(57)【要約】  本発明は、有効量の特定DPP-4阻害薬の投与を含んでなるSIRS及び／又は敗血症の治療及び／又は予防方法、並びにSIRS及び／又は敗血症を有するか又はそのリスクがある患者の代謝疾患の治療及び／又は予防のための特定DPP-4阻害薬の使用に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者の全身性炎症反応症候群(SIRS)及び／又は敗血症(SIRS／敗血症)の治療、予防並びに／或いはそのリスクの低減に用いる、下記式(I)
【化１】
2015520155.tif 000019
又は下記式(II)
【化２】
2015520155.tif 000020
又は下記式(III)
【化３】
2015520155.tif 000021
又は下記式(IV)
【化４】
2015520155.tif 000022
（式中、R1は([1,5]ナフチリジン-2-イル)メチル、(キナゾリン-2-イル)メチル、(キノキサリン-6-イル)メチル、(4-メチル-キナゾリン-2-イル)メチル、2-シアノ-ベンジル、(3-シアノ-キノリン-2-イル)メチル、(3-シアノ-ピリジン-2-イル)メチル、(4-メチル-ピリミジン-2-イル)メチル、又は(4,6-ジメチル-ピリミジン-2-イル)メチルを表し、R2は3-(R)-アミノ-ピペリジン-1-イル、(2-アミノ-2-メチル-プロピル)-メチルアミノ又は(2-(S)-アミノ-プロピル)-メチルアミノを表す）
のDPP-4阻害薬
又はその医薬的に許容できる塩
（任意に1種以上の他の活性薬と併用してよい）。
【請求項２】
SIRS及び／又は敗血症(SIRS／敗血症)を有するか又はそのリスクがある患者の生存率の上昇並びに／或いは死亡率、罹患率又は入院の低減に用いる、請求項１に記載のDPP-4阻害薬(好ましくはリナグリプチン、任意に1種以上の他の活性薬と併用してよい)。
【請求項３】
SIRS及び／又は敗血症と関連する合併症、例えば重症SIRS／敗血症、SIRS／敗血症性ショック及び／又は多臓器不全の治療、予防或いはその可能性又はリスクの低減に用いる、請求項１又は２に記載のDPP-4阻害薬(好ましくはリナグリプチン、任意に1種以上の他の活性薬と併用してよい)。
【請求項４】
SIRS及び／又は敗血症(SIRS／敗血症)を有するか又はそのリスクがある患者の多臓器不全のリスク又は可能性の低減に用いる、請求項１〜３のいずれか1項に記載のDPP-4阻害薬(好ましくはリナグリプチン、任意に1種以上の他の活性薬と併用してよい)。
【請求項５】
SIRS及び／又は敗血症(SIRS／敗血症)を有するか又はそのリスクがある患者の敗血症性ショックのリスク又は可能性の低減に用いる、請求項１〜３のいずれか1項に記載のDPP-4阻害薬(好ましくはリナグリプチン、任意に1種以上の他の活性薬と併用してよい)。
【請求項６】
SIRS及び／又は敗血症(SIRS／敗血症)を有するか又はそのリスクがある患者の重症敗血症性のリスク又は可能性の低減に用いる、請求項１〜３のいずれか1項に記載のDPP-4阻害薬(好ましくはリナグリプチン、任意に1種以上の他の活性薬と併用してよい)。
【請求項７】
SIRS／敗血症と関連する合併症としての心血管、呼吸器、神経、血液、腎臓及び／又は肝臓の機能不全の治療、予防或いはその可能性又はリスクの低減に用いる、請求項１〜３のいずれか1項に記載のDPP-4阻害薬(好ましくはリナグリプチン、任意に1種以上の他の活性薬と併用してよい)。
【請求項８】
前記患者が糖尿病、例えば1型若しくは2型糖尿病又はLADAを有する、請求項１〜７のいずれか1項に記載のDPP-4阻害薬。
【請求項９】
前記患者が2型糖尿病を有する、請求項１〜８のいずれか1項に記載のDPP-4阻害薬。
【請求項１０】
前記患者が非糖尿病患者である、請求項１〜７のいずれか1項に記載のDPP-4阻害薬。
【請求項１１】
前記患者が腎機能に障害があるか(例えば腎不全を有する)並びに／或いは腎症及び／又はアルブミン尿を有する、請求項１〜１０のいずれか1項に記載のDPP-4阻害薬。
【請求項１２】
全身性炎症反応症候群(SIRS)及び／又は敗血症(SIRS／敗血症)を有するか又はそのリスクがある患者(特にヒト患者)における代謝疾患、特に糖尿病、特に2型糖尿病、及び／又はそれに関係がある状態(例えば糖尿病合併症)の治療及び／又は予防に用いる、請求項１に記載のDDP-4阻害薬(好ましくはリナグリプチン、任意に1種以上の他の活性薬と併用してよい)。
【請求項１３】
前記代謝疾患が、1型糖尿病、2型糖尿病、耐糖能障害(IGT)、空腹時血糖異常(IFG)、高血糖、食後高血糖、吸収後高血糖、成人潜在性自己免疫性糖尿病(LADA)、過体重、肥満症、脂質異常症、高脂血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、高非エステル型脂肪酸血症、食後脂質異常症、高血圧症、アテローム性動脈硬化症、内皮機能障害、骨粗しょう症、慢性全身性炎症、非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)、網膜症、ニューロパチー、腎症、多嚢胞性卵巣症候群、及び／又は代謝症候群から選択される少なくとも1つである、請求項１２に記載のDDP-4阻害薬。
【請求項１４】
全身性炎症反応症候群(SIRS)及び／又は敗血症(SIRS／敗血症)を有するか又はそのリスクがある患者(特にヒト患者、例えば糖尿病を有するヒト患者)において、
下記方法：
−代謝障害又は疾患、例えば1型糖尿病、2型糖尿病、耐糖能障害(IGT)、空腹時血糖異常(IFG)、高血糖、食後高血糖、吸収後高血糖、成人潜在性自己免疫性糖尿病(LADA)、過体重、肥満症、脂質異常症、高脂血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、高非エステル型脂肪酸血症、食後脂質異常症、高血圧症、アテローム性動脈硬化症、内皮機能障害、骨粗しょう症、慢性全身性炎症、非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)、網膜症、ニューロパチー、腎症、多嚢胞性卵巣症候群、及び／又は代謝症候群の予防、進行の減速、発症の遅延又は治療；
−血糖コントロールの改善及び／又は維持並びに／或いは空腹時血漿グルコース、食後血漿グルコース、吸収後血漿グルコース及び／又はグリコシル化ヘモグロビンHbA1cの低減、或いは治療にもかかわらず血糖コントロールの悪化若しくは低下、インスリン療法の必要性又はHbA1c上昇の予防、リスクの低減、進行の減速、発生の遅延又は治療；
−前糖尿病、耐糖能障害(IGT)、空腹時血糖異常(IFG)、インスリン抵抗性及び／又は代謝症候群から2型糖尿病への進行の予防、減速、発生の遅延又は逆転；
−糖尿病合併症、例えば微小血管性及び大血管性疾患、例えば腎症、ミクロ又はマクロアルブミン尿、タンパク尿、網膜症、白内障、ニューロパチー、学習又は記憶障害、神経変性又は認知障害、心血管又は脳血管疾患、組織虚血、糖尿病性足病変又は潰瘍、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、内皮機能障害、心筋梗塞、急性冠症候群、不安定狭心症、安定狭心症、末梢動脈閉塞性疾患、心筋症、心不全、心拍障害、血管再狭窄、及び／又は脳卒中の予防、リスクの低減、進行の減速、発症の遅延又は治療；
−体重及び／又は体脂肪及び／又は肝脂肪及び／又は筋細胞内脂肪の低減或いは体重及び／又は体脂肪及び／又は肝脂肪及び／又は筋細胞内脂肪の増加の予防或いは体重及び／又は体脂肪及び／又は肝脂肪及び／又は筋細胞内脂肪の低減の促進；
−膵臓β細胞の変性及び／又は膵臓β細胞の機能性低下の予防、減速、発生の遅延又は治療並びに／或いは膵臓β細胞の機能性の改善、保存及び／又は回復並びに／或いは膵臓のインスリン分泌の機能性の刺激及び／又は回復又は保護；
−非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)（脂肪肝を含めて）、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)及び／又は肝線維症の予防、減速、発症の遅延又は治療(例えば脂肪肝、(肝)炎症及び／又は肝脂肪の異常蓄積の予防、進行の減速、発症の遅延、減弱、治療又は逆転)；
−従来の抗糖尿病単剤又は併用療法に失敗した2型糖尿病の予防、進行の減速、発症の遅延又は治療；
−十分な治療効果のために必要な従来の抗糖尿病薬物療法の用量低減の達成；
−従来の抗糖尿病薬物療法と関連する有害作用(例えば低血糖又は体重増加)のリスクの低減；
−インスリン感受性の維持及び／又は改善並びに／或いは高インスリン血症及び／又はインスリン抵抗性の治療又は予防
方法の少なくとも1つに用いる、請求項１に記載のDDP-4阻害薬(好ましくはリナグリプチン、任意に1種以上の他の活性薬と併用してよい)。
【請求項１５】
SIRS／敗血症が、敗血症性又は非敗血症性SIRS、重症SIRS／敗血症、SIRS／敗血症性ショック及びSIRS／敗血症関連多臓器不全である、請求項１〜１４のいずれか1項に記載のDPP-4阻害薬。
【請求項１６】
前記DPP-4阻害薬が1-[(4-メチル-キナゾリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-(R)-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチンである、請求項１〜１５のいずれか1項に記載のDPP-4阻害薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、全身性炎症反応症候群(SIRS)及び／又は敗血症(SIRS／敗血症)及び／又はそれと関係があるか若しくは関連する疾患の治療、予防並びに／或いはそのリスク又は可能性の低減に用いる特定DDP-4阻害薬(好ましくはリナグリプチン、任意に1種以上の他の活性薬と併用してよい)、該活性成分を含む医薬組成物及び組み合わせ、並びにその特定の治療的使用に関する。
さらに、本発明は、敗血症性又は非敗血症性SIRS、重症SIRS／敗血症、SIRS／敗血症性ショック及びSIRS／敗血症関連多臓器不全から選択される1つ以上であるSIRS／敗血症の治療、予防並びに／或いはそのリスクの低減に用いる特定DDP-4阻害薬(好ましくはリナグリプチン、任意に1種以上の他の活性薬と併用してよい)に関する。
さらに、本発明は、全身性炎症反応症候群(SIRS)及び／又は敗血症(SIRS／敗血症)を有するか又はそのリスクがある患者(特にヒト患者)における代謝疾患、特に糖尿病、特に2型糖尿病、及び／又はそれに関係がある状態(例えば糖尿病合併症)の治療及び／又は予防に用いる特定DDP-4阻害薬(好ましくはリナグリプチン、任意に1種以上の他の活性薬と併用してよい)に関する。
さらに、本発明は、その必要がある患者(特にヒト患者)における全身性炎症反応症候群(SIRS)及び／又は敗血症(SIRS／敗血症)の治療、予防並びに／或いはその可能性又はリスクの低減方法であって、有効量の特定DDP-4阻害薬(好ましくはリナグリプチン)を患者に投与する工程（任意に1種以上の他の活性薬と併用してよい）を含む方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
全身性炎症反応症候群(SIRS)は多くの場合、微生物の存在への対象の炎症性及び極端な内因性免疫反応である。敗血症は、SIRSと関連する感染の存在と定義される。微生物病原体と宿主との間の相互作用の性質は複雑であり、組織では、過度の炎症又は免疫抑制、異常な凝血及び血流、並びに微小循環機能障害をもたらし、臓器損傷及び細胞死につながる。代謝系及び免疫系は該炎症反応に密接に関与し、見える病態にかなり寄与する。SIRS／敗血症の患者は異化亢進性である。
SIRSは一般的に、発熱又は低体温、頻脈、頻呼吸、及び白血球増多又は白血球減少を含めた生命徴候異常の組み合わせとして顕在化し、下記変量： 
−38℃(100.4°F)超え又は36℃(96.8°F)未満の熱
−1分当たり90回を超える心拍数(内因性心疾患がない場合)
−1分当たり20回を超える呼吸数又は32mmHg未満の動脈血二酸化炭素分圧(PaCO2)
−異常な白血球数(＞12,000/μL又は＜4,000/μL又は＞10%の未熟好中球[帯状体])
の2つ以上によって規定し得る。
SIRSは非特異的であり、虚血、炎症、外傷、熱傷、感染、膵炎、ストレス、臓器損傷、大手術、骨折、又はいくつかの複合傷害によって起こり得る。従って、SIRSは常に感染と関係があるわけではない。
臨床的に、SIRS／敗血症は、低血圧、灌流異常、低灌流、乳酸アシドーシス、肺塞栓、乏尿、臓器機能不全及び／又は終末器官不全(例えば心血管、神経、腎臓、肝臓、血液及び／又は呼吸器の不全)を包含し、これらと関連するか又は併発し得る。
敗血症の分類の範囲には、敗血症性SIRS、重症敗血症、敗血症性ショック及び多臓器不全が含まれる。
さらに詳細には、重症SIRS／敗血症は典型的に臓器機能不全、低灌流又は低血圧と関連するか又は併発するSIRS／敗血症に関する。低灌流又は灌流異常としては、限定するものではないが、乳酸アシドーシス、乏尿、又は精神状態の急性変化(例えば多発ニューロパチー)が挙げられる。
重症敗血症は少なくとも1つの器官の不全の徴候を伴い得る。心血管不全は典型的に低血圧によって、呼吸器不全は低酸素血によって、腎不全は乏尿によって、血液不全は凝血異常によって顕在化する。
SIRS／敗血症性ショックは重症SIRS／敗血症の一部であり、十分な輸液蘇生にもかかわらず灌流異常（限定するものではないが、乳酸アシドーシス、乏尿、又は精神状態の急性変化(例えば多発ニューロパチー)が挙げられる）の存在を伴うか又は併発するSIRS／敗血症誘発低血圧と定義される。
多臓器不全(MODS、多臓器不全症候群)は、介入なしでは恒常性を維持できないような急性期患者に臓器機能変化が存在することである。下記臓器系：心血管系及び／又は脳血管系、肺、腎臓、肝臓、脳、心臓、凝固系、及び／又は胃腸管はSIRS／敗血症関連合併症としてMODSに冒され得る。
本発明の意味の範囲内のSIRS／敗血症には、(敗血症性又は非敗血症性)SIRS、重症SIRS／敗血症、SIRS／敗血症性ショック及び／又はSIRS／敗血症関連多臓器不全の少なくとも1つが含まれる。
敗血症の死亡率は5年にわたって25%と高く、多臓器不全を発症している患者では80%までである。敗血症性糖尿病患者の死亡率は敗血症性非糖尿病患者より著しく高い。
【０００３】
敗血症性ショックにつながる機能不全イベントは複数の生体系と関わるが、免疫反応は敗血症性ショックの発症の中心にあり続ける。この免疫反応は、病原体関連分子パターン又はマイクロ関連分子パターン(例えばリポ多糖、LPS)を認識できるパターン認識受容体(PRR)として知られる1セットの受容体を介して微生物産物を認識する自然免疫細胞系(すなわち、マクロファージ、好中球、NK細胞)によって惹起されることが多い。例えばLPSによるToll様受容体(TLR)活性化は、NFkB等の転写因子の細胞内シグナル伝達及び活性化を誘発し、順次、炎症誘発性サイトカイン、ケモカイン、凝固因子及びプロテアーゼを活性化する。自然免疫反応は細胞の酸化還元状態によって劇的に影響を受け得るので、自然免疫の酸化的制御のより良い理解が敗血症の新しい治療につながり得ることも示された。他方で、後期状態の敗血症を患っている患者は一貫して自身の免疫反応性の低下を示す(適応免疫系の免疫不全)。特に、免疫学的状態は、IL-10等の抗炎症性サイトカインのレベル上昇をもたらす白血球で典型的に表され、Th細胞パターンの優勢なTh2反応へのシフトを伴うこともあるT細胞アネルギーを示す。
SIRS及び敗血症の危険因子としては、限定するものではないが、例えば高齢(例えば60〜80歳又は＞80歳)、腎機能不全(例えば慢性若しくは急性腎不全又は腎症)、創傷治癒障害、及び／又は特に糖尿病性足病変若しくは潰瘍と関連する糖尿病、又は糖尿病性創傷感染が挙げられる。
さらに、糖尿病患者では典型的に非糖尿病患者より尿路感染、呼吸器感染、創傷感染、胃腸感染、胆嚢炎、壊死性筋膜炎、足部潰瘍、AIDS及び肝炎等の感染頻度が高くなり得る。
従って、糖尿病患者では非糖尿病患者より敗血症の罹患率が高いことが予想され、糖尿病患者は、非糖尿病患者に比べて敗血症のリスクが高いと予想され、このリスクは加齢、及び／又は腎機能障害(例えば腎不全、腎症)、創傷治癒障害、肝機能障害(例えば肝硬変)、免疫不全及び／又は悪性腫瘍等の他の基礎疾患と共にさらに高くなり得る。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
発明の概要
本発明は、全身性炎症反応症候群(SIRS)及び／又は敗血症(SIRS／敗血症)及び／又はそれと関係があるか若しくは関連する疾患の治療、予防並びに／或いはそのリスク又は可能性の低減に用いる特定DDP-4阻害薬(好ましくはリナグリプチン、任意に1種以上の他の活性薬と併用してよい)、該活性成分を含む医薬組成物及び組み合わせ、並びにその特定の治療的使用に関する。
さらに、本発明は、敗血症性又は非敗血症性SIRS、重症SIRS／敗血症、SIRS／敗血症性ショック及びSIRS／敗血症関連多臓器不全から選択される1つ以上であるSIRS／敗血症の治療、予防並びに／或いはそのリスクの低減に用いる特定DDP-4阻害薬(好ましくはリナグリプチン、任意に1種以上の他の活性薬と併用してよい)に関する。
さらに、本発明は、全身性炎症反応症候群(SIRS)及び／又は敗血症(SIRS／敗血症)を有するか又はそのリスクがある患者(特にヒト患者)における代謝疾患、特に糖尿病、特に2型糖尿病、及び／又はそれに関係がある状態(例えば糖尿病合併症)の治療及び／又は予防に用いる特定DDP-4阻害薬(好ましくはリナグリプチン、任意に1種以上の他の活性薬と併用してよい)に関する。
さらに、本発明は、その必要がある患者(特にヒト患者)における全身性炎症反応症候群(SIRS)及び／又は敗血症(SIRS／敗血症)の治療、予防並びに／或いはその可能性又はリスクの低減方法であって、有効量の特定DDP-4阻害薬(好ましくはリナグリプチン)を患者に投与する工程（任意に1種以上の他の活性薬と併用してよい）を含む方法に関する。
【図面の簡単な説明】
【０００５】
【図１】リナグリプチン治療をした場合としない場合の敗血症ラットの生存数を示す。
【図２】対照、グリプチン又はGLP-1治療下の敗血症マウスの経時的な生存率を示す。
【発明を実施するための形態】
【０００６】
発明の詳細な説明
本発明の範囲内では、今や本明細書の定義どおりの特定DPP-4阻害薬(好ましくはリナグリプチン)並びに任意に、本明細書の定義どおりの1種以上の他の活性薬(例えばGLP-1受容体作動薬等)と併用してよい当該DPP-4阻害薬(好ましくはリナグリプチン)の本発明による医薬組み合わせ、組成物、使用又は方法はそれらを本発明の目的及び／又は本明細書に記載の必要性の1つ以上を満たすことに適応させる特性を有することが分かった。
DPP-4は、T細胞活性化及び免疫調節で役割を果たすT細胞抗原であるCD26と類似している。さらに、選択的DPP-4阻害薬であるリナグリプチンはさらに本発明の目的にふさわしく、特定の抗酸化及び／又は抗炎症特徴を有する。
従って、本発明は、全身性炎症反応症候群(SIRS)及び／又は敗血症(SIRS／敗血症)、及び／又はそれと関係があるか若しくは関連する疾患の治療、予防並びに／或いはそのリスクの低減に用いる特定DDP-4阻害薬(好ましくはリナグリプチン、任意に1種以上の他の活性薬と併用してよい)を提供する。
さらに、本発明は、SIRS及び／又は敗血症(SIRS／敗血症)を有するか又はそのリスクがある患者の生存率の上昇及び／又は死亡率、罹患率又は入院の低減に用いる特定DDP-4阻害薬(好ましくはリナグリプチン、任意に1種以上の他の活性薬と併用してよい)に関する。
さらに、本発明は、SIRS及び／又は敗血症と関連する合併症、例えば重症SIRS／敗血症、SIRS／敗血症性ショック及び／又は多臓器不全等の治療、予防並びに／或いはその可能性又はリスクの低減に用いる特定DDP-4阻害薬(好ましくはリナグリプチン、任意に1種以上の他の活性薬と併用してよい)に関する。
さらに、本発明は、SIRS及び／又は敗血症(SIRS／敗血症)を有するか又はそのリスクがある患者の多臓器不全のリスク又は可能性の低減に用いる特定DDP-4阻害薬(好ましくはリナグリプチン、任意に1種以上の他の活性薬と併用してよい)に関する。
さらに、本発明は、SIRS及び／又は敗血症(SIRS／敗血症)を有するか又はそのリスクがある患者の敗血症性ショックのリスク又は可能性の低減に用いる特定DDP-4阻害薬(好ましくはリナグリプチン、任意に1種以上の他の活性薬と併用してよい)に関する。
さらに、本発明は、SIRS及び／又は敗血症(SIRS／敗血症)を有するか又はそのリスクがある患者の重症敗血症のリスク又は可能性の低減に用いる特定DDP-4阻害薬(好ましくはリナグリプチン、任意に1種以上の他の活性薬と併用してよい)に関する。
さらに、本発明は、SIRS及び／又は敗血症(特に重症敗血症又は敗血症性ショック)を有するか又はそのリスクがある患者の臓器機能の保護、多臓器不全の軽減及び／又は生存率の改善に用いる特定DDP-4阻害薬(好ましくはリナグリプチン、任意に1種以上の他の活性薬と併用してよい)に関する。
【０００７】
さらに、本発明は、SIRS／敗血症関連合併症としての臓器機能不全、低灌流、灌流異常及び／又は低血圧の治療、予防或いはその可能性又はリスクの低減に用いる特定DDP-4阻害薬(好ましくはリナグリプチン、任意に1種以上の他の活性薬と併用してよい)に関する。低灌流又は灌流異常としては、限定するものではないが、乳酸アシドーシス、乏尿、又は精神状態の急性変化(例えば多発ニューロパチー)が挙げられる。
さらに、本発明は、SIRS／敗血症関連合併症としての心血管系及び／又は脳血管系、肺、腎臓、肝臓、脳、心臓、凝固系及び／又は胃腸管の機能不全の治療、予防或いはその可能性又はリスクの低減に用いる特定DDP-4阻害薬(好ましくはリナグリプチン、任意に1種以上の他の活性薬と併用してよい)に関する。
さらに、本発明は、患者が菌血症、敗血症、重症敗血症、敗血症性ショック及び／又は多臓器不全を患う可能性の予防又は低減に用いる特定DDP-4阻害薬(好ましくはリナグリプチン、任意に1種以上の他の活性薬と併用してよい)に関する。
さらに、本発明は、SIRS／敗血症を有するか又はそのリスクがある患者において、代謝亢進の治療又は予防、代謝状態の改善、血糖値(グルコース恒常性)の正常化、血中炎症レベルの低減及び／又は血清中炎症性サイトカイン濃度の免疫調節(例えばSIRS／敗血症の初期過程又は新たに診断されたSIRS／敗血症における)並びに／或いは臓器機能不全の予防又は治療に用いる特定DDP-4阻害薬(好ましくはリナグリプチン、任意に1種以上の他の活性薬と併用してよい)に関する。
さらに、本発明は、(重症)SIRS／敗血症と関連する合併症としての心血管、呼吸器、神経、血液、腎臓及び／又は肝臓の機能不全の治療、予防或いはその可能性又はリスクの低減に用いる特定DDP-4阻害薬(好ましくはリナグリプチン、任意に1種以上の他の活性薬と併用してよい)に関する。
さらに、本発明は、SIRS患者が、任意に合併症(例えば入院及び／又は致死結果につながる)を伴うこともある感染性疾患及び／又は敗血症にかかる可能性の予防又は低減に用いる特定DDP-4阻害薬(好ましくはリナグリプチン、任意に1種以上の他の活性薬と併用してよい)に関する。
さらに、本発明は、SIRS／敗血症を有するか又はそのリスクがある患者の死亡率、罹患率、入院の持続期間若しくは頻度、菌血症、敗血症、重症敗血症、敗血症性ショックの持続期間若しくは頻度、透析の必要性、及び／又は換気補助の必要性の低減に用いる特定DDP-4阻害薬(好ましくはリナグリプチン、任意に1種以上の他の活性薬と併用してよい)に関する。
さらに、本発明は、SIRS／敗血症を有するか又はそのリスクがある患者において、腎置換療法及び／又は腎不全の可能性の低減、腎機能パラメーター障害の可能性の低減、高ビリルビン血症の可能性の低減、血流感染の可能性の低減、炎症及び／又は炎症反応のマーカー障害の可能性の低減、抗体使用の低減、赤血球輸注量の低減、並びに／或いはストレス誘発高血糖の低減に用いる特定DDP-4阻害薬(好ましくはリナグリプチン、任意に1種以上の他の活性薬と併用してよい)に関する。
【０００８】
本発明は、全身性炎症反応症候群(SIRS)及び／又は敗血症(SIRS／敗血症)を有するか又はそのリスクがある患者(特にヒト患者)において、代謝疾患、特に糖尿病、特に2型糖尿病、及び／又はそれと関係がある状態(例えば糖尿病合併症)の治療及び／又は予防に用いる特定DDP-4阻害薬(好ましくはリナグリプチン、任意に1種以上の他の活性薬と併用してよい)を提供する。
本発明の療法の影響を受けやすい代謝障害又は疾患の例としては、限定するものではないが、1型糖尿病、2型糖尿病、耐糖能障害(IGT)、空腹時血糖異常(IFG)、高血糖、食後高血糖、吸収後高血糖、成人潜在性自己免疫性糖尿病(LADA)、過体重、肥満症、脂質異常症、高脂血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、高非エステル型脂肪酸血症(hyperNEFA-emia)、食後脂質異常症、高血圧症、アテローム性動脈硬化症、内皮機能障害、骨粗しょう症、慢性全身性炎症、非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)、網膜症、ニューロパチー、腎症、多嚢胞性卵巣症候群、及び／又は代謝症候群が挙げられる。
【０００９】
本発明はさらに、その必要がある患者(例えば本明細書に記載の患者、例えば糖尿病を有するヒト患者)、及び／又は
特に全身性炎症反応症候群(SIRS)及び／又は敗血症(SIRS／敗血症)を有するか又はそのリスクがある患者(特にヒト患者)において、
下記方法：
−代謝障害又は疾患、例えば1型糖尿病、2型糖尿病、耐糖能障害(IGT)、空腹時血糖異常(IFG)、高血糖、食後高血糖、吸収後高血糖、成人潜在性自己免疫性糖尿病(LADA)、過体重、肥満症、脂質異常症、高脂血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、高非エステル型脂肪酸血症、食後脂質異常症、高血圧症、アテローム性動脈硬化症、内皮機能障害、骨粗しょう症、慢性全身性炎症、非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)、網膜症、ニューロパチー、腎症、多嚢胞性卵巣症候群、及び／又は代謝症候群等の予防、進行の減速、発症の遅延又は治療；
−血糖コントロールの改善及び／又は維持並びに／或いは空腹時血漿グルコース、食後血漿グルコース、吸収後血漿グルコース及び／又はグリコシル化ヘモグロビンHbA1cの低減、或いは治療にもかかわらず血糖コントロールの悪化若しくは低下、インスリン療法の必要性又はHbA1c上昇の予防、リスクの低減、進行の減速、発生の遅延又は治療；
−前糖尿病、耐糖能障害(IGT)、空腹時血糖異常(IFG)、インスリン抵抗性及び／又は代謝症候群から2型糖尿病への進行の予防、減速、発生の遅延又は逆転；
−糖尿病合併症、例えば微小血管性及び大血管性疾患、例えば腎症、ミクロ又はマクロアルブミン尿、タンパク尿、網膜症、白内障、ニューロパチー、学習又は記憶障害、神経変性又は認知障害、心血管又は脳血管疾患、組織虚血、糖尿病性足病変又は潰瘍、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、内皮機能障害、心筋梗塞、急性冠症候群、不安定狭心症、安定狭心症、末梢動脈閉塞性疾患、心筋症、心不全、心拍障害、血管再狭窄、及び／又は脳卒中等の予防、リスクの低減、進行の減速、発症の遅延又は治療；
−体重及び／又は体脂肪及び／又は肝脂肪及び／又は筋細胞内脂肪の低減或いは体重及び／又は体脂肪及び／又は肝脂肪及び／又は筋細胞内脂肪の増加の予防或いは体重及び／又は体脂肪及び／又は肝脂肪及び／又は筋細胞内脂肪の低減の促進；
−膵臓β細胞の変性及び／又は膵臓β細胞の機能性低下の予防、減速、発生の遅延又は治療並びに／或いは膵臓β細胞の機能性の改善、保存及び／又は回復並びに／或いは膵臓のインスリン分泌の機能性の刺激及び／又は回復又は保護；
−非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)（脂肪肝を含めて）、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)及び／又は肝線維症の予防、減速、発症の遅延又は治療(例えば脂肪肝、(肝)炎症及び／又は肝脂肪の異常蓄積の予防、進行の減速、発症の遅延、減弱、治療又は逆転)；
−従来の抗糖尿病単剤又は併用療法に失敗した2型糖尿病の予防、進行の減速、発症の遅延又は治療；
−十分な治療効果のために必要な従来の抗糖尿病薬物療法の用量低減の達成；
−従来の抗糖尿病薬物療法と関連する有害作用(例えば低血糖又は体重増加)のリスクの低減；及び／又は
−インスリン感受性の維持及び／又は改善並びに／或いは高インスリン血症及び／又はインスリン抵抗性の治療又は予防
方法の少なくとも1つに用いる特定DDP-4阻害薬(好ましくはリナグリプチン、任意に1種以上の他の活性薬と併用してよい)に関する。
【００１０】
一実施形態では、本明細書に記載のSIRS／敗血症を有するか又はそのリスクがある患者は糖尿病患者である。
別の実施形態では、本明細書に記載のSIRS／敗血症を有するか又はそのリスクがある患者は非糖尿病患者である。
さらなる実施形態では、本明細書に記載の患者は、糖尿病(例えば1型若しくは2型糖尿病又はLADA、特に2型糖尿病)を有する対象である。
特に、本発明の範囲内の対象は、ヒト、例えばヒト子供、ヒト青年、特にヒト成人であってよい。
従って、特定の実施形態では、本発明の意味の範囲内の好ましいDPP-4阻害薬はリナグリプチンである。
本明細書の定義どおりの特定DPP-4阻害薬(好ましくはリナグリプチン)を含み、任意に1種以上の他の活性薬を一緒に含んでよいこれらの療法(治療又は予防)に用いる医薬組成物又は組み合わせをも企図される。
さらに、本発明は、本明細書に記載どおりの療法(治療又は予防)に用いる、任意に1又は2種以上のさらなる活性薬と併用してよい特定DPP-4阻害薬(好ましくはリナグリプチン)（いずれも本明細書の定義どおり）に関する。
さらに、本発明は、本発明の治療及び／又は予防目的に適した医薬組成物を調製するための、任意に1又は2種以上のさらなる活性薬と併用してよい特定DPP-4阻害薬(好ましくはリナグリプチン)（いずれも本明細書の定義どおり）の使用に関する。
さらに、本発明は、本明細書に記載の治療(治療又は予防)方法であって、治療が必要な患者に有効量の特定DPP-4阻害薬(好ましくはリナグリプチン)と、任意に、1種以上の他の活性薬又は治療薬とを（いずれも本明細書の定義どおり）投与する工程を含む方法に関する。
本発明の他の態様は、上記及び下記所見(実施例及び特許請求の範囲を含めて)から当業者には明白になる。
本発明の態様、特に医薬化合物、組成物、組み合わせ、方法及び使用は、任意に1種以上の他の活性薬、例えば前述及び後述の定義どおりのGLP-1受容体作動薬等と併用してよい、特定DPP-4阻害薬(好ましくはリナグリプチン)に関係する。
【００１１】
2型糖尿病は、血漿グルコースレベルを正常範囲に維持するために必要な要求を満たさない結果によるインスリン抵抗性及びインスリン分泌障害という二重の内分泌作用を伴う複雑な病態生理から生じる一般的な慢性かつ進行性の疾患である。これは慢性高血糖とその関連微小血管及び大血管合併症又は慢性障害、例えば糖尿病性腎症、網膜症又はニューロパチー、又は大血管(例えば心血管又は脳血管)合併症をもたらす。血管疾患構成要素は重要な役割を果たすが、糖尿病関連障害のスペクトルの唯一の因子ではない。高頻度の合併症は、平均余命の著しい減少につながる。糖尿病は現在、糖尿病誘発合併症のため工業化社会で成人発症性失明、腎不全、及び切断術の最多原因であり、糖尿病により心血管疾患リスクが2〜5倍上昇する。
さらに、糖尿病(特に2型糖尿病)は肥満症と共存及び相間することが多く、これらの2つの状態が組み合わさって特に複雑な治療上の課題を課す。インスリン抵抗性への肥満の影響のため、前糖尿病、代謝症候群又は糖尿病の過体重若しくは肥満個体では減量とその維持が重要な治療目的である。2型糖尿病対象の減量は、インスリン抵抗性の低減、糖血症及び脂肪血症の程度改善、並びに血圧低下と関連することが研究で実証されている。長期にわたる減量の維持は、糖コントロールを改善し、糖尿病合併症を予防すると考えられる(例えば心血管疾患又はイベントのリスク低減)。従って、体重減少は糖尿病を有するか又はそのリスクがある全ての過体重又は肥満個体に推奨される。しかしながら、2型糖尿病の肥満患者は、減量し、その減らした体重を維持することが一般的な非糖尿病集団よりずっと困難である。
過体重は、個体が25kg/m2より大きく、30kg/m2未満の肥満度指数(BMI)を有する状態と定義し得る。用語「過体重」及び「肥満気味」は互換的に使用される。
肥満は、個体が30kg/m2以上のBMIを有する状態とも定義し得る。WHOの定義によれば、肥満という用語は以下のように分類し得る：クラスI肥満は、BMIが30kg/m2以上であるが、35kg/m2未満の状態であり；クラスII肥満は、BMIが35kg/m2以上であるが、40kg/m2未満の状態であり；クラスIII肥満(極度の肥満)は、BMIが40kg/m2以上の状態である。肥満は、例えば内臓肥満又は腹部肥満を包含し得る。
内臓肥満は、ウエスト・ヒップ比が男性では1.0以上、女性では0.8以上である状態と定義し得る。それはインスリン抵抗性及び前糖尿病の発症のリスクを規定する。
腹部肥満は通常は腹囲が男性では＞40インチ又は102cm、女性では＞35インチ又は94cmの状態と定義し得る。日本の民族性又は日本の患者に関しては、腹部肥満は男性では腹囲≧85cm、女性では腹囲≧90cmと定義し得る(例えば日本国の代謝症候群診断調査委員会参照)。
【００１２】
2型糖尿病の治療は典型的に食事制限と運動から始まり、その後に経口抗糖尿病単剤療法が続き、従来の単剤療法は最初は一部の患者で血糖をコントロールし得るが、高い二次的失敗率を伴う。単一薬剤では長期治療中持続できない血糖減少を果たすために複数の薬物を併用することによって、少なくとも一部の患者では、限られた期間、血糖コントロールを維持するための単一薬剤療法の限界を克服することができる。利用可能データは、ほとんどの2型糖尿病患者の現在の単剤療法は失敗し、複数薬物治療を必要とするであろうという結論を支持する。
しかし、2型糖尿病は進行性疾患なので、血糖値を長期間安定して維持することは非常に困難であるため、従来の併用療法に良い初期反応を示した患者でさえ、最終的には投与量の増加又はインスリンを用いたさらなる治療を必要とするであろう。既存の併用療法は血糖コントロールを促す可能性を有するが、限界がないわけではない(特に長期効力に関して)。さらに、伝統的療法は、その効力及び許容性を損ない得る低血糖又は体重増加等の副作用のリスク上昇を示し得る。
従って、多くの患者では、これらの既存薬物療法は、治療にもかかわらず代謝コントロールの進行的悪化をもたらし、特に長期にわたって代謝状態を十分にコントロールせず、ひいては従来の経口及び／又は非経口抗糖尿病薬物療法にもかかわらず不十分な血糖コントロールの糖尿病を含め、進行した進行型又は後期2型糖尿病における血糖コントロールの達成及び維持に失敗する。
従って、高血糖の集中治療は慢性障害の発生率を低減できるが、部分的には従来の抗高血糖療法の長期効力の限界、耐容性及び投与の不便さのため、多くの糖尿病患者はいまだに治療が不十分なままである。
さらに、肥満、過体重又は体重増加(例えば一部の従来の抗糖尿病薬物療法の副作用又は有害作用として)は、糖尿病及びその微小血管又は大血管合併症の治療をさらに複雑にする。
この高い発生率の治療失敗は、糖尿病患者における高率の長期高血糖関連合併症又は慢性障害(微小血管及び大血管合併症、例えば糖尿病性腎症、網膜症若しくはニューロパチー等、又は脳血管若しくは心血管合併症、例えば心筋梗塞、脳卒中若しくは血管性死亡若しくは罹患を含めて)への主誘因である。
【００１３】
療法(例えば第1若しくは第2ライン、及び／又は単剤若しくは(初期若しくは追加)併用療法)で従来使用されている経口抗糖尿病薬としては、限定するものではないが、メトホルミン、スルホニル尿素、チアゾリジンジオン、グリニド系薬剤及びαグルコシダーゼ阻害薬が挙げられる。
療法(例えば第1若しくは第2ライン、及び／又は単剤若しくは(初期若しくは追加)併用療法)で従来使用されている非経口(典型的に注射される)抗糖尿病薬としては、限定するものではないが、GLP-1又はGLP-1類似体、及びインスリン又はインスリン類似体が挙げられる。
しかしながら、これらの従来の抗糖尿病薬又は抗高血糖薬は種々の有害作用と関連し得る。例えば、メトホルミンは乳酸アシドーシス又は胃腸への副作用を伴うことがあり；スルホニル尿素、グリニド系薬剤及びインスリン又はインスリン類似体は低血糖及び体重増加を伴うことがあり；チアゾリジンジオンは浮腫、骨折、体重増加及び心不全／心臓への作用を伴うことがあり；αグルコシダーゼ遮断薬及びGLP-1又はGLP-1類似体は胃腸への有害作用(例えば胃腸障害、鼓腸若しくは下痢、又は悪心若しくは嘔吐)を伴う恐れがある。
従って、当技術分野では、有効、安全かつ耐容性の抗糖尿病療法を提供することが要望されている。
さらに、2型糖尿病の療法の範囲内では、例えば持続性の治療利益を達成するため、効率的に状態を治療し、該状態に固有の合併症を回避し、かつ疾患の進行を遅延させることが必要である。
さらに、糖尿病の進行段階で見られることが多い長期合併症を予防するのみならず、腎障害等の合併症を発症しているか又は発症するリスクがある当該糖尿病患者の治療選択肢でもある糖尿病治療が未だに要望されている。
さらに、従来の抗糖尿病療法と関連する有害作用のリスクの予防又は低減を提供することが未だに必要である。
【００１４】
CD26としても知られる酵素DPP-4(ジペプチジルペプチダーゼIV)は、N末端にプロリン又はアラニン残基を有するいくつかのタンパク質のN末端からのジペプチドの開裂をもたらすことが知られているセリンプロテアーゼである。この特性のため、DPP-4阻害薬は、ペプチドGLP-1を含めた生理活性ペプチドの血漿レベルに干渉するので、糖尿病の治療に有望な薬物であると考えられる。
例えば、DPP-4阻害薬及びその使用は、WO 2002/068420、WO 2004/018467、WO 2004/018468、WO 2004/018469、WO 2004/041820、WO 2004/046148、WO 2005/051950、WO 2005/082906、WO 2005/063750、WO 2005/085246、WO 2006/027204、WO 2006/029769、WO2007/014886; WO 2004/050658、WO 2004/111051、WO 2005/058901、WO 2005/097798; WO 2006/068163、WO 2007/071738、WO 2008/017670; WO 2007/128721、WO 2007/128724、WO 2007/128761、又はWO 2009/121945に開示されている。
【００１５】
糖尿病治療のモニタリングにおいて、ヘモグロビンB鎖の非酵素的糖化の産物、HbA1c値は非常に重要である。その形成は本質的に血糖値及び赤血球の寿命によって決まるので、「血糖記憶」という意味でHbA1cは先行する4〜12週間の平均血糖値を反映する。より集中的な糖尿病治療によって長期にわたってHbA1cレベルがよくコントロールされている(すなわちサンプル中に＜6.5%の総ヘモグロビン)糖尿病患者は、糖尿病性細小血管症からかなりよく保護されている。糖尿病に利用可能な治療は、1.0〜1.5%程度のHbA1cレベルの平均的改善を糖尿病患者に与えることができる。このHbA1Cレベル低減は、＜7.0%、好ましくは＜6.5%、さらに好ましくは＜6%のHbA1cという所望の目標範囲にするためには全ての糖尿病患者にとって十分なわではない。
本発明の意味の範囲内では、不適切又は不十分な血糖コントロールは、特に患者が6.5超え、特に7.0%超え、なおさらに好ましくは7.5%超え、特に8%超えのHbA1c値を示す状態を意味する。血糖コントロールが不適切又は不十分な患者の実施形態としては、限定するものではないが、7.5〜10%(又は、別の実施形態では、7.5〜11%)のHbA1c値を有する患者が挙げられる。不適切にコントロールされた患者の特別な下位概念の実施形態は、血糖コントロールが不十分な患者を指し、限定するものではないが、≧9%のHbA1c値を有する患者が挙げられる。
血糖コントロールの範囲内で、HbA1cレベルの改善に加えて、2型糖尿病患者に推奨される他の治療目標は、空腹時血漿グルコース(FPG)及び食後血漿グルコース(PPG)レベルの正常又はできる限り正常近くへの改善である。食前(空腹時)血漿グルコースの推奨される所望の目標範囲は70〜130mg/dL(又は90〜130mg/dL)又は＜110mg/dLであり、食後2時間の血漿グルコースは＜180mg/dL又は＜140mg/dLである。
【００１６】
一実施形態では、本発明の意味の範囲内の糖尿病患者には、以前に抗糖尿病薬で治療したことがない患者(薬物未投与患者)が含まれる。従って、一実施形態では、本明細書に記載の療法を未投与患者に使用し得る。別の実施形態では、本発明の意味の範囲内の糖尿病患者には、進行型又は後期2型糖尿病患者(従来の抗糖尿病療法に失敗した患者を含めて)、例えば本明細書に記載の1又は2種以上の従来の経口及び／又は非経口糖尿病薬に対して血糖コントロールが不適切な患者、例えばメトホルミン、チアゾリジンジオン(特にピオグリタゾン)、スルホニル尿素、グリニド、GLP-1若しくはGLP-1類似体、インスリン若しくはインスリン類似体、又はαグルコシダーゼ阻害薬による(単剤)療法にもかかわらず、又はメトホルミン／スルホニル尿素、メトホルミン／チアゾリジンジオン(特にピオグリタゾン)、スルホニル尿素／αグルコシダーゼ阻害薬、ピオグリタゾン／スルホニル尿素、メトホルミン／インスリン、ピオグリタゾン／インスリン又はスルホニル尿素／インスリンによる2種併用療法にもかかわらず血糖コントロールが不十分な患者等が含まれる。従って、一実施形態では、本明細書に記載の療法は、例えば本明細書に記載の従来の経口及び／又は非経口抗糖尿病単剤又は2種若しくは3種併用薬物による治療を経験した患者に使用してよい。
【００１７】
本発明の意味の範囲内の糖尿病患者のさらなる実施形態は、下記患者を含め、メトホルミン療法に不適格な患者を意味する。
−メトホルミン療法が禁忌である患者、例えばラベルによればメトホルミン療法に対して1つ以上の禁忌を有する患者、例えば下記：
腎疾患、腎障害又は腎機能不全(例えば、局所的に認可されたメトホルミンの製品情報によって特定されているように)、
脱水症、
不安定又は急性うっ血性心不全、
急性又は慢性代謝性アシドーシス、及び
遺伝性ガラクトース不耐症
から選択される少なくとも1つの禁忌を有する患者；
並びに
−メトホルミンに起因する1つ以上の耐えられない副作用、特にメトホルミンと関連する胃腸への副作用に苦しむ患者、例えば下記：
悪心、
嘔吐、
下痢、
腸内ガス、及び
重度の腹部不快感
から選択される少なくとも1つの胃腸への副作用に苦しむ患者。
【００１８】
本発明の療法を受け入れられる糖尿病患者のさらなる実施形態としては、限定するものではないが、普通のメトホルミン療法が適していない患者、例えばメトホルミンに対する耐容性低下、不耐容性若しくは禁忌のため又は(軽度)腎機能障害／低下のため少ない用量のメトホルミン療法を必要とする当該糖尿病患者等(例えば≧60〜65歳等の高齢患者を含めて)が挙げられる。
本発明の意味の範囲内の患者(例えば糖尿病又は非糖尿病患者であり得る)のさらなる実施形態は、例えば血清クレアチニンレベル上昇(例えば患者の年齢で正常の上限を超える血清クレアチニンレベル、例えば男性では≧130〜150μmol/l、又は≧1.5mg/dl(≧136μmol/l)、女性では≧1.4mg/dl(≧124μmol/l)又は異常なクレアチニンクリアランス(例えば糸球体濾過率(GFR)≦30〜60ml/分)によって示唆されるように、腎疾患、腎障害、又は腎機能の不全若しくは障害(軽度、中等度及び重度腎障害を含めて)を有する患者を表す。
この文脈では、さらに詳細な例では、軽度腎障害は例えば50〜80ml/分のクレアチニンクリアランス(近似的に男性では血清クレアチニンレベル≦1.7mg/dL、女性では血清クレアチニンレベル≦1.5mg/dLに相当)によって示唆され；中等度腎障害は例えば30〜50ml/分のクレアチニンクリアランス(近似的に男性では血清クレアチニンレベル＞1.7〜≦3.0mg/dL、女性では血清クレアチニンレベル＞1.5〜≦2.5mg/dLに相当)によって示唆され；重度腎障害は例えば＜30ml/分のクレアチニンクリアランス(近似的に男性では＞3.0mg/dL、女性では＞2.5mg/dLの血清クレアチニンレベルに相当)によって示唆される。末期腎疾患の患者は透析(例えば血液透析又は腹膜透析)を必要とする。
他のさらに詳細な例では、腎疾患、腎機能不全又は腎障害の患者には、糸球体濾過率(GFR,ml/分/1.73m2)により下記5つの疾患段階に分類できる慢性腎不全又は腎障害の患者が含まれる：正常なGFR≧90に加えて持続性アルブミン尿又は既知の構造性若しくは遺伝性腎疾患のどちらかで特徴づけられる段階1；軽度腎障害を表すGFRの軽度の低下(GFR60〜89)で特徴づけられる段階2；中等度の腎障害を表すGFRの中等度の低下(GFR30〜59)で特徴づけられる段階3；重度の腎障害を表すGFRの重度の低下(GFR15〜29)で特徴づけられる段階4；及び透析を必要とするか又は確立された腎不全(末期腎疾患、ESRD)を表すGFR＜15で特徴づけられる最終段階5。
本発明の意味の範囲内の患者(例えば糖尿病又は非糖尿病患者であり得る)のさらなる実施形態は、糖尿病性腎症(慢性及び進行性腎不全、アルブミン尿、タンパク尿、体内の体液貯留(浮腫)及び／又は高血圧を含めて)等の腎臓の合併症を発症しているか又は発症のリスクがある糖尿病患者を表す。
【００１９】
特定の実施形態では、本発明の療法を受け入れられる患者は、下記疾患、障害又は状態の1つ以上を有し得るか又はそのリスクがある：1型糖尿病、2型糖尿病、耐糖能障害(IGT)、空腹時血糖異常(IFG)、高血糖、食後高血糖、吸収後高血糖、成人潜在性自己免疫性糖尿病(LADA)、過体重、肥満、脂質異常症(例えばアテローム生成的脂質異常症を含めて)、高脂血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、高非エステル型脂肪酸血症、食後脂肪血症、高血圧症、アテローム性動脈硬化症、内皮機能障害、骨粗しょう症、慢性全身性炎症、非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)、多嚢胞性卵巣症候群、高尿酸血症、代謝症候群、腎症、ミクロ又はマクロアルブミン尿、タンパク尿、網膜症、白内障、ニューロパチー、学習又は記憶障害、神経変性又は認知障害、心血管又は脳血管疾患、組織虚血、糖尿病性足病変又は潰瘍、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、内皮機能障害、心筋梗塞、急性冠症候群、不安定狭心症、安定狭心症、末梢動脈閉塞性疾患、心筋症(尿毒症性心筋症を含めて)、心不全、心肥大、心拍障害、血管再狭窄、脳卒中、(腎臓、心臓、脳又は肝臓)虚血／再灌流傷害、(腎臓、心臓、脳又は肝臓)線維症、(腎臓、心臓、脳又は肝臓)血管再構築；特に留意すべき(例えば基礎疾患として)糖尿病、例えば2型糖尿病(肥満の有無にかかわらず)。
さらなる実施形態では、本発明の療法を受け入れられるSIRS／敗血症を有するか又はそのリスクがある患者は糖尿病、例えば2型糖尿病等を有し、かつ任意に、例えば直前に述べたものから選択されるような1つ以上の他の疾患、障害又は状態を有し得るか又はそのリスクがある。
【００２０】
従って、本発明は本明細書に記載の療法(治療及び／又は予防)に用いる、本明細書の定義どおりの特定DPP-4阻害薬、好ましくはリナグリプチン(BI 1356)に関する。
本発明はさらに、メトホルミンと共に、本明細書に記載の療法(治療及び／又は予防)に用いる、本明細書の定義どおりの特定DPP-4阻害薬、好ましくはリナグリプチン(BI 1356)に関する。
本発明はさらに、ピオグリタゾンと共に、本明細書に記載の療法(治療及び／又は予防)に用いる、本明細書の定義どおりの特定DPP-4阻害薬、好ましくはリナグリプチン(BI 1356)に関する。
本発明はさらに、テルミサルタンと共に、本明細書に記載の療法(治療及び／又は予防)に用いる、本明細書の定義どおりの特定DPP-4阻害薬、好ましくはリナグリプチン(BI 1356)に関する。
本発明はさらに、GLP-1受容体作動薬(例えばエキセナチド、エキセナチドLAR、リラグルチド、タスポグルチド、セマグルチド(semaglutide)、アルビグルチド、リキシセナチド、デュラグルチド(dulaglutide)、又は天然GLP-1)と共に、本明細書に記載の療法(治療及び／又は予防)に用いる、本明細書の定義どおりの特定DPP-4阻害薬、好ましくはリナグリプチン(BI 1356)に関する。
本発明はさらに、例えば他の抗糖尿病物質、血糖値を下げる活性物質、血中脂質レベルを下げる活性物質、血中HDLレベルを上げる活性物質、血圧を下げる活性物質、及びアテローム性動脈硬化症又は肥満症の治療に適応とされる活性物質から選択される1種以上の他の活性薬と共に、本明細書に記載の療法(治療及び／又は予防)に用いる、本明細書の定義どおりの特定DPP-4阻害薬、好ましくはリナグリプチン(BI 1356)に関する。
本発明はさらに、メトホルミン、スルホニル尿素、ナテグリニド、レパグリニド、チアゾリジンジオン、PPARγ作動薬、αグルコシダーゼ阻害薬、インスリン又はインスリン類似体、及びGLP-1又はGLP-1類似体から成る群より選択される1種以上の他の抗糖尿病薬と共に、任意に1種以上のさらなる活性薬(例えばテルミサルタン)と併用してよい、本明細書に記載の療法(治療及び／又は予防)に用いる、本明細書の定義どおりの特定DPP-4阻害薬、好ましくはリナグリプチン(BI 1356)に関する。
【００２１】
本発明はさらに、本明細書に記載の療法に用いる、本明細書の定義どおりの特定DPP-4阻害薬、好ましくはリナグリプチン(BI 1356)を含む医薬組成物に関する。
本発明はさらに、本明細書に記載の療法に用いる、本明細書の定義どおりの特定DPP-4阻害薬、好ましくはリナグリプチン(BI 1356)と、メトホルミンとを含む医薬組成物に関する。
本発明はさらに、本明細書に記載の療法に用いる、本明細書の定義どおりの特定DPP-4阻害薬、好ましくはリナグリプチン(BI 1356)と、ピオグリタゾンとを含む医薬組成物に関する。
本発明はさらに、例えばそれぞれ本明細書に記載どおりの特定DPP-4阻害薬(特にリナグリプチン)と、本明細書に記載のものから選択される、例えば他の抗糖尿病物質、血糖値を下げる活性物質、血中脂質レベルを下げる活性物質、血中HDLレベルを上げる活性物質、血圧を下げる活性物質、及びアテローム性動脈硬化症又は肥満症の治療に適応とされる活性物質から選択される1種以上の他の活性薬とを、特に本明細書に記載の療法で同時、別々又は逐次使用するために含む組み合わせに関する。
本発明はさらに、特定DPP-4阻害薬(特にリナグリプチン)と、メトホルミン、スルホニル尿素、ナテグリニド、レパグリニド、チアゾリジンジオン、PPARγ作動薬、αグルコシダーゼ阻害薬、インスリン又はインスリン類似体、及びGLP-1又はGLP-1類似体から成る群より選択される1種以上の他の抗糖尿病とを、特に本明細書に記載の療法で同時、別々又は逐次使用するために含み、任意にテルミサルタンと併用してよい組み合わせに関する。
【００２２】
本発明はさらに、本明細書に記載どおりの療法又は治療若しくは予防方法又は使用、例えば代謝疾患、例えば2型糖尿病及び／又はそれに関連する状態(例えば糖尿病合併症)等の治療及び／又は予防方法であって、有効量の本明細書の定義どおりの特定DPP-4阻害薬(特にリナグリプチン)を、任意に、1種以上の他の活性薬、例えばメトホルミン、スルホニル尿素、ナテグリニド、レパグリニド、チアゾリジンジオン、PPARγ作動薬、αグルコシダーゼ阻害薬、インスリン又はインスリン類似体、及びGLP-1又はGLP-1類似体から成る群より選択される1種以上の他の抗糖尿病薬等と、
任意に1種以上のさらなる活性薬(例えばテルミサルタン)と共に、治療及び／又は予防が必要な患者(特にヒト患者)、例えば本明細書に記載の患者（SIRS及び／又は敗血症を有するか若しくはそのリスクがある患者を含めて）に、(例えば同時、別々又は逐次)投与する工程を含む方法に関する。
本発明はさらに、本明細書に記載どおりの療法又は治療若しくは予防方法又は使用、例えば代謝疾患、例えば2型糖尿病及び／又はそれに関連する状態(例えば糖尿病合併症)等の治療及び／又は予防方法であって、有効量のリナグリプチン(BI 1356)及びメトホルミンと、任意に1種以上のさらなる活性化薬とを、治療及び／又は予防が必要な患者(特にヒト患者)、例えば本明細書に記載の患者（SIRS及び／又は敗血症を有するか若しくはそのリスクがある患者を含めて）に投与する工程を含む方法に関する。
本発明はさらに、本明細書に記載どおりの療法又は治療若しくは予防方法又は使用、例えば代謝疾患、例えば2型糖尿病及び／又はそれに関連する状態(例えば糖尿病合併症)等の治療及び／又は予防方法であって、有効量のリナグリプチン(BI 1356)及びピオグリタゾンと、任意に1種以上のさらなる活性化薬とを、治療及び／又は予防が必要な患者(特にヒト患者)、例えば本明細書に記載の患者（SIRS及び／又は敗血症を有するか若しくはそのリスクがある患者を含めて）に投与する工程を含む方法に関する。
本発明はさらに、本明細書に記載どおりの療法又は治療若しくは予防方法又は使用、例えば代謝疾患、例えば2型糖尿病及び／又はそれに関連する状態(例えば糖尿病合併症)等の治療及び／又は予防方法であって、有効量のリナグリプチン(BI 1356)及びテルミサルタンと、任意に1種以上のさらなる活性化薬とを、治療及び／又は予防が必要な患者(特にヒト患者)、例えば本明細書に記載の患者（SIRS及び／又は敗血症を有するか若しくはそのリスクがある患者を含めて）に投与する工程を含む方法に関する。
【００２３】
さらに、本発明は、治療等が必要な患者(特に糖尿病、例えば1型若しくは2型糖尿病又はLADA、特に2型糖尿病を患っているか、又は糖尿病にかかっていないヒト患者)の全身性炎症反応症候群(SIRS)及び／又は敗血症(SIRS／敗血症)の治療、予防並びに／或いはそのリスクの低減方法であって、有効量のリナグリプチンを、任意に1種以上の他の活性薬(例えばGLP-1受容体作動薬等)と共に患者に投与する工程を含む方法に関する。
さらに、本発明は、治療等が必要な患者(特に糖尿病、例えば1型若しくは2型糖尿病又はLADA、特に2型糖尿病を患っているか、又は糖尿病でなくてよいヒト患者)の全身性炎症反応症候群(SIRS)及び／又は敗血症(SIRS／敗血症)の治療、予防並びに／或いはそのリスクの低減方法であって、有効量のリナグリプチンを、任意に、例えば他の抗糖尿病物質、血糖値を下げる活性物質、血中脂質レベルを下げる活性物質、血中HDLレベルを上げる活性物質、血圧を下げる活性物質、及びアテローム性動脈硬化症又は肥満症の治療に適応とされる活性物質から選択される1種以上の他の活性薬と共に患者に投与する工程を含む方法に関する。
さらに、本発明は、治療等が必要な患者(特に糖尿病、例えば1型若しくは2型糖尿病又はLADA、特に2型糖尿病を患っているか、又は糖尿病にかかっていないヒト患者)の全身性炎症反応症候群(SIRS)及び／又は敗血症(SIRS／敗血症)の治療、予防並びに／或いはそのリスクの低減方法であって、有効量のリナグリプチンと、メトホルミン、スルホニル尿素、ナテグリニド、レパグリニド、チアゾリジンジオン、PPARγ作動薬、αグルコシダーゼ阻害薬、インスリン又はインスリン類似体、及びGLP-1又はGLP-1類似体から成る群より選択される1種以上の他の抗糖尿病薬とを、
任意に1種以上のさらなる活性薬(例えばテルミサルタン)と共に患者に投与する工程を含む方法に関する。
本発明の意味の範囲内のDPP-4阻害薬には、限定するものではないが、上記及び下記当該DPP-4阻害薬のいずれも、好ましくは経口的及び／又は皮下的に活性なDPP-4阻害薬が含まれる。
第1実施形態(実施形態A)では、本発明の文脈のDPP-4阻害薬は下記式(I)
【００２４】
【化１】
2015520155.tif 000002
【００２５】
又は下記式(II)
【００２６】
【化２】
2015520155.tif 000003
【００２７】
又は下記式(III)
【００２８】
【化３】
2015520155.tif 000004
【００２９】
又は下記式(IV)
【００３０】
【化４】
2015520155.tif 000005
【００３１】
（式中、R1は([1,5]ナフチリジン-2-イル)メチル、(キナゾリン-2-イル)メチル、(キノキサリン-6-イル)メチル、(4-メチル-キナゾリン-2-イル)メチル、2-シアノ-ベンジル、(3-シアノ-キノリン-2-イル)メチル、(3-シアノ-ピリジン-2-イル)メチル、(4-メチル-ピリミジン-2-イル)メチル、又は(4,6-ジメチル-ピリミジン-2-イル)メチルを表し、R2は3-(R)-アミノ-ピペリジン-1-イル、(2-アミノ-2-メチル-プロピル)-メチルアミノ又は(2-(S)-アミノ-プロピル)-メチルアミノを表す）
のいずれかのDPP-4阻害薬
又はその医薬的に許容できる塩である。
第1実施形態(実施形態A)に関して、好ましいDPP-4阻害薬は下記化合物のいずれか又は全て及びそれらの医薬的に許容できる塩である。
【００３２】
・1-[(4-メチル-キナゾリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-(R)-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン(WO 2004/018468、例2(142)参照):
【００３３】
【化５】
2015520155.tif 000006
【００３４】
・1-[([1,5]ナフチリジン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-((R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン(WO 2004/018468、例2(252)参照):
【００３５】
【化６】
2015520155.tif 000007
【００３６】
・1-[(キナゾリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-((R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン(WO 2004/018468、例2(80)参照):
【００３７】
【化７】
2015520155.tif 000008
【００３８】
・2-((R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-3-(ブタ-2-イニル)-5-(4-メチル-キナゾリン-2-イルメチル)-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オン(WO 2004/050658、例136参照):
【００３９】
【化８】
2015520155.tif 000009
【００４０】
・1-[(4-メチル-キナゾリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[(2-アミノ-2-メチル-プロピル)-メチルアミノ]-キサンチン(WO 2006/029769、例2(1)参照):
【００４１】
【化９】
2015520155.tif 000010
【００４２】
・1-[(3-シアノ-キノリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-((R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン(WO 2005/085246、例1(30)参照):
【００４３】
【化１０】
2015520155.tif 000011
【００４４】
・1-(2-シアノ-ベンジル)-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-((R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン(WO 2005/085246、例1(39)参照):
【００４５】
【化１１】
2015520155.tif 000012
【００４６】
・1-[(4-メチル-キナゾリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[(S)-(2-アミノ-プロピル)-メチルアミノ]-キサンチン(WO 2006/029769、例2(4)参照):
【００４７】
【化１２】
2015520155.tif 000013
【００４８】
・1-[(3-シアノ-ピリジン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-((R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン(WO 2005/085246、例1(52)参照):
【００４９】
【化１３】
2015520155.tif 000014
【００５０】
・1-[(4-メチル-ピリミジン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-((R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン(WO 2005/085246、例1(81)参照):
【００５１】
【化１４】
2015520155.tif 000015
【００５２】
・1-[(4,6-ジメチル-ピリミジン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-((R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン(WO 2005/085246、例1(82)参照):
【００５３】
【化１５】
2015520155.tif 000016
【００５４】
・1-[(キノキサリン-6-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-((R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン(WO 2005/085246、例1(83)参照):
【００５５】
【化１６】
2015520155.tif 000017
【００５６】
これらのDPP-4阻害薬は、並外れた効力及び持続性作用と、有利な薬理学的特性、受容体選択性及び有利な副作用プロファイルを併せ持つか或いは他の医薬的に活性な物質と併用すると予想外の治療上の利点又は改善をもたらすので、構造的に匹敵するDPP-4阻害薬と区別される。その製法は、言及した公報に開示されている。
第2実施形態(実施形態B)では、本発明の文脈のDPP-4阻害薬は、下記
シタグリプチン、ビルダグリプチン、サクサグリプチン、アログリプチン、ジェミグリプチン、
(2S)-1-{[2-(5-メチル-2-フェニル-オキサゾール-4-イル)-エチルアミノ]-アセチル}-ピロリジン-2-カルボニトリル、
(2S)-1-{[1,1,-ジメチル-3-(4-ピリジン-3-イル-イミダゾール-1-イル)-プロピルアミノ]-アセチル}-ピロリジン-2-カルボニトリル、
(S)-1-((2S,3S,11bS)-2-アミノ-9,10-ジメトキシ-1,3,4,6,7,11b-ヘキサヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-イル)-4-フルオロメチル-ピロリジン-2-オン、
(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)-((2S,4S)-4-(4-(ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ピロリジン-2-イル)メタノン、
(1((3S,4S)-4-アミノ-1-(4-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)ピロリジン-3-イル)-5,5-ジフルオロピペリジン-2-オン、
(2S,4S)-1-{2-[(3S,1R)-3-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルメチル)シクロペンチルアミノ]-アセチル}-4-フルオロピロリジン-2-カルボニトリル、
(R)-2-[6-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-3-メチル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イルメチル]-4-フルオロ-ベンゾニトリル、
5-{(S)-2-[2-((S)-2-シアノ-ピロリジン-1-イル)-2-オキソ-エチルアミノ]-プロピル}-5-(1H-テトラゾール-5-イル)-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-2,8-ジカルボン酸ビス-ジメチルアミド、
3-{(2S,4S)-4-[4-(3-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピペラジン-1-イル]ピロリジン-2-イルカルボニル}チアゾリジン、
[(2R)-1-{[(3R)-ピロリジン-3-イルアミノ]アセチル}ピロリジン-2-イル]ボロン酸、
(2S,4S)-1-[2-[(4-エトキシカルボニルビシクロ[2.2.2]オクタ-1-イル)アミノ]アセチル]-4-フルオロピロリジン-2-カルボニトリル、
2-({6-[(3R)-3-アミノ-3-メチルピペリジン-1-イル]-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-5-イル}メチル)-4-フルオロベンゾニトリル、
6-[(3R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル]-5-(2-クロロ-5-フルオロ-ベンジル)-1,3-ジメチル-1,5-ジヒドロ-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン、及び
(S)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボン酸{2-[(2-シアノピロリジン-1-イル)-2-オキソエチルアミノ]-2-メチルプロピル}アミド
から成る群より選択されるDPP-4阻害薬、
又はその医薬的に許容できる塩である。
【００５７】
本発明の実施形態Aの上記DPP-4阻害薬のうち、さらに好ましいDPP-4阻害薬は、1-[(4-メチル-キナゾリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-(R)-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン、特にその遊離塩基(リナグリプチン又はBI 1356としても知られる)である。
好ましくは本発明のDPP-4阻害薬は、リナグリプチン、シタグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチン、サクサグリプチン、テネリグリプチン、アナグリプチン、ジェミグリプチン及びデュトグリプチン(dutogliptin)から成る群より選択され、又はここに記載のDPP-4阻害薬の1つの医薬的に許容できる塩、若しくはそのプロドラッグである。
本発明内で強調すべき特に好ましいDPP-4阻害薬はリナグリプチンである。本明細書で使用する用語「リナグリプチン」は、リナグリプチン又はその医薬的に許容できる塩をその水和物及び溶媒和物、並びにその結晶形を含めて表し、好ましくはリナグリプチンは1-[(4-メチル-キナゾリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-(R)-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチンを表す。結晶形はWO 2007/128721に記載されている。リナグリプチンの製造方法は、例えば特許出願WO 2004/018468及びWO 2006/048427に記載されている。リナグリプチンは並外れた効力及び持続性効果と、有利な薬理学的特性、受容体選択性及び有利な副作用プロファイルを併せ持つか或いは単剤療法又は2種若しくは3種併用療法で予想外の治療上の利点又は改善をもたらすので、構造的に匹敵するDPP-4阻害薬と区別される。
【００５８】
いずれの疑いをも回避するため、特定したDPP-4阻害薬と関連して引用する上記及び下記各文書の開示は、参照によってその全体が本明細書に明確に組み込まれる。
本発明の実施形態は、代謝疾患(特に2型糖尿病)の患者（前記患者はさらに腎疾患、腎機能不全又は腎障害を患っている）の治療及び／又は予防に用いるのに適したDPP-4阻害薬であって、特に前記DPP-4阻害薬を正常な腎機能の患者と同じ用量レベルで前記患者に投与することを特徴とし、従って例えば前記DPP-4阻害薬は腎機能障害のための下方用量調整を必要としない。
例えば、本発明のDPP-4阻害薬(特に腎機能障害の患者に適し得るもの)は、それ及びその活性代謝物が好ましくは相対的に広い(例えば約＞100倍)治療域(therapeutic window)を有し、及び／又は、特に肝代謝又は胆汁中排泄(好ましくは腎臓に追加の負荷を加えずに)を介して主に排除される当該経口DPP-4阻害薬であり得る。
さらに詳細な例では、本発明のDPP-4阻害薬(特に腎機能障害の患者に適し得るもの)は、相対的に広い(例えば約＞100倍)治療域(好ましくはプラセボに匹敵する安全性プロファイル)を有し、及び／又は下記薬物動態特性の1つ以上を(好ましくはその治療経口用量レベルで)満たす当該経口投与されるDPP-4阻害薬であり得る：
−DPP-4阻害薬は実質的又は主に肝臓を介して排泄され(例えば投与された経口用量の＞80%又は＞90%でさえ)、及び／又は腎排泄は実質的でないか又は微量の排除経路でしかない(例えば、放射標識炭素(14C)物質の経口用量の排除を追うことで測定される投与された経口用量の例えば＜10%、好ましくは＜7%)；
−DPP-4阻害薬は親薬物として主に未変化で排泄され(例えば放射標識炭素(14C)物質の経口投与後に尿及び大便に排泄される放射能の平均＞70%、又は＞80%、好ましくは、90%)、及び／又は代謝によっては実質的でないか又は微量程度しか排除されない(例えば＜30%、又は＜20%、又は、好ましくは、10%)；
−DPP-4阻害薬の(主)代謝物は薬理学的に不活性である。例えば主代謝物は標的酵素DPP-4に結合せず、任意に、親化合物に比べて急速に(例えば代謝物の終末相半減期≦20時間、好ましくは≦約16時間、例えば15.9時間等で)排除される。
【００５９】
一実施形態では、3-アミノ-ピペリジン-1-イル置換基を有するDPP-4阻害薬の血漿中(主)代謝物(薬理学的に不活性であり得る)は、3-アミノ-ピペリジン-1-イル部分のアミノ基がヒドロキシル基と置き換わって、3-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル部分(例えば3-(S)-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル部分)を形成している(これはキラル中心の立体配置の反転によって形成される)当該誘導体である。
本発明のDPP-4阻害薬のさらなる特性は、下記特性の1つ以上であり得る：定常状態の迅速な達成(例えば治療経口用量レベルで治療の2日目と5日目の間に定常血漿レベル(定常血漿濃度の＞90%)に到達)、わずかな蓄積(例えば治療経口用量レベルで平均蓄積率RA,AUC≦1.4)、及び／又は好ましくは1日1回使用したときDPP-4阻害についての持続性効果の保存(例えば治療経口用量レベルでほとんど完全(＞90%)なDPP-4阻害、治療経口薬物用量の1日1回摂取後24時間間隔にわたって＞80%の阻害)、食後2時間の血中グルコース変動の≧80%(治療の1日目で既に)の顕著な低減、及び1日目に尿に排泄される未変化親化合物の蓄積量は投与用量の1%未満であり、定常状態での増加は約3〜6%以下までである。
従って、例えば、本発明のDPP-4阻害薬は、前記DPP-4阻害薬が主に非腎臓排泄経路を有する、すなわち前記DPP-4阻害薬は腎臓を介しては実質的でないか又は微量程度しか排泄されない(例えば投与された経口用量、好ましくは経口治療用量の＜10%、好ましくは＜7%、例えば約5%)(例えば、放射標識炭素(14C)物質経口用量の排除を追うことによって測定される)ことを特徴とし得る。
さらに、本発明のDPP-4阻害薬は、前記DPP-4阻害薬が実質的又は主に肝臓、胆汁又は大便(例えば、放射標識炭素(14C)物質経口用量の排除を追うことによって測定される)を介して排泄されることを特徴とし得る。
さらに、本発明のDPP-4阻害薬は、
前記DPP-4阻害薬が主に親薬物として未変化排泄されること(例えば放射標識炭素(14C)物質の経口投与後の尿及び大便に排泄される放射能の平均＞70%、又は＞80%、好ましくは90%)、
前記DPP-4阻害薬が代謝によっては実質的でないか又は微量程度しか排泄されないこと、及び／又は
前記DPP-4阻害薬の主代謝物は薬理学的に不活性であるか又は相対的に広い治療域を有すること
を特徴とし得る。
【００６０】
さらに、本発明のDPP-4阻害薬は、
前記DPP-4阻害薬が慢性腎不全(例えば軽度、中等度若しくは重度の腎障害又は後期腎疾患)を伴う2型糖尿病患者の糸球体及び／又は尿細管機能を有意には害さないこと、及び／又は
軽度又は中等度の腎障害を伴う2型糖尿病患者の血漿中の前記DPP-4阻害薬のトラフレベルは、正常な腎機能を有する患者のレベルに匹敵すること、及び／又は
前記DPP-4阻害薬が腎機能障害(例えば軽度、中等度若しくは重度の腎障害又は後期腎疾患、好ましくは腎障害の段階にかかわらず)を伴う2型糖尿病患者で用量調整する必要がないこと
を特徴とし得る。
さらに、本発明のDPP-4阻害薬は、
前記DPP-4阻害薬が、＞80%の患者においてトラフ(最後の投与後24時間)でDPP-4活性の＞50%の阻害をもたらす当該用量でその最小限の有効用量を実現すること、及び／又は
前記DPP-4阻害薬が、＞80%の患者においてトラフ(最後の投与後24時間)でDPP-4活性の＞80%の阻害をもたらす当該用量でその完全治療用量を実現すること
を特徴とし得る。
さらに、本発明のDPP-4阻害薬は、腎障害又は合併症と診断されたか及び／又は腎合併症発症のリスクがある患者、例えば糖尿病性腎症(慢性及び進行性腎不全、アルブミン尿、タンパク尿、体内の体液貯留(浮腫)及び／又は高血圧症を含めて)を有するか又はそのリスクがある患者に用いるのに適していることを特徴とし得る。
【００６１】
GLP-1受容体作動薬としては、限定するものではないが、外因性GLP-1(天然又は合成)、GLP-1ミメティック又は類似体(DPP-4及びNEP 24.11による酵素分解に抵抗性であるか又は感受性が低下している、より長く作用する類似体を含めて)及びGLP-1受容体を通じたシグナル伝達を促進する他の物質(ペプチドであるか非ペプチド、例えば小分子であるかにかかわらず)が挙げられる。
GLP-1類似体の例としては、(群G2)：エキセナチド(合成エキセンディン-4、例えばバイエッタ(Byetta)として製剤)；エキセナチドLAR(エキセナチドの長時間作用性遊離製剤、例えばバイデュレオン(Bydureon)として製剤)；リラグルチド(例えばビクトーザ(Victoza)として製剤)；タスポグルチド；セマグルチド；アルビグルチド(例えばシンクリア(Syncria)として製剤)；リキシセナチド；デュラグルチド；及びWO 2006/124529(その開示内容を本明細書に援用する)の式Iのペグ化化合物のアミノ酸配列(SEQ ID NO:1)を含むジ-ペグ化GLP-1化合物（式中、Xaa8はValであり、Xaa22はGluであり、Xaa33はIleであり、Xaa46はCys-NH2であり、1つのPEG分子がCys45と共有結合し、1つのPEG分子がCys46-NH2と共有結合し、ペグ化反応に用いられる各PEG分子は20,000ダルトンの直鎖メトキシPEGマレイミドである(好ましくはGLP-1誘導体は、Val8-Glu22-Ile33-Cys-NH246-GLP-1のアミノ酸配列から成る(開示内容を本明細書に援用するWO 2009/020802のSEQ ID NO:21参照))）が挙げられる。
本発明のGLP-1受容体作動薬(GLP-1類似体)の好ましい例は、エキセナチド、エキセナチドLAR、リラグルチド、タスポグルチド、セマグルチド、アルビグルチド、リキシセナチド及びデュラグルチドである。
GLP-1類似体は典型的にGLP-1と有意な配列同一性(例えば50%、75%、90%又は95%より大きい)を有し、例えば他のタンパク質(例えばアルブミン又はIgG-Fc融合タンパク質)との結合によって又は化学修飾を通じて誘導体化され得る。
実施形態では、GLP-1受容体作動薬を注射で(好ましくは皮下)投与するのが好ましい。
特に指定のない限り、本発明によれば、上記及び下記の活性薬(DPP-4阻害薬及びGLP-1受容体作動薬を含めて)の定義は、その医薬的に許容できる塩、並びにそのプロドラッグ、水和物、溶媒和物及び多形をも企図し得るものと解釈すべきである。特に本明細書で与える治療薬という用語は、それぞれの活性薬物を表す。その塩、水和物及び多形に関しては、特に本明細書で言及しているものを参照されたい。
本明細書で使用する化合物の有効量は、所定の状態又は状況、例えば疾患又は障害、及びその合併症等の臨床徴候を治療し、緩和し、又は部分的に進行を抑えるのに十分な量を意味する。これを達成するのに十分な量を「有効量」と定義する。各目的に有効な量は、状態、疾患又は損傷の重症度並びに対象の体重と全身状態及び投与方法等によって決まるであろう。当然のことながら、適切な投与量の決定は、日常の実験を利用して、例えば値のマトリックスの構築及びマトリックス内の様々な点の試験によって達成することができ、これは全て熟練医師又は獣医師の通常のスキルの範囲内である。
本文脈では、治療又は治療することは、状態、疾患又は障害を克服するという目的のための患者又は対象の管理及びケアを意味する。この用語は、患者又は対象が患っている所定状態の治療の全範囲、例えば症状若しくは合併症を緩和するため、疾患、障害若しくは状態の進行を遅延させるため、症状及び合併症を緩和又は軽減するため、患者の状態若しくは転帰を改善するため、及び／又は疾患、障害若しくは状態を治癒若しくは排除するためのみならず状態を予防するための活性化合物の投与等を包含するものとする。なお、予防は、疾患、状態、又は障害を克服するという目的のための患者の管理及びケアと解釈すべきであり、症状又は合併症の発生を予防するか又は遅延させるための活性化合物の投与を包含する。
本発明の範囲内では、当然のことながら、本発明の組み合わせ、組成物又は併用は、活性成分の同時、逐次又は別々投与を想定することができる。
この文脈において、本発明の意味の範囲内の「組み合わせ」又は「併用」は、限定するものではないが、固定及び非固定(例えば自由)形態(キットを含め)及び使用、例えば成分の同時、逐次又は別々使用等を包含し得る。
本発明の併用投与は、活性成分を一緒に投与することによって、例えば活性成分を1つの単一又は2つの別々の製剤若しくは剤形で同時に投与することによって行なうことができる。或いは、活性成分を逐次投与することによって、例えば2つの別々の製剤又は剤形で連続的に投与することによって行なってよい。
本発明の併用療法では、活性成分を別々に投与する(活性成分を別々に製剤化することを暗示する)か又は一緒に製剤化し得る(同一製剤又は同一剤形に製剤化することを暗示する)。従って、本発明の組み合わせの一要素の投与は、組み合わせの他要素の投与の前、投与と同時、又は投与後であってよい。
特に指定のない限り、併用療法は第1ライン、第2ライン若しくは第3ライン療法、又は初期若しくは追加併用療法又は補充療法を意味する。
【００６２】
実施形態Aに関して、本発明の実施形態AのDPP-4阻害薬の合成方法は当業者に知られている。有利なことに、本発明の実施形態AのDPP-4阻害薬は、文献に記載されている合成方法を用いて合成可能である。従って、例えば、式(I)のプリン誘導体は、開示内容をここに援用するWO 2002/068420、WO 2004/018468、WO 2005/085246、WO 2006/029769又はWO 2006/048427の記載どおりに得ることができる。
式(II)のプリン誘導体は、例えば、開示内容をここに援用するWO 2004/050658又はWO 2005/110999の記載どおりに得ることができる。
式(III)及び(IV)のプリン誘導体は、例えば、開示内容をここに援用するWO 2006/068163、WO 2007/071738又はWO 2008/017670の記載どおりに得ることができる。本明細書で具体的に上述した当該DPP-4阻害薬の製法は、それと関連して言及した公報に開示されている。特定DPP-4阻害薬の多形結晶変態及び製剤は、それぞれその開示内容全体をここに援用するWO 2007/128721及びWO 2007/128724に開示されている。特定DPP-4阻害薬とメトホルミン又は他の併用相手との製剤は、その開示内容全体をここに援用するWO 2009/121945に記載されている。
リナグリプチン／メトホルミンIR(即時放出)の2種固定組み合わせ(錠剤)の典型的有効成分含量(dosage strength)は2.5/500mg、2.5/850mg及び2.5/1000mgであり、1日1〜3回、特に1日2回投与してよい。
リナグリプチン／メトホルミンXR(持続放出)の2種固定組み合わせ(錠剤)の典型的有効成分含量は5/500mg、5/1000mg及び5/1500mg(各1錠)又は2.5/500mg、2.5/750mg及び2.5/1000mg(各2錠)であり、1日1〜2回、特に1日1回投与してよく、好ましくは夕食後に摂取すべきである。
本発明はさらに、メトホルミンとの(追加又は初期)併用療法(例えば1日の総量が500〜2000mgの塩酸メトホルミン、例えば500mg、850mg又は1000mgを1日1回又は2回)に用いる本明細書の定義どおりのDPP-4阻害薬を提供する。
【００６３】
実施形態Bに関して、実施形態BのDPP-4阻害薬の合成方法は、科学文献及び／又は公開特許文書、特に本明細書で引用する当該文献及び／又は文書に記載されている。
本発明の組み合わせの要素は、種々の投与経路、例えば、経口、頬側、舌下、経腸、非経口(例えば、経皮、筋肉内又は皮下)、吸入(例えば、液体又は粉末吸入、エアロゾル)、経肺、鼻腔内(例えばスプレー)、腹腔内、膣内、直腸内、又は局所経路によって投与可能であり、各投与経路に適した通常の無毒の医薬的に許容できる担体、アジュバント及びビヒクルを含有する適切な投与単位製剤に単独又は一緒に配合し得る。
一実施形態では、本発明のDPP-4阻害薬を経口投与するのが好ましい。
当業者はDPP-4阻害薬の適切な用量及び剤形を決定することができ、それらには、本明細書又は参考文献に記載されているものが含まれる。
温血脊椎動物、特にヒトの医薬用途では、本発明の化合物は通常0.001〜100mg/kg(体重)、好ましくは0.01〜15mg/kg又は0.1〜15mg/kgの投与量で、いずれの場合も1日1〜4回使用される。この目的では、任意に他の活性物質と併用してよい本化合物を、1種以上の通常の担体及び／又は希釈剤、例えばトウモロコシデンプン、ラクトース、グルコース、微結晶性セルロース、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、クエン酸、酒石酸、水、水/エタノール、水/グリセロール、水/ソルビトール、水/ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、セチルステアリルアルコール、カルボキシメチルセルロース又は脂肪性物質(例えば硬質脂肪)又はその適切な混合物と一緒に通常のガレヌス製剤、例えばプレーン若しくはコーティング錠剤、カプセル剤、散剤、懸濁剤又は座剤に組み入れてよい。
【００６４】
従って、本明細書の定義どおりのDPP-4阻害薬を含む本発明の医薬組成物は、当技術分野で記載され、所望の投与経路に適した医薬的に許容できる製剤賦形剤を用いて当業者により調製される。該賦形剤の例としては、限定するものではないが、希釈剤、結合剤、担体、充填剤、潤沢剤、流動促進剤、結晶化遅延剤、崩壊剤、可溶化剤、着色剤、pH調整剤、界面活性剤及び乳化剤が挙げられる。
本発明のDPP-4阻害薬の経口製剤又は剤形は既知技術により調製可能である。
本発明の実施形態AのDPP-4阻害薬の医薬組成物又は剤形(例えば経口錠剤)は典型的に賦形剤として(活性成分に加えて)、例えば、1種以上の希釈剤、結合剤、崩壊剤、及び潤沢剤、好ましくはそれぞれ以下に開示するものを含有し得る。一実施形態では、崩壊剤は任意的であってよい。
実施形態Aの化合物に適した希釈剤の例としては、セルロース粉末、リン酸水素カルシウム、エリスリトール、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、マンニトール、アルファ化デンプン又はキシリトールが挙げられる。
実施形態Aの化合物に適した潤沢剤の例としては、タルク、ポリエチレングリコール、ビスドコサン酸カルシウム(calcium behenate)、ステアリン酸カルシウム、硬化ヒマシ油又はステアリン酸マグネシウムが挙げられる。
実施形態Aの化合物に適した結合剤の例としては、コポビドン(ビニルピロリドンと他のビニル誘導体の共重合体)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、ポリビニルピロリドン(ポビドン)、アルファ化デンプン、又は低置換ヒドロキシプロピルセルロース(L-HPC)が挙げられる。
実施形態Aの化合物に適した崩壊剤の例としては、トウモロコシデンプン又はクロスポビドンが挙げられる。
【００６５】
本発明の実施形態AのDPP-4阻害薬の(経口)製剤又は剤形の適切な調製方法は、
・適切な錠剤化賦形剤との粉末混合物中の活性物質の直接錠剤化；
・適切な賦形剤との造粒及びその後の適切な賦形剤との混合及びその後の錠剤化並びにフィルムコーティング；又は
・粉末混合物又は顆粒のカプセルへの充填
である。
適切な造粒方法は、
・強力ミキサー内での湿式造粒後に流動床乾燥；
・ワンポット造粒；
・流動床造粒；又は
・適切な賦形剤との乾式造粒(例えばローラー圧縮によって)及びその後の錠剤化又はカプセルへの充填
である。
【００６６】
本発明の実施形態AのDPP-4阻害薬の例示組成物(例えば錠剤コア)は、第1希釈剤マンニトール、追加の結合剤特性を有する第2希釈剤としてのアルファ化デンプン、結合剤コポビドン、崩壊剤トウモロコシデンプン及び潤沢剤としてのステアリン酸マグネシウムを含み；ここで、コポビドン及び／又はトウモロコシデンプンは任意的であってよい。
本発明の実施形態AのDPP-4阻害薬の錠剤をフィルムコーティングしてよく、好ましくはフィルムコーティングはヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、ポリエチレングリコール(PEG)、タルク、二酸化チタン及び酸化鉄(例えばレッド及び／又はイエロー)を含む。
さらなる実施形態では、本発明のDPP-4阻害薬は注射によって(好ましくは皮下)投与される。別の実施形態では、GLP-1受容体作動薬は同様に注射によって(好ましくは皮下)投与されるのが好ましい。
本発明のGLP-1受容体作動薬及び／又はDPP-4阻害薬の注射製剤(特に皮下用)は、既知の製剤技術に従い、例えば適切な液体担体（注射可能溶液又は懸濁液を得るため一般的に滅菌水と、任意に、例えば保存剤、pH調整剤、緩衝剤、等張化剤(isotoning agent)、溶解助剤及び／又は界面活性剤(tenside)等のさらなる添加剤とを含む）を用いて調製可能である。さらに、注射製剤は、薬物の放出を遅らせるさらなる添加剤、例えば塩、溶解度変更剤又は沈殿剤をさらに含み得る。さらになお、注射用GLP-1製剤はGLP-1安定化剤(例えば界面活性剤)を含んでよい。
例えば、任意に本発明のDPP-4阻害薬と共にGLP-1受容体作動薬(例えばエキセナチド)を含有する注射製剤(特に皮下用)は、さらに下記添加剤を含み得る：浸透圧調整剤(例えばマンニトール等)、抗菌性保存剤(例えばメタクレゾール等)、緩衝液又はpH調整剤(例えばpH4.5の緩衝溶液として注射用水中の氷酢酸及び酢酸ナトリウム三水和物等)、及び任意的であるが可溶化及び／又は安定化剤(例えば界面活性剤又は洗浄剤等)。
【００６７】
さらなる実施形態では、本発明のDPP-4阻害薬を経皮送達システムで投与することができる。別の実施形態では、GLP-1受容体作動薬を同様に経皮送達システムで投与するのが好ましい。
本発明のGLP-1受容体作動薬及び／又はDPP-4阻害薬の経皮製剤(例えば経皮パッチ又はゲル)は、既知製剤技術に従い、例えば適切な担体を用い、任意に、さらなる添加剤を用いて調製可能である。経皮通過を容易にするため、様々な方法及びシステム、例えば皮膚内でのマイクロチャネル又はミクロポアの形成を伴う技術、例えばイオントフォレーシス(低レベルの電流に基づく)、ソノフォレーシス(低周波数超音波に基づく)又はマイクロニードリング等を利用することができ、或いは薬物担体物質(例えば弾性又は脂質小胞、例えばトランスファーソーム(transfersome)等)又は透過促進剤を使用することができる。
本発明のDPP-4阻害薬及び／又は本発明のGLP-1受容体作動薬の剤形、製剤及び投与に関するさらなる詳細のためには、科学文献及び／又は公開特許文書、特に本明細書で引用するものを参照されたい。
【００６８】
医薬組成物(又は製剤)は種々の方法で包装可能である。一般に、流通用物品は、1種以上の医薬組成物を適切な形で含有する1つ以上の容器を含む。錠剤は典型的に容易な取扱い、流通及び貯蔵並びに貯蔵中の環境との長期間接触における組成物の適切な安定性の保証に適した一次パッケージで包装される。
例えば本発明の実施形態AのDPP-4阻害薬を含む医薬組成物又は組み合わせ(錠剤)用の適切なボトルはガラス又はポリマー(好ましくはポリプロピレン(PP)又は高密度ポリエチレン(HD-PE))製であってよく、ねじ蓋で密封し得る。ねじ蓋は、子供による中身へのアクセスを防止又は妨害するための子供用安全蓋(child resistant safety closure)(例えば押してねじる蓋)を備えてよい。必要な場合(例えば高湿度の領域内)、さらに乾燥剤(例えばベントナイト粘土、分子ふるい、好ましくは、シリカゲル等)を用いて、包装された組成物の有効期間を延長することができる。
例えば本発明の実施形態AのDPP-4阻害薬を含む医薬組成物又は組み合わせ(錠剤)に適したブリスターパックは、上端箔(錠剤で破ることができる)及び下部(錠剤用ポケットの容積がある)を含むか又はこれらから形成される。上端箔は金属箔、特にアルミニウム又はアルミニウム合金箔(例えば20μm〜45μm、好ましくは20μm〜25μmの厚さを有する)を含んでよく、その内側(シール側)がヒートシール性ポリマー層で被覆されている。下部は多層ポリマー箔(例えばポリ(塩化ビニリデン)(PVDC)で被覆されたポリ(塩化ビニル)(PVC)；又はポリ(クロロトリフルオロエチレン)(PCTFE)で積層されたPVC箔)又は多層ポリマー-金属-ポリマー箔(例えば冷間成形可能積層PVC/アルミニウム/ポリアミド組成物等)を含有し得る。
特に高温多湿気候条件下での長い貯蔵期間を保証するため、多層ポリマー-金属-ポリマー箔(例えば積層ポリエチレン/アルミニウム/ポリエステル組成物)製の追加のオーバーラップ又はパウチをブリスターパックに使用してよい。このパウチパッケージ内の補助乾燥剤(例えばベントナイト粘土、分子ふるい、好ましくは、シリカゲル等)は、このような厳しい条件下で有効期間をさらに延長することができる。
【００６９】
注射用溶液は、バイアル、カートリッジ又は予充填(使い捨て)ペン等のさらに包装し得る適切な典型的提示形態で利用可能である。
物品はさらに、治療製品の商業的包装に慣習的に含められる説明書を意味するラベル又は添付文書を含んでよく、これは該治療製品の使用に関する適応症、使用法、用量、投与、禁忌症及び／又は警告についての情報を含有し得る。一実施形態では、ラベル又は添付文書は、組成物をここに記載のいずれの目的にも使用できることを示す。
第1実施形態(実施形態A)に関して、実施形態Aで本明細書に記載のDPP-4阻害薬の典型的に必要とされる用量は、静脈内投与のときは0.1mg〜10mg、好ましくは0.25mg〜5mgであり、経口投与のときは0.5mg〜100mg、好ましくは2.5mg〜50mg又は0.5mg〜10mg、さらに好ましくは2.5mg〜10mg又は1mg〜5mgであり、いずれの場合も1日1〜4回である。従って、例えば経口投与のときの1-[(4-メチル-キナゾリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-(R)-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチンの用量は、1日当たり患者毎に0.5mg〜10mg、好ましくは1日当たり患者毎に2.5mg〜10mg又は1mg〜5mgである。
例えば、リナグリプチンの用量は、ヒト患者に皮下又は静脈内投与のとき、1日当たり患者毎に0.3〜10mg、好ましくは1〜5mgの範囲内、特に2.5mgである。
さらなる実施形態では、例えば、リナグリプチンの用量はヒト患者に皮下投与のとき(例えば肥満のヒト患者において又は肥満を治療するため)1日当たり患者毎に0.1〜30mg、好ましくは1〜10mgの範囲内、特に5mgである。
実施形態Aで本明細書に記載のDPP-4阻害薬を含む医薬組成物を用いて調製される剤形は、0.1〜100mgの用量範囲の活性成分を含有する。従って、1-[(4-メチル-キナゾリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-(R)-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチンの特定経口有効成分含量は0.5mg、1mg、2.5mg、5mg及び10mgである。
【００７０】
第2実施形態(実施形態B)に関して、実施形態Bで哺乳動物、例えば、約70kgの体重の例えばヒトに投与すべき本明細書に記載のDPP-4阻害薬の用量は一般的に、1日当たりヒト毎に約0.5mg〜約350mg、例えば約10mg〜約250mg、好ましくは20〜200mg、さらに好ましくは20〜100mgの活性成分、或いは好ましくは例えば、同一サイズであってよい1〜4回の単一用量に分割して1日当たりヒト毎に約0.5mg〜約20mg、好ましくは2.5〜10mgである。単一経口有効成分含量は、例えば、10、25、40、50、75、100、150及び200mgのDPP-4阻害薬活性成分を含む。
DPP-4阻害薬シタグリプチンの経口有効成分含量は通常25〜200mgの活性成分である。シタグリプチンの推奨用量は、1日1回の活性成分(遊離塩基無水物)を計算すると100mgである。シタグリプチン遊離塩基無水物(活性成分)の単位有効成分含量は25、50、75、100、150及び200mgである。シタグリプチンの特定単位有効成分含量(例えば1錠あたり)は25、50及び100mgである。シタグリプチン遊離塩基無水物と等価量のリン酸シタグリプチン一水和物、すなわち、それぞれ32.13、64.25、96.38、128.5、192.75、及び257mgを医薬組成物に使用する。腎不全の患者には調整薬用量の25及び50mgのシタグリプチンを使用する。シタグリプチン／メトホルミンの2種組み合わせの典型的有効成分含量は50/500mg及び50/1000mgである。
DPP-4阻害薬ビルダグリプチンの経口薬用量範囲は1日10〜150mg、特に1日25〜150mg、25〜100mg又は25〜50mg又は50〜100mgである。1日の経口薬用量の特定例は25、30、35、45、50、55、60、80、100又は150mgである。さらに特定の態様では、ビルダグリプチンの1日の投与は25〜150mg又は50〜100mgであってよい。別のさらに特定の態様では、ビルダグリプチンの1日の投与は50又は100mgであってよい。活性成分の適用は、1日3回まで、好ましくは1日1又は2回行なってよい。特定有効成分含量は、50mg又は100mgのビルダグリプチンである。ビルダグリプチン／メトホルミンの2種組み合わせの典型的有効成分含量は50/850mg及び50/1000mgである。
アログリプチンは、5mg/日〜250mg/日、任意に10mg〜200mg、任意に10mg〜150mg、任意に10mg〜100mgのアログリプチン(いずれの場合もアログリプチンの遊離塩基形の分子量に基づく)の経口1日用量で患者に投与してよい。従って、使用し得る特定の経口投与量として、限定するものではないが、1日当たり10mg、12.5mg、20mg、25mg、50mg、75mg及び100mgのアログリプチンが挙げられる。アログリプチンはその遊離塩基形で又は医薬的に許容できる塩として投与し得る。
サクサグリプチンは、2.5mg/日〜100mg/日、任意に2.5mg〜50mgの経口1日用量で患者に投与してよい。使用し得る特定の経口投与量として、限定するものではないが、1日当たり2.5mg、5mg、10mg、15mg、20mg、30mg、40mg、50mg及び100mgのサクサグリプチンが挙げられる。サクサグリプチン／メトホルミンの2種組み合わせの典型的有効成分含量は2.5/500mg及び2.5/1000mgである。
【００７１】
本発明のDPP-4阻害薬の特殊実施形態は、低用量レベル、例えば1日当たり患者毎に＜100mg又は＜70mg、好ましくは1日当たり患者毎に＜50mg、さらに好ましくは＜30mg又は＜20mg、なおさらに好ましくは1mg〜10mg、特に1mg〜5mg(さらに特に5mg)の経口用量レベルで治療的に有効なDPP-4阻害薬を経口投与する実施形態(必要な場合、同一サイズであってよい1〜4の単一用量、特に1又は2の単一用量に分割し、優先的に1日1又は2回経口投与され(さらに優先的には1日1回)、有利には、食物の有無にかかわらず、1日のいつでも投与される)を指す。従って、例えば、1日経口量5mgのBI 1356を1日1回投与計画(すなわち1日1回5mgのBI 1356)又は1日2回投与計画(すなわち1日2回2.5mgのBI 1356)で与えることができる。
本発明の組み合わせ及び組成物中の活性成分の用量は異なってよいが、活性成分量は適切な剤形が得られるような量にすべきである。従って、選択用量及び選択剤形は所望の治療効果、投与経路及び治療の持続期間によって決まるべきである。組み合わせの用量範囲は、単一薬剤の最大耐用量乃至より低い用量であり得る。
【００７２】
本発明の意味の範囲内で強調すべき特に好ましいDPP-4阻害薬は1-[(4-メチル-キナゾリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-(R)-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン(BI 1356又はリナグリプチンとしても知られる)である。BI 1356は高い効力、24時間の作用持続時間、及び広い治療域を示す。12日間1日1回1、2.5、5又は10mgのBI 1356の複数経口用量を受ける2型糖尿病患者では、BI 1356は有利な薬力学的及び薬物動態学的プロファイル(例えば下表3参照)、すなわち定常状態の迅速な達成(例えば全用量群で治療の2〜5日目に定常状態血漿レベルに到達(日13に投薬前血漿濃度の＞90%)、わずかな蓄積(例えば1mg超えの用量で平均蓄積比RA,AUC≦1.4)及びDPP-4阻害に対する持続性効果の保存(例えば5mg及び10mgの用量レベルでほぼ完全な(＞90%)のDPP-4阻害、すなわち、それぞれ定常状態で92.3及び97.3%の阻害、及び薬物摂取後24時間にわたって＞80%の阻害)、並びに≧2.5mgの用量で≧80%の食後2時間の血糖変動の有意な低減(既に日1で)、及び日1に尿に排泄された未変化親化合物の蓄積量は投与用量の1%未満であり、日12に約3〜6%以下に増加(腎クリアランスCLR,ssは投与経口用量に対して約14〜約70ml/分、例えば5mg用量では腎クリアランスは約70ml/分である)を示す。2型糖尿病のヒトでは、BI 1356はプラセボ様の安全性及び耐容性を示す。約≧5mgの低用量で、BI 1356は全24時間のDPP-4阻害持続時間を有する真の1日1回経口薬物として作用する。治療経口用量レベルで、BI 1356は主に肝臓を介して排泄され、少程度のみ(投与された経口用量の約＜7%)が腎臓を介して排泄される。BI 1356は主に胆汁によって未変化排泄される。BI 1356の腎臓を介して排出される部分は時間及び用量増加に伴って非常にわずかしか増えないので、おそらく患者の腎機能に基づいてBI 1356の用量を変える必要はないであろう。BI 1356の非腎臓排出と、その低い蓄積可能性及び広い安全マージンが相まって、腎機能不全及び糖尿病性腎症の高い罹患率を有する患者集団に有意な利益をもたらすことができる。
【００７３】
表3：定常状態でのBI 1356の薬物動態パラメーターの幾何平均(gMean)及び幾何変動係数(gCV)(日12)
2015520155.tif 000018
【００７４】
多くの場合、異なる代謝機能障害が同時に起こるので、いくつかの異なる有効成分を互いに組み合わせる必要が示されることが非常に多い。従って、診断された機能障害に応じて、DPP-4阻害薬を、それぞれの障害に習慣的な1種以上の活性物質、例えば他の抗糖尿病物質、特に血糖レベル若しくは血中脂質レベルを下げるか、血中のHDLレベルを上げるか、血圧を下げるか又はアテローム性動脈硬化症若しくは肥満症の治療に必要とされる活性物質の中から選択される1種以上の活性物質等と併用すれば、改善された治療結果を得ることができる。
上記DPP-4阻害薬は、その単剤療法での使用に加えて、他の活性物質と併用してもよく、それにより改善された治療結果を得ることができる。該併用治療は、活性物質の自由な組み合わせとして又は固定組み合わせの形、例えば錠剤又はカプセル剤で与えられる。これに必要な併用相手の医薬製剤は、医薬組成物として商業的に得ることができ、又は従来の方法を用いて当業者により製剤化可能である。医薬組成物として商業的に得られる活性物質は従来技術の多くの場所、例えば毎年現れる薬物リスト、連邦製薬工業協会(federal association of the pharmaceutical industry)の「Rote Liste(登録商標)」、又は「米医薬品便覧(Physicians’Desk Reference)」として知られる処方薬に関する製造業者の情報の毎年更新される編集物に記載されている。
【００７５】
抗糖尿病併用相手の例は、メトホルミン；スルホニル尿素、例えばグリベンクラミド、トルブタミド、グリメピリド、グリピジド、グリキドン、グリボルヌリド及びグリクラジド等；ナテグリニド；レパグリニド；ミチグリニド；チアゾリジンジオン、例えばロシグリタゾン及びピオグリタゾン等；PPARγ修飾薬、例えばメタグリダセン(metaglidases)；PPARγ作動薬、例えばリボグリタゾン、ミトグリタゾン、INT-131及びバラグリタゾン等；PPARγ拮抗薬；PPARγ/α修飾薬、例えばテサグリタザル、ムラグリタザル、アレグリタザル、インデグリタザル及びKRP297；PPARγ/α/δ修飾薬、例えばロベグリタゾン等；AMPK活性化薬、例えばAICAR等；アセチル-CoAカルボキシラーゼ(ACC1及びACC2)阻害薬；ジアシルグリセロール-アセチルトランスフェラーゼ(DGAT)阻害薬；膵臓β細胞GCRP作動薬、例えばGPR119作動薬(SMT3受容体作動薬)、例えばGPR119作動薬5-エチル-2-{4-[4-(4-テトラゾール-1-イル-フェノキシメチル)-チアゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン又は5-[1-(3-イソプロピル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-ピペリジン-4-イルメトキシ]-2-(4-メタンスルホニル-フェニル)-ピリジン；11β-HSD阻害薬；FGF19作動薬又は類似体；αグルコシダーゼ遮断薬、例えばアカルボース、ボグリボース及びミグリトール；α2拮抗薬；インスリン及びインスリン類似体、例えばヒトインスリン、インスリンリスプロ、インスリングルシリン(glusilin)、r-DNA-インスリンアスパルト、NPHインスリン、インスリンデテミル、インスリンデグルデク、インスリントレゴピル(tregopil)、インスリン亜鉛懸濁液及びインスリングラルギン等；胃抑制ペプチド(GIP)；アミリン及びアミリン類似体(例えばプラムリンチド又はダバリンチド(davalintide))；GLP-1及びGLP-1類似体、例えばエキセンディン-4、例えばエキセナチド、エキセナチドLAR、リラグルチド、タスポグルチド、リキシセナチド(AVE-0010)、LY-2428757(GLP-1のペグ化変形)、デュラグルチド (LY-2189265)、セマグルチド又はアルビグルチド；SGLT2阻害薬、例えばダパグリフロジン、セルグリフロジン(KGT-1251)、アチグリフロジン(atigliflozin)、カナグリフロジン、イプラグリフロジン、ルセオグリフロジン又はトホグリフロジン等；タンパク質チロシンチロシンホスファターゼの阻害薬(例えばトロズスクエミン)；グルコース-6-ホスファターゼの阻害薬；フルクトース-1,6-ビスホスファターゼ修飾薬；グリコーゲンホスホリラーゼ修飾薬；グルカゴン受容体拮抗薬；ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ(PEPCK)阻害薬；ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ(PDK)阻害薬；チロシンキナーゼ、例えばPDGF-受容体キナーゼ(EP-A-564409、WO98/35958、US 5093330、WO2004/005281、及びWO2006/041976参照)又はセリン/スレオニンキナーゼの阻害薬(50mg〜600mg)；グルコキナーゼ/調節タンパク質修飾薬（グルコキナーゼ活性化薬を含めて）；グリコーゲン合成酵素キナーゼ阻害薬；SH2ドメイン含有イノシトール5-ホスファターゼ2型(SHIP2)の阻害薬；IKK阻害薬、例えば高用量サリチラート；JNK1阻害薬；タンパク質キナーゼCシータ阻害薬；β3作動薬、例えばリトベグロン(ritobegron)、YM 178、ソラベグロン、タリベグロン、N-5984、GRC-1087、ラファベグロン、FMP825；アルドース還元酵素阻害薬、例えばAS 3201、ゼナレスタット、フィダレスタット、エパルレスタット、ラニレスタット、NZ-314、CP-744809、及びCT-112；SGLT-1又はSGLT-2阻害薬；KV 1.3チャネル阻害薬；GPR40修飾薬、例えば[(3S)-6-({2’,6’-ジメチル-4’-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]ビフェニル-3-イル}メトキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸等；SCD-1阻害薬；CCR-2拮抗薬；ドーパミン受容体作動薬(メシル酸ブロモクリプチン[Cycloset])；4-(3-(2,6-ジメチルベンジルオキシ)フェニル)-4-オキソブタン酸；サーチュイン刺激薬；及び他のDPP IV阻害薬である。
【００７６】
メトホルミンは通常、約100mg〜500mg若しくは200mg〜850mgの種々の投与計画(1日1〜3回)を利用して1日当たり約500mg〜2000mg、2500mgまで、又は1日1若しくは2回約300mg〜1000mgの異なる用量で与えられ、或いは1日1若しくは2回約100mg〜1000mg、好ましくは500mg〜1000mgの用量又は1日1回約500mg〜2000mgの用量で遅延放出メトホルミンが与えられる。特定有効成分含量は250、500、625、750、850及び1000mgの塩酸メトホルミンであり得る。
10〜16歳の子供では、メトホルミンの推奨開始用量は1日1回与えられる500mgである。この用量で十分な結果をもたらせない場合、用量を1日2回500mgに増やしてよい。1週間に500mgの増分で、2000mgの最大1日用量まで、分割用量(例えば2又は3分割用量)でさらに増量してよい。メトホルミンを食物と共に投与して悪心を減らすことができる。
ピオグリタゾンの投与量は通常1日1回約1〜10mg、15mg、30mg、又は45mgである。
ロシグリタゾンは通常1日1回(又は2回に分割して)4〜8mgの用量で与えられる(典型的有効成分含量は2、4及び8mgである)。
グリベンクラミド(グリブリド)は通常1日1回(又は2回に分割して)2.5〜5乃至20mgの用量で与えられ(典型的有効成分含量は1.25、2.5及び5mgである)、或いは1日1回(又は2回に分割して)0.75〜3乃至12mgの用量で微粒子化グリベンクラミドが与えられる(典型的有効成分含量は1.5、3、4.5及び6mgである)。
グリピジドは通常1日1回2.5乃至10〜20mgの用量で(又は40mgまで2回に分割して)与えられ(典型的有効成分含量は5及び10mgである)、又は持続放出グリベンクラミドが1日1回5〜10mg(20mgまで)の用量で与えられる(典型的有効成分含量は2.5、5及び10mgである)。
グリメピリドは通常1日1回1〜2乃至4mg(8mgまで)の用量で与えられる(典型的有効成分含量は1、2及び4mgである)。
【００７７】
グリベンクラミド/メトホルミンの2種組み合わせは、通常1日1回1.25/250乃至1日2回10/1000mgの用量で与えられる。(典型的有効成分含量は1.25/250、2.5/500及び5/500mgである)。
グリピジド/メトホルミンの2種組み合わせは通常1日2回2.5/250〜10/1000mgの用量で与えられる(典型的有効成分含量は2.5/250、2.5/500及び5/500mgである)。
グリメピリド/メトホルミンの2種組み合わせは通常1日2回1/250〜4/1000mgの用量で与えられる。
ロシグリタゾン/グリメピリドの2種組み合わせは通常1日1若しくは2回4/1mg乃至1日2回4/2mgの用量で与えられる(典型的有効成分含量は4/1、4/2、4/4、8/2及び8/4mgである)。
ピオグリタゾン/グリメピリドは通常1日1回30/2〜30/4mgの用量で与えられる(典型的有効成分含量は30/4及び45/4mgである)。
ロシグリタゾン/メトホルミンの2種組み合わせは通常1日2回1/500〜4/1000mgの用量で与えられる(典型的有効成分含量は1/500、2/500、4/500、2/1000及び4/1000mgである)。
ピオグリタゾン/メトホルミンの2種組み合わせは通常1日1若しくは2回15/500mg乃至1日3回15/850mgの用量で与えられる(典型的有効成分含量は15/500及び15/850mgである)。
非スルホニル尿素インスリン分泌促進薬ナテグリニドは通常60〜120mgの用量で食事と共に与えられ(360mg/日まで、典型的有効成分含量は60及び120mgである)；レパグリニドは通常0.5〜4mgの用量で食事と共に与えられる(16mg/日まで、典型的有効成分含量は0.5、1及び2mgである)。レパグリニド/メトホルミンの2種組み合わせは、1/500及び2/850mgの有効成分含量で利用可能である。
アカルボースは通常25〜100mgの用量で食事と共に与えられる。ミグリトールは通常25〜100mgの用量で食事と共に与えられる。
【００７８】
血中の脂質レベルを下げる併用相手の例は、HMG-CoA還元酵素阻害薬、例えばシンバスタチン、アトルバスタチン、ロバスタチン、フルバスタチン、プラバスタチン、ピタバスタチン及びロスバスタチン；フィブラート系薬剤、例えばベザフィブラート、フェノフィブラート、クロフィブラート、ゲムフィブロジル、エトフィブラート及びエトフィリンクロフィブラート；ニコチン酸及びその誘導体、例えばアシピモックス；PPARα作動薬；PPARδ作動薬、例えば{4-[(R)-2-エトキシ-3-(4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-プロピルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸等；アシル補酵素A：コレステロールアシルトランスフェラーゼ(ACAT; EC 2.3.1.26)の阻害薬、例えばアバシミブ；コレステロール再吸収阻害薬、例えばエゼチミブ；胆汁酸に結合する物質、例えばコレスチラミン、コレスチポール及びコレセベラム；胆汁酸輸送の阻害薬；HDL調節活性物質、例えばD4F、リバースD4F、LXR調節活性物質及びFXR調節活性物質；CETP阻害薬、例えばトルセトラピブ、JTT-705(ダルセトラピブ)又はWO 2007/005572の化合物12(アナセトラピブ);LDL受容体修飾薬；MTP阻害薬(例えばロミタピド)；及びApoB100アンチセンスRNAである。
アトルバスタチンの投与量は通常1日1回1mg〜40mg又は10mg〜80mgである。
【００７９】
血圧を下げる併用相手の例はβ遮断薬、例えばアテノロール、ビソプロロール、セリプロロール、メトプロロール及びカルベジロール；利尿薬、例えばヒドロクロロチアジド、クロルタリドン、キシパミド、フロセミド、ピレタニド、トラセミド、スピロノラクトン、エプレレノン、アミロリド及びトリアムテレン；カルシウムチャネル遮断薬、例えばアムロジピン、ニフェジピン、ニトレンジピン、ニソルジピン、ニカルジピン、フェロジピン、ラシジピン、レルカニピジン、マニジピン、イスラジピン、ニルバジピン、ベラパミル、ガロパミル及びジルチアゼム；ACE阻害薬、例えばラミプリル、リシノプリル、シラザプリル、キナプリル、カプトプリル、エナラプリル、ベナゼプリル、ペリンドプリル、ホシノプリル及びトランドラプリル；並びにアンジオテンシンII受容体遮断薬(ARB)、例えばテルミサルタン、カンデサルタン、バルサルタン、ロサルタン、イルベサルタン、オルメサルタン、アジルサルタン及びエプロサルタンである。
テルミサルタンの投与量は通常1日当たり20mg〜320mg又は40mg〜160mgである。
【００８０】
血中のHDLレベルを上昇させる併用相手の例はコレステリルエステル転送タンパク質(CETP)阻害薬；内皮リパーゼの阻害薬；ABC1のレギュレーター；LXRα拮抗薬；LXRβ作動薬；PPARδ作動薬；LXRα/βレギュレーター、並びにアポリポタンパク質A-Iの発現及び／又は血漿濃度を高める物質である。
肥満症の治療用の併用相手の例はシブトラミン；テトラヒドロリプスタチン(オルリスタット)；アリチム(alizyme)(セチリスタット)；デクスフェンフルラミン；アキソキン；カンナビノイド受容体1拮抗薬、例えばCB1拮抗薬リモナバン；MCH-1受容体拮抗薬；MC4受容体作動薬；NPY5及びNPY2拮抗薬(例えばベルネペリト)；β3-AR作動薬、例えばSB-418790及びAD-9677；5HT2c受容体作動薬、例えばAPD 356(ロルカセリン)；ミオスタチン阻害薬；Acrp30及びアディポネクチン；ステアロイルCoAデサチュラーゼ(SCD1)阻害薬；脂肪酸シンターゼ(FAS)阻害薬；CCK受容体作動薬；グレリン受容体修飾薬；Pyy 3-36；オレキシン受容体拮抗薬：及びテソフェンシン；並びに2種組み合わせブプロピオン/ナルトレキソン、ブプロピオン/ゾニサミド、トピラマート/フェンテルミン及びプラムリンチド/メトレレプチンである。
アテローム性動脈硬化症の治療用の併用相手の例はホスホリパーゼA2阻害薬；チロシンキナーゼ、例えばPDGF-受容体キナーゼの阻害薬(50mg〜600mg)(EP-A-564409、WO98/35958、US 5093330、WO2004/005281、及びWO2006/041976参照)；酸化LDL抗体及び酸化LDLワクチン；アポリポタンパク質A-1ミラノ(apoA-1 Milano)；アスピリン(ASA)；及びVCAM-1阻害薬である。
【００８１】
さらに、本発明の特定DPP-4阻害薬は、本発明の目的では、インクレチン又はGLP-1以外でもあり得る、DPP-4の基質(特にDPP-4の抗炎症性基質、例えば後述するケモカイン)と組み合わせて使用可能であり；DPP-4の該基質としては、限定するものではないが、例えば、下記基質の1つ以上が挙げられる。
インクレチン：
グルカゴン様ペプチド(GLP)-1
グルコース依存性インスリン分泌性ペプチド(GIP)
向神経活性(Neuroactive)：
サブスタンスP
ニューロペプチドY(NPY)
ペプチドYY
エネルギー恒常性：
GLP-2
プロラクチン
脳下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ポリペプチド(PACAP)
他のホルモン：
PACAP 27
ヒト絨毛性ゴナドトロピンα鎖
成長ホルモン放出因子(GHRF)
黄体ホルモンα鎖
インスリン様成長因子(IGF-1)
CCL8/エオタキシン
CCL22/マクロファージ由来ケモカイン
CXCL9/インターフェロンγ誘導モノカイン
ケモカイン：
CXCL10/インターフェロンγ誘導タンパク質-10
CXCL11/インターフェロン誘導性T細胞走化性因子
CCL3L1/マクロファージ炎症性タンパク質1αイソ型
LD78β
CXCL12/ストロマ細胞由来因子1α及びβ
その他：
エンケファリン、ガストリン放出ペプチド、バソスタチン-1、
ペプチドヒスチジン、メチオニン、サイロトロピンα
【００８２】
本発明は、本明細書に記載の特定実施形態による範囲に限定されるものではない。当業者には本開示から本明細書に記載のものに加えて本発明の種々の変更形態が明らかになり得る。該変更形態は、添付の特許請求の範囲内に入るように意図される。
本明細書に引用した全ての特許出願は参照によってその全体がここに組み込まれる。
本発明のさらなる実施形態、特徴及び利点は下記実施例から明らかになり得る。下記実施例は、本発明をそれに限定することなく本発明の原理を例として説明するのに役立つ。
【実施例】
【００８３】
リナグリプチン治療を行なった場合と行なわない場合の敗血症ラットの生存率：
雌ウィスターラットに0.083mg/kgのリナグリプチン(50〜150nMの平均血漿濃度に相当)を含有する食餌又は対照食餌を6日間与える。日2に動物に10mg/kgのLPS(リポ多糖)を腹腔内注射してさらに4日間観察する。
24時間のLPS(リポ多糖、10mg/kg腹腔内注射)処置を生き延びる比率に関して2×3分割表(p=0.004)についてフィッシャー直接確率検定を利用して3群の雌ウィスターラットを比較し、さらに、2×2分割表(p=0.015、LPS対LPS+リナグリプチン)についてフィッシャー両側直接確率検定を利用してb群とc群を比較する。ラットの死の正確な時点は評価されないので、生存曲線は予備データを表すだけである(「擬カプラン・マイヤー曲線」)ことに留意すべきである。朝、雌ウィスターラットにLPSを注入し、日中モニタリングし、夜、家畜小屋に戻す。次の日の朝に死を記録する。従って、リナグリプチンなしのLPS群の敗血症ラットは、LPS注射すると10〜24時間で死ぬ(黒棒参照)。リナグリプチンに接するラットは、LPS注射の2日前に0.083mg/kgのリナグリプチン(50〜150nMの平均血漿濃度に相当)を含有する食餌を受ける。
リナグリプチン前処置対象では死亡率が検出されないが、LPS処置対象では約28%である(図1参照)。
従って、リナグリプチンは、敗血症及び／又はSIRSを患う対象の死亡率を低減し、及び／又は生存率を改善すると予想される。
図1は、リナグリプチン治療を行なった場合と行なわない場合の敗血症ラットの生存率を示す。
同様の実験で、日0に、200μg/kg/日(皮下注射)の用量でリラグルチド(安定GLP-1類似体)、リナグリプチン(5mg/kg/日、皮下、アルゼット浸透圧ポンプを介して)及びシタグリプチン(50mg/kg/日、皮下、アルゼット浸透圧ポンプを介して)を3日それぞれ雄C57/Bl6に投与して定常状態条件を得る。日4にサルモネラ・チフィリウム(Salmonella Typhimurium)由来のリポ多糖(LPS)を注射し(S.typh、17.5mg/kg、腹腔内)、生存率を経時的にモニターする(図2参照)。1群当たりN=10。図に示すカプラン・マイヤー曲線、p値の統計解析にはゲーハン・ブレスロー・ウィルコクソン検定(Gehan-Breslow-Wilcoxon-Test)を利用する。
図2は、対照、グリプチン又はGLP-1治療下の敗血症マウスの経時的な生存率を示す。
【００８４】
実験上の敗血症における生存率についてのリナグリプチンとリラグルチドの比較
背景及び目的：グリプチン(ジペプチジルペプチダーゼ[DPP]-4阻害薬)は、高血糖治療用の新分類の薬物である。実験上のアテローム性動脈硬化症及び敗血症動物の研究からグリプチンは抗炎症効果をもたらすという良い証拠がある。リナグリプチン療法は、実験用の敗血症モデルにおける血管機能不全及び血管炎症並びに大動脈、心臓、及び血液の酸化ストレスを改善する。さらに、以前の研究からの重要な知見には、リナグリプチン療法による敗血症動物の血管組織中への免疫細胞浸潤の予防及びDPP-4活性の敗血症誘発上昇の抑制が含まれる。この研究の目的は、敗血症性ショックの様々な実験モデルの生存率に及ぼす直接的なグルカゴン様ぺプチド(GLP)-1類似体リラグルチドと比較したリナグリプチンの効果を決定することである。
材料及び方法：マウス(雄C57BL/6、1群当たりn=35〜37、DPP-4-/-マウスではn=10)をリナグリプチン(飲料水中5mg/kg/日)又はリラグルチド(0.2mg/kg/日、皮下注射)で7日間治療する。治療の日6に、マウスにリポ多糖(LPS、20mg/kg腹腔内)を注射して敗血症性ショックを誘発する。第2研究では、皮下移植した浸透圧ミニポンプで(上記用量)マウス(1群当たりn=9〜10)に3日間化合物を注入する。治療の日4に、マウスにLPSを17.5mg/kg腹腔内注射する。DPP-4-/-マウスは追加対照群として役立つ。経時的に生存率をモニターする。カプラン・マイヤー曲線の統計解析にはゲーハン・ブレスロー・ウィルコクソン検を利用する。
結果：プラセボ/LPS群では、LPS注射後最初の48時間以内に100%のマウスが死ぬ。リラグルチド治療マウスの生存率は有意に改善され(p=0.005)、リナグリプチン療法はより高い生存率の傾向を示す(p=0.067)。概念証明として、DPP-4欠失マウスの生存率は有意に改善される(p=0.002)。敗血症におけるこれらの効果及び限定された腸内薬物吸収の可能性をさらに探索するため、全化合物の皮下注入を調査する。プラセボ/LPS群では、LPS注射後最初の36時間以内に80%のマウスが死ぬ。リナグリプチン及びリラグルチド治療マウスの生存率は有意に改善される(それぞれ、p=0.015及びp=0.02)。
結論：糖尿病患者のリナグリプチン及びリラグルチドを用いた治療は十分に確立している。敗血症動物の生存率の改善について本明細書で報告した結果は、未だに50%の全死亡率を有する敗血症性ショックの患者にこれらの薬物を利用できる可能性(好ましくは非経口薬物適用)のさらなる証拠を提供することができた。
【図２】
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【図１】
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【国際調査報告】
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