(57)【要約】  式(Ｉ)2015506336.tif 000149の化合物およびそれらの医薬。
2015506336.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)
【化１】
2015506336.tif 000139
〔式中、
Ｒ１／Ｒ２は互いに独立して水素、ハロゲンまたはフェニル−Ｓ−であり、
Ｒ３は独立して水素、１−６Ｃ−アルコキシ、ハロゲン、２−６Ｃ−アルケニル、３−６Ｃ−シクロアルキル、１−６Ｃ−ハロアルコキシまたはＣ(Ｏ)ＯＨであり、
ｎは１〜３であり、
Ｒ４は
(ａ)水素、
(ｂ)ヒドロキシ、
(ｃ)次のもので場合により置換されていてよい１−６Ｃ−アルコキシ
(ｃ１)１〜２個のＯＨ、
(ｃ２)ＮＲ９Ｒ１０、
(ｃ３)１−４Ｃ−アルキル−Ｓ−、
(ｃ４)１−４Ｃ−アルキル−Ｓ(Ｏ)−、
(ｃ５)１−４Ｃ−アルキル−Ｓ(Ｏ)２−、または
(ｃ６)−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ９Ｒ１０、
(ｄ)
【化２】
2015506336.tif 000140
(ここで、＊は結合点である)、
(ｅ)
【化３】
2015506336.tif 000141
(ここで、＊は結合点である)、
(ｆ)シアノ、または
(ｇ)１−４Ｃ−アルキル−Ｓ(Ｏ)２−
であり、
Ｒ５は
(ａ)水素、
(ｂ)２−６Ｃ−ヒドロキシアルキル、
(ｃ)
【化４】
2015506336.tif 000142
(ここで、＊は結合点である)、
(ｄ)−Ｃ(Ｏ)−(１−６Ｃ−アルキル)、
(ｅ)−Ｃ(Ｏ)−(１−６Ｃ−アルキレン)−Ｏ−(１−６Ｃ−アルキル)、または
(ｆ)−Ｃ(Ｏ)−(１−６Ｃ−アルキレン)−Ｏ−(１−６Ｃ−アルキレン)−Ｏ−(１−６Ｃ−アルキル)
であり、
Ｒ６は水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ(Ｏ)ＯＲ１３またはＣ(Ｏ)ＮＨＯＨであり、
Ｒ７は水素、１−６Ｃ−アルキル、２−６Ｃ−アルケニル、１−６Ｃ−アルコキシ、３−６Ｃ−シクロアルキルまたはＮＲ９Ｒ１０であり、
Ｒ８は水素または１−６Ｃ−アルキルであり、
ｍは１〜４であり、
Ｒ９、Ｒ１０は互いに独立して水素または１−６Ｃ−アルキルであり、
Ｒ１１、Ｒ１２は互いに独立して水素、１−６Ｃ−アルキル、２−６Ｃ−ヒドロキシアルキルまたは(１−４Ｃ−アルキル)−ＳＯ２−(１−４Ｃ−アルキル)であり、
Ｒ１３は水素または１−４Ｃ−アルキルであり、
の化合物または該化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体もしくは立体異性体または該Ｎ−オキシド、互変異性体もしくは立体異性体の塩。
【請求項２】
Ｒ１／Ｒ２は互いに独立して水素、ハロゲンまたはフェニル−Ｓ−であり、
Ｒ３は独立して水素、ハロゲン、１−４Ｃ−アルコキシ、３−６Ｃ−シクロアルキル、１−４Ｃ−ハロアルコキシまたはＣ(Ｏ)ＯＨであり、
ｎは１〜３であり、
Ｒ４は
(ａ)水素、
(ｂ)ヒドロキシ、
(ｃ)次のもので置換されている１−４Ｃ−アルコキシ
(ｃ１)１〜２個のＯＨ、
(ｃ２)ＮＲ９Ｒ１０、
(ｃ３)１−４Ｃ−アルキル−Ｓ−、
(ｃ４)１−４Ｃ−アルキル−Ｓ(Ｏ)−、
(ｃ５)１−４Ｃ−アルキル−Ｓ(Ｏ)２−、または
(ｃ６)Ｓ(Ｏ)２ＮＲ９Ｒ１０、
(ｄ)
【化５】
2015506336.tif 000143
(ここで、＊は結合点である)、
(ｅ)
【化６】
2015506336.tif 000144
(ここで、＊は結合点である)、
(ｆ)シアノ、または
(ｇ)１−４Ｃ−アルキル−Ｓ(Ｏ)２−
であり、
Ｒ５は水素であり、
Ｒ６は水素、シアノ、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ(Ｏ)ＯＲ１３またはＣ(Ｏ)ＮＨＯＨであり、
Ｒ７は２−４Ｃ−アルケニル、１−４Ｃ−アルコキシ、３−６Ｃ−シクロアルキルまたはＮＲ９Ｒ１０であり、
Ｒ８は水素または１−４Ｃ−アルキルであり、
ｍは１〜４であり、
Ｒ９、Ｒ１０は互いに独立して水素または１−４Ｃ−アルキルであり、
Ｒ１１、Ｒ１２は互いに独立して水素、１−４Ｃ−アルキル、２−６Ｃ−ヒドロキシアルキルまたは(１−４Ｃ−アルキル)−ＳＯ２−(１−４Ｃ−アルキル)であり、
Ｒ１３は水素または１−４Ｃ−アルキルである、
請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物または該化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体もしくは立体異性体または該Ｎ−オキシド、互変異性体もしくは立体異性体の塩。
【請求項３】
Ｒ１／Ｒ２は互いに独立して水素、ハロゲンまたはフェニル−Ｓ−であり、
Ｒ３は独立して水素、ハロゲン、１−４Ｃ−アルコキシ、３−６Ｃ−シクロアルキル、１−４Ｃ−ハロアルコキシまたはＣ(Ｏ)ＯＨであり、
ｎは１〜３であり、
Ｒ４は
(ａ)水素；
(ｂ)ヒドロキシ；
(ｃ)次のもので置換されている１−４Ｃ−アルコキシ
(ｃ１)ＯＨ、
(ｃ２)ＮＲ９Ｒ１０、
(ｃ３)１−４Ｃ−アルキル−Ｓ−、
(ｃ４)１−４Ｃ−アルキル−Ｓ(Ｏ)−、
(ｃ５)１−４Ｃ−アルキル−Ｓ(Ｏ)２−、または
(ｃ６)Ｓ(Ｏ)２ＮＲ９Ｒ１０、
(ｄ)
【化７】
2015506336.tif 000145
(ここで、＊は結合点である)、
(ｅ)
【化８】
2015506336.tif 000146
(ここで、＊は結合点である)、
(ｆ)シアノ、または
(ｇ)１−４Ｃ−アルキル−Ｓ(Ｏ)２−
であり、
Ｒ５は水素であり、
Ｒ６は水素、シアノ、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ(Ｏ)ＯＲ１３またはＣ(Ｏ)ＮＨＯＨであり、
Ｒ７は２−４Ｃ−アルケニル、１−４Ｃ−アルコキシ、３−６Ｃ−シクロアルキルまたはＮＲ９Ｒ１０であり、
Ｒ８は水素または１−４Ｃ−アルキルであり、
ｍは１であり、
Ｒ９、Ｒ１０は互いに独立して水素または１−４Ｃ−アルキルであり、
Ｒ１１、Ｒ１２は互いに独立して水素、１−４Ｃ−アルキル、２−４Ｃ−ヒドロキシアルキルまたは(１−４Ｃ−アルキル)−ＳＯ２−(１−４Ｃ−アルキル)であり、
Ｒ１３は水素または１−４Ｃ−アルキルである、
請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物または該化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体もしくは立体異性体または該Ｎ−オキシド、互変異性体もしくは立体異性体の塩。
【請求項４】
Ｒ１／Ｒ２は互いに独立して水素、フッ素、塩素またはフェニル−Ｓ−であり、
Ｒ３は水素、フッ素、メトキシ、エトキシ、シクロプロピル、ジフルオロメトキシ、２,２,２−トリフルオロエトキシまたはＣ(Ｏ)ＯＨであり、
ｎは１〜３であり、
Ｒ４は
(ａ)水素、
(ｂ)ヒドロキシ、
(ｃ)場合により−Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２で置換されていてよいメトキシ、
(ｄ)場合によりヒドロキシまたは−Ｎ(ＣＨ３)２、−ＳＣＨ３、−Ｓ(Ｏ)ＣＨ３または−Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３で置換されていてよいエトキシ、
(ｅ)−ＳＣＨ３、−Ｓ(Ｏ)ＣＨ３または−Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３で置換されているプロポキシ、
(ｆ)
【化９】
2015506336.tif 000147
(ここで、＊は結合点である)、
(ｇ)
【化１０】
2015506336.tif 000148
(ここで、＊は結合点である)、
(ｈ)シアノ、
(ｉ)−Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、または
(ｋ)−Ｓ(Ｏ)２ＣＨ(ＣＨ３)２
であり、
Ｒ５は水素であり、
Ｒ６は水素、シアノ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ(Ｏ)ＯＲ１３またはＣ(Ｏ)ＮＨＯＨ、
Ｒ７はビニル、メトキシ、エトキシ、シクロプロピルまたは−Ｎ(ＣＨ３)２であり、
Ｒ８は水素、メチルまたはエチルであり、
ｍは１であり、
Ｒ９、Ｒ１０は水素またはメチルであり、
Ｒ１１は水素であり、
Ｒ１２はメチル、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ、または−ＣＨ２−ＣＨ２−ＳＯ２−ＣＨ３であり、
Ｒ１３は水素またはエチルである、
請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物または該化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体もしくは立体異性体または該Ｎ−オキシド、互変異性体もしくは立体異性体の塩。
【請求項５】
次のものからなる群から選択される、請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物：
２−[１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−５−メトキシ−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
２−[５−(ジメチルアミノ)−１−(２−フルオロベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
２−[１−(２−フルオロベンジル)−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
２−[５−エトキシ−１−(２−フルオロベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
２−(１−ベンジル−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
２−(１−ベンジル−５−エテニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
４−({２−[１−(２−フルオロベンジル)−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−５−メトキシピリミジン−４−イル}アミノ)ピリジン−３−カルボニトリル、
２−[５−シクロプロピル−１−(４−メトキシベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
２−[５−シクロプロピル−１−(２,６−ジクロロベンジル)−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
２−[５−シクロプロピル−１−(２−フルオロベンジル)−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
２−[１−(２,６−ジクロロベンジル)−５−メトキシ−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
２−[５−シクロプロピル−１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
２−[５−シクロプロピル−１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−５−オール、
２−[５−シクロプロピル−１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−５−[２−(ジメチルアミノ)エトキシ]−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
{３−[({２−[５−シクロプロピル−１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−５−イル}オキシ)メチル]オキセタン−３−イル}メタノール、
２−({２−[５−シクロプロピル−１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−５−イル}オキシ)エタノール、
４−({２−[１−(２−フルオロベンジル)−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−５−メトキシピリミジン−４−イル}アミノ)ピリジン−３−カルボキサミド、
２,４−ジクロロ−３−({５−シクロプロピル−３−[５−メトキシ−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−２−イル]−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル}メチル)安息香酸、
２−{５−シクロプロピル−１−[４−エトキシ−２−フルオロ−６−(フェニルスルファニル)ベンジル]−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル}−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−５−オール、
２−[５−シクロプロピル−１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−５−[２−(メチルスルファニル)エトキシ]−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
１−({２−[５−シクロプロピル−１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−５−イル}オキシ)メタンスルホンアミド、
５−[({２−[５−シクロプロピル−１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−５−イル}オキシ)メチル]ピロリジン−２−オンエナンチオマー１、
５−[({２−[５−シクロプロピル−１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−５−イル}オキシ)メチル]ピロリジン−２−オンエナンチオマー２、
２−[５−シクロプロピル−１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−５−[３−(メチルスルファニル)プロポキシ]−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
[３−({[２−{５−シクロプロピル−１−[４−エトキシ−２−フルオロ−６−(フェニルスルファニル)ベンジル]−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル}−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−５−イル]オキシ}メチル)オキセタン−３−イル]メタノール、
２−[５−シクロプロピル−１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−５−[３−(メチルスルホニル)プロポキシ]−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
４−({２−[５−シクロプロピル−１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−５−メトキシピリミジン−４−イル}アミノ)ニコチンアミド、
４−({２−[５−シクロプロピル−１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]ピリミジン−４−イル}アミノ)ニコチンアミド、
２−[５−シクロプロピル−１−(４−メトキシベンジル)−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
２−[５−(ジメチルアミノ)−１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
２−[５−シクロプロピル−１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−５−カルボニトリル、
４−({２−[５−シクロプロピル−１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−５−メトキシピリミジン−４−イル}アミノ)ニコチノニトリル、
エチル４−({２−[５−シクロプロピル−１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−５−メトキシピリミジン−４−イル}アミノ)ニコチネート、
４−({２−[５−シクロプロピル−１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]ピリミジン−４−イル}アミノ)ニコチノニトリル、
２−[５−シクロプロピル−１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−５−(メチルスルホニル)−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
２−[５−シクロプロピル−１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−５−(イソプロピルスルホニル)−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
エチル４−({２−[５−シクロプロピル−１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]ピリミジン−４−イル}アミノ)ニコチネート、
２−[４−エチル−１−(２−フルオロベンジル)−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
エチル４−({２−[４−エチル−１−(２−フルオロベンジル)−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−５−メトキシピリミジン−４−イル}アミノ)ニコチネート、
２−[５−シクロプロピル−１−(４−シクロプロピル−２,６−ジフルオロベンジル)−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
２−[５−シクロプロピル−１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−５−[２−(メチルスルフィニル)エトキシ]−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
２−[５−シクロプロピル−１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−５−[２−(メチルスルフィニル)エトキシ]−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミンエナンチオマー１、
２−[５−シクロプロピル−１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−５−[２−(メチルスルフィニル)エトキシ]−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミンエナンチオマー２、
２−[５−シクロプロピル−１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−５−[３−(メチルスルフィニル)プロポキシ]−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
２−[５−シクロプロピル−１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−５−[２−(メチルスルホニル)エトキシ]−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン
２−{５−シクロプロピル−１−[４−(ジフルオロメトキシ)−２,６−ジフルオロベンジル]−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル}−５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン
２−{５−シクロプロピル−４−メチル−１−[２,３,５,６−テトラフルオロ−４−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)ベンジル]−１Ｈ−ピラゾール−３−イル}−５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
４−({２−[５−シクロプロピル−１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−５−メトキシピリミジン−４−イル}アミノ)ニコチン酸、
４−({２−[５−シクロプロピル−１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]ピリミジン−４−イル}アミノ)ニコチン酸、
４−({２−[４−エチル−１−(２−フルオロベンジル)−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−５−メトキシピリミジン−４−イル}アミノ)ニコチン酸、
４−({２−[５−シクロプロピル−１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−５−メトキシピリミジン−４−イル}アミノ)−Ｎ−[２−(メチルスルホニル)エチル]ニコチンアミド、
４−({２−[５−シクロプロピル−１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]ピリミジン−４−イル}アミノ)−Ｎ−メチルニコチンアミド、
４−({２−[５−シクロプロピル−１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−５−メトキシピリミジン−４−イル}アミノ)−Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)ニコチンアミド、
４−({２−[５−シクロプロピル−１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]ピリミジン−４−イル}アミノ)−Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)ニコチンアミド、
４−({２−[５−シクロプロピル−１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−５−メトキシピリミジン−４−イル}アミノ)−Ｎ−[２−(メチルスルホニル)エチル]ニコチンアミド、
４−({２−[５−シクロプロピル−１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]ピリミジン−４−イル}アミノ)−Ｎ−[２−(メチルスルホニル)エチル]ニコチンアミド、
４−({２−[５−シクロプロピル−１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−５−メトキシピリミジン−４−イル}アミノ)−Ｎ−ヒドロキシニコチンアミド、
４−({２−[４−エチル−１−(２−フルオロベンジル)−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−５−メトキシピリミジン−４−イル}アミノ)ニコチンアミド
または該化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体もしくは立体異性体または該Ｎ−オキシド、互変異性体もしくは立体異性体の塩。
【請求項６】
疾患の処置または予防のための、請求項１〜５のいずれかに記載の一般式(Ｉ)の化合物の使用。
【請求項７】
疾患が過増殖性疾患および／またはアポトーシスの誘導に応答する障害である、請求項６に記載の一般式(Ｉ)の化合物の使用。
【請求項８】
過増殖性疾患および／またはアポトーシスの誘導に応答する障害が血液腫瘍、固形腫瘍および／またはその転移である、請求項７に記載の一般式(Ｉ)の化合物の使用。
【請求項９】
過増殖性疾患が子宮頚癌、ＮＳＣＬＣ、前立腺癌、結腸癌および黒色腫である、請求項８に記載の一般式(Ｉ)の化合物の使用。
【請求項１０】
少なくとも１種の請求項１〜５のいずれかに記載の一般式(Ｉ)の化合物を少なくとも１種の薬学的に許容される助剤と共に含む、医薬組成物。
【請求項１１】
血液腫瘍、固形腫瘍および／またはその転移の処置のための、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
請求項１〜５のいずれかに記載の一般式(Ｉ)の化合物から選択される１種以上の第一活性成分および化学療法抗癌剤および標的特異的抗癌剤から選択される１種以上の第二活性成分を含む、組み合わせ剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の適用分野
本発明は、置換ベンジルピラゾール化合物、その製造方法およびその使用に関連する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
癌細胞の最も基本的な特徴の一つは慢性的な増殖を維持する能力であり、一方正常組織においては、細胞分裂周期の開始および進行は細胞数の恒常性および正常組織機能の維持を確実にするために厳格に制御されている。増殖制御の喪失は、癌の６つの特徴のうちの一つとして強調されている[Hanahan D and Weinberg RA, Cell 100, 57, 2000; Hanahan D and Weinberg RA, Cell 144, 646, 2011]。
【０００３】
真核細胞分裂周期(または細胞周期)は、整合され、かつ制御された一連の事象を介するゲノムの複製および娘細胞へのその分配を確実にする。細胞周期は次の４つの連続する期に分けられる：
１. Ｇ１期はＤＮＡ複製前の時期であって、ここで、細胞は成長し、外部刺激に対して敏感である。
２. Ｓ期において、細胞はそのＤＮＡを複製し、
３. Ｇ２期において、有糸分裂に入るための準備がなされる。
４. 有糸分裂期(Ｍ期)において、複製された染色体は微小管から形成された紡錘体に支持されて分離し、２個の娘細胞への細胞分裂が完成する。
【０００４】
染色体の娘細胞への正確な分配に要求される極めて高い忠実度を確実にするために、細胞周期の進行は厳格に規制され、制御されている。周期の進行に必要な酵素群は正しい時に活性化され、対応する期が過ぎると直ちに再び不活化されなければならない。対応する制御点(“チェックポイント”)は、ＤＮＡ損傷が検出されまたはＤＮＡ複製もしくは紡錘体製作が未完成なら、細胞周期の進行を停止または遅延させる。有糸分裂チェックポイント(紡錘体チェックポイントまたは紡錘体構築チェックポイントとしても知られる)は、紡錘体の微小管の、二倍になった染色体の動原体(微小管の結合部位)への正確な結合を制御する。有糸分裂チェックポイントは、未結合動原体が存在する限り活性であり、各動原体が紡錘極に結合することを確実にする時間を分裂中の細胞に与え、誤結合を修正するために待機シグナルを出す。こうして有糸分裂チェックポイントは、有糸分裂細胞が、未結合または誤結合した染色体を有したまま細胞分裂することを阻止する[Suijkerbuijk SJ and Kops GJ, Biochem. Biophys. Acta 1786, 24, 2008; Musacchio A and Salmon ED, Nat. Rev. Mol. Cell. Biol. 8, 379, 2007]。全ての動原体が正確な双極性(両性)態様で有糸分裂紡錘極と結合したら、チェックポイントは満足され、細胞は分裂後期に入り、有糸分裂を進める。
【０００５】
有糸分裂チェックポイントは、ＭＡＤ(有糸分裂停止欠損、ＭＡＤ１−３)およびＢｕｂ(ベンズイミダゾールによる発芽停止に欠陥がある変異体、Ｂｕｂ１−３)ファミリーのメンバー、Ｍｐｓ１キナーゼ、ｃｄｃ２０、ならびに他の要素を含む多くのタンパク質の複雑なネットワークにより確立され[Bolanos-Garcia VM and Blundell TL, Trends Biochem. Sci. 36, 141, 2010によりレビュー]、これらの多くが増殖中の細胞(例えば癌細胞)および組織で過発現されている[Yuan B et al., Clin. Cancer Res. 12, 405, 2006]。満足されていない有糸分裂チェックポイントの主機能は、分裂後期促進複合体／サイクロソーム(ＡＰＣ／Ｃ)を不活性状態に維持することである。チェックポイントが満足されると直ちに、ＡＰＣ／Ｃユビキチン−リガーゼが、タンパク質分解のためのサイクリンＢおよびセキュリンを標的とし、対の染色体の分裂および有糸分裂の完了に導く。
【０００６】
Ｓｅｒ／ＴｈｒキナーゼＢｕｂ１の不活性変異は、微小管脱安定化剤で出芽酵母細胞を処理することより有糸分裂の進行遅延を妨げたので、これによりＢｕｂ１が有糸分裂チェックポイントタンパク質として同定されるに至った[Roberts BT et al., Mol. Cell Biol., 14, 8282, 1994]。最近の文献のいくつかは、Ｂｕｂ１が有糸分裂中に複数の役割を演ずる証拠を提供しており、これはEloweによりレビューされている[Elowe S, Mol. Cell. Biol. 31, 3085, 2011]。特に、Ｂｕｂ１は二倍になった染色体の動原体に結合し、おそらく有糸分裂チェックポイント複合体を形成するためにタンパク質を折りたたむことにより作用する、最初の有糸分裂チェックポイントタンパク質の一つである。さらに、ヒストンＨ２Ａのリン酸化を介して、Ｂｕｂ１はタンパク質シュゴシンを染色体のセントロメア領域に局在させ、対染色体の未熟分離を阻止する[Kawashima et al. Science 327, 172, 2010]。さらに、シュゴシンタンパク質は、Ｔｈｒ−３リン酸化ヒストンＨ３と共に、タンパク質サバイビン、ボレアリン、ＩＮＣＥＮＰおよびオーロラＢを含む染色体パッセンジャー複合体の結合部位として機能する。染色体パッセンジャー複合体は、有糸分裂チェックポイント機構内の張力センサーと考えられ、これはシンテリック結合(両姉妹動原体が１個の紡錘極に結合)またはメロテリック結合(１個の動原体が２個の紡錘極に結合)のような誤って形成された微小管−動原体結合を分解する[Watanabe Y, Cold Spring Harb. Symp. Quant. Biol. 75, 419, 2010]。
【０００７】
不完全有糸分裂チェックポイント機能は異数性および腫瘍形成と結び付けられてきた[Weaver BA and Cleveland DW, Cancer Res. 67, 10103, 2007; King RW, Biochim Biophys Acta 1786, 4, 2008]。対照的に、有糸分裂チェックポイントの完全阻害が腫瘍細胞における重度の染色体誤分離およびアポトーシス誘発に至ることが認識されている[Kops GJ et al., Nature Rev. Cancer 5, 773, 2005; Schmidt M and Medema RH, Cell Cycle 5, 159, 2006; Schmidt M and Bastians H, Drug Res. Updates 10, 162, 2007]。従って、Ｂｕｂ１キナーゼのような有糸分裂チェックポイントの要素の薬理学的阻害を介する有糸分裂チェックポイント抑止は、固形腫瘍、例えば癌、肉腫、白血病およびリンパ系悪性腫瘍または未制御の細胞増殖と関連する他の障害を含む増殖性障害の処置の新しいアプローチとなる。
【０００８】
本発明は、Ｂｕｂ１キナーゼを阻害する化合物に関する。
【０００９】
ビンカアルカロイド類、タキサン類またはエポチロン類のような確立された抗有糸分裂剤は有糸分裂チェックポイントを活性化し、微小管動態を安定化または脱安定化することにより有糸分裂停止を誘発する。この停止は、２個の娘細胞を形成するために二倍になった染色体の分離を阻止する。有糸分裂の長期の停止により、細胞は細胞質分裂を欠いた有糸分裂終了(有糸分裂スリップまたは順応)または有糸分裂カタストロフを強制され、細胞死に至る[Rieder CL and Maiato H, Dev. Cell 7, 637, 2004]。対照的に、Ｂｕｂ１の阻害剤は有糸分裂チェックポイントの確立および／または機能を阻止し、これは最終的に重度の染色体誤分離、アポトーシス誘発および細胞死をもたらす。
【００１０】
これらの知見は、Ｂｕｂ１阻害剤が、ヒトのような温血動物における、例えば癌、炎症、関節炎、ウィルス疾患、心血管疾患または真菌疾患のような、亢進された未制御の増殖性細胞過程が関与する増殖性障害の処置に治療的価値があることを示唆する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
特に、ヒトまたは動物の種々の臓器の組織における未制御の増殖性細胞過程により発現される癌疾患が、十分な薬物治療が既に存在する制御されている疾患であるとは未だ考えられていないという事実から、好ましくは新規標的を阻害し、新規治療選択肢を提供する、さらなる新規の治療的に有用な薬物に対する強い要望がある。
【００１２】
ｂｕｂ１キナーゼ阻害剤の分野では、現在まで先端技術は発表されていない。しかしながら、腫瘍学の分野とは完全に無関係なｓＧＣ刺激剤の分野では、肺高血圧、動脈高血圧、心不全、アテローム性動脈硬化症、炎症、血栓症、腎線維症および不全、肝硬変、勃起不全および他の心血管障害のような障害の予防、管理および処置の効果に基づく完全に異なる目的のための構造的に関連する化合物を開示する先行技術、例えばＷＯ１０１２／００３４０５が存在する。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
発明の記載
それゆえに、Ｂｕｂ１の阻害剤は、単剤としてまたは他の薬物との組み合わせで、治療選択肢を補う価値ある化合物である。
【００１４】
第一の面において、本発明は、式(Ｉ)
【化１】
2015506336.tif 000003
〔式中、
Ｒ１／Ｒ２は互いに独立して水素、ハロゲンまたはフェニル−Ｓ−であり、
Ｒ３は互いに独立して水素、１−６Ｃ−アルコキシ、ハロゲン、２−６Ｃ−アルケニル、３−６Ｃ−シクロアルキル、１−６Ｃ−ハロアルコキシまたはＣ(Ｏ)ＯＨであり、
ｎは１〜３であり、
Ｒ４は
(ａ)水素、
(ｂ)ヒドロキシ、
(ｃ)次のもので場合により置換されていてよい１−６Ｃ−アルコキシ
(ｃ１)１〜２個のＯＨ、
(ｃ２)ＮＲ９Ｒ１０、
(ｃ３)１−４Ｃ−アルキル−Ｓ−、
(ｃ４)１−４Ｃ−アルキル−Ｓ(Ｏ)−、
(ｃ５)１−４Ｃ−アルキル−Ｓ(Ｏ)２−、
(ｃ６)−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ９Ｒ１０、
(ｄ)
【化２】
2015506336.tif 000004
(ここで、＊は結合点である)、
(ｅ)
【化３】
2015506336.tif 000005
(ここで、＊は結合点である)、
(ｆ)シアノ、
(ｇ)１−４Ｃ−アルキル−Ｓ(Ｏ)２−
であり、
Ｒ５は
(ａ)水素、
(ｂ)２−６Ｃ−ヒドロキシアルキル、
(ｃ)
【化４】
2015506336.tif 000006
(ここで、＊は結合点である)、
(ｄ)−Ｃ(Ｏ)−(１−６Ｃ−アルキル)、
(ｅ)−Ｃ(Ｏ)−(１−６Ｃ−アルキレン)−Ｏ−(１−６Ｃ−アルキル)、または
(ｆ)−Ｃ(Ｏ)−(１−６Ｃ−アルキレン)−Ｏ−(１−６Ｃ−アルキレン)−Ｏ−(１−６Ｃ−アルキル)
であり、
Ｒ６は水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ(Ｏ)ＯＲ１３またはＣ(Ｏ)ＮＨＯＨであり、
Ｒ７は水素、１−６Ｃ−アルキル、２−６Ｃ−アルケニル、１−６Ｃ−アルコキシ、３−６Ｃ−シクロアルキルまたはＮＲ９Ｒ１０であり、
Ｒ８は水素または１−６Ｃ−アルキルであり、
ｍは１〜４であり、
Ｒ９、Ｒ１０は互いに独立して水素または１−６Ｃ−アルキルであり、
Ｒ１１、Ｒ１２は互いに独立して水素、１−６Ｃ−アルキル、２−６Ｃ−ヒドロキシアルキルまたは(１−４Ｃ−アルキル)−ＳＯ２−(１−４Ｃ−アルキル)であり、
Ｒ１３は水素または１−４Ｃ−アルキルである。〕
の化合物または該化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体もしくは立体異性体または該Ｎ−オキシド、互変異性体もしくは立体異性体の塩に関する。
【００１５】
第二の面によって、本発明は、
Ｒ１／Ｒ２が互いに独立して水素、ハロゲンであり、
Ｒ３が独立して水素、１−６Ｃ−アルコキシ、ハロゲン、２−６Ｃ−アルケニル、３−６Ｃ−シクロアルキル、１−６Ｃ−ハロアルコキシであり、
ｎが１〜３であり、
Ｒ４が
(ａ)水素；(ｂ)ヒドロキシ；(ｃ)１−４Ｃ−アルコキシ(場合により次のもので置換されている；(ｃ１)１〜２個のＯＨ、(ｃ２)ＮＲ９Ｒ１０)、または(ｄ)
【化５】
2015506336.tif 000007
(ここで、＊が結合点である)
であり、
Ｒ５が(ａ)水素、(ｂ)２−６Ｃ−ヒドロキシアルキル、(ｃ)
【化６】
2015506336.tif 000008
(ここで、＊が結合点である)、
(ｄ)−Ｃ(Ｏ)−(１−６Ｃ−アルキル)、
(ｅ)−Ｃ(Ｏ)−(１−６Ｃ−アルキレン)−Ｏ−(１−６Ｃ−アルキル)、または
(ｆ)−Ｃ(Ｏ)−(１−４６Ｃ−アルキレン)−Ｏ−(１−６Ｃ−アルキレン)−Ｏ−(１−６Ｃ−アルキル)
であり、
Ｒ６が水素、ハロゲン、シアノ、またはＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１２であり、
Ｒ７が水素、１−６Ｃ−アルキル、２−６Ｃ−アルケニル、１−６Ｃ−アルコキシ、３−６Ｃ−シクロアルキル、ＮＲ９Ｒ１０であり、
Ｒ８が水素、１−６Ｃ−アルキルであり、
ｍが１〜４であり、
Ｒ９、Ｒ１０が互いに独立して水素、または１−６Ｃ−アルキルであり、
Ｒ１１、Ｒ１２が互いに独立して水素、または１−６Ｃ−アルキルである、
式(Ｉ)の化合物または該化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体もしくは立体異性体または該Ｎ−オキシド、互変異性体もしくは立体異性体の塩に関する。
【００１６】
本発明のさらなる面は、
Ｒ１／Ｒ２が互いに独立して水素、ハロゲンまたはフェニル−Ｓ−であり、
Ｒ３が独立して水素、ハロゲン、１−４Ｃ−アルコキシ、３−６Ｃ−シクロアルキル、１−４Ｃ−ハロアルコキシまたはＣ(Ｏ)ＯＨであり、
ｎが１〜３であり、
Ｒ４が
(ａ)水素、
(ｂ)ヒドロキシ、
(ｃ)
次のもので置換されている１−４Ｃ−アルコキシ
(ｃ１)１〜２個のＯＨ、
(ｃ２)ＮＲ９Ｒ１０、
(ｃ３)１−４Ｃ−アルキル−Ｓ−、
(ｃ４)１−４Ｃ−アルキル−Ｓ(Ｏ)−、
(ｃ５)１−４Ｃ−アルキル−Ｓ(Ｏ)２−、または
(ｃ６)Ｓ(Ｏ)２ＮＲ９Ｒ１０
(ｄ)
【化７】
2015506336.tif 000009
(ここで、＊が結合点である)、
(ｅ)
【化８】
2015506336.tif 000010
(ここで、＊が結合点である)、
(ｆ)シアノ、または
(ｇ)１−４Ｃ−アルキル−Ｓ(Ｏ)２−
であり、
Ｒ５が水素であり、
Ｒ６が水素、シアノ、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ(Ｏ)ＯＲ１３またはＣ(Ｏ)ＮＨＯＨであり、
Ｒ７が２−４Ｃ−アルケニル、１−４Ｃ−アルコキシ、３−６Ｃ−シクロアルキルまたはＮＲ９Ｒ１０であり、
Ｒ８が水素または１−４Ｃ−アルキルであり、
ｍが１〜４であり、
Ｒ９、Ｒ１０が互いに独立して水素または１−４Ｃ−アルキルであり、
Ｒ１１、Ｒ１２が互いに独立して水素、１−４Ｃ−アルキル、２−６Ｃ−ヒドロキシアルキルまたは(１−４Ｃ−アルキル)−ＳＯ２−(１−４Ｃ−アルキル)であり、
Ｒ１３が水素または１−４Ｃ−アルキルである、
式(Ｉ)の化合物または該化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体もしくは立体異性体または該Ｎ−オキシド、互変異性体もしくは立体異性体の塩である。
【００１７】
本発明の他の面は、
Ｒ１／Ｒ２が互いに独立して水素、ハロゲンまたはフェニル−Ｓ−であり、
Ｒ３が独立して水素、ハロゲン、１−４Ｃ−アルコキシ、３−６Ｃ−シクロアルキル、１−４Ｃ−ハロアルコキシまたはＣ(Ｏ)ＯＨであり、
ｎが１〜３であり、
Ｒ４が
(ａ)水素；
(ｂ)ヒドロキシ；
(ｃ)次のもので置換されている１−４Ｃ−アルコキシ
(ｃ１)ＯＨ、
(ｃ２)ＮＲ９Ｒ１０、
(ｃ３)１−４Ｃ−アルキル−Ｓ−、
(ｃ４)１−４Ｃ−アルキル−Ｓ(Ｏ)−、
(ｃ５)１−４Ｃ−アルキル−Ｓ(Ｏ)２−、または
(ｃ６)Ｓ(Ｏ)２ＮＲ９Ｒ１０、
(ｄ)
【化９】
2015506336.tif 000011
(ここで、＊が結合点である)、
(ｅ)
【化１０】
2015506336.tif 000012
(ここで、＊が結合点である)、
(ｆ)シアノ、または
(ｇ)１−４Ｃ−アルキル−Ｓ(Ｏ)２−
であり、
Ｒ５が水素であり、
Ｒ６が水素、シアノ、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ(Ｏ)ＯＲ１３またはＣ(Ｏ)ＮＨＯＨであり、
Ｒ７が２−４Ｃ−アルケニル、１−４Ｃ−アルコキシ、３−６Ｃ−シクロアルキルまたはＮＲ９Ｒ１０であり、
Ｒ８が水素または１−４Ｃ−アルキルであり、
ｍが１であり、
Ｒ９、Ｒ１０が互いに独立して水素または１−４Ｃ−アルキルであり、
Ｒ１１、Ｒ１２が互いに独立して水素、１−４Ｃ−アルキル、２−４Ｃ−ヒドロキシアルキルまたは(１−４Ｃ−アルキル)−ＳＯ２−(１−４Ｃ−アルキル)であり、
Ｒ１３が水素または１−４Ｃ−アルキルである、
式(Ｉ)の化合物または該化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体もしくは立体異性体または該Ｎ−オキシド、互変異性体もしくは立体異性体の塩に関である。
【００１８】
本発明のさらなる面は、
Ｒ１／Ｒ２が互いに独立して水素、ハロゲンまたはフェニル−Ｓ−であり、
Ｒ３が互いに独立して水素、１−４Ｃ−アルコキシ、ハロゲン、２−４Ｃ−アルケニル、３−６Ｃ−シクロアルキル、１−４Ｃ−ハロアルコキシまたはＣ(Ｏ)ＯＨであり、
ｎが１〜３であり、
Ｒ４が
(ａ)水素、
(ｂ)ヒドロキシ、
(ｃ)
次のもので置換されている１−４Ｃ−アルコキシ
(ｃ１)１〜２個のＯＨ、
(ｃ２)ＮＲ９Ｒ１０、
(ｃ３)１−４Ｃ−アルキル−Ｓ−、
(ｃ４)１−４Ｃ−アルキル−Ｓ(Ｏ)−、
(ｃ５)１−４Ｃ−アルキル−Ｓ(Ｏ)２−、または
(ｃ６)−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ９Ｒ１０、
(ｄ)
【化１１】
2015506336.tif 000013
(ここで、＊が結合点である)、
(ｅ)
【化１２】
2015506336.tif 000014
(ここで、＊が結合点である)、
(ｆ)シアノ、または
(ｇ)１−４Ｃ−アルキル−Ｓ(Ｏ)２−
であり、
Ｒ５が
(ａ)水素、
(ｂ)２−４Ｃ−ヒドロキシアルキル、
(ｃ)
【化１３】
2015506336.tif 000015
(ここで、＊が結合点である)、
(ｄ)−Ｃ(Ｏ)−(１−４Ｃ−アルキル)、
(ｅ)−Ｃ(Ｏ)−(１−４Ｃ−アルキレン)−Ｏ−(１−４Ｃ−アルキル)、または
(ｆ)−Ｃ(Ｏ)−(１−４Ｃ−アルキレン)−Ｏ−(１−４Ｃ−アルキレン)−Ｏ−(１−４Ｃ−アルキル)
であり、
Ｒ６が水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ(Ｏ)ＯＲ１３またはＣ(Ｏ)ＮＨＯＨであり、
Ｒ７が水素、１−４Ｃ−アルキル、２−４Ｃ−アルケニル、１−４Ｃ−アルコキシ、３−４Ｃ−シクロアルキルまたはＮＲ９Ｒ１０であり、
Ｒ８が水素または１−４Ｃ−アルキルであり、
ｍが１〜４であり、
Ｒ９、Ｒ１０が互いに独立して水素または１−４Ｃ−アルキルであり、
Ｒ１１、Ｒ１２が互いに独立して水素、１−４Ｃ−アルキル、２−４Ｃ−ヒドロキシアルキルまたは(１−４Ｃ−アルキル)−ＳＯ２−(１−４Ｃ−アルキル)であり、
Ｒ１３が水素または１−４Ｃ−アルキルである、
式(Ｉ)の化合物または該化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体もしくは立体異性体または該Ｎ−オキシド、互変異性体もしくは立体異性体の塩に関する。
【００１９】
本発明のさらなる面は、
Ｒ１／Ｒ２が互いに独立して水素、ハロゲンであり、
Ｒ３が互いに独立して水素、１−４Ｃ−アルコキシ、ハロゲン、２−４Ｃ−アルケニル、３−６Ｃ−シクロアルキル、ハロアルコキシであり、
ｎが１〜３であり、
Ｒ４が
(ａ)水素；(ｂ)ヒドロキシ；(ｃ)１−４Ｃ−アルコキシ(場合により次のもので置換されていてよい：(ｃ１)１〜２個のＯＨ、(ｃ２)ＮＲ９Ｒ１０、または(ｄ)
【化１４】
2015506336.tif 000016
(ここで、＊が結合点である)
であり、
Ｒ５が(ａ)水素、(ｂ)２−４Ｃ−ヒドロキシアルキル、(ｃ)
【化１５】
2015506336.tif 000017
(ここで、＊が結合点である)、
(ｄ)−Ｃ(Ｏ)−(１−４Ｃ−アルキル)
(ｅ)−Ｃ(Ｏ)−(１−４Ｃ−アルキレン)−Ｏ−(１−４Ｃ−アルキル)または
(ｆ)−Ｃ(Ｏ)−(１−４Ｃ−アルキレン)−Ｏ−(１−４Ｃ−アルキレン)−Ｏ−(１−４Ｃ−アルキル)であり、
Ｒ６が水素、ハロゲン、シアノ、またはＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１２であり、
Ｒ７が水素、１−４Ｃ−アルキル、２−４Ｃ−アルケニル、１−４Ｃ−アルコキシ、３−６Ｃ−シクロアルキル、またはＮＲ９Ｒ１０であり、
Ｒ８が水素、または１−４Ｃ−アルキルであり、
ｍが１〜４であり
Ｒ９、Ｒ１０が互いに独立して水素、または１−４Ｃ−アルキルであり、
Ｒ１１、Ｒ１２が互いに独立して水素、または１−４Ｃ−アルキルである、
式(Ｉ)の化合物または該化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体もしくは立体異性体または該Ｎ−オキシド、互変異性体もしくは立体異性体の塩に関する。
【００２０】
本発明のさらなる面は、
Ｒ１／Ｒ２が互いに独立して水素、ハロゲンであり、
Ｒ３が独立して水素、または１−４Ｃ−アルコキシであり、
ｎが１〜３であり、
Ｒ４が(ｂ)ヒドロキシ；または(ｃ)次のもので置換されている１−４Ｃ−アルコキシ：(ｃ１)１〜２個のＯＨ、(ｃ２)ＮＲ９Ｒ１０、または(ｄ)
【化１６】
2015506336.tif 000018
(ここで、＊が結合点である)
であり、
Ｒ５が水素であり、
Ｒ６が素、シアノ、またはＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１２であり、
Ｒ７が２−４Ｃ−アルケニル、１−４Ｃ−アルコキシ、３−６Ｃ−シクロアルキル、またはＮＲ９Ｒ１０であり、
Ｒ８が水素、または１−４Ｃ−アルキルであり、
ｍが１〜４であり
Ｒ９、Ｒ１０が互いに独立して水素、または１−４Ｃ−アルキルであり、
Ｒ１１、Ｒ１２が水素である、
式(Ｉ)の化合物または該化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体もしくは立体異性体または該Ｎ−オキシド、互変異性体もしくは立体異性体の塩に関する。
【００２１】
本発明の他の面は、
Ｒ１／Ｒ２が互いに独立して水素、ハロゲンであり、
Ｒ３が独立して水素、または１−４Ｃ−アルコキシであり、
ｎが１であり、
Ｒ４が(ｂ)ヒドロキシ；(ｃ)１−４Ｃ−アルコキシ(場合により次のもので置換されていてよい：(ｃ１)ＯＨ、(ｃ２)ＮＲ９Ｒ１０)、または(ｄ)
【化１７】
2015506336.tif 000019
(ここで、＊が結合点である)
であり、
Ｒ５が水素であり、
Ｒ６が素、シアノ、またはＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１２であり、
Ｒ７が２−４Ｃ−アルケニル、１−４Ｃ−アルコキシ、３−６Ｃ−シクロアルキル、またはＮＲ９Ｒ１０であり、
Ｒ８が水素、または１−４Ｃ−アルキルであり、
ｍが１であり、
Ｒ９、Ｒ１０が互いに独立して水素、または１−４Ｃ−アルキルであり、
Ｒ１１、Ｒ１２が水素である、
式(Ｉ)の化合物または該化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体もしくは立体異性体または該Ｎ−オキシド、互変異性体もしくは立体異性体の塩に関する。
【００２２】
本発明のさらなる面は、
Ｒ１／Ｒ２が互いに独立して水素、フッ素、塩素またはフェニル−Ｓ−であり、
Ｒ３が水素、フッ素、メトキシ、エトキシ、シクロプロピル、ジフルオロメトキシ、２,２,２−トリフルオロエトキシまたはＣ(Ｏ)ＯＨであり、
ｎが１〜３であり、
Ｒ４が
(ａ)水素、
(ｂ)ヒドロキシ、
(ｃ)場合により−Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２で置換されていてよいメトキシ、
(ｄ)場合によりヒドロキシまたは−Ｎ(ＣＨ３)２、−ＳＣＨ３、−Ｓ(Ｏ)ＣＨ３または−Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３で置換されていてよいエトキシ、
(ｅ)−ＳＣＨ３、−Ｓ(Ｏ)ＣＨ３または−Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３で置換されているプロポキシ、
(ｆ)
【化１８】
2015506336.tif 000020
(ここで、＊が結合点である)、
(ｇ)
【化１９】
2015506336.tif 000021
(ここで、＊が結合点である)、
(ｈ)シアノ、
(ｉ)−Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、または
(ｋ)−Ｓ(Ｏ)２ＣＨ(ＣＨ３)２
であり、
Ｒ５が水素であり、
Ｒ６が水素、シアノ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ(Ｏ)ＯＲ１３またはＣ(Ｏ)ＮＨＯＨ、
Ｒ７がビニル、メトキシ、エトキシ、シクロプロピルまたは−Ｎ(ＣＨ３)２であり、
Ｒ８が水素、メチルまたはエチルであり、
ｍが１であり、
Ｒ９、Ｒ１０が水素またはメチルであり、
Ｒ１１が水素であり、
Ｒ１２がメチル、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ、または−ＣＨ２−ＣＨ２−ＳＯ２−ＣＨ３であり、
Ｒ１３が水素またはエチルである、
式(Ｉ)の化合物または該化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体もしくは立体異性体または該Ｎ−オキシド、互変異性体もしくは立体異性体の塩である。
【００２３】
本発明の他の面は、
Ｒ１／Ｒ２が互いに独立して水素、フッ素または塩素であり、
Ｒ３が水素、メトキシまたはエトキシであり、
ｎが１であり、
Ｒ４が(ａ)ヒドロキシ、(ｂ)メトキシまたは(ｃ)エトキシ(これが場合によりヒドロキシまたは−Ｎ(ＣＨ３)２で置換されていてよい)、または(ｄ)
【化２０】
2015506336.tif 000022
(ここで、＊が結合点である)
であり、
Ｒ５が水素であり、
Ｒ６が水素、シアノ、またはＣ(Ｏ)ＮＨ２、
Ｒ７がビニル、メトキシ、エトキシ、またはシクロプロピルであり、
Ｒ８が水素、またはメチルであり、
ｍが１であり、
Ｒ９、Ｒ１０がメチルである、
式(Ｉ)の化合物または該化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体もしくは立体異性体または該Ｎ−オキシド、互変異性体もしくは立体異性体の塩に関する。
【００２４】
本発明のさらなる面は、
Ｒ１／Ｒ２が互いに独立して水素、ハロゲンまたはフェニル−Ｓ−であり、
Ｒ３が互いに独立して水素、１−６Ｃ−アルコキシ、ハロゲン、２−６Ｃ−アルケニル、３−６Ｃ−シクロアルキル、１−６Ｃ−ハロアルコキシまたはＣ(Ｏ)ＯＨであり、
ｎが１〜３であり、
Ｒ４が
(ｃ)次のもので場合により置換されていてよい１−６Ｃ−アルコキシ
(ｃ３)１−４Ｃ−アルキル−Ｓ−、
(ｃ４)１−４Ｃ−アルキル−Ｓ(Ｏ)−、
(ｃ５)１−４Ｃ−アルキル−Ｓ(Ｏ)２−、または
(ｃ６)Ｓ(Ｏ)２ＮＲ９Ｒ１０、
(ｅ)
【化２１】
2015506336.tif 000023
(ここで、＊が結合点である)、
(ｆ)シアノ、または
(ｇ)１−４Ｃ−アルキル−Ｓ(Ｏ)２−
であり、
Ｒ５が
(ａ)水素、
(ｂ)２−６Ｃ−ヒドロキシアルキル、
(ｃ)
【化２２】
2015506336.tif 000024
(ここで、＊が結合点である)、
(ｄ)−Ｃ(Ｏ)−(１−６Ｃ−アルキル)、
(ｅ)−Ｃ(Ｏ)−(１−６Ｃ−アルキレン)−Ｏ−(１−６Ｃ−アルキル)、または
(ｆ)−Ｃ(Ｏ)−(１−６Ｃ−アルキレン)−Ｏ−(１−６Ｃ−アルキレン)−Ｏ−(１−６Ｃ−アルキル)
であり、
Ｒ６が水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ(Ｏ)ＯＲ１３またはＣ(Ｏ)ＮＨＯＨであり、
Ｒ７が水素、１−６Ｃ−アルキル、２−６Ｃ−アルケニル、１−６Ｃ−アルコキシ、３−６Ｃ−シクロアルキルまたはＮＲ９Ｒ１０であり、
Ｒ８が水素または１−６Ｃ−アルキルであり、
ｍが１〜４であり、
Ｒ９、Ｒ１０が互いに独立して水素または１−６Ｃ−アルキルであり、
Ｒ１１、Ｒ１２が互いに独立して水素、１−６Ｃ−アルキル、２−６Ｃ−ヒドロキシアルキルまたは２−(メチルスルホニル)エチルであり、
Ｒ１３が水素または１−４Ｃ−アルキルである、
式(Ｉ)の化合物または該化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体もしくは立体異性体または該Ｎ−オキシド、互変異性体もしくは立体異性体の塩に関する。
【００２５】
本発明のさらに別の面は、
Ｒ１／Ｒ２が互いに独立して水素、ハロゲンまたはフェニル−Ｓ−であり、
Ｒ３が互いに独立して水素、１−６Ｃ−アルコキシ、ハロゲン、２−６Ｃ−アルケニル、３−６Ｃ−シクロアルキル、１−６Ｃ−ハロアルコキシまたはＣ(Ｏ)ＯＨであり、
ｎが１〜３であり、
Ｒ４が(ａ)水素、
(ｃ)次のもので場合により置換されていてよい１−６Ｃ−アルコキシ
(ｃ１)１〜２個のＯＨ、
(ｃ２)ＮＲ９Ｒ１０、
(ｃ３)１−４Ｃ−アルキル−Ｓ−、
(ｃ４)１−４Ｃ−アルキル−Ｓ(Ｏ)−、
(ｃ５)１−４Ｃ−アルキル−Ｓ(Ｏ)２−、または
(ｃ６)Ｓ(Ｏ)２ＮＲ９Ｒ１０、
(ｄ)
【化２３】
2015506336.tif 000025
(ここで、＊が結合点である)、または
(ｅ)
【化２４】
2015506336.tif 000026
(ここで、＊が結合点である)
であり、
Ｒ５が
(ａ)水素、
(ｂ)２−６Ｃ−ヒドロキシアルキル、
(ｃ)
【化２５】
2015506336.tif 000027
(ここで、＊が結合点である)、
(ｄ)−Ｃ(Ｏ)−(１−６Ｃ−アルキル)、
(ｅ)−Ｃ(Ｏ)−(１−６Ｃ−アルキレン)−Ｏ−(１−６Ｃ−アルキル)、または
(ｆ)−Ｃ(Ｏ)−(１−６Ｃ−アルキレン)−Ｏ−(１−６Ｃ−アルキレン)−Ｏ−(１−６Ｃ−アルキル)
であり、
Ｒ６が水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ(Ｏ)ＯＲ１３またはＣ(Ｏ)ＮＨＯＨであり、
Ｒ７が水素、１−６Ｃ−アルキル、２−６Ｃ−アルケニル、１−６Ｃ−アルコキシ、３−６Ｃ−シクロアルキルまたはＮＲ９Ｒ１０であり、
Ｒ８が水素または１−６Ｃ−アルキルであり、
ｍが１〜４であり、
Ｒ９、Ｒ１０が互いに独立して水素または１−６Ｃ−アルキルであり、
Ｒ１１、Ｒ１２が互いに独立して水素、１−６Ｃ−アルキル、２−６Ｃ−ヒドロキシアルキルまたは２−(メチルスルホニル)エチルであり、
Ｒ１３が水素または１−４Ｃ−アルキルである、
式(Ｉ)の化合物または該化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体もしくは立体異性体または該Ｎ−オキシド、互変異性体もしくは立体異性体の塩に関する。
【００２６】
本発明のさらなる面は、
Ｒ１／Ｒ２が互いに独立して水素、ハロゲンまたはフェニル−Ｓ−であり、
Ｒ３が互いに独立して水素、１−６Ｃ−アルコキシ、ハロゲン、２−６Ｃ−アルケニル、３−６Ｃ−シクロアルキル、１−６Ｃ−ハロアルコキシまたはＣ(Ｏ)ＯＨであり、
ｎが１〜３であり、
Ｒ４が
(ａ)水素、
(ｂ)ヒドロキシ、
(ｃ)次のもので場合により置換されていてよい１−６Ｃ−アルコキシ
(ｃ１)１〜２個のＯＨ、
(ｃ２)ＮＲ９Ｒ１０、
(ｃ３)１−４Ｃ−アルキル−Ｓ−、
(ｃ４)１−４Ｃ−アルキル−Ｓ(Ｏ)−、
(ｃ５)１−４Ｃ−アルキル−Ｓ(Ｏ)２−、または
(ｃ６)Ｓ(Ｏ)２ＮＲ９Ｒ１０、
(ｄ)
【化２６】
2015506336.tif 000028
(ここで、＊が結合点である)、
(ｅ)
【化２７】
2015506336.tif 000029
(ここで、＊が結合点である)、
(ｆ)シアノ、または
(ｇ)１−４Ｃ−アルキル−Ｓ(Ｏ)２−
であり、
Ｒ５が
(ｃ)
【化２８】
2015506336.tif 000030
(ここで、＊が結合点である)、
(ｅ)−Ｃ(Ｏ)−(１−６Ｃ−アルキレン)−Ｏ−(１−６Ｃ−アルキル)、または
(ｆ)−Ｃ(Ｏ)−(１−６Ｃ−アルキレン)−Ｏ−(１−６Ｃ−アルキレン)−Ｏ−(１−６Ｃ−アルキル)
であり、
Ｒ６が水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ(Ｏ)ＯＲ１３またはＣ(Ｏ)ＮＨＯＨであり、
Ｒ７が水素、１−６Ｃ−アルキル、２−６Ｃ−アルケニル、１−６Ｃ−アルコキシ、３−６Ｃ−シクロアルキルまたはＮＲ９Ｒ１０であり、
Ｒ８が水素または１−６Ｃ−アルキルであり、
ｍが１〜４であり、
Ｒ９、Ｒ１０が互いに独立して水素または１−６Ｃ−アルキルであり、
Ｒ１１、Ｒ１２が互いに独立して水素、１−６Ｃ−アルキル、２−６Ｃ−ヒドロキシアルキルまたは２−(メチルスルホニル)エチルであり、
Ｒ１３が水素または１−４Ｃ−アルキルである、
式(Ｉ)の化合物または該化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体もしくは立体異性体または該Ｎ−オキシド、互変異性体もしくは立体異性体の塩に関する。
【００２７】
本発明の他の面は、
Ｒ１／Ｒ２が互いに独立して水素、ハロゲンまたはフェニル−Ｓ−であり、
Ｒ３が互いに独立して水素、１−６Ｃ−アルコキシ、ハロゲン、２−６Ｃ−アルケニル、３−６Ｃ−シクロアルキル、１−６Ｃ−ハロアルコキシまたはＣ(Ｏ)ＯＨであり、
ｎが１〜３であり、
Ｒ４が
(ａ)水素、
(ｃ)次のもので場合により置換されていてよい１−６Ｃ−アルコキシ
(ｃ１)１〜２個のＯＨ、
(ｃ２)ＮＲ９Ｒ１０、
(ｃ３)１−４Ｃ−アルキル−Ｓ−、
(ｃ４)１−４Ｃ−アルキル−Ｓ(Ｏ)−、
(ｃ５)１−４Ｃ−アルキル−Ｓ(Ｏ)２−、または
(ｃ６)−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ９Ｒ１０、
(ｄ)
【化２９】
2015506336.tif 000031
(ここで、＊が結合点である)、または
(ｅ)
【化３０】
2015506336.tif 000032
(ここで、＊が結合点である)
であり、
Ｒ５が
(ｃ)
【化３１】
2015506336.tif 000033
(ここで、＊が結合点である)、
(ｅ)−Ｃ(Ｏ)−(１−６Ｃ−アルキレン)−Ｏ−(１−６Ｃ−アルキル)、または
(ｆ)−Ｃ(Ｏ)−(１−６Ｃ−アルキレン)−Ｏ−(１−６Ｃ−アルキレン)−Ｏ−(１−６Ｃ−アルキル)
であり、
Ｒ６が水素、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−(１−３Ｃ−アルキル)−ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−(１−３Ｃアルキル)−ＳＯ２−(１−３Ｃ−アルキル)またはＣ(Ｏ)ＮＨＯＨであり、
Ｒ７が水素、１−６Ｃ−アルキル、２−６Ｃ−アルケニル、１−６Ｃ−アルコキシ、３−６Ｃ−シクロアルキルまたはＮＲ９Ｒ１０であり、
Ｒ８が水素または１−６Ｃ−アルキルであり、
ｍが１〜４であり、
Ｒ９、Ｒ１０が互いに独立して水素または１−６Ｃ−アルキルであり、
Ｒ１３が水素または１−４Ｃ−アルキルである、
式(Ｉ)の化合物または該化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体もしくは立体異性体または該Ｎ−オキシド、互変異性体もしくは立体異性体の塩に関する。
【００２８】
本発明のさらなる面は次のものから成る群から選択される式(Ｉ)の化合物に関する：
２−[１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−５−メトキシ−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
２−[５−(ジメチルアミノ)−１−(２−フルオロベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
２−[１−(２−フルオロベンジル)−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
２−[５−エトキシ−１−(２−フルオロベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
２−(１−ベンジル−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
２−(１−ベンジル−５−エテニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
４−({２−[１−(２−フルオロベンジル)−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−５−メトキシピリミジン−４−イル}アミノ)ピリジン−３−カルボニトリル、
２−[５−シクロプロピル−１−(４−メトキシベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
２−[５−シクロプロピル−１−(２,６−ジクロロベンジル)−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
２−[５−シクロプロピル−１−(２−フルオロベンジル)−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
２−[１−(２,６−ジクロロベンジル)−５−メトキシ−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
２−[５−シクロプロピル−１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
２−[５−シクロプロピル−１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−５−オール、
２−[５−シクロプロピル−１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−５−[２−(ジメチルアミノ)エトキシ]−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
{３−[({２−[５−シクロプロピル−１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−５−イル}オキシ)メチル]オキセタン−３−イル}メタノール、
２−({２−[５−シクロプロピル−１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−５−イル}オキシ)エタノール、
４−({２−[１−(２−フルオロベンジル)−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−５−メトキシピリミジン−４−イル}アミノ)ピリジン−３−カルボキサミド、
２,４−ジクロロ−３−({５−シクロプロピル−３−[５−メトキシ−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−２−イル]−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル}メチル)安息香酸
または該化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体もしくは立体異性体または該Ｎ−オキシド、互変異性体もしくは立体異性体の塩。
【００２９】
本発明の他の面は、次のものからなる群から選択される式(Ｉ)の化合物である：
２−{５−シクロプロピル−１−[４−エトキシ−２−フルオロ−６−(フェニルスルファニル)ベンジル]−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル}−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−５−オール、
２−[５−シクロプロピル−１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−５−[２−(メチルスルファニル)エトキシ]−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
１−({２−[５−シクロプロピル−１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−５−イル}オキシ)メタンスルホンアミド、
５−[({２−[５−シクロプロピル−１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−５−イル}オキシ)メチル]ピロリジン−２−オンエナンチオマー１、
５−[({２−[５−シクロプロピル−１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−５−イル}オキシ)メチル]ピロリジン−２−オンエナンチオマー２、
２−[５−シクロプロピル−１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−５−[３−(メチルスルファニル)プロポキシ]−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
[３−({[２−{５−シクロプロピル−１−[４−エトキシ−２−フルオロ−６−(フェニルスルファニル)ベンジル]−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル}−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−５−イル]オキシ}メチル)オキセタン−３−イル]メタノール、
２−[５−シクロプロピル−１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−５−[３−(メチルスルホニル)プロポキシ]−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
４−({２−[５−シクロプロピル−１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−５−メトキシピリミジン−４−イル}アミノ)ニコチンアミド、
４−({２−[５−シクロプロピル−１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]ピリミジン−４−イル}アミノ)ニコチンアミド、
２−[５−シクロプロピル−１−(４−メトキシベンジル)−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
２−[５−(ジメチルアミノ)−１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
２−[５−シクロプロピル−１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−５−カルボニトリル、
４−({２−[５−シクロプロピル−１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−５−メトキシピリミジン−４−イル}アミノ)ニコチノニトリル、
エチル４−({２−[５−シクロプロピル−１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−５−メトキシピリミジン−４−イル}アミノ)ニコチネート、
４−({２−[５−シクロプロピル−１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]ピリミジン−４−イル}アミノ)ニコチノニトリル、
２−[５−シクロプロピル−１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−５−(メチルスルホニル)−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
２−[５−シクロプロピル−１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−５−(イソプロピルスルホニル)−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
エチル４−({２−[５−シクロプロピル−１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]ピリミジン−４−イル}アミノ)ニコチネート、
２−[４−エチル−１−(２−フルオロベンジル)−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
エチル４−({２−[４−エチル−１−(２−フルオロベンジル)−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−５−メトキシピリミジン−４−イル}アミノ)ニコチネート、
２−[５−シクロプロピル−１−(４−シクロプロピル−２,６−ジフルオロベンジル)−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
２−[５−シクロプロピル−１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−５−[２−(メチルスルフィニル)エトキシ]−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
２−[５−シクロプロピル−１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−５−[２−(メチルスルフィニル)エトキシ]−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミンエナンチオマー１、
２−[５−シクロプロピル−１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−５−[２−(メチルスルフィニル)エトキシ]−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミンエナンチオマー２、
２−[５−シクロプロピル−１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−５−[３−(メチルスルフィニル)プロポキシ]−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
２−[５−シクロプロピル−１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−５−[２−(メチルスルホニル)エトキシ]−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
２−{５−シクロプロピル−１−[４−(ジフルオロメトキシ)−２,６−ジフルオロベンジル]−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル}−５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
２−{５−シクロプロピル−４−メチル−１−[２,３,５,６−テトラフルオロ−４−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)ベンジル]−１Ｈ−ピラゾール−３−イル}−５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
４−({２−[５−シクロプロピル−１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−５−メトキシピリミジン−４−イル}アミノ)ニコチン酸、
４−({２−[５−シクロプロピル−１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]ピリミジン−４−イル}アミノ)ニコチン酸、
４−({２−[４−エチル−１−(２−フルオロベンジル)−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−５−メトキシピリミジン−４−イル}アミノ)ニコチン酸、
４−({２−[５−シクロプロピル−１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−５−メトキシピリミジン−４−イル}アミノ)−Ｎ−[２−(メチルスルホニル)エチル]ニコチンアミド、
４−({２−[５−シクロプロピル−１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]ピリミジン−４−イル}アミノ)−Ｎ−メチルニコチンアミド、
４−({２−[５−シクロプロピル−１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−５−メトキシピリミジン−４−イル}アミノ)−Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)ニコチンアミド、
４−({２−[５−シクロプロピル−１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]ピリミジン−４−イル}アミノ)−Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)ニコチンアミド、
４−({２−[５−シクロプロピル−１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−５−メトキシピリミジン−４−イル}アミノ)−Ｎ−[２−(メチルスルホニル)エチル]ニコチンアミド、
４−({２−[５−シクロプロピル−１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]ピリミジン−４−イル}アミノ)−Ｎ−[２−(メチルスルホニル)エチル]ニコチンアミド、
４−({２−[５−シクロプロピル−１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−５−メトキシピリミジン−４−イル}アミノ)−Ｎ−ヒドロキシニコチンアミド、
４−({２−[４−エチル−１−(２−フルオロベンジル)−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−５−メトキシピリミジン−４−イル}アミノ)ニコチンアミド
または該化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体もしくは立体異性体または該Ｎ−オキシド、互変異性体もしくは立体異性体の塩。
【００３０】
本発明の他の面は、次のものから成る群から選択される式(Ｉ)の化合物である：
２−{５−シクロプロピル−１−[４−エトキシ−２−フルオロ−６−(フェニルスルファニル)ベンジル]−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル}−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−５−オール、
２−[５−シクロプロピル−１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−５−[２−(メチルスルファニル)エトキシ]−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
１−({２−[５−シクロプロピル−１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−５−イル}オキシ)メタンスルホンアミド、
５−[({２−[５−シクロプロピル−１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−５−イル}オキシ)メチル]ピロリジン−２−オンエナンチオマー１、
５−[({２−[５−シクロプロピル−１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−５−イル}オキシ)メチル]ピロリジン−２−オンエナンチオマー２、
２−[５−シクロプロピル−１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−５−[３−(メチルスルファニル)プロポキシ]−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
[３−({[２−{５−シクロプロピル−１−[４−エトキシ−２−フルオロ−６−(フェニルスルファニル)ベンジル]−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル}−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−５−イル]オキシ}メチル)オキセタン−３−イル]メタノール、
２−[５−シクロプロピル−１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−５−[３−(メチルスルホニル)プロポキシ]−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
４−({２−[５−シクロプロピル−１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−５−メトキシピリミジン−４−イル}アミノ)ニコチンアミド、
４−({２−[５−シクロプロピル−１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]ピリミジン−４−イル}アミノ)ニコチンアミド、
２−[５−シクロプロピル−１−(４−メトキシベンジル)−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
２−[５−(ジメチルアミノ)−１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
２−[５−シクロプロピル−１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−５−カルボニトリル、
４−({２−[５−シクロプロピル−１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−５−メトキシピリミジン−４−イル}アミノ)ニコチノニトリル、
エチル４−({２−[５−シクロプロピル−１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−５−メトキシピリミジン−４−イル}アミノ)ニコチネート、
４−({２−[５−シクロプロピル−１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]ピリミジン−４−イル}アミノ)ニコチノニトリル、
エチル４−({２−[５−シクロプロピル−１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]ピリミジン−４−イル}アミノ)ニコチネート、
２−[５−シクロプロピル−１−(４−シクロプロピル−２,６−ジフルオロベンジル)−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
２−[５−シクロプロピル−１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−５−[２−(メチルスルフィニル)エトキシ]−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
２−[５−シクロプロピル−１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−５−[３−(メチルスルフィニル)プロポキシ]−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
２−[５−シクロプロピル−１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−５−[２−(メチルスルホニル)エトキシ]−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
２−{５−シクロプロピル−１−[４−(ジフルオロメトキシ)−２,６−ジフルオロベンジル]−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル}−５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
２−{５−シクロプロピル−４−メチル−１−[２,３,５,６−テトラフルオロ−４−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)ベンジル]−１Ｈ−ピラゾール−３−イル}−５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
４−({２−[５−シクロプロピル−１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−５−メトキシピリミジン−４−イル}アミノ)ニコチン酸、
４−({２−[５−シクロプロピル−１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−５−メトキシピリミジン−４−イル}アミノ)−Ｎ−[２−(メチルスルホニル)エチル]ニコチンアミド、
４−({２−[５−シクロプロピル−１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]ピリミジン−４−イル}アミノ)−Ｎ−メチルニコチンアミド、
４−({２−[５−シクロプロピル−１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−５−メトキシピリミジン−４−イル}アミノ)−Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)ニコチンアミド、
４−({２−[５−シクロプロピル−１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]ピリミジン−４−イル}アミノ)−Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)ニコチンアミド、
４−({２−[５−シクロプロピル−１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−５−メトキシピリミジン−４−イル}アミノ)−Ｎ−[２−(メチルスルホニル)エチル]ニコチンアミド、
４−({２−[５−シクロプロピル−１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]ピリミジン−４−イル}アミノ)−Ｎ−[２−(メチルスルホニル)エチル]ニコチンアミド、
４−({２−[５−シクロプロピル−１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−５−メトキシピリミジン−４−イル}アミノ)−Ｎ−ヒドロキシニコチンアミド
または該化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体もしくは立体異性体または該Ｎ−オキシド、互変異性体もしくは立体異性体の塩。
【００３１】
本発明の他の面は、次のものから成る群から選択される式(Ｉ)の化合物である：
２−[１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−５−メトキシ−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
２−[５−(ジメチルアミノ)−１−(２−フルオロベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
２−[１−(２−フルオロベンジル)−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
２−[５−エトキシ−１−(２−フルオロベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
２−(１−ベンジル−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
２−(１−ベンジル−５−エテニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
４−({２−[１−(２−フルオロベンジル)−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−５−メトキシピリミジン−４−イル}アミノ)ピリジン−３−カルボニトリル、
２−[５−シクロプロピル−１−(４−メトキシベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
２−[５−シクロプロピル−１−(２,６−ジクロロベンジル)−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
２−[５−シクロプロピル−１−(２−フルオロベンジル)−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
２−[１−(２,６−ジクロロベンジル)−５−メトキシ−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
２−[５−シクロプロピル−１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
２−[５−シクロプロピル−１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−５−オール、
２−[５−シクロプロピル−１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−５−[２−(ジメチルアミノ)エトキシ]−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
{３−[({２−[５−シクロプロピル−１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−５−イル}オキシ)メチル]オキセタン−３−イル}メタノール、
２−({２−[５−シクロプロピル−１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−５−イル}オキシ)エタノール、
４−({２−[１−(２−フルオロベンジル)−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−５−メトキシピリミジン−４−イル}アミノ)ピリジン−３−カルボキサミド、
２,４−ジクロロ−３−({５−シクロプロピル−３−[５−メトキシ−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−２−イル]−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル}メチル)安息香酸、
２−{５−シクロプロピル−１−[４−エトキシ−２−フルオロ−６−(フェニルスルファニル)ベンジル]−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル}−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−５−オール、
２−[５−シクロプロピル−１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−５−[２−(メチルスルファニル)エトキシ]−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
１−({２−[５−シクロプロピル−１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−５−イル}オキシ)メタンスルホンアミド、
５−[({２−[５−シクロプロピル−１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−５−イル}オキシ)メチル]ピロリジン−２−オンエナンチオマー１、
５−[({２−[５−シクロプロピル−１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−５−イル}オキシ)メチル]ピロリジン−２−オンエナンチオマー２、
２−[５−シクロプロピル−１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−５−[３−(メチルスルファニル)プロポキシ]−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
[３−({[２−{５−シクロプロピル−１−[４−エトキシ−２−フルオロ−６−(フェニルスルファニル)ベンジル]−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル}−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−５−イル]オキシ}メチル)オキセタン−３−イル]メタノール、
２−[５−シクロプロピル−１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−５−[３−(メチルスルホニル)プロポキシ]−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
４−({２−[５−シクロプロピル−１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−５−メトキシピリミジン−４−イル}アミノ)ニコチンアミド、
４−({２−[５−シクロプロピル−１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]ピリミジン−４−イル}アミノ)ニコチンアミド、
２−[５−シクロプロピル−１−(４−メトキシベンジル)−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
２−[５−(ジメチルアミノ)−１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
２−[５−シクロプロピル−１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−５−カルボニトリル、
４−({２−[５−シクロプロピル−１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−５−メトキシピリミジン−４−イル}アミノ)ニコチノニトリル、
エチル４−({２−[５−シクロプロピル−１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−５−メトキシピリミジン−４−イル}アミノ)ニコチネート、
４−({２−[５−シクロプロピル−１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]ピリミジン−４−イル}アミノ)ニコチノニトリル、
２−[５−シクロプロピル−１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−５−(メチルスルホニル)−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
２−[５−シクロプロピル−１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−５−(イソプロピルスルホニル)−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
エチル４−({２−[５−シクロプロピル−１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]ピリミジン−４−イル}アミノ)ニコチネート、
２−[４−エチル−１−(２−フルオロベンジル)−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
エチル４−({２−[４−エチル−１−(２−フルオロベンジル)−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−５−メトキシピリミジン−４−イル}アミノ)ニコチネート、
２−[５−シクロプロピル−１−(４−シクロプロピル−２,６−ジフルオロベンジル)−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
２−[５−シクロプロピル−１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−５−[２−(メチルスルフィニル)エトキシ]−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
２−[５−シクロプロピル−１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−５−[２−(メチルスルフィニル)エトキシ]−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミンエナンチオマー１、
２−[５−シクロプロピル−１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−５−[２−(メチルスルフィニル)エトキシ]−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミンエナンチオマー２、
２−[５−シクロプロピル−１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−５−[３−(メチルスルフィニル)プロポキシ]−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
２−[５−シクロプロピル−１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−５−[２−(メチルスルホニル)エトキシ]−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
２−{５−シクロプロピル−１−[４−(ジフルオロメトキシ)−２,６−ジフルオロベンジル]−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル}−５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
２−{５−シクロプロピル−４−メチル−１−[２,３,５,６−テトラフルオロ−４−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)ベンジル]−１Ｈ−ピラゾール−３−イル}−５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
４−({２−[５−シクロプロピル−１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−５−メトキシピリミジン−４−イル}アミノ)ニコチン酸、
４−({２−[５−シクロプロピル−１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]ピリミジン−４−イル}アミノ)ニコチン酸、
４−({２−[４−エチル−１−(２−フルオロベンジル)−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−５−メトキシピリミジン−４−イル}アミノ)ニコチン酸、
４−({２−[５−シクロプロピル−１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−５−メトキシピリミジン−４−イル}アミノ)−Ｎ−[２−(メチルスルホニル)エチル]ニコチンアミド、
４−({２−[５−シクロプロピル−１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]ピリミジン−４−イル}アミノ)−Ｎ−メチルニコチンアミド、
４−({２−[５−シクロプロピル−１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−５−メトキシピリミジン−４−イル}アミノ)−Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)ニコチンアミド、
４−({２−[５−シクロプロピル−１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]ピリミジン−４−イル}アミノ)−Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)ニコチンアミド、
４−({２−[５−シクロプロピル−１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−５−メトキシピリミジン−４−イル}アミノ)−Ｎ−[２−(メチルスルホニル)エチル]ニコチンアミド、
４−({２−[５−シクロプロピル−１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]ピリミジン−４−イル}アミノ)−Ｎ−[２−(メチルスルホニル)エチル]ニコチンアミド、
４−({２−[５−シクロプロピル−１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−５−メトキシピリミジン−４−イル}アミノ)−Ｎ−ヒドロキシニコチンアミド、
４−({２−[４−エチル−１−(２−フルオロベンジル)−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−５−メトキシピリミジン−４−イル}アミノ)ニコチンアミド
または該化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体もしくは立体異性体または該Ｎ−オキシド、互変異性体もしくは立体異性体の塩。
【００３２】
本発明の他の面は、次のものから成る群から選択される式(Ｉ)の化合物である：
２−[１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−５−メトキシ−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
２−[５−(ジメチルアミノ)−１−(２−フルオロベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
２−[１−(２−フルオロベンジル)−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
２−[５−エトキシ−１−(２−フルオロベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
２−(１−ベンジル−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
２−(１−ベンジル−５−エテニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
４−({２−[１−(２−フルオロベンジル)−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−５−メトキシピリミジン−４−イル}アミノ)ピリジン−３−カルボニトリル、
２−[５−シクロプロピル−１−(４−メトキシベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
２−[５−シクロプロピル−１−(２,６−ジクロロベンジル)−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
２−[５−シクロプロピル−１−(２−フルオロベンジル)−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
２−[１−(２,６−ジクロロベンジル)−５−メトキシ−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
２−[５−シクロプロピル−１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
２−[５−シクロプロピル−１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−５−オール、
２−[５−シクロプロピル−１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−５−[２−(ジメチルアミノ)エトキシ]−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
{３−[({２−[５−シクロプロピル−１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−５−イル}オキシ)メチル]オキセタン−３−イル}メタノール、
２−({２−[５−シクロプロピル−１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−５−イル}オキシ)エタノール、
４−({２−[１−(２−フルオロベンジル)−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−５−メトキシピリミジン−４−イル}アミノ)ピリジン−３−カルボキサミド、
２,４−ジクロロ−３−({５−シクロプロピル−３−[５−メトキシ−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−２−イル]−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル}メチル)安息香酸、
２−{５−シクロプロピル−１−[４−エトキシ−２−フルオロ−６−(フェニルスルファニル)ベンジル]−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル}−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−５−オール、
２−[５−シクロプロピル−１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−５−[２−(メチルスルファニル)エトキシ]−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
１−({２−[５−シクロプロピル−１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−５−イル}オキシ)メタンスルホンアミド、
５−[({２−[５−シクロプロピル−１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−５−イル}オキシ)メチル]ピロリジン−２−オンエナンチオマー１、
５−[({２−[５−シクロプロピル−１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−５−イル}オキシ)メチル]ピロリジン−２−オンエナンチオマー２、
２−[５−シクロプロピル−１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−５−[３−(メチルスルファニル)プロポキシ]−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
[３−({[２−{５−シクロプロピル−１−[４−エトキシ−２−フルオロ−６−(フェニルスルファニル)ベンジル]−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル}−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−５−イル]オキシ}メチル)オキセタン−３−イル]メタノール、
２−[５−シクロプロピル−１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−５−[３−(メチルスルホニル)プロポキシ]−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
４−({２−[５−シクロプロピル−１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−５−メトキシピリミジン−４−イル}アミノ)ニコチンアミド、
４−({２−[５−シクロプロピル−１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]ピリミジン−４−イル}アミノ)ニコチンアミド、
２−[５−シクロプロピル−１−(４−メトキシベンジル)−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
２−[５−(ジメチルアミノ)−１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
２−[５−シクロプロピル−１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−５−カルボニトリル、
４−({２−[５−シクロプロピル−１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−５−メトキシピリミジン−４−イル}アミノ)ニコチノニトリル、
エチル４−({２−[５−シクロプロピル−１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−５−メトキシピリミジン−４−イル}アミノ)ニコチネート、
４−({２−[５−シクロプロピル−１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]ピリミジン−４−イル}アミノ)ニコチノニトリル、
エチル４−({２−[５−シクロプロピル−１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]ピリミジン−４−イル}アミノ)ニコチネート、
２−[５−シクロプロピル−１−(４−シクロプロピル−２,６−ジフルオロベンジル)−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
２−[５−シクロプロピル−１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−５−[２−(メチルスルフィニル)エトキシ]−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
２−[５−シクロプロピル−１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−５−[３−(メチルスルフィニル)プロポキシ]−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
２−[５−シクロプロピル−１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−５−[２−(メチルスルホニル)エトキシ]−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン、
２−{５−シクロプロピル−１−[４−(ジフルオロメトキシ)−２,６−ジフルオロベンジル]−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル}−５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン,、
２−{５−シクロプロピル−４−メチル−１−[２,３,５,６−テトラフルオロ−４−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)ベンジル]−１Ｈ−ピラゾール−３−イル}−５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン
４−({２−[５−シクロプロピル−１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−５−メトキシピリミジン−４−イル}アミノ)ニコチン酸、
４−({２−[５−シクロプロピル−１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−５−メトキシピリミジン−４−イル}アミノ)−Ｎ−[２−(メチルスルホニル)エチル]ニコチンアミド、
４−({２−[５−シクロプロピル−１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]ピリミジン−４−イル}アミノ)−Ｎ−メチルニコチンアミド、
４−({２−[５−シクロプロピル−１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−５−メトキシピリミジン−４−イル}アミノ)−Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)ニコチンアミド、
４−({２−[５−シクロプロピル−１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]ピリミジン−４−イル}アミノ)−Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)ニコチンアミド、
４−({２−[５−シクロプロピル−１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−５−メトキシピリミジン−４−イル}アミノ)−Ｎ−[２−(メチルスルホニル)エチル]ニコチンアミド、
４−({２−[５−シクロプロピル−１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]ピリミジン−４−イル}アミノ)−Ｎ−[２−(メチルスルホニル)エチル]ニコチンアミド、
４−({２−[５−シクロプロピル−１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−５−メトキシピリミジン−４−イル}アミノ)−Ｎ−ヒドロキシニコチンアミド
または該化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体もしくは立体異性体または該Ｎ−オキシド、互変異性体もしくは立体異性体の塩。
【００３３】
本発明のさらに他の面は
２−[１−(２−フルオロベンジル)−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミンおよび
４−({２−[１−(２−フルオロベンジル)−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−５−メトキシピリミジン−４−イル}アミノ)ピリジン−３−カルボニトリルである。
【００３４】
本発明の一つの面は、請求項５に記載するようなその表題名およびその構造ならびに実施例化合物において特に開示された全ての残基の下位組み合わせにより特徴付けられる実施例に記載の式(Ｉ)の化合物である。
【００３５】
本発明の他の面は、その合成に使用するための中間体である。
【００３６】
本発明の態様が式(Ｉ)の化合物に関するときは、当該態様は、特許請求の範囲および実施例に開示する式(Ｉ)の化合物を言うと理解されるべきである。
【００３７】
本発明の他の面は、
Ｒ１、Ｒ２が互いに独立して水素またはハロゲン(特にフッ素、塩素、臭素)である、
式(Ｉ)の化合物である。
【００３８】
本発明の他の面は、
Ｒ１、Ｒ２がフッ素または塩素である、
式(Ｉ)の化合物である。
【００３９】
本発明の他の面は、
Ｒ１、Ｒ２がフッ素である、
式(Ｉ)の化合物である。
【００４０】
本発明の他の面は、
Ｒ１、Ｒ２が−Ｓ−フェニルである、
式(Ｉ)の化合物である。
【００４１】
本発明のさらなる面は、
Ｒ３が水素、１−４Ｃ−アルコキシ、ハロゲン、１−４Ｃ−アルキル、２−４Ｃ−アルケニルまたは３−６Ｃ−シクロアルキルである、
式(Ｉ)の化合物である。
【００４２】
本発明のさらに他の面は、
Ｒ３が水素または１−４Ｃ−アルコキシである、
式(Ｉ)の化合物である。
【００４３】
本発明のさらに他の面は、
Ｒ３が−Ｃ(Ｏ)ＯＨである、
式(Ｉ)の化合物である。
【００４４】
本発明の他の面は、
Ｒ３がハロゲン、１−４Ｃ−アルキル、２−４Ｃ−アルケニルまたは３−６Ｃ−シクロアルキルである、
式(Ｉ)の化合物である。
【００４５】
本発明のさらなる面は、
Ｒ３がＲ１またはＲ２に対してオルト位またはメタ位にある、
式(Ｉ)の化合物である。
【００４６】
本発明の他の面は、
Ｒ３がＲ１またはＲ２に対してオルト位にある、
式(Ｉ)の化合物である。
【００４７】
本発明の他の面は、
Ｒ３がフェニル環のベンジルメチレン基への結合店に対してパラ位にある、
式(Ｉ)の化合物である。
【００４８】
本発明のさらなる面は、
Ｒ１、Ｒ２がフッ素であり、Ｒ３が１−４Ｃ−アルコキシである、
式(Ｉ)の化合物である。
【００４９】
本発明のさらに別の面は、
ｎが１である、
式(Ｉ)の化合物である。
【００５０】
本発明のさらなる面は、
ｎが３である、
式(Ｉ)の化合物である。
【００５１】
本発明のさらなる面は、
ｍが１である、
式(Ｉ)の化合物である。
【００５２】
本発明のさらに他の面は、
Ｒ４がヒドロキシ、１−４Ｃアルコキシ(これが場合によりヒドロキシまたはＮＲ９Ｒ１０で置換されていてよい)、−Ｓ−(１−４Ｃ−アルキル)、−Ｓ(Ｏ)−(１−４Ｃ−アルキル)、−ＳＯ２−(１−４Ｃ−アルキル)または
【化３２】
2015506336.tif 000034
(ここで、＊が結合点である)
である、
式(Ｉ)の化合物である。
【００５３】
本発明のさらなる面は、
Ｒ４が−Ｓ−(１−４Ｃ−アルキル)、−Ｓ(Ｏ)−(１−４Ｃ−アルキル)、−ＳＯ２−(１−４Ｃ−アルキル)である、
式(Ｉ)の化合物である。
【００５４】
本発明のさらに他の面は、
Ｒ４がヒドロキシ、または１−４Ｃアルコキシ(これが場合によりヒドロキシまたはＮＲ９Ｒ１０で置換されていてよいまたは
【化３３】
2015506336.tif 000035
(ここで、＊が結合点である)
である、
式(Ｉ)の化合物である。
【００５５】
本発明の他の面は、
Ｒ４が水素であり、
(ｃ)場合により１〜２個のＯＨ、ＮＲ９Ｒ１０、１−４Ｃ−アルキル−Ｓ−、１−４Ｃ−アルキル−Ｓ(Ｏ)−、１−４Ｃ−アルキル−Ｓ(Ｏ)２−、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ９Ｒ１０で置換されていてよい１−６Ｃ−アルコキシ、
(ｄ)
【化３４】
2015506336.tif 000036
(ここで、＊が結合点である)、または
(ｅ)
【化３５】
2015506336.tif 000037
(ここで、＊が結合点である)、
である、
式(Ｉ)の化合物である。
【００５６】
本発明の他の面は、
Ｒ４が水素、場合により１−４Ｃ−アルキル−Ｓ−、１−４Ｃ−アルキル−Ｓ(Ｏ)−、１−４Ｃ−アルキル−Ｓ(Ｏ)２−、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ９Ｒ１０で置換されていてよい１−６Ｃ−アルコキシである、
式(Ｉ)の化合物である。
【００５７】
本発明の他の面は、
Ｒ４が水素である、
式(Ｉ)の化合物である。
【００５８】
本発明の他の面は、
Ｒ５が(ｃ)
【化３６】
2015506336.tif 000038
(ここで、＊が結合点である)、
(ｅ)−Ｃ(Ｏ)−(１−６Ｃ−アルキレン)−Ｏ−(１−６Ｃ−アルキル)、または
(ｆ)−Ｃ(Ｏ)−(１−６Ｃ−アルキレン)−Ｏ−(１−６Ｃ−アルキレン)−Ｏ−(１−６Ｃ−アルキル)
である、
式(Ｉ)の化合物である。
【００５９】
本発明の他の面は、
Ｒ５が水素である、
式(Ｉ)の化合物である。
【００６０】
本発明のさらなる面は、
Ｒ６が水素、シアノまたは(ＣＯ)ＮＲ１１Ｒ１２である、
式(Ｉ)の化合物である。
【００６１】
本発明のさらなる面は、
Ｒ６が水素、シアノ、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ(Ｏ)ＯＲ１３またはＣ(Ｏ)ＮＨＯＨである、
式(Ｉ)の化合物である。
【００６２】
本発明の他の面は、
Ｒ６がＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１２である、
式(Ｉ)の化合物である。
【００６３】
本発明のさらに別の面は、
Ｒ６がＣ(Ｏ)ＯＲ１３である、
式(Ｉ)の化合物である。
【００６４】
本発明のさらに他の面は、
Ｒ６が水素または−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−(１−３Ｃ−アルキル)−ＯＨまたは−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−(１−３Ｃ−アルキル)−ＳＯ２−(１−３Ｃ−アルキル)、特に水素または−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−(ＣＨ２)２−ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−(ＣＨ２−)２−ＳＯ２−ＣＨ３である、
式(Ｉ)の化合物である。
【００６５】
本発明のさらに別の面は、
Ｒ６がピリジンの３位にある、
式(Ｉ)の化合物である。
【００６６】
本発明の他の面は、
Ｒ７が１−４Ｃ−アルキルである
式(Ｉ)の化合物である。
【００６７】
本発明の一つの面は、
Ｒ７が２−４Ｃ−アルケニル、１−４Ｃ−アルコキシ、３−６Ｃ−シクロアルキル、ＮＲ９Ｒ１０、特にビニル、メトキシ、エトキシ、シクロプロピルまたは−Ｎ(ＣＨ３)２である、
式(Ｉ)の化合物である。
【００６８】
本発明の一つの面は、
Ｒ７が水素である、
式(Ｉ)の化合物である。
【００６９】
本発明のさらなる面は、
Ｒ８が水素またはメチルであり、Ｒ７が水素ではない、
式(Ｉ)の化合物である。
【００７０】
本発明のさらなる面は、
Ｒ８が水素、メチル、またはエチルであり、Ｒ７が水素ではなく、
Ｒ９、Ｒ１０が水素またはメチルである、
式(Ｉ)の化合物である。
【００７１】
本発明の他の面は、
Ｒ１１が水素であり、Ｒ１２が水素、(１−３Ｃ−アルキル)、１−３Ｃ−ヒドロキシアルキルまたは(１−３Ｃ−アルキル)−ＳＯ２−(１−３Ｃ−アルキル)、特に水素、メチル、ヒドロキシエチルまたは２−メチルスルホニルエチルである、
式(Ｉ)の化合物である。
【００７２】
本発明のさらなる面は、
Ｒ１３が水素またはエチルである、
式(Ｉ)の化合物である。
【００７３】
本発明のさらなる面は、
Ｒ１３が水素である、
式(Ｉ)の化合物である。
【００７４】
本発明のさらに別の面は、
Ｒ１３が１−３Ｃ−アルキル、特にエチルである、
式(Ｉ)の化合物である。
【００７５】
定義
ここで、場合により置換されていてよいと記載される構成要素は、特記されない限り、すべての可能な位置で１回以上、互いに独立して置換されていてよい。いずれかの可変基が何れかの構成要素で１回を超えて存在するとき、それぞれの定義は独立している。
【００７６】
特許請求の範囲で特に定義しない限り、下に定義する構成要素は場合によりヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、１−６Ｃ−アルキル、１−４Ｃ−ハロアルキル、１−６Ｃ−アルコキシ、−ＮＲ９Ｒ１０、シアノ、(＝Ｏ)、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１３、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ１２、または−ＮＨＳ(Ｏ)２Ｒ１２から選択される同一または異なる置換基で１個以上置換されていてよい。ハロゲンで１回を超えて置換されているアルキル構成要素は、例えばＣＦ３のような完全にハロゲン化されたアルキル基を含む。
【００７７】
例えば−Ｏ−(１−６Ｃ−アルキル)−(３−７Ｃ−シクロアルキル)のように要素が一個を超える部分から成り得るため、可能な置換基の位置は、これらの部分のあらゆる適切な位置にあり得る。要素の先頭のハイフンは、分子の残りへの結合点を示す。環が置換され得るため、該置換基は環の任意の適切な位置であり、適切であれば、環窒素原子上でもある。
【００７８】
用語“含む”は、本明細書で使用するとき、“から成る”を含む。
明細書で“上記のとおり”または“上記”と記載したとき、本明細書中でそれ以前になされているすべての記載を指称する。
【００７９】
本発明の記載において、“適切な”は、当業者の知識の範囲内の方法により化学的に可能であることを意味する。
【００８０】
“１−６Ｃ−アルキル”は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル基を意味する。その例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルなど、好ましくは１〜４個の炭素原子(１−４Ｃ−アルキル)、より好ましくは１〜３個の炭素原子(１−３Ｃ−アルキル)である。これと異なる数の炭素原子を有する他のアルキル構成部分は、その鎖の異なる長さを考慮に入れて、上記に従って定義される。通常“アルキレン”基と定義する、２個の構成部分の間の架橋基としてのアルキル鎖を含む構成部分は、好ましい鎖長を含み上記のアルキルについての定義に準じて定義され、例えばメチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、イソ−プロピレン、ｎ−ブチレン、イソブチレン、ｔｅｒｔ−ブチレンを含む。
【００８１】
“２−６Ｃ−アルケニル”は、２〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルケニル基である。その例は、ブト−２−エニル基、ブト−３−エニル(ホモアリル)基、プロプ−１−エニル基、プロプ−２−エニル(アリル)基およびエテニル(ビニル)基である。
【００８２】
“モノ−またはジ−１−４Ｃ−アルキルアミノ”基は、窒素原子の他に、１個または２個の上記１−４Ｃ−アルキル基を独立して含む。その例は、メチルアミノ基、エチルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基およびジイソプロピルアミノ基である。
【００８３】
本発明において、“ハロゲン”はヨウ素、臭素、塩素またはフッ素であり、好ましくは“ハロゲン”は塩素またはフッ素であり、ハロゲン原子が合成工程で脱離基として必要であるならば、ヨウ素または臭素が好ましい。
【００８４】
“１−６Ｃ−ハロアルキル”は、少なくとも１個の水素がハロゲン原子で置換されている、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル基である。その例は、クロロメチルまたは２−ブロモエチルである。部分的または完全にフッ素化されたＣ１−Ｃ４−アルキル基に関して、その例としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル、１,１−ジフルオロエチル、１,２−ジフルオロエチル、１,１,１−トリフルオロエチル、テトラフルオロエチルおよびペンタ−フルオロエチルが挙げられ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルまたは１,１,１−トリフルオロエチルが好ましい。部分的または完全にフッ素化された１−６Ｃ−アルキル基は、用語１−６Ｃ−ハロアルキルに入る。
【００８５】
“１−６Ｃ−ヒドロキシアルキル”は、少なくとも１個の水素原子がヒドロキシ基で置換されている、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル基である。その例は、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、１,２−ジヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロピル、２,３−ジヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル、２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル、１−ヒドロキシ−２−メチル−プロピルである。
【００８６】
“１−６Ｃ−アルコキシ”は、酸素原子に加えて、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル基を含む基を言う。その例は、ヘキソキシ基、ペントキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、エトキシ基およびメトキシ基であり、好ましいのはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシである。アルキルオキシ基は、特に断らない限り、ヒドロキシ、ハロゲンで１個以上置換されていてよい。
【００８７】
“１−６Ｃ−ハロアルコキシ”は、酸素原子に加えて、少なくとも１個の水素がハロゲン原子で置換されている１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル基を含む基を言う。その例は、−Ｏ−ＣＦＨ２、−Ｏ−ＣＦ２Ｈ、−Ｏ−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＦＨ２、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＦ２Ｈ、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＦ３である。好ましいのは−Ｏ−ＣＦ２Ｈ、−Ｏ−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＦ３である。
【００８８】
“３−７Ｃ−シクロアルキル”は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチル、好ましくはシクロプロピルを意味する。
【００８９】
ＮＲ９Ｒ１０基は、例えば、ＮＨ２、Ｎ(Ｈ)ＣＨ３、Ｎ(ＣＨ３)２、Ｎ(Ｈ)ＣＨ２ＣＨ３およびＮ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ３を含む。
【００９０】
Ｃ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１２基は、例えば、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)ＣＨ３、Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＣＨ３)２、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ３またはＣ(Ｏ)Ｎ(ＣＨ２ＣＨ３)２を含む。Ｒ１１またはＲ１２が水素でないならば、それらはヒドロキシで置換されていてよい。
【００９１】
本発明の化合物において、“薬物動態プロファイル”は、適切な実験により測定される透過性、バイオアベイラビリティ、曝露および薬理学的効果の時間または強度のような薬力学的パラメータを含む、個々のパラメータまたはこれらの組み合わせを意味する。薬物動態プロファイルが改善された化合物は、例えば同じ効果を達成するために低用量で使用でき、長い作用時間を達成できまたはこれらの効果の組み合わせを達成できる。
【００９２】
本発明の化合物の塩類は、全ての無機および有機酸付加塩類および塩基類との塩類を、特に全ての薬学的に許容される無機および有機酸付加塩類および塩基類との塩類、特に薬学で慣用の全ての薬学的に許容される無機および有機酸付加塩類および塩基類との塩類を含む。
【００９３】
本発明の一つの面は、全ての無機および有機酸付加塩類、特に全ての薬学的に許容される無機および有機酸付加塩類、特に薬学で慣用の全ての薬学的に許容される無機および有機酸付加塩類を含む本発明の化合物の塩類である。本発明の他の面は、ジまたはトリカルボン酸類との塩類である。
【００９４】
酸付加塩類の例は、塩酸塩類、臭化水素酸塩類、リン酸塩類、硝酸塩類、硫酸塩類、スルファミン酸の塩類、ギ酸塩類、酢酸塩類、プロピオン酸塩類、クエン酸塩類、Ｄ−グルコン酸塩類、安息香酸塩類、２−(４−ヒドロキシベンゾイル)−安息香酸塩類、酪酸塩類、サリチル酸塩類、スルホサリチル酸塩類、乳酸塩類、マレイン酸塩類、ラウリン酸塩類、リンゴ酸塩類、フマル酸塩類、コハク酸塩類、シュウ酸塩類、マロン酸塩類、ピルビン酸塩類、アセト酢酸塩類、酒石酸塩類、ステアリン酸塩類、ベンゼンスルホン酸塩類、トルエンスルホン酸塩類、メタンスルホン酸塩類、トリフルオロメタンスルホン酸塩類、３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩類、ベンゼンスルホン酸塩類、ナフタレンジスルホン酸塩類およびトリフルオロ酢酸塩類を含むが、これらに限定されない。
【００９５】
塩基類との塩類の例は、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩、マグネシウム塩、チタン塩、メグルミン塩、アンモニウム塩、例えばエチルアミン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、エチルジイソプロピルアミン塩、モノエタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、ジメチルアミノエタノール塩、プロカイン塩、ジベンジルアミン塩、Ｎ−メチルモルホリン塩、アルギニン塩、リシン塩、エチレンジアミン塩、Ｎ−メチルピペリジン塩およびグアニジウム塩のようなＮＨ３または１〜１６個のＣ−原子を有する有機アミン類から所望により誘導された塩類塩を含むが、これらに限定されない。
塩類は水不溶性および特に水可溶性塩類を含む。
【００９６】
当業者によると、本発明の式(Ｉ)の化合物ならびにその塩類は、例えば結晶形態で単離されたとき、種々の量の溶媒を含み得る。本発明の範囲内に含まれるのは、それ故本発明の式(Ｉ)の化合物の全ての溶媒和物および特に全ての水和物ならびに本発明の式(Ｉ)の化合物の塩類の全ての溶媒和物および特に全ての水和物である。
【００９７】
本発明における用語“組み合わせ剤”は、当業者に知られているように使用され、固定された組み合わせ剤、固定されていない組み合わせ剤またはキット・オブ・パーツとして提供される。
【００９８】
本発明における“固定された組み合わせ剤”は当業者に知られているように使用され、第一活性成分および第二活性成分が１個の単位投与量としてまたはそれぞれが１個の製品として製造されている組み合わせ剤として定義される。“固定された組み合わせ剤”の一例は、該第一活性成分および該第二活性成分が同時投与のために混合されて１個の製剤とされている医薬組成物である。“固定された組み合わせ剤”の他の例は、該第一活性成分および該第二活性成分が混合されずに、それぞれ１単位とされている、医薬組成物である。
【００９９】
本発明における“固定されていない組み合わせ剤”または“キット・オブ・パーツ”は当業者に知られているように使用され、該第一活性成分および該第二活性成分が１個を超える製剤単位で存在する組み合わせ剤として定義される。固定されていない組み合わせ剤またはキット・オブ・パーツの一つの例は、該第一活性成分および該第二活性成分が別々に存在する組み合わせ剤である。固定されていない組み合わせ剤またはキット・オブ・パーツの複数成分は、個々に、連続的に、同時に、一挙にまたは時間をおいて投与されてよい。
【０１００】
本発明の式(Ｉ)の化合物と下に定義する抗癌剤の任意のこのような組み合わせは、本発明の一態様である。
【０１０１】
用語“(化学療法用)抗癌剤”の例は、１３１Ｉ−ｃｈＴＮＴ、アバレリクス、アビラテロン、アクラルビシン、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アルトレタミン、アミノグルテチミド、アムルビシン、アムサクリン、アナストロゾール、アルグラビン、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アザシチジン、バシリキシマブ、BAY 80-6946、BAY 1000394、ベロテカン、ベンダムスチン、ベバシズマブ、ベキサロテン、ビカルタミド、ビスアントレン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブセレリン、ブスルファン、カバジタキセル、ホリナートカルシウム、レボホリナートカルシウム、カペシタビン、カルボプラチン、カルモフール、カルムスチン、カツマキソマブ、セレコキシブ、セルモロイキン、セツキシマブ、クロラムブシル、クロルマジノン、クロルメチン、シスプラチン、クラドリビン、クロドロン酸、クロファラビン、クリサンタスパーゼ、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダルベポエチンアルファ、ダサチニブ、ダウノルビシン、デシタビン、デガレリクス、デニロイキンジフチトクス、デノスマブ、デスロレリン、塩化ジブロスピジウム、ドセタキセル、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ドキソルビシン＋エストロン、エクリズマブ、エドレコロマブ、エリプチニウムアセテート、エルトロンボパグ、エンドスタチン、エノシタビン、エピルビシン、エピチオスタノール、エポエチンアルファ、エポエチンベータ、エプタプラチン、エリブリン、エルロチニブ、エストラジオール、エストラムスチン、エトポシド、エベロリムス、エキセメスタン、ファドロゾール、フィルグラスチム、フルダラビン、フルオロウラシル、フルタミド、フォルメスタン、ホテムスチン、フルベストラント、ガリウムニトレート、ガニレリクス、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、glutoxim、ゴセレリン、ヒスタミン二塩酸塩、ヒストレリン、ヒドロキシカルボアミド、Ｉ−１２５シード、イバンドロン酸、イブリツモマブチウキセタン、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、イミキモド、インプロスルファン、インターフェロンアルファ、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ、イピリムマブ、イリノテカン、イクサベピロン、ランレオチド、ラパチニブ、レナリドマイド、レノグラスチム、レンチナン、レトロゾール、ロイプロレリン、レバミソール、リスリド、ロバプラチン、ロムスチン、ロニダミン、マソプロコール、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、メルファラン、メピチオスタン、メルカプトプリン、メトトレキサート、メトキサレン、アミノレブリン酸メチル、メチルテストステロン、ミファムルチド、ミルテホシン、ミリプラチン、ミトブロニトール、ミトグアゾン、ミトラクトール、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、ネダプラチン、ネララビン、ニロチニブ、ニルタミド、ニモツズマブ、ニムスチン、ニトラクリン、オファツムマブ、オメプラゾール、オプレルベキン、オキサリプラチン、ｐ５３遺伝子治療、パクリタキセル、パリフェルミン、パラジウム−１０３シード、パミドロン酸、パニツムマブ、パゾパニブ、ペガスパルガーゼ、ＰＥＧ−エポエチンベータ(メトキシＰＥＧ−エポエチンベータ)、ペグフィルグラスチム、ペグインターフェロンアルファ−２ｂ、ペメトレキセド、ペンタゾシン、ペントスタチン、ペプロマイシン、ペルホスファミド、ピシバニール、ピラルビシン、プレリキサホル、プリカマイシン、ポリグルサム、ポリエストラジオールホスフェート、ポリサッカリドＫ、ポルフィマーナトリウム、プララトレキサート、プレドニムスチン、プロカルバジン、キナゴリド、ラジウム−２２３クロライド、ラロキシフェン、ラルチトレキセド、ラニムスチン、ラゾキサン、レファメチニブ、レゴラフェニブ、リセドロン酸、リツキシマブ、ロミデプシン、ロミプロスチム、サルグラモスチム、シプロイセルＴ、シゾフィラン、ソブゾキサン、グリシジダゾールナトリウム、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブ、タラポルフィン、タミバロテン、タモキシフェン、タソネルミン、テセロイキン、テガフール、テガフール＋ギメラシル＋オテラシル、テモポルフィン、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、テストステロン、テトロホスミン、サリドマイド、チオテパ、チマルファシン、チオグアニン、トシリズマブ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラベクテジン、トラスツマブ、トレオスルファン、トレチノイン、トリロスタン、トリプトレリン、トロホスファミド、トリプトファン、ウベニメクス、バルルビシン、バンデタニブ、バプレオチド、ベムラフェニブ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニン、ビノレルビン、ボリノスタット、ボロゾール、イットリウム−９０ガラスマイクロスフェア類、ジノスタチン、ジノスタチンスチマラマー、ゾレドロン酸、ゾルビシンを含むが、これらに限定されない。
【０１０２】
本発明の化合物およびその塩類は互変異性体の形で存在でき、これは本発明の態様に包含される。
【０１０３】
本発明の化合物は、その構造によって、種々の立体異性体形態で存在し得る。これらの形態は、立体配置的異性体または所望により立体配座異性体(アトロプ異性体のものを含むエナンチオマーおよび／またはジアステレオ異性体)を含む。本発明は、それゆえに、エナンチオマー、ジアステレオ異性体ならびにこれらの混合物を含む。これらのエナンチオマーおよび／またはジアステレオ異性体の混合物から、純粋立体異性体形態を当業者に知られた方法で、好ましくはクロマトグラフィー法、特にアキラルまたはキラル相を使用する高速液体クロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)で単離できる。本発明は、さらに、上記立体異性体の全ての混合物を、ラセミ体を含めて、その混合比とは無関係に含む。
【０１０４】
本発明の化合物および塩類のいくつかは種々の結晶形態(多形)で存在でき、本発明の範囲に含まれる。
【０１０５】
さらに、生体系中で式(Ｉ)の化合物またはその塩に変換される式(Ｉ)の化合物およびその塩類の誘導体(生物学的前駆体またはプロドラッグ)は本発明に包含される。該生体系は、例えば哺乳動物、特にヒトである。生物学的前駆体は、例えば代謝変換により式(Ｉ)の化合物またはその塩に変換される。
【０１０６】
該本発明の化合物が驚くべき、かつ有利な特性を有することが本発明により判明し、これが本発明の基礎を構成する。
【０１０７】
特に、該本発明の化合物は、驚くべきことに、Ｂｕｂ１キナーゼを有効に阻害することが判明し、それゆえに、未制御の細胞成長、増殖および／または生存、不適切な細胞性免疫応答または不適切な細胞性炎症応答による疾患または未制御の細胞成長、増殖および／または生存、不適切な細胞性免疫応答または不適切な細胞性炎症応答が付随する疾患、特に、例えば血液腫瘍、固形腫瘍および／またはその転移腫瘍、例えば白血病および骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、脳腫瘍および脳転移腫瘍を含む頭頸部腫瘍、非小細胞および小細胞肺腫瘍を含む胸部の腫瘍、消化器腫瘍、内分泌腺腫瘍、乳房および他の婦人科腫瘍、腎臓、膀胱および前立腺腫瘍を含む泌尿器科腫瘍、皮膚腫瘍および肉腫および／またはその転移腫瘍のような、未制御の細胞成長、増殖および／または生存、不適切な細胞性免疫応答または不適切な細胞性炎症応答がＢｕｂ１キナーゼにより介在されるものの処置または予防に使用し得る。
【０１０８】
下記の本発明化合物の合成に使用する中間体、ならびに本発明の化合物合成におけるその使用は本発明のさらなる一つの面である。好ましい中間体は、下記中間体実施例に記載したものである。
【０１０９】
一般的方法
本発明の化合物は、次のスキーム１〜１６に従い製造できる。
【０１１０】
後記のスキームおよび方法は、本発明の一般式(Ｉ)の化合物に至る合成経路を説明するものであって、これを限定することを意図しない。当業者には明らかなとおり、スキームに例示する変換の順番は種々の方法で変更できる。それ故に、スキームに例示する変換の順番はこれを限定することを意図しない。さらに、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７またはＲ８のいずれかの相互変換は、例示する主変換の前または後に実施できる。これらの変更は、保護基の導入、保護基の開裂、官能基の還元または酸化、ハロゲン化、金属化、置換または当業者に知られた他の反応であり得る。これらの変換は、置換基のさらなる相互変換を可能にする官能基の導入である変換を含む。適当な保護基ならびにその導入および開裂は当業者に周知である(例えばT.W. Greene and P.G.M. Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, Wiley 1999参照)。具体例は後記の通りである。
【０１１１】
一般式(Ｉａ)の化合物の製造の一経路をスキーム１に記載する。
【化３７】
2015506336.tif 000039
スキーム１：一般式(Ｉａ)の化合物の製造経路、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ８は先に一般式(Ｉ)について記載した意味を有する。ＸはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ボロン酸または例えば４,４,５,５−テトラメチル−２−フェニル−１,３,２−ジオキサボロラン(ボロン酸ピナコールエステル)のようなボロン酸エステルである。ＲＡはアルキルである。
【０１１２】
さらに置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ８のいずれかの相互変換は、例示する主変換の前または後に実施できる。これらの変更は、保護基の導入、保護基の開裂、官能基の還元または酸化、ハロゲン化、金属化、置換または当業者に知られた他の反応であり得る。これらの変換は、置換基のさらなる相互変換を可能にする官能基の導入である変換反応を含む。適当な保護基ならびにその導入および開裂は当業者に周知である(例えばT.W. Greene and P.G.M. Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, Wiley 1999参照)。具体例は後記する。
【０１１３】
化合物Ａ、ＢおよびＣは、当業者に理解され得るとおり、市販されているかまたは公知の方法に従い製造できる。具体例を以下に記載する。
【０１１４】
適切に置換されたベンジルヒドラジン(Ａ)を、適切に置換されたオキサル酢酸(Ｂ)と例えば、酢酸およびジオキサンのような適切な溶媒系中、０℃から各溶媒の沸点までの範囲の温度で反応させることができ、好ましくは反応を９０℃で行い、一般式(１−１)の１−ベンジル−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート中間体を得る。副産物としてメチルまたはエチルエーテル１−１８が得られる。
【０１１５】
一般式(１−１)の中間体を、例えばヨードメタンのような適切なアルキル化剤と、例えば炭酸カリウムのような適切な塩基の存在下、例えば、アセトンのような適切な溶媒系中、０℃から各溶媒の沸点の範囲の温度で反応させて、一般式(１−２)の中間体に変換でき、好ましくは本反応を室温で行う。
【０１１６】
一般式(１−２)の中間体を、市販のトリメチルアルミニウムに塩化アンモニウムを添加してインサイチュで製造した反応材メチルクロロアルミニウムアミドで、例えば、トルエンのような適切な溶媒系中、０℃から各溶媒の沸点までの範囲の温度で処理し、好ましくは本反応を８０℃で行い、例えば、メタノールのような適切な溶媒系で反応停止させて、所望の一般式(１−３ａ)の中間体を形成する。
【０１１７】
一般式(１−３ａ)の中間体を、例えば３,３−ビス(ジメチルアミノ)−２−メトキシプロパンニトリルのような一般式(１−４)の適切に置換された３,３−ビス(ジメチルアミノ)プロパンニトリルと、例えばピペリジンのような適切な塩基の存在下、例えば、３−メチルブタン−１−オールのような適切な溶媒系中、室温から各溶媒の沸点までの範囲の温度で反応させて、一般式(１−５ａ)の中間体とすることができ、好ましくは本反応を１００℃で行う。
【０１１８】
一般式(１−５ａ)の中間体を、例えば４−ブロモピリジンのような一般式(Ｃ)の適切な４−ハロピリジン、例えばナトリウム２−メチルプロパン−２−オレートのような適切な塩基および例えば(１Ｅ,４Ｅ)−１,５−ジフェニルペンタ−１,４−ジエン−３−オン−パラジウムのような適切なパラジウム触媒存在下、例えば１’−ビナフタレン−２,２’−ジイルビス(ジフェニルホスファン)のような適切なリガンドの存在下、例えば、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドのような適切な溶媒系中、室温から各溶媒の沸点までの範囲の温度で反応させて、好ましくは本反応を１００℃で行い、一般式(Ｉａ)の化合物を得ることができる。あるいは、本パラジウム触媒に替えて：
アリルパラジウムクロライド二量体、ジクロロビス(ベンゾニトリル)パラジウム(II)、酢酸パラジウム(II)、塩化パラジウム(II)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)を、
または次のリガンド：
ラセミ体−２,２’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−１,１’−ビナフチル、ｒａｃ−ＢＩＮＡＰ、１,１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン、ビス(２−ジフェニルホスフィノフェニル)エーテル、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルメチルホスホニウムテトラフルオロボレート、２−(ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ)ビフェニル、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート、トリ−２−フリルホスフィン、トリス(２,４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル)ホスファイト、トリ−ｏ−トリルホスフィン、(９,９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４,５−ジイル)ビス(ジフェニルホスフィン)
を使用することができる。
【０１１９】
あるいは一般式(１−５ａ)の中間体を、例えば(２−フルオロピリジン−４−イル)ボロン酸のような一般式(Ｃ)の適切なボロン酸またはボロン酸ピナコールエステルと、例えばトリエチルアミンのような適切な塩基、例えばＮ,Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミンのような適切な活性化剤および例えば酢酸銅(II)のような適切な銅塩の存在下、例えば、トリクロロメタンのような適切な溶媒系中、室温から各溶媒の沸点までの範囲の温度で反応させ、好ましくは本反応を室温で行って、一般式(Ｉａ)の化合物を得ることができる。
【０１２０】
あるいは一般式(１−５ａ)の中間体を、例えば４−フルオロピリジンのような一般式(Ｃ)の適切な４−ハロピリジンと、例えば水素化ナトリウムのような適切な塩基の存在下、例えば、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドのような適切な溶媒系中、室温から各溶媒の沸点までの範囲の温度で反応させ、好ましくは本反応を９０℃で行って、一般式(Ｉａ)の化合物を得ることができる。
【０１２１】
【化３８】
2015506336.tif 000040
スキーム２：一般式(Ｉｂ)の製造経路化合物、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ８は先に一般式(Ｉ)について記載した意味を有する。ＸはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ボロン酸または例えば４,４,５,５−テトラメチル−２−フェニル−１,３,２−ジオキサボロラン(ボロン酸ピナコールエステル)のようなボロン酸エステルである。ＯＲＢは例えばトリフルオロメチルスルホネートのような脱離基である。
【０１２２】
さらに置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ８のいずれかの相互変換は、例示する主変換の前または後に実施できる。これらの変更は、保護基の導入、保護基の開裂、官能基の還元または酸化、ハロゲン化、金属化、置換または当業者に知られた他の反応であり得る。これらの変換は、置換基のさらなる相互変換を可能にする官能基の導入である変換反応を含む。適当な保護基ならびにその導入および開裂は当業者に周知である(例えばT.W. Greene and P.G.M. Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, Wiley 1999参照)。具体例は後記する。
【０１２３】
化合物Ｃは、市販されているかまたは当業者が理解する公知領域から入手できる方法により製造できる。具体例を以下に記載する。
【０１２４】
一般式(１−１)の中間体を、例えばトリフルオロメタンスルホン酸無水物のような適切なスルホン酸誘導体と、例えばピリジンのような適切な塩基の存在下、例えば、ジクロロメタンのような適切な溶媒系中、０℃から各溶媒の沸点の範囲までの温度で反応させて、一般式(１−６)の中間体に変換でき、好ましくは本反応を室温で行う。
【０１２５】
一般式(１−６)の中間体を、ボロン酸または例えばシクロプロピルボロン酸のようなボロン酸ピナコールエステルと、例えば炭酸ナトリウムのような適切な塩基および例えばテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)のような適切なパラジウム触媒の存在下、例えば、１,２−ジメトキシエタンのような適切な溶媒系中、室温から各溶媒の沸点までの範囲の温度で反応させることにより、一般式(１−７ａ)の中間体に変換でき、好ましくは本反応を７５℃で行う。
【０１２６】
一般式(１−７ａ)の中間体を、市販のトリメチルアルミニウムへ塩化アンモニウムを添加してインサイチュで製造した反応材メチルクロロアルミニウムアミドで、例えば、トルエンのような適切な溶媒系中、０℃から各溶媒の沸点までの範囲の温度で処理し、好ましくは本反応を８０℃で行い、例えば、メタノールのような適切な溶媒系で反応停止させて、所望の一般式(１−３ｂ)の中間体を形成する。
【０１２７】
一般式(１−３ｂ)の中間体を、例えば３,３−ビス(ジメチルアミノ)−２−メトキシプロパンニトリルのような一般式(１−４)の適切に置換された３,３−ビス(ジメチルアミノ)プロパンニトリルと、例えばピペリジンのような適切な塩基の存在下、例えば、３−メチルブタン−１−オールのような適切な溶媒系中で反応させることにより一般式(１−５ｂ)の中間体に変換でき、室温から各溶媒の沸点までの範囲の温度で、好ましくは本反応を１００℃で行う。
【０１２８】
一般式(１−５ｂ)の中間体を、例えば４−ブロモピリジンのような一般式(Ｃ)の適切な４−ハロピリジンと、例えばナトリウム２−メチルプロパン−２−オレートのような適切な塩基および例えば(１Ｅ,４Ｅ)−１,５−ジフェニルペンタ−１,４−ジエン−３−オン−パラジウムのような適切なパラジウム触媒存在下、例えば１’−ビナフタレン−２,２’−ジイルビス(ジフェニルホスファン)のような適切なリガンドの存在下、例えば、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドのような適切な溶媒系中、室温から各溶媒の沸点までの範囲の温度で反応させ、好ましくは本反応を１００℃で行い、一般式(Ｉｂ)の化合物を得ることができる。あるいは、本パラジウム触媒に替えて：
アリルパラジウムクロライド二量体、ジクロロビス(ベンゾニトリル)パラジウム(II)、酢酸パラジウム(II)、塩化パラジウム(II)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)を、
または次のリガンド：
ラセミ体−２,２’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−１,１’−ビナフチル、ｒａｃ−ＢＩＮＡＰ、１,１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン、ビス(２−ジフェニルホスフィノフェニル)エーテル、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルメチルホスホニウムテトラフルオロボレート、２−(ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ)ビフェニル、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート、トリ−２−フリルホスフィン、トリス(２,４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル)ホスファイト、トリ−ｏ−トリルホスフィン、(９,９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４,５−ジイル)ビス(ジフェニルホスフィン)
を使用することができる。
【０１２９】
あるいは一般式(１−５ｂ)の中間体を、例えば(２−フルオロピリジン−４−イル)ボロン酸のような一般式(Ｃ)の適切なボロン酸またはボロン酸ピナコールエステルと、例えばトリエチルアミンのような適切な塩基、例えばＮ,Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミンのような適切な活性化剤および例えば酢酸銅(II)のような適切な銅塩の存在下、例えば、トリクロロメタンのような適切な溶媒系中、室温から各溶媒の沸点までの範囲の温度で反応させ、好ましくは本反応を室温で行って、一般式(Ｉｂ)の化合物を得ることができる。
【０１３０】
あるいは一般式(１−５ｂ)の中間体を、例えば４−フルオロピリジンのような一般式(Ｃ)の適切な４−ハロピリジンと、例えば水素化ナトリウムのような適切な塩基の存在下、例えば、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドのような適切な溶媒系中、室温から各溶媒の沸点までの範囲の温度で反応させ、好ましくは本反応を９０℃で行って、一般式(Ｉｂ)の化合物を得ることができる。
【０１３１】
【化３９】
2015506336.tif 000041
スキーム３：一般式(Ｉｃ)の製造経路化合物、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ８は先に一般式(Ｉ)について記載した意味を有する。ＸはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ボロン酸または例えば４,４,５,５−テトラメチル−２−フェニル−１,３,２−ジオキサボロラン(ボロン酸ピナコールエステル)のようなボロン酸エステルである。ＲＣおよびＲＤはアルキル基、特に１−４Ｃアルキルであり、ここで、アルキル基は同一でも異なってもよい
【０１３２】
さらに置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ８のいずれかの相互変換は、例示する主変換の前または後に実施できる。これらの変更は、保護基の導入、保護基の開裂、官能基の還元または酸化、ハロゲン化、金属化、置換または当業者に知られた他の反応であり得る。これらの変換は、置換基のさらなる相互変換を可能にする官能基の導入である変換反応を含む。適当な保護基ならびにその導入および開裂は当業者に周知である(例えばT.W. Greene and P.G.M. Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, Wiley 1999参照)。具体例を後記する。
【０１３３】
化合物Ｃは、市販されているかまたは当業者が理解する公知領域から入手可能な方法に従い製造できる。具体例を以下に記載する。
【０１３４】
中間体(１−８)を、Bioorg Med Chem Lett, 2001, 11/6, 781-784に記載された方法に従い製造する。
【０１３５】
一般式(１−８)の中間体を、例えば、ヨードメタンのような適切なアルキル化剤と、例えば、水素化リチウムのような適切な塩基の存在下、例えば、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドのような適切な溶媒系中、０℃から各溶媒の沸点の範囲までの温度で反応させることにより、一般式(１−９)の中間体に変換でき、好ましくは本反応を室温で行う。
【０１３６】
一般式(１−９)の中間体を、アンモニアと、例えば、メタノールのような適切な溶媒系中、０℃から各溶媒の沸点の範囲までの温度で反応させることにより、一般式(１−１０)の中間体に変換でき、好ましくは本反応を５０℃で、１〜１０バール圧下行い、好ましくは本反応を密閉容器中で行う。
【０１３７】
一般式(１−１０)の中間体を、トリフルオロメタンスルホン酸無水物と、例えば、テトラヒドロフランのような適切な溶媒系中、例えば、ピリジンのような適切な塩基の存在下、０℃から各溶媒の沸点までの範囲の温度で反応させ、好ましくは本反応を室温で行い、所望の一般式(１−１１)の中間体を形成する。
【０１３８】
一般式(１−１１)の中間体を、例えばナトリウムメタノラートのような適切なアルコラートと、例えば、対応するアルコール、例えばメタノールのような適切な溶媒系中、室温から各溶媒の沸点までの温度で反応させ、好ましくは本反応を室温で行い、続いて、例えば、塩化アンモニウムのような適切なアンモニウム源で例えば酢酸のような適切な酸の存在下、室温から各溶媒の沸点までの範囲の温度で処理して、一般式(１−３ｃ)の中間体に変換でき、好ましくは本反応を５０℃で行う。
【０１３９】
一般式(１−３ｃ)の中間体を、例えば３,３−ビス(ジメチルアミノ)−２−メトキシプロパンニトリルのような一般式(１−４)の適切に置換された３,３−ビス(ジメチルアミノ)プロパンニトリルと、例えばピペリジンのような適切な塩基の存在下、例えば、３−メチルブタン−１−オールのような適切な溶媒系中、室温から各溶媒の沸点までの範囲の温度で反応させることにより、一般式(１−５ｃ)の中間体に変換でき、好ましくは本反応を１００℃で行う。
【０１４０】
一般式(１−５ｃ)の中間体を、例えば４−ブロモピリジンのような一般式(Ｃ)の適切な４−ハロピリジンと、例えばナトリウム２−メチルプロパン−２−オレートのような適切な塩基および例えば(１Ｅ,４Ｅ)−１,５−ジフェニルペンタ−１,４−ジエン−３−オン−パラジウムのような適切なパラジウム触媒存在下、例えば１’−ビナフタレン−２,２’−ジイルビス(ジフェニルホスファン)のような適切なリガンドの存在下、例えば、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドのような適切な溶媒系中、室温から各溶媒の沸点までの範囲の温度で反応させて、好ましくは本反応を１００℃で行い、一般式(Ｉｃ)の化合物を得ることができる。あるいは、本パラジウム触媒に替えて：
アリルパラジウムクロライド二量体、ジクロロビス(ベンゾニトリル)パラジウム(II)、酢酸パラジウム(II)、塩化パラジウム(II)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)を、
または次のリガンド：
ラセミ体−２,２’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−１,１’−ビナフチル、ｒａｃ−ＢＩＮＡＰ、１,１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン、ビス(２−ジフェニルホスフィノフェニル)エーテル、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルメチルホスホニウムテトラフルオロボレート、２−(ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ)ビフェニル、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート、トリ−２−フリルホスフィン、トリス(２,４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル)ホスファイト、トリ−ｏ−トリルホスフィン、(９,９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４,５−ジイル)ビス(ジフェニルホスフィン)
を使用することができる。
【０１４１】
あるいは一般式(１−５ｃ)の中間体を、例えば(２−フルオロピリジン−４−イル)ボロン酸のような一般式(Ｃ)の適切なボロン酸またはボロン酸ピナコールエステルと、例えばトリエチルアミンのような適切な塩基、例えばＮ,Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミンのような適切な活性化剤および例えば酢酸銅(II)のような適切な銅塩の存在下、例えば、トリクロロメタンのような適切な溶媒系中、室温から各溶媒の沸点までの範囲の温度で反応させ、好ましくは本反応を室温で行って、一般式(Ｉｃ)の化合物を得ることができる。
【０１４２】
あるいは一般式(１−５ｃ)の中間体を、例えば４−フルオロピリジンのような一般式(Ｃ)の適切な４−ハロピリジンと、例えば水素化ナトリウムのような適切な塩基の存在下、例えば、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドのような適切な溶媒系中、室温から各溶媒の沸点までの範囲の温度で反応させ、好ましくは本反応を９０℃で行って、一般式(Ｉｃ)の化合物を得ることができる。
【０１４３】
一般式(Ｉｄ)の化合物はまたスキーム４に記載する方法に従い合成できる。
【化４０】
2015506336.tif 000042
スキーム４  一般式(Ｉｄ)の化合物別の製造経路、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は上の一般式(Ｉ)について記載した意味を有する。ＸはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ボロン酸または例えば４,４,５,５−テトラメチル−２−フェニル−１,３,２−ジオキサボロラン(ボロン酸ピナコールエステル)のようなボロン酸エステルである。
Ｘ’はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは例えばトリフルオロメチルスルホネートまたはｐ−トルオールスルホネートのようなスルホネートである。
【０１４４】
さらに置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８のいずれかの相互変換は、例示する主変換の前または後に実施できる。これらの変更は、保護基の導入、保護基の開裂、官能基の還元または酸化、ハロゲン化、金属化、置換または当業者に知られた他の反応であり得る。これらの変換は、置換基のさらなる相互変換を可能にする官能基の導入である変換反応を含む。適当な保護基ならびにその導入および開裂は当業者に周知である(例えばT.W. Greene and P.G.M. Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, Wiley 1999参照)。具体例を以下に記載する。
【０１４５】
化合物Ｃ、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧは、下記のとおり当業者に理解され得るとおり、市販されているかまたは公知の方法に従い製造できる。
【０１４６】
一般式Ｄの中間体を、例えばブロモ(エチル)マグネシウムのような適切な有機金属化合物と、例えば、ジエチルエーテルのような適切な溶媒系中、０℃から各溶媒の沸点の範囲までの温度で反応させることにより、一般式(１−１２)の中間体に変換でき、好ましくは本反応を還流下に行う。
【０１４７】
一般式(１−１２)の中間体を、例えばジエチルオキサレートのような適切なオキサレート(Ｅ)と、例えばビス−(トリメチルシリル)リチウムアミドのような適切な塩基の存在下、例えば、ジエチルエーテルのような適切な溶媒系中、−７８℃〜室温の温度で反応させることにより、一般式(１−１３)の中間体に変換でき、好ましくは本反応を室温で行う。
【０１４８】
一般式(１−１３)の化合物を、ｔｅｒｔ−ブチルヒドラジンカルボキシレート(Ｆ)で、例えば、エタノールのような適切な溶媒系中、室温から各溶媒の沸点までの範囲の温度で処理することにより、一般式(１−１４)の中間体に変換し、好ましくは本反応を各溶媒の沸点で行う。
【０１４９】
一般式(１−１４)の化合物を、例えば、塩酸のような酸性条件下、例えば、ジオキサンのような適切な溶媒系中、０℃から室温の範囲の温度で反応させることにより、一般式(１−１５)の中間体に変換し、好ましくは本反応を室温で行う。
【０１５０】
あるいは、一般式(１−１３)の化合物を、ヒドラジンで、例えば、エタノールのような適切な溶媒系中、室温から各溶媒の沸点までの範囲の温度で処理することにより、直接一般式(１−１５)の中間体に変換でき、好ましくは本反応を各溶媒の沸点で行う。
【０１５１】
一般式(１−１５)の中間体を、例えば、臭化ベンジルのような一般式(Ｇ)の適切に置換されたベンジルハライドまたはベンジルスルホネートと、例えば、テトラヒドロフランのような適切な溶媒系中、例えば、水素化ナトリウムのような適切な塩基の存在下、０℃から各溶媒の沸点までの範囲の温度で反応させ、好ましくは本反応を室温で行い、一般式(１−７ａ)の化合物を得ることができる。
【０１５２】
一般式(１−７ａ)の中間体を、市販のトリメチルアルミニウムへ塩化アンモニウムを添加することによりによりインサイチュで製造した反応材メチルクロロアルミニウムアミドで、例えば、トルエンのような適切な溶媒系中、０℃から各溶媒の沸点までの範囲の温度で処理し、好ましくは本反応を８０℃で行い、例えば、メタノールのような適切な溶媒系で反応停止させて、所望の一般式(１−３ｂ)の中間体を得る。
【０１５３】
一般式(１−３ｂ)の中間体を、例えば３,３−ビス(ジメチルアミノ)−２−メトキシプロパンニトリルのような一般式(１−４)の適切に置換された３,３−ビス(ジメチルアミノ)プロパンニトリル、例えばピペリジンのような適切な塩基の存在下、例えば、３−メチルブタン−１−オールのような適切な溶媒系中、室温から各溶媒の沸点までの範囲の温度での反応により、一般式(１−５ｂ)の中間体に変換でき、好ましくは本反応を１００℃で行う。
【０１５４】
一般式(１−５ｂ)の中間体を、例えば４−ブロモピリジンのような一般式(Ｃ)の適切な４−ハロピリジンと、例えばナトリウム２−メチルプロパン−２−オレートのような適切な塩基および例えば(１Ｅ,４Ｅ)−１,５−ジフェニルペンタ−１,４−ジエン−３−オン−パラジウムのような適切なパラジウム触媒存在下、例えば１’−ビナフタレン−２,２’−ジイルビス(ジフェニルホスファン)のような適切なリガンドの存在下、例えば、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドのような適切な溶媒系中、室温から各溶媒の沸点までの範囲の温度で反応させ、好ましくは本反応を１００℃で行い、一般式(Ｉｄ)の化合物を得ることができる。あるいは、本パラジウム触媒に替えて：
アリルパラジウムクロライド二量体、ジクロロビス(ベンゾニトリル)パラジウム(II)、酢酸パラジウム(II)、塩化パラジウム(II)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)を、
または次のリガンド：
ラセミ体−２,２’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−１,１’−ビナフチル、ｒａｃ−ＢＩＮＡＰ、１,１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン、ビス(２−ジフェニルホスフィノフェニル)エーテル、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルメチルホスホニウムテトラフルオロボレート、２−(ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ)ビフェニル、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート、トリ−２−フリルホスフィン、トリス(２,４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル)ホスファイト、トリ−ｏ−トリルホスフィン、(９,９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４,５−ジイル)ビス(ジフェニルホスフィン)を使用するころができる。
【０１５５】
あるいは一般式(１−５ｂ)の中間体を、例えば(２−フルオロピリジン−４−イル)ボロン酸のような一般式(Ｃ)の適切なボロン酸またはボロン酸ピナコールエステルと、例えばトリエチルアミンのような適切な塩基、例えばＮ,Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミンのような適切な活性化剤および例えば酢酸銅(II)のような適切な銅塩の存在下、例えば、トリクロロメタンのような適切な溶媒系中、室温から各溶媒の沸点までの範囲の温度で反応させて、好ましくは本反応を室温で行って、一般式(Ｉｄ)の化合物を得ることができる。
【０１５６】
あるいは一般式(１−５ｂ)の中間体を、例えば４−フルオロピリジンのような一般式(Ｃ)の適切な４−ハロピリジンと、例えば水素化ナトリウムのような適切な塩基の存在下、例えば、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドのような適切な溶媒系中、室温から各溶媒の沸点までの範囲の温度で反応させて、好ましくは本反応を９０℃で行って、一般式(Ｉｂ)の化合物を得ることができる。
【０１５７】
一般式(Ｉｄ)の化合物を、あるいはＲ３＝メトキシまたはエトキシである式(Ｉｄ)の化合物である別の一般式(Ｉｄ−１)の化合物から、スキーム５に記載する脱ベンジル化および続くベンジル化を介して製造できる。
【化４１】
2015506336.tif 000043
スキーム５：の製造経路一般式(Ｉｄ)の化合物、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は上の一般式(Ｉ)について記載した意味を有する。Ｘ’はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたはスルホネートである。さらに置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８のいずれかの相互変換は、例示する主変換の前または後に実施できる。これらの変更は、保護基の導入、保護基の開裂、官能基の還元または酸化、ハロゲン化、金属化、置換または当業者に知られた他の反応であり得る。これらの変換反応は、置換基のさらなる相互変換を可能にする官能基の導入である変換反応を含む。適当な保護基ならびにその導入および開裂は当業者に周知である(例えばT.W. Greene and P.G.M. Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, Wiley 1999参照)。具体例を次の段落に記載する。
【０１５８】
化合物Ｇは、上記スキーム１の下に記載したように、当業者に理解され得るとおり、市販されているかまたは公知の方法に従い製造できる。
【０１５９】
一般式(Ｉｄ−１)の化合物を、例えばトリフルオロ酢酸とトリフルオロメタンスルホン酸の混合物のような適切な酸系で、例えば、ジクロロエタンのような適切な溶媒中、室温から各溶媒の沸点までの範囲の温度で処理することにより、一般式(１−１６)の中間体に変換し、好ましくは本反応を室温で行う。
【０１６０】
一般式(１−１６)の中間体を、例えば、臭化ベンジルのような一般式(Ｇ)の適切に置換されたベンジルハライドまたはベンジルスルホネートと、例えば、テトラヒドロフランのような適切な溶媒系中、例えば、水素化ナトリウムのような適切な塩基の存在下室温から各溶媒の沸点までの範囲の温度で反応させ、好ましくは本反応を室温で行い、一般式(Ｉｄ)の化合物を得ることができる。
【０１６１】
一般式(Ｉｅ)、(Ｉｅ−１)および(Ｉｆ)の化合物は、Ｒ４＝メトキシである式(Ｉｂ)の化合物である一般式(Ｉｄ−２)の化合物から、スキーム６に記載する方法により合成できる。
【化４２】
2015506336.tif 000044
スキーム６  一般式(Ｉｄ−２)の化合物を脱メチル化し、一般式(Ｉｅ)の化合物を得て、続いてエーテル化して一般式(Ｉｆ)の化合物を得ることを介する、一般式(Ｉｆ)の化合物の製造方法、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は上の一般式(Ｉ)について記載した意味を有する。さらに置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８のいずれかの相互変換は、例示する主変換の前または後に実施できる。これらの変更は、保護基の導入、保護基の開裂、官能基の還元または酸化、ハロゲン化、金属化、置換または当業者に知られた他の反応であり得る。これらの変換反応は、置換基のさらなる相互変換を可能にする官能基の導入である変換反応を含む。適当な保護基ならびにその導入および開裂は当業者に周知である(例えばT.W. Greene and P.G.M. Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, Wiley 1999参照)。具体例を後記する。
【０１６２】
一般式Ｈの化合物は市販されており、ここで、Ｘは例えばＣｌ、ＢｒまたはＩのような脱離基であるかまたはＸは例えばｐ−トルエンスルホネートのようなアリールスルホネートまたは例えばメタンスルホネートまたはトリフルオロメタンスルホネート(トリフラート基)のようなアルキルスルホネートである。ＲＦはアルキル(独立して、場合により１個以上アルコキシ、ＯＨ、ＮＲ９Ｒ１０、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０で置換されていてよい)、ヘテロアリールまたはシクロアルキルである。
【０１６３】
一般式(Ｉｄ−２)の化合物を、例えばベンゼンチオールのような適切な脱メチル化剤で、例えば、１−メチルピロリジン−２−オンのような適切な溶媒中、例えば炭酸カリウムのような適切な塩基の存在下、室温から各溶媒の沸点までの範囲の温度で、一般式(Ｉｅ)の化合物に変換し、好ましくは本反応を１９０℃で行う。Ｒ１およびＲ２がフルオライドであるとき、副産物Ｉｅ−１を単離できる。
【０１６４】
一般式(Ｉｅ)の化合物を、次いで、上記のとおり一般式(Ｈ)の化合物と、例えば、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドのような適切な溶媒中、例えば、炭酸カリウムのような適切な塩基の存在下、室温から各溶媒の沸点までの範囲の温度で反応させて、好ましくは本反応を室温で行い、一般式(Ｉｆ)の化合物を得る。
【０１６５】
一般式(Ｉｇ)の化合物を、スキーム７に記載する方法に従い、一般式(Ｉｈ)の化合物に変換できる。
【化４３】
2015506336.tif 000045
スキーム７：一般式(Ｉｇ)の化合物を介する一般式(Ｉｈ)の化合物の製造経路、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８は上の一般式(Ｉ)について記載した意味を有する。さらに置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８のいずれかの相互変換は、例示する主変換の前または後に実施できる。これらの変更は、保護基の導入、保護基の開裂、官能基の還元または酸化、ハロゲン化、金属化、置換または当業者に知られた他の反応であり得る。これらの変換は、置換基のさらなる相互変換を可能にする官能基の導入である変換反応を含む。適当な保護基ならびにその導入および開裂は当業者に周知である(例えばT.W. Greene and P.G.M. Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, Wiley 1999参照)。具体例を次の段落に記載する。
【０１６６】
一般式(Ｉｇ)の中間体を、例えば、濃硫酸のような酸性条件下、０℃から各溶媒の沸点までの範囲の温度で一部加水分解し、好ましくは本反応を室温で行い、所望の一般式(Ｉｈ)の化合物を形成させる。
【０１６７】
一般式(Ｉｅ)の化合物を、スキーム８に記載する方法に従い、一般式(Ｉｉ)の化合物に変換できる。
【０１６８】
スキーム８
この２連続工程中、残基は修飾、例えば還元に付され得る。
【化４４】
2015506336.tif 000046
スキーム８. 一般式(Ｉｄ−３)の中間体を介する、一般式(Ｉｅ)の化合物の一般式(Ｉｉ)の化合物への変換方法、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は上の一般式(Ｉ)について記載した意味を有する。Ｏ−Ｒ’’’は適切な脱離基、例えばトリフルオロメチルスルホネート基、ノナフルオロブチルスルホニルオキシである。
【０１６９】
さらに置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７またはＲ８のいずれかの相互変換は、例示する主変換の前または後に実施できる。これらの変更は、保護基の導入、保護基の開裂、官能基の還元または酸化、ハロゲン化、金属化、置換または当業者に知られた他の反応であり得る。これらの変換は、置換基のさらなる相互変換を可能にする官能基の導入である変換反応を含む。これらの変換は、置換基のさらなる相互変換を可能にする官能基の導入である変換を含む。適当な保護基ならびにその導入および開裂は当業者に周知である(例えばT.W. Greene and P.G.M. Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, Wiley 1999参照)。具体例を後記する。
【０１７０】
一般式(Ｉｅ)の化合物を、例えばトリフルオロメタンスルホン無水物または１,１,２,２,３,３,４,４,４−ノナフルオロブタン−１−スルホニルフルオライドのような適切なスルホン酸誘導体と、例えば、ジクロロメタンのような適切な溶媒中、例えばピリジンのような適切な塩基の存在下、室温から各溶媒の沸点までの範囲の温度で反応させて、一般式(Ｉｄ−３)の中間体に変換でき、好ましくは本反応を室温で行う。
【０１７１】
一般式(Ｉｄ−３)の中間体を、次いで、例えば、トリエチルシランのような適切なハイドライド源と、例えば、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)のような適切な溶媒中、例えば、酢酸パラジウム(II)のような適切なＰｄ−触媒と例えば、プロパン−１,３−ジイルビス(ジフェニルホスファン)のような適切なリガンドの存在下、室温から各溶媒の沸点までの範囲の温度で反応させ、好ましくは本反応を６０℃で行い、一般式(Ｉｉ)の化合物を得ることができる。
【０１７２】
Ｒ４＝水素である式(Ｉｄ)の化合物である一般式(Ｉｉ)の化合物を、スキーム９に記載する方法に従い、一般式(Ｉｊ)および(Ｉｋ)の化合物に変換できる。
【化４５】
2015506336.tif 000047
スキーム９. 般式(Ｉｉ)の化合物の一般式(Ｉｋ)および(Ｉｊ)の化合物への変換方法、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は上の一般式(Ｉ)について記載した意味を有する。Ｒ５ａは１−６Ｃ−アルキル(場合により独立して１個以上の１−３Ｃ−アルコキシ、ヒドロキシで置換されていてよい)および
Ｘは上のスキーム１に定義したとおりまたは例えば１,３,２−ジオキサチオラン２−オキシドである。
Ｒ５ｂは−Ｃ(Ｏ)−(１−６Ｃ−アルキル)、−Ｃ(Ｏ)−(１−６Ｃ−アルキレン)−Ｏ−(１−６Ｃ−アルキル)、−Ｃ(Ｏ)−(１−６Ｃ−アルキレン)−Ｏ−(１−６Ｃ−アルキレン)−Ｏ−(１−６Ｃ−アルキル)のようなアシル基であり、およびＺはハロゲン、ヒドロキシまたは−Ｏ−Ｒ５ｂである。
【０１７３】
さらに置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６、Ｒ７またはＲ８のいずれかの相互変換は、例示する主変換の前または後に実施できる。これらの変更は、保護基の導入、保護基の開裂、官能基の還元または酸化、ハロゲン化、金属化、置換または当業者に知られた他の反応であり得る。これらの変換は、置換基のさらなる相互変換を可能にする官能基の導入である変換反応を含む。適当な保護基ならびにその導入および開裂は当業者に周知である(例えばT.W. Greene and P.G.M. Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, Wiley 1999参照)。具体例を後記する。
【０１７４】
一般式(Ｉｉ)の化合物を、例えば１,３,２−ジオキサチオラン２−オキシドのような適切なハロアルキルまたはジオキサチオラン２−オキシド、例えば、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドのような適切な溶媒系中、例えば炭酸セシウムのような適切な塩基の存在下、室温から各溶媒の沸点までの範囲の温度で反応させることにより、一般式(Ｉｊ)の化合物に変換でき、好ましくは本反応を６０℃で行う。
【０１７５】
一般式(Ｉｉ)の化合物を、例えばカルボン酸ハロゲニド、例えばカルボン酸クロライドまたはカルボン酸無水物のような適切な炭酸誘導体と、例えば、ジクロロメタンのような適切な溶媒中、例えばＮ,Ｎ−ジエチルエタナミンのような適切な塩基の存在下、室温から各溶媒の沸点までの範囲の温度で反応させることにより、一般式(Ｉｋ)の化合物に変換でき、好ましくは本反応を室温で行う。
【０１７６】
一般式(１−１７)の化合物を、スキーム１０に記載する方法に従い、一般式(１−４)の化合物に変換できる。
【化４６】
2015506336.tif 000048
スキーム１０. 一般式(Ｉ−１７)の化合物から一般式(１−４)の化合物への変換方法、ここで、Ｒ４は一般式(Ｉ)について示した意味を有する。
【０１７７】
一般式(１−１７)の化合物を、例えばメトキシアセトニトリルのような適切な置換シアノアルキルと、室温から各溶媒の沸点までの範囲の温度で反応させることにより、一般式(１−４)の化合物に変換でき、好ましくは本反応を８０℃で行う。
【０１７８】
一般式(１−１９)の化合物を、スキーム１１に記載する方法に従い、一般式(Ｇ)の化合物に変換できる。
【化４７】
2015506336.tif 000049
スキーム１１。一般式(１−１９)の化合物の一般式(Ｇ)の化合物への変換方法、ここで、Ｒ１、Ｒ２であり、Ｒ３は一般式(Ｉ)について示した意味を有する。Ｘ’はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは例えばトリフルオロメチルスルホネートまたはｐ−トルオールスルホネートのようなスルホネートである。
【０１７９】
一般式(１−１９)の化合物を、例えばボランのような適切な還元剤と、例えば、ＴＨＦのような適切な溶媒系中、−７８℃から各溶媒の沸点までの範囲の温度で反応させることにより、一般式(１−２０)の化合物に変換でき、好ましくは本反応を室温で行う。
【０１８０】
一般式(１−２０)の化合物を、例えば臭化水素のような適切なハロゲン化またはスルホニル化剤と、例えば酢酸のような適切な溶媒中、０℃から各溶媒の沸点までの範囲の温度で反応させることにより、一般式(Ｇ)の化合物に変換でき、好ましくは本反応を室温で行う。
【０１８１】
一般式(１−２１)の化合物を、スキーム１２に記載する方法に従い、一般式(１−２３)の化合物に変換できる。
【化４８】
2015506336.tif 000050
スキーム１２. 一般式(１−２１)の化合物から一般式(１−２３)の化合物への変換方法、ここで、Ｒ１であり、Ｒ２は一般式(Ｉ)について示した意味を有する。Ｘ’はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは例えばトリフルオロメチルスルホネートまたはｐ−トルオールスルホネートのようなスルホネートである。
【０１８２】
一般式(１−２１)の化合物を、例えばナトリウムクロロ(ジフルオロ)アセテートのような適切なジフルオロメチル化剤と、例えば、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドのような適切な溶媒系中、例えば炭酸セシウムのような適切な塩基の存在下、室温から各溶媒の沸点の範囲の温度で反応させることにより、一般式(１−２２)の化合物に変換でき、好ましくは本反応を１００℃で行う。
【０１８３】
一般式(１−２２)の化合物を、例えば臭化水素のような適切なハロゲン化またはスルホニル化剤、例えば酢酸のような適切な溶媒中、０℃から各溶媒の沸点までの範囲の温度で反応させることにより、一般式(１−２３)の化合物に変換でき、好ましくは本反応を室温で行う。
【０１８４】
一般式(１−７ｂ)の化合物を、スキーム１３に記載する方法に従い、一般式(Ｉｄ−４)の化合物に変換できる。
【化４９】
2015506336.tif 000051
スキーム１３  一般式(Ｉｄ−４)の化合物の別の製造経路、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は上の一般式(Ｉ)について記載した意味を有する。ＸはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ボロン酸または例えば４,４,５,５−テトラメチル−２−フェニル−１,３,２−ジオキサボロラン(ボロン酸ピナコールエステル)のようなボロン酸エステルである。
Ｘ’’はＣｌ、Ｂｒ、Ｉまたはスルホネート、例えばトリフルオロメチルスルホネートである。
ＲＥはアルキル、シクロアルキル、アルケニルまたはアリールである。
【０１８５】
さらに置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８のいずれかの相互変換は、例示する主変換の前または後に実施できる。これらの変更は、保護基の導入、保護基の開裂、官能基の還元または酸化、ハロゲン化、金属化、置換または当業者に知られた他の反応であり得る。これらの変換は、置換基のさらなる相互変換を可能にする官能基の導入である変換を含む。これらの変換は、置換基のさらなる相互変換を可能にする官能基の導入である変換反応を含む。適当な保護基ならびにその導入および開裂は当業者に周知である(例えばT.W. Greene and P.G.M. Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, Wiley 1999参照)。具体例を次の段落に記載する。
【０１８６】
化合物Ｃは、下記のとおり当業者に理解されるとおり市販されているかまたは公知領域から利用可能な方法に従い製造できる。
【０１８７】
一般式(１−７ｂ)の中間体を、ボロン酸または例えばシクロプロピルボロン酸のようなボロン酸ピナコールエステルと、炭酸ナトリウムのような適切な塩基および例えばテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)のような適切なパラジウム触媒の存在下、例えば、１,２−ジメトキシエタンのような適切な溶媒系中、室温から各溶媒の沸点までの範囲の温度で反応させることにより、一般式(１−７ｃ)の中間体に変換でき、好ましくは本反応を７５℃で行う。
【０１８８】
一般式(１−７ｃ)の中間体を、市販のトリメチルアルミニウムへ塩化アンモニウムを添加してインサイチュで製造した反応材メチルクロロアルミニウムアミドで、例えば、トルエンのような適切な溶媒系中、０℃から各溶媒の沸点までの範囲の温度で処理し、好ましくは本反応を８０℃で行い、例えば、メタノールのような適切な溶媒系で反応停止させて、所望の一般式(１−３ｄ)の中間体を形成できる。
【０１８９】
一般式(１−３ｄ)の中間体を、例えば３,３−ビス(ジメチルアミノ)−２−メトキシプロパンニトリルのような一般式(１−４)の適切に置換された３,３−ビス(ジメチルアミノ)プロパンニトリル、例えばピペリジンのような適切な塩基の存在下、例えば、３−メチルブタン−１−オールのような適切な溶媒系中、室温から各溶媒の沸点までの範囲の温度で反応させることにより、一般式(１−５ｄ)の中間体に変換でき、好ましくは本反応を１００℃で行う。
【０１９０】
一般式(１−５ｄ)の中間体を、例えば４−ブロモピリジンのような一般式(Ｃ)の適切な４−ハロピリジンと、例えばナトリウム２−メチルプロパン−２−オレートのような適切な塩基および例えば(１Ｅ,４Ｅ)−１,５−ジフェニルペンタ−１,４−ジエン−３−オン−パラジウムのような適切なパラジウム触媒存在下、例えば１’−ビナフタレン−２,２’−ジイルビス(ジフェニルホスファン)のような適切なリガンドの存在下、例えば、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドのような適切な溶媒系中、室温から各溶媒の沸点までの範囲の温度で反応させ、好ましくは本反応を１００℃で行い、一般式(Ｉｄ−４)の化合物を得ることができる。あるいは、本パラジウム触媒に替えて：
アリルパラジウムクロライド二量体、ジクロロビス(ベンゾニトリル)パラジウム(II)、酢酸パラジウム(II)、塩化パラジウム(II)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)を、
または次のリガンド：
ラセミ体−２,２’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−１,１’−ビナフチル、ｒａｃ−ＢＩＮＡＰ、１,１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン、ビス(２−ジフェニルホスフィノフェニル)エーテル、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルメチルホスホニウムテトラフルオロボレート、２−(ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ)ビフェニル、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート、トリ−２−フリルホスフィン、トリス(２,４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル)ホスファイト、トリ−ｏ−トリルホスフィン、(９,９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４,５−ジイル)ビス(ジフェニルホスフィン)を使用することができる。
【０１９１】
あるいは一般式(１−５ｄ)の中間体を、例えば(２−フルオロピリジン−４−イル)ボロン酸のような一般式(Ｃ)の適切なボロン酸またはボロン酸ピナコールエステルと、例えばトリエチルアミンのような適切な塩基、例えばＮ,Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミンのような適切な活性化剤および例えば酢酸銅(II)のような適切な銅塩の存在下、例えば、トリクロロメタンのような適切な溶媒系中、室温から各溶媒の沸点までの範囲の温度で反応させて、好ましくは本反応を室温で行って、一般式(Ｉｄ−４)の化合物を得ることができる。
【０１９２】
あるいは一般式(１−５ｄ)の中間体を、例えば４−フルオロピリジンのような一般式(Ｃ)の適切な４−ハロピリジンと、例えば水素化ナトリウムのような適切な塩基の存在下、例えば、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドのような適切な溶媒系中、室温から各溶媒の沸点までの範囲の温度で反応させて、好ましくは本反応を９０℃で行って、一般式(Ｉｄ−４)の化合物を得ることができる。
【０１９３】
一般式(１−３ｂ)の中間体を、スキーム１４に記載する方法に従い、一般式(Ｉｄ)の化合物に変換できる。
【化５０】
2015506336.tif 000052
スキーム１４  一般式(Ｉｄ)の化合物の別の製造経路、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は上の一般式(Ｉ)について記載した意味を有する。ＸはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ボロン酸または例えば４,４,５,５−テトラメチル−２−フェニル−１,３,２−ジオキサボロラン(ボロン酸ピナコールエステル)のようなボロン酸エステルである。
【０１９４】
さらに置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８のいずれかの相互変換は、例示する主変換の前または後に実施できる。これらの変更は、保護基の導入、保護基の開裂、官能基の還元または酸化、ハロゲン化、金属化、置換または当業者に知られた他の反応であり得る。これらの変換は、置換基のさらなる相互変換を可能にする官能基の導入である変換反応を含む。これらの変換は、置換基のさらなる相互変換を可能にする官能基の導入である変換を含む。適当な保護基ならびにその導入および開裂は当業者に周知である(例えばT.W. Greene and P.G.M. Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, Wiley 1999参照)。具体例後記する。
【０１９５】
化合物Ｃは、下記のとおり市販されているかまたは当業者が理解する公知領域から入手可能な方法に従い製造できる。
【０１９６】
一般式(１−３ｂ)の中間体を、例えば(エトキシメチレン)マロノニトリルのような一般式(１−２４)の適切に置換された３−メトキシアクリロニトリルと、例えばナトリウムメタノラートのような適切な塩基の存在下、例えば、メタノールのような適切な溶媒系中、室温から各溶媒の沸点までの範囲の温度で反応させて、一般式(１−５ｂ)の中間体に変換でき、好ましくは本反応を６５℃で行う。
【０１９７】
一般式(１−５ｂ)の中間体を、例えば４−ブロモピリジンのような一般式(Ｃ)の適切な４−ハロピリジンと、例えばナトリウム２−メチルプロパン−２−オレートのような適切な塩基および例えば(１Ｅ,４Ｅ)−１,５−ジフェニルペンタ−１,４−ジエン−３−オン−パラジウムのような適切なパラジウム触媒存在下、例えば１’−ビナフタレン−２,２’−ジイルビス(ジフェニルホスファン)のような適切なリガンドの存在下、例えば、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドのような適切な溶媒系中、室温から各溶媒の沸点までの範囲の温度で反応させ、好ましくは本反応を１００℃で行い、一般式(Ｉｄ)の化合物を得ることができる。あるいは、本パラジウム触媒に替えて：
アリルパラジウムクロライド二量体、ジクロロビス(ベンゾニトリル)パラジウム(II)、酢酸パラジウム(II)、塩化パラジウム(II)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)を、
または次のリガンド：
ラセミ体−２,２’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−１,１’−ビナフチル、ｒａｃ−ＢＩＮＡＰ、１,１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン、ビス(２−ジフェニルホスフィノフェニル)エーテル、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルメチルホスホニウムテトラフルオロボレート、２−(ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ)ビフェニル、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート、トリ−２−フリルホスフィン、トリス(２,４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル)ホスファイト、トリ−ｏ−トリルホスフィン、(９,９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４,５−ジイル)ビス(ジフェニルホスフィン)を使用することができる。
【０１９８】
あるいは一般式(１−５ｂ)の中間体を、例えば(２−フルオロピリジン−４−イル)ボロン酸のような一般式(Ｃ)の適切なボロン酸またはボロン酸ピナコールエステルと、例えばトリエチルアミンのような適切な塩基、例えばＮ,Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミンのような適切な活性化剤および例えば酢酸銅(II)のような適切な銅塩の存在下、例えば、トリクロロメタンのような適切な溶媒系中、室温から各溶媒の沸点までの範囲の温度で反応させ、好ましくは本反応を室温で行って、一般式(Ｉｄ)の化合物を得ることができる。
【０１９９】
あるいは一般式(１−５ｂ)の中間体を、例えば４−フルオロピリジンのような一般式(Ｃ)の適切な４−ハロピリジンと、例えば水素化ナトリウムのような適切な塩基の存在下、例えば、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドのような適切な溶媒系中、室温から各溶媒の沸点までの範囲の温度で反応させ、好ましくは本反応を９０℃で行って、一般式(Ｉｄ)の化合物を得ることができる。
【０２００】
一般式(Ｉｌ)の化合物を、スキーム１５に記載する方法に従い、一般式(Ｉｍ)および(Ｉｎ)の化合物に変換できる。
【化５１】
2015506336.tif 000053
スキーム１５  一般式(Ｉｍ)の化合物の酸化を介する一般式(Ｉｎ)の化合物の製造方法、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は上の一般式(Ｉ)について記載した意味を有する。ｐは１〜６であり得る。さらに置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８のいずれかの相互変換は、例示する主変換の前または後に実施できる。これらの変更は、保護基の導入、保護基の開裂、官能基の還元または酸化、ハロゲン化、金属化、置換または当業者に知られた他の反応であり得る。これらの変換は、置換基のさらなる相互変換を可能にする官能基の導入である変換反応を含む。適当な保護基ならびにその導入および開裂は当業者に周知である(例えばT.W. Greene and P.G.M. Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, Wiley 1999参照)。具体例を後記する。
【０２０１】
一般式(Ｉｌ)の化合物を、例えば３−クロロベンゼンペルオキシカルボン酸のような適切な酸化剤で、例えば、クロロホルムのような適切な溶媒中、０℃から各溶媒の沸点までの範囲の温度で処理することにより、一般式(Ｉｍ)の化合物に変換し、好ましくは本反応を０℃で行う。
【０２０２】
一般式(Ｉｍ)の化合物を、例えば過酸化水素のような適切な酸化剤および反応材ジエチルアゾジカルボキシレートで、例えば、テトラヒドロフランのような適切な溶媒中、０℃から各溶媒の沸点までの範囲の温度で処理することにより、一般式(Ｉｎ)の化合物に変換でき、好ましくは本反応を５０℃で行う。
【０２０３】
一般式(Ｉｐ)の化合物を、スキーム１６に記載する方法に従い、一般式(Ｉｑ)および(Ｉｒ)の化合物に変換できる。
【化５２】
2015506336.tif 000054
スキーム１６：一般式(Ｉｑ)の化合物を介する一般式(Ｉｒ)の化合物の製造経路、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８は上の一般式(Ｉ)について記載した意味を有する。さらに置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８のいずれかの相互変換は、例示する主変換の前または後に実施できる。これらの変更は、保護基の導入、保護基の開裂、官能基の還元または酸化、ハロゲン化、金属化、置換または当業者に知られた他の反応であり得る。これらの変換は、置換基のさらなる相互変換を可能にする官能基の導入である変換反応を含む。適当な保護基ならびにその導入および開裂は当業者に周知である(例えばT.W. Greene and P.G.M. Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, Wiley 1999参照)。具体例を次の段落に記載する。
【０２０４】
一般式(Ｉｐ)の中間体を、例えば水酸化ナトリウムのような適切な塩基で、例えば、テトラヒドロフランおよびメタノールのような適切な溶媒中、０℃から各溶媒の沸点までの範囲の温度で処理することにより、式(Ｉｑ)に変換でき、好ましくは本反応を室温で行う。
【０２０５】
一般式(Ｉｑ)の中間体を、例えば２−アミノエチルメチルスルホンのような適切なアミンで、例えばＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのような適切な塩基を、例えば(ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ)トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェートのような適切なカップリング剤と共に、例えばＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドのような適切な溶媒中、０℃から各溶媒の沸点までの範囲の温度で添加することにより処理し、式(Ｉｒ)に変換し、好ましくは本反応を室温で行う。
【０２０６】
出発化合物または中間体化合物に多くの反応中心があるとき、１箇所以上の反応中心を一時的に保護基により遮断して、反応が所望の反応中心で特異的に起こるようにしなければならないことがあることは当業者には知られている。多数の有効な保護基の使用についての詳細な記載は、例えばT. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1999, 3rd Ed., or in P. Kocienski, Protecting Groups, Thieme Medical Publishers, 2000に見ることができる。
【０２０７】
本発明の化合物を、それ自体知られた方法で、例えば、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣を適切な溶媒から再結晶するかまたは適切な支持物質上のクロマトグラフィーのような慣用の精製法の一つに付して、単離および精製する。さらに、十分に塩基性または酸性の官能基を有する本発明の化合物の逆相分取ＨＰＬＣは、十分に塩基性の本発明の化合物の場合、例えばトリフルオロ酢酸塩またはギ酸塩または十分に酸性の本発明の化合物の場合、例えばアンモニウム塩のような塩の形成にいたり得る。このタイプの塩類は、当業者に知られた種々の方法によりそれぞれその遊離塩基形態または遊離酸形態に変換してよくまたはその後の生物学的アッセイに塩類として使用してよい。さらに、本発明の化合物の単離中の乾燥工程は、特にギ酸またはトリフルオロ酢酸のような微量の共溶媒を完全には除去せず、溶媒和物または包接錯体を生じ得る。当業者は、どの溶媒和物または包接錯体が、その後の生物学的アッセイでの使用に許容されるか認識する。ここに記載するとおり単離した本発明の化合物の特定の形態(例えば塩、遊離塩基、溶媒和物、包接錯体)は、該化合物が、必ずしも特定の生物学的活性を定量するための生物学的アッセイに適用できる唯一の形ではないことは理解されるべきである。
【０２０８】
本発明の式(Ｉ)の化合物の塩類は、遊離化合物を、所望の酸または塩基を含む適切な溶媒(例えばアセトン、メチルエチルケトンまたはメチルイソブチルケトンのようなケトン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたはジオキサンのようなエーテル、塩化メチレンまたはクロロホルムのような塩素化炭化水素またはメタノール、エタノールまたはイソプロパノールのような低分子量脂肪族アルコール)に溶解するかまたはそこに所望の酸または塩基を添加することにより得ることができる。酸または塩基を、単または多塩基性酸または塩基が意図されるか否かおよびどの塩が望まれるかによって、等モル比でまたは異なる比で塩調製に用いることができる。塩類を塩に対する非溶媒を用いる濾過、再沈殿、沈殿または溶媒の蒸発により得る。得られた塩類を遊離化合物に変換でき、これを、次に塩類に変換できる。この方法で、例えば産業規模での製造において工程産物として得られ得る薬学的に許容されない塩類を、当業者に知られる方法により薬学的に許容される塩類に変換できる。特に好ましいのは、塩酸塩類および実施例の章で使用する方法である。
【０２０９】
本発明の化合物および塩類の純粋なジアステレオマーおよび純粋なエナンチオマーは、例えば不斉合成により、合成におけるキラル出発化合物の使用によりおよび合成で得たエナンチオマー混合物およびジアステレオマー混合物の分割により得ることができる。
【０２１０】
エナンチオマー混合物およびジアステレオマー混合物を、当業者に知られる方法により純粋なエナンチオマーおよび純粋なジアステレオマーに分割できる。好ましくは、ジアステレオマー混合物を結晶化、特に分別結晶またはクロマトグラフィーにより分割する。エナンチオマー混合物は、例えばキラル助剤とジアステレオマーを形成させ、得られたジアステレオマーを分割し、キラル助剤を除去することにより分割できる。キラル助剤として、例えばマンデル酸のような例えばキラル酸類をエナンチオマー塩基の分割に使用でき、そしてキラル塩基をジアステレオマー塩類の形成を介するエナンチオマー酸類の分割に使用できる。さらに、ジアステレオマーエステル類のようなジアステレオマー誘導体を、それぞれアルコール類のエナンチオマー混合物または酸類のエナンチオマー混合物から、それぞれキラル酸類またはキラルアルコール類をキラル助剤として使用して形成できる。さらに、ジアステレオマー複合体またはジアステレオマークラスレートをエナンチオマー混合物の分割に使用し得る。あるいは、エナンチオマー混合物を、クロマトグラフィーにおけるキラル分割カラムの使用により分割できる。エナンチオマーの単離のための他の適切な方法は酵素分割である。
【０２１１】
本発明の一つの好ましい面は、実施例による上記化合物の製造方法である。
【０２１２】
所望により、式(Ｉ)の化合物をその塩類に変換できまたは所望により、式(Ｉ)の化合物の塩類を遊離化合物に変換できる。対応する方法は当業者に周知である。
【０２１３】
所望により、式(Ｉ)の化合物をそのＮ−オキシド類に変換できる。Ｎ−オキシドはまた中間体を経由して導入してもよい。Ｎ−オキシド類は、適当な前駆体をメタクロロ過安息香酸のような酸化剤で、ジクロロメタンのような適当な溶媒中、０℃〜４０℃のような適切な温度で処理することにより処理でき、ここで、室温が一般的に好ましい。Ｎ−オキシド類を形成するためのさらに対応する方法は当業者に周知である。
【０２１４】
商業的有用性
上記のとおり、本発明の化合物は、驚くべきことに、Ｂｕｂ１を有効に阻害し、最終的にアポトーシスおよび細胞死を生じることが判明し、例えば良性および悪性腫瘍、より具体的に血液腫瘍、固形腫瘍および／またはその転移腫瘍、例えば白血病および骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、脳腫瘍および脳転移を含む頭頸部腫瘍、非小細胞および小細胞肺腫瘍を含む胸部の腫瘍、消化器腫瘍、内分泌腫瘍、乳房および他の婦人科腫瘍、腎臓、膀胱および前立腺腫瘍を含む泌尿器科腫瘍、皮膚腫瘍および肉腫および／またはその転移腫瘍、特に血液腫瘍、乳房、膀胱、骨、脳、中枢および末梢神経系、子宮頚部、結腸、内分泌腺(例えば甲状腺および副腎皮質)、内分泌腫瘍、子宮内膜、食道、消化器腫瘍、胚細胞、腎臓、肝臓、肺、喉頭および下咽頭、中皮腫、卵巣、膵臓、前立腺、直腸、腎臓、小腸、軟組織、胃、皮膚、精巣、輸尿管、膣および外陰の固形腫瘍および／または転移腫瘍ならびに該臓器における原発性腫瘍および遠位臓器における対応する二次的腫瘍(“腫瘍転移”)を含む悪性腫瘍のような未制御の細胞成長、増殖および／または生存、不適切な細胞性免疫応答または不適切な細胞性炎症応答の疾患または未制御の細胞成長、増殖および／または生存、不適切な細胞性免疫応答または不適切な細胞性炎症応答が付随する疾患、特に未制御の細胞成長、増殖および／または生存、不適切な細胞性免疫応答または不適切な細胞性炎症応答がＢｕｂ１により介在されるものの処置または予防に使用し得る。血液腫瘍は、例えば高悪性度および低悪性度形態の白血病およびリンパ腫、すなわち非ホジキン病、慢性および急性骨髄球性白血病(ＣＭＬ／ＡＭＬ)、急性リンパ芽球性白血病(ＡＬＬ)、ホジキン病、多発性骨髄腫およびＴ細胞リンパ腫が例であり得る。また包含されるのは骨髄異形成症候群、血漿細胞腫瘍、新生物随伴症候群および原発部位未知の癌ならびにＡＩＤＳ関連悪性腫瘍である。
【０２１５】
本発明の一つの面は、子宮頚癌、乳癌、卵巣癌、非小細胞性肺癌(ＮＳＣＬＣ)、前立腺癌、結腸癌、膵癌、骨肉腫、急性骨髄性白血病、バーキットリンパ腫、多発性骨髄腫、黒色腫の処置のための、式(Ｉ)の化合物の使用である。
【０２１６】
本発明の一つの面は、子宮頚癌、非小細胞性肺癌(ＮＳＣＬＣ)、前立腺癌、結腸癌、黒色腫の処置のための式(Ｉ)の化合物の使用である。
【０２１７】
本発明の他の面は、子宮頚腫瘍、ＮＳＣＬＣ、前立腺癌、結腸癌および黒色腫の処置のための式(Ｉ)の化合物ならびに式(Ｉ)の化合物の有効量を投与することを含む、子宮頚腫瘍、ＮＳＣＬＣ、前立腺癌、結腸癌および黒色腫の処置方法である。本発明の他の面は、子宮頚腫瘍の処置における式(Ｉ)の化合物の使用ならびに式(Ｉ)の化合物の有効量を投与することを含む、子宮頚腫瘍の処置方法である。
【０２１８】
本発明の一つの面によって、本発明は、疾患の処置または予防に使用するための、特に疾患の処置に使用するための、上記のそしてここに定義した一般式(Ｉ)の化合物またはＮ−オキシド、該化合物または該Ｎ−オキシドの塩、互変異性体または立体異性体、互変異性体または立体異性体の塩特に薬学的に許容されるその塩またはその混合物に関する。
【０２１９】
本発明の他の特定の面は、過増殖性障害またはアポトーシスの誘導に応答する障害の予防または処置、特に過増殖性障害またはアポトーシスの誘導に応答する障害の処置のための、上記の一般式(Ｉ)の化合物または立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物またはその塩、特に薬学的に許容されるその塩またはその混合物の使用である。
【０２２０】
本発明の文脈で、特に“不適切な細胞性免疫応答または不適切な細胞性炎症応答”の文脈においてここで使用する用語“不適切な”は、正常より低いまたは正常より高い、そして該疾患の病理と関連する、該疾患の原因となるまたは該疾患を生じる応答を好ましくは意味する。
【０２２１】
好ましくは、使用は疾患の処置または予防、特に処置における使用であり、ここで、該疾患は血液腫瘍、固形腫瘍および／またはその転移腫瘍である。
【０２２２】
過増殖性障害の処置方法
本発明は、哺乳動物過増殖性障害を処置するための本発明の化合物およびその組成物の使用方法に関する。本化合物は、細胞増殖および／または細胞分裂の阻害、阻止、低下、減少などおよび／またはアポトーシスを誘発するために利用できる。この方法は、ヒトを含む処置を必要とする哺乳動物に、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、異性体、多形体、代謝物、水和物、溶媒和物またはエステルなどを、障害の処置に有効な量で投与することを含む。過増殖性障害は、例えば乾癬、ケロイドおよび皮膚に影響する他の過形成、良性前立腺肥大(ＢＰＨ)、乳房、呼吸器、脳、生殖器、消化管、尿路、眼、肝臓、皮膚、頭頸部、甲状腺、副甲状腺の癌およびその遠隔転移のような固形腫瘍である。これらの障害はまたリンパ腫、肉腫および白血病を含む。
【０２２３】
乳癌の例は、浸潤性乳管癌、浸潤性小葉癌、非浸潤性乳管癌および非浸潤性小葉癌を含むが、これらに限定されない。
【０２２４】
呼吸管の癌の例は、小細胞および非小細胞肺癌、ならびに気管支腺癌および胸膜肺芽細胞腫を含むが、これらに限定されない。
【０２２５】
脳の癌の例は、脳幹および視床下部神経膠腫、小脳および脳星状細胞腫、髄芽腫、上衣腫、ならびに神経外胚葉および松果体腫瘍を含むが、これらに限定されない。
【０２２６】
男性生殖器の腫瘍は、前立腺および精巣癌を含むが、これらに限定されない。女性生殖器の腫瘍は、子宮内膜、子宮頚部、卵巣、膣および外陰部の癌、ならびに子宮の肉腫を含むが、これらに限定されない。
【０２２７】
消化管の腫瘍は、肛門、結腸、結腸直腸、食道、胆嚢、胃、膵臓、直腸、小腸および唾液腺の癌を含むが、これらに限定されない。
【０２２８】
尿路の腫瘍は、膀胱、陰茎、腎臓、腎盂、輸尿管、尿道およびヒト乳頭腎癌を含むが、これらに限定されない。
【０２２９】
眼の癌は、眼内黒色腫および網膜芽細胞腫を含むが、これらに限定されない。
【０２３０】
肝癌の例は、肝細胞癌(線維層板型異型を伴うまたは伴わない肝臓細胞癌)、胆管癌(肝内胆管癌)および肝細胞・胆管混合型癌を含むが、これらに限定されない。
【０２３１】
皮膚癌は、扁平上皮細胞癌、カポジ肉腫、悪性黒色腫、メルケル細胞皮膚癌および非黒色腫皮膚癌を含むが、これらに限定されない。
【０２３２】
頭頸部癌は、喉頭、下咽頭、鼻咽頭、中咽頭癌、口唇および口腔癌および扁平上皮細胞を含むが、これらに限定されない。
【０２３３】
リンパ腫は、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、ホジキン病および中枢神経系のリンパ腫を含むが、これらに限定されない。
【０２３４】
肉腫は、軟組織の肉腫、骨肉腫、悪性線維性組織球腫、リンパ肉腫および横紋筋肉腫を含むが、これらに限定されない。
【０２３５】
白血病は、急性骨髄球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病およびヘアリー細胞白血病を含むが、これらに限定されない。
【０２３６】
これらの障害はヒトで十分に特徴づけされているが、他の哺乳動物においても同様の病因で存在し、本発明の医薬組成物の投与により処置できる。
【０２３７】
本明細書をとおして記載する用語“処置する”または“処置”は、慣用的に使用し、例えば癌のような疾患または障害の状態の撲滅、軽減、減少、緩和、改善などを目的とした対象の管理または治癒である。
【０２３８】
キナーゼ障害の処置方法
本発明はまた卒中、心不全、肝腫大、心肥大、糖尿病、アルツハイマー病、嚢胞性線維症、異種移植片拒絶反応の症状、敗血症性ショックまたは喘息を含むが、これらに限定されない異常マイトジェン細胞外キナーゼ活性と関連する障害の処置方法も提供する。
【０２３９】
本発明の化合物の有効量を、上に記載した疾患(例えば癌)を含む、このような障害の処置に使用できる。作用機序および／または該キナーゼと障害の相関に関係なく、このような癌およびその他の疾患は本発明の化合物で処置できる。
【０２４０】
用語“異常キナーゼ活性”または“異常チロシンキナーゼ活性”は、該キナーゼをコードする遺伝子またはそれがコードするポリペチドのあらゆる異常発現または活性を含む。このような異常活性の例は、本遺伝子またはポリペチドの過発現、遺伝子増幅、構成的活性または活動亢進キナーゼ活性を生じる変異、遺伝子変異、欠失、置換、付加などを含むが、これらに限定されない。
【０２４１】
本発明はまた、その塩類、多形体、代謝物、水和物、溶媒和物、プロドラッグ(例えばエステル類)およびそのジアステレオ異性形態を含む本発明の化合物の有効量を投与することを含む、キナーゼ活性、特にマイトジェン細胞外キナーゼの阻害方法も提供する。キナーゼ活性は細胞内で(例えばインビトロ)または処置を必要とする哺乳動物対象、特にヒト患者の細胞で阻害できる。
【０２４２】
血管新生障害の処置方法
本発明はまた過剰および／または異常血管形成と関連する障害および疾患の処置方法を提供する。
【０２４３】
血管形成の不適切なおよび異所性発現は生物に対して有害であり得る。多くの病態が外来性血管の増殖と関連する。これらは、例えば糖尿病性網膜症、虚血性網膜静脈閉塞および未熟児網膜症[Aiello et al. New Engl. J. Med. 1994, 331, 1480; Peer et al. Lab. Invest. 1995, 72, 638]、加齢黄斑変性症[ＡＭＤ；Lopez et al. Invest. Opththalmol. Vis. Sci. 1996, 37, 855参照]、新生血管緑内障、乾癬、後水晶体線維増殖症、血管線維腫、炎症、リウマチ性関節炎(ＲＡ)、再狭窄、ステント内再狭窄、移植血管再狭窄などを含む。さらに、血液供給増加は癌性および新生物組織と関連し、増殖を助け、急速な腫瘍拡大および転移に至る。さらに、腫瘍中の新血管およびリンパ管増殖は反乱細胞のための逃避経路を提供し、転移とその結果としての癌の拡散を助長する。それゆえに、本発明の化合物は、例えば、血管形成阻害および／または抑制、内皮細胞増殖または血管形成に関与する他のタイプの現象の阻害、阻止、減少、低下などならびにこのような細胞型の細胞死またはアポトーシス誘発により、上記血管形成障害のいずれかの処置および／または予防に利用できる。
【０２４４】
好ましくは、該過程の疾患は血液腫瘍、固形腫瘍および／またはその転移腫瘍である。
【０２４５】
本発明の化合物は、特に腫瘍増殖および転移、特に腫瘍増殖の前処置をしたまたはしていない全ての症候および段階の固形腫瘍の治療および予防、すなわち防止、特に治療に使用できる。
【０２４６】
本発明の化合物の医薬組成物
本発明はまた１種以上の本発明の化合物を含む医薬組成物に関する。これらの組成物は、処置を必要とする患者に投与することにより所望の薬理学的効果を達成するために使用できる。患者は、本発明の目的で、特定の状態または疾患の処置を必要とするヒトを含む哺乳動物である。
【０２４７】
それゆえに、本発明は、薬学的に許容される担体または助剤および薬学的に有効量の本発明の化合物またはその塩から成る医薬組成物を含む。
【０２４８】
本発明の他の面は、上記疾患の処置のため、特に血液腫瘍、固形腫瘍および／またはその転移の処置のための、薬学的に有効量の式(Ｉ)の化合物および薬学的に許容される助剤を含む医薬組成物である。
【０２４９】
薬学的に許容される担体または助剤は、好ましくは担体が原因である何らかの副作用が活性成分の有益な効果を損ねないように、活性成分の有効な活性と一貫した濃度で患者に非毒性および無害である担体である。担体および助剤は、組成物を投与に適するようにすることを助ける全ての種の添加剤である。
【０２５０】
本化合物の薬学的に有効量は、好ましくは、処置する特定の状態に意図する影響をもたらすまたは発揮する量である。
【０２５１】
本発明の化合物は、即時、遅延および徐放製剤、経口、非経腸、局所、経鼻、眼、舌下、直腸、膣などを含む、あらゆる有効な慣用の単位形態を使用して、当分野で周知の薬学的に許容される担体または助剤と投与できる。
【０２５２】
経口投与のために、本化合物をカプセル剤、丸剤、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、メルト剤、散剤、溶液剤、懸濁液剤またはエマルジョン剤のような固体または液体製剤に製剤でき、医薬組成物の製造について当業者に知られた方法に従い製造し得る。固体単位投与形態は、ラクトース、スクロース、リン酸カルシウムおよびトウモロコシデンプンのような助剤、例えば界面活性剤、滑沢剤および不活性充填剤を含む、通常の硬または軟殻ゼラチン型のものであり得るカプセル剤であり得る。
【０２５３】
他の態様において、本発明の化合物を、ラクトース、スクロースおよびトウモロコシデンプンのような慣用の錠剤基剤と、アカシア、トウモロコシデンプンまたはゼラチンのような結合剤、ジャガイモデンプン、アルギン酸、トウモロコシデンプンおよびグアーガム、トラガカントガム、アカシアのような投与後の錠剤の破壊および溶解を助けることを意図する崩壊剤、錠剤顆粒の流動を改善し、錠剤材料の杵および臼の表面への付着を防止することを意図した滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸またはステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたはステアリン酸亜鉛、錠剤の美的品質を高め、患者により受け入れやすくすることを意図した色素、着色剤およびペパーミント、冬緑油またはサクランボ風味のような風味剤と打錠し得る。経口液体投与形態に使用するための適切な添加物は、薬学的に許容される界面活性剤、懸濁化剤または乳化剤が添加されたまたは無添加のリン酸二カルシウムおよび水およびアルコール類、例えばエタノール、ベンジルアルコールおよびポリエチレンアルコール類のような希釈剤を含む。種々の他の物質がコーティングとしてまたは投与単位の物理的形態を他の態様で修飾するために使用され得る。例えば錠剤、丸剤またはカプセル剤はセラック、糖または両者で被覆され得る。
【０２５４】
分散性粉末および顆粒は、水性懸濁液の製造に適する。これらは、分散剤または湿潤剤、懸濁化剤および１種以上の防腐剤との混合で活性成分を提供する。適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤は上に既に述べたものにより例示される。さらなる添加物、例えば上記の甘味剤、風味剤および着色剤も存在し得る。
【０２５５】
本発明の医薬組成物は水中油型エマルジョンの形態であり得る。油性相は、液体パラフィンまたは植物油の混合物のような植物油であり得る。適切な乳化剤は(１)アカシアガムおよびトラガカントガムのような天然に存在するガム類、(２)ダイズ豆およびレシチンのような天然に存在するフォスファチド類、(３)脂肪酸類およびヘキシトール無水物由来のエステル類または部分エステル類、例えばソルビタンオレイン酸モノエステル、(４)該部分エステル類とエチレンオキシドの縮合産物、例えばポリオキシエチレンソルビタンオレイン酸モノエステルであり得る。エマルジョンはまた甘味剤および風味剤も含み得る。
【０２５６】
油性懸濁液は、活性成分を例えば落花生油、オリーブ油、ゴマ油またはココナツ油のような植物油または液体パラフィンのような鉱油に懸濁することにより製剤し得る。油性懸濁液は例えば蜜蝋、硬パラフィンまたはセチルアルコールのような濃化剤を含み得る。懸濁液はまた１種以上の防腐剤、例えばエチルまたはｎ−プロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート、１種以上の着色剤、１種以上の風味剤および１種以上のスクロースまたはサッカリンのような甘味剤も含み得る。
【０２５７】
シロップおよびエリキシルは、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはスクロースのような甘味剤と製剤され得る。このような製剤は粘滑剤およびメチルパラベンおよびプロピルパラベンのような防腐剤および風味剤および着色剤も含み得る。
【０２５８】
本発明の化合物は非経腸的に、すなわち、皮下、静脈内、眼内、滑膜内、筋肉内または腹腔内に、水、食塩水、水性デキストロースおよび関連糖溶液、エタノール、イソプロパノールまたはヘキサデシルアルコールのようなアルコール、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコールのようなグリコール類、２,２−ジメチル−１,１−ジオキソラ−４−メタノールのようなグリセロールケタール類、ポリ(エチレングリコール)４００のようなエーテル類、油、脂肪酸、脂肪酸エステルまたは脂肪酸グリセリドまたはアセチル化脂肪酸グリセリドのような無菌液体または液体混合物であり得る医薬担体と共に、石鹸または界面活性剤のような薬学的に許容される界面活性剤、ペクチン、カルボマー類、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはカルボキシメチルセルロースのような懸濁化剤または乳化剤および他の補助剤を添加してまたは添加せずに、好ましくは生理学的に許容される希釈剤中の化合物の注射投与量として投与し得る。
【０２５９】
本発明の非経腸製剤に使用できる油類の例は、石油、動物、植物または合成起源のもの、例えばピーナツ油、ダイズ油、ゴマ油、綿実油、トウモロコシ油、オリーブ油、ワセリンおよび鉱油である。適切な脂肪酸類はオレイン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸およびミリスチン酸を含む。適切な脂肪酸エステル類は、例えばオレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピルである。適切な石鹸は脂肪酸アルカリ金属、アンモニウムおよびトリエタノールアミン塩類を含み、適切な界面活性剤はカチオン性界面活性剤、例えばジメチルジアルキルアンモニウムハライド類、アルキルピリジニウムハライド類およびアルキルアミンアセテート類、アニオン性界面活性剤、例えばアルキル、アリールおよびオレフィンスルホネート類、アルキル、オレフィン、エーテルおよびモノグリセリドスルフェート類およびスルホスクシネート類、非イオン性界面活性剤、例えば脂肪アミンオキシド類、脂肪酸アルカノールアミド類およびポリ(オキシエチレン−オキシプロピレン)類またはエチレンオキシドまたはプロピレンオキシドコポリマー類および両性界面活性剤、例えばアルキル−ベータ−アミノプロピオネート類および２−アルキルイミダゾリン４級アンモニウム塩類、ならびに混合物を含む。
【０２６０】
本発明の非経腸組成物は、典型的に約０.５〜約２５重量％の活性成分を溶液中に含む。防腐剤および緩衝液も有利に使用し得る。注射部位の刺激を最小化するためまたは除くために、このような組成物は、好ましくは約１２〜約１７の親水性−新油性バランス(ＨＬＢ)を有する非イオン性界面活性剤を含む。このような製剤中の界面活性剤の量は好ましくは約５〜約１５重量％の範囲である。界面活性剤は、上記ＨＬＢを有する単成分でも所望のＨＬＢを有する２種以上の成分の混合物でもよい。
【０２６１】
非経腸製剤に使用する界面活性剤の例は、ポリエチレンソルビタン脂肪酸エステル類のクラス、例えばソルビタンオレイン酸モノエステルおよびプロピレンオキシドとプロピレングリコールの縮合により形成されたエチレンオキシドと疎水性塩基の高分子量付加物である。
【０２６２】
医薬組成物は無菌注射可能水性懸濁液の形であり得る。このような懸濁液は、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガムおよびアカシアガムのような適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤、レシチンのような天然に存在するフォスファチド、アルキレンオキシドと脂肪酸の縮合産物、例えばポリオキシエチレンステアレート、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合産物、例えばヘプタデカ−エチレンオキシセタノール、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートのようなエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール由来の部分エステルの縮合産物またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール無水物由来の部分エステルの縮合産物、例えばポリオキシエチレンソルビタンオレイン酸モノエステルのような分散剤または湿潤剤を使用して、知られた方法に従い製剤し得る。
【０２６３】
無菌注射可能製剤はまた非毒性の非経腸的許容される希釈剤または溶媒中の無菌注射可能溶液または懸濁液であり得る。使用し得る希釈剤および溶媒は、例えば水、リンゲル溶液、等張塩化ナトリウム溶液および等張グルコース溶液である。さらに、無菌固定油類も、溶媒または懸濁媒体として慣用的に用いられる。この目的のために、合成モノまたはジグリセリド類を含むあらゆる無刺激性、固定油を用い得る。さらに、オレイン酸のような脂肪酸類を注射剤の製剤に使用できる。
【０２６４】
本発明の組成物はまた薬剤の直腸投与のための坐薬形態でも投与され得る。これらの組成物は、薬物と、常温では固体であるが直腸温度で液体であり、それゆえに直腸で融解して薬物を放出する適切な非刺激性添加物を混合することにより製剤できる。このような物質は、例えばカカオバターおよびポリエチレングリコールである。
【０２６５】
非経腸投与のための制御放出製剤は、当分野で知られたリポソーム、ポリマーマイクロスフェアおよびポリマーゲル製剤を含む。
【０２６６】
医薬組成物を患者に機械的送達デバイスを介して導入することが望ましいまたは必要であることがある。薬剤の送達のための機械的送達デバイスの作製および使用は当分野で周知である。投与のための直接的技術、例えば薬物の脳への直接投与は、通常血液脳関門を迂回するように患者の脳室系への薬物送達カテーテルの設置を含む。薬物を体内の特定の解剖学的区域に輸送するために使用する一つのこのようなインプラント可能送達系は、１９９１年４月３０日発行のＵＳ特許番号５,０１１,４７２に記載されている。
【０２６７】
本発明の組成物はまた、必要に応じてまたは所望により、一般的に担体または希釈剤と呼ばれる他の慣用の薬学的に許容される配合成分も含み得る。このような組成物を適当な投与形態に製造するための慣用法を利用できる。
【０２６８】
このような成分および方法は、各々引用により本明細書に包含させる次の文献に記載のものを含む：Powell, M.F. et al., “Compendium of Excipients for Parenteral Formulations” PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1998, 52(5), 238-311 ; Strickley, R.G “Parenteral Formulations of Small Molecule Therapeutics Marketed in the United States (1999)-Part-1” PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1999, 53(6), 324-349 ;およびNema, S. et al., “Excipients and Their Use in Injectable Products” PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1997, 51(4), 166-171。
【０２６９】
意図する投与経路のために組成物を製剤するのに適宜使用できる一般的に使用される医薬成分は次のものを含む。
酸性化剤(例は酢酸、クエン酸、フマル酸、塩酸、硝酸を含むが、これらに限定されない)；
アルキル化剤(例はアンモニア溶液、炭酸アンモニウム、ジエタノールアミン、モノエタノールアミン、水酸化カリウム、ナトリウムボレート、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロラミンを含むが、これらに限定されない)；
吸着剤(例は粉末セルロースおよび活性化チャコールを含むが、これらに限定されない)；
エアロゾル噴射剤(例は二酸化炭素、ＣＣｌ２Ｆ２、Ｆ２ＣｌＣ−ＣＣｌＦ２およびＣＣｌＦ３を含むが、これらに限定されない)
空気置換剤  −  例は窒素およびアルゴンを含むが、これらに限定されない；
抗真菌防腐剤(例は安息香酸、ブチルパラベン、エチルパラベン、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウムを含むが、これらに限定されない)；
抗菌防腐剤(例は塩化ベンザルコニウム、ベンゼトニウムクロライド、ベンジルアルコール、セチルピリジニウムクロライド、クロロブタノール、フェノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀およびチメロサールを含むが、これらに限定されない)；
抗酸化剤(例は、アスコルビン酸、アスコルビルパルミテート、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、次亜リン酸、モノチオグリセロール、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、ナトリウムホルムアルデヒドスルホキシレート、メタ重亜硫酸ナトリウムを含むが、これらに限定されない)；
結合物質(例はブロックポリマー類、天然および合成ゴム、ポリアクリレート類、ポリウレタン類、シリコン類、ポリシロキサン類およびスチレン−ブタジエンコポリマー類を含むが、これらに限定されない)；
緩衝剤(例はメタリン酸カリウム、リン酸二カリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム無水およびクエン酸ナトリウム二水和物を含むが、これらに限定されない)；
運搬剤(例はアカシアシロップ、芳香族シロップ、芳香族エリキシル、サクランボシロップ、ココアシロップ、オレンジシロップ、シロップ、トウモロコシ油、鉱油、ピーナツ油、ゴマ油、静菌性塩化ナトリウム注射および注射用静菌性水を含むが、これらに限定されない)；
キレート剤(例はエデト酸二ナトリウムおよびエデト酸を含むが、これらに限定されない)；
着色料(例はFD&C赤色No. 3、FD&C赤色No. 20、FD&C黄色No. 6、FD&C青色No. 2、D&C緑色No. 5、D&C橙色No. 5、D&C赤色No. 8、カラメルおよび酸化三価鉄赤色を含むが、これらに限定されない)；
浄化剤(例はベントナイトを含むが、これに限定されない)；
乳化剤(例はアカシア、セトマクロゴール、セチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、レシチン、ソルビタンオレイン酸モノエステル、ポリオキシエチレン５０モノステアレートを含むが、これらに限定されない)；
カプセル封入剤(例はゼラチンおよびセルロースアセテートフタレートを含むが、これらに限定されない)、
風味剤(例はアニス油、シナモン油、ココア、メントール、オレンジ油、ペパーミント油およびバニリンを含むが、これらに限定されない)；
湿潤剤(例はグリセロール、プロピレングリコールおよびソルビトールを含むが、これらに限定されない)；
研和剤(例は鉱油およびグリセリンを含むが、これらに限定されない)；
油類(例は落花生油、鉱油、オリーブ油、ピーナツ油、ゴマ油および植物油を含むが、これらに限定されない)；
軟膏基剤(例はラノリン、親水性軟膏、ポリエチレングリコール軟膏、ワセリン、親水性ワセリン、白色軟膏、黄色軟膏およびローズ水軟膏を含むが、これらに限定されない)；
浸透促進剤(経皮送達)(例はモノヒドロキシまたはポリヒドロキシアルコール類、一価または多価アルコール類、飽和または不飽和脂肪アルコール類、飽和または不飽和脂肪エステル類、飽和または不飽和ジカルボン酸類、精油類、ホスファチジル誘導体、セファリン、テルペン類、アミド類、エーテル類、ケトン類およびウレア類を含むが、これらに限定されない)、
可塑剤(例はジエチルフタレートおよびグリセロールを含むが、これらに限定されない)；
溶媒(例はエタノール、トウモロコシ油、綿実油、グリセロール、イソプロパノール、鉱油、オレイン酸、ピーナツ油、精製水、注射用水、無菌注射用水および洗浄用無菌水を含むが、これらに限定されない)；
硬化剤(例はセチルアルコール、セチルエステル類蝋、微結晶蝋、パラフィン、ステアリルアルコール、白色蝋および黄色蝋を含むが、これらに限定されない)；
坐薬基剤(例はカカオバターおよびポリエチレングリコール類(混合物)を含むが、これらに限定されない)；
界面活性剤(例は塩化ベンザルコニウム、ノノキシノール１０、オキシトキシノール９、ポリソルベート８０、ラウリル硫酸ナトリウムおよびモノパルミチン酸ソルビタンを含むが、これらに限定されない)；
【０２７０】
懸濁化剤(例は寒天、ベントナイト、カルボマー類、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カオリン、メチルセルロース、トラガカントおよびveegumを含むが、これらに限定されない)；
甘味剤(例はアスパルテーム、デキストロース、グリセロール、マンニトール、プロピレングリコール、サッカリンナトリウム、ソルビトールおよびスクロースを含むが、これらに限定されない)；
錠剤抗付着剤(例はステアリン酸マグネシウムおよびタルクを含むが、これらに限定されない)；
錠剤結合剤(例はアカシア、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースナトリウム、圧縮性糖、エチルセルロース、ゼラチン、液体グルコース、メチルセルロース、非架橋ポリビニルピロリドンおよびアルファ化デンプンを含むが、これらに限定されない)；
錠剤およびカプセル剤希釈剤(例は二塩基性リン酸カルシウム、カオリン、ラクトース、マンニトール、微結晶セルロース、粉末セルロース、沈殿炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、ソルビトールおよびデンプンを含むが、これらに限定されない)；
錠剤コーティング剤(例は液体グルコース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、セルロースアセテートフタレートおよびセラックを含むが、これらに限定されない)；
錠剤直接圧縮添加物(例は二塩基性リン酸カルシウムを含むが、これに限定されない)；
錠剤崩壊剤(例はアルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、微結晶セルロース、ポラクリリンカリウム、架橋ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウムおよびデンプンを含むが、これらに限定されない)；
錠剤流動促進剤(例はコロイド状シリカ、トウモロコシデンプンおよびタルクを含むが、これらに限定されない)；
錠剤滑沢剤(例はステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、ステアリン酸およびステアリン酸亜鉛を含むが、これらに限定されない)；
錠剤／カプセル剤不透化剤(例は二酸化チタンを含むが、これに限定されない)；
錠剤研磨剤(例はカルナウバ蝋および白色蝋を含むが、これらに限定されない)；
濃化剤(例は蜜蝋、セチルアルコールおよびパラフィンを含むが、これらに限定されない)；
張性剤(例はデキストロースおよび塩化ナトリウムを含むが、これらに限定されない)；
増粘剤(例はアルギン酸、ベントナイト、カルボマー類、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウムおよびトラガカントを含むが、これらに限定されない)；および
湿潤剤(例はヘプタデカエチレンオキシセタノール、レシチン類、ソルビトールモノオレエート、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートおよびポリオキシエチレンステアレートを含むが、これらに限定されない)。
【０２７１】
本発明の医薬組成物は次のとおり説明できる。
無菌静脈内溶液：所望の本発明の化合物の５mg／mL溶液を無菌、注射可能水を使用し、必要に応じてｐＨを調節して製造できる。無菌５％デキストロースで溶液を投与のために１〜２mg／mLに希釈し、約６０分間の静脈内点滴として投与する。
【０２７２】
静脈内投与用凍結乾燥粉末：無菌製剤を(ｉ)凍結乾燥粉末としての１００〜１０００mgの所望の本発明の化合物、(ii)３２〜３２７mg／mLのクエン酸ナトリウムおよび(iii)３００〜３０００mgのデキストラン４０で製造できる。製剤を無菌、注射可能食塩水または５％デキストロースで１０〜２０mg／mL濃度に再構成し、これをさらに食塩水または５％デキストロースで０.２〜０.４mg／mLに希釈し、静脈内ボーラスまたは１５〜６０分間の静脈内点滴として投与する。
【０２７３】
筋肉内懸濁液：次の溶液または懸濁液を筋肉内注射のために製造できる：
５０mg／mL  所望の、水不溶性本発明の化合物
５mg／mL  ナトリウムカルボキシメチルセルロース
４mg／mL  TWEEN 80
９mg／mL  塩化ナトリウム
９mg／mL  ベンジルアルコール
【０２７４】
硬殻カプセル：多数の単位カプセルを、標準的２ピース硬ゼラチンカプセルに充填することにより製造し、各々１００mgの粉末活性成分、１５０mgのラクトース、５０mgのセルロースおよび６mgのステアリン酸マグネシウムを含む。
【０２７５】
軟ゼラチンカプセル：ダイズ油、綿実油またはオリーブ油のような消化可能油中の活性成分の混合物を製造し、容積移送式真空ポンプで溶解ゼラチンに注入し、１００mgの活性成分を含む軟ゼラチンカプセルを形成させる。カプセルを洗浄し、乾燥させる。活性成分をポリエチレングリコール、グリセリンおよびソルビトールの混合物に溶解し、水混和性医薬ミックスを製造し得る。
【０２７６】
錠剤：多数の錠剤を、投与量単位が１００mgの活性成分、０.２mgのコロイド状二酸化ケイ素、５mgのステアリン酸マグネシウム、２７５mgの微結晶セルロース、１１mgのデンプンおよび９８.８mgのラクトースとなるように慣用の方法で製造する。適当な水性および非水性コーティングを適用して、嗜好性を高め、エレガンスさおよび安定性を改善しまたは吸収を遅延し得る。
【０２７７】
即時放出型錠剤／カプセル：これらは、慣用のおよび新規の工程により製造される固体経口投与形態である。これらの単位を、即時溶解および医薬の送達のために水なしで経口摂取する。活性成分を、糖、ゼラチン、ペクチンおよび甘味剤のような成分を含む液体と混合する。これらの液体を固体錠剤またはカプレットに凍結乾燥および固体状態抽出法により固化させる。薬物化合物は粘弾性および熱弾性糖類およびポリマー類または起沸性成分と圧縮して、水を必要とせず即時放出を意図した多孔性マトリクスを製造し得る。
【０２７８】
投与量および投与
過増殖性障害および血管新生障害の処置に有用な化合物を評価するための知られた標準的実験方法、哺乳動物における上記状態の処置の決定のための標準的毒性試験および標準的薬理学的アッセイおよびこれらの結果とこれらの状態の処置に使用される既知薬物の結果との比較に基づき、本発明の化合物の有効な投与量を、各所望の適応症の処置について容易に決定できる。これらの状態の一つの処置において投与すべき活性成分の量は特定の化合物および用いる投与単位、投与方法、処置期間、処置する患者の年齢および性別および処置する状態の性質および程度などを考慮することにより、広範に変わり得る。
【０２７９】
投与すべき活性成分の総量は、一般的に約０.００１mg／kg〜約２００mg／kg体重／日、好ましくは約０.０１mg／kg〜約２０mg／kg体重／日の範囲である。臨床的に有用な投与スケジュールは、１日１〜３回投与乃至４週間に１回投与の範囲である。さらに、患者が一定期間薬を投与されない“休薬期間”が、薬理学的効果および耐容性の全体的バランスのために有益であり得る。単位投与量は約０.５mg〜約１５００mgの活性成分を含み１日１回以上または１日１回より少なく投与できる。静脈内、筋肉内、皮下および非経腸注射および点適法の使用を含む注射による投与の平均１日投与は、好ましくは０.０１〜２００mg／kg総体重である。平均１日直腸投与レジメンは、好ましくは０.０１〜２００mg／kg総体重である。平均１日膣投与レジメンは好ましくは０.０１〜２００mg／kg総体重である。平均１日局所投与レジメンは好ましくは０.１〜２００mgであり、１日１〜４回投与する。経皮濃度は、好ましくは０.０１〜２００mg／kgの１日投与量を維持するのに必要な濃度である。平均１日吸入投与レジメンは好ましくは０.０１〜１００mg／kg総体重である。
【０２８０】
当然、各患者についての特定の初期および継続投与レジメンは、担当診断医により決定される状態の種類および重症度、用いる特定の化合物の活性、患者の年齢および一般的状態、投与時間、投与経路、薬物の排泄経路、薬物組み合わせなどにより変わる。本発明の化合物または薬学的に許容される塩またはエステルまたはその組成物の所望の処置方法および投与回数は、慣用の処置試験により当業者が確認できる。
【０２８１】
組み合わせ治療
本発明の化合物を唯一の薬物としてまたは組み合わせが許容されない有害作用を生じないとき１種以上の他の薬物との組み合わせで投与できる。このような組み合わせる薬物は、例えば血液腫瘍、固形腫瘍および／またはその転移の処置のための抗増殖性効果を有する他の薬物および／または望まない副作用の処置剤であり得る。本発明はまたこのような組み合わせ剤に関する。
【０２８２】
本発明の組成物とともに使用するのに適する他の抗過増殖性剤は、本明細書に引用により包含させるGoodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics (Ninth Edition), Molinoffら編, McGraw-Hill発行, 1225-1287頁, (1996)において新生物疾患の処置に使用することが認められている化合物、特に上に定義した(化学療法用)抗癌剤である。組み合わせ剤は場合によっては固定されていない組み合わせ剤または固定された投与量の組み合わせ剤であり得る。
【０２８３】
特定の薬理学的または医薬的特性を試験するための方法は当業者に周知である。
ここに記載する実施例化合物の試験例は本発明を説明するために提供し、本発明は記載する実施例に限定されない。
【０２８４】
当業者には当然であるが、本発明はここに記載する特定の態様に限定されず、添付する特許請求の範囲に定義した本発明の精神および範囲内である該態様の全ての修飾を包含する。
【０２８５】
次の実施例は、本発明を限定することなく、極めて詳細に説明する。さらに、製造が明記されていない本発明の化合物は類似の方法で製造できる。
【０２８６】
実施例に記載する化合物およびその塩類は本発明の好ましい態様ならびに具体例により開示される式(Ｉ)の化合物の残基の全ての下位の組み合わせが請求項に包含される。
【０２８７】
実施例部分の“よって”なる用語は、記載の方法が“準じて”使用すべきであるとの意味で使用する。
【０２８８】
次の表は本章および中間体実施例および実施例の章において使用する略語を、それが本文で説明されていない範囲で列記する。
【０２８９】
【表１】
2015506336.tif 000055
他の略語は、それ自体当業者に慣用的な意味を有する。
【０２９０】
本明細書に記載する本発明の種々の観点を次の実施例により説明するが、これらはいかなる意味においても本発明を限定するものではない。
【０２９１】
具体的実験の詳細
次の具体的実験の詳細におけるＮＭＲピークの形状は、スペクトルで観察されるとおりに記載し、可能性のある高次効果は考慮していない。マイクロ波照射を用いる反応は、所望によりロボットユニットを備えたBiotage Initator(登録商標)マイクロ波オーブンで行った。マイクロ波加熱に用いる記載した時間は、意図した反応温度に到達した後の固定された反応時間を意味する。本発明の方法に従い製造した化合物および中間体は精製を必要とし得る。有機化合物の精製は当業者に周知であり、同化合物を精製する数種の方法が存在し得る。いくつかの例では、精製は必要ではないかもしれない。いくつかの例では、化合物を結晶化により精製し得る。いくつかの例では、不純物を適切な溶媒を使用して攪拌沈降させ得る。いくつかの例では、化合物をクロマトグラフィー、特にフラッシュカラムクロマトグラフィーで、例えば充填済みシリカゲルカートリッジ、例えばIsolute(登録商標)フラッシュシリカゲルまたはIsolute(登録商標)フラッシュＮＨ２シリカゲルのようなSepartisのものをIsolera autopurifier(Biotage)および例えばヘキサン／酢酸エチルまたはＤＣＭ／メタノールの勾配のような溶離剤と組み合わせて精製し得る。いくつかの例では、化合物をダイオードアレイ検出器および／またはオンラインエレクトロスプレーイオン化マススペクトロメーターを備え、適切な充填済み逆相カラムおよび水およびアセトニトリル(トリフルオロ酢酸、ギ酸またはアンモニア水溶液のような添加剤を含み得る)の勾配のような溶離剤と組み合わせる例えばWaters autopurifierを使用する分取ＨＰＬＣにより精製し得る。いくつかの例では、上記の精製法は、十分に塩基性または酸性の官能基を塩の形で有する本発明の化合物を塩の形で提供でき、例えば、十分に塩基性である本発明の化合物の場合、例えば、トリフルオロ酢酸塩またはギ酸塩としてまたは十分に酸性の本発明の化合物の場合、例えばアンモニウム塩のような塩として提供する。このタイプの塩は、当業者に知られた種々の方法によりそれぞれその遊離塩基形態または遊離酸形態に変換してよく、またその後の生物学的アッセイに塩類として使用しもてよい。ここに記載するとおり単離した本発明の化合物の特定の形態(例えば塩、遊離塩基など)は、該化合物が、必ずしも特定の生物学的活性を定量するための生物学的アッセイに適用できる唯一の形ではないことを理解している。
【０２９２】
次の実施例で記載する収率パーセントは、最低モル量で使用した出発物質に基づいて計算される。空気および湿気感受性液体および溶液はシリンジまたはカニューレを介して移し、反応容器にゴム栓を介して導入した。市販グレードの反応材および溶媒をさらに精製することなく使用した。用語“減圧下濃縮”は、約１５mmHgの最小圧でのBuchi回転蒸発機の使用を意味する。全ての温度は摂氏度(℃)で記載し、未補正である。
【０２９３】
本発明のよりよい理解のために、次の実施例を示す。これらの実施例は説明のみを目的とし、いかなる意味においても本発明を限定すると解釈されてはならない。ここに記載する全ての刊行物は引用によりその全体を本明細書に包含させる。
【０２９４】
分析的ＬＣ−ＭＳ条件
後記具体的実験に示すＬＣ−ＭＳデータは(特に断らない限り)次の条件によるものである。
【表２】
2015506336.tif 000056
【０２９５】
分取ＨＰＬＣ条件
後記の具体的実験における“分取ＨＰＬＣによる精製”は(特に断らない限り)次の条件によるものである。
分析(前および後分析：方法Ｂ)：
【表３】
2015506336.tif 000057
【０２９６】
分取：
【表４】
2015506336.tif 000058
【０２９７】
キラルＨＰＬＣ条件
後記具体的実験記載するキラルＨＰＬＣデータは次の条件によるものである。
分析：
【表５】
2015506336.tif 000059
【０２９８】
分取：
【表６】
2015506336.tif 000060
【０２９９】
フラッシュカラムクロマトグラフィー条件
後記具体的実験における“(フラッシュ)カラムクロマトグラフィーによる精製”は、Biotage Isolera精製システムの使用するものである。技術的詳細は、www.Biotage.comの“Biotage製品カタログ”の記載による。
【０３００】
旋光度の決定
旋光度を、ジメチルスルホキシド中、５８９nm波長、２０℃、濃度１.００００ｇ／１００ml、積分時間１０秒、フィルム厚１００.００mmで測定した。
【実施例】
【０３０１】
合成中間体
中間体１−１−１
エチル１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−５−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートの製造
【化５３】
2015506336.tif 000061
４.６５ｇのジエチル２−メチル−３−オキソブタンジオエート(２３.０mmol、１.００当量)を、１００mLの乾燥ジオキサンに、アルゴン雰囲気下、溶解した。２.１mLの氷酢酸および６,３２ｇの(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)ヒドラジンジヒドロクロライド(２３.００mmol、１.００当量)を添加した。混合物を１６時間、９０℃浴温で撹拌した。反応混合物を減圧下蒸発させた。残渣を酢酸エチルと撹拌した。得られた懸濁液を濾別し、酢酸エチルで洗浄した。フィルターケーキを減圧下、４０℃で乾燥させた。濾液を減圧下濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル−ヘキサン０〜１００％勾配)で精製した。フィルターケーキおよびフラッシュクロマトグラフィーで得た精製化合物を併せて酢酸エチル中で撹拌し、濾別し、３.９５ｇ(１１.３mmol、４９％)の分析的に純粋な標的化合物を得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.13 - 1.36 (m, 6H), 1.97 (s, 3H), 4.01 (q, 2H), 4.14 (q, 2H), 5.04 (s, 2H), 6.65 - 6.73 (m, 2H), 10.60 (br. s., 1H)
【０３０２】
次の中間体を同じ方法で製造した：
【表７】
2015506336.tif 000062
【表８】
2015506336.tif 000063
【０３０３】
中間体１−２−１
エチル１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−５−メトキシ−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートの製造
【化５４】
2015506336.tif 000064
３.９５ｇのエチル１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−５−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート１−１−１(１１.６mmol、１.０当量)を５０mLのアセトンに溶解した。１,４５mLのヨードメタン(２３.２mmol、２.０当量)および５.７８ｇ(４１.８mmol、３.６当量)の炭酸カリウムを添加し、２４時間、ｒｔで撹拌した。１,４５mLのヨードメタン(２３.２mmol、２.０当量)を添加し、混合物をさらに２４時間、ｒｔで撹拌した。懸濁液を海砂で濾別し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をＤＣＭおよび水で抽出した。水層をＤＣＭで２回抽出した。併せた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、２.２９ｇ(６.４６mmol、５５.７％)の分析的に純粋な標的化合物を得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.21 (t, 3H), 1.27 (t, 3H), 2.08 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 4.01 (q, 2H), 4.17 (q, 2H), 5.11 (s, 2H), 6.68 - 6.75 (m, 2H)
【０３０４】
次の中間体を同じ方法で製造した：
【表９】
2015506336.tif 000065
【０３０５】
中間体１−３−１
１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−５−メトキシ−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシミドアミドヒドロクロライド１：１の製造
【化５５】
2015506336.tif 000066
１.７３ｇの塩化アンモニウムを、３７mLの乾燥トルエンに、窒素雰囲気下、懸濁し、０℃浴温に冷却した。１６.２mLの２Ｍ  トリメチルアルミニウムのヘプタン溶液(３２.３mmol、５.０当量)を滴下した。混合物をｒｔでガス発生が止むまで撹拌した。２.２９ｇのエチル１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−５−メトキシ−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート１−２−１(６.４６mmol、１.０当量)を１３mLの乾燥トルエンに溶解し、反応混合物に滴下し、２４時間、８０℃浴温で撹拌した。混合物を氷浴で０℃浴温まで冷却し、３５.６mLのメタノールを添加し、１時間、ｒｔで撹拌した。得られた懸濁液を濾別し、メタノールで洗浄した。濾液を減圧下濃縮し、残渣をＤＣＭ／メタノール９：１で撹拌した。懸濁液を濾別した。フィルターケーキをＤＣＭ／メタノール９：１で２回洗浄した。濾液を減圧下濃縮し、ＤＣＭおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で抽出し、シリコーンフィルターで乾燥し、減圧下濃縮して、１,９５ｇ(５.４２mmol、８４％)の分析的に純粋な標的化合物を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.27 (t, 3H), 2.06 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 4.02 (q, 2H), 5.16 (s, 2H), 6.69 -6.75 (m, 2H), 8.79 - 9.05 (m, 4H)
【０３０６】
次の中間体を同じ方法で製造した：
【表１０】
2015506336.tif 000067
【表１１】
2015506336.tif 000068
【表１２】
2015506336.tif 000069
【０３０７】
アミジン類製造の別法(中間体１−３−８)
中間体１−３−８
５−(ジメチルアミノ)−１−(２−フルオロベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシミドアミドヒドロクロライド１：１の製造
【化５６】
2015506336.tif 000070
３５６mgのナトリウムメタノラート(６.６０mmol、４.０当量)を１０mLのメタノールに溶解した。４０３mgの５−(ジメチルアミノ)−１−(２−フルオロベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル１−１１−１(１.６５mmol、１.０当量)を２０mLのメタノールに溶解し、滴下した。混合物を１時間、ｒｔで撹拌した。１１１.２mgの塩化アンモニウム(２.０８mmol、１.２６当量)および３７７μLの１００％酢酸(６.６０mmol、４.０当量)を添加し、還流下、２４時間撹拌した。１１１mgの塩化アンモニウム(２.０８mmol、１.２６当量)および３７７μLの１００％酢酸(６.６０mmol、４.０当量)を添加し、還流下、２４時間再び撹拌した。混合物を減圧下に濃縮した。残渣をアセトニトリルに懸濁し、２回濾別した。フィルターケーキをＤＣＭ／メタノール１：１に溶解し、シリカカラムで濾過して、３１３mg(１.１９mmol、７２.６％)の分析的に純粋な標的化合物を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.59 (s, 6H), 5.34 (s, 2H), 6.70 (s, 1H), 6.97 - 7.04 (m, 1H), 7.14 (s, 2H), 7.29 - 7.39 (m, 1H), 8.72 - 10.63 (m, 3H)
【０３０８】
中間体１−４−１
３,３−ビス(ジメチルアミノ)−２−メトキシプロパンニトリルの製造
【化５７】
2015506336.tif 000071
３６０ｇの１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルメタンジアミン(ブレデレック試薬)(２０６８mmol、１.０当量)および１５０,０ｇのメトキシアセトニトリル(２０６８mmol、１.０当量)を、１８時間、８０℃で撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣を減圧蒸留により精製して、１１７ｇ(６８７mmol、３３.０％)の分析的に純粋な標的化合物を帯黄色液体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.23 (s, 6H), 2.29 (s, 6H), 3.23 (d, 1H), 3.36 - 3.41 (s, 3H), 4.73 (d, 1H)
【０３０９】
中間体１−５−１
２−[１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−５−メトキシ−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−５−メトキシピリミジン−４−アミンの製造
【化５８】
2015506336.tif 000072
１.９５ｇの１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−５−メトキシ−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシミドアミドヒドロクロライド１：１  １−３−１(５.４２mmol、１.０当量)を、１９.７mLの乾燥３−メチル−１−ブタノールに懸濁した。０.３mLのピペリジン(３.０mmol、０.５６当量)および３.０９ｇの３,３−ビス(ジメチルアミノ)−２−メトキシプロパンニトリル１−４−１(１８.０mmol、３.３０当量)を、窒素雰囲気下添加し、２４時間、１００℃浴温で撹拌した。ｒｔに冷却した反応混合物を減圧下濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製して、６１９mg(１.１３mmol、２１％)の分析的に純粋な標的化合物を得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.27 (t, 3H), 2.15 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 4.01 (q, 2H), 5.05 (s, 2H), 6.62 - 6.74 (m, 4H), 7.81 (s, 1H)
【０３１０】
次の中間体をアミジン類および中間体１−４−１を使用して、同じ方法で製造した：
【表１３】
2015506336.tif 000073
【表１４】
2015506336.tif 000074
【０３１１】
【表１５】
2015506336.tif 000075
【表１６】
2015506336.tif 000076
【０３１２】
中間体１−６−１
メチル１−ベンジル−５−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートの製造
【化５９】
2015506336.tif 000077
２.００ｇのメチル１−ベンジル−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート１−１−４(８.６１mmol、１.０当量)を、１６.６mLの乾燥ＤＣＭに、窒素雰囲気下、懸濁した。１.７４mLの乾燥ピリジン(２１.５mmol、２.５当量)および１.８２mLのトリフルオロメタンスルホン無水物(１０.８mmol、１.２５当量)を添加し、３日間、ｒｔで撹拌した。反応混合物を短(５ｇ−シリカ)フラッシュカラムで濾別し、ＤＣＭで洗浄した。濾液を減圧下濃縮した。残渣をトルエンと１回濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製して、２.７７ｇ(６.８４mmol、７９％)の分析的に純粋な標的化合物を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.79 (s, 3H), 5.43 (s, 2H), 6.87 (s, 1H), 7.16 - 7.21 (m, 2H), 7.27 - 7.40 (m, 3H)
【０３１３】
中間体１−７−１
メチル１−ベンジル−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートの製造
【化６０】
2015506336.tif 000078
２.５７ｇのメチル１−ベンジル−５−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート(７.０６mmol、１.０当量)を、５１mLの乾燥１,２−ジメトキシエタンに、窒素雰囲気下、溶解した。１.５２ｇのシクロプロピルボロン酸(１７.６mmol、２.５当量)、２.６２ｇの炭酸ナトリウム(２４.７mmol、３.５当量)および４０８mgのテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(Ｏ)(０.３５３mmol、０.０５当量)を添加し、混合物を２４時間、７５℃浴温で撹拌した。混合物を濾別し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、１.６１ｇ(５.３９mmol、７６％)の分析的に純粋な標的化合物を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.59 (dd, 2H), 0.83 - 0.89 (m, 2H), 1.85 (s, 1H), 3.72 (s, 3H), 5.46 (s, 2H), 6.40 (d, 1H), 7.11 - 7.16 (m, 2H), 7.22 - 7.35 (m, 3H)
【０３１４】
次の中間体を中間体１−６−１および１−７−１の合成について記載したのと同じ方法で製造した：
【表１７】
2015506336.tif 000079
【０３１５】
中間体１−８−１
エチル５−アミノ−１−(２−フルオロベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートの製造
【化６１】
2015506336.tif 000080
を、Bioorg Med Chem Lett, 2001, 11/6, 781-784に記載の方法に従い行った。
【０３１６】
中間体１−９−１
エチル５−(ジメチルアミノ)−１−(２−フルオロベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートの製造
【化６２】
2015506336.tif 000081
１,９６ｇのエチル５−アミノ−１−(２−フルオロベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート１−８−１(７.４６mmol、１.０当量)を９.８mLの乾燥ＤＭＦに溶解した。窒素雰囲気下、２３７mgの水素化リチウム(２９.８mmol、４.０当量)を０℃浴温で添加した。混合物を１時間、この温度で撹拌した。３.７mLのヨードメタン(５９.６mmol、８.０当量)を０℃浴温で添加した。反応混合物を３日間、ｒｔで撹拌した。氷添加後、３０分撹拌し、酢酸エチルで３回抽出した。併せた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、１.３５ｇ(４.４９mmol、６０％)の分析的に純粋な標的化合物を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.22 (t, 3H), 2.57 (s, 6H), 4.19 (d, 2H), 5.30 (s, 2H), 6.40 (s, 1H), 6.91 - 6.99 (m, 1H), 7.10 - 7.23 (m, 2H), 7.28 - 7.37 (m, 1H)
【０３１７】
次の中間体を、同じ方法に従い、中間体１−２０−１を使用して製造した：
【表１８】
2015506336.tif 000082
【０３１８】
中間体１−１０−１
５−(ジメチルアミノ)−１−(２−フルオロベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの製造
【化６３】
2015506336.tif 000083
１.３４ｇのエチル５−(ジメチルアミノ)−１−(２−フルオロベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート１−９−１(４.６０mmol、１.０当量)を１２０mLのメタノールに溶解した。６０mLの７Ｎアンモニアのメタノール溶液を添加し、溶液を３日間、５０℃浴温で撹拌した。６０mLの７Ｎアンモニアのメタノール溶液を再び添加し、さらに２４時間、５０℃浴温で撹拌した。６０mLの７Ｎアンモニアのメタノール溶液を再び添加し、２４時間、６５℃浴温で撹拌した。溶液を減圧下濃縮して、１.３３ｇ(５.０７mmol、定量的)の分析的に純粋な標的化合物を得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.56 (s, 6H), 5.26 (s, 2H), 6.30 (s, 1H), 6.88 - 6.98 (m, 1H), 7.13 (d, 3H), 7.27 - 7.40 (m, 2H)
【０３１９】
中間体１−１１−１
５−(ジメチルアミノ)−１−(２−フルオロベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリルの製造
【化６４】
2015506336.tif 000084
１.３３ｇの５−(ジメチルアミノ)−１−(２−フルオロベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド１−１０−１(５.０７mmol、１.０当量)を７４mLの乾燥ＴＨＦに溶解した。１.０３mLのピリジン(１２.７mmol、２.５０当量)を添加した。１.７９mLのトリフルオロ酢酸無水物(１２.７mmol、２.５０当量)を滴下した。反応混合物を２４時間、ｒｔで撹拌した。反応混合物を水および酢酸エチルに分配した。分離した水層を酢酸エチルで２回抽出した。併せた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル)で精製して、４０６mg(１.６６mmol、３３％)の分析的に純粋な標的化合物を得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.60 (s, 6H), 5.31 (s, 2H), 6.63 (s, 1H), 7.03 - 7.11 (m, 1H), 7.16 (s, 2H), 7.29 - 7.41 (m, 1H)
【０３２０】
中間体１−１２−１
１−シクロプロピルプロパン−１−オンの製造
【化６５】
2015506336.tif 000085
１９８mLの３Ｍエチルマグネシウムブロマイドのジエチルエーテル溶液(５９６mmol、１.０当量)を０℃に冷却し、８０mLの乾燥ジエチルエーテルに溶解した４４.２mLのシクロプロパンカルボニトリルを滴下した。混合物を６時間還流で撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液で加水分解し、２４時間、ｒｔで撹拌した。得られた懸濁液を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄した。濾液を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した(４０℃浴温および６００mbar)。粗製の生成物の減圧下の蒸留により、３６.９ｇ(３７６mmol、６３％)の分析的に純粋な標的化合物を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.73 - 0.84 (m, 4H), 0.91 (t, 3H), 1.91 - 2.02 (m, 1H), 2.52 (q, 2H)
【０３２１】
中間体１−１３−１
エチル４−シクロプロピル−３−メチル−２,４−ジオキソブタノエートの製造
【化６６】
2015506336.tif 000086
１６５mLの１Ｍビス(トリメチルシリル)リチウムアミドのＴＨＦ溶液(１６６mmol、１.１０当量)を５００mLのジエチルエーテルに入れ、−７８℃に冷却した。１４.８ｇの１−シクロプロピルプロパン−１−オン１−１２−１を１００mLのジエチルエーテルに溶解し、−７８℃で滴下した。混合物を１時間、−７８℃で撹拌し、２４.５mLのジエチルオキサレートを滴下した。冷却浴を外し、混合物を２４時間、ｒｔで撹拌した。５００mLの１Ｍ塩化水素水溶液を添加し、混合物をＤＣＭで抽出し、シリコーンフィルタースルフェートで乾燥し、減圧下濃縮して、２７.２ｇ(１３７mmol、９１％)の標的化合物を粗製の生成物として得た。粗製の生成物をさらに精製することなく次工程で使用した。
LC-MS:
保持時間: 0.98 min
MS ES+: 199.2 [M+H]+
【０３２２】
中間体１−１４−１
１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル５−シクロプロピル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１,３−ジカルボキシレート／１−ｔｅｒｔ−ブチル５−エチル３−シクロプロピル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１,５−ジカルボキシレートの製造
【化６７】
2015506336.tif 000087
４９.２ｇのエチル４−シクロプロピル−３−メチル−２,４−ジオキソブタノエート１−１３−１(２４８mmol、１.０当量)および３２.８１ｇのｔｅｒｔ−ブチルカルバゼートを、４時間、２００mLのエタノール中で還流した。混合物を減圧下濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、２.１７ｇ(７.３７mmol、３.０％)の分析的に純粋な標的化合物および６９.６ｇ(２３６mmol、９５％)の位置異性体混合物を得て、これをさらに精製することなく次工程で使用した。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.71 - 0.81 (m, 2H), 0.82 - 0.93 (m, 2H), 1.24 (q, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.73 - 1.89 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 4.25 (dd, 2H)
【０３２３】
中間体１−１５−１
エチル５−シクロプロピル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートの製造
【化６８】
2015506336.tif 000088
工程１：塩酸塩の製造
１９.９ｇの１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル５−シクロプロピル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１,３−ジカルボキシレート／１−ｔｅｒｔ−ブチル５−エチル３−シクロプロピル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１,５−ジカルボキシレート１−１４−１混合物(６７.５mmol、１.０当量)を、１５２mLの４Ｍ塩化水素のジオキサン溶液(６０８mmol、９.０当量)と、３日間、ｒｔで撹拌した。得られた懸濁液を濾別し、５.２０ｇ(１８.０mmol、２７％)の分析的に純粋な標的化合物を得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.62 - 0.72 (m, 2H), 0.81 - 0.87 (m, 2H), 1.24 (t, 3H), 1.69 - 1.83 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 4.21 (q, 2H)
【０３２４】
工程２：遊離アミノの製造
２２.２ｇのエチル５−シクロプロピル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートヒドロクロライド(１：１)(６７.６mmol、１.０当量)を酢酸エチルに溶解し、３０分、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とｒｔで撹拌した。層を分離した。有機層を減圧下濃縮して、１４.１ｇ(６５.２mmol、９６％)の分析的に純粋な標的化合物を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.69 (br. s., 2H), 0.74 - 0.96 (m, 2H), 1.25 (br. s., 3H), 1.68 - 1.84 (m, 1H), 2.09 - 2.25 (m, 3H), 4.11 - 4.35 (m, 2H), 12.62 - 13.20 (m, 1H)
【０３２５】
エチル５−シクロプロピル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートヒドロクロライドの別製造方法
１０.０ｇのエチル４−シクロプロピル−３−メチル−２,４−ジオキソブタノエート１−１３−１(５１mmol、１.０当量)の１００mLのエタノール溶液に、３.１６ｇのヒドラジン水和物(８０％、５０.４mmol、１.０当量)を添加した。反応混合物を７０℃で１時間、窒素下に撹拌した。固体を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。残渣を１００mLのジエチルエーテルに溶解し、５０mLの２Ｍ塩酸のジエチルエーテル溶液を添加した。２時間、ｒｔで撹拌後、生成物を濾別し、４０℃で減圧下に乾燥し、７.４０ｇ(３２mmol、６６％)の分析的に純粋な標的化合物を得た。
【０３２６】
中間体１−１６−１
２−(５−シクロプロピル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミンの製造
【化６９】
2015506336.tif 000089
４１０mgの２−[５−シクロプロピル−１−(２−フルオロベンジル)−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン２−１−１０(０.９５２mmol、１.０当量)を１.１mLの乾燥ジメチルスルホキシドおよび１.４mLの乾燥２−メチルプロパン−２−オールに溶解した。６.５６mLの１Ｍカリウム２−メチルプロパン−２−オレートのＴＨＦ溶液(６.５６mmol、６.９当量)を添加した。混合物に３回酸素を通気し、５時間、ｒｔで撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルに分配した。分離した水層を酢酸エチルで３回抽出した。併せた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣のフラッシュクロマトグラフィーでの精製により、２００mg(０.６２mmol、６５.１％)の分析的に純粋な標的化合物を得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ[ppm] = 0.60 - 0.91 (m, 4H), 1.69 - 1.90 (m, 1H), 2.33 (s, 3H),  3.97 (s, 3H), 7.96 (br. s., 2H), 8.23 (s, 1H), 8.37 (d, 2H), 9.29 (s, 1H), 12.54 (br. s., 1H)
【０３２７】
２−(５−シクロプロピル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミンの別製造方法：
８８０mgの２−[５−シクロプロピル−１−(４−メトキシベンジル)−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン(２.０mmol、１.００当量)を７.８mLの乾燥１,２−ジクロロエタンに溶解した。４.６mLのトリフルオロ酢酸(６０mmol、３０当量)および１.８mLのトリフルオロメタンスルホン酸(２０mmol、１０当量)をｒｔで添加した。反応混合物を７５℃で２時間撹拌した。０℃で２Ｍ水酸化ナトリウム溶液をゆっくり添加した。固体を濾別し、減圧下、５０℃で乾燥して、６３７mg(１.９６mmol、９８％)の分析的に純粋な標的化合物を得た。
【０３２８】
中間体１−１７−１
エチル５−シクロプロピル−１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートの製造
【化７０】
2015506336.tif 000090
４６.９ｇのエチル５−シクロプロピル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート１−１５−１(２６６mmol、１.０当量)の５８８mLのＴＨＦ溶液を０℃に冷却し、１１.６ｇの水素化ナトリウム(６０％、２９０mmol、１.２当量)を少量ずつ添加した。得られた懸濁液を２５０mLのＴＨＦで希釈した。６６.７ｇの２−(ブロモメチル)−５−エトキシ−１,３−ジフルオロベンゼン(２６６mmol、１.１当量、市販)をゆっくり添加した。反応混合物をｒｔで２時間撹拌した。３００mLの水を添加し、ＴＨＦを減圧下に蒸発させた。水性残渣を酢酸エチルで３回抽出した。併せた有機層をシリコーンフィルターで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、７９.８ｇ(１９５mmol、８１％)の８９％純度標的化合物を得た。
1H-NMR (400MHz, クロロホルム-d): δ [ppm] = 0.65 -0.70 (m, 2H), 0.96 - 1.03 (m, 2H), 1.34 - 1.42 (m, 7H), 1.47 -1.52 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 3.97 (q, 3H), 4.35 (q, 2H), 5.46 (s, 2H), 6.40 - 6.44 (m, 2H)
【０３２９】
次の中間体を中間体１−１５−１および市販のベンジルハライド類を使用して同じ方法で製造した：
【表１９】
2015506336.tif 000091
【０３３０】
中間体１−１９−１
カリウム(２Ｚ)−３−シアノ−１−エトキシ−１−オキソブト−２−エン−２−オレートの製造
【化７１】
2015506336.tif 000092
３.８４ｇのカリウム２−メチルプロパン−２−オレート(３４.２mmol、１.０当量)および７２３mgの１８−クラウン−６(２.７４mmol、０.０８当量)をＴＨＦに溶解し、５.００ｇのジエチルオキサレート(３４.２mmol、１.０当量)を５分以内に添加した。反応混合物を６０℃に加熱し、１.８８ｇのプロピオノニトリル(３４.２mmol、１.０当量)を５分以内に添加した。反応物を６０℃で１時間撹拌した。固体を濾別し、減圧下、５０℃で乾燥して、５.１１ｇ(２６.４mmol、７７％)の粗製の生成物を得て、これをさらに精製することなく使用した。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.14 (t, 3H), 3.51 (s, 3H), 3.97 (q, 2H)
【０３３１】
中間体１−２０−１
エチル５−アミノ−１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートの製造
【化７２】
2015506336.tif 000093
２.０１ｇのカリウム(２Ｚ)−３−シアノ−１−エトキシ−１−オキソブト−２−エン−２−オレート(１０.９mmol、１.０当量)を、ジオキサンにｒｔで溶解し、１.３４mLのトリフルオロ酢酸(１７.４mmol、１.６当量)を２分以内に添加した。スラリーを１０分撹拌し、３.００ｇ(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)ヒドラジンジヒドロクロライド(１０.９mmol、１.０当量)を添加した。反応混合物を１３０℃で３時間撹拌した。得られた固体を濾別し、ジオキサンで洗浄し、濯いだ。濾液を酢酸エチルおよび水に分配した。水層を酢酸エチルで３回洗浄した。回収した有機溶液を塩水で洗浄し、シリコーンフィルターで乾燥し、減圧下濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製した。１.１０ｇ(２.４２mmol、２２％)の７１％純度標的化合物を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.25 - 1.31 (m, 6H), 1.99 (s, 3H), 3.96 - 4.09 (m, 2H), 4.25 (q, 2H), 4.37 - 4.88 (m, 2H), 5.21 (s, 2H), 6.70 - 6.75 (m, 2H), 11.51 (s, 1H)
【０３３２】
中間体１−２１−１
[４−(ジフルオロメトキシ)−２,６−ジフルオロフェニル]メタノールの製造
【化７３】
2015506336.tif 000094
５００mgの３,５−ジフルオロ−４−(ヒドロキシメチル)フェノール(３.１２mmol、１.０当量)をＤＭＦに溶解した。５２３mgのナトリウムクロロ(ジフルオロ)アセテート(３.４４mmol、１.１当量)、１.２２ｇの炭酸セシウム(３.７５mmol、１.２当量)および０.２０mLの水(１０.９mmol、３.５当量)を添加した。反応混合物を１００℃で一夜撹拌した。反応混合物を水および酢酸エチルに分割した。水層を酢酸エチルで２回洗浄した。併せた有機層を塩水で洗浄し、シリコーンフィルターで乾燥し、減圧下濃縮した。粗製の生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、１６１mg(０.６９mmol、２２％)の５６％純度標的化合物を得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 4.42 (d, 2H), 5.23 (t, 1H), 6.92 - 7.04 (m, 2H), 7.30 (t, 1H)
【０３３３】
中間体１−２２−１
２−(ブロモメチル)−５−(ジフルオロメトキシ)−１,３−ジフルオロベンゼンの製造
【化７４】
2015506336.tif 000095
１６２mgの[４−(ジフルオロメトキシ)−２,６−ジフルオロフェニル]メタノール(０.７６９mmol、１.０当量)を０.３４８mLの臭化水素(２.１２mmol、２.８当量)に溶解し、ｒｔで一夜撹拌した。反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、５分撹拌した。水層をジエチルエーテルで２回洗浄した。併せた有機層を塩水で洗浄し、シリコーンフィルターで乾燥し、減圧下濃縮して、１４９mg(０.５１mmol、６７％)の粗製の生成物を得て、これをさらに精製することなく使用した。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 4.60 (s, 2H), 7.05 - 7.14 (m, 2H), 7.33 (t, 1H)
【０３３４】
次の中間体１−２２−２を、市販の出発物質を使用して、中間体１−２２−１について記載したのと同じ方法に従い製造した。中間体１−２２−２をさらに精製することなく使用した。
【表２０】
2015506336.tif 000096
【０３３５】
中間体１−２３−１
エチル５−シクロプロピル−１−(４−シクロプロピル−２,６−ジフルオロベンジル)−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートの製造
【化７５】
2015506336.tif 000097
１.０ｇのエチル１−(４−ブロモ−２,６−ジフルオロベンジル)−５−シクロプロピル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート(２.５１mmol、１.０当量)を４０mLのトルエンに溶解し、０.２８０ｇのシクロプロピルボロン酸(３.２６mmol、１.３当量)、１.８６ｇのリン酸カリウム(８.７７mmol、３.５当量)、７０mgのトリシクロヘキシルホスフィン(０.２５mmol、０.１０当量)および０.６６mLの水を添加した。反応混合物に窒素を通気し、２８mgの酢酸パラジウム(０.１２５mmol、０.０５０当量)を添加した。反応混合物を１００℃で一夜撹拌した。再び０.２８０ｇのシクロプロピルボロン酸(３.２６mmol、１.３当量)、１.８６ｇのリン酸カリウム(８.７７mmol、３.５当量)、７０mgのトリシクロヘキシルホスフィン(０.２５mmol、０.１０当量)および０.６６mLの水を添加した。反応混合物を窒素を通気し、２８mgの酢酸パラジウム(０.１２５mmol、０.０５０当量)を添加した。反応混合物を１００℃で一夜撹拌した。水を添加し、水層を酢酸エチルで２回洗浄した。併せた有機層をシリコーンフィルターで乾燥し、減圧下濃縮した。粗製の生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、６５２mg(１.６３mmol、６５％)の分析的に純粋な標的化合物を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.63 - 0.67 (m, 2H), 0.70 - 0-74 (m, 2H), 0.91 - 1.03 (m, 4H), 1.20 (t, 3H), 1.54 - 1.65 (m, 1H), 1.87 - 1.98 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 4.16 (q, 2H), 5.36 (s, 2H), 6.80 -6.85 (m, 2H)
【０３３６】
中間体１−２４−１
４−アミノ−２−[５−シクロプロピル−１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]ピリミジン−５−カルボニトリルの製造
【化７６】
2015506336.tif 000098
１４６mgのナトリウムメタノラート(２.７０mmol、１.０当量)を、２０mlのメタノールで、室温で、窒素雰囲気下、希釈した。１.０ｇの５−シクロプロピル−１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシミドアミドヒドロクロライド１：１  １−３−６(２.７０mmol、１.０当量)および３２９mgの(エトキシメチレン)マロノニトリル(２.７０mmol、１.０当量)を添加し、混合物を６５℃浴温で１８時間撹拌した。ｒｔに冷却後、反応混合物を減圧下濃縮し、ＨＰＬＣ(ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ／０.２％ＮＨ３)で精製して、２８４mg(０.６５mmol、２４％)の分析的に純粋な標的化合物を得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.64 - 0.71 (m, 2H), 0.95 - 1.04 (m, 2H), 1.27 (t, 3H), 1.63 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 4.01 (q, 2H), 5.34 (s, 2H), 6.72 (m, 2H), 7.76 (br. s., 2H), 8.56 (s, 1H)
【０３３７】
次の中間体を上記出発物質を使用して、同じ方法で製造した：
【表２１】
2015506336.tif 000099
【０３３８】
中間体１−２５−１
２−[５−シクロプロピル−１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]ピリミジン−４−アミンの製造
【化７７】
2015506336.tif 000100
１０.１ｇの５−シクロプロピル−１−(４−メトキシベンジル)−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシミドアミドヒドロクロライド１：１  １−３−１(２７.２mmol、１.０当量)の１６３mLの乾燥ピリジンおよび４.１０mLの１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデク−７−エン(２７.２mmol、１.０当量)中の懸濁液に、７.９４ｇの３−エトキシアクリロニトリル(3-Ethoxyacrylsaeurenitril)(８１.７mmol、３.３０当量)を、窒素雰囲気下、添加した。反応混合物を一夜、１１０℃で撹拌した。ｒｔに冷却後、混合物を水に注加し、酢酸エチルで３回抽出した。併せた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９：１に取り込み、生成物をジエチルエーテル添加により沈殿させて、４.２０ｇの所望の化合物１−２５−１を得た。母液を減圧下濃縮し、残渣を酢酸エチルに懸濁した。得られた沈殿を濾過により回収し、酢酸エチルで洗浄して、さらに１.９０ｇの所望の化合物１−２５−１を得た。計６.１０ｇの標的化合物(１５.８mmol、５８％)を得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.64 - 0.77 (m, 2 H), 0.96 - 1.07 (m, 2 H), 1.31 (t, 3 H), 1.67 (m, 1 H), 2.24 (s, 3 H), 4.05 (q, 2 H), 5.33 (s, 2 H), 6.26 (d, 1 H), 6.68 - 6.81 (m, 4 H), 8.06 (d, 1 H)
【０３３９】
中間体１−２６−１
ジエチル２−エチル−３−オキソスクシネートの製造
【化７８】
2015506336.tif 000101
２７.８mLのリチウムジイソプロピルアミド(５０.０mmol、１.００当量、ＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼン中１.８Ｍ)を５０mLの乾燥ＴＨＦにアルゴン雰囲気下溶解し、−７５℃に冷却した。６.６４mLの酪酸エチル(５０.０mmol、１.００当量)を２５mLの乾燥ＴＨＦに溶解し、先の溶液に−６０〜−７５℃の浴温で添加し、さらに、１時間、−７５℃の浴温で撹拌した。６.９２mLのジエチルエタンジオエート(５１.０mmol、１.０２当量)を２５mLの乾燥ＴＨＦに溶解し、先の溶液に−６０〜−７５℃の浴温で添加し、さらに３０分、−７５℃の浴温で撹拌した。混合物を−２０℃にし、その温度で６.４７mLの酢酸(１１３.０mmol、２.２６当量)、続いて１００mLの水を添加した。混合物をｒｔにした。分離した有機層を１回水、１回重炭酸ナトリウム溶液および１回塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。粗製の反応生成物をさらに精製することなく次変換に使用した。
【０３４０】
中間体１−２７−１
エチル１−(２−フルオロベンジル)−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートの製造
【化７９】
2015506336.tif 000102
２１.５８ｇのエチル１−(２−フルオロベンジル)−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート１−１−２(８１.６６mmol、１.０当量)を乾燥アセトンに溶解した。１０.１７mLのヨードメタン(１６３.３mmol、２.０当量)および４０.６３ｇの炭酸カリウム(２９４mmol、３.６当量)を添加した。沈殿を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をＤＣＭおよび水に分配し、水層を分離し、ＤＣＭで２回抽出した。併せた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾別し、減圧下濃縮して、１４.７４ｇ(５２.９６mmol、６５％)の粗製の標的化合物を得て、これをさらに精製することなく次変換に使用した。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.23 (t, 3H), 3.88 (s, 3H), 4.20 (q, 2H), 5.21 (s, 2H), 6.19 (s, 1H), 6.99 - 7.38 (m, 4H)
【０３４１】
実施例化合物
実施例２−１−１
２−[１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−５−メトキシ−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミンの製造
【化８０】
2015506336.tif 000103
６１９mgの２−[１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−５−メトキシ−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−５−メトキシピリミジン−４−アミン１−５−１(１.５３mmol、１.０当量)、４４５−３８mgの４−ブロモピリジンヒドロクロライド(１：１)(２.２９mmol、１.５当量)、１９０.１５mgの(Ｒ)−(＋)−２,２’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−１,１’−ビナフチル(３０５mmol、０.２当量)、５８７mgのナトリウム−ｔｅｒｔ−ブチラート(６.１２mmol、４.０当量)および４１９mgのトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)(０.４５８mmol、０.３当量)を１０mLの乾燥ＤＭＦに懸濁し、窒素雰囲気下、１１０℃浴温で２４時間撹拌した。反応混合物を半飽和塩化アンモニウム水溶液およびＤＣＭに分配した。分離した水層をＤＣＭで２回抽出した。併せた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製した(ヘキサン(０−１００％)／酢酸エチル)。カラムをメタノールで洗浄して、５０％純度標的化合物を得た。これをアセトンと撹拌し、懸濁液を濾別した。さらにフィルターケーキをフラッシュクロマトグラフィーおよび分取ＨＰＬＣで精製し、濾液を濃縮して、８２mg(０.１５mmol、１０％)の分析的に純粋な標的化合物を得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.26 (t, 3H), 2.21 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 4.02 (q, 2H), 5.11 (s, 2H), 6.69 - 6.82 (m, 2H), 8.02 - 8.12 (m, 2H), 8.20 (s, 1H), 8.26 - 8.36 (m, 2H), 9.26 (s, 1H)
【０３４２】
次の化合物を上記と同じ方法で、下表に示す最終生成物と論理的一致する出発物質を使用して製造した：
【表２２】
2015506336.tif 000104
【表２３】
2015506336.tif 000105
【０３４３】
【表２４】
2015506336.tif 000106
【表２５】
2015506336.tif 000107
【０３４４】
実施例２−２−１
２−[５−シクロプロピル−１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−５−オールの製造
【化８１】
2015506336.tif 000108
３１０mgの２−[５−シクロプロピル−１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン２−１−１２(０.６２９mmol、１当量)を２７.２mLの乾燥１−メチルピロリジン−２−オンに溶解した。３４８mgの炭酸カリウム(２.５２mmol、４.０当量)、モレキュラーシーブおよび９７μLのベンゼンチオール(０.９４４mmol、１.５当量)を添加した。混合物を１時間、１５０℃浴温で撹拌した。３４８mgの炭酸カリウム(２.５２mmol、４.０当量)および９７μLのベンゼンチオール(０.９４４mmol、１.５当量)を再び添加し、混合物をさらに１時間、１５０℃浴温で撹拌した。反応混合物を半飽和塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルに分配した。分離した水層を酢酸エチルで２回抽出した。併せた有機層をシリコーンフィルターで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣のフラッシュクロマトグラフィーでの精製により、１９１mg(０.３６mmol、５６％)の分析的に純粋な標的化合物を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.69 - 0.79 (m, 2H), 1.01 - 1.09 (m, 2H), 1.30 (t, 3H), 1.68 - 1.80 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 4.05 (q, 2H), 5.35 (s, 2H), 6.74 - 6.80 (m, 2H), 8.01 (s, 1H), 8.04 - 8.10 (m, 2H), 8.27 - 8.34 (m, 2H), 9.12 (br. s., 1H), 10.58 (br. s., 1H)
【０３４５】
次の副産物を上記方法中に単離した：
実施例２−２−２
２−{５−シクロプロピル−１−[４−エトキシ−２−フルオロ−６−(フェニルスルファニル)ベンジル]−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル}−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−５−オール
【化８２】
2015506336.tif 000109
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.63 - 0.77 (m, 2H), 0.93 - 1.05 (m, 2H), 1.21 (t, 3H), 1.72 - 1.81 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 3.92 (q, 2H), 5.46 (s, 2H), 6.57 (d, 1H), 6.90 (dd, 1H), 7.14 - 7.32 (m, 5H), 7.97 (s, 1H), 8.01 - 8.09 (m, 2H), 8.18 - 8.31 (m, 2H), 9.10 (s, 1H), 10.89 (br. s., 1H)
【０３４６】
実施例２−３−１
２−[５−シクロプロピル−１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−５−[２−(ジメチルアミノ)エトキシ]−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミンの製造
【化８３】
2015506336.tif 000110
８０mgの２−[５−シクロプロピル−１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−５−オール２−２−１(０.０４８mmol、１.０当量)を１.９mLの乾燥ＤＭＦおよび３３.５mg炭酸カリウム(０.２４mmol、５.０当量)に溶解し、１０.５mgの２−クロロ−Ｎ,Ｎ−ジメチルエタナミン(０.０７３mmol、１.５当量)を添加した。反応混合物を一夜、５０℃で撹拌した。ブタン−２−オンを添加し、有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーおよびＨＰＬＣで精製して、１０mg(０.０２mmol、３７％)の分析的に純粋な標的化合物を得た。
1H-NMR (400MHz, メタノール-d4): δ[ppm] = 0.73 - 0.80 (m, 2H), 1.05 - 1.13 (m, 2H), 1.35 (t, 3H), 1.66 - 1.76 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.82 (s, 6H), 3.41 (t, 2H), 4.01 (q, 2H), 4.47 (t, 2H), 5.47 (s, 2H), 6.54 - 6.62 (m, 2H), 8.18 - 8.26 (m, 3H), 8.38 (d, 2H)
【０３４７】
次の化合物を上記と同じ方法で、下表に示す最終生成物と論理的一致する出発物質を使用して製造した：
【表２６】
2015506336.tif 000111
【表２７】
2015506336.tif 000112
【０３４８】
【表２８】
2015506336.tif 000113
【表２９】
2015506336.tif 000114
【０３４９】
実施例２−４−１
４−({２−[１−(２−フルオロベンジル)−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−５−メトキシピリミジン−４−イル}アミノ)ピリジン−３−カルボキサミドの製造
【化８４】
2015506336.tif 000115
１２６mgの４−({２−[１−(２−フルオロベンジル)−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−５−メトキシピリミジン−４−イル}アミノ)ピリジン−３−カルボニトリル２−１−７(０.２９４mmol、１.０当量)に、ｒｔで０.４４６mLの硫酸を注意深く添加した。混合物を２４時間、ｒｔで撹拌した。反応混合物を氷水に滴下し、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性ｐＨとした。この水層をＤＣＭ／プロパン−２−オール４：１で３回抽出した。併せた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。メタノールからの結晶化により、３７.０mg(０.０８mmol、２８％)の分析的に純粋な標的化合物を得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.95 (d, 6H), 5.22 (s, 2H), 6.26 (s, 1H), 7.10 - 7.26 (m, 3H), 7.29 - 7.40 (m, 1H), 7.73 - 7.86 (m, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.34 - 8.43 (m, 1H), 8.46 - 8.54 (m, 1H), 8.84 - 8.91 (m, 1H), 9.08 - 9.16 (m, 1H), 12.04 - 12.16 (m, 1H)
【０３５０】
次の化合物を同じ方法を使用して製造した：
【表３０】
2015506336.tif 000116
【０３５１】
実施例２−５−１
２,４−ジクロロ−３−({５−シクロプロピル−３−[５−メトキシ−４−(ピリジン−４−イルアミノ)ピリミジン−２−イル]−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル}メチル)安息香酸の製造
【化８５】
2015506336.tif 000117
２００mgの２−(５−シクロプロピル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン１−１６−１(０.６２mmol、１.０当量)、１８４.８６mgのメチル３−(ブロモメチル)−２,４−ジクロロベンゾエート(０.６２mmol、１.０当量)および３１.０mgのパラフィン油中６０％水素化ナトリウムを６.３mLの乾燥ＴＨＦに懸濁し、２０時間、ｒｔで撹拌した。反応混合物を水およびＤＣＭ／プロパン−２−オール４：１に分配した。分離した水層をＤＣＭ／プロパン−２−オール４：１で３回抽出した。併せた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣のフラッシュクロマトグラフィーおよび分取ＨＰＬＣでの精製により、３７.５mg(０.０７mmol、１１％)の分析的に純粋な標的化合物を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.67 - 0.74 (m, 2H), 0.79 - 0.87 (m, 2H), 1.75 - 1.86 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 5.82 (s, 2H), 7.38 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 8.44 - 8.52 (m, 5H)
【０３５２】
実施例２−６−１
２−[５−シクロプロピル−１−(４−メトキシベンジル)−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミンの製造
【化８６】
2015506336.tif 000118
１.０３ｇの２−[５−シクロプロピル−１−(４−メトキシベンジル)−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−５−メトキシピリミジン−４−アミン(２.８２mmol、１.００当量)、６０３mgの４−ブロモピリジンヒドロクロライド(１：１)(３.１０mmol、１.１０当量)、２４５mgの(９,９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４,５−ジイル)ビス(ジフェニルホスフィン)(０.４２３mmol、０.１５当量)、２.７６ｇの炭酸セシウム(８.４６mmol、３.００当量)および６３mgの二酢酸パラジウム(０.２８２mmol、０.１当量)を１０.８mLの乾燥ＤＭＦに懸濁し、窒素雰囲気下、１０５℃浴温で２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、粗製の生成物をＤＣＭで抽出した。併せた有機層をシリコーンフィルターで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、９３０mg(１.９５mmol、６９％)の分析的に純粋な標的化合物を得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.55 - 0.65 (m, 2H), 0.92 - 0.98 (m, 2H), 1.47 - 1.63 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 5.32 (s, 2H), 6.79 - 6.93 (m, 2H), 7.17 - 7.22 (m, 2H), 8.01 - 8.12 (m, 2H), 8.22 (s, 1H), 8.29 - 8.38 (m, 2H), 9.27 (s, 1H)
【０３５３】
次の化合物を同じ方法を使用して製造した：
【表３１】
2015506336.tif 000119
【表３２】
2015506336.tif 000120
【表３３】
2015506336.tif 000121
【０３５４】
実施例２−７−１
２−[５−シクロプロピル−１−(４−シクロプロピル−２,６−ジフルオロベンジル)−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミンの製造
【化８７】
2015506336.tif 000122
１６.５mgの２−[５−シクロプロピル−１−(４−シクロプロピル−２,６−ジフルオロベンジル)−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−５−メトキシピリミジン−４−アミン１−１７−３(０.０４０mmol、１.０当量)および１６.１mgの４−フルオロピリジンヒドロクロライド(０.１２０mmol、３.０当量)を、０.１９mLの乾燥ＤＭＦに、窒素雰囲気下、懸濁した。１９.２mgの水素化ナトリウム(６０％純度)を添加し、９０℃で２時間撹拌した。混合物を水および酢酸エチルに分配した。水層を酢酸エチルで２回洗浄した。併せた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。粗製の生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、５.７mg(０.０１mmol、２０％)の分析的に純粋な標的化合物を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.69 - 0.74 (m, 4H), 0.92 - 1.08 (m, 4H), 1.66 - 1.78 (m, 1H), 1.89 - 2.01 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 5.36 (s, 2H), 6.73 - 6.96 (m, 2H), 8.06 (d, 2H), 8.18 (s, 1H), 8.30 (d, 2H), 9.21 (s, 1H)
【０３５５】
実施例２−８−１
２−[５−シクロプロピル−１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−５−[２−(メチルスルフィニル)エトキシ]−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミンの製造
【化８８】
2015506336.tif 000123
１８０mgの２−[５−シクロプロピル−１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−５−[２−(メチルスルファニル)エトキシ]−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン(０.３２６mmol、１.０当量)を１.７mLのクロロホルムに溶解し、０℃に冷却した。８０.３mgの３−クロロ過安息香酸を添加し、反応混合物を０℃で３０分撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、チオ硫酸ナトリウム溶液(１０％水溶液)を添加し、５分撹拌した。層を分離し、水層をＤＣＭで２回洗浄した。併せた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、シリコーンフィルターで乾燥し、減圧下濃縮した。粗製の生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、１３６mgの分析的に純粋な標的化合物をラセミ体として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.69 - 0.81 (m, 2H), 1.01 - 1.13 (m, 2H), 1.31 (t, 3H), 1.70 - 1.83 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 3.15 - 3.25 (m, 1H), 3.31 - 3.41 (m, 1H), 4.06 (q, 2H), 4.51 - 4.70 (m, 2H), 5.37 (s, 2H), 6.71 - 6.85 (m, 2H), 7.93 - 8.08 (m, 2H), 8.28 - 8.44 (m, 3H), 9.25 (s, 1H)
【０３５６】
実施例２−８−２および２−８−３
ラセミ体２−８−１を、キラルＨＰＬＣにより各エナンチオマーに分離した：
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.69 - 0.74 (m, 2H), 1.00 - 1.09 (m, 2H), 1.27 (t, 3H), 1.60 - 1.80 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 3.08 - 3.23 (m, 1H), 3.28 - 3.42 (m, 1H), 4.01 (q, 2H), 4.49 - 4.63 (m, 2H), 5.33 (s, 2H), 6.72 - 6.79 (m, 2H), 7.89 - 8.12 (m, 2H), 8.17 - 8.45 (m, 3H), 9.23 (s, 1H)
α=-21.3° (10.0mg/mL DMSO)
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.69 - 0.74 (m, 2H), 1.00 - 1.09 (m, 2H), 1.27 (t, 3H), 1.60 - 1.80 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 3.08 - 3.23 (m, 1H), 3.28 - 3.42 (m, 1H), 4.01 (q, 2H), 4.49 - 4.63 (m, 2H), 5.33 (s, 2H), 6.72 - 6.79 (m, 2H), 7.89 - 8.12 (m, 2H), 8.17 - 8.45 (m, 3H), 9.23 (s, 1H)
α=20.6° (10.3mg/mL DMSO)
【０３５７】
次の化合物を実施例２−８−１の製造と同じ方法を使用して製造した。
【表３４】
2015506336.tif 000124
【０３５８】
実施例２−９−１
２−[５−シクロプロピル−１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−５−[２−(メチルスルホニル)エトキシ]−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミンの製造
【化８９】
2015506336.tif 000125
１００mgの２−[５−シクロプロピル−１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−５−[２−(メチルスルフィニル)エトキシ]−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン(２−８−１、０.１７６mmol、１.０当量)を、０.９３mLの乾燥テトラヒドロフランに、窒素雰囲気下、懸濁した。９０μLの過酸化水素(３０％、０.８７９mmol、５.０当量)および３３μLのジエチルアゾジカルボキシレート(０.２１１mmol、１.２当量)を添加した。反応混合物を５０℃で２時間撹拌し、減圧下濃縮した。粗製の生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、３１.９mg(０.０５mmol、３１％)の分析的に純粋な標的化合物を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.68 - 0.81 (m, 2H), 1.03 - 1.11 (m, 2H), 1.31 (t, 3H), 1.70 - 1.83 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 3.75 (t, 2H), 4.06 (q, 2H), 4.60 (t, 2H), 5.37 (s, 2H), 6.69 - 6.88 (m, 2H), 7.91 - 8.07 (m, 2H), 8.33 (s, 1H), 8.34 - 8.40 (m, 2H), 8.89 (s, 1H)
【０３５９】
実施例２−１０−１
２−{５−シクロプロピル−１−[４−(ジフルオロメトキシ)−２,６−ジフルオロベンジル]−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル}−５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミンの製造
【化９０】
2015506336.tif 000126
７０mgの２−(５−シクロプロピル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−５−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−４−アミン１−１６−１(０−２１７mmol、１.０当量)を０.５２mLのＴＨＦに溶解し、０℃に冷却した。１０.４mgの水素化ナトリウム(６０％、０.２６１mmol、１.２当量)を添加した。混合物５分撹拌し、氷浴を外し、６５.２mgの２−(ブロモメチル)−５−(ジフルオロメトキシ)−１,３−ジフルオロベンゼン(０.２３９mmol、１.１当量)を添加した。反応物をｒｔで４日間撹拌した。再び５mgの水素化ナトリウム(６０％、０.１３０mmol、０.６当量)および３３mgの２−(ブロモメチル)−５−(ジフルオロメトキシ)−１,３−ジフルオロベンゼン(０.１２０mmol、０.５５当量)を添加した。反応ｒｔで２時間撹拌した。水を添加し、水層を酢酸エチルで２回抽出した。回収した有機層を塩水で洗浄し、シリコーンフィルターで乾燥し、減圧下濃縮した。粗製の生成物をフラッシュクロマトグラフィーおよびＨＰＬＣで精製して、１０mg(０.０２mmol、８％)の分析的に純粋な標的化合物を得た。
1H-NMR (300MHz, クロロホルム-d): δ [ppm] = 0.64 - 0.77 (m, 2H), 0.97 - 1.10 (m, 2H), 1.66 - 1.81 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 5.40 (s, 2H), 7.03 - 7.15 (m, 2H), 7.32 (t, 1H), 7.98 - 8.10 (m, 2H), 8.19 (s, 1H), 8.26 - 8.36 (m, 2H), 9.20 (s, 1H)
【０３６０】
次の化合物を同じ方法を使用して製造した：
【表３５】
2015506336.tif 000127
【０３６１】
実施例２−１１−１
４−({２−[５−シクロプロピル−１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−５−メトキシピリミジン−４−イル}アミノ)ニコチン酸の製造
【化９１】
2015506336.tif 000128
７２２mgのエチル４−({２−[５−シクロプロピル−１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−５−メトキシピリミジン−４−イル}アミノ)ピリジン−３−カルボキシレート２−６−５(１.２８mmol、１.０当量)の１３mLのＴＨＦおよび１.６mLのメタノール溶液に、２５６mgの水酸化ナトリウム(６.３９mmol、５.０当量)を添加した。混合物を４５分、ｒｔで撹拌した。１０％クエン酸水溶液を使用して、混合物のｐＨを３.５に調節した。得られた懸濁液を濾過した。沈殿を水およびエタノールで洗浄し、続いて乾燥して、６６０mgの所望の生成物(１.１１mmol、８７％)を９０％純度標的化合物として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.76 (d, 2 H), 1.03 - 1.14 (m, 2 H), 1.30 (t, 3 H), 1.69 - 1.84 (m, 1 H), 2.32 (s, 3 H), 4.05 (q, 5 H), 5.38 (s, 2 H), 6.80 (d, 2 H), 8.34 (s, 1 H), 8.45 (d, 1 H), 9.00 (s, 1 H), 9.27 (d, 1 H), 12.59 (br. s., 1 H)
【０３６２】
次の化合物を同じ方法を使用して製造した：
【表３６】
2015506336.tif 000129
【０３６３】
実施例２−１２−１
４−({２−[５−シクロプロピル−１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−５−メトキシピリミジン−４−イル}アミノ)−Ｎ−[２−(メチルスルホニル)エチル]ニコチンアミドの製造
【化９２】
2015506336.tif 000130
１４７mgの４−({２−[５−シクロプロピル−１−(４−エトキシ−２,６−ジフルオロベンジル)−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−５−メトキシピリミジン−４−イル}アミノ)ニコチン酸２−１１−１(０.２７mmol、１.０当量)および６７.５mgの２−アミノエチルメチルスルホン(０.５５mmol、２.０当量)の２.１mLのＤＭＦ懸濁液に、１９１μLのＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(１.１０mmol、４.０当量)および１５７mg(ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ)トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(０.３０mmol、１,１当量)を添加した。得られた溶液を一夜、ｒｔで撹拌し、水で希釈した。沈殿を濾過により回収し、水で洗浄し、乾燥した。粗製の生成物を分取ＨＰＬＣで精製して、４０mgの分析的に純粋な標的化合物を得た(６２μmol、２２％)。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.71 - 0.80 (m, 2 H), 1.03 - 1.11 (m, 2 H), 1.31 (t, 3 H), 1.69 - 1.81 (m, 1 H), 2.32 (s, 3 H), 3.07 (s, 3 H), 3.43 (t, 2 H), 3.69 - 3.79 (m, 2 H), 4.00 (s, 3 H), 4.06 (q, 2 H), 5.38 (s, 2 H), 6.80 (d, 2 H), 8.30 (s, 1 H), 8.44 (d, 1 H), 8.85 (s, 1 H), 9.14 (d, 2 H), 11.65 (s, 1 H)
【０３６４】
次の化合物を同じ方法で製造した：
【表３７】
2015506336.tif 000131
【表３８】
2015506336.tif 000132
【表３９】
2015506336.tif 000133
【０３６５】
生物学的試験
次のアッセイを使用して、本発明の化合物の商業的有用性を説明できる。
実施例化合物を選択した生物学的アッセイで１回以上試験した。１回を超えて試験したとき、データは平均値または中央値のいずれかとして記録し、ここで、
・平均値は、算術平均値であって、得られた値の合計値を試験回数で割ったものであり、・中央値は、昇順または降順で順位付けしたときの数値群の中央に相当する数値である。データセットの値の数が奇数であるとき、中央値は１個である。データセットの値の数が偶数であるならば、中央値は２個の中央数値の算術平均である。
実施例化合物を１回以上合成した。１回を超えて合成したとき、生物学的アッセイのデータは、１回以上の合成バッチの試験により得られたデータセットを利用して計算した平均値である。
【０３６６】
生物学的アッセイ１.０：
Ｂｕｂ１キナーゼアッセイ
本明細書に記載する化合物のＢｕｂ１阻害活性を、Ｎ末端Ｈｉｓ６−タグが付され、親和性(Ｎｉ−ＮＴＡ)クロマトグラフィーおよびサイズ排除クロマトグラフィーで精製されたＨｉ５昆虫細胞で発現される、ヒトＢｕｂ１の(組み換え)触媒ドメイン(アミノ酸７０４〜１０８５)による、例えばBiosyntan(Berlin, Germany)から購入した合成ペプチドビオチン−Ａｈｘ−ＶＬＬＰＫＫＳＦＡＥＰＧ(アミドのＣ末端)のリン酸化を測定する時間分解(time-resolved)蛍光エネルギー移動(ＴＲ−ＦＲＥＴ)キナーゼアッセイを使用して定量した。
【０３６７】
典型的アッセイにおいて、各化合物について１１濃度(０.１nM、０.３３nM、１.１nM、３.８nM、１３nM、４４nM、０.１５μM、０.５１μM、１.７μM、５.９μMおよび２０μM)を同じマイクロタイタープレートで２個試験した。この目的のために、透明低体積３８４ウェル原料マイクロタイタープレート(Greiner Bio-One, Frickenhausen, Germany)中で１００倍濃縮化合物溶液(ＤＭＳＯ中)を、２mM原液の連続希釈(１：３.４)により予め調製し、そこから５０nlの化合物を、同じ供給者からの黒色低体積試験マイクロタイタープレートに移した。続いて、２μlのＢｕｂ１(Ｂｕｂ１の最終濃度を、アッセイの線形動的範囲内になるように酵素ロットの活性により調節した：典型的に〜２００μg／mlを使用した)の水性アッセイ緩衝液[５０mM  Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ  ｐＨ７.５、１０mM塩化マグネシウム(ＭｇＣｌ２)、２００mM塩化カリウム(ＫＣｌ)、１.０mMジチオスレイトール(ＤＴＴ)、０.１mMオルトバナジン酸ナトリウム、１％(ｖ／ｖ)グリセロール、０.０１％(ｗ／ｖ)ウシ血清アルブミン(ＢＳＡ)、０.００５％(ｖ／ｖ)Trition X-100(Sigma)、１×完全無ＥＤＴＡプロテアーゼ阻害剤混合物(Roche)]を試験プレート中の化合物に添加し、混合物を１５分間、２２℃でインキュベートして、キナーゼ反応開始前に想定酵素阻害剤複合体の前平衡をさせ、アデノシン三リン酸(ＡＴＰ、１０μM最終濃度)およびペプチド基質(１μM最終濃度)の３μlの１.６７倍濃縮溶液(アッセイ緩衝液中)添加により反応開始させた。得られた混合物(５μl最終体積)を２２℃で６０分間インキュベートし、ＴＲ−ＦＲＥＴ検出試薬(０.２μM  ストレプトアビジン−XL665[Cisbio Bioassays, Codolet, France]および１nM抗ホスホ−セリン抗体[Merck Millipore, cat. # 35-001]および０.４nM  LANCE EU-W1024標識抗マウスＩｇＧ抗体[Perkin-Elmer、製品番号AD0077、あるいはCisbio Bioassaysのテルビウム−クリプテート標識抗マウスＩｇＧ抗体も使用できる])も含む５μlのＥＤＴＡ水溶液(１００mM  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７.５および０.２％(ｗ／ｖ)ウシ血清アルブミン中５０mM  ＥＤＴＡ)添加により反応停止させた。停止させた反応混合物をさらに１時間、２２℃でインキュベートし、ペプチドと検出試薬の間の複合体形成をさせた。続いて、ホスホセリン残基を認識するＥｕ−キレート−抗体複合体からペプチドのビオチン部分に結合したストレプトアビジン−XL665への共鳴エネルギー移動の測定により、生成物の量を評価した。この目的のために、３３０〜３５０nmで励起後の６２０nmおよび６６５nmの蛍光発光を、ＴＲ−ＦＲＥＴプレートリーダー、例えばRubystarまたはPherastar(いずれもBMG Labtechnologies, Offenburg, Germany)またはViewlux(Perkin-Elmer)で測定し、発光の比(６６５nm／６２２nm)をリン酸化基質の量の指標として取った。データを、高(＝阻害剤なしの酵素反応＝０％＝最小阻害)および低(＝酵素以外の全アッセイ成分＝１００％＝最大阻害)Ｂｕｂ１活性についての２組の(典型的に３２)コントロールウェルに対して標準化した。ＩＣ５０値を、Bayer専売分析ソフトウェアを使用して４パラメータロジスティック方程式に標準化阻害データを当てはめることにより計算した(最小、最大、ＩＣ５０、ヒル；Ｙ＝Ｍａｘ＋(Ｍｉｎ−Ｍａｘ)／(１＋(Ｘ／ＩＣ５０)ヒル))。
【０３６８】
生物学的アッセイ２.０：
増殖アッセイ：
培養腫瘍細胞(EPO-GmbH, Berlinに発注したHeLa-MaTuおよびHeLa-MaTu-ADR以外の細胞はＡＴＣＣに発注した)を、９６ウェルマルチタイタープレート中、１０％ウシ胎児血清を添加した２００μLの各増殖培地に各細胞株の増殖速度によって１０００〜５０００細胞／ウェルで播種した。２４時間後、１個のプレート(０時点プレート)の細胞をクリスタルバイオレット(下記参照)で染色し、他のプレートの培地を新鮮培養培地(２００μl)に変え、そこに試験物質を種々の濃度(０μM、ならびに０.００１〜１０μM範囲；溶媒ジメチルスルホキシドの最終濃度は０.５％であった)で添加した。細胞を４日間試験物質存在下でインキュベートした。細胞増殖を、細胞をクリスタルバイオレットで染色することにより決定した。細胞を、測定時点あたり２０μlの１１％グルタルアルデヒド溶液で、１５分間、室温で固定した。固定細胞を水で３サイクル洗浄後、プレートを室温で乾燥させた。細胞を測定時点あたり１００μlの０.１％クリスタルバイオレット溶液(ｐＨ３.０)添加により染色した。染色細胞を水で３サイクル洗浄後、プレートを室温で乾燥させた。色素を測定時点あたり１００μlの１０％酢酸溶液添加により溶解させた。５９５nmの波長での測光法により吸収を決定した。細胞数変化パーセントを、測定値を０時点プレート(＝０％)の吸収値および未処理(０μm)細胞(＝１００％)の吸収に対して標準化することにより計算した。ＩＣ５０値を自社ソフトウェアを使用する４パラメータフィットの手段により決定した。
【０３６９】
【表４０】
2015506336.tif 000134
【０３７０】
下表は、生物学的アッセイ１および２により本発明の実施例化合物の細胞増殖阻害のデータを示す。
【表４１】
2015506336.tif 000135
【表４２】
2015506336.tif 000136
【表４３】
2015506336.tif 000137
【０３７１】
生物学的アッセイ２.０により決定したＨｅＬａ−ＭａＴｕ−ＡＤＲ細胞、ＮＣＩ−Ｈ４６０細胞、ＤＵ１４５細胞、Ｃａｃｏ−２細胞およびＢ１６Ｆ１０細胞に対する本発明化合物の増殖阻害効果。全てのＩＣ５０(最大効果の５０％の阻害濃度)値を[mol／Ｌ]で示す。
【表４４】
2015506336.tif 000138
【０３７２】
それゆえに、本発明のさらなる面は上記化合物および特に上記表に特定した化合の子宮頚癌、ＮＳＣＬＣ、前立腺癌、結腸癌および黒色腫における使用である。
【国際調査報告】
2015506336.tif 000150
2015506336.tif 000151