(57)【要約】  本発明は、好ましくは実質的に鏡像異性体に富む形態の新規の（１Ｒ，４Ｒ）７−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−５−エンおよびその誘導体、その中間体、およびその合成のプロセスを提供する。  【選択図】なし
2015506371.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）の化合物またはその塩：
【化１】
2015506371.tif 000028
［式中、Ｒ１は、水素、−ＣＯ２Ｒ１１、−ＣＯＲ１２、−Ｃ（Ｒ１３）３およびアミン保護基からなる群から選択され、
Ｒ１１は、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクリル、ハロ、アミノ、−Ｎ３、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、シリル、ニトロ、シアノおよびＣＯ２Ｈまたはそのエステル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ２−Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよびＣ３−Ｃ８ヘテロシクリルから選択される１〜３個の置換基で場合によって置換されたＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１２およびＲ１３は、水素、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクリル、ハロ、アミノ、−Ｎ３、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、シリル、ニトロ、シアノおよびＣＯ２Ｈまたはそのエステル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ２−Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよびＣ３−Ｃ８ヘテロシクリルから選択される１〜３個の置換基で場合によって置換されたＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ２およびＲ３は、独立して水素、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルおよびＣ２−Ｃ６アルキニル、−ＳＲ２１または−ＯＲ２２であり、ここで、Ｒ２およびＲ３の少なくとも１つ、好ましくはＲ２が非水素置換基であることを条件として、前記アルキル、アルケニルまたはアルキニル基は、ケト、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、−ＮＨＣＯＣＨ３、−Ｎ３および−ＣＯ２Ｈまたはそのエステルからなる群から選択される１〜３個の置換基で場合によって置換され、または
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、ケト（Ｃ＝Ｏ）基、シフ塩基（＝ＮＲ２４）、式＝ＣＲ２５Ｒ２６のビニリデン部分を形成し、または、式：
【化２】
2015506371.tif 000029
の五〜六員の環状のケタールまたはチオケタールを形成し、
各Ｒ２１は、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクリル、ハロ、アミノ、−Ｎ３、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、シリル、ニトロ、シアノおよびＣＯ２Ｈまたはそのエステル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ２−Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよびＣ３−Ｃ８ヘテロシクリルから選択される１〜３個の置換基で場合によって置換されたＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択され、
各Ｒ２２は、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクリル、ハロ、アミノ、−Ｎ３、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、シリル、ニトロ、シアノおよびＣＯ２Ｈまたはそのエステル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルおよびＣ２−Ｃ６アルキニルからなる群から選択される１〜３個の置換基で場合によって置換されたＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択され、
出現するＸはいずれも酸素または硫黄のいずれかであり、
ｍは１、２、３または４であり、ｎは１または２であり、
Ｒ２３は、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ６−Ｃ１０アリールからなる群から選択され、
Ｒ２４は、Ｃ６−Ｃ１０アリールおよびＣ２−Ｃ１０ヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ２５は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルおよびＣ２−Ｃ６アルキニルであり、ここで、前記アルキル、アルケニルまたはアルキニル基は、ケト、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、−ＮＨＣＯＣＨ３および−ＣＯ２Ｈまたはそのエステルからなる群から選択される１〜３個の置換基で場合によって置換され、
Ｒ２６は水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ４およびＲ５は、水素、ハロ、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクリル、ハロ、アミノ、−Ｎ３、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、シリル、ニトロ、シアノ、ビニル、エチニルおよびＣＯ２Ｈまたはそのエステルからなる群から選択される１〜３個の置換基で場合によって置換されたＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択され、
Ｒ６は、−Ｏ、−ＮＨ−および−ＮＲ６１からなる群から選択され、
Ｒ６１は、水素およびアミン保護基からなる群から選択され、前記アミン保護基は、−ＣＯ２ＣＭｅ３、−ＣＯ２Ｂｎ、−ＣＯ２−アリル、−Ｆｍｏｃ（フルオレニル（ｆｌｕｒｅｎｙｌ）オキシメチル）、−ＣＯＣＦ３、Ｂｎ（ＣＨ２Ｐｈ）、−ＣＨＰｈ２および−ＣＰｈ３からなる群から選択され、
ここで、前記シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクリル、ハロ、アミノ、−Ｎ３、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、シリル、ニトロ、シアノおよびＣＯ２Ｈまたはそのエステルからなる群から選択される１〜３個の置換基で場合によって置換されている。］。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物であって、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が請求項１のように定義される式（ＩＩ）の化合物。
【化３】
2015506371.tif 000030
【請求項３】
Ｒ１が水素またはＣＯ２Ｒ１１であり、Ｒ１１がＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、−ＣＯ２Ｒ１１、−ＣＯＲ１２、−Ｃ（Ｒ１３）３または別のアミン保護基であり、ここで、Ｒ１１およびＲ１２は上記請求項１に定義され、
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニルであり、ここで、前記アルキル、アルケニルまたはアルキニル基は、ケト、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、−ＮＨＣＯＣＨ３、−Ｎ３および−ＣＯ２Ｈまたはそのエステルからなる群から選択される１〜３個の置換基で場合によって置換され、
Ｚ３はヒドロキシまたは水素である、
請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
請求項１に記載の化合物であって、Ｒ１、Ｒ２５およびＲ２６が、上記式（Ｉ）のように定義される式（ＩＩＡ）の化合物。
【化４】
2015506371.tif 000031
【請求項６】
式
【化５】
2015506371.tif 000032
の化合物またはその塩。
【請求項７】
Ｒ，Ｒ鏡像異性体である、請求項５に記載の化合物。
【請求項８】
実質的に鏡像異性体過剰（ｅｅ）である、請求項７に記載の化合物の単離されたＲ，Ｒ鏡像異性体。
【請求項９】
式（ＩＩ）
【化６】
2015506371.tif 000033
の化合物またはその塩を調製するプロセスであって
［式中、Ｒ１は、水素、−ＣＯ２Ｒ１１、−ＣＯＲ１２、−Ｃ（Ｒ１３）３およびアミン保護基からなる群から選択され、
Ｒ１１は、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクリル、ハロ、−Ｎ３、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、シリル、ニトロ、シアノおよびＣＯ２Ｈまたはそのエステル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ２−Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよびＣ３−Ｃ８ヘテロシクリルからなる群から選択される１〜３個の置換基で場合によって置換されたＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１２およびＲ１３は、水素、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクリル、ハロ、−Ｎ３、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、シリル、ニトロ、シアノおよびＣＯ２Ｈまたはそのエステル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ２−Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよびＣ３−Ｃ８ヘテロシクリルからなる群から選択される１〜３個の置換基で場合によって置換されたＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択され、
前記アミン保護基は、−ＣＯ２ＣＭｅ３、−ＣＯ２Ｂｎ、−ＣＯ２−アリル、−Ｆｍｏｃ（フルオレニルオキシメチル）、−ＣＯＣＦ３、Ｂｎ（ＣＨ２Ｐｈ）、−ＣＨＰｈ２および−ＣＰｈ３からなる群から選択され、
Ｒ２およびＲ３は、−ＳＲ２１および−ＯＲ２２からなる群から独立して選択され、または、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、ケト（Ｃ＝Ｏ）基を形成し、または式：
【化７】
2015506371.tif 000034
の五〜六員環状のケタールまたはチオケタールを形成し、
各Ｒ２１は、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクリル、ハロ、アミノ、−Ｎ３、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、シリル、ニトロ、シアノおよびＣＯ２Ｈまたはそのエステル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ２−Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよびＣ３−Ｃ８ヘテロシクリルからなる群から選択される１〜３個の置換基で場合によって置換されたＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択され、
各Ｒ２２は、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクリル、ハロ、アミノ、−Ｎ３、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、シリル、ニトロ、シアノおよびＣＯ２Ｈまたはそのエステル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルおよびＣ２−Ｃ６アルキニルからなる群から選択される１〜３個の置換基で場合によって置換されたＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択され、
Ｘはいずれの出現でもＯまたはＳであり、
ｍは１、２、３または４であり、
ｎは１または２であり、
Ｒ２３は、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ６−Ｃ１０アリールからなる群から選択され、
ここで、前記シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクリル、ハロ、アミノ、−Ｎ３、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、シリル、ニトロ、シアノおよびＣＯ２Ｈまたはそのエステルからなる群から選択される１〜３個の置換基で場合によって置換されている。］、
式（ＩＩ）の化合物またはその塩を与える条件下で、プロセスがＲ１、Ｒ２およびＲ３が上記式（ＩＩＩ）のように定義される式（ＩＶ）
【化８】
2015506371.tif 000035
の化合物またはその塩を１モル当量未満のオレフィンメタセシス試薬と接触させる工程を含むプロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は（１Ｒ，４Ｒ）７−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−５−エンならびにその誘導体を提供する。そのような化合物は、イソキヌクリデン部分を含む薬学的に重要な化合物に容易に変換される。一実施形態において、本発明の７−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−５−エン化合物は、実質的に鏡像異性体に富む形態にある。本発明はまた、そのような７−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−５−エン化合物を調製する、ならびにそこで使用される新規の中間体を調製するプロセスを提供する。
【背景技術】
【０００２】
多くの医薬品化合物が、天然物の構造を映している。特に、天然物の特定の態様が有益な特性を増強するためにおよび／または不利益な特性を極小化するために修正される。医薬品活性の一部またはすべてを与える天然物の部分は、「薬理作用団」と称される。天然に見られる強力な薬理作用団の例は、構造的に複雑なキラルのイソキヌクリデン部分であり、コア構造：
【化１】
2015506371.tif 000003
を有し、ここで、
【化２】
2015506371.tif 000004
は、非水素置換基を示す。この構造は、イボガアルカロイドなどの薬理学的に活性な天然物に一般的である。
【０００３】
特に実質的に鏡像異性体として純粋な形態の、イソキヌクリデン部分を含む化合物を合成することは、難しい課題である。これまでに、ボアカンギンなどの天然に存在するその前駆体の１つから、従来通りイボガインなどのイボガアルカロイドが調製されていた。ボアカンギンは植物から得られるが、その供給が限定され、供給品の品質が予測不能である。
【０００４】
薬学的に活性な薬剤として使用されるものなどの構造的に複雑なイソキヌクリデン部分を含む天然にない化合物を合成することもまた難しい。５−ＨＴ３配位子としての天然にないイソキヌクリデンについては、ＩｒｉｅｐａらのＢｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．  １２，  ２００２，  １８９〜１９２を参照のこと。またカルボキシル置換イソキヌクリデン環またはそのカルボキシル置換の誘導体の様々な複雑な化合物を開示しているＧｌｉｃｋらの米国特許第６，２１１，３６０号明細書も参照のこと。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本明細書において、１Ｒ，４Ｒ立体化学を有する新規の７−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−５−エンおよびその誘導体が提供され、これはイソキヌクリデン部分を有する実質的により複雑な化合物に変換することができる。一実施形態において、これらの化合物（ならびにその中間体）は、実質的に鏡像異性体として純粋な形態で提供され、例えば５−ＨＴ３配位子（上記Ｉｒｉｅｐａらを参照のこと）に見られるようなイソキヌクリデン部分を含む、様々な薬理学的に活性な生成物への入口を提供する。
【０００６】
本明細書においてまた、好ましくは実質的に鏡像異性体に富む形態の、７−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−５−エン誘導体、およびその中間体を調製するプロセスが提供される。
【図面の簡単な説明】
【０００７】
【図１】Ｒ，Ｒ７−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−５−エンのＮ−保護された五員環状ケタールである化合物１０
【化３】
2015506371.tif 000005
のＣＤＣｌ３中の１ＨＮＭＲスペクトルを説明する。
【図２】Ｒ，Ｒ７−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−５−エンの五員環状ケタールである化合物１１
【化４】
2015506371.tif 000006
のＣＤＣｌ３中の１ＨＮＭＲスペクトルを説明する。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
本発明は、１Ｒ，４Ｒ７−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−５−エンおよびその誘導体ならびにそれらを調製するプロセスに関する。本発明をより詳細に記載する前に、以下の用語が定義される。
【０００９】
本明細書および添付された特許請求の範囲において使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」とは、文脈がほかに明確に指示しなければ、複数の指示物を含む。したがって、例えば、「塩」への言及は、複数のそのような塩をも含む。
定義
【００１０】
本明細書において使用される場合、「アルケニル」とは２から１０の炭素原子および少なくとも１から３個までの炭素−炭素二重結合を有するヒドロカルビル基を指す。アルケニルの例は、ビニル、アリル、ジメチルアリルなどを含む。
【００１１】
本明細書において使用される場合、「アルコキシ」とは−Ｏ−アルキルを指す。
【００１２】
本明細書において使用される場合、「アルキル」とは１から１０個の炭素原子、より好ましくは１から６個の炭素原子、さらに好ましくは１−４個の炭素原子を有するヒドロカルビル基を指す。アルキル基は直鎖または分岐炭素連鎖を含んでいてもよい。この用語は、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−デシルなどの基によって例示される。
【００１３】
本明細書において使用される場合、「アルキニル」とは、２から１０個の炭素原子および少なくとも１から２個までの炭素−炭素三重結合を有するヒドロカルビル基を指す。ジメチルプロパルギルアルキニルの例は、エチニル、プロパルギルなどを含む。
【００１４】
本明細書において使用される場合、「アミノ」とは−ＮＲｘＲｙを指し、ここで、ＲｘおよびＲｙはそれぞれ、独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ６−Ｃ１０アリール基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１０ヘテロアリールおよびＣ３−Ｃ８ヘテロシクリルである。
【００１５】
本明細書において使用される場合、「アリール」とは、単一環（例えば、フェニル）を、または結合点が芳香族炭素原子にある限り芳香族であってもそうでなくてもよい（例えば、２−ベンゾオキサゾリノン、２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン−７−イルなど）複数の縮合した環（例えば、ナフチルまたはアントリル）を有する６から１４個の炭素原子の芳香族炭素環式基を指す。
【００１６】
本明細書において使用される場合、「Ｃｘ」とはｘ個の炭素原子を有する基を指し、ここで、ｘは整数であり、例えば、Ｃ４アルキルは４個の炭素原子を有するアルキル基を指す。
【００１７】
本明細書において使用される場合、「シクロアルキル」とは、単一環を、または結合点がシクロアルキル炭素原子にある限り芳香族であってもヘテロ原子を含んでいてもよい複数の縮合した環を有する３から１０個の炭素原子の環状ヒドロカルビル基を指す。例として、シクロアルキルは、アダマンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロオクチルなどを含む。シクロアルキル環は、好ましくは飽和しているが、１−２個の炭素−炭素二重結合を含むシクロアルキル環も、環が芳香族ではない限り、企図される。
【００１８】
本明細書において使用される場合、「キラルルイス酸」とは、例えば、ルイス酸に結合することができるキラル化合物と共有結合した錯体形成するルイス酸を指す。そのようなルイス酸は、チタン（ＩＶ）、および他のそのような金属のハライドおよびアルコキシドを含む。適切なキラル化合物は、ｂｉｎｏｌ、ｔａｄｄｏｌのなどの様々なジオールおよびアミノアルコールなどを含み、当業界で周知である。
【００１９】
本明細書において使用される場合、「含むこと」または「含む」という用語は、組成物および方法は記述された要素を含むが、しかしそれ以外を除外しないことを意味するように意図される。「本質的に〜からなる」とは、組成物および方法を定義するために使用されるとき、指定の目的の組み合わせに対していかなる本質的な趣旨のそれ以外の要素も除外することを意味するものとする。したがって、本質的に、本明細書において定義される要素からなる組成物は、請求する発明の基本的および新規の特性（複数可）に実質的に影響しない、それ以外の材料またはステップを除外しない。「〜からなる」とは、それ以外の成分および実質的な方法のステップを除外することを意味するものとする。これらの移行用語のそれぞれで定義される実施態様は、本発明の範囲内である。
【００２０】
本明細書において使用される場合、「ｅｅ」とは鏡像異性体過剰率を指し、（ｅ１−ｅ２）％として表され、ここでｅ１およびｅ２は２つの鏡像異性体である。例えば、ｅ１の％が９５でｅ２の％が５である場合、ｅ１鏡像異性体は９０％のｅｅで存在する。鏡像異性体の混合物中の鏡像異性体のｅｅは、核磁気共鳴シフト試薬に基づくキラルランタニドの使用、例えばキラルヒドロキシ酸、アミノ酸などのキラル化合物を用いる誘導体の形成などの、当業者に周知の様々な方法に従って求められる。例えば、円二色性、旋光度などの様々な物理的測定も鏡像異性体の混合物のｅｅを求めるのに有用である。
【００２１】
本明細書において使用される場合、−ＣＯ２Ｈ「エステル」とは、−ＣＯ２ＲＥを指し、ここで、ＲＥは１〜３個のＣ６−Ｃ１０アリール基で場合によって置換されたＣ６−Ｃ１０アリールおよびＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択される。
【００２２】
本明細書において使用される場合、「ハロ」とはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを指す。
【００２３】
本明細書において使用される場合、「ヘテロアリール」とは、環が少なくとも５、最大１４個の環原子、または好ましくは５−１０個の環原子を有することを条件として、環内に１から１０個の炭素原子および酸素、窒素、硫黄からなる群から選択される１から４個のヘテロ原子の芳香族基を指し、ここで、ヘテロアリールの窒素および／または硫黄原子（複数可）は、場合によって酸化されている（例えば、Ｎ−オキシド、−Ｓ−（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２）。そのようなヘテロアリール基は、単一環（例えば、ピリジルまたはフリル）を、または結合点が芳香族ヘテロアリール基の原子によることを条件として、芳香族であってもなくてもよく、および／またはヘテロ原子を含んでいてもよい複数の縮合した環（例えば、インドリジニルまたはベンゾチエニル）を有することができる。ヘテロアリールの例は、ピリジル、ピロリル、インドリル、チオフェニル、フリルなどを含む。
【００２４】
本明細書において使用される場合、「ヘテロシクリル」または複素環は、環が少なくとも３、最大１４個、または好ましくは５−１０個の環原子を有することを条件として、環内に１から１０個の炭素原子および酸素、窒素、硫黄からなる群から選択される１から４個のヘテロ原子のシクロアルキル基を指し、ここで、ヘテロアリールの窒素および／または硫黄原子（複数可）は、場合によって酸化されている（例えば、Ｎ−オキシド、−Ｓ−（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２）。そのようなヘテロシクリル基は、単一環を、または結合点が非芳香族ヘテロシクリル基の原子を通ることを条件として、ヘテロ原子を含まなくてもよい、および／またはアリールまたはヘテロアリール部分を含んでいてもよい複数の縮合した環を有することができる。ヘテロシクリルの例は、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペラジニルなどを含む。ヘテロシクリル環は好ましくは飽和しているが、１−２個の炭素−炭素二重結合を含むヘテロシクリル環も、環が芳香族ではないことを条件として、企図される。
【００２５】
本明細書において使用される場合、「オレフィンメタセシス試薬」とは、以下に概略的に示されるような閉環オレフィンメタセシスのために、好ましくは触媒量で、用いられる周知の試薬を指す。
【化５】
2015506371.tif 000007
例示のオレフィンメタセシス試薬は、様々な市販の、例えば、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈからの、
【化６】
2015506371.tif 000008
などのグラブス触媒：または
【化７】
2015506371.tif 000009
などのその固定化版を含むがこれらに限定されない。特定の実施形態において、
【化８】
2015506371.tif 000010
などの市販の（例えばＳｔｒｅｍＣｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃからの）モリブデン系のＳｃｈｒｏｃｋ触媒もまたオレフィンメタセシス試薬として有用である。
【００２６】
本明細書において使用される場合、「保護基」または「Ｐｇ」とは、官能基に結合された場合、結果として得られた保護された官能基を、化合物の他の部分に行われる反応および対応する反応条件に対して不活性にし、脱保護条件下で反応させて元の官能基を再生することができる周知の官能基を指す。保護基は、分子の残基と適合するように選択される。一実施形態において、保護基は、例えばここに記載される合成の間に−ＮＨ−または−ＮＨ２−部分を保護する「アミン保護基」である。アミン保護基の例は、例えば、ベンジル、アセチル、オキシアセチル、カルボニルオキシベンジル（Ｃｂｚ）、Ｆｍｏｃなどを含む。別の実施形態において、保護基は、ここに記載される合成中にヒドロキシル官能基を保護する「ヒドロキシ保護基」である。ヒドロキシル保護基の例は、例えば、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−ニトロベンジル、アリル、トリチル、ジメチルシリルエーテルなどのジアルキルシリルエーテル、およびトリメチルシリルエーテル、トリエチルシリルエーテルおよびｔ−ブチルジメチルシリルエーテルなどのトリアルキルシリルエーテル、ベンゾイルなどのエステル、アセチル、フェニルアセチル、ホルミル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチルなどのモノ−、ジ−およびトリハロアセチル、メチル、エチル、２，２，２−トリクロロエチル、アリルおよびベンジルなどのカルボナートを含む。ケト保護基の例は、直鎖および環状のケタールおよびシフ塩基を含む。当業者が理解するように、これらの１種または複数の保護基もまたアミン保護基として有用である。アミン、ヒドロキシおよびケト保護基の追加の例は、標準参考文献著作、Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．，  ２ｄ  Ｅｄ．，  １９９１，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、およびＭｃＯｍｉｅ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  １９７５，  Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓなどに見られる。本明細書において開示されるヒドロキシル、−ＮＨ−、−ＮＨ２−およびケト基を保護および脱保護する方法は、当業界で、特に上記のＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓ、ならびにその中に引用された参考文献に見つけることができる。
【００２７】
本明細書において使用される場合、「シリル」とはＳｉ（Ｒｚ）３を指し、ここで、各Ｒｚは独立してＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ６−Ｃ１０アリル基である。
【００２８】
「実質的に鏡像異性体に富む」、「実質的に鏡像異性体として純粋な」および文法的にその等価物は、少なくとも９５％ｅｅ、好ましくは９８％ｅｅ、またはより好ましくは９９％ｅｅを有する鏡像異性体混合物の鏡像異性体を指す。
本発明の化合物
【００２９】
一態様において、本発明は、式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）：
【化９】
2015506371.tif 000011
の化合物またはその塩を提供する
［式中、
Ｒ１は、水素、−ＣＯ２Ｒ１１、−ＣＯＲ１２、−Ｃ（Ｒ１３）３およびアミン保護基からなる群から選択され、
Ｒ１１は、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクリル、ハロ、アミノ、−Ｎ３、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、シリル、ニトロ、シアノおよびＣＯ２Ｈまたはそのエステル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ２−Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよびＣ３−Ｃ８ヘテロシクリルから選択される１〜３個の置換基で場合によって置換されたＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１２およびＲ１３は、水素、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクリル、ハロ、アミノ、−Ｎ３、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、シリル、ニトロ、シアノおよびＣＯ２Ｈまたはそのエステル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ２−Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよびＣ３−Ｃ８ヘテロシクリルから選択される１〜３個の置換基で場合によって置換されたＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ２およびＲ３は、独立して水素、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルおよびＣ２−Ｃ６アルキニル、−ＳＲ２１または−ＯＲ２２であり、ここで、Ｒ２およびＲ３の少なくとも１つ、好ましくはＲ２が非水素置換基であることを条件として、前記アルキル、アルケニルまたはアルキニル基は、ケト、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、−ＮＨＣＯＣＨ３、−Ｎ３および−ＣＯ２Ｈまたはそのエステルからなる群から選択される１〜３個の置換基で場合によって置換され、または
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、ケト（Ｃ＝Ｏ）基、シフ塩基（＝ＮＲ２４）、式＝ＣＲ２５Ｒ２６のビニリデン部分を形成し、または、式：
【化１０】
2015506371.tif 000012
の五〜六員の環状のケタールまたはチオケタールを形成し、
各Ｒ２１は、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクリル、ハロ、アミノ、−Ｎ３、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、シリル、ニトロ、シアノおよびＣＯ２Ｈまたはそのエステル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ２−Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよびＣ３−Ｃ８ヘテロシクリルから選択される１〜３個の置換基で場合によって置換されたＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択され、
各Ｒ２２は、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクリル、ハロ、アミノ、−Ｎ３、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、シリル、ニトロ、シアノおよびＣＯ２Ｈまたはそのエステル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルおよびＣ２−Ｃ６アルキニルからなる群から選択される１〜３個の置換基で場合によって置換されたＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択され、
ここで、出現するＸはいずれも酸素または硫黄のいずれかであり、
ｍは１、２、３または４であり、
ｎは１または２であり、
Ｒ２３は、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ６−Ｃ１０アリールからなる群から選択され、
Ｒ２４は、Ｃ６−Ｃ１０アリールおよびＣ２−Ｃ１０ヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ２５は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルおよびＣ２−Ｃ６アルキニルであり、ここで、前記アルキル、アルケニルまたはアルキニル基は、ケト、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、−ＮＨＣＯＣＨ３および−ＣＯ２Ｈまたはそのエステルからなる群から選択される１〜３個の置換基で場合によって置換され、
Ｒ２６は水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ４およびＲ５は、水素、ハロ、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクリル、ハロ、アミノ、−Ｎ３、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、シリル、ニトロ、シアノ、ビニル、エチニルおよびＣＯ２Ｈまたはそのエステルからなる群から選択される１〜３個の置換基で場合によって置換されたＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択され、
Ｒ６は、−Ｏ、−ＮＨ−および−ＮＲ６１からなる群から選択され、
Ｒ６１は、水素およびアミン保護基からなる群から選択され、
前記アミン保護基は、−ＣＯ２ＣＭｅ３、−ＣＯ２Ｂｎ、−ＣＯ２−アリル、−Ｆｍｏｃ（フルオレニル（ｆｌｕｒｅｎｙｌ）オキシメチル）、−ＣＯＣＦ３、Ｂｎ（ＣＨ２Ｐｈ）、−ＣＨＰｈ２および−ＣＰｈ３からなる群から選択され、
ここで、前記シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクリル、ハロ、アミノ、−Ｎ３、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、シリル、ニトロ、シアノおよびＣＯ２Ｈまたはそのエステルからなる群から選択される１〜３個の置換基で場合によって置換されている。］。
【００３０】
本明細書において使用される場合、塩とは、好ましくは無機酸または有機酸（カルボン酸またはスルホン酸など）の塩、および／またはアルカリ、アルカリ土類および様々なアンモニウム（テトラアルキルアンモニウム、ピリジニウム、イミダゾリウムなどを含む）塩を指す。酸塩の非限定的な例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、メタンスルホン酸、亜リン酸、硝酸、過塩素酸、酢酸、酒石酸、乳酸、コハク酸およびクエン酸の塩を含む。
【００３１】
本明細書において使用される場合、本発明の化合物は、ケトエノール、−ＮＨ−ＣＯ−−Ｎ＝ＣＯＨ−、および他のそのような互変異性体を含むがこれらに限定されないその互変異性体を含む。
【００３２】
別の実施形態において、化合物は式（ＩＩ）：
【化１１】
2015506371.tif 000013
であり、ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、上記式（Ｉ）のように定義される。
【００３３】
好ましい実施形態において、式（ＩＩ）の化合物について、ＣＲ２Ｒ３は、保護されたケトン、より好ましくは、環状のケタールまたはチオケタールである。これらの実施形態内では、好ましい実施形態において、Ｒ１は水素である。
【００３４】
別の実施形態において、化合物は式（ＩＩ）：
【化１２】
2015506371.tif 000014
であり、ここで、Ｒ１は、−ＣＯ２Ｒ１１、−ＣＯＲ１２、−Ｃ（Ｒ１３）３、または別のアミン保護基である。別の実施形態において、Ｒ１１およびＲ１２は、独立してメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルである。別の実施形態において、Ｒ２はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニルであり、ここで、アルキル、アルケニルまたはアルキニル基は、ケト、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、−ＮＨＣＯＣＨ３、−Ｎ３、および−ＣＯ２Ｈまたはそのエステルからなる群から選択される１〜３個の置換基で場合によって置換されている。別の実施形態において、Ｒ３はヒドロキシである。別の実施形態において、Ｒ３は水素である。
【００３５】
別の実施形態において、化合物は式（ＩＩＡ）：
【化１３】
2015506371.tif 000015
であり、ここで、Ｒ１、Ｒ２５およびＲ２６は上記式（Ｉ）のように定義される。別の実施形態において、Ｒ１は、−ＣＯ２Ｒ１１、−ＣＯＲ１２、−Ｃ（Ｒ１３）３および別のアミン保護基である。別の実施形態において、Ｒ１１およびＲ１２は、独立してメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルである。別の実施形態において、Ｒ２５は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルおよびＣ２−Ｃ６アルキニルであり、ここで、アルキル、アルケニルまたはアルキニル基は、ケト、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、−ＮＨＣＯＣＨ３および−ＣＯ２Ｈまたはそのエステルからなる群から選択される１〜３個の置換基で場合によって置換されている。一実施形態において、Ｒ２６は水素である。
【００３６】
別の実施形態において、化合物は式（ＩＩＩ）：
【化１４】
2015506371.tif 000016
であり、ここで、Ｒ１は、上記式（Ｉ）のように定義され、好ましくは非水素置換基である。別の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物について、Ｒ１は、ＣＯ２Ｒ１１または本明細書において定義される別のアミン保護基であり、Ｒ１１はＣ１−Ｃ６アルキルである。
【００３７】
別の実施形態において、本発明は、式：
【化１５】
2015506371.tif 000017
の化合物またはその塩を提供する。別の実施形態において、化合物はＲ，Ｒ鏡像異性体である。別の実施形態において、化合物は実質的に鏡像異性体過剰（ｅｅ）である。
発明の方法
【００３８】
本発明の化合物は、本明細書において提供される新規のプロセスに、および出発物質および試薬の好適な置換に当業者に周知の合成法の明白な改変に、および／または本開示を読んで当業者に明らかになる以下の方法に従って調製される。
【００３９】
したがって、本発明の化合物は、本明細書に記載され説明される一般プロセスおよび手順を使用して容易に入手可能な出発物質から調製することができる。最適の反応条件は、使用する特定の反応体または溶媒に伴って変動し得るが、しかし、そのような条件は型通りの最適化手順によって当業者は求めることができる。
【００４０】
加えて、当業者には明らかであるが、従来の保護基は、特定の官能基が望まない反応を受けるのを防止することが必要となる場合がある。特定の官能基の保護および脱保護に適する条件だけでなく様々な官能基に適する保護基も、当業界で周知である。例えば、多数の保護基がＴ．  Ｗ．  ＧｒｅｅｎｅおよびＧ．  Ｍ．  Ｗｕｔｓ，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｗｉｌｅｙ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９９９、およびその中に引用された参考文献に記載されている。
【００４１】
以下の反応の出発物質は、一般に公知の化合物であるか、または公知の手順またはその容易に分かる改変によって調製することができる。例えば、出発物質の多くは、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．  （Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，  Ｗｉｓ．，  ＵＳＡ）、Ｂａｃｈｅｍ  （Ｔｏｒｒａｎｃｅ，  Ｃａｌｉｆ．，  ＵＳＡ）、Ｅｍｋａ−ＣｈｅｍｃｅまたはＳｉｇｍａ  （Ｓｔ．  Ｌｏｕｉｓ，  Ｍｏ．，  ＵＳＡ）などの工業的供給業者から入手可能である。他は、Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−１５  （Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  １９９１）、Ｒｏｄｄ’ｓ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，  Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−５  ａｎｄ  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｌｓ  （Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，  １９８９）、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，  Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−４０  （Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  １９９１），  Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  （Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  ４ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ），  ａｎｄ  Ｌａｒｏｃｋ’ｓ  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ  （ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｉｎｃ．，  １９８９）などの標準参考文献に記載されている手順または容易に分かるその改変によって調製されてもよい。そのプロセス態様の１つにおいて、本発明は、式（ＩＩ）
【化１６】
2015506371.tif 000018
またはその塩の化合物を調製するプロセスを提供する。ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は式（Ｉ）、またはここでいずれかの態様または実施形態のように定義され、そのプロセスは、式（ＩＩ）の化合物またはその塩を与える条件下で式（ＩＶ）：
【化１７】
2015506371.tif 000019
の化合物またはその塩を、０．１−１０モル当量、好ましくは１モル当量未満のオレフィンメタセシス試薬と接触させる工程を含む。
【００４２】
そのような条件は、例えば塩素化溶剤（ジクロロメタンなど）などの適切な不活性溶媒、１５℃から４０℃の温度、および０．５時間から１日の反応時間の使用を含む。好ましくは、反応は、実質的な量の生成物を得るのに十分な時間行い、そのことは、薄層クロマトグラフィー、１Ｈ核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光法などの型通りの方法の使用により確認することができる。生成物は単離し、場合によって液体クロマトグラフィー、結晶化、析出および減圧下での蒸留などの標準精製技法を使用して精製することができ、または、生成物はさらなる精製をせず続く反応のために使用されてもよい。
【００４３】
本発明のプロセスに従う本発明の化合物の合成は、概略的に以下に示される。
【化１８】
2015506371.tif 000020
プロセスの第１のステップは、キラル要素として、Ｄ−セリンメチルエステル（２）を使用し、塩基の存在下でトリホスゲンまたは別のホスゲン源と、さらにアリル化剤および別の塩基、好ましくは水素化物と反応させて、（Ｒ）−２−オキソオキサゾリジン−４−カルボン酸メチルエステル（３）を与える。好ましくは、その反応は、反応体および試薬に不活性の溶媒中で行われる。カルボキシル部分−セリンエステルを介して結合した固定化樹脂の使用はまた、水性の処理中に可能性のある生成物の損失を低減する出発物質として企図される。Ｎ−アリル化は、分子に必要なアルケン（３）の１つを導入する。
【００４４】
第２のアルケンはワインレブアミドの手順から生じ、その結果ビニルケトン（５）が得られる。それによって、化合物３は水性アルカリを使用して加水分解され、そのＮ−メトキシアミド（４）に変換される。エーテルまたはテトラヒドロフランなどの溶媒中、好ましくは−５〜１０℃の温度で、化合物４をビニルマグネシウムブロミドなどのビニル陰イオン同等物と反応させて、化合物５が得られる。
【００４５】
５への第１のグラブスの反応によってキラルのオキサゾリジノン（６）が得られる。ＣｕＩなどの銅（Ｉ）塩の存在下でのビニルマグネシウムブロミドの共役付加、ケト基の保護、アルカリ性オキサゾリジン環切断、Ｒ１−Ｌ（ここで、Ｌは、例えばハロ、メシラート、トシラート、他のそのような基などの脱離基である）を用いるアルキル化またはアシル化によって、化合物Ｖを与える。化合物Ｖはアルデヒドに選択的に酸化されて、化合物ＶＩを与える。クロロクロム酸ピリジニウム、スワーン酸化、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎオキシド（ＮＭＯ）および過ルテニウム酸塩を含む様々な技術分野公知の酸化の方法が、選択酸化に有用である。テッベの試薬またはウィッティヒ反応を使用する化合物ＶＩのオレフィン化によって１，５−ジビニル置換ピペリジン（ＩＶ）が得られる。化合物ＩＶのグラブスの環化によって化合物ＩＩが得られる。Ｒ１が水素であり、ＣＲ２Ｒ３が：
【化１９】
2015506371.tif 000021
である場合、結果として得られた化合物、化合物１０の１ＨＮＭＲは、図１に示される。
【００４６】
式（ＩＩＩＡ）および（ＩＩＩＢ）の化合物は、当業者に周知の、例えばアルキル陰イオン（Ｒ２（−））、またはウィッティヒ試薬（Ｐｈ３Ｐ＝ＣＲ２５Ｒ２６）を用いる反応に従って、ＣＲ２Ｒ３がケトである式（ＩＩ）の化合物から合成される。Ｒ３がＯＨである化合物は、脱水−水素化などの周知の反応によってＲ３が水素である化合物に変換される。ＣＲ２Ｒ３がＣ＝ＣＲ２５Ｒ２６である化合物に関して、これらは、水素化がアルファまたは底面から起こり、Ｒ３が水素である化合物を与えるように、当業者に周知の触媒水素化手順を用いて水素化することができる。
【００４７】
式（ＩＩ）の化合物は下記に示すようにさらに加工することができる：
【化２０】
2015506371.tif 000022
二重結合のエポキシ化およびアジリジン化の方法は、当業者に周知であり、例えば、過カルボン酸などの過酸を用いて、また、例えばｐ−トルエンスルホンアミド（ＴｓＮＨ２）および酸化剤を使用して遂行される。本明細書において提供されるものなどのアジリジンまたは保護されたアジリジンも、まずジェミナルアミノアルコールを形成し、アミンを保護し、アルコールを脱離基（上記を参照）に変換し、アミン保護を脱保護し、環化して当業者に周知の方法に従って保護することができるアジリジンを形成することによる多段法によって調製される。
【００４８】
より具体的には、化合物６は下記に概略的に説明される化合物１に変換される：
【化２１】
2015506371.tif 000023
ビニルマグネシウムブロミドの共役付加、オキサゾリジン環切断、およびケト基保護によって化合物７を与える。化合物７は、ＮＭＯおよび過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウムを使用して酸化されて、化合物８を与える。８のオレフィン化で１，５ジビニル置換ピペリジン（９）を与える。９のグラブスの環化によって、上記の１Ｒ，４Ｒ−２−アザビシクロ［２，２，２］オクタ−５−エン−７−オン（１）のカルボニル基およびＮが保護された誘導体である光学活性な（１０）を与える。化合物１０の１ＨＮＭＲは図１に示される。１０のＮ−保護基の脱保護によって化合物１１を与え、そのＮＭＲは図２に示される。１０のカルボニル保護の脱保護は化合物１を与える。
【００４９】
本明細書において提供されるイソキヌクリデン化合物はまた、下記に概略的に説明されるディールス・アルダー反応を使用して合成される：
【化２２】
2015506371.tif 000024
容易に入手可能な化合物ＶＩＩとアクロレインとの間のディールス・アルダー反応は、キラルルイス酸触媒などのキラル触媒の存在下で化合物ＶＩＩＩを与える。好ましい実施形態において、化合物ＶＩＩＩは＞９９％ｅｅで得られる。化合物ＶＩＩＩ中のアルデヒド基は、様々な周知の方法に従って、カルボン酸に酸化され、エステル化されてメチルエステルなどのカルボキシルエステルを与える。化合物ＩＸは、塩基（当業界で周知の、例えば、ヒンダードアミドおよびシラジド塩基など）の存在下でニトロソベンゼンと反応させることにより脱炭酸されてシフ塩基Ｘを与える。化合物Ｘは加水分解されて化合物ＩＩＩを与える。化合物ＩＩＩは、好都合には、上記に示すように本発明の他の化合物にさらに加工される。
【００５０】
より具体的には、下記に概略的に説明されるように、本発明の化合物、化合物１５が合成される。
【化２３】
2015506371.tif 000025
Ｎ−カルボメトキシ−１，２−ジヒドロピリジンが出発物質として使用される。次亜塩素酸塩および２−メチル−２−ブテンが、−ＣＨＯ基を−ＣＯ２Ｈ基に酸化するために使用される。
【００５１】
代替として、下記に概略的に説明されるように、化合物ＩＩＩは、キラル助剤を含有するアクリルアミドを使用して合成される：
【化２４】
2015506371.tif 000026
この目的に有用な様々なキラル助剤が当業界で周知であり、カンファー系助剤がもっぱら例証のために示されている。好ましい実施形態において、化合物ＸＩは＞９９％ｅｅで得られる。好ましくは、Ｒ１は本明細書において定義される非水素置換基である。
【００５２】
より具体的には、概略的に以下に説明されるように、本発明の化合物、化合物１５は、出発物質としてＮ−カルボメトキシ−１，２−ジヒドロピリジンおよびルイス酸触媒としてＴｉＣｌ４を使用して合成される。
【化２５】
2015506371.tif 000027
【００５３】
反応は、好ましくはこの開示を読めば当業者に明らかになる不活性溶媒中で、実質的な量の生成物を与えるのに十分な時間行われ、薄層クロマトグラフィー、１Ｈ核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光法などの型通りの方法の使用により確認することができる。生成物は単離し、場合によって液体クロマトグラフィー、結晶化、析出および減圧下での蒸留などの標準精製技法を使用して精製することができ、または、生成物はさらなる精製をせず続く反応のために使用されてもよい。
有用性
【００５４】
本明細書において提供される化合物およびプロセスは、例えば米国特許第６，２１１，３６０号本明細書に記載されている薬学的に活性なイソキヌクリデン誘導体の合成において、および５−ＨＴ３配位子（上記Ｉｒｉｅｐａらを参照）として有用な天然に存在しないイソキヌクリデン誘導体の合成において有用性がある。
【図１】
2015506371.tif 000036
【図２】
2015506371.tif 000037
【手続補正書】
【提出日】平成25年11月25日(2013.11.25)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）の化合物またはその塩：
【化１】
2015506371.tif 000038
［式中、Ｒ１は、水素、−ＣＯ２Ｒ１１、−ＣＯＲ１２、−Ｃ（Ｒ１３）３およびアミン保護基からなる群から選択され、
Ｒ１１は、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクリル、ハロ、アミノ、−Ｎ３、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、シリル、ニトロ、シアノおよびＣＯ２Ｈまたはそのエステル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ２−Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよびＣ３−Ｃ８ヘテロシクリルから選択される１〜３個の置換基で場合によって置換されたＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１２およびＲ１３は、水素、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクリル、ハロ、アミノ、−Ｎ３、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、シリル、ニトロ、シアノおよびＣＯ２Ｈまたはそのエステル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ２−Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよびＣ３−Ｃ８ヘテロシクリルから選択される１〜３個の置換基で場合によって置換されたＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ２およびＲ３は、独立して水素、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルおよびＣ２−Ｃ６アルキニル、−ＳＲ２１または−ＯＲ２２であり、ここで、Ｒ２およびＲ３の少なくとも１つ、好ましくはＲ２が非水素置換基であることを条件として、前記アルキル、アルケニルまたはアルキニル基は、ケト、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、−ＮＨＣＯＣＨ３、−Ｎ３および−ＣＯ２Ｈまたはそのエステルからなる群から選択される１〜３個の置換基で場合によって置換され、または
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、ケト（Ｃ＝Ｏ）基、シフ塩基（＝ＮＲ２４）、式＝ＣＲ２５Ｒ２６のビニリデン部分を形成し、または、式：
【化２】
2015506371.tif 000039
の五−六員の環状のケタールまたはチオケタールを形成し、
各Ｒ２１は、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクリル、ハロ、アミノ、−Ｎ３、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、シリル、ニトロ、シアノおよびＣＯ２Ｈまたはそのエステル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ２−Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよびＣ３−Ｃ８ヘテロシクリルから選択される１〜３個の置換基で場合によって置換されたＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択され、
各Ｒ２２は、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクリル、ハロ、アミノ、−Ｎ３、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、シリル、ニトロ、シアノおよびＣＯ２Ｈまたはそのエステル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルおよびＣ２−Ｃ６アルキニルからなる群から選択される１〜３個の置換基で場合によって置換されたＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択され、
出現するＸはいずれも酸素または硫黄のいずれかであり、
ｍは１、２、３または４であり、ｎは１または２であり、
Ｒ２３は、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ６−Ｃ１０アリールからなる群から選択され、
Ｒ２４は、Ｃ６−Ｃ１０アリールおよびＣ２−Ｃ１０ヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ２５は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルおよびＣ２−Ｃ６アルキニルであり、ここで、前記アルキル、アルケニルまたはアルキニル基は、ケト、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、−ＮＨＣＯＣＨ３および−ＣＯ２Ｈまたはそのエステルからなる群から選択される１〜３個の置換基で場合によって置換され、
Ｒ２６は水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ４およびＲ５は、水素、ハロ、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクリル、ハロ、アミノ、−Ｎ３、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、シリル、ニトロ、シアノ、ビニル、エチニルおよびＣＯ２Ｈまたはそのエステルからなる群から選択される１〜３個の置換基で場合によって置換されたＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択され、
Ｒ６は、−Ｏ、−ＮＨ−および−ＮＲ６１からなる群から選択され、
Ｒ６１は、水素およびアミン保護基からなる群から選択され、前記アミン保護基は、−ＣＯ２ＣＭｅ３、−ＣＯ２Ｂｎ、−ＣＯ２−アリル、−Ｆｍｏｃ（フルオレニル（ｆｌｕｒｅｎｙｌ）オキシメチル）、−ＣＯＣＦ３、Ｂｎ（ＣＨ２Ｐｈ）、−ＣＨＰｈ２および−ＣＰｈ３からなる群から選択され、
ここで、前記シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクリル、ハロ、アミノ、−Ｎ３、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、シリル、ニトロ、シアノおよびＣＯ２Ｈまたはそのエステルからなる群から選択される１〜３個の置換基で場合によって置換されている。］。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物であって、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が請求項１のように定義される式（ＩＩ）の化合物。
【化３】
2015506371.tif 000040
【請求項３】
Ｒ１が水素またはＣＯ２Ｒ１１であり、Ｒ１１がＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、−ＣＯ２Ｒ１１、−ＣＯＲ１２、−Ｃ（Ｒ１３）３または別のアミン保護基であり、ここで、Ｒ１１およびＲ１２は上記請求項１に定義され、
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニルであり、ここで、前記アルキル、アルケニルまたはアルキニル基は、ケト、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、−ＮＨＣＯＣＨ３、−Ｎ３および−ＣＯ２Ｈまたはそのエステルからなる群から選択される１〜３個の置換基で場合によって置換され、
Ｒ３はヒドロキシまたは水素である、
請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
請求項１に記載の化合物であって、Ｒ１、Ｒ２５およびＲ２６が、上記式（Ｉ）のように定義される式（ＩＩＡ）の化合物。
【化４】
2015506371.tif 000041
【請求項６】
式
【化５】
2015506371.tif 000042
の化合物またはその塩。
【請求項７】
Ｒ，Ｒ鏡像異性体である、請求項５に記載の化合物。
【請求項８】
実質的に鏡像異性体過剰（ｅｅ）である、請求項７に記載の化合物の単離されたＲ，Ｒ鏡像異性体。
【請求項９】
式（ＩＩ）
【化６】
2015506371.tif 000043
の化合物またはその塩を調製するプロセスであって
［式中、Ｒ１は、水素、−ＣＯ２Ｒ１１、−ＣＯＲ１２、−Ｃ（Ｒ１３）３およびアミン保護基からなる群から選択され、
Ｒ１１は、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクリル、ハロ、−Ｎ３、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、シリル、ニトロ、シアノおよびＣＯ２Ｈまたはそのエステル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ２−Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよびＣ３−Ｃ８ヘテロシクリルからなる群から選択される１〜３個の置換基で場合によって置換されたＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１２およびＲ１３は、水素、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクリル、ハロ、−Ｎ３、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、シリル、ニトロ、シアノおよびＣＯ２Ｈまたはそのエステル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ２−Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよびＣ３−Ｃ８ヘテロシクリルからなる群から選択される１〜３個の置換基で場合によって置換されたＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択され、
前記アミン保護基は、−ＣＯ２ＣＭｅ３、−ＣＯ２Ｂｎ、−ＣＯ２−アリル、−Ｆｍｏｃ（フルオレニル（ｆｌｕｒｅｎｙｌ）オキシメチル）、−ＣＯＣＦ３、Ｂｎ（ＣＨ２Ｐｈ）、−ＣＨＰｈ２および−ＣＰｈ３からなる群から選択され、
Ｒ２およびＲ３は、−ＳＲ２１および−ＯＲ２２からなる群から独立して選択され、または、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、ケト（Ｃ＝Ｏ）基を形成し、または式：
【化７】
2015506371.tif 000044
の五−六員環状のケタールまたはチオケタールを形成し、
各Ｒ２１は、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクリル、ハロ、アミノ、−Ｎ３、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、シリル、ニトロ、シアノおよびＣＯ２Ｈまたはそのエステル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ２−Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよびＣ３−Ｃ８ヘテロシクリルからなる群から選択される１〜３個の置換基で場合によって置換されたＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択され、
各Ｒ２２は、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクリル、ハロ、アミノ、−Ｎ３、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、シリル、ニトロ、シアノおよびＣＯ２Ｈまたはそのエステル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルおよびＣ２−Ｃ６アルキニルからなる群から選択される１〜３個の置換基で場合によって置換されたＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択され、
Ｘはいずれの出現でもＯまたはＳであり、
ｍは１、２、３または４であり、
ｎは１または２であり、
Ｒ２３は、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ６−Ｃ１０アリールからなる群から選択され、
ここで、前記シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクリル、ハロ、アミノ、−Ｎ３、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、シリル、ニトロ、シアノおよびＣＯ２Ｈまたはそのエステルからなる群から選択される１〜３個の置換基で場合によって置換されている。］、
式（ＩＩ）の化合物またはその塩を与える条件下で、プロセスがＲ１、Ｒ２およびＲ３が上記式（ＩＩ）のように定義される式（ＩＶ）
【化８】
2015506371.tif 000045
の化合物またはその塩を１モル当量未満のオレフィンメタセシス試薬と接触させる工程を含むプロセス。
【国際調査報告】
2015506371.tif 000046
2015506371.tif 000047