(57)【要約】本出願は、特に、プロテアソーム阻害によって媒介される疾患、障害、または状態の処置のための、新規フッ素化エポキシケトン系化合物、これらの化合物を含む組成物、およびそれらの使用に関し、特に、本出願は、式Iの化合物、ならびに、その組成物および使用を含む。2015526433.tif 000117
2015526433.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Iの化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ:
2015526433.tif 000111
式中、
R1は、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C1〜10ハロアルキル、C1〜10シアノアルキル、C1〜10アルコキシ、C2〜10アルケニルオキシ、C2〜10アルキニルオキシ、C3〜10シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C1〜6アルキレン-O-C1〜6アルキル、C1〜6アルキレン-O-C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニレン-O-C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルキニレン-O-C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルキレン-C3〜8シクロアルキル、C1〜6アルキレン-ヘテロシクロアルキル、C1〜6アルキレン-アリール、C1〜6アルキレン-ヘテロアリール、C(O)R7、OC(O)R7、C(O)OR7、C1〜6アルキレン-O-R7、C1〜6アルキレン-C(O)R7、C1〜6アルキレン-O-C(O)R7、C1〜6アルキレン-C(O)OR7、C1〜6アルキレン-O-C(O)OR7、C1〜6アルキレン-NR7R8、C1〜6アルキレン-C(O)NR7R8、C1〜6アルキレン-NR7C(O)R8、C1〜6アルキレン-NR7C(O)NR7R8、C1〜6アルキレン-S-R7、C1〜6アルキレン-S(O)R7、C1〜6アルキレン-SO2R7、C1〜6アルキレン-SO2NR7R8、C1〜6アルキレン-NR7SO2R8、C1〜6アルキレン-NR7SO2NR7R8、C(O)NR7R8、およびC1〜6アルキレン-NR7C(O)OR8からなる群より選択され、任意の環状成分は、C1〜4アルキルで置換されていてもよく、かつ/またはさらなる環状成分に縮合していてもよく;
Xは、存在しない、または、O、NH、NC1〜6アルキル、S、S(O)、SO2、C(O)、C1〜6アルキレン、C2〜6アルケニレン、C2〜6アルキニレン、C1〜6ハロアルキレン、C3〜8シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、およびヘテロアリーレンからなる群より選択されるか、あるいは、Xは、一緒になって直鎖状に結合した、O、NH、NC1〜6アルキル、S、S(O)、SO2、C1〜6アルキレン、C2〜6アルケニレン、C2〜6アルキニレン、C1〜6ハロアルキレン、C3〜8シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンのうちの2つまたは3つの組み合わせであるが、但し、O、NH、NC1〜6アルキル、S、S(O)、およびSO2のうちの2つまたは3つは互いに直接結合せず;
R2、R3、およびR4はそれぞれ独立して、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C1〜10ハロアルキル、C1〜10シアノアルキル、C1〜10アルコキシ、C2〜10アルケニルオキシ、C2〜10アルキニルオキシ、C3〜10シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C1〜6アルキレン-O-C1〜6アルキル、C1〜6アルキレン-O-C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニレン-O-C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルキニレン-O-C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルキレン-C3〜8シクロアルキル、C1〜6アルキレン-ヘテロシクロアルキル、C1〜6アルキレン-アリール、C1〜6アルキレン-ヘテロアリール、C(O)R7、OC(O)R7、C(O)OR7、C1〜6アルキレン-O-R7、C1〜6アルキレン-C(O)R7、C1〜6アルキレン-O-C(O)R7、C1〜6アルキレン-C(O)OR7、C1〜6アルキレン-O-C(O)OR7、C1〜6アルキレン-NR7R8、C1〜6アルキレン-C(O)NR7R8、C1〜6アルキレン-NR7C(O)R8、C1〜6アルキレン-NR7C(O)NR7R8、C1〜6アルキレン-S-R7、C1〜6アルキレン-S(O)R7、C1〜6アルキレン-SO2R7、C1〜6アルキレン-SO2NR7R8、C1〜6アルキレン-NR7SO2R8、C1〜6アルキレン-NR7SO2NR7R8、C(O)NR7R8、およびC1〜6アルキレン-NR7C(O)OR8からなる群より選択され、任意の環状成分はさらなる5〜7員の環状成分に縮合していてもよく、R2、R3、およびR4のうちの少なくとも1つはC1〜6-アルキレン-O-C1〜6ハロアルキルであり、かつR2、R3、およびR4は、1個または複数の独立して選択されるR6基で置換されていてもよく;
R5は、H、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜8シクロアルキル、C1〜6アルキレン-C3〜8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルからなる群より選択され;
R6は、C1〜6アルキル、OH、ハロ、O-(C2〜3アルキレン)-O、C1〜6アルコキシ、アリールオキシ、-NH-C1〜6アルキル、-N(C1〜6アルキル)2、C1〜6アルキレン-N(C1〜6アルキル)2、C1〜6アルキレン-NH-C1〜6アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群より選択され;
R7およびR8はそれぞれ独立して、H、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜10シクロアルキル、C1〜6アルキレン-C3〜10シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、C1〜6アルキレン-アリール、C1〜6アルキレン-ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、およびC1〜6アルキレン-ヘテロアリールからなる群より選択され、任意の環状成分はさらなる環状成分に縮合していてもよい。
【請求項２】
R1が、
(i) C1〜6アルキル;
(ii) 置換または非置換の5員または6員ヘテロアリール; および
(iii) C3〜8ヘテロシクロアルキル
より選択され、
該5員または6員ヘテロアリールの置換基が独立してC1〜4アルキルより選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
R1がC1〜6アルキルであり、かつXがOである、請求項2に記載の化合物。
【請求項４】
R1がt-ブチルである、請求項3に記載の化合物。
【請求項５】
R1が、置換または非置換の5員または6員ヘテロアリールであり、かつXが存在しない、請求項2に記載の化合物。
【請求項６】
R1が、
(i) 置換または非置換のチアゾリル;
(ii) 置換または非置換のイソチアゾリル;
(iii) 置換または非置換のオキサゾリル;
(iv) 置換または非置換のイソオキサゾリル;
(v) 置換または非置換のチオフェニル;
(vi) 置換または非置換のフラニル;
(vii) 置換または非置換の1,2,4-トリアゾリル;
(viii) 置換または非置換のピリジル;
(ix) 置換または非置換のピラジニル;
(x) 置換または非置換のピリミジニル; および
(xi) 置換または非置換の1,2,4-トリアジニル
より選択され、
チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チオフェニル、フラニル、1,2,4-トリアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、および1,2,4-トリアジニルの置換基が独立してC1〜4アルキルより選択される、請求項5に記載の化合物。
【請求項７】
R1が、
2015526433.tif 000112
より選択される、請求項6に記載の化合物。
【請求項８】
R1が、
2015526433.tif 000113
である、請求項7に記載の化合物。
【請求項９】
R1がC3〜8ヘテロシクロアルキルであり、かつXがC1〜6アルキレンである、請求項2に記載の化合物。
【請求項１０】
R1が、モルホリニル、1,4-オキサゼパニル、チオモルホリニル、1,4-チアゼパニル、1,4-チアゼパニル-1-オキシド、1,4-チアゼパニル-1,1-ジオキシド、1,4-チアジナニル-1-オキシド、1,4-チアジナニル-1,1-ジオキシド、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、および1,4-ジアゼパニルより選択される、請求項9に記載の化合物。
【請求項１１】
R1が、
2015526433.tif 000114
である、請求項10に記載の化合物。
【請求項１２】
Xが-CH2-である、請求項10または11に記載の化合物。
【請求項１３】
R2およびR3がそれぞれ独立して、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C1〜6アルキレン-O-C1〜6アルキル、C1〜6アルキレン-O-C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニレン-O-C1〜6ハロアルキル、およびC2〜6アルキニレン-O-C1〜6ハロアルキルからなる群より選択され、R2およびR3のうちの少なくとも1つがC1〜6-アルキレン-O-C1〜6ハロアルキルである、請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
R2およびR3がそれぞれ独立して、イソブチル、-CH2-O-CH3、および-CH2-O-CHF2からなる群より選択され、R2およびR3のうちの少なくとも1つが-CH2-O-CHF2である、請求項13に記載の化合物。
【請求項１５】
R2およびR3がそれぞれ-CH2-O-CHF2である、請求項14に記載の化合物。
【請求項１６】
R4が、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C1〜6アルキレンC3〜8シクロアルキル、およびC1〜6アルキレンC6〜14アリールからなる群より選択される、請求項13〜15のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
R4がイソブチルまたは-CH2-Phである、請求項16に記載の化合物。
【請求項１８】
R5が、HおよびC1〜6アルキルからなる群より選択される、請求項1〜17のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
以下の相対立体配置:
2015526433.tif 000115
を有する、請求項1〜17のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
以下より選択される、請求項1に記載の化合物またはその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ:
2-メチル-チアゾール-5-カルボン酸((S)-1-{(S)-1-[(S)-1-ベンジル-2-((R)-2-メチルオキシラニル)-2-オキソ-エチルカルバモイル]-2-ジフルオロメトキシエチルカルバモイル}-2-ジフルオロメトキシエチル)-アミド;
2-メチル-チアゾール-5-カルボン酸-((S)-1-{(S)-1-[(S)-1-ベンジル-2-((R)-2-メチルオキシラニル)-2-オキソ-エチルカルバモイル]-2-メトキシ-エチルカルバモイル}-2-ジフルオロメトキシエチル)-アミド;
2-メチル-チアゾール-5-カルボン酸((S)-1-{(S)-1-[(S)-1-ベンジル-2-((R)-2-メチルオキシラニル)-2-オキソ-エチルカルバモイル]-2-ジフルオロメトキシエチルカルバモイル}-2-メトキシエチル)-アミド;
2-メチル-オキサゾール-5-カルボン酸((S)-1-{(S)-1-[(S)-1-ベンジル-2-((R)-2-メチルオキシラニル)-2-オキソ-エチルカルバモイル]-2-ジフルオロメトキシエチルカルバモイル}-2-ジフルオロメトキシエチル)-アミド;
3-メチル-イソオキサゾール-5-カルボン酸((S)-1-{(S)-1-[(S)-1-ベンジル-2-((R)-2-メチルオキシラニル)-2-オキソ-エチルカルバモイル]-2-ジフルオロメトキシエチルカルバモイル}-2-ジフルオロメトキシエチル)-アミド;
チアゾール-5-カルボン酸((S)-1-{(S)-1-[(S)-1-ベンジル-2-((R)-2-メチルオキシラニル)-2-オキソエチルカルバモイル]-2-ジフルオロメトキシエチルカルバモイル}-2-ジフルオロメトキシエチル)アミド;
オキサゾール-5-カルボン酸((S)-1-{(S)-1-[(S)-1-ベンジル-2-((R)-2-メチルオキシラニル)-2-オキソ-エチルカルバモイル]-2-ジフルオロメトキシエチルカルバモイル}-2-ジフルオロメトキシエチル)-アミド;
5-メチル-チオフェン-2-カルボン酸((S)-1-{(S)-1-[(S)-1-ベンジル-2-((R)-2-メチルオキシラニル)-2-オキソ-エチルカルバモイル]-2-ジフルオロメトキシエチルカルバモイル}-2-ジフルオロメトキシエチル)-アミド;
5-メチル-フラン-2-カルボン酸((S)-1-{(S)-1-[(S)-1-ベンジル-2-((R)-2-メチルオキシラニル)-2-オキソ-エチルカルバモイル]-2-ジフルオロメトキシエチルカルバモイル}-2-ジフルオロメトキシエチル)-アミド;
チオフェン-2-カルボン酸((S)-1-{(S)-1-[(S)-1-ベンジル-2-((R)-2-メチルオキシラニル)-2-オキソ-エチルカルバモイル]-2-ジフルオロメトキシエチルカルバモイル}-2-ジフルオロメトキシエチル)-アミド;
N-[(1S)-2-[[(1S)-2-[[(1S)-1-ベンジル-2-[(2R)-2-メチルオキシラン-2-イル]-2-オキソ-エチル]アミノ]-1(ジフルオロメトキシメチル)-2-オキソ-エチル]アミノ]-1-(ジフルオロメトキシメチル)-2-オキソ-エチル]-1H-1,2,4-トリアゾール-5-カルボキサミド;
N-[(1S)-1-(ジフルオロメトキシメチル)-2-[[(1S)-1-(ジフルオロメトキシメチル)-2-[[(1S)-3-メチル-1-[(2R)-2-メチルオキシラン-2-カルボニル]ブチル]-アミノ]-2-オキソ-エチル]アミノ]-2-オキソ-エチル]-2-メチル-チアゾール-5-カルボキサミド;
ピリジン-2-カルボン酸((S)-1-{(S)-1-[(S)-1-ベンジル-2-((R)-2-メチルオキシラニル)-2-オキソ-エチルカルバモイル]-2-ジフルオロメトキシエチルカルバモイル}-2-ジフルオロメトキシエチル)-アミド;
N-((S)-1-{(S)-1-[(S)-1-ベンジル-2-((R)-2-メチル-オキシラニル)-2-オキソ-エチルカルバモイル]-2-ジフルオロメトキシエチルカルバモイル}-2-ジフルオロメトキシエチル)-ニコチンアミド;
ピリジン-2-カルボン酸((S)-1-{(S)-1-[(S)-1-ベンジル-2-((R)-2-メチルオキシラニル)-2-オキソ-エチルカルバモイル]-2-ジフルオロメトキシエチルカルバモイル}-2-ジフルオロメトキシエチル)-アミド;
N-[(1S)-2-[[(1S)-2-[[(1S)-1-ベンジル-2-[(2R)-2-メチルオキシラン-2-イル]-2-オキソ-エチル]アミノ]-1-(ジフルオロメトキシメチル)-2-オキソ-エチル]アミノ]-1-(ジフルオロメトキシメチル)-2-オキソ-エチル]-ピリミジン-2-カルボキサミド;
[1,2,4]トリアジン-3-カルボン酸((S)-1-{(S)-1-[(S)-1-ベンジル-2-((R)-2-メチルオキシラニル)-2-オキソ-エチルカルバモイル]-2-ジフルオロメトキシエチルカルバモイル}-2-ジフルオロメトキシエチル)-アミド;
ピリミジン-4-カルボン酸((S)-1-{(S)-1-[(S)-1-ベンジル-2-((R)-2-メチルオキシラニル)-2-オキソ-エチルカルバモイル]-2-ジフルオロメトキシエチルカルバモイル}-2-ジフルオロメトキシエチル)-アミド;
2-メチル-チアゾール-5-カルボン酸((S)-1-{(S)-1-[(S)-1-ベンジル-2-((R)-2-メチルオキシラニル)-2-オキソ-エチルカルバモイル]-3-メチルブチルカルバモイル}-2-ジフルオロメトキシエチル)-アミド;
2-メチル-チアゾール-5-カルボン酸((S)-2-ジフルオロメトキシ-1-{(S)-3-メチル-1-[(S)-3-メチル-1-((R)-2-メチルオキシランカルボニル)-ブチルカルバモイル]-ブチルカルバモイル}-エチル)-アミド;
2-メチル-チアゾール-5-カルボン酸((S)-1-{(S)-2-ジフルオロメトキシ-1-[(S)-3-メチル-1-((R)-2-メチルオキシランカルボニル)-ブチルカルバモイル]-エチルカルバモイル}-3-メチルブチル)-アミド;
2-メチル-チアゾール-5-カルボン酸((S)-1-{(S)-1-[(S)-1-ベンジル-2-((R)-2-メチルオキシラニル)-2-オキソ-エチルカルバモイル]-2-ジフルオロメトキシエチルカルバモイル}-3-メチルブチル)-アミド;
2-メチル-チアゾール-5-カルボン酸((S)-1-{(S)-2-ジフルオロメトキシ-1-[(S)-3-メチル-1-((R)-2-メチルオキシランカルボニル)-ブチルカルバモイル]-エチルカルバモイル}-2-フェニルエチル)-アミド;
2-メチル-チアゾール-5-カルボン酸((S)-1-{(S)-1-[(S)-1-ベンジル-2-((R)-2-メチル-オキシラニル)-2-オキソ-エチルカルバモイル]-2-ジフルオロメトキシエチルカルバモイル}-2-フェニルエチル)-アミド;
2S)-2-[[(2S)-3-(ジフルオロメトキシ)-2-[(2-モルホリノアセチル)アミノ]プロパノイル]アミノ]-N-[(1S)-3-メチル-1-[(2R)-2-メチルオキシラン-2-カルボニル]ブチル]-3-フェニルプロパンアミド;
(S)-N-{(S)-1-[(S)-1-ベンジル-2-((R)-2-メチルオキシラニル)-2-オキソ-エチル-カルバモイル]-2-ジフルオロメトキシエチル}-3-ジフルオロメトキシ-2-(2-モルホリン-4-イル-アセチルアミノ)-プロピオンアミド;
(2S)-N-[(1S)-1-ベンジル-2-[(2R)-2-メチルオキシラン-2-イル]-2-オキソ-エチル]-2-[[(2S)-3-(ジフルオロメトキシ)-2-[(2-モルホリノアセチル)アミノ]プロパノイル]アミノ]-4-メチルペンタンアミド;
(2S)-2-[[(2S)-3-(ジフルオロメトキシ)-2-[(2-モルホリノアセチル)アミノ]プロパノイル]アミノ]-4-メチル-N-[(1S)-3-メチル-1-[(2R)-2-メチルオキシラン-2-カルボニル]ブチル]ペンタンアミド;
(2S)-N-[(1S)-1-ベンジル-2-[(2R)-2-メチルオキシラン-2-イル]-2-オキソ-エチル]-2-[[(2S)-3-(ジフルオロメトキシ)-2-[(2-モルホリノアセチル)アミノ]プロパノイル]アミノ]-3-(1-メチルシクロヘキサ-1,3,5-トリエン-1-イル)プロパンアミド;
(S)-4-メチル-2-(2-モルホリン-4-イル-アセチルアミノ)-ペンタン酸{(S)-2-ジフルオロメトキシ-1-[(S)-3-メチル-1-((R)-2-メチルオキシランカルボニル)-ブチルカルバモイル]-エチル}-アミド;
(S)-4-メチル-2-(2-モルホリン-4-イル-アセチルアミノ)-ペンタン酸{(S)-1-[(S)-1-ベンジル-2-((R)-2-メチルオキシラニル)-2-オキソ-エチルカルバモイル]-2-ジフルオロメトキシエチル}-アミド;
(2S)-N-[(1S)-2-[[(1S)-1-ベンジル-2-[(2R)-2-メチルオキシラン-2-イル]-2-オキソ-エチル]アミノ]-1(ジフルオロメトキシメチル)-2-オキソ-エチル]-2-[(2-モルホリノアセチル)アミノ]-3-フェニルプロパンアミド; および
(2S)-3-(ジフルオロメトキシ)-N-[(1S)-1-(ジフルオロメトキシメチル)-2-[[(1S)-3-メチル-1-[(2R)-2-メチルオキシラン-2-カルボニル]ブチル]アミノ]-2-オキソ-エチル]-2-[(2-モルホリノアセチル)アミノ]-プロパンアミド。
【請求項２１】
2015526433.tif 000116
である請求項20に記載の化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項２２】
請求項1〜21のいずれか一項に記載の化合物と薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物。
【請求項２３】
細胞中のプロテアソームを阻害するための方法であって、該細胞に請求項1〜21のいずれか一項に記載の化合物の有効量を投与する段階を含む、方法。
【請求項２４】
細胞中のプロテアソーム阻害によって直接的または間接的に影響を受ける無制御のおよび/または異常な細胞活性を阻害する方法であって、該細胞に請求項1〜21のいずれか一項に記載の化合物の有効量を投与する段階を含む、方法。
【請求項２５】
プロテアソーム阻害によって媒介される疾患、障害、または状態を処置する方法であって、それを必要とする対象に請求項1〜21のいずれか一項に記載の化合物の治療有効量を投与する段階を含む、方法。
【請求項２６】
前記プロテアソーム阻害によって媒介される疾患、障害、または状態が、プロテアソーム阻害によって直接的または間接的に影響を受ける無制御のおよび/または異常な細胞活性に関連する疾患、障害、または状態である、請求項25に記載の方法。
【請求項２７】
前記プロテアソーム阻害によって媒介される疾患、障害、または状態が、癌である、請求項25に記載の方法。
【請求項２８】
前記化合物が、癌の素因を有する対象において癌の予防のために投与される、請求項27に記載の方法。
【請求項２９】
前記癌が、皮膚癌、血液の癌、前立腺癌、結腸直腸癌、膵癌、腎癌、卵巣癌、乳癌、肝癌、舌癌、および肺癌より選択される、請求項28に記載の方法。
【請求項３０】
前記癌が、白血病、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、および多発性骨髄腫より選択される、請求項28に記載の方法。
【請求項３１】
前記化合物が、1つまたは複数のさらなる癌処置と組み合わせて投与される、請求項27、29、および30のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３２】
前記さらなる癌処置が、放射線療法、化学療法、標的療法、例えば抗体療法およびチロシンキナーゼ阻害物質などの低分子療法、免疫療法、ホルモン療法、ならびに、抗血管新生療法より選択される、請求項31に記載の方法。
【請求項３３】
タンパク質を分解可能なプロテアソームによる該タンパク質の分解を阻害する方法であって、該プロテアソームと請求項1〜21のいずれか一項に記載の化合物の有効量とを接触させる段階を含む、方法。
【請求項３４】
前記タンパク質がユビキチンで標識される、請求項33に記載の方法。
【請求項３５】
前記タンパク質がp53である、請求項33または34に記載の方法。
【請求項３６】
促進および/または増強されたタンパク質分解を処置する方法であって、それを必要とする対象に請求項1〜21のいずれか一項に記載の化合物の治療有効量を投与する段階を含む、方法。
【請求項３７】
前記プロテアソーム阻害によって媒介される疾患、障害、または状態が、ウイルス感染症、炎症性疾患、自己免疫疾患、心疾患、加齢性眼疾患、および神経変性疾患より選択される、請求項25に記載の方法。
【請求項３８】
前記プロテアソーム阻害によって媒介される疾患、障害、または状態が、HIV感染症、1型糖尿病、2型糖尿病、アレルギー反応、喘息、炎症性関節炎、関節リウマチ、骨粗鬆症、変形性関節症、乾癬、血清反応陰性脊椎関節症、強直性脊椎炎、全身性エリテマトーデス(SLE)、自己免疫性甲状腺疾患、うっ血性心不全、圧負荷心肥大、ウイルス性心筋炎、心筋虚血障害、心疾患、アテローム発生、アテローム性動脈硬化症、糖尿病における心イベント、糖尿病における血管障害、筋消耗、肥満、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、自己免疫性甲状腺疾患、悪液質、クローン病、炎症性腸疾患、敗血症、B型肝炎、移植拒絶反応および関連する免疫、網膜変性、白内障、ならびに緑内障より選択される、請求項25に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、2012年8月14日出願の同時係属中の米国仮特許出願第61/682,836号の優先権の恩典を主張し、その内容は参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。
【０００２】
分野
本出願は、新規フッ素化エポキシケトン系化合物、それらの調製のための方法、それらを含む組成物、および治療におけるそれらの使用に関する。より具体的には、プロテアソーム阻害によって媒介されるかまたはそれに関連する疾患、障害、または状態の処置において有用な化合物に関する。
【背景技術】
【０００３】
背景
多触媒性プロテアソームは、植物界全体および動物界全体を通して細胞に見られる遍在性のプロテイナーゼであり、細胞内タンパク質のユビキチン依存性分解の原因である。何千個のコピーが細胞質および核の両方におけるすべての細胞中に見られ、全細胞タンパク質含有量の最大3%を構成する。プロテアソームは複数の細胞内機能を提供するものであり、細胞内機能のいくつかの例としては、損傷したタンパク質の分解、ならびに、炎症過程、ウイルス排出、細胞周期、細胞増殖および細胞分化に影響を及ぼす多くの制御タンパク質の調節が挙げられる[Cell 1994, 79, 13-21; Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2005, 6, 79-87; Semin. Oncol. 2004, 31, 3-9; Chem. Biol. 2001, 8, 739-758]。
【０００４】
ユビキチン-プロテアソーム経路(UPP)は、ユビキチン-プロテアソームシステム(UPS)としても知られており、標的、時間、および空間に関して特異的に細胞内タンパク質の分解を制御する。この経路は、大部分の哺乳動物細胞中でミスフォールドタンパク質および異常タンパク質を認識および分解する際に中心的な役割を果たす[Nature 2000, 404, 770-774]。そのような過程は、生体恒常性、ならびに、細胞分化、細胞周期制御、抗原処理およびホルモン代謝などであるがそれに限定されない異なる細胞過程の制御を維持する際に非常に重要である[EMBO J. 1998, 17, 7151-7160; Chem. Biol. 2001, 8, 739-758]。この経路においては、26Sプロテアソームが主要なタンパク質分解構成要素であり、これはすべての真核細胞に見られるものであり、円柱形の多触媒性プロテイナーゼ複合体(MPC)20Sプロテアソームおよび2つの制御粒子(RP)19Sプロテアソームで構成される。20Sプロテアソームの各末端に位置する19Sプロテアソームは18個のサブユニットで構成され、タンパク質基質の認識、アンフォールディング、および20Sプロテアソーム内腔中への転位を制御する[Annu. Rev. Biochem. 1999, 68, 1015-1068]。
【０００５】
26SプロテアソームのX線結晶解析は、20Sプロテアソームが、α1-7β1-7の化学量論比に従って、各リングが7つのα型およびβ型サブユニットで構成される4つのスタックリングに配置される28個のタンパク質サブユニットで構成されることを明らかにした[Science 1995, 268, 533-539; Nature (London) 1997, 386, 463-467]。2つの外側のチャンバーはαサブユニットで形成され、一方、タンパク分解活性部位を含む中心のチャンバーはβサブユニットで構成される。14個のβサブユニットのうちの3つはそれぞれグルタミルペプチド加水分解後活性(PGPH、β1に起因)、トリプシン様活性(T-L、β2)およびキモトリプシン様活性(CT-L、β5)の原因であり、これら3つすべての活性サブユニットはタンパク質基質とN-末端スレオニンの親水性γ-ヒドロキシル基(Oγ-Thr1)とのアミド結合を加水分解する。
【０００６】
プロテアソームシステムおよびユビキチンシステムの機構および機能に対する関心の高まりによって、分解システムの影響を直接的または間接的に受けない細胞代謝ネットワークの任意の局面を見出すのが困難であることが明らかになった。これは例えば、細胞周期、新たに合成されたタンパク質の「品質管理」(ERAD: 小胞体関連タンパク質分解)、転写因子制御、遺伝子発現、細胞分化および免疫応答、ならびに、癌、神経変性疾患、リポフスチン形成、糖尿病、アテローム性動脈硬化症、炎症過程および白内障形成などの病理過程、さらには、加齢過程、および細胞恒常性を維持するための酸化タンパク質の分解を含む。しかし、これは一般的観点からみれば小さな局面にすぎないようである。タンパク質分解の速度もしくは特異性、高度に特殊化された課題に対するタンパク質分解の適合、またはユビキチン媒介性分解による細胞タンパク質の半減期の正確な制御を変更可能である、様々な制御因子タンパク質によって、プロテアソームシステムおよびユビキチン-プロテアソームシステムは、細菌界、植物界、および動物界という3つの界における細胞機能の有用な一部分となる。
【０００７】
癌は世界における主要な死因である。癌を処置するための新規アプローチを発見するための著しい努力にもかかわらず、一次処置オプションは依然として、単独または併用での手術、化学療法、および放射線療法である。しかし、手術および放射線療法は、適切に規定された種類の癌に対してのみ一般に有用であり、播種性疾患の患者の処置には使用が限定的である。化学療法は、白血病などの転移性癌またはびまん性癌の患者を処置する際に有用な方法である。しかしながら、化学療法は治療上の利点を与えることはできるが、化学療法薬に耐性を獲得した患者の癌細胞による疾患の治癒にしばしば失敗する。したがって、癌を処置するためのさらなる化学療法薬の必要性が存在する。
【０００８】
癌における治療アプローチとしてのプロテアソーム阻害という概念は公知である。ファースト・イン・クラス(first-in-class)の阻害物質であるボルテゾミブは、26Sプロテアソーム複合体を標的化してその機能を阻害する、強力で選択的でかつ可逆的なプロテアソーム阻害物質である。ミスフォールドタンパク質または損傷タンパク質のプロテアソーム分解は、26Sプロテアーゼの19S制御サブユニットによるポリユビキチン化タンパク質の認識、および引き続く小さなポリペプチドへの加水分解によって進行する。
【０００９】
再発/難治性多発性骨髄腫(MM)およびマントル細胞リンパ腫の処置用のボルテゾミブの開発成功は、プロテアソーム阻害が有用な治療戦略であることを示した[Nat. Rev. Cancer 2004, 4, 349-360; Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998, 8, 333-338; J. Clin. Oncol. 2002, 20, 4420-4427; N. Engl. J. Med. 2003, 348, 2609-2617; N. Engl. J. Med. 2005, 352, 2487-2498; J. Clin. Oncol. 2007, 25, 3892-3901]。ボルテゾミブは主に、トリプシンのまたはカスパーゼ様のプロテアソーム活性を改変することなく、キモトリプシンのプロテアソーム活性を阻害する。ボルテゾミブは、(a) 細胞周期制御タンパク質を標的化すること、(b) 形質細胞分化因子X-ボックス結合タンパク質1(XBP-1)の転写活性を調節することで小胞体ストレス応答(UPR)経路を標的化すること、(c) p53媒介性アポトーシス/MDM2を標的化すること、(d) DNA修復機構を標的化すること、ならびに(e) 内因性(カスパーゼ-9媒介性)および外因性(カスパーゼ-3媒介性)の両方の細胞死カスケードを経由して古典的なストレス応答経路を標的化することで、多発性骨髄腫の生物学的特徴に対する多面的効果を示す。具体的には、ボルテゾミブは、ミトコンドリアのアポトーシスシグナル伝達、すなわちチトクロム-c(cyto-c)およびカスパーゼの第2ミトコンドリア活性化因子(Smac)のミトコンドリアからサイトゾルへの放出を誘発するc-Jun N-末端キナーゼ(JNK)を活性化した後、カスパーゼ-9およびカスパーゼ-3を活性化する。
【００１０】
ボルテゾミブは臨床的成功を示したが、かなりの割合の患者が再発を起こすか、または処置に対して難治性である[J. Clin. Oncol. 2005, 23, 676-684; J. Clin. Oncol. 2005, 23, 667-675]。さらに、有痛性末梢性ニューロパチーおよび血小板減少症を含む用量制限毒性(DLT)が報告された[J. Clin. Oncol. 2006, 24, 3113-3120; Blood 2005, 106, 3777-3784]。これまでのところ、ボルテゾミブがセリンプロテアーゼなどの他の酵素を阻害することを理由とするオフターゲット効果に、これらの毒性が起因しうるか否かは不明である。
【００１１】
カーフィルゾミブ(PR-171とも呼ばれる)として知られる天然微生物産物エポキソミシンの最近報告された構造類似体は、最初はその抗腫瘍活性が同定され、続いてプロテアソームの強力な阻害物質であることが示された[Cancer Res. 2007, 67, 6383-6391; Curr. Opin. Drug Discovery 2008, 11, 616-625; J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 1237-1238; J. Antibiot. (Tokyo) 1992, 45, 1746-1752; Bioorg. Med. Chem. Lett. 1999, 9, 2283-2288; Cancer Res. 1999, 59, 2798-2801; Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1999, 96, 10403-10408]。カーフィルゾミブは、他のプロテアーゼのクラスに対する交差反応性を最小限にしながら、20SプロテアソームのCT-L活性を選択的に阻害する。
【００１２】
ボルテゾミブで既に処置された患者を含む前臨床試験および第I相臨床試験は、カーフィルゾミブによる毎日連続投与のスケジュールが十分に耐容されかつ血液悪性腫瘍における抗腫瘍活性を促進することを示した[Blood 2007, 110, 3281-3290; Br. J. Hamaetol. 2007, 136, 814-828; Blood 2007, 110, 409; Blood 2007, 110, 411]。現在、カーフィルゾミブは多発性骨髄腫、非ホジキンリンパ腫および固形腫瘍の第I相および第II相臨床試験において評価中である。
【００１３】
公知のプロテアソーム阻害物質治療に対する臨床応答には頻繁な投与(例えば週2回)および長期の処置が必要である。例えば、ボルテゾミブおよびカーフィルゾミブはいずれも、6ヶ月超に及ぶことがある処置において2週間に1回またはそれ以上の頻度の投与スケジュールで静脈内(iv)投与される。したがって、投与の柔軟性を許容しかつ患者の利便性を改善しうる、経口バイオアベイラビリティを有するプロテアソーム阻害物質の開発が望ましい。
【００１４】
プロテアソーム阻害物質に基づく治療法は、臨床腫瘍学の範囲を超える他の疾患において有用である。プロテアソームは、癌治療におけるその役割以外にも、大多数のクラスI抗原の産生に関連している[Nature 1992, 357, 375-379]。したがって、プロテアソームの過度の阻害はウイルス感染症の可能性を増大させる可能性がある。例えば、HIV-1ウイルスの複製がプロテアソームの分解性作用によって制限されうること、およびプロテアソーム阻害物質であるMG-132またはラクタシスチンが該ウイルスの複製能力を増強することが報告された[J. Virol. 1998, 72, 3845-3850]。対照的に、いくつかの最近の刊行物は、ユビキチン-プロテアソーム経路がレトロウイルスの構築、成熟および出芽の処理において有用な役割を有することを示唆した[Proc. Natl. Acad. Soc. USA 2000, 97, 13069-13074; Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2000, 97, 13057-13062; Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2000, 97, 13063-13068]。また、プロテアソーム阻害はHIV-1およびHIV-2に関するgagポリタンパク質の処理、放出および成熟に干渉し、レトロウイルス放出にはユビキチン化が必要である。したがって、プロテアソーム阻害物質はHIVおよび他のウイルス感染症の処置に有用でありうる。
【００１５】
また、プロテアソーム阻害は、MHC媒介性抗原提示、サイトカインおよび細胞周期の制御、ならびにアポトーシスを含む複数の経路を通じた、炎症性疾患および自己免疫疾患の処置に関する臨床的可能性を有する[J. Rheumatol. 2005, 32, 1192-119]。炎症性関節炎においては、NF-κBが、関節リウマチ(RA)の発病に関与する複数の決定的なサイトカインを制御することが示された[Arthritis Rheum. 2004, 50, 2381-2386; Arthritis Rheum. 2004, 50, 3541-3548]。ペプチドグリカン/多糖体誘導性炎症性関節炎モデルにおいては、プロテアソーム阻害物質は、NF-κBの活性化を抑制し、細胞接着分子およびIL-6の発現を減少させることで、関節炎スコアを改善した。さらに、プロテアソーム阻害は、血管新生を制御することで炎症性関節炎の発生を制御することができる[J. Mol. Med. 2003, 81, 235-245]。
【００１６】
乾癬は原型T細胞媒介性疾患の1つであり、その発生はNF-κBの活性化に関連している。プロテアソーム阻害物質の投与が、マウス上に移植されたヒト皮膚外植片中の乾癬性病変のサイズを減少させることが報告された。この処置は、スーパー抗原媒介性T細胞活性化の減少、細胞接着分子発現の減弱化、および疾患過程中に著しく上昇したT細胞活性化マーカーの発現の減少も生じさせた[J. Clin. Invest. 2002, 109, 671-679]。
【００１７】
さらに、他の研究は、ボルテゾミブによる経口プロテアソーム阻害が、炎症全体を著しく制限し、NF-κBの活性化を減少させ、細胞接着分子発現の低下、一酸化窒素合成酵素活性を阻害し、IL-6の循環レベルを減弱させ、動物の関節中で観察される関節炎指数および腫脹を減少させ、ビヒクル処置動物との比較で関節の組織学的外観を改善することを示した[Carcinogenesis 2000, 2, 505-515]。
【００１８】
プロテアソーム阻害、アレルギー、および喘息の間の関連も示された。2型ヘルパーT細胞(Th2)の異常活性化によって喘息およびアレルギーの症状が生じる[Nat. Immunol. 2002, 3, 715-720]。E3ユビキチンリガーゼItchは、インビトロおよびインビボの両方でTh2細胞を通じて媒介される免疫寛容を維持する際に有用な役割を果たす。Itch欠損マウスはアレルギーモデルにおける気道炎症の発生を遮断することができなかった[J. Clin. Invest. 2006, 116, 1117-1126]。これらの発見と一致して、有用な治療効果がアレルゲン誘発性喘息のげっ歯類モデルにおいて観察された[J. Allergy Clin. Immunol. 1999, 104, 294-300]。
【００１９】
他の炎症性疾患および自己免疫疾患、例えば、軸関節の炎症を特徴とするがそれに限定されない疾患の群である血清反応陰性脊椎関節症(SpA)が、ユビキチン-プロテアソームシステム(UPS)に関連している。強直性脊椎炎(AS)が、原型のSpAである。ASの大部分の患者はMHCクラスI HLA-B27遺伝子を保有しており、したがって多くの研究努力が、疾患の発病におけるこの遺伝子の役割を理解することに向けられた。また、UPSが役割を果たすことが知られている2つの領域である、HLA-B27によって提示されるペプチドの起源および性質、ならびにミスフォールドHLA-B27の細胞表面発現を決定することにも関心が集中した。
【００２０】
UPSはアポトーシスの制御または誘導に関与している。アポトーシスは実験モデルおよび臨床の両方の全身性エリテマトーデス(SLE)に関与していた。成熟した活性化リンパ球中で、プロテアソーム阻害物質ラクタシスチンはDNA断片化およびアポトーシスを用量依存的に誘導するものであり、このことは、プロテアソームがこれらの細胞中でのアポトーシスを抑制することを示している。自己抗原のクリアランスの改変は、免疫系による標的化、および自己免疫の発生を可能にすると考えられる。Ku70および他の自己抗原のレベルの制御へのUPSの関与が報告された[J. Biol. Chem. 1998, 273, 31068-31074; J. Cell. Sci. 1994, 107 (Pt 11), 3223-3233; Exp. Cell. Res. 2006, 312, 488-499]。
【００２１】
プロテアソーム阻害は心疾患にも関連している。プロテアソーム機能不全が、心疾患の大きなサブセットにおける一般的な病理学的現象を意味し、心筋細胞中でのタンパク質の品質管理を損ない、それにより、心疾患のサブセットからうっ血性心不全への進行を促進する主要な病原性因子として作用するという仮説を裏付ける証拠が出現し続けている。この面は、UPSのタンパク質分解機能の蛍光レポーターを発現するトランスジェニックマウスモデルを用いた、心タンパク質症におけるUPSに関する研究によって代表される。
【００２２】
さらに、圧負荷心肥大、ウイルス性心筋炎、および心筋虚血障害などの心疾患のいくつかの形態に干渉するための潜在的治療戦略として、プロテアソームの薬理学的阻害が実験的に探究された[Biochimica et Biophysica Acta - Gene Regulatory Mechanisms, 1799(9), 2010, 597-668]。さらに、心血管疾患におけるプロテアソーム阻害物質の効果に関する初期の報告は、プロテアソーム阻害が、アテローム発生の進行期の増殖性現象の減少に有用な治療戦略である可能性があることを示している[Cardiovasc. Res. 2004, 61, 11-21]。内皮一酸化窒素合成酵素(eNOS)発現の増大に相関しているインビトロでの内皮依存性血管弛緩の改善に関する最近のデータは、アテローム性動脈硬化症の初期においてプロテアソーム阻害が治療上の可能性を有することを示唆している[FASEB 2004, 18, 272-279]。
【００２３】
プロテアソーム阻害物質は、因子NF-κBの活性の減少に起因する実質的な抗炎症効果を及ぼすことが示された[Cardiovasc. Res. 2004, 61, 11-21]。糖尿病患者における心血管イベントの発病が炎症を包含することから、プロテアソーム阻害物質の使用は有用な治療法でありうる。心保護薬レジメンに関する患者の臨床試験は、糖尿病関連の心血管イベントにおける炎症の役割の疫学的証拠に加えて、多くの薬物療法が少なくとも部分的には抗炎症活性を通じてそれらの利点を伝えることを明らかにした。これは、脂肪組織の生理機能およびインスリン感受性を改善する薬物の1つのクラス、すなわちペルオキシソーム増殖因子活性化受容体-γ(PPARγ)アゴニストに当てはまる[Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2002, 22, 717-726]。例えば、炎症を減少させるPPARγアゴニストであるロシグリタゾンは、頭蓋外高度(70%超)内頸動脈狭窄に対する頸動脈内膜剥離術を受けるように求められた、無症候性頸動脈狭窄を有する糖尿病患者において、不安定な表現型にプラークが進行することを予防することができる[Diabetes 2006, 55, 622-632]。
【００２４】
グリタゾンの抗炎症効果は部分的には糖血症に対するそれらの有益な効果によって媒介されるように感じられるが、グリタゾンがNF-κBなどの転写因子を介して炎症を直接調節することができるという証拠もある[Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2002, 22, 717-726]。これと一致して、最近のデータは、糖尿病性病変におけるユビキチン-プロテアソーム活性に対するロシグリタゾンの阻害効果を示した[Diabetes 2006, 55, 622-632]。同じ血糖値において、ロシグリタゾンで処置された糖尿病患者は、最高含有量のプラーク間質コラーゲンに関連する最低レベルのユビキチンおよびプロテアソーム20S活性、プラーク炎症細胞、サイトカイン、酸化ストレス、ならびにMMP-9を示した。ロシグリタゾンが割り当てられた患者は、プラセボが割り当てられた患者に比べて少ない、不安定な表現型へのプラークの進行を示した。
【００２５】
心血管疾患の処置における最も成功した2つの薬物であるアスピリンおよびスタチンについて、プロテアソーム阻害効果が記載されている[Mol. Pharmacol. 2002, 62, 1515-1521]。
【００２６】
タンパク質のプロテアソーム分解を調節する薬物は、インスリン抵抗性糖尿病および2型糖尿病の処置に有用な剤である可能性があり、UPS活性を標的化する薬理学的治療は、糖尿病に関連する血管生物学的障害の処置において有用でありうる[Cardiovascular Diabetology 2007, 6:35, 1-9]。
【００２７】
また、ユビキチン-プロテアソームシステムは、主要な骨格筋収縮タンパク質を分解すると考えられ、筋消耗において主要な役割を果たす。ユビキチン化、脱ユビキチン化およびタンパク質分解機構における異なる複数の事象がこのシステムの活性化および引き続く筋消耗の原因である。しかしながら、他のタンパク質分解酵素は、筋原線維タンパク質を遊離アミノ酸に完全に分解するために、UPSの上流(おそらくm-カルパイン、カテプシンL、および/またはカスパーゼ-3)ならびに下流(トリ-ペプチジル-ペプチダーゼIIおよびアミノ-ペプチダーゼ)で作用する。最近の研究は、筋消耗に必要なようであるいくつかのタンパク質、すなわちMAFbx(筋萎縮Fボックスタンパク質、atrogin-1とも呼ばれる)およびMuRF-1(筋特異的RINGユビキチン-タンパク質リガーゼ)タンパク質を同定した。それらのシグナル伝達経路の特徴づけによって、ヒト患者における筋消耗を遮断または部分的に予防するために有用でありうる新規の薬理学的アプローチが得られる[Essays Biochem. 2005, 41, 173-86]。
【００２８】
UPSはヒト肥満の発生にも関連している。例えば、血漿ユビキチン、26Sプロテアソームレベル、および肥満の間に相関がありうることが示された。肥満度指数(BMI)、血漿ユビキチンレベル、および26Sプロテアソーム活性レベルが決定および統計分析された。低体重群、正常体重群、および過体重群の間の免疫グロブリンの比較は、肥満の個体における血漿ユビキチンが正常対照に対して有意に減少することを示し、血漿ユビキチンレベルは、BMIと逆相関することがわかった。さらに、赤血球中20SプロテアソームレベルとBMIとの間に逆相関が存在した一方で、26Sプロテアソーム活性は赤血球中S5aに定量的に依存することがわかった。さらに、過体重の個体における免疫グロブリンは正常対照に対して有意に減少する[Metabolism 2009, 58(11), 1643-8]。
【００２９】
アルツハイマー病(AD)およびパーキンソン病(PD)を含む神経変性障害の処置に関するプロテアソーム阻害物質の潜在的有用性を試験するために、多種多様な前臨床試験および初期臨床試験が行われた。これらのCNS障害は、脳の特異的な、但し異なる諸領域におけるニューロンの選択的損失を特徴とし、多くの場合、結果は運動系、感覚系、または認知系の破壊であり、これにより患者の重度の能力障害が生じる。多くの神経変性疾患の病理学的特徴は、脳の罹患領域に特有の、細胞内または細胞外のユビキチン陽性封入体の存在である。一般に、これらの封入体は、26Sプロテアソームが標的化および分解できない不溶性の折り畳まれていないユビキチン化ポリペプチドで構成される[J. Pathol. 1988, 155, 9-15; Neuron 2001, 29, 15-32]。それらの見かけの安定性は、年齢上昇に関連する26Sプロテアソーム活性レベルの減少が部分的には理由でありうる[Ann. N.Y. Acad. Sci. 2001, 928, 54-64]。
【００３０】
現在、UPSに関連するタンパク質は、家族型の神経変性疾患、特にPDにおいて直接的または間接的な役割を果たすことが知られている。タンパク質のUPS媒介性の翻訳後修飾および分解は、細胞分裂周期、DNA修復、細胞シグナル伝達、遺伝子転写、およびアポトーシスなどの大部分の細胞過程に有用である。歴史的には、UPSが、真核生物における時間的および空間的分解のためにタンパク質をそれによって選択する主要な経路であると認識されていた[Cell 2004, 116, 181-190; Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2003, 4, 192-201]。神経変性障害に関連する封入体の主要構成物質はミスフォールドタンパク質である。ハンチントン病(HD)などのポリグルタミン(polyQ)障害において観察されるように、タンパク質ミスフォールディングおよび引き続く機能損失の主要な理由は、タンパク質のミスセンス変異、修飾もしくは翻訳後損傷、またはアミノ酸反復の伸長である。
【００３１】
すべての神経変性疾患のうち、PDが、UPSを介した異常タンパク質プロセシングに最も密接に関連している。実際、遺伝型のPDに関連する公知のタンパク質のうち、パーキンおよびUCH-L1がUPSの構成要素であり、一方、修飾および/または変異α-シヌクレインならびにDJ-1がこの系によって分解される[Nature 1998, 392, 605-608; Nature 1998, 395, 451-452; J. Biol. Chem. 2003, 278, 36588-36595]。
【００３２】
アルツハイマー病[J. Neurochem. 1999, 72, 255-261]、筋萎縮性側索硬化症[J. Neurol. Sci. 1996, 139, 15-20]、自己免疫性甲状腺疾患[Tissue Antigens. 1997, 50, 153-163]、悪液質[N. Engl. J. Med. 1996, 335, 1897-1905; Am. J. Physiol. 1999, 277, 332-341]、クローン病[J. Pharmacol. Exp. Ther. 1997, 282, 1615-1622]、B型肝炎[Oncogene, 1998, 16, 2051-2063]、炎症性腸疾患[Inflamm. Bowel Dis. 1996, 2, 133-147]、敗血症[Ann. Surg. 1997, 225, 307-316]、全身性エリテマトーデス[J. Exp. Med. 1996, 10, 1313-1318]、ならびに移植拒絶反応および関連する免疫[Drug Discov. Today 1999, 4, 63-70; Transplantation 2001, 72, 196-202]の処置に関するプロテアソーム阻害物質の潜在的有用性を試験するために、多種多様な前臨床試験および初期臨床試験が行われた。
【００３３】
また、ユビキチン-プロテアソームシステムは、眼疾患の発病において役割を果たすと考えられる。眼組織中での細胞毒性異常タンパク質の蓄積は、網膜変性、白内障、および特定種類の緑内障などの多くの加齢性眼疾患に病原学的に関連している。UPPの年齢もしくはストレス誘発性の機能障害または過負荷が、眼組織中での異常タンパク質の蓄積に寄与するようである。細胞周期およびシグナル伝達は、これらの過程の制御因子の条件的なUPP依存性分解によって制御される。また、UPPの機能障害または過負荷によって、細胞周期制御およびシグナル伝達の制御不全が生じる可能性がある。不適切な細胞周期およびシグナル伝達の結果としては、眼の発育、創傷治癒、血管新生、または炎症応答における欠陥が挙げられる。UPPの機能を増強もしくは保存するかまたはその負荷を減少させる方法は、加齢性眼疾患を予防するために有用な戦略でありうる[Pro. Mol. Biol. & Trans. Sc., Vol. 109, 2012, 347-396]。
【００３４】
サブユニット選択的阻害物質についての探索は天然物のスクリーニング[Bioorg. Med. Chem. Lett. 1999, 9, 3335-3340]、合理的設計[Chem. Biol. 2009, 16, 1278-1289]または化合物ライブラリーの構築[Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2001, 98, 2967-2972; Org. Biomol. Chem. 2007, 5, 1416-1426]によって主に行われる。これらの試験では、プロテアソーム阻害物質中のフッ素官能基の効果が相対的に不明であることが留意された[Bioorg. Med. Chem. Lett. 2009, 19, 83-86]。
【００３５】
最近、エポキソミシン類似体PR-047が、中程度から低度の代謝特性を示す、経口バイオアベイラビリティを有する候補であることが報告された[J. Med. Chem. 2009, 52, 3028-3038]。理論に拘束されることを望むものではないが、この低い代謝特性は、セリン側鎖中のメトキシ基(OMe)がO-デスメチル代謝産物への脱メチル化を経ることが理由であると考えられる。したがって、有用な臨床プロファイルを有する化合物を与えるために、この脱メチル化経路を遮断する経路を発見する必要性が存在する。
【発明の概要】
【００３６】
概要
式Iの新規クラスのハロゲン化エポキシケトン系プロテアソーム阻害物質が調製され、癌および他のプロテアソーム媒介性障害または関連障害の処置において有用であることが発見された。
【００３７】
したがって、本出願は、式Iの化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを含む。
2015526433.tif 000003
式中、
R1は、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C1〜10ハロアルキル、C1〜10シアノアルキル、C1〜10アルコキシ、C2〜10アルケニルオキシ、C2〜10アルキニルオキシ、C3〜10シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C1〜6アルキレン-O-C1〜6アルキル、C1〜6アルキレン-O-C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニレン-O-C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルキニレン-O-C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルキレン-C3〜8シクロアルキル、C1〜6アルキレン-ヘテロシクロアルキル、C1〜6アルキレン-アリール、C1〜6アルキレン-ヘテロアリール、C(O)R7、OC(O)R7、C(O)OR7、C1〜6アルキレン-O-R7、C1〜6アルキレン-C(O)R7、C1〜6アルキレン-O-C(O)R7、C1〜6アルキレン-C(O)OR7、C1〜6アルキレン-O-C(O)OR7、C1〜6アルキレン-NR7R8、C1〜6アルキレン-C(O)NR7R8、C1〜6アルキレン-NR7C(O)R8、C1〜6アルキレン-NR7C(O)NR7R8、C1〜6アルキレン-S-R7、C1〜6アルキレン-S(O)R7、C1〜6アルキレン-SO2R7、C1〜6アルキレン-SO2NR7R8、C1〜6アルキレン-NR7SO2R8、C1〜6アルキレン-NR7SO2NR7R8、C(O)NR7R8、およびC1〜6アルキレン-NR7C(O)OR8からなる群より選択され、任意の環状成分は、C1〜4アルキルで置換されていてもよく、かつ/またはさらなる環状成分に縮合していてもよく;
Xは、存在しない、または、O、NH、NC1〜6アルキル、S、S(O)、SO2、C(O)、C1〜6アルキレン、C2〜6アルケニレン、C2〜6アルキニレン、C1〜6ハロアルキレン、C3〜8シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、およびヘテロアリーレンからなる群より選択されるか、あるいは、Xは、一緒になって直鎖状に結合した、O、NH、NC1〜6アルキル、S、S(O)、SO2、C1〜6アルキレン、C2〜6アルケニレン、C2〜6アルキニレン、C1〜6ハロアルキレン、C3〜8シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンのうちの2つまたは3つの組み合わせであるが、但し、O、NH、NC1〜6アルキル、S、S(O)、およびSO2のうちの2つまたは3つは互いに直接結合せず;
R2、R3、およびR4はそれぞれ独立して、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C1〜10ハロアルキル、C1〜10シアノアルキル、C1〜10アルコキシ、C2〜10アルケニルオキシ、C2〜10アルキニルオキシ、C3〜10シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C1〜6アルキレン-O-C1〜6アルキル、C1〜6アルキレン-O-C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニレン-O-C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルキニレン-O-C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルキレン-C3〜8シクロアルキル、C1〜6アルキレン-ヘテロシクロアルキル、C1〜6アルキレン-アリール、C1〜6アルキレン-ヘテロアリール、C(O)R7、OC(O)R7、C(O)OR7、C1〜6アルキレン-O-R7、C1〜6アルキレン-C(O)R7、C1〜6アルキレン-O-C(O)R7、C1〜6アルキレン-C(O)OR7、C1〜6アルキレン-O-C(O)OR7、C1〜6アルキレン-NR7R8、C1〜6アルキレン-C(O)NR7R8、C1〜6アルキレン-NR7C(O)R8、C1〜6アルキレン-NR7C(O)NR7R8、C1〜6アルキレン-S-R7、C1〜6アルキレン-S(O)R7、C1〜6アルキレン-SO2R7、C1〜6アルキレン-SO2NR7R8、C1〜6アルキレン-NR7SO2R8、C1〜6アルキレン-NR7SO2NR7R8、C(O)NR7R8、およびC1〜6アルキレン-NR7C(O)OR8からなる群より選択され、任意の環状成分はさらなる5〜7員の環状成分に縮合していてもよく、R2、R3、およびR4のうちの少なくとも1つはC1〜6-アルキレン-O-C1〜6ハロアルキルであり、かつR2、R3、およびR4は、1個または複数の独立して選択されるR6基で置換されていてもよく;
R5は、H、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜8シクロアルキル、C1〜6アルキレン-C3〜8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルからなる群より選択され;
R6は、C1〜6アルキル、OH、ハロ、O-(C2〜3アルキレン)-O、C1〜6アルコキシ、アリールオキシ、-NH-C1〜6アルキル、-N(C1〜6アルキル)2、C1〜6アルキレン-N(C1〜6アルキル)2、C1〜6アルキレン-NH-C1〜6アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群より選択され;かつ
R7およびR8はそれぞれ独立して、H、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜10シクロアルキル、C1〜6アルキレン-C3〜10シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、C1〜6アルキレン-アリール、C1〜6アルキレン-ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、およびC1〜6アルキレン-ヘテロアリールからなる群より選択され、任意の環状成分はさらなる環状成分に縮合していてもよい。
【００３８】
本出願はまた、本出願の1つまたは複数の化合物と担体とを含む組成物を含む。一態様では、本組成物は、本出願の1つまたは複数の化合物と薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物である。
【００３９】
本出願の化合物はプロテアソーム活性の阻害物質であることが示された。したがって、本出願の化合物は、プロテアソーム阻害によって媒介されるかまたはそれに関連する疾患、障害、または状態を処置するために有用である。したがって、本出願はまた、プロテアソーム阻害によって媒介される疾患、障害、または状態を処置する方法であって、それを必要とする対象に本出願の1つまたは複数の化合物の治療有効量を投与する段階を含む、方法を含む。
【００４０】
さらなる態様では、本出願の化合物は医薬として使用される。したがって、本出願はまた、医薬として使用される本出願の化合物を含む。
【００４１】
本出願はまた、プロテアソーム阻害によって媒介される疾患、障害、または状態の処置のための本出願の1つまたは複数の化合物の使用、およびプロテアソーム阻害によって媒介される疾患、障害、または状態の処置用の医薬の調製のための本出願の1つまたは複数の化合物の使用を含む。本出願はさらに、プロテアソーム阻害によって媒介される疾患、障害、または状態を処置する際に使用される本出願の1つまたは複数の化合物を含む。
【００４２】
一態様では、プロテアソーム阻害によって媒介される疾患、障害、または状態は新生物障害である。一態様では、処置は、そのような処置を必要とする対象において新生物障害の症状の少なくとも1つを寛解させるのに、例えば細胞増殖を減少させるかまたは腫瘍量を減少させるのに有効な量である。
【００４３】
一態様では、プロテアソーム阻害によって媒介される疾患、障害、または状態は、癌である。
【００４４】
一態様では、プロテアソーム阻害によって媒介される疾患、障害、または状態は、プロテアソーム阻害によって直接的または間接的に影響を受ける無制御のおよび/または異常な細胞活性に関連する疾患、障害、または状態である。別の態様では、プロテアソーム阻害によって直接的または間接的に影響を受ける無制御のおよび/または異常な細胞活性は、細胞中の増殖活性である。
【００４５】
本出願はまた、細胞中の増殖活性を阻害する方法であって、該細胞に本出願の1つまたは複数の化合物の有効量を投与する段階を含む、方法を含む。
【００４６】
さらなる態様では、プロテアソーム阻害によって媒介される疾患、障害、または状態は、癌であり、本出願の1つまたは複数の化合物は、1つまたは複数のさらなる癌治療と組み合わせて投与される。別の態様では、さらなる癌処置は放射線療法、化学療法、標的療法、例えば抗体療法およびチロシンキナーゼ阻害物質などの低分子療法、免疫療法、ホルモン療法、ならびに抗血管新生療法より選択される。
【００４７】
別の態様では、プロテアソーム阻害によって媒介される疾患、障害、または状態は、ウイルス感染症、炎症性疾患、自己免疫疾患、心疾患、加齢性眼疾患、および神経変性疾患より選択される。
【００４８】
本出願はさらに、式Iの化合物の調製のための方法を提供する。一般的および具体的方法をさらに詳細に説明し、以下の実施例に記載する。
【００４９】
本出願の一態様では、式Iの化合物は少なくとも1個のフッ素原子を含む。フッ素含有化合物を合成する場合に考慮すべき要因としては、(a) 水素(ファンデルワールス半径1.20Å)に匹敵する、比較的に小さいフッ素原子のサイズ(ファンデルワールス半径1.47Å)、(b) フッ素の高い電子吸引性、(c) C-H結合に比べて高いC-F結合の安定性、および(d) 水素に比べて大きいフッ素の親油性が挙げられる。分子へのフッ素原子の導入によって、本化合物の電気陰性度を理由とする物理化学的性質を改変することができる。
【００５０】
また、ハロゲン原子を分子に導入することで、放射標識用途における該分子の使用の機会が得られる。例えば、18Fは陽電子放射断層撮影(PET)の高感度技術における放射標識トレーサーとして使用される。したがって、本出願はまた、診断およびイメージング目的で式Iの化合物を使用する方法を含む。
【００５１】
本出願の他の特徴および利点は、以下の詳細な説明から明らかになるであろう。しかし、本出願の真意および範囲内の各種の変更および修正がこの詳細な説明から当業者に明らかになることから、本出願の態様を示す詳細な説明および具体例が例示のみを目的として示されると理解すべきである。
【図面の簡単な説明】
【００５２】
ここで図面を参照して本出願をさらに詳細に説明する。
【図１】精製プロテアソームの酵素活性に対する本出願の代表的化合物(実施例1の化合物)の効果をボルテゾミブとの比較で示す。古細菌サーモプラズマ・アシドフィルム(Thermoplasma acidophilum)(A)またはヒト骨髄腫細胞株LP1の全細胞溶解物(B)由来の精製βプロテアソームサブユニット。
【図２】固定比率にて低い有効率レベルで72時間併用した場合の、実施例1の化合物と標準的抗骨髄腫治療薬との相乗作用を示す。相乗作用はMTSアッセイ法および併用指数(CI)分析を使用して評価した。CI＜1は2つの薬物の間の相乗作用を示し、CI＝1は相加性を示し、CI＞1は拮抗作用を示す。
【図３Ａ】多発性骨髄腫を有する患者由来の試料の細胞生存率に対する実施例1の化合物の効果を示す。
【図３Ｂ】形質細胞性白血病を有する患者の末梢血由来の試料の細胞生存率に対する実施例1の化合物の効果を示す。
【図３Ｃ】多発性骨髄腫を有する患者由来の試料の細胞生存率に対する実施例1の化合物の効果を示す。
【発明を実施するための形態】
【００５３】
詳細な説明
I. 定義
当業者が理解するように、別途指示しない限り、この節および他の節に記載の定義および態様は、それらが好適である本明細書に記載の本出願のすべての態様および局面に適用可能であるように意図されている。本出願内で別途指定されない限り、または当業者が別途理解しない限り、本出願において使用される名称は、"Nomenclature of Organic Chemistry" (Pergamon Press, 1979)のA、B、C、D、E、F、およびHの各節に述べられた例および規則に一般に従う。化合物の名称は、化学命名プログラムACD/ChemSketch, Version 5.09/September 2001, Advanced Chemistry Development, Inc., Toronto, Canadaを使用して作成してもよい。
【００５４】
本明細書において使用される「本出願(application)の化合物」または「本出願(present application)の化合物」などの用語は、式Iの化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、および/もしくはプロドラッグを意味する。
【００５５】
本出願において使用される単数形「1つの(a)」、「1つの(an)」および「その(the)」は、内容上別途明らかな指示がない限り、複数の参照対象を含む。例えば、「化合物」を含む態様は、1つの化合物または2つまたはそれ以上のさらなる化合物を伴う特定の局面を提示するものと理解すべきである。
【００５６】
「さらなる」または「第2の」構成要素、例えばさらなるまたは第2の化合物を含む態様では、本明細書において使用される第2の構成要素は、他の構成要素または第1の構成要素と化学的に異なる。「第3の」構成要素は、他の構成要素、第1の構成要素、および第2の構成要素とは異なり、さらに列挙されるまたは「さらなる」構成要素も同様に異なる。
【００５７】
本出願の範囲を理解する上で、本明細書において使用される「含む(comprising)」という用語およびその派生語は、記述される特徴、要素、構成要素、群、整数、および/または段階の存在を指定するオープンエンドな用語であるように意図されているが、記述されない他の特徴、要素、構成要素、群、整数、および/または段階の存在を排除しない。上記は、「含む(including)」、「有する」という用語およびそれらの派生語などの同様の意味を有する語にも当てはまる。本明細書において使用される「からなる」という用語およびその派生語は、記述される特徴、要素、構成要素、群、整数、および/または段階の存在を指定するクローズドの閉鎖的な用語であるように意図されているが、記述されない他の特徴、要素、構成要素、群、整数、および/または段階の存在を排除する。本明細書において使用される「から本質的になる」という用語は、記述される特徴、要素、構成要素、群、整数、および/または段階の存在、ならびに、特徴、要素、構成要素、群、整数、および/または段階の基本的特性および新規特性に実質的に影響を及ぼさないものを指定するように意図されている。
【００５８】
本明細書において使用される「好適な」という用語は、特定の化合物または条件の選択が、行うべき特定の合成操作、および変換すべき種の独自性に依存するが、その選択が十分に当業者の技能の範囲内であるということを意味する。本明細書に記載のすべての方法工程は、所望の生成物を与えるために十分な条件下で行うべきである。当業者であれば、反応溶媒、反応時間、反応温度、反応圧力、反応物比、および反応を無水雰囲気下または不活性雰囲気下で行うべきか否かを例えば含むすべての反応条件を変動させることで、所望の生成物の収率を最適化することができ、そうすることが彼らの技能の範囲内であるということを理解するであろう。
【００５９】
本出願の態様では、本明細書に記載の化合物は少なくとも1個の不斉中心を有する。化合物は、2個以上の不斉中心を有する場合、ジアステレオマーとして存在しうる。そのような異性体および任意の割合でのその混合物がいずれも本出願の範囲内に包含されると理解すべきである。化合物の立体配置は本明細書において列挙される任意の所与の化合物において示される通りでありうるが、そのような化合物は特定の量(例えば20%未満、好適には10%未満、より好適には5%未満)の交互立体配置を有する本出願の化合物も含有しうるということをさらに理解すべきである。分離された、純粋な、もしくは部分精製された光学異性体、またはそのラセミ混合物としての任意の光学異性体は、本出願の範囲内に含まれるように意図されている。
【００６０】
本出願の態様では、二重結合を有する本明細書に記載の化合物は幾何異性体、例えばシスまたはトランス異性体として存在しうる。そのような幾何異性体および任意の割合でのその混合物がいずれも本出願の範囲内に包含されると理解すべきである。これらの化合物の立体配置は本明細書において列挙される任意の所与の化合物において示される通りでありうるが、そのような化合物は特定の量(例えば20%未満、好適には10%未満、より好適には5%未満)の交互立体配置を有する本出願の化合物も含有しうるということをさらに理解すべきである。
【００６１】
本出願の化合物はまた、異なる互変異性型で存在することができ、該化合物が形成する任意の互変異性型は本発明の範囲内に含まれるように意図されている。
【００６２】
本出願の化合物はさらに、異なる多形で存在してもよく、該化合物が形成する任意の多形は本発明の範囲内に含まれるように想定されている。
【００６３】
本明細書において使用される「実質的に」、「約(about)」および「およそ(approximately)」などの程度に関する用語は、最終結果が著しく変化することがない、修飾された用語の妥当な偏差量を意味する。程度に関するこれらの用語は、修飾された用語の少なくとも±5%の偏差を、この偏差が修飾する語の意味をそれが否定しない場合、または状況が当業者に別途示唆を与えない場合に含むものと解釈すべきである。
【００６４】
本明細書に開示される反応または方法工程に関して本明細書において使用される「十分な程度に進行する」という表現は、反応または方法工程が、出発物質または基質から生成物への変換が最大化される程度に進行するということを意味する。約5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、または100%を超える出発物質または基質が生成物に変換される場合に、変換は最大化されうる。
【００６５】
本明細書において接頭辞として使用される「7員(seven-membered)」または「7員(7-membered)」という用語は、7個の環原子を含有する環を有する基を意味する。
【００６６】
本明細書において接頭辞として使用される「6員(six-membered)」または「6員(6-membered)」という用語は、6個の環原子を含有する環を有する基を意味する。
【００６７】
本明細書において接頭辞として使用される「5員(five-membered)」または「5員(5-membered)」という用語は、5個の環原子を含有する環を有する基を意味する。
【００６８】
本明細書において使用される「炭化水素」という用語は、単独で使用される場合であれ、別の基の一部として使用される場合であれ、炭素原子および水素原子のみを炭素原子最大14個で含む任意の構造を意味する。
【００６９】
本明細書において使用される「炭化水素基」または「ヒドロカルビル」という用語は、単独で使用される場合であれ、別の基の一部として使用される場合であれ、炭化水素から水素原子を除去する結果として得られた任意の構造を意味する。
【００７０】
本明細書において使用される「ヒドロカルビレン」という用語は、単独で使用される場合であれ、別の基の一部として使用される場合であれ、炭化水素の2つの末端から水素原子を除去する結果として得られた任意の構造を意味する。
【００７１】
本明細書において使用される「アルキル」という用語は、単独で使用される場合であれ、別の基の一部として使用される場合であれ、直鎖または分岐鎖の飽和ヒドロカルビル基を意味する。例えば、C1〜10アルキルという用語は、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。
【００７２】
本明細書において使用される「アルキレン」という用語は、その2つの末端上に置換基を含有する飽和炭素鎖である、直鎖または分岐鎖の飽和ヒドロカルビル基を意味する。例えば、C1〜10アルキレンという用語は、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10個の炭素原子を有するアルキレン基を意味する。
【００７３】
本明細書において使用される「アルケニル」という用語は、単独で使用される場合であれ、別の基の一部として使用される場合であれ、直鎖または分岐鎖の不飽和アルケニル基を意味する。例えば、C2〜10アルケニルという用語は、2、3、4、5、6、7、8、9、または10個の炭素原子と、少なくとも1個の二重結合、例えば1〜3個、1〜2個、または1個の二重結合とを有するアルケニル基を意味する。
【００７４】
本明細書において使用される「アルケニレン」という用語は、その2つの末端上に置換基を含有する不飽和炭素鎖である、直鎖または分岐鎖の不飽和アルケニレン基を意味する。例えば、C2〜6アルケニレンという用語は、2、3、4、5、6、7、8、9、または10個の炭素原子と、少なくとも1個、例えば1〜3個、1〜2個、または1個の二重結合とを有するアルケニレン基を意味する。
【００７５】
本明細書において使用される「アルキニル」という用語は、単独で使用される場合であれ、別の基の一部として使用される場合であれ、直鎖または分岐鎖の不飽和アルキニル基を意味する。C2〜6アルキニルという用語は、2、3、4、5、または6個の炭素原子と、少なくとも1個の三重結合、例えば1〜3個、1〜2個、または1個の三重結合とを有するアルキニル基を意味する。
【００７６】
本明細書において使用される「アルキニレン」という用語は、その2つの末端上に置換基を含有する不飽和炭素鎖である、直鎖または分岐鎖の不飽和アルキニレン基を意味する。C2〜6アルキニレンという用語は、2、3、4、5、または6個の炭素原子と、少なくとも1個、例えば1〜3個、1〜2個、または1個の三重結合とを有するアルキニレン基を意味する。
【００７７】
本明細書において使用される「ハロアルキル」という用語は、すべての水素原子を含む1個または複数の水素原子がハロゲン原子で置き換えられたアルキル基を意味する。一態様では、ハロゲンはフッ素であり、この場合、ハロアルキルは本明細書において「フルオロアルキル」基と呼ばれる。別の態様では、ハロアルキルは少なくとも1個の-CHF2基を含む。
【００７８】
本明細書において使用される「ハロアルキレン」という用語は、すべての水素原子を含む1個または複数の水素原子がハロゲン原子で置き換えられたアルキレン基を意味する。一態様では、ハロゲンはフッ素であり、この場合、ハロアルキレンは本明細書において「フルオロアルキレン」基と呼ばれる。別の態様では、ハロアルキレンは、少なくとも1個の-CHF2基を有する分岐フルオロアルキレンを含む。
【００７９】
本明細書において使用される「シアノアルキル」という用語は、少なくとも1個のシアノ基で置換されたアルキル基を意味する。例えば、C1〜10シアノアルキルという用語は、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10個の炭素原子と、それに結合した少なくとも1個のシアノ基とを有するアルキル基を意味する。
【００８０】
本明細書において使用される「アルコキシ」という用語は、単独で使用される場合であれ、別の基の一部として使用される場合であれ、「アルキル-O-」基を意味する。例えば、C1〜10アルコキシという用語は、アルコキシ基の酸素原子に結合した1、2、3、4、5、6、7、8、9または10個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。例示的なアルコキシ基としてはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、t-ブトキシ、およびイソブトキシが挙げられるがそれに限定されない。
【００８１】
本明細書において使用される「アルケニルオキシ」という用語は、単独で使用される場合であれ、別の基の一部として使用される場合であれ、「アルケニル-O-」基を意味する。例えば、C2〜10アルケニルオキシという用語は、アルケニルオキシ基の酸素原子に結合した2、3、4、5、6、7、8、9、または10個の炭素原子と、少なくとも1個の二重結合とを有するアルケニル基を意味する。例示的なアルコキシ基はアリルオキシ基である。
【００８２】
本明細書において使用される「アルキニルオキシ」という用語は、単独で使用される場合であれ、別の基の一部として使用される場合であれ、「アルキニル-O-」基を意味する。例えば、C2〜10アルキニルオキシという用語は、アルキニルオキシ基の酸素原子に結合した2、3、4、5、6、7、8、9、または10個の炭素原子と、少なくとも1個の三重結合とを有するアルキニル基を意味する。例示的なアルコキシ基はプロパルギルオキシ基である。
【００８３】
本明細書において使用される「アリールオキシ」という用語は、単独で使用される場合であれ、別の基の一部として使用される場合であれ、「アリール-O-」基を意味する。本開示の一態様では、フェニル、ナフチル、インダニル、またはアントラセニルなどのアリール基は6、9、10、または14個の原子を含有する。
【００８４】
本明細書において使用される「シクロアルキル」という用語は、単独で使用される場合であれ、別の基の一部として使用される場合であれ、少なくとも1個の環状環を有する飽和アルキル基を意味する。例えば、C3〜10シクロアルキルという用語は、3、4、5、6、7、8、9、または10個の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味する。
【００８５】
本明細書において使用される「シクロアルキレン」という用語は、その2つの末端上に置換基を含有するシクロアルキル基を意味する。
【００８６】
本明細書において使用される「アリール」という用語は、単独で使用される場合であれ、別の基の一部として使用される場合であれ、少なくとも1個の芳香環を含有する環状基を意味する。本開示の一態様では、フェニル、ナフチル、インダニル、またはアントラセニルなどのアリール基は6、9、10、または14個の原子を含有する。
【００８７】
本明細書において使用される「アリーレン」という用語は、その2つの末端上に置換基を含有するアリール基を意味する。
【００８８】
本明細書において使用される「ヘテロアリーレン」という用語は、その2つの末端上に置換基を含有するヘテロアリール基を意味する。
【００８９】
本明細書において使用される「ヘテロシクロアルキル」という用語は、単独で使用される場合であれ、別の基の一部として使用される場合であれ、N、O、およびSからなる群より独立して選択される1個または複数の多価ヘテロ原子を環構造の一部として有しかつ環中に少なくとも3個および最大20個の原子を含む、非芳香族の環含有基を意味する。ヘテロシクロアルキル基は、飽和または不飽和(すなわち1個もしくは複数の二重結合を含有)であり、2個以上の環を含有してもよい。ヘテロシクロアルキル基が2個以上の環を含有する場合、これらの環は縮合、架橋、スピロ接続、または単結合により連結されうる。
【００９０】
第1の環基が第2の環基と「縮合している」とは、第1の環および第2の環がそれらの間の少なくとも2個の隣接する基を共有していることを意味する。
【００９１】
第1の環基が第2の環基と「架橋している」とは、第1の環および第2の環がそれらの間の少なくとも2個の隣接していない基を共有していることを意味する。
【００９２】
第1の環基が第2の環基と「スピロ接続されている」とは、第1の環および第2の環がそれらの間の1個の原子を共有していることを意味する。
【００９３】
ヘテロシクロアルキルとしては、アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ジオキソラニル、スルホラニル、2,3-ジヒドロフラニル、2,5-ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、チオファニル、ピペリジニル、1,2,3,6-テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピラニル、チオピラニル、2,3-ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、1,4-ジヒドロピリジニル、1,4-ジオキサニル、1,3-ジオキサニル、ジオキサニル、ホモピペリジニル、2,3,4,7-テトラヒドロ-1H-アゼピニル、ホモピペラジニル、1,3-ジオキセパニル、4,7-ジヒドロ-1,3-ジオキセピニル、およびヘキサメチレンオキシジルなどであるがそれに限定されない単環式ヘテロシクロアルキルが挙げられる。さらに、ヘテロシクロアルキルとしては、ピロリジジニルおよびキノリジジニルなどであるがそれに限定されない多環式ヘテロシクロアルキルが挙げられる。ヘテロシクロアルキルとしては、上記の多環式ヘテロシクロアルキル以外にも、2個またはそれ以上の環の間の環縮合が、両方の環に共通の2個以上の結合および両方の環に共通の3個以上の原子を含む、多環式ヘテロシクロアルキルが挙げられる。そのような架橋複素環の例としては、キヌクリジニル、ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプチルおよび7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプチルが挙げられるがそれに限定されない。
【００９４】
本明細書において使用される「ヘテロアリール」という用語は、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、または20個の原子を含有し、そのうちの1個もしくは複数、例えば1〜8個、1〜6個、1〜5個、または1〜4個の原子が、O、S、NH、およびNC1〜6アルキルより選択されるヘテロ成分であり、残りの原子がC、CH、またはCH2である、少なくとも1個の芳香環を含有する単環式環系または多環式環系を意味する。
【００９５】
ヘテロアリールとしては、例えば、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル、フリル、フラザニル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、1,2,3-トリアゾリル、テトラゾリル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,3,4-トリアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、および1,3,4オキサジアゾリルが挙げられる。
【００９６】
ヘテロアリールとしてはまた、インドリル、インドリニル、イソインドリニル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、1,4-ベンゾジオキサニル、クマリニル、ジヒドロクマリニル、ベンゾフラニル、2,3-ジヒドロベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、クロマニル、イソクロマニル、キサンテニル、フェノキサチイニル、チアントレニル、インドリジニル、イソインドリル、インダゾリル、プリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、フェナントリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、1,2-ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、チオキサンチニル、カルバゾリル、カルボリニル、およびアクリジニルなどであるがそれに限定されない多環式ヘテロアリールが挙げられる。
【００９７】
5員ヘテロアリールとは、5個の環原子を有する環を有し、1、2、または3個の環原子がO、S、NH、およびNC1〜6アルキルより選択されるヘテロ成分である、ヘテロアリールのことである。例示的な5員ヘテロアリールとしては、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、1,2,3-トリアゾリル、テトラゾリル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,3,4-トリアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、および1,3,4-オキサジアゾリルが挙げられるがそれに限定されない。
【００９８】
6員ヘテロアリールとは、6個の環原子を有する環を有し、1、2、または3個の環原子がO、S、NH、およびNC1〜6アルキルより選択されるヘテロ成分である、ヘテロアリールのことである。例示的な6員ヘテロアリールとしては、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニルおよびピリダジニルが挙げられるがそれに限定されない。
【００９９】
本明細書において使用される「環状成分」という用語は、本明細書において定義される任意のシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、またはヘテロシクロアルキル基を意味する。
【０１００】
本明細書において使用される「ヘテロ成分」という用語は、少なくとも1個のヘテロ原子を含有する原子群を意味する。
【０１０１】
本明細書において接頭辞として使用される「置換された」という用語は、1個または複数の使用可能な水素原子が、1個または複数の他の化学基で置き換えられている、構造、分子、または基を意味する。一態様では、化学基はC1〜4アルキルである。別の態様では、化学基は、C1〜12アルキルであるか、あるいは、N、O、S、F、Cl、Br、I、およびPより選択される1個または複数のヘテロ原子を含有する化学基である。1個または複数のヘテロ原子を含有する例示的な化学基としては、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、-NO2、-OR、-R'OR、-Cl、-Br、-I、-F、-CF3、-C(O)R、-NR2、-SR、-SO2R、-S(O)R、-CN、-C(O)OR、-C(O)NR2、-NRC(O)R、-NRC(O)OR、-R'NR2、オキソ(O)、イミノ(=NR)、チオ(=S)、およびオキシイミノ(=N-OR)が挙げられ、ここで各「R」は水素またはC1〜12アルキルであり、「R'」はC1〜12アルキレンである。例えば、置換フェニルとは、ニトロフェニル、ピリジルフェニル、メトキシフェニル、クロロフェニル、アミノフェニルなどを意味することができ、ニトロ基、ピリジル基、メトキシ基、クロロ基、およびアミノ基は、フェニル環上の任意の使用可能な水素と置き換わることができる。
【０１０２】
第1の構造、分子、または基に関して本明細書において接頭辞として使用され、化学基の1つもしくは複数の変動要素または名称がそれに続く、「置換された」という用語は、第1の構造、分子、または基の1個もしくは複数の使用可能な水素原子を1個もしくは複数の変動要素または命名された化学基で置き換えることで得られる、第2の構造、分子、または基を意味する。例えば、「ニトロで置換されたフェニル」とはニトロフェニルを意味する。
【０１０３】
本明細書において使用される「使用可能な水素原子」という用語は、親化合物を分解(degrade)または分解(decompose)しない条件下にて別の基で置き換え可能な、分子上または基上の水素原子を意味する。そのような条件としては、水素原子を置き換えている間に分子中の感受性の高い官能基を保護するための保護基の使用が挙げられる。
【０１０４】
「置換されていてもよい」という用語は、置換もしくは非置換の基、構造、または分子を意味する。
【０１０５】
本明細書において使用される「アミン」または「アミノ」という用語は、単独で使用される場合であれ、別の基の一部として使用される場合であれ、一般式-NRR'の基を意味し、RおよびR'はそれぞれ独立して水素またはアルキル基、例えばC1〜6アルキルより選択される。
【０１０６】
本明細書において使用される「ハロ」という用語は、ハロゲン原子を意味し、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを含む。
【０１０７】
本明細書において使用される「acac」という用語はアセチルアセトネートを意味する。
【０１０８】
本明細書において使用される「atm」という用語は気圧を意味する。
【０１０９】
本明細書において使用される「aq.」という用語は水性を意味する。
【０１１０】
本明細書において使用される「Boc」および「t-Boc」という用語はtert-ブトキシカルボニル基を意味する。
【０１１１】
本明細書において使用されるDCMとはジクロロメタンを意味する。
【０１１２】
本明細書において使用されるDIPEAとはN,N-ジイソプロピルエチルアミンを意味する。
【０１１３】
本明細書において使用されるDMFとはジメチルホルムアミドを意味する。
【０１１４】
本明細書において使用されるDMSOとはジメチルスルホキシドを意味する。
【０１１５】
本明細書において使用されるEDCI.HClとはN-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩を意味する。
【０１１６】
本明細書において使用されるEDCとは1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドを意味する。
【０１１７】
本明細書において使用されるEt2Oとはジエチルエーテルを意味する。
【０１１８】
本明細書において使用されるEtOAcとは酢酸エチルを意味する。
【０１１９】
本明細書において使用されるEtとはエチル基を意味する。
【０１２０】
本明細書において使用されるFmocとは9-フルオレニルメチルオキシカルボニル基を意味する。
【０１２１】
本明細書において使用される「hr」という用語は時間を意味する。
【０１２２】
本明細書において使用される「min」という用語は分を意味する。
【０１２３】
本明細書において使用されるHOBtとはN-ヒドロキシベンゾトリアゾールを意味する。
【０１２４】
本明細書において使用されるHBTUとはO-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートを意味する。
【０１２５】
本明細書において使用されるMeOHとはメタノールを意味する。
【０１２６】
本明細書において使用されるMeとはメチル基を意味する。
【０１２７】
本明細書において使用されるt-BuLiとはtert-ブチルリチウムを意味する。
【０１２８】
本明細書において使用されるONとは終夜を意味する。
【０１２９】
本明細書において使用されるRTとは室温を意味する。
【０１３０】
本明細書において使用されるTEAとはトリエチルアミンを意味する。
【０１３１】
本明細書において使用されるTFAとはトリフルオロ酢酸を意味する。
【０１３２】
本明細書において使用されるTHFとはテトラヒドロフランを意味する。
【０１３３】
本明細書において使用されるt-Buとは三級ブチル基を意味する。
【０１３４】
本明細書において使用されるSPEとは、例えば、ミニクロマトグラフィー用シリカゲルを含むカラムを使用する、固相抽出を意味する。
【０１３５】
本明細書において使用される「保護基」または「PG」などの用語は、分子の異なる部分を操作している間または反応させている間に該分子のある反応性部分における副反応を防止するために、該分子のその反応性部分を保護または遮蔽する、化学的成分を意味する。操作または反応が完了した後、保護基を、分子の残りの部分を分解または崩壊させない条件下で除去する。好適な保護基の選択は当業者が行うことができる。例えば"Protective Groups in Organic Chemistry" McOmie, J.F.W. Ed., Plenum Press, 1973、Greene, T.W. and Wuts, P.G.M., "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, 3rd Edition, 1999およびKocienski, P. Protecting Groups, 3rd Edition, 2003, Georg Thieme Verlag (The Americas)に記載の多くの通常の保護基が、当技術分野において公知である。好適な保護基の例としては、t-Boc、cbz、Ac、Ts、Ms、TMSi、TBDMS、TBDPSなどのシリルエーテル、Tf、Ns、Bn、Fmoc、ベンゾイル、ジメトキシトリチル、メトキシエトキシメチルエーテル、メトキシメチルエーテル、ピバロイル、p-メトキシベンジルエーテル、テトラヒドロピラニル、トリチル、エトキシエチルエーテル、カルボベンジルオキシ、ベンゾイルなどが挙げられるがそれに限定されない。
【０１３６】
本明細書において使用されるCbzとはカルボキシベンジル基を意味する。
【０１３７】
本明細書において使用されるAcとはアセチル基を意味する。
【０１３８】
本明細書において使用されるTs(トシル)とはp-トルエンスルホニル基を意味する。
【０１３９】
本明細書において使用されるMsとはメタンスルホニル基を意味する。
【０１４０】
本明細書において使用されるTMSとはテトラメチルシランを意味する。
【０１４１】
本明細書において使用されるTMSiとはトリメチルシリル基を意味する。
【０１４２】
本明細書において使用されるTBDMSとはt-ブチルジメチルシリル基を意味する。
【０１４３】
本明細書において使用されるTBDPSとはt-ブチルジフェニルシリル基を意味する。
【０１４４】
本明細書において使用されるTfとはトリフルオロメタンスルホニル基を意味する。
【０１４５】
本明細書において使用されるNsとはナフタレンスルホニル基を意味する。
【０１４６】
本明細書において使用されるBnとはベンジル基を意味する。
【０１４７】
本明細書において使用される「細胞」という用語は、単一の細胞または複数の細胞を意味し、細胞培養液中または対象中の細胞を含む。
【０１４８】
本明細書において使用される「対象」という用語は、哺乳動物を含む動物界のすべてのメンバーを含み、好適にはヒトを意味する。したがって、本出願の方法および使用はヒト治療用途と獣医学用途との両方に適用可能である。一態様では、対象は哺乳動物である。別の態様では、対象はヒトである。
【０１４９】
「薬学的に許容される」という用語は対象、例えばヒトの処置に適合性があることを意味する。
【０１５０】
「薬学的に許容される担体」という用語は、薬学的組成物、すなわち対象への投与が可能な剤形の形成を可能にするために有効成分と混合される、無毒の溶媒、分散剤、賦形剤、補助剤、または他の材料を意味する。そのような担体の1つの非限定的な例は、非経口投与に通常使用される薬学的に許容される油である。
【０１５１】
「薬学的に許容される塩」という用語は、対象の処置に好適であるかまたは適合性のある酸付加塩または塩基付加塩を意味する。
【０１５２】
対象の処置に好適であるかまたは適合性のある酸付加塩は、任意の塩基性化合物の任意の無毒の有機酸または無機酸付加塩である。酸付加塩を形成する塩基性化合物としては例えば、アミン基を含む化合物が挙げられる。好適な塩を形成する例示的な無機酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸およびリン酸、ならびにオルトリン酸一水素ナトリウムおよび硫酸水素カリウムなどの酸性金属塩が挙げられる。好適な塩を形成する例示的な有機酸としては、モノカルボン酸、ジカルボン酸、およびトリカルボン酸が挙げられる。そのような有機酸の例としては、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、桂皮酸、マンデル酸、サリチル酸、2-フェノキシ安息香酸、p-トルエンスルホン酸、ならびにメタンスルホン酸、エタンスルホン酸および2-ヒドロキシエタンスルホン酸などの他のスルホン酸がある。一酸塩または二酸塩が形成可能であり、そのような塩は、水和形、溶媒和形、または実質的に無水の形態で存在しうる。一般に、酸付加塩は、遊離塩基形態に比べて、水および様々な親水性有機溶媒中での可溶性が高く、一般的に示す融点が高い。適切な塩の選択基準は当業者に公知であろう。シュウ酸塩などであるがそれに限定されない他の薬学的に許容されない塩は、例えば、実験室用に本出願の化合物を単離することに、または薬学的に許容される酸付加塩に引き続き変換するために、使用することができる。本発明の別の態様では、式Iの化合物は薬学的に許容されるその塩または溶媒和物、特に塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、またはp-トルエンスルホン酸塩などの酸付加塩に変換される。
【０１５３】
対象の処置に好適であるかまたは適合性のある塩基付加塩は、任意の酸性化合物の任意の無毒の有機塩基または無機塩基付加塩である。塩基付加塩を形成する酸性化合物としては例えば、カルボン酸基を含む化合物が挙げられる。好適な塩を形成する例示的な無機塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウムまたは水酸化バリウム、およびアンモニアが挙げられる。好適な塩を形成する例示的な有機塩基としては、イソプロピルアミン、メチルアミン、トリメチルアミン、ピコリン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、2-ジメチルアミノエタノール、2-ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、N-エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などの、脂肪族、脂環式、または芳香族有機アミンが挙げられる。例示的な有機塩基としては、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン、およびカフェインがある[例えばS. M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19を参照]。適切な塩の選択は、化合物中の他の箇所にエステル官能基が存在する場合に加水分解されないという点で有用でありうる。適切な塩の選択基準は当業者に公知であろう。
【０１５４】
本出願の化合物のプロドラッグは、例えば、使用可能なヒドロキシ基、チオール基、アミノ基、またはカルボキシル基と共に形成される通常のエステルでありうる。例えば、使用可能なヒドロキシ基またはアミノ基を塩基の存在下、場合によっては不活性溶媒中で活性化酸を使用して(例えばピリジン中酸塩化物)、アシル化することができる。プロドラッグとして使用されているいくつかの一般的なエステルとしては、フェニルエステル、脂肪族(C1〜C24)エステル、アシルオキシメチルエステル、カルバミン酸エステル、およびアミノ酸エステルがある。
【０１５５】
本明細書において使用される「溶媒和物」という用語は、好適な溶媒の分子が結晶格子に組み込まれた、化合物、または化合物の塩もしくはプロドラッグを意味する。好適な溶媒は、行われる投与において生理的に耐容される。好適な溶媒の例としてはエタノール、水などがある。水が溶媒である場合、分子を「水和物」と呼ぶ。本出願の化合物の溶媒和物の形成は、化合物および溶媒和物に応じて異なる。一般に、溶媒和物は、化合物を適切な溶媒に溶解させ、溶媒和物を冷却または逆溶媒の使用により単離することで形成される。通常、溶媒和物は周囲条件下で乾燥または共沸される。特定の溶媒和物を形成するために好適な条件の選択は当業者が行うことができる。
【０１５６】
本明細書において使用されかつ当技術分野において十分に理解されている、「処置すること」または「処置」という用語は、有益なまたは所望の臨床結果を含む結果を得るためのアプローチを意味する。有益なまたは所望の臨床結果としては、検出可能であれ検出不可能であれ、1つもしくは複数の症状または状態の軽減または寛解、疾患の程度の減少、疾患の安定化した(すなわち悪化していない)状況、疾患の拡散の予防、疾患進行の遅延または減速、疾患状態の寛解または緩和、疾患の再発の減少、および緩解(部分的であれ全面的であれ)を挙げることができるがそれに限定されない。「処置すること」および「処置」は、処置を受けない場合に予想される生存時間に比べて生存時間を延長することも意味しうる。本明細書において使用される「処置すること」および「処置」は防御的な処置も含む。例えば、早期癌の対象において、進行を予防するために処置することができるか、あるいは、緩解した対象において、再発を予防するために本明細書に記載の化合物または組成物で処置することができる。処置方法は、対象に本出願の1つまたは複数の化合物の治療有効量を投与する段階を含んでおり、単回投与からなってもよく、一連の投与を含んでもよい。例えば、本出願の化合物を少なくとも週1回投与することができる。しかし、別の態様では、所与の処置において本化合物を3週間に約1回、または週約1回〜1日約1回、対象に投与することができる。別の態様では、本化合物を1日2回、3回、4回、5回、または6回投与する。処置期間の長さは種々の要因、例えば疾患、障害、または状態の重症度、対象の年齢、本出願の化合物の濃度および/または活性、ならびに/あるいはその組み合わせに依存する。また、処置に使用される本化合物の有効投与量が特定の処置レジメンの途中で増加または減少しうることが認識されよう。投与量の変化は生じて、当技術分野において公知の標準的診断アッセイ法によって明らかになる場合がある。いくつかの場合では慢性投与が必要なことがある。例えば、本化合物を、対象を処置するために十分な量および持続期間で対象に投与する。
【０１５７】
疾患または障害を「緩和する」とは、障害または疾患状態を処置しない場合に比べて、該障害の程度および/または望ましくない臨床症状が減少し、かつ/あるいは進行の時間経過が減速または長期化することを意味する。
【０１５８】
本明細書において使用される「予防(prevention)」もしくは「防御(prophylaxis)」という用語、またはその同義語は、患者がプロテアソーム阻害によって媒介される疾患、障害、または状態に罹患するか、あるいは患者がプロテアソーム阻害によって媒介される疾患、障害、または状態に関連する症状を顕在化する危険性または可能性を減少させることを意味する。
【０１５９】
本明細書において使用される「有効量」または「治療有効量」という用語は、所望の結果を実現するために必要な投与量および期間において有効な量を意味する。例えば、プロテアソーム阻害によって媒介される疾患、障害、または状態を処置する状況において、有効量とは、例えば、化合物の投与なしでのプロテアソーム阻害に比べてプロテアソーム阻害を増大させる量のことである。有効量は、対象の疾患状態、年齢、性別、および/または体重などの要因に応じて異なりうる。そのような量に対応する所与の化合物の量は、様々な要因、例えば所与の薬物または化合物、薬学的製剤、投与経路、状態、疾患または障害の種類、処置される対象の独自性などに応じて異なりうるが、それでも当業者が日常的に決定することができる。
【０１６０】
本明細書において使用される「〜によって媒介される」または「〜に関連する」という用語は、少なくとも1つの原因が特定の生理学的異常、例えば特に、疾患、障害、または状態を有さない対象に比べて高くなったプロテアソーム活性レベルである、対象における疾患、障害、または状態を意味する。
【０１６１】
本明細書において使用される「投与された」という用語は、細胞培養液中または対象中の細胞への本出願の化合物または組成物の治療有効量の投与を意味する。
【０１６２】
本明細書において使用される「新生物障害」という用語は、自律増殖または自律複製の能力を有する細胞を特徴とする疾患、障害、または状態、例えば、増殖性細胞増殖を特徴とする異常な状況または状態を意味する。本明細書において使用される「新生物」という用語は、新生物障害を有する対象における細胞の異常増殖および/または異常分裂により生じる組織腫瘤を意味する。新生物は、良性(子宮筋腫および色素性母斑などの)、潜在的に悪性(上皮内癌などの)、または悪性(すなわち、癌)でありうる。例示的な新生物障害としては、癌腫、肉腫、転移性障害(例えば前立腺に起因する腫瘍)、造血新生物障害(例えば白血病、リンパ腫、骨髄腫、および他の悪性形質細胞障害)、転移性腫瘍、ならびに、他の癌が挙げられるがそれに限定されない。一般的な癌としては乳癌、前立腺癌、結腸癌、肺癌、肝癌、脳癌、卵巣癌、および膵癌が挙げられる。
【０１６３】
本明細書において使用される「癌」という用語は、以下を含むがそれらに限定されない細胞増殖性疾患状態を意味する: 成人急性リンパ性白血病; 小児急性リンパ性白血病; 成人急性骨髄性白血病; 副腎皮質癌; 小児副腎皮質癌; AIDS関連リンパ腫; AIDS関連悪性腫瘍; 肛門癌; 小児小脳星細胞腫; 小児大脳星細胞腫; 肝外胆管癌; 膀胱癌; 小児膀胱癌; 骨癌、骨肉腫/悪性線維性組織球腫; 小児脳幹神経膠腫; 成人脳腫瘍; 小児脳腫瘍、脳幹神経膠腫; 小児脳腫瘍、小脳星細胞腫; 小児脳腫瘍、大脳星細胞腫/悪性神経膠腫; 小児脳腫瘍、上衣腫; 小児脳腫瘍、髄芽細胞腫; 小児脳腫瘍、テント上原始神経外胚葉性腫瘍; 小児脳腫瘍、視覚路および視床下部神経膠腫; 小児脳腫瘍(その他); 乳癌; 乳癌および妊娠; 小児乳癌; 男性乳癌; 小児気管支腺腫/カルチノイド; 小児カルチノイド腫瘍; 胃腸カルチノイド腫瘍; 副腎皮質癌; 島細胞癌; 原発不明癌; 原発性中枢神経系リンパ腫; 小児小脳星細胞腫; 小児大脳星細胞腫/悪性神経膠腫; 子宮頸癌; 小児癌; 慢性リンパ性白血病; 慢性骨髄性白血病; 慢性骨髄増殖性障害; 腱鞘明細胞肉腫; 結腸癌; 小児結腸直腸癌; 皮膚T細胞リンパ腫; 子宮内膜癌; 小児上衣腫; 卵巣上皮癌; 食道癌; 小児食道癌; ユーイング腫瘍; 小児頭蓋外胚細胞腫瘍; 性腺外胚細胞腫瘍; 肝外胆管癌; 眼癌、眼球内黒色腫; 眼癌、網膜芽細胞腫; 胆嚢癌; 胃癌; 小児胃癌; 胃腸カルチノイド腫瘍; 小児頭蓋外胚細胞腫瘍; 性腺外胚細胞腫瘍; 卵巣胚細胞腫瘍; 妊娠性トロホブラスト腫瘍; 小児脳幹神経膠腫; 小児視覚路および視床下部神経膠腫; ヘアリーセル白血病; 頭頸部癌; (原発性)成人肝細胞癌(肝癌); (原発性)小児肝細胞癌(肝癌); 成人ホジキンリンパ腫; 小児ホジキンリンパ腫; 妊娠中ホジキンリンパ腫; 下咽頭癌; 小児視床下部および視覚路神経膠腫; 眼球内黒色腫; 島細胞癌(膵島); カポジ肉腫; 腎癌; 喉頭癌; 小児喉頭癌; 成人急性リンパ性白血病; 小児急性リンパ性白血病; 成人急性骨髄性白血病; 小児急性骨髄性白血病; 慢性リンパ性白血病; 慢性骨髄性白血病; ヘアリーセル白血病; 口唇および口腔癌; (原発性)成人肝癌; (原発性)小児肝癌; 非小細胞肺癌; 小細胞肺癌; 成人急性リンパ性白血病; 小児急性リンパ性白血病; 慢性リンパ性白血病; AIDS関連リンパ腫; (原発性)中枢神経系リンパ腫; 皮膚T細胞リンパ腫; 成人ホジキンリンパ腫; 小児ホジキンリンパ腫; 妊娠中ホジキンリンパ腫; 成人非ホジキンリンパ腫; 小児非ホジキンリンパ腫; 妊娠中非ホジキンリンパ腫; 原発性中枢神経系リンパ腫; ワルデンシュトレームマクログロブリン血症; 男性乳癌; 成人悪性中皮腫; 小児悪性中皮腫; 悪性胸腺腫; 小児髄芽細胞腫; 黒色腫; 眼球内黒色腫; メルケル細胞癌; 悪性中皮腫; 原発不明の転移性扁平上皮性頸部癌; 小児多発性内分泌腫瘍症候群; 多発性骨髄腫/形質細胞腫瘍; 菌状息肉症; 骨髄異形成症候群; 慢性骨髄性白血病; 小児急性骨髄性白血病; 多発性骨髄腫; 慢性骨髄増殖性障害; 鼻腔および副鼻腔癌; 上咽頭癌; 小児上咽頭癌; 神経芽細胞腫; 成人非ホジキンリンパ腫; 小児非ホジキンリンパ腫; 妊娠中非ホジキンリンパ腫; 非小細胞肺癌; 小児口腔癌; 口腔および口唇癌; 中咽頭癌; 骨肉腫/骨悪性線維性組織球腫; 小児卵巣癌; 卵巣上皮癌; 卵巣胚細胞腫瘍; 卵巣低悪性度腫瘍; 膵癌; 小児膵癌; 膵島細胞癌; 副鼻腔および鼻腔癌; 副甲状腺癌; 陰茎癌; 褐色細胞腫; 小児松果体およ���テント上原始神経外胚葉性腫瘍; 下垂体腫瘍; 形質細胞腫瘍/多発性骨髄腫; 胸膜肺芽細胞腫; 妊娠および乳癌; 妊娠およびホジキンリンパ腫; 妊娠および非ホジキンリンパ腫; 原発性中枢神経系リンパ腫; 原発性成人肝癌; 原発性小児肝癌; 前立腺癌; 直腸癌; 腎細胞癌(腎癌); 小児腎細胞癌; 腎盂および尿管移行細胞癌; 網膜芽細胞腫; 小児横紋筋肉腫; 唾液腺癌; 小児唾液腺癌; 肉腫、ユーイング腫瘍; カポジ肉腫; 肉腫(骨肉腫)/骨悪性線維性組織球腫; 小児肉腫、横紋筋肉腫; 成人軟部組織肉腫; 小児軟部組織肉腫; セザリー症候群; 皮膚癌; 小児皮膚癌; 皮膚癌(黒色腫); メルケル細胞皮膚癌; 小細胞肺癌; 小腸癌; 成人軟部組織肉腫; 小児軟部組織肉腫; 原発不明の転移性扁平上皮性頸部癌; 胃癌; 小児胃癌; 小児テント上原始神経外胚葉性腫瘍; 皮膚T細胞リンパ腫; 精巣癌; 小児胸腺腫; 悪性胸腺腫; 甲状腺癌; 小児甲状腺癌; 腎盂および尿管移行細胞癌; 妊娠性トロホブラスト腫瘍; 小児原発部位不明癌; 珍しい小児癌; 尿管および腎盂移行細胞癌; 尿道癌; 子宮肉腫; 膣癌; 小児視覚路および視床下部神経膠腫; 外陰癌; ワルデンシュトレームマクログロブリン血症; ならびにウィルムス腫瘍。上述の癌の転移も本明細書に記載の方法に従って処置することができる。
【０１６４】
II. 本出願の化合物
本出願の化合物が調製されて、それらが、プロテアソームによって直接的または間接的に影響を受ける無制御のおよび/または異常な細胞活性を阻害することがわかった。特に、本出願の化合物はプロテアソーム阻害物質としての活性を示した。したがって、該化合物は治療において、例えば、プロテアソーム阻害に直接的または間接的に関連する癌などの新生物障害、および神経変性障害の処置に有用である。
【０１６５】
したがって、本出願は、式Iの化合物、または、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを含む。
2015526433.tif 000004
式中、
R1は、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C1〜10ハロアルキル、C1〜10シアノアルキル、C1〜10アルコキシ、C2〜10アルケニルオキシ、C2〜10アルキニルオキシ、C3〜10シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C1〜6アルキレン-O-C1〜6アルキル、C1〜6アルキレン-O-C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニレン-O-C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルキニレン-O-C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルキレン-C3〜8シクロアルキル、C1〜6アルキレン-ヘテロシクロアルキル、C1〜6アルキレン-アリール、C1〜6アルキレン-ヘテロアリール、C(O)R7、OC(O)R7、C(O)OR7、C1〜6アルキレン-O-R7、C1〜6アルキレン-C(O)R7、C1〜6アルキレン-O-C(O)R7、C1〜6アルキレン-C(O)OR7、C1〜6アルキレン-O-C(O)OR7、C1〜6アルキレン-NR7R8、C1〜6アルキレン-C(O)NR7R8、C1〜6アルキレン-NR7C(O)R8、C1〜6アルキレン-NR7C(O)NR7R8、C1〜6アルキレン-S-R7、C1〜6アルキレン-S(O)R7、C1〜6アルキレン-SO2R7、C1〜6アルキレン-SO2NR7R8、C1〜6アルキレン-NR7SO2R8、C1〜6アルキレン-NR7SO2NR7R8、C(O)NR7R8、およびC1〜6アルキレン-NR7C(O)OR8からなる群より選択され、任意の環状成分は、C1〜4アルキルで置換されていてもよく、かつ/またはさらなる環状成分に縮合していてもよく;
Xは、存在しない、または、O、NH、NC1〜6アルキル、S、S(O)、SO2、C(O)、C1〜6アルキレン、C2〜6アルケニレン、C2〜6アルキニレン、C1〜6ハロアルキレン、C3〜8シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、およびヘテロアリーレンからなる群より選択されるか、あるいは、Xは、一緒になって直鎖状に結合した、O、NH、NC1〜6アルキル、S、S(O)、SO2、C1〜6アルキレン、C2〜6アルケニレン、C2〜6アルキニレン、C1〜6ハロアルキレン、C3〜8シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンのうちの2つまたは3つの組み合わせであるが、但し、O、NH、NC1〜6アルキル、S、S(O)、およびSO2のうちの2つまたは3つは互いに直接結合せず;
R2、R3、およびR4はそれぞれ独立して、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C1〜10ハロアルキル、C1〜10シアノアルキル、C1〜10アルコキシ、C2〜10アルケニルオキシ、C2〜10アルキニルオキシ、C3〜10シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C1〜6アルキレン-O-C1〜6アルキル、C1〜6アルキレン-O-C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニレン-O-C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルキニレン-O-C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルキレン-C3〜8シクロアルキル、C1〜6アルキレン-ヘテロシクロアルキル、C1〜6アルキレン-アリール、C1〜6アルキレン-ヘテロアリール、C(O)R7、OC(O)R7、C(O)OR7、C1〜6アルキレン-O-R7、C1〜6アルキレン-C(O)R7、C1〜6アルキレン-O-C(O)R7、C1〜6アルキレン-C(O)OR7、C1〜6アルキレン-O-C(O)OR7、C1〜6アルキレン-NR7R8、C1〜6アルキレン-C(O)NR7R8、C1〜6アルキレン-NR7C(O)R8、C1〜6アルキレン-NR7C(O)NR7R8、C1〜6アルキレン-S-R7、C1〜6アルキレン-S(O)R7、C1〜6アルキレン-SO2R7、C1〜6アルキレン-SO2NR7R8、C1〜6アルキレン-NR7SO2R8、C1〜6アルキレン-NR7SO2NR7R8、C(O)NR7R8、およびC1〜6アルキレン-NR7C(O)OR8からなる群より選択され、任意の環状成分はさらなる5〜7員の環状成分に縮合していてもよく、R2、R3、およびR4のうちの少なくとも1つはC1〜6-アルキレン-O-C1〜6ハロアルキルであり、かつR2、R3、およびR4は、1個または複数の独立して選択されるR6基で置換されていてもよく;
R5は、H、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜8シクロアルキル、C1〜6アルキレン-C3〜8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルからなる群より選択され; 
R6は、C1〜6アルキル、OH、ハロ、O-(C2〜3アルキレン)-O、C1〜6アルコキシ、アリールオキシ、-NH-C1〜6アルキル、-N(C1〜6アルキル)2、C1〜6アルキレン-N(C1〜6アルキル)2、C1〜6アルキレン-NH-C1〜6アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群より選択され;かつ
R7およびR8はそれぞれ独立して、H、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜10シクロアルキル、C1〜6アルキレン-C3〜10シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、C1〜6アルキレン-アリール、C1〜6アルキレン-ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、およびC1〜6アルキレン-ヘテロアリールからなる群より選択され、任意の環状成分はさらなる環状成分に縮合していてもよい。
【０１６６】
一態様では、R1は、
(i) C1〜10アルキル;
(ii) C2〜10アルケニル;
(iii) C2〜10アルキニル;
(iv) 置換または非置換のC6〜14アリール;
(v) 置換または非置換のヘテロアリール;
(vi) 置換または非置換のC3〜10シクロアルキル; および
(vii) 置換または非置換のC3〜10ヘテロシクロアルキル
より選択され、
C6〜14アリール、ヘテロアリール、C3〜10シクロアルキル、およびC3〜10ヘテロシクロアルキルの置換基は独立してC1〜4アルキルより選択される。
【０１６７】
別の態様では、R1は、
(i) C1〜6アルキル;
(ii) C2〜6アルケニル;
(iii) C2〜6アルキニル;
(iv) 置換または非置換のC6〜10アリール;
(v) 置換または非置換の5員または6員ヘテロアリール;
(vi) 置換または非置換のC3〜8シクロアルキル; および
(vii) 置換または非置換のC3〜8ヘテロシクロアルキル
より選択され、
C6〜10アリール、5員または6員ヘテロアリール、C3〜8シクロアルキル、およびC3〜8ヘテロシクロアルキルの置換基は独立してC1〜4アルキルより選択される。
【０１６８】
さらなる態様では、R1は、
(i) C1〜6アルキル;
(ii) 置換または非置換の5員または6員ヘテロアリール; および
(iii) C3〜8ヘテロシクロアルキル
より選択され、
5員または6員ヘテロアリールの置換基は独立してC1〜4アルキルより選択される。
【０１６９】
一態様では、R1は、非置換の5員または6員ヘテロアリール、C1〜4アルキルで置換された5員または6員ヘテロアリール、およびC3〜8ヘテロシクロアルキルからなる群より選択される。
【０１７０】
一態様では、R1はC1〜10アルキルである。別の態様では、R1はC1〜6アルキルである。さらなる態様では、R1はt-ブチルである。
【０１７１】
R1は非置換の5員または6員ヘテロアリール、C1〜4アルキルで置換された5員ヘテロアリール、あるいは6員ヘテロシクロアルキルであるという一態様がある。
【０１７２】
一態様では、R1はヘテロシクロアルキルである。別の態様では、R1は、モルホリニル、1,4-オキサゼパニル、チオモルホリニル、1,4-チアゼパニル、1,4-チアゼパニル-1-オキシド、1,4-チアゼパニル-1,1-ジオキシド、1,4-チアジナニル-1-オキシド、1,4-チアジナニル-1,1-ジオキシド、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、および1,4-ジアゼパニルより選択される。別の態様では、R1は、1個のO原子および1個のN原子を環構造の一部として有する6員ヘテロシクロアルキルである。一態様では、R1はモルホリニルである。本出願の別の態様では、R1は、
2015526433.tif 000005
である。
【０１７３】
一態様では、R1は、非置換の5員または6員ヘテロアリールであるか、あるいはC1〜4アルキルで置換された5員または6員ヘテロアリールである。別の態様では、R1は非置換の5員ヘテロアリールである。さらなる態様では、R1は非置換の6員ヘテロアリールである。一態様では、R1は、C1〜4アルキルで置換された5員ヘテロアリールである。別の態様では、R1は、メチルで置換された5員ヘテロアリールである。
【０１７４】
一態様では、R1は、
(i) 置換または非置換のチアゾリル;
(ii) 置換または非置換のイソチアゾリル;
(iii) 置換または非置換のオキサゾリル;
(iv) 置換または非置換のイソオキサゾリル;
(v) 置換または非置換のチオフェニル;
(vi) 置換または非置換のフラニル;
(vii) 置換または非置換の1,2,4-トリアゾリル;
(viii) 置換または非置換のピリジル;
(ix) 置換または非置換のピラジニル;
(x) 置換または非置換のピリミジニル; および
(xi) 置換または非置換の1,2,4-トリアジニル
より選択され、
チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チオフェニル、フラニル、1,2,4-トリアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、および1,2,4-トリアジニルの置換基は独立して、メチルなどのC1〜4アルキルより選択される。
【０１７５】
別の態様では、R1は、
(i) 置換または非置換のイソオキサゾリル;
(ii) 置換または非置換のイソチアゾリル;
(iii) 置換または非置換のフラニル;
(iv) 置換または非置換のチオフェニル;
(v) 置換または非置換のオキサゾリル;
(vi) 置換または非置換のチアゾリル;
(vii) 置換または非置換のピラゾリル; および
(viii) 置換または非置換のイミダゾリル
より選択され、
イソオキサゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チオフェニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、およびイミダゾリルの置換基は独立して、メチルなどのC1〜4アルキルより選択される。
【０１７６】
別の態様では、R1は、
(i) 置換または非置換のイソオキサゾリル;
(ii) 置換または非置換のフラニル; および
(iii) 置換または非置換のチアゾリル
より選択され、
イソオキサゾリル、フラニル、およびチアゾリルの置換基は独立して、メチルなどのC1〜4アルキルより選択される。
【０１７７】
別の態様では、R1は、
2015526433.tif 000006
より選択される。
【０１７８】
一態様では、Xは、存在しないか、または、O、NH、NC1〜6アルキル、S、C1〜6アルキレン、C2〜6アルケニレン、およびC2〜6アルキニレンより選択される。別の態様では、Xは存在しない。さらなる態様では、XはOまたはC1〜6アルキレンである。一態様では、XはOである。別の態様では、XはC1〜4アルキレンである。さらなる態様では、Xは-CH2-である。
【０１７９】
一態様では、XはOであり、かつR1はC1〜6アルキルである。別の態様では、XはOであり、かつR1はt-ブチルである。
【０１８０】
別の態様では、XはC1〜6アルキレンであり、かつR1はC3〜8ヘテロシクロアルキルである。さらなる態様では、XはC1〜4アルキレンであり、かつR1は6員ヘテロシクロアルキルである。本出願の一態様では、XおよびR1は一緒になって構造:
2015526433.tif 000007
を形成する。
【０１８１】
他の態様では、Xは存在せず、かつR1は置換または非置換のヘテロアリールであり、ヘテロアリールの置換基は独立して、メチルなどのC1〜4アルキルより選択される。本出願のそのような態様において、ヘテロアリール態様がR1に関して上記で説明した通りでありうることが認識されよう。
【０１８２】
一態様では、R2、R3、およびR4はそれぞれ独立して、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C1〜6アルキレンC6〜14アリール、C1〜6アルキレン-ヘテロアリール、C1〜6アルキレンC3〜8シクロアルキル、C1〜6アルキレン-O-C1〜6アルキル、C1〜6アルキレン-O-C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニレン-O-C1〜6ハロアルキル、およびC2〜6アルキニレン-O-C1〜6ハロアルキルからなる群より選択され、R2、R3、およびR4のうちの少なくとも1つはC1〜6-アルキレン-O-C1〜6ハロアルキルである。別の態様では、R2、R3、およびR4はそれぞれ独立して、C1〜6アルキル、C1〜6アルキレンC6〜10アリール、C1〜6アルキレン-O-C1〜4アルキル、およびC1〜6アルキレン-O-C1〜4フルオロアルキルからなる群より選択され、R2、R3、およびR4のうちの少なくとも1つはC1〜6アルキレン-O-C1〜4フルオロアルキルである。さらなる態様では、R2、R3、およびR4はそれぞれ独立して、C1〜6アルキル、C1〜4アルキレン-フェニル、C1〜4アルキレン-O-C1〜4アルキル、C1〜4アルキレン-O-CH2F、C1〜4アルキレン-O-CHF2、およびC1〜4アルキレン-O-CF3からなる群より選択され、R2、R3、およびR4のうちの少なくとも1つはC1〜4アルキレン-O-CH2F、C1〜4アルキレン-O-CHF2、またはC1〜4アルキレン-O-CF3である。一態様では、R2、R3、およびR4はそれぞれ独立して、イソブチル、-CH2-Ph、-CH2-O-CH3、-CH2-O-CH2F、-CH2-O-CHF2、および-CH2-O-CF3からなる群より選択され、R2、R3、およびR4のうちの少なくとも1つは-CH2-O-CH2F、-CH2-O-CHF2、または-CH2-O-CF3である。別の態様では、R2、R3、およびR4はそれぞれ独立して、イソブチル、-CH2-Ph、-CH2-O-CH3、および-CH2-O-CHF2からなる群より選択され、R2、R3、およびR4のうちの少なくとも1つは-CH2-O-CHF2である。
【０１８３】
一態様では、R2およびR3はそれぞれ独立して、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C1〜6アルキレン-O-C1〜6アルキル、C1〜6アルキレン-O-C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニレン-O-C1〜6ハロアルキル、およびC2〜6アルキニレン-O-C1〜6ハロアルキルからなる群より選択され、R2およびR3のうちの少なくとも1つはC1〜6-アルキレン-O-C1〜6ハロアルキルである。別の態様では、R2およびR3はそれぞれ独立して、C1〜6アルキル、C1〜6アルキレン-O-C1〜4アルキル、およびC1〜6アルキレン-O-C1〜4フルオロアルキルからなる群より選択され、R2およびR3のうちの少なくとも1つはC1〜6アルキレン-O-C1〜4フルオロアルキルである。さらなる態様では、R2およびR3はそれぞれ独立して、C1〜6アルキル、C1〜4アルキレン-O-C1〜4アルキル、C1〜4アルキレン-O-CH2F、C1〜4アルキレン-O-CHF2、およびC1〜4アルキレン-O-CF3からなる群より選択され、R2およびR3のうちの少なくとも1つはC1〜4アルキレン-O-CH2F、C1〜4アルキレン-O-CHF2、またはC1〜4アルキレン-O-CF3である。一態様では、R2およびR3はそれぞれ独立して、イソブチル、-CH2-O-CH3、-CH2-O-CH2F、-CH2-O-CHF2、および-CH2-O-CF3からなる群より選択され、R2およびR3のうちの少なくとも1つは-CH2-O-CH2F、-CH2-O-CHF2、または-CH2-O-CF3である。別の態様では、R2およびR3はそれぞれ独立して、イソブチル、-CH2-O-CH3、および-CH2-O-CHF2からなる群より選択され、R2およびR3のうちの少なくとも1つは-CH2-O-CHF2である。
【０１８４】
一態様では、R2およびR3はそれぞれC1〜6アルキレン-O-C1〜4フルオロアルキルである。別の態様では、R2およびR3はそれぞれC1〜4アルキレン-O-CHF2である。さらなる態様では、R2およびR3はそれぞれ-CH2-O-CHF2である。
【０１８５】
一態様では、R4は、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C1〜6アルキレンC3〜8シクロアルキル、およびC1〜6アルキレンC6〜14アリールからなる群より選択される。別の態様では、R4はC1〜6アルキル、C1〜6アルキレンC3〜8シクロアルキル、およびC1〜6アルキレンC6〜10アリールからなる群より選択される。さらなる態様では、R4はC1〜6アルキルおよびC1〜4アルキレン-フェニルからなる群より選択される。一態様では、R4はイソブチルまたは-CH2-Phである。一態様では、R4はイソブチルである。別の態様では、R4は-CH2-Phである。
【０１８６】
別の態様では、R2およびR3のうちの少なくとも1つ、またはその両方が独立して、C1〜6アルキレン-O-CH2F、C1〜6アルキレン-O-CHF2、およびC1〜6アルキレン-O-CF3からなる群より選択される。さらなる態様では、R2およびR3のうちの少なくとも1つ、またはその両方が-CH2-O-CHF2である。
【０１８７】
別の態様では、R4は、1個または複数の独立して選択されるR6基で置換されていてもよい、C1〜6アルキル、C1〜6アルキレンC3〜8シクロアルキル、およびC1〜6アルキレンC6〜14アリールより選択される。さらなる態様では、R4は-CH2-フェニル、-(CH2)2-フェニル、イソブチルおよびtert-ブチルより選択される。一態様では、R4は-CH2-フェニルまたはイソブチルである。
【０１８８】
一態様では、R5は、H、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、およびC2〜6アルキニルからなる群より選択される。別の態様では、R5はC1〜6アルキルである。さらなる態様では、R5はC1〜4アルキルである。一態様では、R5はメチルである。
【０１８９】
一態様では、R6は、C1〜4アルキル、OH、C1〜4アルコキシ、C6〜10アリールオキシ、-NH-C1〜4アルキル、-N(C1〜4アルキル)2、C1〜4アルキレン-N(C1〜4アルキル)2、C1〜4アルキレン-NH-C1〜4アルキル、C3〜8シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C6〜10アリール、および5員または6員ヘテロアリールからなる群より選択される。別の態様では、R6は、C1〜4アルキル、OH、C1〜4アルコキシ、-NH-C1〜4アルキル、および-N(C1〜4アルキル)2からなる群より選択される。
【０１９０】
一態様では、R7およびR8はそれぞれ独立して、H、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、C3〜8シクロアルキル、C1〜4アルキレン-C3〜8シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C6〜10アリール、C1〜4アルキレン-C6〜10アリール、C1〜4アルキレン-ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、およびC1〜4アルキレン-ヘテロアリールからなる群より選択され、任意の環状成分はさらなる5〜7員ヘテロシクロアルキルに縮合していてもよい。
【０１９１】
一態様では、式Iの化合物は、以下の相対立体配置:
2015526433.tif 000008
を有する。
【０１９２】
一態様では、本出願の化合物は、以下に示す実施例1〜33の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグより選択される:
2-メチル-チアゾール-5-カルボン酸((S)-1-{(S)-1-[(S)-1-ベンジル-2-((R)-2-メチルオキシラニル)-2-オキソ-エチルカルバモイル]-2-ジフルオロメトキシエチルカルバモイル}-2-ジフルオロメトキシエチル)-アミド;
2-メチル-チアゾール-5-カルボン酸-((S)-1-{(S)-1-[(S)-1-ベンジル-2-((R)-2-メチルオキシラニル)-2-オキソ-エチルカルバモイル]-2-メトキシ-エチルカルバモイル}-2-ジフルオロメトキシエチル)-アミド;
2-メチル-チアゾール-5-カルボン酸((S)-1-{(S)-1-[(S)-1-ベンジル-2-((R)-2-メチルオキシラニル)-2-オキソ-エチルカルバモイル]-2-ジフルオロメトキシエチルカルバモイル}-2-メトキシエチル)-アミド;
2-メチル-オキサゾール-5-カルボン酸((S)-1-{(S)-1-[(S)-1-ベンジル-2-((R)-2-メチルオキシラニル)-2-オキソ-エチルカルバモイル]-2-ジフルオロメトキシエチルカルバモイル}-2-ジフルオロメトキシエチル)-アミド;
3-メチル-イソオキサゾール-5-カルボン酸((S)-1-{(S)-1-[(S)-1-ベンジル-2-((R)-2-メチルオキシラニル)-2-オキソ-エチルカルバモイル]-2-ジフルオロメトキシエチルカルバモイル}-2-ジフルオロメトキシエチル)-アミド;
チアゾール-5-カルボン酸((S)-1-{(S)-1-[(S)-1-ベンジル-2-((R)-2-メチルオキシラニル)-2-オキソエチルカルバモイル]-2-ジフルオロメトキシエチルカルバモイル}-2-ジフルオロメトキシエチル)アミド;
オキサゾール-5-カルボン酸((S)-1-{(S)-1-[(S)-1-ベンジル-2-((R)-2-メチルオキシラニル)-2-オキソ-エチルカルバモイル]-2-ジフルオロメトキシエチルカルバモイル}-2-ジフルオロメトキシエチル)-アミド;
5-メチル-チオフェン-2-カルボン酸((S)-1-{(S)-1-[(S)-1-ベンジル-2-((R)-2-メチルオキシラニル)-2-オキソ-エチルカルバモイル]-2-ジフルオロメトキシエチルカルバモイル}-2-ジフルオロメトキシエチル)-アミド;
5-メチル-フラン-2-カルボン酸((S)-1-{(S)-1-[(S)-1-ベンジル-2-((R)-2-メチルオキシラニル)-2-オキソ-エチルカルバモイル]-2-ジフルオロメトキシエチルカルバモイル}-2-ジフルオロメトキシエチル)-アミド;
チオフェン-2-カルボン酸((S)-1-{(S)-1-[(S)-1-ベンジル-2-((R)-2-メチルオキシラニル)-2-オキソ-エチルカルバモイル]-2-ジフルオロメトキシエチルカルバモイル}-2-ジフルオロメトキシエチル)-アミド;
N-[(1S)-2-[[(1S)-2-[[(1S)-1-ベンジル-2-[(2R)-2-メチルオキシラン-2-イル]-2-オキソ-エチル]アミノ]-1(ジフルオロメトキシメチル)-2-オキソ-エチル]アミノ]-1-(ジフルオロメトキシメチル)-2-オキソ-エチル]-1H-1,2,4-トリアゾール-5-カルボキサミド;
N-[(1S)-1-(ジフルオロメトキシメチル)-2-[[(1S)-1-(ジフルオロメトキシメチル)-2-[[(1S)-3-メチル-1-[(2R)-2-メチルオキシラン-2-カルボニル]ブチル]-アミノ]-2-オキソ-エチル]アミノ]-2-オキソ-エチル]-2-メチル-チアゾール-5-カルボキサミド;
ピリジン-2-カルボン酸((S)-1-{(S)-1-[(S)-1-ベンジル-2-((R)-2-メチルオキシラニル)-2-オキソ-エチルカルバモイル]-2-ジフルオロメトキシエチルカルバモイル}-2-ジフルオロメトキシエチル)-アミド;
N-((S)-1-{(S)-1-[(S)-1-ベンジル-2-((R)-2-メチル-オキシラニル)-2-オキソ-エチルカルバモイル]-2-ジフルオロメトキシエチルカルバモイル}-2-ジフルオロメトキシエチル)-ニコチンアミド;
ピリジン-2-カルボン酸((S)-1-{(S)-1-[(S)-1-ベンジル-2-((R)-2-メチルオキシラニル)-2-オキソ-エチルカルバモイル]-2-ジフルオロメトキシエチルカルバモイル}-2-ジフルオロメトキシエチル)-アミド;
N-[(1S)-2-[[(1S)-2-[[(1S)-1-ベンジル-2-[(2R)-2-メチルオキシラン-2-イル]-2-オキソ-エチル]アミノ]-1-(ジフルオロメトキシメチル)-2-オキソ-エチル]アミノ]-1-(ジフルオロメトキシメチル)-2-オキソ-エチル]-ピリミジン-2-カルボキサミド;
[1,2,4]トリアジン-3-カルボン酸((S)-1-{(S)-1-[(S)-1-ベンジル-2-((R)-2-メチルオキシラニル)-2-オキソ-エチルカルバモイル]-2-ジフルオロメトキシエチルカルバモイル}-2-ジフルオロメトキシエチル)-アミド;
ピリミジン-4-カルボン酸((S)-1-{(S)-1-[(S)-1-ベンジル-2-((R)-2-メチルオキシラニル)-2-オキソ-エチルカルバモイル]-2-ジフルオロメトキシエチルカルバモイル}-2-ジフルオロメトキシエチル)-アミド;
2-メチル-チアゾール-5-カルボン酸((S)-1-{(S)-1-[(S)-1-ベンジル-2-((R)-2-メチルオキシラニル)-2-オキソ-エチルカルバモイル]-3-メチルブチルカルバモイル}-2-ジフルオロメトキシエチル)-アミド;
2-メチル-チアゾール-5-カルボン酸((S)-2-ジフルオロメトキシ-1-{(S)-3-メチル-1-[(S)-3-メチル-1-((R)-2-メチルオキシランカルボニル)-ブチルカルバモイル]-ブチルカルバモイル}-エチル)-アミド;
2-メチル-チアゾール-5-カルボン酸((S)-1-{(S)-2-ジフルオロメトキシ-1-[(S)-3-メチル-1-((R)-2-メチルオキシランカルボニル)-ブチルカルバモイル]-エチルカルバモイル}-3-メチルブチル)-アミド;
2-メチル-チアゾール-5-カルボン酸((S)-1-{(S)-1-[(S)-1-ベンジル-2-((R)-2-メチルオキシラニル)-2-オキソ-エチルカルバモイル]-2-ジフルオロメトキシエチルカルバモイル}-3-メチルブチル)-アミド;
2-メチル-チアゾール-5-カルボン酸((S)-1-{(S)-2-ジフルオロメトキシ-1-[(S)-3-メチル-1-((R)-2-メチルオキシランカルボニル)-ブチルカルバモイル]-エチルカルバモイル}-2-フェニルエチル)-アミド;
2-メチル-チアゾール-5-カルボン酸((S)-1-{(S)-1-[(S)-1-ベンジル-2-((R)-2-メチル-オキシラニル)-2-オキソ-エチルカルバモイル]-2-ジフルオロメトキシエチルカルバモイル}-2-フェニルエチル)-アミド;
2S)-2-[[(2S)-3-(ジフルオロメトキシ)-2-[(2-モルホリノアセチル)アミノ]プロパノイル]アミノ]-N-[(1S)-3-メチル-1-[(2R)-2-メチルオキシラン-2-カルボニル]ブチル]-3-フェニルプロパンアミド;
(S)-N-{(S)-1-[(S)-1-ベンジル-2-((R)-2-メチルオキシラニル)-2-オキソ-エチル-カルバモイル]-2-ジフルオロメトキシエチル}-3-ジフルオロメトキシ-2-(2-モルホリン-4-イル-アセチルアミノ)-プロピオンアミド;
(2S)-N-[(1S)-1-ベンジル-2-[(2R)-2-メチルオキシラン-2-イル]-2-オキソ-エチル]-2-[[(2S)-3-(ジフルオロメトキシ)-2-[(2-モルホリノアセチル)アミノ]プロパノイル]アミノ]-4-メチルペンタンアミド;
(2S)-2-[[(2S)-3-(ジフルオロメトキシ)-2-[(2-モルホリノアセチル)アミノ]プロパノイル]アミノ]-4-メチル-N-[(1S)-3-メチル-1-[(2R)-2-メチルオキシラン-2-カルボニル]ブチル]ペンタンアミド;
(2S)-N-[(1S)-1-ベンジル-2-[(2R)-2-メチルオキシラン-2-イル]-2-オキソ-エチル]-2-[[(2S)-3-(ジフルオロメトキシ)-2-[(2-モルホリノアセチル)アミノ]プロパノイル]アミノ]-3-(1-メチルシクロヘキサ-1,3,5-トリエン-1-イル)プロパンアミド;
(S)-4-メチル-2-(2-モルホリン-4-イル-アセチルアミノ)-ペンタン酸{(S)-2-ジフルオロメトキシ-1-[(S)-3-メチル-1-((R)-2-メチルオキシランカルボニル)-ブチルカルバモイル]-エチル}-アミド;
(S)-4-メチル-2-(2-モルホリン-4-イル-アセチルアミノ)-ペンタン酸{(S)-1-[(S)-1-ベンジル-2-((R)-2-メチルオキシラニル)-2-オキソ-エチルカルバモイル]-2-ジフルオロメトキシエチル}-アミド;
(2S)-N-[(1S)-2-[[(1S)-1-ベンジル-2-[(2R)-2-メチルオキシラン-2-イル]-2-オキソ-エチル]アミノ]-1(ジフルオロメトキシメチル)-2-オキソ-エチル]-2-[(2-モルホリノアセチル)アミノ]-3-フェニルプロパンアミド; および
(2S)-3-(ジフルオロメトキシ)-N-[(1S)-1-(ジフルオロメトキシメチル)-2-[[(1S)-3-メチル-1-[(2R)-2-メチルオキシラン-2-カルボニル]ブチル]アミノ]-2-オキソ-エチル]-2-[(2-モルホリノアセチル)アミノ]-プロパンアミド。
【０１９３】
別の態様では、本出願の化合物は以下より選択される:
2-メチル-チアゾール-5-カルボン酸((S)-1-{(S)-1-[(S)-1-ベンジル-2-((R)-2-メチルオキシラニル)-2-オキソ-エチルカルバモイル]-2-ジフルオロメトキシエチルカルバモイル}-2-ジフルオロメトキシエチル)-アミド;
(2S)-2-[[(2S)-3-(ジフルオロメトキシ)-2-[(2-モルホリノアセチル)アミノ]プロパノイル]アミノ]-N-[(1S)-3-メチル-1-[(2R)-2-メチルオキシラン-2-カルボニル]ブチル]-3-フェニル-プロパンアミド;
(S)-N-{(S)-1-[(S)-1-ベンジル-2-((R)-2-メチル-オキシラニル)-2-オキソ-エチルカルバモイル]-2-ジフルオロメトキシエチル}-3-ジフルオロメトキシ-2-(2-モルホリン-4-イル-アセチルアミノ)-プロピオンアミド;
(2S)-N-[(1S)-1-ベンジル-2-[(2R)-2-メチルオキシラン-2-イル]-2-オキソ-エチル]-2-[[(2S)-3-(ジフルオロメトキシ)-2-[(2-モルホリノアセチル)アミノ]プロパノイル]アミノ]-4-メチルペンタンアミド;
(2S)-2-[[(2S)-3-(ジフルオロメトキシ)-2-[(2-モルホリノ-アセチル)アミノ]プロパノイル]アミノ]-4-メチル-N-[(1S)-3-メチル-1-[(2R)-2-メチルオキシラン-2-カルボニル]ブチル]ペンタンアミド;
(2S)-N-[(1S)-1-ベンジル-2-[(2R)-2-メチルオキシラン-2-イル]-2-オキソ-エチル]-2-[[(2S)-3-(ジフルオロメトキシ)-2-[(2-モルホリノアセチル)アミノ]プロパノイル]アミノ]-3-(1-メチルシクロヘキサ-1,3,5-トリエン-1-イル)プロパンアミド; および
(2S)-3-(ジフルオロメトキシ)-N-[(1S)-1-(ジフルオロメトキシメチル)-2-[[(1S)-3-メチル-1-[(2R)-2-メチルオキシラン-2-カルボニル]ブチル]アミノ]-2-オキソ-エチル]-2-[(2-モルホリノアセチル)アミノ]プロパンアミド。
【０１９４】
別の態様では、本出願の化合物は、2-メチル-チアゾール-5-カルボン酸((S)-1-{(S)-1-[(S)-1-ベンジル-2-((R)-2-メチルオキシラニル)-2-オキソ-エチルカルバモイル]-2-ジフルオロメトキシエチルカルバモイル}-2-ジフルオロメトキシエチル)-アミドである。
【０１９５】
一態様では、本出願はまた、式(I)の化合物を含む。
2015526433.tif 000009
式中、
R1は、C1〜6-アルキル、C1〜6-アルキルオキシ、C1〜6-アルキルオキシアルキル、C1〜6-アルケニルオキシハロアルキル、C1〜6-アルキニルオキシハロアルキル、C1〜6-アルキルハロ、C2〜6-アルケニル、C2〜6-アルキニル、C3〜8-シクロアルキル、C1〜6-アルキル-C3〜8-シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C1〜6-アルキルアリール、C1〜6-アルキルヘテロアリール、C1〜6-アルキルヘテロシクロアルキル、C(O)H、(CO)R7、O(CO)R7、C(O)OR7、C1〜6-アルキルOR7、C1〜6-アルキル(CO)R7、C0〜6-アルキルCO2R7、C1〜6-アルキルシアノ、C1〜6-アルキルNR7R8、C1〜6-アルキル(CO)NR7R8、C1〜6-アルキルNR6(CO)R8、C1〜6-アルキルNR7(CO)NR7R8、C1〜6-アルキルSR7、C1〜6-アルキル(SO)R7、C1〜6-アルキルSO2R6、C1〜6-アルキル(SO2)NR7R8、C1〜6-アルキルNR7(SO2)R8、C1〜6-アルキルNR7(SO2)NR7R8、(CO)NR7R8、C1〜6-アルキルNR7(CO)OR8、ならびに3〜7員環からなる群より選択され、該3〜7員環は、N、O、およびSからなる群より独立して選択される1個または複数のヘテロ原子を含有してもよく、任意の環状成分は、N、O、およびSからなる群より独立して選択される1個または複数のヘテロ原子を含有してもよい5〜7員環に縮合していてもよく;
Xは、水素、炭素、酸素、窒素、硫黄、C1〜6-アルキル、C1〜6-アルキルオキシ、C1〜6-アルキルオキシアルキル、C1〜6-アルケニルオキシアミノアルキル、C1〜6-アルキニルオキシハロアルキル、C1〜6-アルキルハロ、C2〜6-アルケニル、C2〜6-アルキニル、C3〜8-シクロアルキル、C1〜6-アルキル-C3〜8-シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C1〜6-アルキルアリール、C1〜6-アルキルヘテロアリール、C1〜6-アルキルヘテロシクロアルキルからなる群より選択され;
R2、R3、およびR4は、C1〜6-アルキル、C1〜6-アルキルオキシ、C1〜6-アルキルオキシアルキル、C1〜6-アルケニルオキシハロアルキル、C1〜6-アルキニルオキシハロアルキル、C1〜6-アルキルハロ、C2〜6-アルケニル、C2〜6-アルキニル、C3〜8-シクロアルキル、C1〜6-アルキル-C3〜8-シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C1〜6-アルキルアリール、C1〜6-アルキルヘテロアリール、C1〜6-アルキルヘテロシクロアルキル、C(O)H、(CO)R7、O(CO)R7、C(O)OR7、C1〜6-アルキルOR7、C1〜6-アルキル(CO)R7、C0〜6-アルキルCO2R7、C1〜6-アルキルシアノ、C1〜6-アルキルNR7R8、C1〜6-アルキル(CO)NR7R8、C1〜6-アルキルNR6(CO)R8、C1〜6-アルキルN7(CO)NR7R8、C1〜6-アルキルSR7、C1〜6-アルキル(SO)R7、C1〜6-アルキルSO2R6、C1〜6-アルキル(SO2)NR7R8、C1〜6-アルキルNR7(SO2)R8、C1〜6-アルキルNR7(SO2)NR7R8、(CO)NR7R8、C1〜6-アルキルNR7(CO)OR8、ならびに3〜7員環からなる群より選択され、該3〜7員環は、N、O、およびSからなる群より独立して選択される1個または複数のヘテロ原子を含有してもよく、任意の環状成分は、N、O、およびSからなる群より独立して選択される1個または複数のヘテロ原子を含有してもよい5〜7員環に縮合していてもよいが、但し、少なくともR2、R3、またはR4が、1個または複数の独立して選択されるR6基で置換されていてもよいC1〜6-アルキルオキシハロアルキルであり、かつ、同時にC1〜6-アルキルオキシアルキルであることはできず;
R5は、H、C1〜6-アルキル、C1〜6-アルキルハロ、C2〜6-アルケニル、C2〜6-アルキニル、C3〜8-シクロアルキル、C1〜6-アルキル-C3〜8-シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ならびに3〜7員環からなる群より選択され、該3〜7員環は、N、O、およびSからなる群より独立して選択される1個または複数のヘテロ原子を含有してもよく;
R6は、H、C1〜6-アルキル、F、Cl、Br、I、OH、-O-(CH2)2,3-O-、OC1〜6-アルキル、OC1〜6-アリール、NH-C1〜6-アルキルおよびN(C1〜6-アルキル)2、C1〜6-アルキル-N(C1〜6-アルキル)2、C1〜6-アルキル-NH-C1〜6-アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ならびにヘテロアリールからなる群より選択され;
R7およびR8は独立して、H、C1〜6-アルキル、C1〜6-アルキルハロ、C2〜6-アルケニル、C2〜6-アルキニル、C3〜8-シクロアルキル、C1〜6-アルキル-C3〜8-シクロアルキル、シクロアルキル、アリール、C1〜6-アルキルアリール、C0〜6-アルキル-ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、およびC1〜6アルキルヘテロアリールからなる群より選択され、任意の環状成分は、C、N、OおよびSからなる群より独立して選択される1個または複数のヘテロ原子を含有してもよい5〜7員環に縮合していてもよい。
【０１９６】
一態様では、XはC0〜7アルキルであり、かつR1は5員または6員ヘテロアリールおよび非環状3〜7員アミンである。
【０１９７】
別の態様では、XはC0〜7アルキルであり、R1は、モルホリン、1,4-オキサゼパン、チオモルホリン、1,4-チアゼパン、1,4-チアゼパン1-オキシド、1,4-チアゼパン1,1-ジオキシド、1,4-チアジナン1-オキシド、1,4-チアジナン1,1-ジオキシド、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペラジンおよび1,4-ジアゼパン、オキサジアゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、フラン、チオフェン、オキサゾール、チアゾール、ピラゾール、ならびにイミダゾールより選択される。
【０１９８】
別の態様では、R2、R3、またはR4のうちの少なくとも1つがC1〜6アルコキシハロアルキルより選択され、さらなる特定の態様では、R2、R3、およびR4のうちの少なくとも1つまたは全部がモノ-フルオロメチル、ジ-フルオロメチル、およびトリ-フルオロメチル成分基より選択される。
【０１９９】
別の態様では、R2およびR3のうちの少なくとも1つがC1〜6-アルコキシハロアルキルより選択され、さらなる特定の態様では、R2およびR3のうちの少なくとも1つまたは両方がジ-フルオロメチル成分より選択される。
【０２００】
別の態様では、R4は、C1〜6アルキル、C1〜6アルキル、C1〜6アルキルシクロアルキル、およびC1〜6アルキルアリールより選択される。特定のそのような態様では、R4は、フェニルメチル、フェニル-エチル、2-メチル-ブタニル、2,2-ジメチル-ブタニル、好ましくはフェニル-メチルおよび2-メチル-ブタニルより選択される。
【０２０１】
III. 本出願の化合物の調製
本出願の化合物を様々な合成方法によって調製することができる。特定の構造的特徴および/または置換基の選択が、別の方法ではなく1つの方法を選択することに影響を及ぼしうる。式Iの所与の化合物を調製するための特定の方法の選択は当業者の範囲内である。本出願の化合物を調製するためのいくつかの出発物質は商業的化学供給源から入手可能である。他の出発物質、例えば以下に記載の出発物質は、入手可能な前駆体から当技術分野において周知の直線的な変換によって容易に調製される。
【０２０２】
一態様では、式Iの化合物は、スキームIに示す方法に従って一般に調製される。以下のスキーム中の変動要素は、別途指定がない限り式Iについて上記で定義の通りである。
2015526433.tif 000010
【０２０３】
一態様では、スキーム1に示すように、式IIのジペプチドと式IIIのエポキシケトンとをペプチド結合の形成を通じてカップリングすることで、本出願の化合物を調製する。ペプチド(アミド)結合を通じて化合物をカップリングするための方法は当技術分野において周知であり、例えばThe Peptides: Analysis, Synthesis, Biology, Vol. I., eds. Academic Press, 1979に記載されている。
【０２０４】
一態様では、スキームIIに示すようにペプチド結合形成の標準的手順に従って式IIの中間体化合物を形成し、式IVおよびVの化合物をアミド結合形成によってカップリングする。例えば、式IV(式中、R1はBocまたはCbzなどの保護基であってもよい)、および式V(式中、Aは例えばアルキル基またはベンジル基である)の化合物を、商業的供給源から得るかまたは当技術分野において公知の方法によって調製する。式IIのジペプチドの例は以下に記載の具体例に示す。
2015526433.tif 000011
【０２０５】
一態様では、式IIIのエポキシケトンをスキームIIIに示すように文献記載の修正された方法を使用して調製する[例えばBioorg. Med. Chem. Lett. 2007, 17, 6169-6171; Bioorg. Med. Chem. Lett. 1999, 9, 2283-2288; Eur. J. Org. Chem. 2005, 4829-4834; およびJ. Med. Chem. 2009, 52, 3028-3038を参照]。
2015526433.tif 000012
【０２０６】
一態様では、スキームIIIに示すように、式VIの保護アミノ酸から、これを式VIIの対応するワインレブアミドに変換し[例えばSynthesis 1983, 676; Bioorg. Med. Chem. Lett. 1999, 2283-2288を参照]、続いて適切なリチウム試薬、亜鉛試薬、またはグリニャール試薬と縮合して式VIIIの不飽和ケトンを得ることで、式IIIのエポキシケトン化合物を調製する。引き続くアルカリ性過酸化水素によるエポキシ化によって、式IXのエポキシド誘導体を、カラムクロマトグラフィーで容易に分離されるジアステレオマー混合物として得る。保護基(PG)の除去を水素化分解反応(例えばPGがCbz基である)または酸性条件下の加水分解(例えばPGがBoc保護基である)などの好適な方法で行うことで、式IIIのエポキシドをTFA塩などの塩形態で得る。
【０２０７】
代替的態様では、スキームIVに従って、式IIIのエポキシケトン中間体の調製を、式VIIIの不飽和ケトンからこれを式Xの対応するアリルアルコールに還元することで行う。続いて、シャープレス不斉エポキシ化によって式XIのヒドロキシル-ケトン化合物を得て、これを酸化することで式IXのエポキシケトン中間体を得た後、これを加水分解して式IIIの中間体化合物を得る[例えばJ. Med. Chem. 2009, 52, 3028-3038; Tetrahedron: Asymmetry 2001, 12, 943-947を参照]。
2015526433.tif 000013
【０２０８】
一態様では、本出願の化合物のR2、R3、および/またはR4へのC1〜6アルキレン-O-C1〜6ハロアルキル基の取り込みの代表的な例として、式Iの化合物の前駆体化合物、例えば、R2、R3、および/またはR4がC1〜6アルキレン-OHである式II、III、IVもしくはVの化合物、またはその保護形態と、例えば2-フルオロスルホニルジフルオロ酢酸とを、ヨウ化銅(I)などの金属触媒の存在下、C1〜6アルキレン-OHをC1〜6アルキレン-OCHF2に変換する条件下で反応させる。当業者であれば、当技術分野において使用可能な方法および試薬を使用してC1〜6アルキレン-OH基を代替のC1〜6ハロアルキル基で官能化する他の方法を承知しているであろう。
【０２０９】
本出願の別の局面は、式Iの化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを調製するための方法を提供する。本出願の化合物の調製のための方法を本明細書に記載する。
【０２１０】
したがって、本出願は、式Iの化合物を調製するための方法であって、アミド結合の形成条件下で式IIの化合物と式IIIの化合物とを反応させる段階; および存在する場合は保護基を除去する段階を含む、方法を含む。
2015526433.tif 000014
式中、R1、R2、R3、R4、およびR5は、式Iの化合物について上記定義の通りであるか、またはその保護形態である。
【０２１１】
別の態様では、二重結合のエポキシ化条件下で式VIIIの化合物を反応させ、続いて保護基を除去することで、式IIの化合物を調製する。
2015526433.tif 000015
式中、PGは保護基であり、R4およびR5は式Iの化合物について上記定義の通りであるか、またはその保護形態である。
【０２１２】
代替的態様では、ケトンを対応するアルコールに還元する条件下で式VIIIの化合物を反応させ、続いて二重結合をエポキシ化し、続いてアルコールを酸化した後、保護基を除去することで、式IIの化合物を調製する。
2015526433.tif 000016
式中、PGは保護基であり、R4およびR5は式Iの化合物について上記定義の通りであるか、またはその保護形態である。
【０２１３】
さらに、本出願は、コンビナトリアルケミストリーを含む標準的有機合成技術を使用して、または細菌消化、代謝、酵素変換などの生物学的方法によって作製される化合物を網羅するように意図される。
【０２１４】
本明細書に記載の方法全体を通じて、適宜、当業者が容易に理解するやり方で様々な反応物および中間体に好適な保護基が加えられ、続いて除去されると理解すべきである。そのような保護基を使用するための通常の手順、および好適な保護基の例は、例えば"Protective Groups in Organic Synthesis", T.W. Green, P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience, New York, (1999)に記載されている。また、最終生成物への合成経路上の任意の中間体または最終生成物に対して、化学的操作による1つの基または置換基の別の基または置換基への変換を行うことができ、可能な変換の種類は、変換において使用される条件または試薬に対して、その段階での分子が保有する他の官能基に固有の不適合性によってのみ限定されると理解すべきである。そのような固有の不適合性、および好適な順序で適切な変換および合成工程を行うことでそれらを回避する方法は、当業者であれば容易に理解するであろう。変換の例は本明細書に示されており、記載される変換が、その変換に関して例示される一般的な基または置換基にのみ限定されるわけではないと理解すべきである。他の好適な変換に関する参考文献および説明は"Comprehensive Organic Transformations - A Guide to Functional Group Preparations" R.C. Larock, VHC Publishers, Inc. (1989)に示されている。他の好適な反応に関する参考文献および説明は有機化学の教科書、例えば"Advanced Organic Chemistry", March, 4th ed. McGraw Hill (1992)または"Organic Synthesis", Smith, McGraw Hill, (1994)に記載されている。中間体および最終生成物の精製技術としては、例えばカラムまたは回転板上での順相および逆相クロマトグラフィー、再結晶、蒸留、ならびに液-液または固-液抽出が挙げられ、当業者であればこれらを容易に理解するであろう。
【０２１５】
IV. 組成物
本出願の化合物は、1つまたは複数の担体を使用して通常のやり方で組成物として好適に製剤化される。したがって、本出願はまた、本出願の1つまたは複数の化合物と担体とを含む、組成物を含む。別の態様では、本出願の化合物は、インビボでの投与に好適な生体適合性のある形態で、対象への投与用の薬学的組成物として好適に製剤化される。したがって、本出願はさらに、本出願の1つまたは複数の化合物と薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物を含む。
【０２１６】
当業者が理解する通り、本出願の化合物は、選択された投与経路に応じて種々の形態で対象に投与される。本出願の化合物は例えば経口、非経口、頬側、舌下、経鼻、直腸、パッチ、ポンプ、または経皮投与によって投与され、薬学的組成物はそれに応じて製剤化される。一態様では、投与は定期送達用または持続送達用ポンプによる。
【０２１７】
非経口投与としては静脈内、動脈内、腹腔内、皮下、筋肉内、経上皮、経鼻、肺内(例えばエアロゾルの使用による)、くも膜下腔内、直腸、および局所(パッチまたは他の経皮送達装置の使用を含む)の各投与様式が挙げられる。一態様では、非経口投与は選択された期間にわたる持続注入による。好適な組成物の選択および調製のための通常の手順および構成成分は、例えばRemington's Pharmaceutical Sciences (2000 - 20th edition)および1999年刊The United States Pharmacopeia: The National Formulary (USP 24 NF19)に記載されている。
【０２１８】
一態様では、本出願の化合物は、例えば不活性希釈剤もしくは同化可能な食用担体と共に経口投与されるか、または硬シェルもしくは軟シェルゼラチンカプセル剤に封入されるか、または錠剤として圧縮されてもよいか、または食事と共に直接取り込まれる。さらなる態様では、治療用経口投与用に、本化合物は賦形剤と共に組み入れられて、経口摂取用錠剤、バッカル錠剤、トローチ剤、カプセル剤、カプレット剤、ペレット剤、顆粒剤、舐剤、チューインガム剤、散剤、シロップ剤、エリキシル剤、オブラート剤、水溶液剤、または水性懸濁液剤などの形態で使用される。錠剤の場合、使用される担体としては乳糖、コーンスターチ、クエン酸ナトリウム、およびリン酸の塩が挙げられる。薬学的に許容される賦形剤としては結合剤(例えばアルファ化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドン、もしくはヒドロキシプロピルメチルセルロース); 充填剤(例えば乳糖、結晶セルロース、もしくはリン酸カルシウム); 潤滑剤(例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、もしくはシリカ); 崩壊剤(例えばジャガイモデンプンもしくはデンプングリコール酸ナトリウム); または湿潤剤(例えばラウリル硫酸ナトリウム)が挙げられる。一態様では、錠剤は当技術分野において周知の方法によってコーティングされる。経口投与用の錠剤、カプセル剤、カプレット剤、ペレット剤、または顆粒剤の場合、有効成分の放出を制御するように設計されたEudragit(商標)などのpH感受性腸溶コーティングを使用してもよい。また、経口剤形としては調節放出製剤、例えば即時放出製剤および時限放出製剤が挙げられる。調節放出製剤の例としては例えば、コーティング錠、浸透圧放出装置、コーティングカプセル、マイクロカプセル化マイクロスフェア、凝集粒子、例えばモレキュラーシーブ型粒子、あるいは、中空透過性微細繊維束、または凝集しているかもしくは繊維パケットに保持されている中空透過性裁断繊維の形態で例えば使用される、持続放出(SR)、長期放出(ER、XR、もしくはXL)、時間放出もしくは時限放出、制御放出(CR)、または連続放出(CRもしくはContin)の各製剤が挙げられる。時限放出組成物は、例えばリポソーム、または有効化合物が例えばマイクロカプセル化、複数コーティングなどによる差次的に分解可能なコーティングで保護された組成物として製剤化される。リポソーム送達システムとしては例えば小単層小胞、大単層小胞、および多層小胞が挙げられる。一態様では、リポソームはコレステロール、ステアリルアミン、またはホスファチジルコリンなどの種々のリン脂質から形成される。カプセル形態での経口投与では、有用な担体または希釈剤として乳糖および乾燥コーンスターチが挙げられる。
【０２１９】
経口投与用の液体製剤は、例えば溶液剤、シロップ剤、もしくは懸濁液剤の形態を取るか、または水もしくは他の好適なビヒクルで使用前に構成されるための乾燥製品として好適にもたらされる。水性懸濁液剤および/または乳剤を経口投与する場合、本出願の化合物を、乳化剤および/または懸濁化剤と組み合わせられた油相に好適に懸濁または溶解させる。所望であれば、特定の甘味料および/または調味料および/または着色料を添加する。そのような経口投与用の液体製剤は、懸濁化剤(例えばソルビトールシロップ、メチルセルロース、または硬化食用脂); 乳化剤(例えばレシチンまたはアラビアゴム); 非水性ビヒクル(例えばアーモンド油、油性エステル、またはエチルアルコール); および/あるいは保存料(例えばp-ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピル、またはソルビン酸)などの薬学的に許容される添加剤によって通常の手段で調製される。有用な希釈剤としては乳糖および/または高分子量ポリエチレングリコールが挙げられる。
【０２２０】
本出願の化合物を凍結乾燥させて、得られた凍結乾燥物を例えば注射用製品の調製に使用することも可能である。
【０２２１】
さらなる態様では、本出願の化合物は非経口投与される。例えば、本出願の化合物の溶液が、ヒドロキシプロピルセルロースなどの界面活性剤と好適に混合された水中で調製される。また、分散液がグリセリン、液体ポリエチレングリコール、DMSO、およびアルコールを伴うかまたは伴わないその混合物中、ならびに油中で調製される。普通の貯蔵条件下および使用条件下で、これらの製剤は、微生物の成長を防ぐ保存料を含有する。当業者であれば好適な製剤をどのようにして調製するかを承知しているであろう。非経口投与では、本出願の化合物の滅菌溶液が通常は調製され、該溶液のpHは好適に調整および緩衝化される。静脈内用途では、製剤が等張性になるように溶質の全濃度を制御すべきである。眼内投与では、軟膏または点眼用液剤が、当技術分野において公知の眼内送達システム、例えば塗布器または点眼器によって例えば送達される。一態様では、そのような組成物は、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび/もしくはポリビニルアルコールなどの粘膜模倣物(mucomimetic)、ソルビン酸、EDTAおよび/もしくは塩化ベンジルクロムなどの保存料、ならびに通常量の希釈剤または担体を含む。経肺投与では、エアロゾルの形成を可能にするのに適切であるように希釈剤および/または担体が選択される。
【０２２２】
さらなる態様では、本出願の化合物は、通常のカテーテル挿入技術または注入を使用する注射を含む注射による非経口投与用に製剤化される。注射用製剤は例えば単位剤形で、例えばアンプルまたは複数用量容器で、添加された保存料を伴って提示される。一態様では、組成物は、油性または水性ビヒクル中の滅菌懸濁液剤、溶液剤、または乳剤などの形態を取り、場合によっては懸濁化剤、安定剤、および/または分散剤などの調合剤を含有する。いずれの場合でも、形態は滅菌されていなければならず、容易なシリンジ注入可能性が存在する程度に流動的でなければならない。あるいは、本出願の化合物は、好適なビヒクル、例えば滅菌パイロジェンフリー水で使用前に再構成される滅菌散剤形態であることが好適である。
【０２２３】
一態様では、経鼻投与用組成物は、エアロゾル剤、点鼻剤、ゲル剤、および散剤として好都合に製剤化される。鼻腔内投与または吸入による投与では、本出願の化合物は、患者が圧搾もしくはポンプ注入を行うポンプスプレー容器からの、または加圧容器もしくはネブライザーからのエアロゾルスプレーの体裁での、溶液剤、乾燥粉末製剤、または懸濁液剤の形態で好都合に送達される。エアゾール製剤は、生理学的に許容される水性または非水性溶媒中の有効物質の溶液または微細分散液を通常は含み、噴霧装置で使用されるカートリッジまたは補充物(refill)の形態を取りうる、密封容器中の単一用量または複数用量の滅菌形態で通常は提示される。あるいは、密封容器は、使用後の使い捨てが意図される定量弁を備えた、単一用量経鼻吸入器またはエアロゾル分配器などの一体型分配装置である。剤形がエアロゾル分配器を含む場合、剤形は、例えば圧縮空気などの圧縮ガス、またはフルオロクロロ炭化水素などの有機噴霧剤である、噴霧剤を含有する。好適な噴霧剤としてはジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、ヘプタフルオロアルカン、二酸化炭素、または別の好適なガスが挙げられるがそれに限定されない。加圧エアロゾルの場合、定量を送達するための弁を設けることで投与単位が好適に決定される。一態様では、加圧容器またはネブライザーは有効化合物の溶液または懸濁液を収容する。本出願の化合物と乳糖またはデンプンなどの好適な粉末基剤との粉末混合物を含有する、吸入器または吹送器中で使用されるカプセルおよびカートリッジ(例えばゼラチンから作製)は例えば製剤化される。一態様では、エアロゾル剤形はポンプ噴霧器の形態も取る。
【０２２４】
頬側投与または舌下投与に好適な組成物としては錠剤、舐剤、およびパステル剤が挙げられ、有効成分は糖、アラビアゴム、トラガント、および/またはゼラチン、ならびにグリセリンなどの担体と共に製剤化される。直腸投与用組成物は、カカオバターなどの通常の坐薬基剤を含有する坐薬の形態であることが好都合である。
【０２２５】
本出願の化合物の坐薬形態は経膣投与、経尿道投与および直腸投与に有用である。一般に、そのような坐薬は、室温では固体であるが体温で融解する物質の混合物で構築される。そのようなビヒクルを作製するために一般的に使用される物質としてはカカオ脂(カカオバターとしても知られる)、グリセリンゼラチン、他のグリセリド、硬化植物油、様々な分子量のポリエチレングリコールの混合物、および/またはポリエチレングリコール脂肪酸エステルが挙げられるがそれに限定されない。坐薬剤形に関するさらなる説明は例えばRemington's Pharmaceutical Sciences, 16th Ed., Mack Publishing, Easton, PA, 1980, pp. 1530-1533を参照。
【０２２６】
一態様では、本出願の化合物は、標的設定可能な薬物担体としての可溶性ポリマーと結合される。そのようなポリマーとしては例えばポリビニルピロリドン、ピラン共重合体、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド-フェノール、ポリヒドロキシ-エチルアスパルトアミド-フェノール、またはパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシド-ポリリジンが挙げられる。さらなる態様では、本出願の化合物は、薬物の制御放出を実現するのに有用な生分解性ポリマーのクラス、例えばポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸とポリグリコール酸との共重合体、ポリεカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、およびヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロック共重合体に結合される。
【０２２７】
本出願の化合物は、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、およびプロドラッグを含めて、それ自体で好適に使用されるが、一般的には、本出願の1つまたは複数の化合物(有効成分)が薬学的に許容される担体と結合した薬学的組成物の形態で投与される。薬学的組成物は、投与様式に応じて約0.05重量%〜約99重量%または約0.10重量%〜約70重量%の有効成分、および約1重量%〜約99.95重量%または約30重量%〜約99.90重量%の薬学的に許容される担体を含み、すべての重量パーセントは組成物全体に対するものである。
【０２２８】
本出願の化合物は、単独で使用されるか、あるいはプロテアソーム阻害によって媒介される疾患、障害、または状態を処置するために有用な他の公知の剤と併用される。プロテアソーム阻害によって媒介される疾患、障害、または状態を処置するのに有用な他の剤と併用する場合、一態様では、本出願の化合物はそれらの剤と同時投与される。本明細書において使用される、対象への2つの物質の「同時投与」とは、2つの物質がいずれも個体において同時に生物学的に活性になるように2つの物質をそれぞれ与えることを意味する。投与の正確な詳細は、互いの存在下での2つの物質の薬物動態に依存するものであり、薬物動態が好適である場合に、2つの物質を互いに対して数時間以内に投与すること、さらには一方の物質を他方の物質の投与の24時間以内に投与することを含みうる。好適な投薬レジメンの設計は当業者には日常的である。特定の態様では、2つの物質を実質的に同時に、すなわち互いに対して数分以内に、または両方の物質を含有する単一組成物として投与する。本出願のさらなる態様では、剤の組み合わせが非同時に対象に投与される。一態様では、本出願の化合物と別の治療薬とが同時に、または別々の単位剤形で順次、または単一の単位剤形で一緒に投与される。したがって、本出願は、式Iの化合物と、さらなる治療薬と、薬学的に許容される担体とを含む、単一の単位剤形を提供する。
【０２２９】
本出願の化合物の投与量は、該化合物の薬力学的性質、投与様式、レシピエントの年齢、健康および体重、症状の性質および程度、処置の頻度およびもしあれば併用処置の種類、ならびに処置すべき対象中での該化合物のクリアランス速度などの多くの要因に応じて異なる。当業者は上記の要因に基づいて適切な投与量を決定することができる。一態様では、本出願の化合物は、臨床応答に応じて好適な投与量で最初に投与され、この投与量は場合によっては必要に応じて調整される。投与量は一般に、本出願の化合物の血清中濃度を約0.01μg/cc〜約1000μg/cc、または約0.1μg/cc〜約100μg/ccに維持するように選択される。代表的な例として、本出願の1つまたは複数の化合物の経口投与量は、成人1人につき1日当たり約1mg〜1日当たり約1000mg、好適には1日当たり約1mg〜1日当たり約500mg、より好適には1日当たり約1mg〜1日当たり約200mgの範囲である。非経口投与では、代表的な量は約0.001mg/kg〜約10mg/kg、約0.01mg/kg〜約10mg/kg、約0.01mg/kg〜約1mg/kg、または約0.1mg/kg〜約1mg/kgである。経口投与では、代表的な量は約0.001mg/kg〜約10mg/kg、約0.1mg/kg〜約10mg/kg、約0.01mg/kg〜約1mg/kg、または約0.1mg/kg〜約1mg/kgである。坐薬形態での投与では、代表的な量は約0.1mg/kg〜約10mg/kg、または約0.1mg/kg〜約1mg/kgである。本出願の一態様では、組成物が経口投与用に製剤化され、本化合物は好適には錠剤の形態であり、錠剤は錠剤1個当たり有効成分0.25、0.5、0.75、1.0、5.0、10.0、20.0、25.0、30.0、40.0、50.0、60.0、70.0、75.0、80.0、90.0、100.0、150、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950、または1000mgを含有する。一態様では、本出願の化合物が単回一日量で投与され、または総一日量が2回、3回、4回、またはそれ以上の一日量に分割される。
【０２３０】
V. 本出願の方法および使用
本出願の化合物はプロテアソーム活性を阻害可能であることが示された。
【０２３１】
したがって、本出願は、生体試料または患者における細胞中のプロテアソームを阻害するための方法であって、該細胞に本出願の1つまたは複数の化合物の有効量を投与する段階を含む、方法を含む。本出願はまた、細胞中のプロテアソームの阻害のための本出願の1つまたは複数の化合物の使用、および細胞中のプロテアソームの阻害用の医薬の調製のための本出願の1つまたは複数の化合物の使用を含む。本出願はさらに、細胞中のプロテアソームを阻害する際に使用するための本出願の1つまたは複数の化合物を含む。
【０２３２】
本出願の化合物がプロテアソーム活性を阻害可能であることが示されたことから、本出願の化合物は、プロテアソーム阻害によって媒介される疾患、障害、または状態を処置するために有用である。したがって、本出願の化合物は医薬として有用である。したがって、本出願は、医薬として使用される本出願の化合物を含む。
【０２３３】
本出願はまた、プロテアソーム阻害によって媒介される疾患、障害、または状態を処置する方法であって、それを必要とする対象に本出願の1つまたは複数の化合物の治療有効量を投与する段階を含む、方法を含む。
【０２３４】
本出願はまた、プロテアソーム阻害によって媒介される疾患、障害、または状態の処置のための本出願の1つまたは複数の化合物の使用、およびプロテアソーム阻害によって媒介される疾患、障害、または状態の処置用の医薬の調製のための本出願の1つまたは複数の化合物の使用を含む。本出願はさらに、プロテアソーム阻害によって媒介される疾患、障害、または状態を処置する際に使用するための本出願の1つまたは複数の化合物を含む。
【０２３５】
一態様では、プロテアソーム阻害によって媒介される疾患、障害、または状態は新生物障害である。したがって、本出願はまた、新生物障害を処置する方法であって、それを必要とする対象に本出願の1つまたは複数の化合物の治療有効量を投与する段階を含む、方法を含む。本出願はまた、新生物障害の処置のための本出願の1つまたは複数の化合物の使用、および新生物障害の処置用の医薬の調製のための本出願の1つまたは複数の化合物の使用を含む。本出願はさらに、新生物障害を処置する際に使用するための本出願の1つまたは複数の化合物を含む。一態様では、処置は、そのような処置を必要とする対象において新生物障害の症状の少なくとも1つを寛解させるのに、例えば特に細胞増殖を減少させるかまたは腫瘍量を減少させるのに有効な量である。
【０２３６】
本出願の化合物は、60ヒト腫瘍細胞株パネルの細胞株に対して有効であることが示された。したがって、本出願の別の態様では、プロテアソーム阻害によって媒介される疾患、障害、または状態は、癌である。したがって、本出願はまた、癌を処置する方法であって、それを必要とする対象に本出願の1つまたは複数の化合物の治療有効量を投与する段階を含む、方法を含む。本出願はまた、癌の処置のための本出願の1つまたは複数の化合物の使用、および癌の処置用の医薬の調製のための本出願の1つまたは複数の化合物の使用を含む。本出願はさらに、癌を処置する上で使用される本出願の1つまたは複数の化合物を含む。一態様では、本化合物は、癌の素因を有する哺乳動物などの対象において癌の予防のために投与される。
【０２３７】
一態様では、癌は、皮膚癌、血液の癌、前立腺癌、結腸直腸癌、膵癌、腎癌、卵巣癌、乳癌、例えば乳癌、肝癌、舌癌、および肺癌より選択される。別の態様では、癌は白血病、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫および多発性骨髄腫より選択される。本出願のさらなる態様では、癌は、白血病、黒色腫、肺癌、結腸癌、脳癌、卵巣癌、乳癌、前立腺癌、および腎癌より選択される。
【０２３８】
一態様では、プロテアソーム阻害によって媒介される疾患、障害、または状態は、プロテアソーム阻害によって直接的または間接的に影響を受ける無制御のおよび/または異常な細胞活性に関連する疾患、障害、または状態である。別の態様では、プロテアソーム阻害によって直接的または間接的に影響を受ける無制御のおよび/または異常な細胞活性は、細胞中の増殖活性である。したがって、本出願はまた、細胞中の増殖活性を阻害する方法であって、該細胞に本出願の1つまたは複数の化合物の有効量を投与する段階を含む、方法を含む。本出願はまた、細胞中の増殖活性の阻害のための本出願の1つまたは複数の化合物の使用、および細胞中の増殖活性の阻害用の医薬の調製のための本出願の1つまたは複数の化合物の使用を含む。本出願はさらに、細胞中の増殖活性を阻害する上で使用される本出願の1つまたは複数の化合物を含む。
【０２３９】
本出願はまた、生体試料におけるまたは対象における細胞中のプロテアソーム阻害によって直接的または間接的に影響を受ける無制御のおよび/または異常な細胞活性を阻害する方法であって、該細胞に本出願の1つまたは複数の化合物の有効量を投与する段階を含む、方法を含む。本出願はまた、細胞中のプロテアソーム阻害によって直接的または間接的に影響を受ける無制御のおよび/または異常な細胞活性の阻害のための本出願の1つまたは複数の化合物の使用、ならびに、細胞中のプロテアソーム阻害によって直接的または間接的に影響を受ける無制御のおよび/または異常な細胞活性の阻害用の医薬の調製のための本出願の1つまたは複数の化合物の使用を含む。本出願はさらに、細胞中のプロテアソーム阻害によって直接的または間接的に影響を受ける無制御のおよび/または異常な細胞活性を阻害する際に使用される本出願の1つまたは複数の化合物を含む。
【０２４０】
本出願の実施例1の化合物とボルテゾミブまたはデキサメタゾンとの組み合わせの投与が相乗作用を示すことが可能であることが本明細書において示された。したがって、本出願はまた、プロテアソーム阻害によって媒介される疾患、障害、または状態を処置する方法であって、それを必要とする対象に本出願の1つまたは複数の化合物の治療有効量とプロテアソーム阻害によって媒介される疾患、障害、または状態の処置に有用な別の公知の剤との組み合わせを投与する段階を含む、方法を含む。本出願はまた、プロテアソーム阻害によって媒介される疾患、障害、または状態の処置のための本出願の1つまたは複数の化合物とプロテアソーム阻害によって媒介される疾患、障害、または状態の処置に有用な別の公知の剤との組み合わせの使用、およびプロテアソーム阻害によって媒介される疾患、障害、または状態の処置用の医薬の調製のための本出願の1つまたは複数の化合物とプロテアソーム阻害によって媒介される疾患、障害、または状態の処置に有用な別の公知の剤との組み合わせの使用を含む。本出願はさらに、プロテアソーム阻害によって媒介される疾患、障害、または状態を処置する上で使用される本出願の1つまたは複数の化合物とプロテアソーム阻害によって媒介される疾患、障害、または状態の処置に有用な別の公知の剤との組み合わせを含む。一態様では、プロテアソーム阻害によって媒介される疾患、障害、または状態は多発性骨髄腫などの癌である。別の態様では、プロテアソーム阻害によって媒介される疾患、障害、または状態の処置に有用な別の公知の剤はボルテゾミブまたはデキサメタゾンである。
【０２４１】
さらなる態様では、プロテアソーム阻害によって媒介される疾患、障害、または状態は、癌であり、本出願の1つまたは複数の化合物は、1つまたは複数のさらなる癌治療と組み合わせて投与される。別の態様では、さらなる癌処置は放射線療法、化学療法、標的療法、例えば抗体療法およびチロシンキナーゼ阻害物質などの低分子療法、免疫療法、ホルモン療法、ならびに抗血管新生療法より選択される。
【０２４２】
本出願はまた、タンパク質を分解可能なプロテアソームによる該タンパク質の分解を阻害する方法であって、該プロテアソームと本出願の1つまたは複数の化合物の有効量とを接触させる段階を含む、方法を含む。本出願はさらに、タンパク質を分解可能なプロテアソームによる該タンパク質の分解の阻害のための本出願の1つまたは複数の化合物の使用、およびタンパク質を分解可能なプロテアソームによる該タンパク質の分解の阻害用の医薬の調製のための本出願の1つまたは複数の化合物の使用を含む。本出願はまた、タンパク質を分解可能なプロテアソームによる該タンパク質の分解を阻害するための本出願の1つまたは複数の化合物を含む。
【０２４３】
一態様では、タンパク質はユビキチンで標識される。別の態様では、タンパク質はp53である。
【０２４４】
本出願はまた、促進および/または増強されたタンパク質分解を処置する方法であって、それを必要とする対象に本出願の1つまたは複数の化合物の治療有効量を投与する段階を含む、方法を含む。本出願はさらに、促進および/または増強されたタンパク質分解の処置のための本出願の1つまたは複数の化合物の使用、ならびに促進および/または増強されたタンパク質分解の処置用の医薬の調製のための本出願の1つまたは複数の化合物の使用を含む。本出願はまた、促進および/または増強されたタンパク質分解を処置するための本出願の1つまたは複数の化合物を含む。一態様では、対象は、促進および/または増強されたタンパク質分解を有するかあるいはその素因を有する哺乳動物である。
【０２４５】
本出願の別の態様では、プロテアソーム阻害によって媒介される疾患、障害、または状態は、細胞周期、小胞体関連タンパク質分解、転写因子制御、遺伝子発現、細胞分化、免疫応答、血管新生、およびアポトーシスの制御または誘導に関連する、疾患、障害、または状態より選択される。
【０２４６】
本出願の別の態様では、プロテアソーム阻害によって媒介される疾患、障害、または状態は、ウイルス感染症、炎症性疾患、自己免疫疾患、心疾患、加齢性眼疾患、および神経変性疾患より選択される。
【０２４７】
本出願の別の態様では、プロテアソーム阻害によって媒介される疾患、障害、または状態は、HIV感染症、1型糖尿病、2型糖尿病、アレルギー反応、喘息、炎症性関節炎、関節リウマチ、骨粗鬆症、変形性関節症、乾癬、血清反応陰性脊椎関節症、強直性脊椎炎、全身性エリテマトーデス(SLE)、自己免疫性甲状腺疾患、うっ血性心不全、圧負荷心肥大、ウイルス性心筋炎、心筋虚血障害、心疾患、アテローム発生、アテローム性動脈硬化症、糖尿病における心イベント、糖尿病における血管障害、筋消耗、肥満、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、自己免疫性甲状腺疾患、悪液質、クローン病、炎症性腸疾患、敗血症、B型肝炎、移植拒絶反応および関連する免疫、網膜変性、白内障、ならびに緑内障より選択される。
【０２４８】
さらなる態様では、本出願の化合物は、ヒトおよび他の哺乳動物における炎症に関連する疾患または障害を処置するために使用される。例示的な炎症状態としては特に関節リウマチ、多発性硬化症、変性関節疾患、脊椎関節症、骨粗鬆症、糖尿病、アルツハイマー病、パーキンソン病、ショックが挙げられるがそれに限定されない。
【０２４９】
さらなる態様では、本出願の化合物は、喘息、気管支炎、肺線維症、アレルギー性鼻炎、酸素毒性、肺気腫、慢性気管支炎、急性呼吸促迫症候群、および任意の慢性閉塞性肺疾患(COPD)を含むアレルギーおよび呼吸器状態より選択される疾患または障害を処置するために使用される。
【０２５０】
さらなる態様では、本出願の化合物は、ウイルス感染症(HIV-1およびHIV-2)、骨粗鬆症、変形性関節症、乾癬、再狭窄、心疾患、糖尿病関連心血管障害、炎症性腸疾患、炎症性および自己免疫疾患(関節炎、乾癬)、血清反応陰性脊椎関節症(SpA)、筋消耗、肥満、アレルギーおよび喘息、アルツハイマー病(AD)およびパーキンソン病(PD)を含む神経変性障害、ならびに自己免疫疾患より選択される疾患または障害を有するかまたはその素因を有する哺乳動物における該疾患または該障害を処置するために使用される。
【０２５１】
また、ハロゲン原子を分子に導入することで、放射標識用途における該分子の使用の機会が得られる。例えば、18Fは陽電子放射断層撮影(PET)の高感度技術における放射標識トレーサーとして使用される。したがって、本出願はまた、診断目的およびイメージング目的のために式Iの化合物を使用する方法も含み、該化合物は少なくとも1個の18Fなどの放射標識を含む。
【０２５２】
したがって、本出願は、放射標識イメージングのための、少なくとも1個の18Fなどの放射標識を含む本出願の1つまたは複数の化合物の使用を含む。
【０２５３】
本出願はまた、イメージングすべき対象と少なくとも1個の18Fなどの放射標識を含む本出願の1つまたは複数の化合物とを接触させる段階、および該対象に対してイメージング技術を行う段階を含む、放射標識イメージング方法を含む。一態様では、対象はヒトまたは動物であり、イメージング技術はPETであり、本出願の1つまたは複数の化合物と対象との接触は対象への化合物のイメージング有効量の投与によって行われる。
【０２５４】
以下の非限定的な実施例は本出願を例示するものである。
【実施例】
【０２５５】
分子へのフッ素原子の導入によって親分子の物理的および/または化学的性質の変化を引き起こすことができ、例えば薬物動態学的性質および/または生物活性の増強を生じさせることができる。また、水素原子の置き換えによって熱安定性および代謝安定性の向上を生じさせることができる。インビボでの分解が毒性効果を生成しうることから、代謝安定性の向上は一般に望ましい特徴である。フッ素原子の性質としてはその小さいサイズ、低い分極率、高い電気陰性度、および炭素との強力な結合を結成するその能力が挙げられる。したがって、-OCHF2などのフッ素化基を含有する生理活性化合物は有用である。
【０２５６】
共有結合性構造とイオン極限構造との重ね合わせによって形式的に表すことができる、アルコキシまたはアリールオキシ基とフッ素原子とのジェミナルな組み合わせは、結合/非結合共鳴の可能性を提示する。この現象は、炭素-ハロゲン結合の延長および弱体化ならびに炭素-酸素結合の短縮および強化として現れるものであり、一般化アノマー効果として知られている[Schlosser et al. Chem. Rev. 2005, 105, 827-856]。
【０２５７】
A. 一般的方法
本明細書において使用したすべての出発物質は市販されていたか、または文献に以前に記載されていた。別途指示がない限り、1Hおよび13C NMRスペクトルは、1H NMRについてそれぞれ300、400および400MHzで作動するBruker 300、Bruker DPX400またはVarian +400分光計上にて、溶媒としての重水素化クロロホルム中でTMSまたは残留溶媒信号を内部基準として使用して記録した。報告されたすべての化学シフトはδスケールのppm単位であり、記録中に現れる信号の微細分裂は一般的には例えばs: 一重線、br s: ブロード一重線、d: 二重線、t: 三重線、q: 四重線、m: 多重線として示される。別途指示がない限り、以下の表では、1H NMRデータは400MHzでCDCl3を溶媒として使用して得た。
【０２５８】
生成物の精製は、Chem Elut抽出カラム(Varian、カタログ番号1219-8002)、Mega BE-SI(Bond Elut Silica)SPEカラム(Varian、カタログ番号12256018; 12256026; 12256034)を使用して、またはシリカ充填ガラスカラム中でのフラッシュクロマトグラフィーで行った。
【０２５９】
B: 化合物の合成および特性決定
I. 式IIの中間体化合物の調製
スキームVは、R2および/またはR3が-CH2-O-CHF2成分である式Iの化合物の調製において使用される式II(a)(i)の中間体化合物の調製において使用される、式IV(a)および式V(a)の中間体化合物の合成を概略的に示す。
2015526433.tif 000017
【０２６０】
スキームVにおいて使用される試薬および条件: (i) 2-フルオロスルホニルジフルオロ酢酸、Cu(I)I、Na2SO4、CH3CN、0℃/30分; (ii) H2、Pd/C(10%)、THF、室温/2時間; (iii) 2M HCl/Et2O、0℃〜室温/2時間。
【０２６１】
(a) (S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-ジフルオロメトキシ-プロピオン酸ベンジルエステル(XIII(a))の調製:
2015526433.tif 000018
式XII(a)の化合物ベンジル 2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-ヒドロキシプロパノエート(1g、3.38mmol)のアセトニトリル(10mL)中攪拌溶液にヨウ化銅(I)(64.4mg、0.338mmol)および硫酸ナトリウム(48.1mg、0.338mmol)を添加した。得られた混合物を60℃で攪拌し、アセトニトリル(2mL)中溶液としての2,2-ジフルオロ-2-フルオロスルホニル酢酸(524μL、5.08mmol)を1.5時間かけて滴下して処理した。添加完了時点で、混合物をさらに30分間攪拌した後、室温に冷却した。混合物をジエチルエーテルで希釈し、ブライン(2×)、水(3×)およびブライン(1×)で洗浄した。有機相を乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した後、ヘキサン中0〜30%酢酸エチル中でクロマトグラフィーに供して式XIII(a)の化合物(S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-ジフルオロメトキシ-プロピオン酸ベンジルエステル(458mg、40%)を無色粘着性油状物として得た。
2015526433.tif 000019
【０２６２】
あるいは、2,2-ジフルオロ-1,3-ジメチルイミダゾリジンをジフルオロメチル挿入用試薬として使用する、(S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-チオホルミルオキシ-プロピオン酸ベンジルエステルに対するジフルオロメチル挿入によって、式XIII(a)の化合物(S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-ジフルオロメトキシ-プロピオン酸ベンジルエステルを収率40〜90%で調製した。
【０２６３】
(b) (S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-ジフルオロメトキシ-プロピオン酸(IV(a))の調製:
2015526433.tif 000020
式XIII(a)の化合物(S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-ジフルオロメトキシ-プロピオン酸ベンジルエステル(1.76g、5.09mmol)のTHF溶液を10% Pd/C(360mg)と共に水素雰囲気下で2時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濃縮して式IV(a)の化合物(S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-ジフルオロメトキシ-プロピオン酸(1.3g、100%)を粘着性無色油状物として得た。
2015526433.tif 000021
【０２６４】
(c) (S)-2-アミノ-3-ジフルオロメトキシ-プロピオン酸ベンジルエステル塩酸塩(V(a))の調製:
2015526433.tif 000022
式XIII(a)の化合物(S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-ジフルオロメトキシ-プロピオン酸ベンジルエステル(2.11g、5.89mmol)のエーテル(10mL)溶液を2M HCl/エーテルで処理し、0℃で2時間攪拌した。反応混合物を濃縮乾固させ、ヘキサン/エーテルでトリチュレートして式V(a)の化合物(S)-2-アミノ-3-ジフルオロメトキシ-プロピオン酸ベンジルエステル塩酸塩(1.15g、69%)を白色粉末として得た。
2015526433.tif 000023
【０２６５】
スキームVIは、R2およびR3が-CH2-O-CHF2成分である式Iの化合物の調製において使用される、式II(a)(i)の中間体化合物の合成を概略的に示す。
2015526433.tif 000024
【０２６６】
スキームVIにおいて使用される試薬および条件: (i) EDCI.HCl、HOBt、N-メチルモルホリン、CH2Cl2、0℃/終夜; (ii) H2、Pd/C(10%)、THF、室温/1時間。
【０２６７】
(d) (S)-2-((S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-ジフルオロメトキシ-プロピオニルアミノ)-3-ジフルオロメトキシ-プロピオン酸ベンジルエステル(II(a)(ii))の調製:
2015526433.tif 000025
式IV(a)の化合物(S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-ジフルオロメトキシプロピオン酸(1.15g、4.49mmol)および式V(a)の化合物(S)-2-アミノ-3-ジフルオロメトキシプロピオン酸ベンジルエステル塩酸塩(1.15g、4.08mmol)、HOBt(0.689g、5.10mmol)、ならびにEDCI.HCl(0.867g、5.10mmol)のジクロロメタン(20mL)溶液にN-メチルモルホリン(0.45mL、8.16mmol)を0℃で滴下した。反応混合物を室温に昇温させ、終夜攪拌した。次に混合物を酢酸エチルで希釈し、水、1N HClおよびブラインで順次洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中10%〜12.5%酢酸エチルで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して式II(a)(ii)の化合物(S)-2-((S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-ジフルオロメトキシ-プロピオニルアミノ)-3-ジ-フルオロメトキシ-プロピオン酸ベンジルエステル(1.29g、65%)を帯黄白色固体として得た。
2015526433.tif 000026
【０２６８】
上記の一般的手順を使用して、表1に示す中間体化合物を同様に合成した。
【０２６９】
(e) (S)-2-((S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-ジフルオロメトキシ-プロピオニルアミノ)-3-ジフルオロメトキシ-プロピオン酸(II(a)(i))の調製:
2015526433.tif 000027
式II(a)(ii)の化合物(S)-2-((S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-ジフルオロメトキシ-プロピオニルアミノ)-3-ジフルオロメトキシプロピオン酸ベンジルエステル(1.27g、2.63mmol)のTHF溶液を10% Pd/C(400mg)と共に水素雰囲気下で1時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濃縮して式II(a)(i)の化合物(S)-2-((S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-ジフルオロメトキシ-プロピオニルアミノ)-3-ジフルオロメトキシ-プロピオン酸(1.03g、約100%)を粘着性帯黄白色泡状物として得た。
2015526433.tif 000028
【０２７０】
スキームVIIは、R2および/またはR3が-CH2-O-CH3成分である式(I)の化合物の調製において使用される、式IV(b)および式V(b)の化合物中間体の合成を概略的に示す。
2015526433.tif 000029
【０２７１】
スキームVIIにおいて使用される試薬および条件: (i) BF4(OMe)3、プロトンスポンジ、CH2Cl2、0℃〜室温/終夜; (ii) TFA、CH2Cl2、0℃/30分; (iii) HCl/Et2O。
【０２７２】
(a) (S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-メトキシ-プロピオン酸ベンジルエステル(XIII(b))の調製:
2015526433.tif 000030
式XII(a)の化合物(S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-ヒドロキシ-プロピオン酸ベンジルエステル(1.7g、5.76mmol)のジクロロメタン(50mL)溶液にトリメチルオキソニウムテトラフルオロボレート(1.11g、7.50mmol)を添加した後、プロトンスポンジ(1.61g、7.50mmol)を数回に分けて添加した。室温で24時間攪拌後、溶液を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解させ、溶液をセライトパッドを通じて濾過した。濾液を1M HClおよびブラインで洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。ヘキサン中5%〜15%酢酸エチルによるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって式XIII(b)の化合物(S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-メトキシ-プロピオン酸ベンジルエステル(1.24g、69.6%)を無色油状物として得た。
2015526433.tif 000031
【０２７３】
(b) (S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-メトキシ-プロピオン酸(IV(b))の調製:
2015526433.tif 000032
式XIII(b)の化合物(S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-メトキシ-プロピオン酸ベンジルエステル(0.76g、2.46mmol)から上記の式IV(a)の化合物と同様にして式IV(b)の化合物を調製することで、式IV(b)の化合物(S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-メトキシ-プロピオン酸(0.540mg、100%)を粘着性無色油状物として得た。
【０２７４】
(c) (S)-2-アミノ-3-メトキシ-プロピオン酸ベンジルエステル塩酸塩(V(b))の調製
2015526433.tif 000033
式XIII(b)の化合物(S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-メトキシ-プロピオン酸ベンジルエステル(0.80g、2.59mmol)から上記の式V(a)の化合物と同様にして式V(b)の化合物を塩酸塩として調製することで、式V(b)の化合物(S)-2-アミノ-3-メトキシ-プロピオン酸ベンジルエステル塩酸塩(100%)を白色粉末として得た。
【０２７５】
スキームVIIIは、R2が-CH2-O-CHF2成分であり、R3が-CH2-O-CH3基である式(I)の化合物の調製において使用される、式II(b)(i)の中間体化合物の合成を概略的に示す。
2015526433.tif 000034
【０２７６】
スキームVIIIにおいて使用される試薬および条件: (i) EDCI.HCl、HOBt、DIPEA、CH2Cl2、0℃/終夜; (ii) H2、Pd/C(10%)、THF、室温/2時間。
【０２７７】
(d) (S)-2-((S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-ジフルオロメトキシ-プロピオニルアミノ)-3-メトキシ-プロピオン酸ベンジルエステル(II(b)(ii))の調製:
2015526433.tif 000035
式IV(a)の化合物(S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-ジフルオロメトキシ-プロピオン酸および式V(b)の化合物(S)-2-アミノ-3-メトキシ-プロピオン酸ベンジルエステル塩酸塩から上記の式II(a)(ii)の化合物と同様にして、式II(b)(ii)の化合物を帯黄白色泡状物として調製した。
【０２７８】
(e) (S)-2-((S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-ジフルオロメトキシ-プロピオニルアミノ)-3-メトキシ-プロピオン酸(II(b)(i))の調製:
2015526433.tif 000036
式II(b)(ii)の化合物(S)-2-((S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-ジフルオロメトキシ-プロピオニルアミノ)-3-メトキシ-プロピオン酸ベンジルエステルから上記の式II(a)(i)の化合物と同様にして、式II(b)(i)の化合物を帯黄白色粘着性泡状物として調製した。
【０２７９】
スキームIXは、R2が-CH2-O-CH3基であり、R3が-CH2-O-CHF2成分である場合の式(I)の化合物の調製において使用される、式II(c)(i)の中間体の合成を概略的に示す。
2015526433.tif 000037
【０２８０】
スキームIXにおいて使用される試薬および条件: (i) EDCI.HCl、HOBt、DIPEA、CH2Cl2、0℃/終夜; (ii) H2、Pd/C(10%)、THF、室温/2時間。
【０２８１】
上記の一般的手順と同様にして、表2に示す他の化合物を合成した。
【０２８２】
II. 式IIIの中間体化合物の調製
スキームXは、R4が-CH2C6H5であり、R5がメチルである式Iの化合物の調製に使用される、式IIIの中間体エポキシケトンの合成を概略的に示す。
2015526433.tif 000038
【０２８３】
スキームXにおいて使用される試薬および条件: (i) iBuOCOCl、N-メチルモルホリン、HNMe(OMe).HCl、TEA、CH2Cl2、0℃/45分; (ii) イソプロペニルマグネシウムブロミド、THF、0℃/2時間または2-ブロモプロペン、t-BuLi、Et2O、-78℃/2時間; (iii) (a) H2O2(35%)、ベンゾニトリル、iPr2EtN、MeOH、0℃〜室温/終夜; (b) シリカゲルカラムクロマトグラフィー; (iv) TFA、CH2Cl2、0℃/30分。
【０２８４】
スキームXと同様にして、R4がCH2CH(CH3)2であり、R5がメチルである式Iの化合物のための、式III(b)の中間体エポキシケトンの合成が準備された。
【０２８５】
(a) [(S)-1-(メトキシ-メチル-カルバモイル)-2-フェニル-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(VII(a))の調製:
2015526433.tif 000039
(S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-フェニル-プロピオン酸(24.85g、93.66mmol)のジクロロメタン(150mL)溶液にN-メチルモルホリン(10.3mL、93.66mmol)を添加した後、クロロギ酸イソブチル(12.25mL、93.66mmol)を0℃で添加した。反応混合物を20分間攪拌した後、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(9.14g、93.66mmol)を1回で添加した。続いてトリエチルアミン(13mL、93.66mmol)を15分かけて滴下した。反応混合物をさらに1時間攪拌した後、1N HCl(100mL)で反応停止させ、有機相を飽和NaHCO3およびブライン(500mL)で洗浄した。有機層を(MgSO4)で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して式VII(a)のワインレブアミドである[(S)-1-(メトキシ-メチル-カルバモイル)-2-フェニル-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルを透明粘着性油状物(29.3g、100%)として得た。
2015526433.tif 000040
【０２８６】
(b) ((S)-1-ベンジル-3-メチル-2-オキソ-ブタ-3-エニル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(VIII(a))の調製:
2015526433.tif 000041
式VII(a)の上記ワインレブアミド(28.88g、93.66mmol)のTHF(150mL)中0℃溶液にイソプロペニルマグネシウムブロミド(386mL、192.9mmol)のTHF中0.5M溶液を0℃で40分かけて添加した。次に反応混合物を室温で2時間攪拌した。次に反応混合物を0℃にて1N HCl(350mL)で反応停止させた。水層をEtOAc(2×200mL)で抽出した。有機層を水およびブラインで順次洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、5%〜10%酢酸エチル/ヘキサンによるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー後に式VIII(a)の化合物(S)-1-ベンジル-3-メチル-2-オキソ-ブタ-3-エニル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(14.5g、53.5%)を白色粉末として得た。
2015526433.tif 000042
【０２８７】
(c) [(S)-1-ベンジル-2-((S)-2-メチル-オキシラニル)-2-オキソ-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルおよび[(S)-1-ベンジル-2-((R)-2-メチル-オキシラニル)-2-オキソ-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(IX(a))の調製:
2015526433.tif 000043
式VIII(a)の上記化合物((S)-1-ベンジル-3-メチル-2-オキソ-ブタ-3-エニル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(5.78g、20mmol)のMeOH(250mL)溶液に0℃でベンゾニトリル(15.46mL、150mmol)、水中H2O2 35%溶液(34.4mL、400mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(26mL、150mmol)を添加した。反応混合物を0℃〜室温で終夜攪拌した。得られた混合物を減圧濃縮乾固させた。得られた残渣を氷水(100mL)で反応停止させて白色析出物を得た。濾過後、水層をヘキサン中20%酢酸エチル(2×200mL)で抽出した。有機層を水およびブラインで順次洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、3%〜3.5%酢酸エチル/ヘキサンによるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー後に白色固体としての式S,R-IX(a)の化合物[(S)-1-ベンジル-2-((R)-2-メチル-オキシラニル)-2-オキソ-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(3.33g、54%)
2015526433.tif 000044
、および粘着性油状物としての式S,S-IX(a)の化合物[(S)-1-ベンジル-2-((S)-2-メチル-オキシラニル)-2-オキソ-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(1.66g、27%)
2015526433.tif 000045
を得た。
【０２８８】
(S)-2-アミノ-1-((R)-2-メチル-オキシラニル)-3-フェニル-プロパン-1-オンTFA塩(S,R-III(a))の調製:
2015526433.tif 000046
式S,R-IX(a)の化合物[(S)-1-ベンジル-2-((R)-2-メチル-オキシラニル)-2-オキソ-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(2.20g、7.20mmol)のジクロロメタン(10mL)溶液にTFA(3.3mL)を0℃で添加した。反応混合物を30分間攪拌した。過剰のTFAを蒸発乾固させ、得られた残渣をヘキサン中20%エーテル(20mL)、続いて100%ヘキサンでトリチュレートした。溶媒の蒸発後、高真空乾燥によって式S,R-III(a)の化合物(S)-2-アミノ-1-((R)-2-メチル-オキシラニル)-3-フェニル-プロパン-1-オンTFA塩(2.3g、100%)を帯黄白色粉末として得た。
2015526433.tif 000047
【０２８９】
あるいは、式S,S-III(a)およびS,R-III(a)のエポキシケトンを、スキームXIおよびXIIに概略的に示すように調製することができる。
2015526433.tif 000048
【０２９０】
スキームXIにおいて使用される試薬および条件: (i) NaBH4、CeCl3・7H2O、MeOH、THF、0℃/30分; (ii) (a) VO(acac)2、t-BuO2H、CH2Cl2、0℃〜室温/1時間; (b) シリカゲルカラムクロマトグラフィー; (iii) (a) デス-マーチンペルヨージナン、CH2Cl2、0℃〜室温/2時間; (b) TFA、CH2Cl2、0℃/30分。
【０２９１】
2015526433.tif 000049
【０２９２】
スキームXIIにおいて使用される試薬および条件: (i) iBuOCOCl、N-メチルモルホリン、HNMe(OMe)・HCl、TEA、CH2Cl2、0℃/1時間; (ii) イソプロペニルマグネシウムブロミド、THF、0℃/2時間または2-ブロモプロペン、t-BuLi、Et2O、-78℃/2時間; (iii) (a) H2O2(35%)、ベンゾニトリル、i-Pr2EtN、MeOH、0℃〜室温/終夜; (b) シリカゲルカラムクロマトグラフィー; (iv) H2、Pd/C(10%)、TFA、室温/6時間。
【０２９３】
II. 式Iの化合物の調製
実施例1
実施例1の式Iの化合物2-メチル-チアゾール-5-カルボン酸((S)-1-{(S)-1-[(S)-1-ベンジル-2-((R)-2-メチルオキシラニル)-2-オキソ-エチルカルバモイル]-2-ジフルオロメトキシエチルカルバモイル}-2-ジフルオロメトキシエチル)-アミドの調製をスキームXIIIに概略的に示す。
2015526433.tif 000050
【０２９４】
スキームXIIIにおいて使用される試薬および条件: (i) HBTU、HOBt、DIPEA、THF、0℃〜室温/終夜; (ii) H2、Pd/C(10%)、THF、RT/2時間; (iii) HBTU、HOBt、DIPEA、THF、2-メチル-チアゾール-5-カルボン酸、0℃〜室温/終夜。
【０２９５】
(a) ((S)-1-{(S)-1-[(S)-1-ベンジル-2-((R)-2-メチル-オキシラニル)-2-オキソ-エチルカルバモイル]-2-ジフルオロメトキシ-エチルカルバモイル}-2-ジフルオロメトキシ-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(XIV(a))の調製:
2015526433.tif 000051
式II(b)(i)の化合物(S)-2-((S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-ジフルオロメトキシ-プロピオニルアミノ)-3-メトキシ-プロピオン酸(2.75g、7.028mmol)および式S,R-III(a)の化合物(S)-2-アミノ-1-((R)-2-メチル-オキシラニル)-3-フェニル-プロパン-1-オンTFA塩(12.04g、6.389mmol)、HOBt(1.04g、7.67mmol)、HBTU(2.91g、7.67mmol)のTHF(75mL)溶液にDIPEA(2.22mL、12.75mmol)を0℃で滴下した。反応混合物を室温に昇温させ、終夜攪拌した。次に混合物を氷水で反応停止させ、NaHCO3およびブラインで洗浄し、酢酸エチル2×100mLで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中20%〜30%酢酸エチルで溶離するカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物(2.7g、73%)を帯黄白色固体として得た。
2015526433.tif 000052
【０２９６】
上記の一般的手順と同様にして、表3に示す化合物を合成した。
【０２９７】
(b) (S)-2-アミノ-N-{(S)-1-[(S)-1-ベンジル-2-((R)-2-メチル-オキシラニル)-2-オキソ-エチルカルバモイル]-2-ジフルオロメトキシ-エチル}-3-ジフルオロメトキシ-プロピオンアミドTFA塩(XV(a))の調製:
2015526433.tif 000053
式XIV(a)の化合物((S)-1-{(S)-1-[(S)-1-ベンジル-2-((R)-2-メチル-オキシラニル)-2-オキソ-エチルカルバモイル]-2-ジフルオロメトキシ-エチルカルバモイル}-2-ジフルオロメトキシ-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(2.68g、4.62mmol)のジクロロメタン(10mL)溶液に0℃でTFA(10mL)を添加し、得られた混合物を1時間攪拌した。過剰のTFAを蒸発乾固させ、得られた残渣をヘキサン中エーテル(2×20mL)でトリチュレートして式XV(a)の化合物(S)-2-アミノ-N-{(S)-1-[(S)-1-ベンジル-2-((R)-2-メチル-オキシラニル)-2-oxo-エチルカルバモイル]-2-ジフルオロメトキシ-エチル}-3-ジフルオロメトキシ-プロピオンアミドTFA塩(2.34g、85%)を淡黄色固体として得た。
2015526433.tif 000054
【０２９８】
上記の一般的手順と同様にして、表4に示す化合物を合成した。
【０２９９】
(c) 2-メチル-チアゾール-5-カルボン酸((S)-1-{(S)-1-[(S)-1-ベンジル-2-((R)-2-メチル-オキシラニル)-2-オキソ-エチルカルバモイル]-2-ジフルオロメトキシ-エチルカルバモイル}-2-ジフルオロメトキシ-エチル)-アミド(実施例1)の調製:
2015526433.tif 000055
式XV(a)の化合物(S)-2-アミノ-N-{(S)-1-[(S)-1-ベンジル-2-((R)-2-メチル-オキシラニル)-2-オキソ-エチルカルバモイル]-2-ジフルオロメトキシ-エチル}-3-ジフルオロメトキシ-プロピオンアミドTFA塩(2.2g、3.70mmol)、2-メチル-チアゾール-5-カルボン酸(0.635g、4.44mmol)、HOBt(0.649g、4.81mmol)およびHBTU(1.82g、4.81mmol)のTHF(70mL)溶液にDIPEA(1.29mL、7.4mmol)を0℃で滴下した。反応混合物を室温に昇温させ、終夜攪拌した。次に混合物を氷水で反応停止させ、NaHCO3およびブラインで洗浄し、酢酸エチル2×100mLで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中70%〜80%酢酸エチルで溶離するカラムクロマトグラフィーで精製して実施例1の式Iの化合物(2.11g、94.6%)を淡黄色固体として得た。
2015526433.tif 000056
【０３００】
上記の一般的手順と同様にして、表5に示す実施例2〜24の式Iの化合物を合成した。
【０３０１】
実施例25
実施例25の式Iの化合物(2S)-2-[[(2S)-3-(ジフルオロメトキシ)-2-[(2-モルホリノアセチル)アミノ]プロパノイル]アミノ]-N-[(1S)-3-メチル-1-[(2R)-2-メチルオキシラン-2-カルボニル]ブチル]-3-フェニル-プロパンアミドを以下の合成手順に従って調製した。
【０３０２】
(a) 2-モルホリノ酢酸tert-ブチルの調製:
2015526433.tif 000057
ブロモ酢酸tert-ブチル(8.47mL、57.4mmol)のTHF(50mL)中攪拌溶液にトリエチルアミン(8mL、57.4mmol)およびモルホリン(5.02mL、57.4mmol)の1:1混合物を滴下し(軽度の発熱が観察された)、得られた白色懸濁液を60℃で2時間攪拌した。混合物を水(100mL)および飽和炭酸ナトリウム(50mL)で希釈し、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。一緒にした有機層を飽和炭酸ナトリウム(100mL)、水(3×50mL)およびブライン(50mL)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した後、ヘキサン中0%〜100%酢酸エチル中でクロマトグラフィーに供した。生成物含有画分を減圧濃縮して標記生成物(11.5g、定量)を淡黄色液体として得た。
2015526433.tif 000058
【０３０３】
(b) 2-モルホリノ酢酸塩酸塩の調製:
2015526433.tif 000059
2-モルホリノ酢酸tert-ブチル(11g、54.7mmol)をジオキサン中4M HCl(54mL)と共に攪拌して白色析出物を得て(軽度の発熱が観察された)、これを室温で攪拌しながらゆっくりと溶解させた。溶解完了の10分後に混合物が凝固した。次に混合物を60℃に昇温させ、濃厚懸濁液を終夜激しく攪拌した。次に混合物を室温に冷却し、ジエチルエーテル(60mL)で希釈し、濾過して標記化合物(8g、80%)を白色固体として得た。
2015526433.tif 000060
【０３０４】
(c) ベンジル (2S)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-フェニル-プロパノエートの調製:
2015526433.tif 000061
Boc-Phe-OH(10g、37.7mmoL)のDMF(50mL)中攪拌溶液に炭酸カリウム(7.81g、56.5mmol)、続いて塩化ベンジル(4.55mL、39.6mmol)を添加し、得られた懸濁液を60℃で3日間攪拌した。混合物を水(400mL)で希釈し、酢酸エチル(75mL、2×25mL)で抽出した。一緒にした有機層をブライン(200mL)、水(3×100mL)およびブライン(50mL)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した後、ヘキサン中0%〜20%酢酸エチルで溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーに供した。生成物含有画分を減圧濃縮して標記化合物(12.84g、95%)を白色固体として得た。
【０３０５】
上記の一般的手順と同様にして、ベンジル (2S)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-4-メチル-ペンタノエートを合成した。
【０３０６】
(d) ベンジル (2S)-2-アミノ-3-フェニル-プロパノエート塩酸塩の調製:
2015526433.tif 000062
ベンジル (2S)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-フェニル-プロパノエート(12.8g、36mmol)をジエチルエーテル中2M HCl(90mL)およびジオキサン中4M HCl(18mL)中で攪拌し、得られた混合物を室温で終夜攪拌した。次に混合物をヘキサン(100mL)で希釈し、濾過して標記化合物(7.98g、76%)を白色微粉末として得た。
2015526433.tif 000063
【０３０７】
(e) ベンジル (2S)-2-[[(2S)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-(ジフルオロメトキシ)プロパノイル]アミノ]-3-フェニル-プロパノエート(II(g)(ii))の調製:
2015526433.tif 000064
(2S)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-(ジフルオロメトキシ)プロパン酸(1.0g、3.92mmol)、ベンジル (2S)-2-アミノ-3-フェニル-プロパノエート(1.2g、4.11mmol)およびHOBt水和物(0.66g、4.31mmol)をDCM(20mL)中で攪拌した。得られた混合物をEDC塩酸塩(0.83g、4.31mmol)で処理し、0℃に冷却し、DIPEA(0.715mL、4.11mmol)で処理した。混合物を室温に昇温させ、終夜攪拌した。混合物をDCM(30mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム(2×50mL)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した後、ヘキサン中0%〜40%酢酸エチル中でクロマトグラフィーに供した。生成物含有画分を減圧濃縮して式II(g)(ii)の化合物(1.9g、98%)をワックス状固体として得た。
2015526433.tif 000065
【０３０８】
(f) ベンジル (2S)-2-[[(2S)-2-アミノ-3-(ジフルオロメトキシ)プロパノイル]アミノ]-3-フェニル-プロパノエート塩酸塩(XVI(a))の調製:
2015526433.tif 000066
ベンジル (2S)-2-[[(2S)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-(ジフルオロメトキシ)プロパノイル]アミノ]-3-フェニル-プロパノエート(1.9g、3.86mmol)をジエチルエーテル中2M HCl(12mL)中にて室温で終夜攪拌した。得られた懸濁液をヘキサンで希釈した後、濾過して式XVI(a)の化合物(1.65g、定量的収率)を白色固体として収集した。生成物を後続の反応において直接使用した。
【０３０９】
(g) ベンジル (2S)-2-[[(2S)-3-(ジフルオロメトキシ)-2-[(2-モルホリノアセチル)アミノ]プロパノイル]アミノ]-3-フェニル-プロパノエート(XVII(a))の調製:
2015526433.tif 000067
ベンジル (2S)-2-[[(2S)-2-アミノ-3-(ジフルオロメトキシ)プロパノイル]アミノ]-3-フェニル-プロパノエート塩酸塩(1.65g、3.84mmol)、2-モルホリノ酢酸塩酸塩(768mg、4.23mmol)およびHOBt水和物(648mg、4.23mmol)のDCM(20mL)中攪拌溶液にEDC塩酸塩(811mg、4.23mmol)を添加した。得られた混合物を0℃に冷却し、DIPEA(0.736mL、4.23mmoL)を滴下して処理し、室温に昇温させ、終夜攪拌した。混合物をDCM(30mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム(2×50mL)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した後、ヘキサン中0%〜100%酢酸エチルで溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーに供した。生成物含有画分を減圧濃縮して式XVII(a)の化合物(1.54g、77%)を白色固体として得た。
2015526433.tif 000068
【０３１０】
上記の一般的手順と同様にして、表6に示す化合物を合成した。
【０３１１】
(h) (2S)-2-[[(2S)-3-(ジフルオロメトキシ)-2-[(2-モルホリノアセチル)アミノ]プロパノイル]アミノ]-3-フェニル-プロパン酸(XVIII(a))の調製:
2015526433.tif 000069
ベンジル (2S)-2-[[(2S)-3-(ジフルオロメトキシ)-2-[(2-モルホリノアセチル)アミノ]プロパノイル]アミノ]-3-フェニル-プロパノエート(1.54g、2.96mmol)のTHF(10mL)中攪拌溶液をパラジウム(活性炭に対して10重量%)(157mg、0.148mmol)で処理し、バルーン圧、水素雰囲気下で1時間攪拌した。次に混合物をセライト(商標)パッドを通じて濾過し、減圧濃縮して式XVIII(a)の化合物(1.27g、定量的収率)を無色泡状物として得た。
2015526433.tif 000070
【０３１２】
上記の一般的手順と同様にして、表7に示す化合物を合成した。
【０３１３】
(i) (2S)-2-[[(2S)-3-(ジフルオロメトキシ)-2-[(2-モルホリノアセチル)アミノ]プロパノイル]アミノ]-N-[(1S)-3-メチル-1-[(2R)-2-メチルオキシラン-2-カルボニル]ブチル]-3-フェニル-プロパンアミド(実施例25)の調製:
2015526433.tif 000071
0℃に冷却された(2S)-2-[[(2S)-3-(ジフルオロメトキシ)-2-[(2-モルホリノアセチル)-アミノ]プロパノイル]アミノ]-3-フェニル-プロパン酸(200mg、0.46mmol)、(2S)-2-アミノ-4-メチル-1-(2-メチルオキシラン-2-イル)ペンタン-1-オントリフルオロ酢酸塩(133mg、0.46mmol)およびHOBt水和物(71mg、0.46mmol)のTHF(10mL)中攪拌溶液にHBTU(176mg、0.46mmol)、続いてDIPEA(162μL、0.93mmol)を添加した。混合物を室温に昇温させ、4時間攪拌した。混合物をDCM(40mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム(2×50mL)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した後、ヘキサン中50%〜100%酢酸エチルで溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーに供した。生成物含有画分を減圧濃縮し、ヘキサン:ジエチルエーテルの1:1混合物でトリチュレートして実施例25の式Iの化合物(108mg、40%)を淡色固体として得た。
2015526433.tif 000072
【０３１４】
上記の一般的手順と同様にして、表8に示す実施例26〜33の式Iの化合物を合成した。
【０３１５】
C. 生物学的アッセイ法
細胞および細胞培養
ヒト多発性骨髄腫細胞株8226、H929、JJN3、KMH11、KMS11、KMS18、LP1、MM1S、OPM2、およびU266をイスコフ改変ダルベッコ培地(IMDM)中で増殖させた。ヒト白血病細胞株K562、OCI-AML2、およびU937をRPMI-1640培地中で培養した。University Health Network(UHN; カナダ、オンタリオ州トロント)のPrincess Margaret Cancer Centreにおいて、初代末梢血単核細胞を多発性骨髄腫患者からFicoll密度勾配遠心分離によって単離し、骨髄穿刺液を多発性骨髄腫患者から得た。初代細胞をIMDM中で培養した。この試験でのヒト組織の採取および使用はUHNの機関内倫理審査委員会によって承認された。すべての細胞培地はOntario Cancer Institute Tissue Culture Media Facility(カナダ、オンタリオ州トロント)から得て、10%ウシ胎仔血清、100μg/mLペニシリン、および100U/mLストレプトマイシン(ユタ州ローガン、Hyclone)を補充した。すべての細胞を加湿インキュベーター中にて37℃および5% CO2で増殖させた。
【０３１６】
プロテアソーム酵素活性(腫瘍細胞溶解物)
細胞を室温にて1,200rpmで遠心分離することで収集した。細胞ペレットをPBSで洗浄し、アッセイ溶解緩衝液(50mM HEPES(N-2-ヒドロキシエチルピペラジン-N'-2-エタンスルホン酸)、pH 7.5; 150mM NaCl; 1% Triton X-100; 2mM ATP)で溶解させた。細胞溶解物を氷上で30分間インキュベートし、ボルテックスで5分毎に混合した後、12,000gで10分間遠心分離した。上澄み液を96ウェルプレートに移した。各アッセイ法において、アッセイ緩衝液(50mM Tris-HCl(トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン-HCl)、pH 7.5; 150mM NaCl)中に希釈された漸増濃度(increasing concentration)(1nM〜10μM)の試験化合物と共に、総タンパク質10μgを37℃で1時間インキュベートした。DMSO単独を各アッセイプレートにおいて対照として使用した。インキュベーション後、特異的蛍光発生プロテアソーム基質を各アッセイ反応液に総容量100μL中最終濃度40μMで添加した。N-スクシニル-Leu-Leu-Val-Tyr-7-アミノ-4-メチルクマリン(Suc-Leu-Leu-Val-Tyr-AMC)をキモトリプシン様(CT-L)活性の測定に使用し、t-ブトキシカルボニル-Leu-Arg-Arg-7-アミノ-4-メチルクマリン(Boc-Leu-Arg-Arg-AMC)をトリプシン様(T-L)活性の測定に使用し、ベンジルオキシカルボニル-L-ロイシル-L-ロイシル-L-グルタミル-7-アミノ-4-メチルクマリン(Z-Leu-Leu-Glu-AMC)をカスパーゼ様(C-L)活性の測定に使用した。励起波長を360nmに設定し、AMCの蛍光発光波長を460nmで検出した。酵素反応中に放出された遊離AMCの蛍光をSpectraMax M5蛍光分光光度計プレートリーダー(Molecular Devices、カリフォルニア州サニーベール)によって測定した。AMC放出速度を動態モードにて37℃で測定し、30分間、5分毎に記録した。実験を三つ組で行い、少なくとも2回繰り返した。
【０３１７】
細胞生存率アッセイ法
細胞生存率を主に、3-(4,5-ジメチルチアゾール-2-イル)-5-(3-カルボキシメトキシフェニル)-2-(4-スルホフェニル)-2H-テトラゾリウム(MTS)アッセイ法を製造者の説明書(Promega; ウィスコンシン州マジソン)に従って用いて評価した。最初に細胞を、細胞培養液で処理された96ウェルプレートにおける1ウェル当たり細胞10,000個の密度で播種した。播種の2時間後、細胞を指示濃度の化合物で72時間処理した。各アッセイプレートにおいて対照として、細胞をDMSO単独で処理した。処理およびMTSアッセイ法の後、細胞生存率を490nmでの光学密度(O.D.)の読み取りおよびトリパンブルー染色(Invitrogen; カナダ、オンタリオ州バーリントン)の排除によって独立して確認した。初代単核細胞の生存率をアネキシンVでの染色によって決定した。
【０３１８】
表9は、OCI-AML-2およびKMS-11細胞株を使用して細胞生存率およびCT-Lプロテアソーム活性について得た式Iの代表的な化合物のデータを要約する。
【０３１９】
サーモプラズマ・アシドフィルムから精製されたプロテアーゼ
漸増濃度(0、0.26、0.519、1.0375、2.075、4.15、および8.3μM)の式(I)の化合物およびボルテゾミブを、2mM ATPを補充したアッセイ緩衝液中でサーモプラズマ・アシドフィルムから単離したプロテアソームの1μM精製βサブユニットと共にインキュベートした。DMSO単独を対照として使用した。37℃で1時間のインキュベーション後、Suc-Leu-Leu-Val-Tyr-AMC基質を最終濃度40μMで添加し、CT-Lプロテアソーム活性を腫瘍細胞溶解物について先に記載のように測定した。
【０３２０】
図1は、精製プロテアソームの酵素活性に対する式Iの化合物を代表するもの(実施例1の化合物)の効果をボルテゾミブとの比較で示し、実施例1の式1の化合物がユビキチン-プロテアソームシステムを崩壊させることを示す。古細菌サーモプラズマ・アシドフィルム(A)およびヒト骨髄腫細胞株LP1の全細胞溶解物(B)由来の精製βプロテアソームサブユニットをこの試験において使用した。
【０３２１】
免疫ブロットアッセイ法
全細胞溶解物をLP1細胞からRIPA溶解緩衝液中で調製した。抗ユビキチン抗体をCell Signaling Technology Inc.(マサチューセッツ州ダンバース)から購入し、抗チューブリン抗体をSigma-Aldrich(ミズーリ州セントルイス)から購入した。西洋ワサビペルオキシダーゼ結合二次ヤギ抗マウスまたは抗ウサギIgGをAmersham Bioscience(ニュージャージー州ピスカタウェイ)から購入した。検出をPierce(イリノイ州ロックフォード)の増強化学発光キットを使用して行った。
【０３２２】
式Iの化合物に曝露されたLP1細胞は、チューブリンをローディング対照として、ボルテゾミブを使用する免疫ブロットによって検出される高分子量ユビキチン化タンパク質の存在量の時間依存的および用量依存的増大を示した; IB、免疫ブロット。具体的には、実施例1および25の化合物を試験したところ、50nM未満のIC50を示した。
【０３２３】
併用アッセイ法: 培養液中の骨髄腫LP1細胞の生存率
式Iの化合物が他の従来のおよびより新規の抗多発性骨髄腫薬、例えばデキサメタゾンおよびボルテゾミブとそれぞれ併用可能であるか否かを調査するために、LP1骨髄腫細胞を漸増濃度の式Iの化合物とデキサメタゾンまたはボルテゾミブとの併用で72時間処理した。インキュベーション後、細胞増殖および細胞生存率をMTSアッセイ法によって測定した。CI＜1が2つの薬物の間の相乗作用を示し、CI＝1が相加性を示し、CI＞1が拮抗作用を示す、併用指数(CI)分析を使用して、式Iの化合物との併用によって生成された細胞毒性が相乗的であるか、相加的であるか、または拮抗的であるかを判定した。
【０３２４】
培養液中の骨髄腫LP1細胞の生存率に対する、これらの剤と式Iの化合物を代表するものとを、すなわち実施例1の化合物とを併用することの効果を評価した。LP1細胞を漸増濃度の実施例1の化合物とデキサメタゾンまたはボルテゾミブとの併用で72時間処理した。インキュベーション後、細胞増殖および細胞生存率をMTSアッセイ法によって測定した。
【０３２５】
実施例1の化合物とボルテゾミブとの併用は相乗作用を示し、影響画分(Fa)レベル0.39、0.58、および0.6での併用指数値はそれぞれ0.41、0.46、および0.88であった(図2A)。
【０３２６】
したがって、低用量のボルテゾミブと実施例1の化合物などの式1の化合物とを併用することで、ボルテゾミブのオフターゲット活性および関連する有害作用を限定しながら、CT-Lプロテアソーム活性についてのより効率的、相乗的、かつ特異的な遮断を実現することができる。
【０３２７】
実施例1の化合物とデキサメタゾンとの併用は相乗作用を示し、影響画分レベル0.43、0.5、および0.64での併用指数値はそれぞれ0.41、0.44、および0.5であった(図2B)。
【０３２８】
データは、実施例1の化合物とボルテゾミブなどの別の剤を併用することで有用なプロテアソーム阻害および抗腫瘍活性が実現されることの理論的根拠を示すものであり、この併用は、より低用量のボルテゾミブなどの剤の使用、および副作用の潜在的な減少を可能にしうる。
【０３２９】
正常造血細胞よりも優先的である、初代骨髄腫細胞における細胞死
式Iの化合物またはボルテゾミブで処理した白血病細胞および骨髄腫細胞の生存率を、3-(4,5-ジメチルチアゾール-2-イル)-5-(3-カルボキシメトキシフェニル)-2-(4-スルホフェニル)-2H-テトラゾリウム内部塩(MTS)アッセイ法の一形態であるCellTiter 96(商標)AQueous One Solution Cell Proliferation Assay(Promega、ウィスコンシン州マジソン)の使用によって、または蛍光ベースのAlamar Blue細胞生存率試薬(Invitrogen、カリフォルニア州カールスバッド)を製造者の説明書に従いかつ以前に記載のように[J. Natl. Cancer Inst. 2007, 99(10), 811-822; Hum. Reprod. 2007, 22(5), 1304-1309]用いて、またはトリパンブルー染色によって評価した。
【０３３０】
アポトーシスを、式Iの化合物で処理した細胞をアネキシンV-フルオレセインイソチオシアネートおよびヨウ化プロピジウム(いずれもBiovision Research Products、カリフォルニア州マウンテンビューより)で染色し、フローサイトメトリーを製造者の説明書に従いかつ以前に記載のように[Blood. 2005, 105(10), 4043-4050]行うことで測定した。実験を少なくとも二つ組で行い、少なくとも2回繰り返した(n＝4〜20データ点)。初代骨髄腫生細胞をフィコエリトリン結合マウスモノクローナル抗CD138抗体(20μL/細胞106個; Beckman Coulter、カリフォルニア州ブレア)を用いた染色によって同定した。未処理試料との比較による、式(I)の化合物での処理後にCD138陽性およびアネキシンV陰性であった骨髄腫細胞のパーセントを、以前に記載のように[Blood. 2007, 109(12), 5430-5438]、細胞生存率のマーカーとして定量化した。
【０３３１】
また、患者試料から単離した初代悪性および正常造血細胞の生存率に対する式Iの化合物を代表するもの(実施例1の化合物)の効果を試験した。骨髄腫患者の骨髄由来の単核細胞を漸増濃度の実施例1の化合物と共に24時間インキュベートし(患者1)、形質細胞性白血病患者由来の末梢血単核細胞を漸増濃度の実施例1の化合物と共に24時間インキュベートし(患者2)、原発性骨髄腫患者の試料を漸増濃度の実施例1の化合物で処理した(患者3)。正常造血細胞(CD138-)および骨髄腫細胞(CD138+)の生存率をフローサイトメトリーならびにPE標識抗CD138およびFITC標識アネキシンVによる共染色によって測定した。
【０３３２】
データは各患者試料由来の生細胞のパーセントを表す(図3)。図3は、処置の24時間後にアネキシンV染色およびフローサイトメトリーによって検出された、骨髄腫患者由来の一次試料の細胞生存率に対する実施例1の化合物の効果を、ビヒクル対照との比較で示す。実施例1の化合物は選択的に、多発性骨髄腫患者の骨髄から(図3Aおよび図3C)または形質細胞性白血病患者の末梢血から(図3B)単離されたCD138-正常造血細胞の生存率よりも初代CD138+骨髄腫細胞の生存率を減少させた。実施例1の化合物は骨髄腫患者の形質細胞中にてナノモル濃度で細胞死を誘導した。実施例1の化合物は正常単核造血細胞に対する細胞毒性が比較的低く、LD50が2.5μM超であった。対照的に、カーフィルゾミブは患者試料中のCD138+とCD-138-との間のかなり狭い治療指数を示す[Trudel et al. ASH 2009, Poster Board I-867]。
【０３３３】
マウス赤血球および臓器ホモジネート
すべてのマウス実験をOntario Cancer Institute機関内動物実験審査委員会からの承認に従って行った。5〜6週齢の雄非肥満糖尿病/重症複合免疫不全(NOD/SCID)マウスをランダムに群分けした(n＝群当たりマウス3匹)。マウスにビヒクル(5% DMSO、20% Cremophor)または異なる用量の式Iの化合物を静脈内投与または経口胃管栄養により投与し、静脈血試料(20〜50μL)を各マウスから24時間にわたって採取した。0.5mL管中で血液試料とヘパリン(APP Pharmaceuticals; イリノイ州シャンバーグ)とを製造者の説明書に従って混合した。3,000gで10分間の遠心分離後、下層中の赤血球(RBC)を新たな管に移し、使用まで-70℃で貯蔵した。RBCをアッセイ溶解緩衝液で溶解させ、氷上で30分間インキュベートし、ボルテックスで5分毎に混合した後、12,000gで10分間遠心分離した。上澄み液を96ウェルプレートに移し、プロテアソーム活性を腫瘍細胞溶解物について先に記載のように測定した。
【０３３４】
処置マウスの臓器における式Iの化合物のプロテアソーム活性を評価するために、5〜6週齢の雄NOD/SCIDマウスを、対照ビヒクルと用量30mg〜100mgの投与される式Iの化合物を代表するものとの経口胃管栄養の4時間後に、CO2吸入によって屠殺した。脳、肝臓、心臓、肺、腎臓、大腿骨、および骨髄を除去し、PBSで洗浄し、使用まで-70℃で貯蔵した。分析前にマウスの臓器を解凍し、氷上においてアッセイ溶解緩衝液中でホモジナイズした。大腿骨を両端で切断し、骨髄をアッセイ溶解緩衝液で洗い流した。臓器ホモジネートを13,000gにて4℃で30分間遠心分離し、上澄み液を腫瘍細胞溶解物について先に記載のようにプロテアソーム活性を測定するために使用した。
【０３３５】
式Iの代表的な化合物の経口投与後24時間にわたってプロテアソームサブユニット活性(キモトリプシン様、トリプシン様、カスパーゼ様、それぞれCT-L、T-L、C-L)をモニタリングした。NOD/SCIDマウスを上記のように実施例1の化合物(経口胃管栄養により50mg/kg)および実施例26の化合物(経口胃管栄養により60mg/kg)またはビヒクル対照で最大24時間処置した。
【０３３６】
表10は、式(I)の代表的な化合物、すなわち実施例1および26のデータを要約する。表10のデータからわかるように、実施例1および26の化合物はマウスへの経口投与後に薬力学活性を示す。
【０３３７】
米国国立癌研究所(NCI)スクリーニングパネル
式Iの代表的な化合物を、白血病[CCRF-CEM、HL-60 (TB)、K-562、MOLT-4、SR]、黒色腫[LOX IMVI、MALME-3M、M14、SMDA-MB-435、SK-MEL-2、SK-MEL-28、SK-MEL-5、UACC-257、およびUACC-62]ならびに肺癌[A549/ATCC、EKVX、HOP-62、HOP-93、NCI-H226、NCI-H23、NCI-H322M、NCI-H460]、結腸癌[COLO 205、HCT-116、HCT-15、HT29、KM12、SW-620]、脳癌[SF-268、SF-295、SF-539、SNB-19、SNB-75、U251]、卵巣癌[IGROV1、OVCAR-3、OVCAR-4、OVCAR-5、OVCAR-8、NCI/ADR-RES、SK-OV-3]、乳癌[MCF7、MDA-MB-231、BT-549、T-47D、MDA-MB-468]、前立腺癌[PC-3、DU-145]、および腎臓癌[786-0、A498、ACHN、CAKI-1、RXF-393、SN12C、TK-10、UO-31]を代表する60個の異なるヒト腫瘍細胞株のパネルからなる米国国立癌研究所(NCI)スクリーニングパネルを使用してスクリーニングした。
【０３３８】
24時間後、各細胞株の2つのプレートをTCAと共にインサイチューで固定して、薬物添加時点(Tz)での各細胞株の細胞集団の測定値を表示する。実験薬物をジメチルスルホキシド中にて所望の最終最大試験濃度の400倍で可溶化し、使用前に凍結貯蔵する。薬物添加時点で、凍結濃縮物のアリコートを解凍し、50μg/mlゲンタマイシンを含有する完全培地で所望の最終最大試験濃度の2倍に希釈する。さらなる4倍、10倍、または1/2対数の系列希釈を行うことで、合計5つの薬物濃度および対照を得る。これらの異なる薬物希釈液100μlのアリコートを、培地100μlを既に含有する適切なマイクロタイターウェルに添加して、所望の最終薬物濃度を得る。
【０３３９】
薬物添加後、プレートを37℃、5% CO2、95%空気および相対湿度100%でさらに48時間インキュベートする。接着細胞では、冷TCA(トリクロロ酢酸)の添加によってアッセイ法を終了させる。細胞を、50%(w/v)冷TCA(最終濃度、10% TCA)50μlを緩やかに添加することによってインサイチューで固定し、4℃で60分間インキュベートする。上澄み液を廃棄し、プレートを水道水で5回洗浄し、風乾させる。1%酢酸中0.4%(w/v)のスルホローダミンB(SRB)溶液(100μl)を各ウェルに添加して、プレートを室温で10分間インキュベートする。染色後、未結合色素を1%酢酸で5回洗浄することで除去し、プレートを風乾させる。続いて結合染色を10mMトリズマ(trizma)塩基で可溶化し、吸光度を自動プレートリーダー上にて波長515nmで読み取る。浮遊細胞では、方法論は、80% TCA(最終濃度、16% TCA)50μlを緩やかに添加することによって沈降細胞をウェルの底に固定することでアッセイ法を終了させることを除けば同じである。7つの吸光度測定値[ゼロ時点(Tz)、対照増殖(C)、および5つの濃度レベルの薬物の存在下での試験増殖(Ti)]を使用して、増殖パーセントを各薬物濃度レベルで算出する。増殖阻害パーセントは、Ti≧Tzである濃度では[(Ti-Tz)/(C-Tz)]×100、Ti＜Tzである濃度では[(Ti-Tz)/Tz]×100として算出する。
【０３４０】
3つの用量反応パラメータを各実験剤について算出する。薬物インキュベーション中に対照細胞においてタンパク質純増(SRB染色によって測定)の50%減少を生じさせる薬物濃度である、50%増殖阻害(GI50)を、[(Ti-Tz)/(C-Tz)]×100＝50から算出する。全増殖阻害(total growth inhibition)(TGI)を生じさせる薬物濃度をTi＝Tzから算出する。処理後の細胞の純減を示すLC50(薬物処理の終了時に開始時との比較で測定タンパク質の50%減少を生じさせる薬物の濃度)を[(Ti-Tz)/Tz]×100＝-50から算出する。活性レベルに到達する場合にこれら3つの各パラメータについて値を算出する。しかし、効果に到達しないかまたは効果が過剰である場合、そのパラメータの値は最大試験濃度超または最小試験濃度未満として表される。
【０３４１】
この試験から得られた結果は、式Iの化合物が60個のヒト腫瘍細胞株のパネルの細胞株に対して有効であることを示している。式(I)の代表的な化合物によるインビトロでのヒト癌細胞株の阻害を表11(実施例1)、表12(実施例25)、表13(実施例26)、および表14(実施例29)に示す。
【０３４２】
マウス異種移植片モデルにおける腫瘍増殖の阻害
中空繊維アッセイ法(HFA)における腫瘍増殖に対する有効性
中空繊維アッセイ法インビボ薬力学試験を行った。このインビボ動物モデルは半透過性の生体適合性繊維を使用するものであり、この繊維は癌細胞で満たされ、熱封止されて、マウスまたはラットに外科移植(皮下移植または腹腔内移植)され、その後マウスまたはラットは化学療法薬で処置されうる。組織起源および細胞特性が異なる多くの異なる細胞株を繊維内に封入することで、費用対効果の高いスクリーニング方法を実現することができる。
【０３４３】
NCIのOncology Program Screening and Characterization Strategyグループは、最小限の時間および材料の消費で薬物有効性の定量的指標を与えるHFAを使用している。したがって、HFAは式Iの化合物の初期のインビボ経験として用いられている。
【０３４４】
合計3つの異なる腫瘍系列を、各マウスが3つの腹腔内移植片(各腫瘍系列1つ)および3つの皮下移植片(各腫瘍系列1つ)を受け取るように、各実験用に調製する。ある化合物は、評価されるいずれかの用量レベルで任意の細胞株の細胞殺滅を生じさせる場合、または腹腔内＋皮下合計スコア20または20超、皮下スコア8または8超を示す場合に、異種移植片試験に関して検討される。このスコアリングシステムは、CTEPのDCTDC統計専門家によって、現行の「標準的な」剤が有効であるとスコアリングすると予想される検出レベルを表すと確認された。
【０３４５】
実施例1の化合物をHFAアッセイ法において、2つの用量、すなわち75mg/kg/用量および35.5mg/kg/用量で1日1回4日間の腹腔内投与を経由して評価した。12個の腫瘍細胞株の標準的パネルを式Iの化合物の中空繊維スクリーニングに使用した。これらは非小細胞肺癌のNCI-H23およびNCI-H522、乳癌のMDA-MB-231、黒色腫のMDA-MB-435、LOX IMVIおよびUACC-62、結腸癌のSW-620およびCOLO 205、卵巣癌のOVCAR-3およびOVCAR-5、ならびにCNS(中枢神経系)癌のU251およびSF-295を含む。式Iの実施例1の化合物は2つの用量(75mg/kg/用量および35.5mg/kg/用量)のいずれかで複数の細胞株の細胞殺滅を生じさせた。
【０３４６】
白血病AML2異種移植片モデルにおける腫瘍増殖に対する有効性
マウス腫瘍細胞株AML2を負荷したRLおよびBALB/cマウス由来の樹立ヒト腫瘍異種移植片を保有する亜致死照射NOD-SCIDマウスを、用量30mg/kg〜200mg/kgの実施例1の化合物の経口胃管栄養によって1日目および2日目に週2回(1日1回2日間)処置した。投薬は腫瘍負荷後6日目に開始した。結果は、式Iの化合物が抗腫瘍応答を示すことを示した。例えば、式Iの実施例1の化合物は、AML2マウス異種移植片白血病モデルにおいて30mg/kgで、体重減少または挙動変化を含む著しい有害作用の観察を伴わずに、40%を超える腫瘍増殖阻害という抗腫瘍応答を示す。
【０３４７】
骨髄腫MM.1Sマウス異種移植片モデルにおける腫瘍増殖阻害に対する有効性
Co60照射源を使用してマウスに放射線照射した(200ラド)。24時間後、腫瘍発生のために各マウスに0.1ml PBS中5×106個のMM.1S腫瘍細胞を皮下接種した。腫瘍体積が100mm3に到達した時点で処置を開始した。各処置群は10匹のマウスからなっていた。実施例1の化合物を特定の所定のレジメンに従って担腫瘍マウスに投与した。用量レベル50mg/kg(経口、1日1回×28日)および100mg/kg(経口、1日目、3日目、5日目/週×4週間)の実施例1の化合物は、体重減少または挙動変化を含む著しい有害作用の観察を伴わずに、対照に比べて統計的に有意な抗腫瘍活性を生成した。
【０３４８】
好ましい例であると本出願において考えられるものを参照して本出願を説明してきたが、開示される例に本出願が限定されないと理解すべきである。逆に、本出願は、添付の特許請求の範囲の真意および範囲内に含まれる様々な修正および等価な構成を包含するように意図されている。
【０３４９】
すべての刊行物、特許、および特許出願は、個々の刊行物、特許、または特許出願が参照によりその全体が組み入れられるように具体的かつ個々に指示される場合と同程度に、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。本出願におけるある用語が、参照により本明細書に組み入れられるある文献において異なって定義されることがわかる場合、本明細書に示される定義がその用語の定義としての役割を果たすものとする。
【０３５０】
（表１）
2015526433.tif 000073
2015526433.tif 000074
【０３５１】
（表２）
2015526433.tif 000075
2015526433.tif 000076
【０３５２】
（表３）
2015526433.tif 000077
2015526433.tif 000078
2015526433.tif 000079
【０３５３】
（表４）
2015526433.tif 000080
2015526433.tif 000081
2015526433.tif 000082
【０３５４】
（表５）
2015526433.tif 000083
2015526433.tif 000084
2015526433.tif 000085
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2015526433.tif 000089
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【０３５５】
（表６）
2015526433.tif 000091
2015526433.tif 000092
【０３５６】
（表７）
2015526433.tif 000093
【０３５７】
（表８）
2015526433.tif 000094
2015526433.tif 000095
2015526433.tif 000096
【０３５８】
（表９）
2015526433.tif 000097
*別途指示がない限り、すべての実験は独立して少なくとも2回行った。結果は平均±標準偏差として提示する。
【０３５９】
（表１０）*
2015526433.tif 000098
*データはビヒクル処置対照に対する平均残存活性(SEM)として提示する。
【０３６０】
（表１１）
2015526433.tif 000099
2015526433.tif 000100
2015526433.tif 000101
【０３６１】
（表１２）
2015526433.tif 000102
2015526433.tif 000103
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【０３６２】
（表１３）
2015526433.tif 000105
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2015526433.tif 000107
【０３６３】
（表１４）
2015526433.tif 000108
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【図１】
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【図２】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
2015526433.tif 000121
【図３Ｃ】
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【国際調査報告】
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