(57)【要約】  本願は、新規の置換イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド、その調製のための方法、疾患の治療および／または予防のための単独または組み合わせでのその使用、ならびに疾患の治療および／または予防のための薬剤、特に循環器疾患の治療および／または予防のための薬剤を調製するためのその使用に関する。
2015535271.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（I）
【化１】
2015535271.tif 000105
[式中、
Aは、CH2、CD2またはCH（CH3）を表し、
R1は、（C4−C6）−アルキル、（C3−C7）−シクロアルキル、ピリジルまたはフェニルを表し、
ここで、（C4−C6）−アルキルは、フッ素により6回まで置換されてもよく、
ここで、（C3−C7）−シクロアルキルは、フッ素、トリフルオロメチルおよび（C1−C4）−アルキルからなる群から互いに無関係に選択される1個〜4個の置換基で置換されてもよく、
ここで、ピリジルは、フッ素、トリフルオロメチルおよび（C1−C4）−アルキルからなる群から互いに無関係に選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、
ここで、フェニルは、ハロゲン、シアノ、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（C1−C4）−アルキル、（C1−C4）−アルコキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から互いに無関係に選択される1個〜4個の置換基で置換されてもよく、
R2は、水素、（C1−C4）−アルキル、シクロプロピル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルを表し、
R3は、式
【化２】
2015535271.tif 000106
[式中、
＊は、前記カルボニル基との結合点を表し、
L1Aは、結合または（C1−C4）−アルカンジイルを表し、
ここで、（C1−C4）−アルカンジイルは、フッ素、トリフルオロメチル、（C1−C4）−アルキル、（C3−C7）−シクロアルキル、ヒドロキシおよび（C1−C4）−アルコキシからなる群から互いに無関係に選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、
L1Bは、結合または（C1−C4）−アルカンジイルを表し、
ここで、（C1−C4）−アルカンジイルは、フッ素、トリフルオロメチル、（C1−C4）−アルキル、（C3−C7）−シクロアルキル、ヒドロキシおよび（C1−C4）−アルコキシからなる群から互いに無関係に選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、
L1Cは、結合または（C1−C4）−アルカンジイルを表し、
ここで、（C1−C4）−アルカンジイルは、フッ素、トリフルオロメチル、（C1−C4）−アルキル、（C3−C7）−シクロアルキル、ヒドロキシおよび（C1−C4）−アルコキシからなる群から互いに無関係に選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、
R7は、水素、（C1−C6）−アルキル、（C2−C6）−アルケニル、（C2−C6）−アルキニル、（C3−C7）−シクロアルキル、5員環もしくは6員環ヘテロアリール、またはフェニルを表し、
ここで、（C1−C6）−アルキルは、フッ素、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、（C1−C4）−アルコキシ、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシ（ここで、当該フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシは、1個または2個のハロゲン置換基で置換されてもよい）からなる群から互いに無関係に選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、
ここで、（C3−C7）−シクロアルキルは、フッ素、トリフルオロメチル、（C1−C4）−アルキルおよび（C1−C4）−アルコキシからなる群から互いに無関係に選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、
ここで、フェニルおよび5員環または6員環ヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、（C1−C4）−アルキル、（C1−C4）−アルコキシおよび（C1−C4）−アルキルスルホニルからなる群から互いに無関係に選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、
R8は、水素または（C1−C4）−アルキルを表し、
または、
R7およびR8は、これらが結合している炭素原子と共に3員〜7員炭素環または4員〜7員複素環を形成し、
ここで、前記3員〜7員炭素環および前記4員〜7員複素環は、フッ素および（C1−C4）−アルキルからなる群から互いに無関係に選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、
R9は、水素または（C1−C6）−アルキルを表し、
R10は、水素または（C1−C4）−アルキルを表し、
R11は、水素または（C1−C4）−アルキルを表し、
R15は、水素または（C1−C4）−アルキルを表し、
R16は、水素または（C1−C4）−アルキルを表し、
mは、1、2または3を表し、
nは、0、1または2を表す]
の群を表し、
R4は、水素を表し、
R5は、水素、ハロゲン、シアノ、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（C1−C4）−アルキル、（C3−C7）−シクロアルキル、（C2−C4）−アルキニル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、（C1−C4）−アルコキシ、アミノ、4員環〜7員環ヘテロシクリル、または5員環もしくは6員環ヘテロアリールを表し、
R6は、水素またはハロゲンを表す]
の化合物、ならびに、そのN−オキシド、塩、溶媒和物、前記N−オキシドの塩、および、前記N−オキシドの溶媒和物および塩の溶媒和物。
【請求項２】
請求項1に記載の式（I）
[式中、
Aは、CH2、CD2またはCH（CH3）を表し、
R1は、（C4−C6）−アルキル、（C3−C7）−シクロアルキル、ピリジルまたはフェニルを表し、
ここで、（C4−C6）−アルキルは、フッ素により6回まで置換されてもよく、
ここで、（C3−C7）−シクロアルキルは、フッ素、トリフルオロメチルおよび（C1−C4）−アルキルからなる群から互いに無関係に選択される1個〜4個の置換基で置換されてもよく、
ここで、ピリジルは、フッ素、トリフルオロメチルおよび（C1−C4）−アルキルからなる群から互いに無関係に選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、
ここで、フェニルは、ハロゲン、シアノ、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（C1−C4）−アルキル、（C1−C4）−アルコキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から互いに無関係に選択される1個〜4個の置換基で置換されてもよく、
R2は、水素、（C1−C4）−アルキル、シクロプロピル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルを表し、
R3は、式
【化３】
2015535271.tif 000107
[式中、
＊は、前記カルボニル基との結合点を表し、
L1Aは、結合または（C1−C4）−アルカンジイルを表し、
ここで、（C1−C4）−アルカンジイルは、フッ素、トリフルオロメチル、（C1−C4）−アルキル、（C3−C7）−シクロアルキル、ヒドロキシおよび（C1−C4）−アルコキシからなる群から互いに無関係に選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、
L1Bは、結合または（C1−C4）−アルカンジイルを表し、
ここで、（C1−C4）−アルカンジイルは、フッ素、トリフルオロメチル、（C1−C4）−アルキル、（C3−C7）−シクロアルキル、ヒドロキシおよび（C1−C4）−アルコキシからなる群から互いに無関係に選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、
L1Cは、結合または（C1−C4）−アルカンジイルを表し、
ここで、（C1−C4）−アルカンジイルは、フッ素、トリフルオロメチル、（C1−C4）−アルキル、（C3−C7）−シクロアルキル、ヒドロキシおよび（C1−C4）−アルコキシからなる群から互いに無関係に選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、
R7は、（C1−C6）−アルキルを表し、
ここで、（C1−C6）−アルキルは、フッ素、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から互いに無関係に選択される1個〜3個の置換基により置換され、
ここで、ベンジルオキシは、1個または2個のハロゲン置換基により置換され、
R8は、水素または（C1−C4）−アルキルを表し、
R9は、水素または（C1−C6）−アルキルを表し、
R10は、水素または（C1−C4）−アルキルを表し、
R11は、水素または（C1−C4）−アルキルを表し、
R15は、水素または（C1−C4）−アルキルを表し、
R16は、水素または（C1−C4）−アルキルを表し、
mは、1、2または3を表し、
nは、0、1または2を表す]
の群を表し、
R4は、水素を表し、
R5は、水素、ハロゲン、シアノ、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（C1−C4）−アルキル、（C3−C7）−シクロアルキル、（C2−C4）−アルキニル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、（C1−C4）−アルコキシ、アミノ、4員環〜7員環ヘテロシクリル、または5員環もしくは6員環ヘテロアリールを表し、
R6は、水素またはハロゲンを表す]
の化合物、ならびに、そのN−オキシド、塩、溶媒和物、前記N−オキシドの塩、および、前記N−オキシドの溶媒和物および塩の溶媒和物。
【請求項３】
請求項1に記載の式（I）
[式中、
Aは、CH2、CD2またはCH（CH3）を表し、
R1は、（C4−C6）−アルキル、（C3−C7）−シクロアルキル、ピリジルまたはフェニルを表し、
ここで、（C4−C6）−アルキルは、フッ素により6回まで置換されてもよく、
ここで、（C3−C7）−シクロアルキルは、フッ素、トリフルオロメチルおよび（C1−C4）−アルキルからなる群から互いに無関係に選択される1個〜4個の置換基で置換されてもよく、
ここで、ピリジルは、フッ素、トリフルオロメチルおよび（C1−C4）−アルキルからなる群から互いに無関係に選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、
ここで、フェニルは、ハロゲン、シアノ、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（C1−C4）−アルキル、（C1−C4）−アルコキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から互いに無関係に選択される1個〜4個の置換基で置換されてもよく、
R2は、水素、（C1−C4）−アルキル、シクロプロピル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルを表し、
R3は、式
【化４】
2015535271.tif 000108
[式中、
＊は、前記カルボニル基との結合点を表し、
L1Cは、結合または（C1−C4）−アルカンジイルを表し、
ここで、（C1−C4）−アルカンジイルは、フッ素、トリフルオロメチル、（C1−C4）−アルキル、（C3−C7）−シクロアルキル、ヒドロキシおよび（C1−C4）−アルコキシからなる群から互いに無関係に選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、
R9は、水素または（C1−C6）−アルキルを表し、
R15は、水素または（C1−C4）−アルキルを表し、
R16は、水素または（C1−C4）−アルキルを表す]
の群を表し、
R4は、水素を表し、
R5は、水素、ハロゲン、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（C1−C4）−アルキル、（C3−C7）−シクロアルキル、（C2−C4）−アルキニル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、（C1−C4）−アルコキシ、アミノ、4員環〜7員環ヘテロシクリル、または5員環もしくは6員環ヘテロアリールを表し、
R6は、水素またはハロゲンを表す]
の化合物、ならびに、そのN−オキシド、塩、溶媒和物、前記N−オキシドの塩、および、前記N−オキシドの溶媒和物および塩の溶媒和物。
【請求項４】
請求項1に記載の式（I）
[式中、
Aは、CH2、CD2またはCH（CH3）を表し、
R1は、フェニルを表し、
ここで、フェニルは、メトキシまたはエトキシにより置換され、
ここで、フェニルは、ハロゲン、シアノ、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（C1−C4）−アルキル、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から互いに無関係に選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、
R2は、水素、（C1−C4）−アルキル、シクロプロピル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルを表し、
R3は、式
【化５】
2015535271.tif 000109
[式中、
＊は、前記カルボニル基との結合点を表し、
L1Aは、結合または（C1−C4）−アルカンジイルを表し、
ここで、（C1−C4）−アルカンジイルは、フッ素、トリフルオロメチル、（C1−C4）−アルキル、（C3−C7）−シクロアルキル、ヒドロキシおよび（C1−C4）−アルコキシからなる群から互いに無関係に選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、
L1Bは、結合または（C1−C4）−アルカンジイルを表し、
ここで、（C1−C4）−アルカンジイルは、フッ素、トリフルオロメチル、（C1−C4）−アルキル、（C3−C7）−シクロアルキル、ヒドロキシおよび（C1−C4）−アルコキシからなる群から互いに無関係に選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、
L1Cは、結合または（C1−C4）−アルカンジイルを表し、
ここで、（C1−C4）−アルカンジイルは、フッ素、トリフルオロメチル、（C1−C4）−アルキル、（C3−C7）−シクロアルキル、ヒドロキシおよび（C1−C4）−アルコキシからなる群から互いに無関係に選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、
R7は、水素、（C1−C6）−アルキル、（C2−C6）−アルケニル、（C2−C6）−アルキニル、（C3−C7）−シクロアルキル、5員環もしくは6員環ヘテロアリール、またはフェニルを表し、
ここで、（C1−C6）−アルキルは、フッ素、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、（C1−C4）−アルコキシ、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシ（ここで、当該フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシは、1個または2個のハロゲン置換基で置換されてもよい）からなる群から互いに無関係に選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、
ここで、（C3−C7）−シクロアルキルは、フッ素、トリフルオロメチル、（C1−C4）−アルキルおよび（C1−C4）−アルコキシからなる群から互いに無関係に選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、
ここで、フェニルおよび5員環または6員環ヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、（C1−C4）−アルキル、（C1−C4）−アルコキシおよび（C1−C4）−アルキルスルホニルからなる群から互いに無関係に選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、
R8は、水素または（C1−C4）−アルキルを表し、
または、
R7およびR8は、これらが結合している炭素原子と共に3員〜7員炭素環または4員〜7員複素環を形成し、
ここで、前記3員〜7員炭素環および前記4員〜7員複素環は、フッ素および（C1−C4）−アルキルからなる群から互いに無関係に選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、
R9は、水素または（C1−C6）−アルキルを表し、
R10は、水素または（C1−C4）−アルキルを表し、
R11は、水素または（C1−C4）−アルキルを表し、
R15は、水素または（C1−C4）−アルキルを表し、
R16は、水素または（C1−C4）−アルキルを表し、
mは、1、2または3を表し、
nは、0、1または2を表す]
の群を表し、
R4は、水素を表し、
R5は、水素、ハロゲン、シアノ、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（C1−C4）−アルキル、（C3−C7）−シクロアルキル、（C2−C4）−アルキニル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシまたは（C1−C4）−アルコキシ、アミノ、4員環〜7員環ヘテロシクリル、または5員環もしくは6員環ヘテロアリールを表し、
R6は、水素またはハロゲンを表す]
の化合物、ならびに、そのN−オキシド、塩、溶媒和物、前記N−オキシドの塩、および、前記N−オキシドの溶媒和物および塩の溶媒和物。
【請求項５】
請求項1から3のいずれか一項に記載の式（I）の化合物を調製するための方法であって、
［A］式（II）
【化６】
2015535271.tif 000110
[式中、A、R1、R2、R4、R5およびR6は、それぞれ、上述の意味を有し、
T1は、（C1−C4）−アルキルまたはベンジルを表す]
の化合物を、適した塩基または酸の存在下、不活性溶媒中で反応させて式（III）
【化７】
2015535271.tif 000111
[式中、A、R1、R2、R4、R5およびR6は、それぞれ、上述の意味を有する]
のカルボン酸を生成し、これを、アミドカップリング条件下、不活性溶媒中で式（IV-A）または（IV-B）
【化８】
2015535271.tif 000112
のアミンと引き続き反応させ、生じた式（V-A）または（V-B）
【化９】
2015535271.tif 000113
[式中、A、n、R1、R2、R4、R5、R6、L1A、L1B、R7およびR8は、それぞれ、上述の意味を有し、
T2は、（C1−C6）−アルキルを表す]
の化合物を、場合により、適した塩基または酸の存在下、不活性溶媒中で反応させて式（VI-A）または（VI-B）
【化１０】
2015535271.tif 000114
のカルボン酸を生成する、
または、
［B］式（III-B）
【化１１】
2015535271.tif 000115
[式中、R2、R4、R5およびR6は、それぞれ、上述の意味を有する]
の化合物を、アミドカップリング条件下、不活性溶媒中で式（IV-A）または（IV-B）のアミンと反応させて式（V-C）または（V-D）
【化１２】
2015535271.tif 000116
[式中、n、R2、R4、R5、R6、L1A、L1B、R7およびR8は、それぞれ、上述の意味を有し、
T2は、（C1−C6）−アルキルを表す]
の化合物を生成し、この化合物から、ベンジル基を当業者に周知の方法を用いて引き続き除去し、生じた式（VII-A）または（VII-B）
【化１３】
2015535271.tif 000117
[式中、n、R2、R4、R5、R6、L1A、L1B、R7およびR8は、それぞれ、上述の意味を有し、
T2は、（C1−C6）−アルキルを表す]
の化合物を、適した塩基の存在下、不活性溶媒中で式（VIII）
【化１４】
2015535271.tif 000118
[式中、AおよびR1は、上述の意味を有し、
X1は、適した脱離基、特に塩素、臭素、ヨウ素、メシラート、トリフラートまたはトシラートを表す]
の化合物と反応させ、そこから生じた化合物（V-A）または（V-B）
【化１５】
2015535271.tif 000119
[式中、A、R1、R2、R4、R5、R6、L1A、L1B、R7およびR8は、それぞれ、上述の意味を有し、
T2は、（C1−C6）−アルキルを表す]
を、場合により、適した塩基または酸の存在下、不活性溶媒中で反応させて式（VI-A）または（VI-B）
【化１６】
2015535271.tif 000120
のカルボン酸を生成させ、生じた前記式（I）の化合物を、場合により、適切な（i）溶媒および／または（ii）酸もしくは塩基を用いて、その溶媒和物、塩および／または前記塩の溶媒和物に変換させることを特徴とする、方法。
【請求項６】
疾患の治療および／または予防のための、請求項1から4のいずれか一項に記載の式（I）の化合物。
【請求項７】
心不全、狭心症、高血圧症、肺高血圧症、虚血、血管疾患、腎不全、血栓塞栓性疾患および動脈硬化症の治療および／または予防のための薬剤を製造するための、請求項1から4のいずれか一項に記載の式（I）の化合物の使用。
【請求項８】
不活性で非毒性の医薬的に適した助剤と組み合わせた、請求項1から4のいずれか一項に記載の式（I）の化合物を含む薬剤。
【請求項９】
有機硝酸塩、NOドナー、cGMP-PDE阻害剤、抗血栓活性を有する薬剤、血圧を低下させる薬剤および脂質代謝を変える薬剤からなる群から選択される、さらなる活性化合物と組み合わせた、請求項1から4のいずれか一項に記載の式（I）の化合物を含む薬剤。
【請求項１０】
心不全、狭心症、高血圧症、肺高血圧症、虚血、血管疾患、腎不全、血栓塞栓性疾患および動脈硬化症の治療および／または予防のための、請求項8または9に記載の薬剤。
【請求項１１】
請求項1から4のいずれか一項に記載の少なくとも1つの式（I）の化合物、または請求項8から10のいずれか一項に記載の薬剤の有効量を用いる、ヒトおよび動物における心不全、狭心症、高血圧症、肺高血圧症、虚血、血管疾患、血栓塞栓性疾患および動脈硬化症の治療および／または予防のための方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、新規の置換イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド、その調製のための方法、疾患の治療および／または予防法のための単独または組み合わせのその使用、ならびに疾患の治療および／または予防法のための薬剤、特に循環器疾患の治療および／または予防法のための薬剤を調製するためのその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
哺乳類細胞において最も重要な細胞伝達系の1つは、環状グアノシン一リン酸（cGMP）である。内皮から放出され、ホルモンのシグナルおよび機械的シグナルを伝達する一酸化窒素（NO）と共に、NO／cGMP系をなす。グアニル酸シクラーゼは、グアノシン三リン酸（GTP）からのcGMPの生合成を触媒する。これまでに明らかになっているこのファミリーの代表的なものは、構造的特徴およびリガンドのタイプの両方にしたがって、ナトリウム利尿ペプチドにより刺激される粒子状グアニル酸シクラーゼと、NOにより刺激される可溶性グアニル酸シクラーゼとの2つのグループに分けられる。可溶性グアニル酸シクラーゼは、2つのサブユニットからなり、調節部位の一部であるヘテロダイマーあたり1個のヘムを含んでいる可能性が高い。後者は、活性化機構において中心的な重要性を持つ。NOは、ヘムの鉄原子に結合することができるため、酵素の活性を著しく高める。ヘムがないものは、対照的に、NOによって刺激されない。一酸化炭素（CO）もヘム中心の鉄原子に結合することができるが、COによる刺激は、明らかにNOによる刺激よりも少ない。
【０００３】
cGMPの産生、ならびにそれに起因するホスホジエステラーゼ、イオンチャネルおよびプロテインキナーゼの制御を通じて、グアニル酸シクラーゼは、さまざまな生理的過程において極めて重要な役割を果たし、特に、平滑筋細胞の弛緩および増殖、血小板凝集および接着、神経細胞の信号伝達、ならびに上述の過程の機能障害によって引き起こされる疾患において極めて重要な役割を果たす。病態生理的な条件下では、NO／cGMP系が抑制されることがあり、これは、例えば、高血圧、血小板活性化、細胞増殖の増大、内皮機能障害、アテローム性動脈硬化、狭心症、心不全、心筋梗塞、血栓症、脳卒中および性機能低下につながる恐れがある。
【０００４】
NOとは無関係に、生物におけるcGMPシグナル伝達経路に影響を与えることを目的とする、このような疾患の治療が可能な方法は、効率が高く、予想される副作用がほとんどないため、有望なアプローチである。
【０００５】
有機硝酸塩など、その効果がNOに基づいている化合物が、現在まで、可溶性グアニル酸シクラーゼのほとんどの治療的刺激に用いられてきた。NOは、生物変換によって産生され、ヘム中心の鉄原子に結合することにより可溶性グアニル酸シクラーゼを活性化する。副作用に加えて、耐性発現がこの治療法の重大で不利な点の1つである。
【０００６】
過去数年にわたって、可溶性グアニル酸シクラーゼを直接、すなわち、NOを事前に放出することなく刺激する物質がいくつか記述されており、例えば、3−（5’−ヒドロキシメチル−2’−フリル）−1−ベンジルインダゾール［YC-1；Wu et al., Blood 84（1994）, 4226；Mulsch et al., Brit.J.Pharmacol.120（1997）, 681］、脂肪酸［Goldberg et al., J.Biol.Chem.252（1977）, 1279］、ジフェニルヨードニウムヘキサフルオロホスファート［Pettibone et al., Eur.J.Pharmacol.116（1985）, 307］、イソリキリチゲニン［Yu et al., Brit.J.Pharmacol.114（1995）, 1587］、およびさまざまな置換ピラゾール誘導体（国際公開第98／16223号パンフレット）などがある。
【０００７】
とりわけ、欧州特許出願公開第0266890（A1）号明細書、国際公開第89／03833（A1）号パンフレット、特開平1-258674号公報［Chem.Abstr. 112：178986参照。］、国際公開第96／34866（A1）号パンフレット、欧州特許出願公開第1277754（A1）号明細書、国際公開第2006／015737（A1）号パンフレット、国際公開第2008／008539（A2）号パンフレット、国際公開第2008／082490（A2）号パンフレット、国際公開第2008／134553（A1）号パンフレット、国際公開第2010／030538（A2）号パンフレットおよび国際公開第2011／113606（A1）号パンフレットには、疾患の治療のために使用できるさまざまなイミダゾ［1，2−a］ピリジン誘導体が記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】国際公開第98／16223号パンフレット
【特許文献２】欧州特許出願公開第0266890（A1）号明細書
【特許文献３】国際公開第89／03833（A1）号パンフレット
【特許文献４】特開平1-258674号公報
【特許文献５】国際公開第96／34866（A1）号パンフレット
【特許文献６】欧州特許出願公開第1277754（A1）号明細書
【特許文献７】国際公開第2006／015737（A1）号パンフレット
【特許文献８】国際公開第2008／008539（A2）号パンフレット
【特許文献９】国際公開第2008／082490（A2）号パンフレット
【特許文献１０】国際公開第2008／134553（A1）号パンフレット
【特許文献１１】国際公開第2010／030538（A2）号パンフレット
【特許文献１２】国際公開第2011／113606（A1）号パンフレット
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Wu et al., Blood 84（1994）, 4226
【非特許文献２】Mulsch et al., Brit.J.Pharmacol.120（1997）, 681
【非特許文献３】Goldberg et al., J.Biol.Chem.252（1977）, 1279
【非特許文献４】Pettibone et al., Eur.J.Pharmacol.116（1985）, 307
【非特許文献５】Yu et al., Brit.J.Pharmacol.114（1995）, 1587
【非特許文献６】Chem.Abstr. 112：178986
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明の目的は、可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激物として作用し、したがって、疾患の治療および／または予防法に適した新規物質を提供することであった。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は、一般式（I）
【００１２】
【化１】
2015535271.tif 000003
【００１３】
[式中、
Aは、CH2、CD2またはCH（CH3）を表し、
R1は、（C4−C6）−アルキル、（C3−C7）−シクロアルキルまたはフェニルを表し、
ここで、（C4−C6）−アルキルは、フッ素により6回まで置換されてもよく、
ここで、（C3−C7）−シクロアルキルは、フッ素、トリフルオロメチルおよび（C1−C4）−アルキルからなる群から互いに無関係に選択される1個〜4個の置換基で置換されてもよく、
ここで、フェニルは、ハロゲン、シアノ、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（C1−C4）−アルキル、（C1−C4）−アルコキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から互いに無関係に選択される1個〜4個の置換基で置換されてもよく、
R2は、水素、（C1−C4）−アルキル、シクロプロピル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルを表し、
R3は、式
【化２】
2015535271.tif 000004
【００１４】
[式中、
＊は、カルボニル基との結合点を表し、
L1Aは、結合または（C1−C4）−アルカンジイルを表し、
ここで、（C1−C4）−アルカンジイルは、フッ素、トリフルオロメチル、（C1−C4）−アルキル、（C3−C7）−シクロアルキル、ヒドロキシおよび（C1−C4）−アルコキシからなる群から互いに無関係に選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、
L1Bは、結合または（C1−C4）−アルカンジイルを表し、
ここで、（C1−C4）−アルカンジイルは、フッ素、トリフルオロメチル、（C1−C4）−アルキル、（C3−C7）−シクロアルキル、ヒドロキシおよび（C1−C4）−アルコキシからなる群から互いに無関係に選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、
R7は、水素、（C1−C6）−アルキル、（C2−C6）−アルケニル、（C2−C6）−アルキニル、（C3−C7）−シクロアルキル、5員環もしくは6員環ヘテロアリール、またはフェニルを表し、
ここで、（C1−C6）−アルキルは、フッ素、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、（C1−C4）−アルコキシ、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシ（ここで、当該フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシは、1個または2個のハロゲン置換基で置換されてもよい）からなる群から互いに無関係に選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、
ここで、（C3−C7）−シクロアルキルは、フッ素、トリフルオロメチル、（C1−C4）−アルキルおよび（C1−C4）−アルコキシからなる群から互いに無関係に選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、
ここで、フェニルおよび5員環または6員環ヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、（C1−C4）−アルキル、（C1−C4）−アルコキシおよび（C1−C4）−アルキルスルホニルからなる群から互いに無関係に選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、
R8は、水素または（C1−C4）−アルキルを表し、
または、
R7およびR8は、これらが結合している炭素原子と共に3員〜7員炭素環または4員〜7員複素環を形成し、
ここで、3員〜7員炭素環および4員〜7員複素環は、フッ素および（C1−C4）−アルキルからなる群から互いに無関係に選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、
R9は、水素または（C1−C6）−アルキルを表し、
R10は、水素または（C1−C4）−アルキルを表し、
R11は、水素または（C1−C4）−アルキルを表し、
mは、1、2または3を表し、
nは、0、1または2を表す]
の群を表し、
R4は、水素を表し、
R5は、水素、ハロゲン、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（C1−C4）−アルキル、（C3−C7）−シクロアルキル、（C2−C4）−アルキニル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシまたは（C1−C4）−アルコキシを表し、
R6は、水素またはハロゲンを表す]
の化合物、ならびに、そのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、および、N−オキシドの溶媒和物および塩の溶媒和物を提供する。
【００１５】
本発明は、一般式（I）
【００１６】
【化３】
2015535271.tif 000005
【００１７】
[式中、
Aは、CH2、CD2またはCH（CH3）を表し、
R1は、（C4−C6）−アルキル、（C3−C7）−シクロアルキル、ピリジルまたはフェニルを表し、
ここで、（C4−C6）−アルキルは、フッ素により6回まで置換されてもよく、
ここで、（C3−C7）−シクロアルキルは、フッ素、トリフルオロメチルおよび（C1−C4）−アルキルからなる群から互いに無関係に選択される1個〜4個の置換基で置換されてもよく、
ここで、ピリジルは、フッ素、トリフルオロメチルおよび（C1−C4）−アルキルからなる群から互いに無関係に選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、
ここで、フェニルは、ハロゲン、シアノ、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（C1−C4）−アルキル、（C1−C4）−アルコキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から互いに無関係に選択される1個〜4個の置換基で置換されてもよく、
R2は、水素、（C1−C4）−アルキル、シクロプロピル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルを表し、
R3は、式
【００１８】
【化４】
2015535271.tif 000006
【００１９】
[式中、
＊は、カルボニル基との結合点を表し、
L1Aは、結合または（C1−C4）−アルカンジイルを表し、
ここで、（C1−C4）−アルカンジイルは、フッ素、トリフルオロメチル、（C1−C4）−アルキル、（C3−C7）−シクロアルキル、ヒドロキシおよび（C1−C4）−アルコキシからなる群から互いに無関係に選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、
L1Bは、結合または（C1−C4）−アルカンジイルを表し、
ここで、（C1−C4）−アルカンジイルは、フッ素、トリフルオロメチル、（C1−C4）−アルキル、（C3−C7）−シクロアルキル、ヒドロキシおよび（C1−C4）−アルコキシからなる群から互いに無関係に選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、
L1Cは、結合または（C1−C4）−アルカンジイルを表し、
ここで、（C1−C4）−アルカンジイルは、フッ素、トリフルオロメチル、（C1−C4）−アルキル、（C3−C7）−シクロアルキル、ヒドロキシおよび（C1−C4）−アルコキシからなる群から互いに無関係に選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、
R7は、水素、（C1−C6）−アルキル、（C2−C6）−アルケニル、（C2−C6）−アルキニル、（C3−C7）−シクロアルキル、5員環もしくは6員環ヘテロアリール、またはフェニルを表し、
ここで、（C1−C6）−アルキルは、フッ素、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、（C1−C4）−アルコキシ、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシ（ここで、当該フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシは、1個または2個のハロゲン置換基で置換されてもよい）からなる群から互いに無関係に選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、
ここで、（C3−C7）−シクロアルキルは、フッ素、トリフルオロメチル、（C1−C4）−アルキルおよび（C1−C4）−アルコキシからなる群から互いに無関係に選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、
ここで、フェニルおよび5員環または6員環ヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、（C1−C4）−アルキル、（C1−C4）−アルコキシおよび（C1−C4）−アルキルスルホニルからなる群から互いに無関係に選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、
R8は、水素または（C1−C4）−アルキルを表し、
または、
R7およびR8は、これらが結合している炭素原子と共に3員〜7員炭素環または4員〜7員複素環を形成し、
ここで、3員〜7員炭素環および4員〜7員複素環は、フッ素および（C1−C4）−アルキルからなる群から互いに無関係に選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、
R9は、水素または（C1−C6）−アルキルを表し、
R10は、水素または（C1−C4）−アルキルを表し、
R11は、水素または（C1−C4）−アルキルを表し、
R15は、水素または（C1−C4）−アルキルを表し、
R16は、水素または（C1−C4）−アルキルを表し、
mは、1、2または3を表し、
nは、0、1または2を表す]
の群を表し、
R4は、水素を表し、
R5は、水素、ハロゲン、シアノ、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（C1−C4）−アルキル、（C3−C7）−シクロアルキル、（C2−C4）−アルキニル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、（C1−C4）−アルコキシ、アミノ、4員環〜7員環ヘテロシクリル、または5員環もしくは6員環ヘテロアリールを表し、
R6は、水素またはハロゲンを表す]
の化合物、ならびに、そのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、および、N−オキシドの溶媒和物および塩の溶媒和物を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
本発明による化合物は、式（I）の化合物およびその塩、溶媒和物、および塩の溶媒和物、後述の式の式（I）に含まれる化合物、およびその塩、溶媒和物、および塩の溶媒和物、ならびに式（I）に含まれ、実施形態の例として後述する化合物およびその塩、溶媒和物、および塩の溶媒和物であり、ここで、式（I）に含まれ、後述する化合物は、まだ塩、溶媒和物、および塩の溶媒和物ではない。
【００２１】
本発明の文脈において、好ましい塩は、本発明による化合物の生理学的に許容される塩である。それ自体は医薬品の使用に適していないが、例えば、本発明による化合物の単離または精製に使用できる塩も含まれる。
【００２２】
本発明による化合物の生理学的に許容される塩には、鉱酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩が含まれる。
【００２３】
また、本発明による化合物の生理学的に許容される塩には、例として、かつ好ましくは、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウムおよびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウムおよびマグネシウム塩）およびアンモニアまたは1個から16個の炭素原子を有する有機アミン（例として、かつ好ましくは、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、N−メチルモルホリン、アルギニン、リシン、エチレンジアミンおよびN−メチルピペリジンなど。）由来のアンモニウム塩などの従来の塩基の塩も含まれる。
【００２４】
本発明の文脈における溶媒和物は、固体または液体状態で溶媒分子を伴う配位による錯体を形成する本発明による化合物の形態のものとして示している。水和物は溶媒和物の特定の形態であり、その中で水を伴って配位が起こる。水和物は、本発明の文脈において、好ましい溶媒和物である。
【００２５】
本発明による化合物は、その構造に応じてさまざまな立体異性体、すなわち配置異性体の形態で、または、場合により配座異性体（アトロプ異性体の場合を含むエナンチオマーおよび／またはジアステレオマー）としても存在することができる。したがって、本発明は、エナンチオマーおよびジアステレオマーならびにこれらの特定の混合物を含む。立体異性的に均一な組成物は、周知の方法でエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーのこのような混合物から単離することができて、このために好ましくはクロマトグラフィー方法、特にアキラルまたはキラル相のHPLCクロマトグラフィーが用いられる。
【００２６】
本発明による化合物が互変異性体で生じる可能性がある場合、本発明は、すべての互変異性体を含む。
【００２７】
本発明は、本発明による化合物のすべての適した同位体の変種も包含する。本発明による化合物の同位体の変種は、本明細書において、本発明による化合物内の少なくとも1つの原子が、同じ原子番号ではあるが、原子質量は通常または主として天然に存在する原子質量とは異なる別の原子と交換された化合物を意味すると理解される。本発明による化合物に取り込むことができる同位体の例は、2H（重水素）、3H（三重水素）、13C、14C、15N、17O、18O、32P、33P、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、129Iおよび131Iなどの、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素の同位体である。本発明による化合物の特定の同位体の変種、特に1つまたは複数の放射性同位体が取り込まれた変種は、例えば、体内における作用機序または活性のある化合物の分布を調査するのに有益である可能性があるが、その理由は、比較的容易に調製および検出することができるためであり、特に3Hまたは14C同位体で標識した化合物は、この目的に適している。さらに、同位体、例えば重水素の取り込みは、化合物のより大きな代謝安定性の結果、特定の治療上の利益、例えば、体内における半減期の延長、または必要とされる有効な用量の低減につながる可能性があり、したがって、本発明による化合物のこのような変更は、場合により、本発明の好ましい実施形態となることもできる。本発明による化合物の同位体の変種は、当業者に周知の方法、例えば、以下で説明する方法、および作業例において説明する方法により、その中で特定の試薬および／または出発化合物の対応する同位体の変更を利用することによって調製することができる。
【００２８】
さらに、本発明は、本発明による化合物のプロドラッグも含む。用語「プロドラッグ」は、本明細書において、それ自体が生物学的に活性または不活性であってもよいが、体内でのその滞留時間内に本発明による化合物に（例えば、代謝的または加水分解的に）変換される化合物を指す。
【００２９】
本発明の文脈において、置換基は、別段の指定がない限り、以下の意味を有する：
本発明の文脈におけるアルキルは、それぞれの場合において、記載した数の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル基を表す。例として、かつ好ましくは、以下に言及してもよい：メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、1−メチルプロピル、tert−ブチル、n−ペンチル、イソペンチル、1−エチルプロピル、1−メチルブチル、2−メチルブチル、3−メチルブチル、n−ヘキシル、1−メチルペンチル、2−メチルペンチル、3−メチルペンチル、4−メチルペンチル、3，3−ジメチルブチル、1−エチルブチル、2−エチルブチル。
【００３０】
本発明の文脈におけるシクロアルキルまたは炭素環は、それぞれの場合において記載した数の環炭素原子を有する単環式の飽和アルキル基を表す。例として、かつ好ましくは、以下に言及してもよい：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチル。
【００３１】
本発明の文脈におけるアルケニルは、2個から6個の炭素原子および1つまたは2つの二重結合を有する直鎖または分岐鎖アルケニル基を表す。2個から4個の炭素原子および1つの二重結合を有する直鎖または分岐鎖アルケニル基が好ましい。例として、かつ好ましくは、以下に言及してもよい：ビニル、アリル、イソプロペニルおよびn−ブタ−2−エン−1−イル。
【００３２】
本発明の文脈におけるアルキニルは、2個から4個の炭素原子および1つの三重結合を有する直鎖または分岐鎖アルキニル基を表す。例として、かつ好ましくは、以下に言及してもよい：エチニル、n−プロパ−1−イン−1−イル、n−プロパ−2−イン−1−イル、n−ブタ−2−イン−1−イルおよびn−ブタ−3−イン−1−イル。
【００３３】
本発明の文脈におけるアルカンジイルは、1個から4個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖の二価のアルキル基を表す。例として、かつ好ましくは、以下に言及してもよい：メチレン、1，2−エチレン、エタン−1，1−ジイル、1，3−プロピレン、プロパン−1，1−ジイル、プロパン−1，2−ジイル、プロパン−2，2−ジイル、1，4−ブチレン、ブタン−1，2−ジイル、ブタン−1，3−ジイルおよびブタン−2，3−ジイル。
【００３４】
本発明の文脈におけるアルコキシは、1個から4個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルコキシ基を表す。例として、かつ好ましくは、以下に言及してもよい：メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、1−メチルプロポキシ、n−ブトキシ、イソブトキシおよびtert−ブトキシ。
【００３５】
本発明の文脈におけるアルキルスルホニルは、1個から4個の炭素原子を有し、スルホニル基を介して結合した直鎖または分岐鎖アルキル基を表す。例として、かつ好ましくは、以下に言及してもよい：メチルスルホニル、エチルスルホニル、n−プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、n−ブチルスルホニルおよびtert−ブチルスルホニル。
【００３６】
本発明の文脈における4員〜7員複素環は、合計で4個〜7個の環原子を有し、N、O、S、SOおよびSO2からなる群からの1個または2個の環ヘテロ原子を含み、かつ環炭素原子、または適切な場合には環窒素原子を介して結合した単環式飽和複素環を表す。例として、以下に言及してもよい：アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、チオラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ヘキサヒドロアゼピニルおよびヘキサヒドロ−1，4−ジアゼピニル。アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニルおよびモルホリニルが好ましい。
【００３７】
本発明の文脈におけるヘテロアリールは、合計で5個または6個の環原子を有し、N、OおよびSからなる群からの3個までの同一または異なる環ヘテロ原子を含み、かつ環炭素原子、または適切な場合には環窒素原子を介して結合した単環式芳香族複素環（複素環式芳香族）を表す。例として、かつ好ましくは、以下に言及してもよい：フリル、ピロリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニルおよびトリアジニル。
【００３８】
本発明の文脈におけるハロゲンには、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が含まれる。塩素またはフッ素が好ましい。
【００３９】
R3またはR1を表してもよい群の式中、＊または＃の表示で印をつけた線の端点は、炭素原子またはCH2基を表すのではなく、それぞれの場合において示す原子との結合であり、かつR3およびR1それぞれが結合している結合の一部を形成する。
【００４０】
本発明による化合物内の基が置換される場合、基は、別段の指定がない限り、一置換または多置換されてもよい。本発明の文脈において、1回を超えて発生するすべての基は、互いに無関係に定義される。1個、2個または3個の同一または異なる置換基による置換が好ましい。
【００４１】
本発明の文脈において、用語「治療」または「を治療する」には、疾患、状態、障害、傷害および健康障害、このような状態および／またはこのような状態の症状の発生、経過または進行の阻害、遅延、抑止、寛解、減弱、制限、軽減、抑制、反転または治癒が含まれる。本明細書において、用語「治療法」は、用語「治療」と同義であると理解される。
【００４２】
本発明の文脈において、用語「予防（prevention）」、「予防法（prophylaxis）」または「予防措置（precaution）」は同義で用いられ、疾患、状態、障害、損傷または健康障害、このような状態および／またはこのような状態の症状の発生または進行に至ったり、罹患したり、患ったり、または有したりするリスクの回避または低減を指す。
【００４３】
疾患、状態、障害、損傷または健康障害の治療または予防は、部分的または完全に行ってもよい。
【００４４】
本発明の文脈において、式（I）
[式中、
Aは、CH2を表し、
R1は、（C4−C6）−シクロアルキルまたはフェニルを表し、
ここで、フェニルは、フッ素および塩素からなる群から選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、
R2は、メチル、エチルまたはトリフルオロメチルを表し、
R3は、式
【００４５】
【化５】
2015535271.tif 000007
【００４６】
[式中、
＊は、カルボニル基との結合点を表し、
L1Aは、結合または（C1−C4）−アルカンジイルを表し、
ここで、（C1−C4）−アルカンジイルは、フッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシおよび（C1−C4）−アルキルからなる群から互いに無関係に選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、
L1Bは、結合または（C1−C4）−アルカンジイルを表し、
ここで、（C1−C4）−アルカンジイルは、フッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシおよび（C1−C4）−アルキルからなる群から互いに無関係に選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、
R7は、水素、トリフルオロメチル、（C1−C6）−アルキル、5員環もしくは6員環ヘテロアリール、またはフェニルを表し、
ここで、（C1−C6）−アルキルは、フッ素、トリフルオロメチルおよびフェニル（ここで、当該フェニルは、フッ素および塩素からなる群から選択される1個または2個の置換基で置換されてもよい）からなる群から互いに無関係に選択される1個〜2個の置換基で置換されてもよく、
ここで、フェニルおよび5員環または6員環ヘテロアリールは、フッ素、塩素およびシアノからなる群から互いに無関係に選択される1個〜2個の置換基で置換されてもよく、
R8は、水素、メチルまたはエチルを表し、
R9は、水素、メチルまたはエチルを表し、
R10は、水素またはメチルを表し、
R11は、水素またはメチルを表し、
mは、1、2または3を表し、
nは、0、1または2を表す]
の群を表し、
R4は、水素を表し、
R5は、水素、フッ素、塩素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メチルまたはエチルを表し、
R6は、水素を表す]
の化合物、ならびに、そのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、および、N−オキシドの溶媒和物および塩の溶媒和物が好ましい。
【００４７】
本発明の文脈において、式（I）
[式中、
Aは、CH2を表し、
R1は、式
【００４８】
【化６】
2015535271.tif 000008
【００４９】
[式中、
＃は、Aとの結合点を表し、
R12、R13およびR14は、互いに無関係に水素、フッ素または塩素を表し、
ただし、基R12、R13、R14のうち少なくとも2つは水素とは異なる]
のフェニル基を表し、
R2は、メチルを表し、
R3は、式
【００５０】
【化７】
2015535271.tif 000009
【００５１】
[式中、
＊は、カルボニル基との結合点を表し、
L1Aは、結合または（C1−C4）−アルカンジイルを表し、
L1Bは、結合または（C1−C4）−アルカンジイルを表し、
R7は、水素、トリフルオロメチル、（C1−C6）−アルキルまたはフェニルを表し、
ここで、（C1−C6）−アルキルは、フッ素およびトリフルオロメチルからなる群から選択される1個〜2個の置換基で置換されてもよく、
ここで、フェニルは、フッ素および塩素からなる群から選択される1個〜2個の置換基で置換されてもよく、
R8は、水素またはメチルを表し、
R9は、水素、メチルまたはエチルを表す]
の群を表し、
R4は、水素を表し、
R5は、水素、フッ素、塩素またはメチルを表し、
R6は、水素を表す]
の化合物、ならびに、そのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、および、N−オキシドの溶媒和物および塩の溶媒和物が特に好ましい。
【００５２】
本発明の文脈において、式（I）
[式中、
Aは、CH2、CD2またはCH（CH3）を表し、
R1は、（C4−C6）−アルキル、（C3−C7）−シクロアルキル、ピリジルまたはフェニルを表し、
ここで、（C4−C6）−アルキルは、フッ素により6回まで置換されてもよく、
ここで、（C3−C7）−シクロアルキルは、フッ素、トリフルオロメチルおよび（C1−C4）−アルキルからなる群から互いに無関係に選択される1個〜4個の置換基で置換されてもよく、
ここで、ピリジルは、フッ素、トリフルオロメチルおよび（C1−C4）−アルキルからなる群から互いに無関係に選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、
ここで、フェニルは、ハロゲン、シアノ、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（C1−C4）−アルキル、（C1−C4）−アルコキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から互いに無関係に選択される1個〜4個の置換基で置換されてもよく、
R2は、水素、（C1−C4）−アルキル、シクロプロピル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルを表し、
R3は、式
【００５３】
【化８】
2015535271.tif 000010
【００５４】
[式中、
＊は、カルボニル基との結合点を表し、
L1Aは、結合または（C1−C4）−アルカンジイルを表し、
ここで、（C1−C4）−アルカンジイルは、フッ素、トリフルオロメチル、（C1−C4）−アルキル、（C3−C7）−シクロアルキル、ヒドロキシおよび（C1−C4）−アルコキシからなる群から互いに無関係に選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、
L1Bは、結合または（C1−C4）−アルカンジイルを表し、
ここで、（C1−C4）−アルカンジイルは、フッ素、トリフルオロメチル、（C1−C4）−アルキル、（C3−C7）−シクロアルキル、ヒドロキシおよび（C1−C4）−アルコキシからなる群から互いに無関係に選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、
L1Cは、結合または（C1−C4）−アルカンジイルを表し、
ここで、（C1−C4）−アルカンジイルは、フッ素、トリフルオロメチル、（C1−C4）−アルキル、（C3−C7）−シクロアルキル、ヒドロキシおよび（C1−C4）−アルコキシからなる群から互いに無関係に選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、
R7は、（C1−C6）−アルキルを表し、
ここで、（C1−C6）−アルキルは、フッ素、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から互いに無関係に選択される1個〜3個の置換基により置換され、
ここで、ベンジルオキシは、1個または2個のハロゲン置換基により置換され、
R8は、水素または（C1−C4）−アルキルを表し、
R9は、水素または（C1−C6）−アルキルを表し、
R10は、水素または（C1−C4）−アルキルを表し、
R11は、水素または（C1−C4）−アルキルを表し、
R15は、水素または（C1−C4）−アルキルを表し、
R16は、水素または（C1−C4）−アルキルを表し、
mは、1、2または3を表し、
nは、0、1または2を表す]
の群を表し、
R4は、水素を表し、
R5は、水素、ハロゲン、シアノ、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（C1−C4）−アルキル、（C3−C7）−シクロアルキル、（C2−C4）−アルキニル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、（C1−C4）−アルコキシ、アミノ、4員環〜7員環ヘテロシクリル、または5員環もしくは6員環ヘテロアリールを表し、
R6は、水素またはハロゲンを表す]
の化合物、ならびに、そのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、および、N−オキシドの溶媒和物および塩の溶媒和物が好ましい。
【００５５】
本発明の文脈において、式（I）
[式中、
Aは、CH2を表し、
R1は、（C4−C6）−シクロアルキルまたはフェニルを表し、
ここで、フェニルは、フッ素および塩素からなる群から選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、
R2は、メチル、エチルまたはトリフルオロメチルを表し、
R3は、式
【００５６】
【化９】
2015535271.tif 000011
【００５７】
[式中、
＊は、カルボニル基との結合点を表し、
L1Aは、結合または（C1−C4）−アルカンジイルを表し、
ここで、（C1−C4）−アルカンジイルは、フッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシおよび（C1−C4）−アルキルからなる群から互いに無関係に選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、
L1Bは、結合または（C1−C4）−アルカンジイルを表し、
ここで、（C1−C4）−アルカンジイルは、フッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシおよび（C1−C4）−アルキルからなる群から互いに無関係に選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、
R7は、（C1−C6）−アルキルを表し、
ここで、（C1−C6）−アルキルは、フッ素により5回まで置換され、
R8は、水素、メチルまたはエチルを表し、
R9は、水素、メチルまたはエチルを表す]
の群を表し、
R4は、水素を表し、
R5は、水素、フッ素、塩素、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メチルまたはエチルを表し、
R6は、水素を表す]
の化合物、ならびに、そのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、および、N−オキシドの溶媒和物および塩の溶媒和物が好ましい。
【００５８】
本発明の文脈において、式（I）
[式中、
Aは、CH2を表し、
R1は、式
【００５９】
【化１０】
2015535271.tif 000012
【００６０】
[式中、
＃は、Aとの結合点を表し、
R12、R13およびR14は、互いに無関係に水素、フッ素または塩素を表し、
ただし、基R12、R13、R14のうち少なくとも2つは水素とは異なる]
のフェニル基を表し、
R2は、メチルを表し、
R3は、式
【００６１】
【化１１】
2015535271.tif 000013
【００６２】
[式中、
＊は、カルボニル基との結合点を表し、
L1Aは、結合またはメタンジイルを表し、
L1Bは、結合またはメタンジイルを表し、
R7は、（C1−C6）−アルキルを表し、
ここで、（C1−C6）−アルキルは、フッ素により3回まで置換され、
R8は、水素またはメチルを表し、
R9は、水素、メチルまたはエチルを表す]
の群を表し、
R4は、水素を表し、
R5は、水素、塩素またはメチルを表し、
R6は、水素を表す]
の化合物、ならびに、そのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、および、N−オキシドの溶媒和物および塩の溶媒和物が特に好ましい。
【００６３】
本発明の文脈において、式（I）
[式中、
Aは、CH2、CD2またはCH（CH3）を表し、
R1は、（C4−C6）−アルキル、（C3−C7）−シクロアルキル、ピリジルまたはフェニルを表し、
ここで、（C4−C6）−アルキルは、フッ素により6回まで置換されてもよく、
ここで、（C3−C7）−シクロアルキルは、フッ素、トリフルオロメチルおよび（C1−C4）−アルキルからなる群から互いに無関係に選択される1個〜4個の置換基で置換されてもよく、
ここで、ピリジルは、フッ素、トリフルオロメチルおよび（C1−C4）−アルキルからなる群から互いに無関係に選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、
ここで、フェニルは、ハロゲン、シアノ、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（C1−C4）−アルキル、（C1−C4）−アルコキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から互いに無関係に選択される1個〜4個の置換基で置換されてもよく、
R2は、水素、（C1−C4）−アルキル、シクロプロピル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルを表し、
R3は、式
【００６４】
【化１２】
2015535271.tif 000014
【００６５】
[式中、
＊は、カルボニル基との結合点を表し、
L1Cは、結合または（C1−C4）−アルカンジイルを表し、
ここで、（C1−C4）−アルカンジイルは、フッ素、トリフルオロメチル、（C1−C4）−アルキル、（C3−C7）−シクロアルキル、ヒドロキシおよび（C1−C4）−アルコキシからなる群から互いに無関係に選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、
R9は、水素または（C1−C6）−アルキルを表し、
R15は、水素または（C1−C4）−アルキルを表し、
R16は、水素または（C1−C4）−アルキルを表す]
の群を表し、
R4は、水素を表し、
R5は、水素、ハロゲン、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（C1−C4）−アルキル、（C3−C7）−シクロアルキル、（C2−C4）−アルキニル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、（C1−C4）−アルコキシ、アミノ、4員環〜7員環ヘテロシクリル、または5員環もしくは6員環ヘテロアリールを表し、
R6は、水素またはハロゲンを表す]
の化合物、ならびに、そのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、および、N−オキシドの溶媒和物および塩の溶媒和物が好ましい。
【００６６】
本発明の文脈において、式（I）
[式中、
Aは、CH2を表し、
R1は、（C4−C6）−シクロアルキルまたはフェニルを表し、
ここで、フェニルは、フッ素および塩素からなる群から選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、
R2は、メチル、エチルまたはトリフルオロメチルを表し、
R3は、式
【００６７】
【化１３】
2015535271.tif 000015
【００６８】
[式中、
＊は、カルボニル基との結合点を表し、
L1Cは、結合を表し、
R9は、水素、メチルまたはエチルを表し、
R15は、水素を表し、
R16は、水素を表す]
の群を表し、
R4は、水素を表し、
R5は、水素、フッ素、塩素、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メチルまたはエチルを表し、
R6は、水素を表す]
の化合物、ならびに、そのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、および、N−オキシドの溶媒和物および塩の溶媒和物が好ましい。
【００６９】
本発明の文脈において、式（I）
[式中、
Aは、CH2を表し、
R1は、式
【００７０】
【化１４】
2015535271.tif 000016
【００７１】
[式中、
＃は、Aとの結合点を表し、
R12、R13およびR14は、互いに無関係に水素、フッ素または塩素を表し、
ただし、基R12、R13、R14のうち少なくとも2つは水素とは異なる]
のフェニル基を表し、
R2は、メチルを表し、
R3は、式
【００７２】
【化１５】
2015535271.tif 000017
【００７３】
[式中、
＊は、カルボニル基との結合点を表し、
L1Cは、結合を表し、
R9は、水素、メチルまたはエチルを表し、
R15は、水素を表し、
R16は、水素を表す]
の群を表し、
R4は、水素を表し、
R5は、水素、塩素またはメチルを表し、
R6は、水素を表す]
の化合物、ならびに、そのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、および、N−オキシドの溶媒和物および塩の溶媒和物が好ましい。
【００７４】
本発明の文脈において、式（I）
[式中、
Aは、CH2、CD2またはCH（CH3）を表し、
R1は、フェニルを表し、
ここで、フェニルは、メトキシまたはエトキシにより置換され、
ここで、フェニルは、ハロゲン、シアノ、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（C1−C4）−アルキル、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から互いに無関係に選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、
R2は、水素、（C1−C4）−アルキル、シクロプロピル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルを表し、
R3は、式
【００７５】
【化１６】
2015535271.tif 000018
【００７６】
[式中、
＊は、カルボニル基との結合点を表し、
L1Aは、結合または（C1−C4）−アルカンジイルを表し、
ここで、（C1−C4）−アルカンジイルは、フッ素、トリフルオロメチル、（C1−C4）−アルキル、（C3−C7）−シクロアルキル、ヒドロキシおよび（C1−C4）−アルコキシからなる群から互いに無関係に選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、
L1Bは、結合または（C1−C4）−アルカンジイルを表し、
ここで、（C1−C4）−アルカンジイルは、フッ素、トリフルオロメチル、（C1−C4）−アルキル、（C3−C7）−シクロアルキル、ヒドロキシおよび（C1−C4）−アルコキシからなる群から互いに無関係に選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、
L1Cは、結合または（C1−C4）−アルカンジイルを表し、
ここで、（C1−C4）−アルカンジイルは、フッ素、トリフルオロメチル、（C1−C4）−アルキル、（C3−C7）−シクロアルキル、ヒドロキシおよび（C1−C4）−アルコキシからなる群から互いに無関係に選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、
R7は、水素、（C1−C6）−アルキル、（C2−C6）−アルケニル、（C2−C6）−アルキニル、（C3−C7）−シクロアルキル、5員環もしくは6員環ヘテロアリール、またはフェニルを表し、
ここで、（C1−C6）−アルキルは、フッ素、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、（C1−C4）−アルコキシ、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシ（ここで、当該フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシは、1個または2個のハロゲン置換基で置換されてもよい）からなる群から互いに無関係に選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、
ここで、（C3−C7）−シクロアルキルは、フッ素、トリフルオロメチル、（C1−C4）−アルキルおよび（C1−C4）−アルコキシからなる群から互いに無関係に選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、
ここで、フェニルおよび5員環または6員環ヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、（C1−C4）−アルキル、（C1−C4）−アルコキシおよび（C1−C4）−アルキルスルホニルからなる群から互いに無関係に選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、
R8は、水素または（C1−C4）−アルキルを表し、
または、
R7およびR8は、これらが結合している炭素原子と共に3員〜7員炭素環または4員〜7員複素環を形成し、
ここで、3員〜7員炭素環および4員〜7員複素環は、フッ素および（C1−C4）−アルキルからなる群から互いに無関係に選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、
R9は、水素または（C1−C6）−アルキルを表し、
R10は、水素または（C1−C4）−アルキルを表し、
R11は、水素または（C1−C4）−アルキルを表し、
R15は、水素または（C1−C4）−アルキルを表し、
R16は、水素または（C1−C4）−アルキルを表し、
mは、1、2または3を表し、
nは、0、1または2を表す]
の群を表し、
R4は、水素を表し、
R5は、水素、ハロゲン、シアノ、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（C1−C4）−アルキル、（C3−C7）−シクロアルキル、（C2−C4）−アルキニル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、（C1−C4）−アルコキシ、アミノ、4員環〜7員環ヘテロシクリル、または5員環もしくは6員環ヘテロアリールを表し、
R6は、水素またはハロゲンを表す]
の化合物、ならびに、そのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、および、N−オキシドの溶媒和物および塩の溶媒和物が好ましい。
【００７７】
本発明の文脈において、式（I）
[式中、
Aは、CH2を表し、
R1は、フェニルを表し、
ここで、フェニルは、メトキシまたはエトキシにより置換され、
ここで、フェニルは、1個または2個のフッ素置換基または塩素置換基で置換されてもよく、
R2は、メチル、エチルまたはトリフルオロメチルを表し、
R3は、式
【００７８】
【化１７】
2015535271.tif 000019
【００７９】
[式中、
＊は、カルボニル基との結合点を表し、
L1Aは、結合または（C1−C4）−アルカンジイルを表し、
ここで、（C1−C4）−アルカンジイルは、フッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシおよび（C1−C4）−アルキルからなる群から互いに無関係に選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、
L1Bは、結合または（C1−C4）−アルカンジイルを表し、
ここで、（C1−C4）−アルカンジイルは、フッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシおよび（C1−C4）−アルキルからなる群から互いに無関係に選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、
L1Cは、結合を表し、
R7は、水素、トリフルオロメチル、（C1−C6）−アルキル、5員環もしくは6員環ヘテロアリール、またはフェニルを表し、
ここで、（C1−C6）−アルキルは、フッ素、トリフルオロメチルおよびフェニル（ここで、当該フェニルは、フッ素および塩素からなる群から選択される1個または2個の置換基で置換されてもよい）からなる群から互いに無関係に選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、
ここで、フェニルおよび5員環または6員環ヘテロアリールは、フッ素、塩素およびシアノからなる群から互いに無関係に選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、
R8は、水素、メチルまたはエチルを表し、
R9は、水素、メチルまたはエチルを表し、
R10は、水素またはメチルを表し、
R11は、水素またはメチルを表し、
R15は、水素を表し、
R16は、水素を表し、
mは、1を表し、
nは、1を表す]
の群を表し、
R4は、水素を表し、
R5は、水素、フッ素、塩素、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メチルまたはエチルを表し、
R6は、水素を表す]
の化合物、ならびに、そのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、および、N−オキシドの溶媒和物および塩の溶媒和物が好ましい。
【００８０】
本発明の文脈において、式（I）
[式中、
Aは、CH2を表し、
R1は、式
【００８１】
【化１８】
2015535271.tif 000020
【００８２】
[式中、
＃は、Aとの結合点を表し、
R14は、メトキシを表し、
R12は、水素またはフッ素を表し、
R13は、フッ素を表し、
ただし、基R12およびR13のうち少なくとも1つは水素とは異なる]
のフェニル基を表し、
R2は、メチルを表し、
R3は、式
【００８３】
【化１９】
2015535271.tif 000021
【００８４】
[式中、
＊は、カルボニル基との結合点を表し、
L1Aは、結合またはメタンジイルを表し、
L1Bは、結合またはメタンジイルを表し、
L1Cは、結合を表し、
R7は、水素、トリフルオロメチル、（C1−C6）−アルキルまたはフェニルを表し、
ここで、（C1−C6）−アルキルは、フッ素およびトリフルオロメチルからなる群から選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、
ここで、フェニルは、フッ素および塩素からなる群から選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、
R8は、水素またはメチルを表し、
R9は、水素、メチルまたはエチルを表し、
R10は、水素またはメチルを表し、
R11は、水素またはメチルを表し、
R15は、水素を表し、
R16は、水素を表し、
mは、1を表し、
nは、1を表す]
の群を表し、
R4は、水素を表し、
R5は、水素、塩素またはメチルを表し、
R6は、水素を表す]
の化合物、ならびに、そのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、および、N−オキシドの溶媒和物および塩の溶媒和物が好ましい。
【００８５】
本発明の文脈において、式（I）
[式中、
R1は、式
【００８６】
【化２０】
2015535271.tif 000022
【００８７】
[式中、
＃は、Aとの結合点を表し、
R12、R13およびR14は、互いに無関係に水素、フッ素または塩素を表す]
のフェニル基を表し、ただし、基R12、R13、R14のうち少なくとも2つは水素とは異なる]
の化合物、ならびに、そのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、および、N−オキシドの溶媒和物および塩の溶媒和物も好ましい。
【００８８】
本発明の文脈において、式（I）
[式中、
R1は、式
【００８９】
【化２１】
2015535271.tif 000023
【００９０】
[式中、
＃は、Aとの結合点を表し、
R14は、メトキシを表し、
R12は、水素またはフッ素を表し、
R13は、フッ素を表し、
ただし、基R12およびR13のうち少なくとも1つは水素とは異なる]
のフェニル基を表す]
の化合物も好ましい。
【００９１】
本発明の文脈において、式（I）
[式中、
R2は、メチルを表す]
の化合物、ならびに、そのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、および、N−オキシドの溶媒和物および塩の溶媒和物も好ましい。
【００９２】
本発明の文脈において、式（I）
[式中、
R3は、式
【００９３】
【化２２】
2015535271.tif 000024
【００９４】
[式中、
＊は、カルボニル基との結合点を表し、
L1Aは、結合を表し、
L1Bは、結合を表す]
の群を表す]
の化合物、ならびに、そのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、および、N−オキシドの溶媒和物および塩の溶媒和物も好ましい。
【００９５】
本発明の文脈において、式（I）
[式中、
R3は、式
【００９６】
【化２３】
2015535271.tif 000025
【００９７】
[式中、
＊は、カルボニル基との結合点を表し、
L1Cは、結合を表し、
R9は、水素、メチルまたはエチルを表し、
R15は、水素を表し、
R16は、水素を表す]
の群を表す]
の化合物も好ましい。
【００９８】
本発明の文脈において、式（I）
[式中、
R3は、式
【００９９】
【化２４】
2015535271.tif 000026
【０１００】
[式中、
＊は、カルボニル基との結合点を表し、
L1Aは、結合を表し、
L1Bは、（C1−C4）−アルカンジイルを表す]
の群を表す]
の化合物、ならびに、そのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、および、N−オキシドの溶媒和物および塩の溶媒和物も好ましい。
【０１０１】
本発明の文脈において、式（I）
[式中、
R3は、式
【０１０２】
【化２５】
2015535271.tif 000027
【０１０３】
[式中、
＊は、カルボニル基との結合点を表し、
L1Aは、（C1−C4）−アルカンジイルを表し、
L1Bは、（C1−C4）−アルカンジイルを表す]
の群を表す]
の化合物、ならびに、そのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、および、N−オキシドの溶媒和物および塩の溶媒和物も好ましい。
【０１０４】
本発明の文脈において、式（I）
[式中、
R3は、式
[式中、
R7は、（C1−C6）−アルキルを表し、
ここで、（C1−C6）−アルキルは、フッ素により3回まで置換され、
R8は、水素またはメチルを表す]
の群を表す]
の化合物も好ましい。
【０１０５】
本発明の文脈において、式（I）
[式中、
R3は、式
【０１０６】
【化２６】
2015535271.tif 000028
【０１０７】
[式中、
＊は、カルボニル基との結合点を表し、
R9は、メチル、エチルまたは水素を表す]
の群を表す]
の化合物、ならびに、そのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、および、N−オキシドの溶媒和物および塩の溶媒和物も好ましい。
【０１０８】
本発明の文脈において、式（I）
[式中、
R4は、水素を表し、
R6は、水素を表す]
の化合物、ならびに、そのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、および、N−オキシドの溶媒和物および塩の溶媒和物も好ましい。
【０１０９】
本発明の文脈において、式（I）
[式中、
R5は、水素、フッ素、塩素またはメチルを表す]
の化合物、ならびに、そのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、および、N−オキシドの溶媒和物および塩の溶媒和物も好ましい。
【０１１０】
基のそれぞれの組み合わせまたは好ましい組み合わせにおいて具体的に記載された基の定義は、基について記載された特定の組み合わせに関わらず、所望の通り、他の組み合わせの基の定義によっても置き換えられる。
【０１１１】
2つ以上の前述の好ましい範囲の組み合わせが特に好ましい。
【０１１２】
本発明は、さらに、
［A］式（II）
【０１１３】
【化２７】
2015535271.tif 000029
【０１１４】
[式中、A、R1、R2、R4、R5およびR6は、それぞれ、上述の意味を有し、
T1は、（C1−C4）−アルキルまたはベンジルを表す]
の化合物を、適した塩基または酸の存在下、不活性溶媒中で反応させて式（III）
【０１１５】
【化２８】
2015535271.tif 000030
【０１１６】
[式中、A、R1、R2、R4、R5およびR6は、それぞれ、上述の意味を有する]
のカルボン酸を生成し、これを、アミドカップリング条件下、不活性溶媒中で式（IV-A）または（IV-B）
【０１１７】
【化２９】
2015535271.tif 000031
【０１１８】
のアミンと引き続き反応させ、生じた式（V-A）または（V-B）
【０１１９】
【化３０】
2015535271.tif 000032
【０１２０】
[式中、A、n、R1、R2、R4、R5、R6、L1A、L1B、R7およびR8は、それぞれ、上述の意味を有し、
T2は、（C1−C6）−アルキルを表す]
の化合物を、場合により、適した塩基または酸の存在下、不活性溶媒中で反応させて式（VI-A）または（VI-B）
【０１２１】
【化３１】
2015535271.tif 000033
【０１２２】
のカルボン酸を生成する、
または
［B］式（III-B）
【０１２３】
【化３２】
2015535271.tif 000034
【０１２４】
[式中、R2、R4、R5およびR6は、それぞれ、上述の意味を有する]
の化合物を、アミドカップリング条件下、不活性溶媒中で式（IV-A）または（IV-B）のアミンと反応させて式（V-C）または（V-D）
【０１２５】
【化３３】
2015535271.tif 000035
【０１２６】
[式中、n、R2、R4、R5、R6、L1A、L1B、R7およびR8は、それぞれ、上述の意味を有し、
T2は、（C1−C6）−アルキルを表す]
の化合物を生成し、この化合物から、ベンジル基を当業者に周知の方法を用いて引き続き除去し、生じた化合物、式（VII-A）または（VII-B）
【０１２７】
【化３４】
2015535271.tif 000036
【０１２８】
[式中、n、R2、R4、R5、R6、L1A、L1B、R7およびR8は、それぞれ、上述の意味を有し、
T2は、（C1−C6）−アルキルを表す]
を、適した塩基の存在下、不活性溶媒中で式（VIII）
【０１２９】
【化３５】
2015535271.tif 000037
【０１３０】
[式中、AおよびR1は、上述の意味を有し、
X1は、適した脱離基、特に塩素、臭素、ヨウ素、メシラート、トリフラートまたはトシラートを表す]
の化合物と反応させ、そこから生じる化合物（V-A）または（V-B）
【０１３１】
【化３６】
2015535271.tif 000038
【０１３２】
[式中、A、R1、R2、R4、R5、R6、L1A、L1B、R7およびR8は、それぞれ、上述の意味を有し、
T2は、（C1−C6）−アルキルを表す]
を、場合により、適した塩基または酸の存在下、不活性溶媒中で反応させて式（VI-A）または（VI-B）
【０１３３】
【化３７】
2015535271.tif 000039
【０１３４】
のカルボン酸を生成し、生じた化合物式（I）を、場合により、適切な（i）溶媒および／または（ii）酸もしくは塩基を用いて、その溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物に変換することを特徴とする、本発明による式（I）の化合物を調製するための方法を提供する。
【０１３５】
式（V-A）、（V-B）、（V-C）、（V-D）、（VI-A）および（VI-B）の化合物は、本発明による式（I）の化合物の一部分をなす。
【０１３６】
記載される調製方法は、以下の合成スキーム（スキーム1）により例示的な方法で説明することができる：
【０１３７】
【化３８】
2015535271.tif 000040
【０１３８】
［a）：水酸化リチウム、THF／メタノール／H2O、室温；b）：TBTU、4−メチルモルホリン、DMF、室温；c）：水酸化リチウム、THF／H2O、室温］。
【０１３９】
式（IV）の化合物は、市販されているか、文献により知られているか、または文献により知られている方法と同様に調製することができる。
【０１４０】
方法の工程（III-A）＋（IV-A）→（V-A）および（III-A）＋（IV-B）→（V-B）のための不活性溶媒は、例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルもしくはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくは鉱油留分などの炭化水素、ジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、1，2−ジクロロエタン、トリクロロエチレンもしくはクロロベンゼンなどのハロゲン化炭化水素、またはアセトン、酢酸エチル、アセトニトリル、ピリジン、ジメチルスルホキシド、N，N−ジメチルホルムアミド、N，N−ジメチルアセトアミド、N，N’−ジメチルプロピレン尿素（DMPU）もしくはN−メチルピロリドン（NMP）などの他の溶媒である。また、挙げた溶媒の混合物を使用することもできる。ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、またはこれらの溶媒の混合物が好ましい。
【０１４１】
方法の工程（III-A）＋（IV-A）→（V-A）および（III-A）＋（IV-B）→（V-B）におけるアミド生成に適した縮合剤は、例えば、N，N’−ジエチル−、N，N’−ジプロピル−、N，N’−ジイソプロピル−、N，N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）もしくはN−（3−ジメチルアミノプロピル）−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩（EDC）などのカルボジイミド、N，N’−カルボニルジイミダゾール（CDI）などのホスゲン誘導体、2−エチル−5−フェニル−1，2−オキサゾリウム3−スルファートもしくは2−tert−ブチル−5−メチルイソキサゾリウム過塩素酸などの1，2−オキサゾリウム化合物、2−エトキシ−1−エトキシカルボニル−1，2−ジヒドロキノリンなどのアシルアミノ化合物、またはイソブチルクロロホルマート、プロパンホスホン酸無水物（T3P）、1−クロロ−N，N，2−トリメチルプロパ−1−エン−1−アミン、シアノホスホン酸ジエチル、ビス−（2−オキソ−3−オキサゾリジニル）ホスホリルクロリド、ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート、ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（PyBOP）、O−（ベンゾトリアゾール−1−イル）−N，N，N’，N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（TBTU）、O−（ベンゾトリアゾール−1−イル）−N，N，N’，N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（HBTU）、2−（2−オキソ−1−（2H）−ピリジル）−1，1，3，3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（TPTU）、O−（7−アザベンゾトリアゾール−1−イル）−N，N，N’，N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（HATU）もしくはO−（1H−6−クロロベンゾトリアゾール−1−イル）−1，1，3，3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（TCTU）であり、適切な場合には、さらに1−ヒドロキシベンゾトリアゾール（HOBt）またはN−ヒドロキシスクシンイミド（HOSu）などの助剤との組み合わせ、また、塩基としてのアルカリ金属炭酸塩、例えば、炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウムもしくは重炭酸ナトリウムもしくは重炭酸カリウム、またはトリアルキルアミンなどの有機塩基、例えば、トリエチルアミン、N−メチルモルホリン、N−メチルピペリジンもしくはN，N−ジイソプロピルエチルアミンとも組み合わせる。N−メチルモルホリンと組み合わせたTBTU、N，N−ジイソプロピルエチルアミンまたは1−クロロ−N，N，2−トリメチルプロパ−1−エン−1−アミンと組み合わせたHATUの使用が好ましい。
【０１４２】
縮合（III-A）＋（IV-A）→（V-A）および（III-A）＋（IV-B）→（V-B）は、概して、-20℃〜+100℃、好ましくは0℃〜+60℃の温度範囲で行う。反応は、大気圧、加圧または減圧（例えば、0.5〜5バール）で実施することができる。概して、反応は大気圧で行う。
【０１４３】
あるいは、式（III-A）のカルボン酸を、初めに、対応するカルボニル塩化物に変換することもできて、次いで、これを直接または別々の反応において式（IV-A）または（V-B）のアミンと反応させ、本発明による化合物を得ることができる。カルボン酸からのカルボニル塩化物の生成は、当業者に周知の方法により、例えば、適した塩基の存在下、例えば、ピリジンの存在下で、塩化チオニル、塩化スルフリルまたは塩化オキサリルを用いた処理により、また、場合により、ジメチルホルムアミドを添加して、場合により、適した不活性溶媒中で行う。
【０１４４】
式（II）の化合物のエステル基T1の加水分解は、通例の方法により、エステルを不活性溶媒中で酸または塩基を用いて処理することにより行い、ここで、後者の場合、初めに生成する塩は、酸を用いて処理することにより、遊離カルボン酸に変換される。tert−ブチルエステルの場合、エステルの開裂は、好ましくは酸を用いて行う。ベンジルエステルの場合、エステルの開裂は、好ましくは活性炭上のパラジウムまたはラネーニッケルを用いて水素化分解的に行う。
【０１４５】
この反応に適した不活性溶媒は、水またはエステルの開裂において通例となっている有機溶媒である。これらには、好ましくは、メタノール、エタノール、n−プロパノール、イソプロパノール、n−ブタノールもしくはtert−ブタノールなどのアルコール、またはジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、2−メチルテトラヒドロフラン、ジオキサンもしくはグリコールジメチルエーテルなどのエーテル、またはアセトン、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミドもしくはジメチルスルホキシドなどの他の溶媒が含まれる。また、挙げた溶媒の混合物を使用することもできる。エステルの塩基性加水分解の場合、水とジオキサン、テトラヒドロフラン、メタノールおよび／またはエタノールとの混合物の使用が好ましい。
【０１４６】
エステル加水分解に適した塩基は、通例の無機塩基である。これらには、好ましくは、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の水酸化物、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウムもしくは水酸化バリウム、またはアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の炭酸塩（炭酸ナトリウム、炭酸カリウムもしくは炭酸カルシウムなど）が含まれる。特に、水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウムが好ましい。
【０１４７】
エステルの開裂に適した酸は、一般に、硫酸、塩化水素／塩酸、臭化水素／臭化水素酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸もしくはトリフルオロメタンスルホン酸、またはこれらの混合物であり、適切な場合には水の添加を伴う。tert−ブチルエステルの場合は、塩化水素またはトリフルオロ酢酸が、また、メチルエステルの場合は、塩酸が好ましい。
【０１４８】
エステルの開裂は、概して、0℃〜+100℃、好ましくは+0℃〜+50℃の温度範囲で行う。
【０１４９】
述べた反応は、大気圧、加圧または減圧（例えば、0.5〜5バール）で行うことができる。概して、反応は、それぞれの場合において大気圧で行う。
【０１５０】
方法の工程（VII-A）＋（VIII）→（V-A）および（VII-B）＋（VIII）→（V-B）のための不活性溶媒は、例えば、ジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、トリクロロエチレンもしくはクロロベンゼンなどのハロゲン化炭化水素、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルもしくはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくは鉱油留分などの炭化水素、またはアセトン、メチルエチルケトン、酢酸エチル、アセトニトリル、N，N−ジメチルホルムアミド、N，N−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、N，N’−ジメチルプロピレン尿素（DMPU）、N−メチルピロリドン（NMP）もしくはピリジンなどの他の溶媒である。また、挙げた溶媒の混合物を使用することもできる。ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドの使用が好ましい。
【０１５１】
方法の工程（VII-A）＋（VIII）→（V-A）および（VII-B）＋（VIII）→（V-B）に適した塩基は、通例の無機塩基または有機塩基である。これらには、好ましくは、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム）、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩（炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウムもしくは炭酸セシウムなどが含まれる。適切な場合には、アルカリ金属ヨウ化物、例えば、ヨウ化ナトリウムもしくはヨウ化カリウムの添加を伴う。）、アルカリアルコキシド（ナトリウムメトキシドもしくはカリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドもしくはカリウムエトキシドまたはナトリウムtert−ブトキシドもしくはカリウムtert−ブトキシドなど）、アルカリ金属水素化物（水素化ナトリウムもしくは水素化カリウムなど）、アミド（ナトリウムアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドもしくはカリウムビス（トリメチルシリル）アミドまたはリチウムジイソプロピルアミドなど）、または有機アミン（トリエチルアミン、N−メチルモルホリン、N−メチルピペリジン、N，N−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、4−（N，N−ジメチルアミノ）ピリジン（DMAP）、1，5−ジアザビシクロ［4．3．0］ノナ−5−エン（DBN）、1，8−ジアザビシクロ［5．4．0］ウンデカ−7−エン（DBU）もしくは1，4−ジアザビシクロ［2．2．2］オクタン（DABCO（登録商標））など。）が含まれる。炭酸カリウム、炭酸セシウムまたはナトリウムメトキシドの使用が好ましい。
【０１５２】
反応は、概して、0℃〜+120℃、好ましくは+20℃〜+80℃の温度範囲で、適切な場合には、マイクロ波中で行う。反応は、大気圧、加圧または減圧（例えば、0.5〜5バール）で行うことができる。
【０１５３】
上述の方法の工程において、存在するいかなる官能基（特に、アミノ基、ヒドロキシル基およびカルボキシル基など）も、目的にかなう場合または必要な場合は、保護された形態で存在してもよい。この場合、このような保護基の導入および除去は、通例の方法により行う［例えば、T.W.Greene and P.G.M.Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999；M.Bodanszky and A.Bodanszky, The Practice of Peptide Synthesis, Springer-Verlag, Berlin, 1984を参照］。複数の保護基が存在する場合、それらの除去は、適切な場合、ワンポット反応で同時に行っても、あるいは別々の反応ステップで行ってもよい。
【０１５４】
アミノ保護基としての使用に好ましいのは、tert−ブトキシカルボニル（Boc）またはベンジルオキシカルボニル（Z）である。ヒドロキシルまたはカルボキシル官能基の保護基としては、tert−ブチルまたはベンジルの使用が好ましい。これらの保護基の除去は、通例の方法、好ましくは、塩化水素、臭化水素またはトリフルオロ酢酸などの強酸を用いた反応により、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジクロロメタンまたは酢酸などの不活性溶媒中で行う。適切な場合には、除去は、どのような不活性溶媒も追加せずに行うこともできる。保護基がベンジルおよびベンジルオキシカルボニルの場合、これらは、パラジウム触媒の存在下で水素化分解により除去することもできる。適切な場合は、述べた保護基の除去は、ワンポット反応で同時に実施することも、別々の反応ステップで実施することもできる。
【０１５５】
この場合、反応ステップ（V-A）→（VII-A）、（V-B）→（VII-B）におけるベンジル基の除去は、保護基の化学から知ることができる通例の方法により、好ましくは、活性炭上のパラジウムなどのパラジウム触媒の存在下、不活性溶媒（例えば、エタノールまたは酢酸エチル）中で水素化分解により行う［例えば、T.W.Greene and P.G.M.Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999も参照］。
【０１５６】
式（II）の化合物は、文献により知られているか、または、式（IX）
【０１５７】
【化３９】
2015535271.tif 000041
【０１５８】
[式中、R4、R5およびR6は、上述の意味を有する]
の化合物を、適した塩基の存在下、不活性溶媒中で式（VIII）
【０１５９】
【化４０】
2015535271.tif 000042
【０１６０】
[式中、AおよびR1は、上述の意味を有し、X1は、適した脱離基、特に塩素、臭素、ヨウ素、メシラート、トリフラートまたはトシラートである]
の化合物と反応させることによって、式（X）
【０１６１】
【化４１】
2015535271.tif 000043
【０１６２】
[式中、A、R1、R4、R5およびR6は、それぞれ、上述の意味を有する]
の化合物を得て、次いで、これを、不活性溶媒中で式（XI）
【０１６３】
【化４２】
2015535271.tif 000044
【０１６４】
[式中、R2およびT1は、それぞれ、上述の意味を有する]
の化合物と反応させて、調製することができる。
【０１６５】
説明した方法を、以下のスキーム（スキーム2）により例示的な方法で示す：
【０１６６】
【化４３】
2015535271.tif 000045
【０１６７】
［a）：i）NaOMe、MeOH、室温；ii）DMSO、室温；b）：EtOH、モレキュラーシーブ、還流］。
【０１６８】
イミダゾ［1，2−a］ピリジン骨格を得る閉環（IX）＋（XI）→（II）のための不活性溶媒は、通例の有機溶媒である。これらには、好ましくは、メタノール、エタノール、n−プロパノール、イソプロパノール、n−ブタノール、n−ペンタノールもしくはtert−ブタノールなどのアルコール、またはジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、2−メチルテトラヒドロフラン、ジオキサンもしくはグリコールジメチルエーテルなどのエーテル、またはアセトン、ジクロロメタン、1，2−ジクロロエタン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミドもしくはジメチルスルホキシドなどの他の溶媒が含まれる。また、挙げた溶媒の混合物を使用することもできる。エタノールの使用が好ましい。
【０１６９】
閉環は、通常、+50℃〜+150℃、好ましくは+50℃〜+100℃の温度範囲で、適切な場合には、電子レンジ中で行う。
【０１７０】
閉環（IX）＋（X）→（III）は、場合により、脱水剤の存在下、例えば、モレキュラーシーブ（孔径4Å）の存在下で、または、水分離器を用いて行う。反応（IX）＋（X）→（II）は、式（IX）の試薬を過剰に用いて、例えば、1〜20当量の試薬（IX）を用いて行い、適切な場合には、塩基（重炭酸ナトリウムなど）を添加するが、ここで、この試薬の添加は、1回または数回に分けて行うことができる。
【０１７１】
スキーム2に示した、化合物（VII-A）または（IX）と、式（VIII）の化合物との反応によるR1の導入の代わりに、スキーム3に示す通り、これらの中間体を、光延反応の条件下で式（XII）のアルコールと反応させることも可能である。
【０１７２】
【化４４】
2015535271.tif 000046
【０１７３】
フェノールとアルコールのこのような光延縮合に典型的な反応条件は、関連文献、例えば、Hughes, D.L.Org.React.1992, 42, 335；Dembinski, R.Eur.J.Org.Chem.2004, 2763に記載されている。概して、化合物は、活性化剤（例えば、ジエチルアゾジカルボキシレート（DEAD）またはジイソプロピルアゾジカルボキシレート（DIAD））、およびホスフィン試薬（例えば、トリフェニルホスフィンまたはトリブチルホスフィン）と、不活性溶媒（例えば、THF、ジクロロメタン、トルエンまたはDMF）中で、0℃から使用溶媒の沸点の間の温度で反応させる。
【０１７４】
さらに、本発明による化合物は、場合により、上述の方法により得られる式（I）の化合物から開始して、個々の置換基の官能基、特にR3の下に列記したものを変換することにより調製することもできる。これらの変換は、当業者に周知の通例の方法によって行い、例えば、求核置換および求電子置換、酸化、還元、水素化、遷移金属触媒カップリング反応、脱離、アルキル化、アミノ化、エステル化、エステル開裂、エーテル化、エーテル開裂、カルボキサミドの生成などの反応が含まれ、また、一時的な保護基の導入および除去も含まれる。
【０１７５】
本発明による化合物は、有用な薬理特性を有し、かつヒトおよび動物における疾患の予防および治療のために用いることができる。本発明による化合物は、さらなる治療の代替を切り開き、したがって、薬学を豊かにする。
【０１７６】
本発明による化合物は、血管を弛緩させ、血小板凝集を抑制し、また、血圧を低下させ、冠血流を増加させる。これらの効果は、可溶性グアニル酸シクラーゼの直接刺激および細胞内cGMPの増加によるものである。さらに、本発明による化合物は、cGMPレベルを高める物質、例えば、EDRF（内皮由来弛緩因子）、NOドナー、プロトポルフィリンIX、アラキドン酸またはフェニルヒドラジン誘導体の作用を増強する。
【０１７７】
本発明による化合物は、循環器性、肺性、血栓塞栓性および線維性の疾患の治療および／または予防に適している。
【０１７８】
したがって、本発明による化合物は、循環器疾患、例えば、高血圧（高血圧症）、抵抗性高血圧症、急性および慢性心不全、冠動脈性心疾患、安定および不安定狭心症、末梢および心臓血管疾患、不整脈、心房および心室調律の異常、および伝導障害、例えば、I度〜III度の房室ブロック（AVB I〜III）、上室性頻脈性不整脈、心房細動、心房粗動、心室細動、心室粗動、心室性頻脈性不整脈、トルサード・ド・ポアンツ頻拍、心房性および心室性期外収縮、AV接合部期外収縮、洞不全症候群、失神、AV結節性リエントリー性頻拍、ウォルフ・パーキンソン・ホワイト症候群、急性冠症候群（ACS）、自己免疫性心疾患（心外膜炎、心内膜炎、弁膜炎、大動脈炎、心筋症）、心原性ショック、敗血症性ショックおよびアナフィラキシーショックなどのショック、動脈瘤、ボクサー心筋症（心室期外収縮（PVC））の治療および／または予防のための医薬品、心筋虚血、心筋梗塞、脳卒中、心肥大、一過性脳虚血発作、妊娠高血圧腎症、炎症性心血管疾患、冠状動脈および末梢血管の攣縮などの血栓塞栓性疾患および虚血、浮腫、例えば、肺水腫、脳浮腫、腎性浮腫または心不全による浮腫の発生、末梢灌流障害、再灌流傷害、動脈および静脈血栓、ミクロアルブミン尿、心筋不全、内皮機能障害の治療および／または予防のための医薬品、血栓溶解療法、経皮的血管形成術（PTA）、経皮的冠動脈形成術（PTCA）、心臓移植およびパイパス手術後などの再狭窄、および微小および大血管障害（血管炎）、フィブリノゲンおよび低密度LDLのレベル上昇およびプラスミノーゲンアクチベーターインヒビター1（PAI-1）の濃度上昇を予防するための医薬品、ならびに勃起不全および女性性機能不全の治療および／または予防のための医薬品において使用することができる。
【０１７９】
本発明の意味において、用語「心不全」は、心不全の急性および慢性徴候の両方、ならびに急性非代償性心不全、右室不全、左室不全、両室不全、虚血性心筋症、拡張型心筋症、肥大型心筋症、特発性心筋症、先天性心疾患、弁膜疾患を伴う心不全、僧帽弁狭窄症、僧帽弁閉鎖不全症、大動脈弁狭窄症、大動脈弁閉鎖不全症、三尖弁狭窄症、三尖弁閉鎖不全症、肺動脈弁狭窄症、肺動脈弁閉鎖不全症、連合弁膜症、心筋の炎症（心筋炎）、慢性心筋炎、急性心筋炎、ウイルス性心筋炎、糖尿病性心不全、アルコール性心筋症、貯留性心筋症、拡張期心不全、さらに収縮期心不全および現存する慢性心不全の急性期（心不全悪化）など、疾患のより具体的な形態または関連形態を含む。
【０１８０】
さらに、本発明による化合物は、動脈硬化症、脂質代謝の障害、低リポ蛋白血症、異脂肪血症、高トリグリセリド血症、高脂血症、高コレステロール血症、無ベータリポ蛋白血症、シトステロール血症、黄色腫症、タンジール病、脂肪症、肥満症および複合型高脂血症ならびにメタボリックシンドロームの治療および／または予防のためにも使用することができる。
【０１８１】
さらに、本発明による化合物は、一次性および二次性レイノー現象、微小循環障害、跛行、末梢性および自律神経性ニューロパチー、糖尿病性細小血管症、糖尿病性網膜症、糖尿病性肢潰瘍、壊疽、クレスト症候群、紅斑性疾患、爪真菌症、リウマチ性疾患の治療および／または予防、ならびに創傷治癒促進のために使用することができる。
【０１８２】
さらに、本発明による化合物は、泌尿器科疾患、例えば、良性前立腺症候群（BPS）、良性前立腺肥大症（BPH）、良性前立腺腫大（BPE）、膀胱下尿道閉塞（BOO）、下部尿路症候群（猫泌尿器症候群（FUS）を含むLUTS）、神経性過活動膀胱（OAB）および（IC）を含む泌尿生殖系の疾患、尿失禁（UI）、例えば、混合性尿失禁、切迫性尿失禁、腹圧性尿失禁または溢流性尿失禁（MUI、UUI、SUI、OUI）、骨盤痛、男性および女性の泌尿生殖系の臓器の良性および悪性疾患の治療に適している。
【０１８３】
さらに、本発明による化合物は、腎疾患、特に急性および慢性腎機能不全、ならびに急性および慢性腎不全の治療および／または予防に適している。本発明の意味において、用語「腎機能不全」は、腎機能不全の急性および慢性徴候の両方、ならびに腎の低灌流、透析時低血圧、閉塞性尿路疾患、糸球体症、糸球体腎炎、急性糸球体腎炎、糸球体硬化症、尿細管間質障害などの基礎または関連腎疾患、原発性および先天性腎疾患、腎炎などの腎障害疾患、腎移植拒絶反応、免疫複合体性腎疾患などの免疫腎疾患、有毒物質により誘発される腎症、造影剤性腎症、糖尿病性および非糖尿病性腎症、腎盂腎炎、腎嚢胞、腎硬化症、高血圧性腎硬化症およびネフローゼ症候群を含み、これらは、例えば、クレアチニンおよび／または水排泄の異常低下、尿素、窒素、カリウムおよび／またはクレアチニンの血中濃度の異常上昇、腎酵素（例えば、グルタミルシンテターゼなど）の活性変化、尿浸透圧または尿量の変化、ミクロアルブミン尿の増加、マクロアルブミン尿、糸球体および細動脈の損傷、尿細管拡張、高リン血症および／または透析の必要により診断的に特徴づけることができる。また、本発明は、腎機能不全の続発症、例えば、肺水腫、心不全、尿毒症、貧血、電解質異常（例えば、高カリウム血症、低ナトリウム血症）ならびに骨および炭水化物代謝における異常の治療および／または予防のための本発明による化合物の使用も含む。
【０１８４】
さらに、本発明による化合物は、喘息様疾患、肺動脈性肺高血圧症（PAH）および左室疾患に関連する肺高血圧症を含む他の形態の肺高血圧症（PH）、HIV、鎌状赤血球貧血、血栓塞栓症（CTEPH）、サルコイドーシス、COPDまたは肺線維症、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、急性呼吸窮迫症候群（ARDS）、急性肺傷害（ALI）、α1−アンチトリプシン欠損症（AATD）、肺線維症、肺気腫症（例えば、喫煙による肺気腫症）ならびに嚢胞性線維症（CF）の治療および／または予防にも適している。
【０１８５】
また、本発明に記載の化合物は、NO／cGMP系の障害により特徴づけられる中枢神経系における疾患を抑制するための活性物質でもある。特に、これらは、軽度認知障害、加齢性学習障害および記憶障害、加齢性記憶喪失、血管性認知症、頭部外傷、脳卒中、脳卒中後認知症、外傷後頭部外傷、一般的な集中障害、学習障害および記憶障害を伴う小児の集中障害、アルツハイマー病、レビー小体病、ピック症候群を含む前頭葉変性を伴う認知症、パーキンソン病、進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核変性症を伴う認知症、筋萎縮性側索硬化症（ALS）、ハンチントン病、脱髄、多発性硬化症、視床変性症、クロイツフェルト・ヤコブ認知症、HIV認知症、認知症を伴う統合失調症またはコルサコフ精神病などの状況／疾患／症候群において特に発生するような認知障害後の知覚、集中能力、学習能力または記憶能力の改善に適している。これらは、また、不安、緊張およびうつ、CNS関連性機能低下、および睡眠障害などの中枢神経系の疾患の治療および／または予防、ならびに病理学的摂食障害、および嗜好品および依存性薬物の使用の抑制にも適している。
【０１８６】
さらに、本発明による化合物は、脳灌流の制御にも適しており、片頭痛の抑制に有効な薬剤である。これらは、また、脳卒中、脳虚血および頭部外傷などの脳梗塞（脳卒中）の予防および結果の制御にも適している。本発明による化合物は、疼痛状態および耳鳴の抑制のためにも使用することができる。
【０１８７】
さらに、本発明による化合物は抗炎症作用を有し、したがって、敗血症（SIRS）、多臓器不全（MODS、MOF）、腎臓の炎症性疾患、慢性小腸炎症（IBD、クローン病、UC）、膵炎、腹膜炎、リウマチ疾患、炎症性皮膚疾患および炎症性眼疾患の治療および／または予防のための抗炎症剤として使用することができる。
【０１８８】
さらに、本発明による化合物は、自己免疫疾患の治療および／または予防のためにも使用することができる。
【０１８９】
さらに、本発明による化合物は、内臓、例えば、肺、心臓、腎臓、骨髄、特に肝臓の線維性疾患および皮膚線維症および眼の線維性疾患の治療および／または予防に適している。本発明の意味において、用語「線維性疾患」は、特に以下の用語を含む：肝線維症、肝硬変症、肺線維症、心内膜心筋線維症、腎症、糸球体腎炎、間質性腎線維症、糖尿病の結果としての線維化病変、骨髄線維症および類似の線維性疾患、強皮症、モルフェア、ケロイド、肥厚性瘢痕（外科手術を含む。）、母斑、糖尿病性網膜症、増殖性硝子体網膜症および結合組織病（例えば、サルコイドーシス）。
【０１９０】
さらに、本発明による化合物は、術後瘢痕、例えば、緑内障手術の結果の術後瘢痕の抑制に適している。
【０１９１】
また、本発明による化合物は、老化および角質化した皮膚に美容的に使用することもできる。
【０１９２】
さらに、本発明による化合物は、肝炎、新生物、骨粗鬆症、緑内障および胃不全麻痺の治療および／または予防に適している。
【０１９３】
さらに、本発明は、疾患、特に上述の疾患の治療および／または予防のための本発明による化合物の使用に関する。
【０１９４】
さらに、本発明は、心不全、狭心症、高血圧症、肺高血圧症、虚血、血管疾患、腎機能不全、血栓塞栓性疾患、線維性疾患および動脈硬化症の治療および／または予防のための本発明による化合物の使用に関する。
【０１９５】
さらに、本発明は、心不全、狭心症、高血圧症、肺高血圧症、虚血、血管疾患、腎機能不全、血栓塞栓性疾患、線維性疾患および動脈硬化症の治療および／または予防法のための方法における使用のための本発明による化合物に関する。
【０１９６】
さらに、本発明は、疾患、特に上述の疾患の治療および／または予防法のための医薬品を製造するための本発明による化合物の使用に関する。
【０１９７】
さらに、本発明は、心不全、狭心症、高血圧症、肺高血圧症、虚血、血管疾患、腎機能不全、血栓塞栓性疾患、線維性疾患および動脈硬化症の治療および／または予防法のための医薬品を製造するための本発明による化合物の使用に関する。
【０１９８】
さらに、本発明は、有効量の少なくとも1つの本発明による化合物を用いた、疾患、特に上述の疾患の治療および／または予防法のための方法に関する。
【０１９９】
さらに、本発明は、有効量の少なくとも1つの本発明による化合物を用いた、心不全、狭心症、高血圧症、肺高血圧症、虚血、血管疾患、腎機能不全、血栓塞栓性疾患、線維性疾患および動脈硬化症の治療および／または予防法のための方法に関する。
【０２００】
本発明による化合物は、単独で、または必要であれば他の活性物質と組み合わせて使用することができる。さらに、本発明は、少なくとも1つの本発明による化合物および1つまたは複数の別の活性物質、特に、上述の疾患の治療および／または予防法のためのものを含む医薬品に関する。適した組み合わせ活性物質として、例えば、好ましくは、以下に言及してもよい：
有機硝酸塩およびNOドナー、例えば、ニトロプルシドナトリウム、ニトログリセリン、一硝酸イソソルビド、硝酸イソソルビド、モルシドミンまたはSIN-1および吸入NO；
環状グアノシン一リン酸（cGMP）の分解を阻害する化合物、例えば、ホスホジエステラーゼ（PDE）1、2および／または5の阻害剤、特にシルデナフィル、バルデナフィルおよびタダラフィルなどのPDE-5阻害剤；
抗血栓剤、例えば、好ましくは、血小板凝集阻害剤、抗凝固剤または線維素溶解促進性物質の群からのもの；
血圧を低下させるための活性物質、例えば、好ましくは、カルシウム拮抗薬、アンジオテンシンAII拮抗薬、ACE阻害薬、エンドセリン拮抗薬、レニン阻害薬、α遮断薬、β遮断薬、鉱質コルチコイド受容体遮断薬および利尿薬の群からのもの；および／または
脂肪代謝を変える活性物質、例えば、好ましくは、甲状腺受容体アゴニスト、例えば、好ましくは、HMG−CoA−レダクターゼまたはスクアレン合成阻害剤などのコレステロール合成阻害剤、ACAT阻害剤、CETP阻害剤、MTP阻害剤、PPAR−α、PPAR−γおよび／またはPPAR−δアゴニスト、コレステロール吸収阻害剤、リパーゼ阻害剤、高分子胆汁酸吸着剤、胆汁酸再吸収阻害剤およびリポタンパク質（a）拮抗薬の群からのもの。
【０２０１】
抗血栓剤は、好ましくは、血小板凝集阻害剤、抗凝固剤または線維素溶解促進性物質の群からの化合物と理解されるべきである。
【０２０２】
本発明の好ましい実施形態において、本発明による化合物は、血小板凝集阻害剤、例えば、好ましくは、アスピリン、クロピドグレル、チクロピジンまたはジピリダモールと組み合わせて投与される。
【０２０３】
本発明の好ましい実施形態において、本発明による化合物は、トロンビン阻害薬、例えば、好ましくは、キシメラガトラン、ダビガトラン、メラガトラン、ビバリルジンまたはクレキサンと組み合わせて投与される。
【０２０４】
本発明の好ましい実施形態において、本発明による化合物は、GPIIb／IIIa拮抗薬、例えば、好ましくは、チロフィバンまたはアブシキシマブと組み合わせて投与される。
【０２０５】
本発明の好ましい実施形態において、本発明による化合物は、第Xa因子阻害薬、例えば、好ましくは、リバーロキサバン（BAY 59-7939）、DU-176b、アピキサバン、オタミキサバン、フィデキサバン、ラザキサバン、フォンダパリナックス、イドラパリナックス、PMD-3112、YM-150、KFA-1982、EMD-503982、MCM-17、MLN-1021、DX 9065a、DPC 906、JTV 803、SSR-126512またはSSR-128428と組み合わせて投与される。
【０２０６】
本発明の好ましい実施形態において、本発明による化合物は、ヘパリンまたは低分子量（LMW）ヘパリン誘導体と組み合わせて投与される。
【０２０７】
本発明の好ましい実施形態において、本発明による化合物は、ビタミンK拮抗薬、例えば、好ましくは、クマリンと組み合わせて投与される。
【０２０８】
血圧を低下させるための薬剤は、好ましくは、カルシウム拮抗薬、アンジオテンシンAII拮抗薬、ACE阻害薬、エンドセリン拮抗薬、レニン阻害薬、α遮断薬、β遮断薬、鉱質コルチコイド受容体遮断薬および利尿薬の群からの化合物と理解されるべきである。
【０２０９】
本発明の好ましい実施形態において、本発明による化合物は、カルシウム拮抗薬、例えば、好ましくは、ニフェジピン、アムロジピン、ベラパミルまたはジルチアゼムと組み合わせて投与される。
【０２１０】
本発明の好ましい実施形態において、本発明による化合物は、α1受容体遮断薬、例えば、好ましくは、プラゾシンと組み合わせて投与される。
【０２１１】
本発明の好ましい実施形態において、本発明による化合物は、β遮断薬、例えば、好ましくは、プロプラノロール、アテノロール、チモロール、ピンドロール、アルプレノロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ブプラノロール、メチプラノロール、ナドロール、メピンドロール、カラゾロール、ソタロール、メトプロロール、ベタキソロール、セリプロロール、ビソプロロール、カルテオロール、エスモロール、ラベタロール、カルベジロール、アダプロロール、ランジオロール、ネビボロール、エパノロールまたはブシンドロールと組み合わせて投与される。
【０２１２】
本発明の好ましい実施形態において、本発明による化合物は、アンジオテンシンAII拮抗薬、例えば、好ましくは、ロサルタン、カンデサルタン、バルサルタン、テルミサルタンまたはエンブルサルタン（embursatan）と組み合わせて投与される。
【０２１３】
本発明の好ましい実施形態において、本発明による化合物は、ACE阻害剤、例えば、好ましくは、エナラプリル、カプトプリル、リシノプリル、ラミプリル、デラプリル、ホシノプリル、キノプリル（quinopril）、ペリンドプリルまたはトランドプリル（trandopril）と組み合わせて投与される。
【０２１４】
本発明の好ましい実施形態において、本発明による化合物は、エンドセリン拮抗薬、例えば、好ましくは、ボセンタン、ダルセンタン、アンブリセンタンまたはシタクスセンタンと組み合わせて投与される。
【０２１５】
本発明の好ましい実施形態において、本発明による化合物は、レニン阻害薬、例えば、好ましくは、アリスキレン、SPP-600またはSPP-800と組み合わせて投与される。
【０２１６】
本発明の好ましい実施形態において、本発明による化合物は、鉱質コルチコイド受容体拮抗薬、例えば、好ましくは、スピロノラクトンまたはエプレレノンと組み合わせて投与される。
【０２１７】
本発明の好ましい実施形態において、本発明による化合物は、ループ利尿薬、例えば、フロセミド、トラセミド、ブメタニドおよびピレタニドと、カリウム保持性利尿薬、例えば、アミロリドおよびトリアムテレンと、アルドステロン拮抗薬、例えば、スピロノラクトン、カンレノ酸カリウムおよびエプレレノンと、ならびにサイアザイド利尿薬、例えば、ヒドロクロロチアジド、クロルタリドン、キシパミドおよびインダパミドと組み合わせて投与される。
【０２１８】
脂肪代謝を変える薬剤は、好ましくは、CETP阻害剤、甲状腺受容体アゴニスト、HMG−CoA−還元酵素またはスクアレン合成阻害剤などのコレステロール合成阻害剤、ACAT阻害剤、MTP阻害剤、PPAR−α、PPAR−γおよび／またはPPAR−δアゴニスト、コレステロール吸収阻害剤、高分子胆汁酸吸着剤、胆汁酸再吸収阻害剤、リパーゼ阻害剤ならびにリポタンパク質（a）拮抗薬の群からの化合物と理解されるべきである。
【０２１９】
本発明の好ましい実施形態において、本発明による化合物は、CETP阻害剤、例えば、好ましくは、ダルセトラピブ、BAY 60-5521、アナセトラピブまたはCETPワクチン（CETi-1）と組み合わせて投与される。
【０２２０】
本発明の好ましい実施形態において、本発明による化合物は、甲状腺受容体アゴニスト、例えば、好ましくは、D−チロキシン、3，5，3’−トリヨードチロニン（T3）、CGS 23425またはアキシチロム（axitirome）（CGS 26214）と組み合わせて投与される。
【０２２１】
本発明の好ましい実施形態において、本発明による化合物は、スタチンのクラスからのHMG−CoA還元酵素阻害剤、例えば、好ましくは、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチンまたはピタバスタチンと組み合わせて投与される。
【０２２２】
本発明の好ましい実施形態において、本発明による化合物は、スクアレン合成阻害剤、例えば、好ましくは、BMS-188494またはTAK-475と組み合わせて投与される。
【０２２３】
本発明の好ましい実施形態において、本発明による化合物は、ACAT阻害剤、例えば、好ましくは、アバシミベ、メリナミド、パクチミベ、エフルシミベまたはSMP-797と組み合わせて投与される。
【０２２４】
本発明の好ましい実施形態において、本発明による化合物は、MTP阻害剤、例えば、好ましくは、インプリタピド、BMS-201038、R-103757またはJTT-130と組み合わせて投与される。
【０２２５】
本発明の好ましい実施形態において、本発明による化合物は、PPAR−γアゴニスト、例えば、好ましくは、ピオグリタゾンまたはロシグリタゾンと組み合わせて投与される。
【０２２６】
本発明の好ましい実施形態において、本発明による化合物は、PPAR−δアゴニスト、例えば、好ましくは、GW 501516またはBAY 68-5042と組み合わせて投与される。
【０２２７】
本発明の好ましい実施形態において、本発明による化合物は、コレステロール吸収阻害剤、例えば、好ましくは、エゼチミブ、チクエシドまたはパマクエシドと組み合わせて投与される。
【０２２８】
本発明の好ましい実施形態において、本発明による化合物は、リパーゼ阻害剤、例えば、好ましくは、オルリスタットと組み合わせて投与される。
【０２２９】
本発明の好ましい実施形態において、本発明による化合物は、高分子胆汁酸吸着剤、例えば、好ましくは、コレスチラミン、コレスチポール、コレソルバム（colesolvam）、コレスタゲル（CholestaGel）またはコレスチミドと組み合わせて投与される。
【０２３０】
本発明の好ましい実施形態において、本発明による化合物は、胆汁酸再吸収阻害剤、例えば、好ましくは、ASBT（＝IBAT）阻害剤、例えば、AZD-7806、S-8921、AK-105、BARI-1741、SC-435またはSC-635と組み合わせて投与される。
【０２３１】
本発明の好ましい実施形態において、本発明による化合物は、リポタンパク質（a）拮抗薬、例えば、好ましくは、ゲムカベンカルシウム（CI-1027）またはニコチン酸と組み合わせて投与される。
【０２３２】
さらに、本発明は、本発明による少なくとも1つの化合物を、通常、1つまたは複数の不活性で非毒性の薬剤的に適した賦形剤と共に含む医薬品および上述の目的のためのその使用に関する。
【０２３３】
本発明による化合物は、全身作用および／または局所作用を有することができる。この目的のために、これらの化合物は適した方法で、例えば、経口、非経口、肺、経鼻、舌下、舌、頬側、直腸、皮膚（dermal）、経皮（transdermal）、結膜もしくは耳の投与により、または埋没物(implant)またはステントとして適用することができる。
【０２３４】
これらの適用の経路のために、本発明による化合物は、適した剤形で投与することができる。
【０２３５】
本発明による化合物の迅速かつ／または変更された放出のための先行技術にしたがって機能し、結晶形態および／またはアモルファス形態および／または溶解した形態、例えば、錠剤（非コーティング錠またはコーティング錠、例えば、腸溶コーティングもしくは溶解を遅延させたコーティング、または不溶性のコーティングを備え、本発明による化合物の放出を制御するもの）、口腔内で速やかに分解する錠剤またはフィルム／オブラート(wafer)、フィルム／凍結乾燥物、カプセル（例えば、ハードまたはソフトゼラチンカプセル）、糖衣錠、顆粒、ペレット、粉末、エマルジョン、懸濁液、エアロゾル、または溶液の本発明による化合物を含む剤形が、経口適用に適している。
【０２３６】
非経口投与は、吸収ステップを避けて（例えば、静脈内、動脈内、心臓内、脊髄内または腰椎内）、または、吸収を含めて（例えば、筋肉内、皮下、皮内、経皮的または腹腔内）行うことができる。溶液、懸濁液、エマルジョン、凍結乾燥物または無菌粉末の形態の注入および輸注の製剤が、とりわけ、剤形として非経口適用に適している。
【０２３７】
吸入医薬品の形態（粉末吸入器、ネブライザーを含む。）、点鼻液、溶液またはスプレー、舌、舌下もしくは頬側で適用するための錠剤、フィルム／オブラートまたはカプセル、坐剤、耳もしくは眼の製剤、膣用カプセル、水性懸濁液（ローション、振盪合剤）、親油性懸濁液、軟膏、クリーム、経皮治療システム（例えば、パッチ）、乳剤(milk)、ペースト、泡、散布剤、埋没物またはステントが、例えば、投与の他の経路に適している。
【０２３８】
経口または非経口投与、特に経口投与が好ましい。
【０２３９】
本発明による化合物は、上述の剤形に変えることができる。この変形は、それ自体周知の方法で、不活性で非毒性の薬剤的に適した賦形剤と混合することによって行うことができる。これらの賦形剤には、とりわけ、キャリア（例えば、微結晶セルロース、ラクトース、マンニトール）、溶媒（例えば、液体のポリエチレングリコール）、乳化剤および分散剤または湿潤剤（例えば、ドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシソルビタンオレアート）、結合剤（例えば、ポリビニルピロリドン）、合成および天然の高分子（例えば、アルブミン）、安定剤（例えば、アスコルビン酸などの酸化防止剤）、着色剤（例えば、酸化鉄などの無機顔料）ならびに矯味薬および／または矯臭薬が含まれる。
【０２４０】
一般に、非経口投与の場合、有効な結果を達成するためには、約0.001〜1mg／kg、好ましくは約0.01〜0.5mg／kg体重の量を投与するのが有利であることが判明している。経口投与については、投与量は約0.001〜2mg／kg、好ましくは約0.001〜1mg／kg体重である。
【０２４１】
それでも、場合により、記載した量から逸脱する必要があることがあり、すなわち、体重、投与経路、活性物質に対する個々の応答、製剤のタイプ、および投与を行う時点または間隔に左右される。したがって、ある場合には、上述の最小量より少ない使用で十分なこともある一方で、他の場合においては、記載した上限を超えなければならない。さらに多い量を投与するときは、それを1日数回に分けて投与するとよいこともある。
【実施例】
【０２４２】
以下の実際的な例により本発明を説明する。本発明は、実施例に限定されない。
【０２４３】
以下の試験および実施例におけるパーセントは、特に記載しない限り重量パーセントであり、部は重量部である。液体／液体溶液の溶媒の割合、希釈率および濃度は、それぞれの場合において体積を指す。
【０２４４】
略記および頭字語：
abs.  無水（＝乾燥）
aq.  水溶液
br  ブロードなシグナル（NMRカップリングパターン）
δ  NMRスペクトルのシフト（ppmで記載）
d  二重線（NMRカップリングパターン）
DCI  直接化学イオン化（MSにおいて）
DMAP  4−N，N−ジメチルアミノピリジン
DMF  ジメチルホルムアミド
DMSO  ジメチルスルホキシド
eq.  当量
ESI  エレクトロスプレーイオン化（MSにおいて）
Et  エチル
h  時間
HATU  1−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−1H−1，2，3−トリアゾロ［4，5−b］ピリジニウム3−オキシドヘキサフルオロホスファート
HPLC  高圧、高性能液体クロマトグラフィー
HRMS  高分解能質量分析法
konz.  高濃度の(conc.)
LC/MS  液体クロマトグラフィー結合質量分析法
LiHMDS  リチウムヘキサメチルジシラジド
m  多重線
Me  メチル
min  分
MS  質量分析法
NMR  核磁気共鳴分析法
Ph  フェニル
q  五重線（NMRカップリングパターン）
RT  室温
Rt  保持時間（HPLCにおいて）
s  一重線（NMRカップリングパターン）
t  三重線（NMRカップリングパターン）
TFA  トリフルオロ酢酸
THF  テトラヒドロフラン
TBTU  （ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ）ビスジメチルアミノメチリウムフルオロボラート
UV  紫外分光法
v/v  （溶液の）体積比
XPHOS  ジシクロヘキシル−（2’，4’，6’−トリイソプロピルビフェニル−2−イル）ホスフィン
【０２４５】
LC／MSおよびHPLC方法：
方法1（LC-MS）：
装置：Micromass Quattro PremierおよびWaters UPLC Acquity；カラム：Thermo Hypersil GOLD 1.9μ 50×1mm；移動相A：1Lの水＋0.5mlの50％濃度ギ酸、移動相B：1Lのアセトニトリル＋0.5mlの50％濃度ギ酸；勾配：0.0min90％A→0.1min90％A→1.5min10％A→2.2min10％A；オーブン：50℃；流量：0.33ml／min；UV検出：210nm。
【０２４６】
方法2（LC-MS）：
装置：Waters ACQUITY SQD UPLC System；カラム：Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μ 50×1mm；移動相A：1Lの水＋0.25mlの99％濃度ギ酸、移動相B：1Lのアセトニトリル＋0.25mlの99％濃度ギ酸；勾配：0.0min90％A→1.2min5％A→2.0min5％A；オーブン：50℃；流量：0.40ml／min；UV検出：210〜400nm。
【０２４７】
方法3（LC-MS）：
MS測定器タイプ：Waters（Micromass）Quattro Micro；HPLC測定器タイプ：Agilent 1100シリーズ；カラム：Thermo Hypersil GOLD 3μ 20mm×4mm；移動相A：1Lの水＋0.5mlの50％濃度ギ酸、移動相B：1Lのアセトニトリル＋0.5mlの50％濃度ギ酸；勾配：0.0min100％A→3.0min10％A→4.0min10％A；オーブン：50℃；流量：2ml／min；UV検出：210nm。
【０２４８】
方法4（LC-MS）：
装置：Waters ACQUITY SQD UPLC System；カラム：Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μ 30×2mm；移動相A：1Lの水＋0.25mlの99％濃度ギ酸、移動相B：1Lのアセトニトリル＋0.25mlの99％濃度ギ酸；勾配：0.0min90％A→1.2min5％A→2.0min5％A；オーブン：50℃；流量：0.60ml／min；UV検出：208〜400nm。
【０２４９】
方法5（LC-MS）：
MS装置：Waters SQD；HPLC装置：Waters UPLC；カラム：Zorbax SB-Aq（Agilent）、50mm×2.1mm、1.8μm；移動相A：水＋0.025％ギ酸、移動相B：アセトニトリル（ULC）＋0.025％ギ酸；勾配：0.0min98％A−0.9min25％A−1.0min5％A−1.4min5％A−1.41min98％A−1.5min98％A；オーブン：40℃；流量：0.600ml／min；UV検出：DAD；210nm。
【０２５０】
方法6（分取HPLC）：
カラム：Macherey-Nagel VP 50／21 Nucleosil 100-5 C18 Nautilus。流量：25ml／min。勾配：A＝水＋0.1％高濃度アンモニア水溶液、B＝メタノール、0min＝30％B、2min＝30％B、6min＝100％B、7min＝100％B、7.1min＝30％B、8min＝30％B、流量25ml／min、UV検出220nm。
【０２５１】
方法7（分取HPLC）：
カラム：Macherey-Nagel VP 50／21 Nucleosil 100-5 C18 Nautilus。流量：25ml／min。勾配：A＝アセトニトリル、B＝水＋0.1％ギ酸、0min 10％A；2.00min 10％A；6.00min 90％A；7.00min 90％A；7.10min 10％A；8min 10％A；UV検出：220nm。
【０２５２】
方法8（分取HPLC）：
カラム：Nucleodur C18 Gravity 50×200mm、10μm、勾配：A＝水＋0.1％高濃度アンモニア水溶液、B＝メタノール、0min＝30％B、5min＝30％B、23min＝100％B、28min＝1000％B、28.2min＝30％B、34min＝30％B、流量110ml/min、波長220nm。
【０２５３】
方法9（分取HPLC）：
カラム：Axia Gemini 5μ C18 110 A、50×21.5mm、P／NO：00B-4435-P0-AX、S／NO：35997-2、勾配：A＝水＋0.1％高濃度アンモニア水溶液、B＝アセトニトリル、0min＝30％B、2min＝30％B、6min＝100％B、7min＝100％B、7.1min＝30％B、8min＝30％B、流量25ml／min、UV検出220nm。
【０２５４】
方法10（分取LC-MS）：
MS測定器：Waters、HPLC測定器：Waters（カラムWaters X-Bridge C18、18mm×50mm、5μm、移動相A：水＋0.05％トリエチルアミン、移動相B：アセトニトリル（ULC）＋0.05％トリエチルアミン、勾配：0.0min 95％A−0.15min 95％A−8.0min 5％A−9.0min 5％A；流量：40ml／min；UV検出：DAD；210〜400nm）。
または：
MS測定器：Waters、HPLC測定器：Waters（カラムPhenomenex Luna 5μ C18（2）100A、AXIA Tech.50×21.2mm、移動相A：水＋0.05％ギ酸、移動相B：アセトニトリル（ULC）＋0.05％ギ酸、勾配：0.0min 95％A−0.15min 95％A−8.0min 5％A−9.0min 5％A；流量：40ml／min；UV検出：DAD；210〜400nm）。
【０２５５】
方法11（DCI-MS）：
（装置：Thermo Fisher-Scientific DSQ；化学イオン化；反応ガスNH3；源温度：200℃；イオン化エネルギー70eV。
【０２５６】
方法12（MS）：
装置：Waters ZQ；イオン化タイプ：ESI（＋）；移動相；アセトニトリル／水。
【０２５７】
本発明による化合物を、移動相がトリフルオロ酢酸、ギ酸またはアンモニアなどの添加剤を含む上述の方法にしたがう分取HPLCにより精製する場合、本発明による化合物が十分に塩基性または酸性の官能基を含む場合は、本発明による化合物は、塩の形、例えば、トリフルオロ酢酸塩、ギ酸塩またはアンモニウム塩として得られてもよい。このような塩は、当業者に周知のさまざまな方法により、それぞれ対応する遊離塩基または酸に変換されてもよい。
【０２５８】
塩は、特にアミンまたはカルボン酸が存在する場合、不足当量または過当量で存在してもよい。さらに、イミダゾピリジン類が存在する場合、酸性条件下で、不足当量であっても、1H NMRから明らかでなく、また、それぞれのIUPAC名および構造式に、これらの特定の表示およびラベル表示がなくても、塩が常に存在してもよい。
【０２５９】
1H NMRスペクトルに示しているデータは、ppmで表した化学シフトδである。
【０２６０】
以下の段落に記載の1H NMRスペクトルにおけるプロトンシグナルの多重性は、それぞれの場合において観察されるシグナルの形態を示しており、さらに高次のどのようなシグナル現象も考慮していない。
【０２６１】
1H NMRスペクトルにおいて、化学系「2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン」のメチル基は、一重線として（しばしば、DMSO−d6内、2.40〜2.60ppmの間の範囲内に）現れ、したがって、はっきりと認識できるか、溶媒シグナルと重なり合うか、または、溶媒のシグナルに完全に覆われる。
【０２６２】
[一般的な作業手順]
[代表的な作業手順1]
[TBTUをカップリング剤として用いるアミド生成。]
結合させるカルボン酸1当量（例えば、実施例3A、6A、11A、19A、21A）、1.0〜1.5当量の（ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ）ビスジメチルアミノメチリウムフルオロボラート（TBTU）および4〜6当量の4−メチルモルホリンを初めにDMFまたはジクロロメタンに入れ（結合させるカルボン酸に基づき、約0.1〜0.2M）、次いで、結合させるアミン1.0〜1.5当量を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。
【０２６３】
反応混合物の例示的なワークアップ(後処理)：水を反応溶液に加え、生成した沈殿物を0.5〜1.0時間撹拌し、濾過して取り出し、水で完全に洗い、高真空下で一晩乾燥した。あるいは、沈殿物または未精製の反応混合物を分取HPLC（RP18カラム、移動相：アセトニトリル／水勾配、0.1％TFAまたは0.1％ギ酸を添加。）によりさらに直接精製し、高真空下で一晩乾燥した。
【０２６４】
[代表的な作業手順2]
[HATUをカップリング剤として用いるアミド生成。]
結合させるカルボン酸1当量（例えば、実施例3A、6A、11A、19A、21A）、1.2〜2.5当量のO−（7−アザベンゾトリアゾール−1−イル）−N，N，N’，N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（HATU）および3〜4当量のN，N−ジイソプロピルエチルアミンを初めにDMF（結合させるカルボン酸に基づいて約0.2M）に入れ、結合させるアミン1.2〜2.0当量を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。
【０２６５】
反応混合物の例示的なワークアップ：水を反応溶液に加え、生成した沈殿物を30分間撹拌し、濾過して取り出し、水で完全に洗い、高真空下で一晩乾燥した。あるいは、未精製の反応混合物を、減圧下での濃縮後に直接、または抽出のワークアップ後に、分取HPLCにより、さらに精製した。
【０２６６】
[代表的な作業手順3]
[カルボニル塩化物を用いるアミド生成]
結合させるカルボニル塩化物1当量（例えば、実施例化合物3A、6A）を初めにTHF（約0.02〜0.03M）に入れ、結合させるアミン1.2当量および4当量のN，N−ジイソプロピルエチルアミンを加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応溶液を、ロータリーエバポレーターを用いて濃縮し、少量のアセトニトリルに再溶解し、水を加えた。沈殿した固体を約30分間撹拌し、濾過して取り出し、水で完全に洗った。あるいは、未精製の反応生成物を分取HPLCによりさらに精製した。
【０２６７】
[出発原料および中間体：]
[実施例1A]
3−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］ピリジン−2−アミン
【０２６８】
【化４５】
2015535271.tif 000047
【０２６９】
室温で、51gのナトリウムメトキシド（953mmol、1.05当量）を初めに1000mlのメタノールに入れ、100gの2−アミノ−3−ヒドロキシピリジン（908mmol、1当量）を加え、混合物を室温でさらに15分間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を2500mlのDMSOに取り、197gの2，6−ジフルオロベンジルブロミド（953mmol、1.05当量）を加えた。室温で4時間後、反応混合物を20Lの水に注いで15分間撹拌し、固体を濾過して取り出し、1Lの水、100mlのイソプロパノールおよび500mlの石油エーテルで洗い、高真空下で乾燥した。これにより、171gの表題化合物（理論値の78％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 5.10 (s, 2 H); 5.52 (br. s, 2 H)、6.52 (dd, 1 H); 7.16 - 7.21 (m, 3 H); 7.49 - 7.56 (m, 2 H).
【０２７０】
[実施例2A]
エチル8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシラート
【０２７１】
【化４６】
2015535271.tif 000048
【０２７２】
170gの3−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］ピリジン−2−アミン（実施例1A；719mmol、1当量）を初めに3800mlのエタノールに入れ、151gの粉末モレキュラーシーブ3Åおよび623gの2−クロロアセト酢酸エチル（3.6mol、5当量）を加えた。混合物を還流させながら24時間加熱し、次いで珪藻土を通して濾過して取り出し、減圧下で濃縮した。室温で比較的長時間（48時間）静置した後、固体が沈殿した。この固体を濾過して取り出し、少量のイソプロパノール中で3回撹拌し、そのときに毎回濾過して取り出し、最後にジエチルエーテルで洗った。これにより、60.8g（理論値の23.4％）の表題化合物を得た。濾過ステップの合わせた母液を、移動相としてシクロヘキサン／ジエチルエーテルを用いてシリカゲルでクロマトグラフにかけ、これにより、さらに、46.5g（理論値の18.2％；全収率：理論値の41.6％）の表題化合物を得た。
LC-MS（方法2）：Rt＝1.01min
MS（ESpos）：m／z＝347（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.36 (t, 3 H); 2.54 (s, 3 H; DMSO シグナルに覆われている); 4.36 (q, 2 H); 5.33 (s, 2 H); 7.11 (t, 1 H); 7.18 - 7.27 (m, 3 H); 7.59 (quint, 1 H); 8.88 (d, 1 H).
【０２７３】
[実施例3A]
8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸
【０２７４】
【化４７】
2015535271.tif 000049
【０２７５】
107gのエチル8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシラート（実施例2A；300mmol、1当量）を2.8LのTHF／メタノール（1：1）に溶解し、1.5Lの1N水酸化リチウム水溶液（1.5mol、5当量）を加え、混合物を室温で16時間撹拌した。有機溶媒を減圧下で除去し、生じた水溶液を氷浴内で1N塩酸水溶液を用いてpH3〜4に調整した。生じた固体を濾過して取り出し、水およびイソプロパノールで洗い、減圧下で乾燥した。これにより、92g（理論値の95％）の表題化合物を得た。
LC-MS（方法2）：Rt＝0.62min
MS（ESpos）：m／z＝319.1（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.55 (s, 3 H; DMSOシグナルと重なっている); 5.32 (s, 2 H); 7.01 (t, 1 H); 7.09 (d, 1 H); 7.23 (t, 2 H); 7.59 (q, 1 H); 9.01 (d, 1 H).
【０２７６】
[実施例4A]
3−（シクロヘキシルメトキシ）ピリジン−2−アミン
【０２７７】
【化４８】
2015535271.tif 000050
【０２７８】
室温で、96gの水酸化ナトリウム水溶液（45％；1081mmol、1当量）を初めに1170mlのメタノールに入れ、119gの2−アミノ−3−ヒドロキシピリジン（1080mmol、1当量）を加え、混合物を室温で10分間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を2900mlのDMSOに取り、101gのシクロヘキシルメチルブロミド（1135mmol、1.05当量）を加えた。室温で16時間後、反応混合物を6Lの水に入れて撹拌し、水溶液をそれぞれの場合において2Lの酢酸エチルで2回抽出し、合わせた有機相を、それぞれの場合において1Lの飽和重炭酸ナトリウム水溶液および水で洗い、乾燥して濾過し、濃縮した。残留物を500mlのn−ペンタンと共に粉砕し、濾過して取り出し、減圧下で乾燥した。これにより、130g（理論値の58.3％）の表題化合物を得た。
LC-MS（方法3）：Rt＝1.41min
MS（ESpos）：m／z＝207.1（M＋H）＋
【０２７９】
[実施例5A]
エチル8−（シクロヘキシルメトキシ）−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシラート
【０２８０】
【化４９】
2015535271.tif 000051
【０２８１】
130gの3−（シクロヘキシルメトキシ）ピリジン−2−アミン（実施例4A；630mmol、1当量）を初めに3950mlのエタノールに入れ、436mlの2−クロロアセト酢酸エチル（3.2mol、5当量）を加えた。生じた反応混合物を還流下、24時間加熱し、次いで、減圧下で濃縮した。このように得られた未精製の生成物を、移動相としてシクロヘキサン／ジエチルエーテルを用いてシリカゲルでクロマトグラフにかけ、66.2g（理論値の33.2％）の表題化合物を得た。
LC-MS（方法2）：Rt＝1.17min
MS（ESpos）：m／z＝317.1（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.02 - 1.31 (m, 5 H); 1.36 (t, 3 H);  1.64 - 1.77 (m, 3 H); 1.79 - 1.90 (m, 3 H); 2.60 (s, 3 H); 3.97 (d, 2 H); 4.35 (q, 2 H); 6.95 (d, 1 H); 7.03 (t, 1 H); 8.81 (d, 1 H).
【０２８２】
[実施例6A]
8−（シクロヘキシルメトキシ）−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸
【０２８３】
【化５０】
2015535271.tif 000052
【０２８４】
50gのエチル8−（シクロヘキシルメトキシ）−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシラート（実施例5A；158mmol、1当量）を600mlのジオキサンに溶解し、790mlの2N水酸化ナトリウム水溶液（1.58mol、10当量）を加え、混合物を室温で16時間撹拌した。次いで、316mlの6N塩酸水溶液を加え、混合物を全体積の約1／5まで減少させた。生じる固体を濾過して取り出し、水およびtert−ブチルメチルエーテルで洗い、減圧下で乾燥した。これにより、35g（理論値の74％）の表題化合物を得た。
LC-MS（方法2）：Rt＝0.81min
MS（ESpos）：m／z＝289.0（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.03 - 1.44 (m, 5 H); 1.64 - 1.78 (m, 3 H); 1.81 - 1.92 (m, 3 H); 2.69 (s, 3 H); 4.07 (d, 2 H); 7.30 - 7.36 (m, 2 H); 9.01 (d, 1 H).
【０２８５】
[実施例7A]
5−クロロ−2−ニトロピリジン−3−オール
【０２８６】
【化５１】
2015535271.tif 000053
【０２８７】
氷で冷却しながら30gの5−クロロピリジン−3−オール（232mmol、1当量）を228mlの濃硫酸に溶解し、0℃で、24mlの濃硝酸をゆっくりと加えた。反応物を室温まで加温し、一晩撹拌した。反応混合物を氷／水混合物に入れて撹拌し、これをさらに30min撹拌した。固体を濾過して取り出し、冷水で洗い、空気乾燥した。これにより、33g（理論値の82％）の表題化合物を得た。この化合物は、さらに精製することなく次の反応で使用した。
LC-MS（方法2）：Rt＝0.60min
MS（ESneg）：m／z＝172.9／174.9（M−H）−
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.71 (d, 1 H); 8.10 (d, 1 H); 12.14 (br. 1 H).
【０２８８】
[実施例8A]
5−クロロ−3−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−ニトロピリジン
【０２８９】
【化５２】
2015535271.tif 000054
【０２９０】
33gの5−クロロ−2−ニトロピリジン−3−オール（実施例12A；189mmol、1当量）および61.6gの炭酸セシウム（189mmol、1当量）を初めに528mlのDMFに入れ、40.4gの2，6−ジフルオロベンジルブロミド（189mmol、1当量）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水／1N塩酸水溶液混合物に入れて撹拌した。得られた固体を濾過して取り出し、水で洗い、空気乾燥した。これにより、54.9g（理論値の97％）の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 5.46 (s, 2 H); 7.22 (t, 2 H); 7.58 (q, 1 H); 8.28 (d, 1 H); 8.47 (d, 1 H).
【０２９１】
[実施例9A]
5−クロロ−3−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］ピリジン−2−アミン
【０２９２】
【化５３】
2015535271.tif 000055
【０２９３】
59.7gの5−クロロ−3−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−ニトロピリジン（実施例13A；199mmol、1当量）を初めに600mlのエタノールに入れ、34.4gの鉄粉（616mmol、3.1当量）を加え、混合物を加熱還流した。152mlの濃塩酸をゆっくりと滴下し、混合物を還流させながら、さらに30分間沸騰させた。反応混合物を氷／水混合物に入れて冷却、撹拌した。生じた混合物を、酢酸ナトリウムを用いてpH5に調整し、得られた固体を濾過して取り出し、水で洗って空気乾燥し、次いで、減圧下50℃で乾燥した。これにより、52.7g（理論値の98％）の表題化合物を得た。
LC-MS（方法2）：Rt＝0.93min
MS（ESpos）：m／z＝271.1／273.1（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 5.14 (s, 2 H); 5.82 (br. s, 2 H); 7.20 (t, 2 H); 7.35 (d, 1 H); 7.55 (q, 1 H); 7.56 (d, 1 H).
【０２９４】
[実施例10A]
エチル6−クロロ−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシラート
【０２９５】
【化５４】
2015535271.tif 000056
【０２９６】
40gの5−クロロ−3−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］ピリジン−2−アミン（実施例14A；147.8mmol；1当量）を初めに800mlのエタノールに入れ、30gの粉末モレキュラーシーブ3Åおよび128gの2−クロロアセト酢酸エチル（739mmol、5当量）を加え、混合物を還流させながら一晩加熱した。反応混合物を濃縮して残留物を酢酸エチルに取り、濾過した。酢酸エチル相を水で洗い、乾燥して濾過し、濃縮した。これにより、44g（理論値の78％）の表題化合物を得た。
LC-MS（方法2）：Rt＝1.27min
MS（ESpos）：m／z＝381.2／383.2（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.36 (t, 3 H); 2.54 (s, 3 H; DMSO シグナルに覆われている); 4.37 (q, 2 H); 5.36 (s, 2 H); 7.26 (t, 2 H); 7.38 (d, 1 H); 7.62 (q, 1 H); 8.92 (d, 1 H).
【０２９７】
[実施例11A]
6−クロロ−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸
【０２９８】
【化５５】
2015535271.tif 000057
【０２９９】
44gのエチル6−クロロ−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシラート（実施例15A；115.5mmol、1当量）を550mlのTHFおよび700mlのメタノールに溶解し、13.8gの水酸化リチウム（150mlの水に溶解；577mmol、5当量）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。1N塩酸水溶液を反応混合物に加え、混合物を濃縮した。得られた固体を濾過して取り出し、水で洗った。これにより、34gの表題化合物（理論値の84％）を得た。
LC-MS（方法1）：Rt＝1.03min
MS（ESpos）：m／z＝353.0／355.0（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.54 (s, 3 H; DMSOシグナルと重なっている); 5.36 (s, 2 H); 7.26 (t, 2 H); 7.34 (d, 1 H); 7.61 (q, 1 H); 8.99 (d, 1 H); 13.36 (br. s, 1 H).
【０３００】
[実施例12A]
5−ブロモ−3−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］ピリジン−2−アミン
【０３０１】
【化５６】
2015535271.tif 000058
【０３０２】
32.6gの3−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］ピリジン−2−アミン（実施例1A；138mmol、1当量）を552mlの10％濃度硫酸水溶液中に懸濁させ、混合物を0℃まで冷却した。8.5mlの臭素（165mmol、1.2当量）を85mlの酢酸に溶解し、次いで、90分間にわたり、氷冷した反応溶液に滴下した。滴下終了後、混合物を0℃で90分間撹拌し、次いで、600mlの酢酸エチルで希釈し、水性相を分離した。水性相を酢酸エチルで再抽出した。有機相を合わせ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗い、乾燥して濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶解し、シリカゲルでクロマトグラフにかけた（移動相として石油エーテル／酢酸エチル勾配）。これにより、24g（理論値の55％）の表題化合物を得た。
LC-MS（方法2）：Rt＝0.96min
MS（ESpos）：m／z＝315.1／317.1（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 5.14 (s, 2 H); 5.83 (br. s, 2 H); 7.20 (t, 2 H); 7.42 (d, 1 H); 7.54 (q, 1 H); 7.62 (d, 1 H).
【０３０３】
[実施例13A]
エチル6−ブロモ−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシラート
【０３０４】
【化５７】
2015535271.tif 000059
【０３０５】
24gの5−ブロモ−3−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］ピリジン−2−アミン（実施例17A；76.2mmol；1当量）を初めに400mlのエタノールに入れ、16gの粉末モレキュラーシーブ3Åおよび52.7mlの2−クロロアセト酢酸エチル（380.8mmol；5当量）を加え、混合物を還流させながら一晩加熱した。さらに8gのモレキュラーシーブを加え、混合物を還流させながら、さらに24時間加熱した。反応混合物を濃縮し、残留物をジクロロメタンに取り、シリカゲルでクロマトグラフにかけた（移動相としてジクロロメタン／メタノール20：1）。生成物を含む分画を濃縮し、残留物を100mlのジエチルエーテルと共に30分間撹拌し、生成物を濾過して取り出し、少量のジエチルエーテルで洗い、乾燥した。これにより、15g（理論値の45％）の表題化合物を得た。
LC-MS（方法1）：Rt＝1.43min
MS（ESpos）：m／z＝414.9／416.8（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.36 (t, 3 H); 2.54 (s, 3 H;DMSOシグナルに覆われている); 4.37 (q, 2 H); 5.36 (s, 2 H); 7.25 (t, 2 H); 7.42 (d, 1 H); 7.61 (q, 1 H); 9.00 (d, 1 H).
【０３０６】
[実施例14A]
3−（ベンジルオキシ）−5−ブロモピリジン−2−アミン
【０３０７】
【化５８】
2015535271.tif 000060
【０３０８】
200g（1mol）の2−アミノ−3−ベンジルオキシピリジンを初めに4Lのジクロロメタンに入れ、620mlのジクロロメタン中の62ml（1.2mol）の臭素の溶液を0℃で30分間にわたり加えた。添加終了後、反応溶液を0℃で60分間撹拌した。次いで、約4Lの飽和重炭酸ナトリウム水溶液を混合物に加えた。有機相を分離し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル6：4）により精製し、生成物分画を濃縮した。これにより、214g（理論値の77％）の表題化合物を得た。
LC-MS（方法2）：Rt＝0.92min
MS（ESpos）：m／z＝279（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 5.16 (s, 2H)、5.94 - 6.00 (m, 2H)、7.26 - 7.29 (m, 1H)、7.31 - 7.36 (m, 1H)、7.37 - 7.43 (m, 2H)、7.47 - 7.52 (m, 2H)、7.57 - 7.59 (m, 1H).
【０３０９】
[実施例15A]
エチル8−（ベンジルオキシ）−6−ブロモ−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシラート
【０３１０】
【化５９】
2015535271.tif 000061
【０３１１】
アルゴン下、200g（0.72mol）の3−（ベンジルオキシ）−5−ブロモピリジン−2−アミン、590g（3.58mol）の2−クロロアセト酢酸エチルおよび436gの3Aモレキュラーシーブを6Lのエタノール中に懸濁させ、還流させながら72時間沸騰させた。反応混合物を珪藻土に通して濾過して取り出し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル9：1、次いで6：4）により精製し、生成物分画を濃縮した。これにより、221g（理論値の79％）の目標化合物を得た。
LC-MS（方法4）：Rt＝1.31min
MS（ESpos）：m／z＝389（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.36 (t, 3 H)、2.58 (s, 3 H)、4.32 - 4.41 (m, 2 H)、5.33 (s, 2 H)、7.28 - 7.32 (m, 1 H)、7.36 - 7.47 (m, 3 H)、7.49 - 7.54 (m, 2 H)、8.98 (d, 1 H).
【０３１２】
[実施例16A]
エチル8−（ベンジルオキシ）−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシラート
【０３１３】
【化６０】
2015535271.tif 000062
【０３１４】
アルゴン下、105g（270mmol）のエチル8−（ベンジルオキシ）−6−ブロモ−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシラート（実施例15A）を4.2Lの1，4−ジオキサン中に懸濁させ、135.4g（539mmol、純度50％）のトリメチルボロキシン、31.2g（27mmol）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）および78.3g（566mmol）の炭酸カリウムを次々に加え、混合物を還流下、8時間撹拌した。室温まで冷却した反応混合物を、沈殿物からシリカゲルで濾過して取り出し、濾液を濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶解し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した（ジクロロメタン：酢酸エチル＝9：1）。これにより、74g（理論値の84.6％；純度100％）の目標化合物を得た。
LC-MS（方法4）：Rt＝1.06min
MS（ESpos）：m／z＝325（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.35 (t, 3 H)、2.34 (br. s, 3 H)、2.56 (s, 3 H)、4.31 - 4.38 (m, 2 H)、5.28 (br. s, 2 H)、6.99 - 7.01 (m, 1 H)、7.35 - 7.47 (m, 3 H)、7.49 - 7.54 (m, 2 H)、8.68 - 8.70 (m, 1 H).
【０３１５】
[実施例17A]
エチル8−ヒドロキシ−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシラート
【０３１６】
【化６１】
2015535271.tif 000063
【０３１７】
74g（228mmol）のエチル8−（ベンジルオキシ）−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシラート（実施例16A）を初めに1254mlのジクロロメタンおよび251mlのエタノールに入れ、活性炭上の10％パラジウム20.1g（水50％で湿潤）をアルゴン下で加えた。反応混合物を一晩、室温、大気圧で水素化した。反応混合物を珪藻土に通して濾過して取り出し、濃縮した。未精製の生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した（ジクロロメタン：メタノール＝95：5）。これにより、50.4g（理論値の94％）の目標化合物を得た。
DCI-MS：（方法11）（ESpos）：m／z＝235.2（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.35 (t, 3 H)、2.27 (s, 3 H)、2.58 (s, 3 H)、4.30 - 4.38 (m, 2 H)、6.65 (d, 1 H)、8.59 (s, 1 H)、10.57 (br. s, 1H).
【０３１８】
[実施例18A]
エチル8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシラート
【０３１９】
【化６２】
2015535271.tif 000064
【０３２０】
20.00g（85.38mmol）のエチル8−ヒドロキシ−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシラート（実施例17A）を初めに19.44g（93.91mmol）の2，6−ジフルオロベンジルブロミドおよび61.20g（187.83mmol）の炭酸セシウムと共に1.18LのDMFに入れ、60℃で5時間撹拌した。フラスコの内容物を6.4Lの10％濃度塩化ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機相を854mlの10％濃度塩化ナトリウム水溶液で1回洗い、乾燥、蒸発させ、高真空下、室温で一晩乾燥した。これにより、28.2g（理論値の92％；純度約90％）の表題化合物を得た。
LC-MS（方法2）：Rt＝1.05min
MS（ESpos）：m／z＝361.1（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.38 (t, 3 H); 2.36 (s, 3 H); 4.35 (q, 2 H); 5.30 (s, 2 H); 7.10 (s, 1 H); 7.23 (t, 2 H); 7.59 (q, 1 H); 8.70 (s, 1 H).
【０３２１】
[実施例19A]
8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸
【０３２２】
【化６３】
2015535271.tif 000065
【０３２３】
220mgのエチル8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシラート（実施例20A；0.524mmol、1当量）を7mlのTHF／メタノール（1：1）に溶解し、2.6mlの1N水酸化リチウム水溶液（2.6mmol、5当量）を加え、混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を、1N塩酸水溶液を用いて酸性にした。得られた固体を撹拌し、濾過して取り出し、水で洗って減圧下で乾燥した。これにより、120mgの表題化合物（理論値の60％）を得た。
LC-MS（方法2）：Rt＝0.68min
MS（ESpos）：m／z＝333.1（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.34 (s, 3 H); 5.28 (s, 2 H); 7.09 (s, 1 H); 7.23 (t, 2 H); 7.58 (q, 1 H); 8.76 (s, 1 H); 13.1 (br. s, 1 H).
【０３２４】
[実施例20A]
エチル2，6−ジメチル−8−［（2，3，6−トリフルオロベンジル）オキシ］イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシラート
【０３２５】
【化６４】
2015535271.tif 000066
【０３２６】
3.00g（12.81mmol）のエチル8−ヒドロキシ−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシラート（実施例17A）、3.27g（14.1mmol）の2−（ブロモメチル）−1，3，4−トリフルオロベンゼンおよび9.18g（28.17mmol）の炭酸セシウムを初めに183mlの乾燥DMFに入れ、60℃に加温した油浴中で30分間加熱した。約1.8Lの水を反応混合物に加え、混合物を30分間撹拌し、固体を濾過して取り出し、水で洗い、減圧下で乾燥した。これにより、5.07g（理論値の99％；純度約96％）の表題化合物を得た。
LC-MS（方法2）：Rt＝1.14min
MS（ESpos）：m／z＝379（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.35 (t, 3 H); 2.36 (s, 3 H); 2.55 (s, 3 H; DMSOシグナルと重なっている); 4.36 (q, 2 H); 5.35 (s, 2 H); 7.09 (s, 1 H); 7.22 - 7.32 (m, 1 H); 7.60 - 7.73 (m, 1 H); 8.72 (s, 1 H).
【０３２７】
[実施例21A]
2，6−ジメチル−8−［（2，3，6−トリフルオロベンジル）オキシ］イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸
【０３２８】
【化６５】
2015535271.tif 000067
【０３２９】
5.07g（12.87mmol）のエチル2，6−ジメチル−8−［（2，3，6−トリフルオロベンジル）オキシ］イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシラート（実施例20A）を275mlのTHF／メタノール（5／1）に溶解し、64.4mlの1N水酸化リチウム水溶液を加え、混合物を40℃で3.5時間撹拌した。0℃で、反応混合物を、6N塩酸水溶液を用いて約pH4の酸性にして濃縮した。生成した固体を濾過して取り出し、水で洗い、減圧下で乾燥した。これにより、4.77g（理論値の98％；純度約93％）の表題化合物を得た。
LC-MS（方法2）：Rt＝0.72min
MS（ESpos）：m／z＝351（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.37 (s, 3 H); 2.54 (s, 3 H; DMSOシグナルと重なっている); 5.36 (s, 2 H); 7.11 (s, 1 H); 7.25 - 7.33 (m, 1 H); 7.61 - 7.73 (m, 1 H); 8.78 (s, 1 H); 13.10 (br. s, 1 H).
【０３３０】
[実施例22A]
メチル3−アミノ−4，4，4−トリフルオロブタノアート塩酸塩
【０３３１】
【化６６】
2015535271.tif 000068
【０３３２】
1.5gの3−アミノ−4，4，4−トリフルオロブタン酸（9.55mmol、1当量）を、塩化水素で飽和したメタノール18mlに初めに入れ、混合物を還流下、4時間撹拌した。次いで、反応溶液を濃縮し、ジクロロメタンと共に繰り返し蒸発させ、減圧下で乾燥した。これにより、1.86g（理論値の94％）の表題化合物を得た。
DCI-MS（方法11）：MS（ESpos）：m／z＝172（M-HCl＋H）＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.88 - 3.07 (m, 2 H)、3.69 (s, 3 H)、4.44 - 4.57 (m, 1 H)、9.10 (br s, 2 H).
【０３３３】
[実施例23A]
メチル2−アミノ−4，4，4−トリフルオロブタノアート塩酸塩
【０３３４】
【化６７】
2015535271.tif 000069
【０３３５】
1.186g（6.127mmol）の2−アミノ−4，4，4−トリフルオロブタン酸塩酸塩（1：1）を、塩化水素で飽和したメタノール11.6mlに初めに入れ、混合物を還流下、4時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、高真空下で乾燥した。これにより、1.275gの目標化合物（理論値の100％）を得た。
DCI-MS（方法11）：MS（ESpos）：m／z＝172（M-HCl＋H）＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.90 - 3.08 (m, 2H)、3.78 (s, 3H)、3.41 (t, 1H)、8.89 (br. s, 3H).
【０３３６】
表1Aに示す実施例の化合物は、メタノール中の塩化水素を、適切な市販のアミノ酸と記載の反応条件下で反応させることにより、実施例23Aと同様に調製した：
【０３３７】
【表１】
2015535271.tif 000070
【０３３８】
[実施例26A]
エチル2，6−ジメチル−8−（3−メチルブトキシ）イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシラート
【０３３９】
【化６８】
2015535271.tif 000071
【０３４０】
2.0g（8.5mmol）のエチル8−ヒドロキシ−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシラート（実施例17A）を初めに122.3mlのDMFに入れ、1.23ml（9.4mmol）の1−ヨード−3−メチルブタン、6.12g（18.8mmol）の炭酸セシウムを加えた。混合物を60℃で40分間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、900mlの水を加え、混合物を室温で1時間撹拌した。沈殿した固体を濾過して取り出し、水で洗い、高真空下で乾燥した。これにより、2.25g（理論値の84％）の表題化合物を得た。
LC-MS（方法4）：Rt＝1.12min
MS（ESpos）：m／z＝305（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.96 (d, 6H)、1.35 (t, 3H)、1.70 (q, 2H)、1.77 - 1.89 (m, 1H)、2.33 (s, 3H)、2.56 (s, 3H)、4.17 (t, 2H)、4.34 (q, 2H)、6.88 (s, 1H)、8.64 (s, 1H). 
【０３４１】
[実施例27A]
2，6−ジメチル−8−（3−メチルブトキシ）イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸
【０３４２】
【化６９】
2015535271.tif 000072
【０３４３】
2.25g（7.4mmol）のエチル2，6−ジメチル−8−（3−メチルブトキシ）イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシラート（実施例26A）を初めに157mlのTHF／メタノール（5：1）に入れ、37ml（37mmol）の1N水酸化リチウム水溶液を加え、反応混合物を室温で週末の間、撹拌した。次いで、混合物を0℃まで冷却し、6N塩酸水溶液を用いてpH4の酸性にし、ロータリーエバポレーターで有機溶媒から分離した。沈殿した固体を濾過して取り出し、水で洗い、高真空下で乾燥した。これにより、1.64g（理論値の80％）の表題化合物を得た。
LC-MS（方法2）：Rt＝0.71min
MS（ESpos）：m／z＝277（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.96 (d, 6H)、1.70 (q, 2H)、1.78 - 1.89 (m, 1H)、2.32 (s, 3H)、2.56 (s, 3H)、4.17 (t, 2H)、6.85 (s, 1H)、8.69 (s, 1H)、12.86 - 13.08 (m, 1H). 
【０３４４】
[実施例28A]
エチル8−［（2−フルオロ−6−メトキシベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシラート
【０３４５】
【化７０】
2015535271.tif 000073
【０３４６】
実施例17Aのエチル8−ヒドロキシ−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシラート710mg（3.03mmol）、730mg（3.33mmol）の2−（ブロモメチル）−1−フルオロ−3−メトキシベンゼンおよび2.2g（6.66mmol）の炭酸セシウムを初めに43.4mlのDMFに入れ、60℃に予熱した油浴中で混合物を30分間加熱した。反応混合物を水に注いで60分間撹拌した。生じる固体を吸引により濾過して取り出し、水で完全に洗い、高真空下で乾燥した。これにより、859mg（理論値の72％；純度94％）の表題化合物を得た。
LC-MS（方法2）：Rt＝1.10min
MS（ESpos）：m／z＝373（M＋H）＋
【０３４７】
[実施例29A]
8−［（2−フルオロ−6−メトキシベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸
【０３４８】
【化７１】
2015535271.tif 000074
【０３４９】
実施例28Aのエチル8−［（2−フルオロ−6−メトキシベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシラート859mg（2.17mmol、純度94％）を46.8mlのTHF／メタノール（5／1）に溶解し、10.84ml（10.84mmol）の1N水酸化リチウム水溶液を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応溶液を、1N塩酸水溶液を用いて酸性にし、有機溶媒をロータリーエバポレーターで蒸留除去した。生じた残留物を濾過して取り出し、水で洗い、高真空下で乾燥した。これにより、785mgの目標化合物（理論値の98％、純度94％）を得た。
LC-MS（方法2）：Rt＝0.78min
MS（ESpos）：m／z＝345（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.36 (s, 3H)、2.51 (s., 3H)、3.85 (s, 3H)、5.20 (s, 2H)、6.92 (t, 1H)、6.99 (d, 1H)、7.05 (s, 1H)、7.45 - 7.53 (m, 1H)、8.73 (s, 1H)、12.98 (br. s, 1H).
【０３５０】
[実施例の化合物：]
[実施例1]
rac−メチル［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］（4−フルオロフェニル）アセタート
【０３５１】
【化７２】
2015535271.tif 000075
【０３５２】
アルゴン下、750mgの8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸（実施例3A）（2.36mmol、1当量）を15mlのDMF中に懸濁させ、1.13gの（ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ）ビスジメチルアミノメチリウムフルオロボラート（TBTU、3.54mmol、1.5当量）、1.3mlの4−メチルモルホリン（1.19g、11.78mmol、5当量）および517mgのメチルアミノ（4−フルオロフェニル）アセタート（2.83mmol、1.2当量、Merck and Co., Inc.の特許：米国特許出願公開第5691336（A1）号明細書、1997年にしたがって調製）を次々に加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、約150mlの水を加えた。得られた固体を濾過して取り出し、水および少量のジエチルエーテルで完全に洗い、減圧下で乾燥した。これにより、990mg（理論値の84％；純度：97％）の表題化合物を得た。
LC-MS（方法2）：Rt＝1.04min
MS（ESpos）：m／z＝484.2（M＋H）＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.68 (s, 3 H)、5.31 (s, 2 H)、5.69 (d, 1 H)、6.95 (t, 1 H)、7.03 (d, 1 H)、7.19 - 7.29 (m, 4 H)、7.53 - 7.63 (m, 3 H)、8.53 (d, 1 H)、8.72 (d, 1 H)、[これ以外のシグナルはDMSOのピークに隠れている].
【０３５３】
表1に示す例は、8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸（実施例3A）を、上述の通り調製した、または市販の適切なアミン（1.0〜1.5当量）および4−メチルモルホリン（2〜6当量）と、一般的な作業手順1に記載の反応条件下で反応させることにより調製した。
【０３５４】
反応混合物の例示的なワークアップ：
水を反応溶液に加え、得られた沈殿物をさらに0.5〜1.0時間撹拌し、濾過して取り出し、水で完全に洗い、高真空下で一晩乾燥した。
【０３５５】
あるいは、沈殿物または未精製の反応混合物を希釈（水／THF）し、分取HPLC（RP18カラム、移動相：アセトニトリル／水勾配、0.1％TFAまたは0.1％ギ酸を添加。）によりさらに直接精製し、高真空下で一晩乾燥した。適切な場合、ロータリーエバポレーターで濃縮した分画をジクロロメタンに取り、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で2回洗った。合わせた水性相をジクロロメタンで2回再抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。
【０３５６】
あるいは、反応溶液をジクロロメタンで希釈した。次いで、反応溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で2回、水で1回、飽和塩化ナトリウム水溶液で1回洗い、硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。残留物をシリカゲルカートリッジ（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル勾配またはジクロロメタン／メタノール勾配）で精製した。
【０３５７】
【表２Ａ】
2015535271.tif 000076
【表２Ｂ】
2015535271.tif 000077
【表２Ｃ】
2015535271.tif 000078
【表２Ｄ】
2015535271.tif 000079
【表２Ｅ】
2015535271.tif 000080
【表２Ｆ】
2015535271.tif 000081
【表２Ｇ】
2015535271.tif 000082
【表２Ｈ】
2015535271.tif 000083
【０３５８】
[実施例17]
rac−メチル3−［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−4，4，4−トリフルオロブタノアート
【０３５９】
【化７３】
2015535271.tif 000084
【０３６０】
750mgの8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸（実施例3A）（2.36mmol、1当量）を初めに15mlのDMFに入れ、2.24gのN−［（ジメチルアミノ）（3H−［1，2，3］トリアゾロ［4，5−b］ピリジン−3−イルオキシ）メチリデン］−N−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスファート（HATU、5.89mmol、2.5当量）および1.03mlのN，N−ジイソプロピルエチルアミン（0.76g、5.89mmol、2.5当量）を加えた。混合物を60℃で20分間撹拌し、0.98gのメチル3−アミノ−4，4，4−トリフルオロブタノアート塩酸塩（実施例22A、4.71mmol、2当量）を加え、混合物を60℃で一晩撹拌した。次いで、混合物を120mlの水に加え、室温で30分間撹拌した。沈殿した固体を濾過して取り出し、6mlのジエチルエーテルで洗い、減圧下で乾燥した。次いで、残留物をシリカゲルカラムで濃縮した（移動相：ジクロロメタン／酢酸エチル10：1）。これにより、0.32g（理論値の29％）の表題化合物を得た。
LC-MS（方法2）：Rt＝0.98min
MS（ESpos）：m／z＝472.2（M＋H）＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ =  2.46 (s, 3 H)、2.85 - 3.03 (m, 2 H)、3.64 (s, 3 H)、5.16 - 5.27 (m, 1 H)、5.32 (s, 2 H)、6.99 (t, 1 H)、7.05 (d, 1 H)、7.19 - 7.27 (m, 2 H)、7.54 - 7.64 (m, 1 H)、8.45 (d, 1 H)、8.53 (d, 1 H).
【０３６１】
[実施例18]
ent−メチルN−（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）ノルロイシナート（エナンチオマーA）
【０３６２】
【化７４】
2015535271.tif 000085
【０３６３】
実施例8（2g）をキラル相上での分取分離により、エナンチオマーに分離した［カラム：Daicel Chiralpak AD-H、5μm、250×20mm、移動相：エタノール、流量15ml／min；45℃、検出：220nm］。
収量：0.96g（純度97％、99％ ee）。
エナンチオマーA：Rt＝19.12min［Chiralpak AD-H、5μm、250×4.6mm、移動相：エタノール；流量1.0ml／min；45℃；検出：220nm］。
【０３６４】
[実施例19]
ent−メチルN−（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）ノルロイシナート（エナンチオマーB）
【０３６５】
【化７５】
2015535271.tif 000086
【０３６６】
実施例8（2g）をキラル相上での分取分離により、エナンチオマーに分離した［カラム：Daicel Chiralpak AD-H、5μm、250×20mm、移動相：エタノール、流量15ml／min；45℃、検出：220nm］。
収量：1.06g（純度97％、99％ ee）。
エナンチオマーB：Rt＝40.97min［Chiralpak AD-H、5μm、250×4.6mm、移動相：エタノール；流量1.0ml／min；45℃；検出：220nm］。
【０３６７】
[実施例20]
8−（｛［8−（シクロヘキシルメトキシ）−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル］カルボニル｝アミノ）オクタン酸
【０３６８】
【化７６】
2015535271.tif 000087
【０３６９】
67mgのメチル8−（｛［8−（シクロヘキシルメトキシ）−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル］カルボニル｝アミノ）オクタノアート（実施例16）（0.15mmol、1当量）を2.5mlのTHFに溶解し、0.3mlの1M水酸化リチウム水溶液（0.3mmol、2当量）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、1M塩酸水溶液を用いて酸性にし、濃縮した。残留物をメタノール／アセトニトリルに溶解し、分取HPLCにより精製した（RP18カラム、移動相：アセトニトリル／水勾配、0.1％ギ酸を添加）。これにより、22mgの表題化合物（理論値の34％；純度：100％）を得た。
LC-MS（方法2）：Rt＝0.94min
MS（ESpos）：m／z＝430.2（M＋H）＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.02 - 1.15 (m, 2 H)、1.21 - 1.39 (m, 8 H)、1.46 - 1.59 (m, 4 H)、1.61 - 1.76 (m, 3 H)、1.77 - 1.91 (m, 3 H)、2.20 (t, 2 H)、2.53 (s, 3 H)、3.95 (d, 2 H)、6.76 (d, 1 H)、6.85 (t, 1 H)、7.83 (t, 1 H)、8.52 (d, 1 H)、11.94 (s, 1 H)、[これ以外のシグナルは溶媒のピークに隠れている].
【０３７０】
[実施例21]
8−［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］オクタン酸
【０３７１】
【化７７】
2015535271.tif 000088
【０３７２】
50mgのメチル8−［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］オクタノアート（実施例15）（0.11mmol、1当量）を実施例20と同様に0.5mlの1M水酸化リチウム水溶液（0.53mmol、5当量）と反応させ、ワークアップを行った。これにより、25mg（理論値の47％；純度：92％）の表題化合物を得た。
LC-MS（方法2）：Rt＝0.87min
MS（ESpos）：m／z＝460.1（M＋H）＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.24 - 1.38 (m, 6 H)、1.45 - 1.60 (m, 4 H)、2.20 (t, 2 H)、5.30 (s, 2 H)、6.92 (t, 1 H)、6.99 (d, 1 H)、7.23 (t, 2 H)、7.53 - 7.63 (m, 1 H)、7.86 (t, 1 H)、8.59 (d, 1 H)、11.89 - 12.00 (m, 1 H)、[これ以外のシグナルは溶媒のピークに隠れている].
【０３７３】
[実施例22]
6−（｛［8−（シクロヘキシルメトキシ）−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル］カルボニル｝アミノ）ヘキサン酸
【０３７４】
【化７８】
2015535271.tif 000089
【０３７５】
18mgのメチル6−アミノヘキサノアート塩酸塩（0.1mmol、1.0当量）を初めに入れ、0.3mlのDMSO中の29mgの8−（シクロヘキシルメトキシ）−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸（実施例6A）（0.1mmol、1当量）、0.3mlのDMSO中の41.7mgの（ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ）ビスジメチルアミノメチリウムフルオロボラート（TBTU、0.13mmol、1.3当量）、および26mgのN，N−ジイソプロピルエチルアミン（0.2mmol、2当量）を次々に加えた。混合物を室温で一晩振盪し、0.4mlの2N水酸化ナトリウム溶液を加え、混合物をもう1回室温で一晩振盪した。次いで、溶媒を蒸発させ、混合物を分取HPLCにより精製した（方法10）。これにより、11mg（理論値の26％；純度：100％）の表題化合物を得た。
LC-MS（方法5）：Rt＝0.90min
MS（ESpos）：m／z＝402.8（M＋H）＋
【０３７６】
[実施例23]
N−（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）ノルロイシン塩酸塩
【０３７７】
【化７９】
2015535271.tif 000090
【０３７８】
890mgのメチルN−（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）−D−ノルロイシナート（実施例19）（2mmol、1当量）を16mlのTHF／メタノール（1：1）に溶解し、10mlの1N水酸化リチウム水溶液（10mmol、5当量）を加え、混合物を45℃で2時間撹拌した。次いで、氷で冷却しながら混合物を、6N塩酸水溶液を用いてpH5〜6に調整し、有機溶媒を減圧下で除去した。少量の水を残留物に加え、混合物をジクロロメタン／メタノール＝100：5で繰り返し抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥して濾過し、濃縮した。得られた残留物を高真空下で乾燥した。これにより、844mg（理論値の95％；純度：98％）の表題化合物を得た。
LC-MS（方法2）：Rt＝0.89min
MS（ESpos）：m／z＝432.3（M＋H）＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.89 (t, 3 H)、1.26 - 1.45 (m, 4 H)、1.72 - 1.92 (m, 2 H)、2.58 (s, 3 H)、4.38 - 4.46 (m, 1 H)、5.39 (s, 2 H)、7.25 (t, 3 H)、7.31 - 7.45 (br. s, 1 H)、7.55 - 7.65 (m, 1 H)、8.48 (br. s, 1 H)、8.60 (d, 1 H)、12.79 (br. s, 1 H).
【０３７９】
[実施例24]
メチルtrans−4−｛［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキサンカルボキシラート
【０３８０】
【化８０】
2015535271.tif 000091
【０３８１】
アルゴン下、125mgの8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸（実施例19A）（0.38mmol、1当量）を2.4mlのDMF中に懸濁させ、181mgの（ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ）ビスジメチルアミノメチリウムフルオロボラート（TBTU、0.56mmol、1.5当量）、0.21mlの4−メチルモルホリン（190mg、1.88mmol、5当量）および94mgのメチルtrans−4−（アミノメチル）シクロヘキサンカルボキシラート塩酸塩（0.45mmol、1.2当量）を次々に加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、希釈（水／THF）し、分取HPLC（RP18カラム、移動相：アセトニトリル／水勾配、0.1％TFAを添加。）により直接精製した。ロータリーエバポレーターで濃縮した分画をジクロロメタンに取り、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で2回洗った。合わせた水性相をジクロロメタンで2回再抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。これにより、144mg（理論値の75％；純度：95％）の表題化合物を得た。
LC-MS（方法2）：Rt＝0.92min
MS（ESpos）：m／z＝486.3（M＋H）＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.92 - 1.09 (m, 2 H)、1.20 - 1.40 (m, 2 H)、1.47 - 1.61 (m, 1 H)、1.64 - 1.97 (m, 5 H)、2.31 (s, 3 H)、3.18 (t, 2 H)、3.58 (s, 3 H)、5.28 (s, 2 H)、6.89 (s, 1 H)、7.19 - 7.28 (m, 2 H)、7.53 - 7.63 (m, 1 H)、8.34 (t, 1 H)、8.41 (s, 1 H)、[これ以外のシグナルはDMSOのピークに隠れている].
【０３８２】
[実施例25]
trans−4−｛［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキサンカルボン酸
【０３８３】
【化８１】
2015535271.tif 000092
【０３８４】
131mgのメチルtrans−4−｛［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキサンカルボキシラート（実施例24）（0.26mmol、1当量）を5.5mlのTHF/メタノール（5：1）に溶解し、1.28mlの1N水酸化リチウム水溶液（1.28mmol、5当量）を加え、混合物を室温で4時間撹拌した。氷で冷却しながら混合物を、1N塩酸水溶液を用いてpH4に調整し、有機溶媒を蒸発させた。得られた残留物をジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機相を水で1回洗い、硫酸マグネシウムで乾燥して濾過し、濃縮した。3回、残留物をジクロロメタンに取り、それぞれの場合において1mlのギ酸と混合し、再び濃縮した。未精製の生成物を厚層クロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／イソプロパノール＝10／1）により精製した。これにより、37mg（理論値の30％）の表題化合物を得た。
LC-MS（方法2）：Rt＝0.79min
MS（ESpos）：m／z＝472.3（M＋H）＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.92 - 1.09 (m, 2 H)、1.22 - 1.38 (m, 2 H)、1.46 - 1.60 (m, 1 H)、1.78 - 1.96 (m, 4 H)、2.10 - 2.20 (m, 1 H)、2.31 (s, 3 H)、3.18 (t, 2 H)、5.28 (s, 2 H)、6.90 (s, 1 H)、7.19 - 7.28 (m, 2 H)、7.54 - 7.63 (m, 1 H)、8.34 (t, 1 H)、8.41 (s, 1 H)、[これ以外のシグナルはDMSOのピークに隠れている].
【０３８５】
[実施例26]
rac−N−（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）−6，6，6−トリフルオロノルロイシントリフルオロアセタート
【０３８６】
【化８２】
2015535271.tif 000093
【０３８７】
実施例12のrac−メチルN−（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）−6，6，6−トリフルオロノルロイシナート150mg（0.27mmol、純度92％）を5.7mlのTHF／メタノール（5／1）に溶解し、1.34ml（1.34mmol）の1N水酸化リチウム水溶液を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。少量の水およびTFAを反応溶液に加え、反応混合物を分取HPLCにより精製した（RP18カラム、移動相：アセトニトリル／水勾配、0.1％TFAを添加）。これにより、160mg（理論値の89％；純度：92％）の表題化合物を得た。
LC-MS（方法2）：Rt＝0.94min
MS（ESpos）：m／z＝500（M-TFA＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.59 - 1.70 (m, 2H)、1.78 - 2.04 (m, 2H)、2.20 - 2.42 (m, 5H)、2.57 (s, 3H)、4.43 - 4.53 (m, 1H)、5.38 (s, 2H)、7.23 (t, 2H)、7.36 (br. s, 1H)、7.61 (quintet, 1H)、8.43 (s, 1H)、8.59 (br. s., 1H)、12.95 (br. s., 1H).
【０３８８】
表2に示す例示的な化合物は、記載の条件下、対応するエステルを水酸化リチウムと反応させることにより、実施例26と同様に調製した：
【０３８９】
【表３】
2015535271.tif 000094
【０３９０】
[実施例29]
メチルtrans−4−［（｛［2，6−ジメチル−8−（3−メチルブトキシ）イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］シクロヘキサンカルボキシラート
【０３９１】
【化８３】
2015535271.tif 000095
【０３９２】
実施例27Aの2，6−ジメチル−8−（3−メチルブトキシ）イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸50mg（0.18mmol）、87mg（0.27mmol）の（ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ）ビスジメチルアミノメチリウムフルオロボラート（TBTU）および0.1ml（0.91mmol）の4−メチルモルホリンを初めに1.2mlのDMFに入れ、45mg（0.22mmol）のメチルtrans−4−（アミノメチル）シクロヘキサンカルボキシラート塩酸塩を室温で加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応溶液をTFAで希釈し、分取HPLCにより精製した（RP18カラム、移動相：アセトニトリル／水勾配、0.1％TFAを添加）。生成物を含む分画を濃縮し、残留物をジクロロメタンに取り、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗った。水性相をジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濃縮した。生成物を分取薄層クロマトグラフィーにより再精製した（移動相：ジクロロメタン／メタノール＝40／1）。これにより、24mgの目標化合物（理論値の31％）を得た。
LC-MS（方法2）：Rt＝0.96min
MS（ESpos）：m／z＝430（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.96 (d, 6H)、0.99 - 1.08 (m, 2H)、1.22 - 1.38 (m, 2H)、1.47 - 1.60 (m, 1H)、1.69 (q, 2H)、1.77 - 1.87 (m, 3H)、1.89 - 1.96 (m, 2H)、2.22 - 2.32 (m, 4H)、2.51 (br. s., 3H)、3.16 (t, 2H)、3.58 (s, 3H)、4.15 (t, 2H)、6.69 (s, 1H)、7.83 (t, 1H)、8.35 (s, 1H).
【０３９３】
[実施例30]
メチルtrans−4−｛［（｛8−［（2−フルオロ−6−メトキシベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキサンカルボキシラート
【０３９４】
【化８４】
2015535271.tif 000096
【０３９５】
実施例29Aの8−［（2−フルオロ−6−メトキシベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸50mg（0.14mmol、純度93％）、57mg（0.15mmol）のHATUおよび0.12ml（0.68mmol）のN，N−ジイソプロピルエチルアミンを初めに0.9mlのDMFに入れ、混合物を室温で20分間撹拌し、次いで、31mg（0.15mmol）のメチルtrans−4−（アミノメチル）シクロヘキサンカルボキシラート塩酸塩を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応溶液を水／TFAで希釈し、分取HPLCにより精製した（RP18カラム、移動相：アセトニトリル／水勾配、0.1％TFAを添加）。生成物を含む分画を濃縮し、残留物をジクロロメタンに取り、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で2回洗った。合わせた水性相をジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濃縮した。これにより、44mgの目標化合物（理論値の64％）を得た。
LC-MS（方法2）：Rt＝0.91min
MS（ESpos）：m／z＝498（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.95 - 1.09 (m, 2H)、1.22 - 1.38 (m, 2H)、1.47 - 1.60 (m, 1H)、1.76 - 1.85 (m, 2H)、1.88 - 1.96 (m, 2H)、2.22 - 2.34 (m, 4H)、2.47 (s, 3H)、3.16 (t, 2H)、3.58 (s, 3H)、3.85 (s, 3H)、5.18 (s, 2H)、6.87 - 6.95 (m, 2H)、6.99 (d, 1H)、7.44 - 7.52 (m, 1H)、7.83 (t, 1H)、8.39 (s, 1H).
【０３９６】
[実施例31]
6−クロロ−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチル−N−［（3R）−2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル］イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド
【０３９７】
【化８５】
2015535271.tif 000097
【０３９８】
実施例11Aの6−クロロ−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸80mg（0.23mmol）、109mg（0.34mmol）の（ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ）ビスジメチルアミノメチリウムフルオロボラート（TBTU）および0.12ml（1.13mmol）の4−メチルモルホリンを初めに1mlのDMFに入れ、混合物を室温で10分間撹拌し、47mg（0.34mmol）の（3R）−3−アミノジヒドロフラン−2（3H）−オン塩酸塩を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応溶液を約20mlの水に注ぎ、約30分間撹拌した。生じる固体を濾過して取り出し、水（200ml）および少量のDMFで完全に洗い、高真空下で乾燥した。固体を分取HPLCにより精製した（RP18カラム、移動相：アセトニトリル／水勾配、0.05％ギ酸を添加）。濃縮分画をジクロロメタンに取り、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で2回洗った。合わせた水性相をジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濃縮した。これにより、58mgの目標化合物（理論値の54％、純度92％）を得た。
LC-MS（方法2）：Rt＝0.97min
MS（ESpos）：m／z＝436（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.31 - 2.45 (m, 2H)、2.54 (s, 3H)、4.25 - 4.35 (m, 1H)、4.39 - 4.47 (m, 1H)、4.78 - 4.88 (m, 1H)、5.35 (s, 2H)、7.21 - 7.30 (m, 3H)、7.56 - 7.66 (m, 1H)、8.34 - 8.41 (m, 1H)、8.76 (d, 1H).
【０３９９】
[実施例32]
rac−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−N−（5，5−ジメチル−2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル）−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド
【０４００】
【化８６】
2015535271.tif 000098
【０４０１】
実施例19Aの8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸180mg（0.53mmol）、220mg（0.58mmol）のHATUおよび0.46ml（2.63mmol）のN，N−ジイソプロピルエチルアミンを初めに3.3mlのDMFに入れ、混合物を室温で20分間撹拌し、96mg（0.58mmol）のrac−3−アミノ−5，5−ジメチルジヒドロフラン−2（3H）−オン塩酸塩を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応溶液を分取HPLCにより精製した（C18カラム、移動相：アセトニトリル／水勾配、0.1％ギ酸を添加）。生成物分画を濃縮した。残留物をジクロロメタンに取り、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で2回洗った。合わせた水性相をジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮し、凍結乾燥した。これにより、139mgの目標化合物（理論値の60％）を得た。
LC-MS（方法2）：Rt＝0.85min
MS（ESpos）：m／z＝444（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.42 (s, 3H)、1.47 (s, 3H)、2.19 - 2.27 (m, 1H)、2.32 (s, 3H)、2.41 - 2.46 (m, 1H)、4.93 - 5.02 (m, 1H)、5.29 (s, 2H)、6.96 (s, 1H)、7.20 - 7.28 (m, 2H)、7.55 - 7.65 (m, 1H)、8.25 (d, 1H)、8.48 (s, 1H).
【０４０２】
[実施例33]
6−クロロ−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチル−N−［（3S）−2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル］イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド
【０４０３】
【化８７】
2015535271.tif 000099
【０４０４】
実施例11Aの6−クロロ−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸80mg（0.22mmol）、92mg（0.24mmol）のHATUおよび0.19ml（1.10mmol）のN，N−ジイソプロピルエチルアミンを初めに1.4mlのDMFに入れ、混合物を室温で20分間撹拌し、44mg（0.24mmol）の（3S）−3−アミノジヒドロフラン−2（3H）−オン臭化水素酸塩を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応溶液を分取HPLCにより精製した（C18カラム、移動相：アセトニトリル／水勾配、0.1％ギ酸を添加）。生成物分画を濃縮した。残留物をジクロロメタンに取り、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で2回洗った。合わせた水性相をジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮し、凍結乾燥した。これにより、71mgの目標化合物（理論値の73％）を得た。
LC-MS（方法2）：Rt＝0.95min
MS（ESpos）：m／z＝436（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.31 - 2.45 (m, 2H)、2.54 (s, 3H)、4.26 - 4.35 (m, 1H)、4.40 - 4.47 (m, 1H)、4.78 - 4.88 (m, 1H)、5.35 (s, 2H)、7.20 - 7.30 (m, 3H)、7.56 - 7.66 (m, 1H)、8.34 - 8.41 (m, 1H)、8.76 (d, 1H).
【０４０５】
[実施例34]
メチル5−（2−｛［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］メチル｝フェニル）−1H−ピラゾール−3−カルボキシラート
【０４０６】
【化８８】
2015535271.tif 000100
【０４０７】
実施例19Aの8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸100mg（0.30mmol）、137mg（0.36mmol）のHATUおよび194mg（1.51mmol）のN，N−ジイソプロピルエチルアミンを初めに2.3mlのDMFに入れ、混合物を室温で10分間撹拌した。次いで、121mg（0.45mmol）のメチル5−［2−（アミノメチル）フェニル］−1H−ピラゾール−3−カルボキシラート塩酸塩を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を分取HPLCにより精製した（RP-C18、移動相：アセトニトリル／水勾配、0.05％ギ酸を添加）。これにより、101mg（理論値の62％）の表題化合物を得た。
LC-MS（方法2）：Rt＝0.93min
MS（ESpos）：m／z＝546（M＋H）＋
【０４０８】
[実施例35]
5−（2−｛［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］メチル｝フェニル）−1H−ピラゾール−3−カルボン酸
【０４０９】
【化８９】
2015535271.tif 000101
【０４１０】
実施例34のメチル5−（2−｛［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］メチル｝フェニル）−1H−ピラゾール−3−カルボキシラート69mg（0.13mmol）および9mg（0.379mmol）の水酸化リチウムを初めに1mlのテトラヒドロフランおよび0.2mlのメタノールに加え、混合物を室温で3時間撹拌した。次いで、50μlの水を加え、混合物を室温で一晩、次いで、40℃で10時間撹拌した。反応混合物を、100μlのギ酸を用いて酸性にし、分取HPLCにより精製した（RP-C18、移動相：アセトニトリル／水勾配、0.05％ギ酸を添加）。これにより、51mg（理論値の76％）の表題化合物を得た。
LC-MS（方法2）：Rt＝0.86min
MS（ESpos）：m／z＝532（M＋H）＋
【０４１１】
[実施例36]
メチル3−｛［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］メチル｝アダマンタン−1−カルボキシラート
【０４１２】
【化９０】
2015535271.tif 000102
【０４１３】
実施例19Aの8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸159mg（0.48mmol）、218mg（0.57mmol）のHATUおよび308mg（2.39mmol）のN，N−ジイソプロピルエチルアミンを初めに3.5mlのDMFに入れ、混合物を室温で10分間撹拌した。次いで、1mlのDMFに溶解した160mg（0.72mmol）のメチル−3−（アミノメチル）アダマンタン−1−カルボキシラート［これは、標準的な方法、例えば、メタノール／ジオキサン（1／1）中の過剰な2N塩化水素との還流、減圧下での濃縮、および飽和重炭酸ナトリウム水溶液からの抽出により対応するカルボン酸から合成することができる。対応するカルボン酸は、次の文献により知られている：S. Horvat et al., Journal of Medicinal Chemistry, 2006, 49（11）, 3136-3142］を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を分取HPLCにより精製した（RP-C18、移動相：アセトニトリル／水勾配、0.05％ギ酸を添加）。これにより、219mg（理論値の85％）の表題化合物を得た。
LC-MS（方法2）：Rt＝1.05min
MS（ESpos）：m／z＝538（M＋H）＋
【０４１４】
[実施例37]
3−｛［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］メチル｝アダマンタン−1−カルボン酸
【０４１５】
【化９１】
2015535271.tif 000103
【０４１６】
実施例36のメチル3−｛［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］メチル｝アダマンタン−1−カルボキシラート166mg（0.31mmol）および22mg（0.93mmol）の水酸化リチウムを初めに2.5mlのテトラヒドロフランおよび0.5mlのメタノールに入れ、混合物を室温で3時間撹拌した。次いで、100μlの水を加え、混合物を室温で一晩、次いで、40℃で10時間撹拌した。反応混合物を、100μlのギ酸を用いて酸性にし、分取HPLCにより精製した（RP-C18、移動相：アセトニトリル／水勾配、0.05％ギ酸を添加）。これにより、67mg（理論値の42％）の表題化合物を得た。
LC-MS（方法2）：Rt＝0.93min
MS（ESpos）：m／z＝524（M＋H）＋
【０４１７】
[B．薬理活性の評価]
以下の略記を用いる：
ATP  アデノシン三リン酸
Brij35  ポリオキシエチレン（23）ラウリルエーテル
BSA  ウシ血清アルブミン
DTT  ジチオトレイトール 
TEA  トリエタノールアミン
【０４１８】
本発明による化合物の薬理効果は、以下のアッセイにおいて示すことができる：
【０４１９】
[B-1．PPiの検出によるsGC酵素活性の測定]
可溶性グアニル酸シクラーゼ（sGC）は、刺激するとGTPをcGMPおよびピロリン酸塩（PPi）に変換する。PPiは、国際公開第2008／061626号パンフレットに記載の方法を利用して検出される。試験において生じるシグナルは、反応が進行するにつれて増大し、sGC酵素活性の尺度として役目を果たす。PPi参照曲線を利用して、酵素を周知の方法で、例えば、変換速度、刺激能（stimulability）またはミカエリス定数に関して特徴づけることができる。
【０４２０】
試験方法
試験を行うために、29μlの酵素溶液（0〜10nM可溶性グアニル酸シクラーゼ（Honicka et al., Journal of Molecular Medicine 77（1999）14-23にしたがって調製）（50mM TEA、2mM塩化マグネシウム、0.1％BSA（分画V）、0.005％ Brij 35、pH7.5中）を初めにマイクロプレートに導入し、1μlの刺激物溶液（DMSO中の0〜10μM 3−モルホリノシドノンイミン、SIN-1、Merck）を加えた。混合物を室温で10分間インキュベートした。20μlの検出混合物（1.2nMホタルルシフェラーゼ（Photinus pyralis Luziferase、Promega）、29μMデヒドロルシフェリン（Bitler & McElroy, Arch.Biochem.Biophys.72（1957）358にしたがって調製）、122μMルシフェリン（Promega）、153μM ATP（Sigma）および0.4mM DTT（Sigma）（50mM TEA、2mM塩化マグネシウム、0.1％BSA（分画V）、0.005％ Brij 35、pH7.5中）を加えた。酵素反応は、20μlの基質溶液（1.25mMグアノシン5’−三リン酸（Sigma）（50mM TEA、2mM塩化マグネシウム、0.1％ BSA（分画V）、0.005％ Brij 35、pH7.5中）の添加により開始し、ルミノメーターにおいて連続的に測定した。
【０４２１】
[B-2．組換えグアニル酸シクラーゼレポーター細胞株に対する作用]
本発明による化合物の細胞作用を、F.Wunder et al., Anal.Biochem. 339, 104-112（2005）に記載されているように、組換えグアニル酸シクラーゼレポーター細胞株で測定する。
【０４２２】
本発明による化合物に関する代表的なMEC値（MEC＝最小有効濃度）を以下の表に示す：
【０４２３】
【表４】
2015535271.tif 000104
【０４２４】
[B-3．インビトロの血管弛緩作用]
首の後ろへの打撃によりウサギを気絶させ、失血させる。大動脈を取り出し、付着している組織を除き、幅1.5mmの環に分け、カルボゲンでガス処理した以下の組成（それぞれ、mM）：塩化ナトリウム：119；塩化カリウム：4.8；塩化カルシウム二水和物：1；硫酸マグネシウム七水和物：1.4；リン酸二水素カリウム：1.2；炭酸水素ナトリウム：25；グルコース：10のKrebs-Henseleit溶液の入った5mlの器官浴(organ bath)中に、37℃で、前負荷（preloading）をかけて個別に置く。収縮力は、Statham UC2セルを用いて記録し、A／D変換器（DAS-1802 HC、Keithley Instruments、Munich）で増幅およびデジタル化し、連続線記録装置で並行して記録する。収縮を生じさせるために、フェニレフリンの濃度を上げて累積的に浴槽に添加する。数回の対照サイクルの後、その後の各実施において、試験物質の投与量を増やして添加し、収縮のレベルを、直前の実施において達する収縮のレベルと比較する。これを用いて、対照値のレベルを50％低減させるのに必要な濃度（IC50値）を計算する。標準的な適用量は5μlであり、浴溶液中のDMSOの割合は、0.1％に相当する。
【０４２５】
[B-4．麻酔ラットの血圧測定]
300〜350gの体重を有する雄ウィスターラットをチオペンタール（100mg／kg、腹腔内）で麻酔する。気管切開後、血圧を測定するためのカテーテルを大腿動脈内に導入する。試験する物質を溶液として胃管栄養法により経口的に、または大腿静脈経由で静脈内に投与する（Stasch et al. Br.J.Pharmacol.2002；135：344-355）。
【０４２６】
[B-5．覚醒した自然発症高血圧ラットのラジオテレメトリー血圧測定]
以下で説明する覚醒したラットの血圧測定では、DATA SCIENCES INTERNATIONAL DSI社（米国）から市販されているテレメトリーシステムを使用する。
【０４２７】
システムは、3つの主要な構成要素からなる：埋め込み型送信機（Physiotel（登録商標）Telemetry Transmitter）受信機（Physiotel（登録商標）Receiver）。これらが、多重化装置（DSI Data ExchangeMatrix）を介して接続しているデータ取得コンピューター。
【０４２８】
テレメトリーシステムは、覚醒した動物について、通常の生息空間における血圧、心拍数および身体の動きを連続的に取得することができる。
【０４２９】
動物材料
調査は、体重＞200gの雌成体の自然発症高血圧ラット（SHR Okamoto）で行う。Okamoto Kyoto School of MedicineによるSHR／NCrl（1963）は、重度の高血圧の雄のWistar Kyotoラットと、わずかに高血圧の雌とを交雑させたもので、F13にて米国立衛生研究所に提供された。
【０４３０】
送信機を埋め込んだ後、実験動物を3型Makrolonケージに個別に収容する。実験動物は、標準的な餌および水に自由に近づくことができる。
【０４３１】
試験室内の昼−夜リズムは、朝の06：00と夜の19：00に室内照明により変化させる。
【０４３２】
送信機の埋め込み
使用するテレメトリー送信機TA11 PA-C40を、最初の試験の少なくとも14日前に、無菌条件下で実験動物に外科的に埋め込む。この計測装置を装着した動物は、創部が治癒し、埋め込み装置が取り込まれた後に、再び使用することができる。
【０４３３】
埋め込みのために、絶食した動物を、ペントバルビタール（Nembutal、Sanofi：50mg／kg、腹腔内）を用いて麻酔し、腹部の広い領域を剪毛および消毒する。腹腔を白線に沿って開いた後、液体を満たした本システムの測定カテーテルを下行大動脈内に、分枝の上で頭蓋方向に挿入し、組織接着剤（VetBonD（商標）、3M）で固定する。送信機ハウジングを腹腔内で腹壁筋に固定し、創部を層毎に閉じる。
【０４３４】
手術後に、抗生物質を投与して感染症を予防する（Tardomyocel COMP Bayer、1ml／kg、皮下）。
【０４３５】
物質および溶液
特に記載のない限り、試験物質は、それぞれの場合において、動物群に胃管により経口的に投与する（n＝6）。5ml／kg体重の適用量に対応して、試験物質を適した溶媒混合物に溶解させるか、または0.5％チロースに懸濁させる。
【０４３６】
溶媒で処理した動物群を対照として用いる。
【０４３７】
試験手順
現存するテレメトリー測定装置を24匹の動物用に構成する。各試験は、試験番号（V試験年月日）で記録する。
【０４３８】
装置を装着したユニット内の生きているラットは、各自の受信アンテナ（1010 Receiver、DSI）がそれぞれ割り当てられる。
【０４３９】
埋め込んだ送信機は、組み込まれた磁気スイッチにより外部から作動させることができる。これらの送信機は、試験開始時に送信に切り替える。発せられたシグナルは、データ取得システム（Dataquest A.R.T.（商標）for WINDOWS、DSI）によりオンラインで記録し、適切に処理することができる。データは、それぞれの場合において、このために開いたフォルダーに保存され、このフォルダーには試験番号が記載されている。
【０４４０】
標準的な手順において、以下をそれぞれの場合について10秒間測定する：
収縮期血圧（SBP）
拡張期血圧（DBP）
平均動脈圧（MAP）
心拍数（HR）
活性度（ACT）。
【０４４１】
測定値の記録は、コンピューター制御下、5分間隔で繰り返される。絶対値で記録されるソースデータは、現在の測定気圧（周囲圧力参照モニター；APR-1）を用いて図内で補正され、個々のデータに保存される。さらに技術的な詳細については、メーカー（DSI）の広範な文書に記載されている。
【０４４２】
特に記載のない限り、試験物質は、試験日の09：00に投与する。投与後、上述のパラメーターを24時間測定する。
【０４４３】
評価
試験終了後、記録された個々のデータを、解析ソフトウェア（DATAQUEST（商標）A.R.T.（商標）ANALYSIS）を用いてソートする。ここで、投与前の2時間をブランク値とし、したがって、選択したデータセットは、試験日の07：00から翌日の09：00までの期間を含む。
【０４４４】
データは、平均値の測定（15分平均）により、事前設定が可能な時間に対して平滑化され、テキストファイルとして記憶媒体に転送される。プレソートおよび圧縮された測定値は、Excelテンプレートに転送され、表として示される。記録されたデータは、専用のフォルダーに試験日毎に保存され、このフォルダーには試験番号が記載されている。結果および試験プロトコルは、フォルダーにファイルされ、番号により紙の形で分類される。
【０４４５】
文献
Klaus Witte, Kai Hu, Johanna Swiatek, Claudia Mussig, Georg Ertl and Bjorn Lemmer：Experimental heart failure in rats：effects on cardiovascular circadian rhythms and on myocardial β-adrenergic signaling。Cardiovasc Res 47（2）：203-405, 2000；Kozo Okamoto：Spontaneous hypertension in rats.Int Rev Exp Pathol 7：227-270, 1969；Maarten van den Buuse：Circadian Rhythms of Blood Pressure, Heart Rate, and Locomotor Activity in Spontaneously Hypertensive Rats as Measured with Radio-Telemetry.Physiology & Behavior 55（4）：783-787, 1994。
【０４４６】
[C．医薬組成物の例示的な実施形態]
本発明による化合物は、以下のように医薬品に変えることができる：
【０４４７】
[錠剤：]
[組成：]
100mgの本発明による化合物、50mgのラクトース（一水和物）、50mgのトウモロコシデンプン（天然）、10mgのポリビニルピロリドン（PVP25）（BASF製、Ludwigshafen、ドイツ）および2mgのステアリン酸マグネシウム。
【０４４８】
錠剤の重量212mg、直径8mm、曲率半径12mm。
【０４４９】
[製造：]
本発明による化合物、ラクトースおよびデンプンの混合物を、5％濃度PVP溶液（m／m）を用いて水中で造粒する。顆粒を乾燥し、次いで、ステアリン酸マグネシウムと5分間混合する。この混合物を従来の錠剤プレス機で圧縮する（錠剤の形式については上記を参照）。圧縮のための指針となる圧縮力は15kNである。
【０４５０】
[経口的に投与できる懸濁液：]
[組成：]
1000mgの本発明による化合物、1000mgのエタノール（96％）、400mgのRhodigel（登録商標）（FMC製キサンタンガム、Pennsylvania、米国）および99gの水。
【０４５１】
10mlの経口懸濁液は、100mgの本発明による化合物の一回量に相当する。
【０４５２】
[製造：]
Rhodigelをエタノール中に懸濁させ、本発明による化合物を懸濁液に加える。撹拌しながら水を加える。Rhodigelの膨潤が完了するまで、混合物を約6時間撹拌する。
【０４５３】
[経口的に投与できる溶液：]
組成：
500mgの本発明による化合物、2.5gのポリソルベートおよび97gのポリエチレングリコール400。20gの経口溶液は、100mgの本発明による化合物の一回量に相当する。
【０４５４】
[製造：]
本発明による化合物を、撹拌しながらポリエチレングリコールとポリソルベートとの混合物中に懸濁させる。本発明による化合物が完全に溶解するまで撹拌方法を継続する。
【０４５５】
[静注液：]
本発明による化合物を、生理的に許容される溶媒（例えば、等張食塩水、5％グルコース溶液および／または30％PEG400溶液）に飽和溶解度未満の濃度で溶解させる。得られた溶液を濾過により滅菌し、無菌かつパイロジェンフリーの注射容器に充填して使用する。
【国際調査報告】
2015535271.tif 000121
2015535271.tif 000122
2015535271.tif 000123
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