(57)【要約】  【課題】本発明は、ヒト患者またはその他の動物宿主における、癌及びウイルス感染、特に、ＨＩＶ、ＨＣＶ、ノロウイルス、サポロウイルス、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、ヘルペスウイルス（ＨＳＶ−１、ＨＳＶ−２）、デング熱ウイルス、黄熱病、またはＨＢＶを治療するまたは予防するための化合物、組成物、及び方法を提供することを目的とする。  【解決手段】本発明は、Ｎ４−ヒドロキシシチジンヌクレオシド誘導体を調製し、これを治療上適切なヌクレオチドプロドラッグに変換し、治療上関連する濃度で、対応するヌクレオチド三リン酸を逆転写酵素及びポリメラーゼに最終的に送達する方法を提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2015535261.tif 000106
（Ｉ）
の化合物、または薬学上許容可能なその塩若しくはプロドラッグであって、
式中、
Ｘ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ＣＯＲ１、またはＣＯＯＲ１であり、
Ｘ２は、水素、ＣＯＲ１、またはＣＯＯＲ１であり、
Ｒ１はそれぞれ、独立して、ＣＨ２−Ｏ（ＣＯ）−Ｘ５、ＣＨ２−Ｏ（ＣＯ）Ｏ−Ｘ５、Ｃ１〜２０アルキル、脂肪族アルコールから誘導された炭素鎖、或いは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アルコキシ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−アミノ、フルオロ、Ｃ３〜１０シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、または置換ヘテロアリールによって置換されたＣ１〜２０アルキルであり、
前記置換基は、Ｃ１〜６アルキル、或いは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−アミノ、フルオロ、またはＣ３〜１０シクロアルキルによって置換されたＣ１〜６アルキルであり、
Ｘ５は、独立して、Ｃ１〜２０アルキル、脂肪族アルコールから誘導された炭素鎖、或いは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アルコキシ、Ｃ３〜１０シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、または置換ヘテロアリールによって置換されたＣ１〜２０アルキルであり、前記置換基は、Ｃ１〜６アルキル、或いは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−アミノ、フルオロ、またはＣ３〜１０シクロアルキルによって置換されたＣ１〜６アルキルであり、
Ｘ３及びＸ４はそれぞれ、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、アリール、アルキルアリール、ハロゲン、ＮＨ２、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、またはＮＯ２である、前記化合物、または薬学上許容可能なその塩若しくはプロドラッグ。
【請求項２】
Ｒ１はそれぞれ、独立して、Ｃ１〜２０アルキル、脂肪族アルコールから誘導された炭素鎖、或いは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アルコキシ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−アミノ、フルオロ、Ｃ３〜１０シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、または置換ヘテロアリールによって置換されたＣ１〜２０アルキルであり、前記置換基は、Ｃ１〜６アルキル、或いは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−アミノ、フルオロ、またはＣ３〜１０シクロアルキルによって置換されたＣ１〜６アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
糖は、一般式（ＩＩ）
【化２】
2015535261.tif 000107
（ＩＩ）
のリボースまたは改質リボースであり、
式中、
Ｄは、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、二リン酸エステル、または三リン酸エステルであり、
Ｒ１は、前述で定義される通りであり、
Ｗは、ＣＬ２またはＣＬ２ＣＬ２であり、Ｌは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、及びＣ２〜６アルキニルからなる群から選択され、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、及びＣ２〜６アルキニルはそれぞれ、１つ以上のヘテロ原子を任意で含むことができ、
Ａは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２、ＣＨＦ、ＣＦ２、Ｃ＝ＣＨ２、Ｃ＝ＣＨＦ、またはＣ＝ＣＦ２であり、
Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、Ｒ６’、及びＲ７’は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＮＨＯＨ、ＮＨＮＨ２、Ｎ３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＣＮ、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｓ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ、Ｒ、ＯＲ、ＳＲ、ＳＳＲ、ＮＨＲ、及びＮＲ２からなる群から選択され、
Ｒ５’及びＲ６’は、一体となって環
【化３】
2015535261.tif 000108
を形成することができ、
ＡがＯまたはＣＨ２であり、ＤがＨまたはアシルであり、ＷがＣＨ２であり、Ｒ４’及びＲ７’がＨであるとき、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、Ｒ６’は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、ＣＨ３、ＣＨ＝ＣＨ２、ＣＮ、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＯＯＨであることができず、
ＡがＯまたはＳであるとき、Ｒ７’は、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＮＨＯＨ、ＮＨＮＨ２、ＯＲ、ＳＲ、ＳＳＲ、ＮＨＲ、またはＮＲ２であることができず、
Ｒは、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）アリール、アルキルアリール、またはアリールアルキルであり、前記基は、請求項１において前述で定義される通りの１つ以上の置換基によって置換可能である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ６’は、独立して、ＮＨＯＨ、ＮＨＮＨ２、Ｎ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｓ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ、Ｒ、ＯＲ、ＳＲ、ＳＳＲ、ＮＨＲ、及びＮＲ２からなる群から選択され、Ｒは、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）アリール、アルキルアリール、またはアリールアルキルであり、前記基は、請求項１において前述で定義される通りの１つ以上の置換基によって置換可能である、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ７’は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＣＮ、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｓ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ、及びＲからなる群から選択され、Ｒは、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）アリール、アルキルアリール、またはアリールアルキルであり、前記基は、請求項１において前述で定義される通りの１つ以上の置換基によって置換可能である、請求項３に記載の化合物。
【請求項６】
糖は、一般式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）
【化４】
2015535261.tif 000109
（ＩＩＩ）                                （ＩＶ）
のリボースまたは改質リボースであり、
式中、
Ｙは、ＯまたはＳであり、
Ｚは、ＣＬ２、ＣＬ２ＣＬ２、ＣＬ２ＯＣＬ２、ＣＬ２ＳＣＬ２、ＣＬ２Ｏ、ＯＣＬ２、及びＣＬ２ＮＨＣＬ２からなる群から選択され、Ｌは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、及びＣ２〜６アルキニルからなる群から選択され、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、及びＣ２〜６アルキニルはそれぞれ、１つ以上のヘテロ原子を任意で含むことができ、
Ａは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２、ＣＨＦ、ＣＦ２、Ｃ＝ＣＨ２、Ｃ＝ＣＨＦ、またはＣ＝ＣＦ２であり、
Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、Ｒ６’、及びＲ７’は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＮＨＯＨ、ＮＨＮＨ２、Ｎ３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＣＮ、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｓ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ、Ｒ、ＯＲ、ＳＲ、ＳＳＲ、ＮＨＲ、及びＮＲ２からなる群から選択され、
Ｒ５’及びＲ６’が、一体となって環
【化５】
2015535261.tif 000110
を形成することができ、
式中、ＡがＯまたはＳであるとき、Ｒ７’は、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＮＨＯＨ、ＮＨＮＨ２、ＯＲ、ＳＲ、ＳＳＲ、ＮＨＲ、またはＮＲ２であることができず、且つ、
Ｒは、独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、及びＣ２〜６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリール、アルキルアリール、またはアリールアルキルであり、前記基は、請求項１において前述で定義される通りの１つ以上の置換基によって置換可能であり、
Ｒ２４は、ＯＲ１５、
【化６】
2015535261.tif 000111
、及び脂肪族アルコールからなる群から選択され、
Ｒ１５は、Ｈ、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、フェニル、及びピリジニルからなる群から選択され、フェニル及びピリジニルは、（ＣＨ２）０〜６ＣＯ２Ｒ１６及び（ＣＨ２）０〜６ＣＯＮ（Ｒ１６）２からなる群から独立して選択される１〜３の置換基によって任意で置換され、
Ｒ１７は、天然Ｌ−アミノ酸において生じる基、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリール、アルキルアリール、またはアリールアルキルから選択され、前記基は、請求項１において前述で定義される通りの１つ以上の置換基によって置換可能であり、
Ｒ１８は、Ｈ、Ｃ１〜２０アルキル、脂肪族アルコールから誘導された炭素鎖、或いは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−アミノ、フルオロ、Ｃ３〜１０シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、または置換ヘテロアリールによって置換されたＣ１〜２０アルキルであり、前記置換基は、Ｃ１〜５アルキル、或いは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−アミノ、フルオロ、Ｃ３〜１０シクロアルキル、またはシクロアルキルによって置換されたＣ１〜５アルキルであり、
Ｒ２及びＲ３は、以下からなる群から独立して選択される、請求項１に記載の化合物：
（ａ）ＯＲ８であって、Ｒ８は、Ｈ、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｃ１〜２０アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、または、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、（ＣＨ２）０〜６ＣＯ２Ｒ９ａ、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ９ａ）２、Ｃ１〜６アシルアミノ、−ＮＨＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９ａ）２、−ＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、ＣＯＲ９ｂ、ニトロ、シアノからなる群から独立して選択される１〜３の置換基によって任意で置換されるアリール、またはヘテロアリール、及び
【化７】
2015535261.tif 000112
であり、
式中、Ｒ２１は、以下に定義される通りであり、
Ｒ９ａは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜２０アルキル、脂肪族アルコールから誘導された炭素鎖、或いは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）−アミノ、フルオロ、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキルアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、または置換ヘテロアリールによって置換されたＣ１〜２０アルキルであり、前記置換基は、Ｃ１〜５アルキル、或いは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）−アミノ、フルオロ、Ｃ３〜１０シクロアルキル、またはＣ３〜１０シクロアルキルアルキルによって置換されたＣ１〜５アルキルであり、
Ｒ９ｂは、−ＯＲ９ａまたは−Ｎ（Ｒ９ａ）２である、ＯＲ８
（ｂ）
【化８】
2015535261.tif 000113
、
（ｃ）
【化９】
2015535261.tif 000114
であって、Ｒ１０ａ及びＲ１０ｂは、
（ｉ）Ｈ、Ｃ１〜１０アルキル、−（ＣＨ２）ｒＮＲ９ａ２、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、−ＣＨ２ＳＨ、−（ＣＨ２）２Ｓ（Ｏ）ｐＭｅ、−（ＣＨ２）３ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、（１Ｈ−インドール−３−イル）メチル、（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル、−（ＣＨ２）ｍＣＯＲ９ｂ、アリール、及びアリール−Ｃ１〜３アルキルからなる群から独立して選択され、前記アリール基は、ヒドロキシル、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、及びシアノからなる群から選択される基によって任意で置換される、
（ｉｉ）Ｒ１０ａはＨであり、且つ、Ｒ１０ｂとＲ１２は一緒に（ＣＨ２）２〜４であり隣接するＮ原子及びＣ原子を含む環を形成する、
（ｉｉｉ）Ｒ１０ａとＲ１０ｂは一緒に（ＣＨ２）ｎであり環を形成する、
（ｉｖ）Ｒ１０ａ及びＲ１０ｂはともにＣ１〜６アルキルである、或いは、
（ｖ）Ｒ１０ａはＨであり、且つ、Ｒ１０ｂは、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２Ｐｈ、ＣＨ２−インドール−３−イル、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３、ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、ＣＨ２−イミダゾール−４−イル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、ＣＨ２（（４’−ＯＨ）−Ｐｈ）、ＣＨ２ＳＨ、またはＣ３〜１０シクロアルキルであり、
ｐは０〜２であり、
ｒは１〜６であり、
ｎは４または５であり、
ｍは０〜３であり、
Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１〜１０アルキル、或いは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）−アミノ、フルオロ、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキルアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、または置換ヘテロアリールによって置換されたＣ１〜１０アルキルであり、前記置換基は、Ｃ１〜５アルキル、或いは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）−アミノ、フルオロ、Ｃ３〜１０シクロアルキル、またはＣ３〜１０シクロアルキルアルキルによって置換されたＣ１〜５アルキルであり、
Ｒ１２は、ＨまたはＣ１〜３アルキルであり、或いは、Ｒ１０ａまたはＲ１０ｂ及びＲ１２は、一緒に（ＣＨ２）２〜４であり隣接するＮ原子及びＣ原子を含む環を形成する、
（ｄ）Ｏ連結脂質（リン脂質を含む）、ＮまたはＯ連結ペプチド、Ｏ連結コレステロール、またはＯ連結フィトステロール、
（ｅ）Ｒ２とＲ３が一体になって環、
【化１０】
2015535261.tif 000115
形成することができる、式中、Ｗ２は、Ｃ１〜６アルキル、ＣＦ３、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルコキシ、ＯＲ９ｃ、ＣＯ２Ｒ９ａ、ＣＯＲ９ａ、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ９ａ）２、Ｃ１〜６アシルアミノ、ＣＯ２Ｎ（Ｒ９ａ）２、ＳＲ９ａ、−ＮＨＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９ａ）２、−ＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、ＣＯＲ９ｂ、及びシアノからなる群から独立して選択される１〜３の置換基によって任意で置換されるフェニルまたは単環式へテロアリールからなる群から選択され、
ａ）２つのへテロ原子があり、一方がＯである場合、他方はＯまたはＳであることができない、且つ、
ｂ）２つのへテロ原子があり、一方がＳである場合、他方はＯまたはＳであることができないという条件で、前記単環式へテロアリール及び置換された単環式へテロアリールは、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群から独立して選択される１〜２のヘテロ原子を有し、
Ｒ９ａは、独立して、ＨまたはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ９ｂは、−ＯＲ９ａまたはＮ（Ｒ９ａ）２であり、
Ｒ９ｃは、ＨまたはＣ１〜６アシルである、
（ｆ）Ｒ２とＲ３が一体になって環、
【化１１】
2015535261.tif 000116
形成することができ、式中、Ｒ３０は、Ｈ、Ｃ１〜２０アルキル、Ｃ１〜２０アルケニル、脂肪族アルコールから誘導された炭素鎖、或いは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）−アミノ、フルオロ、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキルアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、または置換ヘテロアリールによって置換されたＣ１〜２０アルキルであり、前記置換基は、Ｃ１〜５アルキル、或いは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）−アミノ、フルオロ、Ｃ３〜１０シクロアルキル、またはＣ３〜１０シクロアルキルアルキルによって置換されたＣ１〜５アルキルである、
（ｇ）
【化１２】
2015535261.tif 000117
であって、Ｒ１３は、Ｈ、Ｃ１〜１０アルキル、またはＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）−アミノ、フルオロ、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキルアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、または置換ヘテロアリール部位によって置換されたＣ１〜１０アルキルからなる群から選択され、前記置換基は、Ｃ１〜５アルキル、或いは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）−アミノ、フルオロ、Ｃ３〜１０シクロアルキル、またはＣ３〜１０シクロアルキルアルキルによって置換されたＣ１〜５アルキルである、
（ｈ）Ｒ２とＲ３が一体になって環、
【化１３】
2015535261.tif 000118
形成することができ、式中、Ｒ１４は、
（ｉ）Ｈ、Ｃ１〜１０アルキル、−（ＣＨ２）ｒＮＲ２９ａ、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、−ＣＨ２ＳＨ、−（ＣＨ２）２Ｓ（Ｏ）ｐＭｅ、−（ＣＨ２）３ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、（１Ｈ−インドール−３−イル）メチル、（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル、−（ＣＨ２）ｍＣＯＲ９ｂ、アリール、アリール−Ｃ１〜３アルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリール−Ｃ１〜３アルキルからなる群から独立して選択され、前記アリール基及びヘテロアリール基は、ヒドロキシル、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、及びシアノからなる群から選択される基によって任意で置換され、
（ｉｉ）Ｒ１４は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２Ｐｈ、ＣＨ２−インドール−３−イル、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３、ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、ＣＨ２−イミダゾール−４−イル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、ＣＨ２（（４’−ＯＨ）−Ｐｈ）、ＣＨ２ＳＨ、またはＣ３〜１０シクロアルキルであり、
ｐは０〜２であり、
ｒは１〜６であり、
ｍは、０〜３であり、
Ｑ１は、ＮＲ９ａ、Ｏ、またはＳであり、
Ｑ２は、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、アリール及びアリール−Ｃ１〜３アルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリール−Ｃ１〜３アルキルであり、前記アリール基及びヘテロアリール基は、ヒドロキシル、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、フルオロ、及びクロロからなる群から選択される基によって任意で置換され、
Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１〜１０アルキル、またはＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）−アミノ、フルオロ、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキルアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、または置換ヘテロアリール部位によって置換されたＣ１〜１０アルキルであり、前記置換基は、Ｃ１〜５アルキル、或いは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）−アミノ、フルオロ、Ｃ３〜１０シクロアルキル、またはＣ３〜１０シクロアルキルアルキルによって置換されたＣ１〜５アルキルであり、
Ｒ１２は、ＨまたはＣ１〜３アルキルであり、或いは、Ｒ１４ｂ及びＲ１２は、一緒に（ＣＨ２）２〜４であり隣接するＮ原子及びＣ原子を含む環を形成する、
（ｉ）Ｒ２とＲ３が一体になって、
【化１４】
2015535261.tif 000119
からなる群から選択される環を形成することができ、
式中、Ｒ２０は、ＯまたはＮＨであり、
Ｒ２１は、Ｈ、Ｃ１〜２０アルキル、Ｃ１〜２０アルケニル、脂肪酸から誘導された炭素鎖、並びに、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）−アミノ、フルオロ、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキルアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、または置換ヘテロアリールによって置換されたＣ１〜２０アルキルからなる群から選択され、前記置換基は、Ｃ１〜５アルキル、或いは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）−アミノ、フルオロ、Ｃ３〜１０シクロアルキル、またはＣ３〜１０シクロアルキルアルキルによって置換されたＣ１〜５アルキルである、
（ｊ）Ｒ３が、ＯＨ、Ｏ−Ｋ＋、Ｏ−Ｌｉ＋、またはＯ−Ｎａ＋である場合、Ｒ２が一リン酸エステルまたは二リン酸エステルである。
【請求項７】
Ｒ７’は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＣＮ、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｓ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ、及びＲからなる群から独立して選択される、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
糖は、一般式（Ｖ）
【化１５】
2015535261.tif 000120
（Ｖ）
のリボースまたは改質リボースであり、
式中、
Ｄは、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、二リン酸エステル、または三リン酸エステルであり、
Ｒ１は、独立して、Ｃ１〜２０アルキル、脂肪族アルコールから誘導された炭素鎖、或いは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）−アミノ、フルオロ、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキルアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、または置換ヘテロアリールによって置換されたＣ１〜２０アルキルであり、前記置換基は、Ｃ１〜５アルキル、或いは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）−アミノ、フルオロ、Ｃ３〜１０シクロアルキル、またはＣ３〜１０シクロアルキルアルキルによって置換されたＣ１〜５アルキルであり、
Ｗは、ＣＬ２またはＣＬ２ＣＬ２であり、Ｌは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、及びＣ２〜６アルキニルからなる群から選択され、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、及びＣ２〜６アルキニルはそれぞれ、１つ以上のヘテロ原子を任意で含むことができ、
Ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｙ、Ｚ、Ｒ４’、Ｒ５’、Ｒ６’、及びＲ７’は、請求項１〜３に関連して前述で定義される通りであり、
ＡがＯまたはＳであるとき、Ｒ７’は、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＮＨＯＨ、ＮＨＮＨ２、ＯＲ、ＳＲ、ＳＳＲ、ＮＨＲ、及びＮＲ２であることができず、
Ｒは、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、及びＣ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリール、アルキルアリール、またはアリールアルキルであり、前記基は、請求項１〜３に関連して前述で定義される通りの１つ以上の置換基によって置換可能であり、
ＡがＯまたはＣＨ２であり、ＤがＨまたはアシルであり、ＷがＣＨ２であり、Ｒ４’及びＲ７’がＨであるとき、Ｒ５’及びＲ６’は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、ＣＨ３、ＣＨ＝ＣＨ２、ＣＮ、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＯＨ、またはＣＯＯＨであることができない、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ７’は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＣＮ、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｓ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ、及びＲからなる群から独立して選択され、Ｒは、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリール、アルキルアリール、またはアリールアルキルであり、前記基は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、及びＩＶに関連して前述で定義される通りの１つ以上の置換基によって置換可能である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ５及びＲ６’は、独立して、ＮＨＯＨ、ＮＨＮＨ２、Ｎ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｓ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ、Ｒ、ＯＲ、ＳＲ、ＳＳＲ、ＮＨＲ、及びＮＲ２からなる群から選択される、請求項８に記載の化合物。
【請求項１１】
ＡがＯまたはＣＨ２であり、ＤがＨまたはアシルであり、ＷがＣＨ２であり、Ｒ４’及びＲ７’がＨであるとき、Ｒ５’及びＲ６’は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、ＣＨ３、ＣＨ＝ＣＨ２、ＣＮ、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＯＨ、またはＣＯＯＨであることができない、請求項８に記載の化合物。
【請求項１２】
糖は、一般式（ＶＩ）
【化１６】
2015535261.tif 000121
（ＶＩ）
の改質リボースであり、
式中、
Ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｙ、Ｚ、Ｒ４’、Ｒ５’、Ｒ６’、及びＲ７’は、請求項１〜３に関連して前述で定義される通りであり、
ＡがＯまたはＳであるとき、Ｒ７’は、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＮＨＯＨ、ＮＨＮＨ２、ＯＲ、ＳＲ、ＳＳＲ、ＮＨＲ、またはＮＲ２であることができず、
Ｒは、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリール、アルキルアリール、またはアリールアルキルであり、前記基は、請求項１〜３に関連して前述で定義される通りの１つ以上の置換基によって任意で置換可能である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ７’は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＣＮ、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｓ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ、及びＲからなる群から選択される、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
糖は、一般式（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、及び（Ｘ）
【化１７】
2015535261.tif 000122
（ＶＩＩ）            （ＶＩＩＩ）          （ＩＸ）              （Ｘ）
のジオキソラン、オキサチオラン、またはジチオランであり、
Ｄは、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、二リン酸エステル、または三リン酸エステルであり、
Ｖは、個々に、ＳまたはＳｅであり、
Ｒ１は、独立して、Ｃ１〜２０アルキル、脂肪族アルコールから誘導された炭素鎖、或いは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−アミノ、フルオロ、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキルアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、または置換ヘテロアリールによって置換されたＣ１〜２０アルキルであり、前記置換基は、Ｃ１〜５アルキル、或いは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−アミノ、フルオロ、Ｃ３〜１０シクロアルキル、またはＣ３〜１０シクロアルキルアルキルによって置換されたＣ１〜５アルキルであり、
Ｄは、Ｈまたはアシルであることができない、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
糖は、一般式（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、及び（ＸＩＶ）
【化１８】
2015535261.tif 000123
【化１９】
2015535261.tif 000124
（ＸＩ）            （ＸＩＩ）        （ＸＩＩＩ）        （ＸＩＶ）
のジオキソラン、オキサチオラン、またはジチオランであり、
式中、
Ｖは、個々に、ＳまたはＳｅであり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｙ、及びＺは、請求項１〜３に関して前述で定義される通りである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
糖は、一般式（ＸＶ）
【化２０】
2015535261.tif 000125
（ＸＶ）
のホスホニルメトキシアルキルであり、
式中、
Ｒ２、Ｒ３、及びＹは、請求項１〜３に関して前述で定義される通りであり、且つ、
Ｒ３０は、Ｃ１〜２０アルキル、Ｃ２〜２０アルキル、Ｃ２〜２０アルケニル、及びＣ２〜２０アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、及びアルキルアリールからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
糖は、一般式（ＸＶＩ）または（ＸＶＩＩ）
【化２１】
2015535261.tif 000126
（ＸＶＩ）                            （ＸＶＩＩ）
のものであり、
式中、
Ｒ２、Ｒ３、Ｚ、及びＹは、請求項１〜３において前述で定義される通りであり、
Ｙ２は、Ｏ、Ｓ、Ｓｅ、またはＮＲであり、
Ｒは、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリール、アルキルアリール、またはアリールアルキルであり、前記基は、請求項１において前述で定義される通りの１つ以上の置換基によって置換可能であり、
Ｒ３１、Ｒ３１’、及びＲ３２は、Ｈ、ＣＨ３、またはＣＨ２ＯＲ３３であり、
Ｒ３３は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アシルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
糖は、一般式（ＸＶＩＩＩ）
【化２２】
2015535261.tif 000127
（ＸＶＩＩＩ）
の改質リボースであり、
式中、
Ｄ、Ｗ、Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、及びＲ６’は、請求項１〜３において前述で定義される通りであり、
Ｒ１９は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｓ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ、またはＲであり、
Ｒは、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリール、アルキルアリール、またはアリールアルキルであり、前記基は、前述で定義される通りの１つ以上の置換基によって置換可能であり、
ＤがＨまたはアシルであり、ＷがＣＨ２であり、Ｒ４’及びＲ１９がＨであるとき、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、Ｒ６’は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、ＣＨ３、ＣＨ＝ＣＨ２、ＣＮ、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＯＨ、またはＣＯＯＨであることができない、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ６’は、独立して、ＮＨＯＨ、ＮＨＮＨ２、Ｎ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｓ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ、Ｒ、ＯＲ、ＳＲ、ＳＳＲ、ＮＨＲ、及びＮＲ２からなる群から選択される、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
糖は、一般式（ＸＩＸ）
【化２３】
2015535261.tif 000128
（ＸＩＸ）
の改質リボースであり、
式中、
Ｒ２、Ｒ３、及びＹは、請求項１〜３に関して前述で定義される通りであり、
Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、及びＲ６’は、請求項１〜３において前述で定義される通りであり、
Ｒ１９は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｓ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ、またはＲであり、且つ、
Ｒは、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリール、アルキルアリール、またはアリールアルキルであり、前記基は、請求項１〜３に関連して前述で定義される通りの１つ以上の置換基によって任意で置換可能である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
糖は、式（ＸＸ）、（ＸＸＩ）、または（ＸＸＩＩ）
【化２４】
2015535261.tif 000129
（ＸＸ）                  （ＸＸＩ）                  （ＸＸＩＩ）
の１つを有し、
式中、
Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、Ｙ、Ａ、及びＲ７’は、請求項１〜３に関して前述で定義される通りであり、
Ｒ３４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｍは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲであり、
Ｒは、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリール、アルキルアリール、またはアリールアルキルであり、前記基は、請求項１〜３に関連して前述で定義される通りの１つ以上の置換基によって置換可能である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
糖は、式（ＸＸＩＩＩ）または（ＸＸＩＶ）
【化２５】
2015535261.tif 000130
（ＸＸＩＩＩ）                          （ＸＸＩＶ）
の１つを有し、
式中、
Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、Ｙ、Ａ、Ｒ７’、Ｒ３４は、請求項１〜３に関して前述で定義される通りであり、
Ｒ３５は、Ｈ、Ｃ１〜１０アルキル、またはＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）−アミノ、フルオロ、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキルアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、または置換ヘテロアリール部位によって置換されたＣ１〜１０アルキルであり、前記置換基は、Ｃ１〜５アルキル、或いは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）−アミノ、フルオロ、Ｃ３〜１０シクロアルキル、またはＣ３〜１０シクロアルキルアルキルによって置換されたＣ１〜５アルキルであり、
Ｒ２２は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２Ｐｈ、ＣＨ２−インドール−３−イル、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３、ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、ＣＨ２−イミダゾール−４−イル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、ＣＨ２（（４’−ＯＨ）−Ｐｈ）、ＣＨ２ＳＨ、またはＣ３〜６シクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
糖は、式（ＸＸＶ）または（ＸＸＶＩ）
【化２６】
2015535261.tif 000131
（ＸＸＶ）                    （ＸＸＶＩ）
の１つを有し、
式中、
Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、Ｙ、Ｍ、Ｒ７’、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ２２は、請求項１〜３に関して前述で定義される通りである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】
以下の式
【化２７】
2015535261.tif 000132
の１つからなる化合物、または薬学上許容可能なその塩。
【請求項２５】
以下の式
【化２８】
2015535261.tif 000133
の化合物、または薬学上許容可能なその塩。
【請求項２６】
本明細書に記載される化合物は、β−Ｌまたはβ−Ｄの立体配置の形態で、或いは、そのラセミ混合物を含むその混合物の形態であることができる、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２７】
本明細書に記載される化合物のリンの部分が、キラル中心を含む場合、こうしたキラル中心は、ＲｐまたはＳｐの立体配置の形態で、或いは、そのラセミ混合物を含むその混合物の形態であることができる、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２８】
ＨＩＶ−１またはＨＩＶ−２に感染した宿主を治療する方法であって、その治療を必要とする患者に有効量の請求項１〜２７のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項２９】
ＨＩＶ−１またはＨＩＶ−２感染を予防する方法であって、その予防を必要とする患者に予防上有効量の請求項１〜２５のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項３０】
宿主におけるＨＩＶ−１またはＨＩＶ−２感染の生物活性を低減させる方法であって、その治療を必要とする患者に有効量の請求項１〜２５のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項３１】
前記ＨＩＶ−１またはＨＩＶ−２感染は、ＴＡＭ変異及びＭ１８４Ｖ変異からなる群から選択される変異を含むウイルスによって引き起こされる、請求項２６に記載の方法。
【請求項３２】
別の抗ＨＩＶ剤との併用で薬学上許容可能な担体内の有効量の請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、ＨＩＶ−１またはＨＩＶ−２に感染した宿主の治療方法。
【請求項３３】
前記ＨＩＶ−１またはＨＩＶ−２感染が、ＴＡＭ変異及びＭ１８４Ｖ変異からなる群から選択される変異を含むウイルスによって引き起こされる請求項３２の方法。
【請求項３４】
ＨＩＶ−１またはＨＩＶ−２感染を予防する方法であって、その予防を必要とする患者に、別の抗ＨＩＶ剤との併用で薬学上許容可能な担体内の予防上有効量の請求項１〜２５のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項３５】
ＨＢＶに感染した宿主を治療する方法であって、その治療を必要とする患者に有効量の請求項１〜２５のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項３６】
ＨＢＶ感染を予防する方法であって、その予防を必要とする患者に予防上有効量の請求項１〜２５のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項３７】
宿主におけるＨＢＶ感染の生物活性を低減させる方法であって、その治療を必要とする患者に有効量の請求項１〜２５のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項３８】
別の抗ＨＢＶ剤との併用で薬学上許容可能な担体内の有効量の請求項１〜２５のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、ＨＢＶに感染した宿主を治療する方法。
【請求項３９】
ＨＢＶ感染を予防する方法であって、その予防を必要とする患者に、別の抗ＨＢＶ剤との併用で薬学上許容可能な担体内の予防上有効量の請求項１〜２５のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項４０】
ノロウイルスまたはサポロウイルスに感染した宿主を治療する方法であって、その治療を必要とする患者に有効量の請求項１〜２５のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項４１】
ノロウイルスまたはサポロウイルス感染を予防する方法であって、その予防を必要とする患者に予防上有効量の請求項１〜２５のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項４２】
宿主におけるノロウイルスまたはサポロウイルス感染の生物活性を低減させる方法であって、その治療を必要とする患者に有効量の請求項１〜２５のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項４３】
別の抗ノロウイルスまたは抗サポロウイルス剤との併用で薬学上許容可能な担体内の有効量の請求項１〜２５のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、ノロウイルスまたはサポロウイルスに感染した宿主の治療方法。
【請求項４４】
ノロウイルスまたはサポロウイルス感染を予防する方法であって、その予防を必要とする患者に、別の抗ノロウイルスまたは抗サポロウイルス剤との併用で薬学上許容可能な担体内の予防上有効量の請求項１〜２５のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項４５】
ＨＣＶ、黄熱病、デング熱、及び西ナイルウイルスを含むフラビウイルス科のウイルスに感染した宿主を治療する方法であって、その治療を必要とする患者に有効量の請求項１〜２５のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項４６】
ＨＣＶ、黄熱病、デング熱、及び西ナイルウイルスを含むフラビウイルス科のウイルス感染を予防する方法であって、その予防を必要とする患者に予防上有効量の請求項１〜２５のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項４７】
宿主におけるＨＣＶ、黄熱病、デング熱、及び西ナイルウイルスを含むフラビウイルス科のウイルス感染の生物活性を低減させる方法であって、その治療を必要とする患者に有効量の請求項１〜２５のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項４８】
別の抗ノロウイルスまたは抗サポロウイルス剤との併用で薬学上許容可能な担体内の有効量の請求項１〜２５のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、ＨＣＶ、黄熱病、デング熱、及び西ナイルウイルスを含むフラビウイルス科のウイルスに感染した宿主を治療する方法。
【請求項４９】
ＨＣＶ、黄熱病、デング熱、及び西ナイルウイルスを含むフラビウイルス科のウイルス感染を予防する方法であって、その予防を必要とする患者に、別の抗ノロウイルスまたは抗サポロウイルス剤との併用で薬学上許容可能な担体内の予防上有効量の請求項１〜２５のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項５０】
ＨＳＶ−１またはＨＳＶ−２に感染した宿主を治療方法であって、その治療を必要とする患者に有効量の請求項１〜２５のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項５１】
ＨＳＶ−１またはＨＳＶ−２感染を予防する方法であって、その予防を必要とする患者に予防上有効量の請求項１〜２５のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項５２】
宿主におけるＨＳＶ−１またはＨＳＶ−２感染の生物活性を低減させる方法であって、その治療を必要とする患者に有効量の請求項１〜２５のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項５３】
別の抗ＨＳＶ−１及びＨＳＶ−２剤との併用で薬学上許容可能な担体内の有効量の請求項１〜２５のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、ＨＳＶ−１またはＨＳＶ−２に感染した宿主を治療する方法。
【請求項５４】
ＨＳＶ−１またはＨＳＶ−２感染を予防する方法であって、その予防を必要とする患者に、別の抗ＨＳＶ−１または抗ＨＳＶ−２剤との併用で薬学上許容可能なキャリアにおける予防上有効量の請求項１〜２５のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項５５】
癌に罹った宿主を治療する方法であって、その治療を必要とする患者に有効量の請求項１〜２５のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項５６】
別の抗癌剤との併用で薬学上許容可能な担体内の有効量の請求項１〜２５のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、癌に罹った宿主の治療方法。
【請求項５７】
前記化合物は、生物系において、４−ＮＨＯＨ、４−ＮＨ２、及び４−ＯＨピリミジン三リン酸からなる混合物ＣまたはＤ
【化２９】
2015535261.tif 000134
を含む化合物の混合物に変換される、請求項２８〜５６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５８】
ＨＩＶ−１またはＨＩＶ−２に感染した宿主を治療すること、ＨＩＶ−１またはＨＩＶ−２感染を予防すること、或いは、宿主におけるＨＩＶ−１またはＨＩＶ−２感染の生物活性を低減させることに用いる薬剤の調製における請求項１〜２７のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項５９】
前記薬剤は、別の抗ＨＩＶ剤を更に含む、請求項５９に記載の使用。
【請求項６０】
ＨＢＶに感染した宿主を治療すること、ＨＢＶ感染を予防すること、或いは、宿主におけるＨＢＶ感染の生物活性を低減させることに用いる薬剤の調製における請求項１〜２７のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項６１】
前記薬剤は、別の抗ＨＢＶ剤を更に含む、請求項６０に記載の使用。
【請求項６２】
フラビウイルス、ノロウイルス、またはサポロウイルスに感染した宿主を治療すること、フラビウイルス、ノロウイルス、またはサポロウイルス感染を予防すること、或いは、宿主におけるフラビウイルス、ノロウイルス、またはサポロウイルス感染の生物活性を低減させることに用いる薬剤の調製における請求項１〜２７のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項６３】
前記薬剤は、別の抗フラビウイルス剤、抗ノロウイルス剤、または抗サポロウイルス剤を更に含む、請求項６２に記載の使用。
【請求項６４】
ＨＳＶ−１またはＨＳＶ−２に感染した宿主を治療すること、ＨＳＶ−１またはＨＳＶ−２感染を予防すること、或いは、宿主におけるＨＳＶ−１またはＨＳＶ−２感染の生物活性を低減させることに用いる薬剤の調製における請求項１〜２７のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項６５】
前記薬剤は、別の抗ＨＳＶ−１剤または抗ＨＳＶ−２剤を更に含む、請求項６４に記載の使用。
【請求項６６】
癌の治療に用いる薬剤の調製における、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項６７】
前記薬剤は、別の抗癌剤を更に含む、請求項６７に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヌクレオチド類似体を使用するウイルス感染を治療または予防するための化合物、方法、及び組成物に関する。更に詳しくは、本発明は、Ｎ４−ヒドロキシシチジンヌクレオシド誘導体及び改質一リン酸プロドラッグ類似体、薬学上許容可能なその塩、またはその他のその誘導体について記載し、並びに、癌またはウイルス感染（複数可）、特に、１）ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ−１及びＨＩＶ−２）、２）Ｃ型肝炎（ＨＣＶ）、西ナイルウイルス、デング熱ウイルス、及び黄熱病を含むフラビウイルス科のウイルス、３）ノロウイルス及びサポロウイルスを含むカリシウイルス感染、４）ＨＳＶ−１、ＨＳＶ−２、並びに５）サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、６）Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）感染の治療におけるその使用について記載する。本発明は、Ｎ４−ヒドロキシシチジンヌクレオシド誘導体を調製し、これを治療上適切なヌクレオチドプロドラッグに変換し、治療上関連する濃度で、対応するヌクレオチド三リン酸を逆転写酵素及びポリメラーゼに最終的に送達する方法を教示する。
【背景技術】
【０００２】
薬剤群としてのヌクレオシド類似体は、確立した調節における経歴を有し、現在１０を超えるものが、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、単純ヘルペスＣウイルス（ＨＳＶ）を治療するために米国食品医薬品局（ＵＳ  ＦＤＡ）によって認可されている。抗ウイルス療法を開発する際の課題は、宿主細胞を損傷することなくウイルスの複製を阻害することである。
【０００３】
世界で１億８千万を超える人が、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）に感染している。毎年３〜４百万人が新たに感染し、その７０％が、慢性肝炎を発症すると推定される。先進国において、すべての肝癌の症例の５０〜７６％について、且つ、すべての肝移植の２／３についてＨＣＶが原因となっている。標準治療法［ペグ化インターフェロンαにリバビリン（ヌクレオシド類似体）を加えたもの］は、患者の５０〜６０％に有効であるに過ぎず、且つ、重度の副作用を伴う。２つのＨＣＶプロテアーゼ阻害剤であるＩｎｃｉｖｅｋ及びＶｉｃｔｒｅｌｉｓの２０１１年５月の認可による標準治療に対する影響は、不透明なままであるが、その理由は、その２つの薬剤は、４８週からわずか２４週までの、早期のウイルス反応を有する感染者のＩＦＮ治療の期間を短縮できる治療反応性ガイド療法計画を必要とするが、ＩＦＮ及びＲＢＶが投与される場合、遺伝子型１ＨＣＶについて持続するウイルス学的反応（ＳＶＲ）が約７０〜８０％で生じるに過ぎないからである（Ｓｈｅｒｉｄａｎ，Ｃ．Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈ．２０１１，２９，５５３）。従って、新たなＨＣＶ剤の切迫した必要性が存在する。
【０００４】
ＨＣＶゲノムは、ヌクレオカプシドに内包されたプラス鎖ＲＮＡと脂質エンベロープを含み、９．６ｋｂのリボヌクレオチドからなり、約３０００のアミノ酸からなる大きなポリペプチドをコードする（Ｄｙｍｏｃｋ  ｅｔ  ａｌ．Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ＆Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  ２０００，１１，７９）。成熟後、このポリペプチドは少なくとも１０のタンパク質に切断される。これらのタンパク質の１つであるＮＳ５Ｂは、ポリメラーゼ活性を有し、鋳型として機能する単鎖ウイルスＲＮＡゲノムからの二本鎖ＲＮＡの合成に関与する。ＨＣＶの複製を選択的に阻害する新規の抗ウイルス戦略の発見は、ＨＣＶの増殖のための好都合な細胞培養モデルの欠如によって長い間妨げられてきた。１９９９年のＨＣＶのレプリコン系の確立によってこの障害が初めて克服され（Ｂａｒｔｅｎｓｃｈｌａｇｅｒ，Ｒ．，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ．２００２，１，９１１−９１６及びＢａｒｔｅｎｓｃｈｌａｇｅｒ，Ｒ．，Ｊ．Ｈｅｐａｔｏｌ．２００５，４３，２１０−２１６）、２００５年に、堅牢なＨＣＶ細胞培養モデルが開発された（Ｗａｋｉｔａ，Ｔ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｍｅｄ．２００５，１１，７９１−６；Ｚｈｏｎｇ，Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．２００５，１０２，９２９４−９；Ｌｉｎｄｅｎｂａｃｈ，Ｂ．Ｄ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２００５，３０９，６２３−６）。
【０００５】
ＨＣＶの複製は、ＮＳ５Ｂタンパク質の競合阻害を介したＮＳ５Ｂのポリメラーゼ活性の操作を通して妨害することができる。或いは、連鎖停止剤ヌクレオシド類似体を、伸張しているＲＮＡ鎖に組み入れることもできる。現在では、ＨＣＶの治療のための最も高度なヌクレオシドは、ＰＳＩ−７９７７（ＧＳ−７９７７）であり、現在、安全で有効な抗ＨＣＶ剤としての第ＩＩＩ相臨床試験にある（Ｓｏｆｉａ，Ｍ．Ｊ．；Ｂａｏ，Ｄ．；Ｃｈａｎｇ，Ｗ．；Ｄｕ，Ｊ．；Ｎａｇａｒａｔｈｎａｍ，Ｄ．；Ｒａｃｈａｋｏｎｄａ，Ｓ．；Ｒｅｄｄｙ，Ｐ．Ｇ．；Ｒｏｓｓ，Ｂ．Ｓ．；Ｗａｎｇ，Ｐ．；Ｚｈａｎｇ，Ｈ．−Ｒ；Ｂａｎｓａｌ，Ｓ．；Ｅｓｐｉｒｉｔｕ，Ｃ．；Ｋｅｉｌｍａｎ，Ｍ．；Ｌａｍ，Ａ．Ｍ．；Ｍｉｃｏｌｏｃｈｉｃｋ  Ｓｔｅｕｅｒ，Ｈ．Ｍ．；Ｎｉｕ，Ｃ．；Ｏｔｔｏ，Ｍ．Ｊ．；Ｆｕｒｍａｎ，Ｐ．Ａ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１０，５３，７２０２）。ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂのヌクレオシド及びヌクレオシドプロドラッグ阻害剤についての論評に関しては、以下を参照されたい。１）Ｂｏｂｅｃｋ  ＤＲ，Ｃｏａｔｓ  ＳＪ，Ｓｃｈｉｎａｚｉ  ＲＦ．Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ  ｍｏｎｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ａｓ  ａｎｔｉ−ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  ｖｉｒｕｓ  ａｇｅｎｔｓ．Ａｎｔｉｖｉｒ．Ｔｈｅｒ．２０１０，１５，９３５−５０；２）Ｒａｙ  ＡＳ，Ｈｏｓｔｅｔｌｅｒ  ＫＹ．Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｋｉｎａｓｅ  ｂｙｐａｓｓ  ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ  ｔｏ  ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ  ａｎｔｉｖｉｒａｌｓ．Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｒｅｓ．２０１１，９２，２７７−９１；３）Ｓｏｆｉａ，Ｍ．Ｊ．；Ｆｕｒｍａｎ  Ｐ．Ａ．Ｓｙｍｏｎｄｓ，Ｗ．Ｔ．Ｃｈａｐｔｅｒ  １１  ｉｎ  Ａｃｃｏｕｎｔｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ：Ｃａｓｅ  Ｓｔｕｄｉｅｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｂｙ  ＲＳＣ；４）Ｂｒｏｗｎ，Ｎ．Ａ．Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｔｏｗａｒｄｓ  ｉｍｐｒｏｖｉｎｇ  ａｎｔｉｖｉｒａｌ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｆｏｒ  ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  ｗｉｔｈ  ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  ｖｉｒｕｓ  ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．Ｐａｒｔ  Ｉ：Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ  ａｎａｌｏｇｕｅｓ．Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ  ２００９，７０９−７２５；５）Ｂｅａｕｌｉｅｕ，Ｐ．Ｌ．Ｒｅｃｅｎｔ  ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ＮＳ５Ｂ  ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  ｖｉｒｕｓ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ．Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔ．２００９，１９，１４５−１６４；６）Ｋｏｃｈ，Ｕ．；Ｎａｒｊｅｓ，Ｆ．Ｒｅｃｅｎｔ  Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  Ｖｉｒｕｓ  ＲＮＡ−Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ＲＮＡ  Ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ．Ｃｕｒｒ．Ｔｏｐ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００７，７，１３０２−１３２９。
【０００６】
近年では、いくつかの特許出願（ＷＯ０９／０８６１９２、ＷＯ１２／０４０１２４、ＷＯ１２／０４０１２６、ＷＯ１２／０４０１２７、ＵＳ１２／０７０４１５、ＷＯ０８／０８２６０１、ＷＯ１０／０１４１３４、ＷＯ１１／０１７３８９、ＷＯ１１／１２３５８６、ＷＯ１０／１３５５６９、ＷＯ１０／０７５５４９、ＷＯ１０／０７５５５４、ＷＯ１０／０７５５１７、ＷＯ０９１５２０９５、ＷＯ０８／１２１６３４、ＷＯ０５／０３１４７、ＷＯ９９／４３６９１、ＷＯ０１／３２１５３、
ＷＯ０１１６０３１５、ＷＯ０１１７９２４６、ＷＯ０１／９０１２１、ＷＯ０１／９２２８２、ＷＯ０２／４８１６５、ＷＯ０２／１８４０４、ＷＯ０２／０９４２８９、ＷＯ０２／０５７２８７、ＷＯ０２／１００４１５（Ａ２）、ＵＳ０６／０４０８９０、ＷＯ０２／０５７４２５、ＥＰ１６７４１０４（Ａ１）、ＥＰ１７０６４０５（Ａ１）、ＵＳ０６／１９９７８３、ＷＯ０２／３２９２０、ＵＳ０４／６７８４１６６、
ＷＯ０５／０００８６４、ＷＯ０５／０２１５６８を含む）が、抗ＨＣＶ剤としてヌクレオシド類似体について記載している。
【０００７】
ＨＩＶにおいては、薬剤開発の重要な標的は、特異的なウイルスポリメラーゼである、逆転写酵素（ＨＩＶ−ＲＴ）である。この酵素は、ウイルスの複製サイクルの早期に活性があり、継続するウイルス複製に必要な過程である、ウイルスの遺伝情報をＲＮＡからＤＮＡに変換することを行う。ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）は天然のヌクレオシドを模倣する。三リン酸の形態で、ＮＲＴＩはそれぞれ、ＨＩＶ−１  ＲＴの活性部位の近傍での結合及びＤＮＡ鎖の伸張について、４つの天然に存在する２’−デオキシヌクレオシド−５’−三リン酸（ｄＮＴＰ）、即ち、ｄＣＴＰ、ｄＴＴＰ、ｄＡＴＰ、またはｄＧＴＰの１つと競合する。
【０００８】
逆転写は、ＨＩＶ−１の複製サイクルで必須の事象であり、抗レトロウイルス剤の開発の主な標的である（Ｐａｒｎｉａｋ  ＭＡ，Ｓｌｕｉｓ−Ｃｒｅｍｅｒ  Ｎ．Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ＨＩＶ−１  ｒｅｖｅｒｓｅ  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔａｓｅ．Ａｄｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０００，４９，６７−１０９；Ｐａｉｎｔｅｒ  ＧＲ，Ａｌｍｏｎｄ  ＭＲ，Ｍａｏ  Ｓ，Ｌｉｏｔｔａ  ＤＣ．Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  ｍｅｃｈａｎｉｓｔｉｃ  ｂａｓｉｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ  ａｎａｌｏｇｕｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ＨＩＶ  ｒｅｖｅｒｓｅ  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔａｓｅ．Ｃｕｒｒ．Ｔｏｐ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００４，４，１０３５−４４；Ｓｈａｒｍａ  ＰＬ，Ｎｕｒｐｅｉｓｏｖ  Ｖ，Ｈｅｒｎａｎｄｅｚ−Ｓａｎｔｉａｇｏ  Ｂ，Ｂｅｌｔｒａｎ  Ｔ，Ｓｃｈｉｎａｚｉ  ＲＦ．Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ  ｖｉｒｕｓ  ｔｙｐｅ  １  ｒｅｖｅｒｓｅ  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔａｓｅ．Ｃｕｒｒ．Ｔｏｐ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００４，４  ８９５−９１９を参照されたい）。ＨＩＶ−１  ＲＴを阻害する２つの異なった群の化合物が特定されている。これらは、ヌクレオシドまたはヌクレオチドのＲＴ阻害剤（ＮＲＴＩ）及び非ヌクレオシドのＲＴ阻害剤（ＮＮＲＴＩ）である。
【０００９】
ＮＲＴＩは、リボース糖において３’−ＯＨ基を欠く２’−デオキシリボヌクレオシドの類似体である。それらは、ＨＩＶ−１感染を治療するのに使用された最初の薬剤であり、ほぼすべての抗レトロウイルス治療計画の不可欠の成分となっている。
【００１０】
１９８５年、代表的なＮＲＴＩの１つであり、合成ヌクレオシドである３’−アジド−３’−デオキシチミジン（ジドブジン、ＡＺＴ）は、ＨＩＶの複製を阻害することが報告された。それ以来、２’，３’−ジデオキシイノシン（ジダノシン、ｄｄＩ）、２’，３’−ジデオキシシチジン（ザルシタビン、ｄｄＣ）、２’，３’−ジデオキシ−２’，３’−ジデヒドロチミジン（スタブジン、ｄ４Ｔ）、（−）−２’，３’−ジデオキシ−３’−チアシチジン（ラミブジン、３ＴＣ）、（−）−２’，３’−ジデオキシ−５−フルオロ−３’−チアシチジン（エムトリシタビン、ＦＴＣ）、（１Ｓ，４Ｒ）−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピル−アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノールコハク酸（アバカビル、ＡＢＣ）、（Ｒ）−９−（２−ホスホニルメトキシプロピル）アデニン（ＰＭＰＡ、テノフォビルジソプロキシルフマレート）（ＴＤＦ）、及び（−）−カルボン酸２’，３’−ジデヒドロ−２’，３’−ジデオキシグアノシン（カルボビル）及びそのプロドラッグ、アバカビルを含むが、これらに限定されないいくつかの他のＮＲＴＩが、ＨＩＶに対して有効であることが判明している。細胞性キナーゼによる５’−三リン酸へのリン酸化の後、これらＮＲＴＩは、３’−ヒドロキシル基を欠くために、ウイルスＤＮＡの増殖中の鎖に導入され、連鎖停止の原因となる。
【００１１】
一般的に、抗ウイルス活性を示すには、ＮＲＴＩは、宿主細胞のキナーゼによって対応する三リン酸の形態（ＮＲＴＩ−ＴＰ）に代謝的に変換されなければならない。ＮＲＴＩ−ＴＰは、ＤＮＡ合成の連鎖停止剤として作用することによってＨＩＶ−１  ＲＴのＤＮＡ合成を阻害する（Ｇｏｏｄｙ  ＲＳ，Ｍｕｌｌｅｒ  Ｂ，Ｒｅｓｔｌｅ  Ｔ．Ｆａｃｔｏｒｓ  ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｉｎｇ  ｔｏ  ｔｈｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ＨＩＶ  ｒｅｖｅｒｓｅ  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔａｓｅ  ｂｙ  ｃｈａｉｎ  ｔｅｒｍｉｎａｔｉｎｇ  ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ａｎｄ  ｉｎ  ｖｉｖｏ．ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．１９９１，２９１，１−５を参照されたい）。１つ以上のＮＲＴＩを含有する併用療法は、ＡＩＤＳに関連する罹患率及び死亡率を顕著に下げたが、認可されているＮＲＴＩは有意な限界を有し得る。これらには、急性及び慢性の毒性、他の抗レトロウイルス剤との薬物動態上の相互作用、及び他のＮＲＴＩに対して交差耐性を示すＨＩＶ−１の薬剤耐性変異体の選択が挙げられる。
【００１２】
個体内におけるＨＩＶ−１の薬剤耐性は、ウイルス集団の遺伝的多様性及び治療による耐性変異体の選択から生じる（Ｃｈｅｎ  Ｒ，Ｑｕｉｎｏｎｅｓ−Ｍａｔｅｕ  ＭＥ，Ｍａｎｓｋｙ  ＬＭ．Ｄｒｕｇ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ，ｖｉｒｕｓ  ｆｉｔｎｅｓｓ  ａｎｄ  ＨＩＶ−１  ｍｕｔａｇｅｎｅｓｉｓ．Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓ．２００４，１０，４０６５−７０を参照されたい）。ＨＩＶ−１の遺伝的多様性は、複製の間に、ＨＩＶ−１  ＲＴがヌクレオチド配列を校正できないことによる。この多様性は、ＨＩＶ−１複製の速い速度、ＨＩＶ−１感染過程におけるプロウイルス変異体の蓄積、及び異なった配列のウイルスが同一細胞に感染する際の遺伝子組換えによって高められる。その結果、最初の感染後何年も経つと個体の中で数え切れない遺伝的に異なる変異体（擬似種と呼ぶ）が進化する。薬剤耐性の発生は、薬物療法の間にウイルス複製が継続する程度、特定の変異（または一連の変異）の獲得の容易さ、及び薬剤の感受性とウイルスの適合性に対する薬剤耐性変異の効果に左右される。一般的に、ＮＲＴＩ療法は、ＲＴで変異を有するウイルスを選択する。選択されたＮＲＴＩ耐性変異（複数可）によって、変異ウイルスは、通常、ＮＲＴＩの一部に、または場合によってはＮＲＴＩすべてに低下した感受性を示す。臨床的視点から、薬剤耐性ＨＩＶ−１の発生は、耐性ウイルスに対して能力を保持する利用可能な薬剤の数を効果的に減らすことによって将来の治療の選択肢を限定する。このことは、集中的投薬計画及び薬物毒性による重度の副作用の大きなリスクを含む更に複雑な薬物治療計画を必要とすることが多い。これらの要因は薬物治療計画に対する不完全な順守に寄与することが多い。従って、優れた活性と安全な特性を持ち、現在利用可能な薬剤との限定的な交差耐性を持つ、または交差耐性を持たない新規のＮＲＴＩの開発が、ＨＩＶ−１感染の有効な治療に重要である。
【００１３】
薬剤耐性ＨＩＶ−１に対して活性のあるヌクレオシド類似体の開発は、この種の化合物への耐性に関与する分子メカニズムの詳細な理解を必要とする。従って、ＮＲＴＩに耐性のＨＩＶ−１の変異と分子メカニズムの簡潔な概説を提供する。ＮＲＴＩに耐性のＨＩＶ−１について２つの動力学的に異なる分子メカニズムが提案されている（Ｓｌｕｉｓ−Ｃｒｅｍｅｒ  Ｎ，Ａｒｉｏｎ  Ｄ，Ｐａｒｎｉａｋ  ＭＡ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｏｆ  ＨＩＶ−１  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｔｏ  ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ  ｒｅｖｅｒｓｅ  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ（ＮＲＴＩｓ）．Ｃｅｌｌ  Ｍｏｌ．Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．２０００；５７，１４０８−２２を参照されたい）。１つのメカニズムは、ウイルスＤＮＡの合成の間に取り込まれる通常のｄＮＴＰに対するＮＲＴＩ−ＴＰの選択的低下が関与する。この耐性メカニズムは差別と呼ばれている。第２のメカニズムは、時期尚早に停止するＤＮＡ鎖からの連鎖停止ＮＲＴＩ一リン酸（ＮＲＴＩ−ＭＰ）の選択的取り外しが関与する（Ａｒｉｏｎ  Ｄ，Ｋａｕｓｈｉｋ  Ｎ，ＭｃＣｏｒｍｉｃｋ  Ｓ，Ｂｏｒｋｏｗ  Ｇ，Ｐａｒｎｉａｋ  ＭＡ．Ｐｈｅｎｏｔｙｐｉｃ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｏｆ  ＨＩＶ−１  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｔｏ  ３’−ａｚｉｄｏ−３’−ｄｅｏｘｙｔｈｙｍｉｄｉｎｅ（ＡＺＴ）：ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  ｐｏｌｙｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｐｒｏｃｅｓｓｉｖｉｔｙ  ａｎｄ  ｅｎｈａｎｃｅｄ  ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ  ｔｏ  ｐｙｒｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｍｕｔａｎｔ  ｖｉｒａｌ  ｒｅｖｅｒｓｅ  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔａｓｅ．Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．１９９８，３７，１５９０８−１７；Ｍｅｙｅｒ  ＰＲ，Ｍａｔｓｕｕｒａ  ＳＥ，Ｍｉａｎ  ＡＭ，Ｓｏ  ＡＧ，Ｓｃｏｔｔ  ＷＡ．Ａ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｏｆ  ＡＺＴ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ：ａｎ  ｉｎｃｒｅａｓｅ  ｉｎ  ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｐｒｉｍｅｒ  ｕｎｂｌｏｃｋｉｎｇ  ｂｙ  ｍｕｔａｎｔ  ＨＩＶ−１  ｒｅｖｅｒｓｅ  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔａｓｅ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．１９９９，４，３５−４３を参照されたい）。このメカニズムは切り取りと呼ばれている。
【００１４】
差別メカニズムは、天然のｄＮＴＰ基質とＮＲＴＩ−ＴＰの間で差別する酵素の能力を改善するＲＴにおける１つ以上の耐性変異の獲得が関与する。この点で、耐性は、通常、ＮＲＴＩ−ＴＰ取り込みの触媒効率の低下と関連する。ＮＲＴＩ−ＴＰ（及びｄＮＴＰ）の触媒効率は、２つの動態的パラメーター、すなわち（ｉ）ＲＴポリメラーゼの活性部位に対するヌクレオチドの親和性（Ｋｄ）と（ｉｉ）ヌクレオチド取り込みの最高速度（ｋｐｏｌ）によって駆動され、双方ともに、前定常状態動態解析によって測定することができる（Ｋａｔｉ  ＷＭ，Ｊｏｈｎｓｏｎ  ＫＡ，Ｊｅｒｖａ  ＬＦ，Ａｎｄｅｒｓｏｎ  ＫＳ．Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ａｎｄ  ｆｉｄｅｌｉｔｙ  ｏｆ  ＨＩＶ  ｒｅｖｅｒｓｅ  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔａｓｅ．Ｊ．Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．１９９２，２６：２５９８８−９７を参照されたい）。
【００１５】
ＮＲＴＩ耐性の切り取りメカニズムについては、ヌクレオチド取り込みステップで変異ＨＩＶ−１  ＲＴは、天然のｄＮＴＰ基質とＮＲＴＩ−ＴＰの間で差別しない（Ｋｅｒｒ  ＳＧ，Ａｎｄｅｒｓｏｎ  ＫＳ．Ｐｒｅ−ｓｔｅａｄｙ−ｓｔａｔｅ  ｋｉｎｅｔｉｃ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｗｉｌｄ  ｔｙｐｅ  ａｎｄ  ３’−ａｚｉｄｏ−３’−ｄｅｏｘｙｔｈｙｍｉｄｉｎｅ（ＡＺＴ）ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ＨＩＶ−１  ＲＴ：ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＲＮＡ  ｄｉｒｅｃｔｅｄ  ＤＮＡ  ｐｏｌｙｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｏｆ  ＡＺＴ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ．Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．１９９７，３６，１４０６４−７０を参照されたい）。代わりに、「切り取り」変異を含有するＲＴは、生理的濃度のＡＴＰ（通常、０．８〜４ｍＭの範囲内）またはピロリン酸（ＰＰｉ）の存在下でＮＲＴＩ−ＭＰ停止プライマーを解除する高い能力を示す（Ａｒｉｏｎ  Ｄ，Ｋａｕｓｈｉｋ  Ｎ，ＭｃＣｏｒｍｉｃｋ  Ｓ，Ｂｏｒｋｏｗ  Ｇ，Ｐａｒｎｉａｋ  ＭＡ．Ｐｈｅｎｏｔｙｐｉｃ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｏｆ  ＨＩＶ−１  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｔｏ  ３’−ａｚｉｄｏ−３’−ｄｅｏｘｙｔｈｙｍｉｄｉｎｅ（ＡＺＴ）：ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  ｐｏｌｙｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｐｒｏｃｅｓｓｉｖｉｔｙ  ａｎｄ  ｅｎｈａｎｃｅｄ  ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ  ｔｏ  ｐｙｒｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｍｕｔａｎｔ  ｖｉｒａｌ  ｒｅｖｅｒｓｅ  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔａｓｅ．Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．１９９８，３７，１５９０８−１７；Ｍｅｙｅｒ  ＰＲ，Ｍａｔｓｕｕｒａ  ＳＥ  Ｍｉａｎ  ＡＭ，Ｓｏ  ＡＧ，Ｓｃｏｔｔ  ＷＡ．Ａ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｏｆ  ＡＺＴ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ：ａｎ  ｉｎｃｒｅａｓｅ  ｉｎ  ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｐｒｉｍｅｒ  ｕｎｂｌｏｃｋｉｎｇ  ｂｙ  ｍｕｔａｎｔ  ＨＩＶ−１  ｒｅｖｅｒｓｅ  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔａｓｅ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．１９９９，４，３５−４３を参照されたい）。切り取りメカニズムに関連するＮＲＴＩ耐性変異には、チミジン類似体変異（ＴＡＭＳ）及びＴ６９Ｓ挿入変異が挙げられる。
【００１６】
ヒトの深刻な健康問題の原因となる別のウイルスは、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）である。ＨＢＶは、タバコに次ぐヒトの癌の第二の原因である。ＨＢＶが癌を誘導するメカニズムは分かっていない。それは直接、腫瘍の発生を誘発するか、または間接的に、慢性炎症、肝硬変、及び感染に関連する細胞の再生を介して腫瘍の発生を誘発することが仮定されている。
【００１７】
宿主が通常感染に気付かない２〜６ヵ月の潜伏期間の後、ＨＢＶ感染は急性の肝炎や肝臓障害をもたらし、その結果、腹痛、黄疸、及びある特定の酵素の血中濃度の上昇を生じ得る。ＨＢＶは、急激に進行し、肝臓の大きな部分が破壊される、肝炎の致死性の形態であることが多い劇症肝炎の原因となり得る。
【００１８】
患者は、通常、ＨＢＶ感染の急性期から回復する。しかしながら、一部の患者では、長い間、または無限にウイルスが複製を続け、慢性感染を引き起こす。慢性感染は、慢性の持続性肝炎をもたらし得る。慢性の持続性ＨＢＶに感染した患者は開発途上国で最も一般的である。１９９１年半ばまでに、アジアだけで約２億２５００万人のＨＢＶ慢性感染者が存在し、世界中ではほぼ３億人の感染者が存在した。現在（２０１２年７月）、世界中で、２０億人がＢ型肝炎ウイルスに感染しており、２億４千万人を超える人が、慢性の（長期の）肝臓感染にかかっていると、世界保健機関は推定している。毎年、約６０万人が、Ｂ型肝炎の急性または慢性的な結果のために亡くなっている。慢性の持続性肝炎は、疲労、肝硬変、及び原発肝癌である肝細胞癌の原因となり得る。
【００１９】
先進国では、ＨＢＶ感染の高リスク群には、ＨＢＶ感染者またはその血液試料と接触した者が含まれる。ＨＢＶの疫学は、ＨＩＶ／ＡＩＤＳの疫学と非常に類似しており、これが、ＨＢＶ感染がＨＩＶに感染した患者またはＡＩＤＳに罹っている患者で一般的である１つの理由である。しかしながら、ＨＢＶはＨＩＶよりも感染し易い。
【００２０】
３ＴＣ（ラミブジン）、インターフェロンα−２ｂ、ペギインターフェロンα−２ｂ、ヘプセラ（アデフォビル、ジピボキシル）、バラクルード（エンテカビル）、及びチゼカ（テルビブジン）は、ＨＢＶ感染を治療するために現在ＦＤＡに認可されている薬剤である。しかしながら、それらの薬剤のいくつかは、重度の副作用を有し、これらの薬剤で治療される患者においてウイルス耐性が急速に発生する。
【００２１】
ノロウイルスは、エンベロープを持たないプラス鎖ＲＮＡのカリシウイルス科で見出される４種のウイルス属の１つである。カリシウイルスの他の３つの種は、ラゴウイルス、ベシウイルス、及びサポウイルスである。サポウイルスは、ヒトを宿主として利用するノロウイルス以外の属の唯一のメンバーである。ノロウイルスのゲノムは、３つのオープンリーディングフレーム（ＯＲＦ）を持つ約７．５６ｋｂである。最初のＯＲＦは、ヘリカーゼ、プロテアーゼ、及びＲＮＡに向けられるＲＮＡポリメラーゼ（ＲＤＲＰ）を含む非構造タンパク質をコードし、そのすべてはそのウイルスの複製に必要とされる。残りの２つのＯＲＦは、カプシドタンパク質をコードする（Ｊｉａｎｇ，Ｘ．（１９９３）Ｖｉｒｏｌｏｇｙ  １９５（１）：５１〜６１）。ノロウイルスの多数の株は５つの属内群に分類されており、そのうちのＩ、ＩＶ及びＶがヒトに感染し（Ｚｈｅｎｇ，Ｄ．Ｐ．，ｅｔ  ａｌ．（２００６）Ｖｉｒｏｌｏｇｙ  ３４６（２）：３１２−３２３）、米国における毎年の食物関連疾患の４０％に相当する約２３００万人の胃腸炎の原因となるとＣＤＣによって推定されている（Ｍｅａｄ  Ｐ．Ｓ．（１９９９）Ｅｍｅｒｇ．Ｉｎｆｅｃｔ．Ｄｉｓ．５（５）：６０７−６２５）。
【００２２】
一般的な症状は、嘔吐、下痢、及び腸痙攣である。嘔吐が小児で最も一般的な症状である一方で、下痢が感染した成人ではより一般的である。脱水が大きな懸念である。このウイルスによる失命は、米国では毎年約３００人の患者であり、こうした死は、通常免疫系の弱い患者の間で発生する（Ｃｅｎｔｅｒｓ  ｆｏｒ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  ａｎｄ  Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ．‘‘Ｎｏｒｗａｌｋ−ｌｉｋｅ  ｖｉｒｕｓｅｓ：’’ｐｕｂｌｉｃ  ｈｅａｌｔｈ  ｃｏｎｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ａｎｄ  ｏｕｔｂｒｅａｋ  ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ．ＭＭＷＲ  ２００１；５０（Ｎｏ．ＲＲ−９）：３）。暴露から完全な感染までの潜伏期間は、通常２４〜４８時間であり、感染個体の約３０％は症状を示さない。症状は、一般的に、２４〜６０時間持続する（Ａｄｌｅｒ，Ｊ．Ｌ．ａｎｄ  Ｚｉｃｋｌ，Ｒ．，Ｊ．（１９６９）Ｉｎｆｅｃｔ．Ｄｉｓ．１１９：６６８−６７３）。ウイルスの排出は、感染後２週間まで続く可能性があるが、このウイルスが感染性であるのかは明らかではない。
【００２３】
ノロウイルスは、主に、汚染した食物または水を介した糞便−経口の経路、ヒトからヒトへの接触、嘔吐または糞便の試料の噴霧によって伝染する。糞便試料におけるウイルス力価は、ｍＬ当たり１０６〜１０７粒子に達することができ、粒子は０℃（華氏３２度）〜６０℃（華氏１４０度）の温度で安定である（Ｄｕｉｚｅｒ，Ｅ．ｅｔ  ａｌ．，（２００４）Ａｐｐｌ．Ｅｎｖｉｒｏｎ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．７０（８）；４５３８−４５４３）。ウイルスは、高度に感染性であり、様々な情報源によって、感染は、１０〜１００ほどの少ないウイルス粒子の接種を必要とし得ることが示唆されている（Ｃｅｎｔｅｒｓ  ｆｏｒ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  ａｎｄ  Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ．‘‘Ｎｏｒｗａｌｋ−ｌｉｋｅ  ｖｉｒｕｓｅｓ：’’ｐｕｂｌｉｃ  ｈｅａｌｔｈ  ｃｏｎｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ａｎｄ  ｏｕｔｂｒｅａｋ  ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ．ＭＭＲ  ２００１；５０（Ｎｏ．ＲＲ−９）：３−６）。このことは、学校、介護施設、観光船、病院、または人々が集まる他の場所で流行をもたらす。
【００２４】
ノロウイルスは、ノーウォーク様ウイルスからその名が付けられ、名称は１９６８年オハイオ州、ノーウォークの学校での発生に由来する。ノーウォーク病に関与するウイルス粒子は、３名のヒト志願者による直腸スワブ濾液の排せつ後、免疫電子顕微鏡によって１９７２年に特定された（Ｋａｐｉｋｉａｎ，Ａ．Ｚ．ｅｔ  ａｌ．（１９７２）Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．１０：１０７５−１０８１）。後年、ウイルスは、その電子顕微鏡像によって小型球形ウイルス、それがカリシウイルス科の成員であるためカリシウイルス、及び／または、最も一般には最初に単離された株からノーウォーク様ウイルスと呼ばれた。そのウイルスの一般名には、冬嘔吐ウイルス、胃インフル、食中毒、及びウイルス性胃腸炎が含まれる。感染の転帰は一般的に命にかかわりないものであるが、施設の使用の損失コスト及び生産性の損失は大きく、その結果、ヒトにおけるノロウイルス感染の治療のための治療法は非常に望まれるものであろう。
【００２５】
現在、ノロウイルス感染の認可された医薬治療はなく（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃｄｃ．ｇｏｖ／ｎｃｉｄｏｄ／ｄｖｒｄ／ｒｅｖｂ／ｇａｓｔｒｏ／ｎｏｒｏｖｉｒｕｓ−ｑａ．ｈｔｍ）、これは、おそらく少なくとも部分的には細胞培養系の利用性の欠如のためである。近年、元々のノーウォークＧ−Ｉ株についてレプリコン系が開発された（Ｃｈａｎｇ，Ｋ．Ｏ．，ｅｔ  ａｌ．（２００６）Ｖｉｒｏｌｏｇｙ  ３５３：４６３−４７３）。ノロウイルスのレプリコン及びＣ型肝炎レプリコンの双方は、レプリコンの複製が生じるために、ウイルスのヘリカーゼ、プロテアーゼ、及びポリメラーゼが機能することを必要とする。最近では、ノロウイルス属内群Ｉ及びＩＩの植菌体を利用した試験管内細胞培養感染性アッセイが報告された（Ｓｔｒａｕｂ，Ｔ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．（２００７）Ｅｍｅｒｇ．Ｉｎｆｅｃｔ．Ｄｉｓ．１３（３）：３９６−４０３）。このアッセイは、マイクロキャリアビーズ上での小腸上皮細胞を利用して回転する壁の生物反応器にて行われるが、少なくとも当初は、この系で意味ある数の化合物をスクリーニングするのは困難であったかのように思われる。最終的に、感染性アッセイは、侵入阻害剤をスクリーニングするのに有用であり得る。例えば、Ｌｉｇｏｃｙｔｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ社（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｌｉｇｏｃｙｔｅ．ｃｏｍ／）などの他のグループは、ノロウイルスに対するワクチンを開発しようと注力したが、その尽力は未だに成功しておらず、低いレプリカーゼの忠実性が進化上の利益であるウイルス系ではよくあるように困難であることが判明するかも知れない。
【００２６】
増殖性障害は、生命を脅かす主な疾患の１つであり、数十年間、精力的に研究されている。癌は、今や米国では第２位の死因であり、毎年５００，０００を超える人が、この増殖性障害で死亡している。腫瘍は、細胞増殖の調節されない、組織されない増殖である。腫瘍は、侵襲性及び転移の特性を有するならば、悪性または癌性である。侵襲性は、周辺組織に侵入し、組織の境界を規定する基底膜を突破し、これによって、多くの場合、生体の循環系に侵入する腫瘍の傾向を意味する。転移は、生体のその他の領域に移動し、最初の出現部位から離れた増殖領域を確立する腫瘍の傾向を意味する。
【００２７】
癌は、分子レベルでは完全には理解されていない。例えば、ある特定のウイルス、ある特定の化学物質などの発癌物質へのまたは放射線への細胞の暴露が、「抑制」遺伝子を不活化し、または「癌遺伝子」を活性化するＤＮＡの変化をもたらすことが知られている。抑制遺伝子は、増殖調節遺伝子であり、変異するともはや細胞増殖を制御することができない。癌遺伝子は、当初、正常な遺伝子（癌原遺伝子と呼ばれる）であり、変異または発現の背景の変化によって形質転換遺伝子になる。形質転換遺伝子の産物は、不適切な細胞増殖の原因となる。２０を超える異なった正常の細胞性遺伝子が、遺伝子変化によって癌遺伝子になることができる。形質転換された細胞は、細胞の形態、細胞と細胞の相互作用、膜の含量、細胞骨格の構造、タンパク質の分泌、遺伝子発現、及び致死性（形質転換された細胞は無限に増殖することができる）を含む多数の点で正常細胞と異なる。
【００２８】
生体の様々な細胞のタイプはすべて、良性のまたは悪性の腫瘍細胞に形質転換され得る。最も頻繁な腫瘍部位は、肺であり、次いで、直腸結腸、乳腺、前立腺、膀胱、膵臓、及び卵巣が続く。癌の他のよく見られるタイプには、白血病、脳腫瘍を含む中枢神経系の癌、黒色腫、リンパ腫、赤白血病、子宮癌、及び頭頚部の癌が挙げられる。
【００２９】
癌は、現在３つの治療手段、すなわち手術、放射線、及び化学療法の１つまたは併用によって主として治療される。手術は、冒された組織の全体的な除去を含む。手術は、特定の部位、例えば、乳腺、結腸、及び皮膚に位置する腫瘍を取り除くのに有効である場合がある一方で、背骨などのその他の領域に位置する腫瘍の治療、または白血病などの散在性の新生物状態の治療には使用することはできない。
【００３０】
化学療法は、細胞の複製または細胞の代謝の撹乱を含む。化学療法は、白血病、並びに、乳癌、肺癌、及び睾丸癌の治療に最もよく使用される。癌の治療に現在使用されている化学療法剤には、５つの主な部類、すなわち天然物及びその誘導体、アントラサイクリン類、アルキル化剤、増殖抑制剤（代謝抑制剤とも呼ぶ）、及びホルモン剤がある。化学療法剤は、抗癌剤とも呼ばれることが多い。
【００３１】
抗癌活性を示す５−フルオロウラシルなどのいくつかの合成ヌクレオシドが特定されている。５−フルオロウラシルは、例えば、癌腫、肉腫、皮膚癌、消化器癌、及び乳癌を含む悪性腫瘍の治療に臨床的に使用されている。しかしながら、５−フルオロウラシルは、例えば、吐き気、脱毛、下痢、胃痛、白血球血小板減少、食欲不振、色素沈着、及び浮腫などの深刻な有害反応を引き起こす。
【００３２】
ワクチンが利用できるにもかかわらず（Ｃｒｉｔ．Ｒｅｖ．Ｃｌｉｎ．Ｌａｂ．Ｓｃｉ．２００４，４１，３９１−４２７）、黄熱病ウイルス（ＹＦＶ）は、深刻なヒトの健康懸念であり続け、毎年約３０，０００人の死亡の原因となっている。ＹＦＶは、ヒトの最も致死性のウイルス感染の１つである（Ｅｘｐｅｒｔ  Ｒｅｖ．Ｖａｃｃｉｎｅｓ  ２００５，４，５５３−５７４）。感染した個体の約１５％が、重篤な疾患を発症し、それらの個体の間で死亡率は２０〜５０％である。ＹＦＶの治療に特定的な認可された治療法はない。治療は、症候性の休息であり、流体物、及び、イブプロフェン、ナプロキセン、アセタミノフェン、またはパラセタモールは、発熱及び疼痛の症状を緩和することができる。アスピリンは回避すべきである。このウイルスは、アフリカ及び南アメリカの風土病あるが、これらの地域外でのＹＦＶの発生の可能性があり、これらの輸入症例が報告されている（Ｊ．Ｔｒａｖｅｌ  Ｍｅｄ．２００５，１２（Ｓｕｐｐｌ．１），Ｓ３−Ｓ１１）。
【００３３】
西ナイルウイルス（ＷＮＶ）は、フラビウイルス科に由来し、大部分は、蚊が媒介する疾患である。西ナイルウイルスは、１９３７年にウガンダの西ナイル地区で初めて発見された。米国疾病対策予防センターの報告によれば、ＷＮＶは、アフリカ、中近東、ヨーロッパ、オセアニア、西及び中央アジア、及び北アメリカで見つかっている。北アメリカでの最初の発生は、１９９９年にニューヨーク大都市圏で始まった。西ナイルウイルスは、北アメリカでは、通常、夏に発生し、秋まで続く季節流行性であり、環境的健康に脅威を呈する。その自然界でのサイクルは、鳥−蚊−鳥、及び哺乳類である。蚊、特に、アカイエカ種は、感染した鳥を刺した場合、感染する。次いで、感染した蚊が刺した場合、その他の鳥やヒトを含む哺乳類にＷＮＶを広げる。ヒトやウマでは、致死的な脳炎が、ＷＮＶ感染の最も深刻な徴候である。ＷＮＶは、一部の感染した鳥でも致死性となり得る。ＷＮＶ感染に特定的な治療はない。軽い症状の場合、人は自然に解消する発熱や疼痛などの症状を経験するが、健康な人でさえ数週間病気となっている。更に重度の場合、人は、通常、支援治療を得ることができる病院に行く必要がある。
【００３４】
デング熱感染も、フラビウイルス科に由来し、シンガポールでは最も重要な節足動物由来の感染症である（Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌ  Ｎｅｗｓ  Ｂｕｌｌ  ２００６，３２，６２−６）。世界的には、デング熱（ＤＦ）の症例は年当たり５０００万〜１億、デング出血熱（ＤＨＦ）症例は年当たり数１０万と推定されており、平均死亡率は５％である。多数の患者は、最少の後遺症でまたは後遺症なしでデング熱感染から回復する。デング熱感染は、通常、無症候性であるが、古典的なデング熱、デング出血熱、またはデング熱ショック症候群を呈し得る。外来患者でさえ、適当な水分補給を維持する必要性が非常に重要である。デング熱感染は、静脈内輸液交換療法によって効果的に管理することができ、早期に診断されれば、死亡率を１％より低く維持することができる。疼痛や発熱を管理するには、デング熱感染が疑われる患者にはアセタミノフェン製剤を与えるべきである。アスピリン及び非ステロイド性抗炎症剤は、デング熱感染の一部に併発する出血傾向を悪化させる可能性がある。しかしながら、以前記載されたデング熱感染の徴候の一部には、肝不全（Ｄｉｇ  Ｄｉｓ  Ｓｃｉ  ２００５，５０，１１４６−７）、脳症（Ｊ  Ｔｒｏｐ  Ｍｅｄ  Ｐｕｂｌｉｃ  Ｈｅａｌｔｈ  １９８７，１８，３９８−４０６）、及びギランバレー症候群（Ｉｎｔｅｒｎ  Ｍｅｄ  ２００６，４５，５６３−４）が挙げられる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００３５】
後天性免疫不全症候群、ＡＩＤＳ関連複合体、ＨＣＶ、ノロウイルス、サポロウイルス、ＨＳＶ−１、ＨＳＶ−２、デング熱ウイルス、黄熱病、癌、及びＨＢＶが世界中で警告レベルに達しており、関係する患者に重大な、場合によっては悲劇的な影響を有するということの観点から、これらの疾患を治療する、宿主に対して毒性の低い新しい有効な医薬剤を提供する強い必要性が依然として存在する。
【００３６】
新しい抗ウイルス剤または化学療法剤、これらの剤を含む組成物、及び特に薬剤耐性の癌または変異ウイルスを治療するためにこれらの薬剤を用いた治療法を提供することが有利である。本発明は、こうした薬剤、組成物、及び方法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００３７】
本発明は、宿主における癌、またはＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２、ＨＣＶ、ノロウイルス、サポロウイルス、ＨＳＶ−１、ＨＳＶ−２、デング熱ウイルス、黄熱病、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、若しくはＨＢＶの感染を治療するまたは予防するための化合物、方法、及び組成物を提供する。方法には、癌、またはＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２、ＨＣＶ、ノロウイルス、サポロウイルス、ＨＳＶ−１、ＨＳＶ−２、デング熱ウイルス、黄熱病、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、若しくはＨＢＶによる感染を治療するまたは予防するために本明細書に記載されるような化合物の少なくとも１つの治療上若しくは予防上有効な量、または癌、またはＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２、ＨＣＶ、ノロウイルス、サポロウイルス、ＨＳＶ−１、ＨＳＶ−２、デング熱ウイルス、黄熱病、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、若しくはＨＢＶの感染の生物活性を低下させるのに十分な量を投与することが関与する。医薬組成物は、癌に罹った宿主、またはＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２、ＨＣＶ、ノロウイルス、サポロウイルス、ＨＳＶ−１、ＨＳＶ−２、デング熱ウイルス、黄熱病、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、若しくはＨＢＶに感染した宿主を治療するために、薬学上許容可能な担体または賦形剤と併用で、本明細書に記載される１つ以上の化合物を含む。更に、製剤は、少なくとも１つの更なる治療剤を含むことができる。更に、本発明は、このような化合物を調製する方法を含む。
【００３８】
Ｃ型肝炎のレプリコンと同様に、ノロウイルスのレプリコンは、レプリコンの複製が生じるために、ウイルスのヘリカーゼ、プロテアーゼ、及びポリメラーゼが機能的であることを必要とする。高処理能力アッセイにおいてレプリコンを使用することができ、これは、レプリコンの複製阻害によって証拠付けられるように、活性についてスクリーニングされる化合物が、ノロウイルスのヘリカーゼ、プロテアーゼ、及び／またはポリメラーゼの機能する能力を阻害するかどうかを評価する。
【００３９】
本明細書に記載される化合物としては、β−Ｄ及びβ−Ｌ−Ｎ４−ヒドロキシシチジンヌクレオシド誘導体、並びに、改質一リン酸、ホスホン酸プロドラッグが挙げられる。一実施形態においては、活性化合物は、式（Ｉ）のものである。
【００４０】
更に、本明細書に記載される化合物は、ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２、ＨＣＶ、ノロウイルス、サポロウイルス、ヘルペスウイルス（ＨＳＶ−１、ＨＳＶ−２）、デング熱ウイルス、黄熱病、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、癌、及び／またはＨＢＶの阻害剤である。従ってまた、ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２、ＨＣＶ、ノロウイルス、サポロウイルス、ＨＳＶ−１、ＨＳＶ−２、デング熱ウイルス、黄熱病、癌、及び／またはＨＢＶに感染しているまたは共同感染している患者を治療するために、これらの化合物を使用することができる。
【００４１】
一実施形態においては、化合物は、式（Ｉ）
【化１】
2015535261.tif 000002
（Ｉ）
の化合物、または薬学上許容可能なその塩若しくはプロドラッグであり、
式中、
ｉ）Ｘ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ＣＯＲ１、またはＣＯＯＲ１であり、
ｉｉ）Ｘ２は、水素、ＣＯＲ１、またはＣＯＯＲ１であり、
Ｒ１はそれぞれ、独立して、ＣＨ２−Ｏ（ＣＯ）−Ｘ５、ＣＨ２−Ｏ（ＣＯ）Ｏ−Ｘ５、Ｃ１〜２０アルキル、脂肪族アルコールから誘導された炭素鎖、或いは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アルコキシ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−アミノ、フルオロ、Ｃ３〜１０シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、または置換ヘテロアリールによって置換されたＣ１〜２０アルキルであり、
置換基は、Ｃ１〜６アルキル、或いは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−アミノ、フルオロ、またはＣ３〜１０シクロアルキルによって置換されたＣ１〜６アルキルであり、
Ｘ５は、独立して、Ｃ１〜２０アルキル、脂肪族アルコールから誘導された炭素鎖、或いは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アルコキシ、Ｃ３〜１０シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、または置換ヘテロアリールによって置換されたＣ１〜２０アルキルであり、置換基は、Ｃ１〜６アルキル、或いは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−アミノ、フルオロ、またはＣ３〜１０シクロアルキルによって置換されたＣ１〜６アルキルであり、
ｉｉｉ）Ｘ３及びＸ４はそれぞれ、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、アリール、アルキルアリール、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ＮＨ２、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、またはＮＯ２である。
【００４２】
一実施形態においては、糖は、一般式（ＩＩ）
【化２】
2015535261.tif 000003
（ＩＩ）
のリボースまたは改質リボースであり、
式中、
Ｄは、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、二リン酸エステル、または三リン酸エステルであり、
Ｒ１は、前述で定義される通りであり、
Ｗは、ＣＬ２またはＣＬ２ＣＬ２であり、Ｌは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、及びＣ２〜６アルキニルからなる群から選択され、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、及びＣ２〜６アルキニルはそれぞれ、１つ以上のヘテロ原子を任意で含むことができ、
Ａは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２、ＣＨＦ、ＣＦ２、Ｃ＝ＣＨ２、Ｃ＝ＣＨＦ、またはＣ＝ＣＦ２であり、
Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、Ｒ６’、及びＲ７’は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＮＨＯＨ、ＮＨＮＨ２、Ｎ３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＣＮ、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｓ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ、Ｒ、ＯＲ、ＳＲ、ＳＳＲ、ＮＨＲ、及びＮＲ２からなる群から選択され、
Ｒ５’及びＲ６’は、一体となって環
【化３】
2015535261.tif 000004
を形成することができる。
【００４３】
一実施形態においては、糖が式（ＩＩ）である場合、ＡがＯまたはＣＨ２であり、ＤがＨまたはアシルであり、ＷがＣＨ２であり、Ｒ４’及びＲ７’がＨであるとき、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、Ｒ６’は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、ＣＨ３、ＣＨ＝ＣＨ２、ＣＮ、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＯＨ、またはＣＯＯＨであることができない。
【００４４】
別の実施形態においては、Ｒ６’は、独立して、ＮＨＯＨ、ＮＨＮＨ２、Ｎ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｓ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ、Ｒ、ＯＲ、ＳＲ、ＳＳＲ、ＮＨＲ、及びＮＲ２からなる群から選択される。
【００４５】
一実施形態においては、糖が式（ＩＩ）である場合の式（Ｉ）において、ＡがＯまたはＳであるとき、Ｒ７’は、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＮＨＯＨ、ＮＨＮＨ２、ＯＲ、ＳＲ、ＳＳＲ、ＮＨＲ、またはＮＲ２であることができない。
【００４６】
別の実施形態においては、Ｒ７’は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＣＮ、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｓ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ、及びＲからなる群から選択され、Ｒは、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）アリール、アルキルアリール、またはアリールアルキルであり、基は、前述で定義される通りの１つ以上の置換基によって置換可能であり、代表的な置換基としては、例えば、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、及びアルコキシアルキルが挙げられる。
【００４７】
別の実施形態においては、糖は、一般式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）
【化４】
2015535261.tif 000005
（ＩＩＩ）                            （ＩＶ）
のリボースまたは改質リボースであり、
式中、
Ｙは、ＯまたはＳであり、
Ｚは、ＣＬ２、ＣＬ２ＣＬ２、ＣＬ２ＯＣＬ２、ＣＬ２ＳＣＬ２、ＣＬ２Ｏ、ＯＣＬ２、及びＣＬ２ＮＨＣＬ２からなる群から選択され、Ｌは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、及びＣ２〜６アルキニルからなる群から選択され、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、及びＣ２〜６アルキニルはそれぞれ、１つ以上のヘテロ原子を任意で含むことができ、
Ａは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２、ＣＨＦ、ＣＦ２、Ｃ＝ＣＨ２、Ｃ＝ＣＨＦ、またはＣ＝ＣＦ２であり、
Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、Ｒ６’、及びＲ７’は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＮＨＯＨ、ＮＨＮＨ２、Ｎ３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＣＮ、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｓ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ、Ｒ、ＯＲ、ＳＲ、ＳＳＲ、ＮＨＲ、及びＮＲ２からなる群から選択され、
Ｒ５’及びＲ６’が、一体となって環
【化５】
2015535261.tif 000006
を形成することができる。
【００４８】
一実施形態においては、糖が式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）である場合、ＡがＯまたはＳであるとき、Ｒ７’は、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＮＨＯＨ、ＮＨＮＨ２、ＯＲ、ＳＲ、ＳＳＲ、ＮＨＲ、またはＮＲ２であることができない。
【００４９】
別の実施形態においては、Ｒ７’は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＣＮ、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｓ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ、及びＲからなる群から選択される。
【００５０】
Ｒは、独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、及びＣ２〜６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリール、アルキルアリール、またはアリールアルキルであり、基は、前述で定義される通りの１つ以上の置換基によって置換可能である。
【００５１】
Ｒ２４は、ＯＲ１５、
【化６】
2015535261.tif 000007
、及び脂肪族アルコールからなる群から選択され、
Ｒ１５は、Ｈ、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、フェニル、及びピリジニルからなる群から選択され、フェニル及びピリジニルは、（ＣＨ２）０〜６ＣＯ２Ｒ１６及び（ＣＨ２）０〜６ＣＯＮ（Ｒ１６）２からなる群から独立して選択される０〜３の置換基によって任意で置換され、
Ｒ１７は、天然Ｌ−アミノ酸において生じる基、Ｃ１〜６アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリール、アルキルアリール、またはアリールアルキルから選択され、基は、前述で定義される通りの１つ以上の置換基によって置換可能である。
【００５２】
Ｒ１８は、Ｈ、Ｃ１〜２０アルキル、脂肪族アルコール（例えば、オレイルアルコール、オクタコサノール、トリアコンタノール、リノレイルアルコールなど）から誘導された炭素鎖、或いは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−アミノ、フルオロ、Ｃ３〜１０シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロヘテロアルキル、フェニルなどのアリール、ピリジニルなどのヘテロアリール、置換アリール、または置換ヘテロアリールによって置換されたＣ１〜２０アルキルであり、置換基は、Ｃ１〜５アルキル、或いは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−アミノ、フルオロ、Ｃ３〜１０シクロアルキル、またはシクロアルキルによって置換されたＣ１〜５アルキルである。
【００５３】
代表的なＲ２及びＲ３は、以下からなる群から独立して選択される：
（ａ）ＯＲ８であって、Ｒ８は、Ｈ、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｃ１〜２０アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、または、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、（ＣＨ２）０〜６ＣＯ２Ｒ９ａ、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ９ａ）２、Ｃ１〜６アシルアミノ、−ＮＨＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９ａ）２、−ＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、ＣＯＲ９ｂ、ニトロ、シアノからなる群から独立して選択される１〜３の置換基によって任意で置換されるフェニルまたはナフチルを含むが、これらに限定されないアリール、またはヘテロアリール、及び
【化７】
2015535261.tif 000008
であり、
式中、Ｒ２１は、以下に定義される通りであり、
Ｒ９ａは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜２０アルキル、脂肪族アルコールから誘導された炭素鎖、或いは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）−アミノ、フルオロ、Ｃ３〜１０シクロアルキル、またはＣ３〜１０シクロアルキルアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、または置換ヘテロアリールによって置換されたＣ１〜２０アルキルであり、置換基は、Ｃ１〜５アルキル、或いは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）−アミノ、フルオロ、Ｃ３〜１０シクロアルキル、またはＣ３〜１０シクロアルキルアルキルによって置換されたＣ１〜５アルキルであり、
Ｒ９ｂは、−ＯＲ９ａまたは−Ｎ（Ｒ９ａ）２である、ＯＲ８、
（ｂ）
【化８】
2015535261.tif 000009
（ｃ）
【化９】
2015535261.tif 000010
であって、Ｒ１０ａ及びＲ１０ｂは、
（ｉ）Ｈ、Ｃ１〜１０アルキル、−（ＣＨ２）ｒＮＲ９ａ２、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、−ＣＨ２ＳＨ、−（ＣＨ２）２Ｓ（Ｏ）ｐＭｅ、−（ＣＨ２）３ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、（１Ｈ−インドール−３−イル）メチル、（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル、−（ＣＨ２）ｍＣＯＲ９ｂ、アリール、及びアリール−Ｃ１〜３アルキルからなる群から独立して選択され、前記アリール基は、ヒドロキシル、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、及びシアノからなる群から選択される基によって任意で置換される、
（ｉｉ）Ｒ１０ａはＨであり、且つ、Ｒ１０ｂとＲ１２は一緒に（ＣＨ２）２〜４であり隣接するＮ原子及びＣ原子を含む環を形成する、
（ｉｉｉ）Ｒ１０ａとＲ１０ｂは一緒に（ＣＨ２）ｎであり環を形成する、
（ｉｖ）Ｒ１０ａ及びＲ１０ｂはともにＣ１〜６アルキルである、或いは、
（ｖ）Ｒ１０ａはＨであり、且つ、Ｒ１０ｂは、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２Ｐｈ、ＣＨ２−インドール−３−イル、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３、ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、ＣＨ２−イミダゾール−４−イル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、ＣＨ２（（４’−ＯＨ）−Ｐｈ）、ＣＨ２ＳＨ、またはＣ３〜１０シクロアルキルであり、
ｐは０〜２であり、
ｒは１〜６であり、
ｎは４または５であり、
ｍは０〜３であり、
Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１〜１０アルキル、或いは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）−アミノ、フルオロ、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキルアルキル、シクロヘテロアルキル、フェニルなどのアリール、ピリジニルなどのヘテロアリール、置換アリール、または置換ヘテロアリールによって置換されたＣ１〜１０アルキルであり、置換基は、Ｃ１〜５アルキル、或いは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）−アミノ、フルオロ、Ｃ３〜１０シクロアルキル、またはＣ３〜１０シクロアルキルアルキルによって置換されたＣ１〜５アルキルであり、
Ｒ１２は、ＨまたはＣ１〜３アルキルであり、或いは、Ｒ１０ａまたはＲ１０ｂ及びＲ１２は、一緒に（ＣＨ２）２〜４であり隣接するＮ原子及びＣ原子を含む環を形成する、、
（ｄ）Ｏ連結脂質（リン脂質を含む）、ＮまたはＯ連結ペプチド、Ｏ連結コレステロール、またはＯ連結フィトステロール、
（ｅ）Ｒ２とＲ３が一体になって環、
【化１０】
2015535261.tif 000011
を形成することができ、式中、Ｗ２は、Ｃ１〜６アルキル、ＣＦ３、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルコキシ、ＯＲ９ｃ、ＣＯ２Ｒ９ａ、ＣＯＲ９ａ、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ９ａ）２、Ｃ１〜６アシルアミノ、ＣＯ２Ｎ（Ｒ９ａ）２、ＳＲ９ａ、−ＮＨＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９ａ）２、−ＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、ＣＯＲ９ｂ、及びシアノからなる群から独立して選択される１〜３の置換基によって任意で置換されるフェニル及び単環式へテロアリールからなる群から選択され、
ａ）２つのへテロ原子があり、一方がＯである場合、他方はＯまたはＳであることができない、且つ、
ｂ）２つのへテロ原子があり、一方がＳである場合、他方はＯまたはＳであることができないという条件で、前記単環式へテロアリール及び置換された単環式へテロアリールは、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群から独立して選択される１〜２のヘテロ原子を有し、
Ｒ９ａは、独立して、ＨまたはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ９ｂは、−ＯＲ９ａまたは−Ｎ（Ｒ９ａ）２であり、
Ｒ９ｃは、ＨまたはＣ１〜６アシルである、
（ｆ）Ｒ２とＲ３が一体になって環、
【化１１】
2015535261.tif 000012
を形成することができ、式中、Ｒ３０は、Ｈ、Ｃ１〜２０アルキル、Ｃ１〜２０アルケニル、脂肪族アルコールから誘導された炭素鎖、或いは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）−アミノ、フルオロ、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキルアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、または置換ヘテロアリールによって置換されたＣ１〜２０アルキルであり、置換基は、Ｃ１〜５アルキル、或いは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）−アミノ、フルオロ、Ｃ３〜１０シクロアルキル、またはＣ３〜１０シクロアルキルアルキルによって置換されたＣ１〜５アルキルである、
（ｇ）
【化１２】
2015535261.tif 000013
であって、Ｒ１３は、Ｈ、Ｃ１〜１０アルキル、またはＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）−アミノ、フルオロ、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキルアルキル、シクロヘテロアルキル、フェニルなどのアリール、ピリジニルなどのヘテロアリール、置換アリール、及び置換ヘテロアリールによって任意で置換されたＣ１〜１０アルキルからなる群から選択され、置換基は、Ｃ１〜５アルキル、或いは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）−アミノ、フルオロ、Ｃ３〜１０シクロアルキル、またはＣ３〜１０シクロアルキルアルキルによって置換されたＣ１〜５アルキルである、
（ｈ）Ｒ２とＲ３が一体になって環、
【化１３】
2015535261.tif 000014
を形成することができ、式中、Ｒ１４は、
（ｉ）Ｈ、Ｃ１〜１０アルキル、−（ＣＨ２）ｒＮＲ２９ａ、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、−ＣＨ２ＳＨ、−（ＣＨ２）２Ｓ（Ｏ）ｐＭｅ、−（ＣＨ２）３ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、（１Ｈ−インドール−３−イル）メチル、（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル、−（ＣＨ２）ｍＣＯＲ９ｂ、アリール、アリール−Ｃ１〜３アルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリール−Ｃ１〜３アルキルからなる群から独立して選択され、前記アリール基及びヘテロアリール基は、ヒドロキシル、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、及びシアノからなる群から選択される基によって任意で置換され、
（ｉｉ）Ｒ１４は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２Ｐｈ、ＣＨ２−インドール−３−イル、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３、ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、ＣＨ２−イミダゾール−４−イル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、ＣＨ２（（４’−ＯＨ）−Ｐｈ）、ＣＨ２ＳＨ、またはＣ３〜１０シクロアルキルであり、
ｐは０〜２であり、
ｒは１〜６であり、
ｍは、０〜３であり、
Ｑ１は、ＮＲ９ａ、Ｏ、またはＳであり、
Ｑ２は、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、アリール及びアリール−Ｃ１〜３アルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリール−Ｃ１〜３アルキルであり、前記アリール基及びヘテロアリール基は、ヒドロキシル、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、フルオロ、及びクロロからなる群から選択される基によって任意で置換され、
Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１〜１０アルキル、またはＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）−アミノ、フルオロ、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキルアルキル、シクロヘテロアルキル、フェニルなどのアリール、ピリジニルなどのヘテロアリール、置換アリール、または置換ヘテロアリールによって任意で置換されたＣ１〜１０アルキルであり、置換基は、Ｃ１〜５アルキル、或いは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）−アミノ、フルオロ、Ｃ３〜１０シクロアルキル、またはＣ３〜１０シクロアルキルアルキルによって置換されたＣ１〜５アルキルであり、
Ｒ１２は、ＨまたはＣ１〜３アルキルであり、或いは、Ｒ１４ｂ及びＲ１２は、一緒に（ＣＨ２）２〜４であり隣接するＮ原子及びＣ原子を含む環を形成する、
（ｉ）Ｒ２とＲ３が一体になって、
【化１４】
2015535261.tif 000015
【化１５】
2015535261.tif 000016
からなる群から選択される環を形成することができ、
式中、Ｒ２０は、ＯまたはＮＨであり、且つ、
Ｒ２１は、Ｈ、Ｃ１〜２０アルキル、Ｃ１〜２０アルケニル、脂肪酸から誘導された炭素鎖、並びに、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）−アミノ、フルオロ、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキルアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、及び置換ヘテロアリールによって置換されたＣ１〜２０アルキルからなる群から選択され、置換基は、Ｃ１〜５アルキル、或いは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）−アミノ、フルオロ、Ｃ３〜１０シクロアルキル、またはＣ３〜１０シクロアルキルアルキルによって置換されたＣ１〜５アルキルである、
（ｊ）Ｒ３が、ＯＨ、Ｏ−Ｋ＋、Ｏ−Ｌｉ＋、またはＯ−Ｎａ＋である場合、Ｒ２が一リン酸エステルまたは二リン酸エステルである。
【００５４】
更に別の実施形態においては、糖は、一般式（Ｖ）
【化１６】
2015535261.tif 000017
（Ｖ）
のリボースまたは改質リボースであり、
式中、
Ｄは、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、二リン酸エステル、または三リン酸エステルであり、
Ｒ１は、独立して、Ｃ１〜２０アルキル、脂肪族アルコールから誘導された炭素鎖、或いは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）−アミノ、フルオロ、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキルアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、または置換ヘテロアリールによって置換されたＣ１〜２０アルキルであり、置換基は、Ｃ１〜５アルキル、或いは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）−アミノ、フルオロ、Ｃ３〜１０シクロアルキル、またはＣ３〜１０シクロアルキルアルキルによって置換されたＣ１〜５アルキルであり、
Ｗは、ＣＬ２またはＣＬ２ＣＬ２であり、Ｌは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、及びＣ２〜６アルキニルからなる群から選択され、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、及びＣ２〜６アルキニルはそれぞれ、１つ以上のヘテロ原子を任意で含むことができ、
Ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｙ、Ｚ、Ｒ４’、Ｒ５’、Ｒ６’、及びＲ７’は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、及びＩＶに関連して前述で定義される通りであり、
糖が式（Ｖ）である場合の式（Ｉ）において、ＡがＯまたはＳであるとき、Ｒ７’は、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＮＨＯＨ、ＮＨＮＨ２、ＯＲ、ＳＲ、ＳＳＲ、ＮＨＲ、またはＮＲ２であることができない。
【００５５】
別の実施形態においては、Ｒ７’は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＣＮ、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｓ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ、及びＲからなる群から独立して選択され、
式中、Ｒは、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリール、アルキルアリール、またはアリールアルキルであり、基は、例えば、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、及びアルコキシアルキルなどの、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、及びＩＶに関連して前述で定義される通りの１つ以上の置換基によって置換可能である。
【００５６】
一実施形態においては、糖が式（Ｖ）のものである場合、ＡがＯまたはＣＨ２であり、ＤがＨまたはアシルであり、ＷがＣＨ２であり、Ｒ４’及びＲ７’がＨであるとき、Ｒ５’及びＲ６’は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、ＣＨ３、ＣＨ＝ＣＨ２、ＣＮ、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＯＨ、またはＣＯＯＨであることができない。
【００５７】
別の実施形態においては、Ｒ５及びＲ６’は、独立して、ＮＨＯＨ、ＮＨＮＨ２、Ｎ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｓ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ、Ｒ、ＯＲ、ＳＲ、ＳＳＲ、ＮＨＲ、及びＮＲ２からなる群から選択される。
【００５８】
更に別の実施形態においては、糖は、一般式（ＶＩ）
【化１７】
2015535261.tif 000018
（ＶＩ）
の改質リボースであり、
式中、
Ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｙ、Ｚ、Ｒ４’、Ｒ５’、Ｒ６’、及びＲ７’は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、及びＩＶに関連して前述で定義される通りであり、
糖が式（ＶＩ）のものである場合の式（Ｉ）において、ＡがＯまたはＳであるとき、Ｒ７’は、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＮＨＯＨ、ＮＨＮＨ２、ＯＲ、ＳＲ、ＳＳＲ、ＮＨＲ、またはＮＲ２であることができず、
Ｒは、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリール、アルキルアリール、またはアリールアルキルであり、基は、例えば、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、及びアルコキシアルキルなどの、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、及びＩＶに関連して前述で定義される通りの１つ以上の置換基によって置換可能である。
【００５９】
別の実施形態においては、糖は、一般式（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、及び（Ｘ）
【化１８】
2015535261.tif 000019
（ＶＩＩ）          （ＶＩＩＩ）        （ＩＸ）            （Ｘ）
のジオキソラン、オキサチオラン、またはジチオランであり、
Ｄは、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、二リン酸エステル、または三リン酸エステルであり、
Ｖは、個々に、ＳまたはＳｅであり、
Ｒ１は、独立して、Ｃ１〜２０アルキル、脂肪族アルコールから誘導された炭素鎖、或いは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−アミノ、フルオロ、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキルアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、または置換ヘテロアリールによって置換されたＣ１〜２０アルキルであり、置換基は、Ｃ１〜５アルキル、或いは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−アミノ、フルオロ、Ｃ３〜１０シクロアルキル、またはＣ３〜１０シクロアルキルアルキルによって置換されたＣ１〜５アルキルである。
【００６０】
更に別の実施形態においては、糖は、一般式（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、及び（ＸＩＶ）
【化１９】
2015535261.tif 000020
【化２０】
2015535261.tif 000021
（ＸＩ）            （ＸＩＩ）        （ＸＩＩＩ）      （ＸＩＶ）
のジオキソラン、またはオキサチオラン、またはジチオランであり、
式中、
Ｖは、個々に、ＳまたはＳｅであり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｙ、及びＺは、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、及びＩＶに関して前述で定義される通りである。
【００６１】
更に別の実施形態においては、糖は、一般式（ＸＶ）
【化２１】
2015535261.tif 000022
（ＸＶ）
のホスホニルメトキシアルキルであり、
式中、    
Ｒ２、Ｒ３、及びＹは、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、及びＩＶに関して前述で定義される通りであり、且つ、
Ｒ３０は、Ｃ１〜２０アルキル、Ｃ２〜２０アルキル（Ｃ１〜Ｃ６を含むが、これに限定されない）、アルケニル（Ｃ２〜Ｃ６を含むが、これに限定されない）、及びＣ２〜２０アルキニル、Ｃ３〜１０（Ｃ２〜Ｃ６を含むが、これに限定されない）、シクロアルキル（Ｃ３〜Ｃ８を含むが、これに限定されない）、アリール（Ｃ６〜Ｃ１０を含むが、これに限定されない）、ヘテロアリール（Ｃ６〜Ｃ１０を含むが、これに限定されない）、アリールアルキル、及びアルキルアリールからなる群から選択される。
【００６２】
更に別の実施形態においては、糖は、一般式（ＸＶＩ）または（ＸＶＩＩ）
【化２２】
2015535261.tif 000023
（ＸＶＩ）                          （ＸＶＩＩ）
のものであり、
式中、
Ｒ２、Ｒ３、Ｚ、及びＹは、前述で定義される通りであり、
Ｙ２は、Ｏ、Ｓ、Ｓｅ、またはＮＲであり、
Ｒは、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリール、アルキルアリール、またはアリールアルキルであり、基は、例えば、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、及びアルコキシアルキルなどの、前述で定義される通りの１つ以上の置換基によって置換可能であり、
Ｒ３１、Ｒ３１’、及びＲ３２は、Ｈ、ＣＨ３、またはＣＨ２ＯＲ３３と定義され、且つ、
Ｒ３３は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アシルである。
【００６３】
別の実施形態においては、糖は、一般式（ＸＶＩＩＩ）
【化２３】
2015535261.tif 000024
（ＸＶＩＩＩ）
の改質リボースであり、
式中、
Ｄ、Ｗ、Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、及びＲ６’は、前述で定義される通りであり、
Ｒ１９は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｓ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ、またはＲであり、
Ｒは、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリール、アルキルアリール、またはアリールアルキルであり、基は、例えば、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、及びアルコキシアルキルなどの、前述で定義される通りの１つ以上の置換基によって置換可能である。
【００６４】
一実施形態においては、糖が式（ＸＶＩＩ）のものである場合、ＤがＨまたはアシルであり、ＷがＣＨ２であり、Ｒ４’及びＲ１９がＨであるとき、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、Ｒ６’は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、ＣＨ３、ＣＨ＝ＣＨ２、ＣＮ、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＯＨ、またはＣＯＯＨであることができない。
【００６５】
別の実施形態においては、Ｒ６’は、ＮＨＯＨ、ＮＨＮＨ２、Ｎ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｓ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ、Ｒ、ＯＲ、ＳＲ、ＳＳＲ、ＮＨＲ、及びＮＲ２からなる群から独立して選択されることができる。
【００６６】
更なる実施形態においては、糖は、式（ＸＩＸ）
【化２４】
2015535261.tif 000025
（ＸＩＸ）
の改質リボースであり、
式中、
Ｒ２、Ｒ３、及びＹは、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、及びＩＶに関して前述で定義される通りであり、
Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、及びＲ６’は、前述で定義される通りであり、
Ｒ１９は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｓ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ、またはＲであり、
Ｒは、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリール、アルキルアリール、またはアリールアルキルであり、基は、例えば、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、及びアルコキシアルキルなどの、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、及びＩＶに関連して前述で定義される通りの１つ以上の置換基によって置換可能である。
【００６７】
更に別の実施形態においては、糖は、式（ＸＸ）、（ＸＸＩ）、または（ＸＸＩＩ）
【化２５】
2015535261.tif 000026
（ＸＸ）                  （ＸＸＩ）                （ＸＸＩＩ）
の１つを有し、式中、
Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、Ｙ、Ａ、及びＲ７’は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、及びＩＶに関して前述で定義される通りであり、
Ｒ３４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｍは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲであり、
Ｒは、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリール、アルキルアリール、またはアリールアルキルであり、基は、例えば、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、及びアルコキシアルキルなどの、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、及びＩＶに関連して前述で定義される通りの１つ以上の置換基によって置換可能である。
【００６８】
別の実施形態においては、糖は、式（ＸＸＩＩＩ）または（ＸＸＩＶ）
【化２６】
2015535261.tif 000027
（ＸＸＩＩＩ）                      （ＸＸＩＶ）
の１つを有し、
式中、
Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、Ｙ、Ａ、Ｒ７’、Ｒ３４は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、及びＩＶに関して前述で定義される通りであり、
Ｒ３５は、Ｈ、Ｃ１〜１０アルキル、またはＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）−アミノ、フルオロ、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキルアルキル、シクロヘテロアルキル、フェニルなどのアリール、ピリジニルなどのヘテロアリール、置換アリール、または置換ヘテロアリールによって任意で置換されたＣ１〜１０アルキルであり、置換基は、Ｃ１〜５アルキル、或いは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）−アミノ、フルオロ、Ｃ３〜１０シクロアルキル、またはＣ３〜１０シクロアルキルアルキルによって置換されたＣ１〜５アルキルであり、
Ｒ２２は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２Ｐｈ、ＣＨ２−インドール−３−イル、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３、ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、ＣＨ２−イミダゾール−４−イル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、ＣＨ２（（４’−ＯＨ）−Ｐｈ）、ＣＨ２ＳＨ、またはＣ３〜６シクロアルキルである。
【００６９】
更に別の実施形態においては、糖は、式（ＸＸＶ）または（ＸＸＶＩ）
【化２７】
2015535261.tif 000028
（ＸＸＶ）                    （ＸＸＶＩ）
の１つを有し、
式中、
Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、Ｙ、Ｍ、Ｒ７’、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ２２は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、及びＩＶに関して前述で定義される通りである。
【００７０】
一実施形態においては、化合物は、以下の式
【化２８】
2015535261.tif 000029
の１つ、または薬学上許容可能なその塩を有する。
【００７１】
一実施形態においては、Ｒ５またはＲ５’の少なくとも１つは、Ｆ、Ｃｌ、またはＭｅである。
【００７２】
別の実施形態においては、Ｒ５及びＲ５’は、それぞれＭｅ及びＦである。
【００７３】
別の実施形態においては、Ｒ５及びＲ５’は、それぞれＭｅ及びＣｌである。
【００７４】
別の実施形態においては、Ｌはメチルである。
【００７５】
別の実施形態においては、塩基はピリミジンであり、且つ、Ｒ５及びＲ５’の１つは、ＯＨ、Ｃｌ、またはＦである。
【００７６】
本明細書に記載される化合物は、β−Ｌまたはβ−Ｄの立体配置の形態で、或いは、そのラセミ混合物を含むその混合物の形態であることができる。
【００７７】
本明細書に記載される化合物のリンの部分が、キラル中心を含む実施形態においては、こうしたキラル中心は、ＲｐまたはＳｐの立体配置の形態で、或いは、そのラセミ混合物を含むその混合物の形態であることができる。
【００７８】
一実施形態においては、生物系において、ピリミジン環上の−ＮＨＯＨ部位の−ＮＨ２部位への部分的な変換、及び、場合により、ピリミジン環上の−ＮＨＯＨ部位または得られた−ＮＨ２部位のＯＨ部位への部分的な変換のため、化合物は、ピリミジン三リン酸の混合物に変換される。このタイプの部分的な変換の例は、以下に示され、この場合に、ピリミジン三リン酸の混合物ＣまたはＤは、４−ＮＨＯＨ、４−ＮＨ２、及び４−ＯＨピリミジン三リン酸を含む。例えば、投与される化合物が、糖の５’−ＯＨ部位におけるプロドラッグを含む場合、こうした混合物が形成可能である。適切なプロドラッグの例としては、前述で例証されたものが挙げられる。
【化２９】
2015535261.tif 000030
【００７９】
従って、単一の化合物を投与することによって、薬物代謝の間、２つまたは３つの活性化合物の組合せが形成可能であり、これらの薬剤は異なる方法でウイルスを標的とすることができる。例えば、成長するＤＮＡまたはＲＮＡ鎖にウイルスによって組み込まれる場合、ＮＨＯＨが、直接的または間接的に、ＯＨ部位に変換される類似体は、ウリジン類似体のように振る舞う。成長するＤＮＡまたはＲＮＡ鎖にウイルスによって組み込まれる場合、ＮＨＯＨ部位が、ＮＨ２部位に変換される類似体は、シトシン類似体のように振る舞う。成長するＤＮＡまたはＲＮＡ鎖にウイルスによって組み込まれる場合、ＮＨＯＨ類似体は、シトシン類似体またはウリジン類似体のように振る舞うことができる。３つの活性な三リン酸を組み合わせることによって、通常、投与される単一の三リン酸薬剤のいずれと比較しても異なる且つより困難な変異選択をもたらすことになることが予想される。
【００８０】
複数の方法でウイルスを攻撃することによって、即ち、Ｕ及びＣタイプの類似体をウイルスに呈することによって、プロドラッグ化合物は、ウイルス耐性に対して防御する内蔵型機構を有する。即ち、もし、ウイルスが変異してＵ類似体を取り込むことを止めるならば、ウイルスは、依然として１つ以上のＣ類似体の影響を受けやすい可能性があり、またその逆も同様であり、もし、複数のＣ類似体が存在するならば、１つのものに対する耐性は、別のものに対する耐性を付与することができない可能性がある。
【００８１】
従って、本明細書に記載される化合物は、単一成分として投与されるが、併用抗ウイルス治療の利益を提供することができる。更なる抗ウイルス剤、特に非ＮＮＲＴＩ抗ウイルス剤と組み合わされる場合、１つのみのヌクレオシドプロドラッグを含むという簡易性を提供する一方で、この組合せは、多くの更なる成分と組み合わせることの利益を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【００８２】
本明細書に記載されるＮ４−ヒドロキシシチジンヌクレオシド誘導体及び改質一リン酸プロドラッグ類似体は、ＨＩＶ、ＨＣＶ、ノロウイルス、サポロウイルス、ＨＳＶ−１、ＨＳＶ−２、デング熱ウイルス、黄熱病、癌、ＨＢＶ、並びに、ＨＳＶ−１、ＨＳＶ−２、及びサイトメガロウイルス（ＣＭＶ）などのヘルペスウイルスに対して阻害活性を示す。従って、化合物を使用して宿主におけるウイルス感染を治療する若しくは予防することができ、またはウイルスの生物活性を低減させることができる。宿主は、ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２、ＨＣＶ、ノロウイルス、サポロウイルス、ＨＳＶ−１、ＨＳＶ−２、デング熱ウイルス、黄熱病、癌、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、及び／またはＨＢＶに感染した哺乳類、特にヒトであり得る。方法には、本明細書に記載される１つ以上のヌヌクレオシドまたはヌクレオチド一リン酸プロドラッグの有効量を投与することが関与する。
【００８３】
薬学上許容可能なキャリアまたは賦形剤と組み合わせて、本明細書に記載される１つ以上の化合物を含む医薬製剤も開示される。一実施形態においては、製剤は、本明細書に記載される少なくとも１つの化合物と、少なくとも１つの更なる治療剤を含む。
【００８４】
以下の定義を参照して本発明が更によく理解されるであろう。
【００８５】
１．定義
「独立して」は、出願毎に独立して適用される、独立して変動する変数を示すために本明細書において使用される。従って、Ｒ’’が「独立して炭素または窒素」であるＲ’’ＸＹＲ’’などの化合物では、双方のＲ’’は炭素であることができ、双方のＲ’’は窒素であることができ、または一方のＲ’’が炭素であり、且つ、他方のＲ’’が窒素であることができる。
【００８６】
本明細書において使用される場合、「エナンチオマーとして純粋」という用語は、少なくとも約９５％、好ましくは約９７％、９８％、９９％、または１００％のそのヌクレオチドの単一のエナンチオマーを含むヌクレオチド組成物を指す。
【００８７】
本明細書において使用される場合、「実質的に含まない」または「実質的に非存在下で」という用語は、そのヌクレオチドの指定されたエナンチオマーの少なくとも８５〜９０重量％、好ましくは９５〜９８重量％、一層更に好ましくは９９〜１００重量％を含むヌクレオチド組成物を指す。好ましい実施形態においては、本明細書に記載される化合物は実質的にエナンチオマーを含まない。
【００８８】
同様に「単離された」という用語は、少なくとも８５〜９０重量％、好ましくは９５〜９８重量％、一層更に好ましくは９９〜１００重量％のヌクレオチドを含むヌクレオチド組成物を指し、残りは他の化学種またはエナンチオマーを含む。
【００８９】
場合によっては、本明細書において、リン原子は、「Ｐ＊」または「Ｐ」と呼ばれるキラルであることができ、これは、こうした割り当てのためのカーン−インゴルド−プレローグ順位則の通義に対応する「Ｒ」または「Ｓ」の意味を有することを意味する。式Ａのプロドラッグは、リンの中心のキラリティーによりジアステレオマーの混合物として存在することができる。キラリティーがリンの中心に存在する場合、それは、完全にまたは部分的にＲｐまたはＳｐまたはその任意の混合物であることができる。
【００９０】
「アルキル」という用語は、本明細書において使用される場合、特定されない限り、飽和した直鎖、分枝鎖、または環状の１級、２級、または３級の炭化水素を指し、置換されたアルキル基及び非置換のアルキル基の双方を含む。例えば、参照によって本明細書に組み入れられるＧｒｅｅｎｅら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９１で教示されるように、当業者に周知であるように、必要に応じて非保護であるまたは保護されている、例えば、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、アシル、アリール、アシルオキシ、アミノ、アミド、カルボキシル誘導体、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、チオール、イミン、スルホニル、スルファニル、スルフィニル、スルファモニル、エステル、カルボン酸、アミド、ホスホニル、ホスフィニル、ホスホリル、ホスフィン、チオエステル、チオエーテル、酸ハロゲン化合物、無水物、オキシム、ヒドラジン、カルバメート、リン酸、ホスホン酸を含むが、これらに限定されない、それ以外では反応を妨害せず、または工程に改善を提供する任意の部位によってアルキル基を任意で置換することができる。具体的に含まれるのは、ＣＦ３及びＣＨ２ＣＦ３である。
【００９１】
本文では、Ｃ（アルキルの範囲）という用語が使用される場合はいつでも、その用語は、具体的に、且つ、別々に設定されるかのように、そのクラスの各成員を独立して含む。「アルキル」という用語は、Ｃ１〜２２のアルキル部位を含み、「低級アルキル」という用語はＣ１〜６アルキル部位を含む。関連するアルキルラジカルが、接尾辞「−ａｎｅ」を接尾辞「−ｙｌ」で置き換えることによって名付けられることが当業者に理解される。
【００９２】
「アルケニル」という用語は、１つ以上の二重結合を含んで、直鎖または分枝鎖の不飽和炭化水素ラジカルを指し、「低級アルケニル」という用語は、Ｃ２〜６のアルケニル部位を含む。本明細書で開示されるアルケニル基は、アルキル部位における置換基について記載されるものを含むが、これらに限定されない、反応工程に有害な影響を及ぼさない任意の部位によって任意で置換することができる。アルケニル基の非限定例には、エチレン、メチルエチレン、イソプロピリデン、１，２−エタン−ジイル、１，１−エタン−ジイル、１，３−プロパン−ジイル、１，２−プロパン−ジイル、１，３−ブタン−ジイル、及び１，４−ブタン−ジイルが挙げられる。
【００９３】
「アルキニル」という用語は、１つ以上の三重結合を含んで、直鎖または分枝鎖の不飽和の非環状炭化水素ラジカルを指し、「低級アルキニル」という用語は、Ｃ２〜６のアルキニル部位を含む。アルキニル基は、アルキル部位における置換基について記載されるものを含むが、これらに限定されない、反応工程に有害な影響を及ぼさない任意の部位によって任意で置換することができる。適切なアルキニル基の非限定例には、エチニル、プロピニル、ヒドロキシプロピニル、ブチン−１−イル、ブチン−２−イル、ペンチン−１−イル、ペンチン−２−イル、４−メトキシペンチン−２−イル、３−メチルブチン−１−イル、ヘキシン−１−イル、ヘキシン−２−イル、及びヘキシン−３−イル、３，３−ジメチルブチン−１−イルのラジカルが挙げられる。
【００９４】
「アルキルアミノ」または「アリールアミノ」という用語は、それぞれ１または２のアルキルまたはアリールの置換基を有するアミノ基を指す。
【００９５】
「保護された」という用語は、本明細書において使用される場合、特に定義されない限り、更なる反応を防止するため、あるいは他の目的のために酸素原子、窒素原子、またはリン原子に付加される基を指す。多種多様な酸素及び窒素を保護する基が、有機合成の当業者に周知であり、例えば、Ｇｒｅｅｎｅらの上記Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓに記載されている。
【００９６】
「アリール」は、単独でまたは組合せにて、環がペンダントの形式で一緒に連結され得るまたは縮合され得る、１、２、または３の環を含有する炭素環式の芳香族系を指す。アリールの非限定例には、フェニル、ビフェニル、若しくはナフチル、または芳香環から水素を除去した後に残るその他の芳香族基が挙げられる。アリールという用語は、置換された部位及び非置換の部位の双方を含む。アリール基は、アルキル部位について前述されたものを含むが、これらに限定されない、反応工程に有害な影響を及ぼさない任意の部位によって任意で置換することができる。置換されたアリールの非限定例には、ヘテロアリールアミノ、Ｎ−アリール−Ｎ−アルキルアミノ、Ｎ−ヘテロアリールアミノ−Ｎ−アルキルアミノ、ヘテロアラルコキシ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、アリールチオ、モノアリールアミノスルホニル、アリールスルホンアミド、ジアリールアミドスルホニル、モノアリール、アミドスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、アロイル、ヘテロアロイル、アラルカノイル、ヘテロアラルカノイル、ヒドロキシアラルキル、ヒドロキシへテロアラルキル、ハロアルコキシアルキル、アリール、アラルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アリールオキシアルキル、飽和へテロシクリル、部分飽和へテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルケニル、及びヘテロアリールアルケニル、カルボアラルコキシが挙げられる。
【００９７】
「アルカリル」または「アルキルアリール」という用語は、アリール置換基を持つアルキル基を指す。「アラルキル」または「アリールアルキル」という用語は、アルキル置換基を持つアリール基を指す。
【００９８】
「ハロ」という用語は、本明細書において使用される場合、クロロ、ブロモ、ヨード及びフルオロを含む。
【００９９】
「アシル」という用語は、エステル基の非カルボニル部位が、直鎖、分枝鎖、若しくは環状のアルキル若しくは低級アルキル、メトキシメチルを含むが、これに限定されないアルコキシアルキル、ベンジルを含むが、これに限定されないアラルキル、フェノキシメチルなどのアリールオキシアルキル、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、アルキル（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、及びＣ４を含むが、これに限定されない）またはアルコキシ（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、及びＣ４を含むが、これに限定されない）によって任意で置換されるフェニルを含むが、これに限定されないアリール、メタンスルホニルを含むが、これに限定されないアルキル若しくはアラルキルスルホニルなどのスルホン酸エステル、モノ、ジ、若しくはトリ−リン酸エステル、トリチル若しくはモノメトキシトリチル、置換ベンジル、トリアルキルシリル（例えば、ジメチル−ｔ−ブチルシリル）若しくはジフェニルメチルシリルから選択されるカルボン酸エステルを指す。エステルにおけるアリール基は、最適にはフェニル基を含む。「低級アシル」という用語は、非カルボニル部位が低級アルキルであるアシル基を指す。
【０１００】
「アルコキシ」及び「アルコキシアルキル」という用語は、例えば、メトキシラジカルなどの、直鎖または分枝鎖のオキシを含有する、アルキル部位を有するラジカルを包含する。「アルコキシアルキル」という用語もまた、アルキルラジカルに連結する１つ以上のアルコキシラジカルを有する、即ち、モノアルコキシアルキル及びジアルコキシアルキルのラジカルを形成するアルキルラジカルを包含する。「アルコキシ」ラジカルは更に、１つ以上のハロ原子、例えば、フルオロ、クロロ、またはブロモによって置換されて、「ハロアルコキシ」ラジカルを提供することができる。このようなラジカルの例には、フルオロメトキシ、クロロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、フルオロエトキシ、テトラフルオロエトキシ、ペンタフルオロエトキシ、及びフルオロプロポキシが挙げられる。
【０１０１】
「アルキルアミノ」という用語は、それぞれアミノラジカルに連結される１または２のアルキルラジカルを含有する「モノアルキルアミノ」及び「ジアルキルアミノ」を示す。用語アリールアミノは、それぞれアミノラジカルに連結される１または２のアリールラジカルを含有する「モノアリールアミノ」及び「ジアリールアミノ」を示す。「アラルキルアミノ」という用語は、アミノラジカルに連結されるアラルキルラジカルを包含する。アラルキルアミノという用語は、それぞれアミノラジカルに連結される１または２のアラルキルラジカルを含有する「モノアラルキルアミノ」及び「ジアラルキルアミノ」を示す。アラルキルアミノという用語は更に、アミノラジカルに連結されるアラルキルラジカル１つとアルキルラジカル１つを含有する「モノアラルキルモノアルキルアミノ」を示す。
【０１０２】
「ヘテロ原子」という用語は、本明細書において使用される場合、酸素、イオウ、窒素、及びリンを意味する。
【０１０３】
「ヘテロアリール」または「ヘテロ芳香族」という用語は、本明細書において使用される場合、芳香族環に少なくとも１つのイオウ、酸素、窒素、またはリンを含む芳香族を指す。
【０１０４】
「複素環」、「ヘテロシクリル」、及びシクロヘテロアルキルという用語は、環に少なくとも１つのヘテロ原子、例えば、酸素、イオウ、窒素、またはリンがある非芳香族の環状基を指す。
【０１０５】
ヘテロアリール基及び複素環基の非限定例には、フリル、フラニル、ピリジル、ピリミジル、チエニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリル、イソキノリル、ベンゾチエニル、イソベンゾフリル、ピラゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンズイミダゾリル、プリニル、カルバゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジニル、キサンチニル、ヒポキサンチニル、チオフェン、フラン、ピロール、イソピロール、ピラゾール、イミダゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、ピリミジンまたはピリダジン、及びプテリジニル、アジリジン、チアゾール、イソチアゾール、１，２，３−オキサジアゾール、チアジン、ピリジン、ピラジン、ピペラジン、ピロリジン、オキサジラン、フェナジン、フェノチアジン、モルフォリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、キノキサリニル、キサンチニル、ヒポキサンチニル、プテリジニル、５−アザシチジニル、５−アザウラシリル、トリアゾロピリジニル、イミダゾロピリジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、アデニン、Ｎ６−アルキルプリン、Ｎ６−ベンジルプリン、Ｎ６−ハロプリン、Ｎ６−ビニルプリン、Ｎ６−アセチレン性プリン、Ｎ６−アシルプリン、Ｎ６−ヒドロキシアルキルプリン、Ｎ６−チオアルキルプリン、チミン、シトシン、６−アザピリミジン、２−メルカプトピリミジン、ウラシル、Ｎ５−アルキルピリミジン、Ｎ５−ベンジルピリミジン、Ｎ５−ハロピリミジン、Ｎ５−ビニルピリミジン、Ｎ５−アセチレン性ピリミジン、Ｎ５−アシルピリミジン、Ｎ５−ヒドロキシアルキルプリン、及びＮ６−チオアルキルプリン、及びイソキサゾリルが挙げられる。ヘテロ芳香族基は、アリールについて前述されたように任意で置換することができる。複素環基またはヘテロ芳香族基は、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシル誘導体、アミド、アミノ、アルキルアミノ、及びジアルキルアミノからなる群から選択される１つ以上の置換基によって任意で置換することができる。所望であれば、ヘテロ芳香族は、部分的にまたは全体的に水素化することができる。非限定例として、ピリジンの代わりにジヒドロキシピリジンを使用することができる。複素環基またはヘテロアリール基における官能的な酸素及び窒素基は、必要に応じてまたは所望であれば保護することができる。適切な保護基は当業者に周知であり、トリメチルシリル、ジメチルヘキシルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、及びｔ−ブチルジフェニルシリル、トリチルまたは置換トリチル、アルキル基、アセチルとプロピオニルなどのアシル基、メタンスルホニル、及びｐ−トルエンスルホニルが挙げられる。複素環基またはヘテロ芳香族基は、アリールについて前述されたものを含むが、これらに限定されない、反応に有害な影響を及ぼさない任意の部位によって置換することができる。
【０１０６】
「宿主」という用語は、本明細書において使用される場合、細胞株、及び動物、好ましくはヒトを含むが、これらに限定されない、ウイルスが複製できる単細胞生物または多細胞生物を意味する。或いは、宿主は、ウイルスのゲノムの一部を保持していることができ、その複製または機能は、本発明の化合物によって改変することができる。宿主という用語は、具体的には、感染細胞、ウイルスゲノムのすべてまたは一部によって形質転換された細胞、及び動物、特に霊長類（チンパンジーを含むが、これらに限定されない）及びヒトを指す。本発明の動物への適用のほとんどで、宿主はヒト患者である。しかしながら、特定の適応では、獣医領域の適用が、本発明によって明瞭に企図される（例えば、チンパンジーの治療に使用するために）。
【０１０７】
「ペプチド」という用語は、一方のアミノ酸のカルボキシル基によって別のアミノ酸のアミノ基に連結された２〜１００のアミノ酸を含有する様々な天然のまたは合成の化合物を意味する。
【０１０８】
「薬学上許容可能な塩またはプロドラッグ」という用語は、明細書全体を通して使用され、患者に投与する際、ヌクレオチド一リン酸化合物を提供する、ヌクレオチド化合物の任意の薬学上許容可能な形態（例えば、エステル、リン酸エステル、エステルまたは関連する基の塩）について記載する。薬学上許容可能な塩には、薬学上許容可能な無機または有機の塩基及び酸に由来するものが挙げられる。適切な塩には、薬学の技術分野において周知である多数のその他の酸の中で、例えば、カリウム及びナトリウムなどのアルカリ金属、例えば、カルシウム及びマグネシウムなどのアルカリ土類金属に由来するものが挙げられる。薬学上許容可能なプロドラッグは、宿主において代謝されて、例えば、加水分解または酸化されて、本発明の化合物を形成する化合物を指す。プロドラッグの典型的な例には、活性化合物の官能部位において生物学的に不安定な保護基を有する化合物が挙げられる。プロドラッグには、酸化されて、還元されて、アミノ化されて、脱アミノ化されて、水酸化されて、脱水酸化されて、加水分解されて、脱加水分解されて、アルキル化されて、脱アルキル化されて、アシル化されて、脱アシル化されて、リン酸化されて、または脱リン酸化されて、活性化合物を生成することができる化合物が挙げられる。本発明の化合物のプロドラッグ形態は、抗ウイルス活性を持つことができ、代謝されてこのような活性を示す化合物を形成することができ、またはその双方であることができる。
【０１０９】
プロドラッグは、開示されたヌクレオシドのアミノ酸エステルも含む（例えば、その本文が参照によって組み入れられ、アシクロビル自体と比べて改善された水溶解度を示すアシクロビルのアミノ酸エステル、特にグリシン及びアラニンのエステルについて記載する欧州特許明細書ＥＰ９９４９３、並びに、α−炭素原子に隣接して分岐する側鎖を特徴とし、アラニン及びグリシンのエステルに比べて経口投与後、改善された生体利用効率を示すアシクロビルのバリンエステルを開示している米国特許ＵＳ４，９５７，９２４（Ｂｅａｕｃｈａｍｐ）を参照されたい）。そのようなアミノ酸エステルを調製する過程は、米国特許ＵＳ４，９５７，９２４（Ｂｅａｕｃｈａｍｐ）に開示されており、その内容は参照によって組み入れられる。バリン自体の使用に代えて、アミノ酸の機能的同等物を使用することができる（例えば、酸塩化物などの酸ハロゲン化合物、または酸無水物）。このような場合、望ましくない副反応を回避するには、アミノ保護された誘導体を使用することが有利であることができる。
【０１１０】
ＩＩ．活性化合物
本発明の一実施形態においては、活性化合物は、式（Ｉ）のものである。
【０１１１】
一実施形態においては、化合物は、式（Ｉ）
【化３０】
2015535261.tif 000031
（Ｉ）
の化合物、または薬学上許容可能なその塩若しくはプロドラッグであり、
式中、
ｉｖ）Ｘ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ＣＯＲ１、またはＣＯＯＲ１であり、
ｖ）Ｘ２は、水素、ＣＯＲ１、またはＣＯＯＲ１であり、
Ｒ１はそれぞれ、独立して、ＣＨ２−Ｏ（ＣＯ）−Ｘ５、ＣＨ２−Ｏ（ＣＯ）Ｏ−Ｘ５、Ｃ１〜２０アルキル、脂肪族アルコールから誘導された炭素鎖、或いは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アルコキシ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−アミノ、フルオロ、Ｃ３〜１０シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、または置換ヘテロアリールによって置換されたＣ１〜２０アルキルであり、
置換基は、Ｃ１〜６アルキル、或いは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−アミノ、フルオロ、またはＣ３〜１０シクロアルキルによって置換されたＣ１〜６アルキルであり、
Ｘ５は、独立して、Ｃ１〜２０アルキル、脂肪族アルコールから誘導された炭素鎖、或いは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アルコキシ、Ｃ３〜１０シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、または置換ヘテロアリールによって置換されたＣ１〜２０アルキルであり、置換基は、Ｃ１〜６アルキル、或いは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−アミノ、フルオロ、またはＣ３〜１０シクロアルキルによって置換されたＣ１〜６アルキルであり、
ｖｉ）Ｘ３及びＸ４はそれぞれ、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、アリール、アルキルアリール、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ＮＨ２、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、またはＮＯ２である。
【０１１２】
一実施形態においては、糖は、一般式（ＩＩ）
【化３１】
2015535261.tif 000032
（ＩＩ）
のリボースまたは改質リボースであり、
式中、
Ｄは、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、二リン酸エステル、または三リン酸エステルであり、
Ｒ１は、前述で定義される通りであり、
Ｗは、ＣＬ２またはＣＬ２ＣＬ２であり、Ｌは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、及びＣ２〜６アルキニルからなる群から選択され、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、及びＣ２〜６アルキニルはそれぞれ、１つ以上のヘテロ原子を任意で含むことができ、
Ａは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２、ＣＨＦ、ＣＦ２、Ｃ＝ＣＨ２、Ｃ＝ＣＨＦ、またはＣ＝ＣＦ２であり、
Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、Ｒ６’、及びＲ７’は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＮＨＯＨ、ＮＨＮＨ２、Ｎ３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＣＮ、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｓ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ、Ｒ、ＯＲ、ＳＲ、ＳＳＲ、ＮＨＲ、及びＮＲ２からなる群から選択され、
Ｒ５’及びＲ６’は、一体となって環
【化３２】
2015535261.tif 000033
を形成することができる。
【０１１３】
一実施形態においては、糖が式（ＩＩ）である場合、ＡがＯまたはＣＨ２であり、ＤがＨまたはアシルであり、ＷがＣＨ２であり、Ｒ４’及びＲ７’がＨであるとき、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、Ｒ６’は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、ＣＨ３、ＣＨ＝ＣＨ２、ＣＮ、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＯＨ、またはＣＯＯＨであることができない。
【０１１４】
別の実施形態においては、Ｒ６’は、独立して、ＮＨＯＨ、ＮＨＮＨ２、Ｎ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｓ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ、Ｒ、ＯＲ、ＳＲ、ＳＳＲ、ＮＨＲ、及びＮＲ２からなる群から選択される。
【０１１５】
一実施形態においては、糖が式（ＩＩ）である場合の式（Ｉ）において、ＡがＯまたはＳであるとき、Ｒ７’は、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＮＨＯＨ、ＮＨＮＨ２、ＯＲ、ＳＲ、ＳＳＲ、ＮＨＲ、またはＮＲ２であることができない。
【０１１６】
別の実施形態においては、Ｒ７’は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＣＮ、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｓ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ、及びＲからなる群から選択され、Ｒは、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）アリール、アルキルアリール、またはアリールアルキルであり、基は、前述で定義される通りの１つ以上の置換基によって置換可能であり、代表的な置換基としては、例えば、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、及びアルコキシアルキルが挙げられる。
【０１１７】
別の実施形態においては、糖は、一般式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）
【化３３】
2015535261.tif 000034
（ＩＩＩ）                                  （ＩＶ）
のリボースまたは改質リボースであり、
式中、
Ｙは、ＯまたはＳであり、
Ｚは、ＣＬ２、ＣＬ２ＣＬ２、ＣＬ２ＯＣＬ２、ＣＬ２ＳＣＬ２、ＣＬ２Ｏ、ＯＣＬ２、及びＣＬ２ＮＨＣＬ２からなる群から選択され、Ｌは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、及びＣ２〜６アルキニルからなる群から選択され、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、及びＣ２〜６アルキニルはそれぞれ、１つ以上のヘテロ原子を任意で含むことができ、
Ａは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２、ＣＨＦ、ＣＦ２、Ｃ＝ＣＨ２、Ｃ＝ＣＨＦ、またはＣ＝ＣＦ２であり、
Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、Ｒ６’、及びＲ７’は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＮＨＯＨ、ＮＨＮＨ２、Ｎ３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＣＮ、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｓ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ、Ｒ、ＯＲ、ＳＲ、ＳＳＲ、ＮＨＲ、及びＮＲ２からなる群から選択され、
Ｒ５’及びＲ６’が、一体となって環
【化３４】
2015535261.tif 000035
を形成することができる。
【０１１８】
一実施形態においては、糖が式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）である場合、ＡがＯまたはＳであるとき、Ｒ７’は、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＮＨＯＨ、ＮＨＮＨ２、ＯＲ、ＳＲ、ＳＳＲ、ＮＨＲ、またはＮＲ２であることができない。
【０１１９】
別の実施形態においては、Ｒ７’は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＣＮ、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｓ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ、及びＲからなる群から選択される。
【０１２０】
Ｒは、独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、及びＣ２〜６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリール、アルキルアリール、またはアリールアルキルであり、基は、前述で定義される通りの１つ以上の置換基によって置換可能である。
【０１２１】
Ｒ２４は、ＯＲ１５、
【化３５】
2015535261.tif 000036
、及び脂肪族アルコールからなる群から選択され、
Ｒ１５は、Ｈ、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、フェニル、及びピリジニルからなる群から選択され、フェニル及びピリジニルは、（ＣＨ２）０〜６ＣＯ２Ｒ１６及び（ＣＨ２）０〜６ＣＯＮ（Ｒ１６）２からなる群から独立して選択される０〜３の置換基によって任意で置換され、
Ｒ１７は、天然Ｌ−アミノ酸において生じる基、Ｃ１〜６アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリール、アルキルアリール、またはアリールアルキルから選択され、基は、前述で定義される通りの１つ以上の置換基によって置換可能である。
【０１２２】
Ｒ１８は、Ｈ、Ｃ１〜２０アルキル、脂肪族アルコール（例えば、オレイルアルコール、オクタコサノール、トリアコンタノール、リノレイルアルコールなど）から誘導された炭素鎖、或いは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−アミノ、フルオロ、Ｃ３〜１０シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロヘテロアルキル、フェニルなどのアリール、ピリジニルなどのヘテロアリール、置換アリール、または置換ヘテロアリールによって置換されたＣ１〜２０アルキルであり、置換基は、Ｃ１〜５アルキル、或いは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−アミノ、フルオロ、Ｃ３〜１０シクロアルキル、またはシクロアルキルによって置換されたＣ１〜５アルキルである。
【０１２３】
代表的なＲ２及びＲ３は、以下からなる群から独立して選択される：
（ａ）ＯＲ８であって、Ｒ８は、Ｈ、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｃ１〜２０アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、または、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、（ＣＨ２）０〜６ＣＯ２Ｒ９ａ、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ９ａ）２、Ｃ１〜６アシルアミノ、−ＮＨＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９ａ）２、−ＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、ＣＯＲ９ｂ、ニトロ、シアノからなる群から独立して選択される１〜３の置換基によって任意で置換されるフェニルまたはナフチルを含むが、これらに限定されないアリール、またはヘテロアリール、及び
【化３６】
2015535261.tif 000037
であり、
式中、Ｒ２１は、以下に定義される通りであり、
Ｒ９ａは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜２０アルキル、脂肪族アルコールから誘導された炭素鎖、或いは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）−アミノ、フルオロ、Ｃ３〜１０シクロアルキル、またはＣ３〜１０シクロアルキルアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、または置換ヘテロアリールによって置換されたＣ１〜２０アルキルであり、置換基は、Ｃ１〜５アルキル、或いは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）−アミノ、フルオロ、Ｃ３〜１０シクロアルキル、またはＣ３〜１０シクロアルキルアルキルによって置換されたＣ１〜５アルキルであり、
Ｒ９ｂは、−ＯＲ９ａまたは−Ｎ（Ｒ９ａ）２であるＯＲ８、
（ｂ）
【化３７】
2015535261.tif 000038
（ｃ）
【化３８】
2015535261.tif 000039
であって、Ｒ１０ａ及びＲ１０ｂは、
（ｉ）Ｈ、Ｃ１〜１０アルキル、−（ＣＨ２）ｒＮＲ９ａ２、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、−ＣＨ２ＳＨ、−（ＣＨ２）２Ｓ（Ｏ）ｐＭｅ、−（ＣＨ２）３ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、（１Ｈ−インドール−３−イル）メチル、（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル、−（ＣＨ２）ｍＣＯＲ９ｂ、アリール、及びアリール−Ｃ１〜３アルキルからなる群から独立して選択され、前記アリール基は、ヒドロキシル、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、及びシアノからなる群から選択される基によって任意で置換される、
（ｉｉ）Ｒ１０ａはＨであり、且つ、Ｒ１０ｂとＲ１２は一緒に（ＣＨ２）２〜４であり隣接するＮ原子及びＣ原子を含む環を形成する、
（ｉｉｉ）Ｒ１０ａとＲ１０ｂは一緒に（ＣＨ２）ｎであり環を形成する、
（ｉｖ）Ｒ１０ａ及びＲ１０ｂはともにＣ１〜６アルキルである、或いは、
（ｖ）Ｒ１０ａはＨであり、Ｒ１０ｂは、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２Ｐｈ、ＣＨ２−インドール−３−イル、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３、ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、ＣＨ２−イミダゾール−４−イル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、ＣＨ２（（４’−ＯＨ）−Ｐｈ）、ＣＨ２ＳＨ、またはＣ３〜１０シクロアルキルであり、
ｐは０〜２であり、
ｒは１〜６であり、
ｎは４または５であり、
ｍは０〜３であり、
Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１〜１０アルキル、或いは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）−アミノ、フルオロ、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキルアルキル、シクロヘテロアルキル、フェニルなどのアリール、ピリジニルなどのヘテロアリール、置換アリール、または置換ヘテロアリールによって置換されたＣ１〜１０アルキルであり、置換基は、Ｃ１〜５アルキル、或いは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）−アミノ、フルオロ、Ｃ３〜１０シクロアルキル、またはＣ３〜１０シクロアルキルアルキルによって置換されたＣ１〜５アルキルであり、
Ｒ１２は、ＨまたはＣ１〜３アルキルであり、或いは、Ｒ１０ａまたはＲ１０ｂ及びＲ１２は、一緒に（ＣＨ２）２〜４であり隣接するＮ原子及びＣ原子を含む環を形成する、
（ｄ）Ｏ連結脂質（リン脂質を含む）、ＮまたはＯ連結ペプチド、Ｏ連結コレステロール、またはＯ連結フィトステロール、
（ｅ）Ｒ２とＲ３が一体になって環、
【化３９】
2015535261.tif 000040
形成することができ、式中、Ｗ２は、Ｃ１〜６アルキル、ＣＦ３、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルコキシ、ＯＲ９ｃ、ＣＯ２Ｒ９ａ、ＣＯＲ９ａ、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ９ａ）２、Ｃ１〜６アシルアミノ、ＣＯ２Ｎ（Ｒ９ａ）２、ＳＲ９ａ、−ＮＨＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９ａ）２、−ＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、ＣＯＲ９ｂ、及びシアノからなる群から独立して選択される１〜３の置換基によって任意で置換されるフェニル及び単環式へテロアリールからなる群から選択され、
ａ）２つのへテロ原子があり、一方がＯである場合、他方はＯまたはＳであることができない、且つ、
ｂ）２つのへテロ原子があり、一方がＳである場合、他方はＯまたはＳであることができないという条件で、前記単環式へテロアリール及び置換された単環式へテロアリールは、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群から独立して選択される１〜２のヘテロ原子を有し、
Ｒ９ａは、独立して、ＨまたはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ９ｂは、−ＯＲ９ａまたは−Ｎ（Ｒ９ａ）２であり、
Ｒ９ｃは、ＨまたはＣ１〜６アシルである、
（ｆ）Ｒ２とＲ３が一体になって環、
【化４０】
2015535261.tif 000041
形成することができ、式中、Ｒ３０は、Ｈ、Ｃ１〜２０アルキル、Ｃ１〜２０アルケニル、脂肪族アルコールから誘導された炭素鎖、或いは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）−アミノ、フルオロ、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキルアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、または置換ヘテロアリールによって置換されたＣ１〜２０アルキルであり、置換基は、Ｃ１〜５アルキル、或いは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）−アミノ、フルオロ、Ｃ３〜１０シクロアルキル、またはＣ３〜１０シクロアルキルアルキルによって置換されたＣ１〜５アルキルである、
（ｇ）
【化４１】
2015535261.tif 000042
であって、Ｒ１３は、Ｈ、Ｃ１〜１０アルキル、またはＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）−アミノ、フルオロ、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキルアルキル、シクロヘテロアルキル、フェニルなどのアリール、ピリジニルなどのヘテロアリール、置換アリール、及び置換ヘテロアリールによって任意で置換されたＣ１〜１０アルキルからなる群から選択され、置換基は、Ｃ１〜５アルキル、或いは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）−アミノ、フルオロ、Ｃ３〜１０シクロアルキル、またはＣ３〜１０シクロアルキルアルキルによって置換されたＣ１〜５アルキルである、
（ｈ）Ｒ２とＲ３が一体になって環、
【化４２】
2015535261.tif 000043
形成することができ、式中、Ｒ１４は、
（ｉ）Ｈ、Ｃ１〜１０アルキル、−（ＣＨ２）ｒＮＲ２９ａ、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、−ＣＨ２ＳＨ、−（ＣＨ２）２Ｓ（Ｏ）ｐＭｅ、−（ＣＨ２）３ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、（１Ｈ−インドール−３−イル）メチル、（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル、−（ＣＨ２）ｍＣＯＲ９ｂ、アリール、アリール−Ｃ１〜３アルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリール−Ｃ１〜３アルキルからなる群から独立して選択され、前記アリール基及びヘテロアリール基は、ヒドロキシル、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、及びシアノからなる群から選択される基によって任意で置換され、
（ｉｉ）Ｒ１４は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２Ｐｈ、ＣＨ２−インドール−３−イル、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３、ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、ＣＨ２−イミダゾール−４−イル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、ＣＨ２（（４’−ＯＨ）−Ｐｈ）、ＣＨ２ＳＨ、またはＣ３〜１０シクロアルキルであり、
ｐは０〜２であり、
ｒは１〜６であり、
ｍは、０〜３であり、
Ｑ１は、ＮＲ９ａ、Ｏ、またはＳであり、
Ｑ２は、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、アリール及びアリール−Ｃ１〜３アルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリール−Ｃ１〜３アルキルであり、前記アリール基及びヘテロアリール基は、ヒドロキシル、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、フルオロ、及びクロロからなる群から選択される基によって任意で置換され、
Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１〜１０アルキル、またはＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）−アミノ、フルオロ、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキルアルキル、シクロヘテロアルキル、フェニルなどのアリール、ピリジニルなどのヘテロアリール、置換アリール、または置換ヘテロアリールによって任意で置換されたＣ１〜１０アルキルであり、置換基は、Ｃ１〜５アルキル、或いは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）−アミノ、フルオロ、Ｃ３〜１０シクロアルキル、またはＣ３〜１０シクロアルキルアルキルによって置換されたＣ１〜５アルキルであり、
Ｒ１２は、ＨまたはＣ１〜３アルキルであり、或いは、Ｒ１４ｂ及びＲ１２は、一緒に（ＣＨ２）２〜４であり隣接するＮ原子及びＣ原子を含む環を形成する、
（ｉ）Ｒ２とＲ３が一体になって、
【化４３】
2015535261.tif 000044
【化４４】
2015535261.tif 000045
からなる群から選択される環を形成することができ、
式中、Ｒ２０は、ＯまたはＮＨであり、
Ｒ２１は、Ｈ、Ｃ１〜２０アルキル、Ｃ１〜２０アルケニル、脂肪酸から誘導された炭素鎖、並びに、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）−アミノ、フルオロ、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキルアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、及び置換ヘテロアリールによって置換されたＣ１〜２０アルキルからなる群から選択され、置換基は、Ｃ１〜５アルキル、或いは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）−アミノ、フルオロ、Ｃ３〜１０シクロアルキル、またはＣ３〜１０シクロアルキルアルキルによって置換されたＣ１〜５アルキルである、
（ｊ）Ｒ３が、ＯＨ、Ｏ−Ｋ＋、Ｏ−Ｌｉ＋、またはＯ−Ｎａ＋である場合、Ｒ２が一リン酸エステルまたは二リン酸エステルである。
【０１２４】
更に別の実施形態においては、糖は、一般式（Ｖ）
【化４５】
2015535261.tif 000046
（Ｖ）
のリボースまたは改質リボースであり、
式中、
Ｄは、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、二リン酸エステル、または三リン酸エステルであり、
Ｒ１は、独立して、Ｃ１〜２０アルキル、脂肪族アルコールから誘導された炭素鎖、或いは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）−アミノ、フルオロ、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキルアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、または置換ヘテロアリールによって置換されたＣ１〜２０アルキルであり、置換基は、Ｃ１〜５アルキル、或いは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）−アミノ、フルオロ、Ｃ３〜１０シクロアルキル、またはＣ３〜１０シクロアルキルアルキルによって置換されたＣ１〜５アルキルであり、
Ｗは、ＣＬ２またはＣＬ２ＣＬ２であり、Ｌは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、及びＣ２〜６アルキニルからなる群から選択され、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、及びＣ２〜６アルキニルはそれぞれ、１つ以上のヘテロ原子を任意で含むことができ、
Ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｙ、Ｚ、Ｒ４、Ｒ５’、Ｒ６’、及びＲ７’は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、及びＩＶに関連して前述で定義される通りであり、
糖が式（Ｖ）である場合の式（Ｉ）において、ＡがＯまたはＳであるとき、Ｒ７’は、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＮＨＯＨ、ＮＨＮＨ２、ＯＲ、ＳＲ、ＳＳＲ、ＮＨＲ、またはＮＲ２であることができない。
【０１２５】
別の実施形態においては、Ｒ７’は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＣＮ、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｓ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ、及びＲからなる群から独立して選択され、
式中、Ｒは、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリール、アルキルアリール、またはアリールアルキルであり、基は、例えば、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、及びアルコキシアルキルなどの、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、及びＩＶに関連して前述で定義される通りの１つ以上の置換基によって置換可能である。
【０１２６】
一実施形態においては、糖が式（Ｖ）のものである場合、ＡがＯまたはＣＨ２であり、ＤがＨまたはアシルであり、ＷがＣＨ２であり、Ｒ４’及びＲ７’がＨであるとき、Ｒ５’及びＲ６’は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、ＣＨ３、ＣＨ＝ＣＨ２、ＣＮ、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＯＨ、またはＣＯＯＨであることができない。
【０１２７】
別の実施形態においては、Ｒ５及びＲ６’は、独立して、ＮＨＯＨ、ＮＨＮＨ２、Ｎ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｓ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ、Ｒ、ＯＲ、ＳＲ、ＳＳＲ、ＮＨＲ、及びＮＲ２からなる群から選択される。
【０１２８】
更に別の実施形態においては、糖は、一般式（ＶＩ）
【化４６】
2015535261.tif 000047
（ＶＩ）
の改質リボースであり、
式中、
Ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｙ、Ｚ、Ｒ４’、Ｒ５’、Ｒ６’、及びＲ７’は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、及びＩＶに関連して前述で定義される通りであり、
糖が式（ＶＩ）のものである場合の式（Ｉ）において、ＡがＯまたはＳであるとき、Ｒ７’は、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＮＨＯＨ、ＮＨＮＨ２、ＯＲ、ＳＲ、ＳＳＲ、ＮＨＲ、またはＮＲ２であることができず、
Ｒは、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリール、アルキルアリール、またはアリールアルキルであり、基は、例えば、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、及びアルコキシアルキルなどの、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、及びＩＶに関連して前述で定義される通りの１つ以上の置換基によって置換可能である。
【０１２９】
別の実施形態においては、糖は、一般式（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、及び（Ｘ）
【化４７】
2015535261.tif 000048
（ＶＩＩ）        （ＶＩＩＩ）          （ＩＸ）            （Ｘ）
のジオキソラン、オキサチオラン、またはジチオランであり、
Ｄは、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、二リン酸エステル、または三リン酸エステルであり、
Ｖは、個々に、ＳまたはＳｅであり、
Ｒ１は、独立して、Ｃ１〜２０アルキル、脂肪族アルコールから誘導された炭素鎖、或いは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−アミノ、フルオロ、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキルアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、または置換ヘテロアリールによって置換されたＣ１〜２０アルキルであり、置換基は、Ｃ１〜５アルキル、或いは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−アミノ、フルオロ、Ｃ３〜１０シクロアルキル、またはＣ３〜１０シクロアルキルアルキルによって置換されたＣ１〜５アルキルである。
【０１３０】
更に別の実施形態においては、糖は、一般式（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、及び（ＸＩＶ）
【化４８】
2015535261.tif 000049
【化４９】
2015535261.tif 000050
（ＸＩ）          （ＸＩＩ）        （ＸＩＩＩ）        （ＸＩＶ）
のジオキソラン、オキサチオラン、またはジチオランであり、
式中、
Ｖは、個々に、ＳまたはＳｅであり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｙ、及びＺは、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、及びＩＶに関して前述で定義される通りである。
【０１３１】
更に別の実施形態においては、糖は、一般式（ＸＶ）
【化５０】
2015535261.tif 000051
（ＸＶ）
のホスホニルメトキシアルキルであり、
式中、
Ｒ２、Ｒ３、及びＹは、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、及びＩＶに関して前述で定義される通りであり、且つ、
Ｒ３０は、Ｃ１〜２０アルキル、Ｃ２〜２０アルキル（Ｃ１〜Ｃ６を含むが、これに限定されない）、アルケニル（Ｃ２〜Ｃ６を含むが、これに限定されない）、及びＣ２〜２０アルキニル、Ｃ３〜１０（Ｃ２〜Ｃ６を含むが、これに限定されない）、シクロアルキル（Ｃ３〜Ｃ８を含むが、これに限定されない）、アリール（Ｃ６〜Ｃ１０を含むが、これに限定されない）、ヘテロアリール（Ｃ６〜Ｃ１０を含むが、これに限定されない）、アリールアルキル、及びアルキルアリールからなる群から選択される。
【０１３２】
更に別の実施形態においては、糖は、一般式（ＸＶＩ）または（ＸＶＩＩ）
【化５１】
2015535261.tif 000052
（ＸＶＩ）                            （ＸＶＩＩ）
のものであり、
式中、
Ｒ２、Ｒ３、Ｚ、及びＹは、前述で定義される通りであり、
Ｙ２は、Ｏ、Ｓ、Ｓｅ、またはＮＲであり、
Ｒは、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリール、アルキルアリール、またはアリールアルキルであり、基は、例えば、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、及びアルコキシアルキルなどの、前述で定義される通りの１つ以上の置換基によって置換可能であり、
Ｒ３１、Ｒ３１’、及びＲ３２は、Ｈ、ＣＨ３、またはＣＨ２ＯＲ３３と定義され、
Ｒ３３は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アシルである。
【０１３３】
別の実施形態においては、糖は、一般式（ＸＶＩＩＩ）
【化５２】
2015535261.tif 000053
（ＸＶＩＩＩ）
の改質リボースであり、
式中、
Ｄ、Ｗ、Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、及びＲ６’は、前述で定義される通りであり、
Ｒ１９は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｓ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ、またはＲであり、
Ｒは、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリール、アルキルアリール、またはアリールアルキルであり、基は、例えば、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、及びアルコキシアルキルなどの、前述で定義される通りの１つ以上の置換基によって置換可能である。
【０１３４】
一実施形態においては、糖が式（ＸＶＩＩ）のものである場合、ＤがＨまたはアシルであり、ＷがＣＨ２であり、Ｒ４’及びＲ１９がＨであるとき、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、Ｒ６’は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、ＣＨ３、ＣＨ＝ＣＨ２、ＣＮ、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＯＨ、またはＣＯＯＨであることができない。
【０１３５】
別の実施形態においては、Ｒ６’は、ＮＨＯＨ、ＮＨＮＨ２、Ｎ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｓ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ、Ｒ、ＯＲ、ＳＲ、ＳＳＲ、ＮＨＲ、及びＮＲ２からなる群から独立して選択されることができる。
【０１３６】
更なる実施形態においては、糖は、式（ＸＩＸ）
【化５３】
2015535261.tif 000054
（ＸＩＸ）
の改質リボースであり、
式中、
Ｒ２、Ｒ３、及びＹは、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、及びＩＶに関して前述で定義される通りであり、
Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、及びＲ６’は、前述で定義される通りであり、
Ｒ１９は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｓ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ、またはＲであり、
Ｒは、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリール、アルキルアリール、またはアリールアルキルであり、基は、例えば、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、及びアルコキシアルキルなどの、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、及びＩＶに関連して前述で定義される通りの１つ以上の置換基によって置換可能である。
【０１３７】
更に別の実施形態においては、糖は、式（ＸＸ）、（ＸＸＩ）、または（ＸＸＩＩ）
【化５４】
2015535261.tif 000055
（ＸＸ）                  （ＸＸＩ）                （ＸＸＩＩ）
の１つを有し、
式中、
Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、Ｙ、Ａ、及びＲ７’は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、及びＩＶに関して前述で定義される通りであり、
Ｒ３４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｍは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲであり、
Ｒは、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリール、アルキルアリール、またはアリールアルキルであり、基は、例えば、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、及びアルコキシアルキルなどの、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、及びＩＶに関連して前述で定義される通りの１つ以上の置換基によって置換可能である。
【０１３８】
別の実施形態においては、糖は、式（ＸＸＩＩＩ）または（ＸＸＩＶ）
【化５５】
2015535261.tif 000056
（ＸＸＩＩＩ）                        （ＸＸＩＶ）
の１つを有し、
式中、
Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、Ｙ、Ａ、Ｒ７’、Ｒ３４は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、及びＩＶに関して前述で定義される通りであり、
Ｒ３５は、Ｈ、Ｃ１〜１０アルキル、またはＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）−アミノ、フルオロ、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキルアルキル、シクロヘテロアルキル、フェニルなどのアリール、ピリジニルなどのヘテロアリール、置換アリール、または置換ヘテロアリールによって任意で置換されたＣ１〜１０アルキルであり、置換基は、Ｃ１〜５アルキル、或いは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）−アミノ、フルオロ、Ｃ３〜１０シクロアルキル、またはＣ３〜１０シクロアルキルアルキルによって置換されたＣ１〜５アルキルであり、
Ｒ２２は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２Ｐｈ、ＣＨ２−インドール−３−イル、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３、ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、ＣＨ２−イミダゾール−４−イル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、ＣＨ２（（４’−ＯＨ）−Ｐｈ）、ＣＨ２ＳＨ、またはＣ３〜６シクロアルキルである。
【０１３９】
更に別の実施形態においては、糖は、式（ＸＸＶ）または（ＸＸＶＩ）
【化５６】
2015535261.tif 000057
（ＸＸＶ）                    （ＸＸＶＩ）
の１つを有し、
式中、
Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、Ｙ、Ｍ、Ｒ７’、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ２２は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、及びＩＶに関して前述で定義される通りである。
【０１４０】
一実施形態においては、化合物は、以下の式
【化５７】
2015535261.tif 000058
の１つ、または薬学上許容可能なその塩を有する。
【０１４１】
一実施形態においては、Ｒ５またはＲ５’の少なくとも１つは、Ｆ、Ｃｌ、またはＭｅである。
【０１４２】
別の実施形態においては、Ｒ５及びＲ５’は、それぞれＭｅ及びＦである。
【０１４３】
別の実施形態においては、Ｒ５及びＲ５’は、それぞれＭｅ及びＣｌである。
【０１４４】
別の実施形態においては、Ｌはメチルである。
【０１４５】
別の実施形態においては、塩基はピリミジンであり、Ｒ５及びＲ５’の１つは、ＯＨ、Ｃｌ、またはＦである。
【０１４６】
本明細書に記載される化合物は、β−Ｌまたはβ−Ｄの立体配置の形態で、或いは、そのラセミ混合物を含むその混合物の形態であることができる。
【０１４７】
本明細書に記載される化合物のリンの部分が、キラル中心を含む実施形態においては、こうしたキラル中心は、ＲｐまたはＳｐの立体配置の形態で、或いは、そのラセミ混合物を含むその混合物の形態であることができる。
【０１４８】
一実施形態においては、ピリミジン環上の−ＮＨＯＨ部位の−ＮＨ２部位への部分的な変換、及び、場合により、ピリミジン環上の−ＮＨＯＨ部位または得られた−ＮＨ２部位のＯＨ部位への部分的な変換のため、化合物は、生物系において、ピリミジン三リン酸の混合物に変換される。このタイプの部分的な変換の例は、以下に示され、この場合に、ピリミジン三リン酸の混合物ＣまたはＤは、４−ＮＨＯＨ、４−ＮＨ２、及び４−ＯＨピリミジン三リン酸を含む。例えば、投与される化合物が、糖の５’−ＯＨ部位におけるプロドラッグを含む場合、こうした混合物が形成可能である。適切なプロドラッグの例としては、前述で例証されたものが挙げられる。
【化５８】
2015535261.tif 000059
【０１４９】
従って、単一の化合物を投与することによって、薬物代謝の間、２つまたは３つの活性化合物の組合せが形成可能であり、これらの薬剤は異なる方法でウイルスを標的とすることができる。例えば、成長するＤＮＡまたはＲＮＡ鎖にウイルスによって組み込まれる場合、ＮＨＯＨが、直接的または間接的に、ＯＨ部位に変換される類似体は、ウリジン類似体のように振る舞う。成長するＤＮＡまたはＲＮＡ鎖にウイルスによって組み込まれる場合、ＮＨＯＨ部位が、ＮＨ２部位に変換される類似体は、シトシン類似体のように振る舞う。成長するＤＮＡまたはＲＮＡ鎖にウイルスによって組み込まれる場合、ＮＨＯＨ類似体は、シトシン類似体またはウリジン類似体のように振る舞うことができる。３つの活性な三リン酸を組み合わせることによって、通常、投与される単一の三リン酸薬剤のいずれと比較しても異なる且つより困難な変異選択をもたらすことになることが予想される。
【０１５０】
複数の方法でウイルスを攻撃することによって、即ち、Ｕ及びＣタイプの類似体をウイルスに呈することによって、プロドラッグ化合物は、ウイルス耐性に対して防御する内蔵型機構を有する。即ち、もし、ウイルスが変異してＵ類似体を取り込むことを止めるならば、ウイルスは、依然として１つ以上のＣ類似体の影響を受けやすい可能性があり、またその逆も同様であり、もし、複数のＣ類似体が存在するならば、１つのものに対する耐性は、別のものに対する耐性を付与することができない可能性がある。
【０１５１】
従って、本明細書に記載される化合物は、単一成分として投与されるが、併用抗ウイルス治療の利益を提供することができる。更なる抗ウイルス剤、特に非ＮＮＲＴＩ抗ウイルス剤と組み合わされる場合、１つのみのヌクレオシドプロドラッグを含むという簡易性を提供する一方で、この組合せは、多くの更なる成分と組み合わせることの利益を提供することができる。
【０１５２】
ＩＩＩ．立体異性及び多型性
本明細書に記載される化合物は、不斉中心を有してもよく、ラセミ体、ラセミ混合物、個々のジアステレオマーまたはエナンチオマーとして存在してもよく、異性体形態はすべて本発明に包含される。キラル中心を有する本発明の化合物は、光学活性のある形態及びラセミ形態で存在し、単離することができる。一部の化合物は多型性を呈することができる。本発明は、本明細書に記載される有用な特性を持つ、本発明の化合物のラセミ形態、光学活性のある形態、多型性の形態、または立体異性体の形態、或いはそれらの混合物を包含する。光学活性のある形態は、例えば、再結晶化法によるラセミ形態の分割によって、光学活性のある出発物質からの合成によって、キラル合成によって、またはキラル固定相若しくは酵素分割によるクロマトグラフィー分離によって調製することができる。各ヌクレオシドを精製し、次いでヌクレオシドを誘導体化して本明細書に記載される化合物を形成することができ、またはヌクレオチド自体を精製することができる。
【０１５３】
化合物の光学活性のある形態は、再結晶化法によるラセミ形態の分割による、光学活性のある出発物質からの合成による、キラル合成による、またはキラル固定相を用いたクロマトグラフィー分離によるものを含むが、これらに限定されない当技術分野で周知の任意の方法を用いて調製することができる。
【０１５４】
光学活性のある物質を得る方法の例には少なくとも以下が挙げられる。
ｉ）結晶の物理的分離：個々のエナンチオマーの巨視的結晶を手動で分離する技法。この技法は、別々のエナンチオマーの結晶が存在する、即ち、物質が集塊であり、結晶が視覚的に区別可能である場合に使用することができる。
ｉｉ）同時結晶化：ラセミ体の溶液から個々のエナンチオマーを別々に結晶化させる技法、後者が固体状態で集塊である場合にのみ可能。
ｉｉｉ）酵素分割：酵素とのエナンチオマーの反応の異なった速度によるラセミ体の部分的なまたは完全な分離の技法。
ｉｖ）酵素的不斉合成：合成の少なくとも１つのステップが、酵素反応を用いて所望のエナンチオマーのエナンチオマーとして純粋なまたは濃縮された合成前駆体を得る合成法。
ｖ）化学不斉合成：生成物に不斉性（即ち、キラル性）を生成する条件下でアキラル前駆体から所望のエナンチオマーを合成する合成法であり、キラル触媒またはキラル補助剤を用いて実現することができる。
ｖｉ）ジアステレオマー分離：個々のエナンチオマーをジアステレオマーに変換するエナンチオマーとして純粋な試薬（キラル補助剤）とラセミ化合物を反応させる技法。次いでここで、更に識別可能な構造的差異及び後で取り除いて所望のエナンチオマーを得るキラル補助剤によるクロマトグラフィーまたは結晶化によって、得られたジアステレオマーを分離する。
ｖｉｉ）一次及び二次の不斉変換：ラセミ体からのジアステレオマーが平衡化して所望のエナンチオマーからジアステレオマーの溶液で優位を得る、または所望のエナンチオマーからのジアステレオマーの優先的な結晶化が、最終的に原則として物質すべてを所望のエナンチオマーから結晶性のジアステレオマーに変換するように平衡を乱す技法。次いで、所望のエナンチオマーが、ジアステレオマーから放出される。
ｖｉｉｉ）動的分割：この技法は、動的条件下でキラル非ラセミの試薬または触媒によるエナンチオマーの非均等な反応速度によってラセミ体の部分的な若しくは完全な分割（または部分的に分割された化合物の更なる分割）を実現することを意味する。
ｉｘ）非ラセミ前駆体からのエナンチオ選択的合成：所望のエナンチオマーが、非キラル性出発物質から得られ、立体化学的完全性が合成の過程にわたって損なわれないまたは最小限のみ損なわれる合成法。
ｘ）キラル液体クロマトグラフィー：固定相との異なった相互作用によってラセミ体のエナンチオマーが、液体移動相で分離される（キラルＨＰＬＣを介することを含むが、これに限定されない）技法。固定相はキラル物質で構成することができ、または移動相は更なるキラル物質を含有して異なった相互作用を誘発することができる。
ｘｉ）キラルガスクロマトグラフィー：固定された非ラセミキラル吸収相を含有するカラムを用いて、気体移動相における異なった相互作用によってラセミ体を気化させ、エナンチオマーを分離する技法。
ｘｉｉ）キラル溶媒による抽出：特定のキラル溶媒への一方のエナンチオマーの優先的な溶解によってエナンチオマーが分離される技法。
ｘｉｉｉ）キラル膜を通過する輸送：ラセミ体を薄膜バリアと接触状態に置く技法。薄膜バリアは、通常、混和性の２つの流体を分離し、一方はラセミ体を含有し、例えば、濃度または圧力の格差などの駆動力が、膜バリアを通過する優先的な輸送を引き起こす。ラセミ体の一方のエナンチオマーのみを通過させることができる膜の非ラセミキラルの性質の結果として分離が生じる。
【０１５５】
模倣移動床クロマトグラフィーを含むが、これに限定されないキラルクロマトグラフィーが一実施形態において使用される。多種多様なキラル固定相が市販されている。
【０１５６】
ＩＶ．ヌクレオチドの塩またはプロドラッグの処方
化合物が、安定な非毒性の酸塩または塩基塩を形成するのに十分に塩基性または酸性である場合、薬学上許容可能な塩としての化合物の投与が適当である場合がある。薬学上許容可能な塩の例は、生理的に許容可能なアニオンを形成する、酸とともに形成された有機酸付加塩であり、例えば、トシル酸塩、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、α−ケトグルタル酸塩、及びα−グリセロリン酸塩である。また、適切な無機塩を形成することができ、硫酸塩、硝酸塩、重炭酸塩、及びカルボン酸が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５７】
薬学上許容可能な塩は、当技術分野で周知の標準的な手順を用いて、例えば、アミンなどの十分に塩基性の化合物を適切な酸と反応させ、生理的に許容可能なアニオンを生成することによって得ることができる。カルボン酸のアルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウム、またはリチウム）或いはアルカリ土類金属（例えば、カルシウム）の塩も作製することができる。
【０１５８】
本明細書に記載されるヌクレオチドプロドラッグを投与して、活性、生体利用効率、安定性を更に高め、或いは、ヌクレオチド一リン酸の特性を改変することができる。
【０１５９】
多数のヌクレオチドプロドラッグのリガンドが知られている。一般的に、一リン酸のアルキル化、アシル化、若しくはその他の親油性修飾、またはヌクレオシドのその他の類似体は、ヌクレオチドの安定性を高める。
【０１６０】
一リン酸部位における１つ以上の水素を置き換えることができる置換基の例は、アルキル、アリール、ステロイド、糖、１，２−ジアシルグリセロール、及びアルコールを含むが、これらに限定されない炭水化物である。多くは、Ｒ．Ｊｏｎｅｓ＆Ｎ．Ｂｉｓｃｈｏｆｂｅｒｇｅｒ，Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９９５，２７，１−１７、並びに、Ｓ．Ｊ．Ｈｅｃｋｅｒ＆Ｍ．Ｄ．Ｅｒｉｏｎ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００８，５１，２３２８−２３４５に記載されている。これらのいずれも、開示されたヌクレオチドと組み合わせて使用し所望の効果を実現することができる。
【０１６１】
また、活性のあるヌクレオチドは、参照によって組み入れられる、以下の参考文献で開示されたように５’−ホスホエステル脂質として提供され得る。Ｋｕｃｅｒａ，Ｌ．Ｓ．，Ｎ．Ｉｙｅｒ，Ｅ．Ｌｅａｋｅ，Ａ．Ｒａｂｅｎ，Ｍｏｄｅｓｔ，Ｅ．Ｋ．，Ｄ．Ｌ．Ｗ．ａｎｄ  Ｃ．Ｐｉａｎｔａｄｏｓｉ，‘‘Ｎｏｖｅｌ  ｍｅｍｂｒａｎｅ−ｉｎｔｅｒａｃｔｉｖｅ  ｅｔｈｅｒ  ｌｉｐｉｄ  ａｎａｌｏｇｓ  ｔｈａｔ  ｉｎｈｉｂｉｔ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ  ＨＩＶ−１  ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｉｎｄｕｃｅ  ｄｅｆｅｃｔｉｖｅ  ｖｉｒｕｓ  ｆｏｒｍａｔｉｏｎ，’’ＡＩＤＳ  Ｒｅｓ．Ｈｕｍ．Ｒｅｔｒｏｖｉｒｕｓｅｓ，１９９０，６，４９１−５０１；Ｐｉａｎｔａｄｏｓｉ，Ｃ．，Ｊ．Ｍａｒａｓｃｏ，Ｃ．Ｊ．，Ｓ．Ｌ．Ｍｏｒｒｉｓ−Ｎａｔｓｃｈｋｅ，Ｋ．Ｌ．Ｍｅｙｅｒ，Ｆ．Ｇｕｍｕｓ，Ｊ．Ｒ．Ｓｕｒｌｅｓ，Ｋ．Ｓ．Ｉｓｈａｑ，Ｌ．Ｓ．Ｋｕｃｅｒａ，Ｎ．Ｉｙｅｒ，Ｃ．Ａ．Ｗａｌｌｅｎ，Ｓ．Ｐｉａｎｔａｄｏｓｉ，ａｎｄ  Ｅ．Ｊ．Ｍｏｄｅｓｔ，‘‘Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｎｏｖｅｌ  ｅｔｈｅｒ  ｌｉｐｉｄ  ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ  ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ  ｆｏｒ  ａｎｔｉ−ＨＩＶ  ａｃｔｉｖｉｔｙ，’’Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９１，３４，１４０８−１４；Ｈｏｓｔｅｌｌｅｒ，Ｋ．Ｙ．，Ｄ．Ｄ．Ｒｉｃｈｍａｎ，Ｄ．Ａ．Ｃａｒｓｏｎ，Ｌ．Ｍ．Ｓｔｕｈｍｉｌｌｅｒ，Ｇ．Ｍ．Ｔ．ｖａｎ  Ｗｉｊｋ，ａｎｄ  Ｈ．ｖａｎ  ｄｅｎ  Ｂｏｓｃｈ，‘‘Ｇｒｅａｔｌｙ  ｅｎｈａｎｃｅｄ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ  ｖｉｒｕｓ  ｔｙｐｅ  １  ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｉｎ  ＣＥＭ  ａｎｄ  ＨＴ４−６Ｃ  ｃｅｌｌｓ  ｂｙ  ３’−ｄｅｏｘｙｔｈｙｍｉｄｉｎｅ  ｄｉｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ｄｉｍｙｒｉｓｔｏｙｌｇｌｙｃｅｒｏｌ，ａ  ｌｉｐｉｄ  ｐｒｏｄｒｕｇ  ｏｆ  ３，−ｄｅｏｘｙｔｈｙｍｉｄｉｎｅ，’’Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．，１９９２，３６，２０２５−２９；Ｈｏｓｔｅｔｌｅｒ，Ｋ．Ｙ．，Ｌ．Ｍ．Ｓｔｕｈｍｉｌｌｅｒ，Ｈ．Ｂ．Ｌｅｎｔｉｎｇ，Ｈ．ｖａｎ  ｄｅｎ  Ｂｏｓｃｈ，ａｎｄ  Ｄ．Ｄ．Ｒｉｃｈｍａｎ，‘‘Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  ａｎｔｉｒｅｔｒｏｖｉｒａｌ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄ  ａｎａｌｏｇｓ  ｏｆ  ａｚｉｄｏｔｈｙｍｉｄｉｎｅ  ａｎｄ  ｏｔｈｅｒ  ａｎｔｉｖｉｒａｌ  ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ．’’Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９９０，２６５，６１１２７。
【０１６２】
ヌクレオシド、好ましくは、本明細書に記載されるヌクレオチドのＲ２及び／またはＲ３の位置に共有結合で組み入れられる得る適切な親油性の置換基、または親油性調製物を開示している米国特許の非限定例には、そのすべてが参照によって組み入れられる、米国特許ＵＳ５，１４９，７９４（Ｙａｔｖｉｎら）、同ＵＳ５，１９４，６５４（Ｈｏｓｔｅｔｌｅｒら）、同ＵＳ５，２２３，２６３（Ｈｏｓｔｅｔｌｅｒら）、同ＵＳ５，２５６，６４１（Ｙａｔｖｉｎら）、同ＵＳ５，４１１，９４７（Ｈｏｓｔｅｔｌｅｒら）、同ＵＳ５，４６３，０９２（Ｈｏｓｔｅｔｌｅｒら）、同ＵＳ５，５４３，３８９（Ｙａｔｖｉｎら）、同ＵＳ５，５４３，３９０（Ｙａｔｖｉｎら）、同ＵＳ５，５４３，３９１（Ｙａｔｖｉｎら）、及び同ＵＳ５，５５４，７２８（Ｂａｓａｖａら）が挙げられる。本発明のヌクレオシドに連結することができる親油性の置換基、または親油性の調製物を開示している外国の特許出願には、ＷＯ８９／０２７３３、ＷＯ９０／００５５５、ＷＯ９１／１６９２０、ＷＯ９１／１８９１４、ＷＯ９３／００９１０、ＷＯ９４／２６２７３、ＷＯ９６／１５１３２、ＥＰ０３５０２８７、ＥＰ９３９１７０５４．４，及びＷＯ９１／１９７２１が挙げられる。
【０１６３】
Ｖ．治療の方法
ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２、ＨＢＶ、ＨＣＶ、ノロウイルス、サポロウイルス、ＨＳＶ−１、ＨＳＶ−２、デング熱ウイルス、黄熱病、またはその遺伝子断片に感染している、ヒトを含むがこれらに限定されない宿主は、薬学上許容可能な担体または希釈剤の存在下で有効量の活性化合物または薬学上許容可能なそのプロドラッグ若しくは塩を患者に投与することによって治療することができる。任意の適当な経路、例えば、経口、非経口、静脈内、皮内、皮下、または局所にて液体または固体の形態で活性物質を投与することができる。
【０１６４】
また、化合物を使用して癌を治療することができる。本明細書に記載される化合物、及びこれら化合物の薬学上許容可能な塩及びプロドラッグによって、本発明の方法に従って治療することができる患者には、例えば、肺癌、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭頚部の癌、皮膚または眼内の黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌若しくは肛門領域の癌、胃癌、結腸癌、乳癌、婦人科の腫瘍（例えば、子宮肉腫、卵管の癌腫、子宮内膜の癌腫、頚部の癌腫、膣の癌腫、または膣前庭の癌腫）、ホジキン病、食道癌、小腸癌、内分泌系の癌（例えば、甲状腺、副甲状腺、または副腎の癌）、軟組織の肉腫、尿道の癌、陰茎の癌、前立腺癌、慢性または急性の白血病、小児の固形腫瘍、リンパ系のリンパ腫、膀胱癌、腎臓または尿管の癌（例えば、腎臓細胞癌、腎盂の癌腫）、または中枢神経系の新生物（例えば、原発ＣＮＳリンパ腫、脊髄の軸の腫瘍、脳幹グリオーマ、または下垂体のアデノーマ）であると診断されている患者が挙げられる。
【０１６５】
本発明は、ある量の本明細書に記載される化合物、または薬学上許容可能なその塩若しくはプロドラッグと、抗血管新生剤、シグナル伝達阻害剤、及び増殖抑制剤から選択されるある量の１つ以上の物質を含む、患者において異常な細胞増殖を阻害する方法及び医薬組成物にも関する。
【０１６６】
本明細書に記載される式Ｉの化合物及び医薬組成物と併せて、例えば、ＭＭＰ−２（マトリクスメタロプロテアーゼ２）阻害剤、ＭＭＰ−９（マトリクスメタロプロテアーゼ９）阻害剤、及びＣＯＸ−ＩＩ（シクロオキシゲナーゼＩＩ）阻害剤などの抗血管新生剤を使用することができる。有用なＣＯＸ−ＩＩ阻害剤の例には、セレブレックス（商標）（アレコキシブ）、バルデコキシブ、及びロフェコキシブが挙げられる。有用なマトリクスメタロプロテアーゼ阻害剤の例は、ＷＯ９６／３３１７２（１９９６年１０月２４日公開）、ＷＯ９６／２７５８３（１９９６年３月７日公開）、欧州特許出願ＥＰ９７３０４９７１．１（１９９７年７月８日出願）、欧州特許出願ＥＰ９９３０８６１７．２（１９９９年１０月２９日出願）、ＷＯ９８／０７６９７（１９９８年２月２６日公開）、ＷＯ９８／０３５１６（１９９８年１月２９日公開）、ＷＯ９８／３４９１８（１９９８年８月１３日公開）、ＷＯ９８／３４９１５（１９９８年８月１３日公開）、ＷＯ９８／３３７６８（１９９８年８月６日公開）、ＷＯ９８／３０５６６（１９９８年７月１６日公開）、欧州特許公開ＥＰ６０６，０４６（１９９４年７月１３日公開）、欧州特許公開ＥＰ９３１，７８８（１９９９年７月２８日公開）、ＷＯ９０／０５７１９（１９９０年５月３１日公開）、ＷＯ９９／５２９１０（１９９９年１０月２１日公開）、ＷＯ９９／５２８８９（１９９９年１０月２１日公開）、ＷＯ９９／２９６６７（１９９９年６月１７日公開）、ＰＣＴ国際出願ＰＣＴ／ＩＢ９８／０１１１３（１９９８年７月２１日出願）、欧州特許出願ＥＰ９９３０２２３２．１（１９９９年３月２５日出願）、英国特許出願ＧＢ９９１２９６１．１（１９９９年６月３日出願）、米国特許仮出願Ｎｏ．６０／１４８，４６４（１９９９年８月１２日出願）、米国特許ＵＳ５，８６３，９４９（１９９９年１月２６日発行）、米国特許ＵＳ５，８６１，５１０（１９９９年１月１９日発行）、及び欧州特許公開ＥＰ７８０，３８６（１９９７年６月２５日公開）に記載されており、そのすべてが全体として参照によって本明細書に組み入れられる。好ましいＭＭＰ阻害剤は、関節痛を示さないものである。更に好ましいのは、その他のマトリクスメタロプロテアーゼ（即ち、ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−４、ＭＭＰ−５、ＭＭＰ−６、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−８、ＭＭＰ−１０、ＭＭＰ−１１、ＭＭＰ−１２、及びＭＭＰ−１３）に比べてＭＭＰ−２及び／またはＭＭＰ−９を選択的に阻害するものである。
【０１６７】
また、本明細書に記載される化合物は、シグナル伝達阻害剤、例えば、ＥＧＦＲ（上皮増殖因子受容体）反応を阻害することができる剤、例えば、ＥＧＦＲ抗体、ＥＧＦ抗体、及びＥＧＦＲ阻害剤である分子、ＶＥＧＦ（血管内皮増殖因子）阻害剤、例えば、ＶＥＧＦ受容体、及びＶＥＧＦを阻害することができる分子、並びにｅｒｂＢ２受容体阻害剤、例えば、ｅｒｂＢ２受容体に結合する有機分子または抗体、例えば、ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（商標）（米国、カリフォルニア州、サウスサンフランシスコのＧｅｎｅｎｔｅｃｈ社）とともに使用することができる。
【０１６８】
ＥＧＦＲ阻害剤は、例えば、ＷＯ９５／１９９７０（１９９５年７月２７日公開）、ＷＯ９８／１４４５１（１９９８年４月９日公開）、ＷＯ９８／０２４３４（１９９８年１月２２日公開）、及び米国特許ＵＳ５，７４７，４９８（１９９８年５月５日発行）に記載されており、このような物質は本明細書に記載されるように本発明で使用することができる。ＥＧＦＲ阻害剤には、モノクローナル抗体Ｃ２２５及び抗−ＥＧＦＲ２２Ｍａｂ（米国、ニューヨーク州、ニューヨークのＩｍＣｌｏｎｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ社）、ＡＢＸ−ＥＧＦ（Ａｂｇｅｎｉｘ／Ｃｅｌｌ  Ｇｅｎｅｓｙｓ）、ＥＭＤ−７２００（Ｍｅｒｃｋ  ＫｇａＡ）、ＥＭＤ−５５９０（Ｍｅｒｃｋ  ＫｇａＡ）、ＭＤＸ−４４７／Ｈ−４７７（米国、ニュージャージー州、アナンデールのＭｅｄａｒｅｘ社、及び、Ｍｅｒｃｋ  ＫｇａＡ）、及び化合物、ＺＤ−１８３４、ＺＤ−１８３８及びＺＤ−１８３９（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＰＫＩ−１６６（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＰＫＩ−１６６／ＣＧＰ−７５１６６（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＰＴＫ７８７（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＣＰ７０１（Ｃｅｐｈａｌｏｎ）、ｌｅｆｌｕｎｏｍｉｄｅ（Ｐｈａｒｍａｃｉａ／Ｓｕｇｅｎ）、ＣＩ−１０３３（Ｗａｒｎｅｒ  Ｌａｍｂｅｒｔ  Ｐａｒｋｅ  Ｄａｖｉｓ）、ＣＩ−１０３３／ＰＤ１８３，８０５（Ｗａｒｎｅｒ  Ｌａｍｂｅｒｔ  Ｐａｒｋｅ  Ｄａｖｉｓ）、ＣＬ−３８７，７８５（Ｗｙｅｔｈ−Ａｙｅｒｓｔ）、ＢＢＲ−１６１１（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｍａｎｎｈｅｉｍ  ＧｍｂＨ／Ｒｏｃｈｅ）、Ｎａａｍｉｄｉｎｅ  Ａ（Ｂｒｉｓｔｏｌ  Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ＲＣ−３９４０−ＩＩ（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）、ＢＩＢＸ−１３８２（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＯＬＸ−１０３（米国、ニュージャージー州、ホワイトハウスステーションのＭｅｒｃｋ＆Ｃｏ．）、ＶＲＣＴＣ−３１０（Ｖｅｎｔｅｃｈ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、ＥＧＦ融合毒素（マサチューセッツ州、ホプキントンのＳｅｒａｇｅｎＩｎｃ．）、ＤＡＢ−３８９（Ｓｅｒａｇｅｎ／Ｌｉｌｇａｎｄ）、ＺＭ−２５２８０８（Ｉｍｐｅｒｉｃａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｆｕｎｄ）、ＲＧ−５０８６４（ＩＮＳＥＲＭ）、ＬＦＭ−Ａ１２（Ｐａｒｋｅｒ  Ｈｕｇｈｅｓ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｎｔｅｒ）、ＷＨＩ−Ｐ９７（Ｐａｒｋｅｒ  Ｈｕｇｈｅｓ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｎｔｅｒ）、ＧＷ−２８２９７４（Ｇｌａｘｏ）、ＫＴ−８３９１（協和発酵）、及びＥＧＦＲ  Ｖａｃｃｉｎｅ（Ｙｏｒｋ  Ｍｅｄｉｃａｌ／Ｃｅｎｔｒｏ  ｄｅ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉａ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ（ＣＩＭ））が挙げられるが、これらに限定されない。これらの及びその他のＥＧＦＲ阻害剤は本発明で使用することができる。
【０１６９】
ＶＥＧＦ阻害剤、例えば、ＣＰ−５４７，６３２（ニューヨーク州のＰｆｉｚｅｒＩｎｃ．）、ＡＧ−１３７３６（Ａｇｏｕｒｏｎ  Ｐｈａｒｍｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．ａ  Ｐｆｉｚｅｒ  Ｃｏｍｐａｎｙ）、ＳＵ−５４１６及びＳＵ−６６６８（米国カリフォルニア州、サウスサンフランシスコのＳｕｇｅｎ  Ｉｎｃ．）、及びＳＨ−２６８（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）は、本発明の化合物と併用することができる。ＶＥＧＦ阻害剤は、例えば、ＷＯ９９／２４４４０（１９９９年５月２０日公開）、ＰＣＴ国際出願ＰＣＴ／ＩＢ９９／００７９７（１９９９年５月３日出願）、ＷＯ９５／２１６１３（１９９５年８月１７日公開）、ＷＯ９９／６１４２２（１９９９年１２月２日公開）、米国特許ＵＳ５，８３４，５０４（１９９８年１１月１０日発行）、ＷＯ９８／５０３５６（１９９８年１１月１２日公開）、米国特許ＵＳ５，８８３，１１３（１９９９年３月１６日発行）、米国特許ＵＳ５，８８６，０２０（１９９９年３月２３日発行）、米国特許ＵＳ５，７９２，７８３（１９９８年８月１１日発行）、ＷＯ９９／１０３４９（１９９９年３月４日公開）、ＷＯ９７／３２８５６（１９９７年９月１２日公開）、ＷＯ９７／２２５９６（１９９７年６月２６日公開）、ＷＯ９８／５４０９３（１９９８年１２月３日公開）、ＷＯ９８／０２４３８（１９９８年１月２２日公開）、ＷＯ９９／１６７５５（１９９９年４月８日公開）、及びＷＯ９８／０２４３７（１９９８年１月２２日公開）に記載されており、そのすべてが全体として参照によって本明細書に組み入れられる。本発明で有用な一部の特異的なＶＥＧＦ阻害剤の他の例は、ＩＭ８６２（米国、ワシントン州、カークランドのＣｙｔｒａｎ  Ｉｎｃ．）、カリフォルニア州、サウスサンフランシスコのＧｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．の抗−ＶＥＧＦモノクローナル抗体、並びにＲｉｂｏｚｙｍｅ（コロラド州、Ｂｏｕｌｄｅｒ）及びＣｈｉｒｏｎ（カリフォルニア州、Ｅｍｅｒｙｖｉｌｌｅ）からの合成リボザイムであるアンギオザイムである。これらの及びその他のＶＥＧＦ阻害剤は、本明細書に記載されるように、本発明で使用することができる。
【０１７０】
例えば、ＣＰ−３５８，７７４（ＯＳＩ−７７４）（Ｔａｒｃｅｖａ）（ＯＳＩ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）、ＧＷ−２８２９７４（Ｇｌａｘｏ  Ｗｅｌｌｃｏｍｅ  ｐｌｃ）、及びモノクローナル抗体、ＡＲ−２０９（米国、テキサス州、ウッドランドのＡｒｏｎｅｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ．）及び２Ｂ−１（Ｃｈｉｒｏｎ）などのＥｒｂＢ２受容体阻害剤、例えば、そのすべてが全体として参照によって本明細書に組み入れられるＷＯ９８／０２４３４（１９９８年１月２２日公開）、ＷＯ９９／３５１４６（１９９９年７月１５日公開）、ＷＯ９９／３５１３２（１９９９年７月１５日公開）、ＷＯ９８／０２４３７（１９９８年１月２２日公開）、ＷＯ９７／１３７６０（１９９７年４月１７日公開）、ＷＯ９５／１９９７０（１９９５年７月２７日公開）、米国特許ＵＳ５，５８７，４５８（１９９６年１２月２４日発行）、及び米国特許ＵＳ５，８７７，３０５（１９９９年３月２日発行）に示されたものは、本発明の化合物と更に併用することができる。本発明で有用なＥｒｂＢ２受容体阻害剤は、双方ともその全体が参照によって本明細書に組み入れられる１９９９年１月２７日に出願された米国特許仮出願Ｎｏ．６０／１１７，３４１及び１９９９年１月２７日に出願された米国特許仮出願Ｎｏ．６０／１１７，３４６にも記載されている。前述のＰＣＴ出願、米国特許、及び米国特許仮出願に記載されたｅｒｂＢ２受容体阻害剤の化合物及び物質、並びにｅｒｂＢ２受容体を阻害するその他の化合物及び物質は、本発明に従って本明細書に記載される化合物とともに使用することができる。
【０１７１】
また、化合物は、抗腫瘍免疫応答を高めることが可能である剤、例えば、ＣＴＬＡ４（細胞傷害性リンパ球抗原４）抗体、及びＣＴＬＡ４を遮断することが可能であるその他の剤、及びその他のファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤などの増殖抑制剤などを含むが、これらに限定されない、異常な細胞増殖または癌を治療するのに有用なその他の剤とともに使用することができる。本発明で使用することができる具体的なＣＴＬＡ４抗体には、その全体が参照によって組み入れられる米国特許仮出願６０／１１３，６４７（１９９８年１２月２３日出願）に記載されたものが挙げられるが、その他のＣＴＬＡ４抗体も本発明で使用することができる。
【０１７２】
その他のＣＯＸ−ＩＩ阻害剤、その他のＭＭＰ阻害剤、その他の抗ＶＥＧＦ抗体、または血管形成のその他のエフェクターの阻害剤を含むが、これらに限定されないその他の抗血管新生剤も使用することができる。
【０１７３】
１つ以上のノロウイルス、並びにカリシウイルス科における他のウイルスによる感染を治療するまたは予防するのに、本明細書に記載される化合物及び医薬組成物を使用することができる。
【０１７４】
ノロウイルス感染を治療するための治療上の使用では、治療利益を実現するのに適切な投与量レベルでノロウイルス感染と診断された患者に化合物及び／または組成物を投与することができる。「治療利益」及び文法上の同等物は、化合物の投与が時間とともに患者に有益な効果をもたらすことを意味する。例えば、患者におけるノロウイルスの力価またはウイルスの負荷が、低下するまたは増大を止める場合、治療利益を実現することができる。
【０１７５】
患者におけるノロウイルスの力価またはウイルスの負荷にかかわりなく、化合物の投与が、通常、ノロウイルス感染に伴う有害症状の発症を遅らすまたは完全に止めれば、治療利益も実現することができる。本明細書に記載される化合物及び／または組成物は、ノロウイルス感染を発症するリスクにある患者、またはノロウイルスに暴露されている患者においてノロウイルス感染の発症を防ぐために予防的に投与されてもよい。例えば、化合物及び／またはその組成物は、ノロウイルスに暴露されている可能性がある患者に投与されてもよい。
【０１７６】
ノロウイルス疾患の発生は、例えば、いったんウイルスが導入されると、ヒトからヒトへの伝染、または汚染された食物を介して感染が非常に迅速に広がる長期療養施設、病院、刑務所、及び観光船などの閉鎖されたまたは半閉鎖された共同体で生じることが多い。多くのノロウイルスの発生は、１人の感染したヒトによって取り扱われる食物にその跡を辿ってきた。従って、ノロウイルスまたは他のカリシウイルスと接触する可能性があるこれらの施設の個体に本明細書に記載される化合物の予防的用量を提供することは、有利である場合がある。
【０１７７】
ＶＩ．併用療法または代替療法
一実施形態においては、本発明の化合物は、侵入阻害剤、逆転写酵素阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、及び免疫に基づいた治療剤から選択される少なくとも１つのその他の抗ウイルス剤と一緒に採用されることができる。
【０１７８】
例えば、ＨＩＶまたはＨＢＶの感染を治療するまたは予防するのに使用する場合、活性化合物またはそのプロドラッグまたは薬学上許容可能な塩は、例えば、上記式のものを含むが、これらに限定されない、例えば、抗−ＨＩＶ、抗−ＨＢＶ、または抗−ＨＣＶ剤などの別の抗ウイルス剤との併用でまたはその代わりに投与することができる。一般的に、併用療法では、有効量の２つ以上の剤が一緒に投与されるが、代替療法の際には有効量の各剤は連続して投与される。投与量は、薬剤の吸収、相互作用、及び排泄率、並びに当業者に周知のその他の因子に左右されることになる。投与量の値は、緩和される症状の重症度によって変動することになることも留意されるべきである。任意の特定の対象について、特定の投与計画及びスケジュールは、個体の必要性、及び組成物の投与を管理するまたは監督するヒトの専門的な判断に従って時間をかけて調整されるべきであることが更に理解されるべきである。
【０１７９】
本明細書で開示される化合物と併用して使用することができる抗ウイルス剤の非限定例には、以下の表にあるものが挙げられる。
【表１】
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【表２】
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【表３】
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【表４】
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【表５】
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【表６】
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【表７】
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【表８】
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【表９】
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【表１０】
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【表１１】
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【表１２】
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【表１３】
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【表１４】
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【表１５】
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【表１６】
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【表１７】
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【表１８】
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【０１８０】
ＶＩＩ．増殖性症状の治療のための併用療法
別の実施形態においては、化合物は、増殖抑制剤として使用される場合、抗葉酸、５−フルオロピリミジン（５−フルオロウラシルを含む）、シチジン類似体、例えば、β−Ｌ−１，３−ジオキソラニルシチジン若しくはβ−Ｌ−１，３−ジオキソラニル５−フルオロシチジン、代謝抑制剤（プリン代謝抑制剤、シタラビン、フダラビン、フロクスリジン、６−メルカプトプリン、メソトレキセート、及び６−チオグアニンを含む）、ヒドロキシ尿素、有糸分裂阻害剤（ＣＰＴ−１１、エトポシド（ＶＰ−２１）、タキソール、及びビンカアルカロイド、例えば、ビンクリスチン及びビンブラスチンを含む）、アルキル化剤（ブスルファン、クロラムブシル、サイクロホスファミド、イフォファミド、メクロレタミン、メルファラン、及びチオテパを含むが、これらに限定されない）、非古典的なアルキル化剤、白金含有化合物、ブレオマイシン、抗腫瘍抗生剤、アントラサイクリン、例えば、ドキソルビシン及びダンノマイシン、アントラセネジオン、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、ホルモン剤（コルチコステロイド（デキサメタゾン、プレドニゾロン、及びメチルプレドニゾロン）、アンドロゲン、例えば、フルオキシメステロン及びメチルテストステロン、エストロゲン、例えば、ジエチルスチルベステロール、抗エストロゲン、例えば、タモキシフェン、ＬＨＲＨ類似体、例えば、リュープロリド、抗アンドロゲン、例えば、フルタミド、アミノグルテチミド、酢酸メゲストロール、及びメドロキシプロゲステロンを含むが、これらに限定されない）、アスパラギナーゼ、カルムスチン、ロムスチン、ヘキサメチルメラミン、ダカルバジン、ミトタン、ストレプトゾシン、シスプラチン、カルボプラチン、レバマソール、及びリューコボリンを含むが、これらに限定されない、治療の有効性を高める別の化合物と併用して投与することができる。本発明の化合物はまた、酵素療法剤及び免疫系調節剤、例えば、インターフェロン、インターロイキン、腫瘍壊死因子、マクロファージコロニー刺激因子、及びコロニー刺激因子と併用して使用することができる。一実施形態においては、本明細書に記載される化合物は、逆転写酵素阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、融合阻害剤、侵入阻害剤、及びポリメラーゼ阻害剤から選択される少なくとも１つのその他の抗ウイルス剤と一緒に採用され得る。
【０１８１】
加えて、本発明による化合物は、本発明のその他の化合物を含むが、これらに限定されない１つ以上の抗レトロウイルス剤、抗ＨＢＶ剤、インターフェロン、抗癌剤、または抗菌剤と併用してまたはその代わりに投与することができる。本明細書に記載される特定の化合物は、この意図された効果のために同時投与されるように、その他の化合物の代謝、異化、または不活化を低下させることによって本発明による特定の剤の生物活性を高めるのに有効であることができる。
【０１８２】
ＶＩＩＩ．ノロウイルス感染を治療するための併用療法
本明細書に記載される抗ウイルス性化合物に加えて、その他の化合物も存在し得る。例えば、Ｉ型インターフェロン（ＩＦＮ）は、ノロウイルスの複製を阻害することが知られている。特定のビタミン、特にビタミンＣは、特定のウイルス感染を治療するのに有効であると考えられている。試験の１つは、ビタミンＡの補完が、ノロウイルスＧＩＩの感染の流行を減らし、ノロウイルスＧＩ及びＧＩＩ双方の排出の長さを高め、ＮｏＶに関連した下痢の流行を減らしたことを示している（１：Ｊ  Ｉｎｆｅｃｔ  Ｄｉｓ．２００７  Ｏｃｔ  １；１９６（７）：９７８−８５．Ｅｐｕｂ  ２００７  Ａｕｇ  ２２）。リジンは抗ウイルス剤として知られている。属内群ＩＩ（ＧＩＩ）のノロウイルスに由来するウイルス様粒子（ＶＬＰｓ）が、細胞表面のヘパラン硫酸プロテオグリカン及びその他の負に荷電したグリコサミノグリカンに結合することも知られている。感染の症状を治療するのに、制吐剤、下痢止め剤、及び／または鎮痛剤を投与することもできる。
【０１８３】
ＶＩＩＩ．医薬組成物
ヒト免疫不全ウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス、Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ科のウイルスまたはＣａｌｉｃｉｖｉｒｉｄａｅ科のウイルス、またはそれらの遺伝子断片に感染した、または癌に罹った、ヒトを含むが、これらに限定されない宿主は、薬学上許容可能な担体または希釈剤の存在下で有効量の活性化合物または薬学上許容可能なそのプロドラッグ若しくは塩を患者に投与することによって治療することができる。活性物質は、任意の適当な経路、例えば、経口、非経口、静脈内、皮内、皮下、または局所にて、液体または固体の形態で投与することができる。
【０１８４】
化合物の好ましい用量は、１日当たり、受入者の体重の約０．１〜約１００ｍｇ／ｋｇ、更に一般的には約１〜５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１〜約２０ｍｇ／ｋｇの範囲である。薬学上許容可能な塩及びプロドラッグの有効投与量の範囲は、送達される親ヌクレオシドの重量に基づいて算出することができる。塩またはプロドラッグが、それ自体活性を呈するのであれば、有効投与量は、塩若しくはプロドラッグの重量を用いて、または当業者に周知のその他の手段によって前述のように概算することができる。
【０１８５】
単位投与形態当たり７〜３０００ｍｇ、好ましくは７０〜１４００ｍｇの有効成分を含有するものを含むが、これらに限定されない任意の適切な投与形態の単位にて化合物を好都合に投与する。５０〜１０００ｍｇの経口投与量が普通好都合である。
【０１８６】
理想的には、約０．２〜７０μＭ、好ましくは約１．０〜１５μＭの活性化合物のピーク血漿濃度を実現するように有効成分が投与されるべきである。例えば、任意で生理食塩水にて０．１〜５％の有効成分の溶液の静脈内注射によってこれを実現することができ、または有効成分のボーラスとしてこれを投与することができる。
【０１８７】
薬剤組成物における活性化合物の濃度は、薬剤の吸収速度、不活化速度、及び排泄速度、ならびに当業者に周知のその他の因子に左右されるであろう。投与量の値は、緩和される症状の重症度によって変動することになることも留意されるべきである。任意の特定の対象について、個々の必要性と組成物の投与を管理するまたは監督する人の専門的判断に従って、具体的な投与計画が時間をかけて調整されるべきであり、本明細書で言及される濃度範囲は、例示的であるに過ぎず、且つ、請求される組成物の範囲または実践を限定することを意図しないことが更に理解されるべきである。有効成分は、一度に投与することができ、または、様々な時間間隔で投与されるいくつかの更に小さな用量に分割することができる。
【０１８８】
活性化合物の投与の好ましい方式は経口である。経口組成物は、一般的に、不活性の希釈剤または可食のの担体を含んでいる。それらは、ゼラチンカプセルに内包する、または錠剤に圧縮することができる。経口の治療投与の目的で、活性化合物を、賦形剤とともに組み入れて、錠剤、トローチ、またはカプセルの形態で使用することができる。薬学上相溶性の結合剤及び／またはアジュバント物質を、組成物の一部として含めることができる。
【０１８９】
錠剤、丸薬、カプセル、トローチなどは、以下の成分または類似の性質の化合物：微細結晶性セルロース、ゴムトラガカント、またはゼラチンなどの結合剤、デンプン若しくはラクトースなどの賦形剤、アルギン酸などの崩壊剤、プリモゲル若しくはコーンスターチ、ステアリン酸マグネシウム若しくはステロートなどの滑沢剤、コロイド状二酸化シリコンなどの流動促進剤、ショ糖またはサッカリンなどの甘味剤、またはペパーミント、サリチル酸メチル、若しくはオレンジ風味などの風味剤のいずれかを含有することができる。投与単位形態がカプセルである場合、それは、上記のタイプの物質に加えて、脂肪油などの液体担体を含有することができる。更に、単位投与量形態は、投与単位の物理的形態を改変する様々なその他の物質、例えば、糖衣、セラック、またはその他の腸溶剤を含有することができる。
【０１９０】
エリキシル、懸濁剤、シロップ、ウエハー、チューインガムなどの成分として化合物を投与することができる。シロップは、活性化合物（複数可）に加えて、甘味剤としてのショ糖及び特定の保存剤、染料及び着色剤及び風味剤を含有することができる。
【０１９１】
化合物または薬学上許容可能なそのプロドラッグ若しくは塩は、所望の作用を損なわないその他の活性物質とともに、または、例えば、その他のヌクレオシド化合物を含むが、これらに限定されない抗生物質、抗真菌剤、抗炎症剤、またはその他の抗ウイルス剤などの所望の作用を補完する物質とともに混合することもできる。非経口の、皮内の、皮下の、または局所の適用に使用される溶液または懸濁液は、以下の成分を含むことができる：注射用の水、生理食塩水溶液、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、またはその他の合成溶媒などの無菌の希釈剤、ベンジルアルコール若しくはメチルパラベンなどの抗菌剤、アスコルビン酸若しくは重亜硫酸ナトリウムなどの抗酸化剤、エチレンジアミン四酢酸などのキレート剤、酢酸塩、クエン酸塩、若しくはリン酸塩などの緩衝液、及び塩化ナトリウム若しくはデキストロースなどの等張化調整剤。親調製物は、ガラスまたはプラスチック製のアンプル、使い捨てシリンジ、または複数回用量のバイアルの中に入れることができる。
【０１９２】
静脈内に投与するのであれば、好ましい担体は、生理食塩水またはリン酸緩衝の生理食塩水（ＰＢＳ）である。
【０１９３】
好ましい実施形態においては、生体からの迅速な排除に対して化合物を保護する担体、例えば、インプラント及び微細内包送達系を含むが、これらに限定されない制御放出製剤とともに活性化合物を調製する。例えば、エチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルソエステル、及びポリ乳酸などの生分解性、生体適合性のポリマーを使用することができる。例えば、腸溶化合物を用いて胃酸による切断を防御することができる。このような製剤を調製する方法は、当業者に明らかであろう。適切な物質は、市販で得ることもできる。
【０１９４】
リポソーム懸濁液（ウイルス抗原に対するモノクローナル抗体によって感染細胞を標的とするリポソームを含むが、これらに限定されない）も薬学上許容可能なキャリアとして好ましい。当業者に周知の方法に従って、例えば、米国特許ＵＳ４，５２２，８１１（参照によって組み入れられる）に記載のように、これらを調製することができる。例えば、その後、蒸発して容器表面に乾燥した脂質の薄膜を残す無機溶媒にて、適当な脂質（複数可）（例えば、ステアロイルホスファチジルエタノールアミン、ステアロイルホスファチジルコリン、アラカドイルホスファチジルコリン、及びコレステロール）を溶解することによって、リポソーム製剤を調製することができる。次いで、活性化合物、またはその一リン酸、二リン酸、及び／または三リン酸の誘導体の水溶液を容器に導入する。次いで、手で容器を回転させ、容器側面から脂質物質を解放し、脂質凝集物を分散し、これによってリポソーム懸濁液を形成する。
【０１９５】
本発明を記載するのに使用される用語は、一般的に使用され、当業者に周知である。本明細書において使用される場合、以下の略語は、示される意味を有する。
ａｑ：水性
ＣＤＩ：カルボニルジイミダゾール
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ：１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ｈ：時間（単数）／（複数）
ＨＯＢｔ：Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール
Ｍ：モル
ｍｉｎ：分
ｒｔまたはＲＴ：室温
ＴＢＡＴ：テトラブチルアンモニウムトリフェニルジフルオロ珪酸
ＴＢＴＵ：Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
【０１９６】
ＩＸ．活性化合物を調製するための一般的なスキーム
Ｎ４−ヒドロキシシチジンヌクレオシド誘導体、改質一リン酸、及びホスホン酸プロドラッグ類似体の容易な調製方法も提供される。本明細書で開示されるＮ４−ヒドロキシシチジンヌクレオシド誘導体、改質一リン酸、及びホスホン酸プロドラッグ類似体は、以下で詳細に記載されるように、または当業者に周知のその他の方法によって調製することができる。これらのスキームは、決して限定的ではなく、本発明の精神と範囲から逸脱することなく詳細の変異を為すことができることが当業者によって理解されるであろう。
【０１９７】
一般的に、式ＩＩＩ、ＩＶ、ＶＩ、ＸＩ〜ＸＩＶ、ＸＩＸ〜ＸＸＶＩのヌクレオチドは、先ず、相当するヌクレオシドを調製し、次いで、化合物の活性のある三リン酸の形態に生体内で容易に変換され得る、本明細書に記載されるような一リン酸またはその他の類似体として５’−ヒドロキシ基にキャッピングを行うことによって調製される。
【０１９８】
様々な反応スキームを以下に要約する。
【０１９９】
スキーム１は、本発明の活性化合物の合成、特に一リン酸プロドラッグＸＸ、ＸＸＩ、ＸＸＩＩの合成法の非限定例である。
【０２００】
スキーム２は、本発明の活性化合物の合成、特に一リン酸プロドラッグＸＸ、ＸＸＩ、ＸＸＩＩの代わりの合成法の非限定例である。
【０２０１】
スキーム３は、本発明の活性化合物の合成、特に一リン酸プロドラッグＸＸＩＩＩの合成法の非限定例である。
【０２０２】
スキーム４は、本発明の活性化合物の合成、特に一リン酸プロドラッグＸＸＩＶの合成法の非限定例である。
【０２０３】
スキーム５は、本発明の活性化合物の合成、特に一リン酸プロドラッグＸＸＶの合成法の非限定例である。
【０２０４】
スキーム６は、本発明の活性化合物の合成、特に一リン酸プロドラッグＸＸＶの代わりの合成法の非限定例である。
【０２０５】
スキーム７は、本発明の活性化合物の合成、特に一リン酸プロドラッグＸＸＶＩの合成法の非限定例である。
【０２０６】
スキーム８は、本発明の活性化合物の合成、特に一リン酸プロドラッグＸＸＶＩの代わりの合成法の非限定例である。
【０２０７】
スキーム９は、本発明の活性化合物の合成、特にヌクレオシド２７の合成法の非限定例である。
【０２０８】
スキーム１０は、本発明の活性化合物の合成、特にヌクレオシド２７の代わりの合成法の非限定例である。
【０２０９】
スキーム１１は、本発明の活性化合物の合成、特にヌクレオシド２９及び３０の合成法の非限定例である。
【０２１０】
スキーム１２は、本発明の活性化合物の合成、特にヌクレオシド３０の代わりの合成法の非限定例である。
【０２１１】
スキーム１３は、本発明の活性化合物の合成、特に一リン酸プロドラッグ３５の合成法の非限定例である。
【０２１２】
スキーム１４は、本発明の活性化合物の合成、特にＮ４−ヒドロキシシチジン２’−Ｃ−Ｍｅヌクレオシド３７の合成法の非限定例である。
【０２１３】
スキーム１５は、本発明の活性化合物の合成、特にＮ４−ヒドロキシシチジン２’−デオキシ−２’−α−フルオロ−２’−β−Ｃ−Ｍｅヌクレオシド３９の合成法の非限定例である。
【０２１４】
スキーム１６は、本発明の活性化合物の合成、特にＮ４−（オクタノイルオキシ）シチジン２’−デオキシ−２’−α−フルオロ−２’−β−Ｃ−Ｍｅヌクレオシド４０の合成法の非限定例である。
【０２１５】
スキーム１７は、本発明の活性化合物の合成、特にＮ４−ヒドロキシシチジン２’−Ｃ−Ｍｅヌクレオシドプロドラッグ４４の合成法の非限定例である。
【０２１６】
スキーム１８は、本発明の活性化合物の合成、特にＮ４−ヒドロキシシチジン２’−Ｃ−Ｍｅヌクレオシドプロドラッグ４８の合成法の非限定例である。
【０２１７】
スキーム１９は、本発明の活性化合物の合成、特にＮ４−ヒドロキシシチジン２’−デオキシ−２’−α−フルオロ−２’−β−Ｃ−Ｍｅヌクレオシドプロドラッグ５１の合成法の非限定例である。
【０２１８】
スキーム２０は、本発明の活性化合物の合成、特に本発明の活性化合物の合成法、特にＮ４−ヒドロキシシチジン２’−Ｃ−Ｍｅヌクレオシドプロドラッグ５４及び５６の合成法の非限定例である。
【０２１９】
スキーム２１は、本発明の活性化合物の合成、特に一リン酸プロドラッグ３５の合成法の非限定例である。
【０２２０】
スキーム２２は、本発明の活性化合物の合成、特に一リン酸プロドラッグ３５の合成法の非限定例である。
【０２２１】
一実施形態においては、式ＸＸ、ＸＸＩ、またはＸＸＩＩのヌクレオシドは、ＴＩＰＳなどの基により化合物１を保護して糖の３’位にて遊離のα−ヒドロキシル基を提供することによって調製される（スキーム１）。化合物１の調製は、（ａ）Ｒａｊａｇｏｐａｌａｎ，Ｐ．；Ｂｏｕｄｉｎｏｔ，Ｆ．Ｄ；Ｃｈｕ，Ｃ．Ｋ．；Ｔｅｎｎａｎｔ，Ｂ．Ｃ．；Ｂａｌｄｗｉｎ，Ｂ．Ｈ．；Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ：Ｃｈｉｒａｌ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｈｙ：Ｃｈｕ，Ｃ．Ｋ．；Ｅｄｓ．Ｅｌｓｅｖｉｅｒ：２００３；ｂ）Ｒｅｃｅｎｔ  Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ：Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ：Ｃｈｕ，Ｃ．Ｋ．；Ｅｄｓ．Ｅｌｓｅｖｉｅｒ：２００２；ｃ）Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ＆Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ，２００４，Ｅｄｓ．Ｒ．Ｆ．Ｓｃｈｉｎａｚｉ＆Ｄ．Ｃ．Ｌｉｏｔｔａ，ＩＨＬ  Ｐｒｅｓｓ，Ｔｕｃｋｅｒ，ＧＡ，ＵＳＡ，ｐｐ：３１９−３７；ｄ）Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：Ｖｏｒｂｒｕｇｇｅｎ  Ｈ．＆Ｒｕｈ−Ｐｏｈｌｅｎｚ  Ｃ．Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆ｓｏｎｓ  ２００１）に概説される方法、並びに、一般スキーム９〜１０によって、当業者により実現される。酸３または４との２のカップリングは、ＥＤＣ、ＥＤＣ／ＨＯＢｔ、ＴＢＴＵ、またはＣＤＩなどの剤によって実現されて、エステル５または６を得ることができる。保護基を除去した後、オキシ塩化リンまたは三塩化ホスホロチオイル（ＰＯＣｌ３またはＰＳＣｌ３）への暴露によって、得られたアミノアルコールを一リン酸プロドラッグＸＸまたはＸＸＩに変換することができ、または代わりに、オキシ塩化リンまたは三塩化ホスホロチオイルの反応の水後処理の後、ＤＣＣなどのカップリング剤をＸＸまたはＸＸＩの形成に利用することができる。オキシ塩化リンまたは三塩化ホスホロチオイルの反応の水後処理の後、化合物７を得ることができ、ホスゲンまたはＣＤＩなどのホスゲン同等物またはトリホスゲンへのその後の暴露によって、一リン酸プロドラッグＸＸＩＩが得られる。
【化５９】
2015535261.tif 000078
スキーム１．一リン酸プロドラッグＸＸ、ＸＸＩ、ＸＸＩＩの合成法（塩基は天然または非天然のヌクレオシド塩基：Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、Ｙ、Ｍ、Ｒ３４、及びＲ７’は活性化合物の項で定義される通りである）。
【０２２２】
或いは、一リン酸プロドラッグＸＸ、ＸＸＩ、ＸＸＩＩは、スキーム２で概説されるように合成することができ、即ち、ヌクレオシド１は、リン酸トリメチルにおけるオキシ塩化リンまたは三塩化ホスホロチオイルの作用によって直接、一リン酸８に変換することができる。アミノエステル９または１０へのカップリングは、ＤＣＣなどの標準のカップリング剤によって実現されてホスホルアミデート７及び１１を得ることができる。脱保護及びその後のＥＤＣ、ＥＤＣ／ＨＯＢｔ、ＴＢＹＵ、またはＣＤＩなどの剤との７または１１のカップリングによって、一リン酸プロドラッグＸＸ及びＸＸＩが提供される。一リン酸プロドラッグＸＸＩＩは、スキーム１に記載されたように７から得ることができる。
【化６０】
2015535261.tif 000079
スキーム２．一リン酸プロドラッグＸＸ、ＸＸＩ、ＸＸＩＩの代わりの合成法（塩基は天然または非天然のヌクレオシド塩基：Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、Ｙ、Ｍ、Ｒ３４、及びＲ７’は活性化合物の項で定義される通りである）。
【０２２３】
一リン酸プロドラッグＸＸＩＩＩは、フェノール１２から出発してスキーム３で概説されるように調製することができる（スキーム３）。オキシ塩化リンまたは三塩化ホスホロチオイルへの１２の暴露によって１３が提供され、その後、アミノエステル１４と反応することができ、ホスホルアミデート１５を生じる。次に、ヌクレオシド１が、クロロホスホリルアミノプロパノエート１５との５’−ヒドロキシル基の反応によって、一リン酸類似体１６に変換され得る。脱保護及びその後のＥＤＣ、ＥＤＣ／ＨＯＢｔ、ＴＢＹＵ、またはＣＤＩなどの剤との１６のカップリングによって、一リン酸プロドラッグＸＸＩＩＩが提供される。
【化６１】
2015535261.tif 000080
スキーム３．一リン酸プロドラッグＸＸＩＩＩの合成法（塩基は天然または非天然のヌクレオシド塩基：Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、Ｙ、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ２２、及びＲ７’は活性化合物の項で定義される通りである）。
【０２２４】
オキシ塩化リンまたは三塩化ホスホロチオイルとのフェノール１２の反応によってジフェニルホスホロクロリデート１７が提供されることによって、一リン酸プロドラッグＸＸＩＶが調製され得る（スキーム４）。次に、ジフェニルホスホロクロリデート１７との５’−ヒドロキシル基の反応によって、ヌクレオシド１が中間体一リン酸類似体に変換され得る。脱保護及びその後のＥＤＣ、ＥＤＣ／ＨＯＢｔ、ＴＢＹＵ、またはＣＤＩなどの剤との３’−ヒドロキシル基のエステル形成、その後のＲ３５ＯＨによる再エステル化によって、一リン酸プロドラッグＸＸＩＶが提供される。
【化６２】
2015535261.tif 000081
スキーム４．一リン酸プロドラッグＸＸＩＶの合成法（塩基は天然または非天然のヌクレオシド塩基：Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、Ｙ、Ｒ３５、及びＲ７’は活性化合物の項で定義される通りである）。
【０２２５】
ＥＤＣ、ＥＤＣ／ＨＯＢｔ、ＴＢＹＵ、またはＣＤＩなどのカップリング剤を用いた保護されたアミノ酸１９との保護されたトリプトファン１８の初期反応によってジペプチド２０を生成することによって、一リン酸プロドラッグＸＸＶを調製することができる（スキーム５）。次いで、アミン保護基の除去によってジアミン２１を生じ、次いでオキシ塩化リンまたは三塩化ホスホロチオイルと反応して環状の塩化ホスホロジアミド２２を得ることができる。次に、環状の塩化ホスホロジアミド２２との５’−ヒドロキシル基の反応によって、ヌクレオシド１を一リン酸類似体に変換することができる。脱保護及びその後のＥＤＣ、ＥＤＣ／ＨＯＢｔ、ＴＢＹＵ、またはＣＤＩなどの剤との２２のカップリングによって、一リン酸プロドラッグＸＸＶが提供される。
【化６３】
2015535261.tif 000082
スキーム５．一リン酸プロドラッグＸＸＶの合成法（塩基は天然または非天然のヌクレオシド塩基：Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、Ｙ、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ２２、及びＲ７’は活性化合物の項で定義される通りである）。
【０２２６】
或いは、一リン酸プロドラッグＸＸＶは、その後のジペプチド２０とのカップリングによって一リン酸類似体８から調製することができる（スキーム６）。
【化６４】
2015535261.tif 000083
スキーム６．一リン酸プロドラッグＸＸＶの代わりの合成法（塩基は天然または非天然のヌクレオシド塩基：Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、Ｙ、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ２２、及びＲ７’は活性化合物の項で定義される通りである）。
【０２２７】
ヌクレオシド１との二塩化ホスホルアミド２３の初期反応によって、一リン酸プロドラッグＸＸＶＩを調製することができる（スキーム７）。水、硫化水素、またはアミンとの生成した中間体のその後の反応によって、一リン酸類似体２４が提供される（スキーム７）。ホスゲンまたはＣＤＩなどのホスゲン同等物へのビス求核試薬２４の暴露によって、一リン酸プロドラッグＸＸＶＩが提供される。
【化６５】
2015535261.tif 000084
スキーム７．一リン酸プロドラッグＸＸＶＩの合成法（塩基は天然または非天然のヌクレオシド塩基：Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、Ｙ、Ｍ、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ２２、及びＲ７’は活性化合物の項で定義される通りである）。
【０２２８】
或いは、スキーム８に示されるように、オキシ塩化リンまたは三塩化ホスホロチオイルとのヌクレオシド１の初期反応によって、一リン酸プロドラッグＸＸＶＩ（ＭがＮＲではない）を調製することができる。水または硫化水素との生成した中間体のその後の反応、それに続くホスゲンまたはＣＤＩなどのホスゲン同等物との反応によって、一リン酸プロドラッグＸＸＶＩが提供される（スキーム８）。
【化６６】
2015535261.tif 000085
スキーム８．一リン酸プロドラッグＸＶＩＩＩの代わりの合成法（塩基は天然または非天然のヌクレオシド塩基：Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、Ｙ、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ２２、及びＲ７’は活性化合物の項で定義される通りである）。
【０２２９】
ＴＭＳＯＴｆなどのルイス酸の存在下で、糖２６を保護されたまたはシリル化されたピリミジン塩基とカップリングさせることによって、ヌクレオシド２７を調製することができる。５’−ヒドロキシルの脱保護によってヌクレオシド２７を得る（スキーム９）。
【化６７】
2015535261.tif 000086
スキーム９．ヌクレオシド２７の合成法（Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、Ｙ、Ａ、及びＲ７’は活性化合物の項で定義される通りである）。
【０２３０】
或いは、１’−ハロまたは１’−ヒドロキシ化合物２８からヌクレオシド２７を調製することができる。１’−ハロの場合については、トリエチルアミンまたは水素化ナトリウムなどの塩基の存在下で保護されたまたは遊離のピリミジン塩基が、その後の脱保護で、ヌクレオシド２７を生じる。１’−ヒドロキシの場合については、アゾジカルボン酸ジイソプロピルなどのミツノブカップリング剤の存在下、保護されたまたは遊離のピリミジン塩基が、その後の脱保護で、ヌクレオシド２７を生じる（スキーム１０）。
【化６８】
2015535261.tif 000087
スキーム１０．ヌクレオシド２７の代わりの合成法（Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、Ｙ、Ｒ６’、及びＲ７’は活性化合物の項で定義される通りである）。
【０２３１】
Ｎ４−ヒドロキシシチジンヌクレオシド２９は、ヒドロキシルアミンとの化合物２８の反応によって調製することができる（スキーム１１）。様々な酸塩化物とのその後の反応によって、対応するＮ４−アシロキシ誘導体３０が提供される。
【化６９】
2015535261.tif 000088
スキーム１１．ヌクレオシド２９及び３０の合成方法（Ｘ３、Ｘ４、Ｒ１、及び糖は活性化合物の項で定義される通りである）。
【０２３２】
或いは、スキーム１２に示すように、ヌクレオシド２９は、オキシ塩化リン及び１，２，４−トリアゾールまたはメチルイミダゾールとのヌクレオシド３１の初期反応によって調製することができる。ヒドロキシルアミンとの生成した中間体のその後の反応の後に、糖部位の脱保護によってヌクレオシド２９が生じる。
【化７０】
2015535261.tif 000089
スキーム１２．ヌクレオシド２９の代わりの合成法（Ｘ３、Ｘ４、Ｒ１、及び糖は活性化合物の項で定義される通りである）。
【０２３３】
一リン酸プロドラッグ３５は、ヌクレオシド３２との適切に保護されたヒドロキシルアミン誘導体の初期反応によって調製することができる（スキーム１３）。ホスホルアミド酸塩化物３４との３３のその後の反応の後、必要な脱保護によって、一リン酸プロドラッグ３５が提供される。
【化７１】
2015535261.tif 000090
スキーム１３．一リン酸プロドラッグ３５の手法（Ｘ３、Ｘ４、Ｙ、Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、Ｙ、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ２２、及びＲ７’は活性化合物の項で定義される通りである）。
【０２３４】
場合によっては、本明細書において、リン原子は、「Ｐ＊」または「Ｐ」と呼ばれるキラルであることができ、これは、こうした割り当てのためのカーン−インゴルド−プレローグ順位則の通義に相当する「Ｒ」または「Ｓ」の意味を有することを意味する。式Ａのプロドラッグは、リンの中心のキラリティーによりジアステレオマーの混合物として存在することができる。キラリティーがリンの中心に存在する場合、それは、完全にまたは部分的にＲｐまたはＳｐまたはそれらの任意の混合物であることができる。
【０２３５】
以下の実施例において本発明を更に説明する。スキーム１４〜１９及び実施例１〜６は、Ｎ４−ヒドロキシシチジンヌクレオシド誘導体及び改質一リン酸プロドラッグ類似体を合成するための調製方法を示し、且つ、実施例７〜３５は、Ｎ４−ヒドロキシシチジンヌクレオシド誘導体及び改質一リン酸プロドラッグ類似体の生物学的評価のための方法を示す。これらの実施例は決して限定ではなく、本発明の精神と範囲から逸脱することなく詳細の変異を為すことができることが当業者によって理解されるであろう。
【実施例】
【０２３６】
具体的な実施例
本発明の代表的なものである具体的な化合物は、以下の実施例及び反応順序のように調製され、反応順序を描く実施例及び図面は、本発明の理解を助ける説明目的で提供され、以下に続く特許請求の範囲で言及される本発明を決して限定するように解釈されるべきではない。本化合物は、本発明の更なる化合物を製造するその後の実施例で中間体としても使用することができる。反応のいずれにおいても得られる収率を最適化する試みは必ずしも為されていない。当業者は、反応時間、温度、溶媒、及び／または試薬における日常の変異を介してこのような収率を高める方法を知るであろう。
【０２３７】
無水溶媒は、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ社（ミルウォーキー）から購入した。試薬は市販品を購入した。特に言及しない限り、実施例で使用した物質は、容易に入手できる業者から得たか、または化学合成の当業者に周知の常法によって合成した。融点（ｍｐ）は、電熱数字融点装置で測定し、補正されていない。１Ｈ及び１３ＣのＮＭＲスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ  Ｕｎｉｔｙ  Ｐｌｕｓ  ４００分光計にて室温でとられ、内部テトラメチルシランからのｐｐｍダウンフィールドで記録した。重水素交換、デカップリング実験、または２Ｄ−ＣＯＳＹを行って、プロトンの帰属を確認した。シグナル多重性は、ｓ（一重項）、ｄ（二重項）、ｄｄ（二重項の二重項）、ｔ（三重項）、ｑ（四重項）、ｂｒ（広い）、ｂｓ（広い一重項）、ｍ（多重）によって表される。Ｊ値はすべてＨｚである。質量スペクトルは、電気スプレー技術を用いた微量質量プラットフォームＬＣ分光計で測定した。元素分析は、Ａｔｌａｎｔｉｃ  Ｍｉｃｒｏｌａｂ社（Ｎｏｒｃｒｏｓｓ，ＧＡ）によって行われた。分析用ＴＬＣは、ワットマンＬＫ６Ｆシリカゲルプレートで行い、調製用ＴＬＣは、ワットマンＰＫ５Ｆシリカゲルプレートで行った。カラムクロマトグラフィーは、シリカゲルにてまたは逆相高速液体クロマトグラフィーによって実施した。
【０２３８】
実施例１
【化７２】
2015535261.tif 000091
スキーム１４．Ｎ４−ヒドロキシシチジン２’−Ｃ−Ｍｅヌクレオシド３７の合成
１−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）−３−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）−４−（ヒドロキシアミノ）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン３７
３６（０．１７５ｇ、０．６８ミリモル）を２ｍＬの水に溶解した溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン（０．２４ｇ、３．４ミリモル）を加えた。反応混合物を、５０℃で撹拌し、ＴＬＣ及び／またはＬＣ／ＭＳによってモニターした。１６時間後、塩酸ヒドロキシルアミン（０．２４ｇ、３．４ミリモル）を加え、反応混合物を更に２４時間、５０℃で撹拌した。出発物質を完全に消費した後、水溶液を、酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出した。混ぜ合わせた有機層を、硫酸ナトリウムを通して乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝９５：５〜９０：１０ｖ／ｖ）によって精製して、４５％の収率で３７（０．８３ｇ、０．３０ミリモル）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１０Ｈ１５Ｎ３Ｏ６についての計算値：２７３．２、観察値（Ｍ＋１）：２７４．１
【０２３９】
実施例２
【化７３】
2015535261.tif 000092
スキーム１５．Ｎ４−ヒドロキシシチジン２’−デオキシ−２’−α−フルオロ−２’−β−Ｃ−Ｍｅヌクレオシド３９の合成
１−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）−３−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）−４−（ヒドロキシアミノ）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン３９
３８（１ｇ、３．８６ミリモル）を１０ｍＬの水に溶解した溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン（１．３４ｇ、１９ミリモル）を加えた。反応混合物を、５０℃で撹拌し、ＴＬＣ及び／またはＬＣ／ＭＳによってモニターした。１６時間後、ヒドロキシルアミン（１．３４ｇ、１９ミリモル）を加え、反応混合物を更に２４時間、５０℃で撹拌した。出発物質を完全に消費した後、水溶液を、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。混ぜ合わせた有機層を、硫酸ナトリウムを通して乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝９５：５〜９０：１０ｖ／ｖ）によって精製して、４８％の収率で３９（０．５１ｇ、１．８５ミリモル）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１０Ｈ１４ＦＮ３Ｏ５についての計算値：２７５．２、観察値（Ｍ＋１）：２７４．３
【０２４０】
実施例３
【化７４】
2015535261.tif 000093
スキーム１６．Ｎ４−（オクタノイルオキシ）シチジン２’−デオキシ−２’−α−フルオロ−２’−β−Ｃ−Ｍｅヌクレオシド４０の合成
１−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）−３−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）−４−（（オクタノイルオキシ）アミノ）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン４０
３９（０．０６ｇ、０．２３ミリモル）を２ｍＬの無水ピリジンに溶解した予め冷却した（−２０℃）溶液に、塩化オクタノイル（４４μＬ、０．２６ミリモル）を加えた。４℃で１６時間、混合物を攪拌した後、反応をメタノール（２ｍＬ）で停止処理し、溶液を減圧下にて濃縮した。次いで、酢酸エチル（１０ｍＬ）を加え、混合物を水（３×５ｍＬ）で洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウムを通して乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝９５：５〜８５：１５ｖ／ｖ）によって精製して、３７％の収率で４０（０．０４ｇ、０．０９ミリモル）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１８Ｈ２８ＦＮ３Ｏ６についての計算値：４０１．４、観察値（Ｍ＋１）：４０２．３
【０２４１】
実施例４
【化７５】
2015535261.tif 000094
スキーム１７．Ｎ４−ヒドロキシシチジン２’−Ｃ−Ｍｅヌクレオシドプロドラッグ４４の合成
４−（（ベンジルオキシ）アミノ）−１−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）−３−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン、４１
３６（０．１７５ｇ、０．６８ミリモル）を２ｍＬの水に溶解した溶液に、Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．７０ｇ、４．３８ミリモル）を加えた。反応混合物を、５０℃で撹拌し、ＴＬＣ及び／またはＬＣ／ＭＳによってモニターした。１６時間後、Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．３０ｇ、１．８８ミリモル）を加え、反応混合物を５０℃で更に２４時間、撹拌した。出発物質を完全に消費した後、水溶液を、酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出した。混ぜ合わせた有機層を、硫酸ナトリウムを通して乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝９５：５〜９０：１０ｖ／ｖ）によって精製して、４９％の収率で４１（０．１２ｇ、０．３３ミリモル）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１７Ｈ２１Ｎ３Ｏ６についての計算値：３６３．４、観察値（Ｍ＋１）：３６４．３
【０２４２】
（２Ｓ）−エチル２−（（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−（（ベンジルオキシ）アミノ）−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノアート、４３
２ｍＬの４１（０．０４ｇ、０．１２ミリモル）の溶液に、１−メチルイミダゾール（０．１５ｍＬ、０．３ミリモル）と、フェニル−（エトキシ−Ｌ−アラニニル）−ホスホロクロリダート４２をＴＨＦに溶解した１Ｍ溶液０．３ｍＬを、アルゴン雰囲気下にて加えた。室温で３時間撹拌した後、酢酸エチル（１０ｍＬ）を加え、反応混合物を水（３×３ｍＬ）で洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウムを通して乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝９５：５〜９０：１０ｖ／ｖ）によって精製して、５３％の収率で４３（０．０４ｇ、０．０６ミリモル）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２８Ｈ３５Ｎ４Ｏ１０Ｐについての計算値：６１８．６、観察値（Ｍ＋１）：６１９．７
【０２４３】
（２Ｓ）−エチル２−（（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（４−（ヒドロキシアミノ）−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノアート、４４
４３（０．０４ｇ、０．０６ミリモル）を２ｍＬのエタノールに溶解した溶液に、１，４−シクロヘキサジエン（０．１ｍＬ）とＰｄ／Ｃ（０．０１ｇ、活性炭上１０％のＰｄ）を室温で加えた。室温で１６時間撹拌した後、懸濁液をセライトパッドにて濾過し、収集した溶液を減圧下にて濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝９０：１０）によって精製して、５９％の収率で４４（０．０２ｇ、０．０４ミリモル）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ２９Ｎ４Ｏ１０Ｐについての計算値：５２８．４、観察値（Ｍ＋１）：５２８．３
【０２４４】
実施例５
【化７６】
2015535261.tif 000095
スキーム１８．Ｎ４−ヒドロキシシチジン２’−Ｃ−Ｍｅヌクレオシドプロドラッグ４８の合成
イソプロピル３−（２−（（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−（（ベンジルオキシ）アミノ）−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（（（Ｓ）−１−イソプロポキシ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）ホスホリル）オキシ）フェニル）プロパノアート４６
４１（０．１５ｇ、０．４１ミリモル）を７ｍＬの無水ＴＨＦに溶解した溶液に、１−メチルイミダゾール（０．０７ｍＬ、０．８３ミリモル）と、ホスホルアミド酸塩化物４５をＴＨＦに溶解した１Ｍ溶液０．８３ｍＬを、アルゴン雰囲気下にて加えた。室温で１６時間撹拌した後、酢酸エチル（２０ｍＬ）を加え、反応混合物を水（３×５ｍＬ）で洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウムを通して乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝９５：５〜９０：１０ｖ／ｖ）によって精製して、３９％の収率で４６（０．１２ｇ、０．１６ミリモル）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ３５Ｈ４７Ｎ４Ｏ１２Ｐについての計算値：７４６．７、観察値（Ｍ＋１）：７４７．５
【０２４５】
イソプロピル３−（２−（（（（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（４−（（ベンジルオキシ）アミノ）−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−６ａ−メチル−２−オキソテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メトキシ）（（（Ｓ）−１−イソプロポキシ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）ホスホリル）オキシ）フェニル）プロパノアート４７
４６（０．０４ｇ、０．０５ミリモル）を０．２５ｍＬのＴＨＦに溶解した溶液に、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（０．０２ｍｇ、０．１２ミリモル）を０℃で加えた。室温で２時間撹拌した後、溶液を、減圧下にて濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：５）によって精製して、５８％の収率で４７（０．０２ｇ、０．０３ミリモル）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ３６Ｈ４５Ｎ４Ｏ１３Ｐについての計算値：７７２．７、観察値（Ｍ＋１）：７７２．５
【０２４６】
イソプロピル３−（２−（（（（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（４−（ヒドロキシアミノ）−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−６ａ−メチル−２−オキソテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メトキシ）（（（Ｓ）−１−イソプロポキシ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）ホスホリル）オキシ）フェニル）プロパノアート４８
４７（０．０２ｇ、０．０６ミリモル）を２ｍＬのエタノールに溶解した溶液に、１，４−シクロヘキサジエン（０．１ｍＬ）とＰｄ／Ｃ（０．０１ｇ、活性炭における１０％のＰｄ）を室温で加えた。室温で１６時間撹拌した後、懸濁液をセライトパッドにて濾過し、収集した溶液を減圧下にて濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝９０：１０）によって精製して、６２％の収率で４８（０．０２ｇ、０．０４ミリモル）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２９Ｈ３９Ｎ４Ｏ１３Ｐについての計算値：６８２．６、観察値（Ｍ＋１）：６８３．４
【０２４７】
実施例６
【化７７】
2015535261.tif 000096
スキーム１９．Ｎ４−ヒドロキシシチジン２’−デオキシ−２’−α−フルオロ−２’−β−Ｃ−Ｍｅヌクレオシドプロドラッグ５１の合成
４−（（ベンジルオキシ）アミノ）−１−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）−３−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン４９
３８（０．２ｇ、０．７７ミリモル）を２ｍＬの水に溶解した溶液に、Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．３７ｇ、２．３１ミリモル）を加えた。反応混合物を、５０℃で撹拌し、ＴＬＣ及び／またはＬＣ／ＭＳによってモニターした。１６時間後、Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．３７ｇ、２．３１ミリモル）を加え、反応混合物を５０℃で更に２４時間、撹拌した。出発物質を完全に消費した後、水溶液を、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。混ぜ合わせた有機層を、硫酸ナトリウムを通して乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝９５：５〜９０：１０ｖ／ｖ）によって精製して、３９％の収率で４９（０．１１ｇ、０．３０ミリモル）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１７Ｈ２０Ｎ３Ｏ５Ｆについての計算値：３６５．４、観察値（Ｍ＋１）：３６６．３
【０２４８】
（２Ｓ）−エチル２−（（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−（（ベンジルオキシ）アミノ）−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノアート５０
３ｍＬの４９（０．１５ｇ、０．４１ミリモル）の溶液に、１−メチルイミダゾール（０．１０ｍＬ、１．２３ミリモル）と、フェニル−（エトキシ−Ｌ−アラニニル）−ホスホロクロリダート４２をＴＨＦに溶解した１Ｍ溶液１．２３ｍＬを、アルゴン雰囲気下にて加えた。室温で１６時間撹拌した後、酢酸エチル（１０ｍＬ）を加え、反応混合物を水（３×３ｍＬ）で洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウムを通して乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝９５：５〜９０：１０ｖ／ｖ）によって精製して、１３％の収率で５０（０．０３ｇ、０．０５ミリモル）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２８Ｈ３４Ｎ４Ｏ９ＰＦについての計算値：６２０．６、観察値（Ｍ＋１）：６２１．３
【０２４９】
（２Ｓ）−エチル２−（（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−（４−（ヒドロキシアミノ）−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノアート５１
５０（０．０３ｇ、０．０６ミリモル）を２ｍＬのエタノールに溶解した溶液に、１，４−シクロヘキサジエン（０．１ｍＬ）とＰｄ／Ｃ（０．０１ｇ、活性炭上１０％のＰｄ）を室温で加えた。室温で１６時間撹拌した後、懸濁液をセライトパッドにて濾過し、収集した溶液を減圧下にて濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝９５：５）によって精製して、４０％の収率で５１（０．０１ｇ、０．０４ミリモル）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ２８Ｎ４Ｏ９ＰＦについての計算値：５３０．４、観察値（Ｍ＋１）：５３１．３
【０２５０】
実施例７
【化７８】
2015535261.tif 000097
スキーム２０．Ｎ４−ヒドロキシシチジン２’−Ｃ−Ｍｅヌクレオシドプロドラッグ５４及び５６の合成
２Ｓ）−イソプロピル２−（（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−（（ベンジルオキシ）アミノ）−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノアート、５３
４１（０．１３ｇ、０．３６ミリモル）を５ｍＬのＴＨＦに溶解した溶液に、１−メチルイミダゾール（０．０７ｍＬ、０．９ミリモル）と、（２Ｓ）−イソプロピル２−（（クロロ（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノアート５２をＴＨＦに溶解した０．９ｍＬの１Ｍ溶液をアルゴン雰囲気下にて加えた。室温で３時間撹拌した後、酢酸エチル（１５ｍＬ）を加え、反応混合物を水（３×５ｍＬ）で洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウムを通して乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝９５：５〜９０：１０ｖ／ｖ）によって精製して、６６％の収率で５３（０．１５ｇ、０．２４ミリモル）を得た。
【０２５１】
（２Ｓ）−エチル２−（（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（４−（ヒドロキシアミノ）−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノアート、５４
５３（０．０６ｇ、０．１ミリモル）を１．５ｍＬのイソプロパノールに溶解した溶液に、１，４−シクロヘキサジエン（０．２ｍＬ）とＰｄ／Ｃ（０．０１ｇ、活性炭における１０％のＰｄ）を室温で加えた。室温で１６時間撹拌した後、懸濁液をセライトパッドにて濾過し、収集した溶液を減圧下にて濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝９０：１０）によって精製して、３５％の収率で５４（０．０２ｇ、０．０４ミリモル）を得た。
【０２５２】
（２Ｓ）−エチル２−（（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（４−（（（（イソプロポキシカルボニル）オキシ）メトキシ）アミノ）−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノアート５６
５４（０．０３ｇ、０．０５５ミリモル）を０．６ｍＬのＤＭＦに溶解した溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（０．０５４ｇ、０．１６５ミリモル）と、ヨードメチルイソプロピルカルボナート５５（０．０２７ｇ、０．１１ミリモル）を加えた。室温で１６時間撹拌した後、塩化メチレン（５ｍＬ）を加え、反応混合物を水（３×３ｍＬ）で洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウムを通して乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝９５：５ｖ／ｖ）によって精製して、２８％の収率で５６（０．０１ｇ、０．０１５ミリモル）を得た。
【０２５３】
（２Ｓ）−イソプロピル２−（（クロロ（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノアート、５２
フェニルジクロロホスファート（７．８８ｇ、５１．４ミリモル）を４０ｍＬの塩化メチレンに溶解した溶液に、Ｌ−アラニンイソプロピルエステル塩酸塩（８．５８ｇ、５１．４ミリモル）をアルゴン雰囲気下にて加えた。混合物を、−７８℃まで冷却し、トリエチルアミン（１４ｍＬ、１０２．８ミリモル）を４０ｍＬの塩化メチレンに溶解した溶液を、２時間にわたり滴下にて加えた。室温で１６時間、得られた溶液を撹拌した後、形成した白色固体をセライトパッドにて濾過し、無水ジエチルエーテル（４０ｍＬ）で洗浄した。有機層を減圧下にて濃縮し、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：０〜１：１ｖ／ｖ）によって精製して、５０％の収率で５２（７．８６ｇ、２６ミリモル）を無色の油として得た。
【０２５４】
実施例８
以下に示すのは、５０μＭのＮ４−ヒドロキシシチジンヌクレオシドとＮ４−ヒドロキシシチジン一リン酸プロドラッグをＨｕｈ−７細胞にて４時間インキュベートした後に形成されたヌクレオチドのＬＣ／ＭＳ定性分析の２つの例である。
【０２５５】
Ｈｕｈ−７細胞における３７のインキュベートでは、非常に低いレベルのみの３７−ＴＰの検出を得た（表１）。しかしながら、Ｈｕｈ−７細胞における一リン酸プロドラッグ４４のインキュベートでは、非常に低いレベルの３６−ＤＰ、３６−ＴＰ、及び２’−デオキシ−β−Ｃ−Ｍｅ−Ｕ−ＴＰを伴った、高いレベルの３７−ＭＰ、３７−ＤＰ、及び３７−ＴＰ（表１）の検出を得た。
表１．ＭＰプロドラッグ４４及び親ヌクレオシド３７についてのＨＣＶ及び毒性データ
【化７９】
2015535261.tif 000098
【０２５６】
ＭＰプロドラッグ４４のインキュベートの際に生成した、これらの高いレベルの細胞内の３７−ＭＰ、３７−ＤＰ、及び３７−ＴＰは、ＭＰプロドラッグが、第１のリン酸化ステップを回避し、３７−ＴＰの形成に至ったことを示している。結果を、以下の表２に示す。
表２．Ｈｕｈ―７細胞にて５０μＭの３７及び４４の４時間のインキュベート後に形成されたヌクレオチドのＬＣ／ＭＳ解析
【表１９】
2015535261.tif 000099
ＢＬＯＱは、定量限界未満を意味する。
【０２５７】
ＭＰプロドラッグ３９及び親ヌクレオシド５１についてのＨＣＶ及び毒性データを、以下の表３に示す。
表３．
【化８０】
2015535261.tif 000100
【０２５８】
Ｈｕｈ−７細胞における３９のインキュベートでは、２’−デオキシ−２’−α−フルオロ−２’−β−Ｃ−Ｍｅ−Ｕ−ＴＰ、３８−ＤＰ、及び３８−ＴＰの低いレベルを伴った、高いレベルの３９の検出を得た。３９−ＭＰ、ＤＰ、−ＴＰは、検出されない（表４）。
【０２５９】
しかしながら、Ｈｕｈ−７細胞における一リン酸プロドラッグ５１のインキュベートでは、高いレベルの３９、３９−ＭＰ、３９−ＤＰ、及び３９−ＴＰの検出を得た（表２）。また、低いレベルの３８、３８−ＭＰ、３８−ＤＰ、３８−ＴＰ、及び２’−デオキシ−２’−α−フルオロ−２’−β−Ｃ−Ｍｅ−Ｕ−ＴＰが認められた。
【０２６０】
ＭＰプロドラッグ５１のインキュベートの際に生成した、これらの高いレベルの細胞内の３９−ＤＰ及び３９−ＴＰは、ＭＰプロドラッグが、第１のリン酸化ステップを回避することができ、３９−ＴＰの形成に至ったことを示している。
表４．Ｈｕｈ―７細胞にて５０μＭの３９及び５１の４時間のインキュベート後に形成されたヌクレオチドのＬＣ／ＭＳ解析
【表２０】
2015535261.tif 000101
ＢＬＯＱは、定量限界未満を意味する。
【０２６１】
実施例９
抗ＨＩＶ（ＰＢＭ細胞における）アッセイ
以前記載された（Ｓｃｈｉｎａｚｉ  Ｒ．Ｆ．，ＭｃＭｉｌｌａｎ  Ａ．，Ｃａｎｎｏｎ  Ｄ．，Ｍａｔｈｉｓ  Ｒ．，Ｌｌｏｙｄ  Ｒ．Ｍ．Ｊｒ．，Ｐｅｃｋ  Ａ．，Ｓｏｍｍａｄｏｓｓｉ  Ｊ．−Ｐ．，Ｓｔ．Ｃｌａｉｒ  Ｍ．，Ｗｉｌｓｏｎ  Ｊ．，Ｆｕｒｍａｎ  Ｐ．Ａ．，Ｐａｉｎｔｅｒ  Ｇ．，Ｃｈｏｉ  Ｗ．−Ｂ．，Ｌｉｏｔｔａ  Ｄ．Ｃ．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．１９９２，３６，２４２３；Ｓｃｈｉｎａｚｉ  Ｒ．Ｆ．，Ｓｏｍｍａｄｏｓｓｉ  Ｊ．−Ｐ．，Ｓａａｌｍａｎｎ  Ｖ．，Ｃａｎｎｏｎ  Ｄ．，Ｘｉｅ  Ｍ．−Ｙ．，Ｈａｒｔ  Ｇ．，Ｓｍｉｔｈ  Ｇ．，Ｈａｈｎ  Ｅ．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．１９９０，３４，１０６１を参照されたい）ように、ヒトの末梢血単核（ＰＢＭ）細胞にて化合物の抗ＨＩＶ−１活性を測定した。無菌ＤＭＳＯで化合物のストック溶液（２０〜４０ｍＭ）を調製し、次いで増殖培地で所望の濃度に希釈した。感染多重度０．０１にて原型ＨＩＶ−１ＬＡＩによって細胞を感染させた。（ｒＡ）ｎ・（ｄＴ）１２−１８を鋳型−プライマーとして用いた逆転写酵素アッセイによって感染６日後に細胞上清から得られたウイルスを定量した。希釈した溶液に存在するＤＭＳＯ（＜０．１％）は、ウイルスの収率に影響を及ぼさなかった。ＡＺＴを陽性対照として含めた。以前記載された半有効法（Ｃｈｏｕ  Ｔ．−Ｃ．＆Ｔａｌａｌａｙ  Ｐ．Ａｄｖ．Ｅｎｚｙｍｅ  Ｒｅｇｕｌ．１９８４，２２，２７−５５；Ｂｅｌｅｎ’ｋｉｉ  Ｍ．Ｓ．＆Ｓｃｈｉｎａｚｉ  Ｒ．Ｆ．Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｒｅｓ．１９９４，２５，１−１１を参照されたい）を用いた濃度反応曲線から抗ウイルスＥＣ５０及びＥＣ９０を得た。
【０２６２】
実施例１０
ＨＩＶ−１  ＲＴによるヌクレオシド−ＴＰの取り込みを評価する
ｉ）タンパク質の発現と精製：ｐ６ＨＲＴ−ＰＲＯＴ発現ベクターを用いて、ＨＩＶ−１  ＲＴ（ｘｘＬＡＩの背景）（Ｓｈｉ  Ｃ，Ｍｅｌｌｏｒｓ  ＪＷ．Ａ  ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ  ｒｅｔｒｏｖｉｒａｌ  ｓｙｓｔｅｍ  ｆｏｒ  ｒａｐｉｄ  ｉｎ  ｖｉｖｏ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ  ｖｉｒｕｓ  ｔｙｐｅ  １  ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  ｔｏ  ｒｅｖｅｒｓｅ  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ  Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．１９９７；４１：２７８１−５を参照されたい）を細菌にて過剰発現させ、以前記載された（Ｌｅ  Ｇｒｉｃｅ  ＳＦ，Ｇｒｕｎｉｎｇｅｒ−Ｌｅｉｔｃｈ  Ｆ．Ｒａｐｉｄ  ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｈｏｍｏｄｉｍｅｒ  ａｎｄ  ｈｅｔｅｒｏｄｉｍｅｒ  ＨＩＶ−１  ｒｅｖｅｒｓｅ  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔａｓｅ  ｂｙ  ｍｅｔａｌ  ｃｈｅｌａｔｅ  ａｆｆｉｎｉｔｙ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ．Ｅｕｒ  Ｊ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．１９９０；１８７：３０７−１４；Ｌｅ  Ｇｒｉｃｅ  ＳＦ，Ｃａｍｅｒｏｎ  ＣＥ，Ｂｅｎｋｏｖｉｃ  ＳＪ．Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ  ｖｉｒｕｓ  ｔｙｐｅ  １  ｒｅｖｅｒｓｅ  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔａｓｅ．Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｅｎｚｙｍｏｌ．１９９５；２６２：１３０−４４を参照されたい）ように均質に精製した。２６０４５０Ｍ−１ｃｍ−１の吸光係数（ε２８０）を用いて２８０ｎｍにて分光光度計で、精製した酵素のタンパク質濃度を測定した。ＲＴの活性部位濃度は、以前記載された（Ｋａｔｉ  ＷＭ，Ｊｏｈｎｓｏｎ  ＫＡ，Ｊｅｒｖａ  ＬＦ，Ａｎｄｅｒｓｏｎ  ＫＳ．Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ａｎｄ  ｆｉｄｅｌｉｔｙ  ｏｆ  ＨＩＶ  ｒｅｖｅｒｓｅ  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔａｓｅ．Ｊ  Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９２；２６７：２５９８８−９７を参照されたい）ように、前定常状態バースト実験から算出した。以下に記載される反応はすべて、活性部位濃度を用いて実施した。
【０２６３】
ｉｉ）前定常状態動態解析：５７ヌクレオチドのＤＮＡ鋳型（５’−ＣＴＣＡＧＡＣＣＣＴＴＴＴＡＧＴＣＡＧＡＡＴＧＧＡＡＡＮＴＣＴＣＴＡＧＣＡＧＴＧＧＣＧＣＣＣＧＡＡＣＡＧＧＧＡＣＡ−３’）にアニーリングされた、［γ３２Ｐ］−ＡＴＰで５’末端標識した２０ヌクレオチドのＤＮＡプライマー（５’−ＴＣＧＧＧＣＧＣＣＡＣＴＧＣＴＡＧＡＧＡ−３’）を、すべての実験で使用した。ＤＮＡ鋳型は、３０位（Ｎ）にＴまたはＣのいずれかを含有したが、それによって同一の２０ヌクレオチドのプライマーを用いた単一ヌクレオチド取り込みの動態の評価を可能にした。Ｋｉｎｔｅｋ  ＲＱＦ−３機器（Ｋｉｎｔｅｋ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｃｌａｒｅｎｃｅ，ＰＡ）を用いて迅速クエンチ実験を行った。実験のすべてにおいて、２０ｍＭのＭｇＣｌ２を含有する同一の反応緩衝液で相当する体積のヌクレオチドと混合するのに先立って、３００ｎＭのＲＴと６０ｎＭのＤＮＡ鋳型／プライマー（Ｔ／Ｐ）を、反応緩衝液（５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、５０ｍＭのＫＣｌ）にて予備インキュベートした。０．５ＭのＥＤＴＡ、ｐＨ８．０によるクエンチによって１０ミリ秒〜３０分に及ぶ時間で反応を終了させた。反応を終了した試料は、等体積のゲル負荷緩衝液（９８％脱イオン化ホルムアミド、１０ｍＭのＥＤＴＡ及び１ｍｇ／ｍＬのそれぞれブロモフェノールブルーとキシレンシアノール）と混合し、８５℃にて５分間変性させ、７Ｍ尿素−１６％ポリアクリルアミドゲル上で生成物を基質から分離した。生成物の形成は、Ｂｉｏ−Ｒａｄ  ＧＳ５２５  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｉｍａｇｅｒ（Ｂｉｏ−Ｒａｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｈｅｒｃｕｌｅｓ，ＣＡ）を用いて解析した。
【０２６４】
ｉｉｉ）データの解析：適切な方程式（Ｊｏｈｎｓｏｎ  ＫＡ．Ｒａｐｉｄ  ｑｕｅｎｃｈ  ｋｉｎｅｔｉｃ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅｓ，ａｄｅｎｏｓｉｎｅｔｒｉｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅｓ，ａｎｄ  ｅｎｚｙｍｅ  ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ．Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｅｎｚｙｍｏｌ．１９９５；２４９：３８−６１を参照されたい）を伴ったシグマプロットソフトウエア（Ｊａｎｄｅｌ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を用いた非線形回帰によって、動態アッセイから得られたデータを適合させた。生成物の形成の時間経過を、Ａがバーストの振幅を表す方程式：［生成物］＝Ａ［１−ｅｘｐ（−ｋｏｂｓｔ］に当てはめることによって、ｄＮＴＰの各特定濃度についての見かけのバースト率定数（ｋｏｂｓ）を決定した。ｄＮＴＰの濃度に対して見かけの触媒速度、ｋｏｂｓをプロットし、以下の双曲線方程式：ｋｏｂｓ＝（ｋｐｏｌ［ｄＮＴＰ］）／（［ｄＮＴＰ］＋Ｋｄ）にデータを当てはめることによって、代謝回転数（ｋｐｏｌ）及びｄＮＴＰの見かけの解離定数（Ｋｄ）を得た。
【０２６５】
実施例１１
Ｎ４−ヒドロキシシチジンヌクレオシド誘導体、改質一リン酸、及び一リン酸プロドラッグ類似体の抗ＨＩＶ活性と細胞毒性を評価する
【０２６６】
ｉ）ウイルス：１．３×１０７個のＭＴ−２細胞に５〜１０μｇのプラスミドＤＮＡをエレクトロポレーション（Ｇｅｎｅ  Ｐｕｌｓｅｒ、Ｂｉｏ−Ｒａｄ）により入れることによってｘｘＨＩＶ−１ＬＡＩクローン７５を用いてストックのウイルスを調製することができる。形質転換の７日目に、無細胞上清を回収し、−８０℃で保存することができる。ビリオンからのＲＮＡの抽出、ＤＮａｓｅＩによる抽出物の処理、ＲＴ−ＰＣＲによるＲＴの完全長コーディング領域（アミノ酸１〜５６０）の増幅、ＰＣＲ産物の精製、及びＡＢＩ  ３１００自動ＤＮＡシーケンサー（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ，Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ，Ｃａｌｉｆ．）におけるＢｉｇ  Ｄｙｅターミネーターキット（ｖ．３．１）を用いたＰＣＲ産物の配列決定によって、ストックのウイルスの遺伝子型を確認することができる。３倍終点希釈アッセイ（希釈当たり６ウェル）によって、ウイルスのストックについての５０％組織培養感染用量（ＴＣＩＤ５０）を、ＭＴ−２細胞、Ｐ４／Ｒ５細胞、またはＰＢＭ細胞について測定し、ＲｅｅｄとＭｕｅｎｃｈの方程式（Ｒｅｅｄ  ＬＪ，Ｍｕｅｎｃｈ  Ｈ．Ａ  ｓｉｍｐｌｅ  ｍｅｔｈｏｄ  ｏｆ  ｅｓｔｉｍａｔｉｎｇ  ｆｉｆｔｙ  ｐｅｒ  ｃｅｎｔ  ｅｎｄｐｏｉｎｔｓ．Ａｍ．Ｊ．Ｈｙｇ．１９３８；２７：４９３−４９７を参照されたい）を用いて算出することができる。
【０２６７】
ｉｉ）単一複製サイクル薬剤感受性アッセイ：９６ウェルプレートにて、３組にて阻害剤の２倍または３倍の連続希釈をＰ４／Ｒ５細胞に加えた。薬剤のないウイルス感染対照ウェルにおいて１００の相対的な光単位値を生じるウイルスの量で細胞を感染させた。感染後４８時間で、細胞溶解緩衝液と発光基質（Ｇａｌ−Ｓｃｒｅｅｎ；Ｔｒｏｐｉｘ／Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）を各ウェルに加え、照度計（ＴｈｅｒｍｏＬａｂＳｙｓｔｅｍｓ，Ｗａｌｔｈａｍ，Ｍａｓｓ）を用いて相対的な光単位値を測定した。ウイルス複製の阻害は、５０％のウイルス複製を阻害する（ＥＣ５０）のに必要とされる化合物の濃度として算出した。
【０２６８】
ｉｉｉ）多重複製サイクル薬剤感受性アッセイ：９６ウェルプレートにて、３組にて阻害剤の３倍連続希釈をＭＴ−２細胞に加えることができる。ＭＴ−２細胞における終点希釈によって決定されるように、細胞を０．０１の感染多重度で感染させることができる。感染後７日目で、培養上清を回収し、０．５％のＴｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００で処理した。市販の酵素連結免疫吸収アッセイ（ＤｕＰｏｎｔ，ＮＥＮ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，Ｄｅｌ．）を用いて上清におけるｐ２４抗原の濃度を決定することができる。ＥＣ５０値は、前述のように算出することができる。
【０２６９】
ｉｖ）ＰＢＭ細胞における薬剤感受性アッセイ：以前記載された（Ｓｃｈｉｎａｚｉ  ＲＦ，Ｃａｎｎｏｎ  ＤＬ，Ａｒｎｏｌｄ  ＢＨ，Ｍａｒｔｉｎｏ−Ｓａｌｔｚｍａｎ  Ｄ．Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｉｓｏｐｒｉｎｏｓｉｎｅ  ａｎｄ  ３’−ａｚｉｄｏ−３’−ｄｅｏｘｙｔｈｙｍｉｄｉｎｅ  ｉｎ  ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓ  ｉｎｆｅｃｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｈｕｍａｎ  ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ  ｖｉｒｕｓ  ｔｙｐｅ  １．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．１９８８；３２：１７８４−１７８７；Ｓｃｈｉｎａｚｉ  ＲＦ，Ｓｏｍｍａｄｏｓｓｉ  ＪＰ，Ｓａａｌｍａｎｎ  Ｖ，Ｃａｎｎｏｎ  ＤＬ，Ｘｉｅ  ＭＹ，Ｈａｒｔ  ＧＣ，Ｓｍｉｔｈ  ＧＡ．Ｈａｈｎ  Ｅ．Ｆ．Ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ  ｏｆ  ３’−ａｚｉｄｏ−３’−ｄｅｏｘｙｔｈｙｍｉｄｉｎｅ  ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ  ｄｉｍｅｒｓ  ｉｎ  ｐｒｉｍａｒｙ  ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓ  ｉｎｆｅｃｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｈｕｍａｎ  ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ  ｖｉｒｕｓ  ｔｙｐｅ  １．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．１９９０；３４：１０６１−１０６７を参照されたい）ように、健常な血清陰性供血者からファイコール−ハイパック不連続勾配遠心によってＰＢＭ細胞を単離した。使用に先立って、植物凝集素Ａ（ＰＨＡ，Ｄｉｆｃｏ，Ｓｐａｒｋｓ，ＭＤ）によって２〜３日間細胞を刺激した。フラスコ（Ｔ２５）アッセイには１００ＴＣＩＤ５０／１×１０７個の細胞によって、または２４ウェルプレートアッセイには２００ＴＣＩＤ５０／６×１０７個の細胞によって、感染はまとめて１時間行った。１０倍連続希釈の試験化合物を含有するプレートまたはフラスコに細胞を加えた。感染後５日目に、培養上清を回収し、０．５％のＴｒｉｔｏｎＸ−１００で処理した。上清におけるｐ２４抗原の濃度を前述のように測定した。ＥＣ５０及び集約耐性値を前述のように算出した。
【０２７０】
ｖ）細胞毒性アッセイ：Ｐ４／Ｒ５細胞、ＭＴ−２細胞、及び非感染のＰＨＡ刺激ヒトＰＢＭ細胞にて、その潜在的な毒性効果についてヌクレオシド及びヌクレオシド一リン酸プロドラッグを評価することができる。１０倍連続希釈の試験薬剤を含有する９６ウェル細胞培養プレートにて、５×１０３〜５×１０４個の細胞／ウェルで、対数相のＰ４／Ｒ５細胞、ＭＴ−２細胞、及びＰＨＡ刺激ヒトＰＢＭ細胞を播くことができる。培養物を２〜４日間インキュベートし、その後、臭化３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウム（ＭＴＴ）色素溶液（Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）を各ウェルに加え、一晩インキュベートすることができる。停止可溶化溶液（Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）によって反応を止め、５７０ｎｍの波長にてプレートを読み取ることができる。半有効法を用いた濃度−反応曲線から、平均５０％細胞傷害性濃度（ＣＣ５０）を決定することができる。
【０２７１】
実施例１２
薬剤耐性ＨＩＶに対するＮ４−ヒドロキシシチジンヌクレオシド誘導体、改質一リン酸、及びホスホン酸プロドラッグ類似体の活性を評価する
【０２７２】
親類似体と比べて改善された活性を有し、且つ、細胞毒性が少ないと前記で確認された類似体を更に、薬剤耐性ウイルスのパネルに対する活性について評価することができる。この試験に使用した薬剤耐性ウイルスは、ＨＩＶ−１Ｋ６５Ｒ、ＨＩＶ−１Ｋ７０Ｅ、ＨＩＶ−１Ｌ７４Ｖ、ＨＩＶ−１Ｍ１８４Ｖ、ＨＩＶ−１ＡＺＴ２、ＨＩＶ−１ＡＺＴ３、ＨＩＶ−１ＡＺＴ７、ＨＩＶ−１ＡＺＴ９、ＨＩＶ−１Ｑ１５１Ｍ、及びＨＩＶ−１６９Ｉｎｓｅｒｔｉｏｎを含むことができる。これら変異体ウイルスはすべて、我々のＨＩＶ−１ｘｘＬＡＩクローンにおいて生成することができる。
【０２７３】
実施例１３
薬剤耐性ＨＩＶに対するＮ４−ヒドロキシシチジンヌクレオシド誘導体、改質一リン酸、及びホスホン酸プロドラッグ類似体の活性を評価する
【０２７４】
ｉ）ウイルス及び薬剤感受性アッセイ：前述のようにウイルスのストックを調製することができる。前述の単一及び複数の複製サイクルアッセイを用いて薬剤感受性アッセイを行うことができる。ウイルスの複製を５０％阻害する（ＥＣ５０）のに必要とされる化合物の濃度として、ウイルス複製の阻害を算出することができる。変異体ＨＩＶ−１のＥＣ５０をＷＴ  ＨＩＶ−１のＥＣ５０で割ることによって、倍数耐性値を決定することができる。
【０２７５】
ｉｉ）統計解析：倍数耐性値が統計学的に有意であるかを判定するために、少なくとも３回の独立した実験からのＥＣ５０値をｌｏｇ１０変換し、Ｓｉｇｍａ  Ｓｔａｔソフトウエア（Ｊａｎｄｅｌ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）による２標本スチューデントｔ検定を用いて比較することができる。０．０５より低いＰ値を、統計学的に有意であるとみなす。
【０２７６】
実施例１４
変異体ＨＩＶ−１  ＲＴによるヌクレオチドの取り込みと切り取りを評価する
【０２７７】
ｉ）酵素：この試験には以下の変異体ＨＩＶ−１  ＲＴ酵素を用いることができる：Ｋ６５Ｒ  ＲＴ、Ｋ７０Ｅ  ＲＴ、Ｌ７４Ｖ  ＲＴ、Ｍ１８４Ｖ  ＲＴ、ＡＺＴ２  ＲＴ、ＡＺＴ３  ＲＴ、Ｑ１５１Ｍ  ＲＴ、及び６９Ｉｎｓｅｒｔ  ＲＴ。これら変異体ＲＴのそれぞれについて大腸菌のタンパク質発現ベクターを開発することができ、以前記載されたようにタンパク質の発現及び精製を行うことができる。タンパク質濃度及び活性部位濃度は、前述のように決定することができる。
【０２７８】
ｉｉ）ヌクレオチド取り込みの動態解析：Ｋ６５Ｒ、Ｋ７０Ｅ  ＲＴ、Ｌ７４Ｖ  ＲＴ、Ｍ１８４Ｖ  ＲＴ、及びＱ１５１Ｍ  ＲＴの新規ヌクレオシド−ＴＰそれぞれについての動態パラメーターＫｄ及びｋｐｏｌを決定するのに前定常状態動態アッセイを使用することができる。実験設定とデータ解析は、前述のように行うことができる。
【０２７９】
ｉｉｉ）切り取りアッセイ：
連鎖停止鋳型／プライマーからの新規類似体のＡＴＰが介在する加リン酸分解切り取りは、ＷＴ  ＲＴ、ＡＺＴ２  ＲＴ、ＡＺＴ３  ＲＴ、及び６９Ｉｎｓｅｒｔ  ＲＴを用いて実施することができる。前述の２０ヌクレオチドのＤＮＡプライマーの５’末端を［γ３２Ｐ］−ＡＴＰで標識し、次いで適当な５７ヌクレオチドのＤＮＡ鋳型にアニーリングすることができる。ＷＴ  ＲＴ及び１００μＭの適当な修飾ヌクレオチド類似体とともに３７℃にて３０分間インキュベートすることによってプライマーの３’末端を連鎖停止することができる。７Ｍ尿素−１６％アクリルアミド変性ゲル電気泳動の後、適当なバンドの抜き取りによって３２Ｐ−標識した連鎖停止の２１ヌクレオチドプライマーを更に精製することができる。次いで、加リン酸分解実験に使用するために、精製した連鎖停止プライマーを、適当なＤＮＡ鋳型にリアニーリングすることができる。５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ、ｐＨ８．０、５０ｍＭのＫＣｌにて３００ｎＭの（活性部位）ＷＴまたは変異体のＲＴを６０ｎＭの当該の連鎖停止Ｔ／Ｐ複合体とともにインキュベートすることによってヌクレオシド−ＭＰの加リン酸分解除去を実現することができる。３．０ｍＭのＡＴＰと１０ｍＭのＭｇＣｌ２の添加によって反応を開始することができる。反応の全体を通して無機ピロホスファターゼ（０．０１Ｕ）が存在することができる。規定したインキュベート時間の後、反応チューブからアリコートを取り出し、等容量のゲル負荷色素（９８％脱イオン化ホルムアミド、１０ｍＭのＥＤＴＡ、及び１ｍｇ／ｍＬのそれぞれブロモフェノールブルーとキシレンシアノール）によって反応を止めることができる。変性ゲル電気泳動によって生成物を分離することができ、生成物の形成と一致する基質の消失は、Ｂｉｏ−Ｒａｄ  ＧＳ５２５  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｉｍａｇｅｒを用いて解析することができる。データを以下の単純指数方程式：Ａが生成物形成の振幅を表す、［生成物］＝Ａ［ｅｘｐ（−ｋＡＴＰｔ）］に適合させて、ＡＴＰが介在する切り取りの見かけの速度（ｋＡＴＰ）を決定することができる。端末複合体形成は、以前記載された（Ｍｅｙｅｒ  ＰＲ，Ｍａｔｓｕｕｒａ  ＳＥ，Ｍｉａｎ  ＡＭ，Ｓｏ  ＡＧ，Ｓｃｏｔｔ  ＷＡ．Ａ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｏｆ  ＡＺＴ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ：ａｎ  ｉｎｃｒｅａｓｅ  ｉｎ  ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｐｒｉｍｅｒ  ｕｎｂｌｏｃｋｉｎｇ  ｂｙ  ｍｕｔａｎｔ  ＨＩＶ−１  ｒｅｖｅｒｓｅ  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔａｓｅ．Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ．１９９９；４：３５−４３；Ｓｌｕｉｓ−Ｃｒｅｍｅｒ  Ｎ，Ａｒｉｏｎ  Ｄ，Ｐａｒｉｋｈ  Ｕ，Ｋｏｏｎｔｚ  Ｄ，Ｓｃｈｉｎａｚｉ  ＲＦ，Ｍｅｌｌｏｒｓ  ＪＷ，Ｐａｒｎｉａｋ  ＭＡ．Ｔｈｅ  ３’−ａｚｉｄｏ  ｇｒｏｕｐ  ｉｓ  ｎｏｔ  ｔｈｅ  ｐｒｉｍａｒｙ  ｄｅｔｅｒｍｉｎａｎｔ  ｏｆ  ３’−ａｚｉｄｏ−３’−ｄｅｏｘｙｔｈｙｍｉｄｉｎｅ  （ＡＺＴ）  ｒｅｓｐｏｎｓｉｂｌｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｅｘｃｉｓｉｏｎ  ｐｈｅｎｏｔｙｐｅ  ｏｆ  ＡＺＴ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ＨＩＶ−１．Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．２００５；２８０：２９０４７−５２を参照されたい）ように測定することができる。
【０２８０】
実施例１５
ＨｅｐＧ２細胞におけるミトコンドリア毒性のアッセイ
【０２８１】
ｉ）細胞増殖及び乳酸産生に対するヌクレオシド及びヌクレオシド一リン酸プロドラッグの効果：０μＭ、０．１μＭ、１μＭ、１０μＭ、及び１００μＭの薬剤の存在下で、細胞をインキュベートすることによって、ＨｅｐＧ２細胞の増殖に対する効果を測定することができる。１０％ウシ胎児血清、１％ピルビン酸ナトリウム、及び１％ペニシリン／ストレプトマイシンを補完した非必須アミノ酸を伴った最低必須培地における１２ウェル細胞培養クラスターに細胞（ウェル当たり５×１０４個）を入れ、３７℃にて４日間インキュベートすることができる。インキュベート期間の終了時、血球計算盤を用いて細胞数を決定することができる。また、Ｐａｎ−Ｚｈｏｕ  Ｘ−Ｒ，Ｃｕｉ  Ｌ，Ｚｈｏｕ  Ｘ−Ｊ，Ｓｏｍｍａｄｏｓｓｉ  Ｊ−Ｐ，Ｄａｒｌｅｙ−Ｕｓｍｅｒ  ＶＭ．‘‘Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ａｎｔｉｒｅｔｒｏｖｉｒａｌ  ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ  ａｎａｌｏｇｓ  ｏｎ  ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ＨｅｐＧ２  ｃｅｌｌｓ’’Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．２０００；４４：４９６−５０３によって教示される。乳酸産生に対するヌクレオシド類似体の効果を測定するために、ストック培養のＨｅｐＧ２細胞を希釈し、ウェル当たり２．５×１０４個の細胞にて１２ウェル培養プレートに入れることができる。様々な濃度（０μＭ、０．１μＭ、１μＭ、１０μＭ、及び１００μＭ）のヌクレオシド類似体を加えることができ、５％ＣＯ２の湿潤雰囲気にて３７℃で４日間、培養物をインキュベートすることができる。４日目に、各ウェルの細胞数を決定することができ、培養培地を回収することができる。培養培地を濾過し、比色乳酸アッセイ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を用いて培地における乳酸含量を測定することができる。乳酸の産生は損傷したミトコンドリア機能のマーカーとみなすことができることから、Ｎ４−ヒドロキシシチジンヌクレオシド誘導体、改質一リン酸、及びホスホン酸プロドラッグ類似体の存在下での細胞増殖で検出される乳酸産生の高いレベルを使用して、薬剤が誘導する細胞傷害性効果を示すことができる。
【０２８２】
ｉｉ）ミトコンドリアのＤＮＡ合成に対するＮ４−ヒドロキシシチジンヌクレオシド誘導体、改質一リン酸、及びホスホン酸プロドラッグ類似体の効果：ミトコンドリアのＤＮＡ含量を正確に定量するリアルタイムＰＣＲアッセイが開発されている（Ｓｔｕｙｖｅｒ  ＬＪ，Ｌｏｓｔｉａ  Ｓ，Ａｄａｍｓ  Ｍ，Ｍａｔｈｅｗ  ＪＳ，Ｐａｉ  ＢＳ，Ｇｒｉｅｒ  Ｊ，Ｔｈａｒｎｉｓｈ  ＰＭ，Ｃｈｏｉ  Ｙ，Ｃｈｏｎｇ  Ｙ，Ｃｈｏｏ  Ｈ，Ｃｈｕ  ＣＫ，Ｏｔｔｏ  ＭＪ，Ｓｃｈｉｎａｚｉ  ＲＦ．Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ  ａｎｄ  ｃｅｌｌｕｌａｒ  ｔｏｘｉｃｉｔｉｅｓ  ｏｆ  ｍｏｄｉｆｉｅｄ  ２’，３’−ｄｉｄｅｏｘｙ−２’，３’−ｄｉｄｅｈｙｄｒｏｃｙｔｉｄｉｎｅ  ａｎａｌｏｇｓ．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．２００２；４６：３８５４−６０を参照されたい）。ミトコンドリアのＤＮＡ含量に対するヌクレオシド類似体の効果を決定するこのアッセイを、本出願で記載される試験すべてで用いることができる。このアッセイでは、コラーゲンを被覆した９６ウェルプレートに、継代の少ないＨｅｐＧ２細胞を５，０００個の細胞／ウェルで播くことができる。ヌクレオシド一リン酸類似体を培地に加えて、最終濃度、０μＭ、０．１μＭ、１０μＭ、及び１００μＭを得ることができる。培養７日目に、市販のカラム（ＲＮｅａｓｙ  ９６  ｋｉｔ；Ｑｉａｇｅｎ）を用いて、細胞の核酸を調製することができる。これらのキットは、ＲＮＡ及びＤＮＡを同時に精製するので、合計した核酸がカラムから溶出される。双方の標的及び参照の増幅のための適切なプライマー及びプローブとともにマルチプレックスＱ−ＰＣＲプロトコールを用いて、５μＬの溶出核酸から、ミトコンドリアのチトクロームｃオキシダーゼサブユニットＩＩ（ＣＯＸＩＩ）遺伝子とβアクチンまたはｒＲＮＡの遺伝子を増幅することができる。ＣＯＸＩＩについては、以下のセンス、プローブ、及びアンチセンスプライマーをそれぞれ用いることができる：５’−ＴＧＣＣＣＧＣＣＡＴＣＡＴＣＣＴＡ−３’、５’−テトラクロロ−６−カルボキシフルオレセイン−ＴＣＣＴＣＡＴＣＧＣＣＣＴＣＣＣＡＴＣＣＣ−ＴＡＭＲＡ−３’及び５’−ＣＧＴＣＴＧＴＴＡＴＧＴＡＡＡＧＧＡＴＧＣＧＴ−３’。β−アクチン遺伝子（ＧｅｎＢａｎｋ  ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  ｎｕｍｂｅｒ  Ｅ０１０９４）のエクソン３については、センス、プローブ、及びアンチセンスプライマーはそれぞれ、５’−ＧＣＧＣＧＧＣＴＡＣＡＧＣＴＴＣＡ−３’、５’−６−ＦＡＭＣＡＣＣＡＣＧＧＣＣＧＡＧＣＧＧＧＡＴＡＭＲＡ−３’及び５’−ＴＣＴＣＣＴＴＡＡＴＧＴＣＡＣＧＣＡＣＧＡＴ−３’である。ｒＲＮＡ遺伝子のプライマー及びプローブは、Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓから市販されている。遺伝子すべてについて等しい増幅効率を得ることができることから、比較ＣＴ法を用いて、ミトコンドリアＤＮＡ合成の阻害の可能性を検討することができる。比較ＣＴ法は、標的（ＣＯＸＩＩ遺伝子）の量を内因性の参照（β−アクチンまたはｒＲＮＡ遺伝子）の量に正規化し、校正値（７日目での薬剤を含まない対照）と比較する算術式を用いる。この方式の算術式は、２−△△ＣＴによって与えられ、式中、△△ＣＴは、（平均の標的試験試料のＣＴ−標的対照のＣＴ）−（平均の参照試験のＣＴ−参照対照のＣＴ）である（Ｊｏｈｎｓｏｎ  ＭＲ，Ｋ  Ｗａｎｇ，ＪＢ  Ｓｍｉｔｈ，ＭＪ  Ｈｅｓｌｉｎ，ＲＢ  Ｄｉａｓｉｏ．Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ  ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｂｙ  ｒｅａｌ−ｔｉｍｅ  ｒｅｖｅｒｓｅ  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ  ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ  ｃｈａｉｎ  ｒｅａｃｔｉｏｎ．Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２０００；２７８：１７５−１８４を参照されたい）。薬剤の存在下での細胞増殖におけるミトコンドリアＤＮＡ含量の低下は、ミトコンドリア毒性を示す。
【０２８３】
ｉｉｉ）電子顕微鏡での形態評価：ＮＲＴＩ誘導の毒性は、透過型電子顕微鏡を用いた超構造解析で観察することができるミトコンドリアの形態変化（例えば、クリスタの喪失、マトリクスの溶解及び膨張、並びに脂質滴の形成）を引き起こすことが示されている（Ｃｕｉ  Ｌ，Ｓｃｈｉｎａｚｉ  ＲＦ，Ｇｏｓｓｅｌｉｎ  Ｇ，Ｉｍｂａｃｈ  ＪＬ．Ｃｈｕ  ＣＫ，Ｒａｎｄｏ  ＲＦ，Ｒｅｖａｎｋａｒ  ＧＲ，Ｓｏｍｍａｄｏｓｓｉ  ＪＰ．Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｉｃ  ａｎｄ  ｒａｃｅｍｉｃ  ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ  ａｎａｌｏｇｓ  ｏｎ  ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ  ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ＨｅｐＧ２  ｃｅｌｌｓ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９６，５２，１５７７−１５８４；Ｌｅｗｉｓ  Ｗ，Ｌｅｖｉｎｅ  ＥＳ，Ｇｒｉｎｉｕｖｉｅｎｅ  Ｂ，Ｔａｎｋｅｒｓｌｅｙ  ＫＯ，Ｃｏｌａｃｉｎｏ  ＪＭ，Ｓｏｍｍａｄｏｓｓｉ  ＪＰ，Ｗａｔａｎａｂｅ  ＫＡ，Ｐｅｒｒｉｎｏ  ＦＷ．Ｆｉａｌｕｒｉｄｉｎｅ  ａｎｄ  ｉｔｓ  ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅｓ  ｉｎｈｉｂｉｔ  ＤＮＡ  ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ  ｇａｍｍａ  ａｔ  ｓｉｔｅｓ  ｏｆ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ａｄｊａｃｅｎｔ  ａｎａｌｏｇ  ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，ｄｅｃｒｅａｓｅ  ｍｔＤＮＡ  ａｂｕｎｄａｎｃｅ，ａｎｄ  ｃａｕｓｅ  ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ  ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ  ｄｅｆｅｃｔｓ  ｉｎ  ｃｕｌｔｕｒｅｄ  ｈｅｐａｔｏｂｌａｓｔｓ．Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  Ｕ  Ｓ  Ａ．１９９６；９３：３５９２−７；Ｐａｎ−Ｚｈｏｕ  ＸＲ，Ｌ  Ｃｕｉ，ＸＪ  Ｚｈｏｕ，ＪＰ  Ｓｏｍｍａｄｏｓｓｉ，ＶＭ  Ｄａｒｌｅｙ−Ｕｓｍａｒ．Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ａｎｔｉｒｅｔｒｏｖｉｒａｌ  ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ  ａｎａｌｏｇｓ  ｏｎ  ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ＨｅｐＧ２  ｃｅｌｌｓ．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．２０００，４４，４９６−５０３を参照されたい）。例えば、１０μＭのフィアルリジン（ＦＩＡＵ：１，２’−デオキシ−２’−フルオロ−１−Ｄ−アラビノフラノシル−５−ヨード−ウラシル）とともにインキュベートしたＨｅｐＧ２細胞の電子顕微鏡写真は、ミトコンドリアの機能不全と一致する形態変化を伴った拡張したミトコンドリアの存在を示すことができる。ヌクレオシド及びヌクレオシド一リン酸プロドラッグがミトコンドリアにおける形態変化を促進するかどうかを判定するために、０μＭ、０．１μＭ、１μＭ、１０μＭ、及び１００μＭのヌクレオシド類似体の存在下で、細胞培養皿（３５×１０ｍｍ）にＨｅｐＧ２細胞（２．５×１０４個の細胞／ｍＬ）を播くことができる。８日目に、細胞を固定し、脱水し、以前記載されたＥｐｏｎａｓに包埋することができる。薄い切片を調製し、酢酸ウラシルとクエン酸鉛で染色し、次いで透過型電子顕微鏡を用いて調べることができる。
【０２８４】
実施例１６
Ｎｅｕｒｏ２Ａ細胞におけるミトコンドリア毒性アッセイ
ニューロン毒性を起こすヌクレオシド類似体の可能性を推定するために、マウスのＮｅｕｒｏ２Ａ細胞（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ  １３１）をモデル系として用いることができる（Ｒａｙ  ＡＳ，Ｈｅｒｎａｎｄｅｚ−Ｓａｎｔｉａｇｏ  ＢＩ，Ｍａｔｈｅｗ  ＪＳ，Ｍｕｒａｋａｍｉ  Ｅ，Ｂｏｚｅｍａｎ  Ｃ，Ｘｉｅ  ＭＹ，Ｄｕｔｓｃｈｍａｎ  ＧＥ，Ｇｕｌｌｅｎ  Ｅ，Ｙａｎｇ  Ｚ，Ｈｕｒｗｉｔｚ  Ｓ，Ｃｈｅｎｇ  ＹＣ，Ｃｈｕ  ＣＫ，ＭｃＣｌｕｒｅ  Ｈ，Ｓｃｈｉｎａｚｉ  ＲＦ，Ａｎｄｅｒｓｏｎ  ＫＳ．Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｏｆ  ａｎｔｉ−ｈｕｍａｎ  ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ  ｖｉｒｕｓ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ｂｅｔａ−Ｄ−６−ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌａｍｉｎｏ−２’，３’−ｄｉｄｅｈｙｄｒｏ−２’，３’−ｄｉｄｅｏｘｙｇｕａｎｏｓｉｎｅ．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．２００５，４９，１９９４−２００１を参照されたい）。記載の通り、臭化３−（４，５−ジメチル−チアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウム色素に基づいたアッセイを用いて、細胞増殖を５０％阻害する（ＣＣ５０）のに必要な濃度を測定することができる。薬剤の規定された濃度での細胞性乳酸及びミトコンドリアのＤＮＡレベルにおける撹乱を前述のように行うことができる。実験すべてにおいて、対照のヌクレオシド類似体としてｄｄＣ及びＡＺＴを使用することができる。
【０２８５】
実施例１７
ミトコンドリアＤＮＡポリメラーゼγのＤＮＡポリメラーゼ活性及びエンドヌクレアーゼ活性に対するヌクレオチド類似体の効果
【０２８６】
ｉ）ヒトのポリメラーゼγの精製：以前記載された（Ｇｒａｖｅｓ  ＳＷ，Ｊｏｈｎｓｏｎ  ＡＡ，Ｊｏｈｎｓｏｎ  ＫＡ．Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ，ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ，ａｎｄ  ｉｎｉｔｉａｌ  ｋｉｎｅｔｉｃ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｌａｒｇｅ  ｓｕｂｕｎｉｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｈｕｍａｎ  ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ  ＤＮＡ  ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ．Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．１９９８，３７，６０５０−８；Ｊｏｈｎｓｏｎ  ＡＡ，Ｔｓａｉ  Ｙ，  Ｇｒａｖｅｓ  ＳＷ，Ｊｏｈｎｓｏｎ  ＫＡ．Ｈｕｍａｎ  ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ  ＤＮＡ  ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ  ｈｏｌｏｅｎｚｙｍｅ：ｒｅｃｏｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ．Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２０００；３９：１７０２−８を参照されたい）ように、ポリメラーゼγの組換え大型及び小型のサブユニットを精製することができる。ポリメラーゼγの大型及び小型のサブユニットについて、２３４，４２０及び７１，８９４Ｍ−１ｃｍ−１の吸光係数によって２８０ｎｍにて分光光度計でタンパク質濃度を決定することができる。
【０２８７】
ｉｉ）ヌクレオチド取り込みの動態解析：ヌクレオシド−ＴＰと天然のｄＮＴＰの基質に対するＤＮＡポリメラーゼγの取り込み（ｋ／Ｋ）の触媒効率を決定するために前定常状態動態解析を行うことができる。これによって、修飾された類似体を取り込み、毒性を予測するこの酵素の相対的能力を決定することができる。ＤＮＡポリメラーゼγによるヌクレオチド類似体の取り込みの前定常状態動態解析は、基本的に以前記載された（Ｍｕｒａｋａｍｉ  Ｅ，Ｒａｙ  ＡＳ，Ｓｃｈｉｎａｚｉ  ＲＦ，Ａｎｄｅｒｓｏｎ  ＫＳ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｎｇ  ｔｈｅ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｎ  ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｒｅｍｏｖａｌ  ｏｆ  ５−ｆｌｕｏｒｏｃｙｔｉｄｉｎｅ  ａｎａｌｏｇｓ  ｂｙ  ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ  ＤＮＡ  ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ  ｇａｍｍａ：ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｏｆ  Ｄ−ａｎｄ  Ｌ−Ｄ４ＦＣ−ＴＰ．Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｒｅｓ．２００４，６２，５７−６４；Ｆｅｎｇ  ＪＹ，Ｍｕｒａｋａｍｉ  Ｅ，Ｚｏｒｃａ  ＳＭ，Ｊｏｈｎｓｏｎ  ＡＡ，Ｊｏｈｎｓｏｎ  ＫＡ，Ｓｃｈｉｎａｚｉ  ＲＦ，Ｆｕｒｍａｎ  ＰＡ，Ａｎｄｅｒｓｏｎ  ＫＳ．Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ  ｂｅｔｗｅｅｎ  ａｎｔｉｖｉｒａｌ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ａｎｄ  ｈｏｓｔ  ｔｏｘｉｃｉｔｙ：ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ  ｅｆｆｉｃｉｅｎｃｉｅｓ  ｏｆ  ２’，３’−ｄｉｄｅｏｘｙ−５−ｆｌｕｏｒｏ−３’−ｔｈｉａｃｙｔｉｄｉｎｅ−ｔｒｉｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ａｎａｌｏｇｓ  ｂｙ  ｈｕｍａｎ  ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ  ｖｉｒｕｓ  ｔｙｐｅ  １  ｒｅｖｅｒｓｅ  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔａｓｅ  ａｎｄ  ｈｕｍａｎ  ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ  ＤＮＡ  ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ  Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．２００４，４８，１３００−６を参照されたい）ように実施することができる。簡潔には、ＭｇＣｌ２（２．５ｍＭ）と様々な濃度のヌクレオチド類似体を含有する溶液に、５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ、１００ｍＭのＮａＣｌ、ｐＨ７．８におけるポリメラーゼγの大型サブユニット（２５０ｎＭ）と小型サブユニット（１．２５ｍＭ）及び６０ｎＭのＤＮＡ鋳型／プライマーの予備インキュベートした混合物を加えることができる。以前記載されたように反応を止め、分析することができる。前述と同一の方程式にデータを適合させることができる。
【０２８８】
ｉｉｉ）ヒトのポリメラーゼγの３’５’エンドヌクレアーゼ活性についてのアッセイ：ｄＮＴＰの非存在下での切断産物の形成の速度を測定することによって、ヒトのポリメラーゼγのエンドヌクレアーゼ活性を検討することができる。５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ、１００ｍＭのＮａＣｌ、ｐＨ７．８におけるポリメラーゼγの大型サブユニット（４０ｎＭ）と小型サブユニット（２７０ｎＭ）及び１５００ｎＭの連鎖停止鋳型／プライマーの予備インキュベートした混合物にＭｇＣｌ２（２．５ｍＭ）を加えることによって、反応を開始することができ、指定した時点で０．３ＭのＥＤＴＡによって反応を止めることができる。反応混合物はすべて、２０％変性ポリアクリルアミド配列決定ゲル（８Ｍ尿素）にて解析し、Ｂｉｏ−Ｒａｄ  ＧＳ−５２５分子画像システムで画像化し、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ａｎａｌｙｓｔ（Ｂｉｏ−Ｒａｄ）によって定量することができる。早い時点から形成される生成物を時間の関数としてプロットした。Ｓｉｇｍａ  Ｐｌｏｔ（Ｊａｎｄｅｌ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）による線形回帰によってデータを適合させることができる。線の傾きを反応中の活性酵素の濃度で割ってエクソヌクレアーゼ活性についてのｋｅｘｏを算出することができる（Ｍｕｒａｋａｍｉ  Ｅ，Ｒａｙ  ＡＳ，Ｓｃｈｉｎａｚｉ  ＲＦ，Ａｎｄｅｒｓｏｎ  ＫＳ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｎｇ  ｔｈｅ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｎ  ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｒｅｍｏｖａｌ  ｏｆ  ５−ｆｌｕｏｒｏｃｙｔｉｄｉｎｅ  ａｎａｌｏｇｓ  ｂｙ  ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ  ＤＮＡ  ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ  ｇａｍｍａ：ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｏｆ  Ｄ−ａｎｄ  Ｌ−Ｄ４ＦＣ−ＴＰ．Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｒｅｓ．２００４；６２：５７−６４；Ｆｅｎｇ  ＪＹ，Ｍｕｒａｋａｍｉ  Ｅ，Ｚｏｒｃａ  ＳＭ，Ｊｏｈｎｓｏｎ  ＡＡ，Ｊｏｈｎｓｏｎ  ＫＡ，Ｓｃｈｉｎａｚｉ  ＲＦ，Ｆｕｒｍａｎ  ＰＡ，Ａｎｄｅｒｓｏｎ  ＫＳ．Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ  ｂｅｔｗｅｅｎ  ａｎｔｉｖｉｒａｌ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ａｎｄ  ｈｏｓｔ  ｔｏｘｉｃｉｔｙ：ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ  ｅｆｆｉｃｉｅｎｃｉｅｓ  ｏｆ  ２’，３’−ｄｉｄｅｏｘｙ−５−ｆｌｕｏｒｏ−３’−ｔｈｉａｃｙｔｉｄｉｎｅ−ｔｒｉｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ａｎａｌｏｇｓ  ｂｙ  ｈｕｍａｎ  ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ  ｖｉｒｕｓ  ｔｙｐｅ  １  ｒｅｖｅｒｓｅ  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔａｓｅ  ａｎｄ  ｈｕｍａｎ  ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ  ＤＮＡ  ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ  Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．２００４；４８：１３００−６を参照されたい）。
【０２８９】
実施例１８
骨髄毒性についてのアッセイ
一次ヒト骨髄単核細胞を、Ｃａｍｂｒｅｘ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ（Ｗａｌｋｅｒｓｖｉｌｌｅ，ＭＤ）から商業的に得ることができる。５０単位／ｍＬのヒト組換え顆粒球／マクロファージコロニー刺激因子の存在下で二重層軟寒天を用いてＣＦＵ−ＧＭアッセイを行うことができるが、ＢＦＵ−Ｅアッセイは、１単位／ｍＬのエリスロポイエチンを含有するメチルセルロースマトリクスを用いる（Ｓｏｍｍａｄｏｓｓｉ  ＪＰ，Ｃａｒｌｉｓｌｅ  Ｒ．Ｔｏｘｉｃｉｔｙ  ｏｆ  ３’−ａｚｉｄｏ−３’−ｄｅｏｘｙｔｈｙｍｉｄｉｎｅ  ａｎｄ  ９−（１，３−ｄｉｈｙｄｒｏｘｙ−２−ｐｒｏｐｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）ｇｕａｎｉｎｅ  ｆｏｒ  ｎｏｒｍａｌ  ｈｕｍａｎ  ｈｅｐａｔｏｐｏｉｅｔｉｃ  ｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒ  ｃｅｌｌｓ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．１９８７；３１：４５２−４５４；Ｓｏｍｍａｄｏｓｓｉ，ＪＰ，Ｓｃｈｉｎａｚｉ，ＲＦ，Ｃｈｕ，ＣＫ，ａｎｄ  Ｘｉｅ，ＭＹ．Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｏｆ  Ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ  ｏｆ  ｔｈｅ（−）ａｎｄ（＋）ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒ  ｏｆ  ２’，３’−ｄｉｄｅｏｘｙ−３’−ｔｈｉａｃｙｔｉｄｉｎｅ  ｉｎ  ｎｏｒｍａｌ  ｈｕｍａｎ  ｂｏｎｅ  ｍａｒｒｏｗ  ｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒ  ｃｅｌｌｓ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９２；４４：１９２１−１９２５を参照されたい）。各実験は、３人の異なった提供者からの細胞で２組にて行った。ＡＺＴを陽性対照として用いることができる。５％のＣＯ２とともに３７℃にて１４〜１８日間、化合物の存在下で細胞をインキュベートすることができ、倒立顕微鏡を用いて５０個の細胞を超えるコロニーを計数してＩＣ５０を決定することができる。ＢＦＵ−Ｅ生き残り分画に対する薬剤濃度の対数の最小２乗線形回帰分析によって５０％阻害濃度（ＩＣ５０）を得ることができる。独立非対応の標本のためのスチューデントｔ検定によって統計解析を行うことができる。
【０２９０】
実施例１９
抗ＨＢＶアッセイ
テトラサイクリンの制御のもとで野生型ＨＢＶを担持するＡＤ−３８細胞株を処理することによって、化合物の抗ＨＢＶ活性を決定することができる（Ｌａｄｎｅｒ  Ｓ．Ｋ．，Ｏｔｔｏ  Ｍ．Ｊ．，Ｂａｒｋｅｒ  Ｃ．Ｓ．，Ｚａｉｆｅｒｔ  Ｋ．，Ｗａｎｇ  Ｇ．Ｈ．，Ｇｕｏ  Ｊ．Ｔ．，Ｓｅｅｇｅｒ  Ｃ．＆Ｋｉｎｇ  Ｒ．Ｗ．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．１９９７，４１，１７１５−２０を参照されたい）。培地からのテトラサイクリンの除去［Ｔｅｔ（−）］によってＨＢＶの産生を生じる。化合物で処理した細胞からの培養上清流体におけるＨＢＶのレベルを未処理の対照のものと比較することができる。また、テトラサイクリンを伴った［Ｔｅｔ（＋）］対照の培養を維持してＨＢＶ発現の基準レベルを決定することができる。３ＴＣを陽性対照として含めることができる。
【０２９１】
実施例２０
細胞傷害性アッセイ
以前記載された（Ｓｃｈｉｎａｚｉ  Ｒ．Ｆ．，Ｓｏｍｍａｄｏｓｓｉ  Ｊ．−Ｐ．，Ｓａａｌｍａｎｎ  Ｖ．，Ｃａｎｎｏｎ  Ｄ．Ｌ．，Ｘｉｅ  Ｍ．−Ｙ．，Ｈａｒｔ  Ｇ．Ｃ．，Ｓｍｉｔｈ  Ｇ．Ａ．＆Ｈａｈｎ  Ｅ．Ｆ．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．１９９０，３４，１０６１−６７を参照されたい）ように、Ｖｅｒｏ、ヒトＰＢＭ、ＣＥＭ（ヒトリンパ芽球）にて化合物の細胞傷害性を評価して、且つ、ＭＴ−２及びＨｅｐＧ２の細胞にて化合物の細胞傷害性を評価することができる。サイクロヘキシミドを陽性の細胞傷害性対照として含め、溶媒に暴露した未処理の細胞を陰性対照として含めた。以前記載された（Ｃｈｏｕ  Ｔ．−Ｃ．＆Ｔａｌａｌａｙ  Ｐ．Ａｄｖ．Ｅｎｚｙｍｅ  Ｒｅｇｕｌ．１９８４，２２，２７−５５；Ｂｅｌｅｎ’ｋｉｉ  Ｍ．Ｓ．＆Ｓｃｈｉｎａｚｉ  Ｒ．Ｆ．Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｒｅｓ．１９９４，２５，１−１１を参照されたい）半有効法を用いた濃度−反応曲線から細胞傷害性（ＩＣ５０）を得た。
【０２９２】
Ｖｅｒｏ、ヒトＰＢＭ、ＣＥＭ（ヒトリンパ芽球）細胞についてのデータを以下の表５に示す。
表５．選択された化合物についてのＨＣＶ  ＥＣ５０、ＰＢＭ  ＩＣ５０、ＣＥＭ  ＩＣ５０、Ｖｅｒｏ  ＩＣ５０、及びＨｕｈ―７  ＩＣ５０のデータ
【化８１】
2015535261.tif 000102
【化８２】
2015535261.tif 000103
【０２９３】
実施例２１
ヌクレオチド一リン酸プロドラッグに耐性のウイルスの選択
例えば、１つは対照（未処理）でもう１つは薬剤処理する２つのＴ２５フラスコにて、１００ｍＬの熱非働化したウシ胎児血清（Ｈｙｃｌｏｎｅ，Ｌｏｇａｎ，Ｕｔａｈ）、８３．３ＩＵ／ｍＬのペニシリン、８３．３μｇ／ｍＬのストレプトマイシン（Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ  Ｉｎｃ．，Ｈｅｒｎｄｏｎ，ＶＡ）、１．６ｍＭのＬ−グルタミン（Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ  Ｉｎｃ．，Ｈｅｒｎｄｏｎ，ＶＡ）、０．０００８％のＤＥＡＥ−デキストラン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）、０．０４７％の重炭酸ナトリウム、及び２６ＩＵ／ｍＬの組換えインターロイキン−２（Ｃｈｉｒｏｎ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｅｍｅｒｙｖｉｌｌｅ，ＣＡ）を含有する合計５ｍＬのＲＰＭＩ−１６４０（Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ  Ｉｎｃ．，Ｈｅｒｎｄｏｎ，ＶＡ）に、末梢血単核（ＰＢＭ）細胞１を１×１０７個の細胞の濃分で播くことができる。
１．米国赤十字（Ａｔｌａｎｔａ，ＧＡ）から得たバフィコートからファイコール−ハイパック（Ｈｉｓｔｏｐａｑｕｅ  １０７７：Ｓｉｇｍａ）密度勾配遠心分離によって、ＰＢＭ細胞を分離することができる。健常な血清陰性の供血者からバフィコートを得ることができる。細胞は、使用に先立って２〜３日間、１００ｍＬの熱非働化したウシ胎児血清（Ｈｙｃｌｏｎｅ，Ｌｏｇａｎ，Ｕｔａｈ）、８３．３ＩＵ／ｍＬのペニシリン、８３．３μｇ／ｍＬのストレプトマイシン、１．６ｍＭのＬ−グルタミン（Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ  Ｉｎｃ．，Ｈｅｒｎｄｏｎ，ＶＡ）を含有する５００ｍＬのＲＰＭＩ−１６４０（Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ  Ｉｎｃ．，Ｈｅｒｎｄｏｎ，ＶＡ）にて３μｇ／ｍＬの植物凝集素Ａ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ  ＭＯ）によって活性化することができる。
【０２９４】
未処理のＰＢＭ細胞を、０．１μＭのヌクレオチド一リン酸プロドラッグで１時間処理し、その後、１００×ＴＣＩＤ５０でのＨＩＶ−１ＬＡＩ２を植菌することができる。処理したＰＢＭ細胞群及び未処理の対照ＰＢＭ細胞群に、例えば、１時間感染させることができる。追加の５ｍＬのＲＴＵ培地を各フラスコに加え、例えば、３７℃にて６日間、細胞をインキュベートすることができる。
２．ＨＩＶ−１／ＬＡＩは米国疾病対策予防センターから入手することができ、耐性プール用のウイルスとして使用でき、ＰＢＭ細胞における限界希釈法によって決定されるような０．１の感染多重度（ＭＯＩ）を選択して感染プールを開始することができる。
【０２９５】
６日目に、各フラスコから１ｍＬの上清を取り出し、４℃にて２時間、９，７４０ｇで遠心することができる。次いで、得られたウイルス沈殿物をＲＴ分析用のウイルス可溶化緩衝液に再懸濁することができる。市販のＱＩＡｍｐウイルスＲＮＡミニキット（Ｑｕｉａｇｅｎ）を用いて培養上清から全ＲＮＡを単離することができる。対照ウイルスとヌクレオチド一リン酸プロドラッグで処理したウイルスの間で並行して配列決定を行って、ウイルスが耐性であると思われる、数週間適用された薬剤圧によって創られた変異があるかどうかを判定することができる。
【０２９６】
未処理のウイルスプールと比較した処理されたウイルスプールのパーセント阻害を算出することができ、処理に先立って、毎週、密接にモニターすることができる。ウイルスプールに対する選択圧は、４７週間以上にもわたって、０．１μＭから３．５μＭ（ＥＣ５０値の４０倍）に増大し得る。
【０２９７】
実施例２２
ヌクレオシド類似体三リン酸の合成
Ｌｕｄｗｉｇ及びＥｃｋｓｔｅｉｎの方法（Ｌｕｄｗｉｇ  Ｊ，Ｅｃｋｓｔｅｉｎ  Ｆ．‘‘Ｒａｐｉｄ  ａｎｄ  ｅｆｆｉｃｉｅｎｔ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ  ５’−Ｏ−（１−ｔｈｉｏｔｒｉｐｈｏｓｐｈａｔｅｓ），５’−ｔｒｉｐｈｏｓｐｈａｔｅｓ  ａｎｄ  ２’，３’−ｃｙｃｌｏｐｈｏｓｐｈｏｒｏｔｈｉｏａｔｅｓ  ｕｓｉｎｇ  ２−ｃｈｌｏｒｏ−４Ｈ−１，３，２−ｂｅｎｚｏｄｉｏｘａｐｈｏｓｐｈｏｒｉｎ−４−ｏｎｅ’’Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８９，５４  ６３１−５）を用いて、適切に保護されたヌクレオシドからヌクレオシド類似体三リン酸を合成した。粗精製のヌクレオシド類似体三リン酸は、例えば、ＨｉＬｏａｄ  ２６／１０  Ｑ  Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ  Ｆａｓｔ  Ｆｌｏｗ  Ｐｈａｒｍａｃｉａカラムと、ＴＥＡＢ緩衝液（ｐＨ７．０）のグラジュエントを用いたＦＰＬＣによって精製することができる。ＵＶ分光法、プロトン及びリンＮＭＲ、質量分光法、並びにＨＰＬＣによって生成物を特性分析する。
【０２９８】
得られる三リン酸は、前述の細胞性薬理学アッセイの対照として、且つ、ＨＩＶ−ＲＴ、ＨＣＶポリメラーゼ、並びにその他のウイルスの及びヒトのポリメラーゼによる動態ワークの対照として使用することができる。
【０２９９】
実施例２３
ＨＳＶ−１及びＨＳＶ−２に対する活性のためのスクリーニングアッセイ
ＣＰＥ阻害アッセイにおいては、薬剤を感染の１時間前に添加することができるので、アッセイ系は、最大の感受性を有し、後期の事象と同様に、例えば、吸収または貫通などの早期複製段階の阻害剤も検出する。細胞に結合するウイルスの非特異的な阻害を除外するために、薬剤を感染の１時間後に添加する従来のプラーク減少アッセイを用いて、ＣＰＥアッセイにて理に適った活性を示す化合物すべてを確認する。化合物が連結を阻止する場合、ＣＰＥアッセイでは陽性に見えるが、プラークアッセイでは陰性である場合がある。有効性：１００ｍｇ／ｍＬ〜０．０３ｍｇ／ｍＬの範囲を網羅するのに５倍増分にて最低６つの薬剤濃度を使用する。これらのデータから、ウイルスの複製を５０％阻害した用量（有効濃度５０、ＥＣ５０）を算出する。毒性：また、有効性を決定するのに用いた同一の薬剤濃度を、各アッセイでの未感染細胞に用いて、各実験化合物の毒性を判定することができる。ウイルス株を取り込むことの失敗によって判定されるような細胞に対して細胞傷害性である薬剤濃度、ニュートラルレッド。
【０３００】
ＨＳＶ−１の薬剤感受性アッセイは、Ｓｃｈｉｎａｚｉ，Ｒ．Ｆ．，Ｐｅｔｅｒｓ，Ｊ．，Ｗｉｌｌｉａｍｓ，Ｃ．Ｃ．，Ｃｈａｎｃｅ，Ｄ．，Ｎａｈｍｉａｓ，Ａ．Ｊ．‘‘Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ａｃｙｃｌｏｖｉｒ  ｗｉｔｈ  ｖｉｄａｒａｂｉｎｅ  ｏｒ  ｉｔｓ  ５’−ｍｏｎｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ｏｎ  ｈｅｒｐｅｓ  ｓｉｍｐｌｅｘ  ｖｉｒｕｓ  ｉｎ  ｃｅｌｌ  ｃｕｌｔｕｒｅ  ａｎｄ  ｉｎ  ｍｉｃｅ．’’Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．１９８２，２２，４９９−５０７で以前記載されたように実施することもできる。
【０３０１】
実施例２４
ＨＣＶレプリコンアッセイ１
ＨＣＶレプリコンＲＮＡを含有するＨｕｈ７クローンＢ細胞を５０００個の細胞／ウェルにて９６ウェルプレートに播き、播いた直後に３組にて１０μＭで化合物を試験した。５日間のインキュベート（３７℃、５％ＣＯ２）に続いて、ＧｅｎｔｒａのｖｅｒｓａＧｅｎｅ  ＲＮＡ精製キットを用いて細胞の全ＲＮＡを単離した。一段階マルチプレックスリアルタイムＲＴ−ＰＣＴアッセイにてレプリコンＲＮＡと内部対照（ＴａｑＭａｎ  ｒＲＮＡ対照試薬、Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）を増幅した。薬剤なしの対照の閾値ＲＴ−ＰＣＲサイクルから試験化合物の閾値ＲＴ−ＰＣＲサイクルを差し引く（△Ｃｔ  ＨＣＶ）ことによって、化合物の抗ウイルス有効性を算出した。３．３の△Ｃｔは、レプリコンＲＮＡレベルにおける１ログ低下（出発物質の９０％低下に等しい）に等しい。化合物の細胞傷害性はまた、△Ｃｔ  ｒＲＮＡ値を用いて算出された。（２’−Ｍｅ−Ｃ）を対照として用いた。ＥＣ９０及びＩＣ５０値２を決定するために、△Ｃｔ：値を初めに出発物質３の分画に変換し、次いでそれを用いて％阻害を算出した。
【化８３】
2015535261.tif 000104
【化８４】
2015535261.tif 000105
【０３０２】
参考文献
１．Ｓｔｕｙｖｅｒ  Ｌら、Ｒｉｂｏｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ  ａｎａｌｏｇｕｅ  ｔｈａｔ  ｂｌｏｃｋｓ  ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｒ  ｂｏｖｉｎｅ  ｖｉｒａｌ  ｄｉａｒｒｈｅａ  ａｎｄ  ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  ｖｉｒｕｓｅｓ  ｉｎ  ｃｕｌｔｕｒｅ．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．２００３，４７，２４４−２５４．
２．Ｒｅｅｄ  ＩＪ＆Ｍｕｅｎｃｈ，Ｈ，Ａ  ｓｉｍｐｌｅ  ｍｅｔｈｏｄ  ｏｒ  ｅｓｔｉｍａｔｉｎｇ  ｆｉｆｔｙ  ｐｅｒｃｅｎｔ  ｅｎｄｐｏｉｎｔｓ．Ａｍ．Ｊ．Ｈｙｇ．２７：４９７，１９３８
３．Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ
【０３０３】
実施例２５
西ナイルウイルスの薬剤の感受性も、Ｓｏｎｇ，Ｇ．Ｙ．，Ｐａｕｌ，Ｖ．，Ｃｈｏｏ，Ｈ．，Ｍｏｒｒｅｙ，Ｊ．，Ｓｉｄｗｅｌｌ，Ｒ．Ｗ．，Ｓｃｈｉｎａｚｉ，Ｒ．Ｆ．，Ｃｈｕ，Ｃ．Ｋ．Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｉｃ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｄ−ａｎｄ  Ｌ−ｃｙｃｌｏｐｅｎｔｅｎｙｌ  ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  ａｎｔｉｖｉｒａｌ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ａｇａｉｎｓｔ  ＨＩＶ  ａｎｄ  Ｗｅｓｔ  Ｎｉｌｅ  ｖｉｒｕｓ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００１，４４，３９８５−３９９３にて以前記載されたように測定することができる。
【０３０４】
実施例２６
黄熱病の薬剤の感受性も、Ｊｕｌａｎｄｅｒ，Ｊ．Ｇ．，Ｆｕｒｕｔａ，Ｙ．，Ｓｈａｆｅｒ，Ｋ．，Ｓｉｄｗｅｌｌ，Ｒ．Ｗ．Ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  Ｔ−１１０６  ｉｎ  ａ  Ｈａｍｓｔｅｒ  Ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  Ｙｅｌｌｏｗ  Ｆｅｖｅｒ  Ｖｉｒｕｓ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．２００７，５１，１９６２−１９６６にて以前記載されたように測定することができる。
【０３０５】
実施例２７
例えば、ヒトウイルス及びデング熱ウイルスのポリメラーゼアッセイを、Ｒｅｐｌｉｚｙｍｅ  Ｌｔｄ．により行うことができる。簡潔には、酵素／化合物の組合せそれぞれを、０．８ｍＭから１００ｍＭまでの濃度範囲にわたり、２組で試験することができる。化合物は、対照（阻害剤ではない）、溶媒希釈剤（例えば、０．０１６％〜２％のＤＭＳＯ）、及び関連するＲｅｐｌｉｚｙｍｅ標準阻害剤とともに試験することができる。
【０３０６】
デング熱に対して活性を有する化合物を特定するための高処理能力アッセイの代表的な１つは、Ｌｉｍら、Ａ  ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ  ｐｒｏｘｉｍｉｔｙ  ａｓｓａｙ  ｆｏｒ  ｄｅｎｇｕｅ  ｖｉｒｕｓ  ＮＳ５  ２’−Ｏ−ｍｅｔｈｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ−ｋｉｎｅｔｉｃ  ａｎｄ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ａｎａｌｙｓｅｓ，Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｖｏｌｕｍｅ  ８０，Ｉｓｓｕｅ  ３，Ｄｅｃｅｍｂｅｒ  ２００８，Ｐａｇｅｓ  ３６０−３６９に開示されている。
【０３０７】
デング熱ウイルス（ＤＥＮＶ）ＮＳ５は、そのＮ末端アミノ酸配列にメチルトランスフェラーゼ（ＭＴａｓｅ）活性を持ち、ウイルスのゲノムＲＮＡで１型のキャップ構造、ｍ７ＧｐｐｐＡｍ２’−Ｏの形成に関与する。精製した組換えタンパク質と短いビオチン化ＧＴＰキャップしたＲＮＡ鋳型を用いて、ＤＥＮＶ２  ２’−Ｏ−ＭＴａｓｅ活性の最適な試験管内条件を特徴付けることができる。初速に由来する定常状態動態パラメーターを用いて、化合物試験のための頑強なシンチレーション近接アッセイを確立することができる。ＬｉｍらのＡｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｖｏｌｕｍｅ  ８０，Ｉｓｓｕｅ  ３，Ｄｅｃｅｍｂｅｒ  ２００８，Ｐａｇｅｓ  ３６０−３６９による予備インキュベート試験は、ＭＴａｓｅ−ＡｄｏＭｅｔとＭＴａｓｅ−ＲＮＡの複合体が、同等に触媒として有能であり、酵素が無作為なｂｉｂｉ動態メカニズムを支えることを示した。Ｌｉｍは、競合阻害剤、Ｓ−アデノシル−ホモシステイン及び２つの相同体、シネフンギン及びデヒドロシネフンギンによるアッセイを検証した。ＤＥＮＶ２  ＭＴａｓｅのＮ末端に存在するＧＴＰ結合ポケットは、以前には、キャップ結合部位であるとみなされていた。このアッセイによって２’−Ｏ−ＭＴａｓｅ活性の迅速で高い感度の検出が可能になり、阻害性化合物についての高処理能力スクリーニングに容易にこのアッセイを適合させることができる。多種多様なＲＮＡキャッピングＭＴａｓｅの酵素活性を決定するのにこのアッセイは適切である。
【０３０８】
このアッセイを用いて、抗デング熱活性について、本明細書に記載される化合物をスクリーニングすることができる。
【０３０９】
実施例２８
抗ノロウイルス活性
ノロウイルスのポリメラーゼ及び／またはヘリカーゼを阻害することによって、複製サイクルに必要とされるその他の酵素を阻害することによって、またはその他の経路によって、化合物は抗ノロウイルス活性を示すことができる。
【０３１０】
現在のところ、ノロウイルス感染のための認可された医薬治療はなく、これは、おそらく、少なくとも部分的には細胞培養系の利用性の欠如による。近年、元々のノーウォークＧ−Ｉ株についてのレプリコン系が開発された（Ｃｈａｎｇ，Ｋ．Ｏ．，ｅｔ  ａｌ．（２００６）Ｖｉｒｏｌｏｇｙ  ３５３：４６３−４７３）。
【０３１１】
ノロウイルスのレプリコン及びＣ型肝炎のレプリコンの双方は、レプリコンの複製が生じるために機能的であるウイルスのヘリカーゼ、プロテアーゼ、及びポリメラーゼを必要とする。つい最近、ノロウイルスの属内群Ｉ及びＩＩの植菌材を利用した試験管内の細胞培養感染性アッセイが報告された（Ｓｔｒａｕｂ，Ｔ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．（２００７）Ｅｍｅｒｇ．Ｉｎｆｅｃｔ．Ｄｉｓ．１３（３）：３９６−４０３）。このアッセイは、微量キャリアビーズ上での小腸上皮細胞を利用した回転壁生物反応器にて行われる。感染性アッセイは、侵入阻害剤のスクリーニングに用いることができる。
【０３１２】
実施例２９
ＨｅｐＧ２細胞におけるヌクレオシドの活性三リン酸へのリン酸化アッセイ
化合物の細胞での代謝を測定するために、アメリカンタイプカルチャーコレクション（Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ）からＨｅｐＧ２細胞を入手することができ、非必須アミノ酸、１％のペニシリン−ストレプトマイシンを補完した最小必須培地にて２２５ｃｍ２の組織培養フラスコで増殖させる。培地を３日に一度交換し、１週間に１回細胞を継代することができる。３０ｍＬのトリプシン−ＥＤＴＡへの１０分間の暴露、及び培地による３回の連続的な洗浄によって付着単層を剥離した後、６ウェルプレートにてウェル当たり２．５×１０６個の細胞の密度にて集密なＨｅｐＧ２細胞を播き、特定の時間、１０μＭの［３Ｈ］標識した活性化合物（５００ｄｐｍ／ピコモル）に暴露することができる。
【０３１３】
５％ＣＯ２の雰囲気下で３７℃にて細胞を維持する。選択した時点で、氷冷したリン酸緩衝の生理食塩水（ＰＢＳ）で細胞を３回洗浄する。
【０３１４】
細胞沈殿物を６０％メタノールを用いて−２０℃にて一晩インキュベートすることによって、細胞内の活性化合物とその各代謝産物を抽出する。次いで、抽出物を合わせて、穏やかに濾過気流のもとで乾燥させ、ＨＰＬＣ分析まで−２０℃で保存する。
【０３１５】
実施例３０
カニクイザルにおける生体利用効率アッセイ
以下の手順を用いて化合物が生体利用可能であるかを判定することができる。試験の開始前１週間以内に、カニクイザルに長期静脈カテーテルと皮下静脈アクセスポート（ＶＡＰ）を外科的に埋め込んで採血を円滑にし、血液学及び血清化学評価を含む身体検査及び体重の記録を受けさせることができる。各サル（合計６匹）は、静脈内ボーラス（３匹、ＩＶ）または経口強制投与（３匹、ＰＯ）を介して、用量濃度５ｍｇ／ｍＬでの用量レベル１０ｍｇ／ｋｇの活性化合物の各投与によって、約２５０μＣｉの３Ｈ活性を受ける。各投与シリンジを投与前に秤量して投与された製剤の量を重量測定する。指定した間隔（投与前約１８〜０時間、投与後０〜４、４〜８、及び８〜１２時間）で受け皿を介して尿試料を採取し処理する。長期静脈カテーテル及びＶＡＰを介して、或いは長期静脈カテーテルの手順が可能でない場合、末梢血管から、血液試料を同様に（投与前、投与後０．２５、０．５、１、２、３、６、８、１２、及び２４時間）採取する。血液試料及び尿試料を、最大濃度が達成される時（Ｔｍａｘ）の、最大濃度（Ｃｍａｘ）、曲線下面積（ＡＵＣ）、投与量濃度の半減期（ＴＶ）、クリアランス（ＣＬ）、定常状態の容積及び分布（Ｖｓｓ）、並びに生体利用効率（Ｆ）について分析する。
【０３１６】
実施例３１
細胞保護アッセイ（ＣＰＡ）
アッセイは、原則としてＢａｇｉｎｓｋｉ，Ｓ．Ｇ．；Ｐｅｖｅａｒ，Ｄ．Ｃ．；Ｓｅｉｐｅｌ，Ｍ．；Ｓｕｎ，Ｓ．Ｃ．Ｃ．；Ｂｅｎｅｔａｔｏｓ，Ｃ．Ａ．；Ｃｈｕｎｄｕｒｕ，Ｓ．Ｋ．；Ｒｉｃｅ，Ｃ．Ｍ  ａｎｄ  Ｍ．Ｓ．Ｃｏｌｌｅｔｔ‘‘Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｏｆ  ａｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｐｅｓｔｉｖｉｒｕｓ  ａｎｔｉｖｉｒａｌ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ’’ＰＮＡＳ，ＵＳＡ，２０００，９７（１４），７９８１−７９８６によって記載されたように行うことができる。９６ウェル培養プレート（ウェル当たり４，０００個の細胞）にて使用前２４時間にＭＤＢＫ細胞（ＡＴＣＣ）を播く。細胞当たり０．０２プラーク形成単位（ＰＦＵ）の感染多重度（ＭＯＩ）にてＢＶＤＶ（株ＮＡＤＬ、ＡＴＣＣ）によって感染させた後、増殖培地における０．５％ＤＭＳＯの最終濃度にて、感染細胞及び未感染細胞の双方に連続希釈した試験化合物を加える。各希釈は４組で試験する。細胞の密度とウイルスの植菌を調整して、実験全体を通して継続した細胞増殖を確保し、感染４日後の未処理対照にて９０％を超えるウイルスが誘導する細胞の破壊を実現する。４日後、５０％のＴＣＡでプレートを固定し、スルホローダミンＢによって染色する。ウェルの光学密度を５５０ｎｍにてマイクロプレートリーダーで読み取る。
【０３１７】
ウイルスの細胞変性効果の５０％低減を実現する化合物の濃度として５０％有効濃度（ＥＣ５０）値が定義される。
【０３１８】
実施例３２
プラーク減少アッセイ
所定の化合物について、プラーク減少アッセイによって２組の２４ウェルプレートにて有効濃度を決定することができる。１００ＰＦＣ／ウェルのウイルスを細胞の単層に感染させる。次いで、２％の非働化血清と０．７５％のメチルセルロースで補完したＭＥＭにおける試験化合物の連続希釈を単層に加える。培養物を更に３７℃で３日間インキュベートし、次いで５０％のエタノールと０．８％のクリスタルバイオレットで固定し、洗浄して風乾する。次いで、プラークを計数して９０％のウイルス抑制を得る濃度を決定する。
【０３１９】
実施例３３
収率低下アッセイ
所定の化合物について、収率低下アッセイによって２組の２４ウェルプレートにてウイルス負荷の６−ログ減少を得る濃度を決定することができる。このアッセイは、少しの改変を伴って、Ｂａｇｉｎｓｋｉ，Ｓ．Ｇ．；Ｐｅｖｅａｒ，Ｄ．Ｃ．；Ｓｅｉｐｅｌ，Ｍ．；Ｓｕｎ，Ｓ．Ｃ．Ｃ．；Ｂｅｎｅｔａｔｏｓ，Ｃ．Ａ．；Ｃｈｕｎｄｕｒｕ，Ｓ．Ｋ．；Ｒｉｃｅ，Ｃ．Ｍ．ａｎｄ  Ｍ．Ｓ．Ｃｏｌｌｅｔｔ‘‘Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｏｆ  ａｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｐｅｓｔｉｖｉｒｕｓ  ａｎｔｉｖｉｒａｌ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ’’ＰＮＡＳ，ＵＳＡ，２０００，９７（１４），７９８１−７９８６によって記載されるように実施する。
【０３２０】
簡潔には、細胞当たり０．１ＰＦＵの感染多重性（ＭＯＩ）にてＢＶＤＶ（ＮＡＤＬ株）に感染させる２４時間前に、２４ウェルプレート（ウェル当たり２×１０５個の細胞）にＭＤＢＫ細胞を播く。増殖培地における０．５％ＤＭＳＯの最終濃度にて、連続希釈の試験化合物を細胞に加える。各希釈は３組で試験する。３日後、３回の凍結融解サイクルによって細胞培養物（細胞の単層及び上清）を溶解し、プラークアッセイによってウイルスの収率を定量する。簡潔には、使用２４時間前にＭＤＢＫ細胞を６ウェルプレート（ウェル当たり５×１０５個の細胞）に播く。細胞に０．２ｍＬの試験溶解物を１時間植菌し、洗浄し、増殖培地での０．５％アガロースによって重層する。３日後、細胞の単層を３．５％のホルムアルデヒドで固定し、１％のクリスタルバイオレット（５０％エタノールにてｗ／ｖ）で染色して、プラークを可視化する。プラークを計数してウイルス負荷にて６−ログ低下を得るように濃度を決定する。
【０３２１】
実施例３４
ノロウイルス感染の診断
逆転写ポリメラーゼ鎖反応（ＲＴ−ＰＣＲ）アッセイを用いて、罹患患者の糞便でウイルスＲＮＡを検出することによってノロウイルス感染を診断することができる。症状の発症後７日もの時間をかけて、試料に対するＲＴ−ＰＣＲを用いて満足の行く結果を得ることができるが、ウイルスは、症状の発症後４８〜７２時間以内に取られた糞便試料から特定することができる。その他の診断法には、電子顕微鏡法、及び少なくとも３週間離して採取した対合血清における力価の上昇についての血清アッセイが挙げられる。市販の酵素結合免疫アッセイも利用可能ではあるが、これらは相対的に低い感度を有する傾向があり、発生の病因を診断するのに使用するには限定されている。特に胃腸炎のその他の原因因子が除外されている場合、ノロウイルス感染の臨床的診断が使用されることが多い。
【０３２２】
実施例３５
試験管内の抗ウイルス活性
試験管内の抗ウイルス活性は以下の細胞株で評価することができる。
ノーウォークＧ−Ｉ株（Ｃｈａｎｇ，Ｋ．Ｏ．，ｅｔ  ａｌ．（２００６）Ｖｉｒｏｌｏｇｙ  ３５３：４６３−４７３）、ＧＩＩ−４株のレプリコン、並びにその他のノロウイルスのレプリコンをアッセイに用いて、本明細書に記載される化合物、またはその他の化合物または化合物ライブラリの試験管内の抗ウイルス活性を測定することができる。一部の実施形態においては、レプリコン系は、サブゲノムであり、従って、非構造タンパク質の小分子阻害剤を評価することが可能になる。これは、Ｃ型肝炎のレプリコンがそのウイルスの治療に有用な治療剤の発見に寄与したというノロウイルス薬剤の発見に同様の利益を提供することができる（Ｓｔｕｙｖｅｒ，Ｌ．  Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．（２００６）Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．４７：２４４−２５４）。ノロウイルスのレプリコン及びＣ型肝炎のレプリコンは双方とも、レプリコンの複製が生じるために機能的であるウイルスのヘリカーゼ、プロテアーゼ、及びポリメラーゼを必要とする。本明細書に記載される化合物は、ウイルスのポリメラーゼ及び／またはウイルスのヘリカーゼを阻害すると考えられている。
【０３２３】
ノロウイルスの属内群Ｉ及びＩＩの植菌体を用いて報告された試験管内の細胞培養感染性アッセイ（Ｓｔｒａｕｂ，Ｔ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．（２００７）Ｅｍｅｒｇ．Ｉｎｆｅｃｔ．Ｄｉｓ．１３（３）：３９６−４０３）も使用することができる。このアッセイは、マイクロキャリアビーズ上での小腸上皮細胞を利用して回転する壁の生物反応器にて行うことができる。所望のウイルスを阻害する能力について化合物をスクリーニングするのに感染性アッセイを使用することができる。
【０３２４】
本出願において確認される参考文献それぞれが、全体として参照によって本明細書に組み入れられる。
【０３２５】
前述の明細書が、説明目的で提供された実施例とともに本発明の原理を教示しているが、本発明の実践は、以下の特許請求の範囲及びその同等物の範囲内で生じるような通常の変異、適応及び／または改変のすべてを包含することが理解されるであろう。
【手続補正書】
【提出日】平成26年6月27日(2014.6.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2015535261.tif 000135
（Ｉ）
の化合物、または薬学上許容可能なその塩若しくはプロドラッグであって、
式中、
Ｘ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ＣＯＲ１、またはＣＯＯＲ１であり、
Ｘ２は、水素、ＣＨ２−Ｏ（ＣＯ）−Ｘ５、ＣＨ２−Ｏ（ＣＯ）Ｏ−Ｘ５、ＣＯＲ１、またはＣＯＯＲ１であり、
Ｒ１はそれぞれ、独立して、Ｃ１〜２０アルキル、脂肪族アルコールから誘導された炭素鎖、或いは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アルコキシ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−アミノ、フルオロ、Ｃ３〜１０シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、または置換ヘテロアリールによって置換されたＣ１〜２０アルキルであり、
前記置換基は、Ｃ１〜６アルキル、或いは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−アミノ、フルオロ、またはＣ３〜１０シクロアルキルによって置換されたＣ１〜６アルキルであり、
Ｘ５は、独立して、Ｃ１〜２０アルキル、脂肪族アルコールから誘導された炭素鎖、或いは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アルコキシ、Ｃ３〜１０シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、または置換ヘテロアリールによって置換されたＣ１〜２０アルキルであり、前記置換基は、Ｃ１〜６アルキル、或いは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−アミノ、フルオロ、またはＣ３〜１０シクロアルキルによって置換されたＣ１〜６アルキルであり、
Ｘ３及びＸ４はそれぞれ、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、アリール、アルキルアリール、ハロゲン、ＮＨ２、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、またはＮＯ２である、前記化合物、または薬学上許容可能なその塩若しくはプロドラッグ。
【請求項２】
Ｒ２はＣＯＲ１またはＣＯＯＲ１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
糖は、一般式（ＩＩ）
【化２】
2015535261.tif 000136
（ＩＩ）
のリボースまたは改質リボースであり、
式中、
Ｄは、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、二リン酸エステル、または三リン酸エステルであり、
Ｒ１は、前述で定義される通りであり、
Ｗは、ＣＬ２またはＣＬ２ＣＬ２であり、Ｌは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、及びＣ２〜６アルキニルからなる群から選択され、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、及びＣ２〜６アルキニルはそれぞれ、１つ以上のヘテロ原子を任意で含むことができ、
Ａは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２、ＣＨＦ、ＣＦ２、Ｃ＝ＣＨ２、Ｃ＝ＣＨＦ、またはＣ＝ＣＦ２であり、
Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、Ｒ６’、及びＲ７’は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＮＨＯＨ、ＮＨＮＨ２、Ｎ３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＣＮ、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｓ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ、Ｒ、ＯＲ、ＳＲ、ＳＳＲ、ＮＨＲ、及びＮＲ２からなる群から選択され、
Ｒ５’及びＲ６’は、一体となって環
【化３】
2015535261.tif 000137
を形成することができ、
ＡがＯまたはＣＨ２であり、ＤがＨまたはアシルであり、ＷがＣＨ２であり、Ｒ４’及びＲ７’がＨであるとき、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、Ｒ６’は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、ＣＨ３、ＣＨ＝ＣＨ２、ＣＮ、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＯＨ、またはＣＯＯＨであることができず、
ＡがＯまたはＳであるとき、Ｒ７’は、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＮＨＯＨ、ＮＨＮＨ２、ＯＲ、ＳＲ、ＳＳＲ、ＮＨＲ、またはＮＲ２であることができず、
Ｒは、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）アリール、アルキルアリール、またはアリールアルキルであり、前記基は、請求項１において前述で定義される通りの１つ以上の置換基によって置換可能である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ６’は、独立して、ＮＨＯＨ、ＮＨＮＨ２、Ｎ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｓ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ、Ｒ、ＯＲ、ＳＲ、ＳＳＲ、ＮＨＲ、及びＮＲ２からなる群から選択され、Ｒは、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）アリール、アルキルアリール、またはアリールアルキルであり、前記基は、請求項１において前述で定義される通りの１つ以上の置換基によって置換可能である、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ７’は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＣＮ、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｓ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ、及びＲからなる群から選択され、Ｒは、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）アリール、アルキルアリール、またはアリールアルキルであり、前記基は、請求項１において前述で定義される通りの１つ以上の置換基によって置換可能である、請求項３に記載の化合物。
【請求項６】
糖は、一般式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）
【化４】
2015535261.tif 000138
（ＩＩＩ）                              （ＩＶ）
のリボースまたは改質リボースであり、
式中、
Ｙは、ＯまたはＳであり、
Ｚは、ＣＬ２、ＣＬ２ＣＬ２、ＣＬ２ＯＣＬ２、ＣＬ２ＳＣＬ２、ＣＬ２Ｏ、ＯＣＬ２、及びＣＬ２ＮＨＣＬ２からなる群から選択され、Ｌは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、及びＣ２〜６アルキニルからなる群から選択され、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、及びＣ２〜６アルキニルはそれぞれ、１つ以上のヘテロ原子を任意で含むことができ、
Ａは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２、ＣＨＦ、ＣＦ２、Ｃ＝ＣＨ２、Ｃ＝ＣＨＦ、またはＣ＝ＣＦ２であり、
Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、Ｒ６’、及びＲ７’は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＮＨＯＨ、ＮＨＮＨ２、Ｎ３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＣＮ、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｓ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ、Ｒ、ＯＲ、ＳＲ、ＳＳＲ、ＮＨＲ、及びＮＲ２からなる群から選択され、
Ｒ５’及びＲ６’が、一体となって環
【化５】
2015535261.tif 000139
を形成することができ、
式中、ＡがＯまたはＳであるとき、Ｒ７’は、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＮＨＯＨ、ＮＨＮＨ２、ＯＲ、ＳＲ、ＳＳＲ、ＮＨＲ、またはＮＲ２であることができず、且つ、
Ｒは、独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、及びＣ２〜６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリール、アルキルアリール、またはアリールアルキルであり、前記基は、請求項１において前述で定義される通りの１つ以上の置換基によって置換可能であり、
Ｒ２４は、ＯＲ１５、
【化６】
2015535261.tif 000140
、及び脂肪族アルコールからなる群から選択され、
Ｒ１５は、Ｈ、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、フェニル、及びピリジニルからなる群から選択され、フェニル及びピリジニルは、（ＣＨ２）０〜６ＣＯ２Ｒ１６及び（ＣＨ２）０〜６ＣＯＮ（Ｒ１６）２からなる群から独立して選択される１〜３の置換基によって任意で置換され、
Ｒ１７は、天然Ｌ−アミノ酸において生じる基、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリール、アルキルアリール、またはアリールアルキルから選択され、前記基は、請求項１において前述で定義される通りの１つ以上の置換基によって置換可能であり、
Ｒ１８は、Ｈ、Ｃ１〜２０アルキル、脂肪族アルコールから誘導された炭素鎖、或いは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−アミノ、フルオロ、Ｃ３〜１０シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、または置換ヘテロアリールによって置換されたＣ１〜２０アルキルであり、前記置換基は、Ｃ１〜５アルキル、或いは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−アミノ、フルオロ、Ｃ３〜１０シクロアルキル、またはシクロアルキルによって置換されたＣ１〜５アルキルであり、
Ｒ２及びＲ３は、以下からなる群から独立して選択される、請求項１に記載の化合物：
（ａ）ＯＲ８であって、Ｒ８は、Ｈ、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｃ１〜２０アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、または、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、（ＣＨ２）０〜６ＣＯ２Ｒ９ａ、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ９ａ）２、Ｃ１〜６アシルアミノ、−ＮＨＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９ａ）２、−ＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、ＣＯＲ９ｂ、ニトロ、シアノからなる群から独立して選択される１〜３の置換基によって任意で置換されるアリール、またはヘテロアリール、及び
【化７】
2015535261.tif 000141
であり、
式中、Ｒ２１は、以下に定義される通りであり、
Ｒ９ａは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜２０アルキル、脂肪族アルコールから誘導された炭素鎖、或いは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）−アミノ、フルオロ、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキルアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、または置換ヘテロアリールによって置換されたＣ１〜２０アルキルであり、前記置換基は、Ｃ１〜５アルキル、或いは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）−アミノ、フルオロ、Ｃ３〜１０シクロアルキル、またはＣ３〜１０シクロアルキルアルキルによって置換されたＣ１〜５アルキルであり、
Ｒ９ｂは、−ＯＲ９ａまたは−Ｎ（Ｒ９ａ）２である、ＯＲ８
（ｂ）
【化８】
2015535261.tif 000142
（ｃ）
【化９】
2015535261.tif 000143
であって、Ｒ１０ａ及びＲ１０ｂは、
（ｉ）Ｈ、Ｃ１〜１０アルキル、−（ＣＨ２）ｒＮＲ９ａ２、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、−ＣＨ２ＳＨ、−（ＣＨ２）２Ｓ（Ｏ）ｐＭｅ、−（ＣＨ２）３ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、（１Ｈ−インドール−３−イル）メチル、（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル、−（ＣＨ２）ｍＣＯＲ９ｂ、アリール、及びアリール−Ｃ１〜３アルキルからなる群から独立して選択され、前記アリール基は、ヒドロキシル、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、及びシアノからなる群から選択される基によって任意で置換される、
（ｉｉ）Ｒ１０ａはＨであり、且つ、Ｒ１０ｂとＲ１２は一緒に（ＣＨ２）２〜４であり隣接するＮ原子及びＣ原子を含む環を形成する、
（ｉｉｉ）Ｒ１０ａとＲ１０ｂは一緒に（ＣＨ２）ｎであり環を形成する、
（ｉｖ）Ｒ１０ａ及びＲ１０ｂはともにＣ１〜６アルキルである、或いは、
（ｖ）Ｒ１０ａはＨであり、且つ、Ｒ１０ｂは、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２Ｐｈ、ＣＨ２−インドール−３−イル、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３、ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、ＣＨ２−イミダゾール−４−イル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、ＣＨ２（（４’−ＯＨ）−Ｐｈ）、ＣＨ２ＳＨ、またはＣ３〜１０シクロアルキルであり、
ｐは０〜２であり、
ｒは１〜６であり、
ｎは４または５であり、
ｍは０〜３であり、
Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１〜１０アルキル、或いは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）−アミノ、フルオロ、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキルアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、または置換ヘテロアリールによって置換されたＣ１〜１０アルキルであり、前記置換基は、Ｃ１〜５アルキル、或いは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）−アミノ、フルオロ、Ｃ３〜１０シクロアルキル、またはＣ３〜１０シクロアルキルアルキルによって置換されたＣ１〜５アルキルであり、
Ｒ１２は、ＨまたはＣ１〜３アルキルであり、或いは、Ｒ１０ａまたはＲ１０ｂ及びＲ１２は、一緒に（ＣＨ２）２〜４であり隣接するＮ原子及びＣ原子を含む環を形成する、
（ｄ）Ｏ連結脂質（リン脂質を含む）、ＮまたはＯ連結ペプチド、Ｏ連結コレステロール、またはＯ連結フィトステロール、
（ｅ）Ｒ２とＲ３が一体になって環、
【化１０】
2015535261.tif 000144
形成することができる、式中、Ｗ２は、Ｃ１〜６アルキル、ＣＦ３、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルコキシ、ＯＲ９ｃ、ＣＯ２Ｒ９ａ、ＣＯＲ９ａ、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ９ａ）２、Ｃ１〜６アシルアミノ、ＣＯ２Ｎ（Ｒ９ａ）２、ＳＲ９ａ、−ＮＨＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９ａ）２、−ＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、ＣＯＲ９ｂ、及びシアノからなる群から独立して選択される１〜３の置換基によって任意で置換されるフェニルまたは単環式へテロアリールからなる群から選択され、
ａ）２つのへテロ原子があり、一方がＯである場合、他方はＯまたはＳであることができない、且つ、
ｂ）２つのへテロ原子があり、一方がＳである場合、他方はＯまたはＳであることができないという条件で、前記単環式へテロアリール及び置換された単環式へテロアリールは、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群から独立して選択される１〜２のヘテロ原子を有し、
Ｒ９ａは、独立して、ＨまたはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ９ｂは、−ＯＲ９ａまたはＮ（Ｒ９ａ）２であり、
Ｒ９ｃは、ＨまたはＣ１〜６アシルである、
（ｆ）Ｒ２とＲ３が一体になって環、
【化１１】
2015535261.tif 000145
形成することができ、式中、Ｒ３０は、Ｈ、Ｃ１〜２０アルキル、Ｃ１〜２０アルケニル、脂肪族アルコールから誘導された炭素鎖、或いは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）−アミノ、フルオロ、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキルアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、または置換ヘテロアリールによって置換されたＣ１〜２０アルキルであり、前記置換基は、Ｃ１〜５アルキル、或いは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）−アミノ、フルオロ、Ｃ３〜１０シクロアルキル、またはＣ３〜１０シクロアルキルアルキルによって置換されたＣ１〜５アルキルである、
（ｇ）
【化１２】
2015535261.tif 000146
であって、Ｒ１３は、Ｈ、Ｃ１〜１０アルキル、またはＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）−アミノ、フルオロ、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキルアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、または置換ヘテロアリール部位によって置換されたＣ１〜１０アルキルからなる群から選択され、前記置換基は、Ｃ１〜５アルキル、或いは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）−アミノ、フルオロ、Ｃ３〜１０シクロアルキル、またはＣ３〜１０シクロアルキルアルキルによって置換されたＣ１〜５アルキルである、
（ｈ）Ｒ２とＲ３が一体になって環、
【化１３】
2015535261.tif 000147
形成することができ、式中、Ｒ１４は、
（ｉ）Ｈ、Ｃ１〜１０アルキル、−（ＣＨ２）ｒＮＲ２９ａ、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、−ＣＨ２ＳＨ、−（ＣＨ２）２Ｓ（Ｏ）ｐＭｅ、−（ＣＨ２）３ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、（１Ｈ−インドール−３−イル）メチル、（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル、−（ＣＨ２）ｍＣＯＲ９ｂ、アリール、アリール−Ｃ１〜３アルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリール−Ｃ１〜３アルキルからなる群から独立して選択され、前記アリール基及びヘテロアリール基は、ヒドロキシル、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、及びシアノからなる群から選択される基によって任意で置換され、
（ｉｉ）Ｒ１４は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２Ｐｈ、ＣＨ２−インドール−３−イル、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３、ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、ＣＨ２−イミダゾール−４−イル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、ＣＨ２（（４’−ＯＨ）−Ｐｈ）、ＣＨ２ＳＨ、またはＣ３〜１０シクロアルキルであり、
ｐは０〜２であり、
ｒは１〜６であり、
ｍは、０〜３であり、
Ｑ１は、ＮＲ９ａ、Ｏ、またはＳであり、
Ｑ２は、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、アリール及びアリール−Ｃ１〜３アルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリール−Ｃ１〜３アルキルであり、前記アリール基及びヘテロアリール基は、ヒドロキシル、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、フルオロ、及びクロロからなる群から選択される基によって任意で置換され、
Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１〜１０アルキル、またはＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）−アミノ、フルオロ、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキルアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、または置換ヘテロアリール部位によって置換されたＣ１〜１０アルキルであり、前記置換基は、Ｃ１〜５アルキル、或いは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）−アミノ、フルオロ、Ｃ３〜１０シクロアルキル、またはＣ３〜１０シクロアルキルアルキルによって置換されたＣ１〜５アルキルであり、
Ｒ１２は、ＨまたはＣ１〜３アルキルであり、或いは、Ｒ１４ｂ及びＲ１２は、一緒に（ＣＨ２）２〜４であり隣接するＮ原子及びＣ原子を含む環を形成する、
（ｉ）Ｒ２とＲ３が一体になって、
【化１４】
2015535261.tif 000148
からなる群から選択される環を形成することができ、
式中、Ｒ２０は、ＯまたはＮＨであり、
Ｒ２１は、Ｈ、Ｃ１〜２０アルキル、Ｃ１〜２０アルケニル、脂肪酸から誘導された炭素鎖、並びに、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）−アミノ、フルオロ、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキルアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、または置換ヘテロアリールによって置換されたＣ１〜２０アルキルからなる群から選択され、前記置換基は、Ｃ１〜５アルキル、或いは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）−アミノ、フルオロ、Ｃ３〜１０シクロアルキル、またはＣ３〜１０シクロアルキルアルキルによって置換されたＣ１〜５アルキルである、
（ｊ）Ｒ３が、ＯＨ、Ｏ−Ｋ＋、Ｏ−Ｌｉ＋、またはＯ−Ｎａ＋である場合、Ｒ２が一リン酸エステルまたは二リン酸エステルである。
【請求項７】
Ｒ７’は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＣＮ、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｓ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ、及びＲからなる群から独立して選択される、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
糖は、一般式（Ｖ）
【化１５】
2015535261.tif 000149
（Ｖ）
のリボースまたは改質リボースであり、
式中、
Ｄは、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、二リン酸エステル、または三リン酸エステルであり、
Ｒ１は、独立して、Ｃ１〜２０アルキル、脂肪族アルコールから誘導された炭素鎖、或いは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）−アミノ、フルオロ、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキルアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、または置換ヘテロアリールによって置換されたＣ１〜２０アルキルであり、前記置換基は、Ｃ１〜５アルキル、或いは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）−アミノ、フルオロ、Ｃ３〜１０シクロアルキル、またはＣ３〜１０シクロアルキルアルキルによって置換されたＣ１〜５アルキルであり、
Ｗは、ＣＬ２またはＣＬ２ＣＬ２であり、Ｌは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、及びＣ２〜６アルキニルからなる群から選択され、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、及びＣ２〜６アルキニルはそれぞれ、１つ以上のヘテロ原子を任意で含むことができ、
Ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｙ、Ｚ、Ｒ４’、Ｒ５’、Ｒ６’、及びＲ７’は、請求項１〜３に関連して前述で定義される通りであり、
ＡがＯまたはＳであるとき、Ｒ７’は、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＮＨＯＨ、ＮＨＮＨ２、ＯＲ、ＳＲ、ＳＳＲ、ＮＨＲ、及びＮＲ２であることができず、
Ｒは、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、及びＣ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリール、アルキルアリール、またはアリールアルキルであり、前記基は、請求項１〜３に関連して前述で定義される通りの１つ以上の置換基によって置換可能であり、
ＡがＯまたはＣＨ２であり、ＤがＨまたはアシルであり、ＷがＣＨ２であり、Ｒ４’及びＲ７’がＨであるとき、Ｒ５’及びＲ６’は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、ＣＨ３、ＣＨ＝ＣＨ２、ＣＮ、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＯＨ、またはＣＯＯＨであることができない、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ７’は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＣＮ、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｓ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ、及びＲからなる群から独立して選択され、Ｒは、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリール、アルキルアリール、またはアリールアルキルであり、前記基は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、及びＩＶに関連して前述で定義される通りの１つ以上の置換基によって置換可能である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ５’及びＲ６’は、独立して、ＮＨＯＨ、ＮＨＮＨ２、Ｎ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｓ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ、Ｒ、ＯＲ、ＳＲ、ＳＳＲ、ＮＨＲ、及びＮＲ２からなる群から選択される、請求項８に記載の化合物。
【請求項１１】
ＡがＯまたはＣＨ２であり、ＤがＨまたはアシルであり、ＷがＣＨ２であり、Ｒ４’及びＲ７’がＨであるとき、Ｒ５’及びＲ６’は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、ＣＨ３、ＣＨ＝ＣＨ２、ＣＮ、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＯＨ、またはＣＯＯＨであることができない、請求項８に記載の化合物。
【請求項１２】
糖は、一般式（ＶＩ）
【化１６】
2015535261.tif 000150
（ＶＩ）
の改質リボースであり、
式中、
Ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｙ、Ｚ、Ｒ４’、Ｒ５’、Ｒ６’、及びＲ７’は、請求項１〜３に関連して前述で定義される通りであり、
ＡがＯまたはＳであるとき、Ｒ７’は、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＮＨＯＨ、ＮＨＮＨ２、ＯＲ、ＳＲ、ＳＳＲ、ＮＨＲ、またはＮＲ２であることができず、
Ｒは、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリール、アルキルアリール、またはアリールアルキルであり、前記基は、請求項１〜３に関連して前述で定義される通りの１つ以上の置換基によって任意で置換可能である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ７’は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＣＮ、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｓ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ、及びＲからなる群から選択される、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
糖は、一般式（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、及び（Ｘ）
【化１７】
2015535261.tif 000151
（ＶＩＩ）        （ＶＩＩＩ）          （ＩＸ）            （Ｘ）
のジオキソラン、オキサチオラン、またはジチオランであり、
Ｄは、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、二リン酸エステル、または三リン酸エステルであり、
Ｖは、個々に、ＳまたはＳｅであり、
Ｒ１は、独立して、Ｃ１〜２０アルキル、脂肪族アルコールから誘導された炭素鎖、或いは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−アミノ、フルオロ、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキルアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、または置換ヘテロアリールによって置換されたＣ１〜２０アルキルであり、前記置換基は、Ｃ１〜５アルキル、或いは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−アミノ、フルオロ、Ｃ３〜１０シクロアルキル、またはＣ３〜１０シクロアルキルアルキルによって置換されたＣ１〜５アルキルであり、
Ｄは、Ｈまたはアシルであることができない、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
糖は、一般式（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、及び（ＸＩＶ）
【化１８】
2015535261.tif 000152
【化１９】
2015535261.tif 000153
（ＸＩ）          （ＸＩＩ）        （ＸＩＩＩ）        （ＸＩＶ）
のジオキソラン、オキサチオラン、またはジチオランであり、
式中、
Ｖは、個々に、ＳまたはＳｅであり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｙ、及びＺは、請求項１〜３に関して前述で定義される通りである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
糖は、一般式（ＸＶ）
【化２０】
2015535261.tif 000154
（ＸＶ）
のホスホニルメトキシアルキルであり、
式中、
Ｒ２、Ｒ３、及びＹは、請求項１〜３に関して前述で定義される通りであり、且つ、
Ｒ３０は、Ｃ１〜２０アルキル、Ｃ２〜２０アルキル、Ｃ２〜２０アルケニル、及びＣ２〜２０アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、及びアルキルアリールからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
糖は、一般式（ＸＶＩ）または（ＸＶＩＩ）
【化２１】
2015535261.tif 000155
（ＸＶＩ）                              （ＸＶＩＩ）
のものであり、
式中、
Ｒ２、Ｒ３、Ｚ、及びＹは、請求項１〜３において前述で定義される通りであり、
Ｙ２は、Ｏ、Ｓ、Ｓｅ、またはＮＲであり、
Ｒは、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリール、アルキルアリール、またはアリールアルキルであり、前記基は、請求項１において前述で定義される通りの１つ以上の置換基によって置換可能であり、
Ｒ３１、Ｒ３１’、及びＲ３２は、Ｈ、ＣＨ３、またはＣＨ２ＯＲ３３であり、
Ｒ３３は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アシルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
糖は、一般式（ＸＶＩＩＩ）
【化２２】
2015535261.tif 000156
（ＸＶＩＩＩ）
の改質リボースであり、
式中、
Ｄ、Ｗ、Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、及びＲ６’は、請求項１〜３において前述で定義される通りであり、
Ｒ１９は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｓ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ、またはＲであり、
Ｒは、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリール、アルキルアリール、またはアリールアルキルであり、前記基は、前述で定義される通りの１つ以上の置換基によって置換可能であり、
ＤがＨまたはアシルであり、ＷがＣＨ２であり、Ｒ４’及びＲ１９がＨであるとき、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、Ｒ６’は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、ＣＨ３、ＣＨ＝ＣＨ２、ＣＮ、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＯＨ、またはＣＯＯＨであることができない、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ６’は、独立して、ＮＨＯＨ、ＮＨＮＨ２、Ｎ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｓ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ、Ｒ、ＯＲ、ＳＲ、ＳＳＲ、ＮＨＲ、及びＮＲ２からなる群から選択される、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
糖は、一般式（ＸＩＸ）
【化２３】
2015535261.tif 000157
（ＸＩＸ）
の改質リボースであり、
式中、
Ｒ２、Ｒ３、及びＹは、請求項１〜３に関して前述で定義される通りであり、
Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、及びＲ６’は、請求項１〜３において前述で定義される通りであり、
Ｒ１９は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｓ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ、またはＲであり、且つ、
Ｒは、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリール、アルキルアリール、またはアリールアルキルであり、前記基は、請求項１〜３に関連して前述で定義される通りの１つ以上の置換基によって任意で置換可能である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
糖は、式（ＸＸ）、（ＸＸＩ）、または（ＸＸＩＩ）
【化２４】
2015535261.tif 000158
（ＸＸ）                  （ＸＸＩ）                （ＸＸＩＩ）
の１つを有し、
式中、
Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、Ｙ、Ａ、及びＲ７’は、請求項１〜３に関して前述で定義される通りであり、
Ｒ３４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｍは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲであり、
Ｒは、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリール、アルキルアリール、またはアリールアルキルであり、前記基は、請求項１〜３に関連して前述で定義される通りの１つ以上の置換基によって置換可能である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
糖は、式（ＸＸＩＩＩ）または（ＸＸＩＶ）
【化２５】
2015535261.tif 000159
（ＸＸＩＩＩ）                      （ＸＸＩＶ）
の１つを有し、
式中、
Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、Ｙ、Ａ、Ｒ７’、Ｒ３４は、請求項１〜３に関して前述で定義される通りであり、
Ｒ３５は、Ｈ、Ｃ１〜１０アルキル、またはＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）−アミノ、フルオロ、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキルアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、または置換ヘテロアリール部位によって置換されたＣ１〜１０アルキルであり、前記置換基は、Ｃ１〜５アルキル、或いは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）−アミノ、フルオロ、Ｃ３〜１０シクロアルキル、またはＣ３〜１０シクロアルキルアルキルによって置換されたＣ１〜５アルキルであり、
Ｒ２２は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２Ｐｈ、ＣＨ２−インドール−３−イル、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３、ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、ＣＨ２−イミダゾール−４−イル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、ＣＨ２（（４’−ＯＨ）−Ｐｈ）、ＣＨ２ＳＨ、またはＣ３〜６シクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
糖は、式（ＸＸＶ）または（ＸＸＶＩ）
【化２６】
2015535261.tif 000160
（ＸＸＶ）                    （ＸＸＶＩ）
の１つを有し、
式中、
Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、Ｙ、Ｍ、Ｒ７’、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ２２は、請求項１〜３に関して前述で定義される通りである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】
以下の式
【化２７】
2015535261.tif 000161
の１つからなる化合物、または薬学上許容可能なその塩。
【請求項２５】
以下の式
【化２８】
2015535261.tif 000162
の化合物、または薬学上許容可能なその塩。
【請求項２６】
本明細書に記載される化合物は、β−Ｌまたはβ−Ｄの立体配置の形態で、或いは、そのラセミ混合物を含むその混合物の形態であることができる、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２７】
本明細書に記載される化合物のリンの部分が、キラル中心を含む場合、こうしたキラル中心は、ＲｐまたはＳｐの立体配置の形態で、或いは、そのラセミ混合物を含むその混合物の形態であることができる、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２８】
ＨＩＶ−１またはＨＩＶ−２に感染した宿主を治療する方法であって、その治療を必要とする患者に有効量の請求項１〜２７のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項２９】
ＨＩＶ−１またはＨＩＶ−２感染を予防する方法であって、その予防を必要とする患者に予防上有効量の請求項１〜２７のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項３０】
宿主におけるＨＩＶ−１またはＨＩＶ−２感染の生物活性を低減させる方法であって、その治療を必要とする患者に有効量の請求項１〜２７のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項３１】
前記ＨＩＶ−１またはＨＩＶ−２感染は、ＴＡＭ変異及びＭ１８４Ｖ変異からなる群から選択される変異を含むウイルスによって引き起こされる、請求項２８に記載の方法。
【請求項３２】
別の抗ＨＩＶ剤との併用で薬学上許容可能な担体内の有効量の請求項１〜２７のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、ＨＩＶ−１またはＨＩＶ−２に感染した宿主の治療方法。
【請求項３３】
前記ＨＩＶ−１またはＨＩＶ−２感染が、ＴＡＭ変異及びＭ１８４Ｖ変異からなる群から選択される変異を含むウイルスによって引き起こされる請求項３２の方法。
【請求項３４】
ＨＩＶ−１またはＨＩＶ−２感染を予防する方法であって、その予防を必要とする患者に、別の抗ＨＩＶ剤との併用で薬学上許容可能な担体内の予防上有効量の請求項１〜２７のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項３５】
ＨＢＶに感染した宿主を治療する方法であって、その治療を必要とする患者に有効量の請求項１〜２７のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項３６】
ＨＢＶ感染を予防する方法であって、その予防を必要とする患者に予防上有効量の請求項１〜２７のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項３７】
宿主におけるＨＢＶ感染の生物活性を低減させる方法であって、その治療を必要とする患者に有効量の請求項１〜２７のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項３８】
別の抗ＨＢＶ剤との併用で薬学上許容可能な担体内の有効量の請求項１〜２７のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、ＨＢＶに感染した宿主を治療する方法。
【請求項３９】
ＨＢＶ感染を予防する方法であって、その予防を必要とする患者に、別の抗ＨＢＶ剤との併用で薬学上許容可能な担体内の予防上有効量の請求項１〜２７のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項４０】
ノロウイルスまたはサポロウイルスに感染した宿主を治療する方法であって、その治療を必要とする患者に有効量の請求項１〜２７のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項４１】
ノロウイルスまたはサポロウイルス感染を予防する方法であって、その予防を必要とする患者に予防上有効量の請求項１〜２７のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項４２】
宿主におけるノロウイルスまたはサポロウイルス感染の生物活性を低減させる方法であって、その治療を必要とする患者に有効量の請求項１〜２７のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項４３】
別の抗ノロウイルスまたは抗サポロウイルス剤との併用で薬学上許容可能な担体内の有効量の請求項１〜２７のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、ノロウイルスまたはサポロウイルスに感染した宿主の治療方法。
【請求項４４】
ノロウイルスまたはサポロウイルス感染を予防する方法であって、その予防を必要とする患者に、別の抗ノロウイルスまたは抗サポロウイルス剤との併用で薬学上許容可能な担体内の予防上有効量の請求項１〜２７のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項４５】
ＨＣＶ、黄熱病、デング熱、及び西ナイルウイルスを含むフラビウイルス科のウイルスに感染した宿主を治療する方法であって、その治療を必要とする患者に有効量の請求項１〜２７のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項４６】
ＨＣＶ、黄熱病、デング熱、及び西ナイルウイルスを含むフラビウイルス科のウイルス感染を予防する方法であって、その予防を必要とする患者に予防上有効量の請求項１〜２７のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項４７】
宿主におけるＨＣＶ、黄熱病、デング熱、及び西ナイルウイルスを含むフラビウイルス科のウイルス感染の生物活性を低減させる方法であって、その治療を必要とする患者に有効量の請求項１〜２７のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項４８】
別の抗ノロウイルスまたは抗サポロウイルス剤との併用で薬学上許容可能な担体内の有効量の請求項１〜２７のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、ＨＣＶ、黄熱病、デング熱、及び西ナイルウイルスを含むフラビウイルス科のウイルスに感染した宿主を治療する方法。
【請求項４９】
ＨＣＶ、黄熱病、デング熱、及び西ナイルウイルスを含むフラビウイルス科のウイルス感染を予防する方法であって、その予防を必要とする患者に、別の抗ノロウイルスまたは抗サポロウイルス剤との併用で薬学上許容可能な担体内の予防上有効量の請求項１〜２７のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項５０】
ＨＳＶ−１またはＨＳＶ−２に感染した宿主を治療方法であって、その治療を必要とする患者に有効量の請求項１〜２７のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項５１】
ＨＳＶ−１またはＨＳＶ−２感染を予防する方法であって、その予防を必要とする患者に予防上有効量の請求項１〜２７のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項５２】
宿主におけるＨＳＶ−１またはＨＳＶ−２感染の生物活性を低減させる方法であって、その治療を必要とする患者に有効量の請求項１〜２７のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項５３】
別の抗ＨＳＶ−１及びＨＳＶ−２剤との併用で薬学上許容可能な担体内の有効量の請求項１〜２７のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、ＨＳＶ−１またはＨＳＶ−２に感染した宿主を治療する方法。
【請求項５４】
ＨＳＶ−１またはＨＳＶ−２感染を予防する方法であって、その予防を必要とする患者に、別の抗ＨＳＶ−１または抗ＨＳＶ−２剤との併用で薬学上許容可能なキャリアにおける予防上有効量の請求項１〜２７のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項５５】
癌に罹った宿主を治療する方法であって、その治療を必要とする患者に有効量の請求項１〜２７のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項５６】
別の抗癌剤との併用で薬学上許容可能な担体内の有効量の請求項１〜２７のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、癌に罹った宿主の治療方法。
【請求項５７】
前記化合物は、生物系において、４−ＮＨＯＨ、４−ＮＨ２、及び４−ＯＨピリミジン三リン酸からなる混合物ＣまたはＤ
【化２９】
2015535261.tif 000163
を含む化合物の混合物に変換される、請求項２８〜５６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５８】
ＨＩＶ−１またはＨＩＶ−２に感染した宿主を治療すること、ＨＩＶ−１またはＨＩＶ−２感染を予防すること、或いは、宿主におけるＨＩＶ−１またはＨＩＶ−２感染の生物活性を低減させることに用いる薬剤の調製における請求項１〜２７のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項５９】
前記薬剤は、別の抗ＨＩＶ剤を更に含む、請求項５８に記載の使用。
【請求項６０】
ＨＢＶに感染した宿主を治療すること、ＨＢＶ感染を予防すること、或いは、宿主におけるＨＢＶ感染の生物活性を低減させることに用いる薬剤の調製における請求項１〜２７のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項６１】
前記薬剤は、別の抗ＨＢＶ剤を更に含む、請求項６０に記載の使用。
【請求項６２】
フラビウイルス、ノロウイルス、またはサポロウイルスに感染した宿主を治療すること、フラビウイルス、ノロウイルス、またはサポロウイルス感染を予防すること、或いは、宿主におけるフラビウイルス、ノロウイルス、またはサポロウイルス感染の生物活性を低減させることに用いる薬剤の調製における請求項１〜２７のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項６３】
前記薬剤は、別の抗フラビウイルス剤、抗ノロウイルス剤、または抗サポロウイルス剤を更に含む、請求項６２に記載の使用。
【請求項６４】
ＨＳＶ−１またはＨＳＶ−２に感染した宿主を治療すること、ＨＳＶ−１またはＨＳＶ−２感染を予防すること、或いは、宿主におけるＨＳＶ−１またはＨＳＶ−２感染の生物活性を低減させることに用いる薬剤の調製における請求項１〜２７のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項６５】
前記薬剤は、別の抗ＨＳＶ−１剤または抗ＨＳＶ−２剤を更に含む、請求項６４に記載の使用。
【請求項６６】
癌の治療に用いる薬剤の調製における、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項６７】
前記薬剤は、別の抗癌剤を更に含む、請求項６６に記載の使用。
【請求項６８】
前記Ｘ２は、ＣＨ２−Ｏ（ＣＯ）Ｏ−Ｘ５である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６９】
ＨＳＶ−１またはＨＳＶ−２感染を治療または予防するための薬剤の調製における請求項６８に記載の化合物の使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４１】
一実施形態においては、化合物は、式（Ｉ）
【化１】
2015535261.tif 000164
（Ｉ）
の化合物、または薬学上許容可能なその塩若しくはプロドラッグであり、
式中、
ｉ）Ｘ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ＣＯＲ１、またはＣＯＯＲ１であり、
ｉｉ）Ｘ２は、水素、ＣＨ２−Ｏ（ＣＯ）−Ｘ５、ＣＨ２−Ｏ（ＣＯ）Ｏ−Ｘ５、ＣＯＲ１またはＣＯＯＲ１であり、
Ｒ１はそれぞれ、独立して、Ｃ１〜２０アルキル、脂肪族アルコールから誘導された炭素鎖、或いは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アルコキシ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−アミノ、フルオロ、Ｃ３〜１０シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、または置換ヘテロアリールによって置換されたＣ１〜２０アルキルであり、
置換基は、Ｃ１〜６アルキル、或いは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−アミノ、フルオロ、またはＣ３〜１０シクロアルキルによって置換されたＣ１〜６アルキルであり、
Ｘ５は、独立して、Ｃ１〜２０アルキル、脂肪族アルコールから誘導された炭素鎖、或いは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アルコキシ、Ｃ３〜１０シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、または置換ヘテロアリールによって置換されたＣ１〜２０アルキルであり、置換基は、Ｃ１〜６アルキル、或いは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−アミノ、フルオロ、またはＣ３〜１０シクロアルキルによって置換されたＣ１〜６アルキルであり、
ｉｉｉ）Ｘ３及びＸ４はそれぞれ、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、アリール、アルキルアリール、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ＮＨ２、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、またはＮＯ２である。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５７】
別の実施形態においては、Ｒ５′及びＲ６’は、独立して、ＮＨＯＨ、ＮＨＮＨ２、Ｎ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｓ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ、Ｒ、ＯＲ、ＳＲ、ＳＳＲ、ＮＨＲ、及びＮＲ２からなる群から選択される。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５９】
別の実施形態においては、糖は、一般式（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、及び（Ｘ）
【化１８】
2015535261.tif 000165
（ＶＩＩ）          （ＶＩＩＩ）          （ＩＸ）          （Ｘ）
のジオキソラン、オキサチオラン、またはジチオランであり、
Ｄは、Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、二リン酸エステル、または三リン酸エステルであり、
Ｖは、個々に、ＳまたはＳｅであり、
Ｒ１は、独立して、Ｃ１〜２０アルキル、脂肪族アルコールから誘導された炭素鎖、或いは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−アミノ、フルオロ、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキルアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、または置換ヘテロアリールによって置換されたＣ１〜２０アルキルであり、置換基は、Ｃ１〜５アルキル、或いは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−アミノ、フルオロ、Ｃ３〜１０シクロアルキル、またはＣ３〜１０シクロアルキルアルキルによって置換されたＣ１〜５アルキルである。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７８】
一実施形態においては、生物系において、ピリミジン環上の−ＮＨＯＨ部位の−ＮＨ２部位への部分的な変換、及び、場合により、ピリミジン環上の−ＮＨＯＨ部位または得られた−ＮＨ２部位のＯＨ部位への部分的な変換のため、化合物は、ピリミジン三リン酸の混合物に変換される。このタイプの部分的な変換の例は、以下に示され、この場合に、ピリミジン三リン酸の混合物ＣまたはＤは、４−ＮＨＯＨ、４−ＮＨ２、及び４−ＯＨピリミジン三リン酸を含む。例えば、投与される化合物が、糖の５’−ＯＨ部位におけるプロドラッグを含む場合、こうした混合物が形成可能である。適切なプロドラッグの例としては、前述で例証されたものが挙げられる。
【化２９】
2015535261.tif 000166
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１１】
一実施形態においては、化合物は、式（Ｉ）
【化３０】
2015535261.tif 000167
（Ｉ）
の化合物、または薬学上許容可能なその塩若しくはプロドラッグであり、
式中、
ｉｖ）Ｘ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ＣＯＲ１、またはＣＯＯＲ１であり、
ｖ）Ｘ２は、水素、ＣＨ２−Ｏ（ＣＯ）−Ｘ５、ＣＨ２−Ｏ（ＣＯ）Ｏ−Ｘ５、ＣＯＲ１、またはＣＯＯＲ１であり、
Ｒ１はそれぞれ、独立して、Ｃ１〜２０アルキル、脂肪族アルコールから誘導された炭素鎖、或いは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アルコキシ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−アミノ、フルオロ、Ｃ３〜１０シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、または置換ヘテロアリールによって置換されたＣ１〜２０アルキルであり、
置換基は、Ｃ１〜６アルキル、或いは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−アミノ、フルオロ、またはＣ３〜１０シクロアルキルによって置換されたＣ１〜６アルキルであり、
Ｘ５は、独立して、Ｃ１〜２０アルキル、脂肪族アルコールから誘導された炭素鎖、或いは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アルコキシ、Ｃ３〜１０シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、または置換ヘテロアリールによって置換されたＣ１〜２０アルキルであり、置換基は、Ｃ１〜６アルキル、或いは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−アミノ、フルオロ、またはＣ３〜１０シクロアルキルによって置換されたＣ１〜６アルキルであり、
ｖｉ）Ｘ３及びＸ４はそれぞれ、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、アリール、アルキルアリール、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ＮＨ２、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、またはＮＯ２である。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２９】
別の実施形態においては、糖は、一般式（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、及び（Ｘ）
【化４７】
2015535261.tif 000168
（ＶＩＩ）          （ＶＩＩＩ）          （ＩＸ）            （Ｘ）
のジオキソラン、オキサチオラン、またはジチオランであり、
Ｄは、Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、二リン酸エステル、または三リン酸エステルであり、
Ｖは、個々に、ＳまたはＳｅであり、
Ｒ１は、独立して、Ｃ１〜２０アルキル、脂肪族アルコールから誘導された炭素鎖、或いは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−アミノ、フルオロ、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキルアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、または置換ヘテロアリールによって置換されたＣ１〜２０アルキルであり、置換基は、Ｃ１〜５アルキル、或いは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−アミノ、フルオロ、Ｃ３〜１０シクロアルキル、またはＣ３〜１０シクロアルキルアルキルによって置換されたＣ１〜５アルキルである。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４８】
一実施形態においては、ピリミジン環上の−ＮＨＯＨ部位の−ＮＨ２部位への部分的な変換、及び、場合により、ピリミジン環上の−ＮＨＯＨ部位または得られた−ＮＨ２部位のＯＨ部位への部分的な変換のため、化合物は、生物系において、ピリミジン三リン酸の混合物に変換される。このタイプの部分的な変換の例は、以下に示され、この場合に、ピリミジン三リン酸の混合物ＣまたはＤは、４−ＮＨＯＨ、４−ＮＨ２、及び４−ＯＨピリミジン三リン酸を含む。例えば、投与される化合物が、糖の５’−ＯＨ部位におけるプロドラッグを含む場合、こうした混合物が形成可能である。適切なプロドラッグの例としては、前述で例証されたものが挙げられる。
【化５８】
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【国際調査報告】
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