(57)【要約】  本発明は、改良された［18Ｆ］標識シントン組成物に関し、ここで組成物中の非放射性不純物は［18Ｆ］標識シントンを含む公知の組成物より直接的に除去することができることが判明した。従って、得られる精製された［18Ｆ］標識シントンはインビボイメージング用に改良された性質を有する陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）トレーサーの生産に使用することができる。本発明はまた記載されている放射性医薬組成物を用いるイメージング及び／又は診断の方法を含む。【選択図】    図１
2015511620.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式Ｘの［18Ｆ］標識シントンを、
（ｉ）以下の式Ｙの化合物、及び
（ｉｉ）以下の式Ｚの化合物
から選択される１種以上の非放射性化合物と共に含む組成物。
18Ｆ−Ａｒ1−Ｘ1              （Ｘ）
式中、Ｘ1は−ＣＲ1Ｏであって、Ｒ1は水素又はＣ1-6アルキルであり、Ａｒ1は０〜３の窒素ヘテロ原子を含む６員芳香族環である。
【化１】
2015511620.tif 000013
式中、Ａｒ2はＡｒ1と同じであり、Ａｒ3及びＡｒ4は同一であり、Ａｒ1について定義した通りであり、Ａ-はスルホニウムカチオンに対応する対アニオンであり、Ｙ1はＸ1と同じであり、Ｙ2及びＹ3は同一であり、水素又は式Ｘについて定義した−ＣＲ1Ｏである。
【化２】
2015511620.tif 000014
式中、Ａｒ5及びＡｒ6の各々は０〜３の窒素ヘテロ原子を含む６員芳香族環であり、Ｚ1及びＺ2の各々は水素又は式Ｘについて定義した−ＣＲ1Ｏである。
【請求項２】
Ｒ1が水素である、請求項１記載の組成物。
【請求項３】
Ａｒ1がフェニル又はピリジルである、請求項１又は請求項２記載の組成物。
【請求項４】
Ａｒ1がフェニルである、請求項３記載の組成物。
【請求項５】
Ａｒ2及びＡｒ3が共にフェニル又はピリジルである、請求項１乃至請求項４のいずれか１項記載の組成物。
【請求項６】
Ａｒ2及びＡｒ3が共にフェニルである、請求項５記載の組成物。
【請求項７】
Ｙ2及びＹ3が共に水素である、請求項１乃至請求項６のいずれか１項記載の組成物。
【請求項８】
Ｙ2及びＹ3が共に−ＣＨＯである、請求項１乃至請求項６のいずれか１項記載の組成物。
【請求項９】
式Ｘの化合物が以下の式Ｘａの化合物であり、式Ｙの化合物が以下の式Ｙａの化合物であり、式Ｚの化合物が以下の式Ｚａの化合物である、請求項１記載の組成物。
【化３】
2015511620.tif 000015
【化４】
2015511620.tif 000016
式中、Ｙ1-3は式Ｙについて定義した通りである。
【化５】
2015511620.tif 000017
式中、Ｚ1及びＺ2は式Ｚについて定義した通りである。
【請求項１０】
Ｘ1及びＹ1が共にオルト位に位置する、請求項１、請求項２及び請求項９のいずれか１項記載の組成物。
【請求項１１】
Ｘ1及びＹ1が共にパラ位に位置する、請求項１、請求項２及び請求項９のいずれか１項記載の組成物。
【請求項１２】
Ａ-がＣＦ3ＳＯ3-、ＰＦ6-、ＢＦ4-、及びＡｓＦ6-から選択される、請求項１乃至請求項１１のいずれか１項記載の組成物。
【請求項１３】
請求項１乃至請求項１２のいずれか１項記載の組成物を製造するための方法であって、
（ｉ）請求項１、請求項２及び請求項５乃至請求項１１のいずれか１項で定義した式Ｙの非放射性化合物を［18Ｆ］フッ化物と反応させ、
（ｉｉ）精製して組成物を得る
ことを含む、方法。
【請求項１４】
精製を高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって実施する、請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
精製を固相抽出（ＳＰＥ）によって実施する、請求項１３記載の方法。
【請求項１６】
自動合成装置で実施される、請求項１３乃至請求項１５のいずれか１項記載の方法。
【請求項１７】
以下の式Ｖの陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）トレーサーを含む組成物を製造するための方法であって、請求項１３乃至請求項１６のいずれか１項記載の方法、並びにその後の式Ｘの［18Ｆ］標識シントンを以下の式Ｗの前駆体化合物と反応させる追加の工程を含む、方法。
【化６】
2015511620.tif 000018
式中、Ａｒ7は請求項１、請求項３及び請求項４のいずれか１項でＡｒ1について定義した通りであり、ＢＴＭは生体ターゲティング分子である。
【化７】
2015511620.tif 000019
式中、ＢＴＭは式Ｖについて定義した通りである。
【請求項１８】
自動合成装置で実施される、請求項１７記載の方法。
【請求項１９】
請求項１６記載の方法を実施するためのカセットであって、
（ｉ）請求項１、請求項２及び請求項５乃至請求項１２のいずれか１項記載の式Ｙの化合物を含有する容器、及び
（ｉｉ）適切な［18Ｆ］フッ化物源で容器を溶離するための手段、並びに場合により、
（ｉｉｉ）過剰の［18Ｆ］フッ化物を除去するためのイオン−交換カートリッジ
を含む、カセット。
【請求項２０】
請求項１８記載の方法を実施するためのカセットであって、請求項１９に記載のカセットの特徴を含み、さらに（ｉｖ）請求項１７に定義されている式Ｗの化合物を含有する容器を含む、カセット。
【請求項２１】
請求項１７で定義した式ＶのＰＥＴトレーサーを含む医薬組成物であって、請求項１７記載の方法に従って得られる、医薬組成物。
【請求項２２】
ヒト又は動物の身体のイメージング方法であって、請求項２１記載の医薬組成物が分布した身体の少なくとも一部分のＰＥＴ画像を生成することを含む、方法。
【請求項２３】
薬剤によるヒト又は動物の身体の治療効果をモニタリングするために繰り返し実施される請求項２２記載の方法であって、前記イメージングが、薬剤による治療の前後、及び任意には薬剤による治療中に実施される、方法。
【請求項２４】
医薬組成物が身体に予め投与されている、請求項２２又は請求項２３記載の方法。
【請求項２５】
請求項２２乃至請求項２４のいずれか１項記載のイメージング方法を含む、ヒト又は動物の身体の診断方法。
【請求項２６】
請求項２５記載の診断方法に使用するための請求項２１記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、改良された［18Ｆ］標識シントン組成物に関し、組成物中の非放射性不純物は［18Ｆ］標識シントンを含む公知の組成物の場合より直接的に除去されることが判明している。従って、得られる精製された［18Ｆ］標識シントンは、インビボイメージングに対して改良された性質を有する陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）トレーサーの製造に使用することができる。本発明はまた記載されている放射性医薬組成物を使用するイメージング及び／又は診断の方法も含む。
【背景技術】
【０００２】
［18Ｆ］フッ素は、広範な入手可能性、その最適な半減期（１１０ｍｉｎ）及び低い陽電子エネルギー（０．６４ＭｅＶ）のため、陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）イメージングに最適なアイソトープである（Ｓｎｙｄｅｒ  ＆  Ｋｉｌｂｏｕｒｎ  ２００３  “Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｒａｄｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ”，Ｗｅｌｃｈ  ＆  Ｒｅｄｖａｎｌｙ，Ｅｄｓ；Ｃｈａｐｔｅｒ  ６：１９５−２２７）。
【０００３】
放射性フッ素化は、放射性フッ素を適切な前駆体化合物と反応させることによって、直接放射性フッ素化により都合よく実施することができる。直接放射性フッ素化に適した前駆体化合物は、例えばＮＯ2、トリメチルアンモニウム（ＮＭｅ3）、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、トシレート（ＯＴｓ）、メシレート（ＯＭｓ）、ノシレート（ＯＮｓ）及びトリフレート（ＯＴｆ）から選択される基を含み得る。Ｃａｒｒｏｌｌ  ｅｔ  ａｌ（２００５  Ｊ  Ｌａｂｅｌ  Ｃｏｍｐ  Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ；４８（７）：５１９−５２０及び２００７  Ｊ  Ｆｌｕｏｒｉｎｅ  Ｃｈｅｍ；１２８（２）：１２７−１３２）。Ｌｅｈｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ（国際公開第２０１０／０６６３８０号）はスルホニウムで誘導体化された前駆体化合物の直接標識により18Ｆで標識される化合物の合成について記載している。
【０００４】
実施するのが簡単ではあるが、直接の放射性ヨウ素化は、殊にタンパク質のような生体分子の放射性ヨウ素化に応用されたとき不都合がある。この場合、プロテーゼ（人工）基（「シントン」ともいわれる）を用いる一般的な放射標識方策がより好ましい。これらは、放射化学プロセスのかなりの部分を標準化することができ、複数の生成物に応用することができるという利点を提供する。部位特異的に安定な結合を形成するために、プロテーゼ基は生成物中に存在するあらゆる官能基に対して非反応性でなければならない。上記の基準は、［18Ｆ］アルデヒドとアミノオキシで修飾されたペプチドとの間のオキシム結合の形成を利用することにより満たされる。この種の化学選択的なライゲーション化学はプロテーゼ基として４−［18Ｆ］フルオロベンズアルデヒドを用いて広く使用されており、ある範囲の［18Ｆ］標識ペプチドで許容できる収率が報告されている（Ｃｕｔｈｂｅｒｔｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ  国際公開第２００４／０８０４９２号；Ｐｏｅｔｈｋｏ  ｅｔ  ａｌ  ２００４  Ｊ  Ｎｕｃ  Ｍｅｄ，４５：８９２−９０２；  Ｌｅｅ  ｅｔ  ａｌ  ２００５  Ｊ  Ｌａｂｅｌ  Ｃｏｍｐ  Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ；４８：Ｓ２８８）。
【０００５】
Ｇｌａｓｅｒ  ｅｔ  ａｌ（２００８  Ｂｉｏｃｏｎｊ  Ｃｈｅｍ；１９（４）：９５１−９５７）は、［18Ｆ］フルオロベンズアルデヒド（［18Ｆ］ＦＢＡ）を始めとする［18Ｆ］標識アルデヒドの合成、及びアミノ−オキシ官能化された環状ＲＧＤペプチドへのそれらのコンジュゲーションについて記載している。Ｇｌａｓｅｒ  ｅｔ  ａｌは、［18Ｆ］ＦＢＡが、次の反応式で示される４−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアンモニウムベンズアルデヒドトリフルオロメタンスルホネートの放射性フッ素化により得られると記載している。
【０００６】
【化１】
2015511620.tif 000003
【０００７】
Ｂａｔｔｌｅ  ｅｔ  ａｌ（２０１１  Ｊ  Ｎｕｃｌ  Ｍｅｄ；５２（３）：４２４−４３０）は、水で希釈し、固相抽出（ＳＰＥ）カートリッジにトラップすることによる［18Ｆ］ＦＢＡの精製を開示している。前駆体、ＤＭＳＯ、Ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ−２２２及び親水性の副生物のような不純物は溶離されて廃棄され、その後エタノールで［18Ｆ］ＦＢＡが溶離されるとされている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】米国特許出願公開第２０１１／１１２２９３号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
しかしながら、本発明者は、Ｂａｔｔｌｅ  ｅｔ  ａｌのＳＰＥ法を用いると、幾らかの前駆体のみが溶離されて廃棄され、残りは［18Ｆ］ＦＢＡをエタノールで溶出するとき一緒に溶離されることを見出した。従って、生体ターゲティング部分を18Ｆで標識するための代わりの方法が相変わらず求められている。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、［18Ｆ］標識シントンを含んでおり、シントンの公知の組成物中に見られインビボでイメージングに影響を及ぼす不純物が存在しない組成物に関する。また、シントンによって得られる放射性医薬組成物も提供する。本発明はまた、記載されている放射性医薬組成物を用いるイメージング及び／又は診断の方法も包含する。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】実施例２で得られた試料の分析ＲＰ  ＨＰＬＣ溶出プロファイル。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
第１の態様では、本発明は、以下の式Ｘの［18Ｆ］標識シントンを、（ｉ）以下の式Ｙの化合物、及び（ｉｉ）以下の式Ｚの化合物から選択される１種以上の非放射性化合物と共に含む組成物を提供する。
18Ｆ−Ａｒx−Ｘ1          （Ｘ）
式中、Ｘ1はＣＲ1Ｏであり、Ｒ1は水素又はＣ1-6アルキルであり、Ａｒxは０〜３個の窒素ヘテロ原子を含む６員芳香族環である。
【００１３】
【化２】
2015511620.tif 000004
【００１４】
式中、Ａｒ1はＡｒxと同一であり、Ａｒ2及びＡｒ3は同一で、Ａｒxについて定義した通りであり、Ａ-はスルホニウムカチオンに対応する対アニオンであり、Ｙ1はＸ1と同一であり、Ｙ2及びＹ3は同一で、式Ｘについて定義した水素又は−ＣＲ1Ｏである。
【００１５】
【化３】
2015511620.tif 000005
【００１６】
式中、Ａｒ5及びＡｒ6の各々は０〜３個の窒素ヘテロ原子を含む６員芳香族環であり、Ｚ1及びＺ2の各々は式Ｘについて定義した水素又は−ＣＲ1Ｏである。
【００１７】
「を含む組成物」という用語は、表示された成分を有する化学組成物を指すが、さらに他の明示されてない化合物又は化学種が存在し得ることを意味する。従って、好ましい部分集合は「から本質的に構成される組成物」であることができ、これはこの組成物が表示された成分を有し、他の化合物又は化学種が存在しないことを意味する。
【００１８】
［18Ｆ］標識プロテーゼ基ともいわれる「［18Ｆ］標識シントン」は18Ｆで標識された小分子であり、これは非放射性前駆体化合物と連結させて所望の［18Ｆ］標識生成物とすることができる。
【００１９】
単独で、又は別の基の一部として使用される用語「アルキル」は任意の直鎖、枝分れ又は環状で、飽和又は不飽和ＣnＨ2n+1基と定義される。
【００２０】
用語「６員芳香族環」とは、０〜３個の窒素ヘテロ原子を含むベンゼン（Ｃ6Ｈ6）系の芳香族置換基をいう。「窒素ヘテロ原子」は、芳香族環のＣＨに置き換わる窒素である。本発明の６員芳香族環の例にはフェニル、ピリジル、及びピリミジルが含まれる。
【００２１】
用語「非放射性化合物」とは放射性原子を含まない任意の化合物をいう。
【００２２】
用語「対アニオン」とは、電気的な中性を維持するためにカチオン性の化学種を伴うアニオンを指す。「アニオン」は、プロトンより多くの電子を有し、正味の負電荷を与えるイオンである。任意のアニオンを対アニオンとして使用し得る。非限定例として、ＣＦ3ＳＯ3-、ＰＦ6-、ＢＦ4-、及びＡｓＦ6-、ＳＯ42-、及びＮＯ3-がある。
【００２３】
Ｘ1は好ましくは−ＣＲ1Ｏ（Ｒ1は水素又はＣ1-3アルキル）、最も好ましくは−ＣＨＯである。
【００２４】
Ａｒ1は好ましくはフェニル又はピリジル、最も好ましくはフェニルである。
【００２５】
Ａｒ2は好ましくはフェニル又はピリジル、最も好ましくはフェニルである。
【００２６】
Ａｒ3及びＡｒ4は好ましくは共にフェニル又は共にピリジルであり、最も好ましくは共にフェニルである。
【００２７】
Ｙ1は好ましくは−ＣＲ1Ｏ（Ｒ1は水素又はＣ1-3アルキル）、最も好ましくは−ＣＨＯである。
【００２８】
Ｙ2及びＹ3は共に好ましくは水素である。
【００２９】
或いは、Ｙ2及びＹ3は好ましくは−ＣＲ1Ｏ（Ｒ1は水素又はＣ1-6アルキル）、最も好ましくは−ＣＨＯである。
【００３０】
Ａ-は好ましくはＣＦ3ＳＯ3-、ＰＦ6-、ＢＦ4-、及びＡｓＦ6-から選択される。
【００３１】
Ａｒ5及びＡｒ6は好ましくはフェニル又はピリジル、最も好ましくはフェニルである。
【００３２】
Ｚ1及びＺ2は好ましくは水素又は−ＣＨＯである。
【００３３】
式Ｘの好ましい化合物の場合、
Ｘ1はＣＲ1Ｏで、Ｒ1は水素であり、
Ａｒ1はフェニル又はピリジル、最も好ましくはフェニルである。
【００３４】
式Ｘの最も好ましい化合物の場合、
Ｘ1はＣＲ1Ｏで、Ｒ1は水素であり、
Ａｒ1はフェニルである。
【００３５】
式Ｙの好ましい化合物の場合、
Ａｒ2はフェニル又はピリジルであり、
Ａｒ3及びＡｒ4は同一であって、共にフェニル又は共にピリジルであり、
Ｙ1はＣＲ1Ｏで、Ｒ1は水素であり、
Ｙ2及びＹ3は同一であって、共に水素であるか、又は共にＣＲ1Ｏで、Ｒ1は水素であり、
Ａ-はＣＦ3ＳＯ3-、ＰＦ6-、ＢＦ4-、及びＡｓＦ6-から選択される。
【００３６】
式Ｙの最も好ましい化合物の場合、
Ａｒ2はフェニルであり、
Ａｒ3及びＡｒ4は共にフェニルであり、
Ｙ1はＣＲ1Ｏで、Ｒ1は水素であり、
Ｙ2及びＹ3は共に水素であり、
Ａ-はＣＦ3ＳＯ3-、ＰＦ6-、ＢＦ4-、及びＡｓＦ6-から選択される。
【００３７】
式Ｙの代わりの最も好ましい化合物の場合、
Ａｒ2はフェニルであり、
Ａｒ3及びＡｒ4は共にフェニルであり、
Ｙ1はＣＲ1Ｏで、Ｒ1は水素であり、
Ｙ2及びＹ3は共にＣＲ1Ｏで、Ｒ1は水素であり、
Ａ-はＣＦ3ＳＯ3-、ＰＦ6-、ＢＦ4-、及びＡｓＦ6-から選択される。
【００３８】
式Ｚの好ましい化合物の場合、
Ａｒ5及びＡｒ6は独立してフェニル又はピリジルであり、
Ｚ1及びＺ2は独立して水素又は−ＣＨＯである。
【００３９】
好ましくは、上に定義された本発明の組成物に対して、
式Ｘの化合物は式Ｘａの化合物であり、
【００４０】
【化４】
2015511620.tif 000006
【００４１】
式Ｙの化合物は式Ｙａの化合物であり、
【００４２】
【化５】
2015511620.tif 000007
【００４３】
式中、Ｙ1-3は式Ｙについて定義した通りであり、
式Ｚの化合物は式Ｚａの化合物である。
【００４４】
【化６】
2015511620.tif 000008
【００４５】
式中、Ｚ1及びＺ2は式Ｚについて定義した通りである。
【００４６】
上記定義の組成物に関して、Ｘ1及びＹ1は共にオルト位に位置するのが好ましい。代わりの好ましい実施形態において、Ｘ1及びＹ1は共にパラ位に位置するのが好ましい。
【００４７】
本発明の組成物は、式Ｘの化合物を含む公知の組成物より有利である。式Ｘの１つの周知の化合物は［18Ｆ］フルオロベンズアルデヒド（［18Ｆ］ＦＢＡ）であり、これはペプチドの放射性フッ素化にしばしば使用される。Ｂａｔｔｌｅ  ｅｔ  ａｌにより記載されている公知のプロセスで（２０１１  Ｊ  Ｎｕｃｌ  Ｍｅｄ；５２（３）：４２４−４３０）主要な化学不純物が形成される。
【００４８】
【化７】
2015511620.tif 000009
【００４９】
本発明者は、この主要な化学不純物が固相抽出（ＳＰＥ）後完全には除去されないことを見出した。
【００５０】
対照的に、本発明の組成物において、式Ｙ及び式Ｚの化合物は本発明の上記組成物から非常に簡単に除去されて式Ｘの純粋な化合物を提供する。次に、上に示した主要な化学不純物を含まない式Ｘの化合物は、改良された純度プロフィールを有する放射性フッ素化された生成物を得るために使用することができる。
【００５１】
本発明の上記組成物は、式Ｙの化合物と［18Ｆ］フッ化物の反応により得られる。従って、本発明の第２の態様では、本発明の第１の態様について定義した通りの組成物を製造する方法が提供され、この方法は、
（ｉ）上に定義された式Ｙの非放射性化合物と［18Ｆ］フッ化物の反応、及び
（ｉｉ）精製して組成物を得る
ことを含む。
【００５２】
式Ｙの一定の化合物は当技術分野で公知の方法を使用して得ることができる。Ｃｒｉｖｅｌｌｏ  ＆  Ｌａｍ（１９７８  Ｊ  Ｏｒｇ  Ｃｈｅｍ；４３（１５）：３０５５−３０５８）、Ｃｒｉｖｅｌｌｏ（米国特許第４１６１４７８号）及びＹａｎｅｚ  ｅｔ  ａｌ（２００９  Ｃｈｅｍ  Ｃｏｍｍ：８２７−８２９）は各々、式Ｚの化合物を次式のように式Ｑのジアリールヨードニウム塩と反応させて式Ｙの様々な化合物を得る方法を教示している。
【００５３】
【化８】
2015511620.tif 000010
【００５４】
ここで、式Ｙ及び式Ｚの特徴は本明細書に定義されている通りであり、Ｑ1及びＱ2はそれぞれＺ1及びＺ2に対して本明細書で定義されている通りであり、Ａｒ8及びＡｒ9はそれぞれＡｒ5及びＡｒ6に対して本明細書で定義されている通りである。従来技術の方法は、当技術分野で日常の技能を用いて簡単なやり方で、式Ｙの定義内に入る任意の化合物を得るように適合させることができる。
【００５５】
本発明の第２の態様の方法で使用される［18Ｆ］フッ化物は通常核反応18Ｏ（ｐ，ｎ）18Ｆから水溶液として得られる。乾燥し、カチオン性の対イオンの添加及び水の除去により反応性にされたら、18Ｆ-を式Ｙの化合物と反応させることができる。［18Ｆ］フッ化物の「乾燥」工程は水を蒸発させて無水の［18Ｆ］フッ化物を得ることからなる。この乾燥工程は加熱及びアセトニトリルのような溶媒の使用によりより低沸点の共沸混合物とすることによって適切に行われる。「カチオン性の対イオン」は正に荷電した対イオンであり、その例には大きいが軟らかい金属イオン、例えばルビジウム又はセシウム、クリプタンドと錯体を形成したカリウム、又はテトラアルキルアンモニウム塩がある。好ましいカチオン性の対イオンはクリプタンドの金属錯体であり、最も好ましくは金属がカリウムであって、クリプタンドがＫｒｙｐｔｏｆｉｘ  ２２２であるものである。
【００５６】
用語「精製」とは、式Ｘの純粋な［18Ｆ］標識シントンを得ることを目的として本発明の第１の態様の組成物に含まれる式Ｙ及び式Ｚの非放射性化合物から式Ｘの［18Ｆ］標識シントンを分離することをいう。本発明の方法の精製工程はクロマトグラフィー又は固相抽出（ＳＰＥ）によって適切に行われ、ここでクロマトグラフィーは好ましくは高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）である。精製は、式Ｙの非放射性化合物が荷電しており、従ってイオン交換により除去するのが容易なこと、及び式Ｚの非放射性化合物が式Ｘの［18Ｆ］標識シントンより親油性であり、従って親油性の差を用いて除去して固相抽出（ＳＰＥ）を用いて精製することができるということによって促進される。この方法に式Ｙの対称的な化合物を使用する場合、得られる組成物中に生成する非放射性化合物はさらにより少なくなるので、精製はさらに一層簡単になる。
【００５７】
本発明の第２の態様の方法は好ましくは自動合成装置で実施される。用語「自動合成装置」は、Ｓａｔｙａｍｕｒｔｈｙ  ｅｔ  ａｌにより記載されている単位操作の原理に基づく自動化されたモジュールを意味する（１９９９  Ｃｌｉｎ  Ｐｏｓｉｔｒ  Ｉｍａｇ；２（５）：２３３−２５３）。用語「単位操作」は、複雑なプロセスが、一定範囲の材料に応用することができる一連の簡単な操作又は反応に縮小されることを意味している。かかる自動合成装置は、殊に放射性医薬組成物が望まれる場合、本発明の方法にとって好ましい。これらは幾つかの供給業者から市販されており（Ｓａｔｙａｍｕｒｔｈｙ  ｅｔ  ａｌ、上掲）、例えば、ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、ＣＴＩ  Ｉｎｃ、Ｉｏｎ  Ｂｅａｍ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  Ｓ．Ａ．（Ｃｈｅｍｉｎ  ｄｕ  Ｃｙｃｌｏｔｒｏｎ  ３，Ｂ−１３４８  Ｌｏｕｖａｉｎ−Ｌａ−Ｎｅｕｖｅ，Ｂｅｌｇｉｕｍ）、Ｒａｙｔｅｓｔ（Ｇｅｒｍａｎｙ）、及びＢｉｏｓｃａｎ（ＵＳＡ）がある。
【００５８】
商業的な自動合成装置はまた、放射性医薬品製造の結果として生成した液体放射性廃棄物のための適切な容器も提供する。自動合成装置は通例、適切に構成された放射性作業セル内で使用するように設計されているので、放射線遮蔽シールドを備えていない。放射性作業セルは、オペレーターを潜在的な放射線量から保護するための適切な放射線遮蔽シールド、並びに化学的及び／又は放射性蒸気を除去するための換気装置を備えている。自動合成装置は好ましくはカセットを含む。用語「カセット」は、合成機の可動部分の機械的な運動が、カセットの外から、すなわち外部からカセットの操作を制御するように、自動合成装置に着脱可能かつ交換可能に嵌合するように設計された装置の一部を意味する。適切なカセットは、反転隔膜でシールされたバイアルの針穿刺又は気密な結合ジョイントにより試薬又はバイアルを取り付けることができる口に各々連結される一列に並んだバルブを含む。各バルブは自動合成装置の対応する可動アームと接続する雌雄継ぎ手を有する。従って、アームの外部の回転は、カセットが自動合成装置に取り付けられているときバルブの開閉を制御する。自動合成装置の追加の可動部分は、注射器プランジャー先端にクリップで留め、従って注射器バレルを上下するように設計される。
【００５９】
カセットは汎用性であり、通例、試薬を取り付けることができる幾つかの位置と、試薬の注射器バイアル又は（例えばＳＰＥのための）クロマトグラフィーカートリッジの取り付けに適した幾つかの位置とを有する。カセットは常に反応容器を含んでいる。かかる反応容器は、容積が好ましくは０．５〜１０ｍＬ、より好ましくは０．５〜５ｍＬ、最も好ましくは０．５〜４ｍＬであり、カセットの３以上の口が接続されてカセットの様々な口からの試薬又は溶媒の移動を可能にするように構成されている。好ましくは、カセットは、一列に並んだ１５〜４０、最も好ましくは２０〜３０、殊に好ましくは２５のバルブを有する。カセットのバルブは好ましくは各々同じであり、最も好ましくは３方バルブである。カセットは放射性医薬品の製造に適切なように設計されており、従って医薬グレードの材料から製造されており、理想的には放射線分解に耐性でもある。
【００６０】
本発明の好ましい自動合成装置は、放射性フッ素化された放射性医薬品の所与のバッチを製造するのに必要な全ての試薬、反応容器及び装置を含む使い捨て式又は一回使用のカセットを含む。カセットとは、自動合成装置が、単にカセットを変えることによって、交叉汚染のリスクを最小にして様々な異なる放射性医薬品を作成することができるという柔軟性を有していることを意味する。このカセットによるアプローチはまた、セットアップが簡単になり、従ってオペレーターのエラーのリスクが低下する、ＧＭＰ（適性製造基準(Good Manufacturｉng Practｉce)）の遵守が改良される、多重トレーサーの可能性(multｉ-tracer capabｉlｉty)、生産運転間の迅速な変更、カセット及び試薬の事前の自動診断検査、実施される合成に対する化学試薬の自動バーコード交叉点検、試薬トレーサビリティー、単回使用、従って交叉汚染、改ざん及び乱用防止のリスクがないという利点も有する。
【００６１】
第３の態様では、本発明は、式Ｖの陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）トレーサーを含む組成物を製造する方法を提供する。
【００６２】
【化９】
2015511620.tif 000011
【００６３】
式中、Ａｒ7は本発明の第１の態様でＡｒ1に対して上で定義した通りであり、ＢＴＭは生体ターゲティング分子である。
方法は、本発明の第２の態様について上に定義された方法と、その後に続く式Ｘの［18Ｆ］標識シントンを式Ｗの前駆体化合物と反応させる追加の工程とを含む。
【００６４】
【化１０】
2015511620.tif 000012
【００６５】
式中、ＢＴＭは式Ｖについて定義した通りである。
【００６６】
本発明の第２の態様の方法と同様に、本発明の第３の態様の方法は好ましくは自動合成装置で実施される。
【００６７】
用語「生体ターゲティング分子」（ＢＴＭ）は、投与後、インビボで哺乳類の身体の特定の部位に選択的に取り込まれるか又は局在化する化合物を意味する。かかる部位は特定の疾病状態に関与し得るか、又はある臓器若しくは代謝過程がどのように機能しているかを示し得る。ＢＴＭは合成又は天然起源であり得るが、好ましくは合成である。用語「合成」はその慣用の意味を有し、すなわち天然起源、例えば哺乳類の身体から単離されるのとは対照的に人工である。かかる化合物は、その製造及び不純物プロフィールが完全に制御することができるという利点を有する。ＢＴＭの分子量は好ましくは１００００ダルトンまでである。より好ましくは、分子量は２００〜９０００ダルトン、最も好ましくは３００〜８０００ダルトンの範囲であり、４００〜６０００ダルトンが殊に好ましい。ＢＴＭが非ペプチドである場合、ＢＴＭの分子量は好ましくは３０００ダルトン以下、より好ましくは２００〜２５００ダルトン、最も好ましくは３００〜２０００ダルトンであり、４００〜１５００ダルトンが殊に好ましい。用語「ペプチド」は、以下に定義するように、ペプチド結合（すなわち、１つのアミノ酸のアミンをもう１つ別のアミノ酸のカルボキシルに連結するアミド結合）により連結された２以上のアミノ酸を含む化合物を意味する。ＢＴＭが酵素基質、酵素アンタゴニスト、酵素アゴニスト、酵素阻害剤又は受容体結合性化合物である場合、好ましくは非ペプチドであり、より好ましくは合成である。用語「非ペプチド」とは、ペプチド結合、すなわち２つのアミノ酸残基間のアミド結合を含まない化合物を意味する。
【００６８】
第３の態様の方法は好ましくは、式ＶのＰＥＴトレーサーを含む医薬組成物が得られるように無菌で実施される。本発明の放射性医薬組成物は様々な方法で製造することができる。
（ｉ）18Ｆ−放射標識工程をクリーンルーム環境で実施する無菌製造法、
（ｉｉ）無菌製造を用いないで18Ｆ−放射標識を実施した後最後の工程で［例えば、ガンマ線照射、オートクレーブ乾燥加熱又は化学的処置（例えばエチレンオキサイド）により］殺菌する最終滅菌法、
（ｉｉｉ）適切な前駆体と任意の賦形剤を含む無菌の非放射性キット処方を適切な18Ｆ供給物と反応させるキット方法論、
（ｉｖ）自動合成装置を用いて18Ｆ−放射標識工程を実施する無菌製造技術。
【００６９】
方法（ｉｖ）が好ましい。
【００７０】
用語「医薬組成物」とは、式ＶのＰＥＴトレーサーと共に生体適合性キャリアを哺乳類への投与に適した形態で含む組成物を指す。
【００７１】
表現「哺乳類への投与に適した形態」は、無菌であり、発熱物質を含まず、毒性又は有害作用を生ずる化合物を欠き、生体適合性のｐＨ（およそｐＨ４．０〜１０．５）で処方されている組成物を意味する。かかる組成物は、インビボで塞栓を起こす危険のある微粒子を欠き、生物学的流体（例えば血液）との接触により沈殿が起こらないように処方されている。かかる組成物はまた生物学的に適合性の賦形剤のみを含有し、好ましくは等張である。
【００７２】
「生体適合性キャリア」は、式ＶのＰＥＴトレーサーを懸濁又は好ましくは溶解することができる流体、殊に液体であって、その結果としての組成物は生理学的に容認でき、すなわち毒性又は過度の不快感なく哺乳類の身体に投与することができる。生体適合性キャリアは注射可能なキャリア液体が適しており、例えば、無菌で、発熱物質を含まない注射用水、（最終の注射用製品が等張となるように好都合に平衡させることができる）生理的食塩水のような水溶液、生体適合性の緩衝剤（例えばリン酸塩緩衝剤）を含む水性緩衝溶液、１以上の張度調節性物質（例えば血漿カチオンと生体適合性の対イオンの塩）、糖（例えばグルコース又はショ糖）、糖アルコール（例えばソルビトール又はマンニトール）、グリコール（例えばグリセロール）、又はその他の非イオン性ポリオール物質（例えばポリエチレングリコール、プロピレングリコールなど）の水溶液である。好ましくは、生体適合性キャリアは発熱物質を含まない注射用水、等張の生理的食塩水又はリン酸塩緩衝液である。
【００７３】
第４の態様では、本発明は、本発明の第２の態様の方法を自動合成装置で実施するためのカセットを提供し、カセットは、
（ｉ）本発明の第１の態様に対して上に定義された式Ｙの化合物を含有する容器、及び
（ｉｉ）適切な［18Ｆ］フッ化物源で容器を溶離するための手段、及び場合により、
（ｉｉｉ）過剰の［18Ｆ］フッ化物の除去のためのイオン−交換カートリッジ
を含む。
【００７４】
第５の態様では、本発明は、本発明の第３の態様の方法を自動合成装置で実施するためのカセットを提供し、カセットは、本発明の第４の態様について定義したカセットの特徴に加えて、（ｉｖ）本発明の第３の態様について定義した式Ｗの化合物を含有する容器を含む。
【００７５】
本発明の第６の態様は、本発明の第３の態様について定義した式ＶのＰＥＴトレーサーを含む上に定義された医薬組成物であり、医薬組成物は本発明の第３の態様の方法に従って得られる。
【００７６】
第７の態様では、本発明は、本発明の第６の態様の医薬組成物を分配したヒト又は動物の身体の少なくとも一部のＰＥＴ画像を生成させることを含む、身体のイメージング方法を提供する。
【００７７】
好ましい実施形態において、イメージング方法を繰り返して実施して、ヒト又は動物の身体の薬剤による処置の効果をモニターする。イメージングは薬剤による処置の前後に、また場合により薬剤による処置中にも実施される。
【００７８】
或いは、本発明の第７の態様の方法は、医薬組成物が前もって身体に投与されているものと理解することができる。
【００７９】
第８の態様では、本発明は、本発明の第７の態様のイメージング方法を含む、ヒト又は動物の身体の診断方法を提供する。
【００８０】
或いは、第８の態様は、診断方法に使用するための本発明の第６の態様の医薬組成物であると理解することができる。
【実施例】
【００８１】
以下に詳細に述べる非限定的実施例により本発明を例証する。
【００８２】
実施例１は、本発明の非対称的なスルホニウム前駆体化合物の合成を説明する。
【００８３】
実施例２は、本発明の非対称的なスルホニウム前駆体化合物の18Ｆ標識を説明する。
【００８４】
実施例で使用する略語のリスト
［18Ｆ］ＦＢＡ    ［18Ｆ］フルオロベンズアルデヒド
ＨＰＬＣ          高性能液体クロマトグラフィー
ｍｉｎ            分
ＱＭＡ            第四メチルアンモニウム
ＲＰ              逆相
ＳＰＥ            固相抽出
ＵＶ              紫外。
【００８５】
実施例１
（４−ホルミルフェニル）ジフェニルスルホニウムヘキサフルオロホスフェートの調製
５ｍＬのガラス反応容器において、４−フェニルチオベンズアルデヒド（１ｇ、４．６７ｍｍｏｌ）、ジフェニルヨードニウムヘキサフルオロホスフェート（４ｇ、９．３９ｍｍｏｌ）及び安息香酸銅（II）（０．１２ｇ）を、暗所、クロロベンゼン（２ｍＬ）中、Ｎ2雰囲気下で混合した。得られた混合物を１５ｍｉｎマイクロ波で１２５℃に加熱した。反応完了後溶媒を真空中で蒸発させ、粗生成物を暗黄色残渣として単離した。粗生成物を逆相クロマトグラフィーを用いて精製した：Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−Ｃ１８、９．４Ｘ  ５０ｍｍ、５μカラム、勾配：溶媒Ａ：水、溶媒Ｂ：アセトニトリル；流量１０ｍｌ／ｍｉｎ、勾配：９８／２（Ａ／Ｂ）均一濃度２ｍｉｎ、２０／８０  ８ｍｉｎ、均一濃度２ｍｉｎ、９８／２  ２ｍｉｎ。９８．８％の純粋な物質が白色固体（０．５ｇ）として単離された。
1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：１０．２４（１Ｈ、ｓ）、８．３４（２Ｈ、ｄ、９Ｈｚ）、８．１５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、８．０８（６Ｈ、ｍ）、７．９１（４Ｈ、ｔ、Ｊ＝９Ｈｚ）
ｍ／ｚ  計算値：２９１．０８、実測値：２９１．４。
【００８６】
実施例２
（４−ホルミルフェニル）ジフェニルスルホニウム２，２，２−トリフルオロアセテートの18Ｆ標識
［18Ｆ］フッ化物（３７０ＭＢｑ）を水（１ｍＬ）で希釈し、Ｗａｔｅｒｓ  ＱＭＡ  ｃａｒｂ．カートリッジにトラップした。［18Ｆ］フッ化物を、アセトニトリル／水中に炭酸テトラブチルアンモニウムを含有する溶液でＴＲＡＣＥＲｌａｂ（商標）反応容器中に溶離した。［18Ｆ］フッ化物溶液を真空中、窒素流で乾燥した。得られたフッ化［18Ｆ］テトラブチルアンモニウム残渣に、ジメチルスルホキシド（１ｍｌ）中の（４−ホルミルフェニル）ジフェニルスルホニウム２，２，２−トリフルオロアセテート（８．５ｍｇ）を加え、密閉反応器で１５分１３０℃に加熱した。
【００８７】
その後反応器の中味を５０℃に冷却し、７０：３０の水：ジメチルスルホキシドで希釈した。透明−黄色の粗生成物溶液の試料を分析ＲＰ  ＨＰＬＣ（Ａ＝水、Ｂ＝アセトニトリル、３０％Ｂで１５分→９５％Ｂ）に供し、〜７８％の取り込みが決定され、［18Ｆ］フルオロベンズアルデヒド（［18Ｆ］−ＦＢＡ）は１０．４７８分で溶離する（図１参照。放射性トレースは上図、ＵＶトレースは下図）。ＵＶの初めのピークは反応混合物の荷電化学種であり、９５％Ｂ洗浄中に溶離する化学種はより親油性の副生物であり、多分ジフェニルスルファン及び４−（フェニルチオ）ベンズアルデヒドである。ＨＰＬＣは、［18Ｆ］ＦＢＡがあらゆるＵＶ不純物から分離され、近接して出現するものは粗生成物中の主要な化学種と比較して小量であることを示している。
【図１】
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【国際調査報告】
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2015511620.tif 000022
2015511620.tif 000023
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