(57)【要約】  配合ビヒクル中に懸濁されたオメガ３脂肪酸の混合物を含む懸濁液が開示されている。この配合ビヒクルは、軽く架橋したカルボキシ含有ポリマーと、この懸濁液に０．１未満の計算イオン強度を与えるための濃度のイオン性塩成分とを含む。この懸濁液は、以下の流動学的性質：Ｇ’＞Ｇ”および１Ｐａ超の懸濁液の降伏値を有する。また、６ｍＬから１２ｍＬの体積の人工涙液に３０ｍＬの懸濁液を添加した際に、結果として生じた涙混合物は、Ｇ”＞Ｇ’の液体形態に移行し、その涙混合物は、０．１Ｐａ未満の降伏値を有する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
配合ビヒクル中に懸濁されたオメガ３脂肪酸の混合物を含む懸濁液であって、該ビヒクルが、軽く架橋したカルボキシ含有ポリマーと、前記懸濁液に０．１未満の計算イオン強度を与えるための濃度のイオン性塩成分とを含むものであり、
前記懸濁液は、以下の流動学的性質：Ｇ’＞Ｇ”および１Ｐａ超の懸濁液の降伏値を有し、６ｍＬから１２ｍＬの体積の人工涙液に３０ｍＬの懸濁液を添加して、人工眼条件の前記懸濁液の涙混合物を提供した際に、該涙混合物は、Ｇ”＞Ｇ’であり、０．１Ｐａ未満の涙混合物の降伏値を有する、懸濁液。
【請求項２】
配合ビヒクル中に懸濁された、０．２質量％または２．０質量％のオメガ３脂肪酸の混合物を含む懸濁液であって、該ビヒクルが、軽く架橋したカルボキシ含有ポリマーと、前記懸濁液に０．０３から０．０８の計算イオン強度を与えるための濃度のイオン性塩成分とを含むものであり、前記懸濁液は、以下の流動学的性質：Ｇ’＞Ｇ”および２Ｐａから８Ｐａの懸濁液の降伏値を有し、１０ｍＬの体積の人工涙液に３０ｍＬの懸濁液を添加して、人工眼条件の前記懸濁液の涙混合物を提供した際に、該涙混合物は、０Ｐａから０．１Ｐａの涙混合物の降伏値および５から３０の涙希薄値を有する、懸濁液。
【請求項３】
前記オメガ３脂肪酸が、アルファリノレン酸、ステアリドン酸、エイコサペンタエン酸、ドコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸、および該オメガ３脂肪酸の任意の１つの混合物からなる群より選択される、請求項１または２記載の懸濁液。
【請求項４】
前記オメガ３脂肪酸の混合物がエイコサペンタエン酸を含み、該オメガ３脂肪酸の混合物が０．４質量％から１．０質量％の濃度で存在する、請求項１から３いずれか１項記載の懸濁液。
【請求項５】
蝋エステルの混合物を含み、該蝋エステルの混合物が０．０１質量％から０．５質量％の濃度で存在する、請求項１から４いずれか１項記載の懸濁液。
【請求項６】
前記蝋エステルの混合物が、ホホバワックス、蜜蝋、ラノリンおよびカルナウバからなる群より選択される天然源から得られる、請求項５記載の懸濁液。
【請求項７】
リノール酸、ガンマリノレン酸、ジホモガンマリノレン酸、およびそれらの組合せからなる群より選択されるオメガ６脂肪酸の混合物をさらに含み、該オメガ６脂肪酸の混合物が０．０５質量％から１．５質量％の濃度で存在する、請求項１から６いずれか１項記載の懸濁液。
【請求項８】
前記懸濁液が、０．０３５から０．１０５の、１ｒａｄ／ｓで測定されたｔａｎδを有する、請求項１から７いずれか１項記載の懸濁液。
【請求項９】
前記懸濁液が２Ｐａから１０Ｐａの降伏値を有する、請求項１から８いずれか１項記載の懸濁液。
【請求項１０】
３０ｍＬの前記懸濁液が６ｍＬの人工涙液で希釈された場合、前記涙混合物の降伏値が０Ｐａから０．０５Ｐａである、請求項１から９いずれか１項記載の懸濁液。
【請求項１１】
３０ｍＬの前記懸濁液が１０ｍＬの人工涙液で希釈された場合、前記涙混合物の降伏値が測定不可能である、請求項１から１０いずれか１項記載の懸濁液。
【請求項１２】
３０ｍＬの前記懸濁液が１０ｍＬの人工涙液で希釈された場合、５から３０の涙希薄値を有する、請求項１から１１いずれか１項記載の懸濁液。
【請求項１３】
前記涙希薄値が１０から２５である、請求項１２記載の懸濁液。
【請求項１４】
前記配合ビヒクルが、前記懸濁液の質量％で表して、０．２〜０．５質量％の前記カルボキシ含有ポリマー、０．３〜０．６質量％のプロピレングリコール、０．６〜１質量％のグリセリン、および水を含む、請求項１から１３いずれか１項記載の懸濁液。
【請求項１５】
配合ビヒクル中に懸濁されたオメガ３脂肪酸の混合物を含む眼用組成物を点眼薬の形態で投与するための単位投与パッケージであって、前記配合ビヒクルは、軽く架橋したカルボキシ含有ポリマーと、この懸濁液に０．０３から０．０８の計算イオン強度を与えるための濃度のイオン性塩成分とを含み、前記眼用組成物は、以下の流動学的性質：Ｇ’＞Ｇ”および２Ｐａから８Ｐａの懸濁液の降伏値を有し、１０ｍＬの体積の人工涙液に３０ｍＬの前記懸濁液を添加して、人工眼条件の該懸濁液の涙混合物を提供した際に、該涙混合物は、０Ｐａから０．１Ｐａの涙混合物の降伏値および５から３０の涙希薄値を有する、単位投与パッケージ。
【請求項１６】
前記オメガ３脂肪酸の混合物がエイコサペンタエン酸を含み、該オメガ３脂肪酸の混合物が０．４質量％から１．０質量％の濃度で存在する、請求項１５記載の単位投与パッケージ。
【請求項１７】
蝋エステルの混合物を含み、該蝋エステルの混合物が０．０１質量％から０．５質量％の濃度で存在する、請求項１５または１６記載の単位投与パッケージ。
【請求項１８】
リノール酸、ガンマリノレン酸、ジホモガンマリノレン酸、およびそれらの組合せからなる群より選択されるオメガ６脂肪酸の混合物をさらに含み、該オメガ６脂肪酸の混合物が０．０５質量％から１．５質量％の濃度で存在する、請求項１５から１７いずれか１項記載の単位投与パッケージ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、水性ゲル配合ビヒクル中に懸濁されたオメガ３脂肪酸の混合物を含む眼用組成物、およびドライアイまたは他の眼疾患に関連する症状を緩和するためのその組成物の医学的使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
統計的見地から、眼科医の診療を希望する患者の５人に１人は、ドライアイを患っている。一般に、現代の生活では、眼は、例えば、何時間にも亘りコンピュータ・スクリーンを見ることにより、テレビを見ることにより、コンタクトレンズの着用により、もしくはヒーターやエアコンからの乾燥した空気のために、大きなストレスに曝される。このストレスにより、とりわけ、眼がヒリヒリしたり、眼が痒くなったり、涙が出たりすることがある。この理由は、蒸発が多いまたは涙液産生が少ないことにより生じる涙液膜の障害である。加齢の過程でのホルモンの変化、特定の薬剤（例えば、抗生物質、降圧剤、抗ヒスタミン薬、血管収縮剤、避妊薬、利尿薬または抗うつ剤）の摂取によるホルモンの変化、またはシェーグレン症候群、リウマチ、または糖尿病などの内科疾患によるホルモンの変化も、ドライアイの症状を促進させ得る。ドライアイは、しばしば、涙液産生および涙液分配の敏感な系の機能不全から生じるが、これには継続的な治療が必要である。また、涙液膜の障害は、数多くの病変にも見られる。
【０００３】
ドライアイの最も頻繁に見られる症状には、眼が渇いた感覚または眼内に異物がある感覚、もしくは瞼に感じる圧力がある。正常な涙の分泌および正常な涙の流れが、眼の機能と健康状態にとってかなり重要である。角膜上の涙液膜は数多くの重要な機能を持つ。例えば、涙液膜は、眼と瞼の動き並びに光学的性質の両方にとって重要な滑らかな角膜表面を生じ、脱水症による角膜の炎症を防ぎ、角膜への栄養素の供給とそれらの代謝を支援し、頻繁な涙による洗流し(flushing)により眼から異物を機械的に取り除く。涙液膜は、内部粘液層、中間水層、および外部脂質層からなる。
【０００４】
オメガ３脂肪酸を含有する組成物が当該技術分野において公知である。特許文献１(Advanced Vision Research)には、ドライアイ、マイボーム腺の炎症、マイボーム腺の機能不全、および口渇からなる群より選択される病気の治療方法が開示されている。この方法は、オメガ６脂肪酸含有油およびオメガ３が豊富な油を含む栄養補助食品であって、このオメガ３が豊富な油が高濃度のエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）および高濃度のドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）を有する栄養補助食品の投与を含む。
【０００５】
様々な眼症状および眼疾患の病状を軽減するために、眼用組成物が使用されている。ほとんどの場合、眼用組成物は、溶液、軟膏またはゲルの形態で、多数回投与容器からの点眼液により眼に投与すなわち点眼される。眼用活性成分が水溶性である場合、またはわずかしか水に溶けない場合でさえ、調剤師は、溶液の点眼薬製品を続けるであろう。しかしながら、その溶液製品の粘度が低い、例えば、約３０センチポアズ（またはｍＰａ・ｓ）未満である場合、点眼の際に、眼用活性成分は、涙液分泌および鼻涙排出のために眼の角膜前区域から直ちに排出され得る。その結果、眼用活性成分の約８０〜９９％が、所望の臨床効果を達成するためにその活性成分が所望の眼組織に実際に接触する前に、単に洗われるか、または眼から洗い流されてしまう。それゆえ、眼内での活性成分の不十分な滞留時間のために、所望の臨床効果を達成するために、頻繁な点眼またはより濃縮された活性製品の使用が必要である。眼用活性成分の滞留時間を長くし、それゆえ、点眼当たりの眼用活性成分のバイオアベイラビリティを向上させるために、非溶液系眼用ビヒクルが開発された。そのような眼用ビヒクルの例に、軟膏または安定化エマルションがある。しかしながら、これらの眼用ビヒクルにも、同様に欠点があり得る。例えば、軟膏の使用は、しばしば、点眼直後に眼のかすみを生じる。ある場合には、患者は、自分の眼に「ベトベトした(goopy)感覚」を感じることがあり、もちろん、これも望ましくない。
【０００６】
ある眼科調剤師は、いわゆる、その場ゲル形成系を採用してきた。これらの眼用ビヒクルは、角膜前の滞留時間を延ばし、眼用活性成分の眼のバイオアベイラビリティを改善することができる。典型的に、その場ゲル形成系は、通常、水溶液であり、１種類以上のポリマーを含有する。その眼用製品は、投薬容器中での貯蔵中に低粘度液体として存在し、涙液と接触した際にゲルを形成する傾向にある。この液体からゲルへの移行は、利用される特定のポリマー系に応じて、温度、ｐＨ、イオン強度の変化、または涙液タンパクの存在により引き起こされ得る。
【０００７】
例えば、非特許文献１には、Ｇｅｌｒｉｔｅ（登録商標）の商標名を持つ、ゲル化濃度未満のイオン量を有するイオン活性化ゲル化ジェランガム（多糖）を含む組成物が開示されている。Rozier等のジェランガム組成物は、約０．１４Ｍの総濃度の一価と二価の陽イオン（ナトリウムおよびカルシウム）を有する人工涙液と混合されたときに、急激にゲル化する。特許文献２には、架橋したカルボキシ含有ポリマーを含む水性眼用組成物が開示されている。この組成物は、１，０００〜３０，０００センチポアズの範囲にある粘度および３〜６．５のｐＨを有し、ｐＨがより高い涙液と接触すると、急激にゲル化（７５，０００〜５００，０００センチポアズの粘度に）する。Joshi等の特許文献３には、少なくとも１種類のｐＨ感受性の可逆的にゲル化するポリマー（前記モノマーのカルボキシビニル直鎖または分岐鎖または架橋ポリマーなど）および少なくとも１種類の温度感受性の可逆的にゲル化するポリマー（アルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、ポリオキシエチレンとポリオキシプロピレンのブロックコポリマー、およびポリオキシエチレンとポリオキシプロピレンとエチレンジアミンの四官能性ブロックコポリマーなど）を含有する、可逆的にゲル化する水性組成物が開示されている。ゲル化していない状態で低粘度を有するために、多量の塩（最大０．２〜０．９％）が使用されると考えられる。その組成物は、２．５〜６．５、好ましくは４〜５．５のｐＨを有するように配合される。この組成物の粘度は、温度とｐＨの両方の実質的に同時の変化に応答して、数桁の大きさ（最大１，０００，０００センチポアズまで）上昇する。
【０００８】
特許文献４には、ｐＨ４で配合された、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）およびＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）（ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマー）を含む組成物が開示されている。この組成物は、生理的条件（３７℃および７．４のｐＨ）と接触したときに、硬いゲルになる。非特許文献２には、ｐＨ４で調製された、「Ｃａｒｂｏｐｏｌ」およびメチルセルロースの組合せに基づく眼薬送達系が開示されている。この系は、ｐＨが７．４に上昇したときに硬いゲルになる。非特許文献３には、これもｐＨ４で調製された、「Ｃａｒｂｏｐｏｌ」およびヒドロキシプロピルメチルセルロースを含有するさらに別の眼薬送達系が開示されている。この系は、ｐＨが７．４に上昇し、温度が３７℃になると、硬いゲルになる。両方の系において、その場ゲル化特性並びに全体的な流動学的挙動を損なわずに、過剰な濃度の「Ｃａｒｂｏｐｏｌ」を有さないように、粘度増強ポリマー（メチルセルロースまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）が加えられる。Finkenaur等の特許文献５には、ポリペプチド成長因子と、ゲルの用途によって決まる様々な範囲内の粘度を提供するための水溶性の薬学的または眼科的に適合した高分子材料とを含有するゲル配合物が開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】国際公開第２００４／００４５９９Ａ３号
【特許文献２】米国特許第５１９２５３５号明細書
【特許文献３】米国特許第５２５２３１８号明細書
【特許文献４】米国特許第６５１１６６０号明細書
【特許文献５】米国特許第５４２７７７８号明細書
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】A. Rozier et al., Int. J. Pharm. (1989), 57: 163-168
【非特許文献２】Kumar et al., J. Ocular Pharmacol., Vol. 10, 47-56 (1994)
【非特許文献３】Kumar et al., J. Pharm. Sci. Vol. 84, 344-348 (1995)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
上述した従来技術の眼用組成物は全て、投薬容器内で粘度が低く、ｐＨ、温度、およびイオン強度の少なくとも１つの上昇により、眼内に点眼された際に硬いゲルになるという共通する特徴を持つ。硬いゲルは、眼内の滞在を延長し、より高い薬物バイオアベイラビリティを促進するのを支援し、おそらく、点眼当たりの臨床転帰を向上させることができるけれども、軟膏などのゲルは、視覚を不利に妨げ、患者を不満にすることがある。その上、これらの従来技術の組成物は、大抵、著しい酸性のｐＨで配合しなければならず、これは、患者の眼に点眼される際に快適ではない。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
配合ビヒクル中に懸濁されたオメガ３脂肪酸の混合物を含む眼用組成物であって、そのビヒクルが、軽く架橋したカルボキシ含有ポリマーと、この懸濁液に０．１未満の計算イオン強度を与えるための濃度のイオン性塩成分とを含むものである眼用組成物。この懸濁液は、以下の流動学的性質：Ｇ’＞Ｇ”および１Ｐａ超の懸濁液の降伏値を有する。また、６ｍＬから１２ｍＬの体積の人工涙液に３０ｍＬの懸濁液を添加した際に、結果として生じた涙混合物は、Ｇ”＞Ｇ’の液体形態に移行し、その涙混合物は、０．１Ｐａ未満の降伏値を有する。
【００１３】
配合ビヒクル中に懸濁されたオメガ３脂肪酸の混合物を含む懸濁液であって、そのビヒクルが、軽く架橋したカルボキシ含有ポリマーと、この懸濁液に０．０３から０．０８の計算イオン強度を与えるための濃度のイオン性塩成分とを含むものである懸濁液。この懸濁液は、以下の流動学的性質：Ｇ’＞Ｇ”および２Ｐａから８Ｐａの懸濁液の降伏値を有する。また、１０ｍＬの体積の人工涙液に３０ｍＬの懸濁液を添加して、人工眼条件の懸濁液の涙混合物を提供した際に、この涙混合物は、０Ｐａから０．１Ｐａの涙混合物の降伏値および５から３０の涙希薄値(tear thin value)を有する。
【００１４】
オメガ３脂肪酸の混合物を水性眼用懸濁液中に懸濁させる方法。この方法は、眼用活性成分を、軽く架橋したカルボキシ含有ポリマーと、前記懸濁液に０．０３から０．０８の計算イオン強度を与えるための濃度のイオン性塩成分とを含む配合ビヒクルと混合する工程を有してなる。この懸濁液は、以下の流動学的性質：Ｇ’＞Ｇ”および２Ｐａから８Ｐａの懸濁液の降伏値を有し、１０ｍＬの体積の人工涙液に３０ｍＬの懸濁液を添加して、人工眼条件の懸濁液の涙混合物を提供した際に、この涙混合物は、０．１Ｐａ未満の涙混合物の降伏値および５から３０の涙希薄値を有する。
【００１５】
配合ビヒクル中に懸濁されたオメガ３脂肪酸の混合物を含む含眼用組成物を点眼薬の形態で投与するための単位投与パッケージであって、この配合ビヒクルは、軽く架橋したカルボキシ含有ポリマーと、この懸濁液に０．０３から０．０８の計算イオン強度を与えるための濃度のイオン性塩成分とを含む、単位投与パッケージ。この眼用組成物は、以下の流動学的性質：Ｇ’＞Ｇ”および２Ｐａから８Ｐａの懸濁液の降伏値を有し、１０ｍＬの体積の人工涙液に３０ｍＬの懸濁液を添加して、人工眼条件の懸濁液の涙混合物を提供した際に、この涙混合物は、０Ｐａから０．１Ｐａの涙混合物の降伏値および５から３０の涙希薄値を有する。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
眼のために配合した眼用組成物の特有の生理学的および生体力学的条件のために、臨床効果および患者の薬剤服用順守を最適にするが、点眼薬の形態での点眼後の患者の不満を最小にするまたは避けることは、依然として大きな課題である。この課題は、オメガ３脂肪酸の混合物を含む眼用組成物により、著しく強められる。水中のオメガ３脂肪酸の限られた溶解度、またはほぼなきに等しい溶解度のために、それらの脂肪酸は、ビヒクル中に、典型的に、水中油エマルションとして、または軟膏として、懸濁されなければならない。しかしながら、エマルションや軟膏の場合、一貫した単位（点眼）投与量とするために、オメガ３脂肪酸を配合して、実質的に均一なサスペンションまたは分布を維持することは非常に難しい。ほぼ全ての場合、患者は、一貫した正確な投与量を一番うまく確実にするために、製品を激しく振盪しなければならない（まさに喘息患者が使用する吸入器のように）。したがって、製品を事前に振盪する必要のない点眼のために、オメガ３脂肪酸の混合物を水性ビヒクル配合物中に懸濁させることは特に難しい。ここに記載される配合ビヒクルは、本発明の眼用懸濁配合物でこれらの欠点に対処する。
【００１７】
ここに用いたように、水中のオメガ３脂肪酸の混合物を含む有機化合物の「水中の溶解度」という用語の使用は、その化合物の２５℃およびｐＨ７で測定された水中の溶解度が、眼用組成物中のｍｇ／ｍＬで表された化合物の濃度の０．１倍未満であることを意味する。例えば、化合物が０．１ｍｇ／ｍＬの濃度で眼用組成物中に存在する場合、その化合物の２５℃およびｐＨ７で測定された水中の溶解度は、０．１（０．１ｍｇ／ｍＬ）未満であり、これは、０．０１ｍｇ／ｍＬ未満である。同様に、１０ｍｇ／ｍＬの濃度で眼用組成物中に存在する化合物について、その化合物の２５℃およびｐＨ７で測定された水中の溶解度は、０．１（１０ｍｇ／ｍＬ）未満であり、これは、１．０ｍｇ／ｍＬ未満である。したがって、「水中の溶解度」という用語は、眼用組成物中の化合物の水溶性、並びにｍｇ／ｍＬで表された組成物中の化合物の濃度を称する。例えば、眼用組成物中に比較的高濃度で存在するオメガ３脂肪酸の混合物は、それより低い濃度で別の組成物中に存在する、水溶性がそれより低いオメガ３脂肪酸の異なる混合物よりも、水溶性がいくぶん大きいことがあり得るが、先の組成物中のオメガ３脂肪酸の混合物のより高濃度のために、その混合物のかなりの部分は組成物中に懸濁されたままである。
【００１８】
記載された眼用配合ビヒクルは、ゲルの形態でオメガ３脂肪酸の混合物の保存に安定した懸濁液を提供する。しかしながら、一旦、一滴以上の点眼液により眼に点眼されたら、そのゲルは液体形態に移行する、すなわち、ゲル特徴を失う。ゲルから液体へのこの移行は、眼用ゲルまたは軟膏を点眼した後に患者が呈する不満のために、患者の薬剤服用順守にとって重要である。これらの従来技術のビヒクル配合物は、ゲルとして眼内にある期間に亘り、特に、点眼後の最初の１から３分間は留まり、視力障害をもたらす。このゲルまたは軟膏は、眼の不快感も生じることがあり、このために、患者が、定期的な投与計画を一回以上抜かすことになり得る。「保存に安定した」という用語は、記載される配合ビヒクル中のオメガ３脂肪酸の混合物の撹拌または振盪組成物が、その配合ビヒクル中のオメガ３脂肪酸の懸濁液を提供すること、およびそのオメガ３脂肪酸が、包装容器内のその薬物製品を撹拌または振盪する必要なく、少なくとも２週間、多くの場合、４週間またはさらには８週間までに亘り、配合ビヒクル中に効果的に懸濁されたままであることを意味する。「効果的に懸濁された」という用語は、患者が、２週間毎に複数回、薬物製品容器を意図的に振盪する必要なく、点眼当たりでオメガ３脂肪酸の混合物の所定の投与量の９０％から１１０％を送達する眼用懸濁配合物を意味する。眼用懸濁液の保存性がなぜそれほど重要なのか？何故ならば、保存に安定していない配合物では、多くの患者が、点眼前に製品を振盪し忘れるからである。その結果、患者は、一貫した適切な投与量を点眼していないことになる。最初の２０滴ほどの後に、その後の点眼液の各々は、点眼しようとするものは何でもより高濃度で含有し得る（これは良いことではないであろう）ので、このことは問題となり得る。
【００１９】
ここに記載される好ましい眼用組成物の多くにおいて、例えば、硫酸亜鉛の形態にある、陽イオン亜鉛が存在する。亜鉛の存在は、その組成物の抗炎症作用を促進すると考えられている。オメガ３脂肪酸並びにオメガ６脂肪酸は、体内で、とりわけ、プロスタグランジンＰＧＥ１およびＰＧＥ３に代謝されることが知られており、後者は抗炎症プロファイルを有する。ドライアイ症状には炎症における原因論があるという証拠が高まっている。オメガ３脂肪酸を含む眼用組成物中に亜鉛化合物の形態で亜鉛を添加することにより、これらの脂肪酸のＰＧＥ１およびＰＧＥ３への転化が促進され、ドライアイ症候群の治療における結果の改善がもたらされる。例えば、１つの実施の形態において、オメガ３脂肪酸は、少なくとも１種類の亜鉛化合物との組合せで、高濃度のエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）または高濃度のドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）を有する。
【００２０】
前記眼用組成物は、トリグリセリドとして計算して、０．４から５質量パーセント、または０．５から２質量パーセントの範囲の濃度で全オメガ３脂肪酸を含む。最適なオメガ３脂肪酸としては、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）またはＥＰＡとＤＨＡの混合物が挙げられる。興味深い他のオメガ３脂肪酸は、アルファリノレン酸、ステアリドン酸、ドコサペンタエン酸およびもちろん、上述したオメガ３脂肪酸の任意の１つの混合物からなる群より選択することができる。
【００２１】
前記眼用組成物は、オメガ６脂肪酸も含んで差し支えない。最適なオメガ６脂肪酸としては、組成物中に含まれる全オメガ６脂肪酸の１０から５０質量パーセント、または１５から２５質量パーセントの範囲の濃度のガンマリノレン酸が挙げられる。組成物中に存在してもよい他のオメガ６脂肪酸は、リノール酸、ジホモガンマリノレン酸、およびそれらの組合せからなる群より選択することができる。多くの実施の形態において、オメガ６脂肪酸の濃度は、全組成物の０．０５から１．５質量パーセント、または０．０５から０．５質量パーセントの範囲にある。
【００２２】
上記のように、記載された眼用組成物は、眼組織に、ＰＧＥ1およびＰＧＥ3の生合成のための生化学前駆体を追加に供給することができる。生化学前駆体の可能性のある供給源の１つは、主に、オメガ３脂肪酸である、エイコサペンタエン酸およびドコサヘキサエン酸から構成される天然由来の油中にトリグリセリドとして存在するオメガ３脂肪酸である。オメガ３脂肪酸の天然源としては、以下に限られないが、菜種油、亜麻仁油、および魚油が挙げられる。さらに、ガンマリノレン酸の形態にあるオメガ６脂肪酸は、ルリヂサオイル、月見草油、および／またはクロフサスグリのコアオイルから得ることができる。
【００２３】
１つの態様において、トリグリセリドおよびガンマリノレン酸として計算されるオメガ３脂肪酸の質量比は、２０：１から１００：１、または５０：１から６０：１である。オメガ３脂肪酸のエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）は、酵素のデルタ−５−デサチュラーゼをめぐって、オメガ６脂肪酸の部類に由来するジホモガンマリノレン酸と競合する。比較される組成物中のより高濃度のＥＰＡは、ＰＧＥ3の合成を増加させるだけでなく、デルタ−５−デサチュラーゼの作用をめぐって間接的に競合し、望ましくないアラキドン酸の合成を低下させ、結果として、ＰＧＥ2の合成を低下させることができる。さらに、ＥＰＡは、シクロオキシゲナーゼ経路で所望のＰＧＥ3に転化され得る。亜鉛化合物と、必要に応じて、ここに記載されるビタミン類の添加には、まだ完全には理解されていないプラスの相乗効果があり得る。全体的に、記載された組成物は、炎症メディエータの相対比、すなわち、一方で、所望の抗炎症および涙分泌改善ＰＧＥ１およびＰＧＥ３、他方で望ましくない炎症促進ＰＧＥ２の比にプラスの影響を提供できる。
【００２４】
オメガ３脂肪酸の混合物に加え、前記眼用組成物は、蝋エステルの混合物を含んで差し支えない。瞼のマイボーム腺分泌により、涙液膜の脂質層が与えられることがよく認識されている。マイボーム腺の脂質分泌の主成分は蝋エステルである（Driver and Lemp, Meibomian Gland Dysfunction, Surv Ophthalmol 40:343-367, 1996）。様々な蝋エステルがマイボーム腺の分泌物（マイバム）において特定されてきた（Butovich I A et al., Lipids 2007, 42, 765）。３つの最も豊富な種は、Ｃ２４：０、Ｃ２５：０、およびＣ２６：０脂肪アルコールのＣ１８：１脂肪酸エステルであった。主要な脂質成分はＣ１８：１脂肪酸に基づき、飽和脂肪アルコールは、Ｃ１８：２、Ｃ１８：３、およびＣ１８：４脂肪酸に基づくいくつかの関連化合物を伴った（Butovich IA et al., J Lipid Res 2009, 50, 2471）。マイバムは、ヒトの涙液膜の固有の部分であり、その主な役割は、眼表面を脱水から保護することである。
【００２５】
ここに使用したように、「蝋エステルの混合物」という用語は、各々の鎖が少なくとも１２の炭素、例えば、Ｃ１２からＣ１４を有する、飽和したまたは部分飽和した、２つの長い脂肪族鎖の間に挟まれたエステル結合を含む化合物の混合物である。
【００２６】
１つの実施の形態において、蝋エステルの混合物は、グリセリドコアを有する蝋エステルの１種類以上の化合物を含み得る。別の実施の形態において、蝋エステルの混合物は、グリセリドコアを有する蝋エステルの１種類以上の化合物を２０質量パーセント未満で有する。そのような多くの例において、蝋エステルの混合物は、グリセリドコアを有する蝋エステルの１種類以上の化合物を６質量パーセント未満で有する。
【００２７】
１つの好ましい実施の形態において、蝋エステルの混合物は、天然蝋に由来するか、またはそれから抽出され、その化合物は、長鎖脂肪酸を有する長鎖脂肪アルコールの縮合から生じる。蝋エステルの天然源としては、以下に限られないが、蜜蝋、ホホバ、カルナウバおよびラノリンが挙げられる。天然由来の蝋エステルの利点の１つは、混合物が、グリセリドコアを有する蝋エステルを１０％未満で有するであろうことである。
【００２８】
ホホバワックス
ホホバワックスは、米国の南西部または他の場所の砂漠環境において栽培されているホホバの木(Simmondsia chinensis)の種子と葉から抽出される。ホホバワックスは約６℃の融点を有し、その化学構造は、典型的に、草型、生長場所、土壌型、降雨または標高により変わらない。ホホバから産生される抽出物は、厳しい乾燥した自然の生息環境から灌木を保護する蝋エステルの混合物を含み、この混合物は実際に、液体ワックスの形態にある。それゆえ、ホホバワックスまたは蝋エステルの混合物は、その灌木を十分に潤滑され保湿された状態に維持する。
【００２９】
天然ホホバは９７％が蝋エステルであり、わずかな不純物を含む。ホホバワックスエステルの成分は、各アルキル部分に１つの二重結合を含む、合計で３８から４４の炭素原子を有する長鎖脂肪酸でエステル化された長鎖アルコールを含む。ホホバワックスエステルは、主に、２０：１（２２％）、２２：１（２１％）および２４：１（４％）脂肪アルコールに結合した１８：１（６％）、２０：１（３５％）および２２：１（７％）脂肪酸を含む。例示の長鎖脂肪酸としては、ガドレイン酸、パルミチン酸、パルミトレイン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、アラキドン酸、リノレン酸、エイコセン酸、ベヘン酸、エルカ酸、リグノセリン酸、乳酸、デカン酸(decate)、酢酸およびミリスチン酸が挙げられる。これらの脂肪酸は、典型的に、様々な程度の飽和または不飽和の有無にかかわらず、Ｃ１２からＣ３０の炭素鎖を有する。蝋エステルのアルコール成分は、様々な程度の飽和または不飽和の有無にかかわらず、Ｃ１６とＣ３２の間の炭素鎖を有する。そのアルコール成分は、エイコス−１１−エノール、ドコス−１３−エノール、テトラコス−１５−エノール、ミリスチルアルコール、オクチルドデシルステアロイルアルコールまたはセチルアルコールであってよい。
【００３０】
蝋エステルの他のホホバ由来の混合物はホホバエステルを含み、これらのホホバエステルは、ホホバ液体ワックスと水素化ホホバ固形ワックスの様々な比率のエステル交換の結果である。物理的整合性は、液体から半固体のペーストまたはクリームに及ぶ。ホホバ固形ワックスは、不飽和蝋エステルの水素化および完全な還元に由来する。ホホバ固形ワックスは、６９℃の融点を有する蜜蝋に匹敵する硬質結晶性ワックスである。ホホバアルコールは、ホホバ液体ワックスおよび水素化ホホバ固形ワックスのナトリウム還元により生成され、その後の追加に精製が行われる。Ｊｏｊｏｂｕｔｔｅｒ−５１は、ホホバ液体ワックス、部分的に異性化されたホホバ液体ワックスおよび水素化ホホバ固形ワックスの同形混合物である（J Amer College Toxicology, 11 (1), 1992）。
【００３１】
他の天然蝋エステル
蜜蝋は、ハナバチ（セイヨウミツバチ）の腹部の分泌物であり、ハナバチが巣の個室を形成し、塞ぐために使用するものである。蜜蝋は、遊離脂肪酸、ジオールおよびヒドロキシ酸の含有量のために、容易に鹸化可能かつ乳化可能である。蜜蝋は、主に、長鎖アルコール（Ｃ３０〜３２）のパルミチン酸エステル、パルミトレイン酸エステル、ヒドロキシパルミチン酸エステルおよびオレイン酸エステルの混合物である（総質量の約７０から８０％）。蜜蝋の他の主成分であるセロチン酸（Ｃ２６：０）に対するパルミチン酸トリアコンタニル（またはパルミチン酸メリシル、Ｃ１６脂肪酸によりエステル化されたＣ３０アルコール）の比は、６：１である。エチルエステルも存在し、最も豊富な種は、パルミチン酸エチル、テトラコサン酸エチル、およびオレイン酸エチルである（Jimenez JJ et al., J Chromatogr A 2004, 1024, 147）。
【００３２】
ラノリンまたは羊毛脂は、ヒツジの皮脂腺から分泌され、希アルカリまたは洗浄剤による洗浄で生ウールから収集される。未洗浄のウールは、約１０〜２４％の脂肪性材料およびわずかな長鎖脂肪酸の塩を含有する。ラノリンは、脂肪エステル（１４〜２４％）、ステロールおよびトリテルペンアルコールエステル（４５〜６５％）、遊離アルコール（６〜２０％）、ステロール（コレステロール、ラノステロール）およびテルペン（４〜５％）を含有する。ヒドロキシル化脂肪酸（主にヒドロキシパルミチン酸）が遊離形態かまたはエステル化形態のいずれかで見つかる。脂肪酸の鎖は、１４から３５までの炭素原子を有し、その多くは分岐鎖を有する（イソ配座またはアンテイソ配座）。その融点は３５〜４２℃である。粗ラノリンは、約１７％の第一級アルコールおよび９％のジオールを含有する。モノアルコールの中でも、９％が直鎖を有し、３８％がイソ類に属し、５３％がアンテイソ類に属する。ジオールの三分の二がイソ類に属する（Fawaz F et al., Ann Pharm Fr 1974, 32, 215）。酸の中でも、２７％がａ−ヒドロキシル化されており、５．２％がｗ−ヒドロキシル化されており、４．７％がポリ−ヒドロキシル化されている（Fawaz F et al., Ann Pharm Fr 1974, 32, 59）。
【００３３】
ブラジル蝋またはヤシ蝋とも呼ばれるカルナウバ蝋は、ブラジル東北部のピアウイ州、セアラ州、およびリオグランデドノルデ州原産の、そこでのみ栽培されている植物である、ヤシのCopernicia pruniferaの葉の蝋である。カルナウバ蝋は、カルナウバヤシの葉を収集し、乾燥させ、叩いて蝋を出やすくし、その後、蝋の物理的および／または化学的精製、例えば、濾過、遠心分離または漂白により、カルナウバ蝋の葉から得られる。カルナウバは、主に、脂肪族蝋エステル（約７０〜８０質量％）、４−ヒドロキシ桂皮酸のジエステル（約１０．０質量％）、ω−ヒドロキシカルボン酸（約７．０質量％）、および脂肪酸アルコール（約７質量％）を含む。これらの化合物は、主に、Ｃ２６〜Ｃ３０の範囲内の脂肪酸および脂肪アルコールに由来する。カルナウバ蝋の好ましい調製は、蝋から遊離酸および遊離アルコールの大半を除去し、それによって、ほとんどが蝋エステルの混合物から構成される調製物が残るように精製されたものである。
【００３４】
別の実施の形態において、眼用組成物は、オメガ３脂肪酸に加え、ビタミンＡ、ビタミンＥ、ビタミンＣ、ビタミンＤ、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、およびそれらの任意の１つの混合物からなる群より選択される少なくとも１種類のビタミンを含んで差し支えない。脂溶性ビタミンＥまたはビタミンＣは、とりわけ、酸化防止剤として働き、それゆえ、組成物中のオメガ３脂肪酸の酸化を最小にするであろう。本発明の組成物のさらなる利点は、オメガ３脂肪酸および亜鉛との組合せでビタミンＢ６および／またはビタミンＢ１２を使用することによって達成することができる。この組合せは、都合よく、涙の産生にプラスの効果を持つことができる。出願人等は、オメガ３脂肪酸との組合せでのビタミンＢ６および／またはビタミンＢ１２の使用は、眼内の自然の涙液膜の維持および眼への自然の潤いの供給の改善に寄与できる。
【００３５】
記載された配合ビヒクルは、軽く架橋したカルボキシ含有ポリマーと、０．１未満の計算イオン強度を与えるための濃度のイオン性塩成分とを含むビヒクル配合物中にオメガ３脂肪酸の混合物の懸濁液を提供するために使用される。その上、その懸濁液は、以下の流動学的性質：Ｇ’＞Ｇ”および１Ｐａ超、例えば、２Ｐａから１０Ｐａまたは３Ｐａから６Ｐａの懸濁液の降伏値を有する。また、６ｍＬから１２ｍＬの体積の人工涙液に３０ｍＬの懸濁液を添加した際に、結果として生じた涙混合物は、Ｇ”＞Ｇ’のより液体形態に移行し、その涙混合物は、０．１Ｐａ未満、それどころか、０．０５Ｐａ未満または０．０１Ｐａ未満の降伏値を有する。実際に、多くの場合、その混合物の降伏値は、小見出しの実験流動学における実施例１に記載された実験方法を使用して、測定不可能である。
【００３６】
組成流体の粘弾性は、一部には、以下の式により定義される複素剪断弾性率と称されることにより記載できる：
Ｇ*＝Ｇ’＋ｉＧ”  式中、i2＝−１、Ｇ’は貯蔵弾性率と称され、Ｇ”は損失弾性率と称される。
Ｇ’は、しばしば、弾性率または貯蔵弾性率と称され、弾性エネルギーを貯蔵するその流体の能力に関する。Ｇ”は、しばしば、粘性係数または損失弾性率と称され、流体に剪断力が印加されたときのエネルギーを消散させるその流体の能力または流体の粘度に関する。Ｇ’＞＞Ｇ”である場合、粘弾性特性は、弾性特性が優位となり、組成物がゲル（半固体）と分類されることを示す。Ｇ”＞Ｇ’である場合、粘弾性特性は、粘性挙動が優位となり、組成物はゾル（液体）と分類される。
【００３７】
Ｇ’およびＧ”の相対的な大きさは、角度δを使用して定量化することができ、これは、ｔａｎδ＝Ｇ”／Ｇ’により定義される。Ｇ’＝Ｇ”である条件下では、ｔａｎδ＝１、δ＝４５度である。Ｇ’＞＞Ｇ”である場合、ｔａｎδ＜＜１、δ＜＜４５度である。瓶内に物理的に安定な懸濁液を維持する所望の挙動を示すビヒクル配合物について、δは１０°未満であり、ｔａｎδは０．２未満である。好ましいビヒクル配合物の多くは、６°未満、例えば、２°から５°のδ、または０．１０５未満のｔａｎδ、例えば、それぞれ、０．０３５から０．０８６５のｔａｎδを示す。ｔａｎδが０．２未満であるというこの要件により、Ｇ’がＧ”の少なくとも５倍より大きいことが確実になる。Ｇ’およびＧ”の値は、測定に使用される発信周波数により影響を受けるであろうから、δおよびｔａｎδの値は１ｒａｄ／ｓで測定されることが好ましい。
【００３８】
前記混合物の流動学的性質を決定するために使用される人工涙液が、下記の表１に列挙されている。人工涙液として、ハンクス液（カルシウムおよびマグネシウムを含むＧｉｂｃｏ  ＨＢＳＳ、Ｐ／Ｎ  １４０２５、カリフォルニア州、カールズバッド所在のＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐ．）を使用した。重ねて、点眼後の懸濁液の眼の環境を擬態するために、涙液を添加した。人工涙液のイオン強度を計算する場合、０．１５の値が得られる。そのイオン強度は、０．９％の生理食塩水のイオン強度と実質的に等しく、これも、０．１５であると計算される。人工涙液は、０．８％の生理食塩水から構成され、追加の塩および緩衝剤は、溶液のイオン強度にわずかしか寄与しないので、このことは予測される。
【００３９】
【表１】
2015526515.tif 000002
【００４０】
多くの実施の形態において、前記懸濁液は、１０００センチポアズから２０００センチポアズの、点眼薬の点眼容器中の粘度を有し、計算イオン強度は０．０３単位から０．１単位である。粘度は、ＣＰＥ−５２紡錘体を備えたＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ  ＬＶＤＶ−ＩＩＩ  ＵｌｔｒａＣ流量計（円錐平板流量計）により、２５℃で、７±１ｓ-1の剪断速度で測定される。粘度測定についての追加の情報が、実施例の章に記載されている。
【００４１】
懸濁液のイオン強度を配合ビヒクルで調節することは、所望の流動学的性質を達成するために重要である。したがって、懸濁液は、０．０３単位から０．１単位、好ましくは０．０５単位から０．０９単位の計算イオン強度を有する。
【００４２】
配合物のイオン強度は：
【００４３】
【数１】
2015526515.tif 000003
【００４４】
の標準方程式にしたがって計算され、式中、イオン強度μは、モル濃度Ｃiと、イオン電荷ｚiの２乗との積の、全ての荷電種に亘る合計の１／２である。イオン強度は、配合レシピのみに基づくのではなく、配合物のｐＨでの荷電種の平衡濃度を使用して計算される。配合物のｐＨでの、配合成分に関する荷電種の平衡濃度は、イオン性種に関する解離指数ｐＫおよびヘンダーソン・ハッセルバルヒの式を使用して見積もることができる。荷電種の平衡濃度およびイオン強度が、オカモト等［H. Okamoto, K. Mori, K. Ohtsuka, H. Ohuchi, and H. Ishii.  Pharmaceutical Research, Vol. 14, No.3, 1997］に概説されたものと類似の反復アプローチを使用して同時に計算されることがより好ましく、ここでは、ｐＫへのイオン強度の影響を含ませるために、コンピュータプログラムも使用される。架橋したカルボキシ含有ポリマーのイオン強度への寄与は、７２ｇ／モルのモノマー重量および約４．５のｐＫａを有するアクリル酸のみからなるものとしてポリマーを扱うことによって含まれる。例えば、ｐＫａ未満のｐＨで、そのポリマーは、イオン強度に著しくは寄与しないが、ｐＫａ超のｐＨでは、アクリル酸ナトリウム（水酸化ナトリウムの添加によりポリマーが中和されたときに存在する）がイオン強度に寄与する。
【００４５】
記載された懸濁液が眼に点眼された際にゲルから液体に比較的速く移行することは、眼用配合ビヒクルの重要な流動学的特徴である。このゲルから液体への移行は、特に、点眼後の最初の５分以内で、少量の涙液による懸濁液の希釈から生じる、イオン強度の急変により引き起こされると考えられる。涙液のイオン強度は、涙液中の高い塩濃度のために、相対的に極めて高い。眼用懸濁液が涙液と混ざるので、結果として生じる懸濁液と涙液との混合物、以後、涙混合物のイオン強度は、懸濁液に対して上昇し、懸濁液を薄める。また、記載されたビヒクル配合物中のカルボキシ含有ポリマーの濃度は、典型的に、従来技術の薬物懸濁液の配合ビヒクルよりも低いので、涙液で希釈された際のイオン強度の上昇は大きく影響し、より一層涙が薄まる。点眼前後のイオン強度環境における比較的大きい差、およびここに記載されたビヒクル配合物中のカルボキシ含有ポリマーの比較的少ない量は、眼内の懸濁液の薄まりを促進すると考えられる。
【００４６】
先に述べたように、記載されたビヒクル配合物の涙を薄める特徴は、主に、人工涙液により示される、涙液の高いイオン強度に対して低いイオン強度を有するビヒクル配合物間のイオン強度の差により促進される。ビヒクル配合物は点眼薬の形態で眼に投与されるので、涙混合物のイオン強度の増加率により、ビヒクル配合物が薄まる。したがって、０．１５４である人工涙液のイオン強度に対するビヒクルのイオン強度の比率パーセントとしてイオン強度％を定義することができる。ポリマーの濃度もビヒクル配合物の薄める特徴に役割を果たすので、ポリマーの濃度にイオン強度％を掛けて、ビヒクル配合物の所望の涙を薄まりを観察できるか否かをある程度の確信で予測するために使用できる涙希薄値を与えることができる：
イオン強度％＝［配合物のイオン強度／涙のイオン強度］×１００
涙希薄値＝イオン強度％×［ポリマー、質量％］。
【００４７】
したがって、１つの実施の形態において、眼用組成物は、配合ビヒクル中に懸濁されたオメガ３脂肪酸の混合物を含む。このビヒクルは、下記に記載される架橋したカルボキシ含有ポリマーを０．３質量％から０．５質量％、ナトリウムおよび／またはカリウム塩を０．０１質量％から０．２質量％含む。この懸濁液は、イオン強度にいくぶん大きい影響があると言われている、二価の塩化カルシウム／マグネシウムも少量含み得る。多くの場合、この架橋したカルボキシ含有ポリマーは、ポリ（アクリル酸）タイプのポリマー、例えば、ポリカルボフィルまたはカルボマーと当該技術分野で称されるポリマーである。塩に対するカルボキシポリマーの好ましい質量比は、約４：１から２０：１、または約６：１から約１２：１である。
【００４８】
本発明に使用するための軽く架橋したカルボキシ含有ポリマーは、アクリル酸などの軽く架橋したポリマーであり、一般に、当該技術分野で周知である。例えば、Ｒｏｂｉｎｓｏｎの米国特許第４６１５６９７号明細書、および国際公開第８９／０６９６４号を参照のこと。これらのポリマーは、Ｄａｖｉｓ等の米国特許第５１９２５３５号明細書にも記載されている。
【００４９】
配合ビヒクルの好ましい実施の形態において、適切なポリマーは、存在するモノマーの総質量に基づいて、少なくとも約９０質量％、好ましくは約９５質量％の、１種類以上のカルボキシ含有モノエチレン性不飽和モノマーから調製されるものである。アクリル酸は、好ましいカルボキシ含有モノエチレン性不飽和モノマーであるが、メタクリル酸、エタクリル酸、β−メタクリル酸（クロトン酸）、シス−α−メチルクロトン酸（アンゲリカ酸）、トランス−α−メチルクロトン酸（チグリン酸）、α−ブチルクロトン酸、α−フェニルアクリル酸、α−ベンジルアクリル酸、α−シクロヘキシルアクリル酸、β−フェニルアクリル酸（桂皮酸）、クマル酸（ｏ−ヒドロキシケイ皮酸）、ウンベル酸（ｐ−ヒドロキシクマル酸）などの他の不飽和重合性カルボキシ含有ポリマーを、アクリル酸に加え、またはアクリル酸の代わりに、使用しても差し支えない。
【００５０】
前記軽く架橋したカルボキシ含有ポリマーは、わずかな、すなわち、存在するモノマーの総質量の約０．０１％からまたは約０．５％から約５％、好ましくは約０．２％から約３％などの、約５％未満の多官能性架橋剤を使用することによって調製される。そのような架橋剤に、ジビニルグリコール；３，４−ジヒドロキシ−ヘキサ−１，５−ジエン；２，５−ジメチル−１，５−ヘキサジエン；ジビニルベンゼン；Ｎ，Ｎ−ジアリルアクリルアミド；Ｎ，Ｎ−ジアリルメタクリルアミドなどの非ポリアルケニルポリエーテル二官能性架橋モノマーが含まれる。
【００５１】
この軽く架橋したポリマーは、もちろん、架橋剤と共に、存在する唯一のモノエチレン性不飽和モノマーとしてカルボキシ含有モノマーから製造されても差し支えない。そのようなポリマーは、約４０質量％までの、好ましくは約０質量％から約２５質量％のカルボキシ含有モノエチレン性不飽和モノマーが、メタクリル酸メチル、アクリル酸エチル、アクリル酸ブチル、アクリル酸２−エチルヘキシル、酢酸ビニル、メタクリル酸２−ヒドロキシエチル、アクリル酸３−ヒドロキシプロピルなどのアクリル酸エステルおよびメタクリル酸エステルを含む、生理学的に（かつ、適切な場合には、眼科的に）無害でしかない置換基を含有する、１種類以上の非カルボキシ含有モノエチレン性不飽和モノマーにより置き換えられたポリマーでもあり得る。特に好ましいポリマーは、架橋モノマーが３，４−ジヒドロキシヘキサ−１，５−ジエンまたは２，５−ジメチルヘキサ−１，５−ジエンである、軽く架橋したアクリル酸ポリマーである。
【００５２】
ここに使用するための特に好ましい軽く架橋したカルボキシ含有ポリマーは、アクリル酸とジビニルグリコールを懸濁重合することにより調製されるカルボキシ含有ポリマーである、ポリカルボフィル、特にＮＯＶＥＯＮ  ＡＡ１である。ＮＯＶＥＯＮ  ＡＡ１（Ｃａｒｂｏｐｏｌ  ９７６とも呼ばれる）は、Ｔｈｅ  Ｂ．Ｆ．Ｇｏｏｄｒｉｃｈ  Ｃｏｍｐａｎｙから市販されている。ここに使用するための異なる好ましい軽く架橋したカルボキシ含有ポリマーは、ポリアルケニルポリエーテルタイプの異なる多官能性架橋剤を使用して調製されるＣａｒｂｏｐｏｌ  ９７４Ｐである。さらに別の部類の軽く架橋したカルボキシ含有ポリマーは、カルボマー、例えば、カルボマー９４０として当該技術分野で公知である。
【００５３】
この軽く架橋したポリマーは、市販されていても差し支えない、または一般に、従来のフリーラジカル重合触媒を使用して、モノマーを懸濁重合またはエマルション重合することによって調製されることが好ましい。一般に、そのようなポリマーは、約２５０，０００から約４，０００，０００、好ましくは約５００，０００から約２，０００，０００であると推定される分子量に及ぶ。
【００５４】
一般に、本発明は、対象の眼に滴剤として局所的に投与できる眼用組成物を提供する。記載された眼用組成物は、ここに記載されたビヒクル配合物の涙薄め特徴をうまく利用する。１つの実施の形態において、そのビヒクル配合物の粘度は、眼内の涙液と接触した際に、上昇しない。このビヒクル配合物は、オメガ３脂肪酸の混合物がビヒクル中に懸濁されたままでいて、長期間に亘り、ゲルから分離せず、合体しないことを確実にするために、十分に粘性（７．５ｓ-1の剪断速度で１０００センチポアズ超）である。安定化されたゲル配合物は、一般に、点眼前に蝋エステルの混合物を再懸濁させるために、投与パッケージの振盪を必要としない。
【００５５】
ここに記載されたビヒクル配合物は、以下に限られないが、界面活性剤、等張化剤、緩衝剤、防腐剤、共溶媒および増粘剤を含む様々な他の成分を含んでも差し支えない。
【００５６】
使用できる界面活性剤は、眼用または耳鼻咽喉用に容認された界面活性剤である。有用な界面活性剤としては、以下に限られないが、ポリソルベート８０、チロキサポール、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０（デラウェア州、ウィルミントン所在のＩＣＩ  Ａｍｅｒｉｃａ  Ｉｎｃ．）、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ−６８（独国、ルートウィヒスハーフェン所在のＢＡＳＦ）が挙げられ、ポロキサマー界面活性剤も使用して差し支えない。これらの界面活性剤は、ヒドロキシル基を含有する有機化合物の非イオンアルカリ性酸化物縮合物である。界面活性剤を使用してよい濃度は、付随する防腐剤（存在すれば）への殺菌効果の中和にしか制限されない、または刺激を生じるかもしれない濃度にしか制限されない。
【００５７】
配合物の張性を調節するために、様々な等張化剤を使用してよい。生理学的張性を近似するために、例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、非イオン性ジオール、好ましくはグリセロール、デキストロースおよび／またはマンニトールを配合物に加えてよい。そのような等張化剤の量は、加えられる特定の等張化剤に応じて変わるであろう。しかしながら、一般に、配合物は、最終的な配合物が、眼科的に容認されるオスモル濃度（一般に、約１５０〜４５０ｍＯｓｍ／ｋｇ）を有するのに十分な量で等張化剤を有する。非イオン性等張化剤が好ましい。しかしながら、張性を調節するのを支援するために、イオン化合物が使用される場合、そのような化合物は、配合物中の陽イオンの総濃度が、その配合物の上述したゲルを薄める特性を過度に損なわないような量で使用される。
【００５８】
貯蔵条件下でのｐＨ変化を防ぐために、適切な緩衝系（例えば、リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウムまたはホウ酸）を配合物に加えてもよい。特定の濃度は、使用される緩衝剤に応じて異なるであろう。
【００５９】
局所眼用製品は、典型的に、多数回投与形態でパッケージされる。それゆえ、使用中に微生物汚染を防ぐために、防腐剤が必要とされる。適切な防腐剤としては、ビグアニド、過酸化水素、過酸化水素生成物、塩化ベンズアルコニウム、クロロブタノール、臭化ベンゾドデシニウム、メチルパラベン、プロパルパラベン、フェニルエチルアルコール、エデト酸二ナトリウム、ソルビン酸、ポリクオタニウム−１、または当業者に公知の他の防腐剤が挙げられる。そのような防腐剤は、通常、０．００１から１％（ｗ／ｗ）のレベルで使用される。単位投与形態は、無菌であり、一般に、防腐剤を含有しない。
【００６０】
配合物の特徴を改善するために、共溶媒および増粘剤を配合物に加えてもよい。そのような材料は、非イオン性水溶性ポリマーを含み得る。滑らかにする、「湿らせる」、内因性涙の稠度に近づける、天然の涙の増加を支援する、または他の様式で、点眼の際にドライアイの症状および状態を一時的に軽減するように設計された他の化合物が当該技術分野で公知である。そのような化合物は、配合物の粘度を増強させることがあり、その例としては、以下に限られないが、グリセロール、プロピレングリコール、エチレングリコール、などの単量体ポリオール；ポリエチレングリコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（「ＨＰＭＣ」）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース（「ＨＰＣ」）、デキストラン７０等のデキストランなどの高分子ポリオール；ゼラチンなどの水溶性タンパク質；およびポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポビドン、およびカルボマー９３４Ｐ、カルボマー９４１、カルボマー９４０、カルボマー９７４Ｐ等のカルボマーなどのビニルポリマーが挙げられる。基剤の粘度を増加させるために、本発明の眼用配合物に他の化合物を加えてもよい。増粘剤の例としては、以下に限られないが、ヒアルロン酸とその塩、コンドロイチン硫酸とその塩、デキストラン、セルロース族の様々なポリマーなどの多糖類；ビニルポリマー；およびアクリル酸ポリマーが挙げられる。
【００６１】
ここに記載された眼用組成物は、ドライアイなどの眼疾患またはドライアイの症状を患うヒトの患者への投与を意図したものである。その組成物が局所投与されることが好ましい。一般に、上述した目的に使用される投与量は、様々であるが、ドライアイの状態をなくすかまたは改善するのに効果的な量である。一般に、そのような組成物の１〜２滴が、１日当たり一回から数回、投与される。その組成物は、ドライアイの治療のためのパッケージとして提供されることが意図されている。組成物に防腐剤が含まれていない特定の実施の形態において、そのパッケージは、使用者が使い捨てに適した薬学的に許容される容器を含有する。外側の包装は、多数の使い捨て容器、例えば、その組成物を一ヶ月間供給するための十分な数の使い捨て容器を収容することが好ましい。単位投与形態からの水の損失を最小にするまたは防ぐために、単位投与形態は、週間パッケージ単位にホイルで包むことができる。
【実施例】
【００６２】
ここで、本発明を、特許請求の範囲により定義される本発明の範囲を記載するが、それを制限しないことが意図されているいくつかの実施例によりさらに説明する。
【００６３】
代表的な点眼用組成物が、以下の実施例および比較例により与えられている。実施例において異なる温度が明記されていない限り、全ての実験は、室温（約２３℃）での卓上実験室条件下で行われる。
【００６４】
実施例１
無菌のポリアクリル酸ポリマー水溶液を、オメガ３脂肪酸の混合物、防腐剤、等張化剤、およびキレート剤の除菌溶液と混合する。出発材料を注意深く完全に混合した後、除菌水酸化ナトリウム溶液を添加して、ゲルの形成を開始させ、さらに、均一になるまで、ゲルを撹拌する。あるいは、オメガ３脂肪酸の混合物を、最初に、少量の鉱油中に溶解させるか懸濁させ、ポリアクリル酸ポリマー溶液に加えても差し支えない。次いで、結果として得られた懸濁液を、無菌状態で従来のように無菌容器中にデカンテーションするかまたは注ぎ入れる。
【００６５】
このゲル懸濁液は、点眼の際に、公知の軟膏の望ましくない特徴を持たず、油状ではないので、患者に広く受け入れられる。また、安定性研究により、このゲルは、物理的性質に変化を生じずに、比較的長い有効期間を有することが示された。具体的に、少なくとも２ヶ月間の貯蔵（２５〜４０℃）中、オメガ３脂肪酸の混合物はゲルからほとんどまたは全く分離しない。この無菌ゲル懸濁液は、眼科用途のための著しく改善された投与形態を示す。
【００６６】
【表２】
2015526515.tif 000004
【００６７】
実施例１の成分を１５分間より長く混合し、２ＮのＮａＯＨ（先の配合物について、約１．６〜１．７ｇの２ＮのＮａＯＨが適している）を使用して、ｐＨを６．３〜６．６に調節する。
【００６８】
レオロジー測定
試験材料：軽く架橋したカルボキシポリマー系配合物の流動学的性質は、希釈しない状態と、合成涙液の希釈後に評価する。配合物の希釈のための人工涙液として、ハンクス液（カルシウムおよびマグネシウムを含むＧｉｂｃｏ  ＨＢＳＳ、Ｐ／Ｎ  １４０２５、カリフォルニア州、カールズバッド所在のＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐ．）を使用する。何故ならば、ハンクス液は、涙液のオスモル濃度、ｐＨ、イオン強度、および緩衝能に似ており、希釈の際に架橋ポリアクリル酸系配合物の粘度に影響し得る代表レベルのマグネシウムおよびカルシウムを有するからである。
【００６９】
レオロジー装置：配合物の流動学的性質の測定に、制御応力流量計（ファームウェアＶ７．２０を備えたＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  ＡＲ２０００、デラウェア州、ニューキャッスル）を使用する。この測定システムは、ステンレス鋼製羽根付きロータ（Ｐ／Ｎ  ５４５０２５．００１）および各測定のために約３０ｍＬのサンプルを必要とするアルミニウム製同心円筒カップ（Ｐ／Ｎ  ５４５６２２．００１）を含む。このサンプルカップの温度は、ペルチェジャケットにより制御され、全ての実験に亘り２５℃に維持される。データは、Ｒｈｅｏｌｏｇｙ  ＡｄｖａｎｔａｇｅソフトウェアＶ５．７．１３（デラウェア州、ニューキャッスル所在のＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を使用して収集する。測定間隔は４ｍｍに設定され、間隔閉鎖方法は「指数」に設定する。間隔を閉鎖した後、各実験を行う前に、サンプルを１０分間に亘り平衡させる。データは、Ｒｈｅｏｌｏｇｙ  ＡｄｖａｎｔａｇｅソフトウェアＶ５．７．１３（デラウェア州、ニューキャッスル所在のＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を使用して収集する。
【００７０】
発振周波数掃引
５０から０．２ｒａｄ／ｓを走査することにより（対数目盛、１０点／十進）、１％の一定の発振歪みで、周波数掃引実験を行う。架橋ポリアクリル酸ポリマーから構成されるビヒクル配合物は、一般に、この周波数範囲に亘り比較的一定のＧ’、δ、およびｔａｎδの値を有する。配合物または涙混合物中のゲル特性の特徴付けのために、１ｒａｄ／ｓでのＧ’、δ、およびｔａｎδの値が使用される。
【００７１】
定常流動
１００ｓ-1から０ｓ-1の剪断速度で走査することにより（対数目盛、１０点／十進）、定常流動実験を行う。定常平衡は、２％の公差範囲内の３連続の測定として定義される。サンプル期間は５秒であり、最大時間／点は１０分間に設定される。モーター・モードは、「自動」に設定される。配合物または涙混合物の粘度は、架橋ポリアクリル酸ポリマーが示す剪断・希薄挙動のために、低剪断速度で著しく高く、高剪断速度でより低い。配合物または涙混合物の降伏値は、剪断応力対剪断速度のプロットから決定される。降伏値は、グラフにより決定してもよいが、好ましい方法は、剪断速度対剪断応力のデータを、ハーシェル・バルクレイの方程式にフィッティングさせ、最もフィッティングした降伏値を使用することである。１０ｓ-1から０ｓ-1の範囲における、ハーシェル・バルクレイの方程式への定常流動データのフィッティングは、Ｒｈｅｏｌｏｇｙ  Ａｄｖａｎｔａｇｅ  Ｄａｔａ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  Ｐｒｏｇｒａｍ（ｖ．５．７．０）を使用して行われる。最良のフィッティング降伏値が＜０未満の場合、降伏値はゼロであると報告される。
【００７２】
実施例２
オメガ３脂肪酸の混合物およびホホバワックスエステルを含む本発明のビヒクル配合物が表３に記載されている。
【００７３】
【表３】
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【００７４】
実施例３
オメガ３脂肪酸の混合物およびリン脂質を含む本発明のビヒクル配合物が表４に記載されている。
【００７５】
【表４】
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【００７６】
実施例１の涙を薄める特徴を決定するために、３０ｍＬの組成物が１０ｍＬの人工涙液と混合される。先に述べたように、記載されたビヒクル配合物の希薄特徴は、主に、比較的低いイオン強度を有するビヒクル配合物と、人工涙液により示される、涙液の比較的高いイオン強度との間のイオン強度の差により促進されると考えられる。ビヒクル配合物は点眼薬の形態で眼に投与されるので、ビヒクルと涙混合物のイオン強度の増加率により、ビヒクル配合物が薄められる。軽く架橋したカルボキシポリマーの濃度、実施例の（ビヒクル）配合物の計算イオン強度、および人工涙液に対するビヒクル配合物のイオン強度の比率パーセントが、下記の式により与えられる。人工涙液のイオン強度は０．１５４である。ポリマーの濃度も、ビヒクル配合物の薄める特徴に役割を果たすので、ポリマーの濃度にイオン強度％を掛けて、ビヒクル配合物の所望の涙を薄まりを観察できるか否かをある程度の確信で予測するために使用できる涙希薄値を与えることができる：
イオン強度％＝［配合物のイオン強度／涙のイオン強度］×１００
涙希薄値＝イオン強度％×［ポリマー、質量％］
本発明のより好ましいビヒクル配合物のいくつかは、６０％以下、例えば、２０％から６０％のイオン強度％、または３０以下、例えば、５から３０、または１０から２５の涙希薄値を有する。
【００７７】
本発明を特定の好ましい実施の形態を参照して説明してきた；しかしながら、特定のまたは必須の特徴から逸脱せずに、他の特定の形態またはその変種により本発明を具体化してもよいことが理解されよう。したがって、先に記載された実施の形態は、全ての点で説明であり、制限ではないと考えられ、本発明の範囲は、先の説明によってではなく、付随の特許請求の範囲により示される。
【国際調査報告】
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