(57)【要約】  本発明は、疼痛および関連する病気を治療するための新しい療法、ならびに該療法で用いられる医薬化合物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象において疼痛を治療または予防するのに用いられる、１２００Ｄａ未満の分子量を持つ芳香族スルホン酸およびスルホンアミドの群の治療化合物であって、
ａ）該化合物は芳香族スルホン酸であり、該化合物はトメグロビル、エバンスブルー、チプラナビル、レソベン、５−［（２，３−ジクロロベンゾイル）アミノ］−３−［２−［４−［２−［８−［（２，４−ジクロロベンゾイル）アミノ］−１−ヒドロキシ−３，６−ジスルホ−２−ナフタレニル］ジアゼニル］−２，５−ジメトキシフェニル］ジアゼニル］−４−ヒドロキシ−２，７−ナフタレンジスルホン酸、４，４−（カルボニルビス（イミノ（１−メチル−１Ｈ−ピロール−４，２−ジイル）カルボニルイミノ（１−メチル−１Ｈ−ピロール−４，２−ジイル）カルボニルイミノ））ビス−１，７−ナフタレンジスルホン酸から選択されるか；
ｂ）該芳香族スルホンアミド基に隣接する窒素は置換されており、該化合物はトメグロビル、フォサムプレナビル、ダルナビル、アムプレナビル、ブレカナビル、Ａ−８３７０９３、Ｌ−８７０８１０、Ｎ−［（３−フルオロフェニル）メチル］グリシル−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−３−［［（３−アミノフェニル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル］−３−メチル−Ｌ−バリナミド（ＤＰＣ−６８１）、４Ｈ−チエノ（３，４−ｅ）−１，２，４−チアジアジン−４−アセトニトリル、２−（（３−フルオロフェニル）メチル）−２，３−ジヒドロ−３−オキソ−、１，１−ジオキサイド、ファスジルから選択されるか；
ｃ）該スルホン酸基に隣接する窒素は水素に結合しており、該化合物はトメグロビル、フラマジン、シルバデン、銀スルファジアジン、スルファジアジン銀塩、テルマゼン、デルマゼン、スルファジアジン酸銀、ザフィルルカスト、ラマトロバン、４−シアノ−Ｎ−［３−［シクロプロピル（５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−シクロオクタ［ｂ］ピラン−３−イル）メチル］フェニル］−ベンゼンスルホンアミドから選択されるか；
ｄ）該化合物は、ダノプレビル、５−シクロプロピル−２−（４−フルオロフェニル）−６−［（２−ヒドロキシエチル）（メチルスルホニル）アミノ］−Ｎ−メチル−３−ベンゾフランカルボキサミド、２−アミノ−６−［（３，５−ジメチルフェニル）スルホニル］−ベンゾニトリル、Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（２Ｓ）−４−［（２−クロロ−６−メチル−４−ピリジニル）メチル］−２−［［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］カルボニル］−１−ピペラジニル］−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル］−（２Ｒ，３Ｒ）−テトラヒドロ−２−（１−メチルエチル）−１，１−ジオキシド−３−チエニルカルバミン酸エステル（Ｌ  ７３８８７２）、２−（３，４−ジクロロフェニル）−６−メチルスルホニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン（ＭＤＬ  ２０６１０）から選択される非−芳香族スルホン化合物であるか；
ｅ）該化合物はＡＴＰ受容体のＡＴＰ結合部位に結合するか、またはＡＴＰミミックであり、Ｂａｙ  １１−７８２１、レフルノマイド、インカドロニック、Ｎ−（２’，３’−ジデドロ−３’−デオキシ−Ｐ−フェニル−５’−チミジリル）−Ｌ−アラニンメチルエステル、［［（Ｓ）−２−（４−アミノ−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピリミジニル）−１−（ヒドロキシメチル）エトキシ］メチル］−ホスホン酸、モノ［３−（ヘキサデシルオキシ）プロピル］エステル、フォサルブジンから選択されるか；または
ｆ）ａ）ないしｅ）のいずれかの化合物の薬学的に許容される塩、アナログまたは誘導体である治療化合物。
【請求項２】
対象において疼痛を治療または予防するのに用いられる、テザシタビン、１−（２−シアノ−２−デオキシ−ベータ−Ｄ−アラビノフラノシル）シトシン、サパシタビン、アルカサル−１８、エチニルシチジン、トロキサシタビン、トルシタビン、ヘキサデシルオキシプロピル−シドフォビル、４’−Ｃ−アジドシチジン、バラピラビル塩酸塩、１−（２’−デオキシ−２’−フルオロ−２’−Ｃ−メチル−ベータ−Ｄ−リボフラノシル）シトシン、メリシタビン、シス−４’−アジド−５’−Ｏ−［４（Ｓ）−（３−クロロフェニル）−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホリナン−２−イル］−２’，３’−Ｏ−ビス（プロピオニル）ウリジン、ソフォスブビル、ジオキソランＴ；ジオキソランチミジンヌクレオシド、３’−アジド−３’−デオキシチミジリル−（５’，５’）−２’，３’−ジデオキシ−５’−イノシン酸、アプリシタビン；（±）−シス−１−［２−（ヒドロキシメチル）−１，３−オキサチオラン−４−イル］シトシン；（±）−２’−デオキシ−３’−オキサ−４’−チオシチジン（ｄＯＴＣ）、（−）−（Ｓ）−６−クロロ−２−［１−（フロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）エチルスルファニル］ピリミジン−４−アミン（ＰＮＵ−１４２７２１）、ホスホノビル、フェスチナビル、エムトリシタビン、ラミブジン、クレブジン、エドクスジン、ジドブジン、アプリシタビン、ＡＶＸ７５４、スタンピジン、エルブシタビン、デキセルブシタビン、ラシビル、フェスチナビル、エミビリン、フロクスウリジン、フルオロウラシル、イドクスウリジン、トリフルリジン、シタラビン、２’−Ｏ−メチルシチジン、スタブジン、２’，３’−ジデオキシチミジン、テルビブジン、ザルシタビン、フィアシタビン、フィアルリジン、ブリブジン、ソリブジン、２’−フルオロ−５−エチルアラビノシルウラシル、ラルテグラビル、メリシタビン、ＰＳＩ−６１３０、バロピシタビン、バルトルシタビン、６−フルオロ−３−ヒドロキシピラジン−２−カルボキサミド、５−ヨード−２−ピリミジノン−２’−デオキシリボース、シトフォビル、アロブジン、ナブルジン、ＰＳＩ７９７７、３−デアザウリジン、３’−アジド−２’，３’−ジデオキシ−５−メチルシチジン、シクロシチジンから選択されるヌクレオチドまたはヌクレオシドアナログを含有するピリミジンの群の治療化合物。
【請求項３】
対象において疼痛を治療または予防するのに用いられる、クロファラビン、７−デアザ−２’−Ｃ−メチルアデノシン、ビス（２，２−ジメチルプロピオン酸）１−（２−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イルメチル）シクロプロポキシメチルホスホリルビス（オキシメチレン）ジエステル、２’−Ｃ−メチルグアノシン、フィリブビル、５’−Ｏ−［（ベンジルアミノ）［２−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピオニルスルファニル）エトキシ］ホスホリル］−２’−Ｃ−メチルグアノシン、６−［２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）エチル］−６−シクロペンチル−３−（５，７−ジメチル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルスルファニル）−４−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロピラン−２−オン、１−（２−アミノ−６−エトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−フルオロ−２−Ｃ−メチル−１，２−ジデオキシ−ベータ−Ｄ−リボフラノース３，５−環状［Ｐ（Ｒ）］−イソプロピルホスフェート、６−Ｏ−メチル−２’−Ｃ−メチル−５’−Ｏ−［Ｏ−（２，２−ジメチルプロピル）−Ｌ−アラニノ］（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリル］グアノシン、３’−アジド−３’−デオキシチミジリル−（５’，５’）−２’，３’−ジデオキシ−５’−イノシン酸、ラゴシクロビルバラクテート（ｖａｌａｃｔａｔｅ）、テノフォビルアラフェナミドフマル酸塩、［Ｓ（Ｐ）］−［５（Ｒ）−（９Ｈ−アデニン−９−イル）−４−フルオロ−２，５−ジヒドロフラン−２（Ｒ）−イルオキシメチル］−Ｎ−［１（Ｓ）−（エトキシカルボニル）エチル］ホスホンアミド酸フェニルエステル、エンテカビル、ビス−グリシン−Ｌ−システイニル−ビス−（ｇ−Ｌ−グルタメート）・９−ｂ−Ｄ−リボフラノジルヒポキサンチンの有機塩、ＣＭＸ  １５７、ＨＤＰ−テノフォビル、ヘキサデシルオキシプロピルテノフォビル、アシクロビル、バラシクロビル塩酸塩、ビダラビン、アラミフォビル、ＧＳ  ７３４０、ペンシクロビル、ガンシクロビル、ホスホン酸、Ｐ−［２−［２−［（２−アミノ−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル］フェニル］エテニル］−、チビシクロビル、ファンシクロビル、カルボビル、モリキサン；ＮＯＶ−２０５、ロブカビル、アバカビル、アンドキソビル、バルガンシクロビル、ＩＮＸ１８９、ジデオキシアデノシン、クラドリビン、フルダラビン、ペントキシフィリン、ジダノシン、２’−デオキシ−２’−フルオログアノシン、ジデオキシグアノシン、２’、３’−ジデオキシ−３’−フルオロ−グアノシン、３−デアザネプラノシン、マリバビル、バロマシクロビル、オマシクロビル、セリシクリブ；ロスコビチン、ロデノシンから選択されるヌクレオチドまたはヌクレオシドアナログを含有するプリンの群の治療化合物。
【請求項４】
対象において疼痛を治療または予防するのに用いられる、クロファラビン、テザシタビン、１−（２−シアノ−２−デオキシ−ベータ−Ｄ−アラビノフラノシル）シトシン、サパシタビン、アルカサル−１８、エチニルシチジン、トロキサシタビン、トルシタビン、７−デアザ−２’−Ｃ−メチルアデノシン、４’−Ｃ−アジドシチジン、２’−Ｃ−メチルグアノシン、バラピラビル塩酸塩、１−（２’−デオキシ−２’−フルオロ−２’−Ｃ−メチル−ベータ−Ｄ−リボフラノシル）シトシン、メリシタビル、５’−Ｏ−［（ベンジルアミノ）［２−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピオニルスルファニル）エトキシ］ホスホリル］−２’−Ｃ−メチルグアノシン、シス−４’−アジド−５’−Ｏ−［４（Ｓ）−（３−クロロフェニル）−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホリナン−２−イル］−２’，３’−Ｏ−ビス（プロピオニル）ウリジン、１−（２−アミノ−６−エトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−フルオロ−２−Ｃ−メチル−１，２−ジデオキシ−ベータ−Ｄ−リボフラノース３，５−環状［Ｐ（Ｒ）］−イソプロピルホスフェート、６−Ｏ−メチル−２’−Ｃ−メチル−５’−Ｏ−［Ｏ−（２，２−ジメチルプロピル）−Ｌ−アラニノ］（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリル］グアノシン、ソフォスブビル、ジオキソランＴ；ジオキソランチミジンヌクレオシド、３’−アジド−３’−デオキシチミジリル−（５’，５’）−２’，３’-ジデオキシ−５’−イノシン酸、アプリシタビン；（±）シス−１−［２−（ヒドロキシメチル）−１，３−オキサチオラン−４−イル］シトシン；（±）−２’−デオキシ−３’−オキサ−４’−チオシチジン（ｄＯＴＣ）、ホスホノビル、ラゴシクロビルバラクテート（ｖａｌａｃｔａｔｅ）、フェスチナビル、［Ｓ（Ｐ）］−［5（Ｒ）−（９Ｈ−アデニン−９−イル）−４−フルオロ−２，５−ジヒドロフラン−２（Ｒ）−イルオキシメチル］−Ｎ−［１（Ｓ）−（エトキシカルボニル）エチル］ホスホンアミド酸フェニルエステル、クレブジン、エドクスウジン、ジドブジン、スタンピジン、エルブシタビン、デキセルブシタビン、フェスチナビル、フロクスウリジン、イドクスウリジン、トリフルリジン、シタラビン、２’−Ｏ−メチルシチジン、スタブジン、２’，３’−ジデオキシチミジン、テルビウジン、ザルシタビル、フィアシタビン、フィアウリジン、ブリブジン、ソリブジン、２’−フルオロ−５−エチルアラビノシルウラシル、メリシタビン、ＰＳＩ−６１３０、バロピシタビン、バルトルシタビン、５−ヨード−２−ピリミジノン−２’−デオキシリボース、アロブジン、ナブリジン、ＰＳＩ７９７７、３−デアザウリジン、３’−アジド−２’，３’−ジデオキシ−５−メチルシチジン、シクロシチジン、エンテカビル、ビダラビン、カルボビル、モリキサン；ＮＯＶ−２０５、アバカビル、アンドキソビル、バルガンシクロビル、ＩＮＸ１８９、ジデオキシアデノシン、クラドリビン、フルダラビン、ジダノシン、２’−デオキシ−２’−フルオログアノシン、ジデオキシグアノシン、２’，３’−ジデオキシ−３’−フルオロ−グアノシン、３−デアザネプラノシン、マリバビル、ロデノシン、リバリビンから選択されるペントース環含有ヌクレオチド／ヌクレオシドアナログの群の治療化合物。
【請求項５】
対象において疼痛を治療または予防するのに用いられる、２’−Ｃ−メチルグアノシン、５’−Ｏ−［（ベンジルアミノ）［２−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピオニルスルファニル）エトキシ］ホスホリル］−２’−Ｃ−メチルグアノシン、シス−４’−アジド−５’−Ｏ−［４（Ｓ）−（３−クロロフェニル）−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホリナン−２−イル］−２’，３’−Ｏ−ビス（プロピオニル）ウリジン、１−（２−アミノ−６−エトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−フルオロ−２−Ｃ−メチル−１，２−ジデオキシ−ベータ−Ｄ−リボフラノース３，５−環状［Ｐ（Ｒ）］−イソプロピルホスフェート、６−Ｏ−メチル−２’−Ｃ−メチル−５’−Ｏ−［Ｏ−（２，２−ジメチルプロピル）−Ｌ−アラニノ］（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリル］グアノシン、セフォスブビル、３’−アジド−３’−デオキシチミジリル−（５’，５’）−２’，３’−ジデオキシ−５’−イノシン酸、ホスホノビル、［Ｓ（Ｐ）］−［５（Ｒ）−（９Ｈ−アデニン−９−イル）−４−フルオロ−２，５−ジヒドロフラン−２（Ｒ）−イルオキシメチル］−Ｎ−［１（Ｓ）−（エトキシカルボニル）エチル］ホスホノアミド酸フェニルエステル、ＣＭＸ  １５７、ＨＤＰ−テノフォビル、ヘキサデシルオキシプロピルテノフォビル、アラミフォビル、Ｐ−［２−［２−［（２−アミノ−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル］フェニル］エテニル］−ホスホン酸、ＩＮＸ１８９、アラミフォビルジソプロキシルフマル酸塩、アラミフォビルジソプロキシルヘミフマル酸塩から選択されるヌクレオチドアナログの群の治療化合物。
【請求項６】
対象において疼痛を治療または予防するのに用いられる、クロファラビン、テザシタビン、１−（２−シアノ−２−デオキシ−ベータ−Ｄ−アラビノフラノシル）シトシン、サパシタビン、アルカサル−１８、エチニルシチジン、トロキサシタビン、トルシタビン、７−デアザ−２’−Ｃ−メチルアデノシン、４’−Ｃ−アジドシチジン、バラピラビル塩酸塩、１−（２’−デオキシ−２’−フルオロ−２’−Ｃ−メチル−ベータ−Ｄ−リボフラノシル）シトシン、メリシタビン、ジオキソランＴ；ジオキソランチミンヌクレオシド、アプリシタビン；（±）−シス−１−［２−（ヒドロキシメチル）−１、３−オキサチオラン−４−イル］シトシン；（±）−２’−デオキシ−３’−オキサ−４’−チオシチジン（ｄＯＴＣ）、フェスチナビル、エントリシタビン、ラミブジン、クレブジン、エドクスウジン、ジドブジン、アプリシタビン、ＡＶＸ７５４、スタンピジン、エルブシタビン、デキセルブシタジン、ラシビル、フェスチナビル、フロクスウリジン、イドクスウリジン、トリフルリジン、シタラビン、２’−Ｏ−メチルシチジン、スタブジン、２’，３‘−ジデオキシチミジン、テルビウジン、ザルシタビン、フィアシタビン、フィアルリジン、ブリブジン、ソリブジン、２’−フルオロ−５−エチルアラビノシルウラシル、メリシタビン、ＰＳＩ−６１３０、バロピシタビン、バルトルシタビン、５−ヨード−２−ピリミジノン−２’−デオキシリボース、アロブジン、ナブリジン、ＰＳＩ７９７７、３−デアザウリジン、３’−アジド−２’，３’−ジデオキシ−５−メチルシチジン、シクロシチジン、エンテカビル、ビス−グリシン−Ｌ−システイニル−ビス−（ｇ−Ｌ−グルタメート）・９−ｂ−Ｄ−リボフラノジルヒポキサンチンの有機塩、ビダラビン、カルボビル、モリキサン；ＮＯＶ−２０５、ロブカビル、アバカビル、アンドキソビル、バルガンシクロビル、ジデオキシ−アデノシン、クラドリビン、フルダラビン、ジダノシン、２’−デオキシ−２’−フルオログアノシン、ジデオキシグアノシン、２’，３’−ジデオキシ−３’−フルオロ−グアノシン、３−デアザネプラノシン、マリバビル、ロデノシンから選択されるヌクレオシドアナログの群の治療化合物。
【請求項７】
対象において疼痛を治療または予防するのに用いられる、フィリブビル、６−［２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）エチル］−６−シクロペンチル−３−（５，７−ジメチル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルスルファニル）−４−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロピラン−２−オン、（−）−（Ｓ）−６−クロロ−２−［１−（フロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）エチルスルファニル］ピリミジン−４−アミン（ＰＮＵ−１４２７２１）、ラゴシクロビルバラクテート（ｖａｌａｃｔａｔｅ）、エミビリン、ラルテグラビル、６−フルオロ−３−ヒドロキシピラジン−２−カルボキサミド、アシクロビル、バラシクロビル塩酸塩、ＧＳ  ７３４０、ペンシクロビル、ガンシクロビル、チビシクロビル、ファンシクロビル、ペントキシフィリン、バロマシクロビル、オマシクロビル、セリンシクリブ；ロスコビチンから選択される非環式ヌクレオシドアナログの群から選択される治療化合物。
【請求項８】
対象において疼痛を治療または予防するのに用いられる、ヘキサデシルオキシプロピル−シドフォビル、ビス（２，２−ジメチルプロピオン酸）１−（２−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イルメチル）シクロプロポキシメチルホスホリルビス（オキシメチレン）ジエステル、テノフォビルアラフェナミドフマル酸塩、シドフォビル、ＣＮＸ  １５７、ＨＤＰ−テノフォビル、ヘキサデシルオキシプロピルテノフォビル、アラミフォビル、Ｐ−［２−［２−［（２−アミノ−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル］フェニル］エテニル］−ホスホン酸、アラミフォビルジソプロキシルフマル酸塩、アラミフォビルジソプロキシルヘミフマル酸塩から選択される非環式ヌクレオチドアナログの群から選択される治療化合物。
【請求項９】
対象において疼痛を治療または予防するのに用いられる、アミチビル、２−オキソチアゾリジン−４−カルボン酸、レブシクロセリンから選択される５−環複素環化合物の群から選択される治療化合物。
【請求項１０】
対象において疼痛を治療または予防するのに用いられる、アラミフォビル、ベシフォビル、シドフォビル、アラミフォビルジソプロキシルフマル酸塩、アラミフォビルジソプロキシルヘミフマル酸塩から選択されるホスホン酸誘導体であるヌクレオチドアナログの群から選択される治療化合物。
【請求項１１】
対象において疼痛を治療または予防するのに用いられる、アシクロビル、ブシクロビル、デスシクロビル、デチビシクロビル、ファンシクロビル、ガンシクロビル、ラゴシクロビル、ラゴシクロビルバラクテート（ｖａｌａｃｔａｔｅ）、オマシクロビル、ペンシクロビル、ロシクロビル、チビシクロビル、バラシクロビル、バルガンシクロビル、バロマシクロビルから選択される二環複素環化合物の群から選択される治療化合物。
【請求項１２】
対象において疼痛を治療または予防するのに用いられる、アバカビル、エンテカビル、ロブカビル、カルボビル、３−デアザネプラノシンから選択される炭素環ヌクレオシドの群から選択される治療化合物。
【請求項１３】
さらに、
ａ．アラミフォビル、アラミフォビルジソプロキシルフマル酸塩、アラミフォビルジソプロキシルヘミフマル酸塩、スタンピジン、フォジブジン、フォサルブジン、フォサルブジンチドキシルから選択されるプリノ（ａ）シクロホスフェート、
ｂ．Ｐ−［２−［２−［（２−アミノ−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル］フェニル］エテニル］−ホスホン酸、Ｐ−［（３Ｒ）−３−［（２−アミノ−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−９Ｈ−プリン−９−イル）メトキシ］−４−ヒドロキシブチル］−ホスホン酸、ＭＤＬから選択されるプリノホスホン酸、
ｃ．フォミビルセン、フォミビルセンナトリウム、ＤＮＡ、ｄ（ｄｍｔ−Ｔ−Ｇ−Ｇ−Ｇ−Ａ−Ｇ−Ｇ−Ｔ−Ｇ−Ｇ−Ｇ−Ｔ−Ｃ−Ｔ−Ｇ）（９ＣＩ）、トレコビルセン、アフォビルセンから選択されるオリゴヌクレオチド
と定義される、ホスフェートを含有するヌクレオチドアナログの群から選択される治療化合物。
【請求項１４】
対象において疼痛を治療または予防するのに用いられる、さらに
ａ．アミドキソビルであるプリノプソイドヌクレオシド、
ｂ．アシクロビル、バラシクロビル、ガンシクロビル、バルガンシクロビル、バロマシクロビルから選択されるＣ１−タイプのプリノセコヌクレオシド、
ｃ．ペンシクロビル、チビシクロビル、ファンシクロビル、ペントキシフィリン、９−（３−フルオロ−２−ホスホニルメトキシプロピル）アデノシンから選択されるプリノアルカノール、
ｄ．ビス−グリシン−Ｌ−システイニル−ビス−（ｇ−Ｌ−グルタメート）・９−ｂ−Ｄ−リボフラノジルヒポキサンチン、リダラビン、ジデオキシアデノシン、クラドリビン、フルダラビン、ジダノシン、マリバビル、２’−デオキシ−２’−フルオログアノシン、２’，３’−ジデオキシ−３’−フルオロ−グアノシン、ロデノシン、ジデオキシグアノシンから選択されるプリンヌクレオシド、
ｅ．エンテカビル、カルボビル、アバカビル、ロブカビル、オキセタノシン、３−デアザネプラノシンから選択されるプリンカルボヌクレオシド、
ｆ．アデノシン、グアノシンから選択されるプリン塩基
と定義される、ホスフェート不含プリノ−ヌクレオシドの群から選択される治療化合物。
【請求項１５】
対象において疼痛を治療または予防するのに用いられる、さらに
ａ．エムトリシタビン、アプリシタビン、ＡＶＸ７５４、ラシビル、ラミブジン、２（１Ｈ）−ピリミジノン、４−アミノ−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−オキサチオラン−４−イル］−、ｒｅｌ−、４−アミノ−５−フルオロ−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジオキソラン−４−イル］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンから選択されるピリミジノプソイドヌクレオシド、
ｂ．シタラビン、トリフルリジン、フロクスウリジン、イドクスウリジン、テルビブジン、クレブジン、エドクスウジン、ブリブジン、ジドブジン、エルブシタビン、スタブジン、シクロシチジン、エドクスウジン、ザルシタビン、アロブジン、フィアシタビン、フィアルリジン、ブリブジン、ナブリジン、ＦＥＡＵ、ソリブジン、ＩＰｄＲ、ラルリジン、デキセルブシタビン、ゲムシタビン、バルトルシタビン、バロピシタビン、ＰＳＩ−６１３０、ツミカマイシンから選択されるピリミジノヌクレオシド、
ｃ．フルオロウラシル、エトラビリン、リルピビリン、２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン、６−［（３，５−ジメチルフェニル）メチル］−１−（エトキシメチル）−５−（１−メチルエチル）から選択されるピリミジン
と定義される、ホスフェート不含ピリミジノ−ヌクレオシド化合物の群から選択される治療化合物。
【請求項１６】
対象において疼痛を治療または予防するのに用いられる、
ａ．リバビリン、タリバビリン塩酸塩、タリバビリン、トリシリビン、イサトリビン、ＩＣＮから選択される人工塩基ヌクレオシド、
ｂ．ペルデシン、イミキモド、レシキモド、Ｂａｙ  １１−７８２１から選択されるプリンミミックス、
ｃ．カルベンダジム、オキシベンダゾール、フルベンダゾール、カルベンダジム、フェンベンダゾール、アルベンダゾール、ＢＭＳ、Ｎ−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−２，４，５−トリデオキシ−４−［［［（２Ｒ，４Ｓ）−５，５−ジメチル−２−［（１Ｒ）−２−オキソ−１−［（２−フェニルアセチル）アミノ］−２−［（フェニルメチル）アミノ］エチル］−４−チアゾリジニル］カルボニル］アミノ］−５−フェニル−Ｄ−スレオ−ペントナミド、オクスフェンダゾールから選択されるプリンミミックス、
ｄ．メチサゾン、アルビドール、５−クロロ−３−フェニルチオインド−ル−２−カルボキサミド、モピリドンから選択されるインドールタイプのプリンミミックス、
ｅ．オルチプラズ、フルチミド、カルバミン酸、Ｎ、Ｎ−ジメチル−、［１，４−ビス（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）−２−ピペラジニル］メチルエステルから選択されるピリミジンミミックス、
ｆ．トメグロビル、エバンスブルー、キノベン、レソベン、Ａ−８３７０９３から選択されるスルホンアミノまたはスルホン酸タイプのＡＴＰミミックス、
ｇ．フォスカルネットナトリウム、１−リボフラノシルピラゾール−３，４−ジカルボキサミド、フェンベンダゾールから選択されるホスフェートミミックス
と定義される、ヌクレオ塩基ミミックスの群から選択される治療化合物。
【請求項１７】
対象において疼痛を治療または予防するのに用いられる、エムトリシタビン、ラミブジン、クレブジン、ジドブジン、アプリシタビン、ＡＶＸ７５４、スタンピジン、エルブシタビン、デキセルブシタビン、ラシビル、フェスチナビル、エミビリン、スタブジン、テルビブジン、ザルシタビン、エンテカビル、ＣＭＸ  １５７、ＨＤＰ−テノフォビル、ヘキサデシルオキシプロピルテノフォビル、ＧＳ  ７３４０、カルボビル、ロブカビル、アバカビル、アムドキソビル、ジダノシン、ロデノシン、カプラビリン、クレブジンから選択される、ヌクレオチドおよびヌクレオシド逆転写酵素阻害剤の群から選択される治療化合物。
【請求項１８】
対象において疼痛を治療または予防するのに用いられる、エムトリシタビン、ラミブジン、クレブジン、エドクスウジン、ジドブジン、アプリシタビン、ＡＶＸ７５４、スタンピジン、エルブシタビン、デキセルブシタビン、ラシビル、フェスチナビル、エミビリン、イドクスウリジン、トリフルリジン、シタラビン、２’−Ｏ−メチルシチジン、スタブジン、２’，３’−ジデオキシチミジン、テルビブジン、ザルシタビン、フィアシタビン、フィアルリジン、ブリブジン、ソリブジン、２’−フルオロ−５−エチルアラビノシルウラシル、シドフォビル、ＰＳＩ７９７７、エンテカビル、ＣＭＸ  １５７、ＨＤＰ−テノフォビル、ヘキサデシルオキシプロピルテノフォビル、アシクロビル、バラシクロビル塩酸塩、ビダラビン、アラミフォビル、ＧＳ  ７３４０、ペンシクロビル、ガンシクロビル、チビシクロビル、ファムシクロビル、カルボビル、ロブカビル、アバカビル、アムドキソビル、バルガンシクロビル、ＩＮＸ１８９、ジダノシン、バロマシクロビル、オマシクロビル、ロデノシン、カプラビリン、クレブジンから選択される、ヌクレオシドおよびヌクレオチドＤＮＡまたはＲＮＡポリメラーゼ阻害剤の群から選択される治療化合物。
【請求項１９】
対象において疼痛を治療または予防するのに用いられる、オパビラリン、アテビルジン、メビラピン、チビラピン、エファビレンツ（ＥＦＶ）、ロビライド、トロビルジン、フォサムプレナビル、ダピビリン、エトラビリン、リルピビリン、タルビラリン、レルシビリン；ＵＫ−４５３０６１、カラノリドＡ、オルチプラズ、デラビルジン、カプラビリン、トロビルジンから選択される、非−ヌクレオチドおよびヌクレオシド逆転写酵素阻害剤の群から選択される治療化合物。
【請求項２０】
対象において疼痛を治療または予防するのに用いられる、オパビラリン、メチサゾン、アテビルジン、ネビラピン、チベラピン、リファンピシンナトリウム、エファビレンツ（ＥＦＶ）、ロビリド、トロビルジン、フォサムプレナビル、ダピビリン、エトラビリン、リルピビリン、タルビラリン、フォスカルネット、レルシビリン；ＵＫ−４５３０６１、カラノイドＡ、オルチプラズ、デラビルジン、カプラビリン、トロビルジンから選択される、非−ヌクレオシドおよびヌクレオチドＤＮＡまたはＲＮＡポリメラーゼ阻害剤の群から選択される治療化合物。
【請求項２１】
対象において疼痛を治療または予防するのに用いられる、ラルテグラビル、エルビテグラビル、ドルテグラビル、グロボイドナンＡ、ＭＫ−２０４８、ＢＩ  ２２４４３６から選択されるウイルスインテグラーゼ阻害剤の群から、またはトメグロビル、２−ブロモ−５，６−ジクロロ−１−Ｄ−リボフラノシルベンズイミダゾール（ＢＤＣＲＢ）、ＧＷ−２７５１７５Ｘから選択されるウイルステルミナーゼ阻害剤の群から選択される治療化合物。
【請求項２２】
対象において疼痛を治療または予防するのに用いられる、リバビリン、タリバビリン、マイコフェノレート、アミチビルから選択されるイノシン一リン酸デヒドロゲナーゼ（ＩＭＰＤＨ）阻害剤の群から選択される治療化合物。
【請求項２３】
対象において疼痛を治療または予防するのに用いられる、ドコサノール、エンフビルタイド、チフビルタイド、シフビルタイドから選択されるウイルス融合阻害剤の群から選択される治療化合物。
【請求項２４】
対象において疼痛を治療または予防するのに用いられる、フォミビルセン、アフォビルセンから選択されるＣＭＶ即時型プロテイン２（ＩＥ２）ｍＲＮＡ阻害剤の群から選択される治療化合物。
【請求項２５】
対象において疼痛を治療または予防するのに用いられる、フロクスウリジン、フルオロウラシル、アセチルシステイン、トロマンタジン塩酸塩、ポドフィロトキシン、トロマンタジンから選択されるウイルス複製阻害剤の群から選択される治療化合物。
【請求項２６】
対象において疼痛を治療または予防するのに用いられる、イミキモド、レシキモドから選択されるＴＬＲ−７アクチベーターの群から選択される治療化合物。
【請求項２７】
対象において疼痛を治療または予防するのに用いられる、メチサゾン、リファンピシンナトリウムから選択されるウイルス蛋白質合成阻害剤の群から選択される治療化合物。
【請求項２８】
対象において疼痛を治療または予防するのに用いられる、マラビロック、セニクリビロックメシル酸塩、マラビロック、ビクリビロック、アンクリビロック、アプラビロックから選択されるＣＣＲ５拮抗剤の群から選択される治療化合物。
【請求項２９】
対象において疼痛を治療または予防するのに用いられる、サキナビル、テリナビル、パリナビル、シルプレビル、インジナビル、リトナビル、ドロキシナビル、ネルフィナビル、アムプレナビル、チプラナビル、ロピナビル、アタザナビル、ダルナビル、ルピントリビル、フォサムプレナビル、ボセプレビル、テラプレビル、モゼナビル、ラシナビル、ブレカナビルから選択されるウイルスプロテアーゼ阻害剤の群から選択される治療化合物。
【請求項３０】
対象において疼痛を治療または予防するのに用いられる、アマンタジン、リマンタジンから選択される蛋白質イオンチャネルブロッカーの群から選択される治療化合物。
【請求項３１】
対象において疼痛を治療または予防するのに用いられる、ザナミビル、ペラミビル、オセルタミビル、ラニナミビル；イナビルから選択されるノイラミニダーゼ阻害剤の群から選択される治療化合物。
【請求項３２】
対象において疼痛を治療または予防するのに用いられる、ゲフィチニブ、チルフォスチン、エルブスタチン、ファスジル、チルフォスチン、ファスカプリシン、アルボシジブから選択されるキナーゼ阻害剤の群から選択される治療化合物。
【請求項３３】
対象において疼痛を治療または予防するのに用いられる、トロマンタジン塩酸塩、アダマンチルアミド、トロマンタジン、リマンタジン、アマンタジンから選択されるＮＭＤＡ−チャネルブロッカーの群から選択される治療化合物。
【請求項３４】
対象において疼痛を治療または予防するのに用いられる、トポテカン、イリノテカン、ルビテカン、カンプトテシン、レスシンナミンから選択されるトポイソメラーゼ阻害剤の群から選択される治療化合物。
【請求項３５】
対象において疼痛を治療または予防するのに用いられる、リファンピシンナトリウム、リファブチン、レキシトロマイシン、グリセオフルビン、グラミシジン、ネオマイシン、シクロヘキシミド、チオストレプトン、ナラシンから選択される抗菌抗生物質の群から選択される治療化合物。
【請求項３６】
対象において疼痛を治療または予防するのに用いられる、エンフビルタイド、シフビルタイド、チフビルタイド、セニクリビロックメシル酸塩、マラビロク、ビクリビロク、アンクリビロク、アプラビロクから選択されるＨＩＶ−進入阻害剤の群から選択される治療化合物。
【請求項３７】
対象において疼痛を治療または予防するのに用いられる、ザナミビル、オセルタミビル、４−ヒドロキシ−６−［１−（フェニルメチル）プロピル］−３−（１−フェニルプロピル）−２Ｈ−ピラン−２−オンから選択されるウイルスシアリダーゼブロッカーの群から選択される治療化合物。
【請求項３８】
対象において疼痛を治療または予防するのに用いられる、デヒドロエピアンドロステロン、クロミフェン、デスオキシコルチコステロン、ジエチルスチルベストロール、コサラン、フルベストラント、エキセメスタン、メチルテストステロン、テストステロン、ジエンステロール、トレミフェン、ＶＧＸ、ラロキシフェン、モメタゾン、ＡＤＸ、タモキシフェン、ブデソニド、マソプロコール、ピノシルビン、スタノゾロール、ピセアタンノール、Ｕ１８６６６Ａ、ハルシノニド、キネストロール、ジドロゲストロン、２−メトキシエストラジオール、メステロロンから選択されるステロイドホルモンの群から選択される治療化合物。
【請求項３９】
対象において疼痛を治療または予防するのに用いられる、シプロヘプタジン、ドキセピン、クロルフェノキサミン、メクリジン、オキセラジン、デスロラタジン、マプロチリン、ロラタジン、アゼラスチンから選択される抗ヒスタミン薬物の群から選択される治療化合物。
【請求項４０】
対象において疼痛を治療または予防するのに用いられる、表１の化合物から選択される、アデフォビル誘導体（アデフォビルを除く）。
【請求項４１】
対象において疼痛を治療または予防するのに用いられる、表１ないし３のいずれか１つの化合物またはその誘導体の群から選択される治療化合物。
【請求項４２】
請求項１ないし４１のいずれか１項に記載の化合物またはそのいずれかの薬学的に許容される塩、プロドラッグ、誘導体、エステルまたはアナログを疼痛に罹った対象に投与することを特徴とする、対象において疼痛を治療または軽減する方法。
【請求項４３】
請求項１ないし４１のいずれか１項に記載の化合物またはそのいずれかの薬学的に許容される塩、プロドラッグ、誘導体、エステルまたはアナログを疼痛からの予防として対象に投与することを特徴とする、対象において疼痛を予防する方法。
【請求項４４】
疼痛の治療用の鎮痛剤または医薬品の製造のための、請求項１ないし４１記載の化合物またはそのいずれかの薬学的に許容される塩、プロドラッグ、誘導体、エステルまたはアナログの使用。
【請求項４５】
該化合物が、局所、腸、または非経口、特に好ましくは、経口または直腸、静脈内、動脈内、筋肉内、皮下、皮内、腹腔内、経皮、経粘膜、または吸入により投与されることを特徴とする、請求項１ないし４４のいずれか１項に記載の化合物の方法または使用。
【請求項４６】
治療すべき対象が哺乳動物、好ましくはヒト、または非ヒト−動物、好ましくは非−ヒト哺乳動物または鳥類であることを特徴とする、請求項１ないし４５のいずれか１項に記載の化合物の方法または使用。
【請求項４７】
該動物がイヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタである請求項４６記載の化合物の方法または使用。
【請求項４８】
該化合物が医薬品にて提供されることを特徴とする、請求項１ないし４７のいずれか１項に記載の化合物の方法または使用。
【請求項４９】
該化合物が薬学的に許容される担体または緩衝液と共に提供されることを特徴とする、請求項１ないし４８のいずれか１項に記載の化合物の方法または使用。
【請求項５０】
該化合物が治療上有効用量、好ましくは０．０１ｍｇ／ｋｇおよび１ｇ／ｋｇの間の用量で投与されることを特徴とする、請求項１ないし４９のいずれか１項に記載の化合物の方法または使用。
【請求項５１】
疼痛が慢性疼痛から選択されるか、またはそれに関連する、請求項１ないし５０のいずれか１項に記載の化合物の方法または使用。
【請求項５２】
疼痛が急性疼痛から選択されるか、またはそれに関連する、請求項１ないし５１のいずれか１項に記載の化合物の方法または使用。
【請求項５３】
疼痛が痛覚過敏疼痛から選択されるか、またはそれに関連する、請求項１ないし５２のいずれか１項に記載の化合物の方法または使用。
【請求項５４】
疼痛が体細胞起源疼痛から選択されるか、またはそれに関連する、請求項１ないし５３のいずれか１項に記載の化合物の方法または使用。
【請求項５５】
疼痛が神経障害性疼痛から選択されるか、またはそれに関連する、請求項１ないし５４のいずれか１項に記載の化合物の方法または使用。
【請求項５６】
疼痛が心因性疼痛から選択されるか、またはそれに関連する、請求項１ないし５５のいずれか１項に記載の化合物の方法または使用。
【請求項５７】
疼痛が熱誘導疼痛から選択されるか、またはそれに関連する、請求項１ないし５６のいずれか１項に記載の化合物の方法または使用。
【請求項５８】
疼痛が物理的疼痛から選択されるか、またはそれに関連する、請求項１ないし５７のいずれか１項に記載の化合物の方法または使用。
【請求項５９】
疼痛が侵害受容性疼痛から選択されるか、またはそれに関連する、請求項１ないし５７のいずれか１項に記載の化合物の方法または使用。
【請求項６０】
疼痛が痛覚過敏から選択されるか、またはそれに関連する、請求項１ないし５９のいずれか１項に記載の化合物の方法または使用。
【請求項６１】
疼痛がリウマチ性疼痛から選択されるか、またはそれに関連する、請求項１ないし６０のいずれか１項に記載の化合物の方法または使用。
【請求項６２】
疼痛が頭痛背背部疼痛から選択されるか、またはそれに関連する、請求項１ないし６１のいずれか１項に記載の化合物の方法または使用。
【請求項６３】
疼痛が背背部疼痛から選択されるか、またはそれに関連する、請求項１ないし６２のいずれか１項に記載の化合物の方法または使用。
【請求項６４】
疼痛が骨盤疼痛から選択されるか、またはそれに関連する、請求項１ないし６３のいずれか１項に記載の化合物の使用または方法。
【請求項６５】
疼痛が筋筋膜性疼痛から選択されるか、またはそれに関連する、請求項１ないし６４のいずれか１項に記載の化合物の方法または使用。
【請求項６６】
疼痛が血管疼痛から選択されるか、またそれに関連する、請求項１ないし６５のいずれか１項に記載の化合物の方法または使用。
【請求項６７】
疼痛が偏頭痛創傷関連疼痛から選択されるか、またはそれに関連する、請求項１ないし６６のいずれか１項に記載の化合物の方法または使用。
【請求項６８】
疼痛が創傷関連疼痛から選択されるか、またはそれに関連する、請求項１ないし６７のいずれか１項に記載の化合物の方法または使用。
【請求項６９】
疼痛が炎症性疼痛から選択されるか、またはそれに関連する、請求項１ないし６８のいずれか１項に記載の化合物の方法または使用。
【請求項７０】
疼痛が関節炎疼痛から選択されるか、またはそれに関連する、請求項１ないし６９いずれか１項に記載の化合物の方法または使用。
【請求項７１】
疼痛が糖尿病性疼痛から選択されるか、またはそれに関連する、請求項１ないし７０のいずれか１項に記載の化合物の方法または使用。
【請求項７２】
疼痛が癌からの痛みまたは癌に伴う痛みから選択されるか、またはそれに関連する、請求項１ないし７１のいずれか１項に記載の化合物の方法または使用。
【請求項７３】
疼痛が体細胞内臓疼痛から選択されるか、またはそれに関連する、請求項１ないし７２のいずれか１項に記載の化合物の方法または使用。
【請求項７４】
疼痛が線維筋痛症から選択されるか、またはそれに関連する、請求項１ないし７３のいずれか１項に記載の化合物の方法または使用。
【請求項７５】
疼痛が手術後疼痛から選択されるか、またはそれに関連する、請求項１ないし７４のいずれか１項に記載の化合物の方法または使用。
【請求項７６】
疼痛が仮想痛から選択されるか、またはそれに関連する、請求項１ないし７５のいずれか１項に記載の化合物の方法または使用。
【請求項７７】
疼痛が三叉神経痛から選択されるか、またはそれに関連する、請求項１ないし７６のいずれか１項に記載の化合物の方法または使用。
【請求項７８】
疼痛がヘルペス後神経痛から選択されるか、またはそれに関連する、請求項１ないし７７のいずれか１項に記載の化合物の方法または使用。
【請求項７９】
疼痛が有痛性糖尿病性神経障害から選択されるか、またはそれに関連する、請求項１ないし７８のいずれか１項に記載の化合物の方法または使用。
【請求項８０】
疼痛が有痛性糖尿病性末梢神経障害から選択されるか、またはそれに関連する、請求項１ないし７９のいずれか１項に記載の化合物の方法または使用。
【請求項８１】
疼痛が糖尿病性多発性神経障害から選択されるか、またはそれに関連する、請求項１ないし８０のいずれか１項に記載の化合物の方法または使用。
【請求項８２】
疼痛が坐骨神経疼痛から選択されるか、またはそれに関連する、請求項１ないし８１のいずれか１項に記載の化合物の方法または使用。
【請求項８３】
疼痛が神経根症から選択されるか、またはそれに関連する、請求項１ないし８２のいずれか１項に記載の化合物の方法または使用。
【請求項８４】
疼痛が神経根疼痛から選択されるか、またはそれに関連する、請求項１ないし８３のいずれか１項に記載の化合物の方法または使用。
【請求項８５】
疼痛が腰部疼痛から選択されるか、またはそれに関連する、請求項１ないし８４のいずれか１項に記載の化合物の方法または使用。
【請求項８６】
疼痛が骨関節炎に伴う痛みから選択されるか、またはそれに関連する、請求項１ないし８５のいずれか１項に記載の化合物の方法または使用。
【請求項８７】
疼痛がリウマチ性関節炎に伴う痛みから選択されるか、またはそれに関連する、請求項１ないし８６のいずれか１項に記載の化合物の方法または使用。
【請求項８８】
疼痛が非−炎症性疼痛から選択されるか、またはそれに関連する、請求項１ないし６８および７０ないし８７のいずれか１項に記載の化合物の方法または使用。
【請求項８９】
疼痛がヘルペス後神経痛関連疼痛を除く、請求項１ないし７７および７９ないし８８のいずれか１項に記載の化合物の方法または使用。
【請求項９０】
該化合物が、１以上のさらなる鎮痛剤または抗−疼痛化合物、好ましくは請求項４２のいずれか１項に記載の、または表１ないし３のいずれか１つのさらなる化合物、またはそれらの誘導体、またはテナフォビル（ＰＭＰＡ）、ダサチニブ、ＡＭＧ−７０６（モテサニブ）、ＢＩＲＢ  ７９６（ドラマピモド）、ＥＫＢ−５６９（ペリチミブ）、ソラフェニブ、バンデタニブ、ＣＩ−１０３３（カネルチニブ）、ＮＳＣ１６１６１３、Ｎ６−ベンジルアデノシン−５’−リン酸、ｐ−アミノベンゾイルＰＡＢ−Ｊ酸、ＮＳＣ４７０９１、シロミラスト、ニコチンアミド（ニコチンアミド）、ＩＢＭＸ、ロフルミラスト、フィラミナスト、ピクラミラスト、Ｖ１１２９４、ＣＣ−１０００４（アプレミラスト）、ＬＡＳ３１０２５（アロフィリン）、ＣＰ８０６３３（アチゾラム）、カトラミラスト／アトピク（カトラミラスト）、ＢＲＬ−６１０６３（シンピフィリン）、ダキサリプラム／メソプラム（ダキサリプラム）、ドキソフィリン、ドロタベリン、エフロキセート、エタミフィリン、エタゾレート、エトフィリン、グアノシン臭化水素酸塩（ブロンコリチン）、ＧＲＣ３８８６（オグレミラスト）、オクストリフィリン（コリンテオフィリネート）、プマフェントリン、レバミラスト、トフィミラスト、トラフェントリン、セオアニン（トラピジル）、ＧＷ  ８４２４７０（ＡＷＤ  １２２８１）、ＣＤＰ−８４０、ＹＭ−９７６、ＣＩ−１０１８、Ｄ−４４１８、リリミラスト、ＳＣＨ−３５１５９１、ＲＰＬ−５５４、ＩＰＬ−４５５９０３（ＨＴ−０７１２）、ＧＳＫ２５６０６６、ザルダベリン、バルデナフィル、ＯＰＣ−６５３５（テトミラスト）、ＩＣ４８５、Ｌ−８２６，１４１、ＯＮＯ−６１２６、ＣＩ−１０４４、ＭＫ−０８７３、Ｔ−２５８５、Ｒ１５３３（ＭＥＭ−１４１４）、ロノミラスト（ＥＬＢ−３５３）、ＵＫ−５００，００１、ＡＮ２７２８、ＤＥ−１０３、トフィソパム、（Ｒ）−トフィソパム（デキストフィソパム）、（Ｓ）−トフィソパム（レボトフィソパム（ＵＳＡＮ））、ＥＫＢ−５６８、ＳＵ−１４８１３、ＬＹ−３３３５３１（ルボキシスタウリン）、ＣＧＰ−５２４２１、ＳＫＩ−６０６（ボスチニブ）、ロスコビチン、テノフォビル（ＰＭＰＡ）、メチマゾール、アデフォビルジピボキシル（ビス−ＰＯＭ  ＰＭＥＡ）（アデフォビル）、アセタゾラミド、ミドスタウリン（ＰＫＣ−４１２）、トザセルチブ（ＭＫ−０４５７、ＶＸ  ６８０）またはレスタウルチニブ（ＣＥＰ−７０１）の群から選択される化合物と組み合わせて用いられる、請求項１ないし８９のいずれか１項に記載の化合物、使用または方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、疼痛の治療方法の分野、およびそのような治療に適した医薬化合物の提供に関する。
【背景技術】
【０００２】
急性および慢性疼痛は、負傷または外科的処置後の何百万人の人々、および関節炎、癌、および糖尿病のような病気に罹った人々に影響する。侵害受容（有害なまたは損傷の刺激の検出）は非常に重要な生物学的目的に働き：それは、該生物をさらなる損傷から保護する、疼痛の感覚、反射逃避および複雑な挙動および情緒的応答を含めた環境の危険性に対して生きた生物に警告する。有害な刺激は、信号を脊髄まで移動させ、次いで、それを、疼痛と呼ばれる感覚の自覚している意識をもたらすより高レベルの処理のために脳まで伝達する、特殊化された高い閾値の一次的感覚ニューロン（侵害受容体）によって検出される。疼痛知覚の機能的重要性は、侵害受容において欠陥を持つ個体によって例示され；疼痛に対する先天的無感覚の患者はその２０代を過ぎて生存しない。
【０００３】
疼痛の２つの基本的なタイプは区別できる−急性および慢性。急性または侵害受容性疼痛は、一般に、自己−制限性であって、有害な化学物質、熱的および機械的刺激によって引き起こされる継続する組織損傷の警告によって保護生物学的機能を発揮する。侵害受容性疼痛の例は：手術後疼痛、外傷に関連する疼痛、および関節炎に関連する疼痛を含む。慢性疼痛は、他方、保護的生物学的機能は発揮せず、疼痛刺激の貧弱な分解能を反映するか、またはそれ自体が病気過程である。慢性疼痛は容赦ないものであって、自己−制限性ではなく、最初の負傷後、数年や数十年さえ執拗に存在し得る。慢性疼痛は、性質が圧倒的に神経障害性であって、末梢または中枢神経系いずれかに対する損傷に関連し得る。しかしながら、慢性疼痛は、性質上、炎症のようにやはり侵害受容性であろう。さらに、慢性疼痛は侵害受容性および神経障害性の混合でもあり得る。最後に、慢性疼痛は、性質が神経障害性とも考えられることができる、例えば、卒中後疼痛または切断手術後疼痛／四肢幻想痛のような、中枢または末梢神経系におけるプロセス／状態に由来する中枢起源のものでもあり得る。
【０００４】
疼痛に対する現在利用可能な療法は、疼痛の治療、予防および／または軽減のための新しい療法の開発を是認する、多数の不利を有する。該不利は入手可能な薬物の種々のクラスについて種々である。非―ステロイド系抗炎症薬物（ＮＳＡＩＤ）の使用は、胃腸（ＧＩ）出血および損なわれた腎臓機能または腎臓不全ならびに心血管（ＣＶ）病の危険性を増大させる。μ−オピオイド受容体アゴニスト（オピオイドおよびオピエート）は、中毒、ならびに呼吸抑制および便秘の危険性を帯びている。抗鬱薬（例えば、ノルトリプチリンおよびデシプラミンのような三環抗鬱薬（ＴＣＡ）、ならびに例えばベンラファキサインを含めた選択的セロトインノルエピネフリン再摂取阻害剤（ＳＳＮＲＩ））は、心機能に対して負のインパクトを有しかねず、あるいはＳＳＮＲＩデュロキセチンの場合におけるように、吐き気を誘導し得る。プレガバリンおよびガバベンチンのような抗痙攣薬は傾眠を誘導し得る。現存の利用可能な薬物のいずれについての不利も、疼痛を治療し／または予防するにおいて限定された有効性にも関連し得る。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の目的は、特にこの目的での新規な化合物の使用によって、疼痛を予防し、治療し、緩和し、または抑制する方法に提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
従って、本発明は、疼痛の治療、予防または軽減のための新しいクラスの化合物の使用を提供する。また、本発明は、本発明の化合物から選択された治療化合物を投与することを含む対象において疼痛を治療する方法も提供する。関連する態様において、本発明は、対象において疼痛を治療するための鎮痛薬または医薬品の製造のための本発明の化合物の使用を提供する。本発明は、さらに、特許請求の範囲の主題によって定義される。本発明の化合物は、例えば、特許請求の範囲および本明細書中における表に与えられる。
【０００７】
本発明による化合物は、それらが、利用可能な療法の1以上について前記でリストされた副作用の一個または数個によって判断して副作用を余り有しない点で利点を有すると考えられる。より少ない副作用は、例えば、副作用の低下した重症度および／または低下した頻度のいずれかの点で評価することができる。そのような低下した副作用は、例えば、より少ない傾眠、抗痙攣薬参照、より少数のまたはより少ない頻度の心血管副作用（抗鬱薬参照）、より少ない中毒（μ−オピオイド受容体アゴニスト参照）、より少ないＧＩ出血（ＮＳＡＩＤ参照）等であり得る。
【０００８】
あるいは、本発明による化合物は、改良された有効性（利用可能な療法参照）を有すると考えられる。改良された有効性は、例えば、より大きな数のレスポンダーまたはより大きな有効性（１または数個の現存の療法参照）として決定できる。
【０００９】
さらなる実施形態において、本発明による化合物は、低下した副作用および改良された有効性の双方（利用可能な療法参照）を有すると考えられる。
【００１０】
特に、選択された疼痛のサブタイプは本発明の化合物によって特異的に治療できる。
【００１１】
本発明の化合物の例は、ａ）ヌクレオチドアナログ、ｂ）ヌクレオシドアナログ、ｃ）ＤＮＡポリメラーゼと相互作用する化合物、またはｄ）ＤＮＡと相互作用する化合物の群から選択される。以下の表１、２および３において、本発明の化合物またはその塩は、それらのユニークなＣＡＣ番号（Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ  Ｓｅｒｖｉｃｅ，ｗｗｗ．ｃａｓ．ｏｒｇ）によって確認される。本発明は与えられた化合物のいずれかの塩形態を含むが、好ましくは、表に与えられる正確な塩形態に関する。表３とは表3ａおよび３ｂの双方をいう。さらなる本発明の化合物は、以下の表に記載された所与の式の誘導体と定義される。
【００１２】
【表１】
2015520144.tif 000002
2015520144.tif 000003
2015520144.tif 000004
2015520144.tif 000005
2015520144.tif 000006
2015520144.tif 000007
【００１３】
【表２】
2015520144.tif 000008
2015520144.tif 000009
2015520144.tif 000010
【００１４】
【表３】
2015520144.tif 000011
2015520144.tif 000012
2015520144.tif 000013
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【００１５】
【表４】
2015520144.tif 000019
2015520144.tif 000020
2015520144.tif 000021
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【００１６】
表3ｃ：活性な化合物（ＩＮＮ）、インテグリティ（ｉｎｔｅｇｒｉｔｙ）ポリメラーゼ阻害剤のリスト：
リファペンチン、フィダキソマイシン、２’−デオキシ−２’−メチリデンシチジン；４−アミノ−１−（２’−デオキシ−２’−メチリデン−１’−ベータ−Ｄ−リボフラノシル）−２（１Ｈ）−ピリミジノン、アフィジコリングリシネート、クロファラビン、テザシタビン、１−（２−シアノ−２−デオキシ−ベータ−Ｄ−アラビノフラノシル）シトシン、サパシタビン、アルカザール−１８、エチニルシチジン、トロキサシタビン、アクチノマイシンＤ／ダクチノマイシン、バクチオール；ドルパノール（ｄｒｕｐａｎｏｌ）、トルシタビン、ヘキサデシルオキシプロピル−シドフォビル、７−デアザ−２’−Ｃ−メチルアデノシン、ビス（２，２−ジメチルプロピオン酸）１−（２−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イルメチル）シクロプロポキシメチルホスホリルビス（オキシメチレン）ジエステル、２−［４−［４’−クロロー４−（２−オキソピロリジン−１−イル）ビフェニル―２−イルメトキシ］−２−フルオロフェニル］−１−シクロヘキシル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸塩酸塩、４’−Ｃ−アジドシチジン、４−アミノ−１−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）−３−メチルテトロヒドロフラン−２−イル］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン；２’−Ｃ−メチルシチジン、２−［5−シアノ−８−メチル−１（Ｒ）−プロピル−１，３，４，９−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル］酢酸、２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロポキシ−Ｎ−メチル−６−（メチルスルホンアミド）−１−ベンゾフラン−３−カルボキシアミド、２’−Ｃ−メチルグアノシン、バラピラビル塩酸塩、１−（２’−デオキシ−２’−フルオロ−２’−Ｃ−メチル−ベータ−Ｄ−リボフラノシル）シトシン、８−［３（Ｒ）−［１−［Ｎ−［１−［２１（Ｓ）−アセトキシ−５，６，９，１７（Ｓ），１９（Ｒ）−ペンタヒドロキシ−２３（Ｓ）−メトキシ−２（Ｓ），４，１２，１６（Ｓ），１８（Ｒ），２０（Ｒ），２２（Ｒ）−ヘプタメチル−１，１１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−２，７−（エポキシ［１，１１，１３］ペンタデカトリエンイミノ）ナフト［２，１−ｂ］フラン−８−イルメチリデンアミノ］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−メチルアミノ］シクロプロピル］ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸；８−［４−［Ｎ−［１−［１−（３−カルボキシ−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−８−イル）ピロリジン−３（Ｒ）−イル］シクロプロピル］−Ｎ−メチルアミノ］ピペリジン−１−イルイミノメチル］リファマイシンＳＶ、１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メトキシベンゾイル）−４（Ｓ）−（メトキシメチル）−２（Ｒ）−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）−５（Ｒ）−（２−チアゾリル）ピロリジン−２−カルボン酸、フィリブビル
【００１７】
表3ｄ：活性化合物（ＩＮＮ）、インテグリティＲＴＩのリスト：
Ｎ−（２−ニトロベンゾイル）−Ｎ’−［４−（５−ブロモ−２−ピリミジニルオキシ）−３−クロロフェニル］尿素、ジオキソランＴ；ジオキソランチミジンヌクレオシド、ベルベリンヨウ化物、３’−アジド−３’−デオキシチミジリル−（５’，５’）−２’，３’−ジデオキシ−５’−イノシン酸、リポ酸、３−（４，７−ジクロロベンゾオキサゾール−２−イルメチルアミノ）−５−エチルー６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；（Ｌ−６９７６６１）、３−（４，７−ジメチルベンゾオキサゾール−２−イルメチルアミノ）−５−エチル−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；（Ｌ−６９７６３９）、３−［２−（ベンゾオキサゾール−２−イル）エチル］−５−エチル−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（Ｌ−６９６２２９）、１−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ，３Ｈ−チアゾロ［３，４−ａ］ベンズイミダゾール（ＮＳＣ−６２５４８７）、５−エチル−３−（５−エチル−２−メトキシ−６−メチルピリジン−３−イルメチルアミノ）−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（Ｌ−７０２００７）、アプリシタビン；（±）−シス−１−［２−（ヒドロキシメチル）−１，３−オキサチオラン−４−イル］シトシン；（±）−２’−デオキシ−３’−オキサ−４’−チオシチジン（ｄＯＴＣ）、（−）−（Ｓ）−６−クロロ−２−［１−（フロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）エチルスルファニル］ピリミジン−４−アミン（ＰＮＵ−１４２７２１）、（−）−６−クロロ−４（Ｓ）−（２−シクロプロピルエチニル）−４−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン、４（Ｓ）−（２−シクロピロピルエチニル）−５，６−ジフルオロ−４−トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン、Ｎ−（５―シアノピリジン−２−イル）−Ｎ’−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（６−フルオロ−２−ヒドロキシ−３−プロピオニルフェニル）シクロプロピル］尿素、ホスホノビル、（Ｅ）−６−クロロ−４（Ｓ）−（２−シクロプロピルビニル）−４−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン、（Ｅ）−４（Ｓ）−（２−シクロピロピルビニル）−５，６−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン、（−）−（２Ｒ，４Ｒ）−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−１，３−ジオキソラン−２−メタノ、ラゴシクロビルバラクテート（ｖａｌａｃｔａｔｅ）、（＋）−２（Ｒ）−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３（Ｒ），５，７−トリヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン；（ジヒドロケルセチン）；タキシフォリン、３２−カスケード：Ｎ−［（Ｓ）−ジフェニルメチルアセタミド］［２−２，２］：［（Ｓ）−２−オキソ−３−アザプロピリデン：２−オキソ−３−アザヘプチリデン］４：［（Ｓ）−３−オキソ−４−アザ−１−オキサブチル：３−オキソ−４−アザ−１−オキサオクチレド（ｏｘａｏｃｔｙｌｅｄｅ）］ナフタレン−２，７−ジスルホン酸二ナトリウム塩、１１−エチル−５−メチル−８−［２−（１−オキシドキノリン−４−イルオキシ��エチル］−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジピリド［３，２−ｂ：２’，３’−ｅ］［１，４］ジアゼピン−６−オン、テノフォビルアラフェナミドフマル酸塩、Ｎ−［４−［２−［４−クロロ−２−（３−クロロ−５−シアノベンゾイル）フェノキシ］アセタミド］−３−メチルフェニルスルホニル］プロピオンアミドナトリウム塩、２−［４−クロロ−２−（３−クロロ−５−シアノベンゾイル）フェノキシ］−Ｎ−（２−メチル−４−スルファモイルフェニル）アセタミド；４−［２−［４−クロロ−２−（３−クロロ−５−シアノベンゾイル）フェノキシ］アセタミド］−３−メチルベンゼンスルホンアミド、レルシビリン、５（Ｓ）−（シクロプロピルメトキシ）−７−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，８―ナフチリジン１−オキサイド、フェスチナビル、ニグリジン、［Ｓ（Ｐ）］−［５（Ｒ）−（９Ｈ−アデニン−９−イル）−４−フルオロ−２，５−ジヒドロフラン−２（Ｒ）−イルオキシメチル］−Ｎ−［１（Ｓ）−（エトキシカルボニル）エチル］ホスホンアミド酸フェニルエステル、２−［４−ブロモ−３−（３−クロロ−５−シアノフェノキシ）−２−フルオロフェニル］−Ｎ−［２−クロロ−４−（プロピオンアミドスルホニル）フェニル］アセタミドナトリウム塩、４−［２−［５−ブロモ−４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルスルファニル］アセタミド］−３−クロロ安息香酸カリウム塩、フォスデビリン、２−［５−ブロモ−４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルスルファニル］−Ｎ−（２−クロロ−４−スルファモイルフェニル）アセタミド、３−［５−（６−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルメトキシ）−２−クロロフェノキシ］−５−クロロベンゾニトリル、３−［４−［１−［３−シクロペンチル−１−メチル−２−（２−ピリジル）−１Ｈ−インドール−６−イルカルボキサミド］シクロブチルカルボキサミド］フェニル］−２−プロペン酸トリフルオロ酢酸塩、メリシタビン、５’−Ｏ−［（ベンジルアミノ）［２−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピオニルスルファニル）エトキシ］ホスホリル］−２’−Ｃ−メチルグアノシン、６−［２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）エチル］−６−シクロペンチル−３−（５，７−ジメチル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルスルファニル）−４−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロピラン−２−オン、テゴブビル、２−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イルメチル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾチアゾロ［３，２−ａ］［１，８］ナフチリジン−６−カルボキサミド、Ｎ−［６−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル］ナフタレン−２−イル］メタンスルホンアミド、２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタナミニウム（２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３，３−ジメチルブチル）−４−［１−エトキシ−７−［（メチルスルホニル）アミ��］−１−オキシド−１，４−ジヒドロ−２，４，１−ベンゾジアザホスホリン−３−イル］−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−オレート、Ｎ−（４−［（Ｅ）−２−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル］エテニル］フェニル）メタンスルホンアミド、ロミブビル、ルルビネクテジン、デレオブビル、シス−４’−アジド−５’−Ｏ−［４（Ｓ）−（３−クロロフェニル）−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホリナン−２−イル］−２’，３’−Ｏ−ビス（プロピオニル）ウリジン、１−（２−アミノ−６−エトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−フルオロ−２−Ｃ−メチル−１，２−ジデオキシ−ベータ−Ｄ−リボフラノース３，５−環状［Ｐ（Ｒ）］−イソプロピルリン酸塩、（１ａＲ，１２ｂＳ）−８−シクロヘキシル−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−１１−メトキシ−１ａ−［（３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）カルボニル］−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミド、６−Ｏ−メチル−２’−Ｃ−メチル−５’−Ｏ−［Ｏ−（２，２−ジメチルプロピル）−Ｌ−アラニノ］（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリル］グアノシン、セトロブビル、ソフォスブビル、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１７，２３−ジメチル−７Ｈ−１０，６−（メタノイミノチオイミノエタノオキシエタノイミノメタノ）インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１４，２４−ジオン１６，１６−ジオキサイド、（２Ｒ）−４−（５−シクロプロピル［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−イル）−Ｎ−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−１−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］ピペラジン−２−カルボキサミド、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−アジド−４−メチル−２−［［（２−メチルプロパノイル）オキシ］メチル］テトロヒドロフラン−３−イル２−メチルプロパン酸塩、５−（３，３−ジメチルブタ−１−インー１−イル）−３−［［シス−４−ヒドロキシ−４−［［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］メチル］シクロヘキシル］［［（１Ｒ）−４−メチルシクロヘキサ−３−エン−１−イル］カルボニル］アミノ］チオフェン−２−カルボン酸、Ｎ−［（Ｓ）−［５（Ｒ）−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−４（Ｒ）−ヒドロキシ−３（Ｒ）−（イソブチリルオキシ）−４−メチルテトラヒドロフラン−２（Ｒ）−イルメトキシ］（フェノキシ）ホスホリル］−Ｌ−アラニンイソプロピルエステル、［４−［［［５−シクロプロピル−２−（４−フルオロフェニル）−３−（メチルカルバモイル）−１−ベンゾフラン−６−イル］（メチルスルホニル）アミノ］メチル］−２−フルオロフェニル］ボロン酸
【００１８】
表３は表３ａ、３ｂ、３ｃおよび３ｄよりなる。
【００１９】
好ましい本発明の化合物はトメグロビル誘導体、アラミフォビルまたはアラミフォビル誘導体、エムトリシタビンまたはエムトリシタビン誘導体、エンテカビルまたはエンテカビル誘導体、アデフォビルまたはアデフォビル誘導体、シドフォビルまたはシドフォビル誘導体、テノフォビルまたはテノフォビル誘導体である。活性化合物の特別な本発明の群において、アデフォビル（ＰＭＥＡ）は含まれ、または排除される。活性化合物の特別な本発明の群において、アデフォビルジピボキシル（ビス−ＰＯＭ  ＰＭＥＡ）は含まれ、または排除される。活性化合物の特別な本発明の群において、テノフォビル（ＰＭＰＡ）は含まれ、または排除される。活性化合物の特別な本発明の群において、プラデフォビル（レモフォビル、ＣＡＳ  ６２５０９５−６０−５）は含まれまたは排除される。
【００２０】
好ましい態様において、本発明の化合物はトメグロビル（同義語：ＢＡＹ−３８−４７６６；化学名：Ｎ−［４−［５−（ジメチルアミノ）−１−ナフチルスルホンアミド］フェニル］−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピオンアミド；ＣＡＳ番号：２３３２５４−２４−５）、またはトメグロビルのいずれかの誘導体、塩、プロドラッグまたは代謝産物である。トメグロビルは、サイトメガロウイルス感染に対して元来開発された抗ウイルス化合物であり、その抗ウイルス特性はウイルステルミナーゼ酵素の阻害によって果たされる。好ましい態様において、トメグロビル誘導体は、（参照により組み入れられる）ＥＰ  １０４９６６６  Ｂ１に記載される誘導体から選択され、特に式（Ｉ）：
【化１】
2015520144.tif 000031
［式中、
Ｒ１およびＲ２は同一または異なって、水素、ホルミル、所望により、１ないし３個のハロゲン原子によって置換されていてもよいフェニルもしくはベンジル、または各々が６個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分岐鎖のアルキルもしくはアシルを表し、ここに、アルキルまたはアシルは、所望により、ハロゲンおよびヒドロキシルから選択される１ないし３個の置換基によって置換でき、
Ａ、Ｄ、ＥおよびＧは同一または異なって、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、カルボキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、あるいは各々が５個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分岐鎖のアルキル、アルコキシもしくはアルコキシカルボニルを表し、
Ｒ３は６個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分岐鎖のアルケニルを表し、あるいは４個までの炭素原子を有するアルキルによって、またはアミノ保護基によって所望により置換され得るアミノ基を所望により保有する８個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分岐鎖のアルキルを表し、あるいは該アルキルは、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、アジド、ニトロ、トリフルオロメチル、カルボキシル、またはその一部が、ニトロ、ハロゲン、ヒドロキシルによって、または４個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分岐鎖のアルキルもしくはアルコキシによって２回まで同一または異なって置換され得るフェニルによって同一または異なって１ないし３回所望により置換されていてもよく、あるいはＲ３は式：
【化２】
2015520144.tif 000032
（式中、
Ｌは６個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分岐鎖のアルカンジイル基を表し
Ｑは所望によりカルボキシルによって置換されていてもよい６個までの炭素原子を有するアルキルを表し、あるいは式：
【化３】
2015520144.tif 000033
｛式中、
ａは数字１または２を示し、
Ｒ５は水素を示し、
Ｒ６は３ないし８個の炭素原子を有するシクロアルキル、または６ないし１０個の炭素原子を有するアルキル、または水素を示し、あるいは８個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分岐鎖のアルキルを示し、ここに、該アルキルは所望によりシアノ、メチルチオ、ヒドロキシル、メルカプト、グアニジルによって、または式−ＮＲ９Ｒ１０または−Ｒ１１−ＯＣ−の基によって置換されていてもよく、
ここに、
Ｒ９およびＲ１０は、相互に独立して、水素、８個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分岐鎖のアルキル、またはフェニルを示し、および
Ｒ１１はヒドロキシル、ベンジルオキシ、６個までの炭素原子を有するアルコキシ、または前記した基−ＮＲ９Ｒ１０を示し、
あるいは該アルキルは、その一部が、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、８個までの炭素原子を有するアルコキシによって、または式−ＮＲ９Ｒ１０によって置換された、３ないし８個の炭素原子を有するシクロアルキルによって、または６ないし１０個の炭素原子を有するアリールによって所望により置換されていてもよく、ここに、
Ｒ９およびＲ１０は先に示した意味を有し、
あるいは該アルキルは、５−ないし６−員の窒素含有複素環によって、または対応する−ＮＨ機能が所望により６個までの炭素原子を有するアルキルによって置換されていてよく、あるいはアミノ保護基によって保護されているインドリルによって所望により置換されていてもよく、
Ｒ７およびＲ９は同一または異なって、水素またはアミノ保護基を示す｝
の基を表す）
の基を表し、
Ｒ４は水素、または式：
【化４】
2015520144.tif 000034
（式中、
Ｒ５’、Ｒ６’、Ｒ７’およびＲ８’は先に示したＲ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の意味を有し、これと同一またはこれと異なる）
の基を表し、
Ｘは先に示したＲ４の意味を有し、この意味と同一または異なり得る］
の化合物、およびそれらの立体異性体、立体異性体混合物および塩、またはその中間体から選択される。
【００２１】
Ｎ−［４−［［［５−（ジメチルアミノ）−１−ナフタレニル］スルホニル］アミノ］フェニル］アセタミドはこれらの化合物に含まれ、または排除され得る。
【００２２】
好ましくは、該化合物またはその中間体または誘導体は一般式（Ｉ）：
［式中、Ｒ１およびＲ２は同一または異なって、水素、フェニル、または各々が６個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分岐鎖のアルキルもしくはアシルを表し、
Ａ、Ｄ、ＥおよびＧは同一または異なって水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、カルボキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、または各々が５個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分岐鎖のアルキル、アルコキシもしくはアルコキシカルボニルを表し、
Ｒ３は６個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分岐鎖のアルケニルを表し、または４個までの炭素原子を有するアルキルによって、またはアミノ保護基によって置換され得るアミノ基を所望により保有する８個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分岐鎖のアルキルを表し、あるいは該アルキルは、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、アジド、ニトロ、トリフルオロメチル、カルボキシル、またはその一部が、ニトロ、ハロゲン、ヒドロキシルによって、または４個までの炭素原子を有する直鎖もしまは分岐鎖のアルキルもしくはアルコキシによって二回まで同一または異なって置換され得るフェニルによって１ないし３回所望により同一または異なって置換されていてもよく、あるいは
Ｒ３は式：
【化５】
2015520144.tif 000035
［式中、
Ｌは６個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分岐鎖のアルカンジイル基を表し、
Ｑは所望によりカルボキシルによって置換されていてもよい、６個までの炭素原子を有するアルキルを表し、または式：
【化６】
2015520144.tif 000036
（式中、
ａは数字１または２を示し、
Ｒ５は水素を示し、
Ｒ６は３ないし８個の炭素原子を有するシクロアルキルまたは６ないし１０個の炭素原子を有するアルキル、または水素を示し、あるいは
８個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分岐鎖のアルキルを示し、
ここに、該アルキルは、シアノ、メチルチオ、ヒドロキシル、メルカプト、グアニジルによって、または式−ＮＲ９Ｒ１０または−Ｒ１１−ＯＣ−の基によって所望により置換されていてもよく、ここに
Ｒ９およびＲ１０は相互に独立して、水素、８個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分岐鎖のアルキル、またはフェニルを示し、および
Ｒ１１はヒドロキシル、ベンジルオキシ、６個までの炭素原子を有するアルコキシまたは前記した基−ＮＲ９Ｒ１０を示し、
あるいは該アルキルは、その一部が、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、８個までの炭素原子を有するアルコキシによって、または基−ＮＲ９Ｒ１０によって置換された、３ないし８個の炭素原子を有するシクロアルキルによって、または６ないし１０個の炭素原子を有するアリールによって所望により置換されていてもよく、ここに、
Ｒ９およびＲ１０は先に示した意味を有し、
あるいは該アルキルは、５−ないし６−員の窒素含有複素環によって、または対応する−ＮＨ機能が６個までの炭素原子を有するアルキルによって所望により置換されていてもよいか、またはアミノ保護基によって保護されたインドリルによって所望により置換されていてもよく、
Ｒ７およびＲ８は同一または異なって、水素またはアミノ保護基を示す）
の基を表し、
Ｒ４は水素、または式：
【化７】
2015520144.tif 000037
（式中、
Ｒ５’、Ｒ６’、Ｒ７’およびＲ８’は先に示したＲ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の意味を有し、これらと同一または異なる）
の基を表し、および
Ｘは水素を表す］
のもの、およびそれらの立体異性体、立体異性体混合物および塩である。
【００２３】
好ましくは、該化合物またはその中間体または誘導体は一般式（Ｉ）のものであり、ここに、
Ｒ３は６個までの炭素原子を有する直鎖もしまは分岐鎖のアルケニルを表し、あるいは８個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分岐鎖のアルキルを表し、ここに、該アルキルは、４個までの炭素原子を有するアルキルによって、またはアミノ保護基によって置換され得るアミノ基を保有し、あるいは該アルキルは、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、アジド、ニトロ、トリフルオロメチル、カルボキシル、またはその一部が、ニトロ、ハロゲンまたはヒドロキシルによって、あるいは４個までも炭素原子を有する直鎖もしくは分岐鎖のアルキルもしくはアルコキシによって２回まで同一または異なって置換され得るフェニルによって１ないし３回同一または異なって置換されており、あるいは
Ｒ３は式：
【化８】
2015520144.tif 000038
（式中、ＬおよびＱは前記定義の通りである）
の基を表す。
【００２４】
好ましくは、該化合物またはその中間体または誘導体は一般式（Ｉ）：
［式中、
Ｒ１およびＲ２は同一または異なって、水素、フェニル、または各々が５個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分岐鎖のアルキルもしくはアシルを表し、
Ａ、Ｄ、ＥおよびＧは同一または異なって、水素、フッ素、塩素、臭素、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、または各々が３個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分岐鎖のアルキル、アルコキシもしくはアルコキシカルボニルを表し、
Ｒ３は５個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分岐鎖のアルケニルを表し、あるいは
３個までの炭素原子を有するアルキル、ｔｅｒｔブチルオキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルによって置換され得るアミノ基を所望により保有してもよい、７個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分岐鎖のアルキルを表し、あるいは該アルキルは、ヒドロキシル、シアノ、フッ素、塩素、アジド、ニトロ、トリフルオロメチル、またはその一部が、ニトロ、フッ素、塩素によって、またはヒドロキシルによって、または３個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分岐鎖のアルキルもしくはアルコキシによって２回まで同一または異なって置換され得るフェニルによって所望により１ないし３回同一または異なって置換されていてもよく、あるいは
Ｒ３は式：
【化９】
2015520144.tif 000039
（式中、
Ｌは４個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分岐鎖のアルカンジイル基を表し、
Ｑは所望によりカルボキシルによって置換されていてもよい、４個までの炭素原子を有するアルキルを表し、あるいは式：
【化１０】
2015520144.tif 000040
｛式中、
ａは数字１または２を示し、
Ｒ５は水素を示し、
Ｒ６はシクロペンチル、シクロヘキシル、フェニルまたは水素を示し、あるいは６個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分岐鎖のアルキルを示し、
ここに、該アルキルは、所望により、シアノ、メチルチオ、ヒドロキシル、メルカプト、グアニジル、アミノ、カルボキシルまたはＨ２Ｎ−ＣＯ−によって置換でき、あるいは該アルキルは、その一部が、フッ素、ヒドロキシル、ニトロ、または４個までの炭素原子を有するアルコキシによって置換され得る、シクロヘキシル、ナフチルまたはフェニルによって置換され、
あるいは該アルキルは、インドリル、イミダゾリル、ピリジル、トリアゾリルまたはピラゾリルによって置換されており、ここに、対応する−ＮＨ機能は、所望により、４個までの炭素原子を有するアルキルによって置換されていてもよく、またはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルによって保護されてよく、
Ｒ７およびＲ８は同一または異なって、水素、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルを示す｝
の基を表す）
の基を表し、
Ｒ４は水素、または式：
【化１１】
2015520144.tif 000041
（式中、
Ｒ５’、Ｒ６’、Ｒ７’およびＲ８’は先に示したＲ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の意味を有し、これらと同一または異なる）
の基を表す］
のもの、およびそれらの立体異性体、立体異性体混合物および塩である。
【００２５】
好ましくは、該化合物またはその中間体または誘導体は前記一般式（Ｉ）のものであり、ここに
Ｒ３は５個までの単数原子を有する直鎖もしくは分岐鎖のアルケニルを表し、あるいは７個までの単数原子を有する直鎖もしくは分岐鎖のアルキルを表し、ここに、該アルキルは、３個までの炭素原子を有するアルキル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルによって置換され得るアミノ基を保有し、あるいは該アルキルは、ヒドロキシル、シアノ、フッ素、塩素、アジド、ニトロ、トリフルオロメチル、またはその一部が、ニトロ、フッ素、塩素またはヒドロキシルまたは３個までの炭素原子を有するアルキルによって２回まで同一または異なって置換され得るフェニルによって１ないし３回同一または異なって置換されており、あるいは
Ｒ３は式：
【化１２】
2015520144.tif 000042
［式中、ＬおよびＱは前記定義の通りである］
の基を表す。
【００２６】
好ましくは、該化合物またはその中間体または誘導体は前記一般式（Ｉ）：
［式中、
Ｒ１およびＲ２は同一または異なって、水素、フェニル、または各々が４個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分岐鎖のアルキルもしくはアシルを表し、
Ａ、Ｄ、ＥおよびＧは同一または異なって、水素、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシル、メチルまたはメトキシを表し、
Ｒ３は４個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分岐鎖のアルケニルを表し、あるいはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルによって置換され得るアミノ基を所望により保有してよい、あるいはヒドロキシル、シアノ、フッ素、塩素、ニトロ、アジド、トリフルオロメチルまたは、その一部が、ニトロ、フッ素、塩素、塩素、ヒドロキシル、メチル、エチル、メトキシまたはエトキシによって２回まで同一または異なって置換され得るフェニルによって１ないし３回所望により同一または異なって置換され得る、５個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分岐鎖のアルキルを表し、あるいは
Ｒ３は式：
【化１３】
2015520144.tif 000043
（式中、
Ｌは４個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分岐鎖のアルカンジイル基を表し、
Ｑは所望によりカルボキシルによって置換されていてもよい、３個までの炭素原子を有するアルキルを表す）
の基を表し、あるいは
式：
【化１４】
2015520144.tif 000044
（式中、
Ｒ５は水素を示し、
Ｒ６はシクロペンシル、シクロヘキシルまたは水素を示し、あるいは４個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分岐鎖のアルキルを示し、ここに、該アルキルは、所望により、シアノ、メチルチオ、ヒドロキシル、メルカプト、グアニジル、アミノ、カルボキシルまたはＨ２Ｎ−ＣＯ−によって置換でき、あるいは該アルキルは、その一部が、フッ素、塩素または４個までの炭素原子を有するアルコキシによって置換され得る、シクロヘキシル、ナフチルまたはフェニルによって置換され、あるいは
該アルキルはインドリル、イミダゾリル、ポリアゾリル、ピリジルまたはピラゾリルによって置換され、ここに、対応する−ＮＨ機能は、所望により、メチルによって置換され、またはベンジルオキシメチレンまたはｔｅｒｔ−ブチルオキシ−カルボニル（ＢＯＣ）によって保護されていてよく、
Ｒ７およびＲ８は同一または異なって、水素またはｔｅｒｔ-ブチルオキシカルボニルを表す）
の基を表し、
Ｒ４は水素、または式：
【化１５】
2015520144.tif 000045
（式中、
Ｒ５’、Ｒ６’、Ｒ７’およびＲ８’は、先に示されたＲ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の意味を有し、およびこれらと同一または異なる）
の基を表す］
のもの、およびそれらの立体異性体、立体異性体混合物および塩である。
【００２７】
好ましくは、該化合物またはその中間体または誘導体は、前記一般式（Ｉ）：
［式中、
Ｒ３は４個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分岐鎖のアルケニルを表し、あるいは５個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分岐鎖のアルキルを表し、ここに、該アルキルはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルによって置換され得るアミノ基を保有し、あるいは該アルキルは、ヒドロキシル、シアノ、フッ素、塩素、ニトロ、アジド、トリフルオロメチル、またはその一部が、ニトロ、フッ素、塩素、ヒドロキシル、メチル、エチル、メトキシまたはエトキシによって２回まで同一または異なって置換され得るフェニルによって１ないし３回同一または異なって置換され、あるいは
Ｒ３は式：
【化１６】
2015520144.tif 000046
（式中、ＬまたはＱは前記定義の通りである）
の基を表す］
のもの、およびそれらの立体異性体、立体異性体混合物および塩である。
【００２８】
好ましくは、該化合物またはその中間体または誘導体は前記一般式（Ｉ）：
［式中、
Ｒ１およびＲ２は４個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分岐鎖のアルキルを表し、
Ａ、Ｄ、ＥおよびＧは水素を表し、
Ｒ３はヒドロキシルによって置換された、５個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分岐鎖のアルキルを表し、あるいは
Ｒ３は式−Ｌ−Ｏ−ＣＯ−Ｑの基を表し、ここに、
Ｌは４個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分岐鎖のアルカンジイル基を表し、
Ｑは式：
【化１７】
2015520144.tif 000047
（式中、
Ｒ５およびＲ６は水素を示し、および
Ｒ７およびＲ８は水素を示す）
の基を表し、および
Ｒ４は水素を表す］
のもの、およびそれらの立体異性体、立体異性体混合物および塩である。
【００２９】
好ましくは、該化合物またはその中間体または誘導体は、以下の化合物：
【化１８】
2015520144.tif 000048
の群から選択される前記一般式（Ｉ）のものである。
【００３０】
該化合物は、医薬上許容される実質的に非毒性の担体または賦形剤と共に組成物にて提供してもよい。
【００３１】
好ましい態様において、本発明の化合物はアラミフォビル（同義語：ＬＹ−５８２５６３、ＭＣＣ−４７８；化学名：（（２−（２−アミノ−６−（（４−メトキシフェニル）スルファニル）−９Ｈ−プリン−９−イル）エトキシ）メチル）ホスホン酸ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）；（（２−２−アミノ−６−（（４−メトキシフェニル）スルファニル）−９Ｈ−プリン−９−イル｝エトキシ）メチル）ホスホン酸ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）；ＣＡＳ番号：１９３６８１−１２−８）、または限定されるものではないがプロドラッグのアラミフォビルジジソプロキシルフマル酸塩およびアラミフォビルジソプロキシルヘミフマル酸塩、またはアラミフォビルの「関連化合物」を含めた、アラミフォビルのいずれかの誘導体、塩、プロドラッグ、代謝産物である。アラミフォビルは、元来、Ｂ型肝炎ウイルス感染に対して開発されたプリンヌクレオチドアナログ抗ウイルス化合物であって、その抗ウイルス特性は、ウイルスＤＮＡポリメラーゼ酵素の阻害によって果たされる。アラミフォビルジイソプロキシルヘミフマル酸塩は、抗−Ｂ型肝炎抗ウイルス剤として、げっ歯類における開発の前臨床期にあるアラミフォビルのプロドラッグである。
【００３２】
好ましい態様において、アラミフォビルの誘導体または塩またはプロドラッグまたは代謝産物は、（参照により全てが組み入れられる）ＥＰ  ０７８５２０８  Ｂ１およびＥＰ  ２５１１２８１  Ａ１に記載された化合物から選択され、特に、式（Ｉ）：
【化１９】
2015520144.tif 000049
［式中、Ｒ１は水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、１以上のハロゲン原子で置換されたＣ１−Ｃ４アルコキシ基、ハロゲン原子、アミノ基、またはニトロ基を表し；Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素原子、Ｃ１−Ｃ２２アルキル基、アシルオキシメチル基、アシルチオエチル基、または１以上のハロゲン原子で置換されたエチル基を表し；Ｒ４は水素原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、または１以上のハロゲン原子で置換されたＣ１−Ｃ４アルキル基を表し；およびＸは炭素原子または窒素原子を表す］
の化合物、またはそれらの塩またはそれらの水和物または溶媒和物または中間体から選択される。
【００３３】
好ましくは、Ｒ１は水素原子またはＣ１−Ｃ６アルコキシ基を表す。
【００３４】
好ましくは、Ｒ１は水素原子またはＣ１−Ｃ４アルコキシ基を表し；およびＲ２およびＲ３は、独立して、水素原子、Ｃ１−Ｃ２２アルキル基、または１以上のハロゲン原子で置換されたエチル基を表す。
【００３５】
好ましくは、Ｒ１は水素原子またはＣ１−Ｃ４アルコキシ基を表し；Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素原子、Ｃ１−Ｃ２２アルキル基、または２，２，２−トリフルオロエチル基を表し；およびＲ４は水素原子またはメチル基を表す。
【００３６】
好ましくは、Ｒ１は水素原子またはＣ１−Ｃ４アルコキシ基を表し；Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素原子または２，２，２−トリフルオロエチル基を表し；およびＲ４は水素原子またはメチル基を表す。
【００３７】
好ましくは、該化合物は：
２−アミノ−９−［２−［ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）ホスホニルメトキシ］エチル］−６−フェニルチオプリン；
２−アミノ−９−［２−［ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）ホスホニルメトキシ］エチル］−６−ｐ−メトキシフェニルチオプリン；
２−アミノ−９−［２−［ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）ホスホニルメトキシ］エチル］−６−ｍ−メトキシフェニルチオプリン；
２−アミノ−９−［２−［ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）ホスホニルメトキシ］エチル］−６−ｏ−メトキシフェニルチオプリン；
２−アミノ−９−［２−［ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）ホスホニルメトキシ］エチル］−６−ｐ−エトキシフェニルチオプリン；
２−アミノ−９−［２−［ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）ホスホニルメトキシ］プロピル］−６−フェニルチオプリン；
２−アミノ−９−［２−［ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）ホスホニルメトキシ］プロピル］−６−ｐ−メトキシフェニルチオプリン；
２−アミノ−９−［２−［ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）ホスホニルメトキシ］エチル］−６−フェニルチオプリン；
２−アミノ−９−［２−［ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）ホスホニルメトキシ］エチル］−６−ｐ−メトキシフェニルチオプリン；
２−アミノ−９−［２−［ホスホニルメトキシ］エチル］−６−フェニルチオプリン；
２−アミノ−９−［２−［ホスホニルメトキシ］エチル］−６−ｐ−メトキシフェニルチオプリン；
２−アミノ−９−［２−［ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）ホスホニルメトキシ］エチル］−６−ｐ−ブトキシフェニルチオプリン；
２−アミノ−９−［２−［ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）ホスホニルメトキシ］エチル］−６−ｐ−プロポキシフェニルチオプリン；
２−アミノ−９−［２−［ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）ホスホニルメトキシ］エチル］−６−ｐ−イソプロポキシフェニルチオプリン；および
２−アミノ−９−［２−［ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）ホスホニルメトキシ］エチル］−６−ｐ−イソブトキシフェニルチオプリン
よりなる群から選択される。
【００３８】
好ましくは、Ｒ１は水素原子またはＣ１−Ｃ４アルコキシ基であり；Ｒ２およびＲ３は２，２，２−トリフルオロエチル基を表し；およびＲ４は水素原子またはメチル基を表す。
【００３９】
好ましくは、該化合物は：
２−アミノ−９−［２−［ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）ホスホニルメトキシ］エチル］−６−フェニルチオプリン；
２−アミノ−９−［２−［ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）ホスホニルメトキシ］エチル］−６−ｐ−メトキシフェニルチオプリン；
２−アミノ−９−［２−［ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）ホスホニルメトキシ］エチル］−６−ｍ−メトキシフェニルチオプリン；
２−アミノ−９−［２−［ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）ホスホニルメトキシ］エチル］−６−ｏ−メトキシフェニルチオプリン；
２−アミノ−９−［２−［ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）ホスホニルメトキシ］エチル］−６−ｐ−エトキシフェニルチオプリン；
２−アミノ−９−［２−［ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）ホスホニルメトキシ］プロピル］−６−フェニルチオプリン；
２−アミノ−９−［２−［ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）ホスホニルメトキシ］プロピル］−６−ｐ−メトキシフェニルチオプリン；
２−アミノ−９−［２−［ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）ホスホニルメトキシ］エチル］−６−ｐ−ブトキシフェニルチオプリン；
２−アミノ−９−［２−［ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）ホスホニルメトキシ］エチル］−６−ｐ−プロポキシフェニルチオプリン；
２−アミノ−９−［２−［ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）ホスホニルメトキシ］エチル］−６−ｐ−イソプロポキシフェニルチオプリン；および
２−アミノ−９−［２−［ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）ホスホニルメトキシ］エチル］−６−ｐ−イソブトキシフェニルチオプリン
よりなる群から選択される。
【００４０】
好ましくは、Ｒ１は水素原子またはＣ１−Ｃ４アルコキシ基であり；Ｒ２およびＲ３は２，２，２−トリフルオロエチル基を表し；およびＲ４は水素原子を表す。
【００４１】
好ましくは、該化合物は：
２−アミノ−９−［２−［ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）ホスホニルメトキシ］エチル］−６−フェニルチオプリン；
２−アミノ−９−［２−［ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）ホスホニルメトキシ］エチル］−６−ｐ−メトキシフェニルチオプリン；
２−アミノ−９−［２−［ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）ホスホニルメトキシ］エチル］−６−ｍ−メトキシフェニルチオプリン；
２−アミノ−９−［２−［ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）ホスホニルメトキシ］エチル］−６−ｏ−メトキシフェニルチオプリン；
２−アミノ−９−［２−［ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）ホスホニルメトキシ］エチル］−６−ｐ−エトキシフェニルチオプリン；
２−アミノ−９−［２−［ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）ホスホニルメトキシ］エチル］−６−ｐ−ブトキシフェニルチオプリン；
２−アミノ−９−［２−［ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）ホスホニルメトキシ］エチル］−６−ｐ−プロポキシフェニルチオプリン；
２−アミノ−９−［２−［ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）ホスホニルメトキシ］エチル］−６−ｐ−イソプロポキシフェニルチオプリン；および
２−アミノ−９−［２−［ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）ホスホニルメトキシ］エチル］−６−ｐ−イソブトキシフェニルチオプリン
よりなる群から選択される。
【００４２】
好ましくは、Ｒ１は水素原子またはＣ１−Ｃ２アルコキシ基を表し；Ｒ２およびＲ３は２，２，２−トリフルオロエチル基を表し；およびＲ４は水素原子を表す。
【００４３】
好ましくは、該化合物は２−アミノ−９−［２−［ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）ホスホニルメトキシ］エチル］−６−フェニルチオプリン、２−アミノ−９−［２−［ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）ホスホニルメトキシ］エチル］−６−ｐ−メトキシフェニルチオプリン、２−アミノ−９−［２−［ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）ホスホニルメトキシ］エチル］−６−ｍ−メトキシフェニルチオプリン、２−アミノ−９−［２−［ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）ホスホニルメトキシ］エチル］−６−ｏ−メトキシフェニルチオプリン、または２−アミノ−９−［２−［ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）ホスホニルメトキシ］エチル］−６−ｐ−エトキシフェニルチオプリンである。
【００４４】
好ましくは、アラミフォビルの該誘導体または塩またはフロドラッグまたは代謝産物は、式Ｉ：
【化２０】
2015520144.tif 000050
［式中、
Ｒ１はＨまたはメチルから選択され；
各Ｒ２は独立して−Ｒ３または−ＯＲ３から選択され；
各Ｒ３は独立してＣ１−Ｃ８アルキル、またはＣ３−Ｃ８シクロアルキルから選択される］
の化合物またはその医薬上許容される塩、異性体、水和物または溶媒和物、またはそれらの塩または水和物または溶媒和物または中間体（特に、非環式ヌクレオシドホスホネート誘導体）から選択される。
【００４５】
好ましくは、２つのＲ２は同一であり；あるいはここに、２つのＲ２は異なる。
【００４６】
好ましくは、非環式ヌクレオシドリン酸誘導体またはその医薬上許容される塩、異性体、水和物または溶媒和物は、以下の：
ｉ）Ｒ２は−Ｒ３である；
ｉｉ）Ｒ２は−ＯＲ３である；
ｉｉｉ）１つのＲ２は−Ｒ３であって、他方のＲ２は−ＯＲ３である
のうちのいずれか１以上を有する。
【００４７】
好ましくは、各出現について各Ｒ３はＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルから独立して選択され；好ましくは、各出現について各Ｒ３はＣ２−Ｃ６アルキルまたはＣ４−Ｃ６シクロアルキルから独立して選択される。
【００４８】
好ましくは、各出現について各Ｒ３は、メチル、エチル、プロピル、イソプロル、ブチルイソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、または−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２等から独立して選択され；好ましくは、各出現について各Ｒ３はエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、イソペンチル、ネオペンチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、または−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２等から独立して選択される。
【００４９】
好ましくは、該非環式ヌクレオシドホスホネート誘導体は：
２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−｛２−［ビス（アセトキシメトキシ）ホスホノメトキシ］−エチル｝−プリン；
２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−｛２−［ビス（プロピオニルオキシメトキシ）ホスホノメトキシ］−エチル｝−プリン；
２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−｛２−［ビス（ブタノイルオキシメトキシ）ホスホノメトキシ］−エチル｝−プリン；
２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−｛２−［ビス（イソブタノイルオキシメトキシ）ホスホノメトキシ］−エチル｝−プリン；
２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−｛２−［ビス（ピバロイルオキシメトキシ）ホスホノメトキシ］−エチル｝−プリン；
２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−｛２−［ビス（シクロペンチルホルミルオキシメトキシ）ホスホノメトキシ］−エチル｝−プリン；
２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−｛２−［ビス（シクロヘキシルホルミルオキシメトキシ）ホスホノメトキシ］−エチル｝−プリン；
２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−｛２−［ビス（エチルオキシカルボニルオキシメトキシ）ホスホノメトキシ］−エチル｝−プリン；
２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−｛２−［ビス（プロピルオキシカルボニルオキシメトキシ）ホスホノメトキシ］−エチル｝−プリン；
２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−｛２−［ビス（イソプロピルオキシカルボニルオキシメトキシ）ホスホノメトキシ］−エチル｝−プリン；
２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−｛２−［ビス（シクロペンチルオキシカルボニルオキシメトキシ）ホスホノメトキシ］−エチル｝−プリン；
２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−｛２−［ビス（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシメトキシ）ホスホノメトキシ］−エチル｝−プリン；
２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−｛２−［ビス（アセトキシメトキシ）ホスホノメトキシ］−プロピル｝−プリン；
２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−｛２−［ビス（プロピオニルオキシメトキシ）ホスホノメトキシ］−プロピル｝−プリン；
２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−｛２−［ビス（ブタノイルオキシメトキシ）ホスホノメトキシ］−プロピル｝−プリン；
２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−｛２−［ビス（イソブタノイルオキシメトキシ）ホスホノメトキシ］−プロピル｝−プリン；
２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−｛２−［ビス（ピバロイルオキシメトキシ）ホスホノメトキシ］−プロピル｝−プリン；
２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−｛２−［ビス（シクロペンチルホルミルオキシメトキシ）ホスホノメトキシ］−プロピル｝−プリン；
２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−｛２−［ビス（シクロヘキシルホルミルオキシメトキシ）ホスホノメトキシ］−プロピル｝−プリン；
２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−｛２−［ビス（プロピルオキシカルボニルオキシメトキシ）ホスホノメトキシ］−プロピル｝−プリン；
２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−｛２−［ビス（プロピルオキシカルボニルオキシメトキシ）ホスホノメトキシ］−プロピル｝−プリン；
２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−｛２−［ビス（イソプロピルオキシカルボニルオキシメトキシ）ホスホノメトキシ］−プロピル｝−プリン；
２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−｛２−［ビス（イソブチルオキシカルボニルオキシメトキシ）ホスホノメトキシ］−エチル｝−プリン；
２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−｛２−［ビス（ネオペンチルオキシカルボニルオキシメトキシ）ホスホノメトキシ］−エチル｝−プリン；
２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−｛２−［ビス（ペンチル−３−オキシカルボニルオキシメトキシ）ホスホノメトキシ］−エチル｝−プリン；
２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−｛２−［ビス（シクロペンチルオキシカルボニルオキシメトキシ）ホスホノメトキシ］−プロピル｝−プリン；および
２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−｛２−［ビス（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシメトキシ）ホスホノメトキシ］−プロピル｝−プリン；
またはその医薬上許容される塩、異性体、水和物または溶媒和物よりなる群から選択される。
【００５０】
好ましくは、該非環式ヌクレオシドホスホネート誘導体は：
２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−｛２−［ビス（プロピオニルオキシメトキシ）ホスホノメトキシ］−エチル｝−プリン（Ｉ１）；
２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−｛２−［ビス（イソブタノイルオキシメトキシ）ホスホノメトキシ］エチル｝プリン（Ｉ２）；
２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−｛２−［ビス（ピバロイルオキシメトキシ）ホスホノメトキシ］−エチル｝−プリン（Ｉ３）；
２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−｛２−［ビス（シクロヘキシルホルミルオキシメトキシ）ホスホノメトキシ］−エチル｝−プリン（Ｉ４）；
（Ｒ）−２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−｛２−［ビス（ピバロイルオキシメトキシ）ホスホノメトキシ］−プロピル｝−プリン（Ｉ５）；
２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−｛２−［ビス（エチルオキシカルボニルオキシメトキシ）ホスホノメトキシ］−エチル｝−プリン（Ｉ６）；
２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−｛２−［ビス（プロピルオキシカルボニルオキシメトキシ）ホスホノメトキシ］−エチル｝−プリン（Ｉ７）；
２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−｛２−［ビス（イソプロピルオキシカルボニルオキシメトキシ）ホスホノメトキシ］−エチル｝−プリン（Ｉ８）；
２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−｛２−［ビス（イソブチルオキシカルボニルオキシメトキシ）ホスホノメトキシ］−エチル｝−プリン（Ｉ９）；
２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−｛２−［ビス（ネオペンチルオキシカルボニルオキシメトキシ）ホスホノメトキシ］−エチル｝−プリン（Ｉ１０）；
２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−｛２−［ビス（ペンチル−３−オキシカルボニルオキシメトキシ）ホスホノメトキシ］−エチル｝−プリン（Ｉ１１）；
２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−｛２−［ビス（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシメトキシ）ホスホノメトキシ］−エチル｝−プリン（Ｉ１２）；
（Ｒ）−２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−｛２−［ビス（イソプロピルオキシカルボニルオキシメトキシ）ホスホノメトキシ］−プロピル｝−プリン（Ｉ１３）；および
２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−｛２−［ビス（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシメトキシ）ホスホノメトキシ］−プロピル｝−プリン（Ｉ１４）；
またはその医薬上許容される塩、異性体、水和物または溶媒和物よりなる群から選択される。
【００５１】
好ましい態様において、アラミフォビルの「関連化合物」は、これらの化合物においてアラミフォビルと同様な潜在的鎮痛活性を指し示すことができる、アラミフォビルに共通した１以上の構造的特徴を保有する化合物から選択される。アラミフォビルの「関連化合物」を定義するであろうこれらの共通の構造的特徴は：ａ）プリンアナログまたは誘導体、ｂ）ヌクレオチドアナログ、ｃ）非環式ヌクレオチドである化合物を含むであろう。
【００５２】
該化合物は、医薬上許容される実質的に非毒性の担体または賦形剤と共に組成物にて提供することができる。
【００５３】
好ましい態様において、本発明の化合物はエムトリシタビン（同義語：（−）−ＦＴＣ、ＢＷ−５２４Ｗ９１；化学名：（−）−（２Ｒ−シス）−４−アミノ−５−フルオロ−１−［２−（ヒドロキシメチル）−１，３−オキサチオラン−５−イル］−２（１Ｈ）−ピリミジノン／（−）−（２Ｒ，５Ｓ）−５−フルオロ−１−［２−（ヒドロキシメチル）−１，３−オキサチオラン−５−イル］シトシン／（−）−２’，３’−ジデオキシ−５−フルオロ−３’−チアシチジン；ＣＡＳ番号：１４３４９１−５７−０）、あるいは限定されるものではないが、塩（−）−エムトリシタビン三リン酸四ナトリウム（ＣＡＳ番号；１１８８４０７−４６−６）、エムトリシタビン５’−一リン酸、エムトリシタビン５’−一リン酸二アンモニウム、（−）−β−Ｌ−２’，３’−ジデオキシ−５−フルオロ−３’−チアシチジン−５’−二リン酸、（−）−β−Ｌ−２’，３’−ジデオキシ−５−フルオロ−３’−チアシチジン−５’−二リン酸三アンモニウム、（−）−β−Ｌ−２’，３’−ジデオキシ−５−フルオロ−３’−チアシチジン−５’−三リン酸、（−）−β−Ｌ−２’，３’−ジデオキシ−５−フルオロ−３’−チアシチジン−５’−三リン酸四アンモニウム、またはエムトリシタビンの「関連化合物」を含めた、エムトリシタビンのいずれかの誘導体、塩、プロドラッグまたは代謝産物である。エムトリシタビンは、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）およびＢ型肝炎ウイルス感染に対して元来開発されたピリミジンヌクレオシドアナログ抗ウイルス化合物であって、その抗ウイルス特性は、（ＨＩＶにおける）ウイルス逆転写酵素および（Ｂ型肝炎における）ウイルスＤＮＡポリメラーゼ酵素の阻害によって果たされる。
【００５４】
好ましい態様において、エムトリシタビンの誘導体または塩またはプロドラッグまたは代謝産物は、（全てが参照により組み入れられる）ＥＰ  ０５１３２００  Ｂ２またはＥＰ  １４３９１７７  Ｂ１に記載された化合物から選択され、特に、式：
【化２１】
2015520144.tif 000051
［式中、Ｒは水素、アルキル、シリル、およびアシルよりなる群から選択され；および
Ｙは水素、メチル、クロロ、フルオロ、ヨード、ブロモ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、チオアルキル、セレノアルキル、フェニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、チオアリール、およびセレノアリールよりなる群から選択される］
の化合物、またはその誘導体から選択される。
【００５５】
好ましくは、該化合物は２−ヒドロキシメチル−５−オキソール−１，３−オキサチオラン、２−アシルオキシメチル−５−アシルオキシ−１，３−オキサチオラン、２−アセトキシメチル−５−アセトキシ−１，３−オキサチオランである。
【００５６】
好ましいのは式：
【化２２】
2015520144.tif 000052
［式中、Ｒは水素、アルキル、シリル、およびアシルよりなる群から選択され；および
Ｙはクロロ、ブロモ、フルオロ、およびヨードよりなる群から選択され；
あるいはＲは水素、アルキル、シリル、およびアシルよりなる群から選択され、およびＹはフッ素である；
あるいはＲはアルキル、シリル、およびアシルよりなる群から選択され、およびＹはクロロ、ブロモ、フルオロ、およびヨードよりなる群から選択され；
あるいはＲはＨであって、ＹはフルオロまたはＨである］
を有するヌクレオシドである。
【００５７】
好ましくは、エムトリシタビンの該誘導体または塩またはプロドラッグまたは代謝産物は、該化合物、あるいはシス−４−アンモ−５−フルオロ−１−（２−ヒドロキシメチル−１，３−オキサチオラン−５−イル）−（１Ｈ）−ピリミジン−２−オンの（−）−エナンチオマー、またはその医薬上許容される塩または５’−Ｏ−アルキル誘導体、シス−４−アンモ−５−フルオロ−１−（２−ヒドロキシメチル−１，３−オキサチオラン−５−イル）−（１Ｈ）−ピリミジン−２−オンの（−）−エナンチオマーの５’−Ｏ−アルキルＣ（Ｏ）誘導体、モノホスフェート、ジホスフェート、またはトリホスフェートに対応する、それらの塩または水和物または溶媒和物またはその中間体から選択される。
【００５８】
好ましい態様において、エムトリシタビンの「関連化合物」は、これらの化合物においてエムトリシタビンと同様な潜在的鎮痛活性を指し示すことができるエムトリシタビンと共通する１以上の構造的特徴を保有する化合物から選択される。エムトリシタビンの「関連化合物」を規定するであろうこれらの共通する構造的特徴は、ａ）ピリミジンアナログまたは誘導体またはｂ）ヌクレオシドアナログである化合物を含むであろう。
【００５９】
該化合物は、医薬上許容される実質的に非毒性の担体または賦形剤と共に組成物にて提供することができる。
【００６０】
好ましい態様において、本発明の化合物はエンテカビル（同義語：ＢＭＳ−２００４７５、ＥＴＶ、ＳＱ−３４６７６；化学名：２−アミノ−９−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）−２−メチリデンシクロペンチル］−６，９−ジヒドロ−３Ｈ−プリン−６−オン／（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−９−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）−２−メチレンシクロペンチル］グアニン；ＣＡＳ番号：１４２２１７−６９−４）、あるいは限定されるものではないが、塩であるエンテカビル一水和物（ＣＡＳ：２０９２１６−２３−９）、エンテカビル塩酸塩、エンテカビル臭素酸塩、エンテカビル硫酸塩、エンテカビルリン酸塩、エンテカビルスルホン酸塩、エンテカビルベンゼンスルホン酸塩、エンテカビル４−メチルベンゼンスルホン酸塩（エンテカビルトシル酸塩）、エンテカビルトルエンスルホン酸、エンテカビルトルエンスルホン酸水和物、エンテカビル（１Ｓ）−カンフォール−１０−スルホン酸塩、エンテカビル（１Ｓ）−カンフォール−１０−スルホン酸塩水和物、エンテカビルｐ−トルエンスルホン酸塩、エンテカビルｐ−トルエンスルホン酸塩水和物およびエンテカビル中間体（１ｓ−トランス）−２−［（フェニルメトキシ）メチル］−３−シクロペンテン−１−オール（ＣＡＳ番号：１１０５６−２１−０）、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（ベンジルオキシメチル）−６−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−オール（ＣＡＳ番号：１１７６４１−３９−１）、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（フェニルメチルオキシ）−２−（フェニルメトキシ）メチル−６−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン（ＣＡＳ番号：１１０５６７−２２−１）、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（２−アミノ−６−（ベンジルオキシ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−（ベンジルオキシ）−２−（ベンジルオキシメチル）シクロペンタノール（ＣＡＳ番号：１４２２１７−７７−４）、（２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−５−［２−［［（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチル］アミノ］−６−（フェニルメトキシ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−（ベンジルオキシメチル）シクロペンタノール（ＣＡＳ番号：１４２２１７−７８−５）、６−（ベンジルオキシ）−９−（（１Ｓ，３Ｒ，３Ｓ）−４−（ベンジルオキシ）−３−（ベンジルオキシメチル）−２−メチレンシクロペンチル）−Ｎ−（（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチル）−９Ｈ−プリン−２−アミン（ＣＡＳ番号：１４２２１７−８０−９）、２−アミノ−１，９−ジヒドロ−９−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−４−（ベンジルオキシ）−３−（ベンジルオキシメチル）−２−メチレンシクロペンチル］−６Ｈ−プリン−６−オン（ＣＡＳ番号：１４２２１７−８１−０）、またはエンテカビルの「関連化合物」を含めた、エンテカビルのいずれかの誘導体、塩、プロドラッグまたは代謝産物である。
【００６１】
好ましい態様において、エンテカビルの誘導体または塩またはプロドラッグまたは代謝産物は、（全てが参照により組み入れられる）ＥＰ  ０４８１７５４  Ｂ１またはＵＳ  ２０１００２１０６６９  Ａ１に記載された化合物から、特に、式：
【化２３】
2015520144.tif 000053
の化合物、またはその中間体、または医薬上許容される塩形態であるそのような化合物：
［式中、
Ｒ１は
【化２４】
2015520144.tif 000054
であり、
Ｒ２はフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、水素、メチル、トリフルオロメチル、エチル、ｎ−プロピル、２−フルオロエチル、２−クロロエチル、エチニルまたは
【化２５】
2015520144.tif 000055
であり、
Ｒ３はクロロ、ブロモ、ヨード、水素、メチルまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ４はアルキルであり；
Ｒ５は水素、アルキル、置換されたアルキル、またはアリールであり；および
Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素、−ＰＯ３Ｈ２、または
【化２６】
2015520144.tif 000056
である］
から選択される。
【００６２】
好ましくは、エンテカビルの該誘導体または塩またはプロドラッグまたは代謝産物とは、以下の一般式（Ｉ）：
【化２７】
2015520144.tif 000057
を有するエンテカビルの結晶性形態をいう。
【００６３】
好ましい態様において、エンテカビルの「関連化合物」は、これらの化合物においてエンテカビルと同様な潜在的鎮痛活性を指し示すことができる、エンテカビルと共通した１以上の構造的特徴を保有する化合物から選択される。エンテカビルの「関連化合物」を規定するであろうこれらの共通の構造的特徴は、ａ）プリンアナログまたは誘導体、ｂ）ペントース環含有分子、ｃ）ヌクレオシドアナログである化合物を含むであろう。
【００６４】
該化合物は、医薬上許容される実質的に非毒性の担体または賦形剤と共に組成物にて提供することができる。
【００６５】
好ましい態様において、本発明の化合物はファムシクロビル（同義語：ＡＫ−１２０、ＢＲＬ−４２８１０、Ｍ−５２１０；化学名：９−［４−アセトキシ−３−（アセトキシメチル）ブチル］−２−アミノプリン；ＣＡＳ番号：１０４２２７−８７−４）、あるいは限定されるものではないが、塩のファムシクロビル一水和物またはファムシクロビルのいずれかのリン酸エステルおよび／またはアシル誘導体を含めたファムシクロビルのいずれかアナログ、誘導体、塩、プロドラッグ、バイオ前駆体または代謝産物、あるいはその代謝活性成分化合物ペンシクロビル（同義語：ＢＲＬ−３９１２３；化学名：９−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ブチル］グアニン；ＣＡＳ番号：３９８０９−２５−１）、あるいは限定されるものではないが、塩のペンシクロビルナトリウム（ＣＡＳ番号：９７８４５−６２−０）、ペンシクロビル一水和物、ペンシクロビルナトリウム水和物、（Ｒ）−ペンシクロビル三リン酸を含めたペンシクロビルのいずれかアナログ、誘導体、塩、プロドラッグ、バイオ前駆体または代謝産物、またはファムシクロビルまたはペンシクロビルの「関連化合物」である。ファムシクロビルおよびペンシクロビルは、単純疱疹ウイルス（ＨＳＶ）および水泡帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）感染に対して元来開発されたプリンヌクレオシドアナログ抗ウイルス化合物であって、それらの抗ウイルス特性は、各ウイルスＤＮＡポリメラーゼ酵素の阻害によって果たされる。
【００６６】
好ましい態様において、ファムシクロビルのアナログまたは誘導体または塩またはプロドラッグまたはバイオ前駆体または代謝産物は、（参照により組み入れられる）ＵＳ  ５２４６９３７  ＡおよびＥＰ  ０３０２６４４  Ｂ１に記載された化合物から選択され、特に、式：
【化２８】
2015520144.tif 000058
［式中、Ｒ１およびＲ２は、各々、独立して、水素またはカルボン酸アシルであり、但し、Ｒ１およびＲ２は共には水素でなく；あるいはＲ１およびＲ２は一緒に連結して、環状アセタール基または環状カルボネート基を形成する］
の化合物またはその医薬上許容される塩、またはその中間体から選択される。
【００６７】
好ましくは、Ｒ１および／またはＲ２は、基Ｒ１Ｏ−および／またはＲ２Ｏ−が医薬上許容されるエステル基であるようにカルボン酸アシル基である。
【００６８】
好ましくは、カルボン酸アシル基Ｒ１および／またはＲ２は基：
【化２９】
2015520144.tif 000059
［式中、Ｒ３はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、あるいはＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシおよびハロから選択される１または２の基で所望により置換されていてもよいアリールである］
である。好ましくは、Ｒ１およびＲ２は、一緒に連結して、基：
【化３０】
2015520144.tif 000060
を形成する。
【００６９】
好ましくは、Ｒ１およびＲ２はＣ（ＣＨ３）２基として一緒に連結される。
【００７０】
好ましくは、該化合物は、
２−アミノ−９−（４−アセトキシ−３−アセトキシメチルブタ−１−イル）プリン；
２−アミノ−９−（４−アセトキシ−３−ヒドロキシメチルブタ−１−イル）プリン；
２−アミノ−９−（３−ヒドロキシメチル−４−メトキシカルボニルオキシブタ−１−イル）プリン；
２−アミノ−９−［２−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）エチル］プリン；
２−アミノ−９−（４−プロピオニルオキシ−３−プロピオニルオキシメチルブタ−１−イル）プリン；
２−アミノ−９−（４−ブチリルオキシル−３−ヒドロキシメチルブタ−１−イル）プリン；
２−アミノ−９−（４−ベンゾイルオキシル−３−ヒドロキシメチルブタ−１−イル）プリン；
およびその医薬上許容される塩から選択される。
【００７１】
さらに好ましいファムシクロビル誘導体および関連化合物はブシクロビル、デスシクロビル、デチビシクロビル、ラゴシクロビル、ラゴシクロビルバラクテート（ｖａｌａｃｔａｔｅ）、ロシクロビルならびにそれらの医薬上許容される塩、エステルおよびプロドラッグである。
【００７２】
好ましい態様において、ペンシクロビルのアナログまたは誘導体または塩またはプロドラッグまたはバイオ前駆体または代謝産物は、（全てが参照により組み入れられる）ＥＰ  ０１４１９２７  Ｂ１、ＥＰ  ０１５２３１６  Ｂ１またはＥＰ  ０３８８０４９  Ｂ１に記載された化合物から選択され、特に、式（Ｉ）：
【化３１】
2015520144.tif 000061
［式中、Ｘは塩素、直鎖もしくは分岐鎖のＣ１−６アルコキシ、フェノキシ、フェニルＣ１−６アルコキシ、−ＮＨ２、−ＯＨまたは−ＳＨを表す］
の化合物、またはその塩、リン酸エステルまたは（後に定義される）アシル誘導体の化合物、またはその中間体から選択され、アシル誘導体は、非環式−ＯＨ基中の水素の一方または双方、および／または−ＮＨ２基中の水素原子の一方が：
【化３２】
2015520144.tif 000062
基によって置き換えられたものであり、ここに、Ｒは水素、Ｃ１−１８アルキル、フェニル、フェニルＣ１−６アルキルまたはイミダゾリルであり；但し、ｉ）Ｘが−ＯＨである場合、式（Ｉ）の化合物はそのモノ−およびジ−ベンジルエーテルに関して純粋な化合物の５０重量％よりも大きな純度状態であり；およびｉｉ）式（Ｉ）の化合物は：
９−［４’−ヒドロキシ−３’−（ヒドロキシメチル）ブチル］グアニン環状ホスフェート；
９−［４’−ヒドロキシ−３’−（ヒドロキシメチル）ブチル］グアニン環状ピロホスフェート；
９−［４’−ヒドロキシ−３’−（ヒドロキシメチル）ブチル］−２，６−ジアミノプリン；
９−［４’−ヒドロキシ−３’−（ヒドロキシメチル）ブチル］−２，６−ジアミノプリン環状ホスホスフェート；
９−［４’−ヒドロキシ−３’−（ヒドロキシメチル）ブチル］−２，６−ジアミノプリン環状ピロホスフェート；
９−［４’−ヒドロキシ−３’−（ヒドロキシメチル）ブチル］−２−アミノ−６−クロロプリン；
９−［４’−ヒドロキシ−３’−（ヒドロキシメチル）ブチル］−２−アミノ−６−クロロプリン環状ホスフェート；
９−［４’−ヒドロキシ−３’−（ヒドロキシメチル）ブチル］−２−アミノ−６−クロロプリン環状ピロホスフェート；
９−［４’−ヒドロキシ−３’−（ヒドロキシメチル）ブチル］グアニン一リン酸一ナトリウム塩；
９−［４’−ヒドロキシ−３’−（ヒドロキシメチル）ブチル］−２，６−ジアミノプリン一リン酸一ナトリウム塩；および
９−［４’−ヒドロキシ−３’−（ヒドロキシメチル）ブチル］−２−アミノ−６−クロロプリン一リン酸一ナトリウム塩よりなる群から選択される化合物以外である。
【００７３】
好ましくは、ＲはＣ１−６アルキル、フェニルまたはベンジルである。
【００７４】
好ましくは、該化合物は式（ＩＩ）：
【化３３】
2015520144.tif 000063
［式中、Ｘは式（Ｉ）で定義した通りであり、およびＲ１、Ｒ２およびＲ３は水素、または式：
【化３４】
2015520144.tif 000064
（式中、Ｒ４はＣ１−１８アルキルまたはイミダゾリルである）
のアシル基を表し、あるいはＲ１またはＲ２は式：
【化３５】
2015520144.tif 000065
のリン酸エステル基を表し、
あるいはＲ１およびＲ２は一緒に架橋基：
【化３６】
2015520144.tif 000066
を表す。］
のもの、またはその医薬上許容される塩である。
【００７５】
好ましくは、Ｘは−ＯＨ、またはその互変異性体である。
【００７６】
好ましくは、該化合物は、純粋な化合物の６０重量％よりも大きな純度状態の式（Ａ）：
【化３７】
2015520144.tif 000067
のもの、またはその医薬上許容される塩である。
【００７７】
さらなる化合物は、式（ＶＩＩ）：
【化３８】
2015520144.tif 000068
［式中、Ｘは請求項１で定義した通りであって、ＲＣは酸素またはアシルである］
のものである。
【００７８】
さらなる化合物は、式：
【化３９】
2015520144.tif 000069
［式中、Ｚ’はヒドロキシ、クロロ、ブロモまたはヨードであり；ＲａおよびＲｂは、請求項１で定義された
【化４０】
2015520144.tif 000070
基であり；あるいはＲａおよびＲｂは一緒になって、
【化４１】
2015520144.tif 000071
５−（２−ヒドロキシエチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン、
５−（２−ブロモエチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン、
酢酸２−アセトキシメチル−４−ヒドロキシブタ−１−イル、または
酢酸２−アセトキシメチル−４−ブロモブタ−１−イルである］
のものである。
【００７９】
好ましくは、ペンシクロビルの該アナログまたは誘導体または塩またはプロドラッグまたはバイオ前駆体または代謝産物は、式：
【化４２】
2015520144.tif 000072
［式中、Ｒ１はヒドロキシ、アミノまたはハロゲンであり；およびＲ２およびＲ３は、独立して、水素および式：
【化４３】
2015520144.tif 000073
を有するリン酸基から選択され、
あるいはＲ２およびＲ３は一緒になって、式：
【化４４】
2015520144.tif 000074
を有するリン酸基または式：
【化４５】
2015520144.tif 000075
（式中、Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、医薬上許容されるカチオン、１ないし６個の炭素原子を有するアルキル、フェニル、フェニルアルキルから選択され、ここに、該アルキル部位は１ないし６個の炭素原子を有する）
を有するピロホスフェート基を形成し、但し、Ｒ２およびＲ３は共には水素でない］
の化合物、またはその中間体から選択される。
【００８０】
好ましくは、Ｒ２およびＲ３は一緒になって、式：
【化４６】
2015520144.tif 000076
［式中、Ｒ４は前記で定義した通りである］
を有するリン酸基を形成する。
【００８１】
好ましくは、Ｒ４およびＲ５は同一である。
【００８２】
好ましい化合物は９−［４’−ヒドロキシ−３’−（ヒドロキシメチル）ブチル］グアニン環状ホスフェートおよび９−［４’−ヒドロキシ−３’−（ヒドロキシメチル）ブチル］−２，６−ジアミノプリン環状ホスフェートである。
【００８３】
好ましくは、ペンシクロビルの該アナログまたは誘導体または塩またはプロドラッグまたはバイオ前駆体または代謝産物は、式（Ａ）：
【化４７】
2015520144.tif 000077
の化合物、またはその中間体、あるいはこれまでのいずれかのプロドラッグ、またはその医薬上許容される塩、リン酸エステルおよび／またはアシル誘導体から選択される。
【００８４】
好ましくは、該化合物は、式（Ａ）の化合物のナトリウム塩水和物である。
【００８５】
好ましくは、該化合物は式（Ａ）の化合物のプロドラッグであり、式（Ｂ）：
【化４８】
2015520144.tif 000078
［式中、ＸはＣ１−６アルコキシ、ＮＨ２または水素である］
のもの、または前記式（Ａ）に関して定義されたその塩または誘導体である。
【００８６】
好ましくは、式（Ｂ）のプロドラッグ化合物はファムシクロビルであり、ここに、Ｘは水素であって、２つのＯＨ基はアセチル誘導体の形態である。
【００８７】
好ましい態様において、ファムシクロビルまたはその活性成分ペンシクロビルの「関連化合物」は、これらの化合物においてファムシクロビルと同様な潜在的鎮痛活性を指し示すことができる、ファムシクロビルまたはペンシクロビルと共通した１以上の構造的特徴を保有する化合物から選択される。エンテカビルの「関連化合物」を定義するこれらの共通する構造的特徴は、ａ）プリンアナログまたは誘導体、ｂ）ヌクレオシドアナログまたはｃ）非環式ヌクレオシドアナログである化合物を含むであろう。
【００８８】
該化合物は、医薬上許容される実質的に非毒性の担体または賦形剤と共に組成物にて提供することができる。
【００８９】
さらなる好ましい態様において、該化合物はアラミフォビル、あるいはアラミフォビルジソプロキシルフマル酸塩またはアラミフォビルジソプロキシルヘミフマル酸塩におけるような、その誘導体、そのエステル、水和物または医薬上許容される塩を含む。
【００９０】
さらなる好ましい態様において、該化合物は、エンテカビル、あるいはエンテカビル一水和物（ＣＡＳ：２０９２１６−２３−９）、エンテカビル塩酸塩、エンテカビール臭素酸塩、エンテカビル硫酸塩、エンテカビルリン酸塩、エンテカビルスルホン酸塩、エンテカビルベンゼンスルホン酸塩、エンテカビルトルエンスルホン酸、エンテカビルトルエンスルホン酸水和物、エンテカビル（１Ｓ）−カンフォール−１０−スルホン酸塩、エンテカビル（１Ｓ）−カンフォール−１０−スルホン酸塩水和物、エンテカビルｐ−トルエンスルホン酸塩、エンテカビルｐ−トルエンスルホン酸塩水和物、（１ｓ−トランス）−２−［（フェニルメトキシ）メチル］−３−シクロペンテン−１−オール（ＣＡＳ番号：１１０５６−２１−０）、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（ベンジルオキシメチル）−６−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−オール（ＣＡＳ番号：１１７６４１−３９−１）、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（フェニルメチルオキシ）−２−（フェニルメトキシ）メチル−６−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン（ＣＡＳ番号：１１０５６７−２２−１）、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（２−アミノ−６−（ベンジルオキシ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−（ベンジルオキシ）−２−（ベンジルオキシメチル）シクロペンタノール（ＣＡＳ番号：１４２２１７−７７−４）、（２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−５−［２−［［（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチル］アミノ］−６−（フェニルメトキシ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−（ベンジルオキシメチル）シクロペンタノール（ＣＡＳ番号：１４２２１７−７８−５）、６−（ベンジルオキシ）−９−（（１Ｓ，３Ｒ、３Ｓ）−４−（ベンジルオキシ）−３−（ベンジルオキシメチル）−２−メチレンシクロペンチル）−Ｎ−（（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチル）−９Ｈ−プリン−２−アミン（ＣＡＳ番号：１４２２１７−８０−９）、２−アミノ−１，９−ジヒドロ−９−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−４−（ベンジルオキシ）−３−（ベンジルオキシメチル）−２−メチレンシクロペンチル］−６Ｈ−プリン−６−オン（ＣＡＳ番号：１４２２１７−８１−０）におけるような、その誘導体、そのエステル、水和物または医薬上許容される塩形態を含む。
【００９１】
さらなる好ましい態様において、該化合物はエムトリシタビン、あるいは（−）−エムトリシタビン三リン酸四ナトリウム（ＣＡＳ番号：１１８８４０７−４６−６）、エムトリシタビン５’−一リン酸、エムトリシタビン５’−一リン酸二アンモニウム、（−）−β−Ｌ−２’，３’−ジデオキシ−５−フルオロ−３’−チアシチジン−５’−二リン酸、（−）−β−Ｌ−２’，３’−ジデオキシ−５−フルオロ−３’−チアシチジン−５’−二リン酸三アンモニウム、（−）−β−Ｌ−２’，３’−ジデオキシ−５−フルオロ−３’−チアシチジン−５’−三リン酸、（−）−β−Ｌ−２’，３’−ジデオキシ−５−フルオロ−３’−チアシチジン−５’−三リン酸四アンモニウムにおけるような、その誘導体、そのエステル、水和物または医薬上許容される塩を含む。
【００９２】
好ましい態様において、アデフォビル誘導体は（参照により組み入れられる）ＵＳ  ５，６６３，１５９に記載された誘導体から選択され、特に、式ＩまたはＶ：
【化４９】
2015520144.tif 000079
［式中、
Ｂはアデニル（Ａ）、グアニル（Ｇ）、または２，６−ジアミノプリニル（ＤＡＰ）を表し；
Ｒ１およびＲ２は、各々、独立してＯＲ４であり、
Ｒ３は
【化５０】
2015520144.tif 000080
を表し、
Ｘは水素、メチルまたはヒドロキシメチルを表し；Ｒ４はＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ５およびＣＨ（Ｒ５）ＯＣ（Ｏ）Ｒ５（Ｒ、Ｓ、またはＲＳ立体化学）よりなる群から選択される生理学的に加水
分解可能な基を表し；およびＲ５は、置換されていないか、またはヒドロキシまたはハロゲンによって置換されていてもよいＣ１−Ｃ２０アルキル、アリールまたはアリール−アルキルを表す］
の化合物、またはその中間体から選択される。
【００９３】
好ましくは、該化合物は式ＩＩＩ：
【化５１】
2015520144.tif 000081
［式中、Ｂはアデニル（Ａ）、グアニル（Ｇ）、またはジアミノプリニル（ＤＡＰ）を表し；
Ｒ７はＯＨであり；
Ｘは水素、メチルまたはヒドロキシメチルを表し；
Ｒ１はＯＲ４であり；
Ｒ４はＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ５およびＣＨ（Ｒ５）ＯＣ（Ｏ）Ｒ５（Ｒ、Ｓ、またはＲＳ立体化学）よりなる群から選択される生理学的に加水分解可能な基を表し；および
Ｒ５は、置換されていないか、またはヒドロキシまたはハロゲンによって置換されていてもよいＣ１−Ｃ２０アルキル、アリールまたはアリール−アルキルを表す］
のものである。
【００９４】
好ましくは、ＸはＨであって、Ｒ５はＣ１−Ｃ２０アルキルである。好ましくは、ＸはＨまたはヒドロキシメチルである。好ましくは、ＸはＨである。
【００９５】
好ましくは、Ｘはヒドロキシメチルまたはメチルである。
【００９６】
好ましくは、Ｂはアデニルである。
【００９７】
好ましくは、ＸはＨであって、Ｒ４はＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ５である。
【００９８】
好ましくは、該化合物は９−（２−ホスホニルメトキシ）エチルアデニンジ（ピバロイルオキシメチル）エステル、９−（２−ホスホニルメトキシ）エチルアデニンジ（プロピオニルオキシメチル）エステル、９−（２−ホスホニルメトキシ）エチルアデニンジ（イソブチリルオキシメチル）エステル、９−（２−ホスホニルメトキシ）エチルアデニンジ（ベンゾイルオキシメチル）エステル、または９−（２−ホスホニルメトキシ）エチルアデニンモノ（ピバロイルオキシメチル）エステルである。
【００９９】
アデフォビルを含む物質とは、アデフォビルジピボキシル、アデフォビル一リン酸、アデフォビル二リン酸、アデフォビール−ｄ４二リン酸トリエチルアミン（ＣＡＳ番号：１２９５３２−７７−０）におけるような、そのエステルまたは塩形態および変種をいうことができる。
【０１００】
該化合物は、医薬上許容される実質的に非毒性の担体または賦形剤と共に組成物にて提供することができる。
【０１０１】
好ましい態様において、テノフォビル誘導体は（全て参照により組み入れられる）ＵＳ  ５，９２２，６９５、ＵＳ  ５，９３５，９４６またはＵＳ  ５，９７７，０８９に記載された誘導体から選択され、特に、式（１ａ）：
【化５２】
2015520144.tif 000082
［式中、
Ｚは、独立して、−ＯＣ（Ｒ２）２ＯＣ（Ｏ）Ｘ（Ｒ）ａ、エステル、アミデートまたは−Ｈであるが、少なくとも１つのＺは−ＯＣ（Ｒ２）２ＯＣ（Ｏ）Ｘ（Ｒ）ａであり；
Ａは抗ウイルス性ホスホノメトキシヌクレオチドアナログの残基であり；
ＸはＮまたはＯであり；
Ｒ２は、独立して、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ５−Ｃ１２アリール、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニル、Ｃ７−Ｃ１２アルケニルアリール、Ｃ７−Ｃ１２アルキニルアリール、またはＣ６−Ｃ１２アルカリールであり、そのいずれか１つは置換されていないか、または１または２のハロ、シアノ、アジド、ニトロまたは−ＯＲ３で置換されており、ここに、Ｒ３はＣ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニルまたはＣ５−Ｃ１２アリールである；
Ｒは、独立して、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ５−Ｃ１２アリール、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニル、Ｃ７−Ｃ１２アルケニルアリール、Ｃ７−Ｃ１２アルキニルアリール、またはＣ６−Ｃ１２アルカリールであり、そのいずれか１つは置換されていないか、または１または２のハロ、シアノ、アジド、ニトロ、−Ｎ（Ｒ４）２または−ＯＲ３で置換されており、ここに、Ｒ４は、独立して、−ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、但し、少なくとも１つのＲはＨではなく；および
ＸがＯである場合、ａは１であり、またはＸがＮである場合、ａは１または２であり；
但し、ａが２であって、ＸがＮである場合、（ａ）２つのＮ−連結Ｒ基は一緒になって、炭素環または酸素−含有複素環を形成でき、（ｂ）１つのＮ−連結Ｒは、加えて、−ＯＲ３となることができ、または（ｃ）双方のＮ−連結Ｒ基は−Ｈとなり得る］
を有する化合物、およびその塩、水和物、互変異性体および溶媒和物から選択される。
【０１０２】
好ましくは、該化合物は式（１）：
【化５３】
2015520144.tif 000083
［式中、Ｂはグアニン−９−イル、アデニン−９−イル、２，６−ジアミノプリン−９−イル、２−アミノプリン−９−イルまたはそれらの１−デアザ、３−デアザ、または８−アザアナログであり、あるいはＢはシトシン−１−イルであり；
Ｒは、独立して、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ５−Ｃ１２アリール、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニル、Ｃ７−Ｃ１２アルケニルアリール、Ｃ７−Ｃ１２アルキニルアリール、またはＣ６−Ｃ１２アルカリールであり、そのいずれか１つは置換されていないか、または１または２のハロ、シアノ、アジド、ニトロまたは−ＯＲ３で置換されており、ここに、Ｒ３はＣ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニルまたはＣ５−Ｃ１２アリールであり；
Ｒ１は水素、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ＝ＣＨ２、または−ＣＨ２Ｎ３であり、あるいはＲ１およびＲ８は連結して、−ＣＨ２−を形成し；
Ｒ２は、独立して、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；および
Ｒ８は水素または−ＣＨＲ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲであり、あるいはＲ８はＲ１と連結して、−ＣＨ２−を形成する］
およびその塩、水和物、互変異性体および溶媒和物を有する。
【０１０３】
好ましくは、Ｒ２は−Ｈである。好ましくは、Ｒ３は−ＣＨ３である。好ましくは、一方のＲ２は−ＣＨ３であって、他方のＲ２はＨである。好ましくは、Ｒ３はＣ１−Ｃ６アルキルまたはフェニルである。好ましくは、Ｒ３は−ＣＨ３または−Ｃ２Ｈ５である。好ましくは、ＸはＯである。好ましくは、ＸはＮであって、１つのＲ３はＨである。
【０１０４】
好ましくは、該化合物はＲ１に連結された炭素原子キラル中心が豊富化されており、または分割されている。
【０１０５】
好ましくは、該化合物の少なくとも約９０％はＲ１部位が（Ｒ）立体配置である。
【０１０６】
好ましくは、Ｂはアデニン−９−イルである。
【０１０７】
好ましくは、各Ｒはエチルである。好ましくは、各Ｒはイソプロピルである。好ましくは、各Ｒは３−ペンチルまたはネオペンチルである。好ましくは、各Ｒはｔ−ブチルまたはイソブチルである。
【０１０８】
好ましくは、Ｂは２，６−ジアミノプリン−９−イルである。
【０１０９】
好ましくは、Ｒ１はＨである。
【０１１０】
好ましくは、Ｂはアデニン−９−イルである。
【０１１１】
好ましくは、ＲはＣ１−Ｃ１２アルキルである。
【０１１２】
好ましくは、Ｒ１は−ＣＨ２ＯＨである。
【０１１３】
好ましくは、Ｂはシトシン−１−イルである。
【０１１４】
好ましくは、該化合物の少なくとも約９０％はＲ１部位が（Ｓ）立体配置である。
【０１１５】
好ましくは、該化合物は経口投与用である。
【０１１６】
テノフォビル誘導体は、式：
【化５４】
2015520144.tif 000084
［式中、Ｂはアデニン−９−イルであって、Ｒは、独立して、−Ｈまたは−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２であるが、少なくとも１つのＲは−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２である］
の化合物であってもよい。
【０１１７】
好ましくは、双方のＲは−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２である。
【０１１８】
好ましくは、該化合物は結晶性固体である。
【０１１９】
好ましくは、該化合物は炭素キラル中心（＊）が豊富化されており、または分割されている。
【０１２０】
好ましくは、該化合物は、約２５．０の角度２θで表した、Ｃｕ−Ｋα放射線を用いるＸ−線粉末回折スペクトルピークを有する。
【０１２１】
好ましくは、該化合物は許容される賦形剤と共に組成物に入れる。
【０１２２】
好ましくは、該化合物は、リチウムアルコキシドおよび９−（２−ヒドロキシプロピル）アデニン溶液を含む組成物に入れる。
【０１２３】
好ましくは、該化合物は約２．７ないし３．５のｐＨの（Ｒ，Ｓ）−ＰＭＰＡ溶液を含む組成物に入れ、ここに、該溶液は約０．１ｇ／ｍＬ未満の（Ｒ，Ｓ）−ＰＭＰＡを有し、ここに、ＰＭＰＡの約９０ないし９４％は（Ｒ）立体配置である。
【０１２４】
好ましくは、該化合物は患者に経口投与するためのものである。好ましくは、該化合物は、９−［２−（Ｒ）−［［ビス［［（イソプロポキシカルボニル）オキシ］メトキシ］ホスフィノイル］メトキシ］プロピル］アデニン・フマル酸（１：１）、予めα化された澱粉、クロスカルメロースナトリウム、ラクトース一水和物およびステアリン酸マグネシウムを含有する錠剤に入れる。好ましくは、該９−［２−（Ｒ）−［［ビス［［（イソプロポキシカルボニル）オキシ］メトキシ］ホスフィノイル］メトキシ］プロピル］アデニン・フマル酸（１：１）は結晶性である。好ましくは、該錠剤は７５ｍｇの９−［２−（Ｒ）−［［ビス［［（イソプロポキシカルボニル）オキシ］メトキシ］ホスフィノイル］メトキシ］プロピル］アデニン・フマル酸（１：１）、１１ｍｇの予めα化された澱粉、８．８ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、１２３．６ｍｇのラクトース一水和物および２．２ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含有する。
【０１２５】
テノフォビルを含む物質とは、テノフォビルジソプロキシル、テノフォビルジソプロキシルフマル酸塩、テノフォビルアラフェナミド、テノフォビルアラフェナミドフマル酸塩、テノフォビル水和物（ＣＡＳ番号：２０６１８４−４９−８）、テノフォビル二リン酸トリエチルアミン（ＣＡＳ番号：１６６４０３−６６−３）におけるような、そのエステルまたは塩形態および変種をいうことができる。
【０１２６】
テノフォビル誘導体は（Ｒ）−ビス（ＰＯＣ）ＰＭＰＡであってもよく、特に好ましいのは医薬上許容される担体と共に組成物に入れる。好ましくは、該化合物は患者への経口投与用である。
【０１２７】
好ましい態様において、シドフォビル誘導体は、（参照により組み入れられる）ＵＳ  ５，１４２，０５１に記載された誘導体から選択され、特に、式：
【化５５】
2015520144.tif 000085
［式中、Ｂはウラシル−１−イル、シトシン−１−イル、５−メチルシトシン−１−イル、チミン−１−イル、５−フルオロウラシル−１−イル、グアニン−９−イル、グアニン−７−イル、アデニン−３−イル、ヒポキサンチン−９−イル、２−メチルアデニン−９−イル、２−メチルチオアデニン−９−イル、２−アミノアデニン−９−イル、２−アミノプリン−９−イル、Ｎ６−ジメチルアデニン−９−イル、８−ブロモアデニン−９−イル、８−ヒドロキシアデニン−９−イル、６−ヒドロキシルアミノプリン−９−イル、６−ヒドラジノプリン−９−イル、６−チオプリン−９−イル、プリン−９−イル、およびキサンチン−９−イルよりなる群から選択される］
の化合物から選択される。
【０１２８】
好ましくは、前記選択された化合物におけるＢは、ウラシル−１−イル、シトシン−１−イル、５−メチルシトシン−１−イル、チミン−１−イル、および５−フルオロウラシル−１−イルから選択され、Ｂがシトシン−１−イルであるのが特に好ましい。
【０１２９】
本発明は、表に掲げられた、または前記にてさらに記載された本発明の化合物のいずれか１つのいずれかの医薬上活性な塩にも関する。該塩は塩酸塩、エンボニン酸塩、テオクル酸酸、メシル酸塩、アシストレート（ａｃｉｓｔｒａｔｅ）、エストレート（ｅｓｔｏｌａｔｅ）、エチルコハク酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、スティノプレート（ｓｔｉｎｏｐｒａｔｅ）、乳酸塩、メシル酸塩、酢酸塩、二酢酸塩水和物、二塩酸塩、クロルヘキシジン、ジグルコン酸塩、グルコン酸塩、安息香酸塩、リン酸塩、ヒクレート（ｈｙｃｌａｔｅ）、水和物、硫酸塩、ビス水素硫酸塩、酒石酸塩、Ｌ−酒石酸塩、フマル酸塩、マロン酸塩、マレイン酸塩、アセフィリネート（ａｃｅｆｙｌｌｉｎａｔｅ）、クエン酸塩、二亜硫酸塩、−Ｏ−ジニコチン酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、グルコン酸塩；水素−硫酸塩４−水、コハク酸塩、亜硝酸塩、ポリガラクツロン酸塩、硫酸塩２−水、二水素クエン酸塩、カルシウム、ヘミ−カルシウム、ヘミ−フマル酸塩、ナトリウム、またはカリウム塩およびそれらの混合物よりなる群から選択することができる。好ましい塩は、アデフォビルジピボキシル、テノフォビルジソプロキシルフマル酸塩（ＴＤＦ）、プラデフォビルメシル酸塩である。
【０１３０】
本発明は、表に掲げられた、または前記でさらに記載された本発明の化合物のいずれか１つのいずれかの医薬上活性なエステルにも関する。該エステルは、好ましくは、本発明による化合物のヘキサデシルオキシプロピルエステルであってよい。
【０１３１】
本発明に従って治療されるべき対象は、いずれの非−ヒト動物またはヒトでもあり得る。好ましくは、対象は哺乳動物であり、特に好ましい実施形態は、ヒトである。非ヒト−動物は、好ましくは、非−ヒト哺乳動物または鳥類であり、特に好ましくは、該動物はイヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタである。
【０１３２】
本発明によると、疼痛および疼痛に関連する疾患、例えば、掻痒または鬱病は、特に、予防的投与の意味で治療または予防することができる。本明細書中において、「予防する」または「予防」は、疼痛の絶対的予防の意味における絶対的な成功を必要としないが、病気または疼痛疾患を発生する低下した危険性、または低下した重症度を持つ疼痛の発生を示す。同様に、「治療」は絶対的な治癒と解釈されるべきではなく、疼痛または疼痛関連疾患の緩和または抑制にも関することができる。
【０１３３】
本発明に従って治療されるべき疼痛および疼痛関連疾患および病気は、急性疼痛、慢性疼痛、体細胞起源疼痛、神経障害性疼痛、心因性疼痛、熱誘導疼痛、物理的疼痛および侵害受容、一般に、痛覚過敏、あるいは前記した群にリストできない疼痛または疼痛関連疾患のいずれかの他の形態を含むことができる。特別な実施形態において、疼痛は神経障害性疼痛、炎症性疼痛、侵害受容性疼痛、リウマチ性疼痛、頭痛、背下部疼痛、骨盤疼痛、筋膜疼痛、血管疼痛、偏頭痛、創傷関連疼痛、炎症性疼痛、関節炎疼痛、糖尿病疼痛、ヘルペス後疼痛、癌からの疼痛、混合神経障害性および侵害受容性疼痛、混合疼痛または体細胞内臓疼痛から選択され、全て、急性および慢性形態の双方におけるものである。疼痛は幻想痛、失われた、または脳がもはや物理的シグナルを受け取らない身体の一部からの疼痛にも関係し得る。疼痛は、中枢神経系におけるやっかいな事象または負傷、例えば、卒中後疼痛にも関係し得る。
【０１３４】
疼痛は、一般には、２つの広いカテゴリー、急性および慢性に分類することができる。いずれかの急性または慢性疼痛の治療は本発明の主題である。急性疼痛は、通常、特異的負傷のような特異的原因を伴い、しばしば、鋭くかつ重症である。急性疼痛は突然開始し、執拗に続くのではない。慢性疼痛は長期間の疼痛であり、３カ月を超える典型的な持続を伴い、有意な精神学的および情緒的問題に導く。慢性疼痛には、一般的に、慢性および／または変性病巣によって特徴付けられる臨床的疾患が伴う。慢性疼痛の通常の例は神経障害性疼痛（例えば、有痛性糖尿病性神経障害、ヘルペス後神経痛）、リウマチ性関節炎、骨関節炎、線維筋痛症、背中疼痛、神経根症を伴うまたは伴わない背下部疼痛、頭痛、手根管症候群、癌疼痛、および慢性外科的処置後疼痛である。疼痛は、侵害受容性、炎症性および神経障害性疼痛を含めた、種々の病理生理学に従った多数の種々のサブタイプに分けることもできる。また、疼痛のいくつかのタイプは、多数のカテゴリーに分類することができ、例えば、癌に関連する疼痛は侵害受容性および神経障害性成分を有し得る。侵害受容性疼痛は、体細胞疼痛（筋肉−骨格疼痛）および内臓疼痛（腹腔の器官を含む、内臓に関連する疼痛）よりなる。体細胞疼痛の共通の原因は、ジストロフィン異常症、筋肉痛および多発性筋炎のような筋肉−骨格障害に加えて、外科的切開からの骨および外科的処置後疼痛に対するような、癌転移を含む。侵害受容性疼痛は、組織負傷−誘導疼痛、および関節炎に関連するもののような炎症性疼痛も含む。炎症性疼痛のもう１つのタイプは、機能的腸障害（ＦＢＤ）および炎症性腸病（ＩＢＤ）のような胃腸障害（ＧＩ）に関連する疼痛を含む内臓疼痛である。内臓疼痛のさらなる例は、月経困難、膀胱炎、膵臓炎および骨盤疼痛に関連する疼痛を含む。さらなる疼痛のタイプは、線維筋痛症、顎関節障害（ＴＭＪ）、刺激性腸症候群（ＩＢＳ）および筋肉−骨格疼痛のような機能不全疼痛を含む。神経障害性疼痛は、末梢または中枢神経系に対する損傷によって引き起こされる。中枢神経障害性疼痛の例は、脊髄負傷、多発性硬化症、卒中および線維筋痛症からの疼痛を含む。糖尿病および関連する代謝障害は、末梢神経障害性疼痛（糖尿病性神経障害）の共通の原因である。神経障害性疼痛の存在によって特徴付けられるヒト疾患および病理のいくつかは、限定されるものではないが、癌（癌神経障害）、ＨＩＶ神経障害、パーキンソン病、癲癇、免疫不全、ヘルペス後症候群、外傷、虚血症、坐骨神経痛、多発性硬化症、末梢神経障害、三叉神経痛、背中疼痛、幻想四肢痛、手根管症候群、中枢卒中後疼痛および慢性アルコール依存症を伴う疼痛、甲状腺機能低下症、尿毒症、脊髄負傷、およびビタミン欠乏を含む。好ましくは、疼痛は、三叉神経痛のような、ヘルペス後神経痛のような、有痛性糖尿病性神経障害のような、疼痛糖尿病性末梢神経障害のような、糖尿病性多発性神経障害のような、坐骨神経疼痛のような、神経根症のような、神経根疼痛のような、または非炎症性神経障害疼痛のような神経障害性疼痛である。もう１つの好ましい実施形態において、疼痛は背下部疼痛である。なおもう１つの好ましい実施形態において、疼痛は神経根症を伴う背下部疼痛である。なおもう１つの好ましい実施形態において、疼痛は神経根症を伴わない背下部疼痛である。なおもう１つの好ましい実施形態において、疼痛は骨関節炎を伴う。なおもう１つの好ましい実施形態において、疼痛はリウマチ性関節炎を伴う。疼痛は線維筋痛症、手術後疼痛、三叉神経痛、ヘルペス後神経痛、有痛性糖尿病性神経障害、有痛性糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性多発性神経障害、坐骨神経疼痛、神経根症、神経根疼痛、腰部疼痛から選択することができる。好ましくは、疼痛は、与えられた疼痛タイプに関連する前記した疾患によって引き起こされる。特に、疼痛のタイプは対象における唯一の疼痛タイプであり得る。例えば、好ましくは、神経障害性疼痛は冒された神経によって引き起こされるが、炎症によって引き起こされず、すなわち、神経障害性疼痛は対象における唯一の疼痛であり、非−炎症性である。もう１つの好ましい実施形態において、神経障害性疼痛は、一過性炎症のような、執拗な炎症のような、一過性または執拗な炎症が伴う。慢性疼痛は、本発明のある実施形態においては、性質上炎症性のような侵害受容性であってよい。さらに、慢性疼痛は混合侵害受容性および神経障害性であってもよい。最後に、慢性疼痛は、例えば、ある状況においては、性質上神経障害性と考えることもできる、卒中後疼痛または切断後疼痛のような、中枢または末梢神経系におけるプロセス／状態に由来する中枢起源のものであってもよい。
【０１３５】
ある実施形態において、疼痛は、ヘルペス後神経痛関連疼痛を排除してもよい。好ましくは、この排除は、化合物のファムシクロビル、シドフォビル、リバビリン、アシクロビル（ａｃｉｃｌｏｖｉｒ）／アシクロビル（ａｃｙｃｌｏｖｉｒ）、バラシクロビル（ｖａｌａｃｉｃｌｏｖｉｒ）／バラシクロビール（ｖａｌａｃｙｃｌｏｖｉｒ）、ガンシクロビル、ペンシクロビル、ファムシクロビル、ビダラビン／アデニンアラビノシド、イドクスウリジン、トリフルリジン／トリフルオロチミジン（ＴＦＴ）、エドクスジン（ｅｄｏｘｕｄｉｎｅ）／エドクスジン（ｅｄｏｘｕｄｉｎ）、ブリブジン、シタラビン／シトシンアラビノシド（Ａｒａ−Ｃ）、フォスカルネット、ドコサノール、トロマンタジン、レシキモドのためである。しかしながら、勿論、さらなる実施形態において、これらの化合物でヘルペス後神経痛を治療するのも可能である。
【０１３６】
「約」は、示された用量と同一の効果を伴うが、与えられた値から変化し得るある用量をいうのに用いられる。いくつかの実施形態において、「約」とは、与えられた値の＋／−２０％または１０％をいうことができる。
【０１３７】
好ましくは、該化合物は、疼痛または関連疾患および病気を治療または予防するのに十分な用量で投与される。投与は、例えば、単一用量投与または連続または反復投与、例えば、１日につき３回、１日につき２回、毎日、または少なくとも１日、少なくとも２日、少なくとも３日、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも４週間、少なくとも８週間またはなおより好ましくは少なくとも１２週間の間隔とし得る。好ましい実施形態においては、投与は毎日１回なされる。予防的投与は、通常、もし制御可能または予測可能であれば、予定された外科的処置において、例えば、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、８時間、１０時間、１２時間まで、または１２時間まで、または４８時間事前まで、ならびにその間のいずれかの間隔のような、予測される疼痛前の短い時間である。
【０１３８】
本発明のさらに好ましい実施形態によると、該化合物は、医薬組成物または医薬品にて、特に、鎮痛剤として提供される。組成物または医薬品は医薬担体を含んでよい。医薬担体物質は、医薬品の良好な寛容のために働き、医薬品に含有された活性な物質の良好な溶解性ならびに良好な生物学的利用性を可能とする。この例は乳化剤、増粘剤、レドックス成分、澱粉、アルコール溶液、ポリエチレングリコールまたは脂質である。適当な医薬担体の選択は、投与の方法にかなり依存する。経口投与では、液体または固体担体を用いることができ、注射では、液体の最終組成物が必要とされる。阻害性核酸のためなどの細胞標的化では、リポソームまたはマイクロソームのような適切なビヒクルを含むことができる。
【０１３９】
好ましくは、本発明に従って用いるべき医薬品または化合物は、緩衝液物質または等張物質を含む。緩衝液によって、医薬品のｐＨを生理学的状態に調整することができ、さらに、ｐＨの変動を、各々、減衰させ、または緩衝化することができる。その例はリン酸緩衝液である。等張物質は、オスモル濃度を調整するのに働き、例えば、ＮａＣｌのような無機塩のようなイオン性物質、または例えば、グリセロールまたは炭水化物のような非イオン性物質を含むことができる。
【０１４０】
本発明の化合物または医薬品は局所、腸内または非経口、特に好ましくは経口または直腸、静脈内、動脈内、筋肉内、皮下、皮内または腹腔内、経皮、経粘膜または吸入投与することができる。本発明による本発明の剤の投与の好ましい経路は、非経口経路、好ましくは、腹腔内または静脈内投与であり、静脈内投与は特に好ましい。静脈内投与は、例えば、ボーラス注射を介して、または非経口投与することができる他の剤、例えば、通常生理食塩水と組み合わせて、または組み合わせずに、長期間（例えば、３０分ないし６時間、特に１ないし３時間）にわたる連続的静脈内送達によって行うことができる。さらなる経路は経口または経皮または皮下経路を含む。特に好ましいのは経口投与である。活性な蛋白質、ペプチドまたはｓｉＲＮＡのような消化可能な剤では、非経口経路が好ましい。
【０１４１】
本発明に従って用いるべき医薬品または化合物は、経口または鼻内投与に適したように調製することができる。本発明の医薬品のこれらの投与形態は、粘膜を介しての活性な物質の迅速かつ複雑でない摂取を可能とする。鼻摂取では、点鼻剤または鼻スプレイが適している。経口投与では、固体または液体医薬品は、例えば、直接的に、または各々、溶解したまたは希釈された状態で摂取することができる。
【０１４２】
本発明に従って用いるべき医薬品または化合物は、静脈内、動脈内、筋肉内、血管内、全身、腹腔内または皮下投与のために調製することができる。この目的では、例えば、注射または輸液が適している。血流への直接的な投与は、医薬品の活性な物質が全身に分布し、標的組織または細胞、特に、末梢神経、脊髄細胞または脳細胞に迅速に到達するという利点を有する。
【０１４３】
該化合物は有効な治療用量で投与することができる。有効用量は、他の非−疼痛関連投与のための化合物で知られた用量の範囲である。特に、特異的使用では、用量は、好ましくは、ラットテストシステムのような、マウスのような、ショウジョウバエまたはげっ歯類を用いて単純なテストによって決定することができる。本発明の治療用の化合物のさらに可能な治療的用量は、これらの化合物の各々についての他の治療的用途で開示されたまたは承認されたのと同一の用量とすることができる。なおさらに可能な治療的用量は、用量のせいぜい０．１倍、用量のせいぜい０．２倍、用量のせいぜい０．３倍、用量のせいぜい０．４倍、用量のせいぜい０．５倍、用量のせいぜい０．６倍、用量のせいぜい０．７倍、用量のせいぜい０．８倍、用量のせいぜい０．９倍、用量のせいぜい１．１倍、用量のせいぜい１．２倍、用量のせいぜい１．３倍、用量のせいぜい１．４倍、用量のせいぜい１．５倍、用量のせいぜい１．６倍、用量のせいぜい１．７倍、用量のせいぜい１．８倍、用量のせいぜい１．９倍、用量のせいぜい２．０倍、用量のせいぜい２．２倍、用量のせいぜい２．４倍、用量のせいぜい２．６倍、用量のせいぜい２．８倍、用量のせいぜい３．０倍、用量のせいぜい３．５倍、用量のせいぜい４．０倍、用量のせいぜい５．０倍のような、本発明による化合物の各々についての他の治療的用途で開示されたまたは承認された用量の分率または倍数であり得る。例示的な用量は少なくとも０．０１ｍｇ／ｋｇ、少なくとも０．１ｍｇ／ｋｇ、少なくとも１ｍｇ／ｋｇ、少なくとも１０ｍｇ／ｋｇおよび／または１ｍｇ／ｋｇまで、１０ｍｇ／ｋｇまで、１００ｍｇ／ｋｇまで、１ｇ／ｋｇまで、およびそれらの間のいずれかの用量である。好ましい用量範囲は０．０１ｍｇ／ｋｇおよび１ｇ／ｋｇの間、好ましくは０．１ｍｇ／ｋｇおよび１００ｍｇ／ｋｇの間である。
【０１４４】
トメグロビルについての用量は、例えば、少なくとも０．０１ｍｇ／ｋｇ、好ましくは少なくとも０．１ｍｇ／ｋｇ、少なくとも１ｍｇ／ｋｇ、および／または１００ｍｇ／ｋｇまで、１ｇ／ｋｇまで、およびそれらの間のいずれかの用量である。好ましい用量範囲は０．０１ｍｇ／ｋｇおよび１ｇ／ｋｇの間、好ましくは０．１ｍｇ／ｋｇおよび１００ｍｇ／ｋｇの間、なおより好ましくは１および１０ｍｇ／ｋｇの間である。
【０１４５】
エムトリシタビンについての用量は、例えば、少なくとも０．０１ｍｇ／ｋｇ、好ましくは少なくとも０．１ｍｇ／ｋｇ、少なくとも１ｍｇ／ｋｇ、および／または１００ｍｇ／ｋｇまで、１ｇ／ｋｇまで、およびそれらの間のいずれかの用量である。好ましい用量範囲は０．０１ｍｇ／ｋｇおよび１ｇ／ｋｇの間、好ましくは０．１ｍｇ／ｋｇおよび１００ｍｇ／ｋｇの間、なおより好ましくは１および１０ｍｇ／ｋｇの間である。
【０１４６】
エンテカビルについての用量は、例えば、少なくとも０．０１μｇ／ｋｇ、好ましくは少なくとも０．１μｇ／ｋｇ、少なくとも１μｇ／ｋｇ、および／または１００μｇ／ｋｇまで、１ｍｇ／ｋｇまで、１０ｍｇ／ｋｇまで、およびそれらの間のいずれかの用量である。好ましい用量範囲は０．０１μｇ／ｋｇおよび１０ｍｇ／ｋｇの間、好ましくは０．１μｇ／ｋｇおよび１ｍｇ／ｋｇの間、なおより好ましくは１μｇ／ｋｇおよび０．１ｍｇ／ｋｇの間である。
【０１４７】
ファムシクロビルについての用量は、例えば、少なくとも０．１ｍｇ／ｋｇ、少なくとも１ｍｇ／ｋｇ、および／または１００ｍｇ／ｋｇまで、１ｇ／ｋｇまで、およびそれらの間のいずれかの用量である。好ましい用量範囲は０．０１ｍｇ／ｋｇおよび１ｇ／ｋｇの間、好ましくは０．１ｍｇ／ｋｇおよび１００ｍｇ／ｋｇの間、なおより好ましくは１および１０ｍｇ／ｋｇの間である。
【０１４８】
アラミフォビルについての用量は、例えば、少なくとも１μｇ／ｋｇ、少なくとも０．０１ｍｇ／ｋｇ、少なくとも０．１ｍｇ／ｋｇ、および／または１０ｍｇ／ｋｇまで、０．１ｇ／ｋｇまで、１ｇ／ｋｇまで、およびそれらの間のいずれかの用量である。好ましい用量範囲は１μｇ／ｋｇおよび１ｇ／ｋｇの間、好ましくは０．０１ｍｇ／ｋｇおよび０．１ｇ／ｋｇの間、なおより好ましくは０．１および１ｍｇ／ｋｇの間である。
【０１４９】
ラシビルについての用量は、少なくとも０．０１ｍｇ／ｋｇ、少なくとも０．１ｍｇ／ｋｇ、および／または１０ｍｇ／ｋｇまで、０．１ｇ／ｋｇまで、およびそれらの間のいずれかの用量である。好ましい用量範囲は０．０１ｍｇ／ｋｇおよび１ｇ／ｋｇの間、好ましくは０．１ｍｇ／ｋｇおよび１００ｍｇ／ｋｇの間、なおより好ましくは１および１０ｍｇ／ｋｇの間である。
【０１５０】
オパビラリンについての用量は、少なくとも０．０１ｍｇ／ｋｇ、少なくとも０．１ｍｇ／ｋｇ、および／または１０ｍｇ／ｋｇまで、０．１ｇ／ｋｇまで、およびそれらの間のいずれかの用量である。好ましい用量範囲は０．０１ｍｇ／ｋｇおよび１ｇ／ｋｇの間、好ましくは０．１ｍｇ／ｋｇおよび１００ｍｇ／ｋｇの間、なおより好ましくは１および１０ｍｇ／ｋｇの間である。
【０１５１】
該例は、本発明の疼痛のテストが、ヒト疾患および病気の治療で治療的に適用できることがよく知られている医薬化合物を明らかにしたことを示す。該化合物は、今や、疼痛および疼痛関連の二次的な病気の治療で用いることもできる。勿論、本発明による化合物の完全なリストは、新しい治療概念を提供する。
【０１５２】
本発明の化合物は、他の活性な鎮痛剤／抗−疼痛化合物と組み合わせて、好ましくはここに、または先に、または特許請求の範囲において、または表１、２および３において記載されたもの、またはここに規定された式を持つ誘導体のみと組み合わせて用いることができるか、あるいは単一の活性な鎮痛剤／抗−疼痛化合物として用いることができる。さらなる実施形態において、本発明の化合物は、テノフォビル（ＰＭＰＡ）、ダサチニブ、ＡＭＧ−７０６（モテサニブ）、ＢＩＲＥ７９６（ドラマピモド）、ＥＫＢ−５６９（ペリチニブ）、ソラフェニブ、バンデタニブ、ＣＩ−１０３３（カネルチニブ）、ＮＳＣ１６１６１３、Ｎ６−ベンジルアデノシン−５’−リン酸、ｐ−アミノベンゾイルＰＡＢ−Ｊ酸、ＮＳＣ４７０９１、シロミラスト、ニコチンアミド（ニコチンアミド）、ＩＢＭＸ、ロフルミラスト、フィラミナスト、ピクラミラスト、Ｖ１１２９４、ＣＣ−１０００４（アプレミラスト）、ＬＡＳ３１０２５（アロフィリン）、ＣＰ８０６３３（アチゾラム）、カトラミラスト／アトピク（カトラミラスト）、ＢＲＬ−６１０６３（シムピフィリン）、ダクサリプラム／メソプラム（ダキサリプラム）、ドキソフィリン、ドロタベリン、エフロキサート、エタミフィリン、エタゾレート、エトフィリン、グラウシン臭化水素酸塩（ブロンコリチン）、ＧＲＣ３８８６（オグレミラスト）、オクストリフィリン（コリンテオフィリネート）、プマフェントリン、レバミラスト、トフィミラスト、トラフェントリン、セオアニン（トラピジル）、ＧＷ  ８４２４７０（ＡＷＤ  １２−２８１）、ＣＤＰ−８４０、ＹＭ−９７６、ＣＩ−１０１８、Ｄ−４４１８、リリミラスト、ＳＣＨ−３５１５９１、ＲＰＬ−５５４、ＩＰＬ−４５５９０３（ＨＴ−０７１２）、ＧＳＫ２５６０６６、ザルダベリン、バルデナフィル、ＯＰＣ−６５３５（テトミラスト）、ＩＣ４８５、Ｌ−８２６，１４１、ＯＮＯ−６１２６、ＣＩ−１０４４、ＭＫ−０８７３、Ｔ−２５８５、Ｒ１５３３（ＭＥＭ−１４１４）、ロノミラスト（ＥＬＢ−３５３）、ＵＫ−５００，００１、ＡＮ２７２８、ＤＥ−１０３、トフィソパム、（Ｒ−トフィソパム（デキシトフィソパム）、（Ｓ）−トフィソパム（レボトフィソパム（ＵＳＡＮ））、ＥＫＢ−５６８、ＳＵ−１４８１３、ＬＹ−３３３５３１（ルボキスタウリン）、ＣＧＰ−５２４２１、ＳＫＩ−６０６（ボスチニブ）、ロスコビチン、テノフォビル（ＰＭＰＡ）、メチマゾール、アデフォビルジピボキシル（ビス−ＰＯＭ  ＰＭＥＡ）（アデフォビル）、アセタゾールアミド、ミドスタウリン（ＰＫＣ−４１２）、トザセルチブ（ＭＫ−０４５７、ＶＸ６８０）またはレスタウルチニブ（ＣＥＰ−７０１）から選択されるいずれかの１以上の化合物と組み合わせることができる。本発明の化合物と組み合わせて用いることができるさらなる化合物は、シクロプロパンカルボン酸（１Ｓ，２Ｓ）−２−（２−（Ｎ−（（３−ベンズイミダゾール−２−イル）プロピル）−Ｎ−メチルアミノ）エチル）−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−イソプロピル−２−ナフチル二塩酸塩、（５−（２−メトキシ−５−クロロ−５−フェニル）フラン−２−イルカルボニル）グアニジン、（６Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ葉酸、（Ｔ，Ｇ）−Ａ−Ｌ、１アルファ−ヒドロキシエルゴカルシフェロール、１−（１−シクロヘキシルエチルアミノ）−４−フェニルフタラジン、１−（２−メチル−４−メトキシフェニル）−４−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−６−トリフルオロメトキシ−２，３−ジヒドロピロロ（３，２−ｃ）キノリン、１−（２，３−ジクロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）−１Ｈ−インドール、１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−４−（（５−（４−フルオロフェニル）−３−ピリジニル）メチル）ピペラジン、１−（６−（（３−メトキシエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−イル）アミノ）ヘキシル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン、１−アダマンチルプロパルギルエーテル、１−アミノベンゾトリアゾール、１−アミノオキシ−３−アミノプロパン、１−ヒドラジノ−４−（３，５−ジメチル）−１−ピラゾリル−５Ｈ−ピリダジノ（４，５−ｂ）インドール、１−ヒドロキシメチルミダゾラム、１−ヒドロキシピレン、１−メチル−４−フェニルピリジニウム、１−ニトロピレン−８−オール、１−ホスファチジル−１Ｄ−ｍｙｏ−イノシトール３−リン酸、１−ステアロイル−２−オレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１，１−ビス（３’−インドリル）−１−（４−ｔ−ブチルフェニル）メタン、１，１−ジメチルブチル−１−デオキシ−デルタ（９）−ＴＨＣ、１，１，１−トリクロロ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（４−メトキシフェニル）エタン、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン、１，２−ジ−（４−スルファミドフェニル）−４−ブチルピラゾリジン−３，５−ジオン、１，２−ジアシル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１，２−エタンジチオール、１，２−オレオイルホスファチジルコリン、１，２，４−トリアジン、１，２５−ジヒドロキシ−２１−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−２３−イン−２６，２７−ヘキサフルオロコレカルシフェロール、１，２５−ジヒドロキシエルゴカルシフェロール、１，２５Ｄ３，１，３−Ｄｃｇ、１，３−ジヒドロキシ−４，４，５，５−テトラメチル−２−（４−カルボキシフェニル）テトラヒドロイミダゾール、１，３−ジプロピル−８−（３−ノルアダマンチル）キサンチン、１，３，５−トリメチルベンゼン、１，７−ジオキサ−２，６−ジアザ−４，４−ジオキサイド−４，７ａ−ジチア−３Ｈ，５Ｈ−ベンゾ（ｃｄ）ペンタレン、１０−デオキシメチノリド、１−プロパルギル−１０−デアザアミノプテリン、１０−ウンデシン酸、１０，１０−ビス（４−ピリジニルメチル）−９（１０Ｈ）−アントラセノン、１１−シス−レチナール、１１−ヒドロキシカンナビノール、１２−Ｈｈｔ、１３−Ｌｏｘ、１３−オキソ−９，１１−オクタデカジエン酸、１５  ｈｅｔｅ、１５−ヒドロキシ−１１アルファ，９アルファ−（エポキシメタノ）プロスタ−５，１３−ジエン酸、１７−（アリルアミノ）−１７−デメトキシゲルダナマイシン、１７アルファ−エチニルエストラジオール、１８４３Ｕ８９、１Ｄ−ｍｙｏ−イノシトール１，３，４，５���テトラキスホスフェート、１Ｈ−インドール、１Ｈ−ピラゾール、１Ｈ−ピラゾロ（３，４−ｂ）ピリジン、２ＡＰＢ、２−（１−（３−ジメチルアミノプロピル）−５−メトキシインドール−３−イル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）マレイミド、２−（１−メチル−４−ピペリジニル）−６−（２−フェニルピラゾロ（１，５−ａ）ピリジン−３−イル）−３（２Ｈ）−ピリダジノン、２−（２−ヒドロキシエチルスルファニル）−３−メチル−１，４−ナフトキノン、２−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−アミノ−２−イソプロピルバレロニトリル、２−（４−アミノ−３−メチルフェニル）−５−フルオロベンゾチアゾール、２−（４−モルホリノアニリノ）−６−シクロヘキシルアミノプリン、２−（４−モルホリニル）−８−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、２−（４−トルイジノ）−６−ナフタレンスルホン酸、２−（シクロヘキシルメチリデンヒドラジノ）アデノシン、２−ＡＡＦ、２−アセチルチオメチル−３−（４−メチルベンゾイル）プロピオン酸、２−ＡＧ、２−アミノ−１−メチル−６−フェニルイミダゾ（４，５−ｂ）ピリジン、２−アミノ−３，４−ジメチルイミダゾ（４，５−ｆ）キノリン、ホウ酸２−アミノエトキシジフェニル、２−ＡＰ、２−ＣＡＤＯ、２−クロロ−５−ニトロベンズアニリド、２−シアノ−３−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ヘプテン−６−イナミド、２−シアノメチルチオピリジン−４−カルボニトリル、２−シクロペンチル−５−（５−イソキノリルスルホニル）−６−ニトロ−１Ｈ−ベンゾ（Ｄ）イミダゾール、２−ＤＧ、２−ヒドロキシ−４−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシ）安息香酸、２−ヒドロキシアミノ−１−メチル−６−フェニルイミダゾ（４，５−ｂ）ピリジン、２−ヒドロキシアミノ−３−メチルイミダゾロ（４，５−ｆ）キノリン、２−ＭＥ、２−メトキシ酢酸［２−［２−［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）プロピルメチルアミノ］エチル］−６−フルオロ−１−イソプロピル−テトラリン−２−イル］エステル、２−メチル−１−（（４−メチル−５−イソキノリニル）スルホニル）ホモピペラジン、２−Ｎ−（４−（１−アジトリフルオロエチル）ベンゾイル）−１，３−ビス−（マンノス−４−イルオキシ）−２−プロピルアミン、２−ナフトール（Ｎａｆｔｏｌ）、２−オキソチアゾリジン−４−カルボン酸、２−フェニル−４−オキソヒドロキノリン、２，２，２−トリクロロエタン−１，１−ジオール、２，２’−（ヒドロキシニトロソヒドラゾノ）ビス−エタナミン、２，２’−アゾビス（２，４−ジメチルバレロニトリル）、２，２’−ビピリジン、２，２’，４，４’−テトラクロロビフェニル、２，３−ビス（３’−ヒドロキシベンジル）ブタン−１，４−ジオール、２，３−ジヒドロキシテレフタルアミド、２，３，４−トリ−Ｏ−アセチルアラビノピラノシルイソチオシアネート、２，４−ジアミノキナゾリン、２，４−チアゾリジンジオン、２１−ヒドロキシ−９ベータ、１０アルファ−プレグナ−５，７−ジエン−３−オール−２０−オン、２５−デスアセチルリファブチン、２５−ヒドロキシコレステロール、２���（ＯＨ）Ｄ３、３−（（４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−ピロロ（２，３−ｂ）ピリジン、３−（２−ヒドロキシ−４−（１，１−ジメチルヘプチル）フェニル）−４−（３−ヒドロキシプロピル）シクロヘキサノール、３−（２ｈ）−ピリダジノン、３−（シクロペンチルオキシ）−Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）−４−メトキシベンズアミド、３−アミノピラゾール、３−ベータ−（２−（ジエチルアミノ）エトキシ）アンドロスタ−５−エン−１７−オン、３−ＢＨＡ、３−ヒドロキシブタナール、３−ヒドロキシフルニトラゼパム、３−ヒドロキシキニン、３−イソブチル−１−メチル−キサンチン、３−ケト−デソゲストレル、３−メトキシ−４−アミノアゾベンゼン、３−メトキシモルフィナン、３−メトキシエストラジオール、３−メトキシコラントレン、３−ＭＩ、３，３’，４，５’−テトラヒドロキシスチルベン、３，４−ＤＣＩ、３，４，５−トリヒドロキシベンズアミドキシム、４−（３−３，４−ｐ−メンタジエン−（１，８）−イル）オリベトール、４−（３−ブトキシ−４−メトキシベンジル）−２−イミダゾリジノン、４−（４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）−１−（４−フルオロフェニル）−１−ブタノール、４−（４−（Ｎ−ベンゾイルアミノ）アニリノ）−６−メトキシ−７−（３−（１−モルホリノ）プロポキシ）キナゾリン、４−（４−フルオロフェニル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）−５−（４−ピリジル）イミダゾール、４−（５−ベンゾ（１，３）ジオキソール−５−イル−４−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ベンズアミド、４−（ベンゾジオキサン−５−イル）−１−（インダン−２−イル）ピペラジン、４−（Ｎ−メチル−Ｎ−ニトロソアミノ）−１−（３−ピリジル）−１−ブタノン、４−ＡＰ、４−アジドサリチル酸、４−ジメチルアミノ−３’，４’−ジメトキシカルコン、４−ヒドロキシ−Ｎ−デスメチルタモキシフェン、４−ヒドロキシアセトフェノン、４−ヒドロキシクマリン、４−ヒドロキシエストラジオール−１７ベータ、４−ヒドロキシノナ−２−エナール、４−ヒドロキシトリアゾラム、４−メチル−Ｎ−（３−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（（４−ピリジン−３−イルピリミジン−２−イル）アミノ）ベンズアミド、
４−フェニル酪酸、４−Ｓ−システアミニルフェノール、４−スルホフェニルメタリルエーテル、４，４’−ＤＤＥ、４，４’−ジピリジルジスルフィド、４，８−ジメトキシ−７−ヒドロキシフロ（２，３−ｂ）キノリン、４’−エピドキソルビシン、４’−Ｎ−ベンゾイルスタウロスポリン、４（２’−アミノエチル）アミノ−１，８−ジメチルイミダゾ（１，２−ａ）キノキサリン、４アルファ−フォルボール１２，１３−ジデカノン、４アルファＰＤＤ、５−（（１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）メチル）−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−プロパン酸、５−（４’−（Ｎ−ピペリジニル）フェニルアゾ）インダゾール、５−７−オキソ−ゼアエノール、５−ＡＣ、５−アセチルニューラミニル−（２−３）−ガラクトシル−（１−４）−（フコピラノシル−（１−３））−Ｎ−アセチルグルコサミン、５−アジド−１Ｈ−インドール−３−酢酸、５−ＨＴ、５−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルトリプタミン、５−Ｍｏｐ、５，１０−メチレンテトラヒドロフォレート、５，６−ジメチルキサンテノン酢酸、５’−Ｏ−（（（２−デカノイルアミノ−３−フェニルプロピルオキシカルボニル）アミノ）スルホニル）ウリジン、６ベータ−ヒドロキシコルチゾール、６−アミノクリセン−１，２−ジヒドロジオール、硝酸６−クロロ−２−ピリジルメチル、６−デオキシ−６−ブロモアスコルビン酸、６−ヒドロキシデキサメタゾン、６−メルカプトプリン、６，６’−オキシビス（２，２−ジメチルヘキサン酸）、６４Ｇｄ、７−（１，１−ジメチルエチル）−６−（２−エチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメトキシ）−３−（２−フルオロフェニル）−１，２，４−トリアゾロ（４，３−ｂ）ピリダジン、７−ベンジルアミノ−６−クロロ−２−ピペラジノ−４−ピロリジノプテリジン、７−ベンジルオキシキノリン、７−ＣＤＬ、７−ヒドロキシスタウロスポリン、７−ケトコレステロール、７，８−ＢＦ、７，８−ジヒドロネオプテリン、７’−イソチオシアナト−１１−ヒドロキシ−１’，１’−ジメチルヘプチルヘキサヒドロカンナビノール、７Ｃ３ＭＴ、７Ｈ−ピロロ（２，３−ｄ）ピリミジン、８−（（４−ブロモ−２，３−ジオキソブチル）チオ）−アデノシン３’，５’−環状一リン酸、８−（２，６−ジクロロフェニル）−１０−メチル−３−（（４−モルホリン−４−イルフェニル）アミノ）−２，４，１０−トリアザビシクロ（４．４．０）デカ−１，３，５，７−テトラエン−９−オン、８−（３−クロロスチリル）カフェイン、８−アニリノナフタレン−１−スルホン酸、８−ヒドロキシ−２−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）テトラリン、８−イソプロスタン、８，１０−ビス（（２，２−ジメチル−１−オキソプロピル）オキシ）−１１−メチル−１２３４−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ（ベータ）キノリジン−６−オン、９−（４’−アミノフェニル）−９Ｈ−ピリド（３，４−ｂ）インドール、９−アントロン酸、９−ＣＲＡ、９−ヒドロキシ−リスペリドン、９，１０−アントラキノン、９Ｈ−キサンテン、Ａ  ７１９１５、Ａ−３００−Ｉ、ａ−ＡＤＰ、Ａ７３０２５、Ａｂｂｏｔｔ、アブシキマブ、アブセレ（Ａｂｓ���ｌｅ）、ＡＢＴ−７３７、アセタミド４５、アセトン（Ａｃｅｔｏｎ）、アセトニトリル、アセチル−１１−ケトボスウェル酸、アセチルコリン、アセチルバレレノール酸、アクラルビシン、アコレン、ＡＣＯＮ、ＡＣＴ  Ｄ、アクチニウム、アクトシン、アダリムマブ、アダリン、アダノン、アドフィード、アジナゾラム、アドフィード、アドレノール、アドリン、ＡＥＢＳＦ、アエロマックス、アフロクアロン、アグマチン（ＡＧＭＡＴＩＮＥ）、エイドスバック（ＡＩＤＳＶＡＸ）、アジョエン、アジュレミン酸、アラクロール、アラデルム、アラニネート、アラット、アルコロ、アルクロニウム、アルダラ、ＡＬＤＯ、アルドリッチ、アレムツヅマブ、アルファロール、アルフェンタニル、アリムタ（ＡＬＩＭＴＡ）、アリスキレン、Ａｌｌｉ、ＡＬＬＮ、アロキサジン、アリルイソチオシアネート、アルモカラント、アロエシン、アルプレノロール、アルベスコ、ＡＭ  １３８７、ＡＭ  ２５１、Ａｍ  ８０、ＡＭＤ  ０７０、アミロライド、アミナクリン、アミンＢＢ、アミノ−ポリエチレンオキサイド−スルホネート、アミノフラボン、アミオダロン、アムロジピン、アムフォテリシンＢ、アムプレナビル、アムリノン、アムソン酸、アミグラリン、ＡＮ  ２０７、アナボレーン、アナカルジン酸、アナンダミド、アンコ（Ａｎｃｏ）、アンドログラフィス、アンドロチン、アネオール、Ａｎｇ  ＩＩ、アニソマイシン、アノン（Ａｎｏｎ）、アントシアニン、アントラ（１，９−ｃｄ）ピラゾール−６（２Ｈ）−オン、アントラセン、アントラリン、アントリシン、アントレン、抗生物質Ｇ４１８、抗生物質Ｈ１０７、アンチマイシンＡ、アニビム、ＡＰＡＰ、ＡＰＤＣ、アフィジコリン、アフロイオール、アピシジン、アピゲニン、アポシニン、アポトランスフェリン、アプレピタント、ＡＰＲＬ、ＡＱ４Ｎ、アラビノガラクタン、Ａｒａｃ、アラレン、アラシン、アレカ、アレコリン、アレエーテル、アルガトロバン、アリピプラゾール、アロン、アルテイン、アルトラ、アルバニル、アシアト酸、アシアチコシド、アスマックス、アスモール、ＡＳＴＡ、アスタチン、アステミゾール、アストラガロシドＡ、アタザナビル、ＡＴＬ  １４６ｅ、アトレル、アトルバスタチン、アトバクオン、ＡＴＲＡ、アトロピン、アウラノフィン、ＡｕＴＭ、オーキシン、アバシミベ、ＡＶＥ  ０１１８、アビクラリン、アビド、アレキセート、アクサイン、アザ−ｄＣ、アザ−デオキシシチジン、アザシクロノール、アザドク（Ａｚａｄｃ）、アザムリン、アザスピラン、アゼライン酸、アゼラスチン、アゼルニジピン、アジドルテニウム、アジン（Ａｚｉｎｅ）、アジトロマイシン、アゾビスイソブチルアミジニウム二塩化物、アゾール、アゾール類、アゾリジン、アゾフェン、アゾール、ＢＡ（ＶＡＮ）、Ｂａ  ０１０８Ｅ、バシトラシン、バクロフェン、細菌溶解物、バフィロマイシンＡｌ、バグレン、バイカレイン、バルビツレート、バルニジピン、ＢＡＹ  １１−７０８５、ＢＢ−Ｋ８、ＢＣＮＵ、ベフラビン、ベルト、ベナゼプリル、ベンダムスチン、ベニジピン、ベンザミジン、ベンズイミダゾリド、ベンゾジアゼピン、ベンゾジオキソール、ベンズフェタミン、ベンジダミンＮ−オキサイド、ベンジルアミン、ベンジルオキシカルボニルロイシル−ロイシル−ロイシンアルデヒド、ベンジルオキシカルボニルバリル−アラニル−アスパルチルフルオロ−メチルケトン、ベラクタント、ベルベリン、ベルガモッチン、ベルガプトール、ベータ−グリセロリン酸、ベータ−ラパコン、ベータ−ナフトフラボン、ベータ−プロピオラクトン、ベタネコール、ベツリン酸、ベキサロテン、ベザフィブレート、ＢＧ  ９９２８、ＢＧＣ９４５、ビアピゲニン、ＢＩＢＸ  １３８２ＢＳ、ビフェニル−４−オール、ＢＩＲＢ  ７９６、ビスインドリルマレイミドＩ、ビスインドリルマレイミドＩＩＩ、ビソプロロール、ビスペルオキソバナジウム、ビスフェノールＡ−グリシジルメタクリレート、ビゼレシン、ＢＬ１５２１、Ｂｌａ−ｓ、ブロー（Ｂｌｏｗ）、ＢＭ  ４１．４４０、ＢＭＬ  ２４１、ＢＭＳ  ３１０７０５、ＢＭＳ２０４３５２、ＢＭＳ４５３、Ｂｏ−Ｘａｎ、ボルチン、ボノペン、ホウ素、ボレリア−ブルグドルフェリ（Ｂｏｒｒｅｌｉａ−ｂｕｒｇｄｏｒｆｅｒｉ）、ボルテゾミブ、ボセンタン、ボスチニブ、ボトロセチン、ＢＰＤＥ、ＢＲ−ＩＩ、ブレーク（Ｂｒａｋｅ）、ブレジニン、ブレフェルジンＡ、ブロマゼパム、ブロモ−シス−スチルベン、ブルシン、ブリオスタチン１、ブデソニド、ブファリン、ブフラロール、ブメタニド、ＢｕＯＨ、ブピバカイン、ブプレノルフィン、ＢＵ−プロピオン（ＰＲＯＰＩＯＮ）、ブスピロン、ブスルファン、ブチオニンスルフォキシミン、ブチレート、ブチロラクトンＩ、Ｃ  １０２７、Ｃ  ７６、ＣＡＣＰ、カルシジェックス、カルシマイシン、カルフォスチンＣ、カリクリン、カンプトテシン、カネフ、カングレロール、カンナビノイド、カンナビス、カンタリジン、ＣＡＰＥ、カプサイシン、カプサイシンノイド、カプサゼピン、カルバコール、カルバマゼピン、カルバペネム、カルバペネム類、カルボベンゾキシ−ロイシル−ロイシル−ノルバリナール、カルボリン、カルボキシエチル−フェネチルアミノ−エチルカルボキサミドアデノシン、カルジオリピン、カレバスチン、カルノゾル（ＣＡＲＮＯＳＯＬ）、カラギーナン、カルバクロール、カルベジロール、カソデックス、カスポフングン、カスチシン、カテキン、ＣＢ  ３７１７、Ｃｂｄｃａ、ＣＣＰＡ、ＣＤ  ４３７、ＣＤＰ  ８４０、セフォキシチン、セレコキシブ、セファロマンニン、セファロスポリン、セファランチン、セレブロリシン、セリバスタチン、セトマクロゴール、セトロレリックス、セツキシマブ、ＣＧＰ  １２１７７、ＣＧＳ  １５９４３Ａ、ＣＧＳ  ２１６８０、ＣＨ−ＴＨＦ、ＣＨ２ＣＨＯ、カルコン、ＣＨＡＰＳ、キニン、キトサン、クロラムフェニコール、クロロフェニル−エタン、クロロフィリン、クロロフィリプト、クロルプロマジン、クロルプロファム、クロルゾキサゾン、コレスタノール、コリン、コンスリド、クロモフォア、クリシン、キモスタチン、ＣＩ１０３３、シカプロスト、シフォストジン、シグリタゾン、シラザプリル、シロミラスト、シロスタゾール、シメチジン、シナカルセット、シニタプリド、シンナミックアルデヒド、シオニン、シポールＮ、シプロフロキサチン、シプロール、シス−９、トランス−１１−結合リノール酸、シサプリド、シタロプラム、シトックス��シトルリン、クレボプリド、クレビジピン、クロバザム、コンドロイチン酸、クロファラビン、クロフィブリン酸、クロミプラミン、クロナゼパム、クロニジン、クロピドグレル、クロチアゼパム、クロザピン、クロザピンＮ−オキサイド、ＣＮＩ  １４９３、Ｃｏ  ２−１９７０、コアグリン、コルヒチン、コムパクチン、ＣＯＮＴ、コチニン、コトリム、クマリン、ＣＲＡ  ０２４７８１、ＣＲＡ  ０２６４４０、クレストール、クロダシド、クリプト−２，２，２、クリプトジン３、クリプトタンシノン、クリプトキサンチン、ＣＵＢＥ、ＣＶＴ  ３１４６、シアニジン３−ルチノシド、シアニジン−３−グルコシド、シアノギノシン−ＬＡ、シクランデレート、シクロヘキシルカルバミン酸３’−カルバモイルビフェニル−３−イルエステル、シクロヘキシル−メチル、シクロパミン、シクロペンテノン、シクロピアゾン酸、シプロヘプタジン、シプロテロン酢酸、シスタチオニン、システアミン、システイニル−ロイコトリエン、シタラビン、サイトカラシンＢ、サイトカラシンＤ、サイトカラシンＥ、Ｄ  ２２８８８、Ｄ  ２３１２９、ＤＡ  ８１５９、ダカルバジン、ＤＡＤＳＯ、ダイドゼイン、ダナプロリド、ダプソン、ダラール、ダリフェナシン、ダルナビル、ダサチニブ、ダウノルビシン、ダイフェン、ＤＢＰＣ、ＤＤＢ、ＤＤＥ、デブリソキン、デクルシン、デエチルアミノダロン、デフェリプロン、デフェロキサミン、デグエリン、デヒドロアリピプラゾール、デヒドロエピアンドロステロン硫酸塩、デヒドロキシメチルエポキシキノマイシン、デラビルジン、デルタ８−ＴＨＣ、デナガルド、デンビノビン、デニロイキンジフティトックス、デノパミン、デパス、デラムシクラン、デスエチルクロロキン、デスフルラン、デスイソブチリルシクレソニド、デスメチルアゼラスチン、デスメチルデプレニル、デバゼピド、デクスフェンフルラミン、デクスロキシグルミド、デキストロプロポキシフェン、ｄＦｄＣ、ＤＦＭＯ、ＤＨＥＡ、ＤＨＬＡ、ジ−（１−イソキノリニル）−ジ−（ピリジル−２’）ブタン、ジアベン、ジアコミット、ジアデノシン、テトラホスフェート、ジアール（Ｄｉａｌ）、ジアミド、ＤＩＡＮ、三酸化ヒ素、ジベンズアントラセン、ジシド、ジクロフェナック、ジシクロヘキシルカルボジイミド、マレイン酸ジエチル、ジエチル−ベンゾキノン−イミン、ジギコール、ジギチン、ジゴキシン、ジヒドロキン
グハオス（ｄｉｈｙｄｒｏｑｉｎｇｈａｏｓｕ）、ジヒドロキシコレカルシフェロール、ジイソプロピルフルオロホスフェート、ジルラピオール、ジルチアゼム、ジメタジオン、フマル酸ジメチル、ジメチルスルホキシド、ジメチル−ヒドラジド、ジメチルアミノ−プリン、ジムオニウム、ジニトロフェノール、ジノプロストン、ジオキシラン、ジパルミトイル、ジフェニルアラニン、ジフェニラミン、ジフェニレンヨードニウム、ジピリダモール、ジピロン、ジスコデルモリド、ジテルペン、ジチオナイト、利尿薬、ジウロン、ジビニルベンゼン、ｄｌ−Ｉｐｒ、ＤＭＧＧ、ＤＭＰＸ、ＤＭＳＯ、ドブタミン、ドカ、ドコネキセント、ドデシル−ホスホコリン、ドデシルオクタエチレングリコールモノエーテル、ドンペリドン、ＤＯＴＡ、ドキサゾシン、ドキソルビシン、ドキシサイクリン、ＤＰＣ  ６８１、ＤＰＣＰＸ、ドロキシア、ＤＴＭＣ、ドゥルシン、ドゥラパタイト、ＤＸ  ９０６５Ａ、Ｄｘｍｓ、ダイナトラ、Ｅ  １０、Ｅ  ３３３０、Ｅ−ＭＴＸ  ８０、Ｅ．Ｅ．、ＥＡＣＡ、エバスチン、エブロチジン、エキノマイシン、エコン、エコナゾール、エクテイナシジン７４３、エデト酸、エデックス、エファビレンツ、ＥＧＣｇ、ＥＧＴＡ、エレトリプタン、エリサイド、エンペシド、エナラプリル、エンドカンナビノイド、エンドモルフィン１、エネジイン、エンフルラン、エノン、エノキシモン、エンタカポン、エンテックス、エンザスタウリン、ＥＯＳ、ＥＰＣ−Ｋ（１）、ＥＰＥＧ、ＥＰＩＢ、エピバチジン、エピカール、エポプロステノール、エポキシベルガモットン、イプシロン−ビニフェリン、エラスチン、エルゴステロール−５，８−ペルオキシド、エリル、エルロチニブ、エルシン、エリック、エリスリトール無水物、エステルブト−３、エストリオール、ＥＴ１８−Ｏｍｅ、Ｅｔｆｃ  ｃｐｄ、エタクリン酸、エタン（Ｅｔｈａｎ）、エチニル−エストラジオール、エチルモルフィン、エチノジオール二酢酸、エチコール、エチドロン酸、エトドラック、エトポシド、エトリコキシブ、エトラビリン、オイフォール（Ｅｕｆｏｒ）、オイゲノール、オイパチリン、エベロリムス、エベックス、エボジン、エクセナチド、エクソスルフ、エクペクトラント、エクスチナ、エゼリン、エゼチミブ、ファセット、ファシド、ファシール、第ＩＩａ因子、ＦＡＭＰ、ファンキニン、ファルネシル−ＰＰ、ファルネシルチオサリチル酸、フェブキソスタット、フェルバメート、フェロジピン、フェンフルラミン、フェニトロチオン、フェノフィブリン酸、フェンレチニド、フェンタニル、フェルラ酸、フィリピン、フィンゴリモド、フィプロニル、フィセチン、フラニンＦ、フラボン、フラボノール、フラボピリドール、フラビル、ＦＬＣＺ、フレカイニド、フロキサシリン、フルフェナム酸、フルニトラゼパム、フルオレキソン、フルオロウラシル、フルボキサミン、ＦＯＬＡＴＥ−アナログ、フォンダパリヌクス、フォノフォス、フォルマート、ホルミル−テトラヒドロフォレート、フォルスコリン、フォサムプレナビル、フォスカルネット、ＦＲ  １２０４８０、ＦＲ  ２３５２２２、フラキシン、ＦＴＹ  ７２０Ｐ、フコイダン、フルベストラント、フマギリン、フラ−２、フラフィリン、フラモン、フリルフラミド、ガベキセート、ガドリニウム、ガドリニウムＤＴＰＡ、ガラクトセレブロシド、ガラクトマンナン、ガランギン、ガラツロネート、没食子酸、ガロゲン、ガムビエロール、ガンボギン酸、ガンマ−酪酸、ガンシクロビール、ガストリン１７、ガチフロキサチン、ゲフィチニブ、ゲルダナマイシン、ゲムフィブロジル、ゲムツズマブ、ゲンタマイシン、ゲピロン、ゲラニオール、ゲラニルクマリン、ゲストデン、ＧＦ  １２０９１８、ＧＧＴＩ２９８、ＧＩ  １２９４７１、ギンゲロール、ギンセノシドＲｄ、ギンセノシドＲｆ、ギンセノシドＲｇ１、ギンセノシドＲｈ２、ギンセノシド類、ＧＬＣａ、グリクラジド、グルミン、グリオキサール、グニジマクリン、ＧｎＲＨ、Ｇｏ  ６９７６、ゴッシポール、ＧＲ  ７９２３６Ｘ、グラミシジンＳ、グラニセトロン、グラビスタット、グロフォ、グッグルステロン、ＧＷ  ４０６４、ＧＷ  ５０１５１６、Ｈ  ８９、ハラン、ハロフギノン、ハルミン、ハルゾール、ハシウム、ＨＤＭＴＸ、ヘコゲニン、ヘクトロール、Ｈｅｅｔ、ヘレナリン、ヘミコリニウム３、ヘルビマイシン、ヘスペラジン、ヘスペレチン、ヘキサジメトリン、ヘキサレリン、Ｈｇｌｎ、ヒムバシン、Ｈｋ、Ｈｏｃｕｓ、ＨＯＥ  ３３３４２、ホノキオール、ホルネル、ＨＳ  １２００、ＨＵ  ２１１、ＨｙａｔｅＣ、ヒドキシン、ハイドライド、ヒドロモルホン、ヒドロキシクロロキン、ヒドロキシコチニン、ヒドロキシルアミン、ヒドロキシトリプロフォール、ヒホリン、ヒパック、ハイパーフォリン、ハイパーリシン、ハイペリカム−ペルフォラツム、次亜塩素酸、イベリン、ＩＢＭＸ、イボパミン、イブジラスト、ＩＣ  ８３１４２３、イカリイン、イカリチン、イシリン、ＩＣＲＦ  １９３、ＩＤＳ  ２３、イフォスファミド、イカルガマイシン、イリマキノン、イロプロスト、イマジル、イマチニブ、イミダフェナシン、イミダゾ−ピリジン、イミダゾリジン−２−オン、イミダゾリジン−オン、イミダゾリジン、イミダゾリン、イミダゾリル−ジスルフィド、イミペネム、イミジン、イミュリナ、イミュノフェロン、イムプルシン、イムレコキシブ、イムテックス、インジナビル、インジプロン、インジルビン、インドール−３−酢酸、インドール−３−メタノール、インドリン−２−オン、インドリン−オン、インフリキシマブ、インヒビンＢ、ＩＮＯｍａｘ、イノシトール−１，３，４，５−テトラキスホスフェート、イヌリン、ヨードアセタミド、ヨードメタン、ヨードレシニフェラトキシン、イオノマイシン、イオノフォア、イオパノ酸、イオフェンジレート、イパデ（ＩＰＡＤＥ）、イポメアノール（ＩＰＯＭＥＡＮＯＬ）、イレッサ、イリノテカン、イリソリドン、イサチン、イサキソニン、イソアミロール、イソブチル−メチル−キサンチン、イソドノール、イソフラボン、イソフルラン、イソール、イソリキリチゲニン、イソメトロニダゾール、イソプレノイド、イソプロピルチオガラクトシド、イソプロスタン、イソラムネチン、イソシリビンＡ、イソソルバイドジニトレート、イソチオシアネート、イソトレチノイン、イスラジピン、イストラデフィリン、イトラコナゾール、イバブラジン、イベルメクチン、イキサベピロン、ジャドマイシンＢ、ジェクシン、ＪＨＷ  ０��５、ＪＴＥ  ０１３、Ｋ  ２５２、Ｋ−ＰＡＭ、Ｋ−ＳＲ、カエムフェロール、カエムフェロール−３−Ｏ−（２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−アルファ−１−ラムノピラノシド）、ＫＡＦＡ、カケン、カマリン、カオリン、カトン８８６、ＫＢ  １４１、ケミ（Ｋｅｍｉ）、ケンパウロン、ケタミン、ケト−デソゲストレル、ケト−プグフラルファ、ケトグルタレート、キプカ、ＫＭＤ  ３２１３、ＫＭＴＢ、コージ酸、ＫＲ−３１５４３、ＫＲＭ  １６４８、Ｌ  ３６５２６０、Ｌ  ７４０，０９３、Ｌ−４５４，５６０、Ｌ−６９６，４７４、Ｌ−Ｔ３、ＬＡＡＭ、ラシジピン、ラクタシスチン、ラクチゾール、ラモトリジン、ラノール、ランソプラゾール、ラパチニブ、ラキニモド、ラトルンクリンＡ、ラトルンクリンＢ、ラベンドゥスチンＡ、ＬＢＨ５８９、レフルノミド、レナリドミド、レンドルム、レンチナン、レプトマイシンＢ、ロイコボリン、ロイコトリエンＣ４、ロイコトリエンＤ４、ロイコトリエン類、ロイペプチン、レバミソール、レビトラ、レボブピバカイン、レボノルゲストレル、レブゲン、リアロゾール、リドカイン、リロプリストン、リポエート、リポフェクタミン、リポタイコ酸、リポキシン、リスサミンローダミンＢ、リソコール酸、ＬＭＷＨ、ＬＮＡＣ、ロナファルニブ、ロペラミド、ロピナビル、ロラタジン、ロラゼパム、ロレックス、ロルグルマイド、ロサルタン、ロバン、ロキシグルマイド、ＬＵＦ  ５８３１、ルペオール、ルテオリン、ＬＹ  １１７０１８、ＬＹ  ２９３１１１、ＬＹ２３１５１４、リコペン、リソホスファチジル酸、リソホスファチジルコリン、リソホスファチジルグリセロール、リシル−アルギニル−アラニル−リシル−アラニル−リシル−スレオニル−スレオニル−リシル−リシル−アルギニン、Ｍ＆Ｂ２２９４８、マリックス、マニジピン、マヌマイシン、マラビロック、マトリン、ＭＣＹＳＴ−ＬＲ、Ｍｅ−ｎｌｅ−ａｓｐ−ｐｈｅ−ＮＨ２、ミードエタノールアミド、ＭｅＡｓＯ（ＯＨ）２、メブマール、メクロレタミン、メドロキシプロゲステロン１７−酢酸、メフェナム酸、メガロマイシン、メラルソプロール、メラトール、メレチン、メリッテン、メロキシカム、メルファラン、メマンチン、メナジオール、メンヘーデン油、メントフラン、メペリジン、メフェニトイン、メサラミン、メサトン、Ｍｅｔｈ、メタナンダミド、メタンチオスルホネートエチルアンモニウム、メチマゾール、メチオニル−ロイシル−フェニルアラニン、メトルファン、メトキサレン、メトキシ−プソラレン、メトキシアミン、メトキシクロール、メトキシモルフィナン、クロロギ酸メチル、メチルグリシン、メチルパラベン、サリチル酸メチル、メチルトリプトファン、メチル−ドーパ、メチル−ホスホロチオエート、メチル−ピリジニウム、メチルアミン、メチラミルニトロソアミン、メチレン−テトラヒドロフォレート、メチレンテトラヒドロフォレート、メチルグリオキサール、メチルナルトレキソン、メチルオキシダニル、メチルパラベン、メチルホスフェート、メチルプレドニゾロン、メチルキサンチン、メトクロプラミド、メトピロン、メトリボロン、メバロン酸、ミカフンギン、ミコナゾール、ミクトノルム、ミダゾラム、ミフェプリストン、ＭＩＩＩ、ミグリノン、ミモシン、ミトラザピン、Ｍｉｔ−Ｃ、ミトラマイシン、ミトトラッカー−レッド、ミトキサントロン、ミゾラスチン、ＭＬＮ８０５４、モファロテン、モネンシン、モノ−Ｎ−デメチルアジナゾラム、モノ（２−エチルヘキシル）フタレート、モノエチルグリシンキシリダイド、モノメチルアルソン酸、モノテルペン、モヌロン、モリン、モルホリン、モルシン、モテキサフィンガドリニウム、モツポリン、モキシフロキサシン、ＭＰＥＧ、ムラグリタザール、ムタリポシンＩＩ、マイコフェノール酸、ミコーゼ、ミオコール、ミリセチン、ミキソチアゾール、Ｎ−（２−シクロヘキシルオキシ−４−ニトロフェニル）メタンスルホンアミド、Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）メタクリルアミド、Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル）−２−メチル−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパナミド、Ｎ−（３−メトキシフェニル）−４−クロロシンナムアニリド、Ｎ−（３−オキソドデカノイル）ホモセリンラクトン、Ｎ−（４−（６−（４−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イルオキシ）ベンゾ（ｄ）チアゾール−２−イル）アセタミド、Ｎ−（４−（６−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピリミジン−４−イルオキシ）ベンゾチアゾール−２−イル）アセタミド、Ｎ−（４−シアノ−ベンゾ（ｂ）チオフェン−２−カルボニル）グアニジン、Ｎ−（５−（（（５−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキサゾリル）メチル）チオ）−２−チアゾリル）−４−ピペリジンカルボキサミド、Ｎ−アセチルシステインリシネート、ｎ−アセチルムラミル−１−アラニル−ｄ−イソグルタミン、Ｎ−アセチルノイラミン酸、Ｎ−デスメチルクロバザム、Ｎ−エチルマレイミド、Ｎ−メチル−Ｎ−（トリメチルシリル）トリフルオロアセタミド、Ｎ−メチルスルホニル−６−（２−プロパルギルオキシフェニル）ヘキサナミド、Ｎ−オレオイルドーパミン、Ｎ−フェニル−１−ナフチルアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン、Ｎ（６）−シクロヘキシル−２−Ｏ−メチルアデノシン、Ｎ（６）−シクロペンチルアデノシン、Ｎ３−ＩＱ、ナドロパリン、ナフチフィン、ｎａｌ−ＮＨ２、ＮＡＬＳ、ナンチャングマイシン、ナプロキセン、ナラトリプタン、ナルボノリド、ナリゲニ
ン、ナルコチル、ナゾール、ナタリズマブ、ナテグリニド、ナキシ、ネビボロール、ネファゾドン、ネフィラセタム、ネルフィナビル、ネオマイシン、ネオプテリン、ネオスチグミン、Ｎｅｕｔ、ネビラピン、ＮＦＢＡ、ニアルク、ニカルジピン、ニフルム酸、ニメスリド、ニオブ、ニテカポン、ニトロアニリド、ニトロアスピリン、ニトロフラン類、ニトロピレン、ニトロソアミン類、ニトロソアナバシン、ニトロソシステイン、ニトロスリンダック、ニザチジン、ＮＫ  １０４、ＮＫ３１４、ＮＭＤＡ、ＮＮ  ７０３、Ｎｏａｎ、ノビレチン、ＮＯＣ  １８、ノコダゾール、ノズラリン、ノズラリンｖ、ノラトレキセド、ノノキシノール、ノラルフェンタニル、ノルブプレノルフィン、ノルクロザピン、ノルジヒドログアイアレチン酸、ノルエチンドロン、ノレキシミド、ノルフルオキセチン、ノルゲストレル、ノルハルマン、ノルケトベミドン、ノルラウダノソリン、ノルメペリジン、ノルチリジン、ノルベラパミル、ノボビオシン、ＮＳ−１８７、NＳＣ  ２３７６６、ＮＳＣ  ３６６１４０、ＮＳＣ  ６６３２８４、ＮＳＣ−１３４７５４、ＮＵ２０５８、ヌムベロン、ヌトリン３、ＮＶＰ−ＡＥＷ５４１、ナイロン、Ｏ−（クロロアセチルカルバモイル）フマギロール、Ｏ−デスエチルレボキセチン、Ｏ−Ｄｕｅ、Ｏ−キノン、オボバトール、ＯＣＤＤ、オクタンジオール、オクトキシノール、オクトレオチド、オカダ酸、オランザピン、オレフィン類、オレオイルエタノールアミド、オルメリン、オルメサルタン、オロモウシン、オロモウシンＩＩ、オルチプラズ、オマリズマブ、オメガ−アガトキシン、オメガ−コノトキシンＧＶＩＡ、オメガ−Ｎ−メチルアルギニン、オメプラゾール、オメプラゾールスルホン、オナプリストン、ＯＮＣＢ、オンダンセトロン、ＯＮＯ４８１９、オプテフ（Ｏｐｔｅｆ）、ＯＲ  １２４６、オロキシリンＡ、オルフェナドリン、オステン、オステウム、ＯＳＵ  ０３０１２、オウアバイン、オボックス（ＯＶＥＸ）、オベックス（Ｏｖｅｘ）、オキサリプラチン、オキサロール、オキサスピロジオン、オキサトミド、オキサゼパム、オクスカルバゼピン、オキソトレモリン、オキソトレモリンＭ、オキシモルフォン、オキシントモデュリン、オキシトロール、ｐ−ＡＢＡ、ｐ−ＸＳＣ、ｐ−キシロール、パクリタキセル、パエオノール、パラジウム、パルミトレエート、パルミトイル、パルミトイルカルニチン、パミドロネート、パナキサジオール、パネポキシドン、パントプラゾール、パパベリン、ｐａｐｉｔｅ、ＰＡＰＰ、パレコキシブ、パロキセチン、パルサール、パルテノリド、ＰＣ  ３１４、ＰＣＡ  ４２３０、ＰＣＳＯ、ＰＤ  １３４３０８、ＰＤ  １４４７９５、ＰＤ  １８０９８８、ＰＤ  ９８０５９、ペクチン、ペメトレキセド、ペニシリン、ペナイト、ペンタガストリン、ペントキシフィリン、ペプロマイシン、ペパーミント油、ペプスタチンＡ、ペラジン、ペルゴリド、ペリロール、ペリリンフ、ペリオデート、ペロスピロン、ペロブスカイト、ＰＦＰＡ、フェベスチン、フェン、フェノレート、フェノール類、フェノキソジオール、フェンプロクモン、フェンテルミン、フェニルプロピオンアミド、フェニル−ピリジニウム、フェニトイン、フェオフォルバイドａ、���ロレチン、ＰＨＯＢ、フォレート、フォルボール、フォルボール１２−フェニルアセテート１３−アセテート２０−ホモバニレート、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルイノシトール４，５−二リン酸、ホスファチジルイノシトールリンりん酸、ＰｔｄＩｎｓ（４，５）Ｐ２、フィタン酸、ピシバニル、ピクリン酸、ピフィトリン、パイロット、ピメクロリムス、ピオグリタゾン、ピペコロキシリダイド、ピペリジン、ピペリン、ピラ、ピリニクス酸、ピロキシカム、ＰＫＣ４１２、プルムバギン、プルロニックｐ８５、ＰＭＤＴ、ＰＭＰＡ、ＰＭＳＦ、ＰＮＰＰ、ポドフィロトキシン、ポリドカノール、ポリ−ガンマ−グルタメート、ポニシジン、ポラクタントアルファ、ポサコナゾール、テルル酸カリウム（ＩＶ）、ＰＱＱ補因子、プランルカスト、プラバスタチン、プラゾシン、ＰＲＤＬ、前駆体ｍｒｎａ、プレドニゾン、プレグナン、プレグナン類、プレグナノロン、プレグネノロン１６アルファ−カルボニトリル、プレグニル、プロイシン、プリミドン、プロアジフェン、プロアントシアニジン類、プロベネシド、プロブコール、プロカシル、プロセトフェン、プロシアニジンＢ２、プロジックス、プロラクチン、ポリメリック、プロカフェノン、プロパンスルホネート、プロポフォル、プロピルプラゾールトリオール、プロピン、プロストラチン、プロトパナキサジオール、プロトパナキサトリオール、ＰＳ  １５、プソイドヒペリシン、プソイドモナス−エキソトキシン、プソラレン類、プシコシン−３’−スルフェートエステル、ＰＴＢＰ、プテリジン、プテロスチルベン、ＰＵＲＡＣ、ピューロマイシン、プトレシン、ピオシアニン、ピラ、ピラノン、ピラゾール、ピレトリン類、ピリダジン、ピリメタミン、ピリミジン−２−オンベータ−リボフラノシド、パイロ、ピロガロールスルホンフタレイン、ピロール−２−カルボン酸、ピロリジンジチオカルバミン酸、ピロロアゼピノン、キングカイリング（Ｑｉｎｇｋａｉｌｉｎｇ）、ケルシトリン、ケチアピン、キシファール、キナゾリン、キノリニウム、キンピロール、キヌクリジン−３’−イル−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシレートモノスクシネート、キヌプリスチン−ダルフォプリシチン、Ｒ−１３８７２７、Ｒ−９９２２４、ラロキシフェン、ラルチトレキセド、ラミプリル、ラミプリラート、ＲＡＭＰ、ラニチジン、ＲＡＰＡ、ラサギリン、レバミピド、レボキセチン、レミフェンタニル、レンザプリド、レパグリニド、レシニフェロトキシン、レシキモド、レタルデックス、リアコン、リバビリン、リボフラビン、リファブチン、リファマイシン類、リフォシン、リモナバント、リセドロン酸、リスペリドン、リストセチン、リトナビル、リツキシマブ、Ｒｏ  １３−８９９６、Ｒｏ  ２３−７５５３、Ｒｏ  ２３−７６３７、Ｒｏ  ２４−７４２９、Ｒｏ  ３１−６２３３、Ｒｏ  ３１−７５４９、Ｒｏ  ３１−８２２０、ＲＯ４３８３５９６、ロビテット、ロフェコキシブ、ロフルミラスト、ロキタマイシン、ロリプラム、ロミデプシン、ルーペロール、ロピバカイン、ロスコビチン、ロシグリタゾン、ロスマリン酸、ロスバスタチン、ロキシスロマイシン、ロゼビン、ＲＰＲ  １２１���５６、ＲＵ  ５８６６８、ルボキシスタウリン、ルゴシンＥ、ルテカルピン、ルチン、Ｓ−（ベータ−ｐ−メトキシプロピオフェノン）チアミン、Ｓ−ニトロソ−Ｎ−アセチルペニシラミン、Ｓ−ニトロソチオール類、Ｓ−フェニル−Ｎ−アセチルシステイン、サバルビシン、サブコメリン、サフィンゴール、サフロール、ＳＡＧＡ、ＳＡＨＡ、サイコサポニン、サリシン、サルビン、サマリウム、ＳＡＭｅ、サンギナリン、サポゲニン類、サキナビル、サラサール、サルナ、サウキノン、サキサチリン、ＳＢ  ２１８０７８、ＳＢ  ２２５００２、ＳＢ  サラサール、サルナ、サウキノン、サキサチリン、ＳＢ  ２１８０７８、ＳＢ  ２２５００２、ＳＢ  ４１５２８６、ＳＢ−７０５４９８、スカンジウム、ＳＣＨ  ６６７１２、シザンドレール（ｓｃｉｚａｎｄｒｅｒ）Ａ、スコパロン、スコポレチン、スコア、ＳＤＸ  ３０８、セレギリン、セオカルシトール、セパック、セラド、セルチンドール、セボフルラン、ＳＥＷ２８７１、シコニン、シデロフォア、シルデナフィル、シルベストロール、シリビン、シンカリド、シゾフィラン、ＳＫ−７０４１、ＳＫ＆Ｆ  １０６５２８、ＳＭ  ７３６８、ナトリウムペントサンポリスルフェート、サリチル酸ナトリウム、ソラフェニブ、ソルビニル、ソルボ、ソルボース、スピログルミド、スピロノラクトン、クワモシン、ＳＲ  １４４５２８、ＳＲ  ２７８９７、ＳＲ  ４８６９２、ＳＲ  ８０３２７Ａ、ＳＲ  ９０１０７Ａ−ＯＲＧ  ３１５４０、ＳＴ  ６３８、スタリマイシン、スタノゾロール、スタウロスポリン、ステアリン、ステレオイソメリズム、ステビオール、ステビオシド、ＳＴＩＬ、スチルベン−ジスルホネート、スチルベン類、スティム、ストレプトマイシン、スチレン、スチレン−メチルメタクリレートコポリマー、ＳＵ  ５４１６、ＳＵ  ６６６８、ＳＵ  ９５１６、セベレート、スベロシン、スクシニックセミアルデヒド、スフェンタニル、スルドックス、スルファドキシン−ピリメタミン、スルファメタジン、スルファメトキサゾールヒドロキシルアミン、スルファフェナゾール、スルファサラジン、スルフェートセルフィン、スルフェート−スルフェート、スルフィド窒素（．）、スルフィンピラゾン、スルホ−Ｎ−スクシンイミジルオレエート、スルホ−スクシンイミジル−オレエート、スルホガラクトシルグリセロリピド、スルホン類、スルホン酸、スルホニル−フェニル−エチル、スルホラファン、スリンダック、スリンダックスルホン、スルトプリド、スニチニブ、シントス、Ｔ  ００７０９０７、Ｔ  ０９０１３１７、タクリン、タクロリムス、タダラフィル、タモゲル、タモキシフェン、タンドスピロン、タンゲレチン、タンシノン、タウロコール酸、タウロデオキシコール酸、タウロウルソデオキシコール酸、タウトマイセチン、タキソテール、ＴＢＤＺ、ＴＢＨＱ、ＴＣＡＴ、テクネチウム、テガフル、テレオシジン、テリスロマイシン、テマゼパム、テモゾロミド、テムシロリムス、テルビナフィン、テレフタル酸、テルフェナジン、テリフルノミド、テレイン、テリテレムＡ、テリトレムＢ、テリトレムＣ、テルチアピン、テトラ−ミュー３−スルフィド−テトライロン、テトラクロロエテン、テトラデカノイル−フォルボール−アセテート、テトラヒドロカンナビノール、テトラメチルローダミン、テトラメチルシラン、テトラフェン、テトラプレノール、テトラスルファニド、サリドマイド、タプシガルギン、チアミンジスルフィド、チアゾール、チアゾリジンジオン、チオアセタミド、チオアセタゾン、チオベンズアミド、チオコラリン、チオール、チオペンタール、チオレドキシンジチオール、チオリダジン、チオシトレプトン、トロンビン受容体ペプチドＳＦＬＬＲＮＰ、トロンビントクシマ、トロンボキサンＡ２、トロンボキサンＢ２、チミノース、チモール、チモキノン、チロトロピン、チクロピジン、チリジン、チプラナビル、チリラザド、チタン合金（ＴｉＡｌ６Ｖ４）、ＴＭＣ−９５Ａ、Ｔｍｎｄｇａ、ＴＭＳＩ、トブレックス、トコトリエノール、トフィソパム、トルレスタット、トルテロジン、トルエン、トルエン−ジチオール、トピラメート、トポテカン、トレミフェン、トシルアルギニンメチルエステル、トシルリシンクロロメチルケトン、トシルフェニルアラニルクロロメチルケトン、ＴＰＮ＋、トレーサー、トラマドール、トランス−レスベラトロール、トラスツズマブ、トラゾドン、トレモード、トレモリン、トレチノイン、トリアド、トリアムシノロン、トリアゾラム、トリアゾール、トリブチルスタナン、トリコレスタチン、トリクロサン、トリエチルアミン、トリフルオペラジン、トリメチルアミノカルボキシルジヒドロボラン、トリオクチルホスフィンオキサイド、トリオレイン、トリプテリン、トリプトリド、トリテルペノイド、トログリタゾン、トロレアンドマイシン、ＴＴＮＰＢ、ツボカプサノリドＡ、ツニカマイシン、ツルフォスチンＡＧ  １４７８、チルフォスチンＡＧ−４９０、チルフォスチンＡＧ１７、Ｕ  ０１２６、ウビゾール、ウフール、ＵＫ  １５７１４７、ウプリマ、酢酸ウラニル、ウレタン、ウレックス、ウリナスタチン、ウルソ、ＵＳＡＮ、バレレン酸、バルスポダール、ベンラファキシン、ベラパミル、ベルルカスト、ベスナリノン、ビアグラ、ビジル、ビンクリスチン、ビンフルニン、ビノレルビン、ビンポセチン、ビオラセイン、ビラ−Ａ、ボリコナゾール、ボロゾール、ＶＸ６８、ワルファリン、ＷＡＹ−１６９９１６、Ｗｉｎ  ５５２１２−２、ウィサフェリンＡ、ＷＬＮ：ＱＲ  ＢＧ、ＷＬＮ：ＲＶＲ、ＷＬＮ：ＺＳＷＲ、キサントフモール、Ｘａｘａ、キシリット、Ｙ  ２７６３２、イリステー
ト、Ｚ  ３３８、ザフィルルカスト、ザルシタビン、ザルダベリン、ＺＤ  ９３３１、ゼアラ−レノン、ゼルドックス、ゼルムボン、ジドブジン、ジロイトン、ゾコール、ゾピクロン、ザイモサン、トロスピウム塩化物、バルプロ酸から選択されるいずれかの１以上の化合物と組み合わせることができ。これらの化合物は（参照により組み入れられる）特許出願番号ＰＴＣ／ＥＰ２０１１／０６９９８６に記載されている。
【０１５３】
本発明は、特に、例えば、疼痛感覚または伝達に関与する生化学的シグナリング経路の変調によって疼痛シグナリングを低下させるための、１以上の本発明の化合物の細胞への投与にも関する。該細胞は、疼痛または熱感受性神経細胞を含めた、および／または好ましくは脊髄細胞、脳細胞または末梢神経細胞から選択された神経細胞であり得る。該細胞は、視床、Ｓ１およびＳ２体性感覚皮質、帯状束、扁桃、視床下部、または運動皮質のような「疼痛マトリックス」のものであり得る。本発明の投与は、疼痛または痛覚過敏、またはいずれかの他の形態の疼痛または疼痛関連状態または疾患の対象における治療、緩和または予防のためであってよい。
【０１５４】
さらなる態様において、本発明は、疼痛の抑制または活性化、好ましくは抑制を含めた変調のためにテストすることを含む、疼痛の治療に適した活性の化合物をスクリーニングする方法に関する。該テストは、本発明による化合物を実施例に記載された疼痛の細胞またはモデル動物に投与し、例えば、化合物無し、またはビヒクルのみ、または疼痛に対して効果を有することが知られた化合物が投与された場合に観察される正常なレベルと比較した場合に挙動の読みの評価によって、疼痛感覚または応答の偏差を検出することを含むことができる。特に好ましいテストは、ショウジョウバエ、または好ましくはラットのような好ましくはマウスのような好ましくはげっ歯類のような動物モデルを用い、疼痛に暴露された場合の挙動変化について化合物をテストすることを含み、そのようなげっ歯類テストは実施例に開示される。最適な用量に対するさらなる情報はこれらのテストで得ることができる。
【０１５５】
本発明の態様において、以下のことが主張される：対象において疼痛を治療または予防するのに用いられる表１ないし３のいずれかの化合物から選択された治療化合物。
【０１５６】
なおもう１つの態様において、以下が主張される：対象において疼痛を治療または予防するのに用いられる表１ないし３のいずれかの化合物またはその誘導体から選択される治療化合物のいずれかの塩。
【０１５７】
なおもう１つの態様において、以下が主張される：対象において疼痛を治療または予防するのに用いられる表１ないし３のいずれか１つの化合物またはその誘導体から選択される治療化合物のいずれかのエステル。
【０１５８】
なおもう１つの態様において、以下が主張される：対象において疼痛を治療または予防するのに用いられる表１ないし３のいずれか１つの化合物またはその誘導体から選択される治療化合物のいずれかのエステルのいずれかの塩。
【０１５９】
本発明を以下の図面および実施例によってさらに説明する。
【図面の簡単な説明】
【０１６０】
【図１】神経障害性疼痛の慢性収縮負傷モデルにおける抗−疼痛化合物の有効性テストを示す。Ａ：実施例１．３に記載されたＣＣＩモデルにおけるプレガバリン（陽性対照）およびアデフォビルについてのＶｏｎ  Ｆｒｅｙ（フォンフレイ）のアッセイ。データは、平均値±ＳＥＭ、ｎ＝８−１０として表す。外科的処置後の逃避閾値と比較したＭａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ（マンホイットニイ）Ｕ検定によって有意に差がある。＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００１。Ｂ：実施例１：３に記載されたＣＣＩモデルにおけるプレガバリンおよびテノフォビルについてのＶｏｎ  Ｆｒｅｙのアッセイ。データは、平均値±ＳＥＭ、ｎ＝８−１０として表す。外科的処置後の逃避閾値と比較したＭａｎｎ−Ｗｈｉｔｅｎｙ  Ｕ検定によって有意に差がある＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００１。
【０１６１】
【図２】炎症性疼痛のフロイントの完全アジュバントモデルにおける抗−疼痛化合物の有効性テストを示す。Ａ：実施例３．３に記載されたＣＦＡモデルにおけるインドメタシン（陽性対照）およびテノフォビルについてのＶｏｎ  Ｆｒｅｙのアッセイ。データは、平均値±ＳＥＭ、ｎ＝６−１０として表す。Ｔ＝０足逃避閾値と比較してＭａｎｎ−Ｗｈｉｔｅｎｙ  Ｕ検定によって有意に差がある（＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００１）。Ｂ：実施例３．３に記載されたＣＦＡモデルにおけるインドメタシンおよびアデフォビルについてのＶｏｎ  Ｆｒｅｙのアッセイ。データは、平均値±ＳＥＭ、ｎ＝８−１０として表す。Ｔ＝０足逃避閾値と比較してＭａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ  Ｕ検定によって有意に差がある（＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００１）。
【０１６２】
【図３】抗−疼痛化合物のテスト、急性炎症性疼痛モデルを示す。実施例３．３．１に記載されたビヒクル対象およびトメグロビルについての同側および反対側四肢の間の体重負荷差（％）。データは、平均値、テスト群当たりｎ＝７−８動物として表す。
【０１６３】
【図４】抗−疼痛化合物のテスト、急性炎症疼痛モデルを示す。実施例３．３．２に記載されたビヒクル対照およびエムトリシタビンについての同側および反対側四肢の間の体重負荷差（％）。データは、平均値、テスト群当たりｎ＝７−８動物として表す。
【０１６４】
【図５】抗−疼痛化合物のテスト、急性炎症性疼痛モデルを示す。実施例３．３．３に記載されたビヒクル対照およびエンテカビルについての同側および反対側四肢の間の体重負荷差（％）。データは、平均値、テスト群当たりｎ＝７−８動物として表す。
【０１６５】
【図６】抗−疼痛化合物のテスト、急性炎症性疼痛モデルを示す。実施例３．３．４に記載されたビヒクル対象およびファムシクロビルについての同側および反対側四肢の間の体重負荷差（％）。データは、平均値、テスト群当たりｎ＝７−８動物として表す。
【発明を実施するための形態】
【実施例】
【０１６６】
ヒト疼痛の動物モデルの基本的な原理は、接触（機械的異痛）および温度（冷感異痛）に対する過敏のような、特徴的な挙動および物理的応答をもたらす生物における疼痛−様状態の誘導を含む。潜在的鎮痛剤の有効性の評価は、これらの徴候を減衰し／緩和する該化合物の能力に基づいて決定される。
【０１６７】
実施例１：動物モデルで−慢性収縮負傷における慢性疼痛の評価
ＢｅｎｎｅｔｔおよびＸｉｅ慢性収縮負傷（ＣＣＩ）モデルは、単発性神経障害性疼痛のモデルである（Ｂｅｎｎｅｔｔ  ａｎｄ  Ｘｉｅ，  １９８８）。げっ歯類を外科的手法に付し、そこでは、中央大腿部レベルにおいて坐骨神経の周りに腸結紮が緩く結ばれる。神経障害の徴候は、各々、Ｖｏｎ  Ｆｒｅｙ毛髪および冷たいプレートからの足逃避を用いて測定される、接触性異痛および冷感異痛を含めた以下の日数にわたって手術した足に発生する。手術した動物は、熱的痛覚過敏、感覚求心路の異所性および自然発生ファイアリングを、足の自切、リッキングおよび警戒、および睡眠構造異常を含めた自然発生の疼痛の他の徴候も呈する（Ｂｌａｃｋｂｕｒｎ−Ｍｕｎｒｏ  ａｎｄ  Ｅｒｉｃｈｓｅｎ，２００５）。さらに、電気生理学的実験は、後角および他の箇所における感覚神経過剰興奮および中枢増感双方の存在を示した（Ｂｌａｃｋｂｕｒｎ−Ｍｕｎｒｏ  ａｎｄ  Ｅｒｉｃｈｓｅｎ，２００５）。ＢｅｎｎｅｔｔおよびＸｉｅモデルは予測される有効性を有すると考えられる。というのは、８８％の一致がモデル動物における活性（いずれかの終点）および神経障害性疼痛における臨床的有効性の間で観察されているからである（Ｋｏｎｔｉｎｅｎ  ａｎｄ  Ｍｅｅｒｔ  ２００３）。ＮＳＡＩＤを含めた多数の薬物クラスが、神経障害性疼痛の臨床的処置において有効でなく、外科的処置の初期段階における炎症の存在に拘わらずＢｅｎｎｅｔｔモデルにおいて徴候を緩和しない（例えば、Ｓｃｈａｆｅｒｓ  ｅｔ  ａｌ．，２００４；Ｔａｋａｈａｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，２００４，ＬａＢｕｄａ  ａｎｄ  Ｌｉｔｔｌｅ，  ２００５）。人における糖尿病性末梢神経障害に関連する神経障害性疼痛を含めた種々のタイプの（慢性）疼痛の治療で承認された薬物であるプレガバリンは、ＣＣＩモデルにおいて疼痛の徴候を緩和するにおいて効果的である。
【０１６８】
実施例１．１テスト系
ＣＣＩ外科的手法は以下のように行われる：雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ（スプラーグドーリー）ラットを、共に実施例１．２に従って、２日にわたる５ないし１０分の期間の間の機械的テスト装置に、および１０℃に設定された冷たいプレートに３分間１回慣らした。慣らしに続き、動物は、イソフルラン下での麻酔、左（同側）後足の剃毛および防腐剤でのスワッビングを必要とするＣＣＩ外科的手法、続いての、ナトリウムペントバルビトンの投与を受ける。切開を行って、クロムを含むネコ腸の４つの緩い結紮で結んだ左坐骨神経を明らかとする。露出された筋肉を非−吸収性絹で縫合し、創傷を外科クリップで閉じる。
【０１６９】
動物を数時間の外科処置後において、およびその後毎日のベースでモニターする。悪い健康または自切の徴候を示す動物を実験から取り除く。外科的処置からほぼ１２および１８日後、動物をＶｏｎ  Ｆｒｅｙ毛髪および冷たいプレートに関する感受性について再度評価する。機械的（４ｇ以下の圧力において移動させた同側後足）および手術した（同側）後足における熱的刺激（７８秒以下の逃避潜伏期間）に対する過敏についての予め規定された基準を満足する動物対象をベースラインの機械的および冷感覚のスコアに従って割り当てて、各群において８ないし１２匹の動物のバランスが取れた処理群を得る。
【０１７０】
実施例１．２：テスト装置
機械的異痛は、Ｖｏｎ  Ｆｒｅｙの毛髪によって評価する。これらは、その各々が、臨界的な圧力（１．４、２、４、６、８、１０、１５ｇ）がかけられた場合に曲がる、漸進的厚みの一連のワイヤよりなる。動物を、ワイヤ・メッシュ・トレイ上に静止する床がないパースペックス・テスト・ボックスに入れる。次いで、動物が不快感を感じ、足を動すか、またはＶｏｎ  Ｆｒｅｙの毛髪にかけられた圧力が臨界レベルを超え、それが曲がることが観察されるのいずれかまで、Ｖｏｎ  Ｆｒｅｙの毛髪をメッシュフロアを通じて左および右後足の裏に適用する。最高の格付けを持つＶｏｎ  Ｆｒｅｙ毛髪を用い、疼痛応答（足が動かされる）が登録されるか、または１５ｇのカットオフに到達するのいずれかまで、Ｖｏｎ  Ｆｒｅｙの毛髪を昇順で適用する。毛髪は、ほぼ１Ｈｚの周波数において、各かかとに８ないし１０回適応する。プローブに応答してもし四肢が動けば、さらなるテストを停止し、機械的な刺激に対する感度に到達したと見なされる。
【０１７１】
冷たさに対する感度（冷感異痛）は、動物対象を１０℃に保たれた冷たいプレート上に置くことによって評価される。各後足を冷たいプレートから持ち上げ除く潜伏期間（時間）を測定する。１８０秒のカットオフが適用される。
【０１７２】
体重負荷は、疼痛の客観的な尺度である。各後足が別々の力プレート（圧力センサー）上に静止するようにラットをプレキシガラスチャンバーに入れる。ラットを少なくとも５分間該チャンバーに順化させる。合計して１秒の読みの３回を行って、ラットがチャンバー中に位置する間、左および右の両方の後足にかけられた圧力の量を反映させる。各後足によってかけられた力をグラム単位で測定し、左後足体重分布−右後足体重分布として計算する。かくして、各動物についての最終の足体重分布は、１秒の読みの３回の平均である。
【０１７３】
実施例１．３：単一用量／急性用量
本実施例は、Ｂｅｎｎｅｔｔ  ａｎｄ  Ｘｉｅ、１９８８において、および実施例１．１において記載された坐骨神経の緩い結紮によって誘導された末梢単発性神経障害を持つラットにおいて、実施例１．２に記載されたように、機械的および冷感異痛および体重負荷感度を緩和するにおける、本発明による化合物の急性／単一用量の有効性を証明する。
【０１７４】
実施例１．１による動物の各群に、陽性対照薬物（１２ｍｇ／ｍＬの濃度まで０．５％メチルセルロースのビヒクル中に処方され、かつ６０ｍｇ／ｋｇの用量を与えるために５ｍＬ／ｋｇ投与体積で経口投与されるプレガバリン）または本発明による化合物のいずれかの単一用量を投与する。実施例１．２に記載されたようなＶｏｎ  Ｆｒｅｙの毛髪および１０℃に設定された冷たいプレートを用い、各化合物の投与から３０分、９０分、１８０分、４時間、６時間、８時間、１２時間および２４時間後に、動物対象を機械的、冷感異痛および体重負荷について再度評価する。
【０１７５】
実施例１．４：慢性実験
本実施例は、Ｂｅｎｎｅｔｔ  ａｎｄ  Ｘｉｅ、１９８８に、および実施例１．１に記載されたように、坐骨神経の緩い結紮によって誘導された末梢単発性神経障害を持つラットにおいて、実施例１．２に記載されたように、機械的および冷感異痛および体重負荷感度を緩和するにおける、本発明による化合物の亜慢性投与の有効性を証明する。
【０１７６】
実施例１．１による動物の各群に、陽性対照薬物（１２ｍｇ／ｍＬの濃度まで０．５％メチルセルロースのビヒクル中で処方され、かつ有効な用量（例えば、６０ｍｇ／ｋｇ）を与えるために５ｍＬ／ｋｇの投与体積にて経口投与されるプレガバリン）または本発明による化合物のいずれかを投与する。投与は、２日ないし８週間の間、毎日１回または数回行う。実施例１．２に記載されたようなＶｏｎ  Ｆｒｅｙの毛髪および１０℃に設定された冷たいプレートを用い、一回または数回の時点：各化合物の投与から３０分、９０分、１８０分、４時間、６時間、８時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間および１週間後に、毎日、毎週、毎２週間、毎月、または実験の最後に、動物対象を機械的および冷感異痛について再度評価する。
【０１７７】
実施例２：動物モデル−脊髄神経結紮における慢性疼痛の評価
脊髄神経結紮（ＳＮＬ）モデルは、末梢単発性神経障害のモデルである。脊髄神経Ｌ５およびＬ６はＬ４と共に坐骨神経を形成する。従前に記載されたＣＣＩモデルでは、Ｌ４脊髄神経のみが結紮される。ＳＮＬモデルでは、げっ歯類を外科的手法に付し、そこでは、脊髄神経Ｌ５およびＬ６、またはＬ５単独が後根神経節の遠位側に（Ｋｉｍ  ａｎｄ  Ｃｈｕｎｇ、１９９２）および腰神経叢の近位側にしっかりと結紮する。このモデルは、部分的神経病巣についてのより標準化された手法を可能とする利点を有する。神経負傷の誘導は、自然発生疼痛−様挙動ならびに長く続く異痛症および痛覚過敏の発生に関係する（Ｂｒｉｄｇｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，２００１）。神経負傷の誘導に続き、ＣＣＩモデルで観察されたよりも低いのに拘わらず初期炎症成分がある。機械的および冷感異痛の感覚閾値変化の同様な開始が、双方のモデルで観察できるが、感覚閾値の変化のより大きいものがＳＮＬモデルで観察できる（Ｋｉｍ  ｅｔ  ａｌ．，  １９９７）。機械的異痛は、〜８０％応答頻度を持つＳＮＬモデルで最大である。また、ＳＮＬに対する感覚応答における交感神経系成分のより重要な関与もある（Ｋｉｍ  ｅｔ  ａｌｌ．，１９９７）。ＮＳＡＩＤでの処置は、ＳＮＬモデルの初期炎症段階では効果的でない。プレガバリンおよびガバペンチンのような神経障害性疼痛のための現在承認された治療は、有効ヒト用量と同等な用量でこのモデルで有効である。
【０１７８】
実施例２．１：テスト系
ラットは、Ｂｅｎｎｅｔｔ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００３に記載されたように、脊髄神経Ｌ５およびＬ６、またはＬ５単独の結紮によって誘導された末梢単発性神経障害を誘導するための外科的手法を以下のように受ける：ペントバルビタールナトリウムを用いる麻酔下で、外科的処置の領域が剃毛された後、ラットを腹臥位置に置き、左傍脊椎筋をＬ４−Ｓ２レベルで棘突起から分離する。Ｌ６脊椎横方向突起は、小さな骨鉗子で注意深く除いて、Ｌ４ないしＬ６脊髄神経を目視により確認する。左Ｌ５および脊髄神経を摘出し、６−０絹糸でしっかりと結紮する。次いで、筋肉を４−０絹縫合糸で閉じ、クランプによって皮膚を閉じる。外科的処置に続き、ラットをケージに戻し、それが目覚めるまで加熱ランプの下に留まらせる。
【０１７９】
動物を数時間の外科的処置後に、およびその後毎日のベースでモニターする。不健康または自切の徴候を示す動物を実験から取り除く。外科的処置からほぼ１２および１８日後、動物を、Ｖｏｎ  Ｆｒｅｙの毛髪および冷たいプレートに対する感度について評価する。実施例２．２に記載されたように、機械的異痛および冷感異痛を表す動物のみを実験に含める。
【０１８０】
実施例２．２：テスト装置
機械的異痛をＶｏｎ  Ｆｒｅｙテストによって評価する。グレード付けされたＶｏｎ  Ｆｒｅｙフィラメントを後足に適用して、Ｌ５脊髄神経結紮動物において、Ｄｉｘｏｎ  Ｕｐ−Ｄｏｗｎ方法（Ｃｈａｐｌａｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９９４）を用いて５０％逃避閾値を評価する。挙動テストは、概日周期のみの日中部分の間に行われる。動物を、足に対する十分なアクセスを可能とするワイヤメッシュ底を備えたプラスチックケージ（Ｗ  ２００×Ｌ  ２００×Ｈ  １４５ｍｍ）に入れる。テストされた領域は坐骨神経分布における、中央足底左後足であり、感受性が低い隆起（足蹠）を回避する。足に、一連の８つのＶｏｎ  Ｆｒｅｙフィラメント−０．４、０．６、１、２、４、６、８および１５ｇ（Ｓｔｏｅｌｔｉｎｇ）のうちの１つを触れさせる。Ｖｏｎ  Ｆｒｅｙフィラメントは、十分な力でもって、足底表面に対して垂直に提示して、足に対してわずかな座屈を引き起こし、ほぼ６ないし８秒間保持する。刺激は数秒の間隔で提示し、従前の刺激に対するいずれの挙動応答の見掛けの分解も可能とする。もし足が急に引っ込められると、陽性応答が記録される。
【０１８１】
冷感異痛はアセトンテストによって評価される。ラットを透明なプラスチックケージに入れ、測定前の５分間、テストチャンバーに慣れさせる。エッペンドルフ（Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ）マルチステッパーピペットを用い、アセトンを後足の足底表面に穏和に適用する。アセトン適用後の活発な足を引っ込める応答は、陽性応答と考えられ、この応答は３０秒間モニターされる。応答は四点スケールに従ってグレード分けされる：０−応答無し；１−足の活発な引っ込めまたはひょいと動かすこと；２−足の反復される素早い動き；３−後足の反復される素早い動きおよび足のリッキング。
【０１８２】
実施例２．３：単一用量／急性用量
本実施例は、Ｂｅｎｎｅｔｔ  ｅｔ  ａｌ．、２００３に、および実施例２．１に記載された、脊髄神経Ｌ５およびＬ６、またはＬ５単独の結紮によって誘導された末梢単発性神経障害を持つラットにおいて、実施例２．２に記載されたように、機械的および冷感異痛を緩和するにおける、本発明による化合物の急性／単一用量の有効性を証明する。
【０１８３】
実施例２．１による動物の各群に、陽性対照薬物（１２ｍｇ／ｍＬの濃度まで０．５％メチルセルロースのビヒクル中で処方され、かつ６０ｍｇ／ｋｇの用量を与えるために５ｍＬ／ｋｇ投与体積にて経口投与されるプレガバリン）または本発明による化合物のいずれかの単一用量を投与する。実施例２．２によるＶｏｎ  Ｆｒｅｙの毛髪およびアセトンテストを用い、各化合物の投与から３０分、９０分、１８０分、４時間、６時間、８時間、１２時間および２４時間後に、動物対象を機械的および冷感異痛について再度評価する。
【０１８４】
実施例２．４：慢性実験
本実施例は、Ｂｅｎｎｅｔｔ  ｅｔ  ａｌ．、２００３に、および実施例２．１に記載された、脊髄神経Ｌ５およびＬ６、またはＬ５単独の結紮によって誘導された末梢単発性神経障害を持つ、実施例２．２に記載されたような、ラットにおいて、機械的および冷感異痛を緩和するにおける本発明による化合物の慢性用量の有効性を証明する。
【０１８５】
実施例２．１による動物の各群に、陽性対照薬物（１２ｍｇ／ｍＬの濃度まで０．５％メチルセルロースのビヒクル中で処方され、かつ有効な用量（例えば、６０ｍｇ／ｋｇ）を与えるように５ｍＬ／ｋｇ投与体積で経口投与されるプレガバリン）または本発明による化合物のいずれかが投与される。投与は、８週間まで、２日間毎日１回または数回行われる。動物対象は、１回または数回の時点：各化合物の投与から３０分、９０分、１８０分、４時間、６時間、８時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間および１週間後に、実施例２．２に従ってＶｏｎ  Ｆｒｅｙ毛髪およびアセトンテストを用い、毎日、毎週、毎２週間、毎月、または実験の最後に機械的および冷感異痛について再度評価する。
【０１８６】
実施例３：動物モデル−フロイント完全アジュバント（ＣＦＡにおける炎症性疼痛の評価）
フロイント完全アジュバント（ＣＦＡ）は、鉱油中に懸濁させた加熱して殺したマイコバクテリウムよりなる。げっ歯類に全身注射すると、免疫応答がトリガーされ、その結果、皮膚、肝臓、脾臓、目、骨髄および、特に、末梢関節のような多くの器官の慢性炎症がもたらされる。炎症性応答の結果、骨再吸収および骨膜骨増殖がもたらされる。重要なことには、この炎症状態の結果、自然発生疼痛および異所性神経細胞ファイアリングがもたらされる。かくして、得られたアジュバント病は多発性関節炎の徴候を呈する。
【０１８７】
ＣＦＡを四肢に片側注射すると、それは単発性神経障害−様状態を誘発し、かくして、これを用いて、慢性炎症性疾患のモデルとする。片側注射は、局所化された関節疼痛の同側および反対側効果の分析を可能とする（Ｍｉｌｌａｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９８８）。ＣＦＡの注射の結果、冒された関節の浮腫、機械的異痛および機械的および熱的痛覚過敏がもたらされる（Ｂｕｔｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，１９９２；Ｈｓｉｅｈ  ｅｔ  ａｌ．，２０１０；Ｍｅｏｔｔｉ  ｅｔ  ａｌ．，２００６；Ｓｔａｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，２００７）。これらの特徴はリウマチ性関節炎の臨床的病理に似ているので、ＣＦＡ−誘導慢性炎症はこの疾患のモデルとして広く用いられてきた。
【０１８８】
ラットアジュバント−誘導関節炎モデルにおいて生じた陽性データを有する異なるメカニズムを介して作用する広く種々の処置は、リウマチ性関節炎についての引き続いての臨床試験で有効であると判明している（Ｈｅｇｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，２００８）。事実、Ｗｈｉｔｅｓｉｄｅ（Ｗｈｉｔｅｓｉｄｅ  ｅｔ  ａｌ．，２００８）による分析は、ラットＣＦＡテストを用いて、臨床的有効性に必要な暴露を予測することができたと結論した。モルフィン−様オピオイド、ステロイドおよびＮＳＡＩＤ鎮痛剤の双方は、炎症−関連異痛／痛覚過敏を減衰させ、侵害受容性感度を正常化する（Ｊｅｔｔ  ｅｔ  ａｌ．，１９９９，ｄａ  Ｓｉｌｖａ  Ｆｉｌｈｏ  ｅｔ  ａｌ．，２００４）。
【０１８９】
実施例３．１：テスト系
本実施例は、四肢へのアジュバント（ＣＦＡ）の注射によって誘導された炎症性疼痛を持つラットにおいて、負傷した（同側）および健康な（反対側）四肢の間の体重負荷分布、機械的および熱的過敏を緩和するにおける、本発明による化合物の有効性を証明する。
【０１９０】
実施例２によるテスト装置を、機械的および熱的感度を評価するのに用いる。
【０１９１】
雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットをテスト装置に慣らし、フロイント完全アジュバント（ＣＦＡ）投与（０日）に先立つ日に、インキャパシタンス（ｉｎｃａｐａｃｉｔａｎｃｅ）テスター、Ｖｏｎ  Ｆｒｅｙ毛髪および放射熱源を用い、右（同側）および左（反対側）足双方において、体重負荷および機械的および熱的刺激に対する基礎感度についてテストする。翌朝（１日）、動物を、同側踝への関節内注射、または同側後足への１００μＬ注射体積中の５０％完全ＣＦＡの足底下注射に付す。２日後（３日）、ＣＦＡ−注射（同側）および非−注射（反対側）後足において、ベースライン体重負荷、機械的および熱的感度を再度評価する。機械的（＜４ｇの圧力では同側後足は動く）および熱的刺激（同側および反対側後足の間の潜伏期間の＞３０％差）に対する過敏についての予め規定された基準を満たす４２匹のラットを、各群において少なくとも７匹の動物の処理群に割り当てる。１時間後、Ｔ＝０において、薬物投与を開始する。
【０１９２】
実施例３．２：テスト装置
機械的異痛は、Ｖｏｎ  Ｆｒｅｙテストによって評価する。グレード付けされたＶｏｎ  Ｆｒｅｙフィラメントを後足に適用して、Ｌ５脊髄神経結紮動物において、Ｄｉｘｏｎ  Ｕｐ−Ｄｏｗｎ方法（Ｃｈａｐｌａｎ  ｅｔ  ａｌ．，  １９９４）を用いて５０％逃避閾値を評価する。挙動テストは、概日周期のみの日中部分の間に行われる。足への十分なアクセスを可能とするワイヤメッシュ底を備えたプラスチックケージ（Ｗ  ２００×Ｌ  ２００×Ｈ  １４５ｍｍ）に動物を入れる。テストされた領域は、坐骨神経分布における、中央足底左後足であり、感受性が低い隆起（足蹠）を回避する。足に、一連の８つのＶｏｎ  Ｆｒｅｙフィラメント−０．４、０．６、１、２、４、６、８および１５ｇ（Ｓｔｏｅｌｔｉｎｇ）のうちの１つを触れさせる。Ｖｏｎ  Ｆｒｅｙフィラメントは十分な力でもって足底表面に対して垂直に提示して、足に対するわずかな座屈を引き起こし、ほぼ６ないし８秒間保持する。刺激は数秒の間隔で提示し、従前の刺激に対するいずれの挙動応答の見掛けの分解も可能とする。もし足が素早く引っ込められたら、陽性応答が記録される。
【０１９３】
熱的過敏は、関節炎および炎症に関連する疼痛を伴う疼痛閾値の尺度である。それは放射熱源によって誘導され、Ｈａｒｇｒｅａｖｅの足底テストによって評価される。動物は、ガラスＨａｒｇｒｅａｖｅｓトレイ（Ｕｇｏ  Ｂａｓｉｌｅモデル７３７３／７３７５）上の、床がないパースペックスＨａｒｇｒｅａｖｅｓボックス（１８ｃｍ（長さ）×１１ｃｍ（幅）×８．５ｃｍ（高さ））に入れる。可動放射（赤外線）熱源（Ｕｇｏ  Ｂａｓｉｌｅエミッター−ディテクター容器モデル７３７２）およびコントローラー（Ｕｇｏ  Ｂａｓｉｌｅモデル７３７１）を利用して、熱感度を評価する。これをガラストレイ下に置き、熱ビームが関連ラット足に入射する位置まで移動させる。足を熱源から動かせる潜伏期間を記録する。３０秒のカットオフ時間を実験全体を通じて適用する。熱源の強さを予め設定して、未処理ラットにおいてほぼ１２ないし１５秒のベースライン逃避潜伏期間を与える。
【０１９４】
体重負荷は、四肢関節のいずれかにおける疼痛感覚を反映する、負傷したおよび負傷していない後四肢の間の体重分布を測定することによって持続痛に取り込む疼痛の客観的な尺度である。それは、しばしば、臨床的状況で用いられて、関節炎を持つ患者において疼痛を評価する。かくして、体重負荷は、実施例３による炎症性疼痛モデルでの好ましい評価項目として働く。各後足が別々の力プレート（圧力センサー）上で静止するように、ラットをインキャパシタンス（ｉｎｃａｐａｃｉｔａｎｃｅ）メーターのプレキシガラスチャンバー（ＩＩＴＣ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，シリーズ８）に入れる。ラットを、数分間、チャンバーに順化させる。合計して１秒の読みの３回を５秒の間採取して、ラットがチャンバー中に位置している間の、左および右後足双方に働く圧力の量を反映させる。各後足によって働く力をグラム単位で測定し、（左後足体重分布）−（右後足体重分布）として計算される。かくして、各動物についての最終の足体重分布は、１秒の読みの３回の平均である。
【０１９５】
足の腫れは、冒された四肢の炎症のレベルの評価方法である。デジタルキャリパーを冒された肉球の中心に沿って整列させて置き、背腹方向厚みを測定し、記録する。
【０１９６】
実施例３．３：急性／単一用量
本実施例は、実施例３．１に従って誘導された急性炎症および関節炎−様徴候を持つラットで、機械的、熱的感度および過敏、重量負荷インキャパシタンス（ｉｎｃａｐａｃｉｔａｎｃｅ）および足の腫れを緩和するにおける、本発明による化合物の急性／単一用量の有効性を証明する。
【０１９７】
実施例３．１による動物の１つの群に、ＣＦＡモデルにおいて、およびヒト炎症／関節炎病において証明された有効性を持つＮＳＡＩＤである薬物インドメタシン（陽性対照）の単一用量を投与する。インドメタシンは、５ｍＬ／ｋｇ注射体積にて腹腔内投与した場合に１０ｍｇ／ｋｇの用量を与えるように、５０％０．１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３；４７．５％リン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）中で処方し、２ｍｇ／ｍＬの濃度の２．５％  １Ｍ  ＨＣｌでｐＨ  ７とする。動物の残りの群には、本発明による化合物の単一用量を投与する。投与から３０、９０、１８０分、４時間、６時間、８時間、１２時間および２４時間後に、ラットの全ての群を、実施例３．２によるＶｏｎ  Ｆｒｅｙの毛髪およびＨａｒｇｒｅａｖｅの足底テストを用い、処置された、および処置されなかった後足の双方における機械的異痛、熱的痛覚過敏について再度評価する。全ての読みを、各動物における（同側）足の基礎感度の読み（Ｔ＝０）と比較する。記載された手法は、（アデフォビルジピボキシルとして投与される）アデフォビル（図１Ａおよび図２Ｂ）および（テノフォビルジソプロキシルフマル酸塩として投与される）テノフォビル（図１Ｂおよび図２Ａ）である本発明による化合物で行われる。
【０１９８】
別法として、化合物は以下のようにテストされる：実施例３．１による８匹の動物の１つの群に、モデル開発の陽性対照としてのモルフィン塩酸塩の単一用量を投与する。モルフィン塩酸塩はリン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）中１．２ｍｇ／ｍｌの濃度で処方されて、２．５ｍＬ／ｋｇ注射体積にて皮下投与した場合に３ｍｇ／ｋｇの用量を与える。７ないし８匹の動物の残りの群には、本発明に従って、化合物の単一用量またはビヒクルのみ（０．５％メチルセルロース）が投与される。投与から３０、９０、１８０分、および４、６、８、１２および２４時間後、実施例３．２に従ってインキャパシタンス（ｉｎｃａｐａｃｉｔａｎｃｅ）メーターおよびＨａｒｇｒｅａｖｅｓ足底テスト装置を用い、ラットの全ての群を、処置した、および処置していない後足の双方における重量負荷および熱的過敏について再度評価する。全ての読みを、動物のビヒクル対照群の読みと比較する。
【０１９９】
実施例３．３．１  トメグロビルでのテスト
実施例３．３に記載された手法は、トメグロビルである本発明による化合物で行われる。合計して、動物の３つの群が含まれ、８匹の動物の１つの群は３ｍｇ／ｋｇの皮下用量での陽性対照薬物であるモルフィンを受容した。７ないし８匹の動物の３つの群は、各々、１００ｍｇ／ｋｇトメグロビル、３０ｍｇ／ｋｇトメグロビル、またはビヒクルのみを受容した（図３）。トメグロビルはビヒクル（０．５％メチルセルロース）中で２０および６ｍｇ／ｍＬの濃度まで処方され、５ｍＬ／ｋｇ投与体積にて経口投与されて、１００および３０ｍｇ／ｋｇの用量を与えた。
【０２００】
実施例３．３．２  エムトリシタビンでのテスト
実施例３．３に記載された手法は、エムトリシタビンである本発明による化合物で行った。合計して、動物の３つの群を含めた：８匹の動物の１つの群は、３ｍｇ／ｋｇの皮下用量の、陽性対照薬物であるモルフィンを受容した。７ないし８匹の動物の３つの群は、各々、１００ｍｇ／ｋｇエムトリシタビン、２０ｍｇ／ｋｇエムトリシタビン、またはビヒクルのみを受容した（図４）。エムトリシタビンは、２０および４ｍｇ／ｍＬの濃度までビヒクル（０．５％メチルセルロース）中で処方し、５ｍＬ／ｋｇ投与体積にて経口投与されて、１００および２０ｍｇ／ｋｇの用量を与える。
【０２０１】
実施例３．３．３  エンテカビルでのテスト
実施例３．３に記載された手法は、エンテカビルである本発明による化合物で行った。合計して、動物の３つの群を含め：８匹の動物の１つの群は、３ｍｇ／ｋｇの皮下用量の、陽性対照薬物であるモルフィンを受容した。７ないし８匹の動物の３つの群は、各々、０．２ｍｇ／ｋｇエンテカビル、０．０２ｍｇ／ｋｇエンテカビル、またはビヒクルのみを受容した（図５）。エンテカビルは、０．０４および０．００４ｍｇ／ｍＬの濃度までビヒクル（０．５％メチルセルロース）中で処方し、５ｍＬ／ｋｇ投与体積にて経口投与されて、０．２および０．０２ｍｇ／ｋｇの用量を与える。
【０２０２】
実施例３．３．４  ファムシクロビルでのテスト
実施例３．３に記載された手法は、ファムシクロビルである本発明による化合物で行った。合計して、動物の３つの群を含め：８匹の動物の１つの群は、３ｍｇ／ｋｇの皮下用量の、陽性対照薬物であるモルフィンを受容した。７ないし８匹の動物の３つの群は、各々、１０００ｍｇ／ｋｇファムシクロビル、２５０ｍｇ／ｋｇファムシクロビル、またはビヒクルのみを受容した（図６）。ファムシクロビルは、２００および５０ｍｇ／ｍＬの濃度までビヒクル（０．５％メチルセルロース）中で処方し、５ｍＬ／ｋｇ投与体積にて経口投与して、０．２および０．０２ｍｇ／ｋｇの用量を与えた。
【０２０３】
実施例３．３．５  アラミフォビルでのテスト
実施例３．３に記載された手法は、（アラミフォビルジソプロキシルフマル酸塩として投与される）アラミフォビルである本発明による化合物で行われる。合計して、動物の３つの群が含まれ：少なくとも４匹の動物の１つの群は、３ｍｇ／ｋｇの皮下用量の、陽性対照薬物であるモルフィンを受容する。少なくとも７匹の動物の３つの群は、各々、２０ｍｇ／ｋｇアラミフォビル、２ｍｇ／ｋｇアラミフォビル、またはビヒクルのみを受容する。アラミフォビルジソプロキシルフマル酸塩は、４および０．４ｍｇ／ｍＬの濃度までビヒクル（０．５％メチルセルロース）中で処方し、５ｍＬ／ｋｇ投与体積にて経口投与されて、２０および２ｍｇ／ｋｇの用量を与える。
【０２０４】
実施例３．３．６  ラシビルでのテスト
実施例３．３に記載された手法は、ラシビルである本発明による化合物で行われる。合計して、動物の３つの群が含まれ：少なくとも４匹の動物の１つの群は、３ｍｇ／ｋｇの皮下用量の、陽性対照薬物であるモルフィンを受容する。少なくとも７匹の動物の３つの群は、各々、１００ｍｇ／ｋｇラシビル、２０ｍｇ／ｋｇラシビル、またはビヒクルのみを受容する。ラシビルは、２０および４ｍｇ／ｍＬの濃度までビヒクル（０．５％メチルセルロース）中で処方され、５ｍＬ／ｋｇ投与体積にて経口投与されて、２０および２ｍｇ／ｋｇの用量を与える。
【０２０５】
実施例３．３．７  オパビラリンでのテスト
実施例３．３に記載された手法は、オパビラリンである本発明による化合物で行われる。合計して、動物の３つの群が含まれ：少なくとも４匹の動物の１つの群は、３ｍｇ／ｋｇの皮下用量の、陽性対照薬物であるモルフィンを受容する。少なくとも７匹の動物の３つの群は、各々、３０ｍｇ／ｋｇオパビラリン、１ｍｇ／ｋｇオパビラリン、またはビヒクルのみを受容する。オパビラリンは、６および０．２ｍｇ／ｍＬの濃度までビヒクル（０．５％メチルセルロース）中で処方され、５ｍＬ／ｋｇ投与体積にて経口投与されて、３０および１ｍｇ／ｋｇの用量を与える。
【０２０６】
実施例３．４：慢性実験
本実施例は、実施例３．１に従って誘導された関節炎−様徴候を持つラットにおいて、実施例３．２従って、機械的および熱的過敏、重量負荷インキャパシタンスおよび足の腫れを緩和するにおける本発明による化合物の慢性用量の有効性を証明する。
実施例３．１に従った動物の各群に、ジクロフェナックまたはモルフィンのような陽性対照薬物、または本発明による化合物のいずれかを投与する。投与は、８週間まで、２日間で毎日１回または数回行われる。実施例３．２によるＶｏｎ  Ｆｒｅｙ毛髪のおよびＨａｒｇｒｅａｖｅの足底テストを用い、１回または数回の時点：各化合物の投与から３０分、９０分、１８０分、４時間、６時間、８時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間および１週間後に、毎日、毎週、毎２週間、毎月、または実験の最後にのいずれかに、重量負荷インキャパシタンス、足の腫れ、機械的および熱的過敏について動物対象を再度評価する。重量負荷および足の腫れもまた実施例３．２に従って測定する。
【０２０７】
実施例４：臨床実験
長期または慢性疼痛疾患を持つ患者は該実験で適格である。初期スクリーニング後に、合計２０ないし２００人の患者を２つの処置群のうちの１つにランダム化する。１つの処置群における患者は、医薬上活性な用量の本発明による化合物を受容し、および他の（対照）処置群における患者は、プラセボ、または医薬上活性な用量の活性な対照薬物のいずれかを受容する。好ましい活性な対照薬物はプレガバリンまたはセレコキシルのようなＮＳＡＩＤである。好ましくは、該実験は、二重盲検様式で行われる。処置の持続は１および１５週間の間であって、有効性の評価は、有効性の評価のために選択された日に対する過去１ないし７日（好ましくは７日）の間に記録された疼痛スコアの平均として行われ、本発明による化合物を受容する群を対照群と比較する。
【０２０８】
疼痛スコアは、好ましくは、患者の毎日の疼痛の日誌に基づいて評価され、そこでは、患者は１１−点（０＝「疼痛無し」ないし１０＝「最悪な可能な疼痛」）の数字による順位付けスケール（ＮＲＳ）での自己の毎日の疼痛スコアを記録する［Ａｒｅｚｚｏ  ｅｔ  ａｌ．，２００８］。
【０２０９】
該実験の一次評価項目は、好ましくは、処置段階の最後における、少なくとも７つの利用可能な疼痛日誌エントリーについての平均疼痛スコアの比較である。
【０２１０】
実施例５：有痛性糖尿病性末梢神経障害（ＰＤＰＮ）
実施例４による臨床実験は、以下の鍵となる包含基準で行われる：患者は、ＨｂＡ１Ｃ≦１１％および少なくとも３カ月の持続の有痛性糖尿病性末梢神経障害を持つ１型または２型糖尿病の１８歳以上の年齢の男性または女性である。患者は、短期間ＭｃＧｉｌｌ疼痛質問（ＳＦ−ＭＰＱ）ビジュアル・アナログ・スケール（ＶＡＳ）［Ａｒｅｚｚｏ  ｅｔ  ａｌ．，２００８］、またはいずれかの他の標準ＶＡＳにて少なくとも４０ｍｍでスコア取りする。ランダム化においては、患者は（１１−点ＮＲＳを用いる）少なくとも４つの毎日の疼痛日誌エントリーを完了しており、かつ過去７日にわたって４以上の平均日疼痛スコアを有するべきである。
【０２１１】
実施例６：ヘルペス後神経痛
実施例４による臨床的実験は、以下の鍵となる包含基準で行われる：患者は、帯状疱疹発疹の開始後少なくとも６カ月間持続痛を持つ１８歳以上の男性または女性である。患者は、短期間ＭｃＧｉｌｌ疼痛質問（ＳＦ−ＭＰＱ）ビジュアル・アナログ・スケール（ＶＡＳ）［Ａｒｅｚｚｏ  ｅｔ  ａｌ．，２００８］、またはいずれかの他のＶＡＳにて少なくとも４０ｍｍでスコア取りする。
【０２１２】
実施例７：混合神経障害
実施例４による臨床的実験は、実施例５ならびに実施例６における包含基準に従って選択された患者で行われる。
【０２１３】
実施例８：有痛性骨関節炎
実施例４による臨床的実験は、以下の鍵となる基準で行われ：患者は、診断された骨関節炎に関連して、少なくとも１２カ月のような、少なくとも６カ月のような、少なくとも３カ月のような、少なくとも１カ月間、再発性または持続性または再発持続性の疼痛を持つ１８歳以上の男性または女性である。
【０２１４】
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【図１】
2015520144.tif 000086
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【国際調査報告】
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