(57)【要約】    本発明は、式（Ｉ）の１−［ｍ−カルボキサミド（ヘテロ）アリール−メチル］−ヘテロシクリル−カルボキサミド化合物（式中、Ａｒ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ及びｐは明細書中に記載の通りである。）、それらの製造、それらの薬学的に許容される塩及び医薬としてのそれらの使用、式（Ｉ）の化合物を１又は２種以上含有する医薬組成物、そして特にＣＸＣＲ７受容体調節剤としてのそれらの使用に関する。【化１】2015520224.tif 000061【選択図】    なし
2015520224.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩：
【化１】
2015520224.tif 000060
式中、
Ａｒ１は、フェニレン基又は５若しくは６員のヘテロアリーレン基を表し、−ＣＨＲ４−基及び−ＮＨ−ＣＯ−Ｘ−Ｒ３基は、Ａｒ１の環炭素原子にメタ位で結合し；当該フェニレン又は５若しくは６員のヘテロアリーレンは、独立に、未置換であるか又は１個の置換基により置換され、当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、（Ｃ１−３）フルオロアルキル、及び（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ；（特に、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、及びハロゲン）からなる群から選択され；
Ｘは、
−  直接結合（すなわち、Ｒ３がカルボニル基に直接結合する）；
−  −（Ｃ１−４）アルキレン−であって、１個の置換基によって任意に置換され、当該置換基はヒドロキシである、上記−（Ｃ１−４）アルキレン−；
−  −（Ｃ３−６）シクロアルキレン−；
−  酸素がＲ３基に結合した−ＣＨ２−Ｏ−；又は
−  −ＣＨ＝ＣＨ−；
を表し；
Ｒ３は、
−  アリール又は５〜１０員のヘテロアリールであって；当該アリール又は５〜１０員のヘテロアリールは、独立に、未置換であるか、又は１、２若しくは３個の置換基により置換され、当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；（Ｃ１−３）フルオロアルキル；（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ；ハロゲン；シアノ；（Ｃ３−６）シクロアルキル；−ＣＯ−（Ｃ１−４）アルコキシ；−ＳＯ２−（Ｃ１−４）アルキル；及び−ＮＲ６Ｒ７（Ｒ６及びＲ７は、独立に水素又は（Ｃ１−３）アルキルを表すか、又はＲ６及びＲ７は、それらが結合する窒素原子と一緒に、遊離窒素原子において（Ｃ１−４）アルキルにより任意に置換された、ピロリジニル、モルフォリニル、ピペリジニル及びピペラジニルから選択される５又は６員環を形成する。）からなる群から独立に選択され；当該５〜１０員ヘテロアリールがピリジンである場合には、そのようなピリジンは、それぞれのＮ−オキシドの形態で存在してもよい、上記アリール又は５〜１０員のヘテロアリールを表すか；
−  又は、Ｘが直接結合又はメチレン基である場合には、Ｒ３はさらに
−−  窒素及び酸素から独立に選択される１又は２個のヘテロ原子を任意に含む４〜６員の飽和炭素環に縮合したフェニル環からなる、部分的に芳香族性の二環式環系であって；当該環系は、１又は２個の（Ｃ１−４）アルキル又はハロゲンにより任意に置換される、上記二環式環系；
−−  （Ｃ３−８）シクロアルキルであって、当該シクロアルキルは、環酸素原子を任意に含んでよく、当該シクロアルキルは、最大で４個のメチル基により任意に置換される、上記（Ｃ３−８）シクロアルキル；を表してもよく；
−  又は、Ｘが直接結合である場合には、Ｒ３はさらに（Ｃ２−６）アルキルを表してもよく；
−  又は、Ｘが−ＣＨ＝ＣＨ−である場合は、Ｒ３はさらに水素、（Ｃ１−４）アルキル、又は（ジメチルアミノ）メチルを表してもよく；
Ｒ１は、
−  １個の（Ｃ１−４）アルコキシ又はヒドロキシにより任意に置換された（Ｃ１−６）アルキル；
−  （Ｃ２−３）フルオロアルキル；
−  （Ｃ３−８）シクロアルキル又は（Ｃ３−８）シクロアルキル−（Ｃ１−３）アルキ
ルであって；それぞれの（Ｃ３−８）シクロアルキル基は、環酸素原子を任意に含んでよく；当該（Ｃ３−８）シクロアルキル又は（Ｃ３−８）シクロアルキル−（Ｃ１−３）アルキルは、独立に、未置換であるか、又は以下のように置換される、上記（Ｃ３−８）シクロアルキル又は（Ｃ３−８）シクロアルキル−（Ｃ１−３）アルキル：
−−  当該（Ｃ３−８）シクロアルキル基は、１又は２個の置換基により置換され、当該置換基が、（Ｃ１−４）アルキル、フルオロ、ヒドロキシ−メチル、ヒドロキシ、及びシアノから成る群より独立に選択される；又は
−−  当該（Ｃ１−３）アルキル−基は、１個のヒドロキシにより置換される；
−  アリール−（Ｃ１−４）アルキル−又は５若しくは６員のヘテロアリール−（Ｃ１−４）アルキル−であって、当該アリール又は５若しくは６員のヘテロアリールは、独立に、未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置換され；当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−３）フルオロアルキル、及び（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ（特に（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、及び（Ｃ１−３）フルオロアルキル）からなる群より独立に選択される、上記アリール−（Ｃ１−４）アルキル−又は５若しくは６員のヘテロアリール−（Ｃ１−４）アルキル−；又は
−  非芳香環の一部である炭素原子を介して分子の残り部分に結合した、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニル又はインダニル基；
を表し、
かつＲ２は、水素、又は（Ｃ１−３）アルキルを表すか；又は
Ｒ１及びＲ２は、それらが結合する窒素原子と一緒にアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルフォリン、又はアゼパン環を表し、これらの環は、独立に、未置換であるか、又は１若しくは２個の置換基により置換され、当該置換基は、フッ素及びメチルから成る群より独立に選択され；
Ｒ４は、水素、又は（Ｃ１−３）アルキルを表し；
−  Ｒ５ａは、水素、メチル、又はフッ素を表し；Ｒ５ｂは水素を表し；かつｐは整数の０、１又は２を表すか；又は
−  Ｒ５ａは水素を表し；Ｒ５ｂはメチルを表し；かつｐは整数の１を表すが；
ただし、下記の化合物は除く：
１−［１−［３−（ベンゾイルアミノ）フェニル］エチル］−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４−ピペリジンカルボキサミド；及び
Ｎ−［３−［１−［４−（１−ピロリジニルカルボニル）−１−ピペリジニル］エチル］フェニル］−ベンズアミド。
【請求項２】
Ａｒ１が、フェニレン基を表し、−ＣＨＲ４−基及び−ＮＨ−ＣＯ−Ｘ−Ｒ３基は、当該フェニレンにメタ位で結合し；当該フェニレンは、未置換であるか又は１個の置換基により置換され、当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、（Ｃ１−３）フルオロアルキル、及び（Ｃ１−３）フルオロアルコキシからなる群から選択される；
請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
−  Ｘが、直接結合；−（Ｃ１−４）アルキレン−であって、１個の置換基によって任意に置換され、当該置換基はヒドロキシである、上記−（Ｃ１−４）アルキレン−；−（Ｃ３−６）シクロアルキレン−；又は酸素がＲ３基に結合した−ＣＨ２−Ｏ−を表し；かつＲ３が、アリール又は５〜１０員のヘテロアリールであって；当該アリール又は５〜１０員のヘテロアリールは、独立に、未置換であるか、又は１、２若しくは３個の置換基により置換され、当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；（Ｃ１−３）フルオロアルキル；（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ；ハロゲン；シアノ；（Ｃ３−６）シクロアルキル；及び−ＮＲ６Ｒ７（Ｒ６及びＲ７は、独立に水素又は（Ｃ１−３）アルキルを表すか、又はＲ６及びＲ７は、それらが結合する窒素原子と一緒に、遊離窒素
原子において（Ｃ１−４）アルキルにより任意に置換される、ピロリジニル、モルフォリニル、ピペリジニル及びピペラジニルから選択される５又は６員環を形成する。）からなる群から独立に選択され；当該５〜１０員のヘテロアリールがピリジンである場合には、そのようなピリジンは、それぞれのＮ−オキシドの形態で存在してもよい、上記アリール又は５〜１０員のヘテロアリールを表すか；又は
−  Ｘが、直接結合又はメチレンを表し；かつＲ３が、窒素及び酸素から独立に選択される１又は２個のヘテロ原子を任意に含む４〜６員の飽和炭素環に縮合したフェニル環からなる、部分的に芳香族性の二環式環系であって；当該環系は、１又は２個の（Ｃ１−４）アルキル又はハロゲンにより任意に置換される、上記二環式環系を表すか；又は
−  Ｘが、直接結合又はメチレンを表し；かつＲ３が、（Ｃ３−８）シクロアルキルであって、当該シクロアルキルは、任意に環酸素原子を含んでよく、当該シクロアルキルは、最大４個のメチル基により任意に置換される、上記（Ｃ３−８）シクロアルキルを表すか；又は
−  Ｘが直接結合を表し；かつＲ３が（Ｃ２−６）アルキルを表す；
請求項１又は２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
−  Ｘが、直接結合；メチレン；エチレン；エタン−１，１−ジイル；プロパン−２，２−ジイル；２−メチル−プロパン−１，１−ジイル；−ＣＨ（ＯＨ）−；シクロプロピレン；又は酸素がＲ３基に結合した−ＣＨ２−Ｏ−を表し、かつ；
−−  Ｒ３が、アリールであって、未置換であるか、又は１、２若しくは３個の置換基により置換され、当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；（Ｃ１−３）フルオロアルキル；（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ；ハロゲン；及びシアノからなる群から独立に選択される上記アリールを表すか；又は
−−  Ｒ３が、５〜１０員のヘテロアリールであって；未置換であるか、又は１、２若しくは３個の置換基により置換され、当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；（Ｃ１−３）フルオロアルキル；ハロゲン；（Ｃ３−６）シクロアルキル；及び−ＮＲ６Ｒ７（Ｒ６及びＲ７は、独立に水素又は（Ｃ１−３）アルキルを表すか、又はＲ６及びＲ７は、それらが結合する窒素原子と一緒に、遊離窒素原子においてメチルにより任意に置換される、ピロリジニル、モルフォリニル、ピペリジニル、及びピペラジニルから選択される５又は６員環を形成する。）からなる群から独立に選択され；当該５〜１０員のヘテロアリールがピリジンである場合には、そのようなピリジンは、それぞれのＮ−オキシドの形態で存在してもよい、上記５〜１０員のヘテロアリールを表すか；又は−  Ｘが、直接結合又はメチレンを表し；かつＲ３が、ビシクロ［４．２．０］オクタ−１（６），２，４−トリエン−７−イル、インダン−１−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル、及び７−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イルを表すか；又は
−  Ｘが、直接結合又はメチレンを表し；かつＲ３が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプタニル、ビシクロ［２，２，１］ヘプタン−２−イル  ２，２−ジメチルシクロプロピル、２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピル、テトラヒドロフラニル又はテトラヒドロピラニルを表すか；又は
−  Ｘが直接結合を表し；かつＲ３が（Ｃ２−６）アルキルを表す；
請求項１又は２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｘが、直接結合又はメチレンを表す；
請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ１が、
−  １個の（Ｃ１−４）アルコキシ又はヒドロキシにより任意に置換された（Ｃ１−６）アルキル；
−  （Ｃ２−３）フルオロアルキル；
−  （Ｃ３−８）シクロアルキルであって；当該（Ｃ３−８）シクロアルキル基は、環酸素原子を任意に含み；当該（Ｃ３−８）シクロアルキルは、未置換であるか、又は１若しくは２個の置換基により置換され、当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキル、フルオロ、ヒドロキシ−メチル、及びヒドロキシからなる群から独立選択される、上記（Ｃ３−８）シクロアルキル；
−  非芳香環の一部である炭素原子を介して分子の残り部分に結合した、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニル又はインダニル基；
を表し
かつＲ２が、水素、メチル又はエチルを表すか；又は
Ｒ１及びＲ２が、それらが結合する窒素原子と一緒にアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルフォリン又はアゼパン環を表し、これらの環は、独立に、未置換であるか、又は１若しくは２個の置換基により置換され、当該置換基は、フッ素及びメチルから成る群より独立に選択される；
請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ４が、水素又はメチルを表す；請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
−  Ｒ５ａが、水素、メチル、又はフッ素を表し；Ｒ５ｂが水素を表し；かつｐは整数の１を表すか；又は
−  Ｒ５ａが水素を表し；Ｒ５ｂがメチルを表し；かつｐは整数の１を表す；
請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒ５ａが、水素、メチル、又はフッ素を表し；Ｒ５ｂが水素を表し；かつｐは整数の１を表す；
請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
下記からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩：
１−（５−ベンゾイルアミノ−２−クロロ−ベンジル）−ピペリジン−４−カルボン酸  シクロペンチルアミド；
５−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸  ［４−クロロ−３−（４−シクロペンチルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−アミド；
１−［３−（４−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルアミド；
５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸  ［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−アミド；
５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸  ［３−（４−シクロペンチルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−アミド；
６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸  ［３−（４−シクロペンチルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−アミド；
５−クロロ−Ｎ−［４−クロロ−３−（４−シクロペンチルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−ニコチンアミド；
Ｎ−［４−クロロ−３−（４−シクロペンチルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−５−トリフルオロメチル−ニコチンアミド；
５−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸  ［３−（４−シクロペンチルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−アミド；
１−［３−（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸  イソプロピルアミド；
５−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸  ［３−（４−シクロヘキシルカルバモイル−
ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−アミド；
１−｛３−［（２，２，３，３−テトラメチル−シクロプロパンカルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−ピペリジン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルアミド；
１−［３−（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルアミド；
１−［３−（４−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸  シクロペンチルアミド；
６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸  ［３−（４−シクロヘキシルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−アミド；
１−［３−（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸  シクロペンチルアミド；
キノリン−２−カルボン酸  ［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−アミド；
１−［２−クロロ−５−（４−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸  シクロペンチルアミド；
１−［３−（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸  シクロブチルアミド；
１−［３−（２−メチル−２−フェニル−プロピオニルアミノ）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルアミド；
６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸  ［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−アミド；
６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸  ［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−４−メチル−フェニル］−アミド；
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸  ［３−（４−シクロヘキシルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−アミド；
１−｛３−［２−（２−クロロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ベンジル｝−ピペリジン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルアミド；
５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸  ［４−クロロ−３−（４−シクロペンチルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−アミド；
５−クロロ−Ｎ−［３−（４−シクロペンチルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−ニコチンアミド；
１−［３−（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸  ジエチルアミド；
６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸  ［３−（４−シクロヘキシルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−アミド；
６−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸  ［３−（４−シクロヘキシルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−アミド；
１−｛３−［（１−フェニル−シクロプロパンカルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−ピペリジン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルアミド；
１−｛３−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ベンジル｝−ピペリジン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルアミド；
３−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸  ［３−（４−シクロヘキシルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−アミド；
１−［５−（４−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−２−メチル−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルアミド；
５−フルオロ−１−オキシ−ピリジン−２−カルボン酸  ［３−（４−シクロペンチルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−アミド；
６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸  ［３−（４−プロピルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−アミド；
１−｛３−［２−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−プロピオニルアミノ］−ベン
ジル｝−ピペリジン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルアミド；
キノリン−６−カルボン酸  ［４−クロロ−３−（４−シクロペンチルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−アミド；
３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸  ［３−（４−シクロヘキシルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−アミド；
ピリジン−２−カルボン酸  ［３−（４−シクロヘキシルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−アミド；
１−｛３−［（ビシクロ［４．２．０］オクタ−１（６），２，４−トリエン−７−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−ピペリジン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルアミド；
Ｎ−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−５−トリフルオロメチル−ニコチンアミド；
ピリミジン−４−カルボン酸  ［２−クロロ−５−（４−シクロヘキシルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−アミド；
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸  ｛３−［１−（４−シクロヘキシルカルバモイル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−フェニル｝−アミド；
１−［３−（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸  シクロプロピルアミド；
６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸  ［４−クロロ−３−（４−シクロペンチルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−アミド；
１−｛３−［２−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ベンジル｝−ピペリジン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルアミド；
６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸  ［５−（４−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−２−メチル−フェニル］−アミド；
１−｛３−［２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ベンジル｝−ピペリジン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルアミド；
５−メチル−ピラジン−２−カルボン酸  ［３−（４−シクロヘキシルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−アミド；
６−クロロ−Ｎ−［３−（４−シクロヘキシルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−ニコチンアミド；
１−［３−（４−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸  シクロヘキシルアミド；
６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸  ［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド；
１−｛３−［２−（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アセチルアミノ］−ベンジル｝−ピペリジン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルアミド；
１−［３−（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸  シクロヘキシルアミド；
１−｛３−［２−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ベンジル｝−ピペリジン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルアミド；
１−［３−（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸  （４，４−ジフルオロ−シクロヘキシル）−アミド；
１−［３−（３−クロロ−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸  シクロヘキシルアミド；
ピラジン−２−カルボン酸  ［３−（４−シクロヘキシルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−アミド；
Ｎ−［４−クロロ−３−（４−シクロペンチルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−５−メチル−ニコチンアミド；
［１，６］ナフチリジン−２−カルボン酸  ［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−アミド；
１−（３−｛［１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−アミノ｝−ベンジル）−ピペリジン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルアミド；
５−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸  ［３−（４−シクロプロピルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−アミド；
１−（３−｛［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−アミノ｝−ベンジル）−ピペリジン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルアミド；
１−［３−（４−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸  イソブチル−メチル−アミド；
１−［３−（３，４−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸  シクロヘキシルアミド；
キノリン−３−カルボン酸  ［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−アミド；
１−｛３−［２−（２，５−ジメチル−チアゾール−４−イル）−アセチルアミノ］−ベンジル｝−ピペリジン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルアミド；
１−｛３−［（インダン−１−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−ピペリジン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルアミド；
ピリミジン−４−カルボン酸  ［３−（４−シクロヘキシルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−アミド；
Ｎ−［３−（４−シクロペンチルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−５−トリフルオロメチル−ニコチンアミド；
６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸  ［３−（４−ブチルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−アミド；
１−［３−（２−インダン−２−イル−アセチルアミノ）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルアミド；
Ｎ−［３−（４−シクロヘキシルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−５−エチル−ニコチンアミド；
６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸  ［３−（４−イソブチルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−アミド；
Ｎ−［３−（４−シクロペンチルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−５−フルオロ−ニコチンアミド；
１−［３−（３，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸  シクロヘキシルアミド；
１−［３−（４−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸  シクロヘキシルアミド；
１−［３−（４−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−４−メチル−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルアミド；
Ｎ−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−５−シクロプロピル−ニコチンアミド；
Ｎ−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−５−メチル−ニコチンアミド；
１−｛３−［２−（２，６−ジクロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アセチルアミノ］−ベンジル｝−ピペリジン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルアミド；
５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸  ｛３−［４−（イソブチル−メチル−カルバモイル）−ピペリジン−１−イルメチル］−フェニル｝−アミド；
Ｎ−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−４−メチル−フェニル］−５−メチル−ニコチンアミド；
１−［３−（４−フルオロ−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸  シクロヘキシルアミド；
６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸  ［３−（４−シクロプロピルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−アミド；
４−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸  ［３−（４−シクロヘキシルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−アミド；
１−［３−（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸  メチルアミド；
１−｛３−［２−（２，３−ジクロロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ベンジル｝−ピペリジン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルアミド；
１−（３−ベンゾイルアミノ−ベンジル）−ピペリジン−４−カルボン酸  シクロヘキシルアミド；
キノリン−６−カルボン酸  ［３−（４−シクロペンチルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−アミド；
Ｎ−｛３−［４−（１，１−ジメチル−プロピルカルバモイル）−ピペリジン−１−イルメチル］−フェニル｝−５−メチル−ニコチンアミド；
１−［５−（４−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−チオフェン−３−イルメチル］−ピペリジン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルアミド；
Ｎ−［３−（４−シクロヘキシルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−６−メトキシ−ニコチンアミド；
１−［３−（３−メチル−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸  シクロヘキシルアミド；
キノキサリン−２−カルボン酸  ［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−アミド；
１−｛３−［２−（２−クロロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ベンジル｝−ピペリジン−４−カルボン酸  シクロヘキシルアミド；
５−フルオロ−１−オキシ−ピリジン−２−カルボン酸  ［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−アミド；
６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸  ｛３−［４−（２−メトキシ−１−メチル−エチルカルバモイル）−ピペリジン−１−イルメチル］−フェニル｝−アミド；
１−［３−（２−フェニル−プロピオニルアミノ）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルアミド；
１−［３−（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸  （２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド；
１−｛３−［（５−メチル−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−ピペリジン−４−カルボン酸  シクロヘキシルアミド；
６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸  ［３−（４−シクロヘキシルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド；
１−｛３−［２−（２，３−ジクロロ−６−トリフルオロメチル−フェニル）−アセチルアミノ］−ベンジル｝−ピペリジン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルアミド；
１−［３−（４−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸  シクロプロピルアミド；
キノリン−３−カルボン酸  ［３−（４−シクロペンチルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−アミド；
６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸  ｛３−［４−（４−メチル−シクロヘキシルカルバモイル）−ピペリジン−１−イルメチル］−フェニル｝−アミド；
キノリン−３−カルボン酸  ［４−クロロ−３−（４−シクロペンチルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−アミド；
１−｛３−［（ベンゾフラン−３−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−ピペリジン−４−カルボン酸  シクロヘキシルアミド；
１−［３−（３−クロロ−５−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸  シクロヘキシルアミド；
１−（３−フェニルアセチルアミノ−ベンジル）−ピペリジン−４−カルボン酸  ｔｅｒ
ｔ−ブチルアミド；
１−［３−（３−フルオロ−５−メチル−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸  シクロヘキシルアミド；
Ｎ−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−５−エチル−ニコチンアミド；
１−［３−（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸  シクロペンチルメチル−アミド；
６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸  ［５−（４−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−２−メトキシ−フェニル］−アミド；
１−｛３−［２−（２，３−ジクロロ−６−フルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ベンジル｝−ピペリジン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルアミド；
４−メチル−ピリジン−２−カルボン酸  ［３−（４−シクロヘキシルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−アミド；
６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸  ［３−（４−エチルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−アミド；
１−｛３−［２−（２−メトキシ−フェニル）−アセチルアミノ］−ベンジル｝−ピペリジン−４−カルボン酸  シクロヘキシルアミド；
１−［３−（２，４−ジメチル−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸  シクロヘキシルアミド；
１−［３−（４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルアミド；
１−［４−（４−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−チオフェン−２−イルメチル］−ピペリジン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルアミド；
１−［３−（３−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸  シクロヘキシルアミド；
Ｎ−（３−（（４−（シクロペンチルカルバモイル）ピペリジン−１−イル）ｄ２メチル）フェニル）−５−メチルニコチンアミド；
１−｛３−［（チオフェン−３−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−ピペリジン−４−カルボン酸  シクロヘキシルアミド；
１−［３−（３−フルオロ−４−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸  シクロヘキシルアミド；
１−［３−（４−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−４−メトキシ−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルアミド；
６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸  ［３−（４−メチルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−アミド；
１−｛３−［２−（２，４−ジクロロ−５−フルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ベンジル｝−ピペリジン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルアミド；
１−［３−（３−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルアミド；
ピリダジン−３−カルボン酸  ［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−アミド；
１−［３−（４−メチル−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸  シクロヘキシルアミド；
１−［３−（２−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸  シクロヘキシルアミド；
Ｎ−［３−（４−シクロヘキシルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−５−メチル−ニコチンアミド；
１−［３−（４−エチル−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸  シクロヘキシルアミド；
７−クロロ−キノリン−３−カルボン酸  ［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル−
ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−アミド；
１−｛３−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ベンジル｝−ピペリジン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルアミド；
Ｎ−（３−（（４−（シクロヘキシルカルバモイル）ピペリジン−１−イル）ｄ２メチル）フェニル）−５−メチルニコチンアミド；
１−［３−（３−フルオロ−５−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸  シクロヘキシルアミド；
１−｛３−［（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−ピペリジン−４−カルボン酸  シクロヘキシルアミド；
１−［３−（３，４−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸  シクロヘキシルアミド；
１−［３−（２−トリフルオロメトキシ−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸  シクロヘキシルアミド；
Ｎ−［３−（４−シクロヘキシルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−５−シクロプロピル−ニコチンアミド；
１−［３−（２，３−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸  シクロヘキシルアミド；
１−［３−（３−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸  シクロヘキシルアミド；
１−｛３−［４−（２−フルオロ−エチル）−ベンゾイルアミノ］−ベンジル｝−ピペリジン−４−カルボン酸  シクロヘキシルアミド；
１−［３−（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸  （１−ヒドロキシメチル−シクロペンチル）−アミド；
１−｛３−［（７−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−ピペリジン−４−カルボン酸  シクロヘキシルアミド；
１−［３−（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸  （２−メトキシ−エチル）−アミド；
１−［３−（４−フルオロ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸  シクロヘキシルアミド；
１−｛３−［（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）−２−フェニル−シクロプロパンカルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−ピペリジン−４−カルボン酸  シクロヘキシルアミド；
１−［３−（４−クロロ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸  シクロヘキシルアミド；
Ｎ−［３−（４−シクロヘキシルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−５−トリフルオロメチル−ニコチンアミド；
６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸  ｛３−［４−（３−メチル−ブチルカルバモイル）−ピペリジン−１−イルメチル］−フェニル｝−アミド；
１−［４−クロロ−３−（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸  シクロヘキシルアミド；
Ｎ−［３−（４−シクロペンチルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−５−メチル−ニコチンアミド；
１−［３−（４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸  シクロヘキシルアミド；
１−｛３−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−ピペリジン−４−カルボン酸  シクロヘキシルアミド；
１−｛３−［（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−ピペリジン−４−カルボン酸  シクロヘキシルアミド；
５，６−ジクロロ−Ｎ−［３−（４−シクロヘキシルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−ニコチンアミド；
１−［３−（３−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボ
ン酸  シクロヘキシルアミド；
１−［３−（２，４−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸  シクロヘキシルアミド；
１−［３−（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸  （２Ｓ，４Ｒ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルアミド；
６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸  ｛３−［４−（２，２−ジメチル−プロピルカルバモイル）−ピペリジン−１−イルメチル］−フェニル｝−アミド；
６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸  ｛３−［４−（２−メトキシ−プロピルカルバモイル）−ピペリジン−１−イルメチル］−フェニル｝−アミド；
１−｛３−［（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−ピペリジン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルアミド；
（Ｓ）−１−｛３−［（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−アゼパン−４−カルボン酸  ｓｅｃ−ブチルアミド；
１−［３−（２−フルオロ−４−メチル−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸  シクロヘキシルアミド；
６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸  ｛３−［４−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチルカルバモイル）−ピペリジン−１−イルメチル］−フェニル｝−アミド；
５−クロロ−Ｎ−｛３−［４−（イソブチル−メチル−カルバモイル）−ピペリジン−１−イルメチル］−フェニル｝−ニコチンアミド；
４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸  ［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−アミド；
１−｛３−［（ナフタレン−２−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−ピペリジン−４−カルボン酸  シクロヘキシルアミド；
Ｎ−｛３−［４−（イソブチル−メチル−カルバモイル）−ピペリジン−１−イルメチル］−フェニル｝−５−トリフルオロメチル−ニコチンアミド；
１−［３−（２−フルオロ−５−メチル−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸  シクロヘキシルアミド；
１−［３−（４−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−２−メトキシ−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルアミド；
６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸  ［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−４−メトキシ−フェニル］−アミド；
Ｎ−［５−（４−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−２−メチル−フェニル］−５−メチル−ニコチンアミド；
５−メチル−Ｎ−｛３−［４−（メチル−プロピル−カルバモイル）−ピペリジン−１−イルメチル］−フェニル｝−ニコチンアミド；
５−メチル−Ｎ−｛３−［４−（ピペリジン−１−カルボニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−フェニル｝−ニコチンアミド；
１−｛３−［２−（２−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−アセチルアミノ］−ベンジル｝−ピペリジン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルアミド；
１−｛３−［（２，２−ジメチル−シクロプロパンカルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−ピペリジン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルアミド；
１−［３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸  シクロヘキシルアミド；
１−［３−（３，４−ジメチル−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸  シクロヘキシルアミド；
１−［３−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸  シクロヘキシルアミド；
Ｎ−［５−（４−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−２−メトキシ−フェニル］−５−メチル−ニコチンアミド；
４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸  ［３−（４−シクロペンチルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−アミド；
１−｛３−［（イソキサゾール−５−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−ピペリジン−４−カルボン酸  シクロヘキシルアミド；
１−［３−（４−クロロ−２−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸  シクロヘキシルアミド；
５−フルオロ−１−オキシ−ピリジン−２−カルボン酸  ［３−（４−シクロヘキシルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−アミド；
１−（３−フェニルアセチルアミノ−ベンジル）−ピペリジン−４−カルボン酸  シクロヘキシルアミド；
６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸  ｛３−［１−（４−シクロヘキシルカルバモイル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−フェニル｝−アミド；
１−｛３−［（チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−ピペリジン−４−カルボン酸  シクロヘキシルアミド；
Ｎ−［３−（４−シクロヘキシルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−６−トリフルオロメチル−ニコチンアミド；
Ｎ−［３−（４−シクロヘキシルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−５−フルオロ−ニコチンアミド；
６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸  ｛３−［１−（４−シクロヘキシルカルバモイル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−フェニル｝−アミド；
１−｛３−［２−（４−クロロ−フェニル）−プロピオニルアミノ］−ベンジル｝−ピペリジン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルアミド；
１−［３−（２，５−ジメチル−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸  シクロヘキシルアミド；
Ｎ−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−５−メトキシ−ニコチンアミド；
１−［３−（４−シアノ−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸  シクロヘキシルアミド；
Ｎ−｛３−［４−（１−エチル−プロピルカルバモイル）−ピペリジン−１−イルメチル］−フェニル｝−５−メチル−ニコチンアミド；
Ｎ−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−４−フルオロ−フェニル］−５−メチル−ニコチンアミド；
１−｛１−［３−（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−フェニル］−エチル｝−ピペリジン−４−カルボン酸  シクロヘキシルアミド；
１−［３−（２，５−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸  シクロヘキシルアミド；
Ｎ−｛３−［４−（イソブチル−メチル−カルバモイル）−ピペリジン−１−イルメチル］−フェニル｝−５−メチル−ニコチンアミド；
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸  ［３−（４−シクロヘキシルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−アミド；
１−［３−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸  シクロヘキシルアミド；
２−クロロ−Ｎ−［３−（４−シクロヘキシルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−６−メトキシ−イソニコチンアミド；
６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸  ｛３−［４−（イソブチル−メチル−カルバモイル）−ピペリジン−１−イルメチル］−フェニル｝−アミド；
１−［３−（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸  インダン−２−イルアミド；
１−［３−（２−シクロヘキシル−アセチルアミノ）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸  シクロヘキシルアミド；
Ｎ−［３−（４−シクロペンチルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−５−メトキシ−ニコチンアミド；
Ｎ−［３−（４−シクロヘキシルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−２−メトキシ−ニコチンアミド；
１−｛３−［２−（３−クロロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ベンジル｝−ピペリジン−４−カルボン酸  シクロヘキシルアミド；
１−［３−（４−クロロ−３−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸  シクロヘキシルアミド；
１−［３−（４−ペンタフルオロエチル−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸  シクロヘキシルアミド；
Ｎ−［３−（４−シクロヘキシルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−２−メチル−イソニコチンアミド；
１−［３−（シクロヘキサンカルボニル−アミノ）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸  シクロヘキシルアミド；
１−［３−（３，５−ジメトキシ−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸  シクロヘキシルアミド；
Ｎ−｛３−［４−（２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−フェニル｝−５−メチル−ニコチンアミド；
１−［３−（シクロヘプタンカルボニル−アミノ）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸  シクロヘキシルアミド；
１−｛１−［３−（４−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−フェニル］−エチル｝−ピペリジン−４−カルボン酸  シクロヘキシルアミド；
１−｛３−［（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−アゼパン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルアミド；
Ｎ−［３−（４−シクロヘキシルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−５−メトキシ−ニコチンアミド；
４，６−ジメチル−ピリジン−２−カルボン酸  ［３−（４−シクロヘキシルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−アミド；
Ｎ−［３−（４−シクロヘキシルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−４−フルオロ−フェニル］−５−メチル−ニコチンアミド；
１−［３−（２−クロロ−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸  シクロヘキシルアミド；
１−［３−（４−イソプロピル−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸  シクロヘキシルアミド；
ピリジン−２−カルボン酸  ｛３−［１−（４−シクロヘキシルカルバモイル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−フェニル｝−アミド；
１−［３−（３−シアノ−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸  シクロヘキシルアミド；
４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸  ［３−（４−シクロヘキシルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−アミド；
２，６−ジクロロ−Ｎ−［３−（４−シクロヘキシルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−ニコチンアミド；
Ｎ−［３−（４−イソプロピルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−５−メチル−ニコチンアミド；
１−［３−（４−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−５−メチル−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルアミド；
１−｛３−［（１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−ピペリジン−４−カルボン酸  シクロヘキシルアミド；
Ｎ−［３−（４−シクロブチルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−５−メチル−ニコチンアミド；
６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸  ［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル−４−メチル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−アミド；
Ｎ−［５−（４−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−チオフェン−３−イル］−５−メチル−ニコチンアミド；
１−［３−（３−フルオロ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸  シクロヘキシルアミド；
１−［３−（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸  （テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド；
１−｛４−クロロ−３−［（５−メチル−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−ピペリジン−４−カルボン酸  シクロヘキシルアミド；
１−オキシ−ピリジン−２−カルボン酸  ［３−（４−シクロヘキシルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−アミド；
１−［４−クロロ−３−（４−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸  シクロヘキシルアミド；
５−メチル−ピラジン−２−カルボン酸  ｛３−［１−（４−シクロヘキシルカルバモイル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−フェニル｝−アミド；
１−（１−｛３−［（５−イソブチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−エチル）−ピペリジン−４−カルボン酸  シクロヘキシルアミド；
２−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸  ｛３−［１−（４−シクロヘキシルカルバモイル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−フェニル｝−アミド；
１−［３−（４−メトキシ−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸  シクロヘキシルアミド；
１−［３−（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸  （１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸  ［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−アミド；
６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸  ［３−（４−ペンチルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−アミド；
１−［３−（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸  ２−メトキシ−ベンジルアミド；
２，６−ジクロロ−Ｎ−［３−（４−シクロヘキシルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−５−フルオロ−ニコチンアミド；
Ｎ−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル−４−フルオロ−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−５−メチル−ニコチンアミド；
４−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸  ［３−（４−シクロプロピルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−アミド；
１−［３−（２−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸  シクロヘキシルアミド；
１−［３−（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸  ２−クロロ−ベンジルアミド；
１−｛３−［２−（３−メトキシ−フェニル）−アセチルアミノ］−ベンジル｝−ピペリジン−４−カルボン酸  シクロヘキシルアミド；
１−［３−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルアミド；
１−｛３−［２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−アセチルアミノ］−ベンジル｝−ピペリジン−４−カルボン酸  シクロヘキシルアミド；
ピラジン−２−カルボン酸  ｛３−［１−（４−シクロヘキシルカルバモイル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−フェニル｝−アミド；
５−フルオロ−Ｎ−｛３−［４−（イソブチル−メチル−カルバモイル）−ピペリジン−
１−イルメチル］−フェニル｝−ニコチンアミド；
１−｛３−［（５−メチル−イソキサゾール−３−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−ピペリジン−４−カルボン酸  シクロヘキシルアミド；
１−［３−（３−フェニル−プロピオニルアミノ）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸  シクロヘキシルアミド；
１−［３−（２−メチル−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸  シクロヘキシルアミド；
１−［３−（４−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−２−メチル−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルアミド；
１−［５−（４−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−２−メトキシ−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルアミド；
Ｎ−｛３−［４−（アゼパン−１−カルボニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−フェニル｝−５−メチル−ニコチンアミド；
１−｛３−［（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−アゼパン−４−カルボン酸  （１，１−ジメチル−プロピル）−アミド；
Ｎ−｛３−［４−（イソブチル−メチル−カルバモイル）−ピペリジン−１−イルメチル］−フェニル｝−５−メトキシ−ニコチンアミド；
Ｎ−［３−（４−シクロヘキシルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−６−メチル−ニコチンアミド；
１−［３−（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸  （ピリジン−２−イルメチル）−アミド；
Ｎ−｛３−［４−（シクロプロピルメチル−カルバモイル）−ピペリジン−１−イルメチル］−フェニル｝−５−メチル−ニコチンアミド；
６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸  ［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル−４−フルオロ−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−アミド；
１−［３−（２−ピリジン−２−イル−アセチルアミノ）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸  シクロヘキシルアミド；
１−［３−（３，５−ジメチル−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸  シクロヘキシルアミド；
１−［３−（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸  インダン−１−イルアミド；
１−［３−（３，５−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸  シクロヘキシルアミド；
ピリミジン−４−カルボン酸  ｛３−［１−（４−シクロヘキシルカルバモイル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−フェニル｝−アミド；
１−［１−（３−ベンゾイルアミノ−フェニル）−エチル］−ピペリジン−４−カルボン酸  シクロヘキシルアミド；
Ｎ−［３−（４−シクロヘキシルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−ニコチンアミド；
２−ジメチルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸  ［３−（４−シクロヘキシルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−アミド；
１−［２−（４−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−ピリジン−４−イルメチル］−ピペリジン−４−カルボン酸  シクロヘキシルアミド；
１−［３−（３，３−ジメチル−ブチリルアミノ）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸  シクロヘキシルアミド；
１−［３−（シクロブタンカルボニル−アミノ）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸  シクロヘキシルアミド；
１−｛１−［３−（４−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−フェニル］−エチル｝−ピペリジン−４−カルボン酸  シクロヘキシルアミド；
１−｛４−クロロ−３−［（２−フェニル−シクロプロパンカルボニル）−アミノ］−ベ
ンジル｝−ピペリジン−４−カルボン酸  シクロヘキシルアミド；
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸  ［３−（４−シクロヘキシルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−アミド；
１−（１−｛３−［２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アセチルアミノ］−フェニル｝−エチル）−ピペリジン−４−カルボン酸  シクロヘキシルアミド；
６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸  ｛３−［４−（１−ヒドロキシメチル−プロピルカルバモイル）−ピペリジン−１−イルメチル］−フェニル｝−アミド；５−メチル−Ｎ−｛３−［４−（２−メチル−ピロリジン−１−カルボニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−フェニル｝−ニコチンアミド；
Ｎ−｛３−［４−（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシルカルバモイル）−ピペリジン−１−イルメチル］−フェニル｝−５−メチル−ニコチンアミド；
１−｛４−［２−（２−クロロ−フェニル）−アセチルアミノ］−チオフェン−２−イルメチル｝−ピペリジン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルアミド；
１−［４−（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−ピリジン−２−イルメチル］−ピペリジン−４−カルボン酸  シクロヘキシルアミド；
Ｎ−［３−（３−シクロペンチルカルバモイル−ピロリジン−１−イルメチル）−フェニル］−５−メチル−ニコチンアミド；
Ｎ−｛３−［１−（４−シクロヘキシルカルバモイル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−フェニル｝−５−メチル−ニコチンアミド；
１−［３−（シクロペンタンカルボニル−アミノ）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸  シクロヘキシルアミド；
６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸  ［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−ピリミジン−４−イル］−アミド；
１−［３−（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸  （チアゾール−２−イルメチル）−アミド；
Ｎ−｛３−［１−（４−シクロヘキシルカルバモイル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−フェニル｝−２−メチル−イソニコチンアミド；
１−｛３−［（５−メチル−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−アゼパン−４−カルボン酸  ｓｅｃ−ブチルアミド；
１−｛３−［（５−ｔｅｒｔ−ブチル−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−ピペリジン−４−カルボン酸  シクロヘキシルアミド；
１−｛３−［２−（４−クロロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ベンジル｝−ピペリジン−４−カルボン酸  シクロヘキシルアミド；
１−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸  シクロヘキシルアミド；
１−［３−（３−クロロ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸  シクロヘキシルアミド；
１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸  ［３−（４−シクロヘキシルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−アミド；
１−［３−（３−メチル−２−フェニル−ブチリルアミノ）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸  シクロヘキシルアミド；
１−［３−（２−インダン−２−イル−アセチルアミノ）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸  シクロヘキシルアミド；
１−［３−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸  シクロヘキシルアミド；
６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸  ［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−５−メチル−フェニル］−アミド；
１−｛３−［（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−アゼパン−４−カルボン酸  シクロプロピルメチル−アミド；
１−［５−（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−ピリジン−３−イルメチル］−ピペリジ
ン−４−カルボン酸  シクロヘキシルアミド；
ピリミジン−２−カルボン酸  ［３−（４−シクロヘキシルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−アミド；
１−｛１−［３−（４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−フェニル］−エチル｝−ピペリジン−４−カルボン酸  シクロヘキシルアミド；
イソキノリン−１−カルボン酸  ［３−（４−シクロヘキシルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−アミド；
５−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２−カルボン酸  ［３−（４−シクロヘキシルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−アミド；
１−｛３−［（４−イソブチル−５−メチル−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−ピペリジン−４−カルボン酸  シクロヘキシルアミド；
１−［３−（４−ジメチルアミノ−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸  シクロヘキシルアミド；
１−［３−（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸  （１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−アミド；
Ｎ−［３−（４−シクロヘキシルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−イソニコチンアミド；
１−［３−（２，３−ジメチル−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸  シクロヘキシルアミド；
２−クロロ−Ｎ−［３−（４−シクロヘキシルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−６−メチル−ニコチンアミド；
Ｎ−［３−（４−シクロヘキシルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−２−シクロペンチル−６−メチル−イソニコチンアミド；
１−｛５−［２−（２−クロロ−フェニル）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−イルメチル｝−ピペリジン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルアミド；
１Ｈ−インドール−３−カルボン酸  ［３−（４−シクロヘキシルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−アミド；
１−［３−（４−イソブチル−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸  シクロヘキシルアミド；
１−［３−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸  シクロヘキシルアミド；
２−クロロ−Ｎ−［３−（４−シクロヘキシルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−ニコチンアミド；
Ｎ−［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−チオフェン−２−イル］−５−メチル−ニコチンアミド；
６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸  ［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−２−メトキシ−フェニル］−アミド；
１−［３−（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸  ベンジルアミド；
１−｛３−［（ナフタレン−１−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−ピペリジン−４−カルボン酸  シクロヘキシルアミド；
１−［３−（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸  シクロヘキシルメチル−アミド；
Ｎ−［３−（４−シクロヘキシルカルバモイル−４−フルオロ−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−５−メチル−ニコチンアミド；
Ｎ−［３−（４−シクロプロピルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−５−フルオロ−ニコチンアミド；
Ｎ−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−２−メトキシ−フェニル］−５−メチル−ニコチンアミド；及び
１−｛３−［（５−メチル−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−アゼ
パン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルアミド。
【請求項１１】
下記からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩：
５−アミノ−ピリジン−２−カルボン酸  ［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−アミド；
５−クロロ−１−オキシ−ピリジン−２−カルボン酸  ｛３−［４−（１，１−ジメチル−プロピルカルバモイル）−ピペリジン−１−イルメチル］−フェニル｝−アミド；
５−クロロ−１−オキシ−ピリジン−２−カルボン酸  ［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−アミド；
５−フルオロ−１−オキシ−ピリジン−２−カルボン酸  ｛３−［４−（１，１−ジメチル−プロピルカルバモイル）−ピペリジン−１−イルメチル］−フェニル｝−アミド；
５−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸  ［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−アミド；
６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸  ［３−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−シクロヘキシルカルバモイル−２−メチル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−アミド；
６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸  ［３−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−シクロヘキシルカルバモイル−２−メチル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−アミド；
Ｎ−［３−（（２Ｓ＊，４Ｓ＊）−４−シクロヘキシルカルバモイル−２−メチル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−５−メチル−ニコチンアミド；
Ｎ−［３−（（２Ｓ＊，４Ｓ＊）−４−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル−２−メチル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−５−メチル−ニコチンアミド；
６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸  ［３−（（２Ｓ＊，４Ｓ＊）−４−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル−２−メチル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−アミド；
６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸  ［３−（（２Ｓ＊，４Ｓ＊）−４−シクロヘキシルカルバモイル−２−メチル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−アミド；
１−｛３−［２−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ベンジル｝−ピロリジン−３−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルアミド；
Ｎ−［３−（３−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イルメチル）−フェニル］−５−メチル−ニコチンアミド；
ベンゾチアゾール−６−カルボン酸  ［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−アミド；
５−［３−（４−シクロヘキシルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニルカルバモイル］−ニコチン酸  メチルエステル；
５−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニルカルバモイル］−ニコチン酸  メチルエステル；
１−オキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸  ［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−アミド；
１−オキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸  ｛３−［４−（１，１−ジメチル−プロピルカルバモイル）−ピペリジン−１−イルメチル］−フェニル｝−アミド；
１−オキシ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸  ｛３−［４−（１，１−ジメチル−プロピルカルバモイル）−ピペリジン−１−イルメチル］−フェニル｝−アミド；
１−オキシ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸  ［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−アミド；
６−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸  ［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−アミド；
５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸  ｛３−［４−（１，１−ジメチル−プロピルカルバモイル）−ピペリジン−１−イルメチル］−フェニル｝−アミド；
５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸  ｛３−［４−（１，１−ジメチル−プロピルカルバモイル）−ピペリジン−１−イルメチル］−フェニル｝−アミド；
５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸  ［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−アミド；
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸  ［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−アミド；
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸  ｛３−［４−（１，１−ジメチル−プロピルカルバモイル）−ピペリジン−１−イルメチル］−フェニル｝−アミド；
１−｛３−［（Ｅ）−（３−フェニル−アクリロイル）アミノ］−ベンジル｝−ピペリジン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルアミド；
ベンゾ［１，２，３］チアジアゾール−５−カルボン酸  ［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−アミド；
１−［３−（（Ｅ）−ブタ−２−エノイルアミノ）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルアミド；
１−［２−エチル−５−（４−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルアミド；
６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸  ［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−４−エチル−フェニル］−アミド；
１−［４−エチル−３−（４−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルアミド；
Ｎ−［５−（４−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−２−エチル−フェニル］−５−メチル−ニコチンアミド；及び
６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸  ［５−（４−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−２−エチル−フェニル］−アミド。
【請求項１２】
有効成分としての請求項１〜１１のいずれか１項に記載の１又は２種以上の化合物又はその薬学的に許容される塩と、少なくとも１種の治療上不活性な賦型剤とを含む医薬組成物。
【請求項１３】
癌、自己免疫異常、炎症性疾患、移植拒絶及び線維症の予防又は治療において使用するための、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
医薬として使用するための、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
癌、自己免疫異常、炎症性疾患、移植拒絶及び線維症からなる群より選択される疾患の予防又は治療において使用するための、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
癌、自己免疫異常、炎症性疾患、移植拒絶及び線維症からなる群より選択される疾患の予防又は治療のための医薬の製造において使用するための、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
腫瘍の治療方法であって、有効量の請求項１、１０又は１１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を投与することを有し、前記有効量は、腫瘍の特性に変化をもたらす量であり、その改善は、ＣＸＣＬ１２受容体の経路を調節することにより実現
される、方法。
【請求項１８】
免疫応答の調節方法であって、有効量の請求項１、１０又は１１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を投与することを有し、前記有効量は、炎症性疾患を調節する量であり、前記応答は、ＣＸＣＬ１２受容体の経路を介するものである、方法。
【請求項１９】
癌、自己免疫異常、炎症性疾患、移植拒絶又は線維症の治療方法であって；請求項１〜１１のいずれか１項に定義する式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を患者に投与することを有する、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）の新規な１−［ｍ−カルボキサミド（ヘテロ）アリール−メチル］−ヘテロシクリル−カルボキサミド化合物及び医薬としてのこれらの使用に関する。本発明はまた上記化合物の製造方法、式（Ｉ）の化合物を１又は２以上含有する医薬組成物、及びＣＸＣＬ１２の受容体であるＣＸＣＲ７の調節剤としてのそれらの使用を含む関連した側面に関する。
【背景技術】
【０００２】
ケモカイン受容体は、ペプチド性のケモカインリガンドに高い親和性で結合するＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲｓ）の一群である。ケモカイン受容体の主な機能は、安静時及び炎症時において、白血球のリンパ器官及び組織への輸送をガイドすることであるが、ある種のケモカイン受容体は、非造血系細胞及びその前駆細胞に対する役割を持つことが知られている。
【０００３】
癌細胞のシグナル伝達ネットワーク及び代謝プロファイルは、微小環境によって異なる。これは、特定の臓器における腫瘍及び腫瘍の転移に対する治療効果が、原発腫瘍に比べて乏しい主な理由となっている。ストロマ由来の化学誘引物質であるＣＸＣＬ１２（別名、ストロマ細胞由来因子１（ＳＤＦ−１）又は前駆Ｂ細胞増殖刺激因子（ＰＢＳＦ））は、抗アポトーシス効果を有し、血管形成促進特性を示し、また、循環腫瘍細胞が転移部位に蒔かれる際に重要な役割を果たす。ＣＸＣＬ１２は、ＣＸＣＲ７（別名、ＲＤＣ１、ＣＭＫＯＲ１又はＧＰＲ１５９）及びＣＸＣＲ４（別名、フュージン、白血球由来７回膜貫通型ドメイン受容体（ＬＥＳＴＲ）、Ｄ２Ｓ２０１Ｅ、７回膜貫通型セグメント受容体、ＨＭ８９、リポ多糖類付随タンパク３（ｌａｐ３）、又はＬＰＳ付随タンパク３）の２種の受容体に結合し、それらを活性化する。
【０００４】
ＣＸＣＬ１２の受容体であるＣＸＣＲ７の発現は、癌（特に、ホルモン抵抗性前立腺癌や、腎細胞癌、子宮頚部癌、甲状腺乳頭癌、膀胱癌、ユーイング肉腫、結直腸癌、肺癌、髄膜腫、ＭＡＬＴリンパ腫、それに脳腫瘍）の病状の進行に関連している。ＣＸＣＲ７は、肝細胞癌、乳癌、骨肉腫、白血病、胆嚢癌、肺横紋筋肉腫、ミエローマ、非小細胞性肺癌、口腔癌及び膵臓癌（概説としては、Ｓｕｎら；ＣＸＣＬ１２／ＣＸＣＲ４／ＣＸＣＲ７  Ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ  Ａｘｉｓ  ａｎｄ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ；Ｃａｎｃｅｒ  Ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ  Ｒｅｖ．２０１０，２９（４），７０９−７２２参照）においても発現している。
【０００５】
ＣＸＣＲ７のサイレンシング及びターゲティングによって、実験疾患モデルにおける腫瘍増殖の抑制［Ｗａｎｇら；Ｔｈｅ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ＣＸＣＲ７／ＲＤＣ１  ａｓ  ａ
ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｆｏｒ  ＣＸＣＬ１２／ＳＤＦ−１  ｉｎ  ｐｒｏｓｔａｔｅ  ｃａｎｃｅｒ；Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２００８，２９３（７），４２８３−４２９４；Ｅｂｓｗｏｒｔｈら；Ｔｈｅ  ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＣＸＣＲ７  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ＣＣＸ６６２  ｏｎ  ｓｕｒｖｉｖａｌ  ｉｎ  ｔｈｅ  ＥＮＵ  ｒａｔ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ｇｌｉｏｂａｓｔｏｍａ；Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  ２０１２，３０，（ｓｕｐｐｌ；ａｂｓｔｒ  ｅ１３５８０）；Ｚｈｅｎｇら；Ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ＣＸＣＲ７  ｒｅｇｕｌａｔｅｓ  ｔｈｅ  ｉｎｖａｓｉｏｎ，ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ  ａｎｄ  ｔｕｍｏｒ  ｇｒｏｗｔｈ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ
ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｃｅｌｌｓ；Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ
ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ．２０１０，２９：３１；Ｍｉａｏら；ＣＸＣＲ７（ＲＤＣ１）ｐｒｏｍｏｔｅｓ  ｂｒｅａｓｔ  ａｎｄ  ｌｕｎｇ  ｔｕｍｏｒ  ｇｒｏｗｔｈ  ｉｎ  ｖｉｖｏ  ａｎｄ  ｉｓ  ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ
ｏｎ  ｔｕｍｏｒ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｖａｓｃｕｌａｔｕｒｅ；ＰＮＡＳ２００７，１０４（４０），１５７３５−１５７４０；Ｂｕｒｎｓら；Ａ  ｎｏｖｅｌ  ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｆｏｒ  ＳＤＦ−１  ａｎｄ  Ｉ−ＴＡＣ  ｉｎｖｏｌｖｅｄ  ｉｎ  ｃｅｌｌ  ｓｕｒｖｉｖａｌ，ｃｅｌｌ  ａｄｈｅｓｉｏｎ，ａｎｄ  ｔｕｍｏｒ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ；Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ２００６，２０３（９），２２０１−２２１３］、中でも、肝細胞癌、カポジ肉腫、Ｔ細胞白血病、リンパ腫、肺癌、乳癌、横紋筋肉腫、前立腺癌、すい臓癌及び神経膠芽腫；腫瘍に関連する血管の変化；腫瘍細胞の播種の減少；関節リウマチの臨床スコアの減少；実験的自己免疫性脳脊髄炎の臨床的重症度の減少；慢性酸素欠乏症誘導性の肺高血圧症の軽減、及び腎虚血／再灌流損傷に対する間充織幹細胞による療法における有益な効果の改善［Ｃｒｕｚ−Ｏｒｅｎｇｏら；ＣＸＣＲ７  ｉｎｆｌｕｅｎｃｅｓ  ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ  ｅｎｔｒｙ  ｉｎｔｏ  ｔｈｅ  ＣＮＳ  ｐａｒｅｎｃｈｙｍａ  ｂｙ  ｃｏｎｔｒｏｌｌｉｎｇ  ａｂｌｕｍｉｎａｌ  ＣＸＣＬ１２  ａｂｕｎｄａｎｃｅ  ｄｕｒｉｎｇ  ａｕｔｏｉｍｍｕｎｉｔｙ；Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ２０１１，２０８（２），３２７−３３９；Ｓａｒｔｉｎａら；Ａｎｔａｇｏｎｉｓｍ  ｏｆ  ＣＸＣＲ７  ａｔｔｅｎｕａｔｅｓ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｈｙｐｏｘｉａ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ；Ｐｅｄｉａｔｒｉｃ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ２０１２，７１（６），６８２−６８８；Ｗａｔａｎａｂｅら；Ｐａｔｈｏｇｅｎｉｃ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ＣＸＣＲ７  ｉｎ  ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ；Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ａｎｄ  Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ  ２０１０，６２（１１），３２１１−３２２０］が見られている。
【０００６】
更に、ＣＸＣＬ１２が枯渇すると、ｉｎ  ｖｉｖｏにおいて癌細胞が化学療法に敏感になり、また、ＣＸＣＬ１２処理により、結腸癌の転移が阻害される。ＣＸＣＲ７は、ＣＸＣＬ１１（別名、低分子誘導性サイトカインサブファミリーＢメンバー１１（ｓｃｙｂ１１）、インターフェロンγ誘導性タンパク９（ｉｐ９）、低分子誘導性サイトカインサブファミリーｂメンバー９ｂ（ｓｃｙｂ９ｂ））の受容体でもあることから、ＣＸＣＲ７活性の調節剤は、ＣＸＣＬ１１に関連する病理を伴う適応症において用いることもできる。ＣＸＣＲ７は、ＣＸＣＬ１２のスカベンジャー受容体としても機能することが示されている。このように、ＣＸＣＲ７ターゲティングにより、ＣＸＣＬ１２の局所濃度が変化し、ＣＸＣＬ１２濃度勾配の調節解除が起こることが示されている。従って、ＣＸＣＲ７調節剤の生物学的特性としては、ＣＸＣＬ１２により制御されるあらゆる生理学的機能及び／又は細胞機能が挙げられるが、これらには限定されない（Ｄｕｄａら；ＣＸＣＬ１２（ＳＤＦ１ａｌｐｈａ）−ＣＸＣＲ４／ＣＸＣＲ７  ｐａｔｈｗａｙ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ：ａｎ  ｅｍｅｒｇｉｎｇ  ｓｅｎｓｉｔｉｚｅｒ  ｆｏｒ  ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  ｔｈｅｒａｐｉｅｓ？；Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２０１１  １７（８）２０７４−２０８０；Ｎａｕｍａｎｎら；ＣＸＣＲ７  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ａｓ  ａ  ｓｃａｖｅｎｇｅｒ  ｆｏｒ  ＣＸＣＬ１２  ａｎｄ  ＣＸＣＬ１１；Ｐｌｏｓ  Ｏｎｅ  ２０１０，５（２）ｅ９１７５）。
【０００７】
このように、ＣＸＣＲ７の調節（ＣＸＣＬ１２のＣＸＣＲ７への結合に拮抗する低分子又は抗ＣＸＣＲ７抗体の使用、又はＲＮＡ干渉技術によるＣＸＣＲ７の発現抑制）、ＣＸＣＬ１２の活性／発現調節又はＣＸＣＲ７の発現は、癌、特に癌種、白血病、腺癌、神経膠腫、神経膠芽腫、脳転移、多発性骨髄腫、腎明細胞癌、前立腺癌、膵臓腺癌、黒色腫、転移性黒色腫、横紋筋肉腫、肝細胞癌、結腸腫瘍、乳癌、非小細胞性肺癌、口腔腫瘍、成人Ｔ細胞白血病、胆嚢癌、脳腫瘍、ユーイング肉腫、膀胱癌、髄膜腫、リンパ腫、ウイルス誘発性腫瘍、バーキットリンパ腫、ホジキンリンパ腫、ＭＡＬＴリンパ腫、甲状腺乳頭
癌、子宮頚部癌、骨肉腫、リンパ増殖性疾患及びカポジ肉腫；原発性眼内Ｂ細胞性リンパ腫；炎症；多発性硬化症；腎同種移植片拒絶；関節リウマチ；自己免疫性脳脊髄炎；脱髄疾患；肺血管疾患；骨関節炎；急性腎不全；虚血；炎症性腸疾患；損傷中枢神経系；造血幹細胞移植；脳虚血；肺高血圧症；滋賀毒素関連溶血性尿毒症症候群；子癇前症；絨毛癌；慢性副鼻腔炎；ＨＩＶ；アテローム性動脈硬化；急性肺損傷；喘息；全身性エリテマトーデス；ＣＸＣＲ７及び／又はＣＸＣＬ１２及び／又はＣＸＣＬ１１介在転移関連疾患、走化性、細胞接着、径内皮遊走、細胞増殖及び／又は生存などの疾患及び障害に関連する。ＣＸＣＲ７の調節に関連する障害としては、更に、増殖性糖尿病網膜症、ウエストナイルウイルス脳炎、血管損傷及び肺線維症が挙げられる。
【０００８】
ＷＯ２００９／０７６４０４には、二環式環を有するある種のカルボキサミド化合物が開示されており；またＷＯ２００８／０４５５６４には、ケモカインＣＣＲ２受容体のアンタゴニストである、ある種のカルボキサミン化合物が開示されている。
【０００９】
本発明は、ＣＸＣＲ７受容体の調節剤、すなわちＣＸＣＲ７受容体のアゴニスト及び／又は機能的アンタゴニストとして作用し、自己免疫異常（例えば、関節リウマチ、多発性硬化症、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、間質性膀胱炎、セリアック病）、炎症性疾患（例えば、喘息、慢性閉塞性肺疾患、アテローム性動脈硬化、心筋炎、サルコイドーシス）、移植拒絶、造血幹細胞移植、線維症（例えば、肝硬変）及び特に癌などのＣＸＣＬ１２受容体及び／又はＣＸＣＬ１１受容体の活性化に反応する疾患の予防又は治療に有用な、新規な１−［ｍ−カルボキサミド（ヘテロ）アリール−メチル］−ヘテロシクリル−カルボキサミド化合物を提供するものである。
【発明の概要】
【００１０】
１）本発明の第１の側面は式（Ｉ）の化合物に関する：
【００１１】
【化１】
2015520224.tif 000003
【００１２】
式中、
Ａｒ１は、フェニレン基又は５若しくは６員のヘテロアリーレン基を表し、−ＣＨＲ４−基及び−ＮＨ−ＣＯ−Ｘ−Ｒ３基は、Ａｒ１の環炭素原子にメタ配置で結合しており；当該フェニレン又は５若しくは６員のヘテロアリーレンは、独立に、未置換であるか又は１個の置換基により置換され、当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、（Ｃ１−３）フルオロアルキル、及び（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ；（特に、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、及びハロゲン）からなる群から選択され；
Ｘは、
−  直接結合（すなわち、Ｒ３は、カルボニル基に直接結合する）；
−  −（Ｃ１−４）アルキレン−であって、１個の置換基によって任意に置換され、当該置換基はヒドロキシである、上記−（Ｃ１−４）アルキレン−；
−  −（Ｃ３−６）シクロアルキレン−；
−  酸素がＲ３基に結合している−ＣＨ２−Ｏ−；又は
−  −ＣＨ＝ＣＨ−；
を表し；
Ｒ３は、
−  アリール又は５〜１０員のヘテロアリールであって；当該アリール又は５〜１０員のヘテロアリールは、独立に、未置換であるか、又は１、２若しくは３個の置換基により置換され、当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；（Ｃ１−３）フルオロアルキル；（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ；ハロゲン；シアノ；（Ｃ３−６）シクロアルキル；−ＣＯ−（Ｃ１−４）アルコキシ；−ＳＯ２−（Ｃ１−４）アルキル；及び−ＮＲ６Ｒ７（Ｒ６及びＲ７は、独立に水素又は（Ｃ１−３）アルキルを表すか、又はＲ６及びＲ７は、それらが結合する窒素原子と一緒に、遊離窒素原子において任意に（Ｃ１−４）アルキルで置換された、ピロリジニル、モルフォリニル、ピペリジニル及びピペラジニルから選択される５又は６員環を形成する。）からなる群から独立に選択されるが；当該５〜１０員ヘテロアリールがピリジンである場合には、そのようなピリジンは、それぞれのＮ−オキシドとして存在してもよい、上記アリール又は５〜１０員のヘテロアリールを表すか；
−  又は、Ｘが直接結合又はメチレン基である場合には、Ｒ３はさらに
−−  窒素及び酸素から独立に選択される１又は２個のヘテロ原子を任意に含む４〜６員の飽和炭素環に縮合したフェニル環からなる、部分的に芳香族性の二環式環系であって；当該環系は、１又は２個の（Ｃ１−４）アルキル又はハロゲンによって任意に置換されている、上記二環式環系；
−−  （Ｃ３−８）シクロアルキルであって、当該シクロアルキルは、任意に環酸素原子を含んでいてもよく、当該シクロアルキルは、任意に最大４個のメチル基により置換されている、上記（Ｃ３−８）シクロアルキル；を表してもよく；
−  又は、Ｘが直接結合である場合には、Ｒ３はさらに（Ｃ２−６）アルキルを表してもよく；
−  又は、Ｘが−ＣＨ＝ＣＨ−である場合には、Ｒ３はさらに水素、（Ｃ１−４）アルキル又は（ジメチルアミノ）メチルを表してもよく；
Ｒ１は、
−  １個の（Ｃ１−４）アルコキシ又はヒドロキシにより任意に置換された（Ｃ１−６）アルキル；
−  （Ｃ２−３）フルオロアルキル；
−  （Ｃ３−８）シクロアルキル又は（Ｃ３−８）シクロアルキル−（Ｃ１−３）アルキルであって；それぞれの（Ｃ３−８）シクロアルキル基は、任意に環酸素原子を含んでもよく；当該（Ｃ３−８）シクロアルキル又は（Ｃ３−８）シクロアルキル−（Ｃ１−３）アルキルは、独立に、未置換であるか、又は以下のように置換されている、上記（Ｃ３−８）シクロアルキル又は（Ｃ３−８）シクロアルキル−（Ｃ１−３）アルキル：
−−  当該（Ｃ３−８）シクロアルキル基は、１又は２個の置換基により置換され、当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキル、フルオロ、ヒドロキシ−メチル、ヒドロキシ、及びシアノから成る群より独立に選択されるか；又は
−−  当該（Ｃ１−３）アルキル基は、１個のヒドロキシにより置換される；
−  アリール−（Ｃ１−４）アルキル−又は５若しくは６員のヘテロアリール−（Ｃ１−４）アルキル−であって、当該アリール又は５若しくは６員のヘテロアリールは、独立に、未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置換され；当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−３）フルオロアルキル、及び（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ（特に（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、及び（Ｃ１−３）フルオロアルキル）からなる群より独立に選択される、上記アリール−（Ｃ１−４）アルキル−又は５若しくは６員のヘテロアリール−（Ｃ１−４）アルキル−；又は
−  非芳香環の一部である炭素原子を介して分子の残り部分に結合した、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニル又はインダニル基；
を表し、
かつＲ２は、水素又は（Ｃ１−３）アルキルを表すか；又は
Ｒ１及びＲ２は、それらが結合する窒素原子と一緒にアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルフォリン、又はアゼパン環を表し、これらの環は、独立に、未置換であるか、又は１若しくは２個の置換基により置換され、当該置換基は、フッ素及びメチルから成る群より独立に選択され；
Ｒ４は、水素又は（Ｃ１−３）アルキルを表し；
−  Ｒ５ａは、水素、メチル又はフッ素を表し；Ｒ５ｂは水素を表し；かつｐは整数の０、１又は２を表すか；又は
−  Ｒ５ａは水素を表し；Ｒ５ｂはメチルを表し；かつｐは整数の１を表すが；
ただし、下記の化合物は除く：
１−［１−［３−（ベンゾイルアミノ）フェニル］エチル］−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４−ピペリジンカルボキサミド（ＣＡＳ−Ｒｅｇｉｓｔｒｙ  Ｎｏ．１２９７１１６−６９−８）；及び
Ｎ−［３−［１−［４−（１−ピロリジニルカルボニル）−１−ピペリジニル］エチル］フェニル］−ベンズアミド（ＣＡＳ−Ｒｅｇｉｓｔｒｙ  Ｎｏ．１２７９５５１−３７−９）。
【００１３】
式（Ｉ）の化合物は、１又は２以上の不斉炭素原子などの、１又は２以上のキラル又は不斉中心を含んでいてもよい。従って、式（Ｉ）の化合物は、立体異性体の混合物として、又は好ましくは純粋な立体異性体として存在してもよい。立体異性体の混合物は当業者に知られた方法で分離してもよい。
【００１４】
本発明はまた、同位体標識された、特に２Ｈ（デューテリウム）標識された態様１）〜２６）に従う式（Ｉ）の化合物をも含み、当該同位体標識された化合物は、１又は２以上の原子が、同じ原子番号を有するが、自然において通常見出される原子量と異なる原子量を有する原子によってそれぞれ置き換えられていることを除いては、式（Ｉ）の化合物と同一である。同位体標識された、特に２Ｈ（デューテリウム）標識された式（Ｉ）の化合物、及びその塩は、本発明の範囲に含まれる。水素をより重い同位体２Ｈ（デューテリウム）に置換することにより代謝安定性が増大するため、例えば、ｉｎ−ｖｉｖｏでの半減期が長くなり、あるいは、必要用量を減らすことができ、又は、チトクロームＰ４５０酵素の阻害が軽減され得るため、例えば、安全性プロファイルが改善される。本発明の１つの態様においては、式（Ｉ）の化合物は同位体標識されていないか、又は、それらは１若しくは２以上のデューテリウム原子によってのみ標識されている。副態様においては、式（Ｉ）の化合物は全く同位体標識されていない。同位体標識された式（Ｉ）の化合物は、適切な試薬又は出発物質の適宜な同位体種を用いることを除いては、下記の方法と同様に製造してもよい。デューテリウム標識に適した具体的な基は、標識された状態では−ＣＤ２−を表す、基−ＣＨＲ４−である。
【００１５】
本出願において、点線で描かれる結合は、記載された遊離基の結合点を示す。例えば、下記の遊離基
【００１６】
【化２】
2015520224.tif 000004
【００１７】
は、１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル基である。
【００１８】
化合物、塩、医薬組成物、疾患等について複数形が使用される場合は、単数の化合物、塩等をも意味することが意図されている。
【００１９】
態様１）〜２６）に従う式（Ｉ）の化合物に対するいかなる言及も、適切かつ好都合なように、そのような化合物の塩（そして特に薬学的に許容される塩）をも指すものと解される。
【００２０】
「薬学的に許容される塩」という用語は、無毒性の無機若しくは有機酸及び／又は塩基付加塩を意味する。「Ｓａｌｔ  ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｂａｓｉｃ  ｄｒｕｇｓ」、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．（１９８６）、３３、２０１−２１７を参照してもよい。
【００２１】
下記の定義は、態様１）に従う式（Ｉ）の化合物、態様２５）に従う式（ＩＰ）の化合物及び態様２６）に従う式（ＩＩＩ）の化合物に適用され、また、明細書（特に、以下の態様２）から２６））及び特許請求の範囲を通して準用される。当然ながら、ある用語の定義又は好ましい定義が、ここに定義されるいずれか又は他のすべての用語のいずれか又は好ましい定義におけるそれぞれの用語を、独立して（及びそれらと共に）定義し置き換えるものであってよい。
【００２２】
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素又は臭素、好ましくはフッ素又は塩素を意味する。
【００２３】
「アルキル」という用語は、単独で使用される場合も、組み合わせて使用される場合も、１〜６個の（特に、１〜４個の）炭素原子を含む、直鎖又は分枝鎖の飽和アルキル基を意味する。「（Ｃｘ−ｙ）アルキル」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む、前記部分で定義したアルキル基を意味する。例えば、（Ｃ１−４）アルキル基は、１〜４個の炭素原子を含む。アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ．−ブチル及びｔｅｒｔ．−ブチルである。好ましくはメチル及びエチルである。最も好ましくはメチルである。Ｒ３に対して用いられる（Ｃ２−６）アルキル基の具体的な例は、イソプロピル及び２，２−ジメチルプロピルである。Ｒ１に対して用いられる（Ｃ１−６）アルキル基の具体的な例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、イソプロピル、ｔｅｒｔ．−ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、１−エチルプロピル、３−メチルブチル、１，１−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、及び３，３−ジメチルブチル（好ましくは、ｔｅｒｔ．−ブチル、ｎ−ブチル、１−メチルプロピル、及び１，１−ジメチルプロピル；特に、ｔｅｒｔ．−ブチル、及び１，１−ジメチルプロピル）である。
【００２４】
「−（Ｃ１−４）アルキレン−」という用語は、単独で使用される場合も、又は組み合わせて使用される場合も、１〜４個の炭素原子を含み、２価の結合した、前記部分で定義したアルキル基を意味する。好ましくは、いかなる２価の結合したアルキル基の結合点も
、１，１−ジイル又は１，２−ジイル配置である。リンカーＸとしての、「−（Ｃ１−４）アルキレン−基の例は、メチレン、エチレン、エタン−１，１−ジイル、プロパン−２，２−ジイル、２−メチル−プロパン−１，１−ジイルである。１個のヒドロキシにより置換されたそのような基の例は、−ＣＨ（ＯＨ）−である。
【００２５】
Ｒ１に対して用いられる、１個の（Ｃ１−４）アルコキシで置換された（Ｃ１−６）アルキル基の例は、２−メトキシ−エチル、２−メトキシ−プロピル、及び２−メトキシ−１−メチル−エチルである。
【００２６】
Ｒ１に対して用いられる、１個のヒドロキシで置換された（Ｃ１−６）アルキル基の例は、１−ヒドロキシメチル−プロピル、２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル、１−ヒドロキシメチル−２−メチル−プロピル、及び１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピルである。
【００２７】
「アルコキシ」という用語は、単独で使用される場合も、組み合わせて使用される場合も、アルキル基が前記部分で定義した通りである、アルキル−Ｏ−基を意味する。「（Ｃｘ−ｙ）アルコキシ」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む、前記部分で定義したアルコキシ基を意味する。例えば、（Ｃ１−４）アルコキシ基は、「（Ｃ１−４）アルキル」という用語が前記の意味を有する、式（Ｃ１−４）アルキル−Ｏ−の基を意味する。アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ．−ブトキシ及びｔｅｒｔ．−ブトキシである。好ましくはエトキシであり、そして特にメトキシである。
【００２８】
「フルオロアルキル」という用語は、１又は２以上の（場合によってはすべての）水素原子がフッ素で置き換えられた、１〜３個の炭素原子を含む、前記部分で定義したアルキル基を意味する。「（Ｃｘ−ｙ）フルオロアルキル」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む、前記部分で定義したフルオロアルキル基を意味する。例えば、（Ｃ１−３）フルオロアルキル基は、１〜３個の炭素原子を含み、１〜７個の水素原子がフッ素で置き換えられている。フルオロアルキル基の代表的な例としては、トリフルオロメチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル及び２，２，２−トリフルオロエチルが挙げられる。好ましくは、トリフルオロメチル等の（Ｃ１）フルオロアルキル基である。Ｒ１に対して用いられる（Ｃ２−３）フルオロアルキル基の例は、２，２，２−トリフルオロエチルである。
【００２９】
「フルオロアルコキシ」という用語は、１又は２以上の（場合によってはすべての）水素原子がフッ素で置き換えられた、１〜３個の炭素原子を含む、前記部分で定義したアルコキシ基を意味する。「（Ｃｘ−ｙ）フルオロアルコキシ」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む、前記部分で定義したフルオロアルコキシ基を意味する。例えば、（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ基は、１〜３個の炭素原子を含み、１〜７個の水素原子がフッ素で置き換えられている。フルオロアルコキシ基の代表的な例としては、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、２−フルオロエトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ及び２，２，２−トリフルオロエトキシが挙げられる。好ましくは、トリフルオロメトキシ及びジフルオロメトキシ等の（Ｃ１）フルオロアルコキシ基である。
【００３０】
「シアノ」という用語は、基−ＣＮを意味する。
【００３１】
「シクロアルキル」という用語は、単独で使用される場合も、組み合わせて使用される場合も、３から８個の炭素原子を含む単環式又は二環式の飽和炭素環を意味する。「（Ｃｘ−Ｃｙ）シクロアルキル」（ｘ及びｙはそれぞれ整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ
個の炭素原子を含む、前記部分で定義したシクロアルキル基を意味する。例えば、（Ｃ３−８）シクロアルキル基は、３〜８個の炭素原子を含む。シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルである。好ましくは、シクロプロピル、シクロペンチル及びシクロヘキシルである。
【００３２】
「（Ｃ３−８）シクロアルキルであって、当該シクロアルキルは、環酸素原子を任意に含んでいてもよい」という用語は、単環式又は二環式の前記部分で定義したシクロアルキル基を意味する。加えて、当該シクロアルキルの環炭素原子の１つが、酸素原子により置き換えられていてもよい。置換基Ｒ３としてのそのような基は、未置換であるか、又は最大４個のメチル基により置換されていてもよい。例は、未置換のシクロアルキル基である、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプタニル、及びビシクロ［２，２，１］ヘプタン−２−イル；置換シクロアルキル基である、２，２−ジメチルシクロプロピル、２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピル；また、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロピラニルである。置換基Ｒ１としての（Ｃ３−８）シクロアルキル基は、未置換であるか、又は１個若しくは２個の置換基により置換されていてもよく、当該置換基は、独立に（Ｃ１−４）アルキル、フルオロ、ヒドロキシ−メチル、ヒドロキシ、又はシアノからなる群から選択される。例は、未置換のシクロアルキル基である、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びビシクロ［２，２，１］ヘプタン−２−イル；置換シクロアルキル基である、１−シアノ−シクロプロピル、１−ヒドロキシメチル−シクロペンチル、４−ヒドロキシ−シクロヘキシル、４−メチル−シクロヘキシル、４−ｔｅｒｔ．ブチル−シクロヘキシル、４，４−ジフルオロ−シクロヘキシル；また、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロピラニルである。
【００３３】
「−（Ｃ３−６）シクロアルキレン−」という用語は、２価の前記部分で定義したシクロアルキルを意味する。好ましくは、そのような２価の結合したシクロアルキル基の結合点は、１，１−ジイル又は１，２−ジイル配置である。Ｘに対して用いられる−（Ｃ３−６）シクロアルキレン−基の例は、シクロプロパン−１，１−ジイル、及びシクロプロパン−１，２−ジイルである。
【００３４】
置換基Ｒ１に対して用いられる「（Ｃ３−８）シクロアルキル−（Ｃ１−３）アルキル」という用語は、前記部分で定義した（Ｃ１−３）アルキレン基を介して分子の残り部分に結合している、前記部分で定義した（Ｃ３−８）シクロアルキル基を意味する。置換基Ｒ１としての（Ｃ３−８）シクロアルキル−（Ｃ１−３）アルキルの（Ｃ３−８）シクロアルキル基部分は、未置換であるか、又は明示的に定義するように置換されている。（Ｃ３−８）シクロアルキルが未置換である場合、（Ｃ１−３）アルキル基は、未置換であるか、又は１個のヒドロキシにより置換されていてもよい。未置換のそのような（Ｃ１−３）アルキル基の例は、メチレンである。１個のヒドロキシにより置換されたそのような（Ｃ１−３）アルキル基の例は、２−ヒドロキシ−エタン−１，１−ジイルである。
【００３５】
「アリール」という用語は、単独で使用される場合も、組み合わせて使用される場合も、フェニル又はナフチル基を意味する。上記のアリール基は、未置換であるか、又は明示的に定義するように置換される。
【００３６】
アリールを表す置換基「Ｒ３」に対して、この用語は、フェニル又はナフチル、特に、フェニルを表す。置換基Ｒ３に対して用いられるアリール基は、未置換であるか、又は１、２若しくは３個の置換基により置換され、当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；（Ｃ１−３）フルオロアルキル；（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ；ハロゲン；シアノ、（Ｃ３−６）シクロアルキル；−ＣＯ−（Ｃ１−４）アルコキシ；−ＳＯ２−（Ｃ１−４）アルキル；−ＮＲ６Ｒ７（Ｒ６及びＲ７は、独立に水素又は（Ｃ
１−３）アルキルを表すか、又はＲ６及びＲ７は、それらが結合する窒素原子と一緒に、遊離窒素原子において任意に（Ｃ１−４）アルキルで置換された、ピロリジニル、モルフォリニル、ピペリジニル及びピペラジニルから選択される５又は６員環を形成する。）からなる群から独立に選択される。副態様において、当該基は、未置換であるか、又は１、２若しくは３個の置換基により置換されており、当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；（Ｃ１−３）フルオロアルキル；（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ；ハロゲン；シアノ、（Ｃ３−６）シクロアルキル；−ＮＲ６Ｒ７（Ｒ６及びＲ７は、独立に水素又は（Ｃ１−３）アルキルを表すか、又はＲ６及びＲ７は、それらが結合する窒素原子と一緒に、遊離窒素原子において任意に（Ｃ１−４）アルキルで置換された、ピロリジニル、モルフォリニル、ピペリジニル及びピペラジニルから選択される５又は６員環を形成する。）からなる群から独立に選択される。さらなる副態様において、当該基は、未置換であるか、又は１、２若しくは３個の置換基により置換されており、当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；（Ｃ１−３）フルオロアルキル；（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ；ハロゲン；及びシアノからなる群から独立に選択される。
【００３７】
アリールを表すＲ３の例（特に、Ｘが直接結合である場合）は、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、４−クロロフェニル、３−クロロフェニル、２−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、２−フルオロフェニル、４−メチルフェニル、３−メチルフェニル、２−メチルフェニル、４−エチルフェニル、３−クロロ−２−メチル−フェニル、４−クロロ−２−メチル−フェニル、３−フルオロ−５−メチル−フェニル、３−フルオロ−２−メチル−フェニル、２−フルオロ−４−メチル−フェニル、２−フルオロ−５−メチル−フェニル、４−フルオロ−２−メチル−フェニル、４−フルオロ−３−メチル−フェニル、３，５−ジメチルフェニル、２，６−ジメチルフェニル、２，５−ジメチルフェニル、２，４−ジメチルフェニル、２，３−ジメチルフェニル、３，４−ジメチルフェニル、３，４−ジクロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、４−クロロ−３−フルオロフェニル、４−クロロ−２−フルオロフェニル、５−クロロ−３−フルオロフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、３−シアノフェニル、４−シアノフェニル、４−（２−フルオロエチル）−フェニル、４−イソプロピルフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、３−フルオロ−５−メトキシフェニル、３−メチル−４−メトキシフェニル、４−ジメチルアミノ−フェニル、３−ジメチルアミノ−フェニル、３−トリフルオロメチル−フェニル、４−ｔｅｒｔ．ブチル−フェニル、４−イソブチル−フェニル、３，４−ジメトキシフェニル、３，５−ジメトキシフェニル、２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル、２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−フェニル、２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル、２−トリフルオロメトキシ−フェニル、４−ペンタフルオロエチル−フェニル、及び３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニルである。上記に加えて、アリールを表すＲ３（特に、Ｘが任意に置換された−（Ｃ１−４）アルキレン−である場合）のさらなる例は、フェニル、２−ナフチル、２−クロロフェニル、２，３−ジクロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、２−クロロ−６−フルオロフェニル、２，３−ジクロロ−６−フルオロフェニル、２，４−ジクロロ−５−フルオロフェニル、２−クロロ−３，６−ジフルオロフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、２−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル、２，３−ジクロロ−６−トリフルオロメチルフェニル、及び２，６−ジクロロ−３−トリフルオロメチルフェニルである。
【００３８】
Ａｒ１に対して用いられるフェニレン基の具体的な例は、４−フルオロ−１，３−フェ
ニレン、１，３−フェニレン、２−クロロ−１，３−フェニレン、４−クロロ−１，３−フェニレン、６−クロロ−１，３−フェニレン、２−メチル−１，３−フェニレン、４−メチル−１，３−フェニレン、５−メチル−１，３−フェニレン、６−メチル−１，３−フェニレン、２−メトキシ−１，３−フェニレン、４−メトキシ−１，３−フェニレン、５−メトキシ−１，３−フェニレン、及び６−メトキシ−１，３−フェニレン；また、上記に加えて：４−エチル−１，３−フェニレン、５−エチル−１，３−フェニレン、６−エチル−１，３−フェニレンであって；上記の基において、−ＮＨ−ＣＯ−基は１位に結合している。
【００３９】
「アリール−（Ｃ１−４）アルキル−」という用語は、上記で定義した（Ｃ１−４）アルキレン基を介して（特に、メチレン又はエチレン基を介して）分子の残り部分に結合した、上記で定義したアリール基を意味する。アリール−（Ｃ１−４）アルキル−のアリール基部分は、未置換であるか、又は明示的に定義されるように置換されている。置換基Ｒ１としてのそのようなアリール基は、未置換であるか、又は１個若しくは２個の置換基により置換され、当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−３）フルオロアルキル、及び（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ（特に（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、及び（Ｃ１−３）フルオロアルキル）からなる群から独立に選択される。例は、フェニル、１−ナフチル、４−クロロフェニル、３−クロロフェニル、２−クロロフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、及び４−メトキシフェニルである。
【００４０】
「ヘテロアリール」という用語は、単独で使用される場合も、組み合わせて使用される場合も、それぞれが酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される、１個から最大で４個までのヘテロ原子を含む、５〜１０員の単環式又は二環式の芳香環を意味する。そのようなヘテロアリール基の例は、フラニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル、シノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ピロロピリジニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾロピリミジニル、ピロロピラジニル、イミダゾピリジニル、イミダゾピリダジニル及びイミダゾチアゾリルである。上記のヘテロアリール基は、未置換であるか、又は明示的に定義するように置換される。
【００４１】
Ｒ３が「ヘテロアリール」を表す場合、当該用語は、上記の基を意味する。態様の１つでは、当該用語は、特にチオフェニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イソキサゾリル、ピリジニル、１−オキシ−ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ベンゾフラニル、インダゾリル、インドリル、ピロロピリジニル（特にピロロ［３，２−ｂ］ピリジニル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル）、キノキサリニル、ナフチリジニル、キノリニル、イソキノリニル、及びピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジニルを意味する。置換基Ｒ３に対して用いられる上記のヘテロアリール基は、未置換であるか、又は明示的に定義するよう置換される。特に、上記のヘテロアリール基は、未置換であるか、又は１、２若しくは３個の置換基により置換され、当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；（Ｃ１−３）フルオロアルキル；（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ；ハロゲン；シアノ、（Ｃ３−６）シクロアルキル；−ＣＯ−（Ｃ１−４）アルコキシ；及び−ＮＲ６Ｒ７（Ｒ６及びＲ７は、独立に水素又は（Ｃ１−３）アルキルを表すか、又はＲ６及びＲ７は、それらが結合する窒素原子と一緒に、遊離窒素原子において任意に（Ｃ１−４）アルキルで置換された、ピロリジニル、モルフォリニル、ピペ
リジニル及びピペラジニルから選択される５又は６員環を形成する。）からなる群から独立に選択される。副態様では、当該基は、未置換であるか、又は１、２若しくは３個の置換基により置換され（特に未置換であるか、１個若しくは２個の置換基により置換され）、当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；（Ｃ１−３）フルオロアルキル；（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ；ハロゲン；及びシアノからなる群から独立に選択される。さらなる副態様では、当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；（Ｃ１−３）フルオロアルキル；ハロゲン；及びシアノからなる群から選択される。さらなる副態様では、当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキル及びハロゲンからなる群から選択される。また、置換基Ｒ３に対して用いられるヘテロアリールのピリジン基部分は、それぞれのＮ−オキシドの形態にて存在していてもよい。ヘテロアリールを表すＲ３の具体的な例（特にＸが直接結合の場合）は、チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル、５−メチル−チオフェン−２−イル、５−クロロ−チオフェン−２−イル、５−ｔｅｒｔ．ブチル−チオフェン−２−イル、４−イソブチル−５−メチル−チオフェン−２−イル、２−（ピロリジン−１−イル）−チアゾール−５−イル、イミダゾール−２−イル、イミダゾール−４−イル、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、ピラゾール−４−イル、５−イソブチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル、ピロール−２−イル、イソキサゾール−５−イル、５−メチル−イソキサゾール−３−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、５−フルオロ−ピリジン−２−イル、５−フルオロ−ピリジン−３−イル、５−クロロ−ピリジン−２−イル、５−クロロ−ピリジン−３−イル、６−クロロ−ピリジン−２−イル、６−クロロ−ピリジン−３−イル、２−クロロ−ピリジン−３−イル、４−クロロ−ピリジン−２−イル、３−ブロモ−ピリジン−２−イル、５−メチル−ピリジン−３−イル、４−メチル−ピリジン−３−イル、２−メチル−ピリジン−３−イル、３−メチル−ピリジン−２−イル、４−メチル−ピリジン−２−イル、６−メチル−ピリジン−２−イル、２−メチル−ピリジン−４−イル、６−メチル−ピリジン−３−イル、４，６−ジメチル−ピリジン−２−イル、５−エチル−ピリジン−３−イル、２−クロロ−６−メチル−ピリジン−３−イル、２，６−ジクロロ−ピリジン−３−イル、５，６−ジクロロ−ピリジン−３−イル、５−メトキシ−ピリジン−３−イル、２−メトキシ−ピリジン−３−イル、６−メトキシ−ピリジン−３−イル、５−シクロプロピル−ピリジン−３−イル、２，６−ジクロロ−５−フルオロ−ピリジン−３−イル、２−クロロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル、４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、２−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル、６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル、６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル、５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、５−（ピロリジン−１−イル）−ピリジン−２−イル、２−（モルフォリン−４−イル）−ピリジン−３−イル、６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル、６−ジエチルアミノ−ピリジン−３−イル、２−シクロペンチル−６−メチル−ピリジン−４−イル、１−オキシ−ピリジン−２−イル、５−フルオロ−１−オキシ−ピリジン−２−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、４−メチル−ピリミジン−５−イル、６−メチル−ピリミジン−４−イル、２−メチル−ピリミジン−４−イル、２，６−ジメトキシ−ピリミジン−４−イル、２−ジメチルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル、ピリダジン−３−イル、ピリダジン−４−イル、ピラジン−２−イル、５−メチル−ピラジン−２−イル、３−クロロ−６−メチル−ピラジン−４−イル、ベンゾフラン−３−イル、１Ｈ−インダゾール−３−イル、１Ｈ−インドール−３−イル、１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル、キノキサリン−２−イル、［１，６］−ナフチリジン−２−イル、キノリン−２−イル、キノリン−６−イル、キノリン−３−イル、７−クロロ−キノリン−３−イル、イソキノリン−４−イル、イソキノリン−１−イル、イソキノリン−４−イル、イソキノリン−８−イル、１−イソプロピル−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルである。上記に挙げたものに加え、さらな
る例は、３−（メトキシカルボニル）−ピリジン−５−イル、１−オキシ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、１−オキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、５−クロロ−１−オキシ−ピリジン−２−イル、５−メチル−１−オキシ−ピリジン−３−イル、５−メチル−ピリジン−３−イル、５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル、６−ブロモ−ピリジン−２−イル、５−アミノ−ピリジン−２−イル、６−メチル−ピリダジン−４−イル、ベンゾ［１，２，３］チアジアゾール−５−イル、ベンゾチアゾール−６−イル、及び２−メチル−ベンゾチアゾール−５−イルである。上記に挙げたものに加え、ヘテロアリールを表すＲ３（特にＸが、任意に置換された−（Ｃ１−４）アルキレン−である場合）のさらなる例は、２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル、２，５−ジメチル−チアゾール−４−イル、ピリジン−２−イル、ピリミジン−２−イル、ピラジン−２−イル、１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル、及びベンゾイミダゾール−２−イルである。
【００４２】
「５又は６員のヘテロアリール−（Ｃ１−４）アルキル−」という用語は、上記で定義した（Ｃ１−４）アルキレン基を介して（特にメチレン又はエチレン基を介して）分子の残り部分に結合する、上記で定義した５又は６員のヘテロアリールを意味する。５又は６員のヘテロアリール−（Ｃ１−４）アルキル−の５又は６員のヘテロアリール部分は、未置換であるか、又は明示的に定義するように置換される。置換基Ｒ１としてのそのような５又は６員のヘテロアリール基は、未置換であるか、又は１個若しくは２個の置換基により置換され、当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−３）フルオロアルキル、及び（Ｃ１−３）フルオロアルコキシからなる群から独立に選択される。例は、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、チアゾール−２−イル、及び５−メチル−２−トリフルオロメチル−フラン−３−イルである。
【００４３】
Ａｒ１が５又は６員のヘテロアリーレン基を表す場合、そのようなヘテロアリーレン基は、２価の、上記に定義する５又は６員のヘテロアリール基を意味し、−ＣＨＲ４−基及び−ＮＨ−ＣＯ−Ｘ−Ｒ３基は、メタ配置（換言すれば：１，３−配置）でそのような基の環炭素原子に結合している。そのような５又は６員のヘテロアリーレン基の例は、フラン−ジイル、オキサゾール−ジイル、イソキサゾール−ジイル、オキサジアゾール−ジイル、チオフェン−ジイル、チアゾール−ジイル、イソチアゾール−ジイル、チアジアゾール−ジイル、ピロール−ジイル、イミダゾール−ジイル、ピラゾール−ジイル、［１，２，４］−トリアゾール−ジイル、ピリジン−ジイル、ピリミジン−ジイル、ピリダジン−ジイル、及びピラジン−ジイルである。特に、チアゾール−ジイル（特にチアゾール−２，４−ジイル）、チオフェン−ジイル（特にチオフェン−２，４−ジイル）、ピリジン−ジイル（特にピリジン−２，４−ジイル、ピリジン−３，５−ジイル）、及びピリミジン−ジイル（特にピリミジン−２，４−ジイル、ピリミジン−４，６−ジイル）である。
【００４４】
Ｒ１及びＲ２が、それらが結合する窒素原子と共にアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルフォリン、又はアゼパン環を表す場合であって、当該環が、独立に、未置換であるか、又は明示的に定義するように置換される場合、そのような基の例は、ピロリジン、２−メチル−ピロリジン、３−フルオロ−ピロリジン、３，３−ジフルオロ−ピロリジン、３，３−ジメチル−ピロリジン、２，２−ジメチル−ピロリジン、２，５−ジメチル−ピロリジン、ピペリジン、４，４−ジフルオロ−ピペリジン、及びアゼパンである。
【００４５】
非芳香環の一部である炭素原子を介して分子の残り部分に結合する１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニル又はインダニル基の例は、インダン−１−イル、インダン−２−イル、及び１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イルである。
【００４６】
独立に窒素及び酸素から選択される１又は２個のヘテロ原子を任意に含む４〜６員の飽
和炭素環に縮合したフェニル環からなる、部分的に芳香族性の二環式環系であって；当該環系は、１又は２個の（Ｃ１−４）アルキル又はハロゲンにより任意に置換される、上記二環式環系の例は、特に、未置換であるか、又は１個のハロゲンにより置換される。例は、炭素環系である、ビシクロ［４．２．０］オクタ−１（６），２，４−トリエン−７−イル、インダン−１−イル；また、ヘテロ環系である、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル、及び７−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イルである。
以下に、本発明のさらなる態様を記載する：
【００４７】
２）第２の態様は、Ａｒ１が、フェニレン基又は５若しくは６員のヘテロアリーレン基を表し、−ＣＨＲ４−基及び−ＮＨ−ＣＯ−Ｘ−Ｒ３基が、Ａｒ１の環炭素原子にメタ配置で結合しており；当該フェニレンは、未置換であるか又は１個の置換基により置換され、当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、（Ｃ１−３）フルオロアルキル、及び（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ（特に（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、及びハロゲン）からなる群から選択され；当該５又は６員のヘテロアリーレンは、独立に未置換である、態様１）に従う化合物に関する。副態様では、当該５又は６員のヘテロアリーレンが、チアゾール−ジイル（特にチアゾール−２，４−ジイル）、チオフェン−ジイル（特にチオフェン−２，４−ジイル）、ピリジン−ジイル（特にピリジン−２，４−ジイル、ピリジン−３，５−ジイル）、及びピリミジン−ジイル（特にピリミジン−２，４−ジイル、ピリミジン−４，６−ジイル）からなる群から選択される。
【００４８】
３）別の態様は、Ａｒ１が、フェニレン基を表し、−ＣＨＲ４−基及び−ＮＨ−ＣＯ−Ｘ−Ｒ３基が、当該フェニレンにメタ配置で結合しており；当該フェニレンは、未置換であるか又は１個の置換基により置換され、当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、（Ｃ１−３）フルオロアルキル、及び（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ（特に（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、及びハロゲン）からなる群から選択される；態様１）に従う化合物に関する。
【００４９】
４）別の態様は、Ａｒ１が未置換の５又は６員のヘテロアリーレン基を表し、−ＣＨＲ４−基及び−ＮＨ−ＣＯ−Ｘ−Ｒ３基が、Ａｒ１の環炭素原子にメタ配置で結合している、態様１）に従う化合物に関する。副態様では、当該５又は６員のヘテロアリーレンが、チアゾール−ジイル（特にチアゾール−２，４−ジイル）、チオフェン−ジイル（特にチオフェン−２，４−ジイル）、ピリジン−ジイル（特にピリジン−２，４−ジイル、ピリジン−３，５−ジイル）、及びピリミジン−ジイル（特にピリミジン−２，４−ジイル、ピリミジン−４，６−ジイル）からなる群から選択される。
【００５０】
５）別の態様は、
−  Ｘが、直接結合；−（Ｃ１−４）アルキレン−であって、１個の置換基によって任意に置換されていてもよく、当該置換基はヒドロキシである、上記−（Ｃ１−４）アルキレン−；−（Ｃ３−６）シクロアルキレン−；又は酸素がＲ３基に結合した−ＣＨ２−Ｏ−を表し；かつＲ３が、アリール又は５〜１０員のヘテロアリールを表し；当該アリール又は５〜１０員のヘテロアリールは、独立に、未置換であるか、又は１、２若しくは３個の置換基により置換され、当該置換基は、独立に、（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；（Ｃ１−３）フルオロアルキル；（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ；ハロゲン；シアノ；（Ｃ３−６）シクロアルキル；及び−ＮＲ６Ｒ７（Ｒ６及びＲ７は、独立に水素又は（Ｃ１−３）アルキルを表すか、又はＲ６及びＲ７は、それらが結合する窒素原子と一緒に、遊離窒素原子において任意に（Ｃ１−４）アルキルで置換された、ピロリジニル、モルフォリニル、ピペリジニル及びピペラジニルから選択される５又は６員環を形成する。）からなる群から選択され；当該５〜１０員ヘテロアリールがピリジンである場合
には、そのようなピリジンは、それぞれのＮ−オキシドの形態で存在していてもよいか；又は
−  Ｘが、直接結合又はメチレンを表し；かつＲ３が、窒素及び酸素から独立に選択される１又は２個のヘテロ原子を任意に含む４〜６員の飽和炭素環に縮合したフェニル環からなる、部分的に芳香族性の二環式環系を表し；当該環系は、１又は２個の（Ｃ１−４）アルキル又はハロゲンにより任意に置換されるか；又は
−  Ｘが、直接結合又はメチレンを表し；かつＲ３が、（Ｃ３−８）シクロアルキルを表し、当該シクロアルキルは、環酸素原子を任意に含んでもよく、当該シクロアルキルは、最大で４個のメチル基により任意に置換されているか；又は
−  Ｘが、直接結合を表し；Ｒ３が、（Ｃ２−６）アルキルを表す、
態様１）〜４）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【００５１】
６）別の態様は、
−  Ｘが、直接結合；−（Ｃ１−４）アルキレン−であって、１個の置換基により任意に置換され、当該置換基はヒドロキシである、上記−（Ｃ１−４）アルキレン；シクロプロピレン；又は酸素がＲ３基に結合した−ＣＨ２−Ｏ−を表し；かつ
−−  Ｒ３が、アリール（特にフェニル）であって、未置換であるか、１、２又は３個の置換基により置換され（特に、未置換であるか、１又は２個の置換基により置換され）、当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；（Ｃ１−３）フルオロアルキル；（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ；ハロゲン；及びシアノからなる群から独立に選択される、上記アリール（特にフェニル）を表すか；又は
−−  Ｒ３が、５〜１０員のヘテロアリール［特にチオフェニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イソキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ベンゾフラニル、インダゾリル、インドリル、ピロロピリジニル（特にピロロ［３，２−ｂ］ピリジニル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル）、キノキサリニル、ナフチリジニル、キノリニル、イソキノリニル、及びピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジニルからなる群から選択される］であって；未置換であるか、又は１、２若しくは３個の置換基により置換され（特に未置換であるか、又は１若しくは２個の置換基により置換され）、当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；（Ｃ１−３）フルオロアルキル；ハロゲン；（Ｃ３−６）シクロアルキル；及び−ＮＲ６Ｒ７（Ｒ６及びＲ７は、独立に水素又は（Ｃ１−３）アルキルを表すか、又はＲ６及びＲ７は、それらが結合する窒素原子と一緒に、遊離窒素原子において任意に（Ｃ１−４）アルキルで置換された、ピロリジニル、モルフォリニル、ピペリジニル及びピペラジニルから選択される５又は６員環を形成する。）からなる群から独立に選択され；当該５〜１０員のヘテロアリールがピリジンである場合には、そのようなピリジンは、それぞれのＮ−オキシドの形態で存在していてもよい、上記５〜１０員のヘテロアリールを表すか；又は
−  Ｘが、直接結合又はメチレンを表し；かつＲ３が、ビシクロ［４．２．０］オクタ−１（６），２，４−トリエン−７−イル、インダン−１−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル、及び７−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イルを表すか；又は
−  Ｘが、直接結合又はメチレンを表し；かつＲ３が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプタニル、ビシクロ［２，２，１］ヘプタン−２−イル  ２，２−ジメチルシクロプロピル、２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピル、テトラヒドロフラニル又はテトラヒドロピラニルを表すか；又は
−  Ｘが直接結合を表し；かつＲ３が（Ｃ２−６）アルキルを表す、
態様１）〜４）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【００５２】
７）別の態様は、
−  Ｘが、直接結合；メチレン；エチレン；エタン−１，１−ジイル；プロパン−２，２−ジイル；２−メチル−プロパン−１，１−ジイル；−ＣＨ（ＯＨ）−；シクロプロピレ
ン；又は酸素がＲ３基に結合した−ＣＨ２−Ｏ−を表し［特にＸが、直接結合又はメチレンを表し］；かつ
−−  Ｒ３が、アリール（特にフェニル）を表し、当該アリールは、未置換であるか、１、２又は３個の置換基により置換され（特に、未置換であるか、１又は２個の置換基により置換され）、当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；（Ｃ１−３）フルオロアルキル；（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ；ハロゲン；及びシアノからなる群から独立に選択されるか；又は
−−  Ｒ３が、５〜１０員のヘテロアリール［特に、チオフェニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イソキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ベンゾフラニル、インダゾリル、インドリル、ピロロピリジニル（特に、ピロロ［３，２−ｂ］ピリジニル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル）、キノキサリニル、ナフチリジニル、キノリニル、イソキノリニル、及びピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジニルからなる群から選択される］を表し；当該５〜１０員のヘテロアリールは、未置換であるか、又は１、２若しくは３個の置換基により置換され（特に未置換であるか、又は１若しくは２個の置換基により置換され）、当該置換基は、独立に（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；（Ｃ１−３）フルオロアルキル；ハロゲン；（Ｃ３−６）シクロアルキル；及び−ＮＲ６Ｒ７（Ｒ６及びＲ７は、独立に水素又は（Ｃ１−３）アルキルを表すか、又はＲ６及びＲ７は、それらが結合する窒素原子と一緒に、遊離窒素原子において任意にメチルで置換された、ピロリジニル、モルフォリニル、ピペリジニル及びピペラジニルから選択される５又は６員環を形成する。）からなる群から選択され；当該５〜１０員のヘテロアリールがピリジンである場合には、そのようなピリジンは、それぞれのＮ−オキシドの形態で存在してもよいか；又は
−  Ｘが、直接結合又はメチレンを表し；かつＲ３が、ビシクロ［４．２．０］オクタ−１（６），２，４−トリエン−７−イル、インダン−１−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル、及び７−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イルを表すか；又は
−  Ｘが、直接結合又はメチレンを表し；Ｒ３が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプタニル、ビシクロ［２，２，１］ヘプタン−２−イル  ２，２−ジメチルシクロプロピル、２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピル、テトラヒドロフラニル又はテトラヒドロピラニルを表すか；又は
−  Ｘが直接結合を表し；かつＲ３が（Ｃ２−６）アルキルを表す、
態様１）〜４）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【００５３】
８）別の態様は、Ｘが、直接結合又はメチレン（特に直接結合）を表す、態様１）〜７）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【００５４】
９）別の態様は、Ｘが、メチレン；エチレン；エタン−１，１−ジイル；プロパン−２，２−ジイル；又はシクロプロピレン（特にメチレン）を表す、態様１）〜７）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【００５５】
１０）別の態様は、Ｒ１が
−  １個の（Ｃ１−４）アルコキシ又はヒドロキシにより任意に置換された（Ｃ１−６）アルキル；
−  （Ｃ２−３）フルオロアルキル；
−  （Ｃ３−８）シクロアルキルであって；当該（Ｃ３−８）シクロアルキル基は、環酸素原子を任意に含み；当該（Ｃ３−８）シクロアルキルは、未置換であるか、又は１若しくは２個の置換基により置換され、当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキル、フルオロ、ヒドロキシ−メチル、ヒドロキシ、及びシアノからなる群から独立に選択される、上記（Ｃ３−８）シクロアルキル；
−  （Ｃ３−８）シクロアルキル−（Ｃ１−３）アルキルであって；当該（Ｃ１−３）ア
ルキル基は、１個のヒドロキシにより任意に置換される、上記（Ｃ３−８）シクロアルキル−（Ｃ１−３）アルキル；
−  アリール−（Ｃ１−４）アルキル−であって、当該アリールは、未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置換され；当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−３）フルオロアルキル、及び（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ（特に（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、及び（Ｃ１−３）フルオロアルキル）からなる群より独立に選択される、上記アリール−（Ｃ１−４）アルキル−；
−  ５又は６員のヘテロアリール−（Ｃ１−４）アルキル−であって、当該５又は６員のヘテロアリールは、未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置換され；当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−３）フルオロアルキル、及び（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ（特に（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、及び（Ｃ１−３）フルオロアルキル）からなる群より独立に選択される、上記５又は６員のヘテロアリール−（Ｃ１−４）アルキル−；又は
−  非芳香環の一部である炭素原子を介して分子の残り部分に結合している、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニル又はインダニル基；
を表し、
かつＲ２は、水素又は（Ｃ１−３）アルキルを表すか；又は
Ｒ１及びＲ２は、それらが結合する窒素原子と一緒にアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルフォリン、又はアゼパン環を表し、これらの環は、独立に、未置換であるか、又は１若しくは２個の置換基により置換され、当該置換基は、フッ素及びメチルから成る群より独立に選択される、
態様１）〜９）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【００５６】
１１）別の態様は、Ｒ１が
−  １個の（Ｃ１−４）アルコキシ又はヒドロキシにより任意に置換された（Ｃ１−６）アルキル；
−  （Ｃ２−３）フルオロアルキル；
−  （Ｃ３−８）シクロアルキルであって；当該（Ｃ３−８）シクロアルキル基は、環酸素原子を任意に含み；当該（Ｃ３−８）シクロアルキルは、未置換であるか、又は１若しくは２個の置換基により置換され、当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキル、フルオロ、ヒドロキシ−メチル、及びヒドロキシからなる群から独立に選択される、上記（Ｃ３−８）シクロアルキル；
−  非芳香環の一部である炭素原子を介して分子の残り部分に結合している、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニル又はインダニル基；
を表し、
かつＲ２は、水素、メチル又はエチル（特に水素）を表すか；又は
Ｒ１及びＲ２は、それらが結合する窒素原子と一緒にアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルフォリン、又はアゼパン環を表し、これらの環は、独立に、未置換であるか、又は１若しくは２個の置換基により置換され、当該置換基は、フッ素及びメチルから成る群より独立に選択される、
態様１）〜９）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【００５７】
１２）別の態様は、Ｒ１が
−  １個の（Ｃ１−４）アルコキシ又はヒドロキシにより任意に置換された（Ｃ１−６）アルキル；
−  （Ｃ２−３）フルオロアルキル；
−  （Ｃ３−８）シクロアルキルであって；当該（Ｃ３−８）シクロアルキル基は、環酸素原子を任意に含み；当該（Ｃ３−８）シクロアルキルは、未置換であるか、又は１若し
くは２個の置換基により置換され、当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキル、フルオロ、ヒドロキシ−メチル、及びヒドロキシからなる群から独立に選択される、上記（Ｃ３−８）シクロアルキル；又は
−  非芳香環の一部である炭素原子を介して分子の残り部分に結合している、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニル又はインダニル基；
を表し、
かつＲ２が、水素、メチル、又はエチル（特に水素）を表す、
態様１）〜９）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【００５８】
１３）別の態様は、
−  Ｒ１が、（Ｃ３−６）アルキル；又はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ［２，２，１］ヘプタン−２−イル、１−ヒドロキシメチル−シクロペンチル、４−ヒドロキシ−シクロヘキシル、４−メチル−シクロヘキシル、４−ｔｅｒｔ．ブチル−シクロヘキシル、４，４−ジフルオロ−シクロヘキシル、テトラヒドロフラニル、及びテトラヒドロピラニル（特にシクロペンチル、及びシクロヘキシル）からなる群から選択される基を表し；
−  かつＲ２が、水素、メチル、又はエチル（特に水素）を表す、
態様１）〜９）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【００５９】
１４）別の態様は、Ｒ１及びＲ２が、それらが結合する窒素原子と一緒にアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルフォリン、又はアゼパン環を表し、これらの環は、独立に、未置換であるか、又は１若しくは２個の置換基により置換され、当該置換基は、フッ素及びメチルから成る群より独立に選択される、
態様１）〜９）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【００６０】
１５）別の態様は、Ｒ１及びＲ２が、それらが結合する窒素原子と一緒に、ピロリジン、２−メチル−ピロリジン、３−フルオロ−ピロリジン、３，３−ジフルオロ−ピロリジン、３，３−ジメチル−ピロリジン、２，２−ジメチル−ピロリジン、２，５−ジメチル−ピロリジン、ピペリジン、４，４−ジフルオロ−ピペリジン、又はアゼパンを表す、
態様１）〜９）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【００６１】
１６）別の態様は、Ｒ４が、水素又はメチル（特に水素）を表す、
態様１）〜１５）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【００６２】
１７）別の態様は、Ｒ５ｂが水素を表し、Ｒ５ａが、水素、メチル、又はフッ素（特に水素）を表し；かつｐが整数の０、１又は２を表す、
態様１）〜１６）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【００６３】
１８）別の態様は、Ｒ５ａが水素を表し；Ｒ５ｂがメチルを表し；かつｐが整数の１を表す、
態様１）〜１６）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【００６４】
１９）別の態様は、ｐが整数の１を表す、態様１）〜１８）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【００６５】
２０）別の態様は、ｐが整数の０を表す、態様１７）に従う化合物に関する。
【００６６】
２１）別の態様は、ｐが整数の２を表す、態様１７）に従う化合物に関する。
【００６７】
２２）従って、本発明は、態様１）に定義する式（Ｉ）の化合物、又はそのような化合
物であって、それぞれの従属関係に従って態様２）〜２１）のいずれか１つの特徴によってさらに限定される化合物；その薬学的に許容される塩；及びそのような化合物の医薬としての使用、特に、ＣＸＣＲ７受容体及びそのリガンドの機能不全に関連する障害の治療における使用に関する。いかなる疑義をも避けるために、式（Ｉ）の化合物に関して特に下記の態様が可能であり、意図されており、そして個々の形態としてここに具体的に開示される：
１、２＋１、３＋１、５＋１、５＋２＋１、５＋３＋１、６＋１、６＋２＋１、６＋３＋１、７＋１、７＋２＋１、７＋３＋１、８＋１、８＋２＋１、８＋３＋１、８＋５＋１、８＋５＋２＋１、８＋５＋３＋１、８＋６＋１、８＋６＋２＋１、８＋６＋３＋１、８＋７＋１、８＋７＋２＋１、８＋７＋３＋１、１０＋１、１０＋２＋１、１０＋３＋１、１０＋５＋１、１０＋５＋２＋１、１０＋５＋３＋１、１０＋６＋１、１０＋６＋２＋１、１０＋６＋３＋１、１０＋７＋１、１０＋７＋２＋１、１０＋７＋３＋１、１０＋８＋１、１０＋８＋２＋１、１０＋８＋３＋１、１０＋８＋５＋１、１０＋８＋５＋２＋１、１０＋８＋５＋３＋１、１０＋８＋６＋１、１０＋８＋６＋２＋１、１０＋８＋６＋３＋１、１０＋８＋７＋１、１０＋８＋７＋２＋１、１０＋８＋７＋３＋１、１１＋１、１１＋２＋１、１１＋３＋１、１１＋５＋１、１１＋５＋２＋１、１１＋５＋３＋１、１１＋６＋１、１１＋６＋２＋１、１１＋６＋３＋１、１１＋７＋１、１１＋７＋２＋１、１１＋７＋３＋１、１１＋８＋１、１１＋８＋２＋１、１１＋８＋３＋１、１１＋８＋５＋１、１１＋８＋５＋２＋１、１１＋８＋５＋３＋１、１１＋８＋６＋１、１１＋８＋６＋２＋１、１１＋８＋６＋３＋１、１１＋８＋７＋１、１１＋８＋７＋２＋１、１１＋８＋７＋３＋１、
１６＋１、１６＋２＋１、１６＋３＋１、１６＋５＋１、１６＋５＋２＋１、１６＋５＋３＋１、１６＋６＋１、１６＋６＋２＋１、１６＋６＋３＋１、１６＋７＋１、１６＋７＋２＋１、１６＋７＋３＋１、１６＋８＋１、１６＋８＋２＋１、１６＋８＋３＋１、１６＋８＋５＋１、１６＋８＋５＋２＋１、１６＋８＋５＋３＋１、１６＋８＋６＋１、１６＋８＋６＋２＋１、１６＋８＋６＋３＋１、１６＋８＋７＋１、１６＋８＋７＋２＋１、１６＋８＋７＋３＋１、１６＋１０＋１、１６＋１０＋２＋１、１６＋１０＋３＋１、１６＋１０＋５＋１、１６＋１０＋５＋２＋１、１６＋１０＋５＋３＋１、１６＋１０＋６＋１、１６＋１０＋６＋２＋１、１６＋１０＋６＋３＋１、１６＋１０＋７＋１、１６＋１０＋７＋２＋１、１６＋１０＋７＋３＋１、１６＋１０＋８＋１、１６＋１０＋８＋２＋１、１６＋１０＋８＋３＋１、１６＋１０＋８＋５＋１、１６＋１０＋８＋５＋２＋１、１６＋１０＋８＋５＋３＋１、１６＋１０＋８＋６＋１、１６＋１０＋８＋６＋２＋１、１６＋１０＋８＋６＋３＋１、１６＋１０＋８＋７＋１、１６＋１０＋８＋７＋２＋１、１６＋１０＋８＋７＋３＋１、１６＋１１＋１、１６＋１１＋２＋１、１６＋１１＋３＋１、１６＋１１＋５＋１、１６＋１１＋５＋２＋１、１６＋１１＋５＋３＋１、１６＋１１＋６＋１、１６＋１１＋６＋２＋１、１６＋１１＋６＋３＋１、１６＋１１＋７＋１、１６＋１１＋７＋２＋１、１６＋１１＋７＋３＋１、１６＋１１＋８＋１、１６＋１１＋８＋２＋１、１６＋１１＋８＋３＋１、１６＋１１＋８＋５＋１、１６＋１１＋８＋５＋２＋１、１６＋１１＋８＋５＋３＋１、１６＋１１＋８＋６＋１、１６＋１１＋８＋６＋２＋１、１６＋１１＋８＋６＋３＋１、１６＋１１＋８＋７＋１、１６＋１１＋８＋７＋２＋１、１６＋１１＋８＋７＋３＋１、１７＋１、１７＋２＋１、１７＋３＋１、１７＋５＋１、１７＋５＋２＋１、１７＋５＋３＋１、１７＋６＋１、１７＋６＋２＋１、１７＋６＋３＋１、１７＋７＋１、１７＋７＋２＋１、１７＋７＋３＋１、１７＋８＋１、１７＋８＋２＋１、１７＋８＋３＋１、１７＋８＋５＋１、１７＋８＋５＋２＋１、１７＋８＋５＋３＋１、１７＋８＋６＋１、１７＋８＋６＋２＋１、１７＋８＋６＋３＋１、１７＋８＋７＋１、１７＋８＋７＋２＋１、１７＋８＋７＋３＋１、１７＋１０＋１、１７＋１０＋２＋１、１７＋１０＋３＋１、１７＋１０＋５＋１、１７＋１０＋５＋２＋１、１７＋１０＋５＋３＋１、１７＋１０＋６＋１、１７＋１０＋６＋２＋１、１７＋１０＋６＋３＋１、１７＋１０＋７＋１、１７＋１０＋７＋２＋１、１７＋１０＋７＋３＋１、１７＋１０＋８＋１、１７＋１０＋８＋２＋１、１７＋１０＋８＋３＋１、１７＋１
０＋８＋５＋１、１７＋１０＋８＋５＋２＋１、１７＋１０＋８＋５＋３＋１、１７＋１０＋８＋６＋１、１７＋１０＋８＋６＋２＋１、１７＋１０＋８＋６＋３＋１、１７＋１０＋８＋７＋１、１７＋１０＋８＋７＋２＋１、１７＋１０＋８＋７＋３＋１、
１７＋１１＋１、１７＋１１＋２＋１、１７＋１１＋３＋１、１７＋１１＋５＋１、１７＋１１＋５＋２＋１、１７＋１１＋５＋３＋１、１７＋１１＋６＋１、１７＋１１＋６＋２＋１、１７＋１１＋６＋３＋１、１７＋１１＋７＋１、１７＋１１＋７＋２＋１、１７＋１１＋７＋３＋１、１７＋１１＋８＋１、１７＋１１＋８＋２＋１、１７＋１１＋８＋３＋１、１７＋１１＋８＋５＋１、１７＋１１＋８＋５＋２＋１、１７＋１１＋８＋５＋３＋１、１７＋１１＋８＋６＋１、１７＋１１＋８＋６＋２＋１、１７＋１１＋８＋６＋３＋１、１７＋１１＋８＋７＋１、１７＋１１＋８＋７＋２＋１、１７＋１１＋８＋７＋３＋１、１７＋１６＋１、１７＋１６＋２＋１、１７＋１６＋３＋１、１７＋１６＋５＋１、１７＋１６＋５＋２＋１、１７＋１６＋５＋３＋１、１７＋１６＋６＋１、１７＋１６＋６＋２＋１、１７＋１６＋６＋３＋１、１７＋１６＋７＋１、１７＋１６＋７＋２＋１、１７＋１６＋７＋３＋１、１７＋１６＋８＋１、１７＋１６＋８＋２＋１、１７＋１６＋８＋３＋１、１７＋１６＋８＋５＋１、１７＋１６＋８＋５＋２＋１、１７＋１６＋８＋５＋３＋１、１７＋１６＋８＋６＋１、１７＋１６＋８＋６＋２＋１、１７＋１６＋８＋６＋３＋１、１７＋１６＋８＋７＋１、１７＋１６＋８＋７＋２＋１、１７＋１６＋８＋７＋３＋１、１７＋１６＋１０＋１、１７＋１６＋１０＋２＋１、１７＋１６＋１０＋３＋１、１７＋１６＋１０＋５＋１、１７＋１６＋１０＋５＋２＋１、１７＋１６＋１０＋５＋３＋１、１７＋１６＋１０＋６＋１、１７＋１６＋１０＋６＋２＋１、１７＋１６＋１０＋６＋３＋１、１７＋１６＋１０＋７＋１、１７＋１６＋１０＋７＋２＋１、１７＋１６＋１０＋７＋３＋１、１７＋１６＋１０＋８＋１、１７＋１６＋１０＋８＋２＋１、１７＋１６＋１０＋８＋３＋１、１７＋１６＋１０＋８＋５＋１、１７＋１６＋１０＋８＋５＋２＋１、１７＋１６＋１０＋８＋５＋３＋１、１７＋１６＋１０＋８＋６＋１、１７＋１６＋１０＋８＋６＋２＋１、１７＋１６＋１０＋８＋６＋３＋１、１７＋１６＋１０＋８＋７＋１、１７＋１６＋１０＋８＋７＋２＋１、１７＋１６＋１０＋８＋７＋３＋１、１７＋１６＋１１＋１、１７＋１６＋１１＋２＋１、１７＋１６＋１１＋３＋１、１７＋１６＋１１＋５＋１、１７＋１６＋１１＋５＋２＋１、１７＋１６＋１１＋５＋３＋１、１７＋１６＋１１＋６＋１、１７＋１６＋１１＋６＋２＋１、１７＋１６＋１１＋６＋３＋１、１７＋１６＋１１＋７＋１、１７＋１６＋１１＋７＋２＋１、１７＋１６＋１１＋７＋３＋１、１７＋１６＋１１＋８＋１、１７＋１６＋１１＋８＋２＋１、１７＋１６＋１１＋８＋３＋１、１７＋１６＋１１＋８＋５＋１、１７＋１６＋１１＋８＋５＋２＋１、１７＋１６＋１１＋８＋５＋３＋１、１７＋１６＋１１＋８＋６＋１、１７＋１６＋１１＋８＋６＋２＋１、１７＋１６＋１１＋８＋６＋３＋１、１７＋１６＋１１＋８＋７＋１、１７＋１６＋１１＋８＋７＋２＋１、１７＋１６＋１１＋８＋７＋３＋１、１９＋１７＋１、１９＋１７＋２＋１、１９＋１７＋３＋１、１９＋１７＋５＋１、１９＋１７＋５＋２＋１、１９＋１７＋５＋３＋１、１９＋１７＋６＋１、１９＋１７＋６＋２＋１、１９＋１７＋６＋３＋１、１９＋１７＋７＋１、１９＋１７＋７＋２＋１、１９＋１７＋７＋３＋１、１９＋１７＋８＋１、１９＋１７＋８＋２＋１、１９＋１７＋８＋３＋１、１９＋１７＋８＋５＋１、１９＋１７＋８＋５＋２＋１、１９＋１７＋８＋５＋３＋１、１９＋１７＋８＋６＋１、１９＋１７＋８＋６＋２＋１、１９＋１７＋８＋６＋３＋１、１９＋１７＋８＋７＋１、１９＋１７＋８＋７＋２＋１、１９＋１７＋８＋７＋３＋１、１９＋１７＋１０＋１、１９＋１７＋１０＋２＋１、１９＋１７＋１０＋３＋１、１９＋１７＋１０＋５＋１、１９＋１７＋１０＋５＋２＋１、１９＋１７＋１０＋５＋３＋１、１９＋１７＋１０＋６＋１、１９＋１７＋１０＋６＋２＋１、１９＋１７＋１０＋６＋３＋１、１９＋１７＋１０＋７＋１、１９＋１７＋１０＋７＋２＋１、１９＋１７＋１０＋７＋３＋１、１９＋１７＋１０＋８＋１、１９＋１７＋１０＋８＋２＋１、１９＋１７＋１０＋８＋３＋１、１９＋１７＋１０＋８＋５＋１、１９＋１７＋１０＋８＋５＋２＋１、１９＋１７＋１０＋８＋５＋３＋１、１９＋１７＋１０＋８＋６＋１、１９＋１７＋１０＋８＋６＋２＋１、１９＋１７＋１０＋８＋６＋３＋１、１９＋１７＋１０＋
８＋７＋１、１９＋１７＋１０＋８＋７＋２＋１、１９＋１７＋１０＋８＋７＋３＋１、１９＋１７＋１１＋１、１９＋１７＋１１＋２＋１、１９＋１７＋１１＋３＋１、１９＋１７＋１１＋５＋１、１９＋１７＋１１＋５＋２＋１、１９＋１７＋１１＋５＋３＋１、１９＋１７＋１１＋６＋１、１９＋１７＋１１＋６＋２＋１、１９＋１７＋１１＋６＋３＋１、１９＋１７＋１１＋７＋１、１９＋１７＋１１＋７＋２＋１、１９＋１７＋１１＋７＋３＋１、１９＋１７＋１１＋８＋１、１９＋１７＋１１＋８＋２＋１、１９＋１７＋１１＋８＋３＋１、１９＋１７＋１１＋８＋５＋１、１９＋１７＋１１＋８＋５＋２＋１、１９＋１７＋１１＋８＋５＋３＋１、１９＋１７＋１１＋８＋６＋１、１９＋１７＋１１＋８＋６＋２＋１、１９＋１７＋１１＋８＋６＋３＋１、１９＋１７＋１１＋８＋７＋１、１９＋１７＋１１＋８＋７＋２＋１、１９＋１７＋１１＋８＋７＋３＋１、１９＋１７＋１６＋１、１９＋１７＋１６＋２＋１、１９＋１７＋１６＋３＋１、１９＋１７＋１６＋５＋１、１９＋１７＋１６＋５＋２＋１、１９＋１７＋１６＋５＋３＋１、１９＋１７＋１６＋６＋１、１９＋１７＋１６＋６＋２＋１、１９＋１７＋１６＋６＋３＋１、
１９＋１７＋１６＋７＋１、１９＋１７＋１６＋７＋２＋１、１９＋１７＋１６＋７＋３＋１、１９＋１７＋１６＋８＋１、１９＋１７＋１６＋８＋２＋１、１９＋１７＋１６＋８＋３＋１、１９＋１７＋１６＋８＋５＋１、１９＋１７＋１６＋８＋５＋２＋１、１９＋１７＋１６＋８＋５＋３＋１、１９＋１７＋１６＋８＋６＋１、１９＋１７＋１６＋８＋６＋２＋１、１９＋１７＋１６＋８＋６＋３＋１、１９＋１７＋１６＋８＋７＋１、１９＋１７＋１６＋８＋７＋２＋１、１９＋１７＋１６＋８＋７＋３＋１、１９＋１７＋１６＋１０＋１、１９＋１７＋１６＋１０＋２＋１、１９＋１７＋１６＋１０＋３＋１、１９＋１７＋１６＋１０＋５＋１、１９＋１７＋１６＋１０＋５＋２＋１、１９＋１７＋１６＋１０＋５＋３＋１、１９＋１７＋１６＋１０＋６＋１、１９＋１７＋１６＋１０＋６＋２＋１、１９＋１７＋１６＋１０＋６＋３＋１、１９＋１７＋１６＋１０＋７＋１、１９＋１７＋１６＋１０＋７＋２＋１、１９＋１７＋１６＋１０＋７＋３＋１、１９＋１７＋１６＋１０＋８＋１、１９＋１７＋１６＋１０＋８＋２＋１、１９＋１７＋１６＋１０＋８＋３＋１、１９＋１７＋１６＋１０＋８＋５＋１、１９＋１７＋１６＋１０＋８＋５＋２＋１、１９＋１７＋１６＋１０＋８＋５＋３＋１、１９＋１７＋１６＋１０＋８＋６＋１、１９＋１７＋１６＋１０＋８＋６＋２＋１、１９＋１７＋１６＋１０＋８＋６＋３＋１、１９＋１７＋１６＋１０＋８＋７＋１、１９＋１７＋１６＋１０＋８＋７＋２＋１、１９＋１７＋１６＋１０＋８＋７＋３＋１、１９＋１７＋１６＋１１＋１、１９＋１７＋１６＋１１＋２＋１、１９＋１７＋１６＋１１＋３＋１、１９＋１７＋１６＋１１＋５＋１、１９＋１７＋１６＋１１＋５＋２＋１、１９＋１７＋１６＋１１＋５＋３＋１、１９＋１７＋１６＋１１＋６＋１、１９＋１７＋１６＋１１＋６＋２＋１、１９＋１７＋１６＋１１＋６＋３＋１、１９＋１７＋１６＋１１＋７＋１、１９＋１７＋１６＋１１＋７＋２＋１、１９＋１７＋１６＋１１＋７＋３＋１、１９＋１７＋１６＋１１＋８＋１、１９＋１７＋１６＋１１＋８＋２＋１、１９＋１７＋１６＋１１＋８＋３＋１、１９＋１７＋１６＋１１＋８＋５＋１、１９＋１７＋１６＋１１＋８＋５＋２＋１、１９＋１７＋１６＋１１＋８＋５＋３＋１、１９＋１７＋１６＋１１＋８＋６＋１、１９＋１７＋１６＋１１＋８＋６＋２＋１、１９＋１７＋１６＋１１＋８＋６＋３＋１、１９＋１７＋１６＋１１＋８＋７＋１、１９＋１７＋１６＋１１＋８＋７＋２＋１、１９＋１７＋１６＋１１＋８＋７＋３＋１。
【００６８】
上記の表中、数字は上記の番号に応じた態様を意味し、「＋」は他の態様への従属関係を表す。種々の態様は読点により個々に分けられている。換言すると、例えば「１９＋１７＋８＋１」は、態様１９）であって、態様１７）に従属し、態様８）に従属し、態様１）に従属することを意味し、すなわち、態様「１９＋１７＋８＋１」は、態様８）、１７）及び１９）のすべての特徴によりさらに限定された態様１）に従う式（Ｉ）の化合物に相当する。
【００６９】
２３）別の態様は、下記の化合物から選択される、態様１）に従う化合物に関する：
１−（５−ベンゾイルアミノ−２−クロロ−ベンジル）−ピペリジン−４−カルボン酸  シクロペンチルアミド；
５−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸  ［４−クロロ−３−（４−シクロペンチルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−アミド；
１−［３−（４−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルアミド；
５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸  ［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−アミド；
５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸  ［３−（４−シクロペンチルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−アミド；
６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸  ［３−（４−シクロペンチルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−アミド；
５−クロロ−Ｎ−［４−クロロ−３−（４−シクロペンチルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−ニコチンアミド；
Ｎ−［４−クロロ−３−（４−シクロペンチルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−５−トリフルオロメチル−ニコチンアミド；
５−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸  ［３−（４−シクロペンチルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−アミド；
１−［３−（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸  イソプロピルアミド；
５−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸  ［３−（４−シクロヘキシルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−アミド；
１−｛３−［（２，２，３，３−テトラメチル−シクロプロパンカルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−ピペリジン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルアミド；
１−［３−（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルアミド；
１−［３−（４−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸  シクロペンチルアミド；
６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸  ［３−（４−シクロヘキシルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−アミド；
１−［３−（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸  シクロペンチルアミド；
キノリン−２−カルボン酸  ［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−アミド；
１−［２−クロロ−５−（４−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸  シクロペンチルアミド；
１−［３−（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸  シクロブチルアミド；
１−［３−（２−メチル−２−フェニル−プロピオニルアミノ）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルアミド；
６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸  ［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−アミド；
６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸  ［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−４−メチル−フェニル］−アミド；
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸  ［３−（４−シクロヘキシルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−アミド；
１−｛３−［２−（２−クロロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ベンジル｝−ピペリジン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルアミド；
５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸  ［４−クロロ−３−（４−シクロペンチルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−アミド；
５−クロロ−Ｎ−［３−（４−シクロペンチルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−ニコチンアミド；
１−［３−（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸  ジエチルアミド；
６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸  ［３−（４−シクロヘキシルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−アミド；
６−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸  ［３−（４−シクロヘキシルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−アミド；
１−｛３−［（１−フェニル−シクロプロパンカルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−ピペリジン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルアミド；
１−｛３−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ベンジル｝−ピペリジン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルアミド；
３−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸  ［３−（４−シクロヘキシルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−アミド；
１−［５−（４−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−２−メチル−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルアミド；
５−フルオロ−１−オキシ−ピリジン−２−カルボン酸  ［３−（４−シクロペンチルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−アミド；
６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸  ［３−（４−プロピルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−アミド；
１−｛３−［２−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−プロピオニルアミノ］−ベンジル｝−ピペリジン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルアミド；
キノリン−６−カルボン酸  ［４−クロロ−３−（４−シクロペンチルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−アミド；
３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸  ［３−（４−シクロヘキシルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−アミド；
ピリジン−２−カルボン酸  ［３−（４−シクロヘキシルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−アミド；
１−｛３−［（ビシクロ［４．２．０］オクタ−１（６），２，４−トリエン−７−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−ピペリジン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルアミド；
Ｎ−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−５−トリフルオロメチル−ニコチンアミド；
ピリミジン−４−カルボン酸  ［２−クロロ−５−（４−シクロヘキシルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−アミド；
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸  ｛３−［１−（４−シクロヘキシルカルバモイル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−フェニル｝−アミド；
１−［３−（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸  シクロプロピルアミド；
６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸  ［４−クロロ−３−（４−シクロペンチルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−アミド；
１−｛３−［２−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ベンジル｝−ピペリジン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルアミド；
６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸  ［５−（４−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−２−メチル−フェニル］−アミド；
１−｛３−［２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ベンジル｝−ピペリジン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルアミド；
５−メチル−ピラジン−２−カルボン酸  ［３−（４−シクロヘキシルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−アミド；
６−クロロ−Ｎ−［３−（４−シクロヘキシルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチ
ル）−フェニル］−ニコチンアミド；
１−［３−（４−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸  シクロヘキシルアミド；
６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸  ［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド；
１−｛３−［２−（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アセチルアミノ］−ベンジル｝−ピペリジン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルアミド；
１−［３−（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸  シクロヘキシルアミド；
１−｛３−［２−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ベンジル｝−ピペリジン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルアミド；
１−［３−（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸  （４，４−ジフルオロ−シクロヘキシル）−アミド；
１−［３−（３−クロロ−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸  シクロヘキシルアミド；
ピラジン−２−カルボン酸  ［３−（４−シクロヘキシルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−アミド；
Ｎ−［４−クロロ−３−（４−シクロペンチルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−５−メチル−ニコチンアミド；
［１，６］ナフチリジン−２−カルボン酸  ［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−アミド；
１−（３−｛［１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−アミノ｝−ベンジル）−ピペリジン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルアミド；
５−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸  ［３−（４−シクロプロピルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−アミド；
１−（３−｛［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−アミノ｝−ベンジル）−ピペリジン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルアミド；
１−［３−（４−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸  イソブチル−メチル−アミド；
１−［３−（３，４−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸  シクロヘキシルアミド；
キノリン−３−カルボン酸  ［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−アミド；
１−｛３−［２−（２，５−ジメチル−チアゾール−４−イル）−アセチルアミノ］−ベンジル｝−ピペリジン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルアミド；
１−｛３−［（インダン−１−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−ピペリジン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルアミド；
ピリミジン−４−カルボン酸  ［３−（４−シクロヘキシルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−アミド；
Ｎ−［３−（４−シクロペンチルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−５−トリフルオロメチル−ニコチンアミド；
６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸  ［３−（４−ブチルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−アミド；
１−［３−（２−インダン−２−イル−アセチルアミノ）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルアミド；
Ｎ−［３−（４−シクロヘキシルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−５−エチル−ニコチンアミド；
６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸  ［３−（４−イソブチルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−アミド；
Ｎ−［３−（４−シクロペンチルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニ
ル］−５−フルオロ−ニコチンアミド；
１−［３−（３，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸  シクロヘキシルアミド；
１−［３−（４−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸  シクロヘキシルアミド；
１−［３−（４−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−４−メチル−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルアミド；
Ｎ−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−５−シクロプロピル−ニコチンアミド；
Ｎ−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−５−メチル−ニコチンアミド；
１−｛３−［２−（２，６−ジクロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アセチルアミノ］−ベンジル｝−ピペリジン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルアミド；
５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸  ｛３−［４−（イソブチル−メチル−カルバモイル）−ピペリジン−１−イルメチル］−フェニル｝−アミド；
Ｎ−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−４−メチル−フェニル］−５−メチル−ニコチンアミド；
１−［３−（４−フルオロ−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸  シクロヘキシルアミド；
６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸  ［３−（４−シクロプロピルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−アミド；
４−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸  ［３−（４−シクロヘキシルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−アミド；
１−［３−（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸  メチルアミド；
１−｛３−［２−（２，３−ジクロロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ベンジル｝−ピペリジン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルアミド；
１−（３−ベンゾイルアミノ−ベンジル）−ピペリジン−４−カルボン酸  シクロヘキシルアミド；
キノリン−６−カルボン酸  ［３−（４−シクロペンチルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−アミド；
Ｎ−｛３−［４−（１，１−ジメチル−プロピルカルバモイル）−ピペリジン−１−イルメチル］−フェニル｝−５−メチル−ニコチンアミド；
１−［５−（４−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−チオフェン−３−イルメチル］−ピペリジン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルアミド；
Ｎ−［３−（４−シクロヘキシルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−６−メトキシ−ニコチンアミド；
１−［３−（３−メチル−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸  シクロヘキシルアミド；
キノキサリン−２−カルボン酸  ［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−アミド；
１−｛３−［２−（２−クロロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ベンジル｝−ピペリジン−４−カルボン酸  シクロヘキシルアミド；
５−フルオロ−１−オキシ−ピリジン−２−カルボン酸  ［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−アミド；
６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸  ｛３−［４−（２−メトキシ−１−メチル−エチルカルバモイル）−ピペリジン−１−イルメチル］−フェニル｝−アミド；
１−［３−（２−フェニル−プロピオニルアミノ）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルアミド；
１−［３−（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸  （２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド；
１−｛３−［（５−メチル−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−ピペリジン−４−カルボン酸  シクロヘキシルアミド；
６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸  ［３−（４−シクロヘキシルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド；
１−｛３−［２−（２，３−ジクロロ−６−トリフルオロメチル−フェニル）−アセチルアミノ］−ベンジル｝−ピペリジン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルアミド；
１−［３−（４−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸  シクロプロピルアミド；
キノリン−３−カルボン酸  ［３−（４−シクロペンチルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−アミド；
６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸  ｛３−［４−（４−メチル−シクロヘキシルカルバモイル）−ピペリジン−１−イルメチル］−フェニル｝−アミド；
キノリン−３−カルボン酸  ［４−クロロ−３−（４−シクロペンチルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−アミド；
１−｛３−［（ベンゾフラン−３−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−ピペリジン−４−カルボン酸  シクロヘキシルアミド；
１−［３−（３−クロロ−５−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸  シクロヘキシルアミド；
１−（３−フェニルアセチルアミノ−ベンジル）−ピペリジン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルアミド；
１−［３−（３−フルオロ−５−メチル−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸  シクロヘキシルアミド；
Ｎ−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−５−エチル−ニコチンアミド；
１−［３−（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸  シクロペンチルメチル−アミド；
６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸  ［５−（４−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−２−メトキシ−フェニル］−アミド；
１−｛３−［２−（２，３−ジクロロ−６−フルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ベンジル｝−ピペリジン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルアミド；
４−メチル−ピリジン−２−カルボン酸  ［３−（４−シクロヘキシルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−アミド；
６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸  ［３−（４−エチルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−アミド；
１−｛３−［２−（２−メトキシ−フェニル）−アセチルアミノ］−ベンジル｝−ピペリジン−４−カルボン酸  シクロヘキシルアミド；
１−［３−（２，４−ジメチル−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸  シクロヘキシルアミド；
１−［３−（４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルアミド；
１−［４−（４−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−チオフェン−２−イルメチル］−ピペリジン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルアミド；
１−［３−（３−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸  シクロヘキシルアミド；
Ｎ−（３−（（４−（シクロペンチルカルバモイル）ピペリジン−１−イル）ｄ２メチル）フェニル）−５−メチルニコチンアミド；
１−｛３−［（チオフェン−３−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−ピペリジン−４−カルボン酸  シクロヘキシルアミド；
１−［３−（３−フルオロ−４−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸  シクロヘキシルアミド；
１−［３−（４−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−４−メトキシ−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルアミド；
６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸  ［３−（４−メチルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−アミド；
１−｛３−［２−（２，４−ジクロロ−５−フルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ベンジル｝−ピペリジン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルアミド；
１−［３−（３−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルアミド；
ピリダジン−３−カルボン酸  ［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−アミド；
１−［３−（４−メチル−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸  シクロヘキシルアミド；
１−［３−（２−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸  シクロヘキシルアミド；
Ｎ−［３−（４−シクロヘキシルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−５−メチル−ニコチンアミド；
１−［３−（４−エチル−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸  シクロヘキシルアミド；
７−クロロ−キノリン−３−カルボン酸  ［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−アミド；
１−｛３−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ベンジル｝−ピペリジン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルアミド；
Ｎ−（３−（（４−（シクロヘキシルカルバモイル）ピペリジン−１−イル）ｄ２メチル）フェニル）−５−メチルニコチンアミド；
１−［３−（３−フルオロ−５−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸  シクロヘキシルアミド；
１−｛３−［（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−ピペリジン−４−カルボン酸  シクロヘキシルアミド；
１−［３−（３，４−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸  シクロヘキシルアミド；
１−［３−（２−トリフルオロメトキシ−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸  シクロヘキシルアミド；
Ｎ−［３−（４−シクロヘキシルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−５−シクロプロピル−ニコチンアミド；
１−［３−（２，３−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸  シクロヘキシルアミド；
１−［３−（３−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸  シクロヘキシルアミド；
１−｛３−［４−（２−フルオロ−エチル）−ベンゾイルアミノ］−ベンジル｝−ピペリジン−４−カルボン酸  シクロヘキシルアミド；
１−［３−（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸  （１−ヒドロキシメチル−シクロペンチル）−アミド；
１−｛３−［（７−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−ピペリジン−４−カルボン酸  シクロヘキシルアミド；
１−［３−（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸  （２−メトキシ−エチル）−アミド；
１−［３−（４−フルオロ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸  シクロヘキシルアミド；
１−｛３−［（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）−２−フェニル−シクロプロパンカルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−ピペリジン−４−カルボン酸  シクロヘキシルアミド；
１−［３−（４−クロロ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸  シクロヘキシルアミド；
Ｎ−［３−（４−シクロヘキシルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−５−トリフルオロメチル−ニコチンアミド；
６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸  ｛３−［４−（３−メチル−ブチルカルバモイル）−ピペリジン−１−イルメチル］−フェニル｝−アミド；
１−［４−クロロ−３−（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸  シクロヘキシルアミド；
Ｎ−［３−（４−シクロペンチルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−５−メチル−ニコチンアミド；
１−［３−（４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸  シクロヘキシルアミド；
１−｛３−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−ピペリジン−４−カルボン酸  シクロヘキシルアミド；
１−｛３−［（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−ピペリジン−４−カルボン酸  シクロヘキシルアミド；
５，６−ジクロロ−Ｎ−［３−（４−シクロヘキシルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−ニコチンアミド；
１−［３−（３−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸  シクロヘキシルアミド；
１−［３−（２，４−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸  シクロヘキシルアミド；
１−［３−（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸  （２Ｓ，４Ｒ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルアミド；
６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸  ｛３−［４−（２，２−ジメチル−プロピルカルバモイル）−ピペリジン−１−イルメチル］−フェニル｝−アミド；
６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸  ｛３−［４−（２−メトキシ−プロピルカルバモイル）−ピペリジン−１−イルメチル］−フェニル｝−アミド；
１−｛３−［（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−ピペリジン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルアミド；
（Ｓ）−１−｛３−［（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−アゼパン−４−カルボン酸  ｓｅｃ−ブチルアミド；
１−［３−（２−フルオロ−４−メチル−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸  シクロヘキシルアミド；
６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸  ｛３−［４−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチルカルバモイル）−ピペリジン−１−イルメチル］−フェニル｝−アミド；
５−クロロ−Ｎ−｛３−［４−（イソブチル−メチル−カルバモイル）−ピペリジン−１−イルメチル］−フェニル｝−ニコチンアミド；
４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸  ［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−アミド；
１−｛３−［（ナフタレン−２−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−ピペリジン−４−カルボン酸  シクロヘキシルアミド；
Ｎ−｛３−［４−（イソブチル−メチル−カルバモイル）−ピペリジン−１−イルメチル］−フェニル｝−５−トリフルオロメチル−ニコチンアミド；
１−［３−（２−フルオロ−５−メチル−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸  シクロヘキシルアミド；
１−［３−（４−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−２−メトキシ−ベンジル］−ピペリジ
ン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルアミド；
６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸  ［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−４−メトキシ−フェニル］−アミド；
Ｎ−［５−（４−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−２−メチル−フェニル］−５−メチル−ニコチンアミド；
５−メチル−Ｎ−｛３−［４−（メチル−プロピル−カルバモイル）−ピペリジン−１−イルメチル］−フェニル｝−ニコチンアミド；
５−メチル−Ｎ−｛３−［４−（ピペリジン−１−カルボニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−フェニル｝−ニコチンアミド；
１−｛３−［２−（２−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−アセチルアミノ］−ベンジル｝−ピペリジン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルアミド；
１−｛３−［（２，２−ジメチル−シクロプロパンカルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−ピペリジン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルアミド；
１−［３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸  シクロヘキシルアミド；
１−［３−（３，４−ジメチル−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸  シクロヘキシルアミド；
１−［３−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸  シクロヘキシルアミド；
Ｎ−［５−（４−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−２−メトキシ−フェニル］−５−メチル−ニコチンアミド；
４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸  ［３−（４−シクロペンチルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−アミド；
１−｛３−［（イソキサゾール−５−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−ピペリジン−４−カルボン酸  シクロヘキシルアミド；
１−［３−（４−クロロ−２−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸  シクロヘキシルアミド；
５−フルオロ−１−オキシ−ピリジン−２−カルボン酸  ［３−（４−シクロヘキシルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−アミド；
１−（３−フェニルアセチルアミノ−ベンジル）−ピペリジン−４−カルボン酸  シクロヘキシルアミド；
６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸  ｛３−［１−（４−シクロヘキシルカルバモイル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−フェニル｝−アミド；
１−｛３−［（チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−ピペリジン−４−カルボン酸  シクロヘキシルアミド；
Ｎ−［３−（４−シクロヘキシルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−６−トリフルオロメチル−ニコチンアミド；
Ｎ−［３−（４−シクロヘキシルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−５−フルオロ−ニコチンアミド；
６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸  ｛３−［１−（４−シクロヘキシルカルバモイル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−フェニル｝−アミド；
１−｛３−［２−（４−クロロ−フェニル）−プロピオニルアミノ］−ベンジル｝−ピペリジン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルアミド；
１−［３−（２，５−ジメチル−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸  シクロヘキシルアミド；
Ｎ−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−５−メトキシ−ニコチンアミド；
１−［３−（４−シアノ−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸  シクロヘキシルアミド；
Ｎ−｛３−［４−（１−エチル−プロピルカルバモイル）−ピペリジン−１−イルメチル
］−フェニル｝−５−メチル−ニコチンアミド；
Ｎ−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−４−フルオロ−フェニル］−５−メチル−ニコチンアミド；
１−｛１−［３−（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−フェニル］−エチル｝−ピペリジン−４−カルボン酸  シクロヘキシルアミド；
１−［３−（２，５−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸  シクロヘキシルアミド；
Ｎ−｛３−［４−（イソブチル−メチル−カルバモイル）−ピペリジン−１−イルメチル］−フェニル｝−５−メチル−ニコチンアミド；
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸  ［３−（４−シクロヘキシルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−アミド；
１−［３−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸  シクロヘキシルアミド；
２−クロロ−Ｎ−［３−（４−シクロヘキシルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−６−メトキシ−イソニコチンアミド；
６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸  ｛３−［４−（イソブチル−メチル−カルバモイル）−ピペリジン−１−イルメチル］−フェニル｝−アミド；
１−［３−（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸  インダン−２−イルアミド；
１−［３−（２−シクロヘキシル−アセチルアミノ）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸  シクロヘキシルアミド；
Ｎ−［３−（４−シクロペンチルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−５−メトキシ−ニコチンアミド；
Ｎ−［３−（４−シクロヘキシルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−２−メトキシ−ニコチンアミド；
１−｛３−［２−（３−クロロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ベンジル｝−ピペリジン−４−カルボン酸  シクロヘキシルアミド；
１−［３−（４−クロロ−３−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸  シクロヘキシルアミド；
１−［３−（４−ペンタフルオロエチル−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸  シクロヘキシルアミド；
Ｎ−［３−（４−シクロヘキシルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−２−メチル−イソニコチンアミド；
１−［３−（シクロヘキサンカルボニル−アミノ）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸  シクロヘキシルアミド；
１−［３−（３，５−ジメトキシ−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸  シクロヘキシルアミド；
Ｎ−｛３−［４−（２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−フェニル｝−５−メチル−ニコチンアミド；
１−［３−（シクロヘプタンカルボニル−アミノ）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸  シクロヘキシルアミド；
１−｛１−［３−（４−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−フェニル］−エチル｝−ピペリジン−４−カルボン酸  シクロヘキシルアミド；
１−｛３−［（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−アゼパン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルアミド；
Ｎ−［３−（４−シクロヘキシルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−５−メトキシ−ニコチンアミド；
４，６−ジメチル−ピリジン−２−カルボン酸  ［３−（４−シクロヘキシルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−アミド；
Ｎ−［３−（４−シクロヘキシルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−４−フ
ルオロ−フェニル］−５−メチル−ニコチンアミド；
１−［３−（２−クロロ−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸  シクロヘキシルアミド；
１−［３−（４−イソプロピル−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸  シクロヘキシルアミド；
ピリジン−２−カルボン酸  ｛３−［１−（４−シクロヘキシルカルバモイル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−フェニル｝−アミド；
１−［３−（３−シアノ−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸  シクロヘキシルアミド；
４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸  ［３−（４−シクロヘキシルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−アミド；
２，６−ジクロロ−Ｎ−［３−（４−シクロヘキシルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−ニコチンアミド；
Ｎ−［３−（４−イソプロピルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−５−メチル−ニコチンアミド；
１−［３−（４−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−５−メチル−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルアミド；
１−｛３−［（１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−ピペリジン−４−カルボン酸  シクロヘキシルアミド；
Ｎ−［３−（４−シクロブチルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−５−メチル−ニコチンアミド；
６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸  ［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル−４−メチル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−アミド；
Ｎ−［５−（４−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−チオフェン−３−イル］−５−メチル−ニコチンアミド；
１−［３−（３−フルオロ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸  シクロヘキシルアミド；
１−［３−（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸  （テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド；
１−｛４−クロロ−３−［（５−メチル−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−ピペリジン−４−カルボン酸  シクロヘキシルアミド；
１−オキシ−ピリジン−２−カルボン酸  ［３−（４−シクロヘキシルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−アミド；
１−［４−クロロ−３−（４−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸  シクロヘキシルアミド；
５−メチル−ピラジン−２−カルボン酸  ｛３−［１−（４−シクロヘキシルカルバモイル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−フェニル｝−アミド；
１−（１−｛３−［（５−イソブチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−エチル）−ピペリジン−４−カルボン酸  シクロヘキシルアミド；
２−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸  ｛３−［１−（４−シクロヘキシルカルバモイル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−フェニル｝−アミド；
１−［３−（４−メトキシ−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸  シクロヘキシルアミド；
１−［３−（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸  （１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸  ［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−アミド；
６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸  ［３−（４−ペンチルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−アミド；
１−［３−（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸  ２−メトキシ−ベンジルアミド；
２，６−ジクロロ−Ｎ−［３−（４−シクロヘキシルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−５−フルオロ−ニコチンアミド；
Ｎ−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル−４−フルオロ−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−５−メチル−ニコチンアミド；
４−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸  ［３−（４−シクロプロピルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−アミド；
１−［３−（２−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸  シクロヘキシルアミド；
１−［３−（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸  ２−クロロ−ベンジルアミド；
１−｛３−［２−（３−メトキシ−フェニル）−アセチルアミノ］−ベンジル｝−ピペリジン−４−カルボン酸  シクロヘキシルアミド；
１−［３−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルアミド；
１−｛３−［２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−アセチルアミノ］−ベンジル｝−ピペリジン−４−カルボン酸  シクロヘキシルアミド；
ピラジン−２−カルボン酸  ｛３−［１−（４−シクロヘキシルカルバモイル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−フェニル｝−アミド；
５−フルオロ−Ｎ−｛３−［４−（イソブチル−メチル−カルバモイル）−ピペリジン−１−イルメチル］−フェニル｝−ニコチンアミド；
１−｛３−［（５−メチル−イソキサゾール−３−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−ピペリジン−４−カルボン酸  シクロヘキシルアミド；
１−［３−（３−フェニル−プロピオニルアミノ）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸  シクロヘキシルアミド；
１−［３−（２−メチル−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸  シクロヘキシルアミド；
１−［３−（４−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−２−メチル−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルアミド；
１−［５−（４−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−２−メトキシ−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルアミド；
Ｎ−｛３−［４−（アゼパン−１−カルボニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−フェニル｝−５−メチル−ニコチンアミド；
１−｛３−［（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−アゼパン−４−カルボン酸  （１，１−ジメチル−プロピル）−アミド；
Ｎ−｛３−［４−（イソブチル−メチル−カルバモイル）−ピペリジン−１−イルメチル］−フェニル｝−５−メトキシ−ニコチンアミド；
Ｎ−［３−（４−シクロヘキシルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−６−メチル−ニコチンアミド；
１−［３−（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸  （ピリジン−２−イルメチル）−アミド；
Ｎ−｛３−［４−（シクロプロピルメチル−カルバモイル）−ピペリジン−１−イルメチル］−フェニル｝−５−メチル−ニコチンアミド；
６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸  ［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル−４−フルオロ−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−アミド；
１−［３−（２−ピリジン−２−イル−アセチルアミノ）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸  シクロヘキシルアミド；
１−［３−（３，５−ジメチル−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸  シクロヘキシルアミド；
１−［３−（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸  インダン−１−イルアミド；
１−［３−（３，５−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸  シクロヘキシルアミド；
ピリミジン−４−カルボン酸  ｛３−［１−（４−シクロヘキシルカルバモイル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−フェニル｝−アミド；
１−［１−（３−ベンゾイルアミノ−フェニル）−エチル］−ピペリジン−４−カルボン酸  シクロヘキシルアミド；
Ｎ−［３−（４−シクロヘキシルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−ニコチンアミド；
２−ジメチルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸  ［３−（４−シクロヘキシルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−アミド；
１−［２−（４−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−ピリジン−４−イルメチル］−ピペリジン−４−カルボン酸  シクロヘキシルアミド；
１−［３−（３，３−ジメチル−ブチリルアミノ）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸  シクロヘキシルアミド；
１−［３−（シクロブタンカルボニル−アミノ）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸  シクロヘキシルアミド；
１−｛１−［３−（４−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−フェニル］−エチル｝−ピペリジン−４−カルボン酸  シクロヘキシルアミド；
１−｛４−クロロ−３−［（２−フェニル−シクロプロパンカルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−ピペリジン−４−カルボン酸  シクロヘキシルアミド；
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸  ［３−（４−シクロヘキシルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−アミド；
１−（１−｛３−［２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アセチルアミノ］−フェニル｝−エチル）−ピペリジン−４−カルボン酸  シクロヘキシルアミド；
６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸  ｛３−［４−（１−ヒドロキシメチル−プロピルカルバモイル）−ピペリジン−１−イルメチル］−フェニル｝−アミド；５−メチル−Ｎ−｛３−［４−（２−メチル−ピロリジン−１−カルボニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−フェニル｝−ニコチンアミド；
Ｎ−｛３−［４−（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシルカルバモイル）−ピペリジン−１−イルメチル］−フェニル｝−５−メチル−ニコチンアミド；
１−｛４−［２−（２−クロロ−フェニル）−アセチルアミノ］−チオフェン−２−イルメチル｝−ピペリジン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルアミド；
１−［４−（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−ピリジン−２−イルメチル］−ピペリジン−４−カルボン酸  シクロヘキシルアミド；
Ｎ−［３−（３−シクロペンチルカルバモイル−ピロリジン−１−イルメチル）−フェニル］−５−メチル−ニコチンアミド；
Ｎ−｛３−［１−（４−シクロヘキシルカルバモイル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−フェニル｝−５−メチル−ニコチンアミド；
１−［３−（シクロペンタンカルボニル−アミノ）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸  シクロヘキシルアミド；
６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸  ［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−ピリミジン−４−イル］−アミド；
１−［３−（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸  （チアゾール−２−イルメチル）−アミド；
Ｎ−｛３−［１−（４−シクロヘキシルカルバモイル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−フェニル｝−２−メチル−イソニコチンアミド；
１−｛３−［（５−メチル−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−アゼパン−４−カルボン酸  ｓｅｃ−ブチルアミド；
１−｛３−［（５−ｔｅｒｔ−ブチル−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−ピペリジン−４−カルボン酸  シクロヘキシルアミド；
１−｛３−［２−（４−クロロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ベンジル｝−ピペリジン−４−カルボン酸  シクロヘキシルアミド；
１−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸  シクロヘキシルアミド；
１−［３−（３−クロロ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸  シクロヘキシルアミド；
１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸  ［３−（４−シクロヘキシルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−アミド；
１−［３−（３−メチル−２−フェニル−ブチリルアミノ）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸  シクロヘキシルアミド；
１−［３−（２−インダン−２−イル−アセチルアミノ）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸  シクロヘキシルアミド；
１−［３−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸  シクロヘキシルアミド；
６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸  ［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−５−メチル−フェニル］−アミド；
１−｛３−［（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−アゼパン−４−カルボン酸  シクロプロピルメチル−アミド；
１−［５−（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−ピリジン−３−イルメチル］−ピペリジン−４−カルボン酸  シクロヘキシルアミド；
ピリミジン−２−カルボン酸  ［３−（４−シクロヘキシルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−アミド；
１−｛１−［３−（４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−フェニル］−エチル｝−ピペリジン−４−カルボン酸  シクロヘキシルアミド；
イソキノリン−１−カルボン酸  ［３−（４−シクロヘキシルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−アミド；
５−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２−カルボン酸  ［３−（４−シクロヘキシルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−アミド；
１−｛３−［（４−イソブチル−５−メチル−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−ピペリジン−４−カルボン酸  シクロヘキシルアミド；
１−［３−（４−ジメチルアミノ−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸  シクロヘキシルアミド；
１−［３−（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸  （１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−アミド；
Ｎ−［３−（４−シクロヘキシルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−イソニコチンアミド；
１−［３−（２，３−ジメチル−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸  シクロヘキシルアミド；
２−クロロ−Ｎ−［３−（４−シクロヘキシルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−６−メチル−ニコチンアミド；
Ｎ−［３−（４−シクロヘキシルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−２−シクロペンチル−６−メチル−イソニコチンアミド；
１−｛５−［２−（２−クロロ−フェニル）−アセチルアミノ］−チオフェン−３−イルメチル｝−ピペリジン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルアミド；
１Ｈ−インドール−３−カルボン酸  ［３−（４−シクロヘキシルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−アミド；
１−［３−（４−イソブチル−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸  シクロヘキシルアミド；
１−［３−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸  シクロヘキシルアミド；
２−クロロ−Ｎ−［３−（４−シクロヘキシルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−ニコチンアミド；
Ｎ−［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−チオフェン−２−イル］−５−メチル−ニコチンアミド；
６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸  ［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−２−メトキシ−フェニル］−アミド；
１−［３−（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸  ベンジルアミド；
１−｛３−［（ナフタレン−１−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−ピペリジン−４−カルボン酸  シクロヘキシルアミド；
１−［３−（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸  シクロヘキシルメチル−アミド；
Ｎ−［３−（４−シクロヘキシルカルバモイル−４−フルオロ−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−５−メチル−ニコチンアミド；
Ｎ−［３−（４−シクロプロピルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−５−フルオロ−ニコチンアミド；
Ｎ−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−２−メトキシ−フェニル］−５−メチル−ニコチンアミド；及び
１−｛３−［（５−メチル−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−アゼパン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルアミド．
【００７０】
２４）上記に挙げた化合物に加え、さらなる化合物が下記から選択される：
５−アミノ−ピリジン−２−カルボン酸  ［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−アミド；
５−クロロ−１−オキシ−ピリジン−２−カルボン酸  ｛３−［４−（１，１−ジメチル−プロピルカルバモイル）−ピペリジン−１−イルメチル］−フェニル｝−アミド；
５−クロロ−１−オキシ−ピリジン−２−カルボン酸  ［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−アミド；
５−フルオロ−１−オキシ−ピリジン−２−カルボン酸  ｛３−［４−（１，１−ジメチル−プロピルカルバモイル）−ピペリジン−１−イルメチル］−フェニル｝−アミド；
５−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸  ［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−アミド；
６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸  ［３−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−シクロヘキシルカルバモイル−２−メチル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−アミド；
６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸  ［３−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−シクロヘキシルカルバモイル−２−メチル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−アミド；
Ｎ−［３−（（２Ｓ＊，４Ｓ＊）−４−シクロヘキシルカルバモイル−２−メチル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−５−メチル−ニコチンアミド；
Ｎ−［３−（（２Ｓ＊，４Ｓ＊）−４−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル−２−メチル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−５−メチル−ニコチンアミド；
６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸  ［３−（（２Ｓ＊，４Ｓ＊）−４−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル−２−メチル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−アミド；
６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸  ［３−（（２Ｓ＊，４Ｓ＊）−４−シクロヘキシルカルバモイル−２−メチル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−アミド；
１−｛３−［２−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ベンジル｝−ピロリジン−３−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルアミド；
Ｎ−［３−（３−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イルメチル）−フェニル］−５−メチル−ニコチンアミド；
ベンゾチアゾール−６−カルボン酸  ［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−アミド；
５−［３−（４−シクロヘキシルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニルカルバモイル］−ニコチン酸  メチルエステル；
５−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニルカルバモイル］−ニコチン酸  メチルエステル；
１−オキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸  ［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−アミド；
１−オキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸  ｛３−［４−（１，１−ジメチル−プロピルカルバモイル）−ピペリジン−１−イルメチル］−フェニル｝−アミド；
１−オキシ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸  ｛３−［４−（１，１−ジメチル−プロピルカルバモイル）−ピペリジン−１−イルメチル］−フェニル｝−アミド；
１−オキシ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸  ［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−アミド；
６−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸  ［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−アミド；
５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸  ｛３−［４−（１，１−ジメチル−プロピルカルバモイル）−ピペリジン−１−イルメチル］−フェニル｝−アミド；
５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸  ｛３−［４−（１，１−ジメチル−プロピルカルバモイル）−ピペリジン−１−イルメチル］−フェニル｝−アミド；
５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸  ［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−アミド；
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸  ［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−アミド；
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸  ｛３−［４−（１，１−ジメチル−プロピルカルバモイル）−ピペリジン−１−イルメチル］−フェニル｝−アミド；
１−｛３−［（Ｅ）−（３−フェニル−アクリロイル）アミノ］−ベンジル｝−ピペリジン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルアミド；
ベンゾ［１，２，３］チアジアゾール−５−カルボン酸  ［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−アミド；
１−［３−（（Ｅ）−ブタ−２−エノイルアミノ）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルアミド；
１−［２−エチル−５−（４−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルアミド；
６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸  ［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−４−エチル−フェニル］−アミド；
１−［４−エチル−３−（４−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルアミド；
Ｎ−［５−（４−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−２−エチル−フェニル］−５−メチル−ニコチンアミド；及び
６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸  ［５−（４−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−２−エチル−フェニル］−アミド。
【００７１】
２５）本発明の第２の側面は、式（ＩＰ）の化合物でもある、式（Ｉ）の化合物である
【００７２】
【化３】
2015520224.tif 000005
【００７３】
式中、
Ａｒ１は、フェニレン基又は５若しくは６員のヘテロアリーレン基を表し、−ＣＨＲ４−基及び−ＮＨ−ＣＯ−Ｘ−Ｒ３基が、Ａｒ１の環炭素原子にメタ配置で結合し；当該フェニレン又は５若しくは６員のヘテロアリーレンは、独立に、未置換であるか又は１個の置換基により置換され、当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、（Ｃ１−３）フルオロアルキル、及び（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ；（特に、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、及びハロゲン）からなる群から選択され；
Ｘは、
−  直接結合（すなわち、Ｒ３は、カルボニル基に直接結合する）；
−  −（Ｃ１−４）アルキレン−であって、１個の置換基によって任意に置換され、当該置換基はヒドロキシである、上記−（Ｃ１−４）アルキレン−；
−  −（Ｃ３−６）シクロアルキレン−；又は
−  酸素がＲ３基に結合した−ＣＨ２−Ｏ−；
を表し；
Ｒ３は、
−  アリール又は５〜１０員のヘテロアリールであって；当該アリール又は５〜１０員のヘテロアリールは、独立に、未置換であるか、又は１、２若しくは３個の置換基により置換され、当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；（Ｃ１−３）フルオロアルキル；（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ；ハロゲン；シアノ；（Ｃ３−６）シクロアルキル；及び−ＮＲ６Ｒ７（Ｒ６及びＲ７は、独立に、水素又は（Ｃ１−３）アルキルを表すか、又はＲ６及びＲ７は、それらが結合する窒素原子と一緒に、遊離窒素原子において（Ｃ１−４）アルキルで任意に置換された、ピロリジニル、モルフォリニル、ピペリジニル、及びピペラジニルから選択される５又は６員環を形成する。）からなる群から独立に選択され；当該５〜１０員ヘテロアリールがピリジンである場合には、そのようなピリジンは、それぞれのＮ−オキシドの形態で存在してもよい、上記アリール又は５〜１０員のヘテロアリールを表すか；
−  又は、Ｘが直接結合又はメチレン基である場合には、Ｒ３はさらに
−−  窒素及び酸素から独立に選択される１又は２個のヘテロ原子を任意に含む４〜６員の飽和炭素環に縮合したフェニル環からなる、部分的に芳香族性の二環式環系であって；当該環系は、１又は２個の（Ｃ１−４）アルキル又はハロゲンにより任意に置換される、上記二環式環系；
−−  （Ｃ３−８）シクロアルキルであって、当該シクロアルキルは、環酸素原子を任意に含んでいてもよく、当該シクロアルキルは、最大で４個のメチル基により任意に置換される、上記（Ｃ３−８）シクロアルキル；
を表してもよく；
−  又は、Ｘが直接結合である場合には、Ｒ３はさらに（Ｃ２−６）アルキルを表しても
よく；
Ｒ１は、
−  １個の（Ｃ１−４）アルコキシ又はヒドロキシにより任意に置換された（Ｃ１−６）アルキル；
−  （Ｃ２−３）フルオロアルキル；
−  （Ｃ３−８）シクロアルキル又は（Ｃ３−８）シクロアルキル−（Ｃ１−３）アルキルであって；それぞれの（Ｃ３−８）シクロアルキル基は、環酸素原子を任意に含んでもよく；当該（Ｃ３−８）シクロアルキル又は（Ｃ３−８）シクロアルキル−（Ｃ１−３）アルキルは、独立に、未置換であるか、又は以下のように置換される、上記（Ｃ３−８）シクロアルキル又は（Ｃ３−８）シクロアルキル−（Ｃ１−３）アルキル：
−−  当該（Ｃ３−８）シクロアルキル基は、１又は２個の置換基により置換され、当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキル、フルオロ、ヒドロキシ−メチル、ヒドロキシ、及びシアノから成る群より独立に選択されるか；又は
−−  当該（Ｃ１−３）アルキル−基は、１個のヒドロキシにより置換される；
−  アリール−（Ｃ１−４）アルキル−又は５若しくは６員のヘテロアリール−（Ｃ１−４）アルキル−であって、当該アリール又は５若しくは６員のヘテロアリールは、独立に、未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置換され；当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−３）フルオロアルキル、及び（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ（特に（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、及び（Ｃ１−３）フルオロアルキル）からなる群より独立に選択される、上記アリール−（Ｃ１−４）アルキル−又は５若しくは６員のヘテロアリール−（Ｃ１−４）アルキル−；又は
−  非芳香環の一部である炭素原子を介して分子の残り部分に結合した、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニル又はインダニル基；
を表し
かつＲ２は、水素又は（Ｃ１−３）アルキルを表すか；又は
Ｒ１及びＲ２は、それらが結合する窒素原子と一緒にアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルフォリン、又はアゼパン環を表し、これらの環は、独立に、未置換であるか、又は１若しくは２個の置換基により置換され、当該置換基は、フッ素及びメチルから成る群より独立に選択され；
Ｒ４は、水素、又は（Ｃ１−３）アルキルを表し；
Ｒ５ａは、水素、メチル、又はフッ素を表し；
ｐは整数の０、１又は２を表すが；
ただし、下記の化合物は除く：
１−［１−［３−（ベンゾイルアミノ）フェニル］エチル］−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４−ピペリジンカルボキサミド（ＣＡＳ−Ｒｅｇｉｓｔｒｙ  Ｎｏ．１２９７１１６−６９−８）；及び
Ｎ−［３−［１−［４−（１−ピロリジニルカルボニル）−１−ピペリジニル］エチル］フェニル］−ベンズアミド（ＣＡＳ−Ｒｅｇｉｓｔｒｙ  Ｎｏ．１２７９５５１−３７−９）。
ここで、態様２）〜１７）及び１９）〜２１）に開示する特徴、特に態様２２）に挙げた態様は、態様２５）に従う式（ＩＰ）の化合物にも準用されることが意図されている。
【００７４】
２６）本発明の第３の側面は、式（ＩＩＩ）の化合物でもある、式（Ｉ）の化合物である
【００７５】
【化４】
2015520224.tif 000006
【００７６】
式中、
Ａｒ１は、フェニレン基又は５若しくは６員のヘテロアリーレン基を表し、−ＣＨＲ４−基及び−ＮＨ−ＣＯ−Ｘ−Ｒ３基が、Ａｒ１の環炭素原子にメタ配置で結合し；当該フェニレン又は５若しくは６員のヘテロアリーレンは、独立に、未置換であるか又は１個の置換基により置換され、当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、（Ｃ１−３）フルオロアルキル、及び（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ；（特に、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、及びハロゲン）からなる群から選択され；
Ｘは、
−  直接結合（すなわち、Ｒ３がカルボニル基に直接結合する）；
−  −（Ｃ１−４）アルキレン−であって、１個の置換基によって任意に置換され、当該置換基はヒドロキシである、上記−（Ｃ１−４）アルキレン−；
−  −（Ｃ３−６）シクロアルキレン−；
−  酸素がＲ３基に結合している−ＣＨ２−Ｏ−；又は
−  −ＣＨ＝ＣＨ−；
を表し；
Ｒ３は、
−  アリール又は５〜１０員のヘテロアリールであって；当該アリール又は５〜１０員のヘテロアリールは、独立に、未置換であるか、又は１、２若しくは３個の置換基により置換され、当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；（Ｃ１−３）フルオロアルキル；（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ；ハロゲン；シアノ；（Ｃ３−６）シクロアルキル；−ＣＯ−（Ｃ１−４）アルコキシ；−ＳＯ２−（Ｃ１−４）アルキル；及び−ＮＲ６Ｒ７（Ｒ６及びＲ７は、独立に、水素又は（Ｃ１−３）アルキルを表すか、又はＲ６及びＲ７は、それらが結合する窒素原子と一緒に、遊離窒素原子において（Ｃ１−４）アルキルで任意に置換された、ピロリジニル、モルフォリニル、ピペリジニル、及びピペラジニルから選択される５又は６員環を形成する。）からなる群から独立に選択され；当該５〜１０員のヘテロアリールがピリジンである場合には、そのようなピリジンは、それぞれのＮ−オキシドの形態で存在してもよい、上記アリール又は５〜１０員のヘテロアリールを表すか；
−  又は、Ｘが直接結合又はメチレン基である場合には、Ｒ３はさらに
−−  窒素及び酸素から独立に選択される１又は２個のヘテロ原子を任意に含む４〜６員の飽和炭素環に縮合したフェニル環からなる、部分的に芳香族性の二環式環系であって；当該環系は、１又は２個の（Ｃ１−４）アルキル又はハロゲンにより任意に置換されている、上記二環式環系；
−−  （Ｃ３−８）シクロアルキルであって、当該シクロアルキルは、環酸素原子を任意に含んでいてもよく、当該シクロアルキルは、最大で４個のメチル基により任意に置換される、上記（Ｃ３−８）シクロアルキル；を表してもよく；
−  又は、Ｘが直接結合である場合には、Ｒ３はさらに（Ｃ２−６）アルキルを表しても
よく；
−  又は、Ｘが−ＣＨ＝ＣＨ−である場合は、Ｒ３はさらに水素、（Ｃ１−４）アルキル、又は（ジメチルアミノ）メチルを表してもよく；
Ｒ１は、
−  １個の（Ｃ１−４）アルコキシ又はヒドロキシにより任意に置換された（Ｃ１−６）アルキル；
−  （Ｃ２−３）フルオロアルキル；
−  （Ｃ３−８）シクロアルキル又は（Ｃ３−８）シクロアルキル−（Ｃ１−３）アルキルであって；それぞれの（Ｃ３−８）シクロアルキル基は、環酸素原子を任意に含んでよく；当該（Ｃ３−８）シクロアルキル又は（Ｃ３−８）シクロアルキル−（Ｃ１−３）アルキルは、独立に、未置換であるか、又は以下のように置換される、上記（Ｃ３−８）シクロアルキル又は（Ｃ３−８）シクロアルキル−（Ｃ１−３）アルキル：
−−  当該（Ｃ３−８）シクロアルキル基は、１又は２個の置換基により置換され、当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキル、フルオロ、ヒドロキシ−メチル、ヒドロキシ、及びシアノから成る群より独立に選択されるか；又は
−−  当該（Ｃ１−３）アルキル−基は、１個のヒドロキシにより置換される；
−  アリール−（Ｃ１−４）アルキル−又は５若しくは６員のヘテロアリール−（Ｃ１−４）アルキル−であって、当該アリール又は５若しくは６員のヘテロアリールは、独立に、未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置換され；当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−３）フルオロアルキル、及び（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ（特に（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、及び（Ｃ１−３）フルオロアルキル）からなる群より独立に選択される、上記アリール−（Ｃ１−４）アルキル−又は５若しくは６員のヘテロアリール−（Ｃ１−４）アルキル−；又は
−  非芳香環の一部である炭素原子を介して分子の残り部分に結合した、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニル又はインダニル基；を表し；
かつＲ２は、水素又は（Ｃ１−３）アルキルを表すか；又は
Ｒ１及びＲ２は、それらが結合する窒素原子と一緒にアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルフォリン、又はアゼパン環を表し、これらの環は、独立に、未置換であるか、又は１若しくは２個の置換基により置換され、当該置換基は、フッ素及びメチルから成る群より独立に選択され；
Ｒ４は、水素、又は（Ｃ１−３）アルキルを表す。
【００７７】
ここで、態様２）〜１６）に開示する特徴は、態様２６）に従う式（ＩＩＩ）の化合物にも準用されることが意図されている。副態様において、式（ＩＩＩ）の化合物は、下記の特徴の１つ又はそれ以上を有していてもよい：
−  Ａｒ１が、フェニレン基を表し、−ＣＨＲ４−基及び−ＮＨ−ＣＯ−Ｘ−Ｒ３基が、Ａｒ１の環炭素原子にメタ配置で結合し；当該フェニレンは、未置換であるか又は１個の置換基により置換され、当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、（Ｃ１−３）フルオロアルキル、及び（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ；（特に、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、及びハロゲン）からなる群から選択される；及び／又は
−  Ｘが、直接結合又はメチレンを表し；かつ
−−  Ｒ３が、アリール（特にフェニル）を表し、当該アリール（特にフェニル）は、未置換であるか、１、２又は３個の置換基により置換され（特に、未置換であるか、１又は２個の置換基により置換され）、当該置換基は（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；（Ｃ１−３）フルオロアルキル；（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ；ハロゲン；及びシアノからなる群から独立に選択されるか；又は
−−  Ｒ３が、５〜１０員のヘテロアリール［特に、チオフェニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イソキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジ
ニル、ピラジニル、ベンゾフラニル、インダゾリル、インドリル、ピロロピリジニル（特にピロロ［３，２−ｂ］ピリジニル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル）、キノキサリニル、ナフチリジニル、キノリニル、イソキノリニル、及びピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジニルからなる群から選択される］を表し；当該５〜１０員のヘテロアリールは、未置換であるか、又は１、２若しくは３個の置換基により置換され（特に、未置換であるか、又は１若しくは２個の置換基により置換され）、当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；（Ｃ１−３）フルオロアルキル；ハロゲン；（Ｃ３−６）シクロアルキル；及び−ＮＲ６Ｒ７（Ｒ６及びＲ７は、独立に、水素又は（Ｃ１−３）アルキルを表すか、又はＲ６及びＲ７は、それらが結合する窒素原子と一緒に、遊離窒素原子においてメチルで任意に置換された、ピロリジニル、モルフォリニル、ピペリジニル、及びピペラジニルから選択される５又は６員環を形成する。）からなる群から独立に選択され；当該５〜１０員のヘテロアリールがピリジンである場合には、そのようなピリジンは、それぞれのＮ−オキシドの形態で存在していてもよい；及び／又は
−  Ｒ１が、
−−  １個の（Ｃ１−４）アルコキシ又はヒドロキシにより任意に置換された（Ｃ１−６）アルキル；
−−  （Ｃ２−３）フルオロアルキル；
−−  （Ｃ３−８）シクロアルキルであって；当該（Ｃ３−８）シクロアルキル基は、環酸素原子を任意に含み；当該（Ｃ３−８）シクロアルキルは、未置換であるか、又は１若しくは２個の置換基により置換され、当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキル、フルオロ、ヒドロキシ−メチル、及びヒドロキシからなる群から独立に選択される、上記（Ｃ３−８）シクロアルキル；
−−  非芳香環の一部である炭素原子を介して分子の残り部分に結合した、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニル又はインダニル基；を表し、
かつＲ２が、水素、メチル、又はエチル（特に水素）を表すか；又は
Ｒ１及びＲ２が、それらが結合する窒素原子と一緒にアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルフォリン、又はアゼパン環を表し、これらの環は、独立に、未置換であるか、又は１若しくは２個の置換基により置換され、当該置換基は、フッ素及びメチルから成る群より独立に選択される；及び／又は
−  Ｒ４が、水素、又は（Ｃ１−３）アルキルを表す。
【００７８】
態様１）〜２６）に従う式（Ｉ）の化合物及びこれらの薬学的に許容される塩は、医薬として、例えば、（特に経口等の）経腸又は（局所的適用又は吸入を含む）非経口投与のための医薬組成物の形態で使用することができる。
【００７９】
医薬組成物の製造は、いずれの当業者にもよく知られた様式で（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ、Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、２１ｓｔ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（２００５）、Ｐａｒｔ５、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕ環」［Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓにより出版］参照。）、既述の式（Ｉ）の化合物又はこれらの薬学的に許容される塩を、任意にその他の治療的に有益な物質と組み合わせて、適切な無毒の不活性な治療上許容される固体又は液体の担体材料及び必要に応じて、通常の薬学的アジュバントと共に、製剤投与形態とすることにより遂行することができる。
【００８０】
本発明はまた、薬学的に活性な量の態様１）〜２６）に従う式（Ｉ）の化合物を対象に投与することを含む、本明細書に記載した疾患又は障害の予防又は治療方法にも関する。
【００８１】
本発明の好ましい態様において、投与量は、１ｍｇから１０００ｍｇ／日の間、特に５ｍｇから５００ｍｇ／日の間、さらに２５ｍｇから４００ｍｇ／日の間、とりわけ５０ｍｇから２００ｍｇ／日の間に含まれる。
【００８２】
数値の範囲を記述するために「間」という単語が使用される場合は常に、示された範囲の末端の点は明示的にその範囲に含まれるものとする。これは、例えば、温度範囲が４０℃から８０℃の間であると記述される場合、末端の点である４０℃と８０℃はその範囲に含まれることを意味し；あるいは、可変数が１から４の間の整数であると定義される場合、可変数は整数の１、２、３又は４であることを意味する。
【００８３】
温度に関して使用されていない場合には、数値「Ｘ」の前に置かれる「約」という用語は、本出願において、Ｘ−１０％ＸからＸ＋１０％Ｘの間、好ましくはＸ−５％ＸからＸ＋５％Ｘの間を表す。温度の特定の場合には、温度「Ｙ」の前に置かれる「約」という用語は、この出願において、Ｙ−１０℃からＹ＋１０℃の間、好ましくはＹ−５℃からＹ＋５℃の間を表す。
【００８４】
いかなる疑義をも避けるために、化合物がある疾患の予防又は治療について有用であると記載されている場合には、そのような化合物は、同様に当該疾患の予防又は治療のための医薬の製造における使用に適している。
【００８５】
態様１）〜２６）に定義する式（Ｉ）の化合物は、ＣＸＣＲ７受容体又はそのリガンドの機能不全に関連する、すなわちＣＸＣＲ７受容体の機能不全又はＣＸＣＲ７を介してシグナル伝達するリガンドの機能不全又はその他の受容体（ＣＸＣＲ４及びＣＸＣＲ３）を介してシグナル伝達するＣＸＣＲ７リガンド（ＣＸＣＬ１２及びＣＸＣＬ１１）の機能不全に関連する障害の予防又は治療に有用である。
【００８６】
ＣＸＣＲ７受容体又はそのリガンドの機能不全に関連するそのような障害は、特に、癌、並びに自己免疫異常（特に、関節リウマチ、多発性硬化症、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、間質性膀胱炎、セリアック病）、炎症性疾患（特に、喘息、慢性閉塞性肺疾患、アテローム性動脈硬化、心筋炎、サルコイドーシス）、移植拒絶及び線維症（特に、肝硬変）並びに造血幹細胞移植を含むものと定義してもよい。特に、そのような障害は、癌及び自己免疫異常である。
【００８７】
さらなる態様において、ＣＸＣＲ７受容体又はそのリガンドの機能不全に関連する疾患又は障害は、癌、特に癌種、白血病、腺癌、神経膠腫、神経膠芽腫、脳転移、多発性骨髄腫、腎明細胞癌、前立腺癌、膵臓腺癌、黒色腫、転移性黒色腫、横紋筋肉腫、肝細胞癌、結腸腫瘍、乳癌、非小細胞性肺癌、口腔腫瘍、胆嚢癌、脳腫瘍、ユーイング肉腫、膀胱癌、髄膜腫、リンパ腫、ウイルス誘発性腫瘍、バーキットリンパ腫、ホジキンリンパ腫、リンパ増殖性疾患、カポジ肉腫並びにＭＡＬＴリンパ腫、甲状腺乳頭癌、子宮頚部癌及び骨肉腫；原発性眼内Ｂ細胞性リンパ腫；炎症；多発性硬化症；腎同種移植片拒絶；関節リウマチ；自己免疫性脳脊髄炎；脱髄疾患；肺血管疾患；骨関節炎；急性腎不全；虚血；炎症性腸疾患；損傷中枢神経系；造血幹細胞移植；脳虚血；肺高血圧症；滋賀毒素関連溶血性尿毒症症候群；子癇前症；絨毛癌；慢性副鼻腔炎；及びＨＩＶからなる群より選択される。
【００８８】
加えて、ＣＸＣＲ７受容体又はそのリガンドの機能不全に関連するさらなる具体的な疾患又は障害は、増殖性糖尿病網膜症；ウエストナイルウイルス脳炎；急性腎不全；虚血；血管損傷；炎症性腸疾患；損傷中枢神経系；造血幹細胞移植；脳虚血；肺高血圧症；ＡＩＤＳ；肺線維症；血管新生；走化性；細胞接着；径内皮遊走；細胞増殖及び／又は生存；並びにアルツハイマー病の炎症相等の脳及び神経機能障害からなる群より選択される。
【００８９】
加えて、ＣＸＣＲ７受容体又はそのリガンドの機能不全に関連するさらなる具体的な疾患又は障害は、腎機能障害；鼻ポリポージス；心同種移植片拒絶；心機能不全；アテロー
ム性動脈硬化；喘息；糸球体腎炎；接触皮膚炎；炎症性腸疾患；大腸炎；乾癬；及び再灌流損傷からなる群より選択される。
【００９０】
加えて、ＣＸＣＲ７受容体又はそのリガンドの機能不全に関連するさらなる具体的な疾患又は障害は、造血幹細胞動員である。
【００９１】
癌は、癌種、白血病、腺癌、神経膠腫、神経膠芽腫、脳転移、多発性骨髄腫、腎明細胞癌、前立腺癌、膵臓腺癌、黒色腫、転移性黒色腫、横紋筋肉腫、肝細胞癌、結腸腫瘍、乳癌、非小細胞性肺癌、口腔腫瘍、結直腸癌、胆嚢癌、脳腫瘍、ユーイング肉腫、膀胱癌、髄膜腫、リンパ腫、ウイルス誘発性腫瘍、バーキットリンパ腫、ホジキンリンパ腫、成人Ｔ細胞白血病、リンパ増殖性疾患、カポジ肉腫並びにＭＡＬＴリンパ腫、甲状腺乳頭癌、子宮頚部癌及び骨肉腫；原発性眼内Ｂ細胞性リンパ腫；及びＣＸＣＲ７及び／又はＣＸＣＬ１２及び／又はＣＸＣＬ１１介在転移関連疾患等のすべての種類の癌を含むものと定義してもよい。加えて、癌はさらに、中皮腫、卵巣癌、子宮頚部癌、頭頸部癌、小細胞肺癌、食道癌、胃癌、肝胆道癌、小腸癌、肛門癌、腎臓癌、膀胱癌、陰茎癌、尿道癌、精巣癌、子宮頚部癌、膣癌、子宮癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、膵内分泌癌、カルチノイド癌、骨癌、皮膚癌、網膜芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、多中心型キャッスルマン病又はＡＩＤＳ−関連癌、原発性滲出性リンパ腫及び神経外胚葉性腫瘍を含む。
【００９２】
自己免疫異常は、関節リウマチ（ＲＡ）；多発性硬化症（ＭＳ）；自己免疫性脳脊髄炎；及び炎症性腸疾患（ＩＢＤ；特にクローン病及び潰瘍性大腸炎を含む。）を含むものと定義してもよい。加えて、自己免疫異常はさらに、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）；乾癬；乾癬性関節炎；ループス腎炎；間質性膀胱炎；セリアック病；抗リン脂質抗体症候群；橋本甲状腺炎等の甲状腺炎；リンパ球性甲状腺炎；重症筋無力症；Ｉ型糖尿病；ブドウ膜炎；上強膜炎；強膜炎；川崎病、網膜ブドウ膜炎；後部ブドウ膜炎；ベーチェット病関連ブドウ膜炎；ブドウ膜髄膜炎症候群；アレルギー性脳脊髄炎；鼻炎、結膜炎、皮膚炎等のアトピー性疾患；並びにリウマチ熱及び感染後糸球体腎炎を含む感染後自己免疫疾患等の障害を含む。副態様において、自己免疫異常は、関節リウマチ（ＲＡ）；多発性硬化症（ＭＳ）；及び（クローン病及び潰瘍性大腸炎を含む）炎症性腸疾患；並びに全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）；ループス腎炎；間質性膀胱炎；セリアック病；及びＩ型糖尿病を含む。
【００９３】
炎症性疾患は、特に、慢性鼻炎（ｃｈｒｏｎｉｃ  ｒｈｉｎｕｓｉｔｉｓ）及び喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アテローム性動脈硬化、心筋炎、眼球乾燥疾患、サルコイドーシス、並びに炎症性ミオパチー及び急性肺損傷を含むものと定義してもよい。
【００９４】
移植拒絶は、腎臓、肝臓、心臓、肺、膵臓、角膜及び皮膚等の移植された器官の拒絶；幹細胞移植によりもたらされる移植片対宿主病；並びに慢性同種移植片拒絶及び慢性同種移植片血管症を含むものと定義してもよい。
【００９５】
線維症は、特に、肝硬変並びに特発性肺線維症、腎線維症、心内膜心筋線維症及び関節線維症を含むものと定義してもよい。
【００９６】
態様１）〜２６）に従う式（Ｉ）の化合物は、腫瘍の治療法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを有し、前記有効量は、腫瘍の特性に変化をもたらす量であって、その改善は、ＣＸＣＬ１２受容体経路の調節により実現される、方法にも有用である。
【００９７】
態様１）〜２６）に従う式（Ｉ）の化合物は、免疫応答を調節する方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを有し、前記有効量は、炎症性疾患を調節する量で
あり、前記応答は、ＣＸＣＬ１２受容体経路を介するものである、方法にも有用である。
【００９８】
式（Ｉ）の化合物の製造：
式（Ｉ）の化合物は、以下の方法によって、実施例に示された方法によって、又は類似の方法によって製造することができる。最適反応条件は、使用する具体的反応物又は溶媒によって変わるが、このような条件は、当業者により、ルーチンの最適化手順によって決定することができる。場合によっては、最終生成物をさらに改変してもよく、例えば、置換基を操作することにより新たな最終生成物が得られる。こうした操作は、当業者に周知の還元、酸化、アルキル化、アシル化及び加水分解反応を含むが、これらに限定されるものではない。場合によっては、反応を容易にしたり又は不要な反応生成物を回避したりするために、下記の反応スキーム及び／又は反応工程の実行順序を変更してもよい。
【００９９】
本発明の式（Ｉ）の化合物は、以下に概説した一般的反応シークエンスに従って製造することができ、Ｘ、Ａｒ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ及びｐは、式（Ｉ）について定義した通りである。
【０１００】
【化５】
2015520224.tif 000007
【０１０１】
式（Ｉ）の化合物は、ＴＢＴＵ、ＨＡＴＵ、ＣＯＭＵ、ＥＤＣ、ＤＣＣ又はＰｙＢＯＰ等のアミドカップリング試薬及びＤＩＰＥＡ又はＴＥＡ等の塩基の存在下、ＭｅＣＮ又はＤＭＦ等の溶媒中、構造１のアミン又はその塩酸塩等の塩と構造２の酸（Ｌ１＝ＯＨ）との反応により；又は、ＤＣＭ等の溶媒中、対応する塩化アシル（Ｌ１＝Ｃｌ）及びＤＩＰＥＡ又はＴＥＡ等の塩基との反応により製造される。
【０１０２】
構造１の化合物は、下記の合成経路の１つによって製造してもよい。
【０１０３】
構造１の化合物は、反応スキームＡに示す手順により製造してもよい。Ｂｏｃ−保護アミノアリール又はヘテロアリールアルデヒド又はケトン誘導体Ａ−１（市販のもの、又はＳｃｈａｄｅｎｄｏｒｆ  Ｔら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ（２００７），４８（５１），９０４４−９０４７に記載の手順に従って製造したもののいずれか）は、ＤＣＭ、ＭｅＯＨ、ＴＨＦ等の溶媒中、ＮａＢＨ４、ＮａＢＨ３ＣＮ、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３等の還元試薬の存在下、アミノエステルを用いた処理によりアミノ化することができ（Ｒ４＝アルキルである場合には、ＴｉＣｌ４又はオルトチタン酸テトライソプロピルの存在下）、アミノエステルＡ−２を与える。エステルＡ−２は、水／ＴＨＦ又は水／ＭｅＯＨの混合物中、ＬｉＯＨ等の塩基を用いた処理によりけん化することができ、酸Ａ−３をもたらす。酸Ａ−３は、ＤＣＭ中、ＰＯＣｌ３／ピリジン又は塩化オキサリルを用い
た活性化の後、アミンＨＮＲ１Ｒ２との縮合により、アミドＡ−４を与える。アミドＡ−４は、ジオキサンに溶解した４Ｍ  ＨＣｌ又はＴＦＡを用いた処理により脱Ｂｏｃ−保護され、対応するアミン１を与える。
【０１０４】
【化６】
2015520224.tif 000008
【０１０５】
【化７】
2015520224.tif 000009
【０１０６】
あるいは、構造１の化合物は、反応スキームＢに示すように製造してもよい。ＤＣＭ等の溶媒中、ＥＤＣ塩酸塩及びＤＭＡＰの存在下、酸Ｂ−１をアミンＨＮＲ１Ｒ２を用いてアミド化することにより、対応するアミドＢ−２が与えられ、これは標準的な条件下で脱Ｂｏｃ−保護することができ、Ｂ−３型の中間体を与える。ＤＣＭ、ＭｅＯＨ又はＴＨＦ等の溶媒中、ＮａＢＨ４、ＮａＢＨ３ＣＮ、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３等の還元試薬の存在下、ニトロ−アルデヒド又は−ケトンを用いた処理により、Ｂ−３を還元的アミノ化することができる。ニトロ誘導体Ｂ−４は、アルコール、好ましくはＭｅＯＨ中、塩化第一スズを用いた還元により、構造１の化合物に変換することができる。
【０１０７】
【化８】
2015520224.tif 000010
【０１０８】
あるいは、構造１の化合物は、反応スキームＣに示すように製造してもよい。中間体Ｃ−１は、ＤＣＭ中、ＴＥＡ又はＤＩＰＥＡ等の塩基の存在下、対応する酸塩化物を用いてアシル化するか、あるいは、ＤＣＭ、ＭｅＣＮ又はＤＭＦ等の溶媒中、ＣＯＭＵ、ＴＢＴＵ、ＨＡＴＵ、ＥＤＣ、ＤＣＣ又はＰｙＢＯＰ等のアミド−カップリング試薬及びＤＩＰＥＡ又はＴＥＡ等の塩基を用いて活性化した、対応する酸を用いたアシル化により、アシル化したケタール又はアセタールＣ−２を与える。ジオキサン−水混合物中、ＨＣｌ水溶液又はｐ−トルエンスルホン酸等の酸の存在下、ケタール又はアセタールの脱保護を行うことにより、対応するアルデヒド又はケトンＣ−３が得られる。ＤＣＭ、ＭｅＯＨ又はＴＨＦ等の溶媒中、ＮａＢＨ４、ＮａＢＨ３ＣＮ、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３等の還元試薬の存在下、アミノエステルを用いて還元的アミノ化することにより、エステル中間体Ｃ−４が与えられ、これは、水／ＴＨＦ又は水／ＭｅＯＨの混合物中、ＬｉＯＨ等の塩基を用いた処理によりけん化することができ、酸Ｃ−５を与える。酸Ｃ−５は、ＤＣＭ中、ＰＯＣｌ３／ピリジン又は塩化オキサリルを用いた活性化の後、アミンＨＮＲ１Ｒ２と縮合させることにより、生成物Ｉを与える。アミンＨＮＲ１Ｒ２による酸Ｃ−５のアミド化は、ＭｅＣＮ又はＤＭＦ等の溶媒中、ＴＢＴＵ、ＨＡＴＵ、ＣＯＭＵ、ＥＤＣ、ＤＣＣ、ｓｉ−ＤＣＣ又はＰｙＢＯＰ等のアミド−カップリング試薬及びＤＩＰＥＡ又はＴＥＡ等の塩基の存在下で行うこともでき、構造Ｉの化合物を与える。
【０１０９】
【化９】
2015520224.tif 000011
【０１１０】
構造Ｉの化合物は、反応スキームＤに示されるようにして製造してもよい。中間体Ｄ−１は、ＤＣＭ中、ＴＥＡ又はＤＩＰＥＡ等の塩基の存在下、対応する酸塩化物からのアシル化により、あるいはＤＣＭ、ＭｅＣＮ又はＤＭＦ等の溶媒中、ＣＯＭＵ、ＴＢＴＵ、ＨＡＴＵ、ＥＤＣ、ＤＣＣ又はＰｙＢＯＰ等のアミド−カップリング試薬により活性化された対応する酸及びＤＩＰＥＡ又はＴＥＡなどの塩基を用いてアシル化することができ、アシル化したケタール又はアセタールＤ−２を与える。ケタール又はアセタールの脱保護は、ジオキサンと水の混合物中、ＨＣｌ水溶液又はｐ−トルエンスルホン酸などの酸の存在下で行われ、対応するアルデヒド又はケトンＤ−３を与える。ＤＣＭ、ＭｅＯＨ又はＴＨＦ等の溶媒中、ＮａＢＨ４、ＮａＢＨ３ＣＮ、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３等の還元試薬の存在下、Ｂ−３型のアミンを用いた還元的アミノ化により、生成物Ｉが得られる。
【０１１１】
【化１０】
2015520224.tif 000012
【０１１２】
本発明の最終化合物は、反応スキームＥに示すようにして製造してもよい。例えば、中間体Ｅ−２は、一般式Ｅ−１のアルデヒド又はケトン（Ｌ２＝ハロゲン（Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉなど））から、ＤＣＭ、ＭｅＯＨ又はＴＨＦなどの溶媒中、ＮａＢＨ４、ＮａＢＨ３ＣＮ、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３等の還元試薬の存在下、Ｂ−３型のアミンを用いた還元的アミノ化により製造することができる。Ｅ−２のＨ２ＮＣＯ−Ｘ−Ｒ３型のカルボキサミドとの縮合は、金属触媒による条件下、例えば、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン等のジアミンの存在下で銅触媒を用いて、又はトルエン、ＴＨＦ又はジオキサン中、ナトリウムｔ−ブトキシド等の強塩基の存在下、６０℃から１１０℃の間の温度にて、パラジウム触媒を用いて行うことができ、Ｉ型の最終化合物を与える。
【０１１３】
【化１１】
2015520224.tif 000013
【０１１４】
本発明の最終化合物は、反応スキームＥに示すように製造してもよい。例えば、中間体Ｆ−２は、一般式Ｆ−１のハロゲン化アミノ誘導体（Ｌ３＝ハロゲン（Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉなど））から、ＤＣＭ中、ＴＥＡ又はＤＩＰＥＡなどの塩基の存在下、対応する酸塩化物を用いたアシル化により、あるいは、ＤＣＭ、ＭｅＣＮ又はＤＭＦ等の溶媒中、ＣＯＭＵ、ＴＢＴＵ、ＨＡＴＵ、ＥＤＣ、ＤＣＣ又はＰｙＢＯＰ等のアミド−カップリング試薬により活性化された対応する酸及びＤＩＰＥＡ又はＴＥＡなどの塩基を用いたアシル化により製造することができる。Ｆ−２のＬ３のＦ−３型のアンモニアメチルトリフルオロボレート誘導体（ＴＨＦ又はＴＨＦ／ｎ−ＢｕＯＨの混合物中、８０℃にて、Ｂ−３型のアミンをカリウムクロロメチルトリフルオロボレートと縮合することによって得られる）による置換は、ＴＨＦ、ジオキサン又はＴＨＦ／Ｈ２Ｏ  １０：１混合物中、８０℃〜１００℃にて、Ｐｄ（ＯＡｃ）２等のパラジウム塩、ホスフィンリガンド、好ましくはＸＰｈｏｓの存在下、Ｃｓ２ＣＯ３等の塩基の存在下、Ｓｕｚｕｋｉ−Ｍｉｙａｕｒａクロスカップリング反応条件下にて行うことができ、最終化合物Ｉを与える。
【０１１５】
式（Ｉ）の化合物がエナンチオマーの混合物の形態で得られる場合は、いかなる場合も当該エナンチオマーを、当業者に公知の方法：例えば、ジアステレオマー塩の形成及び分離により、あるいは例えばＲｅｇｉｓ  Ｗｈｅｌｋ−Ｏ１（Ｒ，Ｒ）（１０μｍ）カラム、Ｄａｉｃｅｌ  ＣｈｉｒａｌＣｅｌ  ＯＤ−Ｈ（５−１０μｍ）カラム、又はＤａｉｃｅｌ  ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＩＡ（１０μｍ）、ＩＣ（５μｍ）又はＡＤ−Ｈ（５μｍ）カラムなどの、キラル固定相上のＨＰＬＣにより、分離することができる。一般的なキラルＨＰＬＣの条件は、溶出液Ａ（ＥｔＯＨ又はＥｔＯＡｃ、トリエチルアミン又はジエチルアミン等のアミンを含む又は含まない）及び溶出液Ｂ（ヘプタン、トリエチルアミン又はジエチルアミン等のアミンを含む又は含まない）の無勾配混合物、流速０．８〜１５０ｍＬ／ｍｉｎである。
【０１１６】
下記の実施例は、本発明を説明する目的で記載される。これらの実施例は、説明のためのものに過ぎず、いかなる形においても本発明を限定するものとは解釈されない。
【０１１７】
実験の部
Ｉ．  化学
温度はすべて℃で示す。市販の出発物質は、さらに精製を行うことなく、入手した状態で使用した。別の記載が無い限り、すべての反応は、窒素雰囲気下、オーヴンで乾燥したガラス製の器具内で行った。化合物は、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィ
ー又は分取用ＨＰＬＣで精製した。本発明に記載した化合物は、以下に記載した条件を用いて、ＬＣ−ＭＳデータで特徴を明らかにする（保持時間ｔＲはｍｉｎ．で示す；質量分析から得られた分子量はｇ／ｍｏｌで示す。）。本発明の化合物が、配座異性体（ｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎａｌ  ｉｓｏｍｅｒｓ）の混合物である場合、特にそれら異性体がＬＣ−ＭＳスペクトルとして表れる場合は、最も量の多い異性体の保持時間を示す。
【０１１８】
酸性条件でのＬＣ−ＭＳ
方法Ａ：質量分析検出器（ＭＳ：Ｆｉｎｎｉｇａｎ  シングル四重極）を備えたＡｇｉｌｅｎｔ１１００シリーズ。カラム：Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−ａｑ（３．５μｍ、４．６ｘ５０ｍｍ）。条件：ＭｅＣＮ［溶出液Ａ］；水＋０．０４％ＴＦＡ［溶出液Ｂ］。勾配：１．５ｍｉｎに渡って９５％Ｂから５％Ｂへ（流速：４．５ｍｌ／ｍｉｎ．）。検出：ＵＶ／Ｖｉｓ＋ＭＳ。
【０１１９】
方法Ｂ：質量分析検出器（ＭＳ：Ｆｉｎｎｉｇａｎ  シングル四重極）を備えたＡｇｉｌｅｎｔ１１００シリーズ。カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（２．５μｍ、４．６×３０ｍｍ）。条件：ＭｅＣＮ［溶出液Ａ］；水＋０．０４％ＴＦＡ［溶出液Ｂ］。勾配：１．５ｍｉｎに渡って９５％Ｂから５％Ｂへ（流速：４．５ｍｌ／ｍｉｎ．）。検出：ＵＶ／Ｖｉｓ＋ＭＳ。
【０１２０】
方法Ｃ：ＷａｔｅｒｓのＡｃｑｕｉｔｙ  Ｂｉｎａｒｙ、Ｓｏｌｖｅｎｔ  Ｍａｎａｇｅｒ、ＭＳ：Ｗａｔｅｒｓ  ＳＱ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒ、ＤＡＤ：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＰＤＡ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒ、ＥＬＳＤ：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＥＬＳＤ。カラム：Ｗａｔｅｒｓ製Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７μｍ  ２．１ｘ５０ｍｍ、Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  Ｃｏｌｕｍｎ  Ｍａｎａｇｅｒにて６０℃の恒温に維持。溶出液：Ｈ２Ｏ＋０．０５％ＴＦＡ；Ｂ２：ＭｅＣＮ＋０．０４５％ＴＦＡ。方法：勾配：２．０ｍｉｎに渡って２％Ｂから９８％Ｂ。流速：１．２ｍＬ／ｍｉｎ。検出：ＵＶ  ２１４ｎｍ及びＥＬＳＤ、並びにＭＳ、ｔＲは分で示す。
【０１２１】
塩基性条件でのＬＣ−ＭＳ
方法Ｄ：ＭＳ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ（Ｄｉｏｎｅｘ  ＭＳＱ）を備えたＤｉｏｎｅｘ  Ｕｌｔｉｍａｔｅ３０００シリーズ、カラム：Ａｓｃｅｎｔｉｓ  ２．１＊５０ｍｍ  ５μｍ、溶出液：Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．０５％ＮＨ４ＯＨ、Ｂ：ＭｅＣＮ、方法：１．１ｍｉｎに渡って５％Ｂから９５％Ｂへ、流速１．８ｍｌ／ｍｉｎ、検出ＵＶ：２１４ｎｍ。
【０１２２】
塩基性条件での分取用ＨＰＬＣ
方法Ｅ：Ｇｉｌｓｏｎ２１５オートサンプラー、Ｇｉｌｓｏｎ３３３／３３４ポンプ、Ｄｉｏｎｅｘ  ＭＳＱ  Ｐｌｕｓ検出器システム、及びＤｉｏｎｅｘ  ＵＶＤ３４０Ｕ（又はＤｉｏｎｅｘ  ＤＡＤ−３０００）ＵＶ検出器を備えたＧｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣシステム。カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ（１０μｍ、７５ｘ３０ｍｍ）。条件：ＭｅＣＮ［溶出液Ａ］；水＋０．５％ＮＨ４ＯＨ（２５％ａｑ．）［溶出液Ｂ］；勾配：６．５ｍｉｎに渡って９０％Ｂから５％Ｂへ（流速：７５ｍＬ／ｍｉｎ）。検出：ＵＶ／Ｖｉｓ＋ＭＳ。
【０１２３】
方法Ｆ：バイナリ勾配モジュール（２５４５）、ＨＰＬＣポンプ（５１５）、光ダイオードアレイ検出器（２９９８）及び質量検出器（３１００）を備えたＷａｔｅｒｓシステム。カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅカラム（Ｐｒｅｐ  Ｃ１８、５μｍ  ＯＢＤ、１９ｘ５０ｍｍ）。２種の溶出溶媒は以下のとおり：溶媒Ａ＝水＋０．１％ＮＨ４ＯＨ；溶媒Ｂ＝アセトニトリル＋０．１％ＮＨ４ＯＨ。溶出液の流速は、４０ｍＬ／ｍｉｎ、また、溶出混合液の割合の特性を、溶出開始からの時間関数として以下の表に要約する（隣接する時点間は、直線勾配とする）：
【０１２４】
【表１】
2015520224.tif 000014
【０１２５】
塩基性条件でのキラルＨＰＬＣ
方法Ｇ：分析用ＬＣを以下を用いて行う。バイナリＨＰＬＣポンプＤｉｏｎｅｘ  ＨＰＧ−３２００ＳＤ、オートサンプラー：Ｄｉｏｎｅｘ  ＷＰＳ−３０００、カラムコンパートメント：Ｄｉｏｎｅｘ  ＴＣＣ−３２００、カラムコンパートメント：Ｄｉｏｎｅｘ
ＴＣＣ−３２００、ダイオードアレイ検出器：Ｄｉｏｎｅｘ  ＤＡＤ−３０００、４チャンネルガス除去器：Ｄｉｏｎｅｘ  ＳＲＤ−３４００、バルブ作動器：Ｇｉｌｓｏｎ  Ｖａｌｖｅｍａｔｅ  ＩＩ及びバルブ作動器Ｇｉｌｓｏｎ  Ｖａｌｖｅｍａｔｅ  ＩＩ；カラム：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ（５μｍ、２５０ｘ４．６ｍｍ）。条件：０．０２％ＤＥＡを含む９０ＥｔＯＡｃ［溶出液Ａ］、０．０５％ＤＥＡを含む１０％ヘプタン［溶出液Ｂ］、流速１．０ｍｌ／ｍｉｎ、検出：ＵＶ／Ｖｉｓ。
【０１２６】
方法Ｈ：分取用ＬＣを以下を用いて行う。分取用ポンプ：Ｖａｒｉａｎ  ＳＤ−１、分取用ポンプ：Ｖａｒｉａｎ  ＳＤ−１、オートサンプラー：Ｇｉｌｓｏｎ  ２１５  Ｌｉｑｕｉｄ  Ｈａｎｄｌｅｒ、インジェクションモジュール：Ｇｉｌｓｏｎ８１９、バルブ作動器：Ｇｉｌｓｏｎ  Ｖａｌｖｅｍａｔｅ  ＩＩ、ＤＡＤ検出器：Ｄｉｏｎｅｘ  ＤＡＤ−３０００、ＡＤコンバーター：Ｄｉｏｎｅｘ  ＵＣＩ−１００  Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ
Ｃｈｒｏｍａｔｇｒａｐｈｙ  Ｉｎｔｅｒｆａｃｅ、溶媒バルブ：Ｇｉｌｓｏｎ  Ｖｉｃｉ  Ｖａｌｖｅシステム；カラム：Ｄａｉｃｅｌ  ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＩＡ、（５μｍ、２０ｘ２５０ｍｍ）。条件：０．０２％ＤＥＡを含む９０ＥｔＯＡｃ［溶出液Ａ］、１０％ヘプタン［溶出液Ｂ］、流速２０．０ｍｌ／ｍｉｎ。検出：ＵＶ／Ｖｉｓ。
【０１２７】
（この項において、及び明細書の上記の部分において使用される）略語：
ａｑ．              水性
ａｔｍ              雰囲気
ＢＳＡ              ウシ血清アルブミン
Ｂｏｃ              ブトキシカルボニル
ＣＤＩ              カルボニルジイミダゾール
ＣＯＭＵ            １−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチリデンアミノオキシ）
ジメチルアミノ−モルフォリノ−カルベニウム
ヘキサフルオロリン酸塩
ｄ                  日
ｄｂａ              ジベンジリデンアセトン
ＤＣＣ              ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＭ              ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ          ジイソプロピル−エチルアミン、Ｈｕｅｎｉｇ塩基、
エチル−ジイソプロピルアミン
ＤＭＡＰ            ４−（ジメチルアミノ）ピリジン
ＤＭＦ              ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ            ジメチルスルフォキシド
ｄｐｐｆ            １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＥＤＣ              Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−
エチル−カルボジイミド
ｅｑ．              当量
Ｅｔ                エチル
ＥｔＯＡｃ          酢酸エチル
Ｅｘ．              実施例
ｈ                  時間
ＨＡＴＵ            ２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−
１，１，３，３−テトラメチルウロニウム
ヘキサフルオロリン酸塩
ＨＢＴＵ            Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−
Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム
ヘキサフルオロリン酸塩
ＨＯＢｔ            １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＯＡＴ            ７−アザ−１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ            高速液体クロマトグラフィー
ＨＶ                高真空条件
ｉＢｕ              イソブチル
ｉＰｒ              イソプロピル
ＫＯｔＢｕ          カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド
ＬＣ−ＭＳ          液体クロマトグラフィー−質量分析
Ｌｉｔ．            文献
Ｍｅ                メチル
ＭｅＣＮ            アセトニトリル
ＭｅＯＨ            メタノール
ｍＬ                ミリリットル
ＭＴＢＥ            メチル−ｔｅｒｔ．ブチルエーテル
ｍｉｎ              分
ＮａＯＡｃ          酢酸ナトリウム
ｎＰｒ              ｎ−プロピル
ＯＡｃ              アセテート
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ    ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）
−フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）
のジクロロメタンとの錯体
Ｐｈ                フェニル
ＰＰｈ３            トリフェニルホスフィン
ＰＯＣｌ３          オキシ塩化リン
ＰＬ−ＤＥＴＡ      ＰＬ−ＤＥＴＡ樹脂（ジエチレントリアミン）
ＰＬ−ＮＣＯ        ＰＬ−ＮＣＯ樹脂（イソシアネート）
ｐｒｅｐ．          分取用
ＰｙＢＯＰ          ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−
ピロリジノ−ホスフォニウム−ヘキサフルオロリン酸塩
ｒａｃ              ラセミ体
ＲＴ                室温
ｓ                  秒
ｓａｔ．            飽和
ｓｉ−ＤＣＣ        ＳｉｌｉａＢｏｎｄカルボジイミド
ｓｏｌｎ．          溶液
ｔＢｕ              ｔｅｒｔ−ブチル＝３級ブチル
ＴＢＴＵ            ２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−
１，２，３，３−テトラメチルウロニウム
テトラフルオロホウ酸塩
ＴＥＡ              トリエチルアミン
ＴＦＡ              トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ              テトラヒドロフラン
ＴＬＣ              薄層クロマトグラフィー
ｔＲ                 保持時間
ＸＰｈｏｓ          ２−ジシクロヘキシルホスフィノ−
２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル
構造１のピペリジン−４−カルボキサミドの合成のための一般的方法Ａ
構成要素（Ｂｕｉｌｄｉｎｇｓ  Ｂｏｃｋｓ）：
一般式１の構成要素の製造：
【０１２８】
【化１２】
2015520224.tif 000015
【０１２９】
１−（３−アミノ−ベンジル）−ピペリジン−４−カルボン酸  シクロヘキシルアミド
ＢＢ−１
（１．００１ａ）：  １−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ベンジル）−ピペリジン−４−カルボン酸  エチルエステル
（３−ホルミル−フェニル）−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｓｃｈａｄｅｎｄｏｒｆ  Ｔら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ（２００７），４８（５１），９０４４−９０４７）（１ｇ、４．５２ｍｍｏｌ）、イソニコペチン酸エチル（８００ｍｇ、５．０９ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．７ｍＬ、５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中で混合した混合物を、酢酸（１．０３ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）で処理し、ＲＴにて２ｈ撹拌する。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３９８ｍｇ、６．３３ｍｍｏｌ）を一度に加え、反応混合物をＲＴにて１８ｈ撹拌する。水（５ｍＬ）を混合物に添加し、溶媒を蒸発させる。残渣を、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）及び０．１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ）の間で分画する。水相を分離し、ジエチルエーテル（２５ｍＬ）で２回洗浄し、１Ｎ
ＮａＯＨ溶液（１０ｍＬ）で塩基性化する。水相をＤＣＭ（３ｘ５０ｍＬ）で３回抽出する。有機相を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、蒸発させる。表題化合物を、濃いオイルとして得る；ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．７１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６３．４８。
【０１３０】
（１．００１ｂ）：  １−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ベンジル）−ピペリジン−４−カルボン酸
１−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ベンジル）−ピペリジン−４−カルボン酸  エチルエステル（７．６ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）を水（９０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（９０ｍＬ）の混合物に溶解した溶液を、ＲＴにて、ＬｉＯＨ１水和物（９２２ｍｇ、２２ｍｍｏｌ）で１回処理する。混合物をＲＴにて１８ｈ撹拌し、次いで、ＨＣｌ  １Ｎ（２２ｍｍｏｌ、２２ｍＬ）を加え、反応混合物をＲＴにて３０ｍｉｎ撹拌する。減圧下で溶媒を除去し、粗製の酸を高真空下で乾燥させる。ＬｉＣｌを含む表題化合物の粗製物を、次の工程に使用する。ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．５６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３５．２６。
【０１３１】
（１．００１ｃ）：  ［３−（４−シクロヘキシルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
粗１−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ベンジル）−ピペリジン−４−カルボン酸（６．７ｇ、２０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２５０ｍＬ）及びＤＭＦ（０．２ｍＬ）中に懸濁させた懸濁液を、塩化オキサリル（２５ｍｍｏｌ、２．２１ｍＬ）を窒素下、０℃にて、２０ｍｉｎかけて滴下して処理する。反応混合物をＲＴにて２ｈ撹拌する。次いで、溶媒を減圧下で蒸発させ、高真空下で乾燥する。粗酸塩化物をＤＣＭ（２５０ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（２０ｍｍｏｌ、３．４２ｍＬ）で処理し、０℃に冷却する。シクロヘキシルアミン（２．１８ｇ、２２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）中に溶解した溶液を１５ｍｉｎに渡って滴下して加え、得られた混合物をＲＴにて２ｈ撹拌する。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）で２回洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥する。溶媒を蒸発させた後、粗残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨの９：１混合物を用いて、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーで精製する。生成物を含む画分を濃縮した後、表題化合物（２．４４ｇ、２９％）を、ベージュ色の粉末として得る：ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．６６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１６．２。
【０１３２】
１．００１ｄ）：  １−（３−アミノ−ベンジル）−ピペリジン−４−カルボン酸  シクロヘキシルアミド  ＢＢ−１
［３−（４−シクロヘキシルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．６ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１１０ｍＬ）中に溶解した溶液を０℃に冷却し、１，４−ジオキサン（２４．９ｍＬ、９９．６ｍｍｏｌ）中に溶解した４Ｎ  ＨＣｌ溶液で処理する。反応混合物を６０℃に１時間加熱する。反応混合物をＲＴに冷却し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で処理する。１，４−ジオキサンを減圧下で蒸発させた後、反応混合物をＤＣＭ（１１０ｍＬ）で２回抽出する。有機相を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、蒸発させて、表題化合物を黄色がかった粉末として得る：ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．５０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１６．３２。
【０１３３】
実施例１．００４〜１．２９１の製造において中間体として用いられる、一般式（１）の置換１−（３−アミノ−ベンジル）−ピペリジン−４−カルボン酸  アルキルアミドの構成要素の製造
１．００１ｄの例と同様にして、下記のアミドを製造する：
１−（３−アミノ−ベンジル）−ピペリジン−４−カルボン酸  シクロプロピルアミド  ＢＢ−２
１［３−（４−シクロプロピルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題化合物を、上記の反応１．００１ａに従い、（３−ホルミル−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル及びピペリジン−４−カルボン酸シクロプロピルアミドを用いて製造する：ＬＣ−ＭＳ  Ｂ：ｔＲ＝０．５３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７４．３３。
【０１３４】
１−（３−アミノ−ベンジル）−ピペリジン−４−カルボン酸  シクロプロピルアミド表題化合物を、上記の反応１．００１ｄに従い、１［３−（４−シクロプロピルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの脱保護により製造する；ＬＣ−ＭＳ  Ｂ：ｔＲ＝０．２１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７４．０７。
【０１３５】
１−（３−アミノ−ベンジル）−ピペリジン−４−カルボン酸  シクロペンチルアミド
ＢＢ−３
表題化合物を、上記の反応１．００１ａ及び１．００１ｄに従い、（３−ホルミル−フェニル）−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル及びピペリジン−４−カルボン酸  シクロペンチルアミドを用いて製造する：ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．４５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０２．４０。
【０１３６】
１−（３−アミノ−ベンジル）−ピペリジン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルアミド  ＢＢ−４
表題化合物を、上記の反応１．００１ａ及び１．００１ｄに従い、（３−ホルミル−フェニル）−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル及びピペリジン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルアミドを用いて製造する：ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．４４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８９．９２。
【０１３７】
ｒａｃ−１−［１−（３−アミノ−フェニル）−エチル］−ピペリジン−４−カルボン酸  シクロヘキシルアミド  ＢＢ−５
ｒａｃ−１−［１−（３−ニトロ−フェニル）−エチル］−ピペリジン−４−カルボン酸
シクロヘキシルアミド
ピペリジン−４−カルボン酸  シクロヘキシルアミド（１．５ｇ、７．１３２ｍｍｏｌ）及び３−ニトロアセトフェノン（１．７７ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（４０ｍＬ）に溶解する。オルトチタン酸テトライソプロピル（３．１６７ｍＬ、１０．７ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＲＴにて１８ｈ撹拌する。ＮａＢＨ４（５３９．６ｍｇ、１４．３ｍｍｏｌ）を注意深く加える。混合物を減圧下で蒸発させる。ＤＣＭ（２５ｍＬ）及び水（２５ｍＬ）、次いで１Ｍ  ＮａＯＨ溶液（５０ｍＬ）を加える。有機相を分離し、そして水相をＤＣＭ（２５ｍＬ）で抽出する。合わせた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮する。粗残渣を、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ４：１からＥｔＯＡｃ１００％への勾配を用いたシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。生成物を含む画分を濃縮した後、表題化合物（０．３７５ｇ、１５％）を無色の固体として得る。ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．６４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６０．２６。
【０１３８】
ｒａｃ−１−［１−（３−アミノ−フェニル）−エチル］−ピペリジン−４−カルボン酸  シクロヘキシルアミド
ｒａｃ−１−［１−（３−ニトロ−フェニル）−エチル］−ピペリジン−４−カルボン酸シクロヘキシルアミド（３７５ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中に溶解した溶液を、塩化第一スズ無水物（９０８ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ）で処理する。混合物を、一晩還流加熱する。混合物をＲＴまで冷まし、ＭｅＯＨを減圧下で蒸発させる。水（２５ｍＬ）、次いで飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２５ｍＬ）を残渣に加える。混合物をＤＣＭ（２５ｍＬ）で２回抽出し、有機相を水（２５ｍＬ）、塩水（ｂｒｉｎｅ）（２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥する。粗生成物（０．３５ｇ、９９％）を減圧下で蒸発させた後に分離して、無色のオイルとして得る：ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．５１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３０．３１。
【０１３９】
１−（３−アミノ−２−クロロ−ベンジル）−ピペリジン−４−カルボン酸  シクロヘキシルアミド  ＢＢ−６
表題化合物を、上記の反応に従って製造する。２−クロロ−３−ニトロ−ベンズアルデヒド及びピペリジン−４−カルボン酸  シクロヘキシルアミドを出発物質として、還元的アミノ化の後に１−（２−クロロ−３−ニトロ−ベンジル）−ピペリジン−４−カルボン酸
シクロヘキシルアミド  ＬＣ−ＭＳ  Ｂ：ｔＲ＝０．５７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８０．１４が、そして塩化第一スズによる還元により表題化合物  ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．５０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５０．２０が得られる。
【０１４０】
１−（３−アミノ−４−クロロ−ベンジル）−ピペリジン−４−カルボン酸  シクロヘ
キシルアミド  ＢＢ−７
表題化合物を、上記の反応に従って製造する。４−クロロ−３−ニトロ−ベンズアルデヒド及びピペリジン−４−カルボン酸  シクロヘキシルアミドを出発物質として、還元的アミノ化の後に１−（４−クロロ−３−ニトロ−ベンジル）−ピペリジン−４−カルボン酸
シクロヘキシルアミド  ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．６７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８０．０３を、そして塩化第一スズによる還元により表題化合物  ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．６３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５０．２１を得る。
【０１４１】
１−（５−アミノ−２−クロロ−ベンジル）−ピペリジン−４−カルボン酸  シクロペンチルアミド  ＢＢ−８
表題化合物を、上記の反応に従って製造する。２−クロロ−５−ニトロ−ベンズアルデヒド及びピペリジン−４−カルボン酸シクロペンチルアミドを出発物質として、還元的アミノ化の後に１−（２−クロロ−５−ニトロ−ベンジル）−ピペリジン−４−カルボン酸  シクロペンチルアミド  ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．６１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６６．３５を、そして塩化第一スズによる還元により表題化合物  ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．５５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３６．３９を得る。
【０１４２】
１−（３−アミノ−ベンジル）−ピペリジン−４−カルボン酸  イソブチル−メチル−アミド  ＢＢ−９
表題化合物を、上記の反応に従って製造する。３−ニトロ−ベンズアルデヒド及びピペリジン−４−カルボン酸  イソブチル−メチル−アミドを出発物質として、還元的アミノ化後に１−（３−ニトロ−ベンジル）−ピペリジン−４−カルボン酸  イソブチル−メチル−アミド；ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．６１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６６．３５を、次いで、塩化第一スズによる還元により表題化合物  ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．４８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０４．２４を得る。
【０１４３】
１−（３−アミノ−５−ブロモ−ベンジル）−ピペリジン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルアミド  ＢＢ−１０
表題化合物を、上記の反応に従って製造する。３−ブロモ−５−ニトロ−ベンズアルデヒド及びピペリジン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルアミドを出発物質として、還元的アミノ化の後にＢＢ−１０ａ；ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．６５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９８．００を、次いで、塩化第一スズによる還元により表題化合物；ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．６０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６９．６７を得る。
【０１４４】
１−（４−アミノ−ピリミジン−２−イルメチル）−ピペリジン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルアミド  ＢＢ−１１
２−クロロメチル−ピリミジン−４−イルアミン（Ｉｍｐｅｒｉａｌ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ
Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ  ＰＬＣ特許：ＵＳ４４４７４４１Ａ１，１９８４；３００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）をメタノール（２５ｍＬ）中に溶解した溶液を、ピペリジン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルアミド（４０４ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．８７２ｍＬ、６．２７ｍｍｏｌ）で処理する。得られた混合物を、一晩還流加熱する。ＤＣＭ（２５ｍＬ）及び水（２５ｍＬ）を加え、次いで、ＮａＯＨ  １Ｍを加えてｐＨ１０に調整する。有機相を分離する。水相をＤＣＭ（２５ｍＬ）で抽出する。有機相を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして蒸発させる。溶媒を蒸発させ、粗生成物（０．５７ｇ、９４％）を茶色がかった固体として得る；ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．４０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９２．１４。
【０１４５】
１−（４−アミノ−ピリミジン−２−イルメチル）−ピペリジン−４−カルボン酸  シクロヘキシルアミド  ＢＢ−１２
表題化合物、上記の反応に従い、２−クロロメチル−ピリミジン−４−イルアミン及びピ
ペリジン−４−カルボン酸  シクロヘキシルアミドを出発物質として製造する；ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．４７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１８．１２。
【０１４６】
１−（２−アミノ−チアゾール−４−イルメチル）−ピペリジン−４−カルボン酸  シクロペンチルアミド
ＢＢ−１３  （４−ホルミル−チアゾール−２−イル）−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（４−ヒドロキシメチル−チアゾール−２−イル）−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３０２ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＣＭ（１５ｍＬ）中に溶解した溶液を、二酸化マンガン（１．１４ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）で処理する。混合物をＲＴにて一晩撹拌する。反応混合物をセライト上でろ過する。セライトケーキをＤＣＭ（１５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１５ｍＬ）で洗浄する。ろ液を減圧下で蒸発させ、ＨＶ下で１時間乾燥し、表題化合物（０．２２５ｇ、７５％）を無色の固体として得る；ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．７１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２９．１２。
【０１４７】
［４−（４−シクロペンチルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−チアゾール−２−イル］−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題化合物を、上記の反応に従って製造する。（４−ホルミル−チアゾール−２−イル）−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル及びピペリジン−４−カルボン酸  シクロペンチルアミドＪ−４を出発物質として、還元的アミノ化の後に［４−（４−シクロペンチルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−チアゾール−２−イル］−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル；ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．６６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０９．１３を得る。
【０１４８】
１−（２−アミノ−チアゾール−４−イルメチル）−ピペリジン−４−カルボン酸  シクロペンチルアミド
表題化合物を、上記の反応１．００１ｄに従い、［４−（４−シクロペンチルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−チアゾール−２−イル］−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル）の脱保護により製造する；ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．４７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０９．２２。
【０１４９】
１−（５−アミノ−２−メチル−ベンジル）−ピペリジン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルアミド  ＢＢ−１４
表題化合物を、上記のＢＢ−５のための反応に従って製造する。２−メチル−５−ニトロ−ベンズアルデヒド及びピペリジン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルアミドを出発物質として、還元的アミノ化の後に１−（２−メチル−５−ニトロ−ベンジル）−ピペリジン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルアミド；ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．６２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３４．２１を、次いで、塩化第一スズによる還元により表題化合物；ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．４４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０４．２８を得る。
【０１５０】
１−（５−アミノ−２−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルアミド  ＢＢ−１５
表題化合物を、上記のＢＢ−５のための反応に従って製造する。２−メトキシ−５−ニトロ−ベンズアルデヒド及びピペリジン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルアミドを出発物質として、還元的アミノ化の後に、１−（２−メトキシ−５−ニトロ−ベンジル）−ピペリジン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルアミド；ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．６１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５０．１８を、次いで、塩化第一スズによる還元により表題化合物；ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．４２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２０．２４を得る。
【０１５１】
１−（３−アミノ−４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ
−ブチルアミド  ＢＢ−１６
表題化合物を、上記のＢＢ−５のための反応に従って製造する。４−メチル−３−ニトロ−ベンズアルデヒド及びピペリジン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルアミドを出発物質として、還元的アミノ化の後に、１−（４−メチル−３−ニトロ−ベンジル）−ピペリジン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルアミド；ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．６３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３４．２５を、次いで、塩化第一スズによる還元により、表題化合物；ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．４９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０４．２６を得る。
【０１５２】
１−（３−アミノ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルアミド  ＢＢ−１７
表題化合物を、上記のＢＢ−５のための反応に従って製造する。４−メトキシ−３−ニトロ−ベンズアルデヒド及びピペリジン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルアミドを出発物質とし、還元的アミノ化の後に、１−（４−メトキシ−３−ニトロ−ベンジル）−ピペリジン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルアミド；ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．６０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５０．２２を、次いで、塩化第一スズによる還元により表題化合物；ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．４７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２０．２６を得る。。
【０１５３】
１−（３−アミノ−２−メチル−ベンジル）−ピペリジン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルアミド  ＢＢ−１８
表題化合物を、上記のＢＢ−５のための反応に従って製造する。２−メチル−３−ニトロ−ベンズアルデヒド及びピペリジン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルアミドを出発物質として、還元的アミノ化の後に１−（２−メチル−３−ニトロ−ベンジル）−ピペリジン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルアミド；ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．６２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３４．３２を、次いで、塩化第一スズによる還元により、表題化合物；ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．４５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０４．３２を得る。
【０１５４】
１−（３−アミノ−２−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルアミド  ＢＢ−１９
表題化合物を、上記のＢＢ−５のための反応に従って製造する。２−メトキシ−３−ニトロ−ベンズアルデヒド及びピペリジン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルアミドを出発物質として、還元的アミノ化の後に、１−（２−メトキシ−３−ニトロ−ベンジル）−ピペリジン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルアミド；ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．６１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５０．２２を、次いで、塩化第一スズによる還元により、表題化合物；ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．５２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２０．２７を得る。
【０１５５】
１−（３−アミノ−５−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルアミド  ＢＢ−２０
表題化合物を、上記のＢＢ−５のための反応に従って製造する。３−メトキシ−５−ニトロ−ベンズアルデヒド及びピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミドを出発物質として、還元的アミノ化の後に１−（３−メトキシ−５−ニトロ−ベンジル）−ピペリジン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルアミド；ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．６３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５０．１４を、次いで、塩化第一スズによる還元により、表題化合物；ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．５０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２０．１９を得る。
【０１５６】
ｒａｃ−１−［１−（３−アミノ−フェニル）−プロピル］−ピペリジン−４−カルボン酸  シクロヘキシルアミド  ＢＢ−２１
ｒａｃ−１−［１−（３−ニトロ−フェニル）−プロピル］−ピペリジン−４−カルボン酸  シクロヘキシルアミド
α−エチル−３−ニトロ−ベンゼンメタノール（０．５４ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）中に溶解した溶液を、ＰＰｈ３（１．６ｇ、６．１ｍｍｏｌ）．）及びＣ
Ｂｒ４（２ｇ、６．０３ｍｍｏｌ）で処理する。黄色がかった溶液をＲＴにて２ｈ３０撹拌する。ピペリジン−４−カルボン酸  シクロヘキシルアミド塩酸塩Ｊ−１（０．８２ｇ）及びＤＩＰＥＡ（２ｍＬ）を一度に加える。反応混合物（ＲＭ）をＲＴにて一晩撹拌し、次いで７０℃に１時間加熱する。ＲＭを減圧下で蒸発させる。残渣を、ＤＣＭ（２５ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５ｍＬ）の間で分画する。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で２回洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で蒸発させる。粗残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨの９５：５：１から９０：１０：１への勾配を用いたシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。生成物を含む画分を濃縮した後、表題化合物（０．１７３ｇ、１６％）を無色の固体として得る  ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．６８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７４．２１。
【０１５７】
ｒａｃ−１−［１−（３−アミノ−フェニル）−プロピル］−ピペリジン−４−カルボン酸  シクロヘキシルアミド
表題化合物を、上記の反応に従って、第一スズを用いたｒａｃ−１−［１−（３−ニトロ−フェニル）−プロピル］−ピペリジン−４−カルボン酸  シクロヘキシルアミドの還元により製造する；ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．５８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４４．２７。
【０１５８】
１−（３−アミノ−５−メチル−ベンジル）−ピペリジン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルアミド  ＢＢ−２２
１−（３−メチル−５−ニトロ−ベンジル）−ピペリジン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルアミド  ＢＢ−２２ａ
メチルボロン酸（２３．２ｍｇ、０．３７７ｍｍｏｌ）及び２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３溶液（０．０８８ｍＬ、０．５０２ｍｍｏｌ）を、１−（３−ブロモ−５−ニトロ−ベンジル）−ピペリジン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルアミド  ＢＢ−１０ａ（１００ｍｇ、０．２５１ｍｍｏｌ）を無水トルエン（３ｍＬ）に溶解した溶液に加える。混合物を、アルゴン下で１５ｍｉｎパージする。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５８ｍｇ、０．０５０２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１００℃に一晩加熱する。水（１０ｍＬ）及びＡｃＯＥｔ（１０ｍＬ）を加え、水相をＡｃＯＥｔ（１０ｍＬ）で２回抽出する。有機相を合わせたものを、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。分取用ＬＣ−ＭＳ  Ｆにより、表題化合物を無色の粉末（６１ｍｇ、７３％）として得る；ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．６３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３４．２４。
【０１５９】
１−（３−アミノ−５−メチル−ベンジル）−ピペリジン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルアミド  ＢＢ−２２
表題化合物を、上記の反応に従って、塩化第一スズを用いた１−（３−メチル−５−ニトロ−ベンジル）−ピペリジン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルアミド  ＢＢ−２２ａの還元により製造する；ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．４７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０４．２４。
【０１６０】
１−（３−アミノ−４−エチル−ベンジル）−ピペリジン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルアミド  ＢＢ−２３
表題化合物を、上記のＢＢ−５のための反応に従って製造する。４−エチル−３−ニトロ−ベンズアルデヒド及びピペリジン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルアミドを出発物質として、還元的アミノ化の後に、１−（４−エチル−３−ニトロ−ベンジル）−ピペリジン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルアミド；ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．６７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４８．１８を、次いで、塩化第一スズによる還元により、表題化合物；ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．５３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１８．２２を得る。
【０１６１】
１−（３−アミノ−５−エチル−ベンジル）−ピペリジン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ
−ブチルアミド  ＢＢ−２４
表題化合物を、上記のＢＢ−２２のための反応に従って製造する。１−（３−ブロモ−５−ニトロ−ベンジル）−ピペリジン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルアミド  ＢＢ−１０ａを出発物質として、エチルボロン酸を用いた処理により、１−（３−エチル−５−ニトロ−ベンジル）−ピペリジン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルアミド；ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．６８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４８．１７を、次いで、塩化第一スズによる還元により、表題化合物；ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．５１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１８．２８を得る。
【０１６２】
１−（５−アミノ−２−エチル−ベンジル）−ピペリジン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルアミド  ＢＢ−２５
表題化合物を、上記の反応に従って製造する。２−ブロモ−５−ニトロ−ベンズアルデヒド及びピペリジン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルアミドを出発物質として、還元的アミノ化の後に、１−（２−ブロモ−５−ニトロ−ベンジル）−ピペリジン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルアミド；ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．６２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９７．９９を得；次いで、エチルボロン酸によるアルキル化により、１−（２−エチル−５−ニトロ−ベンジル）−ピペリジン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルアミド；ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．６６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４８．３４を得、次いで、塩化第一スズによる還元により、表題化合物；ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．４９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１８．２１を得る。
【０１６３】
１−（３−アミノ−ベンジル）−ピペリジン−４−カルボン酸（１，１−ジメチル−プロピル）−アミド  ＢＢ−２６
表題化合物を、上記の反応１．００１ａ及び１．００１ｄに従って、（３−ホルミル−フェニル）−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル及びピペリジン−４−カルボン酸  （１，１−ジメチル−プロピル）−アミドを用いて製造する：ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．４８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０４．２３。
【０１６４】
一般式２の構成要素の製造：
１−オキシ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸  ＣＣ−１
６−トリフルオロメチルピリジン−２−カルボン酸（５００ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸９８％（４ｍＬ）及び３５％過酸化水素水（８ｍＬ）から得られる溶液に加える。混合物を１００℃にて一晩攪拌する。ＲＭを蒸発乾固する。表題化合物を、黄色がかった固体として得る  ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．５７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０８．２０。
【０１６５】
１−オキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸  ＣＣ−２
表題化合物を、上記のＣＣ−１の製造に従って、５−トリフルオロメチルピリジン−２−カルボン酸を出発物質として用いて製造する：ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．５０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０８．０４。
【０１６６】
実施例１．００１：１−［３−（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸  シクロヘキシルアミド
方法Ａ
１−（３−アミノ−ベンジル）−ピペリジン−４−カルボン酸  シクロヘキシルアミド  ＢＢ−１（８０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）中に溶解した溶液を、アルゴン下、ＤＩＰＥＡ（３３ｍｇ、４３μｌ、０．２５ｍｍｏｌ）で処理し、０℃に冷却する。４−クロロベンゾイルクロリド（４９ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解した溶液を加え、得られた溶液を０℃にて２ｈ撹拌する。混合物をＤＣＭ（２５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５ｍＬ）で２回洗浄する。溶媒を蒸発させ、
分取用ＬＣ−ＭＳ  Ｆにより、表題化合物を無色の粉末として得る：ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．８１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５４．４。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ
１−１．３（ｍ、６Ｈ）、１．５−１．７（ｍ、９Ｈ）、１．８−２．１（ｍ、３Ｈ）、２．８−２．９（ｍ、２Ｈ）、３．４−３．５（ｍ、３Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝８、１Ｈ）、７．２９（ｔ、Ｊ＝８、１Ｈ）、７．５−７．７（ｍ、５Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝８、１Ｈ）、１０．２（ｓ、１Ｈ）。
【０１６７】
実施例１．００２：６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸  ［３−（４−シクロヘキシルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−アミド
方法Ｂ
６−トリフルオロメチルピリジン−２−カルボン酸（１９．１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．５ｍＬ）に溶解した溶液を、ＲＴにて、１−（３−アミノ−ベンジル）−ピペリジン−４−カルボン酸  シクロヘキシルアミド  ＢＢ−１（３６．３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．５ｍＬ）に溶解した溶液、そしてＰＯＣｌ３（０．０１ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）により順次処理する。得られた溶液を、ＲＴにて３０ｍｉｎ撹拌し、８０℃に１時間加熱する。反応混合物を、水（０．２ｍＬ）で処理し、ＨＶ下で蒸発させる。分取用ＨＰＬＣ  Ｆにより、表題化合物を無色の粉末として得る：ＬＣ−ＭＳ  Ｂ：ｔＲ＝１．２１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４０．１。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：δ  １−１．３（ｍ、６Ｈ）、１．５−２．１（ｍ、１２Ｈ）、２．３−２．４（ｍ、１Ｈ）、３．０−３．１（ｍ、２Ｈ）、３．４−３．５（ｍ、１Ｈ）５．４（ｓ  ブロード、１Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝７、１Ｈ）、７．３７（ｔ、Ｊ＝７、１Ｈ）、７．６７（ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝７．５、１Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝７．５、１Ｈ）、８．１５（ｔ、Ｊ＝８、１Ｈ）、８．５３（ｄ、Ｊ＝８、１Ｈ）９．８１（ｓ、１Ｈ）。
【０１６８】
実施例１．００３：Ｎ−［３−（４−シクロヘキシルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−ニコチンアミド
方法Ｃ
１−（３−アミノ−ベンジル）−ピペリジン−４−カルボン酸  シクロヘキシルアミド  ＢＢ−１（２００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）中に溶解した溶液に、ニコチン酸（７０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１５４ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、そしてＤＩＰＥＡ（０．２９ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）を順次加えた。ＥＤＣ塩酸塩（１６３ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）中に溶解した溶液を加え、反応混合物をＲＴにて４日間撹拌する。混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）で２回洗浄する。有機相を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過する。溶媒を減圧下で蒸発させる。残渣をアセトニトリルに溶解し、分取用ＨＰＬＣ  Ｅにより精製する。ＬＣＭＳ  Ｃ：ｔＲ＝０．５６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２１．４。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．１−１．３（ｍ、５Ｈ）、１．５−１．７（ｍ、９Ｈ）、１．８−１．９（ｍ、２Ｈ）、２．０−２．１（ｍ、１Ｈ）、２．８４（ｄ、Ｊ＝９、２Ｈ）、３．４−３．５（ｍ、３Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝７、１Ｈ）、７．３０（ｔ、Ｊ＝７、１Ｈ）、７．５−７．８（ｍ、４Ｈ）、８．２９（ｄ、Ｊ＝８、１Ｈ）、８．７−８．８（ｍ、１Ｈ）、９．１１（ｓ、１Ｈ）、１０．４（ｓ、１Ｈ）。
【０１６９】
以下の表１に挙げる実施例１．００４〜１．３５５の化合物は、上記の実施例１．００１、１．００２又は１．００３のための方法Ａ、Ｂ又はＣのいずれか１つを、構成要素ＢＢ−１〜ＢＢ−２６に市販の酸若しくは酸塩化物又は一般式２のＣＣ−１及びＣＣ−２を組み合わせたものに適用して製造する。
【０１７０】
【表２】
2015520224.tif 000016
【０１７１】
【表３】
2015520224.tif 000017
【０１７２】
【表４】
2015520224.tif 000018
【０１７３】
【表５】
2015520224.tif 000019
【０１７４】
【表６】
2015520224.tif 000020
【０１７５】
【表７】
2015520224.tif 000021
【０１７６】
【表８】
2015520224.tif 000022
【０１７７】
【表９】
2015520224.tif 000023
【０１７８】
【表１０】
2015520224.tif 000024
【０１７９】
【表１１】
2015520224.tif 000025
【０１８０】
【表１２】
2015520224.tif 000026
【０１８１】
【表１３】
2015520224.tif 000027
【０１８２】
【表１４】
2015520224.tif 000028
【０１８３】
【表１５】
2015520224.tif 000029
【０１８４】
【表１６】
2015520224.tif 000030
【０１８５】
【表１７】
2015520224.tif 000031
【０１８６】
【表１８】
2015520224.tif 000032
【０１８７】
【表１９】
2015520224.tif 000033
【０１８８】
【表２０】
2015520224.tif 000034
【０１８９】
【表２１】
2015520224.tif 000035
【０１９０】
【表２２】
2015520224.tif 000036
【０１９１】
【表２３】
2015520224.tif 000037
【０１９２】
【表２４】
2015520224.tif 000038
【０１９３】
【表２５】
2015520224.tif 000039
【０１９４】
【表２６】
2015520224.tif 000040
【０１９５】
構造（Ｉ）のピペリジン−４−カルボキサミドの合成のための一般的方法Ｂ
構成要素：
一般式Ｃ−５の構成要素の製造
【０１９６】
【化１３】
2015520224.tif 000041
【０１９７】
［３−（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸
Ｉ−１
（２．００１ａ）：  ４−クロロ−Ｎ−（３−［１，３］ジオキソラン−２−イル−フェニル）−ベンズアミド
３−アミノベンズアルデヒドエチレンアセタール（１０ｇ、６０．５ｍｍｏｌ）及びＴＥ
Ａ（７．３５ｇ、７２．６ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解した溶液を、０℃にて、４−クロロベンゾイルクロリド（９．４４ｍＬ、７２．６ｍｍｏｌ）を３０ｍｉｎに渡って滴下して処理する。反応混合物を、ＥｔＯＡｃにより希釈する前に、ＲＴにて３ｈ撹拌する。媒体を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）で２回洗浄し、そして塩水（１００ｍＬ）で１回洗浄する。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、蒸発させる。残ったオイルを酢酸エチルと共に粉砕し、得られた結晶質の物質をろ過すると、表題化合物（１４．３３ｇ、７８％）がわずかにピンク色の固体として得られる；ＬＣ−ＭＳ  Ｂ：ｔＲ＝０．８６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０４．０３。
【０１９８】
（２．００１ｂ）：  ４−クロロ−Ｎ−（３−ホルミル−フェニル）−ベンズアミド
４−クロロ−Ｎ−（３−［１，３］ジオキソラン−２−イル−フェニル）−ベンズアミド（１４．３３ｇ、４７．２ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１２０ｍＬ）に溶解した溶液を、ＲＴにて１時間、次いで６０℃にて３０分、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１２０ｍＬ）を用いて処理する。反応混合物をＲＴに冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈する。有機相を分離し、水相を酢酸エチル（１００ｍＬ）で２回抽出する。合わせた有機相を、塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥する。有機溶媒を蒸発させた後、残渣をジエチルエーテルで粉砕すると、表題化合物（１０．３４ｇ、８４％）がベージュ色の粉末として得られる；ＬＣ−ＭＳ  Ｂ：ｔＲ＝０．８３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５９．８２。
【０１９９】
（２．００１ｃ）：１−［３−（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸  エチルエステル
４−クロロ−Ｎ−（３−ホルミル−フェニル）−ベンズアミド（２．１ｇ、８．０９ｍｍｏｌ）及びニペコチン酸エチル（１．５３ｇ、９．５５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４５ｍＬ）中で混合した混合物を、２０ｍｉｎに渡って５回に分けたトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．５ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）を用いて処理し、反応混合物をＲＴにて１８ｈ撹拌する。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）を加え、混合物を３０ｍｉｎ撹拌する。相を分離し、水相をＤＣＭ（５０ｍＬ）で２回抽出する。有機相を合わせたものを、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、蒸発させる。表題化合物が、無色の固体（３．２４ｇ、９８％）として得られる；ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．７２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０１．０１。
【０２００】
（２．００１ｄ）：  ［３−（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸  Ｉ−１
１−［３−（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸  エチルエステル（１．６５ｇ、４．１２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１０ｍＬ）の混合物に溶解した溶液を、ＲＴにて２時間、水酸化リチウム１水和物（１９０ｍｇ、４．５３ｍｍｏｌ）を用いて処理する。２Ｎ  ＨＣｌ水溶液（２．３ｍＬ）を加え、得られた溶液を凍結乾燥して、１等量のＬｉＣｌを含む粗表題化合物（１．４１ｇ）を得る。ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．６４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７２．９３。
【０２０１】
Ｉ−１の例と同様にして、下記の構成要素Ｉ−２〜Ｉ−６を製造する。
１−｛３−［（チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−ピペリジン−４−カルボン酸  Ｉ−２
表題化合物を、上記の反応シークエンス２．００１ａ〜２．００１ｄに従って、２．００１ａの４−クロロベンゾイルクロリドに代えて２−チオフェンカルボニルクロリドを用いて製造する：ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．５６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４５．４３。
【０２０２】
１−｛３−［（５−メチル−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−ピペリジン−４−カルボン酸  Ｉ−３
表題化合物を、上記の反応シークエンス２．００１ａ〜２．００１ｄに従って、２．００１ａの４−クロロベンゾイルクロリドに代えて５−メチルニコチノイルクロリドを用いて製造する：ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．４６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５３．９９。
【０２０３】
１−｛３−［（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−ピペリジン−４−カルボン酸  Ｉ−４
表題化合物を、上記の反応シークエンス２．００１ａ〜２．００１ｄに従って、２．００１ａの４−クロロベンゾイルクロリドに代えて６−（トリフルオロメチル）ピコリノイルクロリドを用いて製造する：ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．６５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０８．３８。
【０２０４】
ｒａｃ−１−｛３−［（５−メチル−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−アゼパン−４−カルボン酸  Ｉ−５
表題化合物を、上記の反応シークエンス２．００１ａ〜２．００１ｄに従って、２．００１ａの４−クロロベンゾイルクロリドに代えて５−メチルニコチノイルクロリドを、また２．００１ｃのイソニコペチン酸エチルに代えてｒａｃ−メチルアゼパン−４−カルボキシレートを用いて製造する：ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．４８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６８．１４。
【０２０５】
ｒａｃ−１−｛３−［（５−メチル−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−ピロリジン−３−カルボン酸  Ｉ−６
表題化合物を、上記の反応シークエンス２．００１ａ〜２．００１ｄに従って、２．００１ａの４−クロロベンゾイルクロリドに代えて５−メチルニコチノイルクロリドを、また２．００１ｃのイソニコペチン酸エチルに代えてメチルピロリジン−３−カルボキシレートを用いて製造する：ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．４５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４０．１４。
【０２０６】
ｒａｃ−１−｛３−［２−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ベンジル｝−ピロリジン−３−カルボン酸  Ｉ−７
表題化合物を、上記の反応シークエンス２．００１ａ〜２．００１ｄに従って、２．００１ａの４−クロロベンゾイルクロリドに代えて２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）アセチルクロリドを、また２．００１ｃのイソニコペチン酸エチルに代えてメチルピロリジン−３−カルボキシレートを用いて製造する：ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．６３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９１．０１。
【０２０７】
ｒａｃ−１−｛３−［（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−ピロリジン−３−カルボン酸  Ｉ−８
表題化合物を、上記の反応シークエンス２．００１ａ〜２．００１ｄに従って、２．００１ａの４−クロロベンゾイルクロリドに代えて６−（トリフルオロメチル）ピコリノイルクロリドを、また２．００１ｃのイソニコペチン酸エチルに代えてメチルピロリジン−３−カルボキシレートを用いて製造する：ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．６４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９４．００。
【０２０８】
ｒａｃ−（２Ｓ＊，４Ｓ＊）−２−メチル−１−｛３−［（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−ピペリジン−４−カルボン酸  Ｉ−９
表題化合物を、上記の反応シークエンス２．００１ａ〜２．００１ｄに従って、２．００１ａの４−クロロベンゾイルクロリドに代えて６−（トリフルオロメチル）ピコリノイルクロリドを、また２．００１ｃのイソニコペチン酸エチルに代えてｒａｃ−（２Ｓ＊，４Ｓ＊）−メチル  ２−メチルピペリジン−４−カルボキシレートを用いて製造する：ＬＣ
−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．４９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６８．０７。
【０２０９】
ｒａｃ−（２Ｓ＊，４Ｓ＊）−２−メチル−１−｛３−［（５−メチル−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−ピペリジン−４−カルボン酸  Ｉ−１０
表題化合物を、を、上記の反応シークエンス２．００１ａ〜２．００１ｄに従って、２．００１ａの４−クロロベンゾイルクロリドに代えて５−メチルニコチノイルクロリドを、また２．００１ｃのイソニコペチン酸エチルに代えてｒａｃ−（２Ｓ＊，４Ｓ＊）−メチル２−メチルピペリジン−４−カルボキシレートを用いて製造する：ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．６７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２２．０８。
【０２１０】
実施例２．００１：  １−［３−（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸  シクロペンチルアミド
方法Ａ
１−シクロペンチルアミン（１０．７ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）を、［３−（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸（３５．４ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．５ｍＬ）に溶解した溶液に加える。得られた溶液を、ＨＯＡＴ（１５．５ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．５ｍＬ）に溶解した溶液で処理し、次いで、ｓｉ−ＤＣＣ（２００ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ／ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．０３３ｍＬ、０．１９ｍｍｏｌ）で処理する。混合物を５０℃にて一晩撹拌する。溶液に、酸を除去するためにＰｌ−ＤＥＴＡ（７．９９ｍｍｏｌ／ｇ、０．３ｍｍｏｌ、３７ｍｇ）を加え、過剰のアミンを除去するためにＰｌ−ＮＣＯ（２．２４ｍｍｏｌ／ｇ、０．３ｍｍｏｌ、１３０ｍｇ）を加え、混合物を１ｈ撹拌する。樹脂をろ過し、ＭｅＯＨ／ＤＣＭの１：１混合物（４Ｘ１ｍＬ）で洗浄する。得られた溶液を、ＨＶ下で蒸発させる。分取用ＨＰＬＣ  Ｆにより、表題化合物を無色の粉末として得る：ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝１．２１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４０．１。
【０２１１】
表２：実施例２．００２〜２．１０４
以下の表２に挙げる実施例２．００２〜２．１０４の化合物を、実施例２．０１のための方法Ａとして記載する上記の方法のいずれかを、構成要素Ｉ−１〜Ｉ−１０に一般式ＨＮＲ１Ｒ２の市販のアミンの組み合わせたものに適用して製造する。
【０２１２】
【表２７】
2015520224.tif 000042
【０２１３】
【表２８】
2015520224.tif 000043
【０２１４】
【表２９】
2015520224.tif 000044
【０２１５】
【表３０】
2015520224.tif 000045
【０２１６】
【表３１】
2015520224.tif 000046
【０２１７】
【表３２】
2015520224.tif 000047
【０２１８】
【表３３】
2015520224.tif 000048
【０２１９】
【表３４】
2015520224.tif 000049
【０２２０】
ｒａｃ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸  ［３−（（２Ｓ＊，４Ｓ＊）−４−シクロヘキシルカルバモイル−２−メチル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−アミド（実施例２．１０２）の２種のエナンチオマーは、キラル分取用Ｌ
Ｃ−ＭＳ（Ｈ）により分離する。条件：Ｄａｉｃｅｌ  ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＩＡカラム、溶出液：０．２％のＤＥＡを含むＥｔＯＡｃ９０％、ヘプタン１０％。
【０２２１】
実施例２．１０５  ６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸  ［３−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−シクロヘキシルカルバモイル−２−メチル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−アミド、又は６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸
［３−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−シクロヘキシルカルバモイル−２−メチル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−アミド  ＬＣ−ＭＳ  Ｇ：ｔＲ＝１２．０ｍｉｎ；ＬＣ−ＭＳ  Ｃ  ｔＲ＝０．８９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０３．５
実施例２．１０６  ６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸  ［３−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−シクロヘキシルカルバモイル−２−メチル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−アミド、又は６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸
［３−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−シクロヘキシルカルバモイル−２−メチル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−アミド  ＬＣ−ＭＳ  Ｇ：ｔＲ＝８．５ｍｉｎ；ＬＣ−ＭＳ  Ｃ  ｔＲ＝０．８９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０３．４
構造（Ｉ）のピペリジン−４−カルボキサミドの合成のための一般的方法Ｃ
構成要素：
一般式Ｂ３の構成要素の製造
【０２２２】
【化１４】
2015520224.tif 000050
【０２２３】
ピペリジン−４−カルボン酸  シクロヘキシルアミド  塩酸塩  Ｊ−１
（３．０１ａ）：４−シクロヘキシルカルバモイル−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（２０ｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２００ｍＬ）に溶解した溶液を、シクロヘキシルアミン（９．９９ｍＬ、０．０８７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ塩酸塩（２１．７４ｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１．５９９ｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）により順次処理する。ＲＴにて１８時間撹拌した後、水（２００ｍＬ）を混合物に添加する。有機相を分離し、水相をＤＣＭ（１００ｍＬ）で２回抽出する。有機相を合わせたものを、塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、蒸発させる。得られた固体化合物をジエチルエーテルと共に粉砕し、ろ過し、真空下で乾燥させて、副題化合物（２１．１１ｇ、７８％）を無色の粉末として得る。ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．８３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１１．２７。
【０２２４】
（３．０１ｂ）：ピペリジン−４−カルボン酸  シクロヘキシルアミド  塩酸塩  Ｊ−１
４−シクロヘキシルカルバモイル−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２１．１１ｇ、６８ｍｍｏｌ）をジオキサン（２５０ｍＬ）中に溶解した溶液を、０℃にて１時間、４Ｍ  ＨＣｌのジオキサン溶液（５１ｍＬ、２０４ｍｍｏｌ）で処理する。反応混合物を５０℃にて４ｈ撹拌する。得られた懸濁液をＲＴに冷却し、生成物をろ過し、冷ジオキサン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＨＶ下で乾燥する。副題化合物（１６．６４
ｇ、９９％）を、白色の粉末として得る；ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．４６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１１．２０。
【０２２５】
下記のピペリジン−４−カルボン酸アミドを、３．０１ａ〜ｂの例と同様にして製造する。
【０２２６】
ピペリジン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルアミド  塩酸塩  Ｊ−２
表題化合物を、上記の反応シークエンス３．０１ａ〜２．０１ｂに従って、３．０１ａのシクロヘキシルアミンに代えてｔｅｒｔ−ブチルアミンを用いて製造する：ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．３９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８５．３９。
【０２２７】
ピペリジン−４−カルボン酸  シクロプロピルアミド  塩酸塩  Ｊ−３
表題化合物を、上記の反応シークエンス３．０１ａ〜２．０１ｂに従って、３．０１ａのシクロヘキシルアミンに代えてシクロプロピルアミンを用いて製造する：ＬＣ−ＭＳ  Ｂ：ｔＲ＝０．１５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝１６９．０５。
【０２２８】
ピペリジン−４−カルボン酸  シクロペンチルアミド  塩酸塩  Ｊ−４
表題化合物を、上記の反応シークエンス３．０１ａ〜２．０１ｂに従って、３．０１ａのシクロヘキシルアミンに代えてシクロペンチルアミンを用いて製造する：ＬＣ−ＭＳ  Ｂ：ｔＲ＝０．１５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝１６９．０５。
【０２２９】
４−フルオロ−ピペリジン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルアミド  Ｊ−５
表題化合物を、上記の反応シークエンス３．０１ａ〜２．０１ｂに従って、３．０１ａの１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−ピペリジン−４−カルボン酸に代えて１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロピペリジン−４−カルボン酸を、またシクロヘキシルアミンに代えてシクロプロピルアミンを用いて製造する：ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．４１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９７．３５。
【０２３０】
４−フルオロ−ピペリジン−４−カルボン酸  シクロヘキシルアミド  Ｊ−６
表題化合物を、上記の反応シークエンス３．０１ａ〜２．０１ｂに従って、３．０１ａの１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−ピペリジン−４−カルボン酸及びシクロヘキシルアミンに代えて１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロピペリジン−４−カルボン酸を用いて製造する：ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．４９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２９．２５。
【０２３１】
ピペリジン−４−カルボン酸  イソブチル−メチル−アミド  塩酸塩  Ｊ−７
表題化合物を、上記の反応シークエンス３．０１ａ〜２．０１ｂに従って、３．０１ａのシクロヘキシルアミンに代えてＮ−メチル−イソブチルアミンを用いて製造する：ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．４２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９９．３１。
【０２３２】
ピペリジン−４−カルボン酸  （１，１−ジメチル−プロピル）−アミド  塩酸塩  Ｊ−８
表題化合物を、上記の反応シークエンス３．０１ａ〜２．０１ｂに従って、３．０１ａのシクロヘキシルアミンに代えてｔｅｒｔ−アミルアミンを用いて製造する：ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．４６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９９．３７。
【０２３３】
４−メチル−ピペリジン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルアミド  塩酸塩  Ｊ−９表題化合物を、上記の反応シークエンス３．０１ａ〜２．０１ｂに従って、３．０１ａの１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−ピペリジン−４−カルボン酸に代えて１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−メチルピペリジン−４−カルボン酸を、またシクロ
ヘキシルアミンに代えてｔｅｒｔ−ブチルアミンを用いて製造する：ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．４４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９９．２４。
【０２３４】
４−メチル−ピペリジン−４−カルボン酸  シクロヘキシルアミド  Ｊ−１０
表題化合物を、上記の反応シークエンス３．０１ａ〜２．０１ｂに従って、３．０１ａの１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−ピペリジン−４−カルボン酸に代えて１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−メチルピペリジン−４−カルボン酸を、またシクロヘキシルアミンに代えてシクロヘキシルアミンを用いて製造する：ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．５０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２５．１７。
【０２３５】
一般式Ｅ−２の構成要素の製造
【０２３６】
【化１５】
2015520224.tif 000051
【０２３７】
１−（２−ブロモ−ピリジン−４−イルメチル）−ピペリジン−４−カルボン酸  シクロヘキシルアミド  Ｋ−１
２−ブロモ−４−ホルミルピリジン（１ｇ、５．３８ｍｍｏｌ）、ピペリジン−４−カルボン酸シクロヘキシルアミド塩酸塩Ｊ−１（１．３２７ｇ、５．３８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２．７８ｍＬ、１６．１３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２５ｍＬ）中で混合した混合物を、５回に分けたトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．２８ｇ、１０．７５ｍｍｏｌ）で２０ｍｉｎに渡って処理し、反応混合物をＲＴにて１８ｈ撹拌する。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５ｍＬ）を加え、混合物を３０ｍｉｎ撹拌する。相を分離し、水相をＤＣＭ（２５ｍＬ）で２回抽出する。有機相を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、蒸発させる。粗残渣を、１：４のヘプタンとＥｔＯＡｃからＥｔＯＡｃ１００％への勾配を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製する。生成物を含む画分を濃縮後、表題化合物（１．１８ｇ、５８％）を無色の固体として得る  ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．５９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８２．１５。
【０２３８】
３．０１ｃの例と同様にして、下記の誘導体を製造する。
１−（６−ブロモ−ピリジン−２−イルメチル）−ピペリジン−４−カルボン酸  シクロヘキシルアミド  Ｋ−２
表題化合物を、上記の反応３．０１ｃに従って、６−ブロモ−ピリジン−２−カルボキサルデヒド及び３．０１ｃのピペリジン−４−カルボン酸  シクロヘキシルアミド塩酸塩を用いて製造する：ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．６１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８２．２０。
【０２３９】
１−（５−ブロモ−ピリジン−３−イルメチル）−ピペリジン−４−カルボン酸  シクロヘキシルアミド  Ｋ−３
表題化合物を、上記の反応３．０１ｃに従って、５−ブロモ−ピリジン−３−カルボキサルデヒド及び３．０１ｃのピペリジン−４−カルボン酸  シクロヘキシルアミド塩酸塩を
用いて製造する：ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．５８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８０．１９。
【０２４０】
１−（４−クロロ−ピリジン−２−イルメチル）−ピペリジン−４−カルボン酸  シクロヘキシルアミド  Ｋ−４
表題化合物を、上記の反応３．０１ｃに従って、４−クロロ−ピリジン−２−カルボキサルデヒド及び３．０１ｃのピペリジン−４−カルボン酸  シクロヘキシルアミド塩酸塩を用いて製造する：ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．５８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８０．１９。
【０２４１】
１−（５−ブロモ−チオフェン−３−イルメチル）−ピペリジン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルアミド  Ｋ−５
表題化合物を、上記の反応３．０１ｃに従って、５−ブロモ−チオフェン−３−カルバルデヒド及び３．０１ｃのピペリジン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルアミド塩酸塩を用いて製造する：ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．６４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６０．９５。
【０２４２】
１−（４−ブロモ−チオフェン−２−イルメチル）−ピペリジン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルアミド  Ｋ−６
表題化合物を、上記の反応３．０１ｃに従って、４−ブロモ−チオフェン−２−カルバルデヒド及び３．０１ｃのピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド塩酸塩を用いて製造する：ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．６５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６０．９５。
【０２４３】
実施例３．００１：  １−［２−（４−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−ピリジン−４−イルメチル］−ピペリジン−４−カルボン酸  シクロヘキシルアミド
１−（２−クロロ−ピリジン−４−イルメチル）−ピペリジン−４−カルボン酸  シクロヘキシルアミド（５０ｍｇ、０．１５ｍｏｌ）、４−フルオロ−ベンズアミド（２０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を脱気したジオキサン（３ｍＬ）に懸濁させた懸濁液を、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）（１７ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（６．８ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）で処理する。反応混合物を、１００℃にて一晩加熱する。混合物をろ過し、蒸発させ、ＭｅＣＮ（１ｍＬ）に溶解して、分取用ＨＰＬＣ  Ｅにより精製する。生成物を２ｍｌの１．２５Ｎ  ＨＣｌのＭｅＯＨ溶液に溶解し、ＨＶにて再度蒸発させて、表題化合物の塩酸塩をわずかに黄色の粉末として得る、ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．６７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３９．３。
【０２４４】
表３：実施例３．００２−３．０１３
下記の表３に挙げる実施例３．０２〜３．１３の化合物は、上記の実施例３．０１のための方法のいずれかを適用して製造する。
【０２４５】
【表３５】
2015520224.tif 000052
構造（Ｉ）のピペリジン−４−カルボキサミドの合成のための一般的方法Ｄ
構成要素：
一般式Ｄ−３の構成要素の製造
【０２４６】
【化１６】
2015520224.tif 000053
【０２４７】
Ｎ−（３−ホルミル−フェニル）−５−メチル−ニコチンアミド  Ｌ−１
（４．０１ａ）：  Ｎ−（３−［１，３］ジオキソラン−２−イル−フェニル）−５−メチル−ニコチンアミド
ＥＤＣ塩酸塩（６．３ｇ、３２．８１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解した溶液を、アルゴン下、ＲＴにて、３−アミノベンズアルデヒドエチレンアセタール（３，６１４ｇ、２１．９ｍｍｏｌ）、５−メチルニコチン酸（３ｇ、２１．９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（６．７ｇ、４３．７５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（５３４．５ｍｇ、４．３８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１１．２ｍＬ、６５．６３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶解した溶液に、５分にわたって加える。混合物をＲＴにて１８ｈ撹拌する。混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）で２回洗浄する。有機相を分離し、水相をＤＣＭ（１００ｍＬ）で２回抽出する。有機相を合わせたものを、塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして蒸発させる。粗生成物を、１：１のヘプタン及びＥｔＯＡｃから１：４のヘプタン／ＥｔＯＡｃへの勾配を用いたシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。生成物を含む画分を濃縮後、表題化合物（６．１４ｇ、９９％）を無色の固体として得る  ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．５８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８５．２２。
【０２４８】
（４．０１ｂ）：  Ｎ−（３−ホルミル−フェニル）−５−メチル−ニコチンアミド  Ｌ−１
Ｎ−（３−［１，３］ジオキソラン−２−イル−フェニル）−５−メチル−ニコチンアミド（３．０ｇ、１０．５５ｍｍｏｌ）をジオキサン（５０ｍＬ）に溶解した溶液を、４Ｍ
ＨＣｌの１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）溶液により処理する。混合物を、６０℃にて３時間加熱する。水（１００ｍＬ）、次いで、ＮａＯＨ  ２Ｍ（７０ｍＬ）溶液を混合物に添加し、ｐＨ１０とする。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で２回抽出する。有機相を合わせたものを、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして蒸発させる。粗表題化合物を、茶色ががった個体（１．７４４ｇ．６９％）として得る  ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．５８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４１．２４。
【０２４９】
Ｎ−（３−ホルミル−フェニル）−アリールアミド  Ｌ−２〜Ｌ−７の製造
４．０１ａ〜ｂの例と同様にして、下記の３−ホルミルアリールアミドを製造する。
【０２５０】
４−クロロ−Ｎ−（３−ホルミル−フェニル）−ベンズアミド  Ｌ−２
表題化合物を、上記の反応４．０１ａ〜ｂに従って、４−クロロベンゾイルクロリドを用いて製造する：ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．８４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６０．００。
【０２５１】
６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸  （３−ホルミル−フェニル）−アミド  Ｌ−３
表題化合物を、上記の反応４．０１ａ〜ｂに従って、６−（トリフルオロメチル）ピコリノイルクロリドを用いて製造する：ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．８８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］
＋＝２９５．０３。
【０２５２】
Ｎ−（３−ホルミル−フェニル）−５−メトキシ−ニコチンアミド  Ｌ−４
表題化合物を、上記の反応４．０１ａ〜ｂに従って、５−メトキシニコチノイルクロリドを用いて製造する：ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．６６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５７．１８。
【０２５３】
６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸  （４−フルオロ−３−ホルミル−フェニル）−アミド  Ｌ−５
表題化合物を、上記の反応４．０１ａに従って、６−（トリフルオロメチル）ピコリノイルクロリド及び（５−アミノ−２−フルオロフェニル）メタノールを用い、次いで、アルコール中間体である６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸（４−フルオロ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−アミドの酸化により製造する：ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．８０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１５．０６。
【０２５４】
アセトニトリル（２０ｍＬ）に溶解した粗アルコール（１．４１ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を、二酸化マンガン（１．３７ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）により処理し、ＲＴにて１８時間撹拌する。二酸化マンガンを、ｄｅｃａｌｉｔｅのパッドでろ過し、溶媒を蒸発させた後、粗アルデヒドを明茶色の固体（１．３４ｇ、９６％）として得る：ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．８０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝質量分析なし。
【０２５５】
Ｎ−（４−フルオロ−３−ホルミル−フェニル）−５−メチル−ニコチンアミド  Ｌ−６
表題化合物を、上記の反応シークエンスに従って、５−メチルニコチノイルクロリド及び（５−アミノ−２−フルオロフェニル）メタノールを用い、次いで、粗アルコールの酸化により製造する：ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．６０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５８．８８。
【０２５６】
５−フルオロ−１−オキシ−ピリジン−２−カルボン酸  （３−ホルミル−フェニル）−アミド  Ｌ−７
５−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸  （３−［１，３］ジオキソラン−２−イル−フェニル）−アミド
副題化合物を、上記の反応４．０１ａに従って、５−フルオロピコリノイルクロリドを用いて製造する：ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．８９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８９．２９。
【０２５７】
５−フルオロ−１−オキシ−ピリジン−２−カルボン酸  （３−［１，３］ジオキソラン−２−イル−フェニル）−アミド
５−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸  （３−［１，３］ジオキソラン−２−イル−フェニル）−アミド（０．３７ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（８ｍＬ）に溶解した溶液を、ＲＴにて、１８時間、ｍ−クロロ−過安息香酸７５％（１．６ｇ、６．４ｍｍｏｌ）により処理する。混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）、Ｎａ２ＣＯ３飽和水溶液（２５ｍＬ）及び塩水（２５ｍＬ）にて順次２回洗浄する。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして蒸発させる。粗生成物を、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ４：１からヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １：１への勾配を用いたシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。生成物を含む画分を濃縮した後、表題化合物（０．１５８ｇ、６５％）を無色の固体として得る  ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．７２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０５．２６。
【０２５８】
５−フルオロ−１−オキシ−ピリジン−２−カルボン酸  （３−ホルミル−フェニル）−アミド
５−フルオロ−１−オキシ−ピリジン−２−カルボン酸  （３−［１，３］ジオキソラン−２−イル−フェニル）−アミド（０．１５５ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）をジオキサン（３ｍＬ）中に溶解した溶液を、１０％ＨＣｌ水溶液（１．３ｍＬ）により処理する。得られた懸濁液を６０℃にて３０分加熱する。混合物をＲＴに冷却する。白色の懸濁液を得る。これを、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）との間で分離し、層を分離する。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機相を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し減圧下で蒸発させ、生成物を白色の固体（０．１０４ｇ、７９％）として得る。ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．７２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６１．１７。
【０２５９】
５−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸  （３−ホルミル−フェニル）−アミド  Ｌ−８
表題化合物を、５−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸  （３−［１，３］ジオキソラン−２−イル−フェニル）−アミドを１０％ＨＣｌにより処理して製造する：ＬＣ−ＭＳ
Ａ：ｔＲ＝０．７９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４５．０５。
【０２６０】
Ｎ−（３−ホルミル−フェニル）−５−メチル−１−オキシ−ニコチンアミド  Ｌ−９表題化合物を、上記の反応シークエンスに従って製造する。Ｎ−（３−［１，３］ジオキソラン−２−イル−フェニル）−５−メチル−ニコチンアミド４．０１ａを出発物質とし、これをｍ−クロロ−過安息香酸で処理してＮ−（３−［１，３］ジオキソラン−２−イル−フェニル）−５−メチル−１−オキシ−ニコチンアミド；ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．６１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０１．０９を得、次いで、１０％ＨＣｌにより脱保護して、Ｎ−（３−ホルミル−フェニル）−５−メチル−１−オキシ−ニコチンアミド：ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．６０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５７．０６を得る。
【０２６１】
５−クロロ−１−オキシ−ピリジン−２−カルボン酸  （３−ホルミル−フェニル）−アミド  Ｌ−１０
表題化合物を、上記のＬ−７のための反応シークエンスに従って製造する。５−クロロピリジン−２−カルボン酸及び３−アミノベンズアルデヒドエチレンアセタールを出発物質として、５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸  （３−［１，３］ジオキソラン−２−イル−フェニル）−アミド；ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．８４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０５．１３を得、これをｍ−クロロ−過安息香酸により処理して、５−クロロ−１−オキシ−ピリジン−２−カルボン酸  （３−［１，３］ジオキソラン−２−イル−フェニル）−アミド；ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．７７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２１．０２を得、次いで、１０％ＨＣｌにより脱保護して、５−クロロ−１−オキシ−ピリジン−２−カルボン酸  （３−ホルミル−フェニル）−アミド  ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．７２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７７．０１を得る。
【０２６２】
実施例４．００１：Ｎ−［３−（４−シクロヘキシルカルバモイル−４−フルオロ−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−５−メチル−ニコチンアミド
Ｎ−（３−ホルミル−フェニル）−５−メチル−ニコチンアミド  Ｌ−１（６０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及び４−フルオロ−ピペリジン−４−カルボン酸  シクロヘキシルアミド塩酸塩（６６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解した溶液を、ＤＩＰＥＡ（０．１２８ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）により処理する。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１３２ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を一度に加え、混合物をＲＴにて１８ｈ撹拌する。混合物をＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）で２回洗浄する。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、蒸発させる。残渣をアセトニトリルに溶解し、分取用ＨＰＬＣ  Ｅにより精製して、表題化合物を無色の粉末として得る、ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．６２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５３．４。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １−１．４（ｍ、５Ｈ）、１．６−１．８（ｍ、６Ｈ）、１．９−２．１（ｍ、２Ｈ）、２．２−２．４（ｍ、４Ｈ）、３．４５（ｓ、３Ｈ）、２．７−２．８（ｍ、２
Ｈ）、３．７−３．８（ｍ、１Ｈ）、６．２８（ｔ、Ｊ＝６．５、１Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝８、１Ｈ）、７．３５（ｔ、Ｊ＝８、１Ｈ）、７．５５（ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝８、１Ｈ）、８．０５（ｓ、１Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）、８．６１（ｓ、１Ｈ）、８．９３（ｓ、１Ｈ）。
【０２６３】
表４：実施例４．００２−４．０２５
下記の表４に挙げる実施例４．００２〜４．０２５の化合物を、実施例４．００１として記載の方法を適用して製造する。
【０２６４】
【表３６】
2015520224.tif 000054
【０２６５】
【表３７】
2015520224.tif 000055
【０２６６】
実施例５．００１：  ６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸  ［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−ピリミジン−４−イル］−アミド
（５．００１ａ）：  （（４−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）ピペリジン−１−イル）メチル）トリフルオロボレート
ピペリジン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルアミド（６５ｍｇ、０．３５３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／ｔ−ＢｕＯＨ  ３：１混合物（３ｍＬ）に溶解した溶液に、カリウム（ブロモメチル）トリフルオロボレート（７０．８ｍｇ、０．３５３ｍｍｏｌ）を加える。混合物を、８０℃にて１８時間加熱する。混合物を冷ます。溶媒を減圧下で蒸発させる。残渣を、ｈＶ下で２４時間乾燥し、そのまま工程５．０１ｃに用いる；ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．４９ｍｉｎ；［Ｍ−Ｆ］＋＝２４７．２３。
【０２６７】
（５．００１ｂ）：  ６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸  （６−クロロ−ピリミジン−４−イル）−アミド
４−アミノ−６−クロロピリミジン（２３０ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５ｍＬ）中に溶解した溶液に、６−（トリフルオロメチル）ピコリノイルクロリド（２７６ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．９１２ｍＬ、５．３３ｍｍｏｌ）を加える。混合物を、ＲＴにて一晩攪拌する。混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２５ｍＬ）で洗浄する。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で蒸発させる。残渣を分取用ＨＰＬＣ  Ｅにより精製して、表題化合物を黄色がかった固体（１０２ｍｇ、１９％）として得る；ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．８９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０２．９２。
【０２６８】
（５．００１ｃ）：  ６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸  ［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−ピリミジン−４−イル］−アミド
（（４−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）ピペリジン−１−イル）メチル）トリフルオロボレート（４５ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／水  ４：１（３ｍＬ）に溶解した溶液に、６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸  （６−クロロ−ピリミジン−４−イル）−アミド（５１．２ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、（０．９４９ｍｇ、０．００４２３ｍｍｏｌ，）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル）（４．８４ｍｇ、０．０１０１ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１６５ｍｇ、０．５０７ｍｍｏｌ）を加える。混合物を、アルゴンでパージし、８０℃にて、密閉した管内で一晩攪拌する。混合物を冷ます。水（３ｍＬ）及びＡｃＯＥｔ（５ｍＬ）を加え、水相をＡｃＯＥｔ（１０ｍＬ）で抽出する。有機相を、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、蒸発させる。残渣を分取用ＨＰＬＣ  Ｅにより精製して、表題化合物（２７ｍｇ、３０％）を白色の粉末として得る、Ｌ
Ｃ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．７４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６５．４。
【０２６９】
実施例６．００１：  Ｎ−（３−（（４−（シクロヘキシルカルバモイル）ピペリジン−１−イル）ｄ２メチル）フェニル）−５−メチルニコチンアミド
（６．００１ａ）：  ５−アミノ−ベンゼン−１’，１’−ｄ２−メタノール
メチル３−アミノベンゾエート（８．０９ｇ、５１．９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解した溶液に、重水素化リチウムアルミニウム（３．２７ｇ、７７．９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に懸濁させた懸濁液に撹拌しながら加える。ＴＨＦ（７０ｍＬ）を加えて懸濁液を溶解させる。混合物をＲＴにて一晩、次いで還流温度にて１時間撹拌する。Ｄ２Ｏ（１１．３ｍＬ、６２３ｍｍｏｌ）を、撹拌しながら滴下して加える。反応物をＲＴにて一晩攪拌する。混合物をろ過し、真空下で蒸発乾固する。粗生成物（５．９７ｇ、９２％）を、そのまま次の工程に用いる；ＬＣ−ＭＳ  Ｄ：ｔＲ＝０．１９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝１２６．３。
【０２７０】
（６．００１ｂ）：  Ｎ−（３−（（ヒドロキシ）ｄ２メチル）フェニル−５−メチルニコチンアミド
５−アミノ−ベンゼン−１’，１’−ｄ２−メタノール（１．９７ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）、５−メチルニコチン酸（３．２４ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（６．７４５ｍＬ、３９．４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ／ＤＭＦ：３／１（６０ｍＬ）に溶解する。ＨＡＴＵ（６．２９２ｇ、１６．５５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解した溶液を添加する。反応物をＲＴにて７０ｈ撹拌する。混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）で２回洗浄する。有機相を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、そしてろ過する。溶媒を減圧下で蒸発させる。残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨの９７：３混合物を用いたシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。生成物を含む画分を濃縮した後、表題化合物（２．４９６ｇ、６５％）をベージュ色の粉末として得る：ＬＣ−ＭＳ  Ｄ：ｔＲ＝０．４４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４５．１７。
【０２７１】
（６．００１ｃ）：  Ｎ−（３−（（４−（シクロヘキシルカルバモイル）ピペリジン−１−イル）ｄ２メチル）フェニル）−５−メチルニコチンアミド
Ｎ−（３−（ｄ２（ヒドロキシ）メチル）フェニル−５−メチルニコチンアミド（４８．８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解する。Ｅｔ３Ｎ（３６．２μｌ、０．２６ｍｍｏｌ）、次いでメタンスルフォニルクロリド（２０．４μｌ、０．２６ｍｍｏｌ）を０℃にて加える。混合物をＲＴまで温まるようにし、次いで、１時間撹拌する。混合物を５％ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）で洗浄する。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、蒸発乾固する。粗メタンスルホネート誘導体を、乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、ピペリジン−４−カルボン酸シクロヘキシルアミド塩酸塩（４９．３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）中に溶解した溶液により処理する。ＤＩＰＥＡ（４３μｌ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７０℃にて一晩撹拌する。混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）で２回洗浄する。水相をＤＣＭで２回抽出する（２ｘ１０ｍＬ）。有機層を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過する。溶媒を減圧下で蒸発させる。残渣を分取用ＨＰＬＣ  Ｆにより精製して、表題化合物（３２ｍｇ、３６％）を白色の粉末として得る、ＬＣ−ＭＳ  Ｄ：ｔＲ＝０．４９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３９．２５。
【０２７２】
実施例６．００２：  Ｎ−（３−（（４−（シクロペンチルカルバモイル）ピペリジン−１−イル）ｄ２メチル）フェニル）−５−メチルニコチンアミド
副題化合物を、上記の反応６．０１１ｃに従って、ピペリジン−４−カルボン酸  シクロペンチルアミド塩酸塩を用いて製造する：ＬＣ−ＭＳ  Ｄ：ｔＲ＝０．４６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２３．３６。
【０２７３】
実施例７．００１：  ６−メチル−ピリダジン−４−カルボン酸  ［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−アミド
（７．００１ａ）：  ３−クロロ−６−メチル−ピリダジン−４−カルボン酸  ［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−アミド
１−（３−アミノ−ベンジル）−ピペリジン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルアミド
ＢＢ−４（４００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶解した溶液を、ＲＴにて、一晩、３−クロロ−６−メチル−ピリダジン−４−カルボン酸（２３９ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（３４４ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（２５．３ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）により順次処理する。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）で２回洗浄する。水相をＤＣＭで２回抽出する（２ｘ１０ｍＬ）。有機層を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過する。溶媒を減圧下で蒸発させる。残渣を分取用ＨＰＬＣ  Ｅで精製して、表題化合物（５３ｍｇ、３６％）を明茶色がかった粉末として得る、ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．６０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４４．１２。
【０２７４】
（７．００１ｂ）：  ６−メチル−ピリダジン−４−カルボン酸  ［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−アミド
３−クロロ−６−メチル−ピリダジン−４−カルボン酸  ［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−アミド（５３ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解した溶液を、含水活性炭（ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｃａｒｂｏｎ  ｗｅｔ）（水５０％）上の１０ｗｔ％パラジウム（５．１ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ、０．４ｅｑ）及びＡｃＯＨ（０．００６８３ｍＬ、０．１１９ｍｍｏｌ）により処理する。混合物を水素雰囲気下で４時間撹拌する。懸濁液をセライト上でろ過し、溶媒を蒸発させる。残渣を分取用ＨＰＬＣ  Ｅで精製して、表題化合物（７ｍｇ、１４％）を明黄色がかった粉末として得る、ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．５８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１０．４。
【０２７５】
実施例８．００１：５−アミノ−ピリジン−２−カルボン酸  ［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−アミド
（８．００１ａ）：｛６−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニルカルバモイル］−ピリジン−３−イル｝−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
５−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−２−ピリジンカルボン酸（１ｇ、４．１１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶解した溶液を、１−（３−アミノ−ベンジル）−ピペリジン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルアミド（１．３０９ｇ、４．５２５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ−ＨＣｌ（１．５７７ｇ、８．２２７ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（７５ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）により順次処理する。ＲＭをＲＴにて１８ｈ撹拌する。ＤＣＭ（１０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）を加え、有機相をＤＣＭで２回抽出する（２ｘ２０ｍＬ）。有機層を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、蒸発させる。残渣を、ＤＣＭからＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９：１へのＤＣＭ／ＭｅＯＨ勾配を用いたシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。生成物を含む画分を濃縮した後、表題化合物（１．２１ｇ、５８％）を、ベージュ色の粉末として得る
ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．７５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１０．２３。
【０２７６】
（８．００１ｂ）：  ５−アミノ−ピリジン−２−カルボン酸  ［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−アミド
｛６−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニルカルバモイル］−ピリジン−３−イル｝−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．２１ｇ、２．３７ｍｍｏｌ）をジオキサン（１５ｍＬ）中に溶解した溶液を、０℃に冷却し、ＨＣｌ  ４Ｍのジオキサン溶液（２．４ｍＬ、９．４９７ｍｍｏｌ）を添加
する。ＲＭをＲＴにて１ｈ撹拌し、次いで、６０℃にて一晩加熱する。赤色の混合物をＲＴまで冷却し、ろ過する。フィルターケーキをジオキサン（１５ｍＬ）で洗浄する。赤色の固体残渣を、ＤＣＭ（１５ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）の間で分画する。水相をＤＣＭで２回抽出する（２ｘ２０ｍＬ）。有機相を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮乾固する。表題化合物を、黄色がかったフォームとして得る  ＬＣ−ＭＳ  Ｃ：ｔＲ＝０．６１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１０．４。
【０２７７】
ＩＩ．    生物学的アッセイ
Ｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイ
式（Ｉ）の化合物のＣＸＣｌ１２受容体及びＣＸＣＲ７アゴニスト活性を、下記の実験方法に従って求める。
【０２７８】
アッセイには、ＤｉｓｃｏｖｅｒＸのＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ（登録商標）ＣＨＯ−Ｋ１
ＣＸＣＲ７  ｂ−アレスチン細胞株を用いる。系は、Ｅｎｚｙｍｅ  Ｆｒａｇｍｅｎｔ
Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔａｔｉｏｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙに基づく。ｂ−ガラクトシダーゼ酵素の２種の相補断片が、安定にトランスフェクトされた細胞において発現している。ｂ−ｇａｌの長い方（ＥＡ（Ｅｎｚｙｍｅ  Ａｃｃｅｐｔｏｒ）とよばれる）は、ｂ−アレスチン２のＣ末端に融合している。短い方の断片（ＰｒｏＬｉｎｋ（登録商標）タグとよばれる）は、Ｃ末端でＣＸＣＲ７に融合している。活性化により、ＰｒｏＬｉｎｋ及びＥＡの相互作用を引き起こすｂ−アレスチンが取り込まれて、これらｂ−ｇａｌの２種の断片が相補化し、基質の加水分解及び化学発光シグナルの発生能力を有する機能的酵素が形成される。
【０２７９】
ＣＨＯ−Ｋ１  ＣＸＣＲ７  ｂ−アレスチン細胞を、細胞解離バッファー（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、＃１３１５１−０１４）を用いて培養皿から剥がし、生育培地（Ｆ１２  ＨＡＭＳ９０％（ｖ／ｖ）／ＦＣＳ１０％（ｖ／ｖ）、ペニシリン／ストレプトマイシン１％（ｖ／ｖ））中に回収する。３８４穴プレート（白色側壁、透明底；ＢＤ  Ｆａｌｃｏｎ＃３５３２７４）に、ウェルあたり５０００細胞（２０μｌ）を蒔く。プレートを、３７℃／５％ＣＯ２で２４時間インキュベートする。次いで、培地を２０μｌのＯＰＴＩＭＥＭ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ＃３１９８５）で、３〜４時間置き換える。試験化合物をＤＭＳＯに１０ｍＭで溶解し、用量反応曲線に必要な最終濃度の２００倍の濃度に、ＤＭＳＯで段階希釈する。次いで、化合物をＨＢＳＳ１Ｘで１：３３．３に希釈する。アッセイプレートに、ＨＢＳＳ１Ｘ／２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ／０．２％ＢＳＡを５μｌ／ウェル加え、次いで、希釈した化合物を５μｌ／ウェル加える。ＣＸＣＬ１２（Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ＃３００−２８Ａ）を基準アゴニストとして用いてよい。プレートを、３７℃にて９０分インキュベートする。１２μｌの検出試薬（Ｐａｔｈ  Ｈｕｎｔｅｒ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  Ｋｉｔ、ＤｉｓｃｏｖｅＲｘ、＃９３−０００１）をアッセイプレートに移し、プレートを室温にて１時間インキュベートする。発光シグナルを、マイクロプレートリーダー（ＦＬＵＯｓｔａｒ  Ｏｐｔｉｍａ、ｂｍｇ）で読み取る。算出されるＥＣ５０値は、その日の細胞アッセイのやり方によって変動しうる。この種の変動は、当業者に公知である。数回の測定による平均ＥＣ５０値を、幾何平均値とする。
【０２８０】
例示化合物のアゴニスト活性を表５に示す。
【０２８１】
【表３８】
2015520224.tif 000056
【０２８２】
【表３９】
2015520224.tif 000057
【０２８３】
【表４０】
2015520224.tif 000058
【０２８４】
【表４１】
2015520224.tif 000059
【０２８５】
本発明の化合物について、血管新生アッセイや腫瘍成長阻害アッセイなどの当業者に周知の従来のアッセイを用いて、その一般的な薬物動態及び薬理特性に関して、又は、例えば様々な種（ラットやイヌなど）におけるバイオアベイラビリティに関して、さらに特徴を明らかにしてもよく；あるいは、当業者に周知の従来のアッセイを用いて、薬物安全性及び／又は毒性特性に関する特性、例えばチトクロームＰ４５０酵素阻害及び時間依存性阻害、プレグナンＸ受容体（ＰＸＲ）活性、グルタチオン結合又は光毒性挙動に関する特性に関して、更に特徴を明らかにしてもよい。
【国際調査報告】
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