(57)【要約】  本発明は、水、ポロキサマーおよび１種以上の医薬上許容し得る粘膜付着剤中にケタミンまたはその医薬上許容し得る塩を含有するゲル化製剤に関する。本発明はまた、疼痛処置のための当該製剤の使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ケタミンまたはその医薬上許容し得る塩、１５〜２０ｇ／１００ｍｌのポロキサマー、１種以上の医薬上許容し得る粘膜付着剤および水を含有するゲル化製剤。
【請求項２】
前記ケタミンが、ケタミンのＳ−（＋）鏡像異性体またはその医薬上許容し得る塩である、請求項１に記載のゲル化製剤。
【請求項３】
２ｇ／１００ｍｌから２０ｇ／１００ｍｌまでのケタミンまたはその医薬上許容し得る塩、好ましくはおよそ８ｇ／１００ｍｌのケタミンを含有する、請求項１または２に記載のゲル化製剤。
【請求項４】
１６ｇ／１００ｍｌから１９ｇ／１００ｍｌまでのポロキサマーを含有する、請求項１〜３のいずれか１項に記載のゲル化製剤。
【請求項５】
前記ポロキサマーが、ポロキサマー４０７、ポロキサマー１８８またはその混合物から選択される、請求項１〜４のいずれか１項に記載のゲル化製剤。
【請求項６】
矯味剤、酸性剤、塩基性剤、保存剤、塩化ナトリウムおよび塩化カリウムから選択される１種以上の医薬上許容し得る賦形剤をさらに含有する、請求項１〜５のいずれか１項に記載のゲル化製剤。
【請求項７】
前記ゲル化製剤が滅菌状態であることを特徴とする、請求項１〜６のいずれか１項に記載のゲル化製剤。
【請求項８】
前記ゲル化製剤が舌下投与を意図したものであることを特徴とする、請求項１〜７のいずれか１項に記載のゲル化製剤。
【請求項９】
前記ゲル化製剤が液体噴霧形態で口腔へ噴霧されることを意図したものであることを特徴とする、請求項１〜８のいずれか１項に記載のゲル化製剤。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか１項に記載のゲル化製剤を含有するかまたはそれから成る医薬組成物。
【請求項１１】
疼痛処置に使用するための、請求項１〜９のいずれか１項に記載のゲル化製剤。
【請求項１２】
前記製剤が液体噴霧形態で口腔へ噴霧される、請求項１１に記載の使用のためのゲル化製剤。
【請求項１３】
先行する請求項１〜９のいずれか１項に記載のゲル化製剤の調製方法であって、
ｉ）低温条件下、特に＋８℃と＋１６℃の間の温度で、前記ポロキサマーを水に溶かす工程；
ｉｉ）好ましくは＋４０℃と＋７０℃の間の温度で、１種以上の粘膜付着剤を添加して溶かす工程；
ｉｉｉ）好ましくは周囲温度で、特に＋１５℃と＋２５℃の間の温度で、工程ｉ）で得た溶液にケタミンまたはその塩を添加して溶かす工程；および
ｉｖ）得られた製剤を回収する工程
を含む方法。
【請求項１４】
請求項１〜９のいずれか１項に記載のゲル化製剤の調製方法であって、
ｉ）好ましくは周囲温度で、特に＋１５℃と＋２５℃の間の温度で、ケタミンまたはその塩を水に溶かす工程；
ｉｉ）好ましくは＋４０℃と＋７０℃の間の温度で、１種以上の粘膜付着剤を添加して溶かす工程；
ｉｉｉ）特に＋８℃と＋１６℃の間の温度で、予冷しておいた工程ｉ）で得た溶液にポロキサマーを添加して溶かす工程；および
ｉｖ）得られた製剤を回収する工程
を含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ケタミンに基づくゲル化製剤、疼痛の処置におけるその使用、ならびにその調製および投与方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
髄質シナプス後部ＮＭＤＡ（Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸）型グルタミン酸受容体の非競合的アンタゴニストである、ケタミン塩酸塩または（ＲＳ）−２−（２−クロロフェニル）−２−メチルアミノシクロヘキサン−１−オンは、ヒト用および動物用麻酔でフランス国において使用されている生成物である。この生成物は、全身麻酔効果と急速な作用を特徴とする。前記生成物は、短期介入に特に適した単一麻酔剤として使用され得る。前記生成物はまた、反復注射または静脈内注入によるその使用を通じて、数時間に及ぶ長期麻酔の達成を可能にする。前記生成物はまた、他の麻酔剤の投与前における麻酔誘導剤として、または亜酸化窒素など、効力の弱い麻酔剤の増強剤としても使用され得る。
【０００３】
さらに、前記生成物は、特に小児科において、特に急性疼痛を処置するための鎮痛薬として、市販承認（ＭＡ）の枠外で使用されている。
【０００４】
フランス国で現在市販されているケタミンに基づく医薬特化製品は、小児では利用が困難な静脈内または筋肉内投与経路用の注射可能溶液である。
【発明の概要】
【０００５】
現医薬特化製品の欠点の克服を可能にする新たな製剤が開発された。
【発明の詳細な説明】
【０００６】
より具体的には、本発明は、有利には口腔内へ液体噴霧形態で噴霧され得、口の粘膜との接触時に即座にゲル化し得、そしてケタミンを急速かつ長期にわたって放出させ得る、ケタミンに基づく製剤に関するものである。溶液と比べて、ゲル組織の存在により、ケタミンと粘膜表面との接触を長くすることが可能となる。この製剤は、いくつかの利点を提示する：本製剤は、第一に適用が容易であり、一方では液体形態で噴霧されたとき、口腔における交換表面を増加させることを可能にし、他方ではそのゲル形態によって有効成分が口腔中に存在する時間の量を増加させることを可能にする。本製剤により、ケタミンのより良好な生物学的利用能（bioavailability）を得ることが可能となる。さらに、本製剤は、滅菌条件下で貯蔵されるように容易に調製および包装され得、保存剤を含有しなくてもよい。最後に、この製剤により、特に小児における緊急事態に迅速で、安全で経済的な応急手当を施すことが可能となる。
【０００７】
したがって、第一の態様によると、本発明は、ケタミンまたはその医薬上許容し得る塩、ポロキサマーおよび水を含むゲル化製剤に関するものである。
【０００８】
本記載の場合、「ゲル化製剤」の語は、ゲル化することができる製剤であって、特にポロキサマー（複数も可）の濃度が、特に皮膚、特に口腔の粘膜、特に舌および頬の粘膜との接触時に、所与の温度で水溶液をゲル化させるのに十分である製剤を意味するものとする。
【０００９】
ケタミンは、下記構造：
【００１０】
【化１】
2015526505.tif 000002
【００１１】
を有する化合物である。
【００１２】
好ましい一実施形態によると、本願によるゲル化製剤は、ケタミンの医薬上許容し得る塩、特にケタミン塩酸塩を含有する。
【００１３】
ケタミンは、そのラセミ形態または１つの鏡像異性体に富む形態で使用され得る。好ましくは、エスケタミンとも呼ばれるケタミンのＳ−（＋）鏡像異性体またはその医薬上許容し得る塩が使用される。
【００１４】
本願による製剤は、好ましくは、２ｇ／１００ｍｌから２０ｇ／１００ｍｌまでのケタミンまたはその医薬上許容し得る塩、より優先的にはおよそ２ｇ／１００ｍｌから１０ｇ／１００ｍｌまでの製剤、特におよそ８ｇ／１００ｍｌのケタミンを含有する。
【００１５】
本明細書で使用されている「ポロキサマー」の語は、ポリオキシエチレン（別名ポリエチレングリコール、ＰＯＥ）の鎖が両側にグラフトされたポリオキシプロピレン（別名ポリプロピレングリコール、ＰＯＰ）の中央鎖を含むかまたはそれから成るトリブロック共重合体として組織された共重合体を指す。ポロキサマーは、一般的に（ポロキサマーについての）「Ｐ」の文字によって示され、その後に３つの数字が続く。最初の２つの数字に１００を掛けると、ポリオキシプロピレンコアの分子量が得られ、そして最後の数字に１０を掛けると、ポリオキシエチレンの含有率が得られる。例を挙げると、Ｐ４０７は、そのポリオキシプロピレンコアが４０００ｇ／ｍｏｌの分子量を有し、ポリオキシエチレン含有率が７０％であるポロキサマーに相当する。
【００１６】
本発明による有用なポロキサマーは、その溶液中濃度に応じて、周囲温度で、特に＋８℃と＋３３℃の間では液体状態であり、特に生理学的条件下で、ゲル化温度（Ｔｇ）以上、特に＋３０℃と＋４０℃の間の温度ではゲル状態である熱感受性ポロキサマーである。
【００１７】
ポロキサマーのゲル化温度（Ｔｇ）は、慣用的方法またはｔｈｅ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓなどの参考文献で利用可能な方法にしたがって決定され得る。
【００１８】
さらに具体的には、これらのポロキサマーは、ケタミンのまたはその医薬上許容し得る塩の水溶液中に、特に生理学的条件下において、温度がポロキサマーのゲル化温度（Ｔｇ）以上のときそのゲル化を可能にするのに十分な濃度で存在する。
【００１９】
好ましくは、本製剤は、＋３０℃と＋３７℃の間の温度で、より優先的には皮膚または粘膜との接触時、特に＋３１℃と＋３４℃の間の温度でゲル化する。
【００２０】
本願による製剤は、一般的に１５ｇ／１００ｍｌから２０ｇ／１００ｍｌまで、好ましくは１６ｇ／１００ｍｌ〜１９ｇ／１００ｍｌまでのポロキサマーを含有する。例として、特にポロキサマー４０７、ポロキサマー１８８またはそれらの混合物を挙げることができる。
【００２１】
本願による製剤はまた、粘膜付着剤、矯味剤、酸性剤、塩基性剤、保存剤および塩化ナトリウムまたは塩化カリウムから選択される１種以上の医薬上許容し得る賦形剤を含有してもよい。
【００２２】
粘膜付着剤の例としては、特に、アルギナート（例えば、Ｋｅｌｔｏｎ（登録商標）、Ｍａｎｕｇｅｌ  ＬＢＡ（登録商標）、Ｓａｔｉａｌｇｉｎｅ（登録商標））、ゲランガム（例えば、Ｇｅｌｚａｎ（登録商標））、キサンタンガム（例えば、Ｓａｔｉａｘａｎｅ（登録商標））、トラガカントガム、カラヤガム、カラギーナン（例えば、Ｓａｔｉａｇｅｌ（登録商標））、ペクチン、キトサン（例えば、Ｃｈｉｔｏｃｌｅａｒ（登録商標））、ヒアルロン酸およびその塩、アクリル酸重合体（例えば、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）、Ｎｏｖｅｏｎ（登録商標））、メチルビニルエーテルおよびマレイン酸の共重合体（例えば、Ｇａｎｔｒｅｚ（登録商標））、ポリ（Ｎ−ビニルピロリドン）およびその誘導体（例えば、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ９０Ｆ（登録商標））、さらにまたセルロース系誘導体（ＨＰＭＣ、ＨＰＣ、ＨＥＣ、ＮａＣＭＣ）を挙げることができる。
【００２３】
矯味剤の例としては、特に、低カロリー甘味料、例えばスクラロース、およびステビアおよびより特定すればその抽出物、９７％でのレバウジオシドＡ（例えば、Ｒｅｂａｔｅｎ９７（登録商標））を挙げることができる。また、トゥッティフルッティ、イチゴ、ラズベリー、カラメル、コーラまたはかんきつ類（オレンジ、レモン）などの香味料は、本製剤の風味を遮断するのに使用され得る。
【００２４】
溶液のｐＨを調整するのに有用な酸性剤の例としては、特に塩酸、酢酸およびホウ酸を挙げることができる。
【００２５】
また、溶液のｐＨを調整するのに有用な塩基性剤の例としては、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウム溶液を挙げることができる。
【００２６】
保存剤の例としては、特にソルビン酸およびホウ酸を挙げることができる。
【００２７】
一実施形態によると、本発明製剤は、およそ１７ｇ／１００ｍｌのポロキサマー４０７、および０．０４ｇ／１００ｍｌと２ｇ／１００ｍｌの間の粘膜付着剤、例えばアルギン酸ナトリウム、キサンタンガムまたはカラギーナンなどを含有する。
【００２８】
有利には、本発明による製剤は、滅菌状態であり、滅菌濾過や放射線滅菌により、またはその他無菌条件下で調製され得る。より具体的には、この溶液は、適切な噴霧器を備えたボトル中、滅菌条件下で調製および／または貯蔵され得る。
【００２９】
別の態様によると、本発明は、上記ゲル化製剤を含むかまたはそれから成る医薬組成物に関する。
【００３０】
さらに別の態様によると、本発明は、特に口腔での舌下投与が意図された、疼痛処置用の上記ゲル化製剤に関する。
【００３１】
好ましくは、本願による製剤は、口腔へ噴霧されると、即座に、優先的には舌下である、適用領域上にゲルを形成する。
【００３２】
別の態様によると、本発明は、上記ゲル化製剤の調製方法であって、
ｉ）低温条件下、特に＋８°と＋１６℃の間の温度で、ポロキサマーを水に溶かす工程；
ｉｉ）好ましくは＋４０℃と＋７０℃の間の温度で、１種以上の粘膜付着剤を添加して溶かす工程；
ｉｉｉ）好ましくは周囲温度で、特に＋１５°と＋２５℃の間の温度で、ケタミンまたはその塩を工程ｉ）で得た溶液に添加して溶かす工程；および
ｉｖ）得られた製剤を回収する工程
を含む方法に関する。
【００３３】
代替的実施形態によると、本方法は、
ｉ）好ましくは周囲温度で、特に＋１５℃と＋２５℃の間の温度で、ケタミンまたはその塩を水に溶かす工程；
ｉｉ）好ましくは＋４０℃と＋７０℃の間の温度で、１種以上の粘膜付着剤を添加して溶かす工程；
ｉｉｉ）特に＋８と＋１６℃の間の温度で、予冷しておいた工程ｉ）で得た溶液にポロキサマーを添加して溶かす工程；および
ｉｖ）得られた製剤を回収する工程
を含む。
定義
本記載で使用されている「およそ」の語は、特定の値の±１０％の値の範囲をいう。例を挙げると、「およそ１７ｇ／１００ｍｌ」という表現は、１７ｇ／１００ｍｌ±１０％の値、すなわち１５．３ｇ／１００ｍｌから１８．７ｇ／１００ｍｌまでの値を包含する。
【００３４】
本記載の場合、ｘｇ／１００ｍｌなる比は、特に断らなければ、液体状態の最終製剤１００ｍｌに対する重量比をいう。
【００３５】
本明細書で意図するところでは、「ｘ〜ｙ」または「ｘからｙまで」または「ｘとｙの間」の形での値の範囲は、限界値ｘおよびｙならびにこれらの限界値の間に含まれる整数も含む。例を挙げると、「１〜６」または「１から６まで」または「１と６の間」は、整数１、２、３、４、５および６を示す。好ましい実施形態は、値の範囲内において個々に取り上げた各整数、およびこれらの整数の任意の部分的組合せも含む。例を挙げると、「１〜６」についての好ましい値は、整数１、２、３、４、５、６、１−２、１−３、１−４、１−５、２−３、２−４、２−５、２−６などを包含し得る。
【実施例】
【００３６】
実施例１：ケタミン塩酸塩に基づくゲル化製剤の調製（方法Ａ）
１８ｇのポロキサマー４０７（Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ  Ｐ４０７（登録商標）、ＢＡＳＦ）を低温条件下で１００ｍｌの水に溶かし、次いで９．２３ｇのケタミン塩酸塩（すなわち、８ｇのケタミン）を加え、およそ１時間撹拌しながら溶かした。
【００３７】
得られた溶液（Ｆ１）は、口腔の粘膜と接触したときにゲル化する。
【００３８】
下表Ｉに記録した製剤Ｆ２〜Ｆ７を、同じ手順にしたがって調製した。製剤Ｆ３およびＦ４については、粘膜付着剤（アルギン酸塩）を予めポロキサマーの溶液に添加した後、＋４０℃と＋７０℃の間の温度でケタミンを添加した。
【００３９】
【表１】
2015526505.tif 000003
【００４０】
実施例２：ケタミン塩酸塩に基づくゲル化製剤の調製（方法Ｂ）
９．２３ｇのケタミン塩酸塩（すなわち、８ｇのケタミン）を、撹拌しながらおよそ１００ｍｌの水に溶かした。
【００４１】
次いで、１８ｇのポロキサマー４０７（Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ  Ｐ４０７（登録商標）、ＢＡＳＦ）を低温条件下で溶かした。
【００４２】
得られた溶液は、口腔の粘膜と接触したときにゲル化する。
【国際調査報告】
2015526505.tif 000004
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