(57)【要約】Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｘ１およびＸ２のそれぞれが本明細書において定義されている通りである、式（Ｉ）の化合物ならびにその薬学的に許容される塩およびプロドラッグを開示する。これらの化合物は、哺乳動物の癌および炎症の処置に有用なプロテインキナーゼ阻害剤、特にＭｅｋの阻害剤である。哺乳動物の癌および炎症の処置方法ならびに本明細書で説明する化合物を含む医薬組成物を開示する。ベンゾ複素環式化合物の調製を開示する。ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、およびベンゾチアジアゾールなどの可能性のある薬物候補の調製を開示する。2015503597.tif 000309
2015503597.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物
【化２７１】
2015503597.tif 000284
（式中、
Ｘ１はＣＲ１１またはＮであり、
Ｘ２はＯ、Ｓまたはカルボニルであり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は独立に、水素、ハロ、ニトロ、アジド、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ、ハロ置換Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ、アシルオキシ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルチオ、ハロ置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキルチオ、アミノ、カルボキシ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニルまたはＣ３〜Ｃ１０シクロアルキルであり、
Ｒ３は、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、アジド、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ、ハロ置換Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ、アシルオキシ、メルカプト、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルチオ、ハロ置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキルチオ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃ）Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｃ）Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニルまたはＣ３〜Ｃ１０シクロアルキルであり、
ＲａはＣ１〜Ｃ１０アルキルまたはＣ６〜Ｃ１４アリールであり、
Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄはそれぞれ独立に、水素またはＣ１〜Ｃ１０アルキルであり、
Ｒ６は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９または−ＮＨＳＯ２Ｒ１０であり、
Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルＣ１〜Ｃ１０アルキルまたはＣ１〜Ｃ１０アルキルＣ３〜Ｃ１０シクロアルキルであり、
Ｒ９は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルまたはＣ６〜Ｃ１４アリールであり、
Ｒ１０は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルＣ１〜Ｃ１０アルキルまたはＣ１〜Ｃ１０アルキルＣ３〜Ｃ１０シクロアルキルであり、
Ｒ１１は、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルまたはＣ３〜Ｃ１０シクロアルキルＣ１〜Ｃ１０アルキルであり、
Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニルまたはＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル部分はそれぞれ、置換されていなくても、ヒドロキシ、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アジド、アミノ、カルボキシおよびメルカプトからなる群から独立に選択される１個または複数の基で置換されていてもよいが、
ただし、Ｘ１がＣＨであり、Ｘ２がＯまたはＳであり、Ｒ１がメチルまたはクロロであり、Ｒ２が水素であり、Ｒ３がヨードである場合、Ｒ６は−ＮＨＳＯ２Ｒ１０または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）ＯＲ７であり、ここでＲ７は少なくとも１個のヒドロキシ基で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキルである）
またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物。
【請求項２】
Ｘ１が、Ｎである、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項３】
Ｘ１が、ＣＲ１１である、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項４】
Ｒ１１が、水素である、請求項３に記載の化合物またはその塩。
【請求項５】
Ｒ１１が、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルまたはＣ３〜Ｃ１０シクロアルキルＣ１〜Ｃ１０アルキルである、請求項３に記載の化合物またはその塩。
【請求項６】
Ｘ２が、Ｓである、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項７】
Ｘ２が、Ｏである、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項８】
Ｘ２が、カルボニルである、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項９】
Ｒ１が、ハロである、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項１０】
Ｒ１が、フルオロである、請求項９に記載の化合物またはその塩。
【請求項１１】
Ｒ１が、クロロである、請求項９に記載の化合物またはその塩。
【請求項１２】
Ｒ１が、ニトロ、アジド、ヒドロキシ、アミノまたはカルボキシである、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項１３】
Ｒ１が、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ、ハロ置換Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ、アシルオキシＣ１〜Ｃ１０アルキルチオまたはハロ置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキルチオである、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項１４】
Ｒ１が、非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、非置換もしくは置換Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、非置換もしくは置換Ｃ２〜Ｃ１０アルキニルまたは非置換もしくは置換Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルである、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項１５】
Ｒ１が、メチルである、請求項１４に記載の化合物またはその塩。
【請求項１６】
Ｒ２が、水素である請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項１７】
Ｒ２が、ハロ、ニトロ、アジド、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ、ハロ置換Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ、アシルオキシ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルチオ、ハロ置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキルチオ、アミノまたはカルボキシである、請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項１８】
Ｒ２が、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニルまたはＣ３〜Ｃ１０シクロアルキルである、請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項１９】
Ｒ３が、ハロまたはシアノである、請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項２０】
Ｒ３が、ヨードである、請求項１９に記載の化合物またはその塩。
【請求項２１】
Ｒ３が、ブロモである、請求項１９に記載の化合物またはその塩。
【請求項２２】
Ｒ３が、ニトロ、アジド、ヒドロキシまたはメルカプト、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃ）Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｃ）Ｒｄまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂである、請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項２３】
Ｒ３が、−ＳＯ２Ｒａである、請求項２２に記載の化合物またはその塩。
【請求項２４】
Ｒａが、非置換または置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキルである、請求項２３に記載の化合物またはその塩。
【請求項２５】
Ｒａが、メチルである、請求項２３に記載の化合物またはその塩。
【請求項２６】
Ｒ３が、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃ）Ｒｄである、請求項２２に記載の化合物またはその塩。
【請求項２７】
ＲｃおよびＲｄがそれぞれ独立に、非置換または置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキルである、請求項２６に記載の化合物またはその塩。
【請求項２８】
Ｒ３が、−Ｎ（Ｒｃ）Ｒｄである、請求項２２に記載の化合物またはその塩。
【請求項２９】
Ｒ３が、ＮＭｅ２である、請求項２８に記載の化合物またはその塩。
【請求項３０】
Ｒ３が、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂである、請求項２２に記載の化合物またはその塩。
【請求項３１】
Ｒｂが、非置換または置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキルである、請求項３０に記載の化合物またはその塩。
【請求項３２】
Ｒ３が、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ、ハロ置換Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ、アシルオキシ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルチオまたはハロ置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキルチオである、請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項３３】
Ｒ３が、トリフルオロメトキシである、請求項３２に記載の化合物またはその塩。
【請求項３４】
Ｒ３が、メチルチオである、請求項３２に記載の化合物またはその塩。
【請求項３５】
Ｒ３が、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニルまたはＣ３〜Ｃ１０シクロアルキルである、請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項３６】
Ｒ３が、非置換または置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキルである、請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項３７】
Ｒ３が、トリフルオロメチルである、請求項３６に記載の化合物またはその塩。
【請求項３８】
Ｒ４が、水素である、請求項１から３７のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項３９】
Ｒ４が、ハロ、ニトロ、アジド、ヒドロキシ、アミノまたはカルボキシである、請求項１から３７のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項４０】
Ｒ４が、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ、ハロ置換Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ、アシルオキシ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルチオまたはハロ置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキルチオである、請求項１から３７のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項４１】
Ｒ４が、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニルまたはＣ３〜Ｃ１０シクロアルキルである、請求項１から３７のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項４２】
Ｒ５が、水素またはハロまたは非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキルである、請求項１から４１のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項４３】
Ｒ５が、水素である、請求項４２に記載の化合物またはその塩。
【請求項４４】
Ｒ５が、フルオロである、請求項４２に記載の化合物またはその塩。
【請求項４５】
Ｒ５が、メチルである、請求項４２に記載の化合物またはその塩。
【請求項４６】
Ｒ５が、ハロ、ニトロ、アジド、ヒドロキシ、アミノまたはカルボキシである、請求項１から４１のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項４７】
Ｒ５が、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ、ハロ置換Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ、アシルオキシ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルチオまたはハロ置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキルチオである、請求項１から４１のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項４８】
Ｒ５が、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニルまたはＣ３〜Ｃ１０シクロアルキルである、請求項１から４１のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項４９】
Ｒ６が、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）ＯＲ７である、請求項１から４８のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項５０】
Ｒ７が、水素、非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキルまたは非置換もしくは置換Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルである、請求項４９に記載の化合物またはその塩。
【請求項５１】
Ｒ７が、シクロプロピルメチルである、請求項５０に記載の化合物またはその塩。
【請求項５２】
Ｒ７が、置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキルである、請求項４９に記載の化合物またはその塩。
【請求項５３】
Ｒ７が、少なくとも１個のヒドロキシ基で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキルである、請求項５２に記載の化合物またはその塩。
【請求項５４】
Ｒ７が、少なくとも１個〜３個のヒドロキシ基で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキルである、請求項５３に記載の化合物またはその塩。
【請求項５５】
Ｒ７が、少なくとも１個〜３個のヒドロキシ基で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項５３に記載の化合物またはその塩。
【請求項５６】
Ｒ７が、１個または２個のヒドロキシ基で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルである、請求項５３に記載の化合物またはその塩。
【請求項５７】
Ｒ７が、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、２，３−ジヒドロキシプロピルおよび１，３−ジヒドロキシ−２−プロピルからなる群から選択される、請求項５６に記載の化合物またはその塩。
【請求項５８】
Ｒ７が、非置換もしくは置換Ｃ２〜Ｃ１０アルケニルまたは非置換もしくは置換Ｃ２〜Ｃ１０アルキニルである、請求項４９に記載の化合物またはその塩。
【請求項５９】
Ｒ７が、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルＣ１〜Ｃ１０アルキルまたはＣ１〜Ｃ１０アルキルＣ３〜Ｃ１０シクロアルキルである、請求項４９に記載の化合物またはその塩。
【請求項６０】
Ｒ８が、水素である、請求項４９から５９のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項６１】
Ｒ８が、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルＣ１〜Ｃ１０アルキルまたはＣ１〜Ｃ１０アルキルＣ３〜Ｃ１０シクロアルキルである、請求項４９から５９のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項６２】
Ｒ６が、−ＮＨＳＯ２Ｒ１０である、請求項１から４８のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項６３】
Ｒ１０が、非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキルまたは任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ１０シクロアルキルである、請求項６２に記載の化合物またはその塩。
【請求項６４】
Ｒ１０が、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルまたはＣ３〜Ｃ１０シクロアルキルである、請求項６２に記載の化合物またはその塩。
【請求項６５】
Ｒ１０が、シクロプロピルである、請求項６４に記載の化合物またはその塩。
【請求項６６】
Ｒ１０が、非置換または置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキルＣ３〜Ｃ１０シクロアルキルである、請求項６２に記載の化合物またはその塩。
【請求項６７】
Ｒ１０が、少なくとも１個のヒドロキシ基で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキルＣ３〜Ｃ１０シクロアルキルである、請求項６６に記載の化合物またはその塩。
【請求項６８】
Ｒ１０が、１個または２個のヒドロキシ基で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキルＣ３〜Ｃ１０シクロアルキルである、請求項６７に記載の化合物またはその塩。
【請求項６９】
Ｒ１０が、１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロピルである、請求項６８に記載の化合物またはその塩。
【請求項７０】
Ｒ１０が、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルＣ１〜Ｃ１０アルキルまたはＣ１〜Ｃ１０アルキルＣ３〜Ｃ１０シクロアルキルである、請求項６２に記載の化合物またはその塩。
【請求項７１】
Ｒ６が、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８である、請求項１から４８のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項７２】
Ｒ６が、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９である、請求項１から４８のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項７３】
Ｒ９が、非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルＣ１〜Ｃ１０アルキルまたはＣ１〜Ｃ１０アルキルＣ３〜Ｃ１０シクロアルキルである、請求項７２に記載の化合物またはその塩。
【請求項７４】
４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボキサミド；
５−（（４−ブロモ−２−クロロフェニル）アミノ）−４−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボキサミド；
５−（（４−ブロモ−２−クロロフェニル）アミノ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−４−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）シクロプロパンスルホンアミド；
Ｎ−（４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド；
Ｎ−（５−（（４−ブロモ−２−クロロフェニル）アミノ）−４−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）シクロプロパンスルホンアミド；
Ｎ−（５−（（４−ブロモ−２−クロロフェニル）アミノ）−４−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド；
４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ブロモフェニル）アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボキサミド；
４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル）アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボキサミド；
４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−メチルチオフェニル）アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボキサミド；
５−（（４−トリフルオロメトキシ−２−クロロフェニル）アミノ）−４−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボキサミド；
５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）−Ｎ−（１，３−ジヒドロキシ−イソプロポキシ）−４−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボキサミド；
５−（（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）アミノ）−Ｎ−（１，３−ジヒドロキシ−イソプロポキシ）−４−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボキサミド；
５−（（４−ブロモ−２−クロロフェニル）アミノ）−Ｎ−（１，３−ジヒドロキシ−イソプロポキシ）−４−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボキサミド；
４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）−Ｎ−シクロプロピルメチル−ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボキサミド；および
４−フルオロ−５−（（４−ブロモ−２−クロロフェニル）アミノ）−Ｎ−シクロプロピルメチル−ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボキサミド
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項７５】
４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド；
５−（（４−ブロモ−２−クロロフェニル）アミノ）−４−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド；
５−（（４−ブロモ−２−クロロフェニル）アミノ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）シクロプロパンスルホンアミド；
１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−Ｎ−（４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）シクロプロパン−１−スルホンアミド；
Ｎ−（５−（（４−ブロモ−２−クロロフェニル）アミノ）−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）シクロプロパンスルホンアミド；
Ｎ−（５−（（４−ブロモ−２−クロロフェニル）アミノ）−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド；
４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ブロモフェニル）アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド；
４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル）アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド；
４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−メチルチオフェニル）アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド；
５−（（４−トリフルオロメトキシ−２−クロロフェニル）アミノ）−４−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド；
５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）−Ｎ−（１，３−ジヒドロキシ−イソプロポキシ）−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド；
５−（（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）アミノ）−Ｎ−（１，３−ジヒドロキシ−イソプロポキシ）−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド；
５−（（４−ブロモ−２−クロロフェニル）アミノ）−Ｎ−（１，３−ジヒドロキシ−イソプロポキシ）−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド；
４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）−Ｎ−シクロプロピルメチル−ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド；および
４−フルオロ−５−（（４−ブロモ−２−クロロフェニル）アミノ）−Ｎ−シクロプロピルメチル−ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項７６】
４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−６−カルボキサミド；
５−（（４−ブロモ−２−クロロフェニル）アミノ）−４−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−６−カルボキサミド；
５−（（４−ブロモ−２−クロロフェニル）アミノ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−４−フルオロベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−６−イル）シクロプロパンスルホンアミド；
１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−Ｎ−（４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−６−イル）シクロプロパン−１−スルホンアミド；
Ｎ−（５−（（４−ブロモ−２−クロロフェニル）アミノ）−４−フルオロベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−６−イル）シクロプロパンスルホンアミド；
Ｎ−（５−（（４−ブロモ−２−クロロフェニル）アミノ）−４−フルオロベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−６−イル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド；
５−（（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）アミノ）−４−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−６−カルボキサミド；
４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル）アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−６−カルボキサミド；
４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−メチルチオフェニル）アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−６−カルボキサミド；
５−（（４−トリフルオロメトキシ−２−クロロフェニル）アミノ）−４−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−６−カルボキサミド；
５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）−Ｎ−（１，３−ジヒドロキシ−イソプロポキシ）−４−フルオロベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−６−カルボキサミド；
５−（（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）アミノ）−Ｎ−（１，３−ジヒドロキシ−イソプロポキシ）−４−フルオロベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−６−カルボキサミド；
５−（（４−ブロモ−２−クロロフェニル）アミノ）−Ｎ−（１，３−ジヒドロキシ−イソプロポキシ）−４−フルオロベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−６−カルボキサミド；
４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）−Ｎ−シクロプロピルメチル−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−６−カルボキサミド；および
４−フルオロ−５−（（４−ブロモ−２−クロロフェニル）アミノ）−Ｎ−シクロプロピルメチル−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−６−カルボキサミド
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項７７】
４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボキサミド；
４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ブロモフェニル）アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボキサミド；
５−（（４−ブロモ−２−クロロフェニル）アミノ）−４−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボキサミド；
４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド；
４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ブロモフェニル）アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド；
５−（（４−ブロモ−２−クロロフェニル）アミノ）−４−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド；
４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−６−カルボキサミド；
５−（（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）アミノ）−４−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−６−カルボキサミド；および
５−（（４−ブロモ−２−クロロフェニル）アミノ）−４−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−６−カルボキサミド
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項７８】
４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボキサミド；
５−（（４−ブロモ−２−クロロフェニル）アミノ）−４−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボキサミド；
５−（（４−ブロモ−２−クロロフェニル）アミノ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−４−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）シクロプロパンスルホンアミド；
Ｎ−（４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド；
Ｎ−（５−（（４−ブロモ−２−クロロフェニル）アミノ）−４−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）シクロプロパンスルホンアミド；
Ｎ−（５−（（４−ブロモ−２−クロロフェニル）アミノ）−４−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド；
４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド；
５−（（４−ブロモ−２−クロロフェニル）アミノ）−４−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド；
５−（（４−ブロモ−２−クロロフェニル）アミノ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）シクロプロパンスルホンアミド；
１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−Ｎ−（４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）シクロプロパン−１−スルホンアミド；
Ｎ−（５−（（４−ブロモ−２−クロロフェニル）アミノ）−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）シクロプロパンスルホンアミド；
Ｎ−（５−（（４−ブロモ−２−クロロフェニル）アミノ）−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド；
４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−６−カルボキサミド；
５−（（４−ブロモ−２−クロロフェニル）アミノ）−４−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−６−カルボキサミド；
５−（（４−ブロモ−２−クロロフェニル）アミノ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−４−フルオロベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−６−イル）シクロプロパンスルホンアミド；
１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−Ｎ−（４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−６−イル）シクロプロパン−１−スルホンアミド；
Ｎ−（５−（（４−ブロモ−２−クロロフェニル）アミノ）−４−フルオロベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−６−イル）シクロプロパンスルホンアミド；および
Ｎ−（５−（（４−ブロモ−２−クロロフェニル）アミノ）−４−フルオロベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−６−イル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項７９】
請求項１に記載の化合物またはその塩であって、前記化合物が式（Ｊ）
【化２７２】
2015503597.tif 000285
の化合物であり、式中のＸ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７およびＲ８は請求項１に定義されている通りである、化合物またはその塩。
【請求項８０】
請求項７９に記載の化合物またはその塩であって、前記化合物が式（Ｊ−１）
【化２７３】
2015503597.tif 000286
の化合物であり、式中のＲ１、Ｒ３、Ｒ５およびＲ７は請求項１に定義されている通りである、化合物またはその塩。
【請求項８１】
Ｒ１が、ハロまたは非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキルであり、
Ｒ３が、ハロ、非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ、ハロ置換Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルチオ、ハロ置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキルチオ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃ）Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｃ）Ｒｄまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂであり、
Ｒ５が、水素、ハロまたは非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキルであり、
Ｒ７が、水素、非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキルまたは非置換もしくは置換Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルである、
請求項８０に記載の化合物またはその塩。
【請求項８２】
Ｒ１が、ハロまたはＣ１〜Ｃ１０アルキルである、請求項８１に記載の化合物またはその塩。
【請求項８３】
Ｒ１が、フルオロまたはクロロである、請求項８２に記載の化合物またはその塩。
【請求項８４】
Ｒ１が、メチルである、請求項８２に記載の化合物またはその塩。
【請求項８５】
Ｒ３が、ハロ、置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ハロ置換Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルチオ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃ）Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｃ）Ｒｄまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂである、請求項８１から８４のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項８６】
Ｒ３が、ヨードまたはブロモである、請求項８５に記載の化合物またはその塩。
【請求項８７】
Ｒ３が、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはメチルチオである、請求項８５に記載の化合物またはその塩。
【請求項８８】
Ｒ３が−ＳＯ２Ｒａであり、Ｒａは非置換または置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキルである、請求項８５に記載の化合物またはその塩。
【請求項８９】
Ｒ３が、ＳＯ２Ｍｅである、請求項８８に記載の化合物またはその塩。
【請求項９０】
Ｒ３が、ＮＭｅ２である、請求項８５に記載の化合物またはその塩。
【請求項９１】
Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂであり、Ｒｂは非置換または置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキルである、請求項８５に記載の化合物またはその塩。
【請求項９２】
Ｒ３が、ＣＯ２Ｍｅである、請求項９１に記載の化合物またはその塩。
【請求項９３】
Ｒ５が、水素、ハロまたはＣ１〜Ｃ１０アルキルである、請求項８１から９２のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項９４】
Ｒ５が、フルオロである、請求項９３に記載の化合物またはその塩。
【請求項９５】
Ｒ５が、水素またはメチルである、請求項９３に記載の化合物またはその塩。
【請求項９６】
Ｒ７が、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルまたはＣ３〜Ｃ１０シクロアルキルである、請求項８１から９５のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項９７】
Ｒ７が、少なくとも１個のヒドロキシ基で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキルである、請求項８１から９５のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項９８】
Ｒ７が、少なくとも１個〜３個のヒドロキシ基で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキルである、請求項９７に記載の化合物またはその塩。
【請求項９９】
Ｒ７が、１個または２個のヒドロキシ基で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルである、請求項９７に記載の化合物またはその塩。
【請求項１００】
Ｒ１がフルオロまたはクロロであり、
Ｒ３がヨードまたはブロモであり、
Ｒ５がフルオロであり、
Ｒ７が、シクロプロピルメチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、２，３−ジヒドロキシプロピルおよび１，３−ジヒドロキシ−２−プロピルからなる群から選択される、
請求項８０に記載の化合物またはその塩。
【請求項１０１】
請求項７９に記載の化合物またはその塩であって、前記化合物が式（Ｊ−２）
【化２７４】
2015503597.tif 000287
の化合物であり、式中のＲ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ７およびＲ１１は請求項１に定義されている通りである、化合物またはその塩。
【請求項１０２】
請求項７９に記載の化合物またはその塩であって、前記化合物が式（Ｊ−３）
【化２７５】
2015503597.tif 000288
の化合物であり、式中のＲ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ７およびＲ１１は請求項１に定義されている通りである、化合物またはその塩。
【請求項１０３】
Ｒ１がハロまたは非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキルであり、
Ｒ３が、ハロ、非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ、ハロ置換Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ、アシルオキシ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルチオ、ハロ置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキルチオ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃ）Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｃ）Ｒｄまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂであり、
Ｒ５が水素、ハロまたは非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキルであり、
Ｒ７が、少なくとも１個のヒドロキシ基で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキルであり、
Ｒ１１が水素である、
請求項１０１または１０２に記載の化合物またはその塩。
【請求項１０４】
Ｒ１が、ハロまたはＣ１〜Ｃ１０アルキルである、請求項１０３に記載の化合物またはその塩。
【請求項１０５】
Ｒ１が、フルオロまたはクロロである、請求項１０４に記載の化合物またはその塩。
【請求項１０６】
Ｒ１が、メチルである、請求項１０４に記載の化合物またはその塩。
【請求項１０７】
Ｒ３が、ハロ、置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ハロ置換Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルチオ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃ）Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｃ）Ｒｄまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂである、請求項１０３から１０６のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項１０８】
Ｒ３が、ヨードまたはブロモである、請求項１０７に記載の化合物またはその塩。
【請求項１０９】
Ｒ３が、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはメチルチオである、請求項１０７に記載の化合物またはその塩。
【請求項１１０】
Ｒ３が、ＳＯ２ＭｅまたはＣＯ２Ｍｅである、請求項１０７に記載の化合物またはその塩。
【請求項１１１】
Ｒ５が、水素、ハロまたはＣ１〜Ｃ１０アルキルである、請求項１０３から１１０のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項１１２】
Ｒ５が、フルオロである、請求項１１１に記載の化合物またはその塩。
【請求項１１３】
Ｒ５が、水素またはメチルである、請求項１１１に記載の化合物またはその塩。
【請求項１１４】
Ｒ７が、少なくとも１個〜３個のヒドロキシ基で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキルである、請求項１０３から１１３のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項１１５】
Ｒ７が、１個または２個のヒドロキシ基で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルである、請求項１１４に記載の化合物またはその塩。
【請求項１１６】
Ｒ１がフルオロまたはクロロであり、
Ｒ３がヨードまたはブロモであり、
Ｒ５がフルオロであり、
Ｒ７が、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、２，３−ジヒドロキシプロピルおよび１，３−ジヒドロキシ−２−プロピルからなる群から選択される、
請求項１０１または１０２に記載の化合物またはその塩。
【請求項１１７】
請求項７９に記載の化合物またはその塩であって、前記化合物が式（Ｊ−４）
【化２７６】
2015503597.tif 000289
の化合物であり、式中のＸ１、Ｘ２、Ｒ１およびＲ３は請求項１に定義されている通りである、化合物またはその塩。
【請求項１１８】
Ｒ１がフルオロであり、Ｒ３がヨードである、請求項１１７に記載の化合物またはその塩。
【請求項１１９】
Ｒ１がクロロであり、Ｒ３がブロモである、請求項１１７に記載の化合物またはその塩。
【請求項１２０】
Ｘ１がＮであり、Ｘ２がＳである、請求項１１８または１１９に記載の化合物またはその塩。
【請求項１２１】
Ｘ１がＣＨであり、Ｘ２がＯである、請求項１１８または１１９に記載の化合物またはその塩。
【請求項１２２】
Ｘ１がＣＨであり、Ｘ２がＳである、請求項１１８または１１９に記載の化合物またはその塩。
【請求項１２３】
請求項１に記載の化合物またはその塩であって、前記化合物が式（Ｋ）
【化２７７】
2015503597.tif 000290
の化合物であり、式中のＸ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ１０は請求項１に定義されている通りである、化合物またはその塩。
【請求項１２４】
Ｘ１がＮであり、Ｘ２がＳである、請求項１２３に記載の化合物またはその塩。
【請求項１２５】
Ｘ１がＣＲ１１であり、Ｘ２がＳである、請求項１２３に記載の化合物またはその塩。
【請求項１２６】
Ｘ１がＣＲ１１であり、Ｘ２がＯである、請求項１２３に記載の化合物またはその塩。
【請求項１２７】
請求項１２３に記載の化合物またはその塩であって、前記化合物が以下の式
【化２７８】
2015503597.tif 000291
の化合物である、化合物またはその塩。
【請求項１２８】
Ｒ１がハロまたは非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキルであり、
Ｒ３が、ハロ、非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ、ハロ置換Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ、アシルオキシ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルチオ、ハロ置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキルチオ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃ）Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｃ）Ｒｄまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂであり、
Ｒ５が水素、ハロまたは非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキルであり、
Ｒ１０が、非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、非置換もしくは置換Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルまたは非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキルＣ３〜Ｃ１０シクロアルキルであり、
Ｒ１１が、存在する場合、水素である、
請求項１２３から１２７のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項１２９】
Ｒ１が、ハロである、請求項１２８に記載の化合物またはその塩。
【請求項１３０】
Ｒ３が、ハロである、請求項１２８または１２９に記載の化合物またはその塩。
【請求項１３１】
Ｒ３が、ＳＯ２ＭｅまたはＣＯ２Ｍｅである、請求項１２８または１２９に記載の化合物またはその塩。
【請求項１３２】
Ｒ５が、ハロである、請求項１２８から１３１のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項１３３】
Ｒ１０が、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルまたは少なくとも１個のヒドロキシ基で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキルＣ３〜Ｃ１０シクロアルキルである、請求項１２８から１３２のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項１３４】
Ｒ１０が、１個または２個のヒドロキシ基で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキルＣ３〜Ｃ１０シクロアルキルである、請求項１３３に記載の化合物またはその塩。
【請求項１３５】
Ｒ１がフルオロまたはクロロであり、
Ｒ３がヨードまたはブロモであり、
Ｒ５がフルオロであり、
Ｒ１０が、シクロプロピルおよび１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロピルからなる群から選択され、
Ｒ１１が、存在する場合、水素である、
請求項１２４から１２７のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項１３６】
Ｒ１がフルオロまたはクロロであり、
Ｒ３がヨードまたはブロモであり、
Ｒ５がフルオロであり、
Ｒ１０が、１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロピルであり、
Ｒ１１が、存在する場合、水素である、
請求項１２４から１２７のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項１３７】
請求項１から１３６のいずれか一項に記載の化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項１３８】
ＭＥＫによって媒介される疾患または状態を処置する方法であって、それを必要とする個体に治療有効量の請求項１から１３６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくは溶媒和物を投与するステップを含む、方法。
【請求項１３９】
前記疾患または状態が、癌、慢性炎症性疾患、皮膚疾患、糖尿病、眼疾患、脈管形成、血管形成または慢性疼痛である、請求項１３８に記載の方法。
【請求項１４０】
前記疾患または状態が、関節リウマチまたは炎症性腸疾患である、請求項１３８に記載の方法。
【請求項１４１】
癌を処置する方法であって、それを必要とする個体に治療有効量の請求項１から１３６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくは溶媒和物を投与するステップを含む、方法。
【請求項１４２】
前記癌が、結腸癌、結腸直腸癌、肺癌、膵臓癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌または皮膚癌である、請求項１４１に記載の方法。
【請求項１４３】
ＭＥＫカスケードによって調節される疾患または状態の処置のための医薬の製造における、請求項１から１３６のいずれか一項に記載の化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物の使用。
【請求項１４４】
癌の処置のための医薬の製造における、請求項１から１３６のいずれか一項に記載の化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物の使用。
【請求項１４５】
請求項１から１３６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくは溶媒和物を含むキット。
【請求項１４６】
式（Ｊ）の化合物またはその塩を作製する方法であって、式（Ｇ）の化合物またはその塩を、式Ｒ７Ｏ−Ｎ（Ｒ８）Ｈのヒドロキシルアミン誘導体またはその塩とカップリングするステップ
【化２７９】
2015503597.tif 000292
（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７およびＲ８は請求項１に定義されている通りであり、Ｒ１４は水素、ベンジル、１個〜３個のメトキシ基で置換されているベンジル、Ｃ１〜Ｃ５アルキルまたは−ＳｉＲ１６Ｒ１７Ｒ１８であり、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は独立にＣ１〜Ｃ１０アルキルおよびＣ６〜Ｃ１４アリールから選択される）を含む方法。
【請求項１４７】
Ｘ１がＮであり、Ｘ２がＳである、
【化２８０】
2015503597.tif 000293
請求項１４６に記載の方法。
【請求項１４８】
式（Ｆ−１ａ）の化合物またはその塩を式（Ｇ−１ａ）の化合物またはその塩へ転換させるステップ
【化２８１】
2015503597.tif 000294
（式中、Ｒ１５は、アリル、ベンジル、１個〜３個のメトキシ基で置換されているベンジル、Ｃ１〜Ｃ５アルキルまたは−ＳｉＲ１６Ｒ１７Ｒ１８であり、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は独立にＣ１〜Ｃ１０アルキルおよびＣ６〜Ｃ１４アリールから選択される）をさらに含む、請求項１４７に記載の方法。
【請求項１４９】
式（Ｆ−１ａ）の化合物またはその塩をジアゾ化するステップを含む、請求項１４８に記載の方法。
【請求項１５０】
Ｘ１がＣＲ１１であり、Ｘ２がＯである、
【化２８２】
2015503597.tif 000295
（式中、Ｒ１１は請求項１に定義されている通りである）
請求項１４６に記載の方法。
【請求項１５１】
式（Ｆ−２ａ）の化合物またはその塩を式（Ｇ−２ａ）の化合物またはその塩へ転換させるステップ
【化２８３】
2015503597.tif 000296
をさらに含む、請求項１５０に記載の方法。
【請求項１５２】
Ｒ１１が水素であり、ギ酸のオルトエステルを式（Ｆ−２ａ）の化合物またはその塩と接触させるステップを含む、請求項１５１に記載の方法。
【請求項１５３】
Ｘ１がＣＲ１１であり、Ｘ２がＳである、
【化２８４】
2015503597.tif 000297
（式中、Ｒ１１は請求項１に定義されている通りである）
請求項１４６に記載の方法。
【請求項１５４】
式（Ｆ−３ａ）の化合物またはその塩を式（Ｇ−３ａ）の化合物またはその塩へ転換させるステップ
【化２８５】
2015503597.tif 000298
をさらに含む、請求項１５３に記載の方法。
【請求項１５５】
式（Ｆ−１ａ）の化合物またはその塩を式（Ｆ−３ａ）の化合物またはその塩へ転換させるステップ
【化２８６】
2015503597.tif 000299
（式中、Ｒ１５は、アリル、ベンジル、１個〜３個のメトキシ基で置換されているベンジル、Ｃ１〜Ｃ５アルキルまたは−ＳｉＲ１６Ｒ１７Ｒ１８であり、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は独立にＣ１〜Ｃ１０アルキルおよびＣ６〜Ｃ１４アリールから選択される）をさらに含む、請求項１５４に記載の方法。
【請求項１５６】
式（Ｆ−１ａ）の化合物またはその塩を、式（Ｆ−３ａ’）の中間体またはその塩を経由して、
【化２８７】
2015503597.tif 000300
式（Ｆ−３ａ）の化合物またはその塩に転換させる、請求項１５５に記載の方法。
【請求項１５７】
Ｒ１１が水素であり、ギ酸のオルトエステルを式（Ｆ−３ａ）の化合物またはその塩と反応させるステップを含む、請求項１５４から１５６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５８】
式（Ｊ−１ａ）の化合物またはその塩を作製する方法であって、スキーム１Ａ
【化２８８】
2015503597.tif 000301
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ７は請求項１に定義されている通りであるが、ただし、Ｒ３はハロ以外であり、Ｒ１４およびＲ１５はそれぞれ独立に、アリル、ベンジル、１個〜３個のメトキシ基で置換されているベンジル、Ｃ１〜Ｃ５アルキルまたは−ＳｉＲ１６Ｒ１７Ｒ１８であり、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は独立にＣ１〜Ｃ１０アルキルおよびＣ６〜Ｃ１４アリールから選択される）によるステップを含む方法。
【請求項１５９】
Ｒ３がハロである式（Ｊ−１ａ）の化合物またはその塩を作製する方法であって、スキーム１Ｂ
【化２８９】
2015503597.tif 000302
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５およびＲ７は請求項１に定義されている通りであり、Ｒ１４およびＲ１５はそれぞれ独立に、アリル、ベンジル、１個〜３個のメトキシ基で置換されているベンジル、Ｃ１〜Ｃ５アルキルまたは−ＳｉＲ１６Ｒ１７Ｒ１８であり、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は独立にＣ１〜Ｃ１０アルキルおよびＣ６〜Ｃ１４アリールから選択される）によるステップを含む方法。
【請求項１６０】
式（Ｊ−２ａ）の化合物またはその塩を作製する方法であって、スキーム２Ａ
【化２９０】
2015503597.tif 000303
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７およびＲ１１は請求項１に定義されている通りであるが、ただし、Ｒ３はハロ以外であり、Ｒ１４は水素、アリルまたはＲ１３であり、Ｒ１２およびＲ１３はそれぞれ独立に、ベンジル、１個〜３個のメトキシ基で置換されているベンジル、Ｃ１〜Ｃ５アルキルまたは−ＳｉＲ１６Ｒ１７Ｒ１８であり、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は独立にＣ１〜Ｃ１０アルキルおよびＣ６〜Ｃ１４アリールから選択される）によるステップを含む方法。
【請求項１６１】
Ｒ３がハロである式（Ｊ−２ａ）の化合物またはその塩を作製する方法であって、スキーム２Ｂ
【化２９１】
2015503597.tif 000304
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７およびＲ１１は請求項１に定義されている通りであり、Ｒ１４は水素、アリルまたはＲ１３であり、Ｒ１２およびＲ１３はそれぞれ独立に、ベンジル、１個〜３個のメトキシ基で置換されているベンジル、Ｃ１〜Ｃ５アルキルまたは−ＳｉＲ１６Ｒ１７Ｒ１８であり、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は独立にＣ１〜Ｃ１０アルキルおよびＣ６〜Ｃ１４アリールから選択される）によるステップを含む方法。
【請求項１６２】
式（Ｊ−３ａ）の化合物またはその塩を作製する方法であって、スキーム３Ａ
【化２９２】
2015503597.tif 000305
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７およびＲ１１は請求項１に定義されている通りであるが、ただし、Ｒ３はハロ以外であり、Ｒ１４およびＲ１５はそれぞれ独立に、アリル、ベンジル、１個〜３個のメトキシ基で置換されているベンジル、Ｃ１〜Ｃ５アルキルまたは−ＳｉＲ１６Ｒ１７Ｒ１８であり、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は独立にＣ１〜Ｃ１０アルキルおよびＣ６〜Ｃ１４アリールから選択される）によるステップを含む方法。
【請求項１６３】
式（Ｊ−３ａ）の化合物またはその塩を作製する方法であって、スキーム３Ａ
【化２９３】
2015503597.tif 000306
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７およびＲ１１は請求項１に定義されている通りであるが、ただし、Ｒ３はハロ以外であり、Ｒ１４およびＲ１５はそれぞれ独立に、アリル、ベンジル、１個〜３個のメトキシ基で置換されているベンジル、Ｃ１〜Ｃ５アルキルまたは−ＳｉＲ１６Ｒ１７Ｒ１８であり、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は独立にＣ１〜Ｃ１０アルキルおよびＣ６〜Ｃ１４アリールから選択される）によるステップを含む方法。
【請求項１６４】
Ｒ３がハロである式（Ｊ−３ａ）の化合物またはその塩を作製する方法であって、スキーム３Ｂ
【化２９４】
2015503597.tif 000307
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７およびＲ１１は請求項１に定義されている通りであり、Ｒ１４およびＲ１５はそれぞれ独立に、アリル、ベンジル、１個〜３個のメトキシ基で置換されているベンジル、Ｃ１〜Ｃ５アルキルまたは−ＳｉＲ１６Ｒ１７Ｒ１８であり、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は独立にＣ１〜Ｃ１０アルキルおよびＣ６〜Ｃ１４アリールから選択される）によるステップを含む方法。
【請求項１６５】
Ｒ３がハロである式（Ｊ−３ａ）の化合物またはその塩を作製する方法であって、スキーム３Ｂ−１
【化２９５】
2015503597.tif 000308
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７およびＲ１１は請求項１に定義されている通りであり、Ｒ１４およびＲ１５はそれぞれ独立に、アリル、ベンジル、１個〜３個のメトキシ基で置換されているベンジル、Ｃ１〜Ｃ５アルキルまたは−ＳｉＲ１６Ｒ１７Ｒ１８であり、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は独立にＣ１〜Ｃ１０アルキルおよびＣ６〜Ｃ１４アリールから選択される）によるステップを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
本願は、２０１２年１月１７日に出願された中華人民共和国特許出願第２０１２１００１４０２１．Ｘ号、２０１２年６月８日に出願された中華人民共和国特許出願第２０１２１０１８９０８６．８号、２０１２年６月８日に出願された中華人民共和国特許出願第２０１２１０１９０５２０．４号、および２０１２年６月８日に出願された中華人民共和国特許出願第２０１２１０１８９０８７．２号の優先権を主張する。これらの特許出願の各々の開示内容は、その全体が参考として本明細書に援用される。
【０００２】
発明の分野
本発明は、ＭＥＫなどのプロテインキナーゼの阻害剤であるベンゾチアジアゾール、ベンゾオキサゾールおよびベンゾチアゾール誘導体などのベンゾ複素環式化合物に関する。これらの化合物は、ＭＥＫカスケードが関係する、癌および炎症性疾患などの状態または障害の処置に有用である可能性がある。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
成長因子受容体およびプロテインキナーゼを介した細胞シグナル伝達は、細胞成長、増殖および分化の重要な制御因子である。正常な細胞成長において、因子（すなわち、ＰＤＧＦまたはＥＧＦおよびその他）は、受容体活性化（すなわち、ＥｒｂＢ２、ＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ）によって、ＭＡＰ（マイトジェン活性化タンパク質）キナーゼ経路を活性化する。正常な細胞成長および無制御細胞成長に関係する最も重要で最も良く理解されているＭＡＰキナーゼ経路の１つは、Ｒａｓ／Ｒａｆ／Ｍｅｋ／Ｅｒｋキナーゼ経路である。増殖性疾患において、成長因子受容体、下流のシグナル伝達タンパク質またはキナーゼ経路に関与するプロテインキナーゼの遺伝子変異および／または過剰発現は無制御細胞増殖をもたらし、ひいては腫瘍形成をもたらす。例えば、いくつかの癌は、成長因子の連続的な産生に起因してこの経路の活性化をもたらす変異を含む。統計によれば、変異した発癌形態のＲａｓが、結腸癌の５０％および膵臓癌の９０％超において見られることが示されている。最近、悪性黒色腫の６０％超においてｂＲａｆ変異が特定されている。原発腫瘍の試料および細胞系の研究によって、膵臓、結腸、肺、卵巣および腎臓の癌におけるＲａｓ／Ｒａｆ／Ｍｅｋ／Ｅｒｋ経路の構成的または過剰な活性化も示されている。
【０００４】
ＭＡＰキナーゼカスケードの構成的または過剰な活性化は細胞増殖および分化において極めて重要な役割を果たすので、この経路の阻害は、過剰増殖性疾患において有益であると考えられる。ＭｅｋはＲａｓおよびＲａｆの下流にあるので、Ｍｅｋはこの経路における中心的存在である。さらに、ＭＡＰキナーゼＥｒｋ１および２はＭｅｋリン酸化のための公知の唯一の基質であるので、Ｍｅｋは魅力的な治療標的である。したがって、ＭＥＫの阻害はＲａｓ／Ｒａｆ／Ｍｅｋ／Ｅｒｋ経路を遮断することになり、細胞成長の阻害、特にＲａｓまたはＲａｆの過剰活性化に起因する細胞成長の阻害をもたらす。その一方で、Ｍｅｋは、急性および慢性炎症を含む炎症性の疾患および症状にも関係している。
【０００５】
Ｍｅｋの阻害剤は、ヌードマウスの臨床実験においていくつかの効果を示している。最近、いくつかのＭｅｋ阻害剤が、ヒトの臨床実験に適用されている。したがって、Ｍｅｋは潜在的な新規の標的であり、ますます多くのＭｅｋ阻害剤が開発されており、例えばＷＯ９８／４３９６０；ＷＯ９９／０１４２１；ＷＯ９９／０１４２６；ＷＯ００／４１５０５；ＷＯ００／４２００２；ＷＯ００／４１００３；ＷＯ００／４１９９４；ＷＯ００／４２０２２；ＷＯ００／４２０２９；ＷＯ００／６８２０１；ＷＯ０１／６８６１９；ＷＯ０２／０６２１３；ＷＯ０３／０７７９１４；ＷＯ０３／０７７８５５；ＷＯ０３／０７７９１４；ＷＯ０５／０２３２５１；ＷＯ０５／０２３７５９；ＷＯ０５／０５１３００；ＷＯ０５／０５１３０１；ＷＯ０５／０５１３０２；ＷＯ０５／０５１９０６；ＷＯ０５／０００８１８；ＷＯ０５／００７６１６；ＷＯ０５／００９９７５；ＷＯ０５／０４６６６５；ＷＯ０６／１３４４６９；ＷＯ０７／０４４０８４；ＷＯ０７／０１４０１１；ＷＯ０７／１２１２６９；ＷＯ０７／１２１４８１；ＷＯ０７／０７１９５１；ＷＯ０７／０４４５１５；ＷＯ０８／０２１３８９；ＷＯ０８／０７６４１５；ＷＯ０８／０８９４５９；ＷＯ０８／０７８０８６；ＷＯ０８／１２０００４；ＷＯ０８／１２４０８５；ＷＯ０８／１２５８２０；ＷＯ０９／０１８２３８；ＷＯ０９／０７４８２７；ＷＯ０９／０１３４２６；ＷＯ０９／０９３００８；ＷＯ０９／０９３００９；ＷＯ０９／０９３０１３；およびＷＯ０９／１５３５５４などに報告されている。
しかし、多くの公知のＭＥＫ阻害剤は、弱い阻害活性、容認し得ない毒性または望ましい薬学的特性の欠如という問題を抱えている。したがって、臨床的応用に適した薬学的特性を有する、ＭＥＫの強力な阻害剤に対する必要性が依然としてある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】国際公開第９８／４３９６０号
【特許文献２】国際公開第９９／０１４２１号
【特許文献３】国際公開第９９／０１４２６号
【特許文献４】国際公開第００／４１５０５号
【特許文献５】国際公開第００／４２００２号
【特許文献６】国際公開第００／４１００３号
【特許文献７】国際公開第００／４１９９４号
【特許文献８】国際公開第００／４２０２２号
【特許文献９】国際公開第００／４２０２９号
【特許文献１０】国際公開第００／６８２０１号
【特許文献１１】国際公開第０１／６８６１９号
【特許文献１２】国際公開第０２／０６２１３号
【特許文献１３】国際公開第０３／０７７９１４号
【特許文献１４】国際公開第０３／０７７８５５号
【特許文献１５】国際公開第０３／０７７９１４号
【特許文献１６】国際公開第２００５／０２３２５１号
【特許文献１７】国際公開第２００５／０２３７５９号
【特許文献１８】国際公開第２００５／０５１３００号
【特許文献１９】国際公開第２００５／０５１３０１号
【特許文献２０】国際公開第２００５／０５１３０２号
【特許文献２１】国際公開第２００５／０５１９０６号
【特許文献２２】国際公開第２００５／０００８１８号
【特許文献２３】国際公開第２００５／００７６１６号
【特許文献２４】国際公開第２００５／００９９７５号
【特許文献２５】国際公開第２００５／０４６６６５号
【特許文献２６】国際公開第２００６／１３４４６９号
【特許文献２７】国際公開第２００７／０４４０８４号
【特許文献２８】国際公開第２００７／０１４０１１号
【特許文献２９】国際公開第２００７／１２１２６９号
【特許文献３０】国際公開第２００７／１２１４８１号
【特許文献３１】国際公開第２００７／０７１９５１号
【特許文献３２】国際公開第２００７／０４４５１５号
【特許文献３３】国際公開第２００８／０２１３８９号
【特許文献３４】国際公開第２００８／０７６４１５号
【特許文献３５】国際公開第２００８／０８９４５９号
【特許文献３６】国際公開第２００８／０７８０８６号
【特許文献３７】国際公開第２００８／１２０００４号
【特許文献３８】国際公開第２００８／１２４０８５号
【特許文献３９】国際公開第２００８／１２５８２０号
【特許文献４０】国際公開第２００９／０１８２３８号
【特許文献４１】国際公開第２００９／０７４８２７号
【特許文献４２】国際公開第２００９／０１３４２６号
【特許文献４３】国際公開第２００９／０９３００８号
【特許文献４４】国際公開第２００９／０９３００９号
【特許文献４５】国際公開第２００９／０９３０１３号
【特許文献４６】国際公開第２００９／１５３５５４号
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
発明の簡単な要旨
一態様では、式（Ｉ）の化合物
【化１】
2015503597.tif 000003
（式中、
Ｘ１はＣＲ１１またはＮであり、
Ｘ２はＯ、Ｓまたはカルボニルであり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は独立に、水素、ハロ、ニトロ、アジド、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ、ハロ置換Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ、アシルオキシ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルチオ、ハロ置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキルチオ、アミノ、カルボキシ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニルまたはＣ３〜Ｃ１０シクロアルキルであり、
Ｒ３は、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、アジド、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ、ハロ置換Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ、アシルオキシ、メルカプト、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルチオ、ハロ置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキルチオ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃ）Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｃ）Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニルまたはＣ３〜Ｃ１０シクロアルキルであり、
ＲａはＣ１〜Ｃ１０アルキルまたはＣ６〜Ｃ１４アリールであり、
Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄはそれぞれ独立に、水素またはＣ１〜Ｃ１０アルキルであり、
Ｒ６は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９または−ＮＨＳＯ２Ｒ１０であり、
Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルＣ１〜Ｃ１０アルキルまたはＣ１〜Ｃ１０アルキルＣ３〜Ｃ１０シクロアルキルであり、
Ｒ９は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルまたはＣ６〜Ｃ１４アリールであり、
Ｒ１０は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルＣ１〜Ｃ１０アルキルまたはＣ１〜Ｃ１０アルキルＣ３〜Ｃ１０シクロアルキルであり、
Ｒ１１は、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルまたはＣ３〜Ｃ１０シクロアルキルＣ１〜Ｃ１０アルキルであり、
Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニルまたはＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル部分はそれぞれ、置換されていなくても、ヒドロキシ、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アジド、アミノ、カルボキシおよびメルカプトからなる群から独立に選択される１個または複数の基で置換されていてもよいが、
ただし、Ｘ１がＣＨであり、Ｘ２がＯまたはＳであり、Ｒ１がメチルまたはクロロであり、Ｒ２が水素であり、Ｒ３がヨードである場合、Ｒ６は−ＮＨＳＯ２Ｒ１０または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）ＯＲ７であり、ここでＲ７は少なくとも１個のヒドロキシ基で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキルである）
またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供する。
【０００８】
いくつかの実施形態では、式（Ｊ）の化合物
【化２】
2015503597.tif 000004
（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７およびＲ８は式（Ｉ）について定義されている通りである）またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供する。
【０００９】
他の態様では、実質的に純粋な形態で存在する、本明細書で説明するＭＥＫ阻害剤化合物のいずれか１つを提供する。
【００１０】
本明細書で説明する化合物のいずれか１つおよび担体（例えば、薬学的に許容される担体）を含む医薬組成物および／または製剤も提供する。いくつかの実施形態では、製剤は個体に投与するのに適している。いくつかの実施形態では、製剤は、有効量の本明細書で説明する化合物のいずれか１つおよび担体（例えば、薬学的に許容される担体）を含む。他の態様では、本明細書で説明するＭＥＫ阻害剤化合物、または薬学的に許容される担体と一緒にした本明細書で説明するＭＥＫ阻害剤化合物を含む医薬製剤を提供する。
【００１１】
他の態様では、ＭＥＫによって媒介される疾患、状態または障害などのＭＥＫ経路カスケードが関与する疾患、状態または障害を処置および／または予防するための方法であって、それを必要とする個体に、治療有効量の本明細書で説明する化合物、例えば式（Ｉ）、（Ｊ）、（Ｋ）、（Ａ−Ｉ）の化合物またはその任意の変形体を投与するステップを含む方法を提供する。いくつかの実施形態では、疾患または状態は、癌、慢性炎症性疾患、皮膚疾患、糖尿病、眼疾患、脈管形成、血管形成または慢性疼痛である。いくつかの実施形態では、疾患または状態は関節リウマチまたは炎症性腸疾患である。いくつかの実施形態では、疾患または状態は、結腸癌、結腸直腸癌、肺癌、膵臓癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌または皮膚癌などの癌である。
【００１２】
ＭＥＫの阻害によって改善することができる疾患または状態の処置または予防を必要とする哺乳動物（例えば、ヒト）などの個体におけるＭＥＫの阻害によって改善することができる疾患または状態の処置または予防のための医薬の製造における、式（Ｉ）、（Ｊ）、（Ｋ）、（Ａ−Ｉ）の化合物またはその任意の変形体などの本明細書で詳述する化合物の使用も提供する。
【００１３】
本明細書で説明する化合物および使用するための指示を含むキットも提供する。一態様では、ＭＥＫによって媒介される疾患または状態の個体における処置または予防のためのキットであって、本明細書で詳述する化合物のいずれか１つまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ；および包装を含むキットを提供する。いくつかの実施形態では、キットは、本明細書で説明する化合物のいずれか１つの製剤および包装を含む。
【００１４】
本明細書で説明する化合物またはその塩（薬学的に許容される塩を含む）、溶媒和物もしくはプロドラッグを作製する方法およびプロセスをさらに提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】図１は、ヒト結腸ＨＴ−２９細胞のマウス異種移植モデルにおける、化合物１、３、９、１１、１７および１９の抗腫瘍効果を示す図である。
【００１６】
【図２】図２は、ＣＯＬＯ−２０５異種移植モデルにおける、化合物１、３、９、１１、１７および１９の抗腫瘍効果を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
発明の詳細な説明
定義
本明細書で使用するために、別段の明らかな指定のない限り、「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」などの用語の使用は１つであることまたは１つより多いことを指す。
【００１８】
本明細書での「約（ａｂｏｕｔ）」のついた値またはパラメーターへの言及は、その値またはパラメーターそれ自体を対象とする実施形態を含む（および説明する）。例えば、「約Ｘ」に関する説明は「Ｘ」の説明を含む。
【００１９】
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、単独で、または別の置換基の一部として、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを指し、それらを含む。
【００２０】
「アルキル」という用語は、単独で、または別の置換基の一部として、指定された炭素原子数を有する（すなわち、Ｃ１〜Ｃ１０は１個〜１０個の炭素を意味する）飽和直鎖状（すなわち、非分枝鎖状）または分枝鎖状炭化水素基を指し、それらを含む。特定のアルキル基は１個〜１０個の炭素原子（「Ｃ１〜Ｃ１０アルキル」）を有するものである。より特定のアルキル基は、１個〜６個の炭素原子（「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」）、１個〜４個の炭素原子（「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」）、１個〜３個の炭素原子（「Ｃ１〜Ｃ３アルキル」）または１個〜２個の炭素原子（「Ｃ１〜Ｃ２アルキル」）を有するものである。「Ｃ１〜Ｃ１０アルキル」の例には、これらに限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、およびｎ−デシルなどが含まれる。
【００２１】
「アルケニル」という用語は、単独で、または別の置換基の一部として、指定された炭素原子数を有する（すなわち、Ｃ２〜Ｃ１０は２個〜１０個の炭素を意味する）、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む不飽和直鎖状（すなわち、非分枝鎖状）または分枝鎖状炭化水素基を指し、それらを含む。特定のアルケニル基は２個〜１０個の炭素原子（「Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル」）を有するものである。より特定のアルケニル基は、２個〜８個の炭素原子（「Ｃ２〜Ｃ８アルケニル」）または２個〜６個の炭素原子（「Ｃ２〜Ｃ６アルケニル」）を有するものである。「Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル」の例には、これらに限定されないが、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−メチルエテニル、ブタ−１−エン−１−イル、ブタ−２−エン−１−イル、ブタ−３−エン−１−イル、１−メチル−１−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−メチル−２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、ペンタ−１−エン−１−イル、ペンタ−２−エン−１−イル、ペンタ−３−エン−１−イル、ペンタ−４−エン−１−イル、１−メチル−１−ブテニル、２−メチル−１−ブテニル、３−メチル−１−ブテニル、１−メチル−２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−メチル−３−ブテニル、２−メチル−３−ブテニル、３−メチル−３−ブテニル、１，１−ジメチル−２−プロペニル、１，２−ジメチル−１−プロペニル、１，２−ジメチル−２−プロペニル、１−エチル−１−プロペニル、１−エチル−２−プロペニル、ヘキサ−１−エン−１−イル、ヘキサ−２−エン−１−イル、ヘキサ−３−エン−１−イル、ヘキサ−４−エン−１−イル、ヘキサ−５−エン−１−イル、１−メチル−１−ペンテニル、２−メチル−１−ペンテニル、３−メチル−１−ペンテニル、４−メチル−１−ペンテニル、１−メチル−２−ペンテニル、２−メチル−２−ペンテニル、３−メチル−２−ペンテニル、４−メチル−２−ペンテニル、１−メチル−３−ペンテニル、２−メチル−３−ペンテニル、３−メチル−３−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−メチル−４−ペンテニル、２−メチル−４−ペンテニル、３−メチル−４−ペンテニル、４−メチル−４−ペンテニル、１，１−ジメチル−２−ブテニル、１，１−ジメチル−３−ブテニル、１，２−ジメチル−１−ブテニル、１，２−ジメチル−２−ブテニル、１，２−ジメチル−３−ブテニル、１，３−ジメチル−１−ブテニル、１，３−ジメチル−２−ブテニル、１，３−ジメチル−３−ブテニル、２，２−ジメチル−３−ブテニル、２，３−ジメチル−１−ブテニル、２，３−ジメチル−２−ブテニル、２，３−ジメチル−３−ブテニル、３，３−ジメチル−１−ブテニル、３，３−ジメチル−２−ブテニル、１−エチル−１−ブテニル、１−エチル−２−ブテニル、１−エチル−３−ブテニル、２−エチル−１−ブテニル、２−エチル−２−ブテニル、２−エチル−３−ブテニル、１，１，２−トリメチル−２−プロペニル、１−エチル−１−メチル−２−プロペニル、１−エチル−２−メチル−１−プロペニル、および１−エチル−２−メチル−２−プロペニルなどが含まれる。
【００２２】
「アルキニル」という用語は、単独で、または別の置換基の一部として、指定された炭素原子数を有する（すなわち、Ｃ２〜Ｃ１０は２個〜１０個の炭素を意味する）、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含む不飽和直鎖状（すなわち、非分枝鎖状）または分枝鎖状炭化水素基を指し、それらを含む。特定のアルキニル基は、２個〜１０個の炭素原子（「Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル」）を有するものである。より特定のアルケニル基は、２個〜８個の炭素原子（「Ｃ２〜Ｃ８アルキニル」）または２個〜６個の炭素原子（「Ｃ２〜Ｃ６アルキニル」）を有するものである。「Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル」の例には、これらに限定されないが、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、ブタ−１−イン−１−イル、ブタ−２−イン−１−イル、ブタ−３−イン−１−イル、１−メチル−２−プロピニル、ペンタ−１−イン−１−イル、ペンタ−２−イン−１−イル、ペンタ−３−イン−１−イル、ペンタ−４−イン−１−イル、１−メチル−２−ブチニル、１−メチル−３−ブチニル、２−メチル−３−ブチニル、３−メチル−１−ブチニル、１，１−ジメチル−２−プロピニル、１−エチル−２−プロピニル、ヘキサ−１−イン−１−イル、ヘキサ−２−イン−１−イル、ヘキサ−３−イン−１−イル、ヘキサ−４−イン−１−イル、ヘキサ−５−イン−１−イル、１−メチル−２−ペンチニル、１−メチル−３−ペンチニル、１−メチル−４−ペンチニル、２−メチル−３−ペンチニル、２−メチル−４−ペンチニル、３−メチル−１−ペンチニル、３−メチル−４−ペンチニル、４−メチル−１−ペンチニル、４−メチル−２−ペンチニル、１，１−ジメチル−２−ブチニル、１，１−ジメチル−３−ブチニル、１，２−ジメチル−３−ブチニル、２，２−ジメチル−３−ブチニル、３，３−ジメチル−１−ブチニル、１−エチル−２−ブチニル、１−エチル−３−ブチニル、２−エチル−３−ブチニル、および１−エチル−１−メチル−２−プロピニルなどが含まれる。
【００２３】
「シクロアルキル」という用語は、単独で、または別の置換基の一部として、指定された炭素原子数を有する（すなわち、Ｃ３〜Ｃ１０は３個〜１０個の炭素を意味する）飽和単環式炭化水素基を指し、それらを含む。特定のシクロアルキル基は３個〜１０個の炭素原子（「Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル」）を有するものである。より特定のシクロアルキル基は、３個〜８個の炭素原子（「Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル」）、３個〜６個の炭素原子（「Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル」）または３個〜４個の炭素原子（「Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキル」）を有するものである。「Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル」の例には、これらに限定されないが、シクロプロピル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルなどが含まれる。
【００２４】
「アリール」という用語は、単独で、または別の置換基の一部として、指定された環状炭素原子数を有する（すなわち、Ｃ６〜Ｃ１４は６個〜１４個の炭素を意味する）、単環式または多環式芳香族炭化水素基を指し、それらを含む。特定のアリール基は、６個〜１４個の環状炭素原子（「Ｃ６〜Ｃ１４アリール」）を有するものである。「Ｃ６〜Ｃ１４アリール」の例には、これらに限定されないが、フェニル、ナフチル、およびアントラセニルなどが含まれる。いくつかの実施形態では、アリールは、単環（例えば、フェニル）を含むことができる。いくつかの実施形態では、アリールは複数の環（例えば、ビフェニル）を含むことができる。いくつかの実施形態では、アリールは、縮合環の少なくとも１つが芳香族である複数縮合環（例えば、１，２，３，４−テトラヒドロナフチルおよびナフチル）を含むことができる。
【００２５】
本明細書で用いる「Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルＣ１〜Ｃ１０アルキル」という用語は、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル部分で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキル部分を指す。「Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルＣ１〜Ｃ１０アルキル」の例には、これらに限定されないが、シクロプロピルメチルなどが含まれる。
【００２６】
本明細書で用いる「Ｃ６〜Ｃ１４アリールＣ１〜Ｃ１０アルキル」という用語は、Ｃ６〜Ｃ１４アリール部分で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキル部分を指す。「Ｃ６〜Ｃ１４アリールＣ１〜Ｃ１０アルキル」の例には、これらに限定されないが、ベンジルおよびフェニルエチルなどが含まれる。
【００２７】
本明細書で用いる「ヘテロシクリル」または「複素環」という用語は、指定された環状炭素原子数を有し（すなわち、Ｃ３〜Ｃ１０は３個〜１０個の環状炭素原子を意味する）、かつ、Ｎ、ＳもしくはＯから選択される同じかまたは異なっているヘテロ原子の少なくとも１つまたは複数を含む完全に飽和、部分的に飽和もしくは完全に不飽和または芳香族であり得る単環式または二環式基を指すが、ただし、少なくとも１個の環状炭素原子が存在し、２個の環状酸素原子が存在する場合には、それらは直接隣接する位置を占有しない。「ヘテロシクリル」または「複素環」は、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１個〜４個のヘテロ原子を含む３〜１５員の飽和または部分不飽和環であり得、この環は、単環式であっても、二環式であっても、三環式であってもよく、少なくとも１個の環状炭素原子ならびに１個〜３個の窒素原子および／または１個の酸素原子もしくは硫黄原子または１個もしくは２個の酸素原子および／または硫黄原子を含む。ただし、１個超の環状酸素原子が存在する場合、それらは直接隣接する位置を占有しないものとする。「ヘテロシクリル」または「複素環」の例には、これらに限定されないが、２−オキシラニル、２−アジリジニル、２−テトラヒドロフラニル、３−テトラヒドロフラニル、２−テトラヒドロチエニル、３−テトラヒドロチエニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、３−イソオキサゾリニル、４−イソオキサゾリニル、５−イソオキサゾリニル、３−イソチアゾリニル、４−イソチアゾリニル、５−イソチアゾリニル、３−ピラゾリニル、４−ピラゾリニル、５−ピラゾリニル、２−オキサゾリニル、４−オキサゾリニル、５−オキサゾリニル、２−チアゾリニル、４−チアゾリニル、５−チアゾリニル、２−イミダゾリニル、４−イミダゾリニル、１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−イル、１，２，４−チアジアゾール−５−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、１，３，４−トリアゾール−２−イル、２，３−ジヒドロフラン−２−イル、２，３−ジヒドロフラン−３−イル、２，４−ジヒドロフラン−２−イル、２，４−ジヒドロフラン−３−イル、２，３−ジヒドロチオフェン−２−イル、２，３−ジヒドロチオフェン−３−イル、２，４−ジヒドロチオフェン−２−イル、２，４−ジヒドロチオフェン−３−イル、２−ピロリン−２−イル、２−ピロリン−３−イル、３−ピロリン−２−イル、３−ピロリン−３−イル、２−イソオキサゾリン−３−イル、３−イソオキサゾリン−３−イル、４−イソオキサゾリン−３−イル、２−イソオキサゾリン−４−イル、３−イソオキサゾリン−４−イル、４−イソオキサゾリン−４−イル、２−イソオキサゾリン−５−イル、３−イソオキサゾリン−５−イル、４−イソオキサゾリン−５−イル、２−イソチアゾリン−３−イル、３−イソチアゾリン−３−イル、４−イソチアゾリン−３−イル、２−イソチアゾリン−４−イル、３−イソチアゾリン−４−イル、４−イソチアゾリン−４−イル、２−イソチアゾリン−５−イル、３−イソチアゾリン−５−イル、４−イソチアゾリン−５−イル、２，３−ジヒドロピラゾリン−１−イル、２，３−ジヒドロピラゾリン−２−イル、２，３−ジヒドロピラゾリン−３−イル、２，３−ジヒドロピラゾリン−４−イル、２，３−ジヒドロピラゾリン−５−イル、３，４−ジヒドロピラゾリン−１−イル、３，４−ジヒドロピラゾリン−３−イル、３，４−ジヒドロピラゾリン−４−イル、３，４−ジヒドロピラゾリン−５−イル、４，５−ジヒドロピラゾリン−１−イル、４，５−ジヒドロピラゾリン−３−イル、４，５−ジヒドロピラゾリン−４−イル、４，５−ジヒドロピラゾリン−５−イル、２，３−ジヒドロオキサゾリン−２−イル、２，３−ジヒドロオキサゾリン−３−イル、２，３−ジヒドロオキサゾリン−４−イル、２，３−ジヒドロオキサゾリン−５−イル、３，４−ジヒドロオキサゾリン−２−イル、３，４−ジヒドロオキサゾリン−３−イル、３，４−ジヒドロオキサゾリン−４−イル、３，４−ジヒドロオキサゾリン−５−イル、４，５−ジヒドロオキサゾリン−２−イル、４，５−ジヒドロオキサゾリン−３−イル、４，５−ジヒドロオキサゾリン−４−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、１，３−ジオキサン−５−イル、テトラヒドロピラン−２−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、テトラヒドロチオフェン−２−イル、ヘキサヒドロジアジン−３−イル、ヘキサヒドロジアジン−４−イル、ヘキサヒドロピリミジン−２−イル、ヘキサヒドロピリミジン−４−イル、ヘキサヒドロピリミジン−５−イル、ピペラジン−２−イル、１，３，５−トリアジナン−２−イル、および１，２，４−トリアジナン−３−イルなどが含まれる。
【００２８】
本明細書で用いる「ヘテロアリール」という用語は、本明細書で定義する芳香族のヘテロシクリルまたは複素環を指す。「ヘテロアリール」の例には、これらに限定されないが、２−フラニル、３−フラニル、チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル、１Ｈ−ピロール−２−イル、１Ｈ−ピロール−３−イル、イソオキサゾール−３−イル、イソオキサゾール−４−イル、イソオキサゾール−５−イル、イソチアゾール−３−イル、イソチアゾール−４−イル、イソチアゾール−５−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１Ｈ−ピラゾール−５−イル、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イル、オキサゾール−５−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、１Ｈ−イミダゾール−２−イル、１Ｈ−イミダゾール−４−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−イル、１，２，４−チアジアゾール−５−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、１，３，４−トリアゾール−２−イル、１Ｈ−ピロール−１−イル、１Ｈ−ピラゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−１−イル、イミダゾール−１−イル、１，２，３−トリアゾール−１−イル、１，３，４−トリアゾール−１−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ジアジン−２−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、ピラジン−２−イル、１，３，５−トリアジン−２−イル、１，２，４−トリアジン−３−イル、１，２，４，５−テトラジン−３−イル、インドール−１−イル、インドール−２−イル、インドール−３−イル、インドール−４−イル、インドール−５−イル、インドール−６−イル、インドール−７−イル、ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル、ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル、ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル、ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル、インダゾール−１−イル、インダゾール−２−イル、インダゾール−３−イル、インダゾール−４−イル、インダゾール−５−イル、インダゾール−６−イル、インダゾール−７−イル、ベンゾフラン−２−イル、ベンゾフラン−３−イル、ベンゾフラン−４−イル、ベンゾフラン−５−イル、ベンゾフラン−６−イル、ベンゾフラン−７−イル、ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル、ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル、ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル、ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル、ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−イル、ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル、ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル、ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル、ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル、ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル、ベンゾ［ｄ］チアゾール−７−イル、ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル、ベンゾ［ｄ］オキサゾール−４−イル、ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル、ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル、ベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル、キノリン−２−イル、キノリン−３−イル、キノリン−４−イル、キノリン−５−イル、キノリン−６−イル、キノリン−７−イル、キノリン−８−イル、イソキノリン−１−イル、イソキノリン−３−イル、イソキノリン−４−イル、イソキノリン−５−イル、イソキノリン−６−イル、イソキノリン−７−イル、およびイソキノリン−８−イルなどが含まれる。
【００２９】
本明細書で用いる「ヘテロシクリルＣ１〜Ｃ１０アルキル」という用語は、ヘテロシクリル部分で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキル部分を指す。「ヘテロシクリルＣ１〜Ｃ１０アルキル」の例には、これに限定されないが、テトラヒドロフラニルメチルなどが含まれる。
【００３０】
本明細書で用いる「ヘテロアリールＣ１〜Ｃ１０アルキル」という用語は、ヘテロアリール部分で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキル部分を指す。「ヘテロアリールＣ１〜Ｃ１０アルキル」の例には、これらに限定されないが、オキサゾリルメチルおよびピリジルエチルなどが含まれる。
【００３１】
「溶媒和物」という用語は、クーロン力、ファンデルワールス力、電荷−双極子相互作用および水素結合などの分子間力を介して、溶質分子（本発明の化合物など）またはイオンと１つもしくは複数の溶媒分子によって形成される会合体（ａｇｇｒｅｇａｔｅ）を指す。溶媒が水である場合、その溶媒和物は「水和物」と称される。
【００３２】
別段の明らかな指定のない限り、本明細書で用いる「個体（ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌ）」は、ヒトを含むがこれに限定されない哺乳動物を表すものとする。本発明は、ヒト医学と獣医学の背景の両方において有用であり得る。
【００３３】
本発明の化合物に関して、「投与（ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）」という用語およびその変形体（例えば、「投与すること（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ）」）は、該化合物または該化合物のプロドラッグを、処置を必要とする動物の系に導入することを意味する。
【００３４】
本明細書で用いる「治療有効量」という用語は、研究者、獣医、医師または他の臨床医によって探究されている組織、系、動物またはヒトにおいて、生物学的または医薬的応答を誘発する活性な化合物または医薬品の量を意味する。
【００３５】
「処置」という用語は、病的状態に苦しむ哺乳動物の処置を指し、例えば癌性細胞を死滅させることによってその状態を緩和する効果を指すが、また、その状態の進行の阻害をもたらす効果も指し、この用語は、進行速度の低下、進行速度の停止、その状態の改善およびその状態の治癒を含む。
【００３６】
「予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）」という用語は、個体における疾患の発現または再発に関して予防を提供することを含む。個体は、その疾患にかかりやすくてもよく、その影響を受けやすくてもよく、その疾患を発症するリスクがあってもよいが、依然としてその疾患と診断されていない。
【００３７】
本明細書で用いる「薬学的に許容される」という用語は、妥当な医学的判断の範囲内で、過度の毒性も炎症もアレルギー反応も他の問題も他の合併症も伴うことなく、被験体（例えば、ヒト）の組織と接触させて使用するのに適しており、かつ、合理的な便益／リスク比に相応している化合物、材料、組成物および／または剤形に関係する。担体、添加剤等も各々、その製剤の他の成分と適合するという意味で「許容」されなければならない。
【００３８】
別段の指定のない限り、本明細書で用いる「薬学的に許容される塩」という用語は、過度の有害な作用を伴うことなく、被験体（例えば、ヒト）の組織と接触させて使用するのに適している塩を指す。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される塩には、酸性基（例えば、これらに限定されないが、カリウム塩、ナトリウム塩、マグネシウム塩、およびカルシウム塩など）または塩基性基（例えば、これらに限定されないが、硫酸塩、塩酸塩、リン酸塩、硝酸塩、および炭酸塩など）を有する本発明の化合物の塩が含まれる。
【００３９】
化合物
本発明による化合物を、発明の簡単な要旨および添付の特許請求の範囲を含む本明細書で詳述する。本発明は、任意の合成中間体を含む、本明細書で詳述するすべての化合物およびその使用を包含する。本発明は、本明細書で説明する化合物の幾何異性体（ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ）、塩および溶媒和物を含むあらゆる立体異性体を含む本明細書で説明する化合物のすべての使用、ならびにそうした化合物を作製する方法を含む。
【００４０】
一態様では、式（Ｉ）の化合物
【化３】
2015503597.tif 000005
（式中、
Ｘ１はＣＲ１１またはＮであり、
Ｘ２はＯ、Ｓまたはカルボニルであり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は独立に、水素、ハロ、ニトロ、アジド、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ、ハロ置換Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ、アシルオキシ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルチオ、ハロ置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキルチオ、アミノ、カルボキシ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニルまたはＣ３〜Ｃ１０シクロアルキルであり、
Ｒ３は、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、アジド、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ、ハロ置換Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ、アシルオキシ、メルカプト、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルチオ、ハロ置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキルチオ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃ）Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｃ）Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニルまたはＣ３〜Ｃ１０シクロアルキルであり、
ＲａはＣ１〜Ｃ１０アルキルまたはＣ６〜Ｃ１４アリールであり、
Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄはそれぞれ独立に、水素またはＣ１〜Ｃ１０アルキルであり、
Ｒ６は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９または−ＮＨＳＯ２Ｒ１０であり、
Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルＣ１〜Ｃ１０アルキルまたはＣ１〜Ｃ１０アルキルＣ３〜Ｃ１０シクロアルキルであり、
Ｒ９は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルまたはＣ６〜Ｃ１４アリールであり、
Ｒ１０は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルＣ１〜Ｃ１０アルキルまたはＣ１〜Ｃ１０アルキルＣ３〜Ｃ１０シクロアルキルであり、
Ｒ１１は、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルまたはＣ３〜Ｃ１０シクロアルキルＣ１〜Ｃ１０アルキルであり、
Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニルまたはＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル部分はそれぞれ、置換されていなくても、ヒドロキシ、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アジド、アミノ、カルボキシおよびメルカプトからなる群から独立に選択される１個または複数の基で置換されていてもよい）
またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物を提供する。
【００４１】
いくつかの実施形態では、化合物は、Ｘ１がＣＨであり、Ｘ２がＯまたはＳであり、Ｒ１がメチルまたはクロロであり、Ｒ２が水素であり、Ｒ３がヨードである場合、Ｒ６は−ＮＨＳＯ２Ｒ１０または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）ＯＲ７（Ｒ７は、少なくとも１個のヒドロキシ基で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキルである）であるという条件で、式（Ｉ）の化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物である。
【００４２】
別の態様では、式（Ｉ）の化合物
【化４】
2015503597.tif 000006
（式中、
Ｘ１はＣＲ１１またはＮであり、
Ｘ２はＯ、Ｓまたはカルボニルであり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は独立に、水素、ハロ、ニトロ、アジド、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ、ハロ置換Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ、アシルオキシ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルチオ、ハロ置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキルチオ、アミノ、カルボキシ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニルまたはＣ３〜Ｃ１０シクロアルキルであり、
Ｒ３は、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、アジド、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ、ハロ置換Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ、アシルオキシ、メルカプト、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルチオ、ハロ置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキルチオ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃ）Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｃ）Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニルまたはＣ３〜Ｃ１０シクロアルキルであり、
ＲａはＣ１〜Ｃ１０アルキルまたはＣ６〜Ｃ１４アリールであり、
Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄはそれぞれ独立に、水素またはＣ１〜Ｃ１０アルキルであり、
Ｒ６は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９または−ＮＨＳＯ２Ｒ１０であり、
Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルＣ１〜Ｃ１０アルキルまたはＣ１〜Ｃ１０アルキルＣ３〜Ｃ１０シクロアルキルであり、
Ｒ９は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルまたはＣ６〜Ｃ１４アリールであり、
Ｒ１０は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルＣ１〜Ｃ１０アルキルまたはＣ１〜Ｃ１０アルキルＣ３〜Ｃ１０シクロアルキルであり、
Ｒ１１は、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルＣ１〜Ｃ１０アルキル、ハロ、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシまたはＣ１〜Ｃ１０アルキルチオであり、
Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニルまたはＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル部分はそれぞれ、置換されていなくても、ヒドロキシ、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アジド、アミノ、カルボキシおよびメルカプトからなる群から独立に選択される１個または複数の基で置換されていてもよいが、
ただし、Ｘ１がＣＨであり、Ｘ２がＯまたはＳであり、Ｒ１がメチルまたはクロロであり、Ｒ２が水素であり、Ｒ３がヨードである場合、Ｒ６は−ＮＨＳＯ２Ｒ１０または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）ＯＲ７であり、Ｒ７は少なくとも１個のヒドロキシ基で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキルである）
またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物である化合物を提供する。
【００４３】
いくつかの実施形態では、化合物は、Ｘ１がＮまたはＣＲ１１である式（Ｉ）の化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｘ１はＮである。いくつかの実施形態では、Ｘ１はＣＲ１１であり、Ｒ１１は水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルまたはＣ３〜Ｃ１０シクロアルキルＣ１〜Ｃ１０アルキルである。これらの実施形態のいくつかでは、Ｒ１１は水素である。これらの実施形態のいくつかでは、Ｒ１１はＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルまたはＣ３〜Ｃ１０シクロアルキルＣ１〜Ｃ１０アルキルである。いくつかの他の実施形態では、Ｒ１１はハロ、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシまたはＣ１〜Ｃ１０アルキルチオである。
【００４４】
いくつかの実施形態では、化合物は、Ｘ２がＯ、Ｓまたはカルボニルである式（Ｉ）の化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｘ２はＳである。いくつかの実施形態では、Ｘ２はＯである。いくつかの実施形態では、Ｘ２はカルボニルである。
【００４５】
式（Ｉ）について記載したＸ２のあらゆる変形体は、あらゆる組合せが個別に記載されているかのように、式（Ｉ）について記載したＸ１のあらゆる変形体と組み合わせることができることが意図され、理解される。例えば、いくつかの実施形態では、Ｘ１はＮであり、Ｘ２はＳである。いくつかの実施形態では、Ｘ１はＮであり、Ｘ２はＯまたはカルボニルである。いくつかの実施形態では、Ｘ１はＣＲ１１であり、Ｘ２はＯまたはＳである。１つの変形体では、Ｘ１はＣＲ１１であり、Ｘ２はＯである。他の変形体では、Ｘ１はＣＲ１１であり、Ｘ２はＳである。いくつかの実施形態では、Ｘ１はＣＨであり、Ｘ２はＯまたはＳである。１つの変形体では、Ｘ１はＣＨであり、Ｘ２はＯである。他の変形体では、Ｘ１はＣＨであり、Ｘ２はＳである。
【００４６】
いくつかの実施形態では、化合物は、Ｒ１が、水素、ハロ、ニトロ、アジド、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ、ハロ置換Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ、アシルオキシ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルチオ、ハロ置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキルチオ、アミノ、カルボキシ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニルまたはＣ３〜Ｃ１０シクロアルキルである式（Ｉ）の化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ１はハロ（例えば、フルオロまたはクロロ）である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ニトロ、アジド、ヒドロキシ、アミノまたはカルボキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ、ハロ置換Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ、アシルオキシＣ１〜Ｃ１０アルキルチオまたはハロ置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキルチオである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、非置換もしくは置換Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、非置換もしくは置換Ｃ２〜Ｃ１０アルキニルまたは非置換もしくは置換Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は非置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキル（例えば、メチル）である。
【００４７】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は水素、ハロまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は水素、ハロまたはＣ１〜Ｃ４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は水素、フルオロ、クロロ、ブロモまたはＣ１〜Ｃ２アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は水素、フルオロ、クロロまたはメチルである。
【００４８】
いくつかの実施形態では、化合物は、Ｒ２が、水素、ハロ、ニトロ、アジド、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ、ハロ置換Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ、アシルオキシ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルチオ、ハロ置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキルチオ、アミノ、カルボキシ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニルまたはＣ３〜Ｃ１０シクロアルキルである式（Ｉ）の化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、ハロ、ニトロ、アジド、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ、ハロ置換Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ、アシルオキシ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルチオ、ハロ置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキルチオ、アミノまたはカルボキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニルまたはＣ３〜Ｃ１０シクロアルキルである。
【００４９】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は水素、ハロまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は水素、ハロまたはＣ１〜Ｃ４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は水素、フルオロ、クロロ、ブロモまたはＣ１〜Ｃ２アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は水素、フルオロ、クロロまたはメチルである。
【００５０】
いくつかの実施形態では、化合物は、Ｒ３が、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、アジド、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ、ハロ置換Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ、アシルオキシ、メルカプト、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルチオ、ハロ置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキルチオ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃ）Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｃ）Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニルまたはＣ３〜Ｃ１０シクロアルキルである式（Ｉ）の化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ３はハロまたはシアノである。いくつかの実施形態では、Ｒ３はハロ（例えば、ヨードまたはブロモ）である。いくつかの実施形態では、Ｒ３はニトロ、アジド、ヒドロキシまたはメルカプト、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃ）Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｃ）Ｒｄまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂである。これらの実施形態のいくつかでは、Ｒ３は、ＲａがＣ１〜Ｃ１０アルキルまたはＣ６〜Ｃ１４アリールである−ＳＯ２Ｒａである。１つの変形体では、Ｒａは非置換または置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキル（例えば、メチル）である。これらの実施形態のいくつかでは、Ｒ３は、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃ）Ｒｄであり、ＲｃおよびＲｄは独立に水素またはＣ１〜Ｃ１０アルキルである。１つの変形体では、Ｒ３は、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃ）Ｒｄであり、ＲｃおよびＲｄはそれぞれ独立に非置換または置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキルである。これらの実施形態のいくつかでは、Ｒ３は、−Ｎ（Ｒｃ）Ｒｄであり、ＲｃおよびＲｄは独立に水素またはＣ１〜Ｃ１０アルキルである。１つの変形体では、Ｒ３は、−Ｎ（Ｒｃ）Ｒｄであり、ＲｃおよびＲｄはそれぞれ独立に水素またはメチルである。１つの特定の変形体では、Ｒ３はＮＭｅ２である。これらの実施形態のいくつかでは、Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂであり、Ｒｂは水素またはＣ１〜Ｃ１０アルキルである。１つの変形体では、Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂであり、Ｒｂは水素である（すなわち、Ｒ３はカルボキシである）。他の変形体では、Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂであり、Ｒｂは非置換または置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキル（例えば、メチルまたはエチル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ３はＣ１〜Ｃ１０アルコキシ、ハロ置換Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ（例えば、トリフルオロメトキシ）、アシルオキシ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルチオ（例えば、メチルチオ）またはハロ置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキルチオである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニルまたはＣ３〜Ｃ１０シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、非置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、または、ハロ置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキル（例えば、トリフルオロメチル）などの置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキルである。
【００５１】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、ハロ置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシまたはハロ置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオである。いくつかの実施形態では、Ｒ３はフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロ置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、ハロ置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシまたはハロ置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオである。いくつかの実施形態では、Ｒ３はブロモ、ヨード、Ｃ１〜Ｃ２アルキルチオ、ハロ置換Ｃ１〜Ｃ２アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、ハロ置換Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２アルキルまたはハロ置換Ｃ１〜Ｃ２アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３はブロモ、ヨード、メチル、メトキシ、メチルチオ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはトリフルオロメチルチオである。
【００５２】
いくつかの実施形態では、化合物は、Ｒ４が、水素、ハロ、ニトロ、アジド、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ、ハロ置換Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ、アシルオキシ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルチオ、ハロ置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキルチオ、アミノ、カルボキシ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニルまたはＣ３〜Ｃ１０シクロアルキルである式（Ｉ）の化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ４はハロ、ニトロ、アジド、ヒドロキシ、アミノまたはカルボキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ４はＣ１〜Ｃ１０アルコキシ、ハロ置換Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ、アシルオキシ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルチオまたはハロ置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキルチオである。いくつかの実施形態では、Ｒ４はＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニルまたはＣ３〜Ｃ１０シクロアルキルである。
【００５３】
いくつかの実施形態では、Ｒ４は水素、ハロまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は水素またはＣ１〜Ｃ２アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は水素である。
【００５４】
いくつかの実施形態では、化合物は、Ｒ５が、水素、ハロ、ニトロ、アジド、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ、ハロ置換Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ、アシルオキシ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルチオ、ハロ置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキルチオ、アミノ、カルボキシ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニルまたはＣ３〜Ｃ１０シクロアルキルである式（Ｉ）の化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、水素またはハロ、または非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、フルオロである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル（例えば、メチル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、ハロ、ニトロ、アジド、ヒドロキシ、アミノまたはカルボキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ、ハロ置換Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ、アシルオキシ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルチオまたはハロ置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキルチオである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニルまたはＣ３〜Ｃ１０シクロアルキルである。
【００５５】
いくつかの実施形態では、Ｒ５は水素、ハロまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は水素、ハロまたはＣ１〜Ｃ４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は水素、フルオロ、クロロ、ブロモまたはＣ１〜Ｃ２アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は水素、フルオロ、クロロまたはメチルである。
【００５６】
式（Ｉ）について記載したＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４またはＲ５のあらゆる変形体は、あらゆる組合せが個別に記載されているかのように、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の他の１つまたは複数のあらゆる変形体および／または式（Ｉ）について記載したＸ１およびＸ２のあらゆる変形体と組み合わせることができることが意図され、理解される。例えば、いくつかの実施形態では、Ｘ１がＮであり、Ｘ２がＳであり、Ｒ１がハロ（例えば、フルオロまたはクロロ）であり、Ｒ２が水素であり、Ｒ３がハロ（例えば、ヨードまたはブロモ）であり、Ｒ４が水素であり、Ｒ５がフルオロである式（Ｉ）の化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物が提供される。これらの実施形態のいくつかでは、Ｘ１はＮであり、Ｘ２はＳであり、Ｒ１はフルオロであり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はヨードであり、Ｒ４は水素であり、Ｒ５はフルオロである。これらの実施形態のいくつかでは、Ｘ１はＮであり、Ｘ２はＳであり、Ｒ１はクロロであり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はブロモであり、Ｒ４は水素であり、Ｒ５はフルオロである。いくつかの実施形態では、Ｘ１はＣＲ１１（Ｒ１１は水素である）であり、Ｘ２はＳであり、Ｒ１はハロ（例えば、フルオロまたはクロロ）であり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はハロ（例えば、ヨードまたはブロモ）であり、Ｒ４は水素であり、Ｒ５はフルオロである。これらの実施形態のいくつかでは、Ｘ１はＣＨであり、Ｘ２はＳであり、Ｒ１はフルオロであり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はヨードであり、Ｒ４は水素であり、Ｒ５はフルオロである。これらの実施形態のいくつかでは、Ｘ１はＣＨであり、Ｘ２はＳであり、Ｒ１はクロロであり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はブロモであり、Ｒ４は水素であり、Ｒ５はフルオロである。いくつかの実施形態では、Ｘ１はＣＲ１１（Ｒ１１は水素である）であり、Ｘ２はＯであり、Ｒ１はハロ（例えば、フルオロまたはクロロ）であり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はハロ（例えば、ヨードまたはブロモ）であり、Ｒ４は水素であり、Ｒ５はフルオロである。これらの実施形態のいくつかでは、Ｘ１はＣＨであり、Ｘ２はＯであり、Ｒ１はフルオロであり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はヨードであり、Ｒ４は水素であり、Ｒ５はフルオロである。これらの実施形態のいくつかでは、Ｘ１はＣＨであり、Ｘ２はＯであり、Ｒ１はクロロであり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はブロモであり、Ｒ４は水素であり、Ｒ５はフルオロである。
【００５７】
いくつかの実施形態では、化合物は、Ｒ６が−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９または−ＮＨＳＯ２Ｒ１０である式（Ｉ）の化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ６は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７である。いくつかの実施形態では、Ｒ６は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８である。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）ＯＲ７であり、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立に水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルＣ１〜Ｃ１０アルキルまたはＣ１〜Ｃ１０アルキルＣ３〜Ｃ１０シクロアルキルである。これらの実施形態のいくつかでは、Ｒ７は水素、非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキルまたは非置換もしくは置換Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７はＣ３〜Ｃ１０シクロアルキルＣ１〜Ｃ１０アルキル（例えば、シクロプロピルメチル）である。これらの実施形態のいくつかでは、Ｒ７は置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、例えば少なくとも１個のヒドロキシ基で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキルである。これらの実施形態のいくつかでは、Ｒ７は、少なくとも１個〜３個のヒドロキシ基で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキルである。これらの実施形態のいくつかでは、Ｒ７は、少なくとも１個〜３個のヒドロキシ基で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである。これらの実施形態のいくつかでは、Ｒ７は、１個または２個のヒドロキシ基で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル（例えば、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、２，３−ジヒドロキシプロピルおよび１，３−ジヒドロキシ−２−プロピル）である。これらの実施形態のいくつかでは、Ｒ７は、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、２，３−ジヒドロキシプロピルおよび１，３−ジヒドロキシ−２−プロピルからなる群から選択される。これらの実施形態のいくつかでは、Ｒ７は、２−ヒドロキシエチル、（Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、（Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル、（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピルおよび１，３−ジヒドロキシ−２−プロピルからなる群から選択される。これらの実施形態のいくつかでは、Ｒ７は、非置換もしくは置換Ｃ２〜Ｃ１０アルケニルまたは非置換もしくは置換Ｃ２〜Ｃ１０アルキニルである。これらの実施形態のいくつかでは、Ｒ７は水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルＣ１〜Ｃ１０アルキルまたはＣ１〜Ｃ１０アルキルＣ３〜Ｃ１０シクロアルキルである。これらの実施形態のいくつかでは、Ｒ８は水素または非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキルである。これらの実施形態のいくつかでは、Ｒ８はＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルＣ１〜Ｃ１０アルキルまたはＣ１〜Ｃ１０アルキルＣ３〜Ｃ１０シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり、Ｒ９は非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルＣ１〜Ｃ１０アルキルまたはＣ１〜Ｃ１０アルキルＣ３〜Ｃ１０シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、−ＮＨＳＯ２Ｒ１０であり、Ｒ１０はＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルＣ１〜Ｃ１０アルキルまたはＣ１〜Ｃ１０アルキルＣ３〜Ｃ１０シクロアルキルである。これらの実施形態のいくつかでは、Ｒ１０は非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキルまたは任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ１０シクロアルキルである。これらの実施形態のいくつかでは、Ｒ１０はＣ１〜Ｃ１０アルキルまたはＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）である。これらの実施形態のいくつかでは、Ｒ１０は、非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキルＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル、例えば少なくとも１個のヒドロキシ基で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキルＣ３〜Ｃ１０シクロアルキルである。これらの実施形態のいくつかでは、Ｒ１０は、１個または２個のヒドロキシ基で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキルＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル（例えば、１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロピル）である。これらの実施形態のいくつかでは、Ｒ１０は、（Ｒ）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロピル）または（Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロピル）である。これらの実施形態のいくつかでは、Ｒ１０は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルＣ１〜Ｃ１０アルキルまたはＣ１〜Ｃ１０アルキルＣ３〜Ｃ１０シクロアルキルである。
【００５８】
いくつかの実施形態では、Ｒ６は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８または−ＮＨＳＯ２Ｒ１０であり；Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルキルＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり；Ｒ１０はＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルキルＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり；Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ１〜Ｃ６アルキルＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基のそれぞれは置換されていなくても、ヒドロキシおよびメルカプトからなる群から選択される１個または複数の基で置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ６は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８または−ＮＨＳＯ２Ｒ１０であり；Ｒ７およびＲ１０はそれぞれ独立に、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキルＣ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４アルキルＣ３〜Ｃ４シクロアルキルであり、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキルＣ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４アルキルＣ３〜Ｃ４シクロアルキル基のそれぞれは、置換されていなくても、１個〜６個のヒドロキシ基で置換されていてもよく；Ｒ８は水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）ＯＲ７または−ＮＨＳＯ２Ｒ１０であり；Ｒ７およびＲ１０はそれぞれ独立に、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキルＣ１〜Ｃ３アルキルまたはＣ１〜Ｃ３アルキルＣ３〜Ｃ４シクロアルキルであり、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキルＣ１〜Ｃ３アルキルまたはＣ１〜Ｃ３アルキルＣ３〜Ｃ４シクロアルキル基のそれぞれは置換されていなくても、１個〜３個のヒドロキシ基で置換されていてもよく；Ｒ８は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ６は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲ７または−ＮＨＳＯ２Ｒ１０であり、Ｒ７およびＲ１０はそれぞれ、２−ヒドロキシエチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、１，３−ジヒドロキシ−２−プロピル、３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、シクロプロピルおよび１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロピルからなる群から独立に選択される。
【００５９】
式（Ｉ）について記載したＲ６のあらゆる変形体は、あらゆる組合せが個別に記載されているかのように、式（Ｉ）について記載したＸ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４および／またはＲ５のあらゆる変形体と組み合わせることができることが意図され、理解される。例えば、いくつかの実施形態では、Ｘ１がＮまたはＣＲ１１（Ｒ１１はＨである）であり、Ｘ２がＯまたはＳであり、Ｒ１がハロ（例えば、フルオロまたはクロロ）であり、Ｒ２が水素であり、Ｒ３がハロ（例えば、ヨードまたはブロモ）であり、Ｒ４が水素であり、Ｒ５がフルオロであり、Ｒ６が−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）ＯＲ７（Ｒ７は少なくとも１個〜３個のヒドロキシ基で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキルである）であり、Ｒ８が水素である式（Ｉ）の化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物を提供する。これらの実施形態のいくつかでは、Ｘ１はＮであり、Ｘ２はＳであり、Ｒ１はハロ（例えば、フルオロまたはクロロ）であり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はハロ（例えば、ヨードまたはブロモ）であり、Ｒ４は水素であり、Ｒ５はフルオロであり、Ｒ６は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲ７であり、Ｒ７は１個または２個のヒドロキシ基で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル（例えば、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、２，３−ジヒドロキシプロピルおよび１，３−ジヒドロキシ−２−プロピル）である。これらの実施形態のいくつかでは、Ｘ１はＮであり、Ｘ２はＳであり、Ｒ１はフルオロであり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はヨードであり、Ｒ４は水素であり、Ｒ５はフルオロであり、Ｒ６は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨである。これらの実施形態のいくつかでは、Ｘ１はＮであり、Ｘ２はＳであり、Ｒ１はクロロであり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はブロモであり、Ｒ４は水素であり、Ｒ５はフルオロであり、Ｒ６は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｘ１はＣＲ１１（Ｒ１１は水素である）であり、Ｘ２はＯまたはＳであり、Ｒ１はハロ（例えば、フルオロまたはクロロ）であり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はハロ（例えば、ヨードまたはブロモ）であり、Ｒ４は水素であり、Ｒ５はフルオロであり、Ｒ６は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲ７であり、Ｒ７は、１個または２個のヒドロキシ基で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル（例えば、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、２，３−ジヒドロキシプロピルおよび１，３−ジヒドロキシ−２−プロピル）である。これらの実施形態のいくつかでは、Ｘ１はＣＨであり、Ｘ２はＳであり、Ｒ１はフルオロであり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はヨードであり、Ｒ４は水素であり、Ｒ５はフルオロであり、Ｒ６は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨである。これらの実施形態のいくつかでは、Ｘ１はＣＨであり、Ｘ２はＳであり、Ｒ１はクロロであり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はブロモであり、Ｒ４は水素であり、Ｒ５はフルオロである。これらの実施形態のいくつかでは、Ｘ１はＣＨであり、Ｘ２はＯであり、Ｒ１はフルオロであり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はヨードであり、Ｒ４は水素であり、Ｒ５はフルオロであり、Ｒ６は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨである。これらの実施形態のいくつかでは、Ｘ１はＣＨであり、Ｘ２はＯであり、Ｒ１はクロロであり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はブロモであり、Ｒ４は水素であり、Ｒ５はフルオロであり、Ｒ６は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨである。
【００６０】
式（Ｉ−１）の化合物
【化５】
2015503597.tif 000007
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は独立に、水素、ハロ、ニトロ、アジド、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ、ハロ置換Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルチオ、ハロ置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキルチオ、カルボキシ、−ＯＣ（Ｏ）Ｈ、アミノ、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニルまたはＣ３〜Ｃ１０シクロアルキルであり、
Ｒ３は、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、アジド、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ、ハロ置換Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ、メルカプト、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルチオ、ハロ置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキルチオ、カルボキシ、−ＯＣ（Ｏ）Ｈ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニルまたはＣ３〜Ｃ１０シクロアルキルであり、
Ｒ６は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ６〜Ｃ１４アリール）または−ＮＨＳＯ２Ｒ７であり、
Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルＣ１〜Ｃ１０アルキルまたはＣ１〜Ｃ１０アルキルＣ３〜Ｃ１０シクロアルキルであり、
Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニルまたはＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル部分はそれぞれ、置換されていなくても、ヒドロキシ、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アジド、アミノ、カルボキシおよびメルカプトからなる群から独立に選択される１個または複数の基で置換されていてもよい）
またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物も提供する。
【００６１】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ−１）の化合物は、式（Ｉ−１−ａ）、（Ｉ−１−ｂ）、（Ｉ−１−ｃ）または（Ｉ−１−ｄ）の化合物
【化６】
2015503597.tif 000008
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は式（Ｉ−１）について定義されている通りである）
またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物である。
【００６２】
いくつかの実施形態では、化合物は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が、適用できる場合、式（Ｉ）またはその任意の適用可能な変形体について定義されている通りである式（Ｉ−１）、（Ｉ−１−ａ）、（Ｉ−１−ｂ）、（Ｉ−１−ｃ）または（Ｉ−１−ｄ）の化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物である。
【００６３】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ−１）の化合物は、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６が式（Ｉ）、（Ｉ−１）またはその任意の適用可能な変形体について定義されている通りである式（Ｉ−１−ｅ）の化合物
【化７】
2015503597.tif 000009
またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物である。式（Ｉ−１−ｅ）の化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物のいくつかの特定の実施形態では、Ｒ６は、
【化８】
2015503597.tif 000010
からなる群から選択され、Ｒ１、Ｒ３およびＲ５は表１に記載の通りである。
【表１】
2015503597.tif 000011
【００６４】
式（Ｉ−２）の化合物
【化９】
2015503597.tif 000012
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は独立に、水素、ハロ、ニトロ、アジド、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ、ハロ置換Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルチオ、ハロ置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキルチオ、カルボキシ、−ＯＣ（Ｏ）Ｈ、アミノ、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニルまたはＣ３〜Ｃ１０シクロアルキルであり、
Ｒ３は、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、アジド、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ、ハロ置換Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ、メルカプト、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルチオ、ハロ置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキルチオ、カルボキシ、−ＯＣ（Ｏ）Ｈ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニルまたはＣ３〜Ｃ１０シクロアルキルであり、
Ｒ６は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ６〜Ｃ１４アリール）または−ＮＨＳＯ２Ｒ７であり、
Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルＣ１〜Ｃ１０アルキルまたはＣ１〜Ｃ１０アルキルＣ３〜Ｃ１０シクロアルキルであり、
Ｒ１１は水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルまたはＣ３〜Ｃ１０シクロアルキルＣ１〜Ｃ１０アルキルであり、
Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニルまたはＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル部分はそれぞれ、置換されていなくても、ヒドロキシ、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アジド、アミノ、カルボキシおよびメルカプトからなる群から独立に選択される１個または複数の基で置換されていてもよい）
またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物も提供する。
【００６５】
いくつかの実施形態では、化合物は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ１１が式（Ｉ−２）について定義されている通りである式（Ｉ−２）の化合物である。ただし、Ｒ１がメチルまたはクロロであり、Ｒ２が水素であり、Ｒ３がヨードである場合、Ｒ６は−ＮＨＳＯ２Ｒ７（Ｒ７は式（Ｉ−２）について定義されている通りである）または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）ＯＲ７（Ｒ７は少なくとも１個のヒドロキシ基で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキルである）である。
【００６６】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ−２）の化合物は、式（Ｉ−２−ａ）、（Ｉ−２−ｂ）、（Ｉ−２−ｃ）または（Ｉ−２−ｄ）の化合物
【化１０】
2015503597.tif 000013
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ１１は式（Ｉ−２）について定義されている通りである）
またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物である。
【００６７】
いくつかの実施形態では、化合物は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ１１が、適用できる場合、式（Ｉ）またはその任意の適用可能な変形体について定義されている通りである式（Ｉ−２）、（Ｉ−２−ａ）、（Ｉ−２−ｂ）、（Ｉ−２−ｃ）または（Ｉ−２−ｄ）の化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物である。
【００６８】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ−２）の化合物は、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６が式（Ｉ）、（Ｉ−２）またはその任意の適用可能な変形体について定義されている通りである式（Ｉ−２−ｅ）の化合物
【化１１】
2015503597.tif 000014
またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物である。式（Ｉ−２−ｅ）の化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物のいくつかの特定の実施形態では、Ｒ６は、
【化１２】
2015503597.tif 000015
からなる群から選択され、Ｒ１、Ｒ３およびＲ５は表２に指定する通りである。
【表２】
2015503597.tif 000016
【００６９】
式（Ｉ−３）の化合物
【化１３】
2015503597.tif 000017
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は独立に、水素、ハロ、ニトロ、アジド、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ、ハロ置換Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルチオ、ハロ置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキルチオ、カルボキシ、−ＯＣ（Ｏ）Ｈ、アミノ、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニルまたはＣ３〜Ｃ１０シクロアルキルであり、
Ｒ３は、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、アジド、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ、ハロ置換Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ、メルカプト、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルチオ、ハロ置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキルチオ、カルボキシ、−ＯＣ（Ｏ）Ｈ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニルまたはＣ３〜Ｃ１０シクロアルキルであり、
Ｒ６は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ６〜Ｃ１４アリール）または−ＮＨＳＯ２Ｒ７であり、
Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルＣ１〜Ｃ１０アルキルまたはＣ１〜Ｃ１０アルキルＣ３〜Ｃ１０シクロアルキルであり、
Ｒ１１は水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルまたはＣ３〜Ｃ１０シクロアルキルＣ１〜Ｃ１０アルキルであり、
Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニルまたはＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル部分はそれぞれ、置換されていなくても、ヒドロキシ、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アジド、アミノ、カルボキシおよびメルカプトからなる群から独立に選択される１個または複数の基で置換されていてもよい）
またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物も提供する。
【００７０】
いくつかの実施形態では、化合物は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ１１が式（Ｉ−３）について定義されている通りである式（Ｉ−３）の化合物である。ただし、Ｒ１がメチルまたはクロロであり、Ｒ２が水素であり、Ｒ３がヨードである場合、Ｒ６は−ＮＨＳＯ２Ｒ７（Ｒ７は式（Ｉ−３）について定義されている通りである）または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）ＯＲ７（Ｒ７は少なくとも１個のヒドロキシ基で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキルである）である。
【００７１】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ−３）の化合物は、式（Ｉ−３−ａ）、（Ｉ−３−ｂ）、（Ｉ−３−ｃ）または（Ｉ−３−ｄ）の化合物
【化１４】
2015503597.tif 000018
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ１１は式（Ｉ−３）について定義されている通りである）
またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物である。
【００７２】
いくつかの実施形態では、化合物は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ１１が、適用できる場合、式（Ｉ）またはその任意の適用可能な変形体について定義されている通りである式（Ｉ−３）、（Ｉ−３−ａ）、（Ｉ−３−ｂ）、（Ｉ−３−ｃ）または（Ｉ−３−ｄ）の化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物である。
【００７３】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ−３）の化合物は、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６が式（Ｉ）、（Ｉ−３）またはその任意の適用可能な変形体について定義されている通りである式（Ｉ−３−ｅ）の化合物
【化１５】
2015503597.tif 000019
またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物である。式（Ｉ−３−ｅ）の化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物のいくつかの特定の実施形態では、Ｒ６は、
【化１６】
2015503597.tif 000020
からなる群から選択され、Ｒ１、Ｒ３およびＲ５は表２に指定する通りである。
【００７４】
一実施形態では、式（Ｊ）の化合物
【化１７】
2015503597.tif 000021
（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７およびＲ８は式（Ｉ）またはその任意の変形体について説明した通りである）
またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物を提供する。Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７およびＲ８のあらゆる変形体ならびに式（Ｉ）について本明細書で記載したそのあらゆる組合せは、あらゆる変形体および組合せが個別に記載されているかのように、式（Ｊ）に適用されることが意図され、理解される。例えば、いくつかの実施形態では、Ｘ１がＮまたはＣＲ１１（Ｒ１１はＨである）であり、Ｘ２がＯまたはＳであり、Ｒ１がハロ（例えば、フルオロまたはクロロ）であり、Ｒ２が水素であり、Ｒ３がハロ（例えば、ヨードまたはブロモ）であり、Ｒ４が水素であり、Ｒ５がフルオロであり、Ｒ７が少なくとも１個〜３個のヒドロキシ基で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキルであり、Ｒ８が水素である、式（Ｊ）の化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物を提供する。
【００７５】
一実施形態では、式（Ｊ）の化合物は式（Ｊ−１）
【化１８】
2015503597.tif 000022
（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５およびＲ７は式（Ｊ）もしくは式（Ｉ）またはその任意の変形体について定義されている通りである）
の化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物である。これらの実施形態のいくつかでは、Ｒ１はハロまたは非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキルであり；Ｒ３はハロ、非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ、ハロ置換Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルチオ、ハロ置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキルチオ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃ）Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｃ）Ｒｄまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂであり；Ｒ５は水素、ハロまたは非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキルであり；Ｒ７は水素、非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、非置換もしくは置換Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、または非置換もしくは置換Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルＣ１〜Ｃ１０アルキルである。
【００７６】
いくつかの実施形態では、Ｒ１がハロ（例えば、フルオロまたはクロロ）またはＣ１〜Ｃ１０アルキル（例えば、メチル）である式（Ｊ−１）の化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物を提供する。これらの実施形態のいくつかでは、Ｒ３は、ハロ（例えば、ヨードまたはブロモ）、置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキル（例えば、トリフルオロメチル）、ハロ置換Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ（例えば、トリフルオロメトキシ）、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルチオ（例えば、メチルチオ）、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃ）Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｃ）Ｒｄまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂである。これらの実施形態のいくつかでは、Ｒ３は、−ＳＯ２Ｒａであり、Ｒａは非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキル（例えば、ＳＯ２Ｍｅ）である。これらの実施形態のいくつかでは、Ｒ３は、−Ｎ（Ｒｃ）Ｒｄであり、ＲｃおよびＲｄは独立に水素またはＣ１〜Ｃ１０アルキル（例えば、ＮＭｅ２）である。これらの実施形態のいくつかでは、Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂであり、Ｒｂは非置換または置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキル（例えば、ＣＯ２Ｍｅ）である。これらの実施形態のいくつかでは、Ｒ５は水素、ハロ（例えば、フルオロ）またはＣ１〜Ｃ１０アルキル（例えば、メチル）である。これらの実施形態のいくつかでは、Ｒ７は、少なくとも１個のヒドロキシ基で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキルである。これらの実施形態のいくつかでは、Ｒ７は、少なくとも１個〜３個のヒドロキシ基で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキルである。これらの実施形態のいくつかでは、Ｒ７は、少なくとも１個〜３個のヒドロキシ基で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである。これらの実施形態のいくつかでは、Ｒ７は、１個または２個のヒドロキシ基で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル（例えば、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、２，３−ジヒドロキシプロピルおよび１，３−ジヒドロキシ−２−プロピル）である。これらの実施形態のいくつかでは、Ｒ７は非置換もしくは置換Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルＣ１〜Ｃ１０アルキルである。これらの実施形態のいくつかでは、Ｒ７は非置換もしくは置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキルである。これらの実施形態のいくつかでは、Ｒ７は非置換もしくは置換Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキルＣ１〜Ｃ３アルキル（例えば、シクロプロピルメチル）である。いくつかの特定の実施形態では、化合物は、Ｒ１がフルオロまたはクロロであり、Ｒ３がヨードまたはブロモであり、Ｒ５がフルオロであり、Ｒ７がシクロプロピルメチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、２，３−ジヒドロキシプロピルおよび１，３−ジヒドロキシ−２−プロピルからなる群から選択される式（Ｊ−１）の化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物である。これらの実施形態のいくつかでは、Ｒ７は、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、２，３−ジヒドロキシプロピルおよび１，３−ジヒドロキシ−２−プロピルからなる群から選択される。これらの実施形態のいくつかでは、Ｒ７は、２−ヒドロキシエチル、（Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、（Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル、（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピルおよび１，３−ジヒドロキシ−２−プロピルからなる群から選択される。
【００７７】
一実施形態では、式（Ｊ）の化合物は式（Ｊ−２）
【化１９】
2015503597.tif 000023
（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ７およびＲ１１は式（Ｊ）、（Ｉ）またはその任意の変形体について定義されている通りである）
の化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物である。
【００７８】
一実施形態では、式（Ｊ）の化合物は式（Ｊ−３）
【化２０】
2015503597.tif 000024
（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ７およびＲ１１は式（Ｊ）、（Ｉ）またはその任意の変形体について定義されている通りである）
の化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物である。
【００７９】
いくつかの実施形態では、Ｒ１がハロまたは非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキルであり；Ｒ３がハロ、非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ、ハロ置換Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ、アシルオキシ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルチオ、ハロ置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキルチオ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃ）Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｃ）Ｒｄまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂであり；Ｒ５が水素、ハロまたは非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキルであり；Ｒ７が少なくとも１個のヒドロキシ基で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキルであり；Ｒ１１が水素である式（Ｊ−２）または（Ｊ−３）の化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物を提供する。
【００８０】
いくつかの実施形態では、Ｒ１がハロ（例えば、フルオロまたはクロロ）またはＣ１〜Ｃ１０アルキル（例えば、メチル）である式（Ｊ−２）または（Ｊ−３）の化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物を提供する。これらの実施形態のいくつかでは、Ｒ３は、ハロ（例えば、ヨードまたはブロモ）、置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキル（例えば、トリフルオロメチル）、ハロ置換Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ（例えば、トリフルオロメトキシ）、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルチオ（例えば、メチルチオ）、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃ）Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｃ）Ｒｄまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂである。これらの実施形態のいくつかでは、Ｒ３は、−ＳＯ２Ｒａであり、Ｒａは非置換または置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキル（例えば、ＳＯ２Ｍｅ）である。これらの実施形態のいくつかでは、Ｒ３は、−Ｎ（Ｒｃ）Ｒｄであり、ＲｃおよびＲｄは独立に水素またはＣ１〜Ｃ１０アルキル（例えば、ＮＭｅ２）である。これらの実施形態のいくつかでは、Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂであり、Ｒｂは非置換または置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキル（例えば、ＣＯ２Ｍｅ）である。これらの実施形態のいくつかでは、Ｒ５は水素、ハロ（例えば、フルオロ）またはＣ１〜Ｃ１０アルキル（例えば、メチル）である。これらの実施形態のいくつかでは、Ｒ７は、少なくとも１個〜３個のヒドロキシ基で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキルである。これらの実施形態のいくつかでは、Ｒ７は、少なくとも１個〜３個のヒドロキシ基で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである。これらの実施形態のいくつかでは、Ｒ７は、１個または２個のヒドロキシ基で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル（例えば、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、２，３−ジヒドロキシプロピルおよび１，３−ジヒドロキシ−２−プロピル）である。いくつかの特定の実施形態では、化合物は、Ｒ１がフルオロまたはクロロであり、Ｒ３がヨードまたはブロモであり、Ｒ５がフルオロであり、Ｒ７が２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、２，３−ジヒドロキシプロピルおよび１，３−ジヒドロキシ−２−プロピルからなる群から選択される式（Ｊ−２）または（Ｊ−３）の化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物である。
【００８１】
一実施形態では、式（Ｊ）の化合物は、式（Ｊ−４）
【化２１】
2015503597.tif 000025
（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１およびＲ３は式（Ｊ）または（Ｉ）またはその任意の変形体について定義されている通りである）
の化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物である。１つの変形体では、Ｘ１はＮであり、Ｘ２はＳである。他の変形体では、Ｘ１はＣＨであり、Ｘ２はＯである。さらに他の変形体では、Ｘ１はＣＨであり、Ｘ２はＳである。これらの変形体のいくつかでは、Ｒ１はフルオロであり、Ｒ３はヨードである。これらの変形体のいくつかでは、Ｒ１はクロロであり、Ｒ３はブロモである。
【００８２】
他の実施形態では、化合物は、式（Ｋ）
【化２２】
2015503597.tif 000026
（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ１０は式（Ｉ）またはその任意の変形体について説明した通りである）
の化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物である。Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ１０のあらゆる変形体ならびに式（Ｉ）について本明細書で記載したそのあらゆる組合せは、あらゆる変形体および組合せが個別に記載されているかのように、式（Ｋ）に適用されることが意図され、理解される。例えば、いくつかの実施形態では、Ｘ１がＮまたはＣＲ１１（Ｒ１１はＨである）であり、Ｘ２がＯまたはＳであり、Ｒ１がハロ（例えば、フルオロまたはクロロ）であり、Ｒ２が水素であり、Ｒ３がハロ（例えば、ヨードまたはブロモ）であり、Ｒ４が水素であり、Ｒ５がフルオロであり、Ｒ１０がＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルＣ１〜Ｃ１０アルキルまたはＣ１〜Ｃ１０アルキルＣ３〜Ｃ１０シクロアルキルである、式（Ｋ）の化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物を提供する。１つの変形体では、Ｘ１はＮであり、Ｘ２はＳである。他の変形体では、Ｘ２はＳであり、Ｘ１はＣＲ１１（Ｒ１１は水素である）、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルまたはＣ３〜Ｃ１０シクロアルキルＣ１〜Ｃ１０アルキルである。他の変形体では、Ｘ２はＯであり、Ｘ１はＣＲ１１（Ｒ１１は水素である）、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルまたはＣ３〜Ｃ１０シクロアルキルＣ１〜Ｃ１０アルキルである。
【００８３】
一実施形態では、式（Ｋ）の化合物は式（Ｋ−１）
【化２３】
2015503597.tif 000027
（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５およびＲ１０は式（Ｋ）、（Ｉ）またはその任意の変形体について定義されている通りである）
の化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物である。
【００８４】
一実施形態では、式（Ｋ）の化合物は式（Ｋ−２）
【化２４】
2015503597.tif 000028
（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ１０およびＲ１１は式（Ｋ）、（Ｉ）またはその任意の変形体について定義されている通りである）
の化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物である。
【００８５】
一実施形態では、式（Ｋ）の化合物は式（Ｋ−３）
【化２５】
2015503597.tif 000029
（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ１０およびＲ１１は式（Ｋ）、（Ｉ）またはその任意の変形体について定義されている通りである）
の化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物である。
【００８６】
いくつかの実施形態では、Ｒ１がハロまたは非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキルであり；Ｒ３がハロ、非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ、ハロ置換Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ、アシルオキシ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルチオ、ハロ置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキルチオ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃ）Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｃ）Ｒｄまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂであり；Ｒ５が水素、ハロまたは非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキルであり；Ｒ１０が非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、非置換もしくは置換Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルまたは非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキルＣ３〜Ｃ１０シクロアルキルであり；Ｒ１１は、存在する場合、水素である、式（Ｋ−１）、（Ｋ−２）または（Ｋ−３）の化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物を提供する。これらの実施形態のいくつかでは、Ｒ１はハロ（例えば、フルオロまたはクロロ）である。これらの実施形態のいくつかでは、Ｒ３はハロ（例えば、ヨードまたはブロモ）である。これらの実施形態のいくつかでは、Ｒ３は、−ＳＯ２Ｒａであり、Ｒａは非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキル（例えば、ＳＯ２Ｍｅ）である。これらの実施形態のいくつかでは、Ｒ３は、−Ｎ（Ｒｃ）Ｒｄであり、ＲｃおよびＲｄは独立に水素またはＣ１〜Ｃ１０アルキルである（例えば、ＮＭｅ２）。これらの実施形態のいくつかでは、Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂであり、Ｒｂは非置換または置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキルである（例えば、ＣＯ２Ｍｅ）。これらの実施形態のいくつかでは、Ｒ３はＳＯ２ＭｅまたはＣＯ２Ｍｅである。これらの実施形態のいくつかでは、Ｒ５は水素、ハロ（例えば、フルオロ）またはＣ１〜Ｃ１０アルキル（例えば、メチル）である。１つの特定の実施形態では、Ｒ５はフルオロである。これらの実施形態のいくつかでは、Ｒ１０は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルまたは少なくとも１個のヒドロキシ基で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキルＣ３〜Ｃ１０シクロアルキルである。これらの実施形態のいくつかでは、Ｒ１０は、１個または２個のヒドロキシ基で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキルＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル（例えば、１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロピル）である。
【００８７】
いくつかの実施形態では、Ｒ１がフルオロまたはクロロであり、Ｒ３がヨードまたはブロモであり、Ｒ５がフルオロであり、Ｒ１０がシクロプロピルおよび１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロピルからなる群から選択され、Ｒ１１は、存在する場合、水素である、式（Ｋ−１）、（Ｋ−２）または（Ｋ−３）の化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物を提供する。これらの実施形態のいくつかでは、Ｒ１はフルオロであり、Ｒ３はヨードであり、Ｒ５はフルオロであり、Ｒ１０は１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロピルであり、Ｒ１１は、式（Ｋ−１）の化合物については存在せず、または式（Ｋ−２）もしくは（Ｋ−３）の化合物については水素である。
【００８８】
本発明による中間体および最終化合物を含む本明細書で詳述する化合物の代表的な例を、本明細書の表および実施例で示す。一態様では、適用可能な場合には、単離し個体に投与できる中間体化合物を含む化合物のいずれも、本明細書で詳述する方法において使用できることを理解すべきである。
【００８９】
本発明の代表的な化合物を表３に示す。いくつかの実施形態では、本発明は、その遊離塩基形態でまたはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体として表３の化合物を提供する。
【表３−１】
2015503597.tif 000030
【表３−２】
2015503597.tif 000031
【表３−３】
2015503597.tif 000032
【表３−４】
2015503597.tif 000033
【表３−５】
2015503597.tif 000034
【表３−６】
2015503597.tif 000035
【表３−７】
2015503597.tif 000036
【００９０】
本明細書で詳述する化合物は、塩が表示されていなくても塩として存在していてもよく、本発明は、当業者により十分理解されるとおり、本明細書で示す化合物のすべての塩および溶媒和物（例えば、水和物）、ならびにその化合物の非塩および非溶媒和物形態を包含するものと理解すべきである。いくつかの実施形態では、本発明の化合物の塩は薬学的に許容される塩である。
【００９１】
薬学的に許容される塩への言及は、その溶媒付加形態または結晶形態、特に溶媒和物または多形を含むことを理解すべきである。溶媒和物は、化学量論量かまたは非化学量論量の溶媒を含み、それはしばしば結晶化の過程で形成される。水和物は溶媒が水である場合に形成されるか、またはアルコール和物は溶媒がアルコールである場合に形成される。多形は、同一元素組成の化合物の異なる結晶充填配置を含む。多形は通常、異なるＸ線回折パターン、赤外スペクトル、融点、密度、硬度、結晶形状、光学的および電気的特性、安定性および溶解性を有する。再結晶溶媒、結晶化の速度および貯蔵温度などの様々な因子によって、単結晶形態が支配的となるようにすることができる。
【００９２】
本明細書で示す化合物は、１個超の立体異性体を有することができ、そして、ラセミ化合物、一方の鏡像異性体が富化されている場合のラセミ混合物、個々のジアステレオマーおよび立体異性体の混合物として生じる。鏡像異性体およびジアステレオマーを含むすべての立体異性体は本発明に包含される。立体異性体は当技術分野で公知の方法で分離することができる。立体異性体が存在する可能性のある本明細書で詳述する化合物を含む組成物は、１つの純粋な立体異性体（ｓｔｅｒｅｏｍｅｒ）、あるいは立体異性体（複数種）が等量で存在するかまたは立体異性体（複数種）のいくつかが他のものに対して富化されている１個超の立体異性体を含むことができる。
【００９３】
本発明は、式（Ｉ）、（Ｊ）、（Ｋ）、（Ａ−Ｉ）の化合物またはその任意の変形体などの化合物のプロドラッグを、その範囲内に含む。一般に、そうしたプロドラッグは、インビボで所要の式（Ｉ）、（Ｊ）、（Ｋ）、（Ａ−Ｉ）の化合物またはその任意の変形体に容易に転換させることができる、式（Ｉ）、（Ｊ）、（Ｋ）、（Ａ−Ｉ）の化合物またはその任意の変形体の官能性誘導体などの、上記化合物の官能性誘導体である。適切なプロドラッグ誘導体の選択および調製のための通常の手順は、例えば「Ｐｒｏｄｒｕｇｓ：Ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｗａｒｄｓ」、Ｖ．Ｊ．Ｓｔｅｌｌａら編、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ、２００７年に記載されている。プロドラッグは、活性薬物を放出するために体内での変換を必要とし、親薬物分子を超える改善された送達特性を有する生物学的に活性な物質（「親薬物」または「親分子」）の薬理学的に不活性な誘導体であってよい。そのインビボでの変換は、例えば、カルボン酸エステル、リン酸エステルまたは硫酸エステルの化学的もしくは酵素的加水分解、または感受性の高い官能基の還元もしくは酸化などの何らかの代謝プロセスの結果としての変換であってよい。いくつかの実施形態では、ヒドロキシ基を含む化合物のためのプロドラッグは、乳酸、クエン酸、およびアスコルビン酸などの適切な酸で形成されたエステルであってよい。
【００９４】
本明細書で詳述する化合物は、一態様では、精製された形態であってよく、精製された形態の化合物を含む組成物を本明細書で詳述する。本明細書で詳述する化合物またはその塩を含む組成物、例えば実質的に純粋な化合物の組成物を提供する。いくつかの実施形態では、本明細書で詳述する化合物またはその塩を含む組成物は実質的に純粋な形態である。別段の言及のない限り、「実質的に純粋」とは、３０％以下の不純物を含む組成物を意味し、不純物は、組成物の大部分を構成する化合物およびその塩以外の化合物を表す。いくつかの実施形態では、実質的に純粋な化合物またはその塩の組成物が提供され、この組成物は、約３０％、約２５％、約２０％、約１５％、約１０％、約５％、約３％または約１％以下の不純物を含む。
【００９５】
一態様では、本明細書で詳述する化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物および適切な包装を含むキットを提供する。一実施形態では、キットは、使用のための指示をさらに含む。一態様では、キットは、本明細書で詳述する化合物、例えば式（Ｉ）、（Ｊ）、（Ｋ）、（Ａ−Ｉ）の化合物またはその任意の変形体あるいはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物、およびＭＥＫの阻害によって改善することができる疾患または状態の処置または予防を必要とする個体においてＭＥＫの阻害によって改善することができる疾患または状態の処置または予防における化合物の使用のための指示を含む。
【００９６】
適切な容器中に本明細書で詳述する化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物を含む製造物品を提供する。容器はバイアル、ジャー、およびアンプルなどであってよい。
【００９７】
合成方法
本発明の化合物は、以下に一般的な説明をし、以下の実施例においてより具体的に説明するように、いくつかのプロセスによって調製することができる。以下のプロセス説明において、示された式で使用される場合、記号は、本明細書での式に関して上述した基を表すものと理解されたい。
【００９８】
以下の合成スキームでは一般的な有機溶媒を使用することができる。典型的な溶媒には、これらに限定されないが、脂肪族および芳香族炭化水素（ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、石油エーテル、ペトロール、ベンジン、ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、脂肪族および芳香族ハロ炭化水素（ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、フェニキシン（ｐｈｅｎｉｘｉｎ）、クロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼンなど）、アルコール（メタノール、エタノール、プロパン−１−オール、イソプロパノール、ｔ−ブタノール、エタン−１，２−ジオールなど）、エーテル（ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、グリコールジメチルエーテル、２−メトキシエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなど）、ケトン（アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソプロピルケトン、メチルイソブチルケトン）、エステル（酢酸エチル、酢酸メチルなど）、ニトリル（アセトニトリル、プロピオノニトリル）、アミド（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドおよびＮ−メチルピロリジン−２−オンなど）、ＤＭＳＯ、スルホラン、ＨＭＰＡ、およびＤＭＰＵなどが含まれる。
【００９９】
式（Ｉ）の化合物の一般的合成
Ｘ１がＮであり、Ｘ２がＳであり、Ｒ６が−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲ７であり、Ｒ３がハロである式（Ｉ）の化合物は、スキーム１にしたがって合成することができ、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５およびＲ７は式（Ｊ）、（Ｉ）またはその任意の変形体について定義されている通りであり；Ｒ１４およびＲ１５はそれぞれ独立に、アリル、ベンジル、１個〜３個のメトキシ基で置換されているベンジル、Ｃ１〜Ｃ５アルキルまたは−ＳｉＲ１６Ｒ１７Ｒ１８（Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は独立に、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルおよびＣ６〜Ｃ１４アリールから選択される）である。
【化２６】
2015503597.tif 000037
【０１００】
スキーム１のステップを、スキーム１．１で概説した反応にしたがって、４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−６−カルボキサミドの例示的合成によってさらに例示する。
【化２７】
2015503597.tif 000038
ステップ１．１．１
【化２８】
2015503597.tif 000039
【０１０１】
適切な溶媒中の２，３，４−トリフルオロブロモベンゼンの溶液に、窒素雰囲気下で強塩基（ＬＤＡ、ｎＢｕＬｉ、ＬｉＨＤＭＳなど）を加える。反応は一般に、低温（−５０〜−８０℃、好ましくは−７８℃）で実施する。反応物を、いくらかの時間（０．５〜１２時間、好ましくは０．５〜２時間を選択）撹拌し続け、そして、ドライアイスを加える。得られた混合物を、いくらかの時間（３〜１２時間、好ましくは５〜１０時間）撹拌し続け、そして、通常の後処理の後、５−ブロモ−２，３，４−トリフルオロ安息香酸が得られる。
【０１０２】
典型的な溶媒は上で定義した通りであり、無水ＴＨＦ、エチルエーテルおよびジオキサンが好ましい。）
ステップ１．１．２
【化２９】
2015503597.tif 000040
【０１０３】
５−ブロモ−２，３，４−トリフルオロ安息香酸を、適切な溶媒中、強塩基性条件下（ＬＤＡ、ｎ−ＢｕＬｉ、ＬｉＨＤＭＳなど）で、ハロゲン化アニリン（ｏ−フルオロアニリン、ｏ−クロロアニリン、ｏ−ブロモアニリン、ｏ−ヨードアニリンなど）と反応させることができる。反応は、一般に低温（−５０〜−８０℃、好ましくは−７８℃）で実施し、通常数時間以内（３〜１２時間、好ましくは５〜１０時間）に完了する。通常の後処理の後、５−ブロモ−３，４−ジフルオロ−２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）安息香酸が得られる。
【０１０４】
典型的な溶媒は上で定義した通りであり、無水ＴＨＦ、エチルエーテルおよびジオキサンが好ましい。）
ステップ１．１．３
【化３０】
2015503597.tif 000041
【０１０５】
５−ブロモ−３，４−ジフルオロ−２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）安息香酸を、適切な溶媒中、ＳＯＣｌ２の存在下でＭｅＯＨと反応させることができる。反応は通常数時間以内（３〜１２時間、好ましくは５〜１０時間）に完了する。通常の後処理の後、メチル５−ブロモ−３，４−ジフルオロ−２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）ベンゾエートが得られる。
【０１０６】
典型的な溶媒は上で定義した通りであり、メタノールおよびエタノールが好ましい。
ステップ１．１．４
【化３１】
2015503597.tif 000042
【０１０７】
適切な溶媒中のメチル５−ブロモ−３，４−ジフルオロ−２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）ベンゾエートの溶液に、窒素雰囲気下で塩基を加え、続いてＰｄ触媒、ホスフィン配位子およびフェニルメタンチオールを加える。反応は一般に高温（８０〜１３０℃、好ましくは９０〜１１０℃）で実施し、通常数時間以内（８〜２４時間、好ましくは１２〜１８時間）に完了する。通常の後処理の後、メチル５−（ベンジルチオ）−３，４−ジフルオロ−２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）ベンゾエートが得られる。
【０１０８】
典型的な塩基には、これらに限定されないが、脂肪族および芳香族アミン（例えば、これらに限定されないが、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、ＤＢＵ、ｔ−ブチルアミン、シクロプロパンアミン、ジブチルアミン、ジイソプロピルアミン、１，２−ジメチルプロパンアミン）、無機塩基（Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、ＫＨＣＯ３、ｔＢｕＯＮａ、ｔＢｕＯＫなど）が含まれ、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミンが好ましい。
【０１０９】
典型的なＰｄ触媒には、これらに限定されないが、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド、二酢酸パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ビス（トリフェニルホスフィンパラジウム）アセテートが含まれ、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムが好ましくは選択される。
【０１１０】
典型的なホスフィン配位子には、これらに限定されないが、ジメチルビスジフェニルホスフィノキサンテン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、トリ−ｐ−トリルホスフィン、トリス（４−クロロフェニル）ホスフィン、トリイソプロピルホスフィン、トリス（２，６−ジメトキシフェニル）ホスフィン、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンが含まれ、好ましくはジメチルビスジフェニルホスフィノキサンテンが選択される。
【０１１１】
典型的な溶媒は上で定義した通りであり、ジオキサンが好ましい。
ステップ１．１．５
【化３２】
2015503597.tif 000043
【０１１２】
メチル５−（ベンジルチオ）−３，４−ジフルオロ−２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）ベンゾエートを、適切な溶媒中でアジド（ＮａＮ３、ＫＮ３など）と反応させることができる。反応は一般に高温（６０〜１２０℃、好ましくは８０〜１００℃）で実施し、通常数時間以内（１〜１２時間、好ましくは３〜１０時間）に完了する。通常の後処理の後、メチル４−アジド−５−（ベンジルチオ）−３−フルオロ−２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）ベンゾエートが得られる。
【０１１３】
典型的な溶媒は上で定義した通りであり、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドが好ましい。
ステップ１．１．６
【化３３】
2015503597.tif 000044
【０１１４】
メチル４−アジド−５−（ベンジルチオ）−３−フルオロ−２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）ベンゾエートを、適切な溶媒中、適切な触媒（Ｐｄ／Ｃ、Ｐｔ、Ｎｉなど）の存在下で水素化することができる。反応は通常数時間以内（１〜１２時間、好ましくは３〜１０時間）に完了する。通常の後処理の後、メチル４−アミノ−５−（ベンジルチオ）−３−フルオロ−２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）ベンゾエートが得られる。
【０１１５】
典型的な溶媒は上で定義した通りであり、メタノール、エタノール、プロパン−１−オールおよび水が好ましい。
ステップ１．１．７
【化３４】
2015503597.tif 000045
【０１１６】
メチル４−フルオロ−５−（（２−フルオロフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−６−カルボキシレートは、適切な溶媒中、無機酸および亜硝酸アルカリ（ａｌｋａｌｉ  ｎｉｔｒｉｔｅ）の存在下でのメチル４−アミノ−５−（ベンジルチオ）−３−フルオロ−２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）ベンゾエートの環化によって容易に調製することができる。
【０１１７】
前記無機酸には、これらに限定されないが、塩酸、硫酸、硝酸およびリン酸が含まれる。
【０１１８】
前記亜硝酸アルカリには、これらに限定されないが、亜硝酸ナトリウム、亜硝酸カリウムおよび亜硝酸セシウムが含まれる。
【０１１９】
典型的な溶媒は上で定義した通りであり、有機酸、例えばこれらに限定されないが、酢酸およびギ酸が好ましい。
ステップ１．１．８
【化３５】
2015503597.tif 000046
【０１２０】
メチル４−フルオロ−５−（（２−フルオロフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−６−カルボキシレートを、適切な溶媒中で、酸の存在下、周囲温度でハロゲン化試薬（ＮＩＳなど）と反応させることができる。反応は通常数時間以内（１〜１２時間、好ましくは３〜１０時間）に完了する。通常の後処理の後、メチル４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−６−カルボキシレートが得られる。
【０１２１】
典型的な酸には、これらに限定されないが、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸、メタンスルホン酸、ギ酸および酢酸が含まれる。
【０１２２】
典型的な溶媒は上で定義した通りであり、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドが好ましい。
ステップ１．１．９
【化３６】
2015503597.tif 000047
【０１２３】
４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−６−カルボン酸は、適切な溶媒中で、メチル４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−６−カルボキシレートから、脱保護により調製することができる。
【０１２４】
典型的な脱保護試薬は塩基であっても、Ｐｄ／Ｃであっても、ルイス酸であっても、Ｒ４ＮＦであってもよい。
【０１２５】
前記塩基には、これらに限定されないが、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３が含まれる。
【０１２６】
前記ルイス酸には、これらに限定されないが、ＡｌＣｌ３、ＢＦ３およびＢＢｒ３が含まれる。
【０１２７】
典型的な溶媒は上で定義した通りであり、ジクロロメタン、ＴＨＦ、ＭｅＯＨおよびＤＭＦが好ましい。
ステップ１．１．１０
【化３７】
2015503597.tif 000048
【０１２８】
４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−６−カルボン酸は、適切な溶媒中、カップリング試薬の存在下で、Ｏ−（２−（ビニルオキシ）エチル）ヒドロキシルアミンと反応させることができる。反応は一般に周囲温度で実施し、通常数時間以内（１〜１２時間、好ましくは３〜１０時間）に完了する。通常の後処理の後、４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）−Ｎ−（２−（ビニルオキシ）エトキシ）ベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−６−カルボキサミドが得られる。
【０１２９】
カップリング試薬には、これらに限定されないが、ＨＯＢｔ、ＥＤＣＩ、ＨＡＴＵおよびＴＢＴＵが含まれる。
【０１３０】
典型的な溶媒は上で定義した通りであり、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタンおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが好ましい。
ステップ１．１．１１
【化３８】
2015503597.tif 000049
【０１３１】
４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）−Ｎ−（２−（ビニルオキシ）エトキシ）ベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−６−カルボキサミドは、適切な溶媒中、酸性条件下で反応させることができる。反応は通常（１〜１２時間、好ましくは３〜１０時間）以内に完了する。通常の後処理の後、４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−６−カルボキサミドが得られる。
【０１３２】
典型的な酸には、これらに限定されないが、塩酸、硫酸およびトリフルオロ酢酸が含まれる。
【０１３３】
典型的な溶媒は上で定義した通りであり、ジクロロメタンおよび１，２−ジクロロエタンが好ましい。
【０１３４】
式（Ｉ−１−ａ）の化合物、すなわち、Ｘ１がＮであり、Ｘ２がＳであり、Ｒ６が−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）ＯＲ７であり、Ｒ３がハロである式（Ｉ）の化合物は、スキームＸ−１にしたがって合成することができ、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７およびＲ８は式（Ｊ）、（Ｉ）またはその任意の変形体について定義されている通りであり；Ｒ１４およびＲ１５はそれぞれ独立に、ベンジル、１個〜３個のメトキシ基で置換されているベンジル、Ｃ１〜Ｃ５アルキルまたは−ＳｉＲ１６Ｒ１７Ｒ１８であり、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８はＣ１〜Ｃ１０アルキルおよびＣ６〜Ｃ１４アリールから独立に選択され、Ｘはフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードである。
【化３９】
2015503597.tif 000050
ステップ１：
【化４０】
2015503597.tif 000051
【０１３５】
式（Ｉ−１−ａ）の化合物は、適切な溶媒中、カップリング試薬の存在下で式（Ｘ−ＩＩ）の化合物をヒドロキシルアミン（Ｒ７ＯＲ８ＮＨ）と反応させることによって調製することができる。
【０１３６】
典型的なカップリング試薬には、これらに限定されないが、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、３−（エチルイミノメチレンアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン（ＥＤＣＩ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）およびＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）が含まれる。
【０１３７】
典型的な溶媒は上で定義した通りであり、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、ＴＨＦおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが好ましい。
ステップ２：
【化４１】
2015503597.tif 000052
【０１３８】
式（Ｘ−ＩＩ）の化合物は、適切な溶媒中での式（Ｘ−ＩＩＩ）の化合物の脱保護により調製することができる。
【０１３９】
典型的な脱保護試薬は、異なるＲ１４に応じて、塩基であっても、Ｐｄ／Ｃであっても、ルイス酸であっても、Ｒ４ＮＦであってもよい。
【０１４０】
前記塩基には、これらに限定されないが、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３が含まれる。
【０１４１】
前記ルイス酸には、これらに限定されないが、ＡｌＣｌ３、ＢＦ３およびＢＢｒ３が含まれる。
【０１４２】
典型的な溶媒は上で定義した通りであり、ジクロロメタン、ＴＨＦ、ＭｅＯＨおよびＤＭＦが好ましい。
ステップ３：
【化４２】
2015503597.tif 000053
【０１４３】
Ｒ３がハロである式（Ｘ−ＩＩＩ）の化合物は、適切な溶媒中、ハロゲン化試薬および酸の存在下での式（Ｘ−ＩＶ）の化合物のハロゲン化によって調製することができる。
【０１４４】
典型的なハロゲン化試薬には、これらに限定されないが、ＮＣＳ、ＮＢＳ、およびＮＩＳなどが含まれる。
【０１４５】
典型的な酸には、これらに限定されないが、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸、メタンスルホン酸、ギ酸および酢酸が含まれる。
【０１４６】
典型的な溶媒は上で定義した通りであり、ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨＣｌ３、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドが好ましい。
ステップ４：
【化４３】
2015503597.tif 000054
【０１４７】
式（Ｘ−ＩＶ）の化合物は、適切な溶媒中、ジアゾ化試薬（無機酸および亜硝酸アルカリなど）の存在下での式（Ｘ−Ｖ）の化合物の環化によって調製することができる。
【０１４８】
典型的な無機酸には、これらに限定されないが、塩酸、硫酸、硝酸およびリン酸が含まれる。
【０１４９】
典型的な亜硝酸アルカリには、これらに限定されないが、亜硝酸ナトリウム、亜硝酸カリウムおよび亜硝酸セシウムが含まれる。
【０１５０】
典型的な溶媒は上で定義した通りであり、有機酸、例えばこれらに限定されないが、酢酸およびギ酸が好ましい。
ステップ５：
【化４４】
2015503597.tif 000055
式（Ｘ−Ｖ）の化合物は、適切な溶媒中、還元試薬の存在下での式（Ｘ−ＶＩ）の化合物の還元によって調製することができる。
【０１５１】
典型的な還元試薬には、これらに限定されないが、水素化触媒、ＳｎＣｌ２、ＰＰｈ３、ＮａＢＨ４、ＢＨ３およびラネーＮｉが含まれる。
【０１５２】
典型的な溶媒は上で定義した通りであり、メタノール、エタノール、酢酸エチルおよびＴＨＦが好ましい。
ステップ６：
【化４５】
2015503597.tif 000056
【０１５３】
式（Ｘ−ＶＩ）の化合物は、適切な溶媒中での式（Ｘ−ＶＩＩ）の化合物のアジドとの反応によって調製することができる。
【０１５４】
典型的なアジドは、アルカリアジド、例えばこれらに限定されないが、ＮａＮ３およびＫＮ３が好ましい。
【０１５５】
典型的な溶媒は上で定義した通りであり、ＤＭＳＯ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドが好ましい。
ステップ７：
【化４６】
2015503597.tif 000057
【０１５６】
式（Ｘ−ＶＩＩ）の化合物は、適切な溶媒中、塩基、ホスフィン配位子および触媒の存在下での式（Ｘ−ＶＩＩＩ）の化合物のメルカプタン（Ｒ１５ＳＨ）との反応によって調製することができる。
【０１５７】
典型的な塩基には、これらに限定されないが、脂肪族および芳香族アミン（例えば、これらに限定されないが、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、ＤＢＵ、ｔ−ブチルアミン、シクロプロパンアミン、ジブチルアミン、ジイソプロピルアミン、１，２−ジメチルプロパンアミン）、無機塩基（Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、ＫＨＣＯ３、ｔＢｕＯＮａ、ｔＢｕＯＫなど）が含まれ、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミンが好ましい。
【０１５８】
典型的な触媒は、Ｐｄ触媒、例えばこれらに限定されないが、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド、二酢酸パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ビス（トリフェニルホスフィンパラジウム）アセテートが好ましく、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムが好ましくは選択される。
【０１５９】
典型的なホスフィン配位子には、これらに限定されないが、ジメチルビスジフェニルホスフィノキサンテン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、トリ−ｐ−トリルホスフィン、トリス（４−クロロフェニル）ホスフィン、トリイソプロピルホスフィン、トリス（２，６−ジメトキシフェニル）ホスフィン、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンが含まれ、好ましくはジメチルビスジフェニルホスフィノキサンテンが選択される。
【０１６０】
典型的な溶媒は上で定義した通りであり、ジオキサンが好ましい。
ステップ８：
【化４７】
2015503597.tif 000058
【０１６１】
式（Ｘ−ＶＩＩＩ）の化合物は、適切な溶媒中、任意選択の触媒の存在下での式（Ｘ−ＩＸ）の化合物とアルコール（Ｒ１４ＯＨ）またはハライド（Ｒ１４Ｘ）との反応によって調製することができる。
【０１６２】
典型的な触媒は異なる基質に応じて選択される。それらには、ＳＯＣｌ２、硫酸、無機塩基（ＮａＨＣＯ３、ＫＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３など）および有機塩基（トリエチルアミンおよびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミンなど）が含まれる。
【０１６３】
典型的な溶媒は上で定義した通りであり、メタノール、エタノール、ＴＨＦおよびＤＭＦが好ましい。
ステップ９：
【化４８】
2015503597.tif 000059
【０１６４】
式（Ｘ−ＩＸ）の化合物は、適切な溶媒中、強塩基の存在下での式（Ｘ−Ｘ）の化合物と以下の化合物
【化４９】
2015503597.tif 000060
との反応によって調製することができる。
【０１６５】
典型的な強塩基には、これらに限定されないが、ＬＤＡ、ｎ−ＢｕＬｉおよびＬｉＨＤＭＳが含まれる。
【０１６６】
典型的な溶媒は上で定義した通りであり、無水ＴＨＦが好ましい。
ステップ１０：
【化５０】
2015503597.tif 000061
【０１６７】
式（Ｘ−Ｘ）の化合物は、適切な溶媒中、強塩基の存在下での式（Ｘ−ＸＩ）の化合物とＣＯ２との反応によって調製することができる。
【０１６８】
典型的な強塩基には、これらに限定されないが、ＬＤＡ、ｎ−ＢｕＬｉおよびＬｉＨＤＭＳが含まれる。
【０１６９】
典型的な溶媒は上で定義した通りであり、無水ＴＨＦが好ましい。
【０１７０】
Ｒ３がハロ以外である式（Ｉ−１−ａ）の化合物は、スキームＸ−２にしたがって合成することができ、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７およびＲ８は式（Ｊ）、（Ｉ）またはその任意の変形体について定義されている通りであり；Ｒ１４およびＲ１５はそれぞれ独立に、ベンジル、１個〜３個のメトキシ基で置換されているベンジル、Ｃ１〜Ｃ５アルキルまたは−ＳｉＲ１６Ｒ１７Ｒ１８であり、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８はＣ１〜Ｃ１０アルキルおよびＣ６〜Ｃ１４アリールから独立に選択される。
【化５１】
2015503597.tif 000062
【０１７１】
Ｒ３がハロ以外である式（Ｉ−１−ａ）化合物のための合成スキーム（Ｘ−２）は、Ｒ３がハロである式（Ｉ−１−ａ）のためのスキーム（Ｘ−１）と同様である。２つのスキーム間の違いは、以下のアニリン
【化５２】
2015503597.tif 000063
が合成スキーム（Ｘ−２）において使用され、対応するステップ３が省略されることである。
【０１７２】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７およびＲ８が式（Ｊ）、（Ｉ）またはその任意の変形体について定義されている通りである式（Ｉ−１−ｂ）の化合物は以下のスキーム
【化５３】
2015503597.tif 000064
に概説した方法にしたがって調製される。
【０１７３】
式（Ｉ−１−ｂ）の化合物は、適切な溶媒中、塩基の存在下、式（Ｘ−ＩＩ）の化合物と、カップリング試薬の存在下でのアルコール（Ｒ７ＯＨ）またはハライド（Ｒ７Ｘ）との反応によって調製することができる。
【０１７４】
典型的なカップリング試薬には、これらに限定されないが、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、３−（エチルイミノメチレンアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン（ＥＤＣＩ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）およびＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）が含まれる。
【０１７５】
典型的な溶媒は上で定義した通りであり、ジクロロメタン、クロロホルムおよびＴＨＦが好ましい。
【０１７６】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７およびＲ８が式（Ｊ）、（Ｉ）またはその任意の変形体について定義されている通りである式（Ｉ−１−ｃ）の化合物は以下のスキーム
【化５４】
2015503597.tif 000065
に概説した方法にしたがって調製される。
【０１７７】
式（Ｉ−１−ｃ）の化合物は、適切な溶媒中、カップリング試薬の存在下での式（Ｘ−ＩＩ）の化合物とアミン（Ｒ８Ｒ７ＮＨ）との反応によって調製することができる。
【０１７８】
典型的なカップリング試薬には、これらに限定されないが、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、３−（エチルイミノメチレンアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン（ＥＤＣＩ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）およびＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）が含まれる。
【０１７９】
典型的な溶媒は上で定義した通りであり、ジクロロメタン、クロロホルムおよびＴＨＦが好ましい。
【０１８０】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７およびＲ８が式（Ｊ）、（Ｉ）またはその任意の変形体について定義されている通りである式（Ｉ−１−ｄ）の化合物は以下のスキーム
【化５５】
2015503597.tif 000066
に概説した方法にしたがって調製される。
ステップ１：
【化５６】
2015503597.tif 000067
【０１８１】
式（Ｉ−１−ｄ）の化合物は、適切な溶媒中、塩基の存在下で、式（Ｘ−ＸＩＩ）の化合物から調製することができる。
【０１８２】
典型的な塩基には、これらに限定されないが、無機塩基（Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、ＫＨＣＯ３、ｔＢｕＯＮａおよびｔＢｕＯＫなど）および有機塩基（ジエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジンおよびカリウムトリメチルシラノレートなど）が含まれ、カリウムトリメチルシラノレートが好ましい。
【０１８３】
典型的な溶媒は上で定義した通りであり、ＴＨＦが好ましい。
ステップ２：
【化５７】
2015503597.tif 000068
【０１８４】
式（ＸＩＩ）の化合物は、適切な溶媒中、塩基および触媒の存在下での式（ＸＩＩＩ）の化合物とＲ７ＳＯ２Ｘ（Ｘはフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードである）との反応によって調製することができる。
【０１８５】
典型的な塩基には、これらに限定されないが、無機塩基（Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、ＫＨＣＯ３、ｔＢｕＯＮａおよびｔＢｕＯＫなど）および有機塩基（ジエチルアミン、トリエチルアミンおよびピリジンなど）が含まれ、トリエチルアミンが好ましい。
【０１８６】
典型的な触媒には、これに限定されないが、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）が含まれる。
【０１８７】
典型的な溶媒は上で定義した通りであり、ジクロロメタンおよびクロロホルムが好ましい。
ステップ３：
【化５８】
2015503597.tif 000069
【０１８８】
式（Ｘ−ＸＩＩＩ）の化合物は、適切な溶媒中、塩基の存在下での式（Ｘ−ＩＩ）の化合物とアジドとの反応によって調製することができる。
【０１８９】
典型的な塩基には、これらに限定されないが、無機塩基（Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、ＫＨＣＯ３、ｔＢｕＯＮａおよびｔＢｕＯＫなど）および有機塩基（ジエチルアミン、トリエチルアミンおよびピリジンなど）が含まれ、トリエチルアミンが好ましい。
【０１９０】
典型的なアジドには、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）およびエチルカルボノクロリデート／ＮａＮ３が含まれ、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）が好ましい。
【０１９１】
典型的な溶媒は上で定義した通りであり、ｔ−ＢｕＯＨが好ましい。
【０１９２】
いくつかの実施形態では、Ｒ１４およびＲ１５はそれぞれ独立に、ベンジル、１個〜３個のメトキシで置換されているベンジル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたは−ＳｉＲ１６Ｒ１７Ｒ１８であり、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８のそれぞれは独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ６〜Ｃ１０アリールから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１４およびＲ１５はそれぞれ独立に、ベンジル、１個〜２個のメトキシで置換されているベンジル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ｔ−ＢｕＭｅ２Ｓｉ、Ｐｈ３Ｓｉ、Ｅｔ３Ｓｉ、ｎ−Ｐｒ３Ｓｉまたはｉ−Ｐｒ３Ｓｉである。いくつかの実施形態では、Ｒ１４およびＲ１５はそれぞれ独立に、ベンジル、ｏ−メトキシベンジル、ｍ−メトキシベンジル、ｐ−メトキシベンジルまたはＣ１〜Ｃ２アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１４およびＲ１５はそれぞれ独立に、ベンジル、ｐ−メトキシベンジルまたはメチルである。
【０１９３】
Ｘ１がＣＲ１１であり、Ｘ２がＯであり、Ｒ６が−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲ７であり、Ｒ３がハロである式（Ｉ）の化合物はスキーム２にしたがって合成することができ、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７およびＲ１１は式（Ｊ）、（Ｉ）またはその任意の変形体について定義されている通りであり；Ｒ１４は水素、アリルまたはＲ１３であり；Ｒ１２およびＲ１３はそれぞれ独立に、ベンジル、１個〜３個のメトキシ基で置換されているベンジル、Ｃ１〜Ｃ５アルキルまたは−ＳｉＲ１６Ｒ１７Ｒ１８であり、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は独立にＣ１〜Ｃ１０アルキルおよびＣ６〜Ｃ１４アリールから選択される。
【化５９】
2015503597.tif 000070
【０１９４】
スキーム２のステップを、スキーム２．１で概説した反応にしたがって、４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボキサミドの例示的合成によってさらに例示する。
【化６０】
2015503597.tif 000071
ステップ２．１．１
【化６１】
2015503597.tif 000072
【０１９５】
２，３，４−トリフルオロフェノールは、適切な不活性溶媒中、塩基の存在下、ヒドロキシ保護試薬（ＢｎＢｒ、ＢｎＣｌなど）で保護することができる。反応は一般に周囲温度で実施し、通常数時間以内（３〜１２時間、好ましくは５〜１０時間）に完了する。通常の後処理の後、１−（ベンジルオキシ）−２，３，４−トリフルオロベンゼンが得られる。
【０１９６】
典型的な塩基には、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、ＫＨＣＯ３、ｔ−ＢｕＯＫおよびｔ−ＢｕＯＮａが含まれる。
【０１９７】
典型的な溶媒は上で定義した通りであり、アセトンおよびメチルエチルケトンが好ましい。
ステップ２．１．２
【化６２】
2015503597.tif 000073
【０１９８】
適切な不活性溶媒中の１−ベンジルオキシ−２，３，４−トリフルオロベンゼンの溶液に、窒素雰囲気下、低温（−５０℃〜−８０℃、好ましくは−７８℃）で強塩基（ＬＤＡ、ｎ−ＢｕＬｉ、ＬｉＨＤＭＳなど）を加える。撹拌を、この温度で数時間（０．５〜１２時間、好ましくは０．５〜２時間）維持する。混合物を、ドライアイスを入れた瓶に移し、得られた混合物をいくらかの時間（例えば、３〜１２時間、好ましくは５〜１０時間）撹拌する。通常の後処理の後、５−ベンゾキシ−２，３，４−トリフルオロ安息香酸が得られる。
【０１９９】
典型的な溶媒は上で定義した通りであり、テトラヒドロフランが好ましい。
ステップ２．１．３
【化６３】
2015503597.tif 000074
【０２００】
５−ベンゾキシ−２，３，４−トリフルオロ安息香酸を、強塩基（ＬＤＡ、ｎ−ＢｕＬｉ、ＬｉＨＤＭＳなど）の存在下で、ハロゲン化アニリン（ｏ−フルオロアニリン、ｏ−クロロアニリン、ｏ−ブロモアニリン、ｏ−ヨードアニリンなど）と反応させることができる。反応は一般に低温（−５０℃〜−８０℃、好ましくは−７８℃）で実施し、通常数時間以内（３〜１２時間、好ましくは５〜１０時間）に完了する。通常の後処理の後、５−（ベンジルオキシ）−３，４−ジフルオロ−２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）安息香酸が得られる。
ステップ２．１．４
【化６４】
2015503597.tif 000075
【０２０１】
５−（ベンジルオキシ）−３，４−ジフルオロ−２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）安息香酸は、適切な不活性溶媒中、塩基性の条件下で、酸またはヒドロキシル（ＢｎＢｒ、ＢｎＣｌなど）の保護試薬によって保護することができる。反応は通常数時間以内（３〜１２時間、好ましくは５〜１０時間）に完了する。通常の後処理の後、ベンジル５−（ベンジルオキシ）−３，４−ジフルオロ−２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）ベンゾエートが得られる。
【０２０２】
典型的な塩基には、これらに限定されないが、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、ＫＨＣＯ３、ｔＢｕＯＫおよびｔＢｕＯＮａが含まれる。
【０２０３】
典型的な溶媒は上で定義した通りであり、アセトンおよびメチルエチルケトンが好ましい。
ステップ２．１．５
【化６５】
2015503597.tif 000076
【０２０４】
ベンジル５−（ベンジルオキシ）−３，４−ジフルオロ−２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）ベンゾエートを、適切な溶媒中、アジド（ＮａＮ３、ＫＮ３など）と反応させることができる。反応は一般に高温（６０〜１２０℃、好ましくは８０〜１００℃）で実施し、通常数時間以内（１〜１２時間、好ましくは３〜１０時間）に完了する。通常の後処理の後、所望生成物が得られる。
【０２０５】
典型的な溶媒は上で定義した通りであり、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドが好ましい。
ステップ２．１．６
【化６６】
2015503597.tif 000077
【０２０６】
ベンジル４−アジド−５−（ベンジルオキシ）−３−フルオロ−２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）ベンゾエートは、適切な触媒（Ｐｄ／Ｃ、Ｐｔ、Ｎｉなど）の存在下で水素化することができる。反応は通常数時間以内（１〜１２時間、好ましくは３〜１０時間）に完了する。通常の後処理の後、４−アミノ−３−フルオロ−２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）−５−ヒドロキシ安息香酸が得られる。
【０２０７】
典型的な溶媒は上で定義した通りであり、メタノール、エタノール、プロパン−１−オールおよび水が好ましい。
ステップ２．１．７
【化６７】
2015503597.tif 000078
【０２０８】
４−アミノ−３−フルオロ−２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）−５−ヒドロキシ安息香酸は、適切な溶媒中、酸の存在下でトリアルコキシメタンによって環化することができる。反応は通常数時間以内（０．２〜１２時間、好ましくは３〜１０時間）に完了する。通常の後処理の後、４−フルオロ−５−（（２−フルオロフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボン酸が得られる。
【０２０９】
前記トリアルコキシメタンには、これらに限定されないが、トリメトキシメタンおよびトリエトキシメタンが含まれる。
【０２１０】
典型的な酸には、ｐ−トルエンスルホン酸、ピリジニウムトルエン−４−スルホネート、ギ酸、酢酸および硫酸が含まれる。
【０２１１】
典型的な溶媒は上で定義した通りであり、酢酸メチル、酢酸エチルおよびトリメトキシメタンが好ましい。
ステップ２．１．８
【化６８】
2015503597.tif 000079
【０２１２】
４−フルオロ−５−（（２−フルオロフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボン酸を、適切な溶媒中、酸性条件下でハロゲン化試薬（ＮＩＳなど）と反応させることができる。反応は一般に周囲温度で実施し、通常数時間以内（１〜１２時間、好ましくは３〜１０時間）に完了する。通常の後処理の後、４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボン酸が得られる。
【０２１３】
典型的な酸には、これらに限定されないが、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸、メタンスルホン酸、ギ酸および酢酸が含まれる。
【０２１４】
典型的な溶媒は上で定義した通りであり、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドが好ましい。
ステップ２．１．９
【化６９】
2015503597.tif 000080
【０２１５】
４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボン酸を、適切な溶媒中、カップリング試薬の存在下でＯ−（２−（ビニルオキシ）エチル）ヒドロキシルアミンと反応させることができる。反応は一般に周囲温度で実施し、通常数時間以内（１〜１２時間、好ましくは３〜１０時間）に完了する。通常の後処理の後、４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）−Ｎ−（２−（ビニルオキシ）エトキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボキサミドが得られる。
【０２１６】
カップリング試薬には、これらに限定されないが、ＨＯＢｔ、ＥＤＣＩ、ＨＡＴＵおよびＴＢＴＵが含まれる。
【０２１７】
典型的な溶媒は上で定義した通りであり、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタンおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが好ましい。
ステップ２．１．１０
【化７０】
2015503597.tif 000081
【０２１８】
４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）−Ｎ−（２−（ビニルオキシ）エトキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボキサミドは適切な溶媒中、酸性条件下で反応させることができる。反応は通常（１〜１２時間、好ましくは３〜１０時間）以内に完了する。通常の後処理の後、４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボキサミドが得られる。
【０２１９】
典型的な酸には、これらに限定されないが、塩酸、硫酸およびトリフルオロ酢酸が含まれる。
【０２２０】
典型的な溶媒は上で定義した通りであり、ジクロロメタンおよび１，２−ジクロロエタンが好ましい。
【０２２１】
式（Ｉ−２−ａ）の化合物、すなわち、Ｘ１がＣＲ１１であり、Ｘ２がＯであり、Ｒ６が−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）ＯＲ７であり、Ｒ３がハロである式（Ｉ）の化合物は、スキームＹ−１にしたがって合成することができ、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７およびＲ８は式（Ｊ）、（Ｉ）またはその任意の変形体について定義されている通りであり；Ｒ１４およびＲ１５はそれぞれ独立に、ベンジル、１個〜３個のメトキシ基で置換されているベンジル、Ｃ１〜Ｃ５アルキルまたは−ＳｉＲ１６Ｒ１７Ｒ１８であり、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８はＣ１〜Ｃ１０アルキルおよびＣ６〜Ｃ１４アリールから独立に選択され、Ｘはフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードである。
【化７１】
2015503597.tif 000082
ステップ１：
【化７２】
2015503597.tif 000083
【０２２２】
式（Ｉ−２−ａ）の化合物は、適切な溶媒中、カップリング試薬の存在下での式（Ｙ−ＩＩ）の化合物とヒドロキシルアミン（Ｒ７ＯＲ８ＮＨ）との反応によって調製することができる。
【０２２３】
典型的なカップリング試薬には、これらに限定されないが、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、３−（エチルイミノメチレンアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン（ＥＤＣＩ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）およびＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）が含まれる。
【０２２４】
典型的な溶媒は上で定義した通りであり、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、ＴＨＦおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが好ましい。
ステップ２：
【化７３】
2015503597.tif 000084
【０２２５】
Ｒ３がハロである式（Ｙ−ＩＩ）の化合物は、適切な溶媒中、ハロゲン化試薬および酸の存在下での式（Ｙ−ＩＩＩ）の化合物のハロゲン化によって調製することができる。
【０２２６】
典型的なハロゲン化試薬には、これらに限定されないが、ＮＣＳ、ＮＢＳ、およびＮＩＳなどが含まれる。
【０２２７】
典型的な酸には、これらに限定されないが、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸、メタンスルホン酸、ギ酸および酢酸が含まれる。
【０２２８】
典型的な溶媒は上で定義した通りであり、ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨＣｌ３、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドが好ましい。
ステップ３：
【化７４】
2015503597.tif 000085
【０２２９】
Ｒ１１が水素である式（Ｙ−ＩＩＩ）の化合物は、適切な溶媒中、酸およびトリ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）オルトホルメートの存在下での式（Ｙ−ＩＶ）の化合物の環化によって調製することができる。
【０２３０】
典型的な酸には、これらに限定されないが、ｐ−トルエンスルホン酸、ピリジニウムトルエン−４−スルホネート、メタンスルホン酸およびベンゼンスルホン酸が含まれる。
【０２３１】
前記トリ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）オルトホルメートには、トリメトキシメタンおよびトリエトキシメタンが含まれる。
【０２３２】
典型的な溶媒は上で定義した通りであり、ＭｅＯＨ、ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨＣｌ３、ＤＭＳＯおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが好ましい。
【０２３３】
Ｒ１１が水素以外である式（Ｙ−ＩＩＩ）の化合物は、適切な溶媒中、触媒の存在下での式（Ｙ−ＩＶ）の化合物と置換された酸（Ｒ１１ＣＯＯＨ）との反応によって調製することができる。
【０２３４】
典型的な触媒には、これに限定されないが、ポリリン酸が含まれる。
ステップ４：
【化７５】
2015503597.tif 000086
【０２３５】
式（Ｙ−ＩＶ）の化合物は、適切な溶媒中、触媒の存在下での式（Ｙ−Ｖ）の化合物の水素化によって調製することができる。
【０２３６】
典型的な水素化触媒には、これらに限定されないが、Ｐｄ／Ｃ、ＰｔおよびＮｉが含まれる。
【０２３７】
典型的な溶媒は上で定義した通りであり、メタノール、エタノールおよびＴＨＦが好ましい。
ステップ５：
【化７６】
2015503597.tif 000087
【０２３８】
式（Ｙ−Ｖ）の化合物は、適切な溶媒中での式（Ｙ−ＶＩ）の化合物のアジドとの反応によって調製することができる。
【０２３９】
典型的なアジドは、これらに限定されないがＮａＮ３およびＫＮ３などのアルカリアジドが好ましい。
【０２４０】
典型的な溶媒は上で定義した通りであり、ＤＭＳＯ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドが好ましい。
ステップ６：
【化７７】
2015503597.tif 000088
【０２４１】
式（Ｙ−ＶＩ）の化合物は、適切な溶媒中、酸または塩基の存在下での式（Ｙ−ＶＩＩ）の化合物とアルコール（Ｒ１３ＯＨ）またはハライド（Ｒ１３Ｘ、Ｘは好ましくはＢｒ）との反応によって調製することができる。
【０２４２】
式（Ｙ−ＶＩＩ）の化合物をアルコール（Ｒ１３ＯＨ）と反応させる場合、典型的な酸には、これらに限定されないが、硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ピリジニウムトルエン−４−スルホネートおよびトリフルオロ酢酸が含まれる。
【０２４３】
典型的な溶媒は上で定義した通りであり、ベンジルアルコール、メタノール、エタノール、１−プロパノールおよびｎ−ブタノールが好ましい。式（Ｙ−ＶＩＩ）の化合物をハライド（Ｒ１３Ｘ）と反応させる場合、典型的な塩基には、これらに限定されないが、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、ＫＨＣＯ３、ｔ−ＢｕＯＮａおよびｔ−ＢｕＯＫが含まれる。
【０２４４】
典型的な溶媒は上で定義した通りであり、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドが好ましい。
ステップ７：
【化７８】
2015503597.tif 000089
【０２４５】
式（Ｙ−ＶＩＩ）の化合物は、適切な溶媒中、強塩基の存在下での式（Ｙ−ＶＩＩＩ）の化合物と以下の化合物
【化７９】
2015503597.tif 000090
との反応によって調製することができる。
【０２４６】
典型的な強塩基には、これらに限定されないが、ＬＤＡ、ｎ−ＢｕＬｉおよびＬｉＨＤＭＳが含まれる。
【０２４７】
典型的な溶媒は上で定義した通りであり、無水ＴＨＦが好ましい。
ステップ８：
【化８０】
2015503597.tif 000091
【０２４８】
式（Ｙ−ＶＩＩＩ）の化合物は、適切な溶媒中、強塩基の存在下での式（Ｙ−ＩＸ）の化合物とＣＯ２との反応によって調製することができる。
【０２４９】
典型的な強塩基には、これらに限定されないが、ＬＤＡ、ｎ−ＢｕＬｉおよびＬｉＨＤＭＳが含まれる。
【０２５０】
典型的な溶媒は上で定義した通りであり、無水ＴＨＦが好ましい。
ステップ９：
【化８１】
2015503597.tif 000092
【０２５１】
式（Ｙ−ＩＸ）の化合物は、適切な溶媒中、塩基の存在下での式（Ｙ−Ｘ）の化合物とＲ１２Ｘ（Ｘは好ましくはブロモ）との反応によって調製することができる。
【０２５２】
典型的な塩基には、これらに限定されないが、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、ＫＨＣＯ３、ｔ−ＢｕＯＮａおよびｔ−ＢｕＯＫが含まれる。
【０２５３】
典型的な溶媒は上で定義した通りであり、ＴＨＦ、ＤＭＦおよびアセトンが好ましい。
【０２５４】
式（Ｉ−２−ａ）の化合物、すなわち、Ｘ１がＣＲ１１であり、Ｘ２がＯであり、Ｒ６が−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）ＯＲ７であり、Ｒ３がハロ以外である式（Ｉ）の化合物は、スキームＹ−２にしたがって合成することができ、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７およびＲ８は式（Ｊ）、（Ｉ）またはその任意の変形体について定義されている通りであり；Ｒ１４およびＲ１５はそれぞれ独立に、ベンジル、１個〜３個のメトキシ基で置換されているベンジル、Ｃ１〜Ｃ５アルキルまたは−ＳｉＲ１６Ｒ１７Ｒ１８であり、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８はＣ１〜Ｃ１０アルキルおよびＣ６〜Ｃ１４アリールから独立に選択される。
【化８２】
2015503597.tif 000093
【０２５５】
Ｒ３がハロ以外である式（Ｉ−２−ａ）の化合物のための合成スキーム（Ｙ−２）は、Ｒ３がハロである式（Ｉ−２−ａ）のためのスキーム（Ｙ−１）と同様である。２つのスキーム間の違いは、以下のアニリン
【化８３】
2015503597.tif 000094
が合成スキーム（Ａ−２）において使用され、対応するステップ２が省略されることである。
【０２５６】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７およびＲ８が式（Ｊ）、（Ｉ）またはその任意の変形体について定義されている通りである式（Ｉ−２−ｂ）の化合物は以下のスキーム
【化８４】
2015503597.tif 000095
に概説した方法にしたがって調製される。
【０２５７】
式（Ｉ−２−ｂ）の化合物は、適切な溶媒中、式（Ｙ−ＩＩ）の化合物と、カップリング試薬の存在下でのアルコール（Ｒ７ＯＨ）との反応、または塩基の存在下でのハライド（Ｒ７Ｘ）との反応によって調製することができる。
【０２５８】
典型的なカップリング試薬には、これらに限定されないが、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、３−（エチルイミノメチレンアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン（ＥＤＣＩ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）およびＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）が含まれる。
【０２５９】
典型的な溶媒は上で定義した通りであり、ジクロロメタン、クロロホルムおよびＴＨＦが好ましい。
【０２６０】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７およびＲ８が式（Ｊ）、（Ｉ）またはその任意の変形体について定義されている通りである式（Ｉ−２−ｃ）の化合物は以下のスキーム
【化８５】
2015503597.tif 000096
に概説した方法にしたがって調製される。
【０２６１】
式（Ｉ−２−ｃ）の化合物は、適切な溶媒中、カップリング試薬の存在下での式（Ｙ−ＩＩ）の化合物とアミン（Ｒ８Ｒ７ＮＨ）との反応によって調製することができる。
【０２６２】
典型的なカップリング試薬には、これらに限定されないが、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、３−（エチルイミノメチレンアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン（ＥＤＣＩ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）およびＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）が含まれる。
【０２６３】
典型的な溶媒は上で定義した通りであり、ジクロロメタン、クロロホルムおよびＴＨＦが好ましい。
【０２６４】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７およびＲ８が式（Ｊ）、（Ｉ）またはその任意の変形体について定義されている通りである式（Ｉ−２−ｄ）の化合物は以下のスキーム
【化８６】
2015503597.tif 000097
に概説した方法にしたがって調製される。
ステップ１：
【化８７】
2015503597.tif 000098
【０２６５】
式（Ｉ−２−ｄ）の化合物は、適切な溶媒中、塩基の存在下で式（Ｙ−ＸＩ）の化合物から調製することができる。
【０２６６】
典型的な塩基には、これらに限定されないが、無機塩基（Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、ＫＨＣＯ３、ｔＢｕＯＮａおよびｔＢｕＯＫなど）および有機塩基（ジエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジンおよびカリウムトリメチルシラノレートなど）が含まれ、カリウムトリメチルシラノレートが好ましい。
【０２６７】
典型的な溶媒は上で定義した通りであり、ＴＨＦおよびＣＨ２Ｃｌ２が好ましい。
ステップ２：
【化８８】
2015503597.tif 000099
【０２６８】
式（Ｙ−ＸＩ）の化合物は、適切な溶媒中、塩基および触媒の存在下での式（Ｙ−ＸＩＩ）の化合物とＲ７ＳＯ２Ｘ（Ｘはフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードである）との反応によって調製することができる。
【０２６９】
典型的な塩基には、これらに限定されないが、無機塩基（Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、ＫＨＣＯ３、ｔＢｕＯＮａおよびｔＢｕＯＫなど）および有機塩基（ジエチルアミン、トリエチルアミンおよびピリジンなど）が含まれ、トリエチルアミンが好ましい。
【０２７０】
典型的な触媒には、これに限定されないが、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）が含まれる。
【０２７１】
典型的な溶媒は上で定義した通りであり、ジクロロメタンおよびクロロホルムが好ましい。
ステップ３：
【化８９】
2015503597.tif 000100
【０２７２】
式（Ｙ−ＸＩＩ）の化合物は、適切な溶媒中、塩基の存在下での式（Ｙ−ＩＩ）の化合物とアジドとの反応によって調製することができる。
【０２７３】
典型的な塩基には、これらに限定されないが、無機塩基（Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、ＫＨＣＯ３、ｔＢｕＯＮａおよびｔＢｕＯＫなど）および有機塩基（ジエチルアミン、トリエチルアミンおよびピリジンなど）が含まれ、好ましくはトリエチルアミンである。
【０２７４】
典型的なアジドには、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）およびエチルカルボノクロリデート／ＮａＮ３が含まれ、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）が好ましい。
【０２７５】
典型的な溶媒は上で定義した通りであり、ｔ−ＢｕＯＨが好ましい。
【０２７６】
いくつかの実施形態では、Ｒ１４およびＲ１５はそれぞれ独立に、ベンジル、１個〜３個のメトキシで置換されているベンジル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたは−ＳｉＲ１６Ｒ１７Ｒ１８であり、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８のそれぞれは独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ６〜Ｃ１０アリールから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１４およびＲ１５はそれぞれ独立に、ベンジル、１個〜２個のメトキシで置換されているベンジル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ｔ−ＢｕＭｅ２Ｓｉ、Ｐｈ３Ｓｉ、Ｅｔ３Ｓｉ、ｎ−Ｐｒ３Ｓｉまたはｉ−Ｐｒ３Ｓｉである。いくつかの実施形態では、Ｒ１４およびＲ１５はそれぞれ独立に、ベンジル、ｏ−メトキシベンジル、ｍ−メトキシベンジル、ｐ−メトキシベンジルまたはＣ１〜Ｃ２アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１４およびＲ１５はそれぞれ独立に、ベンジル、ｐ−メトキシベンジルまたはメチルである。
【０２７７】
Ｘ１がＣＲ１１であり、Ｘ２がＳであり、Ｒ６が−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲ７であり、Ｒ３がハロである式（Ｉ）の化合物は、スキーム３にしたがって合成することができ、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７およびＲ１１は式（Ｊ）、（Ｉ）またはその任意の変形体について定義されている通りであり；Ｒ１４は水素、アリルまたはＲ１３であり；Ｒ１２およびＲ１３はそれぞれ独立に、ベンジル、１個〜３個のメトキシ基で置換されているベンジル、Ｃ１〜Ｃ５アルキルまたは−ＳｉＲ１６Ｒ１７Ｒ１８であり、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は独立にＣ１〜Ｃ１０アルキルおよびＣ６〜Ｃ１４アリールから選択される。
【化９０】
2015503597.tif 000101
【０２７８】
スキーム３のステップを、スキーム３．１で概説した反応にしたがって、４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキサミドの例示的合成によってさらに例示する。
【化９１】
2015503597.tif 000102
ステップ３．１．１
【化９２】
2015503597.tif 000103
【０２７９】
適切な溶媒中の２，３，４−トリフルオロブロモベンゼンの溶液に、窒素雰囲気下で強塩基（ＬＤＡ、ｎＢｕＬｉ、ＬｉＨＤＭＳなど）を加える。反応は一般に低温（−５０〜−８０℃、好ましくは−７８℃）で実施する。反応物を、いくらかの時間（０．５〜１２時間、好ましくは０．５〜２時間を選択する）撹拌し続け、そして、ドライアイスを加える。得られた混合物を、いくらかの時間（３〜１２時間、好ましくは５〜１０時間）撹拌し続け、そして、通常の後処理の後、５−ブロモ−２，３，４−トリフルオロ安息香酸が得られる。
【０２８０】
典型的な溶媒は上で定義した通りであり、無水ＴＨＦ、エチルエーテルおよびジオキサンが好ましい。）
ステップ３．１．２
【化９３】
2015503597.tif 000104
【０２８１】
５−ブロモ−２，３，４−トリフルオロ安息香酸を、適切な溶媒中、強塩基性条件（ＬＤＡ、ｎ−ＢｕＬｉ、ＬｉＨＤＭＳなど）下で、ハロゲン化アニリン（ｏ−フルオロアニリン、ｏ−クロロアニリン、ｏ−ブロモアニリン、ｏ−ヨードアニリンなど）と反応させることができる。反応は一般に低温（−５０〜−８０℃、好ましくは−７８℃）で実施し、通常数時間以内（３〜１２時間、好ましくは５〜１０時間）に完了する。通常の後処理の後、５−ブロモ−３，４−ジフルオロ−２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）安息香酸が得られる。
【０２８２】
典型的な溶媒は上で定義した通りであり、無水ＴＨＦ、エチルエーテルおよびジオキサンが好ましい。）
ステップ３．１．３
【化９４】
2015503597.tif 000105
【０２８３】
５−ブロモ−３，４−ジフルオロ−２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）安息香酸を、適切な溶媒中、ＳＯＣｌ２の存在下でＭｅＯＨと反応させることができる。反応は通常数時間以内（３〜１２時間、好ましくは５〜１０時間）に完了する。通常の後処理の後、メチル５−ブロモ−３，４−ジフルオロ−２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）ベンゾエートが得られる。
【０２８４】
典型的な溶媒は上で定義した通りであり、メタノールおよびエタノールが好ましい。
ステップ３．１．４
【化９５】
2015503597.tif 000106
【０２８５】
適切な溶媒中のメチル５−ブロモ−３，４−ジフルオロ−２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）ベンゾエートの溶液に、窒素雰囲気下で塩基を加え、次いでＰｄ触媒、ホスフィン配位子および（４−メトキシフェニル）メタンチオールを加える。反応は、一般に高温（８０〜１３０℃、好ましくは９０〜１１０℃）で実施し、通常数時間以内（８〜２４時間、好ましくは１２〜１８時間）に完了する。通常の後処理の後、メチル３，４−ジフルオロ−２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）−５−（（４−メトキシベンジル）チオ）ベンゾエートが得られる。
【０２８６】
典型的な塩基には、これらに限定されないが、脂肪族および芳香族アミン（これらに限定されないが、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、ＤＢＵ、ｔ−ブチルアミン、シクロプロパンアミン、ジブチルアミン、ジイソプロピルアミン、１，２−ジメチルプロパンアミン）、無機塩基（Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、ＫＨＣＯ３、ｔＢｕＯＮａ、ｔＢｕＯＫなど）が含まれ、好ましくはＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミンである。
【０２８７】
典型的なＰｄ触媒には、これらに限定されないが、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド、二酢酸パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ビス（トリフェニルホスフィンパラジウム）アセテートが含まれ、好ましくはトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムが選択される。
【０２８８】
典型的なホスフィン配位子には、これらに限定されないが、ジメチルビスジフェニルホスフィノキサンテン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、トリ−ｐ−トリルホスフィン、トリス（４−クロロフェニル）ホスフィン、トリイソプロピルホスフィン、トリス（２，６−ジメトキシフェニル）ホスフィン、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンが含まれ、好ましくはジメチルビスジフェニルホスフィノキサンテンを選択する。
【０２８９】
典型的な溶媒は上で定義した通りであり、ジオキサンが好ましい。
ステップ３．１．５
【化９６】
2015503597.tif 000107
【０２９０】
メチル３，４−ジフルオロ−２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）−５−（（４−メトキシベンジル）チオ）ベンゾエートを、適切な溶媒中でアジド（ＮａＮ３、ＫＮ３など）と反応させることができる。反応は一般に高温（６０〜１２０℃、好ましくは８０〜１００℃）で実施し、通常数時間以内（１〜１２時間、好ましくは３〜１０時間）に完了する。通常の後処理の後、メチル４−アジド−３−フルオロ−２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）−５−（（４−メトキシベンジル）チオ）ベンゾエートが得られる。
【０２９１】
典型的な溶媒は上で定義した通りであり、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドが好ましい。
ステップ３．１．６
【化９７】
2015503597.tif 000108
【０２９２】
メチル４−アジド−３−フルオロ−２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）−５−（（４−メトキシベンジル）チオ）ベンゾエートは、適切な溶媒中、適切な触媒（Ｐｄ／Ｃ、Ｐｔ、Ｎｉなど）の存在下で水素化することができる。反応は通常数時間以内（１〜１２時間、好ましくは３〜１０時間）に完了する。通常の後処理の後、メチル４−アミノ−３−フルオロ−２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）−５−（（４−メトキシベンジル）チオ）ベンゾエートが得られる。
【０２９３】
典型的な溶媒は上で定義した通りであり、メタノール、エタノール、プロパン−１−オールおよび水が好ましい。
ステップ３．１．７
【化９８】
2015503597.tif 000109
【０２９４】
５，５’−ジスルファンジイルビス（４−アミノ−３−フルオロ−２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）ベンゾエート）は、適切な溶媒中で、メチル４−アミノ−３−フルオロ−２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）−５−（（４−メトキシベンジル）チオ）ベンゾエートから、脱保護によって調製することができる。通常の後処理の後、所望生成物が得られる。
【０２９５】
典型的な脱保護試薬は、Ｒ１５に応じて酸であっても、Ｐｄ／Ｃであっても、ルイス酸であっても、Ｒ４ＮＦであってもよい。
【０２９６】
前記酸には、これに限定されないが、ＣＦ３ＣＯＯＨが含まれる。
【０２９７】
前記ルイス酸には、これらに限定されないが、ＢＦ３およびＢＢｒ３が含まれる。
【０２９８】
前記脱保護試薬には、酸化試薬、例えばこれらに限定されないが、硝酸第二セリウムアンモニウム（ａｍｍｏｎｉｕｍ  ｃｅｒｉｃ  ｎｉｔｒａｔｅ）およびＤＤＱが含まれ、ＤＤＱが好ましい。
【０２９９】
典型的な溶媒は上で定義した通りであり、ジクロロメタン、クロロホルム、ＭｅＯＨおよびＥｔＯＨが好ましい。
ステップ３．１．８
【化９９】
2015503597.tif 000110
【０３００】
５，５’−ジスルファンジイルビス（４−アミノ−３−フルオロ−２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）ベンゾエート）は適切な溶媒中で還元することができる。通常の後処理の後、メチル４−アミノ−３−フルオロ−２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）−５−メルカプトベンゾエートが得られる。
【０３０１】
前記還元試薬には、ＮａＢＨ４、ＮａＣＮＢＨ３、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３、Ｚｎ粉末およびＦｅ粉末が含まれる。
【０３０２】
典型的な溶媒は上で定義した通りであり、ＴＨＦとＭｅＯＨの混合物が好ましい。
ステップ３．１．９
【化１００】
2015503597.tif 000111
【０３０３】
メチル４−アミノ−３−フルオロ−２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）−５−メルカプトベンゾエートは、適切な溶媒中、酸の存在下で環化することができる。反応は通常数時間以内（０．２〜１２時間、好ましくは０．５〜１０時間）に完了する。通常の後処理の後、メチル４−フルオロ−５−（（２−フルオロフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキシレートが得られる。
【０３０４】
典型的な酸には、これらに限定されないが、ｐ−トルエンスルホン酸、ピリジニウムトルエン−４−スルホネート、ギ酸、酢酸および硫酸が含まれる。
【０３０５】
典型的な溶媒は上で定義した通りであり、酢酸メチル、酢酸エチルおよびトリメトキシメタンが好ましい。
ステップ３．１．１０
【化１０１】
2015503597.tif 000112
【０３０６】
メチル４−フルオロ−５−（（２−フルオロフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキシレートを、適切な溶媒中、酸の存在下、周囲温度でハロゲン化試薬（ＮＩＳなど）と反応させることができる。反応は通常数時間以内（１〜１２時間、好ましくは３〜１０時間）に完了する。通常の後処理の後、メチル４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキシレートが得られる。
【０３０７】
典型的な酸には、これらに限定されないが、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸、メタンスルホン酸、ギ酸および酢酸が含まれる。
【０３０８】
典型的な溶媒は上で定義した通りであり、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドが好ましい。
ステップ３．１．１１
【化１０２】
2015503597.tif 000113
【０３０９】
４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボン酸は、適切な溶媒中、メチル４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキシレートから、脱保護により調製することができる。
【０３１０】
典型的な脱保護試薬は塩基であっても、Ｐｄ／Ｃであっても、ルイス酸であっても、Ｒ４ＮＦであってもよい。
【０３１１】
前記塩基には、これらに限定されないが、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｎａ２ＣＯ３およびＫ２ＣＯ３が含まれる。
【０３１２】
前記ルイス酸には、これらに限定されないが、ＡｌＣｌ３、ＢＦ３およびＢＢｒ３が含まれる。
【０３１３】
典型的な溶媒は上で定義した通りであり、ジクロロメタン、ＴＨＦ、ＭｅＯＨおよびＤＭＦが好ましい。
ステップ３．１．１２
【化１０３】
2015503597.tif 000114
【０３１４】
４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボン酸を、適切な溶媒中、カップリング試薬の存在下でＯ−（２−（ビニルオキシ）エチル）ヒドロキシルアミンと反応させることができる。反応は一般に周囲温度で実施し、通常数時間以内（１〜１２時間、好ましくは３〜１０時間）に完了する。通常の後処理の後、４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）−Ｎ−（２−（ビニルオキシ）エトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキサミドが得られる。
【０３１５】
カップリング試薬には、これらに限定されないが、ＨＯＢｔ、ＥＤＣＩ、ＨＡＴＵおよびＴＢＴＵが含まれる。
【０３１６】
典型的な溶媒は上で定義した通りであり、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタンおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが好ましい。
ステップ３．１．１３
【化１０４】
2015503597.tif 000115
【０３１７】
４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）−Ｎ−（２−（ビニルオキシ）エトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキサミドを、適切な溶媒中、酸性条件下で反応させることができる。反応は通常（１〜１２時間、好ましくは３〜１０時間）以内に完了する。通常の後処理の後、４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキサミドが得られる。
【０３１８】
典型的な酸には、これらに限定されないが、塩酸、硫酸およびトリフルオロ酢酸が含まれる。
【０３１９】
典型的な溶媒は上で定義した通りであり、ジクロロメタンおよび１，２−ジクロロエタンが好ましい。
【０３２０】
式（Ｉ−３−ａ）の化合物、すなわち、Ｘ１がＣＲ１１であり、Ｘ２がＳであり、Ｒ６が−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）ＯＲ７であり、Ｒ３がハロである式（Ｉ）の化合物は、スキームＺ−１にしたがって合成することができ、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７およびＲ８は式（Ｊ）、（Ｉ）またはその任意の変形体について定義されている通りであり；Ｒ１４およびＲ１５はそれぞれ独立に、ベンジル、１個〜３個のメトキシ基で置換されているベンジル、Ｃ１〜Ｃ５アルキルまたは−ＳｉＲ１６Ｒ１７Ｒ１８であり、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８はＣ１〜Ｃ１０アルキルおよびＣ６〜Ｃ１４アリールから独立に選択され、Ｘはフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードである。
【化１０５】
2015503597.tif 000116
ステップ１：
【化１０６】
2015503597.tif 000117
【０３２１】
式（Ｉ−３−ａ）の化合物は、適切な溶媒中、カップリング試薬の存在下での式（Ｚ−ＩＩ）の化合物とヒドロキシルアミン（Ｒ７ＯＲ８ＮＨ）との反応によって調製することができる。
【０３２２】
典型的なカップリング試薬には、これらに限定されないが、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、３−（エチルイミノメチレンアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン（ＥＤＣＩ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）およびＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）が含まれる。
【０３２３】
典型的な溶媒は上で定義した通りであり、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、ＴＨＦおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが好ましい。
ステップ２：
【化１０７】
2015503597.tif 000118
【０３２４】
式（Ｚ−ＩＩ）の化合物は、適切な溶媒中、式（Ｚ−ＩＩＩ）の化合物の脱保護によって調製することができる。
【０３２５】
典型的な脱保護試薬は、異なるＲ１４に応じて塩基であっても、Ｐｄ／Ｃであっても、ルイス酸であっても、Ｒ４ＮＦであってもよい。
【０３２６】
前記塩基には、これらに限定されないが、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３が含まれる。
【０３２７】
前記ルイス酸には、これらに限定されないが、ＡｌＣｌ３、ＢＦ３およびＢＢｒ３が含まれる。
【０３２８】
典型的な溶媒は上で定義した通りであり、ジクロロメタン、ＴＨＦ、ＭｅＯＨおよびＤＭＦが好ましい。
ステップ３：
【化１０８】
2015503597.tif 000119
【０３２９】
Ｒ３がハロである式（Ｚ−ＩＩＩ）の化合物は、適切な溶媒中、ハロゲン化試薬および酸の存在下での式（Ｚ−ＩＶ）の化合物のハロゲン化によって調製することができる。
【０３３０】
典型的なハロゲン化試薬には、これらに限定されないが、ＮＣＳ、ＮＢＳ、およびＮＩＳなどが含まれる。
【０３３１】
典型的な酸には、これらに限定されないが、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸、メタンスルホン酸、ギ酸および酢酸が含まれる。
【０３３２】
典型的な溶媒は上で定義した通りであり、ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨＣｌ３、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドが好ましい。
ステップ４：
【化１０９】
2015503597.tif 000120
【０３３３】
Ｒ１１が水素である式（Ｚ−ＩＶ）の化合物は、適切な溶媒中、酸およびトリ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）オルトホルメートの存在下での式（Ｚ−Ｖ）の化合物の環化によって調製することができる。
【０３３４】
典型的な酸には、これらに限定されないが、ｐ−トルエンスルホン酸、ピリジニウムトルエン−４−スルホネート、メタンスルホン酸およびベンゼンスルホン酸が含まれる。
【０３３５】
前記トリ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）オルトホルメートには、トリメトキシメタンおよびトリエトキシメタンが含まれる。
【０３３６】
典型的な溶媒は上で定義した通りであり、ＭｅＯＨ、ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨＣｌ３、ＤＭＳＯおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが好ましい。
【０３３７】
Ｒ１１が水素以外である式（Ｚ−ＩＶ）の化合物は、適切な溶媒中、触媒の存在下での式（Ｚ−Ｖ）の化合物と、置換された酸（Ｒ１１ＣＯＯＨ）、Ｒ１１Ｃ（ＯＭｅ）３またはＲ１１Ｃ（ＯＥｔ）３との反応によって調製することができる。
【０３３８】
典型的な触媒には、これに限定されないが、ポリリン酸が含まれる。
ステップ５：
【化１１０】
2015503597.tif 000121
【０３３９】
式（Ｚ−Ｖ）の化合物は、適切な溶媒中、還元試薬の存在下で式（Ｚ−ＶＩ）の化合物から調製することができる。
【０３４０】
典型的な還元試薬には、これらに限定されないが、ＮａＢＨ４、ＮａＢＨ３ＣＮ、ＮａＢＨ（Ａｃ）３、Ｚｎ粉末およびＦｅ粉末が含まれる。
【０３４１】
典型的な溶媒は上で定義した通りであり、ＴＨＦとＭｅＯＨの混合物が好ましい。
ステップ６：
【化１１１】
2015503597.tif 000122
【０３４２】
式（Ｚ−ＶＩ）の化合物は、適切な溶媒中、脱保護試薬の存在下で式（Ｚ−ＶＩＩ）の化合物から調製することができる。
【０３４３】
典型的な脱保護試薬は、Ｒ１５に応じて酸であっても、Ｐｄ／Ｃであっても、ルイス酸であっても、Ｒ４ＮＦであってもよい。
【０３４４】
前記酸には、これに限定されないが、ＣＦ３ＣＯＯＨが含まれる。
【０３４５】
前記ルイス酸には、これらに限定されないが、ＢＦ３およびＢＢｒ３が含まれる。
【０３４６】
前記脱保護試薬には、酸化試薬、例えばこれらに限定されないが、硝酸第二セリウムアンモニウムおよびＤＤＱが含まれ、ＤＤＱが好ましい。
【０３４７】
典型的な溶媒は上で定義した通りであり、ジクロロメタン、クロロホルム、ＭｅＯＨおよびＥｔＯＨが好ましい。
ステップ７：
【化１１２】
2015503597.tif 000123
【０３４８】
式（Ｚ−ＶＩＩ）の化合物は、適切な溶媒中、還元試薬の存在下での式（Ｚ−ＶＩＩＩ）の化合物の還元によって調製することができる。
【０３４９】
典型的な還元試薬には、これらに限定されないが、水素化触媒、ＳｎＣｌ２、ＰＰｈ３、ＮａＢＨ４、ＢＨ３およびラネーＮｉが含まれる。
【０３５０】
典型的な溶媒は上で定義した通りであり、メタノール、エタノール、酢酸エチルおよびＴＨＦが好ましい。
ステップ８：
【化１１３】
2015503597.tif 000124
【０３５１】
式（Ｚ−ＶＩＩＩ）の化合物は、適切な溶媒中での式（Ｚ−ＩＸ）の化合物のアジドとの反応によって調製することができる。
【０３５２】
典型的なアジドは、アルカリアジド、例えばこれらに限定されないが、ＮａＮ３およびＫＮ３が好ましい。
【０３５３】
典型的な溶媒は上で定義した通りであり、ＤＭＳＯ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドが好ましい。
ステップ９：
【化１１４】
2015503597.tif 000125
【０３５４】
式（Ｚ−ＩＸ）の化合物は、適切な溶媒中、塩基、ホスフィン配位子および触媒の存在下での式（Ｚ−Ｘ）の化合物とメルカプタン（Ｒ１５ＳＨ）との反応によって調製することができる。
【０３５５】
典型的な塩基には、これらに限定されないが、脂肪族および芳香族アミン（例えば、これらに限定されないが、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、ＤＢＵ、ｔ−ブチルアミン、シクロプロパンアミン、ジブチルアミン、ジイソプロピルアミン、１，２−ジメチルプロパンアミン）、無機塩基（Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、ＫＨＣＯ３、ｔＢｕＯＮａ、ｔＢｕＯＫなど）が含まれ、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミンが好ましい。
【０３５６】
典型的な触媒は、Ｐｄ触媒、例えばこれらに限定されないが、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド、二酢酸パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ビス（トリフェニルホスフィンパラジウム）アセテートが好ましく、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムが好ましくは選択される。
【０３５７】
典型的なホスフィン配位子には、これらに限定されないが、ジメチルビスジフェニルホスフィノキサンテン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、トリ−ｐ−トリルホスフィン、トリス（４−クロロフェニル）ホスフィン、トリイソプロピルホスフィン、トリス（２，６−ジメトキシフェニル）ホスフィン、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンが含まれ、好ましくはジメチルビスジフェニルホスフィノキサンテンを選択する。
【０３５８】
典型的な溶媒は上で定義した通りであり、ジオキサンが好ましい。
ステップ１０：
【化１１５】
2015503597.tif 000126
【０３５９】
式（Ｚ−Ｘ）の化合物は、適切な溶媒中、任意選択の触媒の存在下での式（Ｚ−ＸＩ）の化合物とアルコール（Ｒ１４ＯＨ）またはハライド（Ｒ１４Ｘ）との反応によって調製することができる。
【０３６０】
典型的な触媒は異なる基質に応じて選択される。それらには、ＳＯＣｌ２、硫酸、無機塩基（ＮａＨＣＯ３、ＫＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３など）および有機塩基（トリエチルアミンおよびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミンなど）が含まれる。
【０３６１】
典型的な溶媒は上で定義した通りであり、メタノールおよびエタノールが好ましい。
ステップ１１：
【化１１６】
2015503597.tif 000127
【０３６２】
式（Ｚ−ＸＩ）の化合物は、適切な溶媒中、強塩基の存在下での式（Ｚ−ＸＩＩ）の化合物と以下の化合物
【化１１７】
2015503597.tif 000128
との反応によって調製することができる。
【０３６３】
典型的な強塩基には、これらに限定されないが、ＬＤＡ、ｎ−ＢｕＬｉおよびＬｉＨＤＭＳが含まれる。
【０３６４】
典型的な溶媒は上で定義した通りであり、無水ＴＨＦが好ましい。
ステップ１２：
【化１１８】
2015503597.tif 000129
【０３６５】
式（Ｚ−ＸＩＩ）の化合物は、適切な溶媒中、強塩基の存在下での式（Ｚ−ＸＩＩＩ）の化合物とＣＯ２との反応によって調製することができる。
【０３６６】
典型的な強塩基には、これらに限定されないが、ＬＤＡ、ｎ−ＢｕＬｉおよびＬｉＨＤＭＳが含まれる。
【０３６７】
典型的な溶媒は上で定義した通りであり、無水ＴＨＦが好ましい。
【０３６８】
式（Ｉ−３−ａ）の化合物、すなわち、Ｘ１がＣＲ１１であり、Ｘ２がＳであり、Ｒ６が−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）ＯＲ７であり、Ｒ３がハロ以外である式（Ｉ）の化合物は、スキームＺ−２にしたがって合成することができ、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７およびＲ８は式（Ｊ）、（Ｉ）またはその任意の変形体について定義されている通りであり；Ｒ１４およびＲ１５はそれぞれ独立に、ベンジル、１個〜３個のメトキシ基で置換されているベンジル、Ｃ１〜Ｃ５アルキルまたは−ＳｉＲ１６Ｒ１７Ｒ１８であり、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８はＣ１〜Ｃ１０アルキルおよびＣ６〜Ｃ１４アリールから独立に選択される。
【化１１９】
2015503597.tif 000130
【０３６９】
Ｒ３がハロ以外である式（Ｉ−３−ａ）化合物の合成スキーム（Ｚ−２）は、Ｒ３がハロである式（Ｉ−１）のスキーム（Ｚ−１）と同様である。２つのスキーム間の違いは、以下のアニリン
【化１２０】
2015503597.tif 000131
が合成スキーム（Ｚ−２）において使用され、対応するステップ３が省略されることである。
【０３７０】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７およびＲ８が式（Ｊ）、（Ｉ）またはその任意の変形体について定義されている通りである式（Ｉ−３−ｂ）の化合物は以下のスキーム
【化１２１】
2015503597.tif 000132
に概説した方法にしたがって調製される。
【０３７１】
式（Ｉ−３−ｂ）の化合物は、適切な溶媒中、式（Ｚ−ＩＩ）の化合物と、カップリング試薬の存在下でのアルコール（Ｒ７ＯＨ）または塩基の存在下でのハライド（Ｒ７Ｘ）との反応によって調製することができる。
【０３７２】
典型的なカップリング試薬には、これらに限定されないが、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、３−（エチルイミノメチレンアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン（ＥＤＣＩ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）およびＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）が含まれる。
【０３７３】
典型的な溶媒は上で定義した通りであり、ジクロロメタン、クロロホルムおよびＴＨＦが好ましい。
【０３７４】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７およびＲ８が式（Ｊ）、（Ｉ）またはその任意の変形体について定義されている通りである式（Ｉ−３−ｃ）の化合物は以下のスキーム
【化１２２】
2015503597.tif 000133
に概説した方法にしたがって調製される。
【０３７５】
式（Ｉ−３−ｃ）の化合物は、適切な溶媒中、カップリング試薬の存在下での式（Ｚ−ＩＩ）の化合物とアミン（Ｒ８Ｒ７ＮＨ）との反応によって調製することができる。
【０３７６】
典型的なカップリング試薬には、これらに限定されないが、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、３−（エチルイミノメチレンアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン（ＥＤＣＩ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）およびＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）が含まれる。
【０３７７】
典型的な溶媒は上で定義した通りであり、ジクロロメタン、クロロホルムおよびＴＨＦが好ましい。
【０３７８】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７およびＲ８が式（Ｊ）、（Ｉ）またはその任意の変形体について定義されている通りである式（Ｉ−３−ｄ）の化合物は以下のスキーム
【化１２３】
2015503597.tif 000134
に概説した方法にしたがって調製される。
ステップ１：
【化１２４】
2015503597.tif 000135
【０３７９】
式（Ｉ−３−ｄ）の化合物は、適切な溶媒中、塩基の存在下で式（Ｚ−ＸＩＶ）の化合物から調製することができる。
【０３８０】
典型的な塩基には、これらに限定されないが、無機塩基（Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、ＫＨＣＯ３、ｔＢｕＯＮａおよびｔＢｕＯＫなど）および有機塩基（ジエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジンおよびカリウムトリメチルシラノレートなど）が含まれ、カリウムトリメチルシラノレートが好ましい。
【０３８１】
典型的な溶媒は上で定義した通りであり、ＴＨＦが好ましい。
ステップ２：
【化１２５】
2015503597.tif 000136
【０３８２】
式（Ｚ−ＸＩＶ）の化合物は、適切な溶媒中、塩基および触媒の存在下での式（Ｚ−ＸＶ）の化合物とＲ７ＳＯ２Ｘ（Ｘはフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードである）との反応によって調製することができる。
【０３８３】
典型的な塩基には、これらに限定されないが、無機塩基（Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、ＫＨＣＯ３、ｔＢｕＯＮａおよびｔＢｕＯＫなど）および有機塩基（ジエチルアミン、トリエチルアミンおよびピリジンなど）が含まれ、トリエチルアミンが好ましい。
【０３８４】
典型的な触媒には、これらに限定されないが、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）が含まれる。
【０３８５】
典型的な溶媒は上で定義した通りであり、ジクロロメタンおよびクロロホルムが好ましい。
ステップ３：
【化１２６】
2015503597.tif 000137
【０３８６】
式（Ｚ−ＸＶ）の化合物は、適切な溶媒中、塩基の存在下での式（Ｚ−ＩＩ）の化合物とアジドとの反応によって調製することができる。
【０３８７】
典型的な塩基には、これらに限定されないが、無機塩基（Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、ＫＨＣＯ３、ｔＢｕＯＮａおよびｔＢｕＯＫなど）および有機塩基（ジエチルアミン、トリエチルアミンおよびピリジンなど）が含まれ、トリエチルアミンが好ましい。
【０３８８】
典型的なアジドには、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）およびエチルカルボノクロリデート／ＮａＮ３が含まれ、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）が好ましい。
【０３８９】
典型的な溶媒は上で定義した通りであり、ｔ−ＢｕＯＨが好ましい。
【０３９０】
いくつかの実施形態では、Ｒ１４およびＲ１５はそれぞれ独立に、ベンジル、１個〜３個のメトキシで置換されているベンジル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたは−ＳｉＲ１６Ｒ１７Ｒ１８であり、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８のそれぞれは独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ６〜Ｃ１０アリールから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１４およびＲ１５はそれぞれ独立に、ベンジル、１個〜２個のメトキシで置換されているベンジル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ｔ−ＢｕＭｅ２Ｓｉ、Ｐｈ３Ｓｉ、Ｅｔ３Ｓｉ、ｎ−Ｐｒ３Ｓｉまたはｉ−Ｐｒ３Ｓｉである。いくつかの実施形態では、Ｒ１４およびＲ１５はそれぞれ独立に、ベンジル、ｏ−メトキシベンジル、ｍ−メトキシベンジル、ｐ−メトキシベンジルまたはＣ１〜Ｃ２アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１４およびＲ１５はそれぞれ独立に、ベンジル、ｐ−メトキシベンジルまたはメチルである。
【０３９１】
Ｘ１がＮであり、Ｘ２がＯであり、Ｒ６が−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲ７であり、Ｒ３がハロである式（Ｉ）の化合物は、スキーム４にしたがって合成することができ、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５およびＲ７は式（Ｊ）、（Ｉ）またはその任意の変形体について定義されている通りであり；Ｒ１２およびＲ１３はそれぞれ独立に、ベンジル、１個〜３個のメトキシ基で置換されているベンジル、Ｃ１〜Ｃ５アルキルまたは−ＳｉＲ１６Ｒ１７Ｒ１８であり、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は独立にＣ１〜Ｃ１０アルキルおよびＣ６〜Ｃ１４アリールから選択される。
【化１２７】
2015503597.tif 000138
【０３９２】
スキーム４のステップを、スキーム４．１で概説した反応にしたがって、４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾ［ｄ］［１，２，３］オキサジアゾール−６−カルボキサミドの例示的合成によってさらに例示する。
【化１２８】
2015503597.tif 000139
【０３９３】
したがって、一態様では、式（Ｊ）の化合物
【化１２９】
2015503597.tif 000140
（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７およびＲ８は式（Ｊ）、（Ｉ）またはその任意の変形体について定義されている通りであり、Ｒ１４は水素、ベンジル、１個〜３個のメトキシ基で置換されているベンジル、Ｃ１〜Ｃ５アルキルまたは−ＳｉＲ１６Ｒ１７Ｒ１８であり、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は独立にＣ１〜Ｃ１０アルキルおよびＣ６〜Ｃ１４アリールから選択される）
またはその塩を作製する方法およびプロセスであって、式（Ｇ）の化合物またはその塩を、式Ｒ７Ｏ−Ｎ（Ｒ８）Ｈのヒドロキシルアミン誘導体またはその塩とカップリングさせるステップを含む方法およびプロセスを提供する。
【０３９４】
いくつかの実施形態では、Ｘ１がＮであり、Ｘ２がＳである式（Ｊ）の化合物
【化１３０】
2015503597.tif 000141
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７およびＲ８は式（Ｊ）、（Ｉ）またはその任意の変形体について定義されている通りであり、Ｒ１４は水素、ベンジル、１個〜３個のメトキシ基で置換されているベンジル、Ｃ１〜Ｃ５アルキルまたは−ＳｉＲ１６Ｒ１７Ｒ１８であり、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は独立にＣ１〜Ｃ１０アルキルおよびＣ６〜Ｃ１４アリールから選択される）
またはその塩を作製する方法であって、式（Ｇ−１ａ）の化合物またはその塩を、式Ｒ７Ｏ−Ｎ（Ｒ８）Ｈのヒドロキシルアミン誘導体またはその塩とカップリングさせるステップを含む方法を提供する。いくつかの実施形態では、上記方法は、式（Ｆ−１ａ）の化合物またはその塩を、式（Ｇ−１ａ）の化合物またはその塩に転換させるステップ
【化１３１】
2015503597.tif 000142
（式中、Ｒ１５はアリル、ベンジル、１個〜３個のメトキシ基で置換されているベンジル、Ｃ１〜Ｃ５アルキルまたは−ＳｉＲ１６Ｒ１７Ｒ１８であり、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は独立にＣ１〜Ｃ１０アルキルおよびＣ６〜Ｃ１４アリールから選択される）をさらに含む。いくつかの実施形態では、上記方法は、式（Ｆ−１ａ）の化合物またはその塩をジアゾ化するステップをさらに含む。
【０３９５】
いくつかの実施形態ではＸ１がＣＲ１１であり、Ｘ２がＯである式（Ｊ）の化合物またはその塩を作製する方法であって、式（Ｇ−２ａ）の化合物またはその塩を、式Ｒ７Ｏ−Ｎ（Ｒ８）Ｈのヒドロキシルアミン誘導体またはその塩とカップリングさせるステップ
【化１３２】
2015503597.tif 000143
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８およびＲ１１は式（Ｊ）、（Ｉ）またはその任意の変形体について定義されている通りであり、Ｒ１４は水素、ベンジル、１個〜３個のメトキシ基で置換されているベンジル、Ｃ１〜Ｃ５アルキルまたは−ＳｉＲ１６Ｒ１７Ｒ１８であり、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は独立にＣ１〜Ｃ１０アルキルおよびＣ６〜Ｃ１４アリールから選択される）を含む方法を提供する。いくつかの実施形態では、上記方法は、式（Ｆ−２ａ）の化合物またはその塩を、式（Ｇ−２ａ）の化合物またはその塩に転換させるステップ
【化１３３】
2015503597.tif 000144
をさらに含む。
【０３９６】
Ｒ１１が水素である方法のいくつかの実施形態では、上記方法は、ギ酸のオルトエステルを式（Ｆ−２ａ）の化合物またはその塩と接触させるステップを含む。
【０３９７】
いくつかの実施形態では、Ｘ１がＣＲ１１であり、Ｘ２がＳである式（Ｊ）の化合物またはその塩を作製する方法であって、式（Ｇ−３ａ）の化合物またはその塩を、式Ｒ７Ｏ−Ｎ（Ｒ８）Ｈのヒドロキシルアミン誘導体またはその塩とカップリングさせるステップ
【化１３４】
2015503597.tif 000145
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８およびＲ１１は式（Ｊ）、（Ｉ）またはその任意の変形体について定義されている通りであり、Ｒ１４は水素、ベンジル、１個〜３個のメトキシ基で置換されているベンジル、Ｃ１〜Ｃ５アルキルまたは−ＳｉＲ１６Ｒ１７Ｒ１８であり、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は独立にＣ１〜Ｃ１０アルキルおよびＣ６〜Ｃ１４アリールから選択される）を含む方法を提供する。いくつかの実施形態では、上記方法は、式（Ｆ−３ａ）の化合物またはその塩を、式（Ｇ−３ａ）の化合物またはその塩に転換させるステップ
【化１３５】
2015503597.tif 000146
をさらに含む。
【０３９８】
いくつかの実施形態では、上記方法は、式（Ｆ−１ａ）の化合物またはその塩を、式（Ｆ−３ａ）の化合物またはその塩に転換させるステップ
【化１３６】
2015503597.tif 000147
（式中、Ｒ１５はアリル、ベンジル、１個〜３個のメトキシ基で置換されているベンジル、Ｃ１〜Ｃ５アルキルまたは−ＳｉＲ１６Ｒ１７Ｒ１８であり、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は独立にＣ１〜Ｃ１０アルキルおよびＣ６〜Ｃ１４アリールから選択される）をさらに含む。上記方法の１つの変形形態では、式（Ｆ−１ａ）の化合物またはその塩を、式（Ｆ−３ａ’）の中間体
【化１３７】
2015503597.tif 000148
またはその塩を経由して、式（Ｆ−３ａ）の化合物またはその塩に転換させる。
【０３９９】
Ｒ１１が水素である上記方法のこれらの実施形態のいくつかでは、上記方法は、ギ酸のオルトエステルを式（Ｆ−３ａ）の化合物またはその塩と反応させるステップを含む。
【０４００】
いくつかの実施形態では、式（Ｊ−１ａ）の化合物またはその塩を作製する方法であって、スキーム１Ａ
【化１３８】
2015503597.tif 000149
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ７は式（Ｊ）、（Ｉ）またはその任意の変形体について定義されている通りであるが、ただしＲ３はハロ以外であり；Ｒ１４およびＲ１５はそれぞれ独立に、アリル、ベンジル、１個〜３個のメトキシ基で置換されているベンジル、Ｃ１〜Ｃ５アルキルまたは−ＳｉＲ１６Ｒ１７Ｒ１８であり、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は独立にＣ１〜Ｃ１０アルキルおよびＣ６〜Ｃ１４アリールから選択される）によるステップを含む方法を提供する。
【０４０１】
いくつかの実施形態では、Ｒ３がハロである式（Ｊ−１ａ）の化合物またはその塩を作製する方法であって、スキーム１Ｂ
【化１３９】
2015503597.tif 000150
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５およびＲ７は式（Ｊ）、（Ｉ）またはその任意の変形体について定義されている通りであり；Ｒ１４およびＲ１５はそれぞれ独立に、アリル、ベンジル、１個〜３個のメトキシ基で置換されているベンジル、Ｃ１〜Ｃ５アルキルまたは−ＳｉＲ１６Ｒ１７Ｒ１８であり、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は独立にＣ１〜Ｃ１０アルキルおよびＣ６〜Ｃ１４アリールから選択される）によるステップを含む方法を提供する。
【０４０２】
いくつかの実施形態では、式（Ｊ−２ａ）の化合物またはその塩を作製する方法であって、スキーム２Ａ
【化１４０】
2015503597.tif 000151
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７およびＲ１１は式（Ｊ）、（Ｉ）またはその任意の変形体について定義されている通りであるが、ただし、Ｒ３はハロ以外であり；Ｒ１４は水素、アリルまたはＲ１３であり；Ｒ１２およびＲ１３はそれぞれ独立に、ベンジル、１個〜３個のメトキシ基で置換されているベンジル、Ｃ１〜Ｃ５アルキルまたは−ＳｉＲ１６Ｒ１７Ｒ１８であり、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は独立にＣ１〜Ｃ１０アルキルおよびＣ６〜Ｃ１４アリールから選択される）によるステップを含む方法を提供する。
【０４０３】
いくつかの実施形態では、Ｒ３がハロである式（Ｊ−２ａ）の化合物またはその塩を作製する方法であって、スキーム２Ｂ
【化１４１】
2015503597.tif 000152
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７およびＲ１１は式（Ｊ）、（Ｉ）またはその任意の変形体について定義されている通りであり；Ｒ１４は水素、アリルまたはＲ１３であり；Ｒ１２およびＲ１３はそれぞれ独立に、ベンジル、１個〜３個のメトキシ基で置換されているベンジル、Ｃ１〜Ｃ５アルキルまたは−ＳｉＲ１６Ｒ１７Ｒ１８であり、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は独立にＣ１〜Ｃ１０アルキルおよびＣ６〜Ｃ１４アリールから選択される）によるステップを含む方法を提供する。
【０４０４】
いくつかの実施形態では、式（Ｊ−３ａ）の化合物またはその塩を作製する方法であって、スキーム３Ａ
【化１４２】
2015503597.tif 000153
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７およびＲ１１は式（Ｊ）、（Ｉ）またはその任意の変形体について定義されている通りであるが、ただし、Ｒ３はハロ以外であり；Ｒ１４およびＲ１５はそれぞれ独立に、アリル、ベンジル、１個〜３個のメトキシ基で置換されているベンジル、Ｃ１〜Ｃ５アルキルまたは−ＳｉＲ１６Ｒ１７Ｒ１８であり、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は独立にＣ１〜Ｃ１０アルキルおよびＣ６〜Ｃ１４アリールから選択される）によるステップを含む方法を提供する。
【０４０５】
いくつかの実施形態では、式（Ｊ−３ａ）の化合物またはその塩を作製する方法であって、スキーム３Ａ−１
【化１４３】
2015503597.tif 000154
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７およびＲ１１は式（Ｊ）、（Ｉ）またはその任意の変形体について定義されている通りであるが、ただしＲ３はハロ以外であり；Ｒ１４およびＲ１５はそれぞれ独立に、アリル、ベンジル、１個〜３個のメトキシ基で置換されているベンジル、Ｃ１〜Ｃ５アルキルまたは−ＳｉＲ１６Ｒ１７Ｒ１８であり、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は独立にＣ１〜Ｃ１０アルキルおよびＣ６〜Ｃ１４アリールから選択される）によるステップを含む方法を提供する。
【０４０６】
いくつかの実施形態では、Ｒ３がハロである式（Ｊ−３ａ）の化合物またはその塩を作製する方法であって、スキーム３Ｂ
【化１４４】
2015503597.tif 000155
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７およびＲ１１は式（Ｊ）、（Ｉ）またはその任意の変形体について定義されている通りであり；Ｒ１４およびＲ１５はそれぞれ独立に、アリル、ベンジル、１個〜３個のメトキシ基で置換されているベンジル、Ｃ１〜Ｃ５アルキルまたは−ＳｉＲ１６Ｒ１７Ｒ１８であり、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は独立にＣ１〜Ｃ１０アルキルおよびＣ６〜Ｃ１４アリールから選択される）によるステップを含む方法を提供する。
【０４０７】
いくつかの実施形態では、Ｒ３がハロである式（Ｊ−３ａ）の化合物またはその塩を作製する方法であって、スキーム３Ｂ−１
【化１４５】
2015503597.tif 000156
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７およびＲ１１は式（Ｊ）、（Ｉ）またはその任意の変形体について定義されている通りであり；Ｒ１４およびＲ１５はそれぞれ独立に、アリル、ベンジル、１個〜３個のメトキシ基で置換されているベンジル、Ｃ１〜Ｃ５アルキルまたは−ＳｉＲ１６Ｒ１７Ｒ１８であり、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は独立にＣ１〜Ｃ１０アルキルおよびＣ６〜Ｃ１４アリールから選択される）によるステップを含む方法を提供する。
【０４０８】
本発明の他の実施形態
一態様では、式（Ａ−Ｉ）の化合物
【化１４６】
2015503597.tif 000157
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５のそれぞれは独立に、Ｈ、ハロゲン、ニトロ、アジド、−ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ９Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｊ（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｊ（ＣＲ８Ｒ９）ｍ、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、Ｃ６〜Ｃ１４アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、−Ｏ（ＣＲ８Ｒ９）ｍ−アリール、−ＮＲ８（ＣＲ８Ｒ９）ｍ−アリール、−Ｏ（ＣＲ８Ｒ９）ｍ−ヘテロアリール、−ＮＲ８（ＣＲ８Ｒ９）ｍ−ヘテロアリール、−Ｏ（ＣＲ８Ｒ９）ｍ−ヘテロシクリル、または−ＮＲ８（ＣＲ８Ｒ９）ｍ−ヘテロシクリルであり、
アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルは各々、オキソ−、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ＣＦ３、アジド、−ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ９Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｒ８、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、（Ｃ６〜Ｃ１４アリール）Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）から独立に選択される１個または複数の基で任意選択で置換されており、
Ｒ３はＨ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アジド、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ９Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｊ（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｊ（ＣＲ８Ｒ９）ｍＣ６〜Ｃ１４アリール、（Ｃ６〜Ｃ１４アリール）Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ヘテロアリール、（ヘテロアリール）Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ヘテロシクロアルキル、（ヘテロシクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−Ｏ（ＣＲ８Ｒ９）ｍ−アリール、−ＮＲ８（ＣＲ８Ｒ９）ｍ−アリール、−Ｏ（ＣＲ８Ｒ９）ｍ−ヘテロアリール、−ＮＲ８（ＣＲ８Ｒ９）ｍ−ヘテロアリール、−Ｏ（ＣＲ８Ｒ９）ｍ−ヘテロシクリル、または−ＮＲ８（ＣＲ８Ｒ９）ｍ−ヘテロシクリルであり、
アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル部分は各々、オキソ−、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ＣＦ３、アジド、−ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ９Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｒ８、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、（Ｃ６〜Ｃ１４アリール）Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）から独立に選択される１個または複数の基で任意選択で置換されており、
Ｒ６は、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ６〜Ｃ１４アリール）、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリールまたは−Ｃ（Ｏ）ヘテロシクロアルキルであり；上記各基は、−ＮＲ７Ｒ８、−ＯＲ７、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニルから独立に選択される１個または複数の置換基で任意選択で置換されており、各基は−ＮＲ７Ｒ８および−ＯＲ７から独立に選択される１個または２個の置換基で任意選択で置換されており、
Ｒ７、Ｒ８およびＲ９のそれぞれは独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、（Ｃ６〜Ｃ１４アリール）Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ヘテロアリール、（ヘテロアリール）Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ヘテロシクロアルキルまたは（ヘテロシクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ１０アルキルであり、
アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル部分は各々、ヒドロキシル、オキソ−、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ＣＦ３、アジド、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’’、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’’’’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’’’’、−ＳＯ２Ｒ’’’’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＲ’Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＯＲ’、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、ヘテロアリール、（Ｃ６〜Ｃ１４アリール）Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、（ヘテロアリール）Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ヘテロシクロアルキルおよび（ヘテロシクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ１０アルキルから独立に選択される１個または複数の基で任意選択で置換されているか、
または、
Ｒ７とＲ８は、それらが結合している原子と一緒になって、置換または非置換３〜１０員環を形成し、ここで、各基が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ＣＦ３、アジド、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’’’’、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’’’’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’’’’、−ＳＯ２Ｒ’’’’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＲ’Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＯＲ’、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、ヘテロアリール、（Ｃ６〜Ｃ１４アリール）Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、（ヘテロアリール）Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ヘテロシクロアルキルおよび（ヘテロシクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ１０アルキルから独立に選択される１個または複数の置換基で任意選択で置換されているか、
または、
Ｒ８とＲ９は、それらが結合している原子と一緒になって、置換または非置換３〜１０員環を形成し、ここで、各基が、Ｈ、シアノ、ニトロ、−ＣＦ３、アジド、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’’’’、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’’’’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’’’’、−ＳＯ２Ｒ’’’’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＲ’Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＯＲ’、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、ヘテロアリール、（Ｃ６〜Ｃ１４アリール）Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、（ヘテロアリール）Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ヘテロシクロアルキルおよび（ヘテロシクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ１０アルキルから独立に選択される１個または複数の置換基で任意選択で置換されており、
Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、（Ｃ６〜Ｃ１４アリール）Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ヘテロアリール、（ヘテロアリール）Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ヘテロシクロアルキルまたは（ヘテロシクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ１０アルキルであり、
アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルは各々、オキソ−、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ＣＦ３、アジド、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’’’’、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’’’’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’’’’、−ＳＯ２Ｒ’’’’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＲ’Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＯＲ’、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、ヘテロアリール、（Ｃ６〜Ｃ１４アリール）Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、（ヘテロアリール）Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ヘテロシクロアルキルおよび（ヘテロシクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ１０アルキルから独立に選択される１個または複数の基で任意選択で置換されており、
Ｒ’、Ｒ’’およびＲ’’’は独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ６〜Ｃ１４アリールまたは（Ｃ６〜Ｃ１４アリール）Ｃ１〜Ｃ１０アルキルであり、
Ｒ’’’’はＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ６〜Ｃ１４アリールまたは（Ｃ６〜Ｃ１４アリール）Ｃ１〜Ｃ１０アルキルであるか、
または、
Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’およびＲ’’’’のうちの任意の２つは、それらが結合している原子と一緒になって４〜１０員のヘテロアリールまたは複素環式環を形成しており、ヘテロアリールおよび複素環式環は各々、Ｈ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、ヘテロアリール、（Ｃ６〜Ｃ１４アリール）Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、（ヘテロアリール）Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ヘテロシクロアルキルおよび（ヘテロシクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ１０アルキルから独立に選択される１個または複数の基で任意選択で置換されており、
Ｘ１はＣＲ１１またはＮであり、
Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、（Ｃ６〜Ｃ１４アリール）Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ヘテロアリール、（ヘテロアリール）Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ヘテロシクロアルキルおよび（ヘテロシクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）３シリル、（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）２（Ｃ６〜Ｃ１４アリール）シリルであり；アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルは各々、オキソ−、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ＣＦ３、アジド、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’’’’、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’’’’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’’’’、−ＳＯ２Ｒ’’’’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＲ’Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＯＲ’、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、ヘテロアリール、（Ｃ６〜Ｃ１４アリール）Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、（ヘテロアリール）Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ヘテロシクロアルキルおよび（ヘテロシクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ１０アルキルから独立に選択される１個または複数の基で任意選択で置換されており、
Ｘ２はＯ、Ｓまたは−Ｃ（＝Ｏ）であり、
ｍは０、１、２、３、４または５であり、
ｊは０、１または２である）
またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくは溶媒和物を本発明において提供する。
【０４０９】
いくつかの実施形態では、式（Ａ−Ｉ）の化合物は、Ｘ１が−ＣＲ１１である場合に式（Ａ−Ｉ−１）を有するか、またはＸ１がＮである場合に式（Ａ−Ｉ−２）を有する。
【化１４７】
2015503597.tif 000158
【０４１０】
いくつかの実施形態では、式（Ａ−Ｉ）の化合物は、Ｘ１が−ＣＲ１１であり、Ｘ２がＯ、Ｓまたは−Ｃ（＝Ｏ）である場合、それぞれ式（Ａ−Ｉ−１−ａ）、（Ａ−Ｉ−１−ｂ）または（Ａ−Ｉ−１−ｃ）を有する。
【化１４８】
2015503597.tif 000159
【０４１１】
いくつかの実施形態では、式（Ａ−Ｉ）の化合物は、Ｘ１がＮであり、Ｘ２がＯ、Ｓまたは−Ｃ（＝Ｏ）である場合、それぞれ式（Ａ−Ｉ−２−ａ）、（Ａ−Ｉ−２−ｂ）または（Ａ−Ｉ−２−ｃ）を有する。
【化１４９】
2015503597.tif 000160
【０４１２】
式（Ａ−Ｉ）の化合物ならびにその塩、プロドラッグおよび溶媒和物を作製する方法も提供する。例えば、式（Ａ−Ｉ−１−ａ）、（Ａ−Ｉ−１−ｂ）、（Ａ−Ｉ−２−ａ）または（Ａ−Ｉ−２−ｂ）の化合物は、それぞれ、以下のスキームＡ−１、Ａ−２、Ａ−３またはＡ−４にしたがって調製することができる。
【化１５０】
2015503597.tif 000161
【化１５１】
2015503597.tif 000162
【化１５２】
2015503597.tif 000163
【化１５３】
2015503597.tif 000164
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ１１は式（Ａ−Ｉ）について記載の通りであり、
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、（Ｃ６〜Ｃ１４アリール）Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ヘテロアリール、（ヘテロアリール）Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ヘテロシクロアルキルまたは（ヘテロシクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ１０アルキルであり、
アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルは各々、オキソ−、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ＣＦ３、アジド、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’’’’、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’’’’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’’’’、−ＳＯ２Ｒ’’’’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＲ’Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＯＲ’、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、ヘテロアリール、（Ｃ６〜Ｃ１４アリール）Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、（ヘテロアリール）Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ヘテロシクロアルキルまたは（ヘテロシクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ１０アルキルから独立に選択される１個または複数の基で任意選択で置換されており、
Ｒ’、Ｒ’’およびＲ’’’は独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ６〜Ｃ１４アリールおよび（Ｃ６〜Ｃ１４アリール）Ｃ１〜Ｃ１０アルキルであり、
Ｒ’’’’はＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ６〜Ｃ１４アリールまたは（Ｃ６〜Ｃ１４アリール）Ｃ１〜Ｃ１０アルキルであるか、
または、
Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’およびＲ’’’’のうちの任意の２つは、それらが結合している原子と一緒になって４〜１０員のヘテロアリールまたは複素環式環を形成しており、前記ヘテロアリールおよび複素環式環は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、ヘテロアリール、（Ｃ６〜Ｃ１４アリール）Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、（ヘテロアリール）Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ヘテロシクロアルキルおよび（ヘテロシクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ１０アルキルから独立に選択される１個または複数の基で任意選択で置換されており、
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５のそれぞれは独立に、ベンジル、１個〜３個のメトキシで置換されているベンジル、Ｃ１〜Ｃ５アルキルおよび−ＳｉＲ１６Ｒ１７Ｒ１８であり、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８のそれぞれは独立に、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルおよびＣ６〜Ｃ１４アリールから選択される）。
【０４１３】
いくつかの好ましい実施形態では、化合物は、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が様々な程度の好ましさで以下に記載されている通りである、式（Ａ−Ｉ）の化合物である。
好ましいＸ１はＣＲ１１またはＮであり、
より好ましいＸ１はＣＲ１１またはＮであり、
特別好ましいＸ１はＣＲ１１またはＮであり、
特に好ましいＸ１はＣＲ１１またはＮである。
好ましいＲ１１はＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
より好ましいＲ１１はＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり、
特別好ましいＲ１１はＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
特に好ましいＲ１１はＨである。
好ましいＲ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルであり、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルはオキソ−、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ＣＦ３、アジド、−ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ９Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｒ８、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、（Ｃ６〜Ｃ１４アリール）Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ヘテロアリール、（ヘテロアリール）Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ヘテロシクロアルキルまたは（ヘテロシクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ１０アルキルから独立に選択される１個または複数の置換基で任意選択で置換されており、
より好ましいＲ１はＨ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ６アルコキシおよびハロゲン化アルキルスルファニルであり、
特別好ましいＲ１はＨ、フルオロ、クロロ、ブロモ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ４アルコキシであり、
特に好ましいＲ１はフッ素、塩素、メチル、−ＣＦ３、−ＣＦ３Ｏである。
より好ましいＲ２はＨ、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
特別好ましいＲ２はＨ、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
特に好ましいＲ２は水素である。
より好ましいＲ４はより好ましくはＨであり、
特別好ましいＲ４はＨであり、
特に好ましいＲ４はＨである。
より好ましいＲ５はＨ、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
特別好ましいＲ５はＨ、フルオロ、クロロ、ブロモまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
特に好ましいＲ５はＨ、フッ素、塩素またはメチルである。
好ましいＲ３はＨ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルスルファニル、ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ、ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ１０アルキルスルファニルまたはハロゲン化Ｃ１〜Ｃ１０アルキルであり、
より好ましいＲ３はフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルファニル、ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルファニルまたはハロゲン化Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
特別好ましいＲ３はブロモ、ヨード、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルファニル、ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ４アルコキシまたはハロゲン化Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり、
特に好ましいＲ３はブロモ、ヨード、−ＳＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３である。
好ましいＲ６は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ＯＲ７または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ７であり、
Ｒ７、Ｒ８およびＲ９のそれぞれは独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、（Ｃ６〜Ｃ１４アリール）Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ヘテロアリール、（ヘテロアリール）Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ヘテロシクロアルキルまたは（ヘテロシクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ１０アルキルであり、
アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルは各々、ヒドロキシル、オキソ−、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ＣＦ３、アジド、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’’’’、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’’’’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’’’’、−ＳＯ２Ｒ’’’’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＲ’Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＯＲ’、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、ヘテロアリール、（Ｃ６〜Ｃ１４アリール）Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、（ヘテロアリール）Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ヘテロシクロアルキルおよび（ヘテロシクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ１０アルキルから独立に選択される１個または複数の基で任意選択で置換されているか、
または、
Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している原子と一緒になって置換または非置換３〜１０員環を形成しており、ここで、各基は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ＣＦ３、アジド、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’’’’、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’’’’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’’’’、−ＳＯ２Ｒ’’’’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＲ’Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＯＲ’、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、ヘテロアリール、（Ｃ６〜Ｃ１４アリール）Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、（ヘテロアリール）Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ヘテロシクロアルキルおよび（ヘテロシクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ１０アルキルから独立に選択される１個または複数の置換基で任意選択で置換されているか、
または、
Ｒ８とＲ９は、それらが結合している原子と一緒になって置換または非置換３〜１０員環を形成しており、ここで、各基は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ＣＦ３、アジド、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’’’’、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’’’’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’’’’、−ＳＯ２Ｒ’’’’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＲ’Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＯＲ’、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、ヘテロアリール、（Ｃ６〜Ｃ１４アリール）Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、（ヘテロアリール）Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ヘテロシクロアルキルまたは（ヘテロシクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ１０アルキルから独立に選択される１個または複数の置換基で任意選択で置換されており、
Ｒ１０は、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、（Ｃ６〜Ｃ１４アリール）Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ヘテロアリール、（ヘテロアリール）Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ヘテロシクロアルキルおよび（ヘテロシクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ１０アルキルであり、
アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルは各々、オキソ−、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ＣＦ３、アジド、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’’’’、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’’’’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’’’’、−ＳＯ２Ｒ’’’’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＲ’Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＯＲ’、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、ヘテロアリール、（Ｃ６〜Ｃ１４アリール）Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、（ヘテロアリール）Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ヘテロシクロアルキルおよび（ヘテロシクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ１０アルキルから独立に選択される１個または複数の基で任意選択で置換されており、
Ｒ’、Ｒ’’およびＲ’’’は独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ６〜Ｃ１４アリールまたは（Ｃ６〜Ｃ１４アリール）Ｃ１〜Ｃ１０アルキルであり、
Ｒ’’’’はＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ６〜Ｃ１４アリールまたは（Ｃ６〜Ｃ１４アリール）Ｃ１〜Ｃ１０アルキルであるか、
または、
Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’およびＲ’’’’のうちの任意の２つは、それらが結合している原子と一緒になって４〜１０員のヘテロアリールまたは複素環式環を形成しており、ヘテロアリールおよび複素環式環のそれぞれは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、ヘテロアリール、（Ｃ６〜Ｃ１４アリール）Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、（ヘテロアリール）Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ヘテロシクロアルキルおよび（ヘテロシクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ１０アルキルから独立に選択される１個または複数の基で任意選択で置換されている。
より好ましいＲ６は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ＯＲ７または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ７であり、
より好ましいＲ７は、１個〜６個のヒドロキシ基で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、または（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ１０アルキルであり、
より好ましいＲ８は水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルである。
特別好ましいＲ６は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ＯＲ７または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ７であり、
特別好ましいＲ７は１個〜３個のヒドロキシ基で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル、または（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
特別好ましいＲ８は水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルである。
特に好ましいＲ６は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲ７または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ７である。
特に好ましいＲ７は１個〜３個のヒドロキシ基で置換されているエチル、プロピルもしくはイソブチル、または（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。
【０４１４】
いくつかの好ましい実施形態では、化合物は、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が、上記Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６基に対して好ましい変形体について定義されている通りである式（Ａ−Ｉ）の化合物である。
【０４１５】
いくつかのより好ましい実施形態では、化合物は、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が、上記Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６基に対してより好ましい変形体について定義されている通りである式（Ａ−Ｉ）の化合物である。
【０４１６】
いくつかの特別に好ましい実施形態では、化合物は、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が、上記Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６基に対して特別に好ましい変形体について定義されている通りである式（Ａ−Ｉ）の化合物である。
【０４１７】
いくつかの特に好ましい実施形態では、化合物は、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が、上記Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６基に対して特に好ましい変形体について定義されている通りである式（Ａ−Ｉ）の化合物である。
【０４１８】
式（Ａ−Ｉ）の化合物のＸ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６基のあらゆる変形体を組み合わせることができる、すなわち、好ましくない変形体、および式（Ａ−Ｉ）について、上で指定したような異なる程度の好ましさを有する変形体を組み合わせることができることが意図され、理解される。そうした組合せは、例えばスキームＡ−１、Ａ−２、Ａ−３およびＡ−４の合成方法およびスキームにおける最終生成物に適用されているように、合成前駆体および中間体に適用可能である。
【０４１９】
飽和または不飽和炭化水素基（例えば、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、アルキレンまたはアルケニル）は、それらがヘテロ原子と結合している場合（例えば、アルコキシ）と同様に、直鎖であっても分枝鎖であってもよい。
【０４２０】
別段の指定のない限り、任意の基は、単一の置換基または複数の置換基で任意選択で置換されていてよく、複数置換された基における置換基は同じであっても異なっていてもよい。
【０４２１】
いくつかの実施形態では、式（Ａ−Ｉ−１−ａ−１）、（Ａ−Ｉ−１−ｂ−１）、（Ａ−Ｉ−１−ｃ−１）、（Ａ−Ｉ−２−ａ−１）、（Ａ−Ｉ−２−ｂ−１）または（Ａ−Ｉ−２−ｃ−１）の化合物
【化１５４】
2015503597.tif 000165
（式中、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲ７部分は
【化１５５】
2015503597.tif 000166
からなる群から選択され、Ｒ１、Ｒ３およびＲ５は表４に記載の通りである）
またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物を提供する。
【表４】
2015503597.tif 000167
【０４２２】
合成
式（Ａ−Ｉ）の化合物またはその任意の変形体は、スキーム（Ａ−１−１）、（Ａ−２−１）、（Ａ−３−１）および（Ａ−４−１）に例示した合成経路にしたがって合成することができる。
【化１５６】
2015503597.tif 000168
【０４２３】
スキームＡ−１−１による合成経路を、スキームＡ−１−１−１および以下のステップに概要を示すように、４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボキサミドのための合成プロセスによりさらに例示する。
【化１５７】
2015503597.tif 000169
ステップ１：
【化１５８】
2015503597.tif 000170
【０４２４】
２，３，４−トリフルオロフェノールを、適切な不活性溶媒（脂肪族および芳香族炭化水素（ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、石油エーテル、ペトロール（ｐｅｔｒｏｌ）、ガソリン、ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、脂肪族および芳香族ハロ炭化水素（ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、フェニキシン（ｐｈｅｎｉｘｉｎ）、クロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼンなど）、エーテル（ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、グリコールジメチルエーテル、２−メトキシエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなど）、ケトン（アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソプロピルケトン、メチルイソブチルケトンなど）、エステル（酢酸エチル、酢酸メチルなど）、ニトリル（アセトニトリル、プロピオノニトリルなど）、アミド（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドおよびＮ−メチルピロリジン−２−オンなど）、ＤＭＳＯ、スルホラン、ＨＭＰＡ、ＤＭＰＵを含み、好ましくはアセトンおよびメチルエチルケトンである）中で、塩基（Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、ＫＨＣＯ３、ｔ−ＢｕＯＫ、ｔ−ＢｕＯＮａを含む）の存在下、周囲温度でヒドロキシ保護試薬（例えば、ＢｎＢｒ、ＢｎＣｌを含む）で保護した。反応は、数時間（３〜１２時間、好ましくは５〜１０時間）進行させる。通常の後処理の後、１−（ベンジルオキシ）−２，３，４−トリフルオロベンゼンが得られる。
ステップ２：
【化１５９】
2015503597.tif 000171
【０４２５】
適切な不活性溶媒（例えば、これらに限定されないが、脂肪族および芳香族炭化水素（ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、石油エーテル、ペトロール、ガソリン、ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、エーテル（ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、グリコールジメチルエーテル、２−メトキシエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなど）、スルホラン、ＨＭＰＡ、ＤＭＰＵ、好ましくは無水ＴＨＦ、エチルエーテルおよびジオキサンである）中の１−ベンジルオキシ−２，３，４−トリフルオロベンゼンの溶液に、窒素雰囲気下、低温（−５０℃〜−８０℃、好ましくは−７８℃）で強塩基（ＬＤＡ、ｎ−ＢｕＬｉ、ＬｉＨＤＭＳなど）を加えた。撹拌を、この温度で数時間（例えば、０．５〜１２時間、好ましくは０．５〜２時間）維持した。混合物を、ドライアイスを入れた瓶に移した。混合物をいくらかの時間（例えば３〜１２時間、好ましくは５〜１０時間）撹拌した。通常の後処理の後、５−ベンゾキシ−２，３，４−トリフルオロ安息香酸が得られる。
ステップ３：
【化１６０】
2015503597.tif 000172
【０４２６】
５−ベンゾキシ−２，３，４−トリフルオロ安息香酸を、強塩基性条件（ＬＤＡ、ｎ−ＢｕＬｉ、ＬｉＨＤＭＳなど）下、低温（−５０℃〜−８０℃、好ましくは−７８℃）でいくらかの時間（例えば、３〜１２時間、好ましくは５〜１０時間）、ハロゲン化アニリン（ｏ−フルオロアニリン、ｏ−クロロアニリン、ｏ−ブロモアニリン、ｏ−ヨードアニリンなど）と反応させることができる。通常の後処理の後、５−（ベンジルオキシ）−３，４−ジフルオロ−２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）安息香酸が得られる。
ステップ４：
【化１６１】
2015503597.tif 000173
【０４２７】
５−（ベンジルオキシ）−３，４−ジフルオロ−２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）安息香酸を、適切な不活性溶媒（脂肪族および芳香族炭化水素（ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、石油エーテル、ペトロール、ガソリン、ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、脂肪族および芳香族ハロ炭化水素（ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、フェニキシン、クロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼンなど）、エーテル（ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、グリコールジメチルエーテル、２−メトキシエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなど）、ケトン（アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソプロピルケトン、メチルイソブチルケトンなど）、エステル（酢酸エチル、酢酸メチルなど）、ニトリル（アセトニトリル、プロピオノニトリルなど）、アミド（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドおよびＮ−メチルピロリジン−２−オンなど）、ＤＭＳＯ、スルホラン、ＨＭＰＡ、ＤＭＰＵを含み、好ましくはアセトンおよびメチルエチルケトンである）中、塩基（Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、ＫＨＣＯ３、ｔ−ＢｕＯＫ、ｔ−ＢｕＯＮａを含む）の存在下、周囲温度で、酸またはヒドロキシル保護試薬（ＢｎＢｒ、ＢｎＣｌなど）で保護することができる。反応は数時間（３〜１２時間、好ましくは５〜１０時間）進行する。通常の後処理の後、ベンジル５−（ベンジルオキシ）−３，４−ジフルオロ−２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）ベンゾエートが得られる。
ステップ５：
【化１６２】
2015503597.tif 000174
【０４２８】
ベンジル５−（ベンジルオキシ）−３，４−ジフルオロ−２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）ベンゾエートを、適切な溶媒（脂肪族および芳香族炭化水素（ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、石油エーテル、ペトロール、ガソリン、ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、脂肪族および芳香族ハロ炭化水素（ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、フェニキシン、クロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼンなど）、エーテル（ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、グリコールジメチルエーテル、２−メトキシエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなど）、ケトン（アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソプロピルケトン、メチルイソブチルケトンなど）、エステル（酢酸エチル、酢酸メチルなど）、ニトリル（アセトニトリル、プロピオノニトリルなど）、アミド（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドおよびＮ−メチルピロリジン−２−オンなど）、ＤＭＳＯ、スルホラン、ＨＭＰＡ、ＤＭＰＵを含み、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドである）中でいくらかの時間（１〜１２時間、好ましくは３〜１０時間）、アジド（ＮａＮ３、ＫＮ３など）と反応させることができる。通常の後処理の後、ベンジル４−アジド−５−（ベンジルオキシ）−３−フルオロ−２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）ベンゾエートが得られる。
ステップ６：
【化１６３】
2015503597.tif 000175
【０４２９】
ベンジル４−アジド−５−（ベンジルオキシ）−３−フルオロ−２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）ベンゾエートは、溶媒（脂肪族および芳香族炭化水素（ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、石油エーテル、ペトロール、ガソリン、ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、エーテル（ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、グリコールジメチルエーテル、２−メトキシエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなど）、エステル（酢酸エチル、酢酸メチルなど）、アミド（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドおよびＮ−メチルピロリジン−２−オンなど）、ＤＭＳＯ、スルホラン、ＨＭＰＡ、ＤＭＰＵを含み、好ましくはメタノール、エタノール、プロパン−１−オールおよび水である）中でいくらかの時間（１〜１２時間、好ましくは３〜１０時間）、適切な触媒（Ｐｄ／Ｃ、Ｐｔ、Ｎｉなど）での触媒作用により水素化することができる。通常の後処理の後、４−アミノ−３−フルオロ−２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）−５−ヒドロキシ安息香酸が得られる。
ステップ７：
【化１６４】
2015503597.tif 000176
【０４３０】
４−アミノ−３−フルオロ−２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）−５−ヒドロキシ安息香酸は、適切な溶媒（脂肪族および芳香族炭化水素（ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、石油エーテル、ペトロール、ガソリン、ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、脂肪族および芳香族ハロ炭化水素（ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、フェニキシン、クロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼンなど）、エーテル（ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、グリコールジメチルエーテル、２−メトキシエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなど）、ケトン（アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソプロピルケトン、メチルイソブチルケトンなど）、エステル（酢酸エチル、酢酸メチルなど）、ニトリル（アセトニトリル、プロピオノニトリルなど）、アミド（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドおよびＮ−メチルピロリジン−２−オンなど）、ＤＭＳＯ、スルホラン、ＨＭＰＡ、ＤＭＰＵを含み、好ましくは酢酸メチル、酢酸エチルおよびトリメトキシメタンである）中いくらかの時間（０．２〜１２時間、好ましくは０．５〜１０時間）で、酸（ｐ−トルエンスルホン酸、ピリジニウムトルエン−４−スルホネート、ギ酸、酢酸、硫酸など）の存在下で環化することができる。通常の後処理の後、４−フルオロ−５−（（２−フルオロフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボン酸が得られる。
ステップ８：
【化１６５】
2015503597.tif 000177
【０４３１】
４−フルオロ−５−（（２−フルオロフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボン酸を、適切な溶媒（脂肪族および芳香族炭化水素（ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、石油エーテル、ペトロール、ガソリン、ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、脂肪族および芳香族ハロ炭化水素（ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、フェニキシン、クロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼンなど）、エーテル（ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、グリコールジメチルエーテル、２−メトキシエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなど）、ケトン（アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソプロピルケトン、メチルイソブチルケトンなど）、エステル（酢酸エチル、酢酸メチルなど）、ニトリル（アセトニトリル、プロピオノニトリルなど）、アミド（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドおよびＮ−メチルピロリジン−２−オンなど）、ＤＭＳＯ、スルホラン、ＨＭＰＡ、ＤＭＰＵを含み、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドである）中、酸（トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、酢酸など）の存在下、周囲温度でいくらかの時間（１〜１２時間、好ましくは３〜１０時間）、ハロゲン化試薬（ＮＩＳなど）と反応させることができる。通常の後処理の後、４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボン酸が得られる。
ステップ９：
【化１６６】
2015503597.tif 000178
【０４３２】
４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボキシルを、適切な溶媒（脂肪族および芳香族炭化水素（ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、石油エーテル、ペトロール、ガソリン、ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、脂肪族および芳香族ハロ炭化水素（ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、フェニキシン、クロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼンなど）、エーテル（ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、グリコールジメチルエーテル、２−メトキシエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなど）、ケトン（アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソプロピルケトン、メチルイソブチルケトンなど）、エステル（酢酸エチル、酢酸メチルなど）、ニトリル（アセトニトリル、プロピオノニトリルなど）、アミド（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドおよびＮ−メチルピロリジン−２−オンなど）、ＤＭＳＯ、スルホラン、ＨＭＰＡ、ＤＭＰＵを含み、好ましくはジクロロメタン、１，２−ジクロロエタンおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである）中、カップリング試薬（ＨＯＢｔ、ＥＤＣＩ、ＨＡＴＵ、ＴＢＴＵなど）の存在下、周囲温度でいくらかの時間（１〜１２時間、好ましくは３〜１０時間）、Ｏ−（２−（ビニルオキシ）エチル）ヒドロキシルアミンと反応させることができる。通常の後処理の後、４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）−Ｎ−（２−（ビニルオキシ）エトキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボキサミドが得られる。
ステップ１０：
【化１６７】
2015503597.tif 000179
【０４３３】
４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）−Ｎ−（２−（ビニルオキシ）エトキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボキサミドを、適切な溶媒（脂肪族および芳香族炭化水素（ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、石油エーテル、ペトロール、ガソリン、ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、脂肪族および芳香族ハロ炭化水素（ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、フェニキシン、クロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼンなど）、エーテル（ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、グリコールジメチルエーテル、２−メトキシエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなど）、ケトン（アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソプロピルケトン、メチルイソブチルケトンなど）、エステル（酢酸エチル、酢酸メチルなど）、ニトリル（アセトニトリル、プロピオノニトリルなど）、アミド（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドおよびＮ−メチルピロリジン−２−オンなど）、ＤＭＳＯ、スルホラン、ＨＭＰＡ、ＤＭＰＵを含み、好ましくはジクロロメタンおよび１，２−ジクロロエタンである）中、酸（塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸など）の存在下でいくらかの時間（１〜１２時間、好ましくは３〜１０時間）反応させることができる。通常の後処理の後、４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボキサミドが得られる。
【化１６８】
2015503597.tif 000180
【０４３４】
スキームＡ−２−１による合成経路を、スキームＡ−２−１−１および以下のステップの概要のとおりの、４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキサミドのための合成プロセスによりさらに例示する。
【化１６９】
2015503597.tif 000181
ステップ１：
【化１７０】
2015503597.tif 000182
【０４３５】
適切な溶媒中（脂肪族および芳香族炭化水素（ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、石油エーテル、ペトロール、ガソリン、ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、エーテル（ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、グリコールジメチルエーテル、２−メトキシエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなど）、スルホラン、ＨＭＰＡ、ＤＭＰＵを含み、好ましくは無水ＴＨＦ、エチルエーテルおよびジオキサンである）中の２，３，４−トリフルオロブロモベンゼンの溶液に、窒素雰囲気下、低温（−５０℃〜−８０℃、好ましくは−７８℃）で強塩基（ＬＤＡ、ｎＢｕＬｉ、ＬｉＨＤＭＳなど）を加えた。反応物を、いくらかの時間（０．５〜１２時間、好ましくは０．５〜２時間）撹拌し続け、そして、ドライアイスを加える。数時間（３〜１２時間、好ましくは５〜１０時間）後、通常の後処理の後、５−ブロモ−２，３，４−トリフルオロ安息香酸が得られる。
ステップ２：
【化１７１】
2015503597.tif 000183
【０４３６】
５−ブロモ−２，３，４−トリフルオロ安息香酸を、適切な溶媒（脂肪族および芳香族炭化水素（ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、石油エーテル、ペトロール、ガソリン、ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、エーテル（ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、グリコールジメチルエーテル、２−メトキシエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなど）、スルホラン、ＨＭＰＡ、ＤＭＰＵを含み、好ましくは無水ＴＨＦ、エチルエーテルおよびジオキサンである）中、塩基（ＬＤＡ、ｎ−ＢｕＬｉ、ＬｉＨＤＭＳなど）の存在下、低温（−５０℃〜−８０℃、好ましくは−７８℃）で、いくらかの時間（例えば、３〜１２時間、好ましくは５〜１０時間）、ハロゲン化アニリン（ｏ−フルオロアニリン、ｏ−クロロアニリン、ｏ−ブロモアニリン、ｏ−ヨードアニリンなど）と反応させることができる。通常の後処理の後、５−ブロモ−３，４−ジフルオロ−２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）安息香酸が得られる。
ステップ３：
【化１７２】
2015503597.tif 000184
【０４３７】
５−ブロモ−３，４−ジフルオロ−２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）安息香酸を、適切な溶媒（脂肪族および芳香族炭化水素（ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、石油エーテル、ペトロール、ガソリン、ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、脂肪族および芳香族ハロ炭化水素（ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、フェニキシン、クロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼンなど）、エーテル（ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、グリコールジメチルエーテル、２−メトキシエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなど）、ケトン（アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソプロピルケトン、メチルイソブチルケトンなど）、エステル（酢酸エチル、酢酸メチルなど）、ニトリル（アセトニトリル、プロピオノニトリルなど）、アミド（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドおよびＮ−メチルピロリジン−２−オンなど）、ＤＭＳＯ、スルホラン、ＨＭＰＡ、ＤＭＰＵを含み、好ましくはメタノールおよびエタノールである）中、ＳＯＣｌ２の存在下でＭｅＯＨと反応させることができる。反応は数時間（３〜１２時間、好ましくは５〜１０時間）進行する。通常の後処理の後、メチル５−ブロモ−３，４−ジフルオロ−２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）ベンゾエートが得られる。
ステップ４：
【化１７３】
2015503597.tif 000185
【０４３８】
適切な溶媒（脂肪族および芳香族炭化水素（ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、石油エーテル、ペトロール、ガソリン、ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、エーテル（ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、グリコールジメチルエーテル、２−メトキシエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなど）、エステル（酢酸エチル、酢酸メチルなど）、ニトリル（アセトニトリル、プロピオノニトリルなど）、アミド（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドおよびＮ−メチルピロリジン−２−オンなど）、ＤＭＳＯ、スルホラン、ＨＭＰＡ、ＤＭＰＵを含み、好ましくはジオキサンである）中のメチル５−ブロモ−３，４−ジフルオロ−２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）ベンゾエートの溶液に、窒素雰囲気下、周囲温度で、塩基（例えば、脂肪族および芳香族アミン（例えば、これらに限定されないが、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、ＤＢＵ、ｔ−ブチルアミン、シクロプロパンアミン、ジブチルアミン、ジイソプロピルアミン、１，２−ジメチルプロパンアミンなど）、無機塩基（Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、ＫＨＣＯ３、ｔ−ＢｕＯＮａ、ｔ−ＢｕＯＫなど）、好ましくはＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン）を加え、続いてＰｄ触媒（例えばトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド、二酢酸パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ビス（トリフェニルホスフィンパラジウム）アセテート、好ましくはトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム）およびホスフィン配位子（例えばジメチルビスジフェニルホスフィノキサンテン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、トリ−ｐ−トリルホスフィン、トリス（４−クロロフェニル）ホスフィン、トリイソプロピルホスフィン、トリス（２，６−ジメトキシフェニル）ホスフィン、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、好ましくはジメチルビスジフェニルホスフィノキサンテン）を加えた。反応物を、高温（８０〜１３０℃、好ましくは９０〜１１０℃）でいくらかの時間（８〜２４時間、好ましくは１２〜１８時間）撹拌し続ける。通常の後処理の後、メチル３，４−ジフルオロ−２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）−５−（（４−メトキシベンジル）チオ）ベンゾエートが得られる。
ステップ５：
【化１７４】
2015503597.tif 000186
【０４３９】
メチル３，４−ジフルオロ−２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）−５−（（４−メトキシベンジル）チオ）ベンゾエートを、適切な溶媒（脂肪族および芳香族炭化水素（ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、石油エーテル、ペトロール、ガソリン、ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、脂肪族および芳香族ハロ炭化水素（ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、フェニキシン、クロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼンなど）、エーテル（ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、グリコールジメチルエーテル、２−メトキシエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなど）、ケトン（アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソプロピルケトン、メチルイソブチルケトンなど）、エステル（酢酸エチル、酢酸メチルなど）、ニトリル（アセトニトリル、プロピオノニトリルなど）、アミド（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドおよびＮ−メチルピロリジン−２−オンなど）、ＤＭＳＯ、スルホラン、ＨＭＰＡ、ＤＭＰＵを含み、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドである）中、高温（６０〜１２０℃、好ましくは８０〜１００℃）でいくらかの時間（１〜１２時間、好ましくは３〜１０時間）、アジド（ＮａＮ３、ＫＮ３など）と反応させることができる。通常の後処理の後、メチル４−アジド−３−フルオロ−２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）−５−（（４−メトキシベンジル）チオ）ベンゾエートが得られる。
ステップ６：
【化１７５】
2015503597.tif 000187
【０４４０】
メチル４−アジド−３−フルオロ−２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）−５−（（４−メトキシベンジル）チオ）ベンゾエートは、溶媒（脂肪族および芳香族炭化水素（ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、石油エーテル、ペトロール、ガソリン、ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、エーテル（ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、グリコールジメチルエーテル、２−メトキシエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなど）、エステル（酢酸エチル、酢酸メチル）、アミド（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドおよびＮ−メチルピロリジン−２−オンなど）、ＤＭＳＯ、スルホラン、ＨＭＰＡ、ＤＭＰＵを含み、好ましくはメタノール、エタノール、プロパン−１−オールおよび水である）中でいくらかの時間（１〜１２時間、好ましくは３〜１０時間）、適切な触媒（Ｐｄ／Ｃ、Ｐｔ、Ｎｉなど）での触媒作用により水素化することができる。通常の後処理の後、メチル４−アミノ−３−フルオロ−２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）−５−（（４−メトキシベンジル）チオ）ベンゾエートが得られる。
ステップ７：
【化１７６】
2015503597.tif 000188
【０４４１】
４−アミノ−３−フルオロ−２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）−５−（（４−メトキシベンジル）チオ）ベンゾエートを、適切な芳香族脂肪族エーテル（アニソールおよびフェネトールなど、好ましくはアニソールである）中いくらかの時間（１〜１２時間、好ましくは３〜１０時間）で、酸（ＣＦ３ＣＯＯＨ、ＨＣＯＯＨ、ＣＨ３ＣＯＯＨおよびｎ−Ｃ５Ｈ１１ＣＯＯＨなど、好ましくはＣＦ３ＣＯＯＨ）の存在下、特定の温度（２０〜７５℃、好ましくは２５〜７５℃）で脱保護することができる。通常の後処理の後、メチル４−アミノ−３−フルオロ−２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）−５−メルカプトベンゾエートが得られる。
ステップ８：
【化１７７】
2015503597.tif 000189
【０４４２】
メチル４−アミノ−３−フルオロ−２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）−５−メルカプトベンゾエートは、適切な溶媒（脂肪族および芳香族炭化水素（ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、石油エーテル、ペトロール、ガソリン、ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、脂肪族および芳香族ハロ炭化水素（ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、フェニキシン、クロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼンなど）、エーテル（ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、グリコールジメチルエーテル、２−メトキシエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなど）、ケトン（アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソプロピルケトン、メチルイソブチルケトンなど）、エステル（酢酸エチル、酢酸メチルなど）、ニトリル（アセトニトリル、プロピオノニトリルなど）、アミド（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドおよびＮ−メチルピロリジン−２−オンなど）、ＤＭＳＯ、スルホラン、ＨＭＰＡ、ＤＭＰＵを含み、好ましくは酢酸メチル、酢酸エチルおよびトリメトキシメタンである）中いくらかの時間（０．２〜１２時間、好ましくは０．５〜１０時間）で、酸（ｐ−トルエンスルホン酸、ピリジニウムトルエン−４−スルホネート、ギ酸、酢酸、硫酸など）の存在下で環化することができる。通常の後処理の後、メチル４−フルオロ−５−（（２−フルオロフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキシレートが得られる。
ステップ９：
【化１７８】
2015503597.tif 000190
【０４４３】
メチル４−フルオロ−５−（（２−フルオロフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキシレートを、適切な溶媒（脂肪族および芳香族炭化水素（ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、石油エーテル、ペトロール、ガソリン、ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、脂肪族および芳香族ハロ炭化水素（ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、フェニキシン、クロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼンなど）、エーテル（ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、グリコールジメチルエーテル、２−メトキシエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなど）、ケトン（アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソプロピルケトン、メチルイソブチルケトンなど）、エステル（酢酸エチル、酢酸メチルなど）、ニトリル（アセトニトリル、プロピオノニトリルなど）、アミド（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドおよびＮ−メチルピロリジン−２−オンなど）、ＤＭＳＯ、スルホラン、ＨＭＰＡ、ＤＭＰＵを含み、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドである）中で、酸（トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、酢酸など）の存在下、周囲温度でいくらかの時間（１〜１２時間、好ましくは３〜１０時間）、ハロゲン化試薬（ＮＩＳなど）と反応させることができる。通常の後処理の後、メチル４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキシレートが得られる。
ステップ１０：
【化１７９】
2015503597.tif 000191
【０４４４】
４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボン酸を、適切な溶媒（脂肪族および芳香族炭化水素（ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、石油エーテル、ペトロール、ガソリン、ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、脂肪族および芳香族ハロ炭化水素（ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、フェニキシン、クロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼンなど）、エーテル（ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、グリコールジメチルエーテル、２−メトキシエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなど）、ケトン（アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソプロピルケトン、メチルイソブチルケトンなど）、エステル（酢酸エチル、酢酸メチルなど）、ニトリル（アセトニトリル、プロピオノニトリルなど）、アミド（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドおよびＮ−メチルピロリジン−２−オンなど）、ＤＭＳＯ、スルホラン、ＨＭＰＡ、ＤＭＰＵを含み、好ましくはジクロロメタン、１，２−ジクロロエタンおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである）中、カップリング試薬（ＨＯＢｔ、ＥＤＣＩ、ＨＡＴＵ、ＴＢＴＵなど）の存在下、周囲温度でいくらかの時間（１〜１２時間、好ましくは３〜１０時間）、Ｏ−（２−（ビニルオキシ）エチル）ヒドロキシルアミンと反応させることができる。通常の後処理の後、４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）−Ｎ−（２−（ビニルオキシ）エトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキサミドが得られる。
ステップ１１：
【化１８０】
2015503597.tif 000192
【０４４５】
４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）−Ｎ−（２−（ビニルオキシ）エトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキサミドを、適切な溶媒（脂肪族および芳香族炭化水素（ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、石油エーテル、ペトロール、ガソリン、ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、脂肪族および芳香族ハロ炭化水素（ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、フェニキシン、クロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼンなど）、エーテル（ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、グリコールジメチルエーテル、２−メトキシエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなど）、ケトン（アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソプロピルケトン、メチルイソブチルケトンなど）、エステル（酢酸エチル、酢酸メチルなど）、ニトリル（アセトニトリル、プロピオノニトリルなど）、アミド（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドおよびＮ−メチルピロリジン−２−オンなど）、ＤＭＳＯ、スルホラン、ＨＭＰＡ、ＤＭＰＵを含み、好ましくはジクロロメタンおよび１，２−ジクロロエタンである）中、酸（ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４、トリフルオロ酢酸など）の存在下でいくらかの時間（１〜１２時間、好ましくは３〜１０時間）反応させることができる。通常の後処理の後、４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボキサミドが得られる。
【化１８１】
2015503597.tif 000193
【０４４６】
スキームＡ−３−１による合成経路は、スキームＡ−３−１−１の概要のとおり、４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾ［ｄ］［１，２，３］オキサジアゾール−６−カルボキサミドのための合成経路によりさらに例示される。
【化１８２】
2015503597.tif 000194
【化１８３】
2015503597.tif 000195
【０４４７】
スキームＡ−１−１による合成経路は、スキームＡ−４−１−１の概要のとおり、４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−６−カルボキサミドのための合成プロセスによりさらに例示される。
【化１８４】
2015503597.tif 000196
【０４４８】
スキーム（Ａ−１−１）、（Ａ−２−１）、（Ａ−３−１）および（Ａ−４−１）で説明した合成プロセスにおいて、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ１１は、式（Ａ−Ｉ）またはその任意の変形体、例えば、本明細書で上述したＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ１１またはその任意の組合せの好ましい変形体、より好ましい変形体、特別に好ましい変形体および特に好ましい変形体について定義した通りである。
好ましいＲ７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、（Ｃ６〜Ｃ１４アリール）Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ヘテロアリール、（ヘテロアリール）Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ヘテロシクロアルキルまたは（ヘテロシクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ１０アルキルであり、
アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは各々、ヒドロキシル、オキソ−、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ＣＦ３、アジド、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’’’’、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’’’’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’’’’、−ＳＯ２Ｒ’’’’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＲ’Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＯＲ’、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、ヘテロアリール、（Ｃ６〜Ｃ１４アリール）Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、（ヘテロアリール）Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ヘテロシクロアルキルおよび（ヘテロシクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ１０アルキルから独立に選択される１個または複数の基で任意選択で置換されており、
Ｒ’、Ｒ’’およびＲ’’’は独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ６〜Ｃ１４アリールまたは（Ｃ６〜Ｃ１４アリール）Ｃ１〜Ｃ１０アルキルであり、
Ｒ’’’’はＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ６〜Ｃ１４アリールまたは（Ｃ６〜Ｃ１４アリール）Ｃ１〜Ｃ１０アルキルであるか、
または、Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’およびＲ’’’’のうちの任意の２つは、それらが結合している原子と一緒になって４〜１０員のヘテロアリールまたは複素環式環を形成しており、前記ヘテロアリールおよび複素環式環は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、ヘテロアリール、（Ｃ６〜Ｃ１４アリール）Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、（ヘテロアリール）Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ヘテロシクロアルキルおよび（ヘテロシクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ１０アルキルから独立に選択される１個または複数の基で任意選択で置換されており、
より好ましいＲ７は、１個〜６個のヒドロキシ基で任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、または（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ１０アルキルであり、
特別好ましいＲ７は、１個〜３個のヒドロキシ基で任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル、または（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
特に好ましいＲ７は、１個〜３個のヒドロキシ基で任意選択で置換されているエチル、プロピルもしくはイソブチル、または（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。
好ましいＲ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は独立に、ベンジル、１個〜３個のメトキシで置換されているベンジル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたは−ＳｉＲ１６Ｒ１７Ｒ１８であり、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は独立に、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルおよびＣ６〜Ｃ１４アリールから選択され、
より好ましいＲ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は独立に、ベンジル、１個〜２個のメトキシで置換されているベンジル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、トリフェニルシリル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリプロピルシリルまたはトリイソプロピルシリルであり、
特別好ましいＲ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は独立に、ベンジル、ｏ−メトキシベンジル、ｍ−メトキシベンジル、ｐ−メトキシベンジルまたはＣ１〜Ｃ２アルキルであり、
特に好ましいＲ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は独立に、ベンジル、ｐ−メトキシベンジルまたはメチルである。
【０４４９】
医薬組成物
本明細書で詳述する化合物のうちのいずれかの医薬組成物は、本発明に包含される。したがって、本発明は、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される担体または添加剤を含む医薬組成物を含む。一態様では、上記薬学的に許容される塩は酸付加塩、例えば無機または有機酸と形成される塩である。本発明による医薬組成物は、経口、頬側、非経口、経鼻、局所もしくは経直腸投与に適した形態または吸入による投与に適した形態をとることができる。
【０４５０】
本発明は、式（Ｉ）、（Ｊ）、（Ｋ）、（Ａ−Ｉ）の化合物またはその任意の変形体などの本明細書で詳述する化合物の遊離塩基、ならびにその薬学的に許容される塩および立体異性体を包含する。本発明の化合物は、アミンおよび／またはＮ含有複素環部分のＮ原子にプロトンが付加され、塩を形成することができる。「遊離塩基」という用語は、非塩形態のアミン化合物を指す。包含される薬学的に許容される塩は、本明細書で説明する特定の化合物について例示される塩を含むだけでなく、式（Ｉ）、（Ｊ）、（Ｋ）、（Ａ−Ｉ）の化合物またはその任意の変形体などの本明細書で詳述する化合物の遊離形態のすべての典型的な薬学的に許容される塩も含む。説明する特定の塩化合物の遊離形態は、当技術分野で公知の技術を用いて単離することができる。例えば、遊離形態は、希釈されたＮａＯＨ、炭酸カリウム、アンモニアおよび炭酸水素ナトリウムの水溶液などの適切な希釈された塩基水溶液で塩を処理することによって再生成させることができる。遊離塩基形態は、極性溶媒中での溶解性などの特定の物理的特性がそれらのそれぞれの塩形態といくぶん異なるが、上記の酸および塩基の塩は、他の点では、本発明のためにはそれらのそれぞれの遊離形態と薬学的に同等である。
【０４５１】
本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、通常の化学的方法によって、塩基性または酸性部分を含む本発明の化合物から合成することができる。一般に、塩基性化合物の塩は、イオン交換クロマトグラフィーによるか、あるいは、遊離塩基を、適切な溶媒または溶媒を様々に組合せたものの中で化学量論量かまたは過剰な所望の塩形成無機または有機酸と反応させることによって調製される。同様に、酸性化合物の塩は、適切な無機または有機の塩基との反応によって形成される。
【０４５２】
本発明は、式（Ｉ）、（Ｊ）、（Ｋ）、（Ａ−Ｉ）の化合物またはその任意の変形体などの１つまたは複数の本明細書で詳述する化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物も提供する。活性成分を含む医薬組成物は、例えば、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性もしくは油性懸濁剤、分散性散剤もしくは顆粒剤、乳剤、硬質もしくは軟質カプセル剤またはシロップ剤もしくはエリキシル剤のような経口使用に適した形態であってよい。経口使用を目的とした組成物は、医薬組成物の製造のための技術の分野で公知の任意の方法にしたがって調製することができ、そうした組成物は、薬学的に洗練されておりかつ口当たりの良い調製物を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤および保存剤からなる群から選択される１つまたは複数の剤を含むことができる。錠剤は、錠剤の製造に適した非毒性の薬学的に許容される添加剤との混合物で活性成分を含む。これらの添加剤は、例えば不活性賦形剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム；顆粒化剤および崩壊剤、例えば微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｃｒｏｓｓｃａｒｍｅｌｌｏｓｅ）、トウモロコシデンプンまたはアルギン酸；結合剤、例えばデンプン、ゼラチン、ポリビニル−ピロリドンまたはアカシア、および滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであり得る。錠剤は、コーティングされていなくてもよく、または、薬物の不快な味をマスキングするため、もしくは消化管内での崩壊および吸収を遅延させそれによって長期間にわたる持続的な作用を提供するために、コーティングされていてよい。例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはヒドロキシプロピルセルロースなどの水溶性味覚マスキング材料、またはエチルセルロース、酢酸酪酸セルロースなどの時間遅延材料を使用することができる。
【０４５３】
医学的用途
本明細書で詳述するベンゾチアジアゾール、ベンゾオキサゾールおよびベンゾチアゾール誘導体などの本発明のベンゾ複素環式化合物は、ＭＥＫなどのプロテインキナーゼの阻害剤である。これらの化合物は、癌および炎症性疾患などのＭＥＫカスケードが関与する状態または障害の処置に有用である可能性がある。
【０４５４】
本発明は、ＭＥＫの阻害によって改善できる疾患または状態の処置または予防で使用するための化合物を提供する。したがって、本発明は、癌、急性および慢性炎症性疾患、皮膚疾患、糖尿病、眼疾患、脈管形成、血管形成または慢性疼痛などの、ＭＥＫの阻害によって改善することができる疾患または状態の処置または予防用の医薬の製造における使用のための式（Ｉ）、（Ｊ）、（Ｋ）、（Ａ−Ｉ）などの化合物またはその任意の変形体を提供する。
【０４５５】
いくつかの実施形態では、処置可能な疾患または状態は、腫瘍（非限定的な例には、血管腫、神経膠腫、黒色腫、カポジ肉腫、卵巣癌、乳癌、肺癌、膵臓癌、前立腺癌、結腸癌、結腸直腸癌および消化管癌が含まれる）、慢性炎症性疾患（非限定的な例には、関節リウマチが含まれる）、哺乳動物の脈管形成もしくは血管形成に関連する疾患、アテローム性動脈硬化症、炎症性腸疾患、皮膚症（ｄｅｒｍａｔｏｐａｔｈｙａ）（非限定的な例には、乾癬、湿疹（ｅｘｃｅｍａ）および強皮症（ｓｃｅｒｏｄｅｒｍａ）が含まれる）、真性糖尿病、糖尿病性網膜症、未熟児の網膜症、加齢性黄斑変性症、慢性疼痛関連疾患（神経痛、およびＭＥＫに関連する他の疾患による疼痛を含む；非限定的な例には、幻肢痛、熱傷痛、痛風、三叉神経痛、急性疱疹性（ａｃｕｔｅ  ｈｅｒｐｅｔｉｃ）、帯状疱疹後痛、灼熱痛、糖尿病性神経障害、叢裂離（ｐｌｅｘｕｓ  ａｖｕｌｓｉｏｎ）、神経腫、脈管炎、圧挫損傷、絞扼損傷（ｃｏｎｓｔｒｉｃｔｉｏｎ  ｉｎｊｕｒｙ）、組織損傷、術後疼痛、関節炎痛および手足の切断が含まれる）を含むことができる。
【０４５６】
ＭＥＫによって媒介される疾患または状態の処置または予防のための方法であって、それを必要とする個体に治療有効量の式（Ｉ）、（Ｊ）、（Ｋ）、（Ａ−Ｉ）の化合物もしくはその任意の変形体などの本明細書で詳述する化合物、または式（Ｉ）、（Ｊ）、（Ｋ）、（Ａ−Ｉ）の化合物もしくはその任意の変形体などの本明細書で詳述する化合物を含む組成物を投与するステップを含む方法も提供する。いくつかの実施形態では、ＭＥＫによって媒介される疾患または状態は、癌、慢性炎症性疾患、皮膚疾患、糖尿病、眼疾患、脈管形成、血管形成または慢性疼痛である。
【０４５７】
いくつかの実施形態では、本発明は、癌の処置または予防のための方法であって、それを必要とする個体に、有効量の式（Ｉ）、（Ｊ）、（Ｋ）、（Ａ−Ｉ）の化合物もしくはその任意の変形体などの本明細書で詳述する化合物、または式（Ｉ）、（Ｊ）、（Ｋ）、（Ａ−Ｉ）の化合物もしくはその任意の変形体などの本明細書で詳述する化合物を含む組成物を投与するステップを含む方法を提供する。いくつかの実施形態では、癌は以下で詳述する癌である。いくつかの実施形態では、癌は、結腸癌、結腸直腸癌、肺癌（例えば、非小細胞肺癌）、膵臓癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌または皮膚癌（例えば、黒色腫）である。
【０４５８】
いくつかの実施形態では、本発明は、炎症性疾患の処置または予防のための方法であって、それを必要とする個体に、有効量の式（Ｉ）、（Ｊ）、（Ｋ）、（Ａ−Ｉ）の化合物もしくはその任意の変形体などの本明細書で詳述する化合物、または本明細書で詳述する化合物、例えば式（Ｉ）、（Ｊ）、（Ｋ）、（Ａ−Ｉ）の化合物もしくはその任意の変形体を含む組成物を投与するステップを含む方法を提供する。いくつかの実施形態では、炎症性疾患は関節リウマチまたは炎症性腸疾患である。
【０４５９】
本発明の化合物は、臓器移植拒絶反応に起因する状態；関節炎、関節リウマチを含む関節の慢性炎症性疾患；炎症性腸疾患、例えば回腸炎、潰瘍性大腸炎、バレット症候群およびクローン病；炎症性肺疾患、例えばぜんそく、成人呼吸窮迫症候群および慢性閉塞性気道疾患；目の炎症性疾患；歯茎の慢性炎症性疾患；腎臓の炎症性疾患；皮膚の炎症性疾患；中枢神経系の炎症性疾患；心臓の炎症性疾患、例えば心筋症、虚血性心疾患およびアテローム性動脈硬化症；ならびに子癇前症、慢性肝不全、脳および脊髄の損傷を含む重大な炎症性要素を有する可能性のある様々な他の疾患を含む炎症性疾患の処置に有用である。
【０４６０】
本発明は、炎症性疾患を処置または予防するための医薬の製造における使用のための式（Ｉ）、（Ｊ）、（Ｋ）、（Ａ−Ｉ）の化合物またはその任意の変形体などの化合物も提供する。
【０４６１】
いくつかの実施形態では、本発明は、慢性疼痛を処置するための方法であって、それを必要とする個体に、有効量の式（Ｉ）、（Ｊ）、（Ｋ）、（Ａ−Ｉ）の化合物もしくはその任意の変形体などの本明細書で詳述する化合物、または式（Ｉ）、（Ｊ）、（Ｋ）、（Ａ−Ｉ）の化合物もしくはその任意の変形体などの本明細書で詳述する化合物を含む組成物を投与するステップを含む方法を提供する。いくつかの実施形態では、慢性疼痛は、幻肢痛、熱傷痛、痛風、三叉神経痛、急性疱疹性疼痛、帯状疱疹後痛、灼熱痛、糖尿病性神経障害、叢裂離、神経腫、脈管炎、圧挫損傷、絞扼損傷、組織損傷、術後疼痛、関節炎痛および手足の切断である。
【０４６２】
式（Ｉ）、（Ｊ）、（Ｋ）、（Ａ−Ｉ）の化合物またはその任意の変形体などの本発明の化合物は、標準的な薬学的実務にしたがって、哺乳動物、好ましくはヒトに、単独で、または医薬組成物中で薬学的に許容される担体、添加剤、賦形剤、アジュバント、充填剤、緩衝剤、安定剤、保存剤、滑沢剤と組み合わせて投与することができる。
【０４６３】
インビボでの投与は、処置過程を通して、１回用量で、連続でまたは間欠的（例えば、適切な間隔での分割用量で）に実施することができる。投与の最も効果的な手段および投薬量の決定方法は当業者に周知であり、それは、療法に用いられる製剤、療法の目的、処置を受ける標的細胞および処置を受ける被験体によって変わる。単回または複数回投与は、処置を行う医師によって選択される投与のレベルおよびパターンで実施することができる。活性化合物が塩、エステル、またはプロドラッグなどである場合、投与される量は親化合物を基に計算され、したがって使用される実際の重量は比例して増大する。当業者は理解するように、投薬量は、公知の方法を用い、それを必要とする個体の年齢、体重および健康状態、処置される状態の種類ならびに利用可能な他の薬物の存在を考慮に入れて判断することができる。いくつかの実施形態では、有効用量は約０．１〜約１０００ｍｇ／ｋｇ体重である。いくつかの実施形態では、有効用量は約１〜約３００ｍｇ／ｋｇ体重である。平均的成人に対しては、一日用量は約１０〜２５００ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇまたは約４００ｍｇであり得る。
【０４６４】
本発明の化合物は、これらに限定されないが、経口（例えば、摂取による）；局所（例えば経皮、鼻腔内、眼内、頬側および舌下）；肺内（例えば、口または鼻などを通す、例えばエアゾールを用いた吸入または吹送療法による）；経直腸；経膣；非経口（例えば、皮下、皮内、筋肉内、静脈内、動脈内、心臓内、髄腔内、脊髄内、嚢内、嚢下、眼窩内、腹腔内、気管内、表皮下、関節内、くも膜下および胸骨内を含む注射による）；およびデポーの埋め込み（例えば、皮下または筋肉内）を含む好都合な任意の投与経路によって、全身的／末梢的に、または所望の作用部位で個体に投与することができる。個体は動物であってもヒトであってもよい。
【０４６５】
これらの化合物は、液剤、乳剤、水および油懸濁剤、散剤、ペースト剤、可溶性散剤、顆粒剤、懸濁乳剤増粘剤（ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎ  ｅｍｕｌｓｉｏｎ  ｔｈｉｃｋｅｎｅｒ）、カプセル剤、錠剤、頓服剤（ｐｏｔｉｏｎ）、水剤（ｄｒａｕｇｈｔ）、丸剤、坐剤および他の適切な形態などの任意の適切な剤形で投与され得る。
【０４６６】
いくつかの実施形態では、癌などのＭＥＫによって媒介される疾患または状態を処置する方法は、本発明の化合物と併用される１種または複数種の追加の活性剤をさらに含む。
【実施例】
【０４６７】
当業者は、本明細書で詳述する化合物を、一般的方法を参照することによって調製することができる。一般的方法の具体的な例を以下の実施例で提供する。例示目的で以下の実施例を提供するが、これらは本発明を限定しない。
（実施例１）
４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボキサミド（化合物１）の調製
【化１８５】
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ステップ１：１−ベンジルオキシ−２，３，４−トリフルオロベンゼン
【０４６８】
炭酸ナトリウム（１９．５０ｇ、１８３．９６ｍｍｏｌ）を、アセトン（３００ｍＬ）中の２，３，４−トリフルオロフェノール（１３．６４ｇ、９２．１０ｍｍｏｌ）の溶液に分散させた。この撹拌懸濁液に、臭化ベンジル（１７．３１ｇ、１０１．２１ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を５０℃で２４時間還流下で加熱した。アセトンを減圧下で除去し、残留物を水（３００ｍＬ）に溶解させた。この溶液を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を５％水酸化ナトリウム（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で逐次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を真空下で除去して淡黄色固体（１９．８９ｇ、９０．７％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．４０  （ｍ，  ５Ｈ），  ６．８５  （ｍ，  １Ｈ），  ６．６４  （ｍ，  １Ｈ），  ５．１５  （ｓ，  ２Ｈ）．
ステップ２：５−ベンジルオキシ−２，３，４−トリフルオロ安息香酸
【０４６９】
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（１０．１４ｇ、１００．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下−７８℃で、ｎ−ＢｕＬｉ（４０．０８ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ、１００．２０ｍｍｏｌ）を加えた。撹拌を、この温度で１時間維持した。次いでＴＨＦ（１２０ｍＬ）中の１−ベンジルオキシ−２，３，４−トリフルオロベンゼン（１９．８９ｇ、８３．５０ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。−７８℃で１時間撹拌した後、混合物を、ドライアイスを入れた瓶に移した。混合物を室温で終夜撹拌した。反応物を１０％ＨＣｌ水溶液でクエンチし、ｐＨを１〜２に調節した。混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で逐次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して所望生成物（白色固体、１９．３３ｇ、８２％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．４２  （ｍ，  ６Ｈ），  ５．１４  （ｓ，  ２Ｈ）．
ステップ３：５−ベンジルオキシ−３，４−ジフルオロ−２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）安息香酸
【０４７０】
ＴＨＦ（１２０ｍＬ）中の２−フルオロアニリン（１５．２３ｇ、１３７ｍｍｏｌ）および５−ベンジル−オキシ−２，３，４−トリフルオロ安息香酸（１９．３３ｇ、６８．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃で、ＬｉＨＭＤＳ（２０５．５ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、２０５．５０ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を室温に徐々に加温し、この温度で終夜撹拌した。反応物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、１０％ＨＣｌ（ａｑ．）でｐＨ２〜３に酸性化した。水層を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で逐次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮して所望生成物（淡黄色固体、１９．１７ｇ、７５％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １３．７６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．８，  １．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４４  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０５  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９０  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．２６  （ｓ，  ２Ｈ）．
ステップ４：ベンジル５−ベンジルオキシ−３，４−ジフルオロ−２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）ベンゾエート
【０４７１】
ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中の５−ベンジルオキシ−３，４−ジフルオロ−２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）安息香酸（１９．１７ｇ、５１．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸水素カリウム（６．１６ｇ、６１．６２ｍｍｏｌ）を加え、次いで臭化ベンジル（６．２ｍＬ、５１．４１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で５時間撹拌し、水を加えた。この溶液を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で逐次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した（石油エーテル／酢酸エチル、５０：１、ｖ／ｖ）後、対応する生成物を白色固体（２１．４２ｇ、９０％収率）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．５１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５，  ２．１Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４１  （ｍ，  １０Ｈ），  ７．０９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０３  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９４  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８５  （ｍ，  １Ｈ），  ５．３３  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．１５  （ｓ，  ２Ｈ）．
ステップ５：ベンジル４−アジド−５−ベンジルオキシ−３−フルオロ−２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）ベンゾエート
【０４７２】
ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中のベンジル５−ベンジルオキシ−３，４−ジフルオロ−２−（（２−フルオロ−フェニル）アミノ）ベンゾエート（２１．４２ｇ、４６．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＮ３（３．６１ｇ、５５．４６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃で３時間撹拌した。次いで水（３００ｍＬ）を加えた。この溶液を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。残留物を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して（石油エーテル／酢酸エチル、５０：１、ｖ／ｖ）所望生成物（淡黄色固体、１４．６３ｇ、６５％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．４５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３９  （ｍ，  １０Ｈ），  ７．０７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０４  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９０  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８３  （ｍ，  １Ｈ），  ５．３１  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．１３  （ｓ，  ２Ｈ）．
ステップ６：４−アミノ−３−フルオロ−２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）−５−ヒドロキシ安息香酸
【０４７３】
ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中のベンジル４−アジド−５−ベンジルオキシ−３−フルオロ−２−（（２−フルオロ−フェニル）アミノ）ベンゾエート（１４．６３ｇ、３０．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下で１０％パラジウム担持カーボン（２．５５ｇ）を加えた。次いで窒素雰囲気を、水素雰囲気に完全に変えた。混合物を周囲温度で３時間撹拌した。不溶物をろ別した後、溶媒を真空下で濃縮して所望生成物を得た。これを、さらに精製することなく、次のステップで直接使用した。
ステップ７：４−フルオロ−５−（（２−フルオロフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボン酸
【０４７４】
トリメチルオルトホルメート（５０ｍＬ）中の４−アミノ−３−フルオロ−２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）−５−ヒドロキシ安息香酸（７．５８ｇ、２７．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、ｐ−ＴｓＯＨ（０．２３ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１時間撹拌し、水（２００ｍＬ）で処理した。沈殿物をろ別し、ろ過ケーキを水で洗浄して所望生成物（７．２２ｇ、２つのステップで８２．７％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．２８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０５  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８６  （ｍ，  １Ｈ）．
ステップ８：４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボン酸
【０４７５】
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の４−フルオロ−５−（（２−フルオロフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボン酸（７．２２ｇ、２４．８８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＩＳ（６．０８ｇ、２６．３７ｍｍｏｌ）を加え、次いでトリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）を加えた。周囲温度で５時間撹拌した後、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（ａｑ．）でクエンチした。この溶液を酢酸エチル（１５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で連続的に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、５０：１、ｖ／ｖ）所望生成物（褐色固体、６．３４ｇ、６１．２％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．９７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １１．０，  １．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５５  （ｍ，  １Ｈ）．
ステップ９：４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）−Ｎ−（２−（ビニルオキシ）エトキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボキサミド
【０４７６】
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボン酸（５００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＯＢｔ（２５４ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（３１４ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間撹拌し、Ｏ−（２−（ビニルオキシ）エチル）ヒドロキシルアミン（１７２ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を加えた。周囲温度で４時間撹拌した後、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（ａｑ．）で処理した。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、１００：１、ｖ／ｖ）、所望生成物（白色固体、４５０ｍｇ、７４．８％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １１．８２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．９６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．９，  ６．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １４．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９９  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．８３  （ｓ，  ２Ｈ）．
ステップ１０：４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボキサミド
【０４７７】
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の化合物４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）−Ｎ−（２−（ビニルオキシ）エトキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボキサミド（４５０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）の溶液に、１．０Ｎ  ＨＣｌ（ａｑ．、６．７ｍＬ、６．７２ｍｍｏｌ）を加えた。１時間撹拌した後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ．）で洗浄した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ×２）で洗浄した。合わせた有機層を水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、５０：１、ｖ／ｖ）所望生成物（白色固体、３８０ｍｇ、８８．９％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １１．７５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．９６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．７０  （ｓ，  １Ｈ），  ３．８３  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．５６  （ｓ，  ２Ｈ）．  ＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ：４７６．１、［Ｍ＋Ｈ］。
（実施例１Ａ）
４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボキサミド（化合物１）の調製
【化１８６】
2015503597.tif 000198
ステップ１：１−ベンジルオキシ−２，３，４−トリフルオロベンゼン
【化１８７】
2015503597.tif 000199
【０４７８】
炭酸ナトリウム（１９．５０ｇ、０．１８４ｍｏｌ）を、アセトン（３００ｍＬ）中の２，３，４−トリフルオロフェノール（１３．６４ｇ、０．０９２ｍｏｌ）の溶液に分散させた。この撹拌懸濁液に、アセトン（１００ｍＬ）中の臭化ベンジル（１７．３１ｇ、１０１．２１ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。混合物を、５０℃で２４時間還流下で加熱し、室温に冷却し、ろ過した。ろ過ケーキをアセトン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、アセトンを減圧下で除去した。残留物を酢酸エチル（５００ｍＬ）に溶解させた。溶液を５％水酸化ナトリウム（５０ｍＬ）、水（１５０ｍＬ）およびブライン（１５０ｍＬ）で逐次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を真空下で除去して淡黄色固体（１９．８９ｇ、９０％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．４０  （ｍ，  ５Ｈ），  ６．８５  （ｍ，  １Ｈ），  ６．６４  （ｍ，  １Ｈ），  ５．１５  （ｓ，  ２Ｈ）．
ステップ２：５−ベンジルオキシ−２，３，４−トリフルオロ安息香酸
【化１８８】
2015503597.tif 000200
【０４７９】
無水ＴＨＦ（１２０ｍＬ）中の１−ベンジルオキシ−２，３，４−トリフルオロベンゼン（１９．８９ｇ、８３．６ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下、−７８℃で、リチウムジイソプロピルアミド（ＴＨＦ中２．０Ｍ、４２．６ｍＬ、８５．２ｍｍｏｌ）を加えた。−７８℃で１時間撹拌した後、混合物を、ドライアイスを入れた瓶に移した（２０．０ｇ、４５４．５ｍｍｏｌ）。混合物を周囲温度で終夜撹拌した。反応物を１０％ＨＣｌ水溶液（３００ｍＬ）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を５％水酸化ナトリウム（３００ｍＬ）で洗浄した。水層を濃ＨＣｌ（ａｑ．）でｐＨ１に酸性化し、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して所望生成物（白色固体、１９．３３ｇ、８２％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  １４．０１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４２  （６Ｈ，  ｍ），  ５．１６（２Ｈ，  ｓ）．
ステップ３：５−ベンジルオキシ−３，４−ジフルオロ−２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）安息香酸
【化１８９】
2015503597.tif 000201
【０４８０】
ＴＨＦ（１２０ｍＬ）中の２−フルオロアニリン（１３．２１ｇ、１３７．１ｍｍｏｌ）および５−ベンジル−オキシ−２，３，４−トリフルオロ安息香酸（１９．３３ｇ、６８．５５ｍｍｏｌ）の溶液に−７８℃で、ＬｉＨＭＤＳ（２０６．１ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、２０６．１ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を室温に徐々に加温し、この温度で終夜撹拌した。反応物をＨＣｌ（ａｑ．、１Ｎ、２５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２００ｍＬ×３）およびブライン（２００ｍＬ）で逐次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮して所望生成物（淡黄色固体、１９．１７ｇ、７５％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １３．７６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．８，  １．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５２−７．３５  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０５  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９８−６．８２  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．２６  （ｓ，  ２Ｈ）．
ステップ４：ベンジル５−ベンジルオキシ−３，４−ジフルオロ−２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）ベンゾエート
【化１９０】
2015503597.tif 000202
【０４８１】
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の５−ベンジルオキシ−３，４−ジフルオロ−２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）安息香酸（１９．１７ｇ、５１．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸水素カリウム（６．１６ｇ、６１．６２ｍｍｏｌ）を加え、次いで臭化ベンジル（６．２ｍＬ、５１．４１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で５時間撹拌し、次いで水（１５０ｍＬ）を加えた。この溶液を酢酸エチル（１５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（１００ｍＬ×３）およびブライン（２００ｍＬ）で逐次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮して対応する生成物（２１．４２ｇ、９０％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．５１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５，  ２．１Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４６−７．３６  （ｍ，  １０Ｈ），  ７．１２−７．０６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０３  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９４  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８５  （ｍ，  １Ｈ），  ５．３３  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．１５  （ｓ，  ２Ｈ）．
ステップ５：ベンジル４−アジド−５−ベンジルオキシ−３−フルオロ−２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）ベンゾエート
【化１９１】
2015503597.tif 000203
【０４８２】
ＤＭＦ（３５ｍＬ）中のベンジル５−ベンジルオキシ−３，４−ジフルオロ−２−（（２−フルオロ−フェニル）アミノ）ベンゾエート（２１．４２ｇ、４６．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＮ３（３．６１ｇ、５５．５１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃で３時間撹拌した。次いで水（３００ｍＬ）を加えた。この溶液を酢酸エチル（１５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（１００ｍＬ×３）およびブライン（２００ｍＬ）で逐次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。残留物を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し（石油エーテル／酢酸エチル、１０：１、ｖ／ｖ）、所望生成物（白色固体、１４．６３ｇ、６５％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．５５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５，  ２．１Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５０−７．３３  （ｍ，  １０Ｈ），  ７．０９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０５  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９０  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８３  （ｍ，  １Ｈ），  ５．３５  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．２０  （ｓ，  ２Ｈ）．
ステップ６：４−アミノ−３−フルオロ−２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）−５−ヒドロキシ安息香酸
【化１９２】
2015503597.tif 000204
【０４８３】
ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中のベンジル４−アジド−５−ベンジルオキシ−３−フルオロ−２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）ベンゾエート（１４．６３ｇ、３０．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下で１０％パラジウム担持カーボン（２．５５ｇ）を加えた。次いで窒素雰囲気を、水素雰囲気に完全に変えた。混合物を周囲温度で６時間撹拌した。不溶物をろ別した後、溶媒を真空下で濃縮して粗生成物（７．５８ｇ、９０％収率）を得た。これを、さらに精製することなく、次のステップで直接使用した。
ステップ７：４−フルオロ−５−（（２−フルオロフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボン酸
【化１９３】
2015503597.tif 000205
【０４８４】
トリメチルオルトホルメート（５０ｍＬ）中の４−アミノ−３−フルオロ−２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）−５−ヒドロキシ安息香酸（７．５８ｇ、２７．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、ｐ−ＴｓＯＨ（２３３ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１時間撹拌し、水（３００ｍＬ）で処理した。沈殿物をろ別し、ろ過ケーキを水で洗浄して所望生成物（７．２２ｇ、９２％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．２８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０４  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８５  （ｍ，  １Ｈ）．
ステップ８：４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボン酸
【化１９４】
2015503597.tif 000206
【０４８５】
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の４−フルオロ−５−（（２−フルオロフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボン酸（７．２２ｇ、２４．９０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＩＳ（６．０８ｇ、２６．３７ｍｍｏｌ）を加え、次いでトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を加えた。周囲温度で４時間撹拌した後、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（ａｑ．、１００ｍＬ）でクエンチした。この溶液を酢酸エチル（１５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（５０ｍＬ×３）およびブライン（１００ｍＬ）で連続的に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（石油エーテル／酢酸エチル、３：１、ｖ／ｖ）、所望生成物（褐色固体、６．３３９ｇ、６９％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．９７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １１．０，  １．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５５  （ｍ，  １Ｈ）．
ステップ９：４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）−Ｎ−（２−（ビニルオキシ）エトキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボキサミド
【化１９５】
2015503597.tif 000207
【０４８６】
ＣＨ２Ｃｌ２中の４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボン酸（５００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＯＢｔ（２５４ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（３１４ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間撹拌し、Ｏ−（２−（ビニルオキシ）エチル）ヒドロキシルアミン（１７２ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を加えた。周囲温度で４時間撹拌した後、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（ａｑ．、２０ｍＬ）で処理した。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（３０ｍＬ×２）およびブライン（３０ｍＬ）で逐次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、２０：１、ｖ／ｖ）、所望生成物（白色固体、５９８ｍｇ、９８％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １１．８２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．９６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．９，  ６．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １４．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９９  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．８３  （ｓ，  ２Ｈ）．
ステップ１０：４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボキサミド
【化１９６】
2015503597.tif 000208
【０４８７】
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の化合物４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）−Ｎ−（２−（ビニルオキシ）エトキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボキサミド（５９８ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、１．０Ｎ  ＨＣｌ（ａｑ．、６．７ｍＬ、６．７２ｍｍｏｌ）を滴下添加した。１時間撹拌した後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ．）で処理した。有機層を水（３０ｍＬ×２）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、１５：１、ｖ／ｖ）、所望生成物（白色固体、２９０ｍｇ、５２％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １１．７５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．９６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．７０  （ｓ，  １Ｈ），  ３．８３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５６  （ｍ，  ２Ｈ）．  ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ４７６．３４［ＭＨ＋］。
（実施例２）
Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボキサミド（化合物２）の調製
【化１９７】
2015503597.tif 000209
ステップ１：Ｎ−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）−４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボキサミド
【０４８８】
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボン酸（５００ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＯＢｔ（２５４ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を加え、次いでＥＤＣＩ（３１４ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間撹拌し、Ｏ−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）ヒドロキシルアミン（２３８ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を加えた。周囲温度で４時間撹拌した後、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（ａｑ．）で処理した。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で逐次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。粗生成物（４８８ｍｇ）を、さらに精製することなく、次のステップで直接使用した。
ステップ２：Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボキサミド
【０４８９】
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のＮ−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）−４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボキサミド（４８８ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．２ｍＬ、２．６９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム（ａｑ．）で洗浄した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で逐次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、５０：１、ｖ／ｖ）所望生成物（白色固体、３１０ｍｇ、２つのステップで４８％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １１．８０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．９６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５３  （ｄ，  １Ｈ），  ７．２８  （ｄ，  １Ｈ），  ６．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．８４  （ｄ，  １Ｈ），  ４．６０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３６  （ｍ，  ２Ｈ）．  ＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ：５２７．８、［Ｍ＋Ｎａ］。
（実施例３）
５−（（４−ブロモ−２−クロロフェニル）アミノ）−４−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボキサミド（化合物３）の調製
【化１９８】
2015503597.tif 000210
ステップ１：５−（ベンジルオキシ）−２−（（２−クロロフェニル）アミノ）−３，４−ジフルオロ安息香酸
【０４９０】
ＴＨＦ（１２０ｍＬ）中の２−クロロアニリン（１３．９１ｍｌ、１３７．００ｍｍｏｌ）および５−ベンジルオキシ−２，３，４−トリフルオロ安息香酸（１９．３３ｇ、６８．５０ｍｍｏｌ）の溶液に−７８℃で、窒素雰囲気下でＬｉＨＭＤＳ（２０５．５ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、２０５．５ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を徐々に室温に加温し、この温度で終夜撹拌した。反応物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、１０％ＨＣｌ（ａｑ．）でｐＨ２〜３に酸性化した。混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で逐次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮して所望生成物（淡黄色固体、２３．８０ｇ、８９．１％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １３．８０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３４  （ｍ，  ７Ｈ），  ６．９２  （ｍ，  １Ｈ），  ６．７８  （ｍ，  １Ｈ），  ５．２６  （ｓ，  ２Ｈ）．
ステップ２：ベンジル５−（ベンジルオキシ）−２−（（２−クロロフェニル）アミノ）−３，４−ジフルオロベンゾエート
【０４９１】
ＤＭＦ（２００ｍＬ）中の５−（ベンジルオキシ）−２−（（２−クロロフェニル）アミノ）−３，４−ジフルオロ安息香酸（２３．８０ｇ、６１．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸水素カリウム（９．１６ｇ、９１．６ｍｍｏｌ）を加え、次いで臭化ベンジル（８．０ｍＬ、６７．３７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で５時間撹拌し、水（３００ｍＬ）を加えた。この溶液を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２００ｍＬ×３）およびブライン（２００ｍＬ）で逐次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した（石油エーテル／酢酸エチル、５０：１、ｖ／ｖ）後、対応する生成物を白色固体（２７．８２ｇ、９５％収率）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．５６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５，  ２．１Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４０  （ｍ，  １１Ｈ），  ７．１５  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８８  （ｍ，  １Ｈ），  ６．７４  （ｍ，  １Ｈ），  ５．３４  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．１６  （ｓ，  ２Ｈ）．
ステップ３：ベンジル４−アジド−５−（ベンジルオキシ）−２−（（２−クロロフェニル）アミノ）−３−フルオロベンゾエート
【０４９２】
ＤＭＦ（２５０ｍＬ）中のベンジル５−（ベンジルオキシ）−２−（（２−クロロフェニル）アミノ）−３，４−ジフルオロベンゾエート（２７．８２ｇ、５７．９７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＮ３（４．５２ｇ、６９．５６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃で３時間撹拌した。次いで水（４００ｍＬ）を加えた。この溶液を酢酸エチル（１５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（１５０ｍＬ）およびブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。残留物を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し（石油エーテル／酢酸エチル、５０：１、ｖ／ｖ）、所望生成物（淡黄色固体、２２．９７ｇ、７８．８％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．４１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４０  （ｍ，  １２Ｈ），  ７．１３  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８７  （ｍ，  １Ｈ），  ６．６９  （ｍ，  １Ｈ），  ５．３４  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．１７  （ｓ，  ２Ｈ）．
ステップ４：４−アミノ−２−（（２−クロロフェニル）アミノ）−３−フルオロ−５−ヒドロキシ安息香酸
【０４９３】
ＭｅＯＨ（５００ｍＬ）中の化合物ベンジル４−アジド−５−（ベンジルオキシ）−２−（（２−クロロフェニル）アミノ）−３−フルオロベンゾエート（２２．９７ｇ、４５．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下で１０％パラジウム担持カーボン（３．８０ｇ）を加えた。次いで窒素雰囲気を、水素雰囲気に完全に変えた。混合物を周囲温度で３時間撹拌した。不溶物をろ別した後、溶媒を減圧下で蒸発させて所望生成物を得た。これを、さらに精製することなく、次のステップで直接使用した。
ステップ５：５−（（２−クロロフェニル）アミノ）−４−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボン酸
【０４９４】
トリメチルオルトホルメート（１００ｍＬ）中の４−アミノ−２−（（２−クロロフェニル）アミノ）−３−フルオロ−５−ヒドロキシ安息香酸の溶液に、ｐ−ＴｓＯＨ（０．４２ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１時間撹拌し、水（３００ｍＬ）で処理した。沈殿物をろ別し、ろ過ケーキを水で洗浄して黄色固体（１２．３１ｇ、２つのステップで８７．９％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １３．９  （ｓ，  １Ｈ），  ９．０５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１５  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９８  （ｍ，  １Ｈ），  ６．７４  （ｍ，  １Ｈ）．
ステップ６：５−（（４−ブロモ−２−クロロフェニル）アミノ）−４−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボン酸
【０４９５】
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の５−（（２−クロロフェニル）アミノ）−４−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボン酸（１２．３１ｇ、４０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（７．８６ｇ、４４．１５ｍｍｏｌ）を加えた。周囲温度で４時間撹拌した後、反応物を水でクエンチし、沈殿物をろ過した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、５０：１、ｖ／ｖ）所望生成物（淡褐色固体、１０．８２ｇ、６９．９％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １１．０８  （ｓ，  １Ｈ），  ９．４２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．９６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３７  （ｍ，  １Ｈ），  ６．６５  （ｍ，  １Ｈ）．
ステップ７：５−（（４−ブロモ−２−クロロフェニル）アミノ）−４−フルオロ−Ｎ−（２−（ビニル−オキシ）エトキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボキサミド
【０４９６】
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の５−（（４−ブロモ−２−クロロフェニル）アミノ）−４−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボン酸（４６３ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＯＢｔ（２５４ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（３１４ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間撹拌し、Ｏ−（２−（ビニルオキシ）エチル）ヒドロキシルアミン（１７２ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を加えた。周囲温度で４時間撹拌した後、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（ａｑ．）で処理した。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。粗生成物（４４５ｍｇ）を、さらに精製することなく、次のステップで直接使用した。
ステップ８：５−（（４−ブロモ−２−クロロフェニル）アミノ）−４−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボキサミド
【０４９７】
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の５−（（４−ブロモ−２−クロロフェニル）アミノ）−４−フルオロ−Ｎ−（２−（ビニルオキシ）エトキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボキサミド（４４５ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）の溶液に、１．０Ｎ  ＨＣｌ溶液（６．７ｍＬ、６．７２ｍｍｏｌ）を加えた。１時間撹拌した後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ．）で洗浄した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で連続的に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、５０：１、ｖ／ｖ）所望生成物（白色固体、３４７ｍｇ、２つのステップで６５％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ）：  δ  ８．６５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２４  （ｍ，  １Ｈ），  ６．５０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９５  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．７０  （ｓ，  ２Ｈ）．  ＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ：４４５．９［Ｍ＋Ｈ］、４６７．８、［Ｍ＋Ｎａ］。
（実施例４）
５−（（４−ブロモ−２−クロロフェニル）アミノ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−４−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボキサミド（化合物４）の調製
【化１９９】
2015503597.tif 000211
ステップ１：５−（（４−ブロモ−２−クロロフェニル）アミノ）−Ｎ−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）−４−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボキサミド
【０４９８】
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の５−（（４−ブロモ−２−クロロフェニル）アミノ）−４−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボン酸（４６３ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＯＢｔ（２５４ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を加え、次いでＥＤＣＩ（３１４ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間撹拌し、Ｏ−（（２，２−ジメチル−１，３−ジ−オキソラン−４−イル）メチル）ヒドロキシルアミン（２３８ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を加えた。周囲温度で４時間撹拌した後、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（ａｑ．）で処理した。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で逐次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。粗生成物（４７３ｍｇ）を、さらに精製することなく、次のステップで直接使用した。
ステップ２：５−（（４−ブロモ−２−クロロフェニル）アミノ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−４−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボキサミド
【０４９９】
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の５−（（４−ブロモ−２−クロロフェニル）アミノ）−Ｎ−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）−４−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボキサミド（４７３ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．２ｍＬ、２．６９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム（ａｑ．）で洗浄した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で逐次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、５０：１、ｖ／ｖ）所望生成物（白色固体、２５５ｍｇ、２つのステップで４４．７％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １１．７８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．９５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５４  （ｄ，  １Ｈ），  ７．３０  （ｄ，  １Ｈ），  ６．４２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．８３  （ｄ，  １Ｈ），  ４．６２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３５  （ｍ，  ２Ｈ）．  ＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ：４７５．７、［Ｍ＋Ｈ］。
（実施例５）
Ｎ−（４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）シクロプロパンスルホンアミド（化合物５）の調製
【化２００】
2015503597.tif 000212
ステップ１：４−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）−５Ｈ−イミダゾ［４’，５’：４，５］ベンゾ［１，２−ｄ］オキサゾール−６（７Ｈ）−オン
【０５００】
ｔ−ＢｕＯＨ（３ｍＬ）中の４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボン酸（７０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＰＰＡ（８２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加え、次いでトリエチルアミン（３６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３時間還流下で加熱し、徐々に室温に加温した。溶媒を真空下で除去し、得られた粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した（石油エーテル／酢酸エチル、２：１、ｖ／ｖ）。対応する生成物を得た（白色固体、６２ｍｇ、８９．２％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １１．７５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９６  （ｄ，  １Ｈ），  ７．７６  （ｄ，  １Ｈ），  ７．５０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３９  （ｓ，  １Ｈ）．
ステップ２：７−（シクロプロピルスルホニル）−４−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）−５Ｈ−イミダゾ［４’，５’：４，５］ベンゾ［１，２−ｄ］オキサゾール−６（７Ｈ）−オン
【０５０１】
ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の４−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）−５Ｈ−イミダゾ［４’，５’：４，５］ベンゾ［１，２−ｄ］オキサゾール−６（７Ｈ）−オン（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でトリエチルアミン（２２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加え、次いでシクロプロパンスルホニルクロリド（１６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（５ｍｇ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ．）で洗浄した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で連続的に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。残留物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して（石油エーテル／酢酸エチル、５：１、ｖ／ｖ）対応する生成物（４０ｍｇ、１００％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．０９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３９−７．１１  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．０５，  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４０  （ｍ，  １Ｈ），  １．７１  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９１−０．８５  （ｍ，  ２Ｈ）．
ステップ３：Ｎ−（４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）シクロプロパンスルホンアミド
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の７−（シクロプロピルスルホニル）−４−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）−５Ｈ−イミダゾ［４’，５’：４，５］ベンゾ［１，２−ｄ］オキサゾール−６（７Ｈ）−オン（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムトリメチルシラノレート（１２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間撹拌した後、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（ａｑ．）でクエンチした。水層を酢酸エチル（５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。残留粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して（石油エーテル／酢酸エチル、５：１〜３：１、ｖ／ｖ）対応する生成物を白色固体（１０ｍｇ、３５．１％収率）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．１５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４６  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．３３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２３  （ｄｄ，  １Ｈ），  ６．１５  （ｍ，  １Ｈ），  ５．４９  （ｓ，  １Ｈ），  ２．５５  （ｍ，  １Ｈ），  １．０１  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９２  （ｍ，  ２Ｈ）．  ＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ：４９２．５、［Ｍ＋Ｈ］。
（実施例６）
１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−Ｎ−（４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）シクロプロパン−１−スルホンアミド（化合物６）の調製
【化２０１】
2015503597.tif 000213
ステップ１：７−（（１−アリルシクロプロピル）スルホニル）−４−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）−５Ｈ−イミダゾ［４’，５’：４，５］ベンゾ［１，２−ｄ］オキサゾール−６（７Ｈ）−オン
【０５０２】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の４−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）−５Ｈ−イミダゾ［４’，５’：４，５］ベンゾ［１，２−ｄ］オキサゾール−６（７Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でトリエチルアミン（７４ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を加え、次いで１−アリルシクロプロパン−１−スルホニルクロリド（６６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１５ｍｇ）を加えた。室温で１時間撹拌した後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ．）で洗浄した。水層をＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を水（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で逐次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して残留物を得た。これを、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して（石油エーテル／酢酸エチル、５：１、ｖ／ｖ）対応する生成物（１２０ｍｇ、８９．０％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．０９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７０−７．６８  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．２７  （ｍ，  １Ｈ），  ５．７５−５．５８  （ｍ，  １Ｈ），  ５．０５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９０−２．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１０−２．０  （ｍ，  １Ｈ），  １．９５−１．８６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２５−１．１０  （ｍ，  ２Ｈ）．
ステップ２：１−アリル−Ｎ−（４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）シクロプロパン−１−スルホンアミド
【０５０３】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の７−（（１−アリルシクロプロピル）スルホニル）−４−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）−５Ｈ−イミダゾ［４’，５’：４，５］ベンゾ［１，２−ｄ］オキサゾール−６（７Ｈ）−オン（１２０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムトリメチルシラノレート（４８ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（ａｑ．）でクエンチした。水層をＥＡ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。残留物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して（石油エーテル／酢酸エチル、５：１〜３：１、ｖ／ｖ）所望生成物（１００ｍｇ、８７．０％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．０９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３１−７．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８０  （ｓ，  １Ｈ），  ６．４３−６．３５  （ｍ，  １Ｈ），  ６．２１  （ｓ，  １Ｈ），  ５．８５−５．７０  （ｍ，  １Ｈ），  ５．２２−５．１４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８３  （ｄ，  ２Ｈ），  １．２８−１．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．８７−０．８０  （ｍ，  ２Ｈ）．
ステップ３：１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−Ｎ−（４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェン−イル）アミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）シクロプロパン−１−スルホンアミド
【０５０４】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１−アリル−Ｎ−（４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）シクロプロパン−１−スルホンアミド（１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（４４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加え、次いで四酸化オスミウム（１０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）および水（０．５ｍＬ）を加えた。得られたものを室温で終夜撹拌した。混合物を濃縮し、次いで酢酸エチルで希釈した。有機層を水、飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ．）およびブラインで逐次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して残留物を得た。これを、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して生成物を白色固体（３０ｍｇ、２８．２％収率）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．０９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４６−７．３６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３０−７．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８２  （ｓ，  １Ｈ），  ６．４５−６．３２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４０−４．２６  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．２０−４．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７５−３．６０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８６−２．７９  （ｍ，  １Ｈ），  １．３０−１．２５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．１５−１．２０  （ｍ，  ４Ｈ）．  ＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ：５６６．３、［Ｍ＋Ｈ］。
（実施例７）
Ｎ−（５−（（４−ブロモ−２−クロロフェニル）アミノ）−４−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）シクロプロパンスルホンアミド（化合物７）の調製
【化２０２】
2015503597.tif 000214
ステップ１：５−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−４−フルオロ−５Ｈ−イミダゾ［４’，５’：４，５］ベンゾ［１，２−ｄ］オキサゾール−６（７Ｈ）−オン
【０５０５】
ｔ−ＢｕＯＨ（３ｍＬ）中の５−（（４−ブロモ−２−クロロフェニル）アミノ）−４−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボン酸（１１０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＰＰＡ（９４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を加え、次いでトリエチルアミン（５８ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３時間還流下で加熱し、徐々に室温に加温した。溶媒を真空下で除去し、得られた粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した（石油エーテル／酢酸エチル、２：１、ｖ／ｖ）。対応する生成物を得た（白色固体、１０５ｍｇ、９６．２％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １１．７８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９９  （ｄ，  １Ｈ），  ７．７７  （ｄ，  １Ｈ），  ７．５１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４１  （ｓ，  １Ｈ）．
ステップ２：５−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−７−（シクロプロピルスルホニル）−４−フルオロ−５Ｈ−イミダゾ［４’，５’：４，５］ベンゾ［１，２−ｄ］オキサゾール−６（７Ｈ）−オン
【０５０６】
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の５−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−４−フルオロ−５Ｈ−イミダゾ［４’，５’：４，５］ベンゾ［１，２−ｄ］オキサゾール−６（７Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でトリエチルアミン（８０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を加え、次いでシクロプロパンスルホニルクロリド（５５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１０ｍｇ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ．）で洗浄した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を水（１５ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で連続的に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。残留物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して（石油エーテル／酢酸エチル、５：１、ｖ／ｖ）対応する生成物（１１０ｍｇ、８６．５％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．０９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７１−７．６９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３５  （ｍ，  １Ｈ），  １．６９  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．８８  （ｍ，  ２Ｈ）．
ステップ３：Ｎ−（４−フルオロ−５−（（４−ブロモ−２−クロロフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）シクロプロパンスルホンアミド
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の５−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−７−（シクロプロピルスルホニル）−４−フルオロ−５Ｈ−イミダゾ［４’，５’：４，５］ベンゾ［１，２−ｄ］オキサゾール−６（７Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムトリメチルシラノレート（４０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間撹拌した後、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（ａｑ．）でクエンチした。水層を酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。残留粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して（石油エーテル／酢酸エチル、５：１〜３：１、ｖ／ｖ）生成物を白色固体（６０ｍｇ、６３．４％収率）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．１０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３１−７．２６  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８１  （ｓ，  １Ｈ），  ６．４０−６．３６  （ｍ，  １Ｈ），  ６．２３  （ｓ，  １Ｈ），  ５．８６−５．７２  （ｍ，  １Ｈ），  ５．２５−５．１３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８５  （ｄ，  ２Ｈ），  １．３０−１．２２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．１５−１．２０  （ｍ，  ２Ｈ）．  ８．１７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４９  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．３５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２６  （ｄｄ，  １Ｈ），  ６．１７  （ｍ，  １Ｈ），  ５．４４  （ｓ，  １Ｈ），  ２．５７  （ｍ，  １Ｈ），  １．０６−１．０８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．００−１．０１  （ｍ，  ２Ｈ）．  ＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ：４６１．７、［Ｍ＋Ｈ］。
（実施例８）
Ｎ−（５−（（４−ブロモ−２−クロロフェニル）アミノ）−４−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド（化合物８）の調製
【化２０３】
2015503597.tif 000215
ステップ１：７−（（１−アリルシクロプロピル）スルホニル）−４−フルオロ−５−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−５Ｈ−イミダゾ［４’，５’：４，５］ベンゾ［１，２−ｄ］オキサゾール−６（７Ｈ）−オン
【０５０７】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の５−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−４−フルオロ−５Ｈ−イミダゾ［４’，５’：４，５］ベンゾ［１，２−ｄ］オキサゾール−６（７Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でトリエチルアミン（８０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を加え、次いで１−アリルシクロプロパン−１−スルホニルクロリド（７１ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１５ｍｇ）を加えた。室温で１時間撹拌した後、反応物を飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ．）で処理した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を水（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で逐次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して残留物を得た。これを、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して（石油エーテル／酢酸エチル、５：１、ｖ／ｖ）対応する生成物（１２０ｍｇ、８７．２％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．０９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３９−７．１１  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．０５，  （ｍ，  １Ｈ），  ５．７５−５．５８  （ｍ，  １Ｈ），  ５．０５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９０−２．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１０−２．０  （ｍ，  １Ｈ），  １．９５−１．８６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２５−１．１０  （ｍ，  ２Ｈ）．
ステップ２：１−アリル−Ｎ−（４−フルオロ−５−（（４−ブロモ−２−クロロフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）シクロプロパン−１−スルホンアミド
【０５０８】
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の７−（（１−アリルシクロプロピル）スルホニル）−４−フルオロ−５−（２−クロロ−４−ブロモフェニル）−５Ｈ−イミダゾ［４’，５’：４，５］ベンゾ［１，２−ｄ］オキサゾール−６（７Ｈ）−オン（１２０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムトリメチルシラノレート（３２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（ａｑ．）で処理した。水層を酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して残留物を得た。これを、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して（石油エーテル／酢酸エチル、５：１〜３：１、ｖ／ｖ）生成物を白色固体（１００ｍｇ、８７．６％収率）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．０９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４２  （ｄ，  １Ｈ），  ７．３１−７．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８０  （ｓ，  １Ｈ），  ６．４３−６．３５  （ｍ，  １Ｈ），  ６．２１  （ｓ，  １Ｈ），  ５．８５−５．７０  （ｍ，  １Ｈ），  ５．２２−５．１４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８３  （ｄ，  ２Ｈ），  １．２８−１．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．８７−０．８０  （ｍ，  ２Ｈ）．
ステップ３：１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−Ｎ−（４−フルオロ−５−（（４−ブロモ−２−クロロフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）シクロプロパン−１−スルホンアミド
【０５０９】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１−アリル−Ｎ−（４−フルオロ−５−（（４−ブロモ−２−クロロフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）シクロプロパン−１−スルホンアミド（１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（４４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加え、次いで四酸化オスミウム（１０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）および水（０．５ｍＬ）を加えた。室温で終夜撹拌した後、混合物を濃縮し、次いでＥＡで希釈した。有機層を水、飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ．）およびブラインで逐次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して残留物を得た。これを、フラッシュクロマトグラフィーで精製して生成物を白色固体（３０ｍｇ、２８．２％収率）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．１０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４５−７．３４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３２−７．２１  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８３  （ｓ，  １Ｈ），  ６．４４−６．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４１−４．２５  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．２１−４．１２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７２−３．６２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８５−２．７８  （ｍ，  １Ｈ），  １．３２−１．２６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．１６−１．２１  （ｍ，  ４Ｈ）．  ＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ：５３５．８、［Ｍ＋Ｈ］。
（実施例９）
４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド（化合物９）の調製
【化２０４】
2015503597.tif 000216
ステップ１：５−ブロモ−２，３，４−トリフルオロ安息香酸
【０５１０】
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（１０．１４ｇ、１００．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下、−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ（４０．０８ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ、１００．２０ｍｍｏｌ）を加えた。撹拌を、この温度で１時間維持した。次いでＴＨＦ（１２０ｍＬ）中の１−ブロモ−２，３，４−トリフルオロベンゼン（１７．６２ｇ、８３．５０ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。−７８℃で１時間撹拌した後、混合物を、ドライアイスを入れた瓶に移した。混合物を室温で終夜撹拌した。反応物を１０％ＨＣｌ水溶液でクエンチし、ｐＨを１〜２に調節した。混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で逐次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して所望生成物（２０．１２ｇ、９４．５％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １３．９５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９７  （ｍ，  １Ｈ）．
ステップ２：５−ブロモ−３，４−ジフルオロ−２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）安息香酸
【０５１１】
ＴＨＦ（１２０ｍＬ）中の２−フルオロアニリン（１７．５４ｇ、１５７．８０ｍｍｏｌ）および５−ブロモ−２，３，４−トリフルオロ安息香酸（２０．１２ｇ、７８．９０ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下、−７８℃でＬｉＨＭＤＳ（２３６．７ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、２３６．７ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を室温に徐々に加温し、この温度で終夜撹拌した。反応物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、１０％ＨＣｌ（ａｑ．）でｐＨ２〜３に酸性化した。混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で逐次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮して所望生成物（淡黄色固体、２４．２４ｇ、８８．８％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ９．２２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．４，  ２．１Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１０  （ｍ，  ３Ｈ）．
ステップ３：メチル５−ブロモ−３，４−ジフルオロ−２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）ベンゾエート
【０５１２】
ＭｅＯＨ（３００ｍＬ）中の５−ブロモ−３，４−ジフルオロ−２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）安息香酸（２４．２４ｇ、７０．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（２０ｍＬ）を加えた。８５℃で終夜撹拌した後、大部分のＭｅＯＨを真空下で除去した。残留物を飽和炭酸水素ナトリウム（ａｑ．）で中和し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で逐次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した（石油エーテル／酢酸エチル、５０：１、ｖ／ｖ）後、対応する生成物を白色固体（２２．３３ｇ、８８．５％収率）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ９．０６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．１，  ２．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０４  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．９２  （ｓ，  ３Ｈ）．
ステップ４：メチル３，４−ジフルオロ−２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）−５−（（４−メトキシベンジル）チオ）ベンゾエート
【０５１３】
無水１，４−ジオキサン（２００ｍＬ）中のメチル５−ブロモ−３，４−ジフルオロ−２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）ベンゾエート（２２．３３ｇ、６２．０１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１６．０３ｇ、１２４．０４ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２．８４ｇ、３．１０ｍｍｏｌ）を加え、次いで、窒素雰囲気下でキサントホス（３．５９ｇ、６．２０ｍｍｏｌ）および４−メトキシ−α−トルエンチオール（１０．２７ｇ、６５．１１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ２雰囲気下、１００℃で終夜撹拌し、次いで周囲温度に加温した。不溶物をろ別し、ろ過ケーキを酢酸エチルで洗浄した。ろ液を水（３００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で逐次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（石油エーテル／酢酸エチル、５０：１、ｖ／ｖ）所望生成物（淡黄色固体、２４．３５ｇ、９０．６％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ９．１２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７８  （ｄ，  １Ｈ），  ７．２５  （ｍ，  ６Ｈ），  ６．８５  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．０３  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．９０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８０  （ｓ，  ３Ｈ）．
ステップ５：メチル４−アジド−５−（４−メトキシベンジルチオ）−３−フルオロ−２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）ベンゾエート
【０５１４】
ＤＭＦ（２００ｍＬ）中のメチル５−（４−メトキシベンジルチオ）−３，４−ジフルオロ−２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）ベンゾエート（２４．３５ｇ、５６．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、周囲温度でＮａＮ３（４．３８ｇ、６７．４１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃で３時間撹拌した。次いで水（２００ｍＬ）を加えた。この溶液を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。残留物を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し（石油エーテル／酢酸エチル、１０：１、ｖ／ｖ）、所望生成物（白色固体、２１．０４ｇ、８２．１％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．９８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１０  （ｍ，  ６Ｈ），  ６．８４  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．０３  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．９２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８１  （ｓ，  ３Ｈ）．
ステップ６：メチル４−アミノ−５−（４−メトキシベンジルチオ）−３−フルオロ−２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）ベンゾエート
ＭｅＯＨ（５００ｍＬ）中のメチル４−アジド−５−（４−メトキシベンジルチオ）−３−フルオロ−２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）ベンゾエート（２１．０４ｇ、４６．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下で１０％パラジウム担持カーボン（３．４０ｇ）を加えた。次いで窒素雰囲気を、水素雰囲気に完全に変えた。混合物を周囲温度で２時間撹拌した。不溶物をろ別した後、溶媒を真空下で蒸発させて所望生成物（１９．４６ｇ、９８．１％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ９．０７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０６  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．９５  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．６８  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．８５  （ｓ，  ５Ｈ），  ３．８１  （ｓ，  ３Ｈ）．
ステップ７：ジメチル５，５’−ジスルファンジイルビス（４−アミノ−３−フルオロ−２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）ベンゾエート）
【０５１５】
ＣＨ２Ｃｌ２（１８０ｍＬ）中のメチル４−アミノ−５−（４−メトキシベンジルチオ）−３−フルオロ−２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）ベンゾエート（１９．４６ｇ、４５．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＤＱ（１１．２９ｇ、４９．７３ｍｍｏｌ）を加え、次いで水（２０ｍＬ）を加えた。周囲温度で１０時間撹拌した後、反応物を飽和炭酸水素ナトリウム（ａｑ．、１００ｍＬ）でクエンチした。水層をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で逐次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（石油エーテル／酢酸エチル、５：１、ｖ／ｖ）所望生成物（淡黄色固体、９．８１ｇ、３５．１％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ９．３４  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．４６  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．０６  （ｍ，  ８Ｈ），  ４．８９  （ｂｒ，  ４Ｈ），  ３．７５  （ｓ，  ６Ｈ）．
ステップ８：メチル４−アミノ−３−フルオロ−２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）−５−メルカプトベンゾエート
【０５１６】
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１００ｍＬ、１０：１、ｖ／ｖ）中のジメチル５，５’−ジスルファンジイルビス（４−アミノ−３−フルオロ−２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）ベンゾエート）（９．８１ｇ、１５．８６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（３．００ｇ、７９．２９ｍｍｏｌ）を１時間かけて分割して添加した。周囲温度で１時間撹拌した後、反応物を１０％ＨＣｌ（ａｑ．）でクエンチし、ｐＨを１〜２に調節した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で逐次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。粗生成物を、さらに精製することなく、次のステップで直接使用した。
ステップ９：メチル４−フルオロ−５−（（２−フルオロフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキシレート
【０５１７】
トリメチルオルトホルメート（５０ｍＬ）中のメチル４−アミノ−３−フルオロ−２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）−５−メルカプトベンゾエートの溶液に、ｐ−ＴｓＯＨ（０．６１ｇ、３．１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１時間撹拌し、水（１００ｍＬ）で処理した。沈殿物をろ別し、ろ過ケーキを水で洗浄して所望生成物（淡黄色固体、８．６４ｇ、２つのステップで８５．１％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ９．１３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０１  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９２  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．９７  （ｓ，  ３Ｈ）．
ステップ１０：メチル４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキシレート
【０５１８】
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中のメチル４−フルオロ−５−（（２−フルオロフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキシレート（８．６４ｇ、２６．９７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＩＳ（６．６８ｇ、２９．６７ｍｍｏｌ）を加え、次いでトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を加えた。周囲温度で５時間撹拌した後、反応物を水（１５０ｍＬ）で処理した。沈殿物をろ別し、ろ過ケーキを水で洗浄した。所望生成物を黄色固体（１０．３４ｇ、８６．０％収率）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ９．１４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １５．０，  ８．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９７  （ｓ，  ３Ｈ）．
ステップ１１：４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボン酸
【０５１９】
ＴＨＦおよびＭｅＯＨ（２０ｍＬ、４：１、ｖ／ｖ）中のメチル４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキシレート（１０．３４ｇ、２３．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、５．０Ｍ  ＬｉＯＨ（ａｑ．、２ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。周囲温度で２時間撹拌した後、反応物を、溶液が酸性になるまで１．０Ｍ  ＨＣｌ（ａｑ．）で処理した。水層を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で逐次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し濃縮して所望生成物（９．５１ｇ、９５．０％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １１．１０  （ｓ，  １Ｈ），  ９．１８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ６．６５  （ｍ，  １Ｈ）．
ステップ１２：４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）−Ｎ−（２−（ビニルオキシ）エトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド
【０５２０】
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボン酸（５１９ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＯＢｔ（２５４ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（３１４ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間撹拌し、Ｏ−（２−（ビニルオキシ）エチル）ヒドロキシル−アミン（１７２ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を加えた。周囲温度で４時間撹拌した後、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（ａｑ．）で処理した。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。粗生成物（４９２ｍｇ）を、さらに精製することなく、次のステップで直接使用した。
ステップ１３：４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド
【０５２１】
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）−Ｎ−（２−（ビニルオキシ）エトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド（４９２ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の溶液に、１．０Ｎ  ＨＣｌ（ａｑ．、５ｍＬ、５ｍｍｏｌ）を加えた。１時間撹拌した後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ．）で中和した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を水（３０ｍＬ×２）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、５０：１、ｖ／ｖ）所望生成物を白色固体（４４６ｍｇ、２つのステップで７５．９％の収率）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １１．８０  （ｓ，  １Ｈ），  ９．５５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７２  （ｓ，  １Ｈ），  ３．８４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５７  （ｍ，  ２Ｈ）．  ＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ：４９１．８、［Ｍ＋Ｈ］。
（実施例９Ａ）
４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド（化合物９）の調製
【化２０５】
2015503597.tif 000217
ステップ１：５−ブロモ−２，３，４−トリフルオロ安息香酸
【化２０６】
2015503597.tif 000218
【０５２２】
ＴＨＦ（１２０ｍＬ）中の１−ブロモ−２，３，４−トリフルオロベンゼン（１３．６４ｇ、６４．６ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下、−７８℃でリチウムジイソプロピルアミド（ＴＨＦ中２．０Ｍ、３３．９ｍＬ、６７．８ｍｍｏｌ）を加えた。−７８℃で１時間撹拌した後、混合物を、ドライアイスを入れた瓶に移した。混合物を室温で終夜撹拌した。反応物を１０％ＨＣｌ水溶液（３００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を５％水酸化ナトリウム（３００ｍＬ）で洗浄した。水層をｐＨ１に酸性化し、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して所望生成物（白色固体、１３．５１ｇ、８２％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  １３．９４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９５  （ｍ，  １Ｈ）．
ステップ２：５−ブロモ−３，４−ジフルオロ−２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）安息香酸
【化２０７】
2015503597.tif 000219
【０５２３】
ＴＨＦ（１２０ｍＬ）中の２−フルオロアニリン（１０．２ｍＬ、１０５．８ｍｍｏｌ）および５−ブロモ−２，３，４−トリフルオロ安息香酸（１３．５１ｇ、５２．９ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下、−７８℃でＬｉＨＭＤＳ（１５８．７ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、１５８．７ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を室温に徐々に加温し、この温度で終夜撹拌した。反応物を１０％ＨＣｌ（ａｑ．、１００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２００ｍＬ×３）およびブライン（２００ｍＬ）で逐次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮して所望生成物（淡黄色固体、１３．７３ｇ、７５％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ９．２１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０１  （ｄ，  １Ｈ），  ７．２６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０１−７．１６  （ｍ，  ３Ｈ）．
ステップ３：メチル５−ブロモ−３，４−ジフルオロ−２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）ベンゾエート
【化２０８】
2015503597.tif 000220
【０５２４】
ＭｅＯＨ（３００ｍＬ）中の５−ブロモ−３，４−ジフルオロ−２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）安息香酸（１３．７３ｇ、３９．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳＯＣｌ２（６０ｍＬ）を加えた。８５℃で終夜撹拌した後、大部分のＭｅＯＨを真空下で除去した。残留物を飽和炭酸水素ナトリウム（ａｑ．）で中和し、酢酸エチル（３００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２００ｍＬ×３）およびブライン（２００ｍＬ）で逐次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮して対応する生成物（灰色固体、１２．５８ｇ、９０％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ９．０９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０５  （ｄ，  １Ｈ），  ７．００−７．１４  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．９４  （ｓ，  ３Ｈ）．
ステップ４：メチル３，４−ジフルオロ−２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）−５−（（４−メトキシベンジル）チオ）ベンゾエート
【化２０９】
2015503597.tif 000221
【０５２５】
無水１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）中のメチル５−ブロモ−３，４−ジフルオロ−２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）ベンゾエート（１２．８５ｇ、３５．６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９．２１ｇ、７１．２ｍｍｏｌ）を加えた。次いで窒素雰囲気下で、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１．６３ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を加え、次いでキサントホス（２．０６ｇ、３．５６ｍｍｏｌ）および４−メトキシ−α−トルエンチオール（５．４８ｇ、３５．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ２雰囲気下、１００℃で終夜撹拌し、次いで周囲温度に冷却した。反応物を水（１５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２００ｍＬ×３）およびブライン（２００ｍＬ）で逐次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（石油エーテル／酢酸エチル、５０：１、ｖ／ｖ）所望生成物（淡黄色固体、１２．６４ｇ、８２％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ９．１２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７８  （ｄ，  １Ｈ），  ７．０６−７．４４  （ｍ，  ６Ｈ），  ６．８２−６．８８  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．０３  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．９０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８０  （ｓ，  ３Ｈ）．
ステップ５：メチル４−アジド−５−（４−メトキシベンジルチオ）−３−フルオロ−２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）ベンゾエート
【化２１０】
2015503597.tif 000222
【０５２６】
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中のメチル５−（４−メトキシベンジルチオ）−３，４−ジフルオロ−２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）ベンゾエート（１２．６４ｇ、２９．２ｍｍｏｌ）の溶液に、周囲温度でＮａＮ３（２．２８ｇ、３５．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃で３時間撹拌した。次いで水（１５０ｍＬ）を加えた。この溶液を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（１００ｍＬ×３）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。残留物を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し（石油エーテル／酢酸エチル、１０：１、ｖ／ｖ）、所望生成物（白色固体、１０．３８ｇ、７８％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．９８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０２−７．２８  （ｍ，  ６Ｈ），  ６．８３−６．８５  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．０３  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．９２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８１  （ｓ，  ３Ｈ）．
ステップ６：メチル４−アミノ−５−（４−メトキシベンジルチオ）−３−フルオロ−２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）ベンゾエート
【化２１１】
2015503597.tif 000223
【０５２７】
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中のメチル４−アジド−５−（４−メトキシベンジルチオ）−３−フルオロ−２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）ベンゾエート（１０．３８ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下で１０％パラジウム担持カーボン（１．５５ｇ）を加えた。次いで窒素雰囲気を、水素雰囲気に完全に変えた。混合物を周囲温度で６時間撹拌した。不溶物をろ別した後、溶媒を真空下で蒸発させて所望生成物（９．７９ｇ、１００％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ９．０８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７８  （ｓ，  １Ｈ），  ６．９３−７．２８  （ｍ，  ８Ｈ），  ４．６５  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．００  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．８９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７５  （ｓ，  ３Ｈ）．
ステップ７：メチル４−アミノ−３−フルオロ−２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）−５−メルカプトベンゾエート
【化２１２】
2015503597.tif 000224
【０５２８】
アニソール（１２ｍＬ）中のメチル４−アミノ−３−フルオロ−２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）−５−（（４−メトキシベンジル）チオ）ベンゾエート（９．７９ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＦ３ＣＯＯＨ（２０ｍＬ）を加えた。周囲温度で２３時間撹拌した後、溶媒を真空下で除去した。残留物に水（３０ｍＬ）を加えた。混合物を２５％アンモニア水溶液で中和し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍＬ×３）およびブライン（１００ｍＬ）で逐次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し濃縮して所望生成物（白色固体、５．２８ｇ、７５％収率）を得た。生成物を、さらに精製することなく、次のステップで直接使用した。
ステップ８：メチル４−フルオロ−５−（（２−フルオロフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキシレート
【化２１３】
2015503597.tif 000225
【０５２９】
トリメチルオルトホルメート（２０ｍＬ）中のメチル４−アミノ−３−フルオロ−２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）−５−メルカプトベンゾエート（２．０７ｇ、６．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、ｐ−ＴｓＯＨ（１６６ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１時間撹拌し、水（１００ｍＬ）で処理した。沈殿物をろ別し、ろ過ケーキを水で洗浄して所望生成物（白色固体、１．９６３ｇ、２つのステップで９２％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ９．０１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１５−６．７８  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．９１  （ｓ，  ３Ｈ）．
ステップ９：メチル４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキシレート
【化２１４】
2015503597.tif 000226
【０５３０】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のメチル４−フルオロ−５−（（２−フルオロフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキシレート（１．９６３ｇ、６．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＩＳ（１．５ｇ、６．５ｍｍｏｌ）を加え、次いでトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を加えた。周囲温度で４時間撹拌した後、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（ａｑ．）で処理した。水層を酢酸エチル（１５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍＬ×３）およびブライン（１００ｍＬ）で逐次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した（石油エーテル／酢酸エチル、１０：１、ｖ／ｖ）後、所望生成物を白色固体（１．８８９ｇ、６９％収率）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ９．０３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１８−６．７２  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．９１  （ｓ，  ３Ｈ）．
ステップ１０：４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）−Ｎ−（２−（ビニルオキシ）エトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド
【化２１５】
2015503597.tif 000227
【０５３１】
ＴＨＦ（６ｍＬ）中のＯ−（２−（ビニルオキシ）エチル）ヒドロキシル−アミン（１７２ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃でＬｉＨＭＤＳ（２．５ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、２．５ｍｍｏｌ）を加えた。この温度で１０分間撹拌した後、ＴＨＦ中のメチル４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキシレート（３６０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）の溶液をシリンジで滴下添加した。次いで混合物を周囲温度に加温し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（ａｑ．、２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（１０ｍＬ×３）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、１０：１、ｖ／ｖ）で精製した後、所望生成物を得た（４１０ｍｇ、９８％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １１．８５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．９８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．９，  ６．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １４．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０１  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．８３  （ｍ，  ２Ｈ）．
ステップ１１：４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド
【化２１６】
2015503597.tif 000228
【０５３２】
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）−Ｎ−（２−（ビニルオキシ）エトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド（４１０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）の溶液に、１．０Ｎ  ＨＣｌ（ａｑ．、５ｍＬ、５ｍｍｏｌ）を滴下添加した。１時間撹拌した後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ．）で中和した。有機層を分離し、水（３０ｍＬ×２）およびブライン（３０ｍＬ）で逐次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、１５：１、ｖ／ｖ）、所望生成物を白色固体（２９０ｍｇ、５２％収率）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １１．８３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．９２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．７２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５９  （ｍ，  ２Ｈ）．  ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ４９２．３５［ＭＨ＋］。
（実施例１０）
Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド（化合物１０）の調製
【化２１７】
2015503597.tif 000229
ステップ１：Ｎ−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）−４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド
【０５３３】
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボン酸（５１９ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＯＢｔ（２５４ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を加え、次いでＥＤＣＩ（３１４ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間撹拌し、Ｏ−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）ヒドロキシルアミン（２３８ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を加えた。周囲温度で４時間撹拌した後、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（ａｑ．）で処理した。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で逐次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。粗生成物（４７５ｍｇ）を、さらに精製することなく、次のステップで直接使用した。
ステップ２：Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド
【０５３４】
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のＮ−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）−４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド（４７５ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．２ｍＬ、２．６９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム（ａｑ．）で中和した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で逐次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、２０：１、ｖ／ｖ）所望生成物（白色固体、３１０ｍｇ、２つのステップで４５．４％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １１．８２  （ｓ，  １Ｈ），  ９．５６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５７  （ｄ，  １Ｈ），  ７．３２  （ｄ，  １Ｈ），  ６．４７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．８５  （ｄ，  １Ｈ），  ４．６２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３５  （ｍ，  ２Ｈ）．  ＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ：５２２．５［Ｍ＋Ｈ］。
（実施例１１）
５−（（４−ブロモ−２−クロロフェニル）アミノ）−４−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド（化合物１１）の調製
【化２１８】
2015503597.tif 000230
ステップ１：５−ブロモ−２，３，４−トリフルオロ安息香酸
【０５３５】
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（１０．１４ｇ、１００．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下、−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ（４０．０８ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ、１００．２０ｍｍｏｌ）を加えた。撹拌を、この温度で１時間維持した。次いでＴＨＦ（１２０ｍＬ）中の１−ブロモ−２，３，４−トリフルオロベンゼン（１７．６２ｇ、８３．５０ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。−７８℃で１時間撹拌した後、混合物を、ドライアイスを入れた瓶に移した。混合物を室温で終夜撹拌した。反応物を１０％ＨＣｌ水溶液でクエンチし、ｐＨを１〜２に調節した。混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で逐次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して所望生成物（２０．１２ｇ、９４．５％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １３．９５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９７  （ｍ，  １Ｈ）．
ステップ２：５−ブロモ−３，４−ジフルオロ−２−（（２−クロロフェニル）アミノ）安息香酸
【０５３６】
ＴＨＦ（１２０ｍＬ）中の２−クロロアニリン（２０．１３ｇ、１５７．８０ｍｍｏｌ）および５−ブロモ−２，３，４−トリフルオロ安息香酸（２０．１２ｇ、７８．９０ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下、−７８℃でＬｉＨＭＤＳ（２３６．７ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、２３６．７ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を室温に徐々に加温し、この温度で終夜撹拌した。反応物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、１０％ＨＣｌ（ａｑ．）でｐＨ２〜３に酸性化した。混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で逐次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮して所望生成物（淡黄色固体、２５．６３ｇ、８９．６％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １４．１０  （ｓ，  １Ｈ），  ９．３０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０４  （ｍ，  ２Ｈ）．
ステップ３：メチル５−ブロモ−３，４−ジフルオロ−２−（（２−クロロフェニル）アミノ）ベンゾエート
【０５３７】
ＭｅＯＨ（３００ｍＬ）中の５−ブロモ−３，４−ジフルオロ−２−（（２−クロロフェニル）アミノ）安息香酸（２５．６３ｇ、７０．６９ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（２０ｍＬ）を加えた。得られた溶液を８５℃で終夜撹拌した。大部分のＭｅＯＨを真空下で除去した。残留物を飽和炭酸水素ナトリウム（ａｑ．）で中和し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で逐次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した（石油エーテル／酢酸エチル、５０：１、ｖ／ｖ）後、対応する生成物を白色固体（２２．８４ｇ、８５．８％収率）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ９．１５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．００  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９５  （ｓ，  ３Ｈ）．
ステップ４：メチル３，４−ジフルオロ−２−（（２−クロロフェニル）アミノ）−５−（（４−メトキシベンジル）チオ）ベンゾエート
【０５３８】
無水１，４−ジオキサン（２００ｍＬ）中のメチル５−ブロモ−３，４−ジフルオロ−２−（（２−クロロフェニル）アミノ）ベンゾエート（２２．８４ｇ、６０．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１５．６８ｇ、１２１．３０ｍｍｏｌ）を加えた。次いで窒素雰囲気下で、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２．７８ｇ、３．０３ｍｍｏｌ）を加え、次いでキサントホス（３．５１ｇ、６．０６ｍｍｏｌ）および４−メトキシ−α−トルエンチオール（１０．２７ｇ、６６．７２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ２雰囲気下、１００℃で終夜撹拌し、次いで周囲温度に加温した。不溶物をろ別し、ろ過ケーキを酢酸エチルで洗浄した。ろ液を水（３００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で逐次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（石油エーテル／酢酸エチル、５０：１、ｖ／ｖ）所望生成物（淡黄色固体、２４．１８ｇ、８８．６％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ９．１４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７７  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．４１  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．２４  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．１９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０１  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８８  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．０２  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．９２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８１  （ｓ，  ３Ｈ）．
ステップ５：メチル４−アジド−５−（４−メトキシベンジルチオ）−３−フルオロ−２−（（２−クロロフェニル）アミノ）ベンゾエート
【０５３９】
ＤＭＦ（２００ｍＬ）中のメチル５−（４−メトキシベンジルチオ）−３，４−ジフルオロ−２−（（２−クロロフェニル）アミノ）ベンゾエート（２４．１８ｇ、５３．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、周囲温度でＮａＮ３（４．１９ｇ、６４．４９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃で３時間撹拌した。次いで水（２００ｍＬ）を加えた。この溶液を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。残留物を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し（石油エーテル／酢酸エチル、１０：１、ｖ／ｖ）、所望生成物（淡黄色固体、２１．６３ｇ、８５．１％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ９．０１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３３  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．１５  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９０  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８５  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．０５  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．９２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８１  （ｓ，  ３Ｈ）．
ステップ６：メチル４−アミノ−５−（４−メトキシベンジルチオ）−３−フルオロ−２−（（２−クロロフェニル）アミノ）ベンゾエート
【０５４０】
ＭｅＯＨ（５００ｍＬ）中のメチル４−アジド−５−（４−メトキシベンジルチオ）−３−フルオロ−２−（（２−クロロフェニル）アミノ）ベンゾエート（２１．６３ｇ、４５．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下で１０％パラジウム担持カーボン（３．４０ｇ）を加えた。次いで窒素雰囲気を、水素雰囲気に完全に変えた。混合物を周囲温度で２時間撹拌した。不溶物をろ別した後、溶媒を真空下で蒸発させて所望生成物（１９．９３ｇ、９７．５％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．９９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１７  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．８７  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．６９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．６３  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．８５  （ｓ，  ５Ｈ），  ３．８１  （ｓ，  ３Ｈ）．
ステップ７：ジメチル５，５’−ジスルファンジイルビス（４−アミノ−３−フルオロ−２−（（２−クロロフェニル）アミノ）ベンゾエート）
【０５４１】
ＣＨ２Ｃｌ２（１８０ｍＬ）中のメチル４−アミノ−５−（４−メトキシベンジルチオ）−３−フルオロ−２−（（２−クロロフェニル）アミノ）ベンゾエート（１９．９３ｇ、４４．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＤＱ（１１．２５ｇ、５３．７３ｍｍｏｌ）を加え、次いで水（２０ｍＬ）を加えた。周囲温度で１０時間撹拌した後、反応物を飽和炭酸水素ナトリウム（ａｑ．、１００ｍＬ）でクエンチした。水層をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で逐次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（石油エーテル／酢酸エチル、５：１、ｖ／ｖ）所望生成物（淡黄色固体、９．３９ｇ、３２．３％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ９．３３  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．４６  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９２  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．７６  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．８６  （ｂｒ，  ４Ｈ），  ３．８０  （ｓ，  ６Ｈ）．
ステップ８：メチル４−アミノ−３−フルオロ−２−（（２−クロロフェニル）アミノ）−５−メルカプトベンゾエート
【０５４２】
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１００ｍＬ、１０：１、ｖ／ｖ）中のジメチル５，５’−ジスルファンジイルビス（４−アミノ−３−フルオロ−２−（（２−クロロフェニル）アミノ）ベンゾエート）（９．３９ｇ、１４．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（２．７３ｇ、７２．０５ｍｍｏｌ）を１時間かけて分割して添加した。周囲温度で１時間撹拌した後、反応物を１０％ＨＣｌ（ａｑ．）でクエンチし、ｐＨを１〜２に調節した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で逐次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。粗生成物を、さらに精製することなく、次のステップで直接使用した。
ステップ９：メチル４−フルオロ−５−（（２−クロロフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキシレート
【０５４３】
トリメチルオルトホルメート（５０ｍＬ）中のメチル４−アミノ−３−フルオロ−２−（（２−クロロフェニル）アミノ）−５−メルカプトベンゾエートの溶液に、ｐ−ＴｓＯＨ（０．５８ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１時間撹拌し、水（１００ｍＬ）で処理した。沈殿物をろ別し、ろ過ケーキを水で洗浄して所望生成物（淡黄色固体、８．５０ｇ、２つのステップで８７．６％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ９．１３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１５  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８９  （ｍ，  １Ｈ），  ６．７３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９３  （ｓ，  ３Ｈ）．
ステップ１０：メチル４−フルオロ−５−（（４−ブロモ−２−クロロフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキシレート
【０５４４】
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中のメチル４−フルオロ−５−（（２−クロロフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキシレート（８．５０ｇ、２５．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（４．９２ｇ、２７．７６ｍｍｏｌ）を加えた。周囲温度で５時間撹拌した後、反応物を水（１５０ｍＬ）で処理した。沈殿物をろ別し、ろ過ケーキを水で洗浄した。所望生成物を淡褐色固体（８．７４ｇ、８３．３％収率）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ９．１７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ６．６３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９８  （ｓ，  ３Ｈ）．
ステップ１１：４−フルオロ−５−（（４−ブロモ−２−クロロフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボン酸
【０５４５】
ＴＨＦおよびＭｅＯＨ（２０ｍＬ、４：１、ｖ／ｖ）中のメチル４−フルオロ−５−（（４−ブロモ−２−クロロフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキシレート（８．７４ｇ、２１．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、５．０Ｍ  ＬｉＯＨ（ａｑ．、９．５ｍＬ）を加えた。周囲温度で２時間撹拌した後、反応物を、溶液が酸性になるまで１０％ＨＣｌ（ａｑ．）で処理した。水層を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で逐次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し濃縮して所望生成物（８．０８ｇ、９５．７％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １１．０９  （ｓ，  １Ｈ），  ９．１８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３１  （ｍ，  １Ｈ），  ６．６５  （ｍ，  １Ｈ）．
ステップ１２：４−フルオロ−５−（（４−ブロモ−２−クロロフェニル）アミノ）−Ｎ−（２−（ビニルオキシ）エトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド
【０５４６】
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の４−フルオロ−５−（（４−ブロモ−２−クロロフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボン酸（４８２ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＯＢｔ（２５４ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（３１４ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間撹拌し、Ｏ−（２−（ビニルオキシ）エチル）ヒドロキシル−アミン（１７２ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を加えた。周囲温度で４時間撹拌した後、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（ａｑ．）で処理した。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。粗生成物（５０３ｍｇ）を、さらに精製することなく、次のステップで直接使用した。
ステップ１３：４−フルオロ−５−（（４−ブロモ−２−クロロフェニル）アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド
【０５４７】
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の４−フルオロ−５−（（４−ブロモ−２−クロロフェニル）アミノ）−Ｎ−（２−（ビニルオキシ）エトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド（５０３ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、１．０Ｎ  ＨＣｌ（ａｑ．、５ｍＬ、５ｍｍｏｌ）を加えた。１時間撹拌した後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ．）で中和した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を水（３０ｍＬ×２）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、５０：１、ｖ／ｖ）所望生成物を白色固体（４２０ｍｇ、２つのステップで７５．９％の収率）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １１．７５  （ｓ，  １Ｈ），  ９．５３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５６  （ｄ，  ｍ，  １Ｈ），  ７．３３  （ｍ，  １Ｈ），  ６．５０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．７５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５８  （ｍ，  ２Ｈ）．  ＭＳ：ｍ／ｚ  ４６１．９、［Ｍ＋Ｈ］。
（実施例１２）
Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−４−フルオロ−５−（（４−ブロモ−２−クロロフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド（化合物１２）の調製
【化２１９】
2015503597.tif 000231
ステップ１：Ｎ−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）−４−フルオロ−５−（（２−クロロ−４−ブロモフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド
【０５４８】
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の４−フルオロ−５−（（４−ブロモ−２−クロロフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボン酸（４８２ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＯＢｔ（２５４ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を加え、次いでＥＤＣＩ（３１４ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間撹拌し、Ｏ−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）ヒドロキシルアミン（２３８ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を加えた。周囲温度で４時間撹拌した後、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（ａｑ．）で処理した。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で逐次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。粗生成物（４９０ｍｇ）を、さらに精製することなく、次のステップで直接使用した。
ステップ２：Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−４−フルオロ−５−（（４−ブロモ−２−クロロフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド
【０５４９】
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のＮ−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）−４−フルオロ−５−（（４−ブロモ−２−クロロフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド（４９０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．２ｍＬ、２．６９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム（ａｑ．）で中和した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で逐次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、５０：１、ｖ／ｖ）所望生成物（白色固体、３４５ｍｇ、２つのステップで５８．６％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １１．８０  （ｓ，  １Ｈ），  ９．５４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６０  （ｄ，  １Ｈ），  ７．３４  （ｄ，  １Ｈ），  ６．４６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．８４  （ｄ，  １Ｈ），  ４．６０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３６（ｍ，  ２Ｈ）．  ＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ：４９１．９［Ｍ＋Ｈ］。
（実施例１３）
Ｎ−（４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）シクロプロパンスルホンアミド（化合物１３）の調製
【化２２０】
2015503597.tif 000232
ステップ１：４−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）−５Ｈ−イミダゾ［４’，５’：４，５］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−６（７Ｈ）−オン
【０５５０】
ｔ−ＢｕＯＨ（３ｍＬ）中の４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボン酸（７５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＰＰＡ（８２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加え、次いでトリエチルアミン（３６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３時間還流下で加熱し、徐々に室温に加温した。溶媒を真空下で除去し、得られた粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した（石油エーテル／酢酸エチル、２：１、ｖ／ｖ）。対応する生成物を得た（７０ｍｇ、９４．０％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １１．７８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９５  （ｄ，  １Ｈ），  ７．７４  （ｄ，  １Ｈ），  ７．４７  （ｔ，  １Ｈ），  ７．３３  （ｓ，  １Ｈ）．
ステップ２：７−（シクロプロピルスルホニル）−４−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）−５Ｈ−イミダゾ［４’，５’：４，５］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−６（７Ｈ）−オン
【０５５１】
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の４−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）−５Ｈ−イミダゾ［４’，５’：４，５］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−６（７Ｈ）−オン（７０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でトリエチルアミン（４８ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を加え、次いでシクロプロパンスルホニルクロリド（３５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１０ｍｇ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ．）で洗浄した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で連続的に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。残留物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して（石油エーテル／酢酸エチル、５：１、ｖ／ｖ）対応する生成物（８０ｍｇ、９２％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．６８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９１  （ｄ，  １Ｈ），  ７．７６  （ｄ，  １Ｈ），  ７．４５  （ｔ，  １Ｈ），  ３．３５  （ｍ，  １Ｈ），  １．６９  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９１  （ｍ，  ２Ｈ）．
ステップ３：Ｎ−（４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）シクロプロパンスルホンアミド
【０５５２】
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の７−（シクロプロピルスルホニル）−４−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）−５Ｈ−イミダゾ［４’，５’：４，５］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−６（７Ｈ）−オン（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムトリメチルシラノレート（１９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間撹拌した後、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（ａｑ．、５ｍＬ）でクエンチした。水層を酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。残留粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して（石油エーテル／酢酸エチル、５：１〜３：１、ｖ／ｖ）対応する生成物を白色固体（３０ｍｇ、６３．１％収率）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．６５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９１  （ｄ，  １Ｈ），  ７．８６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７６  （ｄ，  １Ｈ），  ７．４５  （ｍ，  １Ｈ），  ５．５２（ｓ，  １Ｈ），  ２．８５  （ｍ，  １Ｈ），  １．２９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２０  （ｍ，  ２Ｈ）．  ＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ：５０８．５［Ｍ＋Ｈ］。
（実施例１４）
１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−Ｎ−（４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）シクロプロパン−１−スルホンアミド（化合物１４）の調製
【化２２１】
2015503597.tif 000233
ステップ１：７−（（１−アリルシクロプロピル）スルホニル）−４−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）−５Ｈ−イミダゾ［４’，５’：４，５］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−６（７Ｈ）−オン
【０５５３】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の４−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）−５Ｈ−イミダゾ［４’，５’：４，５］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−６（７Ｈ）−オン（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でトリエチルアミン（３５ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を加え、次いで１−アリルシクロプロパン−１−スルホニルクロリド（３２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１５ｍｇ）を加えた。室温で１時間撹拌した後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ．）で洗浄した。水層をＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を水（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で逐次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して残留物を得た。これを、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して（石油エーテル／酢酸エチル、５：１、ｖ／ｖ）対応する生成物（６０ｍｇ、８９．８％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．６７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９２  （ｄ，  １Ｈ），  ７．７８  （ｄ，  １Ｈ），  ７．４６  （ｔ，  １Ｈ），  ５．７６−５．６０  （ｍ，  １Ｈ），  ５．０６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９１−２．８１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１１−２．０１  （ｍ，  １Ｈ），  １．９５−１．８６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２５−１．１０  （ｍ，  ２Ｈ）．
ステップ２：１−アリル−Ｎ−（４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）シクロプロパン−１−スルホンアミド
【０５５４】
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の７−（（１−アリルシクロプロピル）スルホニル）−４−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）−５Ｈ−イミダゾ［４’，５’：４，５］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−６（７Ｈ）−オン（６０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムトリメチルシラノレート（１４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（ａｑ．）でクエンチした。水層をＥＡ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。残留物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して（石油エーテル／酢酸エチル、５：１〜３：１、ｖ／ｖ）所望生成物（５０ｍｇ、９１．３％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．６７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９２  （ｄ，  １Ｈ），  ７．７８  （ｄ，  １Ｈ），  ７．４６  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８２  （ｓ，  １Ｈ），  ６．６４  （ｓ，  １Ｈ），  ５．７５−５．５８  （ｍ，  １Ｈ），  ５．０５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９０−２．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１０−２．００  （ｍ，  １Ｈ），  １．９５−１．８６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２５−１．１０  （ｍ，  ２Ｈ）．
ステップ３：１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−Ｎ−（４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）シクロプロパン−１−スルホンアミド
【０５５５】
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の１−アリル−Ｎ−（４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）シクロプロパン−１−スルホンアミド（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（１１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を加え、次いで四酸化オスミウム（３ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）および水（０．５ｍＬ）を加えた。得られたものを室温で終夜撹拌した。混合物を濃縮し、次いで酢酸エチルで希釈した。有機層を水、飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ．）およびブラインで逐次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して残留物を得た。これを、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して生成物を白色固体（２０ｍｇ、３７．７％収率）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．６８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９０  （ｄ，  １Ｈ），  ７．７５  （ｄ，  １Ｈ），  ７．４５  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８１  （ｓ，  １Ｈ），  ６．６６  （ｓ，  １Ｈ），  ４．４２−４．２８  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．２１−４．１２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７６−３．６２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６０−３．５０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６２−２．５０  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９２−０．８０  （ｍ，  ４Ｈ）．  ＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ：５８２．５［Ｍ＋Ｈ］。
（実施例１５）
Ｎ−（５−（（４−ブロモ−２−クロロフェニル）アミノ）−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）シクロプロパンスルホンアミド（化合物１５）の調製
【化２２２】
2015503597.tif 000234
ステップ１：５−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−４−フルオロ−５Ｈ−イミダゾ［４’，５’：４，５］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−６（７Ｈ）−オン
【０５５６】
ｔ−ＢｕＯＨ（１０ｍＬ）中の５−（（４−ブロモ−２−クロロフェニル）アミノ）−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボン酸（１２０ｍｇ、０．２９９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＰＰＡ（４８ｍｇ、０．４４９ｍｍｏｌ）を加え、次いでトリエチルアミン（６０ｍｇ、０．５９８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３時間還流下で加熱し、徐々に室温に加温した。溶媒を真空下で除去し、得られた粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した（石油エーテル／酢酸エチル、２：１、ｖ／ｖ）。対応する生成物を得た（白色固体、１００ｍｇ、８３．９％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １１．７６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９５  （ｄ，  １Ｈ），  ７．７７  （ｄ，  １Ｈ），  ７．５０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３９  （ｓ，  １Ｈ）．
ステップ２：５−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−７−（シクロプロピルスルホニル）−４−フルオロ−５Ｈ−イミダゾ［４’，５’：４，５］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−６（７Ｈ）−オン
【０５５７】
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の５−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−４−フルオロ−５Ｈ−イミダゾ［４’，５’：４，５］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−６（７Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でトリエチルアミン（７６ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を加え、次いでシクロプロパンスルホニルクロリド（５３ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１０ｍｇ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ．）で洗浄した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を水（１５ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で連続的に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。残留物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して（石油エーテル／酢酸エチル、５：１、ｖ／ｖ）対応する生成物（１２０ｍｇ、９５．１％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．６７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９１  （ｄ，  １Ｈ），  ７．７３  （ｄ，  １Ｈ），  ７．５０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３７  （ｍ，  １Ｈ），  １．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９３  （ｍ，  ２Ｈ）．
ステップ３：Ｎ−（５−（（４−ブロモ−２−クロロフェニル）アミノ）−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）シクロプロパンスルホンアミド
【０５５８】
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の５−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−７−（シクロプロピルスルホニル）−４−フルオロ−５Ｈ−イミダゾ［４’，５’：４，５］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−６（７Ｈ）−オン（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムトリメチルシラノレート（１３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間撹拌した後、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（ａｑ．）でクエンチした。水層を酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。残留粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し（石油エーテル／酢酸エチル、５：１〜３：１、ｖ／ｖ）、生成物を得た（３０ｍｇ、６３．３％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）： δ  ８．６５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．００  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８９  （ｄ，  １Ｈ），  ７．８４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７５  （ｄ，  １Ｈ），  ７．４３  （ｍ，  １Ｈ），  ５．４８  （ｓ，  １Ｈ），  ２．８４  （ｍ，  １Ｈ），  １．２９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２３  （ｍ，  ２Ｈ）．  ＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ：４７７．９、［Ｍ＋Ｈ］。
（実施例１６）
Ｎ−（５−（（４−ブロモ−２−クロロフェニル）アミノ）−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド（化合物１６）の調製
【化２２３】
2015503597.tif 000235
ステップ１：７−（（１−アリルシクロプロピル）スルホニル）−５−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−４−フルオロ−５Ｈ−イミダゾ［４’，５’：４，５］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−６（７Ｈ）−オン
【０５５９】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の５−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−４−フルオロ−５Ｈ−イミダゾ［４’，５’：４，５］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−６（７Ｈ）−オン（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でトリエチルアミン（３８ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加え、次いで１−アリルシクロプロパン−１−スルホニルクロリド（３４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１０ｍｇ）を加えた。室温で１時間撹拌した後、反応物を飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ．）で処理した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を水（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で逐次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して残留物を得た。これを、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して（石油エーテル／酢酸エチル、５：１、ｖ／ｖ）対応する生成物（６２ｍｇ、９１．１％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．６５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９１  （ｄ，  １Ｈ），  ７．７６  （ｄ，  １Ｈ），  ７．４８  （ｔ，  １Ｈ），  ５．７６−５．６３  （ｍ，  １Ｈ），  ５．０８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９０−２．８３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１０−２．００  （ｍ，  １Ｈ），  １．９６−１．８８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２６−１．１５  （ｍ，  ２Ｈ）．
ステップ２：１−アリル−Ｎ−（５−（（４−ブロモ−２−クロロフェニル）アミノ）−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）シクロプロパン−１−スルホンアミド
【０５６０】
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の７−（（１−アリルシクロプロピル）スルホニル）−５−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−４−フルオロ−５Ｈ−イミダゾ［４’，５’：４，５］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−６（７Ｈ）−オン（６０ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムトリメチルシラノレート（１５ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（ａｑ．）で処理した。水層を酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して残留物を得た。これを、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して（石油エーテル／酢酸エチル、５：１〜３：１、ｖ／ｖ）生成物を白色固体（５０ｍｇ、８７．５％収率）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．６５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９０  （ｄ，  １Ｈ），  ７．７６  （ｄ，  １Ｈ），  ７．４５  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８０  （ｓ，  １Ｈ），  ６．６３  （ｓ，  １Ｈ），  ５．７５−５．６０  （ｍ，  １Ｈ），  ５．０３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９２−２．８１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１２−２．０１  （ｍ，  １Ｈ），  １．９３−１．８５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２０−１．１１  （ｍ，  ２Ｈ）．
ステップ３：Ｎ−（５−（（４−ブロモ−２−クロロフェニル）アミノ）−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド
【０５６１】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１−アリル−Ｎ−（５−（（４−ブロモ−２−クロロフェニル）アミノ）−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）シクロプロパン−１−スルホンアミド（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（１２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加え、次いで四酸化オスミウム（５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）および水（０．５ｍＬ）を加えた。室温で終夜撹拌した後、混合物を濃縮し、次いでＥＡで希釈した。有機層を水、飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ．）およびブラインで逐次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して残留物を得た。これを、フラッシュクロマトグラフィーで精製して生成物を白色固体（２５ｍｇ、４６．９％収率）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．６７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９２  （ｄ，  １Ｈ），  ７．７３  （ｄ，  １Ｈ），  ７．４４  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８２  （ｓ，  １Ｈ），  ６．６８  （ｓ，  １Ｈ），  ４．４２−４．２５  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．２１−４．１３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７３−３．６２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６１−３．５１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６３−２．５２  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９１−０．８３  （ｍ，  ４Ｈ）．  ＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ：５５１．９、［Ｍ＋Ｈ］。
（実施例１７）
４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−６−カルボキサミド（化合物１７）の調製
【化２２４】
2015503597.tif 000236
ステップ１：５−ブロモ−２，３，４−トリフルオロ安息香酸
【０５６２】
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（１０．１４ｇ、１００．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下、−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ（４０．０８ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ、１００．２０ｍｍｏｌ）を加えた。撹拌を、この温度で１時間維持した。次いでＴＨＦ（１２０ｍＬ）中の１−ブロモ−２，３，４−トリフルオロベンゼン（１７．６２ｇ、８３．５０ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。−７８℃で１時間撹拌した後、混合物を、ドライアイスを入れた瓶に移した。混合物を室温で終夜撹拌した。反応物を１０％ＨＣｌ水溶液でクエンチし、ｐＨを１〜２に調節した。混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で逐次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して所望生成物（２０．１２ｇ、９４．５％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １３．９５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９７  （ｍ，  １Ｈ）．
ステップ２：５−ブロモ−３，４−ジフルオロ−２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）安息香酸
【０５６３】
ＴＨＦ（１２０ｍＬ）中の２−フルオロアニリン（１７．５４ｇ、１５７．８０ｍｍｏｌ）および５−ブロモ−２，３，４−トリフルオロ安息香酸（２０．１２ｇ、７８．９０ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下、−７８℃でＬｉＨＭＤＳ（２３６．７ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、２３６．７ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を室温に徐々に加温し、この温度で終夜撹拌した。反応物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、１０％ＨＣｌ（ａｑ．）でｐＨ２〜３に酸性化した。混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で逐次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮して所望生成物（淡黄色固体、２４．２４ｇ、８８．８％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ９．２２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．４，  ２．１Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１０  （ｍ，  ３Ｈ）．
ステップ３：メチル５−ブロモ−３，４−ジフルオロ−２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）ベンゾエート
【０５６４】
ＭｅＯＨ（３００ｍＬ）中の５−ブロモ−３，４−ジフルオロ−２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）安息香酸（２４．２４ｇ、７０．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（２０ｍＬ）を加えた。８５℃で終夜撹拌した後、大部分のＭｅＯＨを真空下で除去した。残留物を飽和炭酸水素ナトリウム（ａｑ．）で中和し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で逐次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した（石油エーテル／酢酸エチル、５０：１、ｖ／ｖ）後、対応する生成物を白色固体（２２．３３ｇ、８８．５％収率）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ９．０６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．１，  ２．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０４  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．９２  （ｓ，  ３Ｈ）．
ステップ４：メチル５−（ベンジルチオ）−３，４−ジフルオロ−２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）ベンゾエート
【０５６５】
無水１，４−ジオキサン（２００ｍＬ）中のメチル５−ブロモ−３，４−ジフルオロ−２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）ベンゾエート（２２．３３ｇ、６２．０１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１６．０３ｇ、１２４．０４ｍｍｏｌ）を加えた。次いで窒素雰囲気下で、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２．８４ｇ、３．１０ｍｍｏｌ）を加え、次いでキサントホス（３．５９ｇ、６．２０ｍｍｏｌ）およびＢｎＳＨ（８．０９ｇ、６５．１１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ２雰囲気下、１００℃で終夜撹拌し、次いで周囲温度に加温した。不溶物をろ別し、ろ過ケーキを酢酸エチルで洗浄した。ろ液を水（３００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で逐次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（石油エーテル／酢酸エチル、５０：１、ｖ／ｖ）所望生成物（淡黄色固体、２２．０９ｇ、８８．３％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ９．０４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６８  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．１８  （ｍ，  ５Ｈ），  ６．９７  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．９７  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．８０  （ｓ，  ３Ｈ）．
ステップ５：メチル４−アジド−５−（ベンジルチオ）−３−フルオロ−２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）ベンゾエート
【０５６６】
ＤＭＦ（３００ｍＬ）中のメチル５−（ベンジルチオ）−３，４−ジフルオロ−２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）ベンゾエート（２２．０９ｇ、５４．７６ｍｍｏｌ）の溶液に、周囲温度でＮａＮ３（４．２７ｇ、６５．７１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃で３時間撹拌した。次いで水（３００ｍＬ）を加えた。この溶液を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。残留物を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製（石油エーテル／酢酸エチル、１０：１、ｖ／ｖ）し、所望生成物（白色固体、１９．４３ｇ、８３．２％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．９８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７５  （ｄ，  １Ｈ），  ７．２７  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．０２  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．０７  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．８９  （ｓ，  ３Ｈ）．
ステップ６：メチル４−アミノ−５−（ベンジルチオ）−３−フルオロ−２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）ベンゾエート
【０５６７】
ＭｅＯＨ（５００ｍＬ）中のメチル４−アジド−５−（ベンジルチオ）−３−フルオロ−２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）ベンゾエート（１９．４３ｇ、４５．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下で１０％パラジウム担持カーボン（３．４０ｇ）を加えた。次いで窒素雰囲気を、水素雰囲気に完全に変えた。混合物を周囲温度で３時間撹拌した。不溶物をろ別した後、溶媒を真空下で蒸発させて所望生成物（１８．０６ｇ、９９．０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ９．０８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１１  （ｍ，  ９Ｈ），  ４．６５  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．８８  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．８４  （ｓ，  ３Ｈ）．
ステップ７：メチル４−フルオロ−５−（（２−フルオロフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−６−カルボキシレート
【０５６８】
酢酸（６０ｍＬ）中のメチル４−アミノ−５−（ベンジルチオ）−３−フルオロ−２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）ベンゾエート（２．０７ｇ、５．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、濃ＨＣｌ（８ｍＬ）を加えた。得られたものを周囲温度で１時間撹拌した。水（１０ｍＬ）中のＮａＮＯ２（０．４３ｇ、６．２１ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で２０分かけて滴下添加した。３時間撹拌した後、反応物を、溶液が中和されるまで飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ．）で処理した。水層を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を水（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で逐次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（石油エーテル／酢酸エチル、５：１、ｖ／ｖ）対応する生成物（黄色固体、１．５３ｇ、９２．１％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．７４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０８  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．０３  （ｓ，  ３Ｈ）．
ステップ８：メチル４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−６−カルボキシレート
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のメチル４−フルオロ−５−（（２−フルオロフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−６−カルボキシレート（１．５３ｇ、４．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＩＳ（１．１８ｇ、５．２４ｍｍｏｌ）を加え、次いでトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を加えた。周囲温度で５時間撹拌した後、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（ａｑ．）でクエンチした。この溶液を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で連続的に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮して所望生成物（黄色固体、１．９０ｇ、８９．１％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．７３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５８  （ｄ，  １Ｈ），  ７．４７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３９  （ｍ，  １Ｈ），  ６．７４  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０３  （ｓ，  ３Ｈ）．
ステップ９：４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−６−カルボン酸
【０５６９】
ＴＨＦおよびＭｅＯＨ（２０ｍＬ、４：１、ｖ／ｖ）中のメチル４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−６−カルボキシレート（１．９０ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、５．０Ｍ  ＬｉＯＨ（ａｑ．、２ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。周囲温度で２時間撹拌した後、反応物を、溶液が酸性になるまで１．０Ｍ  ＨＣｌ（ａｑ．）で処理した。水層を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を水（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で逐次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し濃縮して所望生成物（褐色固体、１．７３ｇ、９４．０％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．８７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６２  （ｄ，  １Ｈ），  ７．４０  （ｄ，  １Ｈ），  ６．７８  （ｍ，  １Ｈ）．
ステップ１０：４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）−Ｎ−（２−（ビニルオキシ）エトキシ）ベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−６−カルボキサミド
【０５７０】
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−６−カルボン酸（２００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＯＢｔ（１００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（１４０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間撹拌し、Ｏ−（２−（ビニル−オキシ）エチル）ヒドロキシルアミン（７２ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を加えた。周囲温度で４時間撹拌した後、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（ａｑ．）で処理した。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、５０：１、ｖ／ｖ）所望生成物（黄色固体、１９０ｍｇ、７９．７％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １１．８５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３８  （ｄ，  １Ｈ），  ７．２９  （ｄ，  １Ｈ），  ６．６４  （ｄｄ，  １Ｈ），  ６．４２  （ｄ，  １Ｈ），  ４．２１  （ｄ，  １Ｈ），  ４．０１  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．８３  （ｍ，  ２Ｈ）．
ステップ１１：４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−６−カルボキサミド
【０５７１】
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）−Ｎ−（２−（ビニルオキシ）エトキシ）ベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−６−カルボキサミド（１９０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、１．０Ｎ  ＨＣｌ（ａｑ．、１．５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。１時間撹拌した後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ．）で中和した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ×２）で洗浄した。合わせた有機層を水（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、２０：１、ｖ／ｖ）、所望生成物を黄色固体（１５４ｍｇ、８４．６％収率）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １１．８８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３６  （ｄ，  １Ｈ），  ７．２５  （ｄ，  １Ｈ），  ６．４２  （ｄ，  １Ｈ），  ４．６９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８０  （ｍ，  ２Ｈ）．  ＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ：ｍ／ｚ  ４９３．２、［Ｍ＋Ｈ］。
（実施例１７Ａ）
４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−６−カルボキサミド（化合物１７）の調製
【化２２５】
2015503597.tif 000237
ステップ１：５−ブロモ−２，３，４−トリフルオロ安息香酸
【化２２６】
2015503597.tif 000238
【０５７２】
ＴＨＦ（１２０ｍＬ）中の１−ブロモ−２，３，４−トリフルオロベンゼン（１３．６４ｇ、６４．６ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下、−７８℃でリチウムジイソプロピルアミド（ＴＨＦ中２．０Ｍ、３３．９ｍＬ、６７．８ｍｍｏｌ）を加えた。−７８℃で１時間撹拌した後、混合物を、ドライアイスを入れた瓶に移した。混合物を室温で終夜撹拌した。反応物を１０％ＨＣｌ水溶液（３００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を５％水酸化ナトリウム（３００ｍＬ）で洗浄した。水層をｐＨ１に酸性化し、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して所望生成物（白色固体、１３．５１ｇ、８２％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  １３．９４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９５  （ｍ，  １Ｈ）．
ステップ２：５−ブロモ−３，４−ジフルオロ−２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）安息香酸
【化２２７】
2015503597.tif 000239
【０５７３】
ＴＨＦ（１２０ｍＬ）中の２−フルオロアニリン（１０．２ｍＬ、１０５．８ｍｍｏｌ）および５−ブロモ−２，３，４−トリフルオロ安息香酸（１３．５１ｇ、５２．９ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下、−７８℃でＬｉＨＭＤＳ（１５８．７ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、１５８．７ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を室温に徐々に加温し、この温度で終夜撹拌した。反応物を１０％ＨＣｌ（ａｑ．、１００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２００ｍＬ×３）およびブライン（２００ｍＬ）で逐次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮して所望生成物（淡黄色固体、１３．７３ｇ、７５％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ９．２１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０１  （ｄ，  １Ｈ），  ７．２６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０１−７．１６  （ｍ，  ３Ｈ）．
ステップ３：メチル５−ブロモ−３，４−ジフルオロ−２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）ベンゾエート
【化２２８】
2015503597.tif 000240
【０５７４】
ＭｅＯＨ（３００ｍＬ）中の５−ブロモ−３，４−ジフルオロ−２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）安息香酸（１３．７３ｇ、３９．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳＯＣｌ２（６０ｍＬ）を加えた。８５℃で終夜撹拌した後、大部分のＭｅＯＨを真空下で除去した。残留物を飽和炭酸水素ナトリウム（ａｑ．）で中和し、酢酸エチル（３００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２００ｍＬ×３）およびブライン（２００ｍＬ）で逐次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮して対応する生成物（灰色固体、１２．５８ｇ、９０％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ９．０９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０５  （ｄ，  １Ｈ），  ７．００−７．１４  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．９４  （ｓ，  ３Ｈ）．
ステップ４：メチル５−（ベンジルチオ）−３，４−ジフルオロ−２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）ベンゾエート
【化２２９】
2015503597.tif 000241
【０５７５】
無水１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）中のメチル５−ブロモ−３，４−ジフルオロ−２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）ベンゾエート（１２．８５ｇ、３５．８０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９．２１ｇ、７１．６０ｍｍｏｌ）を加えた。次いで窒素雰囲気下で、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１．６３ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を加え、次いでキサントホス（２．０６ｇ、３．５６ｍｍｏｌ）およびＢｎＳＨ（４．４４ｇ、３５．８０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ２雰囲気下、１００℃で終夜撹拌した。次いで反応物を周囲温度に加温し、水（１５０ｍＬ）でクエンチした。水層を酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（２００ｍＬ×３）およびブライン（２００ｍＬ）で逐次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（石油エーテル／酢酸エチル、５０：１、ｖ／ｖ）所望生成物（白色固体、１２．６４ｇ、８８％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ９．０４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．５，  ２．１Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２１−７．１４  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．０５−６．８９  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．９７  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．８０  （ｓ，  ３Ｈ）．
ステップ５：メチル４−アジド−５−（ベンジルチオ）−３−フルオロ−２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）ベンゾエート
【化２３０】
2015503597.tif 000242
【０５７６】
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中のメチル５−（ベンジルチオ）−３，４−ジフルオロ−２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）ベンゾエート（１２．６４ｇ、３１．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、周囲温度でＮａＮ３（２．４５ｇ、３７．６３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃で３時間撹拌した。次いで水（１５０ｍＬ）を加えた。この溶液を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（１００ｍＬ×３）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。残留物を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し（石油エーテル／酢酸エチル、１０：１、ｖ／ｖ）、所望生成物（白色固体、１０．３８ｇ、７８％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．８９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２７−７．１２  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．１０−６．８０  （ｍ，  ６Ｈ），  ３．９８  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．８０  （ｓ，  ３Ｈ）．
ステップ６：メチル４−アミノ−５−（ベンジルチオ）−３−フルオロ−２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）ベンゾエート
【化２３１】
2015503597.tif 000243
【０５７７】
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中のメチル４−アジド−５−（ベンジルチオ）−３−フルオロ−２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）ベンゾエート（１０．３８ｇ、２４．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下で１０％パラジウム担持カーボン（１．５５ｇ）を加えた。次いで窒素雰囲気を、水素雰囲気に完全に変えた。混合物を周囲温度で６時間撹拌した。不溶物をろ別した後、溶媒を真空下で蒸発させて所望生成物（９．７９ｇ、１００％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．９８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１９−７．１７  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．１５−６．８３  （ｍ，  ６Ｈ），  ４．５４  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．７９  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．７５  （ｓ，  ３Ｈ）．
ステップ７：メチル４−フルオロ−５−（（２−フルオロフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−６−カルボキシレート
【化２３２】
2015503597.tif 000244
【０５７８】
酢酸（６０ｍＬ）中のメチル４−アミノ−５−（ベンジルチオ）−３−フルオロ−２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）ベンゾエート（２．０７ｇ、５．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（ｃｏｎ．、８ｍＬ）および水（６ｍＬ）を加えた。得られたものを周囲温度で１時間撹拌し、水（１０ｍＬ）中のＮａＮＯ２（０．４３ｇ、６．２１ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で２０分以内に滴下添加した。３時間撹拌した後、反応物を、溶液が中和されるまで飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ．）で処理した。水層を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（３０ｍＬ×３）およびブライン（３０ｍＬ）で逐次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（石油エーテル／酢酸エチル、５：１、ｖ／ｖ）対応する生成物（黄色固体、１．５３ｇ、９２．１％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．６５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．００−６．９０  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．９４  （ｓ，  ３Ｈ）．
ステップ８：メチル４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−６−カルボキシレート
【化２３３】
2015503597.tif 000245
【０５７９】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のメチル４−フルオロ−５−（（２−フルオロフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−６−カルボキシレート（１．５３ｇ、４．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＩＳ（１．１８ｇ、５．２４ｍｍｏｌ）を加え、次いでトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を加えた。周囲温度で４時間撹拌した後、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（ａｑ．）でクエンチした。この溶液を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（３０ｍＬ×３）およびブライン（３０ｍＬ）で連続的に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮して所望生成物（黄色固体、１．９０ｇ、８９％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．６３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １４．３，  ８．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９４  （ｓ，  ３Ｈ）．
ステップ９：４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−６−カルボン酸
【化２３４】
2015503597.tif 000246
【０５８０】
ＴＨＦおよびＭｅＯＨ（２０ｍＬ、４：１、ｖ／ｖ）中のメチル４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−６−カルボキシレート（１．９０ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、１．０Ｍ  ＬｉＯＨ（ａｑ．、１０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。周囲温度で２時間撹拌した後、反応物を、溶液が酸性になるまで１．０Ｍ  ＨＣｌ（ａｑ．）で処理した。水層を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を水（３０ｍＬ×３）およびブライン（３０ｍＬ）で逐次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し濃縮して所望生成物（褐色固体、１．７０ｇ、９４．０％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．６３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １４．３，  ８．３Ｈｚ，  １Ｈ）．
ステップ１０：４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）−Ｎ−（２−（ビニルオキシ）エトキシ）ベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−６−カルボキサミド
【化２３５】
2015503597.tif 000247
【０５８１】
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−６−カルボン酸（１．７ｇ、５．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＯＢｔ（１．２１ｇ、８．３１ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（１．５９ｍｇ、８．３１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間撹拌し、Ｏ−（２−（ビニル−オキシ）エチル）ヒドロキシルアミン（０．６９ｇ、６．６５ｍｍｏｌ）を加えた。周囲温度で４時間撹拌した後、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（ａｑ．、２０ｍＬ）で処理した。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（１０ｍＬ×３）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、２０：１、ｖ／ｖ）、所望生成物（２．４４ｇ、８５％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  １１．８５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．９，  ６．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １４．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０１  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．８３  （ｍ，  ２Ｈ）．
ステップ１１：４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−６−カルボキサミド
【化２３６】
2015503597.tif 000248
【０５８２】
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）−Ｎ−（２−（ビニルオキシ）エトキシ）ベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−６−カルボキサミド（４１０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）の溶液に、１．０Ｎ  ＨＣｌ（ａｑ．、５ｍＬ、５ｍｍｏｌ）を加えた。１時間撹拌した後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ．）で中和した。有機層を分離し、水（３０ｍＬ×２）およびブライン（３０ｍＬ）で逐次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、２０：１、ｖ／ｖ）、所望生成物（３４３ｍｇ、８８％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  １１．８５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．９，  ６．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １４．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８３  （ｍ，  ２Ｈ）．  ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ４９３．０［Ｍ＋Ｈ］。
（実施例１８）
Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−６−カルボキサミド（化合物１８）の調製
【化２３７】
2015503597.tif 000249
ステップ１：Ｎ−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）−４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−６−カルボキサミド
【０５８３】
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−６−カルボン酸（２１０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＯＢｔ（１０５ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を加え、次いでＥＤＣＩ（１３８ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間撹拌し、Ｏ−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）ヒドロキシルアミン（１０８ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を加えた。周囲温度で４時間撹拌した後、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（ａｑ．）で処理した。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で逐次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。粗生成物（２２９ｍｇ）を、さらに精製することなく、次のステップで直接使用した。
ステップ２：Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−６−カルボキサミド
【０５８４】
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のＮ−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）−４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−６−カルボキサミド（２２９ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、１．０Ｎ  ＨＣｌ（ａｑ．、１．５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム（ａｑ．）で中和した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を水（３０ｍＬ×２）およびブライン（３０ｍＬ）で逐次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、２０：１、ｖ／ｖ）所望生成物（黄色固体、１７０ｍｇ、２つのステップで６７．９％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １１．９８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５８  （ｄ，  １Ｈ），  ７．３３  （ｄ，  １Ｈ），  ６．６４  （ｍ，  １Ｈ），  ４．８６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．６２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７２（ｍ，  ２Ｈ），  ３．３３（ｍ，  ２Ｈ，  水のピークに隠れている）．  ＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ：５２２．９［Ｍ＋Ｈ］。
（実施例１９）
５−（（４−ブロモ−２−クロロフェニル）アミノ）−４−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−６−カルボキサミド（化合物１９）の調製
【化２３８】
2015503597.tif 000250
ステップ１：５−ブロモ−２−（（２−クロロフェニル）アミノ）−３，４−ジフルオロ安息香酸
【０５８５】
ＴＨＦ（１２０ｍＬ）中の２−クロロアニリン（１２．５６ｇ、９８．４２ｍｍｏｌ）および５−ブロモ−２，３，４−トリフルオロ安息香酸（１２．５５ｇ、４９．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下、−７８℃でＬｉＨＭＤＳ（１４７．６ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、１４７．６ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を室温に徐々に加温し、この温度で終夜撹拌した。反応物を１０％ＨＣｌ（ａｑ．、１００ｍＬ）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で逐次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮して所望生成物４（黄色固体、１３．７４ｇ、７７％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １４．１０  （ｓ，  １Ｈ），  ９．３０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４７  （ｍ，  １Ｈ），７．２３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０４  （ｍ，  ２Ｈ）．
ステップ２：メチル５−ブロモ−３，４−ジフルオロ−２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）ベンゾエート
【０５８６】
ＭｅＯＨ（３００ｍＬ）中の５−ブロモ−３，４−ジフルオロ−２−（（２−クロロフェニル）アミノ）安息香酸（１３．７４ｇ、３７．８９ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（２０ｍＬ）を加えた。８５℃で終夜撹拌した後、大部分のＭｅＯＨを真空下で除去した。残留物を飽和炭酸水素ナトリウム（ａｑ．）で中和し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で逐次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し濃縮して対応する生成物を灰色白色固体（１２．９８ｇ、９１．１％収率）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ９．１５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０１  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９５  （ｓ，  ３Ｈ）．
ステップ３：メチル５−（ベンジルチオ）−３，４−ジフルオロ−２−（（２−クロロフェニル）アミノ）ベンゾエート
【０５８７】
無水１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）中のメチル５−ブロモ−３，４−ジフルオロ−２−（（２−クロロフェニル）アミノ）ベンゾエート（１２．９８ｇ、３４．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８．８６ｇ、６８．９４ｍｍｏｌ）を加えた。次いで窒素雰囲気下で、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１．６３ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を加え、次いでキサントホス（２．０６ｇ、３．５６ｍｍｏｌ）およびＢｎＳＨ（４．４８ｇ、３６．１９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ２雰囲気下、１００℃で終夜撹拌し、次いで周囲温度に加温した。反応物を水（１５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で逐次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（石油エーテル／酢酸エチル、５０：１、ｖ／ｖ）所望生成物（白色固体、１２．４４ｇ、８６．０％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ９．１９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７９  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．４１  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．２４  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．００  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０８  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．９０  （ｓ，  ３Ｈ）．
ステップ４：メチル４−アジド−５−（ベンジルチオ）−３−フルオロ−２−（（２−クロロフェニル）アミノ）ベンゾエート
【０５８８】
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中のメチル５−（ベンジルチオ）−３，４−ジフルオロ−２−（（２−クロロフェニル）アミノ）ベンゾエート（１２．４４ｇ、２９．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、周囲温度でＮａＮ３（２．８９ｇ、４４．４６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃で３時間撹拌した。次いで水（１５０ｍＬ）を加えた。この溶液を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。残留物を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し（石油エーテル／酢酸エチル、１０：１、ｖ／ｖ）、所望生成物（白色固体、９．８４ｇ、７５．１％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．７２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３３  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．２４  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９５  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．２０  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．８１  （ｓ，  ３Ｈ）．
ステップ５：メチル４−アミノ−５−（ベンジルチオ）−３−フルオロ−２−（（２−クロロフェニル）アミノ）ベンゾエート
【０５８９】
ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中のメチル４−アジド−５−（ベンジルチオ）−３−フルオロ−２−（（２−クロロフェニル）アミノ）ベンゾエート（９．８４ｇ、２２．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下で１０％パラジウム担持カーボン（１．５５ｇ）を加えた。次いで窒素雰囲気を、水素雰囲気に完全に変えた。混合物を周囲温度で２時間撹拌した。不溶物をろ別した後、溶媒を真空下で蒸発させて所望生成物（９．２６ｇ、１００％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．９４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２４  （ｍ，  ６Ｈ），  ６．９５  （ｍ，  １Ｈ），  ６．７７  （ｍ，  １Ｈ），  ６．２７  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．９５  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．７３  （ｓ，  ３Ｈ）．
ステップ６：メチル４−フルオロ−５−（（２−クロロフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−６−カルボキシレート
【０５９０】
酢酸（６０ｍＬ）中のメチル４−アミノ−５−（ベンジルチオ）−３−フルオロ−２−（（２−クロロフェニル）アミノ）ベンゾエート（２．５０ｇ、５．９９ｍｍｏｌ）の溶液に、濃ＨＣｌ（８ｍＬ）を加えた。得られたものを周囲温度で１時間撹拌した。水（１０ｍＬ）中のＮａＮＯ２（０．４５ｇ、６．５８ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で２０分かけて滴下添加した。３時間撹拌した後、反応物を、溶液が中和されるまで飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ．）で処理した。水層を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を水（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で逐次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（石油エーテル／酢酸エチル、５：１、ｖ／ｖ）対応する生成物（黄色固体、１．８２ｇ、９０．１％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．８３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５９  （ｄ，  １Ｈ），  ７．４５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２４  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９５  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．０３  （ｓ，  ３Ｈ）．
ステップ７：メチル４−フルオロ−５−（（４−ブロモ−２−クロロフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−６−カルボキシレート
【０５９１】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のメチル４−フルオロ−５−（（２−クロロフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−６−カルボキシレート（１．８２ｇ、５．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（１．０ｇ、５．６５ｍｍｏｌ）を加えた。周囲温度で４時間撹拌した後、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（ａｑ．）でクエンチした。この溶液を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で連続的に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮して所望生成物（黄色固体、２．０２ｇ、９０．１％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．８４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６０  （ｄ，  １Ｈ），  ７．５９  （ｄ，  １Ｈ），  ７．２９  （ｍ，  １Ｈ），  ６．７７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０４  （ｓ，  ３Ｈ）．
ステップ８：４−フルオロ−５−（（４−ブロモ−２−クロロフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−６−カルボン酸
【０５９２】
ＴＨＦおよびＭｅＯＨ（２０ｍＬ、４：１、ｖ／ｖ）中のメチル４−フルオロ−５−（（４−ブロモ−２−クロロフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−６−カルボキシレート（２．０２ｇ、４．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、５．０Ｍ  ＬｉＯＨ（ａｑ．、２ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。周囲温度で２時間撹拌した後、反応物を、溶液が酸性になるまで１．０Ｍ  ＨＣｌ（ａｑ．）で処理した。水層を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を水（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で逐次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し濃縮して所望生成物（褐色黄色固体、１．８５ｇ、９５％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  １３．９０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５５  （ｄ，  １Ｈ），  ７．５６  （ｄ，  １Ｈ），  ７．２７  （ｍ，  １Ｈ），  ６．７５  （ｍ，  １Ｈ）．
ステップ９：４−フルオロ−５−（（４−ブロモ−２−クロロフェニル）アミノ）−Ｎ−（２−（ビニルオキシ）エトキシ）ベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−６−カルボキサミド
【０５９３】
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の４−フルオロ−５−（（４−ブロモ−２−クロロフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−６−カルボン酸（２００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＯＢｔ（１００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（１３２ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間撹拌し、Ｏ−（２−（ビニルオキシ）エチル）ヒドロキシルアミン（７６ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を加えた。周囲温度で４時間撹拌した後、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（ａｑ．）で処理した。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。粗生成物（１９１ｍｇ）を、さらに精製することなく、次のステップで直接使用した。
ステップ１０：４−フルオロ−５−（（４−ブロモ−２−クロロフェニル）アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−６−カルボキサミド
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の化合物４−フルオロ−５−（（４−ブロモ−２−クロロフェニル）アミノ）−Ｎ−（２−（ビニルオキシ）エトキシ）ベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−６−カルボキサミド（１９１ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、１．０Ｎ  ＨＣｌ（ａｑ．、１．５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。１時間撹拌した後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ．）で中和した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ×２）で洗浄した。合わせた有機層を水（３０ｍＬ×２）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、２０：１、ｖ／ｖ）、所望生成物を黄色固体（１５０ｍｇ、２つのステップで６６．５％の収率）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ８．５３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３４  （ｄ，  １Ｈ），  ６．７４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６２  （ｍ，  ２Ｈ）．  ＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ：４６２．５［Ｍ＋Ｈ］。
（実施例２０）
５−（（４−ブロモ−２−クロロフェニル）アミノ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−４−フルオロベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−６−カルボキサミド（化合物２０）の調製
【化２３９】
2015503597.tif 000251
ステップ１：Ｎ−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）−４−フルオロ−５−（（２−クロロ−４−ブロモフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−６−カルボキサミド
【０５９４】
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の４−フルオロ−５−（（４−ブロモ−２−クロロフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−６−カルボン酸（２００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＯＢｔ（１００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を加え、次いでＥＤＣＩ（１４０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間撹拌し、Ｏ−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）ヒドロキシルアミン（１０８ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を加えた。周囲温度で４時間撹拌した後、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（ａｑ．）で処理した。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で逐次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。粗生成物（２１３ｍｇ）を、さらに精製することなく、次のステップで直接使用した。
ステップ２：Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−４−フルオロ−５−（（４−ブロモ−２−クロロフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−６−カルボキサミド
【０５９５】
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のＮ−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）−４−フルオロ−５−（（４−ブロモ−２−クロロフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−６−カルボキサミド（６０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、１．０Ｎ  ＨＣｌ（ａｑ．、１ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム（ａｑ．）で中和した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で逐次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、２０：１、ｖ／ｖ）所望生成物（黄色固体、４１ｍｇ、２つのステップで６１．５％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  １１．１３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６６  （ｄ，  １Ｈ），  ７．３４  （ｄｄ，  １Ｈ），  ６．７６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３５  （ｍ，  ２Ｈ）．  ＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ：ｍ／ｚ  ４９２．８、［Ｍ＋Ｈ］。
（実施例２１）
Ｎ−（４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−６−イル）シクロプロパンスルホンアミド（化合物２１）の調製
【化２４０】
2015503597.tif 000252
ステップ１：４−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）−５Ｈ−イミダゾ［４’，５’：４，５］ベンゾ［１，２−ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−６（７Ｈ）−オン
【０５９６】
ｔ−ＢｕＯＨ（１０ｍＬ）中の４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−６−カルボン酸（１２０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＰＰＡ（４８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を加え、次いでトリエチルアミン（６０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３時間還流下で加熱し、徐々に室温に加温した。溶媒を真空下で除去し、得られた粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した（石油エーテル／酢酸エチル、２：１、ｖ／ｖ）。対応する生成物を得た（１００ｍｇ、８３．９％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １２．１４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０１−７．９９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５９−７．５５  （ｍ，  １Ｈ）．
ステップ２：７−（シクロプロピルスルホニル）−４−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）−５Ｈ−イミダゾ［４’，５’：４，５］ベンゾ［１，２−ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−６（７Ｈ）−オン
【０５９７】
ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の４−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）−５Ｈ−イミダゾ［４’，５’：４，５］ベンゾ［１，２−ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−６（７Ｈ）−オン（６０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でトリエチルアミン（４３ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加え、次いでシクロプロパンスルホニルクロリド（３１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（５ｍｇ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ．）で洗浄した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で連続的に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。残留物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して（石油エーテル／酢酸エチル、５：１、ｖ／ｖ）対応する生成物（７５ｍｇ、１００％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．３４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７５−７．７３  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．３４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３４  （ｍ，  １Ｈ），  １．６８  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．８５  （ｍ，  ２Ｈ）．
ステップ３：Ｎ−（４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−６−イル）シクロプロパンスルホンアミド
【０５９８】
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の７−（シクロプロピルスルホニル）−４−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）−５Ｈ−イミダゾ［４’，５’：４，５］ベンゾ［１，２−ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−６（７Ｈ）−オン（７０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムトリメチルシラノレート（１７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間撹拌した後、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（ａｑ．）でクエンチした。水層を酢酸エチル（６ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。残留粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して（石油エーテル／酢酸エチル、５：１〜３：１、ｖ／ｖ）対応する生成物（４０ｍｇ、６０．１％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ９．８６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６０  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．３０  （ｄｄ，  １Ｈ），  ６．４５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７７  （ｍ，  １Ｈ），  １．０１−０．９９  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．８９−０．８６  （ｍ，  ２Ｈ）．  ＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ：５０８．７、［Ｍ＋Ｈ］。
（実施例２２）
１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−Ｎ−（４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−６−イル）シクロプロパン−１−スルホンアミド（化合物２２）の調製
【化２４１】
2015503597.tif 000253
ステップ１：７−（（１−アリルシクロプロピル）スルホニル）−４−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）−５Ｈ−イミダゾ［４’，５’：４，５］ベンゾ［１，２−ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−６（７Ｈ）−オン
【０５９９】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の４−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）−５Ｈ−イミダゾ［４’，５’：４，５］ベンゾ［１，２−ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−６（７Ｈ）−オン（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でトリエチルアミン（２４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を加え、次いで１−アリルシクロプロパン−１−スルホニルクロリド（３２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１０ｍｇ）を加えた。室温で１時間撹拌した後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ．）で洗浄した。水層をＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を水（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で逐次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して残留物を得た。これを、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して（石油エーテル／酢酸エチル、５：１、ｖ／ｖ）対応する生成物（６０ｍｇ、８９．９％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．３６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７６−７．７４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３５  （ｍ，  １Ｈ），  ５．７５−５．５８  （ｍ，  １Ｈ），  ５．０５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９０−２．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１０−２．０  （ｍ，  １Ｈ），  １．９５−１．８６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２５−１．１１  （ｍ，  ２Ｈ）．
ステップ２：１−アリル−Ｎ−（４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−６−イル）シクロプロパン−１−スルホンアミド
【０６００】 뒼볯ꚼ볯閼뷯겼볯궸臣鞼裢袼볯醼裢ꊂ菣ꮃ苣꾂菣鞃菣钃菣覼苣ꮃ菣讃菣覼裢钼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈볯銼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈菣벃菣閃苣讃菣覼裢閼볯銈苣龃菣뺂볯钼胢貼볯馀볯钼볯閼볯馃菣뺂볯醼볯銼裢蒽볯뮼볯貼볯貼볯붼菣ꊂ苣ꊂ苣벃菣銈볯袼볯ꢼ볯銈苣뎃볯隼볯趽뷯膀볯躼볯醼뷯趽뷯貽볯꺁뫦늶臣膀苣ꪃ苣ꂃ菣ꪃ菣膃菣랂菣躃菣벃菣袼볯钼뷯螽胣邼볯醼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣龁胣趏뿥ꦉ苣꒮룦ꞁ볯芙雩릒详鞁胣붣鋥꺼볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꎼ뷯袼뷯醽볯覼臣꾂苣뎃菣鞁臣芀냦꒱苣ꖼ볯袼볯邼뷯겼韃볯覼臣붊蟥鞁臣芀郥辂臣龁鳦龩鯧銂菣ꦃ苣뎃볯銼볯趽볯覼臣鞴뗦鞁胣꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꞁ매ꖇ臣膀苣躁臣膀鳧목룤ꞁ뿦꺸臣龁胣议闧ꦉ苣膀苣ꪃ苣늂菣閃菣莃苣ꖃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꞁ닧붣臣ꚁ볯뎟닦ꢂ菣蚃菣込藩뢅苣膃菣膀볯骼볯鲀볯骼볯膀뷯込뷯覼触鮜铧邈觧袼볯邼뷯螽胣颼볯躼볯薼迥螎볯銂뻥龁胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯₲袼볯邼볯궼볯骽볯₌ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵覼볯ₚ츠₴颼볯銼볯ₔ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯閼裢鞼볯隼볯ₓ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯醼볯趽볯₌醼볯覼볯₌鞼볯邼볯ₑ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯鎼†볯鎽볯₌醼볯覼볯₌閼볯鞼볯銈볯躼볯隼†볯趽볯₌醼볯覼볯₌閼볯邼볯ₒ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯鞼裢銼볯鞼볯ₑ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯銼裢銼볯邼†볯趽볯₌醼볯覼볯₌醼볯鞼볯銈볯躼볯醼†볯趽볯₌銼볯覼볯₌醼볯銼볯銈볯躼볯鞼†볯趽볯₌銼볯覼볯㲎牢ਾ†苣蚃菣鞃볯骼볯銈볯銼볯鎼裢뢂菣覃菣궂苣鞃菣钃菣覼裢꺼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃裢閼裢袼볯銼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈菣벃菣閃苣讃菣覼苣龃菣覼菣뎃苣뮼뷯붼볯醼볯銼볯鎼볯膃苣뢂苣뺂菣ꮃ裢隼裢ꒂ菣覼苣꾂菣鞃菣醃菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃苣龃菣㲉牢ਾ†볯ꢼ볯袼볯趽볯覼룤꺁볯銈苣ꪃ菣銈볯銈볯钼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈볯袼볯銈菣ꮃ苣궃裢钼裢ꢃ菣覃菣Ꞃ菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯馃菣뺂볯蒽볯뮼볯貼볯貼볯붼菣ꊂ苣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯랂苣궃菣궃菣뎃裢醼裢릂菣鮃菣ꊂ菣覃볯閼볯趽뷯膀볯躼볯馼뷯趽뷯貽볯꺁뫦늶臣膀볯銈菣膃菣ꊃ菣鮃菣뎃裢꺼裢ꪂ苣랂菣袼볯銼뷯螽胣邼볯邼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣膀곦蒁臣鮛藩隌苣릂菣Ꚃ菣袼볯趽뷯膀볯躼볯銼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁냦袼볯躼볯趽볯覼苣ꂊ臣龁胣鞾苣貂臣节臣銂껥ꦸ臣芵ꓥ릒详鞁臣芀럦袐觧銂뿦꺸臣膀곦蒁臣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣貸蟩鞁臣芀鳦龩뇥銂냦膀ꏩ貒볯膽볯ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵袼뷯醽볯覼臣袂臣隃菣ꒂ菣ꞁ胩ꆬ듦蒵臣膀볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣뺹蟧鞁胣趂臩鞁胣莿룧鞁臣议闧ꦉ苣鞾臣芀臣貂苣膀苣ꪃ苣늂菣閃菣莃苣ꖃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꞁ닧붣臣ꚁ铧邈觧銂駧늉鯥鎽볯鎼볯趽뷯膀볯隼볯閼볯躏軧覼臣鞁臣鞾臣芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼†볯钼볯邼볯ꢼ뷯貼†볯꒼볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯骼†듎†볯躼볯隼†볯鎽볯₌醼볯覼볯₌鞼볯隼볯銈볯躼볯钼†볯蒽볯₌銼볯覼볯₌鞼볯鎼볯ₒ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯鎼†볯鎽볯₌醼볯覼볯₌隼볯颼볯ₕ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯邼裢钼볯銼볯ₖ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯邼裢钼볯醼볯ₐ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯閼裢鎼볯隼볯ₐ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯邼裢鎼볯閼볯ₐ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯銼裢銼볯閼볯ₐ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯銼裢邼볯颼볯ₒ袼뷯貼†볯ꢼ볯躼†볯뎼†볯낼볯ꦼ볯讼볯趽볯骽볯閼볯鎼볯閼胣뮼볯讼볯붼胣㲂牢ਾ†볯龮雦设볯鎼볯㲉牢ਾ†볯銈볯閼裢袼볯钼裢隃菣ꊃ裢銼裢꾂菣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯銈볯銈菣ꮃ苣궃菣뎃苣뮼뷯붼볯醼볯銼볯鎼볯膃苣뢂苣뺂菣ꮃ裢隼裢ꒂ菣覼苣꾂菣鞃菣醃菣릂菣鮃菣ꊂ菣覃볯隌郥ꦉ볯鎼볯꺁ꫨ붣戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔵㌰㤵⸷楴≦㈾㄰㔵㌰㤵⸷楴쉦゠〰㔲㰴愯㰾䐯噉ਾ 릂菣莃菣醼볯钼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈볯钼裢隃菣ꊃ裢銼裢꾂菣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣뮼볯馀볯閼胢骼볯貼볯붼菣뎃苣뮼볯貼볯銈뷯붼볯醼볯銼볯鎼볯膃苣뢂苣뺂菣ꮃ裢隼볯鞼볯覼裢ꪂ菣ળ䐼噉邀볯隼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†뷯銈볯閽볯ꢼ볯閼뷯겼볯궸臣钼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈볯袼볯銈菣궃菣銈볯銈苣궃菣閃苣讃菣覼苣龃菣覼菣뎃苣뮼뷯붼볯醼볯銼볯鎼볯膃苣뢂苣뺂菣ꮃ裢隼裢ꮂ菣鲃菣뢅볯醼볯邼뷯螽胣邼볯銼볯趽뷯辽뷯覼臣뚺뛦ꮁ胣꒼볯낼볯袼볯邼볯趽뷯膀볯躼볯鞼뷯趽뷯貽볯銂諥袁胣ꆬ臣ꞁ菣ꪃ苣膃菣ꊂ菣뎃볯鞼볯趽뷯膀볯躼볯閼뷯趽뷯貽볯銂諥袁臣芀럦袐觧銂볯芙雩蒂뗦许臣ꂊ蛧鞁胣邾胣ꮁ껥ꦸ臣ꂊ룦鞁臣芀뫦銪苣龜ꧧ许臣꒙軥鞁胣鞾苣貂臣鞲铧邈觧銂胣랂菣ꮂ苣ꮃ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣뺲ꏨ鞁臣袼鿧릲苣벃菣ꮃ볯ꊅ藩ꢂ菣ꮃ胣銼볯醼胣隽볯隽볯芀꿥鲿臣讂铧邈觧銂뻥龁볯馼볯趽뷯膀볯邼볯鞼볯躏軧覼胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯₲袼볯邼볯궼볯骽볯₌꒼볯뎼볯銈뷯㲄畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯扵覼볯ₚ츠₴醼볯躼볯閼†볯鎽볯₌醼볯覼볯₌颼볯隼볯ₗ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯隼†볯蒽볯₌醼볯覼볯₌鞼볯鞼볯ₖ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯邼†볯钽볯₌醼볯覼볯㲎牢ਾ†苣蚃菣鞃볯骼볯銈볯랂苣궃菣궃菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣覼裢钼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈볯钼裢隃菣ꊃ裢銼裢꾂菣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣뮼볯馀볯閼胢骼볯貼볯붼菣뎃苣뮼볯貼볯銈뷯붼볯醼볯銼볯鎼볯膃苣뢂苣뺂菣ꮃ裢隼볯鞼볯覼裢ꪂ菣ળ䐼噉邀볯隼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯閼뷯겼볯궸臣钼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈볯钼裢隃菣ꊃ裢銼裢꾂菣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣뮼볯馀볯閼胢骼볯貼볯붼菣뎃苣뮼볯貼볯銈뷯붼볯醼볯銼볯鎼볯膃苣뢂苣뺂菣ꮃ裢隼볯鞼볯覼裢ꪂ菣袼볯邼뷯螽胣邼볯醼볯趽뷯辽뷯覼臣뚺뛦ꮁ胣邼蓢ꞁ菣ꪃ苣膃菣ꊂ菣뎃볯銼볯趽뷯膀볯躼볯閼뷯趽뷯貽볯銂諥袁胣ꆬ臣ꞁ苣꾂菣鞃菣醃菣릂菣鮃菣ꮃ苣궃菣覃볯銼볯趽뷯膀볯躼볯馼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁볯궼볯낼볯醼볯趽뷯覼苣ꂊ臣龁胣랷郥ꦉ苣꒮룦ꞁ볯芙雩릒详鞁胣붣鋥꺼뷯ꢼ볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯膽뷯躼볯ꞁ듦蒵臣龁胣뒰뇥銂볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯醼볯趽볯쎬銼볯ꞁ諦몇臣龁胣袐苣鮁臣覜ꧦ뢛苣뒰볯醼볯趽볯覼臣袂臣隃菣ꒂ菣袼볯邼뷯겼볯ꞁ胩骶髧ꮁ듦蒵臣膀볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣뺹蟧鞁胣趂臩鞁胣龜ꧧ许臣莿룧鞁臣芀껦馕觧銂胣랂菣ꮂ苣ꮃ菣ꦃ菣랂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣뺲ꏨ鞁臣袼鿧릲苣벃菣ꮃ볯ꊅ藩ꢂ菣ꮃ胣閼볯醼胣隽볯隽볯뺯뿥馁苣龔裦ꦉ볯隼볯趽뷯膀볯閼볯躏軧覼苣鞾臣芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼†볯钼볯邼볯ꢼ뷯貼†볯꒼볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯骼†듎†볯躼볯醼†볯鎽볯₌醼볯覼볯₌鞼볯鞼볯銈볯躼볯銼†볯蒽볯₌銼볯覼볯₌鞼볯鎼볯ₕ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯閼†볯趽볯₌醼볯覼볯₌醼볯鞼볯ₐ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯鞼†볯趽볯₌銼볯覼볯㲎牢ਾ†苣蚃菣鞃볯骼볯銈볯钼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈볯袼볯銈菣궃菣銈볯銈苣궃菣閃苣讃菣覼苣龃菣覼菣뎃苣뮼뷯붼볯醼볯銼볯鎼볯膃苣뢂苣뺂菣ꮃ裢隼裢ꒂ菣覼苣꾂菣鞃菣醃菣릂菣鮃菣ꊂ菣覃㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖 뒼볯ꚼ볯閼뷯겼볯궸臣鞼裢袼苣꾂菣鞃菣钃菣릂菣鮃菣ꮃ볯銈볯銈菣ꮃ苣궃裢閼裢袼볯銈苣궃菣銈볯銈菣궃菣閃苣讃菣覼裢閼볯銈苣龃菣뺂볯钼胢貼볯馀볯钼볯閼볯馃菣뺂볯醼볯銼裢蒽볯뮼볯貼볯貼볯붼菣ꊂ苣ꊂ苣벃菣銈볯袼볯ꢼ볯銈苣뎃볯隼볯趽뷯膀볯躼볯銼뷯趽뷯貽볯꺁뫦늶臣膀苣ꪃ苣ꂃ菣ꪃ菣膃菣랂菣躃菣벃菣袼볯隼뷯螽胣邼볯醼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣龁胣꒮룦ꞁ볯芙雩릒详鞁臣貾胣趏뿥ꦉ苣붣鋥꺼볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꎼ뷯袼뷯醽볯覼臣꾂苣뎃菣鞁臣芀냦꒱苣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯醼볯趽볯쎬銼볯ꞁ諦몇臣龁胣袐苣鮁臣覜ꧦ뢛苣隃菣ꒂ菣袼볯邼뷯겼볯ꞁ듦蒵臣膀볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣뺹蟧鞁胣趂臩鞁胣龜ꧧ许臣莿룧鞁臣芀껦馕닧龔裦ꦉ苣膀苣ꪃ苣늂菣閃菣莃苣ꖃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꞁ닧붣臣ꚁ볯뎟닦ꢂ菣蚃菣込藩뢅苣膃菣膀볯骼볯鲀볯骼볯膀뷯込뷯覼꿥鲿臣讂铧邈觧袼볯邼뷯螽胣閼볯躼볯薼迥螎볯銂뻥龁胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯₲袼볯邼볯궼볯骽볯₌ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵覼볯ₚ츠₴颼볯銼볯ₕ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯銼裢鞼볯馼볯ₘ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯閼†볯趽볯₌醼볯覼볯₌鞼볯隼볯銈볯躼볯隼†볯趽볯₌醼볯覼볯₌鞼볯醼볯ₔ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯鎼†볯鎽볯₌醼볯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貽볯겼臣莿뫥ꞁ蟥蚐臣龁胣㲂牢ਾ볯躼菣것菣袃苣膀諥뾹臣龁볯薼볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢苣뎃苣ꖃ菣벃苣벃룤膀볯鞼蓢ꞁ볯銼駦鎖鿥誤臣龁胣ꪃ菣뢅럧鶡ꇨ薸볯낼볯뎼볯궸臣鎼裢袼볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣閃苣讃菣蚃菣ꦃ苣ꪃ苣ꂃ菣궃菣覃볯궼볯뒼볯ꚩ雨袼볯趽뷯込뷯겼볯꺁볯邼볎볯銂郥Ꚃ苣ꮃ臣ꂊ臣龁胣㲂牢ਾ볯躼菣것菣袃苣膀諥뾹臣龁볯薼볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢苣뎃苣ꖃ菣벃苣벃룤膀볯鞼蓢ꞁ볯芙雩릟ꓩ鞁臣芀뛧蒁臣뚺뛦銂郥閼臣膀볯閼볯캐겼臣뢂菣膃菣릂菣鮃苣랂菣銂諥袁臣膀铧邈臣龁菣ꮃ菣뚂菣邵駦銂铧내菨龃菣뎂菣覃菣ꊂ臣覂뫦늶룤뢁铦몇臣鮁臣芀戼㹲隼볯鎼裥鎖럧蒂臣ꮁ賦ꢁ臣鞁臣貾胣뢐藥ꚺ苣膀菣ꒂ苣궃菣것菣袃菣벃菣벃苣ꢔ臣ꚁ볯馼볯躽뷯ꞁ룦骮臣龁胣㲂牢ਾ†雦閳볯袼볯鎼볯閼볯㲉牢ਾ볯躼볯鎼볯閼듧麃臣鶁苣覂臣鞢껦뺯闦龜臣钁臣龁苣膀볯쎕醼볯鎼듧麃볯Ꚃ苣ꮃ苣馼볯Ꚃ苣ꮃ菣것菣袃臣궒꣧鞁胣鞃菣벃菣꺁ꯧꢃ苣ꆄ迨Ꞁ볯ꊼ볯ꞁ뫦龁臣膀郥芙臣鎼臣꺁菣벃菣覃苣膀菣ꦃ菣꾂뻧ꢁ臣ꚁ鿥난臣醁臣肺臣鞁臣芀戼㹲銼볯鞃菣벃菣銂胣ꂊ맦鞁臣閼볯ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꒂ菣궂菣馃菣뾂菣궸胣鎼볯莄臣銼볯芙雩릟ꓩ鞁臣芀臣貂苣꺁ꋥ隮꿥낕鳦ꮁ臩馁苣袂臣ꮁꋥ隮臣鮁臣芀戼㹲鎼볯ꚩ雦銂볯궼볯꾼볯뢂菣膃菣릂菣鮃苣랂菣覼臣뚺꟨閁臣龁胣ꚩ雦꺁뿦ꚺ臣醼볯趽뷯辽뷯込볯膀볯趽뷯辽뷯込볯膀볯邼볯캐趽뷯貽볯겼胣醼볯캐趽뷯貽볯겼胣醼볎뷯辽뷯込볯膀볯躼볯캑趽뷯貽볯겼臣芁苣膀듧麃鿥誤鿥난臣閁苣ꮁ룥袇臣龁胣肜뗧閊룤莿뫥꾁볯邼볎뷯辽뷯込볯膀볯캑趽뷯貽볯겼胣醼볯邼뷯趽뷯貽볯겼胣醼볯躽뷯辽뷯込볯膀볯躽뷯辽뷯込볯膀볯躼볯躽뷯辽뷯込볯膀볯躽뷯辽뷯込볯袼꿥ꞅ뻧覼臣芁臣龁胣뾽铧鞁臣肜뗧꒼볯뎼볯莿뫥꾁胣뺯藧꒾苣ꮐ苣馁臣ꚁ臣ꚇ郧ꮁ臣蒁臣릟鳥꺁藥릮ꧧ꺁볯낀臣芁臣龁胣㲂牢ਾ菣ꦃ菣꾂볯릟鳥㲰牢ਾ꿥ꞅ볯龮꣩꒾臣貐臣ꢔ蟩꺁볯궼볯꾼胣꒼볯뎼볯銂듧麃껥ꢅ鿥誤鿥난臣貸蟩鞁臣芀戼㹲龮꣩骼듧麃苣膀볯邼볎뷯辽뷯込볯膀볯캑趽뷯貽볯겼胣醼볯邼뷯趽뷯貽볯겼胣醼볯躽뷯辽뷯込볯膀볯躽뷯辽뷯込볯膀볯躼볯躽뷯辽뷯込볯꺁뿦ꚺ臣ꚇ郧鞁臣芀戼㹲钼볯鞃菣벃菣銂胣ꂊ맦鞁臣閼볯ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꒂ菣궂菣馃菣뾂菣궸胣鎼볯莄臣鞼볯芙雩릟ꓩ鞁臣芀菣뎃藩ꦷꇨ股룦袼볯ꊼ볯覼룤꺁볯銈볯钼볯閼裢뢂菣膃菣膃苣뺂菣ꮃ裢銼裢ꒂ菣覼裢銼볯閼裢뢂菣Ꞃ菣ꮃ菣袃菣뺂菣Ꚃ菣隃菣龃菣袼볯뒼볯覼ꧨ겖볯閼뷯螽볯趽볯覼臣銼볯캐겼苣蒐苣Ꞃ菣ꮁ諥袁臣芀戼㹲閼볯鞃菣벃菣銂胣ꂊ맦鞁臣閼볯ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꒂ菣궂菣馃菣뾂菣궸胣鎼볯莄臣钼駦鎖鿥誤臣龁胣骶臣ꚁ뫦늶苣뢐볥鞁胣醼볯邼볎볯꺁苣ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣궂苣覃苣ꂊ臣ꚁ胣ꊽ裦閁苣龁菣ꮃ菣뚂菣邵駦銂铧내菨龃菣뎂菣覃菣ꊂ臣覂뫦늶룤뢁铦몇臣鮁臣芀戼㹲隼볯鎼裥鎖럧蒂臣ꮁ賦ꢁ臣鞁臣貾胣뢐藥ꚺ苣膀菣ꒂ苣궃菣것菣袃菣벃菣벃苣ꢔ臣ꚁ볯馼볯躽뷯ꞁ룦骮臣龁胣㲂牢ਾ†雦閳볯袼볯꾼볯꾼볯邼볯覼戼㹲醼볯ꎼ볯겼볯銼볯閼듧麃臣鶁苣覂臣鞢껦뺯闦龜臣钁臣龁苣膀볯쎑醼볯㲐畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯灵내菨込苣Ꞃ菣銂볯隼苣Ꞃ菣鞃菣벃菣ꮁ鋦꺨臣膀菣것菣袃臣꾫菩銂蓧貏胦낼볯뎼臣肺臣鞁胣貐駦ꮁ볯ꒁ臣鮃菣ꮃ菣銂胣隃菣뎃苣꒾臣鞁臣릟鳥ꂁ臣ꞁ뫦龁臣龁胣㲂牢ਾ볯躼菣것菣袃苣膀諥뾹臣龁볯薼볯꾼볯ꒂ菣궂菣馃菣뾂菣궸胣鎼볯莄臣銼볯芙雩릟ꓩ鞁臣芀臣貂苣꺁ꋥ隮꿥낕鳦ꮁ臩馁苣袂臣ꮁꋥ隮臣鮁臣芀戼㹲鎼볯ꚩ雦銂볯궼볯꾼볯뢂菣膃菣릂菣鮃苣랂菣覼臣뚺꟨閁臣龁胣ꚩ雦꺁뿦ꚺ臣醼볯趽뷯辽뷯込볯膀볯趽뷯辽뷯込볯膀볯邼볯캐趽뷯貽볯겼胣醼볯캐趽뷯貽볯겼胣醼볎뷯辽뷯込볯膀볯躼볯캑趽뷯貽볯겼臣芁苣膀듧麃鿥誤鿥난臣閁苣ꮁ룥袇臣龁胣肜뗧閊룤莿뫥꾁볯邼볎뷯辽뷯込볯膀볯캑趽뷯貽볯겼胣醼볯邼뷯趽뷯貽볯겼胣醼볯躽뷯辽뷯込볯膀볯躽뷯辽뷯込볯膀볯躼볯躽뷯辽뷯込볯膀볯躽뷯辽뷯込볯袼꿥ꞅ뻧覼臣芁臣龁胣뾽铧鞁臣肜뗧꒼볯뎼볯莿뫥꾁胣뺯藧꒾苣ꮐ苣馁臣ꚁ臣ꚇ郧ꮁ臣蒁臣릟鳥꺁藥릮ꧧ꺁볯낀臣芁臣龁胣㲂牢ਾ菣ꦃ菣꾂볯릟鳥㲰牢ਾ꿥ꞅ볯龮꣩꒾臣貐臣ꢔ蟩꺁볯궼볯꾼胣꒼볯뎼볯銂듧麃껥ꢅ鿥誤鿥난臣貸蟩鞁臣芀戼㹲龮꣩骼듧麃苣膀볯邼볎뷯辽뷯込볯膀볯캑趽뷯貽볯겼胣醼볯邼뷯趽뷯貽볯겼胣醼볯躽뷯辽뷯込볯膀볯躽뷯辽뷯込볯膀볯躼볯躽뷯辽뷯込볯꺁뿦ꚺ臣ꚇ郧鞁臣芀戼㹲钼볯鞃菣벃菣銂胣ꂊ맦鞁臣閼볯ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꒂ菣궂菣馃菣뾂菣궸胣鎼볯莄臣鞼볯芙雩릟ꓩ鞁臣芀菣뎃藩ꦷꇨ股룦袼볯ꊼ볯覼룤꺁볯銈볯钼볯閼裢뢂菣膃菣膃苣뺂菣ꮃ裢銼裢ꒂ菣覼裢銼볯閼裢뢂菣Ꞃ菣ꮃ菣袃菣뺂菣Ꚃ菣隃菣龃菣袼볯뒼볯覼ꧨ겖볯閼뷯螽볯趽뷯覼臣銼볯캐貽苣蒐苣Ꞃ菣ꮁ諥袁臣芀戼㹲閼볯鞃菣벃菣銂胣ꂊ맦鞁臣閼볯ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꒂ菣궂菣馃菣뾂菣궸胣鎼볯莄臣钼駦鎖鿥誤臣龁胣骶臣ꚁ뫦늶苣뢐볥鞁胣醼볯邼볎볯꺁苣ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣궂苣覃苣ꂊ臣ꚁ胣ꊽ裦閁苣龁菣ꮃ菣뚂菣邵駦銂铧내菨龃菣뎂菣覃菣ꊂ臣覂뫦늶룤뢁铦몇臣鮁臣芀戼㹲隼볯鎼裥鎖럧蒂臣ꮁ賦ꢁ臣鞁臣貾胣뢐藥ꚺ苣膀菣ꒂ苣궃菣것菣袃菣벃菣벃苣ꢔ臣ꚁ볯馼볯躽뷯ꞁ룦骮臣龁胣ં䐼噉邀볯隼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†볯뒼볯馼臣袂臣ꆼ볯鞼볯내菨銂铧蒁臣鞾臣내菨뮘껥ꦼ볯閼볯ꒀ苣ꢡ볯ꮁꓧ馁胣㲂牢ਾ䐼噉邀ꇨ閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔱〵㔳㜹琮晩㸢〲㔱〵㔳㜹琮晩ꃂ〰㈰㌸⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯龮雦设볯銈볯覼戼㹲 ꢼ볯銼볯ꮅ飧낕꣧뮧ꓦꊃ菣ꮃ臣誁臣讂苣뎃菣鲃臣꺁諦ꮅ飧릊菨ઽ䐼噉邀볯隼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†볯鲀볯놀뷩꺁鯩꺁볯ꆼ볯ꊼ볯莽菣벃菣麃苣릂苣膀臣릁臣꺁苣뎃菣鲃諥붃ꧨ鎨臣뺯臣ꚁ뷤ꢔ臣龁胣麃苣릂臣膀볯뒼볯馼菣袃뗧뢅駧내菨銂볯ꚼ볯醼볯邼볎볯鎽臣誂볯쎕醼볯㲐畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯灵내菨ꞁ迥螄藨ꮁ돦蒰臣龁胣ꮅ飧릮ꧧ銂볥骼戼㹲 ꮅ飧릮ꧧ袼뷯趽猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹰볯鶼볯鞽猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹰韃뷯覼볯銼††볯込룤膀뷯鶼藨趘臣薹胣莽볯ꮅ飧꺁闩閁胣趽뷯颍뷤ꞁ볯㲉牢ਾ苣ꢔ臣ꚁ菣꺂苣겸껥ꮁ苣誂鯧隦臣龁胣ꮅ飧릮ꧧ貁볯閼볯鲀볯邼볯趽뷯㲍畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯灵ꮁ臩鞁臣覂胣麃苣릂苣膀賥袐觧袼볯邼뷯螽볯讽뷯ꢔ蟩覼臣龁臣鎃菣꾂菣銂뗧ꎏ볥뚈ꏩ誤臣袂苣醼韦醼鯥膀볯隼韦鎖雦閁苣讂蟥꺽뻧袼볯꒾뷥龁苣閼胣醼볯릌臣麃苣릂볯ꮁ菣뎃菣ꂃ賥鞁臣芀菣벃苣蚈黦ꢔ臣膀藨趘껥趩臣鎽蟩銂볯鲀볯ꖗ꿦ꮁ룦骮臣龁胣ꮅ飧邈闩뮘껥袼볯Ꞽ볯覼臣鎽蟩覤賥銂胣鎃菣꾂菣ꚇ뷧閁苣龁뻧ꢁ꿦莼臣ꚁ꣨鞮臣龁胣뒼볯ꦼ臣膀菣銃苣ꮃ藨趘臣醼볯邼볯邼胥꺁껥趩苣薶臩鞁臣芙苧ꞁ臣膀볥㲏牢ਾ볯Ꞽ볯袼볯覼볯袼볯銈볯뒼裢뒼뷯覼볯袼볯銈볯辽볯覼韃볯邼볯薼戼㹲ꮁ鿥ꖁ臣龁蟥꺽藨趘臣뺯藧ꮅ飧꺁껥趩럥뺙裥螎苣ꢡ臣芀㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 隌郥ꦉ볯膀볯膀볯膀볯醼胣醼볯誁苣뎁볯馼臣ꒁ臣ꚁ臣邵黦銂鯥醼臣몤臣芀뗧鲞臣膀菣袃뗧뢅볯뒼裢銼볯낕꣧뮧ꓦ螉臣隌郥ꦉ볯誁苣뎁賥袐觧醼볯ꮁ꿥鞁臣麝룥ꮁ蓦鞏胦貁ꯩ蒁臣ꢁ苣몤臣ꚁ臣誂胣鎁苣覂臣膀볯隼韦鎖臣ꚇ뷧貾胣鶁苣麁苣膀賥袐觧馼臣ꒁ臣ꚁ볯邼뷯螽볯讽뷯ꞁ볯閼볯醼볯꺁볯Ꞽ볯銂ꓧ鞁胣隌郥ꦉ볯鞼臣ꒁ臣ꚁ볯邼뷯螽볯讽뷯ꞁ볯颼볯鞼볯薼臣뒼볯ꦼ苣몤臣龁胣隌郥ꦉ볯膀볯醼臣袂臣醼볯꾁臣龁胣貃菣覃菣Ꚃ苣ꮁ臣蒁臣銼볯趽뷯込뷯螽臣ꢼ볯銼볯낕꣧뮧ꓦ螉裦랕臣覜蓦꺁飩뎮苣몤臣膀볯Ꞽ볯貁臣貂臣貂볯閼볯醼볯膀볯颼볯閼볯薼臣袂臣閼볯躼볯薼臣芁臣龁胣貃菣覃菣Ꚃ苣ꮁ臣蒁臣膀賥袐觧鎼臣銼볯趽뷯込뷯螽臣膀볯隼韦鎖臣ꚇ뷧貾胣ꢼ볯銼볯貙듧麃裦랕臣뺯臣ꚁ臣貂臣ꦁ諥鲞苣몤臣骁胣뒼볯ꦼ臣鎼볯躼볯薼臣芁臣龁胣芏藧隌郥ꦉ볯몼볯隼볯钼볯꾁胣貃菣覃菣Ꚃ苣ꮁ臣蒁臣銼볯趽뷯込뷯螽臣膀볯隼韦鎖臣ꚇ뷧貾胣ꢼ볯銼볯낕꣧뮧ꓦ螉裦랕臣뮘껥銂ꓧ鞁胣뒼볯ꦼ臣钼볯躼볯薼臣芁臣龁胣㲂牢ਾ†볯龮雦设볯銈볯覼戼㹲 ꎼ볯겼볯銼볯閼藨趘闧꺨꟧趤菣螃菣ꮁ臣醁苣ꒂ菣鎃菣鞊藨趘諥붃㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 開觧꺁뷤ꢔ臣袂臣ꆮ郧鞃菣袃苣벃菣꾁胣떂菣螃苣ꊂꃧ뚩该ꦉ껧蚐뷤ꢔ꟥ꆓ볤袼볯閽뷯蒽뷯膽†볯躽뷯钽뷯钽뷯钽뷯辽뷯膽뷯₌ꆼ뷯覽뷯膽뷯₌ꎼ뷯銽뷯₅膽뷯蒽†볯鎽뷯₅ꎼ뷯趽뷯覽뷯钽뷯薽볯ꮁ苣ꎁ臣뾉ꫨ閁苣龁苣꺁臣芁臣龁胣蒛臣ꆄ菨명菣벃菣麃苣릂볯躽뷯込뷯閽볯隼胩ꊽ볯銂胣ꊼ뷯覽뷯覽뷯螽†볯ꚼ볯₫ꊼ뷯辽뷯莽뷯薽뷯莽뷯₅ꎼ볯躼볯겼볯꒼臣覂藥讉臣龁胣ꚩ꣩趉臣醼胩鎖胣馁臣ꚁ臣開觧ꮁ胣芸단벣雦誁苣뎁냦銂髩芙뗧貤臣龁胣ં䐼噉邀볯隼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†郥麃苣릂臣螄藨ꮁ뷯躼뷯躼臣ꎼ볯겼볯銼볯閼藨趘雦螉볯蒴볯趽뷯㲍畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯灵覼苣ꖎ꣧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