(57)【要約】本発明は、ｔａｘｏｌのような実質的に水不溶性の薬物のインビボ送達に有用な組成物および方法に関する。特定の組成および調製条件の使用は、濾過滅菌することができる異常に水溶性の配合物の再現性のある生産を可能にする。本発明に従って生成された微粒子系は、薬物のナノ粒子を含む再分散性乾燥粉末へと変換することができる。その革新はまた、補足的パートナーも有効薬物であるが、そのハイブリッド薬物の主要な分子に関して異なる作用様式を有し得る事実に基づいている。その補足的分子は、抗酸化、抗微生物、抗炎症、抗アレルギー、ｃｏｘ−２阻害剤等のような多数の特性を有する。これは結果として、薬理学的有効薬剤の一部が容易に生物学的に利用可能である独特の送達系をもたらす。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の工程：
ａ）少なくとも１種類の実質的に水不溶性の薬理学的に有効な薬剤である第１有効薬剤を提供し；
ｂ）少なくとも１種類の補足的薬剤である第２の薬剤を提供し；そして
ｃ）少なくとも１種類のポリマーを提供し；
ｄ）該実質的に水不溶性の薬理学的に有効な薬剤を有機溶媒中で溶解させ；
ｅ）有機溶媒溶液中の第１有効薬剤を少なくとも１種類の相補的薬剤を含む溶液に添加し；
ｆ）少なくとも１種類のポリマーを添加し；
ｇ）該混合物をホモジナイズし；
ｈ）該混合物を超音波処理してナノ粒子を形成し；
ｉ）該混合物に対して蒸発乾燥を行う；
を含み、プロセスの結果が可溶化されたハイブリッド薬物組成物である、実質的に水に可溶化されたハイブリッド薬物組成物を作製する方法。
【請求項２】
さらに可溶化されたハイブリッド薬物組成物を少なくとも１種類の医薬的に許容できる賦形剤に添加することにより医薬組成物を作製する工程を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
第１有効薬剤が主な機能の薬物であり、補足的薬物が主な薬物の作用を増進する、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
補足的薬剤が抗酸化特性を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
補足的薬剤が抗微生物薬である、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
補足的薬剤が抗炎症薬である、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
補足的薬剤が疾患の微小環境を感受性にする、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
補足的薬剤が相乗的であり、第１有効薬剤を増強する、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
補足的薬剤がハイブリッド薬物の可溶性に寄与する、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
第１有効薬剤が抗癌性分子である、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
第１有効薬剤が疼痛緩和分子である、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
第１有効薬剤が血圧またはコレステロール関連分子である、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
第１有効薬剤がアルツハイマー薬である、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
ポリマーがアルコール中で、ならびに水中で可溶性である、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
さらに可溶化されたハイブリッド薬物組成物を少なくとも１種類の医薬的に許容できる賦形剤に添加することにより医薬剤形を作製する工程を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
さらに追加の薬物化合物を含み、該追加の薬物化合物が同じ疾患に関する相乗作用を有する分子の別の群から選択され、さらに該追加の薬物が水溶性または水不溶性である、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
補足的薬剤が（ａ）クルクミン；（ｂ）式（Ｉ）のクルクミノイド
【化１】
2015517522.tif 000033
式中：Ｒ１は−Ｈもしくは−ＯＣＨ３であり；Ｒ２は−ＯＨであり；Ｒ３は−Ｈであり；Ｒ４はＨであり；Ｒ５は−Ｈもしくは−ＯＣＨ３であり；Ｒ６は−ＯＨであり、そしてＲ７は−Ｈであり、ここでＲ１およびＲ５の一方のみが−ＯＣＨ３である；（ｉｉ）Ｒ１は−Ｈであり；Ｒ２は−ＯＨであり；Ｒ３は−Ｈもしくは−ＯＨであり；Ｒ４は−Ｈであり、Ｒ５は−Ｈであり；Ｒ６は−ＯＨであり；そしてＲ７は−Ｈもしくは−ＯＨである；（ｉｉｉ）Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３のそれぞれは−Ｈ、−ＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＮａ、アセチル、メチル、もしくはエチルであり；Ｒ４は−Ｈ、−ＯＨ、エチル、メチル、もしくはアセチルであり；そしてＲ５、Ｒ６、およびＲ７のそれぞれは−Ｈ、−ＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＮａ、アセチル、メチル、もしくはエチルであり、ここでＲ４が−Ｈもしくは−ＯＨである場合、Ｒ２およびＲ６の少なくとも一方は−Ｈもしくは−ＯＨ以外である；（ｉｖ）Ｒ１は−ＯＨ、Ｒ２は−ＯＨ、Ｒ３は−ＯＨ、Ｒ４は−Ｈもしくは−ＯＨ、Ｒ５は−ＯＨ、Ｒ６は−ＯＨであり；そしてＲ７は−ＯＨである；（ｖ）Ｒ１は−ＯＣＨ３であり；Ｒ２は−ＯＣＨ３であり；Ｒ３は−ＯＣＨ３であり；Ｒ４は−Ｈもしくは−ＯＨであり；Ｒ５は−ＯＣＨ３であり；Ｒ６は−ＯＣＨ３であり；そしてＲ７は−ＯＣＨ３である；（ｖｉ）Ｒ１は−Ｈであり；Ｒ２は−ＯＣＨ３であり；Ｒ３は−ＯＣＨ３であり；Ｒ４は−Ｈもしくは−ＯＨであり；Ｒ５は−Ｈであり；Ｒ６は−ＯＣＨ３であり；そしてＲ７は−ＯＣＨ３である；（ｖｉｉ）Ｒ１は−Ｈであり；Ｒ２は−ＯＨであり；Ｒ３は−Ｈであり；Ｒ４は−Ｈであり；Ｒ５は−Ｈもしくは−ＯＨであり；Ｒ６は−ＯＨであり；そしてＲ７は−Ｈである；（ｖｉｉｉ）Ｒ１は−Ｈであり；Ｒ２は−ＯＣＨ３であり；Ｒ３は−Ｈであり；Ｒ４は−Ｈであり；Ｒ５は−Ｈもしくは−ＯＨであり；Ｒ６は−ＯＣＨ３であり；そしてＲ７は−Ｈである；または（ｉｘ）Ｒ１は−ＯＨであり；Ｒ２は−ＯＣＨ３であり；Ｒ３は−Ｈもしくは−ＯＨであり；Ｒ４は−Ｈもしくは−ＯＨであり；Ｒ５は−ＯＨであり；Ｒ６は−ＯＣＨ３であり；そしてＲ７は−Ｈもしくは−ＯＨである；１９（ｃ）式（ＩＩ）のクルクミノイド、ここでＲ１〜Ｒ７に関する代替物は段落（ｂ）において列挙された代替物と同じである；
【化２】
2015517522.tif 000034
（ｄ）式（ＩＩＩ）のクルクミノイド、ここでＲ１〜Ｒ７に関する代替物は段落（ｂ）において列挙された代替物と同じである；
【化３】
2015517522.tif 000035
（ｅ）式（ＩＶ）の化合物
【化４】
2015517522.tif 000036
式中、Ｘは−Ｈであり、該化合物はフルフラールクルクミノイドと呼ばれる；
（ｆ）Ｘが−ＯＨ、エチル、メチル、またはアセチルである、フルフラールクルクミノイドの類似体；
（ｇ）式（Ｖ）の化合物
【化５】
2015517522.tif 000037
式中、Ｘは−Ｈであり、該化合物はサリチルクルクミノイドと呼ばれる；（ｈ）Ｘが−ＯＨ、エチル、メチル、またはアセチルである、サリチルクルクミノイドの類似体；
（ｉ）式（ＶＩ）の化合物
【化６】
2015517522.tif 000038
式中、Ｘは−Ｈであり、該化合物はベラトリルクルクミノイドと呼ばれる；
（ｊ）Ｘが−ＯＨ、エチル、メチル、またはアセチルである、ベラトリルクルクミノイドの類似体；
（ｋ）式（ＶＩＩ）の化合物、式中、Ｘは−Ｈであり、該化合物はｐ−アニシルクルクミノイドと呼ばれる；
【化７】
2015517522.tif 000039
（ｌ）Ｘが−ＯＨ、エチル、メチル、またはアセチルである、ｐ−アニシルクルクミノイドの類似体；
（ｍ）式（ＶＩＩＩ）の化合物
【化８】
2015517522.tif 000040
式中、Ｘは−Ｈであり、該化合物はピペロナールクルクミノイドと呼ばれる；
（ｎ）Ｘが−ＯＨ、エチル、メチル、またはアセチルである、ピペロナールクルクミノイドの類似体；
（ｏ）式（ＩＸ）のテトラヒドロクルクミノイド、ここでＲ１〜Ｒ７に関する代替物は段落（ｂ）において列挙された代替物と同じである；
【化９】
2015517522.tif 000041
（ｐ）式（Ｘ）のクルクミノイド、ここでＲ１〜Ｒ７に関する代替物は段落（ｂ）において列挙された代替物と同じである；
【化１０】
2015517522.tif 000042
（ｑ）式（ＸＩ）のクルクミノイド
【化１１】
2015517522.tif 000043
ここでＲ１〜Ｒ７に関する代替物は段落（ｂ）において列挙された代替物と同じである；
（ｒ）式（ＸＩＩ）の還元型クルクミノイド、ここでＲ１〜Ｒ７に関する代替物は段落（ｂ）において列挙された代替物と同じである；
【化１２】
2015517522.tif 000044
（ｓ）メトキシ基のいずれかがエトキシ、ｎ−プロポキシ、およびイソプロポキシからなる群から選択される低級アルコキシ基で置き換えられている、（ｂ）〜（ｒ）において列挙された化合物の誘導体；（ｔ）フェノール部分のヒドロキシ基のいずれかがアセチル、プロピオニル、ブチリル、およびイソブチリルからなる群から選択されるアシル基で置換されている、（ｂ）〜（ｒ）において列挙された化合物の誘導体；（ｕ）カルボニル（ＣＯ）基の一方または両方が式ＩＩおよびＩＩＩと類似してアミノ（ＮＨ）基により置き換えられている、（ｂ）、（ｃ）、および（ｅ）〜（ｐ）において列挙された化合物の類似体；ならびに（ｖ）該カルボニル基の酸素の一方または両方が硫黄により置き換えられてチオカルボニル基を形成している、（ｂ）、（ｃ）、および（ｅ）〜（ｐ）において列挙された化合物の類似体；ならびにそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
第１有効薬剤がパクリタキセル、アルブミン結合パクリタキセル、ドセタキセル、ベキサロテン、全トランス型レチノイン酸、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
ポリマーがメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリカルボフィル、ゼラチン、アルギネート、ポリ（アクリル酸）、ポリエチレンオキシド、キトサン、それらの誘導体、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
ポリマーが水溶性、アルコール溶性、有機可溶性、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項２１】
ポリマーキャリヤーがヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、セルロースポリマー、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される１以上である、請求項１に記載の方法。
【請求項２２】
ポリマーキャリヤーがヒドロキシプロピルメチルセルロースである、請求項１に記載の方法。
【請求項２３】
ポリマーが第２有効薬剤の濃度の１〜５倍である、請求項１に記載の方法。
【請求項２４】
有機溶媒がエタノールである、請求項１に記載の方法。
【請求項２５】
第１有効薬剤および水溶性ポリマーキャリヤーの重量比が１：１〜１：１５である、請求項１に記載の方法。
【請求項２６】
有機溶媒がＣ１〜Ｃ４線状または分枝状アルコールおよびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項２７】
有機溶媒および水の重量比が０．５：１〜５：１である、請求項１に記載の方法。
【請求項２８】
以下：
ｉ）少なくとも１種類の実質的に水不溶性の薬理学的に有効な薬剤である第１有効薬剤；
ｉｉ）水不溶性または水溶性である少なくとも１種類の補足的薬剤である第２薬剤、および
ｉｉｉ）ポリマー；
を含む組成物であって、該第１有効薬剤を有機溶媒中で溶解させ、該溶液を少なくとも１種類の補足的薬剤を含む溶液に添加し、該ポリマーを添加し、該混合物をホモジナイズし、次いで超音波処理してナノ粒子を形成し、それに対して蒸発乾燥を行う、前記組成物。
【請求項２９】
請求項２８に記載の組成物であって、該補足的薬剤が（ａ）クルクミン；（ｂ）式（Ｉ）のクルクミノイド
【化１３】
2015517522.tif 000045
式中：Ｒ１は−Ｈもしくは−ＯＣＨ３であり；Ｒ２は−ＯＨであり；Ｒ３は−Ｈであり；Ｒ４はＨであり；Ｒ５は−Ｈもしくは−ＯＣＨ３であり；Ｒ６は−ＯＨであり、そしてＲ７は−Ｈであり、ここでＲ１およびＲ５の一方のみが−ＯＣＨ３である；（ｉｉ）Ｒ１は−Ｈであり；Ｒ２は−ＯＨであり；Ｒ３は−Ｈもしくは−ＯＨであり；Ｒ４は−Ｈであり、Ｒ５は−Ｈであり；Ｒ６は−ＯＨであり；そしてＲ７は−Ｈもしくは−ＯＨである；（ｉｉｉ）Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３のそれぞれは−Ｈ、−ＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＮａ、アセチル、メチル、もしくはエチルであり；Ｒ４は−Ｈ、−ＯＨ、エチル、メチル、もしくはアセチルであり；そしてＲ５、Ｒ６、およびＲ７のそれぞれは−Ｈ、−ＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＮａ、アセチル、メチル、もしくはエチルであり、ここでＲ４が−Ｈもしくは−ＯＨである場合、Ｒ２およびＲ６の少なくとも一方は−Ｈもしくは−ＯＨ以外である；（ｉｖ）Ｒ１は−ＯＨ、Ｒ２は−ＯＨ、Ｒ３は−ＯＨ、Ｒ４は−Ｈもしくは−ＯＨ、Ｒ５は−ＯＨ、Ｒ６は−ＯＨであり；そしてＲ７は−ＯＨである；（ｖ）Ｒ１は−ＯＣＨ３であり；Ｒ２は−ＯＣＨ３であり；Ｒ３は−ＯＣＨ３であり；Ｒ４は−Ｈもしくは−ＯＨであり；Ｒ５は−ＯＣＨ３であり；Ｒ６は−ＯＣＨ３であり；そしてＲ７は−ＯＣＨ３である；（ｖｉ）Ｒ１は−Ｈであり；Ｒ２は−ＯＣＨ３であり；Ｒ３は−ＯＣＨ３であり；Ｒ４は−Ｈもしくは−ＯＨであり；Ｒ５は−Ｈであり；Ｒ６は−ＯＣＨ３であり；そしてＲ７は−ＯＣＨ３である；（ｖｉｉ）Ｒ１は−Ｈであり；Ｒ２は−ＯＨであり；Ｒ３は−Ｈであり；Ｒ４は−Ｈであり；Ｒ５は−Ｈもしくは−ＯＨであり；Ｒ６は−ＯＨであり；そしてＲ７は−Ｈである；（ｖｉｉｉ）Ｒ１は−Ｈであり；Ｒ２は−ＯＣＨ３であり；Ｒ３は−Ｈであり；Ｒ４は−Ｈであり；Ｒ５は−Ｈもしくは−ＯＨであり；Ｒ６は−ＯＣＨ３であり；そしてＲ７は−Ｈである；または（ｉｘ）Ｒ１は−ＯＨであり；Ｒ２は−ＯＣＨ３であり；Ｒ３は−Ｈもしくは−ＯＨであり；Ｒ４は−Ｈもしくは−ＯＨであり；Ｒ５は−ＯＨであり；Ｒ６は−ＯＣＨ３であり；そしてＲ７は−Ｈもしくは−ＯＨである；１９（ｃ）式（ＩＩ）のクルクミノイド、ここでＲ１〜Ｒ７に関する代替物は段落（ｂ）において列挙された代替物と同じである；
【化１４】
2015517522.tif 000046
（ｄ）式（ＩＩＩ）のクルクミノイド、ここでＲ１〜Ｒ７に関する代替物は段落（ｂ）において列挙された代替物と同じである；
【化１５】
2015517522.tif 000047
（ｅ）式（ＩＶ）の化合物
【化１６】
2015517522.tif 000048
式中、Ｘは−Ｈであり、該化合物はフルフラールクルクミノイドと呼ばれる；
（ｆ）Ｘが−ＯＨ、エチル、メチル、またはアセチルである、フルフラールクルクミノイドの類似体；
（ｇ）式（Ｖ）の化合物
【化１７】
2015517522.tif 000049
式中、Ｘは−Ｈであり、該化合物はサリチルクルクミノイドと呼ばれる；（ｈ）Ｘが−ＯＨ、エチル、メチル、またはアセチルである、サリチルクルクミノイドの類似体；
（ｉ）式（ＶＩ）の化合物
【化１８】
2015517522.tif 000050
式中、Ｘは−Ｈであり、該化合物はベラトリルクルクミノイドと呼ばれる；
（ｊ）Ｘが−ＯＨ、エチル、メチル、またはアセチルである、ベラトリルクルクミノイドの類似体；
（ｋ）式（ＶＩＩ）の化合物、式中、Ｘは−Ｈであり、該化合物はｐ−アニシルクルクミノイドと呼ばれる；
【化１９】
2015517522.tif 000051
（ｌ）Ｘが−ＯＨ、エチル、メチル、またはアセチルである、ｐ−アニシルクルクミノイドの類似体；
（ｍ）式（ＶＩＩＩ）の化合物
【化２０】
2015517522.tif 000052
式中、Ｘは−Ｈであり、該化合物はピペロナールクルクミノイドと呼ばれる；
（ｎ）Ｘが−ＯＨ、エチル、メチル、またはアセチルである、ピペロナールクルクミノイドの類似体；
（ｏ）式（ＩＸ）のテトラヒドロクルクミノイド、ここでＲ１〜Ｒ７に関する代替物は段落（ｂ）において列挙された代替物と同じである；
【化２１】
2015517522.tif 000053
（ｐ）式（Ｘ）のクルクミノイド、ここでＲ１〜Ｒ７に関する代替物は段落（ｂ）において列挙された代替物と同じである；
【化２２】
2015517522.tif 000054
（ｑ）式（ＸＩ）のクルクミノイド
【化２３】
2015517522.tif 000055
ここでＲ１〜Ｒ７に関する代替物は段落（ｂ）において列挙された代替物と同じである；
（ｒ）式（ＸＩＩ）の還元型クルクミノイド、ここでＲ１〜Ｒ７に関する代替物は段落（ｂ）において列挙された代替物と同じである；
【化２４】
2015517522.tif 000056
（ｓ）メトキシ基のいずれかがエトキシ、ｎ−プロポキシ、およびイソプロポキシからなる群から選択される低級アルコキシ基で置き換えられている、（ｂ）〜（ｒ）において列挙された化合物の誘導体；（ｔ）フェノール部分のヒドロキシ基のいずれかがアセチル、プロピオニル、ブチリル、およびイソブチリルからなる群から選択されるアシル基で置換されている、（ｂ）〜（ｒ）において列挙された化合物の誘導体；（ｕ）カルボニル（ＣＯ）基の一方または両方が式ＩＩおよびＩＩＩと類似してアミノ（ＮＨ）基により置き換えられている、（ｂ）、（ｃ）、および（ｅ）〜（ｐ）において列挙された化合物の類似体；ならびに（ｖ）該カルボニル基の酸素の一方または両方が硫黄により置き換えられてチオカルボニル基を形成している、（ｂ）、（ｃ）、および（ｅ）〜（ｐ）において列挙された化合物の類似体；ならびにそれらの組み合わせからなる群から選択される、前記組成物。
【請求項３０】
第１有効薬剤がパクリタキセル、ドセタキセル、ベキサロテン、全トランス型レチノイン酸、アセチルサリチル酸、レスベラトロール、ジアゼパムおよびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項２８に記載の組成物。
【請求項３１】
第１有効薬剤、補足的薬剤、および橋かけのためのポリマーを含む、請求項２８に記載の組成物。
【請求項３２】
第１有効薬剤が主な機能の薬物であり、補足的薬物が第１有効薬剤の作用を増進する、請求項２８に記載の組成物。
【請求項３３】
補足的薬剤が抗酸化特性を有する、請求項２８に記載の組成物。
【請求項３４】
補足的薬剤が抗微生物薬である、請求項２８に記載の組成物。
【請求項３５】
補足的薬剤が抗炎症薬である、請求項２８に記載の組成物。
【請求項３６】
補足的薬剤が疾患の微小環境を感受性にする、請求項２８に記載の組成物。
【請求項３７】
補足的薬剤が相乗的であり、第１有効薬剤を増強する、請求項２８に記載の組成物。
【請求項３８】
補足的薬剤がハイブリッド薬物の可溶性に寄与する、請求項２８に記載の組成物。
【請求項３９】
第１有効薬剤が抗癌性分子である、請求項２８に記載の組成物。
【請求項４０】
第１有効薬剤が疼痛緩和分子である、請求項２８に記載の組成物。
【請求項４１】
第１有効薬剤が血圧またはコレステロール関連分子である、請求項２８に記載の組成物。
【請求項４２】
ポリマーがアルツハイマー薬である、請求項２８に記載の組成物。
【請求項４３】
ポリマーがアルコール中で、ならびに水中で可溶性である、請求項２８に記載の組成物。
【請求項４４】
ポリマーがポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、それらの誘導体、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項２８に記載の組成物。
【請求項４５】
ポリマーキャリヤーがヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、セルロースポリマー、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される１以上である、請求項２８に記載の組成物。
【請求項４６】
ポリマーキャリヤーがＰＶＰである、請求項２８に記載の組成物。
【請求項４７】
不十分に可溶性の薬物およびポリマーキャリヤーの重量比が１：１〜１：１５である、請求項２８に記載の組成物。
【請求項４８】
請求項２８に記載の組成物および少なくとも１種類の医薬的に許容できる賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項４９】
第１有効薬剤が５−アミノサリチル酸、アスピリン、アーテミシニン、アリピプラゾール、アザシチジン、アザチオプリン、バシトラシン、ベキサロテン遊離酸、ブデソニド、カンプトテシン、カペシタビン、カルバマゼピン、カルベニシリン二ナトリウム塩、セレコキシブ、シスプラチン、クロピドグレル硫酸塩、コルヒチン、コンブレタスタチン（Ｃｏｍｂｒｅｓｔａｓｔａｔｉｎ）Ａ４、クルクミン、シクロスポリンＡ、ダウノルビシン塩酸塩、デキサメタゾン、メシル酸ジヒドロエルゴタミン、ジゴキシン、ドセタキセル、エポチロンＡ、エルロチニブ一塩酸塩、β−エストラジオール、フェキソフェナジンＨＣｌ、グリセオフルビン、イブプロフェン、イトラコナゾール、イベルメクチン、レナリドミド、ロイコボリンカルシウム、ロペラミドＨＣＬ、ロラタジン、酢酸メゲストロール、メソトレキセート、メバスタチン、ナプロキセン、ニフェジピン、ナイスタチン、マイコスタチン、ニモジピン、オフロキサシン、オランザピン、パクリタキセル、パリペリドン、ポマリドマイド、プラバスタチンナトリウム、プレドニゾン、キニーネ、ラパマイシン、レスベラトロール、レチノイン酸（Ｒｅｔｉｎｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、リファンピシン、ラロキシフェン（Ｒｌａｘｉｆｅｎｅ）ｈｃｌ、スタチン、シルデナフィル（Ｓｉｄｅｎａｆｉｌ）クエン酸塩、スルファサラジン、タダラフィル、テラプレビル、サリドマイド、バルサルタン、バルデナフィル塩酸塩三水和物、ボリコナゾール、ジドブジン、およびジプラシドン塩酸塩、ならびにそれらの組み合わせからなる群に関して選択される、請求項２８に記載の組成物。
【請求項５０】
請求項２８に記載の組成物および少なくとも１種類の医薬的に許容できる賦形剤を含む、対象の処置における使用のための局所用医薬配合物。
【請求項５１】
前記の配合物が以下の形態：クリーム、ローション、ゲル、油、軟膏、坐薬、スプレー、泡状物質、リニメント剤、エアロゾル、バッカルおよび舌下錠または皮膚もしくは粘膜を通した吸収のための経皮装置からなる群から選択される形態である、請求項５０に記載の局所用配合物。
【請求項５２】
前記の医薬配合物が経皮パッチである、請求項５０に記載の局所用医薬配合物。
【請求項５３】
前記の医薬配合物がバッカル配合物である、請求項５０に記載の局所用医薬配合物。
【請求項５４】
第１有効薬剤が５−アミノサリチル酸、アスピリン、アーテミシニン、アリピプラゾール、アザシチジン、アザチオプリン、バシトラシン、ベキサロテン遊離酸、ブデソニド、カンプトテシン、カペシタビン、カルバマゼピン、カルベニシリン二ナトリウム塩、セレコキシブ、シスプラチン、クロピドグレル硫酸塩、コルヒチン、コンブレタスタチン（Ｃｏｍｂｒｅｓｔａｓｔａｔｉｎ）Ａ４、クルクミン、シクロスポリンＡ、ダウノルビシン塩酸塩、デキサメタゾン、メシル酸ジヒドロエルゴタミン、ジゴキシン、ドセタキセル、エポチロンＡ、エルロチニブ一塩酸塩、β−エストラジオール、フェキソフェナジンＨＣｌ、グリセオフルビン、イブプロフェン、イトラコナゾール、イベルメクチン、レナリドミド、ロイコボリンカルシウム、ロペラミドＨＣＬ、ロラタジン、酢酸メゲストロール、メソトレキセート、メバスタチン、ナプロキセン、ニフェジピン、ナイスタチン、マイコスタチン、ニモジピン、オフロキサシン、オランザピン、パクリタキセル、パリペリドン、ポマリドマイド、プラバスタチンナトリウム、プレドニゾン、キニーネ、ラパマイシン、レスベラトロール、レチノイン酸（Ｒｅｔｉｎｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、リファンピシン、ラロキシフェン（Ｒｌａｘｉｆｅｎｅ）ｈｃｌ、スタチン、シルデナフィル（Ｓｉｄｅｎａｆｉｌ）クエン酸塩、スルファサラジン、タダラフィル、テラプレビル、サリドマイド、バルサルタン、バルデナフィル塩酸塩三水和物、ボリコナゾール、ジドブジン、およびジプラシドン塩酸塩、ならびにそれらの組み合わせからなる群に関して選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項５５】
請求項４８に記載の医薬組成物の投与を含む、そのような処置を必要とする患者を処置するための方法。
【請求項５６】
請求項５０に記載の局所用医薬組成物の投与を含む、そのような処置を必要とする患者を処置するための方法。
【請求項５７】
請求項５１に記載の局所用医薬組成物の投与を含む、そのような処置を必要とする患者を処置するための方法。
【請求項５８】
請求項５２に記載の局所用医薬組成物の投与を含む、そのような処置を必要とする患者を処置するための方法。
【請求項５９】
請求項５３に記載の局所用医薬組成物の投与を含む、そのような処置を必要とする患者を処置するための方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
このＰＣＴ出願は、２０１２年５月１６日に出願された医薬組成物と題された米国仮特許出願一連番号61/647,727の米国特許法第１１９条（ｅ）の下での利益を主張し、その開示を本明細書に援用する。
【０００２】
この発明は、ＴＡＸＯＬ（登録商標）のような実質的に水不溶性の薬物のインビボ送達に有用な組成物および方法に関する。特定の組成および調製条件の使用は、濾過滅菌することができる異常に水溶性の配合物の再現性のある生産を可能にする。本発明に従って生成された微粒子系は、薬物のナノ粒子を含む再分散性乾燥粉末へと変換することができる。これは、結果として薬理学的有効薬剤が容易に生物学的に利用可能である独特の送達系をもたらす。
【背景技術】
【０００３】
臨床活性を有すると報告されている、または卵巣、乳房、肺、食道、頭頸部領域、膀胱の癌およびリンパ腫が含まれるいくつかのヒトの癌における使用に関して承認されている、抗癌剤パクリタキセル（ＴＡＸＯＬ（登録商標）注射用濃縮液、Ｂｒｉｓｔｏｌ  Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  （ＢＭＳ））のような水中で事実上不溶性である多くの価値ある薬物が存在する。それは現在特定の病期の卵巣癌、および非小細胞肺癌；転移性肺癌の処置に関して；ならびにＡＩＤＳ関連カポジ肉腫に関して認可されている。
【０００４】
パクリタキセルの使用に関する主な制限は、その乏しい可溶性であり、結果としてそのＢＭＳ配合物（ＴＡＸＯＬ（登録商標））はＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬを可溶化ビヒクルとして含有する。それぞれのＴＡＸＯＬ（登録商標）のバイアルはＣｒｅｍｏｐｈｏｒ／エタノールビヒクル中に６ｍｇ／ｍＬの濃度で溶解した３０ｍｇのパクリタキセルを含有する。静脈内投与の前に、この配合物を生理食塩水中で１：１０希釈して０．６ｍｇ／ｍＬのパクリタキセルを含有する最終的な投与溶液を生成しなければならない。この配合物中のＣｒｅｍｏｐｈｏｒは動物（Lorenz et al., 1987, “Histamine Release in Dogs by Cremphor（登録商標）EL（登録商標）and its derivatives: Oxethylated oleic acid is the most effective constituent”. Agents Actions 7:63-67, 1987）およびヒト（Weiss et al., 1990, “Hypersensitivity reactions from Taxol”, J. Clin. Oncol. 8: 1263-1268, 1990）における重篤な過敏性反応に結びつけられており、従って患者のコルチコステロイド類（デキサメタゾン）および抗ヒスタミン薬による前投薬を必要とする。その大きな希釈は結果として１リットルに及ぶまでの大量の注入（典型的な用量は１７５ｍｇ／ｍ２）および３時間から２４時間までの範囲の注入時間をもたらす。従って、水不溶性薬物、例えばパクリタキセルおよび同じ性質の他の薬物に関する代替のより毒性の低い配合物に関する必要性が存在する。
【０００５】
ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）（米国特許第6,537,579号）は別のパクリタキセル配合物である。それはアルブミンを用いてその薬物の小さい粒子を作製してそれをより生物学的に利用可能にするが、汚染および抗原性の傾向がより大きいキャリヤーとしてのタンパク質のため、その独自の製造の問題を有する。
【０００６】
ドセタキセルは抗癌（“抗新生物性”または“細胞毒性”）化学療法薬である。この薬物は“植物性アルカロイド”、“タキサン”および“微小管阻害剤”として分類される。その薬物は投与の時点でポリソルベートおよび１３％エタノール中で調製される。本発明のハイブリッド薬物組成物はその全てを全く必要とせず、実質的に水中で可溶性である。
【０００７】
ベキサロテン（Ｂｅｘａｒｏｔｅｎｅ）は、少なくとも１種類の先行する全身療法（経口）に対して不応性である人々における皮膚Ｔ細胞リンパ腫の皮膚徴候の処置に関して、および他の療法後に不応性もしくは持続性疾患を有する、または他の療法（局所的）に耐えられなかったＣＴＣＬを有する患者における皮膚病変の局所処置に関して必要であることが示されている。ベキサロテンは固体の白色粉末である。それは水中で不十分に溶解し、その可溶性は約１０〜５０μＭであると推定される。それはＤＭＳＯ中で６５ｍｇ／ｍＬで可溶性であり、エタノール中で温めて１０ｍｇ／ｍＬで可溶性である。本発明のハイブリッド薬物組成物はそれを全く必要とせず、実質的に水中で可溶性である。
【０００８】
全トランス型レチノイン酸は急性前骨髄球性白血病において寛解を誘導することができる。その分子は水溶性ではない。本発明のハイブリッド薬物組成物は水中で可溶性である。
【０００９】
本発明の他の薬物は、例えばアセチルサリチル酸、レスベラトロールおよびジアゼパムである。
本発明のハイブリッドはそれをより生物学的に利用可能にするために上記の物質のいずれも必要とせず、従ってより毒性が低く、より強力である。実際、本発明の技術はその薬物をより有効かつより毒性が低くすることができる。
【００１０】
本発明には、ｔａｘｏｌのような実質的に水不溶性の薬物のインビボ送達に有用な組成物および方法が含まれる。特定の組成および調製条件の使用は、濾過滅菌することができる異常に水溶性の配合物の再現性のある生産を可能にする。本発明に従って生成された微粒子系は、薬物のナノ粒子を含む再分散性乾燥粉末へと変換することができる。これは、結果として薬理学的有効薬剤の少なくとも一部が容易に生物学的に利用可能である独特の送達系をもたらす。
【００１１】
非経口使用のための多くの薬物、特に静脈内投与される薬物は、望ましくない副作用を引き起こす。これらの薬物はしばしば水不溶性であり、従って可溶化剤、界面活性剤、溶媒、および／または乳化剤を用いて配合され、それは患者に投与された際に刺激性、アレルゲン性、または毒性である可能性がある（例えば、Briggs et al., Anesthesis 37: 1099 (1982)、およびWaugh et al., Am. J. Hosp. Pharmacists, 48: 1520 (1991)を参照）。例えば、化学療法薬パクリタキセルは上記で言及したような様々な癌腫に対して有効である。しかし、パクリタキセルは投与と関係する毒性ならびに重大な急性および累積性の毒性、例えば骨髄抑制、好中球減少性発熱、アナフィラキシー反応、および末梢神経障害を誘発することが示されている。パクリタキセルは非常に不十分に水溶性であり、結果としてＩＶ投与のために水を用いて配合することが事実上できない。伝統的には、パクリタキセルはポリオキシエチル化ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ）を一次溶媒として、高濃度のエタノールを共溶媒として含む溶液中でＩＶ投与のために配合される。Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒはアナフィラキシーおよび他の過敏性反応が含まれる重篤であり得る副作用と関係しており、それはコルチコステロイド類、抗ヒスタミン剤、およびＨ２遮断薬による前処置を必要とする（例えばGelderblom et al., Eur. J. of Cancer, 37: 1590-1598, (2001)を参照）。同様に、ドセタキセルはアントラサイクリン耐性乳癌の処置において用いられるが、やはり重篤であり得る過敏性および体液貯留の副作用を誘発することが示されている。
【００１２】
薬物配合物の投与関連副作用と関係する問題を回避するため、代替配合物が開発されてきた。例えば、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）はパクリタキセルのＣｒｅｍｏｐｈｏｒを含まないタンパク質安定化配合物であり、それはＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ／エタノール配合物により引き起こされる副作用を解決する、または最小限にするために開発された。類似のタンパク質含有配合物が、他のタキサン類、例えばドセタキセルおよびオルタタキセル（ｏｒｔａｔａｘｅｌ）、ならびに他の薬物に関しても開発されてきた。
【００１３】
タンパク質は微生物増殖に関する優れた基質として役立つため、これらのタンパク質含有配合物を用いる際に直面する１つの主な難題は、微生物汚染の可能性である。例えば、微生物汚染の危険性を最小限にするため、現在のＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）の静脈内配合物は凍結乾燥形態で保管され、それを水性媒体中で再構成した後即時（例えば１時間以内）に注射するべきである。細菌の増殖は、単回投与量を含有する容器中での不慮の汚染の結果もたらされ得る。細菌汚染はその容器からの多数回投与量の引き出しが必要である場合にさらにもっと問題である。
【００１４】
抗細菌剤、例えばＥＤＴＡ、ペンテテート、またはサルファイトを含有する薬剤は一般的に知られており、医薬組成物において用いられている。例えば、米国特許第5,714,520号、第5,731,355号、第5,731,356号、第6,028,108号、第6,100,302号、第6,147,122号、第6,177,477号、第6,399,087号、および第6,469,069号、国際特許出願第99/39696号、および米国特許出願公開第20050004002号を参照。しかし、抗細菌剤の多くは相当に毒性である。例えば、サルファイトの薬物配合物への添加は小児集団に対して、そして硫黄に対してアレルギー性である一般集団中の小児集団に関して有害な作用を示す可能性がある。例えば、Baker et al., Anesthesiology, 103(4):1-17 (2005); Mirejovsky, Am. J. Health Syst. Pharm., 58: 1047 (2001)を参照。これらの抗細菌剤の毒性はタンパク質を含有する医薬用薬物組成物の配合において重大な問題になり、それはしばしばその中での重大な微生物の増殖に対抗するためにタンパク質を含有しない配合物が必要とするよりも多くの抗微生物剤を必要とする。
【００１５】
さらに、多くの抗微生物剤はタンパク質と相互作用して凝集のような安定性の問題を引き起こすことが知られている。例えば、Lam et al., Pharm. Res. 14:725-729 (1997)を参照。抗微生物剤のタンパク質の安定性への作用は、不十分に水溶性の医薬を組成物中で安定化するために一般にタンパク質の正しい立体配置が必要とされるため、不十分に水溶性の医薬のタンパク質含有組成物の配合において困難な問題を生じさせる。
【００１６】
従って、投与の際に許容できない毒物学的作用を引き起こさない不十分に水溶性の医薬のための新しい戦略を開発する必要性が存在する。
その疾患に多数の作用経路で作用する一方でその薬物をより生物学的に利用可能にする配合物を開発する必要性が存在する。
【００１７】
本明細書で引用される全ての参考文献を本明細書にそのまま援用する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１８】
【特許文献１】米国特許第6,537,579号
【特許文献２】米国特許第5,714,520号
【特許文献３】米国特許第5,731,355号
【特許文献４】米国特許第5,731,356号
【特許文献５】米国特許第6,028,108号
【特許文献６】米国特許第6,100,302号
【特許文献７】米国特許第6,147,122号
【特許文献８】米国特許第6,177,477号
【特許文献９】米国特許第6,399,087号
【特許文献１０】米国特許第6,469,069号
【特許文献１１】国際特許出願第99/39696号
【特許文献１２】米国特許出願公開第20050004002号
【非特許文献】
【００１９】
【非特許文献１】Lorenz et al., 1987, “Histamine Release in Dogs by Cremphor（登録商標）EL（登録商標）and its derivatives: Oxethylated oleic acid is the most effective constituent”. Agents Actions 7:63-67, 1987
【非特許文献２】Weiss et al., 1990, “Hypersensitivity reactions from Taxol”, J. Clin. Oncol. 8: 1263-1268, 1990
【非特許文献３】Briggs et al., Anesthesis 37: 1099 (1982)
【非特許文献４】Waugh et al., Am. J. Hosp. Pharmacists, 48: 1520 (1991)
【非特許文献５】Gelderblom et al., Eur. J. of Cancer, 37: 1590-1598, (2001)
【非特許文献６】Baker et al., Anesthesiology, 103(4):1-17 (2005)
【非特許文献７】Mirejovsky, Am. J. Health Syst. Pharm., 58: 1047 (2001)
【非特許文献８】Lam et al., Pharm. Res. 14:725-729 (1997)
【発明の概要】
【００２０】
本発明は、以下の工程を含む実質的に水に可溶化されたハイブリッド薬物組成物を作製する方法を提供する：ａ）少なくとも１種類の実質的に水不溶性の薬理学的に有効な薬剤である第１有効薬剤を提供し；ｂ）少なくとも１種類の補足的薬剤である第２の薬剤を提供し；そしてｃ）少なくとも１種類のポリマーを提供し；ｄ）その実質的に水不溶性の薬理学的に有効な薬剤を有機溶媒中で溶解させ；ｅ）有機溶媒溶液中の第１有効薬剤を少なくとも１種類の相補的薬剤を含む溶液に添加し；ｆ）少なくとも１種類のポリマーを添加し；ｇ）その混合物をホモジナイズし；ｈ）その混合物を超音波処理してナノ粒子を形成し；ｉ）その混合物に対して蒸発乾燥を行い、ここでそのプロセスの結果は可溶化されたハイブリッド薬物組成物である。
【００２１】
本発明は、さらにその可溶化されたハイブリッド薬物組成物を少なくとも１種類の医薬的に許容できる賦形剤に添加することにより医薬組成物を作製する工程を含む方法を提供する。本発明はさらに、第１有効薬剤が主な機能の薬物であり、補足的薬物が主な薬物の作用を増進する方法を提供する。本発明はさらに、その補足的薬剤が抗酸化特性を有する方法を提供する。本発明はさらに、その補足的薬剤が抗微生物薬である方法を提供する。本発明はさらに、その補足的薬剤が抗炎症薬である方法を提供する。
【００２２】
本発明はさらに、その補足的薬剤がその疾患の微小環境を感受性にする方法を提供する。本発明はさらに、その補足的薬剤が相乗的であり、その第１有効薬剤を増強する方法を提供する。本発明はさらに、その補足的薬剤がそのハイブリッド薬物の可溶性に寄与する方法を提供する。本発明はさらに、その第１有効薬剤が抗癌性分子である方法を提供する。本発明はさらに、その第１有効薬剤が疼痛緩和分子である方法を提供する。本発明はさらに、その第１有効薬剤が血圧またはコレステロール関連分子である方法を提供する。本発明はさらに、その第１有効薬剤がアルツハイマー薬である方法を提供する。
【００２３】
本発明はさらに、そのポリマーがアルコール中で、ならびに水中で可溶性である方法を提供する。本発明はさらに、その可溶化されたハイブリッド薬物組成物を少なくとも１種類の医薬的に許容できる賦形剤に添加することにより医薬剤形を作製する工程を含む方法を提供する。本発明はさらに、さらに追加の薬物化合物を含む方法を提供し、ここでその追加の薬物化合物は同じ疾患に関する相乗作用を有する分子の別の群から選択され、さらにここでその追加の薬物は水溶性または水不溶性である。
【００２４】
本発明はさらに、その補足的薬剤が（ａ）クルクミン；（ｂ）式（Ｉ）のクルクミノイド
【００２５】
【化１】
2015517522.tif 000002
【００２６】
式中：Ｒ１は−Ｈもしくは−ＯＣＨ３であり；Ｒ２は−ＯＨであり；Ｒ３は−Ｈであり；Ｒ４はＨであり；Ｒ５は−Ｈもしくは−ＯＣＨ３であり；Ｒ６は−ＯＨであり、そしてＲ７は−Ｈであり、ここでＲ１およびＲ５の一方のみが−ＯＣＨ３である；（ｉｉ）Ｒ１は−Ｈであり；Ｒ２は−ＯＨであり；Ｒ３は−Ｈもしくは−ＯＨであり；Ｒ４は−Ｈであり、Ｒ５は−Ｈであり；Ｒ６は−ＯＨであり；そしてＲ７は−Ｈもしくは−ＯＨである；（ｉｉｉ）Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３のそれぞれは−Ｈ、−ＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＮａ、アセチル、メチル、もしくはエチルであり；Ｒ４は−Ｈ、−ＯＨ、エチル、メチル、もしくはアセチルであり；そしてＲ５、Ｒ６、およびＲ７のそれぞれは−Ｈ、−ＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＮａ、アセチル、メチル、もしくはエチルであり、ここでＲ４が−Ｈもしくは−ＯＨである場合、Ｒ２およびＲ６の少なくとも一方は−Ｈもしくは−ＯＨ以外である；（ｉｖ）Ｒ１は−ＯＨ、Ｒ２は−ＯＨ、Ｒ３は−ＯＨ、Ｒ４は−Ｈもしくは−ＯＨ、Ｒ５は−ＯＨ、Ｒ６は−ＯＨであり；そしてＲ７は−ＯＨである；（ｖ）Ｒ１は−ＯＣＨ３であり；Ｒ２は−ＯＣＨ３であり；Ｒ３は−ＯＣＨ３であり；Ｒ４は−Ｈもしくは−ＯＨであり；Ｒ５は−ＯＣＨ３であり；Ｒ６は−ＯＣＨ３であり；そしてＲ７は−ＯＣＨ３である；（ｖｉ）Ｒ１は−Ｈであり；Ｒ２は−ＯＣＨ３であり；Ｒ３は−ＯＣＨ３であり；Ｒ４は−Ｈもしくは−ＯＨであり；Ｒ５は−Ｈであり；Ｒ６は−ＯＣＨ３であり；そしてＲ７は−ＯＣＨ３である；（ｖｉｉ）Ｒ１は−Ｈであり；Ｒ２は−ＯＨであり；Ｒ３は−Ｈであり；Ｒ４は−Ｈであり；Ｒ５は−Ｈもしくは−ＯＨであり；Ｒ６は−ＯＨであり；そしてＲ７は−Ｈである；（ｖｉｉｉ）Ｒ１は−Ｈであり；Ｒ２は−ＯＣＨ３であり；Ｒ３は−Ｈであり；Ｒ４は−Ｈであり；Ｒ５は−Ｈもしくは−ＯＨであり；Ｒ６は−ＯＣＨ３であり；そしてＲ７は−Ｈである；または（ｉｘ）Ｒ１は−ＯＨであり；Ｒ２は−ＯＣＨ３であり；Ｒ３は−Ｈもしくは−ＯＨであり；Ｒ４は−Ｈもしくは−ＯＨであり；Ｒ５は−ＯＨであり；Ｒ６は−ＯＣＨ３であり；そしてＲ７は−Ｈもしくは−ＯＨである；１９（ｃ）式（ＩＩ）のクルクミノイド、ここでＲ１〜Ｒ７に関する代替物は段落（ｂ）において列挙された代替物と同じである；
【００２７】
【化２】
2015517522.tif 000003
【００２８】
（ｄ）式（ＩＩＩ）のクルクミノイド、ここでＲ１〜Ｒ７に関する代替物は段落（ｂ）において列挙された代替物と同じである；
【００２９】
【化３】
2015517522.tif 000004
【００３０】
（ｅ）式（ＩＶ）の化合物
【００３１】
【化４】
2015517522.tif 000005
【００３２】
式中、Ｘは−Ｈであり、その化合物はフルフラールクルクミノイドと呼ばれる；
（ｆ）Ｘが−ＯＨ、エチル、メチル、またはアセチルである、フルフラールクルクミノイドの類似体；
（ｇ）式（Ｖ）の化合物
【００３３】
【化５】
2015517522.tif 000006
【００３４】
式中、Ｘは−Ｈであり、その化合物はサリチルクルクミノイドと呼ばれる；（ｈ）Ｘが−ＯＨ、エチル、メチル、またはアセチルである、サリチルクルクミノイドの類似体；
（ｉ）式（ＶＩ）の化合物
【００３５】
【化６】
2015517522.tif 000007
【００３６】
式中、Ｘは−Ｈであり、その化合物はベラトリルクルクミノイドと呼ばれる；
（ｊ）Ｘが−ＯＨ、エチル、メチル、またはアセチルである、ベラトリルクルクミノイドの類似体；
（ｋ）式（ＶＩＩ）の化合物、式中、Ｘは−Ｈであり、その化合物はｐ−アニシルクルクミノイドと呼ばれる；
【００３７】
【化７】
2015517522.tif 000008
【００３８】
（ｌ）Ｘが−ＯＨ、エチル、メチル、またはアセチルである、ｐ−アニシルクルクミノイドの類似体；
（ｍ）式（ＶＩＩＩ）の化合物
【００３９】
【化８】
2015517522.tif 000009
【００４０】
式中、Ｘは−Ｈであり、その化合物はピペロナールクルクミノイドと呼ばれる；
（ｎ）Ｘが−ＯＨ、エチル、メチル、またはアセチルである、ピペロナールクルクミノイドの類似体；
（ｏ）式（ＩＸ）のテトラヒドロクルクミノイド、ここでＲ１〜Ｒ７に関する代替物は段落（ｂ）において列挙された代替物と同じである；
【００４１】
【化９】
2015517522.tif 000010
【００４２】
（ｐ）式（Ｘ）のクルクミノイド、ここでＲ１〜Ｒ７に関する代替物は段落（ｂ）において列挙された代替物と同じである；
【００４３】
【化１０】
2015517522.tif 000011
【００４４】
（ｑ）式（ＸＩ）のクルクミノイド
【００４５】
【化１１】
2015517522.tif 000012
【００４６】
ここでＲ１〜Ｒ７に関する代替物は段落（ｂ）において列挙された代替物と同じである；
（ｒ）式（ＸＩＩ）の還元型クルクミノイド、ここでＲ１〜Ｒ７に関する代替物は段落（ｂ）において列挙された代替物と同じである；
【００４７】
【化１２】
2015517522.tif 000013
【００４８】
（ｓ）メトキシ基のいずれかがエトキシ、ｎ−プロポキシ、およびイソプロポキシからなる群から選択される低級アルコキシ基で置き換えられている、（ｂ）〜（ｒ）において列挙された化合物の誘導体；（ｔ）フェノール部分のヒドロキシ基のいずれかがアセチル、プロピオニル、ブチリル、およびイソブチリルからなる群から選択されるアシル基で置換されている、（ｂ）〜（ｒ）において列挙された化合物の誘導体；（ｕ）カルボニル（ＣＯ）基の一方または両方が式ＩＩおよびＩＩＩと類似してアミノ（ＮＨ）基により置き換えられている、（ｂ）、（ｃ）、および（ｅ）〜（ｐ）において列挙された化合物の類似体；ならびに（ｖ）そのカルボニル基の酸素の一方または両方が硫黄により置き換えられてチオカルボニル基を形成している、（ｂ）、（ｃ）、および（ｅ）〜（ｐ）において列挙された化合物の類似体；ならびにそれらの組み合わせからなる群から選択される。
【００４９】
本発明はさらに、第１有効薬剤がパクリタキセル、アルブミン結合パクリタキセル、ドセタキセル、ベキサロテン、全トランス型レチノイン酸、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される方法を提供する。本発明はさらに、そのポリマーがメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリカルボフィル、ゼラチン、アルギネート、ポリ（アクリル酸）、ポリエチレンオキシド、キトサン、それらの誘導体、およびそれらの混合物からなる群から選択される方法を提供する。本発明はさらに、そのポリマーが水溶性、アルコール溶性、有機可溶性（ｏｒｇａｎｉｃ  ｓｏｌｕｂｌｅ）、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される方法を提供する。本発明はさらに、そのポリマーキャリヤーがヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、セルロースポリマー、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される１種類以上である方法を提供する。
【００５０】
本発明はさらに、そのポリマーキャリヤーがヒドロキシプロピルメチルセルロースである方法を提供する。本発明はさらに、そのポリマーが第２有効薬剤の濃度の１〜５倍である方法を提供する。本発明はさらに、その少なくとも１種類の有機溶媒がエタノールである方法を提供する。本発明はさらに、第１有効薬剤および水溶性ポリマーキャリヤーの重量比が１：１〜１：１５である方法を提供する。本発明はさらに、その有機溶媒がＣ１〜Ｃ４線状または分枝状アルコールおよびそれらの組み合わせからなる群から選択される方法を提供する。本発明はさらに、その有機溶媒および水の重量比が０．５：１〜５：１である方法を提供する。
【００５１】
本発明は、ｉ）少なくとも１種類の実質的に水不溶性の薬理学的に有効な薬剤である第１有効薬剤；ｉｉ）水不溶性または水溶性である少なくとも１種類の補足的薬剤である第２薬剤、およびｉｉｉ）ポリマーを含む組成物を提供し、ここでその第１有効薬剤を有機溶媒中で溶解させ、その溶液を少なくとも１種類の補足的薬剤を含む溶液に添加し、そのポリマーを添加し、その混合物をホモジナイズし、次いで超音波処理してナノ粒子を形成し、それに対して蒸発乾燥を行う。
【００５２】
本発明はさらに、その補足的薬剤が
（ａ）クルクミン；（ｂ）式（Ｉ）のクルクミノイド
【００５３】
【化１３】
2015517522.tif 000014
【００５４】
式中：Ｒ１は−Ｈもしくは−ＯＣＨ３であり；Ｒ２は−ＯＨであり；Ｒ３は−Ｈであり；Ｒ４はＨであり；Ｒ５は−Ｈもしくは−ＯＣＨ３であり；Ｒ６は−ＯＨであり、そしてＲ７は−Ｈであり、ここでＲ１およびＲ５の一方のみが−ＯＣＨ３である；（ｉｉ）Ｒ１は−Ｈであり；Ｒ２は−ＯＨであり；Ｒ３は−Ｈもしくは−ＯＨであり；Ｒ４は−Ｈであり、Ｒ５は−Ｈであり；Ｒ６は−ＯＨであり；そしてＲ７は−Ｈもしくは−ＯＨである；（ｉｉｉ）Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３のそれぞれは−Ｈ、−ＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＮａ、アセチル、メチル、もしくはエチルであり；Ｒ４は−Ｈ、−ＯＨ、エチル、メチル、もしくはアセチルであり；そしてＲ５、Ｒ６、およびＲ７のそれぞれは−Ｈ、−ＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＮａ、アセチル、メチル、もしくはエチルであり、ここでＲ４が−Ｈもしくは−ＯＨである場合、Ｒ２およびＲ６の少なくとも一方は−Ｈもしくは−ＯＨ以外である；（ｉｖ）Ｒ１は−ＯＨ、Ｒ２は−ＯＨ、Ｒ３は−ＯＨ、Ｒ４は−Ｈもしくは−ＯＨ、Ｒ５は−ＯＨ、Ｒ６は−ＯＨであり；そしてＲ７は−ＯＨである；（ｖ）Ｒ１は−ＯＣＨ３であり；Ｒ２は−ＯＣＨ３であり；Ｒ３は−ＯＣＨ３であり；Ｒ４は−Ｈもしくは−ＯＨであり；Ｒ５は−ＯＣＨ３であり；Ｒ６は−ＯＣＨ３であり；そしてＲ７は−ＯＣＨ３である；（ｖｉ）Ｒ１は−Ｈであり；Ｒ２は−ＯＣＨ３であり；Ｒ３は−ＯＣＨ３であり；Ｒ４は−Ｈもしくは−ＯＨであり；Ｒ５は−Ｈであり；Ｒ６は−ＯＣＨ３であり；そしてＲ７は−ＯＣＨ３である；（ｖｉｉ）Ｒ１は−Ｈであり；Ｒ２は−ＯＨであり；Ｒ３は−Ｈであり；Ｒ４は−Ｈであり；Ｒ５は−Ｈもしくは−ＯＨであり；Ｒ６は−ＯＨであり；そしてＲ７は−Ｈである；（ｖｉｉｉ）Ｒ１は−Ｈであり；Ｒ２は−ＯＣＨ３であり；Ｒ３は−Ｈであり；Ｒ４は−Ｈであり；Ｒ５は−Ｈもしくは−ＯＨであり；Ｒ６は−ＯＣＨ３であり；そしてＲ７は−Ｈである；または（ｉｘ）Ｒ１は−ＯＨであり；Ｒ２は−ＯＣＨ３であり；Ｒ３は−Ｈもしくは−ＯＨであり；Ｒ４は−Ｈもしくは−ＯＨであり；Ｒ５は−ＯＨであり；Ｒ６は−ＯＣＨ３であり；そしてＲ７は−Ｈもしくは−ＯＨである；１９（ｃ）式（ＩＩ）のクルクミノイド、ここでＲ１〜Ｒ７に関する代替物は段落（ｂ）において列挙された代替物と同じである；
【００５５】
【化１４】
2015517522.tif 000015
【００５６】
（ｄ）式（ＩＩＩ）のクルクミノイド、ここでＲ１〜Ｒ７に関する代替物は段落（ｂ）において列挙された代替物と同じである；
【００５７】
【化１５】
2015517522.tif 000016
【００５８】
（ｅ）式（ＩＶ）の化合物
【００５９】
【化１６】
2015517522.tif 000017
【００６０】
式中、Ｘは−Ｈであり、その化合物はフルフラールクルクミノイドと呼ばれる；
（ｆ）Ｘが−ＯＨ、エチル、メチル、またはアセチルである、フルフラールクルクミノイドの類似体；
（ｇ）式（Ｖ）の化合物
【００６１】
【化１７】
2015517522.tif 000018
【００６２】
式中、Ｘは−Ｈであり、その化合物はサリチルクルクミノイドと呼ばれる；（ｈ）Ｘが−ＯＨ、エチル、メチル、またはアセチルである、サリチルクルクミノイドの類似体；
（ｉ）式（ＶＩ）の化合物
【００６３】
【化１８】
2015517522.tif 000019
【００６４】
式中、Ｘは−Ｈであり、その化合物はベラトリルクルクミノイドと呼ばれる；
（ｊ）Ｘが−ＯＨ、エチル、メチル、またはアセチルである、ベラトリルクルクミノイドの類似体；
（ｋ）式（ＶＩＩ）の化合物、式中、Ｘは−Ｈであり、その化合物はｐ−アニシルクルクミノイドと呼ばれる；
【００６５】
【化１９】
2015517522.tif 000020
【００６６】
（ｌ）Ｘが−ＯＨ、エチル、メチル、またはアセチルである、ｐ−アニシルクルクミノイドの類似体；
（ｍ）式（ＶＩＩＩ）の化合物
【００６７】
【化２０】
2015517522.tif 000021
【００６８】
式中、Ｘは−Ｈであり、その化合物はピペロナールクルクミノイドと呼ばれる；
（ｎ）Ｘが−ＯＨ、エチル、メチル、またはアセチルである、ピペロナールクルクミノイドの類似体；
（ｏ）式（ＩＸ）のテトラヒドロクルクミノイド、ここでＲ１〜Ｒ７に関する代替物は段落（ｂ）において列挙された代替物と同じである；
【００６９】
【化２１】
2015517522.tif 000022
【００７０】
（ｐ）式（Ｘ）のクルクミノイド、ここでＲ１〜Ｒ７に関する代替物は段落（ｂ）において列挙された代替物と同じである；
【００７１】
【化２２】
2015517522.tif 000023
【００７２】
（ｑ）式（ＸＩ）のクルクミノイド
【００７３】
【化２３】
2015517522.tif 000024
【００７４】
ここでＲ１〜Ｒ７に関する代替物は段落（ｂ）において列挙された代替物と同じである；
（ｒ）式（ＸＩＩ）の還元型クルクミノイド、ここでＲ１〜Ｒ７に関する代替物は段落（ｂ）において列挙された代替物と同じである；
【００７５】
【化２４】
2015517522.tif 000025
【００７６】
（ｓ）メトキシ基のいずれかがエトキシ、ｎ−プロポキシ、およびイソプロポキシからなる群から選択される低級アルコキシ基で置き換えられている、（ｂ）〜（ｒ）において列挙された化合物の誘導体；（ｔ）フェノール部分のヒドロキシ基のいずれかがアセチル、プロピオニル、ブチリル、およびイソブチリルからなる群から選択されるアシル基で置換されている、（ｂ）〜（ｒ）において列挙された化合物の誘導体；（ｕ）カルボニル（ＣＯ）基の一方または両方が式ＩＩおよびＩＩＩと類似してアミノ（ＮＨ）基により置き換えられている、（ｂ）、（ｃ）、および（ｅ）〜（ｐ）において列挙された化合物の類似体；ならびに（ｖ）そのカルボニル基の酸素の一方または両方が硫黄により置き換えられてチオカルボニル基を形成している、（ｂ）、（ｃ）、および（ｅ）〜（ｐ）において列挙された化合物の類似体；ならびにそれらの組み合わせからなる群から選択される組成物を提供する。
【００７７】
本発明はさらに、第１有効薬剤がパクリタキセル、ドセタキセル、ベキサロテン、全トランス型レチノイン酸、アセチルサリチル酸、レスベラトロール、ジアゼパムおよびそれらの組み合わせからなる群から選択される組成物を提供する。本発明はさらに、第１有効薬剤、補足的（ｃｏｍｐｌｉｍｅｎｔａｒｙ）薬剤、および橋かけ（ｂｒｉｄｇｉｎｇ）のためのポリマーを含む組成物を提供する。本発明はさらに、第１有効薬剤が主な機能の薬物であり、補足的薬物が第１有効薬剤の作用を増進する組成物を提供する。本発明はさらに、その補足的薬剤が抗酸化特性を有する組成物を提供する。
【００７８】
本発明はさらに、その補足的薬剤が抗微生物薬である組成物を提供する。本発明はさらに、その補足的薬剤が抗炎症薬である組成物を提供する。本発明はさらに、その補足的薬剤がその疾患の微小環境を感受性にする組成物を提供する。本発明はさらに、その補足的薬剤が相乗的であり、その第１有効薬剤を増強する組成物を提供する。本発明はさらに、その補足的薬剤がそのハイブリッド薬物の可溶性に寄与する組成物を提供する。本発明はさらに、その第１有効薬剤が抗癌性分子である組成物を提供する。本発明はさらに、その第１有効薬剤が疼痛緩和分子である組成物を提供する。
【００７９】
本発明はさらに、その第１有効薬剤が血圧またはコレステロール関連分子である組成物を提供する。本発明はさらに、その第１有効薬剤がアルツハイマー薬である組成物を提供する。本発明はさらに、そのポリマーがアルコール中で、ならびに水中で可溶性である組成物を提供する。本発明はさらに、そのポリマーがポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、それらの誘導体、およびそれらの混合物からなる群から選択される組成物を提供する。本発明はさらに、そのポリマーキャリヤーがヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、セルロースポリマー、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される１種類以上である組成物を提供する。本発明はさらに、そのポリマーキャリヤーがＰＶＰである組成物を提供する。本発明はさらに、その不十分に可溶性の薬物およびそのポリマーキャリヤーの重量比が１：１〜１：１５である組成物を提供する。本発明は、本発明の組成物および少なくとも１種類の医薬的に許容できる賦形剤を含む医薬組成物を提供する。本発明は、本発明の組成物および少なくとも１種類の医薬的に許容できる賦形剤を含む医薬剤形を提供する。
【００８０】
本発明は本発明の実質的に水に可溶化されたハイブリッド薬物組成物を作製する方法を提供し、ここでその第１有効薬剤は５−アミノサリチル酸、アスピリン、アーテミシニン、アリピプラゾール、アザシチジン、アザチオプリン、バシトラシン、ベキサロテン遊離酸、ブデソニド、カンプトテシン、カペシタビン、カルバマゼピン、カルベニシリン二ナトリウム塩、セレコキシブ、シスプラチン、クロピドグレル硫酸塩、コルヒチン、コンブレタスタチン（Ｃｏｍｂｒｅｓｔａｓｔａｔｉｎ）Ａ４、クルクミン、シクロスポリンＡ、ダウノルビシン塩酸塩、デキサメタゾン、メシル酸ジヒドロエルゴタミン、ジゴキシン、ドセタキセル、エポチロンＡ、エルロチニブ一塩酸塩、β−エストラジオール、フェキソフェナジンＨＣｌ、グリセオフルビン、イブプロフェン、イトラコナゾール、イベルメクチン、レナリドミド、ロイコボリンカルシウム、ロペラミドＨＣＬ、ロラタジン、酢酸メゲストロール、メソトレキセート、メバスタチン、ナプロキセン、ニフェジピン、ナイスタチン、マイコスタチン、ニモジピン、オフロキサシン、オランザピン、パクリタキセル、パリペリドン、ポマリドマイド、プラバスタチンナトリウム、プレドニゾン、キニーネ、ラパマイシン、レスベラトロール、レチノイン酸（Ｒｅｔｉｎｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、リファンピシン、ラロキシフェン（Ｒｌａｘｉｆｅｎｅ）ｈｃｌ、スタチン、シルデナフィル（Ｓｉｄｅｎａｆｉｌ）クエン酸塩、スルファサラジン、タダラフィル、テラプレビル、サリドマイド、バルサルタン、バルデナフィル塩酸塩三水和物、ボリコナゾール、ジドブジン、およびジプラシドン塩酸塩、ならびにそれらの組み合わせからなる群に関して選択される。
【００８１】
本発明は本発明の組成物を提供し、ここでその第１有効薬剤は５−アミノサリチル酸、アスピリン、アーテミシニン、アリピプラゾール、アザシチジン、アザチオプリン、バシトラシン、ベキサロテン遊離酸、ブデソニド、カンプトテシン、カペシタビン、カルバマゼピン、カルベニシリン二ナトリウム塩、セレコキシブ、シスプラチン、クロピドグレル硫酸塩、コルヒチン、コンブレタスタチン（Ｃｏｍｂｒｅｓｔａｓｔａｔｉｎ）Ａ４、クルクミン、シクロスポリンＡ、ダウノルビシン塩酸塩、デキサメタゾン、メシル酸ジヒドロエルゴタミン、ジゴキシン、ドセタキセル、エポチロンＡ、エルロチニブ一塩酸塩、β−エストラジオール、フェキソフェナジンＨＣｌ、グリセオフルビン、イブプロフェン、イトラコナゾール、イベルメクチン、レナリドミド、ロイコボリンカルシウム、ロペラミドＨＣＬ、ロラタジン、酢酸メゲストロール、メソトレキセート、メバスタチン、ナプロキセン、ニフェジピン、ナイスタチン、マイコスタチン、ニモジピン、オフロキサシン、オランザピン、パクリタキセル、パリペリドン、ポマリドマイド、プラバスタチンナトリウム、プレドニゾン、キニーネ、ラパマイシン、レスベラトロール、レチノイン酸（Ｒｅｔｉｎｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、リファンピシン、ラロキシフェン（Ｒｌａｘｉｆｅｎｅ）ＨＣｌ、スタチン、シルデナフィル（Ｓｉｄｅｎａｆｉｌ）クエン酸塩、スルファサラジン、タダラフィル、テラプレビル、サリドマイド、バルサルタン、バルデナフィル塩酸塩三水和物、ボリコナゾール、ジドブジン、およびジプラシドン塩酸塩、ならびにそれらの組み合わせからなる群に関して選択される。
【００８２】
本発明は、本発明の組成物および少なくとも１種類の医薬的に許容できる賦形剤を含む、対象の処置における使用のための局所用医薬配合物を提供する。本発明はさらに本発明の局所用配合物を提供し、ここで前記の配合物は以下の形態からなる群から選択される形態である：クリーム、ローション、ゲル、油、軟膏、坐薬、スプレー、泡状物質、リニメント剤、エアロゾル、バッカルおよび舌下錠または皮膚もしくは粘膜を通した吸収のための経皮装置。本発明はさらに本発明の局所用配合物を提供し、ここで前記の医薬配合物は経皮パッチである。本発明はさらに本発明の局所用配合物を提供し、ここで前記の医薬配合物はバッカル配合物である。
【００８３】
本発明は本発明の方法を提供し、ここでその第１有効薬剤は５−アミノサリチル酸、アスピリン、アーテミシニン、アリピプラゾール、アザシチジン、アザチオプリン、バシトラシン、ベキサロテン遊離酸、ブデソニド、カンプトテシン、カペシタビン、カルバマゼピン、カルベニシリン二ナトリウム塩、セレコキシブ、シスプラチン、クロピドグレル硫酸塩、コルヒチン、コンブレタスタチン（Ｃｏｍｂｒｅｓｔａｓｔａｔｉｎ）Ａ４、クルクミン、シクロスポリンＡ、ダウノルビシン塩酸塩、デキサメタゾン、メシル酸ジヒドロエルゴタミン、ジゴキシン、ドセタキセル、エポチロンＡ、エルロチニブ一塩酸塩、β−エストラジオール、フェキソフェナジンＨＣｌ、グリセオフルビン、イブプロフェン、イトラコナゾール、イベルメクチン、レナリドミド、ロイコボリンカルシウム、ロペラミドＨＣＬ、ロラタジン、酢酸メゲストロール、メソトレキセート、メバスタチン、ナプロキセン、ニフェジピン、ナイスタチン、マイコスタチン、ニモジピン、オフロキサシン、オランザピン、パクリタキセル、パリペリドン、ポマリドマイド、プラバスタチンナトリウム、プレドニゾン、キニーネ、ラパマイシン、レスベラトロール、レチノイン酸（Ｒｅｔｉｎｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、リファンピシン、ラロキシフェン（Ｒｌａｘｉｆｅｎｅ）ＨＣｌ、スタチン、シルデナフィル（Ｓｉｄｅｎａｆｉｌ）クエン酸塩、スルファサラジン、タダラフィル、テラプレビル、サリドマイド、バルサルタン、バルデナフィル塩酸塩三水和物、ボリコナゾール、ジドブジン、およびジプラシドン塩酸塩、およびそれらの組み合わせからなる群に関して選択される。
【００８４】
本発明はさらに、本発明の医薬組成物の投与を含む、そのような処置を必要とする患者を処置するための方法を提供する。
本発明は以下の図面と合わせて記載されると考えられ、ここで同じ参照番号は同じ要素を示し、ここで：
【図面の簡単な説明】
【００８５】
【図１】図１は、パクリタキセルおよび水溶性パクリタキセルの活性を評価するために実施された比較試験である。Ｔａｘｏｌハイブリッドは、インビトロで癌細胞株を用いてＴａｘｏｌと比較した場合により強力である。その結果は５０倍大きいインビトロ活性を示した。
【図２】図２はパクリタキセルハイブリッドの分光光度分析を示し、吸収ピークにおけるシフトを観察した。パクリタキセル、クルクミン、およびパクリタキセル−クルクミンハイブリッドの吸光度の値の分光光度グラフィックを示す。試料の吸収スペクトルを紫外−可視分光計（ＤＵ  ８００；Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ、インディアナ州インディアナポリス）において２００から８００ｎｍまで測定した。
【図３】図３はベキサロテンハイブリッドの分光光度分析を示し、吸収ピークにおけるシフトを観察した。ベキサロテン、クルクミン、およびベキサロテン−クルクミンハイブリッドの吸光度の値の分光光度グラフィックを示す。
【図４】図４はカンプトテシンハイブリッドの分光光度分析を示し、吸収ピークにおけるシフトを観察した。カンプトテシン、クルクミン、およびカンプトテシン−クルクミンハイブリッドの吸光度の値の分光光度グラフィックを示す。
【図５】図５はドセタキセルハイブリッドの分光光度分析を示し、吸収ピークにおけるシフトを観察した。ドセタキセル、クルクミン、およびドセタキセル−クルクミンハイブリッドの吸光度の値の分光光度グラフィックを示す。
【図６】図６は水不溶性薬物の可溶性、そのハイブリッド薬物の向上した可溶性を示す。可溶性でない薬物が本発明のハイブリッド薬物中で可溶性になる。
【図７】図７は水不溶性薬物の不溶性を示す。天然形態（ｎａｔｉｖｅ  ｆｏｒｍ）の様々な薬物の結晶であり、それは水溶性ではない。
【図８】図８はそのハイブリッド薬物の向上した可溶性を示す。そのハイブリッドは水溶性であり、そうでなければ元の薬物において見ることができる元の薬物の結晶はもはや顕微鏡下で見ることができない。
【図９】図９はハイブリッド薬物の図式表現であり、そのポリマーが水不溶性有効薬剤および補足的薬剤の間の橋の役目を果たす典型的な態様を示している。
【図１０】図１０はＴａｘｏｌ耐性細胞株におけるハイブリッドＴａｘｏｌの細胞変性作用を示す。図１０Ａは侵攻性の増殖を示す、（インビトロでの）処置なしでのｔａｘｏｌ耐性細胞株。図１０Ｂはハイブリッドｔａｘｏｌで処置した同じ細胞株は細胞変性作用を示す。そのハイブリッドは増殖を阻害し、ならびに細胞を殺す。
【図１１】図１１はＴａｘｏｌ耐性細胞株を用いて細胞変性作用が非常に低い濃度のＴａｘｏｌ（５マイクログラム／ｍｌ）においてさえも観察されることを示している。
【図１２】図１２は癌細胞株において観察された細胞変性作用の比較を示す。ハイブリッドＴａｘｏｌはＴａｘｏｌよりもはるかに強力である。
【発明を実施するための形態】
【００８６】
本発明者らは、ｔａｘｏｌのような実質的に水不溶性の薬物のインビボ送達に有用な組成物および方法を設計してきた。特定の組成および調製条件の使用は、濾過滅菌することができる異常に水溶性の配合物の再現性のある生産を可能にする。本発明に従って生成された微粒子系は、薬物（単数および複数）のナノ粒子を含む再分散性乾燥粉末へと変換することができる。これは、結果として薬理学的有効薬剤の一部が容易に生物学的に利用可能である独特の送達系をもたらす。
【００８７】
水不溶性薬物化合物の一例はパクリタキセルであり、それは重大な不都合を有する価値ある療法薬であり、それはその低い可溶性である。本発明者らはその問題を解決し、パクリタキセルを水溶性形態にするだけでなくその作用も増強した。本発明は、本発明の化合物をより強力かつより低毒性にする驚くべき利点を有する。本発明者らはこの発明において以下の驚くべきことを達成している：（ａ）薬物がより低毒性であり、（ｂ）薬物がより強力であり、（ｃ）薬物が水溶性であり、従ってより生物学的に利用可能であり、そして（ｄ）ハイブリッド薬物は相乗的であり、互いの作用を増強する。
【００８８】
現在、インビボでの使用に適した水不溶性薬物を作製するため、これらの化合物を毒性であり得る油、毒性であり得るアルコール類、および／または免疫原性であり得るアルブミンで処置している。これらの分子はその薬物の毒性を増大させる（ａｄｄ  ｕｐ  ｉｎ）。本発明者らはその問題を解決し、これらのキャリヤーのいずれも必要としない配合物を作製した。その水溶性の性質のため、その配合物はより強力かつより低毒性である。これらの要因は、そのより安価な製造コストに寄与し、投与の現場におけるコストも節約することができる。
【００８９】
本発明によれば、（例えば抗癌薬パクリタキセル、カンプトテシン、ベキサロテン、ドセタキセル、全トランス型レチノイン酸等のような）実質的に水不溶性の薬理学的に有効な薬剤のインビボ送達に有用な組成物および方法を提供し、ここでその薬理学的に有効な薬剤は（水溶性になる）ハイブリッド薬物の形態で送達される。特に、生体適合性分散媒中のハイブリッド形成剤（ｈｙｂｒｉｄｉｚｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）および薬理学的に有効な薬剤に対してハイブリッド形成が行われる。その手順は、ナノサイズの直径を有する粒子を生成する。本発明に従って生成された微粒子系は、水のナノ微粒子を含む再分散性乾燥粉末に変換することができる。
【００９０】
本発明は、例えばパクリタキセル、カンプトテシン、ベキサロテン、レチノイン酸等のようなそうでなければ水溶性でないハイブリッド水溶性薬物を開発するための技術である。それは実質的に水不溶性の薬物のインビボ送達のために有用である。その活性分子は天然において活性または不活性である水溶性分子とハイブリッド形成している。その最終的な配合物は、注射用水またはいずれかの他の適合性の溶液中で再懸濁した後すぐに使用することができる。
【００９１】
本明細書で用いられる際、用語“対象”および“患者”は互換的に用いられている。本明細書で用いられる際、用語“患者”は動物、好ましくは哺乳類、例えば非霊長類（例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ネコ、イヌ、ラット等）および霊長類（例えばサルおよびヒト）、そして最も好ましくはヒトを指す。一部の態様において、その対象は非ヒト動物、例えば家畜（例えばウマ、ブタ、またはウシ）またはペット（例えばイヌまたはネコ）である。特定の態様において、その対象は高齢者である。別の態様において、その対象はヒトの成人である。別の態様において、その対象はヒトの子供である。さらに別の態様において、その対象はヒトの乳児である。
【００９２】
本明細書で用いられる際、用語“薬剤（ａｇｅｎｔ）”は疾患または病気の予防、処置、管理および／または診断における使用のためのあらゆる分子、化合物、方法論および／または物質を指す。本明細書で用いられる際、用語“有効量”は、結果として疾患もしくは病気およびその１種類以上の症状の発現、再発、もしくは開始の予防をもたらす、別の療法の予防作用（単数または複数）を増進もしくは向上させる、重症度、疾患もしくは病気の期間を低減する、疾患もしくは病気の１種類以上の症状を改善する、疾患もしくは病気の進行を予防する、疾患もしくは病気の後退を引き起こす、および／または別の療法の療法作用（単数または複数）を増進する、もしくは向上させるために十分である療法の量を指す。
【００９３】
本明細書で用いられる際、句“医薬的に許容できる”は、連邦もしくは州政府の規制当局により認可されている、または米国薬局方、欧州薬局方、もしくは動物における、より詳細にはヒトにおける使用に関する他の一般に認識されている薬局方に記載されていることを意味する。
【００９４】
本明細書で用いられる際、用語“療法剤”は、疾患または障害を処置および／または管理する目的のために用いられるあらゆる分子、化合物、および／または物質を指す。療法剤の例には、タンパク質、免疫グロブリン（例えば多特異性ＩｇＧ、単鎖Ｉｇ類、Ｉｇ断片、ポリクローナル抗体およびそれらの断片、モノクローナル抗体およびそれらの断片）、ペプチド（例えばペプチド受容体、セレクチン類）、結合タンパク質、生物学（ｂｉｏｌｏｇｉｅｓ）、化学特異的（ｃｈｅｍｏｓｐｅｃｉｆｉｃ）薬剤、化学毒性剤（例えば抗癌剤）、化学療法、抗血管新生剤、および小分子薬（ポリフェノール類またはフェノール類）が含まれるが、それらに限定されない。
【００９５】
本明細書で用いられる際、用語“療法（ｔｈｅｒａｐｉｅｓ）”および“療法（ｔｈｅｒａｐｙ）”は、疾患もしくは病気、またはその１種類以上の症状の予防、処置および／または管理において用いることができるあらゆる方法（単数または複数）、組成物（単数または複数）、および／または薬剤（単数または複数）を指すことができる。特定の態様において、用語“療法（ｔｈｅｒａｐｙ）”および“療法（ｔｈｅｒａｐｉｅｓ）”は、小分子療法を指す。
【００９６】
本明細書で用いられる際、対象に対する療法の投与の文脈における用語“処置する”、“処置”、および“処置すること”は、疾患もしくは病気の進行および／または期間の低減もしくは抑制、疾患もしくは病気、例えば癌の重症度の低減もしくは改善、および／または１種類以上の療法の投与の結果もたらされるその１種類以上の症状の改善を指す。
【００９７】
本明細書で用いられる際、用語“水不溶性有効薬剤”または“不溶性有効薬剤”は、２５℃の水中で５ｍｇ／ｍｌ未満、好ましくは１ｍｇ／ｍｌより下、最も好ましくは０．１ｍｇ／ｍｌ未満の可溶性を有する有効薬剤を指す。
【００９８】
用語“相乗的”は、例えば、２種類以上の薬剤、例えば水不溶性有効薬剤および補足剤が、一緒になった際に個々の化合物単独のいずれかを用いることによる療法的利益と同じまたはより大きい療法的利益を併用療法を用いてもたらすことを指す。一部の態様において、同じまたはより大きい療法的利益が、併用療法において、個々の療法に関して一般に用いられる量よりも少ない量（例えばより低い用量またはより低頻度な投与スケジュール）の医薬的に有効な化合物を用いて達成される。好ましくは、少量のハイブリッド化合物の使用は結果としてその水不溶性有効薬剤単独と関係する１種類以上の副作用の数、重症度、頻度、または期間における低減をもたらす。様々な態様において、第１および第２薬剤の組み合わせは結果として、どちらかの療法単独の投与と比較して相加的な、または相加的よりもさらに大きい結果をもたらし得る。一部の態様において、個々の療法に関して一般に用いられる量と比較してより低い量のそれぞれの医薬的に活性な化合物を併用療法の一部として用いる。
【００９９】
補足的薬剤
本発明の補足的薬剤は実質的に水不溶性の薬理学的に有効な薬剤とハイブリッド形成し、その実質的に水不溶性の薬理学的に有効な薬剤の水溶性を増進する。ハイブリッド形成剤の例はクルクミンである。
【０１００】
クルクミンは（Ｉ）の構造を有し、
【０１０１】
【化２５】
2015517522.tif 000026
【０１０２】
式中、Ｒ１は−−ＯＣＨ３であり；Ｒ２は−−ＯＨであり；Ｒ３は−−Ｈであり；Ｒ４は−−Ｈであり；Ｒ５は−−ＯＣＨ３であり；Ｒ６は−−ＯＨであり、そしてＲ７はＨである。クルクミンは化学名（Ｅ，Ｅ）ｌ，７−ビス（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−１，６−ヘプタジエン−３，５−ジオンを有する。天然のクルクミンでは、炭素−炭素二重結合はトランス配置である。
【０１０３】
クルクミン（ジフェルロイルメタン（ｄｉｆｅｒｕｌｏｙｌｍｅｔｈａｎｅ））は、食品用の香味であるウコン（クルクマ・ロンガ（Ｃｕｒｃｕｍａ  ｌｏｎｇａ）；S. Reddy S & B. B. Aggarwal, “Curcumin Is a Non-Competitive and Selective inhibitor of Phosphorylase Kinase,” FEBS Lett. 341 : 19-22 (1994)）の主な有効構成要素である。クルクミンの動物における抗増殖特性は、そのベンゾ［ａ］ピレンおよび７，１２ジメチルベンズ［ａ］アントラセンにより誘導される腫瘍開始の阻害（M. T. Huang et al., Carcinogenesis 13:2183-2186 (1992); M. A. Azuine & S. V. Bhide, Nutr. Cancer 17:77-83 (1992); M. A. Azuine & S. V. Bhide, Int. J. Cancer 51 :412-415 (1992); M. Nagabhushan & S. V. Bhide, J. Am. Coll. Nutr. 11: 192-198 (1992)）、および様々な細胞型の集団の阻害（H. P. Ammon & M. A. Wahl, Planta Med. 57: 1-7 (1991); R. R. Satoskar et al., Int. J. Clin. Pharmacol. Res. 24:651-654 (1986); T. N. B. Shankar et al, Indian J. Exp. Biol. 18:73-75 (1980); R. Srivastava, Agents Action 38:298-303 (1989); H. C. Huang et al, Eur. J. Pharmacol. 221 :381-384 (1992)）により実証されている。加えて、クルクミンはホルボールエステル類により引き起こされる腫瘍促進を阻害する（M. T. Huang et al., Cancer Res. 48:5941-5946 (1988); A. H. Conney et al, Adv. Enzyme Regul. 31 : 385-396 (1991); Y. P. Lu et al, “Effect of Curcumin on 12-0-Tetradecanoylphorbol-13-Acetate- and Ultraviolet B Light-Induced Expression of c-Jun and c-Fos in JB6 Cells and in Mouse Epidermis,” Carcinogenesis 15: 2263-2270 (1994)）。最近、クルクミンがｐｐ６０ｓｒｃ（上皮成長因子に相当するもの）チロシンキナーゼをホスホリラーゼキナーゼの阻害により阻害することが示された（S. Reddy & B. B. Aggarwal (1994)、上記）。クルクミンの抗腫瘍および抗増殖特性の両方がそのホスホリラーゼキナーゼの選択的および非競合阻害により媒介され得る可能性がある（S. Reddy & B. B. Aggarwal (1994)、上記）。
【０１０４】
クルクミンはＩ型環状ＡＭＰ依存性プロテインキナーゼであり、その酵素は主にホスホリラーゼキナーゼの活性化の原因である。その阻害はＡＴＰおよび基質の両方に関して競合的である（M. Hasmeda & G. M. Polya, “Inhibition of Cyclic AMP-Dependent Protein Kinase by Curcumin,”Phytochemistry 42: 599-605 (1996)）。ホスホリラーゼキナーゼは今度は炎症細胞、腫瘍細胞、平滑筋細胞、および上記で論じたような他の細胞型、ならびに感染性生物の移動を増大させ、炎症反応の破壊的および増殖的続発症の両方を増大させる。
【０１０５】
クルクミン自体の代わりでの、またはクルクミンに加えてのクルクミン誘導体またはクルクミノイドの使用も本発明の範囲内である。
本発明に従う方法において用いることができるクルクミノイドの中には式（Ｉ）のクルクミノイドがあり：
【０１０６】
【化２６】
2015517522.tif 000027
【０１０７】
以下の代替の置換基の組み合わせを有する：
（Ａ）Ｒ１は−−Ｈまたは−−ＯＣＨ３であり；Ｒ２は−−ＯＨであり；Ｒ３は−−Ｈであり；Ｒ４はＨであり；Ｒ５は−−ＨまたはＯＣＨ３であり；Ｒ６は−−ＯＨであり、そしてＲ７は−−Ｈであり、ここでＲ１およびＲ５の少なくとも一方は−−ＯＣＨ３である；
（Ｂ）Ｒ１は−−Ｈであり；Ｒ２は−−ＯＨであり；Ｒ３は−−Ｈまたは−−ＯＨであり；Ｒ４は−−Ｈであり、Ｒ５は−−Ｈであり；Ｒ６は−−ＯＨであり；そしてＲ７は−−Ｈまたは−−ＯＨである；
（Ｃ）Ｒ１、Ｒ２およびＲ３のそれぞれは−−Ｈ、−−ＯＣＨ３、−−ＯＨ、−−ＯＮａ、アセチル、メチル、またはエチルであり；Ｒ４は−−Ｈ、−−ＯＨ、エチル、メチル，またはアセチルであり；そしてＲ５、Ｒ６、およびＲ７のそれぞれは−−Ｈ、−−ＯＣＨ３、−−ＯＨ、−−ＯＮａ、アセチル、メチル、またはエチルであり、ここでＲ４が−−Ｈまたは−−ＯＨである場合、Ｒ２およびＲ６の少なくとも一方は−−Ｈまたは−−ＯＨ以外である；
（Ｄ）Ｒ１は−−ＯＨ、Ｒ２は−−ＯＨ、Ｒ３は−−ＯＨ、Ｒ４は−−Ｈまたは−−ＯＨ、Ｒ５は−−ＯＨ、Ｒ６は−−ＯＨであり；そしてＲ７は−−ＯＨである；
（Ｅ）Ｒ１は−−ＯＣＨ３であり；Ｒ２は−−ＯＣＨ３であり；Ｒ３は−−ＯＣＨ３であり；Ｒ４は−−Ｈまたは−−ＯＨであり；Ｒ５は−−ＯＣＨ３であり；Ｒ６は−−ＯＣＨ３であり；そしてＲ７は−−ＯＣＨ３である；
（Ｆ）Ｒ１は−−Ｈであり；Ｒ２は−−ＯＣＨ３であり；Ｒ３は−−ＯＣＨ３であり；Ｒ４は−−Ｈまたは−−ＯＨであり；Ｒ５は−−Ｈであり；Ｒ６は−−ＯＣＨ３であり；そしてＲ７は−−ＯＣＨ３である；
（Ｇ）Ｒ１は−−Ｈであり；Ｒ２は−−ＯＨであり；Ｒ３は−−Ｈであり；Ｒ４は−−Ｈであり；Ｒ５は−−Ｈまたは−−ＯＨであり；Ｒ６は−−ＯＨであり；そしてＲ７は−−Ｈである；
（Ｈ）Ｒ１は−−Ｈであり；Ｒ２は−−ＯＣＨ３であり；Ｒ３は−−Ｈであり；Ｒ４は−−Ｈであり；Ｒ５は−−Ｈまたは−−ＯＨであり；Ｒ６は−−ＯＣＨ３であり；そしてＲ７は−−Ｈである；または
（Ｉ）Ｒ１は−−ＯＨであり；Ｒ２は−−ＯＣＨ３であり；Ｒ３は−−Ｈまたは−−ＯＨであり；Ｒ４はＨまたは−−ＯＨであり；Ｒ５は−−ＯＨであり；Ｒ６は−−ＯＣＨ３であり；そしてＲ７は−−Ｈまたは−−ＯＨである。
【０１０８】
本発明に従う方法において用いることができる追加のクルクミノイドの中には式（ＩＩ）のクルクミノイドがあり：
【０１０９】
【化２７】
2015517522.tif 000028
【０１１０】
式中、Ｒ１〜Ｒ７はクルクミンにおける通りまたは上記の代替物（Ａ）〜（Ｉ）における通りであることができる。
本発明に従う方法において用いることができるクルクミノイドの中には、式（ＩＩＩ）のクルクミノイドもあり：
【０１１１】
【化２８】
2015517522.tif 000029
【０１１２】
式中、Ｒ１〜Ｒ７はクルクミンにおける通りまたは上記の代替物（Ａ）〜（Ｉ）における通りであることができる。
加えて、本発明に従う方法において用いることができるクルクミノイドの中には、カルボニル（ＣＯ）基の酸素のどちらかまたは両方が硫黄で置き換えられてチオカルボニル（ＣＳ）基を形成している式（Ｉ）または（ＩＩ）のクルクミノイドの類似体がある。
【０１１３】
本発明に従う方法において用いることができるクルクミノイドの中には、フルフラールクルクミノイド（式ＩＶ）（Ｘ＝−−Ｈ）；Ｘが−−ＯＨ、エチル、メチル、またはアセチルである、フルフラールクルクミノイドの誘導体；サリチルクルクミノイド（式Ｖ）（Ｘ＝−−Ｈ）、Ｘが−−ＯＨ、エチル、メチル、またはアセチルである、サリチルクルクミノイドの誘導体；ベラトリルクルクミノイド（式ＶＩ）（Ｘ＝−−Ｈ）；Ｘが−−ＯＨ、エチル、メチル、またはアセチルである、ベラトリルクルクミノイドの誘導体；ｐ−アニシルクルクミノイド（式ＶＩＩ）（Ｘ＝−−Ｈ）；Ｘが−−ＯＨ、エチル、メチル、またはアセチルである、ｐ−アニシルクルクミノイドの誘導体；およびピペロナールクルクミノイド（式ＶＩＩＩ）（Ｘ＝−−Ｈ）；およびＸが−−ＯＨ、エチル、メチル、またはアセチルである、ピペロナールクルクミノイドの類似体もある（R. J. Anto et al., “Antimutagenic and Anticarcinogenic Activity of Natural and Synthetic Curcuminoids,” Mutation Res. 370: 127-131 (1996)）。さらに、本発明に従う方法において用いることができるクルクミノイドの中には、カルボニル（ＣＯ）基の一方もしくは両方が式ＩＩおよびＩＩＩと類似してアミノ（ＮＨ）基により置き換えられている、またはカルボニル基の酸素の一方もしくは両方が硫黄により置き換えられてチオカルボニル基を形成している、式ＩＶ〜ＶＩＩＩのクルクミノイドの類似体である化合物がある。
【０１１４】
さらに、本発明に従う方法において用いることができるクルクミノイドの中には、クルクミノイドをＰｔＯ２触媒を用いた水素化により還元することにより生成される式ＩＸのテトラヒドロクルクミノイドがあり、ここでＲ１〜Ｒ７はクルクミンにおける通りまたは上記の代替物（Ａ）〜（Ｉ）における通りであることができる。加えて、本発明に従う方法において用いることができるクルクミノイドの中には、式ＩＸのクルクミノイドに類似した化合物があり、ここでカルボニル（ＣＯ）基の一方もしくは両方が式ＩＩおよびＩＩＩと類似してアミノ（ＮＨ）基により置き換えられているか、またはここでカルボニル基の酸素の一方または両方が硫黄で置き換えられてチオカルボニル基を形成している。
【０１１５】
【化２９】
2015517522.tif 000030
【０１１６】
（T. Osawa et al., “Antioxidative Activity of Tetrahydrocurcuminoids,” Biosci. Biotech. Biochem. 59: 1609-1612 (1995)）
天然クルクミンでは、二重結合のそれぞれにおける立体化学はＥ（トランス）であり、従ってその分子は立体化学（Ｅ，Ｅ）を有する。しかし、他の幾何異性体（Ｚ，Ｚ）、（Ｚ，Ｅ）、および（Ｅ，Ｚ）（ここでこれらの最後の２つは、その分子の非対称な性質のため、別々に存在する）を調製することもでき、これらの幾何異性体の使用は本発明の範囲内である。これには式Ｉ〜ＩＸにより表される分子のいずれかの幾何異性体が含まれ、本出願の明細書および特許請求の範囲におけるこれらの式の列挙には、その幾何異性体の１つが明確に明記されない限り、シスおよびトランス幾何異性体の両方が含まれる。
【０１１７】
加えて、その分子の中央部分に位置するケト部分の一方または両方がエノール部分で置き換えられている上記の構造の互変異性体は本発明の範囲内である。これらには以下の分子が含まれる：（１）Ｒ１〜Ｒ７がクルクミンにおける通りまたは上記の代替物（Ａ）〜（Ｉ）における通りであることができる、式Ｘの分子；および（２）Ｒ１〜Ｒ７がクルクミンにおける通りまたは上記の代替物（Ａ）〜（Ｉ）における通りであることができる、式ＸＩの分子。式ＸおよびＸＩにおいて、その二重結合はトランス配置であるが、上記で示したように、その二重結合の１個以上がシス配置である分子も本発明の範囲内であり；これらの式に関しても、本出願の明細書および特許請求の範囲におけるそれらの列挙には、その幾何異性体の１つが明確に明記されない限り、シスおよびトランス幾何異性体の両方が含まれる。加えて、本発明に従う方法において用いることができるクルクミノイドの中には、式（Ｘ）に従うクルクミノイドの類似体があり、ここでカルボニル（ＣＯ）基はアミノ（ＮＨ）基により置き換えられているか、またはここでカルボニル基の酸素の一方または両方が硫黄で置き換えられている。
【０１１８】
【化３０】
2015517522.tif 000031
【０１１９】
加えて、式ＸＩＩにより表されるクルクミンの還元型誘導体は本発明の範囲内であり、ここでＲ１〜Ｒ７はクルクミンにおける通りまたは上記の代替物（Ａ）〜（Ｉ）における通りであることができる。
【０１２０】
【化３１】
2015517522.tif 000032
【０１２１】
メトキシ基のいずれかが低級アルコキシ基、例えばエトキシ、ｎ−プロポキシ、またはイソプロポキシで置き換えられているクルクミンまたはクルクミノイドの誘導体も、本発明の範囲内である。加えて、その構造中のフェノール性ヒドロキシ基のいずれかがアシル置換基、例えばアセチル、プロピオニル、ブチリル、またはイソブチリルでアシル化されているクルクミンまたはクルクミノイドの誘導体は、本発明の範囲内である(Sreejayan & M. N. Rao, “Curcuminoids as Potent Inhibitors of Lipid Peroxidation,” J. Pharm. Pharmacol. 46: 1013-1016 (1994))。
【０１２２】
また、加えて、存在する−ＯＨ基の１個以上の水素がアルカリ金属、好ましくはナトリウムにより置き換えられているクルクミンまたはクルクミノイドの誘導体も、本発明の範囲内である。クルクミン中の−ＯＨ基の水素がナトリウムで置き換えられている場合、その結果はクルクミン酸ナトリウムである。
【０１２３】
有効薬剤
本明細書で用いられる際、“有効薬剤”には、何らかの薬理学的な、しばしば有益な作用を提供する薬剤、薬物、化合物、組成物またはそれらの混合物が含まれる。その作用は療法的作用、例えば処置作用または予防作用であってよい。これには飼料、飼料栄養補助剤、栄養素、薬物、ワクチン、ビタミン、および他の有益な薬剤が含まれる。本明細書で用いられる際、“有効薬剤”には、患者において局所的または全身性作用をもたらすあらゆる生理学的または薬理学的に有効な物質が含まれる。送達することができる有効薬剤には、例えば抗生物質、抗真菌剤、抗ウイルス剤、抗てんかん剤（ａｎｅｐｉｌｅｐｔｉｃｓ）、鎮痛剤、抗炎症剤、気管支拡張薬、およびウイルスが含まれ、それは以下に作用する薬物を含むがそれらに限定されない無機および有機化合物であり得る：末梢神経、アドレナリン作動性受容体、コリン作動性受容体、骨格筋、心血管系、平滑筋、血液循環系、シナプス部位、神経効果器連結部位、内分泌およびホルモン系、免疫学的な系、生殖系、骨格系、オータコイド系、消化および排泄系、ヒスタミン系および中枢神経系。適切な薬剤は、例えば以下の薬剤から選択され得る：多糖類、ステロイド類、催眠薬および鎮静薬、精神賦活薬、精神安定薬、抗痙攣薬、筋弛緩薬、抗パーキンソン病薬、抗炎症薬、筋収縮剤（ｍｕｓｃｌｅ ｃｏｎｔｒａｃｔａｎｔ）、抗微生物薬、抗マラリア薬、避妊薬が含まれるホルモン剤、交感神経作用剤（ｓｙｍｐａｔｈｏｍｉｍｅｔｉｃ）、ポリペプチド、および生理学的作用を誘発することができるタンパク質、利尿薬、脂質調節剤、抗アンドロゲン剤、駆虫薬、新生物形成薬（ｎｅｏｐｌａｓｔｉｃｓ）、抗新生物薬、血糖降下剤、栄養剤および栄養補助剤、成長補助剤、脂肪、抗腸炎剤（ａｎｔｉｅｎｔｅｒｉｔｉｓ  ａｇｅｎｔ）、電解質、ワクチンおよび診断剤、タンパク質、免疫グロブリン類（例えば多特異性Ｉｇ類、単鎖Ｉｇ類、Ｉｇ断片、ポリクローナル抗体およびそれらの断片、モノクローナル抗体およびそれらの断片）、ペプチド（例えばペプチド受容体、セレクチン類）、結合タンパク質、生物学、化学特異的薬剤、化学毒性剤（例えば抗癌剤）、化学療法、抗血管新生剤、および小分子薬。
【０１２４】
この発明において有用な有効薬剤の例には以下の薬剤が含まれるが、それらに限定されない：５−アミノサリチル酸、アスピリン、アーテミシニン、アリピプラゾール（９９％）、アザシチジン（ビダーザ（Ｖｉｄａｚａ））、アザチオプリン、バシトラシン、ベキサロテン遊離酸、ブデソニド（例えば９８％のもの）、カンプトテシン、カペシタビン、カルバマゼピン、カルベニシリン二ナトリウム塩、セレコキシブ、シスプラチン、クロピドグレル硫酸塩、コルヒチン、コンブレタスタチン（Ｃｏｍｂｒｅｓｔａｓｔａｔｉｎ）Ａ４、クルクミン（２ｃｃ、注射用）、シクロスポリンＡ、ダウノルビシン塩酸塩、デキサメタゾン、メシル酸ジヒドロエルゴタミン、ジゴキシン、ドセタキセル、エポチロンＡ、エルロチニブ一塩酸塩、β−エストラジオール、フェキソフェナジンＨＣｌ、グリセオフルビン、イブプロフェン、イトラコナゾール、イベルメクチン、レナリドミド、ロイコボリンカルシウム、ロペラミドＨＣＬ、ロラタジン、酢酸メゲストロール、メソトレキセート、メバスタチン（最低９５％ＨＰＬＣ）、ナプロキセン、ニフェジピン、ナイスタチン、マイコスタチン、ニモジピン、オフロキサシン、オランザピン、パクリタキセル（タキサス・ブレビフォリア（Ｔａｘｕｓ  Ｂｒｅｖｉｆｏｌｉａ）からのもの）、パリペリドン、ポマリドマイド、プラバスタチンナトリウム、プレドニゾン、キニーネ、ラパマイシン、レスベラトロール、レチノイン酸（Ｒｅｔｉｎｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）（９７％）、リファンピシン、ラロキシフェン（Ｒｌａｘｉｆｅｎｅ）ＨＣｌ、スタチン、シルデナフィル（Ｓｉｄｅｎａｆｉｌ）クエン酸塩、スルファサラジン、タダラフィル（シアリス（Ｃｉａｌｉｓ））、テラプレビル、サリドマイド、バルサルタン（９９％）、バルデナフィル塩酸塩三水和物、ボリコナゾール、ジドブジン、およびジプラシドン塩酸塩。
【０１２５】
この発明において有用な有効薬剤の例には以下の薬剤が含まれるが、それらに限定されない：パクリタキセル、アルブミン結合パクリタキセル、ドセタキセル、ベキサロテン、全トランス型レチノイン酸；呼吸適応症に関する有効物質、例えばボセンタン、ホルモテロール、ロラタジン（ｌｏｒａｔｉｄｉｎｅ）、サルメテロール、ステロイド類およびそれらの塩類、例えばブデソニド、テストステロン、メチルテストステロン、プロゲステロン、ジヒドロエピアンドロステロン、メドロキシプロゲステロン、エストロゲン、フルニソリド、トリアムシノロン、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、デキサメタゾン、コルチコイド、モメタゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、ヒドロコルチゾン等；ペプチド類、例えばサイクロスポリンおよび他の水不溶性ペプチド；レチノイド類、例えば全シスレチノイン酸、全トランスレチノイン酸、１３−トランスレチノイン酸、および他のビタミンＡおよびベータカロテン誘導体；ビタミンＤ、Ｅ、およびＫならびに水不溶性前駆体ならびにそれらの誘導体；プロスタグランジン類およびロイコトリエン類ならびにプロスタサイクリン（エポプロステノール（ｅｐｏｐｒｏｓｔａｎｏｌ））が含まれるそれらの活性化剤および阻害剤、ならびにプロスタグランジン類Ｅ１およびＥ２；テトラヒドロカンナビノール、メタドン、ニコチン、アンフェタミン；肺界面活性剤脂質、脂溶性抗酸化剤；抗感染および化学療法薬、例えばアシクロビル、アドリアマイシン、アルベンダゾール、アンホテリシンＢ、アンプレナビル、アジスロマイシン、セフジニル、セフィキシム（ｃｅｆｔｉｘｉｍｅ）、セフタジジム、シプロフロキサシン、クラリスロマイシン、ジダノシン、ジリスロマイシン、エファビレンツ、ガンシクロビル、ゲンタマイシン、イトラコナゾール、イトラコナゾール、ケトコナゾール、メフロキン、メトロニダゾール、ミコナゾール、ネルフィナビル、ノルフロキサシン、リトナビル、サクイナビル、テノホビル、ボリコナゾール；中枢神経系作用剤、例えばクロザピン、クロナゼパム、エンタカポン、フルフェナジンデカン酸塩、フルボキサミン、イミプラミン、ミダゾラム、オランザピン、パロキセチン、セルトラリン、スルピリド、トリアゾラム、ザレプロン；エルゴタミン、ジヒドロエルゴタミン、酒石酸エルゴタミン、エルゴロイド、エルゴタミン、フェンタニル；トリプタン類およびそれらの塩類、例えばスマトリプタン、ゾルミトリプタン、リザトリプタン、ナラトリプタン、エレトリプタン、アルモトリプタン、フロバトリプタン等；ロイコトリエン受容体拮抗薬、例えばザフィルルカスト（ｚａｆｌｒｌｕｋａｓｔ）、モンテルカスト、およびジレウトン；鎮痛薬、例えばセレコキシブ、ジクロフェナク、イブプロフェン、ナブメトン、トラマドール；心血管適応症に関する有効薬剤、例えばアレンドロネート、アミオダロン、カンデサルタン、カルベジロール、クロピドグレル、ジピリダモール（ｄｉｐｙｒｉｄａｍｏｌ）、エプロサルタン（ｅｐｏｓａｒｔａｎ）、フェロジピン、フロセミド、イスラジピン、メトラゾン、プロパフェノン、キナプリル、ラミプリル、スピロノラクトン、トランドラプリル、バルサルタン；スタチン類、例えばセリバスタチン（ｃｅｒｉｖｉｓｔａｔｉｎ）、プラバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ロバスタチン；腫瘍学および免疫抑制において用いられる有効物質、例えばアザチオプリン（ａｚａｔｈｉｏｐｒｉｎ）、カルボプラチンＩＶ、シスプラチン、ドセタキセル、エポトシド、フルオロウラシル、イリノテカン、レトロゾール、メルファラン、ミトタン、パクリタキセル、ピメコロリムス、シロリムス、タクロリムス、バルルビシン；他の有効物質：アシトレチン、アミノグルテチミド（ａｍｉｎｏｇｌｕｔｈｅｍｉｄｅ）、アンフェタミン、アトバクオン、バクロフェン、ベナゼプリル（ｂｅｎｅｚｅｐｒｉｌ）、ベンゾナテート、ビカルタミド（ｂｉｃａｌｕｔａｎｉｄｅ）、ブプロピオン、ブスルファン、ブテナフィン、カルシフェジオール、カルシポトリエン（ｃａｌｃｉｐｒｏｔｉｅｎｅ）、カルシトリオール、カンプトテシン（ｃａｍｐｔｏｔｈｅｃａｎ）、カルバマゼピン（ｃａｒｂａｍｅｚｅｐｉｎｅ）、カロテン、クロルフェニラミン、コレカルシフェロール、シロスタゾール、シメチジン、シンナリジン、シサプリド、セチリジン（ｃｉｔｒｉｚｉｎｅ）、クレマスチン、クロミフェン、クロミプラミン、コデイン、ダントロレン、デクスクロルフェニラミン（ｄｅｘｃｈｌｏｐｈｅｎｉｒａｍｉｎｅ）、ジクマロール、ジゴキシン、ジヒドロタキステロール、ドネペジル、ドロナビノール、エルゴカルシフェロール、エチニルエストラジオール、エトドラク、エトポシド、ダナゾール、ファモチジン、フェノフィブレート、フェンタニール、フェキソフェナジン、フィナステリド、フルコナゾール、フルルビプロフェン、フォリトロピン、ホスフェニトイン（ｆｏｓｐｈｅｎｙｔｉｏｎ）、フラゾリドン、ガバペンチン、ゲムフィブロジル、グリベンクラミド、グリピジド、グリブリド、グリメピリド（ｇｌｙｍｅｐｒｉｄｅ）、グリセオフルビン、ハロファントリン、イルベサルタン、硝酸イソソルビド、イソトレチノイン、イベルメクチン、ケトロラック、ラモトリギン、ランソプラゾール、レフルノミド、リシノプリル、ロペラミド、Ｌ−チロキシン（ｔｈｒｙｒｏｘｉｎｅ）、ミフェプリストン、メゲストロール、メトキサレン、ミグリトール、ミノキシジル、ミトキサントロン、モダフィニル、ニモジピン、ナルブフィン、ニフェジピン、ニソルジピン、ニルタミド（ｎｉｌｕｔａｎｉｄｅ）、ニトロフラントイン、ニザチジン、オメプラゾール、オプレルベキン、エストラジオール（ｏｓｔｅｒａｄｉｏｌ）、オキサプロジン、パクリタキセル、パリカルシトール、ペンタゾシン、ピオグリタゾン、ピゾチフェン（ｐｉｚｏｆｅｔｉｎ）、プロブコール、プロポフォール、プソイドエフェドリン、ピリドスチグミン、ラベプラゾール、ラロキシフェン、ロフェコキシブ、レパグリニド、リファブチン、リファペンチン、リメキソロン、ロシグリタゾン、シブトラミン、シルデナフィル、タクリン、タモキシフェン、タムスロシン、ｔａｒｇｒｅｔｉｎ、タザロテン、テルミサルタン、テニポシド、テルビナフィン、テラゾシン（ｔｅｒｚｏｓｉｎ）、サリドマイド、チアガビン、チクリドピン（ｔｉｃｌｉｄｏｐｉｎｅ）、チロフィバン、チザニジン、トピラメート、トポテカン、トレミフェン、トレチノイン、トログリタゾン、トロバフロキサシン、ベンラファキシン、ベルテポルフィン（ｖｅｒｔｏｐｏｒｆｉｎ）、ビガバトリン、ゾルピデム、ゾピクロン、およびそれらの組み合わせ。その有効薬剤は様々な形態、例えば荷電もしくは非荷電分子、分子複合体の構成要素、または薬理学的に許容可能な塩類であることができる。その有効薬剤は天然存在分子であることができ、またはそれらは組み替えで生成することができ、またはそれらは１個以上のアミノ酸が付加もしくは削除された天然存在もしくは組み替えで生成された有効薬剤の類似体であることができる。
【０１２６】
本発明の有効薬剤は、医薬用キャリヤーまたは賦形剤と組み合わせることができる。そのようなキャリヤーまたは賦形剤は、単に患者に送達される粉末中の有効薬剤の濃度を低減することが望まれる場合の増量剤の役目を果たすことができ、または矯味のため、および／またはその粉末の安定性および／または分散性を向上させるための処理の前に有効薬剤に添加することができる。他の態様において、その賦形剤は、有効薬剤なしで、例えば臨床試験においてプラセボとして経肺経路を介して送達することができる。そのような賦形剤には以下のものが含まれるが、それらに限定されない：（ａ）炭水化物、例えば単糖類、例えばフルクトース、ガラクトース、グルコース、Ｄ−マンノース、ソルボース等；二糖類、例えばラクトース、トレハロース、セロビオース等；シクロデキストリン類、例えば２−ヒドロキシプロピル−．ベータ．−シクロデキストリン；および多糖類、例えばラフィノース、マルトデキストリン類、デキストラン類等；（ｂ）アミノ酸類、例えばアラニン、プロリン（ｐｒａｌｉｎｅ）、グリシン、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、システイン、リジン、ロイシン、トリ−ロイシン等；（ｃ）有機酸および塩基から調製された有機塩類、例えばクエン酸ナトリウム、アスコルビン酸ナトリウム、グルコン酸マグネシウム、トロメタミン塩酸塩等；（ｄ）ペプチドおよびタンパク質、例えばアスパルテーム、ヒト血清アルブミン、ゼラチン等；（ｅ）アルジトール類、例えばマンニトール、キシリトール等；（ｆ）生分解性ポリマー、例えばポリビニルピロリドンまたはセルロース誘導体、ならびに（ｇ）フッ素化および非フッ素化化合物、例えば飽和および不飽和脂質、非イオン性界面活性剤、非イオン性ブロックコポリマー、イオン性界面活性剤ならびにそれらの組み合わせが含まれる界面活性剤。賦形剤の好ましい群には、ラクトース、トレハロース、ラフィノース、マルトデキストリン類、グリシン、アラニン、プロリン、ロイシン、トリ−ロイシン、クエン酸ナトリウム、ヒト血清アルブミン、マンニトール、ならびに好ましくは約４０℃より大きいゲル〜液晶相転移を有する天然および合成源の両方からのリン脂質が含まれる。好ましいリン脂質は比較的長鎖（すなわちＣ１６〜Ｃ２２）の飽和脂質であり、より好ましくは飽和リン脂質、最も好ましくは１６：０または１８：０のアシル鎖長（パルミトイルおよびステアロイル）を有する飽和ホスファチジルコリン類を含む。典型的なリン脂質には、ホスホグリセリド類、例えばジパルミトイルホスファチジルコリン、ジステアロイルホスファチジルコリン（ｄｉｓｔｅｒｏｙｌｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｃｈｏｌｉｎｅ）、ジアラキドイルホスファチジルコリン、ジベヘノイルホスファチジルコリン、ジホスファチジルグリセロール、短鎖ホスファチジルコリン類、長鎖飽和ホスファチジルエタノールアミン類、長鎖飽和ホスファチジルセリン類、長鎖飽和ホスファチジルグリセロール類、アスピリン、カンプトテシン、レスベラトロール、スタチン、ポリフェノール類、フェノール類、レシチン類、および長鎖飽和ホスファチジルイノシトール類が含まれる。
【０１２７】
ポリマー
本発明のポリマーは、例えばアルコール中ならびに水中で可溶性である群から選択される。本発明のポリマーは、例えば水溶性ポリマーである。水溶性ポリマーは以下のポリマーから選択されるが、それらに限定されない：メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリカルボフィル、ゼラチン、アルギネート、ポリ（アクリル酸）、ポリエチレンオキシドおよびキトサンまたはそれらの誘導体。
【０１２８】
水溶性ポリマーの例には例えば以下のものが含まれる：ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、１，０００〜４，０００，０００の分子量を有するヒプロメロース、２，０００〜２，０００，０００の分子量を有するヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシビニルポリマー類、キトサン類、マンナン類、ガラクトマンナン類、キサンタン類、カラギーナン類、アミロース、アルギン酸、それらの塩類および誘導体、ペクチン、アクリレート類、メタクリレート類、アクリレート／メタクリレートコポリマー類、ポリ酸無水物、ポリアミノ酸類、ポリ（メチルビニルエーテル／マレイン酸無水物）ポリマー類、ポリビニルアルコール類、グルカン類、スクレログルカン類、カルボキシメチルセルロースおよびそれらの誘導体、エチルセルロース、メチルセルロース、または一般に用いられる水溶性セルロース誘導体。３，０００〜２，０００，０００の分子量を有するヒプロメロースが好ましい。その水溶性ポリマーの層１または層３中の含有量は一般にそれぞれの層の重量に関して５〜９０Ｗ／Ｗ％、好ましくは１０〜８５Ｗ／Ｗ％、より好ましくは２０〜８０Ｗ／Ｗ％である。その水溶性ポリマーの層２中の含有量は一般にその層の重量に対して５〜９０Ｗ／Ｗ％、好ましくは１０〜８５Ｗ／Ｗ％である。
【０１２９】
その水溶性ポリマーキャリヤーには、それが不十分に可溶性の薬物の可溶性を向上させるために一般的に用いられ得る限り、あらゆるキャリヤーが含まれてよい。本発明の１態様によれば、それには医薬的に許容できる水溶性ポリマー、具体的には以下のポリマーからなる群から選択される１種類以上が含まれてよい：ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ、例えば、約１０，０００〜１，５０００，０００の重量平均分子量を有するＨＰＭＣ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ、例えば、３，０００〜９，０００の重量平均分子量を有するＰＥＧ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ、例えば、２，５００〜２，５００，０００の重量平均分子量を有するＰＶＰ）、セルロース、およびそれらの組み合わせ、より具体的にはＨＰＭＣ。
【０１３０】
好ましい態様において、そのポリマーはＰＶＰである。
本発明の１態様によれば、その不十分に可溶性の薬物およびそのポリマーの重量比は１：１〜１：１５、好ましくは１：１〜１：１０、最も好ましくは１：１〜１：５であってよい。
【０１３１】
ハイブリッド薬物
本明細書で用いられる際、用語“ハイブリッド薬物”は、その水不溶性有効薬剤、補足的薬剤、およびポリマーが例えばイオン結合、物理的な力、例えばファンデルワールスもしくは疎水性相互作用、水素結合、封入（ｅｎｃａｐｓｕｌａｔｉｏｎ）、包理（ｅｍｂｅｄｄｉｎｇ）、および／またはそれらの組み合わせにより連結されていることを意味する。典型的な態様において、そのポリマーはその水不溶性有効薬剤およびその補足剤の間の架橋の役目を果たす。
【０１３２】
本発明の組成物および方法は、ｔａｘｏｌのような実質的に水不溶性の薬物のインビボ送達に有用である。特定の組成および調製条件の使用は、濾過滅菌することができる異常に水溶性のハイブリッド薬物配合物の再現性のある生産を可能にする。本発明に従って生成されたハイブリッド薬物系は、薬物（単数または複数）のナノ粒子を含む再分散性乾燥粉末へと変換することができる。これは、結果として薬理学的有効薬剤の一部が容易に生物学的に利用可能である独特の送達系をもたらす。本発明は、実質的に水不溶性の薬物のインビボ送達のために有用である。その活性分子は天然において活性または不活性である水溶性分子とハイブリッド形成している。その最終的な配合物は、注射用水またはいずれかの他の適合性の溶液中で再懸濁した後すぐに使用することができる。
【０１３３】
ナノ粒子
用語“ナノ粒子”は、本明細書で用いられる際、約１ナノメートル（ｎｍ）〜約１０００ｎｍの平均直径を有する粒子を記述する。特定の分子実体または化合物のナノ粒子は、同じ分子実体または化合物のより大きな形態の物理化学的特性とは著しく異なる物理化学的特性を示す。好ましくは、本発明のナノ粒子は約１００ｎｍ以下、より好ましくは５０ｎｍ未満、さらにもっと好ましくは約３０ｎｍ未満の直径を有する。
【０１３４】
“ナノ粒子”は、例えば約１ミクロン（マイクロメートル）未満の平均粒径の固体粒子である。１ミクロンは１，０００ナノメートル（ｎｍ）である。
“安定化された”ナノ粒子は、安定化物質でコートされており、安定化コーティングを有しない本発明の化合物のナノ粒子に関して低減した凝集に関する傾向および分散の喪失を有するナノ粒子である。
【０１３５】
ナノスプレーは、ナノ粒子を含有するスプレーまたはナノ粒子を生成するスプレーである。ナノ分散物は、ナノ粒子を含有する分散物である。ナノ懸濁液は、ナノ粒子を含有する懸濁液である。
【０１３６】
特定の限定的でない態様において、医薬組成物は、例えば少なくとも約０．１％の有効成分またはナノ粒子、例えば複合ナノ粒子、またはナノカプセルを含んでいてよい。他の態様において、その有効成分またはナノ粒子、複合ナノ粒子、またはナノカプセルは、その単位の重量の約２％〜約７５％、または例えば約２５％〜約６０％、およびそれにおいて派生し得るあらゆる範囲を含むことができる。本明細書で列挙した数からの派生し得る範囲の限定的でない例において、約５ｍｇ／ｋｇ／体重〜約１００ｍｇ／ｋｇ／体重、約５マイクログラム／ｋｇ／体重〜約５００ミリグラム／ｋｇ／体重等の範囲を投与することができる。
【０１３７】
本発明のナノ粒子、ナノゲル、複合ナノ粒子、ナノ分散物、またはナノカプセルを用いた処置の有効性を増大させるため、これらのナノ粒子、複合ナノ粒子、またはナノカプセルを特定の疾患または病気の処置において有効な他の療法と組み合わせることが望ましい可能性がある。
【０１３８】
その再分散性粉末中またはその水性分散物中に存在するナノ粒子の直径の大きさは、例えば動的光散乱機器、例えばＺｅｔａｓｉｚｅｒ  Ｎａｎｏ  ＺＳ（Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、英国）を用いる光散乱測定により確かめることができる。その粒径は、体積分布によるか、または数分布によるかのどちらかで決定することができる。本明細書で記載される方法は一般に５００ｎｍ未満の直径のナノ粒子をもたらす。そのナノ粒子は４００〜５００ｎｍ、３００〜４００ｎｍ、２００〜３００ｎｍ、１００〜２００ｎｍ、５０〜１００ｎｍ、１０〜５０ｎｍまたは１〜５ｎｍの範囲の直径のものであることができる。本明細書で開示される方法の、および再分散性粉末の特定の態様において、そのナノ粒子は約１００ｎｍ未満、好ましくは約５０ｎｍ未満、より好ましくは約３０ｎｍ未満、より好ましくは約５〜約５０ｎｍの範囲の直径を有する。そのマイクロエマルジョン液滴は典型的には直径３０ｎｍ未満である。
【０１３９】
本発明の再分散性粉末中に、または水性分散物中に存在するナノ粒子は微粒子形態である。これは、そのナノ粒子が、水不溶性有機化合物があらゆる封入形態、ビーズ、キャリヤー、母材、または類似の送達剤内に取り囲まれておらず、その中に組み込まれておらず、その中に包理されておらず、その中に含有されておらず、それと会合してもいないように、水不溶性有機化合物からなる分離した個々の凝集していない粒子実体であることを意味する。
【０１４０】
本発明の方法の、および再分散性粉末の特定の態様において、そのナノ粒子は少なくとも約５０重量％のその水不溶性有機化合物を含む。他の態様において、そのナノ粒子は少なくとも約８０重量％のその水不溶性有機化合物を含む。他の態様において、そのナノ粒子は本質的にその水不溶性有機化合物からなる。再分散性粉末を調製するための方法の特定の態様において、そのナノ粒子はその再分散性粉末の少なくとも約５％を構成する。水性分散物を調製するための方法の特定の態様において、そのナノ粒子はその水性分散物の少なくとも約０．５％を構成する。別の態様において、そのナノ粒子はその水性分散物の少なくとも約５．０％を構成する。
【０１４１】
本発明の方法の、および再分散性粉末の特定の態様において、その有効分子はその粉末の総重量の０．０５％〜９０％で存在する。
本明細書で記載される本発明の方法は、水不溶性有機化合物のナノ粒子を提供し、それは未処理の形態の、すなわちその可溶性または溶解速度を増大させるための粒径の低減または他の処置を一切経ていない形態の同じ化合物と比較して著しく増大した可溶性および溶解速度を有する。これは、その有効薬剤または他の重要な構成要素が通常は不溶性である、または最高でも不十分に可溶性である多様な消費者製品の調製に非常に好都合である。従って、例えば不十分に可溶性の薬物を含む医薬組成物に関して；農業用組成物、例えば不十分に可溶性の農薬、不十分に可溶性の保存剤を含む加工食品、および不十分に可溶性の有効成分を含む化粧品に関して、製造および送達の解決策を提供することができる。本発明は、そのような化合物を未処理の形態と比較して比較的高い濃度で提供する手段を提供し、相乗作用も提供する。
【０１４２】
従って、１態様において、その水不溶性有機化合物の可溶性は、未処理の形態の、すなわち本発明により調製されたナノ粒子の形態ではないその水不溶性有機化合物の可溶性よりも少なくとも約５〜９０倍大きい。別の態様において、その水不溶性有機化合物の可溶性は、未処理の形態のその水不溶性有機化合物の可溶性よりも少なくとも約１０倍大きい。別の態様において、そのナノ粒子の分散速度は未処理の形態のその水不溶性有機化合物の溶解速度よりも少なくとも約５倍大きい。さらに別の態様において、そのナノ粒子の溶解速度は未処理の形態のその水不溶性有機化合物の溶解速度よりも少なくとも約１０〜９０倍大きい。
【０１４３】
従って、例えば、１ミリグラムの水不溶性有機化合物が溶解するために５分間を必要とする場合、そのナノ粒子には同じ濃度で１分間しか必要とされない。加えて、その可溶性（水のグラムに対する物質のグラム）もその粒子の大きさを減少させると増大する。
【０１４４】
特定の態様において、その水不溶性有機化合物は非晶質または部分的に非晶質の形態である。非晶質形態は非晶質ではない形態と比較して増大した可溶性を有し得る。不十分に可溶性の分子の非晶質形態を用いることは、現実的な利点であり得る。非晶質物質は通常それらの結晶性の対応物よりも著しく高い可溶性を示し、より高い溶解速度を有し、そして薬物実体の場合インビボでのより高い生物学的利用能を有する。Ｘ線回折測定および示差走査熱量測定（ＤＳＣ）での測定をそのナノ粒子に対して実施して非晶質または結晶性物質の存在を明らかにすることができる。
【０１４５】
再分散性粉末を調製するための方法の１態様において、そのプロセスはさらに、そのナノ粒子を結晶化し、それにより結晶性ナノ粒子を提供する工程を含む。別の態様において、その結晶化はナノ粒子を時間経過させること（ａｇｉｎｇ）により実施される。Ｘ線回折測定をそのナノ粒子に対して実施して結晶度を明らかにすることができる。
【０１４６】
溶媒
本発明の方法において用いられる有機溶媒に関して特に制限は存在しない。適切な溶媒には、例えば、アルコール類、例えばメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、２−プロパノール、ｎ−ブタノール、２−ブタノール、Ｃ１−Ｃ４線状または分枝状アルコール類；芳香族炭化水素、例えばベンゼン、トルエン、およびキシレン、置換されたトルエン類、置換されたキシレン類；ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、ジクロロエタン、トリクロロエタン、テトラクロロエタン、ジクロロプロパン、クロロホルム、４塩化炭素；エーテル類、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン；ケトン類、例えばアセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、アルキルアセテート、例えば酢酸エチル、ｎ−プロピルアセテート、イソプロピルアセテート、ｎ−ブチルアセテート、イソブチルアセテート；アルキルニトリル類、例えばアセトニトリル、プロピオニトリル；アミド類、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ジメチルスルホキシド。アルコール類が好ましい。メタノール、エタノール、または２−プロパノールがより好ましい。その有機溶媒は単独で、または組み合わせで用いることができる。好ましい態様において、その溶媒は１〜４炭素アルコール類である。
【０１４７】
配合物
本発明の化合物は、経腸的に、または非経口で投与することができる。例えば標準的な参考文献であるGennaro et al, Remington's Pharmaceutical Sciencesにおいて記載されているような医薬的に適切な補助物質と混合する。その化合物は圧縮して固体投薬単位、例えば丸剤、錠剤にすることができ、またはカプセルもしくは坐剤へと加工することができる。医薬的に適切な液体を用いて、その化合物を、例えば注射製剤もしくは点眼剤として、またはスプレーとしての使用のために、例えば鼻内スプレーとしての使用のために、溶液、懸濁液、エマルジョンの形態で適用することもできる。
【０１４８】
投薬単位、例えば錠剤を作製するため、一般に用いられる添加剤、例えば増量剤、着色剤、ポリマー性結合剤等が考えられる。一般に、その有効化合物の機能に干渉しないあらゆる医薬的に許容できる添加剤を用いることができる。それと共にその組成物を投与することができる適切なキャリヤーには、適切な量で用いられるラクトース、デンプン、セルロース誘導体等、またはそれらの混合物が含まれる。
【０１４９】
剤形
本発明の組成物は、凝集、空気懸濁冷却（ａｉｒ  ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎ  ｃｈｉｌｌｉｎｇ）、空気懸濁乾燥、ボーリング、コアセルベーション、コーティング、粉砕、圧縮、低温ペレット化（ｃｒｙｏｐｅｌｌｅｔｉｚａｔｉｏｎ）、封入、押し出し成形、湿式造粒、乾式造粒、ホモジナイゼーション、包接化合物形成（ｉｎｃｌｕｓｉｏｎ  ｃｏｍｐｌｅｘａｔｉｏｎ）、凍結乾燥、融解、マイクロカプセル化、混合、成形（ｍｏｌｄｉｎｇ）、パンコーティング、溶媒脱水、超音波処理、球形化、噴霧冷却、噴霧凝結、噴霧乾燥、または当該技術で既知の他のプロセスにより処理することができる。その組成物は、ミニカプセル、カプセル、錠剤、植込錠、トローチ、ロゼンジ（ミニ錠剤）、一時的または永久的な懸濁液、胚珠（ｏｖｕｌｅ）、坐剤、カシェ剤、咀嚼錠、急速または高速溶解錠、発泡錠、バッカルまたは舌下固体、顆粒、薄膜、散布物（ｓｐｒｉｎｋｌｅ）、ペレット、ビーズ、丸剤、散剤、摩砕処理物（ｔｒｉｔｕｒａｔｅ）、血小板、細片または小さい袋（ｓａｃｈｅｔ）の形態で提供することができる。組成物は“乾燥シロップ”として投与することもでき、ここでその完成した剤形を舌の上に直接置き、飲み込み、またはその後に飲み物もしくは飲料を飲む。これらの形態は当該技術で周知であり、適切に包装される。その組成物は経口、経鼻、バッカル、眼、尿道、経粘膜、経膣、局所または直腸送達のために配合することができる。
【０１５０】
その医薬組成物は、１種類以上の腸溶性コーティング、シールコーティング、薄膜コーティング、バリアコーティング、圧縮コーティング、速崩壊性コーティング、または酵素分解性コーティングでコートすることができる。多数のコーティングを所望の性能のために適用することができる。さらに、その剤形は即時放出、拍動性放出、制御放出、延長放出、遅延放出、標的化放出、同期放出、または標的化遅延放出のためにデザインすることができる。放出／吸収制御のために、固体キャリヤーを様々な構成要素のタイプおよびレベルまたはコートの厚さで、有効成分を用いて、または用いずに作製することができる。そのような多様な固体キャリヤーを剤形中にブレンドして所望の性能を達成することができる。これらの用語の定義は当業者には既知である。加えて、その剤形の放出プロフィールはポリマー性母材組成物、コートされた母材組成物、多粒子組成物、コートされた多粒子組成物、イオン交換樹脂に基づく組成物、浸透に基づく組成物、または生分解性ポリマー組成物により影響を及ぼされ得る。理論により束縛されることを望むわけではないが、その放出は好都合な拡散、溶解、浸食、イオン交換、浸透またはそれらの組み合わせにより達成され得る。
【０１５１】
カプセルとして配合された場合、そのカプセルは硬または軟ゼラチンカプセル、デンプンカプセル、またはセルロース性カプセルであることができる。カプセルに限定されないが、そのような剤形をさらに例えばシールコーティング、腸溶性コーティング、延長放出コーティング、または標的化遅延放出コーティングでコートすることができる。これらの様々なコーティングは当該技術で既知であるが、明確にするため、以下の簡潔な記述を提供する：シールコーティング、または分離層によるコーティング：厚さ２０ミクロンまでの薄層を、粒子の多孔性の低減のため、粉塵を低減するため、化学保護のため、矯味のため、臭いを低減するため、胃腸刺激を最小限にするため等が含まれる様々な理由のために適用することができる。その分離作用はそのコーティングの厚さに比例する。水溶性セルロースエーテル類がこの適用に関して好ましい。ＨＰＭＣおよびエチルセルロースの組み合わせ、またはＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ１００が矯味適用に関して特に好ましい可能性がある。他で列挙された伝統的な腸溶性コーティング材料も分離層を形成するために適用することができる。
【０１５２】
延長放出コーティングは延長された期間にわたる送達を達成するためにデザインされている。延長放出コーティングは、例えばエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、アクルル酸エステル類、またはカルボキシメチルセルロースナトリウムで形成されたｐＨに依存しないコーティングである。当業者は、コーティング材料および／またはコーティング厚の選択に応じて、小腸および大腸の両方への、小腸のみへの、または大腸のみへの送達を達成するために、様々な延長放出剤形を容易にデザインすることができる。
【０１５３】
腸溶性コーティングは、そのキャリヤーまたは組成物に適用される、それと組み合わせられる、それと混合される、または他の方法でそれに添加される医薬的に許容できる賦形剤の混合物である。そのコーティングは、そのキャリヤーまたは組成物の圧縮または成形または押し出し成形された錠剤、ゼラチンカプセル、および／またはペレット、ビーズ、顆粒または粒子に適用されてよい。そのコーティングは、水性分散液により、または適切な溶媒中で溶解させた後に適用されてよい。追加の添加剤およびそれらのレベル、ならびに一次コーティング材料（単数または複数）の選択は、以下の特性に依存するであろう：１．胃中での溶解および崩壊に対する耐性；２．胃中にある間の胃液および薬物／キャリヤー／酵素に対する不透過性；３．標的の腸の部位において急速に溶解または崩壊する能力；４．貯蔵の間の物理的および化学的安定性；５．非毒性；６．コーティングとしての容易な適用（支持体になじみやすい）；ならびに７．経済的な実用性。
【０１５４】
本発明の組成物の剤形は、腸溶性コーティングされた遅延放出経口剤形として、すなわち下部胃腸管中での放出に影響を及ぼすために腸溶性コーティングを利用する本明細書で記載されるような医薬組成物の経口剤形として配合することもできる。その腸溶性コーティングされた剤形は、それら自体がコーティングされている、またはコーティングされていない有効成分および／または他の組成物の構成要素の顆粒、ペレット、ビーズまたは粒子を含有する圧縮または成形または押し出し成形された（コーティングされている、またはコーティングされていない）錠剤／型（ｍｏｌｄ）であることができる。その腸溶性コーティングされた経口剤形は、それら自体がコーティングされている、またはコーティングされていないその固体キャリヤーまたは組成物の顆粒、ペレット、ビーズまたは粒子を含有する（コーティングされている、またはコーティングされていない）カプセルであってもよい。
【０１５５】
遅延放出は一般に、その放出が遅延放出改造（ａｌｔｅｒａｔｉｏｎｓ）がなかった場合に成し遂げられていたであろう位置よりも遠位の下部胃腸管中のいくつかの一般に予測可能な位置で成し遂げられ得るような送達を指す。放出の遅延のための好ましい方法はコーティングである。あらゆるコーティングは、その腸溶性コーティングが約５より下のｐＨにおいて胃腸液中で溶解しないが、ｐＨ約５以上で溶解するような十分な厚さに適用されるべきである。ｐＨ依存性の可溶性プロフィールを示すあらゆる陰イオン性ポリマーを、下部胃腸管への送達を達成するために、本発明の実施において腸溶性コーティングとして用いることができることが予想される。本発明における使用のためのポリマーは陰イオン性カルボン酸ポリマーである。
【０１５６】
精製ｌａｃとも呼ばれるシェラックは、昆虫の樹脂性分泌物から得られた精製された製品である。このコーティングはｐＨ＞７の媒体中で溶解する。
着色剤、脱粘着剤（ｄｅｔａｃｋｉｆｉｅｒｓ）、界面活性剤、消泡剤、潤滑剤、安定剤、例えばヒドロキシプロピルセルロース、酸／塩基を可塑剤に加えてそのコーティングに添加して、コーティング性能およびコーティングされた製品を向上させることができる。
【０１５７】
本発明の方法の実施において、本発明の組み合わせを哺乳類種、例えばイヌ、ネコ、ヒト等に投与することができ、それ自体として一般に用いられる全身用剤形、例えば錠剤、カプセル、エリキシル剤または注射液中に組み込むことができる。上記の剤形には、必要なキャリヤー物質、賦形剤、潤滑剤、緩衝剤、抗細菌剤、増量剤（例えばマンニトール）、抗酸化剤（重亜硫酸ナトリウムのアスコルビン酸）等も含まれるであろう。
【０１５８】
投与される用量は、その患者の年齢、体重および健康状態、ならびに投与経路、剤形および計画および所望の結果に従って注意深く調節しなければならない。
本発明の医薬組成物は、１日１〜４回の１回または分割量での剤形で投与することができる。患者を低い用量の組み合わせで開始し、高い用量の組み合わせへと徐々に上げていくことが賢明である可能性がある。
【０１５９】
有効医薬成分の一方または両方を含有し、残りの部分は許容される製薬の実施に従う他の物質の生理的に許容できるキャリヤーである、例えば総重量約１〜２０００ｍｇの様々な大きさの錠剤を調製することができる。これらの錠剤は、分割量を提供するために刻み目を入れることができる。ゼラチンカプセルを同様に配合することができる。
【０１６０】
液体配合物は、茶さじ１〜４杯での所望の投与量を提供するために、有効物質の１種類または組み合わせを医薬投与に許容可能な一般に用いられる液体ビヒクル中で溶解または懸濁させることにより調製することもできる。
【０１６１】
剤形を患者に例えば１日あたり１回、２回、３回、４回、５回、６回、または他の用量の計画で投与することができる。
その投薬スケジュールをより細かく制御するため、その有効物質を同時または注意深く協調させた時間において個々の投薬単位で別々に投与することができる。血中レベルは制御された投与スケジュールにより構築および維持されるため、同じ結果がその２種類の物質の同時存在により達成される。そのそれぞれの物質を、別々の単位剤形で、上記で記載した方法と類似の方法で個々に配合することができる。
【０１６２】
その組成物の配合において、上記で記載した量のその有効物質を、受け入れられた医薬的実施に従って、特定のタイプの単位剤形において生理的に許容できるビヒクル、キャリヤー、賦形剤、結合剤、保存剤、安定剤、香味等と共に調合することができる。
【０１６３】
錠剤中に組み込むことができる補助剤の説明的なものは以下のものである：結合剤、例えばトラガカントガム、アカシア、トウモロコシデンプンまたはゼラチン；賦形剤、例えばリン酸二カルシウムまたはセルロース；崩壊剤、例えばトウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、アルギン酸等；潤滑剤、例えばステアリン酸またはステアリン酸マグネシウム；甘味剤、例えばスクロース、アスパルテーム、ラクトースまたはサッカリン；香味剤、例えばオレンジ、ペパーミント、ウィンターグリーンまたはサクランボの油。単位剤形がカプセルである場合、それは上記のタイプの物質に加えて液体キャリヤー、例えば脂肪油を含有していてよい。様々な他の物質がコーティングとして、または他の方法でその投薬単位の物理的形態を改変するために存在していてよい。例えば、錠剤またはカプセルはシェラック、糖または両方でコートされていてよい。エリキシル剤のシロップは有効化合物、キャリヤーとしての水、アルコール等、可溶化剤としてのグリセロール、甘味剤としてのスクロース、保存剤としてのメチルおよびプロピルパラベン類、染料および香味、例えばサクランボまたはオレンジを含有していてよい。
【０１６４】
本発明の１態様には、開示されたナノ粒子、複合ナノ粒子、ナノ懸濁液、またはナノカプセルを対象に投与することにより、特定の疾患または病気を処置、予防、または診断する方法が含まれる。多くの場合において、そのナノ粒子、複合ナノ粒子、もしくはナノカプセルは単独で投与され、または医薬組成物内に含ませることができる。医薬組成物の有効量は一般に、その疾患または病気の程度を改善する、低減する、最小化する、または制限するために十分な量として定義される。その疾患または病気の排除、根絶、または治癒を含め、より厳密な定義を適用することができる。
【０１６５】
“ナノ粒子”は、例えば約１ミクロン（マイクロメートル）未満の平均直径の固体粒子である。１ミクロンは１，０００ナノメートル（ｎｍ）である。
“安定化された”ナノ粒子は、安定化物質でコートされており、安定化コーティングを有しない本発明の化合物のナノ粒子に関して低減した凝集に関する傾向および分散の喪失を有するナノ粒子である。
【０１６６】
ナノスプレーは、ナノ粒子を含有するスプレーまたはナノ粒子を生成するスプレーである。ナノ分散物は、ナノ粒子を含有する分散物である。ナノ懸濁液は、ナノ粒子を含有する懸濁液である。
【０１６７】
本明細書において有用な液体配合物は、その有効構成要素（単数または複数）を含有する溶媒、溶液、懸濁液、マイクロ懸濁液、ナノ懸濁液、エマルジョン、マイクロエマルジョン、ゲルを含んでいてよく、または融解物さえも含んでいてよい。一部の態様において、そのナノ粒子、ナノファイバー、またはナノフィブリルは、顆粒、粉末、懸濁液、溶液、溶解可能な薄膜、マット、織物（ｗｅｂｓ）、錠剤、または放出可能な形態、特に放出可能な剤形の形態である、またはその内部にある、もしくはその上にあることができる。他の特定の有用な形態は、使用前にそれに希釈液を添加する濃縮物である。その製品は、後で使用前にそれに液体を添加する容器の内側表面上に噴霧することもでき、そのナノ粒子、ナノファイバー、またはナノフィブリルがその液体中に放出される。
【０１６８】
局所用配合物は本発明の好ましい態様である。局所用配合物はあらゆる適切な形態をとることができる。一般に、それらは、それらが流出することなく所望の領域に標的化され得るために、ある程度のレベルの粘性を示すことが好ましい。従って、一般に本発明の組成物をクリーム、ゲル、軟膏、およびパッチとして配合することが好ましい。
【０１６９】
ポロキサマー類は本発明の好ましい配合物において用いることができる。それらは、２種類のポリオキシエチレン（ＰＯＥ）の親水性分子の間にサンドイッチされた疎水性ポリオキシプロピレン（ＰＯＰ）分子からなるコポリマーである。
【０１７０】
油も本発明において用いることができる。投与前に、ビヒクル、例えばポリオキシエチル化ヒマシ油を通常は生理食塩水で希釈してエマルジョンを形成する。
バッカル配合物も用いることができる。療法剤の経粘膜送達は、粘膜は比較的透過性であり、薬物の体循環中への急速な取り込みを可能にし、初回通過代謝を避けることを可能にするため、一般的な投与形態である。経粘膜製品は、粘膜接着剤を用いて経鼻経路および／または経口／バッカル経路を介して投与されるようにデザインすることができる。これらの薬物送達系の開発において、その装置／配合物の粘膜接着は重要な要素である。用語‘粘膜接着’は、一般に生体膜のムチン層に接着する物質に関して用いられる。粘膜接着性ポリマーは、異なる粘膜を通した薬物の全身および局所送達を達成するための努力において、多くの異なる剤形で利用されてきた。これらの剤形には、錠剤、パッチ、テープ、薄膜、半固体および粉末が含まれる。粘膜接着性ポリマーの役目を果たすため、そのポリマーは、多数の水素結合形成基を有していて主に陰イオン性であるような物理化学的特長、粘液／粘膜組織表面を濡らすための適切な表面特性ならびに粘膜の網状構造または組織の凹部に浸透するための十分な柔軟性および長さ（分子量）を有するべきである。多様なポリマーのクラス、例えばカルボマー類（ポリアクリル酸類）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）ならびに天然存在ポリマー、例えばヒアルロン酸およびキトサンが可能性のある粘膜接着剤として報告されてきた。
【０１７１】
適切な配合物の調製は当業者の技術の範囲内であり、あらゆるそのような配合物中に含ませるための適切な賦形剤には、例えばゲル化剤、増粘剤、浸透増進剤、保存剤、例えば抗生物質および抗真菌薬、ならびに化粧用成分、例えば香気および着色剤が含まれる。
【０１７２】
適切なゲル化剤には以下のものが含まれる：水溶性のセルロース由来のポリマー、例えばヒドロキシアルキルセルロースポリマー類（例えば、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース）、カルボキシメチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロースおよびメチルセルロース、カルボマー（例えばカルボポール）；ならびにカラギーナン類。ゲル化剤はあらゆる適切な量、例えば１〜５％（ｗ／ｗ）で添加することができる。好ましいゲル化剤はセルロース由来のものであり、最も好ましくはヒドロキシアルキルセルロース、特にヒドロキシエチルセルロースである。
【０１７３】
適切な保存剤は当業者には明らかであると考えられ、それにはパラベン類（メチル、エチル、プロピルおよびブチル）、安息香酸およびベンジルアルコールが含まれる。ただその目的のために用いられる保存剤は、一般にその最終的な局所配合物の１％（ｗ／ｗ）以下を形成するであろう。
【０１７４】
適切な浸透増進剤には、イソプロピルアルコール、スルホキシド類（例えばジメチルスルホキシド、ＤＭＳＯ）、アゾン類（例えばラウロカプラム）、ピロリドン類（例えば２−ピロリドン）、アルカノール類（例えばｄｅｃａｍｐ、およびグリコール類（例えばプロピレングリコール）が含まれる。
【０１７５】
本発明の医薬組成物には、本発明のナノ粒子、複合ナノ粒子、ナノ懸濁液、またはナノカプセルが含まれ得る。
特定の限定的でない態様において、医薬組成物は、例えば少なくとも約０．１％の有効成分またはナノ粒子、例えば複合ナノ粒子、またはナノカプセルを含んでいてよい。他の態様において、その有効成分またはナノ粒子、複合ナノ粒子、またはナノカプセルは、その単位の重量の約２％〜約７５％、または例えば約２５％〜約６０％、およびそれにおいて派生し得るあらゆる範囲を含むことができる。本明細書で列挙した数からの派生し得る範囲の限定的でない例において、約５ｍｇ／ｋｇ／体重〜約１００ｍｇ／ｋｇ／体重、約５マイクログラム／ｋｇ／体重〜約５００ミリグラム／ｋｇ／体重等の範囲を投与することができる。
【０１７６】
その組成物には、１種類以上の有効成分またはナノ粒子、複合ナノ粒子、ナノ懸濁液、またはナノカプセルの酸化を遅延させる様々な抗酸化剤も含まれていてよい。微生物の活動の予防は、保存剤、例えば以下のものが含まれるがそれらに限定されない様々な抗細菌および抗真菌剤によりもたらされ得る：パラベン類（例えば、メチルパラベン類、プロピルパラベン類）、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールまたはそれらの組み合わせ）。好ましい態様において、ハイブリッド薬物の補足的分子は抗酸化および抗微生物の性質のものである。
【０１７７】
本発明のナノ粒子、ナノゲル、複合ナノ粒子、ナノ懸濁液、またはナノカプセルを用いた処置の有効性を増大させるため、これらのナノ粒子、複合ナノ粒子、またはナノカプセルを特定の疾患または病気の処置において有効な他の療法と組み合わせることが望ましい可能性がある。
【０１７８】
上記で記載したような配合物は、長期間の間、すなわち疾患もしくは病気に関する可能性が残っている、または症状が続いている限り投与することができる。
包装／処置キット
本発明は、本発明に従う方法を好都合かつ有効に実施するためのキットに関する。そのようなキットは、固体の経口形態、例えば錠剤またはカプセルの送達に適している可能性がある。そのようなキットには、いくつかの単位投与量が含まれ得る。そのようなキットには、それらの意図される使用の順序で方向付けられた投与量を含有するための手段が含まれることができる。それらの意図される使用の順序で投与量を含有するための手段の１つの例は、カードである。そのようなキットの１つの例は“ブリスターパック”である。ブリスターパックは包装産業において周知であり、医薬単位剤形を包装するために広く用いられている。所望であれば、そのブリスターはチャイルドプルーフブリスター、すなわち子供は開けるのが難しいが成人は容易に開けることができるブリスターの形態であることができる。所望であれば、記憶を助けるものを、例えば処置スケジュールにおけるその投与量を投与することができる日および日の区分を示す数、文字、もしくは他の印の形態で、またはカレンダー用の特徴および／またはカレンダー用の挿入物を用いて提供することができ、例えばＡＭ用量が“正午”およびＰＭ用量と共に包装され；またはＡＭ用量がＰＭ用量と共に包装される。あるいは、その医薬有効投与量と類似しているかまたは異なっているかのどちらかの形態のプラセボ投与量、またはビタミンもしくは食事栄養補助剤が含まれることができる。
【０１７９】
１観点において、その包装、キットまたは容器は“ブリスター包装”（プリスターパックまたはバブルパックとも呼ばれる）を含む。１観点において、そのブリスター包装は２以上の分離した区画：この発明のＡｍ投与量、およびこの発明のＰＭ投与量、またはこの発明の正午投与量からなる。このブリスター包装は２つの別々の物質要素：その製品の形状の透明なプラスチックの空洞およびそのブリスターボードの裏打ちで構成されている。次いでこれらの２つの要素をヒートシーリングプロセルを用いて組み合わせ、それはその製品を吊るす、または陳列することを可能にする。“ブリスター包装”の典型的なタイプには以下のものが含まれる：端面シールブリスター包装、ガングラン（ｇａｎｇ  ｒｕｎ）ブリスター包装、モック（ｍｏｃｋ）ブリスター包装、双方向（ｉｎｔｅｒａｃｔｉｖｅ）ブリスター包装、スライドブリスター包装。
【０１８０】
ブリスターパック、クラムシェル、またはトレイは、品物のために用いられる包装の形態である；従って、本発明は、本発明の組成物（例えば、（本発明の薬物の多成分の組み合わせ）有効成分の組み合わせ）を含む、ブリスターパック、クラムシェル、またはトレイを提供する。ブリスター包装、クラムシェルまたはトレイを、再閉鎖可能でなく、従って包装が既に開封されていた場合に消費者が分かることができるようにデザインすることができる。それらは製品の不正変更（ｔａｍｐｅｒｉｎｇ）が考慮すべき事柄である販売用の品物、例えば本発明の医薬品を包装するために用いられる。１観点において、本発明のブリスター包装は、ホイルラミネートにより覆われた、本発明の組み合わせを含む、錠剤、丸剤等を収容するための盛り上がった領域（“ブリスター”）を有する、成形されたＰＶＣ基材を含む。錠剤、丸剤等を、裏のホイルを剥がすことによるか、またはブリスターを押して錠剤にそのホイルを破らせることによるかのどちらかでそのパックから取り出す。１観点において、ブリスター包装の専門化された形態はストリップパックである。
【０１８１】
１観点において、ブリスター包装は、本発明の成分の組み合わせを含む組成物がカードおよび透明なＰＶＣの間に収容される包装の方法も含む。そのＰＶＣは、その物品（丸剤、錠剤、ゲルタブ（ｇｅｌｔａｂ）等）を容易に見ることができ、そして調べることができるように透明であることができ；そして１観点において、それがその物品をぴったり収容し、購入の際に開封する余地を有し得るように、型の周りに真空成形することができる。１観点において、そのカードは明るい色が付けられており、そして内側の物品（丸剤、錠剤、ゲルタブ等）に応じてデザインされ、そしてそのＰＶＣを接着剤を配置した、予め形成したタブを用いてカードに固定する。その接着剤は、上記パックをペグに掛けることができるように十分に強いが、この方法で接合部を破って開いてその物品を利用することができるように十分に弱いことができる。時々、大きな物品または複数が封入された丸剤、錠剤、ゲルタブ等に関して、そのカードは利用のための穴の開いた窓（ｗｉｎｄｏｗ）を有する。１観点において、例えば本発明の丸剤、錠剤、ゲルタブ等のような物品のために、より安全なブリスター包装が用いられ、それらは、情報提供カードを内側に有して、縁で一緒にかみあわせた２枚の真空成形ＰＶＣシートを含み得る。
【０１８２】
１観点において、ブリスター包装は、少なくとも２つの構成要素（例えば、本発明の薬物の多成分の組み合わせである）：生成物（例えば本発明の医薬的組み合わせ）を収める熱成形“ブリスター”、および次いで前面上に接着性コーティングを有する印刷されたカードである“ブリスターカード”を含む。組立てプロセスの間、最も一般的にはＰＶＣで作製されたブリスター構成要素を、ブリスター機械を用いてブリスターカードに取り付ける。この機械は、ブリスターのフランジ領域に熱を導入し、それはその特定の領域のカード上の糊を活性化し、最終的にＰＶＧブリスターを印刷されたブリスターカードに固定する。その熱成形ＰＶＧブリスターおよび印刷されたブリスターカードは好きな小ささまたは大きさであることができる。従来のブリスター包装は、通常のヒートシール工具を用いて（例えばＡＥＲＧＯ  ８  ＤＵＯ（登録商標）、ＳＣＡ  Ｃｏｎｓｕｍｅｒ  Ｐａｃｋａｇｉｎｇ，Ｉｎｃ．、イリノイ州ディカルブを用いて）密封することもできる。このヒートシール工具を用いる代替の観点は、一般的なタイプの熱成形包装を密封することができる。
【０１８３】
本明細書で論じられる際、本発明の製品は、本発明の療法薬の組み合わせの包装を、単独でまたは組み合わせで、“ブリスター包装”として、または蓋付きブリスター包装、蓋付きブリスターもしくはブリスターカードもしくは小包、もしくは収縮包装が含まれる複数のパケット（ｐａｃｋｅｔｔｅｓ）として含むことができる。
【０１８４】
１観点において、例えば患者の口の中で即時に溶解するようデザインされた薬物の調製のために、積層したアルミホイルブリスター包装を用いる。この典型的なプロセスは、ブリスターパックのアルミニウム（例えばａｌｕｆｏｉｌ）の積層したトレイ部分中に（例えば測定された用量により）分配された、水溶液（複数可）として調製された本発明の薬物の組み合わせを有することを含む。次いでこのトレイを凍結乾燥して、そのブリスターポケットの形状を取る錠剤を形成する。トレイおよび蓋両方のａｌｕｆｏｉｌラミネートが、いかなる高度に吸湿性のおよび／または影響を受けやすい個々の用量も完全に保護する。１観点において、そのパックはチャイルドプルーフの剥離開封安全ラミネートを組み込んでいる。１観点において、そのシステムはａｌｕｆｏｉｌのポケット中にデザインをエンボス加工することにより錠剤に識別マークを与え、それは錠剤によりそれらが水性状態から固体状態に変化する際に取り込まれる。１観点において、例えば硬い硬度のアルミニウム（例えばａｌｕｆｏｉｌ）蓋材料（ｌｉｄｄｉｎｇ  ｍａｔｅｒｉａｌ）を用いて、個々の“プッシュスルー（ｐｕｓｈ−ｔｈｒｏｕｇｈ）”ブリスターパック／パケットを用いる。１観点において、ハーメチックシールした高バリアアルミニウム（例えばａｌｕｆｏｉｌ）ラミネートを用いる。１観点において、キットまたはブリスターパックが含まれる本発明の製品のいずれも、ホイル積層およびストリップパック、スティックパック、小さい袋（ｓａｃｈｅｔ）およびポーチ（ｐｏｕｃｈｅｓ）、高バリア包装のためのホイル、紙、および薄膜を組み合わせる剥離可能および剥離不能な積層を用いる。
【０１８５】
前記の単位投与量を含有するための他の手段にはボトルおよびバイアルが含まれることができ、ここでそのボトルまたはバイアルは記憶を助けるもの、例えば前記の単位投与量（単数または複数）を投与するための印刷されたラベルを含む。そのラベルは、患者がいつ投与量を飲むか、またはいつ投与量を飲んだかを思い出すのをさらに助けるためのカレンダーまたはデイマインダー（ｄａｙｍｉｎｄｅｒ）上に設置するための取り外し可能な備忘ステッカーも含有することができる。
【０１８６】
本発明は以下の実施を参照してさらに詳細に説明されるであろうが、本発明がそれに限定されるとは考えられないことは理解されるべきである。
【実施例】
【０１８７】
実施例１−ハイブリッドパクリタキセル
この実施例はハイブリッドパクリタキセルの配合物を提供する。簡潔には、パクリタキセルを別個の容器中で有機溶媒、例えばエタノール中で溶解させ、その溶液を別個の容器中のエタノール中の別のクルクミン、クルクミノイド、またはクルクミン誘導体の溶液に添加し、それは以下のものからなる群から選択される：（ａ）クルクミン；（ｂ）式（Ｉ）のクルクミノイド、式中：Ｒ１は−Ｈもしくは−ＯＣＨ３であり；Ｒ２は−ＯＨであり；Ｒ３は−Ｈであり；Ｒ４はＨであり；Ｒ５は−Ｈもしくは−ＯＣＨ３であり；Ｒ６は−ＯＨであり、そしてＲ７は−Ｈであり、ここでＲ１およびＲ５の一方のみが−ＯＣＨ３である；（ｉｉ）Ｒ１は−Ｈであり；Ｒ２は−ＯＨであり；Ｒ３は−Ｈもしくは−ＯＨであり；Ｒ４は−Ｈであり、Ｒ５は−Ｈであり；Ｒ６は−ＯＨであり；そしてＲ７は−Ｈもしくは−ＯＨである；（ｉｉｉ）Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３のそれぞれは−Ｈ、−ＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＮａ、アセチル、メチル、もしくはエチルであり；Ｒ４は−Ｈ、−ＯＨ、エチル、メチル、もしくはアセチルであり；そしてＲ５、Ｒ６、およびＲ７のそれぞれは−Ｈ、−ＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＮａ、アセチル、メチル、もしくはエチルであり、ここでＲ４が−Ｈもしくは−ＯＨである場合、Ｒ２およびＲ６の少なくとも一方は−Ｈもしくは−ＯＨ以外である；（ｉｖ）Ｒ１は−ＯＨ、Ｒ２は−ＯＨ、Ｒ３は−ＯＨ、Ｒ４は−Ｈもしくは−ＯＨ、Ｒ５は−ＯＨ、Ｒ６は−ＯＨであり；そしてＲ７は−ＯＨである；（ｖ）Ｒ１は−ＯＣＨ３であり；Ｒ２は−ＯＣＨ３であり；Ｒ３は−ＯＣＨ３であり；Ｒ４は−Ｈもしくは−ＯＨであり；Ｒ５は−ＯＣＨ３であり；Ｒ６は−ＯＣＨ３であり；そしてＲ７は−ＯＣＨ３である；（ｖｉ）Ｒ１は−Ｈであり；Ｒ２は−ＯＣＨ３であり；Ｒ３は−ＯＣＨ３であり；Ｒ４は−Ｈもしくは−ＯＨであり；Ｒ５は−Ｈであり；Ｒ６は−ＯＣＨ３であり；そしてＲ７は−ＯＣＨ３である；（ｖｉｉ）Ｒ１は−Ｈであり；Ｒ２は−ＯＨであり；Ｒ３は−Ｈであり；Ｒ４は−Ｈであり；Ｒ５は−Ｈもしくは−ＯＨであり；Ｒ６は−ＯＨであり；そしてＲ７は−Ｈである；（ｖｉｉｉ）Ｒ１は−Ｈであり；Ｒ２は−ＯＣＨ３であり；Ｒ３は−Ｈであり；Ｒ４は−Ｈであり；Ｒ５は−Ｈもしくは−ＯＨであり；Ｒ６は−ＯＣＨ３であり；そしてＲ７は−Ｈである；または（ｉｘ）Ｒ１は−ＯＨであり；Ｒ２は−ＯＣＨ３であり；Ｒ３は−Ｈもしくは−ＯＨであり；Ｒ４は−Ｈもしくは−ＯＨであり；Ｒ５は−ＯＨであり；Ｒ６は−ＯＣＨ３であり；そしてＲ７は−Ｈもしくは−ＯＨである。これらの構成要素を、均一な調製物が準備が整うまで完全に混合する。適切な量の別のポリマーを添加して、その反応を完了させる。その混合物を低いＲＰＭで１０分間ホモジナイズして粗製のエマルジョンを形成し、次いで高圧ホモジナイザー中に移す。その調製物を２０分間超音波処理してその反応およびナノ粒子の形成を完了させる。結果として得られた系をロータリーエバポレーター中に移し、その有機溶媒を４０℃で低減した圧力（３０ｍｍＨｇ）において２０〜３０分間で急速に除去する。次いでその分散物をさらに４８時間凍結乾燥させる。結果として得られたケーキは、滅菌水または生理食塩水の添加により容易に元の分散物へと再構成することができ、それは抗微生物剤（単数または複数）を含有していてよい。
【０１８８】
調製することができる組成物の典型的な配合を下記で提供する（パクリタキセルの濃度のみを提供する）：
配合物１：エタノール中５ｍｇのパクリタキセル；エタノール中１０ｍｇ／ｍｌの第２パートナー；２５ｍｇのポリマー
配合物２：５００ｍｇのパクリタキセル；１０００ｍｇの第２パートナー；２．５グラムのポリマー
配合物３：５ｍｇ／ｍｌのパクリタキセル；５６ｍｇ／ｍｌのヒトアルブミン；０．５ｍｇ／ｍｌのソルビン酸カリウム
結果：その生成物は、通常のパイロット規模および通常の実験室設備を用いて少量で作製された。
【０１８９】
試験：その薬物配合物の水溶性を、分光光度計および顕微鏡観察により試験し、その同じものの写真を添付した。
活性：その薬物配合物の活性を、ＢｘＰｃおよびＳＫＯＶのような癌細胞株ならびに正常細胞株を用いた組織培養において試験した。ＳＫＯＶにおいて、ＳＫＯＶにおけるその薬物配合物の活性は５０％より大きくより高かった。図１参照。
【０１９０】
実施例２−ドセタキセルハイブリッド
水溶性ドセタキセルハイブリッド薬物を調製し、５００ｍｇのドセタキセルを別個の容器中のエタノール中の以下のものからなる群から選択される１グラムの第２パートナー中に溶解させる：（ａ）クルクミン；（ｂ）式（Ｉ）のクルクミノイド、式中：Ｒ１は−Ｈもしくは−ＯＣＨ３であり；Ｒ２は−ＯＨであり；Ｒ３は−Ｈであり；Ｒ４はＨであり；Ｒ５は−Ｈもしくは−ＯＣＨ３であり；Ｒ６は−ＯＨであり、そしてＲ７は−Ｈであり、ここでＲ１およびＲ５の一方のみが−ＯＣＨ３である；（ｉｉ）Ｒ１は−Ｈであり；Ｒ２は−ＯＨであり；Ｒ３は−Ｈもしくは−ＯＨであり；Ｒ４は−Ｈであり、Ｒ５は−Ｈであり；Ｒ６は−ＯＨであり；そしてＲ７は−Ｈもしくは−ＯＨである；（ｉｉｉ）Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３のそれぞれは−Ｈ、−ＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＮａ、アセチル、メチル、もしくはエチルであり；Ｒ４は−Ｈ、−ＯＨ、エチル、メチル、もしくはアセチルであり；そしてＲ５、Ｒ６、およびＲ７のそれぞれは−Ｈ、−ＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＮａ、アセチル、メチル、もしくはエチルであり、ここでＲ４が−Ｈもしくは−ＯＨである場合、Ｒ２およびＲ６の少なくとも一方は−Ｈもしくは−ＯＨ以外である；（ｉｖ）Ｒ１は−ＯＨ、Ｒ２は−ＯＨ、Ｒ３は−ＯＨ、Ｒ４は−Ｈもしくは−ＯＨ、Ｒ５は−ＯＨ、Ｒ６は−ＯＨであり；そしてＲ７は−ＯＨである；（ｖ）Ｒ１は−ＯＣＨ３であり；Ｒ２は−ＯＣＨ３であり；Ｒ３は−ＯＣＨ３であり；Ｒ４は−Ｈもしくは−ＯＨであり；Ｒ５は−ＯＣＨ３であり；Ｒ６は−ＯＣＨ３であり；そしてＲ７は−ＯＣＨ３である；（ｖｉ）Ｒ１は−Ｈであり；Ｒ２は−ＯＣＨ３であり；Ｒ３は−ＯＣＨ３であり；Ｒ４は−Ｈもしくは−ＯＨであり；Ｒ５は−Ｈであり；Ｒ６は−ＯＣＨ３であり；そしてＲ７は−ＯＣＨ３である；（ｖｉｉ）Ｒ１は−Ｈであり；Ｒ２は−ＯＨであり；Ｒ３は−Ｈであり；Ｒ４は−Ｈであり；Ｒ５は−Ｈもしくは−ＯＨであり；Ｒ６は−ＯＨであり；そしてＲ７は−Ｈである；（ｖｉｉｉ）Ｒ１は−Ｈであり；Ｒ２は−ＯＣＨ３であり；Ｒ３は−Ｈであり；Ｒ４は−Ｈであり；Ｒ５は−Ｈもしくは−ＯＨであり；Ｒ６は−ＯＣＨ３であり；そしてＲ７は−Ｈである；または（ｉｘ）Ｒ１は−ＯＨであり；Ｒ２は−ＯＣＨ３であり；Ｒ３は−Ｈもしくは−ＯＨであり；Ｒ４は−Ｈもしくは−ＯＨであり；Ｒ５は−ＯＨであり；Ｒ６は−ＯＣＨ３であり；そしてＲ７は−Ｈもしくは−ＯＨである。これらの構成要素を、均一な調製物が準備が整うまで完全に混合する。適切な量の別のポリマーを添加して、その反応を完了させる。その混合物を低いＲＰＭで１０分間ホモジナイズして粗製のエマルジョンを形成し、次いで高圧ホモジナイザー中に移す。その調製物を２０分間超音波処理してその反応およびナノ粒子の形成を完了させる。結果として得られた系をロータリーエバポレーター中に移し、その有機溶媒を４０℃で低減した圧力（３０ｍｍＨｇ）において２０〜３０分間で急速に除去する。次いでその分散物をさらに４８時間凍結乾燥させる。結果として得られたケーキは、滅菌水または生理食塩水の添加により容易に元の分散物へと再構成することができ、それは抗微生物剤（単数または複数）を含有していてよい。
【０１９１】
実施例３−ベキサロテンハイブリッド
それが溶液状態であるために十分な量のエタノール中の２５０ｍｇのベキサロテンを、別個の容器中のエタノール中の以下のものからなる群から選択される５００ｍｇの第２パートナー中に入れる：（ａ）クルクミン；（ｂ）式（Ｉ）のクルクミノイド、式中：Ｒ１は−Ｈもしくは−ＯＣＨ３であり；Ｒ２は−ＯＨであり；Ｒ３は−Ｈであり；Ｒ４はＨであり；Ｒ５は−Ｈもしくは−ＯＣＨ３であり；Ｒ６は−ＯＨであり、そしてＲ７は−Ｈであり、ここでＲ１およびＲ５の一方のみが−ＯＣＨ３である；（ｉｉ）Ｒ１は−Ｈであり；Ｒ２は−ＯＨであり；Ｒ３は−Ｈもしくは−ＯＨであり；Ｒ４は−Ｈであり、Ｒ５は−Ｈであり；Ｒ６は−ＯＨであり；そしてＲ７は−Ｈもしくは−ＯＨである；（ｉｉｉ）Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３のそれぞれは−Ｈ、−ＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＮａ、アセチル、メチル、もしくはエチルであり；Ｒ４は−Ｈ、−ＯＨ、エチル、メチル、もしくはアセチルであり；そしてＲ５、Ｒ６、およびＲ７のそれぞれは−Ｈ、−ＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＮａ、アセチル、メチル、もしくはエチルであり、ここでＲ４が−Ｈもしくは−ＯＨである場合、Ｒ２およびＲ６の少なくとも一方は−Ｈもしくは−ＯＨ以外である；（ｉｖ）Ｒ１は−ＯＨ、Ｒ２は−ＯＨ、Ｒ３は−ＯＨ、Ｒ４は−Ｈもしくは−ＯＨ、Ｒ５は−ＯＨ、Ｒ６は−ＯＨであり；そしてＲ７は−ＯＨである；（ｖ）Ｒ１は−ＯＣＨ３であり；Ｒ２は−ＯＣＨ３であり；Ｒ３は−ＯＣＨ３であり；Ｒ４は−Ｈもしくは−ＯＨであり；Ｒ５は−ＯＣＨ３であり；Ｒ６は−ＯＣＨ３であり；そしてＲ７は−ＯＣＨ３である；（ｖｉ）Ｒ１は−Ｈであり；Ｒ２は−ＯＣＨ３であり；Ｒ３は−ＯＣＨ３であり；Ｒ４は−Ｈもしくは−ＯＨであり；Ｒ５は−Ｈであり；Ｒ６は−ＯＣＨ３であり；そしてＲ７は−ＯＣＨ３である；（ｖｉｉ）Ｒ１は−Ｈであり；Ｒ２は−ＯＨであり；Ｒ３は−Ｈであり；Ｒ４は−Ｈであり；Ｒ５は−Ｈもしくは−ＯＨであり；Ｒ６は−ＯＨであり；そしてＲ７は−Ｈである；（ｖｉｉｉ）Ｒ１は−Ｈであり；Ｒ２は−ＯＣＨ３であり；Ｒ３は−Ｈであり；Ｒ４は−Ｈであり；Ｒ５は−Ｈもしくは−ＯＨであり；Ｒ６は−ＯＣＨ３であり；そしてＲ７は−Ｈである；または（ｉｘ）Ｒ１は−ＯＨであり；Ｒ２は−ＯＣＨ３であり；Ｒ３は−Ｈもしくは−ＯＨであり；Ｒ４は−Ｈもしくは−ＯＨであり；Ｒ５は−ＯＨであり；Ｒ６は−ＯＣＨ３であり；そしてＲ７は−Ｈもしくは−ＯＨである。これらの構成要素を、均一な調製物が準備が整うまで完全に混合する。適切な量の別のポリマーを添加して、その反応を完了させる。その混合物を低いＲＰＭで１０分間ホモジナイズして粗製のエマルジョンを形成し、次いで高圧ホモジナイザー中に移す。その調製物を２０分間超音波処理してその反応およびナノ粒子の形成を完了させる。結果として得られた系をロータリーエバポレーター中に移し、その有機溶媒を４０℃で低減した圧力（３０ｍｍＨｇ）において２０〜３０分間で急速に除去する。次いでその分散物をさらに４８時間凍結乾燥させる。結果として得られたケーキは、滅菌水または生理食塩水の添加により容易に元の分散物へと再構成することができ、それは抗微生物剤（単数または複数）を含有していてよい。
【０１９２】
実施例４  カンプトテシンハイブリッド
水溶性カンプトテシンハイブリッド薬物を調製し、５００ｍｇのカンプトテシンを別個の容器中のエタノール中の以下のものからなる群から選択される１グラムの第２パートナー中に溶解させる：（ａ）クルクミン；（ｂ）式（Ｉ）のクルクミノイド、式中：Ｒ１は−Ｈもしくは−ＯＣＨ３であり；Ｒ２は−ＯＨであり；Ｒ３は−Ｈであり；Ｒ４はＨであり；Ｒ５は−Ｈもしくは−ＯＣＨ３であり；Ｒ６は−ＯＨであり、そしてＲ７は−Ｈであり、ここでＲ１およびＲ５の一方のみが−ＯＣＨ３である；（ｉｉ）Ｒ１は−Ｈであり；Ｒ２は−ＯＨであり；Ｒ３は−Ｈもしくは−ＯＨであり；Ｒ４は−Ｈであり、Ｒ５は−Ｈであり；Ｒ６は−ＯＨであり；そしてＲ７は−Ｈもしくは−ＯＨである；（ｉｉｉ）Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３のそれぞれは−Ｈ、−ＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＮａ、アセチル、メチル、もしくはエチルであり；Ｒ４は−Ｈ、−ＯＨ、エチル、メチル、もしくはアセチルであり；そしてＲ５、Ｒ６、およびＲ７のそれぞれは−Ｈ、−ＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＮａ、アセチル、メチル、もしくはエチルであり、ここでＲ４が−Ｈもしくは−ＯＨである場合、Ｒ２およびＲ６の少なくとも一方は−Ｈもしくは−ＯＨ以外である；（ｉｖ）Ｒ１は−ＯＨ、Ｒ２は−ＯＨ、Ｒ３は−ＯＨ、Ｒ４は−Ｈもしくは−ＯＨ、Ｒ５は−ＯＨ、Ｒ６は−ＯＨであり；そしてＲ７は−ＯＨである；（ｖ）Ｒ１は−ＯＣＨ３であり；Ｒ２は−ＯＣＨ３であり；Ｒ３は−ＯＣＨ３であり；Ｒ４は−Ｈもしくは−ＯＨであり；Ｒ５は−ＯＣＨ３であり；Ｒ６は−ＯＣＨ３であり；そしてＲ７は−ＯＣＨ３である；（ｖｉ）Ｒ１は−Ｈであり；Ｒ２は−ＯＣＨ３であり；Ｒ３は−ＯＣＨ３であり；Ｒ４は−Ｈもしくは−ＯＨであり；Ｒ５は−Ｈであり；Ｒ６は−ＯＣＨ３であり；そしてＲ７は−ＯＣＨ３である；（ｖｉｉ）Ｒ１は−Ｈであり；Ｒ２は−ＯＨであり；Ｒ３は−Ｈであり；Ｒ４は−Ｈであり；Ｒ５は−Ｈもしくは−ＯＨであり；Ｒ６は−ＯＨであり；そしてＲ７は−Ｈである；（ｖｉｉｉ）Ｒ１は−Ｈであり；Ｒ２は−ＯＣＨ３であり；Ｒ３は−Ｈであり；Ｒ４は−Ｈであり；Ｒ５は−Ｈもしくは−ＯＨであり；Ｒ６は−ＯＣＨ３であり；そしてＲ７は−Ｈである；または（ｉｘ）Ｒ１は−ＯＨであり；Ｒ２は−ＯＣＨ３であり；Ｒ３は−Ｈもしくは−ＯＨであり；Ｒ４は−Ｈもしくは−ＯＨであり；Ｒ５は−ＯＨであり；Ｒ６は−ＯＣＨ３であり；そしてＲ７は−Ｈもしくは−ＯＨである。これらの構成要素を、均一な調製物が準備が整うまで完全に混合する。適切な量の別のポリマーを添加して、その反応を完了させる。その混合物を低いＲＰＭで１０分間ホモジナイズして粗製のエマルジョンを形成し、次いで高圧ホモジナイザー中に移す。その調製物を２０分間超音波処理してその反応およびナノ粒子の形成を完了させる。結果として得られた系をロータリーエバポレーター中に移し、その有機溶媒を４０℃で低減した圧力（３０ｍｍＨｇ）において２０〜３０分間で急速に除去する。次いでその分散物をさらに４８時間凍結乾燥させる。結果として得られたケーキは、滅菌水または生理食塩水の添加により容易に元の分散物へと再構成することができ、それは抗微生物剤（単数または複数）を含有していてよい。
【０１９３】
実施例５  全トランスレチノイン酸ハイブリッド
水溶性全トランスレチノイン酸（ＡＴＲＡ）ハイブリッド薬物を調製し、５００ｍｇのＡＴＲＡを別個の容器中のエタノール中の以下のものからなる群から選択される１グラムの第２パートナー中に溶解させる：（ａ）クルクミン；（ｂ）式（Ｉ）のクルクミノイド、式中：Ｒ１は−Ｈもしくは−ＯＣＨ３であり；Ｒ２は−ＯＨであり；Ｒ３は−Ｈであり；Ｒ４はＨであり；Ｒ５は−Ｈもしくは−ＯＣＨ３であり；Ｒ６は−ＯＨであり、そしてＲ７は−Ｈであり、ここでＲ１およびＲ５の一方のみが−ＯＣＨ３である；（ｉｉ）Ｒ１は−Ｈであり；Ｒ２は−ＯＨであり；Ｒ３は−Ｈもしくは−ＯＨであり；Ｒ４は−Ｈであり、Ｒ５は−Ｈであり；Ｒ６は−ＯＨであり；そしてＲ７は−Ｈもしくは−ＯＨである；（ｉｉｉ）Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３のそれぞれは−Ｈ、−ＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＮａ、アセチル、メチル、もしくはエチルであり；Ｒ４は−Ｈ、−ＯＨ、エチル、メチル、もしくはアセチルであり；そしてＲ５、Ｒ６、およびＲ７のそれぞれは−Ｈ、−ＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＮａ、アセチル、メチル、もしくはエチルであり、ここでＲ４が−Ｈもしくは−ＯＨである場合、Ｒ２およびＲ６の少なくとも一方は−Ｈもしくは−ＯＨ以外である；（ｉｖ）Ｒ１は−ＯＨ、Ｒ２は−ＯＨ、Ｒ３は−ＯＨ、Ｒ４は−Ｈもしくは−ＯＨ、Ｒ５は−ＯＨ、Ｒ６は−ＯＨであり；そしてＲ７は−ＯＨである；（ｖ）Ｒ１は−ＯＣＨ３であり；Ｒ２は−ＯＣＨ３であり；Ｒ３は−ＯＣＨ３であり；Ｒ４は−Ｈもしくは−ＯＨであり；Ｒ５は−ＯＣＨ３であり；Ｒ６は−ＯＣＨ３であり；そしてＲ７は−ＯＣＨ３である；（ｖｉ）Ｒ１は−Ｈであり；Ｒ２は−ＯＣＨ３であり；Ｒ３は−ＯＣＨ３であり；Ｒ４は−Ｈもしくは−ＯＨであり；Ｒ５は−Ｈであり；Ｒ６は−ＯＣＨ３であり；そしてＲ７は−ＯＣＨ３である；（ｖｉｉ）Ｒ１は−Ｈであり；Ｒ２は−ＯＨであり；Ｒ３は−Ｈであり；Ｒ４は−Ｈであり；Ｒ５は−Ｈもしくは−ＯＨであり；Ｒ６は−ＯＨであり；そしてＲ７は−Ｈである；（ｖｉｉｉ）Ｒ１は−Ｈであり；Ｒ２は−ＯＣＨ３であり；Ｒ３は−Ｈであり；Ｒ４は−Ｈであり；Ｒ５は−Ｈもしくは−ＯＨであり；Ｒ６は−ＯＣＨ３であり；そしてＲ７は−Ｈである；または（ｉｘ）Ｒ１は−ＯＨであり；Ｒ２は−ＯＣＨ３であり；Ｒ３は−Ｈもしくは−ＯＨであり；Ｒ４は−Ｈもしくは−ＯＨであり；Ｒ５は−ＯＨであり；Ｒ６は−ＯＣＨ３であり；そしてＲ７は−Ｈもしくは−ＯＨである。これらの構成要素を、均一な調製物が準備が整うまで完全に混合する。適切な量の別のポリマーを添加して、その反応を完了させる。その混合物を低いＲＰＭで１０分間ホモジナイズして粗製のエマルジョンを形成し、次いで高圧ホモジナイザー中に移す。その調製物を２０分間超音波処理してその反応およびナノ粒子の形成を完了させる。結果として得られた系をロータリーエバポレーター中に移し、その有機溶媒を４０℃で低減した圧力（３０ｍｍＨｇ）において２０〜３０分間で急速に除去する。次いでその分散物をさらに４８時間凍結乾燥させる。結果として得られたケーキは、滅菌水または生理食塩水の添加により容易に元の分散物へと再構成することができ、それは抗微生物剤（単数または複数）を含有していてよい。
【０１９４】
実施例６  アセチルサリチル酸ハイブリッド
水溶性アセチルサリチル酸ハイブリッド薬物を調製し、５００ｍｇのアセチルサリチル酸を別個の容器中のエタノール中の以下のものからなる群から選択される１グラムの第２パートナー中に溶解させる：（ａ）クルクミン；（ｂ）式（Ｉ）のクルクミノイド、式中：Ｒ１は−Ｈもしくは−ＯＣＨ３であり；Ｒ２は−ＯＨであり；Ｒ３は−Ｈであり；Ｒ４はＨであり；Ｒ５は−Ｈもしくは−ＯＣＨ３であり；Ｒ６は−ＯＨであり、そしてＲ７は−Ｈであり、ここでＲ１およびＲ５の一方のみが−ＯＣＨ３である；（ｉｉ）Ｒ１は−Ｈであり；Ｒ２は−ＯＨであり；Ｒ３は−Ｈもしくは−ＯＨであり；Ｒ４は−Ｈであり、Ｒ５は−Ｈであり；Ｒ６は−ＯＨであり；そしてＲ７は−Ｈもしくは−ＯＨである；（ｉｉｉ）Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３のそれぞれは−Ｈ、−ＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＮａ、アセチル、メチル、もしくはエチルであり；Ｒ４は−Ｈ、−ＯＨ、エチル、メチル、もしくはアセチルであり；そしてＲ５、Ｒ６、およびＲ７のそれぞれは−Ｈ、−ＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＮａ、アセチル、メチル、もしくはエチルであり、ここでＲ４が−Ｈもしくは−ＯＨである場合、Ｒ２およびＲ６の少なくとも一方は−Ｈもしくは−ＯＨ以外である；（ｉｖ）Ｒ１は−ＯＨ、Ｒ２は−ＯＨ、Ｒ３は−ＯＨ、Ｒ４は−Ｈもしくは−ＯＨ、Ｒ５は−ＯＨ、Ｒ６は−ＯＨであり；そしてＲ７は−ＯＨである；（ｖ）Ｒ１は−ＯＣＨ３であり；Ｒ２は−ＯＣＨ３であり；Ｒ３は−ＯＣＨ３であり；Ｒ４は−Ｈもしくは−ＯＨであり；Ｒ５は−ＯＣＨ３であり；Ｒ６は−ＯＣＨ３であり；そしてＲ７は−ＯＣＨ３である；（ｖｉ）Ｒ１は−Ｈであり；Ｒ２は−ＯＣＨ３であり；Ｒ３は−ＯＣＨ３であり；Ｒ４は−Ｈもしくは−ＯＨであり；Ｒ５は−Ｈであり；Ｒ６は−ＯＣＨ３であり；そしてＲ７は−ＯＣＨ３である；（ｖｉｉ）Ｒ１は−Ｈであり；Ｒ２は−ＯＨであり；Ｒ３は−Ｈであり；Ｒ４は−Ｈであり；Ｒ５は−Ｈもしくは−ＯＨであり；Ｒ６は−ＯＨであり；そしてＲ７は−Ｈである；（ｖｉｉｉ）Ｒ１は−Ｈであり；Ｒ２は−ＯＣＨ３であり；Ｒ３は−Ｈであり；Ｒ４は−Ｈであり；Ｒ５は−Ｈもしくは−ＯＨであり；Ｒ６は−ＯＣＨ３であり；そしてＲ７は−Ｈである；または（ｉｘ）Ｒ１は−ＯＨであり；Ｒ２は−ＯＣＨ３であり；Ｒ３は−Ｈもしくは−ＯＨであり；Ｒ４は−Ｈもしくは−ＯＨであり；Ｒ５は−ＯＨであり；Ｒ６は−ＯＣＨ３であり；そしてＲ７は−Ｈもしくは−ＯＨである。これらの構成要素を、均一な調製物が準備が整うまで完全に混合する。適切な量の別のポリマーを添加して、その反応を完了させる。その混合物を低いＲＰＭで１０分間ホモジナイズして粗製のエマルジョンを形成し、次いで高圧ホモジナイザー中に移す。その調製物を２０分間超音波処理してその反応およびナノ粒子の形成を完了させる。結果として得られた系をロータリーエバポレーター中に移し、その有機溶媒を４０℃で低減した圧力（３０ｍｍＨｇ）において２０〜３０分間で急速に除去する。次いでその分散物をさらに４８時間凍結乾燥させる。結果として得られたケーキは、滅菌水または生理食塩水の添加により容易に元の分散物へと再構成することができ、それは抗微生物剤（単数または複数）を含有していてよい。
【０１９５】
実施例７  レズベラトロールハイブリッド
水溶性レズベラトロールハイブリッド薬物を調製し、５００ｍｇのレズベラトロールを別個の容器中のエタノール中の以下のものからなる群から選択される１グラムの第２パートナー中に溶解させる：（ａ）クルクミン；（ｂ）式（Ｉ）のクルクミノイド、式中：Ｒ１は−Ｈもしくは−ＯＣＨ３であり；Ｒ２は−ＯＨであり；Ｒ３は−Ｈであり；Ｒ４はＨであり；Ｒ５は−Ｈもしくは−ＯＣＨ３であり；Ｒ６は−ＯＨであり、そしてＲ７は−Ｈであり、ここでＲ１およびＲ５の一方のみが−ＯＣＨ３である；（ｉｉ）Ｒ１は−Ｈであり；Ｒ２は−ＯＨであり；Ｒ３は−Ｈもしくは−ＯＨであり；Ｒ４は−Ｈであり、Ｒ５は−Ｈであり；Ｒ６は−ＯＨであり；そしてＲ７は−Ｈもしくは−ＯＨである；（ｉｉｉ）Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３のそれぞれは−Ｈ、−ＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＮａ、アセチル、メチル、もしくはエチルであり；Ｒ４は−Ｈ、−ＯＨ、エチル、メチル、もしくはアセチルであり；そしてＲ５、Ｒ６、およびＲ７のそれぞれは−Ｈ、−ＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＮａ、アセチル、メチル、もしくはエチルであり、ここでＲ４が−Ｈもしくは−ＯＨである場合、Ｒ２およびＲ６の少なくとも一方は−Ｈもしくは−ＯＨ以外である；（ｉｖ）Ｒ１は−ＯＨ、Ｒ２は−ＯＨ、Ｒ３は−ＯＨ、Ｒ４は−Ｈもしくは−ＯＨ、Ｒ５は−ＯＨ、Ｒ６は−ＯＨであり；そしてＲ７は−ＯＨである；（ｖ）Ｒ１は−ＯＣＨ３であり；Ｒ２は−ＯＣＨ３であり；Ｒ３は−ＯＣＨ３であり；Ｒ４は−Ｈもしくは−ＯＨであり；Ｒ５は−ＯＣＨ３であり；Ｒ６は−ＯＣＨ３であり；そしてＲ７は−ＯＣＨ３である；（ｖｉ）Ｒ１は−Ｈであり；Ｒ２は−ＯＣＨ３であり；Ｒ３は−ＯＣＨ３であり；Ｒ４は−Ｈもしくは−ＯＨであり；Ｒ５は−Ｈであり；Ｒ６は−ＯＣＨ３であり；そしてＲ７は−ＯＣＨ３である；（ｖｉｉ）Ｒ１は−Ｈであり；Ｒ２は−ＯＨであり；Ｒ３は−Ｈであり；Ｒ４は−Ｈであり；Ｒ５は−Ｈもしくは−ＯＨであり；Ｒ６は−ＯＨであり；そしてＲ７は−Ｈである；（ｖｉｉｉ）Ｒ１は−Ｈであり；Ｒ２は−ＯＣＨ３であり；Ｒ３は−Ｈであり；Ｒ４は−Ｈであり；Ｒ５は−Ｈもしくは−ＯＨであり；Ｒ６は−ＯＣＨ３であり；そしてＲ７は−Ｈである；または（ｉｘ）Ｒ１は−ＯＨであり；Ｒ２は−ＯＣＨ３であり；Ｒ３は−Ｈもしくは−ＯＨであり；Ｒ４は−Ｈもしくは−ＯＨであり；Ｒ５は−ＯＨであり；Ｒ６は−ＯＣＨ３であり；そしてＲ７は−Ｈもしくは−ＯＨである。これらの構成要素を、均一な調製物が準備が整うまで完全に混合する。適切な量の別のポリマーを添加して、その反応を完了させる。その混合物を低いＲＰＭで１０分間ホモジナイズして粗製のエマルジョンを形成し、次いで高圧ホモジナイザー中に移す。その調製物を２０分間超音波処理してその反応およびナノ粒子の形成を完了させる。結果として得られた系をロータリーエバポレーター中に移し、その有機溶媒を４０℃で低減した圧力（３０ｍｍＨｇ）において２０〜３０分間で急速に除去する。次いでその分散物をさらに４８時間凍結乾燥させる。結果として得られたケーキは、滅菌水または生理食塩水の添加により容易に元の分散物へと再構成することができ、それは抗微生物剤（単数または複数）を含有していてよい。
【０１９６】
実施例８  ジアゼパムハイブリッド
水溶性ジアゼパムハイブリッド薬物を調製し、５００ｍｇのジアゼパムを別個の容器中のエタノール中の以下のものからなる群から選択される１グラムの第２パートナー中に溶解させる：（ａ）クルクミン；（ｂ）式（Ｉ）のクルクミノイド、式中：Ｒ１は−Ｈもしくは−ＯＣＨ３であり；Ｒ２は−ＯＨであり；Ｒ３は−Ｈであり；Ｒ４はＨであり；Ｒ５は−Ｈもしくは−ＯＣＨ３であり；Ｒ６は−ＯＨであり、そしてＲ７は−Ｈであり、ここでＲ１およびＲ５の一方のみが−ＯＣＨ３である；（ｉｉ）Ｒ１は−Ｈであり；Ｒ２は−ＯＨであり；Ｒ３は−Ｈもしくは−ＯＨであり；Ｒ４は−Ｈであり、Ｒ５は−Ｈであり；Ｒ６は−ＯＨであり；そしてＲ７は−Ｈもしくは−ＯＨである；（ｉｉｉ）Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３のそれぞれは−Ｈ、−ＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＮａ、アセチル、メチル、もしくはエチルであり；Ｒ４は−Ｈ、−ＯＨ、エチル、メチル、もしくはアセチルであり；そしてＲ５、Ｒ６、およびＲ７のそれぞれは−Ｈ、−ＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＮａ、アセチル、メチル、もしくはエチルであり、ここでＲ４が−Ｈもしくは−ＯＨである場合、Ｒ２およびＲ６の少なくとも一方は−Ｈもしくは−ＯＨ以外である；（ｉｖ）Ｒ１は−ＯＨ、Ｒ２は−ＯＨ、Ｒ３は−ＯＨ、Ｒ４は−Ｈもしくは−ＯＨ、Ｒ５は−ＯＨ、Ｒ６は−ＯＨであり；そしてＲ７は−ＯＨである；（ｖ）Ｒ１は−ＯＣＨ３であり；Ｒ２は−ＯＣＨ３であり；Ｒ３は−ＯＣＨ３であり；Ｒ４は−Ｈもしくは−ＯＨであり；Ｒ５は−ＯＣＨ３であり；Ｒ６は−ＯＣＨ３であり；そしてＲ７は−ＯＣＨ３である；（ｖｉ）Ｒ１は−Ｈであり；Ｒ２は−ＯＣＨ３であり；Ｒ３は−ＯＣＨ３であり；Ｒ４は−Ｈもしくは−ＯＨであり；Ｒ５は−Ｈであり；Ｒ６は−ＯＣＨ３であり；そしてＲ７は−ＯＣＨ３である；（ｖｉｉ）Ｒ１は−Ｈであり；Ｒ２は−ＯＨであり；Ｒ３は−Ｈであり；Ｒ４は−Ｈであり；Ｒ５は−Ｈもしくは−ＯＨであり；Ｒ６は−ＯＨであり；そしてＲ７は−Ｈである；（ｖｉｉｉ）Ｒ１は−Ｈであり；Ｒ２は−ＯＣＨ３であり；Ｒ３は−Ｈであり；Ｒ４は−Ｈであり；Ｒ５は−Ｈもしくは−ＯＨであり；Ｒ６は−ＯＣＨ３であり；そしてＲ７は−Ｈである；または（ｉｘ）Ｒ１は−ＯＨであり；Ｒ２は−ＯＣＨ３であり；Ｒ３は−Ｈもしくは−ＯＨであり；Ｒ４は−Ｈもしくは−ＯＨであり；Ｒ５は−ＯＨであり；Ｒ６は−ＯＣＨ３であり；そしてＲ７は−Ｈもしくは−ＯＨである。これらの構成要素を、均一な調製物が準備が整うまで完全に混合する。適切な量の別のポリマーを添加して、その反応を完了させる。その混合物を低いＲＰＭで１０分間ホモジナイズして粗製のエマルジョンを形成し、次いで高圧ホモジナイザー中に移す。その調製物を２０分間超音波処理してその反応およびナノ粒子の形成を完了させる。結果として得られた系をロータリーエバポレーター中に移し、その有機溶媒を４０℃で低減した圧力（３０ｍｍＨｇ）において２０〜３０分間で急速に除去する。次いでその分散物をさらに４８時間凍結乾燥させる。結果として得られたケーキは、滅菌水または生理食塩水の添加により容易に元の分散物へと再構成することができ、それは抗微生物剤（単数または複数）を含有していてよい。
【０１９７】
本発明を詳細に、その具体的な実施例に関して記載してきたが、当業者には、それにおいてその精神および範囲から逸脱することなく様々な変更および修正を行うことができることは明らかであろう。
【図９】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図１０】
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【国際調査報告】
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