(57)【要約】   本発明は、ラキニモドメグルミン、ラキニモド水酸化コリン、ラキニモドＬ−リジン、またはラキニモドモノエタノールアミンであるラキニモドアミン塩を提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ラキニモドアミン塩であって、ラキニモドメグルミン、ラキニモド水酸化コリン、ラキニモドＬ−リジン、またはラキニモドモノエタノールアミンであるラキニモドアミン塩。
【請求項２】
ラキニモドメグルミンである請求項１に記載のラキニモドアミン塩。
【請求項３】
単離されている、請求項２に記載のラキニモドメグルミン。
【請求項４】
請求項２または３に記載のラキニモドメグルミンであって、図４Ａ、４Ｂおよび４Ｃに示したＤＳＣサーモグラムを特徴とするラキニモドメグルミン。
【請求項５】
請求項２〜４の何れか１項に記載のラキニモドメグルミンであって、６０〜７７ｐｐｍにブロードピーク、１２２〜１３４ｐｐｍにブロードピーク、１４２．２および１７１．３±０．２ｐｐｍにピークをもった１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルを特徴とするラキニモドメグルミン。
【請求項６】
請求項２〜４の何れか１項に記載のラキニモドメグルミンであって、６図５Ａおよび５Ｂに示した固体１３Ｃ−ＮＭＲを特徴とするラキニモドメグルミン。
【請求項７】
ラキニモド水酸化コリンである、請求項１に記載のラキニモドアミン塩。
【請求項８】
単離されている、請求項７に記載のラキニモド水酸化コリン。
【請求項９】
請求項７または８に記載のラキニモド水酸化コリンであって、図６Ａ、６Ｂ、６Ｃ、６Ｄ、および６Ｅに示したＤＳＣサーモグラムを特徴とするラキニモド水酸化コリン。
【請求項１０】
請求項７〜９の何れか１項に記載のラキニモド水酸化コリンであって、１０．１°、１１．８°、１３．４°、１４．４°および１６．１°の２θ±０．２に特性ピークをもった粉末ＸＲＤパターンを特徴とするラキニモド水酸化コリン。
【請求項１１】
請求項７〜１０の何れか１項に記載のラキニモド水酸化コリンであって、１９．３°、２１．２°、２２．７°、２４．８°および２７．６°の２θ±０．２に特性ピークをもった粉末ＸＲＤパターンを特徴とするラキニモド水酸化コリン。
【請求項１２】
請求項７〜１１の何れか１項に記載のラキニモド水酸化コリンであって、図７および図８に示した粉末ＸＲＤパターンを特徴とするラキニモド水酸化コリン。
【請求項１３】
請求項７〜１２の何れか１項に記載のラキニモド水酸化コリンであって、約１２２．１、１２７．２、１４２．７および１６９．７±０．２ｐｐｍにピークをもった１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルを特徴とするラキニモド水酸化コリン。
【請求項１４】
請求項７〜１３の何れか１項に記載のラキニモド水酸化コリンであって、１００〜１８０ｐｐｍのケミカルシフト範囲において最も低いケミカルシフトを示す信号ともう一つのケミカルシフトの間に、約１２．６、１７．７、３３．２、６０．２および±０．１ｐｐｍのケミカルシフト差を有する固体１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルを特徴とするラキニモド水酸化コリン。
【請求項１５】
請求項７〜１４の何れか１項に記載のラキニモド水酸化コリンであって、図９Ａおよび９Ｂに示した固体１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルを特徴とするラキニモド水酸化コリン。
【請求項１６】
請求項７〜１５の何れか１項に記載のラキニモド水酸化コリンであって、結晶形態にあるラキニモド水酸化コリン。
【請求項１７】
請求項７〜１５の何れか１項に記載のラキニモド水酸化コリンであって、非晶質形態にあるラキニモド水酸化コリン。
【請求項１８】
ラキニモドＬ−リジンである、請求項１に記載のラキニモドアミン塩。
【請求項１９】
単離されている、請求項１８に記載のラキニモドＬ−リジン。
【請求項２０】
請求項１８または１９に記載のラキニモドＬ−リジンであって、図１０Ａ、１０Ｂおよび１０Ｃに示したＤＳＣサーモグラムを特徴とするラキニモドＬ−リジン。
【請求項２１】
請求項１９〜２０の何れか１項に記載のラキニモドＬ−リジンであって、５．６°、  ９．０°、１１．７°、１３．０°および１５．９°の２θ±０．２に特性ピークをもった粉末ＸＲＤパターンを特徴とするラキニモドＬ−リジン。
【請求項２２】
請求項７〜１０の何れか１項に記載のラキニモドラキニモドＬ−リジンであって、１７．９°、１８．９°、２１．１°、２２．５°および２３．０°の２θ±０．２に特性ピークをもった粉末ＸＲＤパターンを特徴とするラキニモドＬ−リジン。
【請求項２３】
請求項１８〜２２の何れか１項に記載のラキニモドＬ−リジンであって、図１１に示した粉末ＸＲＤパターンを特徴とするラキニモドＬ−リジン。
【請求項２４】
請求項１８〜２３の何れか１項に記載のラキニモドＬ−リジンであって、結晶形態にあるラキニモドＬ−リジン。
【請求項２５】
請求項１８〜２３の何れか１項に記載のラキニモドＬ−リジンであって、非晶質形態にあるラキニモドＬ−リジン。
【請求項２６】
ラキニモドモノエタノールアミンである、請求項１に記載のラキニモドアミン塩。
【請求項２７】
単離されている、請求項２６に記載のラキニモドモノエタノールアミン。
【請求項２８】
請求項２６または２７に記載のララキニモドモノエタノールアミンであって、図１２Ａに示したＤＳＣサーモグラムを特徴とするラキニモドモノエタノールアミン。
【請求項２９】
請求項２６〜２８の何れか１項に記載のラキニモドモノエタノールアミンあって、６．５°、１４．４°、１７．９°、１８．７°および２０．６°の２θ±０．２に特性ピークをもった粉末ＸＲＤパターンを特徴とするラキニモドモノエタノールアミン。
【請求項３０】
請求項２６〜２９の何れか１項に記載のラキニモドモノエタノールアミンあって、１７．１°、１９．４°、２２．３°、２３．３°および２４．８°の２θ±０．２に特性ピークをもった粉末ＸＲＤパターンを特徴とするラキニモドモノエタノールアミン。
【請求項３１】
請求項２６〜３０の何れか１項に記載のラキニモドモノエタノールアミンあって、図１３に示した粉末ＸＲＤパターンを特徴とするラキニモドモノエタノールアミン。
【請求項３２】
請求項２６〜３１の何れか１項に記載のラキニモドモノエタノールアミンあって、図１２Ｂに示したＤＳＣサーモグラムを特徴とするラキニモドモノエタノールアミン。
【請求項３３】
請求項２６〜３２の何れか１項に記載のラキニモドモノエタノールアミンあって、８．２°、９．８、１１．２°、１３．２°および１７．９°の２θ±０．２に特性ピークをもった粉末ＸＲＤパターンを特徴とするラキニモドモノエタノールアミン。
【請求項３４】
請求項２６〜３３の何れか１項に記載のラキニモドモノエタノールアミンあって、１８．６°、２０．４°、２２．９°、２４．３°および２６．２°の２θ±０．２に特性ピークをもった粉末ＸＲＤパターンを特徴とするラキニモドモノエタノールアミン。
【請求項３５】
請求項２６〜３４の何れか１項に記載のラキニモドモノエタノールアミンあって、図１４に示した粉末ＸＲＤパターンを特徴とするラキニモドモノエタノールアミン。
【請求項３６】
請求項２６〜３５の何れか１項に記載のラキニモドモノエタノールアミンであって、結晶形態にあるラキニモドモノエタノールアミン。
【請求項３７】
請求項２６〜３５の何れか１項に記載のラキニモドモノエタノールアミンであって、非晶質形態にあるラキニモドモノエタノールアミン。
【請求項３８】
請求項１〜３７の何れか１項に記載のラキニモドアミン塩と、少なくとも一つの医薬的に許容可能な賦形剤を含有してなる医薬組成物。
【請求項３９】
請求項３８に記載の医薬組成物あって、更にラキニモド酸を含有する医薬組成物。
【請求項４０】
請求項３８〜３９の何れか１項に記載の医薬組成物あって、前記ラキニモド酸は、当該医薬組成物の全ラキニモド含量に基づいて１．５％未満の量で存在する医薬組成物。
【請求項４１】
請求項３８に記載の医薬組成物あって、ラキニモド酸を含まない医薬組成物。
【請求項４２】
請求項３８〜４１の何れか１項に記載の医薬組成物あって、更にラキニモドのナトリウム塩を含有する医薬組成物。
【請求項４３】
請求項３８〜４１の何れか１項に記載の医薬組成物あって、ラキニモドのナトリウム塩を含まない医薬組成物。
【請求項４４】
請求項１〜４３の何れか１項に記載のラキニモドアミン塩の製造方法であって：
ａ）アミンの溶液にラキニモド酸を混合して、第一の混合物を形成することと；
ｂ）該第一の混合物に溶媒を加えて、第二の混合物を形成することと；
ｃ）該第二の混合物から液体を除去することと；
ｄ）前記ラキニモドアミンを回収すること
を含んでなる方法。
【請求項４５】
請求項４４に記載の方法であって、前記アミンは、メグルミン、水酸化コリン、Ｌ−リジンおよびモノエタノールアミンからなる群から選択される方法。
【請求項４６】
請求項４４および４５に記載の方法であって、工程ｂ）において加えられる溶媒は、アセトン、メタノール、エタノールおよびジオキサンからなる群またはそれらの混合物から選択され、また工程ｃ）において、前記液体は周囲温度および減圧において除去される方法。
【請求項４７】
請求項３８〜４３の何れか１項に記載の医薬組成物の製造方法であって：
ａ）ラキニモドアミン塩を得ることと；
ｂ）該ラキニモドアミン塩に対して、少なくとも一つの医薬的に許容可能な賦形剤を混合すること
を含んでなる方法。
【請求項４８】
或る形態の多発性硬化症または臨床的に摘出された症候群に罹患した被験者を治療するための方法であって、前記被験者に対してラキニモドアミン塩医薬組成物を投与し、それによって前記被験者を治療することを含んでなる方法。
【請求項４９】
或る形態の多発性硬化症に罹患した被験者において多発性硬化症の病徴を緩和するための方法であって、前記被験者に対して、ラキニモドアミン塩医薬組成物を投与し、それによって前記被験者における多発性硬化症の病徴を緩和することを含んでなる方法。
【発明の詳細な説明】
【関連技術の相互参照】
【０００１】
この出願は、２０１２年１１月７日に提出された米国仮出願第６１／７２３，４９５号の優先権を主張するものであり、その全体の内容を本明細書の一部として援用する。
【０００２】
本願の全体を通して、種々の刊行物、発行された特許出願および特許が引用される。これら文献の開示は、それらの全体を、本発明が属する技術の分野の状態をより十分に記述するために、本明細書の一部として本願に援用する。
【発明の背景】
【０００３】
米国特許第７９８，４７３号および同第８，１７８，１２７号は、ラキニモド（ｌａｑ．）としても知られる、Ｎ−エチル−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−５−クロロ−１−メチル２−オキソキノリン−３−カルボキサミド（ＣＡＳ番号：２４８２８１−８４−７）の安定な製剤を開示している。ラキニモドは、急性の自己免疫性脳脊髄炎（ａＥＡＥ）実験モデルにおいて有効であることが、米国特許第６，０７７，８５１号に示されている。米国特許第６，０７７，８５１号は、ラキニモドの合成およびそのナトリウム塩の調製を開示している。米国特許第６，８７５，８６９号は、ラキニモドの追加の合成プロセスを開示している。
【０００４】
ＰＣＴ国際出願公開ＷＯ  ２００５／０７４８９９は、ラキニモドナトリウムを含有してなる医薬組成物を開示している。
【０００５】
米国特許第７，５８９，２０８号は、ラキニモドのＬｉ塩、Ｎａ塩、Ｃａ塩、Ｃｕ塩、Ｚｎ塩、Ｆｅ塩およびＭｎ塩の水溶解度、並びにラキニモドのＮａ塩、Ｃａ塩、Ｆｅ（III）塩、Ｌｉ塩およびＺｎ塩の実験的製剤を開示している。  
【発明の概要】
【０００６】
本発明はラキニモドアミン塩を提供し、これはラキニモドメグルミン、ラキニモド水酸化コリン、ラキニモドＬ−リジン、またはラキニモドモノエタノールアミンである。
【図面の簡単な説明】
【０００７】
【図１】ラキニモドの非晶質ＬＡＱメグルミン塩バッチ１についての、回転を伴ったＸＲＤ回折。
【図２】ラキニモドの非晶質ＬＡＱメグルミン塩バッチ３についての、回転を伴ったＸＲＤ回折。
【図３】ラキニモドの非晶質ＬＡＱメグルミン塩バッチ４についての、回転を伴ったＸＲＤ回折。
【図４Ａ】ラキニモドのメグルミン塩（バッチ３）、４．２６４０ｍｇのＤＳＣサーモグラム走査、方法：２５〜２５０℃  １０℃／分  ４０ｍＬ／分  Ｎ２（ＱＣ−Ｔｅｃｈ−ｃｒ）  ２５．０〜２５０．０℃  １００℃／分  Ｎ２  ４０．０ｍＬ／分。
【図４Ｂ】ラキニモドのメグルミン塩（バッチ１）、２．６１４０ｍｇのＤＳＣサーモグラム走査、方法：２５〜３００℃  １０℃／分  Ｎ２（ＱＣ−Ｔｅｃｈ）  ２５．０〜３００．０℃  １００℃／分  Ｎ２４０．０ｍＬ／分、  ピーク：  （１）積分値−２０．３３ｍＪ  正規化した値−７．７８Ｊｇ−１  ピーク値６０．４６℃  左限界４８．５５℃  右限界８０．９６℃，  （２）積分値−４６．０７ｍＪ  正規化した値−１７．６２Ｊｇ−１  ピーク値１５２．８４℃  左限界１４７．８４℃  右限界１５８．４８℃．
【図４Ｃ】ラキニモドのメグルミン塩（バッチ４）、４．１２８０ｍｇのＤＳＣサーモグラム走査、方法：２５〜３００℃  １０℃／分  ４０ｍＬ／分Ｎ２（ＱＣ−Ｔｅｃｈ）  ２５．０〜３００．０℃  １００℃／分  Ｎ２４０．０ｍＬ／分、  ピーク：  （１）積分値−２０．３３ｍＪ  正規化した値−７．７８Ｊｇ−１  ピーク：積分値−２０３．８０ｍＪ  正規化した値−４９．３７Ｊｇ−１  ピーク値６１．９５℃  左限界４２．９１℃  右限界１０９．９５℃．
【図５Ａ】０〜１８０ｐｐｍ範囲、１．３ｐｐｍ／１６１．１Ｈｚにおける、ラキニモドの非晶質メグルミン塩（バッチ１）についての固体１３Ｃ−ＮＭＲスペクトル、ピーク：１７１．６２１２、１６１．５９４４、１４２．４７３６、１２８．２４９５、１１９．３８８７、１１３．５５９１、１０９．３６１９、７２．０５２９、５４．３３１２、４４．３０４４、３４．５１０８、２９．８４７２、１３．５２４５。
【図５Ｂ】１００〜１８０ｐｐｍ範囲、１００．９３ｐｐｍ／１２６９３．０６Ｈｚにおける、ラキニモドの非晶質メグルミン塩（バッチ１）についての固体１３Ｃ−ＮＭＲスペクトル、ピーク：１７１．６２１２、１６８．４１７２、１６１．５９４４、１４２．４７３６、１２８．２４９５、１１９．３８８７、１１３．５５９１、１０９．３６１９。
【図６Ａ】ラキニモドのコリン塩（バッチ５）、３．１８２０ｍｇのＤＳＣサーモグラム走査、方法：２５〜３００Ｃ  １０℃／分  ４０ｍＬ／分Ｎ２（ＱＣ−ｔｅｃｈ）  ２５．０〜３００．０℃  １０．００℃／分  Ｎ２４０．０ｍＬ／分、ピーク：積分値−２０４．５９ｍＪ  正規化した値−６４．３０Ｊｇ−１  ピーク値１９６．５０℃  左限界１８３．８５℃  右限界２０１．００℃。
【図６Ｂ】ラキニモドのコリン塩（バッチ６）、３．４９６０ｍｇのＤＳＣサーモグラム走査、方法：２５〜３５０℃  １０℃／分  ４０ｍＬ／分Ｎ２（ＱＣ−ｔｅｃｈ−ｃｒ）  ２５．０〜３５０．０℃  １０．００℃／分  Ｎ２４０．０ｍＬ／分、ピーク：（１）積分値−２．３６ｍＪ  正規化した値−．６７Ｊｇ−１  ピーク１２３．６２℃  左限界１０３．９２℃  右限界１３３．８１℃、（２）積分値−８８５．２５ｍＪ  正規化した値−２５３．２２Ｊｇ−１  ピーク１８８．５８℃  左限界１３４．９７℃  右限界  ２４２．７５℃、（３）積分値−４６８．８２ｍＪ  正規化した値−１３４．１０Ｊｇ−１  ピーク２５８．４８℃  左限界２４２．７７℃  右限界３３６．６１℃。
【図６Ｃ】ラキニモドのコリン塩（バッチ６）、６．０６４０ｍｇのＤＳＣサーモグラム走査、方法：２５〜３５０℃  １０℃／分  ４０ｍＬ／分Ｎ２（ＱＣ−ｔｅｃｈ−ｃｒ）  ２５．０〜３５０．０℃  １０．００℃／分  Ｎ２４０．０ｍＬ／分、ピーク：（１）積分値−５８４．８７ｍＪ  正規化した値−９６．４５Ｊｇ−１  ピーク１３４．１３℃  左限界３１．３２℃  右限界１６０．７１℃、（２）積分値−２５３．７９ｍＪ  正規化した値−４１．８５Ｊｇ−１  ピーク１８５．５３℃  左限界１６０．８８℃  右限界１９１．７８℃、（３）積分値−６４４．９６ｍＪ  正規化した値−１０６．３６Ｊｇ−１  ピーク２１６．２８℃  左限界１９１．７８℃  右限界２３６．５９℃、（４）積分値  −１０５．１９ｍＪ  正規化した値−１７．３５Ｊｇ−１  ピーク２５８．５６℃  左限界２５０．０７℃  右限界２７５．５８℃、（５）積分値−２．８５ｍＪ  正規化した値−０．４７Ｊｇ−１  ピーク２７６．５８℃  左限界２７５．７６℃  右限界２８６．５３℃。
【図６Ｄ】ラキニモドのコリン塩（バッチ７）、３．７４４０ｍｇのＤＳＣサーモグラム走査、方法：２５〜３５０℃  １０℃／分  ４０ｍＬ／分Ｎ２（ＱＣ−ｔｅｃｈ−ｃｒ）  ２５．０〜３５０．０℃  １０．００℃／分  Ｎ２４０．０ｍＬ／分、ピーク：（１）積分値−８６８．６２ｍＪ  正規化した値−２３２．００Ｊｇ−１  ピーク１８８．７０℃  左限界１４０．７２℃  右限界２４０．２０℃、（２）積分値−３８１．６２ｍＪ  正規化した値−１０１．９３Ｊｇ−１  ピーク２５４．８６℃左限界２４０．４９℃  右限界３２９．２３℃。
【図６Ｅ】ラキニモドのコリン塩（バッチ８）、４．０４２０ｍｇのＤＳＣサーモグラム走査、方法：２５〜３５０℃  １０℃／分  ４０ｍＬ／分Ｎ２（ＱＣ−ｔｅｃｈ−ｃｒ）  ２５．０〜３５０．０℃  １０．００℃／分  Ｎ２４０．０ｍＬ／分、ピーク：（１）積分値−１０４．５７ｍＪ  正規化した値−２５．８７Ｊｇ−１  ピーク１５６．６８℃  左限界１０６．４７℃  右限界１８５．９７℃、（２）積分値−３３３．４７ｍＪ  正規化した値−８２．５０Ｊｇ−１  ピーク２２１．６９℃  左限界１６７．４２℃  右限界２４１．４９℃、（３）積分値−２４４．６５ｍＪ  正規化した値−８０．５３Ｊｇ−１  ピーク２５５．８６℃  左限界２４３．３２℃  右限界２９２．３７℃。
【図７】ラキニモドの結晶性ラキニモドコリン塩（スピンを伴ったバッチ５）のＤＳＣサーモグラム走査、温度２５．０℃、工程：．０５０℃、積分時間１．０００秒、範囲：２．０００〜４０．０００°連続（Cｏｎｔ．）  走査速度：３．０００［°／分］  縦目盛単位：［ＣＰＳ］  横目盛単位［度］．
【図８】ラキニモドの結晶性ラキニモドコリン塩（スピンを伴ったバッチ８）についてのＸＲＤディフラクトグラム、温度２５．０℃、工程：．０５０℃、積分時間  １．０００秒、範囲：２．０００〜４０．０００°連続（Cｏｎｔ．）  走査速度：３．０００［°／分］  縦目盛単位：［ＣＰＳ］  横目盛単位［度］．
【図９Ａ】０〜１８０ｐｐｍ範囲におけるラキニモドの結晶性コリン塩（バッチ５）についての固体１３Ｃ−ＮＭＲスペクトル、ピーク：１６９．７４９５、１６８．９８５５、１６０．７１５７、１４３．６４７６、１４２．６５２４、１３１．６５３６、１３０．１４１６、１２７．９０９４、１２７．１４０２、１２２．１１２５、１１８．８８７５、１１４．１３９５、１０９．５３５２、６８．０９２１、５７．４３６９、５３．６７３９、４４．５２５１、２８．２５５３、１３．７０１１。
【図９Ｂ】０〜１８０ｐｐｍ範囲におけるラキニモドの結晶性コリン塩（バッチ５）についての固体１３Ｃ−ＮＭＲスペクトル、ピーク：１６９．７４９５、１６８．９８５５、１６０．７１５７、１４３．６４７６、１４２．６５２４、１３１．６５３６、１３０．１４１６、１２７．９０９４、１２７．１４０２、１２２．１１２５、１１８．８８７５，  １１４．１３９５，  １０９．５３５２。
【図１０Ａ】ラキニモドのリジン塩（バッチ９）、４．０５６０ｍｇのＤＳＣサーモグラム走査、方法：２５〜３５０℃  １０℃／分  ４０ｍＬ／分  Ｎ２（ＱＣ−ｔｅｃｈ−ｃｒ）  ２５．０〜３５０．０℃  １０．００℃／分  Ｎ２  ４０．０ｍＬ／分，  ピーク：（１）積分値  −６４５．８９ｍＪ  正規化した値−１５９．２４Ｊｇ−１  ピーク６６．７４℃  左限界２５．８４℃  右限界１４７．７２℃、（２）積分値２０．８４ｍＪ  正規化した値５．１４Ｊｇ−１  ピーク１５９．８０℃  左限界１５０．９１℃  右限界１６１．０８℃、（３）積分値−１４０．９３ｍＪ  正規化した値−３４．７５Ｊｇ−１  ピーク１６６．７４℃  左限界１６２．４１℃  右限界１６１．５７℃、（４）積分値−３３．３８ｍＪ  正規化した値−８．２３Ｊｇ−１  ピーク１８８．６８℃  左限界１８１．７１℃  右限界２００．００℃．
【図１０Ｂ】ラキニモドのリジン塩（バッチ１０）、３．２９００ｍｇのＤＳＣサーモグラム走査、方法：２５〜３５０℃  １０℃／分  ４０ｍＬ／分  Ｎ２（ＱＣ−ｔｅｃｈ−ｃｒ）  ２５．０〜３５０．０℃  １０．００℃／分  Ｎ２  ４０．０ｍＬ／分、  ピーク：（１）積分値−４１５．９８ｍＪ  正規化した値−１２６．４４Ｊｇ−１  ピーク  １９０．０２℃  左限界１５３．５９℃  右限界２０１．５７℃、（２）積分値−１５１．８６ｍＪ  正規化した値−４６．１６Ｊｇ−１  ピーク２２４．３２℃  左限界２０１．５７℃  右限界２５５．３７℃。
【図１０Ｃ】ラキニモドのリジン塩（バッチ１１）、４．１６００ｍｇのＤＳＣサーモグラム走査、方法：２５〜３５０℃  １０℃／分  ４０ｍＬ／分  Ｎ２（ＱＣ−ｔｅｃｈ−ｃｒ）  ２５．０〜３５０．０℃  １０．００℃／分  Ｎ２  ４０．０ｍＬ／分、ピーク：（１）積分値−２９３．１２ｍＪ  正規化した値−８９．２６Ｊｇ−１  ピーク  ８９．２６℃  左限界３６．３０℃  右限界１３６．９８℃、（２）積分値１５９．８９ｍＪ  正規化した値３８．４３Ｊｇ−１  ピーク１６６．０８℃  左限界１４５．３９℃  右限界１７１．１９℃、（３）積分値−２９４．７４ｍＪ  正規化した値−７０．８５Ｊｇ−１  ピーク２３７．６２℃  左限界１７７．８７℃  右限界２６５．８０℃。
【図１１】ラキニモドのリジン塩（スピンを伴ったバッチ１１）、４．１６００ｍｇのＸＲＤディフラクトグラム、温度２５．０℃、工程： ．０５０℃、積分時間１．０００秒、範囲：２．０００〜４０．０００°連続（Cｏｎｔ．）  走査速度：３．０００［°／分］  縦目盛単位：［ＣＰＳ］  横目盛単位［度］。
【図１２Ａ】ラキニモドのモノエタノールアミン（バッチ１４）、３．９８２０ｍｇのＤＳＣサーモグラム走査、方法：２５〜３５０℃  １０℃／分  ４０ｍＬ／分Ｎ２（ＱＣ−ｔｅｃｈ−ｃｒ）  ２５．０〜３５０．０℃  １０℃／分  ４０．０ｍＬ／分Ｎ２  、ピーク：（１）積分値−３７６．９６ｍＪ  正規化した値−９４．６７Ｊｇ−１  ピーク９４．３４℃  左限界６１．５５℃  右限界１１５．８２℃、（２）積分値−２９２．５５ｍＪ  正規化した値−７３．４７Ｊｇ−１  ピーク１４６．２１℃  左限界１１７．２７℃  右限界１７０．９６℃。
【図１２Ｂ】ラキニモドのモノエタノールアミン（バッチ１５）、３．１９６０ｍｇのＤＳＣサーモグラム走査、方法：２５〜３５０℃  １０℃／分  ４０ｍＬ／分Ｎ２（ＱＣ−ｔｅｃｈ−ｃｒ）  ２５．０〜３５０．０℃  １０℃／分  Ｎ２４０．０ｍＬ／分、ピーク：（１）積分値  −３３３．９３ｍＪ  正規化した値−１０４．４８Ｊｇ−１  ピーク１５１．９４℃  左限界１２９．５０℃  右限界１５５．２９℃、（２）積分値−２１３．７３ｍＪ  正規化した値−６６．８７Ｊｇ−１  ピーク１６０．４０℃  左限界１５５．２９℃  右限界１８４．０７℃。
【図１３】ラキニモドの結晶性モノエタノールアミン塩（バッチ４）のＸＲＤディフラクトグラム、温度２５．０℃、工程： ．０５０℃、積分時間１．０００秒、範囲：２．０００〜４０．０００°連続（Cｏｎｔ．）  走査速度：３．０００［°／分］  縦目盛単位：［ＣＰＳ］  横目盛単位［度］、２８．５°２θにおけるピークはシリコンの添加に割り当てられる。
【図１４】ラキニモドの結晶性モノエタノールアミン塩（バッチ５）のＸＲＤディフラクトグラム、温度２５．０℃、工程： ．０５０℃、積分時間１．０００秒、範囲：２．０００〜４０．０００°連続（Cｏｎｔ．）  走査速度：３．０００［°／分］  縦目盛単位：［ＣＰＳ］  横目盛単位［度］、２８．５°２θにおけるショルダーはシリコンの添加に割り当てられる。
【発明の詳細な説明】
【０００８】
本発明はラキニモドアミン塩を提供するものであり、それはラキニモドメグルミン、ラキニモド水酸化コリン、ラキニモドＬ−リジン、またはラキニモドモノエタノールアミンである。
【０００９】
一つの実施形態において、該ラキニモドアミン塩はラキニモドメグルミンである。もう一つの実施形態において、該ラキニモドメグルミンは単離される。もう一つの実施形態において、該ラキニモドメグルミンは、図４Ａ、４Ｂおよび４Ｃに示したＤＳＣサーモグラムを特徴とする。もう一つの実施形態において、該ラキニモドメグルミンは、６０〜７７にブロードピーク、１２２〜１３４にブロードピーク、１４２．２および１７１．３±０．２ｐｐｍにピークをもった固体１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルを特徴とする。更にもう一つの実施形態において、該ラキニモドメグルミンは、図５Ａおよび図５Ｂに示した固体１３Ｃ−ＮＭＲを特徴とする。
【００１０】
一つの実施形態において、該ラキニモドアミン塩は、ラキニモド水酸化コリンである。もう一つの実施形態において、該ラキニモド水酸化コリンは単離される。もう一つの実施形態において、該ラキニモド水酸化コリンは、図６Ａ、６Ｂ、６Ｃ、６Ｄおよび６Ｅに示すようにＤＳＣサーモグラムを特徴とする。もう一つの実施形態において、前記ラキニモド水酸化コリンは、１０．１°、１１．８°、１３．４°、１４．４°、および１６．１°に２θ±０．２の特有のピークをもった粉末ＸＲＤパターンを特徴とする。もう一つの実施形態において、前記ラキニモド水酸化コリンは、１９．３°、２１．２°、２２．７°、２４．８°および２７．６°に２θ±０．２の特有のピークをもった粉末ＸＲＤパターンを特徴とする。もう一つの実施形態において、該ラキニモド水酸化コリンは、図７および図８に示した粉末ＸＲＤパターンを特徴とする。もう一つの実施形態において、該水酸化ラキニモドコリンは、約１２２．１、１２７．２、１４２．７および１６９．７±０．２ｐｐｍにピークをもった固体１３Ｃ−ＮＭＲを特徴とする。もう一つの実施形態において、該ラキニモド水酸化コリンは、１００〜１８０ｐｐｍのケミカルシフト範囲において、最も低いケミカルシフトを示す信号ともう一つのケミカルシフトの間に、約１２．６、１７．７、３３．２、６０．２および±０．１ｐｐｍのケミカルシフト差を有する固体１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルを特徴とする。もう一つの実施形態において、該ラキニモド水酸化コリンは、図９Ａおよび図９Ｂに示した固体１３Ｃ−ＮＭＲを特徴とする。もう一つの実施形態において、該ラキニモド水酸化コリンは結晶形態にある。更にもう一つの実施形態において、該ラキニモド水酸化コリンは非晶質の形態にある。
【００１１】
一つの実施形態において、前記ラキニモドアミン塩は、ラキニモドＬ−リジンである。もう一つの実施形態において、該ラキニモドＬ−リジン塩は単離される。もう一つの実施形態において、該ラキニモドＬ−リジンは図１０Ａ、図１０Ｂおよび図１０Ｃに示したＤＳＣサーモグラムを特徴とする。もう一つの実施形態において、該ラキニモドＬ−リジンは、５．６°、９．０°、１１．７°、１３．０°および１５．９°に２θ±０．２の特性ピークを有する粉末ＸＲＤパターンを特徴とする。もう一つの実施形態において、該ラキニモドＬ−リジンは、１７．９°、１８．９°、２１．１°、２２．５°および２３．０°に２θ±０．２の特性ピークを備えた粉末ＸＲＤパターンを特徴とする。もう一つの実施形態において、該ラキニモドＬ−リジンは、図１１に示した粉末ＸＲＤパターンを特徴とする。もう一つの実施形態において、該ラキニモドＬ−リジンは結晶形態である。更にもう一つの実施形態において、該ラキニモドＬ−リジンは非晶質形態である。
【００１２】
一つの実施形態において、前記ラキニモドアミン塩は、ラキニモドモノエタノールアミンである。もう一つの実施形態において、該ラキニモドモノエタノールアミンは単離される。もう一つの実施形態において、該ラキニモドモノエタノールアミンは、図１２Ａに示したＤＳＣサーモグラムを特徴とする。もう一つの実施形態において、該ラキニモドモノエタノールアミンは、６．５°、１４．４°、１７．９°、１８．７°および２０．６°に２θ±０．２の特性ピークを備えた粉末ＸＲＤパターンを特徴とする。もう一つの実施形態において、該ラキニモドモノエタノールアミンは、１７．１°、１９．４°、２２．３°、２３．３°および２４．８°に２θ±０．２の特性ピークを備えた粉末ＸＲＤパターンを特徴とする。もう一つの実施形態において、該ラキニモドモノエタノールアミンは、図１３に示す粉末ＸＲＤパターンを特徴とする。もう一つの実施形態において、該ラキニモドモノエタノールアミンは、図１２Ｂに示すＤＳＣサーモグラムを特徴とする。もう一つの実施形態において、該ラキニモドモノエタノールアミンは、８．２°、９．８°、１１．２°、１３．２°および１７．９°に２θ±０．２の特性ピークを備えた粉末ＸＲＤパターンを特徴とする。もう一つの実施形態において、該ラキニモドモノエタノールアミンは、１８．６°、２０．４°、２２．９°、２４．３°および２６．２°に２θ±０．２の特性ピークを備えた粉末ＸＲＤパターンを特徴とする。もう一つの実施形態において、該ラキニモドモノエタノールアミンは、図１４に示す粉末ＸＲＤパターンを特徴とする。もう一つの実施形態において、該ラキニモドモノエタノールアミンは結晶形態である。更にもう一つの実施形態において、該ラキニモドモノエタノールアミンは非晶質形態である。
【００１３】
一つの実施形態において、本発明は、ラキニモドアミン塩および少なくとも一つの医薬的に許容可能な賦形剤を含有する医薬組成物を提供する。もう一つの実施形態において、該医薬組成物は更にラキニモド酸を含有する。もう一つの実施形態において、該医薬組成物の中には、ラキニモド酸が、該医薬組成物の全ラキニモド含量に基づいて１．５％未満の量で存在する。もう一つの実施形態において、該医薬組成物はラキニモド酸を含まない。もう一つの実施形態において、該医薬組成物は更に、ラキニモドのナトリウム塩を含有する。更にもう一つの実施形態において、該医薬組成物はラキニモドのナトリウム塩を含有しない。
【００１４】
一つの実施形態において、本発明はラキニモドアミン塩の製造方法であって：ａ）アミンの溶液にラキニモド酸を混合して、第一の混合物を形成することと；ｂ）該第一の混合物に溶媒を加えて、第二の混合物を形成することと；ｃ）該第二の混合物から液体を除去することと；ｄ）前記ラキニモドアミンを回収することを含んでなる方法を提供する。もう一つの実施形態において、前記アミンは、メグルミン、水酸化コリン、Ｌ−リジンおよびモノエタノールアミンからなる群から選択される。更にもう一つの実施形態において、工程ｂ）において加えられる溶媒は、アセトン、メタノール、エタノールおよびジオキサンからなる群またはそれらの混合物から選択され、また工程ｃ）において、前記液体は周囲温度および減圧において除去される。
【００１５】
一つの実施形態において、本発明は、医薬組成物の製造方法であって：ａ）ラキニモドアミン塩を得ることと；ｂ）該ラキニモドアミン塩に対して、少なくとも一つの医薬的に許容可能な賦形剤を混合することを含んでなる方法を提供する。
【００１６】
一つの実施形態において、本発明は、或る形態の多発性硬化症または臨床的に摘出された症候群に罹患した被験者を治療するための方法であって、前記被験者に対してラキニモドアミン塩医薬組成物を投与し、それによって前記被験者を治療することを含んでなる方法を提供する。
【００１７】
一つの実施形態において、本発明は、或る形態の多発性硬化症に罹患した被験者において多発性硬化症の病徴を緩和するための方法であって、前記被験者に対して、ラキニモドアミン塩医薬組成物を投与し、それによって前記被験者における多発性硬化症の病徴を緩和することを含んでなる方法を提供する。
【００１８】
上記実施形態について、ここに開示した各実施形態は、他の開示された実施形態の各々に適用可能であると想定される。
【００１９】
ラキニモドは、意図した投与形態に関して、従来の医薬プラクティスと整合するように適切に選択された、適切な医薬的希釈剤、増量剤、賦形剤、またはキャリア（ここでは集合的に医薬的に許容可能なキャリアと称する）と混合して投与することができる。前記単位は、経口投与に適した形態にあるであろう。ラキニモドは単独で投与することができるが、一般的には医薬的に許容可能なキャリアと混合され、また錠剤もしくはカプセル、リポソームの形態で、または凝集粉末として一緒に投与することができる。適切な固体キャリアの例には、乳糖、蔗糖、ゼラチンおよび寒天が含まれる。
【００２０】
本発明において有用な投与量形態を作製するための一般的技術および組成は、次の参照文献の中に記載されている：７つの現代 薬剤学、第９および１０章（Banker & Rhodes, Editors, 1979）；医薬投与量形態：錠剤（Lieberman et al., 1981)；Ansel, 医薬投与量形態への序論、第二版（1976）; レミングトンの薬学（Remington's Pharmaceutical Sciences）、第１７版（Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985）；薬学における進歩（David Ganderton, Trevor Jones, Eds., 1992）；薬学における進歩、第７巻（David Ganderton, Trevor Jones, James McGinity, Eds., 1995）；医薬投与量形態のための水性ポリマーコーティング（薬物および薬学、シリーズ３６（James McGinity, Ed., 1989）；医薬の粒子キャリア：治療的応用：薬物および薬学、第６１巻（Alain Rolland, Ed., 1993）；胃腸管への薬物送達（生物学におけるEllis Horwood Books、薬学技術におけるシリーズ；J. G. Hardy, S. S. Davis, Clive G. Wilson, Eds.）；現代の薬剤学、薬物および薬学、第４０巻（Gilbert S. Banker, Christopher T. Rhodes, Eds.）。これらの参照文献は、ここでの参照により、それらの全体を本願に援用する。
【００２１】
＜用語／定義＞
ここで用いるとき、別途述べない限り、下記の用語の各々は以下に述べる定義を有するものである。
【００２２】
記載または権利請求された数値または範囲の文脈において、「約」は、数値を得るために使用される分析測定値の標準誤差がより大きな偏差をもたらさない限り、記載または権利請求された数値または範囲の±１０％を意味する。
【００２３】
「塩」は、該化合物の酸性塩または塩基性塩を作製することによって修飾された本化合物の塩である。この点において「医薬的に許容可能な塩」の用語は、本発明の化合物の比較的無毒な無機酸および有機酸の付加塩を言う。
【００２４】
ここで用いるとき、「医薬的に許容可能なキャリア」とは、過度な副作用（例えば毒性、刺激、アレルギー反応）を伴うことなく、合理的な恩恵／リスク比に釣り合った、ヒトおよび／または動物と共に使用するのに適したキャリアまたは賦形剤を言う。それは、本化合物を対象に送達するための、医薬的に許容可能な溶媒、懸濁剤、または担体であることができる。
【００２５】
ここに開示される何らかの範囲は、該範囲内の全ての１００分の１、１０分の１および整数単位量が、本発明の一部として特に開示されることを意味する。従って、例えば、０．０１ｍｇ〜５０ｍｇは、０．０２、０．０３…０．０９；０．１、０．２…０．９；および１、２…４９ｍｇの単位量が、本発明の実施形態として含まれるものであることを意味する。
【００２６】
化合物の特性は、化合物が示す何らかの品質、例えば、１Ｈ核磁気スペクトロスコピー、１３Ｃ核磁気スペクル、質量スペクトル、赤外、紫外もしくは蛍光分光光度法、ガスクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、元素分析、エイムス試験、分解、安定性、および分析方法によって決定できるピークまたは保持時間を意味する。化合物の特性が知られれば、その情報は、例えばサンプル中における該化合物の存在についてスクリーニングまたは試験するために使用することができる。サンプル中に存在する化合物の量または重量パーセントは、適切な装置、例えばＨＰＬＣによって測定できる。ここで用いる「単離された」化合物とは、積極的な単離行為の後に、粗製反応混合物から単離された化合物である。単離の行動は、必然的に、粗製反応混合物の他の既知成分から、前記粗製反応混合物の残留が許容される幾らかの不純物、未知の副生成物および残渣量の他の既知成分と共に、当該化合物を分離することを含んでいる。精製は、積極的な単離行為の一例である。
【００２７】
ここで用いるとき、化学的実体を「含まない」組成物とは、該組成物が、化学的実体を組成物から分離することにより該組成物を精製しようとする積極的行為の後であっても、回避できないある量の化学的実体を含有することを意味する。ここで用いるとき、ラキニモドおよびその塩を「含まない」組成物とは、ラキニモドまたはその塩は、例え存在するとしても、５−ＨＬＡＱの量に比較して少量成分（重量）であることを意味する。
【００２８】
ここで用いるとき、「安定性試験」とは、薬物製品がその指定された棚上保存寿命に亘って分解するかどうか、およびその分解範囲を見るために、特定の時間間隔および種々の環境条件（例えば温度および湿度）で行われる試験を意味する。該試験の特定の条件および時間とは、それらが、薬物製品がその棚置き寿命期間に亘って遭遇すると思われる条件を加速させるものである。例えば、医薬を仕上げるための安定性試験の詳細な要件は、２１Ｃ．Ｆ．Ｒ§２１１．１６６に体系化されており、その全体の内容を本明細書の一部として援用する。
【００２９】
本発明は、ラキニモドの四つのアミン塩に関するもので、驚くべきことに、これらは既知のラキニモド塩に対して溶解度を顕著に増大させ、安定であり、医薬的に加工可能であることが見出された。溶解度、特に水溶性は、生体利用可能性を増大させるので、医薬製剤のための非常に重要な特性である。しかし、安定性および医薬的加工性もまた塩形態の薬物の受容性に影響するので、溶解度だけでは不十分である。屡々、高度に可溶性の塩は非常に吸湿性であり、大気の下では潮解性であることが多い。このような潮解性物質の加工および保存は、不活性ガス中、または乾燥室を使用することによってのみ可能である。一定の高度に可溶性の材料についての主要な問題は、分析である。塩による迅速な水の吸収は、不定な試験結果をもたらす可能性がある。従って、一定の高度に吸湿性の形態は容認できない。
【００３０】
遊離のラキニモドは弱酸性（ｐＫａ＝４．２）であり、水には殆ど不溶性で、約０．００７ｍｇ／ｍＬの真の溶解度（intrinsic solubility）を有する。以前は、ナトリウム塩が最も可溶性で且つ安定なラキニモドの塩であり、１３８ｍｇ／ｍＬの水溶性を備えていた（米国特許番号７，５８９，２０８）。
【００３１】
一定の活性化合物のアミン塩は、対応するナトリウム塩に比較して溶解度を増大させることが示されている。しかし、従来技術には、メグルミン、水酸化コリン、Ｌ−リジンおよびモノエタノールアミン塩が溶解度を実質的に増大させない化合物の多くの例が存在する。
【００３２】
＜溶解度＞
・メグルミン
一定の状況において、メグルミン塩は、対応するナトリウム塩に比較して増大した溶解度を有している。イブプロフェンのメグルミン塩は、イブプロフェンナトリウム塩に比較して、溶解度を１００ｍｇ／ｍＬ（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｗｅｂｓｉｔｅ）  から１２９０ｍｇ／ｍＬ（米国特許番号５，０２８，６２５）まで増大させる。
【００３３】
しかしながら、メグルミン塩が、対応するナトリウム塩に比較して溶解度の僅かな増大しか生じない多くの例が存在する。米国特許番号７，１０５，５１２は、メロキシカムのメグルミン塩を開示しており、これはｐＨ８．０６のナトリウム塩についての２．０ｍｇ／ｍＬに比較して、ｐＨ８．５７で２．３ｍｇ／ｍＬの水溶性を有している。米国特許番号７，１０５，５１２はまた、「メロキシカムのメグルミン塩は、水中で著しく低い溶解度を有し、またその水中に溶解する量が増大すると、得られる溶液のｐＨ値が好ましい範囲５〜９を超える値にまで急激に増大するという困難を被る」ことを開示している（第２ラン第１８〜２３行）。同様のデータが、米国特許番号６，８６９，９４８に開示された。トリクロサンメグルミン塩の溶解度は、ナトリウム塩についての５．９５ｍｇｍＬ（Grove, 2003）に比較して、１２．４３ｍｇ／ｍＬであった。比較において、メグルミンラキニモド塩の溶解度は、ラキニモドナトリウムについての１３８ｍｇ／ｍＬに比較して、調製方法および形態（表６）に依存して１０５０または１３３０ｍｇ／ｍＬであった。
【００３４】
メグルミン塩はまた、対応する遊離の化合物に比較したとき、一定の関係において溶解度を増大させる。三つのアミノニコチン酸誘導体化合物のメグルミン塩の溶解度は、対応する遊離のアミノニコチン酸誘導体化合物（それぞれ０．００４、０．００８および０  ．００２ｍｇ／ｍＬ；ＰＣＴ国際出願公開番号２０１０／１０２８２６）に比較して、２．８１、０．４７８および０．２１０ｍｇ／ｍＬであった。イブプロフェンのメグルミン塩の溶解度は、遊離のイブプロフェンについての０．６ｍｇ／ｍＬ（米国特許番号５，０２８，６２５）に比較して、１２９０ｍｇ／ｍＬであった。しかし、これらの溶解度増大は全て、少なくともラキニモドのメグルミン塩により達成される溶解度増大（調製方法および形態に応じて、０．００７ｍｇ／ｍＬから１０５０または１３３０ｍｇ／ｍＬにまで溶解度を増大させる（表６））よりも増大幅が１桁小さい。
【００３５】
・水酸化コリン
一定の関係において、水酸化コリン塩は、対応するナトリウム塩に比較して増大した溶解度を有する。ニメスリド（nimesulide）のコリン塩は、ニメスリドナトリウム塩（ヨーロッパ特許出願番号０８６９１１７Ａ１）に比較して、高い溶解度と同時に温和な溶液アルカリ性を提供した。
【００３６】
しかし、対応するナトリウム塩に比較して、コリン塩が溶解度を増大せず、または僅かな溶解度増大しか生じなかった多くの例が存在する。米国特許番号７，５７２，７８９は、ｐＨ７で１８．１ｍｇ／ｍＬの溶解度をもったジアゾキシドのナトリウム塩を開示している。同じｐＨにおけるコリンジアゾキシド塩の溶解度は４１．５  ｍｇ／ｍＬであり、２．３倍大きいに過ぎない。ジコリン塩は、抗癌薬ＳＮＳ−３１４のための二ナトリウム塩の僅か２倍の水溶性を有するに過ぎないことが見出された（Muller, 2009）。米国特許番号６，６３８，５３７は、不溶性化合物の塩としてのサリチル酸コリン塩を開示している。比較において、ラキニモドの水酸化コリン塩の溶解度は、ナトリウム塩よりも１４倍を超えて大きく、調製および形態に依存して２０００または２１００ｍｇ／ｍＬで、これは無制限の溶解度と看做される（表６）。
【００３７】
コリン塩はまた、一定の関係において、対応する遊離化合物に比較して増大した溶解度を有する。ニメスリドコリンの溶解度は、遊離のニメスリドの０．０１ｍｇ／ｍＬに比較して、５００ｍｇ／ｍＬであった（ヨーロッパ特許出願番号０８６９１１７Ａ１）。ジクロフェナクコリンの溶解度は、遊離のジクロフェナクの０．００１ｍｇ／ｍＬに比較して、２５０ｍｇ／ｍＬであった。しかし、これらの溶解度増大は全て、ラキニモドのコリン塩によって達成される溶解度増大（調製方法および形態に依存して０．０７ｍｇ／ｍＬから２０００または２１００ｍｇ／ｍＬにまで増大させる）よりも、少なくとも一桁小さい（表６）。
【００３８】
・Ｌ−リジン
Ｌ−リジン塩に関しては、対応するナトリウム塩に比較して、Ｌ−リジン塩が溶解度を増大させず、または溶解度における僅かな増大のみを生じる多くの例が存在する。Ｌ−リジン塩は、ニメスリド、またはＣＤ８０アンタゴニストである（４−（６−フルオロ−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］シンノリン−２−イル）−Ｎ−（２，２−ジフルオロ−エチル）−ベンズアミドについての溶解度においては顕著な増大を与えない。ニメスリドのＬ−リジン塩の溶解度は、ｐＨ９．３において水中で７．５ｍｇ／ｍＬであり、またｐＨ６．８では０．０５７ｍｇ／ｍＬであることが分かった（Ｐｉｅｌ，１９９７）。ニメスリド−Ｌ−リジン塩の溶解度は、ニメスリド遊離酸形態に対して僅かな改善しか示さず、また１０ｍｇ／ｍＬ未満の溶解度を有する対応のナトリウム塩を凌駕する利点を示さなかった（ヨーロッパ特許出願番号０８６９１１７Ａ１）。該Ｌ−リジン塩は、シクロデキストリン複合体中で使用したときに、溶解度における顕著な増大を与えただけである。ＰＣＴ国際出願公開番号ＷＯ／２００７／０９６５８８ＣＤ８０に開示されたアンタゴニストのＬ−リジン塩は、ナトリウム塩に比較して、溶解度の増大を与えなかった。比較において、Ｌ−リジンラキニモド塩の溶解度は、ラキニモドナトリウムについての１３８ｍｇ／ｍＬに比較して、調製および形態に応じて１０００または１１７６ｍｇ／ｍＬであった（表６）。
【００３９】
Ｌ−リジン塩は、幾つかの関係において、対応する遊離化合物に比較して溶解度を増大させた。上記で述べたニメスリドＬ−リジン塩の水溶性は、遊離のニメスリド（０．０１ｍｇ／ｍＬ）に比較して、７．５ｍｇ／ｍＬであった。上記で述べたＣＤ８０アンタゴニストの遊離溶解度は、Ｌ−リジン塩（＜５ｍｇ／ｍＬ）に比較して、＜０．５ｍｇ／ｍＬであった。しかし、これらの溶解度増大は全て、ラキニモドのＬ−リジンにより達成された溶解度増大幅（調製方法および形態に依存して、溶解度を０．００７ｍｇ／ｍＬから１０００または１１７６ｍｇ／ｍＬにまで増大させた；表６）よりも、少なくとも二桁小さい。
【００４０】
・モノエタノールアミン
モノエタノールアミンに関しては、モノエタノールアミンが、対応するナトリウム塩に比較して溶解度を増大させず、または溶解度の僅かな増大しか生じさせない多くの例が存在する。トリクロサンのモノエタノールアミン塩は、５．８４ｍｇ／ｍＬの水溶性を有することが見出された。安息香酸トリクロサンナトリウム塩の溶解度は５．９５ｍｇ／ｍＬであり、モノエタノールアミン塩より僅かに高いに過ぎない（Ｇｒｏｖｅ  ２００３）。米国特許番号４，９４８，８０５は、「実際的に不溶性」であるものとしてジクロフェナックモノエタノールアミン塩を開示した。ジクロフェナクのナトリウム塩は、１３．６ｍｇ／ｍＬ（ｐＨ７．６）の溶解度を有することが分かった。比較すると、ラキニモドモノエタノールアミン塩の溶解度は、ラキニモドナトリウムについての１３８ｍｇ／ｍＬに比較して、調製方法および形態に応じて６２５または１１７６ｍｇ／ｍＬであった（表６）。
【００４１】
幾つかの関係において、モノエタノールアミンは対応する遊離化合物に比較して溶解度が増大する。ピロキシカムのモノエタノールアミンの溶解度は、遊離ピロキシカムのｐＨ７．４で０．１７に比較して、ｐＨ７．４において１２６．２ｍｇ／ｍＬであった（Ｃｈｅｏｎｇ，２００２）。メロキシカムモノエタノールアミンの溶解度は、遊離メロキシカムのｐＨ７．４で０．７２ｍｇ／ｍＬに比較して、ｐＨ７．４において８．３６ｍｇ／ｍＬであった（Ｋｉ，２００７）。しかしながら、これらの溶解度増大は、ラキニモドのモノエタノールアミン塩で達成される溶解度増大（調製方法および形態に依存して、０．００７ｍｇ／ｍＬから６２５または１１７６ｍｇ／ｍＬまで溶解度を増大させる）よりも、少なくとも一桁小さい。
【００４２】
＜安定性および形態＞
医薬塩は、物理的に安定な形態を生じる方法で調製できることが重要である。しかし、塩の性質は、品質的影響および大きさの両方に関して予測不能である。ヨーロッパ特許出願番号０８６９１１７Ａ１は、ニメスリドのコリン塩は１３３〜１３５℃の融点をもった高度に結晶性の固体であるが、アミノニコチン酸誘導体のコリン塩は油状物または非晶質固体のように見えることを開示している。同時に、アミノニコチン酸誘導体化合物のメグルミン塩は結晶性である（ＰＣＴ国際出願公開番号２０１０／１０２８２６）。
【００４３】
加えて、溶解度および吸湿性は一般に塩の安定性に関連する。一定の吸湿性固体の低い安定性は水の存在に関連する。吸収された水は、固体粒子の表面に飽和溶液の層を形成することができる。影響を受けやすければ、溶液中に溶解した材料が固相では通常生じない液相分解反応、並びに加水分解および酸化に曝される（いわゆる溶媒媒介性反応）。従って、高度に可溶性の塩の単離、処理および保存は一般的に問題である。しかし、ここに記載したラキニモドのアミン塩は非常に高い水溶性を有しているが、大気と接触しているときには良好な物理的安定性を示す。非晶質性の増大は吸湿性の増大、従って安定性における可能な減少を導く可能異性があるので、安定性には結晶性もまた重要である（Ｃｈｅｎ，２００９）。
【００４４】
表７Ａ、７Ｂ、７Ｃおよび７Ｄは、メグルミン、水酸化コリン、Ｌ−リジンおよびメタノールアミン塩についての安定性データをそれぞれ呈示している。個々に記載した実験で調製された全ての塩は、試験条件（冷蔵庫、大気）において良好な物理的安定性を示す。同時に、この研究で調製された３つまたは４つの塩について、調製方法が固体安定性に影響することが観察された。これは、塩特性における予測不能性のもう一つの例である。更に、メグルミン塩は、非晶質形態でのみ合成されたので、安定性の問題を生じることが予測されるであろう。しかし、ラキニモドメグルミン塩の三つのサンプルのうちの二つは、予想に反して１０ケ月の保存後にも物理的変化を示さなかった。重要な結論は、全ての四つの塩は加工可能で且つ安定な形態で調製できたということである。
【００４５】
ラキニモドの四つのアミン塩の全てがｍラキニモドのナトリウム塩よりも遥かに高い極めて良好な水溶性を有している。これら増大の大きさは、従来技術における対応する塩について見出された溶解度における、より温和で且つ予測し得ない変化と比較して予想外であった。四つの全ての塩は、物理的に安定なラキニモド塩をもたらす方法で調製できる。水酸化コリン、Ｌ−リジンおよびモノエタノールアミンは、結晶形態および非晶質形態の両方で合成できる。メグルミンは非晶質固体として合成できただけであるが、思いがけず安定性の問題をもってはいなかった。この性質の予測不能なバランスは、これらラキニモドアミン塩の顕著な利点である、
本発明は以下の実験の詳細を参照することによってより良く理解されるであろうが、当業者は、詳述した特定の実験が後述の特許請求の範囲においてより完全に記載される本発明の単なる例示に過ぎないことを容易に理解するであろう。
【実験の詳細】
【００４６】
これらの実施例は、四つの新規なラキニモドアミン塩の調製および特徴づけを記載するものである。
【００４７】
ｐＫａ＞９の四つの医薬的に許容可能なアミン塩基を使用した。これら塩基の性質を表１に要約する。
【表１】
2015535287.tif 000002
【００４８】
＜装置のリスト＞
Ｘ線回折（ＸＲＤ）
分析は、固体検出器を備えたＡＲＬ（ＳＣＩＮＴＡＧ社）粉末Ｘ線ディフラクトメータＸ´ＴＲＡ型で行った。１．５４１８Åの銅放射線を用いた。走査パラメータ：範囲：２〜４０°２θ；走査モード：連続走査：ステップサイズ：０．０５°、および３°／分の速度。
【００４９】
炭素１３固体核磁気共鳴スペクトル（１３Ｃ−ＮＭＲ）。ＣＰ／ＭＡＳ、１３Ｃ−ＮＭＲ測定は、４−ｍｍ・ＺｒＯ２ローター中のブルーカー・アドバンス（Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ）５００ＮＭＲ・ＵＳ／ＷＢ分光光度計で行った。マジック角回転（ＭＡＳ）速度は１０ｋＨｚであった。ここで用いるとき、「１３Ｃ−ＮＭＲケミカルシフト」の用語は、上記で特定した条件下で測定されたシフトを言う。これらのシフトは、装置毎に僅かに異なり、また異なる装置設定および用いる目盛補正に起因して、高磁場または低磁場へとシフトする。しかしながら、一連の個々のピークは同一のまま残る。
【００５０】
形態観察のために用いた顕微鏡は、デルタピックス（ＤｅｌｔａＰｉｘ）カメラを装備したニコン・エクリプスＭＥ−６００であった。
【００５１】
実施例１：ラキニモドメグルミン塩
ここに記載する実験においては、メルク社（Ｍｅｒｃｋ  ａｎｄ  Ｃｏ．Ｉｎｃ）により製造されたメグルミン［米国薬局方規約（ＵＳＰ）／ヨーロッパ薬局方（Ｐｈ．Ｅｕｒ）等級を用いた。調製方法は下記の表２に纏められており、該塩の化学構造を以下に提示する。
【化１】
2015535287.tif 000003
【００５２】
反応生成物は固体のように見え、分析および特徴付けがなされた。
【表２】
2015535287.tif 000004
【００５３】
＜１．１＞  メグルミン塩を溶液から沈殿させる：バッチ１
０．７７ｇのメグルミンを１０ｍLの水に溶解した。１．３８ｇのラキニモド酸を、撹拌しながら少しずつ加えた。得られた混合物を５０℃に加熱し、次いで４ｍLの水および０．０２gのメグルミンを加えた。得られた溶液（濁り液、ｐＨ＝９〜１０）を＋５℃に冷却し、この温度で３６時間保持した。沈殿は観察されなかった。
【００５４】
該溶液を、回転式エバポレータ（浴温Ｔ＝３０〜４５℃）中で減圧下に蒸発させた。残渣（３．５１ｇの無色の液体）を磁気スターラーで撹拌し、乾燥アセトンを周囲温度で少しずつ加えた。
【００５５】
アセトン１５ｍＬの添加の後、強い沈殿が観察された。導入されたアセトンの総容積は３０ｍＬであった。該沈殿は無色で粘着性の蜂蜜様物質であり、濾過可能ではなかった。
【００５６】
・蒸発によるメグルミンの単離：
当該混合物を、減圧下に回転式エバポレータ中で蒸発させた（浴温Ｔ＝４５℃）。残渣（白色泡状固体）をスパチュラで粉砕し、高真空（２ｍｂａｒ）下に周囲温度で乾燥した。
【００５７】
この白色粉末の固体生成物１．８２ｇをサンプリングした。
【００５８】
・分析および試験：
固体（ＳＳ）ＮＭＲによって塩形成が確認された。１Ｈおよび１３Ｃ−ＮＭＲにより、アセトンの痕跡と共に塩構造が確認された。
【００５９】
ＸＲＤにより、非晶質構造が同定された。
【００６０】
示差走査熱量計（ＤＳＣ）により、非晶質構造が同定された。
【００６１】
物理的安定性：粉末のサンプルを、開放皿において相対湿度（ＲＨ）＝３８％の大気中に２０時間露出させた。凝集または潮解の徴候は観察されなかった。
【００６２】
粉末のサンプルを、密封した透明なガラス瓶の中に＋５℃で６月間保存した。物理的変化は何等観察されなかった。このサンプルは白色の流動性粉末であった。
【００６３】
水溶性は、１３３０ｍｇ／ｍＬ・Ｈ２Ｏであった。
【００６４】
＜１．２＞  乾燥溶媒からの塩の沈殿： バッチ２
０．７７ｇのメグルミンを、撹拌しながら２０ｍＬのアブソリュートメタノールに加えた。次いで、該溶液を加熱した。３７℃で固体の完全な溶解が観察され、次いで１．３９ｇのラキニモド酸を加え、溶解させた。
【００６５】
この得られた溶液を１８℃に冷却し、撹拌しながら４０ｍＬの乾燥アセトンを加えた。混濁が発生し、該混合物を＋５℃で冷蔵庫中に一晩維持した。
【００６６】
少量の沈殿が形成された。
【００６７】
残液を、回転式エバポレータ中で減圧下に蒸発させ（浴温Ｔ＝４２℃）、残渣（３．５２ｇの無色シロップ）を撹拌し、周囲温度で６．５ｍＬの乾燥アセトンを加えた。
【００６８】
沈殿が観察された。沈殿は無色で、粘着性の蜂蜜状であり、濾過可能ではなかった。
【００６９】
該混合物を、回転式エバポレータ中で減圧下に蒸発させた（浴温Ｔ＝４２℃）。この温かい残渣（３．７７ｇの無色シロップ）を、氷浴上で２５ｍＬの冷ドライアセトン中に滴下導入した。
【００７０】
粘着な半固体の沈殿が形成された。
【００７１】
＜１．３＞  溶媒交換による塩沈殿：バッチ３
先の実験からの混合物を４０℃に加熱し、回転式エバポレータ中（浴温Ｔ＝４２〜６０℃）で減圧下に蒸発させ、残渣（２．１０ｇの半固体生成物）を２５ｍＬのアブソリュートエタノール中に溶解させ、同じ条件下で蒸発させた。
【００７２】
この二回めの蒸発の残渣（２．１９ｇの泡状固体）を２５ｍＬのアブソリュートエタノール中に溶解させ、同じ条件下で蒸発させた。
【００７３】
この三回目の蒸発の残渣（２．２２ｇ）を３ｍＬのアブソリュートエタノール中に溶解させ、該溶液を冷１，４-ジオキサン溶液に４５分間で添加した。
【００７４】
添加の際に、該混合物を氷浴上で冷却し、激しく撹拌した。
【００７５】
生成物の沈殿は観察されなかった。ジオキサンの一部のみが結晶化された。
【００７６】
この混合物を回転式エバポレータ中において周囲温度で減圧下に蒸発させた。溶媒の半分が蒸発した後、多量の沈殿が生じた。
【００７７】
粘着性の半固体、および濾過可能ではない沈殿（軟質ガム）が形成された。
【００７８】
・蒸発による塩の単離：
加熱（浴温Ｔ＝６０℃）しながら、蒸発を継続した。残渣（２．１６ｇの白色泡状固体）を高真空下（２ｍｂａｒ）に周囲温度で乾燥した。
【００７９】
乾燥生成物（１．９５ｇの白色文末）をサンプリングした。
【００８０】
・分析および試験：
ＸＲＤにより、非晶質構造が同定された。
【００８１】
ＤＳＣにより、非晶質構造、並びに４８〜８０℃および１４７〜１６２℃に吸熱ピークが同定された。
【００８２】
物理的安定性：粉末のサンプルを、密封した透明なガラス瓶の中に＋５℃で６月間保存した。物理的変化が観察された。このサンプルは、潮解の徴候をもった塊状の白色粉末であった。
【００８３】
＜１．４＞  凍結乾燥による塩の単離：バッチ４
０．７７ｇのメグルミンを１０ｍＬの水の中に溶解し、１．３９ｇのラキニモドを撹拌しながら少しずつ加えた。溶解した後、該溶液を２ｍＬの濯ぎ水を用いてポリプロピレン（ＰＰ）製のボトルに移した。
【００８４】
該溶液を−１８℃で凍結させ、２２時間に亘って０．１１ｍｂａｒで凍結乾燥させた（コレクタ温度−８４℃）。
【００８５】
凍結乾燥が完了した後、脆い固体状のケーキ（２．１６ｇ）をスパチュラで破砕した。
【００８６】
・分析および試験：
１Ｈおよび１３Ｃ−ＮＭＲにより、構造が確認された。
【００８７】
ＸＲＤにより、非晶質構造が同定された。
【００８８】
ＤＳＣにより、非晶質構造、並びに４２〜１０９℃および１４７〜１６２℃における吸熱ピークが同定された。
【００８９】
物理的安定性：粉末のサンプルを、密封した透明なガラス瓶の中に＋５℃で６月間保存した。物理的変化は何等観察されなかった。このサンプルは、潮解の徴候のない白色粉末であった。
【００９０】
水溶性は、１０５０ｍｇ／ｍＬ・Ｈ２Ｏであった。
【００９１】
実施例２：ラキニモド・コリン塩
ここに記載する実験においては、シグマ−アルドリッチ社が供給する水酸化コリン水溶液（６４重量％）を使用した。
【００９２】
実験は下記の表３に纏められており、化学構造は次の通りである。
【化２】
2015535287.tif 000005
【００９３】
反応生成物は固体のように見え、分析および特徴付けがなされた。
【表３】
2015535287.tif 000006
【００９４】
＜２．１＞  溶媒交換による塩の沈殿：バッチ５
０．８０ｇの水酸化コリンを２ｍＬの水に溶解した（４６重量％）。１．０８ｇのラキニモド酸を、撹拌しながら少しずつ加えた。１ｍＬの水（濯ぎ）を加え、完全な溶解を達成した。
【００９５】
得られた溶液に、２０ｍＬのアセトンを撹拌しながら周囲温度で添加した。沈殿は観察されなかった。該溶液を、回転式エバポレータ（浴温Ｔ＝３０〜７０℃）中で減圧下に蒸発乾固させた。
【００９６】
残渣（１．４６ｇの無色ガラス様固体）を２０ｍＬの乾燥アセトン中に溶解し、周囲温度で撹拌した。５分後に、遅い沈殿が観察された。
【００９７】
該混合物を、＋６度で冷蔵庫の中に一晩保持し、次いで濾過した。
【００９８】
湿った固体生成物を、４０℃の真空オーブン中で質量が一定になるまで乾燥した。
【００９９】
この乾燥生成物は１．０７ｇの白色粉末であり、収率は７３．５％であった。
【０１００】
・分析および試験：
１Ｈおよび１３Ｃ−ＮＭＲにより、構造が確認された。酸：塩基の比は１：１であり、残留溶媒は検出されなかった。
【０１０１】
ＸＲＤにより、結晶構造が同定された。
【０１０２】
ＤＳＣにより、１９５℃に融点が同定された。
【０１０３】
＜２．２＞  凍結乾燥による塩の単離：バッチ６
２．３９ｇの水酸化コリンを５ｍＬの水に溶解した（４６％）。３．２４ｇのラキニモド酸を少しずつ加えた。該溶液を、溶解するまで周囲温度で激しく撹拌した。
【０１０４】
この黄色の透明な溶液をＰＰボトルに移し、−１８℃で凍結し、０．１０〜０．１２ｍｂａｒ（コレクタ温度―８４℃）で４５時間に亘って凍結乾燥した
凍結乾燥が完了した後、固体ケーキ状の生成物（４．４１ｇ）は次の二つの画分を含んでいた：
- 脆いガラス様固体（画分Ａ）
- 蜂蜜様の半固体物質（画分Ｂ）
これらの画分を別々にサンプリングした。
【０１０５】
画分Ｂを回収して、１週間に亘って大気に曝した。物理的変化が観察された。
【０１０６】
湿潤画分Ｂ物質（１．７９ｇ）を、減圧下に５０℃で一定重量にまで乾燥した。その結果は、１．７２ｇの乾燥生成物（画分Ｂ）であった。
【０１０７】
・分析および試験：
主画分Ａ
１Ｈおよび１３Ｃ−ＮＭＲにより、構造が確認された。
【０１０８】
ＸＲＤにより、非晶質構造が同定された。
【０１０９】
ＤＳＣにより、非晶質構造、並びに４２〜１０９℃および１４７〜１６２℃の融点が同定された。
【０１１０】
物理的安定性：  粉末のサンプルを、密封した透明ガラス瓶の中に＋５℃で６月間保存した。物理的変化が観察された。サンプルは、潮解の徴候をもった黄色の半固体であった。
【０１１１】
乾燥画分Ｂ
外観は黄色の固体であった。
【０１１２】
ＸＲＤにより、結晶構造が同定された。
【０１１３】
ＤＳＣにより、１９５℃に融点および分界点が同定された。
【０１１４】
＜２．３＞  溶媒蒸発による塩の単離：バッチ７
２．４４ｇの水酸化コリンを５ｍＬのアブソリュートメタノールに溶解し、次いで、撹拌しながら１０分に亘って３．２４ｇのラキニモド酸を少しずつ加えた。追加の撹拌および完全な溶解の後に、該溶液を減圧下に回転式エバポレータ中で蒸発乾固させた（浴温Ｔ＝５０〜７０℃）。
【０１１５】
蒸発の際に、蜂蜜様の残留物は浴温Ｔ＝６０〜７０℃で泡立った。この泡は、室温で減圧下に固化した。
【０１１６】
泡状固体の残渣４．１９ｇをスパチュラで破砕し、高真空（２ｍｂａｒ）下に室温で一晩乾燥した。この乾燥生成物は５．１７ｇの白色ガラス様粉末であった。
【０１１７】
・分析および試験：
ＸＲＤにより、非晶質構造が同定された。
【０１１８】
ＤＳＣにより、非晶質構造、並びにＴ＞１８５℃において吸熱ピークおよび分解が同定された。
【０１１９】
物理的安定性：  粉末のサンプルを、密封した透明ガラス瓶の中に＋５℃で６月間保存した。物理的変化は観察されなかった。サンプルは、潮解の徴候のない白色粉末であった。
【０１２０】
水溶性は、＞２１００ｍｇ／ｍＬ・Ｈ２Ｏ（無限の溶解度）であった。
【０１２１】
＜２．４＞  ジオキサン−メタノールからの沈殿により単離された塩：バッチ８
２，４４ｇの水酸化コリンを５ｍＬのアブソリュートメタノールに溶解し（４６％）、次いで、撹拌しながら３．２４ｇのラキニモド酸を１０分に亘って少しずつ加えた。追加の撹拌および完全な溶解の後に、該溶液を減圧下に回転式エバポレータ中で蒸発乾固させた（浴温Ｔ＝５０〜７０℃）。
【０１２２】
蒸発の際に、蜂蜜状の残渣は浴温Ｔ＝６０〜７０℃で発泡した。この泡は減圧下に室温で固化した。
【０１２３】
残渣は４．１８ｇの泡状固体であり、これをスパチュラで破砕し、２０分に亘って撹拌しながら、３ｍＬのアブソリュートメタノールおよび５０ｍＬの１，４−ジオキサン中に溶解させた。この添加の際に沈殿が生じた。該混合物を更に１時間撹拌し、ブフナー漏斗を用いて濾過した。固体ケーキをジオキサンで洗浄し、５０℃において真空オーブン中で乾燥させた。
【０１２４】
乾燥生成物は３．３１ｇの白色粉末であり、収率は７６．３％であった。
【０１２５】
・分析および試験：
ＸＲＤにより、結晶構造が同定された。
【０１２６】
ＤＳＣにより、結晶構造、および１８９℃に融点が同定された。
【０１２７】
物理的安定性：  粉末のサンプルを、密封した透明ガラス瓶の中に＋５℃で６月間保存した。物理的変化は観察されなかった。サンプルは、潮解の徴候のない白色粉末であった。
【０１２８】
水溶性は、２０００ｍｇ／ｍＬ・Ｈ２Ｏ（無限の溶解度）であった。
【０１２９】
実施例３：ラキニモドＬ−リジン塩
ここに記載する実験では、シグマ−アルドリッチ社により供給されるＬ−リジン（＞９８％）を用いた。固体のように見える材料は、分析および特性解析に掛けた。
【０１３０】
この実験を下記の表４に要約し、化学構造を次に提示する。
【化３】
2015535287.tif 000007
【０１３１】
【表４】
2015535287.tif 000008
【０１３２】
＜３．１＞  水−アセトンからの塩の単離：バッチ９
１．０ｇのＬ−リジンを１．８ｍＬの水に溶解し、この溶液に２．４４ｇのラキニモド酸を撹拌しながら加えた。部分的に溶解した後に、非常に粘性のゲル様溶液が形成された（ｐＨ＝７）。
【０１３３】
撹拌しながら、更に４．５ｍＬの水および０．０２ｇのＬ−リジンを添加すると、透明な溶液（ｐＨ＝８）が生じた。
【０１３４】
撹拌を継続させながら、この溶液に周囲温度で５０ｍＬのアセトンを加えた。アセトン添加の際に沈殿が生じた。
【０１３５】
撹拌を停止して沈殿を底に沈降させた。１時間の沈降の後、沈殿は下方の液層を形成した。
【０１３６】
この混合物を、追加の５ｍＬの水（濯ぎ）と共に蒸発フラスコに移し、減圧下に回転式エバポレータ（浴温Ｔ＝４５〜５０℃）の中で蒸発させた。残渣（無色の液体）を２５ｍＬのアセトン中に溶解し、蒸発を同じ条件で継続した。
【０１３７】
その残渣（３．４８ｇの白色泡状固体）をスパチュラで破砕し、高真空（２ｍｂａｒ）下に周囲温度で乾燥した
３．４４ｇの白色固体生成物をサンプリングした。
【０１３８】
・分析および試験：
１Ｈおよび１３Ｃ−ＮＭＲにより構造が確認され、またアセトンの痕跡が同定された。
【０１３９】
ＸＲＤにより、非晶質構造が同定された。
【０１４０】
ＤＳＣにより、非晶質構造、およびＴ＞１４０℃での分解が同定された。
【０１４１】
物理的安定性：  粉末のサンプルを、密封した透明ガラス瓶の中に＋５℃で６月間保存した。物理的変化は観察されなかった。サンプルは、白色の流動可能な粉末であった。
【０１４２】
水溶性は、１１７６ｍｇ／ｍＬ・Ｈ２Ｏであった。
【０１４３】
＜３．２＞  メタノール−アセトンからの塩の沈殿：バッチ１０
１．０ｇのＬ−リジンを３０ｍＬのアブソリュートメタノール中に溶かし、この溶液に、撹拌しながら２．４４ｇのラキニモド酸を加えた。
【０１４４】
得られた溶液の約３分の２を、減圧下に回転式エバポレータ中で蒸発させた。溶液の残渣７．９ｇを撹拌し、周囲温度で１５ｍＬの乾燥アセトンを添加した。アセトン添加の際に固体が沈殿した。この混合物を更に半時間撹拌し、次いで冷蔵庫（＋５）に３時間入れた。
【０１４５】
固体生成物を濾過により回収し、１５ｍＬの乾燥アセトンで洗浄し、減圧下に４０℃のオーブン中で乾燥した。
【０１４６】
・分析および試験：
１Ｈおよび１３Ｃ−ＮＭＲにより構造が確認され、またアセトンの痕跡が同定された。
【０１４７】
ＸＲＤにより、結晶構造が同定された。
【０１４８】
ＤＳＣにより、結晶構造、および１９０℃に融点が同定された。
【０１４９】
物理的安定性：  粉末のサンプルを、密封した透明ガラス瓶の中に＋５℃で６月間保存した。物理的変化は観察されなかった。サンプルは、白色粉末であった。
【０１５０】
水溶性は、１０００ｍｇ／ｍＬ・Ｈ２Ｏであった。
【０１５１】
＜３．３＞  溶媒蒸発による塩の単離：バッチ１１
２．４４ｇのラキニモド酸を、周囲温度において、Ｌ−リジン１．０ｇの水１０ｍＬ中溶液に撹拌しながら加えた。該固体の部分的溶解の後、０．０３ｇの追加のＬ−リジンを加え（ｐＨ＝７〜８）、次いで該混合物を４５℃に加熱した。
【０１５２】
得られた溶液を、減圧下に回転式エバポレータ中で蒸発させた（浴温Ｔ＝６５℃）。
【０１５３】
蒸発の際に、シロップ様の残渣が泡立った。この泡を減圧下に固化させた。
【０１５４】
残渣である３．３５ｇの泡をスパチュラで破砕し、４０℃で減圧下にオーブン中で一晩乾燥させた。
【０１５５】
乾燥生成物は３．３４ｇのオフホワイトの固体であった。
【０１５６】
・分析および試験：
１Ｈおよび１３Ｃ−ＮＭＲにより構造が確認され。
【０１５７】
ＸＲＤにより、非晶質構造が同定された。
【０１５８】
ＤＳＣにより、非晶質構造およびＴ＞１４０℃での分解が同定された。
【０１５９】
実施例４：ラキニモドエタノールアミン塩
ここに記載する実験では、シグマ−アルドリッチ社から供給されるモノエタノールアミン（純度９９．７％）を用いた。固体に見える材料は、分析および特徴付けに掛けた。
【０１６０】
この実験を下記の表４に要約し、化学構造を次に提示する。
【化４】
2015535287.tif 000009
【０１６１】
【表５】
2015535287.tif 000010
【０１６２】
＜４．１＞  溶媒蒸発による塩の単離：バッチ１２
０．６１ｇのエタノールアミンおよび３．５０ｇのラキニモド酸を６ｍＬの水に、続いて５０ｍＬのアセトンに溶解した。沈殿は観察されなかった。
【０１６３】
この混合物を、回転式エバポレータの中で減圧下に蒸発乾固させた。
【０１６４】
蒸発の際に、残留物が泡立った。この泡を減圧下に固化させた。
【０１６５】
残渣である固形のガラス様発泡体をスパチュラで破砕し、４０℃で減圧下に、オーブン中で一晩乾燥させた。
【０１６６】
乾燥生成物は２．６２ｇの白色粉末であった。
【０１６７】
・分析および試験：
１Ｈおよび１３Ｃ−ＮＭＲにより構造が確認され、またアセトンの痕跡が同定された。
【０１６８】
ＸＲＤにより、非晶質構造が同定された。
【０１６９】
ＤＳＣにより、非晶質構造、並びに４０〜１００℃での吸熱ピーク、および４０〜１００℃での分解が同定された。
【０１７０】
物理的安定性：
＊室温において：
白色流動性粉末のサンプルを、ＲＨ＝２５〜３０％、Ｔ＝１８〜２０℃に空調された室内で大気に露出させた。
【０１７１】
４時間後に変化はなかった。
【０１７２】
２４時間後には、黄色の凝集した粉末が存在した。
【０１７３】
＊冷蔵庫内で
白色の流動性粉末のサンプルを、密封した透明ガラス瓶中において＋５℃で３月間保存した。物理的変化が観察された。該サンプルは黄色の招集した粉末であった。
【０１７４】
＜４．２＞  凍結乾燥による塩の単離：バッチ１３
０．６１ｇのエタノールアミンおよび３．５０ｇのラキニモド酸を、周囲温度で撹拌しながら１０ｍＬの水の中に溶解させた。この溶液をＰＰ容器に写し、０．０１４〜０．０１０ｍｂａｒ（コレクタ温度：−７９〜−８１℃）下に７２時間に亘って凍結乾燥した。
【０１７５】
生成物である３．９４の固形白色ガラス様ケーキをスパチュラで破砕し、この白色粉末をサンプリングした。
【０１７６】
・分析および試験：
１Ｈおよび１３Ｃ−ＮＭＲにより構造が確認された。
【０１７７】
ＸＲＤにより非晶質構造が同定された。
【０１７８】
ＤＳＣにより、非晶質構造、並びに４０〜１００℃での吸熱、および１４０〜１７０℃での分解が同定された。
【０１７９】
物理的安定性：  室温において：粉末のサンプルを密封した透明のガラス瓶の中で、＋５℃で３月間保存した。ＲＨ＝２５〜３０％、Ｔ＝１８〜２０℃に空調さＲ多室内で大気に露出させた。該サンプルはオフホワイトの粉末であった。
【０１８０】
水溶性は、１１７６ｍｇ／ｍＬ・Ｈ２Ｏであった。
【０１８１】
＜４．３＞  ジオキサンからの塩の沈殿：バッチ１４
０．６１ｇのエタノールアミンを２５ｍＬの乾燥メタノール中に溶解し、次いで３．５０ｇのラキニモド酸を添加し、撹拌しながら溶解させた。
【０１８２】
この溶液を、回転式エバポレータ（浴温Ｔ＝６５℃）中で減圧下に蒸発させ、得られた残渣（４．３８ｇの半固体物質）を１０ｍＬの温１，４−ジオキサンの中に溶解させた。
【０１８３】
白色固体の沈殿が形成された。追加の１５ｍＬのジオキサンを導入し、得られたスラリーを周囲温度で２時間撹拌した。
【０１８４】
固体生成物を濾過により回収し、５ｍＬのジオキサンで洗浄し、オーブン中で減圧下に４０℃で乾燥した。
【０１８５】
乾燥生成物は５．０１ｇの白色固体であり、白色の流動性粉末に粉砕された。
【０１８６】
・分析および試験：
１Ｈおよび１３Ｃ−ＮＭＲにより構造が確認され、また１モルのジオキサン（溶媒）が同定された。
【０１８７】
ＸＲＤにより、結晶構造および形態Ｉ（溶媒和）が同定された。
【０１８８】
ＤＳＣにより、結晶構造、並びに８０〜９０℃の融点、およびＴ＞１２０℃での分解が同定された。
【０１８９】
物理的安定性：
＊室温において：
白色流動性粉末のサンプルを、ＲＨ＝２５〜３０％、Ｔ＝１８〜２０℃に空調された室内で大気に露出させた。
【０１９０】
４時間後に変化はなかった。
【０１９１】
１６時間後には、凝集した粉末が存在した。
【０１９２】
＊冷蔵庫内で
白色の流動性粉末のサンプルを、密封した透明ガラス瓶中において＋５℃で３月間保存した。物理的変化は観察されなかった。この材料は白色粉末に見えた。
【０１９３】
＜４．４＞  アセトンからの塩の沈殿：バッチ１５
０．６１ｇのエタノールアミンを２０ｍＬの乾燥メタノール中に溶解し、次いで３．５０ｇのラキニモド酸を添加し、撹拌しながら溶解させた。
【０１９４】
この溶媒を、回転式エバポレータ（浴温Ｔ＝５５℃）中で減圧下に蒸発乾固させた。
【０１９５】
その残渣を３０ｍＬの温乾燥アセトン中に溶解し、同じ条件下で蒸発させた。
【０１９６】
次いで、残渣（４．４ｇの白色ガラス様発泡体）を２０ｍＬの温乾燥アセトンの中に溶解し、周囲温度で１時間撹拌した。白色固体の沈殿が形成され、この混合物を冷蔵庫の中に＋５℃で保存した。
【０１９７】
固体生成物を濾過により回収し、減圧下に４０℃のオーブン中で乾燥した。
【０１９８】
乾燥生成物は３．４４ｇの白色粉末で、収率は８３％であった。
【０１９９】
・分析および試験：
１Ｈおよび１３Ｃ−ＮＭＲにより構造が確認され、またアセトンの痕跡が同定された。
【０２００】
ＸＲＤにより、結晶構造（形態ＩＩ）が同定された。
【０２０１】
ＤＳＣにより、結晶構造、並びに１５０℃での融点が同定された。
【０２０２】
物理的安定性：
＊室温において：
白色流動性粉末のサンプルを、ＲＨ＝２９〜３２％、Ｔ＝１８〜２０℃に空調された室内で大気に露出させた。
【０２０３】
４時間後に変化はなかった；白色粉末のまま残った。
【０２０４】
２５時間後に変化はなかった；白色粉末のまま残った
＊冷蔵庫内で
白色の流動性粉末のサンプルを、密封した透明ガラス瓶中において＋５℃で３月間保存した。小さな物理的変化が観察された。この材料はオフホワイトの粉末に見えた。
【０２０５】
水溶性：６２５ｍｇ／ｍＬ・Ｈ２Ｏ.
＜結果＞
・塩の形成
本発明の四つアミンは全て、水性媒質および／または極性有機溶媒（メタノール）中で、ラキニモド酸との高度に可溶性の固体塩を形成した。
【０２０６】
単離された化合物は白色粉末に見えた。
【０２０７】
・ラキニモドアミン塩の結晶性
上記の方法により調製されたラキニモドのメグルミン塩は、非晶質固体のように見えた。
【０２０８】
沈殿により調製されたラキニモドのコリン塩、リジン塩およびモノエタノールアミン塩は、結晶性化合物であった。凍結乾燥および溶媒蒸発により調製されたラキニモドのコリン塩、リジン塩およびモノエタノールアミン塩は、非晶質の固体物質であった。
【０２０９】
塩の結晶化に影響する重要なパラメータは、結晶化する混合物中での水の存在である。低い水濃度でさえも、塩は油状物または半固体物質として沈殿する。
【０２１０】
・ラキニモドアミン塩の溶解度
本発明のアミン塩基塩は、ナトリウム塩を凌駕する高い水溶性を有する（表６）。
【表６】
2015535287.tif 000011
【０２１１】
上記ＵＳＰに従えば、本発明のアミン塩は水に非常に可溶性であった。
【０２１２】
現存のＮａ塩は、円滑な可溶性ないし可溶性であるに過ぎない。リジンおよびエタノールアミン塩の非晶質形態は、結晶性類似体よりも可溶性であることが分かった。
【０２１３】
・ラキニモドアミン塩の物理的安定性
【表７Ａ】
2015535287.tif 000012
【０２１４】
【表７Ｂ】
2015535287.tif 000013
【０２１５】
【表７Ｃ】
2015535287.tif 000014
【０２１６】
【表７Ｄ】
2015535287.tif 000015
【０２１７】
・メグルミン塩：  バッチ１およびバッチ４は白色流動性粉末に見え、１０月の保存後にも物理的変化の徴候はなかった。バッチ３においては、５月後に物理的変化が観察された。
【０２１８】
・コリン塩：  バッチ７およびバッチ８は白色粉末に見え、、９月の保存後にも物理的変化の徴候はなかった。凍結乾燥により調製されたバッチ６は、５月後に発色および潮解を生じた。
【０２１９】
・Ｌ−リジン塩：  バッチ１０およびバッチ９は白色流動性粉末に見え、９月の保存後に物理的変化の徴候はなかった。
【０２２０】
・エタノールアミン塩：  バッチ１４は、７月の保存後に白色流動性粉末に見え、７月の保存後にも物理的変化の徴候はなかった。バッチ１３およびバッチ１５においては、同じ変化が観察された。バッチ１３では、７月の保存後に僅かな凝集が発生した。バッチ１５では、３月後に色変化が発生した。蒸発により調製された非晶質物質（バッチ１２）は安定性が低かった。このサンプルでは、より強い発色および凝集が観察された。
【０２２１】
提示されたデータは、四つのアミン塩の全てが、加工可能で且つ安定な粉末として調製され得ることを示した。
【０２２２】
＜ラキニモド塩の形態学および粒子サイズ、顕微鏡観察＞
・メグルミン塩：
バッチ１は、アセトン：水溶液からの減圧蒸発乾固により調製された非晶質物質であった。このサンプルは白色流動性粉末であった。粒子は高度に凝集し、また粒子サイズは不規則であった（３００〜１０００μｍ）。
【０２２３】
バッチ４は、水溶液からの凍結乾燥により調製された非晶質物質である。サンプルは白色流動性粉末である。粒子は凝集しており、且つ不規則であった。殆どの一次粒子は５０〜２００μｍであった；凝集体は５００〜２０００μｍであった。
【０２２４】
・コリン塩：
バッチ７はメタノール溶液からの蒸発乾固により調製された非晶質物質である。該サンプルは白色粉末であった。粒子は不規則で、サイズは２００〜２０００μｍであった。. 
バッチ８は、ジオキサン：メタノールからの沈殿により調製された結晶性物質であった。該サンプルは白色粉末であった。粒子は凝集したロッド形状の結晶で、サイズは２〜１０μｍであった。
【０２２５】
・Ｌ−リジン塩：
バッチ９は、アセトン−水の溶液からの蒸発乾固により調製された非晶質物質であった。該サンプルは白色流動性粉末であった。粒子は不規則で、サイズは２０〜１０００μｍであった。
【０２２６】
バッチ１０は、メタノール−アセトンからの沈殿により調製された結晶性物質であった。該サンプルは白色白色流動性粉末であった。粒子は高度に凝集したロッド形状の結晶であり、サイズは５〜１０μｍであった。
【０２２７】
・エタノールアミン塩：
バッチ１２は、水−アセトン溶液からの蒸発乾固により調製された非晶質物質であった。該サンプルは白色流動性粉末であった。粒子は不規則で、サイズは５００〜３０００μｍであった。
【０２２８】
バッチ１３は、水溶液の凍結乾燥により調製された非晶質物質であった。サンプルは白色粉末であった。粒子は不規則で、サイズは２０〜２０００μｍであった。
【０２２９】
バッチ１４は、ジオキサンからの沈殿により調製された結晶性物質（ジオキサンで溶媒和される、形態Ｉ）であった。該サンプルは白色流動性粉末であった。粒子は凝集した不規則なロッド形状の結晶であり、サイズは２０〜８０μｍであった。
【０２３０】
バッチ１５は、アセトンからの沈殿により調製された結晶性物質（形態ＩＩ）であった。該サンプルは白色流動性粉末であった。粒子は凝集した不規則なロッド形状およびプリズム形状の結晶であり、サイズは２〜１０１０μｍであった。
【０２３１】
＜参照文献＞
2015535287.tif 000016
【０２３２】
2015535287.tif 000017
【図１】
2015535287.tif 000018
【図２】
2015535287.tif 000019
【図３】
2015535287.tif 000020
【図４Ａ】
2015535287.tif 000021
【図４Ｂ】
2015535287.tif 000022
【図４Ｃ】
2015535287.tif 000023
【図５Ａ】
2015535287.tif 000024
【図５Ｂ】
2015535287.tif 000025
【図６Ａ】
2015535287.tif 000026
【図６Ｂ】
2015535287.tif 000027
【図６Ｃ】
2015535287.tif 000028
【図６Ｄ】
2015535287.tif 000029
【図６Ｅ】
2015535287.tif 000030
【図７】
2015535287.tif 000031
【図８】
2015535287.tif 000032
【図９Ａ】
2015535287.tif 000033
【図９Ｂ】
2015535287.tif 000034
【図１０Ａ】
2015535287.tif 000035
【図１０Ｂ】
2015535287.tif 000036
【図１０Ｃ】
2015535287.tif 000037
【図１１】
2015535287.tif 000038
【図１２Ａ】
2015535287.tif 000039
【図１２Ｂ】
2015535287.tif 000040
【図１３】
2015535287.tif 000041
【図１４】
2015535287.tif 000042
【国際調査報告】
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2015535287.tif 000044
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