374 [M+H]+。
【０５７６】
実施例３２
メチル４−｛［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエート
【０５７７】
【化１０８】
2015506925.tif 000110
【０５７８】
生成物を、メチル４−アミノサリチレート（８．５ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）および３−クロロ−４−フルオロベンゼンスルホニルクロリド（１１．４ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）から、実施例７で説明した一般手順４に従って調製した。表題の化合物を８２％（１４．８ｍｇ）の収量で得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 3.91 (s, 3 H) 6.62 (dd, J=8.61, 2.26 Hz, 1 H) 6.67 (d, J=2.26 Hz, 1 H) 6.91 (br.s., 1 H) 7.24 (dd, J=8.72, 8.35 Hz, 1 H) 7.74 (d, J=8.61 Hz, 1 H) 7.76 (ddd, J=8.72, 4.31, 2.32 Hz, 1 H) 7.95 (dd, J=6.59, 2.32 Hz, 1 H) 10.87 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 360 [M+H]+。
【０５７９】
実施例３３
メチル４−｛［（４−フルオロ−１−ナフチル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエート
【０５８０】
【化１０９】
2015506925.tif 000111
【０５８１】
生成物を、メチル４−アミノサリチレート（８．５ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）および４−フルオロナフタレン−１−スルホニルクロリド（１２．３ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）から、実施例７で説明した一般手順４に従って調製した。表題の化合物を７７％（１４．４ｍｇ）の収量で得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 3.86 (s, 3 H) 6.51 (dd, J=8.67, 2.20 Hz, 1 H) 6.55 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.14 (br.s., 1 H) 7.18 (dd, J=9.40, 8.30 Hz, 1 H) 7.61 (d, J=8.67 Hz, 1 H) 7.68 (ddd, J=8.37, 6.93, 0.99 Hz, 1 H) 7.77 (ddd, J=8.76, 6.93, 1.34 Hz, 1 H) 8.19 - 8.23 (m, 1 H) 8.32 (dd, J=8.30, 5.25 Hz, 1 H) 8.62 - 8.66 (m, 1 H) 10.77 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 376 [M+H]+。
【０５８２】
実施例３４
メチル４−｛［（２，３−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエート
【０５８３】
【化１１０】
2015506925.tif 000112
【０５８４】
生成物を、メチル４−アミノサリチレート（８．５ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）および２，３−ジクロロベンゼンスルホニルクロリド（１２．４ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）から、実施例７で説明した一般手順４に従って調製した。表題の化合物を６６％（１２．４ｍｇ）の収量で得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 3.89 (s, 3 H) 6.61 (dd, J=8.67, 2.20 Hz, 1 H) 6.70 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.26 (br.s., 1 H) 7.35 (t, J=8.03 Hz, 1 H) 7.66 (dd, J=8.03, 1.56 Hz, 1 H) 7.69 (d, J=8.67 Hz, 1 H) 8.08 (dd, J=8.03, 1.56 Hz, 1 H) 10.83 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 376 [M+H]+。
【０５８５】
実施例３５
メチル４−［（ビフェニル−４−イルスルホニル）アミノ］−２−ヒドロキシベンゾエート
【０５８６】
【化１１１】
2015506925.tif 000113
【０５８７】
生成物を、メチル４−アミノサリチレート（８．５ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）およびビフェニル−４−スルホニルクロリド（１２．９ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）から、実施例７で説明した一般手順４に従って調製した。表題の化合物を５６％（１０．８ｍｇ）の収量で得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 3.90 (s, 3 H) 6.65 (dd, J=8.67, 2.20 Hz, 1 H) 6.70 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 6.94 (br.s., 1 H) 7.38 - 7.43 (m, 1 H) 7.43 - 7.48 (m, 2 H) 7.54 - 7.58 (m, 2 H) 7.66 - 7.70 (m, 2 H) 7.71 (d, J=8.67 Hz, 1 H) 7.92 - 7.95 (m, 2 H) 10.85 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 384 [M+H]+。
【０５８８】
実施例３６
メチル４−｛［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエート
【０５８９】
【化１１２】
2015506925.tif 000114
【０５９０】
生成物を、メチル４−アミノサリチレート（８．５ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）および４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホニルクロリド（１２．５ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）から、実施例７で説明した一般手順４に従って調製した。表題の化合物を９６％（１７．４ｍｇ）の収量で得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.31 (s, 9 H) 3.90 (s, 3 H) 6.64 (dd, J=8.67, 2.20 Hz, 1 H) 6.66 (d, J=2.32 Hz, 1 H) 6.87 (br.s., 1 H) 7.46 - 7.51 (m, 2 H) 7.70 (d, J=8.67 Hz, 1 H) 7.78 - 7.81 (m, 2 H) 10.84 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 364 [M+H]+。
【０５９１】
実施例３７
メチル４−［（２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−イルスルホニル）アミノ］−２−ヒドロキシベンゾエート
【０５９２】
【化１１３】
2015506925.tif 000115
【０５９３】
生成物を、メチル４−アミノサリチレート（８．３ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）および２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−スルホニルクロリド（１１．７ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）から、実施例７で説明した一般手順４に従って調製した。沈殿した材料を溶解させるために、精製前に反応混合物にＤＭＳＯを添加した。表題の化合物を２７％（４．９ｍｇ）の収量で得た。1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ ppm 3.83 (s, 3 H) 6.65 (dd, J=8.75, 2.21 Hz, 1 H) 6.70 (d, J=2.21 Hz, 1 H) 7.58 (d, J=8.75 Hz, 1 H) 7.79 (dd, J=8.85, 7.02 Hz, 1 H) 8.27 (dd, J=8.85, 1.07 Hz, 1 H) 8.38 (dd, J=7.02, 1.07 Hz, 1 H). MS (ESI+) m/z 366 [M+H]+。
【０５９４】
実施例３８
メチル２−ヒドロキシ−４−｛［（４−フェノキシフェニル）スルホニル］アミノ｝ベンゾエート
【０５９５】
【化１１４】
2015506925.tif 000116
【０５９６】
生成物を、メチル４−アミノサリチレート（８．３ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）および４−フェノキシベンゼンスルホニルクロリド（１３．４ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）から、実施例７で説明した一般手順４に従って調製した。表題の化合物を７８％（１５．６ｍｇ）の収量で得た。1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ ppm 3.89 (s, 3 H) 6.66 (dd, J=8.70, 2.25 Hz, 1 H) 6.70 (dd, J=2.25, 0.31 Hz, 1 H) 6.99 - 7.03 (m, 2 H) 7.04 - 7.07 (m, 2 H) 7.20 - 7.24 (m, 1 H) 7.38 - 7.44 (m, 2 H) 7.68 (dd, J=8.70, 0.31 Hz, 1 H) 7.81 - 7.85 (m, 2 H). MS (ESI+) m/z 400 [M+H]+。
【０５９７】
実施例３９
メチル２−ヒドロキシ−４−［（ナフタレン−２−イルスルホニル）アミノ］ベンゾエート
【０５９８】
【化１１５】
2015506925.tif 000117
【０５９９】
生成物を、メチル４−アミノサリチレート（８．３ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）および２−ナフタレンスルホニルクロリド（１１．３ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）から、実施例７で説明した一般手順４に従って調製した。表題の化合物を７２％（１２．８ｍｇ）の収量で得た。1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ ppm 3.85 (s, 3 H) 6.68 (dd, J=8.72, 2.21 Hz, 1 H) 6.75 (dd, J=2.21, 0.31 Hz, 1 H) 7.62 (ddd, J=8.09, 6.89, 1.37 Hz, 1 H) 7.65 (dd, J=8.72, 0.31 Hz, 1 H) 7.66 (ddd, J=8.09, 6.89, 1.40 Hz, 1 H) 7.82 (dd, J=8.73, 1.93 Hz, 1 H) 7.92 - 7.95 (m, 1 H) 8.00 (d, J=8.73 Hz, 1 H) 8.01 - 8.04 (m, 1 H) 8.46 - 8.48 (m, 1 H). MS (ESI+) m/z 358 [M+H]+。
【０６００】
実施例４０
メチル４−（｛［５−（ジメチルアミノ）ナフタレン−１−イル］スルホニル｝アミノ）−２−ヒドロキシベンゾエートトリフルオロアセテート
【０６０１】
【化１１６】
2015506925.tif 000118
【０６０２】
ＭｅＣＮ（４００μＬ）中のメチル４−アミノサリチレート（８．３ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）、５−ジメチルアミノ-ナフタレン−１−スルホニルクロリド（１３．５ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）、およびピリジン（８μＬ、０．１００ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で５時間加熱した。試薬の溶解性が低ため、ＭｅＣＮ（４００μＬ）を添加し、この混合物を６０℃で一晩加熱した。５−ジメチルアミノ-ナフタレン−１−スルホニルクロリドの２回目分（１３．６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６０℃でさらに２４時間加熱した。２日後、追加の５−ジメチルアミノ-ナフタレン−１−スルホニルクロリド（６．７ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を６０℃で一晩加熱した。反応混合物を濾過し、得られた透明な溶液をＤＭＳＯ／ＭｅＯＨ／水で希釈した。ＴＦＡ（５０μＬ）を添加し、未精製の生成物を分取ＨＰＬＣ（酸性の系）で精製した。表題の化合物を４２％（１０．９ｍｇ）の収量で得た。1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ ppm 2.95 (s, 6 H) 3.84 (s, 3 H) 6.57 (dd, J=8.77, 2.21 Hz, 1 H) 6.61 (dd, J=2.21, 0.30 Hz, 1 H) 7.40 (d, J=7.70 Hz, 1 H) 7.58 (dd, J=8.77, 0.30 Hz, 1 H) 7.62 (dd, J=8.54, 7.40 Hz, 1 H) 7.66 (dd, J=8.54, 7.70 Hz, 1 H) 8.36 (dd, J=7.40, 1.04 Hz, 1 H) 8.48 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 8.53 (dt, J=8.54, 1.04 Hz, 1 H). MS (ESI+) m/z 401 [M+H]+。
【０６０３】
実施例４１
メチル２−ヒドロキシ−４−｛［（５−｛［（フェニルカルボニル）アミノ］メチル｝チオフェン−２−イル）スルホニル］アミノ｝ベンゾエート
【０６０４】
【化１１７】
2015506925.tif 000119
【０６０５】
生成物を、メチル４−アミノサリチレート（８．３ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）および５−［（ベンゾイルアミノ）メチル］チオフェン−２−スルホニルクロリド（１６．３ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）から、実施例７で説明した一般手順４に従って、反応液体積を８００μＬに変更して調製した。表題の化合物を６１％（１３．７ｍｇ）の収量で得た。1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ ppm 3.89 (s, 3 H) 4.69 (d, J=0.90 Hz, 2 H) 6.69 (dd, J=8.71, 2.19 Hz, 1 H) 6.74 (dd, J=2.19, 0.29 Hz, 1 H) 7.01 (dt, J=3.83, 0.90 Hz, 1 H) 7.44 - 7.48 (m, 2 H) 7.50 (d, J=3.83 Hz, 1 H) 7.53 - 7.57 (m, 1 H) 7.69 (dd, J=8.71, 0.29 Hz, 1 H) 7.77 - 7.82 (m, 2 H). MS (ESI+) m/z 447 [M+H]+。
【０６０６】
実施例４２
メチル４−｛［（４−クロロフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエート
【０６０７】
【化１１８】
2015506925.tif 000120
【０６０８】
生成物を、メチル４−アミノサリチレート（８．５ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）および４−クロロベンゼンスルホニルクロリド（１１．６ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）から、実施例７で説明した一般手順４に従って調製した。表題の化合物を６８％（１１．６ｍｇ）の収量で得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 3.91 (s, 3 H) 6.61 (dd, J=8.67, 2.26 Hz, 1 H) 6.66 (d, J=2.26 Hz, 1 H) 6.86 (s, 1 H) 7.43 - 7.47 (m, 2 H) 7.71 (d, J=8.67 Hz, 1 H) 7.78 - 7.82 (m, 2 H) 10.86 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 342 [M+H]+。
【０６０９】
実施例４３
メチル４−｛［（２−クロロ−６−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエート
【０６１０】
【化１１９】
2015506925.tif 000121
【０６１１】
生成物を、メチル４−アミノサリチレート（８．５ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）および２−クロロ−６−メチルベンゼンスルホニルクロリド（１１．３ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）から、実施例７で説明した一般手順４に従って調製した。表題の化合物を３０％（５．４ｍｇ）の収量で得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 2.73 (s, 3 H) 3.89 (s, 3 H) 6.64 (dd, J=8.67, 2.20 Hz, 1 H) 6.68 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.17 - 7.20 (m, 1 H) 7.29 (t, J=7.81 Hz, 1 H) 7.34 - 7.37 (m, 1 H) 7.38 (br.s., 1 H) 7.69 (d, J=8.67 Hz, 1 H) 10.81 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 356 [M+H]+。
【０６１２】
実施例４４
メチル２−ヒドロキシ−４−（｛［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝アミノ）ベンゾエート
【０６１３】
【化１２０】
2015506925.tif 000122
【０６１４】
生成物を、メチル４−アミノサリチレート（８．５ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）および３−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホニルクロリド（１３．０ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）から、実施例７で説明した一般手順４に従って調製した。表題の化合物を６６％（１２．９ｍｇ）の収量で得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 3.91 (s, 3 H) 6.63 (dd, J=8.54, 2.20 Hz, 1 H) 6.65 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 6.74 (br.s., 1 H) 7.40 - 7.44 (m, 1 H) 7.54 (dd, J=8.27, 7.92 Hz, 1 H) 7.71 (br.s., 1 H) 7.73 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 7.80 (ddd, J=7.92, 1.71, 0.98 Hz, 1 H) 10.86 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 392 [M+H]+。
【０６１５】
実施例４５
メチル４−（｛［５−クロロ−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−チエニル］スルホニル｝アミノ）−２−ヒドロキシベンゾエート
【０６１６】
【化１２１】
2015506925.tif 000123
【０６１７】
３−ブロモ−２−クロロチオフェン（２．４３ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）、２，５−ジフルオロフェニルボロン酸（２．９１ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（４．８ｇ、３７ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液をジオキサン（１００ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中で８０℃で２日間撹拌した。トルエン（１００ｍＬ）を添加した。有機相を１ＭのＮａＯＨ、１ＭのＨＣｌ、およびブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮して茶色の油状物を得た。茶色の油状物をクーゲルロール（Kugelrohr）装置で１２０℃および約１０ｍｂａｒで蒸留すること（２回）により精製し、結果として０．７３ｇ（２６％）の中間体２−クロロ−３−（２，５−ジフルオロフェニル）チオフェンを得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.01 - 7.23 (m, 5 H)。
【０６１８】
ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中の２−クロロ−３−（２，５−ジフルオロフェニル）チオフェン（０．７３ｇ、３．２ｍｍｏｌ）の溶液を氷上で冷却した。ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中のクロロスルホン酸（０．３７ｇ、３．２ｍｍｏｌ）を１時間かけて一滴ずつ添加した。この反応液を一晩還流した。反応混合物を冷却し、水（２×１００ｍＬ）およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して暗褐色の油状物を得た。油状物をヘプタン（５０ｍＬ）中に溶解させ、冷蔵庫で３日間保存した。黒いタール状物質が沈殿した。この溶液をデカントして、濃縮し、中間体５−クロロ−４−（２，５−ジフルオロフェニル）チオフェン−２−スルホニルクロリドを淡褐色の油状物として得た（０．８７ｇ、２１％、２工程で）として得た。MS (ESI+) m/z 293 [M-Cl]+。
【０６１９】
表題の化合物を、メチル４−アミノサリチレート（８．５ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）および５−クロロ−４−（２，５−ジフルオロフェニル）チオフェン−２−スルホニルクロリド（１６．５ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）から、実施例７で説明した一般手順４に従って調製した。表題の化合物を４７％（１０．９ｍｇ）の収量で得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 3.93 (s, 3 H) 6.71 (dd, J=8.67, 2.32 Hz, 1 H) 6.76 (d, J=2.32 Hz, 1 H) 6.95 (s, 1 H) 7.06 - 7.16 (m, 3 H) 7.58 (d, J=1.95 Hz, 1 H) 7.79 (d, J=8.67 Hz, 1 H) 10.91 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 460 [M+H]+。
【０６２０】
実施例４６
メチル２−ヒドロキシ−４−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝アミノ）ベンゾエート
【０６２１】
【化１２２】
2015506925.tif 000124
【０６２２】
生成物を、メチル４−アミノサリチレート（８．５ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）および３−トリフルオロメチルベンゼンスルホクロリド（１２．２ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）から、実施例７で説明した一般手順４に従って調製した。表題の化合物を７６％（１４．３ｍｇ）の収量で得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 3.91 (s, 3 H) 6.64 (dd, J=8.54, 2.32 Hz, 1 H) 6.66 (d, J=2.32 Hz, 1 H) 6.94 (s, 1 H) 7.64 (t, J=7.87 Hz, 1 H) 7.73 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 7.81 - 7.85 (m, 1 H) 8.02 - 8.06 (m, 1 H) 8.14 (s, 1 H) 10.86 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 376 [M+H]+。
【０６２３】
実施例４７
メチル４−｛［（３−ブロモ−５−クロロチオフェン−２−イル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエート
【０６２４】
【化１２３】
2015506925.tif 000125
【０６２５】
生成物を、メチル４−アミノサリチレート（８．５ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）および３−ブロモ−５−クロロチオフェン−２−スルホニルクロリド（１５．０ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）から、実施例７で説明した一般手順４に従って調製した。表題の化合物を３７％（８．０ｍｇ）の収量で得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 3.92 (s, 3 H) 6.72 (dd, J=8.67, 2.20 Hz, 1 H) 6.75 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 6.92 (s, 1 H) 7.35 (br.s., 1 H) 7.76 (d, J=8.67 Hz, 1 H) 10.88 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 426 [M+H]+。
【０６２６】
実施例４８
メチル４−｛［（５−クロロ−２−メチル−３−チエニル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエート
【０６２７】
【化１２４】
2015506925.tif 000126
【０６２８】
生成物を、メチル４−アミノサリチレート（８．５ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）および５−クロロ−２−メチルチオフェン−３−スルホニルクロリド（１１．５ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）から、実施例７で説明した一般手順４に従って調製した。表題の化合物を１７％（３．０ｍｇ）の収量で得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 2.58 (s, 3 H) 3.92 (s, 3 H) 6.61 (dd, J=8.60, 2.26 Hz, 1 H) 6.65 (d, J=2.26 Hz, 1 H) 6.81 (br.s., 1 H) 7.06 (s, 1 H) 7.75 (d, J=8.60 Hz, 1 H) 10.89 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 362 [M+H]+。
【０６２９】
実施例４９
メチル４−｛［（５−ブロモ−２，４−ジフルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエート
【０６３０】
【化１２５】
2015506925.tif 000127
【０６３１】
生成物を、メチル４−アミノサリチレート（８．５ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）および５−ブロモ−２，４−ジフルオロベンゼンスルホニルクロリド（１４．５ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）から、実施例７で説明した一般手順４に従って調製した。表題の化合物を６６％（１４．０ｍｇ）の収量で得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 3.91 (s, 3 H) 6.65 (dd, J=8.60, 2.23 Hz, 1 H) 6.68 (d, J=2.23 Hz, 1 H) 7.00 (dd, J=9.52, 7.69 Hz, 1 H) 7.06 (br.s., 1 H) 7.73 (d, J=8.60 Hz, 1 H) 8.15 (t, J=7.32 Hz, 1 H) 10.87 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 422 [M+H]+。
【０６３２】
実施例５０
メチル４−｛［（３−シアノフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエート
【０６３３】
【化１２６】
2015506925.tif 000128
【０６３４】
生成物を、メチル４−アミノサリチレート（９．１ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）および３−シアノベンゼンスルホニルクロリド（１０．４ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）から、実施例７で説明した一般手順４に従って調製した。表題の化合物を６４％（１１．１ｍｇ）の収量で得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 3.92 (s, 3 H) 6.64 (dd, J=8.35, 2.25 Hz, 1 H) 6.66 (dd, J=2.25, 0.60 Hz, 1 H) 7.06 (br.s., 1 H) 7.64 (ddd, J=8.04, 7.77, 0.55 Hz, 1 H) 7.74 (dd, J=8.35, 0.60 Hz, 1 H) 7.85 (ddd, J=7.77, 1.59, 1.16 Hz, 1 H) 8.08 (ddd, J=8.04, 1.89, 1.16 Hz, 1 H) 8.15 (ddd, J=1.89, 1.59, 0.55 Hz, 1 H) 10.88 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 333 [M+H]+。
【０６３５】
実施例５１
メチル２−ヒドロキシ−４−（｛［３−（メチルスルホニル）フェニル］スルホニル｝アミノ）ベンゾエート
【０６３６】
【化１２７】
2015506925.tif 000129
【０６３７】
生成物を、メチル４−アミノサリチレート（８．４ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）および３−メチルスルホニル）ベンゼンスルホニルクロリド（１２．８ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）から、実施例７で説明した一般手順４に従って調製した。表題の化合物を６２％（１１．９ｍｇ）の収量で得た。1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ ppm 3.13 (s, 3 H) 3.89 (s, 3 H) 6.69 (dd, J=8.70, 2.21 Hz, 1 H) 6.72 (dd, J=2.21, 0.42 Hz, 1 H) 7.71 (dd, J=8.70, 0.42 Hz, 1 H) 7.81 (td, J=7.85, 0.55 Hz, 1 H) 8.16 (ddd, J=7.85, 1.83, 1.07 Hz, 1 H) 8.18 (ddd, J=7.85, 1.83, 1.07 Hz, 1 H) 8.38 (td, J=1.83, 0.55 Hz, 1 H). MS (ESI+) m/z 386 [M+H]+。
【０６３８】
実施例５２
メチル４−［（１−ベンゾチエン−３−イルスルホニル）アミノ］−２−ヒドロキシベンゾエート
【０６３９】
【化１２８】
2015506925.tif 000130
【０６４０】
ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中のメチル４−アミノサリチレート（１０ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）、１−ベンゾチオフェン−３−スルホニルクロリド（１１．５ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）、およびピリジン（５０μＬ）の混合物を封管中で６０℃で一晩加熱した。溶媒を蒸発させ、未精製の生成物を分取ＨＰＬＣ（酸性の系）で精製した。表題の化合物を５３％（１１．６ｍｇ）の収量で得た。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 3.86 (s, 3 H) 6.64 (dd, J=8.79, 2.20 Hz, 1 H) 6.70 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.46 (ddd, J=8.20, 7.10, 1.20 Hz, 1 H) 7.52 (ddd, J=8.10, 7.10, 1.20 Hz, 1 H) 7.63 (d, J=8.79 Hz, 1 H) 7.95 (ddd, J=8.10, 1.20, 0.75 Hz, 1 H) 8.25 (ddd, J=8.20, 1.20, 0.75 Hz, 1 H) 8.51 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 364 [M+H]+。
【０６４１】
実施例５３、一般手順５
メチル４−｛［（２，５−ジクロロ−４−メチル−３−チエニル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエート
【０６４２】
【化１２９】
2015506925.tif 000131
【０６４３】
クロロスルホン酸（５２μＬ、０．７７ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２中の２，５−ジクロロ−３−メチルチオフェン（１２５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。室温で１時間撹拌した後、クロロスルホン酸をもう１回分（５２μＬ、０．７７ｍｍｏｌ）添加した。室温で一晩撹拌した後、中間体のスルホン酸への完全な変換が観察された。クロロスルホン酸（１００μＬ、１．５５ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、次にこれを５０℃で３時間加熱し、続いて室温で３日間撹拌した。この反応液に水をゆっくり添加することにより反応を止めた。生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相を乾燥した。溶媒を除去したのち、２，５−ジクロロ−４−メチルチオフェン−３−スルホニルクロリドを暗い色の油状物として得て、これをそれ以上精製しないで以降の工程に使用した（１１９ｍｇ）。
【０６４４】
ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中のメチル４−アミノサリチレート（１０ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）、予め形成した２，５−ジクロロ−４−メチルチオフェン−３−スルホニルクロリド（１３ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）、およびピリジン（５０μＬ）の混合物を封管中で５０℃で一晩加熱した。溶媒を蒸発させ、未精製の生成物を分取ＨＰＬＣ（酸性の系）で精製した。表題の化合物を１８％（３．５ｍｇ）の収量で得た。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 2.37 (s, 3 H) 3.90 (s, 3 H) 6.63 (dd, J=8.67, 2.26 Hz, 1 H) 6.68 (d, J=2.26 Hz, 1 H) 7.72 (d, J=8.67 Hz, 1 H). MS (ESI+) m/z 396 [M+H]+。
【０６４５】
実施例５４
メチル２−ヒドロキシ−４−｛［（２，４，５−トリクロロ−３−チエニル）スルホニル］アミノ｝ベンゾエート
【０６４６】
【化１３０】
2015506925.tif 000132
【０６４７】
２，４，５−トリクロロチオフェン−３−スルホニルクロリドを、実施例５３で説明した一般手順５に従って、２，３，５−トリクロロチオフェン（１３８ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）およびクロロスルホン酸（第一の工程：２×５２μＬ、２×０．７７ｍｍｏｌ；第二の工程：１００μＬ、１．５５ｍｍｏｌ）から調製した。２，４，５−トリクロロチオフェン−３−スルホニルクロリドを暗い色の油状物として得た（１６５ｍｇ）。
【０６４８】
表題の化合物を、実施例５３で説明した一般手順５に従って、予め形成した２，４，５−トリクロロチオフェン−３−スルホニルクロリド（１４ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）をメチル４−アミノサリチレート（１０ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）と反応させることによって得た。表題の化合物を１６％（３．２ｍｇ）の収量で得た。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 3.90 (s, 3 H) 6.66 (dd, J=8.67, 2.20 Hz, 1 H) 6.71 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.72 (d, J=8.67 Hz, 1 H). MS (ESI+) m/z 416 [M+H]+。
【０６４９】
実施例５５、一般手順６
メチル４−｛［（３，５−ジブロモチオフェン−２−イル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエート
【０６５０】
【化１３１】
2015506925.tif 000133
【０６５１】
ＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍＬ）中の２，４−ジブロモチオフェン（２４ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）の溶液を−２０℃に冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）中のクロロスルホン酸（１２ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）の冷却した溶液を添加した。この反応液を２時間かけて室温になるまでそのままにし、その後、追加のクロロスルホン酸（３５ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３５℃で一晩撹拌し、次に、ハイドロマトリックス（hydromatrix）（３ｇ）と水（１ｍＬ）とを充填したカラムに通過させた。カラムをＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）で溶出した。溶出液を真空中で乾燥するまで濃縮し、３，５−ジブロモチオフェン−２−スルホニルクロリドを得て、これをメチル４−アミノサリチレート（１６ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）およびピリジン（１５ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）と共にＭｅＣＮ（０．５ｍＬ）中に溶解させた。反応混合物をそのまま６０℃で一晩反応させた。未精製の生成物を水／ＭｅＣＮで希釈した。ＴＦＡ（５０μＬ）を添加し、生成物を分取ＨＰＬＣ（酸性の系）で精製した。表題の化合物を３７％（１７．５ｍｇ）の収量で得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 3.92 (s, 3 H) 6.72 (dd, J=8.61, 2.20 Hz, 1 H) 6.75 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.04 (s, 1 H) 7.32 (br.s., 1 H) 7.76 (d, J=8.61 Hz, 1 H) 10.88 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 470 [M+H]+。
【０６５２】
実施例５６
メチル４−｛［（５−クロロ−４−メチルチオフェン−２−イル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエート
【０６５３】
【化１３２】
2015506925.tif 000134
【０６５４】
中間体の５−クロロ−４−メチルチオフェン−２−スルホニルクロリドを、２−クロロ−３−メチルチオフェン（１３．５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびクロロスルホン酸（４７ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）から、実施例５５で説明した一般手順６に従って調製した。表題の化合物を、一般手順６に従って予め形成した５−クロロ−４−メチルチオフェン−２−スルホニルクロリドをメチル４−アミノサリチレート（１６ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）およびピリジン（１５ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）と反応させることによって得た。表題の化合物を５９％（２１．４ｍｇ）の収量で得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 2.16 (d, J=0.40 Hz, 3 H) 3.92 (s, 3 H) 6.67 (dd, J=8.67, 2.20 Hz, 1 H) 6.72 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 6.90 (br.s., 1 H) 7.34 (q, J=0.40 Hz, 1 H) 7.76 (d, J=8.67 Hz, 1 H) 10.89 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 362 [M+H]+。
【０６５５】
実施例５７
メチル４−｛［（３，４−ジブロモチオフェン−２−イル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエート
【０６５６】
【化１３３】
2015506925.tif 000135
【０６５７】
中間体の３，４−ジブロモチオフェン−２−スルホニルクロリドを、３，４−ジブロモチオフェン（２４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびクロロスルホン酸（４７ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）から、実施例５５で説明した一般手順６に従って調製した。表題の化合物を、一般手順６に従って、予め形成した３，４−ジブロモチオフェン−２−スルホニルクロリドをメチル４−アミノサリチレート（１６ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）およびピリジン（１５ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）と反応させることによって得た。表題の化合物を１３％（５．９ｍｇ）の収量で得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3:DMSO-d66:1) δ ppm 3.58 (s, 3 H) 6.45 (dd, J=8.67, 2.20 Hz, 1 H) 6.51 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.36 (d, J=8.67 Hz, 1 H) 7.43 (s, 1 H) 10.47 (s, 1 H) 10.85 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 470 [M+H]+。
【０６５８】
実施例５８
メチル４−｛［（５−ブロモ−４−メチルチオフェン−２−イル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエート
【０６５９】
【化１３４】
2015506925.tif 000136
【０６６０】
中間体の５−ブロモ−４−メチルチオフェン−２−スルホニルクロリドを、２−ブロモ−３−メチルチオフェン（１７．５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびクロロスルホン酸（４７ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）から、実施例５５で説明した一般手順６に従って調製した。表題の化合物を、一般手順６に従って、予め形成した５−ブロモ−４−メチルチオフェン−２−スルホニルクロリドをメチル４−アミノサリチレート（１６ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）およびピリジン（１５ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）と反応させることによって得た。表題の化合物を４４％（１７．９ｍｇ）の収量で得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 2.16 (d, J=0.43 Hz, 3 H) 3.92 (s, 3 H) 6.67 (dd, J=8.67, 2.20 Hz, 1 H) 6.72 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 6.91 (br.s., 1 H) 7.32 (q, J=0.43 Hz, 1 H) 7.76 (d, J=8.67 Hz, 1 H) 10.89 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 406 [M+H]+。
【０６６１】
実施例５９、一般手順７
２−メトキシエチル４−｛［（２，５−ジクロロ−３−チエニル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエート
【０６６２】
【化１３５】
2015506925.tif 000137
【０６６３】
ＭｅＣＮ（０．５ｍＬ）中の４−｛［（２，５−ジクロロチオフェン−３−イル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシ安息香酸（１８ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）（中間体６）、１，１’−カルボニルジイミダゾール（１６ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）、およびピリジン（８ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）を含有する反応混合物を室温で４５分撹拌し、次に２−メトキシエタノール（７．６ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次にＴＦＡで酸性化し、ＭｅＣＮ／ＭｅＯＨ／水で希釈した。未精製の生成物を分取ＨＰＬＣ（酸性の系）で精製した。表題の化合物を６６％（１４ｍｇ）の収量で得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6: CD3OD 6:1) δ ppm 3.29 (s, 3 H) 3.61 - 3.65 (m, 2 H) 4.36 - 4.41 (m, 2 H) 6.70 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 6.74 (dd, J=8.67, 2.20 Hz, 1 H) 7.40 (s, 1 H) 7.71 (d, J=8.67 Hz, 1 H). MS (ESI+) m/z 426 [M+H]+。
【０６６４】
実施例６０、一般手順８
エチル４−｛［（４，５−ジクロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエート
【０６６５】
【化１３６】
2015506925.tif 000138
【０６６６】
ＭｅＣＮ（０．７ｍＬ）中の４−｛［（４，５−ジクロロチオフェン−２−イル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシ安息香酸（１８ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）（中間体７）、１，１’−カルボニルジイミダゾール（１６ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）、およびピリジン（８ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）を含有する反応混合物を室温で３０分撹拌し、次にＥｔＯＨ（５０μＬ、０．８５８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５５℃で一晩撹拌し、次にＴＦＡで酸性化し、ＭｅＣＮ／ＭｅＯＨ／水で希釈した。未精製の生成物を分取ＨＰＬＣ（酸性の系）で精製した。表題の化合物を７０％（１３．９ｍｇ）の収量で得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.40 (t, J=7.14 Hz, 3 H) 4.39 (q, J=7.14 Hz, 2 H) 6.69 (dd, J=8.61, 2.26 Hz, 1 H) 6.74 (d, J=2.26 Hz, 1 H) 7.23 (br.s., 1 H) 7.41 (s, 1 H) 7.80 (d, J=8.61 Hz, 1 H) 11.01 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 396 [M+H]+。
【０６６７】
実施例６１
２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）エチル４−｛［（４，５−ジクロロチオフェン−２−イル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエート
【０６６８】
【化１３７】
2015506925.tif 000139
【０６６９】
生成物を、４−｛［（４，５−ジクロロチオフェン−２−イル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシ安息香酸（１８．４ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）（中間体７）、１，１’−カルボニルジイミダゾール（３２．５ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）、ピリジン（１６ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）、および２−ヒドロキシエチルピロール（２２．４ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）から、実施例６０で説明した一般手順８に従って調製した。表題の化合物を６０％（１３．８ｍｇ）の収量で得た。1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ ppm 4.28 (t, J=5.34 Hz, 2 H) 4.54 (t, J=5.34 Hz, 2 H) 6.05 (t, J=2.14 Hz, 2 H) 6.71 (dd, J=8.70, 2.20 Hz, 1 H) 6.74 (t, J=2.14 Hz, 2 H) 6.76 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.52 (s, 1 H) 7.74 (d, J=8.70 Hz, 1 H). MS (ESI+) m/z 461 [M+H]+。
【０６７０】
実施例６２
３−（１Ｈ−ピロール−１−イル）プロピル４−｛［（４，５−ジクロロチオフェン−２−イル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエート
【０６７１】
【化１３８】
2015506925.tif 000140
【０６７２】
生成物を、４−｛［（４，５−ジクロロチオフェン−２−イル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシ安息香酸（１８．４ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）（中間体７）、１，１’−カルボニルジイミダゾール（３２．５ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）、ピリジン（１６ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）、および１−（３−ヒドロキシプロピル）ピロール（２５．７ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）から、実施例６０で説明した一般手順８に従って調製した。表題の化合物を６６％（１５．７ｍｇ）の収量で得た。1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ ppm 2.16 - 2.24 (m, 2 H) 4.08 (t, J=6.64 Hz, 2 H) 4.26 (t, J=6.10 Hz, 2 H) 6.03 (t, J=2.14 Hz, 2 H) 6.69 (t, J=2.14 Hz, 2 H) 6.74 (dd, J=8.69, 2.21 Hz, 1 H) 6.77 (dd, J=2.21, 0.31 Hz, 1 H) 7.54 (s, 1 H) 7.77 (dd, J=8.70, 0.31 Hz, 1 H). MS (ESI+) m/z 475 [M+H]+。
【０６７３】
実施例６３
３−モルホリン−４−イルプロピル４−｛［（４，５−ジクロロチオフェン−２−イル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエートトリフルオロアセテート
【０６７４】
【化１３９】
2015506925.tif 000141
【０６７５】
生成物を、４−｛［（４，５−ジクロロチオフェン−２−イル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシ安息香酸（１８．４ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）（中間体７）、１，１’−カルボニルジイミダゾール（３２．５ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）、ピリジン（１６ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）、および４−（３−ヒドロキシプロピル）モルホリン（２９．１ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）から、実施例６０で説明した一般手順８に従って調製した。表題の化合物を５０％（１５．３ｍｇ）の収量で得た。1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ ppm 2.20 - 2.27 (m, 2 H) 3.32 (br.m., 2 H) 3.31 - 3.35 (m, 2 H) 3.47 (br.m., 2 H) 3.79 (br.m., 2 H) 4.04 (br.m., 2 H) 4.46 (t, J=6.03 Hz, 2 H) 6.76 - 6.79 (m, 2 H) 7.54 (s, 1 H) 7.82 - 7.85 (m, 1 H). MS (ESI+) m/z 495 [M+H]+。
【０６７６】
実施例６４
３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル４−｛［（４，５−ジクロロチオフェン−２−イル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエートトリフルオロアセテート
【０６７７】
【化１４０】
2015506925.tif 000142
【０６７８】
生成物を、４−｛［（４，５−ジクロロチオフェン−２−イル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシ安息香酸（１８．４ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）（中間体７）、１，１’−カルボニルジイミダゾール（３２．５ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）、ピリジン（１６ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）、および３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパン−１−オール（２５．９ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）から、実施例６０で説明した一般手順８に従って調製した。表題の化合物を６８％（２０．２ｍｇ）の収量で得た。1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ ppm 2.36 - 2.43 (m, 2 H) 4.43 (t, J=5.85 Hz, 2 H) 4.44 (t, J=7.02 Hz, 2 H) 6.75 - 6.78 (m, 2 H) 7.55 (s, 1 H) 7.56 (t, J=1.64 Hz, 1 H) 7.72 (t, J=1.64 Hz, 1 H) 7.72 - 7.75 (m, 1 H) 8.99 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 476 [M+H]+。
【０６７９】
実施例６５
３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル４−｛［（４，５−ジクロロチオフェン−２−イル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエートトリフルオロアセテート
【０６８０】
【化１４１】
2015506925.tif 000143
【０６８１】
生成物を、４−｛［（４，５−ジクロロチオフェン−２−イル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシ安息香酸（１８．４ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）（中間体７）、１，１’−カルボニルジイミダゾール（３２．５ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）、ピリジン（１６ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）、および１−（３−ヒドロキシプロピル）−４−メチルピペラジン（３２．６ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）から、実施例６０で説明した一般手順８に従って調製した。表題の化合物を４７％（１４．６ｍｇ）の収量で得た。1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ ppm 1.99 - 2.06 (m, 2 H) 2.50 - 3.25 (br.m., 4 H) 2.74 (t, J=7.02 Hz, 2 H) 2.83 (s, 3 H) 3.21 (br.m., 4 H) 4.43 (t, J=6.33 Hz, 2 H) 6.76 (dd, J=8.54, 2.14 Hz, 1 H) 6.77 (dd, J=2.14, 0.31 Hz, 1 H) 7.54 (s, 1 H) 7.80 (dd, J=8.54, 0.31 Hz, 1 H). MS (ESI+) m/z 508 [M+H]+。
【０６８２】
実施例６６
２−エトキシエチル４−｛［（２，５−ジクロロ−３−チエニル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエート
【０６８３】
【化１４２】
2015506925.tif 000144
【０６８４】
生成物を、４−｛［（２，５−ジクロロチオフェン−３−イル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシ安息香酸（１８ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）（中間体６）および２−エトキシエタノール（８ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）から、実施例５９で説明した一般手順７に従って調製した。表題の化合物を１５％（３．４ｍｇ）の収量で得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.23 (t, J=7.08 Hz, 3 H) 3.58 (q, J=7.00 Hz, 2 H) 3.73 - 3.78 (m, 2 H) 4.44 - 4.49 (m, 2 H) 6.67 (dd, J=8.55, 2.20 Hz, 1 H) 6.71 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.17 (s, 1 H) 7.48 (s, 1 H) 7.81 (d, J=8.79 Hz, 1 H) 10.84 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 440 [M+H]+。
【０６８５】
実施例６７
テトラヒドロフラン−３−イル４−｛［（２，５−ジクロロ−３−チエニル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエート
【０６８６】
【化１４３】
2015506925.tif 000145
【０６８７】
生成物を、４−｛［（２，５−ジクロロチオフェン−３−イル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシ安息香酸（１８ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）（中間体６）および３−ヒドロキシテトラヒドロフラン（９ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）から、実施例５９で説明した一般手順７に従って調製した。表題の化合物を６４％（１４．０ｍｇ）の収量で得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.01 - 2.09 (m, 1 H) 2.17 - 2.26 (m, 1 H) 3.75 (td, J=8.30, 4.52 Hz, 1 H) 3.80 - 3.88 (m, 2 H) 3.86 (dd, J=10.50, 4.27 Hz, 1 H) 5.43 - 5.47 (m, 1 H) 6.69 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 6.72 (dd, J=8.67, 2.20 Hz, 1 H) 7.40 (s, 1 H) 7.71 (d, J=8.67 Hz, 1 H). MS (ESI+) m/z 438 [M+H]+。
【０６８８】
実施例６８
イソプロピル４−｛［（４，５−ジクロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエート
【０６８９】
【化１４４】
2015506925.tif 000146
【０６９０】
生成物を、４−｛［（４，５−ジクロロチオフェン−２−イル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシ安息香酸（１８ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）（中間体７）および２−プロパノール（５０μＬ、０．６５４ｍｍｏｌ）から、実施例６０で説明した一般手順８に従って調製した。表題の化合物を８０％（１６．４ｍｇ）の収量で得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.38 (d, J=6.23 Hz, 6 H) 5.27 (spt, J=6.27 Hz, 1 H) 6.67 (dd, J=8.67, 2.20 Hz, 1 H) 6.72 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 6.95 (br.s., 1 H) 7.41 (s, 1 H) 7.79 (d, J=8.67 Hz, 1 H) 11.10 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 410 [M+H]+。
【０６９１】
実施例６９
２−メトキシエチル４−｛［（４，５−ジクロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエート
【０６９２】
【化１４５】
2015506925.tif 000147
【０６９３】
生成物を、４−｛［（４，５−ジクロロチオフェン−２−イル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシ安息香酸（１８ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）（中間体７）および２−メトキシエタノール（５０μＬ、０．６３４ｍｍｏｌ）から、実施例６０で説明した一般手順８に従って調製した。表題の化合物を６８％（１４．６ｍｇ）の収量で得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 3.42 (s, 3 H) 3.70 - 3.74 (m, 2 H) 4.47 - 4.50 (m, 2 H) 6.68 (dd, J=8.67, 2.32 Hz, 1 H) 6.73 (d, J=2.32 Hz, 1 H) 6.91 (br.s., 1 H) 7.41 (s, 1 H) 7.84 (d, J=8.67 Hz, 1 H) 10.86 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 426 [M+H]+。
【０６９４】
実施例７０
ブチル４−｛［（４，５−ジクロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエート
【０６９５】
【化１４６】
2015506925.tif 000148
【０６９６】
生成物を、４−｛［（４，５−ジクロロチオフェン−２−イル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシ安息香酸（１８ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）（中間体７）および１−ブタノール（５０μＬ、０．５４６ｍｍｏｌ）から、実施例６０で説明した一般手順８に従って調製した。表題の化合物を６０％（１２．８ｍｇ）の収量で得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 0.98 (t, J=7.45 Hz, 3 H) 1.43 - 1.51 (m, 2 H) 1.71 - 1.79 (m, 2 H) 4.34 (t, J=6.65 Hz, 2 H) 6.68 (dd, J=8.61, 2.26 Hz, 1 H) 6.72 (d, J=2.26 Hz, 1 H) 6.87 (br.s., 1 H) 7.42 (s, 1 H) 7.80 (d, J=8.61 Hz, 1 H) 11.02 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 424 [M+H]+。
【０６９７】
実施例７１
ベンジル４−｛［（４，５−ジクロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエート
【０６９８】
【化１４７】
2015506925.tif 000149
【０６９９】
生成物を、４−｛［（４，５−ジクロロチオフェン−２−イル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシ安息香酸（１８ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）（中間体７）およびベンジルアルコール（５０μＬ、０．４８３ｍｍｏｌ）から、実施例６０で説明した一般手順８に従って調製した。表題の化合物を５５％（１２．７ｍｇ）の収量で得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 5.37 (s, 2 H) 6.67 (dd, J=8.67, 2.20 Hz, 1 H) 6.75 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.03 (br.s., 1 H) 7.35 - 7.46 (m, 5 H) 7.42 (s, 1 H) 7.84 (d, J=8.67 Hz, 1 H) 10.92 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 458 [M+H]+。
【０７００】
実施例７２
ヘキシル４−｛［（４，５−ジクロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエート
【０７０１】
【化１４８】
2015506925.tif 000150
【０７０２】
生成物を、４−｛［（４，５−ジクロロチオフェン−２−イル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシ安息香酸（１８ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）（中間体７）および１−ヘキサノール（５０μＬ、０．３９８ｍｍｏｌ）から、実施例６０で説明した一般手順８に従って調製した。表題の化合物を７１％（１６．０ｍｇ）の収量で得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 0.87 - 0.94 (m, 3 H) 1.29 - 1.38 (m, 4 H) 1.38 - 1.47 (m, 2 H) 1.72 - 1.80 (m, 2 H) 4.32 (t, J=6.71 Hz, 2 H) 6.68 (dd, J=8.61, 2.26 Hz, 1 H) 6.72 (d, J=2.26 Hz, 1 H) 6.87 (br.s., 1 H) 7.41 (s, 1 H) 7.79 (d, J=8.61 Hz, 1 H) 11.02 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 452 [M+H]+。
【０７０３】
実施例７３
フェニル４−｛［（４，５−ジクロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエート
【０７０４】
【化１４９】
2015506925.tif 000151
【０７０５】
生成物を、４−｛［（４，５−ジクロロチオフェン−２−イル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシ安息香酸（１８ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）（中間体７）およびフェノール（５０μＬ、０．５６８ｍｍｏｌ）から、実施例６０で説明した一般手順８に従って調製した。表題の化合物を７５％（１６．７ｍｇ）の収量で得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 6.78 (dd, J=8.67, 2.20 Hz, 1 H) 6.81 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.17 - 7.21 (m, 2 H) 7.29 - 7.34 (m, 1 H) 7.33 (br.s., 1 H) 7.42 - 7.47 (m, 2 H) 7.45 (s, 1 H) 8.03 (d, J=8.67 Hz, 1 H) 10.66 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 444 [M+H]+。
【０７０６】
実施例７４
テトラヒドロフラン−３−イル４−｛［（４，５−ジクロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエート
【０７０７】
【化１５０】
2015506925.tif 000152
【０７０８】
生成物を、４−｛［（４，５−ジクロロチオフェン−２−イル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシ安息香酸（１８ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）（中間体７）および３−ヒドロキシテトラヒドロフラン（５０μＬ、０．６１９ｍｍｏｌ）から、実施例６０で説明した一般手順８に従って調製した。表題の化合物を７８％（１７．０ｍｇ）の収量で得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 2.12 - 2.19 (m, 1 H) 2.25 - 2.34 (m, 1 H) 3.92 (td, J=8.48, 4.39 Hz, 1 H) 3.95 - 4.03 (m, 3 H) 5.55 (dddd, J=6.27, 4.27, 2.01, 1.89 Hz, 1 H) 6.68 (dd, J=8.67, 2.32 Hz, 1 H) 6.75 (d, J=2.32 Hz, 1 H) 7.14 (br.s., 1 H) 7.42 (s, 1 H) 7.78 (d, J=8.67 Hz, 1 H) 10.85 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 438 [M+H]+。
【０７０９】
実施例７５
テトラヒドロフラン−３−イルメチル４−｛［（４，５−ジクロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエート
【０７１０】
【化１５１】
2015506925.tif 000153
【０７１１】
生成物を、４−｛［（４，５−ジクロロチオフェン−２−イル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシ安息香酸（１８ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）（中間体７）およびテトラヒドロ−３−フランメタノール（５０μＬ、０．５１９ｍｍｏｌ）から、実施例６０で説明した一般手順８に従って調製した。表題の化合物を７２％（１６．３ｍｇ）の収量で得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.72 (dddd, J=12.68, 7.95, 6.95, 5.83 Hz, 1 H) 2.12 (dddd, J=12.68, 8.40, 7.73, 5.44 Hz, 1 H) 2.67 - 2.77 (m, 1 H) 3.68 (dd, J=8.97, 5.25 Hz, 1 H) 3.79 (ddd, J=8.58, 7.73, 6.95 Hz, 1 H) 3.89 (dd, J=8.97, 7.07 Hz, 1 H) 3.92 (ddd, J=8.58, 7.95, 5.44 Hz, 1 H) 4.25 (dd, J=10.86, 7.81 Hz, 1 H) 4.34 (dd, J=10.86, 6.47 Hz, 1 H) 6.69 (dd, J=8.67, 2.26 Hz, 1 H) 6.74 (d, J=2.26 Hz, 1 H) 7.09 (br.s., 1 H) 7.42 (s, 1 H) 7.77 (d, J=8.67 Hz, 1 H) 10.88 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 452 [M+H]+。
【０７１２】
実施例７６
２−メトキシエチル４−（｛［５−クロロ−４−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−２−チエニル］スルホニル｝アミノ）−２−ヒドロキシベンゾエート
【０７１３】
【化１５２】
2015506925.tif 000154
【０７１４】
生成物を、４−（｛［５−クロロ−４−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）チオフェン−２−イル］スルホニル｝アミノ）−２−ヒドロキシ安息香酸（１３ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）（中間体２）、１，１’−カルボニルジイミダゾール（１６ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）、ピリジン（８ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）、および２−メトキシエタノール（５０μＬ、０．６３ｍｍｏｌ）から、実施例６０で説明した一般手順８に従って、０．５ｍＬのＭｅＣＮを使用して調製した。表題の化合物を９１％（１０ｍｇ）の収量で得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 3.25 (t, J=8.73 Hz, 2 H) 3.41 (s, 3 H) 3.69 - 3.73 (m, 2 H) 4.45 - 4.49 (m, 2 H) 4.62 (t, J=8.73 Hz, 2 H) 6.71 (dd, J=8.67, 2.32 Hz, 1 H) 6.75 (d, J=2.32 Hz, 1 H) 6.83 (d, J=8.30 Hz, 1 H) 7.06 (s, 1 H) 7.19 - 7.23 (m, 1 H) 7.29 - 7.31 (m, 1 H) 7.54 (s, 1 H) 7.82 (d, J=8.67 Hz, 1 H) 10.84 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 510 [M+H]+。
【０７１５】
実施例７７
メチル４−［（｛５−クロロ−４−［３−（メトキシカルボニル）フェニル］チオフェン−２−イル｝スルホニル）アミノ］−２−ヒドロキシベンゾエート
【０７１６】
【化１５３】
2015506925.tif 000155
【０７１７】
生成物を、３−（２−クロロ−５−｛［３−ヒドロキシ−４−（メトキシカルボニル）フェニル］スルファモイル｝チオフェン−３−イル）安息香酸（１４ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）（中間体１３）、１，１’−カルボニルジイミダゾール（１６ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）、ピリジン（８ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）、およびＭｅＯＨ（１００μＬ、２．４９ｍｍｏｌ）から、実施例６０で説明した一般手順８に従って調製した。表題の化合物を７２％（１０．４ｍｇ）の収量で得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 3.92 (s, 3 H) 3.94 (s, 3 H) 6.72 (dd, J=8.70, 2.29 Hz, 1 H) 6.76 (d, J=2.29 Hz, 1 H) 6.99 (br.s., 1 H) 7.52 (td, J=7.77, 0.57 Hz, 1 H) 7.61 (s, 1 H) 7.67 (ddd, J=7.77, 1.90, 1.21 Hz, 1 H) 7.79 (d, J=8.70 Hz, 1 H) 8.06 (ddd, J=7.77, 1.67, 1.21 Hz, 1 H) 8.13 (ddd, J=1.90, 1.67, 0.57 Hz, 1 H) 10.91 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 482 [M+H]+。
【０７１８】
実施例７８
メチル４−｛［（５−クロロ−４−｛３−［（１−メチルエトキシ）カルボニル］フェニル｝チオフェン−２−イル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエート
【０７１９】
【化１５４】
2015506925.tif 000156
【０７２０】
生成物を、３−（２−クロロ−５−｛［３−ヒドロキシ−４−（メトキシカルボニル）フェニル］スルファモイル｝チオフェン−３−イル）安息香酸（１４ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）（中間体１３）、１，１’−カルボニルジイミダゾール（１６ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）、ピリジン（８ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）、および２−プロパノール（１００μＬ、１．３１ｍｍｏｌ）から、実施例６０で説明した一般手順８に従って調製した。表題の化合物を４２％（６．４ｍｇ）の収量で得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.38 (d, J=6.26 Hz, 6 H) 3.92 (s, 3 H) 5.27 (spt, J=6.26 Hz, 1 H) 6.72 (dd, J=8.62, 2.25 Hz, 1 H) 6.77 (d, J=2.25 Hz, 1 H) 7.02 (br.s., 1 H) 7.51 (td, J=7.77, 0.55 Hz, 1 H) 7.62 (s, 1 H) 7.65 (ddd, J=7.77, 1.90, 1.18 Hz, 1 H) 7.79 (d, J=8.62 Hz, 1 H) 8.06 (ddd-, J=7.77, 1.65, 1.18 Hz, 1 H) 8.11 (ddd, J=1.90, 1.65, 0.55 Hz, 1 H) 10.91 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 510 [M+H]+。
【０７２１】
実施例７９
３−ヒドロキシプロピル４−｛［（４，５−ジクロロチオフェン−２−イル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエート
【０７２２】
【化１５５】
2015506925.tif 000157
【０７２３】
生成物を、４−｛［（４，５−ジクロロチオフェン−２−イル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシ安息香酸（１８ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）（中間体７）および１−プロパンジオール（１５８ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）から、実施例６０で説明した一般手順８に従って調製した。表題の化合物を５９％（１２ｍｇ）の収量で得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 2.03 (quin, J=6.10 Hz, 2 H) 3.80 (t, J=5.95 Hz, 2 H) 4.52 (t, J=6.26 Hz, 2 H) 6.69 (dd, J=8.70, 2.29 Hz, 1 H) 6.74 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 6.77 (br.s., 1 H) 7.43 (s, 1 H) 7.80 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 10.91 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 426 [M+H]+。
【０７２４】
実施例８０
３−（ジメチルアミノ）プロピル４−｛［（４，５−ジクロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエートトリフルオロアセテート
【０７２５】
【化１５６】
2015506925.tif 000158
【０７２６】
７００μＬのＭｅＣＮ中の４−｛［（４，５−ジクロロチオフェン−２−イル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシ安息香酸（中間体７）（１８ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）、ピリジン（８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、および１，１’−カルボニルジイミダゾール（１６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液を調製した。３０分後、３−ジメチルアミノ−１−プロパノール（５０μＬ、過量）を添加した。この反応液を５０℃で一晩振盪した。この反応液をＴＦＡの添加により酸性化し、水／ＭｅＣＮで希釈し、分取ＨＰＬＣ（酸性の系）で精製した。表題の化合物を５６％（１５．８ｍｇ）の収量で得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 2.26 - 2.35 (m, 2 H) 2.87 (s, 6 H) 3.15 - 3.23 (m, 2 H) 4.42 (t, J=6.10 Hz, 2 H) 6.68 (dd, J=8.67, 2.26 Hz, 1 H) 6.78 (d, J=2.26 Hz, 1 H) 7.43 (s, 1 H) 7.56 (br.s., 1 H) 7.73 (d, J=8.67 Hz, 1 H) 10.71 (br.s., 1 H). MS (ESI+) m/z 453 [M+H]+。
【０７２７】
実施例８１
メチル４−（｛［６−クロロ−５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル］スルホニル｝アミノ）−２−ヒドロキシベンゾエート
【０７２８】
【化１５７】
2015506925.tif 000159
【０７２９】
含水ジオキサン（１ｍＬ、９：１のジオキサン／水）中のメチル４−｛［（５−ブロモ−６−クロロピリジン−３−イル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエート（中間体８）（２１．１ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−３−メトキシフェニルボロン酸（９．７ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３５μＬ、０．２００ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｇ、０．００２ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で窒素雰囲気下で１日加熱した。反応混合物をＴＦＡ（５０μＬ）の添加により酸性化した。そのまま一晩放置した後、反応混合物を濾過し、ＭｅＯＨで希釈し、分取ＨＰＬＣ（酸性の系）で精製した。生成物を分取ＨＰＬＣ（塩基性の系２）によってさらに精製し、表題の化合物を７％（１．６ｍｇ）の収量で得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 3.93 (s, 3 H) 3.94 (s, 3 H) 6.65 (dd, J=8.68, 2.25 Hz, 1 H) 6.72 (d, J=2.25 Hz, 1 H) 6.82 (ddd, J=7.76, 6.08, 1.57 Hz, 1 H) 6.93 (br.s., 1 H) 7.09 (td, J=8.12, 1.57 Hz, 1 H) 7.18 (ddd, J=8.12, 7.76, 1.45 Hz, 1 H) 7.76 (d, J=8.68 Hz, 1 H) 8.08 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 8.84 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 10.89 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 467 [M+H]+。
【０７３０】
実施例８２、一般手順９
メチル２−ヒドロキシ−４−｛［（２’−ヒドロキシビフェニル−３−イル）スルホニル］アミノ｝ベンゾエート
【０７３１】
【化１５８】
2015506925.tif 000160
【０７３２】
含水ジオキサン（０．８ｍＬ、９：１のジオキサン／水）中のメチル４−｛［（３−ブロモフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエート（中間体４）（１９ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）、２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（１２．１ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２６ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｇ、０．００２ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で窒素雰囲気下で１日加熱した。反応混合物をＴＦＡ（５０μＬ）の添加により酸性化した。反応混合物を濾過し、ＭｅＯＨ／ＭｅＣＮ／水で希釈し、分取ＨＰＬＣ（酸性の系）で精製した。表題の化合物を８２％（１６．２ｍｇ）の収量で得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 3.90 (s, 3 H) 5.22 (br.s., 1 H) 6.64 (dd, J=8.67, 2.20 Hz, 1 H) 6.73 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 6.93 (d, J=8.09 Hz, 1 H) 7.01 (ddd, J=7.69, 7.50, 0.55 Hz, 1 H) 7.06 (s, 1 H) 7.23 (dd, J=7.69, 1.59 Hz, 1 H) 7.27 (ddd, J=8.09, 7.50, 1.59 Hz, 1 H) 7.56 (dd, J=7.98, 7.74 Hz, 1 H) 7.70 (d, J=8.67 Hz, 1 H) 7.73 (ddd, J=7.74, 1.40, 1.19 Hz, 1 H) 7.85 (ddd, J=7.98, 1.89, 1.19 Hz, 1 H) 8.11 (dd, J=1.89, 1.40 Hz, 1 H) 10.86 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 400 [M+H]+。
【０７３３】
実施例８３
メチル４−（｛［６−クロロ−５−（３−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］スルホニル｝アミノ）−２−ヒドロキシベンゾエート
【０７３４】
【化１５９】
2015506925.tif 000161
【０７３５】
生成物を、メチル４−｛［（５−ブロモ−６−クロロピリジン−３−イル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエート（中間体８）（２１．１ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）および３−フルオロベンゼンボロン酸（７．７ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）から、実施例８２で説明した一般手順９に従って調製した。表題の化合物を２９％（６．４ｍｇ）の収量で得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 3.93 (s, 3 H) 6.67 (dd, J=8.66, 2.20 Hz, 1 H) 6.71 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 6.97 (br.s., 1 H) 7.09 (ddd, J=9.28, 2.55, 1.68 Hz, 1 H) 7.16 (ddd, J=7.68, 1.68, 0.98 Hz, 1 H) 7.17 (tdd, J=8.45, 2.55, 0.98 Hz, 1 H) 7.45 (ddd, J=8.45, 7.68, 5.80 Hz, 1 H) 7.77 (d, J=8.66 Hz, 1 H) 8.04 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 8.82 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 10.91 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 437 [M+H]+。
【０７３６】
実施例８４
メチル４−（｛［５−（３−アミノフェニル）−６−クロロピリジン−３−イル］スルホニル｝アミノ）−２−ヒドロキシベンゾエート
【０７３７】
【化１６０】
2015506925.tif 000162
【０７３８】
生成物を、メチル４−｛［（５−ブロモ−６−クロロピリジン−３−イル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエート（中間体８）（２１．１ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）および３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（１２ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）から、実施例８２で説明した一般手順９に従って調製した。表題の化合物を４３％（９．４ｍｇ）の収量で得た。1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ ppm 3.91 (s, 3 H) 6.72 (dd, J=8.70, 2.29 Hz, 1 H) 6.76 (d, J=2.29 Hz, 1 H) 7.14 - 7.17 (m, 1 H) 7.17 - 7.18 (m, 1 H) 7.21 (ddd, J=8.12, 2.21, 0.75 Hz, 1 H) 7.48 (dd, J=8.12, 7.70 Hz, 1 H) 7.76 (d, J=8.70 Hz, 1 H) 8.13 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 8.80 (d, J=2.44 Hz, 1 H). MS (ESI+) m/z 434 [M+H]+。
【０７３９】
実施例８５
メチル４−（｛［６−クロロ−５−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）ピリジン−３−イル］スルホニル｝アミノ）−２−ヒドロキシベンゾエート
【０７４０】
【化１６１】
2015506925.tif 000163
【０７４１】
生成物を、メチル４−｛［（５−ブロモ−６−クロロピリジン−３−イル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエート（中間体８）（２１．１ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）および４−フルオロ−３−メチルフェニルボロン酸（８．５ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）から、実施例８２で説明した一般手順９に従って調製した。表題の化合物を３８％（８．５ｍｇ）の収量で得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 2.33 (d, J=1.91 Hz, 3 H) 3.93 (s, 3 H) 6.67 (dd, J=8.65, 2.26 Hz, 1 H) 6.71 (d, J=2.26 Hz, 1 H) 7.03 (br.s., 1 H) 7.10 (dd, J=9.20, 8.30 Hz, 1 H) 7.16 - 7.19 (m, 1 H) 7.20 (dddd, J=8.30, 4.76, 2.44, 0.59 Hz, 1 H) 7.77 (d, J=8.65 Hz, 1 H) 8.02 (d, J=2.48 Hz, 1 H) 8.79 (d, J=2.48 Hz, 1 H) 10.92 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 451 [M+H]+。
【０７４２】
実施例８６
メチル４−｛［（３’−クロロビフェニル−３−イル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエート
【０７４３】
【化１６２】
2015506925.tif 000164
【０７４４】
生成物を、メチル４−｛［（３−ブロモフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエート（中間体４）（１９ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）および（３−クロロフェニル）ボロン酸（８．６ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）から、実施例８２で説明した一般手順９に従って調製した。表題の化合物を７０％（１５ｍｇ）の収量で得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 3.90 (s, 3 H) 6.66 (dd, J=8.61, 2.20 Hz, 1 H) 6.70 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 6.98 (br.s., 1 H) 7.36 - 7.43 (m, 3 H) 7.47 - 7.49 (m, 1 H) 7.56 (td, J=7.82, 0.47 Hz, 1 H) 7.72 (d, J=8.61 Hz, 1 H) 7.74 (ddd, J=7.82, 1.86, 1.07 Hz, 1 H) 7.86 (ddd, J=7.82, 1.91, 1.04 Hz, 1 H) 8.03 (ddd, J=1.91, 1.86, 0.47 Hz, 1 H) 10.85 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 418 [M+H]+。
【０７４５】
実施例８７
メチル４−［（ビフェニル−３−イルスルホニル）アミノ］−２−ヒドロキシベンゾエート
【０７４６】
【化１６３】
2015506925.tif 000165
【０７４７】
生成物を、メチル４−｛［（３−ブロモフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエート（中間体４）（１９ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）およびフェニルボロン酸（６．７ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）から、実施例８２で説明した一般手順９に従って調製した。表題の化合物を７０％（１３ｍｇ）の収量で得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 3.89 (s, 3 H) 6.65 (dd, J=8.67, 2.20 Hz, 1 H) 6.70 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 6.94 (s, 1 H) 7.37 - 7.43 (m, 1 H) 7.44 - 7.48 (m, 2 H) 7.52 - 7.55 (m, 2 H) 7.55 (ddd, J=7.87, 7.78, 0.46 Hz, 1 H) 7.71 (d, J=8.67 Hz, 1 H) 7.78 (ddd, J=7.78, 1.74, 1.10 Hz, 1 H) 7.83 (ddd, J=7.87, 1.89, 1.10 Hz, 1 H) 8.09 (ddd, J=1.89, 1.74, 0.46 Hz, 1 H) 10.84 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 384 [M+H]+。
【０７４８】
実施例８８
メチル２−ヒドロキシ−４−｛［（３−ピリジン−３−イルフェニル）スルホニル］アミノ｝ベンゾエートトリフルオロアセテート
【０７４９】
【化１６４】
2015506925.tif 000166
【０７５０】
生成物を、メチル４−｛［（３−ブロモフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエート（中間体４）（１９ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）およびピリジン−３−イルボロン酸（６．８ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）から、実施例８２で説明した一般手順９に従って調製した。表題の化合物を６９％（１７ｍｇ）の収量で得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 3.90 (s, 3 H) 6.68 (dd, J=8.67, 2.20 Hz, 1 H) 6.71 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.30 (br.s., 1 H) 7.43 (ddd, J=7.95, 4.87, 0.80 Hz, 1 H) 7.61 (dd, J=7.90, 7.80 Hz, 1 H) 7.72 (d, J=8.67 Hz, 1 H) 7.78 (ddd, J=7.80, 1.83, 1.07 Hz, 1 H) 7.86 (ddd, J=7.95, 2.40, 1.60 Hz, 1 H) 7.91 (ddd, J=7.90, 1.90, 1.07 Hz, 1 H) 8.07 (dd, J=1.90, 1.83 Hz, 1 H) 8.67 (dd, J=4.87, 1.60 Hz, 1 H) 8.81 (dd, J=2.40, 0.80 Hz, 1 H) 10.85 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 385 [M+H]+。
【０７５１】
実施例８９
メチル２−ヒドロキシ−４−｛［（３−ピリジン−４−イルフェニル）スルホニル］アミノ｝ベンゾエートトリフルオロアセテート
【０７５２】
【化１６５】
2015506925.tif 000167
【０７５３】
生成物を、メチル４−｛［（３−ブロモフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエート（中間体４）（１９ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）およびピリジン−４−イルボロン酸（６．８ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）から、実施例８２で説明した一般手順９に従って調製した。表題の化合物を７３％（１８ｍｇ）の収量で得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 3.80 (s, 3 H) 6.73 (dd, J=2.20, 0.53 Hz, 1 H) 6.74 (dd, J=8.49, 2.20 Hz, 1 H) 7.65 (dd, J=8.49, 0.53 Hz, 1 H) 7.70 - 7.73 (m, 2 H) 7.75 (dd, J=7.91, 7.81 Hz, 1 H) 7.92 (ddd, J=7.91, 1.85, 1.04 Hz, 1 H) 8.08 (ddd, J=7.81, 1.85, 1.04 Hz, 1 H) 8.19 (t, J=1.85 Hz, 1 H) 8.68 - 8.73 (m, 2 H) 10.55 (s, 1 H) 10.94 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 385 [M+H]+。
【０７５４】
実施例９０
メチル４−（｛［３−（１−ベンゾフラン−２−イル）フェニル］スルホニル｝アミノ）−２−ヒドロキシベンゾエート
【０７５５】
【化１６６】
2015506925.tif 000168
【０７５６】
生成物を、メチル４−｛［（３−ブロモフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエート（中間体４）（１９ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）および１−ベンゾフラン−２−イルボロン酸（８．９ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）から、実施例８２で説明した一般手順９に従って調製した。表題の化合物を７２％（１５ｍｇ）の収量で得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 3.88 (s, 3 H) 6.67 (dd, J=8.67, 2.20 Hz, 1 H) 6.72 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.06 (br.s., 1 H) 7.11 (d, J=0.92 Hz, 1 H) 7.26 (ddd, J=7.72, 7.26, 0.98 Hz, 1 H) 7.33 (ddd, J=8.21, 7.26, 1.35 Hz, 1 H) 7.53 (dddd, J=8.21, 0.98, 0.92, 0.77 Hz, 1 H) 7.55 (t, J=7.85 Hz, 1 H) 7.61 (ddd, J=7.72, 1.35, 0.77 Hz, 1 H) 7.71 (d, J=8.67 Hz, 1 H) 7.81 (ddd, J=7.85, 1.88, 1.05 Hz, 1 H) 8.02 (ddd, J=7.85, 1.66, 1.05 Hz, 1 H) 8.36 (dd, J=1.88, 1.66 Hz, 1 H) 10.84 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 424 [M+H]+。
【０７５７】
実施例９１
メチル２−ヒドロキシ−４−｛［（３−キノリン−６−イルフェニル）スルホニル］アミノ｝ベンゾエートトリフルオロアセテート
【０７５８】
【化１６７】
2015506925.tif 000169
【０７５９】
生成物を、メチル４−｛［（３−ブロモフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエート（中間体４）（１９ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）および６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キノリン（１４ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）から、実施例８２で説明した一般手順９に従って調製した。表題の化合物を５８％（１６ｍｇ）の収量で得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3:DMSO-d66:1) δ ppm 3.57 (s, 3 H) 6.46 (dd, J=8.75, 2.14 Hz, 1 H) 6.55 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 7.20 (dd, J=8.26, 4.20 Hz, 1 H) 7.32 (t, J=7.82 Hz, 1 H) 7.36 (d, J=8.75 Hz, 1 H) 7.59 (ddd, J=7.82, 1.86, 1.04 Hz, 1 H) 7.61 (ddd, J=7.82, 1.86, 1.04 Hz, 1 H) 7.64 (dd, J=8.76, 2.14 Hz, 1 H) 7.73 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 7.87 (d, J=8.76 Hz, 1 H) 7.94 (t, J=1.86 Hz, 1 H) 7.96 - 8.00 (m, 1 H) 8.64 (dd, J=4.20, 1.73 Hz, 1 H) 10.23 (s, 1 H) 10.48 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 435 [M+H]+。
【０７６０】
実施例９２
メチル４−｛［（３’−アミノビフェニル−３−イル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエートトリフルオロアセテート
【０７６１】
【化１６８】
2015506925.tif 000170
【０７６２】
生成物を、メチル４−｛［（３−ブロモフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエート（中間体４）（１９ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）および（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（１１ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）から、実施例８２で説明した一般手順９に従って調製した。表題の化合物を８０％（２１ｍｇ）の収量で得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 3.78 (br.s., 2 H) 3.90 (s, 3 H) 6.63 (dd, J=8.65, 2.23 Hz, 1 H) 6.70 (d, J=2.23 Hz, 1 H) 6.72 (ddd, J=7.96, 2.29, 0.92 Hz, 1 H) 6.80 (br.s., 1 H) 6.82 (dd, J=2.29, 1.72 Hz, 1 H) 6.91 (ddd, J=7.65, 1.72, 0.92 Hz, 1 H) 7.23 (dd, J=7.96, 7.65 Hz, 1 H) 7.52 (t, J=7.86 Hz, 1 H) 7.71 (d, J=8.65 Hz, 1 H) 7.74 (ddd, J=7.86, 1.86, 1.07 Hz, 1 H) 7.81 (ddd, J=7.86, 1.86, 1.07 Hz, 1 H) 8.04 (t, J=1.86 Hz, 1 H) 10.85 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 399 [M+H]+。
【０７６３】
実施例９３
メチル４−｛［（３’−アセトアミドビフェニル−３−イル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエート
【０７６４】
【化１６９】
2015506925.tif 000171
【０７６５】
生成物を、メチル４−｛［（３−ブロモフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエート（中間体４）（１９ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）および３−アセトアミドベンゼンボロン酸（９ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）から、実施例８２で説明した一般手順９に従って調製した。表題の化合物を７９％（１７ｍｇ）の収量で得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 2.22 (s, 3 H) 3.89 (s, 3 H) 6.63 (dd, J=8.70, 2.14 Hz, 1 H) 6.75 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 6.96 (br.s., 1 H) 7.26 - 7.30 (m, 1 H) 7.40 (t, J=7.94 Hz, 1 H) 7.53 (t, J=7.78 Hz, 1 H) 7.52 - 7.55 (m, 1 H) 7.68 - 7.71 (m, 1 H) 7.71 (d, J=8.70 Hz, 1 H) 7.77 (ddd, J=7.78, 1.78, 0.99 Hz, 1 H) 7.83 (d, J=7.78 Hz, 1 H) 8.07 (t, J=1.78 Hz, 1 H) 10.88 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 441 [M+H]+。
【０７６６】
実施例９４
メチル２−ヒドロキシ−４−｛［（２’−ニトロビフェニル−３−イル）スルホニル］アミノ｝ベンゾエート
【０７６７】
【化１７０】
2015506925.tif 000172
【０７６８】
生成物を、メチル４−｛［（３−ブロモフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエート（中間体４）（１９ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）および２−ニトロベンゼンボロン酸（８ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）から、実施例８２で説明した一般手順９に従って調製した。表題の化合物を６４％（１４ｍｇ）の収量で得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 3.91 (s, 3 H) 6.62 (dd, J=8.70, 2.29 Hz, 1 H) 6.72 (d, J=2.29 Hz, 1 H) 6.81 (br.s., 1 H) 7.36 (dd, J=7.55, 1.40 Hz, 1 H) 7.49 (ddd, J=7.78, 1.82, 1.27 Hz, 1 H) 7.53 (t, J=7.78 Hz, 1 H) 7.56 (ddd, J=8.13, 7.55, 1.40 Hz, 1 H) 7.66 (td, J=7.55, 1.36 Hz, 1 H) 7.73 (d, J=8.70 Hz, 1 H) 7.83 (t, J=1.82 Hz, 1 H) 7.87 (ddd, J=7.78, 1.82, 1.27 Hz, 1 H) 7.97 (dd, J=8.13, 1.36 Hz, 1 H) 10.86 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 429 [M+H]+。
【０７６９】
実施例９５
メチル４−（｛［３−（５−アセチル−２−チエニル）フェニル］スルホニル｝アミノ）−２−ヒドロキシベンゾエート
【０７７０】
【化１７１】
2015506925.tif 000173
【０７７１】
生成物を、メチル４−｛［（３−ブロモフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエート（中間体４）（１９ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）および５−アセチル−２−チオフェンボロン酸（８ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）から、実施例８２で説明した一般手順９に従って調製した。表題の化合物を６６％（１４ｍｇ）の収量で得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 2.58 (s, 3 H) 3.90 (s, 3 H) 6.66 (dd, J=8.62, 2.21 Hz, 1 H) 6.69 (d, J=2.21 Hz, 1 H) 6.90 (br.s., 1 H) 7.36 (d, J=3.97 Hz, 1 H) 7.54 (t, J=7.88 Hz, 1 H) 7.67 (d, J=3.97 Hz, 1 H) 7.73 (d, J=8.62 Hz, 1 H) 7.81 (ddd, J=7.88, 1.79, 0.99 Hz, 1 H) 7.83 (ddd, J=7.88, 1.68, 0.99 Hz, 1 H) 8.12 (dd, J=1.79, 1.68 Hz, 1 H) 10.85 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 432 [M+H]+。
【０７７２】
実施例９６
メチル２−ヒドロキシ−４−（｛［２’−（ヒドロキシメチル）ビフェニル−３−イル］スルホニル｝アミノ）ベンゾエート
【０７７３】
【化１７２】
2015506925.tif 000174
【０７７４】
生成物を、メチル４−｛［（３−ブロモフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエート（中間体４）（１９ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）および２−ヒドロキシメチルフェニルボロン酸（８ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）から、実施例８２で説明した一般手順９に従って調製した。表題の化合物を８３％（１７ｍｇ）の収量で得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 2.00 (br.s., 1 H) 3.91 (s, 3 H) 4.45 (br.s., 2 H) 6.62 (dd, J=8.70, 2.24 Hz, 1 H) 6.77 (d, J=2.24 Hz, 1 H) 7.03 (br.s., 1 H) 7.23 (dd, J=7.49, 1.35 Hz, 1 H) 7.38 (td, J=7.49, 1.35 Hz, 1 H) 7.43 (td, J=7.49, 1.35 Hz, 1 H) 7.55 (dd, J=7.86, 7.64 Hz, 1 H) 7.56 (dd, J=7.49, 1.35 Hz, 1 H) 7.60 (ddd, J=7.64, 1.66, 1.20 Hz, 1 H) 7.71 (d, J=8.70 Hz, 1 H) 7.88 (ddd, J=7.86, 1.85, 1.20 Hz, 1 H) 8.05 (dd, J=1.85, 1.66 Hz, 1 H) 10.93 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 396 [M-OH]+。
【０７７５】
実施例９７
メチル４−｛［（３’−シアノビフェニル−３−イル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエート
【０７７６】
【化１７３】
2015506925.tif 000175
【０７７７】
生成物を、メチル４−｛［（３−ブロモフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエート（中間体４）（１９ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）および３−シアノフェニルボロン酸（７ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）から、実施例８２で説明した一般手順９に従って調製した。表題の化合物を５９％（１２ｍｇ）の収量で得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 3.91 (s, 3 H) 6.67 (dd, J=8.62, 2.21 Hz, 1 H) 6.69 (d, J=2.21 Hz, 1 H) 6.90 (br.s., 1 H) 7.59 (td, J=7.70, 0.61 Hz, 1 H) 7.61 (t, J=7.81 Hz, 1 H) 7.70 (ddd, J=7.72, 1.50, 1.20 Hz, 1 H) 7.74 (d, J=8.62 Hz, 1 H) 7.74 - 7.79 (m, 3 H) 7.91 (ddd, J=7.86, 1.83, 1.11 Hz, 1 H) 8.04 (t, J=1.83 Hz, 1 H) 10.87 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 409 [M+H]+。
【０７７８】
実施例９８
メチル２−ヒドロキシ−４−（｛［４’−（メチルスルファニル）ビフェニル−３−イル］スルホニル｝アミノ）ベンゾエート
【０７７９】
【化１７４】
2015506925.tif 000176
【０７８０】
生成物を、メチル４−｛［（３−ブロモフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエート（中間体４）（１９ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）および（４−メチルチオ）フェニルボロン酸（８ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）から、実施例８２で説明した一般手順９に従って調製した。表題の化合物を６２％（１３ｍｇ）の収量で得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 2.53 (s, 3 H) 3.90 (s, 3 H) 6.65 (dd, J=8.70, 2.20 Hz, 1 H) 6.69 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 6.82 (br.s., 1 H) 7.31 - 7.35 (m, 2 H) 7.44 - 7.48 (m, 2 H) 7.53 (dd, J=7.92, 7.82 Hz, 1 H) 7.71 (d, J=8.70 Hz, 1 H) 7.75 (ddd, J=7.82, 1.85, 1.06 Hz, 1 H) 7.81 (ddd, J=7.92, 1.85, 1.06 Hz, 1 H) 8.05 (t, J=1.85 Hz, 1 H) 10.84 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 430 [M+H]+。
【０７８１】
実施例９９
メチル２−ヒドロキシ−４−（｛［４’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−３−イル］スルホニル｝アミノ）ベンゾエート
【０７８２】
【化１７５】
2015506925.tif 000177
【０７８３】
生成物を、メチル４−｛［（３−ブロモフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエート（中間体４）（１９ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）および４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンボロン酸（１０ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）から、実施例８２で説明した一般手順９に従って調製した。表題の化合物を７３％（１７ｍｇ）の収量で得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 3.90 (s, 3 H) 6.65 (dd, J=8.70, 2.20 Hz, 1 H) 6.69 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 6.83 (br.s., 1 H) 7.29 - 7.34 (m, 2 H) 7.53 - 7.57 (m, 2 H) 7.57 (dd, J=7.89, 7.79 Hz, 1 H) 7.72 (d, J=8.70 Hz, 1 H) 7.75 (ddd, J=7.79, 1.83, 1.10 Hz, 1 H) 7.86 (ddd, J=7.89, 1.83, 1.10 Hz, 1 H) 8.05 (t, J=1.83 Hz, 1 H) 10.85 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 468 [M+H]+。
【０７８４】
実施例１００
メチル２−ヒドロキシ−４−（｛［４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル］スルホニル｝アミノ）ベンゾエート
【０７８５】
【化１７６】
2015506925.tif 000178
【０７８６】
生成物を、メチル４−｛［（３−ブロモフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエート（中間体４）（１９ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）および４−（トリフルオロメチル）ベンゼンボロン酸（９ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）から、実施例８２で説明した一般手順９に従って調製した。表題の化合物を７７％（１７ｍｇ）の収量で得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 3.90 (s, 3 H) 6.66 (dd, J=8.70, 2.25 Hz, 1 H) 6.70 (d, J=2.25 Hz, 1 H) 6.86 (br.s., 1 H) 7.59 (dd, J=7.89, 7.78 Hz, 1 H) 7.62 - 7.66 (m, 2 H) 7.70 - 7.74 (m, 2 H) 7.72 (d, J=8.70 Hz, 1 H) 7.79 (ddd, J=7.78, 1.85, 1.10 Hz, 1 H) 7.89 (ddd, J=7.89, 1.85, 1.10 Hz, 1 H) 8.09 (t, J=1.85 Hz, 1 H) 10.86 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 452 [M+H]+。
【０７８７】
実施例１０１
メチル４−（｛［４’−（ジメチルカルバモイル）ビフェニル−３−イル］スルホニル｝アミノ）−２−ヒドロキシベンゾエート
【０７８８】
【化１７７】
2015506925.tif 000179
【０７８９】
生成物を、メチル４−｛［（３−ブロモフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエート（中間体４）（１９ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）および［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）フェニル］ボロン酸（１０ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）から、実施例８２で説明した一般手順９に従って調製した。表題の化合物を７７％（１７ｍｇ）の収量で得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 3.03 (br.s., 3 H) 3.15 (br.s., 3 H) 3.90 (s, 3 H) 6.67 (dd, J=8.70, 2.25 Hz, 1 H) 6.71 (d, J=2.25 Hz, 1 H) 7.14 (br.s., 1 H) 7.49 - 7.53 (m, 2 H) 7.53 - 7.57 (m, 2 H) 7.56 (dd, J=7.90, 7.78 Hz, 1 H) 7.71 (d, J=8.70 Hz, 1 H) 7.77 (ddd, J=7.78, 1.85, 1.10 Hz, 1 H) 7.86 (ddd, J=7.90, 1.85, 1.10 Hz, 1 H) 8.07 (t, J=1.85 Hz, 1 H) 10.85 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 455 [M+H]+。
【０７９０】
実施例１０２
メチル４−｛［（４’−カルバモイルビフェニル−３−イル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエート
【０７９１】
【化１７８】
2015506925.tif 000180
【０７９２】
生成物を、メチル４−｛［（３−ブロモフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエート（中間体４）（１９ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）および（４−アミノカルボニルフェニル）ボロン酸（８ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）から、実施例８２で説明した一般手順９に従って調製した。表題の化合物を７２％（１５ｍｇ）の収量で得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 3.90 (s, 3 H) 5.70 (br.s., 1 H) 6.12 (br.s., 1 H) 6.69 (dd, J=8.70, 2.21 Hz, 1 H) 6.73 (d, J=2.21 Hz, 1 H) 7.32 (br.s., 1 H) 7.58 (dd, J=7.89, 7.78 Hz, 1 H) 7.59 - 7.63 (m, 2 H) 7.72 (d, J=8.70 Hz, 1 H) 7.79 (ddd, J=7.78, 1.83, 1.07 Hz, 1 H) 7.89 (ddd, J=7.89, 1.83, 1.07 Hz, 1 H) 7.88 - 7.91 (m, 2 H) 8.10 (t, J=1.83 Hz, 1 H) 10.85 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 427 [M+H]+。
【０７９３】
実施例１０３
メチル４−（｛［５−クロロ−４−（４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル）チオフェン−２−イル］スルホニル｝アミノ）−２−ヒドロキシベンゾエート
【０７９４】
【化１７９】
2015506925.tif 000181
【０７９５】
生成物を、メチル４−｛［（４−ブロモ−５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエート（中間体３）（２１ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）および４−メトキシ−３，５−ジメチルベンゼンボロン酸（９ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）から、実施例８２で説明した一般手順９に従って調製した。表題の化合物を４４％（１０．６ｍｇ）の収量で得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 2.31 (s, 6 H) 3.75 (s, 3 H) 3.92 (s, 3 H) 6.70 (dd, J=8.62, 2.21 Hz, 1 H) 6.75 (d, J=2.21 Hz, 1 H) 6.90 (br.s., 1 H) 7.11 (s, 2 H) 7.54 (s, 1 H) 7.78 (d, J=8.62 Hz, 1 H) 10.90 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 482 [M+H]+。
【０７９６】
実施例１０４
メチル４−（｛［４−（３−アセチルフェニル）−５−クロロ−２−チエニル］スルホニル｝アミノ）−２−ヒドロキシベンゾエート
【０７９７】
【化１８０】
2015506925.tif 000182
【０７９８】
生成物を、メチル４−｛［（４−ブロモ−５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエート（中間体３）（２１ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）および３−アセチルフェニルボロン酸（８ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）から、実施例８２で説明した一般手順９に従って調製した。表題の化合物を２１％（４．９ｍｇ）の収量で得た。1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ ppm 2.63 (s, 3 H) 3.91 (s, 3 H) 6.77 (dd, J=8.70, 2.20 Hz, 1 H) 6.82 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.60 (t, J=7.78 Hz, 1 H) 7.70 (s, 1 H) 7.75 (ddd, J=7.63, 1.83, 1.22 Hz, 1 H) 7.78 (d, J=8.70 Hz, 1 H) 8.03 (ddd, J=7.93, 1.83, 1.22 Hz, 1 H) 8.08 (td, J=1.83, 0.61 Hz, 1 H). MS (ESI+) m/z 466 [M+H]+。
【０７９９】
実施例１０５
メチル４−［（｛５−クロロ−４−［２−（ヒドロキシメチル）フェニル］チオフェン−２−イル｝スルホニル）アミノ］−２−ヒドロキシベンゾエート
【０８００】
【化１８１】
2015506925.tif 000183
【０８０１】
生成物を、メチル４−｛［（４−ブロモ−５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエート（中間体３）（２１ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）および２−ヒドロキシメチルフェニルボロン酸（８ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）から、実施例８２で説明した一般手順９に従って調製した。表題の化合物を５２％（１１．９ｍｇ）の収量で得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.98 (t, J=4.27 Hz, 1 H) 3.94 (s, 3 H) 4.38 (d, J=4.27 Hz, 2 H) 6.66 (dd, J=8.62, 2.21 Hz, 1 H) 6.82 (d, J=2.21 Hz, 1 H) 7.05 (br.s., 1 H) 7.24 (dd, J=7.55, 1.37 Hz, 1 H) 7.37 (td, J=7.55, 1.37 Hz, 1 H) 7.44 (td, J=7.55, 1.37 Hz, 1 H) 7.54 - 7.57 (m, 1 H) 7.67 (s, 1 H) 7.79 (d, J=8.62 Hz, 1 H) 11.02 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 436 [M-OH]+。
【０８０２】
実施例１０６
メチル４−（｛［５−クロロ−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−２−チエニル］スルホニル｝アミノ）−２−ヒドロキシベンゾエート
【０８０３】
【化１８２】
2015506925.tif 000184
【０８０４】
生成物を、メチル４−｛［（４−ブロモ−５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエート（中間体３）（２１ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）および６−メトキシピリジン−３−ボロン酸（８ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）から、実施例８２で説明した一般手順９に従って調製した。生成物を分取ＴＬＣ（シリカ、ヘキサン中の２０％ＥｔＯＡｃ）によってさらに精製した。表題の化合物を２８％（６．４ｍｇ）の収量で得た。1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ ppm 3.91 (s, 3 H) 3.94 (s, 3 H) 6.75 (dd, J=8.70, 2.20 Hz, 1 H) 6.80 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 6.88 (dd, J=8.62, 0.72 Hz, 1 H) 7.66 (s, 1 H) 7.77 (d, J=8.70 Hz, 1 H) 7.83 (dd, J=8.62, 2.52 Hz, 1 H) 8.28 (dd, J=2.52, 0.72 Hz, 1 H). MS (ESI+) m/z 455 [M+H]+。
【０８０５】
実施例１０７
メチル４−（｛［４−（３−アミノフェニル）−５−クロロチオフェン−２−イル］スルホニル｝アミノ）−２−ヒドロキシベンゾエートトリフルオロアセテート
【０８０６】
【化１８３】
2015506925.tif 000185
【０８０７】
生成物を、メチル４−｛［（４−ブロモ−５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエート（中間体３）（２１ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）および３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（１１ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）から、実施例８２で説明した一般手順９に従って調製した。表題の化合物を２５％（６．８ｍｇ）の収量で得た。1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ ppm 3.90 (s, 3 H) 6.73 (dd, J=8.70, 2.20 Hz, 1 H) 6.73 (ddd, J=8.08, 2.29, 0.95 Hz, 1 H) 6.76 (ddd, J=7.64, 1.71, 0.95 Hz, 1 H) 6.79 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 6.83 (ddd, J=2.29, 1.71, 0.45 Hz, 1 H) 7.15 (ddd, J=8.08, 7.64, 0.45 Hz, 1 H) 7.54 (s, 1 H) 7.75 (d, J=8.70 Hz, 1 H). MS (ESI+) m/z 439 [M+H]+。
【０８０８】
実施例１０８
メチル４−｛［（５−クロロ−４−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝チオフェン−２−イル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエート
【０８０９】
【化１８４】
2015506925.tif 000186
【０８１０】
生成物を、メチル４−｛［（４−ブロモ−５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエート（中間体３）（２１ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）および４−メタンスルホニルアミノフェニルボロン酸ピナコールエステル（１５ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）から、実施例８２で説明した一般手順９に従って調製した。表題の化合物を６％（１．６ｍｇ）の収量で得た。1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ ppm 3.00 (s, 3 H) 3.91 (s, 3 H) 6.74 (dd, J=8.70, 2.20 Hz, 1 H) 6.80 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.30 - 7.35 (m, 2 H) 7.48 - 7.51 (m, 2 H) 7.62 (s, 1 H) 7.76 (d, J=8.70 Hz, 1 H). MS (ESI+) m/z 517 [M+H]+。
【０８１１】
実施例１０９
メチル４−（｛［４−（４−カルバモイルフェニル）−５−クロロチオフェン−２−イル］スルホニル｝アミノ）−２−ヒドロキシベンゾエート
【０８１２】
【化１８５】
2015506925.tif 000187
【０８１３】
生成物を、メチル４−｛［（４−ブロモ−５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエート（中間体３）（２１ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）および（４−アミノカルボニルフェニル）ボロン酸（８ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）から、実施例８２で説明した一般手順９に従って調製した。表題の化合物を３６％（８．４ｍｇ）の収量で得た。1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ ppm 3.91 (s, 3 H) 6.75 (dd, J=8.70, 2.20 Hz, 1 H) 6.81 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.60 - 7.65 (m, 2 H) 7.68 (s, 1 H) 7.77 (d, J=8.70 Hz, 1 H) 7.94 - 7.97 (m, 2 H). MS (ESI+) m/z 467 [M+H]+。
【０８１４】
実施例１１０
メチル４−（｛［５−クロロ−４−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）チオフェン−２−イル］スルホニル｝アミノ）−２−ヒドロキシベンゾエート
【０８１５】
【化１８６】
2015506925.tif 000188
【０８１６】
生成物を、メチル４−｛［（４−ブロモ−５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエート（中間体３）（２１ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）および３−フルオロ−４−メトキシフェニルボロン酸（８ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）から、実施例８２で説明した一般手順９に従って調製した。表題の化合物を３８％（９ｍｇ）の収量で得た。1H (600 MHz, CD3OD) δ ppm 3.91 (s, 3 H) 3.91 (s, 3 H) 6.74 (dd, J=8.70, 2.20 Hz, 1 H) 6.80 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.17 (t, J=8.47 Hz, 1 H) 7.25 - 7.31 (m, 2 H) 7.60 (s, 1 H) 7.77 (d, J=8.70 Hz, 1 H). MS (ESI+) m/z 472 [M+H]+。
【０８１７】
実施例１１１
メチル４−｛［（５−クロロ−４−ピリジン−３−イルチオフェン−２−イル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエート
【０８１８】
【化１８７】
2015506925.tif 000189
【０８１９】
生成物を、メチル４−｛［（４−ブロモ−５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエート（中間体３）（２１ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）およびピリジン−３−イルボロン酸（６ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）から、実施例８２で説明した一般手順９に従って調製した。表題の化合物を１６％（３．４ｍｇ）の収量で得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 3.93 (s, 3 H) 6.73 (dd, J=8.60, 2.24 Hz, 1 H) 6.76 (d, J=2.24 Hz, 1 H) 7.00 (br.s., 1 H) 7.39 (ddd, J=7.90, 4.88, 0.87 Hz, 1 H) 7.59 (s, 1 H) 7.80 (d, J=8.60 Hz, 1 H) 7.81 (ddd, J=7.90, 2.28, 1.68 Hz, 1 H) 8.64 (dd, J=4.88, 1.68 Hz, 1 H) 8.72 (dd, J=2.28, 0.87 Hz, 1 H) 10.93 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 425 [M+H]+。
【０８２０】
実施例１１２
メチル２−ヒドロキシ−４−（｛［３’−（メチルスルホニル）ビフェニル−３−イル］スルホニル｝アミノ）ベンゾエート
【０８２１】
【化１８８】
2015506925.tif 000190
【０８２２】
生成物を、メチル４−｛［（３−ブロモフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエート（中間体４）（２１ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）および（３−メチルスルホニル）フェニルボロン酸（１０ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）から、実施例８２で説明した一般手順９に従って調製した。表題の化合物を７５％（１７．２ｍｇ）の収量で得た。1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ ppm 3.18 (s, 3 H) 3.88 (s, 3 H) 6.71 (dd, J=8.70, 2.20 Hz, 1 H) 6.76 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.68 (td, J=7.85, 0.45 Hz, 1 H) 7.71 (d, J=8.70 Hz, 1 H) 7.76 (td, J=7.85, 0.45 Hz, 1 H) 7.92 (ddd, J=7.85, 1.82, 1.05 Hz, 1 H) 7.94 (ddd, J=7.85, 1.87, 1.05 Hz, 1 H) 7.96 (ddd, J=7.85, 1.87, 1.05 Hz, 1 H) 8.01 (ddd, J=7.85, 1.82, 1.05 Hz, 1 H) 8.11 (td, J=1.82, 0.45 Hz, 1 H) 8.11 (td, J=1.85, 0.45 Hz, 1 H). MS (ESI+) m/z 462 [M+H]+。
【０８２３】
実施例１１３
メチル４−｛［（３’−カルバモイルビフェニル−３−イル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエート
【０８２４】
【化１８９】
2015506925.tif 000191
【０８２５】
生成物を、メチル４−｛［（３−ブロモフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエート（中間体４）（２１ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）および（３−カルバモイルフェニルボロン酸（８ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）から、実施例８２で説明した一般手順９に従って調製した。表題の化合物を４３％（９．１ｍｇ）の収量で得た。1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ ppm 3.88 (s, 3 H) 6.70 (dd, J=8.70, 2.20 Hz, 1 H) 6.75 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.59 (td, J=7.78, 0.45 Hz, 1 H) 7.64 (ddd, J=7.87, 7.78, 0.45 Hz, 1 H) 7.70 (d, J=8.70 Hz, 1 H) 7.79 (ddd, J=7.78, 1.91, 1.06 Hz, 1 H) 7.88 (ddd, J=7.87, 1.87, 1.06 Hz, 1 H) 7.91 (ddd, J=7.78, 1.72, 1.06 Hz, 1 H) 7.92 (ddd, J=7.78, 1.87, 1.07 Hz, 1 H) 8.12 (td, J=1.84, 0.45 Hz, 1 H) 8.15 (td, J=1.89, 0.45 Hz, 1 H). MS (ESI+) m/z 427 [M+H]+。
【０８２６】
実施例１１４
メチル２−ヒドロキシ−４−（｛［５−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル］スルホニル｝アミノ）ベンゾエート
【０８２７】
【化１９０】
2015506925.tif 000192
【０８２８】
生成物を、メチル４−（｛［３−ブロモ−５（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝アミノ）−２−ヒドロキシベンゾエート（中間体５）（２３ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）およびフェニルボロン酸（７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）から、実施例８２で説明した一般手順９に従って合成し、ただし精製は行わなかった。エステル中間体を、１ＭのＮａＯＨ（３００μＬ）で６０℃で一晩処理した。未精製の生成物を分取ＨＰＬＣ（酸性の系）で精製し、２−ヒドロキシ−４−（｛［５−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル］スルホニル｝アミノ）安息香酸を２工程で７３％の収量で得た（１５．９ｍｇ）。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 6.69 (dd, J=8.64, 2.20 Hz, 1 H) 6.74 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.43 - 7.48 (m, 1 H) 7.48 - 7.53 (m, 2 H) 7.58 - 7.63 (m, 2 H) 7.74 (d, J=8.64 Hz, 1 H) 8.06 (dq, J=1.73, 0.75 Hz, 1 H) 8.11 (dq, J=1.73, 0.75 Hz, 1 H) 8.24 (t, J=1.73 Hz, 1 H). MS (ESI+) m/z 437 [M+H]+。
【０８２９】
表題の化合物を、ＭｅＣＮ中の２−ヒドロキシ−４−（｛［５−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル］スルホニル｝アミノ）安息香酸（１４．２ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）、１，１’−カルボニルジイミダゾール（１６ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（２０μＬ、０．５ｍｍｏｌ）、およびピリジン（８ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）から、実施例５９で説明した一般手順７に従って調製した。表題の化合物を５６％（８．２ｍｇ）の収量で得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 3.91 (s, 3 H) 6.68 (dd, J=8.66, 2.20 Hz, 1 H) 6.70 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.05 (br.s., 1 H) 7.44 - 7.47 (m, 1 H) 7.47 - 7.52 (m, 2 H) 7.52 - 7.55 (m, 2 H) 7.74 (d, J=8.66 Hz, 1 H) 7.99 - 8.01 (m, 1 H) 8.06 - 8.09 (m, 1 H) 8.23 (t, J=1.59 Hz, 1 H) 10.88 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 452 [M+H]+。
【０８３０】
実施例１１５
メチル４−（｛［２’，５’−ジフルオロ−５−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル］スルホニル｝アミノ）−２−ヒドロキシベンゾエート
【０８３１】
【化１９１】
2015506925.tif 000193
【０８３２】
生成物を、メチル４−（｛［３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝アミノ）−２−ヒドロキシベンゾエート（中間体５）（２３ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）および２，５−ジフルオロフェニルボロン酸（９ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）から、実施例８２で説明した一般手順９に従って合成し、ただし精製は行わなかった。エステル中間体を１ＭのＮａＯＨ（３００μＬ）で６０℃で一晩処理した。未精製の生成物を分取ＨＰＬＣ（酸性の系）で精製し、４−（｛［２’，５’−ジフルオロ−５−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル］スルホニル｝アミノ）−２−ヒドロキシ安息香酸を２工程で８１％の収量で得た（１９．２ｍｇ）。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 6.68 (dd, J=8.67, 2.20 Hz, 1 H) 6.72 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.20 - 7.30 (m, 2 H) 7.30 (td, J=9.40, 4.52 Hz, 1 H) 7.74 (d, J=8.67 Hz, 1 H) 8.08 (br.s., 1 H) 8.13 (br.s., 1 H) 8.21 - 8.23 (m, 1 H). MS (ESI+) m/z 474 [M+H]+。
【０８３３】
表題の化合物を、ＭｅＣＮ中の４−（｛［２’，５’−ジフルオロ−５−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル］スルホニル｝アミノ）−２−ヒドロキシ安息香酸（１７．８ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）、１，１’−カルボニルジイミダゾール（１６ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（２０μＬ、０．５ｍｍｏｌ）、およびピリジン（８ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）から実施例５９で説明した一般手順７に従って調製した。表題の化合物を６２％（１１．３ｍｇ）の収量で得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 3.91 (s, 3 H) 6.67 - 6.71 (m, 2 H) 7.06 (ddd, J=8.41, 5.95, 3.12 Hz, 1 H) 7.11 (dddd, J=9.11, 7.30, 3.80, 3.12 Hz, 1 H) 7.13 (br.s., 1 H) 7.17 (ddd, J=9.50, 9.11, 4.46 Hz, 1 H) 7.73 - 7.78 (m, 1 H) 7.95 - 7.97 (m, 1 H) 8.12 - 8.14 (m, 1 H) 8.17 - 8.19 (m, 1 H) 10.88 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 488 [M+H]+。
【０８３４】
実施例１１６
メチル４−（｛［３−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝アミノ）−２−ヒドロキシベンゾエート
【０８３５】
【化１９２】
2015506925.tif 000194
【０８３６】
生成物を、メチル４−（｛［３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝アミノ）−２−ヒドロキシベンゾエート（中間体５）（２３ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）および２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−ボロン酸（１０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）から、実施例８２で説明した一般手順９に従って合成し、ただし精製は行わなかった。エステル中間体を１ＭのＮａＯＨ（３００μＬ）で６０℃で一晩処理した。未精製の生成物を分取ＨＰＬＣ（酸性の系）で精製し、４−（｛［３−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝アミノ）−２−ヒドロキシ安息香酸を２工程で８３％（１９．８ｍｇ）の収量で得た。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 3.27 (t, J=8.76 Hz, 2 H) 4.61 (t, J=8.76 Hz, 2 H) 6.68 (dd, J=8.67, 2.20 Hz, 1 H) 6.74 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 6.84 (d, J=8.30 Hz, 1 H) 7.35 (ddt, J=8.30, 2.14, 0.70 Hz, 1 H) 7.42 (dt, J=2.14, 1.20 Hz, 1 H) 7.74 (d, J=8.67 Hz, 1 H) 7.98 (dq, J=1.68, 0.74 Hz, 1 H) 8.03 (dq, J=1.68, 0.74 Hz, 1 H) 8.14 (t, J=1.68 Hz, 1 H). MS (ESI+) m/z 480 [M+H]+。
【０８３７】
表題の化合物を、ＭｅＣＮ中の４−（｛［３−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝アミノ）−２−ヒドロキシ安息香酸（１８．５ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）、１，１’−カルボニルジイミダゾール（１６ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（２０μＬ、０．５ｍｍｏｌ）、およびピリジン（８ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）から、実施例５９で説明した一般手順７に従って調製した。表題の化合物を４０％（７．６ｍｇ）の収量で得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 3.28 (t, J=8.79 Hz, 2 H) 3.90 (s, 3 H) 4.65 (t, J=8.79 Hz, 2 H) 6.67 (dd, J=8.66, 2.20 Hz, 1 H) 6.71 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 6.87 (d, J=8.30 Hz, 1 H) 7.10 (br.s., 1 H) 7.28 - 7.31 (ddt, J=8.30, 2.11, 0.70 Hz, 1 H) 7.36 (dq, J=2.11, 0.45 Hz, 1 H) 7.73 (d, J=8.66 Hz, 1 H) 7.91 - 7.94 (m, 1 H) 7.99 - 8.01 (m, 1 H) 8.15 (t, J=1.78 Hz, 1 H) 10.87 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 494 [M+H]+。
【０８３８】
実施例１１７
メチル２−ヒドロキシ−４−（｛［２’−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル］スルホニル｝アミノ）ベンゾエート
【０８３９】
【化１９３】
2015506925.tif 000195
【０８４０】
生成物を、メチル４−（｛［３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝アミノ）−２−ヒドロキシベンゾエート（中間体５）（２３ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）および２−ヒドロキシフェニルボロン酸ピナコールエステル（１３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）から、実施例８２で説明した一般手順９に従って合成し、ただし精製は行わなかった。エステル中間体を１ＭのＮａＯＨ（３００μＬ）で６０℃で一晩処理した。未精製の生成物を分取ＨＰＬＣ（酸性の系）で精製し、２−ヒドロキシ−４−（｛［２’−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル］スルホニル｝アミノ）安息香酸を２工程で７２％の収量で得た（１６．３ｍｇ）。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 6.69 (dd, J=8.67, 2.18 Hz, 1 H) 6.73 (d, J=2.18 Hz, 1 H) 6.92 - 6.96 (m, 2 H) 7.22 - 7.27 (m, 2 H) 7.73 (d, J=8.67 Hz, 1 H) 8.00 (dq, J=1.76, 0.75 Hz, 1 H) 8.11 (dq, J=1.67, 0.78 Hz, 1 H) 8.29 (t, J=1.67 Hz, 1 H). MS (ESI+) m/z 454 [M+H]+。
【０８４１】
表題の化合物を、ＭｅＣＮ中の２−ヒドロキシ−４−（｛［２’−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル］スルホニル｝アミノ）安息香酸（１５．８ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）、１，１’−カルボニルジイミダゾール（１６ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（２０μＬ、０．５ｍｍｏｌ）、およびピリジン（８ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）から、実施例５９で説明した一般手順７に従って調製した。表題の化合物を４５％（７．４ｍｇ）の収量で得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 3.91 (s, 3 H) 5.51 (br.s., 1 H) 6.64 (dd, J=8.66, 2.26 Hz, 1 H) 6.76 (d, J=2.26 Hz, 1 H) 6.91 (dd, J=8.06, 1.12 Hz, 1 H) 7.04 (ddd, J=7.66, 7.38, 1.12 Hz, 1 H) 7.12 (br.s., 1 H) 7.28 (dd, J=7.66, 1.67 Hz, 1 H) 7.30 (ddd, J=8.06, 7.38, 1.67 Hz, 1 H) 7.73 (d, J=8.66 Hz, 1 H) 7.99 - 8.01 (m, 1 H) 8.06 - 8.07 (m, 1 H) 8.36 (t, J=1.70 Hz, 1 H) 10.92 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 468 [M+H]+。
【０８４２】
実施例１１８
メチル４−（｛［５−（２，５−ジフルオロフェニル）チオフェン−２−イル］スルホニル｝アミノ）−２−ヒドロキシベンゾエート
【０８４３】
【化１９４】
2015506925.tif 000196
【０８４４】
生成物を、４−｛［（５−ブロモチオフェン−２−イル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシ安息香酸（中間体９）（１９ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）および２，５−ジフルオロフェニルボロン酸（９ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）から、実施例８２で説明した一般手順９に従って合成した。未精製の生成物を分取ＨＰＬＣ（酸性の系）で精製し、４−（｛［５−（２，５−ジフルオロフェニル）チオフェン−２−イル］スルホニル｝アミノ）−２−ヒドロキシ安息香酸を７４％（１５．３ｍｇ）の収量で得た。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 6.72 (dd, J=8.63, 2.17 Hz, 1 H) 6.78 (d, J=2.17 Hz, 1 H) 7.15 (dddd, J=9.15, 7.53, 3.86, 3.16 Hz, 1 H) 7.27 (ddd, J=10.54, 9.15, 4.58 Hz, 1 H) 7.53 (ddd, J=9.15, 5.99, 3.16 Hz, 1 H) 7.52 (d, J=4.02 Hz, 1 H) 7.63 (dd, J=4.02, 1.40 Hz, 1 H) 7.75 (d, J=8.63 Hz, 1 H). MS (ESI+) m/z 412 [M+H]+。
【０８４５】
表題の化合物を、ＭｅＣＮ中の４−（｛［５−（２，５−ジフルオロフェニル）チオフェン−２−イル］スルホニル｝アミノ）−２−ヒドロキシ安息香酸（１３．９ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）、１，１’−カルボニルジイミダゾール（１６ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（２０μＬ、０．５ｍｍｏｌ）、およびピリジン（８ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）から、実施例５９で説明した一般手順７に従って調製した。表題の化合物を５７％（８．２ｍｇ）の収量で得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 3.91 (s, 3 H) 6.71 (dd, J=8.66, 2.26 Hz, 1 H) 6.75 (d, J=2.26 Hz, 1 H) 6.96 (br.s., 1 H) 7.03 (dddd, J=9.13, 7.32, 3.84, 3.09 Hz, 1 H) 7.14 (ddd, J=10.14, 9.13, 4.55 Hz, 1 H) 7.26 (ddd, J=8.80, 5.74, 3.09 Hz, 1 H) 7.35 (dd, J=4.04, 0.74 Hz, 1 H) 7.63 (dd, J=4.04, 1.07 Hz, 1 H) 7.76 (d, J=8.66 Hz, 1 H) 10.88 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 426 [M+H]+。
【０８４６】
実施例１１９
メチル４−（｛［５−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）チオフェン−２−イル］スルホニル｝アミノ）−２−ヒドロキシベンゾエート
【０８４７】
【化１９５】
2015506925.tif 000197
【０８４８】
生成物を、４−｛［（５−ブロモチオフェン−２−イル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシ安息香酸（中間体９）（１９ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）および２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−ボロン酸（１０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）から、実施例８２で説明した一般手順９に従って合成した。未精製の生成物を分取ＨＰＬＣ（酸性の系）で精製し、４−（｛［５−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）チオフェン−２−イル］スルホニル｝アミノ）−２−ヒドロキシ安息香酸を７３％（１５．２ｍｇ）の収量で得た。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 3.23 (t, J=8.73 Hz, 2 H) 4.58 (t, J=8.73 Hz, 2 H) 6.70 (dd, J=8.67, 2.14 Hz, 1 H) 6.75 (d, J=8.31 Hz, 1 H) 6.78 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 7.19 (d, J=4.03 Hz, 1 H) 7.37 (ddt, J=8.31, 2.08, 0.70 Hz, 1 H) 7.48 (dt, J=2.08, 1.15 Hz, 1 H) 7.54 (d, J=4.03 Hz, 1 H) 7.74 (d, J=8.67 Hz, 1 H). MS (ESI+) m/z 418 [M+H]+。
【０８４９】
表題の化合物を、ＭｅＣＮ中の４−（｛［５−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）チオフェン−２−イル］スルホニル｝アミノ）−２−ヒドロキシ安息香酸（１４．４ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）、１，１’−カルボニルジイミダゾール（１６ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（２０μＬ、０．５ｍｍｏｌ）、およびピリジン（８ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）から、実施例５９で説明した一般手順７に従って調製した。表題の化合物を５２％（７．８ｍｇ）の収量で得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 3.24 (t, J=8.73 Hz, 2 H) 3.91 (s, 3 H) 4.62 (t, J=8.73 Hz, 2 H) 6.69 (dd, J=8.66, 2.20 Hz, 1 H) 6.75 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 6.79 (d, J=8.30 Hz, 1 H) 6.91 (br.s., 1 H) 7.04 (d, J=4.03 Hz, 1 H) 7.29 - 7.32 (ddt, J=8.30, 2.08, 0.74 Hz, 1 H) 7.37 (dq, J=2.08, 0.51 Hz, 1 H) 7.57 (d, J=4.03 Hz, 1 H) 7.74 (d, J=8.66 Hz, 1 H) 10.87 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 432 [M+H]+。
【０８５０】
実施例１２０
メチル２−ヒドロキシ−４−（｛［３−（１−ヒドロキシエチル）フェニル］スルホニル｝アミノ）ベンゾエート
【０８５１】
【化１９６】
2015506925.tif 000198
【０８５２】
中間体の４−｛［（３−アセチルフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシ安息香酸を、実施例７で説明した一般手順４に従って、３−アセチルベンゼンスルホニルクロリド（２２０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）および４−アミノサリチル酸（１５０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）から、２１％（７１ｍｇ）の収量で合成した。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 2.61 (s, 3 H) 6.66 (dd, J=8.55, 2.20 Hz, 1 H) 6.69 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.68 (td, J=7.84, 0.54 Hz, 1 H) 7.69 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 8.07 (ddd, J=7.87, 1.96, 1.10 Hz, 1 H) 8.20 (ddd, J=7.81, 1.69, 1.10 Hz, 1 H) 8.42 (ddd, J=1.96, 1.69, 0.54 Hz, 1 H). MS (ESI+) m/z 336 [M+H]+。
【０８５３】
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の４−｛［（３−アセチルフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシ安息香酸（１２ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ４（５ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間撹拌した。この反応を１ＭのＨＣｌ（２ｍＬ）により止め、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を濃縮し、未精製の生成物を分取ＨＰＬＣ（酸性の系）で精製し、２−ヒドロキシ−４−（｛［３−（１−ヒドロキシエチル）フェニル］スルホニル｝アミノ）安息香酸を７０％（８．５ｍｇ）の収量で得た。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 1.39 (d, J=6.47 Hz, 3 H) 4.83 - 4.89 (m, 1 H) 6.63 (dd, J=8.64, 2.18 Hz, 1 H) 6.66 (dd, J=2.18, 0.36 Hz, 1 H) 7.49 (ddd, J=7.81, 7.74, 0.57 Hz, 1 H) 7.59 (dddd, J=7.74, 1.72, 1.16, 0.63 Hz, 1 H) 7.67 (dd, J=8.64, 0.36 Hz, 1 H) 7.74 (ddd, J=7.81, 1.93, 1.16 Hz, 1 H) 7.89 (dddd, J=1.93, 1.72, 0.57, 0.57 Hz, 1 H). MS (ESI+) m/z 338 [M+H]+。
【０８５４】
表題の化合物を、ＭｅＣＮ中の２−ヒドロキシ−４−（｛［３−（１−ヒドロキシエチル）フェニル］スルホニル｝アミノ）安息香酸（７．７ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）、１，１’−カルボニルジイミダゾール（１６ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（２０μＬ、０．５ｍｍｏｌ）、およびピリジン（８ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）から、実施例５９で説明した一般手順７に従って調製した。表題の化合物を３４％（２．７ｍｇ）の収量で得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.47 (d, J=6.47 Hz, 3 H) 3.90 (s, 3 H) 4.94 (q, J=6.47 Hz, 1 H) 6.63 (dd, J=8.51, 2.27 Hz, 1 H) 6.64 (dd, J=2.27, 0.55 Hz, 1 H) 6.82 (br.s., 1 H) 7.46 (ddd, J=7.87, 7.71, 0.48 Hz, 1 H) 7.58 (dddd, J=7.71, 1.72, 1.11, 0.61 Hz, 1 H) 7.70 (dd, J=8.51, 0.55 Hz, 1 H) 7.77 (ddd, J=7.87, 1.98, 1.11 Hz, 1 H) 7.89 (dddd, J=1.98, 1.72, 0.57, 0.48 Hz, 1 H) 10.83 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 334 [M-OH]+。
【０８５５】
実施例１２１
メチル２−ヒドロキシ−４−｛［（３−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ｝ベンゾエート
【０８５６】
【化１９７】
2015506925.tif 000199
【０８５７】
中間体の２−ヒドロキシ−４−｛［（３−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ｝安息香酸を、実施例７で説明した一般手順４に従って、３−メトキシベンゼンスルホニルクロリド（２１０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）および４−アミノサリチル酸（１５０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）から２５％（８１ｍｇ）の収量で合成した。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 3.81 (s, 3 H) 6.64 (dd, J=8.67, 2.20 Hz, 1 H) 6.69 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.12 - 7.17 (m, 1 H) 7.35 - 7.37 (m, 1 H) 7.41 - 7.45 (m, 2 H) 7.69 (d, J=8.67 Hz, 1 H). MS (ESI+) m/z 324 [M+H]+。
【０８５８】
表題の化合物を、ＭｅＣＮ中の２−ヒドロキシ−４−｛［（３−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ｝安息香酸（１２．０ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）、１，１’−カルボニルジイミダゾール（１６ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（２０μＬ、０．５ｍｍｏｌ）、およびピリジン（８ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）から、実施例５９で説明した一般手順７に従って調製した。表題の化合物を７７％（９．６ｍｇ）の収量で得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 3.81 (s, 3 H) 3.90 (s, 3 H) 6.63 (dd, J=8.66, 2.25 Hz, 1 H) 6.66 (d, J=2.25 Hz, 1 H) 6.77 (br.s., 1 H) 7.08 (ddd, J=8.28, 2.59, 1.00 Hz, 1 H) 7.36 (ddd, J=2.59, 1.70, 0.36 Hz, 1 H) 7.38 (ddd, J=8.28, 7.77, 0.36 Hz, 1 H) 7.44 (ddd, J=7.77, 1.70, 1.00 Hz, 1 H) 7.71 (d, J=8.66 Hz, 1 H) 10.84 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 338 [M+H]+。
【０８５９】
実施例１２２
メチル４−（｛［３−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）ベンジル］スルホニル｝アミノ）−２−ヒドロキシベンゾエート
【０８６０】
【化１９８】
2015506925.tif 000200
【０８６１】
４−｛［（３−ブロモベンジル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシ安息香酸（中間体１０）（１２ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−ボロン酸（６ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍｇ、０．００１２ｍｍｏｌ）を、実施例８２で説明した一般手順９に従ってそのまま反応させた。未精製の生成物を分取ＨＰＬＣ（酸性の系）で精製し、４−（｛［３−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）ベンジル］スルホニル｝アミノ）−２−ヒドロキシ安息香酸を７２％（９．２ｍｇ）の収量で得た。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 3.23 (t, J=8.70 Hz, 2 H) 4.57 (t, J=8.70 Hz, 2 H) 4.56 (s, 2 H) 6.65 (dd, J=8.67, 2.20 Hz, 1 H) 6.70 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 6.74 (d, J=8.30 Hz, 1 H) 7.20 - 7.25 (m, 2 H) 7.27 - 7.29 (m, 1 H) 7.31 (t, J=1.47 Hz, 1 H) 7.36 (t, J=7.80 Hz, 1 H) 7.50 (ddd, J=7.80, 1.47, 1.05 Hz, 1 H) 7.73 (d, J=8.67 Hz, 1 H). (ESI+) m/z 426 [M+H]+。
【０８６２】
表題の化合物を、ＭｅＣＮ中の４−（｛［３−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）ベンジル］スルホニル｝アミノ）−２−ヒドロキシ安息香酸（６．１ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）、１，１’−カルボニルジイミダゾール（１６ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（２０μＬ、０．５ｍｍｏｌ）、およびピリジン（８ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）から、実施例５９で説明した一般手順７に従って調製した。表題の化合物を２４％（１．５ｍｇ）の収量で得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 3.26 (t, J=8.73 Hz, 2 H) 3.95 (s, 3 H) 4.47 (s, 2 H) 4.62 (t, J=8.73 Hz, 2 H) 6.53 (br.s., 1 H) 6.64 (dd, J=8.66, 2.26 Hz, 1 H) 6.73 (d, J=2.26 Hz, 1 H) 6.82 (d, J=8.30 Hz, 1 H) 7.13 - 7.17 (m, 1 H) 7.23 - 7.26 (m, 1 H) 7.30 - 7.32 (m, 1 H) 7.33 (t, J=1.85 Hz, 1 H) 7.38 (t, J=7.77 Hz, 1 H) 7.53 (ddd, J=7.77, 1.85, 1.10 Hz, 1 H) 7.78 (d, J=8.66 Hz, 1 H) 10.95 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 440 [M+H]+。
【０８６３】
実施例１２３
メチル４−（｛［（２’，５’−ジフルオロビフェニル−４−イル）メチル］スルホニル｝アミノ）−２−ヒドロキシベンゾエート
【０８６４】
【化１９９】
2015506925.tif 000201
【０８６５】
４−｛［（４−ブロモベンジル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシ安息香酸（中間体１１）（１２ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）、２，５−ジフルオロフェニルボロン酸（６ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍｇ、０．００１２ｍｍｏｌ）を、実施例８２で説明した一般手順９に従ってそのまま反応させた。未精製の生成物を分取ＨＰＬＣ（酸性の系）で精製し、４−（｛［（２’，５’−ジフルオロビフェニル−４−イル）メチル］スルホニル｝アミノ）−２−ヒドロキシ安息香酸を９５％（１１．９ｍｇ）の収量で得た。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 4.56 (s, 2 H) 6.66 (dd, J=8.50, 2.00 Hz, 1 H) 6.73 (br.s., 1 H) 7.07-7.13 (m, 1 H).17 - 7.23 (m, 2 H) 7.36 - 7.41 (m, 2 H) 7.48 - 7.52 (m, 2 H) 7.76 (d, J=8.50 Hz, 1 H). MS (ESI+) m/z 420 [M+H]+。
【０８６６】
表題の化合物を、ＭｅＣＮ中の４−（｛［（２’，５’−ジフルオロビフェニル−４−イル）メチル］スルホニル｝アミノ）−２−ヒドロキシ安息香酸（９．５ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）、１，１’−カルボニルジイミダゾール（１６ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（２０μＬ、０．５ｍｍｏｌ）、およびピリジン（８ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）から、実施例５９で説明した一般手順７に従って調製した。表題の化合物を５２％（５．１ｍｇ）の収量で得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 3.95 (s, 3 H) 4.47 (s, 2 H) 6.53 (br.s., 1 H) 6.61 (dd, J=8.66, 2.26 Hz, 1 H) 6.75 (d, J=2.26 Hz, 1 H) 7.00 - 7.05 (m, 1 H) 7.08 - 7.12 (m, 1 H) 7.12 (td, J=9.33, 4.52 Hz, 1 H) 7.30 - 7.34 (m, 2 H) 7.49 - 7.53 (m, 2 H) 7.79 (d, J=8.66 Hz, 1 H) 10.95 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 434 [M+H]+。
【０８６７】
実施例１２４
メチル４−（｛［４−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）ベンジル］スルホニル｝アミノ）−２−ヒドロキシベンゾエート
【０８６８】
【化２００】
2015506925.tif 000202
【０８６９】
４−｛［（４−ブロモベンジル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシ安息香酸（中間体１１）（１２ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−ボロン酸（６ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍｇ、０．００１２ｍｍｏｌ）を、実施例８２で説明した一般手順９に従ってそのまま反応させた。未精製の生成物を分取ＨＰＬＣ（酸性の系）で精製し、４−（｛［４−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）ベンジル］スルホニル｝アミノ）−２−ヒドロキシ安息香酸を９６％（１２．２ｍｇ）の収量で得た。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 3.25 (t, J=8.70 Hz, 2 H) 4.51 (s, 2 H) 4.58 (t, J=8.70 Hz, 2 H) 6.65 (dd, J=8.67, 2.14 Hz, 1 H) 6.72 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 6.77 (d, J=8.18 Hz, 1 H) 7.27 - 7.31 (m, 2 H) 7.30 (dd, J=8.18, 1.83 Hz, 1 H) 7.42 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 7.45 - 7.50 (m, 2 H) 7.74 (d, J=8.67 Hz, 1 H). MS (ESI+) m/z 426 [M+H]+。
【０８７０】
表題の化合物を、ＭｅＣＮ中の４−（｛［４−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）ベンジル］スルホニル｝アミノ）−２−ヒドロキシ安息香酸（１０．４ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）、１，１’−カルボニルジイミダゾール（１６ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（２０μＬ、０．５ｍｍｏｌ）、およびピリジン（８ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）から、実施例５９で説明した一般手順７に従って調製した。表題の化合物を２７％（２．９ｍｇ）の収量で得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 3.27 (t, J=8.66 Hz, 2 H) 3.95 (s, 3 H) 4.45 (s, 2 H) 4.63 (t, J=8.66 Hz, 2 H) 6.47 (br.s., 1 H) 6.63 (dd, J=8.66, 2.26 Hz, 1 H) 6.75 (d, J=2.26 Hz, 1 H) 6.85 (d, J=8.25 Hz, 1 H) 7.24 - 7.27 (m, 2 H) 7.29 - 7.33 (ddt, J=8.30, 2.07, 0.71 Hz, 1 H) 7.39 - 7.41 (m, 1 H) 7.48 - 7.52 (m, 2 H) 7.79 (d, J=8.66 Hz, 1 H) 10.95 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 440 [M+H]+。
【０８７１】
実施例１２５
メチル４−｛［（ビフェニル−４−イルメチル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエート
【０８７２】
【化２０１】
2015506925.tif 000203
【０８７３】
４−｛［（４−ブロモベンジル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシ安息香酸（中間体１１）（１２ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（４ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍｇ、０．００１２ｍｍｏｌ）を、実施例８２で説明した一般手順９に従ってそのまま反応させた。未精製の生成物を分取ＨＰＬＣ（酸性の系）で精製し、４−｛［（ビフェニル−４−イルメチル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシ安息香酸を９０％（１０．３ｍｇ）の収量で得た。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 4.54 (s, 2 H) 6.67 (dd, J=8.67, 1.83 Hz, 1 H) 6.74 (br.s., 1 H) 7.31 - 7.37 (m, 1 H) 7.33 - 7.37 (m, 2 H) 7.40 - 7.45 (m, 2 H) 7.54 - 7.58 (m, 2 H) 7.56 - 7.59 (m, 2 H) 7.76 (d, J=8.67 Hz, 1 H). MS (ESI+) m/z 384 [M+H]+。
【０８７４】
表題の化合物を、ＭｅＣＮ中の４−｛［（ビフェニル−４−イルメチル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシ安息香酸（８．４ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）、１，１’−カルボニルジイミダゾール（１６ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（２０μＬ、０．５ｍｍｏｌ）、およびピリジン（８ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）から、実施例５９で説明した一般手順７に従って調製した。表題の化合物を４９％（４．３ｍｇ）の収量で得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 3.95 (s, 3 H) 4.47 (s, 2 H) 6.47 (br.s., 1 H) 6.62 (dd, J=8.66, 2.26 Hz, 1 H) 6.76 (d, J=2.26 Hz, 1 H) 7.28 - 7.33 (m, 2 H) 7.36 - 7.40 (m, 1 H) 7.43 - 7.47 (m, 2 H) 7.54 - 7.59 (m, 4 H) 7.79 (d, J=8.66 Hz, 1 H) 10.95 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 398 [M+H]+。
【０８７５】
実施例１２６
メチル２−ヒドロキシ−４−（｛［（２’−ヒドロキシビフェニル−４−イル）メチル］スルホニル｝アミノ）ベンゾエート
【０８７６】
【化２０２】
2015506925.tif 000204
【０８７７】
４−｛［（４−ブロモベンジル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシ安息香酸（中間体１１）（１２ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）、２−ヒドロキシフェニルボロン酸ピナコールエステル（８ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍｇ、０．００１２ｍｍｏｌ）を、実施例８２で説明した一般手順９に従ってそのまま反応させた。未精製の生成物を分取ＨＰＬＣ（酸性の系）で精製し、２−ヒドロキシ−４−（｛［（２’−ヒドロキシビフェニル−４−イル）メチル］スルホニル｝アミノ）安息香酸（１２．８ｍｇ）を得た。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 4.52 (s, 2 H) 6.69 (dd, J=8.67, 2.20 Hz, 1 H) 6.77 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 6.86 - 6.90 (m, 2 H) 7.13 - 7.17 (m, 1 H) 7.18 - 7.21 (m, 1 H) 7.26 - 7.31 (m, 2 H) 7.49 - 7.53 (m, 2 H) 7.78 (d, J=8.67 Hz, 1 H). MS (ESI+) m/z 400 [M+H]+。
【０８７８】
表題の化合物を、ＭｅＣＮ中の２−ヒドロキシ−４−（｛［（２’−ヒドロキシビフェニル−４−イル）メチル］スルホニル｝アミノ）安息香酸（１１．７ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）、１，１’−カルボニルジイミダゾール（１６ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（２０μＬ、０．５ｍｍｏｌ）、およびピリジン（８ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）から、実施例５９で説明した一般手順７に従って調製した。表題の化合物を４５％（５．５ｍｇ）の収量で得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 3.94 (s, 3 H) 4.48 (s, 2 H) 5.22 (s, 1 H) 6.60 (dd, J=8.66, 2.26 Hz, 1 H) 6.68 (br.s., 1 H) 6.68 (d, J=2.26 Hz, 1 H) 6.97 (dd, J=8.11, 1.20 Hz, 1 H) 7.00 (ddd, J=7.58, 7.37, 1.20 Hz, 1 H) 7.21 (dd, J=7.58, 1.71 Hz, 1 H) 7.27 (ddd, J=8.11, 7.37, 1.71 Hz, 1 H) 7.33 - 7.37 (m, 2 H) 7.45 - 7.50 (m, 2 H) 7.78 (d, J=8.66 Hz, 1 H) 10.94 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 414 [M+H]+。
【０８７９】
実施例１２７
メチル４−｛［（３’−エトキシビフェニル−３−イル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエート
【０８８０】
【化２０３】
2015506925.tif 000205
【０８８１】
ジオキサン（３．２ｍＬ）および水（８００μＬ）中の４−｛［（３−ブロモフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシ安息香酸（中間体１２）（１８．７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、３−エトキシフェニルボロン酸（１１．６ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２０．７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２：ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波反応器で１４５℃で９００秒加熱した。反応混合物を濃縮し、未精製の生成物を分取ＨＰＬＣ（中性の方法）で精製し、４−｛［（３’−エトキシビフェニル−３−イル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシ安息香酸を８０％（１６．６ｍｇ）の収量で得た。MS (ESI+)C21H19NO6Sの計算された質量413.093308, 実測値413.094308。
【０８８２】
表題の化合物を、ＭｅＣＮ中の４−｛［（３’−エトキシビフェニル−３−イル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシ安息香酸（９．９ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）、１，１’−カルボニルジイミダゾール（１６ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（２０μＬ、０．５ｍｍｏｌ）、およびピリジン（８ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）から、実施例５９で説明した一般手順７に従って調製した。表題の化合物を４１％（４．２ｍｇ）の収量で得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.45 (t, J=7.03 Hz, 3 H) 3.89 (s, 3 H) 4.09 (q, J=7.03 Hz, 2 H) 6.65 (dd, J=8.66, 2.26 Hz, 1 H) 6.69 (d, J=2.26 Hz, 1 H) 6.84 (br.s., 1 H) 6.93 (ddd, J=8.26, 2.54, 0.93 Hz, 1 H) 7.04 (dd, J=2.54, 1.78 Hz, 1 H) 7.10 (ddd, J=7.64, 1.78, 0.93 Hz, 1 H) 7.36 (dd, J=8.26, 7.64 Hz, 1 H) 7.53 (td, J=7.81, 0.50 Hz, 1 H) 7.71 (d, J=8.66 Hz, 1 H) 7.76 (ddd, J=7.81, 1.83, 1.08 Hz, 1 H) 7.83 (ddd, J=7.81, 1.92, 1.08 Hz, 1 H) 8.07 (ddd, J=1.92, 1.83, 0.50 Hz, 1 H) 10.84 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 428 [M+H]+。
【０８８３】
実施例１２８
１−メチルエチル３’−｛［３−ヒドロキシ−４−（メトキシカルボニル）フェニル］スルファモイル｝ビフェニル−３−カルボキシレート
【０８８４】
【化２０４】
2015506925.tif 000206
【０８８５】
ジオキサン（３．２ｍＬ）および水（８００μＬ）中の４−｛［（３−ブロモフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシ安息香酸（中間体１２）（１８．７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、３−イソプロポキシカルボニルフェニルボロン酸（１４．５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２０．７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２：ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波反応器で１４５℃で９００秒加熱した。反応混合物を濃縮し、未精製の生成物を分取ＨＰＬＣ（中性の方法）で精製し、２−ヒドロキシ−４−［（｛３’−［（１−メチルエトキシ）カルボニル］ビフェニル−３−イル｝スルホニル）アミノ］安息香酸を３５％（８ｍｇ）の収量で得た。MS (ESI+) C23H21NO7S の計算値455.103873, 実測値455.104263。
【０８８６】
表題の化合物を、ＭｅＣＮ中の２−ヒドロキシ−４−［（｛３’−［（１−メチルエトキシ）カルボニル］ビフェニル−３−イル｝スルホニル）アミノ］安息香酸（３．９ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）、１，１’−カルボニルジイミダゾール（１６ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（２０μＬ、０．５ｍｍｏｌ）、およびピリジン（８ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）から、実施例５９で説明した一般手順７に従って調製した。表題の化合物を４０％（１．６ｍｇ）の収量で得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.40 (d, J=6.22 Hz, 6 H) 3.89 (s, 3 H) 5.29 (spt, J=6.22 Hz, 1 H) 6.66 (dd, J=8.66, 2.25 Hz, 1 H) 6.69 (d, J=2.25 Hz, 1 H) 6.91 (br.s., 1 H) 7.53 (td, J=7.73, 0.50 Hz, 1 H) 7.58 (ddd, J=7.81, 7.75, 0.45 Hz, 1 H) 7.71 (ddd, J=7.73, 1.96, 1.15 Hz, 1 H) 7.72 (d, J=8.66 Hz, 1 H) 7.81 (ddd, J=7.75, 1.85, 1.05 Hz, 1 H) 7.87 (ddd, J=7.87, 1.85, 1.05 Hz, 1 H) 8.07 (ddd, J=7.73, 1.67, 1.15 Hz, 1 H) 8.10 (td, J=1.85, 0.45 Hz, 1 H) 8.19 (ddd, J=1.96, 1.67, 0.50 Hz, 1 H) 10.84 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 470 [M+H]+。
【０８８７】
実施例１２９
メチル４−｛［（３−アセチルフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエート
【０８８８】
【化２０５】
2015506925.tif 000207
【０８８９】
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の３−アセチルベンゼンスルホニルクロリド（１０９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、４−アミノサリチル酸（１５３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、およびピリジン（０．４ｍＬ、５ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機相を１ＭのＨＣｌで洗浄し、乾燥し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（酸性の系）で精製し、１５５ｍｇの中間体４−｛［（３−アセチルフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシ安息香酸を得た。MS (ESI+) C15H13NO6S の計算値335.046358, 実測値335.045738。
【０８９０】
Ｈ２ＳＯ４（１７０μＬ）を、無水ＭｅＯＨ（２．１ｍＬ）中の４−｛［（３−アセチルフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシ安息香酸（２２ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この混合物を６０℃で３日間加熱し。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機相を水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。未精製の生成物を分取ＨＰＬＣ（酸性の系）で精製した。その画分をＮＨ４ＯＡｃ水溶液（飽和）で中和した後、蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃ中に溶解させた。有機溶液を希ＨＣｌで洗浄して、塩を除去し、乾燥し、濃縮して、表題の化合物を３１％（７．１ｍｇ）の収量で得た。MS (ESI+) C16H15NO6Sの計算値349.062008, 実測値349.062218。
【０８９１】
実施例１３０
メチル４−（｛［５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル］スルホニル｝アミノ）−２−ヒドロキシベンゾエート
【０８９２】
【化２０６】
2015506925.tif 000208
【０８９３】
含水ジオキサン（２ｍＬ、９：１のジオキサン／水）中のメチル４−｛［（５−ブロモ−６−クロロピリジン−３−イル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエート（中間体８）（４２ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−３−メトキシフェニルボロン酸（１９．４ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（７０μＬ、０．４００ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で窒素雰囲気下で１日加熱した。さらに２日後、室温で撹拌し、溶媒を蒸発により除去し、中間体のメチル４−（｛［６−クロロ−５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル］スルホニル｝アミノ）−２−ヒドロキシベンゾエートを得た。
【０８９４】
メチル４−（｛［６−クロロ−５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル］スルホニル｝アミノ）−２−ヒドロキシベンゾエートを、へら１杯分のＰｄ／Ｃ（１０％）と共にＭｅＯＨ中でスラリー化した。試験管を密封し、バルーンを用いて水素雰囲気を適用した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。追加のＰｄ／Ｃ（１０％）を添加し、この反応液を水素雰囲気下でさらに３日間撹拌した。反応混合物を濾過し、未精製の生成物を分取ＨＰＬＣ（酸性の系）で精製した。表題の化合物を６％（２．６ｍｇ）の収量で得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 3.91 (s, 3 H) 3.94 (s, 3 H) 6.68 (dd, J=8.66, 2.20 Hz, 1 H) 6.72 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 6.95 (ddd, J=8.02, 6.46, 1.46 Hz, 1 H) 7.06 (td, J=8.02, 1.46 Hz, 1 H) 7.20 (td, J=8.02, 1.46 Hz, 1 H) 7.21 (br.s., 1 H) 7.74 (d, J=8.66 Hz, 1 H) 8.30 - 8.35 (m, 1 H) 8.95 (s, 1 H) 9.04 (s, 1 H) 10.86 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 433 [M+H]+。
【０８９５】
実施例１３１
メチル２−ヒドロキシ−４−（｛［３−メチル−５−（１−メチルエチル）−１−ベンゾフラン−２−イル］スルホニル｝アミノ）ベンゾエート
【０８９６】
【化２０７】
2015506925.tif 000209
【０８９７】
中間体の５−イソプロピル−３−メチルベンゾフラン−２−スルホニルクロリドを以下の多段階の手順に従って製造した。ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）中の４−イソプロピルフェノール（５００ｍｇ、３．６７ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヨードスクシンイミド（８３８ｍｇ、３．７２ｍｍｏｌ）、およびｐ−ＴｓＯＨ（７０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水で洗浄した。有機相を乾燥させ、蒸発させて、８２０ｍｇの２−ヨード−４−イソプロピルフェノール（８５％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.22 (d, J=7.03 Hz, 6 H) 2.82 (spt, J=7.03 Hz, 1 H) 6.92 (d, J=8.53 Hz, 1 H) 7.11 (dd, J=8.28, 2.01 Hz, 1 H) 7.50 (d, J=2.01 Hz, 1 H)。
【０８９８】
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の２−ヨード−４−イソプロピルフェノール（８２０ｍｇ、３．１３ｍｍｏｌ）、臭化アリル（８００μＬ、９．４６ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（５３０ｍｇ、３．８３ｍｍｏｌ）の混合物を２４時間還流し、次に室温で４８時間撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。有機相を水、続いてＮａＨＣＯ３水溶液（飽和）で洗浄し、次に乾燥した。溶媒を蒸発させて、アリル−２−ヨード−４−イソプロピルフェニルエーテル（８９２ｍｇ）を得て、これをそれ以上精製しないで使用した。MS (ESI+) m/z 303 [M+H] +。
【０８９９】
Xie等（Xie等（2004）Tetrahedron Lett. 45、6235〜6237）によって説明されている方法に従って、１−ブチル−３−メチルイミダゾリウムテトラフルオロホウ酸塩（１．５ｍＬ）中のアリル−２−ヨード−４−イソプロピルフェニルエーテル（３００ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）、ＮＢｕ３（３５０μＬ、１．４９ｍｍｏｌ）、ギ酸アンモニウム（６５ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、およびＰｄＣｌ２（１０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で２日間加熱した。ＰｄＣｌ２の２回目分（２４ｍｇ）を添加し、この混合物を６０℃でさらに５時間加熱した。反応混合物をＥｔ２Ｏで抽出した。溶媒を蒸発させて、２２０ｍｇの未精製の生成物を得て、これを、溶出液としてヘプタンを使用してシリカで精製し、５−イソプロピル−３−メチルベンゾフランを３０％（５５ｍｇ）の収量で得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.31 (d, J=6.90 Hz, 6 H) 2.24 (d, J=1.25 Hz, 3 H) 3.03 (spt, J=6.90 Hz, 1 H) 7.17 (dd, J=8.34, 1.94 Hz, 1 H) 7.34 - 7.39 (m, 3 H)。この合成をより大きいスケールで繰り返し、その後スルホニル化工程を行った。
【０９００】
５−イソプロピル−３−メチルベンゾフラン（８．７ｇ、５０ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中に溶解させ、Ａｃ２Ｏ（１４ｍＬ、１４８ｍｍｏｌ）を添加した。濃Ｈ２ＳＯ４（３ｍＬ、５３ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。この混合物を室温で１時間撹拌した。ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中のＫＯＡｃ（５．０ｇ）を一滴ずつ添加することにより生成物を沈殿させ、遠心分離により分離した。溶媒をデカントして、５．０２ｇのカリウム５−イソプロピル−３−メチルベンゾフラン−２−スルホネート（３９％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.25 (d, J=7.03 Hz, 6 H) 2.33 (s, 3 H) 3.00 (spt, J=7.03 Hz, 1 H) 7.21 (dd, J=8.66, 1.38 Hz, 1 H) 7.36 - 7.41 (m, 2 H)。ＮＭＲスペクトルから、結晶中に２．７当量のＥｔＯＨが示された。
【０９０１】
５−イソプロピル−３−メチルベンゾフラン−２−スルホン酸のカリウム塩（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）をＰＯＣｌ３（５ｍＬ）と混合し、反応混合物を６０℃で一晩加熱した。ＰＯＣｌ３を蒸発させ、未精製の生成物をＣＨ２Ｃｌ２中に溶解させ、シリカのショートプラグに通過させて、５−イソプロピル−３−メチルベンゾフラン−２−スルホニルクロリド（３０ｍｇ、３３％）を得た。
【０９０２】
表題の化合物を、メチル４−アミノサリチレート（２２ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）および５−イソプロピル−３−メチルベンゾフラン−２−スルホニルクロリド（５０ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）から、実施例７で説明した一般手順４に従って調製した。表題の化合物を１３％（５．２ｍｇ）の収量で得た。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 1.28 (d, J=6.96 Hz, 6 H) 2.54 (s, 3 H) 3.02 (spt, J=6.96 Hz, 1 H) 3.87 (s, 3 H) 6.69 (dd, J=8.67, 2.20 Hz, 1 H) 6.77 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.37 (dd, J=8.68, 1.65 Hz, 1 H) 7.38 (dd, J=8.68, 0.82 Hz, 1 H) 7.50 (dt, J=1.65, 0.82 Hz, 1 H) 7.69 (d, J=8.67 Hz, 1 H). MS (ESI+) m/z 404 [M+H]+。
【０９０３】
実施例１３２
メチル２−（アセチルオキシ）−４−｛［（４，５−ジクロロチオフェン−２−イル）スルホニル］アミノ｝ベンゾエート
【０９０４】
【化２０８】
2015506925.tif 000210
【０９０５】
メチル４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−ヒドロキシベンゾエート（中間体１４）（１５０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、ピリジン（４９ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、および無水酢酸（６５ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の混合物を、ＭｅＣＮ（５ｍＬ）中で７０℃で２週間撹拌した。溶媒を真空中で除去した。残留物をＥｔＯＡｃ中に溶解させ、１ＭのＨＣｌ、水、およびブラインで洗浄した。この溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。粗生成物のメチル２−（アセチルオキシ）−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ベンゾエートを油状物として得て（１９１ｍｇ）、これをそれ以上精製しないで次の工程に使用した。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.51 (s, 9 H) 2.33 (s, 3 H) 3.84 (s, 3 H) 6.71 (s, 1 H) 7.11 (dd, J=8.66, 2.20 Hz, 1 H) 7.37 (br.s., 1 H) 7.94 (d, J=8.66 Hz, 1 H). MS (ESI+) m/z 327 [M+NH4]+。アセチル基の部分をＤＰＦＧＳＥ−ＮＯＥ実験によって確認した。
【０９０６】
ＣＨ２Ｃｌ２（１．３ｍＬ）中のメチル２−（アセチルオキシ）−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ベンゾエート（８７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、およびＴＦＡ（２３０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液を室温で一晩撹拌した。この溶液を追加のＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成物のメチル２−（アセチルオキシ）−４−アミノベンゾエートを６９％（４１ｍｇ）の収量で得た。MS (ESI+) m/z 210 [M+H]+。
【０９０７】
ＭｅＣＮ（０．７ｍＬ）中のメチル２−（アセチルオキシ）−４−アミノベンゾエート（１５ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）、２，３−ジクロロチオフェン−５−スルホニルクロリド（２９ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）、およびピリジン（２９ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１日間振盪した。溶媒を真空中で除去し、残留物をＤＭＳＯ中に溶解させた。サンプルを分取ＨＰＬＣ（酸性の系）で精製した。表題の化合物を４７％（２０．１ｍｇ）の収量で得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 2.36 (s, 3 H) 3.85 (s, 3 H) 6.97 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 7.01 (dd, J=8.54, 2.14 Hz, 1 H) 7.02 (br.s., 1 H) 7.38 (s, 1 H) 7.98 (d, J=8.54 Hz, 1 H). MS (ESI+) m/z 441 [M+NH4]+。
【０９０８】
実施例１３３
２−メトキシエチル４−（｛［５−クロロ−４−（２−ヒドロキシフェニル）−２−チエニル］スルホニル｝アミノ）−２−ヒドロキシベンゾエート
【０９０９】
【化２０９】
2015506925.tif 000211
【０９１０】
含水ジオキサン（５ｍＬのジオキサン、１ｍＬの水）中の４−｛［（４−ブロモ−５−クロロチオフェン−２−イル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシ安息香酸（中間体１）（１５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（８７ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１４０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃でＮ２雰囲気下で一晩加熱した。ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）、続いて１ＭのＮａ２ＣＯ３（１０ｍＬ）を反応混合物に添加した。水相をＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）で洗浄し、次に濃Ｈ３ＰＯ４で酸性化した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加した。有機相を１ＭのＨＣｌ（２×５０ｍＬ）およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。未精製の生成物を水／ＭｅＯＨ中に溶解させ、分取ＨＰＬＣ（酸性の系）で精製し、４−（｛［５−クロロ−４−（２−ヒドロキシフェニル）チオフェン−２−イル］スルホニル｝アミノ）−２−ヒドロキシ安息香酸を白色の固体（３７ｍｇ、２４％）として得た。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 6.72 (dd, J=8.55, 2.20 Hz, 1 H) 6.78 (d, J=1.95 Hz, 1 H) 6.85 - 6.91 (m, 2 H) 7.19 - 7.24 (m, 2 H) 7.61 (s, 1 H) 7.77 (d, J=8.55 Hz, 1 H). MS (ESI+) m/z 426 [M+H]+。
【０９１１】
ＭｅＣＮ（０．５ｍＬ）中の４−（｛［５−クロロ−４−（２−ヒドロキシフェニル）チオフェン−２−イル］スルホニル｝アミノ）−２−ヒドロキシ安息香酸（５ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）、１，１’−カルボニルジイミダゾール（１６ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）、およびピリジン（８ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）を含有する反応混合物を室温で３０分撹拌し、次に２−メトキシエタノール（７．６ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次にＴＦＡで酸性化し、ＭｅＯＨで希釈した。未精製の生成物を分取ＨＰＬＣ（酸性の系）で精製した。表題の化合物を３９％（２．１ｍｇ）の収量で得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 3.44 (s, 3 H) 3.72 - 3.79 (m, 2 H) 4.45 - 4.54 (m, 2 H) 5.25 (br.s., 1 H) 6.70 (dd, J=8.67, 2.32 Hz, 1 H) 6.77 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 6.90 (d, J=8.06 Hz, 1 H) 6.95 (br.s., 1 H) 6.96 - 7.01 (m, 1 H) 7.25 (dd, J=7.69, 1.59 Hz, 1 H) 7.28 - 7.32 (m, 1 H) 7.59 (s, 1 H) 7.83 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 10.83 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 484 [M+H]+。
【０９１２】
実施例１３４
メチル４−｛［（５’−フルオロ−２’−ヒドロキシビフェニル−３−イル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエート
【０９１３】
【化２１０】
2015506925.tif 000212
【０９１４】
ＭｅＣＮ（１ｍＬ）中の４−｛［（５’−フルオロ−２’−ヒドロキシビフェニル−３−イル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシ安息香酸（中間体１６）（１５ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）、１，１’−カルボニルジイミダゾール（１６ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）、ピリジン（８ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）、およびＭｅＯＨ（２０μＬ、０．５ｍｍｏｌ）を含有する反応混合物を６０℃で一晩加熱した。この混合物をＴＦＡ（３０μＬ）で酸性化し、ＭｅＯＨ／水で希釈した。未精製の生成物を分取ＨＰＬＣ（酸性の系）で精製した。表題の化合物を２７％（４．３ｍｇ）の収量で得た。1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ ppm 3.88 (s, 3 H) 6.70 (dd, J=8.70, 2.20 Hz, 1 H) 6.74 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 6.88 (ddd, J=8.54, 4.73, 0.82 Hz, 1 H) 6.91 - 6.97 (m, 2 H) 7.55 (td, J=7.85, 0.45 Hz, 1 H) 7.69 (d, J=8.70 Hz, 1 H) 7.78 - 7.82 (m, 2 H) 8.10 (td, J=1.82, 0.45 Hz, 1 H). MS (ESI+) m/z 418 [M+H]+ 。
【０９１５】
実施例１３５
３−（２−クロロ−５−｛［３−ヒドロキシ−４−（メトキシカルボニル）フェニル］スルファモイル｝チオフェン−３−イル）安息香酸
【０９１６】
【化２１１】
2015506925.tif 000213
【０９１７】
この化合物を、中間体１３に関して説明したようにして、メチル４−｛［（４−ブロモ−５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエート（中間体３）（１２８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）および３−カルボキシフェニルボロン酸（５０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）から調製した。未精製の生成物の解析用サンプル（１４ｍｇ）を分取ＨＰＬＣ（酸性の系）で精製して、表題の化合物を１００％の純度で（５．３ｍｇ、３８％）得た。1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ ppm 3.91 (s, 3 H) 6.76 (dd, J=8.70, 2.20 Hz, 1 H) 6.82 (dd, J=2.20, 0.30 Hz, 1 H) 7.57 (td, J=7.78, 0.50 Hz, 1 H) 7.68 (s, 1 H) 7.73 (ddd, J=7.78, 1.88, 1.18 Hz, 1 H) 7.79 (dd, J=8.70, 0.30 Hz, 1 H) 8.06 (ddd, J=7.78, 1.65, 1.18 Hz, 1 H) 8.14 (ddd, J=1.88, 1.65, 0.50 Hz, 1 H). MS (ESI+) m/z 468 [M+H]+。
【０９１８】
実施例１３６
メチル４−（｛［３−（エトキシカルボニル）フェニル］スルホニル｝アミノ）−２−ヒドロキシベンゾエート
【０９１９】
【化２１２】
2015506925.tif 000214
【０９２０】
ＭｅＣＮ（７００μＬ）中の３−（｛［３−ヒドロキシ−４−（メトキシカルボニル）フェニル］アミノ｝スルホニル）安息香酸（中間体１５）（１８ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）、ピリジン（８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、および１，１’−カルボニルジイミダゾール（１６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液を調製した。３０分後、ＥｔＯＨ（１００μＬ、過量）を添加した。反応混合物を６０℃で３日間振盪した。この反応液をＴＦＡ（３０μＬ）の添加により酸性化し、水／ＭｅＯＨで希釈し、分取ＨＰＬＣ（酸性の系）で精製した。表題の化合物を５７％（１１ｍｇ）の収量で得た。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.32 (t, J=7.17 Hz, 3 H) 3.81 (s, 3 H) 4.34 (q, J=7.17 Hz, 2 H) 6.67 (br.s., 2 H) 7.63 (d, J=8.09 Hz, 1 H) 7.74 (t, J=7.85 Hz, 1 H) 8.07 (d, J=7.85 Hz, 1 H) 8.17 (d, J=7.85 Hz, 1 H) 8.35 (t, J=1.60 Hz, 1 H) 10.56 (s, 1 H) 11.02 (br.s., 1 H). MS (ESI+) m/z 380 [M+H]+。
【０９２１】
実施例１３７
メチル２−ヒドロキシ−４−［（｛３−［（１−メチルエトキシ）カルボニル］フェニル｝スルホニル）アミノ］ベンゾエート
【０９２２】
【化２１３】
2015506925.tif 000215
【０９２３】
ＭｅＣＮ（７００μＬ）中の３−（｛［３−ヒドロキシ−４−（メトキシカルボニル）フェニル］アミノ｝スルホニル）安息香酸（中間体１５）（１８ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）、ピリジン（８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、および１，１’−カルボニルジイミダゾール（１６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液を調製した。３０分後、イソプロパノール（１００μＬ、過量）を添加した。反応混合物を６０℃で３日間振盪した。この反応液をＴＦＡ（３０μＬ）の添加により酸性化し、水／ＭｅＯＨで希釈し、分取ＨＰＬＣ（酸性の系）で精製した。表題の化合物を６１％（１２ｍｇ）の収量で得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.37 (d, J=6.26 Hz, 6 H) 3.90 (s, 3 H) 5.26 (spt, J=6.26 Hz, 1 H) 6.64 (dd, J=8.65, 2.25 Hz, 1 H) 6.67 (d, J=2.25 Hz, 1 H) 6.86 (br.s., 1 H) 7.56 (t, J=7.85 Hz, 1 H) 7.71 (d, J=8.65 Hz, 1 H) 8.03 (ddd, J=7.85, 1.91, 1.22 Hz, 1 H) 8.23 (ddd, J=7.85, 1.51, 1.20 Hz, 1 H) 8.50 (dd, J=1.91, 1.51 Hz, 1 H) 10.84 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 394 [M+H]+。
【０９２４】
実施例１３８
メチル２−ヒドロキシ−４−（｛［３−（メチルカルバモイル）フェニル］スルホニル｝アミノ）ベンゾエート
【０９２５】
【化２１４】
2015506925.tif 000216
【０９２６】
ＭｅＣＮ（７００μＬ）中の３−（｛［３−ヒドロキシ−４−（メトキシカルボニル）フェニル］アミノ｝スルホニル）安息香酸（中間体１５）（１８ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１０ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）、およびプロパンホスホン酸の環状無水物（５０％、ＥｔＯＡｃ中、４５μＬ、０．０７５ｍｍｏｌ）の溶液を調製した。３０分後、ＥｔＯＨ（１００μＬ、過量）中のメチルアミン（３３％）を添加した。この反応液を室温で３日間振盪した。反応混合物を水／ＭｅＯＨで希釈し、分取ＨＰＬＣ（酸性の系）で精製した。表題の化合物を４９％（９ｍｇ）の収量で得た。1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ ppm 2.92 (s, 3 H) 3.88 (s, 3 H) 6.67 (dd, J=8.70, 2.20 Hz, 1 H) 6.70 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.62 (td, J=7.93, 0.53 Hz, 1 H) 7.68 (d, J=8.70 Hz, 1 H) 7.98 - 8.02 (m, 2 H) 8.33 (td, J=1.83, 0.53 Hz, 1 H). MS (ESI+) m/z 365 [M+H]+。
【０９２７】
実施例１３９
メチル２−ヒドロキシ−４−（｛［３−（ピペリジン−１−イルカルボニル）フェニル］スルホニル｝アミノ）ベンゾエート
【０９２８】
【化２１５】
2015506925.tif 000217
【０９２９】
ＭｅＣＮ（７００μＬ）中の３−（｛［３−ヒドロキシ−４−（メトキシカルボニル）フェニル］アミノ｝スルホニル）安息香酸（中間体１５）（１８ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１０ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）およびプロパンホスホン酸の環状無水物（５０％ＥｔＯＡｃ溶液、４５μＬ、０．０７５ｍｍｏｌ）の溶液を調製した。３０分後、ピペリジン（１００μＬ、過量）を添加した。反応混合物を室温で３日間振盪した。この反応液を水／ＭｅＯＨで希釈し、分取ＨＰＬＣ（酸性の系）で精製した。表題の化合物を５３％（１１．１ｍｇ）の収量で得た。1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ ppm 1.38 - 1.49 (m, 2 H) 1.61 - 1.69 (m, 2 H) 1.66 - 1.72 (m, 2 H) 3.13 - 3.21 (m, 2 H) 3.65 - 3.73 (m, 2 H) 3.89 (s, 3 H) 6.67 (dd, J=8.70, 2.20 Hz, 1 H) 6.70 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.61 (ddd, J=7.63, 1.60, 1.50 Hz, 1 H) 7.64 (ddd, J=7.63, 7.50, 0.59 Hz, 1 H) 7.69 (d, J=8.70 Hz, 1 H) 7.81 (ddd, J=1.96, 1.50, 0.59 Hz, 1 H) 7.96 (ddd, J=7.50, 1.96, 1.60 Hz, 1 H). MS (ESI+) m/z 419 [M+H]+。
【０９３０】
実施例１４０
ベンジル２−アセトキシ−４−［（１−ナフチルスルホニル）アミノ］ベンゾエート
【０９３１】
【化２１６】
2015506925.tif 000218
【０９３２】
１ＭのＮａＯＨ（４ｍＬ）およびジオキサン（２ｍＬ）中のメチル４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−ヒドロキシベンゾエート（中間体１４）（２００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の混合物を４０℃で一晩撹拌した。反応混合物をまずＥｔ２Ｏで洗浄し、次に濃Ｈ３ＰＯ４で約３のｐＨに酸性化した。ＥｔＯＡｃを添加した。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−ヒドロキシ安息香酸を９９％（１８７ｍｇ）の収量で得た。MS (ESI+) m/z 254 [M+H]+。
【０９３３】
ＭｅＣＮ（５ｍＬ）中の４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−ヒドロキシ安息香酸（１８７ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、１，１’−カルボニルジイミダゾール（１６２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、およびピリジン（７９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液を調製した。３０分後、ベンジルアルコール（１０８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃で一晩撹拌した。ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）を添加した。有機相を１ＭのＨ３ＰＯ４およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中の２０％ＥｔＯＡｃ）によって精製した。ベンジル４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−ヒドロキシベンゾエートを３１％（７２ｍｇ）の収量で得た。MS (ESI+) m/z 288 [M-tBu]+。
【０９３４】
ＭｅＣＮ（４ｍＬ）中のベンジル４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−ヒドロキシベンゾエート（７２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（８９ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）および塩化アセチル（５４ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の混合物を一晩撹拌した。反応混合物に、水およびＥｔＯＡｃを添加した。有機相を１ＭのＨ３ＰＯ４、水、飽和ＮａＨＣＯ３、およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ベンジル２−アセトキシ−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ベンゾエートを７８％（７０ｍｇ）の収量で得た。MS(ESI+) m/z 403 [M+NH4]+。
【０９３５】
２ｍＬのジクロロメタン中のベンジル２−アセトキシ−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ベンゾエート（７０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（５００μＬ）の混合物を１時間撹拌した。水（２ｍＬ）を添加した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ベンジル２−アセトキシ−４−アミノベンゾエートを８９％（４６ｍｇ）の収量で得た。MS (ESI+) m/z 286 [M+H]+。
【０９３６】
ＭｅＣＮ（２ｍＬ）中のベンジル２−アセトキシ−４−アミノベンゾエート（４６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ピリジン（２５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）および１−ナフタレンスルホニルクロリド（５４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で２時間振盪した。反応混合物をＴＦＡ（１００μＬ）で酸性化し、分取ＨＰＬＣ（酸性の系）で精製した。表題の化合物を３９％（３０ｍｇ）の収量で得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 2.05 (s, 3 H) 5.20 (s, 2 H) 6.81 - 6.84 (m, 2 H) 7.30 - 7.38 (m, 5 H) 7.50 (dd, J=8.21, 7.40 Hz, 1 H) 7.60 (ddd, J=8.17, 6.88, 1.07 Hz, 1 H) 7.69 (ddd, J=8.68, 6.88, 1.32 Hz, 1 H) 7.81 - 7.84 (m, 1 H) 7.91 - 7.95 (m, 1 H) 8.05 (d, J=8.21 Hz, 1 H) 8.26 (dd, J=7.40, 1.07 Hz, 1 H) 8.63 (dq, J=8.68, 1.07 Hz, 1 H). MS (ESI+) m/z 476 [M+H]+。
【０９３７】
実施例１４１
２−アセトキシ−４−［（１−ナフチルスルホニル）アミノ］安息香酸
【０９３８】
【化２１７】
2015506925.tif 000219
【０９３９】
ＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）中のベンジル２−アセトキシ−４−［（１−ナフチルスルホニル）アミノ］ベンゾエート（実施例１４０）（２０ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）および木炭担持パラジウム（１０％、５ｍｇ）の混合物を水素雰囲気中で２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣ（酸性の系）で精製した。表題の化合物を４８％（７．７ｍｇ）の収量で得た。1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ ppm 2.21 (s, 3 H) 6.84 (dd, J=2.25, 0.31 Hz, 1 H) 6.95 (dd, J=8.70, 2.25 Hz, 1 H) 7.57 (dd, J=8.25, 7.37 Hz, 1 H) 7.62 (ddd, J=8.23, 6.93, 1.00 Hz, 1 H) 7.71 (ddd, J=8.69, 6.93, 1.38 Hz, 1 H) 7.77 (dd, J=8.70, 0.31 Hz, 1 H) 7.98 - 8.01 (m, 1 H) 8.12 - 8.16 (m, 1 H) 8.31 (dd, J=7.37, 1.22 Hz, 1 H) 8.72 (dq, J=8.69, 1.00 Hz, 1 H). MS (ESI+) m/z 386 [M+H]+。１５Ｎ−ｇＨＭＢＣ実験から、アセチル基の位置が証明される。
【０９４０】
実施例１４２
メチル２−ヒドロキシ−４−（｛［３−（ピペリジン−１−イル）フェニル］スルホニル｝アミノ）ベンゾエート
【０９４１】
【化２１８】
2015506925.tif 000220
【０９４２】
メチル４−｛［（３−ブロモフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエート（中間体４）（４０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ピペリジン（１４μＬ、０．１４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（８ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）および２’−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル［１，１’−ビフェニル］−２−アミン（８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の混合物を量り分けて試験管に入れ、Ｎ２でフラッシングし、ふたをした。無水ＴＨＦ（２ｍＬ）、続いてリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（０．５ｍＬ、１ＭのＴＨＦ溶液）を添加した。バイアルをマイクロ波反応器で１００℃で３０分加熱した。この反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１ｍＬ）により止め、有機相を分離した。溶媒を蒸発させ、残留物を２滴のＴＦＡと共にＭｅＯＨ中に溶解させた。未精製の生成物を分取ＨＰＬＣ（塩基性の系）で精製し、表題の化合物を４０％（７．６ｍｇ）の収量で得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.56 - 1.62 (m, 2 H) 1.63 - 1.70 (m, 4 H) 3.15 - 3.21 (m, 4 H) 3.90 (s, 3 H) 6.62 (dd, J=8.66, 2.26 Hz, 1 H) 6.66 (d, J=2.26 Hz, 1 H) 6.68 (br.s., 1 H) 7.04 (ddd, J=8.39, 2.50, 0.91 Hz, 1 H) 7.21 (ddd, J=7.72, 1.74, 0.91 Hz, 1 H) 7.29 (dd, J=8.39, 7.72 Hz, 1 H) 7.32 (dd, J=2.50, 1.74 Hz, 1 H) 7.69 (d, J=8.66 Hz, 1 H) 10.82 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 391 [M+H]+。
【０９４３】
実施例１４３
メチル４−［（｛５−クロロ−４−［３−（ジメチルカルバモイル）フェニル］チオフェン−２−イル｝スルホニル）アミノ］−２−ヒドロキシベンゾエート
【０９４４】
【化２１９】
2015506925.tif 000221
【０９４５】
ＭｅＣＮ（７００μＬ）中の３−（２−クロロ−５−｛［３−ヒドロキシ−４−（メトキシカルボニル）フェニル］スルファモイル｝チオフェン−３−イル）安息香酸（中間体１３）（１４ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）、ピリジン（８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）および１，１’−カルボニルジイミダゾール（１６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液を調製した。３０分後、ジメチルアミン（４０％水溶液、１００μＬ、過量）を添加した。反応混合物を６０℃で一晩振盪した。この反応液をＴＦＡ（３０μＬ）で酸性化し、水／ＭｅＯＨで希釈し、分取ＨＰＬＣ（酸性の系）で精製した。表題の化合物を１４％（２．１ｍｇ）の収量で得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 3.01 (br.s., 3 H) 3.13 (br.s., 3 H) 3.92 (s, 3 H) 6.72 (dd, J=8.62, 2.25 Hz, 1 H) 6.76 (d, J=2.25 Hz, 1 H) 7.14 (br.s., 1 H) 7.44 (ddd, J=6.90, 2.10, 1.75 Hz, 1 H) 7.46 - 7.50 (m, 2 H) 7.51 (td, J=1.70, 0.72 Hz, 1 H) 7.55 (s, 1 H) 7.78 (d, J=8.62 Hz, 1 H) 10.91 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 495 [M+H]+。
【０９４６】
実施例１４４
（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル４−｛［（４，５−ジクロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエート
【０９４７】
【化２２０】
2015506925.tif 000222
【０９４８】
四塩化炭素（１０ｍＬ）中の４，５−ジメチル−１，３−ジオキソール−２−オン（１．０ｇ、８．８ｍｍｏｌ）、ベンゾイルペルオキシド（６０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、およびＮ−ブロモスクシンイミド（１．６ｇ、９．０ｍｍｏｌ）の混合物を還流しながら２時間加熱した。固体をろ過により反応混合物から除去した。母液を飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。未精製の生成物の４−（ブロモメチル）−５−メチル−１，３−ジオキソール−２−オンを黄色の油状物として得て（１．７ｇ）、これをそれ以上精製しないで次の工程に使用した。
【０９４９】
ＤＭＦ（０．４ｍＬ）中の４−（ブロモメチル）−５−メチル−１，３−ジオキソール−２−オン（１０ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）、４−｛［（４，５−ジクロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシ安息香酸（中間体７、１４ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）、およびＮａＨＣＯ３（２．８ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩振盪した。反応混合物をＴＦＡ（５０μＬ）の添加により酸性化し、水／ＭｅＣＮで希釈し、分取ＨＰＬＣ（酸性の系）で精製した。表題の化合物を３８％（６．８ｍｇ）の収量で得た。1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ ppm 2.23 (s, 3 H) 5.19 (s, 2 H) 6.74 (dd, J=8.70, 2.20 Hz, 1 H) 6.79 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.54 (s, 1 H) 7.79 (d, J=8.70 Hz, 1 H). MS (ESI+) m/z 497 [M+NH4]+。１３Ｃ−ｇＨＳＱＣおよび１３Ｃ−ｇＨＭＢＣ実験から、その構造が証明される。
【０９５０】
実施例１４５
３−（｛［３−ヒドロキシ−４−（メトキシカルボニル）フェニル］アミノ｝スルホニル）安息香酸
【０９５１】
【化２２１】
2015506925.tif 000223
【０９５２】
中間体１５に関して説明したようにして、３−（クロロスルホニル）安息香酸（０．５０ｇ、２．３ｍｍｏｌ）およびメチル４−アミノサリチレート（０．３８ｇ、２．３ｍｍｏｌ）から生成物を調製した。表題の化合物を２２％（１８０ｍｇ）の収量で得た。1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ ppm 3.88 (s, 3 H) 6.68 (dd, J=8.70, 2.23 Hz, 1 H) 6.71 (dd, J=2.23, 0.31 Hz, 1 H) 7.64 (td, J=7.86, 0.55 Hz, 1 H) 7.69 (dd, J=8.70, 0.31 Hz, 1 H) 8.05 (ddd, J=7.86, 1.96, 1.15 Hz, 1 H) 8.21 (ddd, J=7.86, 1.67, 1.15 Hz, 1 H) 8.48 (ddd, J=1.96, 1.67, 0.55 Hz, 1 H). MS (ESI+) m/z 352 [M+H]+。
【０９５３】
実施例１４６
２−アミノ−２−オキソエチル４−｛［（４，５−ジクロロチオフェン−２−イル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエート
【０９５４】
【化２２２】
2015506925.tif 000224
【０９５５】
ＤＭＦ（５００μＬ）中の４−｛［（４，５−ジクロロチオフェン−２−イル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシ安息香酸（中間体７）（２５ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）、クロロアセトアミド（５．８ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（５．５ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）、およびＮａＩ（０．５ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃で一晩振盪した。未精製の生成物を分取ＨＰＬＣ（塩基性の系）で精製し、表題の生成物を２９％（８．４ｍｇ）の収量で得た。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.66 (s, 2 H) 6.72 - 6.76 (m, 1 H) 6.76 (d, J=8.64 Hz, 1 H) 7.35 (br.s., 1 H) 7.56 (br.s., 1 H) 7.77 - 7.82 (m, 1 H) 7.81 (d, J=8.64 Hz, 1 H) 10.49 (s, 1 H) 11.31 (br.s., 1 H). MS (ESI+) m/z 425 [M+H]+。
【０９５６】
実施例１４７
２−［ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル４−｛［（２，５−ジクロロ−３−チエニル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエートトリフルオロアセテート
【０９５７】
【化２２３】
2015506925.tif 000225
【０９５８】
５００μＬのＭｅＣＮ中の４−｛［（２，５−ジクロロチオフェン−３−イル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシ安息香酸（中間体６）（１８ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）、ピリジン（８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、カルボニルジイミダゾール（１６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、およびトリエタノールアミン（１５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の混合物を一晩振盪した。反応混合物をＴＦＡの添加により酸性化し、水／ＭｅＯＨで希釈し、分取ＨＰＬＣ（酸性の系）で精製した。表題の化合物を５８％（１７．９ｍｇ）の収量で得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 3.41 - 3.52 (m, 4 H) 3.71 - 3.81 (m, 2 H) 3.88 - 3.94 (m, 4 H) 4.68 - 4.74 (m, 2 H) 6.72-6.76 (m, 2 H) 7.27 (s, 1 H) 7.86 (m, 1 H). MS (ESI+) m/z 499 [M+H]+。
【０９５９】
実施例１４８
２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル４−｛［（２，５−ジクロロ−３−チエニル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエート
【０９６０】
【化２２４】
2015506925.tif 000226
【０９６１】
ＭｅＣＮ（５００μＬ）中の４−｛［（２，５−ジクロロチオフェン−３−イル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシ安息香酸（中間体６）（１８ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）、ピリジン（８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、１，１’−カルボニルジイミダゾール（１６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、およびジエチレングリコール（１１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の混合物を一晩振盪した。反応混合物をＴＦＡの添加により酸性化し、水／ＭｅＯＨで希釈し、分取ＨＰＬＣ（酸性の系）で精製した。表題の化合物を２５％（５．６ｍｇ）の収量で得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6:CD3OD 6:2) δ ppm 3.46 - 3.52 (m, 4 H) 3.71 - 3.74 (m, 2 H) 4.36 - 4.40 (m, 2 H) 6.69 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 6.72 (dd, J=8.67, 2.20 Hz, 1 H) 7.37 (s, 1 H) 7.72 (d, J=8.67 Hz, 1 H). MS (ESI+) m/z 456 [M+H]+。
【０９６２】
実施例１４９
ペンチル４−｛［（４，５−ジクロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエート
【０９６３】
【化２２５】
2015506925.tif 000227
【０９６４】
生成物を、４−｛［（４，５−ジクロロチオフェン−２−イル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシ安息香酸（１８ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）（中間体７）および１−ペンタノール（５０μＬ、過量）から、実施例６０で説明した一般手順８に従って調製した。表題の化合物を７１％（１５．５ｍｇ）の収量で得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 0.93 (t, J=7.08 Hz, 3 H) 1.35 - 1.46 (m, 4 H) 1.73 - 1.81 (m, 2 H) 4.33 (t, J=6.71 Hz, 2 H) 6.68 (dd, J=8.67, 2.26 Hz, 1 H) 6.73 (d, J=2.26 Hz, 1 H) 6.88 (br.s., 1 H) 7.42 (s, 1 H) 7.80 (d, J=8.67 Hz, 1 H) 11.02 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 438 [M+H]+。
【０９６５】
実施例１５０
プロピル４−｛［（４，５−ジクロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエート
【０９６６】
【化２２６】
2015506925.tif 000228
【０９６７】
生成物を、４−｛［（４，５−ジクロロチオフェン−２−イル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシ安息香酸（１８ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）（中間体７）および１−プロパノール（５０μＬ、過量）から、実施例６０で説明した一般手順８に従って調製した。表題の化合物を６１％（１２．６ｍｇ）の収量で得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.03 (t, J=7.45 Hz, 3 H) 1.75 - 1.84 (m, 2 H) 4.29 (t, J=6.65 Hz, 2 H) 6.68 (dd, J=8.67, 2.26 Hz, 1 H) 6.73 (d, J=2.26 Hz, 1 H) 6.92 (br.s., 1 H) 7.41 (s, 1 H) 7.81 (d, J=8.67 Hz, 1 H) 11.01 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 410 [M+H]+。
【０９６８】
実施例１５１
４−（ジメチルアミノ）ブチル２−ヒドロキシ−４−（｛［３−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］スルホニル｝アミノ）ベンゾエートトリフルオロアセテート
【０９６９】
【化２２７】
2015506925.tif 000229
【０９７０】
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の３−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホニルクロリド（１３７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、４−アミノサリチル酸（１５３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、およびピリジン（３９６ｍｇ、５ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩、５０℃で２時間撹拌した。この反応液をＥｔＯＡｃで希釈し、１ＭのＨＣｌで洗浄し、乾燥し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＣＨＣｌ３＋０．５％ギ酸）で精製した。中間体の２−ヒドロキシ−４−（｛［３−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］スルホニル｝アミノ）安息香酸を４１％（８０ｍｇ）の収量で得た。MS (ESI+) m/z 391 [M+H]+。
【０９７１】
２−ヒドロキシ−４−（｛［３−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］スルホニル｝アミノ）安息香酸（２６ｍｇ、６７μｍｏｌ）、４−（ジメチルアミノ）−１−ブタノール（７８ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノ−ピリジン（２．４ｍｇ、２０μｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（４１ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の混合物をＴＨＦ（１ｍｌ）中で室温で一晩、さらに６０℃で３時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をＭｅＯＨで溶解した。この化合物を分取ＨＰＬＣ（酸性の系）で精製した。表題の化合物を６％（２．５ｍｇ）の収量で得た。MS (ESI+) C23H27N3O5S2の計算値: 489.139212, 実測値489.140522。
【０９７２】
実施例１５２
メチル４−（｛［５’−フルオロ−２’−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル］スルホニル｝アミノ）−２−ヒドロキシベンゾエート
【０９７３】
【化２２８】
2015506925.tif 000230
【０９７４】
生成物を、メチル４−（｛［３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝アミノ）−２−ヒドロキシベンゾエート（中間体５）（０．０２３ｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）および（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）ボロン酸（０．００８ｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）から、実施例８２で説明した一般手順９に従って調製した。表題の化合物を７９％（１９．１ｍｇ）の収量で得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 3.91 (s, 3 H) 5.51 (br.s., 1 H) 6.65 (dd, J=8.70, 2.22 Hz, 1 H) 6.76 (d, J=2.22 Hz, 1 H) 6.87 (dd, J=8.85, 4.51 Hz, 1 H) 6.96 (dd, J=8.77, 3.05 Hz, 1 H) 7.00 (ddd, J=8.85, 7.74, 3.05 Hz, 1 H) 7.09 (br.s., 1 H) 7.74 (d, J=8.70 Hz, 1 H) 7.97 - 8.00 (m, 1 H) 8.07 - 8.11 (m, 1 H) 8.32 (t, J=1.69 Hz, 1 H) 10.92 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 486 [M+H]+。
【０９７５】
実施例１５３
メチル４−｛［（２’，５’−ジフルオロビフェニル−３−イル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエート
【０９７６】
【化２２９】
2015506925.tif 000231
【０９７７】
生成物を、メチル４−｛［（３−ブロモフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエート（中間体４）（０．０１９ｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）および２，５−ジフルオロフェニルボロン酸（０．００８ｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）から、実施例８２で説明した一般手順９に従って調製した。表題の化合物を７２％（１５．２ｍｇ）の収量で得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 3.90 (s, 3 H) 6.66 (dd, J=8.60, 2.25 Hz, 1 H) 6.69 (d, J=2.25 Hz, 1 H) 6.84 (br.s., 1 H) 7.03 - 7.09 (m, 2 H) 7.10 - 7.17 (m, 1 H) 7.57 (dd, J=7.94, 7.81 Hz, 1 H) 7.73 (d, J=8.60 Hz, 1 H) 7.72 - 7.75 (ddt, J=7.81, 1.66, 1.12 Hz, 1 H) 7.89 (ddd, J=7.94, 1.95, 1.10 Hz, 1 H) 8.01 - 8.04 (m, 1 H) 10.86 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 420 [M+H]+。
【０９７８】
実施例１５４
メチル４−（｛［３−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）フェニル］スルホニル｝アミノ）−２−ヒドロキシベンゾエート
【０９７９】
【化２３０】
2015506925.tif 000232
【０９８０】
生成物を、メチル４−｛［（３−ブロモフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエート（中間体４）（０．０１９ｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）および２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−ボロン酸（０．００８ｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）から、実施例８２で説明した一般手順９に従って調製した。表題の化合物を８２％（１７．４ｍｇ）の収量で得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 3.27 (t, J=8.70 Hz, 2 H) 3.89 (s, 3 H) 4.63 (t, J=8.70 Hz, 2 H) 6.64 (dd, J=8.70, 2.20 Hz, 1 H) 6.69 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 6.83 (br.s., 1 H) 6.85 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 7.26 - 7.31 (m, 1 H) 7.34 - 7.38 (m, 1 H) 7.49 (t, J=7.83 Hz, 1 H) 7.70 (d, J=8.70 Hz, 1 H) 7.70 (ddd, J=7.83, 1.87, 1.06 Hz, 1 H) 7.76 (ddd, J=7.83, 1.87, 1.06 Hz, 1 H) 8.00 (t, J=1.87 Hz, 1 H) 10.84 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 426 [M+H]+。
【０９８１】
実施例１５５
メチル４−（｛［６−クロロ−５−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）ピリジン−３−イル］スルホニル｝アミノ）−２−ヒドロキシベンゾエート
【０９８２】
【化２３１】
2015506925.tif 000233
【０９８３】
生成物を、メチル４−｛［（５−ブロモ−６−クロロピリジン−３−イル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエート（中間体８）（０．０２１ｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）および２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−ボロン酸（０．００８ｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）から、実施例８２で説明した一般手順９に従って調製した。表題の化合物を３９％（９．０ｍｇ）の収量で得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 3.28 (t, J=8.77 Hz, 2 H) 3.93 (s, 3 H) 4.66 (t, J=8.77 Hz, 2 H) 6.67 (dd, J=8.70, 2.25 Hz, 1 H) 6.72 (d, J=2.25 Hz, 1 H) 6.86 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 7.09 (br.s., 1 H) 7.12 - 7.15 (ddt, J=8.24, 2.07, 0.77 Hz, 1 H) 7.21 - 7.23 (m, 1 H) 7.76 (d, J=8.70 Hz, 1 H) 8.03 (d, J=2.50 Hz, 1 H) 8.75 (d, J=2.50 Hz, 1 H) 10.90 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 461 [M+H]+。
【０９８４】
実施例１５６、一般手順１０
メチル４−（｛［５−クロロ−４−（２−ヒドロキシフェニル）−２−チエニル］スルホニル｝アミノ）−２−ヒドロキシベンゾエート
【０９８５】
【化２３２】
2015506925.tif 000234
【０９８６】
含水ジオキサン（５ｍＬのジオキサン、０．７ｍＬの水）中のメチル４−｛［（４−ブロモ−５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエート（中間体３）（０．２１ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（０．１１ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２６ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（８ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃でＮ２雰囲気下で３日加熱した。反応混合物にＥｔＯＡｃと水を添加した。有機相を１ＭのＨ３ＰＯ４、水、およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。未精製の生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中の２０〜４０％ＥｔＯＡｃ）で精製した。表題の化合物をオフホワイト色の固体として得た（０．１２ｇ、５６％）。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 2.64 (s, 1 H) 3.94 (s, 3 H) 5.00 (br.s., 1 H) 6.71 (dd, J=8.70, 2.29 Hz, 1 H) 6.78 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 6.92 (dd, J=8.09, 0.76 Hz, 1 H) 6.97 - 7.02 (m, 1 H) 7.26 (dd, J=7.63, 1.53 Hz, 1 H) 7.28 - 7.32 (m, 1 H) 7.65 (s, 1 H) 7.79 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 10.93 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 440 [M+H]+。
【０９８７】
実施例１５７
メチル４−（｛［５−クロロ−４−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−２−チエニル］スルホニル｝アミノ）−２−ヒドロキシベンゾエート
【０９８８】
【化２３３】
2015506925.tif 000235
【０９８９】
生成物を、メチル４−｛［（４−ブロモ−５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエート（中間体３）（０．２１ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）および（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）ボロン酸（０．０７８ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）から、実施例１５６で説明した一般手順１０に従って、反応時間を（１日に）変更して調製した。未精製の生成物を分取ＨＰＬＣ（酸性の系）で精製した。表題の化合物を４４％（０．１０ｇ）の収量で得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 3.93 (s, 3 H) 5.07 (br.s., 1 H) 6.70 (dd, J=8.67, 2.21 Hz, 1 H) 6.77 (d, J=2.21 Hz, 1 H) 6.84 - 6.90 (m, 1 H) 6.96 - 7.02 (m, 2 H) 7.06 (br.s., 1 H) 7.64 (s, 1 H) 7.78 (d, J=8.67 Hz, 1 H) 10.92 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 458 [M+H]+。
【０９９０】
実施例１５８
メチル４−（｛［４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−クロロ−２−チエニル］スルホニル｝アミノ）−２−ヒドロキシベンゾエート
【０９９１】
【化２３４】
2015506925.tif 000236
【０９９２】
生成物を、メチル４−｛［（４−ブロモ−５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエート（中間体３）（０．２１ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）および３，４−メチレンジオキシベンゼンボロン酸（０．０８３ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）から、実施例１５６で説明した一般手順１０に従って、反応時間を（１日に）変更して調製した。未精製の生成物を分取ＨＰＬＣ（酸性の系）で精製した。表題の化合物を３６％（０．０８５ｇ）の収量で得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 3.92 (s, 3 H) 6.01 (s, 2 H) 6.71 (dd, J=8.70, 2.25 Hz, 1 H) 6.75 (d, J=2.25 Hz, 1 H) 6.86 (d, J=8.05 Hz, 1 H) 6.92 (dd, J=8.05, 1.80 Hz, 1 H) 6.94 (br.s., 1 H) 6.94 (d, J=1.80 Hz, 1 H) 7.53 (s, 1 H) 7.78 (d, J=8.70 Hz, 1 H) 10.90 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 468 [M+H]+。
【０９９３】
実施例１５９
３−モルホリン−４−イルプロピル２−ヒドロキシ−４−｛［（２’−ヒドロキシビフェニル−３−イル）スルホニル］アミノ｝ベンゾエートトリフルオロアセテート
【０９９４】
【化２３５】
2015506925.tif 000237
【０９９５】
１ＭのＮａＯＨ（２ｍｌ）中のメチル２−ヒドロキシ−４−｛［（２’−ヒドロキシビフェニル−３−イル）スルホニル］アミノ｝ベンゾエート（実施例８２）（０．１４ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で６時間撹拌した。この水溶液をＥｔ２Ｏで洗浄し、濃Ｈ３ＰＯ４で酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を水／ＭｅＯＨから再結晶させ、２−ヒドロキシ−４−｛［（２’−ヒドロキシビフェニル−３−イル）スルホニル］アミノ｝安息香酸（８３ｍｇ、６３％）を得た。1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ ppm 6.68 (dd, J=8.70, 2.29 Hz, 1 H) 6.72 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 6.87 - 6.93 (m, 2 H) 7.16 - 7.23 (m, 2 H) 7.54 (t, J=7.63 Hz, 1 H) 7.70 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 7.75 - 7.79 (m, 1 H) 7.79 - 7.83 (m, 1 H) 8.10 (t, J=1.68 Hz, 1 H). MS (ESI+) m/z 386 [M+H]+。
【０９９６】
生成物を、２−ヒドロキシ−４−｛［（２’−ヒドロキシビフェニル−３−イル）スルホニル］アミノ｝安息香酸（０．０１９ｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）および４−（３−ヒドロキシプロピル）−モルホリン（１５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）から、実施例５９で説明した一般手順７に従って調製した。表題の化合物を３２％（９．８ｍｇ）の収量で得た。MS (ESI+) m/z 513 [M+H]+。
【０９９７】
実施例１６０
３−モルホリン−４−イルプロピル４−｛［（５’−フルオロ−２’−ヒドロキシビフェニル−３−イル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエートトリフルオロアセテート
【０９９８】
【化２３６】
2015506925.tif 000238
【０９９９】
生成物を、４−｛［（５’−フルオロ−２’−ヒドロキシビフェニル−３−イル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシ安息香酸（中間体１６）（０．０２０ｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）および４−（３−ヒドロキシプロピル）−モルホリン（１５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）から、実施例５９で説明した一般手順７に従って調製した。表題の化合物を２６％（８．１ｍｇ）の収量で得た。MS (ESI+) m/z 531 [M+H]+。
【１０００】
実施例１６１
２−メトキシエチル４−（｛［４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−クロロ−２−チエニル］スルホニル｝アミノ）−２−ヒドロキシベンゾエート
【１００１】
【化２３７】
2015506925.tif 000239
【１００２】
生成物を、４−（｛［４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−クロロ−２−チエニル］スルホニル｝アミノ）−２−ヒドロキシ安息香酸（中間体１７）（０．０２３ｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）およびメトキシエタノール（８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）から、実施例５９で説明した一般手順７に従って調製した。表題の化合物を３９％（９．９ｍｇ）の収量で得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 3.42 (s, 3 H) 3.70 - 3.74 (m, 2 H) 4.46 - 4.50 (m, 2 H) 6.02 (s, 2 H) 6.71 (dd, J=8.70, 2.29 Hz, 1 H) 6.76 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 6.88 (d, J=7.93 Hz, 1 H) 6.93 (dd, J=8.24, 1.83 Hz, 1 H) 6.96 (d, J=1.53 Hz, 1 H) 7.54 (s, 1 H) 7.84 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 10.86 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 512 [M+H]+。
【１００３】
実施例１６２
３−モルホリン−４−イルプロピル４−（｛［４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−クロロ−２−チエニル］スルホニル｝アミノ）−２−ヒドロキシベンゾエートトリフルオロアセテート
【１００４】
【化２３８】
2015506925.tif 000240
【１００５】
生成物を、４−（｛［４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−クロロ−２−チエニル］スルホニル｝アミノ）−２−ヒドロキシ安息香酸（中間体１７）（０．０２３ｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）および４−（３−ヒドロキシプロピル）−モルホリン（１５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）から、実施例５９で説明した一般手順７に従って調製した。表題の化合物を２８％（９．９ｍｇ）の収量で得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 2.24 (br.s., 2 H) 2.83 (br.s., 2H) 3.07 (br.s., 2H) 3.53 (br.s., 2H) 3.95 (br.s., 4 H) 4.41 (t, J=6.10 Hz, 2 H) 6.02 (s, 2 H) 6.71 (dd, J=8.70, 2.29 Hz, 1 H) 6.80 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 6.88 (d, J=7.93 Hz, 1 H) 6.94 (dd, J=7.43, 1.83 Hz, 1 H) 6.96 (d, J=1.53 Hz, 1 H) 7.55 (s, 1 H) 7.75 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 10.75 (br.s., 1 H). MS (ESI+) m/z 581 [M+H]+。
【１００６】
実施例１６３
３−モルホリン−４−イルプロピル４−（｛［５−クロロ−４−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−２−チエニル］スルホニル｝アミノ）−２−ヒドロキシベンゾエートトリフルオロアセテート
【１００７】
【化２３９】
2015506925.tif 000241
【１００８】
生成物を、４−（｛［５−クロロ−４−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）チオフェン−２−イル］スルホニル｝アミノ）−２−ヒドロキシ安息香酸（中間体２）（０．０２３ｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）および４−（３−ヒドロキシプロピル）−モルホリン（１５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）から、実施例５９で説明した一般手順７に従って調製した。表題の化合物を２９％（１０ｍｇ）の収量で得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 2.24 (br.s., 2 H) 2.83 (br.s., 2 H) 3.08 (br.s., 2 H) 3.26 (t, J=8.70 Hz, 2 H) 3.52 (br.s., 2H) 3.96 (br.s., 4 H) 4.40 (t, J=6.10 Hz, 2 H) 4.63 (t, J=8.70 Hz, 2 H) 6.71 (dd, J=8.70, 2.29 Hz, 1 H) 6.80 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 6.84 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 7.23 (dd, J=8.24, 1.83 Hz, 1 H) 7.31-7.33 (m, 1 H) 7.57 (s, 1 H) 7.75 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 10.75 (br.s., 1 H). MS (ESI+) m/z 579 [M+H]+。
【１００９】
実施例１６４
３−モルホリン−４−イルプロピル２−ヒドロキシ−４−｛［（２，４，５−トリクロロ−３−チエニル）スルホニル］アミノ｝ベンゾエート
【１０１０】
【化２４０】
2015506925.tif 000242
【１０１１】
生成物を、２−ヒドロキシ−４−｛［（２，４，５−トリクロロ−３−チエニル）スルホニル］アミノ｝安息香酸（中間体１８）（０．０１９ｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）および４−（３−ヒドロキシプロピル）−モルホリン（４１ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）から、実施例５９で説明した一般手順７に従って調製した。精製後、この化合物をＥｔＯＡｃ中に溶解させ、Ｎａ２ＣＯ３（飽和水溶液）で洗浄した．有機相を濃縮して、表題の化合物を３５％（１０ｍｇ）の収量で得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.87 - 2.07 (m, 2 H) 2.19 - 2.75 (m, 6 H) 3.55 - 3.90 (m, 4 H) 4.39 (t, J=6.33 Hz, 2 H) 6.67 (dd, J=8.70, 2.21 Hz, 1 H) 6.71 (d, J=2.21 Hz, 1 H) 7.75 (d, J=8.70 Hz, 1 H) 10.89 (br.s., 1 H). MS (ESI+) m/z 529 [M+H]+。
【１０１２】
実施例１６５
２−メトキシエチル２−ヒドロキシ−４−｛［（２，４，５−トリクロロ−３−チエニル）スルホニル］アミノ｝ベンゾエート
【１０１３】
【化２４１】
2015506925.tif 000243
【１０１４】
生成物を、２−ヒドロキシ−４−｛［（２，４，５−トリクロロ−３−チエニル）スルホニル］アミノ｝安息香酸（中間体１８）（０．０１９ｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）およびメトキシエタノール（２２ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）から、実施例５９で説明した一般手順７に従って調製した。表題の化合物を３８％（８．４ｍｇ）の収量で得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 3.41 (s, 3 H) 3.68 - 3.73 (m, 2 H) 4.45 - 4.48 (m, 2 H) 6.67 (dd, J=8.70, 2.29 Hz, 1 H) 6.70 (d, J=2.29 Hz, 1 H) 7.82 (d, J=8.70 Hz, 1 H) 10.83 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 460 [M+H]+。
【１０１５】
実施例１６６
３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル２−ヒドロキシ−４−｛［（２，４，５−トリクロロ−３−チエニル）スルホニル］アミノ｝ベンゾエート
【１０１６】
【化２４２】
2015506925.tif 000244
【１０１７】
生成物を、２−ヒドロキシ−４−｛［（２，４，５−トリクロロ−３−チエニル）スルホニル］アミノ｝安息香酸（中間体１８）（０．０１９ｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル（３−ヒドロキシプロピル）カルバメート（５９ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）から、実施例５９で説明した一般手順７に従って調製した。表題の化合物を４０％（１１ｍｇ）の収量で得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.44 (s, 9 H) 1.96 (quin, J=6.33 Hz, 2 H) 3.28 (q, J=6.10 Hz, 2 H) 4.40 (t, J=6.10 Hz, 2 H) 4.69 (br.s., 1 H) 6.67 (dd, J=8.54, 2.14 Hz, 1 H) 6.72 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 7.19 (s, 1 H) 7.77 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 10.90 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 581 [M+Na]+。
【１０１８】
実施例１６７
１−メチルピペリジン−４−イル２−ヒドロキシ−４−｛［（２，４，５−トリクロロ−３−チエニル）スルホニル］アミノ｝ベンゾエート
【１０１９】
【化２４３】
2015506925.tif 000245
【１０２０】
生成物を、２−ヒドロキシ−４−｛［（２，４，５−トリクロロ−３−チエニル）スルホニル］アミノ｝安息香酸（中間体１８）（０．０１９ｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）および１−メチルピペリジン−４−オール（３２ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）から、実施例５９で説明した一般手順７に従って調製した。精製した後、この化合物をＥｔＯＡｃ中に溶解させ、Ｎａ２ＣＯ３（飽和水溶液）で洗浄した。有機相を濃縮して、表題の化合物を１５％（３．６ｍｇ）の収量で得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.81 - 1.93 (m, 2 H) 1.96 - 2.07 (m, 2 H) 2.26 - 2.42 (m, 5 H) 2.63 - 2.73 (m, 2 H) 5.00 - 5.13 (m, 1 H) 6.68 (dd, J=8.70, 1.98 Hz, 1 H) 6.72 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 7.78 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 10.99 (br.s., 1 H). MS (ESI+) m/z 499 [M+H]+。
【１０２１】
実施例１６８
４−モルホリン−４−イルブチル２−ヒドロキシ−４−｛［（２，４，５−トリクロロ−３−チエニル）スルホニル］アミノ｝ベンゾエートトリフルオロアセテート
【１０２２】
【化２４４】
2015506925.tif 000246
【１０２３】
生成物を、２−ヒドロキシ−４−｛［（２，４，５−トリクロロ−３−チエニル）スルホニル］アミノ｝安息香酸（中間体１８）（０．０２０ｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）および４−モルホリン−４−イルブタン−１−オール（４８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）から、実施例５９で説明した一般手順７に従って調製した。表題の化合物を６５％（１８ｍｇ）の収量で得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.79 - 1.86 (m, 2 H) 1.92 (br.s., 2 H) 2.77 (br.s., 2 H) 3.00 (br.s., 2 H) 3.46 (br.s., 2 H) 3.97 (br.s., 4 H) 4.29 - 4.38 (m, 2 H) 6.64 (dd, J=8.70, 2.29 Hz, 1 H) 6.73 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 7.18 (br.s., 1 H) 7.71 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 10.82 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 543 [M+H]+。
【１０２４】
実施例１６９
１−メチルピロリジン−３−イル２−ヒドロキシ−４−｛［（２，４，５−トリクロロ−３−チエニル）スルホニル］アミノ｝ベンゾエートトリフルオロアセテート
【１０２５】
【化２４５】
2015506925.tif 000247
【１０２６】
生成物を、２−ヒドロキシ−４−｛［（２，４，５−トリクロロ−３−チエニル）スルホニル］アミノ｝安息香酸（中間体１８）（０．０２０ｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）および１−メチルピロリジン−３−オール（３０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）から、実施例５９で説明した一般手順７に従って調製した。表題の化合物を４９％（１２ｍｇ）の収量で得た。1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ ppm 2.27 - 2.39 (m, 1 H) 2.50 - 2.68 (m, 1 H) 2.95 (br.s., 3 H) 3.44 - 3.86 (m, 4 H) 5.61 - 5.66 (m, 1 H) 6.71 - 6.75 (m, 2 H) 7.80 - 7.85 (m, 1 H). MS (ESI+) m/z 485 [M+H]+。
【１０２７】
実施例１７０、一般手順１１
４−モルホリン−４−イルブチル４−｛［（５’−フルオロ−２’−ヒドロキシビフェニル−３−イル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエートトリフルオロアセテート
【１０２８】
【化２４６】
2015506925.tif 000248
【１０２９】
ＭｅＣＮ（２ｍＬ）中の４−｛［（５’−フルオロ−２’−ヒドロキシビフェニル−３−イル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシ安息香酸（中間体１６）（２０ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）および塩化チオニル（１８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２０分撹拌した。反応混合物を体積が半分になるまで窒素流を用いて濃縮し、ＭｅＣＮ（１ｍＬ）中の４−モルホリン−４−イルブタン−１−オール（４０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を室温で３日間撹拌し、分取ＨＰＬＣ（酸性の系）で精製した。表題の化合物を３１％（１０．２ｍｇ）の収量で得た。MS (ESI+) m/z 545 [M+H]+。
【１０３０】
実施例１７１
３−モルホリン−４−イルプロピル４−｛［（２’，５’−ジフルオロビフェニル−３−イル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエートトリフルオロアセテート
【１０３１】
【化２４７】
2015506925.tif 000249
【１０３２】
生成物を、４−｛［（２’，５’−ジフルオロビフェニル−３−イル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシ安息香酸（中間体１９）（２０ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）および４−（３−ヒドロキシプロピル）−モルホリン（３６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）から、実施例１７０で説明した一般手順１１に従って調製した。表題の化合物を７３％（２４ｍｇ）の収量で得た。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.04 (br.s., 2 H) 2.93 - 3.26 (m, 4 H) 3.40 - 3.69 (m, 4 H) 3.97 (br.s., 2 H) 4.30 (t, J=5.95 Hz, 2 H) 6.71 - 6.77 (m, 2 H) 7.30 - 7.38 (m, 1 H) 7.40 - 7.50 (m, 2 H) 7.69 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 7.73 (t, J=7.93 Hz, 1 H) 7.84-7.92 (m, 2 H) 8.00-8.06 (m, 1 H) 9.51 (br.s., 1 H) 10.56 (br.s., 1 H) 10.98 (br.s., 1 H). MS (ESI+) m/z 533 [M+H]+。
【１０３３】
実施例１７２
２−メトキシエチル４−｛［（２’，５’−ジフルオロビフェニル−３−イル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエート
【１０３４】
【化２４８】
2015506925.tif 000250
【１０３５】
生成物を、４−｛［（２’，５’−ジフルオロビフェニル−３−イル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシ安息香酸（中間体１９）（２０ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）およびメトキシエタノール（１９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）から、実施例１７０で説明した一般手順１１に従って調製した。表題の化合物を７６％（１８ｍｇ）の収量で得た。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.27 (s, 3 H) 3.58 - 3.64 (m, 2 H) 4.32 - 4.39 (m, 2 H) 6.71 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 6.74 (dd, J=8.70, 1.98 Hz, 1 H) 7.29 - 7.38 (m, 1 H) 7.40 - 7.49 (m, 2 H) 7.65 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 7.72 (t, J=7.78 Hz, 1 H) 7.87 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 7.89 (d, J=7.93 Hz, 1 H) 8.00-8.05 (m, 1 H) 10.55 (s, 1 H) 10.96 (br.s., 1 H). MS (ESI+) m/z 464 [M+H]+。
【１０３６】
実施例１７３
４−モルホリン−４−イルブチル４−｛［（２’，５’−ジフルオロビフェニル−３−イル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエートトリフルオロアセテート
【１０３７】
【化２４９】
2015506925.tif 000251
【１０３８】
生成物を、４−｛［（２’，５’−ジフルオロビフェニル−３−イル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシ安息香酸（中間体１９）（２０ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）および４−モルホリン−４−イルブタン−１−オール（４０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）から、実施例１７０で説明した一般手順１１に従って調製した。表題の化合物を６０％（２０ｍｇ）の収量で得た。MS (ESI+) m/z 547 [M+H]+。
【１０３９】
実施例１７４
３−モルホリン−４−イルプロピル４−（｛［３−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）フェニル］スルホニル｝アミノ）−２−ヒドロキシベンゾエートトリフルオロアセテート
【１０４０】
【化２５０】
2015506925.tif 000252
【１０４１】
生成物を、４−（｛［３−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）フェニル］スルホニル｝アミノ）−２−ヒドロキシ安息香酸（中間体２０）（２１ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）および４−（３−ヒドロキシプロピル）−モルホリン（３６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）から、実施例１７０で説明した一般手順１１に従って調製した。表題の化合物を６９％（２２ｍｇ）の収量で得た。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.25 (t, J=8.85 Hz, 2 H) 4.29 (t, J=5.95 Hz, 2 H) 4.59 (t, J=8.70 Hz, 2 H) 6.71 - 6.77 (m, 2 H) 6.88 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 7.39 (dd, J=8.24, 2.14 Hz, 1 H) 7.53 (s, 1 H) 7.62 (t, J=7.78 Hz, 1 H) 7.69 (d, J=9.15 Hz, 1 H) 7.73 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 7.87 (d, J=7.93 Hz, 1 H) 8.00 (s, 1 H) 9.50 (br.s., 1 H) 10.56 (br.s., 1 H) 10.89 (br.s., 1 H). MS (ESI+) m/z 539 [M+H]+。
【１０４２】
実施例１７５
２−メトキシエチル４−（｛［３−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）フェニル］スルホニル｝アミノ）−２−ヒドロキシベンゾエート
【１０４３】
【化２５１】
2015506925.tif 000253
【１０４４】
生成物を、４−（｛［３−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）フェニル］スルホニル｝アミノ）−２−ヒドロキシ安息香酸（中間体２０）（２１ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）およびメトキシエタノール（１９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）から、実施例１７０で説明した一般手順１１に従って調製した。表題の化合物を４１％（９．７ｍｇ）の収量で得た。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.24 (t, J=8.85 Hz, 2 H) 3.26 (s, 3 H) 3.57 - 3.64 (m, 2 H) 4.32 - 4.39 (m, 2 H) 4.59 (t, J=8.70 Hz, 2 H) 6.70-6.73 (m, 1 H) 6.74 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 6.88 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 7.38 (dd, J=8.24, 2.14 Hz, 1 H) 7.49-7.53 (m, 1 H) 7.62 (t, J=7.78 Hz, 1 H) 7.65 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 7.73 (d, J=7.93 Hz, 1 H) 7.86 (d, J=7.93 Hz, 1 H) 7.98 (t, J=1.68 Hz, 1 H) 10.54 (s, 1 H) 10.86 (br.s., 1 H). MS (ESI+) m/z 470 [M+H]+。
【１０４５】
実施例１７６
４−モルホリン−４−イルブチル４−（｛［３−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）フェニル］スルホニル｝アミノ）−２−ヒドロキシベンゾエートトリフルオロアセテート
【１０４６】
【化２５２】
2015506925.tif 000254
【１０４７】
生成物を、４−（｛［３−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）フェニル］スルホニル｝アミノ）−２−ヒドロキシ安息香酸（中間体２０）（２１ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）および４−モルホリン−４−イルブタン−１−オール（４０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）から、実施例１７０で説明した一般手順１１に従って調製した。表題の化合物を６９％（２３ｍｇ）の収量で得た。MS (ESI+) m/z 553 [M+H]+。
【１０４８】
実施例１７７
メチル４−｛［（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエート
【１０４９】
【化２５３】
2015506925.tif 000255
【１０５０】
ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中の２−ブロモアニソール（５．００ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）の溶液を氷上で冷却した。ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中のクロロスルホン酸（９．３ｇ、８０ｍｍｏｌ）を０oＣで一滴ずつ添加した。反応混合物を室温になるまで一晩そのままにし、次にブラインの撹拌溶液にゆっくり添加した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。中間体の３−ブロモ−４−メトキシベンゼンスルホニルクロリドを９７％（７．３３ｇ）の収量で得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 4.03 (s, 3 H) 7.04 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 7.99 (dd, J=8.85, 2.44 Hz, 1 H) 8.22 (d, J=2.44 Hz, 1 H). MS (ESI+) m/z 249 [M-Cl]+。
【１０５１】
ＭｅＣＮ（１００ｍＬ）中の３−ブロモ−４−メトキシベンゼンスルホニルクロリド（２．８６ｇ、１０ｍｍｏｌ）、メチル４−アミノ−サリチレート（１．８４ｇ、１１ｍｍｏｌ）、およびピリジン（０．８７ｇ、１１ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で１日間撹拌した。水とＥｔＯＡｃを添加した。有機相を１ＭのＨＣｌ、水、およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をトルエン／ヘプタンから再結晶させた。表題の化合物を７８％（３．２６ｇ）の収量で得た。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.82 (s, 3 H) 3.91 (s, 3 H) 6.66 - 6.73 (m, 2 H) 7.28 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 7.66 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 7.81 (dd, J=8.70, 2.29 Hz, 1 H) 7.96 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 10.58 (s, 1 H) 10.81 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 416 [M+H]+。
【１０５２】
実施例１７８、一般手順１２
２−メトキシ−１−メチルエチル４−｛［（５’−フルオロ−２’−ヒドロキシビフェニル−３−イル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエート
【１０５３】
【化２５４】
2015506925.tif 000256
【１０５４】
４−｛［（５’−フルオロ−２’−ヒドロキシビフェニル−３−イル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシ安息香酸（中間体１６）（０．０２０ｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）、１−メトキシ−２−プロパノール（４００μＬ）、および濃硫酸（４０μＬ）の混合物を８０℃で１週間撹拌した。反応混合物をＭｅＣＮで希釈し、分取ＨＰＬＣ（酸性の系）で精製した。表題の化合物を３３％（７．８ｍｇ）の収量で得た。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 1.23 (d, J=6.41 Hz, 3 H) 3.25 (s, 3 H) 3.42 - 3.52 (m, 2 H) 5.16 - 5.21 (m, 1 H) 6.70 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 6.74 (dd, J=8.85, 2.14 Hz, 1 H) 6.96 (dd, J=9.00, 5.03 Hz, 1 H) 7.04 - 7.09 (m, 1 H) 7.11 (dd, J=9.61, 3.20 Hz, 1 H) 7.60 - 7.65 (m, 2 H) 7.78 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 7.83 (d, J=7.93 Hz, 1 H) 8.10 (t, J=1.83 Hz, 1 H) 9.82 (s, 1 H) 10.62 (s, 1 H) 10.91 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 476 [M+H]+。
【１０５５】
実施例１７９
テトラヒドロフラン−３−イル４−｛［（５’−フルオロ−２’−ヒドロキシビフェニル−３−イル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエート
【１０５６】
【化２５５】
2015506925.tif 000257
【１０５７】
生成物を、４−｛［（５’−フルオロ−２’−ヒドロキシビフェニル−３−イル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシ安息香酸（中間体１６）（０．０２０ｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）および３−ヒドロキシテトラヒドロフラン（４００μＬ）から、実施例１７８で説明した一般手順１２に従って調製した。表題の化合物を３０％（７．２ｍｇ）の収量で得た。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 1.98 - 2.05 (m, 1 H) 2.15 - 2.23 (m, 1 H) 3.71 - 3.76 (m, 1 H) 3.78 - 3.86 (m, 3 H) 5.40 - 5.44 (m, 1 H) 6.70 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 6.73 (dd, J=8.54, 2.14 Hz, 1 H) 6.96 (dd, J=8.85, 4.88 Hz, 1 H) 7.04 - 7.09 (m, 1 H) 7.11 (dd, J=9.46, 3.05 Hz, 1 H) 7.59 - 7.66 (m, 2 H) 7.75 - 7.80 (m, 1 H) 7.81 - 7.86 (m, 1 H) 8.10 (t, J=1.83 Hz, 1 H) 9.82 (s, 1 H) 10.56 (s, 1 H) 10.91 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 474 [M+H]+。
【１０５８】
実施例１８０
１−（メトキシメチル）プロピル４−｛［（５’−フルオロ−２’−ヒドロキシビフェニル−３−イル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエート
【１０５９】
【化２５６】
2015506925.tif 000258
【１０６０】
生成物を、４−｛［（５’−フルオロ−２’−ヒドロキシビフェニル−３−イル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシ安息香酸（中間体１６）（０．０２０ｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）および１−メトキシ−２−ブタノール（４００μＬ）から、実施例１７８で説明した一般手順１２に従って調製した。表題の化合物を１８％（４．３ｍｇ）の収量で得た。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 0.86 (t, J=7.48 Hz, 3 H) 1.56 - 1.70 (m, 2 H) 3.24 (s, 3 H) 3.45 - 3.49 (m, 1 H) 3.49 - 3.55 (m, 1 H) 5.06 - 5.12 (m, 1 H) 6.71 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 6.74 (dd, J=8.85, 2.14 Hz, 1 H) 6.96 (dd, J=8.85, 4.88 Hz, 1 H) 7.03 - 7.09 (m, 1 H) 7.11 (dd, J=9.46, 3.36 Hz, 1 H) 7.58 - 7.68 (m, 2 H) 7.75 - 7.80 (m, 1 H) 7.82 - 7.86 (m, 1 H) 8.11 (t, J=1.83 Hz, 1 H) 9.82 (s, 1 H) 10.63 (s, 1 H) 10.92 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 490 [M+H]+。
【１０６１】
実施例１８１
２−エトキシ−１−（エトキシメチル）エチル４−｛［（５’−フルオロ−２’−ヒドロキシビフェニル−３−イル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエート
【１０６２】
【化２５７】
2015506925.tif 000259
【１０６３】
生成物を、４−｛［（５’−フルオロ−２’−ヒドロキシビフェニル−３−イル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシ安息香酸（中間体１６）（０．０２０ｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）および１，３−ジエトキシ−２−プロパノール（４００μＬ）から、実施例１７８で説明した一般手順１２に従って調製した。表題の化合物を１７％（４．６ｍｇ）の収量で得た。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 1.05 (t, J=7.02 Hz, 6 H) 3.37 - 3.50 (m, 4 H) 3.53 - 3.61 (m, 4 H) 5.18 - 5.27 (m, 1 H) 6.71 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 6.74 (dd, J=8.54, 2.14 Hz, 1 H) 6.96 (dd, J=8.85, 4.88 Hz, 1 H) 7.02 - 7.10 (m, 1 H) 7.11 (dd, J=9.46, 3.05 Hz, 1 H) 7.59 - 7.68 (m, 2 H) 7.78 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 7.84 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 8.11 (t, J=1.83 Hz, 1 H) 9.82 (s, 1 H) 10.53 (s, 1 H) 10.93 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 534 [M+H]+。
【１０６４】
実施例１８２
２−メトキシブチル４−｛［（５’−フルオロ−２’−ヒドロキシビフェニル−３−イル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエート
【１０６５】
【化２５８】
2015506925.tif 000260
【１０６６】
生成物を、４−｛［（５’−フルオロ−２’−ヒドロキシビフェニル−３−イル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシ安息香酸（中間体１６）（０．０２０ｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）および２−メトキシ−１−ブタノール（４００μＬ）から、実施例１７８で説明した一般手順１２に従って調製した。表題の化合物を５７％（１４ｍｇ）の収量で得た。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 0.88 (t, J=7.48 Hz, 3 H) 1.46 - 1.55 (m, 2 H) 3.30 (s, 3 H) 3.36 - 3.42 (m, 1 H) 4.18 (dd, J=11.75, 5.65 Hz, 1 H) 4.34 (dd, J=11.75, 3.81 Hz, 1 H) 6.71 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 6.74 (dd, J=8.85, 2.14 Hz, 1 H) 6.96 (dd, J=8.85, 4.88 Hz, 1 H) 7.04 - 7.09 (m, 1 H) 7.11 (dd, J=9.46, 3.36 Hz, 1 H) 7.59 - 7.69 (m, 2 H) 7.79 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 7.84 (d, J=7.93 Hz, 1 H) 8.11 (t, J=1.68 Hz, 1 H) 9.82 (s, 1 H) 10.56 (s, 1 H) 10.92 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 490 [M+H]+。
【１０６７】
実施例１８３
２−ヒドロキシエチル４−｛［（５’−フルオロ−２’−ヒドロキシビフェニル−３−イル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエート
【１０６８】
【化２５９】
2015506925.tif 000261
【１０６９】
生成物を、４−｛［（５’−フルオロ−２’−ヒドロキシビフェニル−３−イル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシ安息香酸（中間体１６）（０．０２０ｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）およびエチレングリコール（４００μＬ）から、実施例１７８で説明した一般手順１２に従って、反応時間を１日に変更して調製した。表題の化合物を１００％（２２ｍｇ）の収量で得た。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 3.60 - 3.70 (m, 2 H) 4.23 - 4.29 (m, 2 H) 4.90 (t, J=5.65 Hz, 1 H) 6.70 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 6.73 (dd, J=8.70, 1.98 Hz, 1 H) 6.96 (dd, J=9.15, 4.88 Hz, 1 H) 7.03 - 7.09 (m, 1 H) 7.12 (dd, J=9.46, 3.05 Hz, 1 H) 7.63 (t, J=7.93 Hz, 1 H) 7.71 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 7.78 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 7.83 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 8.11 (t, J=1.68 Hz, 1 H) 9.82 (s, 1 H) 10.60 (s, 1 H) 10.91 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 448 [M+H]+。
【１０７０】
また実施例１８３は、類似のプロトコールに従って、より低温にすること（５０℃で１週間）や抽出ワークアップ（ＥｔＯＡｃ）などいくつかの変更を施すことにより６ｇのスケールでも調製した。
【１０７１】
実施例１８４
３−ヒドロキシプロピル４−｛［（５’−フルオロ−２’−ヒドロキシビフェニル−３−イル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエート
【１０７２】
【化２６０】
2015506925.tif 000262
【１０７３】
生成物を、４−｛［（５’−フルオロ−２’−ヒドロキシビフェニル−３−イル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシ安息香酸（中間体１６）（０．０２０ｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）および１，３−プロパンジオール（４００μＬ）から、実施例１７８で説明した一般手順１２に従って、反応時間を１日に変更して調製した。表題の化合物を７０％（１６ｍｇ）の収量で得た。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 1.77 - 1.86 (m, 2 H) 3.46 - 3.55 (m, 2 H) 4.30 (t, J=6.41 Hz, 2 H) 4.57 (t, J=5.03 Hz, 1 H) 6.70 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 6.73 (dd, J=8.85, 2.14 Hz, 1 H) 6.96 (dd, J=8.85, 4.88 Hz, 1 H) 7.04 - 7.09 (m, 1 H) 7.11 (dd, J=9.46, 3.36 Hz, 1 H) 7.63 (t, J=7.78 Hz, 1 H) 7.65 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 7.75 - 7.80 (m, 1 H) 7.82 - 7.86 (m, 1 H) 8.10 (t, J=1.68 Hz, 1 H) 9.82 (s, 1 H) 10.62 (s, 1 H) 10.90 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 462 [M+H]+。
【１０７４】
実施例１８５
２−メトキシエチル４−｛［（５’−フルオロ−２’−ヒドロキシビフェニル−３−イル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエート
【１０７５】
【化２６１】
2015506925.tif 000263
【１０７６】
生成物を、４−｛［（５’−フルオロ−２’−ヒドロキシビフェニル−３−イル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシ安息香酸（中間体１６）（０．０４０ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびメトキシエタノール（０．０３８ｇ、０．５ｍｍｏｌ）から、実施例１７０で説明した一般手順１１に従って、反応時間を（１時間に）変更して調製した。表題の化合物を７４％（３４ｍｇ）の収量で得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 3.42 (s, 3 H) 3.69 - 3.75 (m, 2 H) 4.42 - 4.52 (m, 2 H) 4.99 (br.s., 1 H) 6.62 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 6.71-6.75 (m, 1 H) 6.82 (s, 1 H) 6.86 (dd, J=8.85, 4.58 Hz, 1 H) 6.93 (dd, J=8.70, 2.90 Hz, 1 H) 6.95 - 7.01 (m, 1 H) 7.58 (t, J=7.93 Hz, 1 H) 7.71 (d, J=6.71 Hz, 1 H) 7.77 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 7.88 (d, J=7.93 Hz, 1 H) 8.06 (s, 1 H) 10.82 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 462 [M+H]+。
【１０７７】
実施例１８６
２−メトキシエチル４−｛［（３，５−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエート
【１０７８】
【化２６２】
2015506925.tif 000264
【１０７９】
生成物を、４−｛［（３，５−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシ安息香酸（中間体２１）（０．０１８ｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）および２−メトキシエタノール（１５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）から、実施例６０で説明した一般手順８に従って調製した。表題の化合物を５８％（１２ｍｇ）の収量で得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 3.41 (s, 3 H) 3.69 - 3.72 (m, 2 H) 4.45 - 4.49 (m, 2 H) 6.63 (dd, J=8.54, 2.44 Hz, 1 H) 6.65 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 6.74 (br.s., 1 H) 7.54 (t, J=1.83 Hz, 1 H) 7.73 (d, J=1.83 Hz, 2 H) 7.81 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 10.83 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 420 [M+H]+。
【１０８０】
実施例１８７
３−モルホリン−４−イルプロピル４−｛［（３，５−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエートトリフルオロアセテート
【１０８１】
【化２６３】
2015506925.tif 000265
【１０８２】
生成物を、４−｛［（３，５−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシ安息香酸（中間体２１）（０．０１８ｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）および４−（３−ヒドロキシプロピル）モルホリン（２９ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）から、実施例６０で説明した一般手順８に従って調製した。表題の化合物を６５％（１９ｍｇ）の収量で得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 2.21 - 2.35 (m, 2 H) 2.74 - 2.99 (m, 2 H) 3.11 - 3.22 (m, 2 H) 3.45 - 3.67 (m, 2 H) 3.90 - 4.09 (m, 4 H) 4.39 (t, J=5.95 Hz, 2 H) 6.62 (dd, J=8.70, 2.29 Hz, 1 H) 6.70 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 7.17 (br.s., 1 H) 7.54 (t, J=1.83 Hz, 1 H) 7.70 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 7.74 (d, J=1.83 Hz, 2 H) 10.68 (br.s., 1 H). MS (ESI+) m/z 489 [M+H]+。
【１０８３】
実施例１８８
テトラヒドロフラン−３−イル４−｛［（３，５−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエート
【１０８４】
【化２６４】
2015506925.tif 000266
【１０８５】
生成物を、４−｛［（３，５−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシ安息香酸（中間体２１）（０．０１８ｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）および３−ヒドロキシテトラヒドロフラン（１８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）から、実施例６０で説明した一般手順８に従って調製した。表題の化合物を６７％（１４ｍｇ）の収量で得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 2.11 - 2.18 (m, 1 H) 2.25 - 2.32 (m, 1 H) 3.90 (td, J=8.47, 4.42 Hz, 1 H) 3.93 - 4.01 (m, 3 H) 5.53 (dddd, J=6.37, 4.31, 1.98, 1.68 Hz, 1 H) 6.63 (dd, J=8.70, 2.29 Hz, 1 H) 6.66 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 6.75 (br.s., 1 H) 7.55 (t, J=1.83 Hz, 1 H) 7.73 (d, J=1.83 Hz, 2 H) 7.75 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 10.83 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 432 [M+H]+。
【１０８６】
実施例１８９
１−（メトキシメチル）プロピル４−｛［（３，５−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエート
【１０８７】
【化２６５】
2015506925.tif 000267
【１０８８】
生成物を、４−｛［（３，５−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシ安息香酸（中間体２１）（０．０１８ｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）および１−メトキシ−２−ブタノール（２１ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）から、実施例６０で説明した一般手順８に従って調製した。表題の化合物を６０％（１３ｍｇ）の収量で得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 0.96 (t, J=7.48 Hz, 3 H) 1.73 (quin, J=7.25 Hz, 2 H) 3.36 (s, 3 H) 3.53 (dd, J=10.68, 3.66 Hz, 1 H) 3.57 (dd, J=10.68, 6.10 Hz, 1 H) 5.18 - 5.23 (m, 1 H) 6.63 (dd, J=8.54, 2.44 Hz, 1 H) 6.65 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 6.73 (br.s., 1 H) 7.55 (t, J=1.83 Hz, 1 H) 7.73 (d, J=1.83 Hz, 2 H) 7.79 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 10.96 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 448 [M+H]+。
【１０８９】
実施例１９０
２−メトキシブチル４−｛［（３，５−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエート
【１０９０】
【化２６６】
2015506925.tif 000268
【１０９１】
生成物を、４−｛［（３，５−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシ安息香酸（中間体２１）（０．０１８ｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）および２−メトキシ−１−ブタノール（２１ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）から、実施例６０で説明した一般手順８に従って調製した。表題の化合物を７０％（１６ｍｇ）の収量で得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 0.98 (t, J=7.48 Hz, 3 H) 1.62 (qd, J=7.07, 2.59 Hz, 2 H) 3.39 - 3.43 (m, 1 H) 3.43 (s, 3 H) 4.27 (dd, J=11.60, 5.80 Hz, 1 H) 4.41 (dd, J=11.75, 3.81 Hz, 1 H) 6.63 (dd, J=8.54, 2.44 Hz, 1 H) 6.66 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 6.73 (br.s., 1 H) 7.55 (t, J=1.83 Hz, 1 H) 7.73 (d, J=1.83 Hz, 2 H) 7.78 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 10.86 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 448 [M+H]+。
【１０９２】
実施例１９１
２−メトキシ−１−（メトキシメチル）エチル４−｛［（３，５−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエート
【１０９３】
【化２６７】
2015506925.tif 000269
【１０９４】
生成物を、４−｛［（３，５−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシ安息香酸（中間体２１）（０．０１８ｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）および１，３−ジメトキシプロパン−２−オール（２４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）から、実施例６０で説明した一般手順８に従って調製した。表題の化合物を７１％（１６ｍｇ）の収量で得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 3.37 (s, 6 H) 3.64 (dd, J=10.68, 4.30 Hz, 2 H) 3.66 (dd, J=10.68, 5.80 Hz, 2 H) 5.35 - 5.41 (m, 1 H) 6.63 (dd, J=8.54, 2.14 Hz, 1 H) 6.65 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 6.71 (s, 1 H) 7.55 (t, J=1.83 Hz, 1 H) 7.73 (d, J=1.83 Hz, 2 H) 7.81 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 10.83 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 464 [M+H]+。
【１０９５】
実施例１９２
２−メトキシ−１−メチルエチル４−｛［（３，５−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエート
【１０９６】
【化２６８】
2015506925.tif 000270
【１０９７】
生成物を、４−｛［（３，５−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシ安息香酸（中間体２１）（０．０１８ｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）および１−メトキシ−２−プロパノール（１８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）から、実施例６０で説明した一般手順８に従って調製した。表題の化合物を８２％（１８ｍｇ）の収量で得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.34 (d, J=6.41 Hz, 3 H) 3.38 (s, 3 H) 3.50 (dd, J=10.68, 3.66 Hz, 1 H) 3.56 (dd, J=10.68, 6.41 Hz, 1 H) 5.29 - 5.38 (m, 1 H) 6.63 (d, J=8.54, 2.14 Hz, 1 H) 6.64 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 6.71 (br.s., 1 H) 7.54 (t, J=1.98 Hz, 1 H) 7.73 (d, J=1.83 Hz, 2 H) 7.78 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 10.94 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 434 [M+H]+。
【１０９８】
実施例１９３
１−メチル−３−モルホリン−４−イルプロピル４−｛［（４，５−ジクロロチオフェン−２−イル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエート）トリフルオロアセテート
【１０９９】
【化２６９】
2015506925.tif 000271
【１１００】
生成物を、４−｛［（４，５−ジクロロチオフェン−２−イル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシ安息香酸（中間体７）（０．０１８ｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）および４−（モルホリン−４−イル）ブタン−２−オール（１６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）から、実施例６０で説明した一般手順８に従って調製した。表題の化合物を５６％（１７ｍｇ）の収量で得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.41 (d, J=6.10 Hz, 3 H) 2.07 - 2.29 (m, 2 H) 2.73 - 2.92 (m, 2 H) 2.99 - 3.17 (m, 2 H) 3.47 - 3.62 (m, 2 H) 3.92 - 4.04 (m, 4 H) 5.16 - 5.22 (m, 1 H) 6.65 (dd, J=8.54, 2.14 Hz, 1 H) 6.77 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 6.94 (br.s., 1 H) 7.43 (s, 1 H) 7.76 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 10.80 (br.s., 1 H). MS (ESI+) m/z 509 [M+H]+。
【１１０１】
実施例１９４
２−メトキシ−１−メチルエチル４−｛［（４，５−ジクロロチオフェン−２−イル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエート
【１１０２】
【化２７０】
2015506925.tif 000272
【１１０３】
生成物を、４−｛［（４，５−ジクロロチオフェン−２−イル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシ安息香酸（中間体７）（０．０１８ｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）および１−メトキシ−２−プロパノール（１８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）から、実施例６０で説明した一般手順８に従って調製した。表題の化合物を７７％（１７ｍｇ）の収量で得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.36 (d, J=6.41 Hz, 3 H) 3.39 (s, 3 H) 3.51 (dd, J=10.68, 3.97 Hz, 1 H) 3.57 (dd, J=10.68, 6.41 Hz, 1 H) 5.30 - 5.37 (m, 1 H) 6.66 (dd, J=8.70, 2.29 Hz, 1 H) 6.71 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 6.74 (br.s., 1 H) 7.41 (s, 1 H) 7.81 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 10.97 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 440 [M+H]+。
【１１０４】
実施例１９５
１−（メトキシメチル）プロピル４−｛［（４，５−ジクロロチオフェン−２−イル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエート
【１１０５】
【化２７１】
2015506925.tif 000273
【１１０６】
生成物を、４−｛［（４，５−ジクロロチオフェン−２−イル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシ安息香酸（１８．４ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）（中間体７）および１−メトキシ−２−ブタノール（２３μＬ、０．２０ｍｍｏｌ）から、実施例６０で説明した一般手順８に従って調製した。表題の化合物を３９％（８．８ｍｇ）の収量で得た。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6:CD3OD 6:1) δ ppm 0.88 (t, J=7.48 Hz, 3 H) 1.59 - 1.69 (m, 1 H) 1.65 - 1.73 (m, 1 H) 3.26 (s, 3 H) 3.49 (dd, J=10.99, 3.67 Hz, 1 H) 3.53 (dd, J=10.99, 6.54 Hz, 1 H) 5.13 (dddd, J=7.50, 6.54, 5.44, 3.67 Hz, 1 H) 6.74 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 6.79 (dd, J=8.70, 2.14 Hz, 1 H) 7.74 (d, J=8.70 Hz, 1 H) 7.78 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 454 [M+H]+。
【１１０７】
実施例１９６
２−メトキシブチル４−｛［（４，５−ジクロロチオフェン−２−イル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエート
【１１０８】
【化２７２】
2015506925.tif 000274
【１１０９】
生成物を、４−｛［（４，５−ジクロロチオフェン−２−イル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシ安息香酸（１８．４ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）（中間体７）および２−メトキシ−１−ブタノール（２３μＬ、０．２０ｍｍｏｌ）から、実施例６０で説明した一般手順８に従って調製した。表題の化合物を７７％（１７．４ｍｇ）の収量で得た。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6:CD3OD 6:1) δ ppm 0.90 (t, J=7.40 Hz, 3 H) 1.48 - 1.59 (m, 2 H) 3.32 (s, 3 H) 3.41 (tdd, J=6.40, 5.72, 3.66 Hz, 1 H) 4.21 (dd, J=11.67, 5.72 Hz, 1 H) 4.38 (dd, J=11.67, 3.66 Hz, 1 H) 6.75 (d, J=2.21 Hz, 1 H) 6.79 (dd, J=8.62, 2.21 Hz, 1 H) 7.74 (d, J=8.70 Hz, 1 H) 7.78 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 454 [M+H]+。
【１１１０】
実施例１９７
２−メトキシエチル４−｛［（４−ブロモ−２，５−ジクロロチオフェン−３−イル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエート
【１１１１】
【化２７３】
2015506925.tif 000275
【１１１２】
生成物を、４−｛［（４−ブロモ−２，５−ジクロロチオフェン−３−イル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシ安息香酸（１９．３ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）（中間体２２）および２−メトキシ−エタノール（１４μＬ、０．１７２ｍｍｏｌ）から、実施例６０で説明した一般手順８に従って調製した。表題の化合物を３７％（８．１ｍｇ）の収量で得た。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6:CD3OD 6:1) δ ppm 3.28 (s, 3 H) 3.61 - 3.65 (m, 2 H) 4.36 - 4.40 (m, 2 H) 6.67 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 6.69 (dd, J=8.70, 2.14 Hz, 1 H) 7.71 (d, J=8.70 Hz, 1 H). MS (ESI+) m/z 504 [M+H]+。
【１１１３】
実施例１９８
テトラヒドロフラン−３−イル４−｛［（４−ブロモ−２，５−ジクロロチオフェン−３−イル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエート
【１１１４】
【化２７４】
2015506925.tif 000276
【１１１５】
生成物を、４−｛［（４−ブロモ−２，５−ジクロロチオフェン−３−イル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシ安息香酸（１９．３ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）（中間体２２）および３−ヒドロキシテトラヒドロフラン（１４μＬ、０．１７２ｍｍｏｌ）から、実施例６０で説明した一般手順８に従って調製した。表題の化合物を４５％（１０．１ｍｇ）の収量で得た。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6:CD3OD 6:1) δ ppm 2.01 - 2.08 (m, 1 H) 2.17 - 2.25 (m, 1 H) 3.75 (td, J=8.35, 4.50 Hz, 1 H) 3.80 - 3.87 (m, 3 H) 5.43 - 5.47 (m, 1 H) 6.66 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 6.68 (dd, J=8.54, 2.14 Hz, 1 H) 7.71 (d, J=8.54 Hz, 1 H). MS (ESI+) m/z 516 [M+H]+。
【１１１６】
実施例１９９
３−モルホリン−４−イルプロピル４−｛［（４−ブロモ−２，５−ジクロロチオフェン−３−イル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエートトリフルオロアセテート
【１１１７】
【化２７５】
2015506925.tif 000277
【１１１８】
生成物を、４−｛［（４−ブロモ−２，５−ジクロロチオフェン−３−イル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシ安息香酸（１９．３ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）（中間体２２）および４−（３−ヒドロキシプロピル）モルホリン（２４μＬ、０．１７２ｍｍｏｌ）から、実施例６０で説明した一般手順８に従って、反応時間を（２日に）変更して調製した。表題の化合物を４１％（１２．０ｍｇ）の収量で得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 2.24 - 2.32 (m, 2 H) 2.81-2.94 (m, 2 H) 3.14 - 3.22 (m, 2 H) 3.54-3.65 (m, 2 H) 3.90 - 4.08 (m, 4 H) 4.40 (t, J=5.95 Hz, 2 H) 6.67 (dd, J=8.70, 2.29 Hz, 1 H) 6.74 (d, J=2.29 Hz, 1 H) 7.37 (s, 1 H) 7.73 (d, J=8.70 Hz, 1 H) 10.67 (br.s., 1 H) 13.54 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 573 [M+H]+。
【１１１９】
実施例２００
メチル４−｛［（５−ブロモ−４−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエート
【１１２０】
【化２７６】
2015506925.tif 000278
【１１２１】
中間体２３に関して説明したようにして、メチル４−アミノ−サリチレート（０．４６ｇ、２．８ｍｍｏｌ）および５−ブロモ−４−クロロチオフェン−２−スルホニルクロリド（０．６８ｇ、２．３ｍｍｏｌ）から生成物を調製した。表題の化合物を６１％（０．６０ｇ）の収量で得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 3.95 (s, 3 H) 6.69 (dd, J=8.70, 2.29 Hz, 1 H) 6.74 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 6.83 (br.s., 1 H) 7.41 (s, 1 H) 7.80 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 10.93 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 426 [M+H]+。
【１１２２】
実施例２０１
（１−メチル−２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル４−（｛［５−クロロ−４−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−２−チエニル］スルホニル｝アミノ）−２−ヒドロキシベンゾエート
【１１２３】
【化２７７】
2015506925.tif 000279
【１１２４】
生成物を、４−（｛［５−クロロ−４−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）チオフェン−２−イル］スルホニル｝アミノ）−２−ヒドロキシ安息香酸（中間体２）（０．０２３ｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）および（３−メチル−２−ニトロ−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メタノール（１６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）から、実施例６０で説明した一般手順８に従って調製した。表題の化合物を３１％（９．２ｍｇ）の収量で得た。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 3.21 (t, J=8.70 Hz, 2 H) 3.97 (s, 3 H) 4.57 (t, J=8.70 Hz, 2 H) 5.44 (s, 2 H) 6.76 (dd, J=8.85, 1.83 Hz, 1 H) 6.80 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 6.84 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 7.28 (dd, J=8.39, 1.68 Hz, 1 H) 7.33 (s, 1 H) 7.42 (s, 1 H) 7.68 - 7.75 (m, 2 H) 10.48 (s, 1 H) 11.20 (br.s., 1 H). MS (ESI+) m/z 591 [M+H]+。
【１１２５】
実施例２０２
（１−メチル−２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル４−｛［（４，５−ジクロロチオフェン−２−イル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエート
【１１２６】
【化２７８】
2015506925.tif 000280
【１１２７】
生成物を、４−｛［（４，５−ジクロロチオフェン−２−イル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシ安息香酸（中間体７）（０．０１８ｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）および（３−メチル−２−ニトロ−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メタノール（１６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）から、実施例６０で説明した一般手順８に従って調製した。表題の化合物を５６％（１４ｍｇ）の収量で得た。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 3.98 (s, 3 H) 5.45 (s, 2 H) 6.74 (dd, J=8.85, 2.14 Hz, 1 H) 6.77 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 7.34 (s, 1 H) 7.73 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 7.82 (s, 1 H) 10.50 (s, 1 H) 11.31 (br.s., 1 H). MS (ESI+) m/z 507 [M+H]+。
【１１２８】
実施例２０３
２−フェノキシエチル４−｛［（５’−フルオロ−２’−ヒドロキシビフェニル−３−イル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエート
【１１２９】
【化２７９】
2015506925.tif 000281
【１１３０】
生成物を、４−｛［（５’−フルオロ−２’−ヒドロキシビフェニル−３−イル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシ安息香酸（中間体１６）（０．０２０ｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）および２−フェノキシエタノール（４００μＬ）から、実施例１７８で説明した一般手順１２に従って、反応時間を（１日に）変更して調製した。表題の化合物を５９％（１５ｍｇ）の収量で得た。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 4.25 - 4.33 (m, 2 H) 4.52 - 4.62 (m, 2 H) 6.67 - 6.74 (m, 2 H) 6.89 - 6.99 (m, 4 H) 7.03 - 7.09 (m, 1 H) 7.11 (dd, J=9.61, 3.20 Hz, 1 H) 7.23-7.32 (m, 2 H) 7.56 - 7.66 (m, 2 H) 7.77 (d, J=7.93 Hz, 1 H) 7.83 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 8.10 (s, 1 H) 9.81 (s, 1 H) 10.52 (s, 1 H) 10.91 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 524 [M+H]+。
【１１３１】
実施例２０４
１−ベンジルピロリジン−３−イル２−ヒドロキシ−４−｛［（２，４，５−トリクロロ−３−チエニル）スルホニル］アミノ｝ベンゾエート
【１１３２】
【化２８０】
2015506925.tif 000282
【１１３３】
生成物を、２−ヒドロキシ−４−｛［（２，４，５−トリクロロ−３−チエニル）スルホニル］アミノ｝安息香酸（中間体１８）（０．０１９ｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）および１−ベンジルピロリジン−３−オール（５０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）から、実施例５９で説明した一般手順７に従って調製した。分取クロマトグラフィー後、この化合物をＥｔＯＡｃ中に溶解させ、Ｎａ２ＣＯ３（飽和水溶液）で洗浄した。溶媒を除去したのち、表題の化合物を１７％（４．７ｍｇ）の収量で得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.95 - 2.04 (m, 1 H) 2.32 - 2.41 (m, 1 H) 2.49 - 2.57 (m, 1 H) 2.73 - 2.80 (m, 1 H) 2.80 - 2.87 (m, 1 H) 2.88 - 2.94 (m, 1 H) 3.64 (d, J=12.21 Hz, 1 H) 3.70 (d, J=12.21 Hz, 1 H) 5.36 - 5.45 (m, 1 H) 6.68 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 6.70 (s, 1 H) 7.31 - 7.38 (m, 5 H) 7.78 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 10.91 (br.s., 1 H). MS (ESI+) m/z 561 [M+H]+。
【１１３４】
実施例２０５
ｔｅｒｔ−ブチル３−［（２−ヒドロキシ−４−｛［（２，４，５−トリクロロ−３−チエニル）スルホニル］アミノ｝ベンゾイル）オキシ］ピロリジン−１−カルボキシレート
【１１３５】
【化２８１】
2015506925.tif 000283
【１１３６】
生成物を、２−ヒドロキシ−４−｛［（２，４，５−トリクロロ−３−チエニル）スルホニル］アミノ｝安息香酸（中間体１８）（０．０１９ｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート（５３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）から、実施例５９で説明した一般手順７に従って調製した。表題の化合物を３５％（１０ｍｇ）の収量で得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.47 (s, 9 H) 2.12 - 2.23 (m, 2 H) 3.41 - 3.60 (m, 2 H) 3.60 - 3.68 (m, 2 H) 5.49 - 5.53 (m, 1 H) 6.67 (dd, J=8.70, 2.29 Hz, 1 H) 6.72 (d, J=2.29 Hz, 1 H) 7.72 (d, J=8.70 Hz, 1 H) 10.81 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 593 [M+Na]+。
【１１３７】
実施例２０６
メチル４−（｛［４−クロロ−５−（２−ヒドロキシフェニル）チオフェン−２−イル］スルホニル｝アミノ）−２−ヒドロキシベンゾエート
【１１３８】
【化２８２】
2015506925.tif 000284
【１１３９】
生成物を、メチル４−｛［（５−ブロモ−４−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエート（中間体２３）（２１ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）および２−ヒドロキシベンゼンボロン酸（１０ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）から、実施例８２で説明した一般手順９に従って調製した。表題の化合物を５０％（１１ｍｇ）の収量で得た。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.84 (s, 3 H) 6.77 - 6.82 (m, 2 H) 6.89 (td, J=7.55, 1.07 Hz, 1 H) 6.97 (dd, J=8.24, 0.92 Hz, 1 H) 7.27 - 7.32 (m, 1 H) 7.43 (dd, J=7.63, 1.53 Hz, 1 H) 7.71 - 7.75 (m, 2 H) 10.34 (s, 1 H) 10.63 (s, 1 H) 11.23 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 440 [M+H]+。
【１１４０】
実施例２０７
メチル４−（｛［４−クロロ−５−（２−メトキシフェニル）チオフェン−２−イル］スルホニル｝アミノ）−２−ヒドロキシベンゾエート
【１１４１】
【化２８３】
2015506925.tif 000285
【１１４２】
生成物を、メチル４−｛［（５−ブロモ−４−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエート（中間体２３）（２１ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）および２−メトキシフェニルボロン酸（１１ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）から、実施例８２で説明した一般手順９に従って調製した。表題の化合物を４２％（１０ｍｇ）の収量で得た。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.79 (s, 3 H) 3.84 (s, 3 H) 6.78 - 6.83 (m, 2 H) 7.05 (td, J=7.55, 1.07 Hz, 1 H) 7.18 (d, J=7.93 Hz, 1 H) 7.45 (dd, J=7.63, 1.83 Hz, 1 H) 7.47 - 7.51 (m, 1 H) 7.69 - 7.75 (m, 1 H) 7.75 (s, 1 H) 10.63 (s, 1 H) 11.25 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 454 [M+H]+。
【１１４３】
実施例２０８
２−メトキシエチル４−（｛［５−クロロ−４−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−２−チエニル］スルホニル｝アミノ）−２−ヒドロキシベンゾエート
【１１４４】
【化２８４】
2015506925.tif 000286
【１１４５】
生成物を、４−（｛［５−クロロ−４−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−２−チエニル］スルホニル｝アミノ）−２−ヒドロキシ安息香酸（中間体２４）（２２ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）および２−メトキシエタノール（２００μＬ）から、実施例１７８で説明した一般手順１２に従って、反応温度を６０℃に変更して調製した。表題の化合物を８１％（２０ｍｇ）の収量で得た。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.28 (s, 3 H) 3.60 - 3.66 (m, 2 H) 4.34 - 4.42 (m, 2 H) 6.77 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 6.80 (dd, J=8.54, 2.14 Hz, 1 H) 6.94 (dd, J=9.00, 4.73 Hz, 1 H) 7.06 - 7.15 (m, 2 H) 7.68 - 7.75 (m, 2 H) 9.90 (s, 1 H) 10.60 (s, 1 H) 11.25 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 502 [M+H]+。
【１１４６】
実施例２０９
テトラヒドロフラン−３−イル４−（｛［５−クロロ−４−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−２−チエニル］スルホニル｝アミノ）−２−ヒドロキシベンゾエート
【１１４７】
【化２８５】
2015506925.tif 000287
【１１４８】
生成物を、４−（｛［５−クロロ−４−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−２−チエニル］スルホニル｝アミノ）−２−ヒドロキシ安息香酸（中間体２４）（２２ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）および３−ヒドロキシテトラヒドロフラン（２００μＬ）から、実施例１７８で説明した一般手順１２に従って、反応温度を６０℃に変更して調製した。表題の化合物を３９％（９．９ｍｇ）の収量で得た。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.01 - 2.07 (m, 1 H) 2.18 - 2.25 (m, 1 H) 3.72 - 3.78 (m, 1 H) 3.80 - 3.88 (m, 3 H) 5.43 - 5.47 (m, 1 H) 6.74 - 6.77 (m, 1 H) 6.78 - 6.81 (m, 1 H) 6.94 (dd, J=8.85, 4.88 Hz, 1 H) 7.06 - 7.15 (m, 2 H) 7.71 (s, 1 H) 7.72 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 9.91 (s, 1 H) 10.61 (s, 1 H) 11.24 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 514 [M+H]+。
【１１４９】
実施例２１０
２−メトキシブチル４−（｛［５−クロロ−４−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−２−チエニル］スルホニル｝アミノ）−２−ヒドロキシベンゾエート
【１１５０】
【化２８６】
2015506925.tif 000288
【１１５１】
生成物を、４−（｛［５−クロロ−４−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−２−チエニル］スルホニル｝アミノ）−２−ヒドロキシ安息香酸（中間体２４）（２２ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）および２−メトキシ−１−ブタノール（２００μＬ）から、実施例１７８で説明した一般手順１２に従って、反応温度を６０℃に変更して調製した。表題の化合物を７６％（２０ｍｇ）の収量で得た。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.89 (t, J=7.48 Hz, 3 H) 1.50 - 1.57 (m, 2 H) 3.31 (s, 3 H) 4.21 (m, 1 H) 4.37 (dd, J=11.60, 3.66 Hz, 1 H) 6.78 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 6.80 (dd, J=8.85, 2.14 Hz, 1 H) 6.94 (dd, J=8.85, 4.88 Hz, 1 H) 7.07 - 7.14 (m, 2 H) 7.72 (s, 1 H) 7.73 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 9.90 (s, 1 H) 10.61 (s, 1 H) 11.25 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 530 [M+H]+。
【１１５２】
実施例２１１
エチル４−（｛［５−クロロ−４−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−２−チエニル］スルホニル｝アミノ）−２−ヒドロキシベンゾエート
【１１５３】
【化２８７】
2015506925.tif 000289
【１１５４】
生成物を、４−（｛［５−クロロ−４−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−２−チエニル］スルホニル｝アミノ）−２−ヒドロキシ安息香酸（中間体２４）（２２ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）およびエタノール（２００μＬ）から、実施例１７８で説明した一般手順１２に従って、反応温度を６０℃に変更して調製した。表題の化合物を９２％（２２ｍｇ）の収量で得た。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.30 (t, J=7.02 Hz, 3 H) 4.31 (q, J=7.02 Hz, 2 H) 6.76 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 6.79 (dd, J=8.70, 2.29 Hz, 1 H) 6.94 (dd, J=8.85, 4.88 Hz, 1 H) 7.06 - 7.15 (m, 2 H) 7.70 (s, 1 H) 7.72 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 9.90 (s, 1 H) 10.70 (s, 1 H) 11.23 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 472 [M+H]+。
【１１５５】
実施例２１２、一般手順１３
３−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）プロピル４−｛［（５’−フルオロ−２’−ヒドロキシビフェニル−３−イル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエートトリフルオロアセテート
【１１５６】
【化２８８】
2015506925.tif 000290
【１１５７】
ＭｅＣＮ（０．４ｍＬ）中の３−ブロモプロピル４−｛［（５’−フルオロ−２’−ヒドロキシビフェニル−３−イル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエート（中間体２５）（１４ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）およびシス−２，６−ジメチルモルホリン（２３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で一晩加熱した。未精製の生成物を分取ＨＰＬＣ（酸性の系）で精製した。表題の化合物を４６％（８．３ｍｇ）の収量で得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.23 (d, J=6.41 Hz, 6 H) 2.23-2.30 (m, 2 H) 2.37 (t, J=10.99 Hz, 2 H) 3.09 - 3.21 (m, 2 H) 3.52 (d, J=11.29 Hz, 2 H) 4.01 - 4.09 (m, 2 H) 4.31 - 4.37 (m, 2 H) 6.46 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 6.80 (dd, J=8.85, 4.88 Hz, 1 H) 6.85 - 6.90 (m, 1 H) 6.91 (s, 1 H) 6.97 - 7.02 (m, 2 H) 7.54 - 7.58 (m, 1 H) 7.59 - 7.63 (m, 1 H) 7.74 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 7.81 - 7.88 (m, 1 H) 8.45 (t, J=1.68 Hz, 1 H). MS (ESI+) m/z 559 [M+H]+。
【１１５８】
実施例２１３
３−モルホリン−４−イルプロピル４−（｛［５−クロロ−４−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−２−チエニル］スルホニル｝アミノ）−２−ヒドロキシベンゾエートトリフルオロアセテート
【１１５９】
【化２８９】
2015506925.tif 000291
【１１６０】
生成物を、３−ブロモプロピル４−（｛［５−クロロ−４−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−２−チエニル］スルホニル｝アミノ）−２−ヒドロキシベンゾエート（中間体２６）（１６ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）およびモルホリン（２３ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）から、実施例２１２で説明した一般手順１３に従って調製した。表題の化合物を７４％（１５ｍｇ）の収量で得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 2.29 (br.s., 2 H) 2.90 (br.s., 2 H) 3.14 - 3.26 (m, 2 H) 3.58 (br.s., 2 H) 3.99 (br.s., 2 H) 4.07 (br.s., 2 H) 4.33 - 4.44 (m, 2 H) 6.58 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 6.76 (dd, J=9.16, 4.58 Hz, 1 H) 6.86 - 6.93 (m, 3 H) 7.08 - 7.12 (m, 1 H) 7.74 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 7.85 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 571 [M+H]+。
【１１６１】
実施例２１４
３−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）プロピル４−（｛［５−クロロ−４−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−２−チエニル］スルホニル｝アミノ）−２−ヒドロキシベンゾエートトリフルオロアセテート
【１１６２】
【化２９０】
2015506925.tif 000292
【１１６３】
生成物を、３−ブロモプロピル４−（｛［５−クロロ−４−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−２−チエニル］スルホニル｝アミノ）−２−ヒドロキシベンゾエート（中間体２６）（１６ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）およびシス−２，６−ジメチルモルホリン（２３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）から、実施例２１２で説明した一般手順１３に従って調製した。表題の化合物を７７％（１６ｍｇ）の収量で得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.25 (d, J=6.41 Hz, 6 H) 2.24-2.33 (m, 2 H) 2.39 (t, J=11.75 Hz, 2 H) 3.11 - 3.21 (m, 2 H) 3.52 (d, J=11.29 Hz, 2 H) 4.05 (br.s., 2 H) 4.36 - 4.43 (m, 2 H) 6.58 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 6.75 (dd, J=9.16, 4.58 Hz, 1 H) 6.84 - 6.93 (m, 3 H) 7.11 (dd, J=8.85, 3.05 Hz, 1 H) 7.74 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 7.86 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 599 [M+H]+。
【１１６４】
実施例２１５
１−（メトキシメチル）プロピル４−｛［（５−クロロ−４−フェニル−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエート
【１１６５】
【化２９１】
2015506925.tif 000293
【１１６６】
生成物を、４−｛［（５−クロロ−４−フェニル−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシ安息香酸（中間体２７）（１６ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）および１−メトキシ−２−ブタノール（２１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）から、実施例６０で説明した一般手順８に従って調製した。表題の化合物を５９％（１２ｍｇ）の収量で得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 0.98 (t, J=7.48 Hz, 3 H) 1.72 - 1.79 (m, 2 H) 3.37 (s, 3 H) 3.52 - 3.56 (m, 1 H) 3.57 - 3.61 (m, 1 H) 5.19 - 5.26 (m, 1 H) 6.71 (dd, J=8.70, 2.29 Hz, 1 H) 6.76 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 6.77 (s, 1 H) 7.38 - 7.50 (m, 5 H) 7.61 (s, 1 H) 7.83 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 10.99 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 496 [M+H]+。
【１１６７】
実施例２１６
２−メトキシ−１−メチルエチル４−｛［（５−クロロ−４−フェニル−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエート
【１１６８】
【化２９２】
2015506925.tif 000294
【１１６９】
生成物を、４−｛［（５−クロロ−４−フェニル−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシ安息香酸（中間体２７）（１６ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）および１−メトキシ−２−プロパノール（１８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）から、実施例６０で説明した一般手順８に従って調製した。表題の化合物を６９％（１３ｍｇ）の収量で得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.36 (d, J=6.41 Hz, 3 H) 3.39 (s, 3 H) 3.48 - 3.54 (m, 1 H) 3.55 - 3.61 (m, 1 H) 5.32 - 5.38 (m, 1 H) 6.71 (dd, J=8.55, 2.14 Hz, 1 H) 6.75 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 6.77 (s, 1 H) 7.37 - 7.51 (m, 5 H) 7.60 (s, 1 H) 7.82 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 10.96 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 482 [M+H]+。
【１１７０】
実施例２１７
２−ヒドロキシエチル４−｛［（５−クロロ−４−フェニル−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエート
【１１７１】
【化２９３】
2015506925.tif 000295
【１１７２】
生成物を、４−｛［（５−クロロ−４−フェニル−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシ安息香酸（中間体２７）（１６ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）およびエチレングリコール（１１０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）から、実施例６０で説明した一般手順８に従って、精製方法として分取ＨＰＬＣ（塩基性の系２）を使用して調製した。表題の化合物を６４％（１２ｍｇ）の収量で得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.81 (t, J=6.10 Hz, 1 H) 3.93 - 4.02 (m, 2 H) 4.43 - 4.52 (m, 2 H) 6.73 (dd, J=8.70, 2.29 Hz, 1 H) 6.77 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 6.80 (br.s., 1 H) 7.37 - 7.52 (m, 5 H) 7.61 (s, 1 H) 7.84 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 10.83 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 454 [M+H]+。
【１１７３】
実施例２１８
１−（メトキシメチル）プロピル４−（｛［５−クロロ−４−（３−フルオロフェニル）−２−チエニル］スルホニル｝アミノ）−２−ヒドロキシベンゾエート
【１１７４】
【化２９４】
2015506925.tif 000296
【１１７５】
生成物を、４−（｛［５−クロロ−４−（３−フルオロフェニル）−２−チエニル］スルホニル｝アミノ）−２−ヒドロキシ安息香酸（中間体２８）（１７ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）および１−メトキシ−２−ブタノール（２１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）から、実施例６０で説明した一般手順８に従って調製した。表題の化合物を６２％（１３ｍｇ）の収量で得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 0.98 (t, J=7.48 Hz, 3 H) 1.70 - 1.79 (m, 2 H) 3.37 (s, 3 H) 3.51 - 3.56 (m, 1 H) 3.57 - 3.63 (m, 1 H) 5.18 - 5.26 (m, 1 H) 6.71 (dd, J=8.70, 2.29 Hz, 1 H) 6.76 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 6.78 (s, 1 H) 7.07 - 7.13 (m, 1 H) 7.21 (ddd, J=9.61, 1.98, 1.83 Hz, 1 H) 7.24 - 7.26 (m, 1 H) 7.39 - 7.46 (m, 1 H) 7.59 (s, 1 H) 7.84 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 10.99 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 514 [M+H]+。
【１１７６】
実施例２１９
２−ヒドロキシエチル４−（｛［５−クロロ−４−（３−フルオロフェニル）−２−チエニル］スルホニル｝アミノ）−２−ヒドロキシベンゾエート
【１１７７】
【化２９５】
2015506925.tif 000297
【１１７８】
生成物を、４−（｛［５−クロロ−４−（３−フルオロフェニル）−２−チエニル］スルホニル｝アミノ）−２−ヒドロキシ安息香酸（中間体２８）（１７ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）およびエチレングリコール（１１０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）から、実施例６０で説明した一般手順８に従って、精製方法として分取ＨＰＬＣ（塩基性の系２）を使用して調製した。表題の化合物を５８％（１１ｍｇ）の収量で得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.81 (t, J= 5.95 Hz, 1 H) 3.94 - 4.01 (m, 2 H) 4.45 - 4.51 (m, 2 H) 6.73 (dd, J=8.70, 2.29 Hz, 1 H) 6.77 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 6.80 (br.s., 1 H) 7.08 - 7.13 (m, 1 H) 7.21 (dt, J=9.69, 2.02 Hz, 1 H) 7.24 - 7.26 (m, 1 H) 7.38 - 7.46 (m, 1 H) 7.59 (s, 1 H) 7.85 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 10.84 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 472 [M+H]+。
【１１７９】
実施例２２０
２−メトキシエチル４−（｛［５−クロロ−４−（３−フルオロフェニル）−２−チエニル］スルホニル｝アミノ）−２−ヒドロキシベンゾエート
【１１８０】
【化２９６】
2015506925.tif 000298
【１１８１】
生成物を、４−（｛［５−クロロ−４−（３−フルオロフェニル）−２−チエニル］スルホニル｝アミノ）−２−ヒドロキシ安息香酸（中間体２８）（１７ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）および２−メトキシエタノール（１５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）から、実施例６０で説明した一般手順８に従って調製した。表題の化合物を６９％（１３ｍｇ）の収量で得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 3.41 (s, 3 H) 3.67 - 3.73 (m, 2 H) 4.45 - 4.51 (m, 2 H) 6.70 (dd, J=8.55, 2.44 Hz, 1 H) 6.75 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 6.77 (s, 1 H) 7.06 - 7.12 (m, 1 H) 7.20 (dt, J=9.69, 2.02 Hz, 1 H) 7.22 - 7.25 (m, 1 H) 7.37 - 7.45 (m, 1 H) 7.57 (s, 1 H) 7.84 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 10.85 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 486 [M+H]+。
【１１８２】
実施例２２１
３−モルホリン−４−イルプロピル４−（｛［５−クロロ−４−（３−フルオロフェニル）−２−チエニル］スルホニル｝アミノ）−２−ヒドロキシベンゾエートトリフルオロアセテート
【１１８３】
【化２９７】
2015506925.tif 000299
【１１８４】
生成物を、４−（｛［５−クロロ−４−（３−フルオロフェニル）−２−チエニル］スルホニル｝アミノ）−２−ヒドロキシ安息香酸（中間体２８）（１７ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）および４−（３−ヒドロキシプロピル）モルホリン（２９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）から、実施例６０で説明した一般手順８に従って調製した。表題の化合物を６５％（１７ｍｇ）の収量で得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 2.30 (br.s., 2 H) 2.88 (br.s., 2 H) 3.14 - 3.21 (m, 2 H) 3.59 (br.s., 2 H) 4.02 (br.s., 4 H) 4.41 (t, J=5.95 Hz, 2 H) 6.70 (dd, J=8.70, 2.29 Hz, 1 H) 6.81 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 7.07 - 7.14 (m, 2 H) 7.20 (dt, J=9.54, 2.10 Hz, 1 H) 7.24 - 7.27 (m, 1 H) 7.42 (td, J=8.16, 6.26 Hz, 1 H) 7.59 (s, 1 H) 7.76 (d, J=8.55 Hz, 1 H). MS (ESI+) m/z 555 [M+H]+。
【１１８５】
実施例２２２
２−メトキシ−１−（メトキシメチル）エチル４−（｛［５−クロロ−４−（３−フルオロフェニル）−２−チエニル］スルホニル｝アミノ）−２−ヒドロキシベンゾエート
【１１８６】
【化２９８】
2015506925.tif 000300
【１１８７】
生成物を、４−（｛［５−クロロ−４−（３−フルオロフェニル）−２−チエニル］スルホニル｝アミノ）−２−ヒドロキシ安息香酸（中間体２８）（１７ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）および１，３−ジメトキシプロパン−２−オール（２４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）から、実施例６０で説明した一般手順８に従って調製した。表題の化合物を４８％（１０ｍｇ）の収量で得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 3.39 (s, 6 H) 3.61 - 3.71 (m, 4 H) 5.36 - 5.44 (m, 1 H) 6.71 (dd, J=8.70, 2.29 Hz, 1 H) 6.76 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 6.79 (s, 1 H) 7.07 - 7.13 (m, 1 H) 7.21 (dt, J=9.54, 2.10 Hz, 1 H) 7.24 - 7.26 (m, 1 H) 7.42 (td, J=8.09, 6.10 Hz, 1 H) 7.59 (s, 1 H) 7.85 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 10.86 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 530 [M+H]+。
【１１８８】
実施例２２３
２−フェノキシエチル４−（｛［５−クロロ−４−（３−フルオロフェニル）−２−チエニル］スルホニル｝アミノ）−２−ヒドロキシベンゾエート
【１１８９】
【化２９９】
2015506925.tif 000301
【１１９０】
生成物を、４−（｛［５−クロロ−４−（３−フルオロフェニル）−２−チエニル］スルホニル｝アミノ）−２−ヒドロキシ安息香酸（中間体２８）（１７ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）および２−フェノキシエタノール（２８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）から、実施例６０で説明した一般手順８に従って調製した。表題の化合物を６７％（１５ｍｇ）の収量で得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 4.27 - 4.35 (m, 2 H) 4.64 - 4.71 (m, 2 H) 6.69 (dd, J=8.70, 2.29 Hz, 1 H) 6.78 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 6.79 (s, 1 H) 6.90-6.96 (m, 2 H) 6.97-7.02 (m, 1 H) 7.06 - 7.13 (m, 1 H) 7.21 (dt, J=9.69, 2.02 Hz, 1 H) 7.23-7.26 (m, 1 H) 7.28 - 7.34 (m, 2 H) 7.38 - 7.45 (m, 1 H) 7.58 (s, 1 H) 7.82 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 10.83 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 548 [M+H]+。
【１１９１】
実施例２２４
メチル４−（｛［５−クロロ−４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−チエニル］スルホニル｝アミノ）−２−ヒドロキシベンゾエート
【１１９２】
【化３００】
2015506925.tif 000302
【１１９３】
生成物を、メチル４−｛［（４−ブロモ−５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエート（中間体３）（２１ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）および５−フルオロ−２−メトキシフェニルボロン酸（８ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）から、実施例８２で説明した一般手順９に従って調製した。表題の化合物を５０％（１２ｍｇ）の収量で得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 3.75 (s, 3 H) 3.92 (s, 3 H) 6.67 (dd, J=8.70, 2.29 Hz, 1 H) 6.77 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 6.80 (s, 1 H) 6.89 (dd, J=8.85, 4.27 Hz, 1 H) 7.02 - 7.09 (m, 2 H) 7.63 (s, 1 H) 7.78 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 10.91 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 472 [M+H]+。
【１１９４】
実施例２２５
２−フェノキシエチル４−｛［（４，５−ジクロロチオフェン−２−イル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエート
【１１９５】
【化３０１】
2015506925.tif 000303
【１１９６】
生成物を、４−｛［（４，５−ジクロロチオフェン−２−イル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシ安息香酸（１８ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）（中間体７）および１−フェノキシエタノール（２８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）から、実施例６０で説明した一般手順８に従って調製した。表題の化合物を６２％（１５ｍｇ）の収量で得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 4.27 - 4.35 (m, 2 H) 4.63 - 4.72 (m, 2 H) 6.66 (dd, J=8.70, 2.29 Hz, 1 H) 6.75 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 6.76 (br.s., 1 H) 6.91 - 6.96 (m, 2 H) 6.97 - 7.03 (m, 1 H) 7.29 - 7.35 (m, 2 H) 7.43 (s, 1 H) 7.82 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 10.84 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 488 [M+H]+。
【１１９７】
実施例２２６
２−［（６−クロロピリジン−３−イル）オキシ］エチル４−｛［（４，５−ジクロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエートトリフルオロアセテート
【１１９８】
【化３０２】
2015506925.tif 000304
【１１９９】
生成物を、４−｛［（４，５−ジクロロチオフェン−２−イル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシ安息香酸（１８ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）（中間体７）および２−［（６−クロロピリジン−３−イル）オキシ］エタノール（４０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）から、実施例６０で説明した一般手順８に従って調製した。表題の化合物を６５％（１７ｍｇ）の収量で得た。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.38 - 4.45 (m, 2 H) 4.55 - 4.64 (m, 2 H) 6.68 - 6.77 (m, 2 H) 7.43 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.55 (dd, J=8.70, 3.20 Hz, 1 H) 7.65 (d, J=9.16 Hz, 1 H) 7.77 (s, 1 H) 8.17 (d, J=3.05 Hz, 1 H) 10.53 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 523 [M+H]+。
【１２００】
実施例２２７
２−［３−（メトキシメチル）フェノキシ］エチル４−｛［（４，５−ジクロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエート
【１２０１】
【化３０３】
2015506925.tif 000305
【１２０２】
生成物を、４−｛［（４，５−ジクロロチオフェン−２−イル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシ安息香酸（１８ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）（中間体７）および２−［３−（メトキシメチル）フェノキシ］エタノール（３６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）から、実施例６０で説明した一般手順８に従って調製した。表題の化合物を６６％（１７ｍｇ）の収量で得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 3.40 (s, 3 H) 4.29 - 4.35 (m, 2 H) 4.44 (s, 2 H) 4.64 - 4.72 (m, 2 H) 6.66 (dd, J=8.70, 2.29 Hz, 1 H) 6.75 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 6.77 (br.s., 1 H) 6.84 - 6.89 (m, 1 H) 6.92 - 6.98 (m, 2 H) 7.28 (t, J= 8.24 Hz, 1 H) 7.43 (s, 1 H) 7.82 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 10.84 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 549 [M+NH4]+。
【１２０３】
実施例２２８
２−（３−カルバモイルフェノキシ）エチル４−（｛［５−クロロ−４−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−２−チエニル］スルホニル｝アミノ）−２−ヒドロキシベンゾエート
【１２０４】
【化３０４】
2015506925.tif 000306
【１２０５】
生成物を、４−（｛［５−クロロ−４−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−２−チエニル］スルホニル｝アミノ）−２−ヒドロキシ安息香酸（中間体２９）（１８ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）および３−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンズアミド（３５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）から、実施例６０で説明した一般手順８に従って調製した。表題の化合物を５３％（１３ｍｇ）の収量で得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 3.92 (s, 3 H) 4.34 - 4.42 (m, 2 H) 4.64 - 4.73 (m, 2 H) 6.70 (dd, J=8.70, 2.29 Hz, 1 H) 6.80 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 6.93 (ddd, J=7.86, 6.18, 1.53 Hz, 1 H) 7.02 (td, J=8.09, 1.22 Hz, 1 H) 7.09 - 7.15 (m, 2 H) 7.18 (br.s., 1 H) 7.33 - 7.40 (m, 2 H) 7.45-7.48 (m, 1 H) 7.59 (d, J=1.53 Hz, 1 H) 7.80 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 10.79 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 621 [M+H]+。
【１２０６】
実施例２２９
３−ヒドロキシプロピル４−（｛［５−クロロ−４−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−２−チエニル］スルホニル｝アミノ）−２−ヒドロキシベンゾエート
【１２０７】
【化３０５】
2015506925.tif 000307
【１２０８】
生成物を、４−（｛［５−クロロ−４−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−２−チエニル］スルホニル｝アミノ）−２−ヒドロキシ安息香酸（中間体２９）（１８ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）および１，３−プロパンジオール（１５８ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）から、実施例６０で説明した一般手順８に従って、精製方法を（塩基性の系２に）変更して調製した。表題の化合物を４２％（８．７ｍｇ）の収量で得た。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.83 (quin, J=6.33 Hz, 2 H) 3.53 (q, J=5.80 Hz, 2 H) 3.87 (s, 3 H) 4.32 (t, J=6.41 Hz, 2 H) 4.60 (t, J=5.19 Hz, 1 H) 6.66-6.79 (m, 2 H) 6.98 (t, J=6.71 Hz, 1 H) 7.19 - 7.30 (m, 2 H) 7.61-7.75 (m, 2 H) 10.65 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 516 [M+H]+。
【１２０９】
実施例２３０、一般手順１４
３−（ピリジン−３−イルアミノ）プロピル４−｛［（５’−フルオロ−２’−ヒドロキシビフェニル−３−イル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエートトリフルオロアセテート
【１２１０】
【化３０６】
2015506925.tif 000308
【１２１１】
ＭｅＣＮ（０．４ｍＬ）中の３−ブロモプロピル４−｛［（５’−フルオロ−２’−ヒドロキシビフェニル−３−イル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエート（中間体２５）（１６ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（１０ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）および３−アミノピリジン（１５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で一晩加熱した。未精製の生成物を分取ＨＰＬＣ（酸性の系）で精製した。表題の化合物を５５％（１１ｍｇ）の収量で得た。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.30 (dq, J=6.56, 6.36 Hz, 2 H) 4.29 (t, J=5.80 Hz, 2 H) 4.55 (t, J=7.17 Hz, 2 H) 6.61 (br.s., 2 H) 6.69 - 6.78 (m, 2 H) 6.97 (dd, J=8.85, 4.88 Hz, 1 H) 7.03 - 7.09 (m, 1 H) 7.11 (dd, J=9.46, 3.05 Hz, 1 H) 7.53 (dd, J=8.55, 1.83 Hz, 1 H) 7.59 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.62 - 7.70 (m, 2 H) 7.79 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 7.85 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 8.10 (d, J=7.93 Hz, 2 H) 8.14 (d, J=5.80 Hz, 1 H) 9.89 (s, 1 H) 10.55 (s, 1 H) 10.95 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 538 [M+H]+。
【１２１２】
実施例２３１
３−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ］プロピル４−｛［（５’−フルオロ−２’−ヒドロキシビフェニル−３−イル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエートトリフルオロアセテート
【１２１３】
【化３０７】
2015506925.tif 000309
【１２１４】
生成物を、３−ブロモプロピル４−｛［（５’−フルオロ−２’−ヒドロキシビフェニル−３−イル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエート（中間体２５）（１６ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）および１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミン（１５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）から、実施例２３０で説明した一般手順１４に従って、ただし８０℃で２日間加熱することにより調製した。表題の化合物を４１％（８．０ｍｇ）の収量で得た。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.07 - 2.14 (m, 2 H) 3.68 (s, 3 H) 4.21 (t, J=5.95 Hz, 2 H) 4.29 (t, J=6.87 Hz, 2 H) 5.77 (d, J=3.36 Hz, 1 H) 6.71 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 6.73 (dd, J=8.85, 2.14 Hz, 1 H) 6.96 (dd, J=8.85, 4.88 Hz, 1 H) 7.04 - 7.13 (m, 2 H) 7.16 (br.s., 2 H) 7.63 (t, J=7.78 Hz, 1 H) 7.67 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 7.79 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 7.85 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 8.03 (d, J=3.36 Hz, 1 H) 8.10 (s, 1 H) 9.85 (s, 1 H) 10.56 (s, 1 H) 10.93 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 541 [M+H]+。
【１２１５】
実施例２３２
３−［（５−メチルイソキサゾール−３−イル）アミノ］プロピル４−｛［（５’−フルオロ−２’−ヒドロキシビフェニル−３−イル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエートトリフルオロアセテート
【１２１６】
【化３０８】
2015506925.tif 000310
【１２１７】
生成物を、３−ブロモプロピル４−｛［（５’−フルオロ−２’−ヒドロキシビフェニル−３−イル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾエート（中間体２５）（１６ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）および３−アミノ−５−メチル−イソオキサゾール（２３ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）から、実施例２３０で説明した一般手順１４に従って、ただし８０℃で３日間加熱することにより調製した。表題の化合物を４４％（８．６ｍｇ）の収量で得た。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.17 (quin, J=6.26 Hz, 2 H) 2.28 (s, 3 H) 4.30 (t, J=5.95 Hz, 2 H) 4.35 (t, J=6.56 Hz, 2 H) 6.20 (s, 1 H) 6.69 - 6.72 (m, 1 H) 6.73 (dd, J=8.70, 1.98 Hz, 1 H) 6.96 (dd, J=8.85, 4.88 Hz, 1 H) 7.04 - 7.14 (m, 2 H) 7.57 - 7.68 (m, 2 H) 7.79 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 7.85 (d, J=7.93 Hz, 1 H) 8.10 (s, 1 H) 8.56 (br.s., 2 H) 9.85 (s, 1 H) 10.54 (s, 1 H) 10.94 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 542 [M+H]+。
【１２１８】
生物学的試験
６−ホスホフルクト−２−キナーゼ／フルクトース−２，６−ビスホスファターゼ（ＰＦＫ−２／ＢＰアーゼ（BPase）−２）は、フルクトース−２，６−ビスリン酸（Ｆ−２，６−Ｐ２）の形成と分解を触媒する二機能性酵素である（総論については、例えばPilkis等（1995）Annu. Rev. Biochem. 64、799〜835；およびOkar等（2001）Trends Biochem. Sci. 26、30〜5を参照）。二機能性酵素ＰＦＫＦＢ３およびＰＦＫＦＢ４の関連するキナーゼ（形成）活性およびホスファターゼ（分解）活性は、この調節因子（Ｆ−２，６−Ｐ２）の細胞内レベルを制御することにより、解糖のアロステリックな活性化因子として作用する。関連する活性、加えてキナーゼとホスファターゼとの比率はいずれも、ＰＦＫＦＢ１、ＰＦＫＦＢ２、ＰＦＫＦＢ３、およびＰＦＫＦＢ４と称される二機能性酵素のアイソフォームで異なっている。結果的に細胞内Ｆ−２，６−Ｐ２レベルは、これらのアイソフォームの、スプライス変異体または翻訳後修飾などの様々な組織発現によって制御される（例えばRider等（2007）Biochem J. 381、561〜579を参照）。
【１２１９】
６種の異なる癌細胞株におけるＦ−２，６−Ｐ２の定量方法
Ｆ−２，６−Ｐ２の定量方法は、Van Schaftingen等（1982）Eur. J. Biochem. 129、191〜5で説明されている。この高感度分析は、Ｆ−２，６−Ｐ２によるジャガイモ塊茎由来のピロリン酸依存型ホスホフルクトキナーゼ−１（ＰＰｉ−ＰＦＫ）の強い活性化に基づく。一連のカップリングされた酵素の使用により、分光光度法により追跡可能なＮＡＤＨ（ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド）の消費が起こる（最新のプロトコールは、Van Schaftingen、（1984）Methods of Enzymatic Analysis（Bergmeyer, H. U.編）、第3版、6巻、335〜341頁、Verlag Chemie、Weinheimで入手することができる）。９６ウェルのマイクロタイタープレートフォーマットで測定するためのプロトコールも利用できる（Bruni等（1989）Anal. Biochem. 178、324〜6）。
【１２２０】
以下のプロトコールで説明されているようなファン・シャフティンゲン（van Shaftingen）分析を使用して、内因的に様々なレベルのＰＦＫ−２／ＢＰアーゼ−２の異なるアイソフォーム（ＭＣＦ−７、ＰＡＮＣ−１、ＮＵＧＣ−３、ＳＷ４８０、ＳＷ６２０、およびＭＩＡ  ＰａＣａ−２）を発現する６種の異なる癌細胞株でＦ−２，６−Ｐ２のレベルを測定した。全ての試薬を商業的な供給元から購入するか、または社内で調製した。
【１２２１】
細胞株Ａ（ＭＣＦ−７、ヒト乳腺癌細胞株）：ＭＣＦ−７細胞（ＡＴＣＣ−ＨＴＢ−２２）、ロット番号５８４６９４１７。増殖培地：イーグル最小必須培地（ＥＭＥＭ）、シグマ−アルドリッチ（Sigma-Aldrich）番号Ｍ５６５０、５００ｍｌ；１０％ＦＢＳ、インビトロジェン（Invitrogen）、１０１０６−１６９；５ｍＬの２００ｍＭのＬ−グルタミン、インビトロジェン２５０３００２４；５ｍＬの１００ｍＭピルビン酸ナトリウム、インビトロジェン１１３６００３９；０．５ｍＬの１０ｍｇ／ｍｌのウシインスリン、シグマ−アルドリッチＩ０５１６。細胞を１００μＬの増殖培地中に４５００００細胞／ｍＬの濃度（約４５０００細胞／ウェル）で植え付けた。
【１２２２】
細胞株Ｂ（ＰＡＮＣ−１、ヒト膵臓癌細胞株）：ＰＡＮＣ−１細胞（ＡＴＣＣ−ＣＲＬ−１４６９）、ロット番号５８５６４６５１。細胞を１００μＬの増殖培地中に約２５００００細胞／ｍＬの濃度（約２５０００細胞／ウェル）で植え付けた。
【１２２３】
細胞株Ｃ（ＮＵＧＣ−３、ヒト胃癌細胞株）：ＮＵＧＣ−３細胞（ＪＣＲＢ０８２２）、ロット番号０４２７２００９。増殖培地：ＲＰＭＩ１６４０、番号Ｒ８７５８、シグマ−アルドリッチ；１０％ＦＢＳ、インビトロジェン、１０２７０−１０６またはダルベッコ改変イーグル培地、ＤＭＥＭ、ＶＷＲ、ＬＯＮＺ１２−６０４Ｆ；１０％ＦＢＳ、インビトロジェン、１０２７０−１０６。細胞を１００μＬの増殖培地中に約３５００００細胞／ｍＬの濃度（約３５０００細胞／ウェル）で植え付けた。
【１２２４】
細胞株Ｄ（ＳＷ４８０、ヒト結腸直腸腺癌）：ＳＷ４８０細胞（ＡＴＣＣ−ＣＣＬ−２２８）、ロット番号５８４７１８８０。細胞を１００μＬの増殖培地中に約３５００００細胞／ｍＬの濃度（約３５０００細胞／ウェル）で植え付けた。
【１２２５】
細胞株Ｅ（ＳＷ６２０、ヒト結腸直腸腺癌）：ＳＷ６２０細胞（ＡＴＣＣ−ＣＣＬ−２２７）、ロット番号５８４８３１６８。細胞を１００μＬの増殖培地中に約３５００００細胞／ｍＬの濃度（約３５０００細胞／ウェル）で植え付けた。
【１２２６】
細胞株Ｆ（Ｍｉａ  ＰａＣａ−２、ヒト膵臓癌）：ＭＩＡ  ＰａＣａ−２細胞（ＡＴＣＣ−ＣＲＬ−１４２０）、ロット番号５９２７０２０１。細胞を１００μＬの増殖培地中に約２５００００細胞／ｍＬの濃度（約２５０００細胞／ウェル）で植え付けた。
【１２２７】
増殖培地（細胞株Ｂ〜Ｆ）：ダルベッコ改変イーグル培地、ＤＭＥＭ、ＶＷＲ、ＬＯＮＺ１２−６０４Ｆ；１０％ＦＢＳ、インビトロジェン、１０２７０−１０６。
【１２２８】
飢餓培地（細胞株Ａ〜Ｆ）：ＤＭＥＭ／Ｆ１２、フェノールレッド非含有およびグルコース非含有、ＳＶＡ、９９１３７３；０．２５％ＦＢＳ、インビトロジェン、１０２７０−１０６。
【１２２９】
誘導培地（細胞株Ａ〜Ｆ）：ＤＭＥＭ／Ｆ１２、フェノールレッド非含有およびグルコース非含有、ＳＶＡ、９９１３７３；０．２５％ＦＢＳ、インビトロジェン、１０２７０−１０６（飢餓培地と同じ）。
【１２３０】
細胞を、９６ウェルのコーニングコースター（Corning Costar）組織培養プレート（ＣＬＳ３５９５、シグマ−アルドリッチ）に、様々な細胞株Ａ〜Ｆについて上記で特定した濃度で植え付け、３７℃および５％ＣＯ２で一晩インキュベートした。プレート中の列Ａは空のままにし、列Ｂ〜Ｈに細胞株を添加した。次の日、増殖培地を捨てて、１００μＬの飢餓培地で置き換えた。プレートを、３７℃および５％ＣＯ２で１８時間インキュベートした。１８時間飢餓状態にした後、細胞を１００μＬの化合物またはコントロール溶液で誘導した。化合物を、２つの濃度（５０μＭおよび１０μＭ）で、または５０μＭから始まる用量反応曲線濃度のいずれかで試験した。分析プレート中の最終のＤＭＳＯ濃度は０．５％であった。さらに各プレートの列Ｈには、用量反応曲線濃度の参照阻害剤も入れた。全ての化合物を２連のプレートで試験した。Ｊａｎｕｓ（パーキンエルマー（PerkinElmer）の自動液体操作ワークステーション）で、化合物（９６ウェルのＣＬＳ３３６５、シグマ−アルドリッチプレートで）を、１０ｍＭの化合物を含むＤＭＳＯストック溶液からＤＭＳＯで連続希釈した。５μＬを、４９５μＬの飢餓培地を含むグライナー（Greiner）のディープウェルプレート（７３６−０１５５、ＶＷＲ）に移した。希釈プレート中の最終的な化合物の開始濃度は、１００μＭ、１％ＤＭＳＯであった。単一点として試験された化合物について、１０ｍＭの化合物溶液をＤＭＳＯで２ｍＭに５倍希釈し、続いて５μＬを４９５μＬの飢餓培地を含む別個の希釈プレートに移した。これらの希釈プレート中の化合物の最終濃度は、それぞれ１００または２０μＭであり、ＤＭＳＯの最終濃度は、１％であった。プレートを３７℃および５％ＣＯ２で１時間インキュベートし、続いて飢餓培地中の２０ｍＭのＤ−グルコース（１０μＬ）を添加した。１ｍＭグルコース含有および非含有のコントロールは列Ｂに入れた。最終的な分析体積は、２１０μＬ／ウェルであった。３７℃および５％ＣＯ２で２時間インキュベートした後、上清を捨て、細胞を２５μＬの２５０ｍＭのＮａＯＨの添加により溶解させた。プレートを３７℃および５％ＣＯ２で５分間インキュベートし、続いて７５μＬのミリＱ蒸留水を添加した。さらに上清を２１０μＬのミリＱ蒸留水で希釈して、最終濃度を２０ｍＭのＮａＯＨにした。２００μＬをヌンク（NUNC）の９６ウェルのプレート（７３２２６６１、ＶＷＲ）に移し、プレートを密封して解析まで−２０℃で保存した。
【１２３１】
さらに平行して、酸素Ｏ２レベルを１％に設定した低酸素条件下で、ＮＵＧＣ−３（９０００細胞／ウェル）およびＰＡＮＣ−１（２５０００細胞／ウェル）で数種の化合物も試験した。化合物およびグルコース添加中、Ｏ２レベルは約０．６％であった。全ての添加を手動で行った。
【１２３２】
ファン・シャフティンゲン（Van Schaftingen）によって説明されたカップリングされた酵素反応に基づいて、Ｆ−２，６−Ｐ２の量を定量した。必要に応じて、定量の前にサンプルをさらに２０ｍＭのＮａＯＨで希釈した。−２０℃で保存したプレートを融解させ、ヌンクのプレートの各ウェルから４０μＬを、透明な９６ウェルのスペクトラプレート（SpectraPlate）−ＭＢ（６００５６４９、パーキンエルマー）中のそれに対応する位置に移すことによってＦ−２，６−Ｐ２の定量を開始した。全てのＦ−２，６−Ｐ２の測定値が応答直線範囲内であること（ファン・シャフティンゲンで説明されたように、Ｆ−２，６−Ｐ２の最終濃度が０〜１ｎＭであること）を確認するために、各プレートの列Ａには、同じサンプル体積（４０μＬ）の社内で生産したＦ−２，６−Ｐ２標準を入れた。
【１２３３】
後述する手順では、以下の予備混合された構成要素を含む３種の溶液の連続添加が行われた：
・分析用ミックス（４０μＬ）：ｐＨ８．０のトリス−酢酸塩、ＮＡＤＨ、およびＭｇ（ＯＡｃ）２
・基質ミックス（８０μＬ）：ピロリン酸塩およびＦ６Ｐ
・酵素ミックス（４０μＬ）：ｐＨ８．０のトリス−酢酸塩、アルドラーゼ、トリオースリン酸イソメラーゼ、グリセロール−３−リン酸デヒドロゲナーゼ、ジャガイモ塊茎由来のピロリン酸依存型ホスホフルクトキナーゼ、およびウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）。
【１２３４】
２００μＬ／ウェルの全分析体積における全ての試薬の最終濃度は、以下の通りである：ｐＨ８．０の５０ｍＭトリス−酢酸塩；０．１５ｍＭのＮＡＤＨ；２ｍＭのＭｇ（ＯＡｃ）２；１ｍＭのＦ６Ｐ（酸処理し、次に中和して、混入した全てのＦ−２，６−Ｐ２を除去した；Van Schaftingen、1984 in Methods of Enzymatic Analysis（Bergmeyer, H. U.編）、第3版、6巻、335〜341頁、Verlag Chemie、Weinheimを参照）；０．５ｍＭピロリン酸塩；０．４５Ｕ／ｍＬアルドラーゼ；５Ｕ／ｍＬトリオースリン酸イソメラーゼ；１．７Ｕ／ｍＬグリセロール−３−リン酸デヒドロゲナーゼ；０．０１Ｕ／ｍＬジャガイモ塊茎由来のピロリン酸依存型ホスホフルクトキナーゼ；０．２ｍｇ／ｍＬのＢＳＡ、およびＮａＯＨで希釈した様々な濃度のＦ−２，６−Ｐ２を含有する試験サンプル。
【１２３５】
カップリングされた酵素反応を室温で４５分そのまま進行させ、３４０ｎｍにおける吸光度を３０秒毎に連続測定した（スペクトラマックス（SpectraMax）プレートリーダー、モレキュラーデバイス（Molecular Devices））。測定した吸光度は、ＮＡＤＨ濃度に比例しており、さらにこれは、直線範囲内のＦ−２，６−Ｐ２のレベルに比例する。これは、スペクトラプレートの列Ａ中の０〜１．０ｎＭのＦ−２，６−Ｐ２コントロールによって決められた。ＸＬｆｉｔ（エクセル（Excel））およびＸＬｆｉｔ（ＩＤＢＳアクティビティーベース（IDBS ActivityBase））での４パラメーターモデル（モデル２０５）を使用して、試験化合物のＩＣ５０値を計算した。
【１２３６】
本明細書に記載された実施例は、１００ｎＭ〜２５μＭの範囲のＩＣ５０値を示すか（典型的なデータについては表Ｉを参照）、または上述した分析を使用して測定されたような１２．５〜５０μＭで５０％以上の阻害を示す。実施例２３、３１、３５、３６、４２、４３、６４、６５、７３、７７、８３、９８、１００、１２１、１２９、１３０、１４０、２０７、２２６、および２２７は、ＰＡＮＣ−１細胞において１２．５〜５０μＭで５０％以上の阻害を示す代表的な実施例である。
【１２３７】
【表１】
2015506925.tif 000311
【１２３８】
癌細胞増殖阻害の測定方法
【１２３９】
異なる腫瘍細胞株で本発明の化合物によって引き起こされた増殖抑制反応を調べるために、スルホローダミンＢキット、ＴＯＸ６（シグマ−アルドリッチ）を使用してサンプル中の全細胞タンパク質を定量した。このプロトコールは、スルホローダミンＢキットのＴＯＸ６（シグマ−アルドリッチ）を使用して、提示された処理を行いインキュベートした後に、全細胞タンパク質を定量することをベースとする。
【１２４０】
簡単に言えば、製造元の説明書に従ってＴＣＡを使用してタンパク質を沈殿させた後、風乾させたウェルにスルホローダミン色素（８０μＬ／ウェル）を添加した。室温で２０分インキュベートした後、色素を捨て、透明になるまでサンプルを１％ＨＯＡｃで穏やかにすすいだ。空気乾燥後、結合した色素を２００μＬの１０ｍＭトリス塩基に溶解させ、５６５ｎｍで色素の吸光度を測定した。増殖を定量するために、ｔ＝０時間でもサンプルを回収し、得られた吸光度を１００％に設定した。実施例２７と標準的な化学療法剤のシスプラチンとの組み合わせによって引き起こされた化学療法の効力を増強する、増殖抑制および成長抑制作用を調べるために、以下のプロトコールを適用した。
【１２４１】
３７℃、５％ＣＯ２で、１０％ＦＢＳおよびペニシリン／ストレプトマイシンを含むＤＭＥＭ／Ｆ１２培地中で、胃癌細胞株ＮＵＧＣ３を培養した。細胞を６，０００細胞／ウェルの密度で平板培養し、そのまま一晩付着させた。その後の増殖を計算するためのｔ０値を得るために、スルホローダミンＢキットを使用して５またはそれより多くのウェル中の細胞タンパク質を定量した。次に、その他全てのサンプルから、培地上清を、新鮮な培地またはシスプラチンまたは細胞培養培地で希釈した実施例２７のいずれかで交換し、提示された濃度に、さらに０．１％の最大のＤＭＳＯ濃度にした。提示された濃度でのシスプラチンと実施例２７との併用処理も準備した。全ての処理を４連で行った。
【１２４２】
４８時間後、全てのサンプルから培地を除去した。１つの完全なサンプルセットにおいて、各ウェル中の全細胞タンパク質を定量した。その他の完全なセットにおいて、新鮮な薬物非含有培地中でさらに４８時間、細胞をそのまま回復させ、その後細胞タンパク質を定量することにより、処理後の再増殖能力を調べた。結果（増殖）は、ｔ＝０でのレベルと比較した細胞タンパク質における倍率の増加として示される。
【１２４３】
本明細書で説明された化合物そのものの作用、すなわちシスプラチンとの併用処理がなされない場合の作用を研究する実験について、上記のプロトコールを以下の変更を施して適用した。それぞれの具体的な細胞株に関する詳細については表ＩＩを参照されたい。簡単に言えば、分析培地中６，０００細胞／ウェルの密度で、９６ウェルのコーニングコースター組織培養プレート（ＣＬＳ３５９６、シグマ−アルドリッチ）に細胞を平板培養し、そのまま３７℃、５％ＣＯ２で一晩付着させた。２日目、用量反応曲線様式で、１００％ＤＭＳＯで化合物を２分の１に希釈し、必要な体積を分析培地に移し、最大ＤＭＳＯ濃度を０．１％にした。細胞に希釈した化合物を１００μＭの開始時の用量応答濃度で添加した。全ての化合物を２連のプレートで試験した。合計で７２時間たった後、測定された癌細胞増殖に対する作用を、７２時間の値と０時間の値との比率（パーセント）として定量し、その後この値を７２時間の０．１％ＤＭＳＯコントロールサンプル（パーセント）で割り、増殖阻害作用を確認した。
【１２４４】
製造元の説明書に従ってＴＣＡを使用してタンパク質を沈殿させた後、風乾させたウェルにスルホローダミンＢ色素（５０μＬ／ウェル）を添加した。室温で２０分インキュベートした後、色素を捨て、透明になるまでサンプルを１％ＨＯＡｃで穏やかにすすいだ。空気乾燥した後、結合した色素を１００μＬの１０ｍＭトリス塩基に溶解させ、５３０ｎｍで色素の吸光度を測定し、６９０ｎｍでバックグラウンドの吸光度を測定した（５３０ｎｍでの測定値から引いた）。増殖を定量するために、ｔ＝０時間でもサンプルを回収した。
【１２４５】
【表２】
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【１２４６】
図１および２に、様々な腫瘍細胞株で増殖阻害作用を実証した実施例を説明する。簡単に言えば、実施例２７とシスプラチンとを指定された濃度で添加した（図１）。合計で７２時間たった後、測定された癌細胞増殖に対する作用を上述したようにして定量した。図２は、ＮＵＧＣ−３細胞の細胞増殖に対する実施例２７および実施例８２の化合物そのものの作用を表示するチャートである。
【１２４７】
表ＩＩＩに、様々な腫瘍細胞株で細胞生存能力に対する作用を実証する実施例を示す。
【１２４８】
【表３】
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【１２４９】
細胞毒性の測定方法
【１２５０】
セルタイター−ブルー（CellTiter-Blue）（登録商標）細胞生存能力分析は、マルチウェルプレートに存在する生存可能な細胞の数を概算するための均一な蛍光分析法を提供する。これは、細胞の代謝能力を測定するために指標色素のリザズリンを使用する。生存可能な細胞は、リザズリンを還元して蛍光性が高いレゾルフィンにする能力を保持する。生存不能な細胞は、代謝能力が急速に落ちて、指標色素を還元しないため、蛍光シグナルを生成しない。
【１２５１】
化合物のストック溶液（１０または１００ｍＭ、ＤＭＳＯ中）を１：２で連続的に希釈して１１種の濃度を得た。２５ｎＬ／ウェル（１００ｍＭストック）または５０ｎＬ／ウェル（１０ｍＭストック）を、ＥＤＣ超音波分配装置（acoustic dispenser）で超音波により分析プレートに分配した。分析における最終的な開始濃度は、試験化合物に対して２０μＭ（０．２％ＤＭＳＯ）または１００μＭ（０．１％ＤＭＳＯ）であった。
【１２５２】
細胞（ＭＩＡ−ＰａＣａ−２；膵臓癌）を、化合物が予め分配された分析プレート（３８４ウェル、黒色／透明、グライナー番号７８１０９１）に２５μＬ／ウェルで植え付け、７２時間培養した。細胞濃度は、７５０細胞／ウェルであった。７２時間培養した後、セルタイターブルー（Celltiter Blue）試薬を添加し（５μＬ／ウェル）、プレートを２時間インキュベートした。エンビジョン（Envision）蛍光リーダーでＥｘ５４４ｎｍ／Ｅｍ５９０ｎｍでプレートを読んだ。結果を、バックグラウンド（０．２％ＤＭＳＯで処理された細胞）と比較した際の％細胞毒性として計算した。
【１２５３】
表ＩＶに、様々な腫瘍細胞株における細胞毒性に対する作用を実証する実施例を説明する。
【１２５４】
【表４】
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ヒト肝臓ミクロソームにおけるインビトロでの代謝的安定性
【１２５５】
プールしたヒト肝臓ミクロソーム（最終タンパク質濃度０．５ｍｇ／ｍｌ）、０．１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）、およびＮＡＤＰＨ（最終濃度１ｍＭ）を３７℃でプレインキュベートした。実施例１８３（最終濃度３μＭ）を添加して、反応を開始させた。並行実験として、ＮＡＤＰＨの代わりに０．１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）を添加したコントロールのインキュベートを行った。ＮＡＤＰＨと共に０、５、１０、３０、および４５分インキュベートした後（コントロールのインキュベートでは４５分）、内部標準を含有するＭｅＣＮを添加して反応を止めた。サンプルを２５００ｒｐｍで２０分、４℃で遠心分離し、その後、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳを使用して解析した。実施例１８３のインビトロでの半減期は、５５分であることが見出され、固有クリアランスは、２５μＬ／分／ｍｇであった。
インビボでの耐性、プラズマ照射、および腫瘍増殖阻害
【１２５６】
ＮＭＲＩマウスに、実施例１５７および１８３を２種の用量（２５および４５ｍｇ／ｋｇ）で使用して、７日間にわたり１日１回腹膜内注射することにより、インビボでの耐性を試験した。処理中および処理後の巨視的観察から、処理中および処理後に異常な行動または健康問題の徴候はみられなかった。副腎、脳、小脳、心臓、腸、腎臓、肝臓、肺、腸間膜リンパ節、膵臓および脾臓の組織学的試験において、毒によるダメージに相当する特別な病変は観察されなかった。
【１２５７】
図３は、ＮＭＲＩヌードマウスにおけるヒト膵臓癌細胞株Ｍｉａ  ＰａＣａ−２由来の確立された異種移植片の増殖に対する、実施例１８３での処理の作用を例示する。
【１２５８】
ＮＭＲＩヌードマウスの皮下にＭＩＡ  ＰａＣａ−２細胞を注入した。平均腫瘍サイズが約１００ｍｍ３になったところでマウスを選択し、処理グループ（物質注入）とコントロール（媒体処理）グループとに無作為に分けた。実施例１８３を、２種の用量、すなわち２５ｍｇ／ｋｇおよび４５ｍｇ／ｋｇで、１２時間の投与間隔で１日２回投与した。投与日から、腫瘍をデジタル式キャリパーを使用して週３回スコア付けするか、または測定し、さらに同じタイムポイントで体重を量った。注入される物質の用量を各動物の実際の体重に合わせて調整した。動物への投薬期間を３週間とした。４５ｍｇ／ｋｇの実施例１８３での処理は、媒体処理グループと比較して、腫瘍増殖の有意な阻害（ｐ＜０．０１）を引き起こした。
【１２５９】
ＮＭＲＩヌードマウスで同じ投与スケジュールを使用した関連研究では、最後の注入（２１日目）から０．５時間後に血液サンプルを採取して、実施例１８３の曝露を決定した。血漿を血液の遠心分離により調製し、これを凍結し、−２０℃で維持した。融解させた血漿サンプルをＭｅＣＮで沈殿させ、遠心分離し、上清をＬＣ−ＭＳＭＳで解析した。ブランク血漿に実施例１８３を添加することによって標準サンプルを調製し、これを定量に使用した。４５ｍｇ／ｋｇで投薬された動物において、未結合の実施例１８３の曝露は、インビトロでのＩＣ５０値（ＭＩＡ  ＰａＣａ−２細胞）よりも高かった（図４）。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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