(57)【要約】自己注射器アセンブリは、液状薬剤を収容する略円筒形状のチャンバを規定する薬剤容器を備える。チャンバの近位端はピストンによって閉鎖され、チャンバの遠位端は開口部にかかる封止によって閉鎖される。バネなどの付勢手段がピストンに連結されて、ピストンを封止に向って付勢するよう作用し、これによって液状薬剤を加圧する。また、本アセンブリは、皮下注射針と、この皮下注射針を使用まで無菌状態に維持する取り外し可能な針キャップとを備える。チャンバと皮下注射針との間に流体連結を形成する手段は、流体連結が形成されると皮下注射針を経由して加圧された液状薬剤が自動的に送達されるようにする。【選択図】図２
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
自己注射器アセンブリであって、
液状薬剤を収容する略円筒形状のチャンバを規定する薬剤容器であって、前記チャンバの近位端が円筒形状の前記チャンバ内に摺動可能に配置されたピストンによって閉鎖され、前記チャンバの遠位端が前記薬剤容器の遠位端の開口部にかかる容器封止によって閉鎖された薬剤容器と、
前記ピストンに連結され、前記ピストンを前記容器封止に向って付勢するよう作用し、これによって前記液状薬剤を加圧する付勢手段と、
前記液状薬剤を非経口投与するための皮下注射針と、
前記皮下注射針を使用まで無菌状態に維持する取り外し可能な針キャップと、
流体連結が形成されると前記皮下注射針を経由して前記加圧された液状薬剤が自動的に送達されるよう、前記チャンバと前記皮下注射針との間に流体連結を形成する手段とを備える、自己注射器アセンブリ。
【請求項２】
前記容器封止は、前記容器の前記遠位端の前記開口部にかかる貫通可能な隔壁であり、前記流体連結を形成する手段は、孔を規定する弁筐体と前記孔内で摺動可能に保持されるシャトルとを備える弁であり、前記弁筐体は、前記貫通可能な隔壁が前記孔の近位端に位置するように前記容器の前記遠位端に連結され、前記シャトルは、前記シャトルが前記孔の前記近位端に向って移動すると前記貫通可能な隔壁を貫通して前記チャンバと前記皮下注射針との間に流体連結を形成する貫通要素を含む、請求項１に記載の自己注射器アセンブリ。
【請求項３】
前記貫通要素は、前記シャトルの近位面から延び、前記皮下注射針と流体連結された中空針である、請求項２に記載の自己注射器アセンブリ。
【請求項４】
前記皮下注射針は、前記シャトルの遠位面から延びる、請求項３に記載の自己注射器アセンブリ。
【請求項５】
前記貫通要素及び前記皮下注射針は、前記シャトルによって位置決めされる両頭針の両端によって形成される、請求項２、請求項３、又は請求項４に記載の自己注射器アセンブリ。
【請求項６】
前記弁筐体は、前記貫通要素が使用まで無菌状態に維持されるように前記容器に封止連結される、請求項２から請求項５に記載の自己注射器アセンブリ。
【請求項７】
前記容器封止は、金属圧着部によって前記薬剤容器の遠位端の前記開口部に連結された高分子隔壁であり、前記弁筐体は前記金属圧着部の外径方向表面に封止連結される、請求項６に記載の自己注射器アセンブリ。
【請求項８】
前記薬剤容器は、スタンダードなプレフィルドカートリッジ又はプレフィルドシリンジであり、前記容器封止は、金属圧着部により取り付けられた弾性封止である、請求項１から請求項７までのいずれか１項に記載の自己注射器アセンブリ。
【請求項９】
前記容器封止は、前記容器の前記遠位端の前記開口部にかかる弾性隔壁を備え、前記弾性隔壁は、前記弾性隔壁によって保持される摺動可能なバルブ軸の近位端によって封止される貫通孔を規定し、前記バルブ軸は前記皮下注射針と連通するバルブ軸チャネルを規定し、前記流体連結を形成する手段は、孔を規定する弁筐体と前記孔内で摺動可能に保持されるシャトルとを備える弁であり、前記弁筐体は、前記弾性隔壁が前記孔の近位端に位置するように前記容器の前記遠位端に連結され、前記シャトルは、前記シャトルが前記孔の前記近位端に向って移動すると前記バルブ軸に規定されたクロスホールにより前記バルブ軸チャネルに液体が流入できるようにして前記チャンバと前記皮下注射針との間に流体連結を形成するよう前記バルブ軸を配置する、請求項１に記載の自己注射器アセンブリ。
【請求項１０】
前記ピストンは、前記ピストンを前記容器封止に向って付勢するバネに連結される、請求項１から請求項９までのいずれか１項に記載の自己注射器アセンブリ。
【請求項１１】
前記薬剤容器の近位端を封止するキャップをさらに備え、前記バネは、前記キャップと前記ピストンとの間に保持されて前記ピストンを前記容器封止に向って付勢する力を加える、請求項１０に記載の自己注射器アセンブリ。
【請求項１２】
前記キャップは、前記薬剤容器の前記チャンバを酸素及び／又は湿気に対して封止する、請求項１１に記載の自己注射器アセンブリ。
【請求項１３】
前記薬剤容器の近位部と係合するケーシングをさらに備え、前記バネは、前記ケーシングの一部と前記ピストンとの間に保持されて前記ピストンを前記容器封止に向って付勢する力を加える、請求項１０に記載の自己注射器アセンブリ。
【請求項１４】
前記ケーシングは、前記薬剤容器の前記チャンバを酸素及び／又は湿気に対して封止する、請求項１３に記載の自己注射器アセンブリ。
【請求項１５】
前記ケーシングは、前記薬剤容器を見るための窓を備える、請求項１３又は請求項１４に記載の自己注射器アセンブリ。
【請求項１６】
前記チャンバと前記皮下注射針との間に前記流体連結を形成する手段は、１本の柔軟性のあるチューブを含む、請求項１、請求項２、請求項３に記載の、又は、請求項４又は請求項５に従属しない場合の請求項６から請求項１５に記載の自己注射器アセンブリ。
【請求項１７】
前記取り外し可能な針キャップは、前記皮下注射針に接触しないよう配置される、請求項１から請求項１６までのいずれか１項に記載の自己注射器アセンブリ。
【請求項１８】
請求項１から請求項１７までのいずれか１項に記載の自己注射器アセンブリを製造する方法であって、
液状薬剤を薬剤容器に充填し、前記容器の遠位開口部に容器封止を取り付けることにより前記液状薬剤を前記容器内に封止し、前記液状薬剤を前記薬剤容器内に加圧下で保持するステップと、
前記液状薬剤と前記皮下注射針との間に流体連結を形成する手段を介して皮下注射針を前記容器に連結するステップと、
取り外し可能であり、前記皮下注射針を使用まで無菌状態に維持し、前記針とは接触しない針キャップにより、前記皮下注射針を保護するステップと、
前記貫通要素が使用まで無菌状態に維持されるように前記容器に前記弁筐体を封止するステップとを含み、
各製造ステップは無菌環境下で実施される、自己注射器アセンブリを製造する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、患者が自己注射のために用いたり医療専門家によって用いたりすることのできる自己注射器アセンブリに関する。
【背景技術】
【０００２】
プレフィルドシリンジやプレフィルドカートリッジなどのプレフィルド容器は、メーカーで制御された無菌環境において充填されており、患者又は医療専門家が使用前にバイアルやアンプルから充填する必要がない。通常、プレフィルドシリンジの保存期間は、２年以上である。
【０００３】
自己注射器は、注射のストロークを自動化することにより、患者や医療専門家がプランジャロッドを作動させて薬剤を送達する必要性を軽減したプレフィルドシリンジを備える。
【０００４】
業界標準のBD Hypak、Gerresheimer RTF、ClearJect、Schott TopPak、Daikyo Crystal Zenith シリンジなどの「ステーキドニードル」プレフィルドシリンジ、またその他の市販のガラス製又はプラスチック製充填準備済みシリンジは、自己注射器用の一次パック又は一次容器としてよく用いられる。
【０００５】
歴史的に見ると、業界は、通常はガラス製である、この確立した既製品の一次容器に頼っている。代替的な自己注射器技術の多くはカスタムメイドの一次容器を必要とし、これにより開発プロセスに不要なリスクとコストがもたらされる。しかしながら、スタンダードなガラス製のプレフィルドシリンジ、また、それほどではないにせよガラス製カートリッジには、多くの問題がある。
・壊れやすく、バネ駆動式の自己注射器装置にはあまり適さない。自己注射器のバネがシリンジのストッパーやピストンに当たる時に生じる圧力スパイクや脈圧により、シリンジが欠けたり割れたりすることがある。
・ガラスは、シリンジの製造の際に寸法の制御が難しく、シリンジの公差が大きくなる。これは特に長さについて当てはまり、これに適合する自己注射器装置の設計が難しくなっている。
・自己注射器で通常用いられるステーキドニードルシリンジに用いられるエポキシ接着剤は、薬物と相互作用するおそれがある。
・シリンジノズルは、通常、タングステン製のピン上に形成される。保存中、タングステン製のピンの残留物が、薬物と相互作用するおそれがある。
・長期にわたる保存期間中、プレフィルドシリンジに収容される薬物は針の金属と接触し、これにより薬物の安定性に関する問題を引き起こすおそれがある。
・長期にわたる保存期間中、通常、薬物は針の金属と接触し、このため、針先端部の開口部を閉鎖するためにゴムキャップ又は「ブーツ」が必要になる。ゴムキャップの装着又は取り外しは、針の損傷につながるおそれがある。
・容器のストッパーやピストンには、薬物送達、酸素障壁、湿気障壁、及び無菌障壁という４つの機能がある。このため、容器チャンバを密閉する複雑な複数のリブを有する部品が必要となる。密閉することにより、チャンバの内部を潤滑化、例えばシリコーン処理をして、摩擦を最小限とし長期間の保存中にピストン又はストッパーがチャンバに固着することを防ぐことが必要になる。
・シリコーン処理（すなわち、シリコーンのコーティング又はオイルでの処理）は、プレフィルドシリンジ又はカートリッジに収容される薬物の安定性に関する問題を引き起こすおそれがある。
【０００６】
一次容器として用いられるプラスチック製のカートリッジ及びプレフィルドシリンジにも、以下のような多くの不都合がある。
・酸素障壁性能の高い透明なプラスチックを用いて製造する必要があり、プラスチックの酸素障壁性能は常に必ずガラスよりも低い。
・酸素障壁に関する要求が高いため、プラスチック製のプレフィルドカートリッジ又はシリンジはガラス製のプレフィルドカートリッジ又はシリンジに比べて高価である。
・ガラス容器におけるよりも、カートリッジ又はシリンジを形成するプラスチックからの抽出物及び浸出物が高い。安全に使用可能となるまでには、広い範囲での試験が必要となる。
・候補となるプラスチックは、ガラスのように「既知」ではない。このことは、業界全体での導入控えにつながる。
・ガラス製のプレフィルド容器と同様に、長期にわたる保存期間中、プレフィルド容器に収容される薬物は針の金属と接触し、これにより薬物の安定性に関する問題を引き起こすおそれがある。
・長期にわたる保存期間中、通常、薬物は針の金属と接触し、このため、針先端部の開口部を閉鎖するためにゴムキャップ又は「ブーツ」が必要になる。ゴムキャップの装着又は取り外しは、針の損傷につながるおそれがある。
【０００７】
ガラス製及びプラスチック製のシリンジは、いずれも、真空充填する場合には気泡を含まないように充填するしかなく、充填ラインの速度がかなり落ちることになる。
【０００８】
各種の特許が、こうした問題、特に針が濡れる問題の克服を目的とする装置を記載している。多くの先行技術は全く新たな一次パックを含むものであるが、こうした新たな一次パックの使用は業界としては好まれない。例えば、米国特許出願公開第２０１２０１３０３１８号Ａ１は、針を乾燥状態に維持する隔壁を有する装置を記載するが、これは全く新たな一次パックを必要とする。
【０００９】
業界における別の傾向として、いわゆる小分子薬物、すなわち従来の薬物が、大分子生物薬剤学的（生物学的）薬物によって置き換えられてきていることがある。この傾向は、乾燥した針を有する代替的な送達システム、シリコーン潤滑の低減、タングステンの無残留、及び良好な酸素障壁性能、ならびに場合によっては従来に比べて大容量の注射に対する需要を加速してきた。
【００１０】
生物学的薬物の大部分は、非経口的に投与する必要がある。ほとんどのタンパク質製剤は、経口投与された場合には消化酵素によって破壊され、十分な有効投与量を粘膜又は上皮を介して移動させることが難しいため、通常は生物学的利用率が低くなる。近い将来にはすべての抗体医薬が非経口投与となるだろう。ほとんどの注射及び点滴は、その受け手にとって特に好まれてきたわけではない。注射や点滴は痛いもの、少なくとも、特に針の直径が大きい場合には、痛いものであるとされている。
【００１１】
多くの生物学的薬物は、小分子薬物よりも粘性が高い。このことは、流れ抵抗を最小限にするためにはより直径の大きな針が必要となる、あるいは好まれやすい直径の小さい針を用いる場合にはずっと高い圧力が必要となるため、こうした生物学的薬物の注射をより難しいものとする。このことは容器の破損につながるおそれがある。
【００１２】
解決策の一つに、非常に粘性の高い薬物を希釈してその粘性を低減するというものがある。これを行った場合、全体の容量が約１．５ｍｌという注射可能な最大量を超えるおそれがある。１．５ｍｌを超える大容量を注射するには、パッチポンプ又はボーラスポンプが用いられる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１３】
【特許文献１】米国特許出願公開第２０１２０１３０３１８号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
本発明は、以下に説明する添付の特許請求項に定義される、自己注射器アセンブリ及び自己注射器アセンブリの製造方法を提供するものである。本発明の好適又は好都合な特徴は、従属請求項に規定される。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
よって、自己注射器アセンブリは、液状薬剤を収容する略円筒形状のチャンバを規定する薬剤容器であって、チャンバの近位端が円筒形状のチャンバ内に摺動可能に配置されたピストンによって閉鎖され、チャンバの遠位端が薬剤容器の遠位端の開口部にかかる容器封止によって閉鎖された薬剤容器を備えてもよい。この薬剤容器は、例えば、カートリッジ又はシリンジである。付勢手段又はメカニズムは、ピストンに連結され、ピストンを容器封止に向って付勢するよう作用し、これによって液状薬剤を加圧する。本アセンブリは、さらに、液状薬剤を非経口投与するための皮下注射針と、皮下注射針を使用まで無菌状態に維持する取り外し可能な針キャップとを備える。また、流体連結が形成されると皮下注射針を経由して加圧された液状薬剤が自動的に送達されるよう、チャンバと皮下注射針との間に流体連結を形成する手段を備える。
【００１６】
好ましくは、取り外し可能な針キャップは、皮下注射針に接触しない。これにより、現行の自己注射器において皮下注射針の遠位端の封止にゴムブーツを使用することにより引き起こされる針が曲がったり先が鈍くなったりするという問題を防止することができる。
【００１７】
本発明は、業界標準の注射カートリッジ又は充填準備済みシリンジ（プレフィルドシリンジ）を薬剤容器として用いて、保存中は針が乾燥した、その他各種の利点を備える自己注射器及びボーラスポンプ（大容量注射器）を形成することができる。本発明は、ほとんどの自己注射器で実現可能であるよりも大容量の薬物の注射を可能とする。
【００１８】
プラスチック製及びガラス製のスタンダードな注射カートリッジ及び充填準備済みシリンジが、Gerresheimer、Schott、Becton Dickinsonを含む多数の供給業者から市販されている。
【００１９】
本発明において、カートリッジ又は充填準備済みシリンジは、スタンダードな注射カートリッジ及び充填準備済みシリンジの充填に用いられる従来の充填ラインを利用して充填することができる。好ましくは、容器封止は、容器の遠位端の開口部にかかる貫通可能な隔壁である。容器封止は、薬剤容器の遠位端の開口部に金属圧着部によって連結された高分子又は弾性隔壁であってもよい。
【００２０】
好適な実施形態において、充填の後で従来のゴム隔壁を容器ネックに圧着してもよい。よって、現在行われているスタンダードな充填手順には全く変更がなく、例えばカートリッジ又はシリンジ一次パックなどの容器の一次パックにも全く変更がない。
【００２１】
シリンジは、後部から充填され、その後ピストン又はストッパーが挿入されて内容物を保持する。ここでも、本発明は、薬剤容器がスタンダードなシリンジであれば、充填手順への変更を必要としない。一次パックについての唯一の違いは、従来シリンジのノズル端部に用いられたステーキドニードル又はキャップの代わりに隔壁が用いられることである。充填準備済みシリンジの場合、ルアー型ロックをルアーロック継手により保持される封止又は隔壁と合わせて用いることもできる。
【００２２】
ガラス製の注射カートリッジの寸法及び公差は、国際規格のＩＳＯ１３９２６−１で定められている。ストッパー及び封止（キャップやディスク）については、スタンダードな国際規格のＩＳＯ１３９２６−２及び３に記載されている。充填準備済みシリンジ又はプレフィルドシリンジの寸法及び公差は、国際規格のＩＳＯ１１０４０−４で定められている。
【００２３】
好ましくは、流体連結を形成する手段は、孔を規定する弁筐体を備える弁である。弁筐体は、貫通可能な隔壁が孔の近位端に位置するように容器の遠位端に連結されてもよい。シャトルが孔内で摺動可能に保持されてもよく、シャトルは、チャンバと皮下注射針との間に流体連結を形成するために、シャトルが孔の近位端に向って移動すると貫通可能な隔壁を貫通する貫通要素を含む。
【００２４】
貫通可能な隔壁は液状薬剤と針との間に配され、したがって、この針は送達の瞬間まで液状薬剤と接触することがない。これにより、望ましくない薬物相互作用が防止される。弁は、スタンダードな充填済み容器に連結可能であることが好ましい。
【００２５】
貫通要素は、シャトルの近位面から延び、皮下注射針と流体連結された中空針であることが好ましい。よって、中空針が隔壁を突き刺すと、加圧された液状薬剤が中空針に流れ込んでさらに皮下注射針に流れ込むことができる。
【００２６】
好適な実施形態において、皮下注射針は、シャトルの遠位面から延びる。よって、皮下注射針はシャトルとともに移動することができる。貫通要素及び皮下注射針が、シャトルによって位置決めされる両頭針の両端によって形成されると、特に好都合である。貫通要素と皮下注射針の双方がシャトルによって配置される場合、注射部位の患者の皮膚によってシャトルに力が加えられると貫通可能な隔壁が突き刺されるようにしてもよい。これは、例えば、皮下注射針が患者内の適切な深さまで挿入されてシャトルの一部が患者の皮膚に接触すると生じるようにすることができる。
【００２７】
好ましくは、弁筐体は、貫通要素が使用まで無菌状態に維持されるように容器に封止連結される。例えば、自己注射器アセンブリの製造後、貫通要素を確実に無菌状態に維持できるよう、Ｏリングなどの封止要素を採用してもよい。封止は圧着隔壁である場合には、弁筐体は金属圧着部の外径方向表面に封止連結することができる。
【００２８】
別の実施形態において、容器封止は、容器の遠位端の開口部にかかる弾性隔壁を備えてもよく、弾性隔壁は、弾性隔壁によって保持される摺動可能なバルブ軸の近位端によって封止される貫通孔を規定する。バルブ軸は皮下注射針と連通するバルブ軸チャネルを規定する。流体連結を形成する手段は、孔を規定する弁筐体を備える弁であり、弁筐体は、弾性隔壁が孔の近位端に位置するように容器の遠位端に連結される。孔内で摺動可能に保持されるシャトルは、シャトルが孔の近位端に向って移動するとバルブ軸に規定されたクロスホールによりバルブ軸チャネルに液体が流入できるようにしてチャンバと皮下注射針との間に流体連結を形成するよう、バルブ軸を配置する。このような実施形態により、薬剤送達のために隔壁を突き刺す必要性を回避することができる。
【００２９】
薬剤容器は、液状薬剤が品質保持期間中は加圧された状態に維持されるよう、充填後、ピストン又はストッパーを付勢するバネによって加圧されることが好ましい。よって、ピストンは、ピストンを容器封止に向って付勢するバネに連結されることが好ましい。
【００３０】
好適な実施形態において、本自己注射器アセンブリは、薬剤容器の近位端を封止するキャップを備え、バネは、キャップとピストンとの間に保持されてピストンを容器封止に向って付勢する力を加える。このようなキャップが、薬剤容器のチャンバを酸素及び／又は湿気に対して封止してもよい。
【００３１】
その他の好適な実施形態において、本自己注射器アセンブリは、薬剤容器の大部分を囲むケーシングを備える。このケーシングは薬剤容器の近位部、例えば容器のネック部又は肩部と係合し、バネは、ケーシングの一部とピストンとの間に保持されてピストンを容器封止に向って付勢する力を加える。好ましくは、ケーシングは、薬剤容器のチャンバを酸素及び／又は湿気に対して封止する。好ましくは、ケーシングは、薬剤容器を見るための窓を備える。
【００３２】
ある実施形態では、薬剤容器のチャンバと皮下注射針との間に流体連結を形成する手段は、１本の柔軟性のあるチューブを含んでもよい。このような実施形態は、大容量の薬物を投与する場合に好適である。
【００３３】
従来の自己注射器アセンブリは、加圧されて保存される液状薬剤を含まない。よって、容器を封止するピストン又はストッパーは、容器内部の液体及び／又は空気が膨張収縮するにつれて、移動する。ピストンを容器封止に向って常時付勢する圧力をピストンに対して加えることにより、ピストンの運動量を減らすことができる。これは、空輸の際に特に有利である。空輸中のピストンの運動を減らすことにより、汚染や無菌状態の喪失のリスクを減らすことができる。加えて、液状薬剤内容物には常に空気よりも高い圧力が加えられるため、無菌環境に異物が混入して薬物が汚染される可能性が低くなる。これは、注射用の薬物の処方では通常は保存料を含むことができないため、特に重要である。
【００３４】
ピストンが容器封止に向って常に付勢されているということは、送達の面でも有利である。液状薬剤は、容器チャンバと皮下注射針との間に流体連結が形成されるとすぐに皮下注射針を経由して送達される。従来の自己注射器において、例えばバネによって与えられる作動力はピストン又はストッパーに与えられて、薬剤を送達する。これは、使用者にとって不快感を与え容器を壊すおそれのある圧力スパイク又は圧力ピークを引き起こす。容器の損傷は、業界標準のガラス製一次パッケージを用いる自己注射器に固有のリスクである。本発明においては液体が常時加圧されて維持されるため、自己注射器を単純化することができる。例えば、作動脈圧を改善するダンパー機構の導入が不要となる。また、作動脈圧を最小限とするために意図的に容器に気泡を入れる必要もない。
【００３５】
液状薬剤を常時加圧することにより、自動的な漏えい検出が好都合に提供される。漏えいは汚染部位でもあるため、薬剤が漏れたかどうかを知ることは重要である。また、漏えいした薬剤は、全量を投与する必要がある患者には与えることができない。保存中に液体が常時加圧される場合、ピストンが容器封止に向って付勢されることにより、漏えいがあればアセンブリから液状薬剤が放出されることになり、ピストンが非全量位置へと目に見えて移動することで検出されるため、利用者に注意を喚起する。
【００３６】
よって、薬物を加圧して保存することには以下のような利点がある。
１．漏えい検出。一次容器又は閉鎖部に損傷があると、薬物が漏えいしてストッパーが移動することにより利用者に注意を喚起する。
２．圧力比が大きく低減されるため、空輸中の気泡及び気圧の低下によるストッパーの移動が大きく減少する。
３．過剰充填及び洗浄により、容器を気泡なしに充填することができる。
４．保存中の容器における陽圧により、薬物の汚染及び無菌状態の喪失リスクが最小限に抑えられる。
【００３７】
本明細書に記載する自己注射器アセンブリのその他の利点は、以下を含む。
Ａ．乾燥した針。容器封止は、確実に針を乾燥した状態とし、保存中に薬物と接触しないようにする。これにより、結晶化や薬物の針鋼との相互作用による閉塞問題が排除される。スタンダードなプレフィルドシリンジにおいて針を定位置に固定するために用いられる接着剤は存在せず、これにより接着剤／薬物相互作用が回避される。
Ｂ．本容器はタングステン製のピンを使用することなく製造可能であり、これは、例えばステーキドニードルを用いるプレフィルドシリンジでは当てはまらない。タングステンの残留物は生物学的薬物と相互作用を起こすおそれがある。容器の遠位開口部には容器封止がかかっており、この開口部は製造にタングステン製のピンが必要とならない程度に広くなっている。
Ｃ．バネの衝撃がなく、圧力ピークがない。注射開始時に圧力が上昇するのではなく低下することにより、注射が穏やかなものとなる。スタンダードな自己注射器では、作動バネが開放される注射時にのみ薬物が加圧される。これはシリンジの破壊につながることが多い。
Ｄ．ガラス製のバレルの長さ公差を考慮しない−これは、バネが、従来の自己注射器のように装置ケーシングではなく、例えばカートリッジ又はシリンジなどの容器に対して保持されることによる。
Ｅ．従来のプレフィルドシリンジに基づく自己注射器における「ショックアブソーバ」として作用する圧力吸収気泡が不要である。
Ｆ．保存中の針が乾燥しているため、針と接触するニードルブーツが不要である。よって、組み立て中に針が曲がったり先が鈍くなったりといった損傷がおこらない。これは、本発明では３０Ｇなどより小さい針を使用可能であることを意味する。無菌キャップのみが必要であるため、必要となる針キャップ引っ張り力がより低くなる。無菌キャップは針と接触しない。
Ｇ．本装置は、何の変更もないスタンダードなラインで充填及びキャップの取り付けを行うことができる。
【００３８】
充填されたカートリッジ又はプレフィルドシリンジは、手動での針挿入及び引き抜き、又は自動での針挿入及び引き抜き、又はその組み合わせを有する自己注射器（ボーラスポンプ、パッチポンプ、及び大容量注射器を含む）に改造することができる。自己注射器は、患者やそのほかを保護する安全針シールドを有することが好ましい。好ましくは、これは消極的（自動）シールドである。
【００３９】
本発明は、West Novaguard、TIP TOP、又はその他の装置などの、安全針とともに用いることができる。
【００４０】
少なくとも０．１ｍｌ〜２０ｍｌの充填容量が可能である。
【００４１】
ガラス及びプラスチックのいずれかで製造されたカートリッジもしくは充填準備済みシリンジを用いることができ、又は任意の材料からなる任意の適切な一次パックを用いることもできる。
【００４２】
本発明は、再利用可能な装置（再利用可能な自己注射器）において用いることができる。
【００４３】
自己注射器アセンブリを製造する方法は、液状薬剤を薬剤容器に充填し、容器の遠位開口部に容器封止を取り付けることにより液状薬剤を容器内に封止するステップを含む。液状薬剤は、例えばバネなどの付勢手段により加圧されて、薬剤容器内に保持される。皮下注射針は、液状薬剤と皮下注射針との間に流体連結を形成する手段を介して、容器に連結される。皮下注射針は、取り外し可能であり、皮下注射針を使用まで無菌状態に維持する針キャップにより、保護される。針キャップは、針とは接触しない。弁筐体は、容器封止を突き刺す貫通要素が使用まで無菌状態に維持されるように、容器に連結される。各製造ステップは無菌環境下で実施される。自己注射器アセンブリは、上述したいずれのものであってもよい。
【００４４】
上述したような貫通可能な隔壁を備え、貫通手段と皮下注射針がいずれも可動シャトルによって配置される自己注射器アセンブリの使用について、以下に説明する。取り外し可能な針キャップが取り外され、これにより皮下注射針が露出する。そして、針が患者に挿入される。針の患者への挿入力は、隔壁を突き刺すために必要な力よりも小さいことが好ましい。針が適切な深さまで挿入されると、シャトルの面が患者の皮膚に接触する。さらに圧力を加えることにより、貫通要素が隔壁を貫通して容器チャンバと皮下注射針との間の流体連結を開始する。代替的に、注射中、針安全シールドが患者の皮膚に接触し、その後貫通要素に係合して隔壁を貫通させる。好ましくは、らせんバネによって加えられる付勢力が、液状薬剤を容器から押し出して患者に注入する。
【００４５】
本発明は、溶液であれ懸濁液であれこれらの混合物であれ、任意の粘度と密度を有する任意の薬物と合わせて用いることができる。
【００４６】
以下にあげる薬物のいずれも、単独又は混合して、本発明を用いて注射することができる。
１７−アルファ・カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）、Laronidase、抗血友病因子、フォン・ヴィレブランド因子複合体、アルファセプト、塩酸アポモルヒネ、ダルベポエチン・アルファ、ネララビン、ベバシズマブ、インターフェロン・ベータ−１ａ，１１ｍｃｇ、インターフェロン・ベータ−１ａ，３３ｍｃｇ、第ＩＸ因子複合体、インターフェロン・ベータ−１ｂ、イバンドロン酸ナトリウム、ボツリヌス毒素、プロテインＣ濃縮物、アルグルセラーゼ、イミグルセラーゼ、注射液、セクレチン、合成物質、Human、１マイクログラム、酢酸ガラティラメル（Glatiramer actate）、デシタビン、酢酸デスモプレシン、イデュルスルファーゼ、エタネルセプト、エポエチン・アルファ、Anadalufungin、セツキシマブ、オレイン酸エタノールアミン、ヒアルロン酸誘導体、アガルシダーゼ・ベータ、第ＩＸ因子非組み換え体（Factor IX non-recombinant）、第ＩＸ因子組み換え体（Factor IX recombinant）、抗血友病因子（ヒト）、抗血友病因子（豚）、抗血友病因子組み換え体、Feiba VH、免疫グロブリン（静脈注射）（ＩＶＩＧ）、エンフュヴィルタイド（Enfuvirtide）、免疫グロブリン（静脈注射）（ＩＶＩＧ）、ソマトロピン、Ｂ型肝炎免疫グロブリン（静脈注射）（ＩＶＩＧ）、トラスツズマブ、フォン・ヴィレブランド因子複合体、アダリムマブ、ＤＭＥによるインスリン投与（すなわちインスリンポンプ）、ヒアルロン酸誘導体、メカセルミン、ゲフィチニブ、レボロイコボリンカルシウム、ラニビズマブ注射、ペガプタニブ（Pegaptnib）、ウロフォリトロピン、ミカファンギン、ボツリヌス毒素Ｂ型、アグルコシダーゼ・アルファ（Aglucosidase alfa）、ガルスルファーゼ、ソマトロピン、第ＶＩＩａ因子、Atacept、ヒアルロン酸誘導体、ヒアルロナン誘導体、免疫グロブリン（静脈注射）（ＩＶＩＧ）、ヘミン、ペグインターフェロン・アルファ−２ａ、ペグインターフェロン・アルファ−２ｂ、エポエチン・アルファ、Somatrem、エファリズマブ、インターフェロン・ベータ−１ａ、subq、ゾレドロン酸、インフリキシマブ、Treprostinil、フルオシノロンアセトニド、硝子体内移植、ジドブジン、エクリズマブ、ランレオチド、Histrelin implant、Palivizumab、ヒアルロン酸誘導体、テモゾロミド、抗トロンビンＩＩＩ（ヒト）、ナタリズマブ、パニツムマブ、免疫グロブリン（静脈注射）（ＩＶＩＧ）、アザシチジン、ベルテポルフィン、ヒアルロニダーゼ、インスリン亜鉛水性懸濁注射液（Bovine）、防腐剤が入っていない、ナルトレキソン・デポ、テニポシド、オマリズマブ、９０Ｙ−イブリツモマブ・チウキセタン、ＡＤＥＰＴ、アルデスロイキン、アレムツズマブ、ベバシズマブ、ボルテゾミブ、セツキシマブ、ダサチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ゲムツズマブ、イマチニブ、インターフェロン・アルファ、インターロイキン−２、ヨウ素１３１トシツモマブ、ラパチニブ、レナリドミド、パニツムマブ、リツキシマブ、ソラフェニブ、スニチニブ、サリドマイド、トラスツズマブ。
【００４７】
また、ワクチン、血液及び血液成分、アレルゲン、体細胞、遺伝子治療、組織、組み換え治療用タンパク質、ならびに身体の重要なシグナル伝達タンパク質と（ほぼ）同じ物質など、広範囲の医薬品を含むその他の生物製剤又は小分子薬物もまた、本発明を用いて注射することができる。例として、造血刺激タンパク質エリスロポエチン、又は「成長ホルモン」と（単純に）呼ばれる成長刺激ホルモン、又は生合成ヒトインスリン及び類似物が挙げられる。
【００４８】
また、モノクローナル抗体がある。これらは、ヒト免疫系がバクテリア及びウイルスと闘うために用いる抗体に似ているが、（ハイブリドーマ技術又はその他の技術を用いて）「カスタムデザインされる」ものであり、したがって体内の任意の物質を特に中和又はブロックするために、又は任意の具体的な細胞型を対象としてつくられる。
【００４９】
また、受容体は、通常、免疫グロブリンフレームにリンクした自然発生する受容体に基づいて、形成される（タンパク質の融合）。この場合、受容体は詳細な特異性を有する構成物を形成するが、免疫グロブリン構造は、安定及びそのほか薬理学において有用な特徴を提示する。
【００５０】
また、以下にあげる薬物のいずれでもよい。
アルファ１−アドレナリン拮抗薬、鎮痛薬、麻酔薬、アンジオテンシン拮抗薬、炎症性物質、抗不整脈薬、抗コリン作用薬、抗凝血剤、抗けいれん剤、下痢止め薬、抗新生物薬及び代謝拮抗物質、抗新生物薬及び代謝拮抗物質、抗硬化剤（Antiplasticity Agent）、ベータ−アドレナリン拮抗薬、ビスフォスフォネート、気管支拡張剤、心臓循環作動薬、心・血管作動薬、中枢作用性アルファ２−興奮誘発剤、造影剤、変換酵素阻害薬、皮膚病薬、利尿薬、勃起不全薬、乱用に対する薬物、エンドセリン拮抗薬、ホルモン剤及びサイトカイン、血糖降下薬、低尿酸血剤及び痛風に用いられる薬物、免疫抑制剤、脂質異常症治療薬、精神治療薬、レニン阻害剤、セロトニン拮抗剤ステロイド、交感神経様作用薬、甲状腺薬及び抗甲状腺薬、血管拡張剤、バソペプチダーゼ阻害薬。
【００５１】
また、上に挙げていないその他の薬物で、世界中のどこであれ、現時点で注射可能であり市販されている、又は製薬会社もしくはそれ以外の企業によって開発中である薬物でもよい。
【００５２】
また、関節リウマチ又は多発性硬化症に必要とされる薬物でもよい。
【００５３】
また、米国ＦＤＡ又はその他の国内機関あるいは国際機関承認されリストに挙げられた薬物でもよい。加えて、市販又は開発中の、ジェネリック又はバイオシミラーの薬物でもよい。
【００５４】
また、以下のいずれか一つでもよい。リピトール、コレステロール値を下げるスタチン系薬剤、ネキシウム、制酸薬、プラビックス、抗凝血剤、アドベアー、エビリファイ、抗精神病薬剤、セロクエル、抗精神病薬剤、シングレア、ぜんそく薬、クレストール、コレステロール値を下げるスタチン系薬剤、アクトス、糖尿病治療薬又はエポゲン、貧血注射剤。
【００５５】
本発明は、人間又は動物への注射に用いることができる。
【図面の簡単な説明】
【００５６】
本発明の具体的な実施形態を、以下の図面を参照して説明する。
【００５７】
【図１】図１は、製薬業界において通常用いられ、本発明の実施形態にかかる自己注射器アセンブリの薬剤容器としての使用に適したスタンダードなプレフィルドカートリッジの模式図である。
【図２】図２は、本発明の実施形態にかかる自己注射器アセンブリの模式図である。
【図３】図３は、図２の自己注射器アセンブリの使用を示す図である。
【図４】図４は、本発明の実施形態にかかる自己注射器アセンブリの模式図である。
【図５】図５ａ及び図５ｂは、図４の自己注射器の詳細を示す図である。
【図６】図６は、本発明の実施形態にかかる自己注射器アセンブリの模式図である。
【図７】図７は、本発明の実施形態にかかる自己注射器アセンブリの模式図である。
【図８】図８は、本発明の実施形態にかかる自己注射器アセンブリの形成に用いられる弁及び針アセンブリの詳細を示す模式図である。
【図９】図９は、本発明の実施形態にかかる自己注射器アセンブリの形成に用いられる弁及び針アセンブリの詳細を示す模式図である。
【図１０】図１０は、製薬業界において通常用いられ、本発明の実施形態にかかる自己注射器アセンブリの薬剤容器としての使用に適したスタンダードなプレフィルドシリンジの模式図である。
【図１１】図１１は、プレフィルドシリンジの隔壁閉鎖部を示す図である。
【図１２】図１２ａ〜図１２ｄは、本発明の実施形態にかかる自己注射器アセンブリの使用を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００５８】
図１２までは、本発明の実施形態を説明する。その他の実施形態も可能であり、また本発明の趣旨の範囲である。
【００５９】
図１に、製薬業界で例えば歯科用注射やインスリン注射に用いられるスタンダードなカートリッジ１０を示す。カートリッジ本体又はバレル１１には、液状の薬物溶液又は懸濁液１５が収容されている。液体１５はカートリッジチャンバに収容され、カートリッジチャンバは、一端（カートリッジの近位端側）が可動ピストン又はストッパー１２によって規定され、他端（カートリッジの近位端側）が金属圧着部１３によって定位置に保持されるゴム封止又は隔壁１４としての容器封止によって規定される。バレル１１は、その近位端１６が開放されている。カートリッジ１０は、本発明の実施形態にかかる自己注射器アセンブリの一次パックとして機能することができる。
【００６０】
図２に、図１のカートリッジ１０の自己注射器アセンブリの一次容器としての使用を示す。本アセンブリは、ストッパー１２をゴム隔壁１４の方向に向かって付勢することによりカートリッジ１０の液状内容物１５を加圧するよう作用するらせんバネ２１を含む。バネ２１はバネロック又はキャップ２２によって配置され、バネロック又はキャップ２２はケーシング２３によって定位置に保持される。ケーシング２３は、カートリッジネック１１ａと係合するラグ２３ａを有する。
【００６１】
ケーシング２３は、注射前に薬物を確認するための、のぞき穴（不図示）を有する。
【００６２】
弁筐体２７は、金属圧着部１３の外径方向表面に対して封止される。弁筐体は、互いに流体連結された２本の針を配置する摺動可能なシャトル２６を配置する。皮下注射針２５は患者に注射するシャトル２６の遠位端から延び、中空針２５ａは隔壁１４を穿通するようシャトル２６の近位端から延びる。使用時には、皮下注射針２５を患者に挿入後、シャトル２６を患者の皮膚に当てる。シャトルが弁筐体内を摺動し、中空針２５ａが隔壁１４を貫通するよう押し出される。この動作の結果、カートリッジチャンバと皮下注射針２５との間に流体連結が形成される。チャンバの液状内容物１５が加圧されているため、針２５ａ及び２５を経由して液体が患者に流れ込む。
【００６３】
針２５ａ及び２５は、１本の両頭針として形成されてもよいし、シャトル２６内に規定される流路によって接続された別々の針であってもよい。
【００６４】
無菌状態の取り外し可能な針キャップ２８は、注射で使用する前の皮下注射針２５を無菌状態に保つ。
【００６５】
バネロック２２は酸素及び湿気障壁を形成することができ、この場合、ストッパー１２自体が酸素及び湿気障壁となる必要はない。これにより、ストッパーの材料について、より多くの、ＰＴＦＥやシリコーンなどの自己潤滑性材料を含む選択肢を可能とすることができる。自己潤滑性材料は、ストッパーを摺動可能とするためのカートリッジの内表面の潤滑化を必要としない、又はその必要性を低減することができる。
【００６６】
バネロック２２は薬物と接触しないため、その製造には広い範囲の障壁材料を用いることができる。ストッパーと薬物との接触により従来ストッパーとして使用することができなかった障壁材料を利用してもよい。
【００６７】
バネロック２２は、外部ケーシング、又はシリンジ又はカートリッジバレルの一部として形成されるフランジなどのその他の手段によって、定位置に保持することができる。
【００６８】
図２の実施形態では、修正されていないスタンダードなカートリッジに液状の薬物が格納される。これは、既存の薬物については新たに安定性試験が必要とならないという利点がある。
【００６９】
図３に、図２の自己注射器アセンブリの使用を示す。皮下注射針２５が、注射部位５２を貫通している。バネ２１の作用により、中空針２５ａは隔壁１３を突き刺しており、ストッパー１２は液状の薬物内容物をカートリッジから押し出している。液状薬剤内容物は送達されている５３。バネ２１は伸びており、ストッパーはカートリッジの遠位端へ動かされている。
【００７０】
図４に、代替的な弁システムを有する自己注射器アセンブリを示す。バルブ軸３１が、隔壁１４に封止実装されて、皮下注射針２５に接続されている。
【００７１】
図５に、図４の実施形態の針／弁構成をさらに詳細に示す。図５ａでは、バルブ軸３１が皮下注射針２５と連通する流路３２を規定することがわかる。また、バルブ軸は、弁が閉じているときは隔壁１４によって閉鎖されるクロスホール３３を規定する。バルブ軸３１は、これが使用前にカートリッジの加圧された内容物１５により隔壁から押し出されないようにする肩部３６を有する。
【００７２】
図５ｂに、開位置の弁を示す。今やクロスホール３３には隔壁１４が認められない。この結果、カートリッジチャンバと皮下注射針２５との間に流体連結が形成される。チャンバの液状内容物１５は加圧されているため、液体が流路３２及び皮下注射針２５を経由して患者に流れ込む。
【００７３】
図６に、バネ２１がバネ２１の一部を保持するために形成されたバネ保持部８２によってカートリッジバレル１１内に保持された自己注射器アセンブリを示す。このようにして、図２〜図５に示すようにバネが完全にバレル１１内にある場合よりも、バレル１１の内容物１５をより多量とすることができる。
【００７４】
別の実施形態では、バネはケーシングによって定位置に保持される。
【００７５】
図７に、ストッパー１２を有し無菌状態の針アセンブリ４１が取り付けられたカートリッジ１１を示す。針アセンブリ４１は、無菌の清潔な環境で、好ましくはカートリッジ１１が充填されて隔壁１４が金属圧着部又はフェルール１３で圧着されたすぐ後に、カートリッジ１１に封止取り付けされる。
【００７６】
図８に、針アセンブリ４１の細部をさらに詳細に示す。弁筐体２７は、カートリッジフェルール１３に封止実装され、中空針２５ａ及び皮下注射針２５を含む弁アセンブリ４１の内部要素を無菌状態で維持するために柔軟なエラストマーリング４４で封止される。シャトル２６は、筐体２７内に実装されて、自由に移動することができる。シャトルは、ラグ４５によって、外方向の過剰な運動が防止されている。針キャップ２８は、使用前の皮下注射針２５及び中空針２５ａを無菌状態に保つ。針キャップ２８は、柔軟なエラストマーから形成されても硬質なプラスチックから形成されてもよく、この場合、針アセンブリ４１の内部要素を無菌状態で保つためにエラストマーリング４３を用いることができる。
【００７７】
針をキャップ又はブーツに突き刺して針からの蒸発を防止する従来の自己注射器アセンブリとは異なり、針キャップ２８は針２５と接触しない。本発明では、保存中は針が乾燥しており、針をキャップに突き刺す必要がない。これは、本発明ではより小さい皮下注射針２５をキャップ２８によって破損することなく使用することができるという利点がある。例えば、２９ゲージ、３０ゲージ、又は３１ゲージを利用することができる。従来のステーキドニードル装置では、針の損傷のおそれがあるブーツで針を閉鎖する必要があるため、通常は可能ではない。
【００７８】
図９に、注射の最中及びその後の針アセンブリ４１を示す。キャップ２８が取り外されている。シャトル２６はカートリッジ１１に向って押し出され、中空針２５ａが隔壁１４を突き刺してカートリッジ１１内の加圧された薬物が針２５ａ及び２５を経由して患者に流入する。
【００７９】
図１０に、自己注射器アセンブリ用の代替的な一次パックである、従来の最新式の充填準備済みシリンジ５１を示す。注射筒５２は、一端にフランジ５７を有し、他端に通路５４を規定するルアーコーン５３を有する。ピストン又はストッパー５８は、液状薬剤内容物５９を保持する注射筒５２内に配置される。
【００８０】
図１１に、コーン５３に封止実装されて通路５４を閉鎖する隔壁５５を有するコーン５３を示す。封止又は隔壁５５は、ルアーロックシステム（不図示）によって定位置に保持することができ、このルアーロックシステムは、上述の針／シャトル構成を含んでもよい。
【００８１】
図１２ａ〜図１２ｄに、大容量注射器である自己注射器アセンブリのさらに別の実施形態を示す。図１２ａは使用前の注射器を示し、図１２ｂは針を患者に挿入した後を示し、図１２ｃは弁を開いた後を示し、図１２ｄは注射中を示す。
【００８２】
スタンダードなカートリッジは、カートリッジバレル６２、ストッパー６５、隔壁６４、及びフェルール６４ａから形成される。カートリッジは、液状の薬物溶液又は懸濁液６７を収容する。このようなカートリッジは、通常、ペン型注射器などにおいて用いられる。
【００８３】
バネ６３は、キャップ６３ａによって定位置に保持される。溶液６７は、バネのストッパーに対する作用によって加圧される。針６６は、キャップ６６ｂ内を移動可能なシャトル６６ａに保持される。針６６は柔軟性のあるチューブ７１に接続され、このチューブはパッド７２により配置される注射針７４に接続される。アセンブリ全体が注射部位６１に当てられる。
【００８４】
パッド７２を押すことにより注射針７４が注射部位６１に挿入される第１のステップを図１２ｂに示す。パッドにより、針７４が貫通する深さが決定される。
【００８５】
シャトル６６ａを隔壁６４に向って押すことにより針６６が隔壁６４を突き通して加圧された薬物６７と連通する第２のステップを図１２ｃに示す。そして、中空針６６、柔軟性のあるチューブ２７、及び注射針７４を経由して、薬物６７が注射部位６１に注入される。
【００８６】
図１２ｄにおいて、注射が実行され、ストッパー６５が薬物６７の一部をボーラス６１ａである送達部位６１に押し出している。
【図１】
2015535456.tif 000003
【図２】
2015535456.tif 000004
【図３】
2015535456.tif 000005
【図４】
2015535456.tif 000006
【図５】
2015535456.tif 000007
【図６】
2015535456.tif 000008
【図７】
2015535456.tif 000009
【図８】
2015535456.tif 000010
【図９】
2015535456.tif 000011
【図１０】
2015535456.tif 000012
【図１１】
2015535456.tif 000013
【図１２ａ】
2015535456.tif 000014
【図１２ｂ】
2015535456.tif 000015
【図１２ｃ】
2015535456.tif 000016
【図１２ｄ】
2015535456.tif 000017
【国際調査報告】
2015535456.tif 000018
2015535456.tif 000019