(57)【要約】  少なくとも１つのフィルムコーティングによって封入されたコアを含む、口腔内においてニコチンを放出するための固体医薬剤形であって、コアが、ニコチンを含み、フィルムコーティングが、少なくとも１つのフィルム形成ポリマー、及び１つ又は２つ以上の感覚刺激性撹乱感覚を低減するための少なくとも１つの成分を含み、少なくとも１つのフィルムコーティングが、ニコチン及び緩衝剤を含まない、固体医薬剤形。【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１つのフィルムコーティングによって封入されたコアを含む、口腔内においてニコチンを放出するための固体医薬剤形であって、前記コアが、ニコチンを含み、前記フィルムコーティングが、少なくとも１つのフィルム形成ポリマー、及び１つ又は２つ以上の感覚刺激性撹乱感覚を低減するための少なくとも１つの成分を含み、前記少なくとも１つのフィルムコーティングが、ニコチン及び緩衝剤を含まない、固体医薬剤形。
【請求項２】
亜鉛塩又は亜鉛錯体等の少なくとも１つの更なる活性医薬成分を含むことを特徴とする、請求項１に記載の剤形。
【請求項３】
前記ニコチンが、投与の際、口腔の粘膜及び／又は咽頭の粘膜によって本質的に吸収可能であることを特徴とする、請求項１又は２に記載の剤形。
【請求項４】
前記少なくとも１つのフィルムコーティングが、好ましくは、１０〜５００マイクロメートル、より好ましくは２０〜２５０マイクロメートル、最も好ましくは３０〜１５０マイクロメートルの厚さを有し、かつ／又は
前記コアが、好ましくは、５０ｍｇ〜２０００ｍｇ、より好ましくは９０ｍｇ〜１２００ｍｇの重量を有し、かつ／又は
前記フィルムコーティングが、好ましくは、前記コアの重量の１％〜１５％の重量を有することを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一項に記載の剤形。
【請求項５】
前記感覚刺激性撹乱感覚が、刺激、辛さ、味の変化及び味の遮断、灼熱感、渋さ、苦さ及びピリピリ感、並びに酸っぱい、塩辛い、金属のような、石鹸のような、かび臭い、硫黄のような、強烈な、脂っこい、及び不潔な味等の異味、好ましくは刺激、灼熱感、及び苦さからなる群から選択されることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか一項に記載の剤形。
【請求項６】
前記感覚刺激性撹乱感覚が、刺激、辛さ、灼熱感、苦さ及びピリピリ感、酸っぱい、塩辛い、金属のような、石鹸のような、脂っこい、及び不潔な味等の異味からなる群から選択されることを特徴とする、請求項５に記載の剤形。
【請求項７】
前記１つ又は２つ以上の感覚刺激性撹乱感覚が、前記ニコチンによって誘導されることを特徴とする、請求項１〜６のいずれか一項に記載の剤形。
【請求項８】
前記ニコチンが、ニコチン塩、ニコチンの遊離塩基形態、ニコチン誘導体、例えばニコチンカチオン交換体、ニコチン包接錯体、任意の非共有結合しているニコチン、ゼオライトに結合しているニコチン、微結晶セルロースを含むセルロース又はデンプン微小球に結合しているニコチン、及びこれらの混合物からなる群から選択される形態であることを特徴とする、請求項１〜７のいずれか一項に記載の剤形。
【請求項９】
前記１つ又は２つ以上の感覚刺激性撹乱感覚が、前記剤形の１つ又は２つ以上の賦形剤によって誘導されることを特徴とする、請求項１〜８のいずれか一項に記載の剤形。
【請求項１０】
トローチ剤、舌下錠、バッカル錠、口腔内崩壊錠、又は任意の他の錠剤であり、投与の際、前記ニコチンが、口腔内で完全に溶解することができることを特徴とする、請求項１〜９のいずれか一項に記載の剤形。
【請求項１１】
前記１つ又は２つ以上の感覚刺激性撹乱感覚を低減するための少なくとも１つの成分が、１つ若しくは２つ以上の香料を含むか又は１つ若しくは２つ以上の香料からなることを特徴とする、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の剤形。
【請求項１２】
前記１つ又は２つ以上の感覚刺激性撹乱感覚を低減するための少なくとも１つの成分が、１つ若しくは２つ以上の甘味料を含むか又は１つ若しくは２つ以上の甘味料からなることを特徴とする、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の剤形。
【請求項１３】
前記１つ又は２つ以上の感覚刺激性撹乱感覚を低減するための少なくとも１つの成分が、１つ若しくは２つ以上の香料及び１つ若しくは２つ以上の甘味料を含むか又は１つ若しくは２つ以上の香料及び１つ若しくは２つ以上の甘味料からなることを特徴とする、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の剤形。
【請求項１４】
前記１つ又は２つ以上のフィルム形成ポリマーが、セルロースエーテル、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、メチルヒドロキシエチルセルロース（ＭＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、エチルヒドロキシルエチルセルロース（ＥＨＥＣ）、及び他のフィルム形成ポリマー、例えば、メタクリル酸コポリマー−Ｃ型ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリデキストロース、ポリエチレングリコール、アクリレートポリマー（例えば、ポリビニルアクリレート（ＰＶＡ））、ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフトコポリマー、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）の複合体、例えば、ポビドン、ポリビニルアルコール、微結晶セルロース、カラギーナン、アルファ化デンプン、ポリエチレングリコール、及びこれらの組み合わせからなる群から選択されることを特徴とする、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の剤形。
【請求項１５】
前記１つ又は２つ以上の香料が、天然又は合成の香料又は着香剤からなる群から選択され、液体及び／又は粉末として添加されてよく、かつアルコール、エステル、アルデヒド及びラクトンの混合物を含む、刻んだ花、葉、皮、若しくはつぶした果物全体の蒸留物、溶媒抽出物、又は冷圧搾物を含むエッセンシャルオイル；エッセンシャルオイルの希釈溶液、又は、果物（例えば、イチゴ、キイチゴ、カシス、バナナ、メロン、サクランボ、パッションフルーツ、パイナップル、モモ、ブラックベリー、マンゴー、パパイヤ、グアバ、クランベリー、クラウドベリー、スミレ、ザクロ、ナシ、リンゴ）の天然香料にマッチするようにブレンドされた合成化学物質の混合物を含むエキス；醸造物及びアルコール飲料（例えば、コニャック、ウィスキー、ラム、ジン、シェリー、ポートワイン及びワイン）の人工及び天然の香料；タバコ、コーヒー、茶、ココア及びミント；洗浄され、こすり洗いされた果物、例えば、レモン、オレンジ、並びにライム及び他の柑橘類から抽出されたジュースを含むフルーツジュース；スペアミント、ペパーミント、レモンバーム、ウインターグリーン；シナモン、カコー／ココア、バニラ、甘草、メントール、ユーカリ、アニシード、ナッツ（例えば、ピーナッツ、ココナッツ、ヘイゼルナッツ、クリ、クルミ、コーラナッツ）、アーモンド、レーズン、及び、ショウガ；並びに粉末及び粉、並びにこれらの組み合わせからなる群から選択され得ることを特徴とする、請求項１１又は１３に記載の剤形。
【請求項１６】
前記１つ又は２つ以上の甘味料が、合成又は天然の糖類、すなわち、甘味料として使用するのに好適な炭水化物の任意の形態に加えて、いわゆる人工甘味料、例えば、サッカリン、サッカリンナトリウム、アスパルテーム、アセスルファム又はアセスルファムＫ、アセスルファムカリウム、タウマチン、グリチルリチン、スクラロース、ジヒドロカルコン、ミラクリン、モネリン、ステブサイド、ネオテーム、Ｎ−置換ＡＰＭ誘導体、シクラミン酸、並びにその塩及びアリタームからなる群、ソルビトール、キシリトール等の糖アルコール、サトウキビ及びテンサイから抽出された糖（スクロース）、デキストロース（グルコースとも称される）、フルクトース（果糖とも称される）、及びラクトース（乳糖とも称される）を含む単糖；ソルビトール、マンニトール、グリセロール、キシリトール、エリスリトール、マルチトールシロップ（又は水素添加デンプン加水分解物）、イソマルト、ラクチトール；並びにグルコースシロップ（例えば、デキストロース、マルトース及び様々な複合糖類の混合物を含有するデンプン加水分解産物）を含む糖の混合物、転化糖シロップ（例えば、デキストロース及びフルクトースの混合物を含有するインベルターゼ（スクラーゼ又はサッカラーゼとも称される）により転化されたスクロース）、特定の果糖、デキストロース、マルトース、ラクチトール、スクロース、樹脂、デキストリン及び高級糖の混合物を含有する糖蜜及びハチミツ等の糖高含有シロップ；並びに麦芽又は麦芽抽出物、並びにこれらの組み合わせからなる群から選択されることを特徴とする、請求項１２又は１３に記載の剤形。
【請求項１７】
前記１つ又は２つ以上の賦形剤が、炭酸塩（重炭酸塩又はセスキ炭酸塩を含む）、グリシン酸塩、様々なリン酸塩系、例えば、リン酸三ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム；及びリン酸三カリウム、リン酸水素二カリウム、アルカリ金属（例えば、カリウム又はナトリウム又はアンモニウム）のグリセロリン酸塩又はクエン酸塩、例えば、クエン酸三ナトリウム及びクエン酸三カリウム、様々な水酸化物、アミノ酸、及びこれらの混合物、並びに感覚刺激性撹乱感覚を誘導し得る他の賦形剤からなる群から選択される１つ又は２つ以上の緩衝剤を包含することを特徴とする、請求項９に記載の剤形。
【請求項１８】
１つ若しくは２つ以上の可塑剤、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ  ２００〜６０００）、有機エステル、例えば、トリアセチン（三酢酸グリセリル）、クエン酸トリエチル、フタル酸ジエチル、フタル酸ジブチル、セバシン酸ジブチル、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸アセチルトリブチル、クエン酸トリブチル、及び油／グリセリド、例えば、分別ヤシ油、ヒマシ油、及び蒸留アセチル化モノグリセリド、並びに／又は
１つ若しくは２つ以上の界面活性剤、例えば、脂肪酸でエステル化されたＰＥＧ化ソルビタンから誘導されるポリソルベート、例えば、ポリソルベート２０（モノラウリン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン）、ポリソルベート４０（モノパルミチン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン）、ポリソルベート６０（モノステアリン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン）、ポリソルベート８０（モノオレイン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン）（例えば、ツイーン８０（Tween 80）、ツイーン４０（Tween 40）、ツイーン２０（Tween 20））、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）、ポロキサマー界面活性剤、すなわち、エチレンオキシド−プロピレンオキシドブロックコポリマーに基づく界面活性剤、及び高ＨＬＢ値を有する他の界面活性剤、
並びに／又は
１つ若しくは２つ以上の粘着防止剤若しくは滑剤、例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウム、カオリン、コロイド状二酸化ケイ素、及びモノステアリン酸グリセリル、並びに／又は
１つ若しくは２つ以上の着色剤、並びに／又は
１つ若しくは２つ以上の乳白剤、並びに／又は
１つ若しくは２つ以上の光沢剤、並びに／又は
１つ若しくは２つ以上の孔形成剤、並びに／又は
１つ若しくは２つ以上の賦形剤安定剤、
並びに／又はこれらの組み合わせを更に含むことを特徴する、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の剤形。
【請求項１９】
前記少なくとも１つのフィルムコーティングが、口腔内への投与の際に、投与の瞬間から好ましくは２分未満で、より好ましくは１分未満で、最も好ましくは３０秒未満で急速に溶解又は崩壊すること特徴とする、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の剤形。
【請求項２０】
前記剤形が、口腔内への投与の際に、投与の瞬間から３０分以内、好ましくは２０分以内に前記ニコチンを放出することを特徴とする、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の剤形。
【請求項２１】
前記１つ又は２つ以上の感覚刺激性撹乱感覚の低減が、前記ニコチン及び／又はＡＰＩの医薬効果を著しく低下させないこと特徴とする、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の剤形。
【請求項２２】
単位用量が、
−０．５ｍｇ〜１２ｍｇのニコチンベースに相当する量のニコチン、
−ソルビトール  ０〜９９．１５％（ｗ／ｗ）、
−キシリトール  ０〜９９．１５％（ｗ／ｗ）、
−マンニトール  ０〜９９．１５％（ｗ／ｗ）、
−炭酸水素ナトリウム  ０〜１．０％（ｗ／ｗ）、
−炭酸ナトリウム  ０〜１．０％（ｗ／ｗ）、
−香料  ０．０５〜２．５％（ｗ／ｗ）、
−高強度甘味料又は高強度甘味料の組み合わせ  ０〜０．２５％（ｗ／ｗ）、
−ステアリン酸マグネシウム  ０．５〜２．５％（ｗ／ｗ）、を含むコアを有することを特徴とする、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の剤形。
【請求項２３】
前記コーティングが、
フィルム形成ポリマー  約８０％（ｗ／ｗ）、
界面活性剤  約０．３％（ｗ／ｗ）、
高強度甘味料又は高強度甘味料の組み合わせ  約８％（ｗ／ｗ）、
香料  約１２％（ｗ／ｗ）、を含むことを特徴とする、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の剤形。
【請求項２４】
前記コーティングが、
フィルム形成ポリマー  約８０．５％（ｗ／ｗ）、
可塑剤  約８％（ｗ／ｗ）
界面活性剤  ０．１％（ｗ／ｗ）、
着色成分  約６％（ｗ／ｗ）
高強度甘味料又は高強度甘味料の組み合わせ  約４％（ｗ／ｗ）、
香料  約１．２５％（ｗ／ｗ）、を含むことを特徴とする、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の剤形。
【請求項２５】
前記コーティングが、
フィルム形成ポリマー  約４４．５〜約９７．０％（ｗ／ｗ）、
可塑剤  ０〜約２５．０％（ｗ／ｗ）、
界面活性剤  ０〜約０．５％（ｗ／ｗ）、
着色成分  ０〜約１０％（ｗ／ｗ）、
高強度甘味料又は高強度甘味料の組み合わせ  約０．５〜約１０％（ｗ／ｗ）、
香料  約２．５〜約１０％（ｗ／ｗ）、を含むことを特徴とする、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の剤形。
【請求項２６】
単位用量が、それぞれ前記コア及び前記コーティング中に以下の量（ｍｇ）を含み、それぞれの量が、＋−１５％（ｗ／ｗ）、好ましくは＋−５％（ｗ／ｗ）の区間内で変動し得ることを特徴とする、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の剤形。
【表１】
2015503581.tif 000025
【表２】
2015503581.tif 000026
【請求項２７】
単位用量が、それぞれ前記コア及び前記コーティング中に以下の量（ｍｇ）を含み、それぞれの量が、＋−１５％（ｗ／ｗ）、好ましくは＋−５％（ｗ／ｗ）の区間内で変動し得ることを特徴とする、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の剤形。
【表３】
2015503581.tif 000027
【表４】
2015503581.tif 000028
【請求項２８】
タバコ又はニコチン依存症、アルツハイマー病、クローン病、パーキンソン病、トゥレット症候群、潰瘍性大腸炎、及び禁煙後の体重増加からなる群から選択される疾患を治療するための、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の剤形。
【請求項２９】
薬剤は、タバコ又はニコチン依存症を治療するためのものである、請求項２８に記載の剤形。
【請求項３０】
療法において用いるための請求項１〜２７のいずれか一項に記載の剤形であって、前記療法が、タバコ又はニコチン依存症、アルツハイマー病、クローン病、パーキンソン病、トゥレット症候群、潰瘍性大腸炎、及び禁煙後の体重増加からなる群から選択される疾患の治療である、剤形。
【請求項３１】
タバコ又はニコチン依存症を治療するための、請求項３０に記載の剤形。
【請求項３２】
請求項１〜３１のいずれか一項に記載の剤形を含む療法システムであって、
任意の形態のニコチンとニコチンを投与するための任意の他の剤形とを含む、療法システム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、口腔内にニコチンを放出することを意図する固体医薬剤形に関し、このような剤形は、１つ又は２つ以上の感覚刺激性撹乱感覚（organoleptically disturbing sensation）を低減するための手段を備えている。
【背景技術】
【０００２】
タバコ依存及びその緩和が望ましい目的である。近年、タバコ喫煙の有害な影響への認識と共に、タバコ喫煙に起因する健康への悪影響に関する情報を広めるための多くのキャンペーン及びプログラムが、政府機関及び種々の健康推進団体並びに他の関連組織によって行われてきた。更に、有害な影響についてのこの認識の結果、喫煙率を減らす試みを目的とする多くのプログラムが行われてきた。
【０００３】
ニコチンは有機化合物であって、タバコの主要アルカロイドである。ニコチンは、紙巻きタバコ、葉巻、嗅ぎタバコ等に使用されるタバコ中の主要な習慣性成分である。ニコチンはまた習慣性薬物でもあり、喫煙者は、一時的に禁煙に成功した後に、再び喫煙習慣に逆戻りする強い傾向を示す特徴がある。ニコチンは、コーヒー及び茶に含まれるカフェインに次いで世界で２番目に多く使用される薬物である。
【０００４】
タバコ喫煙に関する主な問題は、健康に関するその大きな影響である。アメリカ疾病管理予防センターによれば、２００９年には、喫煙に関連する疾患により世界中で１年間あたり約５００万人が死に至ったと推定され、また、現在の傾向は、タバコの使用により２０３０年までに年間８００万人超が死に至ることを示している。米国では、タバコの使用は、約５人中１人の死亡原因となっており、これは、年間約４５０  ０００人の死亡を意味する。多くの先進諸国及び発展途上国では、タバコ関連の死亡の発生率は更に高い。米国では、タバコの喫煙による代償は、約１０００億米ドルの生産性の損失及び約１０００億米ドルの医療費である。
【０００５】
実際、過度の喫煙は、現在、世界中で主要な健康問題の１つと認識されている。タバコ喫煙のこの厳しい結果は、多くの医学会及び保健衛生当局に、タバコの使用に対して非常に強い措置をとるよう迫るものとなっている。
【０００６】
今日多くの先進諸国でタバコ喫煙は減少しているが、この世界で２番目に多く使用されている薬物を社会がどのようにして駆逐することができるかは予測が困難である。喫煙率は多くの国、特に発展途上国では依然として増加している。
【０００７】
ヘビースモーカーができる最善のことは、完全に喫煙をやめること、又は少なくとも喫煙量を減らすことである。しかしながら、たいていの場合タバコ喫煙は依存性障害又は欲求を引き起こすため、大部分の喫煙者にとってこれが極端に困難であることは、経験の示すところである。世界保健機構（「ＷＨＯ」）では、その国際疾病分類（International Classification of Disorders）の中で、タバコ依存症（Tobacco Dependence）と呼ばれる診断を記載している。アメリカ精神医学会等の他の団体は、この中毒をニコチン依存症（Nicotine Dependence）と呼んでいる。禁煙がこのように難しいということが、これらのヘビースモーカーがニコチンに依存しているという事実に起因することは、一般的に認められている。しかし、健康に関連する最も重要な危険因子は、発癌性タール製品、一酸化炭素、Ｎ−ニトロソアミン、アルデヒド、及びシアン化水素酸等の、タバコの燃焼中に形成される物質である。
【０００８】
ニコチンの影響
ニコチンとは、タバコ植物に由来する習慣性のアルカロイドであるＣ５Ｈ４ＮＣ４Ｈ７ＮＣＨ３である。ニコチンは、殺虫剤としても使用される。ニコチンの投与（例えば、紙巻きタバコ、葉巻、又はパイプの喫煙の形態で）は、喫煙者に対し快感を与えることができる。しかしながら喫煙は健康に有害であり、それゆえに、喫煙を止めることを促進するのに用いることができ、かつ／又は喫煙の代わりとして用いることができるような、快感かつ無害な方法でニコチンを投与する代替法を作り出すことが望ましい。
【０００９】
紙巻きタバコを吸うと、ニコチンは喫煙者の血中に迅速に吸収され、吸入後約１０秒以内に脳に達する。ニコチンの迅速な取り込みは、消費者に急速な充足感又は興奮を与える。この充足感は通常、紙巻きタバコの喫煙時間中、及びその後の一定期間にわたって持続する。喫煙の有毒性、毒性、発癌性、及び中毒性は、紙巻き煙草の喫煙習慣を絶つために用いられ得る、方法、組成物及び装置を開発する強い動機付けとなる。
【００１０】
ニコチン代替製品
喫煙を減らす方法の１つは、喫煙以外の形態又は方法でニコチンを提供することであり、この要求を満たすために幾つかの製品が開発されている。現在、ニコチン含有製剤は、タバコ依存症に対する主要な処置手段である。現在知られている製品を使用した喫煙率減少の達成は、これまであまり成功していない。現況技術には、行動面アプローチと薬理学的アプローチの両方が関与している。一般的に、単独で喫煙率を減らすための行動面アプローチ又は薬理学的アプローチを使って当初に喫煙をやめたタバコ喫煙者のうち８０％を超える人々が、約１年の期間内に喫煙を再開し、以前の喫煙率での喫煙習慣に戻る。
【００１１】
禁煙する意欲がある人々のための助けとして、ニコチン代替製品の幾つかの方法と形態とが市場で利用可能である。タバコを用いたいという対象者の欲求を減らすために、ニコチン又はその誘導体を対象者に投与する手順を含む幾つかの方法及び手段が記載されており、例えば、米国特許第５，８１０，０１８号（経口ニコチン含有スプレー（oral nicotine-containing spray））、米国特許第５，９３９，１００号（ニコチン含有ミクロスフィア（nicotine- containing micro spheres））及び米国特許第４，９６７，７７３号（ニコチン含有トローチ剤（nicotine-containing lozenge））に記載されている。
【００１２】
ニコチン含有点鼻剤が報告されている（Ｒｕｓｓｅｌｌら、Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ、第２８６巻、６８３頁（１９８３）；Ｊａｒｖｉｓら、Ｂｒｉｔ．Ｊ．ｏｆ  Ａｄｄｉｃｔｉｏｎ、第８２巻、９８３頁（１９８７））。しかしながら、点鼻薬は投与が難しく、仕事中又はその他の公共の場で使用するには不便である。噴霧により鼻腔に直接送達することによるニコチンの投与は、米国特許第４，５７９，８５８号、独国特許第３２  ４１  ４３７号及び国際特許公開第９３／１２７６４号から知られている。しかし、鼻用ニコチン製剤の使用により、局所的な鼻の炎症が生じる恐れがある。投与が難しいため、投与されるニコチンの用量も予測不能になる。
【００１３】
ニコチンの経皮投与のための皮膚パッチの使用が報告されている（Ｒｏｓｅ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｔｏｂａｃｃｏ  Ｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅ，（１９８６）１５８〜１６６頁、Ｈａｒｖａｒｄ  Ｕｎｉｖ．Ｐｒｅｓｓ）。今日広く使用されているニコチン含有皮膚貼付剤は、局所的な炎症を起こすことがあり、更にニコチンの吸収が遅く、皮膚血流によって影響を受ける。
【００１４】
また、ニコチン蒸気の取り込み用に紙巻きタバコに似た吸入装置が知られており、米国特許第５，１６７，２４２号で提案されている。かかる手段及び方法は、ニコチン中毒に付随する問題に対処するものである。
【００１５】
タバコの代用品及び／又は禁煙支援製品として使用され、ニコチンに基づいた成功を収めた製品の１つにチューインガムＮｉｃｏｒｅｔｔｅ（登録商標）がある。この製品は、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）により承認された最初のニコチン代替形態の１つであり、いまなお、最も多く使用されているニコチン代替製品の１つである。チューインガムＮｉｃｏｒｅｔｔｅ（登録商標）は数年にわたって約６０カ国で販売されている。このチューインガムでは、ニコチンが、ガムベース中に分散した不溶性カチオン交換体（ポラクリレックス（polacrilex））との複合体の形態で存在する。ニコチンは、噛むことによってガムからゆっくり放出され、噛み方、すなわち緩急に応じて、約３０分後に紙巻きタバコを吸った時と同程度の血漿中濃度に達する。この製品に関連する特許は、例えば、米国特許第３，８７７，４６８号、同第３，９０１，２４８号、及び同第３，８４５，２１７号である。
【００１６】
経口投与を目的とする医薬は、典型的には、錠剤、カプセル剤、丸剤、トローチ剤、又は顆粒剤のような固体形態で提供される。速溶解性錠剤は、例えば小児患者等、錠剤全体を嚥下することができない場合の医薬投与において使用されることが多い。この分野における複数の従事者によって、速崩壊性錠剤について検討されている（例えば、米国特許第６，１０６，８６１号及び同第６，０２４，９８１号並びに国際公開第９９／４７１２６号）。
【００１７】
現在市場で入手可能なニコチンの口内送達用の医薬錠剤としては、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅによって製造されているニコチン含有錠剤であるＣｏｍｍｉｔ（登録商標）トローチ剤又はＮｉＱｕｉｔｉｎ（登録商標）トローチ剤、及びＭｃＮｅｉｌ  ＡＢによって製造されているニコチン含有錠剤であるＮｉｃｏｒｅｔｔｅ  Ｍｉｃｒｏｔａｂ（登録商標）舌下錠が挙げられる。前記錠剤を使用している多くの被験体は、ニコチン及び／又は賦形剤によって誘導される感覚刺激性撹乱感覚を経験している。
【００１８】
したがって、固体医薬剤形から口腔及び／又は咽頭内におけるニコチンの放出は、ニコチンを投与するための便利な手段であるが、ニコチン及び／又は剤形の非活性賦形剤によって誘導される感覚刺激性撹乱感覚の十分な低減の問題が依然として解決していない。
【００１９】
先行技術とその問題
感覚刺激性撹乱感覚の低減に効果を有し得るように見られる、ニコチンを口内送達するための上記医薬錠剤中の成分は、１つ又は２つ以上の香料及び１つ又は２つ以上の甘味料を含む。したがって、前記１つ又は２つ以上の香料及び前記１つ又は２つ以上の甘味料は、錠剤からの口内送達に関連する感覚刺激性撹乱感覚の低減に十分には寄与しない。１つ又は２つ以上の香料及び１つ又は２つ以上の甘味料が前記感覚刺激性撹乱感覚の低減に十分には寄与しない、考えられる理由の可能性の１つは、ニコチンが吸収されるためには唾液に溶解しなければならないことであり得る。ニコチンが唾液に溶解すると、ニコチンによって誘導される感覚刺激性撹乱感覚を低減することができない。感覚刺激性撹乱感覚を誘導する賦形剤についても同じことが当てはまる。
【００２０】
論文「Ｔａｓｔｅ  Ｍａｓｋｉｎｇ  ｏｆ  Ｏｎｄａｎｓｅｔｒｏｎ  Ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ  ｂｙ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｃａｒｒｉｅｒ  Ｓｙｓｔｅｍ  ａｎｄ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｒａｐｉｄ−Ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｔｉｎｇ  Ｔａｂｌｅｔｓ」、Ｓｈａｇｕｆｔａ  Ｋｈａｎ、Ｐｒａｓｈａｎｔ  Ｋａｔａｒｉａ、Ｐｒｅｍｃｈａｎｄ  Ｎａｋｈａｔ、及びＰｒａｍｏｄ  Ｙｅｏｌｅ著、２００７年６月２２日発行、ＡＡＰＳ  ＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈには、抗嘔吐薬であるオンダンセトロンＨＣＬの苦味の味マスキングと、それに続いて、味マスキングされた薬の速崩壊錠（ＲＤＴ）の製剤について開示されている。しかし、マイクロカプセル化と呼ばれることの多いこのような味マスキングは、本発明の状況においては不十分である。その理由は、この顆粒剤が、口内で錠剤が崩壊する際に口腔内でＡＰＩを放出することを意図していないためである。したがって、上記論文に係る個々の粒剤又は顆粒剤のコーティングでは、本問題は解決されない。有効なＮＲＴ製品であるために、ニコチンは、経口投与された場合に主に口腔粘膜によって吸収されなければならない。
【００２１】
タバコ業界では、メントールが、喫煙中のタバコのえぐ味を打ち消し、ニコチンの刺激性作用を緩和し、ニコチンと相乗的に相互作用し、三叉神経を刺激して、タバコ製品についての「嗜好（liking）」応答を誘発し、低タール低ニコチンタバコ製品を、対応するメントール不含タバコ製品よりも喫煙者にとってより受け入れやすいものにすることが知られている。ニコチン依存症に対するメントールの潜在的効果については、「ａ  ｔｏｂａｃｃｏ  ｉｎｄｕｓｔｒｙ  ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅ」Ｖａｌｅｒｉｅ  Ｂ  Ｙｅｒｇｅｒ，Ｔｏｂａｃｃｏ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  ２０１１；２０（Ｓｕｐｐｌ  ２）：ｉｉ２９ｅｉｉ３６．ｄｏｉ：１０．１１３６／ｔｃ．２０１０．０４１９７０を参照されたい。しかし、この刊行物には、口腔内のニコチンの放出を低減するために少なくとも１つのフィルムコーティングを備えることを特徴とする固体医薬剤形における１つ又は２つ以上の感覚刺激性撹乱感覚を低減するためのメントールの使用については、全く開示されていない。更に、本発明は、口腔内でニコチンを放出させるための固体医薬剤形におけるフィルムコーティング、香料、及び／又は甘味料の組み合わせの驚くべき効果に関し、メントールの使用に限定されるものではない。
【００２２】
したがって、前記感覚刺激性撹乱感覚を更に低減するための便利でより効率的な方法が必要とされている。具体的には、経口投与したときに向上した耐容性を有する、ヒトにおける使用に適したニコチン補充療法が必要とされている。
【００２３】
欧州特許第１４３０８９６号（救急薬品工業株式会社）には、２層のコーティング層に対してニコチン含有層が積層された多積層フィルムが開示されている。しかし、この製剤が、感覚刺激性撹乱感覚を低減するための任意の成分を含むとは開示されていない。
【００２４】
国際公開第０３００３９５７号（ＬＡＶＩＰＨＡＲＭＡ  ＬＡＢ  ＩＮＣ）には、２層の防湿コーティング層の間に配置された粘膜薬含有表面コーティング形成内層を含む速溶解口腔粘膜薬物送達装置が開示されている。２層の防湿コーティング層が薬物を含まないとは開示されていない。
【００２５】
国際公開第２００４０５６３６３号（ＮＩＣＯＮＯＶＵＭ  ＡＢら）には、フィルム形成ポリマーでコーティングされていてもよい、ニコチン含有粒子状物質が開示されている。このポリマーがニコチンを含有していなくてもよいことは開示されていない。
【００２６】
欧州特許第１６６６０３０号（ＰＦＩＺＥＲ  ＨＥＡＬＴＨ  ＡＢ）には、ニコチン含有トローチ剤が開示されている。これらトローチ剤は、フィルム形成ポリマーを含むフィルムコーティングを備えていてもよく、更に、前記フィルムコーティングは、ニコチン及び緩衝剤を含まないことは開示されていない。
【００２７】
定義
以下の定義は、以下に定義されるものと類似の表現に、必要な変更を加えて適用される。
【００２８】
原薬とも呼ばれる用語「活性医薬成分（ＡＰＩ）」は、本明細書では、薬物製品（医薬品）の製造において使用されることを意図し、薬物製品で用いられるとき、その薬物製品の活性成分となる物質又は物質の混合物を意味することを意図する。このような物質は、疾患の診断、治癒、緩和、治療、又は予防において薬理学的活性又は他の直接効果を提供するか、あるいは身体の構造及び機能に影響を与えることを意図する。
【００２９】
用語「口内」は、本明細書では、口腔内を意味することを意図する。
【００３０】
動詞としての用語「放出する」は、本明細書では、その剤形からＡＰＩ、本明細書ではニコチンを遊離させ、続いて吸収するためにそのＡＰＩを溶解形態で利用可能にすることを意味することを意図する。名詞としての用語「放出」は、同様に理解されるものとする。
【００３１】
用語「感覚刺激性撹乱感覚」は、本明細書では、口腔内で良くない（negative）と知覚される感覚を意味することを意図する。このような感覚の非限定的な例は、刺激、辛さ、味の変化及び味の遮断、灼熱感、渋さ、苦さ及びピリピリ感、酸っぱい、塩辛い、金属のような、石鹸のような、かび臭い、硫黄のような、強烈な、脂っこい、及び不潔な味等の異味である。前記感覚刺激性撹乱感覚は、ＡＰＩ、本明細書ではニコチンによって、又は非活性賦形剤によって誘導され得る。ニコチンによって特異的に誘導されるこのような感覚の非限定的例は、刺激、辛さ、灼熱感、苦さ及びピリピリ感、酸っぱい、塩辛い、金属のような、石鹸のような、脂っこい、及び不潔な味等の異味である。本願は、その知覚される強さにかかわらず感覚刺激性撹乱感覚を包含する。
【００３２】
用語「感覚刺激性撹乱物質」は、本明細書では、感覚刺激性撹乱感覚を誘導し得る物質を意味することを意図する。感覚刺激性撹乱物質は、ＡＰＩ、本明細書ではニコチン、及び非活性賦形剤を包含し得る。物質が感覚刺激性撹乱感覚を誘導するかどうかは、食品、及びワイン等の飲料の感覚刺激パラメータを特徴付けるために一般的に使用されている方法等、当該技術分野において公知の方法によって証明することができる。このような方法の非限定的例は、例えば、「Ｓｅｎｓｏｒｙ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  Ａ  ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ」、Ｓａｒａｈ  Ｅ．Ｋｅｍｐ，Ｔｒａｃｅｙ  Ｈｏｌｌｏｗｏｏｄ  ａｎｄ  Ｊｏａｎｎｅ  Ｈｏｒｔ，Ｗｉｌｅｙ−Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ  ２０１１、「Ｓｅｎｓｏｒｙ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ，Ｆｏｕｒｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ」、Ｍｏｒｔｅｎ  Ｃ．Ｍｅｉｌｇａａｒｄ，Ｇａｉｌ  Ｖａｎｃｅ  Ｃｉｖｉｌｌｅ  ａｎｄ  Ｂ．Ｔｈｏｍａｓ  Ｃａｒｒ，ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ  ２００７、及び「Ｓｅｎｓｏｒｙ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｆｏｏｄ，Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅｓ，Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ」、Ｈａｒｒｙ  Ｔ．Ｌａｗｌｅｓｓ  ａｎｄ  Ｈｉｌｄｅｇａｒｄｅ  Ｈｅｙｍａｎｎ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ  ２０１０に見出される。
【００３３】
用語「異味」は、本明細書では、不快な味又は不快な後味を意味することを意図する。
【００３４】
用語「封入する」は、本明細書では、全体的に又は部分的に覆うことを意味することを意図する。
【００３５】
用語「コア」は、本明細書では、コーティングされていない固体医薬剤形を意味することを意図する。言い換えれば、コアは、コーティングされている固体医薬剤形を得るためにコーティングが配置されるものである。また、コアは、コーティングされている固体医薬剤形を得るためにコーティングで封入されると言うこともできる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００３６】
本発明は、固体ニコチン含有医薬剤形から口腔内において放出される１つ又は２つ以上の感覚刺激性撹乱物質によって誘導される１つ又は２つ以上の感覚刺激性撹乱感覚を低減する必要があるという問題に対処することを目的とする。
【００３７】
したがって、本発明は、少なくとも１つのフィルムコーティングによって封入されたコアを含む、口腔内においてニコチンを放出するための固体医薬剤形であって、コアが、ニコチンを含み、フィルムコーティングが、少なくとも１つのフィルム形成ポリマー、及び１つ又は２つ以上の感覚刺激性撹乱感覚を低減するための少なくとも１つの成分を含む、固体医薬剤形を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００３８】
所望により、剤形は、更に、ＡＰＩ、例えば、酢酸亜鉛及び他の亜鉛塩又は亜鉛錯体を含んでよい。
【００３９】
前記感覚刺激性撹乱感覚の低減は、好ましくは、ニコチン又はＡＰＩの薬学的効果を顕著に低下させてはならない。
【００４０】
本発明は、更に、１つ又は２つ以上の更なるニコチン補充療法（例えば、経皮貼付剤、ガム、口内スプレー等）と共に本発明の療法システムを含む療法システムを提供する。
【００４１】
本発明の剤形及び療法システムは、タバコ又はニコチン依存症、アルツハイマー病、クローン病、パーキンソン病、トゥレット症候群、潰瘍性大腸炎、及び禁煙後の体重増加からなる群から選択される疾患の治療におけるヒト医薬品において使用することができる。
【発明を実施するための形態】
【００４２】
本発明の固体医薬剤形は、主に口内で徐々に崩壊し、それによってニコチンが放出され、口内感覚受容体、例えば、味受容体及び三叉神経受容体に対して露出される。好ましくは、ニコチンは、口腔の粘膜によって本質的に吸収される。前記医薬剤形の非限定的な例は、口腔内で完全に溶解することを意図する錠剤剤形、例えば、トローチ剤、舌下錠、バッカル錠、及び口腔内崩壊錠である。前記固体医薬剤形は、嚥下されることを意図しない。
【００４３】
ニコチンは、好ましくは、タバコ依存症を治療するためのものである。
【００４４】
ニコチンは、任意の薬学的に許容できる形態、例えば、ニコチン塩、ニコチンの遊離塩基形態、ニコチン誘導体、例えばニコチンカチオン交換体、ニコチン包接錯体又は任意の非共有結合しているニコチン、ゼオライトに結合しているニコチン、微結晶セルロースを含むセルロース若しくはデンプン微小球に結合しているニコチン、及び／又はこれらの混合物であってよい。
【００４５】
また、本問題は、特定の賦形剤も対象となり、その非限定的な例は、緩衝剤、例えば、炭酸塩（重炭酸塩又はセスキ炭酸塩を含む）、グリシン酸塩、様々なリン酸塩系、例えば、リン酸三ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム；及びリン酸三カリウム、リン酸水素二カリウム、アルカリ金属（例えば、カリウム又はナトリウム又はアンモニウム）のグリセロリン酸塩又はクエン酸塩、例えば、クエン酸三ナトリウム及び三カリウム、様々な水酸化物、アミノ酸、及びこれらの混合物、並びに感覚刺激性撹乱感覚を誘導し得る他の賦形剤である。
【００４６】
固体医薬剤形と共にニコチン等のＡＰＩを投与するとき、ＡＰＩは、剤形が口内に留まっている限り放出され続ける。剤形を吸う、又は他の方法で機械的に処理しない場合、剤形を吸う及び／又は他の方法で機械的に処理する場合に比べて放出されるＡＰＩ及び賦形剤が少なくなる。剤形を吸う及び／又は他の方法で機械的に処理することを止めても、通常、前記感覚刺激性撹乱感覚は、依然として十分には低減されない。
【００４７】
トローチ剤又は舌下錠について前記感覚刺激性撹乱感覚を十分に低減するための１つの方法は、口内から剤形を除去し、感覚刺激性撹乱感覚が十分に弱まったら剤形を口内に戻すことであり得る。しかし、これは、前記感覚刺激性撹乱感覚を低減するには非常に不便な方法である。速溶解錠及び速崩壊錠については、口内から取り出さなくてはならない場合、これらの錠剤は崩れるので、この選択肢を利用することはできない。
【００４８】
本発明の目的は、実質的に溶解又は崩壊するまで口腔内で剤形を保持し、更に感覚刺激性撹乱感覚を低減することである。代わりに上記の通り口内から剤形を一時的に除去する場合、これは、非常に不便であるだけではなく、ＡＰＩの放出が一時的に停止され、これは、通常、目的とする投与レジメンに影響を与える可能性があるので特に好ましくない。
【００４９】
現在市場で入手可能なニコチンの口内送達用の医薬錠剤としては、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅによって製造されているニコチン含有錠剤であるＣｏｍｍｉｔ（登録商標）トローチ剤又はＮｉＱｕｉｔｉｎ（登録商標）トローチ剤、及びＭｃＮｅｉｌ  ＡＢによって製造されているニコチン含有錠剤であるＮｉｃｏｒｅｔｔｅ  Ｍｉｃｒｏｔａｂ（登録商標）舌下錠が挙げられる。前記錠剤を用いる多くの被験体は、ニコチン及び／又は賦形剤によって誘導される感覚刺激性撹乱感覚を経験している。
【００５０】
感覚刺激性撹乱感覚の低減に効果を有し得るように見られる、前記錠剤中の成分は、１つ又は２つ以上の香料及び１つ又は２つ以上の甘味料を含む。したがって、前記１つ又は２つ以上の香料及び前記１つ又は２つ以上の甘味料は、錠剤からの口内送達に関連する感覚刺激性撹乱感覚の低減に十分には寄与しない。１つ又は２つ以上の香料及び１つ又は２つ以上の甘味料が前記感覚刺激性撹乱感覚の低減に十分には寄与しない理由の１つは、ニコチンが吸収されるためには、唾液に溶解しなければならないことであり得る。ニコチンが口腔内で溶解すると、ニコチンによって誘導される感覚刺激性撹乱感覚を低減することができない。感覚刺激性撹乱感覚を誘導する賦形剤についても同じことが当てはまる。
【００５１】
本発明は、固体ニコチン含有医薬剤形から口腔内及び／又は咽頭内において放出される１つ又は２つ以上の感覚刺激性撹乱物質によって誘導される１つ又は２つ以上の感覚刺激性撹乱感覚を低減するという上記問題に対する解決策を提供する。本解決策は、少なくとも１つのフィルム形成ポリマー、及び１つ又は２つ以上の感覚刺激性撹乱感覚を低減するための少なくとも１つの成分を含む、１つ又は２つ以上の感覚刺激性撹乱感覚を低減するための少なくとも１つのフィルムコーティングを備える前記固体剤形であって、組み合わせて前記感覚刺激性撹乱感覚のうちの少なくとも１つを低減する、固体剤形を提供することである。
【００５２】
前記１つ又は２つ以上の感覚刺激性撹乱感覚を低減するための少なくとも１つの成分は、ほんの一例であって、限定するものではないが、１つ若しくは２つ以上の香料及び／又は１つ若しくは２つ以上の甘味料であってよい。
【００５３】
好ましくは、前記少なくとも１つのフィルムコーティングは、ニコチン、並びに任意の他のＡＰＩ及び／又は任意の緩衝剤を含まない。
【００５４】
前記感覚刺激性撹乱感覚の低減は、好ましくは、ニコチンの放出にそれほど影響を与えない。
【００５５】
本固体剤形のコアは、好ましくは、５０ｍｇ〜２０００ｍｇ、より好ましくは９０ｍｇ〜１２００ｍｇの重量を有する。コアにおけるフィルムコーティングは、好ましくは、コアの重量の１％〜１５％の重量を有する。
【００５６】
フィルムコーティングの厚さは、感覚刺激性撹乱感覚の低減の程度に影響を与える。好ましくは、フィルムコーティングは、１０〜５００マイクロメートル、より好ましくは２０〜２５０マイクロメートル、最も好ましくは３０〜１５０マイクロメートルの平均厚さを有する。実際のフィルム厚さは、低減される感覚刺激性感覚、香料の濃度、用いられる香料甘味料化合物の種類、並びに用いられるその相対レベル及び量等の様々なパラメータに依存して適合される。フィルム厚さは、ＳＥＭ（走査電子顕微鏡）、デジタルマイクロメーター、Ｘ線マイクロトモグラフィー、テラヘルツパルスイメージング等の当該技術分野において公知の様々な方法を用いて測定してよい。更には、例えば、Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  Ｆｉｌｍ  Ｃｏａｔｉｎｇ  ｉｎ  ａ  Ｐａｎ  Ｃｏａｔｅｒ  Ｂａｓｅｄ  ｏｎ  Ｉｎ−Ｌｉｎｅ  Ｓｅｎｓｏｒ  Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔｓ，Ｊｏｓｅ  Ｄ．Ｐｅｒｅｚ−Ｒａｍｏｓら、ＡＡＰＳ  ＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈ  ２００５；６（１）Ａｒｔｉｃｌｅ  ２０，Ｎｏｎｄｅｓｔｒｕｃｔｉｖｅ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｔａｂｌｅｔ  ｃｏａｔｉｎｇ  ｔｈｉｃｋｎｅｓｓｅｓ  ｕｓｉｎｇ  ｔｅｒａｈｅｒｔｚ  ｐｕｌｓｅｄ  ｉｍａｇｉｎｇ．Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ．２００５；９４：１７７Ｙ１８３．Ｆｉｔｚｇｅｒａｌｄ  ＡＪ，Ｃｏｌｅ  ＢＥ，Ｔａｄａｙ  ＰＦ．，Ｈａｎｃｏｃｋ  Ｂ，Ｍｕｌｌａｒｎｅｙ  ＭＰ．Ｘ−ｒａｙ  ｍｉｃｒｏｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ  ｏｆ  ｓｏｌｉｄ  ｄｏｓａｇｅ  ｆｏｒｍｓ．Ｐｈａｒｍ  Ｔｅｃｈｎｏｌ．２００５；２９：９２Ｙ１００を参照されたい。
【００５７】
少なくとも１つのフィルムコーティングの速溶解又は崩壊は、ニコチン放出を損なわせないための手段である。したがって、本質的な程度まで、少なくとも１つのフィルムコーティングが、投与の瞬間から好ましくは２分未満で、より好ましくは１分未満で、最も好ましくは３０秒未満で急速に溶解又は崩壊することが重要である。
【００５８】
ニコチン放出の時間が長すぎると、使い易さが損なわれる場合がある。したがって、固体剤形は、投与の瞬間から好ましくは３０分以内、より好ましくは１５分以内にニコチンを放出し得る。
【００５９】
フィルム形成ポリマーは、非限定的な方法で、セルロースエーテル、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、メチルヒドロキシエチルセルロース（ＭＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、エチルヒドロキシルエチルセルロース（ＥＨＥＣ）、及び他のフィルム形成ポリマー、例えば、メタクリル酸コポリマー−Ｃ型ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリデキストロース、ポリエチレングリコール、アクリレートポリマー（例えば、ポリビニルアクリレート（ＰＶＡ））、ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフトコポリマー、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）の複合体、例えば、ポビドン、ポリビニルアルコール、微結晶セルロース、カラギーナン、アルファ化デンプン、ポリエチレングリコール、及びこれらの組み合わせから選択してよい。典型的に、ポリマーの分子量（重量平均及び／又は数平均）は、ゲル透過クロマトグラフィーで測定したとき、１，０００〜１０，０００，０００、好ましくは１０，０００〜１，０００，０００である。
【００６０】
所望により、可塑剤をフィルム形成ポリマーに添加して、展延及びフィルム形成能を促進してよい。有用な可塑剤の例は、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ  ２００〜６０００）、有機エステル、例えば、トリアセチン（三酢酸グリセリル）、クエン酸トリエチル、フタル酸ジエチル、フタル酸ジブチル、セバシン酸ジブチル、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸アセチルトリブチル、クエン酸トリブチル、並びに油／グリセリド、例えば、分別ヤシ油、ヒマシ油、及び蒸留アセチル化モノグリセリドである。更に又はあるいは、香料の取り込みを促進したり、コーティング液の浸透及び拡散特性を改善したりするために界面活性剤を含んでもよい。界面活性剤の非限定的な例は、脂肪酸でエステル化されたＰＥＧ化ソルビタンから誘導されるポリソルベート、例えば、ポリソルベート２０（モノラウリン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン）、ポリソルベート４０（モノパルミチン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン）、ポリソルベート６０（モノステアリン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン）、ポリソルベート８０（モノオレイン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン）（例えば、ツイーン８０（Tween 80）、ツイーン４０（Tween 40）、ツイーン２０（Tween 20））、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）、ポロキサマー界面活性剤、すなわち、エチレンオキシド−プロピレンオキシドブロックコポリマーに基づく界面活性剤、及び高ＨＬＢ値を有する他の界面活性剤である。
【００６１】
粘着防止剤／滑剤は、非限定的な方法で、例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウム、カオリン、コロイド状二酸化ケイ素、及びモノステアリン酸グリセリル等の化合物から選択してよい。また、粘着問題を低減するために上述の剤を含んでもよい。
【００６２】
香料は、非限定的な方法で、天然又は合成の香料又は着香剤から選択してよく、液体及び／又は粉末として添加してよい。香料及び着香剤は、アルコール、エステル、アルデヒド及びラクトンの混合物を含む、刻んだ花、葉、皮、若しくはつぶした果物全体の蒸留物、溶媒抽出物、又は冷圧搾物を含むエッセンシャルオイル；エッセンシャルオイルの希釈溶液、又は、果物（例えば、イチゴ、キイチゴ、カシス、バナナ、メロン、サクランボ、パッションフルーツ、パイナップル、モモ、ブラックベリー、マンゴー、パパイヤ、グアバ、クランベリー、クラウドベリー、スミレ、ザクロ、ナシ、リンゴ）の天然香料にマッチするようにブレンドされた合成化学物質の混合物を含むエキス；醸造物及びアルコール飲料（例えば、コニャック、ウィスキー、ラム、ジン、シェリー、ポートワイン及びワイン）の人工及び天然の香料；タバコ、コーヒー、茶、ココア及びミント；洗浄され、こすり洗いされた果物、例えば、レモン、オレンジ、ライム及び他の柑橘類から抽出されたジュースを含むフルーツジュース；スペアミント、ペパーミント、レモンバーム、ウインターグリーン、シナモン、カコー／ココア、バニラ、甘草、メントール、ユーカリ、アニシード、ナッツ（例えば、ピーナッツ、ココナッツ、ヘイゼルナッツ、クリ、クルミ、コーラナッツ）、アーモンド、レーズン、及びショウガ；並びに粉末及び粉から選択してよい。
【００６３】
甘味料は、非限定的な方法で、合成又は天然の糖類、すなわち、甘味料として使用するのに好適な炭水化物の任意の形態に加えて、いわゆる人工甘味料、例えば、サッカリン、サッカリンナトリウム、アスパルテーム、例えば、ＮｕｔｒａＳｗｅｅｔ（登録商標）、アセスルファム又はＡｃｅｓｕｌｆａｍｅ  Ｋ（登録商標）、アセスルファムカリウム、タウマチン、グリチルリチン、スクラロース、ジヒドロカルコン、ミラクリン、モネリン、ステブサイド、例えば、Ｓｔｅｖｉａ（登録商標）、ネオテーム、Ｎ−置換ＡＰＭ誘導体、シクラミン酸、並びにその塩及びアリタームから選択してよい。また、甘味料は、ソルビトール、キシリトール等の糖アルコール；サトウキビ及びテンサイから抽出された糖（スクロース）、デキストロース（グルコースとも称される）、フルクトース（果糖とも称される）、及びラクトース（乳糖とも称される）を含む単糖；ソルビトール、マンニトール、グリセロール、キシリトール、エリスリトール、マルチトールシロップ（又は水素添加デンプン加水分解物）、イソマルト、ラクチトール；並びにグルコースシロップ（例えば、デキストロース、マルトース及び様々な複合糖類の混合物を含有するデンプン加水分解産物）を含む糖の混合物、転化糖シロップ（例えば、デキストロース及びフルクトースの混合物を含有するインベルターゼ（スクラーゼ又はサッカラーゼとも称される）により転化されたスクロース）、例えば、特定の果糖、デキストロース、マルトース、ラクチトール、スクロース、樹脂、デキストリン及び高級糖の混合物を含有する糖蜜及びハチミツ等の糖高含有シロップ；並びに麦芽又は麦芽抽出物からなる群から選択され得る。
【００６４】
また、着色剤、乳白剤、光沢剤、孔形成剤、賦形剤安定剤等の他の補助剤を、フィルムの組成物中に含めてもよい。
【００６５】
本発明の剤形は、様々な常法を用い、当業者に公知の標準的な設備を用いて調製してよい（例えば、Ｌａｃｈｍａｎら、「Ｔｈｅ  Ｔｈｅｏｒｙ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｙ」、Ｌｅａ  ＆  Ｆｅｂｉｇｅｒ，第３版（１９８６）及び「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ」、Ｇｅｎｎａｒｏ（著）、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ  Ｃｏｌｌｅｇｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  ＆  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１９版（１９９５）を参照されたい）。１つの実施形態では、ニコチンを含むコアを、まず、公知の製錠技術を用いて製造し、次いで、フィルム形成ポリマーを含有する溶液でコーティングする。
【００６６】
本発明の組成物の成分を混合するために標準的な混合設備を用いてよい。混合時間は、用いられる設備に従って変動する可能性があり、当業者は、所与の成分の組み合わせについて好適な混合時間を通常の実験によって困難なく決定することができる。
【００６７】
驚くべきことに、フィルムコーティングが固体剤形の表面から本質的に消失した後も、依然として感覚刺激性撹乱感覚は低減される。
【００６８】
同じく驚くべきことに、フィルムコーティングに配合する代わりに、固体剤形のコアに感覚刺激性撹乱感覚を低減する前記成分を配合するとき、前記感覚刺激性撹乱感覚は十分に低減されない。
【００６９】
自然に溶解したとき、フィルムコーティングは、感覚刺激性撹乱感覚の低減に対して限られた効果しか有しない。香料又は甘味料等の、前記感覚を低減するための成分は、感覚刺激性撹乱感覚の低減に対してそのままでは限られた効果しか有しない可能性がある。驚くべきことに、フィルムコーティングと前記感覚を低減するための少なくとも１つの更なる成分との併用効果は、そのままのフィルムコーティングの効果とそのままの少なくとも１つの更なる成分の効果との合計よりも顕著な効果を提供する。
【００７０】
感覚刺激性撹乱感覚の低減は、療法の指示順守度の上昇を意味し、これは、治療の有効性の上昇を導き得る。
【実施例】
【００７１】
本製剤の実施形態及び製造、並びに本製剤の試験において、以下の実施例は、非限定的であり、本発明を説明するためのものである。以下の特許請求の範囲の通り本発明の範囲内の以下の実施形態の代替例及び変形例は、当業者によって実施され得る。以下の実施例の通りの成分は、等価な成分に交換してもよい。実施例に記載される錠剤のコアとフィルムコーティングとの組み合わせは、任意である。任意のフィルムコーティングを任意の錠剤コアと組み合わせてもよい。
【００７２】
（実施例１）
製造方法
錠剤コアのバッチのための組成物を表Ａ１に記載する。メッシュサイズ１ｍｍの振動篩を用いて材料を篩い、次いで、当業者に公知の方法に従って、例えば１０〜３０分間ダブルコーンブレンダーを用いてブレンドする。次いで、ブレンドした材料を、直接圧縮を用いて錠剤に圧縮する。粉末圧縮は、例えば、１５ｍｍの円形凹状穿孔器を備える回転式錠剤成形機を用いて実施してよい。錠剤を十分な硬度まで圧縮して、許容できるコーティングプロセスを可能にし、またインビボで望ましい溶解時間を達成する。
【００７３】
【表１】
2015503581.tif 000002
＊  ３．０ｍｇのニコチンベース用量と等価である。
【００７４】
表１Ｂは、錠剤コア組成物の多くの別の非限定的な例を提供する。
【００７５】
【表２】
2015503581.tif 000003
＊  又は０．５ｍｇ〜１２ｍｇのニコチンベースと等価な他の原料。
＊＊  又は他の高強度甘味料又はこのような甘味料の組み合わせ。
【００７６】
錠剤のフィルムコーティングは、例えば、フィルムコーティング液を分配するための空気噴霧スプレーノズル及び適切なサイズの穿孔ドラムを特に備える標準的な最新のパンコーターを用いて実施することができる。ヒドロキシプロピルメチルセルロース及び可塑剤（このようなものが組成物中に含まれる場合）を撹拌しながら純水（＞８５℃）に添加することによって、フィルム溶液を調製する。ヒドロキシプロピルメチルセルロースを分散させるために用いられる溶媒の最も好適な温度は、用いられるヒドロキシプロピルメチルセルロースの種類に依存する。例えば、Ｄｏｗ  Ｉｎｃ．（ｈｔｔｐ：／／ｄｏｗｗｏｌｆｆ．ｃｕｓｔｈｅｌｐ．ｃｏｍ／ａｐｐ／ａｎｓｗｅｒｓ／ｄｅｔａｉｌ／ａ＿ｉｄ／１０９４／ｋｗ／ｐｒｅｐａｒｅ／ｓｅｓｓｉｏｎ／Ｌ３ＲｐｂＷＵｖＭＴＭｙＭｚＹ３ＭｚＭ３Ｎｙ９ｚａＷＱｖＭｋＦｏＯＵＶｕＴＧｓ％３Ｄ及びｈｔｔｐ：／／ｄｏｗｗｏｌｆｆ．ｃｕｓｔｈｅｌｐ．ｃｏｍ／ａｐｐ／ａｎｓｗｅｒｓ／ｄｅｔａｉｌ／ａ＿ｉｄ／１１８１）等のポリマー製造業者から、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフィルム調製に関する文献に多くの情報が存在する。フィルム溶液を約２０℃に冷却し、溶液が約４０℃になったときにスクラロースを添加する。少なくとも３時間周囲条件で溶液を安定させ、その後、溶液をＳｉｌｖｅｒｓｏｎホモジナイザーを用いてホモジナイズする。その後、モノオレイン酸ポリオキシエチレン（８０）ソルビタン及びミントフレーバーを含有する香料混合物を添加する。得られた混合物を均質になるまで撹拌する。フィルムコーティング組成物の成分を以下に記載し、他の実施例では、単位剤形当たりの計算量として提供する。「固形分含量」とも呼ばれる「乾燥賦形剤」の合計は、通常、総コーティング溶液の５〜２５％  ｗ／ｖの範囲である。選択される実際の固形分含量は、組成物及びコーティングプロセスのパラメータに依存する。
【００７７】
【表３】
2015503581.tif 000004
＊  又は他の高強度甘味料又はこのような甘味料の組み合わせ。
＊＊  純水は、適用されるコーティングプロセスのパラメータ設定に好適な乾燥含量、例えば、１０％  ｗ／ｗ〜２５％  ｗ／ｗの範囲の乾燥含量を得るために適量添加される。
【００７８】
また、着色成分、例えば、二酸化チタンを含んでもよい。
【００７９】
【表４】
2015503581.tif 000005
＊  純水は、適用されるコーティングプロセスのパラメータ設定に好適な乾燥含量を得るために適量添加される。
【００８０】
【表５】
2015503581.tif 000006
１  ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、例えば、メトセルＥ３、Ｋ４、Ｅ５、又はＦ＿ＶＬＶ型であってよい。また、ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、他のフィルム形成ポリマーの組み合わせで部分的に又は全体を置換してもよい。
２  プロピレングリコール、グリセロールトリアセチン、又は他の可塑剤と交換してもよい。
３  他の界面活性剤と交換してもよい。
４  あるいは、ラウリル硫酸ナトリウム又は等価な界面活性剤。
５  あるいは、他の高強度甘味料又はこのような甘味料の組み合わせ。また、甘味料は、香料に含まれていてもよい。
６  純水は、適用されるコーティングプロセスのパラメータ設定に好適な乾燥含量を得るために適量添加され、本質的に、プロセス中に蒸発する。
【００８１】
（実施例２）
実施例１に従う錠剤の製造方法
【００８２】
【表６】
2015503581.tif 000007
＊  ２．０ｍｇのニコチンベース用量と等価。他の程度のニコチン負荷、例えば１５％のニコチン樹脂複合体を用いる場合、ポリオールの量を適宜調整する。
【００８３】
表２Ａで製造した錠剤のフィルムコーティングは、例えば、フィルムコーティング液を分配するための空気噴霧スプレーノズル及び適切なサイズの穿孔ドラムを備える標準的な最新のパンコーターを用いて実施することができる。撹拌中にヒドロキシプロピルメチルセルロースを精製水に添加し、次いで、周囲条件で一晩溶液を安定させ、その後、撹拌中にポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール４００、及びスクラロースを添加することによって、フィルム溶液を調製する。Ｓｉｌｖｅｒｓｏｎホモジナイザーを用いて溶液をホモジナイズする。その後、モノオレイン酸ポリオキシエチレン（８０）ソルビタン及びミントフレーバーを含有する香料混合物を添加する。得られた混合物を均質になるまで撹拌する。
【００８４】
【表７】
2015503581.tif 000008
＊  又は、他の可塑剤、例えば、トリアセチン、すなわち、１，２，３−トリアセトキシプロパン、グリセロール、又はプロピレングリコール、これらは通常、ポリマー重量に基づいて１０〜３５％の濃度で用いられる。
＊＊  純水以外の合計賦形剤。
＊＊＊  純水は、適用されるコーティングプロセスのパラメータ設定に好適な乾燥含量を得るために適量添加され、乾燥含量は、例えば、１６％  ｗ／ｗであってよい。
【００８５】
（実施例３）
楕円形の１４．５ｍｍの穿孔器を用いて総重量６５０ｍｇの錠剤コアを用いるが、炭酸水素ナトリウム及び／又は炭酸ナトリウム（これは、マンニトールの量によって補償される）を用いずに実施例２に従う。更に、フィルムコーティングの成分を表３Ａに提供する。
【００８６】
【表８】
2015503581.tif 000009
＊  純水以外の賦形剤の合計。
＊＊  純水は、適用されるコーティングプロセスのパラメータ設定に好適な乾燥含量を得るために適量添加され、例えば、乾燥含量は１６％  ｗ／ｗであってよい。
【００８７】
（実施例４）
実施例１に従う製造方法
【００８８】
【表９】
2015503581.tif 000010
＊  ４．０ｍｇのニコチンベース用量と等価である。等価な量のニコチンベースが、他の程度のニコチン負荷、例えば１５％を用いるニコチン樹脂複合体又は酒石酸水素ニコチンを用いて供給される場合、ポリオールの量を適宜調整する。
【００８９】
錠剤のフィルムコーティングは、例えば、フィルムコーティング液を分配するための空気噴霧スプレーノズル及び適切なサイズの穿孔ドラムを特に備える標準的な最新のパンコーターを用いて実施することができる。
【００９０】
【表１０】
2015503581.tif 000011
＊  ポリエチレングリコール１０００等の別の可塑剤に交換してもよい。
＊＊  純水は、適用されるコーティングプロセスのパラメータ設定に好適な乾燥含量を得るために適量添加される。ヒドロキシプロピルメチルセルロースの濃度は、例えば、７％  ｗ／ｗであってよい。
【００９１】
（実施例５）
実施例１に従う製造方法
【００９２】
【表１１】
2015503581.tif 000012
＊  １．０ｍｇのニコチンベース用量と等価である。
【００９３】
錠剤のフィルムコーティングは、例えば、フィルムコーティング液を分配するための空気噴霧スプレーノズル及び適切なサイズの穿孔ドラムを特に備える標準的な最新のパンコーターを用いて実施することができる。
【００９４】
【表１２】
2015503581.tif 000013
＊純水は、適用されるコーティングプロセスのパラメータ設定に好適な乾燥含量、例えば、２４％  ｗ／ｗを得るために適量添加される。
【００９５】
（実施例６）
実施例１に従う製造方法
実施例４に従う錠剤コアの成分
【００９６】
錠剤のフィルムコーティングは、例えば、フィルムコーティング液を分配するための空気噴霧スプレーノズル及び適切なサイズの穿孔ドラムを特に備える標準的な最新のパンコーターを用いて実施することができる。撹拌しながらヒドロキシプロピルメチルセルロースを精製水に添加することによってフィルム溶液を調製する。フィルム溶液を約２０℃に冷却し、溶液が約４０℃になったときにスクラロース及びアセスルファムＫを添加する。少なくとも３時間周囲条件で溶液を安定させ、その後、溶液をＳｉｌｖｅｒｓｏｎホモジナイザーを用いてホモジナイズする。その後、モノオレイン酸ポリオキシエチレン（８０）ソルビタン及びミントフレーバーを含有する香料混合物を添加する。得られた混合物を均質になるまで撹拌する。
【００９７】
【表１３】
2015503581.tif 000014
＊  純水は、適用されるコーティングプロセスのパラメータ設定に好適な乾燥含量を得るために適量添加される。
【００９８】
（実施例７）
以下のフィルムコーティング組成物を用いる以外、実施例６に従う。
【００９９】
【表１４】
2015503581.tif 000015
＊  純水は、適用されるコーティングプロセスのパラメータ設定に好適な乾燥含量を得るために適量添加される。
【０１００】
（実施例８）
実施例１に従う製造方法
実施例４に従うコーティング
【０１０１】
【表１５】
2015503581.tif 000016
＊  ４．０ｍｇのニコチンベース用量と等価である。他の程度のニコチン負荷、例えば１５％のニコチン樹脂複合体を用いる場合、ポリオールの量を適宜調整する。
＊＊  ２．０ｍｇの亜鉛用量と等価である。
【０１０２】
（実施例９）
６ｍｍの丸形穿孔器を用いること以外、実施例１に従う錠剤コアの製造方法
【０１０３】
【表１６】
2015503581.tif 000017
＊  １．５ｍｇのニコチンベース用量と等価である。
【０１０４】
実施例１Ｃに従うコーティング製造プロセス
【０１０５】
【表１７】
2015503581.tif 000018
＊  純水は、適用されるコーティングプロセスのパラメータ設定に好適な乾燥含量を得るために適量添加される。
【０１０６】
また、着色成分、例えば、二酸化チタンを含んでもよい。
【０１０７】
（実施例１０）
製造方法
２つの錠剤コアの組成物を以下の表１０Ａに示す。メッシュサイズ１ｍｍの振動篩を用いてマスター顆粒材料を篩い、次いで、当業者に公知の方法に従って、例えば１０〜３０分間ダブルコーンブレンダーを用いてブレンドする。次いで、ブレンドした材料を精製水で湿らせる。次いで、濡れた塊を押出成形機に供給して、顆粒を形成する。流動床乾燥等の当該技術分野において公知の任意の方法を用いて、得られた顆粒を乾燥させる。次いで、マスター顆粒を好適な粒径、通常、７５μｍ、２００メッシュで篩う。次いで、マスター顆粒をニコチン活性成分、少なくとも１つの緩衝剤、香料、及び甘味料とブレンドする。混合及び篩いの際、潤滑剤又は滑剤を混合物に添加する。錠剤を十分な硬度まで圧縮して、許容できるコーティングプロセスを可能にし、またインビボで望ましい溶解時間を達成する。
【０１０８】
【表１８】
2015503581.tif 000019
【０１０９】
【表１９】
2015503581.tif 000020
＊  純水は、適用されるコーティングプロセスのパラメータ設定に好適な乾燥含量を得るために適量添加される。
【０１１０】
上記２つの製剤１０Ａ及び１０Ｂにおけるそれぞれの量は、それぞれの製剤について所望の特徴から逸脱することなく、＋−１５％（ｗ／ｗ）、好ましくは＋−５％（ｗ／ｗ）の区間内で変動し得る。
【０１１１】
（実施例１１）
官能試験から得られた結果により、撹乱感覚の低減という驚くべき結果が確認された。１６人の被験者（健常ボランティア；３４歳〜６４歳の男性８名及び女性８名、喫煙者又はＮＲＴ使用者のいずれか）が試験を完了し、２つのニコチントローチ剤４ｍｇ製剤；トローチ剤Ａ、コーティングされていない、錠剤コア中に全ての香料及び甘味料を含むと、トローチ剤Ｂ、更なるフィルムコーティングを有すると比べた。トローチ剤Ｂの更なるフィルムコーティングは、香料及び甘味料の一部を有していたが、対応する量はトローチ剤コアから引き出された。したがって、香料及び甘味料の総量は、両トローチ剤において同じであった。Ａ及びＢのトローチ剤コアは、香料及び甘味料の量を除いて同じ組成を有していた。
【０１１２】
結果は、ピリピリ感／灼熱感の評点が大きく異なることを示した：１６人の参加者中１２人が、製剤Ｂの試験の３０秒後に５段階評価で最低スコア（ほとんどピリピリ感／灼熱感がない）となり、一方、１６人の参加者中わずか７人が、製剤Ａについて最低スコアであった。フィルムの効果は持続的であり、トローチ剤が完全に溶解した後、１６人の参加者中１０人が、製剤Ｂについて最低スコアであり、一方、１６人の参加者中７人が、製剤Ａについて最低スコアであった。全ての被験者は、両製剤について試験間に少なくとも３０分間おいて試験した。ピリピリ感／灼熱感について用いた評点は、５点強度スケールであった。
【０１１３】
〔実施の態様〕
（１）  少なくとも１つのフィルムコーティングによって封入されたコアを含む、口腔内においてニコチンを放出するための固体医薬剤形であって、前記コアが、ニコチンを含み、前記フィルムコーティングが、少なくとも１つのフィルム形成ポリマー、及び１つ又は２つ以上の感覚刺激性撹乱感覚（organoleptically disturbing sensations）を低減するための少なくとも１つの成分を含み、前記少なくとも１つのフィルムコーティングが、ニコチン及び緩衝剤を含まない、固体医薬剤形。
（２）  亜鉛塩又は亜鉛錯体等の少なくとも１つの更なる活性医薬成分を含むことを特徴とする、実施態様１に記載の剤形。
（３）  前記ニコチンが、投与の際、口腔の粘膜及び／又は咽頭の粘膜によって本質的に吸収可能であることを特徴とする、実施態様１又は２に記載の剤形。
（４）  前記少なくとも１つのフィルムコーティングが、好ましくは、１０〜５００マイクロメートル、より好ましくは２０〜２５０マイクロメートル、最も好ましくは３０〜１５０マイクロメートルの厚さを有し、かつ／又は
前記コアが、好ましくは、５０ｍｇ〜２０００ｍｇ、より好ましくは９０ｍｇ〜１２００ｍｇの重量を有し、かつ／又は
前記フィルムコーティングが、好ましくは、前記コアの重量の１％〜１５％の重量を有することを特徴とする、実施態様１〜３のいずれかに記載の剤形。
（５）  前記感覚刺激性撹乱感覚が、刺激、辛さ、味の変化及び味の遮断、灼熱感、渋さ（astringing）、苦さ及びピリピリ感、並びに酸っぱい、塩辛い、金属のような、石鹸のような、かび臭い、硫黄のような、強烈な、脂っこい、及び不潔な味等の異味、好ましくは刺激、灼熱感、及び苦さからなる群から選択されることを特徴とする、実施態様１〜４のいずれかに記載の剤形。
【０１１４】
（６）  前記感覚刺激性撹乱感覚が、刺激、辛さ、灼熱感、苦さ及びピリピリ感、酸っぱい、塩辛い、金属のような、石鹸のような、脂っこい、及び不潔な味等の異味からなる群から選択されることを特徴とする、実施態様５に記載の剤形。
（７）  前記１つ又は２つ以上の感覚刺激性撹乱感覚が、前記ニコチンによって誘導されることを特徴とする、実施態様１〜６のいずれかに記載の剤形。
（８）  前記ニコチンが、ニコチン塩、ニコチンの遊離塩基形態、ニコチン誘導体、例えばニコチンカチオン交換体、ニコチン包接錯体、任意の非共有結合しているニコチン、ゼオライトに結合しているニコチン、微結晶セルロースを含むセルロース又はデンプン微小球に結合しているニコチン、及びこれらの混合物からなる群から選択される形態であることを特徴とする、実施態様１〜７のいずれかに記載の剤形。
（９）  前記１つ又は２つ以上の感覚刺激性撹乱感覚が、前記剤形の１つ又は２つ以上の賦形剤によって誘導されることを特徴とする、実施態様１〜８のいずれかに記載の剤形。
（１０）  トローチ剤、舌下錠、バッカル錠、口腔内崩壊錠、又は任意の他の錠剤であり、投与の際、前記ニコチンが、口腔内で完全に溶解することができることを特徴とする、実施態様１〜９のいずれかに記載の剤形。
【０１１５】
（１１）  前記１つ又は２つ以上の感覚刺激性撹乱感覚を低減するための少なくとも１つの成分が、１つ若しくは２つ以上の香料を含むか又は１つ若しくは２つ以上の香料からなることを特徴とする、実施態様１〜１０のいずれかに記載の剤形。
（１２）  前記１つ又は２つ以上の感覚刺激性撹乱感覚を低減するための少なくとも１つの成分が、１つ若しくは２つ以上の甘味料を含むか又は１つ若しくは２つ以上の甘味料からなることを特徴とする、実施態様１〜１１のいずれかに記載の剤形。
（１３）  前記１つ又は２つ以上の感覚刺激性撹乱感覚を低減するための少なくとも１つの成分が、１つ若しくは２つ以上の香料及び１つ若しくは２つ以上の甘味料を含むか又は１つ若しくは２つ以上の香料及び１つ若しくは２つ以上の甘味料からなることを特徴とする、実施態様１〜１２のいずれかに記載の剤形。
（１４）  前記１つ又は２つ以上のフィルム形成ポリマーが、セルロースエーテル、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、メチルヒドロキシエチルセルロース（ＭＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、エチルヒドロキシルエチルセルロース（ＥＨＥＣ）、及び他のフィルム形成ポリマー、例えば、メタクリル酸コポリマー−Ｃ型ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリデキストロース、ポリエチレングリコール、アクリレートポリマー（例えば、ポリビニルアクリレート（ＰＶＡ））、ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフトコポリマー、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）の複合体、例えば、ポビドン、ポリビニルアルコール、微結晶セルロース、カラギーナン、アルファ化デンプン、ポリエチレングリコール、及びこれらの組み合わせからなる群から選択されることを特徴とする、実施態様１〜１３のいずれかに記載の剤形。
（１５）  前記１つ又は２つ以上の香料が、天然又は合成の香料又は着香剤からなる群から選択され、液体及び／又は粉末として添加されてよく、かつアルコール、エステル、アルデヒド及びラクトンの混合物を含む、刻んだ花、葉、皮、若しくはつぶした果物全体の蒸留物、溶媒抽出物、又は冷圧搾物を含むエッセンシャルオイル；エッセンシャルオイルの希釈溶液、又は、果物（例えば、イチゴ、キイチゴ、カシス、バナナ、メロン、サクランボ、パッションフルーツ、パイナップル、モモ、ブラックベリー、マンゴー、パパイヤ、グアバ、クランベリー、クラウドベリー、スミレ、ザクロ、ナシ、リンゴ）の天然香料にマッチするようにブレンドされた合成化学物質の混合物を含むエキス；醸造物及びアルコール飲料（例えば、コニャック、ウィスキー、ラム、ジン、シェリー、ポートワイン及びワイン）の人工及び天然の香料；タバコ、コーヒー、茶、ココア及びミント；洗浄され、こすり洗いされた果物、例えば、レモン、オレンジ、並びにライム及び他の柑橘類（citric fruits）から抽出されたジュース（expelled juice）を含むフルーツジュース；スペアミント、ペパーミント、レモンバーム、ウインターグリーン；シナモン、カコー（cacoe）／ココア、バニラ、甘草、メントール、ユーカリ、アニシード、ナッツ（例えば、ピーナッツ、ココナッツ、ヘイゼルナッツ、クリ、クルミ、コーラナッツ）、アーモンド、レーズン、及び、ショウガ；並びに粉末及び粉、並びにこれらの組み合わせからなる群から選択され得ることを特徴とする、実施態様１１又は１３に記載の剤形。
【０１１６】
（１６）  前記１つ又は２つ以上の甘味料が、合成又は天然の糖類、すなわち、甘味料として使用するのに好適な炭水化物の任意の形態に加えて、いわゆる人工甘味料、例えば、サッカリン、サッカリンナトリウム、アスパルテーム、アセスルファム又はアセスルファムＫ、アセスルファムカリウム、タウマチン、グリチルリチン、スクラロース、ジヒドロカルコン、ミラクリン、モネリン、ステブサイド（stevside）、ネオテーム、Ｎ−置換ＡＰＭ誘導体、シクラミン酸、並びにその塩及びアリタームからなる群、ソルビトール、キシリトール等の糖アルコール、サトウキビ及びテンサイから抽出された糖（スクロース）、デキストロース（グルコースとも称される）、フルクトース（果糖（leavulose）とも称される）、及びラクトース（乳糖とも称される）を含む単糖（single sugars）；ソルビトール、マンニトール、グリセロール、キシリトール、エリスリトール、マルチトールシロップ（又は水素添加デンプン加水分解物）、イソマルト、ラクチトール；並びにグルコースシロップ（例えば、デキストロース、マルトース及び様々な複合糖類の混合物を含有するデンプン加水分解産物）を含む糖の混合物、転化糖シロップ（例えば、デキストロース及びフルクトースの混合物を含有するインベルターゼ（スクラーゼ又はサッカラーゼとも称される）により転化されたスクロース）、特定の果糖、デキストロース、マルトース、ラクチトール、スクロース、樹脂、デキストリン及び高級糖（higher sugars）の混合物を含有する糖蜜及びハチミツ等の糖高含有シロップ；並びに麦芽又は麦芽抽出物、並びにこれらの組み合わせからなる群から選択されることを特徴とする、実施態様１２又は１３に記載の剤形。
（１７）  前記１つ又は２つ以上の賦形剤が、炭酸塩（重炭酸塩又はセスキ炭酸塩を含む）、グリシン酸塩、様々なリン酸塩系、例えば、リン酸三ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム；及びリン酸三カリウム、リン酸水素二カリウム、アルカリ金属（例えば、カリウム又はナトリウム又はアンモニウム）のグリセロリン酸塩又はクエン酸塩、例えば、クエン酸三ナトリウム及びクエン酸三カリウム、様々な水酸化物、アミノ酸、及びこれらの混合物、並びに感覚刺激性撹乱感覚を誘導し得る他の賦形剤からなる群から選択される１つ又は２つ以上の緩衝剤を包含することを特徴とする、実施態様９に記載の剤形。
（１８）  １つ若しくは２つ以上の可塑剤、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ  ２００〜６０００）、有機エステル、例えば、トリアセチン（三酢酸グリセリル）、クエン酸トリエチル、フタル酸ジエチル、フタル酸ジブチル、セバシン酸ジブチル（dibutyl sebacete）、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸アセチルトリブチル、クエン酸トリブチル、及び油／グリセリド、例えば、分別ヤシ油、ヒマシ油、及び蒸留アセチル化モノグリセリド、並びに／又は
１つ若しくは２つ以上の界面活性剤、例えば、脂肪酸でエステル化されたＰＥＧ化ソルビタンから誘導されるポリソルベート、例えば、ポリソルベート２０（モノラウリン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン）、ポリソルベート４０（モノパルミチン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン）、ポリソルベート６０（モノステアリン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン）、ポリソルベート８０（モノオレイン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン）（例えば、ツイーン８０（Tween 80）、ツイーン４０（Tween 40）、ツイーン２０（Tween 20））、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）、ポロキサマー界面活性剤、すなわち、エチレンオキシド−プロピレンオキシドブロックコポリマーに基づく界面活性剤、及び高ＨＬＢ値を有する他の界面活性剤、
並びに／又は
１つ若しくは２つ以上の粘着防止剤若しくは滑剤、例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウム、カオリン、コロイド状二酸化ケイ素、及びモノステアリン酸グリセリル、並びに／又は
１つ若しくは２つ以上の着色剤、並びに／又は
１つ若しくは２つ以上の乳白剤、並びに／又は
１つ若しくは２つ以上の光沢剤、並びに／又は
１つ若しくは２つ以上の孔形成剤、並びに／又は
１つ若しくは２つ以上の賦形剤安定剤、
並びに／又はこれらの組み合わせを更に含むことを特徴する、実施態様１〜１７のいずれかに記載の剤形。
（１９）  前記少なくとも１つのフィルムコーティングが、口腔内への投与の際に、投与の瞬間から好ましくは２分未満で、より好ましくは１分未満で、最も好ましくは３０秒未満で急速に溶解又は崩壊すること特徴とする、実施態様１〜１８のいずれかに記載の剤形。
（２０）  前記剤形が、口腔内への投与の際に、投与の瞬間から３０分以内、好ましくは２０分以内に前記ニコチンを放出することを特徴とする、実施態様１〜１９のいずれかに記載の剤形。
【０１１７】
（２１）  前記１つ又は２つ以上の感覚刺激性撹乱感覚の低減が、前記ニコチン及び／又はＡＰＩの医薬効果を著しく低下させないこと特徴とする、実施態様１〜２０のいずれかに記載の剤形。
（２２）  単位用量が、
−０．５ｍｇ〜１２ｍｇのニコチンベースに相当する量のニコチン、
−ソルビトール  ０〜９９．１５％（ｗ／ｗ）、
−キシリトール  ０〜９９．１５％（ｗ／ｗ）、
−マンニトール  ０〜９９．１５％（ｗ／ｗ）、
−炭酸水素ナトリウム  ０〜１．０％（ｗ／ｗ）、
−炭酸ナトリウム  ０〜１．０％（ｗ／ｗ）、
−香料  ０．０５〜２．５％（ｗ／ｗ）、
−高強度甘味料又は高強度甘味料の組み合わせ  ０〜０．２５％（ｗ／ｗ）、
−ステアリン酸マグネシウム  ０．５〜２．５％（ｗ／ｗ）、を含むコアを有することを特徴とする、実施態様１〜２１のいずれかに記載の剤形。
（２３）  前記コーティングが、
フィルム形成ポリマー  約８０％（ｗ／ｗ）、
界面活性剤  約０．３％（ｗ／ｗ）、
高強度甘味料又は高強度甘味料の組み合わせ  約８％（ｗ／ｗ）、
香料  約１２％（ｗ／ｗ）、を含むことを特徴とする、実施態様１〜２２のいずれかに記載の剤形。
（２４）  前記コーティングが、
フィルム形成ポリマー  約８０．５％（ｗ／ｗ）、
可塑剤  約８％（ｗ／ｗ）
界面活性剤  ０．１％（ｗ／ｗ）、
着色成分  約６％（ｗ／ｗ）
高強度甘味料又は高強度甘味料の組み合わせ  約４％（ｗ／ｗ）、
香料  約１．２５％（ｗ／ｗ）、を含むことを特徴とする、実施態様１〜２２のいずれかに記載の剤形。
（２５）  前記コーティングが、
フィルム形成ポリマー  約４４．５〜約９７．０％（ｗ／ｗ）、
可塑剤  ０〜約２５．０％（ｗ／ｗ）、
界面活性剤  ０〜約０．５％（ｗ／ｗ）、
着色成分  ０〜約１０％（ｗ／ｗ）、
高強度甘味料又は高強度甘味料の組み合わせ  約０．５〜約１０％（ｗ／ｗ）、
香料  約２．５〜約１０％（ｗ／ｗ）、を含むことを特徴とする、実施態様１〜２２のいずれかに記載の剤形。
【０１１８】
（２６）  単位用量が、それぞれ前記コア及び前記コーティング中に以下の量（ｍｇ）を含み、それぞれの量が、＋−１５％（ｗ／ｗ）、好ましくは＋−５％（ｗ／ｗ）の区間内で変動し得ることを特徴とする、実施態様１〜２１のいずれかに記載の剤形。
【表２０】
2015503581.tif 000021
【表２１】
2015503581.tif 000022
（２７）  単位用量が、それぞれ前記コア及び前記コーティング中に以下の量（ｍｇ）を含み、それぞれの量が、＋−１５％（ｗ／ｗ）、好ましくは＋−５％（ｗ／ｗ）の区間内で変動し得ることを特徴とする、実施態様１〜２１のいずれかに記載の剤形。
【表２２】
2015503581.tif 000023
【表２３】
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（２８）  タバコ又はニコチン依存症、アルツハイマー病、クローン病、パーキンソン病、トゥレット症候群、潰瘍性大腸炎、及び禁煙後の体重増加からなる群から選択される疾患を治療するための、実施態様１〜２７のいずれかに記載の剤形。
（２９）  薬剤は、タバコ又はニコチン依存症を治療するためのものである、実施態様２８に記載の剤形。
（３０）  療法において用いるための実施態様１〜２７のいずれかに記載の剤形であって、前記療法が、タバコ又はニコチン依存症、アルツハイマー病、クローン病、パーキンソン病、トゥレット症候群、潰瘍性大腸炎、及び禁煙後の体重増加からなる群から選択される疾患の治療である、剤形。
【０１１９】
（３１）  タバコ又はニコチン依存症を治療するための、実施態様３０に記載の剤形。
（３２）  実施態様１〜３１のいずれかに記載の剤形を含む療法システムであって、
任意の形態のニコチンとニコチンを投与するための任意の他の剤形とを含む、療法システム。
（３３）  タバコ又はニコチン依存症、アルツハイマー病、クローン病、パーキンソン病、トゥレット症候群、潰瘍性大腸炎、及び禁煙後の体重増加からなる群から選択される疾患を有する患者を医学的に治療する方法であって、実施態様１〜３１のいずれかに記載の剤形及び／又は実施態様３２に記載の療法システムを前記患者に経口投与する、方法。
（３４）  タバコ又はニコチン依存症を治療するための、実施態様３３に記載の方法。
（３５）  前記ニコチンが、口腔の粘膜及び／又は咽頭の粘膜によって吸収されるように、前記剤形が、前記患者への投与後に口腔内で保持される、実施態様３３又は３４に記載の方法。
【国際調査報告】
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