(57)【要約】本開示は、一部は、複素環および医学的障害、例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎、リウマチ障害、乾癬、およびアレルギーなどの免疫炎症性障害の処置におけるそれらの使用に関する。上記化合物は、Ｔ細胞応答を調節すると予期される。大腸炎、クローン病、およびがんからなる群より選択される疾患もしくは障害を処置するための方法もまた、本明細書で提供され、上記方法は、本明細書で記載される複素環式化合物の薬学的に有効な量を投与する工程を包含する。
2015520769.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
【化３１】
2015520769.tif 000035
によって表される複素環式化合物であって；
ここで
Ａ１は、Ｃ３−６シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール、−ＮＲ’Ｒ’、−Ｕ−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｕ−ヘテロシクリル、−Ｕ−フェニル、−Ｕ−ナフチル、−Ｕ−ヘテロアリール、フェニルアルキル、ナフチルアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリールアルキルからなる群より選択され；ここでＣ３−６シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、ナフチル、およびヘテロアリールは、ＲＡ１から各々選択される１個、２個、３個以上の置換基で必要に応じて置換され；
Ａ２は、Ｃ３−６シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、−ＮＲ’Ｒ’、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、−Ｕ−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｕ−ヘテロシクリル、−Ｕ−フェニル、−Ｕ−ナフチル、−Ｕ−ヘテロアリール、フェニルアルキル、ナフチルアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリールアルキルからなる群より選択され；ここでＣ３−６シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール、およびＣ１−６アルキルは、ＲＡ２から各々選択される１個、２個、３個以上の置換基で必要に応じて置換され；
Ｕは、−Ｓ−、−ＮＲ’−、−Ｏ−、もしくはＣ１−６アルキルからなる群より選択され；
Ｔは、ＣＨ、ＣＲ１もしくはＮからなる群より選択され；
Ｘは、ＣＨ、ＣＲ１もしくはＮからなる群より選択され；
Ｖは、各存在について、Ｏ、Ｓ、ＮＲ’、およびＣＲ４Ｒ４からなる群より独立して選択され；
Ｗは、各存在について、Ｏ、Ｓ、ＮＲ’、およびＣＲ５Ｒ５からなる群より独立して選択され；
Ｒ１は、各存在について、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、アミド、スルホニル、スルホンアミド、チオール、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、カルボキシル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、シアノ、ニトロ、アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびフェニルからなる群より独立して選択されるか；
あるいは２個のＲ１置換基は、これらが結合する原子と一緒になって、飽和、部分飽和もしくは不飽和の４〜６員の脂肪族環もしくは複素環式環を形成し得；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、各存在について、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、アミド、スルホニル、スルホンアミド、チオール、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、ナフチル、およびヘテロアリールからなる群より独立して選択されるか；
あるいは２個のＲ２置換基、２個のＲ３置換基、２個のＲ４置換基もしくは２個のＲ５置換基は、一緒になって、オキソ、イミノもしくはスルファニリデンを形成し得るか；
あるいは２個のＲ２置換基、２個のＲ３置換基、２個のＲ４置換基、もしくは２個のＲ５置換基は、これらが結合する１個もしくは複数個の原子と一緒になって、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、ナフチル、またはＮ、Ｏ、およびＳからなる群より独立して選択される１個、２個もしくは３個のヘテロ原子を有する飽和、部分飽和もしくは不飽和の４〜６員の単環式複素環もしくは１０〜１２員の二環式複素環を形成し得るか；
あるいは１個のＲ２置換基と１個のＲ４置換基、もしくは１個のＲ３置換基と１個のＲ５置換基は、これらが結合する原子と一緒になって、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、ナフチル、またはＮ、Ｏ、およびＳからなる群より独立して選択される１個、２個もしくは３個のヘテロ原子を有する飽和、部分飽和もしくは不飽和の４〜６員の単環式複素環もしくは１０〜１２員の二環式複素環を形成し得；
ＲＡ１は、各存在について、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、アミド、スルホニル、スルホンアミド、チオール、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、オキソ、Ｃ３−６シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびフェニルからなる群より独立して選択され；
ＲＡ２は、各存在について、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、アミド、スルホニル、スルホンアミド、チオール、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、オキソ、Ｃ３−６シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびフェニルからなる群より独立して選択され；
Ｒ’は、各存在について、水素もしくはＣ１−６アルキルからなる群より独立して選択され；ここでＣ１−６アルキルは、ＲＡ２から各々選択される１個、２個、３個以上の置換基で必要に応じて置換され；
あるいは２個のＲ’は、これらが結合する窒素と一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群より独立して選択される１個、２個もしくは３個のヘテロ原子を有する飽和、部分飽和もしくは不飽和の４〜７員の単環式複素環もしくは１０〜１５員の二環式複素環を形成し得るか；
あるいはＲ’置換基と、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４もしくはＲ５置換基は、これらが結合する原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群より独立して選択される１個、２個もしくは３個のヘテロ原子を有する飽和、部分飽和もしくは不飽和の４〜６員の単環式複素環もしくは１０〜１２員の二環式複素環を形成し得；
ｎは、０、１、２、３および４からなる群より選択され；
ｐは、０、１、２、３および４からなる群より選択され；
ｍは、０、１、もしくは２からなる群より選択される、
複素環式化合物；ならびにその薬学的に受容可能な塩および立体異性体。
【請求項２】
ＸおよびＴは、Ｎである、請求項１に記載の複素環式化合物。
【請求項３】
Ｘは、ＣＲ’であり、Ｔは、Ｎである、請求項１に記載の複素環式化合物。
【請求項４】
Ａ１は、Ｃ３−６シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール、および−ＮＲ’Ｒ’からなる群より選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の複素環式化合物。
【請求項５】
Ａ２は、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、およびナフチルからなる群より選択される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の複素環式化合物。
【請求項６】
Ｖは、ＣＨ２である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の複素環式化合物。
【請求項７】
Ｗは、各存在について、Ｏ、Ｓ、ＮＲ’、ＣＨ２およびＣ（Ｏ）からなる群より独立して選択される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の複素環式化合物。
【請求項８】
ｐは、１および２からなる群より選択され；少なくとも１個のＷは、ＮＲ’である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の複素環式化合物。
【請求項９】
１個のＲ３置換基、およびＷのＲ’置換基は、これらが結合する原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群より独立して選択される１個、２個もしくは３個のヘテロ原子を有する飽和、部分飽和もしくは不飽和の４〜６員の単環式複素環もしくは１０〜１２員の二環式複素環を形成する、請求項８に記載の複素環式化合物。
【請求項１０】
Ｒ２およびＲ３は、水素である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の複素環式化合物。
【請求項１１】
ｎは、１および２からなる群より選択される、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の複素環式化合物。
【請求項１２】
以下：
【化３２】
2015520769.tif 000036
からなる群より選択される複素環式化合物であって、
ここで
Ａ２は、Ｃ３−６シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、−ＮＲ’Ｒ’、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、−Ｕ−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｕ−ヘテロシクリル、−Ｕ−フェニル、−Ｕ−ナフチル、−Ｕ−ヘテロアリール、フェニルアルキル、ナフチルアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリールアルキルからなる群より選択され；ここでＣ３−６シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール、およびＣ１−６アルキルは、ＲＡ２から各々選択される１個、２個、３個以上の置換基で必要に応じて置換され；
Ｕは、-Ｓ−、−ＮＲ’−、−Ｏ−、もしくはＣ１−６アルキルからなる群より選択され；
Ｖは、ＣＲ４Ｒ４であり；
Ｗは、ＣＲ５Ｒ５であり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、各存在について、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、アミド、スルホニル、スルホンアミド、チオール、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、ナフチル、およびヘテロアリールからなる群より独立して選択されるか；
あるいは２個のＲ２置換基、２個のＲ３置換基、２個のＲ４置換基もしくは２個のＲ５置換基は、一緒になって、オキソ、イミノもしくはスルファニリデンを形成し得るか；
あるいは２個のＲ２置換基、２個のＲ３置換基、２個のＲ４置換基、もしくは２個のＲ５置換基は、これらが結合する１個もしくは複数個の原子と一緒になって、シクロアルキル、フェニル、ナフチル、またはＮ、Ｏ、およびＳからなる群より独立して選択される１個、２個もしくは３個のヘテロ原子を有する飽和、部分飽和もしくは不飽和の４〜６員の単環式複素環もしくは１０〜１２員の二環式複素環を形成し得るか；
あるいは１個のＲ２置換基と１個のＲ４置換基、もしくは１個のＲ３置換基と１個のＲ５置換基は、これらが結合する原子と一緒になって、シクロアルキル、フェニル、ナフチル、またはＮ、Ｏ、およびＳからなる群より独立して選択される１個、２個もしくは３個のヘテロ原子を有する飽和、部分飽和もしくは不飽和の４〜６員の単環式複素環もしくは１０〜１２員の二環式複素環を形成し得；
ＲＡ２は、各存在について、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、アミド、スルホニル、スルホンアミド、チオール、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、オキソ、Ｃ３−６シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびフェニルからなる群より独立して選択され；
ＲＮは、水素もしくはＣ１−６アルキルからなる群より選択され；ここでＣ１−６アルキルは、ＲＡ２から各々選択される１個、２個、３個以上の置換基で必要に応じて置換されるか；
あるいはＲＮは、Ｒ３もしくはＲ５置換基およびこれらが結合する原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群より独立して選択される１個、２個もしくは３個のヘテロ原子を有する飽和、部分飽和もしくは不飽和の４〜６員の単環式複素環もしくは１０〜１２員の二環式複素環を形成し得；
Ｒ’は、各存在について、水素もしくはＣ１−６アルキルからなる群より独立して選択され；ここでＣ１−６アルキルは、ＲＡ２から各々選択される１個、２個、３個以上の置換基で必要に応じて置換されるか；
あるいは２個のＲ’置換基は、これらが結合する窒素と一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群より独立して選択される１個、２個もしくは３個のヘテロ原子を有する飽和、部分飽和もしくは不飽和の４〜７員の単環式複素環もしくは１０〜１５員の二環式複素環を形成し得るか；
あるいはＲ’置換基およびＲ４置換基は、これらが結合する窒素と一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群より独立して選択される１個、２個もしくは３個のヘテロ原子を有する飽和、部分飽和もしくは不飽和の４〜７員の単環式複素環もしくは１０〜１５員の二環式複素環を形成し得；
ｎは、０、１、２、３および４からなる群より選択され；
ｐは、０、１、２、３および４からなる群より選択される；
複素環式化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩および立体異性体。
【請求項１３】
Ｖは、ＣＨ２である、請求項１２に記載の複素環式化合物。
【請求項１４】
ｎは、０および１からなる群より選択される、請求項１２または１３に記載の複素環式化合物。
【請求項１５】
【化３３】
2015520769.tif 000037
が、
【化３４】
2015520769.tif 000038
からなる群より選択される、請求項１２〜１４のいずれか１項に記載の複素環式化合物、およびこれらの任意の薬学的に受容可能な塩。
【請求項１６】
Ａ２は、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、およびナフチルからなる群より選択される、請求項１２〜１５のいずれか１項に記載の複素環式化合物。
【請求項１７】
Ｗは、ＣＨ２である、請求項１２〜１６のいずれか１項に記載の複素環式化合物。
【請求項１８】
ｐは、０および１からなる群より選択される、請求項１２〜１７のいずれか１項に記載の複素環式化合物。
【請求項１９】
１個のＲ３置換基および前記ＲＮ置換基は、これらが結合する原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群より独立して選択される１個、２個もしくは３個のヘテロ原子を有する飽和、部分飽和もしくは不飽和の４〜６員の単環式複素環もしくは１０〜１２員の二環式複素環を形成し得る、請求項１２〜１８のいずれか１抗に記載の複素環式化合物。
【請求項２０】
以下：
【化３５】
2015520769.tif 000039
からなる群より選択される複素環式化合物であって；
ここで
Ａ２は、Ｃ３−６シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、−ＮＲ’Ｒ’、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、−Ｕ−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｕ−ヘテロシクリル、−Ｕ−フェニル、−Ｕ−ナフチル、−Ｕ−ヘテロアリール、フェニルアルキル、ナフチルアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリールアルキルからなる群より選択され；ここでシクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール、およびＣ１−６アルキルは、ＲＡ２から各々選択される１個、２個、３個以上の置換基で必要に応じて置換され；
Ｕは、−Ｓ−、−ＮＲ’−、−Ｏ−、もしくはＣ１−６アルキルからなる群より選択され；
Ｖは、ＣＲ４Ｒ４であり；
Ｗは、ＣＲ５Ｒ５であり；
Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は、各存在について、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、アミド、スルホニル、スルホンアミド、チオール、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、ナフチル、およびヘテロアリールからなる群より独立して選択されるか；
あるいは２個のＲ２置換基、２個のＲ４置換基もしくは２個のＲ５置換基は、一緒になって、オキソ、イミノもしくはスルファニリデンを形成し得るか；
あるいは２個のＲ２置換基、２個のＲ４置換基、もしくは２個のＲ５置換基は、これらが結合する１個もしくは複数個の原子と一緒になって、シクロアルキル、フェニル、ナフチル、またはＮ、Ｏ、およびＳからなる群より独立して選択される１個、２個もしくは３個のヘテロ原子を有する飽和、部分飽和もしくは不飽和の４〜６員の単環式複素環もしくは１０〜１２員の二環式複素環を形成し得るか；
あるいは１個のＲ２置換基と１個のＲ４置換基は、これらが結合する原子と一緒になって、シクロアルキル、フェニル、ナフチル、またはＮ、Ｏ、およびＳからなる群より独立して選択される１個、２個もしくは３個のヘテロ原子を有する飽和、部分飽和もしくは不飽和の４〜６員の単環式複素環もしくは１０〜１２員の二環式複素環を形成し得；
ＲＡ２は、各存在について、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、アミド、スルホニル、スルホンアミド、チオール、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、オキソ、Ｃ３−６シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびフェニルからなる群より独立して選択され；
Ｒ’は、各存在について、水素もしくはＣ１−６アルキルからなる群より独立して選択され；ここでＣ１−６アルキルは、ＲＡ２から各々選択される１個、２個、３個以上の置換基で必要に応じて置換されるか；
あるいは２個のＲ’置換基は、これらが結合する窒素と一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群より独立して選択される１個、２個もしくは３個のヘテロ原子を有する飽和、部分飽和もしくは不飽和の４〜７員の単環式複素環もしくは１０〜１５員の二環式複素環を形成し得るか；
あるいはＲ’置換基とＲ４置換基は、これらが結合する窒素と一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群より独立して選択される１個、２個もしくは３個のヘテロ原子を有する飽和、部分飽和もしくは不飽和の４〜７員の単環式複素環もしくは１０〜１５員の二環式複素環を形成し得；
ｎは、０、１、２、３および４からなる群より選択され；
ｐは、０、１、２、３および４からなる群より選択され；
ｕは、０、１、２もしくは３からなる群より選択される
複素環式化合物；ならびにその薬学的に受容可能な塩および立体異性体。
【請求項２１】
Ｖは、ＣＨ２である、請求項２０に記載の複素環式化合物。
【請求項２２】
ｎは、０および１からなる群より選択される、請求項２０または２１に記載の複素環式化合物。
【請求項２３】
【化３６】
2015520769.tif 000040
が、
【化３７】
2015520769.tif 000041
からなる群より選択される、請求項２０〜２２のいずれか１項に記載の複素環式化合物、およびこれらの任意の薬学的に受容可能な塩。
【請求項２４】
Ａ２は、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、およびナフチルからなる群より選択される、請求項２０〜２３のいずれか１項に記載の複素環式化合物。
【請求項２５】
Ｗは、ＣＨ２である、請求項２０〜２４のいずれか１項に記載の複素環式化合物。
【請求項２６】
ｐは、０および１からなる群より選択される、請求項２０〜２５のいずれか１項に記載の複素環式化合物。
【請求項２７】
以下：
【化３８】
2015520769.tif 000042
【化３９】
2015520769.tif 000043
からなる群より選択される複素環式化合物。
【請求項２８】
以下：
【化４０】
2015520769.tif 000044
からなる群より選択される複素環式化合物。
【請求項２９】
以下：
【化４１】
2015520769.tif 000045
からなる群より選択される複素環式化合物。
【請求項３０】
免疫炎症性疾患もしくは障害を処置するための方法であって、該方法は、以下によって表される複素環式化合物：
【化４２】
2015520769.tif 000046
ならびにその薬学的に受容可能な塩および立体異性体の薬学的に有効な量を投与する工程を包含し、
ここで
Ａ１は、Ｃ３−６シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール、−ＮＲ’Ｒ’、−Ｕ−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｕ−ヘテロシクリル、−Ｕ−フェニル、−Ｕ−ナフチル、−Ｕ−ヘテロアリール、フェニルアルキル、ナフチルアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリールアルキルからなる群より選択され；ここでＣ３−６シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、ナフチル、およびヘテロアリールは、ＲＡ１から各々選択される１個、２個、３個以上の置換基で必要に応じて置換され；
Ａ２は、Ｃ３−６シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、−ＮＲ’Ｒ’、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、−Ｕ−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｕ−ヘテロシクリル、−Ｕ−フェニル、−Ｕ−ナフチル、−Ｕ−ヘテロアリール、フェニルアルキル、ナフチルアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリールアルキルからなる群より選択され；ここでＣ３−６シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール、およびＣ１−６アルキルは、ＲＡ２から各々選択される１個、２個、３個以上の置換基で必要に応じて置換され；
Ｕは、−Ｓ−、−ＮＲ’−、−Ｏ−、もしくはＣ１−６アルキルからなる群より選択され；
Ｔは、ＣＨ、ＣＲ１もしくはＮからなる群より選択され；
Ｘは、ＣＨ、ＣＲ１もしくはＮからなる群より選択され；
Ｑ１は、各存在について、Ｏ、Ｓ、ＮＲ’、およびＣＲ２Ｒ２からなる群より独立して選択され；
Ｑ２は、各存在について、Ｏ、Ｓ、ＮＲ’、およびＣＲ３Ｒ３からなる群より独立して選択され；
Ｖは、各存在について、Ｏ、Ｓ、ＮＲ’、およびＣＲ４Ｒ４からなる群より独立して選択され；
Ｗは、各存在について、Ｏ、Ｓ、ＮＲ’、およびＣＲ５Ｒ５からなる群より独立して選択され；
Ｒ１は、各存在について、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、アミド、スルホニル、スルホンアミド、チオール、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、カルボキシル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、シアノ、ニトロ、アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびフェニルからなる群より独立して選択されるか；
あるいは２個のＲ１置換基は、これらが結合する原子と一緒になって、飽和、部分飽和もしくは不飽和の４〜６員の脂肪族環もしくは複素環式環を形成し得；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、各存在について、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、アミド、スルホニル、スルホンアミド、チオール、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、ナフチル、およびヘテロアリールからなる群より独立して選択されるか；
あるいは２個のＲ２置換基、２個のＲ３置換基、２個のＲ４置換基もしくは２個のＲ５置換基は、一緒になって、オキソ、イミノもしくはスルファニリデンを形成し得るか；
あるいは２個のＲ２置換基、２個のＲ３置換基、２個のＲ４置換基、もしくは２個のＲ５置換基は、これらが結合する１個もしくは複数個の原子と一緒になって、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、ナフチル、またはＮ、Ｏ、およびＳからなる群より独立して選択される１個、２個もしくは３個のヘテロ原子を有する飽和、部分飽和もしくは不飽和の４〜６員の単環式複素環もしくは１０〜１２員の二環式複素環を形成し得るか；
あるいは１個のＲ２置換基と１個のＲ４置換基、もしくは１個のＲ３置換基と１個のＲ５置換基は、これらが結合する原子と一緒になって、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、ナフチル、またはＮ、Ｏ、およびＳからなる群より独立して選択される１個、２個もしくは３個のヘテロ原子を有する飽和、部分飽和もしくは不飽和の４〜６員の単環式複素環もしくは１０〜１２員の二環式複素環を形成し得；
ＲＡ１は、各存在について、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、アミド、スルホニル、スルホンアミド、チオール、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、オキソ、Ｃ３−６シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびフェニルからなる群より独立して選択され；
ＲＡ２は、各存在について、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、アミド、スルホニル、スルホンアミド、チオール、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、オキソ、Ｃ３−６シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびフェニルからなる群より独立して選択され；
Ｒ’は、各存在について、水素もしくはＣ１−６アルキルからなる群より独立して選択され；ここでＣ１−６アルキルは、ＲＡ２から各々選択される１個、２個、３個以上の置換基で必要に応じて置換されるか；
あるいは２個のＲ’は、これらが結合する窒素と一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群より独立して選択される１個、２個もしくは３個のヘテロ原子を有する飽和、部分飽和もしくは不飽和の４〜７員の単環式複素環もしくは１０〜１５員の二環式複素環を形成し得るか；
あるいはＲ’置換基とＲ２、Ｒ３、Ｒ４もしくはＲ５置換基は、これらが結合する原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群より独立して選択される１個、２個もしくは３個のヘテロ原子を有する飽和、部分飽和もしくは不飽和の４〜６員の単環式複素環もしくは１０〜１２員の二環式複素環を形成し得；
ｎは、０、１、２、３および４からなる群より選択され；
ｐは、０、１、２、３および４からなる群より選択され；
ｍは、０、１、もしくは２からなる群より選択される、
方法。
【請求項３１】
前記免疫炎症性障害は、クローン病、潰瘍性大腸炎、リウマチ障害、乾癬、およびアレルギーからなる群より選択される、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
請求項１〜２９のいずれか１項に記載の化合物の薬学的に有効な量を投与する工程を包含する、請求項３０に記載の方法。
【請求項３３】
免疫炎症性疾患もしくは障害の処置における使用のための、請求項１〜２９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３４】
前記免疫炎症性障害は、クローン病、潰瘍性大腸炎、リウマチ障害、乾癬、およびアレルギーからなる群より選択される、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３５】
免疫炎症性疾患もしくは障害の処置における請求項１〜２９のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項３６】
前記免疫炎症性障害は、クローン病、潰瘍性大腸炎、リウマチ障害、乾癬、およびアレルギーからなる群より選択される、請求項３５に記載の化合物の使用。
【請求項３７】
請求項１〜２９のいずれか１項に記載の化合物および薬学的に受容可能なアジュバントもしくは賦形剤を含む、薬学的組成物。
【請求項３８】
免疫炎症性疾患もしくは障害の処置のための医薬の製造における請求項１〜２９のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項３９】
前記免疫炎症性障害は、クローン病、潰瘍性大腸炎、リウマチ障害、乾癬、およびアレルギーからなる群より選択される、請求項３８に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願）
本願は、２０１２年６月１日に出願された米国仮特許出願第６１／６５４，３８５号への優先権を主張し、この米国仮特許出願の全体は、本明細書中に参考として援用される。
【背景技術】
【０００２】
（背景）
Ｔリンパ球（すなわち、Ｔ細胞）は、細胞媒介性免疫において大きな役割を果たす白血球の一群である。Ｔリンパ球は、細胞タイプ特異的レセプターであるＴ細胞レセプター（ＴＣＲ）を通じて活性化される。上記ＴＣＲが刺激されると、リンパ球特異的プロテインチロシンキナーゼ（ＬＣＫ）といわれる別のＴ細胞特異的タンパク質が増加する。ＬＣＫの増加の後、特異的なシグナル伝達カスケードが活性化され、最終的には、サイトカイン（例えば、インターロイキンおよびインターフェロンのような免疫調節因子）の増大および生成を生じる。
【０００３】
Ｔリンパ球には２つの主要なサブセットがあり、これらは、細胞表面分子であるＣＤ４およびＣＤ８の存在によって区別される。ＣＤ４を発現するＴリンパ球は、主要なサイトカイン生成者と考えられている。ＣＤ４サブセットは、Ｔｈ１およびＴｈ２へとさらに分けられ得、それらが生成するサイトカインは、Ｔｈ１タイプサイトカインおよびＴｈ２タイプサイトカインとして公知である。
【０００４】
慢性免疫炎症性疾患（例えば、関節リウマチおよびクローン病）は、Ｔｈ１応答と関連する障害である。Ｔｈ１サイトカイン（例えば、インターフェロンγ）は、細胞内寄生生物を死滅させ、自己免疫応答を永続させる原因となる炎症促進性応答を生じる傾向にある。上記応答は、局所組織に浸潤して損傷を引き起こす活性化Ｔリンパ球の増加を伴う。過剰な炎症促進性応答は、制御されない組織損傷をもたらし得るので、中和機構が存在する必要がある。
【０００５】
グルココルチコイド（ＧＣ）は、強力な免疫抑制薬として作用し、多くのレベルで炎症を抑制するステロイドホルモンである。ＧＣは、細胞膜を受動的に横断してそれらの同族レセプターに結合し得、次いで、それらは核へと移動し、そこでＤＮＡと結合し、特定の遺伝子を調節する。これが主な作用機構であると考えられるが、ＧＣ処置はまた、例えば、ＴＣＲ関連シグナル伝達の阻害によって、シグナル伝達分子および経路に対して急激な影響を引き起こす。ＧＣ処置は、タンパク質の複合体（上記ＴＣＲ、ＬＣＫおよびグルココルチコイドレセプター（ＧＲ）が挙げられる）の破壊を引き起こし、結論として、下流のシグナル伝達分子が阻害され、増殖を停止させる。上記処置はしばしば、重篤な副作用を生じる。しかし、Ｔ細胞刺激の代わりの方法（これは、代替のシグナル伝達経路の活性化を引き起こす）はまた、ＧＣが阻害できない増殖をもたらし得る。
【０００６】
免疫炎症性障害を処置するための新たな治療の満たされていないニーズがある。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
（要旨）
Ｔ細胞レセプター調節因子であると予期される化合物、およびそれらの例えば、医薬としての使用が、本明細書で提供される。よって、本開示の一局面は、式Ｉ：
【化１】
2015520769.tif 000003
式ＩＡ、式ＩＢ、式ＩＣ、もしくは式ＩＤ：
【化２】
2015520769.tif 000004
式ＩＥ、式ＩＦ、式ＩＧ、もしくは式ＩＨ：
【化３】
2015520769.tif 000005
の化合物またはこれらの薬学的に受容可能な塩を提供し、ここで上記変数（ｖａｒｉａｂｌｅ）は、詳細な説明で定義されるとおりである。
【０００８】
大腸炎、クローン病、およびがんからなる群より選択される疾患もしくは障害を処置するための方法もまた、本明細書で提供され、上記方法は、本明細書で記載される複素環式化合物（例えば、式Ｉ、式ＩＡ、式ＩＢ、式ＩＣ、式ＩＤ、式ＩＥ、式ＩＦ、式ＩＧ、式ＩＨ、もしくは式ＩＩの化合物）の薬学的に有効な量を投与する工程を包含する。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１Ａ】図１（Ａ）、（Ｂ）および（Ｃ）は、Ｔリンパ球増殖に対する開示される化合物の効果を示す。
【図１Ｂ】図１（Ａ）、（Ｂ）および（Ｃ）は、Ｔリンパ球増殖に対する開示される化合物の効果を示す。
【図１Ｃ】図１（Ａ）、（Ｂ）および（Ｃ）は、Ｔリンパ球増殖に対する開示される化合物の効果を示す。
【００１０】
【図２Ａ】図２（Ａ）は、Ｔリンパ球シグナル伝達に対する化合物Ｓ３．１およびＳ３．４の効果を示し、（Ｂ）は、リンパ球特異的プロテインチロシンキナーゼ（ＬＣＫ）とそのシャペロンＨｓｐ９０との間の相互作用に対する化合物Ｓ３．１およびＳ３．４の効果を示す。
【図２Ｂ】図２（Ａ）は、Ｔリンパ球シグナル伝達に対する化合物Ｓ３．１およびＳ３．４の効果を示し、（Ｂ）は、リンパ球特異的プロテインチロシンキナーゼ（ＬＣＫ）とそのシャペロンＨｓｐ９０との間の相互作用に対する化合物Ｓ３．１およびＳ３．４の効果を示す。
【００１１】
【図３】図３は、ＭＴＳ生存アッセイにおけるＨＥＬＡ子宮頸がん細胞に対する化合物Ｓ３．１およびＳ３．４の効果を示す。
【００１２】
【図４】図４（Ａ）および４（Ｂ）は、線維芽細胞が脂肪細胞へと分化することに対する化合物Ｓ３．１およびＳ３．４の効果を示す。
【００１３】
【図５】図５（Ａ）および（Ｂ）は、筋線維厚に対する化合物Ｓ３．１およびＳ３．４の効果を示す。
【００１４】
【図６】図６は、化合物３．４のＮＭＲスペクトルである。
【００１５】
【図７】図７は、開示される化合物のリンパ球増殖アッセイにおける％阻害を示す。
【００１６】
【図８Ａ】図８は、開示される化合物のＮＭＲスペクトルである。
【図８Ｂ】図８は、開示される化合物のＮＭＲスペクトルである。
【図８Ｃ】図８は、開示される化合物のＮＭＲスペクトルである。
【図８Ｄ】図８は、開示される化合物のＮＭＲスペクトルである。
【図８Ｅ】図８は、開示される化合物のＮＭＲスペクトルである。
【図８Ｆ】図８は、開示される化合物のＮＭＲスペクトルである。
【００１７】
【図９Ａ】図９Ａおよび図９Ｂは、化合物３．４（Ａ）、ならびに化合物３．４とデキサメタゾン（Ｄｅｘ）およびヒドロコルチゾン（ＨＣ）を使用する競合／結合アッセイの結果を示す。
【図９Ｂ】図９Ａおよび図９Ｂは、化合物３．４（Ａ）、ならびに化合物３．４とデキサメタゾン（Ｄｅｘ）およびヒドロコルチゾン（ＨＣ）を使用する競合／結合アッセイの結果を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
（詳細な説明）
本開示は、一部は、本明細書で開示される特定の化合物がＴ細胞レセプターの活性を調節する能力を有するという発見に基づく。
【００１９】
さらに説明する前に、本明細書、実施例および添付の特許請求の範囲で使用される特定の用語は、ここに集められている。これらの定義は、本開示の残りを考慮して読まれるべきであり、当業者によって理解される。別段定義されなければ、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。
【００２０】
「処置する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」とは、例えば、上記状態、疾患障害などの改善をもたらす任意の効果、例えば、軽減すること、低減すること、調節すること、もしくは除去すること、を含む。
【００２１】
用語「アルケニル」とは、本明細書で使用される場合、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する不飽和の直鎖もしくは分枝状の炭化水素をいう。例示的なアルケニル基としては、２〜６個もしくは３〜４個の炭素原子の直鎖もしくは分枝状の基（それぞれ、本明細書ではＣ２−６アルケニルおよびＣ３−４アルケニルといわれる）が挙げられるが、これらに限定されない。例示的なアルケニル基としては、ビニル、アリル、ブテニル、ペンテニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２２】
用語「アルコキシ」とは、本明細書で使用される場合、酸素に結合した直鎖もしくは分枝状のアルキル基（アルキル−Ｏ−）をいう。例示的なアルコキシ基としては、１〜６個もしくは２〜６個の炭素原子のアルコキシ（それぞれ、本明細書ではＣ１−６アルコキシおよびＣ２−６アルコキシといわれる）が挙げられるが、これらに限定されない。例示的なアルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２３】
用語「アルコキシアルキル」とは、本明細書で使用される場合、酸素に結合し、第２の直鎖もしくは分枝状のアルキル基に結合した直鎖もしくは分枝状のアルキル基（アルキル−Ｏ−アルキル−）をいう。例示的なアルコキシアルキル基としては、上記アルキル基の各々が、独立して、１〜６個の炭素原子を含むアルコキシアルキル基（本明細書ではＣ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルといわれる）が挙げられるが、これらに限定されない。例示的なアルコキシアルキル基としては、メトキシメチル、２−メトキシエチル、１−メトキシエチル、２−メトキシプロピル、エトキシメチル、２−イソプロポキシエチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２４】
用語「アルコキシカルボニル（ａｌｋｙｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ）」とは、本明細書で使用される場合、酸素に結合し、カルボニル基に結合した直鎖もしくは分枝状のアルキル基（アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−）をいう。例示的なアルコキシカルボニル基としては、１〜６個の炭素原子のアルコキシカルボニル基（本明細書でＣ１−６アルコキシカルボニルといわれる）が挙げられるが、これらに限定されない。例示的なアルコキシカルボニル基としては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２５】
本明細書で使用される用語「アルケニルオキシ」とは、酸素に結合した直鎖もしくは分枝状のアルケニル基（アルケニル−Ｏ−）をいう。例示的なアルケニルオキシ基としては、３〜６個の炭素原子のアルケニル基を有する基（本明細書でＣ３−６アルケニルオキシといわれる）が挙げられるがこれらに限定されない。例示的な「アルケニルオキシ」基としては、アリルオキシ、ブテニルオキシなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２６】
本明細書で使用される用語「アルキニルオキシ」とは、酸素に結合した直鎖もしくは分枝状のアルキニル基（アルキニル−Ｏ）をいう。例示的なアルキニルオキシ基としては、３〜６個の炭素原子のアルキニル基を有する基（本明細書でＣ３−６アルキニルオキシといわれる）が挙げられるが、これらに限定されない。例示的なアルキニルオキシ基としては、プロピニルオキシ、ブチニルオキシなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２７】
用語「アルキル」とは、本明細書で使用される場合、飽和の直鎖もしくは分枝状の炭化水素をいう。例示的なアルキル基としては、１〜６個、１〜４個、もしくは１〜３個の炭素原子の直鎖もしくは分枝状の炭化水素（それぞれ、本明細書ではＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキル、およびＣ１−３アルキルといわれる）が挙げられるが、これらに限定されない。例示的なアルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、２−メチル−１−ブチル、３−メチル−２−ブチル、２−メチル−１−ペンチル、３−メチル−１−ペンチル、４−メチル−１−ペンチル、２−メチル−２−ペンチル、３−メチル−２−ペンチル、４−メチル−２−ペンチル、２，２−ジメチル−１−ブチル、３，３−ジメチル−１−ブチル、２−エチル−１−ブチル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２８】
用語「アルキルカルボニル」とは、本明細書で使用される場合、カルボニル基に結合した直鎖もしくは分枝状のアルキル基（アルキル−Ｃ（Ｏ）−）をいう。例示的なアルキルカルボニル基としては、１〜６個の原子のアルキルカルボニル（本明細書でＣ１−６アルキルカルボニル基といわれる）が挙げられるが、これらに限定されない。例示的なアルキルカルボニル基としては、アセチル、プロパノイル、イソプロパノイル、ブタノイルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２９】
用語「アルキニル」とは、本明細書で使用される場合、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する不飽和の直鎖もしくは分枝状の炭化水素をいう。例示的なアルキニル基としては、２〜６個、もしくは３〜６個の炭素原子の直鎖もしくは分枝状の基（それぞれ、本明細書でＣ２−６アルキニル、およびＣ３−６アルキニルといわれる）が挙げられるが、これらに限定されない。例示的なアルキニル基としては、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、メチルプロピニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３０】
用語「カルボニル」とは、本明細書で使用される場合、基−Ｃ（Ｏ）−をいう。
【００３１】
用語「シアノ」とは、本明細書で使用される場合、基−ＣＮをいう。
【００３２】
用語「シクロアルコキシ」とは、本明細書で使用される場合、酸素に結合したシクロアルキル基（シクロアルキル−Ｏ−）をいう。例示的なシクロアルコキシ基としては、３〜６個の炭素原子のシクロアルコキシ基（本明細書でＣ３−６シクロアルコキシ基といわれる）が挙げられるが、これらに限定されない。例示的なシクロアルコキシ基としては、シクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロヘキシルオキシなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３３】
用語「シクロアルキル」もしくは「炭素環式基」とは、本明細書で使用される場合、例えば、３〜６個、もしくは４〜６個の炭素の飽和もしくは部分不飽和の炭化水素基（それぞれ、本明細書ではＣ３−６シクロアルキルもしくはＣ４−６シクロアルキルといわれる）をいう。例示的なシクロアルキル基としては、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロブチルもしくはシクロプロピルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３４】
用語「ハロ」もしくは「ハロゲン」とは、本明細書で使用される場合、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、もしくはＩをいう。
【００３５】
用語「ヘテロアリール」もしくは「ヘテロ芳香族基」とは、本明細書で使用される場合、１個以上のヘテロ原子（窒素、酸素および硫黄のような、例えば１〜３個のヘテロ原子）を含む単環式で芳香族の５〜６員の環系をいう。可能であれば、上記ヘテロアリール環は、炭素もしくは窒素を介して隣接するラジカルに連結され得る。ヘテロアリール環の例としては、フラン、チオフェン、ピロール、チアゾール、オキサゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、ピリジンもしくはピリミジンなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３６】
用語「ヘテロシクリル」もしくは「複素環式基」とは、当該分野で認識されており、飽和もしくは部分不飽和の４〜７員の環構造であって、その環構造が、１〜３個のヘテロ原子（例えば、窒素、酸素、および硫黄）を含むものをいう。可能な場合、ヘテロシクリル環は、炭素もしくは窒素を介して隣接するラジカルに連結され得る。ヘテロシクリル基の例としては、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、オキセタン、アゼチジン、テトラヒドロフランもしくはジヒドロフランなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３７】
用語「ヘテロシクリルオキシ」とは、本明細書で使用される場合、酸素に結合したヘテロシクリル基（ヘテロシクリル−Ｏ−）をいう。
【００３８】
用語「ヘテロアリールオキシ」とは、本明細書で使用される場合、酸素に結合したヘテロアリール基（ヘテロアリール−Ｏ−）をいう。
【００３９】
用語「ヒドロキシ」および「ヒドロキシル」とは、本明細書で使用される場合、基−ＯＨをいう。
【００４０】
用語「オキソ」とは、本明細書で使用される場合、基＝Ｏをいう。
【００４１】
「薬学的にもしくは薬理学的に受容可能」とは、適切な場合、動物、もしくはヒトに投与されたときに、有害な、アレルギー性の、もしくは他の都合の悪い反応を生じない分子実体および組成物を含む。ヒトへの投与に関しては、調製物は、ＦＤＡ  Ｏｆｆｉｃｅ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ  ｓｔａｎｄａｒｄｓによって要求されるように、滅菌性、発熱性、ならびに一般的な安全性および純度標準を満たすべきである。
【００４２】
用語「薬学的に受容可能なキャリア」もしくは「薬学的に受容可能な賦形剤」とは、本明細書で使用される場合、薬学的な投与と適合性である任意のおよび全ての溶媒、分散媒、コーティング、等張剤および吸収遅延剤などをいう。薬学的に活性な物質のためのこのような媒体および剤の使用は、当該分野で周知である。上記組成物はまた、補助的機能、追加の機能、もしくは増強された治療的機能を提供する他の活性化合物を含み得る。
【００４３】
用語「薬学的組成物」とは、本明細書で使用される場合、１種以上の薬学的に受容可能なキャリアと一緒に製剤化される、本明細書で開示されるとおりの少なくとも１つの化合物を含む組成物をいう。
【００４４】
「個体」、「患者」、もしくは「被験体」とは、交換可能に使用され、任意の動物（哺乳動物、例えば、マウス、ラット、他の齧歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、もしくは霊長類、およびヒトが挙げられる）を含む。一実施形態において、上記患者は、ヒトである。本明細書で企図される化合物は、哺乳動物（例えば、ヒト）に投与され得るが、他の哺乳動物（例えば、獣医学的処置が必要な動物、例えば、飼い慣らされた動物（例えば、イヌ、ネコなど）、家畜（例えば、ウシ、ヒツジ、ブタ、ウマなど）および実験動物（例えば、ラット、マウス、モルモットなど）にも投与され得る。本明細書で企図される方法で処置される哺乳動物は、望ましくは、肥満もしくは体重減少の処置が望まし哺乳動物である。「調節」とは、拮抗作用（例えば、阻害）、活性化作用（ａｇｏｎｉｓｍ）、部分拮抗作用および／もしくは部分活性化作用を含む。
【００４５】
本明細書では、用語「治療上有効な量」とは、研究者、獣医師、医師もしくは他の臨床家が求める組織、系もしくは動物（例えば、哺乳動物もしくはヒト）の生物学的もしくは医学的応答を誘起する対象の化合物の量を意味する。本明細書で企図される化合物は、疾患もしくは障害を処置するために、治療上有効な量で投与される。あるいは、化合物の治療上有効な量は、所望の治療効果および／もしくは予防効果を達成するために必要とされる量（例えば、体重減少を生じる量）である。
【００４６】
用語「薬学的に受容可能な塩（複数可）」とは、本明細書で使用される場合、上記組成物中で使用される化合物に存在し得る酸性基もしくは塩基性基の塩をいう。天然では塩基性である本発明の組成物に含まれる化合物は、種々の無機酸および有機酸と多種多様の塩を形成し得る。このような塩基性化合物の薬学的に受容可能な酸付加塩を調製するために使用され得る酸は、非毒性酸付加塩（すなわち、薬理学的に受容可能なアニオンを含む塩（リンゴ酸塩、シュウ酸塩、塩化物塩、臭化物塩、ヨウ化物塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩（ａｃｉｄ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩（ｇｅｎｔｉｓｉｎａｔｅ）、フマル酸塩、グルコンサン塩、グルクロン酸塩（ｇｌｕｃａｒｏｎａｔｅ）、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびパモ酸塩（すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート）が挙げられるが、これらに限定されない）を形成するものである。天然で酸性である本発明の組成物に含まれる化合物は、種々の薬理学的に受容可能なカチオンと塩基塩を形成し得る。このような塩の例としては、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の塩、ならびに特に、カルシウム塩、マグネシウム塩、ナトリウム塩、リチウム塩、亜鉛塩、カリウム塩、および鉄塩が挙げられる。塩基性部分もしくは酸性部分を含む本発明の組成物に含まれる化合物はまた、種々のアミノ酸と薬学的に受容可能な塩を形成し得る。本開示の化合物は、酸性基および塩基性基の両方；例えば、１つのアミノ基および１つのカルボン酸基を含み得る。このような場合には、上記化合物は、酸付加塩、双性イオン、もしくは塩基塩として存在し得る。
【００４７】
本開示の化合物は、１つ以上のキラル中心を含み得、従って、立体異性体として存在し得る。用語「立体異性体」とは、本明細書で使用される場合、全てのエナンチオマーもしくはジアステレオマーからなる。これらの化合物は、ステレオジェニック（ｓｔｅｒｅｏｇｅｎｉｃ）炭素原子の周りの置換基の配置に依存して、記号「（＋）」、「（−）」、「Ｒ」もしくは「Ｓ」によって示され得るが、当業者は、構造がキラル中心を暗黙のうちに示し得ることを認識している。本開示は、これら化合物の種々の立体異性体およびこれらの混合物を包含する。エナンチオマーもしくはジアステレオマーの混合物は、命名法としては「（±）」で示され得るが、当業者は、構造がキラル中心を暗黙のうちに示し得ることを認識する。
【００４８】
本開示の化合物の個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーは、不斉中心もしくはステレオジェニック中心を含む市販の出発材料から合成して、またはラセミ混合物の調製、続いて当業者に周知の分割法によって調製され得る。これら分割法は、（１）キラル補助剤へのエナンチオマー混合物の結合、再結晶化もしくはクロマトグラフィーによる得られたジアステレオマー混合物の分割、ならびに上記補助からの光学的に純粋な生成物の遊離、（２）光学的に活性な分割剤を使用する塩形成、（３）キラル液体クロマトグラフィーカラム上での光学的エナンチオマーの混合物の直接分離、または（４）立体選択的化学試薬もしくは酵素試薬を使用する速度論的分割によって例示される。ラセミ混合物はまた、周知の方法（例えば、キラル相液体クロマトグラフィーもしくはキラル溶媒中での上記化合物の結晶化）によってそれらの成分エナンチオマーへと分割され得る。立体選択的合成、単一の反応物が新たな立体中心を作り出す間にもしくは既存のものの変換の間に立体異性体の不等混合物を形成する化学反応もしくは酵素反応は、当該分野で周知である。立体選択的合成は、エナンチオ選択的およびジアステレオ選択的変換の両方を包含し、キラル補助剤の使用を伴い得る。例えば、Ｃａｒｒｅｉｒａ  ａｎｄ  Ｋｖａｅｒｎｏ，Ｃｌａｓｓｉｃｓ  ｉｎ  Ｓｔｅｒｅｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ：  Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，２００９を参照のこと。
【００４９】
本明細書で開示される化合物は、薬学的に受容可能な溶媒（例えば、水、エタノールなど）との溶媒和形態および非溶媒和形態で存在し得、本開示が溶媒和形態および非溶媒和形態の両方を包含することが意図される。一実施形態において、上記化合物は、非晶質である。一実施形態において、上記化合物は、単一多形体である。別の実施形態において、上記化合物は、多形体の混合物である。別の実施形態において、上記化合物は、結晶形態にある。
【００５０】
本開示はまた、１個以上の原子が、天然おいて通常見いだされる原子質量もしくは質量数とは異なる原子質量もしくは質量数を有する原子によって置き換えられていることを除いて、本明細書で記載されるものと同じである本開示の同位体標識化合物を包含する。本開示の化合物に組みこまれ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素および塩素の同位体（例えば、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、および３６Ｃｌ）が挙げられる。例えば、本開示の化合物は、１個以上のＨ原子が重水素で置き換えられ得る。
【００５１】
特定の同位体標識された、開示される化合物（例えば、３Ｈおよび１４Ｃで標識されたもの）は、化合物および／もしくは基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化（すなわち、３Ｈ）および炭素−１４（すなわち、１４Ｃ）同位体は、それらの調製および検出可能性の容易さのために有用であり得る。さらに、より重い同位体（例えば、重水素（すなわち、２Ｈ））での置換は、より高い代謝安定性から生じる特定の治療上の利点（例えば、インビボ半減期の増大もしくは必要な投与量の軽減）を提供し得るので、いくらかの状況においては好ましいこともある。本明細書で企図される同位体標識化合物は、一般に、同位体標識試薬を同位体標識されていない試薬の代わりに使用することによって、本明細書中の実施例で開示されるものに類似の手順に従うことによって調製され得る。
【００５２】
用語「プロドラッグ」とは、開示される化合物、または上記化合物の薬学的に受容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物を生じるように、インビボで変換される化合物をいう。変換は、種々の機構によって（例えば、エステラーゼ、アミダーゼ、ホスファターゼ、酸化的および／もしくは還元的代謝によって）、種々の位置で（例えば、腸内腔、もしくは腸、血液もしくは肝臓を通過しているときに）起こり得る。一実施形態において、上記変換は、例えば、化学的加水分解もしくは酵素の攻撃によるものであり得る。プロドラッグは、当該分野で周知である（例えば、Ｒａｕｔｉｏ，Ｋｕｍｐｕｌａｉｎｅｎ，  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ２００８，７，２５５を参照のこと）。例えば、本明細書で企図される化合物、または上記化合物の薬学的に受容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物が、カルボン酸官能基を含む場合、プロドラッグは、酸基のうちの水素原子を、（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ２−１２）アルカノイルオキシメチル、４〜９個の炭素原子を有する１−（アルカノイルオキシ）エチル、５〜１０個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）−エチル、３〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４〜７個の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５〜８個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３〜９個の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４〜１０個の炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、γ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−２）アルキルアミノ（Ｃ２−３）アルキル（例えば、β−ジメチルアミノエチル）、カルバモイル−（Ｃ１−２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−２）アルキルカルバモイル−（Ｃ１−２）アルキルおよびピペリジノ−、ピロリジノ−もしくはモルホリノ（Ｃ２−３）アルキルのような基で置き換えることによって形成されるエステルを含み得る。
【００５３】
同様に、本明細書で企図される化合物がアルコール官能基を含む場合、プロドラッグは、上記アルコール基のうちの水素原子を、（Ｃ１−６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１−６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１−６）アルカノイルオキシ）エチル（Ｃ１−６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１−６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ１−６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ１−４）アルカノイル、アリールアシルおよびα−アミノアシル、またはα−アミノアシル−α−アミノアシル（ここで各α−アミノアシル基は、天然に存在するＬ−アミノ酸、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１−６）アルキル）２またはグリコシル（炭水化物のヘミアセタール形態のヒドロキシル基の除去から生じるラジカル）から独立して選択される）のような基で置き換えることによって形成され得る。
【００５４】
本明細書で企図される化合物がアミン官能基を組みこむ場合、プロドラッグは、例えば、アミドもしくはカルバメート、Ｎ−アシルオキシアルキル誘導体、（オキソジオキソレニル）メチル誘導体、Ｎ−マンニッヒ塩基、イミンもしくはエナミンを作ることによって、形成され得る。さらに、第二級アミンは、代謝によって開裂されて、生物活性な第一級アミンを生成し得るか、または第三級アミンは、代謝によって開裂されて、生物活性な第一級アミンもしくは第二級アミンを生成し得る。例えば、Ｓｉｍｐｌｉｃｉｏ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  ２００８，  １３，  ５１９およびその中の参考文献を参照のこと。
【００５５】
誘導体もしくはプロドラッグは、標的器官に対して増強された透過性を有し得る。上記プロドラッグは、上記プロドラッグもしくはその誘導体の生きている器官への投与後に、より多量の上記化合物が上記標的器官に達し、誘導体化なしの元の化合物（ｂａｓｅ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ）の投与と比較して、より高いレベル有効な薬剤を生じる場合、本開示に従って増強した透過性を有する。
【００５６】
さらに、変数が定義を伴わない場合、上記変数の以前の定義が優先する。
（Ｔ細胞レセプターリガンド）
【００５７】
別の局面において、式Ｉの複素環式化合物：
【化４】
2015520769.tif 000006
またはその薬学的に受容可能な塩もしくは立体異性体が提供され、
ここで
Ａ１は、Ｃ３−６シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール、−ＮＲ’Ｒ’、−Ｕ−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｕ−ヘテロシクリル、−Ｕ−フェニル、−Ｕ−ナフチル、−Ｕ−ヘテロアリール、フェニルアルキル、ナフチルアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリールアルキルからなる群より選択され；ここでＣ３−６シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、ナフチル、およびヘテロアリールは、ＲＡ１から各々選択される１個、２個、３個以上の置換基で必要に応じて置換され；
Ａ２は、Ｃ３−６シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、−ＮＲ’Ｒ’、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、−Ｕ−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｕ−ヘテロシクリル、−Ｕ−フェニル、−Ｕ−ナフチル、−Ｕ−ヘテロアリール、フェニルアルキル、ナフチルアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリールアルキルからなる群より選択され；ここでＣ３−６シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール、およびＣ１−６アルキルは、ＲＡ２から各々選択される１個、２個、３個以上の置換基で必要に応じて置換され；
Ｕは、-Ｓ−、−ＮＲ’−、−Ｏ−、もしくはＣ１−６アルキルからなる群より選択され；
Ｔは、ＣＨ、ＣＲ１もしくはＮからなる群より選択され；
Ｘは、ＣＨ、ＣＲ１もしくはＮからなる群より選択され；
Ｖは、各存在について、Ｏ、Ｓ、ＮＲ’、およびＣＲ４Ｒ４からなる群より独立して選択され；
Ｗは、各存在について、Ｏ、Ｓ、ＮＲ’、およびＣＲ５Ｒ５からなる群より独立して選択され；
Ｒ１は、各存在について、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、アミド、スルホニル、スルホンアミド、チオール、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、カルボキシル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、シアノ、ニトロ、アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびフェニルからなる群より独立して選択されるか；
あるいは２個のＲ１置換基は、これらが結合する原子と一緒になって、飽和、部分飽和もしくは不飽和の４〜６員の脂肪族環もしくは複素環式環を形成し得；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、各存在について、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、アミド、スルホニル、スルホンアミド、チオール、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、ナフチル、およびヘテロアリールからなる群より独立して選択されるか；
あるいは２個のＲ２置換基、２個のＲ３置換基、２個のＲ４置換基もしくは２個のＲ５置換基は、一緒になって、オキソ、イミノもしくはスルファニリデンを形成し得るか；
あるいは２個のＲ２置換基、２個のＲ３置換基、２個のＲ４置換基、もしくは２個のＲ５置換基は、これらが結合する原子（１個もしくは複数個）と一緒になって、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、ナフチル、またはＮ、Ｏ、およびＳからなる群より独立して選択される１個、２個もしくは３個のヘテロ原子を有する飽和、部分飽和もしくは不飽和の４〜６員の単環式複素環もしくは１０〜１２員の二環式複素環を形成し得るか；
あるいは１個のＲ２置換基と１個のＲ４置換基、もしくは１個のＲ３置換基と１個のＲ５置換基は、これらが結合する原子と一緒になって、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、ナフチル、またはＮ、Ｏ、およびＳからなる群より独立して選択される１個、２個もしくは３個のヘテロ原子を有する飽和、部分飽和もしくは不飽和の４〜６員の単環式複素環もしくは１０〜１２員の二環式複素環を形成し得；
ＲＡ１は、各存在について、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、アミド、スルホニル、スルホンアミド、チオール、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、オキソ、Ｃ３−６シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびフェニルからなる群より独立して選択され；
ＲＡ２は、各存在について、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、アミド、スルホニル、スルホンアミド、チオール、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、オキソ、Ｃ３−６シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびフェニルからなる群より独立して選択され；
Ｒ’は、各存在について、水素もしくはＣ１−６アルキルからなる群より独立して選択され；ここでＣ１−６アルキルは、ＲＡ２から各々選択される１個、２個、３個以上の置換基で必要に応じて置換されるか；
あるいは２個のＲ’は、これらが結合する窒素と一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群より独立して選択される１個、２個もしくは３個のヘテロ原子を有する飽和、部分飽和もしくは不飽和の４〜７員の単環式複素環もしくは１０〜１５員の二環式複素環を形成し得るか；
あるいはＲ’置換基とＲ２、Ｒ３、Ｒ４もしくはＲ５置換基は、これらが結合する原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群より独立して選択される１個、２個もしくは３個のヘテロ原子を有する飽和、部分飽和もしくは不飽和の４〜６員の単環式複素環もしくは１０〜１２員の二環式複素環を形成し得；
ｎは、０、１、２、３および４からなる群より選択され；
ｐは、０、１、２、３および４からなる群より選択され；
ｍは、０、１、もしくは２からなる群より選択される。
【００５８】
いくつかの実施形態において、ＸおよびＴは、Ｎであり得る。別の実施形態において、Ｘは、ＣＲ’であり得、Ｔは、Ｎであり得る。
【００５９】
一実施形態において、Ａ１は、Ｃ３−６シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール、および−ＮＲ’Ｒ’からなる群より選択され得る。
【００６０】
別の実施形態において、Ａ２は、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、およびナフチルからなる群より選択され得る。
【００６１】
特定の実施形態において、Ｖは、ＣＨ２であり得る。
【００６２】
一実施形態において、Ｗは、各存在について、Ｏ、Ｓ、ＮＲ’、ＣＨ２およびＣ（Ｏ）からなる群より独立して選択され得る。
【００６３】
他の実施形態において、ｐは、１および２からなる群より選択され得；ここで少なくとも１個のＷは、ＮＲ’である。
【００６４】
いくつかの実施形態において、１個のＲ３置換基およびＷのうちのＲ’置換基は、これらが結合する原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群より独立して選択される１個、２個もしくは３個のヘテロ原子を有する飽和、部分飽和もしくは不飽和の４〜６員の単環式複素環もしくは１０〜１２員の二環式複素環を形成し得る。
【００６５】
一実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、水素であり得る。
【００６６】
別の実施形態において、ｎは、１および２からなる群より選択され得る。
【００６７】
別の局面において、式ＩＡ、式ＩＢ、式ＩＣもしくは式ＩＤの複素環式化合物：
【化５】
2015520769.tif 000007
またはその薬学的に受容可能な塩もしくは立体異性体が提供され；
ここで
Ａ２は、Ｃ３−６シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、−ＮＲ’Ｒ’、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、−Ｕ−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｕ−ヘテロシクリル、−Ｕ−フェニル、−Ｕ−ナフチル、−Ｕ−ヘテロアリール、フェニルアルキル、ナフチルアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリールアルキルからなる群より選択され；ここでＣ３−６シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール、およびＣ１−６アルキルは、ＲＡ２から各々選択される１個、２個、３個以上の置換基で必要に応じて置換され；
Ｕは、-Ｓ−、−ＮＲ’−、−Ｏ−、もしくはＣ１−６アルキルからなる群より選択され；
Ｖは、ＣＲ４Ｒ４であり；
Ｗは、ＣＲ５Ｒ５であり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、各存在について、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、アミド、スルホニル、スルホンアミド、チオール、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、ナフチル、およびヘテロアリールからなる群より独立して選択されるか；
あるいは２個のＲ２置換基、２個のＲ３置換基、２個のＲ４置換基もしくは２個のＲ５置換基は、一緒になって、オキソ、イミノもしくはスルファニリデンを形成し得るか；
あるいは２個のＲ２置換基、２個のＲ３置換基、２個のＲ４置換基、もしくは２個のＲ５置換基は、これらが結合する原子（１個もしくは複数個）と一緒になって、シクロアルキル、フェニル、ナフチル、またはＮ、Ｏ、およびＳからなる群より独立して選択される１個、２個もしくは３個のヘテロ原子を有する飽和、部分飽和もしくは不飽和の４〜６員の単環式複素環もしくは１０〜１２員の二環式複素環を形成し得るか；
あるいは１個のＲ２置換基と１個のＲ４置換基、もしくは１個のＲ３置換基と１個のＲ５置換基は、これらが結合する原子と一緒になって、シクロアルキル、フェニル、ナフチル、またはＮ、Ｏ、およびＳからなる群より独立して選択される１個、２個もしくは３個のヘテロ原子を有する飽和、部分飽和もしくは不飽和の４〜６員の単環式複素環もしくは１０〜１２員の二環式複素環を形成し得；
ＲＡ２は、各存在について、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、アミド、スルホニル、スルホンアミド、チオール、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、オキソ、Ｃ３−６シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびフェニルからなる群より独立して選択され；
ＲＮは、水素もしくはＣ１−６アルキルからなる群より選択され；ここでＣ１−６アルキルは、ＲＡ２から各々選択される１個、２個、３個以上の置換基で必要に応じて置換されるか；
あるいはＲＮは、Ｒ３もしくはＲ５置換基およびこれらが結合する原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群より独立して選択される１個、２個もしくは３個のヘテロ原子を有する飽和、部分飽和もしくは不飽和の４〜６員の単環式複素環もしくは１０〜１２員の二環式複素環を形成し得；
Ｒ’は、各存在について、水素もしくはＣ１−６アルキルからなる群より独立して選択され；ここでＣ１−６アルキルは、ＲＡ２から各々選択される１個、２個、３個以上の置換基で必要に応じて置換されるか；
あるいは２個のＲ’置換基は、これらが結合する窒素と一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群より独立して選択される１個、２個もしくは３個のヘテロ原子を有する飽和、部分飽和もしくは不飽和の４〜７員の単環式複素環もしくは１０〜１５員の二環式複素環を形成し得るか；
あるいはＲ’置換基とＲ４置換基は、これらが結合する窒素と一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群より独立して選択される１個、２個もしくは３個のヘテロ原子を有する飽和、部分飽和もしくは不飽和の４〜７員の単環式複素環もしくは１０〜１５員の二環式複素環を形成し得；
ｎは、０、１、２、３および４からなる群より選択され；
ｐは、０、１、２、３および４からなる群より選択される。
【００６８】
一実施形態において、Ｖは、ＣＨ２であり得る。
【００６９】
いくつかの実施形態において、ｎは、０および１からなる群より選択され得る。
【００７０】
他の実施形態において、
【化６】
2015520769.tif 000008
は、
【化７】
2015520769.tif 000009
またはこれらの任意の薬学的に受容可能な塩からなる群より選択され得る。
【００７１】
特定の実施形態において、Ａ２は、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、およびナフチルからなる群より選択され得る。
【００７２】
一実施形態において、Ｗは、ＣＨ２であり得る。
【００７３】
別の実施形態において、ｐは、０および１からなる群より選択され得る。
【００７４】
いくつかの実施形態において、１個のＲ３置換基と上記ＲＮ置換基は、これらが結合する原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群より独立して選択される１個、２個もしくは３個のヘテロ原子を有する飽和、部分飽和もしくは不飽和の４〜６員の単環式複素環もしくは１０〜１２員の二環式複素環を形成する。
【００７５】
別の局面において、式ＩＥ、式ＩＦ、式ＩＧもしくは式ＩＨの複素環式化合物：
【化８】
2015520769.tif 000010
またはこれらの薬学的に受容可能な塩もしくは立体異性体が提供され、
ここで
Ａ２は、Ｃ３−６シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、−ＮＲ’Ｒ’、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、−Ｕ−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｕ−ヘテロシクリル、−Ｕ−フェニル、−Ｕ−ナフチル、−Ｕ−ヘテロアリール、フェニルアルキル、ナフチルアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリールアルキルからなる群より選択され；ここでシクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール、およびＣ１−６アルキルは、ＲＡ２から各々選択される１個、２個、３個以上の置換基で必要に応じて置換され；
Ｕは、-Ｓ−、−ＮＲ’−、−Ｏ−、もしくはＣ１−６アルキルからなる群より選択され；
Ｖは、ＣＲ４Ｒ４であり；
Ｗは、ＣＲ５Ｒ５であり；
Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は、各存在について、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、アミド、スルホニル、スルホンアミド、チオール、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、ナフチル、およびヘテロアリールからなる群より独立して選択されるか；
あるいは２個のＲ２置換基、２個のＲ４置換基もしくは２個のＲ５置換基は、一緒になって、オキソ、イミノもしくはスルファニリデンを形成し得るか；
あるいは２個のＲ２置換基、２個のＲ４置換基、もしくは２個のＲ５置換基は、これらが結合する原子（１個もしくは複数個）と一緒になって、シクロアルキル、フェニル、ナフチル、またはＮ、Ｏ、およびＳからなる群より独立して選択される１個、２個もしくは３個のヘテロ原子を有する飽和、部分飽和もしくは不飽和の４〜６員の単環式複素環もしくは１０〜１２員の二環式複素環を形成し得るか；
あるいは１個のＲ２置換基と１個のＲ４置換基は、これらが結合する原子と一緒になって、シクロアルキル、フェニル、ナフチル、またはＮ、Ｏ、およびＳからなる群より独立して選択される１個、２個もしくは３個のヘテロ原子を有する飽和、部分飽和もしくは不飽和の４〜６員の単環式複素環もしくは１０〜１２員の二環式複素環を形成し得；
ＲＡ２は、各存在について、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、アミド、スルホニル、スルホンアミド、チオール、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、オキソ、Ｃ３−６シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびフェニルからなる群より独立して選択され；
Ｒ’は、各存在について、水素もしくはＣ１−６アルキルからなる群より独立して選択され；ここでＣ１−６アルキルは、ＲＡ２から各々選択される１個、２個、３個以上の置換基で必要に応じて置換されるか；
あるいは２個のＲ’置換基は、これらが結合する窒素と一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群より独立して選択される１個、２個もしくは３個のヘテロ原子を有する飽和、部分飽和もしくは不飽和の４〜７員の単環式複素環もしくは１０〜１５員の二環式複素環を形成し得るか；
あるいはＲ’置換基とＲ４置換基は、これらが結合する窒素と一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群より独立して選択される１個、２個もしくは３個のヘテロ原子を有する飽和、部分飽和もしくは不飽和の４〜７員の単環式複素環もしくは１０〜１５員の二環式複素環を形成し得；
ｎは、０、１、２、３および４からなる群より選択され；
ｐは、０、１、２、３および４からなる群より選択され；
ｕは、０、１、２もしくは３からなる群より選択される。
【００７６】
一実施形態において、Ｖは、ＣＨ２であり得る。
【００７７】
別の実施形態において、ｎは、０および１からなる群より選択され得る。
【００７８】
特定の実施形態において、
【化９】
2015520769.tif 000011
は、
【化１０】
2015520769.tif 000012
またはこれらの任意の薬学的に受容可能な塩からなる群より選択され得る。
【００７９】
他の実施形態において、Ａ２は、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、およびナフチルからなる群より選択され得る。
【００８０】
いくつかの実施形態において、Ｗは、ＣＨ２であり得る。
【００８１】
別の実施形態において、ｐは、０および１からなる群より選択され得る。
【００８２】
一局面において、式ＩＩの複素環式化合物：
【化１１】
2015520769.tif 000013
またはその薬学的に受容可能な塩もしくは立体異性体が提供され、
ここで
Ａ１は、Ｃ３−６シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール、−ＮＲ’Ｒ’、−Ｕ−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｕ−ヘテロシクリル、−Ｕ−フェニル、−Ｕ−ナフチル、−Ｕ−ヘテロアリール、フェニルアルキル、ナフチルアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリールアルキルからなる群より選択され；ここでＣ３−６シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、ナフチル、およびヘテロアリールは、ＲＡ１から各々選択される１個、２個、３個以上の置換基で必要に応じて置換され；
Ａ２は、Ｃ３−６シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、−ＮＲ’Ｒ’、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、−Ｕ−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｕ−ヘテロシクリル、−Ｕ−フェニル、−Ｕ−ナフチル、−Ｕ−ヘテロアリール、フェニルアルキル、ナフチルアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリールアルキルからなる群より選択され；ここでＣ３−６シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール、およびＣ１−６アルキルは、ＲＡ２から各々選択される１個、２個、３個以上の置換基で必要に応じて置換され；
Ｕは、-Ｓ−、−ＮＲ’−、−Ｏ−、もしくはＣ１−６アルキルからなる群より選択され；
Ｔは、ＣＨ、ＣＲ１もしくはＮからなる群より選択され；
Ｘは、ＣＨ、ＣＲ１もしくはＮからなる群より選択され；
Ｑ１は、各存在について、Ｏ、Ｓ、ＮＲ’、およびＣＲ２Ｒ２からなる群より独立して選択され；
Ｑ２は、各存在について、Ｏ、Ｓ、ＮＲ’、およびＣＲ３Ｒ３；からなる群より独立して選択され；
Ｖは、各存在について、Ｏ、Ｓ、ＮＲ’、およびＣＲ４Ｒ４；からなる群より独立して選択され；
Ｗは、各存在について、Ｏ、Ｓ、ＮＲ’、およびＣＲ５Ｒ５からなる群より独立して選択され；
Ｒ１は、各存在について、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、アミド、スルホニル、スルホンアミド、チオール、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、カルボキシル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、シアノ、ニトロ、アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびフェニルからなる群より独立して選択されるか；
あるいは２個のＲ１置換基は、これらが結合する原子と一緒になって、飽和、部分飽和もしくは不飽和の４〜６員の脂肪族環もしくは複素環式環を形成し得；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、各存在について、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、アミド、スルホニル、スルホンアミド、チオール、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、ナフチル、およびヘテロアリールからなる群より独立して選択されるか；
あるいは２個のＲ２置換基、２個のＲ３置換基、２個のＲ４置換基もしくは２個のＲ５置換基は、一緒になって、オキソ、イミノもしくはスルファニリデンを形成し得るか；
あるいは２個のＲ２置換基、２個のＲ３置換基、２個のＲ４置換基、もしくは２個のＲ５置換基は、これらが結合する原子（１個もしくは複数個）と一緒になって、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、ナフチル、またはＮ、Ｏ、およびＳからなる群より独立して選択される１個、２個もしくは３個のヘテロ原子を有する飽和、部分飽和もしくは不飽和の４〜６員の単環式複素環もしくは１０〜１２員の二環式複素環を形成し得るか；
あるいは１個のＲ２置換基と１個のＲ４置換基、もしくは１個のＲ３置換基と１個のＲ５置換基は、これらが結合する原子と一緒になって、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、ナフチル、またはＮ、Ｏ、およびＳからなる群より独立して選択される１個、２個もしくは３個のヘテロ原子を有する飽和、部分飽和もしくは不飽和の４〜６員の単環式複素環もしくは１０〜１２員の二環式複素環を形成し得；
ＲＡ１は、各存在について、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、アミド、スルホニル、スルホンアミド、チオール、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、オキソ、Ｃ３−６シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびフェニルからなる群より独立して選択され；
ＲＡ２は、各存在について、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、アミド、スルホニル、スルホンアミド、チオール、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、オキソ、Ｃ３−６シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびフェニルからなる群より独立して選択され；
Ｒ’は、各存在について、水素もしくはＣ１−６アルキルからなる群より独立して選択され；ここでＣ１−６アルキルは、ＲＡ２から各々選択される１個、２個、３個以上の置換基で必要に応じて置換されるか；
あるいは２個のＲ’は、これらが結合する窒素と一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群より独立して選択される１個、２個もしくは３個のヘテロ原子を有する飽和、部分飽和もしくは不飽和の４〜７員の単環式複素環もしくは１０〜１５員の二環式複素環を形成し得るか；
あるいはＲ’置換基とＲ２、Ｒ３、Ｒ４もしくはＲ５置換基は、これらが結合する原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群より独立して選択される１個、２個もしくは３個のヘテロ原子を有する飽和、部分飽和もしくは不飽和の４〜６員の単環式複素環もしくは１０〜１２員の二環式複素環を形成し得；
ｎは、０、１、２、３および４からなる群より選択され；
ｐは、０、１、２、３および４からなる群より選択され；
ｍは、０、１、もしくは２からなる群より選択される。
【００８３】
一実施形態において、Ａ１およびＡ２は、Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル、−ＮＲ’−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｓ−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｏ−ヘテロシクリル、−ＮＲ’−ヘテロシクリル、−Ｓ−ヘテロシクリル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ナフチル、−ＮＲ’−フェニル、−ＮＲ’−ナフチル、−Ｓ−フェニル、−Ｓ−ナフチル、−Ｏ−ヘテロアリール、−ＮＲ’−ヘテロアリール、および−Ｓ−ヘテロアリールからなる群より独立して選択され得る。
【００８４】
さらなる局面において、以下：
【化１２】
2015520769.tif 000014
【化１３】
2015520769.tif 000015
からなる群より選択される複素環式化合物、またはこれらの薬学的に受容可能な塩が提供される。
【００８５】
別の局面において、以下：
【化１４】
2015520769.tif 000016
からなる群より選択される複素環式化合物、またはこれらの薬学的に受容可能な塩が提供される。
【００８６】
一局面において、以下：
【化１５】
2015520769.tif 000017
からなる群より選択される複素環式化合物、またはこれらの薬学的に受容可能な塩が提供される。
【００８７】
本明細書で記載される化合物を作製するための手順は、以下に提供される。以下で記載される反応において、反応性官能基（例えば、ヒドロキシル、アミノ、チオもしくはカルボキシル基）を保護して、上記反応におけるそれらの望ましくない関与を回避することは、必要であり得る。このような基の組み込み、ならびにこれらを導入および除去するために必要とされる方法は、当業者に公知である（例えば、Ｇｒｅｅｎｅ，  Ｗｕｔｓ，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．  ２ｎｄ  Ｅｄ．  （１９９９）を参照のこと）。脱保護工程は、保護基の除去が本明細書で開示されるように式Ｉの化合物を提供するように、合成の最終工程であり得る。以下のスキームで使用される出発材料は、購入され得るか、または化学文献に記載される方法によって、もしくは当業者に公知の方法を使用する、その適応によって調製され得る。上記工程が行われる順序は、導入される基および使用される試薬に依存して変動し得るが、当業者に明らかである。
【００８８】
本明細書で記載される化合物を調製するための複数の方法が、実施例で提供される。本明細書で記載される種々の化合物を調製するためのさらなる合成法は、以下のスキームによって提供される。そのスキームは、本発明を例示する目的で提供されるが、本発明の範囲または趣旨を限定する目的で提供されるのではない。スキームで示される出発材料は、商業的供給元から得られ得るか、または文献中に記載される手順に基づいて調製され得る。
【００８９】
スキーム１の合成経路は、ピリミジン誘導体（二環式誘導体を含む）を調製するための一般法を図示する。上記方法は、所望の置換基を上記ピリミジンコアに結合させる工程を含む。所望の求核基が、ジハロピリミジンＡと適切な求核剤とを反応させて、Ｂ１もしくはＢ２のいずれかを提供することによって、上記ピリミジンコアの２位もしくは４位のいずれかに組みこまれ得る。その反応性は、Ｂ１もしくはＢ２のいずれかを得るための機会を提供する、Ａにおける上記求核剤および上記ハロゲン両方に依存する。上記アルキン基は、薗頭反応条件を利用してＢ１もしくはＢ２と適切なアルキンとを反応させることによって組み込まれ得る。上記薗頭生成物Ｃ１もしくはＣ２は還元されて、最終生成物Ｄ１もしくはＤ２が提供され得る。
【化１６】
2015520769.tif 000018
【００９０】
スキーム２は、ピリミジン誘導体（二環式誘導体を含む）を調製するためのさらなる例示的方法を提供する。スキーム１と同様に、その方法は、所望の置換基をピリミジンコアに結合させる工程を含む。アルキン基は、薗頭反応条件を利用して、Ａと適切なアルキンとを反応させることによって組み込まれ得る。薗頭生成物Ｂは還元されて、アルキルピリミジンＣが提供され得る。ＬＤＡでのＣの脱プロトン化および適切な求電子剤（例えば、アシルクロリド）との反応から、最終の二置換されたピリミジンＤが得られる。
【化１７】
2015520769.tif 000019
【００９１】
スキーム３は、上記ピリミジン環のＣ２位およびＣ４位に種々の官能基（例えば、アルキルアミノもしくはアシル基）を有するピリミジン誘導体を作製するためのより詳細な例示的合成手順を提供する。上記アシル基は、酸クロリドＡと適切な臭化亜鉛基質とを反応させることによって、組み込まれ得る。アルケン生成物Ｃは、Ｓｔｉｌｌｅ反応を利用することによって提供され得る。アルケンＣと所望のアミン基との反応から、最終の二置換されたピリミジンＤが得られる。
【化１８】
2015520769.tif 000020
【００９２】
スキーム４は、種々の官能基を有するピリミジンもしくはピリジン誘導体（二環式誘導体を含む）を作製する代替アプローチを提供する。ＬＤＡでのＡの脱プロトン化および適切な求電子剤（例えば、Ｗｅｉｎｒｅｂアミドもしくはベンジルブロミド）との反応から、アルキル置換されたピリミジンＢが得られる。アルケン生成物Ｃは、Ｓｔｉｌｌｅ反応を利用することによって提供され得る。アルケンＣと所望のアミノ基との反応から、最終の二置換された複素環Ｄが得られる。
【化１９】
2015520769.tif 000021
【００９３】
スキーム３は、ピリミジン環のＣ４位に種々の官能基（例えば、環式アミノ基）を有するピリミジン誘導体を作製するためのより詳細な例示的合成手順を提供する。酸Ｂは、環式アミンＡとジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートとを反応させ、続いて、鹸化することによって提供され得る。Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシアミンとの縮合、続いて、メチルマグネシウムブロミドとの反応から、ケトンＣが提供され得る。ピリミジン中間体Ｄは、ＣとＢｒｅｄｅｒｅｃｋ試薬とを反応させ、続いて、グアニジンと反応させることによって、組み込まれ得る。Ｓａｎｄｍｅｙｅｒ反応を利用して、ピリミジン中間体Ｄのクロロ誘導体を提供し得る。所望の求核剤は、上記Ｄのクロロ誘導体と適切な求核剤とを反応させて、Ｅを得ることによって組み込まれ得る。上記環式アミンは、ｂｏｃ基の脱保護の後に適切なアリール基で置換されて、最終の二置換ピリミジンＦが得られ得る。
【化２０】
2015520769.tif 000022
（方法）
【００９４】
本開示の一局面は、Ｔ細胞レセプターの活性を調節するための方法を提供し、上記方法は、薬学的に有効な量の開示される複素環式化合物を、それが必要な患者に投与する工程を包含する。いくつかの実施形態において、上記の方法のうちの１つ以上によって利用される化合物は、本明細書で記載される属性の（ｇｅｎｅｒｉｃ）化合物、亜属の（ｓｕｂｇｅｎｅｒｉｃ）化合物もしくは特定の化合物（例えば、式Ｉ、式ＩＡ、式ＩＢ、式ＩＣ、式ＩＤ、式ＩＥ、式ＩＦ、式ＩＧ、式ＩＨ、もしくは式ＩＩの化合物）のうちの１つである。本明細書で記載される化合物がＴ細胞レセプターを調節するかもしくは阻害する能力は、当該分野で公知のおよび／もしくは本明細書で記載される手順によって評価され得る。本開示の別の局面は、Ｔ細胞レセプターの発現もしくは活性と関連する疾患を処置するための方法を提供し、上記方法は、開示される複素環式化合物（例えば、式Ｉ、式ＩＡ、式ＩＢ、式ＩＣ、式ＩＤ、式ＩＥ、式ＩＦ、式ＩＧ、式ＩＨ、もしくは式ＩＩの化合物）の薬学的に有効な量を、それが必要な患者に投与する工程を包含する。
【００９５】
特定の実施形態において、本発明は、急性および慢性の免疫炎症性障害の群から選択される疾患もしくは障害（例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎、リウマチ障害、乾癬、およびアレルギー）を処置するための方法を提供し、上記方法は、開示される複素環式化合物（例えば、式Ｉ、式ＩＡ、式ＩＢ、式ＩＣ、式ＩＤ、式ＩＥ、式ＩＦ、式ＩＧ、式ＩＨもしくは、式ＩＩ）の薬学的に有効な量を、それが必要な患者に投与する工程を包含する。
【００９６】
胃腸疾患を処置するための方法が提供され、上記方法は、開示される複素環式化合物（例えば、式Ｉ、式ＩＡ、式ＩＢ、式ＩＣ、式ＩＤ、式ＩＥ、式ＩＦ、式ＩＧ、式ＩＨ、もしくは式ＩＩの化合物）の薬学的に有効な量を、それが必要な患者に投与する工程を包含する。企図される方法は、例えば、炎症性腸疾患（例えば、潰瘍性大腸炎、クローン病、分類不能大腸炎；および憩室炎）を処置するための方法を包含する。
【００９７】
内分泌障害を処置するための方法もまた、本明細書で提供され、上記方法は、開示される複素環式化合物（例えば、式Ｉ、式ＩＡ、式ＩＢ、式ＩＣ、式ＩＤ、式ＩＥ、式ＩＦ、式ＩＧ、式ＩＨ、もしくは式ＩＩの化合物）の薬学的に有効な量を、それが必要な患者に投与する工程を包含する。例えば；先天性副腎過形成；がんと関連する高カルシウム血症；および非化膿性甲状腺炎が提供される。
【００９８】
リウマチ障害を処置するための方法が提供され、上記方法は、開示される複素環式化合物（例えば、式Ｉ、式ＩＡ、式ＩＢ、式ＩＣ、式ＩＤ、式ＩＥ、式ＩＦ、式ＩＧ、式ＩＨ、もしくは式ＩＩの化合物）の薬学的に有効な量を、それが必要な患者に投与する工程を包含する。例えば、企図される方法は、乾癬性関節炎；関節リウマチ（若年性関節リウマチを含む）；強直性脊椎炎；急性および亜急性の滑液包炎；急性非特異的腱滑膜炎；急性痛風関節炎；外傷後骨関節炎；骨関節炎の滑膜炎；および上顆炎を処置するための方法を包含する。例えば、上記処置は、短期間投与のための補助療法を含み得、ここで必要な患者は、急性エピソードもしくは増悪を有している。別の例では、選択された方法（例えば、関節リウマチを処置するための方法）は、低用量の維持療法を要し得る。
【００９９】
膠原病を処置するための方法が本明細書で提供され、上記方法は、開示される複素環式化合物（例えば、式Ｉ、式ＩＡ、式ＩＢ、式ＩＣ、式ＩＤ、式ＩＥ、式ＩＦ、式ＩＧ、式ＩＨ、もしくは式ＩＩの化合物）の薬学的に有効な量を、それが必要な患者に投与する工程を包含する。意図される方法は、例えば、全身性エリテマトーデス；全身性の皮膚筋炎（例えば、多発性筋炎）；および急性リウマチ性心炎を処置するための方法を包含する。例えば、上記処置は、維持療法として、および／またはそれを必要とする患者が急性エピソードもしくは増悪を有している場合に、投与され得る。
【０１００】
皮膚疾患を処置するための方法もまた、本明細書で提供され、上記方法は、開示される複素環式化合物（例えば、式Ｉ、式ＩＡ、式ＩＢ、式ＩＣ、式ＩＤ、式ＩＥ、式ＩＦ、式ＩＧ、式ＩＨ、もしくは式ＩＩの化合物）の薬学的に有効な量を、それが必要な患者に投与する工程を包含する。企図される方法は、例えば、天疱瘡；水疱性疱疹状皮膚炎（ｂｕｌｌｏｕｓ  ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ  ｈｅｒｐｅｔｉｆｏｒｍｉｓ）；多形紅斑（例えば、スティーブンス・ジョンソン症候群）；剥脱性皮膚炎；菌状息肉腫；乾癬；および脂漏性皮膚炎を処置するための方法を包含する。
【０１０１】
アレルギー状態を処置するための方法が提供され、上記方法は、開示される複素環式化合物（例えば、式Ｉ、式ＩＡ、式ＩＢ、式ＩＣ、式ＩＤ、式ＩＥ、式ＩＦ、式ＩＧ、式ＩＨ、もしくは式ＩＩの化合物）の薬学的に有効な量を、それが必要な患者に投与する工程を包含する。企図される方法は、例えば、季節性のもしくは通年性のアレルギー性鼻炎；気管支喘息；接触性皮膚炎；アトピー性皮膚炎；血清病；および薬物過敏反応を処置するための方法を包含する。例えば、これらの方法は、従来の処置でコントロールするのが困難な、重症のもしくは生活に支障を来すほどの（ｉｎｃａｐａｃｉｔａｔｉｎｇ）アレルギー状態のコントロールを含む。
【０１０２】
眼の疾患を処置するための方法が、本明細書で提供され、上記方法は、開示される複素環式化合物（例えば、式Ｉ、式ＩＡ、式ＩＢ、式ＩＣ、式ＩＤ、式ＩＥ、式ＩＦ、式ＩＧ、式ＩＨ、もしくは式ＩＩの化合物）の薬学的に有効な量を、それが必要な患者に投与する工程を包含する。企図される方法は、例えば、眼および／もしくはその付属器を含む急性および慢性のアレルギープロセスおよび炎症プロセス（例えば、アレルギー性角膜周縁潰瘍；眼部帯状疱疹；前眼部の炎症（ａｎｔｅｒｉｏｒ  ｓｅｇｍｅｎｔ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ）；ぶどう膜炎、強膜炎、上強膜炎および脈絡膜炎；交感性眼炎；アレルギー性結膜炎；角膜炎；網脈絡膜炎；視神経炎；虹彩炎および虹彩毛様体炎を処置するための方法を包含する。
【０１０３】
呼吸器疾患を処置するための方法が提供され、上記方法は、開示される複素環式化合物（例えば、式Ｉ、式ＩＡ、式ＩＢ、式ＩＣ、式ＩＤ、式ＩＥ、式ＩＦ、式ＩＧ、式ＩＨ、もしくは式ＩＩの化合物）の薬学的に有効な量を、それが必要な患者に投与する工程を包含する。企図される方法は、例えば、症候性サルコイドーシス（ｓｙｍｐｔｏｍａｔｉｃ  ｓａｒｃｏｉｄｏｓｉｓ）；レフラー症候群；ベリリウム中毒；劇症型のもしくは播種性の肺結核症（例えば、ここでその処置は、開示される化合物および適切な抗結核化学療法の同時投与から構成され得る）；および嚥下性肺炎を処置するための方法を包含する。
【０１０４】
血液疾患を処置するための方法もまた、本明細書で提供され、上記方法は、開示される複素環式化合物（例えば、式Ｉ、式ＩＡ、式ＩＢ、式ＩＣ、式ＩＤ、式ＩＥ、式ＩＦ、式ＩＧ、式ＩＨ、もしくは式ＩＩの化合物）の薬学的に有効な量を、それが必要な患者に投与する工程を包含する。例えば、企図される方法は、特発性血小板減少性紫斑病；続発性血小板減少症；後天性（自己免疫性）溶血性貧血；赤芽球減少症（ＲＢＣ貧血）；および先天性（赤血球系）低形成性貧血を処置するための方法を包含する。
【０１０５】
新生物疾患を処置するための方法が提供され、上記方法は、開示される複素環式化合物（例えば、式Ｉ、式ＩＡ、式ＩＢ、式ＩＣ、式ＩＤ、式ＩＥ、式ＩＦ、式ＩＧ、式ＩＨ、もしくは式ＩＩの化合物）の薬学的に有効な量を、それが必要な患者に投与する工程を包含する。企図される方法は、例えば、白血病およびリンパ腫を処置するための方法（小児の急性白血病を処置するための方法を含む）を包含する。
【０１０６】
浮腫状態を処置するための方法もまた、本明細書で提供され、上記方法は、開示される複素環式化合物（例えば、式Ｉ、式ＩＡ、式ＩＢ、式ＩＣ、式ＩＤ、式ＩＥ、式ＩＦ、式ＩＧ、式ＩＨ、もしくは式ＩＩの化合物）の薬学的に有効な量を、それが必要な患者に投与する工程を包含する。企図される方法は、例えば、尿毒症なしの、特発性ネフローゼ症候群もしくは全身性エリテマトーデスに起因するネフローゼ症候群における利尿またはタンパク尿の寛解を誘導するための方法を包含する。
【０１０７】
神経系疾患および／もしくは障害を処置するための方法が提供され、上記方法は、開示される複素環式化合物（例えば、式Ｉ、式ＩＡ、式ＩＢ、式ＩＣ、式ＩＤ、式ＩＥ、式ＩＦ、式ＩＧ、式ＩＨ、もしくは式ＩＩの化合物）の薬学的に有効な量を、それが必要な患者に投与する工程を包含する。企図される方法は、例えば、多発性硬化症を処置するための方法を包含する。
【０１０８】
本明細書でまた提供されるのは、くも膜下ブロックもしくは切迫ブロック（ｉｍｐｅｎｄｉｎｇ  ｂｌｏｃｋ）で結核性髄膜炎を処置するための方法であって、適切な抗結核化学療法と同時に使用される開示される複素環式化合物（例えば、式Ｉ、式ＩＡ、式ＩＢ、式ＩＣ、式ＩＤ、式ＩＥ、式ＩＦ、式ＩＧ、式ＩＨ、もしくは式ＩＩの化合物）の薬学的に有効な量を、それが必要な患者に投与する工程を包含する方法；および神経学的関与の、もしくは心筋関与の旋毛虫症を処置するための方法であって、開示される複素環式化合物（例えば、式Ｉ、式ＩＡ、式ＩＢ、式ＩＣ、式ＩＤ、式ＩＥ、式ＩＦ、式ＩＧ、式ＩＨ、もしくは式ＩＩの化合物）の薬学的に有効な量を、それが必要な患者に投与する工程を包含する方法である。
【０１０９】
いくつかの実施形態において、グルココルチコイドレセプターに結合し、そして／もしくはこれを調節する化合物もまた、本明細書で提供される。例えば、グルココルチコイドレセプター調節因子を同定するための方法が本明細書で提供され、上記方法は、単離された末梢血リンパ球を提供する工程；上記細胞とフィトヘマグルチニンとを接触させて、刺激された細胞を調製する工程；提唱されたグルココルチコイドレセプター調節因子と上記刺激された細胞とを接触させる工程；ならびに上記提唱されたグルココルチコイドレセプター調節因子の活性を測定して、調節活性を同定する工程を包含する。
（薬学的組成物および投与）
【０１１０】
本開示は１種以上の薬学的に受容可能なキャリア（添加剤）および／もしくは希釈剤と一緒に製剤化された、上記で記載される化合物のうちの１種以上の治療上有効な量を含む薬学的組成物を提供する。上記薬学的組成物は、以下のために適合されたものを含む、固体もしくは液体の形態で投与するために特別に製剤化され得る：（１）経口投与（例えば、水薬（水性もしくは非水性の液剤もしくは懸濁剤）、錠剤（例えば、口内、舌下、および全身吸収を目的としたもの）、ボーラス、散剤、顆粒剤、舌に塗布するためのパスタ剤）；（２）非経口投与（例えば、例えば、滅菌液剤もしくは懸濁剤、または徐放性製剤として、皮下、筋肉内、静脈内もしくは硬膜外注射によって）；（３）局所適用（例えば、クリーム剤、軟膏剤、または放出制御パッチもしくは皮膚に適用されるスプレー剤として）；（４）腟内もしくは直腸内に（例えば、ペッサリー、クリーム剤もしくは泡沫物として）；（５）舌下に；（６）眼に；（７）経皮的に；あるいは（８）鼻に；またはエアロゾルおよび／もしくはネブライザとして使用される予定の他の製剤。
【０１１１】
一実施形態において、本開示の薬学的組成物は、経口投与され得る。しかし、上記薬学的組成物は、非経口的に、吸入スプレーによって、局所的に、直腸に、鼻に、口内に、膣にもしくは移植レザバを介して投与され得る。企図される非経口でない投与（ｎｏｎ−ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ  ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）は、経口投与、口内投与、経皮投与（例えば、皮膚パッチによる）、局所投与、吸入、もしくは舌下投与、または例えば、眼への投与、肺投与、鼻投与、直腸投与もしくは膣投与を含む。例えば、企図される薬学的組成物は、経口投与され得るか、腹腔内投与され得るか、または静脈内投与され得る。
【０１１２】
上記薬学的組成物の滅菌注射用形態は、水性もしくは油性の懸濁物であり得る。これら懸濁物は、適切な分散剤、もしくは湿潤剤および懸濁化剤を使用して、当該分野で公知の技術に従って製剤化され得る。上記滅菌注射用調製物はまた、非毒性の非経口で受容可能な希釈剤もしくは溶媒中の滅菌注射用溶液もしくは懸濁液（例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液として）であり得る。使用され得る受容可能なビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンゲル液および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌した不揮発性油は、溶媒もしくは懸濁媒体として従来どおり使用される。
【０１１３】
この目的で、合成のモノグリセリドもしくはジグリセリドを含む任意の無刺激の不揮発性油が、使用され得る。脂肪酸（例えば、オレイン酸）およびそのグリセリド誘導体は、注射剤の調製において有用である。天然の薬学的に受容可能な油（例えば、オリーブ油もしくはヒマシ油、特に、それらのポリオキシエチレン化バージョンにあるもの）も同様である。これらの油溶液もしくは懸濁液はまた、長鎖アルコール希釈剤もしくは分散剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、もしくはエマルジョンおよび懸濁剤を含む薬学的に受容可能な投与形態の製剤化において一般に使用される類似の分散剤）を含み得る。他の一般に使用される界面活性剤（薬学的に受容可能な固体、液体、もしくは他の投与形態の製造において一般に使用される、例えば、Ｔｗｅｅｎ、Ｓｐａｎおよび他の乳化剤もしくはバイオアベイラビリティー増強剤）はまた、製剤化の目的で使用され得る。
【０１１４】
本開示の薬学的組成物は、任意の経口で受容可能な投与形態（固体形態（当該分野で公知の任意の適切なプロセスを使用して調製され得る、例えば、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、および顆粒剤）が挙げられるが、これらに限定されない）で経口投与され得る。例えば、開示される化合物は、腸溶性の物質と混合され得、錠剤へと圧縮され得る。経口使用するための錠剤の場合、一般に使用されるキャリアとしては、微結晶性セルロース、ラクトースおよびコーンスターチが挙げられる。滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）もまた、一般的には、添加される。
【０１１５】
あるいは、本開示の製剤は、チュアブル錠、クラッシャブル錠（ｃｒｕｓｈａｂｌｅ  ｔａｂｌｅｔ）、口内で迅速に溶解する錠剤、またはマウスウォッシュへと組み込まれ得る。
【０１１６】
経口投与もしくは他の投与のための液体投与形態としては、薬学的に受容可能なエマルジョン、マイクロエマルジョン、液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤が挙げられるが、これらに限定されない。活性薬剤に加えて、上記液体投与形態は、当該分野で一般に使用される不活性希釈剤（例えば、水もしくは他の溶媒）、可溶化剤および乳化剤（例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、ラッカセイ油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油および胡麻油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにこれらの混合物）を含み得る。不活性希釈剤の他に、眼の、経口のもしくは他の全身送達される組成物はまた、補助剤（例えば、湿潤剤、ならびに乳化剤および懸濁化剤）を含み得る。所望であれば、特定の甘味剤、矯味矯臭剤もしくは着色剤もまた、添加され得る。
【０１１７】
本開示の薬学的組成物はまた、鼻のエアロゾルもしくは吸入によって投与され得る。このような薬学的組成物は、薬学的製剤化の分野で周知の技術に従って調製され、ベンジルアルコールもしくは他の適切な保存剤、バイオアベイラビリティーを増強するための吸収促進剤、フルオロカーボン、および／または他の従来の可溶化剤もしくは分散剤を使用して、食塩水中の溶液として調製され得る。
【０１１８】
例えば、肺（例えば、気管支内）投与のために、開示される化合物は、微細粉末もしくは霧状にできる液体の形態で吸入用組成物を調製するために、従来の賦形剤とともに処方され得る。眼への投与のために、開示される化合物は、例えば、点眼剤もしくは眼用移植物の形態で、従来の賦形剤とともに製剤化され得る。点眼剤で有用な賦形剤の中には、眼での保持の改善を通じて、流涙による喪失を最小限にするための、粘性化剤（ｖｉｓｃｏｓｉｆｙｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）もしくはゲル化剤がある。
【０１１９】
局所投与もしくは経皮投与が望ましいとすると、それは、当業者に一般に公知の任意の方法を使用して達成され得る。本発明の薬学的組成物の局所投与もしくは経皮投与のための投与形態としては、軟膏剤、パスタ剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、散剤、液剤、スプレー剤、吸入薬、もしくはパッチが挙げられるが、これらに限定されない。活性薬剤は、滅菌条件下で、薬学的に受容可能なキャリアおよび任意の必要とされる保存剤もしくは必要とされ得る場合には緩衝剤とともに混合される。例えば、皮膚の投与経路は、水性の滴剤、ミスト、エマルジョン、もしくはクリーム剤で達成される。
【０１２０】
経皮パッチは、身体への活性成分の送達の制御を提供するという付加的な利点を有し得る。このような投与形態は、適切な媒体中に上記化合物を溶解もしくは分散させることによって作製され得る。吸収増強剤はまた、皮膚を横断する上記化合物の流動を増大させるために使用され得る。速度制御膜を提供するか、または上記化合物をポリマーマトリクスもしくはゲル中に分散させるかのいずれかによって、速度が制御され得る。
【０１２１】
直腸投与もしくは腟投与のための組成物は、坐剤であり得、これは、開示される化合物と、適切な非刺激性賦形剤もしくはキャリア（例えば、カカオ脂、ポリエチレングリコールもしくは坐剤用ワックス、これらは、周囲温度では固体であるが、体温では液体であるので、直腸腔もしくは腟腔では融解し、活性薬剤（複数可）を放出する）とを混合することによって調製され得る。あるいは、企図される製剤は、内視鏡を被験体の直腸へと挿入した後に、内視鏡の管腔から放出することによって投与され得る。
【０１２２】
単一投与形態で薬学的組成物を生成するためにキャリア物質と組み合わされ得る、本開示される化合物の量は、処置される宿主および特定の投与モードに依存して変動する。任意の特定の患者のための具体的な投与量および処置レジメンは、使用される具体的化合物の活性、年齢、体重、全般的な健康状態、性別、食餌、投与時間、排出速度、薬物の組み合わせ、および処置している医師の判断、ならびに処置されている特定の疾患の重症度を含む種々の要因に依存することは、理解されるべきである。それらの多様性にも拘わらず、適切な投与量もしくは処置レジメンを選択するためにこれらの要因を考慮に入れることは、慣用的な実験が必要であるに過ぎない。
【０１２３】
本明細書で企図されるさらなる薬剤（すなわち、本開示される化合物以外の薬剤）は、複数の投与レジメンの一部として、本開示の治療剤とは別個に投与されてもよい。あるいは、それら薬剤は、単一の薬学的組成物において本開示の治療剤と一緒に混合された単一の投与形態の一部であってもよい。複数の投与レジメンの一部として投与される場合、その２種の活性薬剤は、同時に投与されてもよいし、順次投与されてもよいし、互いにある期間内に投与されてもよい。本開示の治療剤、すなわち開示の化合物、および単一の投与形態を生成するためのキャリア物質と組み合わされ得るさらなる治療剤の両方の量は、処置される宿主および特定の投与モード、ならびに本開示の治療剤およびさらなる治療剤の性質に依存して、変動する。
【０１２４】
企図される方法は、特定の組成物もしくはインヒビターの半減期もしくはクリアランス速度に依存して、例えば、１時間ごと、１時間に２回、３〜４時間ごと、毎日、毎日２回、１週間に１、２、３もしくは４回、３〜４日ごと、１週間ごと、または２週間ごとに１回、開示される化合物を含む組成物の投与を含み得る。
【０１２５】
別の局面は、例えば、組み合わせ処置の一部として、１種以上の他の治療剤と一緒に製剤化された、開示される化合物のうちの１種以上の治療上有効な量を含む薬学的組成物を提供する。
【０１２６】
処置は、所望の程度の長期間もしくは短期間にわたって継続され得る。上記組成物は、例えば、１日に１〜４回以上のレジメンで投与され得る。適切な処置期間は、例えば、少なくとも約１週間、少なくとも約２週間、少なくとも約１ヶ月、少なくとも約６ヶ月、少なくとも約１年、もしくは無期限であり得る。例えば、上記処置期間は、代謝障害を処置する場合、少なくとも約１ヶ月、少なくとも約６ヶ月、もしくは少なくとも約１年、もしくは無期限であり得る。
【実施例】
【０１２７】
本開示は、以下の実施例によってさらに例示される。以下の実施例は、例示目的で提供されるに過ぎず、本開示の範囲もしくは内容を限定するとは決して解釈されるべきでない。
（実施例１：  ４−（１−ベンジルピペリジン−３−イル）−２−（２−（ピロリジン−１−イル）エチルチオ）−ピリミジン（Ｓ３．４）の合成）
【化２１】
2015520769.tif 000023
（工程１：  １−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル（中間体１））
【化２２】
2015520769.tif 000024
【０１２８】
酢酸エチル（１５０ｇ）中のニペコチン酸エチル（２０ｇ、０．１３ｍｏｌ）の冷却溶液（１０〜１５℃）に、１−ブロモメチル−３，５−ジフルオロ−ベンゼン（２８．４ｇ、０．１４ｍｏｌ）を添加した。上記混合物を、１０〜１５℃で１５分間撹拌し、トリエチルアミン（１４．５ｇ、０．１４）を、その反応温度を１０〜２５℃に維持しながら添加した（発熱を伴う付加（ｅｘｏｔｈｅｒｍｉｃ  ａｄｄｉｔｉｏｎ））。得られた白色懸濁物を、室温（２０〜２５℃）で１６時間撹拌した。
【０１２９】
ＴＬＣ分析によって上記反応が完了した後、水（４０ｇ）を添加し、その二相混合物を、１０分間撹拌した。その有機層を回収し、別の丸底フラスコへと注ぎ、３０％  ＮＨ４ＯＨ（約１６０ｇ）を添加することによってそのｐＨを７．５〜７．８へと調節した。上記有機層を回収し、上記溶媒を蒸留して除き（真空；  Ｔｍａｘ：  ４５℃）、Ｎ−置換された基質を褐色油状物として得た（３５．１ｇ、９５％）。
【０１３０】
ＨＰＬＣ純度（２０６ｎｍ）：  ９１．５１％
【０１３１】
所望の化合物と一致して、ＬＣ／ＭＳ  ［ＭＨ］＋  実測値：  ２８４．１。
【０１３２】
ＭｅＯＨ（２００ｇ）および水（５０ｇ）中の上記Ｎ−置換された基質（３３．４ｇ、０．１２ｍｏｌ）の溶液に、３０％  ＮａＯＨ（３２ｇ、０．２４ｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、３５〜４０℃で、上記反応がＴＬＣ分析によって完了するまで（約１時間）撹拌した。上記溶媒を、真空蒸留（Ｔ  ｍａｘ：  ４０℃）によって除去して、固体残渣を得た。水（８４ｇ）を添加し、上記混合物を３０〜３５℃で、透明な溶液が形成されるまで撹拌した。上記溶液に、ＨＣｌ  ３２％（４４ｇ、０．３８ｍｏｌ）を添加し、その温度が４０℃に上昇するまで静置した。上記混合物を、３５〜４０℃で、固体が沈殿し始めるまで撹拌し、その時点で撹拌を２０〜２５℃で１時間継続した。上記混合物を０〜５℃へと冷却し、撹拌し、濾過し、水（３０ｇ）で洗浄した。得られた湿った白色粉末（５７ｇ）を真空オーブンの中に入れて５５〜６０℃で一晩乾燥させた。中間体１を、乾燥した白色粉末として回収した（３０．７ｇ、８８％）。
【０１３３】
所望の化合物と一致して、ＬＣ／ＭＳ  ［ＭＨ］＋  実測値：  ２５６．１。
（工程２：  １−［１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−ピペリジン−３−イル］−エタノン（中間体２））
【化２３】
2015520769.tif 000025
【０１３４】
ＤＣＭ（３００ｇ）中の中間体１（３０ｇ、  ０．１ｍｏｌ）の懸濁物に、触媒量のＤＭＦ（３ｇ）を添加し、得られた混合物を還流しながら加熱した（３５〜４２℃）。塩化チオニル（１８．４ｇ、  ０．１６ｍｏｌ）を添加し、上記混合物を、塩化アシルへの変換がＴＬＣ分析によって完了するまで（約１．５時間）撹拌した。上記溶媒を真空蒸留によって除去して（Ｔ  ｍａｘ：  ５０℃）、粗製の油状物を得、これをＤＣＭ（５０ｇ）に溶解し、真空下で再び蒸留した。
【０１３５】
ＤＣＭ（２７０ｇ）中の得られた粗製残渣に、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアミンＨＣｌ（１１．７ｇ、０．１２ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３３．４ｇ、０．３３ｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁物を、２０〜２５℃で１７時間撹拌した。上記混合物をＤＣＭ（１５０ｇ）で希釈し；水（８０ｇ）を添加し、その有機層を分離した。上記有機層を５％  ＮａＨＣＯ３で２回洗浄し（８０ｇ×２）、蒸留して、油状残渣を得た。水（６０ｇ）を上記油状残渣に添加し、得られた混合物を、３０〜４０℃で、透明な溶液が形成されるまで撹拌した。上記溶液に、ＨＣｌ  ３２％（４１．４ｇ、０．３６ｍｏｌ）を添加したところ、白色固体の沈殿が生じた。その懸濁物を、３５〜４０℃で１時間、次いで、２０〜２５℃で１時間撹拌し、０〜５℃に冷却して、濾過した。上記固体を水（５０ｇ）で洗浄し、真空オーブンに入れて６０℃で一晩乾燥させた。その酸基質を白色粉末として回収した（２１．８ｇ、６３．２％）。
【０１３６】
所望の化合物と一致して、ＬＣ／ＭＳ  ［ＭＨ］＋  実測値：  ２９９．１。
【０１３７】
上記酸基質（２０．８ｇ、０．０６２ｍｏｌ）をＤＣＭ（１４０ｇ）中に懸濁し、水を添加し（３０ｇ）、続いて、ＮａＯＨ  ３０％（１６．５ｇ、０．１２ｍｏｌ）を添加した。上記混合物を、２０〜３０℃で、上記懸濁された固体が完全に溶解するまで撹拌した。その有機層を回収し、水（３０ｇ）、２０％  ＮａＣｌ（３０ｇ）で洗浄し、最後に真空下で蒸留して（Ｔ  ｍａｘ  ４５℃）、褐色油状残渣を得た（遊離塩基）。上記遊離塩基基質を、ＴＨＦ（４０ｇ）中にＮ２ストリームの下で溶解し、１５〜２０℃へと冷却した。ＭｅＭｇＢｒ（ＴＨＦ中１２％、１００ｇ、０．１ｍｏｌ）の溶液を、その温度を１５〜２５℃で維持して、ゆっくりと添加した（発熱を伴う付加）。得られた白濁混合物を、ＴＬＣ分析によって変換が完了するまで（約１時間）２０〜２５℃で撹拌した。上記反応物を、１０〜１５℃に冷却し、水を、１０〜２５℃を維持しながらゆっくりと添加した（発熱を伴う付加）。撹拌の後、酢酸エチル（１００ｇ）を添加し、その有機層を分離し、ブライン（２５ｇ）で洗浄し、真空下でエバポレートして（Ｔ  ｍａｘ：  ４６℃）、中間体２を透明な橙色油状物として得た（１７．５ｇ、定量的回収）。
【０１３８】
所望の化合物と一致して、ＬＣ／ＭＳ  ［ＭＨ］＋  実測値：  ２５４．１。
（工程３：  ４−［１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−ピペリジン−３−イル］−ピリミジン−２−チオール（中間体３））
【化２４】
2015520769.tif 000026
【０１３９】
ＤＭＦ（３３ｇ）中の中間体２（１６．５ｇ、０．０６５ｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＦ−ＤＭＡ（１５．５ｇ、０．１３ｍｏｌ）を添加した。得られた透明な溶液を、激しく還流しながら撹拌した（Ｔ  オイルバス：  １４０℃、Ｔ  溶液：  １１５〜１２０℃）。約１．５時間撹拌および加熱を継続し、その後、上記反応物を室温で一晩（１６時間）撹拌した。上記溶媒を真空蒸留によって除去し（Ｔ  ｍａｘ：  １００℃）、得られた暗色の油状物をトルエン（８０ｇ）に溶解し、水（４０ｇ）、ブライン（２０ｇ）で洗浄し、真空下でエバポレートした（Ｔ  ｍａｘ：  ７０℃）。得られた残渣をＤＭＦ（２０ｇ）に溶解し、ＤＭＦ−ＤＭＡを添加した（１５．５ｇ、０．１３ｍｏｌ）。上記反応物を還流しながら１０時間加熱した。ＤＭＦ−ＤＭＡ（５ｇ、０．０４２ｍｏｌ）をさらに添加した後、上記混合物をさらに４時間（ＴＬＣにより完全変換）加熱した。
【０１４０】
上記反応物を室温へと冷却し、トルエン（１００ｇ）で希釈し、水（５０ｇ）およびブライン（３０ｇ×２）で洗浄した。その回収した有機層を、真空蒸留によってエバポレートして（Ｔ  ｍａｘ：  ８０℃）、α，β−不飽和基質を暗色油状物として得、これを、さらに精製せずに次の工程に使用した。
【０１４１】
所望の化合物と一致して、ＬＣ／ＭＳ  ［ＭＨ］＋  実測値：  ３０９．１。
【０１４２】
無水ＥｔＯＨ（５０ｇ）中のα，β−不飽和基質（０．０６５ｍｏｌ）の加熱溶液（３０〜３５℃）に、ＥｔＯＮａ（５．３ｇ、０．０７８ｍｏｌ）を、続いて、チオ尿素（５．４ｇ、０．０７２ｍｏｌ）を添加した。得られた暗赤色混合物を、６５〜７０℃で、ＴＬＣ分析によって完全変換が示されるまで（４時間）撹拌した。上記溶媒を、真空蒸留によってエバポレートして（Ｔ  ｍａｘ：  ５０℃）、粗製の油状残渣を得、これを、アセトン（３０ｇ）中に、３５〜４０℃で連続して溶解した。ＨＣｌ  ３２％（５ｇ、０．１３ｍｏｌ）を添加し、その溶液を、３５〜４０℃で１５分間撹拌し、次いで、２０〜２５℃で３０分間冷却した。沈殿が認められないので、上記溶媒を真空蒸留によって除去して（Ｔ  ｍａｘ：  ５０℃）、残渣を得た。水（４０ｇ）を添加し、得られた混合物を、２０〜２５℃で１５分間にわたって撹拌し、次いで、５〜１０℃で冷却し、沈殿が生じるまで撹拌した。その固体を、５〜１０℃で濾過し、冷水（１０ｇ；  ５〜１０℃）、および冷アセトン（１０ｇ；  ５〜１０℃）で洗浄した。回収した湿った粉末（１１ｇ）を真空オーブンの中に入れて５０℃で一晩乾燥させて、中間体３を黄色粉末として得た（９ｇ、３９％）。
【０１４３】
所望の化合物と一致して、ＬＣ／ＭＳ  ［ＭＨ］＋  実測値：  ３２２．１。
（工程４：  ４−（１−ベンジルピペリジン−３−イル）−２−（２−（ピロリジン−１−イル）エチルチオ）ピリミジン（Ｓ３．４））
【化２５】
2015520769.tif 000027
【０１４４】
ＥｔＯＨ（４０ｇ）およびＴＨＦ（５ｇ）中の中間体３（８．５ｇ、０．０２４ｍｏｌ）の懸濁物に、Ｎａ２ＣＯ３（７．９ｇ、０．０７４ｍｏｌ）、続いて、１−（２−クロロ−エチル）−ピロリジンヒドロクロリド（４．３ｇ、０．０２５ｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、５５〜６０℃で１．５時間（ＴＬＣにより反応完了）撹拌した。上記反応物を、５０℃での真空蒸留によって濃縮し、次いで、２０〜２５℃で冷却し、酢酸エチル（６０ｇ）で希釈した。水を添加し、その有機層を分離し、水（２０ｇ）およびブライン（１０ｇ）で洗浄し、次いで、減圧下でエバポレートして（Ｔ  ｍａｘ：  ５０℃）、油状残渣を得た（１１ｇ）。この油状物をアセトン（３０ｇ）中に４５〜５０℃で溶解し、次いで、水性３２％  ＨＣｌ（８．４ｇ、０．０７３ｍｏｌ）を添加した。上記溶媒を真空下、７０℃でエバポレートし、暗赤色油状物を得た。アセトン（４０ｇ）を添加し、上記混合物を、沈殿が生じるまで還流しながら撹拌した。その得られた懸濁物を、２０〜２５℃で連続して冷却し、１時間撹拌し、次いで、８〜１３℃で冷却し、３０分間撹拌した。上記懸濁物を吸引濾過し、その固体を冷アセトン（１０ｇ；  ５〜１０℃）で洗浄した。回収した湿った黄色粉末（７．８ｇ）を２つの部分に分けた：０．８ｇを７０℃で１６時間、通気オーブン（ｖｅｎｔｉｌａｔｅｄ  ｏｖｅｎ）中で乾燥させ、標題化合物のヒドロクロリド塩を得（０．５ｇ）、これを分析評価用に貯蔵した。
【０１４５】
ＨＰＬＣ純度（２０６ｎｍ）：  ９９．４０％。
【０１４６】
所望の化合物と一致して、ＬＣ／ＭＳ  ［ＭＨ］＋  実測値：  ４１９．１。
【０１４７】
上記ヒドロクロリド塩の残りの部分（約７ｇ）を、ＤＣＭ（７０ｇ）に懸濁させ、３０％  ＮＨ４ＯＨ（１０ｇ、０．０４３ｍｏｌ）を添加することによって中和した。２０〜２５℃で撹拌した後、その有機層を分離し、水およびブラインで洗浄し、減圧下、５０℃でエバポレートして、褐色油状物を得、これを、真空下で一晩さらに濃縮した。上記油状物を酢酸エチル（４０ｇ）に溶解し、減圧下、５５〜６０℃でエバポレートした。得られた褐色油状物を、減圧下、５５〜６０℃で５時間、最終的に２０〜２５℃で一晩さらに乾燥させた。標題化合物Ｓ３．４を、褐色油状物として得た（５．１ｇ、４７％）。
【０１４８】
ＨＰＬＣ純度（２０６ｎｍ）：  ９９．０１％。
【０１４９】
所望の化合物と一致して、ＬＣ／ＭＳ  ［ＭＨ］＋  実測値：  ４１９．１。
（実施例２：）
【０１５０】
化合物を、以下のスキームを使用して調製する：
【化２６】
2015520769.tif 000028
【０１５１】
還元的アミノ化（市販のアルデヒド５から出発する）を４９％収率で行った。Ｓｔｉｌｌｅ反応から、化合物８が形成された。この次に、マイクロ波条件下でピペリジンを添加して、良好な収率で最終生成物を得た。
（実施例３：）
【０１５２】
化合物を以下のように調製する：
【化２７】
2015520769.tif 000029
【０１５３】
側鎖を、ピリミジンコアに導入する前の、最初のアプローチで調製した。化合物９を、２工程プロセスで、容易に入手可能な出発材料から調製した。ＳＮＡｒ反応から、４位（化合物１０）および２位の導入が得られた。これらの２つの化合物は、シリカで分離できた。次いで、薗頭反応を行って、１１を良好な収率で得た。最終の水素化から、大きな困難もなく、所望の生成物が得られた。
（実施例４）
【０１５４】
化合物を、以下のように調製する：
【化２８】
2015520769.tif 000030
【０１５５】
化合物４を得るための合成経路は、４−メチル−２−クロロピリミジンの塩素化（ｃｈｌｏｒａｔｉｏｎ）から出発した。化合物１を、精製後に２８％収率で得た。ＳＮＡｒ反応を５２％収率で行った。次いで、Ｓｔｉｌｌｅ反応を行った。生成物３を７２％収率で得た。次いで、ピペリジンの導入を、マイクロ波条件下で行った。精製後、最終生成物を１９％収率で得た。
実施例５
【０１５６】
化合物を、以下のように調製する：
【化２９】
2015520769.tif 000031
【０１５７】
４−メチル−２クロロ−ピリミジンの脱プロトン化／アルキル化から、２７％収率で中間体１が合成された。Ｓｔｉｌｌｅ反応から、精製後に５１％収率で所望の生成物２を得た。化合物２はピペリジンの導入に関与し、最終生成物３を得た。最終生成物を、精製後に４９％収率で得た。
実施例６
【化３０】
2015520769.tif 000032
【０１５８】
４−メチル−２−ピリミジンから出発して、薗頭反応は、良好な収率を達成した。これに続いて、アルキンの水素化から６を３３％収率で得た。脱プロトン化／アルキル化から、化合物７の形成がもたらされた。精製後、そのＮＭＲは、複雑であった。精製後の２つの生成物の混合物を得た。ＭｅＯＤおよびＤＭＳＯ中でのＮＭＲから、エノールおよびケトンの交換可能な混合物として上記生成物が存在することが確認されるようである。
実施例７
以下の表１に列挙した化合物を、本明細書で記載されるものに類似の手順を使用して調製した。スペクトルデータは、図８に示す。
【表１−１】
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【表１−２】
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実施例８：Ｔリンパ球増殖の阻害
【０１５９】
選択した化合物を、Ｔリンパ球増殖を阻害するそれらの能力についてスクリーニングした。
【０１６０】
ヒト末梢血リンパ球（ＰＢＬ）を、Ｆｉｃｏｌｌ−Ｉｓｏｐａｑｕｅ密度勾配遠心分離法によって健常ボランティアの全血から単離した。洗浄後、ｐｅｒｃｏｌｌ密度勾配遠心分離法によって単球をリンパ球から分離した。そのリンパ球を、１０％  熱非働化ウシ胎仔血清を補充したＩＭＤＭ（Ｇｉｂｃｏ、Ｖｅｒｖｉｅｒｓ、Ｂｅｌｇｉｕｍ）中で培養した。
【０１６１】
細胞を、９６ウェルプレートの中に播種し、ＰＨＡ（１０μｇ／ｍｌ）および対応する濃度の薬剤で刺激した。２４時間後、トリチウム化チミジンを各ウェルに添加し、一晩静置した。翌朝に、マイクロベータカウンターで増殖を測定した。未処理条件を１００％に設定して、グラフをプロットした。
【０１６２】
図１Ａおよび１Ｂに示されるように、化合物Ｓ３．１、Ｓ３．４、Ｓ４．１、およびＳ４．４の抗増殖効果を、グルココルチコイド（例えば、プレドニゾロン、デキサメタゾン、およびヒドロコルチゾン）と比較する。上記化合物の能力を試験するために、増殖の阻害を、既知のコルチコステロイドに対してプロットした（図１Ａ）。デキサメタゾンは、この実験で使用される最も強力なコルチコステロイドであり、公知の最も強力な抗炎症薬のうちの１つでもある。プレドニゾロンは、より一般に使用されるコルチコステロイドであり、ヒドロコルチゾンは、副腎皮質で生成されるステロイドの等価物である。
【０１６３】
図１Ｂは、種々の濃度において、上記化合物（Ｓ４．１およびＳ４．４）と、化合物（Ｓ３．１およびＳ３．４）との、リンパ球増殖の阻害を比較する。フィトヘマグルチニン（ＰＨＡ）を使用するリンパ球のインビトロ刺激を、スーパー抗原エンテロトキシンＢ（ＳＥＢ）刺激Ｔリンパ球と比較した。化合物を、ＰＨＡ刺激リンパ球増殖を完全に、およびＳＥＢ刺激増殖を部分的に抑制するそれらの能力について評価した。図１Ｃは、このアッセイにおいて試験した他の化合物を示す。上記化合物は、図７で同定されている。図７は、このアッセイを使用して試験した化合物の結果を％阻害とともに示す。上記化合物を、１０μｍで試験した。
【０１６４】
リンパ球を、６ウェルプレートの中に播種し（１．０×１０７／ウェル）、１０分間、Ｓ３．１、Ｓ３．４もしくはデキサメタゾンで予備処理し、１０分間ＰＨＡで刺激した。その実験を、大容量の氷冷ＰＢＳを上記細胞に添加することによって停止した。上記懸濁物をチューブに移し、遠心管中で短時間遠沈し、上清を除去した。そのペレットを、冷溶解緩衝液（０．１％  ＮＰ４０、５０ｍＭ  ＴｒｉｓＨＣｌ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、２００μＭ  Ｎａ３ＶＯ４、１０ｍＭ  ＮａＦおよびプロテアーゼインヒビター）を添加し、氷上で２０分間インキュベートすることによって溶解した。
【０１６５】
Ｓ３．１およびＳ３．４での処置によって影響を受けた細胞シグナル伝達事象を調査するために、溶解物にサンプル緩衝液（１８８ｍＭ  Ｔｒｉｓ−Ｃｌ  （ｐＨ  ６．８）、３％  ＳＤＳ、３０％  グリセロール、０．０１％  ブロモフェノールブルー、１５％  β−メルカプトエタノール）を補充し、９５℃へと５分間加熱し、氷上で冷却し、超音波処理した。次いで、サンプルを、１０％  ＳＤＳ−ＰＡＧＥゲルで泳動し、ＰＶＤＦ膜にブロットし、ホスホ−Ｚａｐ７０（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  （Ｂｅｖｅｒｌｙ，ＭＡ））に対する抗体およびホスホ−ＬＡＴ（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  （Ｂｅｖｅｒｌｙ，ＭＡ））に対する抗体とともにインキュベートした。上記サンプルの負荷量が等しいことを示すために、上記ブロットを、β−アクチンに向けられる抗体（Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  （Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ，Ｇｅｒｍａｎｙ））とともにインキュベートした。
【０１６６】
キナーゼＬｃｋは、Ｔ細胞レセプター（ＴＣＲ）の刺激に際して活性化される最初のかつ最も上流のキナーゼのうちの１つであるので、ＴＣＲ関連シグナル伝達のゲートキーパーとして作用する。ＴＣＲの下流のシグナル伝達は、Ｓ３．１およびＳ３．４処置によって阻害されるので、Ｌｃｋとの相互作用を、Ｌｃｋを免疫沈降させ、Ｈｓｐ９０に関してブロットすることによって調査した。免疫沈降実験のために、１．０×１０７細胞を、条件ごとに使用した。細胞をペレットにし、先に記載されるように溶解した。その上清を、１０μｌ  プロテインＡ／Ｇ  ＵｌｔｒａＬｉｎｋ樹脂（Ｐｉｅｒｃｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，ＵＳＡ）を３０分間４℃で添加することによって、予め清澄にした。ビーズを遠沈し、廃棄した。サンプルを、２μｇ  一次抗体および２５μｌ  ビーズとともに２時間４℃でインキュベートした。ビーズをＰＢＳで洗浄し、サンプル緩衝液を添加し、９５℃へと５分間加熱した。
【０１６７】
化合物Ｓ３．１およびＳ３．４の抗増殖効果は、ウェスタンブロットによって調査されたとおり、Ｔ細胞レセプター（ＴＣＲ）関連シグナル伝達の喪失においてさらに反映される（図２Ａおよび図２Ｂを参照のこと）。キナーゼＺａｐ７０および足場タンパク質ＬＡＴはともに、刺激された未処理コントロールと比較して、より低いリン酸化レベルを示した（図２Ａ）。グルココルチコイド（ＧＣ）に類似して、デキサメタゾン処理により、リンパ球特異的プロテインチロシンキナーゼ（ＬＣＫ）とそのシャペロンＨｓｐ９０との間の相互作用は喪失した（図２Ｂ）。この相互作用は、分解からＬＣＫを保護する。まとめると、これは、最終的には、増殖の喪失および結果としてサイトカインレベルの低下を生じるＬＣＫおよび下流のシグナル伝達事象に影響を及ぼす、ＴＣＲ近くのシグナル伝達に対する効果を確認する。
実施例８：毒性評価（ＨＥＬＡ子宮頸がん細胞に対するＭＴＳ生存率アッセイ）
【０１６８】
化合物Ｓ３．１およびＳ３．４を、複数のがん細胞系（ＨＣＴ１１６、Ｈｅｌａ、２９３Ｔ）に対して試験して、ＭＴＳ生存率アッセイを使用して毒性を評価した。細胞系を３日間１０μＭで処理した。細胞を、９６ウェルプレートの中で１００μｌ  培地中複数の濃度で播種した。翌日、Ｓ３．１もしくはＳ３．４を、各ウェルに濃度１０μＭで添加した。細胞生存率を試験するために、２０μｌのＭＴＳ溶液（Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＵＳＡ）を各ウェルに添加し、４時間インキュベートした。青色のホルマザンの形成は、４９０ｎｍでの吸光度を、９６ウェルプレートリーダーを使用して測定することによって決定した。ホルマザンは、ＭＴＳが細胞によって還元されるときに生成される。ＭＴＳのターンオーバーは、細胞の生存率と相関する。
【０１６９】
図３で認められるように、上記化合物は、生存率もしくは増殖に対していかなる負の効果をも生じなかった。
（実施例９：グルココルチコイドとの比較および副作用の評価）
【０１７０】
上記化合物は、ＧＣ処理の効果に類似の効果について選択され、ＧＣ処理は重篤な望ましくない副作用を伴うことが公知であるので、上記化合物を、ＧＣ調節される遺伝子を誘導するそれらの能力についてスクリーニングした。ＧＲＥ−ルシフェラーゼレポーター構築物を含む細胞系を使用して、試験を行った。ＧＲＥとは、グルココルチコイド応答エレメント（これにリガンド結合グルココルチコイドレセプターが結合する特異的なＤＮＡ配列）を指し、ルシフェラーゼは、ルシフェリンの酸化（生物発光が付随する反応）を触媒し得るタンパク質をコードする遺伝子である。
【０１７１】
２９３  ＧＲＥがん細胞を、Ｐａｎｏｍｉｃｓ（Ｖｉｇｎａｔｅ−Ｍｉｌａｎｏ，Ｉｔａｌｙ）から購入した。細胞を、２４ウェルプレートの中に１×１０５細胞／ウェルで播種した。４８時間後に、細胞を、化合物もしくはデキサメタゾンで一晩処理した。ウェルを吸引し、上記細胞を、１００μｌ  溶解緩衝液（Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＵＳＡ）を各ウェルに添加することによって溶解した。１０μｌのその溶解物を、１００μｌのルシフェラーゼ基質に添加した。生じた光を、ルミノメーターで測定した。ＧＲ調節された遺伝子のトランス活性化がない（一般的なＧＲリガンドでの場合のように）を示すために、コルチコステロイド処理の２つの周知の副作用を調査した。
【０１７２】
図４ａ／４ｂ  脂肪生成：    図４Ａ／４Ｂは、３Ｔ３−Ｌ１マウス線維芽細胞をＤＭＥＭ  ＋１０％ＦＣＳ中で培養した後の結果を示す。完全なコンフルエントに達した後に、培地にインスリン（１．６μＭ）、ＩＢＭＸ（０．５ｍＭ）およびデキサメタゾンもしくはＳ３．１もしくはＳ３．４（０．２５μＭ）を補充した。２日後、上記培地を、インスリンを含む増殖培地で置き換えた。６日後、この培地を増殖培地で置き換えた。１週間後、脂質液滴の生成を、オイルレッドＯ染色によって可視化し、定量した。簡潔には；細胞を、１５分間４％  パラホルムアルデヒドで固定し、ＰＢＳで洗浄し、４．４ｍＭ  オイルレッドＯ／イソプロパノール溶液中で１０分間インキュベートし、２×１０分間Ｈ２Ｏで洗浄し、グリセロール中にマウントした。図５ａ／５ｂは、筋萎縮症Ｃ２Ｃ１２マウス筋芽細胞をＤＭＥＭ  ＋５％ＦＣＳ中で培養した後の結果を示す。細胞が９０％コンフルエントに達した場合、培地を、５％ＨＳおよび１μＭ  インスリンを補充したＤＭＥＭで置き換える。２日後、上記細胞を４μｇ／ｍｌ  ＡｒａＣで処理する。１週間後、細胞を、２４時間、１０μＭ  デキサメタゾンまたはＳ３．１またはＳ３．４で処理した。上記細胞を冷２％  グルタルアルデヒド溶液中で一晩固定することによって、実験を停止した。この固定法は、自己蛍光を引き起こし、上記細胞の容易な可視化を可能にする。形成された筋線維の厚みを測定し、Ａｄｏｂｅ  ｐｈｏｔｏｓｈｏｐ  ＣＳ４を使用して定量した。
【０１７３】
インビトロマウス筋芽細胞系Ｃ２Ｃ１２アッセイにおいて、上記化合物はいずれも、その各々が報告されているＧＣ処理の副作用である、筋芽細胞の脂肪細胞への分化も誘導せず（図４Ａおよび図４Ｂ）、筋線維厚の喪失も引き起こさない（図５Ａおよび図５Ｂ）。
実施例１０
【０１７４】
本発明者らは、開示される化合物、Ｓ３．４の結合が、グルココルチコイドレセプターのコンホメーションに依存し得ることを見いだした。化合物Ｓ３．４は、リンパ球増殖に対して効果を示す。以下のアッセイは、Ｓ３．４を使用した、放射標識デキサメタゾンと競合する、活性化Ｔ細胞における直接結合を測定するために行った。
１．末梢血リンパ球を単離する。
２．総体積１ｍｌ中１０６細胞あたりの条件を調製する。
３．細胞を１５分間ＰＨＡで、３７℃で刺激する。
４．化合物＋［３Ｈ］デキサメタゾンを添加する。
５．１時間室温でインキュベートする。
６．細胞を４００×ｇで５分間遠沈する。
７．上清を廃棄する。
８．ローラーベンチ／インバーターにおいて、氷冷ＰＢＳ中で３０分間洗浄する。
９．工程６〜８を反復する。
１０．ペレットをシンチレーション液に溶解する。
１１．測定する。
放射能（ａｃｔｉｖｉｔｙ）：    １ｍＣｉ
放射能濃度：    ５０〜９０Ｃｉ／ｍｍｏｌ（１．８５〜３．３３ＴＢｑ／ｍｍｏｌ）
濃度：    １ｍＣｉ／ｍｌ（３７ＭＢｑ／ｍｌ）
【０１７５】
図９Ａおよび図９Ｂは、化合物Ｓ３．４（化合物３．４）、デキサメタゾン（Ｄｅｘ）およびヒドロコルチゾン（ＨＣ）を用いたこのアッセイを使用した結果を示す。理論に拘束されることなく、１つの仮説は、複合体中のＬｃｋに結合する場合、グルココルチコイドレセプター（ＧＲ）が特定のコンホメーションをとるということである。上記ＧＲは、リンパ球が刺激されるときに、Ｌｃｋに会合するのみである。従って、この実験において細胞は、上記化合物が添加される前に刺激される必要がある。
【０１７６】
（援用）
【０１７７】
本明細書で言及される特許文献および科学文献の各々の全開示は、全ての目的で参考として援用される。
（等価物）
【０１７８】
本発明は、その趣旨もしくは本質的な特徴から逸脱することなく、他の具体的形態で具現化され得る。上記の実施形態は、従って、本明細書で記載される発明に対する限定ではなく、あらゆる点で例示であると考えるべきである。従って、本発明の範囲は、上記の説明ではなく添付の特許請求の範囲によって示され、本特許請求の範囲の等価物の意味および範囲内にある全ての変更が、そこに包含されるものと解釈される。
【図３】
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【図８Ａ】
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【図８Ｂ】
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【図８Ｄ】
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【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図１Ｃ】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８Ｃ】
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【図８Ｅ】
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【図８Ｆ】
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【図９Ａ】
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【図９Ｂ】
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【国際調査報告】
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