(57)【要約】ある特定の化合物を治療有効量で投与することによってウイルス感染症を治療するための化合物、方法、および薬学的組成物を開示する。本化合物を調製する方法ならびに本化合物およびその薬学的組成物を使用する方法もまた、開示する。具体的には、ラッサ熱、アルゼンチン出血熱、ボリビア出血熱、およびベネズエラ出血熱といった、アレナウイルスファミリーによって引き起こされるもの等、ウイルス感染症の治療および予防。本発明は、さらに、ウイルス感染症またはそれと関連する疾患の治療または予防のための方法であって、それを必要とする哺乳動物に、治療有効量で式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法を提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の一般式Ｉを有する化合物またはその薬学的に許容される塩であって、
【化２９】
2015517976.tif 000063
式中、ＸはＣ−Ｄ−Ａ−Ａｒ２であり、Ｌが、独立して、ＮもしくはＣ−Ｒであるか、またはＸは、独立して、ＮもしくはＣ−Ｒであり、ＬがＣ−Ｄ−Ａ−Ａｒ２であり、Ｄ−Ａは、独立して、ＣＲ１Ｒ２−ＮＲ’、Ｓ−ＣＲ１Ｒ２、Ｏ−ＣＲ１Ｒ２、Ｒ３Ｒ４Ｃ−ＣＲ５Ｒ６、Ｒ７Ｃ＝ＣＲ８、およびＣ≡Ｃからなる群から選択され、Ｅ、Ｇ、Ｍ、およびＱは、独立して、ＮまたはＣ−Ｒであり、ＪおよびＫは、独立して、ＮまたはＣであり、
Ｒは、水素、置換または非置換アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アシルオキシ、アリールアシルオキシ、ヘテロアリールアシルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アシルアミノ、アリールアシルアミノ、ヘテロアリールアシルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アシル、アリールアシル、ヘテロアリールアシル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、ヒドロキシスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アミノスルホニル、置換アミノスルホニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、カルバモイル、置換カルバモイル、ハロゲン、シアノ、イソシアノ、およびニトロからなる群から選択され、
Ｒ’は、次の通りであり、
（ａ）Ｒ’は、水素、置換または非置換アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アシルオキシ、アリールアシルオキシ、ヘテロアリールアシルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アシルアミノ、アリールアシルアミノ、ヘテロアリールアシルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アシル、アリールアシル、ヘテロアリールアシル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、ヒドロキシスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アミノスルホニル、置換アミノスルホニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、カルバモイル、置換カルバモイルからなる群から選択される、
（ｂ）Ｒ’は、それが結合する窒素原子、Ａｒ２のいくつかの炭素と一緒になって、環内に１つ以上のヘテロ原子を任意に含む、置換または非置換の環を形成する、
（ｃ）Ｒ’は、それが結合する窒素原子、Ｒ１およびＲ２が結合する炭素原子、Ｒ１またはＲ２と一緒になって、環内に１つ以上のヘテロ原子を任意に含む、置換または非置換の環を形成する、あるいは
ｄ）Ｒ’は、それが結合する窒素原子、Ｒ１およびＲ２が結合する炭素原子、この炭素に隣接する芳香環のいくつかの炭素と一緒になって、環内に１つ以上のヘテロ原子を任意に含む、置換または非置換の環を形成する、
Ｒ１およびＲ２は、次の通りであり、
（ａ）独立して、水素、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、アシル、アリールアシル、ヘテロアリールアシル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、ヒドロキシスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アミノスルホニル、置換アミノスルホニル、アルコキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、カルバモイル、および置換カルバモイルからなる群から選択される、
（ｂ）Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、環内に１つ以上のヘテロ原子を任意に含む、置換または非置換の環を形成する、
（ｃ）Ｒ１またはＲ２は、それが結合する炭素原子、この炭素に隣接する硫黄または酸素原子、この原子に隣接する芳香環のいくつかの炭素と一緒になって、環内に１つ以上のヘテロ原子を任意に含む、置換または非置換の環を形成する、
（ｄ）Ｄ−ＡがＣＲ１Ｒ２−ＮＲのとき、Ｒ１またはＲ２は、それが結合する炭素原子、この炭素に隣接する芳香環のいくつかの炭素と一緒になって、環内に１つ以上のヘテロ原子を任意に含む、置換または非置換の環を形成する、あるいは
（ｅ）Ｒ１またはＲ２は、それが結合する炭素原子、Ｄ−ＡがＣＲ１Ｒ２−ＮＲの場合は窒素原子、Ａｒ２のいくつかの炭素と一緒になって、環内に１つ以上のヘテロ原子を任意に含む、置換または非置換の環を形成する、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は、次の通りであり、
（ａ）Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は、独立して、水素、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、アシル、アリールアシル、ヘテロアリールアシル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、ヒドロキシスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アミノスルホニル、置換アミノスルホニル、アルコキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、カルバモイル、および置換カルバモイルからなる群から選択される、
（ｂ）Ｒ３およびＲ４は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、環内に１つ以上のヘテロ原子を任意に含む、置換または非置換の環を形成する、
（ｃ）Ｒ３またはＲ４は、それが結合する炭素原子と一緒になって、Ｒ５またはＲ６は、それが結合する炭素原子と一緒になって、環内に１つ以上のヘテロ原子を任意に含む、置換または非置換の環を形成する、
（ｄ）Ｒ３またはＲ４は、それが結合する炭素原子、Ｒ５またはＲ６が結合する炭素原子、Ａｒ２のいくつかの炭素と一緒になって、環内に１つ以上のヘテロ原子を任意に含む、置換または非置換の環を形成する、
（ｅ）Ｒ３またはＲ４は、それが結合する炭素原子、この炭素に隣接する芳香環のいくつかの炭素と一緒になって、環内に１つ以上のヘテロ原子を任意に含む、置換または非置換の環を形成する、
（ｆ）Ｒ５およびＲ６は、それが結合する炭素原子と一緒になって、環内に１つ以上のヘテロ原子を任意に含む、置換または非置換の環を形成する、
（ｇ）Ｒ５またはＲ６は、それが結合する炭素原子、Ａｒ２のいくつかの炭素と一緒になって、環内に１つ以上のヘテロ原子を任意に含む、置換または非置換の環を形成する、あるいは
（ｈ）Ｒ５またはＲ６は、それが結合する炭素原子、Ｒ３またはＲ４が結合する炭素原子、この炭素に隣接する芳香環のいくつかの炭素と一緒になって、環内に１つ以上のヘテロ原子を任意に含む、置換または非置換の環を形成する、
Ｒ７およびＲ８は、次の通りであり、
（ａ）Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、置換または非置換アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アシルオキシ、アリールアシルオキシ、ヘテロアリールアシルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アシルアミノ、アリールアシルアミノ、ヘテロアリールアシルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アシル、アリールアシル、ヘテロアリールアシル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、ヒドロキシスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アミノスルホニル、置換アミノスルホニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、カルバモイル、置換カルバモイル、ハロゲン、シアノ、イソシアノ、およびニトロからなる群から選択される、
（ｂ）Ｒ７およびＲ８は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、環内に１つ以上のヘテロ原子を任意に含む、置換または非置換の環を形成する、
（ｃ）Ｒ７は、それが結合する炭素原子、この炭素に隣接する芳香環のいくつかの炭素と一緒になって、環内に１つ以上のヘテロ原子を任意に含む、置換または非置換の環を形成する、
（ｄ）Ｒ７は、それが結合する炭素原子、Ｒ８が結合する炭素原子、Ａｒ２のいくつかの炭素と一緒になって、環内に１つ以上のヘテロ原子を任意に含む、置換または非置換の環を形成する、
（ｅ）Ｒ８は、それが結合する炭素原子、Ａｒ２のいくつかの炭素と一緒になって、環内に１つ以上のヘテロ原子を任意に含む、置換または非置換の環を形成する、あるいは、
（ｆ）Ｒ８は、それが結合する炭素原子、Ｒ７が結合する炭素原子、この炭素に隣接する芳香環のいくつかの炭素と一緒になって、環内に１つ以上のヘテロ原子を任意に含む、置換または非置換の環を形成する、
Ａｒ１およびＡｒ２は、独立して、（非）置換アリールまたはヘテロアリールである、前記化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
ＥおよびＪのそれぞれは、Ｎである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｇ、Ｍ、Ｑ、およびＬのそれぞれは、Ｃ−Ｒである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｋは、Ｃである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｄ−ＡはＲ７Ｃ＝ＣＲ８であり、Ｒ７およびＲ８のそれぞれはＨであり、Ｒ７Ｃ＝ＣＲ８内の二重結合は、シス配置を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｄ−ＡはＯ−ＣＲ１Ｒ２であり、Ｒ１およびＲ２のそれぞれはＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
５−［（Ｚ）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ビニル］−１−（４−イソプロポキシフェニル）−ベンズイミダゾール、１−（４−エトキシフェニル）−５−［（４−エチルフェニル）−メトキシ］ベンズイミダゾール、および２−［４−［（Ｚ）−２−［１−（４−イソプロポキシフェニル）ベンズイミダゾール−５−イル］ビニル］フェニル］−プロパン−２−オールからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
次の式Ｉａを有し、
【化３０】
2015517976.tif 000064
式中、Ｅ、Ｇ、Ｊ、Ｌ、Ｍ、Ｑ、Ｋ、Ｒ７、Ｒ８、Ａｒ１、およびＡｒ２は、式Ｉに定義される通りである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
薬学的に許容される担体または賦形剤と、以下の一般式Ｉを有する化合物またはその薬学的に許容される塩とを含む薬学的組成物であって、
【化３１】
2015517976.tif 000065
式中、ＸはＣ−Ｄ−Ａ−Ａｒ２であり、Ｌが、独立して、ＮもしくはＣ−Ｒであるか、またはＸは、独立して、ＮもしくはＣ−Ｒであり、ＬがＣ−Ｄ−Ａ−Ａｒ２であり、Ｄ−Ａは、独立して、ＣＲ１Ｒ２−ＮＲ’、Ｓ−ＣＲ１Ｒ２、Ｏ−ＣＲ１Ｒ２、Ｒ３Ｒ４Ｃ−ＣＲ５Ｒ６、Ｒ７Ｃ＝ＣＲ８、およびＣ≡Ｃからなる群から選択され、Ｅ、Ｇ、Ｍ、およびＱは、独立して、ＮまたはＣ−Ｒであり、ＪおよびＫは、独立して、ＮまたはＣであり、
Ｒは、水素、置換または非置換アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アシルオキシ、アリールアシルオキシ、ヘテロアリールアシルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アシルアミノ、アリールアシルアミノ、ヘテロアリールアシルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アシル、アリールアシル、ヘテロアリールアシル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、ヒドロキシスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アミノスルホニル、置換アミノスルホニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、カルバモイル、置換カルバモイル、ハロゲン、シアノ、イソシアノ、およびニトロからなる群から選択され、
Ｒ’は、次の通りであり、
（ａ）Ｒ’は、水素、置換または非置換アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アシルオキシ、アリールアシルオキシ、ヘテロアリールアシルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アシルアミノ、アリールアシルアミノ、ヘテロアリールアシルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アシル、アリールアシル、ヘテロアリールアシル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、ヒドロキシスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アミノスルホニル、置換アミノスルホニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、カルバモイル、置換カルバモイルからなる群から選択される、
（ｂ）Ｒ’は、それが結合する窒素原子、Ａｒ２のいくつかの炭素と一緒になって、環内に１つ以上のヘテロ原子を任意に含む、置換または非置換の環を形成する、
（ｃ）Ｒ’は、それが結合する窒素原子、Ｒ１およびＲ２が結合する炭素原子、Ｒ１またはＲ２と一緒になって、環内に１つ以上のヘテロ原子を任意に含む、置換または非置換の環を形成する、あるいは
ｄ）Ｒ’は、それが結合する窒素原子、Ｒ１およびＲ２が結合する炭素原子、この炭素に隣接する芳香環のいくつかの炭素と一緒になって、環内に１つ以上のヘテロ原子を任意に含む、置換または非置換の環を形成する、
Ｒ１およびＲ２は、次の通りであり、
（ａ）独立して、水素、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、アシル、アリールアシル、ヘテロアリールアシル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、ヒドロキシスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アミノスルホニル、置換アミノスルホニル、アルコキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、カルバモイル、および置換カルバモイルからなる群から選択される、
（ｂ）Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、環内に１つ以上のヘテロ原子を任意に含む、置換または非置換の環を形成する、
（ｃ）Ｒ１またはＲ２は、それが結合する炭素原子、この炭素に隣接する硫黄または酸素原子、この原子に隣接する芳香環のいくつかの炭素と一緒になって、環内に１つ以上のヘテロ原子を任意に含む、置換または非置換の環を形成する、
（ｄ）Ｄ−ＡがＣＲ１Ｒ２−ＮＲのとき、Ｒ１またはＲ２は、それが結合する炭素原子、この炭素に隣接する芳香環のいくつかの炭素と一緒になって、環内に１つ以上のヘテロ原子を任意に含む、置換または非置換の環を形成する、あるいは
（ｅ）Ｒ１またはＲ２は、それが結合する炭素原子、Ｄ−ＡがＣＲ１Ｒ２−ＮＲの場合は窒素原子、Ａｒ２のいくつかの炭素と一緒になって、環内に１つ以上のヘテロ原子を任意に含む、置換または非置換の環を形成する、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は、次の通りであり、
（ａ）Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は、独立して、水素、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、アシル、アリールアシル、ヘテロアリールアシル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、ヒドロキシスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アミノスルホニル、置換アミノスルホニル、アルコキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、カルバモイル、および置換カルバモイルからなる群から選択される、
（ｂ）Ｒ３およびＲ４は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、環内に１つ以上のヘテロ原子を任意に含む、置換または非置換の環を形成する、
（ｃ）Ｒ３またはＲ４は、それが結合する炭素原子と一緒になって、Ｒ５またはＲ６は、それが結合する炭素原子と一緒になって、環内に１つ以上のヘテロ原子を任意に含む、置換または非置換の環を形成する、
（ｄ）Ｒ３またはＲ４は、それが結合する炭素原子、Ｒ５またはＲ６が結合する炭素原子、Ａｒ２のいくつかの炭素と一緒になって、環内に１つ以上のヘテロ原子を任意に含む、置換または非置換の環を形成する、
（ｅ）Ｒ３またはＲ４は、それが結合する炭素原子、この炭素に隣接する芳香環のいくつかの炭素と一緒になって、環内に１つ以上のヘテロ原子を任意に含む、置換または非置換の環を形成する、
（ｆ）Ｒ５およびＲ６は、それが結合する炭素原子と一緒になって、環内に１つ以上のヘテロ原子を任意に含む、置換または非置換の環を形成する、
（ｇ）Ｒ５またはＲ６は、それが結合する炭素原子、Ａｒ２のいくつかの炭素と一緒になって、環内に１つ以上のヘテロ原子を任意に含む、置換または非置換の環を形成する、あるいは
（ｈ）Ｒ５またはＲ６は、それが結合する炭素原子、Ｒ３またはＲ４が結合する炭素原子、この炭素に隣接する芳香環のいくつかの炭素と一緒になって、環内に１つ以上のヘテロ原子を任意に含む、置換または非置換の環を形成する、
Ｒ７およびＲ８は、次の通りであり、
（ａ）Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、置換または非置換アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アシルオキシ、アリールアシルオキシ、ヘテロアリールアシルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アシルアミノ、アリールアシルアミノ、ヘテロアリールアシルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アシル、アリールアシル、ヘテロアリールアシル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、ヒドロキシスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アミノスルホニル、置換アミノスルホニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、カルバモイル、置換カルバモイル、ハロゲン、シアノ、イソシアノ、およびニトロからなる群から選択される、
（ｂ）Ｒ７およびＲ８は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、環内に１つ以上のヘテロ原子を任意に含む、置換または非置換の環を形成する、
（ｃ）Ｒ７は、それが結合する炭素原子、この炭素に隣接する芳香環のいくつかの炭素と一緒になって、環内に１つ以上のヘテロ原子を任意に含む、置換または非置換の環を形成する、
（ｄ）Ｒ７は、それが結合する炭素原子、Ｒ８が結合する炭素原子、Ａｒ２のいくつかの炭素と一緒になって、環内に１つ以上のヘテロ原子を任意に含む、置換または非置換の環を形成する、
（ｅ）Ｒ８は、それが結合する炭素原子、Ａｒ２のいくつかの炭素と一緒になって、環内に１つ以上のヘテロ原子を任意に含む、置換または非置換の環を形成する、あるいは、
（ｆ）Ｒ８は、それが結合する炭素原子、Ｒ７が結合する炭素原子、この炭素に隣接する芳香環のいくつかの炭素と一緒になって、環内に１つ以上のヘテロ原子を任意に含む、置換または非置換の環を形成する、
Ａｒ１およびＡｒ２は、独立して、（非）置換アリールまたはヘテロアリールである、前記薬学的組成物。
【請求項１０】
ＥおよびＪのそれぞれは、Ｎである、請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
Ｇ、Ｍ、Ｑ、およびＬのそれぞれは、Ｃ−Ｒである、請求項９に記載の組成物。
【請求項１２】
Ｋは、Ｃである、請求項９に記載の組成物。
【請求項１３】
Ｄ−ＡはＲ７Ｃ＝ＣＲ８であり、Ｒ７およびＲ８のそれぞれはＨであり、Ｒ７Ｃ＝ＣＲ８内の二重結合は、シス配置を有する、請求項９に記載の組成物。
【請求項１４】
Ｄ−ＡはＯ−ＣＲ１Ｒ２であり、Ｒ１およびＲ２のそれぞれはＨである、請求項９に記載の組成物。
【請求項１５】
前記式Ｉの化合物は、５−［（Ｚ）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ビニル］−１−（４−イソプロポキシフェニル）−ベンズイミダゾール、１−（４−エトキシフェニル）−５−［（４−エチルフェニル）−メトキシ］ベンズイミダゾール、および２−［４−［（Ｚ）−２−［１−（４−イソプロポキシフェニル）ベンズイミダゾール−５−イル］ビニル］フェニル］−プロパン−２−オールからなる群から選択される、請求項９に記載の組成物。
【請求項１６】
前記式Ｉの化合物が、以下の式Ｉａを有し、
【化３２】
2015517976.tif 000066
式中、Ｅ、Ｇ、Ｊ、Ｌ、Ｍ、Ｑ、Ｋ、Ｒ７、Ｒ８、Ａｒ１、およびＡｒ２は、式Ｉに定義される通りである、請求項９に記載の組成物。
【請求項１７】
ウイルス感染症またはそれと関連する疾患の治療または予防のための方法であって、それを必要とする哺乳動物に、治療有効量で以下の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含み、
【化３３】
2015517976.tif 000067
式中、ＸはＣ−Ｄ−Ａ−Ａｒ２であり、Ｌが、独立して、ＮもしくはＣ−Ｒであるか、またはＸは、独立して、ＮもしくはＣ−Ｒであり、ＬがＣ−Ｄ−Ａ−Ａｒ２であり、Ｄ−Ａは、独立して、ＣＲ１Ｒ２−ＮＲ’、Ｓ−ＣＲ１Ｒ２、Ｏ−ＣＲ１Ｒ２、Ｒ３Ｒ４Ｃ−ＣＲ５Ｒ６、Ｒ７Ｃ＝ＣＲ８、およびＣ≡Ｃからなる群から選択され、Ｅ、Ｇ、Ｍ、およびＱは、独立して、ＮまたはＣ−Ｒであり、ＪおよびＫは、独立して、ＮまたはＣであり、
Ｒは、水素、置換または非置換アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アシルオキシ、アリールアシルオキシ、ヘテロアリールアシルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アシルアミノ、アリールアシルアミノ、ヘテロアリールアシルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アシル、アリールアシル、ヘテロアリールアシル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、ヒドロキシスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アミノスルホニル、置換アミノスルホニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、カルバモイル、置換カルバモイル、ハロゲン、シアノ、イソシアノ、およびニトロからなる群から選択され、
Ｒ’は、次の通りであり、
（ａ）Ｒ’は、水素、置換または非置換アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アシルオキシ、アリールアシルオキシ、ヘテロアリールアシルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アシルアミノ、アリールアシルアミノ、ヘテロアリールアシルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アシル、アリールアシル、ヘテロアリールアシル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、ヒドロキシスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アミノスルホニル、置換アミノスルホニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、カルバモイル、置換カルバモイルからなる群から選択される、
（ｂ）Ｒ’は、それが結合する窒素原子、Ａｒ２のいくつかの炭素と一緒になって、環内に１つ以上のヘテロ原子を任意に含む、置換または非置換の環を形成する、
（ｃ）Ｒ’は、それが結合する窒素原子、Ｒ１およびＲ２が結合する炭素原子、Ｒ１またはＲ２と一緒になって、環内に１つ以上のヘテロ原子を任意に含む、置換または非置換の環を形成する、あるいは
ｄ）Ｒ’は、それが結合する窒素原子、Ｒ１およびＲ２が結合する炭素原子、この炭素に隣接する芳香環のいくつかの炭素と一緒になって、環内に１つ以上のヘテロ原子を任意に含む、置換または非置換の環を形成する、
Ｒ１およびＲ２は、次の通りであり、
（ａ）独立して、水素、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、アシル、アリールアシル、ヘテロアリールアシル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、ヒドロキシスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アミノスルホニル、置換アミノスルホニル、アルコキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、カルバモイル、および置換カルバモイルからなる群から選択される、
（ｂ）Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、環内に１つ以上のヘテロ原子を任意に含む、置換または非置換の環を形成する、
（ｃ）Ｒ１またはＲ２は、それが結合する炭素原子、この炭素に隣接する硫黄または酸素原子、この原子に隣接する芳香環のいくつかの炭素と一緒になって、環内に１つ以上のヘテロ原子を任意に含む、置換または非置換の環を形成する、
（ｄ）Ｄ−ＡがＣＲ１Ｒ２−ＮＲのとき、Ｒ１またはＲ２は、それが結合する炭素原子、この炭素に隣接する芳香環のいくつかの炭素と一緒になって、環内に１つ以上のヘテロ原子を任意に含む、置換または非置換の環を形成する、あるいは
（ｅ）Ｒ１またはＲ２は、それが結合する炭素原子、Ｄ−ＡがＣＲ１Ｒ２−ＮＲの場合は窒素原子、Ａｒ２のいくつかの炭素と一緒になって、環内に１つ以上のヘテロ原子を任意に含む、置換または非置換の環を形成する、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は、次の通りであり、
（ａ）Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は、独立して、水素、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、アシル、アリールアシル、ヘテロアリールアシル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、ヒドロキシスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アミノスルホニル、置換アミノスルホニル、アルコキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、カルバモイル、および置換カルバモイルからなる群から選択される、
（ｂ）Ｒ３およびＲ４は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、環内に１つ以上のヘテロ原子を任意に含む、置換または非置換の環を形成する、
（ｃ）Ｒ３またはＲ４は、それが結合する炭素原子と一緒になって、Ｒ５またはＲ６は、それが結合する炭素原子と一緒になって、環内に１つ以上のヘテロ原子を任意に含む、置換または非置換の環を形成する、
（ｄ）Ｒ３またはＲ４は、それが結合する炭素原子、Ｒ５またはＲ６が結合する炭素原子、Ａｒ２のいくつかの炭素と一緒になって、環内に１つ以上のヘテロ原子を任意に含む、置換または非置換の環を形成する、
（ｅ）Ｒ３またはＲ４は、それが結合する炭素原子、この炭素に隣接する芳香環のいくつかの炭素と一緒になって、環内に１つ以上のヘテロ原子を任意に含む、置換または非置換の環を形成する、
（ｆ）Ｒ５およびＲ６は、それが結合する炭素原子と一緒になって、環内に１つ以上のヘテロ原子を任意に含む、置換または非置換の環を形成する、
（ｇ）Ｒ５またはＲ６は、それが結合する炭素原子、Ａｒ２のいくつかの炭素と一緒になって、環内に１つ以上のヘテロ原子を任意に含む、置換または非置換の環を形成する、あるいは
（ｈ）Ｒ５またはＲ６は、それが結合する炭素原子、Ｒ３またはＲ４が結合する炭素原子、この炭素に隣接する芳香環のいくつかの炭素と一緒になって、環内に１つ以上のヘテロ原子を任意に含む、置換または非置換の環を形成する、
Ｒ７およびＲ８は、次の通りであり、
（ａ）Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、置換または非置換アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アシルオキシ、アリールアシルオキシ、ヘテロアリールアシルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アシルアミノ、アリールアシルアミノ、ヘテロアリールアシルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アシル、アリールアシル、ヘテロアリールアシル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、ヒドロキシスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アミノスルホニル、置換アミノスルホニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、カルバモイル、置換カルバモイル、ハロゲン、シアノ、イソシアノ、およびニトロからなる群から選択される、
（ｂ）Ｒ７およびＲ８は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、環内に１つ以上のヘテロ原子を任意に含む、置換または非置換の環を形成する、
（ｃ）Ｒ７は、それが結合する炭素原子、この炭素に隣接する芳香環のいくつかの炭素と一緒になって、環内に１つ以上のヘテロ原子を任意に含む、置換または非置換の環を形成する、
（ｄ）Ｒ７は、それが結合する炭素原子、Ｒ８が結合する炭素原子、Ａｒ２のいくつかの炭素と一緒になって、環内に１つ以上のヘテロ原子を任意に含む、置換または非置換の環を形成する、
（ｅ）Ｒ８は、それが結合する炭素原子、Ａｒ２のいくつかの炭素と一緒になって、環内に１つ以上のヘテロ原子を任意に含む、置換または非置換の環を形成する、あるいは、
（ｆ）Ｒ８は、それが結合する炭素原子、Ｒ７が結合する炭素原子、この炭素に隣接する芳香環のいくつかの炭素と一緒になって、環内に１つ以上のヘテロ原子を任意に含む、置換または非置換の環を形成する、
Ａｒ１およびＡｒ２は、独立して、（非）置換アリールまたはヘテロアリールである、前記方法。
【請求項１８】
ＥおよびＪのそれぞれは、Ｎである、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
Ｇ、Ｍ、Ｑ、およびＬのそれぞれは、Ｃ−Ｒである、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
Ｋは、Ｃである、請求項１７に記載の方法。
【請求項２１】
Ｄ−ＡはＲ７Ｃ＝ＣＲ８であり、Ｒ７およびＲ８のそれぞれはＨであり、Ｒ７Ｃ＝ＣＲ８内の二重結合は、シス配置を有する、請求項１７に記載の方法。
【請求項２２】
Ｄ−ＡはＯ−ＣＲ１Ｒ２であり、Ｒ１およびＲ２のそれぞれはＨである、請求項１７に記載の方法。
【請求項２３】
前記式Ｉの化合物は、５−［（Ｚ）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ビニル］−１−（４−イソプロポキシフェニル）−ベンズイミダゾール、１−（４−エトキシフェニル）−５−［（４−エチルフェニル）−メトキシ］ベンズイミダゾール、および２−［４−［（Ｚ）−２−［１−（４−イソプロポキシフェニル）ベンズイミダゾール−５−イル］ビニル］フェニル］−プロパン−２−オールからなる群から選択される、請求項１７に記載の方法。
【請求項２４】
前記式Ｉの化合物が、以下の式Ｉａを有し、
【化３４】
2015517976.tif 000068
式中、Ｅ、Ｇ、Ｊ、Ｌ、Ｍ、Ｑ、Ｋ、Ｒ７、Ｒ８、Ａｒ１、およびＡｒ２は、式Ｉに定義される通りである、請求項１７に記載の方法。
【請求項２５】
前記哺乳動物は、ヒトである、請求項１７に記載の方法。
【請求項２６】
前記ウイルス感染症は、アレナウイルス感染症である、請求項１７に記載の方法。
【請求項２７】
前記アレナウイルスは、ラッサ、フニン、マチュポ、グアナリト、サビア、ホワイトウォーターアロヨ、チャパレ、ＬＣＭＶ、ＬＣＭＶ様ウイルスからなる群から選択される、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記ＬＣＭＶ様ウイルスは、ダンデノング、タカリベ、およびピチンデからなる群から選択される、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
抗ウイルス剤、ワクチン、およびインターフェロンから成る群から選択される、少なくとも１つの薬剤の共投与をさらに含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項３０】
以下の一般式ＩＩを有する化合物またはその薬学的に許容される塩であって、
【化３５】
2015517976.tif 000069
式中、Ｅは、独立して、Ｎ、Ｎ＋−Ｏ−、またはＣ−Ｒであり、Ｇ、Ｌ、Ｍ、およびＱは、独立して、ＮまたはＣ−Ｒであり、ＪおよびＫは、独立して、ＮまたはＣであるが、但し、ｎ＝０のとき、ＥおよびＪは、いずれもＮであり得ないことを条件とし、
Ｒは、水素、置換または非置換アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アシルオキシ、アリールアシルオキシ、ヘテロアリールアシルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アシルアミノ、アリールアシルアミノ、ヘテロアリールアシルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アシル、アリールアシル、ヘテロアリールアシル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、ヒドロキシスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アミノスルホニル、置換アミノスルホニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、カルバモイル、置換カルバモイル、ハロゲン、シアノ、イソシアノ、およびニトロからなる群から選択され、
Ｒ’は、次の通りであり、
（ａ）Ｒ’は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、アシル、アリールアシル、ヘテロアリールアシル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、ヒドロキシスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アミノスルホニル、置換アミノスルホニル、アルコキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、カルバモイル、および置換カルバモイルからなる群から選択される、
（ｂ）Ｒ’は、それが結合する窒素原子、Ｒ１およびＲ２が結合する炭素原子、Ｒ１またはＲ２と一緒になって、環内に１つ以上のヘテロ原子を任意に含む、置換または非置換の環を形成する、
（ｃ）Ｒ’は、それが結合する窒素原子、Ｒ１およびＲ２が結合する炭素原子、Ａｒ２のいくつかの炭素と一緒になって、環内に１つ以上のヘテロ原子を任意に含む、置換または非置換の環を形成する、あるいは、
（ｄ）Ｒ’は、それが結合する窒素原子、この窒素に隣接する芳香環のいくつかの炭素と一緒になって、環内に１つ以上のヘテロ原子を任意に含む、置換または非置換の環を形成する、
Ｒ１およびＲ２は、次の通りであり、
（ａ）Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、アシル、アリールアシル、ヘテロアリールアシル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、ヒドロキシスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アミノスルホニル、置換アミノスルホニル、アルコキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、カルバモイル、および置換カルバモイルからなる群から選択される、
（ｂ）Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、環内に１つ以上のヘテロ原子を任意に含む、置換または非置換の環を形成する、
（ｃ）Ｒ１またはＲ２は、それが結合する炭素原子、この炭素に隣接する窒素、およびこの窒素に隣接する芳香環のいくつかの炭素と一緒になって、環内に１つ以上のヘテロ原子を任意に含む、置換または非置換の環を形成する、あるいは、
（ｄ）Ｒ１またはＲ２は、それが結合する炭素原子、Ａｒ２のいくつかの炭素と一緒になって、環内に１つ以上のヘテロ原子を任意に含む、置換または非置換の環を形成する、
ｎは、０〜４の整数であり、
Ａｒ１およびＡｒ２は、独立して、（非）置換アリールまたはヘテロアリールである、前記化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３１】
ＥおよびＫのそれぞれは、Ｎである、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｇ、Ｌ、Ｍ、およびＱのそれぞれは、Ｃ−Ｒであり、Ｒは、水素である、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｊは、Ｃである、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３４】
３−［（４−エトキシフェニル）メチル］−Ｎ−［（４−エチルフェニル）−メチル］イミダゾ−［４，５−ｂ］ピリジン−６−アミン、１−（４−エトキシフェニル）−Ｎ−［（４−エチルフェニル）−メチル］インドール−５−アミン、３−（４−エトキシフェニル）−Ｎ−［（４−エチルフェニル）−メチル］−１Ｈ−インドール−６−アミン、３−（４−エトキシフェニル）−Ｎ−［（４−エチルフェニル）−メチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−アミン、１−（４−エトキシフェニル）−Ｎ−［（４−エチルフェニル）−メチル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−アミン、および１−（４−エトキシフェニル）−Ｎ−［（４−エチルフェニル）−メチル］−３−オキシド−ベンズイミダゾール−３−イウム−５−アミンからなる群から選択される、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３５】
薬学的に許容される担体または賦形剤と、以下の一般式ＩＩを有する化合物またはその薬学的に許容される塩とを含む薬学的組成物であって、
【化３６】
2015517976.tif 000070
式中、Ｅは、独立して、Ｎ、Ｎ＋−Ｏ−、またはＣ−Ｒであり、Ｇ、Ｊ、Ｌ、Ｍ、およびＱは、独立して、ＮまたはＣ−Ｒであり、ＪおよびＫは、独立して、ＮまたはＣであるが、但し、ｎ＝０のとき、ＥおよびＪは、いずれもＮであり得ないことを条件とし、
Ｒは、水素、置換または非置換アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アシルオキシ、アリールアシルオキシ、ヘテロアリールアシルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アシルアミノ、アリールアシルアミノ、ヘテロアリールアシルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アシル、アリールアシル、ヘテロアリールアシル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、ヒドロキシスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アミノスルホニル、置換アミノスルホニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、カルバモイル、置換カルバモイル、ハロゲン、シアノ、イソシアノ、およびニトロからなる群から選択され、
Ｒ’は、次の通りであり、
（ａ）Ｒ’は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、アシル、アリールアシル、ヘテロアリールアシル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、ヒドロキシスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アミノスルホニル、置換アミノスルホニル、アルコキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、カルバモイル、および置換カルバモイルからなる群から選択される、
（ｂ）Ｒ’は、それが結合する窒素原子、Ｒ１およびＲ２が結合する炭素原子、Ｒ１またはＲ２と一緒になって、環内に１つ以上のヘテロ原子を任意に含む、置換または非置換の環を形成する、
（ｃ）Ｒ’は、それが結合する窒素原子、Ｒ１およびＲ２が結合する炭素原子、Ａｒ２のいくつかの炭素と一緒になって、環内に１つ以上のヘテロ原子を任意に含む、置換または非置換の環を形成する、あるいは、
（ｄ）Ｒ’は、それが結合する窒素原子、この窒素に隣接する芳香環のいくつかの炭素と一緒になって、環内に１つ以上のヘテロ原子を任意に含む、置換または非置換の環を形成する、
Ｒ１およびＲ２は、次の通りであり、
（ａ）Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、アシル、アリールアシル、ヘテロアリールアシル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、ヒドロキシスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アミノスルホニル、置換アミノスルホニル、アルコキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、カルバモイル、および置換カルバモイルからなる群から選択される、
（ｂ）Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、環内に１つ以上のヘテロ原子を任意に含む、置換または非置換の環を形成する、
（ｃ）Ｒ１またはＲ２は、それが結合する炭素原子、この炭素に隣接する窒素、およびこの窒素に隣接する芳香環のいくつかの炭素と一緒になって、環内に１つ以上のヘテロ原子を任意に含む、置換または非置換の環を形成する、あるいは、
（ｄ）Ｒ１またはＲ２は、それが結合する炭素原子、Ａｒ２のいくつかの炭素と一緒になって、環内に１つ以上のヘテロ原子を任意に含む、置換または非置換の環を形成する、
ｎは、０〜４の整数であり、
Ａｒ１およびＡｒ２は、独立して、（非）置換アリールまたはヘテロアリールである、前記薬学的組成物。
【請求項３６】
ＥおよびＫのそれぞれは、Ｎである、請求項３５に記載の組成物。
【請求項３７】
Ｇ、Ｌ、Ｍ、およびＱのそれぞれは、Ｃ−Ｒであり、Ｒは、水素である、請求項３５に記載の組成物。
【請求項３８】
Ｊは、Ｃである、請求項３５に記載の組成物。
【請求項３９】
前記式ＩＩの化合物は、３−［（４−エトキシフェニル）メチル］−Ｎ−［（４−エチルフェニル）−メチル］イミダゾ−［４，５−ｂ］ピリジン−６−アミン、１−（４−エトキシフェニル）−Ｎ−［（４−エチルフェニル）−メチル］インドール−５−アミン、３−（４−エトキシフェニル）−Ｎ−［（４−エチルフェニル）−メチル］−１Ｈ−インドール−６−アミン、３−（４−エトキシフェニル）−Ｎ−［（４−エチルフェニル）−メチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−アミン、１−（４−エトキシフェニル）−Ｎ−［（４−エチルフェニル）−メチル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−アミン、および１−（４−エトキシフェニル）−Ｎ−［（４−エチルフェニル）−メチル］−３−オキシド−ベンズイミダゾール−３−イウム−５−アミンからなる群から選択される、請求項３５に記載の組成物。
【請求項４０】
ウイルス感染症またはそれと関連する疾患の治療または予防のための方法であって、それを必要とする哺乳動物に、治療有効量で式ＩＩの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含み、
【化３７】
2015517976.tif 000071
式中、Ｅは、独立して、Ｎ、Ｎ＋−Ｏ−、またはＣ−Ｒであり、Ｇ、Ｌ、Ｍ、およびＱは、独立して、ＮまたはＣ−Ｒであり、ＪおよびＫは、独立して、ＮまたはＣであるが、但し、ｎ＝０のとき、ＥおよびＪは、いずれもＮであり得ないことを条件とし、
Ｒは、水素、置換または非置換アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アシルオキシ、アリールアシルオキシ、ヘテロアリールアシルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アシルアミノ、アリールアシルアミノ、ヘテロアリールアシルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アシル、アリールアシル、ヘテロアリールアシル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、ヒドロキシスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アミノスルホニル、置換アミノスルホニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、カルバモイル、置換カルバモイル、ハロゲン、シアノ、イソシアノ、およびニトロからなる群から選択され、
Ｒ’は、次の通りであり、
（ａ）Ｒ’は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、アシル、アリールアシル、ヘテロアリールアシル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、ヒドロキシスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アミノスルホニル、置換アミノスルホニル、アルコキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、カルバモイル、および置換カルバモイルからなる群から選択される、
（ｂ）Ｒ’は、それが結合する窒素原子、Ｒ１およびＲ２が結合する炭素原子、Ｒ１またはＲ２と一緒になって、環内に１つ以上のヘテロ原子を任意に含む、置換または非置換の環を形成する、
（ｃ）Ｒ’は、それが結合する窒素原子、Ｒ１およびＲ２が結合する炭素原子、Ａｒ２のいくつかの炭素と一緒になって、環内に１つ以上のヘテロ原子を任意に含む、置換または非置換の環を形成する、あるいは、
（ｄ）Ｒ’は、それが結合する窒素原子、この窒素に隣接する芳香環のいくつかの炭素と一緒になって、環内に１つ以上のヘテロ原子を任意に含む、置換または非置換の環を形成する、
Ｒ１およびＲ２は、次の通りであり、
（ａ）Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、アシル、アリールアシル、ヘテロアリールアシル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、ヒドロキシスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アミノスルホニル、置換アミノスルホニル、アルコキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、カルバモイル、および置換カルバモイルからなる群から選択される、
（ｂ）Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、環内に１つ以上のヘテロ原子を任意に含む、置換または非置換の環を形成する、
（ｃ）Ｒ１またはＲ２は、それが結合する炭素原子、この炭素に隣接する窒素、およびこの窒素に隣接する芳香環のいくつかの炭素と一緒になって、環内に１つ以上のヘテロ原子を任意に含む、置換または非置換の環を形成する、あるいは、
（ｄ）Ｒ１またはＲ２は、それが結合する炭素原子、Ａｒ２のいくつかの炭素と一緒になって、環内に１つ以上のヘテロ原子を任意に含む、置換または非置換の環を形成する、
ｎは、０〜４の整数であり、
Ａｒ１およびＡｒ２は、独立して、（非）置換アリールまたはヘテロアリールである、前記方法。
【請求項４１】
ＥおよびＫのそれぞれは、Ｎである、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
Ｇ、Ｌ、Ｍ、およびＱのそれぞれは、Ｃ−Ｒであり、Ｒは、水素である、請求項４０に記載の方法。
【請求項４３】
Ｊは、Ｃである、請求項４０に記載の方法。
【請求項４４】
前記式ＩＩの化合物は、３−［（４−エトキシフェニル）メチル］−Ｎ−［（４−エチルフェニル）−メチル］イミダゾ−［４，５−ｂ］ピリジン−６−アミン、１−（４−エトキシフェニル）−Ｎ−［（４−エチルフェニル）−メチル］インドール−５−アミン、３−（４−エトキシフェニル）−Ｎ−［（４−エチルフェニル）−メチル］−１Ｈ−インドール−６−アミン、３−（４−エトキシフェニル）−Ｎ−［（４−エチルフェニル）−メチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−アミン、１−（４−エトキシフェニル）−Ｎ−［（４−エチルフェニル）−メチル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−アミン、および１−（４−エトキシフェニル）−Ｎ−［（４−エチルフェニル）−メチル］−３−オキシド−ベンズイミダゾール−３−イウム−５−アミンからなる群から選択される、請求項４０に記載の方法。
【請求項４５】
前記哺乳動物は、ヒトである、請求項４０に記載の方法。
【請求項４６】
前記ウイルス感染症は、アレナウイルス感染症である、請求項４０に記載の方法。
【請求項４７】
前記アレナウイルスは、ラッサ、フニン、マチュポ、グアナリト、サビア、ホワイトウォーターアロヨ、チャパレ、ＬＣＭＶ、ＬＣＭＶ様ウイルスからなる群から選択される、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
前記ＬＣＭＶ様ウイルスは、ダンデノング、タカリベ、およびピチンデからなる群から選択される、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
抗ウイルス剤、ワクチン、およびインターフェロンから成る群から選択される、少なくとも１つの薬剤の共投与をさらに含む、請求項４０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ラッサ熱、アルゼンチン出血熱、ボリビア出血熱、およびベネズエラ出血熱といった、アレナウイルスファミリーと関連するウイルス疾患の治療または予防のためのベンズイミダゾール誘導体および類似体の使用、ならびにそれを含有する組成物に関する。
【０００２】
連邦政府の支援による研究または開発に関する記述
本明細書に記載される研究は、米国政府の資金援助を部分的に受けており（ＮＩＨ  ＳＢＩＲ認可第Ｒ４４ＡＩ０５６５２５号および認可第Ｒ０１ＡＩ０９３３８７号）、米国政府は本発明にある一定の権利を有する。
【背景技術】
【０００３】
ウイルス性出血熱は、広範囲に及ぶ血管損傷および出血性素因、発熱、ならびに多臓器障害を特徴とする、重篤な疾患である。多数の異なるウイルスがこの症状を引き起こし得、それぞれがその固有の病原体保有動物、伝播様式、致死率、および人における臨床転帰を有する。これらのウイルスは、アレナウイルス科、ブニヤウイルス科、フィロウイルス科、およびフラビウイルス科の４つのウイルスファミリー全体に分布している。これらのウイルスのいくつかは、著しい罹患率および死亡率をもたらし、噴霧拡散により高度に感染性であり得、兵器化に関する懸念を助長する（概説については、３を参照されたい）。１９９９年に、Ｃｅｎｔｅｒｓ  ｆｏｒ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  ａｎｄ  Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ（ＣＤＣ）は、生物テロへの対処能力を高めるための議会による発議の一部として、可能性のある生物テロ病原体の特定および分類を行った（３０）。フィロウイルスおよびアレナウイルスは、公衆衛生および安全性に最も強い影響を及ぼす可能性、大規模な拡散の可能性、国民を混乱させる可能性、ならびにまだ対処されていない大衆衛生装備に対する最大の必要性を有する病原体として定義される、カテゴリＡに指定された。Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ａｌｌｅｒｇｙ  ａｎｄ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ（ＮＩＡＩＤ）は、それ以来、複数の出血性ブニヤウイルスおよびフラビウイルスを追加し、カテゴリＡのリストを拡大している（２７）。さらに、Ｗｏｒｋｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐ  ｏｎ  Ｃｉｖｉｌｉａｎ  Ｂｉｏｄｅｆｅｎｓｅは、ラッサを含む複数の出血熱ウイルスを、生物兵器として使用される危険性が最も高く、新たな抗ウイルス療法の探求が推奨されるものとして、記載している（３）。
【０００４】
出血熱ウイルスに対する予防および治療の選択肢は限られている。黄熱に有効なワクチンを除き、利用可能な認可ワクチンまたはＦＤＡに承認された抗ウイルス薬は存在しない。静注用リバビリンは、アレナウイルスおよびブニヤウイルスの治療での使用がいくらか成功しているが、その使用は非常に限られている（以下を参照されたい）。加えて、最近エボラ（１９）およびラッサ（１６）の有望なワクチンに関する調査報告があった。ワクチンの成功は、有効な生物兵器防御の重要な構成要素であり得るが、典型的な免疫発生の遅延、副作用の可能性、費用、および危険性の低い脅威病原体に対する大規模な一般市民のワクチン接種に関連するロジスティクスは、包括的な生物兵器防御が別個の迅速対応要素を含むことを提案する。したがって、生物による攻撃の可能性から防御するための、安全かつ有効な製品を開発する差し迫った必要性が残っている。
【０００５】
ラッサ熱ウイルスは、エンベロープＲＮＡウイルスのファミリーである、アレナウイルス科ファミリーのメンバーである（４）。天然の宿主動物である齧歯類におけるアレナウイルス感染症は、通常、慢性かつ無症状である。ラッサ、マチュポ、グアナリト、およびフニンウイルスを含む、複数のアレナウイルスは、ヒトにおいて重篤な出血熱を引き起こし得る。ヒトへの伝播は、感染した齧歯類もしくはそれらの生息場所との直接的な接触により、噴霧化した齧歯類の分泌物を介して、または感染した人物の体液との接触を介して、もたらされ得る。アレナウイルスは、世界中で見られるものであるが、このウイルス種のほとんどは、地理的には特定の地域に局在化しており、特定の齧歯類宿主が関与する範囲を反映している。アレナウイルス科ファミリーは、単一属（アレナウイルス）を含み、これは、系統発生学的および血清学的検査に基づいて２つの主要な系統に分類される。ラッサ熱は、旧世界アレナウイルスのメンバーであり、新世界アレナウイルスは、さらに、３つのクレード（Ａ〜Ｃ）に分類することができ、そのうちの１つ（クレードＢ）は、複数の病原性カテゴリＡ出血熱ウイルスを含む。
【０００６】
ラッサ熱は、西アフリカ、特にギニア、リベリア、シエラレオネ、およびナイジェリアの国々に常在している。ヒトへの感染は、１年に１００，０００〜５００，０００件と推定される（２５）。ラッサ熱の初期症状は、暴露の約１０日後に現れ、発熱、咽頭痛、胸部および背部の疼痛、咳、嘔吐、下痢、結膜炎、顔面腫脹、蛋白尿、および粘膜出血が含まれる。臨床診断は、症状の非特異的性質のため、困難であることが多い。致死症例では、継続的な症状の進行が、ショック症の発症をもたらす。入院患者では、死亡率は１５〜２０％であるが（２３）、一部の集団発生の致死率は、５０％よりも高いことが報告されている（１４）。感染性ウイルスは、数週間、回復期の患者の体液中に残り得る（３４）。一過性または恒久性難聴は、生存者に一般的であり（１０）、軽度または無症状の症例においても、重篤症例と同程度に頻発するとみられる（２２）。ラッサ熱は、時折、欧州（１７）および米国に持ち込まれ、最も近くは２００４年に持ち込まれた（７）。このウイルスが西アフリカ以外に常在するようになる危険性は、齧歯類宿主の性質に起因して、低いとみられる。しかしながら、海外旅行の増加およびウイルスの適応の組み合わせにより、ウイルスが新しい生体系に「飛び込む」、限定された可能性が示される。例えば、西ナイルウイルスは、１９９９年にニューヨーク地方に持ち込まれ、現在では米国に常在している。
【０００７】
１９８０年代にシエラレオネで行われた小規模な試験は、ラッサ熱による死亡率が、非特異的抗ウイルス活性を呈するヌクレオシド類似体である、静注用リバビリンでの治療によって、危険性の高い患者において低減され得ることを示した（２４）。リバビリンは、インビトロでラッサ熱ウイルスのＲＮＡ合成を阻害することが示されている（１８）。利用は限られているが、静注用リバビリンは、試験中の新薬プロトコルのもとに、例外的使用に利用可能である。Ｃ型肝炎の治療（インターフェロンと組み合わせて）のための経口形態もまた利用可能であるが、経口投与されたリバビリンのラッサ熱治療効果についてはあまり知られていない。ヌクレオシド類似体として、リバビリンは、ＤＮＡおよびＲＮＡの複製を妨げることができ、実際、催奇形性および胚致死性が、複数の動物種に確認されている。したがって、妊娠している患者には禁忌である（妊娠カテゴリＸ薬物）。加えて、それは、用量依存性の溶血性貧血と関連付けられており、貧血は可逆性であるが、貧血関連の心臓および肺事象が、リバビリン−インターフェロン療法を受けたＣ型肝炎患者のおおよそ１０％に発生する。静注用リバビリンは、高価であり、緊急時に多数の一般市民に毎日静注を行うことは、厄介なアプローチである。さらなる研究が、最終的に、ラッサ熱の治療のための、単独または他の抗ウイルス剤と組み合わせた経口インターフェロンの使用を支持し得る可能性もある。成功している抗ウイルス療法は、多くが、インターフェロンおよびリバビリンによる慢性Ｃ型肝炎の治療、および３つの異なる薬物の混合物によるＡＩＤＳの治療である高度に活性な抗レトロウイルス療法（ＨＡＡＲＴ）といった、医薬品の組み合わせを投与することを伴う。高い突然変異率およびウイルスと関連する準種の性質のため、複数の異なる標的に対して作用する化合物での治療が、単一の薬物での治療よりも成功する可能性がより高い。
【０００８】
アレナウイルスのゲノムは、一本鎖ＲＮＡの２つのセグメントからなり、このそれぞれが、逆の配向で２つの遺伝子をコードする（アンビセンスと称される）。２つのセグメントの大きい方であるＬ  ＲＮＡ（７．２ｋｂ）は、ＬおよびＺタンパク質をコードする。Ｌタンパク質は、ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼであり、Ｚタンパク質は、ウイルス出芽に関与する小さな亜鉛結合ＲＩＮＧフィンガータンパク質である（２９）。Ｓ  ＲＮＡ（３．４ｋｂ）は、核タンパク質（ＮＰ）およびエンベロープ糖タンパク質前駆体（ＧＰＣ）をコードする。
【０００９】
エンベロープ糖タンパク質は、ウイルスヌクレオカプシドを取り囲む脂質二重膜に埋め込まれている。アレナウイルス糖タンパク質の特徴は、それを、Ｉ型エンベロープとして分類することができることを示唆し（１５）、これは、インフルエンザの血球凝集素に代表され、レトロウイルス、パラミクソウイルス、コロナウイルス、およびフィロウイルスにも見られる（８）。Ｉ型エンベロープは、ウイルスを特定の宿主細胞受容体に結合させること、またさらにはウイルスの膜と宿主の膜との融合を媒介することの両方を行うように機能し、それによって、標的細胞の内側にウイルスゲノムを沈着させる。小胞体の膜を越えるエンベロープタンパク質の翻訳時転座は、シグナルペプチダーゼによって除去されるＮ末端シグナルペプチドによって促進される。転写後のタンパク質分解は、さらに、エンベロープを、受容体結合決定基を含有するＮ末端サブユニット（アレナウイルスについてはＧＰ１と示される）、および膜融合と関連する劇的な立体配座の転位を受ける事が可能なＣ末端膜貫通サブユニット（ＧＰ２）へとプロセシングする。この２つのサブユニットは、互いに結合したままであり、集合してこのヘテロ二量体の三量体複合体となるが、アレナウイルスエンベロープ糖タンパク質は、四量体構造を有することが報告されている（５）。成熟したエンベロープ糖タンパク質は、原形質膜等、ウイルス出芽の部位に蓄積し、したがって、ウイルス出芽が起こる際にウイルスが取得するエンベロープ内に埋め込まれる。
アレナウイルス糖タンパク質のシグナルペプチドは、非常に独特であり（１２）、５８のアミノ酸長であり、これは、大多数のシグナルペプチドよりも長い（１３）。加えて、これは、エンベロープおよび成熟ビリオンと結合したままであり、また、その後のＧＰ１−ＧＰ２のプロセシングに重要であるとみられる（１１）。このプロセシングは、エンベロープ機能に必須であり、細胞内サブチラーゼ（ｓｕｂｔｉｌａｓｅ）ＳＫＩ−１／Ｓ１Ｐによって媒介される（１、２０、２１）。エンベロープ糖タンパク質は、宿主細胞の受容体と直接相互作用して、標的細胞へのウイルスの侵入を促進する。旧世界アレナウイルスの受容体は、ジストロフィン糖タンパク質複合体の主要な構成要素である、α−ジストログリカン（６）である。新世界アレナウイルスは、クレードＣのウイルスのみがα−ジストログリカンを主要な受容体として使用するため、この受容体から分岐したと見られる（３２）。新世界クレードＡおよびＢのアレナウイルスの受容体は、依然として特定されていない。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Ｒｏｔｚ，Ｌ．Ｄ．，Ａ．Ｓ．Ｋｈａｎ，Ｓ．Ｒ．Ｌｉｌｌｉｂｒｉｄｇｅ，Ｓ．Ｍ．Ｏｓｔｒｏｆｆ，ａｎｄ  Ｊ．Ｍ．Ｈｕｇｈｅｓ．２００２．Ｐｕｂｌｉｃ  ｈｅａｌｔｈ  ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｔｅｒｒｏｒｉｓｍ  ａｇｅｎｔｓ．Ｅｍｅｒｇ  Ｉｎｆｅｃｔ  Ｄｉｓ  ８：２２５−２３０．
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は、以下の一般式Ｉを有する化合物またはその薬学的に許容される塩を提供し、
【化１】
2015517976.tif 000002
式中、ＸはＣ−Ｄ−Ａ−Ａｒ２であり、Ｌが、独立して、ＮもしくはＣ−Ｒであるか、またはＸは、独立して、ＮもしくはＣ−Ｒであり、ＬがＣ−Ｄ−Ａ−Ａｒ２であり、Ｄ−Ａは、独立して、ＣＲ１Ｒ２−ＮＲ’、Ｓ−ＣＲ１Ｒ２、Ｏ−ＣＲ１Ｒ２、Ｒ３Ｒ４Ｃ−ＣＲ５Ｒ６、Ｒ７Ｃ＝ＣＲ８、およびＣ≡Ｃからなる群から選択され、Ｅ、Ｇ、Ｍ、およびＱは、独立して、ＮまたはＣ−Ｒであり、ＪおよびＫは、独立して、ＮまたはＣであり、
Ｒは、水素、置換または非置換アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アシルオキシ、アリールアシルオキシ、ヘテロアリールアシルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アシルアミノ、アリールアシルアミノ、ヘテロアリールアシルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アシル、アリールアシル、ヘテロアリールアシル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、ヒドロキシスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アミノスルホニル、置換アミノスルホニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、カルバモイル、置換カルバモイル、ハロゲン、シアノ、イソシアノ、およびニトロからなる群から選択され、
Ｒ’は、次の通りであり、
（ａ）Ｒ’は、水素、置換または非置換アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アシルオキシ、アリールアシルオキシ、ヘテロアリールアシルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アシルアミノ、アリールアシルアミノ、ヘテロアリールアシルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アシル、アリールアシル、ヘテロアリールアシル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、ヒドロキシスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アミノスルホニル、置換アミノスルホニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、カルバモイル、置換カルバモイルからなる群から選択される、
（ｂ）Ｒ’は、それが結合する窒素原子、Ａｒ２のいくつかの炭素と一緒になって、環内に１つ以上のヘテロ原子を任意に含む、置換または非置換の環を形成する、
（ｃ）Ｒ’は、それが結合する窒素原子、Ｒ１およびＲ２が結合する炭素原子、Ｒ１またはＲ２と一緒になって、環内に１つ以上のヘテロ原子を任意に含む、置換または非置換の環を形成する、あるいは
ｄ）Ｒ’は、それが結合する窒素原子、Ｒ１およびＲ２が結合する炭素原子、この炭素に隣接する芳香環のいくつかの炭素と一緒になって、環内に１つ以上のヘテロ原子を任意に含む、置換または非置換の環を形成する、
Ｒ１およびＲ２は、次の通りであり、
（ａ）独立して、水素、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、アシル、アリールアシル、ヘテロアリールアシル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、ヒドロキシスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アミノスルホニル、置換アミノスルホニル、アルコキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、カルバモイル、および置換カルバモイルからなる群から選択される、
（ｂ）Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、環内に１つ以上のヘテロ原子を任意に含む、置換または非置換の環を形成する、
（ｃ）Ｒ１またはＲ２は、それが結合する炭素原子、この炭素に隣接する硫黄または酸素原子、この原子に隣接する芳香環のいくつかの炭素と一緒になって、環内に１つ以上のヘテロ原子を任意に含む、置換または非置換の環を形成する、
（ｄ）Ｄ−ＡがＣＲ１Ｒ２−ＮＲのとき、Ｒ１またはＲ２は、それが結合する炭素原子、この炭素に隣接する芳香環のいくつかの炭素と一緒になって、環内に１つ以上のヘテロ原子を任意に含む、置換または非置換の環を形成する、あるいは
（ｅ）Ｒ１またはＲ２は、それが結合する炭素原子、Ｄ−ＡがＣＲ１Ｒ２−ＮＲの場合は窒素原子、Ａｒ２のいくつかの炭素と一緒になって、環内に１つ以上のヘテロ原子を任意に含む、置換または非置換の環を形成する、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は、次の通りであり、
（ａ）Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は、独立して、水素、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、アシル、アリールアシル、ヘテロアリールアシル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、ヒドロキシスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アミノスルホニル、置換アミノスルホニル、アルコキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、カルバモイル、および置換カルバモイルからなる群から選択される、
（ｂ）Ｒ３およびＲ４は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、環内に１つ以上のヘテロ原子を任意に含む、置換または非置換の環を形成する、
（ｃ）Ｒ３またはＲ４は、それが結合する炭素原子と一緒になって、Ｒ５またはＲ６は、それが結合する炭素原子と一緒になって、環内に１つ以上のヘテロ原子を任意に含む、置換または非置換の環を形成する、
（ｄ）Ｒ３またはＲ４は、それが結合する炭素原子、Ｒ５またはＲ６が結合する炭素原子、Ａｒ２のいくつかの炭素と一緒になって、環内に１つ以上のヘテロ原子を任意に含む、置換または非置換の環を形成する、
（ｅ）Ｒ３またはＲ４は、それが結合する炭素原子、この炭素に隣接する芳香環のいくつかの炭素と一緒になって、環内に１つ以上のヘテロ原子を任意に含む、置換または非置換の環を形成する、
（ｆ）Ｒ５およびＲ６は、それが結合する炭素原子と一緒になって、環内に１つ以上のヘテロ原子を任意に含む、置換または非置換の環を形成する、
（ｇ）Ｒ５またはＲ６は、それが結合する炭素原子、Ａｒ２のいくつかの炭素と一緒になって、環内に１つ以上のヘテロ原子を任意に含む、置換または非置換の環を形成する、あるいは
（ｈ）Ｒ５またはＲ６は、それが結合する炭素原子、Ｒ３またはＲ４が結合する炭素原子、この炭素に隣接する芳香環のいくつかの炭素と一緒になって、環内に１つ以上のヘテロ原子を任意に含む、置換または非置換の環を形成する、
Ｒ７およびＲ８は、次の通りであり、
（ａ）Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、置換または非置換アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アシルオキシ、アリールアシルオキシ、ヘテロアリールアシルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アシルアミノ、アリールアシルアミノ、ヘテロアリールアシルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アシル、アリールアシル、ヘテロアリールアシル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、ヒドロキシスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アミノスルホニル、置換アミノスルホニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、カルバモイル、置換カルバモイル、ハロゲン、シアノ、イソシアノ、およびニトロからなる群から選択される、
（ｂ）Ｒ７およびＲ８は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、環内に１つ以上のヘテロ原子を任意に含む、置換または非置換の環を形成する、
（ｃ）Ｒ７は、それが結合する炭素原子、この炭素に隣接する芳香環のいくつかの炭素と一緒になって、環内に１つ以上のヘテロ原子を任意に含む、置換または非置換の環を形成する、
（ｄ）Ｒ７は、それが結合する炭素原子、Ｒ８が結合する炭素原子、Ａｒ２のいくつかの炭素と一緒になって、環内に１つ以上のヘテロ原子を任意に含む、置換または非置換の環を形成する、
（ｅ）Ｒ８は、それが結合する炭素原子、Ａｒ２のいくつかの炭素と一緒になって、環内に１つ以上のヘテロ原子を任意に含む、置換または非置換の環を形成する、あるいは、
（ｆ）Ｒ８は、それが結合する炭素原子、Ｒ７が結合する炭素原子、この炭素に隣接する芳香環のいくつかの炭素と一緒になって、環内に１つ以上のヘテロ原子を任意に含む、置換または非置換の環を形成する、
Ａｒ１およびＡｒ２は、独立して、（非）置換アリールまたはヘテロアリールである。
【００１２】
本発明はまた、式Ｉの化合物と、１つ以上の薬学的に許容される成分または賦形剤とを含む薬学的製剤を提供する。
【００１３】
本発明は、さらに、ウイルス感染症またはそれと関連する疾患の治療または予防のための方法であって、それを必要とする哺乳動物に、治療有効量で式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法を提供する。
【００１４】
本発明はまた、以下の一般式ＩＩを有する化合物またはその薬学的に許容される塩を提供し、
【化２】
2015517976.tif 000003
式中、Ｅは、独立して、Ｎ、Ｎ＋−Ｏ−、またはＣ−Ｒであり、Ｇ、Ｌ、Ｍ、およびＱは、独立して、ＮまたはＣ−Ｒであり、ＪおよびＫは、独立して、ＮまたはＣであるが、但し、ｎ＝０のとき、ＥおよびＪは、いずれもＮであり得ないことを条件とし、
Ｒは、水素、置換または非置換アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アシルオキシ、アリールアシルオキシ、ヘテロアリールアシルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アシルアミノ、アリールアシルアミノ、ヘテロアリールアシルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アシル、アリールアシル、ヘテロアリールアシル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、ヒドロキシスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アミノスルホニル、置換アミノスルホニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、カルバモイル、置換カルバモイル、ハロゲン、シアノ、イソシアノ、およびニトロからなる群から選択され、
Ｒ’は、次の通りであり、
（ａ）Ｒ’は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、アシル、アリールアシル、ヘテロアリールアシル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、ヒドロキシスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アミノスルホニル、置換アミノスルホニル、アルコキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、カルバモイル、および置換カルバモイルからなる群から選択される、
（ｂ）Ｒ’は、それが結合する窒素原子、Ｒ１およびＲ２が結合する炭素原子、Ｒ１またはＲ２と一緒になって、環内に１つ以上のヘテロ原子を任意に含む、置換または非置換の環を形成する、
（ｃ）Ｒ’は、それが結合する窒素原子、Ｒ１およびＲ２が結合する炭素原子、Ａｒ２のいくつかの炭素と一緒になって、環内に１つ以上のヘテロ原子を任意に含む、置換または非置換の環を形成する、あるいは、
（ｄ）Ｒ’は、それが結合する窒素原子、この窒素に隣接する芳香環のいくつかの炭素と一緒になって、環内に１つ以上のヘテロ原子を任意に含む、置換または非置換の環を形成する、
Ｒ１およびＲ２は、次の通りであり、
（ａ）Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、アシル、アリールアシル、ヘテロアリールアシル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、ヒドロキシスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アミノスルホニル、置換アミノスルホニル、アルコキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、カルバモイル、および置換カルバモイルからなる群から選択される、
（ｂ）Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、環内に１つ以上のヘテロ原子を任意に含む、置換または非置換の環を形成する、
（ｃ）Ｒ１またはＲ２は、それが結合する炭素原子、この炭素に隣接する窒素、およびこの窒素に隣接する芳香環のいくつかの炭素と一緒になって、環内に１つ以上のヘテロ原子を任意に含む、置換または非置換の環を形成する、あるいは、
（ｄ）Ｒ１またはＲ２は、それが結合する炭素原子、Ａｒ２のいくつかの炭素と一緒になって、環内に１つ以上のヘテロ原子を任意に含む、置換または非置換の環を形成する、
ｎは、０〜４の整数であり、
Ａｒ１およびＡｒ２は、独立して、（非）置換アリールまたはヘテロアリールである。
【００１５】
本発明は、さらに、式ＩＩの化合物と、１つ以上の薬学的に許容される成分または賦形剤とを含む薬学的製剤を提供する。
【００１６】
本発明はまた、ウイルス感染症またはそれと関連する疾患の治療または予防のための方法であって、それを必要とする哺乳動物に、治療有効量で式ＩＩの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法を提供する。
【００１７】
本発明の他の目的および利点は、以下の説明および添付の特許請求の範囲から明らかとなろう。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
本発明の化合物には、以下の式Ｉのものである化合物またはその薬学的に許容される塩が含まれ、
【化３】
2015517976.tif 000004
式中、ＸはＣ−Ｄ−Ａ−Ａｒ２であり、Ｌが、独立して、ＮもしくはＣ−Ｒであるか、またはＸは、独立して、ＮもしくはＣ−Ｒであり、ＬがＣ−Ｄ−Ａ−Ａｒ２であり、Ｄ−Ａは、独立して、ＣＲ１Ｒ２−ＮＲ’、Ｓ−ＣＲ１Ｒ２、Ｏ−ＣＲ１Ｒ２、Ｒ３Ｒ４Ｃ−ＣＲ５Ｒ６、Ｒ７Ｃ＝ＣＲ８、およびＣ≡Ｃからなる群から選択され、Ｅ、Ｇ、Ｍ、およびＱは、独立して、ＮまたはＣ−Ｒであり、ＪおよびＫは、独立して、ＮまたはＣであり、
Ｒは、水素、置換または非置換アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アシルオキシ、アリールアシルオキシ、ヘテロアリールアシルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アシルアミノ、アリールアシルアミノ、ヘテロアリールアシルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アシル、アリールアシル、ヘテロアリールアシル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、ヒドロキシスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アミノスルホニル、置換アミノスルホニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、カルバモイル、置換カルバモイル、ハロゲン、シアノ、イソシアノ、およびニトロからなる群から選択され、
Ｒ’は、次の通りであり、
（ａ）Ｒ’は、水素、置換または非置換アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アシルオキシ、アリールアシルオキシ、ヘテロアリールアシルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アシルアミノ、アリールアシルアミノ、ヘテロアリールアシルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アシル、アリールアシル、ヘテロアリールアシル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、ヒドロキシスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アミノスルホニル、置換アミノスルホニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、カルバモイル、置換カルバモイルからなる群から選択される、
（ｂ）Ｒ’は、それが結合する窒素原子、Ａｒ２のいくつかの炭素と一緒になって、環内に１つ以上のヘテロ原子を任意に含む、置換または非置換の環を形成する、
（ｃ）Ｒ’は、それが結合する窒素原子、Ｒ１およびＲ２が結合する炭素原子、Ｒ１またはＲ２と一緒になって、環内に１つ以上のヘテロ原子を任意に含む、置換または非置換の環を形成する、あるいは
ｄ）Ｒ’は、それが結合する窒素原子、Ｒ１およびＲ２が結合する炭素原子、この炭素に隣接する芳香環のいくつかの炭素と一緒になって、環内に１つ以上のヘテロ原子を任意に含む、置換または非置換の環を形成する、
Ｒ１およびＲ２は、次の通りであり、
（ａ）独立して、水素、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、アシル、アリールアシル、ヘテロアリールアシル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、ヒドロキシスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アミノスルホニル、置換アミノスルホニル、アルコキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、カルバモイル、および置換カルバモイルからなる群から選択される、
（ｂ）Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、環内に１つ以上のヘテロ原子を任意に含む、置換または非置換の環を形成する、
（ｃ）Ｒ１またはＲ２は、それが結合する炭素原子、この炭素に隣接する硫黄または酸素原子、この原子に隣接する芳香環のいくつかの炭素と一緒になって、環内に１つ以上のヘテロ原子を任意に含む、置換または非置換の環を形成する、
（ｄ）Ｄ−ＡがＣＲ１Ｒ２−ＮＲのとき、Ｒ１またはＲ２は、それが結合する炭素原子、この炭素に隣接する芳香環のいくつかの炭素と一緒になって、環内に１つ以上のヘテロ原子を任意に含む、置換または非置換の環を形成する、あるいは
（ｅ）Ｒ１またはＲ２は、それが結合する炭素原子、Ｄ−ＡがＣＲ１Ｒ２−ＮＲの場合は窒素原子、Ａｒ２のいくつかの炭素と一緒になって、環内に１つ以上のヘテロ原子を任意に含む、置換または非置換の環を形成する、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は、次の通りであり、
（ａ）Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は、独立して、水素、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、アシル、アリールアシル、ヘテロアリールアシル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、ヒドロキシスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アミノスルホニル、置換アミノスルホニル、アルコキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、カルバモイル、および置換カルバモイルからなる群から選択される、
（ｂ）Ｒ３およびＲ４は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、環内に１つ以上のヘテロ原子を任意に含む、置換または非置換の環を形成する、
（ｃ）Ｒ３またはＲ４は、それが結合する炭素原子と一緒になって、Ｒ５またはＲ６は、それが結合する炭素原子と一緒になって、環内に１つ以上のヘテロ原子を任意に含む、置換または非置換の環を形成する、
（ｄ）Ｒ３またはＲ４は、それが結合する炭素原子、Ｒ５またはＲ６が結合する炭素原子、Ａｒ２のいくつかの炭素と一緒になって、環内に１つ以上のヘテロ原子を任意に含む、置換または非置換の環を形成する、
（ｅ）Ｒ３またはＲ４は、それが結合する炭素原子、この炭素に隣接する芳香環のいくつかの炭素と一緒になって、環内に１つ以上のヘテロ原子を任意に含む、置換または非置換の環を形成する、
（ｆ）Ｒ５およびＲ６は、それが結合する炭素原子と一緒になって、環内に１つ以上のヘテロ原子を任意に含む、置換または非置換の環を形成する、
（ｇ）Ｒ５またはＲ６は、それが結合する炭素原子、Ａｒ２のいくつかの炭素と一緒になって、環内に１つ以上のヘテロ原子を任意に含む、置換または非置換の環を形成する、あるいは
（ｈ）Ｒ５またはＲ６は、それが結合する炭素原子、Ｒ３またはＲ４が結合する炭素原子、この炭素に隣接する芳香環のいくつかの炭素と一緒になって、環内に１つ以上のヘテロ原子を任意に含む、置換または非置換の環を形成する、
Ｒ７およびＲ８は、次の通りであり、
（ａ）Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、置換または非置換アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アシルオキシ、アリールアシルオキシ、ヘテロアリールアシルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アシルアミノ、アリールアシルアミノ、ヘテロアリールアシルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アシル、アリールアシル、ヘテロアリールアシル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、ヒドロキシスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アミノスルホニル、置換アミノスルホニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、カルバモイル、置換カルバモイル、ハロゲン、シアノ、イソシアノ、およびニトロからなる群から選択される、
（ｂ）Ｒ７およびＲ８は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、環内に１つ以上のヘテロ原子を任意に含む、置換または非置換の環を形成する、
（ｃ）Ｒ７は、それが結合する炭素原子、この炭素に隣接する芳香環のいくつかの炭素と一緒になって、環内に１つ以上のヘテロ原子を任意に含む、置換または非置換の環を形成する、
（ｄ）Ｒ７は、それが結合する炭素原子、Ｒ８が結合する炭素原子、Ａｒ２のいくつかの炭素と一緒になって、環内に１つ以上のヘテロ原子を任意に含む、置換または非置換の環を形成する、
（ｅ）Ｒ８は、それが結合する炭素原子、Ａｒ２のいくつかの炭素と一緒になって、環内に１つ以上のヘテロ原子を任意に含む、置換または非置換の環を形成する、あるいは、
（ｆ）Ｒ８は、それが結合する炭素原子、Ｒ７が結合する炭素原子、この炭素に隣接する芳香環のいくつかの炭素と一緒になって、環内に１つ以上のヘテロ原子を任意に含む、置換または非置換の環を形成する、
Ａｒ１およびＡｒ２は、独立して、（非）置換アリールまたはヘテロアリールである。
【００１９】
式Ｉの化合物について好ましくは、ＥおよびＪのそれぞれはＮであり、Ｇ、Ｍ、Ｑ、およびＬのそれぞれはＣ−Ｒであり、ＫはＣであり、Ｄ−ＡはＲ７Ｃ＝ＣＲ８であり、Ｒ７およびＲ８のそれぞれはＨであり、Ｒ７Ｃ＝ＣＲ８内の二重結合は、シス配置を有する。また好ましくは、Ｄ−ＡはＯ−ＣＲ１Ｒ２であり、Ｒ１およびＲ２のそれぞれはＨである。
【００２０】
式Ｉの好ましい化合物にはまた、式Ｉａの化合物が含まれ、
【化４】
2015517976.tif 000005
式中、Ｅ、Ｇ、Ｊ、Ｌ、Ｍ、Ｑ、Ｋ、Ｒ７、Ｒ８、Ａｒ１、およびＡｒ２は、式Ｉにおいて上に定義される通りである。
【００２１】
好ましくは、本発明の式Ｉの化合物は、以下の表１に示される、１−（４−エトキシフェニル）−５−［（Ｅ）−２−（４−エチルフェニル）ビニル］−ベンズイミダゾール、１−（４−エトキシフェニル）−５−［（Ｚ）−２−（４−エチルフェニル）ビニル］−ベンズイミダゾール、５−［（Ｅ）−２−（４−イソプロピルフェニル）ビニル］−１−（４−メトキシフェニル）ベンズイミダゾール、５−［（Ｅ）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ビニル］−１−（４−エトキシフェニル）ベンズイミダゾール、５−［（Ｚ）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ビニル］−１−（４−エトキシフェニル）−ベンズイミダゾール、５−［（Ｅ）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ビニル］−１−（４−イソプロポキシフェニル）−ベンズイミダゾール、５−［（Ｚ）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ビニル］−１−（４−イソプロポキシフェニル）−ベンズイミダゾール、５−［（Ｅ）−２−（４−エチルフェニル）ビニル］−１−（４−イソプロポキシフェニル）−ベンズイミダゾール、５−［（Ｚ）−２−（４−エチルフェニル）ビニル］−１−（４−イソプロポキシフェニル）−ベンズイミダゾール、１−（４−エトキシフェニル）−５−［（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ビニル］ベンズイミダゾール、１−（４−エトキシフェニル）−５−［（Ｚ）−２−［４−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］ビニル］ベンズイミダゾール、１−（４−エトキシフェニル）−５−［（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル］ベンズイミダゾール、１−（４−エトキシフェニル）−５−［（Ｚ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−ビニル］ベンズイミダゾール、１−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシフェニル）−５−［（Ｅ）−２−（４−エチルフェニル）−ビニル］ベンズイミダゾール、１−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシフェニル）−５−［（Ｚ）−２−（４−エチルフェニル）−ビニル］ベンズイミダゾール、１−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシフェニル）−５−［（Ｅ）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ビニル］−ベンズイミダゾール、１−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシフェニル）−５−［（Ｚ）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ビニル］ベンズイミダゾール、１−（５−エトキシ−２−ピリジル）−５−［（Ｅ）−２−（４−エチルフェニル）ビニル］ベンズイミダゾール塩酸塩、１−（５−エトキシ−２−ピリジル）−５−［（Ｚ）−２−（４−エチルフェニル）ビニル］−ベンズイミダゾール塩酸塩、５−［（Ｅ）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ビニル］−１−（５−エトキシ−２−ピリジル）ベンズイミダゾール塩酸塩、５−［（Ｚ）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ビニル］−１−（５−エトキシ−２−ピリジル）ベンズイミダゾール塩酸塩、３−（４−エトキシフェニル）−６−［（Ｅ）−２−（４−エチルフェニル）ビニル］イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、３−（４−エトキシフェニル）−６−［（Ｚ）−２−（４−エチルフェニル）−ビニル］イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、６−［（Ｅ）−２−（４−イソプロピルフェニル）ビニル］−３−（４−メトキシフェニル）イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、６−［（Ｚ）−２−（４−イソプロピルフェニル）ビニル］−３−（４−メトキシフェニル）イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、３−（４−エトキシフェニル）−６−［２−（４−エチルフェニル）−エチニル］イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、１−（４−エトキシフェニル）−５−［２−（４−エチルフェニル）−エチル］ベンズイミダゾール、３−（４−エトキシフェニル）−６−［２−（４−エチルフェニル）−エチル］イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、１−（４−エトキシフェニル）−５−［（４−エチルフェニル）−メトキシ］ベンズイミダゾール、５−［（４−イソプロピルフェニル）メトキシ］−１−（４−メトキシフェニル）ベンズイミダゾール、３−（４−エトキシフェニル）−６−［（４−エチルフェニル）−メトキシ］イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、６−［（４−イソプロピル−フェニル）メトキシ］−３−（４−メトキシフェニル）イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、１−（４−エトキシフェニル）−５−［（４−エチルフェニル）−メチルスルファニル］ベンズイミダゾール、Ｎ−［［１−（４−エトキシフェニル）−ベンズイミダゾール−５−イル］メチル］−４−エチル−アニリン、１−（４−エトキシフェニル）−６−［２−（４−エチルフェニル）−エチル］ベンズイミダゾール、５−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）シクロプロピル］−１−（４−イソプロポキシフェニル）−ベンズイミダゾール、４−［（Ｚ）−２−［１−（４−イソプロポキシフェニル）−ベンズイミダゾール−５−イル］ビニル］安息香酸メチル、２−［４−［（Ｚ）−２−［１−（４−イソプロポキシフェニル）ベンズイミダゾール−５−イル］ビニル］フェニル］−プロパン−２−オール、５−［（Ｚ）−２−［４−（１−フルオロ−１−メチル−エチル）フェニル］ビニル］−１−（４−イソプロポキシ−フェニル）ベンズイミダゾール、５−［（Ｚ）−２−（４−イソプロペニルフェニル）−ビニル］−１−（４−イソプロポキシフェニル）−ベンズイミダゾール、５−［４−［（Ｚ）−２−［１−（４−イソプロポキシフェニル）ベンズイミダゾール−５−イル］ビニル］フェニル］ノナン−５−オール、２−［４−［（Ｚ）−２−［１−（５−イソプロポキシ−２−ピリジル）ベンズイミダゾール−５−イル］ビニル］フェニル］プロパン−２−オール、１−（４−イソプロポキシフェニル）−５−［（Ｚ）−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）フェニル］ビニル］ベンズイミダゾール、３−［４−［（Ｚ）−２−［１−（４−イソプロポキシフェニル）ベンズイミダゾール−５−イル］ビニル］フェニル］プロパナール、４−［（Ｚ）−２−［１−（４−イソプロポキシフェニル）ベンズイミダゾール−５−イル］ビニル］安息香酸、１，１，１−トリフルオロ−２−［４−［（Ｚ）−２−［１−（４−イソプロポキシフェニル）ベンズイミダゾール−５−イル］ビニル］フェニル］プロパン−２−オール、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−［４−［（Ｚ）−２−［１−（４−イソプロポキシフェニル）ベンズイミダゾール−５−イル］ビニル］フェニル］プロパン−２−オール、１−［４−［（Ｚ）−２−［１−（４−イソプロポキシフェニル）ベンズイミダゾール−５−イル］ビニル］フェニル］シクロプロパノール、４−［（Ｚ）−２−［１−（４−イソプロポキシフェニル）ベンズイミダゾール−５−イル］ビニル］ベンゾニトリル、２−［４−［（Ｚ）−２−［１−（４−イソプロポキシフェニル）ベンズイミダゾール−５−イル］ビニル］フェニル］ブタン−２−オール、１−［４−［（Ｚ）−２−［１−（４−イソプロポキシフェニル）ベンズイミダゾール−５−イル］ビニル］フェニル］エタノール、１−［４−［（Ｚ）−２−［１−（４−イソプロポキシフェニル）ベンズイミダゾール−５−イル］ビニル］フェニル］シクロブタノール、３−［４−［（Ｚ）−２−［１−（４−イソプロポキシフェニル）ベンズイミダゾール−５−イル］ビニル］フェニル］オキセタン−３−オール、１−［４−［（Ｚ）−２−［１−（４−イソプロポキシフェニル）ベンズイミダゾール−５−イル］ビニル］フェニル］シクロプロパンアミン、２−ヒドロキシ−２−［４−［（Ｚ）−２−［１−（４−イソプロポキシフェニル）ベンズイミダゾール−５−イル］ビニル］フェニル］プロパン酸、１−［４−［（Ｚ）−２−［１−（４−イソプロポキシフェニル）ベンズイミダゾール−５−イル］ビニル］フェニル］シクロペンタノール、１−［４−［（Ｚ）−２−［１−（４−イソプロポキシフェニル）ベンズイミダゾール−５−イル］ビニル］フェニル］シクロヘキサノール、３−［４−［（Ｚ）−２−［１−（４−イソプロポキシフェニル）ベンズイミダゾール−５−イル］ビニル］フェニル］アゼチジン−３−オール、４−［４−［（Ｚ）−２−［１−（４−イソプロポキシフェニル）ベンズイミダゾール−５−イル］ビニル］フェニル］テトラヒドロピラン−４−オール、２−［４−［（Ｚ）−２−［１−（４−イソプロポキシフェニル）ベンズイミダゾール−５−イル］ビニル］フェニル］プロパン−２−アミン、および２−［４−［（Ｚ）−２−［１−（４−エトキシフェニル）ベンズイミダゾール−５−イル］ビニル］フェニル］プロパン−２−オールからなる群から選択される。
【００２２】
より好ましくは、式Ｉの化合物は、５−［（Ｚ）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ビニル］−１−（４−イソプロポキシフェニル）−ベンズイミダゾール、１−（４−エトキシフェニル）−５−［（４−エチルフェニル）−メトキシ］ベンズイミダゾール、および２−［４−［（Ｚ）−２−［１−（４−イソプロポキシフェニル）ベンズイミダゾール−５−イル］ビニル］フェニル］−プロパン−２−オールからなる群から選択される。
【表１−１】
2015517976.tif 000006
【表１−２】
2015517976.tif 000007
【表１−３】
2015517976.tif 000008
【表１−４】
2015517976.tif 000009
【表１−５】
2015517976.tif 000010
【表１−６】
2015517976.tif 000011
【表１−７】
2015517976.tif 000012
【表１−８】
2015517976.tif 000013
【表１−９】
2015517976.tif 000014
【表１−１０】
2015517976.tif 000015
【表１−１１】
2015517976.tif 000016
【表１−１２】
2015517976.tif 000017
【表１−１３】
2015517976.tif 000018
【表１−１４】
2015517976.tif 000019
【表１−１５】
2015517976.tif 000020
【００２３】
本発明の化合物は、以下の一般式ＩＩのものである化合物またはその薬学的に許容される塩を含み、
【化５】
2015517976.tif 000021
式中、Ｅは、独立して、Ｎ、Ｎ＋−Ｏ−、またはＣ−Ｒであり、Ｇ、Ｌ、Ｍ、およびＱは、独立して、ＮまたはＣ−Ｒであり、ＪおよびＫは、独立して、ＮまたはＣであるが、但し、ｎ＝０のとき、ＥおよびＪは、いずれもＮであり得ないことを条件とし、
Ｒは、水素、置換または非置換アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アシルオキシ、アリールアシルオキシ、ヘテロアリールアシルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アシルアミノ、アリールアシルアミノ、ヘテロアリールアシルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アシル、アリールアシル、ヘテロアリールアシル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、ヒドロキシスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アミノスルホニル、置換アミノスルホニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、カルバモイル、置換カルバモイル、ハロゲン、シアノ、イソシアノ、およびニトロからなる群から選択され、
Ｒ’は、次の通りであり、
（ａ）Ｒ’は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、アシル、アリールアシル、ヘテロアリールアシル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、ヒドロキシスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アミノスルホニル、置換アミノスルホニル、アルコキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、カルバモイル、および置換カルバモイルからなる群から選択される、
（ｂ）Ｒ’は、それが結合する窒素原子、Ｒ１およびＲ２が結合する炭素原子、Ｒ１またはＲ２と一緒になって、環内に１つ以上のヘテロ原子を任意に含む、置換または非置換の環を形成する、
（ｃ）Ｒ’は、それが結合する窒素原子、Ｒ１およびＲ２が結合する炭素原子、Ａｒ２のいくつかの炭素と一緒になって、環内に１つ以上のヘテロ原子を任意に含む、置換または非置換の環を形成する、あるいは、
（ｄ）Ｒ’は、それが結合する窒素原子、この窒素に隣接する芳香環のいくつかの炭素と一緒になって、環内に１つ以上のヘテロ原子を任意に含む、置換または非置換の環を形成する、
Ｒ１およびＲ２は、次の通りであり、
（ａ）Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、アシル、アリールアシル、ヘテロアリールアシル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、ヒドロキシスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アミノスルホニル、置換アミノスルホニル、アルコキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、カルバモイル、および置換カルバモイルからなる群から選択される、
（ｂ）Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、環内に１つ以上のヘテロ原子を任意に含む、置換または非置換の環を形成する、
（ｃ）Ｒ１またはＲ２は、それが結合する炭素原子、この炭素に隣接する窒素、およびこの窒素に隣接する芳香環のいくつかの炭素と一緒になって、環内に１つ以上のヘテロ原子を任意に含む、置換または非置換の環を形成する、あるいは、
（ｄ）Ｒ１またはＲ２は、それが結合する炭素原子、Ａｒ２のいくつかの炭素と一緒になって、環内に１つ以上のヘテロ原子を任意に含む、置換または非置換の環を形成する、
ｎは、０〜４の整数であり、
Ａｒ１およびＡｒ２は、独立して、（非）置換アリールまたはヘテロアリールである。
【００２４】
式ＩＩの化合物について好ましくは、ＥおよびＫのそれぞれはＮであり、Ｇ、Ｌ、Ｍ、およびＱのそれぞれは、Ｃ−Ｒであり、Ｒは水素であり、ＪはＣである。
【００２５】
好ましくは、本発明の式ＩＩの化合物は、以下の表２に示される、３−［（４−エトキシフェニル）メチル］−Ｎ−［（４−エチルフェニル）−メチル］イミダゾ−［４，５−ｂ］ピリジン−６−アミン、１−（４−エトキシフェニル）−Ｎ−［（４−エチルフェニル）−メチル］インドール−５−アミン、３−（４−エトキシフェニル）−Ｎ−［（４−エチルフェニル）−メチル］−１Ｈ−インドール−６−アミン、３−（４−エトキシフェニル）−Ｎ−［（４−エチルフェニル）−メチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−アミン、１−（４−エトキシフェニル）−Ｎ−［（４−エチルフェニル）−メチル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−アミン、および１−（４−エトキシフェニル）−Ｎ−［（４−エチルフェニル）−メチル］−３−オキシド−ベンズイミダゾール−３−イウム−５−アミンからなる群から選択される。
【表２−１】
2015517976.tif 000022
【表２−２】
2015517976.tif 000023
【００２６】
本発明の方法は、ウイルス感染症またはそれと関連する疾患の治療または予防のためのものであり、それを必要とする哺乳動物に、治療有効量で上述の式ＩまたはＩＩの化合物を投与することを含む。
【００２７】
好ましくは、哺乳動物はヒトであり、ウイルス感染症はアレナウイルス感染症である。より好ましくは、アレナウイルスウイルスは、ラッサ、フニン、マチュポ、グアナリト、サビア、ホワイトウォーターアロヨ、チャパレ、ＬＣＭＶ、ＬＣＭＶ様ウイルス、例えばダンデノング、タカリベ、およびピチンデからなる群から選択される。
【００２８】
好ましくは、ウイルス感染症は、ラッサ熱、アルゼンチン出血熱、ボリビア出血熱、およびベネズエラ出血熱からなる群から選択される状態と関連する。最も好ましくは、ウイルス感染症は、ラッサ熱と関連する。
【００２９】
本発明の方法はまた、ａ）リバビリンもしくはシドフォビル等の他の抗ウイルス薬、ｂ）ワクチン、および／またはｃ）インターフェロンもしくはペグ化インターフェロンの共投与を含み得る。
【００３０】
定義
この詳細な説明に従って、以下の略語および定義を適用する。本明細書に使用される際、単数形「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、および「その（ｔｈｅ）」は、文脈により別途明確に示されない限り、複数形の参照物を含むことに留意されたい。
【００３１】
本明細書で考察される刊行物は、単にそれらの開示のために提供される。本明細書には、これらの刊行物が先行することに関する承認とみなされるべきものはない。さらに、提供される刊行物の日付は、実際の刊行日とは異なる場合があり、これらは、独立して確認する必要があり得る。
【００３２】
ある範囲の値が提供される場合、間にある各値が包含される。これらのより小さい範囲の上限および下限は、独立して、この小さい範囲に含まれ、示される範囲内で任意の具体的に除外される限界値の対象となる場合がある。示される範囲が、限界値の一方または両方を含む場合、含まれる限界値のいずれか両方を除外した範囲もまた、本発明に含まれる。記載される範囲内に含まれるあらゆる値もまた、企図される。
【００３３】
別途定義されない限り、本明細書に使用される全ての技術および科学用語は、当業者によって広く理解されているものと同じ意味を有する。さらに、本明細書に記載されるものに類似または同等であるいずれの方法および材料も、実施および試験に使用することができる。本明細書に言及される全ての刊行物は、その刊行物が引用される、関連する方法および／または材料を開示および説明するために、参照により本明細書に組み込まれる。
【００３４】
「患者」または「対象」は、任意の哺乳動物を含むことを意味する。治療の目的で、「哺乳動物」とは、ヒト、ラット、マウス、およびモルモットを含む実験動物、家畜および飼育動物、ならびにイヌ、ウマ、ネコ、ウシ等の動物園、競技、または愛玩動物を含むがこれらに限定されない、哺乳動物として分類されるあらゆる動物を指す。
【００３５】
本明細書に使用される「効能」という用語は、特定の治療レジメの有効性を指す。効能は、薬剤に応答した疾患経過の変化に基づいて測定することができる。
【００３６】
長期的治療レジメの文脈で本明細書に使用される「成功」という用語は、特定の治療レジメの有効性を指す。これには、効能、毒性（例えば、製剤または投薬単位の副作用および患者の耐容性）、患者コンプライアンス等のバランスが含まれる。長期的投与レジメが「成功した」とみなされるためには、患者看護および効能の異なる側面のバランスをとり、望ましい患者転帰をもたらすことが必要である。
【００３７】
「治療すること」、「治療」等の用語は、所望される薬理学的および生理学的効果を得ることを指して、本明細書に使用される。効果は、疾患、その症状、もしくは状態を予防もしくは部分的に予防するという点で、予防的であってもよく、および／または疾患、状態、症状、もしくはその疾患に起因する有害作用の部分的もしくは完全な治癒という点で、治療的であってもよい。本明細書に使用される際、「治療」という用語は、ヒト等の哺乳動物における疾患のあらゆる治療を含み、（ａ）疾患を罹患する傾向にあり得るが、依然としてそれを有すると診断されていない対象において、疾患が発生することを予防すること、すなわち、疾患を罹患する傾向にあり得るが、依然として疾患の症状を経験していないか、または呈していない対象において、疾患の臨床症状が発症させないこと、（ｂ）疾患を阻害すること、すなわち、疾患またはその臨床症状の発症を停止または低減すること、ならびに（ｃ）疾患を緩和すること、すなわち、疾患および／またはその症状もしくは状態の軽減をもたらすことを含む。病的炎症に関連する疾患を患う患者の治療が企図される。長期間にわたる病的炎症に起因する、および／または長期間にわたり生体系に存在する不適切な炎症への生理学的応答によって引き起こされる、有害作用の予防、阻害、または緩和もまた、企図される。
【００３８】
本明細書に使用される際、「アシル」とは、Ｈ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−、置換アルキル−Ｃ（Ｏ）−、アルケニル−Ｃ（Ｏ）−、置換アルケニル−Ｃ（Ｏ）−、アルキニル−Ｃ（Ｏ）−、置換アルキニル−Ｃ（Ｏ）−、シクロアルキルＣ−（Ｏ）−、置換シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、アリール−Ｃ（Ｏ）−、置換アリール−Ｃ（Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−、置換ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）、複素環−Ｃ（Ｏ）−、および置換複素環−Ｃ（Ｏ）−基を指し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環は、本明細書に定義される通りである。
【００３９】
「アルキルアミノ」は、−ＮＲＲ基を指し、式中、各Ｒは、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環からなる群から選択され、各Ｒは、窒素原子と一緒になって複素環式または置換複素環式環を形成するように結合され、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環は、本明細書に定義される通りである。
【００４０】
「アルケニル」は、好ましくは、２〜１０個の炭素原子を有し、より好ましくは、２〜６個の炭素原子を有し、少なくとも１個、好ましくは、１〜２個のアルケニル不飽和部位を有する、アルケニル基を指す。
【００４１】
「アルコキシ」は、「アルキル−Ｏ−」基を指し、例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉｓｏ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、１，２−ジメチルブトキシ等が含まれる。
【００４２】
「アルキル」は、１〜１０個の炭素原子、あるいは１〜６個の炭素原子を有する、直鎖または分岐鎖のアルキル基を指す。この用語は、メチル、ｔ−ブチル、ｎ−ヘプチル、オクチル等に例示される。
【００４３】
「アミノ」とは、−ＮＨ２基を指す。
【００４４】
「アリール」または「Ａｒ」とは、単一の環（例えば、フェニル）または複数の縮合環（例えば、ナフチルもしくはアントリル）を有する６〜１４個の炭素原子の不飽和芳香環炭素環式基を指し、この縮合環は、芳香族である場合もそうでない場合もあるが（例えば、２−ベンゾオキサゾリノン、２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン等）、但し、結合点は芳香環原子を通してであることを条件とする。
【００４５】
「置換アリール」は、ヒドロキシ、アシル、アシルアミノ、チオカルボニルアミノ、アシルオキシ、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アミジノ、アルキルアミジノ、チオアミジノ、アミノ、アミノアシル、アミノカルボニルオキシ、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、オキセタン、置換ヘテロアリールオキシ、複素環オキシ、置換複素環オキシ、カルボキシル、カルボキシルアルキル、カルボキシル−置換アルキル、カルボキシル−シクロアルキル、カルボキシル−置換シクロアルキル、カルボキシルアリール、カルボキシル−置換アリール、カルボキシルヘテロアリール、カルボキシル−置換ヘテロアリール、カルボキシル複素環、カルボキシル−置換複素環、カルボキシルアミド、シアノ、チオール、チオアルキル、置換チオアルキル、チオアリール、置換チオアリール、チオヘテロアリール、置換チオヘテロアリール、チオシクロアルキル、置換チオシクロアルキル、チオ複素環、置換チオ複素環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、グアニジノ、グアニジノスルホン、ハロ、ニトロ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、複素環オキシ、置換複素環オキシ、オキシカルボニルアミノ、オキシチオカルボニルアミノ、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−置換アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−置換シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アルケニル、−Ｓ（Ｏ）２−置換アルケニル、−Ｓ（Ｏ）２−アリール、−Ｓ（Ｏ）２−置換アリール、−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−置換ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−複素環、−Ｓ（Ｏ）２−置換複素環、−ＯＳ（Ｏ）２−アルキル、−ＯＳ（Ｏ）２−置換アルキル、−ＯＳ（Ｏ）２−アリール、−ＯＳ（Ｏ）２−置換アリール、−ＯＳ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）２−置換ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）２−複素環、−ＯＳ（Ｏ）２−置換複素環、−ＯＳ（Ｏ）２−ＮＲＲ（式中、Ｒは水素もしくはアルキルである）、−ＮＲＳ（Ｏ）２−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換複素環（式中、Ｒは水素またはアルキルである）、モノおよびジアルキルアミノ、モノおよびジ（置換アルキル）アミノ、モノおよびジアリールアミノ、モノおよびジ置換アリールアミノ、モノおよびジヘテロアリールアミノ、モノおよびジ置換ヘテロアリールアミノ、モノおよびジ複素環アミノ、モノおよびジ置換複素環アミノ、非対称ジ置換アミン（独立して、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環からなる群から選択される異なる置換基を有する）、ならびにＢｏｃ、Ｃｂｚ、ホルミル等の従来の遮断基により遮断されるか、または−ＳＯ２ＮＲＲ（式中、Ｒは水素もしくはアルキルである）で置換される置換アリール上のアミノ基からなる群から選択される、１〜３個の置換基で置換されたアリール基を指す。
【００４６】
「シクロアルキル」は、単一の複素環式環を有する、３〜８個の炭素原子の複素環アルキル基であり、例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロオクチル等が挙げられる。アダマンタニル等、多環のアルキル基は、この定義から除外される。
【００４７】
「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを指す。
【００４８】
「ヘテロアリール」は、２〜１０個の炭素原子、ならびに環またはそのオキシド内に酸素、窒素、および硫黄からなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、芳香族炭素環基を指す。このようなヘテロアリール基は、単一の環（例えば、ピリジルもしくはフリル）または複数の縮合環（例えば、インドリジニルもしくはベンゾチエニル）を有し得、縮合環のうちの１つ以上は、芳香族である場合もそうでない場合もあるが、但し、結合点は芳香環原子を通してであることを条件とする。さらに、ヘテロアリール基のヘテロ原子は、酸化され得る、すなわち、ピリジンＮ−オキシドまたは１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾール等を形成し得る。さらに、この環の炭素原子は、オキソ（＝Ｏ）で置換され得る。「ヘテロアリール内に２つの窒素原子を有するヘテロアリール環」という用語は、２つの、かつ２つのみの窒素原子をヘテロアリール環内に有し、１つまたは２つの他のヘテロ原子、例えば、酸素または硫黄をヘテロアリール環内に任意に含有する、ヘテロアリール基を指す。
【００４９】
「置換ヘテロアリール」は、ヒドロキシ、アシル、アシルアミノ、チオカルボニルアミノ、アシルオキシ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アミジノ、アルキルアミジノ、チオアミジノ、アミノ、アミノアシル、アミノカルボニルオキシ、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、複素環オキシ、置換複素環オキシ、カルボキシル、カルボキシルアルキル、カルボキシル−置換アルキル、カルボキシル−シクロアルキル、カルボキシル−置換シクロアルキル、カルボキシルアリール、カルボキシル−置換アリール、カルボキシルヘテロアリール、カルボキシル−置換ヘテロアリール、カルボキシル複素環、カルボキシル−置換複素環、カルボキシルアミド、シアノ、チオール、チオアルキル、置換チオアルキル、チオアリール、置換チオアリール、チオヘテロアリール、置換チオヘテロアリール、チオシクロアルキル、置換チオシクロアルキル、チオ複素環、置換チオ複素環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、グアニジノ、グアニジノスルホン、ハロ、ニトロ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、複素環オキシ、置換複素環オキシ、オキシカルボニルアミノ、オキシチオカルボニルアミノ、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−置換アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−置換シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アルケニル、−Ｓ（Ｏ）２−置換アルケニル、−Ｓ（Ｏ）２−アリール、−Ｓ（Ｏ）２−置換アリール、−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−置換ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−複素環、−Ｓ（Ｏ）２−置換複素環、−ＯＳ（Ｏ）２−アルキル、−ＯＳ（Ｏ）２−置換アルキル、−ＯＳ（Ｏ）２−アリール、−ＯＳ（Ｏ）２−置換アリール、−ＯＳ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）２−置換ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）２−複素環、−ＯＳ（Ｏ）２−置換複素環、−ＯＳＯ２−ＮＲＲ（式中、Ｒは水素またはアルキルである）、−ＮＲＳ（Ｏ）２−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換複素環（式中、Ｒは水素もしくはアルキルである）、モノおよびジアルキルアミノ、モノおよびジ（置換アルキル）アミノ、モノおよびジアリールアミノ、モノおよびジ置換アリールアミノ、モノおよびジヘテロアリールアミノ、モノおよびジ置換ヘテロアリールアミノ、モノおよびジ複素環アミノ、モノおよびジ置換複素環アミノ、非対称ジ置換アミン（独立して、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環からなる群から選択される、異なる置換基を有する）、ならびにＢｏｃ、Ｃｂｚ、ホルミル等の従来の遮断基によって遮断されるか、または−ＳＯ２ＮＲＲ（式中、Ｒは水素もしくはアルキルである）で置換される、置換アリール上のアミノ基からなる群から選択される、１〜３個の置換基で置換されたヘテロアリール基を指す。
【００５０】
「スルホニル」とは、−Ｓ（Ｏ）２Ｒの基を指し、Ｒは、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環からなる群から選択され、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環は、本明細書に定義される通りである。
【００５１】
「任意に置換される」とは、列挙された基が、非置換であり得るか、または列挙された基が置換され得ることを意味する。
【００５２】
「薬学的に許容される担体」とは、概して、安全であり、非毒性であり、生物学的にもそれ以外にも望ましくないことのない、薬学的組成物または製剤を調製するのに有用な担体を意味し、家畜への使用ならびにヒトの医薬的使用に許容される担体を含む。
【００５３】
「薬学的に許容されるカチオン」とは、薬学的に許容される塩のカチオンを指す。
【００５４】
「薬学的に許容される塩」とは、生物学的にもそれ以外にも望ましくないことのない、化合物の生物学的有効性および特性を保持する塩を指す。薬学的に許容される塩は、化合物の薬学的に許容される塩を指し、この塩は、当該技術分野で周知の種々の有機および無機態イオンに由来し、単なる例として、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウム等を含み、分子が塩基性の官能性を有する場合、塩酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、メシル酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩等の有機または無機酸の塩を含む。
【００５５】
薬学的に許容される塩基付加塩は、無機および有機塩基から調製することができる。無機塩基に由来する塩には、単なる例として、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、およびマグネシウムの塩が挙げられる。有機塩基に由来する塩には、一級、二級、および三級アミンの塩、例えば、アルキルアミン、ジアルキルアミン、トリアルキルアミン、置換アルキルアミン、ジ（置換アルキル）アミン、トリ（置換アルキル）アミン、アルケニルアミン、ジアルケニルアミン、トリアルケニルアミン、置換アルケニルアミン、ジ（置換アルケニル）アミン、トリ（置換アルケニル）アミン、シクロアルキルアミン、ジ（シクロアルキル）アミン、トリ（シクロアルキル）アミン、置換シクロアルキルアミン、ジ置換シクロアルキルアミン、トリ置換シクロアルキルアミン、シクロアルケニルアミン、ジ（シクロアルケニル）アミン、トリ（シクロアルケニル）アミン、置換シクロアルケニルアミン、ジ置換シクロアルケニルアミン、トリ置換シクロアルケニルアミン、アリールアミン、ジアリールアミン、トリアリールアミン、ヘテロアリールアミン、ジヘテロアリールアミン、トリヘテロアリールアミン、複素環アミン、ジ複素環アミン、トリ複素環アミン、ジアミンとトリアミンとの混合（アミン上の置換基のうちの少なくとも２つが異なり、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、複素環等からなる群から選択される）が挙げられるが、これらに限定されない。２つまたは３つの置換基がアミノ窒素と一緒になって複素環またはヘテロアリール基を形成する、アミンもまた含まれる。
【００５６】
好適なアミンの例には、単なる例として、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリ（ｉｓｏ−プロピル）アミン、トリ（ｎ−プロピル）アミン、エタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、トロメタミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、Ｎ−アルキルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン等が挙げられる。他のカルボン酸誘導体、例えば、カルボキサミド、低級アルキルカルボキサミド、ジアルキルカルボキサミド等を含む、カルボン酸アミドが有用であろうこともまた理解されたい。
【００５７】
薬学的に許容される酸付加塩は、無機および有機酸から調製することができる。無機酸に由来する塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等が挙げられる。有機酸に由来する塩には、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸等が挙げられる。
【００５８】
化合物は、プロドラッグとして作用し得る。プロドラッグとは、このようなプロドラッグを哺乳動物対象に投与した際に、インビボで活性な親薬物を放出する任意の化合物を意味する。プロドラッグは、存在する官能基の修飾を、この修飾がインビボで切断されて親化合物を放出するような様式で行うことによって調製される。プロドラッグは、ヒドロキシ、アミノ、またはスルフヒドリル基が、インビボで切断されて、それぞれ、遊離ヒドロキシル、アミノ、スルフヒドリル基を生成することができる、任意の基と結合された化合物を含む。プロドラッグの例には、ヒドロキシ官能基のエステル（例えば、酢酸、ギ酸、および安息香酸誘導体）、カルバメート（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−カルボニル）等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５９】
疾患を「治療すること」またはその「治療」には、
（１）  疾患を予防すること、すなわち、疾患に暴露されるかもしくはそれを罹患する傾向にあり得るが、依然として疾患の症状を経験していないか、もしくは呈していない哺乳動物において、臨床症状を発症させないこと、
（２）  疾患を阻害すること、すなわち、疾患もしくはその臨床症状の発症を停止または低減すること、または
（３）  疾患を緩和すること、すなわち、疾患もしくはその臨床症状の軽減をもたらすこと、が挙げられる。
【００６０】
「治療有効量」とは、疾患を治療するために哺乳動物に投与した際に、疾患のこのような治療を達成するのに十分である、化合物の量を意味する。「治療有効量」は、化合物、疾患、およびその重症度、ならびに治療される哺乳動物の年齢、体重等に応じて変動するであろう。
【００６１】
化合物の合成
化合物は、複数の多岐にわたる合成経路を介して容易に調製され、具体的な経路は、化合物調製の容易さ、出発物質の商用的可用性等に関して選択される。
【００６２】
化合物は、以下の一般的な方法および手順を用いて、容易に利用可能な出発物質から調製することができる。プロセス条件（すなわち、反応温度、時間、反応物質のモル比、溶媒、圧力等）が与えられる場合、別途示されない限り、他のプロセス条件もまた使用可能であることを理解されたい。最適な反応条件は、使用される具体的な反応物質または溶媒によって異なり得るが、このような条件は、当業者によって、日常的な最適化手順により決定され得る。
【００６３】
さらに、当業者に明らかなように、従来的な保護基が、ある特定の官能基が所望されない反応を受けることを防ぐために必要とされる場合がある。種々の官能基に対する好適な保護基、ならびに特定の官能基の保護および脱保護に好適な条件は、当該技術分野で周知である。例えば、多数の保護基が、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９１、および本明細書に引用される参考文献に記載されている。
【００６４】
さらに、本化合物は、１つ以上のキラル中心を含有し得る。したがって、所望される場合、このような化合物は、純粋な立方異性体として、すなわち、個々のエナンチオマーもしくはジアステレオマーとして、または立方異性体富化混合物として、調製または単離することができる。別途示されない限り、全てのこのような立方異性体（および富化混合物）が含まれる。純粋な立方異性体（または富化混合物）は、例えば、当該技術分野で周知の光学的に活性な出発物質または立体選択的試薬を用いて調製することができる。あるいは、このような化合物のラセミ混合物は、例えば、キラルカラムクロマトグラフィー、キラル分解剤等を用いて分離することができる。
【００６５】
別途示されない限り、生成物がキラル中心を含有する場合、それらは、Ｒ、Ｓエナンチオマーの混合物である。しかしながら、キラル生成物が望ましい場合、Ｒ、Ｓ混合物からエナンチオマーを分離して一方または他方の立体異性体を提供する精製技術を介して、キラル生成物を得ることができる。このような技術は、当該技術分野で既知である。
【００６６】
化合物は、インビボで上述の化合物に変換する（例えば、加水分解、代謝等）プロドラッグとして提供されてもよい。
【００６７】
化合物の薬学的製剤
一般に、化合物は、これらの化合物に許容される投与形式のいずれかによって、治療有効量で投与される。化合物は、経口、非経口（例えば、皮下、硬膜下、静脈内、筋肉内、髄腔内、腹腔内、脳内、動脈内、または病巣内の投与経路）、局所、鼻腔内、限局（例えば、外科適用または外科的坐剤）、直腸内、および肺内（例えば、エアロゾル、吸入、または粉末）を含むがこれらに限定されない、種々の経路によって投与され得る。したがって、これらの化合物は、注入および経口組成物のいずれとしても有効である。化合物は、注射またはボーラス注入によって、連続的に投与してもよい。
【００６８】
化合物、すなわち、活性成分の実際の量は、疾患、すなわち、治療される状態または疾患の重症度、対象の年齢および相対的健康、使用される化合物の効力、投与の経路および形態、ならびに他の要因といった、多数の要因に依存する。
【００６９】
このような化合物の毒性および治療効能は、例えば、ＬＤ５０（集団の５０％に致死である用量）およびＥＤ５０（集団の５０％に対して治療的に有効な用量）を判定するための、細胞培養物または実験動物における標準的な薬学的手順によって判定することができる。毒性作用および治療効果の間の用量比が、治療指標であり、これは、ＬＤ５０／ＥＤ５０として表すことができる。
【００７０】
細胞培養アッセイおよび動物研究から得られたデータは、ヒトでの使用のための投薬量範囲の考案に使用することができる。このような化合物の投薬量は、毒性をほとんど有さないか全く有さない、ＥＤ５０を含む循環濃度の範囲内に含まれる。投薬量は、用いられる投薬形態および利用される投与経路に応じて、この範囲内で変動し得る。使用されるいずれの化合物についても、治療有効用量は、まず、細胞培養物アッセイから推定することができる。用量は、細胞培養物において判定されるＩＣ５０（すなわち、症状の半最大阻害を達成する試験化合物の濃度）を含む、循環血漿濃度範囲を達成するように、動物モデルにおいて考案してもよい。このような情報を使用して、ヒトにおける有用な用量をより正確に判定することができる。血漿内のレベルは、例えば、高速液体クロマトグラフィーによって測定することができる。
【００７１】
患者に投与される薬学的組成物の量は、投与されるもの、予防または治療といった投与の目的、患者の状態、投与の様式等に応じて変動するであろう。治療適用では、組成物は、既に疾患を患う患者に、疾患およびその合併症の症状を治癒または部分的に停止させるのに十分な量で投与される。これを達成するのに適切な量は、「治療有効用量」として定義される。この用途に有効な量は、治療されている疾患症状、ならびに炎症の重症度、患者の年齢、体重、および一般状態等といった要因に応じた担当医師の判断によって決まる。
【００７２】
患者に投与される組成物は、上に記載された２４個の薬学的組成物の形態である。これらの組成物は、従来の滅菌技術によって滅菌してもよく、または滅菌濾過されてもよい。結果として得られる溶液は、そのまま使用されるようにパッケージ化されているか、または凍結保存されてもよく、凍結保存された調製物は、投与の前に滅菌の水溶性担体と合わせられる。前述の賦形剤、担体、または安定化剤のうちのある特定のものの使用により、結果として薬学的な塩が形成されることが理解される。
【００７３】
活性化合物は、広範な投薬量範囲にわたって有効であり、概して、薬学的または治療的に有効な量で投与される。化合物の治療的投薬量は、例えば、治療が行われる特定の用途、化合物の投与様式、患者の健康および状態、ならびに処方医師の判断に応じて変動し得る。例えば、静脈内投与については、用量は、典型的に、体重１キログラム当たり約０．５ｍｇ〜約１００ｍｇの範囲となろう。有効用量は、インビトロまたは動物モデルの試験システムから導出された用量応答曲線から推定することができる。典型的に、臨床医は、投薬量が所望の効果を達成するものに達するまで、化合物を投与する。
【００７４】
医薬品として用いられる場合、化合物は、通常、薬学的組成物の形態で投与される。薬学的組成物は、１つ以上の薬学的に許容される担体または賦形剤と併せて、上述の化合物のうちの１つ以上を活性成分として含有する。用いられる賦形剤は、典型的に、ヒト対象または他の哺乳動物への投与に好適なものである。組成物を作製する際、活性成分は、通常、賦形剤と混合される、賦形剤によって希釈される、またはカプセル、サシェ、紙、もしくは他の容器の形態であり得る担体の中に封入される。賦形剤が希釈剤の機能を果たす場合、それは、固体、半固体、または液体の物質であり得、これは、活性成分のビヒクル、担体、または媒体の役割を果たす。したがって、組成物は、錠剤、丸剤、粉末、ロゼンジ、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル、懸濁液、エマルジョン、溶液、シロップ、エアロゾル（固体としてまたは液体媒体中）、最大１０重量％の活性化合物を含有する軟膏、軟および硬ゼラチンカプセル、坐剤、滅菌注射溶液、ならびに滅菌分包粉末の形態であり得る。
【００７５】
製剤を調製する際、他の成分と合わせる前に、活性化合物を摩砕して、適切な粒径をもたらすことが必要な場合がある。活性化合物が実質的に不溶性である場合、通常、それを２００メッシュ未満の粒径まで摩砕する。活性化合物が実質的に水溶性である場合、粒径は、通常、製剤中で実質的に均一な分布をもたらすように、摩砕によって例えば約４０メッシュに調節される。
【００７６】
好適な賦形剤のいくつかの例には、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、滅菌水、シロップ、およびメチルセルロースが挙げられる。製剤には、さらに、タルク、ステアリン酸マグネシウム、および鉱油等の滑沢剤；湿潤剤；乳化および懸濁化剤；メチル−およびプロピルヒドロキシ−安息香酸等の保存剤；甘味剤；および香味剤が含まれ得る。本発明の組成物は、当該技術分野で既知の手順を用いることによって、患者への投与の後に、活性成分の即時放出、持続放出、または遅延放出をもたらすように製剤化することができる。
【００７７】
薬学的組成物およびその単位投薬形態中の活性化合物の量は、具体的な用途、様式または導入、特定の化合物の効力、および所望される濃度に応じて、広く変動し得るか、または調節され得る。「単位投薬形態」という用語は、単一の投薬量としてヒト対象または他の哺乳動物に好適な、物理的に分かれた単位を指し、各単位は、好適な薬学的賦形剤と併せて、所望の治療効果をもたらすよう計算された所定の量の活性物質を含有する。
【００７８】
化合物は、非経口投与用に、滅菌生理食塩水溶液等の好適な不活性担体中に製剤化され得る。投与される用量は、投与経路によって決定される。
【００７９】
静注用製剤による治療剤の投与は、医薬業界において周知である。静注用製剤は、単に治療剤が中に溶ける組成物であることの他に、ある特定の性質を有する必要がある。例えば、製剤は、活性成分（複数可）の全体的な安定性を促進する必要があり、さらに、製剤の製造は、費用効果的でなければならない。これらの要因の全てが、静注用製剤の全体的な成功および有用性を最終的に決定する。
【００８０】
薬学的製剤および化合物中に含まれ得る他の補助添加剤は、次の通りである：溶媒：エタノール、グリセロール、プロピレングリコール；安定化剤：ＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）、クエン酸；抗微生物保存剤：ベンジルアルコール、メチルパラベン、プロピルパラベン；緩衝剤：クエン酸／クエン酸ナトリウム、酒石酸水素カリウム、酒石酸水素ナトリウム、酢酸／酢酸ナトリウム、マレイン酸／マレイン酸ナトリウム、フタル酸水素ナトリウム、リン酸／リン酸二水素カリウム、リン酸／リン酸水素二ナトリウム；および浸透圧調節剤：塩化ナトリウム、マンニトール、デキストロース。
【００８１】
緩衝剤の存在は、水溶液ｐＨを約４〜約８の範囲内に維持するために必要である。緩衝系は、通常、弱酸とその可溶性塩との混合物であり、例えば、クエン酸ナトリウム／クエン酸；または二塩基酸のモノカチオンもしくは次カチオン、例えば、酒石酸水素カリウム；酒石酸水素ナトリウム、リン酸／リン酸二水素カリウム、およびリン酸／リン酸水素二ナトリウムである。
【００８２】
使用される緩衝系の量は、（１）所望されるｐＨ、および（２）薬物の量に依存する。一般に、使用される緩衝剤の量は、製剤のｐＨを４〜８の範囲に維持することができる。一般に、薬物に対する緩衝剤（緩衝剤のモルは、緩衝成分、例えば、クエン酸ナトリウムおよびクエン酸を合わせたモルとして取得される）のモル比１：１〜１０：１が使用される。
【００８３】
有用な緩衝剤は、組成物の水溶液のｐＨを４〜６に維持するために十分な、１ｍｌ当たり１〜１５ｍｇのクエン酸に対して、１ｍｌ当たり５〜５０ｍｇのクエン酸ナトリウムの範囲のクエン酸ナトリウム／クエン酸である。
【００８４】
緩衝剤はまた、可溶性金属と、ガラス容器もしくはゴム製のストッパーから浸出し得るか、または通常の水道水中に存在し得る、溶解した金属イオン、例えば、Ｃａ、Ｍｇ、Ｆｅ、Ａｌ、Ｂａとの錯体形成を通じて薬物の沈殿を予防するために存在し得る。この薬剤は、薬物との競合的錯化剤として機能し、可溶性金属錯体を生成し、望ましくない粒子の存在をもたらし得る。
【００８５】
さらに、ヒトの血液と同じ値に浸透圧を調節するための薬剤、例えば、約１〜８ｍｇ／ｍｌの量の塩化ナトリウムの存在が、嘔吐または下痢等の望ましくない副作用をもたらし、関連する血液障害をもたらす可能性のある、静注製剤を投与した際の赤血球の腫脹もしくは収縮を回避するために必要な場合がある。一般には、製剤の浸透圧は、２８２〜２８８ｍＯｓｍ／ｋｇの範囲内であるヒト血液のものと合致し、通常は２８５ｍＯｓｍ／ｋｇであり、これは、０．９％の塩化ナトリウム溶液に対応する浸透圧と同等である。
【００８６】
静注用製剤は、直接的な静脈内注射、すなわち静脈内ボーラスによって投与され得るか、または０．９％の塩化ナトリウム注射または他の適合する注入溶液といった、適切な注入溶液に添加して、注入により投与され得る。
【００８７】
組成物は、好ましくは、単位投薬形態で製剤化され、各投薬量は、約５〜約１００ｍｇ、より通例的には約１０〜約３０ｍｇの活性成分を含有する。「単位投薬形態」という用語は、単一の投薬量としてヒト対象または他の哺乳動物に好適な、物理的に分かれた単位を指し、各単位は、好適な薬学的賦形剤と併せて、所望の治療効果をもたらすよう計算された所定の量の活性物質を含有する。
【００８８】
活性化合物は、広範な投薬量範囲にわたって有効であり、概して、薬学的有効量で投与される。しかしながら、実際に投与される化合物の量は、治療される状態、選択される投与経路、投与される実際の化合物、個々の患者の年齢、体重、および応答、患者の症状の重症性等を含む、関連する状況を考慮して、医師により決定される。
【００８９】
錠剤等の固体組成物を調製するために、主要な活性成分を、薬学的賦形剤と混合して、本発明の化合物の均質な混合物を含有する固体予備製剤組成物を形成する。これらの予備製剤組成物を均質と称する場合、組成物を同等に有効な錠剤、丸剤、およびカプセル等の単位投薬形態に容易に細分割することができるように、活性成分が組成物全体に均一に分散されていることを意味する。この固体予備製剤を、次いで、例えば、０．１〜約２０００ｍｇの活性成分を含有する、上述の種類の単位投薬形態に細分割する。
【００９０】
錠剤または丸剤は、持続作用の利点が得られる投薬形態を提供するように、コーティングされ得るか、またはそうでなければ調合され得る。例えば、錠剤または丸剤は、内部投薬および外部投薬成分を含み得、後者は、前者の外側のエンベロープの形態である。これらの２つの成分は、胃での分解に抵抗し、内部成分が無傷で十二指腸に到達するか、またはその放出を遅らせることを可能にする機能を果たす、腸溶性層によって分離され得る。様々な材料をこのような腸溶性の層またはコーティングに使用することができ、このような材料には、多数のポリマー酸、ならびにポリマー酸とシェラック、セチルアルコール、および酢酸セルロース等の材料との混合物が含まれる。
【００９１】
経口または注射による投与のために新規な組成物を中に組み込むことができる液体形態には、水溶液、好適には香味付けされたシロップ、水性または油性懸濁液、綿実油、ゴマ油、ココナツ油、またはピーナツ油等の食用油で香味付けしたエマルジョン、ならびにエリキシルおよび類似の薬学的ビヒクルが挙げられる。
【００９２】
吸入または吹送のための組成物には、薬学的に許容される水性もしくは有機溶媒、またはそれらの混合物中の溶液および懸濁液、ならびに粉末が挙げられる。液体または固体の組成物は、上に記載された好適な薬学的に許容される賦形剤を含有し得る。不活性ガスの使用によって、薬学的に許容される溶媒中の組成物を噴霧してもよい。噴霧溶液を噴霧デバイスから直接吸い込んでもよく、または噴霧デバイスを、フェイスマスクのテントもしくは間欠的陽圧呼吸機に取り付けてもよい。溶液、懸濁液、または粉末組成物は、製剤を適切な様式で送達するデバイスから投与してもよい。
【００９３】
化合物は、持続放出形態で投与することができる。持続放出調製物の好適な例には、化合物を含有する固体疎水性ポリマーの半透過性マトリクスが挙げられ、このマトリクスは、成形物品、例えば、薄膜、またはマイクロカプセルの形態である。持続放出マトリクスの例には、ポリエステル、ヒドロゲル（例えば、Ｌａｎｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｍａｔｅｒ．Ｒｅｓ．１５：１６７−２７７（１９８１）およびＬａｎｇｅｒ，Ｃｈｅｍ．Ｔｅｃｈ．１２：９８−１０５（１９８２）に記載されるポリ（２−ヒドロキシエチル−メタクリレート）またはポリ（ビニルアルコール））、ポリラクチド（米国特許第３，７７３，９１９号）、Ｌ−グルタミン酸とγエチル−Ｌ−グルタミン酸塩のコポリマー（Ｓｉｄｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒｓ  ２２：５４７−５５６，１９８３）、非分解性エチレン酢酸ビニル（Ｌａｎｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，上記）、分解性乳酸−グリコール酸コポリマー、例えばＬＵＰＲＯＮ  ＤＥＰＯＴ（商標）（すなわち、乳酸−グリコール酸コポリマーおよび酢酸ロイプロリドから構成される注入可能なミクロスフェア）、ならびにポリ−Ｄ−（−）−３−ヒドロキシ酢酸（ＥＰ第１３３，９８８号）が挙げられる。
【００９４】
化合物は、持続放出形態、例えば、デポー注射、埋め込み調製物、または浸透圧ポンプで投与することができ、これらは、活性成分の持続放出を可能にするような様式で製剤化され得る。持続放出製剤のための埋め込み片は、当該技術分野で周知である。埋め込み片は、生分解性または非生分解性ポリマーを用いて、ミクロスフェア、スラブを含むがこれらに限定されないものとして、製剤化され得る。例えば、乳酸および／またはグリコール酸のポリマーにより、宿主に十分に耐容性である浸食ポリマーを形成する。
【００９５】
経皮送達デバイス（「パッチ」）もまた、利用可能である。このような経皮パッチを使用して、制御された量で、化合物の連続的または非連続的注入を提供することができる。薬学的薬剤の送達のための経皮パッチの構成および使用は、当該技術分野で周知である。例えば、１９９１年６月１１日に発行され、参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第５，０２３，２５２号を参照されたい。このようなパッチは、薬学的薬剤の連続的、パルス、またはオンデマンド送達のために構築され得る。
【００９６】
薬学的組成物を脳に導入することが望ましいか、または必要である場合、直接的または間接的配置技法を使用することができる。直接的技法は、通常、薬物送達カテーテルを、宿主の脳室系に配置して血液脳関門をバイパスすることを伴う。生物学的要素を身体の特定の解剖学的領域に輸送するために使用される１つのこのような埋め込み可能な送達系は、米国特許第５，０１１，４７２号に記載され、これは、参照により本明細書に組み込まれる。
【００９７】
間接的技法は、通常、親水性薬物を脂溶性薬物に変換することによって薬物の潜伏化（ｌａｔｅｎｔｉａｔｉｏｎ）をもたらすように、組成物を製剤化することを伴う。潜伏化は、一般に、薬物上に存在するヒドロキシ、カルボニル、スルフェート、および一級アミン基を遮断して、薬物をより脂溶性かつ血液脳関門を通る輸送に適したものにすることを通じて達成される。あるいは、親水性薬物の送達は、一時的に血液脳関門を開くことができる高浸透圧溶液の動脈内注入によって強化することもできる。
【００９８】
血清半減期を強化するためには、化合物を、カプセル封入すること、リポソームの内腔に導入すること、コロイドとして調製することが可能であり、または化合物の血清半減期の延長をもたらす従来の技術を用いてもよい。例えば、それぞれが参照により本明細書に組み込まれる、Ｓｚｏｋａらの米国特許第４，２３５，８７１号、同第４，５０１，７２８号、および同第４，８３７，０２８号に記載のように、種々の方法がリポソームの調製に利用可能である。
【００９９】
薬学的組成物は、種々の薬物送達系での使用に好適である。本発明での使用に好適な製剤は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ，１７ｔｈ  ｅｄ．（１９８５）に見出される。
【０１００】
提供される化合物および薬学的組成物は、ウイルス感染症および関連疾患の治療および予防における生物学的活性を示し、したがって、ヒトを含む哺乳動物における出血熱ウイルス等のウイルス感染症および関連疾患の治療における有用性を有する。
【０１０１】
出血熱ウイルス（ＨＦＶ）は、同様の臨床特徴を有する種々の疾患症状を引き起こす、ＲＮＡウイルスである。生物兵器の可能性が懸念されるＨＦＶには、アレナウイルス科（フニン、マチュポ、グアナリト、サビア、およびラッサ）、フィロウイルス科（エボラおよびマールブルグウイルス）、フラビウイルス科（黄熱、オムスク出血熱、およびキャサヌール森林病ウイルス）、ならびにブニヤウイルス科（リフトバレー熱およびクリミアコンゴ出血熱）が挙げられるが、これらに限定されない。天然に存在するアレナウイルスおよび可能性のある組み換えアレナウイルスは、Ｃｅｎｔｅｒｓ  ｆｏｒ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  ａｎｄ  Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎによると、これらの病原体の中でも、大量の死傷者を出す可能性が最も高いとして、カテゴリＡの病原体リストに含まれている。
【０１０２】
危険因子には、アフリカもしくはアジアへの旅行、動物死体の処理、感染した動物もしくは人物との接触、および／または節足動物による咬傷が挙げられる。アレナウイルスは、感染した血液および／または体分泌液との直接的な接触の後、高度に感染性である。ヒトは、通常、感染した齧歯類との接触、感染した節足動物による咬傷、動物死体との直接接触、感染した齧歯類の排泄物の吸入、および／または齧歯類の排泄物が混入した食物の注入を通じて感染する。タカリベウイルスは、コウモリと関連付けられている。出血熱の空気伝播は、別の形態である。人から人への接触もまた、一部の事例で起こり得る。
【０１０３】
出血熱の全てが、類似の臨床症状を呈する。しかしながら、一般には、臨床症状は、非特異的かつ可変である。潜伏期は、おおよそ７〜１４日間である。発症は、発熱および不快感、頻呼吸、相対的徐脈、低血圧、循環性ショック、結膜感染症、咽頭炎、リンパ節腫脹、脳炎、筋肉痛、背部痛、頭痛、および眩暈、ならびに皮膚の知覚過敏を伴い、徐々に起こる。一部の感染患者は、出血症状を発症しないことがある。
【０１０４】
専門の研究室での診断方法には、抗原捕捉酵素結合免疫吸着法（ＥＬＩＳＡ）による抗原検出、抗体捕捉抗原結合免疫吸着法によるＩｇＭ抗体検出、逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ−ＰＣＲ）、およびウイルス単離が挙げられる。抗原検出（酵素結合免疫吸着法による）および逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応が、急性の臨床状況において最も有用な診断技術である。ウイルス単離は、バイオセーフティレベル４（ＢＳＬ−４）の研究室が必要となるため、有用性は限定される。
【０１０５】
以下の実施例において、略語が上に定義されていない場合は、一般に許容される意味を有する。さらに、全ての温度は、（別途示されない限り）摂氏度である。以下の方法を使用して、以下に記載の化合物を示されるように調製した。
【実施例】
【０１０６】
実施例１−製剤１
次の成分を含有する硬ゼラチンカプセルを調製する。
【数１】
2015517976.tif 000024
【０１０７】
上の成分を混合し、３４０ｍｇの量で硬ゼラチンカプセルに充填する。
【０１０８】
実施例２−製剤２
錠剤処方物を、以下の成分を使用して調製する。
【数２】
2015517976.tif 000025
【０１０９】
構成成分を混合し、圧縮して、それぞれが２４０ｍｇの重さの錠剤を形成する。
【０１１０】
実施例３−製剤３
次の成分を含有する乾燥粉末の吸入用製剤を調製する。
【数３】
2015517976.tif 000026
【０１１１】
活性な混合物をラクトースと混合し、この混合物を、乾燥粉末吸入器具に加える。
【０１１２】
実施例４−製剤４
それぞれが３０ｍｇの活性成分を含有する錠剤を、次のように調製する。
【数４】
2015517976.tif 000027
【０１１３】
活性成分、デンプン、およびセルロースを、米国２０メッシュの篩に通し、十分に混合する。ポリビニルピロリドンの溶液を、結果として得られた粉末と混合し、次いで、これを米国１６メッシュの篩に通す。このようにして得た顆粒を、５０°〜６０℃で乾燥させ、米国１６メッシュの篩に通す。事前に米国３０メッシュの篩に通したカルボキシメチルデンプンナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、およびタルクを、次いで、この顆粒に添加し、これらを、混合した後に打錠機で圧縮して、それぞれが１５０ｍｇの重さの錠剤を得る。
【０１１４】
実施例５−製剤５
それぞれが４０ｍｇの薬剤を含有するカプセルを、次のように作製する。
【数５】
2015517976.tif 000028
【０１１５】
活性成分、セルロース、デンプン、ステアリン酸マグネシウムを混合し、２０米国メッシュの篩に通し、１５０ｍｇの量で硬ゼラチンカプセルに充填する。
【０１１６】
実施例６−製剤６
それぞれが２５ｍｇの活性成分を含有する坐剤を、次のように作製する。
【数６】
2015517976.tif 000029
【０１１７】
活性成分を、米国６０メッシュの篩に通し、必要最小限の熱を用いて事前に溶融させた飽和脂肪酸グリセリド中に懸濁させる。混合物を、次いで、名目上２．０ｇの容量の坐剤型に注ぎ入れて、冷ます。
【０１１８】
実施例７−製剤７
それぞれが、５．０ｍｌの用量につき５０ｍｇの薬剤を含有する懸濁液を、次のように作製する。
【数７】
2015517976.tif 000030
【０１１９】
薬剤、スクロース、およびキサンタンガムを混合し、米国１０メッシュの篩に通し、次いで、事前に作製した水中の微結晶性セルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムの溶液と混合する。安息香酸ナトリウム、香味剤、および着色剤を、水の一部で希釈し、撹拌しながら添加する。次いで、必要とされる量をもたらすのに十分な水を添加する。
【０１２０】
実施例８−製剤８
それぞれが１５ｍｇの活性成分を含有する硬ゼラチン錠剤を、次のように作製する。
【数８】
2015517976.tif 000031
【０１２１】
活性成分、セルロース、デンプン、およびステアリン酸マグネシウムを混合し、米国２０メッシュの篩に通し、５６０ｍｇの量で硬ゼラチンカプセルに充填する。
【０１２２】
実施例９−製剤９
静注用製剤は、次のように調製することができる。
【数９】
2015517976.tif 000032
【０１２３】
治療化合物の組成物は、通常、滅菌のアクセスポートを有する容器、例えば、皮下注射針または類似の鋭利な器具によって穿刺することができるストッパーを有する静注溶液バッグまたはバイアルに入れる。
【０１２４】
実施例１０−製剤１０
局所製剤は、次のように調製することができる。
【数１０】
2015517976.tif 000033
【０１２５】
白色軟パラフィンを、溶融状態まで加熱する。流動パラフィンおよび乳化ろうを加え、溶解するまで撹拌する。活性成分を添加し、分散するまで撹拌を継続する。次いで、混合物を、固体になるまで冷却する。
【０１２６】
実施例１１−製剤１１
エアロゾル製剤は、次のように調製することができる：０．５％重炭酸ナトリウム／食塩水（ｗ／ｖ）中、３０．０ｍｇ／ｍＬの濃度の候補化合物の溶液を、次の手順を用いて調製する。
【０１２７】
０．５％重炭酸ナトリウム／食塩水のストック溶液の調製：１００．０ｍＬ
【数１１】
2015517976.tif 000034
手順：
１．  ０．５ｇの重炭酸ナトリウムを１００ｍＬの容積のフラスコに添加する。
２．  おおよそ９０．０ｍＬの食塩水を添加し、溶解するまで超音波分解する。
３．  食塩水を適量加えて１００．０ｍＬにし、十分に混合する。
【０１２８】
３０．０ｍｇ／ｍＬの候補化合物の調製：１０．０ｍＬ
【数１２】
2015517976.tif 000035
手順：
１．  ０．３００ｇの候補化合物を、１０．０ｍＬの容積のフラスコに添加する。
２．  おおよそ９．７ｍＬの０．５％重炭酸ナトリウム／食塩水のストック溶液を添加する。
３．  候補化合物が完全に溶解するまで超音波分解する。
４．  ０．５％重炭酸ナトリウム／食塩水のストック溶液を適量加えて１０．０ｍＬにし、混合する。
【０１２９】
実施例１２  −  １−（４−エトキシフェニル）−５−［（Ｅ）−２−
（４−エチルフェニル）ビニル］ベンズイミダゾール（化合物１）、１−（４−エトキシフェニル）−５−［（Ｚ）−２−（４−エチルフェニル）ビニル］ベンズイミダゾール（化合物２）、および１−（４−エトキシフェニル）−５−［２−（４−エチルフェニル）−エチル］ベンズイミダゾール（化合物２７）の合成
１−（４−エトキシフェニル）−５−［（Ｅ）−２−（４−エチルフェニル）−ビニル］ベンズイミダゾール（化合物１）、１−（４−エトキシフェニル）−５−［（Ｚ）−２−（４−エチルフェニル）ビニル］ベンズイミダゾール（化合物２）、および１−（４−エトキシフェニル）−５−［２−（４−エチルフェニル）−エチル］ベンズイミダゾール（化合物２７）を、次のスキームに従って合成した。
【化６】
2015517976.tif 000036
【０１３０】
実施例１２を、化合物１、２、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、２７、および４３の一般手順として使用した。
【０１３１】
４−ブロモ−Ｎ−（４−エトキシフェニル）−２−ニトロアニリン（化合物１−２）の合成
アセトニトリル（３７５ｍＬ）中の４−ブロモ−１−フルオロ−２−ニトロベンゼン（７５．０ｇ、０．３４１ｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、トリエチルアミン（５５ｍＬ、０．３９４ｍｏｌ、１．１５当量）および４−エトキシアニリン（５５ｍＬ、０．４２７ｍｏｌ、１．２５当量）を添加した。結果として得られた赤色の溶液を、一晩還流で撹拌し、次いで、冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（２．５Ｌ）と水（１Ｌ）とに分けた。層を分離し、水層を酢酸エチル（２００ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質を、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２５０ｍＬ）中でスラリー状にし、濾過して、化合物１−２（９６．７ｇ、収率８４％）を赤色固体として得、さらなる精製なしに次のステップで使用した。
【０１３２】
４−ブロモ−Ｎ１−（４−エトキシフェニル）ベンゼン−１，２−ジアミン（化合物１−３）の合成
酢酸エチル（２．５Ｌ）中の化合物１−２（９６．７ｇ、０．２８７ｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、５０℃に加熱した。塩化スズ二水和物（２２６．６ｇ、１．００ｍｏｌ、３．５当量）を、６分間にわたり絶え間なく添加した。添加している間に、温度は５１．５から４８．５℃に下がり、色は橙色に変化した。ＬＣ−ＭＳが出発物質が残っていないことを示すまで、加熱を継続した。反応物を室温に冷却し、ｐＨが塩基性になるまで重炭酸ナトリウムを添加した（３Ｌ）。この混合物を１時間撹拌し、セライトを通して濾過した。沈殿物を酢酸エチルおよび水で十分に洗浄した。濾液を分液漏斗に移し、層を分離した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、化合物１−３（８６．７ｇ、収率９８％）を褐色がかった赤色の粉末として得、さらなる精製なしに次のステップで使用した。
【０１３３】
５−ブロモ−１−（４−エトキシフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（化合物１−４）の合成
エタノール（２．２Ｌ）中の化合物１−３（８６．７ｇ、０．２８ｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、酢酸ホルムアミジン（８８．８ｇ、０．８５ｍｏｌ、３当量）を添加した。反応物を、９時間還流で加熱し、一晩撹拌しながら室温に冷ました。溶媒を減圧下で除去し、残渣を水（５００ｍＬ）で希釈し、３０分間撹拌し、濾過した。結果として得られた固体を、水で十分にすすぎ、トルエンで繰り返し共沸させた。固体を、真空炉において５０℃で乾燥させて、化合物１−４（８３．５ｇ、収率９４％）を橙色の固体として得、さらなる精製なしに使用した。
【０１３４】
１−（４−エトキシフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル（化合物１−５）の合成
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１２５ｍＬ）、水（３ｍＬ）、およびポリ（メトキシヒドロ）シロキサン（３ｍＬ）の混合液を、窒素流で１５分間脱気した。化合物１−４（５ｇ、１５．７ｍｍｏｌ、１当量）、シアン化亜鉛（３．７ｇ、３１．５ｍｍｏｌ、２当量）、および亜鉛粉（４１０ｍｇ、６．３ｍｍｏｌ、０．４当量）を、この混合物に添加し、これを１００℃に加熱した。ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（２５５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、０．０５当量）を添加し、３時間加熱を続けた。反応物を室温に冷まし、５００ｍＬの水に注ぎ入れ、酢酸エチル（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、化合物１−５を薄い桃色の固体として得た（３．６ｇ、収率８８％）。
【０１３５】
１−（４−エトキシフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルバルデヒド（化合物１−６）の合成
ジクロロメタン（９０ｍＬ）中の化合物１−５（３．６ｇ、１３．５ｍｍｏｌ、１当量）を、ドライアイス／アセトニトリル浴で冷却した。トルエン中のジイソブチルアルミニウムヒドリド（２．８８ｇ、１３．５ｍＬ、２０．２ｍｍｏｌ、１．５当量）の１．５Ｍ溶液を、添加漏斗を介して滴下添加した。添加が完了した後、反応物をゆっくりと室温に温めた。反応物を、１０％酒石酸カリウムナトリウム（２５０ｍＬ）に注ぎ入れ、２０分間撹拌した。層を分離し、ジクロロメタンを飽和ブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘプタン中０〜２５％の勾配の酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、化合物１−６を白色の固体として得た（１．６ｇ、収率４４％）。
【０１３６】
（４−エチルベンジル）トリフェニルホスホニウムクロリド（化合物１−８）の合成
４−エチルベンジルクロリド（１．５４ｇ、１０ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、トルエン（３０ｍＬ）中のトリフェニルホスフィン（２．６２ｇ、１０ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。反応物を、４８時間還流で加熱し、週末の間に室温に冷ました。懸濁液を濾過し、トルエン（２×５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、化合物１−８を白色の固体として得た（２．５ｇ、収率６０％）。
【０１３７】
１−（４−エトキシフェニル）−５−［（Ｅ）−２−（４−エチルフェニル）ビニル］ベンズイミダゾール（化合物１）および１−（４−エトキシフェニル）−５−［（Ｚ）−２−（４−エチルフェニル）ビニル］ベンズイミダゾール（化合物２）の合成
化合物１−８（１５７ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１当量）を、無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中に溶解し、−７８℃に冷却した。ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム（１６０μｌ、０．４０ｍｍｏｌ、１．０５当量）の２．５Ｍ溶液を添加し、反応物を−７８℃で１時間撹拌した。化合物１−６（１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、反応物を２時間かけて室温に温めた。反応物を濃縮し、残渣をジクロロメタン（３ｍＬ）中に溶解した。この溶液を濾過し、ヘプタン中０〜４０％の勾配の酢酸エチルで溶出するＡｎａＬｏｇｉｘ  ４ｇカラムを用いたクロマトグラフィーによって精製した。これにより、１−（４−エトキシフェニル）−５−（４−エチルスチリル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールを、淡黄色の半固体として得た（８５ｍｇ、収率６１％）。追加の実施を２倍の規模で行い、シスおよびトランス異性体を、ヘプタン中０〜４０％の勾配の酢酸エチルで溶出するＡｎａＬｏｇｉｘ  ８ｇカラムで分離して、１０１ｍｇの化合物１（収率３７％）および４２ｍｇの化合物２（収率１５％）を得た。
【０１３８】
１−（４−エトキシフェニル）−５−（４−エチルフェネチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（化合物２７）の合成
化合物１と化合物２との混合物（７５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１当量）を、メタノール（４０ｍＬ）中に溶解し、２０％パラジウム炭素（１５ｍｇ、５０％含水）を添加した。反応物を、６０ｐｓｉで１８時間水素添加した。反応物を、セライトを通して濾過し、パッドをメタノール（２×１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をヘプタン（２×５ｍｌ）から濃縮して、化合物２７を黄褐色の固体として得た（６８ｍｇ、収率８８％）。
【０１３９】
実施例１３  −  Ｅ−１−（５−エトキシピリジン−２−イル）−５−（４−エチルスチリル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール塩酸塩（化合物１８）およびＺ−１−（５−エトキシピリジン−２−イル）−５−（４−エチルスチリル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール塩酸塩（化合物１９）の合成
Ｅ−１−（５−エトキシピリジン−２−イル）−５−（４−エチルスチリル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール塩酸塩（化合物１８）およびＺ−１−（５−エトキシピリジン−２−イル）−５−（４−エチルスチリル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール塩酸塩（化合物１９）を、次のスキームに従って合成した。
【化７】
2015517976.tif 000037
【０１４０】
実施例１３を、化合物１８、１９、２０、２１、および４２の一般手順として使用した。化合物４２の合成は、ウィッティヒ反応からのメチルエステル基の付加後に追加のステップ（グリニャール反応）を要した。
【０１４１】
Ｎ−（５−エトキシピリジン−２イル）ピバルアミド（化合物１８−２）の合成
ヨードエタン（４．９８ｇ、２．５５ｍＬ、３１．９０ｍｍｏｌ、１．６４当量）を、アセトニトリル（１２５ｍＬ）中のＮ−（５−ヒドロキシピリジン−２イル）ピバルアミド（１８−１）（３．７６ｇ、１９．３８ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＣｓ２ＣＯ３（１０．３７ｇ、３１．９４ｍｍｏｌ、１．６４当量）の懸濁液に添加し、混合物を一晩撹拌した。反応混合物を、より小規模な実施からのもの（１ｇの１８−１）と合わせ、濾過し、固体を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で洗浄した。濾液をほぼ乾燥するまで濃縮し、残渣を酢酸エチル（１７５ｍＬ）とＨ２Ｏ（１００ｍＬ）とに分けた。有機相を飽和ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗化合物１８−２（４．５９ｇ、収率６７％）を黄褐色の固体として得、次のステップで使用した。
【０１４２】
５−エトキシピリジン−２−アミン（化合物１８−３）の合成
粗化合物１８−２（４．５９ｇ、２０．６７ｍｍｏｌ、１．０当量）および３Ｍ  ＨＣｌ（７５ｍＬ）の混合物を、ディーンスタークトラップを用いて還流させて、形成されたピバル酸を収集した。２時間後、混合物を室温に冷却した後、氷浴に入れた。混合物を、６Ｎの水酸化ナトリウムをゆっくりと添加することによって塩基性（ｐＨ９）にした。混合物を酢酸エチル（１×１００ｍＬ、１×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗化合物１８−３（２．５４ｇ、収率８６％）を黄褐色の固体として得、次のステップで使用した。
【０１４３】
４−（５−エトキシピリジン−２−イルアミノ）−３−ニトロベンゾニトリル（化合物１８−４）の合成
トリエチルアミン（２．０４ｇ、２．８ｍＬ、２０．１６ｍｍｏｌ、１．１５当量）を、アセトニトリル（７０ｍＬ）中の粗化合物１８−３（２．５４ｇ、１８．４０ｍｍｏｌ、１．０５当量）および４−フルオロ−３−ニトロベンゾニトリル（２．９０ｇ、１７．５３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に添加した。黄色がかった橙色の溶液を加熱還流した。混合物は、赤色が濃くなり赤みがかった橙色になった。４時間後、混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル（３００ｍＬ）とＨ２Ｏ（２５０ｍＬ）とに分けた。ある不溶性の赤色固体が界面に存在していた。有機相を濾過して少量の赤色固体を除去した（ＬＣ−ＭＳは、この固体が１８−４であったことを示した）。濾液を、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）、飽和ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留固体を、上述のものと合わせ、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで粉砕し、濾過し、乾燥させて、化合物１８−４（２．２０ｇ、収率４２％、純度８７％）を赤色の固体として得た。
【０１４４】
３−アミノ−４−（５−エトキシピリジン−２−イルアミノ）−３−ニトロベンゾニトリル（化合物１８−５）の合成
酢酸エチル（１００ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）の混合物中、化合物１８−４（１．５６ｇ、５．５ｍｍｏｌ、１．０当量）の赤褐色の溶液を、５０℃に加熱し、ＳｎＣｌ２−２Ｈ２Ｏ（４．３５ｇ、１９．２５ｍｍｏｌ、３．５当量）を少量ずつ添加した。混合物を６０〜６２℃に加熱し、３時間維持した。加熱期間中に、反応混合物の色は徐々に薄く黄色っぽくなり、薄い懸濁液が形成された。混合物を室温に冷却し、飽和重炭酸ナトリウム（２５ｍＬ）をゆっくりと添加することにより反応停止処理を行い、結果として得られた黄色の懸濁液を１５分間撹拌した。混合物を、セライトのパッドを通して濾過し、パッドを酢酸エチル（４×５０ｍＬ）で洗浄した。黄色の濾液を、飽和重炭酸ナトリウム（１００ｍＬ）およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。減圧下で濃縮した後、１８−５（１．３７ｇ、収率９８％）を黄褐色／褐色の固体として単離し、続いて次のステップで使用した。
【０１４５】
１−（５−エトキシピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル（化合物１８−６）の合成
化合物１８−５（１．３７ｇ、５．３９ｍｍｏｌ、１．０当量）、酢酸ホルムアミジン（１．７２ｇ、１６．５ｍｍｏｌ、３．０６当量）、およびエタノール（７０ｍＬ）の暗褐色の混合物を、１７時間還流させた。１．５時間還流させた後に、薄い懸濁液が形成された。混合物を室温に冷却し、週末の間撹拌した。灰褐色の懸濁液を、減圧下でほぼ乾燥するまで濃縮した。残った粘度の高いスラリーをＨ２Ｏ（７５ｍＬ）で希釈し、懸濁液を撹拌しながら３０分間粉砕した。懸濁液を濾過し、固体を水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、フィルタ上で３．５時間乾燥させた。一晩真空炉において５０℃でさらに乾燥させた後、化合物１８−６（１．３１ｇ、収率９３％）が褐色の固体として得られた。
【０１４６】
１−（５−エトキシピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルバルデヒド（化合物１８−７）の合成
化合物１８−６（０．５３ｇ、２．０ｍｍｏｌ、１．０当量）を、９８％ギ酸中に溶解した。ラネーニッケル２８００（Ｈ２Ｏ含量の多いものを０．６６ｇ）を、Ｈ２Ｏ（４ｍＬ）に懸濁し、ギ酸溶液に添加した。混合物を、３０分間加熱還流させた。混合物を室温に冷却し、セライトのパッドを通して濾過し、このパッドを２５％エタノール水溶液（２×２５ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で少量になるまで濃縮し、Ｈ２Ｏで希釈することにより、高粘度で黄褐色のスラリーを形成させた。スラリーを、十分なジクロロメタン（７５ｍＬ）で希釈して、全ての固体を溶解させた。二相混合物を、激しく撹拌しながら飽和重炭酸ナトリウムをゆっくりと添加することによって塩基性（ｐＨ＞７）にした。エマルジョンが形成され、この相は非常にゆっくりと分離した。有機相を、まずは固体塩化ナトリウムで乾燥させ、上清溶液を傾瀉させ、硫酸ナトリウム上でさらに乾燥させた。混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、黄褐色／褐色の固体を得た。粗生成物を、ジクロロメタン中０〜５％の勾配のメタノールで溶出するＡｎａＬｏｇｉｘ自動クロマトグラフィーシステム（乾式充填）で精製して、化合物１８−７（０．３５ｇ、収率６６％）を淡い黄色がかった黄褐色の固体として得た。
【０１４７】
Ｅ−１−（５−エトキシピリジン−２−イル）−５−（４−エチルスチリル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール塩酸塩（化合物１８）およびＺ−１−（５−エトキシピリジン−２−イル）−５−（４−エチルスチリル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール塩酸塩（化合物１９）の合成
テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中の化合物１−８（１．０９ｇ、２．６２ｍｍｏｌ、２．０当量）の白色懸濁液を、−５５℃に冷却し、ヘキサン中のｎ−ＢｕＬｉ（０．９７ｍＬ、２．４３ｍｍｏｌ、１．８５当量）の２．５Ｍ溶液を、−５５〜−５０℃で滴下添加した。黄色がかった橙色の懸濁液を、この同じ温度範囲で１時間撹拌した。混合物を−７５℃に冷却し、化合物１８−７（０．３５ｇ、１．３１ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加し、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）を使用してフラスコをすすいだ。混合物を室温に温め、１７．５時間撹拌した。黄褐色の薄い懸濁液を、減圧下で少量になるまで濃縮し、残渣を、ジクロロメタン（７５ｍＬ）と重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）とに分けた。有機相を、飽和ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、黄褐色の粘性の油を得た。粗生成物を、０〜６０％の勾配の酢酸エチル／ヘプタンで溶出するＡｎａＬｏｇｉｘ自動クロマトグラフィーシステム（乾式充填）で精製した。化合物１８の遊離塩基を含有する画分を濃縮して、部分的に精製された物質を得た。白色の固体を、ジクロロメタン中０〜３％の勾配のメタノールで溶出するＡｎａＬｏｇｉｘ自動クロマトグラフィーシステムで再精製して、結晶化し始めた無色の薄膜を得た。この薄膜を、最少量のｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル中に溶解し、ヘプタンで希釈し、混合物を減圧下でゆっくりと濃縮して、化合物１９の遊離塩基（１７０ｍｇ、収率３５％）を白色の固体として得た。ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ溶液（０．４ｍＬ）を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の化合物１９の遊離塩基（１４０ｍｇ）の溶液に滴下添加した。溶液を室温で２時間撹拌し、トルエン（１０ｍＬ）で希釈し、混合物を減圧下で濃縮した。残留固体を、トルエン（１０ｍＬ）中に懸濁し、懸濁液を減圧下で濃縮した。固体をヘプタン（１０ｍＬ）で粉砕し、濾過し、ヘプタン（１０ｍＬ）で洗浄し、窒素下で乾燥させた。固体を、真空炉において４０℃でさらに乾燥させて、化合物１９（１３４ｍｇ）をわずかに灰色がかった白色の固体として得た。化合物１８の遊離塩基を含有する画分を減圧下で濃縮して、部分的に精製された物質を得た。粘性の薄膜を、ジクロロメタン中０〜３％の勾配のメタノールで溶出するＡｎａＬｏｇｉｘ自動クロマトグラフィーシステムで再精製して、結晶化し始めた無色の薄膜を得た。部分的に結晶化した残渣を、最少量のｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで粉砕し、懸濁液をヘプタンで希釈した後、濃縮して、化合物１８の遊離塩基（１９０ｍｇ、収率４４％）を白色の固体として得た。ＨＣｌ塩の形態を、１９に類似の手法で調製して、１６４ｍｇの化合物１８をわずかに灰色がかった白色の固体として得た。
【０１４８】
実施例１４  −  （Ｚ）−３−（４−エトキシフェニル）−６−（４−エチルスチリル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（化合物２２）の合成
（Ｚ）−３−（４−エトキシフェニル）−６−（４−エチルスチリル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（化合物２２）を、次のスキームに従って合成した。
【化８】
2015517976.tif 000038
【０１４９】
実施例１４を、化合物２２および２４の一般手順として使用した。
【０１５０】
６−（４−エトキシフェニルアミノ）−５−ニトロニコチン酸（化合物２２−２）の合成
アセトニトリル（１５０ｍＬ）中の６−クロロ−５−ニトロニコチン酸（２２−１）（１０ｇ、４９ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、トリエチルアミン（１５．１ｍＬ、１０９ｍｍｏｌ、２．２当量）および４−エトキシアニリン（６．７ｍＬ、５２ｍｍｏｌ、１．０５当量）を添加した。混合物を、１８時間加熱還流させ、減圧下で濃縮した。残渣を水（１００ｍＬ）中に懸濁し、６Ｎの塩酸でｐＨを４に調節した。水相を、酢酸エチルとテトラヒドロフランの２：１混合物（４×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗化合物２２−２（１４ｇ、収率９６％）を黒色の固体として得た。
【０１５１】
３−（４−エトキシフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸（化合物２２−４）の合成
粗化合物２２−２（１４ｇ、４６．２ｍｍｏｌ、１．０当量）を、メタノール（２５０ｍＬ）中に懸濁し、２０％パラジウム炭素（１．５ｇ、５０％含水）を添加した。反応物を、５０ｐｓｉで７８時間水素添加し、セライトを通して濾過し、パッドをメタノール（５０ｍＬ）で洗浄した。この溶液を、さらなる後処理を全く行うことなく次のステップに用いた。メタノール（２２５ｍＬ）中のこの２２−３（約１０ｇ、３３．６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、酢酸ホルムアミジン（１０ｇ、９６ｍｍｏｌ、２．８当量）を添加した。反応物を、１８時間還流させた。溶媒を減圧下で除去し、水（１００ｍＬ）を添加した。ｐＨを、６Ｎの塩酸で４に調節した。水相を、酢酸エチルとテトラヒドロフランの２：１の混合物（４×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、化合物２２−４（８．３ｇ、収率約７５％）を褐色の固体として得、さらなる精製なしに次のステップで使用した。
【０１５２】
３−（４−エトキシフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸メチル（化合物２２−５）の合成
化合物２２−４（３ｇ、１０．６ｍｍｏｌ、１当量）を、メタノール（３００ｍＬ）中に溶解し、硫酸（０．５ｍＬ）を添加した。反応物を４８時間還流させ、減圧下で濃縮してスラリーにした。この物質を、ヘプタン中３０％酢酸エチルを用いてカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物２２−５（１．０ｇ、収率３２％）を淡黄色の油として得た。
【０１５３】
（３−（４−エトキシフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）メタノール（化合物２２−６）の合成
化合物２２−５（７５０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ、１当量）を、無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中に溶解し、テトラヒドロフラン中の１．０Ｍスーパーヒドリド溶液（６．３ｍＬ、６．３ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌し、次いで、飽和塩化アンモニウム（１００ｍＬ）に注ぎ入れた。水相を酢酸エチル（４×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。褐色の残渣を、ヘプタン中５〜１００％の勾配の酢酸エチルを用いて最後にエタノールで洗い流すカラムクロマトグラフィーによって精製して、２２−６（６００ｍｇ、収率７０％）を淡黄色の半固体として得た。
【０１５４】
３−（４−エトキシフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルバルデヒド（化合物２２−７）の合成
化合物２２−６（５７０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ、１当量）を、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中に溶解し、デスマーチンペルヨージナン（１ｇ、２．３５ｍｍｏｌ、１．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌し、次いで、飽和重炭酸ナトリウムに注ぎ入れた。水相をジクロロメタン（４×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（２×１０ｍＬ）で粉砕して、化合物２２−７（５００ｍｇ、収率８０％）を灰色がかった白色の固体として得た。
【０１５５】
（Ｚ）−３−（４−エトキシフェニル）−６−（４−エチルスチリル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（化合物２２）の合成
化合物１−８（３２８ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ、１．０５当量）を、無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中に溶解し、−７８℃に冷却した。ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム（３１５μＬ、０．７８ｍｍｏｌ、１．０５当量）の２．５Ｍ溶液を添加し、反応物を−７８℃で１時間撹拌した。次いで、化合物２２−７（２００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、反応物を２時間かけて室温に温めた。反応物を減圧下で濃縮し、残渣をジクロロメタン（３ｍＬ）中に溶解した。この溶液を濾過し、ヘプタン中０〜６０％の勾配の酢酸エチルで溶出するＡｎａＬｏｇｉｘ  ８ｇカラムでクロマトグラフィーを行って、純粋な化合物２２（３５ｍｇ、収率１３％）を得た。追加の実施を行って、おおよそ同等の量の純粋な生成物を得た。
【０１５６】
実施例１５  −  （Ｅ）−３−（４−エトキシフェニル）−６−（４−エチルスチリル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（化合物２３）の合成
（Ｅ）−３−（４−エトキシフェニル）−６−（４−エチルスチリル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（化合物２３）を、次のスキームに従って合成した。
【化９】
2015517976.tif 000039
【０１５７】
実施例１５を、化合物３、２３、および２５の一般手順として使用した。
【０１５８】
化合物２３−１を、化合物１−４と類似の方式で調製した。
【０１５９】
１−エチル−４−ビニルベンゼン（化合物２３−３）の合成
メチルトリフェニルホスホニウムヨージド（８．０８ｇ、２０ｍｍｏｌ、１当量）を、無水テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中に溶解し、−７８℃に冷却した。ヘキサン中の２．５Ｍのｎ−ブチルリチウム溶液（８ｍＬ、２０ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、反応物を−７８℃で１時間撹拌し、１時間かけて室温に温めた。４−エチルベンズアルデヒド（２．７５ｍＬ、２０ｍｍｏｌ、１当量）を、テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の溶液として添加し、反応物を室温で２時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残渣をヘプタン（６０ｍＬ）中に懸濁した。この懸濁液を、塩基性アルミナ（２０ｇ）を通して濾過し、パッドをヘプタン（５０ｍＬ）で洗浄した。溶媒を減圧下で除去して、化合物２３−３を淡黄色の油として得た（２ｇ、収率７６％）。
【０１６０】
（Ｅ）−３−（４−エトキシフェニル）−６−（４−エチルスチリル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（化合物２３）の合成
化合物２３−１（１５０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、１当量）、化合物２３−３（１８７ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ、３当量）、およびトリエチルアミン（１ｍＬ）を、無水ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中に溶解した。酢酸パラジウム（６．３ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ、０．０６当量）およびトリ−ｏ−トリルホスフィン（１４ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加し、反応物を、マイクロ波装置において１５０℃で１．５時間加熱した。反応物を、水および酢酸エチル（２０ｍＬ）の１：１混合物に注ぎ入れ、層を分離した。水相を酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、結果として得られた残渣を、ヘプタン中０〜１００％の勾配の酢酸エチルで溶出するＡｎａＬｏｇｉｘ  ８ｇカラムでクロマトグラフィーを行って、化合物２３を灰色がかった白色の固体として得た（９６ｍｇ、収率５５％）。
【０１６１】
実施例１６  −  ３−（４−エトキシフェニル）−６−［２−（４−エチルフェニル）−エチニル］イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（化合物２６）および３−（４−エトキシフェニル）−６−（４−エチルフェネチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（化合物２８）の合成
３−（４−エトキシフェニル）−６−［２−（４−エチルフェニル）−エチニル］イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（化合物２６）および３−（４−エトキシフェニル）−６−（４−エチルフェネチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（化合物２８）を、次のスキームに従って合成した。
【化１０】
2015517976.tif 000040
【０１６２】
実施例１６を、化合物２６、２８、および３５の一般手順として使用した。
【０１６３】
３−（４−エトキシフェニル）−６−（（４−エチルフェニル）エチニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（２６）の合成
化合物２３−１（２５０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ、１当量）、４−エチルフェニルアセチレン（１３２μＬ、０．９５ｍｍｏｌ、１．２当量）、およびトリエチルアミン（２００μＬ、２．７ｍｍｏｌ、１．８当量）を、トルエン（６ｍＬ）中に懸濁した。ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド（２７ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、０．０５当量）およびヨウ化銅（Ｉ）（７ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、０．０５当量）を添加し、反応物を室温で４時間撹拌した。反応物を、シリカゲル（２ｇ）を通して濾過し、このシリカゲルをトルエン（２×５ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、橙色の半固体を得た。２回の実施を合わせ、ヘプタン中０〜１００％の勾配の酢酸エチルで溶出するＡｎａＬｏｇｉｘ（２４ｇ）でクロマトグラフィーを行って、化合物２６を橙色の固体として得た（１５０ｍｇ、収率３４％）。
【０１６４】
３−（４−エトキシフェニル）−６−（４−エチルフェネチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（化合物２８）の合成
化合物２６（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１当量）を、メタノール中に溶解し、２０％パラジウム炭素（１０ｍｇ、５０％含水）を添加した。反応物を、６０ｐｓｉで９６時間水素添加した。この時間の間、追加の触媒（５ｍｇ）を２回添加して、還元を完了させた。反応の完了が示されたとき、それを、セライトを通して濾過し、パッドをメタノール（１０ｍＬ）で洗浄した。溶液を濃縮し、残渣をヘプタン（３×１ｍＬ）で粉砕して、化合物２８を黄褐色の固体として得た（５４ｍｇ、収率５２％）。
【０１６５】
実施例１７  −  １−（４−エトキシフェニル）−５−（４−エトキシベンジルオキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（化合物２９）の合成
１−（４−エトキシフェニル）−５−（４−エトキシベンジルオキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（化合物２９）を、次のスキームに従って合成した。
【化１１】
2015517976.tif 000041
【０１６６】
実施例１７を、化合物２９、３１、および３２の一般手順として使用した。
【０１６７】
１−（４−エトキシフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−オール（化合物２９−１）の合成
化合物１−４（０．３ｇ、０．９ｍｍｏｌ、１．０当量）を、ジオキサン（１５０ｍＬ）中に溶解し、次いで、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．３ｇ、１．１ｍｍｏｌ、１．２当量）、酢酸カリウム（０．２ｇ、１．９ｍｍｏｌ、２．０当量）、および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−パラジウムジクロリドのジクロロメタンとの混合物（４０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、０．０５当量）を、連続して添加した。反応物を、窒素流下で１０分間脱気し、一晩還流させた。反応物を、セライトを通して濾過し、次いで、これを酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中に溶解した。溶液を０℃に冷却し、氷酢酸（９０μＬ、１．４ｍｍｏｌ、１．５当量）を滴下添加した。混合物を０℃で１時間撹拌し、このときに過酸化水素の水溶液（水中３０重量％、２２０μＬ、１．９ｍｍｏｌ、２当量）をゆっくりと添加した。反応混合物を５時間撹拌し、このとき、ＬＣ−ＭＳは反応が完了したことを示し、混合物を水で希釈した。水相を廃棄し、有機層を、亜硫酸ナトリウム水溶液（０．２ｇ、１．９ｍｍｏｌ、２当量）で処理し、室温で１５分間撹拌した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させて、化合物２９−１を赤色の固体として得（０．３ｇ、定量的収率）、これをさらなる精製なしに次のステップで使用した。
【０１６８】
１−（４−エトキシフェニル）−５−（４−エトキシベンジルオキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（化合物２９）の合成
０℃で、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中のトリフェニルホスフィン（０．５ｇ、２．０ｍｍｏｌ、２．０当量）の溶液に、ジイソプロピルジアゾカルボキシラート（０．４ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ、２．０当量）を滴下添加した。混合物を、０℃で５０分間撹拌した。このときに、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の化合物２９−１（０．３ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ、１．０当量）および４−エチルベンジルアルコール（０．２ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液を、ゆっくりと添加した。反応物を室温で一晩撹拌し、このとき、ＬＣ−ＭＳは反応が完了したことを示した。混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲル（３ｇ）に吸収させた。この化合物を、ヘプタン中１０〜６０％の勾配の酢酸エチルで３０分間溶出した後に１００％酢酸エチルで５分間溶出するＡｎａＬｏｇｉｘ（ＳＦ  １５〜２４ｇ）カラムで精製して、化合物２９を黄褐色の固体として得た（７７ｍｇ、収率２１％）。
【０１６９】
実施例１８  −  ５−（４−イソプロピルベンジルオキシ）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（化合物３０）の合成
５−（４−イソプロピルベンジルオキシ）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（化合物３０）を、次のスキームに従って合成した。
【化１２】
2015517976.tif 000042
【０１７０】
４−（４−メトキシフェニルアミノ）−３−ニトロフェノール（化合物３０−２）の合成  
Ｎ−メチル−２−ピロリドン（１０ｍＬ）中の４−フルオロ−３−ニトロフェノール（２．０ｇ、１３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．２ｍＬ、１３ｍｍｏｌ、１．０当量）および４−メトキシアニリン（１．９ｇ、１５ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。混合物を一晩で１６５℃に加熱し、このとき、ＬＣ−ＭＳは反応が完了したことを示した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈した。有機相を水、飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。化合物を、４５分間にわたり、ヘプタン中０〜５０％の勾配の酢酸エチルを用いてＡｎａＬｏｇｉｘ（ＳＦ  ４０〜１５０ｇ）カラムで精製して、化合物３０−２を赤色の固体として得た（２．２ｇ、収率６７％）。
【０１７１】
３−アミノ−４−（４−メトキシフェニルアミノ）フェノール（化合物３０−３）の合成
化合物３０−２（２．２ｇ、８．５ｍｍｏｌ、１．０当量）を酢酸エチル（２００ｍＬ）中に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．４４ｇ、５０％含水）を添加した。反応物を、２０ｐｓｉで４時間、水素の消費が完了するまで水素添加した。この物質を、セライトを通して濾過し、パッドを酢酸エチル（２００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、化合物３０−３を濃い赤色の油として得た（２．０ｇ、定量的収率）。
【０１７２】
１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−オール（化合物３０−４）の合成
化合物３０−３（１．０ｇ、４．３ｍｍｏｌ、１．０当量）を、４Ｎの塩酸水溶液（１０ｍＬ）中に懸濁し、ギ酸（１．３ｍＬ）を添加した。反応物を、１００℃で２時間、密封管において加熱し、このとき、ＬＣ−ＭＳは反応が完了したことを示した。反応物を室温に冷却し、水（３０ｍＬ）で希釈した。混合物のｐＨを、固体重炭酸ナトリウムで８に調節し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗固体を、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで粉砕して、化合物３０−４を濃い赤色の固体として得た（０．９ｇ、収率８７％）。
【０１７３】
５−（４−イソプロピルベンジルオキシ）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（化合物３０）の合成
この手順は、化合物２９−１から化合物２９への変換に使用したものに類似である。化合物を、３５分間にわたり、ヘプタン中０〜７０％の勾配の酢酸エチルを用いてＡｎａＬｏｇｉｘ（ＳＦ  ２５〜４０ｇ）カラムで精製して、化合物３０を黄褐色の固体として得た（０．２ｇ、収率２８％）。
【０１７４】
実施例１９  −  １−（４−エトキシフェニル）−５−（４−エチルベンジルチオ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（化合物３３）の合成
１−（４−エトキシフェニル）−５−（４−エチルベンジルチオ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（化合物３３）を、次のスキームに従って合成した。
【化１３】
2015517976.tif 000043
【０１７５】
Ｏ−１−（４−エトキシフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イルジエチルカルバモチオエート（化合物３３−１）の合成
テトラヒドロフラン／ジメチルホルムアミド（１：１、１０ｍＬ）中の化合物３０−４（０．４ｇ、１．６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散）（７７ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ、１．２当量）の懸濁液に滴下添加した。１０分後、ジエチルチオカルバモイルクロリド（０．３ｇ、１．８ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加し、反応物を、６０℃で５時間加熱した。冷却した混合物を、１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。化合物を、４０分間にわたり、ヘプタン中３０〜１００％の勾配の酢酸エチルで溶出するＡｎａＬｏｇｉｘ（ＳＦ  １５〜２４ｇ）カラムで精製して、化合物３３−１を褐色の油として得た（０．４ｇ、収率６５％）。
【０１７６】
Ｓ−１−（４−エトキシフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イルジエチルカルバモチオエート（化合物３３−２）の合成
Ｎ−メチル−２−ピロリドン（４ｍＬ）中の化合物３３−１（０．５ｇ、１．５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、マイクロ波装置（２５０Ｗ）に入れ、２５０℃で１．５時間加熱し、このとき、ＴＬＣは反応が完了したことを示した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈した。有機相を水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。化合物を、ヘプタン中０〜６０％の勾配の酢酸エチルで溶出するＡｎａＬｏｇｉｘ（ＳＦ  １５〜２４ｇ）カラムで精製して、化合物３３−２を褐色の油として得た（０．１３ｇ、収率２３％）。
【０１７７】
１−（４−エトキシフェニル）−５−（４−エチルベンジルチオ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（化合物３３）の合成
エタノール（１０ｍＬ）中の化合物３３−２（０．１３ｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、６Ｎの水酸化カリウム水溶液（５ｍＬ）で処理した。反応物を、一晩還流で加熱し、このとき、ＬＣ−ＭＳは反応が完了したことを示した（注記：ＬＣ−ＭＳで観察されたｍ／ｚは、１，２−ビス（１−（４−エトキシフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）ジスルファンに対応していた）。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をエタノール（２０ｍＬ）中に溶解した。混合物を、過剰な水素化ホウ素ナトリウム（２００ｍｇ）で処理し、ジスルフィドの生成物がＬＣ−ＭＳによって全く観察されなくなるまで、室温で撹拌した。４−エチルベンジルクロリド（６１ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を酢酸エチルで希釈した。有機層を、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。化合物を、２５分間にわたり、ヘプタン中０〜３５％の勾配の酢酸エチルで溶出するＡｎａＬｏｇｉｘ（ＳＦ  １０〜８ｇ）カラムで精製して、化合物３３を灰色がかった白色の固体として得た（５０ｍｇ、収率１０％）。
【０１７８】
実施例２０  −  Ｎ−（（１−（４−エトキシフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メチル）−４−エチルアニリン（化合物３４）の合成
Ｎ−（（１−（４−エトキシフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メチル）−４−エチルアニリン（化合物３４）を、次のスキームに従って合成した。
【化１４】
2015517976.tif 000044
【０１７９】
Ｎ−（（１−（４−エトキシフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メチル）−４−エチルアニリン（化合物３４）の合成
３０ｍＬのメタノール中の化合物１−６（１ｇ、３．８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、添加漏斗を介して４−エチルアニリン（４５５ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。添加が完了した後、反応物を１時間６０℃に加熱し、次いで、室温に冷ました。室温に達した後、水素化ホウ素ナトリウム（１４３ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ、１当量）をゆっくりと添加し、室温で３０分間撹拌した。重炭酸ナトリウム（１０ｍＬ）の飽和溶液を添加した後、２０分間撹拌した。反応物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。結果として得られた物質を、ＡｎａＬｏｇｉｘ（８０ｇ）カラムに乾式充填し、ヘプタン中２５〜１００％の勾配の酢酸エチルで溶出して、化合物３４を白色の固体として得た（４３０ｍｇ、収率３１％）。
【０１８０】
実施例２１  −  ５−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−シクロプロピル］−１−（４−イソプロポキシフェニル）−ベンズイミダゾールの合成
（化合物３６）
５−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）シクロプロピル］−１−（４−イソプロポキシフェニル）−ベンズイミダゾール（化合物３６）を、次のスキームに従って合成した。
【化１５】
2015517976.tif 000045
【０１８１】
１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（２，２−ジブロモシクロプロピル）−ベンゼン（化合物３６−２）の合成
ブロモホルム（１３５ｍＬ、１．５５ｍｏｌ、８．５当量）中の１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−ビニルベンゼン（３６−１）（２９．１ｇ、１８２ｍｍｏｌ、１当量）およびベンジルトリエチルアンモニウムブロミド（１．２ｇ、４．４ｍｍｏｌ、０．０２当量）の溶液を、０℃に冷却した。激しく機械的に撹拌しながら、５０％の水酸化ナトリウム水溶液（１４５ｍＬ、２．７７ｍｏｌ、２３当量）を１回で添加し（注記：発熱性、温度は６０℃に達した）、結果として高粘度で黄褐色の懸濁液が形成された。撹拌を２時間継続している間に反応物は室温に戻り、このとき、ＧＣ−ＭＳは反応が完了したことを示した。反応混合物を、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（２００ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液を分液漏斗に移し、層を分離した。水層をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和ブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で褐色の液体（９０ｇ）になるまで蒸発させた。粗物質を、ヘプタンで溶出するシリカゲルプラグ（３００ｇ）に通して、３６−２（６７ｇ、定量的収率）をわずかに黄色の液体として得た。
【０１８２】
（トランス）−１−（２−ブロモシクロプロピル）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンゼン（３６−３）の合成
ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム（２２ｍＬ、５５ｍｍｏｌ、１．１当量）の２．５Ｍ溶液を、テトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）中の３６−２（１６．６ｇ、５０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、温度を−７０℃を下回って保つような速度で添加した。添加が完了した後、反応物を、−７８℃で２時間撹拌した。メタノールに入れて反応停止処理を行った反応物のアリコートのＧＣ−ＭＳは、トランスおよびシス異性体の１：１混合物とともに、１０％の出発物質が残っていたことを示した。追加のヘキサン中２．５Ｍのｎ−ブチルリチウム（２ｍＬ）を添加し、反応物を−７８℃でもう１時間撹拌した。反応物に、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の酢酸（３ｍＬ）を添加することによって−７８℃で反応停止処理を行った。混合物を室温に温め、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（３００ｍＬ）で希釈し、１ＮのＨＣｌ（３００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和ブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗物質を、ヘプタンで溶出するＡｎａＬｏｇｉｘ自動クロマトグラフィーシステムで精製した。所望されるトランス異性体が最初に溶出し、その直後にシス異性体が溶出し、それらの間に複数の混合画分があった。蒸発させた後、３６−３を、無色の液体として回収した（３．３ｇ、収率２６％）。シス異性体も同様に回収した（２．９ｇ、収率２３％）。注記：相対立体化学（シス対トランス）の判定は、シクロプロパン環プロトンの結合定数を比較することによって行った（Ｊシス＞Ｊトランス）。
【０１８３】
２−（（トランス）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）−シクロプロピル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（３６−４）の合成
ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム（５ｍＬ、１２．４ｍｍｏｌ、１．５当量）の２．５Ｍ溶液を、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の３６−３（２．１ｇ、８．２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、−７８℃で添加した。混合物を−７８℃で１時間撹拌した。リチウム／ハロゲンの交換を、メタノールに入れて反応停止処理を行った反応物のアリコートのＧＣ−ＭＳによって確認した後、２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（２．６ｍＬ、１２．４ｍｍｏｌ、１．５当量）を１回で添加した（注記：発熱性、温度は−５０℃に達した）。撹拌を２時間継続しながら、室温に温めた。反応物に、飽和塩化アンモニウム（２００ｍＬ）を添加することにより反応停止処理を行い、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（２５０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和ブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、−２０℃で保管すると白色の半固体を形成する３６−４［３．２ｇ、定量的収率、純度８５％（主な不純物はピナコールである）］を得た。
【０１８４】
５−ブロモ−１−（４−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（３６−７）の合成
化合物３６−７を、化合物１−４の合成に使用したものに類似の手法で化合物１−１から調製した。
【０１８５】
５−（（トランス）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）−シクロプロピル）−１−（４−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール  （３６）の合成
１００ｍＬの丸底フラスコに、３６−４（１．５ｇ、５ｍｍｏｌ、１．５当量）、３６−７（１．１ｇ、３．３ｍｍｏｌ、１当量）、リン酸三カリウム二水和物（３．４６ｇ、１５ｍｍｏｌ、４．５当量）、トリシクロヘキシルホスフィン（２８０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、０．３３当量）、トルエン（２０ｍＬ）、および水（２ｍＬ）を充填した。混合物を、窒素流で１０分間脱気した。酢酸パラジウム（ＩＩ）（１１３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ．０．１５当量）を添加し、反応物を窒素流でさらに５分間脱気した。反応物を２４時間還流させ、室温に冷却し、セライトのパッドを通して濾過し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで洗浄した。濾液を分液漏斗に移し、水（１００ｍＬ）、飽和ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗物質を、ジクロロメタン中０〜３％の勾配のメタノールで溶出するＡｎａＬｏｇｉｘ自動クロマトグラフィーシステムで精製し、ベースラインの不純物を除去した。この物質を、トルエン中０〜１５％の勾配のアセトンで溶出するＡｎａＬｏｇｉｘ自動クロマトグラフィーシステムでさらに精製して、３６（３７０ｍｇ、収率２７％）を黄色のガラスとして得た。
【０１８６】
実施例２２  −  ４−［（Ｚ）−２−［１−（４−イソプロポキシフェニル）−ベンズイミダゾール−５−イル］ビニル］安息香酸メチル（化合物３７）、２−［４−［（Ｚ）−２−［１−（４−イソプロポキシフェニル）−ベンズイミダゾール−５−イル］ビニル］フェニル］−プロパン−２−オール（化合物３８）、および５−［（Ｚ）−２−［４−（１−フルオロ−１−メチル−エチル）フェニル］ビニル］−１−（４−イソプロポキシ−フェニル）ベンズイミダゾール（化合物３９）の合成
４−［（Ｚ）−２−［１−（４−イソプロポキシフェニル）−ベンズイミダゾール−５−イル］ビニル］安息香酸メチル（化合物３７）、２−［４−［（Ｚ）−２−［１−（４−イソプロポキシフェニル）ベンズイミダゾール−５−イル］ビニル］フェニル］−プロパン−２−オール（化合物３８）、および５−［（Ｚ）−２−［４−（１−フルオロ−１−メチル−エチル）フェニル］−ビニル］−１−（４−イソプロポキシ−フェニル）ベンズイミダゾール（化合物３９）を、次のスキームに従って合成した。
【化１６】
2015517976.tif 000046
【０１８７】
化合物４１は化合物３８を形成するためのウィッティヒ反応中の副生成物として形成されたことに留意されたい。化合物４５を、化合物３７の鹸化後に単離した。さらに、化合物６１を、化合物３８と類似の方式で合成した。
【０１８８】
１−（４−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルバルデヒド（３９−２）の合成
水（３５ｍＬ）中のラネーニッケル（６ｇ）の懸濁液を、ギ酸（３５ｍＬ）中の化合物３９−１（４．９ｇ、１８ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に添加した。反応物を、２時間還流させ、このとき、ＬＣ−ＭＳは反応が完了したことを示した。混合物を室温に冷却し、ジクロロメタン（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で希釈し、セライトを通して濾過した。層を分離し、水性部分をジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣を、ジクロロメタン中０〜３．５％の勾配のメタノールで溶出するＡｎａＬｏｇｉｘ（ＳＦ  ４０〜１１５ｇ）カラムで精製して、化合物３９−２を白色の固体として得た（３．５ｇ、収率７２％）。
【０１８９】
（４−（メトキシカルボニル）ベンジル）トリフェニル−ホスホニウムブロミド（３９−４）の合成
化合物３９−４を、化合物１−８の合成に使用したものに類似の手順を用いて化合物３９−３から調製した。
【０１９０】
（Ｚ）−４−（２−（１−（４−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）ビニル）安息香酸メチル（３７）の合成
化合物３９−４（５．９ｇ、１２ｍｍｏｌ、１．０当量）を、無水テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中に懸濁し、−７８℃に冷却した。ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム（５ｍＬ、１３ｍｍｏｌ、１．０５当量）の２．５Ｍ溶液を添加し、反応物を−７８℃で１時間撹拌した。化合物３９−２（３．４ｇ、１２ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加し、反応物を室温に温めた。１２時間後、ＬＣ−ＭＳは、反応が８０％完了したことを示した。反応物を、減圧下で乾燥するまで濃縮した。残渣を、ヘプタン中０〜１００％の勾配の酢酸エチルで溶出するＡｎａＬｏｇｉｘ（ＳＦ  ４０〜１５０ｇ）カラムで精製して、化合物３７（２．６ｇ、収率４９％）を淡黄色の油として得た。
【０１９１】
（Ｚ）−２−（４−（２−（１−（４−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）ビニル）フェニル）プロパン−２−オール（３８）の合成
テトラヒドロフラン中の臭化メチルマグネシウム（６．１ｍＬ、１８ｍｍｏｌ、３．０当量）の３．０Ｍ溶液を、室温で、無水テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の化合物３７（２．５ｇ、６．１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に添加した。３時間後、ＬＣ−ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応物に、氷冷飽和塩化アンモニウムで反応停止処理を行った。層を分離し、水性部分を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣を、ジクロロメタン中０〜３．５％の勾配のメタノールで溶出するＡｎａＬｏｇｉｘ（ＳＦ  ４０〜１１５ｇ）カラムで精製して、化合物３８を淡黄色の油として得た（１．７ｇ、収率６８％）。
【０１９２】
（Ｚ）−５−（４−（２−フルオロプロパン−２−イル）スチリル）−１−（４−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（３９）の合成
三フッ化ジエチルアミノ硫黄（０．１８ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ、１．３当量）を、０℃で、ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の化合物３８（０．４ｇ、０．９７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に添加した。反応物を室温に温め、３時間後に、ＬＣ−ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応物に、水で反応停止処理を行い、ジクロロメタンで希釈した。層を分離し、水性部分をジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣を、アセトニトリル（０．１％ギ酸）中０％〜９５％の勾配の水（０．１％ギ酸）を用いた分取ＨＰＬＣによって精製して、化合物３９（１２０ｍｇ）を淡黄色の油として得た。
【０１９３】
実施例２３  −  ５−［（Ｚ）−２−（４−イソプロペニルフェニル）−
ビニル］−１−（４−イソプロポキシフェニル）−ベンズイミダゾール（化合物４０）の合成
５−［（Ｚ）−２−（４−イソプロペニルフェニル）−ビニル］−１−（４−イソプロポキシフェニル）−ベンズイミダゾール（化合物４０）を、次のスキームに従って合成した。
【化１７】
2015517976.tif 000047
【０１９４】
１−（１−フルオロ−１−メチル−エチル）−４−メチル−ベンゼン（４０−２）の合成
化合物４０−２を、化合物３９の調製に使用したものに類似の手順を用いて、臭化メチルマグネシウムとのグリニャール反応を通じて化合物４０−１から合成した。
【０１９５】
１−（ブロモメチル）−４−（１−フルオロ−１−メチル−エチル）ベンゼン（４０−３）の合成
四塩化炭素（１０ｍＬ）中の４０−２（０．５ｇ、３．３ｍｍｏｌ、１当量）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．５８ｇ、３．３ｍｍｏｌ、１当量）、および過酸化ベンゾイル（１６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、２ｍｏｌ％）の溶液を、還流下で３時間加熱した。混合物を冷却し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。酢酸エチル（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）を添加し、層を分離した。有機部分を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物４０−３（０．３ｇ、収率４５％）を得た。
【０１９６】
［４−（１−フルオロ−１−メチル−エチル）フェニル］メチル−トリフェニル−ホスホニウムブロミド（４０−５）の合成
化合物４０−５を、化合物３７に使用したものに類似の手順を使用し、続いて化合物１−８の合成に利用した手順に類似するトリフェニルホスフィンでの処理により、化合物４０−３を三フッ化ジエチルアミノ硫黄と反応させることによって調製した。
【０１９７】
５−［（Ｚ）−２−（４−イソプロペニルフェニル）−ビニル］−１−（４−イソプロポキシフェニル）−ベンズイミダゾール（４０）の合成
化合物４０は、化合物３８の調製に使用したものに類似の手順に従ったウィッティヒ反応後の主要な生成物であった。
【０１９８】
実施例２４  −  １，１，１−トリフルオロ−２−［４−［（Ｚ）−２−［１−（４−イソプロポキシフェニル）ベンズイミダゾール−５−イル］ビニル］フェニル］プロパン−２−オール（化合物４６）の合成
１，１，１−トリフルオロ−２−［４−［（Ｚ）−２−［１−（４−イソプロポキシフェニル）ベンズイミダゾール−５−イル］ビニル］フェニル］プロパン−２−オール（化合物４６）を、次のスキームに従って合成した。
【化１８】
2015517976.tif 000048
【０１９９】
実施例２４を、化合物５０、５１、５２、５３、５５、５６、５７、５８、および５９の合成の一般手順として使用した。化合物５５および５８は、グリニャール反応の後に、鹸化（化合物５５）またはＢｏｃ基の除去（化合物５８）のいずれかを伴う追加のステップを必要としたことに留意されたい。
【０２００】
（４−ヨードベンジル）トリフェニルホスホニウムブロミド（４６−２）の合成
化合物４６−２を、化合物１−８の合成に使用したものに類似の手順を用いて、化合物４６−１から調製した。
【０２０１】
（Ｚ）−５−（４−ヨードスチリル）−１−（４−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（化合物４６−３）の合成
化合物４６−３を、化合物１−８と同じ手法で合成した。
【０２０２】
１，１，１−トリフルオロ−２−［４−［（Ｚ）−２−［１−（４−イソプロポキシフェニル）ベンズイミダゾール−５−イル］ビニル］フェニル］プロパン−２−オール（化合物４６）の合成
ＴＨＦ中２Ｍのイソプロピルマグネシウムクロリド（３．８５ｍＬ、７．７５ｍｍｏｌ、６．２当量）を、無水ＴＨＦ（１２ｍＬ）中の化合物４６−３（０．６０ｇ、１．２５ｍｍｏｌ、１当量）の冷溶液（−４０℃）に滴下添加した。反応物を、−４０℃で３０分間撹拌し、次いで、−７８℃に冷却した。１，１，１−トリフルオロアセトン（０．２３ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ、２当量）を滴下添加し、反応物を室温で１６時間撹拌した。反応物を０℃に冷却し、水（５０ｍＬ）で反応停止処理を行った。混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘプタン中０〜４０％の勾配の酢酸エチルで溶出するＡｎａＬｏｇｉｘ自動クロマトグラフィーシステムで精製して、化合物４６を白色の固体（０．１４ｇ、収率２４％）として得た。
【０２０３】
実施例２５  −  １，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−［４−［（Ｚ）−２−［１−（４−イソプロポキシフェニル）ベンズイミダゾール−５−イル］ビニル］フェニル］プロパン−２−オール（化合物４７）の合成
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−［４−［（Ｚ）−２−［１−（４−イソプロポキシフェニル）ベンズイミダゾール−５−イル］ビニル］フェニル］プロパン−２−オール（化合物４７）を、次のスキームに従って合成した。
【化１９】
2015517976.tif 000049
【０２０４】
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−［４−［（Ｚ）−２−［１−（４−イソプロポキシフェニル）ベンズイミダゾール−５−イル］ビニル］フェニル］プロパン−２−オール（化合物４７）の合成
フッ化セシウム（０．２３ｇ、１．５ｍｍｏｌ、０．９当量）および（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（０．７５ｍＬ、５．１ｍｍｏｌ、３当量）を、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の化合物３７（０．７ｇ、１．７ｍｍｏｌ、１．０当量）の冷溶液（０℃）に添加した。反応物を室温で一晩撹拌し、そのとき、ＬＣ／ＭＳ分析は、出発物質が完全に消費されていなかったことを示した。追加の（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（０．３８ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、６時間後、反応物を酢酸エチル（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）とに分けた。水層を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン中０〜３％の勾配のメタノールで溶出するＡｎａＬｏｇｉｘ（ＳＦ  １５〜２４ｇ）カラムで精製し、化合物４７を灰色がかった白色の固体（８２ｍｇ、収率１０％）として得た。
【０２０５】
実施例２６  −  １−［４−［（Ｚ）−２−［１−（４−イソプロポキシフェニル）ベンズイミダゾール−５−イル］ビニル］フェニル］シクロプロパノール（化合物４８）の合成
１−［４−［（Ｚ）−２−［１−（４−イソプロポキシフェニル）ベンズイミダゾール−５−イル］ビニル］フェニル］シクロプロパノール（化合物４８）を、次のスキームに従って合成した。
【化２０】
2015517976.tif 000050
【０２０６】
１−［４−［（Ｚ）−２−［１−（４−イソプロポキシフェニル）ベンズイミダゾール−５−イル］ビニル］フェニル］シクロプロパノール（化合物４８）の合成
２．７Ｍの塩化エチルマグネシウム（２．５ｍＬ、６．８ｍｍｏｌ、２．８当量）を、室温で、化合物３７（１ｇ、２．４ｍｍｏｌ、１．０当量）、チタンイソプロポキシド（１ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ、１．４当量）、およびテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）の溶液に滴下添加した。反応物を一晩撹拌し、そのとき、ＬＣ／ＭＳ分析は出発物質の存在を示した。追加のチタンイソプロポキシド（１ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ、１．４当量）およびテトラヒドロフラン中の２．７Ｍ塩化エチルマグネシウム（２．５ｍＬ、６．８ｍｍｏｌ、２．８当量）を添加した。反応物に水（１０ｍＬ）で反応停止処理を行い、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘプタン中０〜４０％の勾配の酢酸エチルで溶出するＡｎａＬｏｇｉｘ（ＳＦ  １５〜２４ｇ）カラムで精製した。生成物を、水（０．１％ギ酸）中０％〜９５％の勾配のアセトニトリル（０．１％ギ酸）を使用して分取ＨＰＬＣによるさらなる精製に供して、化合物４８を淡黄色の固体として得た（５０ｍｇ、収率５％）。
【０２０７】
実施例２７  −  ４−［（Ｚ）−２−［１−（４−イソプロポキシフェニル）ベンズイミダゾール−５−イル］ビニル］ベンゾニトリル（化合物４９）および１−［４−［（Ｚ）−２−［１−（４−イソプロポキシフェニル）ベンズイミダゾール−５−イル］ビニル］フェニル］シクロプロパンアミン（化合物５４）の合成
４−［（Ｚ）−２−［１−（４−イソプロポキシフェニル）ベンズイミダゾール−５−イル］ビニル］ベンゾニトリル（化合物４９）および１−［４−［（Ｚ）−２−［１−（４−イソプロポキシフェニル）ベンズイミダゾール−５−イル］ビニル］フェニル］シクロプロパンアミン（化合物５４）を、次のスキームに従って合成した。
【化２１】
2015517976.tif 000051
【０２０８】
４−［（Ｚ）−２−［１−（４−イソプロポキシフェニル）ベンズイミダゾール−５−イル］ビニル］ベンゾニトリル（化合物４９）の合成
０℃で、無水テトラヒドロフラン（３８０ｍＬ）中の（４−シアノベンジル）トリフェニルホスホニウムクロリド（９．５０ｇ、２２．９５ｍｍｏｌ、１．２当量）の懸濁液に、鉱油中６０％分散の水素化ナトリウム（１．５３ｇ、３８．２４ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。反応物を０℃で１時間撹拌し、次いで、−７８℃に冷却した。化合物３９−２（５．３５ｇ、１９．１２ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、反応物をゆっくりと室温に温め、１６時間撹拌した。反応物を濾過し、減圧下で濃縮し、残渣をヘプタン中５〜４０％の勾配の酢酸エチルで溶出するＡｎａＬｏｇｉｘ自動クロマトグラフィーシステム（乾式充填）で精製して、化合物４９を白色の固体として得た（１．５７ｇ、収率２２％）。
【０２０９】
１−［４−［（Ｚ）−２−［１−（４−イソプロポキシフェニル）ベンズイミダゾール−５−イル］ビニル］フェニル］シクロプロパンアミン（化合物５４）の合成
テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）の化合物４９（１ｇ、２．６ｍｍｏｌ、１．０当量）およびチタンテトライソプロポキシド（１８ｍＬ、６．３ｍｍｏｌ、２．４当量）の溶液に、−７８℃で２．７Ｍ塩化エチルマグネシウム（４．３ｍＬ、１１．６ｍｍｏｌ、４．４当量）を添加した。反応物を、１時間かけてゆっくりと室温に温めた。三フッ化ホウ素エーテラート（０．６５ｍＬ、５．３ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、１６時間撹拌し、次いで、１Ｎ  ＨＣｌ（水溶液）（２０ｍＬ）および１０％水酸化ナトリウム（１００ｍＬ）の連続添加により反応停止処理を行った。混合物を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン中０〜４％の勾配のメタノールで溶出するＡｎａＬｏｇｉｘ自動クロマトグラフィーシステムで精製した。生成物を、水（０．１％ギ酸）中０％〜９５％の勾配のアセトニトリル（０．１％ギ酸）を使用して分取ＨＰＬＣによる２回目の精製に供した。結果として得られた塩を、１０％水酸化ナトリウムでｐＨ８に調節した。水層をＭＴＢＥ（３×２０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン中０〜４％の勾配のメタノールで溶出するＡｎａＬｏｇｉｘ自動クロマトグラフィーシステムで精製して、化合物５４を灰色がかった白色のろうとして得た（６３ｍｇ、収率６％）。
【０２１０】
実施例２８  −  ２−［４−［（Ｚ）−２−［１−（４−イソプロポキシフェニル）ベンズイミダゾール−５−イル］ビニル］フェニル］プロパン−２−アミン（化合物６０）の合成
２−［４−［（Ｚ）−２−［１−（４−イソプロポキシフェニル）ベンズイミダゾール−５−イル］ビニル］フェニル］プロパン−２−アミン（化合物６０）を、次のスキームに従って合成した。
【化２２】
2015517976.tif 000052
【０２１１】
（Ｚ）−５−（４−（２−アジドプロパン−２−イル）スチリル）−１−（４−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（化合物６０−１）の合成
トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を、室温で、クロロホルム中（１ｍＬ）の化合物３８（０．３９ｇ、０．９５ｍｍｏｌ、１当量）およびアジ化ナトリウム（０．１４ｇ、２．０８ｍｍｏｌ、２．２当量）の懸濁液に滴下添加した。反応物を室温で１６時間撹拌し、次いで、飽和水酸化アンモニウム（５ｍＬ）で反応停止処理を行った。混合物をジクロロメタン（３×５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物６０−１を橙色の油として得（０．４２ｇ、収率９９％超）、次のステップで直接使用した。
【０２１２】
２−［４−［（Ｚ）−２−［１−（４−イソプロポキシフェニル）ベンズイミダゾール−５−イル］ビニル］フェニル］プロパン−２−アミン（化合物６０）の合成
化合物６０−１（０．４２ｇ、０．９５ｍｍｏｌ、１当量）およびトリフェニルホスフィン（０．２７ｇ、１．０５ｍｍｏｌ、１．１当量）を、ＴＨＦ（２ｍＬ）と水（０．２ｍＬ）の混合物中、５０℃で１６時間加熱した。反応物を減圧下で濃縮し、残渣を、ジクロロメタン中０〜１０％の勾配のメタノールで溶出するＡｎａＬｏｇｉｘ自動クロマトグラフィーシステムで精製して、化合物６０を無色のろうとして得た（５９ｍｇ、収率１５％）。
【０２１３】
実施例２９  −  ３−（４−エトキシベンジル）−Ｎ−（４−エチルベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−アミン（化合物６２）の合成
３−（４−エトキシベンジル）−Ｎ−（４−エチルベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−アミン（化合物６２）を、次のスキームに従って合成した。
【化２３】
2015517976.tif 000053
【０２１４】
５−ブロモ−Ｎ−（４−エトキシベンジル）−３−ニトロピリジン−２−アミン（化合物６２−２）の合成
エタノール（１０ｍＬ）中の２，５−ジブロモ−３−ニトロピリジン（１ｇ、３．５ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、（４−エトキシフェニル）メタンアミン（５８０μＬ、３．９ｍｍｏｌ、１．１当量）およびトリエチルアミン（１ｍＬ、７．１ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌させ、このとき、ＬＣ−ＭＳは反応が完了したことを示した。懸濁液を濾過し、固体をエタノール（２×５ｍＬ）で洗浄して、化合物６２−２を黄色の固体として得た（１．１ｇ、収率９２％）。
【０２１５】
５−ブロモ−Ｎ２−（４−エトキシベンジル）ピリジン−２，３−ジアミン（化合物６２−３）の合成
酢酸エチル／テトラヒドロフランの１：１混合物（２０ｍＬ）中の化合物６２−２（１．１ｇ、３．１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を、６０℃に加熱した。塩化スズ（ＩＩ）二水和物（２．５ｇ、１１ｍｍｏｌ、３．５当量）を少量ずつ添加し、反応物を６０℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で希釈した。混合物を、セライトを通して濾過し、パッドを酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で洗浄した。層を分離し、水相を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で乾燥するまで蒸発させて、化合物６２−３を褐色の油として得た（１ｇ、定量的収率）。
【０２１６】
６−ブロモ−３−（４−エトキシベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（化合物６２−４）の合成
化合物６２−３（１ｇ、３．１ｍｍｏｌ、１当量）を、２−メトキシエタノール（８０ｍＬ）中に溶解し、酢酸ホルムアミジン（１．０ｇ、９．３ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。反応物を一晩還流で加熱し、このとき、ＬＣ−ＭＳは反応が完了したことを示した。反応物を室温に冷却し、乾燥するまで濃縮した。残渣を水（３０ｍＬ）中に懸濁し、１時間撹拌した。懸濁液を濾過し、固体を水（２×５ｍＬ）で洗浄した。この物質を、真空炉において４５℃で一晩乾燥させて、化合物６２−４を黄褐色の固体として得た（０．８ｇ、収率８１％）。
【０２１７】
３−（４−エトキシベンジル）−Ｎ−（４−エチルベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−アミン（化合物６２）の合成
トルエン中（３０ｍＬ）の化合物６２−４（０．５ｇ、１．５ｍｍｏｌ、１当量）、トリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）クロロホルム付加物（０．０８ｇ、０．０８ｍｍｏｌ、０．０５当量）、ラセミＢＩＮＡＰ（０．０９ｇ、０．１５ｍｍｏｌ、０．１当量）、（４−エチルフェニル）メタンアミン（３２５μＬ、２．３ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．２２ｇ、２．３ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液を、窒素流で１０分間脱気した。反応物を一晩還流で加熱し、このとき、ＬＣ−ＭＳは反応が完了したことを示した。反応物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、セライトを通して濾過し、パッドを酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。化合物をＡｎａＬｏｇｉｘ（ＳＦ  １５〜２４ｇ）カラムで精製した。２分間は一定なヘプタン中３０％の酢酸エチル、その後４０分間にわたってヘプタン中８０％酢酸エチルになる勾配を精製に用いて、化合物６２を黄褐色の固体として得た（１００ｍｇ、収率１７％）。
【０２１８】
実施例３０  −  １−（４−エトキシフェニル）−Ｎ−（４−エチルベンジル）−１Ｈ−インドール−５−アミン（化合物６３）の合成
１−（４−エトキシフェニル）−Ｎ−（４−エチルベンジル）−１Ｈ−インドール−５−アミン（化合物６３）を、次のスキームに従って合成した。
【化２４】
2015517976.tif 000054
【０２１９】
Ｎ−（４−エチルベンジル）−１Ｈ−インドール−５−アミン（化合物６３−２）の合成
メタノール（１０ｍＬ）中の５−アミノインドール（０．７３ｇ、５．５ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、４−エチルベンズアルデヒド（０．７４ｇ、５．５ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌させた、このときに、水素化ホウ素ナトリウム（０．２１ｇ、５．５ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、撹拌を３０分間継続した。反応が完了した後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（４ｍＬ）を添加し、この溶液を３０分間撹拌した。この反応混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ）に注ぎ入れ、抽出した。ジクロロメタンを分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で除去した。この物質（化合物６３−２）を、さらなる精製なしに次のステップで使用した。
【０２２０】
１−（４−エトキシフェニル）−Ｎ−（４−エチルベンジル）−１Ｈ−インドール−５−アミン（化合物６３）の合成
粗化合物６３−２を、４−ヨードフェネトール（１．３７ｇ、５．５ｍｍｏｌ、１当量）、ヨウ化銅（０．１０５ｇ、０．５５ｍｍｏｌ、０．１当量）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチレンジアミン（０．１２６ｇ、１．１０ｍｍｏｌ、０．２当量）、および炭酸カリウム（１．１４ｇ、８．２５ｍｍｏｌ、１．５当量）とともに、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中に溶解した。混合物を１００℃で４８時間加熱した。完了した後、混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、ヘプタン中０〜５０％の勾配の酢酸エチルを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、化合物６３を白色の固体として得た（１１７ｍｇ、収率６％）。
【０２２１】
実施例３１  −  ３−（４−エトキシフェニル）−Ｎ−（４−エチルベンジル）−１Ｈ−インドール−６−アミン（化合物６４）の合成
３−（４−エトキシフェニル）−Ｎ−（４−エチルベンジル）−１Ｈ−インドール−６−アミン（化合物６４）を、次のスキームに従って合成した。
【化２５】
2015517976.tif 000055
【０２２２】
ｔｅｒｔ−ブチル１Ｈ−インドール−６−イルカルバメート（化合物６４−２）の合成
１Ｈ−インドール−６−アミン（１．１２ｇ、８．５ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、テトラヒドロフラン（６ｍＬ）中の二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．９５ｇ、８．９ｍｍｏｌ、１．０５当量）を添加した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液（６ｍＬ）を添加し、反応物を室温で１８時間撹拌した。層を分離し、水層を酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、化合物６４−２を白色の固体として得た（２．２ｇ、収率９７％）。
【０２２３】
ｔｅｒｔ−ブチル３−ヨード−１Ｈ−インドール−６−イルカルバメート（化合物６４−３）の合成
ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の化合物６４−２（２．３ｇ、１０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、炭酸カリウム粉末（３．５ｇ、２５ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加した後、ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中のヨウ素（２．７ｇ、１０．５ｍｍｏｌ、１．０５当量）の溶液を添加した。反応物を室温で３時間撹拌し、次いで、飽和ブライン（２００ｍＬ）およびメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１００ｍＬ）に注ぎ入れた。層を分離し、水相をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（３×１００ｍＬ）で逆抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。抽出物を濾過し、減圧下で濃縮して、化合物６４−３を黄色の固体として得た（３．５ｇ、収率９９％）。
【０２２４】
ｔｅｒｔ−ブチル６−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−ヨード−１Ｈ−インドール−１−カルボキシラート（化合物６４−４）の合成
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の化合物６４−３（３．５ｇ、１０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４．５ｇ、２１ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加した後、トリエチルアミン（３．５ｍＬ、２５ｍｍｏｌ、２．５当量）およびＮ，Ｎ−４−ジメチルアミノピリジン（１２０ｍｇ、１ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した。溶液は、ジメチルアミノピリジンを添加した後、自然に還流し始めた。反応物を室温で１８時間撹拌した。このときに、反応物を減圧下で濃縮し、粘度の高い白色の残渣を得た。残渣を、ヘプタン中０〜５０％の勾配の酢酸エチルを用いてカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物６４−４を白色の固体として得た（３．５ｇ、収率６３％）。
【０２２５】
３−（４−エトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−６−アミン（化合物６４−５）の合成
ジオキサンおよび水の３：１混合物（２０ｍＬ）中の化合物６４−４（１．１２ｇ、２ｍｍｏｌ、１当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１１６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、０．０５当量）、４−エトキシフェニルボロン酸（３５０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ、１．０５当量）、および炭酸ナトリウム（４２４ｍｇ、４ｍｍｏｌ、２当量）の懸濁液を、窒素流で１０分間脱気した。反応物を３時間還流で加熱し、このとき、ＬＣ−ＭＳは反応が完了したことを示した。酢酸エチル（２０ｍＬ）を添加し、層を分離した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、シリカゲル（２ｇ）を通して濾過し、このシリカゲルを酢酸エチル（１５ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させ、残渣を、ヘプタン中０〜２５％の勾配の酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製した。この精製した物質をジオキサン（１０ｍＬ）中に溶解し、ジオキサン中の４．０Ｍの塩化水素溶液（３．５ｍＬ）を添加した。反応物を室温で週末の間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、水（５０ｍＬ）を添加した。ｐＨを１Ｎ水素化ナトリウムで８に調節し、水相を酢酸エチル：テトラヒドロフランの３：１混合物（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、化合物６４−５を灰色がかった白色の固体として得た（２７０ｍｇ、収率５４％）。
【０２２６】
３−（４−エトキシフェニル）−Ｎ−（４−エチルベンジル）−１Ｈ−インドール−６−アミン（化合物６４）の合成
メタノール中の化合物６４−５（２７０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、４−エチルベンズアルデヒド（２５０μＬ、１．７ｍｍｏｌ、１．７当量）を添加した。次いで、酢酸（５滴）を添加し、反応物を室温で２時間撹拌した。ＬＣ分析がイミンとみられるピークの完全な変換を示すまで、水素化ホウ素ナトリウム（２５０ｍｇ）を添加した。４回の実施による生成物を、溶離剤としてヘプタン中１５〜３０％の勾配の酢酸エチルを用いてＡｎａＬｏｇｉｘ  １２ｇカラムでクロマトグラフィーにかけた。画分を含有する生成物を合わせ、減圧下で濃縮した。この残渣を、ヘプタン（５ｍＬ）中１０％の酢酸エチルで粉砕して、化合物６４を黄色の固体として得た（５８ｍｇ、収率１４％）。
【０２２７】
実施例３２  −  ３−（４−エトキシフェニル）−Ｎ−（４−エチルベンジル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−アミン（化合物６５）の合成
３−（４−エトキシフェニル）−Ｎ−（４−エチルベンジル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−アミン（化合物６５）を、次のスキームに従って合成した。
【化２６】
2015517976.tif 000056
【０２２８】
４−クロロピリジン−２−アミン（化合物６５−２）の合成
ｔｅｒｔ−ブチル４−クロロピリジン−２−イルカルバメート（２ｇ、８．７ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、ジオキサン中４Ｎ塩化水素溶液（１０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ、４．６当量）を添加した。この溶液を室温で１８時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮して、化合物６５−２（ＨＣｌ）を赤っぽい黄色の固体として得た（１．５ｇ、収率１００％）。
【０２２９】
７−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（化合物６５−３）の合成
エタノール（１５ｍＬ）中の化合物６５−２（ＨＣｌ）の懸濁液に、重炭酸ナトリウム粉末（３．３ｇ、３８．４ｍｍｏｌ、４当量）およびクロロアセトアルデヒドの５０％水溶液（２．２６ｇ、１４．４ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。反応物を４時間還流で加熱し、室温で１６時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残渣を水（１０ｍＬ）および酢酸エチル（１０ｍＬ）中に溶解した。層を分離し、水相を酢酸エチル（２×５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、化合物６５−３を濃い黄色の油として得た（９８０ｍｇ、収率８９％）。
【０２３０】
７−クロロ−３−ヨードイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（化合物６５−４）の合成
ジメチルホルムアミド（４．５ｍＬ）中の化合物６５−３（４５０ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｎ−ヨードスクシンイミド（７００ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ、１．０５当量）を添加した。反応物を室温で６時間撹拌した後、水（２０ｍＬ）および酢酸エチル（２０ｍＬ）を添加した。層を分離し、水相を酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、黒色の残渣を得た。２回の実施による残渣を、ヘプタン中０〜７０％の勾配の酢酸エチルを用いてＡｎａＬｏｇｉｘ  ８ｇカラムでクロマトグラフィーにかけた。画分を含有する生成物を合わせ、飽和チオ硫酸ナトリウム溶液（２×２０ｍｌ）で洗浄して、残ったヨウ素の色を除去した。画分を濃縮して、化合物６５−４を白色の固体として得た（８２９ｍｇ、収率５０％）。
【０２３１】
７−クロロ−３−（４−エトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（化合物６５−５）の合成
ジオキサンおよび水の３：１混合物（２０ｍＬ）中の化合物６５−４（２００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、１当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４１ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ、０．０５当量）、４−エトキシフェニルボロン酸（１２１．５ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ、１．０２当量）、および炭酸ナトリウム（１５２ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、２当量）の懸濁液を、窒素流で１０分間脱気した。反応物を９０℃で３時間加熱し、この時点で、ＬＣ−ＭＳは、反応が完了したことを示した。酢酸エチル（１０ｍＬ）を添加し、層を分離した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、シリカゲル（２ｇ）を通して濾過し、このシリカゲルを酢酸エチル（１５ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させ、生成物をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（３ｍＬ）で粉砕して、化合物６５−５を灰色がかった白色の固体として得た。（１３０ｍｇ、収率７０％）
【０２３２】
３−（４−エトキシフェニル）−Ｎ−（４−エチルベンジル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−アミン（化合物６５）の合成
トルエン（１５ｍＬ）中の化合物６５−５（１６２ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ、１当量）、トリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）クロロホルム付加物（３１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、０．０５当量）、ラセミＢＩＮＡＰ（３７ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ、０．１当量）、４−エチルベンジルアミン（１３０μＬ、０．８９ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（８６ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ、１．５当量）の懸濁液を、窒素流で５分間脱気した。反応物を１８時間還流で加熱し、この時点で、ＬＣ−ＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を減圧下で濃縮し、水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。生成物を、溶離液としてヘプタン中２０〜１００％の勾配の酢酸エチルを用いてＡｎａＬｏｇｉｘ  ８ｇカラムでクロマトグラフィーにかけて、化合物６５を褐色の粘性固体として得た（４８ｍｇ、収率２７％）。
【０２３３】
実施例３３  −  １−（４−エトキシフェニル）−Ｎ−（４−エチルベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−アミン（化合物６６）の合成
１−（４−エトキシフェニル）−Ｎ−（４−エチルベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−アミン（化合物６６）を、次のスキームに従って合成した。
【化２７】
2015517976.tif 000057
【０２３４】
Ｎ−（４−エチルベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−アミン（化合物６６−２）の合成
メタノール（２０ｍＬ）中の１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−アミン（０．５ｇ、３．８ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、４−エチルベンズアルデヒド（５６６μＬ、４．１ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。酢酸（５滴）を添加し、反応物を２時間撹拌している間に白色の固体が形成された。ジクロロメタン（３０ｍＬ）を添加して、全ての固体を溶解させた。ＬＣ−ＭＳ分析により、全ての中間体イミンが消費されるまで、水素化ホウ素ナトリウム（７００ｍｇ）を少量ずつ添加した。反応物を水（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、層を分離した。水相をジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。この残渣を、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（２×８ｍＬ）で粉砕して、化合物６６−２を灰色がかった白色の固体として得た（６４０ｍｇ、収率６８％）。
【０２３５】
１−（４−エトキシフェニル）−Ｎ−（４−エチルベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−アミン（化合物６６）の合成
化合物６６−２（３００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、１当量）、４−ヨードフェタノール（３１０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、１．０５当量）、および炭酸カリウム粉末（１２４ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ、１．５当量）を、ジメチルホルムアミド：水の５：１混合物（６ｍＬ）中に懸濁させた。ヨウ化銅（Ｉ）（１２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、０．１当量）およびテトラメチルエチレンジアミン（４０μＬ、０．２４ｍｍｏｌ、０．２当量）を添加し、反応物を４８時間還流で撹拌した。反応物を水（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、溶離剤としてヘプタン中２０〜１００％の酢酸エチルを用いてＡｎａＬｏｇｉｘ  ２４ｇカラムでクロマトグラフィーにかけた。画分を含有する生成物を合わせた。出発物質の画分を合わせ、再び反応に供し、さらなる物質を得た。４回の実施による生成物を合わせて、化合物６６を灰色がかった白色の固体として得た（５０ｍｇ、収率７．３％）。
実施例３４  −  １−（４−エトキシフェニル）−５−（４−エチルベンジルアミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール３−オキシド（化合物６７）の合成
１−（４−エトキシフェニル）−５−（４−エチルベンジルアミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール３−オキシド（化合物６７）を、次のスキームに従って合成した。
【化２８】
2015517976.tif 000058
【０２３６】
Ｎ−（４−エトキシフェニル）ホルムアミド（化合物６７−２）の合成
ｐ−フェネチジン（１ｇ、７．２９ｍｍｏｌ、１．０当量）およびギ酸（０．５５ｍＬ、１４．５８ｍｍｏｌ、２．０当量）を、６時間かけて５０℃に加熱し、次いで、室温で一晩撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、混合物を１５分間激しく撹拌し、結果として得られた油状の懸濁液をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１００ｍＬ）で抽出した。有機相を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）、およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、淡い褐色のシロップ（１．１６ｇ）を得た。粗生成物を、ヘプタン中０〜１００％の勾配の酢酸エチルを用いてＡｎａＬｏｇｉｘ（ＳＦ  ２５〜８０ｇ）カラムで精製して、化合物６７−２を灰色がかった白色の固体として得た（０．９８ｇ、収率８１％）。
【０２３７】
Ｎ−（２，４−ジニトロフェニル）−Ｎ−（４−エトキシフェニル）−ホルムアミド（化合物６７−３）の合成
無水ジメチルスルホキシド（１２ｍＬ）中の２，４−ジニトロフルオロベンゼン（０．３７ｇ、２．０ｍｍｏｌ、１．０当量）および化合物６７−２（０．３３ｇ、２．０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、炭酸セシウム（０．６５ｇ、２．０ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。反応混合物を、室温で１９時間、窒素下で撹拌した。反応混合物を１．０Ｍ塩酸水溶液（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、結果として得られた懸濁液を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機相を１．０Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２×１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）、およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、橙色のシロップを得た（０．３３ｇ）。粗生成物を、ヘプタン中０〜１００％の勾配の酢酸エチルを用いてＡｎａＬｏｇｉｘ（ＳＦ  ２５〜４０ｇ）カラムで精製して、化合物６７−３を黄色のシロップとして得た（１３５ｍｇ、収率２１％）。
【０２３８】
５−アミノ−１−（４−エトキシフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール３−オキシド（化合物６７−４）の合成
二酸化白金（３０ｍｇ）に、絶対エタノール（２０ｍＬ）中の化合物６７−３（１３５ｍｇ、０．４０８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を添加した後、ジオキサン中の４．０Ｍ塩化水素（０．２６ｍＬ、１．０２ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加し、混合物を１５ｐｓｉで２．５時間水素添加した。混合物を、セライトを通して濾過し、酢酸エチルで全体を洗浄し、減圧下で濃縮して、桃色の固体を得た。粗生成物をジクロロメタン（３０ｍＬ）中に溶解し、１．０Ｍの炭酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を添加し、二相混合物を２時間激しく撹拌した。飽和ブライン溶液（２０ｍＬ）を添加した後、有機相を分離し、飽和ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、褐色の固体を得た（１００ｍｇ）。粗生成物を、ジクロロメタン中０〜１０％の勾配のメタノールに続いて、ジクロロメタン中０〜１００％の勾配のエタノールを用いてＡｎａＬｏｇｉｘ（ＳＦ  １５〜２４ｇ）カラムで精製して、化合物６７−４を褐色の固体として得た（２８．２ｍｇ、収率２６％）。
【０２３９】
１−（４−エトキシフェニル）−５−（４−エチルベンジルアミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール３−オキシド（化合物６７）の合成
室温で窒素下において、無水メタノール（１ｍＬ）中の化合物６７−４（２４．１ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、４−エチルベンズアルデヒド（０．０１４ｍＬ、０．０９８ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加し、反応混合物を室温で６時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（３．４ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加し、反応混合物を室温でさらに１５分間撹拌した。反応物に、飽和塩化アンモニウム水溶液（４ｍＬ）を添加することによって反応停止処理を行い、混合物を５分間激しく撹拌し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。有機相を分離し、ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、黄色の固体を得た。粗生成物を、ジクロロメタン中０〜１０％の勾配のメタノールを用いてＡｎａＬｏｇｉｘ（ＳＦ  １５〜２４ｇ）カラムで精製して、化合物６７を黄褐色の固体として得た（２６．２ｍｇ、収率７６％）。
【０２４０】
実施例３５-本発明の化合物の抗ウイルス活性の測定
ラッサ熱ウイルスを用いた研究は、最高の研究室封じ込め（ＢＳＬ−４）要件のため、重大なロジスティックおよび安全性の問題を呈する。したがって、より制限の低いＢＳＬ−２の研究室条件下で、多数の化合物を評価するのに好適な抗ラッサ熱ウイルス活性の代理アッセイが開発された。１つのこのようなアッセイは、宿主細胞へのラッサ熱ウイルスの侵入を阻止することができる化合物を特定するために開発された。このアッセイは、ウイルスそのものではなく、ラッサ熱ウイルス由来のエンベロープ糖タンパク質のみを使用し、したがって、通常のＢＳＬ−２条件下で安全に行うことができる。ウイルス侵入ステップは、それがあらゆるウイルスの生活環の不可欠な構成要素であるため、抗ウイルス薬品の開発の魅力的な標的である。さらに、抗ウイルス標的、ウイルスエンベロープと宿主細胞との間の相互作用、それに続くエンベロープの転位は、ウイルスに特異的である。したがって、有効な阻害剤は、宿主のプロセスを妨げる可能性が低い。
【０２４１】
ルシフェラーゼ受容体を用いたラッサエンベロープと複製欠損ＨＩＶプロウイルスのコトランスフェクションによって生成されるウイルスの偽型を使用して、ラッサエンベロープ機能を評価する。プロウイルスを、ＨＩＶエンベロープが発現されないように組み換え、したがって、異種ウイルスエンベロープタンパク質は、出芽するウイルス粒子が細胞表面タンパク質を非特異的に捕捉する際に得られる。この方式で調製した偽型は、異種エンベロープを介して細胞に感染し、異種エンベロープの機能をアッセイするために広く使用されている（２、９、２６、３１、３３）。感染を、組み込まれたＨＩＶ受容体構築物から生成されるルシフェラーゼシグナルによって測定する。細胞培養系に感染させるために使用される感染性ウイルスの量は、感染した細胞で生成されるルシフェラーゼ媒介性発光に、数桁にわたり正比例する。
【０２４２】
ベンズイミダゾール化合物を、抗ウイルス活性についてスクリーニングし、これは、続く構造−活性の関係性の試験の基礎としての役割を果たした。多数の非常に強力な抗ウイルス化合物を、表３および４に示す通りに特定した。シスおよびトランスの両型を合成したアルケン結合類似体（化合物１−２５）については、シス配置を有する化合物は、マイクロモル以下のＥＣ５０値を有したが、一方でトランス配置を有する類似体の約半数のみが、同じ範囲の強度を示した。化合物２７〜３３については、炭素、酸素、または硫黄リンカーの存在が、抗ウイルス強度に大きな影響を有さなかったことは明らかであった。表２に含まれる化合物の大多数が、二環式核を中心に位置する窒素原子についての調査を伴った。窒素原子の追加、削減、および再配置を伴う研究を通して、マイクロモル以下の抗ウイルス効力をほぼ保持することができる。
【０２４３】
本明細書に開示される化合物を、効力、可溶性、および他の性質を向上させるために合成した。上に示されるように、化合物２は、２９３Ｔ細胞でのラッサＧＰ−偽型−ウイルスに対するアッセイにおいて、マイクロモル以下のＥＣ５０値を有し、非常に強力であることがわかる（表３）。
【表３−１】
2015517976.tif 000059
【表３−２】
2015517976.tif 000060
【表３−３】
2015517976.tif 000061
【表４】
2015517976.tif 000062
参考文献
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２４．ＭｃＣｏｒｍｉｃｋ，Ｊ．Ｂ．，Ｉ．Ｊ．Ｋｉｎｇ，Ｐ．Ａ．Ｗｅｂｂ，Ｃ．Ｌ．Ｓｃｒｉｂｎｅｒ，Ｒ．Ｂ．Ｃｒａｖｅｎ，Ｋ．Ｍ．Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｌ．Ｈ．Ｅｌｌｉｏｔｔ，ａｎｄ  Ｒ．Ｂｅｌｍｏｎｔ−Ｗｉｌｌｉａｍｓ．１９８６．Ｌａｓｓａ  ｆｅｖｅｒ．Ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｗｉｔｈ  ｒｉｂａｖｉｒｉｎ．Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ３１４：２０−２６．
２５．ＭｃＣｏｒｍｉｃｋ，Ｊ．Ｂ．，Ｐ．Ａ．Ｗｅｂｂ，Ｊ．Ｗ．Ｋｒｅｂｓ，Ｋ．Ｍ．Ｊｏｈｎｓｏｎ，ａｎｄ  Ｅ．Ｓ．Ｓｍｉｔｈ．１９８７．Ａ  ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ  ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  ｅｃｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｌａｓｓａ  ｆｅｖｅｒ．Ｊ  Ｉｎｆｅｃｔ  Ｄｉｓ  １５５：４３７４４４．．
２６．Ｎａｌｄｉｎｉ，Ｌ．，Ｕ．Ｂｌｏｍｅｒ，Ｐ．Ｇａｌｌａｙ，Ｄ．Ｏｒｙ，Ｒ．Ｍｕｌｌｉｇａｎ，Ｆ．Ｈ．Ｇａｇｅ，Ｉ．Ｍ．Ｖｅｒｍａ，ａｎｄ  Ｄ．Ｔｒｏｎｏ．１９９６．Ｉｎ  ｖｉｖｏ  ｇｅｎｅ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ａｎｄ  ｓｔａｂｌｅ  ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｎｏｎｄｉｖｉｄｉｎｇ  ｃｅｌｌｓ  ｂｙ  ａ  ｌｅｎｔｉｖｉｒａｌ  ｖｅｃｔｏｒ．Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２７２：２６３−２６７．
２７．ＮＩＡＩＤ．２００２．ＮＩＡＩＤ  ｂｉｏｄｅｆｅｎｓｅ  ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｇｅｎｄａ  ｆｏｒ  ＣＤＣ  ｃａｔｅｇｏｒｙ  Ａ  ａｇｅｎｔｓ．ＮＩＨ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｎｏ．０３−５３０８．
２８．Ｏ’Ｂｒｉｅｎ，Ｊ．，Ｉ．Ｗｉｌｓｏｎ，Ｔ．Ｏｒｔｏｎ，ａｎｄ  Ｆ．Ｐｏｇｎａｎ．２０００．Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ  （ｒｅｓａｚｕｒｉｎ）  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔ  ｄｙｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  ｍａｍｍａｌｉａｎ  ｃｅｌｌ  ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ．Ｅｕｒ  Ｊ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  ２６７：５４２１−５４２６．
２９．Ｐｅｒｅｚ，Ｍ．，Ｒ．Ｃ．Ｃｒａｖｅｎ，ａｎｄ  Ｊ．Ｃ．ｄｅ  ｌａ  Ｔｏｒｒｅ．２００３．Ｔｈｅ  ｓｍａｌｌ  ＲＩＮＧ  ｆｉｎｇｅｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｚ  ｄｒｉｖｅｓ  ａｒｅｎａｖｉｒｕｓ  ｂＵｄｄｉｎｇ：ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  ａｎｔｉｖｉｒａｌ  ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ．Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  １００：１２９７８−１２９８３．
３０．Ｒｏｔｚ，Ｌ．Ｄ．，Ａ．Ｓ．Ｋｈａｎ，Ｓ．Ｒ．Ｌｉｌｌｉｂｒｉｄｇｅ，Ｓ．Ｍ．Ｏｓｔｒｏｆｆ，ａｎｄ  Ｊ．Ｍ．Ｈｕｇｈｅｓ．２００２．Ｐｕｂｌｉｃ  ｈｅａｌｔｈ  ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｔｅｒｒｏｒｉｓｍ  ａｇｅｎｔｓ．Ｅｍｅｒｇ  Ｉｎｆｅｃｔ  Ｄｉｓ  ８：２２５−２３０．
３１．Ｓｉｍｍｏｎｓ，Ｇ．，Ｊ．Ｄ．Ｒｅｅｖｅｓ，Ａ．Ｊ．Ｒｅｎｎｅｋａｍｐ，Ｓ．Ｍ．Ａｍｂｅｒｇ，Ａ．Ｊ．Ｐｉｅｆｅｒ，ａｎｄ  Ｐ．Ｂａｔｅｓ．２００４．Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｓｅｖｅｒｅ  ａｃｕｔｅ  ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ  （ＳＡＲＳ−ＣｏＶ）  ｓｐｉｋｅ  ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｖｉｒａｌ  ｅｎｔｒｙ．Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  １０１：４２４０−４２４５．
３２．Ｓｐｉｒｏｐｏｕｌｏｕ，Ｃ．Ｆ．，Ｓ．Ｋｕｎｚ，Ｐ．Ｅ．Ｒｏｌｌｉｎ，Ｋ．Ｐ．Ｃａｍｐｂｅｌｌ，ａｎｄ  Ｍ．Ｂ．Ａ．Ｏｌｄｓｔｏｎｅ．２００２．Ｎｅｗ  Ｗｏｒｌｄ  ａｒｅｎａｖｉｒｕｓ  ｃｌａｄｅ  Ｃ，ｂｕｔ  ｎｏｔ  ｃｌａｄｅ  Ａ  ａｎｄ  Ｂ  ｖｉｒｕｓｅｓ，ｕｔｉｌｉｚｅｓ  ａ−ｄｙｓｔｒｏｇｌｙｃａｎ  ａｓ  ｉｔｓ  ｍａｊｏｒ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ．Ｊ  Ｖｉｒｏｌ  ７６：５１４０−５１４６．
３３．Ｗｏｏｌ−Ｌｅｗｉｓ，Ｒ．Ｊ．，ａｎｄ  Ｐ．Ｂａｔｅｓ．１９９８．Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｅｂｏｌａ  ｖｉｒｕｓ  ｅｎｔｒｙ  ｂｙ  ｕｓｉｎｇ  ｐｓｅｕｄｏｔｙｐｅｄ  ｖｉｒｕｓｅｓ：ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ−ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ  ｃｅｌｌ  ｌｉｎｅｓ．Ｊ  ＶｉｒｏＩ７２：３１５５−３１６０．
３４．Ｗｏｒｌｄ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ．２０００．ＷＨＯ  Ｌａｓｓａ  ｆｅｖｅｒ  ｆａｃｔ  ｓｈｅｅｔ  Ｎｏ．１７９．
【０２４４】
本明細書に引用される全ての参考文献は、あらゆる目的のために、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
【０２４５】
本発明をその好ましい実施形態に関して記載してきたが、これは、当業者には理解されるように、より広範に適用可能である。
【国際調査報告】
2015517976.tif 000072