(57)【要約】  本発明は、グレリン受容体アゴニスト活性を有する化合物、薬剤学的に許容することのできるその塩、またはそれらを含む医薬組成物を、胃酸分泌異常が関与する、無酸症を含む疾患を治療するための医薬品の製造に使用することに関する。また、当該化合物、または、それらを含む医薬組成物をヒトまたは動物に投与することを含む、前記疾患の治療方法に関する。当該化合物、薬剤学的に許容することのできるその塩、またはそれらを含む医薬組成物は、１種類以上の第二の活性薬剤と組み合わせて使用してもよい。さらに、前記疾患の治療に用いる、本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物およびキットに関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒトまたは動物において無酸症を治療する医薬品の製造のための式（I）の化合物、ラセミ−ジアステレオマー混合物、および当該化合物の光学異性体、または薬学的に許容されるその塩、またはそのプロドラッグからなる群から選ばれる1つ以上の使用：
【化１】
2015517452.tif 000030
［ここで、
ｅは、０または１であり；
ｎおよびｗは、それぞれ独立に０、１または２であるが；
ただし、ｗおよびｎは、同時に両方とも０であってはならず；
Ｙは、酸素または硫黄であり；
R1は水素、-CN、-(CH2)qN(X6)C(O)X6、-(CH2)qN(X6)C(O)(CH2)t-A1、-(CH2)qN(X6)SO2(CH2)t-A1、-(CH2)qN(X6)SO2X6、-(CH2)qN(X6)C(O)N(X6)(CH2)t-A1 、-(CH2)qN(X6)C(O)N(X6)(X6)、-(CH2)qC(O)N(X6)(X6)、-(CH2)qC(O)N(X6)(CH2)t-A1、-(CH2)qC(O)OX6、-(CH2)qC(O)O(CH2)t-A1、-(CH2)qOX6、-(CH2)qOC(O)X6、-(CH2)qOC(O)(CH2)t-A1、-(CH2)qOC(O)N(X6)(CH2)t-A1、-(CH2)qOC(O)N(X6)(X6)、-(CH2)qC(O)X6、-(CH2)qC(O)(CH2)t-A1、-(CH2)qN(X6)C(O)OX6、-(CH2)qN(X6)SO2N(X6)(X6)、-(CH2)qS(O)mX6、-(CH2)qS(O)m(CH2)t-A1、-(C1-C10) アルキル、-(CH2)t-A1、-(CH2)q-(C3-C7)シクロアルキル、-(CH2)q-Y1-(C1-C6)アルキル、-(CH2)q-Y1-(CH2)t-A1 または-(CH2)q-Y1-(CH2)t-(C3-C7) シクロアルキルであり;
｛ここで、R1の定義におけるアルキルおよびシクロアルキル基は、(C1-C4) アルキル、ヒドロキシル、(C1-C4) アルコキシ、カルボキシル、-CONH2、-S(O)m(C1-C6) アルキル、-CO2(C1-C4) アルキルエステル、1H-テトラゾール-5-イルまたは１個、２個もしくは３個のフルオロで任意に置換され；
Y1は、O、S(O)m、-C(O)NX6-、-CH=CH-、-C≡C-、-N(X6)C(O)-、-C(O)NX6-、-C(O)O-、-OC(O)N(X6)- or -OC(O)-であり；
ｑは、０、１、２、３または４であり；
ｔは、０、１、２または３であり；
前記(CH2)q 基および(CH2)t基は、それぞれ、ヒドロキシル、(C1-C4) アルコキシ、カルボキシル、-CONH2、-S(O)m-(C1-C6) アルキル、-CO2(C1-C4) アルキルエステル、1H-テトラゾール-5-イル、１個、２個もしくは３個のフルオロまたは１個もしくは２個の(C1-C4)アルキルで任意に置換することができる｝；
R2は水素、(C1-C8)アルキル、-(C0-C3)アルキル-(C3-C8)シクロアルキル、-(C1-C4)アルキル-A1 またはA1であり；
｛ここで、R2の定義におけるアルキル基およびシクロアルキル基は、ヒドロキシル、-C(O)OX6、-C(O)N(X6)(X6)、-N(X6)(X6)、-S(O)m(C1-C6)アルキル、-C(O)A1 、-C(O)(X6)、CF3、CNまたは１個、２個もしくは３個のハロゲンで任意に置換される｝；
R3はA1、(C1-C10)アルキル、-(C1-C6)アルキル-A1、-(C1-C6)アルキル-(C3-C7)cycloalkyl、-(C1-C5)アルキル-X1-(C1-C5)アルキル、-(C1-C5)アルキル-X1-(C0-C5)アルキル-A1 または-(C1-C5)アルキル-X1-(C1-C5)アルキル-(C3-C7)シクロアルキルであり;
｛ここで、R3の定義におけるアルキル基は、-S(O)m(C1-C6) アルキル、-C(O)OX3、1個、2個、3個、4個もしくは 5 個のハロゲン、または1個、2個もしくは3個のOX3で任意に置換され；
X1は、O、S(O)m、-N(X2)C(O)-、-C(O)N(X2)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-CX2=CX2-、-N(X2)C(O)O-、-OC(O)N(X2)- または-C≡C-である｝；
R4は、水素、(C1-C6) アルキルもしくは(C3-C7) シクロアルキルであるか、またはR4は、R3および、それらが結合している炭素原子と共に、(C5-C7) シクロアルキル、(C5-C7) シクロアルケニル、酸素、硫黄および窒素から成る群から独立に選ばれる１個から４個のヘテロ原子を有する部分的に飽和したもしくは全て飽和した４−から８−員環を形成するか、または窒素、硫黄および酸素から成る群から独立に選ばれる１個から４個のヘテロ原子を任意に有する部分的に飽和した、全て飽和していない、もしくは全て飽和した５−もしくは６−員環に縮合した、部分的に飽和したもしくは全て飽和した５−もしくは６−員環から成る二環式環系であり；
X4は、水素もしくは(C1-C6)アルキルであるかまたは、X4は、R4およびX4が結合している窒素原子およびR4が結合している炭素原子と共に、５から７員環を形成し；
R6は、結合であるか、または
【化２】
2015517452.tif 000031
であり
｛ここで、ａおよびｂは、独立に０、１、２または３であり；
X5およびX5aは、それぞれ、水素、トリフルオロメチル、A1および任意に置換される(C1-C6)アルキルから成る群から独立に選ばれ；X5およびX5aの定義における任意に置換される(C1-C6)アルキルは、A1、OX2、S(O)m(C1-C6)alkyl、-C(O)OX2、(C3-C7)cycloalkyl、-N(X2)(X2)および-C(O)N(X2)(X2)から成る群から選ばれる置換基で任意に置換されるか；
またはX5もしくはX5aを有する炭素は、R7およびR8を有する窒素と、各アルキレン橋が１個から５個の炭素原子を含有する１個もしくは２個のアルキレン橋を形成するが、ただし、１個のアルキレン橋が形成される場合は、両方ではなくX5もしくはX5aが、炭素原子上に存在することができ、両方ではなくR7もしくはR8が、窒素原子上に存在することができ、更に２個のアルキレン橋が形成される場合は、X5およびX5aは、炭素原子上に存在することはできず、R7およびR8は窒素原子上に存在することができず；
または、X5は、X5aおよびそれらが結合している炭素原子と共に、部分的に飽和したもしくは全て飽和した３−から７−員環、または酸素、硫黄および窒素から成る群から独立に選ばれる１個から４個のヘテロ原子を有する部分的に飽和したもしくは全て飽和した４−から８−員環を形成し；
または、X5は、X5aおよびそれらが結合している炭素原子と共に、窒素、硫黄および酸素から成る群から独立に選ばれる１個から４個のヘテロ原子を任意に有する部分的に飽和した、全て飽和した、もしくは全て飽和していない５−もしくは６−員環に縮合した、窒素、硫黄および酸素から成る群から独立に選ばれる１個または２個のヘテロ原子を任意に有する部分的に飽和したもしくは全て飽和した５−もしくは６−員環から成る二環式環系を形成し；
Z1は、結合、OまたはN-X2であるが、ただし、ａおよびｂが両方とも０である場合は、Z1は、N-X2またはOではない｝；
R7およびR8は、独立に、水素または任意に置換された(C1-C6)アルキルである
｛ここで、R7およびR8の定義における任意に置換された(C1-C6)アルキルは、A1、-C(O)O-(C1-C6)アルキル、-S(O)m(C1-C6)アルキル、１個から５個のハロゲン、１個から３個のヒドロキシ、１個から３個の-O-C(O)(C1-C10)アルキルまたは１個から３個の (C1-C6) アルコキシで任意に独立に置換される｝か；または
R7およびR8は、共に、-(CH2)r-L-(CH2)r-；
｛ここで、Ｌは、C(X2)(X2)、S(O)mまたはN(X2)である｝を形成することができ；
各例のA1は、独立に、(C5-C7)シクロアルケニル、フェニルまたは、酸素、硫黄および窒素から成る群から独立に選ばれる１個から４個のヘテロ原子を任意に有する部分的に飽和した、全て飽和した、もしくは全て飽和していない４−から８−員環、窒素、硫黄および酸素から成る群から独立に選ばれる１個から４個のヘテロ原子を任意に有する部分的に飽和した、全て飽和した、もしくは全て飽和していない５−もしくは６−員環に縮合した、窒素、硫黄および酸素から成る群から独立に選ばれる１個から４個のヘテロ原子を任意に有する部分的に飽和した、全て飽和していないもしくは全て飽和した５−もしくは６−員環から成る二環式環系であり；
各例のA1は、A1が二環式環系である場合、一方または任意に両方の環において、３個までの置換基で独立に任意に置換され、各置換基はF、Cl、Br、I、OCF3、OCF2H、CF3、CH3、OCH3、-OX6、-C(O)N(X6)(X6)、-C(O)OX6、オキソ、(C1-C6)アルキル、ニトロ、シアノ、ベンジル、-S(O)m(C1-C6)アルキル、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、フェニル、フェノキシ、フェニルアルキルオキシ、ハロフェニル、メチレンジオキシ、-N(X6)(X6)、-N(X6)C(O)(X6)、-SO2N(X6)(X6)、-N(X6)SO2-phenyl、-N(X6)SO2X6、-CONX11X12、-SO2NX11X12、-NX6SO2X12、-NX6CONX11X12、-NX6SO2NX11X12、-NX6C(O)X12、イミダゾリル、チアゾリルおよびテトラゾリルから成る群から独立に選ばれるが、ただし、A1が、任意にメチレンジオキシで置換される場合、それは、１個のメチレンジオキシで置換することだけができ；
｛ここで、X11は、水素、または任意に置換される(C1-C6)アルキルであり；X11を定義した任意に置換される(C1-C6)アルキルは、フェニル、フェノキシ、(C1-C6)アルコキシカルボニル、-S(O)m(C1-C6)アルキル、１個から５個のハロゲン、１個から３個のヒドロキシ、１個から３個の(C1-C10)アルカノイルオキシまたは１個から３個の(C1-C6)アルコキシで任意に独立に置換され;
X12は、水素、(C1-C6)アルキル、フェニル、チアゾリル、イミダゾリル、フリルまたはチエニルであるが、ただし、Ｘが水素ではない場合、X12は、Cl、F、CH3、OCH3、OCF3およびCF3から成る群から独立に選ばれる１個から３個の置換基で任意に置換されるか；
または、X11およびX12は、共に、-(CH2)r-L1-(CH2)r-
L1は、C(X2)(X2), O, S(O)m またはN(X2) である｝；
各例のｒは、独立に１、２または３であり；
各例のX2は、独立に、水素、任意に置換される(C1-C6)アルキル、または任意に置換される(C3-C7)シクロアルキルであり｛ここで、X2の定義における、任意に置換される(C1-C6)アルキルおよび任意に置換される(C3-C7)シクロアルキルは、-S(O)m(C1-C6)アルキル、-C(O)OX3、１個から５個のハロゲンまたは１個から３個のOX3で任意に独立に置換される｝；
各例のX3は、独立に、水素または(C1-C6)アルキルであり；
X6は、独立に、水素、任意に置換される(C1-C6)アルキル、(C2-C6)ハロゲン化アルキル、任意に置換される(C3-C7)シクロアルキル、(C3-C7)ハロゲン化シクロアルキルである｛ここで、X6の定義における任意に置換される(C1-C6)アルキルおよび任意に置換される(C3-C7)シクロアルキルは、１個もしくは２個の(C1-C4)アルキル、ヒドロキシル、(C1-C4)アルコキシ、カルボキシル、CONH2、-S(O)m(C1-C6)アルキル、カルボキシレート、(C1-C4)アルキルエステル、または１Ｈ−テトラゾール−５−イルにより任意に独立に置換される｝か；または
１個の原子上に２個のX6基が存在し、両方のX6が独立に(C1-C6)アルキルである場合、２個の(C1-C6)アルキル基は、２個のX6基が結合している原子と共に、任意に結合して、酸素、硫黄またはNX7を任意に有する４−から９−員環を形成することができ；
X7は、水素または、ヒドロキシルで任意に置換された(C1-C6)アルキルであり；そして各例のｍは、独立に０、１または２であるが；
ただし、
X6およびX12は、それが、C(O)X6、C(O)X12、SO2X6 またはSO2X12の形のC(O) またはSO2に結合している場合、水素ではあり得ず；そして
X6が結合である場合、ＬはN(X2)であり、定義-(CH2)r-L-(CH2)r-における各ｒは、独立に２または３である］。
【請求項２】
ヒトまたは動物において無酸症を治療する医薬品の製造のための式（II）の化合物、ラセミ−ジアステレオマー混合物、および当該化合物の光学異性体、または薬学的に許容されるその塩、またはそのプロドラッグからなる群から選ばれる1つ以上の使用：
【化３】
2015517452.tif 000032
（式中、
R1は、-(C1-C3)アルキル−フェニル、-(C1-C3)アルキル−ピリジル、-(C1-C3)アルキル−キノリニルまたは-(C1-C3)アルキル−チアゾリルであり、その際、R1におけるフェニルは、ハロ、CF3 、CH3およびフェニルから成る群から独立に選ばれる１または２個の置換基で任意に置換されてもよく；
R2は、水素、-(C1-C4)アルキル、または-(C1-C4)アルキルCF3 であり；
R3は、-(C1-C4)アルキルインドリル、-(C1-C4)アルキルフェニル、-(C1-C4)アルキル- O -(C1-C4)アルキル−Ar、-(C1-C4)アルキル-S-(C1-C4)アルキル−Arであり、その際、Arはフェニル、チエニル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジルまたはベンズイソキサゾリルであり、前記Arはハロ、OCF3 、CF3およびCH3から成る群から独立に選ばれる１または２個の置換基で任意に置換されてもよく；
ならびに
R6は、-C(X5)(X5)であり、その際X5は-(C1-C6)アルキルである）。
【請求項３】
以下の化合物：
2-アミノ-N-[1-(3a-(R,S)-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-2,3,3a,4,6,7-ヘキサヒドロピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-カルボニル)-4-フェニル(R)-ブチル]イソブチルアミド；
2-アミノ-N-[1-(3a-(R)-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-2,3,3a,4,6,7-ヘキサヒドロピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-カルボニル)-4-フェニル(R)-ブチル]イソブチルアミド；
2-アミノ-N-[1-(3a-(S)-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-2,3,3a,4,6,7-ヘキサヒドロピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-カルボニル)-4-フェニル(R)-ブチル]イソブチルアミド；
2-アミノ-N-[2-(3a-(R,S)-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-2,3,3a,4,6,7-ヘキサヒドロピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル)-1-(R)-(1H-インドール-3-イルメチル)-2-オキソ-エチル]イソブチルアミド；
2-アミノ-N-[2-(3a-(R)-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-2,3,3a,4,6,7-ヘキサヒドロピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル)-1-(R)-(1H-インドール-3-イルメチル)-2-オキソ-エチル]イソブチルアミド；
2-アミノ-N-[2-(3a-(S)-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-2,3,3a,4,6,7-ヘキサヒドロピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル)-1-(R)-(1H-インドール-3-イルメチル)-2-オキソ-エチル]イソブチルアミド；
2-アミノ-N-[2-(3a-(R,S)-ベンジル-2-エチル-3-オキソ-2,3,3a,4,6,7-ヘキサヒドロピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル)-1-(R)-(1H-インドール-3-イルメチル)-2-オキソ-エチル]イソブチルアミド；
2-アミノ-N-[2-(3a-(R)-ベンジル-2-エチル-3-オキソ-2,3,3a,4,6,7-ヘキサヒドロピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル)-1-(R)-(1H-インドール-3-イルメチル)-2-オキソ-エチル]イソブチルアミド；
2-アミノ-N-[2-(3a-(S)-ベンジル-2-エチル-3-オキソ-2,3,3a,4,6,7-ヘキサヒドロピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル)-1-(R)-(1H-インドール-3-イルメチル)-2-オキソ-エチル]イソブチルアミド；
2-アミノ-N-[2-(3a-(R,S)-(4-フルオロ-ベンジル)-2-メチル-3-オキソ-2,3,3a,4,6,7-ヘキサヒドロピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル)-1-(R)-(1H-インドール-3-イルメチル)-2-オキソ-エチル]イソブチルアミド；
2-アミノ-N-[2-(3a-(R)-(4-フルオロ-ベンジル)-2-メチル-3-オキソ-2,3,3a,4,6,7-ヘキサヒドロピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル)-1-(R)-(1H-インドール-3-イルメチル)-2-オキソ-エチル]イソブチルアミド；
2-アミノ-N-[2-(3a-(S)-(4-フルオロ-ベンジル)-2-メチル-3-オキソ-2,3,3a,4,6,7-ヘキサヒドロピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル)-1-(R)-(1H-インドール-3-イルメチル)-2-オキソ-エチル]イソブチルアミド；
2-アミノ-N-[2-(3a-(R,S)-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-2,3,3a,4,6,7-ヘキサヒドロピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル)-1-(R)-ベンジルオキシメチル-2-オキソ-エチル]イソブチルアミド；
2-アミノ-N-[2-(3a-(R)-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-2,3,3a,4,6,7-ヘキサヒドロピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル)-1-(R)-ベンジルオキシメチル-2-オキソ-エチル]イソブチルアミド；
2-アミノ-N-[2-(3a-(S)-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-2,3,3a,4,6,7-ヘキサヒドロピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル)-1-(R)-ベンジルオキシメチル-2-オキソ-エチル]イソブチルアミド；
2-アミノ-N-[2-(3a-(R,S)-ベンジル-2-エチル-3-オキソ-2,3,3a,4,6,7-ヘキサヒドロピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル)-1-(R)-ベンジルオキシメチル-2-オキソ-エチル]イソブチルアミド；
2-アミノ-N-[2-(3a-(R)-ベンジル-2-エチル-3-オキソ-2,3,3a,4,6,7-ヘキサヒドロピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル)-1-(R)-ベンジルオキシメチル-2-オキソ-エチル]イソブチルアミド；
2-アミノ-N-[2-(3a-(S)-ベンジル-2-エチル-3-オキソ-2,3,3a,4,6,7-ヘキサヒドロピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル)-1-(R)-ベンジルオキシメチル-2-オキソ-エチル]イソブチルアミド；
2-アミノ-N-[2-(3a-(R,S)-ベンジル-3-オキソ-2-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-2,3,3a,4,6,7-ヘキサヒドロピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル)-1-(R)-ベンジルオキシメチル-2-オキソ-エチル]イソブチルアミド；
2-アミノ-N-[2-(3a-(R)-ベンジル-3-オキソ-2-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-2,3,3a,4,6,7-ヘキサヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル)-1-(R)-ベンジルオキシメチル-2-オキソ-エチル]イソブチルアミド；
2-アミノ-N-[2-(3a-(S)-ベンジル-3-オキソ-2-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-2,3,3a,4,6,7-ヘキサヒドロピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル)-1-(R)-ベンジルオキシメチル-2-オキソ-エチル]イソブチルアミド；
2-アミノ-N-[1-(R)-ベンジルオキシメチル-2-(3a-(R,S)-(4-フルオロ-ベンジル)-2-メチル-3-オキソ-2,3,3a,4,6,7-ヘキサヒドロピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル)-2-オキソ-エチル]イソブチルアミド；
2-アミノ-N-[1-(R)-ベンジルオキシメチル-2-(3a-(R)-(4-フルオロ-ベンジル)-2-メチル-3-オキソ-2,3,3a,4,6,7-ヘキサヒドロピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル)-2-オキソ-エチル]イソブチルアミド；
2-アミノ-N-[1-(R)-ベンジルオキシメチル-2-(3a-(S)-(4-フルオロ-ベンジル)-2-メチル-3-オキソ-2,3,3a,4,6,7-ヘキサヒドロピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル)-2-オキソ-エチル]イソブチルアミド；
2-アミノ-N-[2-(3a-(R,S)-ベンジル-2-tert-ブチル-3-オキソ-2,3,3a,4,6,7-ヘキサヒドロピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル)-1-(R)-ベンジルオキシメチル-2-オキソ-エチル]イソブチルアミド；
2-アミノ-N-[2-(3a-(R)-ベンジル-2-tert-ブチル-3-オキソ-2,3,3a,4,6,7-ヘキサヒドロピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル)-1-(R)-ベンジルオキシメチル-2-オキソ-エチル]イソブチルアミド；
2-アミノ-N-[2-(3a-(S)-ベンジル-2-tert-ブチル-3-オキソ-2,3,3a,4,6,7-ヘキサヒドロピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル)-1-(R)-ベンジルオキシメチル-2-オキソ-エチル]イソブチルアミド；
2-アミノ-N-[2-(3a-(R,S)-ベンジル-3-オキソ-2,3,3a,4,6,7-ヘキサヒドロピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル)-1-(R)-ベンジルオキシメチル-2-オキソ-エチル]イソブチルアミド；
2-アミノ-N-[2-(3a-(R)-ベンジル-3-オキソ-2,3,3a,4,6,7-ヘキサヒドロピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル)-1-(R)-ベンジルオキシメチル-2-オキソ-エチル]イソブチルアミド；
2-アミノ-N-[2-(3a-(S)-ベンジル-3-オキソ-2,3,3a,4,6,7-ヘキサヒドロピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル)-1-(R)-ベンジルオキシメチル-2-オキソ-エチル]イソブチルアミド；
2-アミノ-N-[1-(R)-ベンジルオキシメチル-2-(2-メチル-3-オキソ-3a-(R,S)-ピリジン-2-イルメチル-2,3,3a,4,6,7-ヘキサヒドロピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル)-2-オキソ-エチル]-2-メチル-プロピオンアミド；
2-アミノ-N-[1-(R)-ベンジルオキシメチル-2-(2-メチル-3-オキソ-3a-(R)-ピリジン-2-イルメチル-2,3,3a,4,6,7-ヘキサヒドロピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル)-2-オキソ-エチル]-2-メチル-プロピオンアミド；
2-アミノ-N-[1-(R)-ベンジルオキシメチル-2-(2-メチル-3-オキソ-3a-(S)-ピリジン-2-イルメチル-2,3,3a,4,6,7-ヘキサヒドロピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル)-2-オキソ-エチル]-2-メチル-プロピオンアミド；
2-アミノ-N-[1-(R)-(3-クロロ-ベンジルオキシメチル)-2-オキソ-2-(3-オキソ-3a-(R,S)-ピリジン-2-イルメチル-2-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-2,3,3a,4,6,7-ヘキサヒドロピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル)-エチル]-2-メチル-プロピオンアミド；
2-アミノ-N-[1-(R)-(3-クロロ-ベンジルオキシメチル)-2-オキソ-2-(3-オキソ-3a-(R)-ピリジン-2-イルメチル-2-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-2,3,3a,4,6,7-ヘキサヒドロピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル)-エチル]-2-メチル-プロピオンアミド；
2-アミノ-N-[1-(R)-(3-クロロ-ベンジルオキシメチル)-2-オキソ-2-(3-オキソ-3a-(S)-ピリジン-2-イルメチル-2-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-2,3,3a,4,6,7-ヘキサヒドロピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル)-エチル]-2-メチル-プロピオンアミド；
2-アミノ-N-[1-(R)-(4-クロロ-ベンジルオキシメチル)-2-オキソ-2-(3-オキソ-3a-(R,S)-ピリジン-2-イルメチル-2-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-2,3,3a,4,6,7-ヘキサヒドロピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル)-エチル]-2-メチル-プロピオンアミド；
2-アミノ-N-[1-(R)-(4-クロロ-ベンジルオキシメチル)-2-オキソ-2-(3-オキソ-3a-(R)-ピリジン-2-イルメチル-2-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-2,3,3a,4,6,7-ヘキサヒドロピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル)-エチル]-2-メチル-プロピオンアミド；
2-アミノ-N-[1-(R)-(4-クロロ-ベンジルオキシメチル)-2-オキソ-2-(3-オキソ-3a-(S)-ピリジン-2-イルメチル-2-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-2,3,3a,4,6,7-ヘキサヒドロピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル)-エチル]-2-メチル-プロピオンアミド；
2-アミノ-N-[1-(R)-(2,4-ジクロロ-ベンジルオキシメチル)-2-オキソ-2-(3-オキソ-3a-(R,S)-ピリジン-2-イルメチル-2-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-2,3,3a,4,6,7-ヘキサヒドロピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル)-エチル]-2-メチル-プロピオンアミド；
2-アミノ-N-[1-(R)-(2,4-ジクロロ-ベンジルオキシメチル)-2-オキソ-2-(3-オキソ-3a-(R)-ピリジン-2-イルメチル-2-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-2,3,3a,4,6,7-ヘキサヒドロピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル)-エチル]-2-メチル-プロピオンアミド；
2-アミノ-N-[1-(R)-(2,4-ジクロロ-ベンジルオキシメチル)-2-オキソ-2-(3-オキソ-3a-(S)-ピリジン-2-イルメチル-2-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-2,3,3a,4,6,7-ヘキサヒドロピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル)-エチル]-2-メチル-プロピオンアミド；
2-アミノ-N-[1-(R)-(4-クロロ-チオフェン-2-イルメトキシメチル)-2-オキソ-2-(3-オキソ-3a-(R,S)-ピリジン-2-イルメチル-2-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-2,3,3a,4,5,7-ヘキサヒドロピラゾロ[3,4-c]ピリジン-6-イル)-エチル]-2-メチル-プロピオンアミド；
2-アミノ-N-[1-(R)-(4-クロロ-チオフェン-2-イルメトキシメチル)-2-オキソ-2-(3-オキソ-3a-(R)-ピリジン-2-イルメチル-2-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-2,3,3a,4,5,7-ヘキサヒドロピラゾロ[3,4-c]ピリジン-6-イル)-エチル]-2-メチル-プロピオンアミド；
2-アミノ-N-[1-(R)-(4-クロロ-チオフェン-2-イルメトキシメチル)-2-オキソ-2-(3-オキソ-3a-(S)-ピリジン-2-イルメチル-2-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-2,3,3a,4,5,7-ヘキサヒドロピラゾロ[3,4-c]ピリジン-6-イル)-エチル]-2-メチル-プロピオンアミド；
2-アミノ-N-[1-(R)-(2,4-ジフルオロ-ベンジルオキシメチル)-2-オキソ-2-(3-オキソ-3a-(R,S)-ピリジン-2-イルメチル-2-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-2,3,3a,4,6,7-ヘキサヒドロピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル)-エチル]-2-メチル-プロピオンアミド；
2-アミノ-N-[1-(R)-(2,4-ジフルオロ-ベンジルオキシメチル)-2-オキソ-2-(3-オキソ-3a-(R)-ピリジン-2-イルメチル-2-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-2,3,3a,4,6,7-ヘキサヒドロピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル)-エチル]-2-メチル-プロピオンアミド；
2-アミノ-N-[1-(R)-(2,4-ジフルオロ-ベンジルオキシメチル)-2-オキソ-2-(3-オキソ-3a-(S)-ピリジン-2-イルメチル-2-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-2,3,3a,4,6,7-ヘキサヒドロピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル)-エチル]-2-メチル-プロピオンアミド；
2-アミノ-N-[2-(3a-(R,S)-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-2,3,3a,4,6,7-ヘキサヒドロピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル)-1-(R)-(3,4-ジフルオロ-ベンジルオキシメチル)-2-オキソ-エチル]-2-メチル-プロピオンアミド；
2-アミノ-N-[2-(3a-(R)-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-2,3,3a,4,6,7-ヘキサヒドロピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル)-1-(R)-(3,4-ジフルオロ-ベンジルオキシメチル)-2-オキソ-エチル]-2-メチル-プロピオンアミド； および
2-アミノ-N-[2-(3a-(S)-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-2,3,3a,4,6,7-ヘキサヒドロピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル)-1-(R)-(3,4-ジフルオロ-ベンジルオキシメチル)-2-オキソ-エチル]-2-メチル-プロピオンアミド；
または、薬学的に許容されるその塩からなる群から選ばれる化合物である請求項１または請求項２に記載の使用。
【請求項４】
以下の化合物：
2-アミノ-N-[2-(3a-(R)-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-2,3,3a,4,6,7-ヘキサヒドロピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル)-1-(R)-ベンジルオキシメチル-2-オキソ-エチル]イソブチルアミド ；
2-アミノ-N-[1-(R)-(2,4-ジフルオロ-ベンジルオキシメチル)-2-オキソ-2-(3-オキソ-3a-(R)-ピリジン-2-イルメチル-2-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-2,3,3a,4,6,7-ヘキサヒドロピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル)-エチル]-2-メチル-プロピオンアミド；
および、薬学的に許容されるその塩からなる群から選ばれる化合物である請求項１〜請求項３に記載の使用。
【請求項５】
ヒトまたは動物において無酸症を治療する医薬品の製造のための式（III）の化合物、ラセミ−ジアステレオマー混合物、および当該化合物の光学異性体、または薬学的に許容されるその塩、またはそのプロドラッグからなる群から選ばれる1つ以上の使用：
【化４】
2015517452.tif 000033
〔ここで、
R1は水素、あるいは１または複数のアリールまたはヘタリールで任意に置換されるC1-6アルキルであり；
ａおよびｄは独立して互いに０、１、２または３であり；
ｂおよびｃは独立して互いに０、１、２、３、４または５であり、ただしｂ＋ｃは３、４または５であり、
Ｄ は
R2-NH-(CR3R4)e-(CH2)f-M-(CHR5)g-(CH2)h-
｛ここで、R2、R3、R4 およびR5 は独立して水素あるいはC1-6-アルキルであり、このアルキルは１または複数のハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アリールまたはヘタリールで任意に置換され； あるいは、
R2とR3またはR2とR4またはR3とR4は任意に-(CH2)i-U-(CH2)j-
（ここで、ｉおよびｊは独立して１または２であり、そしてＵ は-O-、-S-または原子価結合である）を形成してもよく；
ｈおよびｆは独立して０、１、２、または３であり；
ｇおよびｅは独立して０または１であり；
Ｍは原子価結合、-CR6=CR7-、アリーレン、ヘタリーレン、-O-または-S-であり；
R6およびR7は独立して水素、あるいはC1-6-アルキルであり、このアルキルは１または複数のアリールまたはヘタリールで任意に置換される｝であり；
Ｇは-O-(CH2)k-R8、
【化５】
2015517452.tif 000034
Ｊは、-O-(CH2)lR13、
【化６】
2015517452.tif 000035
であり、
ここでR8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16およびR17は独立して互いに水素、ハロゲン、アリール、ヘタリール、C1-6-アルキルまたはC1-6-アルコキシであり；
ｋおよびｌは独立して０、１または２であり；
Ｅは、-CONR18R19、-COOR19、-(CH2)m-NR18SO2R20、-(CH2)m-NR18COR20、-(CH2)m-OR19、-(CH2)m-OCOR20、-CH(R18)R19、-(CH2)m-NR18-CS-NR19R21または-(CH2)m-NR18-CO-NR19R21であり；あるいは、
Ｅは-CONR22NR23R24、
（ここでR22は水素、１または複数のアリールまたはヘタリールで任意に置換されるC1-6-アルキル、あるいは１または複数のC1-6-アルキルで任意に置換されるアリールまたはヘタリールであり；R23は１または複数のアリールまたはヘタリールで任意に置換されるC1-6-アルキル、あるいはC1-7-アシルであり；
そしてR24は水素、１または複数のアリールまたはヘタリールで任意に置換されるC1-6-アルキルであり； あるいは１または複数のC1-6-アルキルで任意に置換されるアリールまたはヘタリールであり； あるいは、
R22およびR23は、それらに結合している窒素原子と一緒に、１または複数のC1-6-アルキル、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アリールまたはヘタリールで任意に置換されるヘテロ環系を形成してもよく； あるいは、
R22およびR24は、それらに結合している窒素原子と一緒に、１または複数のC1-6-アルキル、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アリールまたはヘタリールで任意に置換されるヘテロ環系を形成してもよく； あるいは、
R23およびR24は、それらに結合している窒素原子と一緒に、１または複数のC1-6-アルキル、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アリールまたはヘタリールで任意に置換されるヘテロ環系を形成してもよく；
ここでｍ は０、１、２、または３であり、
R18、R19およびR21は独立して水素、あるいはハロゲン、-N(R25)R26（ここでR25およびR26 は独立して水素またはC1-6-アルキルである）；ヒドロキシル、C1-6-アルコキシ、C1-6-アルコキシカルボニル、C1-6-アルキルカルボニルオキシまたはアリールで任意に置換されるC1-6-アルキルであり；
あるいはR19は、
【化７】
2015517452.tif 000036
（ここでＱは−ＣＨ＜または−Ｎ＜であり、
ＫおよびＬは独立して-CH2-、-CO-、-O-、-S-、-NR27-または原子価結合であり、ここでR27は水素またはC1-6-アルキルであり；
ｎおよびoは独立して０、１、２、３または４であり；
R20はC1-6-アルキル、アリールまたはヘタリールである） である｝ の化合物または医薬として許容されるその塩（ ただし、Ｍが原子価結合であるならば、Ｅは-CONR22NR23R24である）〕。
【請求項６】
化合物が次の式（IV）である、請求項５に記載の使用：
【化８】
2015517452.tif 000037
【請求項７】
ヒトまたは動物において無酸症を治療する医薬品の製造のための式（V）の化合物、ラセミ−ジアステレオマー混合物、および当該化合物の光学異性体、または薬学的に許容されるその塩、またはそのプロドラッグからなる群から選ばれる1つ以上の使用：
【化９】
2015517452.tif 000038
〔式中、
R1は水素またはC1-6-アルキルであり；
R2は水素またはC1-6-アルキルであり；
Ｌは
【化１０】
2015517452.tif 000039
｛ここで、R4は水素またはC1-6-アルキルであり；
ｐは０または１であり；
ｑ、ｓ、ｔ、ｕは独立して互いに０、１、２、３または４であり；
ｒは０または１であり；
ｑ＋ｒ＋ｓ＋ｔ＋ｕの合計が、０、１、２、３または４であり；
R9、R10、R11、およびR12は、独立して互いに水素またはC1-6-アルキルであり；
Ｑは、＞N-R13または
【化１１】
2015517452.tif 000040
（ここで、ｏは０、１または２であり；
Ｔは-N(R15)(R16)またはヒドロキシルであり；
R13，R15およびR16は、独立して互いに水素またはC1-6-アルキルであり；
R14は水素、アリールまたはヘタリールである）である｝であり；
Ｇは-O-(CH2)k-R17、
【化１２】
2015517452.tif 000041
（ここで、R17、R18、R19、R20およびR21は独立して互いに水素、ハロゲン、アリール、ヘタリール、C1-6-アルキルまたはC1-6-アルコキシであり；
ｋは０、１または２である）であり；
Ｊは-O-(CH2)l R22、
【化１３】
2015517452.tif 000042
（ここで、R22、R23、R24、R25およびR26は独立して互いに水素、ハロゲン、アリール、ヘタリール、C1-6-アルキルまたはC1-6-アルコキシであり；
ｌは０，１、または２である）であり；
ａは０，１、または２であり；
ｂは０，１、または２であり；
ｃは０，１または２であり；
ｄは０または１であり；
ｅは０，１，２、または３であり；
ｆは０または１であり；
R5は、水素またはＣ1-6 アルキルであり、これらは任意に１または複数のヒドロキシル、アリールまたはヘタリールで置換され；
R6およびR7は、独立して互いに水素またはC1-6-アルキルであり、これらは任意に１または複数のハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アリール、またはヘタリールで置換され；
R8は水素またはC1-6-アルキルであり、これらは任意に１または複数のハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アリール、またはヘタリールで任意に置換され；
R6とR7またはR6とR8またはR7とＲ8は、任意に-(CH2)i-U-(CH2)j-（ここで、ｉおよびｊは独立して互いに１、２または３であり、そしてＵは-O-、-S-、または原子価結合である）を形成してもよく；
Ｍはアリーレン、ヘタリーレン、-O-、-S-または-CR27=CR28-（ここで、R27およびR28は独立して互いに水素またはC1-6-アルキルであり、これらは任意に１または複数のアリールまたはヘタリールで置換される）である〕。
【請求項８】
化合物が次の式(VI)である、請求項7に記載の使用：
【化１４】
2015517452.tif 000043
【請求項９】
ヒトまたは動物において無酸症を治療する医薬品の製造のための式（VII）の化合物、ラセミ−ジアステレオマー混合物、および当該化合物の光学異性体、または薬学的に許容されるその塩、またはそのプロドラッグからなる群から選ばれる1つ以上の使用：
【化１５】
2015517452.tif 000044
式中、＊は炭素原子を意味し、キラルな炭素原子の場合にはＲ立体配置またはＳ立体配置をとり、R1およびR3 のうちの一方が水素原子で、他方が式(A)の基であり、
【化１６】
2015517452.tif 000045
R2は水素原子、直鎖または分岐のC1-C6アルキル基、アリール基、ヘテロサイクリック基、シクロアルキル基、(CH2)n-アリール基、(CH2)n-ヘテロサイクリック基、(CH2)n-シクロアルキル基、メチルスルホニル基、フェニルスルホニル基、C(O)R8基、または式(B)から式(G)のうちの一つに属する基であり、
【化１７】
2015517452.tif 000046
R4は水素原子または直鎖または分岐のC1-C4-アルキル基であり、
R5は水素原子、直鎖または分岐のC1-C4-アルキル基、(CH2)n-アリール基、(CH2)n-ヘテロサイクリック基、(CH2)n-シクロアルキル基またはアミノ基であり、
R6およびR7はそれぞれ互いに独立した水素原子または直鎖または分岐のC1-C4-アルキル基であり、
R8は直鎖または分岐のC1-C6-アルキル基であり、
R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、およびR16はそれぞれ互いに独立した水素原子または直鎖または分岐のC1-C4-アルキル基であり、
ｍは０、１または２であり、ｎは１または２である；
【請求項１０】
化合物が次の式（VIII）である、請求項９に記載の使用：
【化１８】
2015517452.tif 000047
【請求項１１】
ヒトまたは動物において無酸症を治療する医薬品の製造のための式（IX）の化合物、ラセミ−ジアステレオマー混合物、および当該化合物の光学異性体、または薬学的に許容されるその塩、またはそのプロドラッグからなる群から選ばれる1つ以上の使用：
【化１９】
2015517452.tif 000048
〔式中、
R1は、水素またはアミノ酸の側鎖であるか、またはR1とR2とで、環内にＯ、Ｓ、またはＮ原子を任意に含んでいてよい４員環、５員環、６員環、７員環、または８員環を形成し、前記環は、以下に定義されたR8と任意に置換されていてよく、またはR1とR9とで、環内にＯ、Ｓ、またはさらなるＮ原子を任意に含んでいてよい３員環、４員環、５員環、６員環、または７員環を形成し、前記環は、以下に定義されたR8と任意に置換されていてよく；
R2は、水素またはアミノ酸の側鎖であるか、またはR1とR2とで、環内にＯ、Ｓ、またはＮ原子を任意に含んでいてよい４員環、５員環、６員環、７員環、または８員環を形成し、前記環は、以下に定義されたR8と任意に置換されていてよく、またはR2とR9とで、環内にＯ、Ｓ、またはさらなるＮ原子を任意に含んでいてよい３員環、４員環、５員環、６員環、または７員環を形成し、前記環は、以下に定義されたR8と任意に置換されていてよく；
R3は、水素またはアミノ酸の側鎖であるか、またはR3とR4とで、環内にＯまたはＳ原子を任意に含んでいてよい３員環、４員環、５員環、６員環、または７員環を形成し、
前記環は、以下に定義されたR8と任意に置換されていてよく、またはR3とR7とでまたはR3とR11とで、環内にＯ、Ｓ、またはさらなるＮ原子を任意に含んでいてよい４員環、５員環、６員環、７員環、または８員環の複素環を形成し、前記環は、以下に定義されたR8と任意に置換されていてよく；
R4は、水素またはアミノ酸の側鎖であるか、またはR3とR4とで、環内にＯまたはＳ原子を任意に含んでいてよい３員環、４員環、５員環、６員環、または７員環を形成し、前記環は、以下に定義されたR8と任意に置換されていてよく、またはR4とR7とでまたはR4とR11とで、環内にＯ、Ｓ、またはさらなるＮ原子を任意に含んでいてよい４員環、５員環、６員環、７員環、または８員環の複素環を形成し、前記環は、以下に定義されたR8と任意に置換されていてよく；
R5およびR6は、それぞれ独立して水素またはアミノ酸の側鎖であるか、またはR5とR6とで、環内にＯ、Ｓ、またはＮ原子を任意に含んでいてよい３員環、４員環、５員環、６員環、または７員環を形成し、前記環は、以下に定義されたR8と任意に置換されていてよく；
R7は、水素、C1-C10-アルキル、置換C1-C10-アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環基、または置換複素環基であるか、またはR3とR7とでまたはR4とR7とで、環内にＯ、Ｓ、またはさらなるＮ原子を任意に含んでいてよい４員環、５員環、６員環、７員環、または８員環の複素環を形成し、前記環は、R8と任意に置換されていてよく；
R8は、３員環、４員環、５員環、６員環、７員環、または８員環構造上の１つ以上の水素原子を置換し、独立してアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環基、置換複素環基、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、水酸基、アルコキシ、アリールオキシ、オキソ、アミノ、ハロゲン、ホルミル、アシル、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、カルバモイル、グアニジノ、ウレイド、アミジノ、メルカプト、スルフィニル、スルホニル、およびスルホンアミドからなる群から選択されるか、または２つの隣接する原子上の水素原子を置換する場合、R8は、縮合シクロアルキル、置換縮合シクロアルキル、縮合複素環基、置換縮合複素環基、縮合アリール、置換縮合アリール、縮合ヘテロアリール、または置換縮合ヘテロアリール環であり；
Ｘは、Ｏ、NR9、またはN(R10)2+；
（式中、R9は、水素、C1-C10-アルキル、置換C1-C10-アルキル、スルホニル、スルホンアミド、またはアミジノであり、R10は、水素、C1-C10-アルキル、または置換C1-C10-アルキルであり、またはR9とR1とで、環内にＯ、Ｓ、またはさらなるＮ原子を任意に含んでいてよい３員環、４員環、５員環、６員環、または７員環を形成し、前記環は、先に定義されたR8と任意に置換されていてよい。）であり；
Z1は、ＯまたはNR11
（式中、R11は、水素、C1-C10-アルキル、または置換C1-C10-アルキルであるか、またはR3とR11とでまたはR4とR11とで、環内にＯ、Ｓ、またはさらなるＮ原子を任意に含んでいてよい４員環、５員環、６員環、７員環、または８員環の複素環を形成し、前記環は、先に定義されたＲ8と任意に置換されていてよい。）
であり；
Z2は、ＯまたはNR 12
（式中、R12は、水素、C1-C10-アルキル、または置換C1-C10-アルキルである。）
であり；
ｍ、ｎ、およびｐは、それぞれ独立して０、１、または２であり；
Ｔは、下記式IVの２価の基である：
-U-(CH2)d-W-Y-Z-(CH2)e-
｛式中、
ｄおよびｅは、それぞれ独立して０、１、２、３、４、または５であり；
ＹおよびＺは、それぞれ任意に存在してもよく；
Ｕは、-CR21R22-または-C(=O)-であり、式(IX)のＸに結合しており；
Ｗ、Ｙ、およびＺは、それぞれ独立して-O-、-NR23-、-S-、-SO-、-SO2-、-C(=O)-O-、-O-C(=O)-、-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-、-SO2-NH-、-NH-SO2-、-CR24R25-、-CH=CH-（Ｚ型またはＥ型）、-C≡C-、および下記の環構造：
【化２０】
2015517452.tif 000049
（式中、G1およびG2は、それぞれ独立して共有結合であるか、または-O-、-NR39-、-S-、-SO-、-SO2-、-C(=O)-、-C(=O)-O-、-O-C(=O)-、-C(=O)NH-、-NH-C(=O)-、-SO2-NH-、-NH-SO2-、-CR40R41-、-CH=CH-（Ｚ型またはＥ型）、および-C≡C-からなる群から選択された２価の基であり、G1は、Ｕの最も近くで結合し、ここで前記環内の任意の炭素原子は他で定義されておらず、Ｎに任意に置換されていてよく、ただし、前記環は４個を超えるＮ原子を含むことができず、K1、K2、K3、K4 およびK5は、それぞれ独立して、Ｏ、NR42、またはＳであり、R42は以下に定義されている。）からなる群から選択され；
R21およびR22は、それぞれ独立して水素、C1-C10-アルキル、または置換C1-C10-アルキルであるか、またはR21とR22とで、環内にＯ、Ｓ、およびＮからなる群から選択される１つ以上のヘテロ原子を任意に含んでいてよい３員環〜１２員環を形成し、前記環は、先に定義されたR8と任意に置換されていてよく；
R23、R39およびR42は、それぞれ独立して水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環基、置換複素環基、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ホルミル、アシル、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、アミジノ、スルホニル、またはスルホンアミドであり；
R24およびR25は、それぞれ独立して水素、C1-C10-アルキル、置換C1-C10-アルキル、RAA（RAAは、アミノ酸の側鎖である。）であるか、またはR24とR25とで、環内にＯ、Ｓ、およびＮからなる群から選択される１つまたは複数のヘテロ原子を任意に含んでいてよい３員環〜１２員環を形成し、またはR24またはR25のうちの一方は、水酸基、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、メルカプト、カルバモイル、アミジノ、ウレイド、またはグアニジノであり、他方は、水素、C1-C10-アルキル、または置換C1-C10-アルキル（R24およびR25が結合した炭素も別のヘテロ原子に結合している場合を除く）であり；
R26、R31、R35、およびR38は、それぞれ任意に存在してよく、存在する場合、前記示された環上の１つ以上の水素原子が置換され、それぞれは、独立してハロゲン、トリフルオロメチル、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環基、置換複素環基、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、水酸基、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、ホルミル、アシル、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、カルバモイル、グアニジノ、ウレイド、アミジノ、シアノ、ニトロ、メルカプト、スルフィニル、スルホニル、およびスルホンアミドからなる群から選択され；
R27は、任意に存在してよく、存在する場合、前記示された環上の１つ以上の水素原子が置換され、それぞれは、独立してアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環基、置換複素環基、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、水酸基、アルコキシ、アリールオキシ、オキソ、アミノ、ホルミル、アシル、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、カルバモイル、グアニジノ、ウレイド、アミジノ、メルカプト、スルフィニル、スルホニル、およびスルホンアミドからなる群から選択され；
R28、R29、R30、R32、R33、R34、R36およびR37は、それぞれ任意に存在していてよく、前記環中で結合する炭素原子に二重結合が存在しない場合、２つの基が任意に存在してよく、存在する場合、それぞれは、前記環内に存在する１つの水素が置換されているか、または前記環中で結合する炭素原子に二重結合が存在しない場合、前記環上に存在する２つの水素原子のうちの１つまたは両方が置換され、それぞれ独立してアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環基、置換複素環基、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、水酸基、アルコキシ、アリールオキシ、オキソ、アミノ、ホルミル、アシル、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、カルバモイル、グアニジノ、ウレイド、アミジノ、メルカプト、スルフィニル、スルホニル、およびスルホンアミドからなる群から選択され、二重結合が存在する場合のみハロゲンであり；そして
R40およびR41は、それぞれ独立して水素、C1-C10-アルキル、置換C1-C10-アルキル、またはRAA（RAAは先に定義された通りである。）であるか、またはR40とR41とで、環内にＯ、Ｓ、およびＮからなる群から選択される１つ以上のヘテロ原子を任意に含んでいてよい３員環〜１２員環を形成し、前記環は、先に定義されたR8と任意に置換されていてよく、またはR40またはR41のうちの一方は、水酸基、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、メルカプト、カルバモイル、アミジノ、ウレイド、またはグアニジノであり、他方は、水素、C1-C10-アルキル、または置換C1-C10-アルキル（R40およびR41が結合した炭素も別のヘテロ原子に結合している場合を除く）であり；
ただし、Ｔは、標準アミノ酸を含むアミノ酸残基、ジペプチドフラグメント、トリペプチドフラグメント、またはより高次のペプチドフラグメントではない。｝〕。
【請求項１２】
化合物が次の式(Xa)、(Xb)、および(Xc)から選ばれる、請求項１１に記載の使用：
【化２１】
2015517452.tif 000050
【請求項１３】
ヒトまたは動物において無酸症を治療する医薬品の製造のための式（XI）の化合物、ラセミ−ジアステレオマー混合物、および当該化合物の光学異性体、または薬学的に許容されるその塩、またはそのプロドラッグからなる群から選ばれる1つ以上の使用：
A-B-C-D(-E)p  (XI)
式中、ｐは０または１；
Ａは水素またはR1-(CH2)q-(X)r-(CH2)s-CO-、
式中、ｑは０または１〜５の整数；
ｒは０または１；
ｓは０または１〜５の整数；
R1は水素、イミダゾリル、グアニジノ、ピペラジノ、モノホリノ、ピペリジノまたはN(R2)-R3、式中、R2およびR3は独立して、水素または所望により１またはそれより多いヒドロキシル、ピリジニルまたはフラニル基で置換されたC1-C10-アルキルであり、
Ｘはｒが１のとき-NH-、-CH2-、-CH＝CH-、
【化２２】
2015517452.tif 000051
式中、R16およびR17はそれぞれ独立して水素またはC1-C10-アルキル、
Ｂは(G)t-(H)uで、式中、
ｔは０または１；
ｕは０または１；
ＧおよびＨは、天然のＬ−アミノ酸もしくはそれらの対応するＤ−異性体または非天然アミノ酸、たとえば、１，４−ジアミノブタン酸、アミノイソブタン酸、１，３−ジアミノプロピオン酸、４−アミノフェニルアラニン、３−ピリジルアラニン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸、１，２，３，４−テトラヒドロノルハルマン−３−カルボン酸、Ｎ−メチルアントラニル酸、アントラニル酸、Ｎ−ベルジルグリシン、３−アミノ−３−メチル安息香酸、３−アミノ−３−メチルブタン酸、サルコシン、ニペコチン酸もしくはイソ−ニペコチン酸かなる群から選択したアミノ酸残基であり、式中、ｔおよびｕが共に１であるときは、ＧおよびＨの間のアミド結合は、所望により
Y-NR18-で置換されており、式中、Yは-CO-または-CH2-、およびR18は水素、C1-C10-アルキル、アラルキルであり；
Ｃは式-NH-CH((CH2)w-R4)-CO-のＤ−アミノ酸であって、式中、
ｗは０，１または２で
R4は、
【化２３】
2015517452.tif 000052
からなる群から選択したものであって、各々、所望によりハロゲン、C1-C10-アルキル、C1-C10-アルキルオキシ、C1-C10-アルキルアミノ、アミノまたはヒドロキシ置換されており、
Ｄは、ｐが１のとき、式-NH-CH((CH2)k-R5)-CO-のＤ−アミノ酸であるか
または、ｐが０のとき、-NH-CH((CH2)l-R5)-CH2-R6または-NH-CH((CH2)m-R5)-CO-R6であって、式中、
ｋは０、１または２；
ｌは０、１または２；
ｍは０、１または２；であり、
R5は
【化２４】
2015517452.tif 000053
からなる群から選択したものであり、各々、所望により、ハロゲン、アルキル、アルキルオキシ アミノまたはヒドロキシ置換されており、
R6はピペラジノ、モルホリノ、ピペリジノ、−OHまたは-N(R7)-R8であり、R7、R8は各々独立して水素またはC1-C10-アルキルであり、
Ｅはｐが１のとき、-NH-CH(R10)-(CH2)V-R9で、式中、
ｖは０または１〜８の整数であり、
R9は、水素、イミダゾリル、グアニジノ、ピペラジノ、モルホリノ、ピペリジノ、
【化２５】
2015517452.tif 000054
式中、ｎは０、１または２で、R19は水素またはC1-C10-アルキル、
【化２６】
2015517452.tif 000055
ｏは１〜３の整数、
またはN(R11)-R12で、式中、R11びR12は独立して、水素またはC1-C10-アルキル、または、
【化２７】
2015517452.tif 000056
各々、所望により、ハロゲン、アルキル、アルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシまたはアミノ基およびヘキサピラノースもしくはヘキサピラノシル−ヘキサピラノールからのアマドリ転移生成物
および
R10はｐが１のとき、H、−COOH、-CH2-R13、-CO-R13または-CH2-OHからなる群から選択したものであって、式中、
R13はピペラジノ、モルホリノ、ピペリジノ、−OHまたは-N(R14)-R15であって、R14およびR15は各々独立して水素またはC1-C10-アルキルであり、
ＢとＣの間のアミド基または（ｔおよびｕが両方共０のとき）ＡとＣの間のアミド基は所望により、Y-NR18-（Yは、-CO-または-CH2-でR18は水素、C1-C10-アルキル、または低級アラルキル）で置換されているか、または、ｐが１のとき、DとEの間のアミド基は所望により、Y-NR18-（YおよびR18は上記の通り）で置換されている化合物。
【請求項１４】
化合物が次の式(XII)である、請求項１３に記載の使用：
【化２８】
2015517452.tif 000057
【請求項１５】
化合物の分子量が800より小さい、請求項１から請求項１４のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１６】
無酸症が、老化プロセスに関する年齢に伴う無酸症であり；慢性胃炎に関連した無酸症であり；貧血状態に伴う貧血無酸症であり；部分的な胃切除術に関連した無酸症であり；カルシウム吸収が関連する無酸症であり；ビタミンDの吸収に関連する無酸症であり；カルシトニン合成に関連する無酸症であり；そして薬物誘発の無酸症である、請求項１〜請求項１５のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１７】
１種類以上の第二の活性薬剤と組み合わせた、請求項１から請求項１５のいずれか一項に記載した化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用。
【請求項１８】
第二の活性薬剤が、
(i）ヒスタミンH2受容体アンタゴニスト、(ii)プロトンポンプ阻害剤、(iii)経口制酸混合物、(iv)粘膜保護剤、(v)抗胃（anti−gastric）薬剤、(vi)5−HT3アンタゴニスト、(vii)5−HT4アゴニスト、(viii)緩下薬、(ix)GABABアゴニスト、(x)GABABアンタゴニスト、(xi)カルシウムチャネル遮断薬、(xii)ドパミンアンタゴニスト、(xiii)タキキニン(NK)アンタゴニスト、(xiv)ヘリコバクターピロリ感染薬、(xv)酸化窒素シンターゼ阻害剤、(xvi)バニロイド受容体1アンタゴニスト、(xvii)ムスカリン性受容体アンタゴニスト、(xviii)カルモジュリンアンタゴニスト、(xix)カリウムチャネルアゴニスト、(xx)ベータ−1アゴニスト、(xxi)ベータ−2アゴニスト、(xxii)ベータアゴニスト、(xxiii)アルファ2アゴニスト、(xxiv)エンドセリンAアンタゴニスト、(xxv)オピオイドμアゴニスト、(xxvi)オピオイドμアンタゴニスト、(xxvii)モチリンアゴニスト、(xxviii)グレリンアゴニスト、(xxix)AchE放出刺激剤、(xxx)CCK−Bアンタゴニスト、(xxxi)グルカゴンアンタゴニスト、(xxxii)ピペラシリン、レナンピシリン、テトラサイクリン、メトロニダゾール、クエン酸ビスマスおよび次サリチル酸ビスマス；(xxxiii)グルカゴン様ペプチド−1(GLP−1)アンタゴニスト、(xxxiv)小コンダクタンスカルシウム−活性化カリウムチャネル3(SK−3)アンタゴニスト、(xxxv)mGluR5アンタゴニスト、(xxxvi)5−HT3アゴニスト、(xxxvii)mGluR8アゴニスト、(xxxviii) 化学療法剤、(xxxix) 免疫療法剤、(xL) 悪液質のための薬剤、(xLi)利尿薬、および(xLii)抗うつ薬、から選ばれる薬剤のいずれか１つであってよい、請求項１７に記載の使用。
【請求項１９】
請求項１から請求項１５のいずれか一項に記載した化合物、または薬学的に許容されるその塩の有効量をヒトまたは動物に投与することを含む、無酸症を治療するための方法。
【請求項２０】
無酸症の治療に用いる、請求項１から請求項１５のいずれか一項に記載した化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物。
【請求項２１】
請求項１から請求項１５のいずれか一項に記載した化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む無酸症の治療に使用されるキット。
【請求項２２】
請求項１から請求項１５のいずれか一項に記載した化合物、または薬学的に許容されるその塩と１種類以上の第二の活性薬剤と容器を含む請求項２１に記載したキット。
【請求項２３】
請求項１から請求項１５に記載した化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物、ならびに当該医薬組成物に関する記載物であって、無酸症を治療するために使用され得るまたは使用されるべき旨が記された記載物を含む製品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、胃酸分泌を増加する薬剤を提供することに関する。より具体的には、可逆的にグレリン受容体アゴニスト活性を有する化合物、薬学的に許容されるその塩、または該化合物もしくはその塩を含む医薬組成物を、胃酸分泌異常が関与する、無酸症を含む疾患を治療するための医薬品の製造に使用することに関する。また、本発明は、該化合物、もしくは薬学的に許容されるその塩、または該化合物もしくはその塩を含む医薬組成物の使用（１種類以上の第二の活性薬剤と組み合わせて使用してもよい）に関する。
本発明は、本発明の該化合物、またはそれらを含む薬学的に許容される医薬組成物をヒトまたは動物に投与することを特徴とする、無酸症を含む疾患の治療方法に関する。
【０００２】
さらに、前記疾患の治療に用いる、本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む、医薬組成物、またはキットに関する。
【背景技術】
【０００３】
消化管疾患は、日常臨床診療においてよく見られる疾患の一つである。
高い胃酸分泌が関与する疾患の治療には、制酸薬（乾燥水酸化アルミニウムゲル、酸化マグネシウムなど） 、抗ペプシン薬（スクラルファート、エカベトナトリウムなど）、酸分泌抑制薬（ 抗コリン作動薬、H2 拮抗薬、プロトンポンプ抑制薬など）などが臨床で用いられている。H2拮抗剤およびプロトンポンプ抑制剤が開発されてから、上部消化管疾患の治療に画期的な進歩をもたらした。
【０００４】
一方、胃酸分泌が低いか、または欠乏することが関与する無酸症のような疾患の治療には、好ましい薬物は未だ提供されていない。そのため、胃酸や胃液の分泌を促進するための薬剤として、1)センブリ、ニガキ、オウバク等の苦味薬、2)ウィキョウ、ケイヒ、ハッカ等の芳香薬、3)ジアスターゼ、ペプシン、アミラーゼ、リパーゼ等の消化液、4)アセチルコリン誘導体、および5)希塩酸、クエン酸、酒石酸等が用いられている。
【０００５】
加齢に伴い胃酸分泌量の低い、またはほとんど分泌されない、胃内pHが5.5を超える無酸症の割合が増加し、５０歳代で６０％以上のヒトで認められるとの報告がある（Journal of Pharmacobiodynamics、第７巻、656-664頁、1984年）。
【０００６】
上述したように、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、およびその他の消化性潰瘍は、消化液などの内臓壁への攻撃因子抑制剤（胃酸分泌抑制剤、胃酸中和剤等）や防御因子増強剤（粘膜保護剤等）が使用されていた。しかし慢性胃炎、特に無酸性胃炎の患者には胃酸の分泌促進が効果的であると思われるにもかかわらず、ヒトまたは動物に薬学的に適用しうる胃液促進剤については開発されていないのが現状である。
【０００７】
加えて、無酸症は貧血状態の患者で観察される。胃液分泌能の低下も種々の不快症状や疾患をもたらす。鉄欠乏性貧血は、胃部分切除術の長期的な結果として鉄欠乏性貧血が起こるという認識は、食事性鉄分の吸収に対する胃酸の重要性を示した(Suzana Kovaca, Gregory J. Andersonb, Graham S. Baldwin, Biochimica et Biophysica Acta, Molecular Cell Research, 1813巻, 5号, 889-895, 5月2011)。
【０００８】
食品のカルシウム複合体の解離、およびカルシウム塩の溶解の両方が、酸性pHに大きく依存しているため、胃酸分泌は、カルシウムの吸収に重要な役割を果たしていることが指摘されている(Bo-Linn GW, Davis GR, Buddrus DJ, Morawski SG, Santa Ana C およびFordran JS, J. Clin. Invest., 73:640-647, 1984; Nordin, B. E. C., Gastroenterology. 54:294-301, 1968; Ivanovich, P., H. Fellows, およびC. Rich, 炭酸カルシウムの吸収、 Ann. Intern. Med. 66:917-923, 1967.)。
【０００９】
胃切除を行なうと、ビタミンDの吸収障害、カルシトニンの合成の不具合を含むカルシウム吸収に影響を及ぼし得る胃酸産生の低下の他の生理学的変化につながる可能性がある(Gertner J.M., Lilburn M., Domenec M., Br. Med. J., 1, 1310-1312, 1977; Filipponi P., Gregorio F., Cristallini S. ら、部分的な胃切除とミネラルの代謝：ガストリン−カルシトニンの放出への影響、Bone Miner., 11, 199-208, 1990)。
【００１０】
さらに、プロトンポンプ阻害剤（PPI）は、主に胃食道逆流症を治療するために使用される。プロトンポンプ阻害剤によって引き起される無酸症は、全身に循環するガストリンおよびクロモグラニン（CGA）を増加させる。クロモグラニンは、診断のために広く使用されているバイオマーカーであり、腸管に由来する神経内分泌を追跡する(Raines D., Chester M., Diebold A.E., Mamikunian P., Anthony C.T., Mamikunian G., Woltering E.A., Pancreas. Pancreas., 5月;41(4):508-11, 2012)。 
【００１１】
PPIの他、多くの他の薬剤にも副作用として塩酸欠乏症が報告されている。このような薬物の例には、アモキシシリン、アトルバスタチンカルシウム、カルシトリオール、カルボプラチン、クロファジミン、シクロスポリン、ジゴキシン、エソメプラゾールマグネシウム、ファモチジン、フルコナゾール、ロサルタンカリウム、メトトレキサートナトリウム、オメプラゾール、オメプラゾールマグネシウム、パミドロン酸二ナトリウム、パントプラゾールナトリウム、フマル酸クエチアピン、グルコン酸キニジン、ラニチジン、塩酸ラニチジン、トログリタゾン、メシル酸トロバフロキサシン、およびゾレドロン酸が挙げられる。
【００１２】
この線にしたがって、さまざまな原因によって引き起こされる無酸症に対する化合物を見出すために多大な努力がなされてきた。しかし、無酸症のための好適な薬はまだ提供されていない。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１３】
【非特許文献１】Journal of Pharmacobiodynamics, 7巻, 656-664, 1984.
【非特許文献２】Suzana Kovaca, Gregory J. Andersonb, Graham S. Baldwin, Biochimica et Biophysica Acta, Molecular Cell Research, 1813巻, 5号, 889-895, 5月2011.
【非特許文献３】Bo-Linn G.W., Davis G.R., Buddrus D.J., Morawski SG, Santa Ana C およびFordran JS, J. Clin. Invest., 73:640-647, 1984.
【非特許文献４】Nordin B.E.C., Gastroenterology, 54:294-301, 1968.
【非特許文献５】Ivanovich P., Fellows H., およびRich C., 炭酸カルシウムの吸収、Ann. Intern. Med., 66:917-923, 1967.
【非特許文献６】Gertner J.M.,  M. Lilburn, M. Domenec, Br. Med. J., 1, 1310-1312, 1977.
【非特許文献７】Filipponi P., Gregorio F., Cristallini S.ら, Bone Miner., 11, 199-208, 1990.
【非特許文献８】Raines D., Chester M., Diebold A.E., Mamikunian P., Anthony C.T., Mamikunian G., Woltering E.A., Pancreas. Pancreas., 5月; 41(4):508-11, 2012.
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
背景技術で述べた状況下で、無酸症の症状の進行を改善または阻害する化合物または組成物がまさに必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明者らは、胃酸分泌に有効な化合物群を探索した結果、グレリン受容体アゴニストが胃酸分泌を改善することを見い出すに至った。すなわち、本発明の実施例に代表されるグレリン受容体アゴニストは、胃酸分泌を促進する。この胃酸分泌を促進する効果は、胃酸分泌が低いまたは欠乏することに起因する様々な疾患に有効であることを示す。
【００１６】
多くのグレリン受容体アゴニストが報告されているが、胃酸分泌を促進する効果は、これまで当業者に明らかではなく、本発明により、グレリン受容体アゴニストが胃酸分泌を促進し、このことがグレリン受容体アゴニスト胃酸分泌が低いまたは欠乏することに起因する様々な兆候や疾患の緩和または予防に有効であることを明らかにしている。
【００１７】
本発明の胃酸分泌が低いまたは欠乏することに起因する疾患を予防または治療するための化合物としては、既に公知のグレリン受容体アゴニスト活性を有する化合物、および今後見いだされるグレリン受容体アゴニスト活性を有する化合物が挙げられる。
【００１８】
公知のグレリン受容体アゴニスト活性を有する化合物の例としては、
カプロモレリン、2-アミノ-N-[2-(3a-(R)-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-2,3,3a,4,6,7-ヘキサヒドロピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル)-1-(R)-ベンジルオキシメチル2-オキソ-エチル]イソブチルアミド および2-アミノ-N-[1-(R)-(2,4-ジフルオロ-ベンジルオキシメチル)-2-オキソ-2-(3-オキソ-3a-(R)-ピリジン-2-イルメチル-2-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-2,3,3a,4,6,7-ヘキサヒドロピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル)-エチル]-2-メチル-プロピオンアミドに代表されるWO97/024369に記載の化合物；
アナモレリン、2-アミノ-N-[(1R)-2-[(3R)-3-ベンジル-3-(N,N',N'-triメチルヒドラジノカルボニル)ピペリジン-1-イル]-1-(1H-インドール-3-イルメチル)-2-オキソエチル]-2-メチルプロピオンアミド, 別名, 2-アミノ-N-((R)-1-((R)-3-ベンジル-3-(1,2,2-トリメチルヒドラジンカルボニル)ピペリジン-1-イル)-3-(1H-インドール-3-イル)-1-オキソプロパン-2-イル)-2-メチルプロパンアミドに代表されるWO99/58501およびWO2001/034593に記載の化合物；
ST-1141, 別名RC-1141, (E)-N-((R)-3-([1,1'-ビフェニル]-4-イル)-1-(((R)-1-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イル)(メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-(1-アミノシクロブチル)-N-メチルブタ-2-エンアミドに代表されるWO2000/001726に記載の化合物；
マシモレリン, 2-アミノ-N-((R)-1-(((R)-1-ホルムアミド-2-(1H-インドール-3-イル)エチル)アミノ)-3-(1H-インドール-3-イル)-1-オキソプロパン-2-イル)-2-メチルプロパンアミドに代表されるWO2001/096300に記載の化合物；
ウリモレリン、(2R,5S,8R,11R)-5-シクロプロピル-11-(4-フルオロベンジル)-2,7,8-triメチル-4,5,7,8,10,11,13,14,15,16-デカヒドロ-2H-ベンゾ [q][1,4,7,10,13]オキサテトラアザシクロオクタデシン-6,9,12(3H)-トリオンに代表されるWO2006/009674 およびWO2011/041369に記載の化合物；
イパモレリン、(S)-6-アミノ-2-((R)-2-((R)-2-((S)-2-(2-アミノ-2-メチルプロパンアミド)-3-(1H-イミダゾール-5-イル)プロパンアミド)-3-(ナフタレン-2-イル)プロパンアミド)-3-フェニルプロパンアミド)ヘキサンアミドに代表されるWO95/17423に記載の化合物；
などがある。
【００１９】
上記引用文献に記載の化合物とは、上記の引用文献の請求項に記載された化合物の全部の化合物を意味する。また、上記引用文献の記載の全ては本願明細書の記載に取り込まれる。
【００２０】
本発明の化合物の経口投与のためには、胃腸吸収を考慮すれば、分子量が800より低いものが好ましい。
【００２１】
特に、カプロモレリン、 2-アミノ-N-[1-(R)-(2,4-ジフルオロ-ベンジルオキシメチル)-2-オキソ-2-(3-オキソ-3a-(R)-ピリジン-2-イルメチル-2-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-2,3,3a,4,6,7-ヘキサヒドロピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル)-エチル]-2-メチル-プロピオンアミド；アナモレリン、ST-1141、マシモレリン、ウリモレリン、イパモレリンが好ましい。以下に説明するように、本発明の化合物は、溶媒和物、複合体、多形体、プロドラッグ、異性体および同位体標識された化合物を含む。
【００２２】
本発明の要旨は次のとおりである：
[1]ヒトまたは動物において無酸症を治療する医薬品の製造のための式（I）の化合物、ラセミ−ジアステレオマー混合物、および当該化合物の光学異性体、または薬学的に許容されるその塩、またはそのプロドラッグからなる群から選ばれる1つ以上の使用:
【００２３】
【化１】
2015517452.tif 000002
［ここで、
ｅは、０または１であり；
ｎおよびｗは、それぞれ独立に０、１または２であるが；
ただし、ｗおよびｎは、同時に両方とも０であってはならず；
Ｙは、酸素または硫黄であり；
R1 は水素、-CN、 -(CH2)qN(X6)C(O)X6、 -(CH2)qN(X6)C(O)(CH2)t-A1、 -(CH2)qN(X6)SO2(CH2)t-A1 、 -(CH2)qN(X6)SO2X6、 -(CH2)qN(X6)C(O)N(X6)(CH2)t-A1、-(CH2)qN(X6)C(O)N(X6)(X6)、-(CH2)qC(O)N(X6)(X6)、-(CH2)qC(O)N(X6)(CH2)t-A1、-(CH2)qC(O)OX6、-(CH2)qC(O)O(CH2)t-A1、-(CH2)qOX6、-(CH2)qOC(O)X6、-(CH2)qOC(O)(CH2)t-A1、-(CH2)qOC(O)N(X6)(CH2)t-A1、-(CH2)qOC(O)N(X6)(X6)、-(CH2)qC(O)X6、-(CH2)qC(O)(CH2)t-A1、-(CH2)qN(X6)C(O)OX6、-(CH2)qN(X6)SO2N(X6)(X6)、-(CH2)qS(O)mX6、-(CH2)qS(O)m(CH2)t-A1、-(C1-C10) アルキル、-(CH2)t-A1、-(CH2)q-(C3-C7) シクロアルキル、-(CH2)q-Y1-(C1-C6) アルキル、-(CH2)q-Y1-(CH2)t-A1 or -(CH2)q-Y1-(CH2)t-(C3-C7) シクロアルキル;
｛ここで、R1の定義におけるアルキルおよびシクロアルキル基は、(C1-C4)アルキル、ヒドロキシル、(C1-C4)アルコキシ、カルボキシル、-CONH2、-S(O)m(C1-C6)アルキル、-CO2(C1-C4)アルキルエステル、１Ｈ−テトラゾール−５−イルまたは１個、２個もしくは３個のフルオロで任意に置換され；
Y1は、O、S(O)m、-C(O)NX6-、-CH=CH-、-C≡C-、-N(X6)C(O)-、-C(O)NX6-、-C(O)O-、-OC(O)N(X6)- または-OC(O)-；
ｑは、０、１、２、３または４であり；
ｔは、０、１、２または３であり；
ｍは、０、１、２または３であり；
前記(CH2)q基および(CH2)t基は、それぞれ、ヒドロキシル、(C1-C4)アルコキシ、カルボキシル、-CONH2、 -S(O)m-(C1-C6)アルキル、-CO2(C1-C4)アルキルエステル、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、１個、２個もしくは３個のフルオロまたは１個もしくは２個の(C1-C4)アルキルで任意に置換することができる｝；
R2は、水素、(C1-C8)アルキル、-(C0-C3)アルキル-(C3-C8)シクロアルキル、-(C1-C4)アルキル−A1またはA1であり
｛ここで、R2の定義におけるアルキル基およびシクロアルキル基は、ヒドロキシル、-C(O)OX6、-C(O)N(X6)(X6)、-N(X6)(X6)、-S(O)m(C1-C6)アルキル、-C(O)A1、-C(O)(X6)、CF3、ＣＮまたは１個、２個もしくは３個のハロゲンで任意に置換される｝；
R3はA1、 (C1-C10) アルキル、 -(C1-C6) アルキル-A1、 -(C1-C6) アルキル-(C3-C7) シクロアルキル、 -(C1-C5) アルキル-X1-(C1-C5) アルキル、 -(C1-C5) アルキル-X1-(C0-C5) アルキル-A1 or -(C1-C5) アルキル-X1-(C1-C5) アルキル-(C3-C7) シクロアルキル；
｛ここで、R3の定義におけるアルキル基は、ヒドロキシル、-S(O)m(C1-C6) アルキル、 -C(O)OX3、１個、２個、３個、４個もしくは５個のハロゲン、または１個、２個もしくは３個のOX3で任意に置換され；
X1は O、S(O)m、-N(X2)C(O)-、-C(O)N(X2)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-CX2=CX2-、-N(X2)C(O)O-、-OC(O)N(X2)- または-C≡C-である｝；
R4は、水素、(C1-C6)アルキルもしくは(C3-C7)シクロアルキルであるか、またはR4は、R3および、それらが結合している炭素原子と共に、(C5-C7)シクロアルキル；(C5-C7)シクロアルケニル；酸素、硫黄および窒素から成る群から独立に選ばれる１個から４個のヘテロ原子を有する部分的に飽和したもしくは全て飽和した４−から８−員環を形成するか、または窒素、硫黄および酸素から成る群から独立に選ばれる１個から４個のヘテロ原子を任意に有する部分的に飽和した、全て飽和していない、もしくは全て飽和した５−もしくは６−員環に縮合した、部分的に飽和したもしくは全て飽和した５−もしくは６−員環から成る二環式環系であり；
X4は、水素もしくは(C1-C6)アルキルであるかまたは、X4は、R4およびR4が結合している窒素原子およびR4が結合している炭素原子と共に、５から７員環を形成し；
R6は、結合であるか、または
【００２４】
【化２】
2015517452.tif 000003
であり
｛ここで、ａおよびｂは、独立に０、１、２または３であり；
X5およびX5aは、それぞれ、水素、トリフルオロメチル、A1および任意に置換される(C1-C6)アルキルから成る群から独立に選ばれ；X5およびX5aの定義における任意に置換される(C1-C6)アルキルは、A1、OX2、-S(O)m(C1-C6)アルキル、-C(O)OX2、(C3-C7)シクロアルキル、-N(X2)(X2)および-C(O)N(X2)(X2)から成る群から選ばれる置換基で任意に置換されるか；
またはX5もしくはX5aを有する炭素は、R7およびR8を有する窒素と、各アルキレン橋が１個から５個の炭素原子を含有する１個もしくは２個のアルキレン橋を形成するが、ただし、１個のアルキレン橋が形成される場合は、両方ではなくX5もしくはX5aが、炭素原子上に存在することができ、両方ではなくR7もしくはR8が、窒素原子上に存在することができ、更に２個のアルキレン橋が形成される場合は、X5およびX5aは、炭素原子上に存在することはできず、R7およびR8は窒素原子上に存在することができず；
または、X5は、X5aおよびそれらが結合している炭素原子と共に、部分的に飽和したもしくは全て飽和した３−から７−員環、または酸素、硫黄および窒素から成る群から独立に選ばれる１個から４個のヘテロ原子を有する部分的に飽和したもしくは全て飽和した４−から８−員環を形成し；
または、X5は、X5aおよびそれらが結合している炭素原子と共に、窒素、硫黄および酸素から成る群から独立に選ばれる１個から４個のヘテロ原子を任意に有する部分的に飽和した、全て飽和した、もしくは全て飽和していない５−もしくは６−員環に縮合した、窒素、硫黄および酸素から成る群から独立に選ばれる１個または２個のヘテロ原子を任意に有する部分的に飽和したもしくは全て飽和した５−もしくは６−員環から成る二環式環系を形成し；
Z1は、結合、ＯまたはN-X2であるが、ただし、ａおよびｂが両方とも０である場合は、Z1は、N-X2またはOではない｝；
【００２５】
R7およびR8は、独立に、水素または任意に置換された(C1-C6)アルキルである
｛ここで、R7およびR8の定義における任意に置換された(C1-C6)アルキルは、A1、-C(O)O-(C1-C6)アルキル、-S(O)m(C1-C6)アルキル、１個から５個のハロゲン、１個から３個のヒドロキシ、１個から３個の-O-C(O)(C1-C10)アルキルまたは１個から３個の(C1-C6)アルコキシで任意に独立に置換される｝か；または
R7およびR8は、共に、-(CH2)r-L-(CH2)r-；
｛ここで、Ｌは、C(X2)(X2)、S(O)m またはN(X2)である｝を形成することができ；
各例のA1は、独立に、(C5-C7)シクロアルケニル、フェニルまたは、酸素、硫黄および窒素から成る群から独立に選ばれる１個から４個のヘテロ原子を任意に有する部分的に飽和した、全て飽和した、もしくは全て飽和していない４−から８−員環、窒素、硫黄および酸素から成る群から独立に選ばれる１個から４個のヘテロ原子を任意に有する部分的に飽和した、全て飽和した、もしくは全て飽和していない５−もしくは６−員環に縮合した、窒素、硫黄および酸素から成る群から独立に選ばれる１個から４個のヘテロ原子を任意に有する部分的に飽和した、全て飽和していないもしくは全て飽和した５−もしくは６−員環から成る二環式環系であり；
各例のA1は、A1が二環式環系である場合、一方または任意に両方の環において、３個までの置換基で独立に任意に置換され、各置換基は、F、Cl、Br、I、OCF3、OCF2H、CF3、CH3、OCH3、-OX6、-C(O)N(X6)(X6)、-C(O)OX6、オキソ、(C1-C6)アルキル、ニトロ、シアノ、ベンジル、-S(O)m(C1-C6)アルキル、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、フェニル、フェノキシ、フェニルアルキルオキシ、ハロフェニル、メチレンジオキシ、-N(X6)(X6)、-N(X6)C(O)(X6)、-SO2N(X6)(X6)、-N(X6)SO2-フェニル、-N(X6)SO2X6、-CONX11X12、-SO2NX11X12、-NX6SO2X12、-NX6CONX11X12、-NX6SO2NX11X12、-NX6C(O)X12、イミダゾリル、チアゾリルおよびテトラゾリルから成る群から独立に選ばれるが、ただし、A1が、任意にメチレンジオキシで置換される場合、それは、１個のメチレンジオキシで置換することだけができ；
｛ここで、X11は、水素、または任意に置換される(C1-C6)アルキルであり；X11を定義した任意に置換される(C1-C6)アルキルは、フェニル、フェノキシ、(C1-C6)アルコキシカルボニル、-S(O)m(C1-C6)アルキル、１個から５個のハロゲン、１個から３個のヒドロキシ、１個から３個の(C1-C10)アルカノイルオキシまたは１個から３個の(C1-C6)アルコキシで任意に独立に置換され;
X12は、水素、(C1-C6)アルキル、フェニル、チアゾリル、イミダゾリル、フリルまたはチエニルであるが、ただし、X12が水素ではない場合、X12は、Cl、F、CH3、OCH3、OCF3およびCF3から成る群から独立に選ばれる１個から３個の置換基で任意に置換されるか；
または、X11およびX12は、共に、-(CH2)r-L1-(CH2)r-を形成し
L1は、C(X2)(X2)、Ｏ、S(O)m またはN(X2)である｝；
各例のｒは、独立に１、２または３であり；
各例のX2は、独立に、水素、任意に置換される(C1-C6)アルキル、または任意に置換される(C3-C7)シクロアルキルであり｛ここで、X2の定義における、任意に置換される(C1-C6)アルキルおよび任意に置換される(C3-C7)シクロアルキルは、-S(O)m(C1-C6)アルキル、-C(O)OX3、１個から５個のハロゲンまたは１個から３個のOX3で任意に独立に置換される｝；
各例のX3は、独立に、水素または(C1-C6)アルキルであり；
X6は、独立に、水素、任意に置換される(C1-C6)アルキル、(C2-C6)ハロゲン化アルキル、任意に置換される(C3-C7)シクロアルキル、(C3-C7)ハロゲン化シクロアルキルである｛ここで、X6の定義における任意に置換される(C1-C6)アルキルおよび任意に置換される(C3-C7)シクロアルキルは、１個もしくは２個の(C1-C4)アルキル、ヒドロキシル、(C1-C4)アルコキシ、カルボキシル、CONH2 、-S(O)m(C1-C6)アルキル、カルボキシレート、(C1-C4)アルキルエステル、または１Ｈ−テトラゾール−５−イルにより任意に独立に置換される｝か；または
１個の原子上に２個のX6基が存在し、両方のX6が独立に(C1-C6)アルキルである場合、２個の(C1-C6)アルキル基は、２個のX6基が結合している原子と共に、任意に結合して、酸素、硫黄またはNX7を任意に有する４−から９−員環を形成することができ；
X7は、水素または、ヒドロキシルで任意に置換された(C1-C6)アルキルであり；そして各例のｍは、独立に０、１または２であるが；
ただし、
X6およびX12は、それが、C(O)X6、C(O)X12、SO2X6 またはSO2X12の形のC(O)またはSO2 に結合している場合、水素ではあり得ず；そして
R6が結合である場合、ＬはN(X2)であり、定義-(CH2)r-L-(CH2)r-における各ｒは、独立に２または３である］；
【００２６】
[2]ヒトまたは動物において無酸症を治療する医薬品の製造のための式（II）の化合物、ラセミ−ジアステレオマー混合物、および当該化合物の光学異性体、または薬学的に許容されるその塩、またはそのプロドラッグからなる群から選ばれる1つ以上の使用：
【００２７】
【化３】
2015517452.tif 000004
（式中、
R1は、-(C1-C3)アルキル−フェニル、-(C1-C3)アルキル−ピリジル、-(C1-C3)アルキル−キノリニルまたは- (C1-C3)アルキル−チアゾリルであり、その際、R1におけるフェニルは、ハロ、CF3 、CH3およびフェニルから成る群から独立に選ばれる１または２個の置換基で任意に置換されてもよく；
R2は、水素、-(C1-C4)アルキル、または-(C1-C4)アルキルCF3 であり；
R3は、-(C1-C4)アルキルインドリル、-(C1-C4)アルキルフェニル、-(C1-C4)アルキル-O-(C1-C4)アルキル−Ar、-(C1-C4)アルキル- S -(C1-C4)アルキル−Arであり、その際、Arはフェニル、チエニル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジルまたはベンズイソキサゾリルであり、前記Arはハロ、OCF3、CF3 およびCH3から成る群から独立に選ばれる１または２個の置換基で任意に置換されてもよく；
ならびに
R6は、-C(X5)(X5)であり、その際X5は-(C1-C6)アルキルである）；
【００２８】
[3]以下の化合物：
2-アミノ-N-[1-(3a-(R,S)-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-2,3,3a,4,6,7-ヘキサヒドロピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-カルボニル)-4-フェニル(R)-ブチル]イソブチルアミド；
2-アミノ-N-[1-(3a-(R)-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-2,3,3a,4,6,7-ヘキサヒドロピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-カルボニル)-4-フェニル(R)-ブチル]イソブチルアミド；
2-アミノ-N-[1-(3a-(S)-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-2,3,3a,4,6,7-ヘキサヒドロピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-カルボニル)-4-フェニル(R)-ブチル]イソブチルアミド；
2-アミノ-N-[2-(3a-(R,S)-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-2,3,3a,4,6,7-ヘキサヒドロピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル)-1-(R)-(1H-インドール-3-イルメチル)-2-オキソ-エチル]イソブチルアミド；
2-アミノ-N-[2-(3a-(R)-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-2,3,3a,4,6,7-ヘキサヒドロピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル)-1-(R)-(1H-インドール-3-イルメチル)-2-オキソ-エチル]イソブチルアミド；
2-アミノ-N-[2-(3a-(S)-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-2,3,3a,4,6,7-ヘキサヒドロピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル)-1-(R)-(1H-インドール-3-イルメチル)-2-オキソ-エチル]イソブチルアミド；
2-アミノ-N-[2-(3a-(R,S)-ベンジル-2-エチル-3-オキソ-2,3,3a,4,6,7-ヘキサヒドロピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル)-1-(R)-(1H-インドール-3-イルメチル)-2-オキソ-エチル]イソブチルアミド；
2-アミノ-N-[2-(3a-(R)-ベンジル-2-エチル-3-オキソ-2,3,3a,4,6,7-ヘキサヒドロピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル)-1-(R)-(1H-インドール-3-イルメチル)-2-オキソ-エチル]イソブチルアミド；
2-アミノ-N-[2-(3a-(S)-ベンジル-2-エチル-3-オキソ-2,3,3a,4,6,7-ヘキサヒドロピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル)-1-(R)-(1H-インドール-3-イルメチル)-2-オキソ-エチル]イソブチルアミド；
2-アミノ-N-[2-(3a-(R,S)-(4-フルオロ-ベンジル)-2-メチル-3-オキソ-2,3,3a,4,6,7-ヘキサヒドロピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル)-1-(R)-(1H-インドール-3-イルメチル)-2-オキソ-エチル]イソブチルアミド；
2-アミノ-N-[2-(3a-(R)-(4-フルオロ-ベンジル)-2-メチル-3-オキソ-2,3,3a,4,6,7-ヘキサヒドロピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル)-1-(R)-(1H-インドール-3-イルメチル)-2-オキソ-エチル]イソブチルアミド；
2-アミノ-N-[2-(3a-(S)-(4-フルオロ-ベンジル)-2-メチル-3-オキソ-2,3,3a,4,6,7-ヘキサヒドロピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル)-1-(R)-(1H-インドール-3-イルメチル)-2-オキソ-エチル]イソブチルアミド；
2-アミノ-N-[2-(3a-(R,S)-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-2,3,3a,4,6,7-ヘキサヒドロピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル)-1-(R)-ベンジルオキシメチル-2-オキソ-エチル]イソブチルアミド；
2-アミノ-N-[2-(3a-(R)-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-2,3,3a,4,6,7-ヘキサヒドロピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル)-1-(R)-ベンジルオキシメチル-2-オキソ-エチル]イソブチルアミド；
2-アミノ-N-[2-(3a-(S)-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-2,3,3a,4,6,7-ヘキサヒドロピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル)-1-(R)-ベンジルオキシメチル-2-オキソ-エチル]イソブチルアミド；
2-アミノ-N-[2-(3a-(R,S)-ベンジル-2-エチル-3-オキソ-2,3,3a,4,6,7-ヘキサヒドロピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル)-1-(R)-ベンジルオキシメチル-2-オキソ-エチル]イソブチルアミド；
2-アミノ-N-[2-(3a-(R)-ベンジル-2-エチル-3-オキソ-2,3,3a,4,6,7-ヘキサヒドロピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル)-1-(R)-ベンジルオキシメチル-2-オキソ-エチル]イソブチルアミド；
2-アミノ-N-[2-(3a-(S)-ベンジル-2-エチル-3-オキソ-2,3,3a,4,6,7-ヘキサヒドロピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル)-1-(R)-ベンジルオキシメチル-2-オキソ-エチル]イソブチルアミド；
2-アミノ-N-[2-(3a-(R,S)-ベンジル-3-オキソ-2-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-2,3,3a,4,6,7-ヘキサヒドロピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル)-1-(R)-ベンジルオキシメチル-2-オキソ-エチル]イソブチルアミド；
2-アミノ-N-[2-(3a-(R)-ベンジル-3-オキソ-2-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-2,3,3a,4,6,7-ヘキサヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル)-1-(R)-ベンジルオキシメチル-2-オキソ-エチル]イソブチルアミド；
2-アミノ-N-[2-(3a-(S)-ベンジル-3-オキソ-2-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-2,3,3a,4,6,7-ヘキサヒドロピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル)-1-(R)-ベンジルオキシメチル-2-オキソ-エチル]イソブチルアミド；
2-アミノ-N-[1-(R)-ベンジルオキシメチル-2-(3a-(R,S)-(4-フルオロ-ベンジル)-2-メチル-3-オキソ-2,3,3a,4,6,7-ヘキサヒドロピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル)-2-オキソ-エチル]イソブチルアミド；
2-アミノ-N-[1-(R)-ベンジルオキシメチル-2-(3a-(R)-(4-フルオロ-ベンジル)-2-メチル-3-オキソ-2,3,3a,4,6,7-ヘキサヒドロピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル)-2-オキソ-エチル]イソブチルアミド；
2-アミノ-N-[1-(R)-ベンジルオキシメチル-2-(3a-(S)-(4-フルオロ-ベンジル)-2-メチル-3-オキソ-2,3,3a,4,6,7-ヘキサヒドロピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル)-2-オキソ-エチル]イソブチルアミド；
2-アミノ-N-[2-(3a-(R,S)-ベンジル-2-tert-ブチル-3-オキソ-2,3,3a,4,6,7-ヘキサヒドロピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル)-1-(R)-ベンジルオキシメチル-2-オキソ-エチル]イソブチルアミド；
2-アミノ-N-[2-(3a-(R)-ベンジル-2-tert-ブチル-3-オキソ-2,3,3a,4,6,7-ヘキサヒドロピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル)-1-(R)-ベンジルオキシメチル-2-オキソ-エチル]イソブチルアミド；
2-アミノ-N-[2-(3a-(S)-ベンジル-2-tert-ブチル-3-オキソ-2,3,3a,4,6,7-ヘキサヒドロピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル)-1-(R)-ベンジルオキシメチル-2-オキソ-エチル]イソブチルアミド；
2-アミノ-N-[2-(3a-(R,S)-ベンジル-3-オキソ-2,3,3a,4,6,7-ヘキサヒドロピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル)-1-(R)-ベンジルオキシメチル-2-オキソ-エチル]イソブチルアミド；
2-アミノ-N-[2-(3a-(R)-ベンジル-3-オキソ-2,3,3a,4,6,7-ヘキサヒドロピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル)-1-(R)-ベンジルオキシメチル-2-オキソ-エチル]イソブチルアミド；
2-アミノ-N-[2-(3a-(S)-ベンジル-3-オキソ-2,3,3a,4,6,7-ヘキサヒドロピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル)-1-(R)-ベンジルオキシメチル-2-オキソ-エチル]イソブチルアミド；
2-アミノ-N-[1-(R)-ベンジルオキシメチル-2-(2-メチル-3-オキソ-3a-(R,S)-ピリジン-2-イルメチル-2,3,3a,4,6,7-ヘキサヒドロピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル)-2-オキソ-エチル]-2-メチル-プロピオンアミド；
2-アミノ-N-[1-(R)-ベンジルオキシメチル-2-(2-メチル-3-オキソ-3a-(R)-ピリジン-2-イルメチル-2,3,3a,4,6,7-ヘキサヒドロピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル)-2-オキソ-エチル]-2-メチル-プロピオンアミド；
2-アミノ-N-[1-(R)-ベンジルオキシメチル-2-(2-メチル-3-オキソ-3a-(S)-ピリジン-2-イルメチル-2,3,3a,4,6,7-ヘキサヒドロピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル)-2-オキソ-エチル]-2-メチル-プロピオンアミド；
2-アミノ-N-[1-(R)-(3-クロロ-ベンジルオキシメチル)-2-オキソ-2-(3-オキソ-3a-(R,S)-ピリジン-2-イルメチル-2-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-2,3,3a,4,6,7-ヘキサヒドロピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル)-エチル]-2-メチル-プロピオンアミド；
2-アミノ-N-[1-(R)-(3-クロロ-ベンジルオキシメチル)-2-オキソ-2-(3-オキソ-3a-(R)-ピリジン-2-イルメチル-2-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-2,3,3a,4,6,7-ヘキサヒドロピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル)-エチル]-2-メチル-プロピオンアミド；
2-アミノ-N-[1-(R)-(3-クロロ-ベンジルオキシメチル)-2-オキソ-2-(3-オキソ-3a-(S)-ピリジン-2-イルメチル-2-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-2,3,3a,4,6,7-ヘキサヒドロピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル)-エチル]-2-メチル-プロピオンアミド；
2-アミノ-N-[1-(R)-(4-クロロ-ベンジルオキシメチル)-2-オキソ-2-(3-オキソ-3a-(R,S)-ピリジン-2-イルメチル-2-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-2,3,3a,4,6,7-ヘキサヒドロピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル)-エチル]-2-メチル-プロピオンアミド；
2-アミノ-N-[1-(R)-(4-クロロ-ベンジルオキシメチル)-2-オキソ-2-(3-オキソ-3a-(R)-ピリジン-2-イルメチル-2-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-2,3,3a,4,6,7-ヘキサヒドロピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル)-エチル]-2-メチル-プロピオンアミド；
2-アミノ-N-[1-(R)-(4-クロロ-ベンジルオキシメチル)-2-オキソ-2-(3-オキソ-3a-(S)-ピリジン-2-イルメチル-2-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-2,3,3a,4,6,7-ヘキサヒドロピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル)-エチル]-2-メチル-プロピオンアミド；
2-アミノ-N-[1-(R)-(2,4-ジクロロ-ベンジルオキシメチル)-2-オキソ-2-(3-オキソ-3a-(R,S)-ピリジン-2-イルメチル-2-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-2,3,3a,4,6,7-ヘキサヒドロピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル)-エチル]-2-メチル-プロピオンアミド；
2-アミノ-N-[1-(R)-(2,4-ジクロロ-ベンジルオキシメチル)-2-オキソ-2-(3-オキソ-3a-(R)-ピリジン-2-イルメチル-2-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-2,3,3a,4,6,7-ヘキサヒドロピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル)-エチル]-2-メチル-プロピオンアミド；
2-アミノ-N-[1-(R)-(2,4-ジクロロ-ベンジルオキシメチル)-2-オキソ-2-(3-オキソ-3a-(S)-ピリジン-2-イルメチル-2-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-2,3,3a,4,6,7-ヘキサヒドロピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル)-エチル]-2-メチル-プロピオンアミド；
2-アミノ-N-[1-(R)-(4-クロロ-チオフェン-2-イルメトキシメチル)-2-オキソ-2-(3-オキソ-3a-(R,S)-ピリジン-2-イルメチル-2-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-2,3,3a,4,5,7-ヘキサヒドロピラゾロ[3,4-c]ピリジン-6-イル)-エチル]-2-メチル-プロピオンアミド；
2-アミノ-N-[1-(R)-(4-クロロ-チオフェン-2-イルメトキシメチル)-2-オキソ-2-(3-オキソ-3a-(R)-ピリジン-2-イルメチル-2-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-2,3,3a,4,5,7-ヘキサヒドロピラゾロ[3,4-c]ピリジン-6-イル)-エチル]-2-メチル-プロピオンアミド；
2-アミノ-N-[1-(R)-(4-クロロ-チオフェン-2-イルメトキシメチル)-2-オキソ-2-(3-オキソ-3a-(S)-ピリジン-2-イルメチル-2-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-2,3,3a,4,5,7-ヘキサヒドロピラゾロ[3,4-c]ピリジン-6-イル)-エチル]-2-メチル-プロピオンアミド；
2-アミノ-N-[1-(R)-(2,4-ジフルオロ-ベンジルオキシメチル)-2-オキソ-2-(3-オキソ-3a-(R,S)-ピリジン-2-イルメチル-2-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-2,3,3a,4,6,7-ヘキサヒドロピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル)-エチル]-2-メチル-プロピオンアミド；
2-アミノ-N-[1-(R)-(2,4-ジフルオロ-ベンジルオキシメチル)-2-オキソ-2-(3-オキソ-3a-(R)-ピリジン-2-イルメチル-2-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-2,3,3a,4,6,7-ヘキサヒドロピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル)-エチル]-2-メチル-プロピオンアミド；
2-アミノ-N-[1-(R)-(2,4-ジフルオロ-ベンジルオキシメチル)-2-オキソ-2-(3-オキソ-3a-(S)-ピリジン-2-イルメチル-2-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-2,3,3a,4,6,7-ヘキサヒドロピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル)-エチル]-2-メチル-プロピオンアミド；
2-アミノ-N-[2-(3a-(R,S)-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-2,3,3a,4,6,7-ヘキサヒドロピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル)-1-(R)-(3,4-ジフルオロ-ベンジルオキシメチル)-2-オキソ-エチル]-2-メチル-プロピオンアミド；
2-アミノ-N-[2-(3a-(R)-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-2,3,3a,4,6,7-ヘキサヒドロピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル)-1-(R)-(3,4-ジフルオロ-ベンジルオキシメチル)-2-オキソ-エチル]-2-メチル-プロピオンアミド；
2-アミノ-N-[2-(3a-(S)-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-2,3,3a,4,6,7-ヘキサヒドロピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル)-1-(R)-(3,4-ジフルオロ-ベンジルオキシメチル)-2-オキソ-エチル]-2-メチル-プロピオンアミド； および
薬学的に許容されるその塩からなる群から選ばれる化合物である [1]または[2]に記載の使用；
【００２９】
[4] 以下の化合物：
2-アミノ-N-[2-(3a-(R)-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-2,3,3a,4,6,7-ヘキサヒドロピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル)-1-(R)-ベンジルオキシメチル-2-オキソ-エチル]イソブチルアミド ；
2-アミノ-N-[1-(R)-(2,4-ジフルオロ-ベンジルオキシメチル)-2-オキソ-2-(3-オキソ-3a-(R)-ピリジン-2-イルメチル-2-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-2,3,3a,4,6,7-ヘキサヒドロピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル)-エチル]-2-メチル-プロピオンアミド；および、薬学的に許容されるその塩からなる群から選ばれる化合物である[1]〜[3]のいずれか一項に記載の使用；
【００３０】
[5]ヒトまたは動物において無酸症を治療する医薬品の製造のための式（III）の化合物、ラセミ−ジアステレオマー混合物、および当該化合物の光学異性体、または薬学的に許容されるその塩、またはそのプロドラッグからなる群から選ばれる1つ以上の使用：
【００３１】
【化４】
2015517452.tif 000005
〔ここで、
R1は水素、あるいは１または複数のアリールまたはヘタリールで任意に置換されるC1-6アルキルであり；
ａおよびｄは独立して互いに０、１、２または３であり；
ｂおよびｃは独立して互いに０、１、２、３、４または５であり、ただしｂ＋ｃは３、４または５であり、
Ｄ は
R2-NH-(CR3R4)e-(CH2)f-M-(CHR5)g-(CH2)h-
【００３２】
｛ここで、R2、R3、R4 およびR5 は独立して水素あるいはC1-6-アルキルであり、このアルキルは１または複数のハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アリールまたはヘタリールで任意に置換され； あるいは、
R2とR3またはR2とR4またはR3とR4は任意に-(CH2)i-U-(CH2)j-
（ここで、ｉおよびｊは独立して１または２であり、そしてＵ は-O-、-S-または原子価結合である）を形成してもよく；
ｈおよびｆは独立して０、１、２、または３であり；
ｇおよびｅは独立して０または１であり；
Ｍは原子価結合、-CR6=CR7-、アリーレン、ヘタリーレン、-O-または-S-であり；
R6およびR7は独立して水素、あるいはC1-6-アルキルであり、このアルキルは１または複数のアリールまたはヘタリールで任意に置換される｝であり；
Ｇは-O-(CH2)k-R8、
【００３３】
【化５】
2015517452.tif 000006
Ｊは、-O-(CH2)lR13、
【００３４】
【化６】
2015517452.tif 000007
であり、
ここでR8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16およびR17は独立して互いに水素、ハロゲン、アリール、ヘタリール、C1-6-アルキルまたはC1-6-アルコキシであり；
ｋおよびｌは独立して０、１または２であり；
Ｅは、-CONR18R19、-COOR19、-(CH2)m-NR18SO2R20、-(CH2)m-NR18COR20、-(CH2)m-OR19、-(CH2)m-OCOR20、-CH(R18)R19、-(CH2)m-NR18-CS-NR19R21または-(CH2)m-NR18-CO-NR19R21であり；あるいは、
Ｅは-CONR22NR23R24、
（ここでR22は水素、１または複数のアリールまたはヘタリールで任意に置換されるC1-6-アルキル、あるいは１または複数のC1-6-アルキルで任意に置換されるアリールまたはヘタリールであり；R23は１または複数のアリールまたはヘタリールで任意に置換されるC1-6-アルキル、あるいはC1-7-アシルであり；
そしてR24は水素、１または複数のアリールまたはヘタリールで任意に置換されるC1-6-アルキルであり； あるいは１または複数のC1-6-アルキルで任意に置換されるアリールまたはヘタリールであり； あるいは、
R22およびR23は、それらに結合している窒素原子と一緒に、１または複数のC1-6-アルキル、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アリールまたはヘタリールで任意に置換されるヘテロ環系を形成してもよく； あるいは、
R22およびR24は、それらに結合している窒素原子と一緒に、１または複数のC1-6-アルキル、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アリールまたはヘタリールで任意に置換されるヘテロ環系を形成してもよく； あるいは、
R23およびR24は、それらに結合している窒素原子と一緒に、１または複数のC1-6-アルキル、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アリールまたはヘタリールで任意に置換されるヘテロ環系を形成してもよく；
ここでｍ は０、１、２、または３であり、
R18、R19およびR21は独立して水素、あるいはハロゲン、-N(R25)R26（ここでR25およびR26 は独立して水素またはC1-6-アルキルである）；ヒドロキシル、C1-6-アルコキシ、C1-6-アルコキシカルボニル、C1-6-アルキルカルボニルオキシまたはアリールで任意に置換されるC1-6-アルキルであり；
あるいはR19は、
【００３５】
【化７】
2015517452.tif 000008
（ここでＱは−ＣＨ＜または−Ｎ＜であり、
ＫおよびＬは独立して-CH2-、-CO-、-O-、-S-、-NR27-または原子価結合であり、ここでR27は水素またはC1-6-アルキルであり；
ｎおよびoは独立して０、１、２、３または４であり；
R20はC1-6-アルキル、アリールまたはヘタリールである） である｝ の化合物または医薬として許容されるその塩（ ただし、Ｍが原子価結合であるならば、Ｅは-CONR22NR23R24である）〕；
【００３６】
[6]化合物が次の式（IV）である、[5]に記載の使用：
【００３７】
【化８】
2015517452.tif 000009
【００３８】
[7]ヒトまたは動物において無酸症を治療する医薬品の製造のための式（V）の化合物、ラセミ−ジアステレオマー混合物、および当該化合物の光学異性体、または薬学的に許容されるその塩、またはそのプロドラッグからなる群から選ばれる1つ以上の使用：
【００３９】
【化９】
2015517452.tif 000010
〔式中、
R1は水素またはC1-6-アルキルであり；
R2は水素またはC1-6-アルキルであり；
Ｌは
【００４０】
【化１０】
2015517452.tif 000011
｛ここで、R4は水素またはC1-6-アルキルであり；
ｐは０または１であり；
ｑ、ｓ、ｔ、ｕは独立して互いに０、１、２、３または４であり；
ｒは０または１であり；
ｑ＋ｒ＋ｓ＋ｔ＋ｕの合計が、０、１、２、３または４であり；
R9、R10、R11、およびR12は、独立して互いに水素またはC1-6-アルキルであり；
Ｑは、＞N-R13または
【００４１】
【化１１】
2015517452.tif 000012
（ここで、ｏは０、１または２であり；
Ｔは-N(R15)(R16)またはヒドロキシルであり；
R13，R15およびR16は、独立して互いに水素またはC1-6-アルキルであり；
R14は水素、アリールまたはヘタリールである）である｝であり；
Ｇは-O-(CH2)k-R17、
【００４２】
【化１２】
2015517452.tif 000013
（ここで、R17、R18、R19、R20およびR21は独立して互いに水素、ハロゲン、アリール、ヘタリール、C1-6-アルキルまたはC1-6-アルコキシであり；
ｋは０、１または２である）であり；
Ｊは-O-(CH2)l R22、
【００４３】
【化１３】
2015517452.tif 000014
（ここで、R22、R23、R24、R25およびR26は独立して互いに水素、ハロゲン、アリール、ヘタリール、C1-6-アルキルまたはC1-6-アルコキシであり；
ｌは０，１、または２である）であり；
ａは０，１、または２であり；
ｂは０，１、または２であり；
ｃは０，１または２であり；
ｄは０または１であり；
ｅは０，１，２、または３であり；
ｆは０または１であり；
R5は、水素またはC1-6-アルキルであり、これらは任意に１または複数のヒドロキシル、アリールまたはヘタリールで置換され；
R6およびR7は、独立して互いに水素またはC1-6-アルキルであり、これらは任意に１または複数のハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アリール、またはヘタリールで置換され；
R8は水素またはC1-6-アルキルであり、これらは任意に１または複数のハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アリール、またはヘタリールで任意に置換され；
R6とR7またはR6とR8またはR7とR8は、任意に-(CH2)i-U-(CH2)j-（ここで、ｉおよびｊは独立して互いに１、２または３であり、そしてＵは-O-、-S-、または原子価結合である）を形成してもよく；
Ｍはアリーレン、ヘタリーレン、-O-、-S-または-CR27=CR28-（ここで、R27およびR28は独立して互いに水素またはC1-6-アルキルであり、これらは任意に１または複数のアリールまたはヘタリールで置換される）である〕；
【００４４】
[8]化合物が次の式(VI)である、[7]に記載の使用：
【００４５】
【化１４】
2015517452.tif 000015
【００４６】
[9]ヒトまたは動物において無酸症を治療する医薬品の製造のための式（VII）の化合物、ラセミ−ジアステレオマー混合物、および当該化合物の光学異性体、または薬学的に許容されるその塩、またはそのプロドラッグからなる群から選ばれる1つ以上の使用：
【００４７】
【化１５】
2015517452.tif 000016
式中、＊は炭素原子を意味し、キラルな炭素原子の場合にはＲ立体配置またはＳ立体配置をとり、R1およびR3 のうちの一方が水素原子で、他方が式(A)の基であり、
【００４８】
【化１６】
2015517452.tif 000017
R2は水素原子、直鎖または分岐のC1-C6アルキル基、アリール基、ヘテロサイクリック基、シクロアルキル基、(CH2)n-アリール基、(CH2)n-ヘテロサイクリック基、(CH2)n-シクロアルキル基、メチルスルホニル基、フェニルスルホニル基、C(O)R8基、または式(B)から式(G)のうちの一つに属する基であり、
【００４９】
【化１７】
2015517452.tif 000018
R4は水素原子または直鎖または分岐のC1-C4-アルキル基であり、
R5は水素原子、直鎖または分岐のC1-C4-アルキル基、(CH2)n-アリール基、(CH2)n-ヘテロサイクリック基、(CH2)n-シクロアルキル基またはアミノ基であり、
R6およびR7はそれぞれ互いに独立した水素原子または直鎖または分岐のC1-C4-アルキル基であり、
R8は直鎖または分岐のC1-C6-アルキル基であり、
R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、およびR16はそれぞれ互いに独立した水素原子または直鎖または分岐のC1-C4-アルキル基であり、
ｍは０、１または２であり、ｎは１または２である；
【００５０】
[10]化合物が次の式（VIII）である、[9]に記載の使用：
【００５１】
【化１８】
2015517452.tif 000019
【００５２】
[11]ヒトまたは動物において無酸症を治療する医薬品の製造のための式（IX）の化合物、ラセミ−ジアステレオマー混合物、および当該化合物の光学異性体、または薬学的に許容されるその塩、またはそのプロドラッグからなる群から選ばれる1つ以上の使用：
【００５３】
【化１９】
2015517452.tif 000020
〔式中、
R1は、水素またはアミノ酸の側鎖であるか、またはR1とR2とで、環内にＯ、Ｓ、またはＮ原子を任意に含んでいてよい４員環、５員環、６員環、７員環、または８員環を形成し、前記環は、以下に定義されたR8と任意に置換されていてよく、またはR1とR9とで、環内にＯ、Ｓ、またはさらなるＮ原子を任意に含んでいてよい３員環、４員環、５員環、６員環、または７員環を形成し、前記環は、以下に定義されたR8と任意に置換されていてよく；
R2は、水素またはアミノ酸の側鎖であるか、またはR1とR2とで、環内にＯ、Ｓ、またはＮ原子を任意に含んでいてよい４員環、５員環、６員環、７員環、または８員環を形成し、前記環は、以下に定義されたR8と任意に置換されていてよく、またはR2とR9とで、環内にＯ、Ｓ、またはさらなるＮ原子を任意に含んでいてよい３員環、４員環、５員環、６員環、または７員環を形成し、前記環は、以下に定義されたR8と任意に置換されていてよく；
R3は、水素またはアミノ酸の側鎖であるか、またはR3とR4とで、環内にＯまたはＳ原子を任意に含んでいてよい３員環、４員環、５員環、６員環、または７員環を形成し、
前記環は、以下に定義されたR8と任意に置換されていてよく、またはR3とR7とでまたはR3とR11とで、環内にＯ、Ｓ、またはさらなるＮ原子を任意に含んでいてよい４員環、５員環、６員環、７員環、または８員環の複素環を形成し、前記環は、以下に定義されたR8と任意に置換されていてよく；
R4は、水素またはアミノ酸の側鎖であるか、またはR3とR4とで、環内にＯまたはＳ原子を任意に含んでいてよい３員環、４員環、５員環、６員環、または７員環を形成し、前記環は、以下に定義されたR8と任意に置換されていてよく、またはR4とR7とでまたはR4とR11とで、環内にＯ、Ｓ、またはさらなるＮ原子を任意に含んでいてよい４員環、５員環、６員環、７員環、または８員環の複素環を形成し、前記環は、以下に定義されたR8と任意に置換されていてよく；
R5およびR6は、それぞれ独立して水素またはアミノ酸の側鎖であるか、またはR5とR6とで、環内にＯ、Ｓ、またはＮ原子を任意に含んでいてよい３員環、４員環、５員環、６員環、または７員環を形成し、前記環は、以下に定義されたR8と任意に置換されていてよく；
R7は、水素、C1-C10-アルキル、置換C1-C10-アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環基、または置換複素環基であるか、またはR3とR7とでまたはR4とR7とで、環内にＯ、Ｓ、またはさらなるＮ原子を任意に含んでいてよい４員環、５員環、６員環、７員環、または８員環の複素環を形成し、前記環は、R8と任意に置換されていてよく；
R8は、３員環、４員環、５員環、６員環、７員環、または８員環構造上の１つ以上の水素原子を置換し、独立してアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環基、置換複素環基、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、水酸基、アルコキシ、アリールオキシ、オキソ、アミノ、ハロゲン、ホルミル、アシル、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、カルバモイル、グアニジノ、ウレイド、アミジノ、メルカプト、スルフィニル、スルホニル、およびスルホンアミドからなる群から選択されるか、または２つの隣接する原子上の水素原子を置換する場合、R8は、縮合シクロアルキル、置換縮合シクロアルキル、縮合複素環基、置換縮合複素環基、縮合アリール、置換縮合アリール、縮合ヘテロアリール、または置換縮合ヘテロアリール環であり；
Ｘは、Ｏ、NR9、またはN(R10)2+；
（式中、R9は、水素、C1-C10-アルキル、置換C1-C10-アルキル、スルホニル、スルホンアミド、またはアミジノであり、R10は、水素、C1-C10-アルキル、または置換C1-C10-アルキルであり、またはR9とR1とで、環内にＯ、Ｓ、またはさらなるＮ原子を任意に含んでいてよい３員環、４員環、５員環、６員環、または７員環を形成し、前記環は、先に定義されたR8と任意に置換されていてよい。）であり；
Z1は、ＯまたはNR11
（式中、R11は、水素、C1-C10-アルキル、または置換C1-C10-アルキルであるか、またはR3とR11とでまたはR4とR11とで、環内にＯ、Ｓ、またはさらなるＮ原子を任意に含んでいてよい４員環、５員環、６員環、７員環、または８員環の複素環を形成し、前記環は、先に定義されたR8と任意に置換されていてよい。）
であり；
Z2は、ＯまたはNR 12
（式中、R12は、水素、C1-C10-アルキル、または置換C1-C10-アルキルである。）であり；
ｍ、ｎ、およびｐは、それぞれ独立して０、１、または２であり；
Ｔは、下記式IVの２価の基である：
-U-(CH2)d-W-Y-Z-(CH2)e-
｛式中、
ｄおよびｅは、それぞれ独立して０、１、２、３、４、または５であり；
ＹおよびＺは、それぞれ任意に存在してもよく；
Ｕは、-CR21R22-または-C(=O)-であり、式(IX)のＸに結合しており；
Ｗ、Ｙ、およびＺは、それぞれ独立して-O-、-NR23-、-S-、-SO-、-SO2-、-C(=O)-O-、-O-C(=O)-、-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-、-SO2-NH-、-NH-SO2-、-CR24R25-、-CH=CH-（Ｚ型またはＥ型）、-C≡C-、および下記の環構造：
【００５４】
【化２０】
2015517452.tif 000021
（式中、G1およびG2は、それぞれ独立して共有結合であるか、または-O-、-NR39-、-S-、-SO-、-SO2-、-C(=O)-、-C(=O)-O-、-O-C(=O)-、-C(=O)NH-、-NH-C(=O)-、-SO2-NH-、-NH-SO2-、-CR40R41-、-CH=CH-（Ｚ型またはＥ型）、および-C≡C-からなる群から選択された２価の基であり、G1は、Ｕの最も近くで結合し、ここで前記環内の任意の炭素原子は他で定義されておらず、Ｎに任意に置換されていてよく、ただし、前記環は４個を超えるＮ原子を含むことができず、K1、K2、K3、K4 およびK5は、それぞれ独立して、Ｏ、NR42、またはＳであり、R42は以下に定義されている。）からなる群から選択され；
R21およびR22は、それぞれ独立して水素、C1-C10-アルキル、または置換C1-C10-アルキルであるか、またはR21とR22とで、環内にＯ、Ｓ、およびＮからなる群から選択される１つ以上のヘテロ原子を任意に含んでいてよい３員環〜１２員環を形成し、前記環は、先に定義されたR8と任意に置換されていてよく；
R23、R39およびR42は、それぞれ独立して水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環基、置換複素環基、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ホルミル、アシル、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、アミジノ、スルホニル、またはスルホンアミドであり；
R24およびR25は、それぞれ独立して水素、C1-C10-アルキル、置換C1-C10-アルキル、RAA（RAAは、アミノ酸の側鎖である。）であるか、またはR24とR25とで、環内にＯ、Ｓ、およびＮからなる群から選択される１つまたは複数のヘテロ原子を任意に含んでいてよい３員環〜１２員環を形成し、またはR24またはR25のうちの一方は、水酸基、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、メルカプト、カルバモイル、アミジノ、ウレイド、またはグアニジノであり、他方は、水素、C1-C10-アルキル、または置換C1-C10-アルキル（R24およびR25が結合した炭素も別のヘテロ原子に結合している場合を除く）であり；
R26、R31、R35、およびR38は、それぞれ任意に存在してよく、存在する場合、前記示された環上の１つ以上の水素原子が置換され、それぞれは、独立してハロゲン、トリフルオロメチル、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環基、置換複素環基、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、水酸基、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、ホルミル、アシル、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、カルバモイル、グアニジノ、ウレイド、アミジノ、シアノ、ニトロ、メルカプト、スルフィニル、スルホニル、およびスルホンアミドからなる群から選択され；
R27は、任意に存在してよく、存在する場合、前記示された環上の１つ以上の水素原子が置換され、それぞれは、独立してアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環基、置換複素環基、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、水酸基、アルコキシ、アリールオキシ、オキソ、アミノ、ホルミル、アシル、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、カルバモイル、グアニジノ、ウレイド、アミジノ、メルカプト、スルフィニル、スルホニル、およびスルホンアミドからなる群から選択され；
R28、R29、R30、R32、R33、R34、R36およびR37は、それぞれ任意に存在していてよく、前記環中で結合する炭素原子に二重結合が存在しない場合、２つの基が任意に存在してよく、存在する場合、それぞれは、前記環内に存在する１つの水素が置換されているか、または前記環中で結合する炭素原子に二重結合が存在しない場合、前記環上に存在する２つの水素原子のうちの１つまたは両方が置換され、それぞれ独立してアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環基、置換複素環基、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、水酸基、アルコキシ、アリールオキシ、オキソ、アミノ、ホルミル、アシル、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、カルバモイル、グアニジノ、ウレイド、アミジノ、メルカプト、スルフィニル、スルホニル、およびスルホンアミドからなる群から選択され、二重結合が存在する場合のみハロゲンであり；そして
R40およびR41は、それぞれ独立して水素、C1-C10-アルキル、置換C1-C10-アルキル、またはRAA（RAAは先に定義された通りである。）であるか、またはR40とR41とで、環内にＯ、Ｓ、およびＮからなる群から選択される１つ以上のヘテロ原子を任意に含んでいてよい３員環〜１２員環を形成し、前記環は、先に定義されたR8と任意に置換されていてよく、またはR40またはR41のうちの一方は、水酸基、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、メルカプト、カルバモイル、アミジノ、ウレイド、またはグアニジノであり、他方は、水素、C1-C10-アルキル、または置換C1-C10-アルキル（R40およびR41が結合した炭素も別のヘテロ原子に結合している場合を除く）であり；
ただし、Ｔは、標準アミノ酸を含むアミノ酸残基、ジペプチドフラグメント、トリペプチドフラグメント、またはより高次のペプチドフラグメントではない。｝〕；
【００５５】
[12]化合物が次の式(Xa)、(Xb)、および(Xc)から選ばれる、[11]に記載の使用：
【００５６】
【化２１】
2015517452.tif 000022
【００５７】
[13]ヒトまたは動物において無酸症を治療する医薬品の製造のための式（XI）の化合物、ラセミ−ジアステレオマー混合物、および当該化合物の光学異性体、または薬学的に許容されるその塩、またはそのプロドラッグからなる群から選ばれる1つ以上の使用：
A-B-C-D(-E)p  (XI)
式中、ｐは０または１；
Ａは水素またはR1-(CH2)q-(X)r-(CH2)s-CO-、
式中、ｑは０または１〜５の整数；
ｒは０または１；
ｓは０または１〜５の整数；
R1は水素、イミダゾリル、グアニジノ、ピペラジノ、モノホリノ、ピペリジノまたはN(R2)-R3、式中、R2およびR3は独立して、水素または所望により１またはそれより多いヒドロキシル、ピリジニルまたはフラニル基で置換されたC1-C10-アルキルであり、
Ｘはｒが１のとき-NH-、-CH2-、-CH＝CH-、
【００５８】
【化２２】
2015517452.tif 000023
式中、R16およびR17はそれぞれ独立して水素またはC1-C10-アルキル、
Ｂは(G)t-(H)uで、式中、
ｔは０または１；
ｕは０または１；
ＧおよびＨは、天然のＬ−アミノ酸もしくはそれらの対応するＤ−異性体または非天然アミノ酸、たとえば、１，４−ジアミノブタン酸、アミノイソブタン酸、１，３−ジアミノプロピオン酸、４−アミノフェニルアラニン、３−ピリジルアラニン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸、１，２，３，４−テトラヒドロノルハルマン−３−カルボン酸、Ｎ−メチルアントラニル酸、アントラニル酸、Ｎ−ベルジルグリシン、３−アミノ−３−メチル安息香酸、３−アミノ−３−メチルブタン酸、サルコシン、ニペコチン酸もしくはイソ−ニペコチン酸かなる群から選択したアミノ酸残基であり、式中、ｔおよびｕが共に１であるときは、ＧおよびＨの間のアミド結合は、所望により
【００５９】
Y-NR18-で置換されており、式中、Yは-CO-または-CH2-、およびR18は水素、C1-C10-アルキル、アラルキルであり；
Ｃは式-NH-CH((CH2)w-R4)-CO-のＤ−アミノ酸であって、式中、
ｗは０，１または２で
R4は、
【００６０】
【化２３】
2015517452.tif 000024
からなる群から選択したものであって、各々、所望によりハロゲン、C1-C10-アルキル、C1-C10-アルキルオキシ、C1-C10-アルキルアミノ、アミノまたはヒドロキシ置換されており、
Ｄは、ｐが１のとき、式-NH-CH((CH2)k-R5)-CO-のＤ−アミノ酸であるか
または、ｐが０のとき、-NH-CH((CH2)l-R5)-CH2-R6または-NH-CH((CH2)m-R5)-CO-R6であって、式中、
ｋは０、１または２；
ｌは０、１または２；
ｍは０、１または２；であり、
R5は
【００６１】
【化２４】
2015517452.tif 000025
からなる群から選択したものであり、各々、所望により、ハロゲン、アルキル、アルキルオキシアミノまたはヒドロキシ置換されており、
R6はピペラジノ、モルホリノ、ピペリジノ、−OHまたは-N(R7)-R8であり、R7、R8は各々独立して水素またはC1-C10-アルキルであり、
Ｅはｐが１のとき、-NH-CH(R10)-(CH2)V-R9で、式中、
ｖは０または１〜８の整数であり、
R9は、水素、イミダゾリル、グアニジノ、ピペラジノ、モルホリノ、ピペリジノ、
【００６２】
【化２５】
2015517452.tif 000026
式中、ｎは０、１または２で、R19は水素またはC1-C10-アルキル、
【００６３】
【化２６】
2015517452.tif 000027
ｏは１〜３の整数、
またはN(R11)-R12で、式中、R11びR12は独立して、水素またはC1-C10-アルキル、または、
【００６４】
【化２７】
2015517452.tif 000028
各々、所望により、ハロゲン、アルキル、アルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシまたはアミノ基およびヘキサピラノースもしくはヘキサピラノシル−ヘキサピラノールからのアマドリ転移生成物
および
R10はｐが１のとき、H、−COOH、-CH2-R13、-CO-R13または-CH2-OHからなる群から選択したものであって、式中、
R13はピペラジノ、モルホリノ、ピペリジノ、−OHまたは-N(R14)-R15であって、R14およびR15は各々独立して水素またはC1-C10-アルキルであり、
ＢとＣの間のアミド基または（ｔおよびｕが両方共０のとき）ＡとＣの間のアミド基は所望により、Y-NR18-（Yは、-CO-または-CH2-でR18は水素、C1-C10-アルキル、または低級アラルキル）で置換されているか、または、ｐが１のとき、DとEの間のアミド基は所望により、Y-NR18-（YおよびR18は上記の通り）で置換されている化合物；
【００６５】
[14]化合物が次の式(XII)である、[13]に記載の使用：
【００６６】
【化２８】
2015517452.tif 000029
【００６７】
[15]化合物の分子量が800より小さい、[1]から[14]のいずれか一項に記載の使用；
【００６８】
[16]無酸症が、老化プロセスに関する年齢に伴う無酸症であり；慢性胃炎に関連した無酸症であり；貧血状態に伴う貧血無酸症であり；部分的な胃切除術に関連した無酸症であり；カルシウム吸収が関連する無酸症であり；ビタミンDの吸収に関連する無酸症であり；カルシトニン合成に関連する無酸症であり；そして薬物誘発の無酸症である、[1]〜[15]のいずれか一項に記載の使用；
【００６９】
[17]１種類以上の第二の活性薬剤と組み合わせた、[1]〜[15]のいずれか一項に記載した化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用；
【００７０】
[18] 第二の活性薬剤が、
(i）ヒスタミンH2受容体アンタゴニスト、(ii)プロトンポンプ阻害剤、(iii)経口制酸混合物、(iv)粘膜保護剤、(v)抗胃（anti−gastric）薬剤、(vi)5−HT3アンタゴニスト、(vii)5−HT4アゴニスト、(viii)緩下薬、(ix)GABABアゴニスト、(x)GABABアンタゴニスト、(xi)カルシウムチャネル遮断薬、(xii)ドパミンアンタゴニスト、(xiii)タキキニン(NK)アンタゴニスト、(xiv)ヘリコバクターピロリ感染薬、(xv)酸化窒素シンターゼ阻害剤、(xvi)バニロイド受容体1アンタゴニスト、(xvii)ムスカリン性受容体アンタゴニスト、(xviii)カルモジュリンアンタゴニスト、(xix)カリウムチャネルアゴニスト、(xx)ベータ−1アゴニスト、(xxi)ベータ−2アゴニスト、(xxii)ベータアゴニスト、(xxiii)アルファ2アゴニスト、(xxiv)エンドセリンAアンタゴニスト、(xxv)オピオイドμアゴニスト、(xxvi)オピオイドμアンタゴニスト、(xxvii)モチリンアゴニスト、(xxviii)グレリンアゴニスト、(xxix)AchE放出刺激剤、(xxx)CCK−Bアンタゴニスト、(xxxi)グルカゴンアンタゴニスト、(xxxii)ピペラシリン、レナンピシリン、テトラサイクリン、メトロニダゾール、クエン酸ビスマスおよび次サリチル酸ビスマス；(xxxiii)グルカゴン様ペプチド−1(GLP−1)アンタゴニスト、(xxxiv)小コンダクタンスカルシウム−活性化カリウムチャネル3(SK−3)アンタゴニスト、(xxxv)mGluR5アンタゴニスト、(xxxvi)5−HT3アゴニスト、(xxxvii)mGluR8アゴニスト、(xxxviii) 化学療法剤、(xxxix) 免疫療法剤、(xL) 悪液質のための薬剤、(xLi)利尿薬、および(xLii)抗うつ薬、から選ばれる薬剤のいずれか１つであってよい、[17]に記載の使用；
【００７１】
[19][1]〜[15]のいずれか一項に記載した化合物、または薬学的に許容されるその塩の有効量をヒトまたは動物に投与することを含む、無酸症を治療するための方法；
【００７２】
[20]無酸症の治療に用いる、[1]〜[15]のいずれか一項に記載した化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物；
【００７３】
[21][1]〜[15]のいずれか一項に記載した化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む無酸症の治療に使用されるキット；
【００７４】
[22][1]〜[15]のいずれか一項に記載した化合物、または薬学的に許容されるその塩と１種類以上の第二の活性薬剤と容器を含む[21]に記載したキット；および
【００７５】
[23][1]〜[15]に記載した化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物、ならびに当該医薬組成物に関する記載物であって、無酸症を治療するために使用され得るまたは使用されるべき旨が記された記載物を含む製品。
【００７６】
上記の構造式において、および本出願全体を通して、ヘテロアリールは、ヘタリールと略されることがあり、以下の用語は、他に明確に述べられていない限り、示される意味を有する：
【００７７】
アルキル基は、任意に二重または三重結合を含んでいてもよい直鎖または分枝鎖構造のいずれかで指定した鎖長のアルキル基を含むことを意図する。このようなアルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、第二ブチル、第三ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、アリル、エチニル、プロペニル、ブタジエニル、ヘキセニル等がある。
【００７８】
定義中に定義Ｃ0−アルキルが存在する場合、それは、単一結合を意味する。
【００７９】
上記のアルコキシ基は、直鎖または分枝鎖構造のいずれかで指定した鎖長のアルコキシ基を含むことを意図する。このようなアルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、第三ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ヘキソキシ、イソヘキソキシ、アリルオキシ、２−プロピニルオキシ、イソブテニルオキシ、ヘキセニルオキシ等がある。
【００８０】
用語「ハロゲン」または「ハロ」とは、ハロゲン原子であるフッ素、塩素、臭素およびヨウ素を含むことを意図する。
【００８１】
用語「ハロゲン化アルキル」とは、上記で定義した通りの１個以上のハロゲン原子により置換された上記で定義した通りのアルキル基を含むことを意図する。
【００８２】
用語「ハロゲン化シクロアルキル」とは、上記で定義した通りの１個以上のハロゲン原子により置換されたシクロアルキル基を含むことを意図する。
【００８３】
用語「アリール」とは、フェニルおよびナフチル、ならびに１個から４個のヘテロ原子を有する芳香族５−および６−員環、または１個から４個のヘテロ原子の窒素、硫黄、および／もしくは酸素を有する縮合５−または６−員の二環式環から水素を離脱することによって形成される置換基を含むことを意図する。このような複素環式芳香族環の例には、ピリジン、チオフェン（チエニルとしても知られている）、フラン、ベンゾチオフェン、テトラゾール、インドール、Ｎ−メチルインドール、ジヒドロインドール、インダゾール、Ｎ−ホルミルインドール、ベンズイミダゾール、チアゾール、ピリミジン、およびチアジアゾールがある。
【００８４】
用語「無酸症」とは、本明細書中に使用するとき、種々のタイプの無酸症、たとえば老化プロセスに関する年齢に伴う無酸症であり；慢性胃炎に関連した無酸症であり；貧血状態に伴う貧血無酸症であり；部分的な胃切除術に関連した無酸症であり；カルシウム吸収が関連する無酸症であり；ビタミンDの吸収に関連する無酸症であり；カルシトニン合成に関連する無酸症であり；そして薬物（たとえば、PPIなど）で誘発される無酸症が挙げれれるが、これらに限定されない。
【００８５】
用語「治療」は、本明細書中に使用するとき、この用語がそれに適用される障害または症状、またはこのような障害または症状の中の１つ以上の兆候の進行を、反転させ、軽減し、阻害し、またはそれを防止することをいう。これは、無酸症を治療することのみならず、症状の緩和、QOLの向上、いわゆる予防の概念を広く含むものである。したがって「治療剤」および「予防剤」を含むものである。
【００８６】
当業者は、本発明で掲げたヘテロ原子を含有する置換基の特定の組み合わせが、生理学的条件下でそれほど安定でない化合物（たとえば、アセタールまたはアミナール結合を含有するもの）を規定することを認識するであろう。したがって、このような化合物は、それほど好ましくはない。
【図面の簡単な説明】
【００８７】
【図１】図１は、胃内のpHに対するベヒクルの効果を示す。
【図２】図２は、胃内のpHに対するグレリン受容体アゴニスト（化合物A）の効果を示す。
【発明を実施するための形態】
【００８８】
発明者は、無酸症を緩和することができる胃酸分泌を促進させる化合物を見出し、または創り出すことに着手した。網羅的かつ注意深く研究した結果、本発明者らは、グレリン受容体に対するアゴニスト活性を有する化合物が劇的に胃内pH値を減少させ、長期にわたって低い値を維持していることを見出すに至った。本発明の化合物は胃酸分泌を促進し、このことは無酸症の治療のために待望の薬を提供することとなる。
【００８９】
グレリン受容体アゴニストが、多くの薬理学的な用途を有することは、確立されている(White H.K., Petrie C.D., Landschulz W.,ら、J. Clin. Endocrinol. Metab., 94:1198-1206, 2009; Garcia J.M. およびPolvino W.J., The Oncologist, 12:594-600, 2007; Nagaya N., Kojima M., Uematsu M., Yamagishi M., Hosoda H., Oya H., Hayashi Y., およびKangawa K., Am. J. Physiol. Regulatory. Integrative Comp. Physiol., 280: R148-R1487, 2001; De Smet B., Mitselos A., およびDepoortere I., Pharmacology & Therapeutics, 123: 207-223, 2009)。しかし、この分野の研究の  現在の状況の下で、グレリン受容体アゴニストは、胃酸分泌を促進するという事実は、これまで見出されていない。したがって、無酸症のためのグレリン受容体アゴニストの使用は、当業者に予見することができないものである。
【００９０】
本発明の化合物の一つは、有効に、もう一つの薬理学的に活性な化合物と組み合わせるか、二つ以上の他の薬理学的に活性な化合物（第2の活性薬剤）と組み合わせてもよい。
【００９１】
例えば、本発明のグレリン受容体アゴニスト、または薬学的に許容しうるその塩は、上記で定義されたように以下より選択される１つもしくはそれ以上の薬剤と組み合わせて、同時に、連続して、または別々に投与され得る：
(i)ヒスタミンH2受容体アンタゴニスト、例えばラニチジン、ラフチジン、ニザチジン、シメチジン、ファモチジン、およびロキサチジン；
(ii)プロトンポンプ阻害剤、例えばオメプラゾール、エソメプラゾール、パントプラゾール、ラベプラゾール、テナトプラゾール、イラプラゾール、およびランソプラゾール；
(iii)経口制酸混合物、例えばマーロックス（Maalox、登録商標）、アルドロックス（Aludrox、登録商標）およびガビスコン（Gaviscon、登録商標）；
(iv)粘膜保護剤、例えばポラプレジンク（polaprezinc）、エカベトナトリウム、レバミピド、テプレノン、セトラキサート、スクラルフェート、クロロピリン−銅（chloropylline−copper）およびプラウノトール；
(v)抗ガストリン（anti−gastric）薬剤、例えば抗ガストリンワクチン、イトリグルミド（itriglumide）、およびZ−360；
(vi)5−HT3アンタゴニスト、例えばドラセトロン、パロノセトロン、アロセトロン、アザセトロン、ラモセトロン、ミトラザピン（mitrazapine）、グラニセトロン、トロピセトロン、E−3620、オンダンセトロン、およびインジセトロン；
(vii)5−HT4アゴニスト、例えばテガセロド、モサプリド、シニタプリド、およびオキシトリプタン（oxtriptane）；
(viii)緩下薬、例えばトリフィバ（Trifyba、登録商標）、フィボゲル（Fybogel、登録商標）、コンシル（Konsyl、登録商標）、イソゲル（Isogel、登録商標）、レギュラン（Regulan、登録商標）、クレバク（Celevac、登録商標）、およびノルマコル（Normacol、登録商標）；
(ix)GABABアゴニスト、例えばバクロフェン、およびAZD−3355；
(x)GABABアンタゴニスト、例えばGAS−360、およびSGS−742；
(xi)カルシウムチャネル遮断薬、例えばアラニジピン、ラシジピン、フェロジピン（falodipine）、アゼルニジピン、クリニジピン（clinidipine）、ロメリジン、ジルチアゼム、ガロパミル、エホニジピン、ニソルジピン、アムロジピン、レルカニジピン、ベバントロール、ニカルジピン、イスラジピン、ベニジピン、ベラパミル、ニトレンジピン、バルニジピン、プロパフェノン、マニジピン、ベプリジル、ニフェジピン、ニルバジピン、ニモジピン、およびファスジル；
(xii)ドパミンアンタゴニスト、例えばメトクロプラミド、ドンペリドン、およびレボスルピリド；
(xiii)タキキニン(NK)アンタゴニスト、特にNK−3、NK−2、およびNK−1アンタゴニスト、例えばネパズタント（nepadutant）、サレズタント（saredutant）、タルネタント（talnetant）、(αR,9R)−7−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−8,9,10,11−テトラヒドロ−9−メチル−5−(4−メチルフェニル)−7H−[1,4]ジアゾシノ[2,1−g][1,7]ナフチリジン−6，13−ジオン(TAK−637)、5−[[(2R,3S)−2−[(1R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エトキシ−3−(4−フルオロフェニル)−4−モルホリニル]メチル]−1,2−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン(MK−869)、ラネピタント（lanepitant）、ダピタント（dapitant）、および3−[[2−メトキシ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチルアミノ]−2−フェニル−ピペリジン(2S,3S)；
(xiv)ヘリコバクターピロリ感染薬、例えばクラリスロマイシン、ロキシスロマイシン、ロキタマイシン、フルリスロマイシン（flurithromycin）、テリスロマイシン、アモキシシリン、アンピシリン、テモシリン、バカンピシリン、アスポキシシリン、スルタミシリン、ピペラシリン、レナンピシリン、テトラサイクリン、メトロニダゾール、クエン酸ビスマス、および次サリチル酸ビスマス；
(xv)酸化窒素シンターゼ阻害剤、例えばGW−274150、チルアルギニン（tilarginine）、P54、グアニジノエチルジスルフィド、およびニトロフルルビプロフェン；
(xvi)バニロイド受容体1アンタゴニスト、例えばAMG−517、およびGW−705498；
(xvii)ムスカリン性受容体アンタゴニスト、例えばトロスピウム、ソリフェナシン、トルテロジン、チオトロピウム、シメトロピウム、オキシトロピウム、イプラトロピウム、チキジウム、ダリフェナシン、およびイミダフェナシン；
(xviii)カルモジュリンアンタゴニスト、例えばスクアラミン、およびDY−9760；
(xix)カリウムチャネルアゴニスト、例えばピナシジル、チリソロール、ニコランジル、NS−8。およびレチガビン；
(xx)ベータ−1アゴニスト、例えばドブタミン、デノパミン、キサモテロール、デノパミン、ドカルパミン、およびキサモテロール；
(xxi)ベータ−2アゴニスト、例えばサルブタモール、テルブタリン、アルフォルモテロール、メルアドリン、マブテロール、リトドリン、フェノテロール、クレンブテロール、フォルモテロール、プロカテロール、ツロブテロール、ピルブテロール、バンブテロール、ツロブテロール、ドペキサミン、およびレボサルブタモール；
(xxii)ベータアゴニスト、例えばイソプロテレノール、およびテルブタリン；
(xxiii)アルファ2アゴニスト、例えばクロニジン、メデトミジン、ロフェキシジン、モクソニジン、チザニジン、グアンファシン、グアナベンズ、タリペキソール、およびデクスメデトミジン；
(xxiv)エンドセリンAアンタゴニスト、例えばボンセタン（bonsetan）、アトラセンタン、アンブリセンタン、クラゾセンタン、シタクスセンタン、ファンドセンタン（fandosentan）、およびダルセンタン（darusentan）；
(xxv)オピオイドμアゴニスト、例えばモルヒネ、フェンタニル、およびロペラミド；
(xxvi)オピオイドμアンタゴニスト、例えばナロキソン、ブプレノルフィン、およびアルビモパン；
(xxvii)モチリンアゴニスト、例えばエリスロマイシン、ミテムシナル、SLV−305、およびアチルモチン（atilmotin）；
(xxviii)グレリンアゴニスト、例えばカプロモレリン（capromorelin）、およびTZP−101；
(xxix)AchE放出刺激剤、例えばZ−338、およびKW−5092；
(xxx)CCK−Bアンタゴニスト、例えばイトリグルミド（itriglumide）、YF−476、およびS−0509；
(xxxi)グルカゴンアンタゴニスト、例えばNN−2501、およびA−770077；
(xxxii)ピペラシリン、レナンピシリン、テトラサイクリン、メトロニダゾール、クエン酸ビスマス、および次サリチル酸ビスマス；
(xxxiii)グルカゴン様ペプチド−1(GLP−1)アンタゴニスト、例えばPNU−126814；
(xxxiv)小コンダクタンスカルシウム−活性化カリウムチャネル3 (SK−3)アンタゴニスト、例えばアパミン、デクアリニウム、アトラクリウム、パンクロニウムおよびツボクラリン；
(xxxv)mGluR5アンタゴニスト（anatagonists）、例えばADX−10059およびAFQ−056；
(xxxvi)5−HT3アゴニスト、例えばプモセトラグ（pumosetrag）(DDP733)；
(xxxvii)mGluR8アゴニスト、例えば(S)−3,4−DCPGおよびmGluR8−A；
(xxxviii)化学療法剤、例えばアルキル化剤（例えばシクロホスファミド、イホスファミド）、代謝拮抗剤（例えば、メトトレキサート、5-フルオロウラシル）、抗腫瘍性抗生物質（例、マイトマイシン、アドリアマイシン）、抗腫瘍性植物アルカロイド（例えばビンクリスチン、ビンデシン、タキソール）、シスプラチン、カルボプラチン、およびエトポシド。
特に好ましくは、5-フルオロウラシル誘導体であるフルトロン（Flutron）ネオ-フルトロン;
(xxxix)免疫療法剤、例えば真菌または細菌細胞壁成分（例、ムラミルジペプチド誘導体、ピシバニール）、免疫賦活多糖類（例えば、レンチナン、シゾフィラン、クレスチン）、組換えサイトカイン（例えば、インターフェロン、インターロイキン（IL））、コロニー刺激因子（例えば、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポエチン）、特に好ましくは、IL-1で、IL-2、およびIL-12；
(xL)悪液質のための薬剤、 例えばシクロオキシゲナーゼ阻害剤（例えば、インドメタシン）[Cancer Research, 49, 5935-5939, 1989]、プロゲステロン誘導体（例えば酢酸メゲストロール）[Journal of Clinical Oncology, 12. 213-225, 1994]、糖質コルチコイド（例えば、デキサメタゾン）、メトクロプラミド、テトラヒドロカンナビノール（上記と同じ文献）、薬剤脂質代謝改善薬（例えばエイコサペンタエン酸）[British Journal of Cancer, 68, 314-318, 1993]、 成長ホルモン、IGF-1、および 悪液質を誘導する因子に対する抗体、TNF-α、LIF、IL-6およびオンコスタチンM；
(xLi)利尿薬、例えばキサンチン誘導体製剤（例えば、テオブロミン、サリチル酸ナトリウム、テオブロミンおよびサリチル酸カルシウム）、チアジド系製剤（例えば、エチアジド、シクロチアジド、トリクロロメチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンジルヒドロクロロチアジド、ペンフルチジド、ポリチアジド、メチクロチアジド）、抗アルドステロン製剤（例えば、スピロノラクトン、トリアムテレン）、炭酸脱水酵素阻害剤（例えば、アセタゾラミド）、クロルベンゼンスルホンアミド製剤（例えば、クロルタリドン、メフルシド、インダパミド）、アゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド、フロセミド；および
(xLii)抗うつ薬、例えば臭化水素酸シタロプラム、シュウ酸エスシタロプラム、マレイン酸フルボキサミン、塩酸パロキセチン、メシル酸パロキセチン、塩酸セルトラリン、およびミルタザピン。
【００９２】
薬学的に許容される塩に関して、適当な酸付加塩は、通常、非毒性塩を形成する酸から形成される。例としては、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グリコヘプトン酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素塩／臭化物、ヨウ化水素塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、糖酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、およびトリフルオロ酢酸塩を含む。
【００９３】
適当な塩基塩は、通常、非毒性塩を形成する塩基から形成される。例としては、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオールアミン、グリシン、リジン、マグネシウム、メグルミン、オラミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミン、および亜鉛塩を含む。
【００９４】
適当な塩に関する総説については、StahlおよびWermuthによる「Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties、Selection、and Use」(Wiley-VCH、Weinheim、Germany、2002)が挙げられる。
【００９５】
本発明の化合物の薬学的に許容できる塩は、通常、化合物とそれぞれに見合った望ましい酸または塩基の溶液を混ぜ合わせることによって調製することができる。塩は、溶液から沈殿させてろ過によって集めるか、あるいは溶媒の蒸発によって回収することができる。塩におけるイオン化の程度は、完全なイオン化からほぼ非イオン化まで変わることがある。
【００９６】
本発明の化合物は、非溶媒和と溶媒和の両形態で存在することができる。本明細書において、用語「溶媒和物」は、本発明の化合物および１種または複数の薬学的に許容できる溶媒分子、例えばエタノールを含む分子錯体について記載するために使用される。
【００９７】
前述の溶媒和物と対照的に、薬物およびホストが化学量論的または非化学量論的な量で存在する包接体、薬物−ホスト包接錯体などの錯体も、本発明の化合物の範囲内に含まれる。化学量論的または非化学量論的な量であってよい２種以上の有機および／または無機成分を含有する薬物の錯体も含まれる。得られる錯体は、イオン化、部分的イオン化、または非イオン化であってよい。そのような錯体の総説については、HaleblianによるJ Pharm Sci、64(8)、1269〜1288(1975年8月)が挙げられる。
【００９８】
本発明の化合物へのすべての記述には、それらの塩、溶媒和物および錯体ならびにそれらの塩の溶媒和物および錯体への言及を含むものである。
【００９９】
本発明の化合物には、本明細書において定義されている多形体、プロドラッグ、それらの異性体（光学異性体、幾何異性体および互変異性体を含む）ならびに本発明の化合物の同位体標識化合物を含むものである。
【０１００】
上述のように、本発明には、以上に定義されている本発明の化合物のすべての多形体を含む。
【０１０１】
本発明の化合物のいわゆる「プロドラッグ」も本発明の範囲内にある。すなわち、それら自体が薬理学的活性をほとんど、またはまったく有さない式（I）の化合物の特定の誘導体は、体内または体表に投与された場合、例えば加水分解により、望ましい活性を有する式（I）の化合物に変換されることがある。そのような誘導体は、「プロドラッグ」と呼ばれる。プロドラッグの使用に関するさらなる情報は、「Pro-drugs as Novel Delivery Systems、14巻、ACS Symposium Series(T.HiguchiおよびW.Stella)および「Bioreversible Carriers in Drug Design」、Pergamon Press、1987(E.B.Roche編、American Pharmaceutical Association)中に見い出すことができる。
【０１０２】
本発明の化合物のプロドラッグは、例えば、式（I）の化合物中に存在する適切な官能基を、例えば、H Bundgaardによる「Design of Prodrugs」(Elsevier、1985)に記載の「プロモイエティ(pro-moieties)」として当業者に知られている特定の部分で置き換えることによって製造することができる。
【０１０３】
本発明に関与するプロドラッグのいくつかの例としては、
(i)本発明の化合物がカルボン酸官能基（−ＣＯＯＨ）を含む場合はそのエステル、例えば、−ＣＯＯＨの水素の（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシメチルによる置換、
(ii)本発明の化合物がアルコール官能基（−ＯＨ）を含む場合はそのエーテル、例えば、−ＯＨの水素の（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシメチルによる置換、および
(iii)本発明の化合物が一級または二級アミノ官能基（−ＮＨ２またはＮＨＲ（ＲはＨではなく官能基））を含む場合はそのアミド、例えば、−ＮＨ２またはＮＨＲの一方または両方の水素の（Ｃ１〜Ｃ１０）アルカノイルによる置換を含むものである。
【０１０４】
上記の例に従う置換基のさらなる例は、当業者によく知られており、上述の参考文献中に見いだすことができるが、これらに限定されるわけではない。
【０１０５】
本発明のある特定の化合物は、それら自体で本発明に含まれる他の化合物のプロドラッグとしての役割を果たすこともある。
【０１０６】
１個または複数の不斉炭素原子を含む本発明の化合物は、２種またはそれ以上の立体異性体として存在することがある。本発明の化合物がアルケニルまたはアルケニレン基を含む場合、幾何学的なシス／トランス（すなわちＺ／Ｅ）異性体が可能である。本発明の化合物が、例えば、ケトもしくはオキシム基または芳香族部分を含む場合、互変異性の異性化（「互変異性」）が存在することがある。その結果、単一の化合物が２種以上のタイプの異性を示すことがある。
【０１０７】
２種以上のタイプの異性を示す化合物、およびそれらの１個または複数の混合物を含む本発明の化合物のすべての立体異性体、幾何異性体および互変異性体は、本発明の範囲内に含まれる。対イオンが光学活性である、例えば、Ｄ−乳酸塩またはＬ−リジンであるか、あるいはラセミである、例えば、ＤＬ−酒石酸塩またはＤＬ−アルギニンである酸付加塩または塩基塩も含まれる。
【０１０８】
シス／トランス異性体は、当業者によく知られている従来技術、例えば、クロマトグラフィーおよび分別結晶などによって分離することができる。
【０１０９】
個々の鏡像異性体を調製／単離するための従来技術には、適当な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、または、例えば、キラル高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いるラセミ化合物（または塩もしくは誘導体のラセミ化合物）の分割を含むものである。
【０１１０】
またそれ以外に、ラセミ化合物（またはラセミ前駆体）を、適当な光学活性化合物、例えばアルコール、または、式（I）の化合物が酸性または塩基性部分を含む場合には、酒石酸または１−フェニルエチルアミンなどの酸または塩基と反応させることができる。得られるジアステレオマー混合物は、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶によって分離することができ、ジアステレオ異性体の一方または両方は、当業者によく知られている手段によって、対応する純粋な鏡像異性体に変換することができる。
【０１１１】
本発明のキラル化合物（およびそのキラル前駆体）は、０〜５０％のイソプロパノール、通常は２〜２０％、および０〜５％のアルキルアミン、通常は０．１％のジエチルアミンを含有する炭化水素、通常はヘプタンまたはヘキサンからなる移動相による不斉樹脂上のクロマトグラフィー、通常はＨＰＬＣを用い、鏡像異性的に富化された形態で得ることができる。溶出液の濃縮により、富化された混合物が得られる。
【０１１２】
立体異性の集合体は、当業者に知られている従来技術によって分離することができる。例えば、E L Elielによる「Stereochemistry of Organic Compounds」(Wiley、New York、1994)が挙げられる。
【０１１３】
本発明には、１個または複数の原子が、同じ原子番号であるが、自然に通常見いだされる原子量または質量数と異なる原子量または質量数を有する原子によって置き換えられている薬学的に許容できる本発明の化合物の同位体標識化合物がすべて含まれる。
【０１１４】
本発明の化合物中に含めるのに適当な同位体の例には、２Ｈおよび３Ｈなどの水素、１１Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃなどの炭素、３６Ｃｌなどの塩素、１８Ｆなどのフッ素、１２３Ｉおよび１２５Ｉなどのヨウ素、１３Ｎおよび１５Ｎなどの窒素、１５Ｏ、１７Ｏおよび１８Ｏなどの酸素、３２Ｐなどのリン、および３５Ｓなどのイオウの同位体を含む。
【０１１５】
ある特定の同位体で標識した式（I）の化合物は、例えば、薬物および／または基質の組織分布研究において有用である。放射性同位体であるトリチウム、すなわち３Ｈ、および炭素−１４、すなわち１４Ｃは、組み入れの容易さおよび迅速な検出手段の観点からこの目的に特に有用である。
【０１１６】
重水素、すなわち２Ｈなどのより重い同位体による置換は、より大きな代謝安定性に由来する特定の治療上の利点、例えば、in vivo半減期の増加または要求される用量の軽減を提供することがあり、したがってある特定の環境において好ましいことがある。
【０１１７】
１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎなどのポジトロン放出同位体による置換は、基質受容体占有を調べるためのポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）研究において有用なことがある。
【０１１８】
通常、本発明の化合物に含まれる同位体標識化合物は、当業者に知られている従来技術により、または前に用いた非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を用い、本明細書中の実施例および調製に記載の方法に類似した方法により調製することができる。
【０１１９】
本発明による薬学的に許容できる溶媒和物には、結晶化の溶媒が同位体置換されている、例えばD2O、d6−アセトン、d6−DMSOであってよい溶媒和物を含む。
【０１２０】
医薬使用を目的とする本発明の化合物は、結晶性製品または無定形製品として投与することができる。それらは、沈殿、結晶化、凍結乾燥、または噴霧乾燥、または蒸発乾燥などの方法により、例えば、固体プラグ(solid plug)、粉末、またはフィルムとして得ることができる。この目的には、マイクロ波または高周波乾燥を使用することができる。
【０１２１】
それらは、単独で、あるいは１種または複数の他の本発明の化合物との組合せで、あるいは１種または複数の他の薬物（第二の治療薬（第二の活性薬剤））との組合せで（または、それらの任意の組合せとして）投与することができる。一般的に、それらは、１種または複数の薬学的に許容できる添加剤と共同した製剤として投与されることとなろう。本明細書において、用語「添加剤」は、本発明の１種または複数の化合物以外の任意の成分について記載するのに使用される。添加剤の選択は、大抵の場合、ある特定の投与方法、溶解度および安定性に対する添加剤の効果、ならびに剤形の性質などの要素によって左右される。
【０１２２】
したがって、本発明は、本発明の化合物、溶媒和物もしくはプロドラッグ、および１種または複数の他の薬理学的に活性な薬剤から選択される化合物（または化合物群、第二の治療薬）を含む組合せをも提供する。また、薬学的に許容できる添加剤、希釈剤または担体と一緒にそのような組合せを含む、特に、胃酸分泌が正常でないことに起因する様々な疾患を治療するための医薬組成物を提供する。さらには、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む第一薬剤組成物と；第二の活性薬剤と；容器とを含むキットを提供する。
【０１２３】
本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む胃酸分泌が正常でないことに起因する様々な疾患の治療に使用されるキットも、本発明の１つである。本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物、ならびに当該医薬組成物に関する記載物であって、胃酸分泌が正常でないことに起因する様々な疾患を治療するために使用され得る、または使用されるべき旨が記された記載物を含む製品も、本発明の１つである。
【０１２４】
用語「治療」は、本明細書中に使用するとき、この用語がそれに適用される障害または症状、またはこのような障害または症状の中の１つ以上の兆候の進行を、反転させ、軽減し、阻害し、またはそれを防止することをいう。また、本明細書中に使用するとき、「治療」は、胃酸分泌が正常でないことに起因する様々な疾患を治療することのみならず、症状の緩和、QOLの向上、いわゆる予防の概念を広く含むものである。
【０１２５】
本発明の他の特徴および利点は、明細書中の説明および請求の範囲から明らかであろう。本発明は、特定の態様について説明するが、本分野において知られたまたは慣用実務内にある実施可能な他の変更および修正も本発明に包含され、請求の範囲内にある。本願は、一般に、本発明の本質に従う本発明の均等物、変化物、使用、または改作物も包含するものである。
【０１２６】
本発明の化合物は、胃酸分泌が正常でないことに起因する様々な疾患の治療効果を高めるために十分な量で投与される。このような治療的有効量は、処置されるべき特定の症状、患者の症状、投与経路、配合処方、実務者の判断、その他本開示に照らして当業者に明らかな要因に依存し、日常的な最適化技術を用いて、決定される。
【０１２７】
本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩は、治療用組成物中に取り込まれることができる。このような薬剤は、医薬として許容される輸送媒体または担体と混合される。
【０１２８】
医薬として許容される輸送媒体は、医薬投与に適合した、溶媒、分散媒体、コーティング、抗細菌剤や抗真菌剤、および等張剤や吸収遅延剤を含む。上記媒体は、他の活性成分または不活性成分を含むこともできる。
【０１２９】
本発明の化合物の治療効果は、細胞培養または実験動物における標準的な治療手順により、例えば、ＥＤ５０（集団の５０％において治療的に有効な投与量）を決定することで測定することができる。
【０１３０】
前記in vitoアッセイおよび動物試験から得られたデータは、ヒトに処方する投与量の範囲を決める際に使用することができる。この投与量は、配合処方および投与経路に依存して変動しうる。本発明にかかる方法において使用される化合物に対しては、この治療的有効投与量は、まず、in vitroアッセイから推定することができる。In vitroアッセイにおいて決定されたＩＣ５０を参考に循環血漿中薬物濃度範囲を達成するような投与量を、動物モデルにおいて処方することができる。このような情報は、ヒトにおいて有用な投与量をより正確に決定するために使用される。血漿中のレベルは、例えば、高性能液体クロマトグラフィーや質量分析計により測定される。
【０１３１】
哺乳動物を有効に治療するために、ある特定の要因、以下に限定されるわけではないが、疾患または障害の重度、前処理、哺乳動物の一般健康状態および／または齢、その他の共存する疾患が、投与量およびタイミングに影響を及ぼす場合があることは、当業者に周知であろう。さらに、治療的有効量を用いた化合物による哺乳動物の治療は、単回の処置、隔日投与または連続投与の処置を含むこともできるが、これらに限定されるものではない。
特にヒト患者に投与される化合物の正確な量は医師の判断によることになろう。しかしながら、使用される用量は、患者の年齢および性別、治療しようとする正確な症状およびその重篤度、ならびに投与経路をはじめとするいくつかの因子に依存するものである。
【０１３２】
本発明の化合物は、通常多くは医薬組成物の形で投与される。かかる組成物は、１種類以上の薬学的に許容される担体または賦形剤と混合して提供されることも常法である。本発明の化合物を含む組成物も、本発明の１つである。
【０１３３】
本発明の化合物は原料化学物質として投与することもできるが、医薬製剤として提供することが好ましい。製剤は化合物を、それに対する１種類以上の許容される担体または希釈剤、所望により他の治療成分とともに含有する。この担体はその製剤の他の成分と相溶性であり、かつその受容者に対して有害でないことが必要である。
【０１３４】
治療用組成物は、目的の投与経路に適するように配合される。投与経路の例としては、非経口（例えば、静脈内、皮膚内、皮下）、経口（例えば、経口摂取または吸入）、経皮（局所）、経粘膜、および直腸および局所（経皮、口内および舌下を含む）投与が挙げられる。溶液または懸濁液は、Remington’s Pharmacentical Sciences, (第18版., Gennaro, ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, (1990))中に記載される方法で調製することができる。
【０１３５】
最も好適な経路は、例えば受容者の症状および疾患によって異なるであろう。製剤は、単位投与形で与えてよく、製薬分野で十分に公知のいずれの方法によって製造してもよい。総ての方法は化合物（「有効成分」）を１以上の副成分を構成する担体と会合させる工程を包含する。一般に製剤は有効成分を均一かつ均質に液体担体または細かく分割した固体担体あるいはその両方と会合させ、さらに必要であればその生成物を所望の製剤に成形することにより製造される。
【０１３６】
経口投与に好適な製剤は、各々所定量の有効成分を含有するカプセル剤、カシェ剤または錠剤（例えばチュアブル錠、特に小児科投与用）などの個別単位として；散剤または顆粒剤として；水剤または水溶液もしくは非水溶液中の懸濁剤として；または水中油液体エマルションまたは油中水液体エマルションとして提供してもよい。また有効成分は、ボーラス剤、舐剤またはペースト剤として提供してもよい。
【０１３７】
錠剤は、所望により１以上の副成分ともに圧縮または成形することにより製造してもよい。圧縮錠剤は、所望により結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、潤滑剤、界面活性剤または分散剤と混合した散剤または顆粒剤などの流動形態の有効成分を好適な機械で圧縮することにより製造すればよい。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を好適な機械で成形することにより製造すればよい。錠剤は所望により、そこで有効成分の放出が緩慢になるまたは制御されるよう処方され得るいずれのコーティングを行ってもよいし、刻み目をつけてもよい。
【０１３８】
非経口投与用の製剤としては、その製剤を目的の受容者の血液と等張にする酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤および溶質を含んでもよい水性および非水性滅菌注射液；ならびに沈殿防止剤および増粘剤を含んでもよい水性および非水性滅菌懸濁液が挙げられる。製剤は単位用量または複数用量容器、例えば封入アンプルおよびバイアルで提供してもよく、使用直前に滅菌液体担体、例えば注射用水の添加だけを必要とするフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存してもよい。即時注射液および懸濁液は、上記の種類の滅菌散剤、顆粒剤および錠剤から調製してもよい。
【０１３９】
直腸投与用の製剤は、カカオバター、硬化脂またはポリエチレングリコールのような通常の担体を用いた坐剤として提供してもよい。
【０１４０】
口腔内局所投与（例えば、口内または舌下）用の製剤としては、スクロースおよびアラビアガム（acacia）またはトラガカントガムのような香味基剤中に有効成分を含んでなるトローチ剤；およびゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアラビアガムなどの基剤中に有効成分を含んでなる香錠が挙げられる。
【０１４１】
本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩はデポー製剤（持続性製剤）として処方してもよい。かかる長時間作用性製剤は埋植（例えば、皮下または筋肉内）または筋肉注射により投与してもよい。したがって化合物は、例えば好適な高分子もしくは疎水性材料（例えば、許容される油中のエマルジョンとして）もしくはイオン交換樹脂とともに、または例えば遅溶性塩のような遅溶性誘導体として処方してもよい。
【０１４２】
製剤は、特に上記で述べた成分に加えて、問題の製剤のタイプを考慮して、当技術分野で通常の他の薬剤、例えば香味剤などの経口投与に好適なものを含んでもよい。
【０１４３】
本発明はまた、別々の薬剤組成物をキット形に組み合わせることもできる。このキットは２種類の別々の薬剤組成物：本発明の化合物、そのプロドラッグ、該化合物の薬学的に許容されるその塩；および本明細書に述べるような第二の活性薬剤を含む。このキットは、通常、例えば分割式ボトルまたは分割式ホイルパケットのような、別々の組成物を含有するための容器を含むが、別々の組成物を単一の非分割式容器に含めることもできる。キット形は、別々の成分を異なる投与形（例えば、経口的と非経口的）で投与することが好ましい場合、別々の成分を異なる投与間隔で投与する場合、または処方医師によって組み合わせた個々の成分を滴定する必要がある場合に、特に有用である。
【０１４４】
このようなキットの１例はいわゆるブリスターパックを含む。ブリスターパックはパッケージング業界において周知であり、製薬的単位投与形（錠剤、カプセル等）のパッケージングに広く用いられている。ブリスターパックは一般に、好ましくは透明なプラスチック材料のホイルによって覆われた比較的硬質材料のシートから成る。パッケージング・プロセス中に、該プラスチックホイル中に凹みが形成される。これらの凹みはパックされる個々の錠剤またはカプセルのサイズおよび形状を有する。次に、錠剤またはカプセルを凹み中に入れて、凹みが形成された方向とは逆であるホイル面において、比較的硬質材料のシートをプラスチックホイルに対してシールする。その結果、錠剤またはカプセルが該プラスチックホイルと該シートとの間の凹み中にシールされる。好ましくは、シートの強度は、凹みの場所においてシートに開口が形成されるように手で圧力を凹みに加えることによって、錠剤またはカプセルをブリスターパックから取り出すことができるような強度である。そして、錠剤またはカプセルを前記開口によって取り出すことができる。
【０１４５】
併用療法の例示的方法
特定の実施態様において、本明細書に提供される方法は、１つ以上の第二の活性薬剤と組み合わせて、および／または外科手術と組み合わせて、本発明の化合物を投与することを含む。患者に対する本発明の化合物および第二の活性薬剤の投与は、同じか、または異なる投与経路によって同時に、または連続して行うことができる。特定の活性薬剤のために使用される特定の投与経路の適合性は、活性薬剤自体（例えば、それが血流に入る前に分解することなく経口投与することができるかどうか）および治療される疾患に依存する。第二の活性薬剤のための投与の推奨される経路は、当業者に公知である。例えば、医師用卓上参考書(Physician's DESK Reference)を参照されたい。
【０１４６】
一つの実施態様において、本発明の化合物または第二の活性薬剤はそれぞれ、静脈内または皮下に１日に１回または２回、通常約0.1〜約3,000mg、好ましくは約1〜約1,000mg、より好ましくは約5〜約500mg、さらに好ましくは約10〜約375mgまたは最も好ましくは約50〜約200mgの量で投与される。
【０１４７】
別の実施態様において、無酸症など胃酸分泌が正常でないことに起因する様々な疾患を治療し、予防し、および／または管理するために現在使用されるその他の非薬物に基づいた療法を含むが、限定されない従来の療法と組み合わせて(例えば、前に、間に、または後に)本発明の化合物を投与することを含む方法が本明細書によって提供される。理論によって限定されないが、本発明の化合物は、従来の療法と同時に与えられるとき、相加作用または相乗効果を提供し得ると考えられる。
【０１４８】
特定の実施態様において、第二の活性薬剤は、本発明の化合物と同時投与されるか、または通常約1〜50時間遅れて投与される。特定の実施態様において、本発明の化合物は、最初に投与され、続いて通常約1〜50時間遅れて第二の活性薬剤と共に投与される。その他の実施態様において、第二の活性薬剤は、最初に投与され、続いて通常約1〜50時間遅れて本発明の化合物と共に投与される。いくつかの実施態様において、遅延は、好ましくは24時間である。
【０１４９】
一つの実施態様において、本発明の化合物は、通常一日量として約0.1〜3000mgの量で、単独または本明細書に開示した第二の活性薬剤と組み合わせて、従来の療法の使用の前に、間に、または後に投与することができる。
別の実施態様において、本明細書に提供される方法には：a)その必要のある患者に対して通常、一日量として約0.1〜3000mgの用量の本発明の化合物を投与すること、およびb)補助的治療薬等の第二の活性薬剤の治療上有効量を投与することを含む。
【０１５０】
本発明の化合物と併用薬物の投与形態は、特に限定されず、投与時に、本発明の化合物と併用薬物とが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、(1)本発明の化合物と併用薬物とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、(2)本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の同一投与経路での同時投与、(3)本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、(4)本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の異なる投与経路での同時投与、(5)本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、本発明の化合物から併用薬物の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）などが挙げられる。
本発明の化合物を１つ以上の他の第二の治療薬（第二の活性薬剤）と組み合わせて使用する場合、いずれかの好適な経路で逐次的にまたは同時に投与のいずれを行ってもよい。
【０１５１】
上記の組合せは、多くは、医薬製剤の形での使用に提供されるため、上記の組合せを医薬上許容される担体または賦形剤とともに含む医薬製剤の使用も本発明の態様である。かかる組合せの個々の成分は、個別のまたは組み合わされた医薬製剤で、逐次的にまたは同時に投与のいずれを行ってもよい。
【０１５２】
本発明の化合物を同じ病気に対して有効な第二の治療薬と組み合わせて使用する場合、各化合物の用量は化合物を単独で使用する場合とは異なる。好適な用量については当業者により容易に明らかとなろう。
【０１５３】
好ましい単位投与形は、有効成分の有効な一日用量またはその好適な画分を含有するものである。例えば、本発明の化合物の一日当たりの用量は、約0.1ｍｇ〜3000ｍｇが好ましく、さらに好適には約1ｍｇ〜1000ｍｇである。先にも記載したように、用量は、患者個々の事情により、変化するものであって、これらに限定されるものではない。
【０１５４】
本発明の化合物または該化合物を含む医薬組成物の好適な投与対象としては、ヒトを含む哺乳動物である。中でも、胃酸が正常でないことに起因する様々な疾患を有する哺乳動物が好ましい。より好ましくは、胃酸分泌により、胃内pHが高い哺乳動物である。
【実施例】
【０１５５】
本発明に記載の化合物は公知であり、公知の方法により合成することができる。例えば以下の特許出願、WO97/24369、WO1998/008492、WO1999/058501、WO2000/01726、WO2000/74702、およびWO2008/100448を参照されたい。
【０１５６】
化合物A： 2-アミノ-N-[2-（3A-（R）-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-2,3,3a,4,6,7-ヘキサヒドロ[4,3-c]ピリジン-5-イル）-1-（R）-ベンジルオキシメチル-2-オキソ-エチル]イソブチルアミド。
化合物B：2-アミノ-N-[1-（R）-（2,4-ジフルオロ-ベンジルオキシメチル）-2-オキソ-2-（3-オキソ-3a-（R）-ピリジン-2-イルメチル-2-（2,2,2-トリフルオロ-エチル）-2,3,3a,4,6,7-ヘキサヒドロ[4,3-c]ピリジン-5-イル）-エチル]-2-メチル-プロピオンアミド。
化合物C：アナモレリン、2-アミノ-N-[（1R）-2-[（3R）-3-ベンジル-3-（N,N',N'-トリメチルヒドラジノカルボニル）ピペリジン-1-イル]-1-（1H-インドール-3-イルメチル）-2-オキソエチル]-2-メチルプロピオンアミド。
化合物D：ST-1141、別名RC-1141,（E）-N-（（R）-3-（[1,1'-ビフェニル]-4-イル）-1-（（（R）-1-（4-ヒドロキシピペリジン-1-イル）-1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イル）（メチル）アミノ）-1-オキソプロパン-2-イル）-4-（1-アミノシクロブチル）-N-メチルブタ-2-エンアミド。
化合物E：ウリモレリン、（2R,5S,8R,11R）-5-シクロプロピル-11-（4-フルオロベンジル）-2,7,8-トリメチル -4,5,7,8,10,11,13,14,15,16-デカヒドロ-2H-ベンゾ[q][1,4,7,10,13]オキサテトラアザシクロオクタデシン-6,9,12（3H）-トリオン。
化合物F：イパモレリン、（S）-6-アミノ-2-（（R）-2-（（R）-2-（（S）-2-（2-アミノ-2-メチルプロパンアミド）-3-（1H-イミダゾール-5-イル）プロパンアミド）-3-（ナフタレン-2-イル）プロパンアミド）-3-フェニルプロパンアミド）ヘキサンアミド。
【０１５７】
実施例１
イヌで胃内のpHの測定
オスのビーグル犬を使用する。金属製のカニューレを外科手術により大弯に近い末端胃体部の最下部で腹部の左側に配置する。胃内pHを胃ろうを介して挿入した柔軟なpH電極によって連続的に測定する。ベヒクルまたは薬物をイヌに経口投与する。結果を図1に示す。
【０１５８】
実施例２
化合物Aの3mg/kgを実施例1の結果の記載と同様の方法で、イヌに経口投与する。結果を図2に示す。胃内pH値は、ビヒクル処置した無麻酔犬では2〜7である。化合物Aを投与した両方の犬の胃内pH値は、投与後に急速に減少し、その後、得られた低pH値が3時間を越えて約2.5を下回るように維持される。
【０１５９】
実施例３
化合物Bを実施例1に記載と同様の方法でイヌに経口投与する。イヌの胃内pH値は、投与直後に減少し、得られた低いpHは3時間を越えて維持される。
【０１６０】
実施例４
化合物Cを実施例1に記載と同様の方法でイヌに経口投与する。イヌの胃内pH値は、投与直後に減少し、得られた低いpHは3時間を越えて維持される。
【０１６１】
実施例５
化合物Dを実施例1に記載と同様の方法でイヌに経口投与する。イヌの胃内pH値は、投与直後に減少し、得られた低いpHは3時間を越えて維持される。
【０１６２】
実施例６
化合物Eを実施例1に記載と同様の方法でイヌに経口投与する。イヌの胃内pH値は、投与直後に減少し、得られた低いpHは3時間を越えて維持される。
【０１６３】
実施例７
化合物Fを実施例1に記載と同様の方法でイヌに経口投与する。イヌの胃内pH値は、投与直後に減少し、得られた低いpHは3時間を越えて維持される。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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