(57)【要約】  本発明は、アルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体（α７  ｎＡＣｈＲ）の陽性調節に有用な式（Ｉ）の化合物に関し、置換基は本明細書に記載のとおりである。本発明は、α７  ｎＡＣｈＲの陽性調節が有利である広範な疾患の処置または予防におけるこれらの化合物の使用にも関し、前記疾患には、神経変性疾患および神経精神疾患、ならびにまた神経障害性疼痛および炎症性疾患が含まれる。【化１】2015529651.tif 000233
2015529651.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2015529651.tif 000210
（式中、
Ｒ１は、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいベンジル、置換されていてもよいヘテロアリール、または置換されていてもよいヘテロシクリルから選択され；  Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、フェニルもしくはＣ１−Ｃ４ハロアルキルから選択され、
Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮもしくはＣ１−Ｃ４ハロアルキルから選択されるか、または
Ｒ２およびＲ３は一緒になって、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキルもしくはＣ４−Ｃ９シクロアルケニルを形成し；
Ｒ４は、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、または置換されていてもよいアリールから選択され；
Ｒ５は、水素またはＣ１−Ｃ４アルキルから選択され；
Ｒ６〜Ｒ８は、ハロゲンまたは水素からから独立して選択され；そして
ｎは、１〜３であり、
ここで、Ｒ２およびＲ３が水素でありかつｎが１であるとき、Ｒ１は、（１）フェニル、または、シクロヘキシル、ヘテロシクリル、ＦもしくはＯＣＨ３で置換されているフェニル；または（２）置換されていてもよいヘテロアリール、ではない）
またはその塩。
【請求項２】
Ｒ１が、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、または置換されていてもよいヘテロシクリルから選択される、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項３】
Ｒ１が、置換されていてもよいアリール基、好ましくは、置換されていてもよいフェニル基である、請求項１もしくは２に記載の化合物またはその塩。
【請求項４】
式（Ｉａ）：
【化２】
2015529651.tif 000211
（式中、
Ｒ１ａは、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、−Ｐ＝Ｏ（ＯＨ）（ＮＨ２）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’、−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’、−ＮＲ’−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ’Ｒ’および−ＮＲ’Ｒ’（ここで、各Ｒ’は、水素、低級アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−ＯＨまたはＮＨ２から独立して選択される）、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’’（ここで、Ｒ’’は、低級アルキルまたはシクロアルキルである）、および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’’’（ここで、Ｒ’’’は、低級アルキルまたはシクロアルキルである）から成る群より選択され；
各Ｒ１ｂは、シアノ、ハロ、ニトロ、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、−Ｐ＝Ｏ（ＯＨ）（ＮＨ２）、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ（ここで、Ｒは、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいヘテロアリール、および置換されていてもよいアリールから選択される）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ’Ｒ’’および−ＮＲ’Ｒ’’（ここで、Ｒ’およびＲ’’は、水素または低級アルキルから独立して選択される）、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’’’（ここで、Ｒ’’’は、低級アルキルまたはシクロアルキルである）、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’’’（ここでＲ’’’は、低級アルキル、シクロアルキルまたはＯＨである）から成る群より独立して選択されるか、または任意の２個の隣接するＲ１ｂまたはＲ１ａとＲ１ｂが一緒になって、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールを形成し；
ｚは、０〜４であり；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、フェニルもしくはＣ１−Ｃ４ハロアルキルから選択され、
Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮもしくはＣ１−Ｃ４ハロアルキルから選択されるか、または
Ｒ２およびＲ３は一緒になって、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキルもしくはＣ４−Ｃ９シクロアルケニルを形成し；
Ｒ４は、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、または置換されていてもよいアリールから選択され；
Ｒ５は、水素またはＣ１−Ｃ４アルキルから選択され；
Ｒ６〜Ｒ８は、ハロゲンまたは水素から独立して選択され；そして
ｎは、１〜３である）
によって表される、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項５】
ｚが０である、請求項４に記載の化合物またはその塩。
【請求項６】
ｚが０であり、およびＲ１ａが、パラ位にある、請求項４もしくは請求項５に記載の化合物またはその塩。
【請求項７】
Ｒ２がＣ１−Ｃ３アルキルであり、そしてＲ３がＣ１−Ｃ３アルキルである、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項８】
Ｒ３およびＲ２が一緒になってＣ４−Ｃ９シクロアルキルを形成する、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項９】
式（Ｉｂ）：
【化３】
2015529651.tif 000212
（式中、
Ｒ１は、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいベンジル、置換されていてもよいヘテロアリールまたは置換されていてもよいヘテロシクリルから選択され；
Ｒ２およびＲ３は一緒になって、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキルを形成し；
Ｒ４は、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、または置換されていてもよいアリールから選択され；
Ｒ５は、水素またはＣ１−Ｃ４アルキルから選択され；
Ｒ６〜Ｒ８は、ハロゲンまたは水素から独立して選択され；そして
ｎは、１〜３である）
によって表される、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項１０】
Ｒ１が、置換されていてもよいアリール、好ましくは、置換されていてもよいフェニルである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１が、Ｒ１ａで置換されているフェニル基であり、ここで、Ｒ１ａは、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、−Ｐ＝Ｏ（ＯＨ）（ＮＨ２）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’、−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’、−ＮＲ’−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ’Ｒ’および−ＮＲ’Ｒ’（ここで、各Ｒ’は、水素、低級アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−ＯＨまたはＮＨ２から独立して選択される）、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’’（ここで、Ｒ’’は、低級アルキルまたはシクロアルキルである）、および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’’’（ここで、Ｒ’’’は、低級アルキルまたはシクロアルキルである）から成る群より選択される、請求項１０に記載の化合物またはその塩。
【請求項１２】
Ｒ１ａが、パラ位にある、請求項１１に記載の化合物またはその塩。
【請求項１３】
式（Ｉｃ）：
【化４】
2015529651.tif 000213
（式中、
Ｒ１は、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいベンジル、置換されていてもよいヘテロアリールまたは置換されていてもよいヘテロシクリルから選択され；
Ｒ２およびＲ３は、各々独立して、Ｃ１−Ｃ３アルキルを表し；
Ｒ４は、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、または置換されていてもよいアリールから選択され；
Ｒ５は、水素またはＣ１−Ｃ４アルキルから選択され；
Ｒ６〜Ｒ８は、ハロゲンまたは水素から独立して選択され；そして
ｎは、１〜３である）
によって表される、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項１４】
Ｒ１が、置換されていてもよいアリール、好ましくは、置換されていてもよいフェニルである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１が、Ｒ１ａで置換されているフェニル基であり、ここで、Ｒ１ａは、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、−Ｐ＝Ｏ（ＯＨ）（ＮＨ２）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’、−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’、−ＮＲ’−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ’Ｒ’および−ＮＲ’Ｒ’（ここで、各Ｒ’は、水素、低級アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−ＯＨまたはＮＨ２から独立して選択される）、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’’（ここで、Ｒ’’は、低級アルキルまたはシクロアルキルである）、および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’’’（ここで、Ｒ’’’は、低級アルキルまたはシクロアルキルである）から成る群より選択される、請求項１３に記載の化合物またはその塩。
【請求項１６】
Ｒ１ａが、パラ位にある、請求項１３に記載の化合物またはその塩。
【請求項１７】
式（Ｉ’）：
【化５】
2015529651.tif 000214
（式中、
Ｒ１は、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいベンジル、置換されていてもよいヘテロアリール、または置換されていてもよいヘテロシクリルから選択され；  Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｆ、Ｃｌ、フェニルもしくはＣ１−Ｃ４ハロアルキルから選択され、
Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮもしくはＣ１−Ｃ４ハロアルキルから選択されるか、または
Ｒ２およびＲ３は一緒になって、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキルもしくはＣ４−Ｃ９シクロアルケニルを形成し；
Ｒ４は、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、または置換されていてもよいアリールから選択され；
Ｒ５は、水素またはＣ１−Ｃ４アルキルから選択され；そして
ｎは、１〜３である）
によって表される、請求項１に記載の化合物、またはその塩。
【請求項１８】
Ｒ１が、置換されていてもよいアリール、好ましくは、置換されていてもよいフェニルである、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ１が、Ｒ１ａで置換されているフェニルであり、ここで、Ｒ１ａは、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、−Ｐ＝Ｏ（ＯＨ）（ＮＨ２）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’、−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’、−ＮＲ’−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ’Ｒ’および−ＮＲ’Ｒ’（ここで、各Ｒ’は、水素、低級アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−ＯＨまたはＮＨ２から独立して選択される）、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’’（ここで、Ｒ’’は、低級アルキルまたはシクロアルキルである）、および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’’’（ここで、Ｒ’’’は、低級アルキルまたはシクロアルキルである）から成る群より選択される、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ１ａが、パラ位にある、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ５が、ＨまたはＣＨ３である、請求項１から２０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ４が、置換されていてもよいヘテロアリールまたは置換されていてもよいアリールである、請求項１から２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ４が、ヘテロアリールまたはアリールから選択され、前記ヘテロアリールまたはアリールの各々は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、−ＯＨ、フェニル、ベンジル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ベンゾイル、−ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’’’（ここで、Ｒ’’’は、低級アルキルまたはシクロアルキルである）および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’’’（ここで、Ｒ’’’は、低級アルキルまたはシクロアルキルである）から独立して選択される１から３個の置換基によって置換されていてもよい、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ４が、
（ａ）
【化６】
2015529651.tif 000215
（式中、
Ｈａｌは、ハロゲンであり；
ｐは、０、１または２であり；そして
各Ｒ９は、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルコキシ、Ｃ１−３アルキル、またはＣＯ２Ｒ’（ここで、Ｒ’は、低級アルキルまたはＨである）から独立して選択される）、
または
（ｂ）
【化７】
2015529651.tif 000216
（式中、
Ｈａｌは、ハロゲンであり；
ｐは、０、１または２であり；そして
各Ｒ９は、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルコキシ、Ｃ１−３アルキル、またはＣＯ２Ｒ’（ここで、Ｒ’は、低級アルキルまたはＨである）から独立して選択される）、
または、
（ｃ）ヘテロアリールであって、該基は、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−３ハロアルコキシ、−ＯＨ、フェニル、ベンジル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ベンゾイル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、メルカプト、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、ＣＯ２Ｈ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’’’（ここで、Ｒ’’’は、低級アルキルまたはシクロアルキルである）および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’’’（ここで、Ｒ’’’は、低級アルキル、シクロアルキルまたはＯＨである）から選択される基から１から３回置換されている、
から選択される、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
式（Ｉａ’）：
【化８】
2015529651.tif 000217
（式中、
各Ｒ１ａは、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、−Ｐ＝Ｏ（ＯＨ）（ＮＨ２）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’、−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’、−ＮＲ’−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ’Ｒ’および−ＮＲ’Ｒ’（ここで、各Ｒ’は、水素、低級アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−ＯＨまたはＮＨ２から独立して選択される）、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’’（ここで、Ｒ’’は、低級アルキルまたはシクロアルキルである）、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’’’（ここで、Ｒ’’’は、低級アルキルまたはシクロアルキルである）から成る群より独立して選択されるか、または任意の２個の隣接するＲ１ａが一緒になって、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールを形成し；
ｍは、０〜５であり；
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、フェニル、ＦもしくはＣｌから選択され、
Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｆ、ＣｌもしくはＣＮから選択されるか、または
Ｒ２およびＲ３は一緒になって、Ｃ４−９シクロアルキルもしくはＣ４−９シクロアルケニルを形成し；
Ｒ４は、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、または置換されていてもよいアリールから選択され；
Ｒ５は、水素またはＣ１−Ｃ４アルキルから独立して選択され；そして
ｎは、１〜３である）
によって表される、請求項１に記載の化合物、またはその塩。
【請求項２６】
ｎが１である、請求項２５に記載の化合物またはその塩。
【請求項２７】
ｍが１である、請求項２５もしくは請求項２６に記載の化合物またはその塩。
【請求項２８】
Ｒ５が、ＨまたはＣＨ３である、請求項２５から２７のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項２９】
Ｒ４が、
【化９】
2015529651.tif 000218
（式中、
Ｈａｌは、ハロゲンであり；
ｐは、０、１または２であり；そして
各Ｒ９は、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルコキシ、Ｃ１−３アルキル、またはＣＯ２Ｒ’（ここで、Ｒ’は、低級アルキルまたはＨである）から独立して選択される）
である、請求項２５から２８のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項３０】
Ｒ４が、
【化１０】
2015529651.tif 000219
（式中、
Ｈａｌは、ハロゲンであり；
ｐは、０、１または２であり；そして
各Ｒ９は、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルコキシ、Ｃ１−３アルキル、またはＣＯ２Ｒ’（ここで、Ｒ’は、低級アルキルまたはＨである）から独立して選択される）
である、請求項２５から２９のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項３１】
ｍが１であり、そして、Ｒ１ａが、
−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’’’（ここで、Ｒ’’’は、低級アルキルもしくはシクロアルキルである）、
−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’（ここで、Ｒ’は、水素であり、およびＲ’’は、水素、低級アルキル、−ＯＨもしくはＮＨ２から選択される）、
ＣＦ３およびＮＨ２から選択される置換基で１または２回置換されている、低級アルキル、
低級ハロアルキル、
置換されていてもよいヘテロシクリル（好ましくは、４もしくは５員ヘテロシクリル）、
−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’（ここで、各Ｒ’は、水素もしくは低級アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアリールから独立して選択される）、または
−ＮＲ’−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’（ここで、各Ｒ’は、水素もしくは低級アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアリールから独立して選択される）から選択される、請求項２５から３０のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項３２】
Ｒ１ａが、
【化１１】
2015529651.tif 000220
から選択される、請求項３１に記載の化合物またはその塩。
【請求項３３】
Ｒ１ａが、
【化１２】
2015529651.tif 000221
である、請求項３２に記載の化合物またはその塩。
【請求項３４】
Ｒ１ａが、
【化１３】
2015529651.tif 000222
であり、そして、Ｒ４が、
【化１４】
2015529651.tif 000223
である、請求項２５から３３のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項３５】
Ｒ１ａが、
【化１５】
2015529651.tif 000224
であり、そして、Ｒ４が、
【化１６】
2015529651.tif 000225
である、請求項２５から３３のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項３６】
Ｒ１ａが、パラ位にある、請求項２５から３５のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項３７】
下記：
【化１７】
2015529651.tif 000226
2015529651.tif 000227
2015529651.tif 000228
によって表される、請求項１に記載の化合物、またはその塩。
【請求項３８】
エナンチオマー的に富化された混合物で提供される、請求項１から３７のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項３９】
エナンチオマー的に純粋な形態で提供される、請求項３７に記載の化合物またはその塩。
【請求項４０】
前記エナンチオマー的に富化された混合物が、ｔｒａｎｓ異性体の混合物である、請求項３８に記載の化合物またはその塩。
【請求項４１】
前記エナンチオマー的に富化された混合物が、ｃｉｓ異性体の混合物である、請求項３８に記載の化合物またはその塩。
【請求項４２】
前記エナンチオマー的に純粋な形態が、単一ｔｒａｎｓ異性体である、請求項３９に記載の化合物またはその塩。
【請求項４３】
治療有効量の、請求項１から３７のいずれか一項に記載の１つ以上の化合物またはその医薬的に許容され得る塩（それらの医薬的に許容され得る誘導体を含む）を含み、および医薬的に許容され得る担体または希釈剤を含んでもよい、医薬組成物。
【請求項４４】
請求項１から３７のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩（またはそれらの医薬的に許容され得る誘導体を含む）、または本発明の化合物もしくはその塩もしくはそれらの医薬的に許容され得る誘導体を含む組成物から選択される、α７  ｎＡＣｈＲの陽性アロステリックモジュレーターの適用による、神経変性疾患および神経精神疾患に関連した認知障害の改善方法。
【請求項４５】
請求項１から３７のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩、または前記化合物もしくはその塩を含む組成物を投与する段階を含む、コリン作動系の機能不全を伴う認知障害の予防または処置方法。
【請求項４６】
請求項１から３７のいずれか一項に記載の化合物もしくはその医薬的に許容され得る塩（それらの医薬的に許容され得る誘導体を含む）、または前記化合物もしくはその塩もしくはそれらの医薬的に許容され得る誘導体を含む組成物を投与する段階を含む、神経変性障害または神経精神障害の予防または処置方法。
【請求項４７】
請求項１から３７のいずれか一項に記載の化合物もしくはその医薬的に許容され得る塩、または請求項１から３７のいずれか一項に記載の化合物もしくはその医薬的に許容され得る塩を含む組成物、を投与する段階を含む、炎症性疾患の処置または予防方法。
【請求項４８】
請求項１から３７のいずれか一項に記載の化合物もしくはその医薬的に許容され得る塩、または請求項１から３７のいずれか一項に記載の化合物もしくはその医薬的に許容され得る塩を含む組成物、を投与する段階を含む、神経障害性疼痛の処置または予防方法。
【請求項４９】
α７  ｎＡＣｈＲのモジュレーターが有益であり得る疾病症状の（治療的または予防的）処置のための医薬品の調製における、請求項１から３７のいずれか一項に記載の化合物またはその塩の使用。
【請求項５０】
式（Ｉ）の化合物：
【化１８】
2015529651.tif 000229
（式中、Ｒ１〜Ｒ６は、請求項１において定義したとおりであり、Ｒ７およびＲ８は、Ｈであり、ならびにｎは、１である）
またはその塩を調製するためのプロセスであって、式（ＩＩ）の化合物
【化１９】
2015529651.tif 000230
を還元する工程を含むプロセス。
【請求項５１】
前記還元工程が、式（ＩＩ）の化合物を還元剤と接触させることによって行われる、請求項５０に記載のプロセス。
【請求項５２】
前記還元剤が、ボランテトラヒドロフラン錯体である、請求項５１に記載のプロセス。
【請求項５３】
式（Ｉ）の化合物
【化２０】
2015529651.tif 000231
（式中、Ｒ１〜Ｒ６は、請求項１において定義したとおりであり、Ｒ７およびＲ８は、Ｈであり、ならびにｎは、１または２である）またはその塩を調製するためのプロセスであって、式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物
【化２１】
2015529651.tif 000232
を式ＮＨＲ５Ｒ４のアミンと反応させる工程を含むプロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体（α７  ｎＡＣｈＲ）の陽性調節に有用な化合物に関する。本発明は、α７  ｎＡＣｈＲの陽性調節が有利である広範な疾患の処置または予防におけるこれらの化合物の使用にも関し、前記疾患には、神経変性疾患および神経精神疾患ならびにまた神経障害性疼痛および炎症性疾患が含まれる。
【背景技術】
【０００２】
α７  ｎＡＣｈＲは、大脳皮質および海馬（注意処理および記憶形成と密接に関連している縁辺系）において豊富に発現される、急速に脱感作するリガンド依存性イオンチャネルである。α７  ｎＡＣｈＲは、神経伝達物質放出を調節し、直接的な速い興奮性神経伝達の原因となる。細胞レベルでは、α７  ｎＡＣｈＲの活性化は、介在ニューロン興奮性を制御し、興奮性および抑制性神経伝達物質の放出を調節し、神経保護作用に寄与する。
【０００３】
神経および精神障害、例えば、アルツハイマー病（ＡＤ）、統合失調症、パーキンソン病（ＰＤ）、多発性硬化症、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、軽度認知機能障害（ＭＣＩ）、加齢性記憶障害（ＡＡＭＩ）の特徴である注意および認知障害が、コリン作動性入力の変性または機能低下を伴うことがあることを、様々な証拠が示している。さらに、遺伝的連鎖により、α７  ｎＡＣｈＲは、感覚ゲーティング障害に関連した素因として同定されている。したがって、α７  ｎＡＣｈＲの標的化は、神経変性疾患および神経精神疾患に関連した認知障害を改善するための治療戦略となる。
【０００４】
α７  ｎＡＣｈＲが、アミロイドベータにより誘導される神経毒性、および興奮毒性発作に対する保護を媒介することも、多数の報告書により示唆されている。末梢的には、α７  ｎＡＣｈＲは、マクロファージにおいて発現され、それらの刺激は、迷走神経からのシグナルに応答して誘発されるコリン作動性抗炎症経路による炎症促進性サイトカイン（例えば、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１）の放出の阻害に不可欠である。したがって、α７  ｎＡＣｈＲの陽性モジュレーターの臨床使用は、炎症性疾患に対する戦略にもなる。
【０００５】
神経障害性疼痛におけるアルファ７ニコチン性受容体サブタイプの役割を示す証拠が増え続けている。アゴニストおよび陽性アロステリックモジュレーターは両方とも、前臨床モデルにおいて慢性炎症性および神経障害性疼痛のシグナリングに重要な役割を果たすことならびに神経障害性疼痛を減弱させることが証明されている。
【０００６】
α７  ｎＡＣｈＲの選択的陽性アロステリック調節（ＰＡＭ）は、これらの疾病症状を処置するために最近提案された治療アプローチである。このアプローチの重要な利点は、調節が内因性アゴニストの存在下でのみ起こり、その結果、神経伝達の時間的および空間的完全性が維持される点である。数種類の異なるプロファイルがα７  ｎＡＣｈＲのＰＡＭについて記載されており、それは、主としてピーク電流に影響を及ぼしそしてアゴニストに対するチャネル親和性を増加させることもあるタイプＩモジュレーターから、ピーク電流に影響を及ぼし受容体の脱感作を遅延させそして脱感作された受容体を再活性化することもあるタイプＩＩモジュレーターまで多岐にわたる。数種類のＰＡＭが、５−ヒドロキシインドール、ＮＳ−１７３８、イルベメクチン、ガランタミンおよびゲニステインを含む一部のタイプＩの例；ＰＮＵ−１２０５９６、ＴＱＳおよびＡ−８６７７４４含むタイプＩＩの例、ならびにＳＢ２０６５５３およびＪＭＪ−１９３０９４２である一部の中間体例とともに、文献に記載されている。すべてのＰＡＭは、内因性リガンドアセチルコリンおよびコリン、ならびにニコチンおよび他のアゴニストに対する受容体応答強化を明示する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、先行技術の治療の欠点の一部に対処しようと努めるものであり、α７  ｎＡＣｈＲの陽性調節を呈示する化合物の新規クラスに関する。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
１つの態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2015529651.tif 000003
【０００９】
（式中、
Ｒ１は、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいベンジル、置換されていてもよいヘテロアリール、または置換されていてもよいヘテロシクリルから選択され；  Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、フェニルもしくはＣ１−Ｃ４ハロアルキルから選択され、
Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮもしくはＣ１−Ｃ４ハロアルキルから選択されるか、または
Ｒ２およびＲ３は一緒になって、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキルもしくはＣ４−Ｃ９シクロアルケニルを形成し；
Ｒ４は、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、または置換されていてもよいアリールから選択され；
Ｒ５は、水素またはＣ１−Ｃ４アルキルから選択され；
Ｒ６〜Ｒ８は、ハロゲンまたは水素からから独立して選択され；そして
ｎは、１〜３であり、
ここで、Ｒ２およびＲ３が水素でありそしてｎが１であるとき、Ｒ１は、（１）フェニル、またはシクロヘキシル、ヘテロシクリル、ＦもしくはＯＣＨ３で置換されているフェニル；または（２）置換されていてもよいヘテロアリール、ではない）
またはそれらの塩を提供する。
【００１０】
ある実施形態において、Ｒ１は、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、または置換されていてもよいヘテロシクリルから選択される。
【００１１】
ある実施形態において、Ｒ１は、置換されていてもよいアリール基、およびさらに好ましくは、置換されていてもよいフェニル基である。
【００１２】
したがって、さらなる態様において、本発明は、式（Ｉａ）の化合物：
【化２】
2015529651.tif 000004
【００１３】
（式中、
Ｒ１ａは、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、−Ｐ＝Ｏ（ＯＨ）（ＮＨ２）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’、−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’、−ＮＲ’−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ’Ｒ’および−ＮＲ’Ｒ’（ここで、各Ｒ’は、水素、低級アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−ＯＨまたはＮＨ２から独立して選択される）、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’’（ここで、Ｒ’’は、低級アルキルまたはシクロアルキルである）、および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’’’（ここで、Ｒ’’’は、低級アルキルまたはシクロアルキルである）から成る群より選択され；
各Ｒ１ｂは、シアノ、ハロ、ニトロ、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、−Ｐ＝Ｏ（ＯＨ）（ＮＨ２）、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ（ここで、Ｒは、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいヘテロアリール、および置換されていてもよいアリールから選択される）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ’Ｒ’’および−ＮＲ’Ｒ’’（ここで、Ｒ’およびＲ’’は、水素もしくは低級アルキルから独立して選択される）、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’’’（ここで、Ｒ’’’は、低級アルキルもしくはシクロアルキルである）、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’’’（ここでＲ’’’は、低級アルキル、シクロアルキルもしくはＯＨである）から成る群より独立して選択されるか、または任意の２個の隣接するＲ１ｂまたはＲ１ａとＲ１ｂが一緒になって、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールを形成し；
ｚは、０〜４であり；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、フェニルもしくはＣ１−Ｃ４ハロアルキルから選択され、
Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮもしくはＣ１−Ｃ４ハロアルキルから選択されるか、または
Ｒ２およびＲ３は一緒になって、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキルもしくはＣ４−Ｃ９シクロアルケニルを形成し；
Ｒ４は、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、または置換されていてもよいアリールから選択され；
Ｒ５は、水素またはＣ１−Ｃ４アルキルから選択され；
Ｒ６〜Ｒ８は、ハロゲンまたは水素から独立して選択され；そして
ｎは、１〜３である）
またはそれらの塩を提供する。
【００１４】
ある実施形態において、ｚは、１である。
【００１５】
ある実施形態において、ｚは、２である。
【００１６】
ある実施形態において、ｚは、０である。
【００１７】
ある実施形態において、ｚは、０であり、そして、Ｒ１ａは、パラ位にある。
【００１８】
ある実施形態において、Ｒ１ａは、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、−Ｐ＝Ｏ（ＯＨ）（ＮＨ２）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’、−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’、−ＮＲ’−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ’Ｒ’および−ＮＲ’Ｒ’（ここで、各Ｒ’は、水素、低級アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−ＯＨ、ＮＨ２から独立して選択される）、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’’（ここで、Ｒ’’は、低級アルキルまたはシクロアルキルである）、および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’’’（ここで、Ｒ’’’は、低級アルキルまたはシクロアルキルである）から成る群より独立して選択される。
【００１９】
別の実施形態において、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ３アルキルであり、そして、Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ３アルキルである。
【００２０】
別の実施形態において、Ｒ３およびＲ２は、一緒になって、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキルを形成する。
【００２１】
したがって、さらなる態様において、本発明は、式（Ｉｂ）の化合物：
【化３】
2015529651.tif 000005
【００２２】
（式中、
Ｒ１は、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいベンジル、置換されていてもよいヘテロアリールまたは置換されていてもよいヘテロシクリルから選択され；
Ｒ２およびＲ３は一緒になって、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキルを形成し；
Ｒ４は、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、または置換されていてもよいアリールから選択され；
Ｒ５は、水素またはＣ１−Ｃ４アルキルから選択され；
Ｒ６〜Ｒ８は、ハロゲンまたは水素から独立して選択され；そして
ｎは、１〜３である）
またはそれらの塩を提供する。
【００２３】
したがって、さらなる態様において、本発明は、式（Ｉｃ）の化合物：
【化４】
2015529651.tif 000006
【００２４】
（式中、
Ｒ１は、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいベンジル、置換されていてもよいヘテロアリールまたは置換されていてもよいヘテロシクリルから選択され；
Ｒ２およびＲ３は、各々独立して、Ｃ１−Ｃ３アルキルを表し；
Ｒ４は、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、または置換されていてもよいアリールから選択され；
Ｒ５は、水素またはＣ１−Ｃ４アルキルから選択され；
Ｒ６〜Ｒ８は、ハロゲンまたは水素から独立して選択され；そして
ｎは、１〜３である）
またはそれらの塩を提供する。
【００２５】
ある実施形態において、（Ｉｂ）および（Ｉｃ）中のＲ１は、Ｒ１ａで置換されているフェニル基であり、ここで、Ｒ１ａは、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、−Ｐ＝Ｏ（ＯＨ）（ＮＨ２）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’、−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’、−ＮＲ’−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ’Ｒ’および−ＮＲ’Ｒ’（、各Ｒ’は、水素、低級アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−ＯＨもしくはＮＨ２から独立して選択される）、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’’（ここで、Ｒ’’は、低級アルキル、もしくはシクロアルキルである）、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’’’（ここで、Ｒ’’’は、低級アルキルもしくはシクロアルキルである）から成る群より選択される。
【００２６】
さらなる態様において、本発明は、神経変性または神経精神疾患に関連した認知障害の処置または予防方法を提供し、前記方法は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）もしくは（Ｉｃ）の化合物、またはその医薬的に許容され得る塩、あるいは式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）もしくは（Ｉｃ）および本明細書中で定義するとおりの関連した式の化合物またはその医薬的に許容され得る塩を含む組成物を投与する段階を含む。
【００２７】
なおさらなる態様において、本発明は、炎症性疾患の処置または予防方法を提供し、前記方法は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）もしくは（Ｉｃ）および本明細書中で定義するとおりの関連した式の化合物またはその医薬的に許容され得る塩、あるいは式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）もしくは（Ｉｃ）および本明細書中で定義するとおりの関連した式の化合物またはその医薬的に許容され得る塩を含む組成物を投与することを含む。
【００２８】
なおさらなる態様において、本発明は、神経障害性疼痛の処置または予防方法を提供し、前記方法は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）もしくは（Ｉｃ）および本明細書中で定義するとおりの関連した式の化合物またはその医薬的に許容され得る塩、あるいは式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）もしくは（Ｉｃ）および本明細書中で定義するとおりの関連した式の化合物またはその医薬的に許容され得る塩を含む組成物を投与することを含む。
【００２９】
別の態様において、本発明は、神経変性または神経精神疾患に関連した認知障害の処置または予防のための医薬品の製造における、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）もしくは（Ｉｃ）および本明細書中で定義するとおりの関連した式の化合物またはその塩の使用を提供する。
【００３０】
別の態様において、本発明は、炎症性疾患の処置または予防のための医薬品の製造における、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）もしくは（Ｉｃ）および本明細書中で定義するとおりの関連した式の化合物またはその塩の使用を提供する。
【００３１】
別の態様において、本発明は、神経障害性疼痛の処置または予防のための医薬品の製造における、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）もしくは（Ｉｃ）および本明細書中で定義するとおりの関連した式の化合物またはその塩の使用を提供する。
【００３２】
本発明の別の態様では、細胞におけるα７ｎＡＣｈＲの陽性調節方法であって、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）もしくは（Ｉｃ）および本明細書中で定義するとおりの関連した式の化合物またはその医薬的に許容され得る塩を前記細胞と接触させることによる方法を提供する。
【００３３】
本発明のさらに別の態様では、神経保護薬として使用するための医薬組成物を提供し、前記組成物は、有効量の、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）もしくは（Ｉｃ）および本明細書中で定義するとおりの関連した式の化合物またはその医薬的に許容され得る塩を含み、担体または希釈剤を含んでもよい。
【００３４】
本発明のなおさらなる態様では、抗炎症薬として使用するための医薬組成物を提供し、前記組成物は、有効量の、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）もしくは（Ｉｃ）および本明細書中で定義するとおりの関連した式の化合物またはその医薬的に許容され得る塩を含み、担体または希釈剤を含んでもよい。
【００３５】
本発明のなおさらなる態様では、神経障害性疼痛を処置するための医薬組成物を提供し、前記組成物は、有効量の、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）もしくは（Ｉｃ）および本明細書中で定義するとおりの関連した式の化合物またはその医薬的に許容され得る塩を含み、担体または希釈剤を含んでもよい。
【００３６】
本発明の別の態様では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）もしくは（Ｉｃ）および本明細書中で定義するとおりの関連した式の化合物またはそれらの塩の調製プロセスを提供する。
【発明を実施するための形態】
【００３７】
用語「アルキル」は、本明細書において単独または組み合わせて用いる場合、直鎖または分岐鎖飽和炭化水素基を指す。用語「Ｃ１−１２アルキル」は、１から１２個の炭素原子を含有するそのような基を指し、「低級アルキル」は、１から６個の炭素原子を含有するＣ１−６アルキル基、例えば、メチル（「Ｍｅ」）、エチル（「Ｅｔ」）、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどを指す。
【００３８】
用語「シクロアルキル」は、非芳香族の、飽和非芳香族炭素環を指す。例えば、用語「Ｃ４−９シクロアルキル」は、４から９個の炭素原子を有するそのような基を指す。例としては、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられる。
【００３９】
用語「アルケニル」は、１つ以上の二重結合、好ましくは１つまたは２つの二重結合を含有する、直鎖または分岐炭化水素を指す。例えば、用語「Ｃ２−１２アルケニル」は、２から１２個の炭素原子を含有するそのような基を指す。アルケニルの例としては、アリル、１−メチルビニル、ブテニル、イソブテニル、１，３−ブタジエニル、３−メチル−２−ブテニル、１，３−ブタジエニル、１，４−ペンタジエニル、１−ペンテニル、１−ヘキセニル、３−ヘキセニル、１，３−ヘキサジエニル、１，４−ヘキサジエニルおよび１，３，５−ヘキサトリエニルが挙げられる。
【００４０】
用語「シクロアルケニル」は、単環式の環または複数の縮合した環、および少なくとも１つの内部不飽和点を有し、好ましくは４から１１個の炭素原子を含む、環状アルケニル基を指す。適するシクロアルケニル基の例としては、例えば、シクロブタ−２−エニル、シクロペンタ−３−エニル、シクロヘキサ−４−エニル、シクロオクタ−３−エニル、インデニルなどが挙げられる。
【００４１】
用語「アルキニル」は、１つ以上の三重結合、好ましくは１つまたは２つの三重結合を含有する、直鎖または分岐炭化水素を指す。例えば、用語「Ｃ２−１２アルキニル」は、２から１２個の炭素原子を含有するそのような基を指す。例としては、２−プロピニルおよび２−もしくは３−ブチニルが挙げられる。
【００４２】
用語「アルコキシ」は、単独または組み合わせて用いる場合、酸素結合（−Ｏ−）を介して共有結合している直鎖または分岐鎖アルキル基を指し、用語「Ｃ１−６アルコキシ」および「低級アルコキシ」は、１から６個の炭素原子を含有するそのような基、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシなどを指す。
【００４３】
用語「アリール」は、炭素環式（非複素環式）芳香族環または環系を指す。芳香族環は、単環式環系または二環式環系であってよい。芳香族環または環系は、一般に、５から１０個の炭素原子から成る。適するアリール基の例としては、フェニル、ビフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４４】
好ましいアリール基としては、フェニル、ナフチル、インデニル、アズレニル、フルオレニルまたはアントラセニルが挙げられる。
【００４５】
用語「ヘテロアリール」は、一価芳香族炭素環基であって、好ましくは、環内の炭素原子数が２から１０、および酸素、窒素および硫黄から選択されるヘテロ原子数が１から４である基を指す。好ましくは、前記ヘテロ原子は、窒素である。そのようなヘテロアリール基は、単一の環を有することができ（例えば、ピリジル、ピロリルまたはフリル）、または複数の縮合した環を有することができる（例えば、インドリジニル、ベンゾチエニルまたはベンゾフラニル）。
【００４６】
用語「ヘテロシクリル」は、単一の環または複数の縮合した環を有する一価飽和または不飽和基であって、好ましくは、環内の炭素原子数が１から８、および窒素、硫黄、酸素、セレニウムまたはリンから選択されるヘテロ原子数が１から４である基を指す。
【００４７】
５員単環式ヘテロシクリルおよびヘテロアリール基の例としては、フリル、チエニル、ピロリル、Ｈ−ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル（１，２，３および１，２，４オキサジアゾリルを含む）、チアゾリル、イソオキサゾリル、フラザニル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、トリアゾリル（１，２，３および１，３，４トリアゾリルを含む）、テトラゾリル、チアジアゾリル（１，２，３および１，３，４チアジアゾリルを含む）が挙げられる。
【００４８】
６員単環式ヘテロシクリルおよびヘテロアリール基の例としては、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラニル、ピラジニル、ピペリジニル、１，４−ジオキサニル、モルホリニル、１，４−ジチアニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、１，３，５−トリチアニルおよびトリアジニルが挙げられる。
【００４９】
８、９および１０員二環式ヘテロシクリルおよびヘテロアリール基の例としては、１Ｈチエノ［２，３−ｃ］ピラゾリル、チエノ［２，３−ｂ］フリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、イソキノリニル、キノリニル、キノキサリニル、ウリジニル、プリニル、シンノニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ベンゾトリアジニル、ナフチリジニル、プテリジニルなどが挙げられる。
【００５０】
用語「アリールアルキル」は、前述の炭素環式芳香族環または環系であって、同じく前述のアルキル基によって置換されているものである環または環系を指す。別段の指示がない限り、アリール置換基は、その置換基のアルキル部分によって結合される。アリールアルキル基の一例は、ベンジル基である。同様に、用語「アリールＣ１−１２アルキル」、「アリールＣ２−１２アルケニル」および「アリールＣ２−１２アルキニル」は、前述の炭素環式芳香族環または環系であって、前述のＣ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニルまたはＣ２−１２アルキニル基によって置換されているものである環または環系を指す。
【００５１】
用語「ハロ」および「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨード基を指す。
【００５２】
用語「ハロアルキル」基は、アルキル基上の水素原子の１個以上がハロゲンで置き換えられている基である。特筆すべき例は、−ＣＦ３またはＣＦ２Ｈである。
【００５３】
用語「アリールオキシ」は、酸素結合（−Ｏ−）を介して親構造に結合される、前述のアリール基を指す。特筆すべき例は、フェノキシである。類似して、用語「ヘテロアリールオキシ」は、酸素基を介して親構造に結合される、前述のヘテロアリール基である。特筆すべき例は、４、６または７−ベンゾ［ｂ］フラニルオキシ基である。
【００５４】
用語「置換されていてもよい」は、ある基が１個以上の置換基を含んでもよいことを意味する。その基の１個以上の水素原子が、ハロゲン（例えば、ハロアルキル、例えば、−ＣＦ３または−ＣＦ２Ｈ）、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｐＣ３−７シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｐＣ４−７シクロアルケニル、−（ＣＨ２）ｐアリール、−（ＣＨ２）ｐヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｐヘテロアリール、−Ｃ６Ｈ４Ｓ（Ｏ）ｑＣ１−６アルキル、−Ｃ（Ｐｈ）３、−ＣＮ、−ＯＲ、−Ｏ−（ＣＨ２）１−６−Ｒ、−Ｏ−（ＣＨ２）１−６−ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲＣ（Ｓ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲＳ（Ｏ）２Ｒ’、−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（ＮＲ）ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（＝ＮＯＲ’）Ｒ、−Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（＝ＮＣＮ）−ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（＝ＮＲ）ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（＝ＮＲ’）ＳＲ’’、−ＮＲ’Ｃ（＝ＮＣＮ）ＳＲ’’、−ＣＯＮＲＳＯ２Ｒ’、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ’Ｒ’’、−Ｓ（Ｏ）ｑＲ、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＯ２ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ、−ＰＯ（ＯＲ）２および−ＮＯ２から独立して選択される置換基によって置き換えられていてもよく；ここで、ｐは、０〜６であり、ｑは、０〜２であり、そして各Ｒ、Ｒ’およびＲ’’は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、Ｃ１−６アルキルアリール、Ｃ１−６アルキルヘテロアリールおよびＣ１−６アルキルヘテロシクリルから独立して選択され（ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、Ｃ１−６アルキルアリール、Ｃ１−６アルキルヘテロアリールもしくはＣ１−６アルキルヘテロシクリルは、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＮ、フェニル、ＮＨ２および−ＮＯ２から選択される１から６個の同じまたは異なる基で置換されていてもよく）；またはＲ’およびＲ’’が同じ窒素原子に結合し、それらが結合している原子と一緒になって、５から７員窒素含有複素環式環を形成することがある。
【００５５】
好ましい任意の置換基のリストには、ハロゲン（特に、Ｃｌ、ＢｒまたはＦ）、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル（特に、−ＣＦ３）、Ｃ１−６ハロアルコキシ（例えば、−ＯＣＦ３）、−ＯＨ、フェニル、ベンジル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ベンゾイル、−ＮＨ２、ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、メルカプト、−Ｐ＝Ｏ（ＯＨ）（ＮＨ２）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、ＣＯ２Ｈ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’’’（ここで、Ｒ’’’は、低級アルキルまたはシクロアルキルである）、および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’’’（ここで、Ｒ’’’は、低級アルキル、シクロアルキルまたはＯＨである）が含まれる。
【００５６】
別段の定義がない限り、およびもっぱら非芳香族炭素環式または複素環式化合物の環原子に関して、そのような化合物の環原子もまた、上記任意の置換基の代わりにまたはそれらに加えて、１または２個の＝Ｏ基で置換されていてもよい。
【００５７】
前記任意の置換基がアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基であるか、またはそれらを含有するとき、前記基はそれ自体、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル（特に、−ＣＦ３）、Ｃ１−６ハロアルコキシ（例えば、−ＯＣＦ３）、−ＯＨ、フェニル、ベンジル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ベンゾイル、−ＮＨ２、ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、メルカプト、−Ｐ＝Ｏ（ＯＨ）（ＮＨ２）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ１−４  アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、ＣＯ２Ｈ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’’’（ここで、Ｒ’’’は、低級アルキルまたはシクロアルキルである）および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’’’（ここで、Ｒ’’’は、低級アルキル、シクロアルキルまたはＯＨである）から選択される１から６個の同じまたは異なる置換基で置換されていてもよい。
【００５８】
ある実施形態において、および式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物に関して、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、フェニル、ＦもしくはＣｌから選択され、そして、Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、もしくはＦ、Ｃｌ、またはＣＮから選択されるか、またはＲ２およびＲ３は一緒になって、Ｃ４−９シクロアルキルもしくはＣ４−９シクロアルケニルを形成する。
【００５９】
ある実施形態において、Ｒ６〜Ｒ８は、水素である。
【００６０】
したがって、別の態様において、本発明は、式（Ｉ’）の化合物：
【化５】
2015529651.tif 000007
【００６１】
（式中、
Ｒ１は、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいベンジル、置換されていてもよいヘテロアリール、または置換されていてもよいヘテロシクリルから選択され；  Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｆ、Ｃｌ、フェニルもしくはＣ１−Ｃ４ハロアルキルから選択され、
Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮもしくはＣ１−Ｃ４ハロアルキルから選択されるか、または
Ｒ２およびＲ３は一緒になって、Ｃ４−９シクロアルキルもしくはＣ４−９シクロアルケニルを形成し；
Ｒ４は、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、または置換されていてもよいアリールから選択され；
Ｒ５は、水素またはＣ１−Ｃ４アルキルから選択され；および
ｎは、１〜３である）
またはそれらの塩を提供する。
【００６２】
また、別の態様において、本発明は、式（Ｉａ’）の化合物：
【化６】
2015529651.tif 000008
【００６３】
（式中、
各Ｒ１ａは、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、−Ｐ＝Ｏ（ＯＨ）（ＮＨ２）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’、−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’、−ＮＲ’−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ’Ｒ’および−ＮＲ’Ｒ’（ここで、各Ｒ’は、水素、低級アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−ＯＨまたはＮＨ２から独立して選択される）、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’’（ここで、Ｒ’’は、低級アルキルまたはシクロアルキルである）、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’’’（ここで、Ｒ’’’は、低級アルキルまたはシクロアルキルである）から成る群より選択されるか、または任意の２個の隣接するＲ１ａが一緒になってヘテロシクリルもしくはヘテロアリールを形成し；
ｍは、０〜５であり；
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、フェニル、ＦもしくはＣｌから選択され；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｆ、ＣｌもしくはＣＮから選択されるか、または
Ｒ２およびＲ３は一緒になって、Ｃ４−９シクロアルキルもしくはＣ４−９シクロアルケニルを形成し；
Ｒ４は、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、または置換されていてもよいアリールから選択され；
Ｒ５は、水素またはＣ１−Ｃ４アルキルから独立して選択され；そして
ｎは、１〜３である）
またはそれらの塩を提供する。
【００６４】
上述の化合物に関して、以下の定義も適用されることがある：
ａ）Ｒ２およびＲ３は、両方ともＣ１−Ｃ３アルキル（好ましくは、メチル）であるか、またはＲ２およびＲ３は、一緒になってＣ４−Ｃ９シクロアルキル環を形成する。
【００６５】
ｂ）Ｒ２およびＲ３は、両方ともＦである。
【００６６】
ｃ）Ｒ２およびＲ３は、両方ともメチルである。
【００６７】
ｄ）Ｒ２は、メチルであり、そして、Ｒ３は、水素である。
【００６８】
ｅ）Ｒ２およびＲ３は、一緒になってＣ４−Ｃ９シクロアルキル環、好ましくは、シクロペンチルまたはシクロヘキシル環を形成する。
【００６９】
上述の化合物に関して、以下のさらなる追加の定義も適用されることがある：  ｆ）Ｒ２およびＲ３は、両方とも独立して、Ｃ１−Ｃ３アルキル（好ましくは、メチル）であるか、または両方ともＦであるか、またはＲ２およびＲ３は、一緒になってＣ４−Ｃ９シクロアルキル環を形成し、そして、Ｒ４は、ヘテロアリールまたはアリールから選択され、前記ヘテロアリールまたはアリールの各々は、ハロゲン（特に、Ｃｌ、ＢｒまたはＦ）、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル（特に、−ＣＦ３）、Ｃ１−６ハロアルコキシ（例えば、−ＯＣＦ３）、−ＯＨ、フェニル、ベンジル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ベンゾイル、−ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’’’（ここで、Ｒ’’’は、低級アルキルまたはシクロアルキルである）、および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’’’（ここで、Ｒ’’’は、低級アルキルまたはシクロアルキルである）から選択される１から３個の置換基により独立して置換されていてよい。
【００７０】
ｇ）Ｒ２およびＲ３は、両方ともＣＨ３であり、そして、Ｒ４は、ヘテロアリールまたはアリールから選択され、前記ヘテロアリールまたはアリールの各々は、ハロゲン（特に、Ｃｌ、ＢｒまたはＦ）、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル（特に、−ＣＦ３）、Ｃ１−６ハロアルコキシ（例えば、−ＯＣＦ３）、−ＯＨ、フェニル、ベンジル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ベンゾイル、−ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’’’（ここで、Ｒ’’’は、低級アルキルまたはシクロアルキルである）、および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’’’（ここで、Ｒ’’’は、低級アルキルまたはシクロアルキルである）から選択される１から３個の置換基により独立して置換されていてよい。
【００７１】
ｈ）Ｒ２は、メチルであり、Ｒ３は、水素であり、そしてＲ４は、ヘテロアリールまたはアリールから選択され、前記ヘテロアリールまたはアリールの各々は、ハロゲン（特に、Ｃｌ、ＢｒまたはＦ）、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル（特に、−ＣＦ３）、Ｃ１−６ハロアルコキシ（例えば、−ＯＣＦ３）、−ＯＨ、フェニル、ベンジル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ベンゾイル、−ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’’’（ここで、Ｒ’’’は、低級アルキルまたはシクロアルキルである）、および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’’’（ここで、Ｒ’’’は、低級アルキルまたはシクロアルキルである）から選択される１から３個の置換基により独立して置換されていてよい。
【００７２】
ｉ）Ｒ２およびＲ３は、一緒になってＣ４−Ｃ９シクロアルキル環、好ましくは、シクロペンチルまたはシクロヘキシル環を形成し、そしてＲ４は、ヘテロアリールまたはアリールから選択され、前記ヘテロアリールまたはアリールの各々は、ハロゲン（特に、Ｃｌ、ＢｒまたはＦ）、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル（特に、−ＣＦ３）、Ｃ１−６ハロアルコキシ（例えば、−ＯＣＦ３）、−ＯＨ、フェニル、ベンジル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ベンゾイル、−ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’’’（ここで、Ｒ’’’は、低級アルキルまたはシクロアルキルである）、および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’’’（ここで、Ｒ’’’は、低級アルキルまたはシクロアルキルである）から選択される１から３個の置換基により独立して置換されていてよい。
【００７３】
式（Ｉａ）および（Ｉａ’）の上述の化合物に関して、以下の追加の定義も適用されることがある：
ｊ）Ｒ２およびＲ３は、両方とも独立して、Ｃ１−Ｃ３アルキル（好ましくは、メチル）であるか、両方ともＦであるか、またはＲ２およびＲ３は、一緒になってＣ４−Ｃ９シクロアルキル環を形成し、そして、Ｒ４は、ヘテロアリールまたはアリールから選択され、前記ヘテロアリールまたはアリールの各々は、ハロゲン（特に、Ｃｌ、ＢｒまたはＦ）、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル（特に、−ＣＦ３）、Ｃ１−６ハロアルコキシ（例えば、−ＯＣＦ３）、−ＯＨ、フェニル、ベンジル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ベンゾイル、−ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’’’（ここで、Ｒ’’’は、低級アルキルまたはシクロアルキルである）、および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’’’（ここで、Ｒ’’’は、低級アルキルまたはシクロアルキルである）から選択される１から３個の置換基により独立して置換されていてよく、およびｍは、１または２であり、そして、各Ｒ１ａは、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、−Ｐ＝Ｏ（ＯＨ）（ＮＨ２）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’、−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’、−ＮＲ’−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ’Ｒ’および−ＮＲ’Ｒ’（ここで、各Ｒ’は、水素、低級アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−ＯＨもしくはＮＨ２から独立して選択される）、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’’（ここで、Ｒ’’は、低級アルキルもしくはシクロアルキルである）、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’’’（ここで、Ｒ’’’は、低級アルキルもしくはシクロアルキルである）から成る群より独立して選択されるか、または任意の２個の隣接するＲ１ａが一緒になってヘテロシクリルもしくはヘテロアリールを形成する。
【００７４】
ｋ）Ｒ２およびＲ３は、両方ともＣＨ３であり、そしてＲ４は、ヘテロアリールまたはアリールから選択され、前記ヘテロアリールまたはアリールの各々は、ハロゲン（特に、Ｃｌ、ＢｒまたはＦ）、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル（特に、−ＣＦ３）、Ｃ１−６ハロアルコキシ（例えば、−ＯＣＦ３）、−ＯＨ、フェニル、ベンジル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ベンゾイル、−ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’’’（ここで、Ｒ’’’は、低級アルキルまたはシクロアルキルである）、および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’’’（ここで、Ｒ’’’は、低級アルキルまたはシクロアルキルである）から選択される１から３個の置換基により独立して置換されていてよく、そして、ｍは、１または２であり、および各Ｒ１ａは、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、−Ｐ＝Ｏ（ＯＨ）（ＮＨ２）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’、−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’、−ＮＲ’−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ’Ｒ’および−ＮＲ’Ｒ’（ここで、各Ｒ’は、水素、低級アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−ＯＨまたはＮＨ２から独立して選択される）、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’’（ここで、Ｒ’’は、低級アルキルまたはシクロアルキルである）、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’’’（ここで、Ｒ’’’は、低級アルキルまたはシクロアルキルである）から成る群より独立して選択されるか、または任意の２個の隣接するＲ１ａが一緒になってヘテロシクリルもしくはヘテロアリールを形成する。
【００７５】
ｌ）Ｒ２は、メチルであり、Ｒ３は、水素であり、そして、Ｒ４は、ヘテロアリールまたはアリールから選択され、前記ヘテロアリールまたはアリールの各々は、ハロゲン（特に、Ｃｌ、ＢｒまたはＦ）、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル（特に、−ＣＦ３）、Ｃ１−６ハロアルコキシ（例えば、−ＯＣＦ３）、−ＯＨ、フェニル、ベンジル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ベンゾイル、−ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’’’（ここで、Ｒ’’’は、低級アルキルまたはシクロアルキルである）、および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’’’（ここで、Ｒ’’’は、低級アルキルまたはシクロアルキルである）から選択される１から３個の置換基により独立して置換されていてよく、およびｍは、１または２であり、そして各Ｒ１ａは、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、−Ｐ＝Ｏ（ＯＨ）（ＮＨ２）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’、−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’、−ＮＲ’−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ’Ｒ’および−ＮＲ’Ｒ’（ここで、各Ｒ’は、水素、低級アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−ＯＨまたはＮＨ２から独立して選択される）、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’’（ここで、Ｒ’’は、低級アルキルまたはシクロアルキルである）、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’’’（ここで、Ｒ’’’は、低級アルキルまたはシクロアルキルである）から成る群より独立して選択されるか、または任意の２個の隣接するＲ１ａが一緒になってヘテロシクリルもしくはヘテロアリールを形成する。
【００７６】
ｍ）Ｒ２およびＲ３は、一緒になってＣ４−Ｃ９シクロアルキル環、好ましくは、シクロペンチルまたはシクロヘキシル環を形成し、そして、Ｒ４は、ヘテロアリールまたはアリールから選択され、前記ヘテロアリールまたはアリールの各々は、ハロゲン（特に、Ｃｌ、ＢｒまたはＦ）、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル（特に、−ＣＦ３）、Ｃ１−６ハロアルコキシ（例えば、−ＯＣＦ３）、−ＯＨ、フェニル、ベンジル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ベンゾイル、−ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’’’（ここで、Ｒ’’’は、低級アルキルまたはシクロアルキルである）および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’’’（ここで、Ｒ’’’は、低級アルキルまたはシクロアルキルである）から選択される１から３個の置換基により独立して置換されていてよく、およびｍは、１または２であり、そして各Ｒ１ａは、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、−Ｐ＝Ｏ（ＯＨ）（ＮＨ２）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’、−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’、−ＮＲ’−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ’Ｒ’および−ＮＲ’Ｒ’（ここで、各Ｒ’は、水素、低級アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−ＯＨまたはＮＨ２から独立して選択される）、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’’（ここで、Ｒ’’は、低級アルキルまたはシクロアルキルである）、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’’’（ここで、Ｒ’’’は、低級アルキルまたはシクロアルキルである）から成る群より独立して選択されるか、または任意の２個の隣接するＲ１ａが一緒になってヘテロシクリルもしくはヘテロアリールを形成する。
【００７７】
上述の化合物に関して、以下のさらなる定義が適用されることがある：
ｎ）Ｒ２およびＲ３は、一緒になってシクロヘキシルまたはシクロペンチル環を形成する。
【００７８】
ｏ）Ｒ２およびＲ３は、一緒になってシクロヘキシルまたはシクロペンチル環を形成し、そしてＲ４は、ヘテロアリールまたはアリールから選択され、前記ヘテロアリールまたはアリールの各々は、ハロゲン（特に、Ｃｌ、ＢｒまたはＦ）、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル（特に、−ＣＦ３）、Ｃ１−６ハロアルコキシ（例えば、−ＯＣＦ３）、−ＯＨ、フェニル、ベンジル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ベンゾイル、−ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’’’（ここで、Ｒ’’’は、低級アルキルまたはシクロアルキルである）、および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’’’（ここで、Ｒ’’’は、低級アルキルまたはシクロアルキルである）から選択される１から３個の置換基により独立して置換されていてよい。
【００７９】
ｐ）Ｒ２およびＲ３は、一緒になってシクロヘキシルまたはシクロペンチル環を形成し、そしてＲ４は、ヘテロアリールまたはアリールから選択され、前記ヘテロアリールまたはアリールの各々は、ハロゲン（特に、Ｃｌ、ＢｒまたはＦ）、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル（特に、−ＣＦ３）、Ｃ１−６ハロアルコキシ（例えば、−ＯＣＦ３）、−ＯＨ、フェニル、ベンジル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ベンゾイル、−ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルおよびスルホン（特に、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−４アルキル）から選択される１から３個の置換基により独立して置換されていてよく、およびｍは、１または２であり、そして各Ｒ１ａは、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、−Ｐ＝Ｏ（ＯＨ）（ＮＨ２）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’、−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’、−ＮＲ’−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ’Ｒ’および−ＮＲ’Ｒ’（ここで、各Ｒ’は、水素、低級アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−ＯＨまたはＮＨ２から独立して選択される）、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’’（ここで、Ｒ’’は、低級アルキルまたはシクロアルキルである）、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’’’（ここで、Ｒ’’’は、低級アルキルまたはシクロアルキルである）から成る群より独立して選択されるか、または任意の２個の隣接するＲ１ａが一緒になってヘテロシクリルもしくはヘテロアリールを形成する；
上述の化合物に関して、以下の好ましい定義の１つ以上も（必要に応じて）適用されることがある：
ｑ）各Ｒ１ａは、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、−Ｐ＝Ｏ（ＯＨ）（ＮＨ２）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’、−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’、−ＮＲ’−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ’Ｒ’および−ＮＲ’Ｒ’（ここで、各Ｒ’は、水素、低級アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−ＯＨまたはＮＨ２から独立して選択される）、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’’（ここで、Ｒ’’は、低級アルキルまたはシクロアルキルである）、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’’’（ここで、Ｒ’’’は、低級アルキルまたはシクロアルキルである）から成る群より独立して選択されるか、または任意の２個の隣接するＲ１ａが一緒になってヘテロシクリルもしくはヘテロアリールを形成する；  ｒ）ｍは、１である。
【００８０】
さらなる実施形態においておよび上述の化合物のすべてに関して、Ｒ５は、ＨまたはＣＨ３である。
【００８１】
さらなる実施形態において、および上述の式のすべてに関して、以下の追加の好ましい定義も適用されることがある。
【００８２】
Ｒ４は、
（ａ）
【化７】
2015529651.tif 000009
【００８３】
（式中、
Ｈａｌは、ハロゲンであり；
ｐは、０、１または２であり；そして
各Ｒ９は、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルコキシ、Ｃ１−３アルキル、またはＣＯ２Ｒ’（ここで、Ｒ’は、低級アルキルまたはＨである）から独立して選択される）、
または
（ｂ）
【化８】
2015529651.tif 000010
【００８４】
（式中、
Ｈａｌは、ハロゲンであり；
ｐは、０、１または２であり；そして
各Ｒ９は、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルコキシ、Ｃ１−３アルキル、またはＣＯ２Ｒ’（ここで、Ｒ’は、低級アルキルまたはＨである）から独立して選択される）、
または
（ｃ）ヘテロアリールであって、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−３ハロアルコキシ、−ＯＨ、フェニル、ベンジル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ベンゾイル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、メルカプト、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、ＣＯ２Ｈ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’’’（ここで、Ｒ’’’は、低級アルキルまたはシクロアルキルである）および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’’’（ここで、Ｒ’’’は、低級アルキル、シクロアルキルまたはＯＨである）から選択される基からの１から３回置換されている、
から選択される。
【００８５】
ある実施形態において、Ｒ４は、ピリジル、ピラゾリルまたはチアゾリルである。
【００８６】
さらにさらなる実施形態において、および式（Ｉ）および（Ｉｂ）の本発明の化合物に関して：
Ｒ１は、フェニルであって、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいアリール（好ましくは、置換されていてもよいフェニル）、置換されていてもよいアリールオキシ（好ましくは、置換されていてもよいフェニルオキシ）、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、−Ｐ＝Ｏ（ＯＨ）（ＮＨ２）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’、−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’、−ＮＲ’−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ’Ｒ’および−ＮＲ’Ｒ’（ここで、各Ｒ’は、水素、低級アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−ＯＨまたはＮＨ２から独立して選択される）、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’’（ここで、Ｒ’’は、低級アルキルまたはシクロアルキルである）、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’’’（ここで、Ｒ’’’は、低級アルキルまたはシクロアルキルである）から成る群より独立して選択される、１もしくは２個の置換基によって独立して置換されてよく、または任意の２個の隣接する置換基が一緒になってヘテロシクリルもしくはヘテロアリールを形成し；
Ｒ２およびＲ３は、同じであり、Ｃ１−４アルキルを表すか、または一緒になってＣ５−Ｃ６シクロアルキルを表し；
Ｒ４は、ヘテロアリールであるか、または、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロゲンもしくはＣ１−４アルコキシによって１もしくは２回独立して置換されているヘテロアリールであり；あるいはフェニルであるか、または、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロゲンもしくはＣ１−４アルコキシによって１もしくは２回独立して置換されているフェニルであり；そして
Ｒ５は、Ｈまたは低級アルキルである。
【００８７】
さらなる実施形態において、および式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）または（Ｉａ’）のいずれか１つに関して、ｎは、１〜３であり、例えば、ｎ＝１、ｎ＝２またはｎ＝３である。好ましくは、ｎ＝１である。
【００８８】
ある実施形態において、ｍは、１であり、そしてＲ１ａは、
−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’’’（ここで、Ｒ’’’は、低級アルキルまたはシクロアルキルである）、
−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’（ここで、Ｒ’は、水素であり、そしてＲ’’は、水素、低級アルキル、−ＯＨまたはＮＨ２から選択される）、
ＣＦ３およびＮＨ２から選択される置換基で１または２回置換されている、低級アルキル、
低級ハロアルキル、
置換されていてもよいヘテロシクリル（好ましくは、４もしくは５員ヘテロシクリル）、
−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’（ここで、各Ｒ’は、水素、低級アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアリールから独立して選択される）、または
−ＮＲ’−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’（ここで、各Ｒ’は、水素、低級アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアリールから独立して選択される）
から選択される。
【００８９】
さらなる実施形態において、Ｒ１ａ置換基は、パラ位にある。
【００９０】
ある実施形態において、ｍは、１であり、そしてＲ１ａは、
【化９】
2015529651.tif 000011
【００９１】
から選択される。
【００９２】
ある実施形態において、ｍは、１であり、および置換基は、パラ位にある。
【００９３】
さらなる好ましい実施形態において、および式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）または（Ｉａ’）のいずれか１つに関して、ｎは、１であり、そしてＲ１または
【化１０】
2015529651.tif 000012
【００９４】
は、
【化１１】
2015529651.tif 000013
【００９５】
である。
【００９６】
ある実施形態において、Ｒ１ａは、
【化１２】
2015529651.tif 000014
【００９７】
であり、およびＲ４は、
【化１３】
2015529651.tif 000015
【００９８】
である。
【００９９】
ある実施形態において、Ｒ１ａは、
【化１４】
2015529651.tif 000016
【０１００】
であり、およびＲ４は、
【化１５】
2015529651.tif 000017
【０１０１】
である。
【０１０２】
下のリスト（本発明の化合物の代表例である）中の構造は、１つ以上の立体中心を含有し、それぞれの構造が絶対配置なしで描かれている。これらの構造は、各々の可能な配置での純粋な立体異性体はもちろん、ラセミ体を含めてすべての比率での異性体の混合物も含む。
【化１６】
2015529651.tif 000018
【０１０３】
2015529651.tif 000019
【０１０４】
2015529651.tif 000020
【０１０５】
本発明の化合物の塩は、好ましくは医薬的に許容され得るが、医薬的に許容され得ない塩も、医薬的に許容され得る塩の調製の際に中間体として有用であるので、本発明の範囲に入ることは理解されるであろう。
【０１０６】
本発明の化合物およびそれらの塩を医薬的に許容され得る誘導体の形態で提供することができることは、理解されるであろう。用語「医薬的に許容され得る誘導体」は、本発明の化合物またはそれらの塩の医薬的に許容され得るエステル、プロドラッグ、溶媒和物および水和物を含む。医薬的に許容され得る誘導体は、任意の医薬的に許容され得る水和物、あるいは被験体への投与時に本発明の化合物またはその活性代謝産物もしくは残渣を（直接または間接的に）生じさせることができる任意の他の化合物またはプロドラッグを含み得る。
【０１０７】
医薬的に許容され得る塩は、酸付加塩、塩基付加塩、ならびに第四級アミンおよびピリジニウムの塩を含む。酸付加塩は、本発明の化合物と、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、アスコルビン酸、クエン酸、マロン酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、サリチル酸、スルファミン酸または酒石酸を含む（しかしこれらに限定されない）医薬的に許容され得る無機または有機酸とから形成される。
第四級アミンおよびピリジニウムの対イオンとしては、クロリド、ブロミド、ヨージド、スルファート、ホスファート、メタンスルホナート、シトラート、アセタート、マロナート、フマラート、スルファマートおよびタータラートが挙げられる。塩基付加塩としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、アンモニウムおよびアルキルアンモニウムなどの塩が挙げられるが、これらに限定されない。また、塩基性窒素含有基は、ハロゲン化低級アルキル、例えば、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピルおよびブチル；硫酸ジアルキル、例えば、硫酸ジメチルおよびジエチル；ならびに他のもののような薬剤で四級化されていてもよい。公知の手法で、例えば、適する溶媒の存在下で化合物を適切な酸または塩基で処理することによって、前記塩を製造してよい。
【０１０８】
本発明の組成物は、結晶形態および／または溶媒和物（例えば、水和物）として存在することがあり、両方の形態が本発明の範囲内であることを意図している。用語「溶媒和物」は、溶質（本発明では、本発明の化合物）および溶媒によって構成される可変化学量論比の複合体である。そのような溶媒は、溶質の生物学的活性に干渉してはならない。溶媒は、例として、水、エタノールまたは酢酸であってよい。溶媒和法は、当該技術分野内で一般に公知である。
【０１０９】
用語「プロドラッグ」は、その最も広い意味で用いており、インビボで本発明の化合物に転化される誘導体を包含する。そのような誘導体は、当業者には容易に思い当たり、例えば、遊離ヒドロキシ基がエステル誘導体に転化されるまたは環窒素原子がＮ−オキシドに転化される場合の化合物を含む。エステル誘導体の例としては、アルキルエステル、リン酸エステル、およびアミノ酸、好ましくはバリン、から形成されるものが挙げられる。
本発明の化合物のプロドラッグであるいずれの化合物も、本発明の範囲および精神の中にある。
【０１１０】
用語「医薬的に許容され得るエステル」は、本発明の生物学的に許容され得るエステル、例えば、スルホン酸、ホスホン酸およびカルボン酸誘導体を含む。
【０１１１】
したがって、本発明の別の態様では、本発明の化合物のまたはその塩のプロドラッグまたは医薬的に許容され得るエステルを提供する。
【０１１２】
本発明の化合物が少なくとも１つの不斉中心を有し、したがって、１つより多くの立体異性体型で存在できることは、理解されるであろう。本発明は、これらの各々の型に個々に、およびラセミ体をはじめとするそれらの混合物に及ぶ。従来どおり、クロマトグラフ法または分割剤を使用して、前記異性体を分離してよい。あるいは、キラル中間体を使用する不斉合成によって、個々の異性体を調製してもよい。前記化合物が少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する場合、それはＺおよびＥ型で存在することがあり、前記化合物のすべての異性体型が本発明に含まれる。
【０１１３】
変項Ｒ６およびＲ１を接続するシクロプロピル炭素に関して、これらのキラル位置が様々な立体異性体を生じさせることは、理解されるでろう。ある実施形態において、本発明は、ｔｒａｎｓ異性体を意図している。別の実施形態において、本発明は、ｃｉｓ異性体を意図している。さらなる実施形態において、本発明は、ｔｒａｎｓ異性体のエナンチオマー混合物を意図している。さらなる実施形態において、本発明は、単一ｔｒａｎｓエナンチオマー、またはそれらのエナンチオマー的に富化された混合物を提供する。
【０１１４】
本発明は、可能な場合には、本発明の上述の実施形態の塩または医薬的に許容され得る誘導体、例えば、医薬的に許容され得るエステル、溶媒和物および／もしくはプロドラッグも含む。
【０１１５】
本発明の別の実施形態では、治療有効量の１つ以上の上述の化合物またはその医薬的に許容され得る塩（それらの医薬的に許容され得る誘導体を含む）を含み、および医薬的に許容され得る担体または希釈剤を含んでもよい、医薬組成物を提供する。
【０１１６】
別の態様において、本発明は、α７ｎＡＣｈＲの陽性アロステリックモジュレーターとして使用するための、例えば、神経変性もしくは神経精神疾患に関連した認知障害の処置もしくは予防において、または炎症の処置において、または神経障害性疼痛の処置において使用するための医薬組成物を提供し、前記組成物は、有効量の本発明の化合物またはその医薬的に許容され得る塩（それらの医薬的に許容され得る誘導体を含む）を含み、および医薬的に許容され得る担体または希釈剤を含んでもよい。
【０１１７】
したがって、これらの組成物は、認知促進もしくは抗炎症もしくは神経保護薬または鎮痛薬と考えてよい。
【０１１８】
用語「組成物」は、活性成分（他の担体を伴うまたは伴わない）が担体によって包囲されているカプセルを得るために、担体としてカプセル化剤を伴う活性成分の製剤を含むことを意図したものである。
【０１１９】
医薬組成物または製剤は、経口、直腸、鼻、局所（頬側および舌下を含む）、膣もしくは非経口（筋肉内、皮下および静脈内を含む）投与に適するもの、または吸入もしくは通気法による投与に適する形態のものを含む。
【０１２０】
したがって、本発明の化合物を従来のアジュバント、担体または希釈剤とともに前記形態の医薬組成物およびそれらの単位剤形に入れてもよく、そのような形態は、固体、例えば錠剤もしくはカプセル、または液体、例えば溶液、懸濁液、エマルジョン、エリキシル、またはそれらが充填されたカプセルとして（すべて経口使用のために）；直腸投与のための坐剤の形態で；あるいは非経口（皮下を含む）使用のために滅菌注射用溶液の形態として利用してもよい。
【０１２１】
そのような医薬組成物およびそれらの単位剤形は、追加の活性化合物または成分とともにまたはなしで、従来の成分を従来の比率で含んでよく、そのような単位剤形は、利用される所期の１日の投薬量の範囲に見合った任意の適する有効量の活性成分を含有してよい。したがって、錠剤１個につき１０ミリグラムまたは、より広くは、０．１から１００ミリグラムの活性成分を含有する製剤が、適する代表的な単位剤形である。
【０１２２】
本発明の化合物は、多種多様な経口および非経口剤形で投与することができる。下記の剤形が、活性成分として本発明の化合物または本発明の化合物の医薬的に許容され得る塩を含むこともあることは、当業者には明白であろう。
【０１２３】
本発明の化合物から医薬組成物を調製するために、医薬的に許容され得る担体は、固体または液体のいずれかであることができる。固体形態調製物としては、粉末、錠剤、ピル、カプセル、カシェ剤、坐剤および分散性顆粒が挙げられる。
固体担体は、希釈剤、着香剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤、保存薬、錠剤崩壊剤またはカプセル化材としても作用し得る、１つ以上の物質であることができる。
【０１２４】
粉末の場合、担体は、微粉砕活性成分との混合物である微粉砕固体である。
【０１２５】
錠剤の場合、活性成分を、必要な結合能力を有する担体と適する比率で混合し、所望の形状およびサイズに圧密する。
【０１２６】
粉末および錠剤は、好ましくは、５または１０から約７０パーセントの活性成分を含有する。適する担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ろう、カカオ脂などである。用語「調製物」は、担体を伴うまたは伴わない活性成分が担体によって包囲され、したがって担体が活性成分に随伴しているカプセルをもたらす、担体としてカプセル化材料を伴う活性化合物の製剤を含むことを意図したものである。同様に、カシェ剤およびロゼンジを含む。錠剤、粉末、カプセル、ピル、カシェ剤およびロゼンジを、経口投与に適する固体形態として使用することができる。
【０１２７】
坐剤を調製するために、低融点ろう、例えば脂肪酸グリセリドまたはカカオ脂の混合物、を先ず溶融し、それに活性成分を、例えば撹拌によって、均質に分散させる。その後、その溶融均質混合物を適便なサイズの金型に注入し、放置して冷却し、それによって固化させる。
【０１２８】
膣投与に適する製剤は、適切であることが公知であるような担体を活性成分に加えて含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォームまたはスプレーとして提供され得る。
【０１２９】
液体形態の調製物としては、溶液、懸濁液およびエマルジョン、例えば、水または水−プロピレングリコール溶液が挙げられる。例えば、非経口注射液調製物は、ポリエチレングリコール水溶液中の溶液として製剤化することができる。
【０１３０】
滅菌液体形態の組成物としては、滅菌溶液、懸濁液、エマルジョン、シロップおよびエリキシルが挙げられる。活性成分は、医薬的に許容され得る担体、例えば、滅菌水、滅菌有機溶媒、または両方の混合物に溶解または懸濁させることができる。
【０１３１】
したがって、本発明による化合物を（例えば、注射、例えばボーラス注射または連続注入による）非経口投与用に製剤化してもよく、および単位用量形態でアンプル、充填済み注射器、少量注入または保存薬が添加された複数回投与用容器で提供してもよい。前記組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液またはエマルジョンのような形態をとることもあり、そして製剤化剤、例えば、懸濁化剤、安定剤および／または分散剤を含有することもある。あるいは、活性成分は、滅菌固体の無菌単離によってまたは溶液からの凍結乾燥によって得られる、使用前に適するビヒクル例えば発熱性物質除去蒸留水、で構成するための粉末形態であってもよい。
【０１３２】
経口使用に適する水溶液は、活性成分を水に溶解し、所望により適する着色剤、香料、安定剤および増粘剤を添加することにより調製することができる。
【０１３３】
経口使用に適する水性懸濁液は、微粉砕活性成分を、粘稠材料、例えば天然もしくは合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムまたは他の周知懸濁化剤とともに水に分散させることによって製造することができる。
【０１３４】
使用直前に経口投与用の液体形態調製物に転化されることを意図したものである固体形態調製物も含む。そのような液体形態としては、溶液、懸濁液およびエマルジョンが挙げられる。これらの調製物は、活性成分に加えて、着色剤、香料、安定剤、緩衝剤、人工および天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含有することがある。
【０１３５】
表皮への局所投与のために、本発明による化合物を、軟膏、クリームもしくはローションとして、または経皮パッチとして製剤化してもよい。軟膏およびクリームは、例えば、適する増粘剤および／またはゲル化剤が添加された水性または油性基剤を用いて製剤化され得る。ローションは、水性または油性基剤を用いて製剤化され得、一般に、１つ以上の乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤または着色剤も含有することになる。
【０１３６】
口内への局所投与に適する製剤としては、着香基剤中の、通常はスクロースおよびアラビアゴムまたはトラガカント中の、活性薬剤を含むロゼンジ；不活性基剤中、例えばゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアラビアゴム中の、活性成分を含むトローチ；および適する液体担体中の活性成分を含む口腔洗浄薬が挙げられる。
【０１３７】
溶液または懸濁液は、従来の手段により、例えばドロッパー、ピペットまたはスプレーで鼻腔に直接適用してよい。製剤は、単一又は複数の投与形態に提供される。後者のドロッパーまたはピペットの場合、この適用を、患者が適切な所定容量の溶液または懸濁液を投与することによって果たしてもよい。スプレーの場合、この適用を、例えば計量霧化スプレーポンプによって果たしてもよい。鼻送達および保持を向上させるために、本発明による化合物をシクロデキストリンでカプセル化してもよく、または鼻粘膜への送達および鼻粘膜での保持を増進することが予想される他の薬剤と配合してもよい。
【０１３８】
気道への投与をエアロゾル製剤によって果たしてもよく、この場合、活性成分は、適切な噴射剤、例えば、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタンもしくはジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、または他の適するガスを備えた加圧パックで提供される。エアロゾルは、適便には、レシチンなどの界面活性剤も含有し得る。薬物の用量を、計量バルブを設けることによって制御してもよい。
【０１３９】
あるいは、活性成分は、乾燥粉末の形態、例えば、適する粉末基剤中の、例えば、ラクトース、デンプン、デンプン誘導体、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）中の、前記化合物の粉末混合物の形態で提供してもよい。適便には、粉末担体は、鼻腔内でゲルを形成することになる。粉末組成物を単位用量形態で、例えば、粉末が吸入器によって投与され得るカプセルもしくはカートリッジ、例えばゼラチンのカプセルもしくはカートリッジ、またはブリスターパックで、提供してもよい。
【０１４０】
鼻腔内用製剤を含む、気道の投与が意図された製剤の場合、一般に、前記化合物は、例えば約５から１０マイクロメートル以下程度の、小さい粒径を有することになる。そのような粒径を、当該技術分野において公知の手段、例えば微粒子化によって得てもよい。
【０１４１】
所望される場合、活性成分の徐放をもたらすように構成された製剤を利用してもよい。
【０１４２】
医薬調製物は、好ましくは単位剤形である。そのような形態の場合、調合物は、適切な量の活性成分を含有する単位用量に細分される。単位剤形は、包装された調合物、別個の量の調製物を含有するパッケージ、例えば、バイアルまたはアンプル内の包装された錠剤、カプセルおよび粉末であることができる。また、単位剤形は、カプセル、錠剤、カシェ剤もしくはロゼンジ自体であることができ、または包装された形態でのこれらのいずれかの適切な数であることができる。
【０１４３】
本発明は、化合物が単位剤形である、担体不在の化合物も含む。
【０１４４】
投与される本発明の化合物の量は、化合物の活性および処置される疾患に依存して、１日に約１０ｍｇから２０００ｍｇの範囲であってよい。
【０１４５】
鼻腔内投与については液体または粉末、経口投与については錠剤またはカプセル、および静脈内投与については液体が、好ましい組成物である。
【０１４６】
本発明による化合物の医薬調製物は、１つ以上の他の活性薬剤と併用療法で併用投与してもよい。例えば、活性化合物の医薬調製物を、認知機能障害または気分障害を処置するために使用される１つ以上の他の薬剤、例えば、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、抗精神病薬および抗うつ薬と（例えば、別々に、同時にまたは逐次的に）併用投与してもよい。
【０１４７】
本発明の化合物は、認知機能障害を有する患者の処置、または認知の増加の促進に有益であると考えられる。この効果は、α７  ｎＡＣｈＲの陽性アロステリック調節によってもたらされ得ると考えられる。ニコチン性アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲ）の陽性アロステリックモジュレーター（ＰＡＭ）は、２つのタイプ（タイプＩおよびタイプＩＩ）によって特徴づけることができる。両方ともピークアゴニスト誘導応答を増強するが、それらは、アゴニスト誘導受容体脱感作速度に対して異なる効果を有する。タイプＩ  ＰＡＭは、α７  ｎＡＣｈＲの特徴である急速な脱感作速度に対して殆どまたは全く効果がないが、タイプＩＩ  ＰＡＭは、受容体脱感作を劇的に遅速させる。
【０１４８】
１つの実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）または（Ｉｃ）（およびそれらの部分式）の化合物は、タイプＩとして特徴づけられる。
【０１４９】
１つの実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）または（Ｉｃ）（およびそれらの部分式）の化合物は、タイプＩＩとして特徴づけられる。
【０１５０】
前記化合物は、コリン作動系の機能不全を伴う神経精神疾患および神経変性疾患、ならびにさらに、例えば統合失調症、注意欠陥多動性障害、不安、そう病、うつ病、そううつ病（神経精神障害の例として）、トゥーレット症候群、パーキンソン病、ハンチントン病（神経変性疾患の例として）および／または認知の障害（例えば、アルツハイマー病、レビー小体型認知症、筋委縮性側索硬化症、記憶障害、記憶喪失、認知障害）を含む、記憶障害および／または認知機能障害の症状に罹患している患者（哺乳動物および特にヒトを含む）の処置にさらに有用であり得ると考えられる。
【０１５１】
神経変性障害には、アルツハイマー病、ピック病、びまん性レビー小体病、進行性核上性麻痺（またはスティール・リチャードソン症候群）、多系統変性（またはシャイ・ドレーガー症候群）、筋委縮性側索硬化症を含む運動ニューロン病、脊髄小脳変性症、大脳皮質基底核変性症、グァムのＡＬＳ・パーキンソン認知症複合、亜急性硬化性全脳炎、ハンチントン病、パーキンソン病、シヌクレイン病、原発性進行性失語、線条体黒質変性症、マカド・ジョセフ病／脊髄小脳失調症３型、オリーブ橋小脳変性症、ジル・ドゥ・ラ・トゥーレット病、球、仮性球麻痺、脊髄性筋委縮症、球脊髄性筋委縮症（ケネディー病）、原発性側索硬化症、家族性痙性対麻痺、ウェルドニッヒ・ホフマン病、クーゲルベルグ・ウェランダー病、テイ・サックス病、サンドホフ病、家族性痙性疾患、ウォルファルト・クーゲルベルグ・ウェランダー病、痙性対麻痺、進行性多病巣性白質脳症、プリオン病（例えば、クロイツフェルト・ヤコブ、ゲルストマン・シュトロイスラー・シャインカー病、クールーおよび致死性家族性不眠症）；ならびに脳虚血または梗塞（塞栓性閉塞および血栓性閉塞を含む）および任意のタイプの頭蓋内出血（硬膜外、硬膜下、クモ膜下および大脳内のものを含むが、これらに限定されない）ならびに頭蓋内および脊椎内損傷（挫傷、穿通、剪断、圧迫および裂傷を含むが、これらに限定されない）の結果として生ずる神経変性障害の処置および／または予防を含むが、これらに限定されない。
【０１５２】
加えて、本発明の化合物を、加齢性認知症、ならびに加齢性記憶喪失を含む記憶喪失を伴う他の認知症および症状、老衰、血管性認知症、びまん性白質疾患（ビンスワンガー病）、内分泌または代謝に起因する認知症、頭部外傷およびびまん性脳損傷の認知症、ボクサー認知症ならびに前頭葉型認知症を処置するために使用してもよい。
【０１５３】
本発明は、例えば、アルツハイマー病、加齢に起因する軽度認知機能障害、統合失調症、注意欠陥多動性障害、パーキンソン病、多発性硬化症、ハンチントン病、ピック病、クロイツフェルト・ヤコブ病、うつ病、加齢、頭部外傷、脳卒中、ＣＮＳ低酸素症、脳の老衰、多発梗塞性認知症および他の神経疾患ならびにＨＩＶおよび心血管疾患に起因する、記憶障害に罹患している被験体の処置方法を提供する。
【０１５４】
上述の症状の若干数については、前記化合物が予防的にはもちろん、症状の改善のためにも使用され得るのは明らかである。
【０１５５】
本明細書における「処置」などへの言及は、そのような予防的処置はもちろん、治療的処置も含むと解するべきである。
【０１５６】
α７  ｎＡＣｈＲを調節する薬剤としての本発明の化合物は、統合失調症、双極性障害、不安、ＡＤ、ＡＤＨＤ、軽度認知機能障害、パーキンソン病、ハンチントン病、トゥーレット症候群、脳外傷、時差ボケおよびニコチン中毒などの疾患の治療的または予防的処置に特に有用であり得る。
【０１５７】
したがって、本発明のさらなる態様では、本発明の化合物、またはその塩（それらの医薬的に許容され得る誘導体を含む）、または本発明の化合物もしくはその塩もしくはそれらの医薬的に許容され得る誘導体を含む組成物から選択される、α７  ｎＡＣｈＲの陽性アロステリックモジュレーターの適用による、神経変性疾患および神経精神疾患に関連した認知障害、ならびにまた炎症性疾患の改善手段を提供する。
【０１５８】
本発明の別の態様では、コリン作動系の機能不全を伴う認知障害を予防または処置するための方法であって、本発明の化合物、またはその塩、または本化合物もしくはその塩を含む組成物を投与する段階を含む方法を提供する。
【０１５９】
本発明の別の好ましい形態では、神経変性障害または神経精神障害を予防または処置するための方法であって、本発明の化合物、またはその医薬的に許容され得る塩（それらの医薬的に許容され得る誘導体を含む）、または本化合物もしくはその医薬的に許容され得る塩もしくはそれらの医薬的に許容され得る誘導体を含む組成物を投与する段階を含む方法を提供する。
【０１６０】
本発明のさらなる態様では、α７  ｎＡＣｈＲの調節が有益であろう疾病症状の（治療的または予防的）処置のための医薬品の調製における、本発明の化合物またはその塩の使用を提供する。
【０１６１】
本発明のさらなる態様では、本発明の化合物またはそれらの塩（それらの医薬的に許容され得る誘導体を含む）の生産プロセスを提供する。
【０１６２】
本発明の化合物は、以下の一般スキームに従って調製され得る：
スキームＡ
【化１７】
2015529651.tif 000021
【０１６３】
式（Ｉ）の化合物は、スキームＡに図示するような合成手順によって調製することができる。桂皮酸エステル１は、商業的供給源からのものであってもよく、またはアリール／ヘテロアリールアルデヒドのクネーフェナーゲル縮合のドブナー変法によって調製してもよい。典型的に、アリール／ヘテロアリールアルデヒド１およびマロン酸のエステル２をピリジン／ピペリジン混合物中で加熱する。
この手順の非常に多数の変法、ならびに代替法、例えば、アルドール型縮合、またはアリールもしくはヘテロアリールカルボニル化合物とイリドとのウィティッヒ反応が可能であり、当業者には容易に明らかであろう。
【０１６４】
オレフィンのシクロプロパン化は、桂皮酸エステル３とホスホニウム塩（ここで、Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）から誘導されたリンイリド４とをＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００１，４４，３３０２に記載されているように反応させることによって行った。必要なホスホニウム塩は、購入することができ、または公知の方法によって調製することができる。オレフィンのシクロプロパン化を、代替法、例えば、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９６９，２５，２６４７に記載されているような桂皮酸エステルとフルカワ試薬とのシモンズ・スミス型反応、またはＳｙｎｔｈｅｓｉｓ  ２００８，２０，３２７９に記載されているような桂皮酸エステルと硫黄イリドのマイケル開始閉環反応によって果たすことができるだろうことは、当業者には理解されるであろう。加えて、金属触媒の存在下でのジアゾエステルでのオレフィンの処理により、使用する触媒に依存して、好ましいエステル部分に対するＲ１のｃｉｓまたはｔｒａｎｓ配向いずれかを有するタイプ５のシクロプロパンエステルを入手する機会を得ることができる（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ２００８，７０４１）。
Ｒ２およびＲ３がクロロであるエステル５は、桂皮酸エステル３とトリクロロ酢酸エチルの混合物を加熱することによって調製することができる。Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８８，５３，４９４５に記載されているような無水酢酸中のトリクロロ酢酸の使用などの、この手順の非常に多数の変法が可能であり、当業者には容易に明らかであろう。同様に、Ｒ２およびＲ３がフルオロであるエステル５は、Ｊ．Ｆｌｕｏｒｉｎｅ  Ｃｈｅｍ．２００４，１２５，４５９に記載されているように、フルオロスルホニルジフルオロ酢酸トリメチルシリルなどの適する試薬から生成されたジフルオロカルベンとともにシンナマート３を加熱することによって調製することができる。Ｒ２およびＲ３が一緒になってシクロアルキルまたはシクロアルケニル基を形成しているエステル５は、リンイリドを含有する対応するスピロ基から調製することができる。あるいは、Ｒ２およびＲ３が末端アルケン基を含有するリンイリドを、桂皮酸エステルと反応させ、その後、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．２００６，９，５９１に記載されているように閉環メタセシスに付して、Ｒ２およびＲ３が一緒になってシクロアルケニル基を形成しているエステル５を形成することができ、それをさらに還元して、対応するシクロアルキル基含有エステル５を形成することができよう。あるいは、エステル５は、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９１，７２６に概要が示されているようなキラル配位子および金属触媒を使用する高エナンチオマーおよびジアステレオマー過剰でシクロプロパンをもたらすスチレンとジアゾエステルの反応によって調製することができる。
【０１６５】
公知の手順を用いることによりエステル５を酸６に加水分解し、その後、塩化チオニルまたは塩化オキサリルと反応させて酸塩化物を得ることができ、その後、それをアミン７と反応させてアミド８を得ることができる。ジシクロヘキシルジイミドまたは他のジイミド、Ｏ−（７−アゾベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート）（ＨＡＴＵ）、プロピルホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ）の存在下での酸とアミンの直接カップリング、または酸の反応性無水物へ変換し、そしてその後アミンとのカップリングなどの、非常に多数の代替アミド形成手順を用いて、アミド８を生成することができよう。
【０１６６】
アミド８をボランテトラヒドロフラン錯体の使用により還元して、式（Ｉ）の化合物を生成することができる。他の試薬、例えば、水素化アルミニウムリチウム、または１−プロパノール中のナトリウム金属を使用して、この変換を果たすこともできよう。
【０１６７】
スキームＢ
【化１８】
2015529651.tif 000022
【０１６８】
スキームＢは、エステル５（ここで、Ｒ１＝Ｐｈ）からの式（Ｉ）の化合物の合成の概要を示す。上に概要を示したように、公知の手順を用いることによりエステル５を酸６に加水分解し、その後、アミン７と反応させてアミド８を得ることができる。アミド８をクロロスルホン酸での処理によって塩化スルホニルに転化させ、その後、アミン１０と反応させてスルホンアミド１１を生成することができる。アミド１１を、ボランテトラヒドロフラン錯体または他の上述の試薬の使用により還元して、式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
【０１６９】
スキームＣ
【化１９】
2015529651.tif 000023
【０１７０】
スキームＣは、式（Ｉ）の化合物への代替経路を説明するものである。標準的手順を用いてエステル５をアルコール１２に還元することができ；あるいはアルコール１２は、フルカワタイプの化学およびキラル試薬を使用してシンナミルアルコールから高エナンチオマー過剰形態で調製することができる（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９４，２６５１、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  １９９２，２５７５）。アルデヒド１３を得るためのアルコール１２の酸化は、スワーン酸化、ＰＣＣまたはＭｎＯ２などの標準的な酸化的方法を用いて果たすことができる。標準的手順を用いてアルデヒド１３の還元アミノ化により、アミン１４を得ることができる。式（Ｉ）の化合物を得るための塩化スルホニルに経由でのアミン１４のスルホンアミド化は、上で説明したように果たすことができる。
【０１７１】
スキームＤ
【化２０】
2015529651.tif 000024
【０１７２】
スキームＤは、ｎ＝２である式（Ｉ）の化合物についての可能性ある合成を説明するものである。アルデヒド１３をメトキシメチルトリフェニルホスホニウムクロリドとの反応によってホモロゲート化してエノールエーテルを形成し、その後、酸触媒脱保護し、アルデヒド１６に互変異性化することができる（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ，２００８，５１６３）。考えられるところでは、その後、アルデヒド１６を、アルデヒド１３について上で説明したように式（Ｉ）の化合物に変換することができる。あるいは、アーント・アインシュタートホモロゲート化／アミド化化学（Ｏｒｇ．Ｂｉｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２００６，３２３）を利用することにより酸６をホモロゲート化することができ、結果として生じたアミド１９を、アミド８について上で概要を説明した手順により式（Ｉ）の化合物に変換することができよう。
【０１７３】
スキームＥ
【化２１】
2015529651.tif 000025
【０１７４】
スキームＥは、エステル５（ここで、Ｒ１＝Ｐｈ）からの式（Ｉ）の化合物の合成への別の経路の概要を示す。エステル５をクロロスルホン酸での処理により塩化スルホニル２２に転化させ、そしてその後、アミン１０と反応させてスルホンアミド２３を生成することができる。標準的条件を用いてエステル２３を還元してアルコール２４を得、その後、標準的条件を用いて酸化してアルデヒド２５を得てもよい。上に示したように、標準的手順を用いてアルデヒド２５およびアミン７での還元アミノ化を行い式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
【０１７５】
スキームＦ
【化２２】
2015529651.tif 000026
【０１７６】
スキームＦは、エステル５（ここで、Ｒ１＝４−ＢｒＰｈ）からの式（Ｉ）の化合物の合成への別の経路の概要を示す。還流ＴＨＦ中のＬｉＡｌＨ４などの標準的手順を用いて、エステル５をアルコール２６に還元することができる。あるいは、フルカワタイプの化学およびキラル配位子を使用してシンナミルアルコールから高エナンチオマー過剰形態でアルコール２６を調製することができる（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９４，２６５１、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  １９９２，２５７５）。アルデヒド２７を得るためのアルコール２６の酸化は、スワーン酸化、ＰＣＣまたはＭｎＯ２などの標準的な酸化的方法を用いて果たすことができる。標準的手順を用いてアルデヒド２７の還元アミノ化を行い、アミン２８を得ることができる。パラジウム媒介カップリングのための様々な条件を用いて、２８を例えばボロン酸基質またはアミン基質とカップリングさせて、式（Ｉ）の化合物を得ることができる。スルホンアミド３２もパラジウム媒介カップリングに適する基質である。ある一定の範囲の金属触媒カップリングをこの基質に作用させて、Ｒ６およびＲ１２において広範囲にわたる置換基を得ることができることは、当業者には明らかであろう。
【０１７７】
あるいは、エステル５を公知の手順によって酸２９に加水分解し、その後、上述の試薬および技法を用いてアミン７と反応させてアミド３０を得ることができる。パラジウム媒介カップリングのための様々な条件を用いて、３０を例えばボロン酸基質またはアミン基質とカップリングさせてアミド３１を、またはスルホンアミド３２との反応経由でアミド３３を得ることができる。アミド３１および３３をボランテトラヒドロフラン錯体または他の上述の試薬の使用により還元して、式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
【０１７８】
スキームＧ
【化２３】
2015529651.tif 000027
【０１７９】
スキームＧは、市販のエステル３４からの式（Ｉ）の化合物の合成への別の経路の概要を示す。エステル３４を公知の手順により酸３５に加水分解し、その後、上述の試薬および技法を用いてアミン７と反応させてアミド３６を得ることができる。アミド３６をクロロスルホン酸での処理により塩化スルホニル３７に転化させ、その後、アミン１０と反応させてスルホンアミド３８を生成することができる。アミド３８をボランテトラヒドロフラン錯体または他の上述の試薬の使用により還元して、式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
【０１８０】
別の変形形態は、新たな誘導体を形成するための前記生成物の置換基の付加、除去または修飾である。さらに、これは、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：Ａ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ  ｂｙ  Ｌａｒｏｃｋ  Ｒ  Ｃ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．１９８９に記載されているものなどの当業界において周知の標準的な官能基相互変換法を用いることにより果たすことができよう。
【０１８１】
可能性のある官能基相互変換の例は、次のものである：触媒金属シアン化物、例えばＮａＣＮの存在下または非存在下、ＨＮＲＲ’をＣＨ３ＯＨ中で−ＣＯ２ＣＨ３から加熱することにより−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’；例えばピリジン中、−ＯＨとＣｌＣ（Ｏ）Ｒ’から−ＯＣ（Ｏ）Ｒ；−ＮＨＲとアルキルイソチオシアナートまたはチオシアン酸から−ＮＲ−Ｃ（Ｓ）ＮＲ’Ｒ’’；−ＮＨＲとクロロギ酸アルキルから−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ；−ＮＨＲを、イソシアナート、例えば、ＮＨ＝Ｃ＝ＯまたはＲＮ＝Ｃ＝Ｏでの処理により−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’；ピリジン中、−ＮＨＲをＣｌＣ（Ｏ）Ｒ’での処理により−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’；−Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’）ＳＲ’’’とＨ３ＮＲ＋ＯＡｃ−をアルコール中での加熱により−Ｃ（＝ＮＲ）ＮＲ’Ｒ’’；不活性溶媒、例えばアセトン中、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ’Ｒ’’とＲ−Ｉから、−Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’）ＳＲ；−Ｃ（Ｓ）ＮＨ２とＨＮＲ’Ｒ’’から−Ｃ（Ｓ）ＮＲ’Ｒ’’（ここで、Ｒ’またはＲ’’は水素でない）；−Ｃ（＝ＮＲ’Ｒ’’）−ＳＲとＮＨ２ＣＮから無水アルコール中での加熱により、あるいはＥｔＯＨ中、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＲ’Ｒ’’をＢｒＣＮおよびＮａＯＥｔでの処理により−Ｃ（＝ＮＣＮ）−ＮＲ’Ｒ’’；−ＮＨＲ’を（ＲＳ）２Ｃ＝ＮＣＮでの処理により−ＮＲ−Ｃ（＝ＮＣＮ）ＳＲ；−ＮＨＲ’からＣｌＳＯ２Ｒでピリジン中での加熱による処理により−ＮＲ’’ＳＯ２Ｒ；−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒからローソン試薬［２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３，２，４−ジチアジホスフェタン−２，４−ジスルフィド］での処理により−ＮＲ’Ｃ（Ｓ）Ｒ；−ＮＨＲとトリフリック酸無水物および塩基から−ＮＲＳＯ２ＣＦ３；−ＣＨ（ＮＨ２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ’とＮａ（Ｈｇ）およびＨＣｌ／ＥｔＯＨから−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨＯ；−Ｃ（Ｏ）ＯＨから、ＳＯＣｌ２、次いでＣＨ２Ｎ２、次いでＨ２Ｏ／Ａｇ２Ｏでの処理により−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ；−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３を、ＰｈＭｇＸ／ＨＸ、次いで無水酢酸、次いでＣｒＯ３での処理により−Ｃ（Ｏ）ＯＨ；ＲＣ（Ｏ）Ｒ’からＲ’’ＣＯ３ＨによりＲ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’；−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’とＮａ／Ｒ’ＯＨから−ＣＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨからシュガエフ反応により−ＣＨＣＨ２；−Ｃ（Ｏ）ＯＨからクルチウス反応により−ＮＨ２；−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨとＴｓＣｌ／塩基、次いでＨ２Ｏから−ＮＨ２；−ＣＨＣＨＯＨＣＨＲを、デス・マーチン・ペルヨージナン試薬またはＣｒＯ３／Ｈ２ＳＯ４水溶液／アセトンを使用することにより−ＣＨＣ（Ｏ）ＣＨＲ；−Ｃ６Ｈ５ＣＨ３とＣｒＯ２Ｃｌ２から−Ｃ６Ｈ５ＣＨＯ；−ＣＮとＳｎＣｌ２／ＨＣｌから−ＣＨＯ；−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲとＰＣｌ５から−ＣＮ；−Ｃ（Ｏ）ＲとＮ２Ｈ４／ＫＯＨから−ＣＨ２Ｒ；−ＳＲとｍＣＰＢＡから−Ｓ（Ｏ）２Ｒ。
【０１８２】
本発明がより容易に理解され得るように、本発明者らは、以下の非限定的実施例を提供する。
【０１８３】
実施例−合成手順
すべての無水溶媒は、商業的に入手し、窒素下、Ｓｕｒｅ−Ｓｅａｌボトルで保管した。すべての他の試薬および溶媒は、入手可能な最高グレードとして購入し、さらに精製せずに使用した。反応混合物の薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）分析は、Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０  Ｆ２５４  ＴＬＣプレートを使用して行い、紫外性を使用して可視化した。
フラッシュクロマトグラフィーにはシリカゲル６０（４０〜６３μｍ、Ｍｅｒｃｋ）を使用した。融点は、Ｅｌｅｃｔｒｏｔｈｅｒｍａｌ  １００２装置を使用して測定し、未補正であった。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）および１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ）スペクトルは、内部標準として重水素化ＮＭＲ溶媒の残留シグナルを使用してＢｒｕｋｅｒ  Ａｄｖａｎｃｅ  ３００  ＮＭＲスペクトロメーターで得た。すべての化合物の質量スペクトルデータおよび純度は、Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣＭＳ−Ｉｏｎ  Ｔｒａｐ−１２００シリーズで収集した。質量スペクトルは、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）を利用してＡｇｉｌｅｎｔ  Ｉｏｎ  Ｔｒａｐで得た。すべての化合物の純度は、Ｎｕｃｌｅｏｄｕｒ  ３μｍ  ４．６×１５０ｍｍ逆相カラムを使用して得た。溶出剤は、８．５分で９５％Ａおよび５％Ｂから５％Ａおよび９５％Ｂ（溶媒Ａ、０．１％ＨＣＯ２Ｈを伴うＨ２Ｏ；溶媒Ｂ、０．１％ＨＣＯ２Ｈを伴うアセトニトリル）への１．３ｍＬ／分の流量での線形勾配であった。化合物をそれらの最大吸光度で検出した。
【０１８４】
下記実施例において、構造が１つ以上の立体中心を含有する場合、それぞれの構造を任意の絶対配置で描写する。これらの構造は、単一エナンチオマーはもちろん、すべての比率でのエナンチオマーの混合物、および／またはすべての比率でのジアステレオ異性体の混合物も描写する。
【０１８５】
一般手順
一般手順Ａ：α，β−不飽和エステルへのアルドール縮合
アルデヒド（１．０当量）およびマロン酸モノエチル（１．３当量）の、ピペリジン（０．１当量）を含有する無水ピリジン（５当量）中の溶液を、アルゴン雰囲気下で１２時間還流させた。その反応混合物を室温に冷却し、２Ｎ  ＨＣｌで失活させ、エーテルで抽出した。抽出物を、水、飽和ＮａＨＣＯ３、およびブラインで洗浄した。その有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。その粗製混合物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、シクロヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、純粋なα，β−不飽和エステルを得た。
【０１８６】
一般手順Ｂ：α，β−不飽和エステルのシクロプロパン化
−７８℃でアルキルホスホニウムハリド（１．２当量）の無水ＴＨＦ中の懸濁液（０．３Ｍ）に、アルゴン雰囲気下、ｎ−ＢｕＬｉ（シクロヘキサン中２．０Ｍ、１．１当量）を添加した。得られた混合物を０℃に温め、３０分間撹拌した。その反応混合物を−７８℃に冷却し、その後、α，β−不飽和エステル（１．０当量）の無水ＴＨＦ中の溶液（０．５Ｍ）を添加した。その反応混合物を０℃で２時間撹拌し、その後、ゆっくりと周囲温度に温め、一晩撹拌した。溶液を１Ｎ  ＨＣｌに注入した。水性層を酢酸エチルで抽出し、併せた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで順次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。その粗製シクロプロパンをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、シクロヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して純粋なシクロプロパンエステルを得た。
【０１８７】
一般手順Ｃ：エステルの鹸化
ＴＨＦ：水（１：４）の溶液中、エステル（１．０当量）（０．４Ｍ）にＮａＯＨ（１．１当量）を添加した。その混合物を６０℃で一晩撹拌し、その後、真空下で揮発分を除去した。残存水溶液を１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、その後、酢酸エチルで２回抽出した。有機抽出物を併せ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して純粋なカルボン酸を得た。
【０１８８】
一般手順Ｄ：酸塩化物（塩化チオニル誘導）中間体経由でのアミド結合形成
カルボン酸（１．０当量）に、アルゴン雰囲気下、０℃の塩化チオニル（１０．０当量）および２滴の無水ＤＭＦを添加した。その混合物を室温で２時間撹拌した後、混合物を真空下で濃縮した。真空下でのトルエンとの共蒸発を用いて、残存塩化チオニルを除去した。その粗製酸塩化物を、アルゴン雰囲気下、無水ＤＣＭに溶解し、０℃に冷却し、Ｅｔ３Ｎ（５．０当量）を添加し、続いてアニリン／アミン（１．０当量）を添加した。その混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、この時間の後、反応混合物を真空下で濃縮し、粗製残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、シクロヘキサン／酢酸エチル）によって直接精製して純粋なアミドを得た。
【０１８９】
一般手順Ｅ：スルホンアミドの形成
クロロスルホン酸（５〜１６当量）を、アルゴン雰囲気下、０℃でアレーン（１．０当量）のクロロホルム中の溶液（０．５Ｍ）に滴下した。その反応混合物を、塩化スルホニルへの完全転化が達成されるまで室温で撹拌し、その後、氷／ブライン混合物に注入した。層を分離し、水性層をＥｔ２Ｏで２回抽出した。併せた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。その粗製塩化スルホニルをアミンの０．５Ｍ１，４−ジオキサン（１０．０当量）中の溶液に溶解し、周囲温度で４５分間撹拌し、真空下で蒸発乾固させた。その粗製スルホンアミドをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、シクロヘキサン／酢酸エチル、次いでＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）によって精製して、またはＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨで粉砕して、純粋なスルホンアミドを得た。
【０１９０】
一般手順Ｆ：アミドのアミンへの還元
アルゴン雰囲気下、０℃で無水ＴＨＦ中の溶液（０．５Ｍ）としてのアミド（１．０当量）に、ＢＨ３（３．０〜６．０当量）のＴＨＦ中の１Ｍ溶液を滴下した。その混合物を室温で１時間撹拌し、その後、３時間還流させながら撹拌した。その反応混合物を０℃に冷却し、ＨＣｌ  １Ｎ（５．０当量）を注意深く添加した。その後、その混合物を還流させながら１時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、混合物をＮａＯＨ  １Ｎで中和し、酢酸エチルで抽出した。併せた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。その粗製残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、シクロヘキサン／酢酸エチル）で精製して所望のアミンを得た。
【０１９１】
一般手順Ｇ：エステルのアルコールへの還元
エステル（１当量）をＮ２雰囲気下、無水Ｅｔ２Ｏに懸濁させ（０．１Ｍ）、０℃に冷却した。ＬｉＡｌＨ４（２当量）を一度に添加し、その混合物を０℃で２０分間撹拌させた後、周囲温度に温めた。ＬＣＭＳ分析により反応が完了したと思ったら、反応混合物を０℃に冷却し、酒石酸カリウムナトリウム四水和物１．０Ｍ溶液（約３０ｍＬ）をゆっくりと添加した。その混合物を周囲温度で１時間撹拌しておいた後、２Ｍ  ＨＣｌ水溶液で中和した。その混合物をＥｔＯＡｃで抽出（×４）し、有機抽出物をブラインで洗浄（×２）した後、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。その粗製残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、シクロヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して所望のアルコールを得た。
【０１９２】
一般手順Ｈ：ＰＣＣを使用するアルコールのアルデヒドへの酸化
アルゴン雰囲気下、アルコール（１．０当量）の無水ジクロロメタン中の溶液（０．２Ｍ）をクロロクロム酸ピリジニウム（１．５当量）の無水ジクロロメタン中のスラリー（０．３Ｍ）に迅速に添加し、この混合物を周囲温度で２時間撹拌した。ジエチルエーテルを添加し、その混合物を、ジエチルエーテルで溶出しながらＣｅｌｉｔｅに通した。濾液を真空下で濃縮し、その粗製残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、シクロヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して所望のアルデヒドを得た。
【０１９３】
一般手順Ｉ：アルデヒドの還元アミノ化
アルゴン雰囲気下、無水ジクロロメタン中、アミン（１．０当量）およびアルデヒド（１．０当量）（０．１２Ｍ）に触媒量の酢酸を添加した。その混合物を周囲温度で１２時間撹拌した後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）４（２．０当量）を添加した。その反応混合物を周囲温度で２時間撹拌し、その後、その溶液を真空下で濃縮し、粗製残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、シクロヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して所望のアミンを得た。
【０１９４】
一般手順Ｊ：（塩化オキサリルから誘導される）酸塩化物中間体経由でのアミド形成
Ｎ２雰囲気下、０℃で酸（１当量）の無水ジクロロメタン中の溶液（０．４Ｍ）にＤＭＦ（触媒量）を添加した。塩化オキサリルの無水ジクロロメタン中の溶液（１．２８Ｍ）を滴下した。その反応混合物を０℃で１時間撹拌した後、室温に温め、さらに１時間撹拌した。ジクロロメタンを真空下除去するか、Ｎ２の定常流下での蒸発によって除去した。
その粗材料を、Ｎ２雰囲気下、無水Ｅｔ２Ｏに溶かし（０．４Ｍ）、０℃に冷却した。アミン（１．０５当量）およびＮＥｔ３（１当量）の無水Ｅｔ２Ｏ中の溶液（０．４７Ｍ  アミン）を滴下した。ＬＣＭＳ分析によって判定して反応が完了（３０分〜１時間）し次第、Ｈ２Ｏの添加により反応を失活させ、その生成物をＥｔＯＡｃで抽出（３×）し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４またはＮａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮した。その粗製残留物をそのまま使用することができ、またはカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して所望のアミンを得ることができた。
【０１９５】
中間体Ａ：±ｔｒａｎｓ  Ｎ−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミド
【化２４】
2015529651.tif 000028
【０１９６】
２−フェニルシクロプロパンカルボン酸（２００ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）と５−クロロ−２−メトキシアニリン（１９４ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を一般手順Ｄのもとで説明したように反応させて、表題化合物（３２８ｍｇ、８８％）を白色固体として得た。ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３０２．３。
【０１９７】
中間体Ｂ：±ｔｒａｎｓ  Ｎ−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−２−（４−スルファモイルフェニル）シクロプロパンカルボキサミド
【化２５】
2015529651.tif 000029
【０１９８】
中間体Ａ（３２３ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）とアンモニア（過剰）を一般手順Ｅのもとで説明したように反応させて、表題化合物（２４４ｍｇ、６０％）を白色固体として得た。ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３８１．０。
【０１９９】
中間体Ｃ：±ｔｒａｎｓ  Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルシクロプロパンカルボキサミド
【化２６】
2015529651.tif 000030
【０２００】
２−フェニルシクロプロパンカルボン酸（２００ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）と４−フルオロアニリン（１４４ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を一般手順Ｄのもとで説明したように反応させて、表題化合物（２９７ｍｇ、９４％）を白色固体として得た。ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ２５６．２。
【０２０１】
中間体Ｄ：±ｔｒａｎｓ  Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−（４−スルファモイルフェニル）シクロプロパンカルボキサミド
【化２７】
2015529651.tif 000031
【０２０２】
中間体Ｃ（２８１ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）とアンモニア（過剰）を一般手順Ｅのもとで説明したように反応させて表題化合物を得、その粗物を次の合成工程で使用した。ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３３５．２。
【０２０３】
中間体Ｅ：±ｔｒａｎｓ  Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−フェニルシクロプロパンカルボキサミド
【化２８】
2015529651.tif 000032
【０２０４】
２−フェニルシクロプロパンカルボン酸（２００ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）と３，４−ジフルオロアニリン（１６７ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を一般手順Ｄのもとで説明したように反応させて、表題化合物（２９１ｍｇ、８６％）を白色固体として得た。ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ２７４．２。
【０２０５】
中間体Ｆ：±ｔｒａｎｓ  Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（４−スルファモイルフェニル）シクロプロパンカルボキサミド
【化２９】
2015529651.tif 000033
【０２０６】
中間体Ｅ（２７９ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）とアンモニア（過剰）を一般手順Ｅのもとで説明したように反応させて表題化合物を得、その粗物を次の合成工程で使用した。ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３５３．０。
【０２０７】
中間体Ｇ：±ｔｒａｎｓ  ２，２−ジメチル−３−フェニルシクロプロパンカルボン酸エチル
【化３０】
2015529651.tif 000034
【０２０８】
イソプロピルトリフェニルホスホニウムヨージド（２１．６ｇ、５０ｍｍｏｌ）と桂皮酸エチル（８．８１ｇ、５０ｍｍｏｌ）を一般手順Ｂのもとで説明したように反応させて、表題化合物（６．５８ｇ、６０％）を無色油として得た。ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ２１９．３。
【０２０９】
中間体Ｈ：±ｔｒａｎｓ  ２，２−ジメチル−３−フェニルシクロプロパンカルボン酸
【化３１】
2015529651.tif 000035
【０２１０】
中間体Ｇ（６．５８ｇ、３０．１ｍｍｏｌ）を一般手順Ｃのもとで説明したように反応させて、表題化合物（５．１５ｇ、９０％）を白色固体として得た。ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ−Ｈ］−  １８９．２。
【０２１１】
中間体Ｉ：±ｔｒａｎｓ  Ｎ−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−２，２−ジメチル−３−フェニルシクロプロパンカルボキサミド
【化３２】
2015529651.tif 000036
【０２１２】
中間体Ｈ（１．００ｇ、５．３ｍｍｏｌ）と５−クロロ−２−メトキシアニリン（１．００ｇ、６．３ｍｍｏｌ）を一般手順Ｄのもとで説明したように反応させて、表題化合物（１．０２ｇ、５９％）を白色固体として得た。融点１５５〜１５７℃。ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３３０．１。
【０２１３】
中間体Ｊ：±ｔｒａｎｓ  Ｎ−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−２，２−ジメチル−３−（４−スルファモイルフェニル）シクロプロパンカルボキサミド
【化３３】
2015529651.tif 000037
【０２１４】
中間体Ｉ（４３０ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を一般手順Ｅのもとで説明したように反応させて、表題化合物（３５７ｍｇ、６７％）を白色固体として得た。融点１２９〜１３３℃。ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４０９．１。
【０２１５】
中間体Ｋ：±ｔｒａｎｓ  ２，２−ジメチル−Ｎ，３−ジフェニルシクロプロパンカルボキサミド
【化３４】
2015529651.tif 000038
【０２１６】
中間体Ｈ（５００ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）とアニリン（２９４ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）を一般手順Ｄのもとで説明したように反応させて、表題化合物（６５５ｍｇ、９４％）を白色固体として得た。融点１４３〜１４５℃。ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ２６６．２。
【０２１７】
中間体Ｌ：±ｔｒａｎｓ  ２，２−ジメチル−Ｎ−フェニル−３−（４−スルファモイルフェニル）シクロプロパンカルボキサミド
【化３５】
2015529651.tif 000039
【０２１８】
中間体Ｋ（６５５ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を一般手順Ｅのもとで説明したように反応させて、表題化合物（２７０ｍｇ、３２％）を白色固体として得た。ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３４５．２。
【０２１９】
中間体Ｍ：±ｔｒａｎｓ  Ｎ，２，２−トリメチル−Ｎ，３−ジフェニルシクロプロパンカルボキサミド
【化３６】
2015529651.tif 000040
【０２２０】
中間体Ｈ（５００ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）とＮ−メチルアニリン（３３８ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）を一般手順Ｄのもとで説明したように反応させて、表題化合物（７１２ｍｇ、９７％）を黄色固体として得た。融点５９〜６１℃。ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ２８０．２。
【０２２１】
中間体Ｎ：±ｔｒａｎｓ  Ｎ，２，２−トリメチル−Ｎ−フェニル−３−（４−スルファモイルフェニル）シクロプロパンカルボキサミド
【化３７】
2015529651.tif 000041
【０２２２】
中間体Ｍ（７００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を一般手順Ｅのもとで説明したように反応させて、表題化合物（４００ｍｇ、４４％）を白色固体として得た。ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３５９．２。
【０２２３】
中間体Ｏ：±ｔｒａｎｓ  Ｎ−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ，２，２−トリメチル−３−フェニルシクロプロパンカルボキサミド
【化３８】
2015529651.tif 000042
【０２２４】
アルゴン雰囲気下、０℃で水素化ナトリウム（鉱油中６０％懸濁液、１７５ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の撹拌懸濁液に、中間体Ｉ（９６０ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）を添加した。その後、その溶液を周囲温度で２０分間撹拌し、その時点でヨードメタン（０．７２ｍＬ、１１．６ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと添加し、その反応混合物を周囲温度で１２時間撹拌した。その後、溶媒を真空下で除去し、その粗製油をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ  １００：０→８０：２０）によって精製して、表題化合物（９６４ｍｇ、９６％）を黄色油として得た。化合物は、１：１比での回転異性体として出現する、ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３４４．２。
【０２２５】
中間体Ｐ：±ｔｒａｎｓ  Ｎ−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ，２，２−トリメチル−３−（４−スルファモイルフェニル）シクロプロパンカルボキサミド
【化３９】
2015529651.tif 000043
【０２２６】
中間体Ｏ（７４９ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を、一般手順Ｅのもとで説明したとおりに反応させ、表題化合物（２３０ｍｇ、２５％）を白色固体として得た。ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４２３．２。
【０２２７】
中間体Ｑ：±ｔｒａｎｓ  ２−フェニルスピロ［２．４］ヘプタン−１−カルボン酸エチル
【化４０】
2015529651.tif 000044
【０２２８】
シクロペンチルトリフェニルホスホニウムブロミド（１０．３ｇ、２５ｍｍｏｌ）と桂皮酸エチル（４．４０ｇ、２５ｍｍｏｌ）を一般手順Ｂのもとで説明したように反応させて、表題化合物（３．７２ｇ、６１％）を無色油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．３２−７．１１（ｍ，５Ｈ），４．２２−４．１３（ｍ，２Ｈ），２．７７（ｄ，１Ｈ），２．１５（ｄ，１Ｈ），１．９１−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．２７（ｍ，９Ｈ）。
【０２２９】
中間体Ｒ：±ｔｒａｎｓ  ２−フェニルスピロ［２．４］ヘプタン−１−カルボン酸
【化４１】
2015529651.tif 000045
【０２３０】
中間体Ｑ（３．７２ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）を一般手順Ｃのもとで説明したように反応させて、表題化合物（３．１９ｇ、９６％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．３３−７．１１（ｍ，５Ｈ），２．８３（ｄ，１Ｈ），２．１７（ｄ，１Ｈ），１．９７−１．３２（ｍ，８Ｈ）。
【０２３１】
中間体Ｓ：±ｔｒａｎｓ  Ｎ−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−２−フェニルスピロ［２．４］ヘプタン−１−カルボキサミド
【化４２】
2015529651.tif 000046
【０２３２】
中間体Ｒ（４００ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）と５−クロロ−２−メトキシアニリン（２９１ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）を一般手順Ｄのもとで説明したように反応させて、表題化合物（５６０ｍｇ、８５％）をベージュ色固体として得た。融点１３３〜１３５℃。ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３５６．２。
【０２３３】
中間体Ｔ：±ｔｒａｎｓ  Ｎ−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−２−（４−スルファモイルフェニル）スピロ［２．４］ヘプタン−１−カルボキサミド    
【化４３】
2015529651.tif 000047
【０２３４】
中間体Ｓ（２００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を一般手順Ｅのもとで説明したように反応させて、表題化合物（１４０ｍｇ、５８％）を白色固体として得た。融点２１０〜２１２℃。ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４３５．２。
【０２３５】
中間体Ｕ：±ｔｒａｎｓ  Ｎ−（２，６−ジメトキシピリジン−３−イル）−２−フェニルスピロ［２．４］ヘプタン−１−カルボキサミド
【化４４】
2015529651.tif 000048
【０２３６】
中間体Ｑ（３００ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）と２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イルアミン（２１４ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を一般手順Ｄのもとで説明したように反応させて、表題化合物（２６０ｍｇ、５２％）を紫色固体として得た。融点１３１〜１３３℃。ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３５３．２。
【０２３７】
中間体Ｖ：±ｔｒａｎｓ  Ｎ−（２，６−ジメトキシピリジン−３−イル）−２−（４−スルファモイルフェニル）スピロ［２．４］ヘプタン−１−カルボキサミド
【化４５】
2015529651.tif 000049
【０２３８】
中間体Ｕ（１７０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を一般手順Ｅのもとで説明したように反応させて、表題化合物（１０５ｍｇ、６３％）を白色固体として得た。融点１１２〜１１５℃。ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４３２．３。
【０２３９】
中間体Ｗ：±ｔｒａｎｓ（２，２−ジメチル−３−フェニルシクロプロピル）メタノール    
【化４６】
2015529651.tif 000050
【０２４０】
中間体Ｇ（２．１８ｇ、１０ｍｍｏｌ）を一般手順Ｄのもとで説明したように反応させて、表題化合物（１．５６ｇ、８８％）を無色油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．３０−７．２４（ｍ，３Ｈ），７．２０−７．１５（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｄｄ，１Ｈ），３．７１（ｄｄ，１Ｈ），１．７６（ｄ，１Ｈ），１．４４（ｔｄ，１Ｈ），１．３９（ｓ，１Ｈ），１．３０（ｓ，３Ｈ），０．８６（ｓ，３Ｈ）。
【０２４１】
中間体Ｘ：±ｔｒａｎｓ  ２，２−ジメチル−３−フェニルシクロプロパンカルバルデヒド
【化４７】
2015529651.tif 000051
【０２４２】
中間体Ｗ（１．０ｇ、５．７ｍｍｏｌ）を一般手順Ｈのもとで説明したように反応させて、表題化合物（７６５ｍｇ、７６％）を無色油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．５８（ｄ，１Ｈ），７．３３−７．２２（ｍ，３Ｈ），７．１９−７．１３（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｄ，１Ｈ），２．１８（ｔ，１Ｈ），１．４５（ｓ，３Ｈ），０．９８（ｓ，３Ｈ）。
【０２４３】
中間体Ｙ：±ｔｒａｎｓ  Ｎ−（５−フルオロピリジン−３−イル）−２，２−ジメチル−３−フェニルシクロプロパンカルボキサミド
【化４８】
2015529651.tif 000052
【０２４４】
中間体Ｈ（０．２００ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）と３−アミノ−５−フルオロピリジン（０．１２４ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を一般手順Ｊのもとで説明したように反応させて表題化合物（２８７ｍｇ、９６％）を得、その粗物を次の工程で使用した。ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ２８５．２。
【０２４５】
中間体Ｚ：±ｔｒａｎｓ  Ｎ−（５−フルオロピリジン−３−イル）−２，２−ジメチル−３−（４−スルファモイルフェニル）シクロプロパンカルボキサミド    
【化４９】
2015529651.tif 000053
【０２４６】
中間体Ｙ（２８５ｍｇ）を一般手順Ｅのもとで説明したように反応させて表題化合物（３８５ｍｇ）を得、その粗物を次の工程で使用した。ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３６４．０。
【０２４７】
中間体ＡＡ：±ｔｒａｎｓ  ２，２−ジメチル−３−フェニル−Ｎ−［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］シクロプロパンカルボキサミド
【化５０】
2015529651.tif 000054
【０２４８】
中間体Ｈ（２０３ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）と４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（１８２ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を一般手順Ｊのもとで説明したように反応させて表題化合物（３７５ｍｇ）を得、その粗物を次の工程で使用した。ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３３５．２。
【０２４９】
中間体ＡＢ：±ｔｒａｎｓ  ２，２−ジメチル−３−（４−スルファモイルフェニル）−Ｎ−［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］シクロプロパンカルボキサミド    
【化５１】
2015529651.tif 000055
【０２５０】
中間体ＡＡ（３７５ｍｇ）を一般手順Ｅのもとで説明したように反応させて表題化合物（４２３ｍｇ）を得、その粗物を次の工程で使用した。ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４１４．０。
【０２５１】
中間体ＡＣ：±ｔｒａｎｓ  ２−フェニル−Ｎ−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド
【化５２】
2015529651.tif 000056
【０２５２】
２−フェニルシクロプロパンカルボン酸（４８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）と２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（５１ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を一般手順Ｊのもとで説明したように反応させて、ｐＴＬＣ（５０％ＤＣＭ／ヘキサン）による精製後、表題化合物（４８ｍｇ、多量の不純物がまだ存在する）を得た。粗物を次の工程で使用した。ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３０７．３。
【０２５３】
中間体ＡＤ：±ｔｒａｎｓ  ２−（４−スルファモイルフェニル）−Ｎ−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド
【化５３】
2015529651.tif 000057
【０２５４】
中間体ＡＣ（４８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を一般手順Ｅのもとで説明したように反応させて表題化合物（５１ｍｇ）を得、その粗物を次の工程で使用した。
ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３８６．０。
【０２５５】
中間体ＡＥ：±ｔｒａｎｓ  Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジメチル−３−フェニルシクロプロパンカルボキサミド
【化５４】
2015529651.tif 000058
【０２５６】
中間体Ｈ（２０１ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）と４−フルオロアニリン（１２３ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を一般手順Ｊのもとで説明したように反応させて表題化合物（２６５ｍｇ）を得、その粗物を次の工程で使用した。ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ２８４．２。
【０２５７】
中間体ＡＦ：±ｔｒａｎｓ  Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジメチル−３−（４−スルファモイルフェニル）シクロプロパンカルボキサミド
【化５５】
2015529651.tif 000059
【０２５８】
中間体ＡＥ（２６５ｍｇ）を一般手順Ｅのもとで説明したように反応させて表題化合物を得、その粗物を次の工程で使用した。ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３６３．３。
【０２５９】
中間体ＡＧ：±ｔｒａｎｓ  Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−２，２−ジメチル−３−フェニルシクロプロパンカルボキサミド
【化５６】
2015529651.tif 000060
【０２６０】
中間体Ｈ（２０１ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）と３，４−ジフルオロアニリン（１４３ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を一般手順Ｊのもとで説明したように反応させて表題化合物（２７０ｍｇ）を得、その粗物を次の工程で使用した。ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３０２．３。
【０２６１】
中間体ＡＨ：±ｔｒａｎｓ  Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−２，２−ジメチル−３−（４−スルファモイルフェニル）シクロプロパンカルボキサミド
【化５７】
2015529651.tif 000061
【０２６２】
中間体ＡＧ（２７０ｍｇ）を一般手順Ｅのもとで説明したように反応させて表題化合物を得、その粗物を次の工程で使用した。ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３８１．０。
【０２６３】
中間体ＡＩおよび中間体ＡＪ：（４Ｓ）−４−ベンジル−３−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］カルボニル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オンおよび（４Ｓ）−４−ベンジル−３−｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロピル］カルボニル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【化５８】
2015529651.tif 000062
【０２６４】
Ｎ２雰囲気下、２−フェニルシクロプロパンカルボン酸（３．８０ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の溶液を０℃に冷却し、ＤＭＦ（触媒量）を添加した。
塩化オキサリル（８．９２ｇ、７０．３ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（３６ｍＬ）中の溶液をカニューレによって滴下した。その溶液を０℃で４５分間撹拌した後、周囲温度に温め、１時間撹拌した。溶液を真空下で濃縮し、その後、無水ＴＨＦ（３５ｍＬ）に溶かした。
【０２６５】
一方、Ｎ２下、（Ｓ）−４−ベンジル−２−オキサゾリジノン（４．２９ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３５ｍＬ）中の溶液を−７８℃に冷却した。
ｎＢｕＬｉのシクロヘキサン中の溶液（１．９Ｍ、１２．３ｍＬ、２３．４ｍｍｏｌ）を滴下し、−７８℃で３０分間撹拌した。上で調製した粗酸塩化物の無水ＴＨＦ中の溶液をカニューレによって添加し、その反応混合物を一晩放置してゆっくりと周囲温度にした。
翌朝、ＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液）の添加により反応を失活させ、Ｈ２Ｏでさらに希釈した。その後、その生成物をＥｔＯＡｃ（２×）およびジクロロメタン（２×）で抽出した。
プールした有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。異性体を、カラムクロマトグラフィー（４０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）と分別結晶化（第一溶出異性体−４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、第二溶出異性体−ジクロロメタン／ヘキサン）の併用により分離して、中間体ＡＩを白色結晶質固体（１．９ｇ、５０％）としておよび中間体ＡＪを白色結晶質固体（１．４ｇ、３７％）として得た。
【０２６６】
中間体ＡＩ（第一溶出）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．３８−７．１５（ｍ，１０Ｈ），４．７０（ｄｑ，１Ｈ），４．２４−４．１６（ｍ，２Ｈ），３．６０−３．５４（ｍ，１Ｈ），３．３２（ｄｄ，），２．８０（ｄｄ，１Ｈ），２．７３−２．６６（ｍ，１Ｈ），１．８１（ｄｑ，１Ｈ），１．５３−１．４７（ｍ，１Ｈ）．ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３２２．３。
【０２６７】
中間体ＡＪ（第二溶出）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．３５−７．１９（ｍ，１０Ｈ），４．７６−４．６８（ｍ，１Ｈ），４．２６−４．１５（ｍ，２Ｈ），３．６１−３．５５（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｄｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，３．３Ｈｚ，１Ｈ），２．８０（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，９．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７５−２．７０（ｍ，１Ｈ），１．７７（ｄｑ，），１．５５−１．４２（ｍ，１Ｈ）．ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３２２．３。
【０２６８】
注記：中間体ＡＫおよびＡｌの旋光度と文献値の比較に従って立体化学を各異性体に遡及的に割り当てた。
【０２６９】
中間体ＡＫ：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロパンカルボン酸
【化５９】
2015529651.tif 000063
【０２７０】
ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ混合物（３：１  ｖ／ｖ、４０ｍＬ）を中間体ＡＩ（１．８８ｇ、５．８５ｍｍｏｌ）に添加し、その混合物を数分間撹拌させて、溶解をほぼ完了させた後、０℃に冷却した。過酸化水素（３５％、４．５ｍＬ、４６．８ｍｍｏｌ）を添加し、その後、水酸化リチウム（０．５６ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を０℃で３０分間撹拌した後、周囲温度に温め、１．５時間撹拌した。その後、反応混合物を０℃に冷却し、１．５Ｍ  亜硫酸ナトリウム溶液（４６．８ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合物を０℃で１５分間撹拌した後、周囲温度に温め、さらに１５分間撹拌した。水性層をＥｔ２Ｏで抽出（３×）し、その後、濃ＨＣｌでｐＨ１に酸性化した。その後、その溶液をＥｔ２Ｏで抽出（４×）し、併せた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮して中間体ＡＫ（９００ｍｇ、９５％）を透明な粘稠油として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．３５−７．０９（ｍ，５Ｈ），２．６１（ｄｄｄ，１Ｈ），１．９１（ｄｑ，Ｊ＝４．８，３．９，１Ｈ），１．６７（ｑ，１Ｈ），１．４２（ｄｑ，１Ｈ）．ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ−Ｈ］＋  １６１．２。［α］Ｄ２４．５＋２４９．２６１（ｃ  ０．１０２、ＭｅＯＨ）。文献（ＪＭＣ  ２０００，ｐ３９２３；ＪＭＣ  ２０１１，ｐ９５７）との比較により割り当てた絶対立体化学。
【０２７１】
中間体ＡＬ：（１Ｒ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロパンカルボン酸
【化６０】
2015529651.tif 000064
【０２７２】
中間体ＡＪ（１．４０ｇ、４．３７ｍｍｏｌ）を中間体ＡＫについて説明した手順に従って反応させて、少量の不純物を伴う表題化合物（８３７ｍｇ）を得、それをさらに精製せずに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．３５−７．０９（ｍ，５Ｈ），２．６１（ｄｄｄ，１Ｈ），１．９１（ｄｑ，１Ｈ），１．６７（ｑ，１Ｈ），１．４２（ｄｑ，１Ｈ）．ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ−Ｈ］＋  １６１．２。［α］Ｄ２４．４−２５９．５４６（ｃ  ０．１１９、ＭｅＯＨ）。文献（ＪＭＣ  ２０００，ｐ３９２３；ＪＭＣ  ２０１１，ｐ９５７）との比較により割り当てた絶対立体化学。
【０２７３】
中間体ＡＭおよび中間体ＡＮ：（４Ｓ）−４−ベンジル−３−｛［（１Ｒ，３Ｒ）−２，２−ジメチル−３−フェニルシクロプロピル］カルボニル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オンおよび（４Ｓ）−４−ベンジル−３−｛［（１Ｓ，３Ｓ）−２，２−ジメチル−３−フェニルシクロプロピル］カルボニル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【化６１】
2015529651.tif 000065
【０２７４】
中間体Ｈ（１．１６７ｇ、６．１３ｍｍｏｌ）を中間体ＡＩおよびＡＪについて説明した手順に従って反応させた。異性体を、カラムクロマトグラフィー（１：２：７、Ｅｔ２Ｏ／ヘキサン／トルエン）と第一溶出異性体のみの分別結晶化（ヘプタン）との併用により分離した。（総合収率７１％）。
【０２７５】
中間体ＡＭ（第一溶出）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３８−７．１９（ｍ，１０Ｈ），４．６８−４．７６（ｍ，１Ｈ），４．２６−４．１６（ｍ，２Ｈ），３．３８−３．３２（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｄ１Ｈ），２．７７（ｄｄ，１Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ），１．０６（ｓ，３Ｈ）．ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ−Ｈ］＋  ３５０．３。Ｘ線結晶学によるこの異性体の分析は、中間体ＡＭおよびＡＮの絶対立体化学割り当てを可能にした。
【０２７６】
中間体ＡＮ（第二溶出）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．３７−７．１７（ｍ，１０Ｈ），４．８１−４．７３（ｍ，１Ｈ），４．２７−４．１７（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｄ，１Ｈ），３．３４（ｄｄ，１Ｈ），２．９５（ｄ，１Ｈ），２．８３（ｄｄ，１Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ），１．０２（ｓ，３Ｈ）．ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ−Ｈ］＋  ３５０．３。
【０２７７】
中間体ＡＯ：（Ｒ，Ｒ）−２，２−ジメチル−３−フェニルシクロプロパンカルボン酸
【化６２】
2015529651.tif 000066
【０２７８】
中間体ＡＭ（１．４４ｇ、４．１１ｍｍｏｌ）を中間体ＡＫについて説明した手順に従って反応させて表題化合物（７０７ｍｇ）を得、それをさらに精製せずに使用した。ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ−Ｈ］−  １８９．２。
【０２７９】
中間体ＡＰ：（Ｓ，Ｓ）−２，２−ジメチル−３−フェニルシクロプロパンカルボン酸
【化６３】
2015529651.tif 000067
【０２８０】
中間体ＡＮ（４５０ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を中間体ＡＫについて説明した手順に従って反応させて表題化合物（１８７ｍｇ）を得、それをさらに精製せずに使用した。ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ−Ｈ］−  １８９．２。
【０２８１】
あるいは、中間体Ｈを、ＳＦＣ（Ｌｕｘ  Ｃ４、ＣＯ２／メタノール  １７：３、３ｍＬ分−１、３５℃、１００バール）を使用して構成エナンチオマー（中間体ＡＯおよびＡＰ）に分離し、中間体ＡＯは、第一溶出異性体、保持時間＝２．３６分、１００％ｅｅ、［α］Ｄ２５．０＋２７．７２５°（ＭｅＯＨ、ｃ＝１．０２０）であり、および中間体ＡＰは、第二溶出異性体、保持時間＝３．０１分、９８．１７％ｅｅ、［α］Ｄ２６．１−２７．８００°（ＭｅＯＨ、ｃ＝１．０００）であった。中間体ＡＩおよびＡＪについて略述した手順に従って第二溶出酸（保持時間＝３．０１分）を反応させて、１Ｈ  ＮＭＲによって対応づけられた中間体ＡＮを得ることにより、立体化学を確認した。
【０２８２】
中間体ＡＱ：（１Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，２−ジメチル−３−フェニルシクロプロパンカルボキサミド    
【化６４】
2015529651.tif 000068
【０２８３】
中間体ＡＯ（２５９ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）と２−アミノ−５−フルオロベンゾトリフルオリド（２６４ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を一般手順Ｊのもとで説明したように反応させて、表題化合物（４２３ｍｇ）をオフホワイト固体として得、それをさらに精製せずに次の工程で使用した。ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３５２．３。
【０２８４】
中間体ＡＲ：（１Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，２−ジメチル−３−（４−スルファモイルフェニル）シクロプロパンカルボキサミド
【化６５】
2015529651.tif 000069
【０２８５】
中間体ＡＱ（４１３ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を一般手順Ｅのもとで説明したように反応させて表題化合物（３８２ｍｇ）を得、それをさらに精製せずに次の工程で使用した。
ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４３１．０。
【０２８６】
中間体ＡＳ：（１Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−［５−フルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−２，２−ジメチル−３−フェニルシクロプロパンカルボキサミド
【化６６】
2015529651.tif 000070
【０２８７】
中間体ＡＯ（２３７ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）と５−フルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）アニリン・ＨＣｌ（３２１ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を、（２当量のＮＥｔ３を使用したことを除き）一般手順Ｊのもとで説明したように反応させて、淡褐色油の表題化合物（４３７ｍｇ）を得、それをさらに精製せずに次の工程で使用した。ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３８２．０。
【０２８８】
中間体ＡＴ：（１Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−［５−フルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−２，２−ジメチル−３−（４−スルファモイルフェニル）シクロプロパンカルボキサミド
【化６７】
2015529651.tif 000071
【０２８９】
中間体ＡＳ（４２７ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を一般手順Ｅのもとで説明したように反応させて表題化合物（４３５ｍｇ）を得、それをさらに精製せずに次の工程で使用した。
ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ−Ｈ］−  ４５９．２。
【０２９０】
中間体ＡＵ：（１Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，２−ジメチル−３−フェニルシクロプロパンカルボキサミド    
【化６８】
2015529651.tif 000072
【０２９１】
中間体ＡＰ（１８４ｍｇ、０．９６９ｍｍｏｌ）と２−アミノ−５−フルオロベンゾトリフルオリド（１８２ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を一般手順Ｊのもとで説明したように反応させて、表題化合物（３３６ｍｇ）を淡黄色ゴムとして得、それをさらに精製せずに次の工程で使用した。ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３５２．３。
【０２９２】
中間体ＡＶ：（１Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，２−ジメチル−３−（４−スルファモイルフェニル）シクロプロパンカルボキサミド
【化６９】
2015529651.tif 000073
【０２９３】
中間体ＡＵ（３３１ｍｇ、０．９４２ｍｍｏｌ）を一般手順Ｅのもとで説明したように反応させて、表題化合物（３０８ｍｇ）を白色結晶質固体として得、それをさらに精製せずに次の工程で使用した。ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４３１．０。
【０２９４】
中間体ＡＷ：（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルシクロプロパンカルボキサミド
【化７０】
2015529651.tif 000074
【０２９５】
中間体ＡＬ（２００ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）と４−フルオロアニリン（１４４ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を一般手順Ｊのもとで説明したように反応させて表題化合物を得、それをさらに精製せずに次の工程で使用した。ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ２５６．２。
【０２９６】
中間体ＡＸ：（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−（４−スルファモイルフェニル）シクロプロパンカルボキサミド
【化７１】
2015529651.tif 000075
【０２９７】
中間体ＡＷ（３００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を一般手順Ｅのもとで説明したように反応させて表題化合物を得、それをさらに精製せずに次の工程で使用した。ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ−Ｈ］−  ３３３．３。
【０２９８】
中間体ＡＹ：（１Ｒ，２Ｒ）−２−フェニル−Ｎ−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド
【化７２】
2015529651.tif 000076
【０２９９】
中間体ＡＬ（２５０ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）と２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（２６２ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を一般手順Ｊのもとで説明したように反応させて、カラムクロマトグラフィー（１５〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、３カラム）による精製後、表題化合物（１４５ｍｇ、３１％）を得た。ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ−Ｈ］−  ３０７．３。
【０３００】
中間体ＡＺ：（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−スルファモイルフェニル）−Ｎ−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド    
【化７３】
2015529651.tif 000077
【０３０１】
中間体ＡＹ（１４０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を一般手順Ｅのもとで説明したように反応させて表題化合物を得、それをさらに精製せずに次の工程で使用した。ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ−Ｈ］−  ３８６．０。
【０３０２】
中間体ＢＡ：（１Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−２，２−ジメチル−３−フェニルシクロプロパンカルボキサミド
【化７４】
2015529651.tif 000078
【０３０３】
中間体ＡＯ（２７５ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）と５−クロロ−２−メトキシアニリン（２３９ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を一般手順Ｊのもとで説明したように反応させて、粗製表題化合物（４６６ｍｇ）を無色油として得、それをさらに精製せずに使用した。ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３３０．１。
【０３０４】
中間体ＢＢ：（１Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−２，２−ジメチル−３−（４−スルファモイルフェニル）シクロプロパンカルボキサミド
【化７５】
2015529651.tif 000079
【０３０５】
中間体ＢＡ（４６６ｍｇ）を一般手順Ｅのもとで説明したように反応させて、粗製表題化合物（５４０ｍｇ）を白色結晶質固体として得、それをさらに精製せずに使用した。ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４０９．１。
【０３０６】
中間体ＢＣ：（１Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−２，２−ジメチル−３−フェニルシクロプロパンカルボキサミド
【化７６】
2015529651.tif 000080
【０３０７】
中間体ＡＰ（２００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）と５−クロロ−２−メトキシアニリン（１７４ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を一般手順Ｊのもとで説明したように反応させて、粗製表題化合物（３４７ｍｇ）をオフホワイト結晶質固体として得、それをさらに精製せずに使用した。ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３３０．１。
【０３０８】
中間体ＢＤ：（１Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−２，２−ジメチル−３−（４−スルファモイルフェニル）シクロプロパンカルボキサミド
【化７７】
2015529651.tif 000081
【０３０９】
中間体ＢＣ（３４７ｍｇ）を一般手順Ｅのもとで説明したように反応させて、表題化合物（３４９ｍｇ）を白色結晶質固体として得、それをさらに精製せずに使用した。ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４０９．１。
【０３１０】
中間体ＢＥ：±ｔｒａｎｓ  Ｎ−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−３−フェニルシクロプロパンカルボキサミド
【化７８】
2015529651.tif 000082
【０３１１】
中間体Ｈ（４００ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）と５−クロロ−２−メチルアニリン（３５７ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）を一般手順Ｄのもとで説明したように反応させて表題化合物を得、それをカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン→６０％ＤＣＭ／シクロヘキサン）によって精製して、表題化合物を白色固体として得た（４８６ｍｇ、７３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．０１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．３２−７．０３（ｍ，８Ｈ），２．８５（ｄ，１Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．８６−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｓ，３Ｈ），０．９８（ｓ，３Ｈ）。
【０３１２】
中間体ＢＦ：±ｔｒａｎｓ  Ｎ−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−３−（４−スルファモイルフェニル）シクロプロパンカルボキサミド
【化７９】
2015529651.tif 000083
【０３１３】
中間体ＢＥ（４８６ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を一般手順Ｅのもとで説明したように反応させて表題化合物を得、それをカラムクロマトグラフィーにより白色固体として精製した（２３０ｍｇ、４９％）。ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３９３．２。
【０３１４】
中間体ＢＧ：±ｔｒａｎｓ  Ｎ−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２，２−ジメチル−３−フェニルシクロプロパンカルボキサミド
【化８０】
2015529651.tif 000084
【０３１５】
中間体Ｈ（４００ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）と５−フルオロ−２−メトキシアニリン（３５６ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）を一般手順Ｄのもとで説明したように反応させて表題化合物を得、それをカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン→６０％ＤＣＭ／シクロヘキサン）によって精製して表題化合物を黄色固体として得て（４５９ｍｇ）、この化合物は、ある量の３−フルオロ−６−メトキシアニリン出発原料を含有した。その化合物をさらに精製せずにそのまま次の工程で使用した。ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３１４．２。
【０３１６】
中間体ＢＨ：±ｔｒａｎｓ  Ｎ−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２，２−ジメチル−３−（４−スルファモイルフェニル）シクロプロパンカルボキサミド
【化８１】
2015529651.tif 000085
【０３１７】
中間体ＢＧ（４５９ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を一般手順Ｅのもとで説明したように反応させて表題化合物を得、それをカラムクロマトグラフィーにより白色固体として精製した（２３０ｍｇ、４２％）。ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ［ＭＨ］−  ３９３．２。
【０３１８】
中間体ＢＩ：±ｔｒａｎｓ  Ｎ−（３−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−３−フェニルシクロプロパンカルボキサミド
【化８２】
2015529651.tif 000086
【０３１９】
中間体Ｈ（３７５ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）と３−クロロアニリン（５０３ｍｇ、３．９４ｍｍｏｌ）を一般手順Ｄのもとで説明したように反応させて表題化合物を得、それをカラムクロマトグラフィーにより白色固体として精製した（４４０ｍｇ、７４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．６９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．４６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．４０−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．１７（ｍ，６Ｈ），７．１１−７．０４（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｄ，１Ｈ），１．８３（ｄ，１Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ），０．９７（ｓ，３Ｈ）。
【０３２０】
中間体ＢＪ：±ｔｒａｎｓ  Ｎ−（３−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−３−（４−スルファモイルフェニル）シクロプロパンカルボキサミド
【化８３】
2015529651.tif 000087
【０３２１】
中間体ＢＩ（４４０ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を一般手順Ｅのもとで説明したように反応させて表題化合物を得、それをカラムクロマトグラフィーにより白色固体として精製した（３５０ｍｇ、７２％）。ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３７９．２。
【０３２２】
中間体ＢＫ：±ｔｒａｎｓ  ２，２−ジメチル−Ｎ−［３−（モルホリン−４−イル）フェニル］−３−フェニルシクロプロパンカルボキサミド
【化８４】
2015529651.tif 000088
【０３２３】
中間体Ｈ（３００ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）と３−モルホリン−４−イルアニリン（３３８ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）を一般手順Ｄのもとで説明したように反応させた。その粗材料をカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン→１：１  ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）によって精製して表題化合物（４１２ｍｇ、７４％）を得た。ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ−Ｈ］＋  ３５１．３。
【０３２４】
中間体ＢＬ：±ｔｒａｎｓ  ２，２−ジメチル−Ｎ−［３−（モルホリン−４−イル）フェニル］−３−（４−スルファモイルフェニル）シクロプロパンカルボキサミド
【化８５】
2015529651.tif 000089
【０３２５】
中間体ＢＫ（４１２ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を一般手順Ｅのもとで説明したように反応させて表題化合物を得、それをカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン→２０％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）によって精製して白色固体を得た（２９４ｍｇ、５８％）。
ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４３０．２。
【０３２６】
中間体ＢＭ：±ｔｒａｎｓ  Ｎ−（５−クロロ−２−エトキシフェニル）−２，２−ジメチル−３−フェニルシクロプロパンカルボキサミド
【化８６】
2015529651.tif 000090
【０３２７】
中間体Ｈ（３００ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）と５−クロロ−２−エトキシアニリン（３２５ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）を一般手順Ｄのもとで説明したように反応させた。その粗材料をカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン→４０％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）によって精製して、表題化合物（３５７ｍｇ、６８％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．５１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．９７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．３３−７．１９（ｍ，５Ｈ），６．９７（ｄｄ，１Ｈ），６．７８（ｄ，１Ｈ），４．１３（ｑ，２Ｈ），２．８４（ｄ，１Ｈ），１．８５（ｄ，１Ｈ），１．５０（ｔ，３Ｈ），１．４３（ｓ，３Ｈ），１．００（ｓ，３Ｈ）。
【０３２８】
中間体ＢＮ：±ｔｒａｎｓ  Ｎ−（５−クロロ−２−エトキシフェニル）−２，２−ジメチル−３−（４−スルファモイルフェニル）シクロプロパンカルボキサミド
【化８７】
2015529651.tif 000091
【０３２９】
中間体ＢＭ（１６６ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を一般手順Ｅのもとで説明したように反応させて表題化合物を得、それをカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン→５０％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）によって精製して白色固体を得た（３４５ｍｇ、６０％）。
ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４２３．１。
【０３３０】
中間体ＢＯ：±ｔｒａｎｓ  Ｎ−［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，２−ジメチル−３−フェニルシクロプロパンカルボキサミド
【化８８】
2015529651.tif 000092
【０３３１】
中間体Ｈ（４００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）と２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）アニリン（４８８ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）を一般手順Ｄのもとで説明したように反応させた。その粗材料をカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン→６０％ＤＣＭ／シクロヘキサン）によって精製して、表題化合物を黄色固体（７１３ｍｇ）として得、これは、過剰な２−メトキシ−５−トリフルオロメチルアニリン出発原料で汚染されていた。この化合物をそのまま次の工程で使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．７９（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．３３−７．１１（ｍ，６Ｈ），６．９４（ｄ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），２．８６（ｄ，１Ｈ），１．８９（ｄ，１Ｈ），１．４３（ｓ，３Ｈ），１．００（ｓ，３Ｈ）。
【０３３２】
中間体ＢＰ：±ｔｒａｎｓ  Ｎ−［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，２−ジメチル−３−（４−スルファモイルフェニル）シクロプロパンカルボキサミド
【化８９】
2015529651.tif 000093
【０３３３】
中間体ＢＯ（７１３ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を一般手順Ｅのもとで説明したように反応させて表題化合物を得、それをカラムクロマトグラフィーによって精製して白色固体を得た（２３０ｍｇ、３５％）。ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４４３．２。
【０３３４】
中間体ＢＱ：（１Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−３−フェニルシクロプロパンカルボキサミド
【化９０】
2015529651.tif 000094
【０３３５】
中間体ＡＯ（１５０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）と５−フルオロ−２−メチルアニリン（１８８ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を一般手順Ｄのもとで説明したように反応させた。その粗材料をカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を白色固体として得た（１６０ｍｇ、６８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．８４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．３２−７．０９（ｍ，７Ｈ），６．７９−６．７１（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｄ，１Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），１．８７（ｄ，１Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ），０．９８（ｓ，３Ｈ）。
【０３３６】
中間体ＢＲ：（１Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−３−（４−スルファモイルフェニル）シクロプロパンカルボキサミド
【化９１】
2015529651.tif 000095
【０３３７】
中間体ＢＱ（１６０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を一般手順Ｅのもとで説明したように反応させて表題化合物を得、それをカラムクロマトグラフィーによって精製して白色固体を得た（１３０ｍｇ、６６％）。ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３７７．２。
【０３３８】
中間体ＢＳ：（１Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−（４，５−ジフルオロ−２−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−３−フェニルシクロプロパンカルボキサミド
【化９２】
2015529651.tif 000096
【０３３９】
中間体ＡＯ（１５０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）と４，５−ジフルオロ−２−メチルアニリン（１１５ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を一般手順Ｄのもとで説明したように反応させた。その粗材料をカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を白色固体として得た（２３０ｍｇ、９３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．８４−７．７８（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．１７（ｍ，６Ｈ），７．０１−６．９５（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｄ，１Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．８６（ｄ，１Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ），０．９８（ｓ，３Ｈ）．１７。
【０３４０】
中間体ＢＴ：（１Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−（４，５−ジフルオロ−２−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−３−（４−スルファモイルフェニル）シクロプロパンカルボキサミド
【化９３】
2015529651.tif 000097
【０３４１】
中間体ＢＳ（２６０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を一般手順Ｅのもとで説明したように反応させて表題化合物（２４２ｍｇ、７４％）を白色固体としてを得た。
融点２０９〜２１２℃。ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３９５．２。
【０３４２】
中間体ＢＵ：（１Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−３−フェニルシクロプロパンカルボキサミド
【化９４】
2015529651.tif 000098
【０３４３】
中間体ＡＰ（１８０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）と５−フルオロ−２−メチルアニリン（１８８ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を一般手順Ｄのもとで説明したように反応させた。その粗材料をカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を白色固体として得た（２５０ｍｇ、９０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．８７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．３２−７．１０（ｍ，７Ｈ），６．８０−６．７２（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｄ，１Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．８５（ｄ，１Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ），０．９８（ｓ，３Ｈ）。
【０３４４】
中間体ＢＶ：（１Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−３−（４−スルファモイルフェニル）シクロプロパンカルボキサミド
【化９５】
2015529651.tif 000099
【０３４５】
中間体ＢＵ（１６０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を一般手順Ｅのもとで説明したように反応させて表題化合物を得、それをカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン→７０％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）によって精製して白色固体を得た（１８７ｍｇ、９２％）。
ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３７７．２。
【０３４６】
中間体ＢＷ：（１Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（４，５−ジフルオロ−２−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−３−フェニルシクロプロパンカルボキサミド
【化９６】
2015529651.tif 000100
【０３４７】
中間体ＡＰ（１８０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）と４，５−ジフルオロ−２−メチルアニリン（１３５ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を一般手順Ｄのもとで説明したように反応させた。その粗材料をカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を白色固体として得た（２６３ｍｇ、８９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．８４−７．７８（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．１７（ｍ，６Ｈ），７．０１−６．９５（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｄ，１Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．８６（ｄ，１Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ），０．９８（ｓ，３Ｈ）。
【０３４８】
中間体ＢＸ：（１Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（４，５−ジフルオロ−２−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−３−（４−スルファモイルフェニル）シクロプロパンカルボキサミド
【化９７】
2015529651.tif 000101
【０３４９】
中間体ＢＷ（２６０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を一般手順Ｅのもとで説明したように反応させて表題化合物を得、それをカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン→７０％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）によって精製して白色固体を得た（２４２ｍｇ、７４％）。
ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３９５．２。
【０３５０】
中間体ＢＹ：±ｔｒａｎｓ  エチル−２，２−ジメチル−３−（４−スルファモイルフェニル）シクロプロパンカルボキシラート
【化９８】
2015529651.tif 000102
【０３５１】
中間体Ｇ（１．５５ｇ、７．１０ｍｍｏｌ）を一般手順Ｅのもとで説明したように反応させて表題化合物を得、それをカラムクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン→１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物をガラス状白色固体として得た（１．１２ｇ、５３％）。ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋ＮＨ４］＋  ３１５．２。
【０３５２】
中間体ＢＺ：±ｔｒａｎｓ  ４−［３−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチルシクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド
【化９９】
2015529651.tif 000103
【０３５３】
中間体ＢＹ（１．０７ｇ、３．６０ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（５１ｍＬ）中の冷却（０℃）溶液に、ＬｉＡｌＨ４（５７５ｍｇ、１４．４ｍｍｏｌ）を一度に添加した。その反応混合物を０℃で２０分間撹拌した後、周囲温度に温めた。２．５時間後、ＬＣＭＳは反応が完了したことを示し、その反応物を０℃に冷却し、酒石酸カリウムナトリウム（１．０Ｍ溶液）の注意深い添加により失活させた。
その混合物を周囲温度で１時間撹拌した後、ＨＣｌ（２Ｍ）で中和し、その生成物をＥｔＯＡｃで抽出（４×）し、併せた抽出物をブラインで洗浄（２×）し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮した。その生成物をカラムクロマトグラフィー（８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して表題化合物を白色固体として得た（７４２ｍｇ、８１％）。ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋ＮＨ４］＋  ２７３．２。
【０３５４】
中間体ＣＡ：±ｔｒａｎｓ  ２，２−ジメチル−Ｎ−（２−メチルピリジン−３−イル）−３−フェニルシクロプロパンカルボキサミド
【化１００】
2015529651.tif 000104
【０３５５】
中間体Ｈ（３５０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）と３−アミノ−２−メチルピリジン（１９５ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を一般手順Ｄのもとで説明したように反応させた。その粗材料をカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン→１０％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）によって精製して、表題化合物（５００ｍｇ、９９％）を白色固体として得た。ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３８１．３。
【０３５６】
中間体ＣＢ：±ｔｒａｎｓ  ２，２−ジメチル−Ｎ−（２−メチルピリジン−３−イル）−３−（４−スルファモイルフェニル）シクロプロパンカルボキサミド    
【化１０１】
2015529651.tif 000105
【０３５７】
中間体ＣＡ（５００ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を一般手順Ｅのもとで説明したように反応させて表題化合物を得、それをカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン→１：１  ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）によって精製して、表題化合物を白色固体として得た（２００ｍｇ、２５％）。ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３６０．２。
【０３５８】
中間体ＣＣ：±ｔｒａｎｓ  Ｎ−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−３−フェニルシクロプロパンカルボキサミド
【化１０２】
2015529651.tif 000106
【０３５９】
中間体Ｈ（４００ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）と５−クロロ−４−フルオロ−２−メチルアニリン（４０８ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）を一般手順Ｄのもとで説明したように反応させた。その粗材料をカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン→ＤＣＭ）によって精製して、所望の生成物を白色固体として得た（７７０ｍｇ、７７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．９２（ｂｒ  ｄ，１Ｈ），７．３２−７．１５（ｍ，６Ｈ），６．９８（ｂｒ  ｄ，１Ｈ），２．８４（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），１．８６（ｄ，１Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ），０．９８（ｓ，３Ｈ）。
【０３６０】
中間体ＣＤ：±ｔｒａｎｓ  Ｎ−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−３−（４−スルファモイルフェニル）シクロプロパンカルボキサミド
【化１０３】
2015529651.tif 000107
【０３６１】
中間体ＣＣ（０．７７０ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を一般手順Ｅのもとで説明したように反応させて表題化合物を得、それをカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン→１：１  ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）によって精製して、表題化合物を白色固体として得た（７５０ｍｇ、８０％）。ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４１１．３。
【０３６２】
中間体ＣＥ：±ｔｒａｎｓ  Ｎ−（２−エチル−５−フルオロフェニル）−２，２−ジメチル−３−フェニルシクロプロパンカルボキサミド
【化１０４】
2015529651.tif 000108
【０３６３】
中間体Ｈ（３００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）と２−エチル−５−フルオロアニリン（２０９ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を一般手順Ｄのもとで説明したように反応させた。その粗材料をカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン→１０％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）によって精製して、所望の生成物を白色固体として得た（４００ｍｇ、８６％）。ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３１２．５。
【０３６４】
中間体ＣＦ：±ｔｒａｎｓ  Ｎ−（２−エチル−５−フルオロフェニル）−２，２−ジメチル−３−（４−スルファモイルフェニル）シクロプロパンカルボキサミド
【化１０５】
2015529651.tif 000109
【０３６５】
中間体ＣＥ（４００ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を一般手順Ｅのもとで説明したように反応させて表題化合物を得、それをカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン→１：１  ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）によって精製して、表題化合物を白色固体として得た（５００ｍｇ、１００％）。ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３９１．６。
【０３６６】
中間体ＣＧ：±ｔｒａｎｓ  Ｎ−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，２−ジメチル−３−フェニルシクロプロパンカルボキサミドおよび中間体ＣＨ：±ｔｒａｎｓ  Ｎ−［５−フルオロ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，２−ジメチル−３−フェニルシクロプロパンカルボキサミド
【化１０６】
2015529651.tif 000110
【０３６７】
中間体Ｈ（４００ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）と、２−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）アニリンと５−フルオロ−２−（トリフルオロメトキシ）アニリン（比率４５：５５）の混合物（４１０ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）を、一般手順Ｄのもとで説明したように反応させた。その粗材料をカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン→５％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）によって精製して２つの生成物、白色固体として第一溶出中間体ＣＨ（２００ｍｇ、２６％）および白色固体として第二溶出中間体ＣＧ（１６０ｍｇ、２１％）を得た。
【０３６８】
中間体ＣＨ：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．４３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．６２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．３３−７．０８（ｍ，６Ｈ），６．９２−６．８７（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｄ，１Ｈ），１．８８（ｄ，１Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ），１．００（ｓ，３Ｈ）。
【０３６９】
中間体ＣＧ：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．３０（ｂｒ  ｄ，１Ｈ），７．６５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．３４−７．１５（ｍ，６Ｈ），６．８２−６．７５（ｍ，１Ｈ），２．８６（ｄ，１Ｈ），１．８６（ｄ，１Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ），１．００（ｓ，３Ｈ）。
【０３７０】
中間体ＣＩ：±ｔｒａｎｓ  Ｎ−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，２−ジメチル−３−（４−スルファモイルフェニル）シクロプロパンカルボキサミド
【化１０７】
2015529651.tif 000111
【０３７１】
中間体ＣＧ（２００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を一般手順Ｅのもとで説明したように反応させて表題化合物を得、それをカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン→１：１  ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）によって精製して、表題化合物を白色固体として得た（２００ｍｇ、８３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  １０．３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．２１−８．１８（ｍ，１Ｈ），７．７６（ｄ，２Ｈ），７．４４−７．３８（ｍ，３Ｈ），７．２６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．１４−７．１１（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｄ，１Ｈ），２．６１（ｄ，１Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ），０．８８（ｓ，３Ｈ）。
【０３７２】
中間体ＣＪ：±ｔｒａｎｓ  Ｎ−［５−フルオロ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，２−ジメチル−３−（４−スルファモイルフェニル）シクロプロパンカルボキサミド
【化１０８】
2015529651.tif 000112
【０３７３】
中間体ＣＨ（１６０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を一般手順Ｅのもとで説明したように反応させて表題化合物を得、それをカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン→１：１  ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）によって精製して、表題化合物を白色固体として得た（１３０ｍｇ、６６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  １０．１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，１Ｈ），７．７６（ｄ，２Ｈ），７．４９−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｄ，２Ｈ），７．２９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．０５（ｄｑ，１Ｈ），５．７４（ｓ，１Ｈ），２．６８−２．６１（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｓ，３Ｈ），０．８８（ｓ，３Ｈ）。
【０３７４】
中間体ＣＫ：±ｔｒａｎｓ  ４−（３−ホルミル−２，２−ジメチルシクロプロピル）ベンゼンスルホンアミド
【化１０９】
2015529651.tif 000113
【０３７５】
中間体ＢＺ（５６０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を一般手順Ｈのもとで説明したように反応させて表題化合物を得、それをカラムクロマトグラフィー（１００％シクロヘキサン→６０％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）によって精製して無色油を得た（４０９ｍｇ、７３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．６３（ｄ，１Ｈ），７．８７−７．８４（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．３０（ｍ，２Ｈ），５．００（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．９７（ｄ，１Ｈ），２．２６（ｄｄ，１Ｈ），１．４４（ｓ，３Ｈ），０．９８（ｓ，３Ｈ）。
【０３７６】
中間体ＣＬ：±ｔｒａｎｓ  ５−クロロ−Ｎ−［（２，２−ジメチル−３−フェニルシクロプロピル）メチル］−２−メトキシアニリン
【化１１０】
2015529651.tif 000114
【０３７７】
中間体Ｘ（３４８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）と５−クロロ−２−メトキシアニリン（３１５ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を一般手順Ｉのもとで説明したように反応させて表題化合物を得、それをカラムクロマトグラフィー（１００％シクロヘキサン→７０％シクロヘキサン／ＤＣＭ）によって精製して無色油を得た（４１７ｍｇ、６６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．３１−７．１２（ｍ，５Ｈ），６．６８−６．５５（ｍ，３Ｈ），４．５２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．３１（ｄｄ，１Ｈ），３．２１（ｄｄ，１Ｈ），１．８０（ｄ，１Ｈ），１．６３−１．５７（ｍ，１Ｈ），１．２９（ｓ，３Ｈ），０．８７（ｓ，３Ｈ）。
【０３７８】
中間体ＣＭ：±ｔｒａｎｓ  エチル−３−（４−ブロモフェニル）−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキシラート
【化１１１】
2015529651.tif 000115
【０３７９】
イソプロピルトリフェニルホスホニウムヨージド（１７．７ｇ、４１ｍｍｏｌ）とｔｒａｎｓ−４−ブロモ桂皮酸エチル（８．７０ｇ、３４ｍｍｏｌ）を一般手順Ｂについて説明したように反応させて、表題化合物（８．０５ｇ、７９％）を無色油として得た（シクロヘキサン→シクロヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２、１：１）。ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ２９７．０および２９９．３。
【０３８０】
中間体ＣＮ：±ｔｒａｎｓ  ３−（４−ブロモフェニル）−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボン酸
【化１１２】
2015529651.tif 000116
【０３８１】
中間体ＣＭ（８．０５ｇ、２７．１ｍｍｏｌ）を一般手順Ｃのもとで説明したように反応させて、表題化合物を白色固体として得た（７．１ｇ、９７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４３−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．０６−７．０３（ｍ，２Ｈ），６．６８（ｄ，１Ｈ），１．９２（ｄ，１Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ），０．９４（ｓ，３Ｈ）。
【０３８２】
中間体ＣＯ：±ｔｒａｎｓ  ３−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド
【化１１３】
2015529651.tif 000117
【０３８３】
中間体ＣＮ（４．０ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）と５−クロロ−２−メトキシアニリン（２．６ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）を一般手順Ｄのもとで説明したように反応させた。その粗材料をカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン→６０％ＤＣＭ／シクロヘキサン）によって精製して、表題化合物（２．７５ｇ、４５％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．５２−８．４８（ｍ，１Ｈ），７．９７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．４２−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．０９−７．０６（ｍ，２Ｈ），６．９９（ｄｄ，１Ｈ），６．７９（ｄ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），２．７７（ｄ，１Ｈ），１．８３（ｄ，１Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ），０．９７（ｓ，３Ｈ）。
【０３８４】
中間体ＣＰ：±ｔｒａｎｓ  Ｎ−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−３−（２’−ヒドロキシビフェニル−４−イル）−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド    
【化１１４】
2015529651.tif 000118
【０３８５】
中間体ＣＯ（２０４ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、２−ヒドロキシベンゼンボロン酸（１３８ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）およびフッ化セシウム（２２８ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＥ（５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中の混合物を、アルゴンで周囲温度で３０分間脱気した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物をアルゴンで室温で１５分間脱気した後、マイクロ波実験装置で１３０℃で２０分間加熱した。冷却した後、その反応混合物をＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）で洗浄し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機部分を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮した。その粗材料をカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン→シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：１）によって精製して、表題化合物を褐色固体として得た（１３８ｍｇ、６５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．５２（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．４２−７．２３（ｍ，８Ｈ），７．０２−６．９６（ｍ，２Ｈ），６．８２−６．７９（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），２．８８（ｄ，１Ｈ），１．９２（ｄ，１Ｈ），１．４４（ｓ，３Ｈ），１．０５（ｓ，３Ｈ）。
【０３８６】
中間体ＣＱ：±ｔｒａｎｓ  Ｎ−［５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，２−ジメチル−３−フェニルシクロプロパンカルボキサミド
【化１１５】
2015529651.tif 000119
【０３８７】
中間体Ｈ（５００ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）と５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）アニリン（５０８ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を一般手順Ｄのもとで説明したように反応させて表題化合物を得、それを精製せずに次の工程で使用した。
【０３８８】
中間体ＣＲ：±ｔｒａｎｓ  Ｎ−［５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，２−ジメチル−３−（４−スルファモイルフェニル）シクロプロパンカルボキサミド
【化１１６】
2015529651.tif 000120
【０３８９】
中間体ＣＱ（４００ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を一般手順Ｅのもとで説明したように反応させて、カラムクロマトグラフィーによる精製後、表題化合物を白色固体として得た（１５０ｍｇ、２工程を通して１３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．３３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．８９−７．８３（ｍ，２Ｈ），７．６６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ），７．３２（ｔ，２Ｈ），７．２３−７．２０（ｍ，１Ｈ），４．８１−４．７９（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｄ，１Ｈ），１．９１（ｄ，１Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ），０．９９（ｓ，３Ｈ）。
【０３９０】
中間体ＣＳ：±ｔｒａｎｓ  Ｎ−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−２，２−ジメチル−３−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝シクロプロパンカルボキサミド
【化１１７】
2015529651.tif 000121
【０３９１】
リン酸カリウム（２３３ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＸＰｈｏｓ（１３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の無水１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中の混合物を、アルゴンで周囲温度で５分間脱気し、その後、８０℃で３０分間加熱した。冷却した後、中間体ＣＯ（４０９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびメタンスルホンアミド（１１４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を、アルゴン下、８０℃で１５時間撹拌した。冷却した後、その反応混合物を酢酸エチルに入れ、１Ｎ  ＨＣｌの溶液で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。その反応混合物をカラムクロマトグラフィー（１００％シクロヘキサン→６０％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）によって直接精製して、期待生成物に白色固体として至った（２５１ｍｇ、５９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．５０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．９８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．２１−７．１３（ｍ，４Ｈ），６．９９（ｄｄ，１Ｈ），６．８０（ｄ，１Ｈ），６．３８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），２．８０（ｄ，１Ｈ），１．８４（ｄ，１Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ），０．９８（ｓ，３Ｈ）．ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４２３．２。
【０３９２】
中間体ＣＴ：±ｔｒａｎｓ  エチル−２−（４−スルファモイルフェニル）スピロ［２．４］ヘプタン−１−カルボキシラート
【化１１８】
2015529651.tif 000122
【０３９３】
中間体Ｑ（３．５ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）を一般手順Ｅのもとで説明したように反応させて、カラムクロマトグラフィーによる精製後、表題化合物を白色固体として得た（１．５ｇ、３３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．８４（ｄ，２Ｈ），７．２４（ｄ，２Ｈ），４．８８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．２３−４．１３（ｍ，２Ｈ），２．７９（ｄ，１Ｈ），２．２０（ｄ，１Ｈ），１．９１−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．７４−１．４２（ｍ，６Ｈ），１．３０（ｔ，３Ｈ）。
【０３９４】
中間体ＣＵ：±ｔｒａｎｓ  ４−［２−（ヒドロキシメチル）スピロ［２．４］ヘプタ−１−イル］ベンゼンスルホンアミド
【化１１９】
2015529651.tif 000123
【０３９５】
中間体ＣＴ（１．５ｇ、４．６ｍｍｏｌ）を（２．２当量のＬｉＡｌＨ４を使用したことを除き）一般手順Ｇのもとで説明したように反応させて表題化合物を白色固体として得（１．０１ｇ、７７％）、粗物を次の工程で使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．８１（ｄ，２Ｈ），７．２０（ｄ，２Ｈ），５．２９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．８４（ｄｄ，１Ｈ），３．７２（ｄｄ，１Ｈ），１．９６−１．１２（ｍ，１０Ｈ）。
【０３９６】
中間体ＣＶ：±ｔｒａｎｓ  ４−［２−ホルミルスピロ［２．４］ヘプタ−１−イル］ベンゼンスルホンアミド
【化１２０】
2015529651.tif 000124
【０３９７】
中間体ＣＵ（９００ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）を一般手順Ｈのもとで説明したように反応させて表題化合物を得、それをカラムクロマトグラフィー（１００％シクロヘキサン→６０％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）によって精製して無色油を得た（７０１ｍｇ、７８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．５０（ｄ，１Ｈ），７．８５（ｄ，２Ｈ），７．２５（ｄ，２Ｈ），５．０３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．９８（ｄ，），２．４５（ｄｄ，１Ｈ），２．０３−１．８８（ｍ，３Ｈ），１．８２−１．４７（ｍ，４Ｈ），１．４０−１．２５（ｍ，１Ｈ）。
【０３９８】
中間体ＣＷ：（１Ｓ，３Ｓ）−２，２−ジメチル−３−フェニルシクロプロパンカルボン酸メチル
【化１２１】
2015529651.tif 000125
【０３９９】
中間体ＡＰ（０．６０２ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）のメタノール（１２ｍＬ）中の溶液に、オルトギ酸トリメチル（３．４当量、１．２ｍＬ）および硫酸（触媒量、６滴）を添加した。その溶液を還流させながら一晩加熱した。その反応混合物を真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃを添加した。有機部分をＨ２Ｏ（２×）、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液、２×）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮した。粗製のその生成物をさらに精製せずに次の工程で使用した（６０６ｍｇ、９４％）。ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ２０５．２。
【０４００】
中間体ＣＸ：（１Ｓ，３Ｓ）−２，２−ジメチル−３−（４−スルファモイルフェニル）シクロプロパンカルボン酸メチル
【化１２２】
2015529651.tif 000126
【０４０１】
中間体ＣＷ（０．５９６ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）を一般手順Ｅのもとで説明したように反応させて、カラムクロマトグラフィー（３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製後、表題化合物を透明油として得た（２６９ｍｇ、３３％）。ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ−Ｈ］−  ２８２．３。
【０４０２】
中間体ＣＹ：４−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチルシクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド
【化１２３】
2015529651.tif 000127
【０４０３】
中間体ＣＸ（０．２５９ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を中間体ＢＺについて説明したように反応させて、粉砕およびカラムクロマトグラフィー（６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製後、表題化合物を白色固体として得た（１９７ｍｇ、８５％）。ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋ＮＨ４］＋  ２７３．２。
【０４０４】
中間体ＣＺ：（１Ｒ，３Ｒ）−２，２−ジメチル−３−フェニルシクロプロパンカルボン酸メチル
【化１２４】
2015529651.tif 000128
【０４０５】
中間体ＡＯ（０．６０５ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）を中間体ＣＷについて説明したように反応させて表題化合物を得、粗物を次の工程で使用した（６１９ｍｇ、９５％）。ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ２０５．２。
【０４０６】
中間体ＤＡ：（１Ｒ，３Ｒ）−２，２−ジメチル−３−（４−スルファモイルフェニル）シクロプロパンカルボン酸メチル
【化１２５】
2015529651.tif 000129
【０４０７】
中間体ＣＺ（０．６０９ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）を一般手順Ｅのもとで説明したように反応させて、カラムクロマトグラフィー（３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製後、表題化合物を透明油として得た（２０５ｍｇ、２４％）。ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ−Ｈ］−  ２８２．３。
【０４０８】
中間体ＤＢ：４−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチルシクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド
【化１２６】
2015529651.tif 000130
【０４０９】
中間体ＤＡ（０．２０２ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を中間体ＢＺについて説明したように反応させて、粉砕およびカラムクロマトグラフィー（６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製後、表題化合物を白色固体として得た（１６０ｍｇ、８８％）。ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋ＮＨ４］＋  ２７３．２。
【０４１０】
中間体ＤＣ：（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−［５−フルオロ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２−フェニルシクロプロパンカルボキサミド
【化１２７】
2015529651.tif 000131
【０４１１】
中間体ＡＫ（２５０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）と５−フルオロ−２−（トリフルオロメトキシ）アニリン（２５５ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を一般手順Ｄのもとで説明したように反応させて、カラムクロマトグラフィー（１００％シクロヘキサン→ＥｔＯＡｃ）による精製後、表題化合物を白色固体として得た（２２６ｍｇ、５１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．４０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．６０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．３３−７．２０（ｍ，４Ｈ），７．１５−７．０６（ｍ，２Ｈ），６．９２−６．８７（ｍ，１Ｈ），２．６６−２．６０（ｍ，１Ｈ），１．８２−１．７３（ｍ，２Ｈ），１．４８−１．３８（ｍ，１Ｈ）。
【０４１２】
中間体ＤＤ：（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−［５−フルオロ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２−（４−スルファモイルフェニル）シクロプロパンカルボキサミド
【化１２８】
2015529651.tif 000132
【０４１３】
中間体ＤＣ（２７０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を一般手順Ｅのもとで説明したように反応させて、カラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン→５０％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）による精製後、表題化合物を白色固体として得た（１９０ｍｇ、５７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  １０．１７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄｄ，１Ｈ），７．７２（ｄ，２Ｈ），７．４７−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｄ，２Ｈ），７．８８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．０８−７．０４（ｍ，１Ｈ），２．５７−２．４４（ｍ，２Ｈ），１．５７−１．４４（ｍ，２Ｈ）。
【０４１４】
中間体ＤＥ：（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−［５−フルオロ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２−フェニルシクロプロパンカルボキサミド
【化１２９】
2015529651.tif 000133
【０４１５】
中間体ＡＬ（２５０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）と５−フルオロ−２−（トリフルオロメトキシ）アニリン（２５５ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を一般手順Ｄのもとで説明したように反応させて、カラムクロマトグラフィー（１００％シクロヘキサン→ＥｔＯＡｃ）による精製後、表題化合物を白色固体として得た（１８３ｍｇ、３５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．４０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．６０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．３３−７．２０（ｍ，４Ｈ），７．１５−７．０６（ｍ，２Ｈ），６．９２−６．８７（ｍ，１Ｈ），２．６６−２．６０（ｍ，１Ｈ），１．８２−１．７３（ｍ，２Ｈ），１．４８−１．３８（ｍ，１Ｈ）。
【０４１６】
中間体ＤＦ：（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−［５−フルオロ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２−（４−スルファモイルフェニル）シクロプロパンカルボキサミド
【化１３０】
2015529651.tif 000134
【０４１７】
中間体ＤＥ（１９０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を一般手順Ｅのもとで説明したように反応させて、カラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン→５０％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）による精製後、表題化合物を白色固体として得た（１２０ｍｇ、５１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  １０．１７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄｄ，１Ｈ），７．７２（ｄ，２Ｈ），７．４７−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｄ，２Ｈ），７．８８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．０８−７．０４（ｍ，１Ｈ），２．５７−２．４４（ｍ，２Ｈ），１．５７−１．４４（ｍ，２Ｈ）。
【０４１８】
中間体ＤＧ：±ｔｒａｎｓ  ２−ベンジルシクロプロパンカルボン酸
【化１３１】
2015529651.tif 000135
【０４１９】
２−（フェニルメチル）シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（１．０ｇ、４．９ｍｍｏｌ）を一般手順Ｃのもとで説明したように反応させて表題化合物（８４０ｍｇ、９７％）を黄色油として得、それを精製せずに次の工程で使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．２９−７．１８（ｍ，５Ｈ），２．９６−２．８９（ｍ，２Ｈ），１．８２（ｄｄｄ，１Ｈ），１．６２（ｓｅｘｔｅｔ，１Ｈ），１．２６−１．１５（ｍ，２Ｈ）。
【０４２０】
中間体ＤＨ：±ｔｒａｎｓ  ２−ベンジル−Ｎ−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）シクロプロパンカルボキサミド
【化１３２】
2015529651.tif 000136
【０４２１】
中間体ＤＧ（０．８０ｇ、４．５ｍｍｏｌ）と５−クロロ−２−メトキシアニリン（１．４ｇ、９．０ｍｍｏｌ）を一般手順Ｄのもとで説明したように反応させて、カラムクロマトグラフィーによる精製後、表題化合物を白色固体として得た（１．５ｇ、９７％）。
ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３１６．５。
【０４２２】
中間体ＤＩ：±ｔｒａｎｓ  Ｎ−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−２−（４−スルファモイルベンジル）シクロプロパンカルボキサミド
【化１３３】
2015529651.tif 000137
【０４２３】
中間体ＤＨ（１．５ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を一般手順Ｅのもとで説明したように反応させて、カラムクロマトグラフィーによる精製後、表題化合物を白色固体として得た（１．１ｇ、６２％）。ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３９５．２。融点＝１８２〜１８４℃。
【０４２４】
中間体ＤＪ：±ｔｒａｎｓ  ４−｛３−［（５−クロロ−２−メトキシフェニル）カルバモイル］−２，２−ジメチルシクロプロピル｝ベンゼンスルホニルクロリド
【化１３４】
2015529651.tif 000138
【０４２５】
０℃のクロロスルホン酸の溶液（７．１３ｍＬ）に、中間体Ｉ（２．９５ｇ、８．９４ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。その反応混合物を放置してゆっくりと周囲温度にし、１時間撹拌した。その後、反応混合物を氷水に急速撹拌しながら注入し、結果として生じた沈殿を真空濾過により回収し、真空下で乾燥させた。
この材料をさらに精製せずに使用した（３．２８ｇ、８６％）。ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４２８．０。
【０４２６】
中間体ＤＫ：±ｔｒａｎｓ  Ｎ−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−３−［４−（ヒドロキシスルファモイル）フェニル］−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド
【化１３５】
2015529651.tif 000139
【０４２７】
塩酸ヒドロキシルアミン（０．４０５ｇ、５．８３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（８１１ｇ、５．８６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ中の溶液に、中間体ＤＪ、（２５０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、その混合物を３時間撹拌した。この時間の後、反応が進行し続けなかったためＨ２Ｏ（２ｍＬ）を添加して溶解を助長した。１時間後、反応は完了した。水を除去し、有機部分を真空下で濃縮した。その粗製残留物をカラムクロマトグラフィー（５０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン中でＲｆ＝０．４５）により直接精製して、表題化合物（６２ｍｇ、収率２５％、ＬＣＭＳにより２５４ｎｍで純度９０％）を得た。ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４２５．０。
【０４２８】
ＤＬ：±ｔｒａｎｓ  Ｎ−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−３−［４−（ヒドラジニルスルホニル）フェニル］−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド
【化１３６】
2015529651.tif 000140
【０４２９】
ヒドラジン水和物（１．０３２ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中の溶液に、中間体ＤＪ（２５０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、その混合物を１５分間撹拌した。沈殿した塩酸アミンを真空濾過によって除去し、その混合物を真空下で濃縮した。粗製残留物をＥｔＯＡｃ、そしてその後Ｅｔ２Ｏで粉砕して生成物の一部を清浄にしたが、残部はカラムクロマトグラフィー（８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、Ｒｆ＝０．５８）によって精製し、それを粉砕された材料と併せて表題化合物（２１２ｍｇ、８６％）を得た。ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４２４．０。
【０４３０】
中間体ＤＭ：±ｔｒａｎｓ  ［３−（４−ブロモフェニル）−２，２−ジメチルシクロプロピル］メタノール
【化１３７】
2015529651.tif 000141
【０４３１】
中間体ＣＭ（４．０７ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で無水Ｅｔ２Ｏ（１２０ｍＬ）に懸濁させ、０℃に冷却した。ＬｉＡｌＨ４（１．０９ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）を一度に添加し、その混合物を０℃で２０分間撹拌した後、室温に温め、一晩撹拌した。混合物を０℃に冷却し、酒石酸カリウムナトリウム四水和物溶液（１Ｍ、３０ｍＬ）をゆっくりと添加した。その反応混合物を室温で１時間撹拌した後、ＨＣｌ（２Ｍ水溶液）の添加量を添加してその溶液を中和した。その生成物をＥｔ２Ｏで抽出（４×）し、併せた抽出物をブラインで洗浄（２×）し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮した。その生成物をカラムクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン→１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、２．９２ｇ（８４％）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４０−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．０６−７．０１（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｄｄ，１Ｈ），３．７４−３．６７（ｄｄ，１Ｈ），１．７０（ｄ，１Ｈ），１．４３−１．３６（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｓ，３Ｈ），０．８４（ｓ，３Ｈ）。
【０４３２】
中間体ＤＮ：±ｔｒａｎｓ  ３−（４−ブロモフェニル）−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボアルデヒド
【化１３８】
2015529651.tif 000142
【０４３３】
ＤＭＳＯ（０．３１ｍＬ、０．３４０ｇ、４．３５ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、−７８℃で塩化オキサリル（０．１９ｍＬ、０．２７４ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に滴下した。その溶液を−７８℃で３０分間撹拌した後、中間体ＤＭ（０．５００ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液を滴下した。その反応混合物を−７８℃で１．５時間撹拌した後、ＮＥｔ３（１．４ｍＬ、０．９９９ｇ、９．８８ｍｍｏｌ）を滴下した。その溶液を室温に温め、一晩撹拌した。反応をＨ２Ｏの添加により失活させ、その生成物をＤＣＭで抽出（３×）した。併せた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮して表題化合物（４８１ｍｇ、９７％）を得、それを精製せずに次の工程で使用した。
【０４３４】
中間体ＤＯ：±ｔｒａｎｓ  Ｎ−｛［３−（４−ブロモフェニル）−２，２−ジメチルシクロプロピル］メチル｝−５−クロロ−２−メトキシアニリン
【化１３９】
2015529651.tif 000143
【０４３５】
中間体ＤＮ（０．４８１ｇ、１．９０ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で無水ＴＨＦ（１３ｍＬ）に溶解した。５−クロロ−２−メトキシアニリン（０．３１４ｇ、２．００ｍｍｏｌ）を添加し、その後、酢酸（０．３３ｍＬ、０．３４２ｇ、５．７０ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．８０５ｇ、３．８０ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合物を周囲温度で撹拌した。１時間後、反応をＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）の添加により失活させ、その混合物を１５分間撹拌した。層を分離し、水性層をＤＣＭでさらに抽出（２×）した。併せた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮した。
その生成物をカラムクロマトグラフィー（１００％ヘキサン→５０％ＤＣＭ／ヘキサン）によって精製して、１８８ｍｇ（２５％）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４０−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．０５−７．０２（ｍ，２Ｈ），６．６７−６．５７（ｍ，３Ｈ），４．３１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．２９（ｄｄ，１Ｈ），３．１９（ｄｄ，１Ｈ），１．７３（ｄ，１Ｈ），１．４２−１．３５（ｍ，１Ｈ），１．３０（ｓ，３Ｈ），０．８５（ｓ，３Ｈ）。
【０４３６】
中間体ＤＰ：ｔｒａｎｓ  Ｎ−（２，２−ジフルオロシクロヘキシル）−２，２−ジメチル−３−フェニルシクロプロパンカルボキサミド
【化１４０】
2015529651.tif 000144
【０４３７】
中間体Ｈ（０．２０４ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）と２，２−ジフルオロシクロヘキサンアミン塩酸塩（０．１９３ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を一般手順Ｊのもとで説明したように反応させて、表題化合物（０．３５２ｇ）をジアステレオマー対として得、粗物を次の反応において使用した。ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３０８．３。
【０４３８】
中間体ＤＱ：ｔｒａｎｓ  Ｎ−（２，２−ジフルオロシクロヘキシル）−２，２−ジメチル−３−（４−スルファモイルフェニル）シクロプロパンカルボキサミド
【化１４１】
2015529651.tif 000145
【０４３９】
中間体ＤＰ（０．３５２ｇ）を一般手順Ｅのもとで説明したように反応させて、表題化合物（０．４１５ｇ）をジアステレオマー対として得、粗物を次の反応において使用した。ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３８７．０。
【０４４０】
実施例１
±ｔｒａｎｓ  ４−（２−｛［（５−クロロ−２−メトキシフェニル）アミノ］メチル｝シクロプロピル）ベンゼンスルホンアミド
【化１４２】
2015529651.tif 000146
【０４４１】
中間体Ｂ（１８０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を一般手順Ｆのもとで説明したように反応させて、表題化合物（８８ｍｇ、５１％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３＋１滴のＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．７７−７．７２（ｍ，２Ｈ），７．１１−７．０７（ｍ，２Ｈ），６．６０−６．５１（ｍ，２Ｈ），６．４７（ｄ，１Ｈ），５．８８（ｓ，２Ｈ），４．４３−４．２６（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．１０（ｔ，２Ｈ），１．８６−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．４７−１．４１（ｍ，１Ｈ），１．０４−０．９９（ｍ，２Ｈ）．ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３６７．０。
【０４４２】
実施例２
±ｔｒａｎｓ  ４−（２−｛［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］メチル｝シクロプロピル）ベンゼンスルホンアミド
【化１４３】
2015529651.tif 000147
【０４４３】
中間体Ｆ（２９３ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を一般手順Ｆのもとで説明したように反応させて、表題化合物（１３８ｍｇ、４９％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．８４−７．８０（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．１５（ｍ，２Ｈ），７．０１−６．９１（ｍ，１Ｈ），６．４３−６．３６（ｍ，１Ｈ），６．３０−６．２４（ｍ，１Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．１２（ｄ，２Ｈ），１．９１（ｄｄｄ，１Ｈ），１．５５−１．４４（ｍ，１Ｈ），１．１１−１．０６（ｍ，２Ｈ）．ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３３９．０。
【０４４４】
実施例３
±ｔｒａｎｓ  ４−（２−｛［（４−フルオロフェニル）アミノ］メチル｝シクロプロピル）ベンゼンスルホンアミド
【化１４４】
2015529651.tif 000148
【０４４５】
中間体Ｄ（２７１ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を一般手順Ｆのもとで説明したように反応させて表題化合物を得、酢酸エチル／ジクロロメタンからの再結晶により（５６ｍｇ、２２％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３＋１滴のＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．６７−７．７２（ｍ，２Ｈ），７．１１−７．０６（ｍ，２Ｈ），６．８７−６．７９（ｍ，２Ｈ），６．５５−６．４６（ｍ，２Ｈ），５．８４（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．１４−３．０２（ｍ，２Ｈ），１．８４（ｄｄｄ，１Ｈ），１．４９−１．３９（ｍ，１Ｈ），１．０４−０．９７（ｍ，２Ｈ）．ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３２１．２。
【０４４６】
実施例４
±ｔｒａｎｓ  ４−（３−｛［（５−クロロ−２−メトキシフェニル）アミノ］メチル｝−２，２−ジメチルシクロプロピル）ベンゼンスルホンアミド
【化１４５】
2015529651.tif 000149
【０４４７】
中間体Ｊ（２００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を一般手順Ｆのもとで説明したように反応させて、表題化合物（９０ｍｇ、４７％）を白色固体として得た。
【０４４８】
あるいは、中間体ＣＬ（４１５ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を一般手順Ｅのもとで説明したように反応させて、表題化合物（１４１ｍｇ、２７％）を白色固体として得た。
【０４４９】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ７．６８（ｄ，２Ｈ），７．３１（ｄ，２Ｈ），７．２６（ｓ，２Ｈ），６．７６（ｄ，１Ｈ），６．５７（ｄ，１Ｈ），６．５１（ｄｄ，），５．０７−５．０３（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．２６−３．１４（ｍ，２Ｈ），１．８６（ｄ，１Ｈ），１．６２−１．５０（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｓ，３Ｈ），０．７７（ｓ，３Ｈ）．ｍｐ  １８６−１８８°Ｃ．ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３９５．０。
【０４５０】
実施例５
±ｔｒａｎｓ  ４−｛２，２−ジメチル−３−［（フェニルアミノ）メチル］シクロプロピル｝ベンゼンスルホンアミド
【化１４６】
2015529651.tif 000150
【０４５１】
中間体Ｌ（１７０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を一般手順Ｆのもとで説明したように反応させて、表題化合物（９０ｍｇ、５５％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．７７（ｄｄ，２Ｈ），７．３０（ｄ，２Ｈ），７．１４−７．０８（ｍ，２Ｈ），６．７３−６．６０（ｍ，３Ｈ），３．２９−３．２５（ｍ，２Ｈ），１．８８（ｄ，１Ｈ），１．５６−１．５３（ｍ，１Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ），０．８３（ｓ，３Ｈ）．ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３３１．１。
【０４５２】
実施例６
±ｔｒａｎｓ  ４−（２，２−ジメチル−３−｛［メチル（フェニル）アミノ］メチル｝シクロプロピル）ベンゼンスルホンアミド
【化１４７】
2015529651.tif 000151
【０４５３】
中間体Ｎ（２５０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を一般手順Ｆのもとで説明したように反応させて、表題化合物（９０ｍｇ、３７％）を無色油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．７５−７．７２（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．１６（ｍ，４Ｈ），６．８８−６．８５（ｍ，２Ｈ），６．７１−６．６６（ｍ，１Ｈ），３．６３（ｄｄ，１Ｈ），３．４４（ｄｄ，１Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），１．８７（ｄ，１Ｈ），１．４１−１．３４（ｍ，１Ｈ），１．３０（ｓ，３Ｈ），０．７９（ｓ，３Ｈ）．ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３４５．２。
【０４５４】
実施例７
±ｔｒａｎｓ  ４−（３−｛［（５−クロロ−２−メトキシフェニル）（メチル）アミノ］メチル｝−２，２−ジメチルシクロプロピル）ベンゼンスルホンアミド
【化１４８】
2015529651.tif 000152
【０４５５】
中間体Ｐ（１６０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を一般手順Ｆのもとで説明したように反応させて、表題化合物（１３３ｍｇ、８８％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ７．６７（ｄ，２Ｈ），７．２６−７．２３（ｍ，４Ｈ），６．８８−６．８３（ｍ，３Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．３０−３．１６（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ），１．７０（ｄ，１Ｈ），１．３８−１．３３（ｍ，１Ｈ），１．０７（ｓ，３Ｈ），０．７０（ｓ，３Ｈ）．ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４０９．１。
【０４５６】
実施例８
±ｔｒａｎｓ  ４−（２−｛［（５−クロロ−２−メトキシフェニル）アミノ］メチル｝スピロ［２．４］ヘプタ−１−イル）ベンゼンスルホンアミド
【化１４９】
2015529651.tif 000153
【０４５７】
中間体Ｔ（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を一般手順Ｆのもとで説明したように反応させて、表題化合物（９ｍｇ、３６％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．７８（ｄ，２Ｈ），７．２６（ｄ，２Ｈ），６．７３（ｄ，１Ｈ），６．６０−６．５３（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．２４（ｍ，２Ｈ），２．００（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），１．９３−１．８６（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．３９（ｍ，７Ｈ），１．２９−１．１８（ｍ，１Ｈ）．ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４２１．１。
【０４５８】
実施例９
±ｔｒａｎｓ  ４−（２−｛［（２，６−ジメトキシピリジン−３−イル）アミノ］メチル｝スピロ［２．４］ヘプタ−１−イル）ベンゼンスルホンアミド
【化１５０】
2015529651.tif 000154
【０４５９】
中間体Ｖ（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を一般手順Ｆのもとで説明したように反応させて、表題化合物（１５．５ｍｇ、７９％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．７０−７．６６（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．１９（ｍ，４Ｈ），６．９６−６．９３（ｍ，１Ｈ），６．１２−６．０９（ｍ，１Ｈ），４．３３−４．２７（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．１５−３．１１（ｍ，２Ｈ），１．９５（ｄ，１Ｈ），１．８２−１．３８（ｍ，８Ｈ），１．１２−１．０６（ｍ，１Ｈ）．ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４１８．２。融点＝５６〜５８℃。
【０４６０】
実施例１０
±ｔｒａｎｓ  ４−［３−｛［（５−フルオロピリジン−３−イル）アミノ］メチル｝−２，２−ジメチルシクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド
【化１５１】
2015529651.tif 000155
【０４６１】
中間体Ｚ（３８５ｍｇ）を一般手順Ｆのもとで説明したように反応させて、２回のｐＴＬＣ精製（５０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨＣｌ３）後、純粋な表題化合物（４．５ｍｇ、収率１．２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．９５−７．７８（ｍ，４Ｈ），７．２８（ｄ，２Ｈ），６．６３（ｄ，１Ｈ），４．９０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．９８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．３５−３．２３（ｍ，２Ｈ），１．８６（ｄ，１Ｈ），１．５０（ａｐｔ  ｑ，１Ｈ），１．３３（ｓ，３Ｈ），０．８７（ｓ，３Ｈ）．ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３５０．３。
【０４６２】
実施例１１
±ｔｒａｎｓ  ４−［２，２−ジメチル−３−（｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝メチル）シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド
【化１５２】
2015529651.tif 000156
【０４６３】
中間体ＡＢ（４２３ｍｇ）を一般手順Ｆのもとで説明したように反応させて、２回のｐＴＬＣ精製（６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次いで５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）後、純粋な表題化合物（１０．８ｍｇ、２．７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３＋２滴のｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ８．１９（ｄ，１Ｈ），７．７８−７．７５（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．１８（ｍ，２Ｈ），６．８２（ｄ，１Ｈ），６．５３（ｄｄ，１Ｈ），５．９７（ｓ，２Ｈ），５．３３（ｂｒ  ｔ，１Ｈ），３．２９−３．２４（ｍ，２Ｈ），１．７９（ｄ，１Ｈ），１．４４−１．３７（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｓ，３Ｈ），０．８０（ｍ，３Ｈ）．ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４００．０。
【０４６４】
実施例１２
±ｔｒａｎｓ  ４−［２−（｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝メチル）シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド
【化１５３】
2015529651.tif 000157
【０４６５】
中間体ＡＤ（５１ｍｇ）を一般手順Ｆのもとで説明したように反応させて、ｐＴＬＣ（６０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨＣｌ３）によって精製された表題化合物（９ｍｇ、１７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ８．２８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．７２−７．４８（ｍ，４Ｈ），７．３４−７．１８（ｍ，４Ｈ），６．５９（ｄ，１Ｈ），３．５０−３．２０（ｍ，２Ｈ），２．１０−１．８６（ｍ，１Ｈ），１．５５−１．４０（ｍ，１Ｈ），１．３２−１．２５（ｍ，１Ｈ），１．１０−０．８８（ｍ，１Ｈ）．ＥＳＩＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３７２．０。
【０４６６】
実施例１３
±ｔｒａｎｓ  ４−［３−｛［（４−フルオロフェニル）アミノ］メチル｝−２，２−ジメチルシクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド
【化１５４】
2015529651.tif 000158
【０４６７】
中間体ＡＦを一般手順Ｆのもとで説明したように反応させて、カラムクロマトグラフィー（３３％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）およびｐＴＬＣ（２０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨＣｌ３）の後、表題化合物を白色固体として得た（７１ｍｇ、３工程を通して１９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．８３−７．８１（ｍ，２Ｈ），７．２９−７．２６（ｍ，３Ｈ），６．９３−６．８８（ｍ，２Ｈ），６．６１−６．５７（ｍ，２Ｈ），４．８６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．３２−３．１９（ｍ，２Ｈ），１．８３（ｄ，１Ｈ），１．４９（ｑ，１Ｈ），１．３１（ｓ，３Ｈ），０．８６（ｓ，３Ｈ）．ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３４９．２。
【０４６８】
実施例１４
±ｔｒａｎｓ  ４−［３−｛［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］メチル｝−２，２−ジメチルシクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド
【化１５５】
2015529651.tif 000159
【０４６９】
中間体ＡＨを一般手順Ｆのもとで説明したように反応させて、カラムクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ、次いで１０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）、続いてＣＨＣｌ３／ペンタンからの再結晶の後、表題化合物を白色固体として得た（１６３ｍｇ、３工程を通して４２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．８５−７．８１（ｍ，２Ｈ），７．２９−７．２６（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｄｔ，１Ｈ），６．４６−６．３９（ｍ，１Ｈ），６．３３−６．２７（ｍ，１Ｈ），４．８４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．６７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．３０−３．１６（ｍ，２Ｈ），１．８３（ｄ，），１．４８（ｑ，１Ｈ），１．３１（ｓ，３Ｈ），０．８６（ｓ，３Ｈ）．ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３６７．３。
【０４７０】
実施例１５
４−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（｛［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝メチル）−２，２−ジメチルシクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド
【化１５６】
2015529651.tif 000160
【０４７１】
中間体ＡＲ（３８２ｍｇ）を一般手順Ｆのもとで説明したように反応させて、ｐＴＬＣ（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製後、表題化合物（１１３ｍｇ、２３％、２工程を通して）を白色結晶質固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．８６−７．８２（ｍ，２Ｈ），７．３０−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｄｄ，１Ｈ），７．１２（ｄｔ，１Ｈ），６．７１（ｄｄ，１Ｈ），４．８９−４．８７（ｍ，２Ｈ），４．２５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．４２（ｄｄ，１Ｈ），３．２１（ｄｄ，１Ｈ），１．８７（ｄ，１Ｈ），１．５２（ｄｄｄ，１Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ），０．８７（ｓ，３Ｈ）．ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４１７．０。
【０４７２】
実施例１６
４−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（｛［５−フルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］アミノ｝メチル）−２，２−ジメチルシクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド
【化１５７】
2015529651.tif 000161
【０４７３】
中間体ＡＴ（４３５ｍｇ）を一般手順Ｆのもとで説明したように反応させて、ｐＴＬＣ（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製後、表題化合物（１５６ｍｇ、３１％、２工程を通して）を淡いピンク色のゴムとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．８５−７．８１（ｍ，２Ｈ），７．３０−７．２６（ｍ，２Ｈ），６．７１（ｄｄ，１Ｈ），６．３８（ｄｄ，１Ｈ），６．３１（ｄｔ，１Ｈ），４．９５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．４０−４．１０（ｍ，３Ｈ），３．３５（ｄｄ，１Ｈ），３．１９（ｄｄ，１Ｈ），１．８６（ｄ，１Ｈ），１．５１（ｄｔ，１Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ），０．８７（ｓ，３Ｈ）．ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４４７．３。
【０４７４】
実施例１７
４−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（｛［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝メチル）−２，２−ジメチルシクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド
【化１５８】
2015529651.tif 000162
【０４７５】
中間体ＡＶ（２９９ｍｇ）を一般手順Ｆのもとで説明したように反応させて、ｐＴＬＣ（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製後、表題化合物（１４３ｍｇ、４９％）を白色結晶質固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．８６−７．８２（ｍ，２Ｈ），７．３０−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｄｄ，１Ｈ），７．１２（ｄｔ，１Ｈ），６．７１（ｄｄ，Ｊ＝１Ｈ），４．７６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．２５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．４２（ｄｄ，１Ｈ），３．２１（ｄｄ，１Ｈ），１．８７（ｄ，１Ｈ），１．５６−１．４９（ｍ，１Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ），０．８７（ｓ，３Ｈ）．ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４１７．０。
【０４７６】
実施例１８
４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［（４−フルオロフェニル）アミノ］メチル｝シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド
【化１５９】
2015529651.tif 000163
【０４７７】
中間体ＡＸを一般手順Ｆのもとで説明したように反応させて、カラムクロマトグラフィー（４０％→６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製後、表題化合物（８０ｍｇ、２１％）を結晶質粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３＋１滴のＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．６７−７．７２（ｍ，２Ｈ），７．１１−７．０６（ｍ，２Ｈ），６．８７−６．７９（ｍ，２Ｈ），６．５５−６．４６（ｍ，２Ｈ），５．８４（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．１４−３．０２（ｍ，２Ｈ），１．８４（ｄｄｄ，１Ｈ），１．４９−１．３９（ｍ，１Ｈ），１．０４−０．９７（ｍ，２Ｈ）．ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３２１．２。
【０４７８】
実施例１９
４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝メチル）シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド
【化１６０】
2015529651.tif 000164
【０４７９】
中間体ＡＺを一般手順Ｆのもとで説明したように反応させて、２カラム（５０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭおよび６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）および１回のｐＴＬＣ（４０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨＣｌ３）の後、表題化合物（６ｍｇ、３．５％、１０％不純物を伴う）を得た。６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン中のＲｆ＝０．４０。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ３−ＭｅＯＤ）δ  ８．２１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．７７−７．７３（ｍ，２Ｈ），７．５９−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．２０（ｍ，２Ｈ），６．６０（ｄ，１Ｈ），３．４３（ｄ，２Ｈ），２．０３−１．９６（ｍ，１Ｈ），１．６０−１．４９（ｍ，１Ｈ），１．２２−１．０３（ｍ，２Ｈ）．ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３７２．０。
【０４８０】
実施例２０
４−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−｛［（５−クロロ−２−メトキシフェニル）アミノ］メチル｝−２，２−ジメチルシクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド
【化１６１】
2015529651.tif 000165
【０４８１】
中間体ＢＢ（５２６ｍｇ）を一般手順Ｆのもとで説明したように反応させて、カラムクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製後、表題化合物（２３９ｍｇ、４７％）を白色結晶質固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ７．７３−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｄ，２Ｈ），７．２３（ｓ，２Ｈ），６．７６（ｄ，１Ｈ），６．５８−６．５０（ｍ，２Ｈ），５．０４−５．００（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．２２（ｄｔ，２Ｈ），１．８６（ｄ，１Ｈ），１．５６（ｑ，１Ｈ），１．２６（ｓ，３Ｈ），０．７８（ｓ，３Ｈ）．ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３９５．１。
【０４８２】
実施例２１
４−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−｛［（５−クロロ−２−メトキシフェニル）アミノ］メチル｝−２，２−ジメチルシクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド
【化１６２】
2015529651.tif 000166
【０４８３】
中間体ＢＤ（３４２ｍｇ）を一般手順Ｆのもとで説明したように反応させて、カラムクロマトグラフィー（３３％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製後、表題化合物（１４９ｍｇ、４５％）を白色結晶質固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ７．７３−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｄ，２Ｈ），７．２２（ｓ，２Ｈ），６．７６（ｄ，１Ｈ），６．５８−６．５０（ｍ，２Ｈ），５．０４−５．００（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．２２（ｄｔ，２Ｈ），１．８６（ｄ，１Ｈ），１．５６（ｑ，１Ｈ），１．２６（ｓ，３Ｈ），０．７８（ｓ，３Ｈ）．ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３９５．１。
【０４８４】
実施例２２
±ｔｒａｎｓ  ４−［３−｛［（５−クロロ−２−メチルフェニル）アミノ］メチル｝−２，２−ジメチルシクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド
【化１６３】
2015529651.tif 000167
【０４８５】
中間体ＢＦ（１５０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を一般手順Ｆのもとで説明したように反応させて、カラムクロマトグラフィー後、表題化合物（９０ｍｇ、５６％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ７．６８（ｄ，２Ｈ），７．３０（ｄ，２Ｈ），７．２１（ｓ，２Ｈ），６．９３（ｄ，１Ｈ），６．５８（ｄ，１Ｈ），６．４８（ｄｄ，１Ｈ），５．０５（ｔ，１Ｈ），３．３０−３．１３（ｍ，２Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），１．８７（ｄ，１Ｈ），１．５４（ｑ，１Ｈ），１．２７（ｓ，３Ｈ），０．７８（ｓ，３Ｈ）．ＥＳＩＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３７９．１。融点＝６０〜６２℃。
【０４８６】
実施例２３
±ｔｒａｎｓ  ４−［３−｛［（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）アミノ］メチル｝−２，２−ジメチルシクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド
【化１６４】
2015529651.tif 000168
【０４８７】
中間体ＢＨ（１５０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を一般手順Ｆのもとで説明したように反応させて、カラムクロマトグラフィー後、表題化合物（７０ｍｇ、４９％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ７．６８（ｄ，２Ｈ），７．３１（ｄ，２Ｈ），７．２２（ｓ，２Ｈ），６．７３（ｄｄ，１Ｈ），６．４２（ｄｄ，１Ｈ），６．２５（ｄｔ，１Ｈ），５．０３（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．２２（ｍ，２Ｈ），１．８７（ｄ，１Ｈ），１．５６（ｑ，１Ｈ），１．２６（ｓ，３Ｈ），０．７７（ｓ，３Ｈ）．ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３７９．１。融点＝１６４〜１６６℃。
【０４８８】
実施例２４
±ｔｒａｎｓ  ４−［３−｛［（３−クロロフェニル）アミノ］メチル｝−２，２−ジメチルシクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド
【化１６５】
2015529651.tif 000169
【０４８９】
中間体ＢＪ（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を一般手順Ｆのもとで説明したように反応させて、カラムクロマトグラフィーおよびセミ分取ＨＰＬＣによる精製後、表題化合物（３５ｍｇ、３６％）を白色フォームとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ７．６９（ｄ，２Ｈ），７．３３（ｄ，２Ｈ），７．２２（ｓ，２Ｈ），７．０５（ｔ，１Ｈ），６．６３−６．６２（ｍ，１Ｈ），６．５６（ｄｄ，１Ｈ），６．５０（ｄｄ，１Ｈ），５．９４（ｔ，１Ｈ），３．２３−３．１１（ｍ，２Ｈ），１．８５（ｄ，１Ｈ），１．４６（ｑ，１Ｈ），１．２５（ｓ，３Ｈ），０．７９（ｓ，３Ｈ）．ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３６５．１。融点＝１２０〜１２２℃。
【０４９０】
実施例２５
±ｔｒａｎｓ  ４−［３−｛［（２−メトキシフェニル）アミノ］メチル｝−２，２−ジメチルシクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド
【化１６６】
2015529651.tif 000170
【０４９１】
実施例４（１８０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１０％、１８ｍｇ）をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）に懸濁させ、Ｈ２雰囲気下で１６時間撹拌した。その混合物をＣｅｌｉｔｅによって濾過し、カラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン→１：１  ＥｔＯＡｃ：シクロヘキサン）によって精製して、所望の生成物を黄色油として得た（７０ｍｇ、４３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ７．６８（ｄ，２Ｈ），７．３０（ｄ，２Ｈ），７．２２（ｓ，２Ｈ），６．８０−６．７４（ｍ，２Ｈ），６．６３−６．５１（ｍ，２Ｈ），４．６６（ｔ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．２３（ｔｄ，２Ｈ），１．８７（ｄ，１Ｈ），１．５７（ｑ，１Ｈ）；１．２６（ｓ，３Ｈ），０．７８（ｓ，３Ｈ）．ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３６１．２。融点＝１１５〜１１７℃。
【０４９２】
実施例２６
±ｔｒａｎｓ  ４−［２，２−ジメチル−３−（｛［３−（モルホリン−４−イル）フェニル］アミノ｝メチル）シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド
【化１６７】
2015529651.tif 000171
【０４９３】
中間体ＢＬ（２００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を一般手順Ｆのもとで説明したように反応させて、カラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン→８０％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）による精製後、表題化合物（１５６ｍｇ、８０％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ７．８７−７．７８（ｍ，２Ｈ），７．２９−７．２６（ｍ，３Ｈ），６．３８（ｔ，１Ｈ），６．３８−６．２６（ｍ，３Ｈ），４．８７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．８２（ｄｄ，４Ｈ），３．３０（ｄ，２Ｈ），３．１１（ｄｄ，４Ｈ），１．８３（ｄ，１Ｈ），１．５１（ｑ，１Ｈ），１．３０（ｓ，３Ｈ），０．８６（ｓ，３Ｈ）．ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４１６．２。
【０４９４】
実施例２７
±ｔｒａｎｓ  ４−［３−｛［（５−クロロ−２−エトキシフェニル）アミノ］メチル｝−２，２−ジメチルシクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド
【化１６８】
2015529651.tif 000172
【０４９５】
中間体ＢＮ（３１０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を一般手順Ｆのもとで説明したように反応させて、カラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン→６０％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）による精製後、表題化合物（２１８ｍｇ、７２％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．８２−７．８０（ｍ  ２Ｈ），７．３１−７．２６（ｍ  ２Ｈ），６．６６−６．５７（ｍ，３Ｈ），５．２９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．３８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．０３（ｑ，２Ｈ），３．３５−３．２１（ｍ，２Ｈ），１．８５（ｄ，１Ｈ），１．５４−１．３２（ｍ，７Ｈ），０．８７（ｓ，３Ｈ）．ＥＳＩＭＳｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４０９．１。融点＝１２２〜１２４℃。
【０４９６】
実施例２８
±ｔｒａｎｓ  ４−［３−（｛［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝メチル）−２，２−ジメチルシクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド
【化１６９】
2015529651.tif 000173
【０４９７】
中間体ＢＰ（２２０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を一般手順Ｆのもとで説明したように反応させて、カラムクロマトグラフィーによる精製後、表題化合物（６０ｍｇ、２９％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ７．６８（ｄ，２Ｈ），７．３０（ｄ，２Ｈ），７．２２（ｓ，２Ｈ），６．９５−６．８６（ｍ，２Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），５．１８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．２９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），１．８８（ｄ，１Ｈ），１．５５（ｑ，１Ｈ），１．２７（ｓ，３Ｈ），０．７８（ｓ，３Ｈ）．ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４２９．１。融点＝６８〜７０℃。
【０４９８】
実施例２９
４−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−｛［（５−フルオロ−２−メチルフェニル）アミノ］メチル｝−２，２−ジメチルシクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド
【化１７０】
2015529651.tif 000174
【０４９９】
中間体ＢＲ（１８０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を一般手順Ｆのもとで説明したように反応させて、表題化合物（９５ｍｇ、５４％）を白色フォームとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．８２（ｄ，２Ｈ），７．２９（ｄ，２Ｈ），６．９９（ｔ，１Ｈ），６．４３−６．３６（ｍ，２Ｈ），４．８７（ｓ，２Ｈ），３．４０−３．２１（ｍ，２Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），１．８６（ｄ，１Ｈ），１．５８−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．３１（ｓ，３Ｈ），０．８７（ｓ，３Ｈ）．ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３６３．１。
【０５００】
実施例３０
４−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−｛［（４，５−ジフルオロ−２−メチルフェニル）アミノ］メチル｝−２，２−ジメチルシクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド    
【化１７１】
2015529651.tif 000175
【０５０１】
中間体ＢＴ（２４０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を一般手順Ｆのもとで説明したように反応させて、表題化合物（６５ｍｇ、２８％）を白色フォームとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．８２（ｄ，２Ｈ），７．２８（ｄ，２Ｈ），６．９３−６．８６（ｍ，１Ｈ），６．５３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．８６（ｓ，２Ｈ），３．３６−３．１８（ｍ，２Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．８６（ｄ，１Ｈ），１．６０−１．４９（ｍ，２Ｈ），１．２９（ｓ，３Ｈ），０．８６（ｓ，３Ｈ）．ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３８１．１。融点＝２１０〜２１２℃。
【０５０２】
実施例３１
４−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−｛［（５−フルオロ−２−メチルフェニル）アミノ］メチル｝−２，２−ジメチルシクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド
【化１７２】
2015529651.tif 000176
【０５０３】
中間体ＢＶ（１８０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を一般手順Ｆのもとで説明したように反応させて、カラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン→１：１  ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）による精製後、表題化合物（９５ｍｇ、５４％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．８４−７．８１（ｍ，２Ｈ），７．３０−７．２６（ｍ，２Ｈ），６．９９（ｔ，１Ｈ），６．４３−６．３８（ｍ，２Ｈ），４．８８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．４０−３．２２（ｍ，２Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），１．８６（ｄ，１Ｈ），１．６０−５３（ｍ，２Ｈ），１．３１（ｓ，３Ｈ），０．８７（Ｓ，３Ｈ）．ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３６３．１。
【０５０４】
実施例３２
４−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−｛［（４，５−ジフルオロ−２−メチルフェニル）アミノ］メチル｝−２，２−ジメチルシクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド    
【化１７３】
2015529651.tif 000177
【０５０５】
中間体ＢＸ（１７６ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を一般手順Ｆのもとで説明したように反応させて、カラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン→１：１  ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）による精製後、表題化合物（１００ｍｇ、６１％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．８３（ｄ，２Ｈ），７．２８（ｄ，２Ｈ），６．８８（ｍ，１Ｈ），６．５２−６．４０（ｍ，１Ｈ），４．８７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．３４−３．１８（ｍ，２Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），１．８６（ｄ，１Ｈ），１．５６−１．５３（ｍ，２Ｈ），１．３１（ｓ，３Ｈ），０．８７（ｓ，３Ｈ）．ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３８１．１。
【０５０６】
実施例３３
±ｔｒａｎｓ  ４−［３−（｛［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝メチル）−２，２−ジメチルシクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド
【化１７４】
2015529651.tif 000178
【０５０７】
中間体ＢＺ（１２８ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１６ｍＬ）に溶解し、その溶液をＮ２で脱気した。ＭｎＯ２（７ｇ、８０．５ｍｍｏｌ）を一度に添加し、その混合物を周囲温度で３．５時間撹拌させた。その反応混合物をＣｅｌｉｔｅに通して直接５−アミノ−２−フルオロベンゾトリフルオリド（９４ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）上に濾過し、無水ＴＨＦで徹底的にすすいだ。その溶液を周囲温度で２５分間撹拌し、この時間の後、その混合物を真空下で濃縮し、残留物を１，２−ＤＣＥ（３ｍＬ）に溶かした。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２１２ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を添加し、その後、酢酸（９０μＬ、１．５ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合物を室温で１．５時間撹拌し、その後、反応をＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）で失活させ、層を分離した。水性層をＤＣＭで抽出（２×）し、併せた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮した。その生成物をｐＴＬＣによって精製して表題化合物を白色固体として得た（９５ｍｇ、４６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．８６−７．８１（ｍ，２Ｈ），７．３０−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｔ，１Ｈ），６．８０−６．７１（ｍ，２Ｈ），４．８２（ｓ，２Ｈ），３．５５（ｂｒ，１Ｈ），３．３４−３．２０（ｍ，２Ｈ），１．８５（ｄ，１Ｈ），１．６０−１．４４（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｓ，３Ｈ），０．８７（ｓ，３Ｈ）．ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ−Ｈ］−  ４１５．３。
【０５０８】
実施例３４
±ｔｒａｎｓ  ４−［３−（｛［２−（ジフルオロメトキシ）−４−フルオロフェニル］アミノ｝メチル）−２，２−ジメチルシクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド
【化１７５】
2015529651.tif 000179
【０５０９】
中間体ＢＺ（１２２ｍｇ、０．４８７ｍｍｏｌ）と２−（ジフルオロメトキシ）−４−フルオロアニリン（８９ｍｇ、０．５０２ｍｍｏｌ）を実施例３３のもとで説明したように反応させて、ＥｔＯＡｃ／ペンタンからの再結晶後、表題化合物を得た（２１ｍｇ、１１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ３−ＭｅＯＤ）δ  ７．８０−７．７７（ｍ，２Ｈ），７．３２−７．３０（ｍ，２Ｈ），６．９０−６．８０（ｍ，３Ｈ），６．６７（ｔ，１Ｈ），３．３６−３．３０（ｍ，２Ｈ），１．９２（ｄ，１Ｈ），１．６０−１．５３（ｍ，１Ｈ），１．３３（ｓ，３Ｈ），０．８４（ｓ，３Ｈ）．ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４１５．０。
【０５１０】
実施例３５
±ｔｒａｎｓ  ４−（３−｛［（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２−オキサゾール−３−イル）アミノ］メチル｝−２，２−ジメチルシクロプロピル）ベンゼンスルホンアミド
【化１７６】
2015529651.tif 000180
【０５１１】
中間体ＢＺ（１１６ｍｇ、０．４５４ｍｍｏｌ）と３−アミノ−５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール（６７ｍｇ、０．４７７ｍｍｏｌ）を実施例３３のもとで説明したように反応させた。その生成物を２枚のｐＴＬＣプレート（４０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨＣｌ３）および１本のカラム（８０％Ｅｔ２Ｏ／ヘキサン）、そしてその後、ｉＰｒＯＨでの粉砕によって精製して、生成物を汚染していた残留３−アミノ−５−ｔブチルイソザゾールを除去して、表題化合物（２６ｍｇ、１５％）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．８２（ｄ，２Ｈ），７．２９（ｄ，２Ｈ），５．４７（ｓ，１Ｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｂｒ  ｔ，１Ｈ），３．４１−３．３５（ｍ，２Ｈ），１．８２（ｄ，１Ｈ），１．５７−１．５０（ｍ，１Ｈ），１．３１（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｓ，９Ｈ），０．８４（ｓ，３Ｈ）．ＥＳＩＭＳｍ／ｚ［Ｍ−Ｈ］−  ３７６．３。
【０５１２】
実施例３６
±ｔｒａｎｓ  ４−［２．２−ジメチル−３−｛［（２−メチルピリジン−３−イル）アミノ］メチル｝シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド
【化１７７】
2015529651.tif 000181
【０５１３】
中間体ＣＢ（１６０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を一般手順Ｆのもとで説明したように反応させて、カラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン→１：１  ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）による精製後、表題化合物（７０ｍｇ、４６％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ７．６８−７．６４（ｍ，３Ｈ），７．３０−７．２５（ｍ，４Ｈ），７．００−６．９０（ｍ，２Ｈ），５．１２−５．０８（ｍ，１Ｈ），３．３２−３．２１（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），１．８７（ｄ，１Ｈ），１．５４（ｑ，１Ｈ），１．２７（ｓ，３Ｈ），０．７７（ｓ，３Ｈ）．ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３４６．２。融点＝１７４〜１７６℃。
【０５１４】
実施例３７
±ｔｒａｎｓ  ４−［３−｛［（３−クロロ−４−フルオロ−２−メチルフェニル）アミノ］メチル｝−２，２−ジメチルシクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド
【化１７８】
2015529651.tif 000182
【０５１５】
中間体ＣＤ（７００ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を一般手順Ｆのもとで説明したように反応させて、カラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン→１：１  ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）による精製後、表題化合物（４１０ｍｇ、５９％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ７．６８（ｄ，２Ｈ），７．３０（ｄ，２Ｈ），７．２６（ｓ，２Ｈ），７．０４（ｄ，１Ｈ），６．６３（ｄ，１Ｈ），４．９６（ｔ，１Ｈ），３．２９−３．１２（ｍ，２Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），１．８６（ｄ，１Ｈ），１．５２（ｑ，１Ｈ），１．２６（ｓ，３Ｈ），０．７７（ｓ，３Ｈ）．ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３９７．１。融点＝１６４〜１６６℃。
【０５１６】
実施例３８
±ｔｒａｎｓ  ４−［３−｛［（４−フルオロ−２−メチルフェニル）アミノ］メチル｝−２，２−ジメチルシクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド
【化１７９】
2015529651.tif 000183
【０５１７】
実施例３７（３２０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を実施例２５のもとで説明したように反応させて、カラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン→１：１  ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）による精製後、表題化合物（２００ｍｇ、６９％）を白色フォームとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ７．６８（ｄ，２Ｈ），７．２９（ｄ，２Ｈ），７．２４（ｓ，２Ｈ），６．８８−６．７２（ｍ，２Ｈ），６．７０−６．６２（ｍ，１Ｈ），４．６０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．２１−３．１１（ｍ，２Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），１．８６（ｄ，１Ｈ），１．５３（ｑ，１Ｈ），１．２６（ｓ，３Ｈ），０．７７（ｓ，３Ｈ）．ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３６３．２。
【０５１８】
実施例３９
±ｔｒａｎｓ  ４−［３−｛［（２−エチル）−５−フルオロフェニル）アミノ］メチル｝−２，２−ジメチルシクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド
【化１８０】
2015529651.tif 000184
【０５１９】
中間体ＣＦ（０．５００ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を一般手順Ｆのもとで説明したように反応させて、カラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン→１：１  ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）による精製後、表題化合物（２００ｍｇ、４１％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ７．６７（ｄ，２Ｈ），７．３１−７．２５（ｍ，４Ｈ），６．９１（ｔ，１Ｈ），６．３９（ｄｄ，１Ｈ），６．２６（ｄｔ，１Ｈ），５．１７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．２３（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｑ，２Ｈ），１．８７（ｄ，１Ｈ），１．５５（ｑ，１Ｈ），１．２６（ｓ，３Ｈ），１．０９（ｄ，３Ｈ），０．７６（ｓ，３Ｈ）．ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３７７．１。
【０５２０】
実施例４０
±ｔｒａｎｓ  ４−［３−（｛［２−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝メチル）−２，２−ジメチルシクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド
【化１８１】
2015529651.tif 000185
【０５２１】
中間体ＣＩ（２００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を一般手順Ｆのもとで説明したように反応させて、カラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン→１：１  ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）による精製後、表題化合物（７０ｍｇ、３６％）を透明無色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ７．６６（ｄ，２Ｈ），７．３０−７．２５（ｍ，４Ｈ），７．０９（ｄｄ，１Ｈ），６．７２（ｄｄ，１Ｈ），６．４６−６．４３（ｍ，１Ｈ），５．９５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．３３−３．２２（ｍ，２Ｈ），１．８６（ｄ，１Ｈ），１．５５（ｑ，１Ｈ），１．２５（ｓ，３Ｈ），０．７５（ｓ，３Ｈ）．ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４３３．１。
【０５２２】
実施例４１
±ｔｒａｎｓ  ４−［３−（｛［５−フルオロ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝メチル）−２，２−ジメチルシクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド
【化１８２】
2015529651.tif 000186
【０５２３】
中間体ＣＪ（１３０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を一般手順Ｆのもとで説明したように反応させて、カラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン→１：１  ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）による精製後、表題化合物（６０ｍｇ、４６％）を透明無色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ７．６６（ｄ，２Ｈ），７．２９−７．２４（ｍ，４Ｈ），７．１７−７．１１（ｍ，１Ｈ），６．６９（ｄｄ，１Ｈ），６．３２（ｄｔ，１Ｈ），５．９６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．３５−３．２０（ｍ，２Ｈ），１．８６（ｄ，１Ｈ），１．５６（ｑ，１Ｈ），１．２４（ｓ，３Ｈ），０．７４（ｓ，３Ｈ）．ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４３３．１。
【０５２４】
実施例４２
±ｔｒａｎｓ  ４−（３−｛［（２−メトキシピリジン−３−イル）アミノ］メチル｝−２，２−ジメチルシクロプロピル）ベンゼンスルホンアミド
【化１８３】
2015529651.tif 000187
【０５２５】
中間体ＣＫ（１３５ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を一般手順Iのもとで説明した
ように反応させて、カラムクロマトグラフィー（１００％シクロヘキサン→５０％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）による精製後、表題化合物を白色固体として得た（３０ｍｇ、４７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ７．６７（ｄ，２Ｈ），７．３５−７．２４（ｍ，５Ｈ），６．８６−６．７４（ｍ，２Ｈ），５．０３−４．９９（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．２５−３．１９（ｍ，２Ｈ），１．８７（ｄ，１Ｈ），１．５７（ｑ，１Ｈ），１．２５（ｓ，３Ｈ），０．７７（ｓ，３Ｈ）．ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３６２．２。融点＝９８〜１００℃。
【０５２６】
実施例４３
±ｔｒａｎｓ  ４’−［３−｛［（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）アミノ］メチル｝−２，２−ジメチルシクロプロピル］ビフェニル−２−オール
【化１８４】
2015529651.tif 000188
【０５２７】
中間体ＣＰ（１３５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を一般手順Ｆのもとで説明したように反応させて、カラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン→６０％シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ）による精製後、表題化合物を白色固体として得た（１０２ｍｇ、７８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４０−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．３２−７．２２（ｍ，５Ｈ），７．００−６．９７（ｍ，２Ｈ），６．６６（ｓ，３Ｈ），５．２６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．２９（ｄｑ，２Ｈ），１．８３（ｄ，１Ｈ），１．５４−１．４３（ｍ，１Ｈ），１．３１（ｓ，３Ｈ），０．９３（ｓ，３Ｈ）．ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４０８．１。
【０５２８】
実施例４４
±ｔｒａｎｓ  ４−［３−｛［（２−エトキシフェニル）アミノ］メチル｝−２，２−ジメチルシクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド
【化１８５】
2015529651.tif 000189
【０５２９】
実施例２７（９８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を実施例２５のもとで説明したように反応させて、カラムクロマトグラフィーによる精製後、表題化合物を白色固体として得た（５０ｍｇ、５６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ７．７０（ｄ，２Ｈ），７．３２（ｄ，２Ｈ），７．２６（ｓ，２Ｈ），６．８１−６．７５（ｍ，２Ｈ），６．６５（ｄ，１Ｈ），６．５４（ｔ，１Ｈ），４．６３（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｑ，２Ｈ），３．２７−３．２３（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｄ，１Ｈ），１．５８（ｑ，１Ｈ），１．３２（ｔ，３Ｈ），１．２９（ｓ，３Ｈ），０．８０（ｓ，３Ｈ）．ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３７５．１。融点＝４６〜４８℃。
【０５３０】
実施例４５
±ｔｒａｎｓ  ４−［３−（｛［５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝メチル）−２，２−ジメチルシクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド
【化１８６】
2015529651.tif 000190
【０５３１】
中間体ＣＲ（１５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を一般手順Ｆのもとで説明したように反応させて、クロマトグラフィーによる精製後、表題化合物を白色固体として得た（５０ｍｇ、３２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ７．６７（ｄ，２Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ），７．２８（ｄ，２Ｈ），７．２３（ｓ，２Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），６．６８（ｄ，１Ｈ），５．５３（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．３６（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｄ，１Ｈ），１．５４（ｑ，１Ｈ），１．２６（ｓ，３Ｈ），０．７６（ｓ，３Ｈ）．ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４３３．０。融点＝１２４〜１２６℃。
【０５３２】
実施例４６
±ｔｒａｎｓ  Ｎ−｛４−［３−｛［（５−クロロ−２−メトキシフェニル）アミノ］メチル｝−２，２−ジメチルシクロプロピル］フェニル｝メタンスルホンアミド
【化１８７】
2015529651.tif 000191
【０５３３】
中間体ＣＳ（１５０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を一般手順Ｆのもとで説明したように反応させて、クロマトグラフィー（１００％シクロヘキサン→６０％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）による精製後、表題化合物を白色固体として得た（１３７ｍｇ、９４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．１３（ｓ，４Ｈ），６．７３−６．６９（ｍ，２Ｈ），６．４８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．３５−３．２５（ｍ，２Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ），２．００（ｓ，２Ｈ），１．７５（ｄ，１Ｈ），１．４６−１．４２（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｓ，３Ｈ），０．８４（ｓ，３Ｈ）．ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４０９．１。
【０５３４】
実施例４７
ｔｒａｎｓ  Ｎ−｛４−［３−｛［（５−クロロ−２−メトキシフェニル）アミノ］メチル｝−２，２−ジメチルシクロプロピル］フェニル｝メタンスルホンアミドのエナンチオマーＡ
実施例４８
ｔｒａｎｓ  Ｎ−｛４−［３−｛［（５−クロロ−２−メトキシフェニル）アミノ］メチル｝−２，２−ジメチルシクロプロピル］フェニル｝メタンスルホンアミドのエナンチオマーＢ
【化１８８】
2015529651.tif 000192
【０５３５】
ｔｒａｎｓラセミ体実施例４６を分取ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＯＪ−Ｈ（２０×２５０）ｍｍ、５μｍ、１０ｍＬ／分、ｎ−ヘキサン：エタノール、１：１、注入体積２００μＬ（１０ｍｇ／注入））によって個々のエナンチオマーに分離した。実施例４７が第一溶出異性体、保持時間＝１７．４５分、１００％ｅｅであり、そして、実施例４８が第二溶出異性体、保持時間＝２６．０３分、１００％ｅｅである。
【０５３６】
実施例４９
±ｔｒａｎｓ  ４−［２−｛［（３−メチルピリジン−２−イル）アミノ］メチル｝スピロ［２．４］ヘプタ−１−イル］ベンゼンスルホンアミド
【化１８９】
2015529651.tif 000193
【０５３７】
中間体ＣＶ（１４０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）と３−メチル−２−ピリジンアミン（５４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を一般手順Ｉのもとで説明したように反応させて、カラムクロマトグラフィー、続いてｐ−ＴＬＣによる精製後、表題化合物を白色固体として得た（１８ｍｇ、１０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ７．８６（ｄ，１Ｈ），７．６７（ｄ，２Ｈ），７．２１−７．１７（ｍ，５Ｈ），６．４１（ｄｄ，１Ｈ），５．８３（ｔ，１Ｈ），３．５１−３．３５（ｍ，２Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ），１．９６−１．８９（ｍ，３Ｈ），１．８３−１．３７（ｍ，６Ｈ），１．１２−１．００（ｍ，１Ｈ）．ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３７２．２。融点＝８２〜８４℃。
【０５３８】
実施例５０
４−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（｛［２−（ジフルオロメトキシ）−４−フルオロフェニル］アミノ｝メチル）−２，２−ジメチルシクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド
【化１９０】
2015529651.tif 000194
【０５３９】
中間体ＣＹ（１３０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）と２−（ジフルオロメトキシ）−４−フルオロアニリン（９５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を実施例３３について説明したように反応させて、ｐＴＬＣ（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製後に表題化合物を淡いピンク色の油として得た（８５ｍｇ、４０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．８３（ｄ，２Ｈ），７．２８（ｄ，），６．８９−６．８２（ｍ，２Ｈ），６．６９−５．２０（ｍ，２Ｈ），４．８１（ｓ，２Ｈ），４．０３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．３５（ｄｄ，１Ｈ），３．２１（ｄｄ，１Ｈ），１．８４（ｄ，１Ｈ），１．５２−１．４６（ｍ，１Ｈ），１．３１（ｓ，３Ｈ），１．８６（ｓ，３Ｈ）．ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４１５．０。
【０５４０】
実施例５１
４−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（｛［２−（ジフルオロメトキシ）−４−フルオロフェニル］アミノ｝メチル）−２，２−ジメチルシクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド
【化１９１】
2015529651.tif 000195
【０５４１】
中間体ＤＢ（１３０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）と２−（ジフルオロメトキシ）−４−フルオロアニリン（９５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を実施例３３のもとで説明したように反応させて、ｐＴＬＣ（３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製後に表題化合物を淡いピンク色の油として得た（９７ｍｇ、４６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．８３（ｄ，２Ｈ），７．２８（ｄ，２Ｈ），６．９０−６．８３（ｍ，２Ｈ），６．６９−５．２０（ｍ，２Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ），４．０３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．３５（ｄｄ，１Ｈ），３．２１（ｄｄ，１Ｈ），１．８４（ｄ，１Ｈ），１．５３−１．４６（ｍ，１Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ），１．８６（ｓ，３Ｈ）．ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４１５．０。
【０５４２】
実施例５２
４−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（｛［５−フルオロ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝メチル）シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド
【化１９２】
2015529651.tif 000196
【０５４３】
中間体ＤＤ（１９０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を一般手順Ｆのもとで説明したように反応させて、カラムクロマトグラフィーによる精製後、表題化合物を白色固体として得た（１７ｍｇ、９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ７．６４（ｄ，２Ｈ），７．２０−７．１１（ｍ，５Ｈ），６．６６（ｄｄ，１Ｈ），６．３２（ｔｄ，），６．１１−６．０８（ｍ，１Ｈ），３．１９（ｔ，２Ｈ），１．９８−１．９２（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｍ，１Ｈ）１．０３−０．９７（ｍ，２Ｈ）．ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４０５．１。融点＝１１５〜１１８℃。
【０５４４】
実施例５３
４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（｛［５−フルオロ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝メチル）シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド
【化１９３】
2015529651.tif 000197
【０５４５】
中間体ＤＦ（１２０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を一般手順Ｆのもとで説明したように反応させて、カラムクロマトグラフィーによる精製後、表題化合物を白色固体として得た（５５ｍｇ、４７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ７．６４（ｄ，２Ｈ），７．２０−７．１１（ｍ，５Ｈ），６．６６（ｄｄ，１Ｈ），６．３２（ｔｄ，１Ｈ），６．１１−６．０８（ｍ，１Ｈ），３．１９（ｔ，２Ｈ），１．９８−１．９２（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｍ，１Ｈ）１．０３−０．９７（ｍ，２Ｈ）．ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４０５．１。融点＝１１５〜１１８℃。
【０５４６】
実施例５４
±ｔｒａｎｓ  ４−｛［−２−｛［（５−クロロ−２−メトキシフェニル）アミノ］メチル｝シクロプロピル］メチル｝ベンゼンスルホンアミド
【化１９４】
2015529651.tif 000198
【０５４７】
中間体ＤＩ（１．０ｇ、３．５ｍｍｏｌ）を一般手順Ｆのもとで説明したように反応させて、カラムクロマトグラフィーによる精製後、表題化合物を白色固体として得た（５００ｍｇ、５３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ７．７２（ｄ，２Ｈ），７．４５（ｄ，２Ｈ），７．２３（ｓ，２Ｈ），６．７５（ｄ，１Ｈ），６．５３−６．５０（ｍ，２Ｈ），４．８０−４．７２（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．１７−３．０８（ｍ，２Ｈ），２．８５−２．２６（ｍ，２Ｈ），１．２６−１．０９（ｍ，２Ｈ），０．７７−０．７１（ｍ，１Ｈ），０．２６−０．１８（ｍ，１Ｈ）．ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３８１．１。融点＝１２６〜１２８℃。
【０５４８】
実施例５５
±ｔｒａｎｓ  ４−［３−｛［（５−クロロ−２−メトキシフェニル）アミノ］メチル｝−２，２−ジメチルシクロプロピル］−Ｎ−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド
【化１９５】
2015529651.tif 000199
【０５４９】
中間体ＤＫ（４９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を一般手順Ｆのもとで説明したように反応させて、ｐＴＬＣ（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製後、表題化合物（１２ｍｇ、９５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．８７−７．８３（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．３２（ｍ，２Ｈ），６．７１−６．５９（ｍ，４Ｈ），６．２２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．３０−３．２５（ｍ，２Ｈ），１．８６（ｄ，１Ｈ），１．６７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１．５４（ｑ，１Ｈ），１．３３（ｓ，３Ｈ），０．８８（ｓ，３Ｈ）．ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４１１．０。
【０５５０】
実施例５６
±ｔｒａｎｓ  ４−［３−｛［（５−クロロ−２−メトキシフェニル）アミノ］メチル｝−２，２−ジメチルシクロプロピル］ベンゼンスルホノヒドラジド
【化１９６】
2015529651.tif 000200
【０５５１】
中間体ＤＬ（０．２００ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を一般手順Ｆのもとで説明したように反応させて、カラムクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、続いてＥｔ２Ｏからの再結晶による精製後、表題化合物を結晶質固体として得た（３６ｍｇ、１９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．８３−７．７９（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．３２（ｍ，２Ｈ），６．６８−６．５８（ｍ，３Ｈ），５．５７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．３４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．３５−３．２０（ｍ，２Ｈ），１．８６（ｄ，１Ｈ），１．５３（ｑ，１Ｈ），１．３３（ｓ，３Ｈ），０．８８（ｓ，３Ｈ）．ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４１０．０。
【０５５２】
実施例５７
ｔｒａｎｓ  ４−［３−｛［（４−フルオロ−２−メチルフェニル）アミノ］メチル｝−２，２−ジメチルシクロプロピル］ベンゼンスルホンアミドのエナンチオマーＡ
実施例５８
ｔｒａｎｓ  ４−［３−｛［（４−フルオロ−２−メチルフェニル）アミノ］メチル｝−２，２−ジメチルシクロプロピル］ベンゼンスルホンアミドのエナンチオマーＢ
【化１９７】
2015529651.tif 000201
【０５５３】
ｔｒａｎｓラセミ体実施例３８をＳＦＣ（Ｌｕｘセルロース−３（２５０×４．６）ｍｍ、５ｍ、ＣＯ２／メタノール  ７：３、３ｍＬ分−１、３５℃、１００バール）によって個々のエナンチオマーに分離した。実施例５７が第一溶出異性体、保持時間＝５．５８分、１００％ｅｅであり、そして、実施例５８が第二溶出異性体、保持時間＝７．２０分、１００％ｅｅである。
【０５５４】
実施例５９
±ｔｒａｎｓ  Ｎ−［４−（３−｛［（５−クロロ−２−メトキシフェニル）アミノ］メチル｝−２，２−ジメチルシクロプロピル）フェニル］硫酸ジアミド
【化１９８】
2015529651.tif 000202
【０５５５】
小型シュレンク管に（取り付けた管を乾燥する）窒素の乾燥雰囲気下、Ｋ３ＰＯ４（１．９１ｇ、９．０ｍｍｏｌ）を投入し、１，４−ジオキサン（３３ｍＬ）を添加し、続いてｔＢｕＸＰｈｏｓ（１０４ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（７５ｍｇ、０．０８１８ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を３回、凍結脱気した。中間体ＤＯ（３．２３ｇ、８．１８ｍｍｏｌ）およびスルファミド（９４４ｍｇ、９．８２ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合物を窒素雰囲気下、室温で３０分間撹拌した後、一晩、８０℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＨＣｌ（１Ｍ水溶液  ２×）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮した。その生成物をｐＴＬＣ（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、１１１ｍｇ（３％）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１５（ｓ，４Ｈ），６．６７−６．５７（ｍ，３Ｈ），６．３８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．６６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．３５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．３０−３．１８（ｍ  ２Ｈ），１．７６（ｄ，１Ｈ），１．３９（ｑ，１Ｈ），１．２９（ｓ，３Ｈ），０．８８（ｓ，３Ｈ）．ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４１０．０。
【０５５６】
実施例６０
ｔｒａｎｓ  Ｎ−［４−（３−｛［（５−クロロ−２−メトキシフェニル）アミノ］メチル｝−２，２−ジメチルシクロプロピル）フェニル］硫酸ジアミドのエナンチオマーＡ
実施例６１
ｔｒａｎｓ  Ｎ−［４−（３−｛［（５−クロロ−２−メトキシフェニル）アミノ］メチル｝−２，２−ジメチルシクロプロピル）フェニル］硫酸ジアミドのエナンチオマーＢ
【化１９９】
2015529651.tif 000203
【０５５７】
ｔｒａｎｓラセミ体実施例５９をキラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ（２５０×４．６）ｍｍ、５μｍ、移動相  ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＨ  ３０：７０、１ｍＬ分−１）によって個々のエナンチオマーに分離した。実施例６０が第一溶出異性体、保持時間＝１１．９分、１００％ｅｅであり、そして、実施例６１が第二溶出異性体、保持時間＝１９．３分、９８．１４％ｅｅである。
【０５５８】
実施例６２
ｔｒａｎｓ  ４−（３−｛［（２，２−ジフルオロシクロヘキシル）アミノ］メチル｝−２，２−ジメチルシクロプロピル）ベンゼンスルホンアミド
【化２００】
2015529651.tif 000204
【０５５９】
中間体ＤＱ（０．４１５ｇ）を一般手順Ｆのもとで説明したように反応させて、カラムクロマトグラフィー（６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、続いてｐＴＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨＣｌ３）、そしてＥｔＯＡｃおよびヘキサンからの再結晶による精製の後、一対のジアステレオマーとして、表題化合物（２７ｍｇ）を無色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８３−７．７９（ｍ，２Ｈ），７．３０−７．２６（ｍ，２Ｈ），４．７４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．０３−２．７８（ｍ，３Ｈ），２．２１−２．１３（ｍ，１Ｈ），２．００−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．２６（ｍ，１１Ｈ），０．８２−０．８１（ｍ，３Ｈ）．ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３７３．３。
【０５６０】
薬理学
実施例Ｐ１
α７  ｎＡＣｈＲのアゴニストおよび陽性アロステリックモジュレーターを検出するためのＣｅｌｌＬｕｘ蛍光アッセイ
ＣｅｌｌＬｕｘ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を用いて蛍光に基づくカルシウムアッセイで、化合物をα７  ｎＡＣｈ受容体の陽性アロステリック調節（ＰＡＭ）についてスクリーニングした。内因性リガンドによるα７  ｎＡＣｈＲの活性化は、カルシウムフラックスをもたらし、そのフラックスを、イオン特異的蛍光色素を使用して測定することができる。ＣｅｌｌＬｕｘ（液体処理能力がある自動蛍光プレートリーダー）を用いて高スループット形式で前記蛍光アッセイを実行した。このアッセイは、ＡＣｈ誘導応答を陽性に調節した化合物で処理したときの、α７  ｎＡＣｈＲを安定して発現するＧＨ４Ｃ１細胞系における細胞内カルシウム変化を測定するものであった。化合物を添加して、先ず、任意のアゴニスト活性を同定し、その後、ＡＣｈを添加（ＥＣ２０濃度）してＰＡＭ活性を測定した。
【０５６１】
アッセイに先立ち、α７／ＧＨ４Ｃ１細胞を９６ウェルプレート（ＰＤＬコーティングされたもの）に播種し、３３℃で４８時間、５％ＣＯ２中でインキュベートした。１５％ウマ血清、２．５％ＦＣＳ、２ｍＭ  ペニシリン、２ｍＭ  ストレプトマイシン、２ｍＭ  グルタミンおよび１０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓを加えたＦ１０Ｈａｍ培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）で細胞を成長させた。インキュベーション期間中に０．５ｍＭ  酪酸ナトリウム（成長停止剤（ｇｒｏｗｔｈ  ａｒｒｅｓｔｏｒ））を細胞に添加して、α７  ｎＡＣｈＲの発現を増加させた。評定当日、培地を除去し、細胞をＨＢＢＳバッファ（１ｍＭ  ＣａＣｌ２、０．５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．４ｍＭ  ＭｇＳＯ４、５ｍＭ  ＫＣＬ、０．４ｍＭ  ＫＨＰＯ４、４ｍＭ  ＮａＨＣＯ３、１３７ｍＭ  ＮａＣｌ、０．３ｍＭ  Ｎａ２ＨＰＯ４、５．５ｍＭ  グルコースおよび１Ｍ  Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ７．４）で洗浄し、その後、Ｆｌｕｏ−４  Ｄｉｒｅｃｔカルシウム色素（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ；励起：４９５ｎｍ；発光：５１６ｎｍ）を添加した。細胞を色素とともに３３℃で３０分間インキュベートした。化合物を添加し、ＡＣｈ添加および蛍光測定をＣｅｌｌＬｕｘで行った。
【０５６２】
ＣｅｌｌＬｕｘは、１０秒のベースライン読み取りで開始して５秒間隔で蛍光応答を記録し、その後、化合物を添加して応答を１分間読み取った。その後、Ａｃｈを添加して応答をさらに２分間、合計４分間、読み取った。このプロトコルは、α７  ｎＡＣｈＲに対する化合物のアゴニストおよびＰＡＭ活性を検出する。
【０５６３】
化合物を６用量、０．０３、０．１、０．３、１、３および１０ｕＭで、３反復で試験した。１０ｍＭ  ＤＭＳＯストックからＤＭＳＯ中で作業用ストックを調製し、その後、ＨＢＳＳバッファ（最終０．１％ＤＭＳＯ）で１：１００希釈することによって１０×出発ストックを調製した。ＥＣ２０濃度のＡＣｈの１０×出発希釈物をＨＢＳＳバッファ（最終０．１％ＤＭＳＯ）で調製した。陰性対照は、ＨＢＳＳバッファ（最終０．１％ＤＭＳＯ）であった。
【０５６４】
ＡＣｈ対照応答と比較した化合物の％増強を計算することによってデータを分析し、この場合、ＡＣｈ増強を０％に設定した。ＡｓｓａｙＰｒｏプログラム（ＣｅｌｌＬｕｘ）を使用してピーク／ベース値を各化合物濃度（ｎ＝３）について計算し、これらの値を使用してＡＣｈ対照ピーク／ベース値に基づく％増強を決定した。化合物が対照ＡＣｈ応答の統計学的に有意な増強を示した場合、それらを活性と同定した。活性化合物については、％増強値を使用してＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ４で化合物ＥＣ５０値を計算した。
【０５６５】
実施例Ｐ２
α７  ｎＡＣｈＲ陽性アロステリックモジュレーター活性を検出するための電気生理学プロトコル
化合物調製：
被験化合物は、その最終濃度より１０００倍高い化合物濃度にＤＭＳＯで１０ｍＭストック溶液を系列希釈することによって調製した。その後、ＤＭＳＯストック溶液を記録バッファで１：１００希釈してＤＭＳＯ濃度を１％にした。これらの中間溶液をバッファでさらに１０倍希釈して最終濃度を得、ＤＭＳＯ濃度を０．１％に低下させた。
【０５６６】
Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（Ａｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、ミズーリ州セントルイス）から購入したアセチルコリンクロリド（ＡＣｈ）を、ピーク電流によって測定されたＥＣ２０に対応する濃度で、α７  ｎＡＣｈＲアゴニストとして使用した。
【０５６７】
α７  ｎＡＣｈＲ媒介電流に対する効果の計算：
ＡＣｈ誘発電流に対する被験化合物の効果を次の式によって計算した：
【数１】
2015529651.tif 000205
【０５６８】
したがって、ゼロは効果なしを示し、負の数は、ＥＣ２０での対照ＡＣｈ応答を基準にして、阻害率に、および正の数は増強率に対応する。
【０５６９】
この式をピーク電流と曲線下面積（ＡＵＣ）の両方に対する効果の計算に使用した。
【０５７０】
実施例Ｐ２．１
自動平面パッチクランプ：
本発明の化合物を、Ｐａｔｃｈｌｉｎｅｒ（登録商標）（Ｎａｎｉｏｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ＧｍｂＨ、ドイツ）によって評価してもよく、中スループットの自動平面パッチクランププラットホームをα７  ｎＡＣｈＲアロステリックモジュレーター（ＰＡＭ）の電気生理学的評定における第一ステップとして使用した。
【０５７１】
簡単に言うと、細胞内（ＫＣｌ−５０ｍＭ、ＮａＣｌ−１０ｍＭ、ＫＦ−６０ｍＭ、ＥＧＴＡ−２０ｍＭ、ＨＥＰＥＳ−１０ｍＭ、ｐＨ−７．２、２８５ミリオスモル）および細胞外（ＮａＣｌ−１４０ｍＭ、ＫＣｌ−４ｍＭ、ＣａＣｌ２−２ｍＭ、ＭｇＣｌ２−１ｍＭ、ＨＥＰＥＳ−１０ｍＭ、Ｄ−グルコース−５ｍＭ、ｐＨ−７．４、２９８ミリオスモル）溶液を、ＮＰＣ−１６チップ（中抵抗  約２．５〜２．６ＭΩ）に自動的にピペッティングした。ラットα７  ｎＡＣｈＲを発現するＧＨ４Ｃ１細胞の浮遊液を中抵抗チップの４ウェルに導入し、吸引を適用して穴に細胞を引き入れた。その後、細胞外溶液を高カルシウム溶液（ＮａＣｌ−８０ｍＭ、ＫＣｌ−３ｍＭ、ＣａＣｌ２−４５ｍＭ、ＨＥＰＥＳ−１０ｍＭ、ｐＨ−７．４、２９８ミリオスモル）に交換し、その後、ギガオームシールを形成し、全細胞形状（ｗｈｏｌｅ−ｃｅｌｌ  ｃｏｎｆｉｇｕｒａｔｉｏｎ）を得た。残りのプロトコルは、その高カルシウム記録溶液中で行った。保持電位は、このプロトコルを通して−７０ｍＶであった。６０または１００μＭのＡＣｈに対する対照応答を最初に得た。次に、細胞を３μＭの対象の化合物とともに約３０秒間プレインキュベートし、その後、化合物をアセチルコリンと同時適用した。
【０５７２】
応答の振幅をＨＥＫＡ  Ｐａｔｃｈｍａｓｔｅｒソフトウェア（ＨＥＫＡ  Ｅｌｅｋｔｒｏｎｉｋ、ドイツ）で測定し、増強率を計算した。化合物１つにつき最低２回の再現が達成されるまで記録を繰り返した。
【０５７３】
実施例Ｐ２．２
手動パッチクランプ：
迅速な適用のための付加装置Ｄｙｎａｆｌｏｗ（登録商標）（Ｃｅｌｌｅｃｔｒｉｃｏｎ  ＡＢ、スウェーデン）を使用して手動パッチクランプ構成で電気生理学により本発明の化合物を評価してもよい。前記迅速適用システムは、真のピーク振幅の分解を可能にし（そうでなければ、真のピーク増幅は、急速な受容体脱感作による影響を受けることになる）、およびしたがってα７  ｎＡＣｈＲなどの急速リガンド依存性チャネルに関する測定精度を大きく向上させる。
【０５７４】
ラットα７  ｎＡＣｈＲを発現するＧＨ４Ｃ１細胞を、ＥＰＣ１０  ＵＳＢ増幅器（ＨＥＫＡ  Ｅｌｅｋｔｒｏｎｉｋ、ドイツ）を使用して１６チャネル再使用可能Ｄｙｎａｆｌｏｗ（登録商標）ＲｅＳｏｌｖｅチップの記録チャンバー内でパッチクランプした。細胞外溶液は、ＮａＣｌ−１３７ｍＭ、ＫＣｌ−５ｍＭ、ＣａＣｌ２−２．５ｍＭ、ＭｇＣｌ２−１ｍＭ、ＨＥＰＥＳ−１０ｍＭ、Ｄ−グルコース−１０ｍＭ、ｐＨ−７．４を含有した。薄壁ホウケイ酸ガラス電極（Ｈａｒｖａｒｄ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ）は、細胞内溶液（グルコン酸Ｋ＋−１２０ｍＭ、ＫＣｌ−５ｍＭ、ＨＥＰＥＳ−１０ｍＭ、ＥＧＴＡ−１０ｍＭ、ＭｇＣｌ２−１ｍＭ、ＡＴＰ−２ｍＭ、ｐＨ−７．２）を充填すると、２〜４ＭΩの抵抗に引っ張られた。細胞を−７０ｍＶで保持した。１５ＭΩ未満の直列抵抗で細胞を保持し、４０％補償を定常的に用いた。
【０５７５】
記録プロトコルは、２つの対照ＡＣｈ応答（ＥＣ２０、ピーク、２５０ミリ秒パルス）を得た後、被験化合物（３μＭ）との３０秒のプレインキュベーション、続いて３μＭ  化合物とＥＣ２０  ＡＣｈの２５０ミリ秒の同時適用から成った。選択化合物についての用量−応答を、３０秒ごとに化合物とＥＣ２０  ＡＣｈの同時適用と交替する漸増濃度の連続化合物適用によって得た。
【０５７６】
帯びている正味電荷（曲線下面積、ＡＵＣ）とともに電流振幅をＰａｔｃｈｍａｓｔｅｒソフトウェア（ＨＥＫＡ  Ｅｌｅｋｔｒｏｎｉｋ、ドイツ）で測定し、試験化合物によるピーク電流およびＡＵＣ増強率を、上述の式を使用して計算した。選択化合物についての用量−応答をＰｒｉｓｍ４／５（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．、カリフォルニア州）でフィッティングし、プロットした。
【０５７７】
実施例Ｐ３
認知機能強化の動物モデル−Ｔ迷路連続交替タスク（Ｔ−ＣＡＴ）−マウス
本発明における化合物の認知機能強化特性を、認知機能障害をスコポラミン（健常なヒトおよび動物において認知障害を誘導するために基準／対照薬として使用されるムスカリン受容体アンタゴニスト）によって薬理学的に誘導する動物モデルにおいて評価した。
【０５７８】
Ｔ迷路連続交替タスク（Ｔ−ＣＡＴ）は、一連の逐次的実験の間にＴ迷路内での自由選択を交替させるマウスの先天的傾向である、自発的交替を測定する。この順次的方法は、作業記憶に依存し、記憶過程に影響を及ぼす様々な薬理学的操作に対して敏感である。
【０５７９】
Ｔ迷路装置は、主幹部（長さ５５ｃｍ×幅１０ｃｍ×高さ２５ｃｍ）と、その主幹部に対して９０度の角度に位置する２つのアーム（長さ３０ｃｍ×幅１０ｃｍ×高さ２５ｃｍ）とを有するグレイのＰｌｅｖｇｌａｓにより構成されている。スタートボックス（長さ１５ｃｍ×幅１０ｃｍ）は、引き戸により主幹部と隔てられている。引き戸は、強制選択交替タスク中に特定のアームを閉じるためにも設けされている。
【０５８０】
実験プロトコルは、１回の「強制選択」試行で開始し、それに１４回の「自由選択」試行が続く、１シングルセッションから成る。第一の「強制選択」試行において、動物を出発アーム内に５秒間閉じ込め、その後、動物を開放し、その間、左または右のゴールアームを引き戸によって遮断する。動物は、迷路をうまく通り抜け、最終的に、開いているゴールアームに入り、出発位置に戻ることになる。出発位置に戻った直後、左または右のゴールの戸を開け、動物に左のゴールアームと右のゴールアームを自由に選択させる（「自由選択」試行）。動物は、アーム内に４本の足を入れたとき、そのアームに入ったとみなされる。１４回の自由選択試行を行ったら、または１０分が経過したら、どちらの事象が最初に起こっても直ちにセッションを終了し、動物を迷路から取り出す。１４回の自由選択試行にわたっての交替率を各マウスについて決定し、作業記憶能力の指数として使用する。この百分率は、逐次的訪問の間にＴ迷路の異なるアーム（すなわち、左−右−左−右など）に入ることと定義される。
【０５８１】
Ｔ迷路セッションの開始２０分前に投与するスコポラミンを用いて、マウスの自発的交替の混乱を誘導する。試験化合物をＴ迷路セッションの開始６０分前に投与して、スコポラミン作用を逆転するそれらの化合物の能力を評価する。
【０５８２】
各動物間にアルコール（７０°）を使用して装置を清浄にする。尿および糞便を迷路から除去する。試行中、動物に手を振れることおよびオペレーターの視認度をできる限り最小にする。
【０５８３】
実施例Ｐ４
認知機能強化の動物モデル−新規物体認知試験−ラット
物体認知タスクを用いて、ラットにおける短期記憶を評定する。このタスクは、馴染みにある物体に対して新規物体を優先的に探索するラットの自然な傾向に基づき、これは、その馴染みのある物体の記憶を必要とする。
【０５８４】
装備
装置は、動物が自由に移動することができる開放アクリルガラスケージ（１０１ｃｍ×１０１ｃｍ；４５ｃｍの壁を有する）から成る。このアッセイにおいて使用する２つの物体は、金属球および黒い箱である。観察者がストップウォッチを使用して物体への動物の到達法を記録する。
【０５８５】
方法
ステップ１−順化：
第一の施行の２４時間前に、動物を１５分間、前記オープンフィールド装置に順化させる。
【０５８６】
ステップ２−習得試行：
１つの物体（物体Ａ）を中央区画の特定の角に配置する。動物に１０分間、無作為に実験状況を体験させる。動物の物体への探索的到達法を記録する。歩行活動を示さない（完全不動）または物体を探索しない動物を除外する。
【０５８７】
ステップ３−保持試行：
習得試行の３０分後に保持についての試験を行う。物体Ａおよび第二の物体（物体Ｂ）を中央区画の隣接する角に配置する。各動物に１０分間、実験状況を体験させ、この間、２つの物体への探索的到達法を記録する。
【０５８８】
ステップ４−認知指数：
各動物について、物体Ａを探索するためにかかった時間（ｔＡ）および物体Ｂを探索するためにかかった時間（ｔＢ）を記録し、認知指数（ＲＩ）を、式：ＲＩ＝ｔＢ／（ｔＡ＋ｔＢ）×１００を用いて決定し、この式中、ｔＢは、物体Ｂの探索に費やした時間であり、およびｔＢは、物体Ａの探索に費やした時間であり、これらの値を、保持試行中に収集する。加えて、それらの結果を、新たな物体の探索時間と馴染みのある物体の探索時間の間の差としても表す。
【０５８９】
薬物および処置群：
各動物に試験物質またはビヒクル処置を、下に示す時点で施す：
【表１】
2015529651.tif 000206
【０５９０】
データ分析
一元配置分散分析（ＡＮＯＶＡ）、続いてフィッシャーの制約付き最小有意差を用いて、対の群平均を比較する。ｐ≦０．０５を有意と考える。
【０５９１】
生物学的データ
実施例Ｐ２．１に記載のＰａｔｃｈｌｉｎｅｒ（登録商標）での自動平面パッチクランプによって、表１に示す化合物を評価した。表１は、アセチルコリンの存在下で３μＭの本発明の化合物によってもたらされたピーク増強に対する％効果を示す。化合物を、電気生理学トレースに基づいて、タイプＩまたはタイプＩＩモジュレーターいずれかとして示す。タイプ１は、主としてピーク電流に影響を及ぼす。タイプＩＩモジュレーターは、ピーク電流に影響を及ぼし、かつ受容体の脱感作も遅らせる。
【表２】
2015529651.tif 000207
【０５９２】
2015529651.tif 000208
【表３】
2015529651.tif 000209
【手続補正書】
【提出日】平成27年4月3日(2015.4.3)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2015529651.tif 000234
（式中、
Ｒ１は、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいベンジル、置換されていてもよいヘテロアリール、または置換されていてもよいヘテロシクリルから選択され；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、フェニルもしくはＣ１−Ｃ４ハロアルキルから選択され、
Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮもしくはＣ１−Ｃ４ハロアルキルから選択されるか、または
Ｒ２およびＲ３は一緒になって、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキルもしくはＣ４−Ｃ９シクロアルケニルを形成し；
Ｒ４は、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、または置換されていてもよいアリールから選択され；
Ｒ５は、水素またはＣ１−Ｃ４アルキルから選択され；
Ｒ６〜Ｒ８は、ハロゲンまたは水素からから独立して選択され；そして
ｎは、１〜３であり、
ここで、Ｒ２およびＲ３が水素でありかつｎが１であるとき、Ｒ１は、（１）フェニル、または、シクロヘキシル、ヘテロシクリル、ＦもしくはＯＣＨ３で置換されているフェニル；または（２）置換されていてもよいヘテロアリール、ではない）
またはその塩。
【請求項２】
Ｒ１が、置換されていてもよいベンジル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、または置換されていてもよいヘテロシクリルから選択される、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項３】
式（Ｉａ）：
【化２】
2015529651.tif 000235
（式中、
Ｒ１ａは、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、−Ｐ＝Ｏ（ＯＨ）（ＮＨ２）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’、−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’、−ＮＲ’−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ’Ｒ’および−ＮＲ’Ｒ’（ここで、各Ｒ’は、水素、低級アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−ＯＨまたはＮＨ２から独立して選択される）、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’’（ここで、Ｒ’’は、低級アルキルまたはシクロアルキルである）、および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’’’（ここで、Ｒ’’’は、低級アルキルまたはシクロアルキルである）から成る群より選択され；
各Ｒ１ｂは、シアノ、ハロ、ニトロ、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、−Ｐ＝Ｏ（ＯＨ）（ＮＨ２）、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ（ここで、Ｒは、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいヘテロアリール、および置換されていてもよいアリールから選択される）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ’Ｒ’’および−ＮＲ’Ｒ’’（ここで、Ｒ’およびＲ’’は、水素または低級アルキルから独立して選択される）、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’’’（ここで、Ｒ’’’は、低級アルキルまたはシクロアルキルである）、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’’’（ここでＲ’’’は、低級アルキル、シクロアルキルまたはＯＨである）であるか、或いは任意の２個の隣接するＲ１ｂまたはＲ１ａとＲ１ｂが一緒になって、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールを形成し；
ｚは、４であり；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、フェニルもしくはＣ１−Ｃ４ハロアルキルから選択され、
Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮもしくはＣ１−Ｃ４ハロアルキルから選択されるか、または
Ｒ２およびＲ３は一緒になって、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキルもしくはＣ４−Ｃ９シクロアルケニルを形成し；
Ｒ４は、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、または置換されていてもよいアリールから選択され；
Ｒ５は、水素またはＣ１−Ｃ４アルキルから選択され；
Ｒ６〜Ｒ８は、ハロゲンまたは水素から独立して選択され；そして
ｎは、１〜３である）
によって表される、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項４】
式（Ｉｂ）：
【化３】
2015529651.tif 000236
（式中、
Ｒ１は、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいベンジル、置換されていてもよいヘテロアリールまたは置換されていてもよいヘテロシクリルから選択され；
Ｒ２およびＲ３は一緒になって、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキルを形成し；
Ｒ４は、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、または置換されていてもよいアリールから選択され；
Ｒ５は、水素またはＣ１−Ｃ４アルキルから選択され；
Ｒ６〜Ｒ８は、ハロゲンまたは水素から独立して選択され；そして
ｎは、１〜３である）
によって表される、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項５】
Ｒ１が、Ｒ１ａで置換されているフェニル基であり、ここで、Ｒ１ａは、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、−Ｐ＝Ｏ（ＯＨ）（ＮＨ２）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’、−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’、−ＮＲ’−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ’Ｒ’および−ＮＲ’Ｒ’（ここで、各Ｒ’は、水素、低級アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−ＯＨまたはＮＨ２から独立して選択される）、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’’（ここで、Ｒ’’は、低級アルキルまたはシクロアルキルである）、および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’’’（ここで、Ｒ’’’は、低級アルキルまたはシクロアルキルである）から成る群より選択される、請求項４に記載の化合物またはその塩。
【請求項６】
式（Ｉｃ）：
【化４】
2015529651.tif 000237
（式中、
Ｒ１は、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいベンジル、置換されていてもよいヘテロアリールまたは置換されていてもよいヘテロシクリルから選択され；
Ｒ２およびＲ３は、各々独立して、Ｃ１−Ｃ３アルキルを表し；
Ｒ４は、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、または置換されていてもよいアリールから選択され；
Ｒ５は、水素またはＣ１−Ｃ４アルキルから選択され；
Ｒ６〜Ｒ８は、ハロゲンまたは水素から独立して選択され；そして
ｎは、１〜３である）
によって表される、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項７】
式（Ｉ’）：
【化５】
2015529651.tif 000238
（式中、
Ｒ１は、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいベンジル、置換されていてもよいヘテロアリール、または置換されていてもよいヘテロシクリルから選択され；
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｆ、Ｃｌ、フェニルもしくはＣ１−Ｃ４ハロアルキルから選択され、
Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮもしくはＣ１−Ｃ４ハロアルキルから選択されるか、または
Ｒ２およびＲ３は一緒になって、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキルもしくはＣ４−Ｃ９シクロアルケニルを形成し；
Ｒ４は、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、または置換されていてもよいアリールから選択され；
Ｒ５は、水素またはＣ１−Ｃ４アルキルから選択され；そして
ｎは、１〜３である）
によって表される、請求項１に記載の化合物、またはその塩。
【請求項８】
Ｒ４が、置換されていてもよいヘテロアリールまたは置換されていてもよいアリールであり、そして、
Ｒ５が、−Ｈまたは−ＣＨ３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ４が、
（ａ）
【化６】
2015529651.tif 000239
（式中、
Ｈａｌは、ハロゲンであり；
ｐは、０、１または２であり；そして
各Ｒ９は、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルコキシ、Ｃ１−３アルキル、またはＣＯ２Ｒ’（ここで、Ｒ’は、低級アルキルまたはＨである）から独立して選択される）、
または
（ｂ）
【化７】
2015529651.tif 000240
（式中、
Ｈａｌは、ハロゲンであり；
ｐは、０、１または２であり；そして
各Ｒ９は、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルコキシ、Ｃ１−３アルキル、またはＣＯ２Ｒ’（ここで、Ｒ’は、低級アルキルまたはＨである）から独立して選択される）、
または、
（ｃ）ヘテロアリールであって、該基は、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−３ハロアルコキシ、−ＯＨ、フェニル、ベンジル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ベンゾイル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、メルカプト、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、ＣＯ２Ｈ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’’’（ここで、Ｒ’’’は、低級アルキルまたはシクロアルキルである）および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’’’（ここで、Ｒ’’’は、低級アルキル、シクロアルキルまたはＯＨである）から選択される基から１から３回置換されている、
から選択される、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
式（Ｉａ’）：
【化８】
2015529651.tif 000241
（式中、
各Ｒ１ａは、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、−Ｐ＝Ｏ（ＯＨ）（ＮＨ２）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’、−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’、−ＮＲ’−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ’Ｒ’および−ＮＲ’Ｒ’（ここで、各Ｒ’は、水素、低級アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−ＯＨまたはＮＨ２から独立して選択される）、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’’（ここで、Ｒ’’は、低級アルキルまたはシクロアルキルである）、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’’’（ここで、Ｒ’’’は、低級アルキルまたはシクロアルキルである）から成る群より独立して選択されるか、または任意の２個の隣接するＲ１ａが一緒になって、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールを形成し；
ｍは、０〜５であり；
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、フェニル、ＦもしくはＣｌから選択され、
Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｆ、ＣｌもしくはＣＮから選択されるか、または
Ｒ２およびＲ３は一緒になって、Ｃ４−９シクロアルキルもしくはＣ４−９シクロアルケニルを形成し；
Ｒ４は、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、または置換されていてもよいアリールから選択され；
Ｒ５は、水素またはＣ１−Ｃ４アルキルから独立して選択され；そして
ｎは、１〜３である）
によって表される、請求項１に記載の化合物、またはその塩。
【請求項１１】
Ｒ４が、
【化９】
2015529651.tif 000242
（式中、
一方のＨａｌは、Ｈであり、他方のＨａｌは、ハロゲンであり；
ｐは、０、１、２または３であり；そして
各Ｒ９は、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−6アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルコキシ、Ｃ１−３アルキル、またはＣＯ２Ｒ’（ここで、Ｒ’は、低級アルキルまたはＨである）から独立して選択される）
である、請求項１０に記載の化合物またはその塩。
【請求項１２】
ｍが１であり、そして、Ｒ１ａが、
−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’’’（ここで、Ｒ’’’は、低級アルキルもしくはシクロアルキルである）、
−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’（ここで、Ｒ’は、水素であり、およびＲ’’は、水素、低級アルキル、−ＯＨもしくはＮＨ２から選択される）、
ＣＦ３およびＮＨ２から選択される置換基で１または２回置換されている、低級アルキル、
低級ハロアルキル、
置換されていてもよいヘテロシクリル（好ましくは、４もしくは５員ヘテロシクリル）、
−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’（ここで、各Ｒ’は、水素もしくは低級アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアリールから独立して選択される）、または
−ＮＲ’−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’（ここで、各Ｒ’は、水素もしくは低級アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアリールから独立して選択される）、
から選択される、請求項１０に記載の化合物またはその塩。
【請求項１３】
Ｒ１ａが、
【化１０】
2015529651.tif 000243
から選択される、請求項１２に記載の化合物またはその塩。
【請求項１４】
Ｒ１ａが、
【化１１】
2015529651.tif 000244
であり、そして、Ｒ４が、
【化１２】
2015529651.tif 000245
である、請求項１０に記載の化合物またはその塩。
【請求項１５】
下記：
【化１３】
2015529651.tif 000246
2015529651.tif 000247
2015529651.tif 000248
によって表される請求項１に記載の化合物またはその塩であって、エナンチオマー的に純粋な単一ｔｒａｎｓエナンチオマー、又は、そのトランス異性体混合物。
【請求項１６】
化合物が、（ｉ）ｃｉｓ異性体の混合物、（ｉｉ）ｔｒａｎｓ異性体の混合物、または（ｉｉｉ）エナンチオマー的に純粋な、単一ｔｒａｎｓエナンチオマー、として存在する、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項１７】
治療有効量の、請求項１に記載の１つ以上の化合物またはその医薬的に許容され得る塩（それらの医薬的に許容され得る誘導体を含む）を含み、および医薬的に許容され得る担体または希釈剤を含んでもよい、医薬組成物。
【請求項１８】
請求項１に記載の化合物、その塩、または医薬的に許容され得るその誘導体である、α７  ｎＡＣｈＲの陽性アロステリックモジュレーターの治療的有効量を含む、（ｉ）神経変性疾患および神経精神疾患に関連した認知障害の改善、処置又は予防、（ｉｉ）神経変性疾患および神経精神疾患の処置又は予防、（ｉｉｉ）炎症性疾患の処置又は予防、または、（ｉｖ）神経障害性疼痛の処置又は予防、のための医薬組成物。
【請求項１９】
式（Ｉ）の化合物：
【化１４】
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（式中、Ｒ１〜Ｒ６は、請求項１において定義したとおりであり、Ｒ７およびＲ８は、Ｈであり、ならびにｎは、１である）
またはその塩を調製するためのプロセスであって、式（ＩＩ）の化合物
【化１５】
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を還元する工程を含むプロセス。
【請求項２０】
式（ＩＩ）の化合物を、ボランテトラヒドロフラン錯体と接触させて還元する、請求項１９に記載のプロセス。
【請求項２１】
式（Ｉ）の化合物
【化１６】
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（式中、Ｒ１〜Ｒ６は、請求項１において定義したとおりであり、Ｒ７およびＲ８は、Ｈであり、ならびにｎは、１または２である）またはその塩を調製するためのプロセスであって、該プロセスは、式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物
【化１７】
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を式ＮＨＲ５Ｒ４のアミンと反応させる工程を含むプロセス。
【国際調査報告】
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