(57)【要約】  シクロヘキサン−１，２’−インデン−１’，２’’−イミダゾール化合物、治療上許容されるその塩、それを製造するためのプロセス、ダウン症候群、β−アミロイド血管障害、アルツハイマー病、物忘れ、アルツハイマー病に関連する注意欠陥症状、アルツハイマー病などの疾患に関連する神経変性、または、混合血管および変性起源の認知症、初老期認知症、老年認知症、およびパーキンソン病に関連する認知症を含めた認知症、進行性核上性麻痺、または皮質基底変性症などのＡβ関連の病態を処置するためのこれらの化合物の治療的使用、このような化合物を用いる治療の方法、ならびにこのような化合物を含有する医薬組成物。【特許請求の範囲】
【請求項１】
遊離塩基または薬学的に許容されるその塩としての式（Ｉ）による化合物：
【化１】
2015520218.tif 000040
［式中、
ｎは、０または１であり；
Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜６ハロアルキルであり；
Ｒ２は、水素、Ｃ０〜６アルキルアリール、Ｃ０〜６アルキルヘテロアリール、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ９、またはＯＲ８であり、前記Ｃ０〜６アルキルアリール、Ｃ０〜６アルキルヘテロアリール、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ１〜６ハロアルキルは、１個から３個のＲ７で場合により置換されており；
Ｒ５およびＲ６は、独立に、水素、ヘテロシクリル、Ｃ３〜６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、もしくはＣ１〜６アルキルであり、前記ヘテロシクリル、Ｃ３〜６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、もしくはＣ１〜６アルキルは、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、シアノ、もしくはＯＲ８から独立に選択される１個もしくは２個の置換基で場合により置換されており；またはＲ５およびＲ６は、これらが結合している炭素と一緒になって３〜１４員シクロアルキルもしくはヘテロシクリル単環式環、もしくは９〜１４員二環式シクロアルキルもしくはヘテロシクリル環である環Ｂを形成し；環Ｂは、オキソ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、シアノ、またはＯＲ８から独立に選択される１個または２個の置換基により場合により置換されており；環Ｂは、アリールまたはヘテロアリールと場合により縮合して二環式または多環式系を形成し；
Ｒ７は、独立に、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、シアノ、Ｃ０〜６アルキルＣ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＯＣ１〜６アルキル、ＯＣ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルキニル、またはＣ２〜６アルケニルであり、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ０〜６アルキルＣ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＯＣ１〜６アルキル、ＯＣ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルキニル、またはＣ２〜６アルケニルは、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＯＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６ハロシクロアルキルおよびＯＣ１〜６ハロアルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で場合により置換されており；
Ｒ８は、独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６ハロシクロアルキル、ＯＣ１〜６アルキルおよびＣ１〜６アルキルから選択される基で場合により置換されており；
Ｒ９は、ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、ＯＲ８、Ｃ１〜６ハロアルキル、またはＣ１〜６アルキルで場合により置換されており；
Ｒ１０は、ハロゲンまたはメチルである］。
【請求項２】
Ｒ１はＣ１〜３アルキルである、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項３】
Ｒ１はメチルまたはエチルである、請求項２に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項４】
Ｒ２は、アリール、ヘテロアリール、Ｃ２〜６アルキニル、ハロゲン、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ９、またはＯＲ８であり、前記アリール、ヘテロアリール、またはＣ２〜６アルキニルは、１個から３個のＲ７で場合により置換されている、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項５】
Ｒ５およびＲ６は、独立に、水素、Ｃ３〜６シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり、前記Ｃ３〜６シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、Ｃ１〜６アルキルまたはＯＲ８から独立に選択される１個または２個の置換基で場合により置換されている、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項６】
Ｒ５およびＲ６はこれらが結合している炭素と一緒になって環Ｂを形成し、環Ｂは、３〜６員シクロアルキルまたはヘテロシクリル単環式環であり；環Ｂは、オキソ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、またはＯＲ８から独立に選択される１個または２個の置換基により場合により置換されている、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項７】
Ｒ５およびＲ６は、これらが結合している炭素と一緒になってシクロヘキシル環を形成し、シクロヘキシル環はＯＲ８で置換されている、請求項１〜４または６のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項８】
Ｒ７は、独立に、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、シアノ、Ｃ０〜６アルキルＣ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＯＣ１〜６アルキル、またはＣ２〜６アルキニルであり、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ０〜６アルキルＣ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＯＣ１〜６アルキル、またはＣ２〜６アルキニルは、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＯＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６ハロシクロアルキル、およびＯＣ１〜６ハロアルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で場合により置換されている、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項９】
Ｒ７は、独立に、ハロゲン、シアノ、またはＣ２〜６アルキニルであり、前記Ｃ２〜６アルキニルは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６ハロシクロアルキル、またはＣ１〜６ハロアルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で場合により置換されている、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１０】
Ｒ８は、独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ１〜６ハロアルキルである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１１】
Ｒ９はヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、ＯＲ８、Ｃ１〜６ハロアルキル、またはＣ１〜６アルキルで場合により置換されている、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１２】
ｎは、０または１であり；
Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキルであり；
Ｒ２は、アリール、ヘテロアリール、Ｃ２〜６アルキニル、ハロゲン、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ９、またはＯＲ８であり；前記アリール、ヘテロアリール、またはＣ２〜６アルキニルは、１個から３個のＲ７で場合により置換されており；
Ｒ５およびＲ６は、独立に、水素、Ｃ３〜６シクロアルキル、もしくはヘテロシクリルであり、前記Ｃ３〜６シクロアルキル、もしくはヘテロシクリルは、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、もしくはＯＲ８から独立に選択される１個もしくは２個の置換基で場合により置換されており；
またはＲ５およびＲ６は、これらが結合している炭素と一緒になって環Ｂを形成し、環Ｂは、３〜６員シクロアルキル、もしくはヘテロシクリル単環式環であり；環Ｂは、オキソ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、もしくはＯＲ８から独立に選択される１個もしくは２個の置換基により場合により置換されており；Ｒ７は、独立に、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、シアノ、Ｃ０〜６アルキルＣ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＯＣ１〜６アルキル、またはＣ２〜６アルキニルであり、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ０〜６アルキルＣ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＯＣ１〜６アルキル、またはＣ２〜６アルキニルは、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＯＣ１〜６アルキル、およびＯＣ１〜６ハロアルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で場合により置換されており；
Ｒ８は、独立に、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜６ハロアルキルであり、前記Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜６ハロアルキルは、ハロゲン、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６ハロシクロアルキル、またはＣ１〜６アルキルから選択される基で場合により置換されており；
Ｒ９は、ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、ＯＲ８、Ｃ１〜６ハロアルキル、またはＣ１〜６アルキルで場合により置換されており；
Ｒ１０は、ハロゲンまたはメチルである、
請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１３】
ｎは、０または１であり；
Ｒ１は、Ｃ１〜３アルキルであり；
Ｒ２は、アリール、ヘテロアリール、Ｃ２〜６アルキニル、ハロゲン、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ９、またはＯＲ８であり、前記アリール、ヘテロアリール、またはＣ２〜６アルキニルは、１個から３個のＲ７で場合により置換されており；
Ｒ５およびＲ６は、独立に、水素、Ｃ３〜６シクロアルキル、もしくはヘテロシクリルであり、前記Ｃ３〜６シクロアルキルもしくはヘテロシクリルは、Ｃ１〜６アルキルもしくはＯＲ８から独立に選択される、１個もしくは２個の置換基で場合により置換されており；
またはＲ５およびＲ６は、これらが結合している炭素と一緒になって環Ｂを形成し、環Ｂは、３〜６員シクロアルキルもしくはヘテロシクリル単環式環であり；環Ｂは、オキソ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、もしくはＯＲ８から独立に選択される１個もしくは２個の置換基で場合により置換されており；
Ｒ７は、独立に、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、シアノ、Ｃ０〜６アルキルＣ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＯＣ１〜６アルキル、またはＣ２〜６アルキニルであり、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ０〜６アルキルＣ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＯＣ１〜６アルキル、またはＣ２〜６アルキニルは、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＯＣ１〜６アルキル、およびＯＣ１〜６ハロアルキルから独立に選択される１個から３個の置換基で場合により置換されており；
Ｒ８は、独立に、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜６ハロアルキルであり、前記Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜６ハロアルキルは、ハロゲンまたはＣ１〜６アルキルから選択される基で場合により置換されており；
Ｒ９は、ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、ＯＲ８、Ｃ１〜６ハロアルキル、またはＣ１〜６アルキルで場合により置換されており；
Ｒ１０は、ハロゲンまたはメチルである、
請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１４】
（１ｒ，４ｒ）−６’−ブロモ−４−メトキシ−５’，５”−ジメチル−３’Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１，２’−インデン−１’，２”−イミダゾール］−４”−アミン；
（１ｒ，４ｒ）−４−メトキシ−５’，５”−ジメチル−６’−［５−（プロパ−１−イン−１−イル）ピリジン−３−イル］−３’Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１，２’−インデン−１’，２”−イミダゾール］−４”−アミン；
３−［（１ｒ，４ｒ）−４”−アミノ−４−メトキシ−５’，５”−ジメチル−３’Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１，２’−インデン−１’，２”−イミダゾール］−６’−イル］−５−クロロベンゾニトリル；
６’−ブロモ−５’−フルオロ−４−メトキシ−５”−メチル−３’Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１，２’−インデン−１’，２”−イミダゾール］−４”−アミン；
３−［（１ｓ，４ｓ）−４”−アミノ−５’−フルオロ−４−メトキシ−５”−メチル−  ３’Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１，２’−インデン−１’，２”−イミダゾール］−６’−イル］−５−クロロベンゾニトリル；
３−［（１ｒ，１’Ｒ，４Ｒ）−４”−アミノ−５’−フルオロ−４−メトキシ−５”−メチル−３’Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１，２’−インデン−１’，２”−イミダゾール］−６’−イル］−５−クロロベンゾニトリル
３−［（１ｒ，１’Ｓ，４Ｓ）−４”−アミノ−５’−フルオロ−４−メトキシ−５”−メチル−３’Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１，２’−インデン−１’，２”−イミダゾール］−６’−イル］−５−クロロベンゾニトリル；
（１ｒ，４ｒ）−６’−（５−クロロピリジン−３−イル）−５’−フルオロ−４−メトキシ−５”−メチル−３’Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１，２’−インデン−１’，２”−イミダゾール］−４”−アミン；
３−［（１ｒ，４ｒ）−４”−アミノ−５’−フルオロ−４−メトキシ−５”−メチル−３’Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１，２’−インデン−１’，２”−イミダゾール］−６’−イル］−５−フルオロベンゾニトリル；
３−［（１ｒ，１’Ｒ，４Ｒ）−４”−アミノ−５’−フルオロ−４−メトキシ−５”−メチル−３’Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１，２’−インデン−１’，２”−イミダゾール］−６’−イル］−５−フルオロベンゾニトリル；
３−［（１ｒ，１’Ｓ，４Ｓ）−４”−アミノ−５’−フルオロ−４−メトキシ−５”−メチル−３’Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１，２’−インデン−１’，２”−イミダゾール］−６’−イル］−５−フルオロベンゾニトリル；および
５’−フルオロ−６’−（３−フルオロプロポキシ）−４−メトキシ−５”−メチル−３’Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１，２’−インデン−１’，２”−イミダゾール］−４”−アミン
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、または任意の前述の化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
有効成分として治療有効量の請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩を、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤、担体、または希釈剤と共に含む医薬組成物。
【請求項１６】
医薬として用いるための、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１７】
Ａβ関連の病態を処置または防止するための、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１８】
前記Ａβ関連の病態は、ダウン症候群、β−アミロイド血管障害、脳アミロイド血管障害、遺伝性脳出血、認知障害に関連する障害、ＭＣＩ（「軽度認知障害」）、アルツハイマー病、物忘れ、アルツハイマー病に関連する注意欠陥症状、アルツハイマー病に関連する神経変性、混合血管起源の認知症、変性起源の認知症、初老期認知症、老年認知症、パーキンソン病に関連する認知症、進行性核上性麻痺、または皮質基底変性症である、Ａβ関連の病態を処置または防止するための、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１９】
アルツハイマー病を処置または防止するための、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２０】
それを必要とする患者においてＡβ関連の病態を処置または防止する方法であって、前記患者に治療有効量の請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む前記方法。
【請求項２１】
前記Ａβ関連の病態は、ダウン症候群、β−アミロイド血管障害、脳アミロイド血管障害、遺伝性脳出血、認知障害に関連する障害、ＭＣＩ（「軽度認知障害」）、アルツハイマー病、物忘れ、アルツハイマー病に関連する注意欠陥症状、アルツハイマー病に関連する神経変性、混合血管起源の認知症、変性起源の認知症、初老期認知症、老年認知症、パーキンソン病に関連する認知症、進行性核上性麻痺、または皮質基底変性症である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
それを必要とする患者においてアルツハイマー病を処置または防止する方法であって、前記患者に治療有効量の請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む前記方法。
【請求項２３】
それを必要とする患者においてＡβ関連の病態を処置または防止する方法であって、前記患者に治療有効量の請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、および認知増強剤、記憶増強剤、またはコリンエステラーゼ阻害剤の少なくとも１つを投与することを含む前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、シクロヘキサン−１，２’−インデン−１’，２’’−イミダゾール化合物および治療上許容されるその塩、これらの医薬組成物、これらを作成するためのプロセス、ならびに様々な疾患を処置および／または防止するための医薬としてのこれらの使用に関する。特に、本発明は、β−セクレターゼの阻害物質であり、それゆえアミロイドβ（Ａβ）ペプチドの形成を阻害し、アルツハイマー病、ダウン症候群、およびβ−アミロイド血管障害などのＡβ関連の病態、例えば、それだけには限定されないが、脳アミロイド血管障害、遺伝性脳出血、認知障害に関連する障害、例えば、それだけには限定されないが、ＭＣＩ（「軽度認知障害」）、アルツハイマー病、物忘れ（ｍｅｍｏｒｙ  ｌｏｓｓ）、アルツハイマー病に関連する注意欠陥症状、アルツハイマー病などの疾患に関連する神経変性、または混合血管起源および変性起源の認知症、初老期認知症、老年認知症（ｓｅｎｉｌｅ  ｄｅｍｅｎｔｉａ）、およびパーキンソン病に関連する認知症を含めた認知症、進行性核上性麻痺、または皮質基底変性症の処置および／または防止に用いられる化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
アルツハイマー病（ＡＤ）を鑑別する主な神経病理学的事象は、脳実質および脳血管における４０〜４２残基のアミロイドβ−ペプチド（Ａβ）の沈着である。多くの遺伝的、生化学的、およびｉｎ  ｖｉｖｏのデータが、最終的にＡＤをまねく病理学的カスケードにおいて、Ａβに対する中心的な役割を支持している。患者は通常、６０代または７０代で早期症状（通常は物忘れ）を表す。疾患は、認知症の増大およびＡβの沈着の上昇とともに進行する。並行して、過剰リン酸化型の微小管結合タウタンパク質がニューロン内に蓄積し、ニューロンの機能に対して有害作用のある多血症をもたらす。Ａβとタウとの病態間の時間的関係に関して主流となっている作業仮説には、疾患のヒトおよび動物モデルではＡβが沈着した後にタウが凝集すると述べられている。この文脈内では、この病態学的機能を媒介するＡβの正確な分子上の性質が、現在、熱烈に研究にされている問題であることに注目する価値がある。低次元のＡβオリゴマーからＡβ原線維などの超分子アセンブリーの範囲の、毒性種の連続体が存在する可能性が濃厚である。
【０００３】
Ａβペプチドは、ヒト組織において遍在性に発現されるタンパク質である、Ｉ型タンパク質ＡＰＰ（Ａβアミロイド前駆体タンパク質）の不可欠なフラグメントである。可溶性のＡβは血漿および脳脊髄液（ＣＳＦ）の両方において、ならびに培養細胞からの培地において見出すことができることから、ＡＰＰはタンパク質分解を受けなければならない。ＡＤの病態に関連するＡＰＰには、いわゆるα−、β−、およびγ−切断の、主な切断が３つ存在する。α−切断は、ＡＰＰのＡβドメインのほぼ中央で生じ、メタロプロテアーゼＡＤＡＭ１０またはＡＤＡＭ１７（後者はＴＡＣＥとしても知られている）により実行される。β−切断は、ＡβのＮ末端で生じ、膜貫通型アスパルチルプロテアーゼβ部位ＡＰＰ切断酵素１（ＢＡＣＥ１）により産生される。γ−切断は、ＡβのＣ末端を産生し、引き続きペプチドを放出し、γ−セクレターゼと命名されるマルチサブユニットのアスパルチルプロテアーゼによって行われる。ＡＤＡＭ１０／１７切断とその後のγ−セクレターゼ切断により、ヒトにおいてアミロイド沈着を形成することができないＮ末端が切断されたＡβフラグメントである、可溶性ｐ３ペプチドの放出が引き起こされる。このタンパク分解性の経路は、非アミロイド産生性経路と通常呼ばれる。ＢＡＣＥ１およびγ−セクレターゼによる連続的な切断によりインタクトなＡβペプチドが産生され、それゆえこのプロセシングスキームはアミロイド産生性経路と呼ばれている。この知識があれば、Ａβ生成を低下させる２つの可能な手段：非アミロイド産生性プロセシングの刺激、またはアミロイド産生性プロセシングの阻害もしくは変調を想像するのが可能である。本出願は、後者の戦略である、アミロイド産生性プロセシングの阻害または変調に注目するものである。
【０００４】
アミロイド産生性プラークおよび血管のアミロイド血管障害も、トリソミー２１（ダウン症候群）、ダッチ型のアミロイドーシスを有する遺伝性脳出血（Ｈｅｒｅｄｉｔａｒｙ  Ｃｅｒｅｂｒａｌ  Ｈｅｍｏｒｒｈａｇｅ  ｗｉｔｈ  Ａｍｙｌｏｉｄｏｓｉｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｄｕｔｃｈ−ｔｙｐｅ）（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、および他の神経変性障害を有する患者の脳を特徴付けるものである。認知症誘発性障害を含めた他の神経変性障害では、神経原線維変化も生じる（非特許文献１）。β−アミロイド沈着物は、優勢的にＡβペプチドの凝集であり、次にこのＡβペプチドはアミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）のタンパク質分解の生成物である。より具体的には、Ａβペプチドは、１つまたはそれ以上のγ−セクレターゼによるＣ末端の、およびβ−セクレターゼ酵素（ＢＡＣＥ）によるＮ末端のＡＰＰの切断に起因し、ＢＡＣＥは、β−アミロイド産生性経路の一部としてアスパルチルプロテアーゼすなわちＡｓｐ２またはベータ部位ＡＰＰ切断酵素（ＢＡＣＥ）としても知られている。
【０００５】
ＢＡＣＥ活性は、ＡＰＰからのＡβペプチドの産生に直接相関し（非特許文献２）、試験により、ＢＡＣＥの阻害によりＡβペプチドの生成が阻害されることがますます指摘される（非特許文献３）。ＢＡＣＥは、部分的に活性なプロ酵素として合成され、脳組織において豊富に発現される膜結合性１型タンパク質（ｍｅｍｂｒａｎｅ  ｂｏｕｎｄ  ｔｙｐｅ  １  ｐｒｏｔｅｉｎ）である。これは主なβ−セクレターゼ活性を表すと考えられており、アミロイドβ−ペプチド（Ａβ）の生成における律速段階と考えられている。
【０００６】
したがって、ＢＡＣＥ活性を低減または遮断する薬物は、脳における、またはＡβもしくはそのフラグメントが沈着する他所の、ＡβレベルおよびＡβのフラグメントのレベルを低減しなければならず、ゆえにアミロイドプラークの形成、およびＡβまたはそのフラグメントの沈着を伴うＡＤまたは他の病弊の進行を遅らせなければならない。ＢＡＣＥはしたがって、ダウン症候群、β−アミロイド血管障害などのＡβ関連の病態、例えば、それだけには限定されないが、脳アミロイド血管障害、または遺伝性脳出血、認知障害に関連する障害、例えば、それだけには限定されないが、ＭＣＩ（「軽度認知障害」）、アルツハイマー病、物忘れ、アルツハイマー病に関連する注意欠陥症状、アルツハイマー病などの疾患に関連する神経変性、または混合血管および変性起源の認知症、初老期認知症、老年認知症、およびパーキンソン病に関連する認知症を含めた認知症、進行性核上性麻痺、または皮質基底変性症の処置および／または予防としての薬物を開発するための重要な候補である。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｖａｒｇｈｅｓｅ，Ｊ．ら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００３年、４６巻、４６２５〜４６３０頁
【非特許文献２】Ｓｉｎｈａら、Ｎａｔｕｒｅ、１９９９年、４０２巻、５３７〜５４０頁
【非特許文献３】Ｒｏｂｅｒｄｓ，Ｓ．Ｌ．ら、Ｈｕｍａｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ、２００１年、１０巻、１３１７〜１３２４頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
したがって、本明細書に提供する化合物などの阻害物質によりＢＡＣＥを阻害することにより、Ａβおよびその部分の沈着を阻害することは有用である。
【０００９】
Ａβの沈着を阻害する治療上の可能性は、セクレターゼ酵素を単離および特徴づけし、これらの潜在的な阻害物質を同定するように多くのグループを動機付けているものである。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、遊離塩基または薬学的に許容されるその塩としての式（Ｉ）による化合物を対象とする：
【化１】
2015520218.tif 000002
［式中、
ｎは、０または１であり；
Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜６ハロアルキルであり；
Ｒ２は、水素、Ｃ０〜６アルキルアリール、Ｃ０〜６アルキルヘテロアリール、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ９、またはＯＲ８であり、前記Ｃ０〜６アルキルアリール、Ｃ０〜６アルキルヘテロアリール、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ１〜６ハロアルキルは、１個から３個のＲ７で場合により置換されており；
Ｒ５およびＲ６は、独立に、水素、ヘテロシクリル、Ｃ３〜６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはＣ１〜６アルキルであり、前記ヘテロシクリル、Ｃ３〜６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはＣ１〜６アルキルは、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、シアノ、もしくはＯＲ８から独立に選択される１個もしくは２個の置換基で場合により置換されており；
またはＲ５およびＲ６は、これらが結合している炭素と一緒になって３〜１４員シクロアルキルもしくはヘテロシクリル単環式環、もしくは９〜１４員二環式シクロアルキル、もしくはヘテロシクリル環である環Ｂを形成し；環Ｂは、オキソ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、シアノ、またはＯＲ８から独立に選択される１個または２個の置換基により場合により置換されており；環Ｂは、アリールまたはヘテロアリールと場合により縮合して二環式または多環式系を形成し；
Ｒ７は、独立に、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、シアノ、Ｃ０〜６アルキルＣ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＯＣ１〜６アルキル、ＯＣ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルキニル、またはＣ２〜６アルケニルであり、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ０〜６アルキルＣ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＯＣ１〜６アルキル、ＯＣ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルキニル、またはＣ２〜６アルケニルは、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＯＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６ハロシクロアルキルおよびＯＣ１〜６ハロアルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で場合により置換されており；
Ｒ８は、独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、Ｃ３〜６シクロアルキル
、Ｃ３〜６ハロシクロアルキル、ＯＣ１〜６アルキルおよびＣ１〜６アルキルから選択される基で場合により置換されており；
Ｒ９は、ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、ＯＲ８、Ｃ１〜６ハロアルキル、またはＣ１〜６アルキルで場合により置換されており；
Ｒ１０は、ハロゲンまたはメチルである］。
【００１１】
本発明の一実施形態において、ｎは０である。
【００１２】
本発明の一実施形態において、Ｒ１はＣ１〜３アルキルである。本発明の別の一実施形態において、Ｒ１はメチルまたはエチルである。さらに別の一実施形態において、Ｒ１はメチルである。
【００１３】
本発明の一実施形態において、Ｒ２は、アリール、ヘテロアリール、Ｃ２〜６アルキニル、ハロゲン、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ９、またはＯＲ８であり、前記アリール、ヘテロアリール、またはＣ２〜６アルキニルは、１個から３個のＲ７で場合により置換されている。本発明の別の一実施形態において、Ｒ２は、アリール、ヘテロアリール、Ｃ２〜６アルキニル、またはＯＲ８であり、前記アリール、ヘテロアリール、またはＣ２〜６アルキニルは、１個から３個のＲ７で場合により置換されている。
【００１４】
本発明の一実施形態において、Ｒ５およびＲ６は、独立に、水素、Ｃ３〜６シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり、前記Ｃ３〜６シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、Ｃ１〜６アルキルまたはＯＲ８から独立に選択される１個または２個の置換基で場合により置換されている。
【００１５】
本発明の一実施形態において、Ｒ５およびＲ６はこれらが結合している炭素と一緒になって環Ｂを形成し、環Ｂは、３〜１４員シクロアルキルもしくはヘテロシクリル単環式環、または９〜１４員二環式シクロアルキルまたはヘテロシクリル環であり；環Ｂは、オキソ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、またはＯＲ８から独立に選択される１個または２個の置換基により場合により置換されており；環Ｂはアリールまたはヘテロアリールと場合により縮合して二環式または多環式系を形成する。
【００１６】
本発明の別の一実施形態において、Ｒ５およびＲ６は、これらが結合している炭素と一緒になって環Ｂを形成し、環Ｂは３〜１４員シクロアルキル単環式環であり；環Ｂは、オキソ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、またはＯＲ８から独立に選択される１個または２個の置換基により場合により置換されている。さらに別の一実施形態において、Ｒ５およびＲ６は、これらが結合している炭素と一緒になってシクロヘキシル環を形成し、シクロヘキシル環はＯＲ８で置換されている。
【００１７】
本発明の一実施形態において、Ｒ７は、独立に、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、シアノ、Ｃ０〜６アルキルＣ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＯＣ１〜６アルキル、またはＣ２〜６アルキニルであり、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ０〜６アルキルＣ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＯＣ１〜６アルキル、またはＣ２〜６アルキニルは、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＯＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６ハロシクロアルキル、およびＯＣ１〜６ハロアルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で場合により置換されている。本発明の別の一実施形態において、Ｒ７は、独立に、ハロゲン、シアノ、またはＣ２〜６アルキニルであり、前記Ｃ２〜６アルキニルは、Ｃ１〜６アルキル、およびＣ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、およびＣ３〜６ハロシクロアルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で場合により置換されている。
【００１８】
本発明の一実施形態において、Ｒ８は、独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ１〜６ハロアルキルであり、前記Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜６ハロアルキルは、ハロゲン、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６ハロシクロアルキル、ＯＣ１〜６アルキル、およびＣ１〜６アルキルから選択される基で場合により置換されている。本発明の別の一実施形態において、Ｒ８は、独立に、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜６ハロアルキルである。
【００１９】
本発明の一実施形態において、Ｒ９はヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、ＯＲ８、Ｃ１〜６ハロアルキル、またはＣ１〜６アルキルで場合により置換されている。
【００２０】
本発明の一実施形態において、Ｒ１０はハロゲンである。本発明の一実施形態において、Ｒ１０はメチルである。
【００２１】
本発明の一実施形態において、
ｎは、０または１であり；
Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキルであり；
Ｒ２は、アリール、ヘテロアリール、Ｃ２〜６アルキニル、ハロゲン、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ９、またはＯＲ８であり；前記アリール、ヘテロアリール、またはＣ２〜６アルキニルは、１個から３個のＲ７で場合により置換されており；
Ｒ５およびＲ６は、独立に、水素、Ｃ３〜６シクロアルキル、もしくはヘテロシクリルであり、前記Ｃ３〜６シクロアルキルもしくはヘテロシクリルは、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、シアノ、もしくはＯＲ８から独立に選択される１個もしくは２個の置換基で場合により置換されており；
またはＲ５およびＲ６は、これらが結合している炭素と一緒になって環Ｂを形成し、環Ｂは、３〜６員シクロアルキルもしくはヘテロシクリル単環式環であり；環Ｂは、オキソ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、もしくはＯＲ８から独立に選択される１個もしくは２個の置換基により場合により置換されており；
Ｒ７は、独立に、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、シアノ、Ｃ０〜６アルキルＣ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＯＣ１〜６アルキル、またはＣ２〜６アルキニルであり、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ０〜６アルキルＣ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＯＣ１〜６アルキル、またはＣ２〜６アルキニルは、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＯＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、およびＣ３〜６ハロシクロアルキル、およびＯＣ１〜６ハロアルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で場合により置換されており；
Ｒ８は、独立に、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜６ハロアルキルであり；前記Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜６ハロアルキルは、ハロゲン、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６ハロシクロアルキル、またはＣ１〜６アルキルから選択される基で場合により置換されており；
Ｒ９は、ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、ＯＲ８、Ｃ１〜６ハロアルキル、またはＣ１〜６アルキルで場合により置換されており；
Ｒ１０は、ハロゲンまたはメチルである。
【００２２】
本発明の別の一実施形態において、
ｎは、０または１であり；
Ｒ１は、Ｃ１〜３アルキルであり；
Ｒ２は、アリール、ヘテロアリール、Ｃ２〜６アルキニル、ハロゲン、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ９、またはＯＲ８であり、前記アリール、ヘテロアリール、またはＣ２〜６アルキニルは、１個から３個のＲ７で場合により置換されており；
Ｒ５およびＲ６は、独立に、水素、Ｃ３〜６シクロアルキル、もしくはヘテロシクリルであり、前記Ｃ３〜６シクロアルキルもしくはヘテロシクリルは、Ｃ１〜６アルキルもし
くはＯＲ８から独立に選択される、１個もしくは２個の置換基で場合により置換されており；
またはＲ５およびＲ６は、これらが結合している炭素と一緒になって環Ｂを形成し、環Ｂは、３〜６員シクロアルキルもしくはヘテロシクリル単環式環であり；環Ｂは、オキソ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、もしくはＯＲ８から独立に選択される１個もしくは２個の置換基で場合により置換されており；
Ｒ７は、独立に、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、シアノ、Ｃ０〜６アルキルＣ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＯＣ１〜６アルキル、またはＣ２〜６アルキニルであり、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ０〜６アルキルＣ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＯＣ１〜６アルキル、またはＣ２〜６アルキニルは、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＯＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６ハロシクロアルキル、およびＯＣ１〜６ハロアルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で場合により置換されており；
Ｒ８は、独立に、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜６ハロアルキルであり；前記Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜６ハロアルキルは、ハロゲンまたはＣ１〜６アルキルから選択される基で場合により置換されており；
Ｒ９は、ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、ＯＲ８、Ｃ１〜６ハロアルキル、またはＣ１〜６アルキルで場合により置換されており；
Ｒ１０は、ハロゲンまたはメチルである。
【００２３】
本発明のさらなる一実施形態において、
ｎは、１であり；
Ｒ１は、メチルまたはエチルであり；
Ｒ２は、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、ＯＲ８、またはＣ２〜６アルキニルであり、前記アリール、ヘテロアリール、またはＣ２〜６アルキニルは、１個から３個のＲ７で場合により置換されており；
Ｒ５およびＲ６は、これらが結合している炭素と一緒になってシクロヘキシル環を形成し、シクロヘキシル環はＯＲ８で置換されており；
Ｒ７は、独立に、Ｃ１〜３アルキル、ハロゲン、シアノ、またはＣ２〜６アルキニルであり；
Ｒ８は、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜６ハロアルキルであり；
Ｒ１０は、フルオロまたはメチルである。
【００２４】
本発明のさらに別の一実施形態において、
ｎは、１であり；
Ｒ１は、メチルまたはエチルであり；
Ｒ２は、フェニルまたはピリジニルであり、前記フェニルまたはピリジニルは、１個または２個のＲ７で場合により置換されており；
Ｒ５およびＲ６は、これらが結合している炭素と一緒になってシクロヘキシル環を形成し、ヘテロシクリル環はメトキシで置換されており；
Ｒ７は、独立に、クロロ、フルオロ、シアノ、またはプロパ−１−イン−１−イルであり；
Ｒ１０は、フルオロまたはメチルである。
【００２５】
本発明の一実施形態において、
Ａは、−ＣＨ２−であり；
ｎは、０であり；
Ｒ１は、メチルまたはエチルであり；
Ｒ２は、ＯＲ８であり；
Ｒ５およびＲ６は、これらが結合している炭素と一緒になってシクロヘキシル環を形成し、ヘテロシクリル環はＯＲ８で置換されており；
Ｒ８は、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜６ハロアルキルであり；
Ｒ１０は、フルオロまたはメチルである。
【００２６】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は以下の配置を有する：
【化２】
2015520218.tif 000003
【００２７】
別の一実施形態において、本発明は、
（１ｒ，４ｒ）−６’−ブロモ−４−メトキシ−５’，５”−ジメチル−３’Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１，２’−インデン−１’，２”−イミダゾール］−４”−アミン；
（１ｒ，４ｒ）−４−メトキシ−５’，５”−ジメチル−６’−［５−（プロパ−１−イン−１−イル）ピリジン−３−イル］−３’Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１，２’−インデン−１’，２”−イミダゾール］−４”−アミン；
３−［（１ｒ，４ｒ）−４”−アミノ−４−メトキシ−５’，５”−ジメチル−３’Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１，２’−インデン−１’，２”−イミダゾール］−６’−イル］−５−クロロベンゾニトリル；
６’−ブロモ−５’−フルオロ−４−メトキシ−５”−メチル−３’Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１，２’−インデン−１’，２”−イミダゾール］−４”−アミン；
３−［（１ｓ，４ｓ）−４”−アミノ−５’−フルオロ−４−メトキシ−５”−メチル−３’Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１，２’−インデン−１’，２”−イミダゾール］−６’−イル］−５−クロロベンゾニトリル；
３−［（１ｒ，１’Ｒ，４Ｒ）−４”−アミノ−５’−フルオロ−４−メトキシ−５”−メチル−３’Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１，２’−インデン−１’，２”−イミダゾール］−６’−イル］−５−クロロベンゾニトリル（異性体１）；
３−［（１ｒ，１’Ｓ，４Ｓ）−４”−アミノ−５’−フルオロ−４−メトキシ−５”−メチル−３’Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１，２’−インデン−１’，２”−イミダゾール］−６’−イル］−５−クロロベンゾニトリル（異性体２）；
（１ｒ，４ｒ）−６’−（５−クロロピリジン−３−イル）−５’−フルオロ−４−メトキシ−５”−メチル−３’Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１，２’−インデン−１’，２”−イミダゾール］−４”−アミン；
３−［（１ｒ，４ｒ）−４”−アミノ−５’−フルオロ−４−メトキシ−５”−メチル−３’Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１，２’−インデン−１’，２”−イミダゾール］−６’−イル］−５−フルオロベンゾニトリル；
３−［（１ｒ，１’Ｒ，４Ｒ）−４”−アミノ−５’−フルオロ−４−メトキシ−５”−メチル−３’Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１，２’−インデン−１’，２”−イミダゾール］−６’−イル］−５−フルオロベンゾニトリル（異性体１）；
３−［（１ｒ，１’Ｓ，４Ｓ）−４”−アミノ−５’−フルオロ−４−メトキシ−５”−メチル−３’Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１，２’−インデン−１’，２”−イミダゾール］−６’−イル］−５−フルオロベンゾニトリル（異性体２）；および
５’−フルオロ−６’−（３−フルオロプロポキシ）−４−メトキシ−５”−メチル−３’Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１，２’−インデン−１’，２”−イミダゾール］
−４”−アミン
からなる群から選択される式（Ｉ）の化合物、または任意の前述の化合物の薬学的に許容される塩に関する。
【００２８】
さらに別の一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩に関するものであり、ただし、特定の実施例について個々に特許請求するものではない。
【００２９】
本発明は、上に定義する式（Ｉ）の化合物、およびその塩の使用に関する。医薬組成物において用いるための塩は薬学的に許容される塩であるが、他の塩も、式（Ｉ）の化合物の生成において有用であり得る。
【００３０】
式（Ｉ）の化合物は、ヒトまたは動物の身体中で分解されて式（Ｉ）の化合物を生じるプロドラッグの形態において投与することができる。プロドラッグの例には、ｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解性の、式（Ｉ）の化合物のエステルが含まれる。カルボキシ基またはヒドロキシ基を含有している、ｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解性の（または切断性の）式（Ｉ）の化合物のエステルは、例えば、ヒトまたは動物の身体において加水分解されて親の酸またはアルコールを生成する薬学的に許容されるエステルである。様々な形態のプロドラッグが当技術分野において知られている。
【００３１】
本出願において述べる定義は、本出願を通して用いる用語を明確にしようとするものである。「本明細書」という用語は本出願全体を意味する。
【００３２】
本発明における様々な化合物は、特定の幾何学的形態または立体異性体において存在し得る。本発明は、互変異性体、シス−およびトランス異性体、Ｒ−およびＳ−鏡像体、ジアステレオマー、（Ｄ）−異性体、（Ｌ）−異性体、これらのラセミ混合物、ならびにこれらの他の混合物を含めたこのような化合物を全て、本発明の範囲内に網羅されるものとして考慮に入れるものである。さらなる不斉炭素原子が、アルキル基などの置換基に存在してもよい。このような異性体、およびこれらの混合物が全て、本発明に含まれるものとされる。本明細書に記載する化合物は不斉中心を有することができる。非対称的に置換されている原子を含有している本発明の化合物は、光学活性型またはラセミ型において単離されてもよい。ラセミ体の分割による、光学活性の出発材料からの合成による、または光学活性試薬を用いた合成によるなど、光学活性型を製造する方法は、当技術分野においてよく知られている。必要に応じて、ラセミ材料の分離は、当技術分野において知られている方法により実現することができる。オレフィンの多くの幾何異性体、Ｃ＝Ｎ二重結合なども、本発明に記載する化合物に存在することができ、このような安定な異性体が全て、本発明に企図される。本発明の化合物のシスおよびトランス幾何異性体を記載し、異性体の混合物として、または分離された異性体型として単離することができる。特定の立体異性体型または異性体型が具体的に指摘されなければ、全てのキラル型の、ジアステレオマー型の、ラセミ型の、および全ての幾何異性体型の構造が意図される。
【００３３】
置換基に対する結合が、環における２つの原子を連結する結合を交差して示される場合、このような置換基は環上の任意の原子に結合していてもよい。このような置換基がそれによって所与の式の化合物の残りに結合する原子を指摘せずに置換基を列挙する場合、このような置換基は、このような置換基における任意の原子によって結合していてもよい。置換基、置換基の位置、および／または変数の組合せは、このような組合せが安定な化合物をもたらす場合にのみ、許容できる。
【００３４】
本出願において用いられる、「場合により置換されている」という用語は、置換が任意選択であり、それゆえ指摘する原子または部分が非置換であり得ることを意味する。
【００３５】
本明細書で用いられる、「アルキル」は、単独で、または接尾語もしくは接頭語として用いられ、炭素原子１個から１２個を有し、または特定の数の炭素原子が提供される場合は特定の数が意図される、分枝鎖および直鎖両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むものとされる。例えば、「Ｃ０〜６アルキル」は、炭素原子０、１、２、３、４、５、または６個を有するアルキルを意味する。アルキルの例には、それだけには限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、およびヘキシルが含まれる。下付き文字が整数の０（ゼロ）である場合、下付き文字が指す基は、基が非存在であってもよく、すなわち基の間に直接的な結合が存在することを示す。
【００３６】
本明細書で用いられる、「アルケニル」は、単独で、または接尾語もしくは接頭語として用いられ、炭素原子２個から１２個を有し、または特定の数の炭素原子が提供される場合は特定の数が意図される、脂肪族炭化水素基を含有する分枝鎖および直鎖両方のアルケンまたはオレフィンを含むものとされる。例えば、「Ｃ２〜６アルキル」は、炭素原子２、３、４、５、または６個を有するアルケニルを意味する。アルケニルの例には、それだけには限定されないが、ビニル、アリル、１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−メチルブタ−２−エニル、３−メチルブタ−１−エニル、１−ペンテニル、３−ペンテニル、および４−ヘキセニルが含まれる。
【００３７】
本明細書で用いられる、「アルキニル」は、単独で、または接尾語もしくは接頭語として用いられ、炭素原子２個から１２個を有し、または特定の数の炭素原子が提供される場合は特定の数が意図される、脂肪族炭化水素基を含有する分枝鎖および直鎖両方のアルキニルまたはオレフィンを含むものとされる。例えば、エチニル、プロピニル（例えば、１−プロピニル、２−プロピニル）、３−ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、および１−メチルペンタ−２−イニル。
【００３８】
本明細書で用いられる、「芳香族」は、芳香族の特徴を有する１つまたはそれ以上の不飽和炭素環（複数可）を有し（例えば、非局在化電子４ｎ＋２個）、最高１４個の炭素原子を含む炭化水素基を指す。さらに、「芳香族複素環」は、炭素、および窒素、酸素、または硫黄などの１つまたはそれ以上のヘテロ原子を含有し、芳香族の特徴を有する（例えば、非局在化電子４ｎ＋２個）、１つまたはそれ以上の不飽和環を有する基を指す。
【００３９】
本明細書で用いられる、「アリール」という用語は、５個から１４個の炭素原子でできている芳香族環構造を指す。炭素原子５、６、７、および８個を含有する環構造は、フェニルなど、単環（ｓｉｎｇｌｅ−ｒｉｎｇ）芳香族基である。８、９、１０、１１、１２、１３、または１４個を含有する環構造は、ナフチルなど、多環式である。芳香族環は、１つまたはそれ以上の環の位置が、上記に記載するような置換基で置換されていてもよい。「アリール」という用語は、２個以上の炭素が２つの隣接する環に共通する（環が「縮合環」である）、２個以上の環状の環を有する多環式環系も含み、この場合、少なくとも１個の環は芳香族であり、例えば、他の環状の環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、および／またはヘテロシクリルであってよい。多環式環の例には、それだけには限定されないが、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシンおよび２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフランが含まれる。
【００４０】
本明細書で用いられる、「シクロアルキル」または「カルボシクリル」という用語は、特定された数の炭素原子を有する、飽和環基を含むものとされる。これらには、縮合または架橋されている多環式系が含まれてもよい。シクロアルキルは、その環構造に炭素原子を３個から１４個有する。一実施形態において、シクロアルキルは、環構造に炭素を３、４、５、または６個有する。例えば、「Ｃ３〜６シクロアルキル」は、シクロプロピル、
シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルなどの基を意味する。
【００４１】
本明細書で用いられる、「シクロアルケニル」という用語は、特定の数の炭素原子を有する不飽和環基を含むものとされる。これらには、縮合または架橋されている多環式系が含まれてもよい。シクロアルケニルは、その環構造に炭素原子を３個から１０個有することができる。一実施形態において、シクロアルケニルは、環構造に炭素を３、４、５、または６個有する。例えば、「Ｃ３〜６シクロアルケニル」は、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、またはシクロヘキセニルなどの基を意味する。
【００４２】
本明細書で用いられる、「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを指す。
【００４３】
「対イオン」は、小型の、陰性または陽性に荷電した種、例えば、塩化物イオン、臭化物イオン、水酸化物イオン、酢酸イオン、硫酸イオン、トシル酸イオン、ベンゼンスルホン酸イオン、アンモニウムイオン、リチウムイオン、およびナトリウムイオンなどを表すのに用いられる。
【００４４】
本明細書で用いられる、「ヘテロシクリル」または「複素環式」または「複素環」という用語は、（別段の記載がなければ）３個から２０個の原子を含有する、飽和の、不飽和の、または部分的に不飽和の、単環式、二環式、または三環式環を意味し、３個から２０個の原子のうち、１、２、３、４、または５個の環原子は、窒素、硫黄、または酸素から選択され、これら原子は、別段の特定がなければ、炭素または窒素連結していてもよく、この場合、−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−によって場合により置き換えられ；反対のことが記載されなければ、環の窒素もしくは硫黄原子は場合により酸化されてＮ−オキシドもしくはＳ−オキシド（複数可）を形成し、または環の窒素は場合により四級化されており；環の−ＮＨは、アセチル、ホルミル、メチル、またはメシルで場合により置換されており；環は１つまたはそれ以上のハロで場合により置換されている。ヘテロシクリルにおけるＳ原子およびＯ原子の合計数が１を超える場合、これらのヘテロ原子は互いに隣接しないことが理解される。前記ヘテロシクリル基が二環式または三環式である場合、環の少なくとも１個が非芳香族複素環であれば、環の少なくとも１個は場合により芳香族複素環または芳香族環であってもよい。前記ヘテロシクリル基が単環式である場合は、それは芳香族であってはならない。ヘテロシクリルの例には、それだけには限定されないが、ピペリジニル、Ｎ−アセチルピペリジニル、Ｎ−メチルピペリジニル、Ｎ−ホルミルピペラジニル、Ｎ−メシルピペラジニル、ホモピペラジニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、モルホリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、インドリニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ−チオピラニル、テトラヒドロ−チオピラン１−オキシド、テトラヒドロ−チオピラン１，１−ジオキシド、１Ｈ−ピリジン−２−オン、および２，５−ジオキソイミダゾリジニルが含まれる。
【００４５】
本明細書で用いられる、「ヘテロアリール」は、硫黄、酸素、または窒素などのヘテロ原子の環員を少なくとも１個有する芳香族複素環を指す。ヘテロアリール基には、単環式および多環式（例えば、縮合環２、３、または４個有する）系が含まれる。ヘテロアリール基の例には、制限なく、ピリジル（すなわち、ピリジニル）、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル（すなわち、フラニル）、キノリル、イソキノリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピリル、オキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンズチアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾチエニル、プリニル（ｐｕｒｉｎｙｌ）、カルバゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、アザ−ベンゾオキサゾリル、イミダゾチアゾリル、ベンゾ［１，４］ジオキシニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリルなどが含まれる。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は炭素原子１個から２０個を有し、さらなる実施形態において、炭素原子３個から２０個を有する。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は、環形成原子を３個から１４個、４個から１４個、３個から７個、または５個から６個含有する。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は、ヘテロ原子を１個から４個、１個から３個、または１個から２個有する。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は、ヘテロ原子を１個有する。
【００４６】
本明細書で用いられる、「ハロアルキル」は、単独で、または接尾語もしくは接頭語として用いられ、少なくとも１個のハロゲン置換基を有し、炭素原子１個から１２個を有し、または特定の数の炭素原子が提供される場合は特定の数が意図される、分枝鎖および直鎖両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むものとされる。例えば、「Ｃ０〜６ハロアルキル」は、炭素原子０、１、２、３、４、５、または６個を有するアルキルを意味する。ハロアルキルの例には、それだけには限定されないが、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロフルオロメチル、１−フルオロエチル、３−フルオロプロピル、２−クロロプロピル、３，４−ジフルオロブチルが含まれる。
【００４７】
本明細書で用いられる、「保護基」という句は、潜在的に反応性の官能基を、望まない化学的変換から保護する、一時的な置換基を意味する。このような保護基の例には、カルボン酸のエステル、アルコールのシリルエーテル、ならびにアルデヒドおよびケトンのそれぞれアセタールおよびケタールが含まれる。保護基化学の分野は概説されている（Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．；Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版、；Ｗｉｌｅｙ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９９年）。
【００４８】
本明細書で用いられる「薬学的に許容される」は本明細書において用いられて、健全な医学上の判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症なしに、理にかなった損／益比に見合った、ヒトおよび動物の組織と接触させて用いるのに適する、化合物、材料、組成物、および／または剤形を指す。
【００４９】
本明細書で用いられる「薬学的に許容される塩」は、親化合物がその酸または塩基の塩を作成することにより修飾される、開示する化合物の誘導体を指す。薬学的に許容される塩の例には、それだけには限定されないが、アミンなどの塩基性残基の無機または有機酸塩；カルボキシル酸などの酸性残基のアルカリまたは有機塩などが含まれる。薬学的に許容される塩には、形成される親化合物の、例えば、非毒性の無機酸または有機酸からの、非毒性の塩または第四級アンモニウム塩が含まれる。例えば、このような非毒性の塩には、塩酸などの無機酸に由来するものが含まれる。
【００５０】
本発明の薬学的に許容される塩は、塩基性または酸性の部分を含有している親化合物から、従来的な化学方法により合成することができる。一般的に、このような塩は、遊離の酸または塩基の形態のこれらの化合物を、水中もしくは有機溶媒中で、または２つの混合物中で理論量の好適な塩基または酸と反応させることにより調製することができ；一般的に、ジエチルエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルなどの非水性媒体が用いられる。
【００５１】
本発明は、本発明の化合物の全ての互変異性型をさらに含む。本明細書で用いられる「互変異性体」は、水素原子の遊走に起因する平衡状態において存在する他の構造異性体を意味する。例えば、得られる化合物がケトンおよび不飽和アルコールの両方の性質を有する、ケト−エノール互変異性。互変異性の他の例には、２Ｈ−イミダゾール−４−アミンおよびその互変異性体、１，２−ジヒドロイミダゾール−５−イミン、ならびに２Ｈ−イミダゾール−４−チオールおよびその互変異性体、１，２−ジヒドロイミダゾール−５−チオンが含まれる。化合物の表記において、本明細書を通して、化合物の可能な互変異性体のうち１つだけが描かれ、または命名されていることが理解される。
【００５２】
本明細書で用いられる「安定な化合物」および「安定な構造」は、反応混合物から有用な純度への単離、および効果的な治療剤への調合を残存するほど十分に頑強である化合物を指摘することを意味する。
【００５３】
本発明の化合物は、水和物および溶媒和物をさらに含む。
【００５４】
本発明は、同位体標識した本発明の化合物をさらに含む。「同位体的に」または「放射標識した」化合物は、１つまたはそれ以上の原子が、典型的に天然に見出される（すなわち、天然に存在する）原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられ、または置換されている、本発明の化合物である。本発明の化合物に組み入れることができる適切な同位体には、それだけには限定されないが、２Ｈ（重水素に対してＤとも書かれる）、３Ｈ（トリチウムに対してＴとも書かれる）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、１８Ｆ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、８２Ｂｒ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、および１３１Ｉが含まれる。本発明の放射標識した化合物に組み入れられる放射性核種は、放射標識した化合物の特定の適用に依存する。例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏの受容体標識化および競合アッセイに対して、３Ｈ、１４Ｃ、８２Ｂｒ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、または３５Ｓを組み入れる化合物が一般的に最も有用である。放射性イメージングの適用には、１１Ｃ、１８Ｆ、１２５Ｉ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１３１Ｉ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、または７７Ｂｒが一般的に最も有用である。
【００５５】
「放射標識した化合物」は、少なくとも１つの放射性核種を組み入れている化合物であることが理解される。いくつかの実施形態において、放射性核種は、３Ｈ、１４Ｃ、１２５Ｉ、３５Ｓ、および８２Ｂｒからなる群から選択される。
【００５６】
本発明の化合物は、経口的に、非経口的に、頬側に、膣内に、直腸内に、吸入、またはガス注入投与、舌下に、筋肉内に、皮下に、局所に、鼻腔内に、腹腔内に、胸郭内に、静脈内に、硬膜外に、くも膜下腔内に、脳室内に、および関節中への注射により投与することができる。
【００５７】
投与量は、特定の患者に最も好適であるとして個々のレジメンおよび投与量レベルを決定する場合、投与経路、疾患の重症度、患者の年齢および体重、ならびに担当医により通常考慮される他の因子に依存する。
【００５８】
投与しようとする化合物の量は、処置される患者に対して変化し、１日あたり約１００ｎｇ／ｋｇ体重から１００ｍｇ／ｋｇ体重まで変化する。例えば、投与量は、本開示および当技術分野における知識から、当業者により容易に増大することができる。したがって、当業者は、組成物中の、および本発明の方法において投与しようとする、化合物、ならびに任意選択の添加剤、ビヒクル、および／または担体の量を容易に決定することができる。
【００５９】
別の一態様において、本発明は、医薬として使用するための、例えば、Ａβ関連の病態を処置または防止するための、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩に関する。
【００６０】
別の一態様において、本発明は、Ａβ関連の病態を処置または防止するための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用に関する。
【００６１】
別の一態様において、本発明は、ヒトなどの哺乳動物におけるＡβ関連の病態を処置または防止する方法であって、それを必要とする哺乳動物に治療有効量の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法に関する。
【００６２】
本発明の化合物、およびその薬学的に許容される塩は、それにより、それだけには限定されないが、アルツハイマー病、ダウン症候群、β−アミロイド血管障害、脳アミロイド血管障害、遺伝性脳出血、認知障害に関連する障害、ＭＣＩ（「軽度認知障害」）、物忘れ、アルツハイマー病に関連する注意欠陥症状、アルツハイマー病に関連する神経変性、混合血管起源の認知症、変性起源の認知症、初老期認知症、老年認知症、パーキンソン病に関連する認知症、進行性核上性麻痺、外傷性脳損傷、または皮質基底変性症などのＡβ関連の病態の処置の方法を提供するものである。
【００６３】
別の一態様において、本発明は、有効成分として治療有効量の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩を、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤、担体、または希釈剤と共に含む医薬組成物に関する。
【００６４】
別の一態様において、本発明は、ＢＡＣＥの活性を式（Ｉ）の化合物で阻害する方法に関する。
【００６５】
別の一態様において、本発明は、ヒトなどの哺乳動物におけるＡβ関連の病態を処置または防止する方法であって、治療有効量の、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、および認知増強剤、記憶増強剤、またはコリンエステラーゼ阻害剤の少なくとも１つを前記患者に投与することを含み、前記Ａβ関連の病態はアルツハイマー病である、方法に関する。
【００６６】
別の一態様において、本発明は、（ｉ）式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、（ｉｉ）さらなる治療剤、または薬学的に許容されるその塩、および（ｉｉｉ）薬学的に許容される賦形剤、担体、または希釈剤を含む医薬組成物に関する。
【００６７】
別の一態様において、本発明は、（ｉ）式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、（ｉｉ）認知増強剤、記憶増強剤、およびコリンエステラーゼ阻害剤からなる群から選択される少なくとも１つの薬剤、および（ｉｉｉ）薬学的に許容される賦形剤、担体、または希釈剤を含む医薬組成物に関する。
【００６８】
本明細書に規定するＡβ関連の病態の処置は、単独療法として適用してもよく、または、本発明の化合物に加えて、本明細書に言及する１つまたはそれ以上の疾患状態を処置するのに価値ある従来の治療法との共同処置（ｃｏｎｊｏｉｎｔ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）を伴ってもよい。このような従来の治療法は、１つまたはそれ以上の以下の範疇の薬剤：アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、抗炎症剤、認知および／もしくは記憶増強剤、または非定型抗精神病剤を含むことができる。認知増強剤、記憶増強剤、およびアセチルコリンエステラーゼ阻害剤には、それだけには限定されないが、ドネペジル（ＡＲＩＣＥＰＴ）、ガランタミン（ＲＥＭＩＮＹＬまたはＲＡＺＡＤＹＮＥ）、リバスチグミン（ＥＸＥＬＯＮ）、タクリン（ＣＯＧＮＥＸ）、およびメマンチン（ＮＡＭＥＮＤＡ、ＡＸＵＲＡ、またはＥＢＩＸＡ）が含まれる。非定型抗精神病剤には、それだけには限定されないが、オランザピン（販売名ＺＹＰＲＥＸＡ）、アリピプラゾール（販売名ＡＢＩＬＩＦＹ）、リスペリドン（販売名ＲＩＳＰＥＲＤＡＬ）、クエチアピン（販売名ＳＥＲＯＱＵＥＬ）、クロザピン（販売名ＣＬＯＺＡＲＩＬ）、ジプラシドン（販売名ＧＥＯＤＯＮ）、およびオランザピン／フルオキセチン（販売名ＳＹＭＢＹＡＸ）が含まれる。
【００６９】
このような共同処置は、処置の個々の構成成分を同時に、逐次に、または別々に投与することにより実現され得る。このような組合せ生成物は本発明の化合物を使用する。
【００７０】
さらなる従来の化学療法は、１つまたはそれ以上の以下の範疇の薬剤：（ｉ）抗うつ薬、（ｉｉ）非定型抗精神病薬、（ｉｉｉ）向精神病薬、（ｉｖ）抗不安薬、（ｖ）抗痙攣薬、（ｖｉ）現在用いられているアルツハイマーの治療法、（ｖｉｉ）パーキンソンの治療法、（ｖｉｉｉ）偏頭痛治療法、（ｉｘ）脳卒中治療法、（ｘ）尿失禁治療法、（ｘｉ）神経因性疼痛治療法、（ｘｉｉ）侵害受容性疼痛治療法、（ｘｉｉｉ）不眠症治療法、および（ｘｉｖ）気分安定剤を含むことができる。前述の治療法に対して知られている処置を、本明細書に記載する本発明と組み合わせて用いてもよい。
【００７１】
このような組合せ生成物は、本明細書に記載する投与量範囲内の本発明の化合物、ならびに認可されている投与量範囲および／または出版されている参考文献に記載されている投与量の範囲内の他の薬学上の有効化合物または（複数の）化合物を使用する。
【発明を実施するための形態】
【００７２】
化合物の製造
本発明の化合物は、以下に記載するプロセスによって、遊離塩基または薬学的に許容されるその塩として製造することができる。このようなプロセスの以下の記載を通して、適宜、適切な保護基が加えられ、引き続き、有機合成の技術分野の技術者により容易に理解されるやり方で、様々な反応物および中間体から除去されることが理解される。このような保護基を用いるための従来の手順、および適切な保護基の例は、例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐ．Ｇ．Ｍ  Ｗｕｔｚ著、第３版、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９９年に記載されている。ＭＷｓ（ＭＷ）を、反応混合物を加熱するのに代替的に用いることができることが理解される。本発明の別の一態様は、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩を製造するためのプロセスを提供し、別段の特定がなければ、Ｒ１〜Ｒ１０、ｎ、およびＡは、上記の式（Ｉ）に対して規定した通りであり、または後続の変換においてＲ１〜Ｒ１０、またはＡに変換することができる基である。式（Ｉａ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物に等価であってもよい。ＬＧは、ハロゲン（例えば、塩素、臭素、もしくはヨウ素）、またはアルキル−、アリール−、もしくはハロアルキル−スルホネート（例えば、トリフレート）などの脱離基を表し、ＰＧは保護基を表す。前記プロセスは以下からなる：
【００７３】
方法（ｉ）：式（ＩＩＩａ）に相当する化合物の形成：
【化３】
2015520218.tif 000004
【００７４】
式（ＩＩ）のケトンを、メチルアクリレート、（二置換）ハロゲン化アルキル、トリフレート、またはメシレートなどの適切な求電子試薬の存在下で、水素化ナトリウム、ＫＯｔＢｕ、またはＬＤＡなどの適切な塩基で処理して、式（ＩＩＩａ）の化合物を得る（スキーム１）。前記反応は、テトラヒドロフラン、２−Ｍｅ  ＴＨＦ、またはジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒中、０℃から＋９０℃の間の温度範囲で行ってもよい。アルキル化を、単離および精製された中間体と逐次的な方法において、またはワンポットの段階的な様式で、行ってもよい。反応により、エステル、オレフィン、シアノ、スルホンなどで置換されている生成物が得られる場合、これを場合により、ディークマン環化（Ｄｉｅｃｋｍａｎ  ｃｙｃｌｉｚａｔｉｏｎ）、ＲＣＭ、求核置換、または環状付加によりさらに反応させてもよい。得られたスピロ環状環は１つまたはそれ以上の置換基を場合により含有することができ、この置換基を、脱炭酸反応、ケトンのアルコールへの還元、および前記アルコールのエーテルへの変換などの知られている官能基の変換により、さらに変換してもよい。
【００７５】
方法（ｉｉ）：式（ＩＩＩａ）に相当する化合物の形成：
【化４】
2015520218.tif 000005
【００７６】
式（ＩＩ）のケトンを、室温から＋１００℃の間の温度範囲で、ＴＨＦ、ベンゼン、またはトルエンなどの適切な溶媒中のＮ−メチルアニリニウムトリフルオロアセテートの存在下で、ホルムアルデヒドなどのアルデヒドまたはケトンと反応させる（スキーム２）。中間体（ＩＶ）（ＺおよびＹは、水素またはアルキルなどと規定される）を、場合により密封した試験管中、０℃から＋９０℃の間の温度範囲におけるＤｉｅｌｓ−Ａｌｄｅｒ反応を利用して、（ブタ−１，３−ジエン−２−イルオキシ）トリメチルシランなどの様々なジエンと反応させてもよい。反応は、ニートで、またはＤＣＭ、ベンゼン、トルエン、ＴＨＦ、もしくは２−Ｍｅ  ＴＨＦなどの適切な溶媒中で行ってもよい。ルイス酸、または反応を助け得る任意の他の薬剤を加えて、濃縮された鏡像体またはジアステレオマーを得ることができる。得られたスピロ環状環は、場合により１つまたはそれ以上の置換基を含有し得、この置換基を、脱炭酸反応、ケトンのアルコールへの還元、および前記アルコールのエーテルへの変換など、知られている官能基の変換によりさらに変換してもよい。
【００７７】
方法（ｉｉｉ）：式（ＶＩＩ）に相当する化合物の形成：
【化５】
2015520218.tif 000006
【００７８】
式（ＶＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物を式（Ｖ）の化合物と反応させることにより得てもよく（スキーム３）、式中、Ｒ１１はアルキル（例えば、ｔｅｒｔ−ブチル
など）である。反応は、式（ＶＩ）の化合物などの適切なルイス酸の存在下で行われ、Ｒ１２はアルキル（例えば、エチルまたはイソプロピル）である。反応は、室温から還流温度の間の温度で、適切な溶媒（例えば、ＤＣＭ、２−メチル−テトラヒドロフラン、またはテトラヒドロフラン）中で、場合により反応中に形成したアルコールを除去するための共沸蒸留とともに行われる。
【００７９】
方法（ｉｖ）  式（Ｘ）に相当する化合物の形成：
【化６】
2015520218.tif 000007
【００８０】
式（ＶＩＩＩ）の化合物は、化合物（ＶＩＩ）（式中、Ｒ１１はアルキル（例えば、方法（ｉｉｉ）、式ＶＩＩ同様、ｔｅｒｔ−ブチルなど）である）を、スルホンアミド保護基を除去してイミン（ＶＩＩＩ）を形成する適切な方法を用いて、反応させることにより得てもよい（スキーム４）。適切な方法は、それだけには限定されないが、前記化合物ＶＩＩを塩酸などの酸で、適切な溶媒（例えば、ジオキサンまたはテトラヒドロフラン）中無水（ｄｒｙ）条件下で処理することであってよく、化合物（ＶＩＩＩ）を、単離してもよく、または単離せずにさらに反応させてもよい。式（ＶＩＩＩ）の化合物を、場合によりトリエチルオルトホルメートの存在下、メタノールなどの溶媒中、室温から還流温度の間の温度で、場合によりＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ条件下、２−オキソプロパンチオアミド（Ａｓｉｎｇｅｒら、Ｊｕｓｔｕｓ  Ｌｉｅｂｉｇｓ  Ａｎｎａｌｅｎ  ｄｅｒ  Ｃｈｅｍｉｅ、１９７１年、７４４巻、５１〜６４頁に記載されている）とさらに反応させて、式（ＩＸ）の化合物を得る。式（Ｘ）の化合物への変換は、式（ＩＸ）の中間体をアンモニアと反応させることにより行ってもよい。
【００８１】
方法（ｖ）  式（Ｉ）に相当する化合物の形成：
【化７】
2015520218.tif 000008
【００８２】
Ｒ２が場合により置換されているアリールまたはヘテロアリールである式（Ｉ）の化合物は、例えば、ＬＧがハロゲン化物（例えば、ブロモ）などの脱離基である式（Ｘａ）の化合物から出発し、前記式（Ｘａ）の化合物をボロン酸またはボロン酸エステルまたは式Ｔ−Ｒ２のスタナン（Ｔは、例えば、Ｂ（ＯＨ）２、Ｂ（Ｏアルキル）２、もしくはＳｎＲ３であり、Ｒ２は場合により置換されているアリールもしくはヘテロアリールである）と、遷移金属触媒（例えば、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）クロリド、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）、パラジウムジフェニルホスフィンフェロセンジクロリド、酢酸パラジウム（ＩＩ）、またはビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）、またはテトラクロロパラジウム（ＩＩ）酸ナトリウム）の存在下で反応させることにより得てもよい（スキーム５）。場合により、トリフェニルホスフィン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、または２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル、３−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウム）プロパンスルホネート、または亜鉛およびナトリウムトリフェニルホスフィントリメタスルホネートなどの適切なリガンドを用いる。適切な塩基、例えばフッ化セシウム、アルキルアミン、例えば、トリエチルアミン、またはアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の炭酸塩もしくは水酸化物、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、もしくは水酸化ナトリウムを反応に用いてもよい。前記反応を、トルエン、テトラヒドロフラン、２−メチル−テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、水、エタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、もしくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、またはこれらの混合物などの適切な溶媒中で行ってもよい。
【００８３】
あるいは、Ｒ２が場合により置換されているアリールまたはヘテロアリールである式（Ｉ）の化合物は、化合物（Ｘａ）から、Ｔが上記に記載されている通りである（Ｂ（ＯＨ）２またはＢ（Ｏアルキル）２）化合物（ＸＩ）への変換により製造することができる（スキーム６）。次いで、化合物（ＸＩ）を化合物Ｒ２−ＬＧ（式中、Ｒ２は、場合により置換されているアリールまたはヘテロアリールであり、ＬＧはハロゲンなどの脱離基である）と反応させて化合物（Ｉ）を得る。
【００８４】
方法（ｖｉ）  式（Ｉ）に相当する化合物の形成：
Ｒ２がシアノである式（Ｉ）の化合物は、例えば、ＬＧがハロゲン（例えば、ヨウ化物、臭化物、または塩素）などの脱離基である式（Ｘａ）の化合物から出発し、前記式（Ｘａ）の化合物をシアン化銅（Ｉ）などの金属シアノ試薬と反応させることにより得てもよい（スキーム５）。
【００８５】
方法（ｖｉｉ）  式（Ｉ）に相当する化合物の形成：
Ｒ２がメチルなどのアルキル基である式（Ｉ）の化合物は、式（Ｘａ）の化合物（ＬＧは、ハロゲン（例えば、ヨウ化物、臭化物、または塩素）などの脱離基を表す）から、例えばビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリドなどの遷移金属触媒の影響下で、ヨウ化亜鉛および臭化メチルマグネシウムから産生された有機金属試薬との反応により産生してもよい（スキーム５）。
【００８６】
方法（ｖｉｉｉ）  式（Ｉ）に相当する化合物の形成：
Ｒ２がアルキンである式（Ｉ）の化合物は、ＬＧが、ハロゲン（例えば、ヨウ化物または臭化物）などの脱離基を表す式（Ｘａ）の化合物から、トリエチルアミンおよびヨウ化銅（Ｉ）などの塩基の存在下、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などの遷移金属触媒の影響下で、アルキルエチンまたはシクロアルキルエチンなどのアルキンとの反応により、産生してもよい（スキーム５）。アルキンは、場合によりシリル化されている。前記反応を、室温から還流温度の間の温度範囲で、ＴＨＦまたはトルエンなどの適切な溶媒中で行ってもよい。
【００８７】
方法（ｉｘ）  式（Ｉ）に相当する化合物の形成：
Ｒ２がＮＨＣ（Ｏ）Ｒ９である式（Ｉ）の化合物は、スキーム５にしたがって、式（Ｘａ）の化合物を化合物Ｒ９Ｃ（Ｏ）ＮＨ２と、酢酸パラジウム（ＩＩ）などの適切なパラジウム触媒の存在下、場合によりキサントホス（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）などの適切なリガンドの存在下で反応させることにより製造してもよい。前記反応は、ＴＨＦまたは２−メチル−テトラヒドロフランなどの適切な溶媒中の炭酸セシウムなどの適切な塩基の存在下で、還流温度から１６０℃の間の温度で行われる。
【００８８】
方法（ｘ）  式（Ｉ）に相当する化合物の形成：
Ｒ２がＮＨＣ（Ｏ）Ｒ９である式（Ｉ）の化合物は、スキーム７に示す通り、式（Ｘａ）の化合物から得てもよい。
【化８】
2015520218.tif 000009
【００８９】
式（Ｘａ）の化合物を、ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン、炭酸カリウム、およびヨウ化銅（Ｉ）の存在下で、ＤＭＳＯなどの溶媒中、室温から１５０℃の間の温度でアンモニアと反応させて式（ＸＩＩ）の化合物を得る。前記式（ＸＩＩ）の化合物を、Ｒ９が上記に規定した通りである式（ＸＩＩＩ）のカルボン酸とさらに反応させる。反応を、ＤＭＦなどの溶媒中の１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミドなどの適切なアミドカップリング剤の存在下、場合により塩酸の存在下で行う。
【００９０】
方法（ｘｉ）  式（Ｉ）の化合物の形成
【化９】
2015520218.tif 000010
【００９１】
Ｒ２がＯＲ８である式（ＸＶＩ）の化合物は、式（ＸＩＶ）の化合物（式中、ＬＧは、ハロゲン（例えば、ヨウ化物または臭化物）などの脱離基を表し、Ｐｇ１およびＰｇ２は水素および／または適切な保護基、例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルを表す）を、式（ＸＶ）のアルコールと、酢酸パラジウム（ＩＩ）などの適切なパラジウム触媒の存在下、場合によりジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２’，４’，６’−トリイソプロピル−３−メトキシ−６−メチルビフェニル−２−イル）ホスフィンなどの適切なリガンドの存在下で反応させることにより製造してもよい（スキーム８）。前記反応は、ＴＨＦ、２−メチル−テトラヒドロフラン、またはトルエンなどの適切な溶媒中の炭酸セシウムなどの適切な塩基の存在下、２０℃から１６０℃の間の温度で行われる。式（Ｉ）の化合物は、Ｐｇ１および／またはＰｇ２はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである式（ＸＶＩ）の化合物から、メタノール溶液などのＮＨ３の溶液と、水の存在下、６０℃から１００℃の間の温度で反応させることにより得てもよい。
【００９２】
式（ＩＩ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＶ）、Ｔ−Ｒ２の化合物は市販されている化合物であり、または文献において知られており、または当技術分野において知られている標準的なプロセスにより製造される。
【００９３】
一般的方法：
用いた溶媒は全て分析用のグレードのものであり、市販の無水溶媒を反応にルーチン的に用いた。用いた出発材料は市販されていたものであり、または文献の手順にしたがって製造した。室温は２０〜２５℃を指す。溶媒混合物の組成を、体積パーセント値または体積比として示す。
【００９４】
ＭＷ加熱は、２４５０ＭＨｚの持続的照射を生成するＢｉｏｔａｇｅ  Ｃｒｅａｔｏｒ、ＩｎｉｔｉａｔｏｒまたはＳｍｉｔｈ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒ  Ｓｉｎｇｌｅ−ｍｏｄｅ  ＭＷ  ｃａｖｉｔｙにおいて行った。反応混合物を加熱するのにＭＷを用いることができることが理解される。
【００９５】
薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）はＭｅｒｃｋ  ＴＬＣ−プレート（シリカゲル６０  Ｆ２５４）上で行い、スポットをＵＶ可視化した。ストレート相（Ｓｔｒａｉｇｈｔ  ｐｈａｓｅ）フラッシュカラムクロマトグラフィー（「フラッシュクロマトグラフィー」）は、Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０（０．０４０〜０．０６３ｍｍ）上、手操作で行い、または指摘する溶媒系を用いたＲｅｄｉＳｅｐ（商標）順相フラッシュカラムを用いてＩＳＣＯ  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（商標）システムを用いて自動的に行った。相分離は、場合によりＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）相分離器上で行った。
【００９６】
ＮＭＲ：
ＮＭＲスペクトルを、適切な配置のプローブに適合させた４００〜６００ＭＨｚのＮＭＲ分析計上で記録した。別段の記載がなければ、スペクトルは周囲温度で記録した。化学シフトはＴＭＳ（０．００ｐｐｍ）からの低磁場および高磁場のｐｐｍで示す。以下の基準シグナルを１Ｈ−ＮＭＲ：ＴＭＳ  δ０．００において用い、または残留溶媒のシグナルＤＭＳＯ−ｄ６  δ２．４９、ＣＤ３ＯＤ  δ３．３０、アセトン−ｄ６  ２．０４、もしくはＣＤＣｌ３  δ７．２５（別段の指摘がなければ）を用いた。共鳴の多重度を、一重線、二重線、三重線、四重線、多重線、ブロード（ｂｒｏａｄ）、および見かけ（ａｐｐａｒｅｎｔ）に対してそれぞれｓ、ｄ、ｔ、ｑ、ｍ、ｂｒ、およびａｐｐと示す。場合により、診断シグナルだけを報告する。
【００９７】
ＨＰＬＣ、ＨＰＬＣＭＳ、およびＬＣＭＳ分析：
高速液体クロマトグラフィー（Ｈｉｇｈ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ  ｌｉｑｕｉｄ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）（ＨＰＬＣ）を、逆相（ＲＰ）カラム上で行った。移動相Ａ（５％ＣＨ３ＯＨもしくは５％ＣＨ３ＣＮ（ａｑ．）中１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ、または０．１％ＮＨ３（ａｑ．）または０．１％ギ酸（ａｑ．））およびＢ（ＣＨ３ＯＨまたはＣＨ３ＣＮ）などを用いて、直線勾配を適用した。エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ＋／−）および／または大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ＋／−）を用いてポジティブおよび／またはネガティブイオンモードにおいて、質量分析法（ＭＳ）分析を行った。
【００９８】
ＧＣＦＩＤおよびＧＣＭＳ分析：
ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）を、質量分析計（ＭＳ）または炎イオン化検出器（ＦＩＤ）を装着したＧＣ上で行った。ＭＳイオン源は、電子衝撃（ＥＩ）または化学イオン化（ＣＩ、反応ガス  メタン）のいずれかであった。分離には、ＤＢ−５ＭＳ、（Ｊ＆Ｗ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）などのキャピラリーカラムを用いた。直線温度勾配を適用した。
【００９９】
分取クロマトグラフィー：
分取クロマトグラフィーを、オートサンプラー一体型自動フラクションコレクター（Ａｕｔｏｓａｍｐｌｅｒ  ｃｏｍｂｉｎｅｄ  Ａｕｔｏｍａｔｅｄ  Ｆｒａｃｔｉｏｎ  Ｃｏｌｌｅｃｔｏｒ）（Ｗａｔｅｒｓ２７６７）、勾配ポンプ（Ｇｒａｄｉｅｎｔ  Ｐｕｍｐ）（Ｗａｔｅｒｓ  ２５２５）、カラムスイッチ（Ｃｏｌｕｍｎ  Ｓｗｉｔｃｈ）（Ｗａｔｅｒｓ  ＣＦＯ）、およびＰＤＡ（Ｗａｔｅｒｓ  ２９９６）を有するＷａｔｅｒｓ
ＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘシステム上で行った。カラム；ＸＢｒｉｄｇｅ（登録商標）
Ｐｒｅｐ  Ｃ８  １０μｍ  ＯＢＤ（商標）１９×３００ｍｍ、およびガードカラム；ＸＴｅｒｒａ（登録商標）ＰｒｅｐＭＳ  Ｃ８  １０μｍ  １９×１０ｍｍカートリッジ（Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ）。Ｂ（１００％ＭｅＣＮ）中Ａ（ＭｉｌｌｉＱ水および５％ＭｅＣＮ中９５％０．１Ｍ  ＮＨ４ＯＡｃ）の勾配、またはＢ（１００％ＭｅＯＨ）中Ａ（ＭｉｌｌｉＱ水および５％ＭｅＯＨ中９５％０．１Ｍ  ＮＨ４ＯＡｃ）、Ａ（ＭｉｌｌｉＱ水中０．２％ＮＨ３）、またはＡ（ＭｉｌｌｉＱ水中０．２％ギ酸）の勾配を、流速２０ｍｌ／分のＬＣ−分離に適用した。異性体を分離するための分取キラルクロマトグラフィーを、特定されたカラムおよび移動相系を用いて、ＬａＰｒｅｐ（登録商標）システムなどの上を流した。
【０１００】
ＳＦＣ分析：
超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）を、ストレート相カラム上で行った。移動相Ａ（ＣＯ２）、および移動相Ｂ（ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、またはＩＰＡ）などを用いて、イソクラティック流（ｉｓｏｃｒａｔｉｃ  ｆｌｏｗ）を適用した。
【０１０１】
ストレート相ＨＰＬＣ分析：
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）をストレート相カラム上で行った。移動相Ａ（ヘプタン）およびＢ（ＥｔＯＨまたはＩＰＡ）などを用いて、直線勾配またはイソクラティック流を適用した。
【０１０２】
高分解能質量分析法（ＨＲＭＳ）
正確に質量を測定するために、ＬｏｃｋＳｐｒａｙ源を装着し、ＰＤＡ検出器およびＡｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８カラムを有するＡｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣシステムに接続したＷａｔｅｒｓ  Ｓｙｎａｐｔ−Ｇ２質量分析計上でＨＲＭＳを行った。測定質量により、元素組成が３ｐｐｍ以内であったことが確証された。
【０１０３】
略語
ＡＣＮ  アセトニトリル
ａｑ  水性の
Ａｔｍ  大気圧
Ｂｏｃ  ｔ−ブトキシカルボニル
Ｂｏｒａｘ  四ホウ酸二ナトリウム、またはホウ酸ナトリウム、または四ホウ酸ナトリウム
Ｃｂｚ  ベンジルオキシカルボニル
ＣＤＩ  １，１’−カルボニルジイミダゾール
ｄｂａ  ジベンジリデンアセトン
ＤＣＭ  ＤＣＭ
ＤＥＡ  ジエチルアミン
ＤＩＢＡＬ−Ｈ  水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＩＰＥＡ  ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ  ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＥ  １，２−ジメトキシエタン
ＤＭＦ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ｄｐｐｆ  １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
Ｅｔ２Ｏ  ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
ＥｔＯＨ  エタノール
ｅｑ．またはｅｑｕｉｖ．  当量
ｈ  時間（複数可）
ＨＰＬＣ  高速液体クロマトグラフィー（ｈｉｇｈ  ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  ｌｉｑｕｉｄ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）
ＩＰＡ  イソプロパノール
ＬＣＭＳ  液体クロマトグラフィー質量分析計
ＬｉＨＭＤＳ  リチウムビス（トリメチルシリル）アミド
ＭｅＯＨ  メタノール
ｍｉｎ  分
ＭＳ  質量分析法
ＭＷ  ＭＷ（複数可）
ＮＨ４ＯＡｃ  酢酸アンモニウム
ＮＭＲ  核磁気共鳴分析法
ｏｘ  酸化
Ｐｓｉ  ポンド毎平方インチ
ｑｕａｎｔ．  定量的
ＲＣＭ  閉環メタセシス
ｒ．ｔ．  室温
ｓａｔ．  飽和
ＳＦＣ  超臨界流体クロマトグラフィー
ＴＦＡ  トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
ＴＬＣ  薄層クロマトグラフィー
ＴＭＥＤＡ  テトラメチルエチレンジアミン
ＵＰＬＣ  超高性能液体クロマトグラフィー（ｕｌｔｒａ  ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  ｌｉｑｕｉｄ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）
２−Ｍｅ  ＴＨＦ  ２−メチルテトラヒドロフラン
【０１０４】
化合物は、ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔＭｅｄＣｈｅｍ  ＥＬＮ  ｖ２．２、またはＡｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ、Ｉｎｃ．（ＡＣＤ／Ｌａｂｓ）、トロント  オンタリオ州、カナダ、ｗｗｗ．ａｃｄｌａｂｓ．ｃｏｍからのＡＣＤ／Ｎａｍｅ、バージョン１０．０、もしくは１０．０６、もしくはバージョン１２．０１ソフトウエア、またはＯｐｅｎＥｙｅからのＬｅｘｉｃｈｅｍ、バージョン１．９ソフトウエアを用いて命名した。
【０１０５】
中間体：
中間体１
２−オキソプロパンチオアミド
【化１０】
2015520218.tif 000011
ＴＨＦ（１７００ｍＬ）およびシアン化アセチル（２５０ｍＬ、３．１５ｍｏｌ）の−１０℃の溶液に、Ｈ２Ｓをおよそ４５分間泡立たせた。泡立ちを止め、温度が−１０℃になるまで溶液を撹拌した。−１０℃で温度が安定するまで、さらなるＨ２Ｓを泡立てた。ＴＨＦ（２０ｍＬ）中トリエチルアミン（２．２ｍＬ、１５．８ｍｍｏｌ）を、温度が０℃から−３℃の間で維持される速度で、滴下添加した（非常に発熱性の反応）。添加が完了したら、温度を＋４℃に設定し、混合物を終夜撹拌した。窒素を３０分間、反応を通して流し、混合物を濃縮して表題生成物（３１９ｇ、収率９８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ２．６７（ｓ，３Ｈ）、７．３０〜７．８１（ｍ，１Ｈ）、７．９７〜８．５２（ｍ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ２５．１、１９０．８、１９２．５；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  １０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０６】
中間体２
６’−ブロモ−５’−メチルスピロ［シクロヘキサン−１，２’−インデン］−１’，４（３’Ｈ）−ジオン
【化１１】
2015520218.tif 000012
０℃に冷却した、６−ブロモ−５−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（市販品、１．４５ｇ、６．４２ｍｍｏｌ）およびメチルアクリレート（１．２８ｍＬ、１４．１ｍｍｏｌ）の２−Ｍｅ  ＴＨＦ（６ｍＬ）中の混合物に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．８６４ｇ、７．７０ｍｍｏｌ）を部分ごとに加えた。ｒ．ｔ．で２時間撹拌した後、水（９．０ｍＬ）および水酸化カリウム（０．３６ｇ、６．４２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を終夜、加熱還流した。混合物をｒ．ｔ．に放冷し、ブラインを加えた。層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、表題化合物１．３８ｇ（収率７０％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  １．８６（ｍ，２Ｈ）２．２０（ｍ，２Ｈ）２．４５（ｍ，２Ｈ）２．５１（ｓ，３Ｈ）２．７１（ｄｔ，２Ｈ）３．１３（ｓ，２Ｈ）７．３８（ｓ，１Ｈ）７．９５（ｍ，１Ｈ）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３０７、３０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０７】
中間体３
６’−ブロモ−４−ヒドロキシ−５’−メチルスピロ［シクロヘキサン−１，２’−インデン］−１’（３’Ｈ）−オン
【化１２】
2015520218.tif 000013
６’−ブロモ−５’−メチルスピロ［シクロヘキサン−１，２’−インデン］−１’，４（３’Ｈ）−ジオン（中間体２、１．３８ｇ、４．４９ｍｍｏｌ）およびプロパン−２−オール（１６．６ｍＬ、２１５ｍｍｏｌ）を７５℃に加熱した。粉砕したＮａＯＨ（０．１７６ｇ、４．４０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１．５時間、加熱還流し、次いでｒ．ｔ．に放冷した。混合物を濃縮して体積を半分にし、次いで、水（１５ｍＬ）およびトルエン（１５ｍＬ）を、６Ｍ  ＨＣｌ水溶液（０．７４９ｍＬ、４．４９ｍｍｏｌ）と一緒に加えた。層を分離し、水層をトルエン（１５ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、真空中で乾燥させて、異性体の混合物（エカトリアル位およびアキシャル位に水酸基を有する異性体のおよそ７０：３０の混合物）として表題化合物１．３６ｇ（収率９８％）を得、この混合物を、さらなる精製なしで次の工程において用いた：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３０８、３１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０８】
中間体４
６’−ブロモ−４−メトキシ−５’−メチルスピロ［シクロヘキサン−１，２’−インデン］−１’（３’Ｈ）−オン
【化１３】
2015520218.tif 000014
６’−ブロモ−４−ヒドロキシ−５’−メチルスピロ［シクロヘキサン−１，２’−インデン］−１’（３’Ｈ）−オン（中間体３、１．７２ｇ、５．５７ｍｍｏｌ）を、不活性な雰囲気下で２−Ｍｅ  ＴＨＦ（１３ｍＬ）に溶解し、溶液を０℃に冷却した。ヨウ化メチル（０．４５３ｍＬ、７．２４ｍｍｏｌ）を加え、引き続きカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．８７５ｇ、７．８０ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。得られた混合物をｒ．ｔ．で１時間撹拌した。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．２５０ｇ、２．２３ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を継続した。さらに３０分後、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０９４ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を継続した。合計４時間後、完全な変換が得られ、水（６ｍＬ）およびブライン（３ｍＬ）を加えた。相を分離し、有機層を炭および珪藻土で処理し、次いで珪藻土のプラグを通してろ過した。プラグをＥｔＯＡｃですすぎ、有機物を濃縮して、エカトリアル位（メジャー）またはアキシャル位（マイナー）のいずれかにメトキシ基を有する異性体の混合物として、表題化合物１．３ｇ（収率７７％）を得た。この混合物を、さらなる精製なしで次の工程において用いた：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３２３、３２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０９】
中間体５
６−ブロモ−５−フルオロ−２−メチレン−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン
【化１４】
2015520218.tif 000015
６−ブロモ−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（市販品、４ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド（２．４８ｇ、７８．６ｍｍｏｌ）、およびＮ−メチルアニリニウムトリフルオロアセテート（５．７９ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（８０ｍＬ）に溶解し、終夜還流した。混合物をｒ．ｔ．に冷却し、濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃおよびブラインに再溶解した。相を分離し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。生成物を、溶離液としてヘプタン／ＥｔＯＡｃ７：１を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物（２．９９ｇ、収率７１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ３．７３（ｓ，３Ｈ）５．６９（ｍ，１Ｈ）６．３９（ｍ，１Ｈ）７．２５（ｓ，２Ｈ）８．１０（ｄ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ  ２４０、２４２Ｍ＋。
【０１１０】
中間体６
６’−ブロモ−５’−フルオロスピロ［シクロヘキサン−１，２’−インデン］−１’，４（３’Ｈ）−ジオン
【化１５】
2015520218.tif 000016
（ブタ−１，３−ジエン−２−イルオキシ）トリメチルシラン（１．８６ｍＬ、１０．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８０ｍＬ）冷（０℃）溶液に、６−ブロモ−５−フルオロ−２−メチレン−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（中間体５、２．３２ｇ、９．６２ｍｍｏｌ）を加えた。三フッ化ホウ素ジエチルエーテル（Ｂｏｒｏｎ  ｔｒｉｆｌｕｏｒｉｄｅ  ｄｉｅｔｈｙｌ  ｅｔｈｅｒａｔｅ）（０．５９４ｍＬ、４．８１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応を３０分間撹拌し、次いでＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）でクエンチした。反応混合物を２Ｍ  ＨＣｌ水溶液で酸性化し、ＤＣＭで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。生成物を、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ（７：１〜３．５：１〜１：１）の段階的な勾配を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物（１．６０ｇ、収率５３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  １．８３〜１．９４（ｍ，２Ｈ）２．１７〜２．２７（ｍ，２Ｈ）２．３８〜２．５１（ｍ，２Ｈ）２．７２（ｄｔ，２Ｈ）３．１８（ｓ，２Ｈ）７．２５（ｄ，１Ｈ）８．０１（ｄ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３１１、３１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１１】
中間体７
６’−ブロモ−５’−フルオロ−４−ヒドロキシスピロ［シクロヘキサン−１，２’−インデン］−１’（３’Ｈ）−オン
【化１６】
2015520218.tif 000017
６’−ブロモ−５’−フルオロスピロ［シクロヘキサン−１，２’−インデン］−１’，４（３’Ｈ）−ジオン（中間体６、２．０ｇ、６．４３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液に、ボランｔｅｒｔ−ブチルアミン錯体（０．２１２ｇ、２．４４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。１時間後、濃ＨＣｌ（１．５ｍＬ）を加え、引き続き２０％ＮａＣｌ水溶液（２０ｍＬ）を加えた。混合物を放置してｒ．ｔ．に到達させ、３０分間撹拌した。相を分離し、水相にＤＣＭを投入した。有機相を合わせ、濃縮し、真空中で乾燥させて、比率およそ４：１（ＨＰＬＣおよびＮＭＲ分析により確立した）のジアステレオマー混合物として、表題化合物（１．９４ｇ、収率９６％）を得た。化合物を次の工程において用いた。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３１３，３１５［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，両異性体のシグナル）δｐｐｍ  １．２９〜１．３７（ｍ，０．７Ｈ）１．３７〜１．５３（ｍ，４．７Ｈ）１．６９〜１．７７（ｍ，０．８Ｈ）１．７７〜１．８６（ｍ，２Ｈ）１．９１〜２．００（ｍ，０．７Ｈ）２．０４〜２．１４（ｍ，２．７Ｈ）２．９７（ｓ，０．５Ｈ）３．００（ｓ，２Ｈ）３．７７（ｓ，１Ｈ）４．０１〜４．０７（ｍ，０．２５Ｈ）７．１７〜７．２０（ｄ，０．３０Ｈ）７．２２（ｄ，１Ｈ）７．９８（ｄ，１．２Ｈ）。
【０１１２】
中間体８
６’−ブロモ−５’−フルオロ−４−メトキシスピロ［シクロヘキサン−１，２’−インデン］−１’（３’Ｈ）−オン
【化１７】
2015520218.tif 000018
６’−ブロモ−５’−フルオロ−４−ヒドロキシスピロ［シクロヘキサン−１，２’−インデン］−１’（３’Ｈ）−オン（中間体７、１．９４ｇ、６．１９ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（９．６５ｍｌ、１５４ｍｍｏｌ）の２−Ｍｅ  ＴＨＦ（８０ｍＬ）溶液を３５℃に加熱した。カリウムｔｅｒｔ−ペントキシド（トルエン中１．７Ｍ）（５．０１ｇ、９．９１ｍｍｏｌ）を、１０分かけてゆっくりと滴下添加し、得られた混合物を３５℃で１時間撹拌した。反応混合物をｒ．ｔ．に冷却し、水とＥｔＯＡＣとの間で分配した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮して表題化合物（２．０ｇ、収率９９％）を得た。生成物を次の工程において用いた。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ３２６、３２８Ｍ＋．。
【０１１３】
中間体９
Ｎ−（５’−ブロモ−４−メトキシ−６’−メチルスピロ［シクロヘキサン−１，２’−インデン］−３’（１’Ｈ）−イリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィナミド
【化１８】
2015520218.tif 000019
６’−ブロモ−４−メトキシ−５’−メチルスピロ［シクロヘキサン−１，２’−インデン］−１’（３’Ｈ）−オン（中間体４、１．３８ｇ、４．２７ｍｍｏｌ）および２−メチルプロパン−２−スルフィナミド（０．９３１ｇ、７．６８ｍｍｏｌ）を２−Ｍｅ  ＴＨＦ（８ｍＬ）に溶解した。チタン（ＩＶ）エトキシド（１．７８ｍＬ、８．５３ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を終夜、加熱還流した。２−メチルプロパン−２−スルフィナミド（０．２５９ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）およびチタン（ＩＶ）エトキシド（０．６２４ｍＬ、２．９９ｍｍｏｌ）を加え、加熱を継続した。合計４日後、反応をｒ．ｔ．に放冷し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈した。激しく撹拌しながら、水（１２ｍＬ）を滴下添加し、さらに１０分間撹拌した後、混合物を１．５時間、撹拌せずに静置した。固体をろ去し、溶媒を蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより、溶離液としてヘプタン中０〜３０％ＥｔＯＡｃの勾配を用いて精製して、表題化合物８１２ｍｇ（収率４５％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．２３（ｍ，９Ｈ），１．３１（ｍ，２Ｈ），１．５８（ｍ，４Ｈ），１．９０（ｍ，１Ｈ），２．０２（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．９８（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｍ，３Ｈ），７．５１（ｍ，１Ｈ），８．５３（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４２６、４２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１４】
中間体１０
６’−ブロモ−４−メトキシ−５’−メチルスピロ［シクロヘキサン−１，２’−インデン］−１’（３’Ｈ）−イミン
【化１９】
2015520218.tif 000020
ＨＣｌ−溶液（１，４−ジオキサン中４Ｍ、４．７６ｍＬ、１９．０ｍｍｏｌ）を、Ｎ−（５’−ブロモ−４−メトキシ−６’−メチルスピロ［シクロヘキサン−１，２’−インデン］−３’（１’Ｈ）−イリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィナミド（中間体９、８１２ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）の無水１，４−ジオキサン（８ｍＬ）溶液に加えた。得られた混合物を、ｒ．ｔ．の窒素雰囲気下で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を少量のＤＣＭ（およそ４〜６ｍＬ）に溶解した。Ｅｔ２Ｏ（１４ｍＬ）を加え、固体をろ去し、Ｅｔ２Ｏで洗浄した。固体をＤＣＭ（１０ｍＬ）とＮａＨＣＯ３（８ｍＬ）飽和水溶液との間で分配した。相を分離し、有機層を濃縮した。この生成物（４４６ｍｇ）を、次の工程において直接用いた：ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ３２１、３２３［Ｍ＋・］。
【０１１５】
中間体１１
（１ｒ，４ｒ）−６’−ブロモ−４−メトキシ−５’，５’’−ジメチル−３’Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１，２’−インデン−１’，２’’−イミダゾール］−４’’（３’’Ｈ）−チオン
【化２０】
2015520218.tif 000021
６’−ブロモ−４−メトキシ−５’−メチルスピロ［シクロヘキサン−１，２’−インデン］−１’（３’Ｈ）−イミン（中間体１０、４４６ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）および２−オキソプロパンチオアミド（中間体１、４２８ｍｇ、４．１５ｍｍｏｌ）を無水ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、得られた橙色溶液を、Ｎ２（ｇ）下６０℃で終夜、加熱した。１６時間後、反応をｒ．ｔ．に放冷し、混合物を濃縮した。生成物を、溶離液としてヘプタン中０〜５０％ＥｔＯＡｃの勾配を用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物１７１ｍｇ（収率３０％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．１０（ｄ，１Ｈ），１．２１（ｍ，３Ｈ），１．４８（ｍ，２Ｈ），１．８７（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），３．００（ｍ，３Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），１２．３３（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４０７、４０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１６】
中間体１２
Ｎ−（５’−ブロモ−６’−フルオロ−４−メトキシスピロ［シクロヘキサン−１，２’−インデン］−３’（１’Ｈ）−イリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィナミド
【化２１】
2015520218.tif 000022
６’−ブロモ−５’−フルオロ−４−メトキシスピロ［シクロヘキサン−１，２’−インデン］−１’（３’Ｈ）−オン（中間体８、２．０ｇ、６．１１ｍｍｏｌ）、２−メチルプロパン−２−スルフィナミド（１．１１ｇ、９．１７ｍｍｏｌ）、およびチタンエトキシド（２．５２ｍＬ、１２．２ｍｍｏｌ）を、２−Ｍｅ  ＴＨＦ（３１ｍＬ）に溶解し、４８時間加熱還流した。反応をｒ．ｔ．に放冷し、その後ＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で希釈した。激しく撹拌しながら、１０分かけて水（２５ｍＬ）を滴下添加し、次いで、混合物を１．５時間、撹拌せずに静置した。固体をろ去し、有機物を濃縮した。これを、段階的な勾配のヘプタン／ＥｔＯＡＣ（５：１〜４：１〜３：１〜１：１）を用いてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、比率およそ４：１（ＨＰＬＣおよびＮＭＲ分析により確立した）のジアステレオマー混合物として表題化合物（１．５ｇ、収率５７％）を得た。これを次の工程において用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，両異性体のシグナル）δｐｐｍ  １．２０〜１．２９（ｍ，１Ｈ）１．３０〜１．４１（ｍ，１４Ｈ）１．５０〜１．６０（ｍ，４Ｈ）１．６０〜１．６８（ｍ，１Ｈ）１．９７〜２．０８（ｍ，１Ｈ）２．０８〜２．２０（ｍ，２．５Ｈ）２．２４〜２．３２（ｍ，０．３Ｈ）２．９５〜３．０２（ｍ，２．５Ｈ）３．２２〜３．３２（ｍ，１Ｈ）３．３５（ｓ，０．９Ｈ）３．４０（ｓ，３Ｈ）３．４８〜３．５３（ｍ，０．３Ｈ）７．０９〜７．１１（ｍ，０．３Ｈ）７．１３（ｄ，１Ｈ）８．６４〜８．８８（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４３０、４３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１７】
中間体１３
６’−ブロモ−５’−フルオロ−４−メトキシスピロ［シクロヘキサン−１，２’−インデン］−１’（３’Ｈ）−イミン
【化２２】
2015520218.tif 000023
ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４Ｍ）（７．８４ｍＬ、３１．４ｍｍｏｌ）を、Ｎ−（５’−ブロモ−６’−フルオロ−４−メトキシスピロ［シクロヘキサン−１，２’−インデン］−３’（１’Ｈ）−イリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィナミド（中間体１２，１．３５ｇ、３．１４ｍｍｏｌ）の無水１，４−ジオキサン（２３ｍＬ）溶液に加え、得られた混合物を１５分間、アルゴン雰囲気下で撹拌した。Ｅｔ２Ｏ（６０ｍＬ）を加え、沈殿物をろ去し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、次いでＤＣＭとＮａＨＣＯ３飽和水溶液との間で分配した。相を分離し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して表題化合物（０．９５ｇ、収率９３％）を得、これをさらなる精製なしで用いた。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３２６、３２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１８】
中間体１４
（１ｒ，４ｒ）−６’−ブロモ−５’−フルオロ−４−メトキシ−５’’−メチル−３’Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１，２’−インデン−１’，２’’−イミダゾール］−４’’（３’’Ｈ）−チオン
【化２３】
2015520218.tif 000024
（１ｒ，４ｒ）−６’−ブロモ−５’−フルオロ−４−メトキシスピロ［シクロヘキサン−１，２’−インデン］−１’（３’Ｈ）−イミン（中間体１３、０．９５ｇ、２．９１ｍｍｏｌ）およびトリメチルオルトホルメート（０．３１９ｍＬ、２．９１ｍｍｏｌ）を２−プロパノール（４０ｍＬ）に溶解したものを８０℃に加熱した。２−オキソプロパンチオアミド（中間体１、０．５２ｇ、４．９９ｍｍｏｌ）を加え、反応を終夜、８０℃で撹拌した。さらなる２−オキソプロパンチオアミド（０．１５ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を加え、反応をさらに１時間加熱した。混合物を濃縮し、残留物を、溶離液としてヘプタン／ＥｔＯＡＣ（５：１〜４：１）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（０．５０２ｇ、収率４２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４１１、４１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１９】
中間体１５
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（６’−ブロモ−５’−フルオロ−４−メトキシ−５’’−メチル−３’Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１，２’−インデン−１’，２’’−イミダゾール］−４’’−イル）イミドジカーボネート
【化２４】
2015520218.tif 000025
ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（０．４１１ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２７５ｍＬ、１．９８ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（１１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を、６’−ブロモ−５’−フルオロ−４−メトキシ−５’’−メチル−３’Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１，２’−インデン−１’，２’’−イミダゾール］−４’’−アミン（実施例４、０．３５４ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８ｍＬ）溶液に加えた。得られた混合物をｒ．ｔ．で終夜撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、２Ｍ  ＨＣｌ水溶液、水、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液、およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮して表題化合物（０．５０ｇ、収率９３％）を得、これを次の工程において用いた。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４３８、４４０［Ｍ＋Ｈ］＋（観察された質量はＣ（ＣＨ３）およびＯＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）のないフラグメントである）。
【０１２０】
中間体１６
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル［５’−フルオロ−６’−（３−フルオロプロポキシ）−４−メトキシ−５’’−メチル−３’Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１，２’−インデン−１’，２’’−イミダゾール］−４’’−イル］イミドジカーボネート
【化２５】
2015520218.tif 000026
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（６’−ブロモ−５’−フルオロ−４−メトキシ−５’’−メチル−３’Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１，２’−インデン−１’，２’’−イミダゾール］−４’’−イル）イミドジカーボネート（中間体１５、０．２６１ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２’，４’，６’−トリイソプロピル−３−メトキシ−６−メチルビフェニル−２−イル）ホスフィン（０．０１２ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．０５３ｍＬ、０．６６ｍｍｏｌ）、アリルパラジウムクロリド二量体（３．１ｍｇ、８．７８μｍｏｌ）、および３−フルオロプロパン−１−オール（０．０６９ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を試験管中に配置した。試験管にキャップをし、真空−窒素パージのサイクルにより不活性化した（ｉｎｅｒｔｅｄ）。トルエン（３ｍＬ）を加え、混合物を９０℃ｏ．ｎ．で加熱した。さらなる３−フルオロプロパン−１−オール（０．０６９ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を加え、反応をさらに３時間加熱した。混合物をｒ．ｔ．に放冷し、次いで、ろ過し、濃縮した。生成物を次の工程において直接用いた。
【実施例】
【０１２１】
（実施例１）
（１ｒ，４ｒ）−６’−ブロモ−４−メトキシ−５’，５’’−ジメチル−３’Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１，２’−インデン−１’，２’’−イミダゾール］−４’’−アミン
【化２６】
2015520218.tif 000027
（１ｒ，４ｒ）−６’−ブロモ−４−メトキシ−５’，５’’−ジメチル−３’Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１，２’−インデン−１’，２’’−イミダゾール］−４’’（３’’Ｈ）−チオン（中間体１１、０．１７０ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）およびアンモニア（ＭｅＯＨ中７Ｍ、２．５ｍＬ、１７．５ｍｍｏｌ）をＭＷバイアル中で混合した。バイアルを密封し、反応をＭＷ反応器中３０分間、１２０℃で加熱した。混合物を濃縮し、残留物をアンモニア（ＭｅＯＨ中７Ｍ、２．５ｍＬ、１７．５ｍｍｏｌ）に溶解し、もう１回、ＭＷ反応器中３０分間、１２０℃で加熱した。このサイクルをさらに３回繰り返した（合計５回）。溶媒を蒸発させた後、残留物をＤＣＭ（１５ｍＬ）と２Ｍクエン酸（１０ｍＬ）との間で分配した。相を分離し、有機層を２Ｍクエン酸（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を廃棄し、一方で合わせた水相を５０％ＮａＯＨ水溶液を加えることによりｐＨ１２に塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×２０ｍＬ）。合わせた有機層を、炭で処理し、珪藻土を通してろ過した。珪藻土をＥｔＯＡｃですすぎ、有機相を濃縮し、表題化合物（１２１ｍｇ、収率７４％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ０．９１（ｄ，１Ｈ），１．１４（ｄ，２Ｈ），１．４０（ｍ，３Ｈ），１．８１（ｍ，２Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．９２（ｍ，３Ｈ），３．１８（ｓ，３Ｈ），６．５６（ｓ，２Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ  ３９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２２】
（実施例２）
（１ｒ，４ｒ）−４−メトキシ−５’，５’’−ジメチル−６’−［５−（プロパ−１−イン−１−イル）ピリジン−３−イル］−３’Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１，２’−インデン−１’，２’’−イミダゾール］−４’’−アミン
【化２７】
2015520218.tif 000028
テトラクロロパラジウム酸（ＩＩ）ナトリウム（１．５ｍｇ、５．１２μｍｏｌ）、３−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウム）プロパンスルホネート（２．８ｍｇ、１０．３μｍｏｌ）、（１ｒ，４ｒ）−６’−ブロモ−４−メトキシ−５’，５’’−ジメチル−３’Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１，２’−インデン−１’，２’’−イミダゾール］−４’’−アミン（実施例１、４０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、および５−（プロパ−１−イニル）ピリジン−３−イルボロン酸（２１．５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をバイアルに加えた。２−Ｍｅ  ＴＨＦ（１ｍＬ）および２Ｍ炭酸カリウム水溶液（０．１５４ｍＬ、０．３１ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＮ２（ｇ）を泡立てることにより脱気した。バイアルを密封し、ＭＷ反応器中９０℃で３０分間加熱した。水（５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）を加え、相を分離した。水相をＥｔＯＡｃで再抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。分取ＨＰＬＣによる精製により、表題化合物７ｍｇ（収率１６％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ０．９５（ｍ，１Ｈ），１．３２（ｍ，５Ｈ），１．８３（ｍ，２Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），２．９９（ｍ，３Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），６．３５（ｓ，１Ｈ），６．４７（ｓ，２Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，１Ｈ），８．５３（ｄ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ  ４２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２３】
（実施例３）
３−［（１ｒ，４ｒ）−４’’−アミノ−４−メトキシ−５’，５’’−ジメチル−３’Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１，２’−インデン−１’，２’’−イミダゾール］−６’−イル］−５−クロロベンゾニトリル
【化２８】
2015520218.tif 000029
テトラクロロパラジウム酸（ＩＩ）ナトリウム（２．３ｍｇ、７．６９μｍｏｌ）、３−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウム）プロパンスルホネート（４．１ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、（１ｒ，４ｒ）−６’−ブロモ−４−メトキシ−５’，５’’−ジメチル−３’Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１，２’−インデン−１’，２’’−イミダゾール］−４’’−アミン（実施例１、６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、３−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（６１ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、および２Ｍ炭酸カリウム水溶液（０．２３１ｍＬ、０．４６ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（１．５ｍＬ）中で混合し、混合物をＮ２（ｇ）流により数分間脱気した。反応混合物を２時間、加熱還流し、次いでｒ．ｔ．に放冷した。水およびＥｔＯＡｃを加え、相を分離した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。分取ＨＰＬＣによる精製により、表題化合物２４ｍｇ（収率３４％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ０．９４（ｍ，１Ｈ），１．２０（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｍ，３Ｈ），１．８２（ｍ，２Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），２．９９（ｍ，３Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），６．３７（ｓ，１Ｈ），６．４７（ｓ，２Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ  ４４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２４】
（実施例４）
６’−ブロモ−５’−フルオロ−４−メトキシ−５’’−メチル−３’Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１，２’−インデン−１’，２’’−イミダゾール］−４’’−アミン
【化２９】
2015520218.tif 000030
６’−ブロモ−５’−フルオロ−４−メトキシ−５’’−メチル−３’Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１，２’−インデン−１’，２’’−イミダゾール］−４’’（３’’Ｈ）−チオン（中間体１４、０．５００ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）およびアンモニア（ＭｅＯＨ中７Ｍ）（１６．５ｍＬ、１１５ｍｍｏｌ）をＭＷバイアル中で混合した。バイアルを密封し、反応をＭＷ反応器中１００℃で３０分間、加熱した（保持時間固定）。混合物を濃縮し、残留物を新たなアンモニア（ＭｅＯＨ中７Ｍ）（１６．５ｍＬ、１１５ｍｍｏｌ）に溶解し、もう１回、ＭＷ反応器中１００℃で３０分間、加熱した。濃縮、アンモニアの添加、および加熱を、合計４サイクル行った。溶媒を蒸発させた後、残留物をＥｔＯＡＣと２Ｍクエン酸（１０ｍＬ）との間で分配した。相を分離し、有機層を２Ｍクエン酸（１０ｍＬ）で再抽出した。有機層を廃棄し、一方で合わせた水相を５０％ＮａＯＨ水溶液を加えることによりｐＨ１２に塩基性化し、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮して、比率およそ４：１（ＨＰＬＣにより確立した）のジアステレオマー混合物として表題化合物（０．３５４ｇ、収率７４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，両異性体を含む）δｐｐｍ  ０．８８〜０．９９（ｍ，１Ｈ）１．０９〜１．２８（ｍ，４Ｈ）１．３２〜１．５２（ｍ，３．８Ｈ）１．５８〜１．７２（ｍ，１Ｈ）１．８１（ｄ，２Ｈ）２．１６（ｓ，３．８Ｈ）２．８８〜３．０７（ｍ，３．７Ｈ）３．１２（ｓ，０．８Ｈ）３．１８（ｓ，３Ｈ）６．６０（ｂｒ．ｓ．，２．６Ｈ）６．７５（ｄ，１．２１Ｈ）７．３２（ｄ，１．２６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３９４、３９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２５】
（実施例５）
３−［（１ｓ，４ｓ）−４’’−アミノ−５’−フルオロ−４−メトキシ−５’’−メチル−３’Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１，２’−インデン−１’，２’’−イミダゾール］−６’−イル］−５−クロロベンゾニトリル
【化３０】
2015520218.tif 000031
６’−ブロモ−５’−フルオロ−４−メトキシ−５’’−メチル−３’Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１，２’−インデン−１’，２’’−イミダゾール］−４’’−アミン（実施例４、０．１３３ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、テトラクロロパラジウム酸（ＩＩ）ナトリウム（０．０１４ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、３−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウム）プロパンスルホネート（０．０２５ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、および３−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（０．１１６ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）をＭＷバイアル中に秤量し、引き続き２−Ｍｅ  ＴＨＦ（４ｍＬ）および炭酸カリウム水溶液（２．０Ｍ）（０．５０６ｍＬ、１．０１ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルを閉じ、反応混合物上の雰囲気をアルゴンに交換した。バイアルを３０分間、１００℃に加熱した。反応混合物をｒ．ｔ．に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を回収し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物を分取（ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ）ＨＰＬＣにより精製して表題化合物（０．０４８ｇ、収率３１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．１５（ｄｄ，Ｊ＝１３．０８，３．３１Ｈｚ，２Ｈ）１．２１〜１．３２（ｍ，１Ｈ）１．３９〜１．５７（ｍ，２Ｈ）１．６０〜１．７８（ｍ，３Ｈ）２．１６（ｓ，３Ｈ）２．９５〜３．１６（ｍ，６Ｈ）３．３０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）６．５４（ｓ，２Ｈ）６．７０（ｄ，Ｊ＝７．２５Ｈｚ，１Ｈ）７．２９（ｄ，Ｊ＝１０．７２Ｈｚ，１Ｈ）７．８４（ｓ，１Ｈ）７．８９（ｓ，１Ｈ）８．０３（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２６】
（実施例６）
３−［（１ｒ，４ｒ）−４’’−アミノ−５’−フルオロ−４−メトキシ−５’’−メチル−３’Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１，２’−インデン−１’，２’’−イミダゾール］−６’−イル］−５−クロロベンゾニトリルの異性体の分離
３−［（１ｒ，４ｒ）−４’’−アミノ−５’−フルオロ−４−メトキシ−５’’−メチル−３’Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１，２’−インデン−１’，２’’−イミダゾール］−６’−イル］−５−クロロベンゾニトリル（実施例５、３８ｍｇ）の鏡像体を、ＬｕｘＣ４；４．６＊２５０ｍｍ；５μｍカラムを有し、移動相が３０％ＭｅＯＨ（０．１％ＤＥＡを含有する）および流速５０ｍＬ／分の７０％ＣＯ２からなるＳＦＣ  ＢｅｒｇｅｒＭｕｌｔｉｇｒａｍ  ＩＩ分取ＨＰＬＣを用いて分離して以下を得た：
【０１２７】
保持時間３．２分の異性体１  ３−［（１ｒ，１’Ｒ，４Ｒ）−４’’−アミノ−５’−フルオロ−４−メトキシ−５’’−メチル−３’Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１，２’−インデン−１’，２’’−イミダゾール］−６’−イル］−５−クロロベンゾニトリル（１５ｍｇ、収率４０％）。
【化３１】
2015520218.tif 000032
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ０．９０〜１．０３（ｍ，１Ｈ）１．１０〜１．３１（ｍ，３Ｈ）１．３５〜１．５２（ｍ，４Ｈ）１．８３（ｄ，２Ｈ）２．１６（ｓ，４Ｈ）２．８９〜３．１３（ｍ，４Ｈ）３．１４〜３．１８（ｍ，２Ｈ）３．１９（ｓ，３Ｈ）６．５４（ｓ，２Ｈ）６．７１（ｄ，１Ｈ）７．３０（ｄ，１Ｈ）７．８４（ｄ，１Ｈ）７．８９（ｄ，１Ｈ）８．０３（ｔ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２８】
保持時間５．８分の異性体２  ３−［（１ｒ，１’Ｓ，４Ｓ）−４’’−アミノ−５’−フルオロ−４−メトキシ−５’’−メチル−３’Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１，２’−インデン−１’，２’’−イミダゾール］−６’−イル］−５−クロロベンゾニトリル（１５ｍｇ、収率４０％）。
【化３２】
2015520218.tif 000033
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ０．９０〜１．０２（ｍ，１Ｈ）１．０９〜１．３０（ｍ，２Ｈ）１．３５〜１．５３（ｍ，３Ｈ）１．８３（ｄ，２Ｈ）２．１６（ｓ，３Ｈ）２．８９〜３．１３（ｍ，３Ｈ）３．１５〜３．１８（ｍ，２Ｈ）３．２０（ｓ，３Ｈ）６．５５（ｓ，２Ｈ）６．７２（ｄ，１Ｈ）７．３０（ｄ，１Ｈ）７．８４（ｄ，１Ｈ）７．８９（ｄ，１Ｈ）８．０４（ｔ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２９】
（実施例７）
（１ｒ，４ｒ）−６’−（５−クロロピリジン−３−イル）−５’−フルオロ−４−メトキシ−５’’−メチル−３’Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１，２’−インデン−１’，２’’−イミダゾール］−４’’−アミン
【化３３】
2015520218.tif 000034
６’−ブロモ−５’−フルオロ−４−メトキシ−５’’−メチル−３’Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１，２’−インデン−１’，２’’−イミダゾール］−４’’−アミン（実施例４、０．０５２ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、テトラクロロパラジウム酸（ＩＩ）ナトリウム（５．４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、および３−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウム）プロパンスルホネート（９．９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）をＭＷバイアル中に秤量し、引き続き２−Ｍｅ  ＴＨＦ（３ｍＬ）および炭酸カリウム水溶液（２．０Ｍ）（０．１９８ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルを閉じ、反応混合物の上の雰囲気をアルゴンに交換した。バイアルを３０分間、１００℃に加熱した。反応混合物をｒ．ｔ．に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を回収し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。分取ＨＰＬＣにより残留物を精製して表題化合物（２６ｍｇ、収率４６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ０．９０〜１．０２（ｍ，１Ｈ）１．１０〜１．２９（ｍ，２Ｈ）１．３６〜１．５３（ｍ，３Ｈ）１．８３（ｄ，２Ｈ）２．１６（ｓ，３Ｈ）２．９１〜３．１４（ｍ，３Ｈ）３．２０（ｓ，３Ｈ）６．５５（ｓ，２Ｈ）６．７２（ｄ，１Ｈ）７．３２（ｄ，１Ｈ）８．００（ｓ，１Ｈ）８．５８（ｓ，１Ｈ）８．６１（ｄ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３０】
（実施例８）
３−［（１ｒ，４ｒ）−４’’−アミノ−５’−フルオロ−４−メトキシ−５’’−メチル−３’Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１，２’−インデン−１’，２’’−イミダゾール］−６’−イル］−５−フルオロベンゾニトリル
【化３４】
2015520218.tif 000035
３−シアノ−５−フルオロフェニルボロン酸（０．０４３ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、テトラクロロパラジウム酸（ＩＩ）ナトリウム（２．５４ｍｇ、８．６２μｍｏｌ）、および３−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウム）プロパンスルホネート（４．６３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）をＭＷバイアル中に入れた。（１ｒ，４ｒ）−６’−ブロモ−５’−フルオロ−４−メトキシ−５’’−メチル−３’Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１，２’−インデン−１’，２’’−イミダゾール］−４’’−アミン（実施例４、０．０６８ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を２−Ｍｅ  ＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解したものを加え、引き続き炭酸カリウム水溶液（２．０Ｍ）（０．２５９ｍＬ、０．５２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を脱気した。次いで、混合物を３０分間、ＭＷ反応器中１００℃で加熱した。さらなる３−シアノ−５−フルオロフェニルボロン酸（０．０４３ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）および３−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウム）プロパンスルホネート（４．６３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加え、加熱をさらに３０分間継続した。水およびＥｔＯＡｃを加え、相を分離した。水相をＥｔＯＡｃで再抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残留物を分取クロマトグラフィーにより精製し、引き続き溶離液としてＥｔＯＡｃ中３％（ＭｅＯＨ中０．１Ｍ  ＮＨ３）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製して表題化合物（３８ｍｇ、収率５０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．９０〜１．０１（ｍ，１Ｈ），１．２２（ｓ，２Ｈ），１．４４（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），１．８３（ｄ，Ｊ＝９．４６Ｈｚ，２Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．９１〜２．９８（ｍ，１Ｈ），２．９８〜３．１３（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），６．５５（ｓ，２Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝１０．７２Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝９．７７Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３１】
（実施例９）
３−［（１ｒ，４ｒ）−４’’−アミノ−５’−フルオロ−４−メトキシ−５’’−メチル−３’Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１，２’−インデン−１’，２’’−イミダゾール］−６’−イル］−５−フルオロベンゾニトリルの異性体の分離
３−［（１ｒ，４ｒ）−４’’−アミノ−５’−フルオロ−４−メトキシ−５’’−メチル−３’Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１，２’−インデン−１’，２’’−イミダゾール］−６’−イル］−５−フルオロベンゾニトリル（実施例８、０．０２７ｇ）の鏡像体を、ＬｕｘＣ４；２０＊２５０ｍｍ；５μｍカラムを有し、移動相が３０％ＭｅＯＨ（０．１％ＤＥＡを含有する）および流速５０ｍＬ／分の７０％ＣＯ２からなるＳＦＣ  ＢｅｒｇｅｒＭｕｌｔｉｇｒａｍ  ＩＩ  分取ＨＰＬＣを用いて分離して以下を得た：
【０１３２】
保持時間４．５分の異性体１  ３−［（１ｒ，１’Ｒ，４Ｒ）−４’’−アミノ−５’−フルオロ−４−メトキシ−５’’−メチル−３’Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１，２’−インデン−１’，２’’−イミダゾール］−６’−イル］−５−フルオロベンゾニトリル（５ｍｇ、収率１７％）。
【化３５】
2015520218.tif 000036
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ０．９５（ｍ，１Ｈ）１．２０（ｍ，２Ｈ）１．４３（ｍ，２Ｈ）１．８４（ｍ，１Ｈ）２．１６（ｓ，２Ｈ）２．９４（ｍ，１Ｈ）３．０５（ｍ，２Ｈ）３．２０（ｓ，２Ｈ）６．５３（ｍ，１Ｈ）６．７２（ｍ，１Ｈ）７．３０（ｍ，１Ｈ）７．６８（ｍ，１Ｈ）７．７７（ｍ，１Ｈ）７．８５（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ  ４３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３３】
保持時間１０．１分の異性体２  ３−［（１ｒ，１’Ｓ，４Ｓ）−４’’−アミノ−５’−フルオロ−４−メトキシ−５’’−メチル−３’Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１，２’−インデン−１’，２’’−イミダゾール］−６’−イル］−５−フルオロベンゾニトリル（１２ｍｇ、収率４６％）。
【化３６】
2015520218.tif 000037
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ０．９５（ｍ，１Ｈ）１．２２（ｍ，３Ｈ）１．４４（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）１．８３（ｄ，２Ｈ）２．１６（ｓ，３Ｈ）２．９３（ｍ，１Ｈ）３．０７（ｍ，２Ｈ）３．２０（ｓ，３Ｈ）６．５５（ｓ，２Ｈ）６．７２（ｄ，１Ｈ）７．３０（ｄ，１Ｈ）７．６９（ｍ，１Ｈ）７．７７（ｄ，１Ｈ）７．８５（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ  ４３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３４】
（実施例１０）
５’−フルオロ−６’−（３−フルオロプロポキシ）−４−メトキシ−５’’−メチル−３’Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１，２’−インデン−１’，２’’−イミダゾール］−４’’−アミン
【化３７】
2015520218.tif 000038
メタノール性アンモニア（７Ｍ、１．８９ｍＬ、１３．２ｍｍｏｌ）およびトルエン（２ｍＬ）を、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル［５’−フルオロ−６’−（３−フルオロプロポキシ）−４−メトキシ−５’’−メチル−３’Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１，２’−インデン−１’，２’’−イミダゾール］−４’’−イル］イミドジカーボネート（中間体１６、２６０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）に加えた。混合物をＭＷバイアルに移し、バイアルにキャップをし、１週間８５℃に加熱した。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃと２Ｍクエン酸との間で分配した。相を分離し、有機相を廃棄した。水相に５０％ＮａＯＨ水溶液を加えることによりｐＨ１２に塩基性化し、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を、炭で処理し、珪藻土を通してろ過し、濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣにより精製して表題化合物（１７ｍｇ、収率１０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ０．８３〜０．９５（ｍ，１Ｈ）１．０７〜１．２６（ｍ，２Ｈ）１．３３〜１．４９（ｍ，３Ｈ）１．７６〜１．８５（ｍ，２Ｈ）１．９７〜２．１１（ｍ，２Ｈ）２．１３〜２．１９（ｍ，３Ｈ）２．８２〜２．９９（ｍ，３Ｈ）３．１８（ｓ，３Ｈ）３．９０〜４．０１（ｍ，２Ｈ）４．５１（ｔ，１Ｈ）４．６１（ｔ，１Ｈ）６．２６（ｄ，１Ｈ）６．５３（ｓ，２Ｈ）７．１３（ｄ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３５】
生物学的アッセイ
化合物の活性のレベルを、以下の方法を用いて試験した：
【０１３６】
ＴＲ−ＦＲＥＴアッセイ
ＴＲ−ＦＲＥＴにおいて用いるβ−セクレターゼ酵素を、以下の通りに製造した：
ヒトβ−セクレターゼの可溶性部分（アミノ酸１〜アミノ酸４６０）に対するｃＤＮＡを、哺乳動物発現ベクターＡＳＰ２−Ｆｃ１０−１−ＩＲＥＳ−ＧＦＰ−ｎｅｏＫを用いてクローニングした。遺伝子をＩｇＧ１（アフィニティタグ）のＦｃドメインに融合させ、ＨＥＫ２９３細胞中に安定にクローニングした。精製したｓＢＡＣＥ−Ｆｃを、５０ｍＭグリシンｐＨ２．５中、−８０℃で貯蔵し、１Ｍ  ＴｒｉｓでｐＨ７．４に調整し、純度は４０％であった。
【０１３７】
酵素（切断型）を６μｇ／ｍＬ（保存液１．３ｍｇ／ｍＬ）に希釈し、ＴｒｕＰｏｉｎｔ  ＢＡＣＥ１基質を反応バッファー（酢酸ナトリウム、ｃｈａｐｓ、トリトンｘ−１００、ＥＤＴＡ  ｐＨ４．５）中２００ｎＭ（保存液１２０μＭ）に希釈した。ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ最終濃度５％）中の酵素および化合物を混合し、ＲＴで１０分間プレインキュベートした。次いで、基質を加え、反応をＲＴで１５分間インキュベートした。０．３５倍容の停止溶液（酢酸ナトリウム、ｐＨ９）を加えて反応を停止させた。生成物の蛍光を、励起波長３４０〜４８５ｎｍおよび発光波長５９０〜６１５ｎｍのＶｉｃｔｏｒ  ＩＩプレートリーダー上で測定した。酵素の最終濃度は２．７μｇ／ｍｌであり；基質の最終濃度は１００ｎＭであった（Ｋｍはおよそ２５０ｎＭ）。ジメチルスルホキシド対照は、試験化合物の代わりに、１００％の活性レベルを規定し、０％の活性は酵素を欠くウエルにより（反応バッファーで置き換えたもの）、または飽和投与量の既知の阻害物質である、２−アミノ−６−［３−（３−メトキシフェニル）フェニル］−３，６−ジメチル−５Ｈ−ピリミジン−４−オンにより規定された。対照の阻害物質をやはり投与量反応アッセイにおいて用い、ＩＣ５０はおよそ１５０ｎＭであった。
【０１３８】
希釈ＴＲ−ＦＲＥＴアッセイ
高親和性を有する化合物を、希釈ＴＲ−ＦＲＥＴアッセイにおいてさらに試験し、条件は上記ＴＲ−ＦＲＥＴアッセイに対して記載した通りであったが、酵素は５０倍少なく、ｒ．ｔ．で暗所の、６．５時間の長い反応時間であった。
【０１３９】
ｓＡＰＰβ放出アッセイ
ＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞を、Ｇｌｕｔａｍａｘ、１０％ＦＣＳ、および１％非必須アミノ酸を含む、ＤＭＥＭ／Ｆ−１２中で培養し、冷凍保存し、１バイアルあたり７．５〜９．５×１０６細胞の濃度で、−１４０℃で貯蔵した。細胞を解凍し、３８４ウエルの組織培養物処理したプレートに、Ｇｌｕｔａｍａｘ、１０％ＦＣＳ、および１％非必須アミノ酸を含むＤＭＥＭ／Ｆ−１２中１００００細胞／ウエル付近の濃度で、細胞懸濁液１００μＬ／ウエルを播種した。次いで、細胞プレートを３７℃、５％ＣＯ２で７〜２４時間インキュベートした。細胞培地を除去し、引き続き、Ｇｌｕｔａｍａｘ、１０％ＦＣＳ、１％非必須アミノ酸、および１％ＰｅＳｔを含むＤＭＥＭ／Ｆ−１２中で希釈した化合物３０μＬを、ＤＭＳＯの最終濃度が１％になるまで加えた。化合物を細胞と一緒に１７時間（終夜）、３７℃、５％ＣＯ２でインキュベートした。メソスケールディスカバリー（Ｍｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）（ＭＳＤ）プレートを、ｓＡＰＰβ放出の検出に用いた。ＭＳＤ  ｓＡＰＰβプレートを、Ｔｒｉｓ洗浄バッファー（４０μＬ／ウエル）中１％ＢＳＡ中で、ｒ．ｔ．の振盪機上１時間、ブロックし、Ｔｒｉｓ洗浄バッファー（４０μＬ／ウエル）中で１回洗浄した。予めブロックし、洗浄したＭＳＤ  ｓＡＰＰβマイクロプレートに培地２０μＬを移し、細胞プレートをＡＴＰアッセイにおいてさらに用いて、細胞毒性を測定した。ＭＳＤプレートを、ｒ．ｔ．で２時間振盪しながらインキュベートし、培地を廃棄した。検出抗体１０μＬを１ウエルあたり（１ｎＭ）加え、引き続きｒ．ｔ．で２時間、振盪しながらインキュベートし、次いで廃棄した。１ウエルあたり４０μＬのリードバッファー（Ｒｅａｄ  Ｂｕｆｆｅｒ）を加え、プレートをＳＥＣＴＯＲ  Ｉｍａｇｅｒにおいて読み取った。
【０１４０】
ＡＴＰアッセイ
ｓＡＰＰβ放出アッセイにおいて指摘した通り、培地２０μＬをｓＡＰＰβ検出用細胞プレートから移した後、プレートを用いて、全細胞のＡＴＰを測定するＣａｍｂｒｅｘ  ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅからのＶｉａＬｉｇｈｔＴＭ  Ｐｌｕｓ細胞増殖／細胞毒性キットを用いて、細胞毒性を分析した。アッセイを、製造元のプロトコールにしたがって行った。簡潔に述べると、１ウエルあたり細胞溶解試薬１０μＬを加えた。プレートをｒ．ｔ．で１０分間インキュベートした。再構成したＶｉａＬｉｇｈｔＴＭ  ＰｌｕｓＡＴＰ試薬２５μＬを加えた２分後に発光を測定した。毒性閾値（Ｔｏｘ  ｔｈｒｅｓｈｏｌｄ）は、対照の７５％未満のシグナルである。
【０１４１】
結果
本発明の化合物に対する典型的なＩＣ５０値は、約０．１ｎＭから約１００，０００ｎＭの範囲にある。特定の例の化合物に対する生物学的データを、以下の表１に示す。
【０１４２】
【表１】
2015520218.tif 000039
【国際調査報告】
2015520218.tif 000041
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