(57)【要約】  式(I)：2015534553.tif 000119(I)［式中、R1は、−CH2CH2CF3であり；R2は、−CH2CH2CF3、−CH2(シクロプロピル)、またはフェニルであり；R3は、Hまたは−CH3であり；環Aは、フェニルまたはピリジニルであり；ならびに、Rx、Ry、Ra、Rb、y、およびzは、本明細書に規定される］の化合物が開示される。Notch 受容体を阻害するためにかかる化合物を使用する方法、かかる化合物を含む医薬組成物も開示される。これらの化合物は、様々な治療領域（例えば、癌）における疾患または障害の治療、予防または進行遅延に有用である。
2015534553.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)：
【化１】
2015534553.tif 000118
(I)
［式中、
R1は、−CH2CH2CF3であり;
R2は、−CH2CH2CF3、−CH2(シクロプロピル)、またはフェニルであり;
R3は、Hまたは−CH3であり;
環Aは、フェニルまたはピリジニルであり;
各Raは、独立して、F、Cl、−CN、−CHF2、またはシクロプロピルであり;
各Rbは、独立して、F、Cl、−CN、−CH3、−CHF2、−CF3、またはシクロプロピルであり;
yは、0、1、または2であり；および
zは、0、1、または2である］
の化合物。
【請求項２】
R3が、Hである、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
R3が、−CH2CH2CF3である、請求項1に記載の化合物。
【請求項４】
R2が、−CH2(シクロプロピル)である、請求項1に記載の化合物。
【請求項５】
R2が、フェニルである、請求項4に記載の化合物。
【請求項６】
環Aが、フェニルである、請求項1に記載の化合物。
【請求項７】
環Aが、ピリジニルである、請求項1に記載の化合物。
【請求項８】
(2R,3S)-N-((3S)-6-クロロ-1-(3-シクロプロピルフェニル)-4−オキソ−2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン-3−イル)-2,3-ビス(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(1)；(2R,3R)-N-((3S)-1-(3-シアノフェニル)-6-(ジフルオロメチル)-4−オキソ−2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン-3−イル)-3-フェニル-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(2)；(2R,3S)-N-((3S)-1-(3-クロロフェニル)-4−オキソ−2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン-3−イル)-2,3-ビス(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(3)；(2R,3S)-N-((3S)-1-(4-クロロフェニル)-4−オキソ−2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン-3−イル)-2,3-ビス(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(4)；(2R,3S)-N-((3S)-1-(3-シクロプロピルフェニル)-4−オキソ−2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン-3−イル)-2,3-ビス(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(5)；(2R,3S)-N-((3S)-1-(4-フルオロフェニル)-4−オキソ−2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン-3−イル)-2,3-ビス(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(6)；(2R,3S)-N-((3S)-1-(3-クロロフェニル)-6-シクロプロピル-4−オキソ−2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン-3−イル)-2,3-ビス(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(7)；(2R,3R)-N-((3S)-6-シアノ-4−オキソ−1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン-3−イル)-3-フェニル-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(8)；(2R,3R)-N-((3S)-1-(3-クロロ-5-シアノフェニル)-6-(ジフルオロメチル)-4−オキソ−2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン-3−イル)-3-フェニル-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(9)；(2R,3S)-N-((3S)-1-(3-シアノフェニル)-6-(ジフルオロメチル)-4−オキソ−2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン-3−イル)-2,3-ビス(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(10)；(2R,3R)-N-((3S)-1-(3-シアノ-5-メチルフェニル)-6-(ジフルオロメチル)-4−オキソ−2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン-3−イル)-3-フェニル-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(11)；(2R,3S)-N-((3S)-6-(ジフルオロメチル)-1-(3-(ジフルオロメチル)フェニル)-4−オキソ−2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン-3−イル)-2,3-ビス(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(12)；(2R,3R)-N-(1-(3-シアノ-5-フルオロフェニル)-6-(ジフルオロメチル)-4−オキソ−2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン-3−イル)-3-フェニル-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(13)；(2R,3S)-3-(シクロプロピルメチル)-N-((3S)-6-フルオロ-4−オキソ−1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン-3−イル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(14)；(2R,3S)-3-(シクロプロピルメチル)-N-((3S)-1-(3-シクロプロピルフェニル)-6-フルオロ-4−オキソ−2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン-3−イル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(15)；(2R,3S)-3-(シクロプロピルメチル)-N-((3S)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-6-フルオロ-4−オキソ−2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン-3−イル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(16)；(2R,3S)-N-((3S)-1-(3-シアノフェニル)-6-フルオロ-4−オキソ−2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン-3−イル)-2,3-ビス(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(17)；(2R,3R)-N-((3S)-1-(3-シアノフェニル)-6-フルオロ-4−オキソ−2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン-3−イル)-3-フェニル-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(18)；(2R,3S)-N-((3S)-6-クロロ-1-(4-クロロフェニル)-4−オキソ−2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン-3−イル)-3-(シクロプロピルメチル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(19)；(2R,3S)-N-((3S)-6-クロロ-4−オキソ−1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン-3−イル)-2,3-ビス(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(20)；(2R,3S)-N-((3S)-6-クロロ-4−オキソ−1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン-3−イル)-3-(シクロプロピルメチル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(21)；(2R,3R)-N-((3S)-6-クロロ-4−オキソ−1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン-3−イル)-3-フェニル-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(22)；(2R,3S)-N-((3S)-6-クロロ-1-(3-シアノフェニル)-4−オキソ−2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン-3−イル)-2,3-ビス(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(23)；(2R,3R)-N-((3S)-6-クロロ-1-(3-シアノフェニル)-4−オキソ−2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン-3−イル)-3-フェニル-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(24)；(2R,3S)-N-((3S)-6-クロロ-1-(3-シアノフェニル)-4−オキソ−2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン-3−イル)-3-(シクロプロピルメチル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(25)；(2R,3S)-N-((3S)-6-クロロ-1-(2-シアノフェニル)-4−オキソ−2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン-3−イル)-3-(シクロプロピルメチル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(26)；(2R,3R)-N-((3S)-6-クロロ-1-(3-シアノ-5-フルオロフェニル)-4−オキソ−2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン-3−イル)-3-フェニル-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(27)；(2R,3S)-N-((3S)-6-クロロ-1-(3-シアノ-5-フルオロフェニル)-4−オキソ−2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン-3−イル)-3-(シクロプロピルメチル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(28)；(2R,3S)-N-((3S)-6-クロロ-1-(3-シクロプロピルフェニル)-4−オキソ−2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン-3−イル)-3-(シクロプロピルメチル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(29)；(2R,3R)-N-((3S)-6-クロロ-1-(3,4-ジクロロフェニル)-4−オキソ−2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン-3−イル)-3-フェニル-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(30)；(2R,3S)-N-((3S)-6-クロロ-1-(3-クロロフェニル)-4−オキソ−2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン-3−イル)-2,3-ビス(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(31)；(2R,3S)-N-((3S)-6-クロロ-1-(3,4-ジクロロフェニル)-4−オキソ−2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン-3−イル)-2,3-ビス(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(32)；(2R,3S)-N-((3S)-6-クロロ-4−オキソ−1-(2-ピリジニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン-3−イル)-2,3-ビス(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(33)；(2R,3R)-N-((3S)-6-クロロ-4−オキソ−1-(6-(トリフルオロメチル)-2-ピリジニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン-3−イル)-3-フェニル-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(34)；(2R,3S)-N-((3S)-6-クロロ-4−オキソ−1-(6-(トリフルオロメチル)-2-ピ���ジニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン-3−イル)-2,3-ビス(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(35)；(2R,3R)-N-((3S)-6-クロロ-4−オキソ−1-(4-(トリフルオロメチル)-2-ピリジニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン-3−イル)-3-フェニル-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(36)；(2R,3S)-N-((3S)-7-フルオロ-4−オキソ−1-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン-3−イル)-2,3-ビス(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(37)；および(2R,3S)-N-((3S)-7-フルオロ-4−オキソ−1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン-3−イル)-2,3-ビス(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(38)、
から選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項９】
請求項１〜8のいずれか1項に記載の化合物；および医薬的に許容し得る担体を含む、医薬組成物。
【請求項１０】
癌の治療における療法に使用するための、請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１１】
癌の治療のために、前記治療が、更にダサチニブ、パクリタキセル、タモキシフェン、デキサメタゾンおよびカルボプラチンから選択される1つ以上の別の薬剤を含み、それらが連続してまたは同時に投与される、請求項10に記載の化合物または医薬的に許容される塩。
【請求項１２】
癌の治療のための医薬の製造において用いるための、請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、概して、Notch阻害剤として有用なベンゾジアゼピノン化合物に関する。本発明は、さらに、Notch経路に関連する症状、例えば、癌および他の増殖性疾患の治療に有用である、少なくとも1つの本発明の化合物を含有する医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
Notchシグナル伝達は、様々な細胞プロセス(例えば、細胞運命決定、分化、増殖、アポトーシス、および血管形成)に関与している(非特許文献１；非特許文献２)。Notchタンパク質は、1回貫通型ヘテロ二量体膜貫通分子である。Notchファミリーには、4つの受容体、NOTCH1〜4が含まれ、それらは、DSLファミリーに属するリガンド(Delta-like 1、3、4、ならびにJagged 1および2)に結合することによって活性化される。
【０００３】
NOTCHの活性化および成熟には、γセクレターゼ(プレセニリン1もしくはプレセニリン2、ニカストリン、APH1、およびPEN2を含む多タンパク質複合体)により仲介されるタンパク質分解性の切断工程を含む、一連のプロセシング工程が必要とされる。NOTCHが切断されると、NOTCH細胞内ドメイン(NICD)が膜から遊離される。遊離されたNICDは核へ移行し、そこでCSLファミリーメンバー(RBPSUH, ”suppressor of hairless”、およびLAG1)と協力して、転写活性化因子として機能する。NOTCH標的遺伝子には、HESファミリーメンバー(例えばHES-1)が含まれる。HES-1は、遺伝子の転写抑制因子(例えば、HERP1(HEY2としても知られる)、HERP2(HEY1としても知られる)、およびHATH1(ATOH1としても知られる))として機能する。
【０００４】
Notch経路の異常な活性化は腫瘍形成の一因である。Notchシグナル伝達の活性化は、様々な固形腫瘍(卵巣癌、膵癌、および乳癌を含む)、ならびに血液腫瘍(例えば、白血病、リンパ腫、および多発性骨髄腫)の病因に関与している。様々な固形腫瘍および血液腫瘍の治療におけるNotch阻害の役割およびその有用性が、非特許文献３；非特許文献４；非特許文献５；非特許文献６；非特許文献７；非特許文献８；非特許文献９；非特許文献１０；および非特許文献１１に記載されている。
【０００５】
Notch阻害剤として有用であって、かつ効果的な濃度の薬物曝露をもたらす十分な代謝安定性を有する化合物が、依然として必要とされている。さらに、患者に経口投与または静脈内投与することができる、Notch阻害剤として有用な化合物が依然として必要とされている。
【０００６】
特許文献１は、神経障害(例えば、アルツハイマー病)を治療するために有用なスクシノイルアミノベンゾジアゼピン化合物を開示している。この文献には、γセクレターゼ活性およびアミロイドタンパク質の神経への沈着の形成に関連するアミロイド前駆体タンパク質のプロセシングを阻害することが開示されている。
【０００７】
出願人らは、Notch阻害剤として活性を有し、かつ静脈内投与または経口投与により効果的な濃度の薬物曝露をもたらす十分な代謝安定性を有する有望な化合物を見いだした。薬物としての性能にとって重要である、望ましい安定性、生物学的利用能、治療指数、および毒性値を有する医薬品として有用である、これらの化合物を提供する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】米国特許第7,053,084号明細書(B1)
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Bray, Nature Reviews Molecular Cell Biology, 7:678-689 (2006).
【非特許文献２】Fortini, Developmental Cell 16:633-647 (2009).
【非特許文献３】Miele, L. et al., Current Cancer Drug Targets, 6:313-323 (2006).
【非特許文献４】Bolos, V. et al., Endocrine Reviews, 28:339-363 (2007).
【非特許文献５】Shih, I.-M. et al., Cancer Research, 67:1879-1882 (2007).
【非特許文献６】Yamaguchi, N. et al., Cancer Research, 68:1881-1888 (2008).
【非特許文献７】Miele, L., Expert Review Anti-cancer Therapy, 8:1197-1201 (2008).
【非特許文献８】Purow, B., Current Pharmaceutical Biotechnology, 10:154-160 (2009).
【非特許文献９】Nefedova, Y. et al., Drug Resistance Updates, 11:210-218 (2008).
【非特許文献１０】Dufraine, J. et al., Oncogene, 27:5132-5137 (2008).
【非特許文献１１】Jun, H.T. et al., Drug Development Research, 69:319-328 (2008).
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
(発明の概要)
本発明は、Notchシグナル伝達経路の選択的阻害剤として有用な1,5-ベンゾジアゼピノン化合物を提供することにより、前述の要求を満たす。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は、医薬的に許容される担体；および少なくとも１つの式(I)の化合物を含有する医薬組成物を提供する。
【００１２】
本発明は、少なくとも１つの式(I)の化合物を哺乳動物患者に投与することを含む、Notch受容体の活性に関連する疾患または障害の治療方法も提供する。
【００１３】
本発明は、式(I)の化合物を製造するための方法および中間体も提供する。
【００１４】
本発明は、療法に用いるための式(I)の化合物も提供する。
【００１５】
本発明は、癌の治療のための医薬の製造における式(I)の化合物の使用も提供する。
【００１６】
式(I)の化合物および該化合物を含有する組成物は、様々なNotch受容体-関連症状の治療、予防または治癒において使用できるNotch阻害剤である。これらの化合物を含有する医薬組成物は、様々な治療領域(例えば、癌)における、疾患もしくは障害の治療、予防、または進行の遅延において有用である。
【００１７】
本発明のこれらおよび他の特徴を、以下に続けて開示するように、拡充して記載する。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
(発明の詳細な説明)
本発明の第一態様は、少なくとも1つの式(I)：
【化１】
2015534553.tif 000003
(I)
［式中、
R1は、−CH2CH2CF3であり;
R2は、−CH2CH2CF3、−CH2(シクロプロピル)、またはフェニルであり;
R3は、Hまたは−CH3であり;
環Aは、フェニルまたはピリジニルであり;
各Raは、独立して、F、Cl、−CN、−CHF2、またはシクロプロピルであり;
各Rbは、独立して、F、Cl、−CN、−CH3、−CHF2、−CF3、またはシクロプロピルであり;
yは、０、1、または2であり；および
zは、０、1、または2である］
の化合物またはその少なくとも1つのプロドラッグ、を提供する。
【００１９】
一実施態様は、少なくとも1つの式(I)(式中、R3は、Hであり、R1、R2、Ra、Rb、y、およびzは、第一態様において規定される)の化合物を提供する。この実施態様には、R2が−CH2CH2CF3である化合物が含まれる。この実施態様には、R2が−CH2CH2CF3であり、環Aがフェニルである化合物も含まれる。
【００２０】
一実施態様は、少なくとも1つの式(I)(式中、R2は、−CH2CH2CF3であり、R1、R3、Ra、Rb、y、およびzは第一態様において規定される)の化合物を提供する。この実施態様には、R3がHであり、環Aがフェニルであり、yが、0または1である化合物が含まれる。この実施態様には、R3がHであり、環Aがピリジニルであり、yが0または1である化合物も含まれる。
【００２１】
一実施態様は、少なくとも1つの式(I)(式中、R2は、−CH2(シクロプロピル)であり、R1、R3、Ra、Rb、y、およびzは第一態様において規定される)の化合物を提供する。この実施態様には、R3がHであり、環Aがフェニルであり、yが0または1である化合物が含まれる。この実施態様には、R3がHであり、環Aがピリジニルであり、yが0または1である化合物も含まれる。
【００２２】
一実施態様は、少なくとも1つの式(I)(式中、R2は、フェニルであり、R1、R3、Ra、Rb、y、およびzは第一態様において規定される)の化合物を提供する。この実施態様には、R3がHであり、環Aがフェニルであり、yが0または1である化合物が含まれる。この実施態様には、R3がHであり、環Aがピリジニルであり、yが0または1である化合物も含まれる。
【００２３】
一実施態様は、下記構造：
【化２】
2015534553.tif 000004
(式中、環Aがフェニルであり、R2、R3、Ra、Rb、y、およびzは、第一態様において規定される)
を有する少なくとも1つの式(I)の化合物を提供する。
【００２４】
一実施態様は、式(I)(式中、R3がHであり；ならびに、R1、R2、Ra、Rb、y、およびzは第一態様において規定される)の化合物を提供する。この実施態様には、R3が重水素(D)またはトリチウム(T)である化合物が含まれる。
【００２５】
一実施態様は、式(I)(式中、R3は−CH3であり；ならびに、R1、R2、Ra、Rb、y、およびzが第一態様において規定される)の化合物を提供する。R3には、メチル基が含まれ、その中の１以上の水素原子が、重水素(D)および／またはトリチウム(T)にて同位体的に置換される。この実施態様の例において、R3は−CD3である。この実施態様には、R2が−CH2CH2CF3である化合物も含まれる。
【００２６】
一実施態様は、 (2R,3S)-N-((3S)-6-クロロ-1-(3-シクロプロピルフェニル)-4−オキソ−2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン-3−イル)-2,3-ビス(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(1)；(2R,3R)-N-((3S)-1-(3-シアノフェニル)-6-(ジフルオロメチル)-4−オキソ−2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン-3−イル)-3-フェニル-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(2)；(2R,3S)-N-((3S)-1-(3-クロロフェニル)-4−オキソ−2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン-3−イル)-2,3-ビス(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(3)；(2R,3S)-N-((3S)-1-(4-クロロフェニル)-4−オキソ−2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン-3−イル)-2,3-ビス(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(4)；(2R,3S)-N-((3S)-1-(3-シクロプロピルフェニル)-4−オキソ−2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン-3−イル)-2,3-ビス(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(5)；(2R,3S)-N-((3S)-1-(4-フルオロフェニル)-4−オキソ−2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン-3−イル)-2,3-ビス(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(6)；(2R,3S)-N-((3S)-1-(3-クロロフェニル)-6-シクロプロピル-4−オキソ−2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン-3−イル)-2,3-ビス(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(7)；(2R,3R)-N-((3S)-6-シアノ-4−オキソ−1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン-3−イル)-3-フェニル-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(8)；(2R,3R)-N-((3S)-1-(3-クロロ-5-シアノフェニル)-6-(ジフルオロメチル)-4−オキソ−2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン-3−イル)-3-フェニル-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(9)；(2R,3S)-N-((3S)-1-(3-シアノフェニル)-6-(ジフルオロメチル)-4−オキソ−2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン-3−イル)-2,3-ビス(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(10)；(2R,3R)-N-((3S)-1-(3-シアノ-5-メチルフェニル)-6-(ジフルオロメチル)-4−オキソ−2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン-3−イル)-3-フェニル-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(11)；(2R,3S)-N-((3S)-6-(ジフルオロメチル)-1-(3-(ジフルオロメチル)フェニル)-4−オキソ−2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン-3−イル)-2,3-ビス(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(12)；(2R,3R)-N-(1-(3-シアノ-5-フルオロフェニル)-6-(ジフルオロメチル)-4−オキソ−2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン-3−イル)-3-フェニル-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(13)；(2R,3S)-3-(シクロプロピルメチル)-N-((3S)-6-フルオロ-4−オキソ−1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン-3−イル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(14)；(2R,3S)-3-(シクロプロピルメチル)-N-((3S)-1-(3-シクロプロピルフェニル)-6-フルオロ-4−オキソ−2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン-3−イル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(15)；(2R,3S)-3-(シクロプロピルメチル)-N-((3S)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-6-フルオロ-4−オキソ−2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン-3−イル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(16)；(2R,3S)-N-((3S)-1-(3-シアノフェニル)-6-フルオロ-4−オキソ−2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン-3−イル)-2,3-ビス(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(17)；(2R,3R)-N-((3S)-1-(3-シアノフェニル)-6-フルオロ-4−オキソ−2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン-3−イル)-3-フェニル-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(18)；(2R,3S)-N-((3S)-6-クロロ-1-(4-クロロフェニル)-4−オキソ−2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン-3−イル)-3-(シクロプロピルメチル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(19)；(2R,3S)-N-((3S)-6-クロロ-4−オキソ−1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン-3−イル)-2,3-ビス(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(20)；(2R,3S)-N-((3S)-6-クロロ-4−オキソ−1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン-3−イル)-3-(シクロプロピルメチル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(21)；(2R,3R)-N-((3S)-6-クロロ-4−オキソ−1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン-3−イル)-3-フェニル-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(22)；(2R,3S)-N-((3S)-6-クロロ-1-(3-シアノフェニル)-4−オキソ−2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン-3−イル)-2,3-ビス(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(23)；(2R,3R)-N-((3S)-6-クロロ-1-(3-シアノフェニル)-4−オキソ−2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン-3−イル)-3-フェニル-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(24)；(2R,3S)-N-((3S)-6-クロロ-1-(3-シアノフェニル)-4−オキソ−2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン-3−イル)-3-(シクロプロピルメチル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(25)；(2R,3S)-N-((3S)-6-クロロ-1-(2-シアノフェニル)-4−オキソ−2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン-3−イル)-3-(シクロプロピルメチル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(26)；(2R,3R)-N-((3S)-6-クロロ-1-(3-シアノ-5-フルオロフェニル)-4−オキソ−2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン-3−イル)-3-フェニル-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(27)；(2R,3S)-N-((3S)-6-クロロ-1-(3-シアノ-5-フルオロフェニル)-4−オキソ−2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン-3−イル)-3-(シクロプロピルメチル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(28)；(2R,3S)-N-((3S)-6-クロロ-1-(3-シクロプロピルフェニル)-4−オキソ−2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン-3−イル)-3-(シクロプロピルメチル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(29)；(2R,3R)-N-((3S)-6-クロロ-1-(3,4-ジクロロフェニル)-4−オキソ−2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン-3−イル)-3-フェニル-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(30)；(2R,3S)-N-((3S)-6-クロロ-1-(3-クロロフェニル)-4−オキソ−2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン-3−イル)-2,3-ビス(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(31)；(2R,3S)-N-((3S)-6-クロロ-1-(3,4-ジクロロフェニル)-4−オキソ−2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン-3−イル)-2,3-ビス(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(32)；(2R,3S)-N-((3S)-6-クロロ-4−オキソ−1-(2-ピリジニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン-3−イル)-2,3-ビス(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(33)；(2R,3R)-N-((3S)-6-クロロ-4−オキソ−1-(6-(トリフルオロメチル)-2-ピリジニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン-3−イル)-3-フェニル-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(34)；(2R,3S)-N-((3S)-6-クロロ-4−オキソ−1-(6-(トリフル���ロメチル)-2-ピリジニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン-3−イル)-2,3-ビス(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(35)；(2R,3R)-N-((3S)-6-クロロ-4−オキソ−1-(4-(トリフルオロメチル)-2-ピリジニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン-3−イル)-3-フェニル-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(36)；(2R,3S)-N-((3S)-7-フルオロ-4−オキソ−1-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン-3−イル)-2,3-ビス(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(37)；および(2R,3S)-N-((3S)-7-フルオロ-4−オキソ−1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン-3−イル)-2,3-ビス(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(38)、
から選択される式(I)の化合物を提供する。
【００２７】
一実施態様は、ヒト代謝安定性半減期アッセイにおいて測定されたとおり、少なくとも45分という代謝半減期値を有する、少なくとも1つの式(I)の化合物を提供する。
【００２８】
一実施態様は、ヒト代謝安定性半減期アッセイにおいて測定されたとおり、少なくとも60分という代謝半減期値を有する、少なくとも1つの式(I)の化合物を提供する。
【００２９】
本発明は、その精神または本質的特性から逸脱することなく、他の具体的な形態で具現化されうる。本発明は、本明細書に記載された本発明の態様および/または実施態様の全ての組み合わせを包含する。本発明のあらゆる実施態様はいずれの他の実施態様と組み合わされて、さらなる実施態様を説明しうると理解される。また、実施態様のそれぞれ個々の要素は、いずれの実施態様からのあらゆる他の要素と組み合わせてさらなる実施態様を説明するものであることも理解される。
【００３０】
(定義)
本発明の特徴および利点は、以下の詳細な説明を読むことで、当業者によってさらに容易に理解されうる。当然のことながら、上部および下部の別個の実施態様中に明確な根拠として記載された本発明のある特定の特徴を組み合わせて、単独の実施態様を形成してもよい。反対に、単独の実施態様中に簡潔な根拠として記載された本発明の様々な特徴を組み合わせて、それらのサブコンビネーションを形成してもよい。本明細書において、例として特定された実施態様かまたは好ましい実施態様は、例示目的であって限定するものではないことが意図される。
【００３１】
本明細書において他に特に記載のない限り、単数形の言及には複数の言及もまた含まれうる。例えば、「a」および「an」は、１か、または１以上のいずれかを示しうる。
【００３２】
他に指示のない限り、原子価が満たされていないいずれのヘテロ原子も、その原子価を満たすのに十分な水素原子を有すると考える。
【００３３】
本明細書に記載の定義は、引用により本明細書に援用されるいずれの特許、特許出願、および/または特許出願公開に記載された定義よりも優先される。
【００３４】
本発明を説明するために用いられる様々な用語の定義を以下に記載する。これらの定義は、本明細書の全体を通して(それらが他に特定の場合に限定されない限り)、個別に、またはより大きな基の一部としてのいずれかで用いられる用語に適用される。
【００３５】
本明細書の全体を通して、基およびそれらの置換基は、安定な部分および化合物をもたらすように、当業者により選択されうる。
【００３６】
本明細書で用いる用語「ハロ」および「ハロゲン」は、F、Cl、Br、またはIを言う。
【００３７】
本明細書で用いる用語「アルキル」は、例えば、1〜12個の炭素原子、1〜6個の炭素原子、または1〜4個の炭素原子を含む、分枝鎖および直鎖両方の飽和脂肪族炭化水素基を言う。アルキル基の例としては、限定はされないが、メチル(Me)、エチル(Et)、プロピル(例えば、n-プロピルおよびi-プロピル)、ブチル(例えば、n-ブチル、i-ブチル、sec-ブチル、およびt-ブチル)、およびペンチル(例えば、n-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル)、n-ヘキシル、2-メチルペンチル、2-エチルブチル、3-メチルペンチル、ならびに4-メチルペンチルが挙げられる。シンボル「C」の後に下付き文字で数字が記載されている場合、該下付き文字は特定の基が有しうる炭素原子の数をより具体的に定義する。例えば、「C1-C6アルキル」は、1〜6個の炭素原子を有する直鎖および分枝鎖アルキル基を意味する。
【００３８】
該語句「医薬的に許容される」は本明細書において、適切な医学的判断の範囲内で、妥当な利益/リスク比に見合って、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症を伴わずにヒトおよび動物の組織と接触して用いるのに適した、化合物、物質、組成物、および/または剤形を意味するように用いられる。
【００３９】
式(I)の化合物は、アモルファスな固形物または結晶性の固形物として提供され得る。凍結乾燥を用いて、固形物として式(I)の化合物を提供することができる。
【００４０】
式(I)の化合物の溶媒和物(例えば、水和物)もまた、本発明の範囲内であることはまた理解されるべきである。用語「溶媒和物」とは、式(I)の化合物と、１つ以上の溶媒分子(有機または無機であってもよい)との物理的会合を意味する。この物理的会合には、水素結合が含まれる。特定の例において、例えば、１つ以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子内に組み込まれている場合には、溶媒和物を単離することができる。「溶媒和物」には、溶液相および単離可能な溶媒和物の両方が含まれる。例示的な溶媒和物には、水和物、エタノレート、メタノレート、イソプロパノレート、アセトニトリル溶媒和物、酢酸エチル溶媒和物が含まれる。溶媒和物化に関する方法は、当分野では既知である。
【００４１】
in vivoで変換されて生理活性剤(すなわち、式(I)の化合物)を提供することができるいずれの化合物も、本発明の範囲および精神内におけるプロドラッグである。式(I)の化合物(ここで、R3がRxであるか、またはR4がRyであるかのいずれかである)は、R3がHまたは-CH3であり、R4がHである式(I)の化合物のプロドラッグとして有用である。
【００４２】
様々な形態のプロドラッグが当分野において周知であり、以下:
a)Wermuth, C.G. et al., The Practice of Medicinal Chemistry, Chapter 31, Academic Press (1996)；
b)Bundgaard, H. ed., Design of Prodrugs, Elsevier (1985)；
c)Bundgaard, H., Chapter 5, “Design and Application of Prodrugs,” Krosgaard-Larsen, P. et al., eds., A Textbook of Drug Design and Development, pp. 113-191, Harwood Academic Publishers (1991)；および、
d)Testa, B. et al., Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism, Wiley-VCH(2003)
に記載されている。
【００４３】
加えて、式(I)の化合物は、製造後に単離および精製して、重量で99％以上の式(I)の化合物(「実質的に純粋な」)を含む組成物を得て、次いでそれを本明細書に記載のとおり用いるかまたは製剤化するのが好ましい。そのような「実質的に純粋な」式(I)の化合物も、本発明の一部として本明細書において意図される。
【００４４】
「安定な化合物」および「安定な構造」とは、反応混合物から有用な純度への単離、および有効な治療薬への製剤化に耐えるのに十分強い化合物を示すことを意図する。本発明は安定な化合物を具体化するものと意図される。
【００４５】
「治療上有効な量」は、NOTCH受容体の阻害剤として作用するか、または増殖性疾患(例えば癌)を治療もしくは予防するのに有効である、本発明の化合物単独の量か、特許請求された化合物の組み合わせの量か、または他の活性成分と組み合わされた本発明の化合物の量を包含することを意図する。
【００４６】
本明細書で用いる「治療すること」または「治療」には、哺乳動物、とりわけヒトにおける疾患状態の治療が含まれ、ならびに:(a)とりわけ、哺乳動物が疾患状態に罹りやすいが、まだ罹患していると診断されていない場合において、哺乳動物での疾患状態が生じるのを予防すること；(b)疾患状態の抑制、すなわち、その進行を抑止すること；および/または(c)疾患状態を軽減すること、すなわち、疾患状態の退行をもたらすこと、が含まれる。
【００４７】
本発明の化合物は、本発明の化合物に出現する原子の全ての同位体を含むことを意図する。同位体には、原子番号が同一であるが質量数が異なる原子が含まれる。一般的な例として、限定されることなく、水素の同位体には重水素(D)およびトリチウム(T)が含まれる。炭素の同位体としては13Cおよび14Cが挙げられる。同位体で標識された本発明の化合物は一般に、当業者に公知の通常の技法によってか、または本明細書に記載されたものと類似した方法によって、他で用いられる非標識試薬の代わりに適切な同位体-標識試薬を用いて、製造することができる。
【００４８】
式(I)で示される化合物は、治療する症状に適切ないずれの方法(部位特異的治療の必要性、または送達される式(I)の化合物の量に依存し得る)によっても投与されることができる。
【００４９】
また、本発明には、式(I)の化合物；ならびに1以上の無毒の医薬的に許容される担体および/または希釈剤および/またはアジュバント(本明細書においてまとめて「担体」物質と称される)、さらに、必要に応じて、他の活性成分を含有する医薬組成物の類が包含される。該式(I)の化合物は、いずれの適切な経路によって、好ましくはそのような経路に適応した医薬組成物の形態で、目的の治療に対して有効な量で、投与されうる。本発明の化合物および組成物は、例えば、通常の医薬的に許容される担体、アジュバント、およびビヒクルを含む用量単位剤形で、経口、粘膜、または非経口(parentally)(血管内、静脈内、腹腔内、皮下、筋肉内、および胸骨内を含む)で投与されてもよい。例えば、該医薬担体は、マンニトールもしくはラクトースおよび微結晶セルロースの混合物を含んでよい。該混合物は、さらなる成分、例えば、滑沢剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム)および崩壊剤(例えばクロスポビドン)を含んでもよい。該担体混合物は、ゼラチンカプセルに詰められるか、または錠剤として圧縮されてもよい。該医薬組成物は、例えば、経口剤形または注入液として投与されてもよい。
【００５０】
経口投与の場合、該医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、液体カプセル剤、懸濁剤、または液剤の形態であってもよい。該医薬組成物は、好ましくは、特定の量の活性成分を含む用量単位の形態で製造される。例えば、該医薬組成物は、約1〜2000 mg、好ましくは約1〜500 mg、およびさらに好ましくは約5〜150 mgの範囲の量の活性成分を含有する錠剤またはカプセル剤として提供されてもよい。ヒトまたは他の哺乳動物に対する適切な1日用量は、患者の症状および他の因子に応じて幅広く変化させてもよいが、ルーチンな方法を用いて決定することができる。
【００５１】
本明細書において意図されるいずれの医薬組成物も、例えば、いずれの許容可能で適切な経口製剤によって経口で送達され得る。経口製剤の例としては、限定はされないが、例えば、錠剤、トローチ剤、ドロップ剤(lozenge)、水性もしくは油性懸濁剤、液体カプセル剤、分散性粉末剤もしくは顆粒剤、エマルジョン剤、硬もしくは軟カプセル剤、シロップ剤、およびエリキシル剤が挙げられる。経口投与用の医薬組成物は、経口投与用の医薬組成物の製造において当業者に公知のあらゆる方法に従って、製造され得る。医薬的に服用しやすい(palatable)製剤を提供するために、本発明による医薬組成物は、甘味剤、香味剤、着色剤、粘滑剤、抗酸化剤、または保存剤から選択される少なくとも1つの剤を含み得る。
【００５２】
錠剤は、例えば、少なくとも1つの式(I)の化合物と錠剤の製造に適した少なくとも1つの無毒の医薬的に許容される賦形剤を混合することによって製造され得る。賦形剤の例としては、限定はされないが、例えば、不活性希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、およびリン酸ナトリウムなど；造粒および崩壊剤、例えば、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、コーンスターチ、およびアルギン酸など；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチン、ポリビニル-ピロリドン、およびアラビアガム(acacia)など；ならびに、滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、およびタルクなどが挙げられる。加えて、錠剤は、コーティングされないか、あるいは不快な味の薬剤の嫌な味をマスクするかまたは消化管での活性成分の崩壊および吸収を遅延させることによって活性成分の効果を長時間持続させるために公知の技法によってコーティングされ得る。水溶性矯味物質の例としては、限定はされないが、ヒドロキシプロピル-メチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースが挙げられる。時間遅延物質(time delay material)の例としては、限定はされないが、エチルセルロースおよび酢酸酪酸セルロースが挙げられる。
【００５３】
硬ゼラチンカプセル剤は、例えば、少なくとも1つの式(I)の化合物と少なくとも1つの不活性固形物希釈剤(例えば炭酸カルシウム；リン酸カルシウム；およびカオリンなど)を混合することによって製造され得る。
【００５４】
軟ゼラチンカプセル剤は、例えば、少なくとも1つの式(I)の化合物を、少なくとも1つの水溶性担体(例えば、ポリエチレングリコールなど)；および少なくとも1つの油媒体(例えば、ラッカセイ油、流動パラフィン、およびオリーブ油など)と混合することによって製造され得る。
【００５５】
水性懸濁剤は、例えば、少なくとも1つの式(I)の化合物を水性懸濁剤の製造に適した少なくとも1つの賦形剤と混合することによって製造され得る。水性懸濁剤の製造に適した賦形剤の例としては、限定はされないが、例えば、懸濁化剤(例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム(gum tragacanth)、およびアカシアガムなど)；崩壊剤または湿潤剤(例えば、天然のリン脂質(例えばレシチン)など)；アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物(例えば、ポリオキシエチレンステアレートなど)；エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物(例えば、ヘプタデカエチレン-オキシセタノール(oxycetanol)など)；エチレンオキシドと部分エステル(脂肪酸およびヘキシトールに由来)との縮合生成物(例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートなど)；および、エチレンオキシドと部分エステル(脂肪酸およびヘキシトール無水物に由来)との縮合生成物(例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレエートなど)が挙げられる。水性懸濁剤はまた、少なくとも1つの保存剤(例えば、p-ヒドロキシ安息香酸エチルおよびp-ヒドロキシ安息香酸n-プロピルなど)；少なくとも1つの着色剤；少なくとも1つの香味剤；および/または、少なくとも1つの甘味剤(限定はされないが、例えば、スクロース、サッカリン、およびアスパルテームを含む)を含むことができる。
【００５６】
油性懸濁剤は、例えば、少なくとも1つの式(I)の化合物を、植物油(例えば、ラッカセイ油；オリーブ油；ゴマ油；およびヤシ油など)；または鉱物油(例えば、流動パラフィンなど)のいずれかの中に懸濁させることによって製造することができる。油性懸濁剤はまた、少なくとも1つの増粘剤、例えば、蜜ロウ；固形パラフィン；およびセチルアルコールなどを含むことができる。風味のよい(palatable)油性懸濁剤を提供するために、すでに上述した甘味剤のうちの少なくとも1つ、および/または少なくとも1つの香味剤を、該油性懸濁剤に加えることができる。油性懸濁剤はさらに、限定はされないが、例えば、抗酸化剤(例えば、ブチルヒドロキシアニソール、およびα-トコフェロールなど)を含めた少なくとも1つの保存剤を含むことができる。
【００５７】
分散性散剤および顆粒剤を、例えば、少なくとも1つの式(I)の化合物と、少なくとも1つの分散剤および/または湿潤剤；少なくとも1つの懸濁化剤；ならびに/あるいは少なくとも1つの保存剤とを混合させることによって製造することができる。適切な分散剤、湿潤剤、および懸濁化剤は、すでに上述したものである。保存剤の例としては、限定はされないが、例えば、抗酸化剤(例えば、アスコルビン酸)が挙げられる。加えて、分散性散剤および顆粒剤はまた、少なくとも1つの賦形剤(限定はされないが、例えば、甘味剤；香味剤；および着色剤を含む)を含むことができる。
【００５８】
少なくとも1つの式(I)の化合物の乳剤は、例えば、水中油型乳剤として製造され得る。式(I)の化合物を含有する乳剤の油性相は、公知の方法で公知の成分から構成されうる。該油相は、限定はされないが、例えば、植物油(例えば、オリーブ油およびラッカセイ油など)；鉱物油(例えば、流動パラフィンなど)；およびそれらの混合物によって製造され得る。該相は、単に乳化剤のみを含有してもよいが、少なくとも1つの乳化剤と脂肪もしくは油または脂肪と油の両者との混合物を含有してもよい。適切な乳化剤としては、限定はされないが、例えば、天然のリン脂質(例えば、大豆レシチン)；脂肪酸およびヘキシトール無水物由来のエステルまたは部分エステル(例えば、ソルビタンモノオレエートなど)；および部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物(例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートなど)が挙げられる。好ましくは、親水性乳化剤は、安定剤として作用する親油性乳化剤を一緒に含まれる。また、油および脂肪の両方が含まれることが好ましい。安定剤の有無にかかわらず乳化剤はいわゆる乳化ワックスを形成し、該ワックスは油および脂肪と一緒に、クリーム製剤の油性分散相を形成するいわゆる乳化軟膏基剤を形成する。乳剤はまた、甘味剤、香味剤、保存剤、および/または抗酸化剤を含むこともできる。本発明の製剤における使用に適切な乳化剤および乳化安定剤には、Tween 60、Span 80、セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、グリセリルモノステアレート、ラウリル硫酸ナトリウム、グリセリルジステアレートが、単独かまたはワックスもしくは当分野で周知の他の物質と共に含まれる。
【００５９】
式(I)の化合物はまた、例えば、静脈内、皮下、および/または筋肉内に、いずれの医薬的に許容される適切な注射可能な形態によって、投与され得る。注射可能な形態の例としては、限定はされないが、例えば、許容可能なビヒクルおよび溶媒(例えば、水、リンガー液、および生理食塩水など)を含有する無菌の水溶液；無菌の水中油型マイクロエマルション；および水性もしくは油性の懸濁液が挙げられる。
【００６０】
非経口投与用の製剤は、水性または非水性の等張で無菌の注射液剤または懸濁剤の形態であってもよい。これらの液剤および懸濁剤は、無菌の粉末または顆粒から、経口投与用の製剤での使用において言及した担体または希釈剤のうちの1つ以上を用いて、他の適切な分散剤もしくは湿潤剤および懸濁化剤を用いることによって、製造されうる。該化合物は、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、トウモロコシ油、綿実油、ラッカセイ油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、トラガカントガム(tragacanth gum)、および/または様々な緩衝剤中に溶解されうる。他のアジュバントおよび投与様式が、製薬分野において広く周知である。また、該活性成分を、適切な担体(生理食塩水、ブドウ糖(dextrose)、または水を含む)との組成物、あるいはシクロデキストリン(すなわち、CAPTISOL(登録商標))、共溶媒可溶化剤(すなわち、プロピレングリコール)またはミセル可溶化剤(すなわち、Tween 80)との組成物として、注射により投与してもよい。
【００６１】
無菌の注射製剤はまた、無毒の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の無菌の注射可能な溶液または懸濁液(例えば、1,3-ブタンジオール中の溶液)であってよい。許容されるビヒクルおよび溶媒の中で用いてもよいものは、水、リンガー液、および生理食塩水である。加えて、無菌の固定油が、溶媒または懸濁化媒質として通常用いられる。この目的のために、いずれの刺激の少ない固定油(合成モノ-またはジグリセリドが含まれる)を用いてもよい。さらに、脂肪酸(例えばオレイン酸など)が注射剤の製造で用いられる。
【００６２】
無菌の注射可能な水中油型マイクロエマルションは、例えば、1)少なくとも1つの式(I)の化合物を油性相(例えば、大豆油およびレシチンの混合物など)中に溶解させること；2)油相を含む式(I)を水とグリセロールの混合物と合わせること；そして、3)該混合物(combination)を処理してマイクロエマルションを形成させることによって、製造され得る。
【００６３】
無菌の水性もしくは油性の懸濁剤は、当分野で既に公知の方法に従って、製造され得る。例えば、無菌の水性の液剤または懸濁剤は、無毒の非経口的に許容される希釈剤または溶媒(例えば、1,3-ブタンジオールなど)を用いて製造され得て；無菌の油性の懸濁剤は、無菌で無毒の許容される溶媒または懸濁化媒質(例えば、無菌の固定油(例えば、合成モノ-またはジグリセリド)；および脂肪酸(例えばオレイン酸など)など)を用いて製造され得る。
【００６４】
本発明の医薬組成物で使用してもよい医薬的に許容される担体、アジュバント、およびビヒクルとしては、限定はされないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、自己乳化型ドラッグデリバリーシステム(SEDDS)(例えば、d-α-トコフェロールポリエチレングリコール 1000 コハク酸塩)、医薬剤形で用いる界面活性剤(例えば、Tween、CREMOPHOR(登録商標)界面活性剤(BASF)を含むポリエトキシ(polyethoxylated)ヒマシ油、または他の同様のポリマーデリバリーマトリックス)、血清タンパク質(例えばヒト血清アルブミン)、緩衝物質(例えば、リン酸塩、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム)、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質(例えば、プロタミン硫酸塩、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリル酸塩、ワックス、ポリエチレン-ポリオキシプロピレン-ブロック重合体、ポリエチレングリコール)および羊毛脂が挙げられる。シクロデキストリン(例えば、α-、β-、およびγ-シクロデキストリン)または化学修飾誘導体(例えば、2-および3-ヒドロキシプロピル-シクロデキストリンを含むヒドロキシアルキルシクロデキストリン)、あるいは他の可溶化誘導体もまた、本明細書に記載の式の化合物の送達を高めるために有利に用いられうる。
【００６５】
本発明の医薬的に活性な化合物は、ヒトおよび他の哺乳動物を含む患者に投与するための薬剤を製造する薬学の通常の方法に従って、加工され得る。該医薬組成物は、通常の製薬工程(例えば、滅菌)で処理されてよく、ならびに/あるいは通常のアジュバント(例えば、保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝剤など)を含んでもよい。加えて、錠剤および丸薬は、腸溶コーティングを用いて製造され得る。そのような組成物はまた、アジュバント(例えば、湿潤剤、甘味剤、香味剤、および芳香剤)を含有してもよい。
【００６６】
投与する化合物の量、ならびに本発明の化合物および/または組成物を用いた疾患状態の治療のための投与レジメンは、対象の年齢、体重、性別および病状、疾患の種類、疾患の重篤性、投与経路および投与頻度、ならびに用いる特定の化合物を含む様々な因子に依存する。従って、該投与レジメンは大きく変化させてもよいが、標準的な方法を用いてルーチン的に決定することができる。1日用量は、約0.001〜100 mg/kg体重、好ましくは約0.005〜約50 mg/kg体重、最も好ましくは約0.01〜10 mg/kg体重が適切でありうる。1日用量を、1日あたり1〜4回で投与することができる。
【００６７】
治療目的で、本発明の活性化合物は、通常、指定された投与経路に適する1つ以上のアジュバントと組み合わされる。経口投与の場合、該化合物を、ラクトース、スクロース、デンプン粉末、アルカン酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウム塩およびカルシウム塩、ゼラチン、アカシアガム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、および/またはポリビニルアルコールと混合した後、投与しやすいように錠剤化するかまたはカプセルに包んでもよい。そのようなカプセルまたは錠剤には、ヒドロキシプロピルメチルセルロース中に活性化合物が分散した状態で提供することができるような、徐放性製剤が含まれうる。
【００６８】
本発明の医薬組成物は、式(I)の化合物またはそのプロドラッグ、ならびに、適宜、いずれかの医薬的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルから選択されるさらなる物質(agent)を含有する。本発明の別の組成物は、本明細書に記載の式(I)の化合物またはそのプロドラッグ、ならびに医薬的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルを含有する。
【００６９】
(有用性)
式(I)の化合物は、癌、例えば、Notch活性化に依存した癌の治療に有用である。Notch活性化は、様々な固形腫瘍(卵巣、膵臓、ならびに乳癌を含む)および血液腫瘍(例えば、白血病、リンパ腫、および多発性骨髄腫)の病因と関係している。
【００７０】
一実施態様において、癌の治療のための方法であって、それを必要としている哺乳動物に式(I)の化合物を投与することを含む、該方法を提供する。本実施態様の方法は、限定はされないが、膀胱癌、乳癌、結腸直腸癌、胃癌、頭頚部癌、腎癌、肝癌、肺癌(非小細胞肺癌(NSCLC)を含む)、卵巣癌、膵臓癌、胆嚢癌、前立腺癌、甲状腺癌、骨肉腫、横紋筋肉腫、悪性線維性組織球腫(MFH)、線維肉腫、膠芽腫/星状細胞腫、神経芽腫、メラノーマ、T細胞急性リンパ性白血病(T-ALL)、および中皮腫を含む、様々な癌を治療するために用いることができる。例えば、実施態様の方法は、乳癌、大腸癌、または膵臓癌の治療に用いられる。好ましくは、該哺乳動物はヒトである。例えば、癌を治療するために治療上有効な量が、本実施態様の方法において投与されうる。
【００７１】
本実施態様における投与経路には、非経口投与および経口投与が含まれる。
【００７２】
一実施態様において、癌を治療するための方法であって、それを必要としている哺乳動物に少なくとも1つの式(I)の化合物を投与することを含む該方法を提供し、ここで、該癌は結腸直腸癌である。好ましくは、該哺乳動物はヒトである。例えば、癌を治療するために治療上有効な量が、本実施態様の方法において投与されうる。本実施態様における投与経路には、非経口投与および経口投与が含まれる。
【００７３】
一実施態様において、癌を治療するための方法であって、それを必要としている哺乳動物に少なくとも1つの式(I)の化合物を投与することを含む該方法を提供し、ここで、該癌はトリプルネガティブの乳癌である。好ましくは、該哺乳動物はヒトである。例えば、癌を治療するために治療上有効な量が、本実施態様の方法において投与されうる。本実施態様における投与経路には、非経口投与および経口投与が含まれる。
【００７４】
一実施態様において、癌を治療するための方法であって、それを必要としている哺乳動物に少なくとも1つの式(I)の化合物を投与することを含む該方法を提供し、ここで、該癌は非小細胞肺癌である。好ましくは、該哺乳動物はヒトである。例えば、癌を治療するために治療上有効な量が、本実施態様の方法において投与されうる。本実施態様における投与経路には、非経口投与および経口投与が含まれる。
【００７５】
一実施態様において、癌を治療するための方法であって、それを必要としている哺乳動物に少なくとも1つの式(I)の化合物を投与することを含む該方法を提供し、ここで、該癌は膵臓癌である。好ましくは、該哺乳動物はヒトである。例えば、癌を治療するために治療上有効な量が、本実施態様の方法において投与されうる。本実施態様における投与経路には、非経口投与および経口投与が含まれる。
【００７６】
一実施態様において、癌を治療するための方法であって、それを必要としている哺乳動物に少なくとも1つの式(I)の化合物を投与することを含む該方法を提供し、ここで、該癌は卵巣癌である。好ましくは、該哺乳動物はヒトである。例えば、癌を治療するために治療上有効な量が、本実施態様の方法において投与されうる。本実施態様における投与経路には、非経口投与および経口投与が含まれる。
【００７７】
一実施態様において、癌を治療するための方法であって、それを必要としている哺乳動物に少なくとも1つの式(I)の化合物を投与することを含む該方法を提供し、ここで、該癌はメラノーマである。好ましくは、該哺乳動物はヒトである。例えば、癌を治療するために治療上有効な量が、本実施態様の方法において投与されうる。本実施態様における投与経路には、非経口投与および経口投与が含まれる。
【００７８】
一実施態様において、癌の治療のための医薬の製造における少なくとも1つの式(I)の化合物の使用を提供する。好ましくは、本実施態様において、治療される癌には、膀胱癌、乳癌、結腸直腸癌、胃癌、頭頚部癌、腎癌、肝癌、肺癌(非小細胞肺癌(NSCLC)を含む)、卵巣癌、膵臓癌、胆嚢癌、前立腺癌、甲状腺癌、骨肉腫、横紋筋肉腫、悪性線維性組織球腫(MFH)、線維肉腫、膠芽腫/星状細胞腫、神経芽腫、メラノーマ、T細胞急性リンパ性白血病(T-ALL)、および中皮腫のうちの1つ以上が含まれる。本実施態様の適切な医薬には、非経口投与用の医薬(例えば、液剤および懸濁剤など)および経口投与用の医薬(例えば、錠剤、カプセル剤、液剤、および懸濁剤など)が含まれる。
【００７９】
一実施態様は、癌の治療における療法で使用するための少なくとも1つの式(I)の化合物を提供する。本実施態様において、治療対象の癌には、膀胱癌、乳癌、結腸直腸癌、胃癌、頭頚部癌、腎癌、肝癌、肺癌(非小細胞肺癌(NSCLC)を含む)、卵巣癌、膵臓癌、胆嚢癌、前立腺癌、甲状腺癌、骨肉腫、横紋筋肉腫、悪性線維性組織球腫(MFH)、線維肉腫、膠芽腫/星状細胞腫、神経芽腫、メラノーマ、T細胞急性リンパ性白血病(T-ALL)、および中皮腫のうちの1つ以上が含まれる。
【００８０】
一実施態様において、哺乳動物におけるNotch活性化に依存している癌の治療のための方法であって、少なくとも1つの式(I)の化合物を患者に投与することを含む、該方法を提供する。この実施態様の方法はまた、限定はされないが、膀胱癌、乳癌、結腸直腸癌、胃癌、頭頚部癌、腎癌、肝癌、肺癌(非小細胞肺癌(NSCLC)を含む)、卵巣癌、膵臓癌、胆嚢癌、前立腺癌、甲状腺癌、骨肉腫、横紋筋肉腫、悪性線維性組織球腫(MFH)、線維肉腫、膠芽腫/星状細胞腫、神経芽腫、メラノーマ、T細胞急性リンパ性白血病(T-ALL)、および中皮腫を含む、様々な癌を治療するために用いられ得る。好ましくは、この実施態様の方法は、乳癌、大腸癌、または膵臓癌を治療するために用いられる。好ましくは、該哺乳動物はヒトである。例えば、癌を治療するために治療上有効な量が、本実施態様の方法において投与されうる。適切な投与経路には、非経口投与および経口投与が含まれる。
【００８１】
癌の治療において、化学療法薬および/または他の治療(例えば、放射線療法)の組み合わせが、多くの場合に有利である。第2(または第3)の薬剤は、第1の治療薬と同じかまたは異なる作用メカニズムを有していてよい。例えば、投与される2つ以上の薬剤が異なる様式または細胞周期の異なる段階で作用し、ならびに/あるいは、該2つ以上の薬剤が重複しない毒性または副作用を有し、ならびに/あるいは、組み合わされた該薬剤が各々、患者が呈する特定の病態の治療において実証済みの効果を有している、薬剤の組み合わせを用いてもよい。
【００８２】
一実施態様において、癌の治療のための方法であって、それを必要としている哺乳動物に少なくとも1つの式(I)の化合物を投与すること；ならびに、１つ以上の別の抗癌剤を投与することを含む、該方法を提供する。
【００８３】
該句「別の抗癌剤」とは、以下のうちのいずれか1つ以上から選択される薬剤を言う:アルキル化剤(ナイトロジェンマスタード、アルキルスルホネート、ニトロソウレア、エチレンイミン誘導体、およびトリアゼンを含む)；抗血管新生剤(マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤を含む)；代謝拮抗剤(アデノシンデアミナーゼ阻害剤、葉酸拮抗剤、プリン類似体、およびピリミジン類似体を含む)；抗生物質または抗体(モノクローナル抗体、CTLA-4抗体、アントラサイクリンを含む)；アロマターゼ阻害剤；細胞周期応答調節剤；酵素；ファルネシル-タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤；ホルモン性および抗ホルモン性の薬剤およびステロイド(合成アナログ、グルココルチコイド、エストロゲン/抗エストロゲン[例えば、SERM]、アンドロゲン/抗アンドロゲン、プロゲスチン、プロゲステロン受容体アゴニスト、ならびに黄体形成ホルモン放出ホルモン[LHRH]アゴニストおよびアンタゴニストを含む)；インスリン様増殖因子(IGF)/インスリン様増殖因子受容体(IGFR)系調節剤(system modulator)(IGFR1阻害剤を含む)；インテグリン-シグナル伝達阻害剤；キナーゼ阻害剤(マルチキナーゼ阻害剤、および/または、SrcキナーゼまたはSrc/ablの阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ[CDK]阻害剤、pan-Her、Her-1およびHer-2抗体、VEGF阻害剤(抗-VEGF抗体を含む)、EGFR阻害剤、マイトジェン活性化タンパク質[MAP]阻害剤、MET阻害剤、MEK阻害剤、オーロラキナーゼ阻害剤、PDGF阻害剤、ならびに他のチロシンキナーゼ阻害剤またはセリン/スレオニンキナーゼ阻害剤を含む)；微小管撹乱物質(例えば、エクチナサイジンまたはそれらのアラログおよび誘導体)；微小管安定化剤(例えば、タキサン、ならびに天然のエポチロンおよびそれらの合成および半合成アナログ)；微小管結合の不安定化剤(ビンカアルカロイドを含む)；トポイソメラーゼ阻害剤；プレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤；白金配位錯体(platinum coordination complex)；シグナル伝達阻害剤；ならびに、抗癌および細胞傷害性薬物として用いられる他の薬剤(例えば、生物学的応答調節剤、増殖因子、および免疫調節剤)。
【００８４】
従って、本発明の化合物を、癌または他の増殖性疾患の治療において有用な他の抗癌治療と組み合わせて投与してもよい。本発明はさらに、癌の治療のための医薬の製造における式(I)の化合物の使用を包含し、ならびに/あるいは、該式(I)の化合物は他の抗癌剤もしくは細胞傷害性薬物および癌の治療のための治療法と組み合わせて用いられるとの説明書を付した、式(I)の化合物のパッケージを包含する。本発明はさらに、キット形態(例えば、一緒にパッケージされるか、別個のパッケージに入れられてキットとして共に販売されるか、または共に処方されるようにパッケージされる)での少なくとも1つの式(I)の化合物と1つ以上のさらなる薬剤の組み合わせを包含する。
【００８５】
一実施態様において、癌を治療するための方法であって、それを必要としている哺乳動物に、少なくとも1つの式(I)の化合物；ダサチニブ；および適宜、1つ以上の別の抗癌剤を投与することを含む、該方法を提供する。
【００８６】
一実施態様において、癌を治療するための方法であって、それを必要としている哺乳動物に、少なくとも1つの式(I)の化合物；パクリタキセル；および適宜、1つ以上の別の抗癌剤を投与することを含む、該方法を提供する。
【００８７】
一実施態様において、癌を治療するための方法であって、それを必要としている哺乳動物に、少なくとも1つの式(I)の化合物；タモキシフェン；および適宜、1つ以上の別の抗癌剤を投与することを含む、該方法を提供する。
【００８８】
一実施態様において、癌を治療するための方法であって、それを必要としている哺乳動物に、少なくとも1つの式(I)の化合物；グルココルチコイド；および適宜、1つ以上の別の抗癌剤を投与することを含む、該方法を提供する。適切なグルココルチコイドの例はデキサメタゾンである。
【００８９】
一実施態様において、癌を治療するための方法であって、それを必要としている哺乳動物に、少なくとも1つの式(I)の化合物；カルボプラチン；および適宜、1つ以上の別の抗癌剤を投与することを含む、該方法を提供する。
【００９０】
本発明の化合物は、前述の症状に関連した副作用への対処におけるそれらの特定の有用性について選択された他の治療薬と共に、製剤化されるかまたは同時投与され得る。例えば、本発明の化合物は、悪心、過敏症および胃刺激を防ぐための薬剤(例えば、制吐薬ならびにH1およびH2抗ヒスタミン薬)と共に製剤化されうる。
【００９１】
一実施態様において、式(I)の化合物またはそのプロドラッグ；キナーゼ阻害剤(小分子、ポリペプチド、抗体など)、免疫抑制剤、抗癌剤、抗ウイルス剤、抗炎症剤、抗真菌剤、抗生物質、または抗血管過剰増殖化合物から選択される1つ以上のさらなる薬剤；ならびに、いずれの医薬的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルを含有する医薬組成物を提供する。
【００９２】
上記の他の治療薬は、本発明の化合物と組み合わせて用いられる場合、例えば、Physicians' Desk Reference (PDR)に示されている量か、または他に当業者により決定される量で用いられてもよい。本発明の方法において、そのような他の治療薬は、本発明の化合物の投与よりも前、同時、または後で投与されうる。
【００９３】
しかしながら、いずれの特定の対象に対する具体的な用量レベルおよび投与頻度は変化させてもよく、一般的には、限定はされないが、例えば、投与形態での特定の式(I)の化合物の生物学的利用能、該特定の式(I)の化合物の代謝安定性および作用期間、対象の種、体重、全般的な健康状態、性別、および食餌、投与の様式および時間、排出速度、薬剤の組み合わせ、ならびに特定の症状の重篤度を含む様々な因子に依存しうる。例えば、1日用量は、約0.001〜100 mg/kg体重、好ましくは約0.005〜約50 mg/kg体重、そして最も好ましくは約0.01〜10 mg/kg体重が適切でありうる。該1日用量を、1日当たり1〜4回で投与することができる。
【００９４】
該投与は継続的であることができる(すなわち、毎日、または間欠的)。本明細書で用いる用語「間欠的な」または「間欠的に」は、規則的または不規則な間隔のいずれかで休止および開始することを意味する。例えば、間欠投与には、1〜6日／週の投与；周期的な投与(例えば、連続2〜8週間の連日投与、その後、最大1週間の投与しない休止期間)；または隔日投与が含まれる。
【００９５】
一実施態様において、少なくとも1つの式(I)の化合物を、それを必要としている患者に毎日1回以上、継続的に投与する。例えば、治療上有効な量の式(I)の化合物を、それを必要としている患者に、連日、毎日1回以上投与する。
【００９６】
一実施態様において、少なくとも1つの式(I)の化合物を、それを必要としている患者に、毎日1回以上、間欠的に投与する。例えば、治療上有効な量の式(I)の化合物を、それを必要としている患者に、間欠的スケジュールに従って毎日1回以上投与する。
【００９７】
一実施態様において、少なくとも1つの式(I)の化合物を、それを必要としている患者に、連日、毎日1回以上投与し、その後、1日以上投与を休止する。好ましくは、治療上有効な量の式(I)の化合物を投与する。休薬期間を伴う連続投与の例は、次のとおりである：7日間の治療の後、7日の治療休止；14日間の治療の後、7日間の治療休止；および、7日間の治療の後、14日間の治療休止の周期。治療/治療休止の周期を、患者を治療するために必要な複数回繰り返すことができる。
【００９８】
一実施態様において、少なくとも1つの式(I)の化合物を、それを必要としている患者に、間欠投与スケジュールに従って投与する。間欠投与スケジュールは、患者に式(I)の化合物を投与する日および患者に式(I)の化合物を投与しない日を含む繰り返しスケジュールである。間欠投与スケジュールの例は次のとおりである：週に4日で連続3週間投与した後、1週投与休止し、4週間間隔で繰り返す；週に5日で連続2週間投与した後、1週投与休止し、3週間間隔で繰り返す；ならびに、週に4日で1週間投与した後、2週投与休止し、3週間間隔で繰り返す。好ましくは、治療上有効な量の式(I)の化合物を投与する。
【００９９】
一実施態様において、少なくとも1つの式(I)の化合物を、1日投与した後、6日休止し、1週間スケジュールで繰り返す。
【０１００】
一実施態様において、少なくとも1つの式(I)の化合物を、1日投与した後、6日休止し、1〜4週間スケジュールで繰り返し、次いで1週間休止した。例えば、式(I)の化合物は、1日投与した後、6日休止して3週間、次いで1週間休止した。この4週サイクルを、１回以上繰り返すことができる。
【０１０１】
一実施態様において、少なくとも1つの式(I)の化合物を、連続2日投与した後、5日休止し、1週間スケジュールで繰り返す。
【０１０２】
一実施態様において、少なくとも1つの式(I)の化合物を、連続3日投与した後、4日休止し、1週間スケジュールで繰り返す。
【０１０３】
一実施態様において、少なくとも1つの式(I)の化合物を、1日投与した後、10〜13日休止する。
【０１０４】
一実施態様において、少なくとも1つの式(I)の化合物は、各々1日に1回投与される(QD)。この実施態様には、1日に１回の経口投与が含まれる。
【０１０５】
一実施態様において、少なくとも1つの式(I)の化合物は、各々1日に2回投与される(BID)。この実施態様には、1日に2回の経口投与が含まれる。
【０１０６】
一実施態様において、少なくとも1つの式(I)の化合物は、隔日にて投与される：1日投与した後に、1日休止する。この2日サイクルを、1回以上繰り返すことができる。
【０１０７】
(製造方法)
本発明の化合物は、有機合成の分野の当業者に周知の多くの方法で製造することができる。本発明の化合物は、以下に記載される方法、および有機合成化学の分野で公知の合成方法、あるいは当業者により認められているその改変方法を用いて合成することができる。好ましい方法としては、限定はされないが、以下に記載のものが挙げられる。本明細書中の全ての引用文献は、引用によりその全般が本明細書に援用される。
【０１０８】
本発明の化合物は、この項に記載の反応および技法を用いて製造されうる。該反応は、用いる試薬および物質に適した溶媒中で実施され、もたらされる変換に対して適切なものである。また、以下に記載の合成方法の説明において、提示した反応条件(溶媒の選択、反応雰囲気、反応温度、実験時間およびワークアップ方法を含む)は全て、該反応の標準である条件となるように選択され、それは当業者によって容易に認識されるべきであると解される。分子の様々な部分に存在する官能基が、提示された試薬および反応に適合しなければならないことは、有機合成の分野の当業者により理解される。反応条件に適合する置換基がそのように制限され、よって代替方法が用いられなくてはならないことは当業者にとっては容易に明白である。これにより、本発明の目的の化合物を得るために、合成工程の順序を改変する判断か、またはさらに別の1つの特定のプロセススキームを選択する判断が、しばしば必要とされうる。また、この分野のいずれの合成経路の計画における別の主流の判断が、本願に記載の化合物に存在する反応性官能基の保護のために用いられる保護基の賢明な選択であることが認識されるであろう。Greeneら(Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition, Wiley and Sons (1999))により、熟練した実践者のための多くの別法についての信頼できる説明が記載されている。
【０１０９】
式(I)の化合物を、以下のスキームで説明される方法を参照して製造してもよい。そこに示される通り、最終生成物は式(I)と同一の構造式を示す化合物である。いずれの式(I)の化合物も、適切な置換基を用いて、試薬の適切な選択により、該スキームによって、製造されうることが理解されよう。溶媒、温度、圧力、および他の反応条件は、当業者によって容易に選択されうる。出発物質は、市販されているか、あるいは、当業者によって容易に製造される。化合物の構成要素は、本明細書のこの箇所もしくは他の場所で定義される。
【０１１０】
スキーム1〜5に要約される方法を用いて、式(I)の化合物を合成することができる。
【化３】
2015534553.tif 000005
【０１１１】
工程1：ベンゾジアゼピノン(vii)は、当業者に公知の多くの方法で製造されうる。例えば、スキーム1に示したとおり、第一の工程は、適切な溶媒(例えば、エタノール)中において、適切な温度(例えば80℃)で、塩基(例えば、炭酸カリウム)の存在下で、保護されたアミノ酸誘導体(ii)(PG = 保護基、例えば、PG = Boc)とカップリングできる適切に置換された2-フルオロニトロベンゼン(i)を用いて達成され得る。
【０１１２】
工程2：この順序の第2工程は、ニトロ部分の還元である。ニトロ芳香族基(iii)を、適切な溶媒(例えばエタノール)中において、水素源(例えば塩化アンモニウム)の存在下で、鉄または他の金属を用いる様々な方法(例えば、Pd/Cによる水素化)、または当業者には既知の他の方法を用いて還元して、化合物ivを得ることができる。
【０１１３】
工程3：化合物ivを、いくつかの方法でベンゾジアゼピノンvに環化することができる。例えば、化合物ivを、適切な溶媒(例えばDMF)中において、塩基(例えばトリエチルアミン)の存在下で、カップリング剤(例えば、TBTU、EDC/HOBt、EDC/HOAtまたはその他の類似のカップリング試薬)を用いて処理できる。
【０１１４】
工程4：触媒(例えば、Pd2(dba)3)およびリガンド(例えば、2-(ジシクロヘキシルホスフィノ)-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル("X-Phos")またはプレ触媒(例えば[PdCl(NH2C6H4C6H4)(XPhos)])と更なるリガンド(例えばRuphos)(用いても用いなくてもよい)の存在下に、適切な溶媒(例えばt-BuOH)中において、適切な温度(例えば80℃)で、塩基(例えば炭酸カリウム)の存在下で、適切なカップリングパートナー(例えば、適切に置換されたアリールハライド)を用いて、化合物vを、化合物viに変換できる。
【０１１５】
工程5：化合物viiを、当業者には既知の適切な条件下で、化合物viを処理して保護基を除去することにより、得ることができる。例えば、化合物viを、適切な溶媒(例えばCH2Cl2)中で強酸(例えばTFA)を用いて処理できる。得られるTFA塩を、そのまま使用するか、または塩不含の物質へとかかる手法で、例えば、塩基(例えば、飽和NaHCO3溶液)で処理し、化合物viiを抽出することにより、処理できる。
【０１１６】
【化４】
2015534553.tif 000006
工程1：スキーム2の第1工程は、化合物(viii)を、エステル(x)に変換することにより、当業者には既知の複数の方法の一つを用いて、例えば、溶媒(例えばTHF)中において、適切な温度で、試薬(例えば、三フッ化ホウ素エーテラート)の存在下で、置換されたアセトイミデート(例えば、化合物(ix))を用いる処理により達成される。
【０１１７】
工程2：酸(xi)を、当業者に公知の複数の方法で、化合物(xiv)に変換させることができる。例えば、溶媒(例えば、DCM)中において試薬(例えば、塩化オキサリル)を用いて酸(xi)を処理して、酸塩化物(xii)を得る。化合物(xii)を、標準条件下においてオキサゾリジノン(xiii)で処理して、化合物(xiv)を得ることができる(Evans, D.A. et al., J. Am. Chem. Soc., 112：4011(1990))。
【０１１８】
工程3：化合物(xiv)を、複数の方法(Baran, P. et al., J. Am. Chem. Soc., 130(34)：11546(2008))で化合物(xv)に変換できる。例えば、化合物(x)を、溶媒(例えば、トルエン)中において、低温(例えば、−78℃)で、不活性雰囲気下(例えば、N2)に、塩基(例えば、LDA)を用いて処理した。得られる混合物を、溶媒(例えば、トルエン)中で不活性雰囲気下(例えば、N2)に、塩化リチウムおよび塩基(例えば、LDA)で処理した化合物(xiv)の溶液に加えた。得られる化合物(x)および(xiv)のエノラートの混合物に、低温(例えば、−78℃)で、不活性雰囲気下(例えば、N2)にて、ビス(2-エチルヘキサノイルオキシ)銅を加えて、室温まで昇温させて、化合物(xv)を得た。
【０１１９】
工程4：化合物(xv)を、適切な温度にて、溶媒の混合物（例えばTHF/水）を用いて、過酸化水素および水酸化リチウムで処理することによって、化合物(xvi)へ変換させてもよい。必要であれば、この時点で、シリカゲルクロマトグラフィーまたは分取HPLCによってジアステレオマーを分割してもよい。別法として、該混合物を、エピマー化条件で処理した（例えば、LDAおよび塩化ジエチルアルミニウムで処理することによって）後、メタノールまたは酢酸でクエンチして、目的のジアステレオマーリッチとしてもよい。
【０１２０】
【化５】
2015534553.tif 000007
【０１２１】
工程1：スキーム5の第1工程は、化合物(xxv)を、酸(例えばH2SO4)および溶媒(例えば水)中で試薬(例えば、亜硝酸ナトリウム)により処理して、化合物xxvi得ることにより達成される。
【０１２２】
工程2：酸(xxvi)を、化合物(xxvii)(PG = 保護基)に変換する。例えば、酸(xxvi)を、溶媒(例えばトルエン)中のアルコール(例えば、ベンジルアルコール)および酸(例えばH2SO4)で処理して、化合物xxviiを得る。
【０１２３】
工程3：適切な脱離基を有する化合物(xxviii)を、溶媒(例えばDCM)中において、適切な温度で、塩基(例えば2,6-ルチジン)および試薬(例えばトリフルオロメタンスルホン酸無水物)で、化合物(xxvii)を処理することにより製造できる。
【０１２４】
工程4：化合物(xxix)を、当業者には既知の多くの方法により、例えば、適切な温度で、溶媒(例えばTHF)中において、試薬(例えば三フッ化ホウ素エーテラート)の存在下において、置換されたアセトイミデート(例えば、化合物(ix))を用いて、化合物(xxx)に変換することができる。
【０１２５】
工程5：化合物(xxxi)を、溶媒(例えばTHF)中において、適切な温度(例えば−78℃)で塩基(例えばLiHMDS)を用いて化合物(xxx)を処理して、得られる混合物に、溶媒(例えばTHF)中の化合物(xxviii)を加えて製造してもよい。
【０１２６】
工程6：化合物(xxxi)の保護基を、当業者には既知の多くの方法により除去できる。例えば、溶媒(例えば、メタノール)中において、パラジウム触媒(例えば、パールマン触媒)を用いる水素化条件に供して、ベンジル基を除去して、化合物(xxxii)を得ることができる。
【化６】
2015534553.tif 000008
【０１２７】
スキーム2における化合物(xvi)を、スキーム4に概説した合成順序により化合物(xxxiii)から製造してもよい。
【０１２８】
工程1：スキーム4の第1工程は、溶媒(例えばTHF)中で、低温(例えば−78℃)にて、不活性雰囲気下に、塩基(例えば、ナトリウムビス(トリメチルシリル)-アミド)を用いて化合物(xxxiii)を処理することにより達成される。得られる(xxxiii)エノラートに、試薬(例えば、tert-ブチルブロモアセテート)を用いて処理して、化合物(xxxiv)を得る。
【０１２９】
工程2：化合物(xxxiv)を、溶媒混合液(例えばTHF/水)を用いて、適切な温度で、化合物(xxxiv)を、過酸化水素および水酸化リチウムにより処理することにより、(xxxv)に変換してもよい。
【０１３０】
工程3：(xxxv)のエノラートを、溶媒(例えばTHF)中において、低温(例えば−78℃)で、不活性雰囲気下にて、塩基(例えばLDA)を用いて生成させて、さらに適切な脱離基(例えば、LG = トリフレート)を有する試薬(R2-LG)を用いてさらに処理することにより、化合物(xxxv)を化合物(xvi)に変換することができる。
【０１３１】
【化７】
2015534553.tif 000009
本発明の実施態様を、当業者には既知の方法を用いて、一般的なスキーム1〜4において製造した中間体を用いて行なうことができる。
【０１３２】
工程1：第1工程は、適切に置換された化合物xxxviと、適切に置換された1つ保護された化合物xviとのカップリングを必要とする。例えば、化合物(xvi)を、溶媒(例えばDMF)中において、カップリング試薬(例えばTBTU)および塩基(例えばTEA)の存在下で、化合物xxxviとカップリングさせて、化合物xxxviiを得ることができる。
【０１３３】
工程2：化合物xxxviiの化合物xxxviiiへの変換は、当業者には既知の多くの方法で達成される。例えば、化合物xxxviiのtert-ブチルエステルを、溶媒(例えばDCM)中において、適切な温度(例えば0℃)で、酸(例えばTFA)により処理して、化合物xxxviiiを得ることができる。
【０１３４】
工程3：化合物xxxviiiの化合物xxxiixへの変換は、化合物xxxviiiと、溶媒(例えばDMF)中において、適切なアミン源(例えばアンモニア)、カルボジイミド(例えばEDC)、HOBTとのカップリングにより達成される。必要であれば、ジアステレオマー混合物を、適切な分離技術を用いて、例えばキラル分取クロマトグラフィーを用いて分離できる。
【実施例】
【０１３５】
(実施例)
本発明は以下の実施例においてさらに明確にされる。該実施例は例示のみを目的として提供されることが理解されるべきである。上記の考察および例から、当業者であれば、本発明の本質的特徴を確認することができ、そして、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、変更および改変を行って本発明を様々な使用および条件に適応させることができる。結果として本発明は、本明細書に記載の実例によって制限されるのではなく、むしろ添付の特許請求の範囲によって定義される。
2015534553.tif 000010
【０１３６】
中間体S-1：(2R,3S)-3-(tert-ブチルカルバモイル)-6,6,6-トリフルオロ-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ヘキサン酸
【化８】
2015534553.tif 000011
(S-1)
【０１３７】
中間体S-1A：tert-ブチル 5,5,5-トリフルオロペンタノエート
【化９】
2015534553.tif 000012
(S-1A)
0℃でTHF(30 mL)およびヘキサン(30 mL)中の5,5,5-トリフルオロペンタン酸(5 g, 32.0 mmol)の攪拌溶液に、tert-ブチル 2,2,2-トリクロロアセトイミデート(11.46 mL, 64.1 mmol)を加えた。該混合液を、15分間0℃で攪拌した。三フッ化ホウ素エーテラート(0.406 mL, 3.20 mmol)を加えて、該反応混合液を、終夜室温へ昇温させた。透明な反応混合液に、固体NaHCO3(5 g)を加えて、30分間攪拌した。該混合液を、MgSO4を通して濾過して、ヘキサン(200 mL)で洗浄した。該溶液を、45分間静置させて、得られる固形物質を、同じMgSO4フィルター上で再度濾過して除去し、ヘキサン(100 mL)で洗浄して、加熱せずに減圧下で濃縮した。体積を、約30 mLまで低下させて、清潔なフリット漏斗を通して濾過して、ヘキサン(5 mL)で洗浄して、次いで加熱せずに減圧下で濃縮した。得られる溶媒を含まない油を、0.45μm ナイロン膜フィルターディスクを通して濾過して、中間体S-1A(6.6 g, 98%)を無色の油状物として得た：1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ ppm 1.38(s, 9 H), 1.74-1.83(m, 2 H), 2.00-2.13(m, 2 H), 2.24(t, J=7.28 Hz, 2 H).
【０１３８】
中間体S-1B：(4S)-4-(プロパン-2−イル)-3-(5,5,5-トリフルオロペンタノイル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン
【化１０】
2015534553.tif 000013
(S-1B)
DCM(50 mL)およびDMF(3滴)中の5,5,5-トリフルオロペンタン酸(5.04 g, 32.3 mmol)の攪拌溶液に、シュウ酸塩化物(3.4 mL, 38.8 mmol)を5分間かけて滴加して、該溶液を、全ての泡沸が止むまで攪拌した。該反応混合液を、減圧濃縮して、淡黄色油を得た。THF(100 mL)中の(4S)-4-(プロパン-2−イル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン(4.18 g, 32.4 mmol)の溶液を入れた別のフラスコに、−78℃で、5分間かけてシリンジからn-BuLi(ヘキサン中で2.5M, 13.0 mL, 32.5 mmol)を滴加した。10分間の攪拌後、THF(20 mL)に溶解した上記酸塩化物を、15分間かけてカニューレから加えた。該反応混合液を、0℃に昇温させ、浴温の上昇と共に室温まで昇温させて、終夜攪拌した。該反応混合液に、飽和NH4Clを加えて、次いでEtOAc(2x)で抽出した。有機相を合わせて、食塩水で洗浄して、乾燥させて(Na2SO4)、濾過して、減圧下で濃縮した。粗製物質を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した(Teledyne ISCO CombiFlash Rf, 5%〜60% 溶媒 A/B=ヘキサン/EtOAc, REDISEP(登録商標)SiO2 120g)。適切な画分の濃縮により、中間体S-1B(7.39 g, 86%)を無色の油状物として得た：1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ ppm 4.44(1 H, dt, J=8.31, 3.53 Hz), 4.30(1 H, t, J=8.69 Hz), 4.23(1 H, dd, J=9.06, 3.02 Hz), 2.98-3.08(2 H, m), 2.32-2.44(1 H, m, J=13.91, 7.02, 7.02, 4.03 Hz), 2.13-2.25(2 H, m), 1.88-2.00(2 H, m), 0.93(3 H, d, J=7.05 Hz), 0.88(3 H, d, J=6.80 Hz).
【０１３９】
中間体S-1C：(2S,3R)-tert-ブチル 6,6,6-トリフルオロ-3-((S)-4-イソプロピル-2-オキソオキサゾリジン-3-カルボニル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ヘキサノエート、および
中間体S-1D：(2R,3R)-tert-ブチル 6,6,6-トリフルオロ-3-((S)-4-イソプロピル-2-オキソオキサゾリジン-3-カルボニル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ヘキサノエート
【化１１】
2015534553.tif 000014
THF(59 mL)中のジイソプロピルアミン(5.3 mL, 37.2 mmol)の冷たい攪拌溶液(−78℃)に、窒素雰囲気下において、n-BuLi(ヘキサン中で2.5M)(14.7 mL, 36.8 mmol)を加えて、次いで0℃に昇温させて、0.5MのLDA溶液を得た。別の容器に、中間体S-1B(2.45 g, 9.17 mmol)を入れて、該物質を、ベンゼンを用いて2回共沸混合させて(RotoVapの空気注入口に窒素注入口を装着して湿気を完全に排除した)、次いでトルエン(15.3 mL)を加えた。この溶液を、乾燥塩化リチウム(1.96 g, 46.2 mmol)を入れたフラスコに加えた。−78℃に冷却した得られる混合物に、LDA溶液(21.0 mL, 10.5 mmol)を加えて、−78℃で10分間攪拌して、10分間0℃に昇温させた後に、−78℃に再冷却した。別の反応容器に入れた中間体S-1A(3.41 g, 16.07 mmol)を、ベンゼンを用いて2回共沸混合させて、トルエン(15.3 mL)を加えて、−78℃に冷却した。次に、LDA(37.0 mL, 18.5 mmol)を加えて、得られる溶液を−78℃で25分間攪拌した。この時点で、エステルから得られたエノラートを、カニューレにより、オキサゾリジノンエノラート溶液に移した。−78℃でさらに5分間攪拌した。セプタムを取り外して、固体粉末状のビス(2-エチルヘキサノイルオキシ)銅(9.02 g, 25.8 mmol)を、直ぐに反応容器に加えて、セプタムを元に戻した。該容器を、すぐに冷浴から外して、急速に回しながら温浴(40℃)に入れると、同時に最初の青緑色から茶色へと色が変色した。該反応混合液を、20分間攪拌して、5%NH4OH水溶液(360 mL)に注ぎ入れて、EtOAc(2x)で抽出した。有機相を合わせて、食塩水で洗浄して、乾燥させ(Na2SO4)、濾過して、減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した(Teledyne ISCO CombiFlash Rf, 0%〜60%溶媒 A/B=ヘキサン/EtOAc, REDISEP(登録商標)SiO2 120g)。適切な画分の濃縮により、中間体S-1CおよびS-1Dの混合物(2.87 g, 66%)を淡黄色の粘性油状物として得た。1H NMRによって、該生成物は1.6:1の1C:1Dのジアステレオマー混合物であることが示された(2.74および2.84 ppmでの多重線の積分により決定したとおり)：1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ ppm 4.43-4.54(2 H, m), 4.23-4.35(5 H, m), 4.01(1 H, ddd, J=9.54, 6.27, 3.51 Hz), 2.84(1 H, ddd, J=9.41, 7.28, 3.64 Hz), 2.74(1 H, ddd, J=10.29, 6.27, 4.02 Hz), 2.37-2.48(2 H, m, J=10.38, 6.98, 6.98, 3.51, 3.51 Hz), 2.20-2.37(3 H, m), 1.92-2.20(8 H, m), 1.64-1.91(5 H, m), 1.47(18 H, s), 0.88-0.98(12 H, m).
【０１４０】
中間体S-1：(2R,3S)-3-(tert-ブトキシカルボニル)-6,6,6-トリフルオロ-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ヘキサン酸、および
中間体S-1E：(2R,3R)-3-(tert-ブトキシカルボニル)-6,6,6-トリフルオロ-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ヘキサン酸
【化１２】
2015534553.tif 000015
THF(140 mL)および水(42 mL)中において中間体S-1CおよびS-1D(4.54 g, 9.51 mmol)の混合物の冷たい攪拌溶液(0℃)に、過酸化水素(水中で30%, 10.3 g, 91 mmol)およびLiOH(685.3 mg, 28.6 mmol)の混合物を順次加えて、混合物を1時間攪拌した。この時点で、反応容器を、冷却浴から外して、次いで1.5時間攪拌した。該反応の完了は、HPLCにより判定した。該反応混合液に、飽和NaHCO3(45 mL)および飽和Na2SO3(15 mL)を加えて、次いで減圧下で部分濃縮した。得られる粗製溶液を、DCM(3x)で抽出した。該水相を1N HClを用いてpH1〜2に酸性として、DCM(3x)およびEtOAc(1x)で抽出した。有機相を合わせて、食塩水で洗浄して、乾燥させ(Na2SO4)、濾過して、減圧下で濃縮して、中間体S-1および中間体S-1Eの混合物(3.00 g, 86%)を、無色の油状物として得た：1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ ppm 2.76-2.84(1 H, m, ジアステレオマー2), 2.64-2.76(3 H, m), 2.04-2.35(8 H, m), 1.88-2.00(4 H, m), 1.71-1.83(4 H, m), 1.48(9 H, s, ジアステレオマー1), 1.46(9 H, s, ジアステレオマー2)；1H NMRによって、t-ブチル基についてのピークの積分により、1.7：1のS-1：S-1E混合物であることが示された。
【０１４１】
中間体S-1：(2R,3S)-3-(tert-ブトキシカルボニル)-6,6,6-トリフルオロ-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ヘキサン酸、および
中間体S-1E：(2R,3R)-3-(tert-ブトキシカルボニル)-6,6,6-トリフルオロ-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ヘキサン酸のエンリッチ混合物
THF(19 mL)中のジイソプロピルアミン(1.7 mL, 11.93 mmol)の冷たい攪拌溶液(−78℃)に、窒素雰囲気下において、n-BuLi(ヘキサン中で2.5M, 4.8 mL, 12.00 mmol)を加えた。該混合液を、5分間攪拌して、次いで0℃に昇温させた。別の容器中で、THF(18 mL)中の中間体S-1および中間体S-1E(1.99 g, 5.43 mmol)の混合物の冷たい攪拌溶液(−78℃)に、上記で調製したLDA溶液を、カニューレから25分間かけてゆっくりと加えた。該混合物を、15分間攪拌して、次いで室温まで(24℃の水浴中に置く)、15分間昇温させて、次いで−78℃に15分間再度冷却した。該反応混合液に、シリンジからEt2AlCl(ヘキサン中で1M)(11.4 mL, 11.40 mmol)を加えて、10分間攪拌して、室温へと15分間温めて、次いで15分間−78℃に再度冷却した。メタノール(25 mL)を、迅速に加えて、室温に昇温させながら、しっかりと攪拌して、次いで元の体積の〜1/4に濃縮した。該混合液を、EtOAcに溶解して、1N HCl(50 mL)および氷(75 g)を用いて洗浄した。該水相を分離して、EtOAc(2x)で抽出した。有機相を合わせて、KF(水(75 mL)中で2.85g)および1N HCl(13 mL)の混合液[得られる溶液, pH3〜4]、次いで食塩水で洗浄して、乾燥させて(Na2SO4)、濾過して、減圧濃縮して、9：1(S-1：S-1E)の中間体S-1および中間体S-1E(2.13 g, >99%)を多く含むジアステレオマー混合物(1H NMRにより決定されたとおり)を、淡黄色の粘性油状物として得た：1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ ppm 2.64-2.76(2 H, m), 2.04-2.35(4 H, m), 1.88-2.00(2 H, m), 1.71-1.83(2 H, m), 1.48(9 H, s).
【０１４２】
中間体S-1を製造するための別法：
中間体S-1F：3,3,3-トリフルオロプロピル トリフルオロメタンスルホネート
【化１３】
2015534553.tif 000016
(S-1F)
CH2Cl2(120 mL)中の2,6-ルチジン(18.38 mL, 158 mmol)の冷たい攪拌溶液(−25℃)に、3分かけてTf2O(24.88 mL, 147 mmol)を加えて、5分間攪拌した。該反応混合液に、3分間の間隔をおいて、3,3,3-トリフルオロプロパン-1-オール(12 g, 105 mmol)を加えた。2時間後に、該反応混合液を、室温へ昇温させて、1時間攪拌した。該反応混合液を、半分の体積に濃縮して、次いでシリカゲルカラム(330g Isco)上に直接重層して精製し、CH2Cl2で溶出した。中間体S-1F(13.74 g, 53%)を無色の油状物として得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ ppm 4.71(2 H, t, J=6.15 Hz), 2.49-2.86(2 H, m).
【０１４３】
中間体S-1G：(4S)-4-ベンジル-3-(5,5,5-トリフルオロペンタノイル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン
【化１４】
2015534553.tif 000017
(S-1G)
中間体S-1Gを、中間体S-1Bについて示された一般的な方法により、5,5,5-トリフルオロペンタン酸(3.35 g, 21.46 mmol)および(4S)-4-ベンジル-1,3-オキサゾリジン-2-オン(3.80 g, 21.46 mmol)から製造した。中間体S-1G(5.67 g, 84%)を、無色の粘性油状物として得た：1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ ppm 7.32-7.39(2 H, m), 7.30(1 H, d, J=7.05 Hz), 7.18-7.25(2 H, m), 4.64-4.74(1 H, m), 4.17-4.27(2 H, m), 3.31(1 H, dd, J=13.35, 3.27 Hz), 3.00-3.11(2 H, m), 2.79(1 H, dd, J=13.35, 9.57 Hz), 2.16-2.28(2 H, m), 1.93-2.04(2 H, m).
【０１４４】
中間体S-1H：tert-ブチル(3R)-3-(((4S)-4-ベンジル-2−オキソ−1,3-オキサゾリジン-3−イル)カルボニル)-6,6,6-トリフルオロヘキサノエート
【化１５】
2015534553.tif 000018
(S-1H)
THF(20 mL)中の中間体S-1G(3.03 g, 9.61 mmol)の冷たい攪拌溶液(−78℃)に、窒素雰囲気下において、NaHMDS(THF中で1.0M, 10.6 mL, 10.60 mmol)を加えた。2時間後に、tert-ブチル 2-ブロモアセテート(5.62 g, 28.8 mmol)を、−78℃でシリンジにより希釈せずに加えて、攪拌を同じ温度で維持した。6時間後に、該反応混合液を、室温に昇温させた。該反応混合液を、飽和NH4ClとEtOAcとの間に分配した。該有機相を分離して、該水溶液を、EtOAc(3x)で抽出した。有機相を合わせて、食塩水で洗浄して、乾燥させ(Na2SO4)、濾過して、減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した(Teledyne ISCO CombiFlash Rf, 5%〜100% 溶媒 A/B=ヘキサン/EtOAc, REDISEP(登録商標)SiO2 120g)。適切な画分の濃縮により、中間体S-1Hを無色の粘性油状物(2.79 g, 67.6%)として得た：1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ ppm 7.34(2 H, d, J=7.30 Hz), 7.24-7.32(3 H, m), 4.62-4.75(1 H, m, J=10.17, 6.89, 3.43, 3.43 Hz), 4.15-4.25(3 H, m), 3.35(1 H, dd, J=13.60, 3.27 Hz), 2.84(1 H, dd, J=16.62, 9.57 Hz), 2.75(1 H, dd, J=13.35, 10.07 Hz), 2.47(1 H, dd, J=16.62, 4.78 Hz), 2.11-2.23(2 H, m), 1.90-2.02(1 H, m), 1.72-1.84(1 H, m), 1.44(9 H, s).
【０１４５】
中間体S-1I：(2R)-2-(2-tert-ブトキシ-2-オキソエチル)-5,5,5-トリフルオロペンタン酸
【化１６】
2015534553.tif 000019
(S-1I)
中間体S-1Iを、中間体S-1および中間体S-1Eの混合物について示された一般的な方法により、中間体S-1H(2.79 g, 6.50 mmol)から製造した。中間体S-1I(1.45 g, 83%)を、無色の油状物として得た：1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ ppm 2.83-2.95(1 H, m), 2.62-2.74(1 H, m), 2.45(1 H, dd, J=16.62, 5.79 Hz), 2.15-2.27(2 H, m), 1.88-2.00(1 H, m), 1.75-1.88(1 H, m), 1.45(9 H, s).
【０１４６】
中間体S-1：(2R,3S)-3-(tert-ブトキシカルボニル)-6,6,6-トリフルオロ-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ヘキサン酸、および
中間体S-1E：(2R,3R)-3-(tert-ブトキシカルボニル)-6,6,6-トリフルオロ-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ヘキサン酸
【化１７】
2015534553.tif 000020
丸底フラスコ(500 mL)中において、THF(60 mL)中の中間体S-1I(5 g, 18.50 mmol)を無色溶液として得て、次いで−78℃に冷却した。該冷たい攪拌溶液に、LDA(22.2 mL, 44.4 mmol, 2.0M)を7分かけてゆっくりと加えた。2時間後に、中間体S-1F(6.38 g, 25.9 mmol)を、該反応混合液に、3分かけて加え、−78℃で攪拌した。60分後に、該反応混合液を、−25℃の浴(氷/MeOH/ドライアイス)において、さらに60分間攪拌し、この時点で飽和NH4Cl水溶液を加えた。水相を分離して、1N HCl水溶液を用いてpH3に酸性として、次いでEt2Oで抽出し、有機層を合わせて、食塩水(x2)で洗浄して、MgSO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、1：4(S-1：S-1E)の中間体S-1および中間体S-1Eの混合物(6.00 g, 89%)(1H NMRにより決定されたとおり)を、淡黄色の固形物として得た：1H NMR(500 MHz, CDCl3)δ ppm 2.81(1 H, ddd, J=10.17, 6.32, 3.85 Hz), 2.63-2.76(1 H, m), 2.02-2.33(4 H, m), 1.86-1.99(2 H, m), 1.68-1.85(2 H, m), 1.47(9 H, s).
【０１４７】
中間体S-1：(2R,3S)-3-(tert-ブトキシカルボニル)-6,6,6-トリフルオロ-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ヘキサン酸、および
中間体S-1E：(2R,3R)-3-(tert-ブトキシカルボニル)-6,6,6-トリフルオロ-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ヘキサン酸
【化１８】
2015534553.tif 000021
THF(91 mL)中の中間体S-1および中間体S-1E(5.97 g, 16.30 mmol)の混合物の冷たい攪拌溶液(−78℃)に、シリンジからLDA(19 mL, 38.0 mmol, THF/ヘキサン/エチルベンゼン中で2.0M)を、10分かけて滴加して(内部温度は−65℃を決して超えない, 反応溶液中でJ-KEM(登録商標)probe)、15分間攪拌し、室温へ昇温させ(24℃の水浴)、15分間攪拌して、−78℃まで15分間冷却した。該反応混合液に、シリンジからEt2AlCl(41 mL, 41.0 mmol, ヘキサン中で1M)を加えて、10分間攪拌して(内部温度は決して−55℃を超えない)、15分間室温へ昇温させた(24℃の浴)、次いで15分間−78℃に戻した。一方で、1000 mL RB フラスコにMeOH(145 mL)を入れて、−78℃に予め冷却した。しっかりと攪拌しながら、該反応混合液を、カニューレから5分間かけてMeOHに移した。フラスコを、浴から外して、氷を加えた後に、ゆっくりと1N HCl(147 mL, 147 mmol)を加えた。HClを加えるとガスの発生が観察された。該反応混合液を、室温まで昇温させるとこの時にガスの発生が止んだ。該反応混合液を、EtOAc(750mL)で希釈して、NaClで飽和させて、該有機相を分離して、水(291 mL)中のフッ化カリウム(8.52 g, 147 mmol)および1N HCl(41 mL, 41.0 mmol)の溶液、食塩水(100 mL)で洗浄して、乾燥させて(Na2SO4)、濾過して、濃縮して、真空下で乾燥させた。1H NMRによって、該生成物が9：1の中間体S-1および中間体S-1Eの混合物であることが示された。中間体S-1および中間体S-1Eを多く含む混合物(6.12 g, >99%収率)を、琥珀色の油状物として得た：1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ ppm 2.64-2.76(2 H, m), 2.04-2.35(4 H, m), 1.88-2.00(2 H, m), 1.71-1.83(2 H, m), 1.48(9 H, s).
【０１４８】
ジアステレオマー純粋な中間体S-1を製造する方法：
中間体S-1J：(2R,3S)-1-ベンジル 4-tert-ブチル 2,3-ビス(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシネート
【化１９】
2015534553.tif 000022
(S-1J)
9：1の中間体S-1および中間体S-1E(5.98 g, 16.33 mmol)[(DMF(63 ml)中]を多く含む混合物の攪拌溶液に、炭酸カリウム(4.06 g, 29.4 mmol)および臭化ベンジル(2.9 ml, 24.38 mmol)を加えて、次いで終夜攪拌した。該反応混合液を、EtOAc(1000 mL)で希釈して、10% LiCl(3x200 mL)、食塩水(200 mL)で洗浄して、乾燥させて(Na2SO4)、濾過して、濃縮して、次いで真空下で乾燥させた。残留物を、トルエン：ヘキサンのグラジエントを用いるSiO2クロマトグラフィーにより精製した。ジアステレオマー純粋な中間体S-1J(4.81g, 65%)を無色の固形物として得た：1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d)δ 7.32-7.43(m, 5H), 5.19(d, J=12.10 Hz, 1H), 5.15(d, J=12.10 Hz, 1H), 2.71(dt, J=3.52, 9.20 Hz, 1H), 2.61(dt, J=3.63, 9.63 Hz, 1H), 1.96-2.21(m, 4H), 1.69-1.96(m, 3H), 1.56-1.67(m, 1H), 1.45(s, 9H).
【０１４９】
中間体S-1
【化２０】
2015534553.tif 000023
(S-1)
MeOH(100 mL)中の中間体S-1J(4.81 g, 10.54 mmol)の溶液に、H2圧フラスコ内で10%パラジウム炭素(wet, Degussa type, 568.0 mg, 0.534 mmol)を加えた。該容器を、N2(4x)に続いて、H2(2x)でパージして、次いで50 psiまで加圧して、終夜振とうした。該反応混合液を脱気して、パージし、混合物を、CELITE(登録商標)を通して濾過して、MeOHで洗浄して、次いで濃縮して、真空下で乾燥させた。中間体S-1(3.81 g, 99%)を、無色の固形物として得た：1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d)δ 2.62-2.79(m, 2H), 2.02-2.40(m, 4H), 1.87-2.00(m, 2H), 1.67-1.84(m, 2H), 1.48(s, 9H).
【０１５０】
中間体S-1を精製するための別法：
中間体S-1：(2R,3S)-3-(tert-ブトキシカルボニル)-6,6,6-トリフルオロ-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ヘキサン酸
【化２１】
2015534553.tif 000024
(S-1)
中間体S-1Eを含む混合物として中間体S-1を、上記と同様の方法で中間体S-1Iから製造して、1：2.2の中間体S-1および中間体S-1E(8.60 g, 23.48 mmol)の混合物を得て、これを、THF(91mL)中においてLDA(THF、エチルベンゼンおよびヘプタン中で2.0 M 溶液, 28.2 mL, 56.4 mmol)およびジエチル塩化アルミニウム(ヘキサン中の1.0M 溶液, 59 mL, 59.0 mmol)を用いて富化させた。上記に説明したような後処理の後に、得られる残留物が、13.2：1の中間体S-1および中間体S-1Eの混合物であることが判った(1H NMRにより)。これを次の通りに処理した：該粗製物質を、MTBE(43mL)に溶解した。ヘキサン(26mL)を、を、30℃以下の温度に維持しながら、ゆっくりと該反応混合液に入れた。該反応混合液を、10分間攪拌した。次に、tert-ブチルアミン(2.7mL, 1.1eq)を、30℃以下の温度に維持しながら、20分間かけてゆっくりと入れた。この添加により発熱が見られた。該反応混合液を、2時間、30℃以下で攪拌して、濾過した。固体物質を、5：3のMTBE：ヘキサン(80mL)を用いて洗浄して、濾液を濃縮して、静置した。濾過した固体を、ジクロロメタン(300mL)に溶解して、1N HCl(100mL)で洗浄して、有機層を、食塩水(100mL x 2)で洗浄して、次いで45℃以下で減圧下に濃縮した。中間体S-1(5.46 g, 64%)を得た。
【０１５１】
中間体S-2：(R)-2-((S)-1-tert-ブトキシ-3-シクロプロピル-1-オキソプロパン-2−イル)-5,5,5-トリフルオロペンタン酸
【化２２】
2015534553.tif 000025
(S-2)
中間体S-2A：tert-ブチル 3-シクロプロピルプロパノエート
【化２３】
2015534553.tif 000026
(S-2A)
N2下において、ヘキサン(30.0 mL)およびTHF(30 mL)中の3-シクロプロピルプロパン酸(5 g, 43.8 mmol)の冷たい攪拌溶液(0℃, 少なくとも15分間事前に冷却した)に、tert-ブチル 2,2,2-トリクロロアセトイミデート(15.7 mL, 88 mmol)を、5分かけて少量ずつ滴加した。該反応混合液を、15分間攪拌した。ボロントリフルオリドエーテル錯体(0.555 mL, 4.38 mmol)を加えて、該反応混合液を、浴温の上昇と共に、終夜室温まで昇温させた。透明な反応混合液に、NaHCO3(5g)を加えて、60分間攪拌した。懸濁液を、MgSO4に通して濾過して、ヘキサン(300 mL)で洗浄した。濾液を、静置させて、次いで該固体を同じMgSO4フィルターを通して濾過して、ヘキサン(100 mL)で洗浄した。水浴をかえずに、濾液を真空濃縮した。該残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)により精製して、中間体S-1B(6.05g, 81%)を透明な油状物として得た：1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 2.29(2 H, t, J=7.48 Hz), 1.35-1.54(11 H, m), 0.60-0.75(1 H, m), 0.29-0.46(2 H, m), -0.06-0.10(2 H, m).
【０１５２】
中間体S-2B：(2S,3R)-tert-ブチル 2-(シクロプロピルメチル)-6,6,6-トリフルオロ-3-((S)-4-イソプロピル-2-オキソオキサゾリジン-3-カルボニル)ヘキサノエート、および
中間体S-2C：(2R,3R)-tert-ブチル 2-(シクロプロピルメチル)-6,6,6-トリフルオロ-3-((S)-4-イソプロピル-2-オキソオキサゾリジン-3-カルボニル)ヘキサノエート
【化２４】
2015534553.tif 000027
ジイソプロピルアミン(6.64 ml, 46.6 mmol)を、THF(71.7 mL)に溶解して、−78℃に冷却して、次いでn-BuLi(18.0 mL, 44.9 mmol, ヘキサン中で2.5M)を、5分間にわたり滴加した。5分後に、得られる0.5 M LDA溶液を、0℃で維持した。別のフラスコ内で、塩化リチウム(2.62 g, 61.7 mmol)を、高真空下で加熱しながら乾燥させて、窒素下において冷却した。トルエンと共に1回共沸混合した中間体S-1B(3.0 g, 11.23 mmol)を、トルエン(15.0 mL)と共に、LiClを入れたフラスコに移して、−78℃に冷却した。この攪拌懸濁液に、LDA(25.83 mL, 12.91 mmol, 1.15 equiv., 0.5M LDA)を加えて、5分間かけてシリンジより滴加した。該反応混合液を、−78℃で15分間攪拌して、次いで0℃で10分間攪拌して、−78℃に冷却した。
【０１５３】
別のフラスコ内で、中間体S-2A(3.44 g, 20.21 mmol)を、N2下でトルエン(15.0 mL)に溶解して、−78℃に冷却した。この溶液に、LDA(46.48 mL, 23.24 mmol, 1.15 equiv., 0.5M LDA)を滴加して、−78℃で30分攪拌して、この時点で、該溶液を、−78℃でLiCl/オキサゾリドン溶液にカニューレから加えた(一定陰圧, 全て30秒内で添加した)。移行1分後に、固形のビス(2-エチルヘキサノイルオキシ)銅(10.80 g, 30.9 mmol)を、−78℃で加えて、該フラスコを、40℃の水浴に移して、15分間激しく攪拌して、5% NH4OH溶液(20 mL 飽和NH4OHおよび100 mL 水)によりクエンチして、酢酸エチル(2x100 mL)で抽出した。このプールした有機相を、食塩水で洗浄して、乾燥させて(Na2SO4)、濾過して、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)により精製して、製造物S-2BおよびS-2Cの混合物を、油状物(1.58g, 32%収率)として得た：1H NMRによって、t-Buピークの積分により、この物質が、1.5：1のS-2B：S-2Cの混合物であることが示された：ジアステレオマー混合物の1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 4.53-4.41(m, 2H), 4.39-4.19(m, 5H), 4.10-4.01(m, 1H), 2.89-2.77(m, 2H), 2.47-2.26(m, 2H), 2.16-1.72(m, 8H), 1.47(s, 9H, S-2Bのt-Bu, 1.5の相対強度についての積分), 1.46(s, 9H, t-Bu of S-2C, 1の相対強度についての積分), 0.98-0.86(m, 16H), 0.78-0.64(m, 2H), 0.56-0.37(m, 4H), 0.14-0.01(m, 4H).
【０１５４】
中間体S-2：(R)-2-((S)-1-tert-ブトキシ-3-シクロプロピル-1-オキソプロパン-2−イル)-5,5,5-トリフルオロペンタン酸、および
中間体S-2D：(R)-2-((R)-1-tert-ブトキシ-3-シクロプロピル-1-オキソプロパン-2−イル)-5,5,5-トリフルオロペンタン酸
【化２５】
2015534553.tif 000028
THF(60mL)および水(20 mL)中の製造物S-2B：S-2C(3.4g, 7.81 mmol)の混合物の冷たい攪拌溶液(0℃)に、30% H2O2(4.82 mL, 79 mmol)、続いてLiOH(0.567g, 23.66 mmol)を加えた。該反応混合液を、徐々に室温へと昇温させて、室温にて3時間攪拌した。該反応混合液に、飽和Na2SO3(20 mL)および飽和NaHCO3(40 mL)を加えて、次いで5分間攪拌した。該反応混合液を、部分濃縮して、DCM(80mL)で抽出した。該水相をpH〜2まで酸性化して、NaClで飽和させて、EtOAc(2x)で抽出した。抽出物を合わせて、乾燥させて(MgSO4)、濾過して、濃縮して、中間体S-2および中間体S-2Dの混合物(2.01g, 79%)を得た：1H NMRによって、t-Buピークの積分によりこの物質が1.4：1のS-2：S-2Dの混合物であることが示された：ジアステレオマーの混合物の1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 2.82-2.59(m, 4H), 2.31-2.03(m, 4H), 1.95-1.52(m, 7H), 1.44(s, 9H, S-1のt-Bu, 1.4の相対強度について積分), 1.42(s, 9H, S-2Eのt-Bu, 1の相対強度についての積分), 0.93(d, J=6.6 Hz, 1H), 0.88(d, J=6.8 Hz, 1H), 0.74-0.57(m, 2H), 0.43(t, J=6.8 Hz, 3H), 0.11- -0.04(m, 3H).
【０１５５】
中間体S-2：(R)-2-((S)-1-tert-ブトキシ-3-シクロプロピル-1-オキソプロパン-2−イル)-5,5,5-トリフルオロペンタン酸、および
中間体S-2D：(R)-2-((R)-1-tert-ブトキシ-3-シクロプロピル-1-オキソプロパン-2−イル)-5,5,5-トリフルオロペンタン酸を多く含む混合物
【化２６】
2015534553.tif 000029
THF(30 mL)中1.4：1の中間体S-2および中間体S-2D(2.00 g, 6.17 mmol)混合物の冷たい攪拌溶液(−78℃)に、N2下において、シリンジから5分間かけてLDA(7.54 mL, 13.57 mmol, 1.8M)を加えて、15分間攪拌して、室温へ昇温させ(24℃の水浴)、15分間攪拌し、−78℃に15分間冷却した。該反応混合液に、シリンジから塩化ジエチルアルミニウム(12.95 mL, 12.95 mmol, ヘキサン中で1M)を加えて、10分間攪拌して、15分間室温へと昇温させて(24℃の浴)、次いで25分間−78℃に戻した。MeOH(38.9 mL, 962 mmol)を直ぐに加えた。該反応混合液を、浴から外して、次いで氷および1N HCl(55.5 mL, 55.5 mmol)をゆっくりと加えた。ガスの発生が止んでから、該混合液をEtOAc(2x)で抽出した。有機相を合わせて、水(106 mL, 5895 mmol)および1N HCl(15.72 mL, 15.72 mmol)中のフッ化カリウム(3.26 g, 56.2 mmol)溶液、食塩水で洗浄して、次いで乾燥させた(Na2SO4)。次いで、該混合液を濾過して、濃縮し、〜2：1の中間体S-2および中間体S-2Dを多く含む混合物(1.79 g, 90%) (S-2：S-2D, 1H NMRにおけるt-Buピークの積分により決定した)を得た：ジアステレオマー混合物の1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 2.87-2.57(m, 2H), 2.36-2.06(m, 2H), 1.97-1.81(m, 2H), 1.81-1.70(m, 1H), 1.70-1.56(m, 1H), 1.47(s, 9H, S-2のt-Bu, 2.0の相対強度について積分), 1.45(s, 9H, S-2Dのt-Bu, 1の相対強度について積分), 0.99-0.87(m, 1H), 0.77-0.61(m, 1H), 0.54-0.38(m, 2H), 0.16- -0.01(m, 2H).
【０１５６】
中間体S-2E：(2R,3S)-1-ベンジル 4-tert-ブチル 3-(シクロプロピルメチル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシネート、および
中間体S-2F：(2R,3R)-1-ベンジル 4-tert-ブチル 3-(シクロプロピルメチル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシネート
【化２７】
2015534553.tif 000030
DMF(25 ml)中の2.15：1の中間体S-2および中間体S-2Dの混合物(2.22 g, 6.84 mmol)ならびに臭化ベンジル(0.98 ml, 8.24 mmol)の攪拌溶液に、炭酸カリウム(1.41 g, 10.20 mmol)を加えた。該反応混合液を、次いで5.5時間攪拌した。該反応混合液を、EtOAc(300 mL)で希釈して、10% LiCl(3x100 mL)、飽和NaClで洗浄して、次いで乾燥させて(Na2SO4)、濾過して、濃縮した。該残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して(ヘキサン：トルエン)、中間体S-2E(1.5 g, 53%)および中間体S-2F(0.778g, 27%)を得た：中間体S-2E：1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 7.43-7.31(m, 29H), 5.17(d, J=11.9 Hz, 6H), 5.13(d, J=11.9 Hz, 6H), 2.75-2.64(m, 11H), 2.19-1.94(m, 12H), 1.93-1.81(m, 6H), 1.79-1.69(m, 6H), 1.63-1.56(m, 4H), 1.46(s, 47H), 1.14(ddd, J=13.8, 7.2, 3.5 Hz, 6H), 0.68-0.55(m, 6H), 0.45-0.37(m, 11H), -0.02- -0.11(m, 6H).  中間体S-2F：1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 7.40-7.32(m, 5H), 5.16(d, J=12.3 Hz, 1H), 5.13(d, J=12.1 Hz, 1H), 2.88-2.79(m, 1H), 2.74(ddd, J=8.8, 7.3, 4.4 Hz, 1H), 2.18-1.93(m, 2H), 1.90-1.79(m, 2H), 1.70-1.59(m, 1H), 1.44(s, 9H), 1.31(ddd, J=14.1, 7.3, 4.5 Hz, 1H), 0.73-0.61(m, 1H), 0.49-0.38(m, 2H), 0.10-0.03(m, 1H), -0.01- -0.07(m, 1H).
【０１５７】
中間体S-2
【化２８】
2015534553.tif 000031
(S-2)
中間体S-2E(2.80 g, 6.76 mmol)を、酢酸エチル(26.0 mL)およびメタノール(26.0 mL)に溶解した。パラジウム炭素(10% wet Degussa, 0.539 g, 0.507 mmol)を加えて、次いで空気を3回H2に交換した。該反応混合液を、約2時間攪拌して、次いでMeOH洗液と共に濾過した。該濾液を濃縮して、中間体S-2(2.19 g, 100%収率)を得た：1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 2.79-2.67(m, 2H), 2.36-2.21(m, 1H), 2.18-2.03(m, 1H), 1.94(dtd, J=14.6, 9.8, 4.8 Hz, 1H), 1.78(ddd, J=11.1, 5.3, 3.0 Hz, 1H), 1.63(ddd, J=13.9, 9.2, 7.0 Hz, 1H), 1.49(s, 9H), 1.35(ddd, J=13.8, 7.0, 3.9 Hz, 1H), 0.77-0.63(m, 1H), 0.48(dq, J=8.1, 1.7 Hz, 2H), 0.15-0.02(m, 2H).
【０１５８】
中間体S-2E、さらに中間体S-2を製造するための別法：
中間体S-2G：(2R,3S)-3-(tert-ブトキシカルボニル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ヘキサ-5-エノイン酸、および
中間体S-2H：(2R,3R)-3-(tert-ブトキシカルボニル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ヘキサ-5-エノイン酸
【化２９】
2015534553.tif 000032
フラスコに、−20℃に冷却したTHF(150 ml)を入れて、次いで攪拌しながらn-ブチルリチウム(53.9 ml, ヘキサン中で2.5 M, 135 mmol)を加えた後に、55分間かけてジイソプロピルアミン(19.4 ml, 137 mmol)を加えた。内部温度を-8.5℃以下で維持した。添加完了後に、該反応混合液を、0℃で45分間攪拌して、次いで−78℃に冷却した。これに、THF(15.0 ml)中の中間体S-1I(14.56 g, 53.9 mmol)溶液を20分かけて加え、一方で内部温度を−72℃以下に維持した。添加完了の後に、該混合物を、-78℃で100分間攪拌した。これに、アリルブロミド(6.38 ml, 75 mmol)を10分かけて加えた。該反応混合液を、攪拌して、浴温の上昇と共にゆっくりと室温まで昇温させて、次いで終夜攪拌した。該溶液に、氷を加えて、約1のpHまで1N HCl(215 mL)を用いてクエンチし、NaClで飽和させた。該層を分離した。該水層を、EtOAc(1x250 mL, 1x150 mL)で抽出した。該有機相を合わせて、食塩水(1 x 300 mL)で洗浄して、乾燥させて(MgSO4)、濾過して、蒸発させた。該残留物を、ベンゼン(50 mL)で処理して、2回蒸発させて、真空で乾燥させて、製造物S-2GおよびS-2Hの混合物(16.8g, 100%)を得た：1H NMRにより、S-2G：S-2Hについての割合が1：2であることが示された：ジアステレオマー混合物の1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 5.81-5.66(m, 1H), 5.17-5.04(m, 2H), 2.81-2.62(m, 2H), 2.45-2.38(m, 2H), 2.33-2.03(m, 3H), 1.96-1.83(m, 2H), 1.45(s, 9H, S-2Gのt-Bu, 1の相対強度についての積分), 1.44(s, 9H, S-2Hのt-Bu, 2の相対強度についての積分)。
【０１５９】
中間体S-2G：(2R,3S)-3-(tert-ブトキシカルボニル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ヘキサ-5-エノイン酸、および
中間体S-2H：(2R,3R)-3-(tert-ブトキシカルボニル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ヘキサ-5-エノイン酸を多く含む混合物
【化３０】
2015534553.tif 000033
THF(150 mL)中の製造物S-2GおよびS-2H(10g, 32.2 mmol)の混合物の冷たい攪拌溶液に、LDA (39.4 mL, 70.9 mmol, ヘプタン/THF/エチルベンゼン中で1.8M)をゆっくりと加えた。15分間攪拌した後、該反応混合液を、室温の水浴においた。15分間後に、該反応混合液を、−78℃の浴中に戻し、15分間攪拌して、次いで滴下漏斗より塩化ジエチルアルミニウム(81 mL, 81 mmol, ヘキサン中で1M)を加えた。該反応混合液を、-78℃で攪拌した。10分間後、該反応混合液を、室温の水浴中に15分間置いて、次いで冷却して、15分間、−78℃の浴に戻した。一方で、別のフラスコに、MeOH(300 mL)を入れて、−78℃に冷却した。該反応混合液を、急速にしている冷MeOH攪拌溶液に、窒素圧によりすばやくカニューレにより移した。この移行完了後に、氷(86g)を、反応混合液に加えて、その後1N HCl(300 mL)をゆっくりと加えた。該反応混合液を、全てのガスの発生が止むまで攪拌した。EtOAc(400 mL)を加えて、該相を分離して、水相をEtOAc(300 mL)で抽出した。EtOAc層を合わせて、H2O(600 mL)および1N HCl(86 mL)中のフッ化カリウム(17g)の混合液、続いて食塩水で洗浄した。該有機相を、乾燥させて(Na2SO4)、濾過して、減圧濃縮して、7：1(S-2G：S-2H)の製造物S-2GおよびS-2Hを多く含む混合物(10.0g, 100%)を得た：ジアステレオマー混合物の1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 5.81-5.66(m, 1H), 5.17-5.04(m, 2H), 2.81-2.62(m, 2H), 2.45-2.38(m, 2H), 2.33-2.03(m, 3H), 1.96-1.83(m, 2H), 1.45(s, 9H, S-2Gのt-Bu, 7の相対強度について積分), 1.44(s, 9H, S-2Hのt-Bu, 1の相対強度について積分).
【０１６０】
中間体S-2I：(2S,3R)-4-ベンジル 1-tert-ブチル 2-アリル-3-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシネート
【化３１】
2015534553.tif 000034
(S-2I)
DMF(100 ml)中の7：1の製造物S-2GおよびS-2H(10 g, 32.2 mmol)を多く含む混合物の攪拌溶液に、臭化ベンジル(4.6 ml, 38.7 mmol)および炭酸カリウム(6.68 g, 48.3 mmol)を加えた。該反応混合液を、2時間室温にて攪拌した。該反応混合液に、Et3N(9.0mL. 64.5 mmol)を加えて、その後60分間攪拌した。該反応混合液を、Et2Oで希釈して、10% LiCl(3x100 mL)、食塩水(100 mL)で洗浄して、次いで乾燥させ(Na2SO4)、濾過して、濃縮した。該残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して(ヘキサン/トルエン)、中間体S-2I(8.7 g, 67%)を得た：1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 7.40-7.31(m, 5H), 5.70(ddt, J=16.9, 10.2, 7.1 Hz, 1H), 5.19-5.11(m, 2H), 5.09-5.02(m, 2H), 2.83-2.68(m, 2H), 2.43-2.32(m, 2H), 2.19-1.94(m, 2H), 1.91-1.81(m, 2H), 1.42(s, 9H).
【０１６１】
中間体S-2E：(2R,3S)-1-ベンジル 4-tert-ブチル 3-(シクロプロピルメチル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシネート
【化３２】
2015534553.tif 000035
(S-2E)
0℃に冷却した40% KOH [水(9 mL)中でKOH(6 g, 107 mmol)]およびEt2O(60 mL)の混合液に、1-メチル-3-ニトロ-1-ニトロソグアニジン(1.5 g, 10.20 mmol)を少量ずつ滴加した。得られた溶液を、数回攪拌した。エーテル層(黄色溶液)を、0℃でEt2O(18 mL)中の中間体S-2I(450 mg, 1.124 mmol)およびPd(OAc)2(25 mg, 0.11 mmol)の混合液に、ピペットで移し入れた。該混合液を、0℃で3時間攪拌して、次いで該反応混合液を、数滴の酢酸によりクエンチした。得られる混合液を、飽和NaHCO3および食塩水で洗浄して、MgSO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。上記油状物を、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)により精製して、中間体S-2E(377 mg, 81%)を無色の油状物として得た：1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 7.43-7.31(m, 5H), 5.21-5.07(m, 2H), 2.76-2.62(m, 2H), 2.18-1.66(m, 4H), 1.58-1.54(m, 1H),1.46(s, 9H), 1.14(ddd, J=13.8, 7.1, 3.5 Hz, 1H), 0.71-0.53(m, 1H), 0.47-0.34(m, 2H), 0.05- -0.10(m, 2H)；HPLC：RT = 3.790 min(CHROMOLITH(登録商標)SpeedRODカラム4.6 x 50 mm, 4分間で10〜90% メタノール水溶液(0.1% TFAを含む), 4 mL/分, 220 nmでモニタリング)；MS(ES)：m/z= 415 [M+H]+.
【０１６２】
中間体S-3：(R)-2-((R)-2-(tert-ブトキシ)-2−オキソ−1-フェニルエチル)-5,5,5-トリフルオロペンタン酸
【化３３】
2015534553.tif 000036
(S-3)
中間体S-3A：(2R)-5,5,5-トリフルオロ-2-ヒドロキシペンタン酸
【化３４】
2015534553.tif 000037
(S-3A)
水(95 mL)中の(2R)-2-アミノ-5,5,5-トリフルオロペンタン酸(4.09 g, 23.90 mmol)(米国特許第2009/0111858 A1)およびH2SO4(2.8 mL, 52.5 mmol)の冷たい攪拌溶液(0℃)に、水(30 mL)中の亜硝酸ナトリウム(9.89 g, 143 mmol)の溶液を、60分間かけて滴下漏斗から滴加した。該反応混合液を、室温へとゆっくり昇温させて、終夜攪拌した。該反応混合液を、Et2Oで希釈して、水相を分離して、Et2O(3x)で抽出した。有機相を合わせて、乾燥させて(Na2SO4)、濾過して、減圧濃縮して、中間体S-3A(4.1551 g, >99%)を琥珀色の油状物として得た：1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ ppm 4.33(1 H, dd, J=8.03, 4.27 Hz), 2.09-2.42(3 H, m), 1.88-2.02(1 H, m).
【０１６３】
中間体S-3B：ベンジル(2R)-5,5,5-トリフルオロ-2-ヒドロキシペンタノエート
【化３５】
2015534553.tif 000038
(S-3B)
ベンゼン(40 mL)中の中間体S-3A(4.1551 g, 24.14 mmol)、ベンジルアルコール(3.2 mL, 30.8 mmol)の攪拌溶液に、H2SO4(0.28 mL, 5.25 mmol)を加えた。該反応混合液を、50℃に10時間加熱した。該反応混合液を、室温に冷却して、次いで氷/水浴に冷却して、次いで0.5M NaOH(32 mL, 16.00 mmol)を加えた。該混合液を、数分間攪拌して、Et2Oで抽出して、食塩水で洗浄して、乾燥させて(Na2SO4)、濾過し、減圧濃縮した。該残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(Teledyne ISCO CombiFlash Rf, 0%〜100% 溶媒 CH2Cl2/EtOAc, REDISEP(登録商標)SiO2 120 g)により精製した。適切な画分の濃縮により、中間体S-3B(3.88 g, 61%)を無色の油状物として得た：1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ ppm 7.33-7.44(5 H, m), 5.25(2 H, s), 4.28(1 H, dt, J=8.09, 4.11 Hz), 2.85(1 H, d, J=4.77 Hz), 2.07-2.34(3 H, m), 1.84-1.96(1 H, m). 
【０１６４】
中間体S-3C：ベンジル(2R)-5,5,5-トリフルオロ-2-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}ペンタノエート
【化３６】
2015534553.tif 000039
(S-3C)
CH2Cl2(30 mL)中の2,6-ルチジン(2.352 mL, 20.19 mmol)の冷たい攪拌溶液(−25℃)に、トリフルオロ酢酸無水物(3.18 mL, 18.85 mmol)を、2分かけてゆっくりと加えた。該反応混合液を、−25℃で攪拌すると淡黄色/橙色となった。10分後、中間体S-3B(3.53 g, 13.46 mmol)を5分間かけて滴加して、−25℃で30分間攪拌した。該反応混合液を、室温へ昇温させて、少量に濃縮した。該残留物を、ヘプタンで希釈して、シリカゲルカラム(220 g)上に直接重層して、20% CH2Cl2/ヘプタン〜50% CH2Cl2/ヘプタンのグラジエントで溶出した。適切な画分の濃縮により、中間体S-3C(3.476g, 66%)を得た：1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.33-7.45(5 H, m), 5.29(2 H, d, J=5.50 Hz), 5.21(1 H, t, J=5.50 Hz), 2.04-2.37(4 H, m).
【０１６５】
中間体S-3D：tert-ブチル 2-フェニルアセテート
【化３７】
2015534553.tif 000040
(S-3D)
t-BuOAc(250 mL)中の2-フェニル酢酸(12 g, 88 mmol)の溶液を、1L丸底フラスコにおいて、過塩素酸(70% 再蒸留, 0.212 mL, 3.53 mmol)で処理して、20時間室温にて攪拌した。該溶液を、飽和NaHCO3水溶液およびEt2Oの攪拌した混合液に非常にゆっくりと移し入れた。ガスの発生が観察された。得られる層を分離して、該有機層を、飽和NaHCO3水溶液で洗浄して、MgSO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、中間体S-3D(11.6 g, 68%収率)を得た：1H NMR(500MHz, クロロホルム-d)δ 7.34-7.29(m, 2H), 7.28-7.22(m, 3H), 3.52(s, 2H), 1.44(s, 9H).
【０１６６】
中間体S-3E：(2R,3R)-1-ベンジル 4-tert-ブチル 3-フェニル-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシネート：
【化３８】
2015534553.tif 000041
(S-3E)
1L丸底フラスコ内において、THF(400 mL)中の中間体S-3D(8.5 g, 44.2 mmol)の溶液を、−78℃浴で冷却して、10分かけてカニューレを介してKHMDS(トルエン中で0.5M, 97 mL, 48.6 mmol)溶液で処理した。10分後に、混合物を、−78℃の浴から取り出して、室温の水浴中において、15分間攪拌し、次いで−78℃の浴中で再度冷却した。15分後に、100mL丸底フラスコ内で、THF(50 mL)中の中間体S-3C(19.18 g, 48.6 mmol)の溶液に、10分かけて、カニューレからTHF洗液(20 mL)を加えた。該反応混合液が濁った。該反応混合液を、−78℃で1時間攪拌した。該反応を、飽和NH4Cl水溶液でクエンチした。該反応混合液を、−78℃の浴から取り出して、10%LiCl水溶液で希釈して、Et2Oで抽出した。該有機層を、MgSO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。得られる淡褐色残留物を、CH2Cl2(100 mL)に溶解して、炭で処理した。該溶液を、MgSO4で再度乾燥させて、CH2Cl2洗液と共にMgSO4を通して濾過して、ほぼ無色の溶液を得た。CH2Cl2溶液を濃縮して、ヘキサンで希釈して、−20℃の冷凍室で保存した。得られる固体を、濾過して、冷ヘキサン(5%MTBEを含む)で濯ぎ、窒素流下にて、フリットフィルター上で乾燥させて、8.16gを得た。該固体を、ヘキサン(40 mL)およびMTBE(4 mL)で磨砕した。白色懸濁液を、室温で1時間攪拌して、−20℃で3時間冷却して、白色の固形物を濾過して、10：1のヘキサン：MTBEの冷たい洗液にて洗浄した。得られる物質を、フィルターフリット上で乾燥させて、中間体S-3E(7.16g, 37%収率)を白色の固形物として得た：1H NMR(500MHz, クロロホルム-d)δ 7.32-7.23(m, 8H), 7.05-6.97(m, 2H), 4.89-4.76(m, 2H), 3.69(d, J=11.4 Hz, 1H), 3.23(ddd, J=11.2, 9.9, 3.9 Hz, 1H), 2.19-2.04(m, 2H), 2.03-1.88(m, 2H), 1.40(s, 9H).
【０１６７】
中間体S-3
250 mL 丸底フラスコにおいて、酢酸エチル(35 mL)およびMeOH(35 mL)中の中間体S-3E(7.16 g, 16.40 mmol)およびPd/C10%(1.746 g, 1.640 mmol)の懸濁液を、室温にて攪拌しながら水素充填バルーンを用いて水素化した。該反応が完了した場合に(HPLCによりモニターした)、該懸濁液を0.45 μm 膜を通して濾過して、MeOHおよびEtOAcで濯いだ。濾液を濃縮して、真空下で乾燥させて、中間体S-3(5.65 g, 99%収率)を得た：MS：m/z=345 [M-1]-. 1H NMR(500MHz, DMSO-d6)δ 7.37-7.26(m, 5H), 3.67(d, J=10.5 Hz, 1H), 3.04(td, J=10.3, 3.7 Hz, 1H), 2.38-2.20(m, 2H), 1.88-1.70(m, 2H), 1.37(s, 9H).
【０１６８】
中間体B-4：(S)-tert-ブチル(9-クロロ-2−オキソ−2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン-3−イル)カルバメート
【化３９】
2015534553.tif 000042
(B-4)
中間体B-4A：(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-((3-クロロ-2-ニトロフェニル)アミノ)プロパン酸
【化４０】
2015534553.tif 000043
(B-4A)
エタノール(30 mL)中の1-クロロ-3-フルオロ-2-ニトロベンゼン(2.28 g, 12.99 mmol)およびN-α-Boc-β-アミノ-L-アラニン(2.92 g, 14.30 mmol)の攪拌溶液に、N2下において、炭酸カリウム(5.40 g, 39.1 mmol)を加えた。該懸濁液を、9時間攪拌しながら80℃に加熱して、この時点でLCMSは反応完了を示した。該反応混合液を、室温に冷却して、次いで真空濃縮し、該残留物を、水に溶解して、Et2O(2x)で抽出して、水相を、氷中で冷却して、次いでHClを用いてpH3に酸性化して、濃縮し、CH2Cl2(3 x 20 mL)(4x)で抽出した。抽出物を合わせて、乾燥させて(MgSO4)、濾過して、濃縮した。中間体B-4A(2.89 g, 62%収率)を黄色の固形物として得た：HPLC：RT=1.967 min(Waters SunFire C18 2.1x30mm, MeOH/H2O/0.1% TFA, 2分のグラジエント, 波長 = 254 nm)；MS(ES)：m/z= 304 [M-t-Bu+1]+.
【０１６９】
中間体B-4B：(S)-3-((2-アミノ-3-クロロフェニル)アミノ)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロパン酸
【化４１】
2015534553.tif 000044
(B-4B)
EtOH(100 mL)中の中間体B-4A(2.89 g, 8.03 mmol)および塩化アンモニウム(飽和水溶液, 15 mL)の混合物の攪拌溶液に、鉄(1.7992 g, 32.2 mmol)を加えて、次いで、80℃に1.5時間加熱して、この時点でLCMSは反応完了を示した。該冷たい反応混合液に、〜100mL EtOAcを加えて、CELITE(登録商標)を通して濾過し、EtOAcで洗浄した。該混合液を、食塩水(100 mL)を用いて分割して、pHを1N HClを用いてpH3〜4に調整した。該水相を、酢酸エチル(2x200 mL)で逆抽出して、該有機相を合わせて、乾燥させて(Na2SO4)、濾過して、濃縮した。中間体B-4B(2.84g)を、暗赤色の固形物として得て、これをさらなる精製なしに次の工程に直接使用した：HPLC：RT=1.837 min(Waters SunFire C18 2.1x30mm, MeOH/H2O/0.1% TFA, 2分間のグラジエント, 波長 = 254 nm)；MS(ES)：m/z= 330 [M+1]+.
【０１７０】
中間体B-4
DMF(35 mL)中の中間体B-4B(2.84 g, 8.61 mmol)およびTBTU(3.04 g, 9.47 mmol)の攪拌溶液に、Et3N(3.6 mL, 25.8 mmol)を加えた。3時間後に、LCMSは反応完了を示した。混合物を、EtOAc(300 mL)で希釈して、10% LiCl(3x100 mL)および飽和NaCl水溶液で洗浄して、次いで乾燥させて(Na2SO4)、濾過して、濃縮し、真空下で終夜乾燥させた。該残留物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した(Teledyne ISCO CombiFlash Rf, 12カラム体積、溶媒 A/B=ヘプタン/EtOAcを用いる0%〜100%のグラジエント, REDISEP(登録商標)SiO2 80g, DCM溶液として重層)。中間体B-4(1.60 g, 60%収率)を黄色の固形物として得た：HPLC：RT=1.757 min(Waters SunFire C18 2.1x30mm, MeOH/H2O/0.1% TFA, 2分間のグラジエント, 波長 = 254 nm)；MS(ES)：m/z= 256 [M-t-Bu+H]+；1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d)δ 7.49(br. s., 1H), 6.88-6.99(m, 2H), 6.66(dd, J=2.75, 6.71 Hz, 1H), 5.72(d, J=4.40 Hz, 1H), 4.53(td, J=5.06, 10.12 Hz, 1H), 3.86-4.04(m, 2H), 3.47(t, J=10.56 Hz, 1H), 1.45(s, 9H).
【０１７１】
中間体B-5：(S)-tert-ブチル(9-(ジフルオロメチル)-2−オキソ−2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン-3−イル)カルバメート
【化４２】
2015534553.tif 000045
(B-5)
中間体B-5A：1-(ジフルオロメチル)-3-フルオロ-2-ニトロベンゼン
【化４３】
2015534553.tif 000046
(B-5A)
無水CH2Cl2(90 mL)中の3-フルオロ-2-ニトロベンズアルデヒド(3.0 g, 17.74 mmol)の冷たい溶液に、5分間かけて(ジエチルアミノ)硫黄トリフルオリド(5.15 mL, 39 mmol)をゆっくりと添加した。得られる溶液を、冷却浴から出して、1時間室温で攪拌した。該反応混合液を、−78℃に冷却して、氷(450 mL)および飽和重炭酸ナトリウム塩水溶液(250 mL)の攪拌混合液に直ぐに注ぎ入れた。得られる２相混合物を、ジクロロメタン(400 mL)で希釈して、該有機層を分離した。該水層を、ジクロロメタン(250 mL)で逆抽出して、該有機層を合わせて、水(1 x 75 mL)、食塩水(1 x 75 mL)で洗浄して、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、蒸発乾固させた。得られる粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して(BIOTAGE(登録商標)SP1機器, 40g Thomson SINGLE STEP(登録商標) Silica cartridge, ヘキサン/ジクロロメタンのグラジエント)、中間体B-5A(3.0 g, 89%)を黄色の油状物として得た：1H NMR(500MHz, クロロホルム-d)δ 7.73-7.64(m, 1H), 7.59(dd, J=7.9, 0.5 Hz, 1H), 7.46(t, J=8.9 Hz, 1H), 7.01(t, J=55.2 Hz, 1H).
【０１７２】
中間体B-5B：(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-((3-(ジフルオロメチル)-2-ニトロフェニル)アミノ)プロパン酸
【化４４】
2015534553.tif 000047
(B-5B)
150 mL 圧力ボトルに、中間体B-5A(2.5 g, 13.08 mmol)、N-α-Boc-β-アミノ-L-アラニン(2.95 g, 14.44 mmol)、炭酸カリウム(5.53 g, 40.0 mmol)および無水EtOH(80 mL)を入れた。該反応混合液を、N2で短時間フラッシュした。容器をしっかりと密閉して、85℃の油浴中に置いて、その後終夜加熱した。該反応混合液を、室温に冷却した。該溶媒を、真空で蒸発させて、該残留液を、EtOAc(1200 mL)と水(200 mL)との間に分配した。該水相を、1.0M HClを加えてpH2〜3の酸性として、該層を分離した。水層を、EtOAcで逆抽出して(300 mL)、次いで有機層を合わせて、食塩水(1 x 75 mL)で洗浄して、乾燥させて(Na2SO4)、濾過して、濃縮して、黄色/赤色の油状物として中間体B-5B(5.1 g)を得た：HPLC：RT=3.568 min(PHENOMENEX(登録商標)Luna 2.0 x 50mm 3μm, 0.8mL/分 MeOH/H2O/0.1% TFA, 4分のグラジエント, 波長 = 254 nm)；MS(ES)：m/z=398 [M+Na]+.
【０１７３】
中間体B-5C：(S)-3-((2-アミノ-3-(ジフルオロメチル)フェニル)アミノ)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロパン酸
【化４５】
2015534553.tif 000048
(B-5C)
MeOH(350 mL)中の中間体B-5B(5.1 g, 13.59 mmol)の溶液に、N2下において、10%炭素パラジウム(1.05 g, 1.973 mmol)および水酸化パラジウム/炭素20%［Degussa type (1.14 g, 0.812 mmol)］を加えた。得られる懸濁液を、N2を用いてフラッシュして、次いでH2(バルーン)でパージして、H2(バルーン)雰囲気下で、室温で攪拌した。85分後に、該反応混合液を、N2でパージした、次いでCELITE(登録商標)の小パッドを通して濾過して、蒸発乾固させた。該残留物を、CH2Cl2(75 mL)に溶解して、蒸発乾固させて(3x繰り返す)、中間体B-5Cを得た。HPLC：RT=1.880 min(PHENOMENEX(登録商標)Luna 2.0 x 50mm 3μm, 0.8mL/分 MeCN：水：10mM 酢酸アンモニウム, 4分のグラジエント, 波長=254 nm)；MS(ES)：m/z=346 [M+1]+.
【０１７４】
中間体B-5
無水CH2Cl2(200 mL)中の粗製中間体B-5C(4.69 g, 13.59 mmol)の溶液に、1-ヒドロキシ-7-アゾベンゾトリアゾール(HOAT, 370 mg, 2.72 mmol)を加えた。得られる溶液を、N2を用いて十分フラッシュして、次いでEDC(3.4 g, 17.74 mmol)で処理し、その後直ちにN-メチルモルホリン(7.8 mL, 70.9 mmol)で処理した。得られる淡黄色/橙色の溶液を、N2で十分フラッシュして、キャップを閉めて、終夜室温で攪拌した。該反応混合液を、濃縮して、該残留物を、CH2Cl2中に溶解して、蒸発乾固させた。該残留物を、CH2Cl2に溶解して、Thomson SINGLE STEP(登録商標) Silica cartridge(90g)の上部に重層して、100% CH2Cl2〜35% EtOAc/CH2Cl2で溶出する直線的グラジエントで10カラム体積以上にて溶出した。純粋な生成物を含む画分を合わせて、濃縮して、真空下で乾燥させて、生成物(985.5 mg)を黄色の固形物として得た。不純な分画を、濃縮して、下記の通りに再度精製した：CH2Cl2(15 mL)に溶解して、Thomson SINGLE STEP(登録商標) SILICA cartridge(90g)の上部に重層した。10カラム体積以上にて100% CH2Cl2〜35% EtOAc/CH2Cl2の直線的なグラジエントで溶出した。純粋な生成物を含有する画分を合わせて、蒸発乾固させて、黄色固形物(1.03 g)を得た。先の純粋な画分を合わせて、中間体B-5(2.02g, 45%)を明るい黄色固形物として得た：HPLC：RT=2.715 min(PHENOMENEX(登録商標)Luna 2.0 x 50mm 3μm, 0.8mL/分 MeCN：水：10mM 酢酸アンモニウム, 4分のグラジエント, 波長 = 254nm)；MS(ES)：m/z=326 [M-1]-；1H NMR(500MHz, クロロホルム-d)δ 7.49(br. s., 1H), 7.18-7.10(m, 1H), 7.06(d, J=7.6 Hz, 1H), 6.95(d, J=7.9 Hz, 1H), 6.68(t, J=54.8 Hz, 1H), 5.66(d, J=6.1 Hz, 1H), 4.60(dt, J=11.3, 5.8 Hz, 1H), 3.99(dt, J=10.4, 5.4 Hz, 1H), 3.81(d, J=4.9 Hz, 1H), 3.51(t, J=10.7 Hz, 1H), 1.45(s, 9H).
【０１７５】
表1のBoc保護された1,5-ベンゾジアゼピノン類を、中間体B-4またはB-5について記述した一般的な方法に従って、記載したとおりの適切に置換された2-ニトロフルオロベンゼン(化合物i, スキーム1)から開始して製造した。
【表１】
2015534553.tif 000049
a Waters SunFire C18 2.1x30mm 2.5μ, MeOH/H2O/0.1% TFA, 4分のグラジエント, 波長 = 220 nm.
b PHENOMENEX(登録商標)Luna C18, 50mmx2mm, 3μ, CH3CN/H2O/10 mM 酢酸アンモニウム, 4分のグラジエント, 波長 = 254 nm
【０１７６】
中間体B-10：(S)-tert-ブチル(9-シクロプロピル-2−オキソ−2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン-3−イル)カルバメート
【化４６】
2015534553.tif 000050
(B-10)
文献：米国公開公報番号第2007/185058 A1(2007)号
トルエン(10 ml)および水(0.5 ml)中の中間体B-8(500 mg, 1.404 mmol)、シクロプロピルボロン酸(174 mg, 2.021 mmol)、リン酸カリウム、三塩基酸(1064 mg, 5.01 mmol)およびトリシクロヘキシルホスフィン(26.4 mg, 0.094 mmol)の攪拌溶液に、N2下において、酢酸パラジウム(II)(41.0 mg, 0.182 mmol)を加えた。該混合液を、N2(ポンプ/N2 x 4)でパージし、次いで終夜攪拌しながら100℃に加熱した。該反応混合液を、室温に冷却して、次いでEt2OおよびH2Oの間を分配した。該有機相を分離して、該水相を、Et2O(2回)で抽出して、該有機相を合わせて、食塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮して、褐色の油を得た。粗製生成物の混合物を、ISCO(15分で0%〜100%のEtOAC/ヘプタン, 40 g カラムを使用する)により精製して、中間体B-10(360 mg, 81%)を得た：HPLC：RT=2.76 min(Waters SunFire C18 3.5μ, 2.1x30mm, 1mL/分 MeOH/H2O/0.1% TFA, 4分のグラジエント, 波長 = 254 nm)；MS(ES)：m/z=318 [M+1]+；1H NMR(400MHz, クロロホルム-d)δ 7.65-7.50(m, 1H), 7.08-6.82(m, 1H), 6.68(d, J=7.9 Hz, 2H), 5.78-5.62(m, 1H), 4.68-4.44(m, 1H), 4.05-3.87(m, 1H), 3.81-3.65(m, 1H), 3.60-3.38(m, 2H), 1.91-1.72(m, 1H), 1.46(s, 9H), 1.23(t, J=7.0 Hz, 1H), 0.91(s, 2H), 0.54-0.30(m, 1H).
【０１７７】
中間体B-11：(S)-tert-ブチル(9-シアノ-2−オキソ−2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン-3−イル)カルバメート
【化４７】
2015534553.tif 000051
(B-11)
コンデンサー、セプタム、N2/真空インレットおよびマグネチックスターラーバーを備えた250 mL 丸底フラスコにおいて、DMA(55 mL)中の中間体B-8(991.0 mg, 2.78 mmol)、シアン化亜鉛(394.4 mg, 3.36 mmol)、亜鉛粉末(191.4 mg, 2.93 mmol)およびビス(トリ-t-ブチルホスフィン)パラジウム(0)(72.3 mg, 0.141 mmol)の混合液を、真空でのエバキュエーションにより脱気して、窒素(4x)で最充填した。該混合液を、次いで100℃で加熱した。1.5時間後に、該反応混合物を、室温に冷却した。混合物を、EtOAc(500mL)で希釈して10% LiCl(3x125 mL)、食塩水(1x125 mL)で洗浄して、乾燥させて(Na2SO4)、濾過して、濃縮して、真空下で終夜乾燥させた。該残留物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した(Teledyne ISCO CombiFlash Rf, 12 カラム体積以上にて、溶媒 A/B=ヘプタン/EtOAcを用いる0%〜100%のグラジエント, REDISEP(登録商標)SiO2 40g, DCM溶液としてロードする)。中間体B-11(721.5 mg, 86%)を淡黄色の固形物として得た：HPLC：RT=0.76 min(BEH C18 2.1x50mm 1.7μ, CH3CN/H2O/0.05% TFA, 1分のグラジエント, 波長 = 254 nm)；MS(ES)：m/z= 303 [M+1]+；base ピーク m/z=247 [M-t-Bu]+；1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d)δ 7.58(br. s., 1H), 7.10-7.15(m, 1H), 7.03-7.10(m, 1H), 6.93(dd, J=1.10, 8.14 Hz, 1H), 5.74(d, J=4.40 Hz, 1H), 4.48-4.59(m, 1H), 4.18(d, J=6.16 Hz, 1H), 3.91(ddd, J=3.85, 7.21, 11.17 Hz, 1H), 3.45-3.54(m, 1H), 1.45(s, 9H).
【０１７８】
中間体B-12：(S)-3-アミノ-9-クロロ-5-(3-シクロプロピルフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン-2(3H)-オン
【化４８】
2015534553.tif 000052
(B-12)
中間体B-12A：(S)-tert-ブチル(6-クロロ-1-(3-シクロプロピルフェニル)-4−オキソ−2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン-3−イル)カルバメート
【化４９】
2015534553.tif 000053
(B-12A)
BuOH(4.0 mL)中の中間体B-4(201.8 mg, 0.647 mmol)、1-ブロモ-3-シクロプロピルベンゼン(246.7 mg, 1.252 mmol)、Pd2(dba)3(58.5 mg, 0.064 mmol)、2-(ジシクロヘキシルホスフィノ)-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル("X-Phos")(30.7 mg, 0.064 mmol)および炭酸カリウム(414.7 mg, 3.00 mmol)の攪拌した溶液を、脱気して(ポンプ/N2 x 3)、次いで80℃に終夜加熱した。該反応混合物を、室温に冷却した。混合液を、EtOAcで希釈して、4μm膜フィルターを通して、濾過して、濃縮して、次いで真空下で乾燥させた。該残留物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した(Teledyne ISCO CombiFlash Rf, 溶媒 A/B=ヘプタン/EtOAcを用いる0%〜100%のグラジエント, 15カラム体積以上, REDISEP(登録商標)SiO2 40g, DCM 溶液をロードする)。中間体B-12A(134.0 mg, 48%)を黄褐色固形物として得た：HPLC：RT=2.218 min(Waters SunFire C18 2.1x30mm, MeOH/H2O/0.1% TFA, 2分のグラジエント, 波長 = 254 nm)；MS(ES)：m/z= 372/374 [M-t-Bu+1]+；1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d)δ 7.05-7.15(m, 1H), 6.59(d, J=7.70 Hz, 1H), 6.47-6.55(m, 2H), 5.61(d, J=7.26 Hz, 1H), 4.53-4.65(m, 1H), 4.26-4.33(m, 1H), 3.66(dd, J=9.57, 11.77 Hz, 1H), 1.75-1.85(m, 1H), 1.46(s, 9H), 0.85-0.97(m, 2H), 0.57-0.71(m, 2H).
【０１７９】
中間体B-12
CH2Cl2(2.0 mL)中の中間体B-12A(134.0 mg, 0.313 mmol)の攪拌溶液に、TFA(1.0 mL, 12.98 mmol)を加えた。2時間後に、LCMSは反応完了を示した。該反応混合液を、トルエンで希釈して、濃縮し、次いで真空下で終夜乾燥させた。TFA二溶媒和物として中間体B-12(156.1 mg, 90%)を得た：HPLC：RT=1.777 min(PHENOMENEX(登録商標)Luna C18 2.5μm 2.0 x 30mm, MeOH/H2O/0.1% TFA, 2分のグラジエント, 波長 = 254 nm)；MS(ES)：m/z= 328 [M+1]+.
【０１８０】
中間体B-13：(S)-3-アミノ-9-クロロ-5-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン-2(3H)-オン
【化５０】
2015534553.tif 000054
(B-13)
中間体B-13A：(S)-tert-ブチル(6-クロロ-4−オキソ−1-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン-3−イル)カルバメート
【化５１】
2015534553.tif 000055
(B-13A)
攪拌棒とラバーセプタムを備えた48mLの圧力容器に、t-BuOH(6.0 mL)中の中間体B-4(304.4 mg, 0.976 mmol)、Xphos precatalyst(CAS #1028206-56-5)(35.4 mg, 0.048 mmol)、Ruphos(CAS #787618-22-8)(26.1 mg, 0.056 mmol)および炭酸カリウム(394.4 mg, 2.85 mmol)を入れた。この混合物を、脱気(真空/N2パージ x 4)した。これに、2-ブロモ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン(446.7 mg, 1.977 mmol)を加えて、セプタムを除去して、テフロンキャップをしっかりと取り付けた後に、100℃に加熱して、75分間攪拌して、次いで50℃に冷却して、2日間攪拌した。該反応混合液を、室温に冷却して、EtOAcで希釈して、CELITE(登録商標)を通して濾過して、EtOAcで洗浄して、濃縮し、次いで真空下で乾燥させた。該残留物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した(Teledyne ISCO CombiFlash Rf, 溶媒 A/B=ヘプタン/EtOAcを用いる0%〜100%のグラジエント、12カラム体積以上, REDISEP(登録商標)SiO2 40g, DCM溶液としてロードした)。中間体B-13A(322.8 mg, 72%)を黄褐色の泡沫状物として得た：HPLC：RT=1.05 min(BEH C18 2.1x50mm 1.7μ, CH3CN/H2O/0.05% TFA, 1分のグラジエント, 波長 = 254 nm)；MS(ES)：m/z= 457 [M+1]+；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 9.86(s, 1H), 7.69(t, J=7.81 Hz, 1H), 7.62(dd, J=1.76, 7.70 Hz, 1H), 7.32-7.44(m, 3H), 7.22(d, J=7.26 Hz, 1H), 6.51(d, J=8.80 Hz, 1H), 4.61-4.73(m, 1H), 4.20-4.33(m, 1H), 3.74(dd, J=7.04, 11.88 Hz, 1H), 1.36(s, 9H).
【０１８１】
中間体B-13
CH2Cl2(4 mL)中の中間体B-13A(316.3 mg, 0.692 mmol)の攪拌溶液に、TFA(2 mL, 26.0 mmol)を加えた。4時間後に、LCMSは反応完了したことを示した。該混合液を、トルエン(10 mL)で希釈して、濃縮し、次いで真空下で週末にかけて乾燥させた。中間体B-13(306.5 mg, 94%)を、クリーム状固形物のTFA溶媒和物として得た：HPLC：RT=0.69 min(BEH C18 2.1x50mm 1.7μ, CH3CN/H2O/0.05% TFA, 1分のグラジエント, 波長 = 254 nm)；MS(ES)：m/z= 357 [M+1]+；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 10.47(s, 1H), 8.42(br. s., 3H), 7.73(t, J=7.92 Hz, 1H), 7.66(dd, J=1.43, 8.03 Hz, 1H), 7.49(dd, J=1.32, 8.14 Hz, 1H), 7.38-7.45(m, 1H), 7.29(d, J=7.26 Hz, 1H), 6.58(d, J=8.80 Hz, 1H), 4.80(t, J=11.99 Hz, 1H), 4.32(dd, J=6.93, 12.21 Hz, 1H), 3.98(dd, J=6.93, 11.77 Hz, 1H).
【０１８２】
表2中の5-アリール-1,5-ベンゾジアゼピノン類を、中間体B-12(アリールブロミドについて)またはB-13(ブロモピリジン類について)について示された一般的な方法に従って、提示したとおりに適切にBoc保護された-1,5-ベンゾジアゼピノン類およびアリールハライドから開始して製造した。
表2
【表２−１】
2015534553.tif 000056
【表２−２】
2015534553.tif 000057
【表２−３】
2015534553.tif 000058
【表２−４】
2015534553.tif 000059
【表２−５】
2015534553.tif 000060
a Waters SunFire C18 2.1x30mm 2.5μ, MeOH/H2O/0.1% TFA, 4分のグラジエント, 波長=220 nm.
b Waters SunFire C18 2.1x30mm 2.5μ, MeOH/H2O/0.1% TFA, 2分のグラジエント, 波長=220 nm.
c PHENOMENEX(登録商標)Luna C18, 50mmx2mm, 3μ, CH3OH/H2O/0.1% TFA, 4分のグラジエント, 波長=254 nm.
d Waters SunFire C18 3.5μ, 2.1x30mm, 1mL/分 MeOH/H2O/0.1% TFA, 4分のグラジエント, 波長=254 nm
e BEH C18 2.1x50mm 1.7μ, CH3CN/H2O/0.05% TFA, 1分のグラジエント, 波長 = 254nm.
f PHENOMENEX(登録商標)Luna C18 2.5μm 2.0 x 30mm, MeOH/H2O/0.1% TFA, 2分のグラジエント, 波長=254 nm.
【０１８３】
実施例1
(2R,3S)-N-((3S)-6-クロロ-1-(3-シクロプロピルフェニル)-4−オキソ−2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン-3−イル)-2,3-ビス(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド
【化５２】
2015534553.tif 000061
(1)
製造物1A：(2S,3R)-tert-ブチル 3-(((S)-6-クロロ-1-(3-シクロプロピルフェニル)-4−オキソ−2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン-3−イル)カルバモイル)-6,6,6-トリフルオロ-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ヘキサノエート
【化５３】
2015534553.tif 000062
(1A)
DMF(1.0 mL)中の中間体B-12(64.8 mg, 0.147 mmol)、中間体S-1(55.4 mg, 0.151 mmol)およびTBTU(54.8 mg, 0.171 mmol)の攪拌溶液に、Et3N(0.08 mL, 0.574 mmol)を加えた。2時間後に、該反応混合液を、EtOAcで希釈して、H2O、10% LiCl(3x)、飽和NaClで洗浄して、次いで乾燥させ(Na2SO4)、濾過して、濃縮して、真空下で週末かけて乾燥させた。製造物1A(104.8 mg, 100%)を淡黄色の固形物として得て、これをさらなる精製なしにそのまま使用した：HPLC：RT=2.343 min(Waters SunFire C18 2.1x30mm, MeOH/H2O/0.1% TFA, 2分のグラジエント, 波長 = 254 nm)；MS(ES)：m/z= 676 [M+1]+.
【０１８４】
製造物1B：(2S,3R)-3-(((S)-6-クロロ-1-(3-シクロプロピルフェニル)-4−オキソ−2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン-3−イル)カルバモイル)-6,6,6-トリフルオロ-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ヘキサン酸
【化５４】
2015534553.tif 000063
(1B)
CH2Cl2(1 mL)中の製造物1A(104.8 mg, 0.155 mmol)の攪拌溶液に、TFA(1 mL, 12.98 mmol)を加えた。2.5時間の後に、LCMSは反応完了を示した。該反応混合物を、トルエン(10 mL)で希釈して、濃縮し、次いで、真空下で終夜乾燥させた。製造物1B(110.3 mg, 97%)をTFA溶媒和物として得た：HPLC：RT=2.208 min(Waters SunFire C18 2.1x30mm, MeOH/H2O/0.1% TFA, 2分のグラジエント, 波長 = 254 nm)；MS(ES)：m/z= 620 [M+1]+.
【０１８５】
実施例1
THF(2.2 mL)中の製造物1B(110.3 mg, 0.150 mmol)、EDC(92.0 mg, 0.480 mmol)およびHOBT(71.9 mg, 0.470 mmol)の攪拌溶液に、アンモニア(2.0M in IPA, 0.45 mL, 0.900 mmol)を加えた。1.5時間後に、LCMSは反応完了を示した。該反応混合液を、EtOAcおよびH2Oとの間を分配して、有機相を分離して、水相をEtOAcで抽出して、該有機相を合わせて、飽和NaClで洗浄して、乾燥させ(Na2SO4)、濾過して、濃縮して、無色の固形物を得た。該残留物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した(Teledyne ISCO CombiFlash Rf, 溶媒 A/B=CH2Cl2/アセトンを用いる0%〜40%のグラジエント、20カラム体積以上, REDISEP(登録商標)SiO2 12g, DCM溶液としてロードした)。生成物を含有する画分を集めて、濃縮し、真空下で終夜乾燥させた。この物質を、さらに分取SFCクロマトグラフィー(Berger SFC MGII, CHIRALPAK(登録商標)IC 25 x 3 cm ID, 5μm, 85/15  CO2/MeOH, 85 mL/分, 検出器の波長：220 nm)により精製した。実施例1(27.9 mg, 30%)を無色固形物として得た：HPLC：RT=2.150min(MeOH/H2O/0.1% TFA, Waters SunFire C18 2.1x30mm, 2分のグラジエント, 波長 = 254nm)；MS(ES)：m/z=619 [M+1]+；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 9.88(s, 1H), 8.64(d, J=7.70 Hz, 1H), 7.65(br. s., 1H), 7.44(dd, J=1.32, 8.14 Hz, 1H), 7.23(t, J=8.14 Hz, 1H), 7.13(s, 1H), 7.06-7.11(m, 2H), 6.57(d, J=7.92 Hz, 1H), 6.41-6.45(m, 2H), 4.50(td, J=7.26, 12.32 Hz, 1H), 3.94(dd, J=6.82, 9.90 Hz, 1H), 3.81(dd, J=10.12, 12.10 Hz, 1H), 2.38-2.47(m, 3H), 2.03-2.23(m, 3H), 1.77-1.86(m, 1H), 1.52-1.67(m, 3H), 1.38-1.50(m, 1H), 0.87-0.92(m, 2H), 0.58-0.65(m, 
1H), 0.52-0.58(m, 1H).
【０１８６】
実施例2
(2R,3R)-N-((3S)-1-(3-シアノフェニル)-6-(ジフルオロメチル)-4−オキソ−2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン-3−イル)-3-フェニル-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド
【化５５】
2015534553.tif 000064
(2)
製造物2A：(2R,3R)-tert-ブチル 3-(((S)-1-(3-シアノフェニル)-6-(ジフルオロメチル)-4−オキソ−2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン-3−イル)カルバモイル)-6,6,6-トリフルオロ-2-フェニルヘキサノエート
【化５６】
2015534553.tif 000065
(2A)
乾燥したバイアルに、N2下において、中間体B-19(98 mg, 0.222 mmol)、中間体S-3(79 mg, 0.228 mmol)、HOAT(11 mg, 0.081 mmol)および無水CH2Cl2(3 mL)を加えた。該反応混合液を、非常に短時間でN2によりフラッシュして、次いでN-メチルモルホリン(150 μl, 1.364 mmol)で処理した。20秒後に、EDC(54 mg, 0.282 mmol)を加えた。該反応混合液を、N2を用いて再度フラッシュして、キャップを閉めて、室温で攪拌した。3.5時間後に、該溶媒を蒸発させた。該残留物を、CH2Cl2(5 mL)に溶解して、25g Thomson SINGLE STEP(登録商標) SILICA cartridgeの上部に重層して、3カラム体積のCH2Cl2を用いて、その後5カラム体積以上を用いて100% CH2Cl2〜40% EtOAc/CH2Cl2の直線的なグラジエントにより溶出した。製造物2A(81 mg, 56%)を白色固形物として得た：HPLC：RT=3.923 min(PHENOMENEX(登録商標)Luna 2.0 x 50mm 3μm, 0.8mL/分 MeCN：水：10mM 酢酸アンモニウム, 4分のグラジエント, 波長 = 254 nm)；MS(ES)：m/z=657 [M+1]+.
【０１８７】
製造物2B：(2R,3R)-3-(((S)-1-(3-シアノフェニル)-6-(ジフルオロメチル)-4−オキソ−2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン-3−イル)カルバモイル)-6,6,6-トリフルオロ-2-フェニルヘキサン酸
【化５７】
2015534553.tif 000066
(2B)
無水CH2Cl2(7 mL)中の製造物2A(81 mg, 0.123 mmol)の溶液に、激しく攪拌しながらTFA(3 mL, 38.9 mmol)を加えた。1.5時間後に、さらにTFA(1.75 mL)を反応混合物に加えた。該反応混合物を、室温でさらに60分間置いた。該反応混合物を濃縮して、少量のCH2Cl2(10 mL)に溶解して、無水トルエン(30 mL)を加えた。該混合液を、終夜蒸発乾固させた。製造物2B(75.3 mg, >99%)を白色固形物として得た：HPLC：RT=2.345 min(PHENOMENEX(登録商標)Luna 2.0 x 50mm 3μm, 0.8mL/分 MeCN：水：10mM 酢酸アンモニウム, 4分のグラジエント, 波長=254 nm)；MS(ES)：m/z=601 [M+1]+.
【０１８８】
実施例2
新たに蒸留したTHF(2.0 mL)中の製造物2B(74 mg, 0.123 mmol)の溶液に、HOAT(70.4 mg, 0.517 mmol)、EDC(95 mg, 0.496 mmol)およびアンモニア(2-プロパノール中で2.0M, 375 μL, 0.750 mmol)を加えた。得られる黄色懸濁液を、室温で攪拌した。1時間後に、LCMSより、所望の生成物が示された。該反応混合液を、THF(5 mL)で希釈して、攪拌棒を取り除いた。追加のNH3(200μL)を、しっかり攪拌しながら加えて、得られる懸濁液を室温で1時間置いた。該反応混合液を濃縮して、CH2Cl2(25 mL)に溶解し、蒸発乾固させた(2回)。次に、CH2Cl2(25 mL)を加えて、該固形物を濾去した。該濾液を、Thomson SINGLE STEP(登録商標) SILICA カートリッジ(25g)の上部に重層して、10カラム体積以上にて100% CH2Cl2〜50% EtOAc/CH2Cl2の直線的なグラジエントにより(40% EtOAc/CH2Cl2での保持を含む)溶出して、所望の生成物をカラムから溶出させる。実施例2(70 mg, 94%)を無色の固形物として得た：HPLC：RT= 2.84 min(MeCN/H2O/10 mM NH4OAc, Luna C18 2x50mm, 4分のグラジエント, 波長 = 254 nm)；MS m/z=600 [M+1]+；598 [M-1]-；1H NMR(500MHz, クロロホルム-d)δ 7.94(s, 1H), 7.65-7.58(m, 1H), 7.56-7.44(m, 5H), 7.35-7.29(m, 1H), 7.27-7.22(m, 2H), 7.21-7.17(m, 1H), 7.12(d, J=7.0 Hz, 1H), 6.94-6.66(m, 3H), 5.57(br. s., 2H), 4.59(dt, J=11.5, 6.8 Hz, 1H), 3.59-3.53(m, 1H), 3.51-3.40(m, 2H), 2.50(dd, J=11.3, 10.2 Hz, 1H), 2.06-1.95(m, 3H), 1.94-1.85(m, 1H).
【０１８９】
実施例3
(2R,3S)-N-((3S)-1-(3-クロロフェニル)-4−オキソ−2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン-3−イル)-2,3-ビス(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド
【化５８】
2015534553.tif 000067
(3)
実施例3を、実施例1について示した一般的な方法に従って、中間体B-14(38 mg, 0.131 mmol)および中間体S-1(53 mg, 0.144 mmol)から製造した。生成物を、分取SFCクロマトグラフィーにより精製した(Berger SFC MGII, キラルIC 25 x 3 cm ID, 5μm, 90/10 CO2/MeOH, 85.0 mL/分, 検出器の波長：220 nm)。実施例3(8 mg, 10%)を得た：HPLC：RT= 2.20min(MeOH/H2O/0.1% TFA, Waters SunFire C18 2.1x30mm, 2分のグラジエント, 波長 = 220nm)；MS(ES)：m/z=579 [M+1]+；1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 10.06(s, 1H), 8.64(d, J=8.1 Hz, 1H), 7.65(br. s., 1H), 7.38-7.31(m, 1H), 7.28-7.18(m, 4H), 7.14(br. s., 1H), 6.86(dd, J=7.9, 1.3 Hz, 1H), 6.61(t, J=2.2 Hz, 1H), 6.55(dd, J=8.5, 2.1 Hz, 1H), 4.63-4.54(m, 1H), 4.00-3.92(m, 1H), 3.91-3.82(m, 1H), 2.24-2.05(m, 4H), 1.68-1.53(m, 4H), 1.46(d, J=11.0 Hz, 1H).
【０１９０】
実施例4
(2R,3S)-N-((3S)-1-(4-クロロフェニル)-4−オキソ−2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン-3−イル)-2,3-ビス(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド
【化５９】
2015534553.tif 000068
(4)
実施例4を、実施例1について示した一般的な方法に従って、中間体B-15(50 mg, 0.175 mmol)および中間体S-1(71 mg, 0.193 mmol)から製造した。生成物を、分取SFCクロマトグラフィーにより精製した(Berger SFC MGII, キラルAS-H 25 x 3 cm ID, 5μm, 88/12 CO2/MeOH, 85.0 mL/分, 検出器の波長：220 nm)。実施例4(8 mg, 8%)を得た：HPLC：RT=2.16 min(MeOH/H2O/0.1% TFA, Waters SunFire C18 2.1x30mm, 2分のグラジエント, 波長 = 220nm)；MS(ES)：m/z= 579 [M+1]+；1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 10.06(s, 1H), 8.67(d, J=8.1 Hz, 1H), 7.65(s, 1H), 7.36-7.10(m, 8H), 6.69-6.60(m, 2H), 4.59(dt, J=12.4, 7.2 Hz, 1H), 3.94(dd, J=10.2, 6.7 Hz, 1H), 3.88-3.79(m, 1H), 2.24-2.04(m, 4H), 1.66-1.54(m, 4H), 1.45(d, J=11.2 Hz, 1H).
【０１９１】
実施例5
(2R,3S)-N-((3S)-1-(3-シクロプロピルフェニル)-4−オキソ−2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン-3−イル)-2,3-ビス(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド
【化６０】
2015534553.tif 000069
(5)
実施例5を、実施例1について示した一般的な方法に従って、中間体B-16(78mg, 0.267 mmol)および中間体S-1(108 mg, 0.294 mmol)から製造した。生成物を、分取SFCクロマトグラフィーにより精製した(Berger SFC MGII, キラルIC 25 x 3 cm ID, 5μm, 85/15 CO2/MeOH, 85.0 mL/分, 検出器の波長：220 nm)。実施例5(32 mg, 20%)を得た：HPLC：RT= 2.21 min(MeOH/H2O/0.1% TFA, Waters SunFire C18 2.1x30mm, 2分のグラジエント, 波長 = 220nm)；MS(ES)：m/z= 585 [M+1]+；1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 10.01(s, 1H), 8.65(d, J=7.9 Hz, 1H), 7.65(s, 1H), 7.32-7.25(m, 1H), 7.23-7.17(m, 2H), 7.16-7.11(m, 2H), 7.06(t, J=8.1 Hz, 1H), 6.54(d, J=7.7 Hz, 1H), 6.42-6.36(m, 2H), 4.57(dt, J=12.5, 7.3 Hz, 1H), 3.98-3.89(m, 1H), 3.83(dd, J=12.3, 10.3 Hz, 1H), 2.48-2.40(m, 2H), 2.25-2.05(m, 3H), 1.87-1.74(m, 1H), 1.68-1.53(m, 3H), 1.52-1.41(m, 1H), 1.32-1.21(m, 1H), 0.95-0.82(m, 2H), 0.65-0.50(m, 1H).
【０１９２】
実施例6
(2R,3S)-N-((3S)-1-(4-フルオロフェニル)-4−オキソ−2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン-3−イル)-2,3-ビス(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド
【化６１】
2015534553.tif 000070
(6)
実施例6を、実施例1について示した一般的な方法に従って、中間体B-17(45 mg, 0.167 mmol)および中間体S-1(67 mg, 0.184 mmol)から製造した。生成物を、分取SFCクロマトグラフィーにより精製した(Berger SFC MGII, キラルIC 25 x 3 cm ID, 5μm, 90/10 CO2/MeOH, 85.0 mL/分, 検出器の波長：220 nm)。実施例6(8 mg, 9%)を得た：HPLC：RT= 2.10 min(MeOH/H2O/0.1% TFA, Waters SunFire C18 2.1x30mm, 2分のグラジエント, 波長 = 220nm)；MS(ES)：m/z= 563 [M+1]+；1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 10.04(s, 1H), 8.67(d, J=7.9 Hz, 1H), 7.65(s, 1H), 7.32-7.24(m, 1H), 7.22-7.16(m, 2H), 7.14(s, 1H), 7.12-7.03(m, 3H), 6.73-6.64(m, 2H), 4.62-4.52(m, 1H), 3.96(dd, J=9.9, 6.8 Hz, 1H), 3.79(dd, J=12.3, 10.1 Hz, 1H), 2.47-2.40(m, 2H), 2.24-2.05(m, 3H), 1.66-1.53(m, 3H), 1.45(d, J=10.3 Hz, 1H), 1.32-1.22(m, 1H), 0.92-0.84(m, 1H).
【０１９３】
実施例7
(2R,3S)-N-((3S)-1-(3-クロロフェニル)-6-シクロプロピル-4−オキソ−2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン-3−イル)-2,3-ビス(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド
【化６２】
2015534553.tif 000071
(7)
実施例7を、実施例1について示した一般的な方法に従って、中間体B-18(75 mg, 0.17 mmol)および中間体S-1(68.3 mg, 0.178 mmol)から製造した。生成物を、分取SFCクロマトグラフィーにより精製した(Berger SFC MGII, キラルOD 25 x 3 cm ID, 5μm, 82/18 CO2/MeOH, 85.0 mL/分, 検出器の波長：220 nm)。実施例7(30 mg, 28%)を得た：HPLC：RT=3.756 min(Waters SunFire C18 3.5μ, 2.1x30mm, 1mL/分 MeOH/H2O/0.1% TFA, 4分のグラジエント, 波長 = 254 nm)；MS(ES)：m/z=619.02 [M+1]+；1H NMR(400MHz, メタノール-d4)δ 7.28-7.14(m, 2H), 7.03(d, J=7.9 Hz, 2H), 6.90-6.79(m, 1H), 6.74-6.53(m, 2H), 4.72(dd, J=11.9, 7.3 Hz, 1H), 4.06-3.85(m, 2H), 2.74-2.50(m, 2H), 2.50-2.30(m, 1H), 2.30-2.05(m, 4H), 1.90-1.69(m, 3H), 1.69-1.53(m, 1H), 1.19-0.88(m, 3H), 0.87-0.65(m, 2H).
【０１９４】
実施例8
(2R,3R)-N-((3S)-6-シアノ-4−オキソ−1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン-3−イル)-3-フェニル-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド
【化６３】
2015534553.tif 000072
(8)
実施例8を、実施例1について示した一般的な方法に従って、中間体B-24(115.8 mg, 0.252 mmol)および中間体S-3(87 mg, 0.252 mmol)から製造した。生成物を、分取SFCクロマトグラフィーにより精製した(Berger SFC MGII, キラルIC 25 x 3 cm ID, 5μm, 83/17 CO2/MeOH, 85.0 mL/分, 検出器の波長：220 nm)。実施例8(42.2 mg, 26%)を得た：HPLC：RT=1.01min(CH3CN/H2O/0.05% TFA, BEH C18 2.1x50mm 1.7μ, 1分のグラジエント, 波長 = 254 nm)；MS(ES)：m/z=618 [M+1]+；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 10.46(s, 1H), 8.28(d, J=7.48 Hz, 1H), 7.79(dd, J=1.54, 7.70 Hz, 1H), 7.68(s, 1H), 7.47(dd, J=1.43, 8.25 Hz, 1H), 7.43(t, J=7.92 Hz, 1H), 7.33-7.39(m, 3H), 7.18-7.32(m, 4H), 6.93(s, 1H), 6.69-6.75(m, 2H), 4.28(td, J=7.46, 11.28 Hz, 1H), 3.59(d, J=11.22 Hz, 1H), 3.17-3.26(m, 3H), 2.35-2.45(m, 1H), 2.16-2.31(m, 1H), 1.64-1.75(m, 2H).
【０１９５】
実施例9
(2R,3R)-N-((3S)-1-(3-クロロ-5-シアノフェニル)-6-(ジフルオロメチル)-4−オキソ−2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン-3−イル)-3-フェニル-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド
【化６４】
2015534553.tif 000073
(9)
実施例9を、実施例2について示したとおり一般的な方法に従って、中間体B-21(31.6 mg, 0.087 mmol)および中間体S-3(31 mg, 0.090 mmol)から製造した。生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。実施例9(17.3 mg, 30.2%)を得た：HPLC：RT= 3.0 min(MeCN/H2O/10 mM NH4OAc, Luna C18 2x50mm, 4分のグラジエント, 波長 = 254nm)；MS m/z=634/636 [M+1]+；632/634 [M-1]-；1H NMR(500MHz, クロロホルム-d)δ 7.93(s, 1H), 7.67-7.61(m, 1H), 7.55-7.49(m, 5H), 7.36(t, J=7.9 Hz, 1H), 7.27(s, 1H), 7.15-7.12(m, 1H), 7.06(d, J=6.9 Hz, 1H), 6.96-6.53(m, 3H), 5.55(d, J=4.0 Hz, 2H), 4.57(dt, J=11.5, 6.7 Hz, 1H), 3.58-3.50(m, 1H), 3.50-3.36(m, 2H), 2.52-2.37(m, 1H), 2.10-1.95(m, 3H), 1.95-1.80(m, 1H).
【０１９６】
実施例10
(2R,3S)-N-((3S)-1-(3-シアノフェニル)-6-(ジフルオロメチル)-4−オキソ−2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン-3−イル)-2,3-ビス(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド
【化６５】
2015534553.tif 000074
(10)
実施例10を、実施例2に示した一般的な方法に従って、中間体B-19(49 mg, 0.111 mmol)および中間体S-1(45 mg, 0.123 mmol)の40%混合物(エナンチオマーの60%)から製造した。生成物を、分取SFCクロマトグラフィーにより精製した(Berger SFC MGII, CHIRALPAK(登録商標)AD 25 x 2.1 cm ID, 5μm, 90/10 CO2/IPA, 60.0 mL/分, 検出器の波長：220 nm)。実施例10(7.9 mg, 11.5%)を得た：HPLC：RT= 2.86 min(MeCN/H2O/10 mM NH4OAc, Luna C18 2x50mm, 4分のグラジエント, 波長 = 254 nm)；MS m/z=620 [M+1]+；618 [M-1]-；1H NMR(500MHz, クロロホルム-d)δ 8.33(br. s., 1H), 8.00(d, J=6.1 Hz, 1H), 7.55(d, J=7.5 Hz, 1H), 7.42-7.29(m, 3H), 7.19(d, J=7.8 Hz, 1H), 7.00-6.73(m, 3H), 6.12(br. s., 1H), 5.98(br. s., 1H), 4.90(dt, J=11.6, 6.7 Hz, 1H), 4.37(dd, J=9.4, 6.6 Hz, 1H), 3.71(dd, J=11.4, 9.6 Hz, 1H), 2.96-2.89(m, 1H), 2.62-2.43(m, 1H), 2.34-2.17(m, 1H), 2.15-1.84(m, 5H), 1.78-1.69(m, 2H), 1.23(d, J=6.1 Hz, 1H).
【０１９７】
実施例11
(2R,3R)-N-((3S)-1-(3-シアノ-5-メチルフェニル)-6-(ジフルオロメチル)-4−オキソ−2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン-3−イル)-3-フェニル-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド
【化６６】
2015534553.tif 000075
(11)
実施例11を、実施例2に示した一般的な方法に従って、中間体B-22(57 mg, 0.125 mmol)および中間体S-3(44 mg, 0.127 mmol)から製造した。該生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。実施例11(28 mg, 35.1%)を得た：HPLC：RT= 2.92 min(MeCN/H2O/10 mM NH4OAc, Luna C18 2x50mm, 4分のグラジエント, 波長 = 254nm)；MS m/z=614 [M+1]+；612 [M-1]-；1HNMR：1H NMR(500MHz, クロロホルム-d)δ 7.81(s, 1H), 7.63-7.56(m, 1H), 7.54-7.49(m, 4H), 7.47(d, J=7.6 Hz, 1H), 7.35-7.29(m, 1H), 7.27-7.21(m, 1H), 7.01(s, 1H), 6.94(d, J=7.0 Hz, 1H), 6.79(t, J=54.5 Hz, 1H), 6.59-6.47(m, 2H), 5.53(d, J=9.2 Hz, 2H), 4.57(dt, J=11.5, 6.8 Hz, 1H), 3.55(d, J=10.7 Hz, 1H), 3.43(dd, J=9.9, 6.6 Hz, 1H), 3.38(td, J=10.5, 3.2 Hz, 1H), 2.47(dd, J=11.3, 10.1 Hz, 1H), 2.30(s, 3H), 2.15-1.85(m, 4H).
【０１９８】
実施例12
(2R,3S)-N-((3S)-6-(ジフルオロメチル)-1-(3-(ジフルオロメチル)フェニル)-4−オキソ−2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン-3−イル)-2,3-ビス(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド
【化６７】
2015534553.tif 000076
(12)
実施例12を、実施例2に示した一般的な方法に従って、中間体B-20(59.1 mg, 0.126 mmol)および中間体S-1(46.3 mg, 0.126 mmol)の40%混合物(エナンチオマーの60%)から製造した。生成物を、分取SFCクロマトグラフィーにより精製した(Berger SFC MGII, CHIRALPAK(登録商標)AD 25 x 2.1 cm ID, 5μm, 90/10 CO2/IPA, 60.0 mL/分, 検出器の波長：220 nm)。実施例12(4.9 mg, 6.0%)を得た：RT= 3.02 min(PHENOMENEX(登録商標)Luna C18, 50mmx2mm, 3μ, CH3CN/H2O/10 mM 酢酸アンモニウム, 4分のグラジエント, 波長 = 254 nm)；MS(ES)：m/z=645[M+1]+；m/z=643 [M-1]-；1H NMR(500MHz, アセトン-d6)δ 9.04-8.67(m, 1H), 7.89(d, J=7.6 Hz, 1H), 7.65(d, J=6.6 Hz, 1H), 7.51-7.33(m, 3H), 7.23(s, 1H), 7.15-7.06(m, 1H), 6.99-6.65(m, 3H), 6.59(br. s., 1H), 4.92-4.80(m, 1H), 4.23(dd, J=9.8, 6.9 Hz, 1H), 3.94(ddd, J=12.1, 9.9, 2.3 Hz, 1H), 2.78-2.70(m, 1H), 2.67-2.57(m, 1H), 2.47-2.34(m, 1H), 2.30-2.16(m, 3H), 1.90-1.62(m, 4H).
【０１９９】
実施例13
(2R,3R)-N-(1-(3-シアノ-5-フルオロフェニル)-6-(ジフルオロメチル)-4−オキソ−2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン-3−イル)-3-フェニル-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド
【化６８】
2015534553.tif 000077
(13)
実施例13を、実施例2に示した一般的な方法に従って、中間体B-23(180 mg, 0.391 mmol)および中間体S-3(126 mg, 0.364 mmol)から製造した。該生成物を、分取HPLCにより精製した(PHENOMENEX(登録商標)Luna Axia 30 x 100 mmカラム, 40 mL/分にて12分で、5% 溶媒 B 〜100% 溶媒B, 254 nMにて検出)。溶媒Aは10% MeOH/90% 水(0.1% TFAを含む)であり、溶媒Bは、90% MeOHおよび10% 水(0.1% TFAを含む)であった)。実施例13(73.7 mg, 30.9%)を得た：HPLC：RT= 2.88 min(PHENOMENEX(登録商標)Luna C18, 50mmx2mm, 3μ, CH3CN/H2O/10 mM 酢酸アンモニウム, 4分のグラジエント, 波長 = 254 nm)；MS(ES)：m/z=618[M+1]+；m/z=616 [M-1]-；1H NMR(400MHz, クロロホルム-d)δ 7.95(s, 1H), 7.61(dd, J=8.8, 5.0 Hz, 1H), 7.55-7.45(m, 5H), 7.45-7.28(m, 2H), 7.14(d, J=7.0 Hz, 1H), 7.01-6.60(m, 2H), 6.49(s, 1H), 6.39(dt, J=11.3, 2.3 Hz, 1H), 6.04(br. s., 1H), 5.69(br. s., 1H), 4.58(dt, J=11.5, 6.6 Hz, 1H), 3.64-3.52(m, 1H), 3.50-3.29(m, 2H), 2.55-2.40(m, 1H), 2.13-1.82(m, 5H).
【０２００】
実施例14
(2R,3S)-3-(シクロプロピルメチル)-N-((3S)-6-フルオロ-4−オキソ−1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン-3−イル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド
【化６９】
2015534553.tif 000078
(14)
実施例14を、実施例1について示した一般的な方法に従って、中間体B-25(140 mg, 0.412 mmol)および中間体S-2(160 mg, 0.494mmol)から製造した。生成物を、分取SFCクロマトグラフィーにより精製した(Berger SFC MGII, キラルIA 25 x 2 cm ID, 5μm, 90/10 CO2/MeOH, 50.0 mL/分, 検出器の波長：220 nm)。実施例14(64 mg, 26%)を得た：HPLC：RT=3.48 min(MeOH/H2O/0.1% TFA, Waters SunFire C18 2.1x30mm, 2分のグラジエント, 波長 = 220 nm)；MS(ES)：m/z= 589 [M+1]+；1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 10.05(br. s., 1H), 8.54(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.60(br. s., 1H), 7.44(t, J=7.9 Hz, 1H), 7.32-7.26(m, 2H), 7.20(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.08-7.03(m, 1H), 6.99-6.91(m, 3H), 4.62-4.53(m, 1H), 4.12-4.03(m, 2H), 3.97-3.88(m, 1H), 2.46-2.38(m, 2H), 2.15(d, J=4.6 Hz, 1H), 1.65-1.53(m, 2H), 1.50-1.38(m, 1H), 1.00-0.79(m, 1H), 0.55(d, J=7.3 Hz, 1H), 0.38-0.26(m, 2H), 0.01(d, J=7.9 Hz, 1H), -0.13(d, J=8.1 Hz, 1H).
【０２０１】
実施例15
(2R,3S)-3-(シクロプロピルメチル)-N-((3S)-1-(3-シクロプロピルフェニル)-6-フルオロ-4−オキソ−2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン-3−イル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド
【化７０】
2015534553.tif 000079
(15)
実施例15を、実施例1について示した一般的な方法に従って、中間体B-26(96 mg, 0.309 mmol)および中間体S-2(120 mg, 0.371mmol)から製造した。生成物を、分取SFCクロマトグラフィーにより精製した(Berger SFC MGII, キラルIC 25 x 3 cm ID, 5μm, 80/20 CO2/MeOH, 85.0 mL/分, 検出器の波長：220 nm)。実施例15(28 mg, 15%)を得た：HPLC：RT= 3.55 min(MeOH/H2O/0.1% TFA, Waters SunFire C18 2.1x30mm, 2分のグラジエント, 波長 = 220 nm)；MS(ES)：m/z= 561 [M+1]+；1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 9.97(s, 1H), 8.52(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.60(br. s., 1H), 7.28-7.17(m, 2H), 7.13-7.06(m, 1H), 6.95(dd, J=9.8, 3.0 Hz, 2H), 6.58(d, J=7.7 Hz, 1H), 6.51-6.42(m, 2H), 4.59-4.48(m, 1H), 4.02-3.93(m, 1H), 3.88-3.79(m, 1H), 2.47-2.37(m, 3H), 2.15(d, J=4.6 Hz, 1H), 1.89-1.78(m, 1H), 1.59(d, J=7.5 Hz, 2H), 1.50-1.39(m, 1H), 0.99-0.85(m, 3H), 0.70-0.47(m, 3H), 0.39-0.28(m, 2H), 0.05--0.03(m, 1H), -0.13(d, J=9.0 Hz, 1H).
【０２０２】
実施例16
(2R,3S)-3-(シクロプロピルメチル)-N-((3S)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-6-フルオロ-4−オキソ−2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン-3−イル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド
【化７１】
2015534553.tif 000080
(16)
実施例16を、実施例1について示した一般的な方法に従って、中間体B-27(56 mg, 0.166 mmol)および中間体S-2(64 mg, 0.199 mmol)から製造した。生成物を、分取SFCクロマトグラフィーにより精製した(Berger SFC MGII, キラルIC 25 x 3 cm ID, 5μm, 80/20 CO2/MeOH, 85.0 mL/分, 検出器の波長：220 nm)。実施例16(20 mg, 19%)を得た：HPLC：RT=3.57 min(MeOH/H2O/0.1% TFA, Waters SunFire C18 2.1x30mm, 2分のグラジエント, 波長 = 220 nm)；MS(ES)：m/z= 589 [M+1]+；1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 10.05(br. s., 1H), 8.52(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.60(br. s., 1H), 7.44(d, J=9.0 Hz, 2H), 7.34-7.21(m, 3H), 7.12-7.03(m, 1H), 6.97(br. s., 1H), 6.90(d, J=2.6 Hz, 1H), 6.63(dd, J=9.0, 2.9 Hz, 1H), 4.56(dt, J=12.6, 7.2 Hz, 1H), 4.00(dd, J=10.3, 6.8 Hz, 1H), 3.92-3.79(m, 1H), 2.39(br. s., 1H), 2.15(dd, J=10.7, 5.8 Hz, 1H), 1.69-1.51(m, 2H), 1.50-1.39(m, 1H), 1.33-1.22(m, 1H), 0.99-0.82(m, 1H), 0.53(br. s., 1H), 0.36-0.24(m, 2H), 0.06--0.07(m, 1H), -0.08--0.17(m, 1H).
【０２０３】
実施例17
(2R,3S)-N-((3S)-1-(3-シアノフェニル)-6-フルオロ-4−オキソ−2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン-3−イル)-2,3-ビス(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド
【化７２】
2015534553.tif 000081
(17)
実施例17を、実施例1について示した一般的な方法に従って、中間体B-28(90 mg, 0.304 mmol)および中間体S-1(122 mg, 0.334 mmol)から製造した。生成物を、分取SFCクロマトグラフィーにより精製した(Berger SFC MGIII, キラルIC 25 x 3 cm ID, 5μm, 92/8 CO2/MeOH, 140.0 mL/分, 検出器の波長：220 nm)。実施例17(33 mg, 18%)を得た：HPLC：RT= 1.92 min(MeOH/H2O/0.1% TFA, Waters SunFire C18 2.1x30mm, 2分のグラジエント, 波長 = 220 nm)；MS(ES)：m/z= 588 [M+1]+；1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 9.96(br. s., 1H), 8.64(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.67(s, 1H), 7.54(d, J=8.1 Hz, 1H), 7.46-7.36(m, 1H), 7.29(d, J=7.3 Hz, 2H), 7.20(d, J=7.3 Hz, 1H), 7.15(br. s., 1H), 7.06(s, 1H), 6.93(dd, J=8.6, 2.0 Hz, 1H), 4.55(dt, J=12.2, 7.3 Hz, 1H), 4.08(q, J=5.3 Hz, 1H), 4.04-3.97(m, 1H), 3.95-3.83(m, 1H), 2.49-2.39(m, 2H), 2.27-1.98(m, 3H), 1.72-1.52(m, 3H), 1.51-1.37(m, 1H).
【０２０４】
実施例18
(2R,3R)-N-((3S)-1-(3-シアノフェニル)-6-フルオロ-4−オキソ−2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン-3−イル)-3-フェニル-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド
【化７３】
2015534553.tif 000082
(18)
実施例18を、実施例1について示した一般的な方法に従って、中間体B-28(90 mg, 0.334 mmol)および中間体S-3(116 mg, 0.334 mmol)から製造した。生成物を、分取SFCクロマトグラフィーにより精製した(Berger SFC MGIII, CHIRALPAK(登録商標)AD-H 25 x 3cm, 5μm, CO2/MeOH=85/15, 200mL/分, 検出器の波長：220 nm)。実施例18(29 mg, 16%)を得た：HPLC：RT=1.84 min(MeOH/H2O/0.1% TFA, Waters SunFire C18 2.1x30mm, 2分のグラジエント, 波長 = 220 nm)；MS(ES)：m/z= 568 [M+1]+；1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 10.07(s, 1H), 8.27(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.68(br. s., 1H), 7.43-7.36(m, 3H), 7.35-7.28(m, 4H), 7.27-7.22(m, 2H), 7.00-6.90(m, 2H), 6.83-6.74(m, 2H), 4.32(dt, J=11.7, 7.2 Hz, 1H), 3.60(d, J=11.4 Hz, 1H), 3.30-3.21(m, 1H), 3.20-3.09(m, 1H), 2.43-2.35(m, 1H), 2.32-2.20(m, 2H), 1.77-1.60(m, 4H).
【０２０５】
実施例19
(2R,3S)-N-((3S)-6-クロロ-1-(4-クロロフェニル)-4−オキソ−2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン-3−イル)-3-(シクロプロピルメチル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド
【化７４】
2015534553.tif 000083
(19)
実施例19を、実施例1について示した一般的な方法に従って、中間体B-30(69 mg, 0.215 mmol)および中間体S-2(77 mg, 0.237 mmol)から製造した。生成物を、分取SFCクロマトグラフィーにより精製した(Berger SFC MGII, CHIRALPAK(登録商標)IC 25 x 3cm, 5μm, CO2/MeOH=80/20, 85mL/分, 検出器の波長：220 nm)。実施例19(7.4 mg, 6%)を得た：HPLC：RT=2.09 min(MeOH/H2O/0.1% TFA, Waters SunFire C18 2.1x30mm, 2分のグラジエント, 波長 = 220 nm)；MS(ES)：m/z= 571 [M+1]+；1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 9.89(s, 1H), 8.53(d, J=7.9 Hz, 1H), 7.60(br. s., 1H), 7.48(dd, J=7.9, 1.3 Hz, 1H), 7.33-7.21(m, 3H), 7.16-7.09(m, 1H), 6.97(br. s., 1H), 6.70(d, J=9.0 Hz, 2H), 4.55-4.41(m, 1H), 4.00-3.91(m, 1H), 3.89-3.77(m, 1H), 2.55(s, 1H), 2.42(d, J=7.3 Hz, 2H), 2.14(s, 1H), 1.58(br. s., 2H), 1.44(br. s., 1H), 1.00-0.79(m, 1H), 0.52(br. s., 1H), 0.41-0.22(m, 2H), -0.01(br. s., 1H), -0.12(br. s., 1H).
【０２０６】
実施例20
(2R,3S)-N-((3S)-6-クロロ-4−オキソ−1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン-3−イル)-2,3-ビス(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド
【化７５】
2015534553.tif 000084
(20)
実施例20を、実施例1について示した一般的な方法に従って、中間体B-32(72 mg,.204 mmol)および中間体S-1(82mg, 0.224mmol)から製造した。生成物を、分取SFCクロマトグラフィーにより精製した(Berger SFC MGII, キラルID 25 x 3 cm ID, 5μm, 92/8 CO2/MeOH, 85.0 mL/分, 検出器の波長：220 nm)。実施例20(44 mg, 32%)を得た：HPLC：RT=2.15 min(MeOH/H2O/0.1% TFA, Waters SunFire C18 2.1x30mm, 2分のグラジエント, 波長 = 220 nm)；MS(ES)：m/z= 647 [M+1]+；1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 9.96(s, 1H), 8.66(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.67(s, 1H), 7.54(d, J=6.8 Hz, 1H), 7.44(t, J=8.0 Hz, 1H), 7.35-7.26(m, 1H), 7.24-7.17(m, 2H), 6.97-6.82(m, 2H), 4.60-4.50(m, 1H), 4.09-4.00(m, 1H), 3.95-3.86(m, 1H), 2.48-2.40(m, 2H), 2.25-2.09(m, 3H), 1.68-1.53(m, 3H), 1.52-1.40(m, 1H).
【０２０７】
実施例21
(2R,3S)-N-((3S)-6-クロロ-4−オキソ−1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン-3−イル)-3-(シクロプロピルメチル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド
【化７６】
2015534553.tif 000085
(21)
実施例21を、実施例1について示した一般的な方法に従って、中間体B-32(72 mg, 0.204 mmol)および中間体S-2(73mg, 0.224 mmol)から製造した。生成物を、分取SFCクロマトグラフィーにより精製した(Berger SFC MGII, キラルID 25 x 3 cm ID, 5μm, 80/20 CO2/MeOH, 85.0 mL/分, 検出器の波長：220 nm)。実施例21(43 mg, 34%)を得た：HPLC：RT=2.14 min(MeOH/H2O/0.1% TFA, Waters SunFire C18 2.1x30mm, 2分のグラジエント, 波長 = 220 nm)；MS(ES)：m/z= 605 [M+1]+；1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 9.91(s, 1H), 8.52(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.60(s, 1H), 7.53(dd, J=8.1, 1.3 Hz, 1H), 7.44(t, J=7.8 Hz, 1H), 7.30(t, J=8.0 Hz, 1H), 7.20(d, J=8.1 Hz, 2H), 7.01-6.87(m, 3H), 4.55-4.44(m, 1H), 4.09-4.00(m, 1H), 3.97-3.88(m, 1H), 2.46-2.35(m, 3H), 2.24-2.09(m, 1H), 1.59(d, J=6.6 Hz, 2H), 1.50-1.39(m, 1H), 0.98-0.89(m, 1H), 0.54(br. s., 1H), 0.39-0.27(m, 2H), 0.05--0.04(m, 1H), -0.13(d, J=8.4 Hz, 1H).
【０２０８】
実施例22
(2R,3R)-N-((3S)-6-クロロ-4−オキソ−1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン-3−イル)-3-フェニル-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド
【化７７】
2015534553.tif 000086
(22)
実施例22を、実施例1について示した一般的な方法に従って、中間体B-32(72 mg, 0.204 mmol)および中間体S-3(78 mg, 0.224 mmol)から製造した。生成物を、分取SFCクロマトグラフィーにより精製した(Berger SFC MGII, キラルIC 25 x 3 cm ID, 5μm, 88/12 CO2/MeOH, 85.0 mL/分, 検出器の波長：220 nm)。実施例22(42 mg, 32%)を得た：HPLC：RT= 2.11 min(MeOH/H2O/0.1% TFA, Waters SunFire C18 2.1x30mm, 2分のグラジエント, 波長 = 220 nm)；MS(ES)：m/z= 627 [M+1]+；1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 9.91(br. s., 1H), 8.28(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.68(s, 1H), 7.51-7.40(m, 2H), 7.39-7.34(m, 2H), 7.33-7.21(m, 4H), 7.21-7.08(m, 2H), 6.94(s, 1H), 6.76-6.68(m, 2H), 4.22(dt, J=11.8, 7.4 Hz, 1H), 3.59(d, J=11.2 Hz, 1H), 3.29-3.12(m, 3H), 2.45-2.35(m, 1H), 2.32-2.16(m, 1H), 1.77-1.62(m, 2H).
【０２０９】
実施例23
(2R,3S)-N-((3S)-6-クロロ-1-(3-シアノフェニル)-4−オキソ−2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン-3−イル)-2,3-ビス(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド
【化７８】
2015534553.tif 000087
(23)
実施例23を、実施例1について示した一般的な方法に従って、中間体B-33(108 mg, 0.345 mmol)および中間体S-1(139 mg, 0.380 mmol)から製造した。生成物を、分取SFCクロマトグラフィーにより精製した(Berger SFC MGIII, キラルIC 25 x 3 cm ID, 5μm, CO2/MeOH=90/10, 120mL/分, 検出器の波長：220 nm)。実施例23(32 mg, 15%)を得た：HPLC：RT= 1.93 min(MeOH/H2O/0.1% TFA, Waters SunFire C18 2.1x30mm, 2分のグラジエント, 波長 = 220 nm)；MS(ES)：m/z= 604 [M+1]+；1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 10.11(s, 1H), 8.66(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.66(s, 1H), 7.49-7.36(m, 1H), 7.34-7.24(m, 3H), 7.19-6.89(m, 4H), 4.63(dt, J=12.4, 7.2 Hz, 1H), 4.14-4.00(m, 2H), 3.96-3.79(m, 1H), 2.48-2.39(m, 2H), 2.26-2.01(m, 3H), 1.71-1.53(m, 3H), 1.52-1.38(m, 1H).
【０２１０】
実施例24
(2R,3R)-N-((3S)-6-クロロ-1-(3-シアノフェニル)-4−オキソ−2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン-3−イル)-3-フェニル-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド
【化７９】
2015534553.tif 000088
(24)
実施例24を、実施例1について示した一般的な方法に従って、中間体B-33(108 mg, 0.345 mmol)および中間体S-3(131 mg, 0.380 mmol)から製造した。生成物を、分取SFCクロマトグラフィーにより精製した(Berger SFC MGIII, CHIRALPAK(登録商標)AD-H 25 x 3cm, 5μm, CO2/MeOH=75/25, 150mL/分, 検出器の波長：220 nm)。実施例24(38 mg, 19%)を得た：HPLC：RT= 1.91 min(MeOH/H2O/0.1% TFA, Waters SunFire C18 2.1x30mm, 2分のグラジエント, 波長 = 220 nm)；MS(ES)：m/z= 584 [M+1]+；1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 9.94(s, 1H), 8.27(d, J=7.5 Hz, 1H), 7.69(s, 1H), 7.49(dd, J=8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.42-7.36(m, 2H), 7.35-7.28(m, 3H), 7.25(t, J=8.0 Hz, 1H), 7.11(d, J=7.0 Hz, 1H), 6.94(br. s., 1H), 6.84-6.74(m, 2H), 4.23(dt, J=11.2, 7.5 Hz, 1H), 3.59(d, J=11.2 Hz, 1H), 3.29-3.20(m, 2H), 3.19-3.06(m, 2H), 2.38(br. s., 1H), 2.31-2.17(m, 1H), 1.76-1.59(m, 2H).
【０２１１】
実施例25
(2R,3S)-N-((3S)-6-クロロ-1-(3-シアノフェニル)-4−オキソ−2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン-3−イル)-3-(シクロプロピルメチル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド
【化８０】
2015534553.tif 000089
(25)
実施例25を、実施例1について示した一般的な方法に従って、中間体B-33(119 mg, 0.382 mmol)および中間体S-2(136 mg, 0.420 mmol)から製造した。生成物を、分取SFCクロマトグラフィーにより精製した(Berger SFC MGII, キラルIC 25 x 3 cm ID, 5μm, 82/18 CO2/MeOH, 85.0 mL/分, 検出器の波長：220 nm)。実施例25(30 mg, 13%)を得た：HPLC：RT= 1.93 min(MeOH/H2O/0.1% TFA, Waters SunFire C18 2.1x30mm, 2分のグラジエント, 波長 = 220 nm)；MS(ES)：m/z= 562 [M+1]+；1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 9.92(s, 1H), 8.51(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.60(br. s., 1H), 7.54(dd, J=8.1, 1.3 Hz, 1H), 7.46-7.36(m, 1H), 7.34-7.26(m, 2H), 7.18(dd, J=8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.09(s, 1H), 7.01-6.89(m, 2H), 4.51(dt, J=12.3, 7.4 Hz, 1H), 4.04-3.96(m, 1H), 3.95-3.84(m, 1H), 2.46-2.38(m, 1H), 2.23-2.07(m, 1H), 1.67-1.53(m, 2H), 1.51-1.34(m, 1H), 1.25(br. s., 1H), 1.01-0.80(m, 2H), 0.61-0.45(m, 1H), 0.40-0.26(m, 2H), 0.04--0.05(m, 1H), -0.13(dt, J=5.3, 2.7 Hz, 1H).
【０２１２】
実施例26
(2R,3S)-N-((3S)-6-クロロ-1-(2-シアノフェニル)-4−オキソ−2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン-3−イル)-3-(シクロプロピルメチル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド
【化８１】
2015534553.tif 000090
(26)
実施例26を、実施例1について示した一般的な方法に従って、中間体B-34(76 mg, 0.242 mmol)および中間体S-2(86 mg, 0.266 mmol)から製造した。生成物を、分取SFCクロマトグラフィーにより精製した(Berger SFC MGII, キラルIC 25 x 3 cm ID, 5μm, 80/20 CO2/MeOH, 85.0 mL/分, 検出器の波長：220 nm)。実施例26(40 mg, 28%)を得た：HPLC：RT= 1.83 min(MeOH/H2O/0.1% TFA, Waters SunFire C18 2.1x30mm, 2分のグラジエント, 波長 = 220 nm)；MS(ES)：m/z= 562 [M+1]+；1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 10.13(s, 1H), 8.53(d, J=7.9 Hz, 1H), 7.76-7.68(m, 1H), 7.64-7.59(m, 2H), 7.45(dd, J=8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.36(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.23-7.12(m, 2H), 6.97(br. s., 1H), 6.84(dd, J=8.0, 1.2 Hz, 1H), 4.51(dt, J=12.2, 7.5 Hz, 1H), 4.21(dd, J=9.8, 7.4 Hz, 1H), 3.74(dd, J=12.1, 9.9 Hz, 1H), 2.46-2.39(m, 2H), 2.24-2.05(m, 1H), 1.68-1.52(m, 2H), 1.44(ddd, J=13.3, 10.0, 6.4 Hz, 1H), 1.00-0.85(m, 1H), 0.60-0.45(m, 1H), 0.39-0.25(m, 2H), 0.08--0.06(m, 1H), -0.13(dd, J=7.9, 3.1 Hz, 1H).
【０２１３】
実施例27
(2R,3R)-N-((3S)-6-クロロ-1-(3-シアノ-5-フルオロフェニル)-4−オキソ−2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン-3−イル)-3-フェニル-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド
【化８２】
2015534553.tif 000091
(27)
実施例27を、実施例1について示した一般的な方法に従って、中間体B-35(77 mg, 0.232 mmol)および中間体S-3(88 mg, 0.255 mmol)から製造した。生成物を、分取SFCクロマトグラフィーにより精製した(Berger SFC MGII, キラルIB 25 x 3 cm ID, 5μm, 80/20 CO2/MeOH, 85.0 mL/分, 検出器の波長：220 nm)。実施例27(23 mg, 16%)を得た：HPLC：RT= 1.97 min(MeOH/H2O/0.1% TFA, Waters SunFire C18 2.1x30mm, 2分のグラジエント, 波長 = 220 nm)；MS(ES)：m/z= 602 [M+1]+；1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 9.95(br. s., 1H), 8.24(br. s., 1H), 7.68(br. s., 1H), 7.52(d, J=8.1 Hz, 1H), 7.43-7.14(m, 8H), 6.94(s, 1H), 6.64(br. s., 1H), 6.53(d, J=11.9 Hz, 1H), 4.30-4.15(m, 1H), 3.59(d, J=11.2 Hz, 1H), 3.28-3.11(m, 3H), 2.37(br. s., 1H), 2.32-2.20(m, 1H), 1.76-1.63(m, 3H).
【０２１４】
実施例28
(2R,3S)-N-((3S)-6-クロロ-1-(3-シアノ-5-フルオロフェニル)-4−オキソ−2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン-3−イル)-3-(シクロプロピルメチル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド
【化８３】
2015534553.tif 000092
(28)
実施例28を、実施例1について示した一般的な方法に従って、中間体B-35(77 mg, 0.232 mmol)および中間体S-2(83 mg, 0.255 mmol)から製造した。生成物を、分取SFCクロマトグラフィーにより精製した(Berger SFC MGII, キラルIB 25 x 3 cm ID, 5μm, 82/18 CO2/MeOH, 85.0 mL/分, 検出器の波長：220 nm)。実施例28(37 mg, 28%)を得た：HPLC：RT= 1.97 min(MeOH/H2O/0.1% TFA, Waters SunFire C18 2.1x30mm, 2分のグラジエント, 波長 = 220 nm)；MS(ES)：m/z= 580 [M+1]+；1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 9.93(s, 1H), 8.49(br. s., 1H), 7.66-7.52(m, 2H), 7.40-7.16(m, 3H), 7.02-6.84(m, 2H), 6.76(d, J=11.9 Hz, 1H), 4.52(dt, J=12.2, 7.4 Hz, 1H), 4.07-3.86(m, 2H), 2.48-2.38(m, 2H), 2.24-2.05(m, 1H), 1.67-1.53(m, 2H), 1.51-1.36(m, 1H), 1.33-1.20(m, 1H), 0.94(dd, J=11.0, 7.7 Hz, 1H), 0.53(d, J=6.8 Hz, 1H), 0.39-0.24(m, 2H), 0.05--0.06(m, 1H), -0.06--0.22(m, 1H).
【０２１５】
実施例29
(2R,3S)-N-((3S)-6-クロロ-1-(3-シクロプロピルフェニル)-4−オキソ−2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン-3−イル)-3-(シクロプロピルメチル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド
【化８４】
2015534553.tif 000093
(29)
実施例29を、実施例1について示した一般的な方法に従って、中間体B-12(48.8 mg, 0.149 mmol)および中間体S-2(48.4 mg, 0.149 mmol)から製造した。生成物を、分取SFCクロマトグラフィーにより精製した(Berger SFC MGII, PHENOMENEX(登録商標)Lux セルロース 2 25 x 3 cm ID, 5μm, 80/20 CO2/MeOH, 85.0 mL/分, 検出器の波長：220 nm)。実施例29(31.2 mg, 36%)を得た：HPLC：RT=2.145min(MeOH/H2O/0.1% TFA, Waters SunFire C18 2.1x30mm, 2分のグラジエント, 波長 = 254 nm)；MS(ES)：m/z=577 [M+1]+；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 9.83(s, 1H), 8.49(d, J=7.70 Hz, 1H), 7.59(br. s., 1H), 7.43(dd, J=1.32, 7.92 Hz, 1H), 7.23(t, J=8.14 Hz, 1H), 7.05-7.12(m, 2H), 6.96(s, 1H), 6.56(d, J=7.70 Hz, 1H), 6.42-6.47(m, 2H), 4.44(td, J=7.24, 12.38 Hz, 1H), 3.90-3.97(m, 1H), 3.83(dd, J=10.23, 12.43 Hz, 1H), 2.37-2.44(m, 2H), 2.05-2.24(m, 1H), 1.78-1.88(m, 1H), 1.58(d, J=5.50 Hz, 2H), 1.38-1.49(m, 1H), 0.85-0.97(m, 3H), 0.59-0.67(m, 1H), 0.48-0.58(m, 2H), 0.26-0.37(m, 2H), -0.05-0.03(m, 1H), -0.14(dd, J=2.86, 7.70 Hz, 1H).
【０２１６】
実施例30
(2R,3R)-N-((3S)-6-クロロ-1-(3,4-ジクロロフェニル)-4−オキソ−2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン-3−イル)-3-フェニル-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド
【化８５】
2015534553.tif 000094
(30)
実施例30を、実施例1について示した一般的な方法に従って、中間体B-31(48.5 mg, 0.103 mmol)および中間体S-3(36.3 mg, 0.105 mmol)から製造した。生成物を、分取SFCクロマトグラフィーにより精製した(Berger SFC MGII, CHIRALPAK(登録商標)IC 25 x 3 cm ID, 5μm, 80/20 CO2/MeOH, 85.0 mL/分, 検出器の波長：220 nm)。実施例30(25.7 mg, 40%)を得た：HPLC：RT=2.142min(MeOH/H2O/0.1% TFA, Waters SunFire C18 2.1x30mm, 2分のグラジエント, 波長 = 254 nm)；MS(ES)：m/z=627 [M+1]+；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 9.91(br. s., 1H), 8.23(d, J=7.70 Hz, 1H), 7.67(br. s., 1H), 7.47(dd, J=1.10, 7.92 Hz, 1H), 7.42(d, J=9.02 Hz, 1H), 7.34-7.38(m, 2H), 7.28-7.33(m, 3H), 7.23(t, J=8.14 Hz, 1H), 7.12(d, J=7.04 Hz, 1H), 6.93(s, 1H), 6.63(d, J=2.64 Hz, 1H), 6.41(dd, J=2.75, 8.91 Hz, 1H), 4.15-4.24(m, 1H), 3.57(d, J=11.44 Hz, 1H), 3.16-3.26(m, 1H), 3.10(d, J=9.02 Hz, 2H), 2.15-2.43(m, 3H), 1.62-1.74(m, 3H).
【０２１７】
実施例31
(2R,3S)-N-((3S)-6-クロロ-1-(3-クロロフェニル)-4−オキソ−2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン-3−イル)-2,3-ビス(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド
【化８６】
2015534553.tif 000095
(31)
実施例31を、実施例1について示した一般的な方法に従って、中間体B-29(85.0 mg, 0.195 mmol)および中間体S-1(73.6mg, 0.201 mmol)から製造した。生成物を、分取SFCクロマトグラフィーにより精製した(Berger SFC MGII, CHIRALPAK(登録商標)IC 25 x 3 cm ID, 5μm, 85/15  CO2/MeOH, 85.0 mL/分, 検出器の波長：220 nm)。実施例31(52.4 mg, 43%)を得た：HPLC：RT=2.100min(MeOH/H2O/0.1% TFA, Waters SunFire C18 2.1x30mm, 2分のグラジエント, 波長 = 254 nm)；MS(ES)：m/z=613 [M+1]+；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 9.92(br. s., 1H), 8.63(d, J=7.70 Hz, 1H), 7.65(s, 1H), 7.51(dd, J=1.43, 8.03 Hz, 1H), 7.26-7.32(m, 1H), 7.23(t, J=8.14 Hz, 1H), 7.19(dd, J=1.32, 7.92 Hz, 1H), 7.13(br. s., 1H), 6.90(dd, J=1.32, 7.92 Hz, 1H), 6.66(t, J=2.09 Hz, 1H), 6.58(dd, J=1.76, 8.36 Hz, 1H), 4.52(td, J=7.29, 12.27 Hz, 1H), 3.93-4.00(m, 1H), 3.82-3.90(m, 1H), 2.39-2.47(m, 2H), 2.02-2.27(m, 4H), 1.51-1.68(m, 4H), 1.37-1.49(m, 1H).
【０２１８】
実施例32
(2R,3S)-N-((3S)-6-クロロ-1-(3,4-ジクロロフェニル)-4−オキソ−2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン-3−イル)-2,3-ビス(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド
【化８７】
2015534553.tif 000096
(32)
実施例32を、実施例1について示した一般的な方法に従って、中間体B-31(101.9 mg, 0.217 mmol)および中間体S-1(79.5 mg, 0.217 mmol)から製造した。生成物を、分取SFCクロマトグラフィーにより精製した(Berger SFC MGII, キラルIC 25 x 3 cm ID, 5μm, 90/10 CO2/MeOH, 85.0 mL/分, 検出器の波長：220 nm)。実施例32(60.5 mg, 41%)を得た：HPLC：RT=2.190min(MeOH/H2O/0.1% TFA, Waters SunFire C18 2.1x30mm, 2分のグラジエント, 波長 = 254 nm)；MS(ES)：m/z=647 [M+1]+；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 9.94(s, 1H), 8.63(d, J=7.70 Hz, 1H), 7.65(s, 1H), 7.52(dd, J=1.43, 8.03 Hz, 1H), 7.43(d, J=9.02 Hz, 1H), 7.25-7.34(m, 1H), 7.19-7.24(m, 1H), 7.14(s, 1H), 6.85(d, J=2.86 Hz, 1H), 6.59(dd, J=2.75, 8.91 Hz, 1H), 4.52(td, J=7.26, 12.32 Hz, 1H), 3.93-4.02(m, 1H), 3.81-3.90(m, 1H), 2.38-2.48(m, 2H), 2.01-2.26(m, 3H), 1.50-1.68(m, 3H), 1.38-1.49(m, 1H).
【０２１９】
実施例33
(2R,3S)-N-((3S)-6-クロロ-4−オキソ−1-(2-ピリジニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン-3−イル)-2,3-ビス(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド
【化８８】
2015534553.tif 000097
(33)
実施例33を、実施例1について示した一般的な方法に従って、中間体B-36(149.6 mg, 0.518 mmol)および中間体S-1(189.0 mg, 0.516 mmol)から製造した。生成物を、分取SFCクロマトグラフィーにより精製した(Berger SFC MGIII, キラルIC 25 x 3 cm ID, 5μm, 88/12 CO2/MeOH, 120.0 mL/分, 検出器の波長：220 nm)。実施例33(59.3 mg, 19%)を得た：HPLC：RT=0.75min(CH3CN/H2O/0.05% TFA, BEH C18 2.1x50mm 1.7μ, 1分のグラジエント, 波長 = 254 nm)；MS(ES)：m/z=580 [M+1]+；1H NMR(400 MHz, メタノール-d4)δ 8.17(ddd, J=0.88, 1.76, 5.06 Hz, 1H), 7.53(dd, J=2.20, 7.48 Hz, 1H), 7.46(ddd, J=1.87, 7.04, 8.69 Hz, 1H), 7.24-7.35(m, 2H), 6.79(ddd, J=0.66, 5.06, 7.04 Hz, 1H), 6.37(d, J=8.58 Hz, 1H), 4.77(dd, J=6.38, 12.76 Hz, 1H), 4.68(dd, J=10.78, 12.54 Hz, 1H), 3.93(dd, J=6.38, 10.78 Hz, 1H), 2.61(dt, J=4.18, 10.30 Hz, 1H), 2.52(dt, J=3.52, 10.30 Hz, 1H), 2.31-2.47(m, 1H), 2.01-2.26(m, 3H), 1.66-1.85(m, 3H), 1.53-1.65(m, 1H).
【０２２０】
実施例34
(2R,3R)-N-((3S)-6-クロロ-4−オキソ−1-(6-(トリフルオロメチル)-2-ピリジニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン-3−イル)-3-フェニル-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド
【化８９】
2015534553.tif 000098
(34)
実施例34を、実施例1について示した一般的な方法に従って、中間体B-13(101.8 mg, 0.216 mmol)および中間体S-3(81.4 mg, 0.235 mmol)から製造した。生成物を、分取SFCクロマトグラフィーにより精製した(Berger SFC MGII, Whelk-O R,R 25 x 3 cm ID, 5μm, 82/18 CO2/MeOH, 85.0 mL/分, 検出器の波長：220 nm)。実施例34(59.9 mg, 44%)を得た：HPLC：RT=0.95min(CH3CN/H2O/0.05% TFA, BEH C18 2.1x50mm 1.7μ, 1分のグラジエント, 波長 = 254 nm)；MS(ES)：m/z=628 [M+1]+；1H NMR(400 MHz, メタノール-d4)δ 7.49-7.60(m, 2H), 7.35-7.42(m, 2H), 7.19-7.33(m, 5H), 7.12(d, J=7.26 Hz, 1H), 6.41(d, J=8.58 Hz, 1H), 4.28-4.43(m, 2H), 3.60(d, J=11.22 Hz, 1H), 3.20(td, J=7.10, 11.11 Hz, 1H), 3.05(dd, J=4.84, 10.12 Hz, 1H), 2.14-2.41(m, 2H), 1.77-1.90(m, 2H).
【０２２１】
実施例35
(2R,3S)-N-((3S)-6-クロロ-4−オキソ−1-(6-(トリフルオロメチル)-2-ピリジニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン-3−イル)-2,3-ビス(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド
【化９０】
2015534553.tif 000099
(35)
実施例35を、中実施例1について示した一般的な方法に従って間体B-13(102.6 mg, 0.218 mmol)および中間体S-1(81.6 mg, 0.223 mmol)から製造した。生成物を、分取SFCクロマトグラフィーにより精製した(Berger SFC MGII, CHIRALPAK(登録商標)ID 25 x 3 cm ID, 5μm, 88/12 CO2/MeOH, 85.0 mL/分, 検出器の波長：220 nm)。実施例35(61.7 mg, 43%)を得た：HPLC：RT=0.98min(CH3CN/H2O/0.05% TFA, BEH C18 2.1x50mm 1.7μ, 1分のグラジエント, 波長 = 254 nm)；MS(ES)：m/z=648 [M+1]+；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 9.98(s, 1H), 8.82(d, J=7.48 Hz, 1H), 7.69(t, J=7.92 Hz, 1H), 7.64(dd, J=1.43, 8.03 Hz, 2H), 7.44(dd, J=1.76, 8.14 Hz, 1H), 7.37(t, J=8.10 Hz, 1H), 7.24(d, J=7.26 Hz, 1H), 7.12(s, 1H), 6.50(d, J=8.80 Hz, 1H), 4.69-4.80(m, 1H), 4.51-4.61(m, 1H), 3.81(dd, J=6.82, 11.66 Hz, 1H), 2.52-2.60(m, 1H), 2.37-2.47(m, 1H), 2.01-2.24(m, 3H), 1.51-1.68(m, 3H), 1.37-1.50(m, 1H), 1.26(d, J=19.15 Hz, 1H).
【０２２２】
実施例36
(2R,3R)-N-((3S)-6-クロロ-4−オキソ−1-(4-(トリフルオロメチル)-2-ピリジニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン-3−イル)-3-フェニル-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド
【化９１】
2015534553.tif 000100
(36)
実施例36を、実施例1について示した一般的な方法に従って、中間体B-37(226.6 mg, 0.279 mmol)および中間体S-3(100.0 mg, 0.289 mmol)から製造した。生成物を、分取SFCクロマトグラフィーにより精製した(Berger SFC MGII, PHENOMENEX(登録商標)Lux セルロース 4 25 x 3 cm ID, 5μm, 83/17 CO2/MeOH, 85.0 mL/分, 検出器の波長：220 nm)。実施例36(28.8 mg, 16%)を得た：HPLC：RT=1.03min(CH3CN/H2O/0.05% TFA, BEH C18 2.1x50mm 1.7μ, 1分のグラジエント, 波長 = 254nm)；MS(ES)：m/z=628 [M+1]+；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 9.84(s, 1H), 8.39-8.47(m, 2H), 7.68(br. s., 1H), 7.59(dd, J=2.31, 7.15 Hz, 1H), 7.27-7.37(m, 4H), 7.14-7.26(m, 3H), 7.08(d, J=5.06 Hz, 1H), 6.92(s, 1H), 6.33(s, 1H), 4.37-4.49(m, 1H), 4.18(td, J=7.29, 12.71 Hz, 1H), 3.59(d, J=11.44 Hz, 1H), 3.12-3.22(m, 2H), 2.37-2.48(m, 1H), 2.16-2.31(m, 1H), 1.59-1.75(m, 2H).
【０２２３】
実施例37
(2R,3S)-N-((3S)-7-フルオロ-4−オキソ−1-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン-3−イル)-2,3-ビス(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド
【化９２】
2015534553.tif 000101
(37)
実施例37を、中実施例1について示した一般的な方法に従って間体B-38(109 mg, 0.401mmol)および中間体S-1(162 mg, 0.441 mmol)から製造した。生成物を、分取SFCクロマトグラフィーにより精製した(Berger SFC MGII, キラルIC 25 x 3 cm ID, 5μm, 85/15 CO2/MeOH, 85.0 mL/分, 検出器の波長：220 nm)。実施例37(21 mg, 14%)を得た：HPLC：RT= 2.06 min(MeOH/H2O/0.1% TFA, Waters SunFire C18 2.1x30mm, 2分のグラジエント, 波長 = 220 nm)；MS(ES)：m/z= 563 [M+1]+；1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 10.15(s, 1H), 8.69(d, J=7.9 Hz, 1H), 7.65(br. s., 1H), 7.28-7.11(m, 4H), 7.10-6.97(m, 2H), 6.84(t, J=7.4 Hz, 1H), 6.64(d, J=7.7 Hz, 2H), 4.61(dt, J=12.4, 7.3 Hz, 1H), 4.00-3.91(m, 1H), 3.90-3.78(m, 1H), 2.48-2.38(m, 2H), 2.26-1.99(m, 3H), 1.73-1.53(m, 4H), 1.47(dt, J=7.0, 3.7 Hz, 1H).
【０２２４】
実施例38
(2R,3S)-N-((3S)-7-フルオロ-4−オキソ−1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン-3−イル)-2,3-ビス(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド
【化９３】
2015534553.tif 000102
(38)
実施例38を、実施例1について示した一般的な方法に従って、中間体B-39(111 mg, 0.328 mmol)および中間体S-1(132 mg, 0.361 mmol)から製造した。生成物を、分取SFCクロマトグラフィーにより精製した(Berger SFC MGII, Regis Whelk-O R,R 25 x 3 cm ID, 5μm, 88/12 CO2/MeOH, 85.0 mL/分, 検出器の波長：220 nm)。実施例38(21 mg, 9%)を得た：HPLC：RT= 2.15 min(MeOH/H2O/0.1% TFA, Waters SunFire C18 2.1x30mm, 2分のグラジエント, 波長 = 220 nm)；MS(ES)：m/z= 631 [M+1]+；1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 10.19(s, 1H), 8.68(d, J=7.9 Hz, 1H), 7.66(br. s., 1H), 7.41(t, J=8.0 Hz, 1H), 7.28(dd, J=8.9, 5.8 Hz, 1H), 7.19-7.02(m, 4H), 6.91-6.77(m, 2H), 4.63(dt, J=12.3, 7.3 Hz, 1H), 4.03(dd, J=10.3, 6.8 Hz, 1H), 3.97-3.85(m, 1H), 2.47-2.41(m, 1H), 2.25-1.97(m, 4H), 1.71-1.53(m, 4H), 1.52-1.42(m, 1H).
【０２２５】
比較化合物39〜42
比較化合物39〜42を、米国特許第7,053,084号(各々実施例8、12a、38、45aについて記述された)に記述された方法に従って製造できる。
【表３】
2015534553.tif 000103
【０２２６】
(生物学的アッセイ)
本発明の化合物の薬理学的特性は、多くの生物学的アッセイによって確認されうる。以下に例示される生物学的アッセイを本発明の化合物で実施した。
【０２２７】
Notch-CBF1 トランス活性化アッセイ
Notch-CBF1(C-プロモーター結合因子I)セルベーストランス活性化アッセイは、放出されたNotch細胞内ドメインフラグメント(NICD)の、CBF1および他の核因子との結合における転写因子として機能する能力に基づいている。ルシフェラーゼアッセイを用いてNotch-CBF1転写活性の拮抗作用を測定した。HeLa子宮頚癌細胞に、切断されたNotch 1、Notch 2、Notch 3、もしくはNotch 4受容体を含むpCDNA3.1/Hygroプラスミド、および4コピーのCBF1結合部位を含むPGL3ルシフェラーゼ受容体ベクターを一時的に同時トランスフェクトする。次いで該細胞を、試験化合物の非存在下または存在下でのNotch-CBF1活性について試験した。DMEM(高グルコース、HEPES含有)、1X グルタミン/ペニシリン/ストレプトマイシンおよび10％ウシ胎仔血清中で維持されているHeLa細胞を、製造者の仕様書に従って、Monster Transfection Kit(Mirus #MIR2906)を用いて、T175フラスコ(4.5 x106 細胞/フラスコ)中において、一時的にトランスフェクトした。表12は、トランスフェクションについての各DNA量を示す。
【表４】
2015534553.tif 000104
【０２２８】
トランスフェクションの6時間後、細胞をトリプシン処理し、384-ウェルの黒色のPoly-D-リジンコート組織培養プレートに、95 μL アッセイ培地(DMEM(高グルコース、HEPES含有)、1X グルタミン/ペニシリン/ストレプトマイシン、0.0125％BSA、1X 非必須アミノ酸)中、5x103細胞/ウェルの密度で、播種した。5 μM〜8.4x10-5 μM(3倍連続希釈)の最終濃度範囲で試験化合物を含むアッセイ培地(5 μL)を、該細胞に加えた後、該細胞プレートを、37℃および5％CO2で18時間インキュベートした。コントロールウェルには、DMSOビヒクル(総数)か、または0.5 μMの自製(in-house)小分子阻害剤が含まれていた(バックグラウンド数値)。各サンプルについて複製物を用いた。ルシフェラーゼ活性を、製造者の仕様書(Promega, Cat. #: E2550)に従って、50 μl STEADY-GLO(登録商標)ルシフェラーゼ試薬を用いて20分のインキュベートした後に測定し、Envisionプレートリーダー(PerkinElmer, Boston, MA)により分析した。
【０２２９】
化合物のアンタゴニスト効力を、100 x [1-(サンプルの平均-バックグラウンドの平均)/(全体の平均-バックグラウンドの平均)]として表し、ここで、サンプルとは試験化合物の存在下におけるルシフェラーゼ活性であり、バックグラウンドとは小分子阻害剤コントロールの存在下でのルシフェラーゼ活性に等しく、全体とはDMSOウェルで誘導されたシグナルである。データを、4つのパラメータロジスティック適合方程式(fit equation)を用いてプロットし、IC50値を、ルシフェラーゼ活性の50％を阻害する化合物の濃度として定義した。
【０２３０】
以下の表13は、上述のNotch-CBF1トランス活性化アッセイで測定した、本発明の実施例1〜38および比較化合物39〜42についてのNotch 1およびNotch 3のIC50値を列挙する。幾つかの例において、この値は、複数回の実験(Nは実施した実験の数である)の平均である。実施例1〜38により例示される本発明の化合物は、Notch 1のIC50値について22.5 nM以下であり、Notch 3のIC50値について46.2 nM以下を示した。
表13
【表５−１】
2015534553.tif 000105
【表５−２】
2015534553.tif 000106
【０２３１】
ハイスループット(HT)代謝安定性パネル
非経口的投与された化合物は、血流に入り、肝臓を通る1つ以上の経路を経る。肝臓によって容易に代謝されない化合物を、治療上有効な血漿中濃度で、治療上有効な期間、投与することができる。
【０２３２】
経口投与される化合物は、典型的には、腸壁を通して血流中に吸収され、肝臓を通る第1の経路を経る。肝臓を通るこの第1の経路において容易に代謝されない化合物は、身体の他の部域に治療上有効な量で分配され得る。
【０２３３】
代謝安定性アッセイによって、10分間インキュベートした後のヒト、ラット、マウス、イヌ、および/またはサルのミクロソームを用いた、in vitroでのCYP-媒介代謝安定性を評価した。各化合物を2連で試験した。
【０２３４】
これらのアッセイの結果を、10分間インキュベートした後の反応混合物中に残存する親化合物の割合として表した(残存率)。概して、これらの結果を用いて、試験化合物のCYP-媒介またはNADPH-依存性の代謝の程度のみを評価した。該化合物が著しく代謝(＜40〜50％残存)された場合、このことにより、in vivoでの化合物の高いクリアランスはCYP-媒介代謝に起因することが示唆された。しかしながら、これらのin vitroアッセイにおいて化合物が中程度(50〜80％)または低い(＞85％)代謝を示した場合、高いクリアランスは依然として、in vivoでの他の代謝および排出経路を介している可能性があった。
【０２３５】
これらのアッセイの残存率の結果はin vivoでの化合物のクリアランスを予測するものであって、これら結果からCYP-媒介代謝が優位な排出経路であると仮定された。異なるミクロソーム種における、結果の範囲は、おおよそ表14に示される通りである。
表14
代謝安定性 - 結果解釈ガイドライン
【表６】
2015534553.tif 000107
【０２３６】
(方法および材料)
肝臓ミクロソームとのインキュベーション
試験化合物を、100％DMSO中の3.5 mMのストック溶液として得た。試験化合物を希釈して1.4％DMSOを含む50 μMアセトニトリル(ACN)溶液を作り、次いでそれをミクロソームとのインキュベーションのための100x ストックとして用いた。各化合物を、代謝安定性-ヒト、ラット、およびマウスアッセイ一式の3種をそれぞれ別々に、または代謝安定性-イヌ一式もしくは代謝安定性-サル一式を個々の種として、2連で試験した。化合物、NADPH、および肝臓ミクロソーム溶液を、インキュベーションのために、3つの工程で合わせた:
1.  100 mM NaPi, pH 7.4、5 mM MgCl2バッファー中の、152 μlの肝臓ミクロソーム懸濁液(タンパク質濃度 1.1 mg/ml)を、37℃にて予め温めた。
2.  1.7 μlの50 μM 化合物(98.6％ACN, 1.4％DMSO)を同じチューブに加え、37℃にて5分間、予めインキュベートした。
3.  該反応を、予め温めた100 mM NaPi, pH 7.4中の10 mM NADPH溶液を17 μl加えることによって開始させた。
【０２３７】
反応成分をよく混合し、該反応混合液の75 μlをすぐに150 μlクエンチ/停止溶液に移し入れた(0-時点, T0)。反応液を37℃で10分間インキュベートした後、さらなる75 μlのアリコートを150 μlのクエンチ溶液に移し入れた。100 μM DMN(注射剤品質管理のためのUV標準)を含むアセトニトリルをクエンチ溶液として用いて、代謝反応を終了させた。
【０２３８】
クエンチした混合液を、1500 rpm(〜500 X g)で、ALLEGRA(登録商標)X-12遠心機、SX4750ローター(Beckman Coulter Inc., Fullerton, CA)において、15分間遠心分離して、変性したミクロソームのペレットを得た。次いで、親化合物とその代謝物の混合物を含む90 μlの体積の上清抽出物を、UV-LC/MS-MS分析のために別個の96-ウェルプレートに移し、該混合物中に残存する親化合物の割合を決定した。
表15
代謝安定性アッセイ - 反応成分
【表７】
2015534553.tif 000108
【０２３９】
サンプル分析 - 器具使用
HPLC：ポンプ - Thermo Surveyor；オートサンプラー - CTC/LEAP HTS；UV検出器 - Thermo Surveyor PDA plus；カラム - 0.5 μm インラインフィルターを備えたVarian(登録商標) C18, 3 μm, 2 x 20 mm；構造的完全性事前分析(structural integrity pre-analysis)のための移動相:(A) 98％水、2％アセトニトリル(10 mM 酢酸アンモニウム含有)；(B) 10％水、90％アセトニトリル(10 mM 酢酸アンモニウム含有)；反応サンプル分析のための移動相:(A)98％水、2％アセトニトリル(0.1％ギ酸含有)；(B) 2％水、98％アセトニトリル(0.1％ギ酸含有)；(C) 0.1％水酸化アンモニウム／水；(D) 0.1％水酸化アンモニウム／アセトニトリル
質量分析計: Thermo TSQ Quantum(登録商標) Ultra トリプル四重極質量分析計；
サンプル分析:構造的完全性事前分析
【０２４０】
代謝安定性構造的完全性事前分析を用いて、アッセイした化合物の純度を評価した。化合物を、57 μlの3.5 mM DMSO溶液として96-ウェルプレート中に得た。該3.5 mM化合物DMSOストック溶液を、同じ体積のアセトニトリル、イソプロパノール、およびMilliQ-H2Oを含む溶液を用いて、18倍希釈した。得られた溶液(200 μM)を、Thermo LCQ Deca XP Plus イオントラップ質量分析計でのLC-UV/MS(Waters Sentry 2.1 mm ガードカラムを備えたWaters XBridge C18, 5 μm, 2 x 50 mm カラムおよび以下の表に記載のLC条件を用いて、5 μl注入量および1 ml/分の流速で)により、構造的完全性について分析した。得られたデータは、220 nmでのUV吸光度による純度を反映していた。50％以上の純度を有する化合物の結果のみを報告した。
表16
代謝安定性 - 構造的完全性グラジエント
【表８】
2015534553.tif 000109
【０２４１】
サンプル分析 - インキュベートしたサンプル
MS/MS条件の最適化を、加熱エレクトロスプレー(H-ESI)源を備えたThermo TSQ Quantum(登録商標) トリプル四重極質量分析計において、自動注入によって実施し、SRMトランジションおよびそれらの対応する衝突エネルギー値を得た。1:1 メタノール：水中の20 μM濃度の化合物溶液を、流速90 μL/分で注入した後、流速50 μL/分で移動相を合わせ、その後、供給源に導入した。全ての化合物を、まず移動相AおよびB(50％Aおよび50％B)を用い、必要であれば、移動相CおよびD(また、50:50組成物である)を用いて、最適化した。最適化されたパラメータ(極性、SRMトランジションおよび衝突エネルギーを含む)を、Microsoft Access(登録商標) データベースに保存した。
【０２４２】
自動注入から得られた質量分析条件を用いて、代謝安定性アッセイからのインキュベーションサンプルを分析した。注入量は5 μlであって、流速は0.8 ml/分であった。用いたグラジエントを、以下の表に示した。全てのサンプルを、まず、移動相AおよびBを用いたグラジエントで注入した。必要であれば(例えば、クロマトグラフ的理由のため)、サンプルを同一のグラジエントで再注入した(ただし、移動相CおよびDを用いる)。全てのLC-MS/MS分析パラメータを、コンピューターを用いて生データファイルに保存した。
表17
代謝安定性 - サンプル分析グラジエント
【表９】
2015534553.tif 000110
【０２４３】
データ解析
ピーク積分を、XCALIBUR(登録商標)ソフトウェアを用いて行った。残存率の算出を、各化合物についてのT10分サンプルからのLC-MS/MSピーク領域とT0分サンプルからのLC-MS/MSピーク領域を比較することによって、実施した。
【０２４４】
質の管理
一組の3つの化合物を、各アッセイプレートにおいて、試験化合物と一緒に試験した。これらコントロール化合物についての結果が以下に示す期待される範囲に該当した場合のみ、データを承認してアップロードした。
表18
代謝安定性アッセイ - ミクロソーム種によるコントロール化合物の値
【表１０】
2015534553.tif 000111
SD = 標準偏差
【０２４５】
代謝安定性半減期パネル
ヒトまたは動物の肝臓ミクロソームにおいて、in vitroで決定された代謝速度および半減期を用いて、化合物の固有クリアランス(CLint)および肝クリアランス(CLh,b)を決定した。これらのパラメータは、in vivoヒトクリアランス(in vivoでの薬物曝露のレベルを定義する)を予測するために有用であった(Obach et al., 1997, 1999)。
【０２４６】
代謝安定性半減期アッセイパネルは、ヒト、ラット、マウス、イヌおよびサルミクロソームにおける、in vitroでのCYP-媒介(NADPH-依存性)代謝のタイムコースおよび速度を評価する。該タイムコースは45分のインキュベーションに及び、0、5、10、15、30、および45分の時点が含まれ、その各々にて、混合物中の試験化合物残存量を測定した。
【０２４７】
結果解釈ガイドライン
代謝安定性半減期アッセイの結果を半減期(T1/2, 分)として表した。一般に、これらの結果は、試験化合物のCYP-媒介またはNADPH-依存性の代謝の程度のみを評価するために用いられるべきである。該化合物が著しく代謝された(T1/2 ＜14分)場合、これにより、in vivoでの高いクリアランスはCYP-媒介代謝に起因することが示唆された。しかしながら、これらのin vitroアッセイにおいて該化合物が中程度(14〜70分)または低い(＞70分)代謝を示した場合、高いクリアランスは依然としてin vivoでの他の代謝および排出経路を介している可能性があった。
【０２４８】
これらのアッセイの結果はin vivoでの化合物のクリアランスを予測するものであって、これら結果からCYP-媒介代謝が優位な排出経路であると仮定された。ヒトミクロソーム種において、結果の範囲は、おおよそ以下の表に示される通りであった。
【表１１】
2015534553.tif 000112
【０２４９】
方法および材料
肝臓ミクロソームはBD-Biosciences(Woburn, MA)から入手し、NADPHはAppliChem Incから入手した；全ての他の試薬はSigmaから入手した。
【０２５０】
肝臓ミクロソームとのインキュベーション
試験化合物を100％DMSO中の3.5 mMストック溶液として得た。該試験化合物を希釈して50 μM アセトニトリル(ACN)溶液(1.4％DMSO含有)を作り、その後、それをミクロソームとのインキュベーション用の100倍ストックとして用いた。各化合物を、ヒト、ラット、マウス、イヌおよびサルの肝臓ミクロソームにおいて試験した。化合物、NADPHおよび肝臓ミクロソーム溶液を、インキュベーションのために3つの工程で合わせた:
1.  450 μlの肝臓ミクロソーム懸濁液、100 mM NaPi(pH 7.4)、5 mM MgCl2バッファー中の1.1 mg/mlのタンパク質濃縮物を、37℃にて予め温めた。
2.  5 μlの50 μM 化合物(98.6％ACN, 1.4％DMSO)を同じチューブに加え、37℃で5分間、プレインキュベートした。
3.  50 μlの予め温めた100 mM NaPi(pH 7.4)中の10 mM NADPH溶液を加えることによって、反応を開始させた。
【０２５１】
反応液の成分をよく混合し、すぐに65 μlを130 μlクエンチ/停止溶液に移し入れた(0-時点, T0)。反応液を37℃で5、10、15、30および45分間インキュベートし、各時点で65 μlのアリコートを130 μlのクエンチ溶液に移し入れた。内部標準(100 ng/ml)を含むアセトニトリルをクエンチ溶液として用いて、代謝反応を終了させた。
【０２５２】
クエンチした混合液を、ALLEGRA(登録商標)X-12遠心機, SX4750ローター(Beckman Coulter Inc., Fullerton, CA)において1500 rpm(〜500 X g)で15分間遠心分離して、変性したミクロソームを沈殿させた。その後、親化合物とその代謝物の混合物を含む90 μlの体積の上清抽出物を、LC/MS-MS分析のための別の96-ウェルプレートに移し、該混合物中に残存している親化合物の割合を決定した。
表20
代謝安定性半減期アッセイ - 反応成分
【表１２】
2015534553.tif 000113
サンプル分析 - 器具使用
HPLC: ポンプ - 島津LC-20 ADシリーズ バイナリポンプ；オートサンプラー - CTC/LEAP HTS.
【０２５３】
サンプル分析−機器
HPLC：ポンプ−島津LC-20 ADシリーズ バイナリポンプ；オートサンプラー−CTC/LEAP HTS.
【０２５４】
以下の表21は、ヒト代謝安定性半減期アッセイで測定した、本発明の実施例1〜38および比較化合物39〜42についての代謝半減期値を挙げたものである。幾つかの例において、この値は、複数回の実験(Nは実施した実験の数である)の平均である。実施例1〜38により例示される本発明の化合物は、31分以上長い代謝安定性半減期値を示した。これに対して、比較化合物39〜42は、8分以下の代謝安定性半減期値を示した。
【表１３−１】
2015534553.tif 000114
【表１３−２】
2015534553.tif 000115
【０２５５】
例示した本発明の化合物は、ヒト代謝安定性半減期アッセイにおけるCYP-媒介性の代謝から、低いクリアランスという驚くべき利点を示した。実施例1〜38により例示される本発明の化合物は、ヒト代謝安定性半減期アッセイにおいて31分またはそれ以上長い代謝安定性半減値を示した。これに対して、比較化合物39〜42は、8分またはそれ以下の代謝安定性半減値を示した。比較化合物39〜42は、ヒト代謝安定性半減期アッセイにおいて高いクリアランスを示しており、この化合物は肝ミクロソームにより排除された。
【０２５６】
本発明の化合物(実施例1〜38)は、米国特許第7,456,172号に開示の比較化合物39〜42と比較され、とりわけ有利であることが見いだされている。本発明の化合物は、Notch 1およびNotch 3の阻害剤としての活性と肝臓ミクロソームについての優れた代謝安定性とを併せ持つ驚くべき利点を有していた。表13および21に示される通り、本発明の実施例1〜38は、Notch 1のIC50値が22.5 nM以下であって、Notch 3のIC50値が46.2 nM以下であり；そして、ヒト代謝安定性半減期アッセイにおいて31分以上のヒト代謝安定性半減期であった。対照的に、同様の試験において、比較化合物39〜42は、Notch 1のIC50値が5.1nM〜64.1nMの範囲であって、Notch 3のIC50値が12.5 nM〜74.5 nMであり；そして、ヒト代謝安定性半減期が8分以下であった。
【０２５７】
マウスにおけるヒト腫瘍異種移植モデル
全ての齧歯動物をHarlan Sprague Dawley Co.(Indianapolis, Indiana)から入手し、区別された(defined)病原体フリーのコロニー中のアンモニア-フリーの環境で維持した。全てのマウスを約1週間検疫した後で、それらを腫瘍増殖および薬効試験のために用いた。食物および水を自由裁量でマウスに摂食させた。Bristol-Myers Squibb 薬学研究所の動物管理プログラムは、米国実験動物管理公認協会(AAALAC)により公認されている。全ての実験を、Bristol-Myers Squibb (BMS)動物試験法およびガイドラインに従って、実施した。
【０２５８】
免疫不全のbalb/c nu/nuヌードマウスまたはNOD-SCIDマウス(Harlan Sprague Dawley)において、腫瘍異種移植片を皮下(SC)で増殖させて維持した。ドナーマウスから得られた腫瘍断片を用いて、適切なマウス系統(表22)において皮下移植片として腫瘍を増殖させた。
表22
マウスにおける様々なヒト腫瘍異種移植片の増殖に対する組織型および宿主マウス系統/性別要件
【表１４】
2015534553.tif 000116
【０２５９】
前臨床化学療法試験
有意義な反応を見いだすために必要な数の動物を、実験開始時にプールし、各々に、13-内径トロカールを用いて腫瘍断片(〜20 mg)を皮下移植した。腫瘍を、予め定められたサイズ(size window)(該範囲外の腫瘍は除いた)まで増殖させ、動物を、様々な処置群およびコントロール群に均等に分配した。SAL-IGF(表22には含まれない)腫瘍モデルで実施した実験(典型的には各処置群およびコントロール群当たり5個体のマウスであった)を除いて、典型的には、各処置群およびコントロール群当たり8個体のマウスであった。個々の体重に基づいて各動物を処置した。処置された動物を、治療に関連する毒性/死亡数について毎日調べた。処置を開始する前に各群の動物の体重を測定し(Wt1)、その後、最後の処置用量の後に再度測定した(Wt2)。体重の差(Wt2-Wt1)は処置関連毒性の指標を提供する。
【０２６０】
腫瘍反応は、腫瘍が予め定められた「標的」サイズである0.5 gmまたは1 gm(腫瘍のタイプに依存)に到達するまで、キャリパーを用いて週に2回腫瘍を測定することによって決定された。腫瘍重量(mg)を、式:
腫瘍重量 = (長さ x 幅2) ÷ 2
から推定した。
【０２６１】
腫瘍反応判断基準は、腫瘍増殖阻害(％TGI)の観点から表わされる。腫瘍増殖遅延は、コントロール群(C)が予め定められた標的サイズに達するのに必要とされる時間(日)に対する、処置された腫瘍(T)が予め定められた標的サイズに達するのに必要とされる時間(日)の差として定義される。この目的のために、群の腫瘍重量は中間腫瘍重量(medium tumor weight)(MTW)として表わされる。
【０２６２】
腫瘍増殖阻害は以下のとおり算出される。
2015534553.tif 000117
(式中、
Ct = 処置の終了時におけるコントロールの腫瘍サイズの中央値
C0 = 処置開始時におけるコントロールの腫瘍サイズの中央値
Tt = 処置の終了時における処置群の腫瘍サイズの中央値
T0 = 処置開始時における処置群の腫瘍サイズの中央値)
【０２６３】
活性は、少なくとも１腫瘍の体積倍加時間に等しい期間における50％以上の耐用性腫瘍増殖阻害(すなわち、TGI ≧ 50％)の達成として定義され、薬剤処置は、少なくとも２腫瘍の体積倍加時間に等しい期間でなくてはならない。
【０２６４】
腫瘍反応はまた、コントロール群(C)が予め定められた標的サイズに到達するのに要する時間(日)に対する、処置群(T)が予め定められた標的サイズに到達するのに要する時間(日)の差として定義される、腫瘍増殖遅延(TGD値)の観点から表される。
【０２６５】
可能ならいつでも、抗腫瘍活性は、過剰な毒性(すなわち、1個体以上の死亡)が出現する直前の用量レベルとして定義される最大耐用量(MTD)までの用量レベルの範囲で決定された。死亡が発生した場合、死亡の日を記録した。腫瘍が標的サイズに達する前に死亡する処置マウスは、薬物毒性で死亡したと見なされる。標的サイズ未満の腫瘍を有するコントロールマウスで死亡したマウスはいなかった。薬物毒性により1個体以上が死亡した処置群は、過剰な毒性処置(toxic treatment)を有していたと見なされ、それらのデータは化合物の抗腫瘍効果評価に含まれない。
【０２６６】
処置耐容性に影響を及ぼす潜在的な薬物毒性相互作用は、化学療法試験の組み合わせにおいて、重要な考慮すべき事柄である。組み合わせ治療の結果の解釈は、同程度の耐性用量の組み合わせの抗腫瘍活性に対する、最良の反応の単剤の抗腫瘍活性の比較に基づかなくてはならない。従って、治療の相乗作用を、単独療法のいずれの耐性用量で達成された最適効果を超えた組み合わせ剤の許容的レジメンで達成された治療効果として定義した。データの統計的評価を、Gehanの一般化ウィルコクソン検定を用いて実施した。統計的有意性を、P＜0.05にて判断した。
【０２６７】
薬物投与
in vitro研究において、全ての剤を、100％DMSOに溶解させ、培地/10％ウシ胎仔血清中に連続希釈した。Notch阻害剤の齧歯動物への投与のために、以下の賦形剤を用いた:ETOH/TPGS/PEG300(10:10:80)。Notch阻害剤は、典型的には、QDx15, 10日投与-2日投与休止のスケジュールで経口投与された(他のスケジュールもまた評価され、有効であることが示されたけれども)。例えば、QDx12, 4日投与-3日投与休止を含む投与レジメンは、QDx15, 10日投与-2日投与休止-5日投与と同等の有効性であることが示された。BID試験において、第2の用量を、第1の用量の6〜12時間後に投与した。
【国際調査報告】
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