(57)【要約】本明細書で詳述される化合物を調製、分離および精製するためのプロセスが開示される。発明は、癌などの疾患の治療において使用されるＡＫＴ阻害剤の調製において有用なアミノ酸化合物を製造および精製するための新規プロセスを提供し、化合物（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−オンを含む。【選択図】図１
2015520165.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩＩの化合物、またはその塩：
【化１０１】
2015520165.tif 000034
（式中、Ｒ１およびＲ２は独立して水素、Ｃ１−Ｃ１２アルキルまたはアミノ保護基である）を還元して式Ｉの化合物、またはその塩：
【化１０２】
2015520165.tif 000035
を形成させることを含むプロセス。
【請求項２】
式ＩＩＩの化合物、またはその塩：
【化１０３】
2015520165.tif 000036
（式中、Ｒ３は任意で置換されたＣ１−Ｃ１２アルキルである）
を加水分解して式ＩＩの化合物を形成させることをさらに含む、請求項１に記載のプロセス。
【請求項３】
式ＩＶの化合物、またはその塩もしくは互変異性体：
【化１０４】
2015520165.tif 000037
を、−ＮＨＲ１Ｒ２またはその塩と反応させて式ＩＩＩの化合物、またはその塩を形成させることをさらに含む、請求項１〜２に記載のプロセス。
【請求項４】
前記化合物−ＮＨＲ１Ｒ２は−ＮＨ（イソプロピル）である、請求項３に記載のプロセス。
【請求項５】
式Ｖの化合物またはその塩：
【化１０５】
2015520165.tif 000038
をＨＣＯ２Ｒ４（式中Ｒ４は任意で置換されたＣ１−Ｃ１２アルキルである）、またはその塩と、塩基性条件下で接触させて式ＩＶの化合物、またはその塩を形成させることをさらに含む、請求項１〜３に記載のプロセス。
【請求項６】
前記塩基性条件は水酸化物またはアルコキシド塩基から選択される塩基を含む、請求項５に記載のプロセス。
【請求項７】
Ｒ１はアミノ保護基である、請求項１〜６に記載のプロセス。
【請求項８】
前記アミノ保護基はアセチル、トリフルオロアセチル、フタルイミド、ベンジル、トリフェニルメチル、ベンジリデニル、ｐ−トルエンスルホニル、ｐ−メトキシベンジル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニルおよびカルボベンジルオキシから選択される、請求項１〜７に記載のプロセス。
【請求項９】
Ｒ１はｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルであり、かつＲ２はイソプロピルである、請求項１〜８に記載のプロセス。
【請求項１０】
前記還元することは式ＩＩの化合物、またはその塩を金属触媒および水素ガスと接触させることを含む、請求項１〜９に記載のプロセス。
【請求項１１】
前記金属触媒はルテニウム、ロジウム、またはパラジウム触媒である、請求項１〜１０に記載のプロセス。
【請求項１２】
前記金属触媒は［（Ｓ）−ＢＩＮＡＰＲｕＣｌ（ベンゼン）］Ｃｌである、請求項１〜１１に記載のプロセス。
【請求項１３】
Ｒ２はアミノ保護基である、請求項１〜１２に記載のプロセス。
【請求項１４】
Ｒ２はＣ１−Ｃ１２アルキルである、請求項１〜１３に記載のプロセス。
【請求項１５】
Ｒ２はイソプロピルである、請求項１〜１４に記載のプロセス。
【請求項１６】
前記還元することは式ＩＩｂの化合物、またはその塩：
【化１０６】
2015520165.tif 000039
を還元して前記式Ｉの化合物またはその塩を形成させることを含む、請求項１〜１５に記載のプロセス。
【請求項１７】
式ＶＩの化合物、またはその塩であって、
【化１０７】
2015520165.tif 000040
式中：
Ｒ１およびＲ２は独立して水素、Ｃ１−Ｃ１２アルキルまたはアミノ保護基であり；ならびに
Ｒ５は水素または任意で置換されたＣ１−Ｃ１２アルキルである、
式ＶＩの化合物またはその塩。
【請求項１８】
Ｒ１は水素またはｔ−ブチルオキシカルボニルであり；Ｒ２はＣ１−Ｃ１２アルキルであり；およびＲ５は水素またはＣ１−Ｃ１２アルキルである、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ１は水素であり；Ｒ２はイソプロピルであり；およびＲ５は水素またはエチルである、請求項１７〜１８に記載の化合物。
【請求項２０】
式ＶＩｂまたはその塩
【化１０８】
2015520165.tif 000041
（式中、Ｒ１は水素またはアミノ保護基である）
を有する、請求項１７〜１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ１はｔ−ブチルオキシカルボニルである、請求項１７〜２０に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の優先権
本出願は２０１２年５月１７日に出願された米国仮特許出願第６１／６４８５３４号に対し優先権を主張する。この仮特許出願の全内容はこれによって、参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
発明の分野
ＡＫＴキナーゼ活性の阻害剤の合成のためのアミノ酸化合物を製造および精製するためのプロセスが本明細書で開示される。
【背景技術】
【０００３】
プロテインキナーゼＢ／Ａｋｔ酵素は、ある一定のヒト腫瘍で過剰発現されるセリン／スレオニンキナーゼの一群である。国際特許出願公開第ＷＯ２００８／００６０４０号および米国特許第８，０６３，０５０号は多くのＡＫＴ阻害剤を記載し、化合物（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−オン（ＧＤＣ−００６８）が挙げられる。ＷＯ２００８／００６０４０号および米国特許第８，０６３，０５０号で記載されるプロセスは、ＡＫＴプロテインキナーゼ阻害剤としてヒドロキシル化シクロペンタ［ｄ］ピリミジン化合物を提供するには有用であるが、例えば、これらの化合物の大規模製造のためには別の、または改善されたプロセスが必要とされる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】国際公開第２００８／００６０４０号
【特許文献２】米国特許第８，０６３，０５０号明細書
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本明細書で詳述される化合物を調製、分離および精製するためのプロセスが開示される。本明細書で提供される化合物はＡＫＴプロテインキナーゼ阻害剤、その塩、およびそのような化合物の調製において有用な中間体を含む。
１つの態様は式ＩＩの化合物、またはその塩：
【化１】
2015520165.tif 000003
（式中、Ｒ１およびＲ２は本明細書で規定される）を還元して式Ｉの化合物、またはその塩
【化２】
2015520165.tif 000004
を形成させることを含むプロセスを含む。
【０００６】
別の態様は、式ＩＩＩの化合物、またはその塩：
【化３】
2015520165.tif 000005
（式中、Ｒ３は本明細書で規定される）を加水分解して式ＩＩの化合物、またはその塩を形成させることを含むプロセスを含む。
【０００７】
別の態様は、式ＩＶの化合物、またはその塩もしくは互変異性体：
【化４】
2015520165.tif 000006
を、−ＮＨＲ１Ｒ２またはその塩と反応させて式ＩＩＩの化合物、またはその塩を形成させることを含むプロセスを含む。
【０００８】
別の態様は、式Ｖの化合物またはその塩
【化５】
2015520165.tif 000007
を、ＨＣＯ２Ｒ４（式中、Ｒ４は明細書で規定される）と接触させて式ＩＶの化合物、またはその塩を形成させることを含むプロセスを含む。
【０００９】
別の態様は、式ＶＩの化合物またはその塩を含み：
【化６】
2015520165.tif 000008
式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ５は本明細書で規定される。
【００１０】
別の態様は、式ＶＩａを有する化合物またはその塩を含み：
【化７】
2015520165.tif 000009
式中、Ｒ１は本明細書で規定される。
【００１１】
別の態様は、式ＶＩｂを有する化合物またはその塩を含み：
【化８】
2015520165.tif 000010
式中、Ｒ１は本明細書で規定される。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】（Ｅ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（イソプロピル）アミノ）−２−（４−クロロフェニル）アクリル酸の解析された単結晶Ｘ線分析を示し、これはＥ−配置を表す。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
以下、発明のある一定の実施形態に対し詳細に言及し、その例を添付の構造および式で示す。発明を列挙される実施形態と併せて記載するが、これらは、発明をそれらの実施形態に限定することを意図しないことが理解されるであろう。それどころか、発明は特許請求の範囲により規定される本発明の範囲内の含められ得る全ての代替物、改変物、および等価物に及ぶことが意図される。１つ以上の組み込まれた文献および同様の材料が本出願と異なり、またはこれと矛盾する場合（例えば、限定はされないが、規定された用語、用語使用、記載技術、など）、本出願が規制する。
【００１４】
「アシル」は式−Ｃ（Ｏ）−Ｒで表される置換基を含むカルボニルを意味し、式中、Ｒは水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキル置換アルキルまたはヘテロシクリル置換アルキルであり、ここで、アルキル、アルコキシ、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは独立して任意に置換され、本明細書で規定される通りである。アシル基としてはアルカノイル（例えば、アセチル）、アロイル（例えば、ベンゾイル）、およびヘテロアロイル（例えば、ピリジノイル）が挙げられる。
【００１５】
「アルキル」という用語は、本明細書では、１〜１２個の炭素原子、および別の実施形態では１〜６個の炭素原子の飽和直鎖または分枝鎖一価炭化水素ラジカルを示し、ここで、アルキルラジカルは、任意で独立して、本明細書で記載される１つ以上の置換基で置換されてもよい。アルキル基の例としては下記が挙げられるが、それらに限定されない：メチル（Ｍｅ、−ＣＨ３）、エチル（Ｅｔ、−ＣＨ２ＣＨ３）、１−プロピル（ｎ−Ｐｒ、ｎ−プロピル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−プロピル（ｉ−Ｐｒ、ｉ−プロピル、−ＣＨ（ＣＨ３）２）、１−ブチル（ｎ−Ｂｕ、ｎ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−１−プロピル（ｉ−Ｂｕ、ｉ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−ブチル（ｓ−Ｂｕ、ｓ−ブチル、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−２−プロピル（ｔ−Ｂｕ、ｔ−ブチル、−Ｃ（ＣＨ３）３）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、１−ヘキシル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３））、２−メチル−２−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、４−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−３−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、２，３−ジメチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３，３−ジメチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）３、１−ヘプチル、１−オクチル、など。
【００１６】
「アルキレン」という用語は、本明細書では、１〜１２個炭素原子、および別の実施形態では１〜６個の炭素原子の直鎖または分枝飽和二価炭化水素ラジカルを示し、ここで、アルキレンラジカルは、任意で独立して、本明細書で記載される１つ以上の置換基で置換されてもよい。例としては、メチレン、エチレン、プロピレン、２−メチルプロピレン、ペンチレン、などが挙げられるが、それらに限定されない。
【００１７】
「アルケニル」という用語は、本明細書では、少なくとも１つの不飽和部位、すなわち、炭素−炭素、ｓｐ２二重結合を有する、２〜１２個の炭素原子、および別の実施形態では２〜６個の炭素原子の直鎖または分枝鎖一価炭化水素ラジカルを示し、ここで、アルケニルラジカルは、任意で独立して、本明細書で記載される１つ以上の置換基で置換されてもよく、「ｃｉｓ」および「ｔｒａｎｓ」配向、あるいは、「Ｅ」および「Ｚ」配向を有するラジカルを含む。例としては、エチレニルまたはビニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、アリル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、１−プロペニル、１−ブテン−１−イル、１−ブテン−２−イル、などが挙げられるが、それらに限定されない。
【００１８】
「アルキニル」という用語は、本明細書では、少なくとも１つの不飽和部位、すなわち、炭素−炭素、ｓｐ三重結合を有する、２〜１２個の炭素原子、および別の実施形態では２〜６個の炭素原子の直鎖または分枝一価炭化水素ラジカルを示し、ここで、アルキニルラジカルは、任意で独立して、本明細書で記載される１つ以上の置換基で置換されてもよい。例としては、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）およびプロピニル（プロパルギル、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）が挙げられるが、それらに限定されない。
【００１９】
「アルコキシ」という用語は、式−ＯＲで表される直鎖または分枝一価ラジカルを示し、式中、Ｒはアルキル、アルケニル、アルキニルまたはシクロアルキルであり、これはさらに任意で本明細書で規定されるように置換できる。アルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、モノ、ジおよびトリフルオロメトキシおよびシクロプロポキシが挙げられる。
【００２０】
「アミノ」は、任意で置換された、一級（すなわち、−ＮＨ２）、二級（すなわち、−ＮＲＨ）、三級（すなわち、−ＮＲＲ）および四級（すなわち、−Ｎ＋ＲＲＲＸ−）アミンを意味し、式中、Ｒは独立してアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキル置換アルキルまたはヘテロシクリル置換アルキルであり、ここで、アルキル、アルコキシ、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは本明細書で規定される通りである。特定の二級および三級アミンはアルキルアミン、ジアルキルアミン、アリールアミン、ジアリールアミン、アラルキルアミンおよびジアラルキルアミンであり、ここで、アルキルおよびアリールは本明細書で規定される通りであり、独立して任意で置換される。特定の二級および三級アミンは、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、フェニルアミン、ベンジルアミンジメチルアミン、ジエチルアミン、ジプロピルアミンおよびジイソプロピルアミンである。
【００２１】
「シクロアルキル」「炭素環」「カルボシクリル」および「環状炭素」という用語は、本明細書では、同じ意味で使用され、３〜１２個の炭素原子、および別の実施形態では３〜８個の炭素原子を有する飽和または部分不飽和環状炭化水素ラジカルを示す。「シクロアルキル」は単環および多環（例えば、二環および三環）シクロアルキル構造を含み、ここで、多環構造は、任意で飽和、部分不飽和もしくは芳香族シクロアルキルまたは複素環に縮合された飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル環を含む。シクロアルキル基の例としては、下記が挙げられるが、それらに限定されない：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、など。二環炭素環は、例えば、ビシクロ［４，５］、［５，５］、［５，６］もしくは［６，６］系として、または架橋系、例えばビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、およびビシクロ［３．２．２］ノナンとして、配列された７〜１２個の環原子を有するものを含む。シクロアルキルは、任意で独立して、本明細書で記載される１つ以上の置換基で置換されてもよい。
【００２２】
「アリール」という用語は、本明細書では、親芳香環系の単一の炭素原子からの１つの水素原子の除去により誘導される、６−２０個の炭素原子の一価芳香族炭化水素ラジカルを意味する。アリールは飽和、部分不飽和環、もしくは芳香族炭素環または複素環に縮合された芳香環を含む二環ラジカルを含む。例示的なアリール基としては、ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、ビフェニル、インデン、インダン、１，２−ジヒドロナフタレン（１，２−ｄｉｈｙｄｒｏｎａｐｔｈａｌｅｎｅ）、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（１，２，３，４−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｎａｐｔｈａｌｅｎｅ）、などから誘導されたラジカルが挙げられるが、それらに限定されない。アリール基は、任意で独立して、本明細書で記載される１つ以上の置換基で置換されてもよい。
【００２３】
「複素環」、「ヘテロシクリル（ｈｅｔｅｒｃｙｃｌｙｌ）」および「複素式環」という用語は、本明細書では、同じ意味で使用され、少なくとも１つの環原子が窒素、酸素および硫黄から独立して選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子がＣである、３〜１２員環原子の飽和もしくは部分不飽和炭素環ラジカルを示し、ここで、１つ以上の環原子は、任意で独立して、以下で記載される１つ以上の置換基で置換されてもよい。１つの実施形態は少なくとも１つの環原子が窒素、酸素および硫黄から独立して選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子がＣである３〜７員環原子の複素環を含み、ここで、１つ以上の環原子は、任意で独立して、以下で記載される１つ以上の置換基で置換されてもよい。ラジカルは炭素ラジカルまたはヘテロ原子ラジカルであってもよい。「複素環」という用語はヘテロシクロアルコキシを含む。「ヘテロシクリル」はまた、複素環ラジカルが飽和、部分不飽和、もしくは芳香族炭素環または複素環と縮合されたラジカルを含む。複素環の例としては、下記が挙げられるが、それらに限定されない：ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニルイミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、アザビシクロ［２．２．２］ヘキサニル、３Ｈ−インドリルキノリジニルおよびＮ−ピリジル尿素。スピロ部分もまた、この定義の範囲内に含まれる。複素環は、可能であれば、Ｃ付着またはＮ付着されてもよい。例えば、ピロールから誘導される基はピロール−１−イル（Ｎ付着）またはピロール−３−イル（Ｃ付着）であってもよい。さらに、イミダゾールから誘導される基はイミダゾール−１−イル（Ｎ付着）またはイミダゾール−３−イル（Ｃ付着）であってもよい。２個の環炭素原子がオキソ（＝Ｏ）部分で置換された複素環基の例は、イソインドリン−１，３−ジオニルおよび１，１−ジオキソ−チオモルホリニルである。本明細書における複素環基は、任意で独立して本明細書で記載される１つ以上の置換基で置換される。
【００２４】
「ヘテロアリール」という用語は、本明細書では、５、６、または７員環の一価芳香族ラジカルを示し、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む５−１０個の原子の縮合環系（その少なくとも１つが芳香族である）を含む。ヘテロアリール基の例としては、下記が挙げられるが、それらに限定されない：ピリジニル、イミダゾリル、イミダゾピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、およびフロピリジニル。スピロ部分もまた、この定義の範囲内に含まれる。ヘテロアリール基は、任意で独立して、本明細書で記載される１つ以上の置換基で置換されてもよい。
【００２５】
「脱離基」は、化学反応において第１の反応物から移動される、化学反応における第１の反応物の一部を示す。脱離基の例としては、下記が挙げられるが、それらに限定されない：水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、スルフヒドリル基、アミノ基（例えば−ＮＲＲ、式中、Ｒは独立してアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、フェニルまたはヘテロシクリルであり、Ｒは独立して任意で置換される）、シリル基（例えば−ＳｉＲＲＲ、式中、Ｒは独立してアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、フェニルまたはヘテロシクリルであり、およびＲは独立して任意で置換される）、−Ｎ（Ｒ）ＯＲ（式中、Ｒは独立してアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、フェニルまたはヘテロシクリルであり、およびＲは独立して任意で置換される）、アルコキシ基（例えば−ＯＲ、式中、Ｒは独立してアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、フェニルまたはヘテロシクリルであり、およびＲは独立して任意で置換される）、チオール基（例えば−ＳＲ、式中、Ｒは独立してアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、フェニルまたはヘテロシクリルであり、およびＲは独立して任意で置換される）、スルホニルオキシ基（例えば−ＯＳ（Ｏ）１−２Ｒ、式中、Ｒは独立してアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、フェニルまたはヘテロシクリルであり、およびＲは独立して任意で置換される）、スルファメート基（例えば−ＯＳ（Ｏ）１−２ＮＲＲ、式中、Ｒは独立してアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、フェニルまたはヘテロシクリルであり、およびＲは独立して任意で置換される）、カルバメート基（例えば−ＯＣ（Ｏ）２ＮＲＲ、式中、Ｒは独立してアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、フェニルまたはヘテロシクリルであり、およびＲは独立して任意で置換される）、およびカーボネート基（例えば−ＯＣ（Ｏ）２ＲＲ、式中、Ｒは独立してアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、フェニルまたはヘテロシクリルであり、およびＲは独立して任意で置換される）。スルホニルオキシ基の例としては、下記が挙げられるが、それらに限定されない：アルキルスルホニルオキシ基（例えば、メチルスルホニルオキシ（メシレート基）およびトリフルオロメチルスルホニルオキシ（トリフレート基））およびアリールスルホニルオキシ基（例えばｐ−トルエンスルホニルオキシ（トシレート基）およびｐ−ニトロスルホニルオキシ（ノシレート基））。脱離基の他の例としては、置換および非置換アミノ基、例えばアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシルアミノ、アルコキシルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アルコキシアミノ、アシルアミノ、スルホニルアミノ、などが挙げられる。
【００２６】
「アミノ保護基」は、本明細書では、他の官能基上で実行される反応中、アミノ基が反応しないようにするために一般に使用される基を示す。そのような保護基の例としては、カルバメート、アミド、アルキルおよびアリール基、イミン、ならびに、除去されて所望のアミン基を再生させることができる多くのＮ−ヘテロ原子誘導体が挙げられる。特定のアミノ保護基は、Ａｃ（アセチル）、トリフルオロアセチル、フタルイミド、Ｂｎ（ベンジル）、Ｔｒ（トリフェニルメチルまたはトリチル）、ベンジリデニル、ｐ−トルエンスルホニル、Ｐｍｂ（ｐ−メトキシベンジル）、Ｂｏｃ（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）、Ｆｍｏｃ（９−フルオレニルメチルオキシカルボニル）およびＣｂｚ（カルボベンジルオキシ）である。１つの例としては、Ａｃ（アセチル）、トリフルオロアセチル、フタルイミド、Ｂｎ（ベンジル）、Ｔｒ（トリフェニルメチルまたはトリチル）、ベンジリデニル、ｐ−トルエンスルホニル、Ｐｍｂ（ｐ−メトキシベンジル）、Ｆｍｏｃ（９−フルオレニルメチルオキシカルボニル）およびＣｂｚ（カルボベンジルオキシ）が挙げられる。これらの基のさらなる例は下記において見られる：Ｗｕｔｓ，  Ｐ．  Ｇ．  Ｍ．  ａｎｄ  Ｇｒｅｅｎｅ，  Ｔ．  Ｗ．  （２００６）  Ｆｒｏｎｔｍａｔｔｅｒ，  ｉｎ  Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｆｏｕｒｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．，  Ｈｏｂｏｋｅｎ，  ＮＪ，  ＵＳＡ。「被保護アミノ」という用語は上記アミノ保護基の１つで置換されたアミノ基を示す。
【００２７】
「置換（された）」という用語は、本明細書では、少なくとも１つの水素原子が、置換基で置き換えられた上記基のいずれかを意味する（例えば、アルキル、アルキレン、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリール）。オキソ置換基（「＝Ｏ」）の場合、２つの水素原子が置き換えられる。この発明の中での「置換基」としては、下記が挙げられるが、それらに限定されず：ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルコキシ、置換アルキル、チオアルキル、ハロアルキル（パーハロアルキルを含む）、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、置換アルケニル、置換アルキニル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、−ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｅＣ（＝Ｏ）Ｒｆ、−ＮＲｅＣ（＝Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｅＣ（＝Ｏ）ＯＲｆ−ＮＲｅＳＯ２Ｒｆ、−ＯＲｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−ＳＲｅ、−ＳＯＲｅ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｅ、−ＯＳ（＝Ｏ）２Ｒｅ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲｅであり、式中、ＲｅおよびＲｆは、同じか、または異なり、独立して水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環である。
【００２８】
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、本明細書では、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。
【００２９】
「１つの（ａ）」という用語は、本明細書では、１つ以上を意味する。
【００３０】
本明細書における「約」値またはパラメータへの言及は、その値またはパラメータそれ自体を対象にする実施形態を含み（そして記載する）および１つの実施形態では与えられた値の±２０％である。例えば、「約Ｘ」に言及する記載は、「Ｘ」の記載を含む。
【００３１】
「薬学的に許容される塩」は酸および塩基付加塩の両方を含む。例示的な塩としては、下記が挙げられるが、それらに限定されない：硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、過リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチジン酸塩（ｇｅｎｔｉｓｉｎａｔｅ）、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、およびパモ酸塩（すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート））。薬学的に許容される塩は、別の分子、例えば酢酸イオン、コハク酸イオンまたは他の対イオンの含有を伴い得る。対イオンは親化合物上の電荷を安定化させる任意の有機または無機部分であってもよい。
【００３２】
「薬学的に許容される酸付加塩」は、遊離塩基の生物学的有効性および特性を保持し、生物学的に、あるいは別の点で望ましくないことはなく、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、炭酸、リン酸などの無機酸と形成されるそのような塩を指し、および有機酸は、下記から選択され得る：脂肪族、脂環式、芳香族、芳香脂肪族、複素環、カルボン酸およびスルホン酸クラスの有機酸、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸（ｍａｌｏｎｅｉｃ  ａｃｉｄ）、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、グルタミン酸、アントラニル酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、エンボン酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸（ｓａｌｉｃｙｃｌｉｃ  ａｃｉｄ）など。
【００３３】
「薬学的に許容される塩基付加塩」としては、無機塩基、例えばナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム塩などから誘導されるものが挙げられる。特定的には、塩基付加塩はアンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウムおよびマグネシウム塩である。薬学的に許容される有機無毒性塩基から誘導される塩としては、一級、二級、および三級アミン、天然起源の置換アミンを含む置換アミン、環状アミンおよび塩基性イオン交換樹脂、例えばイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２−ジエチルアミノエタノール、トロメタミン、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペリジン（ｐｉｐｅｒｉｚｉｎｅ）、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などの塩が挙げられる。特定的には、有機無毒性塩基はイソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トロメタミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン、およびカフェインである。
【００３４】
「互変異性体」または「互変異性型」という用語は、低いエネルギーバリアを介して相互転換できる異なるエネルギーの構造異性体を示す。例えば、プロトン互変異性体（プロトントロピック（ｐｒｏｔｏｔｒｏｐｉｃ）互変異性体としても知られている）は、プロトンの移動による相互転換、例えばケト−エノールおよびイミン−エナミン異性化を含む。原子価互変異性体は、結合電子のいくつかの再編成による相互転換を含む。本明細書で記載される互変異性体の１つの例としては、下記式ＩＶおよびＩＶａの化合物の２つの互変異性体が挙げられる。
【化９】
2015520165.tif 000011
追加の特定の互変異性体としてはエチル２−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシアクリレートおよびエチル２−（４−クロロフェニル）−３−オキソプロパノエートが挙げられる。
【００３５】
本発明の化合物は、別記されない限り、１つ以上の濃縮同位体原子の存在においてのみ異なる化合物を含む。例えば、１つ以上の水素原子が重水素またはトリチウムにより置き換えられた、あるいは１つ以上の炭素原子が１３Ｃまたは１４Ｃ炭素原子により置き換えられた、あるいは１つ以上の窒素原子が１５Ｎ窒素原子により置き換えられた、あるいは１つ以上の硫黄原子が３３Ｓ、３４Ｓまたは３６Ｓ硫黄原子により置き換えられた、あるいは１つ以上の酸素原子が１７Ｏまたは１８Ｏ酸素原子により置き換えられた本発明の化合物は、この発明の範囲内にある。
【００３６】
１つの態様は、式ＩＩの化合物またはその塩：
【化１０】
2015520165.tif 000012
（式中、Ｒ１およびＲ２は独立して水素、Ｃ１−Ｃ１２アルキルまたはアミノ保護基である）
を還元して式Ｉの化合物またはその塩：
【化１１】
2015520165.tif 000013
を形成させることを含むプロセスを含む。
【００３７】
ある一定の実施形態では、式ＩＩの化合物を還元するプロセスは、式ＩＩｂの化合物またはその塩：
【化１２】
2015520165.tif 000014
を還元して式Ｉの化合物またはその塩を形成させることを含む。
【００３８】
ある一定の実施形態では、式ＩＩの化合物を還元するプロセスは、式ＩＩａの化合物またはその塩：
【化１３】
2015520165.tif 000015
を還元して式Ｉの化合物またはその塩を形成させることを含む。
【００３９】
式ＩＩ、ＩＩａ、またはＩＩｂのある一定の実施形態では、Ｒ１はイソプロピルであり、Ｒ２はアミノ保護基、例えば、Ｂｏｃ基である。
【００４０】
ある一定の実施形態では、還元することは、式ＩＩ、ＩＩａ、もしくはＩＩｂの化合物、またはその塩を還元剤と接触させることを含む。
【００４１】
還元剤（例えば、式Ｉの化合物の調製において使用される）は、アルケンを還元できる還元剤を含む。１つの実施形態では、還元剤は金属水素化物（例えば、水素化ホウ素、アルミニウムまたはリチウム／アルミニウムヒドリドまたはアルコキシもしくはチオアルキルリチウムアルミニウムヒドリド、例えばＬｉＡｌＨ（ＯＲ）３（式中、Ｒは独立してアルキルである）、例えばＬｉＡｌＨ（ＯＭｅ）３、ＬｉＡｌＨ（ＳＭｅ）３、またはＬｉＡｌＨ（Ｏｔブチル）３）還元剤を含む。
【００４２】
別の実施形態では、還元剤は、不斉還元（例えば、式ＩＩ、ＩＩａ、またはＩＩｂのアルケンの式Ｉへの）を促進する。還元剤は、例えば、水素または水素化物転移が可能な試薬が、水素または水素化物転移反応の立体選択性を促進しまたは方向付ける作用物質、例えば立体選択的触媒または酵素と共に使用される場合、１つ以上の化合物または構成成分を含み得る。よって、１つの態様では、還元剤は、水素転移または水素化物転移が可能な作用物質と水素転移または水素化物転移反応の立体選択性を促進しまたは方向付ける作用物質とを含む、立体選択的還元試薬を含む。１つの態様では、水素転移または水素化物転移反応の立体選択性を促進しまたは方向付ける作用物質は遷移金属触媒を含む。１つの態様では、水素転移または水素化物転移反応の立体選択性を促進しまたは方向付ける作用物質は酵素を含む。
【００４３】
ある一定の実施形態では、還元剤は、金属触媒および水素源を含む。ある一定の実施形態では、金属触媒はルテニウム、ロジウム、またはパラジウム触媒を含む。ある一定の実施形態では、金属触媒は、［（Ｓ）−ＢＩＮＡＰＲｕＣｌ（ベンゼン）］Ｃｌを含む。
【００４４】
水素源は下記を含み：水素ガス、および転移水素化反応で使用される他の源、例えば水（任意で、ギ酸塩または酢酸塩、例えばギ酸ナトリウムと共に）、ジイミド、ヒドラジン（またはヒドラジン水和物）、アルコール、例えばメタノール、エタノールおよびイソプロパノール、シクロアルケン、例えばシクロヘキセン、シクロヘキサジエン、ジヒドロナフタレンおよびジヒドロアントラセン、有機酸（任意で、アミン例えばトリメチルまたはトリエチルアミンと共に）、例えばギ酸、酢酸またはリン酸、シラン、例えばＨＳｉＲ３（式中、Ｒは独立してアルキル基、例えばＨＳｉＭｅ３およびＨＳｉＥｔ３である）、ＮＡＤＨ、ＮＡＤＰＨ、ＦＡＤＨ２、アンモニウム塩、例えばギ酸アンモニウムおよび塩化アンモニウム、およびＨａｎｚｔｃｈエステル、例えば下記式のもの：
【化１４】
2015520165.tif 000016
式中、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は独立してアルキルである（ある一定の例では：Ｒ１１およびＲ１２はメチルであり、ならびにＲ１３およびＲ１４はエチルであり；Ｒ１１およびＲ１２メチルであり、ならびにＲ１３およびＲ１４はブチルであり；Ｒ１１はメチルであり、Ｒ１２はイソプロピルであり、ならびにＲ１３およびＲ１４はメチルであり；Ｒ１１およびＲ１２はメチルであり、Ｒ１３はメチルであり、ならびにＲ１４はｔ−ブチルであり；Ｒ１１およびＲ１２はメチルであり、ならびにＲ１３およびＲ１４はメチルであり；Ｒ１１およびＲ１２メチルであり、ならびにＲ１３およびＲ１４はイソブチルであり；Ｒ１１およびＲ１２はメチルであり、ならびにＲ１３およびＲ１４はアリルである。
【００４５】
ある一定の実施形態では、式ＩＩ、ＩＩａ、もしくはＩＩｂの化合物、またはその塩を還元剤と反応させて式Ｉの化合物、またはその塩を提供する反応は、接触還元反応により実施され、ここで、触媒は、金属触媒、例えばルテニウム触媒、ロジウム触媒またはパラジウム触媒を含み、１つ以上のキラル中心が生成される。金属触媒の例としては、ＲｕＬ３Ｘ（式中、Ｘはハロゲン、例えば、Ｃｌである）またはＲｈＬ３Ｃｌが挙げられるが、それらに限定されず、式中、Ｌはホスフィンリガンド、例えばＰＲ３であり、式中、Ｒは独立してアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルであり、かつ式中、Ｒは独立して任意に置換され、例えば［ＲｈＣｌ（ＰＰｈ３）３］である。
【００４６】
金属触媒のためのリガンドの例としては、下記が挙げられるが、それらに限定されない：ＤＩＯＰ、ＤＩＰＡＭＰ、ＢＩＮＡＰ、ＴｏｌＢＩＮＡＰ、ＸｙｌＢＩＮＡＰ、ＢＰＰＦＯＨ、ＢＰＰＭ、ＢＩＣＨＥＰ、ＢＰＰＦＯＨ、ＢＩＣＨＨＥＰ、ＢＩＰＨＥＰ、ＢＩＰＨＥＭＰ、ＭｅＯ−ＢＩＰＨＥＰ、ＭＯＤ−ＤＩＯＰ、ＣｙＤＩＯＰ、ＢＣＰＭ、ＭＣＣＰＭ、ＮＯＲＰＨＯＳ、ＰＹＲＰＨＯＳ（ＤＥＧＵＰＨＯＳ）、ＢＤＰＰ（ＳＫＥＷＰＨＯＳ）、Ｍｅ−ＤｕＰｈｏｓ、Ｅｔ−ＤｕＰｈｏｓ、ｉＰｒ−ＤｕＰｈｏｓ、Ｍｅ−ＢＰＥ、Ｅｔ−ＢＰＥ、ｉＰｒ−ＢＰＥ、ｏ−Ｐｈ−ＨｅｘａＭｅＯ−ＢＩＰＨＥＰ、ＲｏＰＨＯＳ、ＫｅｔａｌＰｈｏｓ、ＢＡＳＰＨＯＳ、Ｍｅ−ＰｅｎｎＰｈｏｓ、ＢＩＮＡＰＨＡＮＥ、ＢＩＣＰ、ＤＩＯＰ、ＢＤＰＭＩ、Ｔ−Ｐｈｏｓ、ＳＫ−Ｐｈｏｓ、ＥｔＴＲＡＰ、ＰｒＴＲＡＰ、ＰｒＴＲＡＰ、ＢｕＴＲＡＰ、ＰｈＴＲＡＰ、Ｊｏｓｉｐｈｏｓ、ＰＰＦ−ｔＢｕ２、Ｘｙｌｉｐｈｏｓ、ＦｅｒｒｏＰＨＯＳ、ＦＥＲＲＩＰＨＯＳ、ＴａｎｉａＰｈｏｓ、ｆ−ＫｅｔａｌＰＨｏｓ、Ｅｔ−ＦｅｒｒｏＴＡＮＥ、ｔ−Ｂｕ−ＢＩＳＰ、Ａｄ−ＢｉｓＰ、Ｃｙ−ＢｉｓＰ、ｔ−Ｂｕ−ＭｉｎｉＰｈｏｓ、Ｃｙ−ＭｉｎｉＰｈｏｓ、ｉＰｒ−ＭｉｎｉＰｈｏｓ、ＴａｎｇＰｈｏｓ、ＢＩＰＮＯＲ、Ｂｉｎａｐｉｎｅ、非対称ＢｉｓＰ、［２，２］ＰＨＡＮＥＰＨＯＳ、Ｐｈ−ｏ−ＮＡＰＨＯＳ、ｓｐｉｒＯＰ、ＢＩＮＡＰＯ、Ｐｈ−ｏ−ＢＩＮＡＰＯ、ＤＩＭＯＰ、およびＣｈｉ，  Ｙ，  ｅｔ．ａｌ，  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｒｈｏｄｉｕｍ−Ｃａｔａｌｙｚｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｅｄ．Ｅｖａｎｓ，Ｐ．Ａ．，Ｗｉｌｅｙ，２００５，Ｃｈａｐｔｅｒ  １で記載される他のもの。金属触媒の例としては、下記が挙げられるが、それらに限定されない：［（Ｓ）−ＢＩＮＡＰＲｕＣｌ（ベンゼン）］Ｃｌ、［（Ｒ，Ｒ）ＴｓＤＡＣＨＲｕ（ｐ−シメン）Ｃｌ］および［（Ｒ，Ｒ）Ｔｅｔｈ−ＴｓＤＰＥＮ  ＲｕＣｌ］または［ＲｈＣｐ＊Ｃｌ２］２を有する（Ｒ，Ｒ）Ｍｅ２ＮＳＯ２ＤＰＥＮ。別の例では、触媒は不均一水素化触媒、例えば炭素上パラジウムまたは酸化アルミニウム上パラジウムである。１つの例では、触媒は５％Ｐｄ／Ｃ型Ａ４０５０３８または５％Ｐｄ／Ａｌ２Ｏ３型Ａ３０２０１１であり、ｃｉｓ異性体を生成させる。他の好適な触媒は、スクリーニング、例えば、所望の立体選択性、反応速度およびターンオーバーに基づき同定され得る。還元剤は、任意の好適な水素源または水素化物源、例えばギ酸またはホウ素還元剤または水素ガスを含み得る。
【００４７】
いくつかの例では、水素源は、マグネシウム、ナトリウム、ルテニウム（ＩＩ）、ロジウム（ＩＩＩ）、イリジウム（ＩＩＩ）、ニッケル、白金、パラジウムまたはそれらの組み合わせを含む金属触媒と組み合わせて使用される。
【００４８】
別の態様は、式ＩＩ、ＩＩａ、もしくはＩＩｂの化合物、またはその塩を還元することを含むプロセスにより生成された式Ｉの化合物またはその塩を含む。
【００４９】
別の実施形態は、式ＩＩＩの化合物、またはその塩：
【化１５】
2015520165.tif 000017
（式中、Ｒ３は任意で置換されたＣ１−Ｃ１２アルキルである）
を加水分解して式ＩＩの化合物またはその塩を形成させることを含むプロセスを含む。
【００５０】
ある一定の実施形態では、式ＩＩＩの化合物、またはその塩を加水分解して式ＩＩの化合物またはその塩を形成させるプロセスは、式ＩＩＩａの化合物、またはその塩を加水分解することを含む
【化１６】
2015520165.tif 000018
【００５１】
ある一定の実施形態では、式ＩＩＩの化合物、またはその塩を加水分解して式ＩＩの化合物またはその塩を形成させるプロセスは、式ＩＩＩｂの化合物、またはその塩を加水分解することを含む
【化１７】
2015520165.tif 000019
【００５２】
ある一定の実施形態では、式ＩＩＩの化合物、またはその塩を加水分解して式ＩＩの化合物またはその塩を形成させるプロセスは、式ＩＩＩの化合物、またはその塩を塩基水溶液と接触させることを含む。塩基水溶液としては、例えば、塩基と水の混合物が挙げられる。加水分解のために使用される塩基は水酸化物塩基を含む。加水分解のための水酸化物塩基の例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムおよび水酸化アンモニウムが挙げられる。加水分解反応は任意でさらに反応を促進するための共溶媒を含み、エーテル、例えばテトラヒドロフランおよびＭＴＢＥ、ならびにアルコール、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノールおよびｔ−ブチルアルコール、ならびにそれらの組み合わせが挙げられる。ある一定の実施形態では、加水分解反応は、エーテル、アルコールおよび水の混合物、例えば、ＴＨＦ、メタノールおよび水の混合物（例えば、それぞれが等しい体積部の混合物）中で実施される。
【００５３】
別の態様は、式ＩＩＩの化合物、またはその塩を加水分解することを含むプロセスにより生成される式ＩＩの化合物またはその塩を含む。
【００５４】
別の実施形態は、式ＩＶの化合物、またはその塩もしくは互変異性体：
【化１８】
2015520165.tif 000020
を、−ＮＨＲ１Ｒ２またはその塩と反応させて式ＩＩＩの化合物、またはその塩を形成させることを含むプロセスを含む。
【００５５】
ある一定の実施形態では、化合物−ＮＨＲ１Ｒ２は−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ１２アルキル）である。ある一定の実施形態では、化合物−ＮＨＲ１Ｒ２はＮＨ３またはその塩である。ある一定の実施形態では、化合物−ＮＨＲ１Ｒ２は、ギ酸塩、炭酸塩、水酸化物、酢酸塩、臭化物、カルバミン酸塩、硫酸塩、塩化物、フッ化物、硝酸塩、リン酸塩およびチオ硫酸塩から選択されるＮＨ３の塩である。ある一定の実施形態では、化合物−ＮＨＲ１Ｒ２はギ酸アンモニウムである。ある一定の実施形態では、化合物−ＮＨＲ１Ｒ２は−ＮＨ（イソプロピル）である。
【００５６】
別の態様は、式ＩＶの化合物、またはその塩もしくは互変異性体を−ＮＨＲ１Ｒ２またはその塩と反応させることを含むプロセスにより生成される式ＩＩＩの化合物またはその塩を含む。
【００５７】
別の実施形態は、式Ｖの化合物またはその塩：
【化１９】
2015520165.tif 000021
をＨＣＯ２Ｒ４（式中、Ｒ４は任意で置換されたＣ１−Ｃ１２アルキルである）またはその塩と、塩基性条件下で接触させて式ＩＶの化合物、またはその塩を形成させることを含むプロセスを含む。
【００５８】
ある一定の実施形態では、Ｒ４はＣ１−Ｃ６アルキルである。ある一定の実施形態では、Ｒ４はエチルである。
【００５９】
ある一定の実施形態では、塩基性条件は非求核性塩基を含む。ある一定の実施形態では、塩基は水酸化物、アルコキシド、リチウムアルキル塩基またはリチウムアミド塩基を含む。ある一定の実施形態では、塩基はリチウムジイソプロピルアミド、ｔ−ブチルリチウム、ナトリウムｔ−ブトキシド、カリウムｔ−ブトキシド、アンモニウムｔ−ブトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは水酸化アンモニウムを含む。ある一定の実施形態では、塩基はカリウムｔ−ブトキシドを含む。ある一定の実施形態では、塩基性条件はさらに、アルコール、エーテル、アミドもしくは他の好適な溶媒またはそれらの組み合わせから選択される、極性溶媒などの溶媒を含む。例えば、ジエチルエーテル、ＭＴＢＥ、メタノール、エタノールまたはイソプロパノールなどのエーテルまたはアルコール溶媒が使用される。１つの例では、溶媒はＭＴＢＥである。
【００６０】
別の態様は、式Ｖの化合物またはその塩をＨＣＯ２Ｒ４（式中、Ｒ４は任意で置換されたＣ１−Ｃ１２アルキルである）またはその塩と、塩基性条件下で接触させることを含むプロセスにより生成される式ＩＶの化合物またはその塩を含む。
【００６１】
別の実施形態は式ＶＩの化合物：
【化２０】
2015520165.tif 000022
またはその塩を含み、式中：
Ｒ１およびＲ２は独立して水素、Ｃ１−Ｃ１２アルキルまたはアミノ保護基であり；ならびに
Ｒ５は水素または任意で置換されたＣ１−Ｃ１２アルキルである。
【００６２】
式ＶＩのある一定の実施形態では、Ｒ１は水素またはｔ−ブチルオキシカルボニルであり；Ｒ２はＣ１−Ｃ１２アルキルであり；およびＲ５は水素またはＣ１−Ｃ１２アルキルである。
【００６３】
式ＶＩのある一定の実施形態では、Ｒ１は水素であり；Ｒ２はイソプロピルであり；およびＲ５は水素またはエチルである。
【００６４】
ある一定の実施形態では、式ＶＩの化合物は、式ＶＩａの化合物またはその塩を含み：
【化２１】
2015520165.tif 000023
式中、Ｒ１は水素またはアミノ保護基である。
【００６５】
ある一定の実施形態では、式ＶＩの化合物は式ＶＩｂの化合物またはその塩を含み：
【化２２】
2015520165.tif 000024
式中、Ｒ１は水素またはアミノ保護基である。
【００６６】
ある一定の実施形態では、式Ｖａ中のＲ１はｔ−ブチルオキシカルボニルである。ある一定の実施形態では、式Ｖａ中のＲ１は水素である。
【００６７】
式Ｉ−ＩＩＩおよびＶＩのある一定の実施形態では、Ｒ１はアミノ保護基である。
【００６８】
式Ｉ−ＩＩＩおよびＶＩのある一定の実施形態では、Ｒ２はアミノ保護基である。ある一定の実施形態では、Ｒ１およびＲ２は独立してアミノ保護基である。ある一定の実施形態では、Ｒ２はＢｏｃアミノ保護基である。ある一定の実施形態では、Ｒ１およびＲ２はＢｏｃアミノ保護基である。
【００６９】
式Ｉ−ＩＩＩおよびＶＩのある一定の実施形態では、Ｒ２はＣ１−Ｃ１２アルキルである。ある一定の実施形態では、Ｒ１は水素であり、およびＲ２はＣ１−Ｃ１２アルキルである。
【００７０】
式Ｉ−ＩＩＩおよびＶＩのある一定の実施形態では、Ｒ２はイソプロピルである。ある一定の実施形態では、Ｒ１は水素であり、およびＲ２はイソプロピルである。ある一定の実施形態では、Ｒ１は水素であり、およびＲ２はアミノ保護基である。ある一定の実施形態では、Ｒ１は水素であり、およびＲ２はＢｏｃアミノ保護基である。
【００７１】
式Ｉ−ＩＩＩおよびＶＩのある一定の実施形態では、Ｒ１はｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルであり、およびＲ２はイソプロピルである。
【００７２】
式Ｉ−ＩＩＩおよびＶＩのある一定の実施形態では、Ｒ１およびＲ２はｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルである。
【００７３】
ある一定の実施形態では、アミノ保護基は、アセチル、トリフルオロアセチル、フタルイミド、ベンジル、トリフェニルメチル、ベンジリデニル、ｐ−トルエンスルホニル、ｐ−メトキシベンジル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニルおよびカルボベンジルオキシから選択される。
【００７４】
本明細書で詳述される化合物は、１つ以上のキラル中心を含み得る。したがって、所望であれば、そのような化合物は純粋な立体異性体として調製または単離され得る（例えば個々の鏡像異性体またはジアステレオマー、あるいは立体異性体濃縮混合物として）。そのような全ての立体異性体（および濃縮混合物）は、別記されない限り、この発明の範囲内に含まれる。純粋な立体異性体（または濃縮混合物）は、例えば、光学的に活性な開始材料または当技術分野でよく知られている立体選択的試薬を使用して調製され得る。あるいは、そのような化合物のラセミまたは立体異性体濃縮混合物は、例えば、キラルカラムクロマトグラフィー、キラル分割剤、などを使用して分離できる。
【００７５】
本明細書で詳述される化合物は、立体配置またはｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体の混合物として存在し得る。例えば、式ＩＩ、ＩＩＩおよびＶＩの化合物は、波線により示されるように、（Ｅ）および（Ｚ）異性体の混合物を含む。例えば、式ＩＩの化合物は、別記されない限り、下記で示されるように、式ＩＩａ（（Ｚ）異性体）およびＩＩｂ（（Ｅ）異性体）の混合物を含む。
【化２３】
2015520165.tif 000025
【００７６】
例示を目的として、スキーム１は、本発明の化合物ならびに肝要な中間体を調製するための一般的方法を示す。個々の反応工程のより詳細な説明のためには、下記実施例セクションを参照されたい。当業者であれば、他の合成経路を使用して、発明の化合物を合成できることを認識するであろう。特定の開始材料および試薬がスキームにおいて描かれ、以下で記載されているが、他の開始材料および試薬に容易に置換して様々な誘導体および／または反応条件が提供できる。加えて、以下に記載される方法により調製された化合物の多くは、この開示を考慮すると、当業者によく知られている従来の化学を使用してさらに修飾できる。
【化２４】
2015520165.tif 000026
【００７７】
スキーム１は式Ｉの化合物を調製するための一般的方法を示す。化合物Ｖは、ＨＣ（Ｏ）ＯＲ４の化合物と縮合されて式ＩＶの化合物を形成する。化合物ＩＶのアミンＨＮＲ１Ｒ２とのさらなる縮合により、式ＩＩＩの化合物が形成する。式ＩＩＩの化合物においてＲ１が水素である場合、アミンの追加の保護を実施して式ＩＩＩの被保護化合物を形成でき（例えば、ここで、Ｒ１またはＲ２は独立してＢｏｃなどのアミノ保護基である）、続いて、エステルの加水分解により式ＩＩの化合物が形成される。式ＩＩの化合物の不斉還元により式Ｉの化合物が得られる。Ｒ１および／またはＲ２がアミノ保護基、例えば、Ｂｏｃ基である場合、任意に式Ｉの化合物をさらに脱保護することにより、式中、Ｒ１および／またはＲ２が水素である式Ｉの化合物が得られる。
【００７８】
【化２５】
2015520165.tif 000027
【００７９】
スキーム２は式Ｉの化合物を調製するための別の一般的方法を示し、ここで、化合物ＩＩＩｂおよびＩＩｂの（Ｅ）−異性体が使用される。
【００８０】
別の態様は、式Ｉの化合物の、２０１１年１１月２２日にＭｉｔｃｈｅｌｌらに発行された米国特許第８，０６３，０５０号に記載されるＡＫＴ阻害剤のような薬学的に活性な化合物を調製するための、中間体としての使用を提供する。例えば、下記のスキーム２で示されるように、式Ｉの化合物は、２０１１年１１月２２日に発行された米国特許第８，０６３，０５０号（参照により本明細書に組み込まれる）に記載され、例えば、実施例１４に記載される、（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−オンを調製するために使用できる。
【化２６】
2015520165.tif 000028
【００８１】
スキーム２は式２．２の化合物を製造するための方法を示す。式２．１の化合物は、米国特許第８，０６３，０５０号で記載されるように調製され、式Ｉ（例えば、式中、Ｒ１はイソプロピルであり、ならびにＲ２はＢｏｃである）の化合物でアシル化されてアミドを提供でき、これは、Ｂｏｃ基の脱保護などによる任意的な官能基化後に、例えば、（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−オンなどの式２．２の化合物を与え、式中、Ｒ１はイソプロピルであり、ならびにＲ２は水素である。
【００８２】
別の態様は、式２．２の化合物、またはその塩を生成するプロセスであって、
【化２７】
2015520165.tif 000029
式２．１の化合物、またはその塩
【化２８】
2015520165.tif 000030
を、式Ｉａの化合物またはその塩
【化２９】
2015520165.tif 000031
と反応させて式２．２の化合物を形成させることを含む、プロセスを含む。
【００８３】
別の態様は、式２．１の化合物、またはその塩を、式Ｉａの化合物、またはその塩と反応させることを含むプロセスにより生成される、式２．２の化合物またはその塩を含む。
【００８４】
本明細書で詳述される化合物、またはその塩を含む組成物もまた、発明に包含される。１つの態様では、式ＶＩの化合物、またはその塩を含む組成物が提供される。特定のバリエーションでは、組成物は、式ＶＩａの化合物の塩を含む。特定のバリエーションでは、組成物は式ＶＩｂの化合物の塩を含む。
【実施例】
【００８５】
実施例
本発明は下記実施例を参照することによりさらに理解でき、これらの実施例は例として提供され、制限することを意味しない。
本明細書で使用される略語は下記の通りである：
ＡｃＯＨ：酢酸
Ａｑ．：水溶液
ＤＩＰＡ：ジイソプロピルアミン
ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＭＴＢＥ：メチルｔ−ブチルエーテル
ＭｓＤＰＥＮ：Ｎ−メタンスルホニル−１，２−ジフェニルエチレンジアミン
ＴｓＤＡＣＨ：Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニル）−１，２−ジアミノシクロヘキサン
Ｄｐｐｐ：１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン
ＰｈＭＥ：トルエン
ＤＢＵ：１，８−ジアゾビシクロ［５，４０］ウンデク−７−エン
【００８６】
実施例１
【化３０】
2015520165.tif 000032
（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（イソプロピル）アミノ）−２−（４−クロロフェニル）プロパン酸
（Ｅ）−エチル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（イソプロピル）アミノ）−２−（４−クロロフェニル）アクリレート。ギ酸エチル（１２３．９Ｌ、１５３８．９ｍｏｌ）を含むＭＴＢＥ（１８９Ｌ）の溶液に、エチル４−クロロフェニルアセテート（１２０ｋｇ、６０４．１ｍｏｌ）を添加した。混合物を１５−３０℃で３０ｍｉｎ撹拌し、その後、ｔ−ＢｕＯＫ（１３６．８ｋｇ、１２１９．１ｍｏｌ）を含むＭＴＢＥ（１２１５．８Ｌ）の混合物を、内部温度を５℃未満に維持しながら添加した。混合物を０−１０℃で、１．５ｈ撹拌した。反応混合物を、塩酸水溶液（３５％、９９．８Ｌを含む５６０ＬのＨ２Ｏ）に、内部温度を１０℃未満に維持しながら添加した。３０ｍｉｎ、０−１０℃で、最終ｐＨ＝２が観察されるまで、混合物を撹拌した。層を分離し、有機層を２５％ＮａＣｌ溶液（４９６Ｌ）で洗浄した。混合物を−５℃まで冷却し、その後、イソプロピルアミン（１０７．２Ｌ、１２５１．９ｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（７０．５Ｌ、１２３３．３ｍｏｌ）を徐々に、温度＜１０℃を維持しながら添加した。混合物を３ｈ、０−１０℃で撹拌し、その後、有機層を、Ｈ２Ｏ（７６０Ｌ）、１５％Ｎａ２ＣＯ３水溶液（４２４Ｌ）で洗浄し、その後、２５％ＮａＣｌ水溶液（６５０Ｌ）で洗浄した。水層を分離し、ＤＭＦ（４４３Ｌ）およびＤＭＡＰ（１４．４ｋｇ、１１７．９ｍｏｌ）を有機溶液に添加した。混合物をその後６０−６５℃まで加熱し、続いて（Ｂｏｃ）２Ｏ（９５１．６Ｌ、４１４２ｍｏｌ）、ＤＭＦ（２２８．６Ｌ）およびトリエチルアミン（２６３．０Ｌ、１８２１．８ｍｏｌ）を２４ｈにわたり徐々に添加した。約６ｈ撹拌した後、混合物を室温まで冷却し、ＭＴＢＥ（１４３４Ｌ）、水（１０１０Ｌ）および１０％クエン酸水溶液（９３８Ｌ）を添加した。水層を分離し、混合物を２５％ＮａＣｌ水溶液（９８４Ｌ）により洗浄した。有機層をその後、温度を５０℃未満に維持しながら、蒸留により濃縮し、最小の作業体積（約２４０Ｌ）とした。有機層をその後、５ｈ、０−５℃で撹拌し、濾過した。濾過ケーキをヘプタン（２０．６Ｌ）で洗浄し、乾燥させて白色固体として（Ｅ）−エチル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（イソプロピル）アミノ）−２−（４−クロロフェニル）アクリレートを得た（１４８．５５ｋｇ、３つの工程にわたって６３％収率）。
【００８７】
（Ｅ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（イソプロピル）アミノ）−２−（４−クロロフェニル）アクリル酸。（Ｅ）−エチル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（イソプロピル）アミノ）−２−（４−クロロフェニル）アクリレート（１３３．５ｋｇ、３６２．９ｍｏｌ）を、Ｈ２Ｏ（２５２Ｌ）、ＮａＯＨ（５８．２５ｋｇ、１４５６ｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（３８３．５Ｌ）の混合物に添加し室温で撹拌した。混合物を、透明な溶液が形成されるまで、４０−４５℃まで２．５ｈ温めた。温度を５０℃未満に維持しながら混合物を最小作業体積まで濃縮した。混合物をその後１０−２５℃まで冷却し、最終ｐＨ＝２〜４が得られるまでＨＣｌの溶液を添加した（８４２Ｌの２Ｎ  ＨＣｌおよび１１Ｌの３５％ＨＣｌ）。水層を分離し、有機層を２５％ＮａＣｌ水溶液（８１０Ｌ）で洗浄した。蒸留しながらｎ−ヘプタンを添加して懸濁液を形成させた。生成物を収集し、ｎ−ヘプタンで洗浄し、４０−４５℃で約１０ｈ乾燥させて１１０．７ｋｇ（９０．５％収率）の、ＨＰＬＣによる９９．９Ａ％純度を有する（Ｅ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（イソプロピル）アミノ）−２−（４−クロロフェニル）アクリル酸を得た。Ｅ−配置を、単結晶Ｘ線分析を用いて確認した（図１を参照されたい）。
【００８８】
（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（イソプロピル）アミノ）−２−（４−クロロフェニル）プロパン酸。完全に清浄にした反応器に（Ｅ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（イソプロピル）アミノ）−２−（４−クロロフェニル）アクリル酸（３３ｋｇ、８４．７ｍｏｌ）を入れ、ＥｔＯＨ（１６４．６Ｌ）、ＬｉＢＦ４（０．４６２ｋｇ、４．９ｍｏｌ）および［（Ｓ）−ＢＩＮＡＰＲｕＣｌ（ベンゼン）］Ｃｌ（０．０４３ｋｇ、０．０４９ｍｏｌ）を添加した。混合物を脱ガスし、その後、ＨＰＬＣによりＩＰＣが開始材料の残存を示さなくなるまで、２４−２６ｈ、水素（３．０−３．５ＭＰａ）下で撹拌した。
【００８９】
化合物（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（イソプロピル）アミノ）−２−（４−クロロフェニル）プロパン酸（約２０％アッセイのＥｔＯＨ溶液、６８０ｋｇのＥｔＯＨ中１３８．７ｋｇ）の溶液を１３９−２７７Ｌまで５０℃未満で濃縮し、これにＥｔＯＡｃ（９９９Ｌ）を添加した。混合物を２５％ＮａＣｌ水溶液（７００Ｌ×３）で洗浄し、その後、有機層を５５５−６９４Ｌまで５０℃未満で濃縮した。溶液にシリカチオール（８．３０ｋｇ）を添加し、混合物を１４ｈ、４５−５０℃で撹拌した。１０−３０℃まで冷却した後、混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃ（４０Ｌ）で洗浄した。濾液を１３９Ｌまで５０℃未満で濃縮し、ｎ−ヘプタン（４８５Ｌ×２）を少しずつ、連続蒸留しながら添加して懸濁液を形成させた。懸濁液を１．５ｈ、４５−５０℃で撹拌し、１２−１６ｈ、−５〜５℃で撹拌した。生成物を濾過により収集し、ｎ−ヘプタン（２２９Ｌ×４）で洗浄した。濾過ケーキを１０ｈ、４０−４５℃で乾燥させて白色固体として化合物（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（イソプロピル）アミノ）−２−（４−クロロフェニル）プロパン酸（１２６．２９ｋｇ、９１％収率および＞９９％ｅｅ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）  δ  ７．３３  （ｓ、４Ｈ）、３．７−３．７３  （３Ｈ）、３．４４  （ｓ、１Ｈ）、１．４４  （ｓ、９Ｈ）、１．０７−１．０９  （ｄ、３Ｈ）、０．９６−０．９８  （ｄ、３Ｈ）。
【００９０】
実施例２
【化３１】
2015520165.tif 000033
（Ｓ）−３−（（ビス−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（４−クロロフェニル）プロパン酸
エチル２−（４−クロロフェニル）−３−オキソプロパノエート。オーブン乾燥させ、窒素でパージした、４−エチル２−（４−クロロフェニル）アセテート（１００ｇ、０．５１ｍｏｌ、１．０ｅｑｕｉｖ）を含むＭＴＢＥ（１．０Ｌ、１０ｖｏｌ）の溶液を含む丸底フラスコに、ｔ−ＢｕＯＫ（１１３．０ｇ、１．０ｍｏｌ、２．０ｅｑｕｉｖ）を少しずつ０℃で添加した。反応混合物を１５ｍｉｎ、０℃で撹拌し、その後ギ酸エチル（１０１．７ｍＬ、１．３ｍｏｌ、２．５ｅｑｕｉｖ）を１滴ずつ添加した。反応をＨＰＬＣによりモニタした（ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ］＋によるＩＰＣは２２６．９を示す）。反応混合物を０−１０℃で３ｈ撹拌し、その後、冷２Ｎ  ＨＣｌ水溶液中で反応停止させた。有機相を分離し、ブライン（３×３００ｍＬ）で洗浄した。有機相を減圧下で濃縮して、帰属されていない異性体の混合物（エチル２−（４−クロロフェニル）−３−オキソプロパノエート／エチル２−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシアクリレートの約１：１混合物）および褐色油として粗生成物（９１ｇ、８１％収率）を得た。粗生成物混合物は、さらに精製することなく直接次の工程に使用した。
【００９１】
エチル３−アミノ−２−（４−クロロフェニル）アクリレート．エチル２−（４−クロロフェニル）−３−オキソプロパノエート／エチル２−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシアクリレートの約１：１混合物（５０．０ｇ、０．２２ｍｏｌ、１．０ｅｑｕｉｖ）およびギ酸アンモニウム（６９．６ｇ、１．１０ｍｏｌ、５．０ｅｑｕｉｖ）を含むＥｔＯＨ（５００ｍＬ、１０ｖｏｌ）を６５℃で８ｈ加熱した。反応をＨＰＬＣによりモニタした（ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ］＋によるＩＰＣは２２５．９を示す）。反応混合物をその後、減圧下で濃縮し、最小作業体積とした。混合物を、冷水（２００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）との間で分配させた。有機相を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）およびブライン（３×１００ｍＬ）で洗浄した。有機物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、帰属されていないＥ／Ｚ異性体の混合物（約１：１）および褐色油として粗生成物エチル３−アミノ−２−（４−クロロフェニル）アクリレート（４２ｇ、８５％収率）を得た。粗生成物は、さらに精製することなく直接次の工程に使用した。
【００９２】
（Ｅ）−エチル３−（（ビス−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（４−クロロフェニル）アクリレート。エチル３−アミノ−２−（４−クロロフェニル）アクリレート（６３．７ｇ、０．２８ｍｏｌ、１．０ｅｑｕｉｖ）を含むＤＭＦ（３８２ｍＬ、６ｖｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（８５．０ｇ、０．８４ｍｏｌ、３．０ｅｑｕｉｖ）およびＤＭＡＰ（６．８ｇ、０．０５６ｍｏｌ、０．２ｅｑｕｉｖ）を入れた。Ｂｏｃ２Ｏ（３０５．６ｇ、１．４ｍｏｌ、５．０ｅｑｕｉｖ）およびＤＭＦ（２５５ｍＬ、４ｖｏｌ）の溶液を、１滴ずつフラスコに６５℃で１ｈにわたり添加し、得られた反応混合物を６５℃で約８ｈ維持した。反応混合物をその後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１３０ｍＬ）を室温で１滴ずつ添加することにより反応停止させ、ＥｔＯＡｃ（２６０ｍＬ）で抽出した。有機物をブライン（３×２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、褐色油として粗生成物（Ｅ）−エチル３−（（ビス−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（４−クロロフェニル）アクリレートを得た。クロマトグラフィー（１：２０、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製により、黄色油として純粋生成物（６３．７ｇ、５３％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．６２  （ｓ、１Ｈ）、７．３１  （ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．１８  （ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．２４  （ｄｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ  およびＪ＝１４．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．３４  （ｓ、１８Ｈ）、１．２８  （ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）；  ＭＳ−ＥＳＩ  （ｍ／ｚ）：  ［Ｍ＋Ｎａ］＋  ４４８．０。
【００９３】
３−（（ビス−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（４−クロロフェニル）アクリル酸。（Ｅ）−エチル３−（（ビス−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（４−クロロフェニル）アクリレート（７３．４ｇ、０．１７２ｍｏｌ、１．０ｅｑｕｉｖ）をＮａＯＨ（８．９６ｇ、０．２２４ｍｏｌ、１．３ｅｑｕｉｖ）を含むＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：１：１体積、７３４ｍＬ、１０ｖｏｌ）と共に１０ｈ撹拌し、その後、２Ｎ  ＨＣｌ水溶液を、ｐＨ＝７となるまでフラスコに添加し、反応を停止させた。有機溶媒を真空蒸留により除去し、生成物を濾過により収集した。石油エーテル（１４６ｍＬ、２ｖｏｌ）中での粉砕後、白色粉末として３−（（ビス−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（４−クロロフェニル）アクリル酸（４８．０ｇ、７０％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＣＮ）  δ：  ７．５４  （ｓ、１Ｈ）、７．３７  （ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．１７  （ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．３１  （ｓ、１８Ｈ）；  ＭＳ−ＥＳＩ  （ｍ／ｚ）：  ［Ｍ＋Ｎａ］＋  ４２０．０。
【００９４】
（Ｓ）−３−（（ビス−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（４−クロロフェニル）プロパン酸。ＬｉＢＦ４（４．６７ｇ、０．０５ｍｏｌ、１．０ｅｑｕｉｖ）および３−（（ビス−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（４−クロロ−フェニル）アクリル酸５（２０ｇ、０．０５ｍｏｌ、１ｅｑｕｉｖ）を含むエタノール（４００ｍＬ、２０ｖｏｌ）の懸濁液に、触媒［（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ−ＲｕＣｌ（ベンゼン）］Ｃｌ（０．４４ｇ、０．０００５ｍｏｌ、０．０１ｅｑｕｉｖ）を、窒素雰囲気下で添加した。３回の真空脱ガスおよび水素パージ後、反応混合物を５５℃で水素雰囲気下（５０ｐｓｉ）で２４ｈ撹拌し、セライトを通して濾過し、金属触媒を除去した。濾液を減圧下で濃縮して乾燥させて、淡色固体として純粋生成物（Ｓ）−３−（（ビス−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（４−クロロフェニル）プロパン酸（２０．１ｇ、＞９９％収率および９５．９％ｅｅ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．３０  （ｓ、４Ｈ）、３．７５〜３．７３  （ｍ、３Ｈ）、１．４１  （ｓ、１８Ｈ）；  ＭＳ−ＥＳＩ  （ｍ／ｚ）：  ［Ｍ＋Ｎａ］＋  ４２２．０。
【図１】
2015520165.tif 000042
【国際調査報告】
2015520165.tif 000043
2015520165.tif 000044
2015520165.tif 000045
2015520165.tif 000046