(57)【要約】  本発明は、ＥＧＦＲ活性を調節するために有用である、化合物およびその医薬組成物、ならびに異常または脱制御されたＥＧＦＲ活性に関連する状態を処置、改善、または予防するためにこのような化合物を使用する方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）を有する化合物もしくはその互変異性体：
【化３４】
2015518895.tif 000046
（式中、環Ａは、６〜１０員単環式もしくは二環式アリール；Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０員ヘテロアリール；またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４〜１２員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルであり、オキソで任意に置換されており；
環Ｂは、フェニル；Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロアリール；またはＮ、Ｏ、Ｓ、およびＰから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロシクリルであり、オキソで任意に置換されており；
Ｅは、ＮＨまたはＣＨ２であり；
Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素；ハロ；ＣＮ；Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜６ハロアルキル；Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロアリール；フェニル；フェノキシ；Ｎ、Ｏ、Ｓ、およびＰから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロシクリルであり、オキソ；−Ｘ１−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３；−Ｘ１−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ３；−Ｘ１−Ｃ（Ｏ）Ｒ３；−Ｘ１−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５；−Ｘ１−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−Ｘ３−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３；−Ｘ１−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−Ｘ３−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ６；−Ｘ１−ＮＲ４Ｒ５；−Ｘ１ＮＲ４−Ｘ２−Ｃ（Ｏ）Ｒ３；−Ｘ１−ＮＲ４−Ｘ２−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３；−Ｘ１−ＮＲ４−Ｘ２−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５；−Ｘ１−ＮＲ４−Ｘ３−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ６；−Ｘ１−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２Ｒ６；−Ｘ１−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ６；−Ｘ１−ＯＲ３；−Ｘ１−Ｏ−Ｘ４−ＯＲ３；−Ｘ１−Ｏ−Ｘ４−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ６；−Ｘ１−Ｏ−Ｘ４−ＮＲ４Ｒ５；−Ｘ１−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ６；−Ｘ１−Ｓ（Ｏ）０〜２−Ｘ３−ＮＲ４Ｒ５；−Ｘ１−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−Ｘ３−Ｐ（Ｏ）Ｒ６ａＲ６ｂ；−Ｘ１−ＮＲ４−Ｘ１−Ｐ（Ｏ）Ｒ６ａＲ６ｂ；−Ｘ１−Ｏ−Ｘ１−Ｐ（Ｏ）Ｒ６ａＲ６ｂ；−Ｘ１−Ｐ（Ｏ）Ｒ６ａ−Ｘ１−ＮＲ４Ｒ５；−Ｘ１−Ｐ（Ｏ）Ｒ６ａＲ６ｂまたは−Ｘ１−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５で任意に置換されており；ここで、Ｒ１またはＲ２におけるそれぞれのフェニル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルは、置換されていないか、またはＯＨ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、およびＣ１〜６ハロアルコキシから選択される１〜３個の基で置換されており；
Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキルもしくはＣ１〜６ハロアルキルであるか；またはここで、Ｒ４およびＲ５は、ＮＲ４Ｒ５におけるＮと一緒になって、Ｎ、Ｏ、Ｓ、およびＰから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む４〜７員環を形成してもよく、および１〜４個のＲ７で任意に置換されており；
Ｒ６は、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜６ハロアルキルであり；
Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、独立して、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、６〜１０員単環式もしくは二環式アリール；Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０員ヘテロアリール；またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４〜１２員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルであり、オキソで任意に置換されており：
Ｚは、
【化３５】
2015518895.tif 000047
であり；
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、およびＹ５は、独立して、ＮまたはＣであり；但し、（Ｒ８）ｐまたは−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）に結合している場合、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、およびＹ５のいずれも、Ｃであり；
Ｒ８、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１１ｃ、Ｒ１１ｄ、Ｒ１１ｅ、Ｒ１１ｆ、Ｒ１１ｇ、Ｒ１１ｈ、およびＲ１１ｉは、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキル、シアノ、−ＮＲ１１ｔ−ＣＯＲ１１ｕ、−ＣＯ２Ｒ１１ｕ、または−ＣＯＮＲ１１ｔＲ１１ｖから独立して選択され；
Ｒ９は、
【化３６】
2015518895.tif 000048
であり；
Ｒ１０は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、または−（ＣＲａＲｂ）２〜３Ｎ（ＲｃＲｄ）であり、ここで、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ１〜６ハロアルキルであり；
Ｒ１１ｊ、Ｒ１１ｋ、Ｒ１１ｌ、Ｒ１１ｍ、Ｒ１１ｎ、Ｒ１１ｏ、Ｒ１１ｐ、Ｒ１１ｑ、Ｒ１１ｒ、Ｒ１１ｓ、Ｒ１１ｔ、およびＲ１１ｖは、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ１〜６ハロアルキルであり；
Ｒ１１ｕは、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜６ハロアルキルであり；
Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、水素、ハロ、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ１〜６ハロアルキルであり；
Ｒ１４およびＲ１５は、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、−Ｌ１−Ｒ１９、−（ＣＲａＲｂ）２〜３−Ｒｃ、もしくは−Ｌ２−Ｒｄであるか；またはＲ１４およびＲ１５は、ＮＲ１４Ｒ１５におけるＮと一緒になって、Ｎ、Ｏ、Ｓ、およびＰから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む４〜７員環を形成してもよく、および１〜４個のＲ１８基で任意に置換されており；
Ｒ１６およびＲ１７は、独立して、水素もしくはＣ１〜６アルキルであるか、またはＲ１６およびＲ１７は、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ３〜６シクロアルキルを形成してもよく；
Ｒ７およびＲ１８は、独立して、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、またはＣ１〜６ハロアルコキシであり；
Ｒ１９は、独立して、Ｃ３〜７シクロアルキル、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜１０員ヘテロシクリルであり、オキソで任意に置換されており；およびＲ１９は、置換されていないか、またはＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｌ３−Ｒｅ、もしくは−Ｌ４−Ｒｆで置換されており；
ＲｃおよびＲｅは、独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、−ＯＲ２０、−ＮＲＲ２１、−ＮＲ−ＣＯ２Ｒ２０、−ＮＲ−ＳＯ２−Ｒ２２、−ＮＲ−ＣＯＲ２２、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲＲ２１、またはハロ、Ｃ１〜６アルコキシ、ヒドロキシ、もしくはシアノで置換されたＣ１〜６アルキルであり；
ＲｄおよびＲｆは、独立して、−ＳＯ２ＮＲＲ２１、−ＣＯＮＲＲ２１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＳＯ２Ｒ２２、またはＣ（Ｏ）Ｒ２２であり；
Ｒ２０は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｌ２−Ｒ１９ａ、または−（ＣＲａＲｂ）２〜３−Ｎ（ＲａＲｂ）２であり；
Ｒ２１は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｌ２−Ｒ１９ｂ、または−（ＣＲ２）２〜３−Ｎ（ＲａＲｂ）２であり；
Ｒ２２は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｌ２−Ｒ１９ｃ、または−（ＣＲａＲｂ）１〜３−Ｎ（ＲａＲｂ）２であり；
Ｒ１９ａ、Ｒ１９ｂ、およびＲ１９ｃは、Ｒ１９から独立して選択され；
Ｒ、Ｒａ、およびＲｂは、独立して、水素またはＣ１〜６アルキルであり；
Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、およびＬ４は、独立して、結合または−（ＣＲａＲｂ）１〜３であり；
Ｘ１およびＸ２は、独立して、結合またはＣ１〜６アルキルであり；
Ｘ３は、Ｃ１〜６アルキルであり；
Ｘ４は、Ｃ２〜６アルキルであり；
ｎおよびｍは、独立して、１〜３であり；
ｐおよびｑは、１〜４である）
またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
式（２）の化合物またはその薬学的に許容される塩：
【化３７】
2015518895.tif 000049
（式中、環Ａは、６〜１０員単環式もしくは二環式アリール；またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０員ヘテロアリールであり；
Ｒ１は、水素、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、フェニル、またはフェノキシであり；
Ｒ２は、水素、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、−Ｘ１−ＮＲ４Ｒ５；または−Ｘ１−ＯＲ３であり；
Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、独立して、水素もしくはＣ１〜６アルキルであるか；またはここで、Ｒ４およびＲ５は、ＮＲ４Ｒ５におけるＮと一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む５〜６員環を形成してもよく、およびＣ１〜６アルキルで任意に置換されており；
Ｘ１は、Ｃ１〜６アルキルであり；
Ｚは、
【化３８】
2015518895.tif 000050
であり、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５は、Ｃであり；
Ｒ９は、
【化３９】
2015518895.tif 000051
であり；
Ｒ８、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｈ、Ｒ１１ｉ、Ｒ１１ｊ、Ｒ１１ｒ、Ｒ１１ｓ、Ｒ１２、Ｒ１６、およびＲ１７は、水素であり；
Ｒ１０、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５は、独立して、水素またはＣ１〜６アルキルであり；
ｐは、１であり；
ｑは、１〜２であり；
ｍおよびｎは、請求項１で定義されたとおりである）。
【請求項３】
環Ａが、ナフチル；置換されていないか、もしくはＣ１〜６アルキルで置換されているピリジル；または置換されていないか、もしくは１〜２個のハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、フェニル、もしくはフェノキシで置換されているフェニルである、請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
前記化合物が、式（３）、式（４）、または式（５）：
【化４０】
2015518895.tif 000052
のものである、請求項１または２の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
前記化合物が、式（３Ａ）、式（３Ｂ）、式（３Ｃ）、式（３Ｄ）、または式（３Ｅ）：
【化４１】
2015518895.tif 000053
のものである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
ｍが１であり；Ｒ１が、水素、フルオロ、メチル、トリフルオロメチル、フェニル、またはフェノキシである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
ｎが１〜２であり；Ｒ２が、水素、クロロ、メチル、ヒドロキシメチル、エトキシメチル、メトキシメチル、ピロリジノメチル、またはモルホリノメチルである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
前記化合物が、
４−フルオロ−Ｎ−｛５−メチル−１−［３−（プロパ−２−エンアミド）フェニル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝ベンズアミド；
３−フルオロ−Ｎ−｛５−メチル−１−［３−（プロパ−２−エンアミド）フェニル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝ベンズアミド；
３，４−ジフルオロ−Ｎ−｛５−メチル−１−［３−（プロパ−２−エンアミド）フェニル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝ベンズアミド；
４−メチル−Ｎ−｛５−メチル−１−［３−（プロパ−２−エンアミド）フェニル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝ベンズアミド；
３，４−ジクロロ−Ｎ−｛５−メチル−１−［３−（プロパ−２−エンアミド）フェニル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝ベンズアミド；
３−メチル−Ｎ−｛５−メチル−１−［３−（プロパ−２−エンアミド）フェニル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝ベンズアミド；
Ｎ−｛５−メチル−１−［３−（プロパ−２−エンアミド）フェニル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝−３−フェノキシベンズアミド；
Ｎ−｛５−メチル−１−［３−（プロパ−２−エンアミド）フェニル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝−３−フェニルベンズアミド；
Ｎ−｛５−メチル−１−［３−（プロパ−２−エンアミド）フェニル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝ナフタレン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛５−メチル−１−［３−（プロパ−２−エンアミド）フェニル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−｛５−メチル−１−［３−（Ｎ−メチルプロプ−２−エンアミド）フェニル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−｛５−メチル−１−［４−（プロパ−２−エンアミド）フェニル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−｛５−メチル−１−［２−（プロパ−２−エンアミド）フェニル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−｛７−メチル−１−［３−（プロパ−２−エンアミド）フェニル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−｛１−［３−（ブタ−２−エンアミド）フェニル］−５−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−（７−クロロ−１−（５−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド）−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−メチルイソニコチンアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（７−クロロ−１−（５−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド）−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−メチルイソニコチンアミド；
Ｎ−（１−（５−アクリルアミド−２−メチルフェニル）−７−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−メチルイソニコチンアミド；
Ｎ−（１−（３−アクリルアミド−４−メチルフェニル）−７−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−メチルイソニコチンアミド；
Ｎ−（１−（３−アクリルアミド−５−メチルフェニル）−７−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−メチルイソニコチンアミド；
Ｎ−［５−（ヒドロキシメチル）−１−［３−（プロパ−２−エンアミド）フェニル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−ｙｌ］−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［５−（エトキシメチル）−１−［３−（プロパ−２−エンアミド）フェニル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−ｙｌ］−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［５−（メトキシメチル）−１−［３−（プロパ−２−エンアミド）フェニル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−ｙｌ］−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−｛１−［３−（プロパ−２−エンアミド）フェニル］−５−（ピロリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［５−（モルホリン−４−イルメチル）−１−［３−（プロパ−２−エンアミド）フェニル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−ｙｌ］−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−｛７−メチル−１−［３−（プロパ−２−エンアミド）シクロヘキシル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−｛７−メチル−１−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（プロパ−２−エンアミド）シクロヘキシル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−｛７−メチル−１−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（プロパ−２−エンアミド）シクロヘキシル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−｛５−メチル−１−［３−（プロパ−２−エンアミド）シクロヘキシル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−｛５−メチル−１−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（プロパ−２−エンアミド）シクロヘキシル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−｛５−メチル−１−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（プロパ−２−エンアミド）シクロヘキシル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−｛５−メチル−１−［３−（プロパ−２−エンアミド）シクロペンチル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−｛５−メチル−１−［３−（プロパ−２−エンアミド）プロピル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−｛５−メチル−１−［２−（プロパ−２−エンアミド）エチル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−｛５−メチル−１−［２−（プロパ−２−エンアミド）シクロヘキシル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−｛５−メチル−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（プロパ−２−エンアミド）シクロヘキシル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−｛５−メチル−１−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（プロパ−２−エンアミド）シクロヘキシル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−｛５−メチル−１−［４−（プロパ−２−エンアミド）シクロヘキシル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−｛５−メチル−１−［（１Ｓ，４Ｓ）−４−（プロパ−２−エンアミド）シクロヘキシル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−｛５−メチル−１−［（１Ｒ，４Ｒ）−４−（プロパ−２−エンアミド）シクロヘキシル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−｛５−メチル−１−［３−（プロパ−２−エンアミド）シクロペンチル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−｛５−メチル−１−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（プロパ−２−エンアミド）シクロペンチル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−｛５−メチル−１−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（プロパ−２−エンアミド）シクロペンチル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−｛５−メチル−１−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（プロパ−２−エンアミド）シクロヘキシル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；および
Ｎ−｛５−メチル−１−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（プロパ−２−エンアミド）シクロヘキシル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
から選択される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を含む、医薬粗製物。
【請求項１０】
請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、および化学療法剤を含む、組合せ。
【請求項１１】
系または対象に、治療有効量の請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、上皮成長因子（ＥＧＦＲ）を阻害する方法。
【請求項１２】
上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）によって媒介された状態を処置する方法であって、このような処置を必要としている系または対象に、有効量の請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
【請求項１３】
上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）を阻害するための、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１４】
上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）によって媒介された状態を処置するための医薬品の製造における、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１５】
上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）によって媒介された状態を処置するための、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１６】
ＥＧＦＲによって媒介された状態が、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、頭頸部がん、結腸直腸がん、乳がん、膵臓がん、卵巣がん、胃がん、神経膠腫、および前立腺がんから選択される、請求項１２に記載の方法、または請求項１５に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１７】
ＥＧＦＲが、突然変異ＥＧＦＲである、請求項１１もしくは１２に記載の方法、または請求項１３〜１５のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１８】
突然変異ＥＧＦＲが、Ｇ７１９Ｓ、Ｇ７１９Ｃ、Ｇ７１９Ａ、Ｌ８５８Ｒ、Ｌ８６１Ｑ、エクソン１９欠失突然変異、またはエクソン２０挿入突然変異を含む、請求項１７に記載の方法、または請求項１７に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１９】
突然変異ＥＧＦＲが、ＥＧＦＲ  Ｔ７９０Ｍ、Ｔ８５４Ａ、またはＤ７６１Ｙ抵抗性突然変異をさらに含む、請求項１８に記載の方法、または請求項１８に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１２年６月６日に出願された、インド仮特許出願第１７４２／ＤＥＬ／２０１２号；および２０１３年２月２８日に出願された、米国仮出願第６１／７７０，７８０号の利益を主張し、これらのそれぞれは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ、Ｅｒｂ−Ｂ１）の活性を調節するための組成物および方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ、Ｅｒｂ−Ｂ１）は、正常および悪性細胞の増殖に関与するタンパク質のファミリーに属する。ＥＧＦＲの過剰発現は、限定することなく、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、乳がん、神経膠腫、頭頸部の扁平上皮癌、および前立腺がんを含めた、ヒトがんの７０パーセントを超えて見られる。腫瘍遺伝子としてのＥＧＦＲの同定は、抗ＥＧＦＲ標的化分子、例えば、ゲフィチニブおよびエルロチニブの開発をもたらした。
【０００４】
ＥＧＦＲ突然変異を持つＮＳＣＬＣ患者におけるゲフィチニブおよびエルロチニブの初期臨床利益にもかかわらず、多くの患者が耐性を発生させている。二次ＥＧＦＲ突然変異、Ｔ７９０Ｍは、ゲフィチニブおよびエルロチニブをＥＧＦＲキナーゼ活性の有効でない阻害剤にさせ得る。現ＥＧＦＲ阻害剤の別の主たる制限は、正常組織における毒性の発生である。ＥＧＦＲ  Ｔ７９０ＭのＡＴＰ親和性が野生型ＥＧＦＲに類似しているために、ＥＧＦＲ  Ｔ７９０Ｍを阻害するために必要な不可逆的ＥＧＦＲ阻害剤の濃度は、やはり野生型ＥＧＦＲを有効に阻害し得る。現ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤のクラス特異的毒性、例えば、皮膚発疹および下痢は、非がん組織において野生型ＥＧＦＲを阻害する結果である。これらの毒性は、ＥＧＦＲ  Ｔ７９０Ｍを有効に阻害し得る血漿中濃度への現薬剤の用量増大を不可能にしている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
したがって、有害な副作用がなくＥＧＦＲチロシンキナーゼ突然変異に改善された効果を与えることができる新規なＥＧＦＲ阻害剤を開発する必要性が継続して存在している。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）の活性を調節するための組成物および方法を提供する。１つの態様において、本発明は、ＥＧＦＲの阻害剤として作用する化合物を提供する。
【０００７】
第１の実施形態において、本明細書では、式（１）の化合物もしくはその互変異性体：
【０００８】
【化１】
2015518895.tif 000002
（式中、環Ａは、６〜１０員単環式もしくは二環式アリール；Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０員ヘテロアリール；またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４〜１２員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルであり、オキソで任意に置換されており；
環Ｂは、フェニル；Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロアリール；またはＮ、Ｏ、Ｓ、およびＰから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロシクリルであり、オキソで任意に置換されており；
Ｅは、ＮＨまたはＣＨ２であり；
Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素；ハロ；ＣＮ；Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜６ハロアルキル；Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロアリール；フェニル；フェノキシ；Ｎ、Ｏ、Ｓ、およびＰから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロシクリルであり、オキソ；−Ｘ１−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３；−Ｘ１−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ３；−Ｘ１−Ｃ（Ｏ）Ｒ３；−Ｘ１−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５；−Ｘ１−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−Ｘ３−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３；−Ｘ１−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−Ｘ３−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ６；−Ｘ１−ＮＲ４Ｒ５；−Ｘ１ＮＲ４−Ｘ２−Ｃ（Ｏ）Ｒ３；−Ｘ１−ＮＲ４−Ｘ２−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３；−Ｘ１−ＮＲ４−Ｘ２−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５；−Ｘ１−ＮＲ４−Ｘ３−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ６；−Ｘ１−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２Ｒ６；−Ｘ１−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ６；−Ｘ１−ＯＲ３；−Ｘ１−Ｏ−Ｘ４−ＯＲ３；−Ｘ１−Ｏ−Ｘ４−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ６；−Ｘ１−Ｏ−Ｘ４−ＮＲ４Ｒ５；−Ｘ１−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ６；−Ｘ１−Ｓ（Ｏ）０〜２−Ｘ３−ＮＲ４Ｒ５；−Ｘ１−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−Ｘ３−Ｐ（Ｏ）Ｒ６ａＲ６ｂ；−Ｘ１−ＮＲ４−Ｘ１−Ｐ（Ｏ）Ｒ６ａＲ６ｂ；−Ｘ１−Ｏ−Ｘ１−Ｐ（Ｏ）Ｒ６ａＲ６ｂ；−Ｘ１−Ｐ（Ｏ）Ｒ６ａ−Ｘ１−ＮＲ４Ｒ５；−Ｘ１−Ｐ（Ｏ）Ｒ６ａＲ６ｂまたは−Ｘ１−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５で任意に置換されており；ここで、Ｒ１またはＲ２におけるそれぞれのフェニル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルは、置換されていないか、またはＯＨ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、およびＣ１〜６ハロアルコキシから選択される１〜３個の基で置換されており；
Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキルもしくはＣ１〜６ハロアルキルであるか；またはここで、Ｒ４およびＲ５は、ＮＲ４Ｒ５におけるＮと一緒になって、Ｎ、Ｏ、Ｓ、およびＰから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む４〜７員環を形成してもよく、および１〜４個のＲ７で任意に置換されており；
Ｒ６は、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜６ハロアルキルであり；
Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、独立して、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、６〜１０員単環式もしくは二環式アリール；Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０員ヘテロアリール；またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４〜１２員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルであり、オキソで任意に置換されており：
Ｚは、
【０００９】
【化２】
2015518895.tif 000003
であり；
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、およびＹ５は、独立して、ＮまたはＣであり；但し、（Ｒ８）ｐまたは−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）に結合している場合、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、およびＹ５のいずれも、Ｃであり；
Ｒ８、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１１ｃ、Ｒ１１ｄ、Ｒ１１ｅ、Ｒ１１ｆ、Ｒ１１ｇ、Ｒ１１ｈ、およびＲ１１ｉは、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキル、シアノ、−ＮＲ１１ｔ−ＣＯＲ１１ｕ、−ＣＯ２Ｒ１１ｕ、または−ＣＯＮＲ１１ｔＲ１１ｖから独立して選択され；
Ｒ９は、
【００１０】
【化３】
2015518895.tif 000004
であり；
Ｒ１０は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、または−（ＣＲａＲｂ）２〜３Ｎ（ＲｃＲｄ）であり、ここで、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ１〜６ハロアルキルであり；
Ｒ１１ｊ、Ｒ１１ｋ、Ｒ１１ｌ、Ｒ１１ｍ、Ｒ１１ｎ、Ｒ１１ｏ、Ｒ１１ｐ、Ｒ１１ｑ、Ｒ１１ｒ、Ｒ１１ｓ、Ｒ１１ｔ、およびＲ１１ｖは、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ１〜６ハロアルキルであり；
Ｒ１１ｕは、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜６ハロアルキルであり；
Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、水素、ハロ、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ１〜６ハロアルキルであり；
Ｒ１４およびＲ１５は、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、−Ｌ１−Ｒ１９、−（ＣＲａＲｂ）２〜３Ｒｃ、もしくは−Ｌ２−Ｒｄであるか；またはＲ１４およびＲ１５は、ＮＲ１４Ｒ１５におけるＮと一緒になって、Ｎ、Ｏ、Ｓ、およびＰから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む４〜７員環を形成してもよく、および１〜４個のＲ１８基で任意に置換されており；
Ｒ１６およびＲ１７は、独立して、水素もしくはＣ１〜６アルキルであるか、またはＲ１６およびＲ１７は、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ３〜６シクロアルキルを形成してもよく；
Ｒ７およびＲ１８は、独立して、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、またはＣ１〜６ハロアルコキシであり；
Ｒ１９は、独立して、Ｃ３〜７シクロアルキル、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜１０員ヘテロシクリルであり、オキソで任意に置換されており；およびＲ１９は、置換されていないか、またはＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｌ３−Ｒｅ、もしくは−Ｌ４−Ｒｆで置換されており；
ＲｃおよびＲｅは、独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、−ＯＲ２０、−ＮＲＲ２１、−ＮＲ−ＣＯ２Ｒ２０、−ＮＲ−ＳＯ２−Ｒ２２、−ＮＲ−ＣＯＲ２２、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲＲ２１、またはハロ、Ｃ１〜６アルコキシ、ヒドロキシ、もしくはシアノで置換されたＣ１〜６アルキルであり；
ＲｄおよびＲｆは、独立して、−ＳＯ２ＮＲＲ２１、−ＣＯＮＲＲ２１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＳＯ２Ｒ２２、またはＣ（Ｏ）Ｒ２２であり；
Ｒ２０は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｌ２−Ｒ１９ａ、または−（ＣＲａＲｂ）２〜３−Ｎ（ＲａＲｂ）２であり；
Ｒ２１は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｌ２−Ｒ１９ｂ、または−（ＣＲ２）２〜３−Ｎ（ＲａＲｂ）２であり；
Ｒ２２は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｌ２−Ｒ１９ｃ、または−（ＣＲａＲｂ）１〜３−Ｎ（ＲａＲｂ）２であり；
Ｒ１９ａ、Ｒ１９ｂ、およびＲ１９ｃは、Ｒ１９から独立して選択され；
Ｒ、Ｒａ、およびＲｂは、独立して、水素またはＣ１〜６アルキルであり；
Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、およびＬ４は、独立して、結合または−（ＣＲａＲｂ）１〜３であり；
Ｘ１およびＸ２は、独立して、結合またはＣ１〜６アルキルであり；
Ｘ３は、Ｃ１〜６アルキルであり；
Ｘ４は、Ｃ２〜６アルキルであり；
ｎおよびｍは、独立して、１〜３であり；
ｐおよびｑは、１〜４である）
またはその薬学的に許容される塩が提供される。
【００１１】
第２の実施形態において、本明細書では、式（２）の化合物またはその薬学的に許容される塩：
【００１２】
【化４】
2015518895.tif 000005
（式中、環Ａは、６〜１０員単環式もしくは二環式アリール；またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０員ヘテロアリールであり；
Ｒ１は、水素、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、フェニル、またはフェノキシであり；
Ｒ２は、水素、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、−Ｘ１−ＮＲ４Ｒ５；または−Ｘ１−ＯＲ３であり；
Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、独立して、水素もしくはＣ１〜６アルキルであるか；またはここで、Ｒ４およびＲ５は、ＮＲ４Ｒ５におけるＮと一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む５〜６員環を形成してもよく、およびＣ１〜６アルキルで任意に置換されており；
Ｘ１は、Ｃ１〜６アルキルであり；
Ｚは、
【００１３】
【化５】
2015518895.tif 000006
であり、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５は、Ｃであり；
Ｒ９は、
【００１４】
【化６】
2015518895.tif 000007
であり；
Ｒ８、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｈ、Ｒ１１ｉ、Ｒ１１ｊ、Ｒ１１ｒ、Ｒ１１ｓ、Ｒ１２、Ｒ１６、およびＲ１７は、水素であり；
Ｒ１０、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５は、独立して、水素またはＣ１〜６アルキルであり；
ｐは、１であり；
ｑは、１〜２であり；
ｍおよびｎは、式（１）で定義されたとおりである）
が提供される。
【００１５】
第３の実施形態において、本明細書では、環Ａが、ナフチル；置換されていないか、もしくはＣ１〜６アルキルで置換されているピリジル；または置換されていないか、もしくは１〜２個のハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、フェニル、またはフェノキシで置換されているフェニルである、式（１）もしくは式（２）の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩が提供される。
【００１６】
第４の実施形態において、本明細書では、式（３）、式（４）、もしくは式（５）の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩：
【００１７】
【化７】
2015518895.tif 000008
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｚ、ｍ、およびｎは、本明細書で記載された実施形態のいずれかで定義されたとおりである）
が提供される。
【００１８】
第５の実施形態において、本明細書では、式（３Ａ）、式（３Ｂ）、式（３Ｃ）、式（３Ｄ）、もしくは式（３Ｅ）の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩：
【００１９】
【化８】
2015518895.tif 000009
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｈ、Ｒ１１ｉ、Ｒ１１ｊ、Ｒ１１ｒ、Ｒ１１ｓ、ｍ、ｎ、ｐ、およびｑは、本明細書で記載された実施形態のいずれかで定義されたとおりである）
が提供される。
【００２０】
第６の実施形態において、本明細書では、ｍが１であり；Ｒ１が、水素、フルオロ、メチル、トリフルオロメチル、フェニル、またはフェノキシである、本明細書で記載されたとおりの式（１）、式（２）、式（３）、式（３Ａ）、式（３Ｂ）、式（３Ｃ）、式（３Ｄ）、式（３Ｅ）、式（４）、もしくは式（５）の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩が提供される。
【００２１】
第７の実施形態において、本明細書では、ｎが１〜２であり；Ｒ２が、水素、クロロ、メチル、ヒドロキシメチル、エトキシメチル、メトキシメチル、ピロリジノメチル、またはモルホリノメチルである、本明細書で記載されたとおりの式（１）、式（２）、式（３）、式（３Ａ）、式（３Ｂ）、式（３Ｃ）、式（３Ｄ）、式（３Ｅ）、式（４）、もしくは式（５）、またはそれらの薬学的に許容される塩が提供される。
【００２２】
別の実施形態において、本明細書では、
４−フルオロ−Ｎ−｛５−メチル−１−［３−（プロパ−２−エンアミド）フェニル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝ベンズアミド；
３−フルオロ−Ｎ−｛５−メチル−１−［３−（プロパ−２−エンアミド）フェニル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝ベンズアミド；
３，４−ジフルオロ−Ｎ−｛５−メチル−１−［３−（プロパ−２−エンアミド）フェニル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝ベンズアミド；
４−メチル−Ｎ−｛５−メチル−１−［３−（プロパ−２−エンアミド）フェニル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝ベンズアミド；
３，４−ジクロロ−Ｎ−｛５−メチル−１−［３−（プロパ−２−エンアミド）フェニル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝ベンズアミド；
３−メチル−Ｎ−｛５−メチル−１−［３−（プロパ−２−エンアミド）フェニル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝ベンズアミド；
Ｎ−｛５−メチル−１−［３−（プロパ−２−エンアミド）フェニル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝−３−フェノキシベンズアミド；
Ｎ−｛５−メチル−１−［３−（プロパ−２−エンアミド）フェニル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝−３−フェニルベンズアミド；
Ｎ−｛５−メチル−１−［３−（プロパ−２−エンアミド）フェニル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝ナフタレン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛５−メチル−１−［３−（プロパ−２−エンアミド）フェニル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−｛５−メチル−１−［３−（Ｎ−メチルプロプ−２−エンアミド）フェニル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−｛５−メチル−１−［４−（プロパ−２−エンアミド）フェニル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−｛５−メチル−１−［２−（プロパ−２−エンアミド）フェニル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−｛７−メチル−１−［３−（プロパ−２−エンアミド）フェニル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−｛１−［３−（ブタ−２−エンアミド）フェニル］−５−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−（７−クロロ−１−（５−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド）−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−メチルイソニコチンアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（７−クロロ−１−（５−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド）−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−メチルイソニコチンアミド；
Ｎ−（１−（５−アクリルアミド−２−メチルフェニル）−７−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−メチルイソニコチンアミド；
Ｎ−（１−（３−アクリルアミド−４−メチルフェニル）−７−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−メチルイソニコチンアミド；
Ｎ−（１−（３−アクリルアミド−５−メチルフェニル）−７−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−メチルイソニコチンアミド；
Ｎ−［５−（ヒドロキシメチル）−１−［３−（プロパ−２−エンアミド）フェニル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−ｙｌ］−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［５−（エトキシメチル）−１−［３−（プロパ−２−エンアミド）フェニル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−ｙｌ］−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［５−（メトキシメチル）−１−［３−（プロパ−２−エンアミド）フェニル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−ｙｌ］−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−｛１−［３−（プロパ−２−エンアミド）フェニル］−５−（ピロリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［５−（モルホリン−４−イルメチル）−１−［３−（プロパ−２−エンアミド）フェニル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−ｙｌ］−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−｛７−メチル−１−［３−（プロパ−２−エンアミド）シクロヘキシル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−｛７−メチル−１−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（プロパ−２−エンアミド）シクロヘキシル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−｛７−メチル−１−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（プロパ−２−エンアミド）シクロヘキシル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−｛５−メチル−１−［３−（プロパ−２−エンアミド）シクロヘキシル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−｛５−メチル−１−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（プロパ−２−エンアミド）シクロヘキシル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−｛５−メチル−１−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（プロパ−２−エンアミド）シクロヘキシル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−｛５−メチル−１−［３−（プロパ−２−エンアミド）シクロペンチル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−｛５−メチル−１−［３−（プロパ−２−エンアミド）プロピル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−｛５−メチル−１−［２−（プロパ−２−エンアミド）エチル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−｛５−メチル−１−［２−（プロパ−２−エンアミド）シクロヘキシル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−｛５−メチル−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（プロパ−２−エンアミド）シクロヘキシル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−｛５−メチル−１−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（プロパ−２−エンアミド）シクロヘキシル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−｛５−メチル−１−［４−（プロパ−２−エンアミド）シクロヘキシル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−｛５−メチル−１−［（１Ｓ，４Ｓ）−４−（プロパ−２−エンアミド）シクロヘキシル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−｛５−メチル−１−［（１Ｒ，４Ｒ）−４−（プロパ−２−エンアミド）シクロヘキシル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−｛５−メチル−１−［３−（プロパ−２−エンアミド）シクロペンチル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−｛５−メチル−１−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（プロパ−２−エンアミド）シクロペンチル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−｛５−メチル−１−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（プロパ−２−エンアミド）シクロペンチル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−｛５−メチル−１−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（プロパ−２−エンアミド）シクロヘキシル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；および
Ｎ−｛５−メチル−１−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（プロパ−２−エンアミド）シクロヘキシル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
から選択される化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩が提供される。特定の実施形態において、塩形態は、酢酸塩、アスコルビン酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、臭素化物／臭化水素酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、カンファースルホン酸塩、カプリン酸塩、塩化物／塩酸塩、クロルテオフィリン酸塩（chlortheophyllonate）、クエン酸塩、エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、グルタル酸塩、グリコール酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシレート、メチル硫酸塩、ムケート（mucate）、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモン酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、セバシン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホサリチル酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフェニル酢酸塩（trifenatate）、トリフルオロ酢酸塩、またはキシナホ酸塩から選択される。
【００２３】
別の実施形態において、本明細書では、
Ｎ−（１−（３−アクリルアミドフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−フルオロベンズアミド；
Ｎ−（１−（３−アクリルアミドフェニル）−５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−（１−（３−アクリルアミドフェニル）−５−（エトキシメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−Ｎ−（１−（３−アクリルアミドシクロヘキシル）−７−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；および
ｃｉｓ−Ｎ−（１−（３−アクリルアミドシクロヘキシル）−７−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドから選択される化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩が提供される。
【００２４】
別の態様において、本明細書では、式（１）、式（２）、式（３）、式（３Ａ）、式（３Ｂ）、式（３Ｃ）、式（３Ｄ）、式（３Ｅ）、式（４）、もしくは式（５）のいずれか一つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物が提供される。
【００２５】
別の態様において、本明細書では、式（１）、式（２）、式（３）、式（３Ａ）、式（３Ｂ）、式（３Ｃ）、式（３Ｄ）、式（３Ｅ）、式（４）、もしくは式（５）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および化学治療剤を含む、組合せが提供される。
【００２６】
別の態様において、本明細書では、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）を阻害するための、式（１）、式（２）、式（３）、式（３Ａ）、式（３Ｂ）、式（３Ｃ）、式（３Ｄ）、式（３Ｅ）、式（４）、もしくは式（５）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用が提供される。
【００２７】
別の態様において、本明細書では、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）によって媒介された状態を処置するための医薬品の製造における、式（１）、式（２）、式（３）、式（３Ａ）、式（３Ｂ）、式（３Ｃ）、式（３Ｄ）、式（３Ｅ）、式（４）、もしくは式（５）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用が提供される。
【００２８】
別の態様において、本明細書では、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）によって媒介された状態を処置するための、式（１）、式（２）、式（３）、式（３Ａ）、式（３Ｂ）、式（３Ｃ）、式（３Ｄ）、式（３Ｅ）、式（４）、もしくは式（５）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用が提供される。１つの実施形態において、ＥＧＦＲは、突然変異ＥＧＦＲであり；例えば、ここで、突然変異ＥＧＦＲは、Ｇ７１９Ｓ、Ｇ７１９Ｃ、Ｇ７１９Ａ、Ｌ８５８Ｒ、Ｌ８６１Ｑ、エクソン１９欠失突然変異、またはエクソン２０挿入突然変異を含む。他の実施形態において、突然変異ＥＧＦＲは、ＥＧＦＲ  Ｔ７９０Ｍ、Ｔ８５４Ａ、またはＤ７６１Ｙ耐性突然変異をさらに含み；より詳細には、突然変異ＥＧＦＲは、Ｌ８５８Ｒまたはエクソン１９欠失を含み、それらのそれぞれは、ＥＧＦＲ  Ｔ７９０Ｍをさらに含んでもよい。
【００２９】
別の態様において、本明細書では、ＥＧＦＲによって媒介された状態を処置するための、式（１）、式（２）、式（３）、式（３Ａ）、式（３Ｂ）、式（３Ｃ）、式（３Ｄ）、式（３Ｅ）、式（４）、もしくは式（５）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用であって、状態が、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、頭頸部がん、結腸直腸がん、乳がん、膵臓がん、卵巣がん、胃がん、神経膠腫、および前立腺がんから選択される、使用が提供される。
【００３０】
別の態様において、本明細書では、上皮成長因子を阻害する方法であって、系または対象に、治療有効量の式（１）、式（２）、式（３）、式（３Ａ）、式（３Ｂ）、式（３Ｃ）、式（３Ｄ）、式（３Ｅ）、式（４）、もしくは式（５）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法が提供される。
【００３１】
また本明細書では、上皮成長因子受容体によって媒介された状態を処置する方法であって、このような処置を必要としている系または対象に、有効量の式（１）、式（２）、式（３）、式（３Ａ）、式（３Ｂ）、式（３Ｃ）、式（３Ｄ）、式（３Ｅ）、式（４）、もしくは式（５）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法が提供される。
【００３２】
別の態様において、本明細書で記載される本発明の化合物は、野生型ＥＧＦＲに対してあまり有効でない突然変異特異的ＥＧＦＲ阻害剤である。
【発明を実施するための形態】
【００３３】
定義
本明細書で使用される場合の「Ｃ１〜６アルキル」という用語は、１〜６個までの炭素原子を有する飽和または不飽和アルキルラジカル（このラジカルは、直鎖であるか、または一つもしくは複数の分岐で分岐されている、のいずれかである）；例えば、ブチル、例えば、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル；プロピル、例えば、ｎ−プロピルもしくはイソプロピル；エチルまたはメチルを意味する。特定の実施形態において、Ｃ１〜６アルキルは、飽和アルキルラジカルであり、特定される場合、置換されていなくても、または例えば、ハロ（すなわち、ハロアルキル、例えば、トリフルオロメチルなど）、ヒドロキシ（ヒドロキシアルキル、例えば、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−２−プロピルなど）、もしくはシアノ（シアノアルキル、例えば、シアノメチル、シアノエチルなど）で置換されていてもよい。
【００３４】
本明細書で使用される場合の「Ｃ１〜６アルコキシ」という用語は、基−ＯＲａ（ここで、Ｒａは、本明細書で定義されたとおりのＣ１〜６アルキル基である）を指す。アルコキシ基の非限定的な例としては、本明細書で使用される場合、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブチルオキシ、ｔ−ブチルオキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどが挙げられる。
【００３５】
「Ｃ１〜６ハロアルキル」という用語は、同じであっても、または異なっていてもよい１または複数個のハロ基で置換された、本明細書で定義されたとおりのＣ１〜６アルキル基を指す。ハロアルキルは、ペルハロアルキルを含めて、モノハロアルキル、ジハロアルキル、またはポリハロアルキルであり得る。ある実施形態において、ハロアルキル基は、トリフルオロメチルである。
【００３６】
本明細書で使用される場合の「シクロアルキル」という用語は、飽和または不飽和の単環式炭化水素基を指す。本明細書で使用される場合の「Ｃ３〜７シクロアルキル」または「Ｃ５〜６シクロアルキル」という用語は、それぞれ、３〜７個までの炭素原子、または５〜６個までの炭素原子を有するシクロアルキル；例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチルを指す。
【００３７】
本明細書で使用される場合、「アリール」という用語は、環部分に６〜１０個の炭素原子を有する芳香族炭化水素基を指し、単一または二環式芳香族環であり得る。非限定的な例としては、フェニル、ナフチル、またはテトラヒドロナフチルが挙げられる。
【００３８】
本明細書で使用される場合の「ヘテロアリール」という用語は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、５〜１０員ヘテロ芳香族環を指し、これは、５〜６員単環式環、または環の少なくとも１つが芳香族である、８〜１０員縮合二環式環であってもよい。このような二環式環系は、１または複数のアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル環に縮合されていてもよい。本明細書で使用される場合、ヘテロアリール基の非限定的な例としては、２−または３−フリル；１−、２−、４−、または５−イミダゾリル；３−、４−、または５−イソチアゾリル；３−、４−、または５−イソオキサゾリル；２−、４−、または５−オキサゾリル；４−または５−１，２，３−オキサジアゾリル；２−または３−ピラジニル；１−、３−、４−、または５−ピラゾリル；３−、４−、５−または６−ピリダジニル；２−、３−、または４−ピリジル；２−、４−、５−または６−ピリミジニル；１−、２−または３−ピロリル；１−または５−テトラゾリル；２−または５−１，３，４−チアジアゾリル；２−、４−、または５−チアゾリル；２−または３−チエニル；２−、４−または６−１，３，５−トリアジニル；１−、３−または５−１，２，４−トリアゾリル；１−、４−または５−１，２，３−トリアゾリル；２−、４−、５−、６−、または７−ベンゾオキサゾリル；１−、２−、４−、５−、６−、または７−ベンゾイミダゾリル；２−、４−、５−、６−、または７−ベンゾチアゾリル；２−、３−、４−、５−、６−、７−ベンゾ［ｂ］チエニル；２−、３−、４−、５−、６−、７−、８−、９−ベンゾ［ｂ］オキセピン；２−、４−、５−、６−、７−、または８−ベンゾオキサジニル；１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−、８、または９−カルバゾリル；３−、４−、５−、６−、７−、または８−シンノリニル；２−、４−、または５−４Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チアゾリル；２−、３−、５−、または６−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル；２−、３−、６−、または７−イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジニル；１−、３−、４−、５−、６−、または７−インダゾリル；１−、２−、３−、５−、６−、７−、または８−インドリジニル；１−、２−、３−、４−、５−、６−、または７−インドリル；１−、２−、３−、４−、５−、６−、または７−イソインドリル；１−、３−、４−、５−、６−、７−、または８−イソキノリイル；２−、３−、４−、５−、６−、または７−ナフチリジニル；１−、４−、５−、６−、７−、または８−フタラジニル；２−、４−、６−、または７−プテリジニル；２−、６−、７−、または８−プリニル；２−、３−、５−、６−、または７−フロ［３，２−ｂ］−ピラニル；１−、３−、または５−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］−オキサゾリル；２−、３−、５−、または８−ピラジノ［２，３−ｄ］ピリダジニル；１−、２−、３−、４−、５−、または８−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］−ｏ−オキサジニル；１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−、または９−キノリジニル；２−、３−、４−、５−、６−、７−、または８−キノリニル；２−、３−、４−、５−、６−、７−、または８−キナゾリニル；および２−、３−、４−、または５−チエノ［２，３−ｂ］フラニルが挙げられる。
【００３９】
本明細書で使用される場合、「ヘテロシクリル」または「ヘテロ環式」という用語は、飽和または不飽和の非芳香族環または環系（例えば、これは、４−、５−、６−、もしくは７員単環式、または６−、７−、８−、９−、１０−、１１−、もしくは１２員二環式環系であり、Ｏ、Ｓ、Ｐ、およびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含み、ここで、Ｎ、Ｓ、およびＰはまた、任意に様々な酸化状態に酸化され得る）を指す。ヘテロ環式基は、ヘテロ原子または炭素原子において結合し得る。ヘテロ環の例としては、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジヒドロフラン、１，４−ジオキサン、モルホリン、１，４−ジチアン、ピペラジン、ピペリジン、１，３−ジオキソラン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピロリン、ピロリジン、アゼチジニル、テトラヒドロピラン、ジヒドロピラン、オキサチオラン、ジチオラン、１，３−ジオキサン、１，３−ジチアン、オキサチアン、チオモルホリンなどが挙げられる。特定される場合、「ヘテロシクリル」という用語は、オキソで置換されているヘテロ環式基；例えば、ピロリジン−２−オン、１，６−ジヒドロピリジン−２（３Ｈ）−オン、ピリジン−２−（３Ｈ）−オンなどをさらに指す。
【００４０】
本明細書で使用される場合の「ヘテロ原子」という用語は、窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）、硫黄（Ｓ）、またはリン（Ｐ）原子（ここで、Ｎ、Ｓ、およびＰは、任意に様々な酸化状態に酸化され得る）を指す。
【００４１】
ある化合物、処方物、組成物、または成分に関して「許容される」という用語は、本明細書で使用される場合、処置される対象の全身健康に持続性有害作用をまったく有しないことを意味する。
【００４２】
対象化合物の「投与」または「投与している」という用語は、本発明の化合物、その薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、または溶媒和物を、処置を必要としている対象に与えることを意味する。
【００４３】
本明細書で使用される場合の「共投与」または「組合せ投与」などの用語は、一人の患者への選択治療剤の投与を包含することが意味され、およびその薬剤が、必ずしも、同じ投与経路で、または同じ時間に投与されるとは限らない処置レジメンを含むことが意図される。
【００４４】
本明細書で使用される場合の「希釈剤」という用語は、送達前に本明細書で記載される化合物を希釈するために使用される化合物を指す。希釈剤はまた、本明細書で記載される化合物を安定化させるためにも使用され得る。
【００４５】
本明細書で使用される場合の「有効量」または「治療有効量」という用語は、処置される疾患または状態の症状の１つまたは複数をある程度緩和する、投与される本明細書で記載される化合物の十分な量を指す。その結果は、疾患の兆候、症状、または原因の減少および／または軽減、または生体系の任意の他の所望の変化であり得る。例えば、治療上の使用のための「有効量」は、疾患症状において臨床的に有意な減少を与えるために必要な、本明細書で開示されるとおりの化合物を含む組成物の量である。いずれかの個別の場合における適当な「有効」量は、用量漸増試験などの手法を用いて決定されてもよい。
【００４６】
本明細書で使用される場合、「阻害する」、「阻害」、または「阻害すること」という用語は、所与の状態、症状、もしくは障害、もしくは疾患の減少もしくは抑制、または生物学的活動もしくは過程の基礎的活動の有意な減少を指す。
【００４７】
本明細書で使用される場合の「薬学的に許容される」という用語は、本明細書で記載される化合物の生物学的活性または特性をなくさせない、担体または希釈剤などの材料を指す。このような材料は、（組成物中に含まれる）組成物の成分のいずれによっても、望ましくない生物学的作用を引き起こす、または有害な仕方で相互作用することなく、個人に投与される。
【００４８】
「担体」という用語は、本明細書で使用される場合、細胞または組織中への本明細書で記載される化合物の取込みを促進する化合物または化学剤を指す。「薬学的に許容される担体」という用語は、本明細書で使用される場合、当業者に知られているとおりの（例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences、第18版、Mack Printing Company、1990年、1289〜1329頁；Remington: The Science and Practice of Pharmacy、第21版、Pharmaceutical Press 2011年；およびその、その後のバージョンを参照のこと）、溶媒、分散媒、コーティング、界面活性剤、酸化防止剤、防腐剤（例えば、抗細菌剤、抗真菌剤）、等張剤、吸収遅延剤、塩、防腐剤、薬物安定剤、結合剤、添加剤、崩壊剤、滑沢剤、甘味剤、香味剤、染料など、およびそれらの組合せを含む。任意の慣用の担体が活性成分と適合しない限りにおいてを除き、その治療組成物または医薬組成物における使用が企図される。
【００４９】
本明細書で使用される場合の「薬学的に許容される塩」という用語は、投与される生命体に重大な刺激を引き起こさず、本明細書で記載される化合物の生物学的活性および特性をなくさせない化合物の形態を指す。
【００５０】
本明細書で使用される場合の「組合せ」という用語は、２種以上の活性成分を混合する、または組み合わせることから生じる生成物を意味し、活性成分の固定組合せと非固定組合せの両方ともを含む。「固定組合せ」という用語は、活性成分、例として、式（１）、式（２）、式（３）、式（３Ａ）、式（３Ｂ）、式（３Ｃ）、式（３Ｄ）、式（３Ｅ）、式（４）、もしくは式（５）の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、さらなる治療剤とが、両方とも、単一の実体または投与量の形態で同時に患者に投与されることを意味する。「非固定組合せ」という用語は、例として、式（１）、式（２）、式（３）、式（３Ａ）、式（３Ｂ）、式（３Ｃ）、式（３Ｄ）、式（３Ｅ）、式（４）、もしくは式（５）の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、さらなる治療剤とが、両方とも、別個の実体として、同時に（simultaneously）、同時に（concurrently）、または特定の時間制限なしに連続的に、のいずれかで患者に投与されることを意味し、ここで、このような投与は、患者の身体において２種の化合物の治療有効レベルを与える。後者はまた、カクテル療法、例えば、３種以上の活性成分の投与にも適用される。
【００５１】
本明細書で使用される場合の「組成物」または「医薬組成物」という用語は、少なくとも１種の化合物、例えば、式（１）、式（２）、式（３）、式（３Ａ）、式（３Ｂ）、式（３Ｃ）、式（３Ｄ）、式（３Ｅ）、式（４）、もしくは式（５）の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、少なくとも１種の、および任意に２種以上の他の薬学的に許容される化学成分、例えば、担体、安定剤、希釈剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤、および／または添加剤との混合物を指す。
【００５２】
本明細書で使用される場合の「対象」または「患者」という用語は、哺乳動物および非哺乳動物を包含する。哺乳動物の例としては、限定されないが、ヒト、チンパンジー、類人猿（ape）、サル（monkey）、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタ；ウサギ、イヌ、ネコ、ラット、マウス、モルモットなどが挙げられる。非哺乳動物の例としては、限定されないが、鳥、魚などが挙げられる。しばしば、対象はヒトであり、本明細書で開示される疾患または障害のための処置を必要とすると診断されたヒトであってもよい。
【００５３】
本明細書で使用される場合、対象は、処置を「必要としている」が、このような対象が、このような処置から、生物学的に、医学的に、または生活の質において恩恵を受ける場合である。
【００５４】
「光学異性体」または「立体異性体」という用語は、本明細書で使用される場合、所与の本発明の化合物について存在し得る様々な立体異性体配置のいずれかを指し、幾何異性体を含む。置換基が炭素原子のキラル中心に結合していてもよいことが理解される。「キラル」という用語は、それらの鏡像相手に重ね合わせることができない分子を指すが、「アキラル」という用語は、それらの鏡像相手に重ね合わせることができる分子を指す。したがって、本発明は、本化合物のエナンチオマー、ジアステレオマー、またはラセミ化合物を含む。「エナンチオマー」は、互いの重ね合わせることができない鏡像である、立体異性体の対である。エナンチオマーの対の１：１混合物は、「ラセミ」混合物である。この用語は、適切な場合に、ラセミ混合物を指定するために使用される。「ジアステレオマー」は、少なくとも２個の不斉原子を有するが、互いの鏡像ではない立体異性体である。絶対立体化学は、Ｃａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇ  Ｒ−Ｓ系に従って特定される。化合物が純粋なエナンチオマーである場合、それぞれのキラル炭素における立体化学は、ＲまたはＳのいずれかで特定されてもよい。その絶対配置が知られていない分割化合物は、それらがナトリウムＤ線の波長で平面偏光を回転させる方向（右旋性または左旋性）に依存して、指定された（＋）または（−）であり得る。本明細書で記載されるある種の化合物は、１つまたは複数の不斉中心または軸を含み、したがって、エナンチオマー、ジアステレオマー、および絶対立体化学の点から、（Ｒ）−または（Ｓ）−として定義され得る他の立体異性体を生じさせ得る。
【００５５】
本発明の化合物の「治療有効量」という用語は、本明細書で使用される場合、対象の生物学的または医学的応答、例えば、酵素もしくはタンパク質活性の減少もしくは阻害を引き起こし、または症状を改善し、状態を緩和し、疾患の進行を遅くもしくは遅延させ、または疾患を予防する、などの、本発明の化合物の量を指す。１つの非限定的な実施形態において、「治療有効量」という用語は、対象に投与される場合、（ａ）（ｉ）ＥＧＦＲキナーゼによって媒介される、（ｉｉ）ＥＧＦＲキナーゼ活性に関連する、または（ｉｉｉ）ＥＧＦＲキナーゼの活性（正常または異常）によって特徴付けられる状態、または障害もしくは疾患を、少なくとも部分的に緩和、阻害、予防、および／または改善すること；（ｂ）ＥＦＦＲキナーゼの活性を減少させ、または阻害すること；あるいは（ｃ）ＥＧＦＲキナーゼの発現を減少させ、または阻害するために有効である、本発明の化合物の量を指す。別の非限定的な実施形態において、「治療有効量」という用語は、細胞、または組織、または非細胞生物学的材料、もしくは培地に投与される場合、ＥＧＦＲキナーゼの活性を少なくとも部分的に減少させ、もしくは阻害すること；またはＥＧＦＲキナーゼの発現を少なくとも部分的に減少させ、もしくは阻害するために有効である、本発明の化合物の量を指す。
【００５６】
本明細書で使用される場合の「処置する」、「処置すること」、または「処置」という用語は、疾患もしくは状態の症状を軽減し、弱め、もしくは改善する、さらなる症状を予防する、症状の根本的代謝原因を改善し、もしくは予防する、疾患もしくは状態を阻害する、疾患もしくは状態の発症を停止させる、疾患もしくは状態を緩和する、疾患もしくは状態の寛解を引き起こす、疾患もしくは状態によって引き起こされた状態を緩和する、または疾患もしくは状態の症状を予防的および／もしくは治療的に止める方法に関する。
【００５７】
さらに、本明細書で使用される場合、任意の疾患または障害の「処置する」、「処置すること」、または「処置」という用語は、１つの実施形態において、疾患または障害を改善すること（すなわち、疾患、またはその臨床症状の少なくとも１つの発症を遅延、または停止、または減少させること）を指す。別の実施形態において、「処置する」、「処置すること」、または「処置」は、患者によって認識され得ないものを含む少なくとも１つの身体的パラメータを、軽減または改善することを指す。さらに別の実施形態において、「処置する」、「処置すること」、または「処置」は、疾患または障害を、身体的に（例えば、認識できる症状の安定化）、生理学的に（例えば、身体的パラメータの安定化）、または両方で、疾患または障害を調節することを指す。さらに別の実施形態において、「処置する」、「処置すること」、または「処置」は、疾患または障害の発病、または発症、または進行を予防する、または遅延させることを指す。
【００５８】
特に断りのない限り、「本発明の化合物（単数または複数）」または「本明細書で提供される化合物（単数または複数）」は、式（１）の化合物およびその下位式（式（２）、式（３）、式（３Ａ）、式（３Ｂ）、式（３Ｃ）、式（３Ｄ）、式（３Ｅ）、式（４）、または式（５））、それらの薬学的に許容される塩、それらのプロドラッグ、それらの立体異性体（ジアステレオマーおよびエナンチオマーを含む）、それらの互変異性体、それらの同位体標識化合物（重水素置換を含む）、ならびに本質的に形成された部分（例えば、多形体、溶媒和物および／または水和物）を指す。
【００５９】
本明細書で使用される場合、「１つの（a）」、「１つの（an）」、「その（the）」および本発明の文脈で（とりわけ特許請求の範囲の文脈で）使用される同様の用語は、本明細書で別に示されるか、または文脈によって明らかに否定されない限り、その単数形と複数形の両方ともを包含すると解釈されるべきである。
【００６０】
本明細書で使用される化学命名規則および構造図は、ＣｈｅｍＤｒａｗプログラム（ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ  Ｃｏｒｐ．、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、ＭＡから入手可能）によって用いられるとおりの化学命名機能を用い、およびそれに依存する。特に、化合物の構造および名称は、Ｃｈｅｍｄｒａｗ  Ｕｌｔｒａ（バージョン１０．０）および／もしくはＣｈｅｍＡｘｏｎ  Ｎａｍｅ  Ｇｅｎｅｒａｔｏｒ（ＪＣｈｅｍバージョン５．３．１．０）、またはそれらのその後のバージョンを用いて導き出した。
【００６１】
好ましい実施形態の説明
本発明は、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）の活性を調節するための組成物および方法を提供する。１つの態様において、本発明は、ＥＧＦＲの阻害剤として作用する化合物を提供する。本発明の様々な実施形態が本明細書で説明される。
【００６２】
１つの態様において、本明細書では、式（１）の化合物もしくはその互変異性体：
【００６３】
【化９】
2015518895.tif 000010
（式中、環Ａは、６〜１０員単環式もしくは二環式アリール；Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０員単環式ヘテロアリール；またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４〜１２員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルであり、任意にオキソで置換されており；
環Ｂは、フェニル；Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロアリール；またはＮ、Ｏ、Ｓ、およびＰから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロシクリルであり、オキソで任意に置換されており；
Ｅは、ＮＨまたはＣＨ２であり；
Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素；ハロ；ＣＮ；Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜６ハロアルキル；Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロアリール；フェニル；フェノキシ；Ｎ、Ｏ、Ｓ、およびＰから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロシクリルであり、オキソ；−Ｘ１−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３；−Ｘ１−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ３；−Ｘ１−Ｃ（Ｏ）Ｒ３；−Ｘ１−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５；−Ｘ１−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−Ｘ３−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３；−Ｘ１−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−Ｘ３−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ６；−Ｘ１−ＮＲ４Ｒ５；−Ｘ１ＮＲ４−Ｘ２−Ｃ（Ｏ）Ｒ３；−Ｘ１−ＮＲ４−Ｘ２−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３；−Ｘ１−ＮＲ４−Ｘ２−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５；−Ｘ１−ＮＲ４−Ｘ３−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ６；−Ｘ１−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２Ｒ６；−Ｘ１−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ６；−Ｘ１−ＯＲ３；−Ｘ１−Ｏ−Ｘ４−ＯＲ３；−Ｘ１−Ｏ−Ｘ４−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ６；−Ｘ１−Ｏ−Ｘ４−ＮＲ４Ｒ５；−Ｘ１−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ６；−Ｘ１−Ｓ（Ｏ）０〜２−Ｘ３−ＮＲ４Ｒ５；−Ｘ１−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−Ｘ３−Ｐ（Ｏ）Ｒ６ａＲ６ｂ；−Ｘ１−ＮＲ４−Ｘ１−Ｐ（Ｏ）Ｒ６ａＲ６ｂ；−Ｘ１−Ｏ−Ｘ１−Ｐ（Ｏ）Ｒ６ａＲ６ｂ；−Ｘ１−Ｐ（Ｏ）Ｒ６ａ−Ｘ１−ＮＲ４Ｒ５；−Ｘ１−Ｐ（Ｏ）Ｒ６ａＲ６ｂまたは−Ｘ１−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５で任意に置換されており；ここで、Ｒ１またはＲ２におけるそれぞれのフェニル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルは、置換されていないか、またはＯＨ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、およびＣ１〜６ハロアルコキシから選択される１〜３個の基で置換されており；
Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、もしくはＣ１〜６ハロアルキルであるか；またはここで、Ｒ４およびＲ５は、ＮＲ４Ｒ５におけるＮと一緒になって、Ｎ、Ｏ、Ｓ、およびＰから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む４〜７員環を形成してもよく、および１〜４個のＲ７で任意に置換されており；
Ｒ６は、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜６ハロアルキルであり；
Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、独立して、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、６〜１０員単環式もしくは二環式アリール；Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０員ヘテロアリール；またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４〜１２員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルであり、オキソで任意に置換されており；
Ｚは、
【００６４】
【化１０】
2015518895.tif 000011
であり、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、およびＹ５は、独立して、ＮまたはＣであり；但し、（Ｒ８）ｐまたは−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）に結合している場合、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、およびＹ５のいずれも、Ｃであり；
Ｒ８、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１１ｃ、Ｒ１１ｄ、Ｒ１１ｅ、Ｒ１１ｆ、Ｒ１１ｇ、Ｒ１１ｈ、およびＲ１１ｉは、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキル、シアノ、−ＮＲ１１ｔ−ＣＯＲ１１ｕ、−ＣＯ２Ｒ１１ｕ、または−ＣＯＮＲ１１ｔＲ１１ｖから独立して選択され；
Ｒ９は、
【００６５】
【化１１】
2015518895.tif 000012
であり、
Ｒ１０は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、または−（ＣＲａＲｂ）２〜３Ｎ（ＲｃＲｄ）であり、ここで、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ１〜６ハロアルキルであり；
Ｒ１１ｊ、Ｒ１１ｋ、Ｒ１１ｌ、Ｒ１１ｍ、Ｒ１１ｎ、Ｒ１１ｏ、Ｒ１１ｐ、Ｒ１１ｑ、Ｒ１１ｒ、Ｒ１１ｓ、Ｒ１１ｔ、およびＲ１１ｖは、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ１〜６ハロアルキルであり；
Ｒ１１ｕは、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜６ハロアルキルであり；
Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、水素、ハロ、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ１〜６ハロアルキルであり；
Ｒ１４およびＲ１５は、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、−Ｌ１−Ｒ１９、−（ＣＲａＲｂ）２〜３−Ｒｃ、もしくは−Ｌ２−Ｒｄであるか；またはＲ１４およびＲ１５は、ＮＲ１４Ｒ１５におけるＮと一緒になって、Ｎ、Ｏ、Ｓ、およびＰから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む４〜７員環を形成してもよく、および１〜４個のＲ１８基で任意に置換されおり；
Ｒ１６およびＲ１７は、独立して、水素もしくはＣ１〜６アルキルであるか；またはＲ１６およびＲ１７は、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ３〜６シクロアルキルを形成してもよく；
Ｒ７およびＲ１８は、独立して、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、またはＣ１〜６ハロアルコキシであり；
Ｒ１９は、独立して、Ｃ３〜７シクロアルキル、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜１０員ヘテロシクリルであり、オキソで任意に置換されており；ならびにＲ１９は、置換されていないか、またはＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｌ３−Ｒｃ、もしくは−Ｌ４−Ｒｆで置換されており；
ＲｃおよびＲｅは、独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、−ＯＲ２０、−ＮＲＲ２１、−ＮＲ−ＣＯ２Ｒ２０、−ＮＲ−ＳＯ２−Ｒ２２、−ＮＲ−ＣＯＲ２２、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲＲ２１、またはハロ、Ｃ１〜６アルコキシ、ヒドロキシ、もしくはシアノで置換されたＣ１〜６アルキルであり；
ＲｄおよびＲｆは、独立して、−ＳＯ２ＮＲＲ２１、−ＣＯＮＲＲ２１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＳＯ２Ｒ２２、またはＣ（Ｏ）Ｒ２２であり；
Ｒ２０は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｌ２−Ｒ１９ａ、または−（ＣＲａＲｂ）２〜３−Ｎ（ＲａＲｂ）２であり；
Ｒ２１は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｌ２−Ｒ１９ｂ、または−（ＣＲ２）２〜３−Ｎ（ＲａＲｂ）２であり；
Ｒ２２は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｌ２−Ｒ１９ｃ、または−（ＣＲａＲｂ）１〜３−Ｎ（ＲａＲｂ）２であり；
Ｒ１９ａ、Ｒ１９ｂ、およびＲ１９ｃは、Ｒ１９から独立して選択され；
Ｒ、Ｒａ、およびＲｂは、独立して、水素またはＣ１〜６アルキルであり；
Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、およびＬ４は、独立して、結合または−（ＣＲａＲｂ）１〜３であり；
Ｘ１およびＸ２は、独立して、結合またはＣ１〜６アルキルであり；
Ｘ３は、Ｃ１〜６アルキルであり；
Ｘ４は、Ｃ２〜６アルキルであり；
ｎおよびｍは、独立して、１〜３であり；
ｐおよびｑは、１〜４である）、
またはその薬学的に許容される塩が提供される。
【００６６】
別の実施形態において、本明細書では、式（２）の化合物またはその薬学的に許容される塩：
【００６７】
【化１２】
2015518895.tif 000013
（式中、環Ａは、６〜１０員単環式もしくは二環式アリール；またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０員ヘテロアリールであり；
Ｒ１は、水素、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、フェニル、またはフェノキシであり；
Ｒ２は、水素、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、−Ｘ１−ＮＲ４Ｒ５；または−Ｘ１−ＯＲ３であり；
Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、独立して、水素、もしくはＣ１〜６アルキルであるか；またはここで、Ｒ４およびＲ５は、ＮＲ４Ｒ５におけるＮと一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む５〜６員環を形成してもよく、およびＣ１〜６アルキルで任意に置換されており；
Ｘ１は、Ｃ１〜６アルキルであり；
Ｚは、
【００６８】
【化１３】
2015518895.tif 000014
であり、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５は、Ｃであり；
Ｒ９は、
【００６９】
【化１４】
2015518895.tif 000015
であり；
Ｒ８、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｈ、Ｒ１１ｉ、Ｒ１１ｊ、Ｒ１１ｒ、Ｒ１１ｓ、Ｒ１２、Ｒ１６、およびＲ１７は、水素であり；
Ｒ１０、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５は、独立して、水素またはＣ１〜６アルキルであり；
ｐは、１であり；
ｑは、１〜２であり；
ｍおよびｎは、式（１）で定義されたとおりである）
が提供される。
【００７０】
さらに別の実施形態において、本明細書では、式（３）、式（４）、もしくは式（５）の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
【００７１】
【化１５】
2015518895.tif 000016
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｚ、ｍ、およびｎは、本明細書で定義された実施形態のいずれかで定義されたとおりである）
が提供される。
【００７２】
さらなる実施形態において、本明細書では、式（３Ａ）、式（３Ｂ）、式（３Ｃ）、式（３Ｄ）、もしく式（３Ｅ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
【００７３】
【化１６】
2015518895.tif 000017
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｈ、Ｒ１１ｉ、Ｒ１１ｊ、Ｒ１１ｒ、Ｒ１１ｓ、ｍ、ｎ、ｐ、およびｑは、本明細書で記載された実施形態のいずれかに定義されたとおりである）
が提供される。
【００７４】
本明細書で記載される化合物のあるものは、１つまたは複数の不斉中心または軸を含み、したがって、エナンチオマー、ジアステレオマー、および絶対立体化学の点から、（Ｒ）−または（Ｓ）−と定義され得る他の立体異性体を生じさせ得る。本発明は、ラセミ混合物、光学的に純粋形態、および中間混合物を含めて、可能な異性体のすべてを含むことが意味される。光学活性（Ｒ）−および（Ｓ）−異性体は、キラルシントンもしくはキラル試薬を用いて調製されても、または慣用の技術を用いて分割されてもよい。化合物が二重結合を含む場合、その置換基は、ＥまたはＺ配置であり得る。化合物が、二置換シクロアルキルを含む場合、そのシクロアルキルは、ｃｉｓ−またはｔｒａｎｓ−配置を有し得る。互変異性体のすべても、包含されることが意図される。
【００７５】
本明細書で示される式のいずれもまた、化合物の同位体標識形態のみならず、非標識形態を表すことが意図される。同位体標識化合物は、１個または複数の原子が、選択された原子質量または質量数を有する原子で置き換えられていることを除いて、本明細書で示される式によって表される構造を有する。本発明の化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、および塩素の同位体、例えば、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、および１２５Ｉが挙げられる。本発明は、本明細書で定義されるとおりの様々な同位体標識化合物、例えば、その中に放射性同位体、例えば、３Ｈ、１３Ｃ、および１４Ｃが存在するものを含む。このような同位体標識化合物は、薬物または基質の組織分布アッセイを含めて、代謝研究（１４Ｃによる）、反応速度研究（例えば、２Ｈまたは３Ｈによる）、検出もしくは画像形成技術、例えば、ポジトロン放出断層撮影法（ＰＥＴ）もしくは単光子放出コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）において、または患者の放射線処置において有用である。特に、１８Ｆまたは標識化合物は、ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ研究に特に望ましいことがあり得る。本発明の同位体標識化合物およびそのプロドラッグは、一般に、容易に入手可能な同位体標識試薬を非同位体標識試薬の代わりに置き換えることによって、以下に記載される、スキーム、または実施例および調製において開示される手順を行うことによって調製され得る。
【００７６】
さらに、より重い同位体、特に重水素（すなわち、２ＨまたはＤ）による置換は、より大きな代謝安定性、例えば、インビボ半減期の増加、または必要用量の減少、または治療指数の改善から得られるある種の治療上の利点を与え得る。この文脈における重水素は、本発明の化合物の置換基と見なされることが理解される。このようなより重い同位体、具体的には重水素の濃度は、同位体濃縮係数によって定義され得る。本明細書で使用される場合の「同位体濃縮係数」という用語は、特定の同位体の同位体存在度と天然存在度との比を意味する。本発明の化合物における置換基が、重水素を意味される場合、このような化合物は、それぞれの指定重水素原子について、少なくとも３５００（それぞれの指定重水素原子において５２．５％重水素結合）、少なくとも４０００（６０％重水素結合）、少なくとも４５００（６７．５％重水素結合）、少なくとも５０００（７５％重水素結合）、少なくとも５５００（８２．５％重水素結合）、少なくとも６０００（９０％重水素結合）、少なくとも６３３３．３（９５％重水素結合）、少なくとも６４６６．７（９７％重水素結合）、少なくとも６６００（９９％重水素結合）、または少なくとも６６３３．３（９９．５％重水素結合）の同位体濃縮係数を有する。
【００７７】
本発明の同位体標識化合物は、一般に当業者に知られた慣用技術によって、または従来用いられた非標識試薬の代わりに適当な同位体標識試薬を用いて添付の実施例および方法に記載されるものに類似の方法によって調製され得る。
【００７８】
本発明に従う薬学的に許容される溶媒和物としては、結晶化の溶媒が同位体的に置換されていてもよいもの、例えば、Ｄ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯが挙げられる。
【００７９】
水素結合のためのドナーおよび／またはアクセプターとして作用することができる基を含む、本発明、すなわち、式（１）、式（２）、式（３）、式（３Ａ）、式（３Ｂ）、式（３Ｃ）、式（３Ｄ）、式（３Ｅ）、式（４）、または式（５）の化合物は、適切な共結晶形成剤によって共結晶を形成することができることがあり得る。これらの共結晶は、公知の共結晶形成手順によって本発明の化合物から調製されてもよい。このような手順としては、粉砕、加熱、共昇華、共溶融させること、または溶液中で本発明の化合物を共結晶形成剤と結晶化条件下で接触させ、それにより形成された共結晶を単離することが挙げられる。好適な共結晶形成剤としては、ＷＯ２００４／０７８１６３に記載されたものが挙げられる。したがって、本発明は、式（１）、式（２）、式（３）、式（３Ａ）、式（３Ｂ）、式（３Ｃ）、式（３Ｄ）、式（３Ｅ）、式（４）、または式（５）の化合物を含む、共結晶をさらに提供する。
【００８０】
本発明の化合物（単数または複数）のいずれの不斉原子（例えば、炭素など）も、ラセミの、またはエナンチオマー豊富な、例えば、（Ｒ）−、（Ｓ）−、または（Ｒ，Ｓ）−配置で存在し得る。ある実施形態において、それぞれの不斉原子は、（Ｒ）−または（Ｓ）−配置において少なくとも５０％エナンチオマー過剰、少なくとも６０％エナンチオマー過剰、少なくとも７０％エナンチオマー過剰、少なくとも８０％エナンチオマー過剰、少なくとも９０％エナンチオマー過剰、少なくとも９５％エナンチオマー過剰、または少なくとも９９％エナンチオマー過剰を有する。不飽和結合を有する原子において、置換基は、可能である場合、ｃｉｓ−（Ｚ）−の形態で存在していてもよく、またはｔｒａｎｓ−（Ｅ）−の形態で存在していてもよい。
【００８１】
したがって、本明細書で使用される場合、本発明の化合物は、可能な異性体、回転異性体、アトロプ異性体、互変異性体、またはそれらの混合物の１つの形態で、例えば、実質的に純粋な幾何（ｃｉｓまたはｔｒａｎｓ）異性体、ジアステレオマー、光学異性体（対掌体）、ラセミ化合物、またはそれらの混合物としてあり得る。得られた異性体の混合物はいずれも、例えば、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶によって、純粋または実質的に純粋な幾何または光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ化合物に、成分の物理化学的差に基づいて分離され得る。得られた最終生成物または中間体のラセミ化合物はいずれも、公知の方法によって、例えば、光学的に活性な酸性または塩基で得られた、そのジアステレオマー塩の分離、および光学的に活性な酸または塩基性化合物を遊離させることによって、光学対掌体に分割され得る。特に、塩基性部分は、このように用いられて、例えば、光学的に活性な酸、例えば、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジ−Ｏ，Ｏ’−ｐ−トルオイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、またはカンファー−１０−スルホン酸と形成された塩の分別結晶によって、本発明の化合物をそれらの光学対掌体に分割させ得る。ラセミ生成物も、キラルクロマトグラフィー、例えば、キラル吸着剤を用いる高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって分割され得る。
【００８２】
本発明はまた、細胞を有効量のＥＧＦＲ拮抗剤と接触させることを含む、細胞中のＥＧＦＲキナーゼ活性を阻害する方法も提供する。１つの実施形態において、投与された量は、治療有効量であり、ＥＧＦＲキナーゼ活性の阻害は、細胞の成長の阻害をさらにもたらす。さらなる実施形態において、細胞はがん細胞である。
【００８３】
細胞増殖の阻害は、当業者に公知の方法を用いて測定される。例えば、細胞増殖を測定するための便利なアッセイは、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（商標）Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ  Ｃｅｌｌ  Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ  Ａｓｓａａｙであり、これは、Ｐｒｏｍｅｇａ（Ｍａｄｉｓｏｎ、Ｗｉｓ．）から市販されている。このアッセイは、存在するＡＴＰの定量に基づく培養物中の生存細胞の数を決定し、これは、代謝的に活性な細胞の指標である。Crouchら（1993年）J. Immunol. Meth. 160:81〜88頁、米国特許第６，６０２，６７７号を参照のこと。このアッセイは、９６−または３８４−ウェルフォーマットで行われてもよく、それを自動ハイスループットスクリーニング（ＨＴＳ）に耐えさせる。Creeら（1995年）AntiCancer Drugs 6:398〜404頁を参照のこと。アッセイ手順は、単一の試薬（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）試薬）を培養細胞に直接加えることを含む。これは、細胞溶解、およびルシフェラーゼ反応によってもたらされた発光シグナルの発生をもたらす。発光シグナルは、存在するＡＴＰの量に比例し、これは、培養物中に存在する生存細胞の数に直接比例する。データは、照度計またはＣＣＤカメラ画像形成装置によって記録され得る。発光出力は、相対発光量（ＲＬＵ）として表される。細胞増殖の阻害はまた、当技術分野で公知のコロニー形成アッセイを用いて測定されもよい。
【００８４】
さらに、本発明は、ＥＧＦＲによって媒介された状態を、それを患う対象において処置する方法であって、対象に治療有効量のＥＧＦＲ拮抗剤を投与することを含む方法を提供する。１つの実施形態において、状態は、細胞増殖性疾患である。
【００８５】
ＥＧＦＲ拮抗剤の投与による細胞増殖性障害の処置は、以下、すなわちがん細胞の数の減少もしくはがん細胞の非存在；腫瘍サイズの減少の１つもしくは複数の観察可能および測定可能な減少、もしくは非存在；がんの軟組織および骨への転移を含めた末梢器官へのがん細胞の浸潤の阻害；腫瘍転移の阻害；腫瘍増殖のある程度の阻害；ならびに／または特定のがんに関連する１つもしくは複数の症状のある程度の緩和；疾病率および死亡率の減少、ならびに生活の質の問題の改善をもたらす。ＥＧＦＲ拮抗剤が、増殖を予防し、および／または既存のがん細胞を死滅させ得る範囲内において、それは、細胞増殖抑制性および／または細胞毒性であり得る。これらの兆候および症状の減少は、患者によっても感じられ得る。
【００８６】
疾患における首尾よい処置および改善の評価のための上記パラメータは、医師によく知られている日常的手順によって容易に測定可能である。がん治療の場合、効力は、例えば、疾患進行までの時間（ＴＤＰ）の評価、および／または応答率（ＲＲ）の決定によって測定され得る。転移は、病期分類試験によって、ならびに骨スキャン、ならびに骨への転移を決定するためのカルシウムレベルおよび他の酵素の試験によって決定され得る。ＣＴスキャンも、骨盤、および部位におけるリンパ節への転移を調べるために行われ得る。公知の方法による胸部Ｘ線および肝臓酵素レベルの測定が、それぞれ、肺および肝臓への転移を調べるために用いられる。疾患のモニタリングのための他の日常的方法としては、経直腸的超音波断層法（ＴＲＵＳ）および経直腸的針生検（ＴＲＮＢ）が挙げられる。具体的な実施形態において、ＥＧＦＲ拮抗剤の投与は、腫瘍負荷を低下させる（例えば、がんのサイズおよび重症度を減少させる）。さらに別の具体的な実施形態において、ＥＧＦＲ拮抗剤の投与は、がんを死滅させる。
【００８７】
本発明の化合物を作製する方法
典型的には、式（１）の化合物は、以下に例証される以下のスキームのいずれか一つに従って調製することができ、式中、それぞれのＮ−Ｒ９部分が、Ｎ−Ｈで置きかえられている以外は、Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ９、Ｅ、ｎ、およびｍは、本発明の概要で定義されたとおりであり、Ｚ＊は、Ｚと同じである。特定の実施形態において、ＥはＮＨである。以下のスキームのいずれにおいても、定義されたとおりのラジカルは、その任意の保護基を包含することが理解される。当業者はまた、これらの方法が代表的なものであり、本発明の化合物を調製するための他の方法を制限しないことも理解する。
【００８８】
１つの実施形態において、式（１）の化合物は、スキーム１：
【００８９】
【化１７】
2015518895.tif 000018
に従って調製され得る。
【００９０】
スキーム１において、式（Ｉ−１）の中間体は、適切な溶媒中塩基の存在下で、式（Ｉ−２）の中間体と反応させる。代替として、式（１）の化合物は、適切な溶媒中カップリング試薬および塩基の存在下で、式（Ｉ−１）の中間体と式（Ｉ−３）の中間体との反応から調製され得る。この反応は、約−３０℃〜約５０℃の温度範囲で進行する。好適な塩基としては、限定されないが、ＤＩＥＡ、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３などが挙げられる。
【００９１】
別の実施形態において、式（１）の化合物は、Ａ、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、ｎ、およびｍが本発明の概要で定義されたとおりであり、Ｂがアリールまたはヘテロアリールである、スキーム２：
【００９２】
【化１８】
2015518895.tif 000019
に従って調製され得る。特定の実施形態において、環Ｂは、フェニルであり；環Ａは、ナフチル、ピリジル、またはフェニルである。
【００９３】
スキーム２において、式（１）の化合物は、適切な溶媒中カップリング試薬および塩基（例えば、ＤＩＥＡ、トリエチルアミン、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３など）の存在下で、式（Ｉ−８）の中間体と式（Ｉ−９）の中間体との反応から調製される。代替として、式（１）の化合物は、適切な溶媒中塩基（例えば、ＤＩＥＡ、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３など）の存在下で式（Ｉ−８）の中間体と式（Ｉ−１０）の中間体との反応から調製され得る。この反応は、約−３０℃〜約５０℃の温度範囲で進行する。
【００９４】
上記スキームに用いられる好適なカップリング剤としては、限定されないが、２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウム−ヘキサフルオロ−ホスフェート（ＨＢＴＵ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩／ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＥＤＣＩ／ＨＯＢｔ）などが挙げられる。好適な溶媒としては、限定されないが、ＣＨ２Ｃｌ２、ＤＭＦ、ＴＨＦなどが挙げられる。
【００９５】
式（Ｉ−８）の中間体は、スキーム（３）：
【００９６】
【化１９】
2015518895.tif 000020
に従って調製され得る。
【００９７】
スキーム３において、式（Ｉ−４）（ここで、Ｘは、フルオロ、クロロ、ブロモ、メトキシ、エトキシなどの脱離基である）の中間体は、非希釈または適切な溶媒（例えば、ＤＭＦ、ＤＭＡ、Ｎ−メチルピロリドンなど）中のいずれかで、塩基（例えば、ＤＩＥＡ、トリエチルアミン、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３など）の存在下または非存在下で、式（Ｉ−５）の中間体と反応させて、式（Ｉ−６）の中間体を生成する。この反応は、約室温〜約１５０℃の温度範囲で進行する。式（Ｉ−６）の中間体は、当技術分野で公知の水素化条件（例えば、Ｈ２、Ｐｄ／Ｃ、ＭｅＯＨ、またはＨ２、ラネーニッケル、ＭｅＯＨなど）によって、または適切な溶媒（例えば、酢酸など）中還元剤（例えば、鉄、亜鉛など）の存在下で、式（Ｉ−７）の中間体にさらに変換され得る。次いで、式（Ｉ−７）の中間体は、適切な溶媒（例えば、水、ＭｅＣＮ、およびＭｅＯＨの混合物）中臭化シアンの存在下にて約室温〜約６０℃の範囲の温度で式（Ｉ−８）の中間体に変換され得る。
【００９８】
代替として、式（Ｉ−１１）の中間体は、非希釈または適切な溶媒（例えば、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＭｅＯＨ、ＴＨＦ、トルエンなど）中のいずれかで、酸（例えば、ＡｃＯＨ、ｐ−ＴＳＡ、Ｈ２ＳＯ４、ＨＣＯ２Ｈなど）の存在下または非存在下で、式（Ｉ−７）の中間体と、縮合相手（例えばトリメチルオロトホルメート、トリエチルオルトホルメート、１，３，５−トリアジン、ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルアセタール、ギ酸など）との反応から調製され得る。この反応は、約室温〜約１５０℃の温度範囲で進行する。式（Ｉ−１１）の中間体は、さらに、塩基（例えば、ＢｕＬｉ、ＬＤＡ、ＬＨＭＤＳなど）によって脱プロトン化され、適切な溶媒（例えば、トルレン、ＴＨＦなど）中アジド源（例えば、ｐ−トルエンスルホニルアジド、ドデシルベンゼンスルホニルアジド、メチルスルホニルアジドなど）と反応させて、式（Ｉ−１２）の中間体を形成し得る。この反応は、約−８０℃〜約−２０℃の温度範囲で進行する。式（Ｉ−１２）の中間体は、さらに、当技術分野で周知の反応（例えば、Ｈ２、Ｐｄ／Ｃ、ＭｅＯＨ、またはＰＰｈ３、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ、またはＮａ２Ｓ２Ｏ４／ＴＨＦ／Ｈ２Ｏなど）によって式（Ｉ−８）の中間体に還元され得る。この反応は、約−３０℃〜約６０℃の温度範囲で進行する。
【００９９】
本発明はまた、この方法の任意の段階で中間体として得ることができる化合物が、出発物質として使用され、残りの方法工程が実施される、または出発物質が反応条件下で形成される、もしくは誘導体の形態で、例えば、保護形態で、もしくは塩の形態で使用される、あるいは本発明による方法によって得ることができる化合物が方法条件下で生成され、その場でさらに処理される、方法の形態に関する。本発明の化合物および中間体はまた、当業者に一般に公知の方法に従って互いに変換され得る。中間体および最終生成物は、標準的な方法に従って、例えば、クロマトグラフ法、分布法、（再）結晶化などを用いる、標準的な方法によって後処理および／または精製され得る。
【０１００】
記載される反応において、反応性官能基、例えば、ヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオ、またはカルボキシ基（ここで、これらは、最終生成物中で望しい）は、反応中の不要な酸化を回避するために保護されてもよい。保護基の特性は、それらが、例えば、加溶媒分解、還元、光分解によって、または代替として生理学的条件下で（例えば、酵素的切断によって）容易に（すなわち、望ましくない二次反応の出現なしに）除去され得ることである。慣用の保護基が、標準的技法に従って使用されてもよい（例えば、T.W.GreeneおよびP.G.M. Wuts、「Protective Groups in Organic Chemistry」、第4版、Wiley-Interscience、2006年、およびその、その後のバージョンを参照のこと）。
【０１０１】
以上および以下に言及される上述の方法工程のすべては、反応および／または反応物質の性質に依存して、溶媒または希釈剤（例えば、用いられる試薬に不活性であり、それらを溶解する溶媒または希釈剤を含む）の非存在下または通常は存在下で、触媒、縮合または中和剤、例えば、イオン交換体（例えば、カチオン交換体、例えば、Ｈ＋形態の）の非存在下または存在下で、大気圧下もしくは密閉容器中（適切な場合、加圧下で）、および／または不活性雰囲気で、例えば、アルゴンもしくは窒素下で、低下、標準または上昇温度で、例えば、約−１００℃〜約１９０℃（例えば、およそ−８０℃〜およそ１５０℃、例えば、−８０℃〜６０℃の温度範囲で、室温で、−２０〜４０℃で、または還流温度で、具体的に言及されるものを含めて、当業者に公知の反応条件下で行うことができる。
【０１０２】
反応の段階のすべてで、形成される異性体の混合物は、個別の異性体、例えば、ジアステレオマーもしくはエナンチオマーに、または任意の所望の異性体の混合物、例えば、ラセミ化合物もしくはジアステレオマーの混合物に分離することができる。本発明によって得ることができる異性体の混合物は、当業者に公知の仕方で個別の異性体に分離することができ；ジアステレオマーは、例えば、多相溶媒混合物間での分配、再結晶化および／またはクロマトグラフ分離（例えば、シリカゲル上で）によって、または例えば、逆相カラム上で中圧液体クロマトグラフィーによって分離することができ、ラセミ化合物は、例えば、光学的に純粋な塩形成性試薬との塩の形成、そして、そのように得ることができるジアステレオマーの混合物の分離によって、例えば、分別結晶によって、または光学的に活性なカラム材料上でのクロマトグラフィーによって分離することができる。
【０１０３】
任意の特定の反応に適している溶媒が選択され得る溶媒としては、方法の説明において特に断りのない限り、具体的に言及されるもの、または例えば、水、エステル類、例えば、低級アルキル−低級アルカノエート、例えば、酢酸エチル；エーテル類、例えば、脂肪族エーテル類、例えば、ジエチルエーテル、または環状エーテル、例えば、テトラヒドロフランもしくはジオキサン；液体芳香族炭化水素、例えば、ベンゼンまたはトルエン；アルコール類、例えば、メタノール、エタノール、または１−もしくは２−プロパノール；ニトリル類、例えば、アセトニトリル；ハロゲン化炭化水素、例えば、塩化メチレンまたはクロロホルム；酸アミド、例えば、ジメチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミド；塩基、例えば、ヘテロ環式またはヘテロ芳香族窒素塩基、例えば、ピリジンまたはＮ−メチルピロリジン−２−オン；カルボン酸無水物、例えば、低級アルカン酸無水物、例えば、酢酸無水物；環状、直鎖または分岐炭化水素、例えば、シクロヘキサン、ヘキサン、またはイソペンタン、メチルシクロヘキサン；またはそれらの溶媒の混合物、例えば、水溶液が挙げられる。このような溶媒混合物はまた、後処理で、例えば、クロマトグラフィーまたは分配によって用いられてもよい。
【０１０４】
本発明の化合物は、その塩として、遊離の形態で、またはそのプロドラッグ誘導体として、のいずれかで得られる。塩基性基と酸性基の両方ともが、同じ分子に存在する場合、本発明の化合物は、内部塩、例えば、双性イオン分子を形成してもよい。
【０１０５】
本明細書で使用される場合、「塩（単数）」または「塩（複数）」という用語は、本発明の化合物の酸付加または塩基付加塩を指す。「塩」は、特に「薬学的に許容される塩」を含む。「薬学的に許容される塩」という用語は、本発明の化合物の生物学的効果および特性を保持する塩を指し、これは、典型的には生物学的にまたは別に望ましくなくはない。多くの場合、本発明の化合物は、アミノ基および／またはカルボキシル基、またはそれらに類似の基の存在によって酸および／または塩基の塩を形成することができる。
【０１０６】
薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸および有機酸によって形成され得る。塩が誘導され得る無機酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが挙げられる。塩が誘導され得る有機酸としては、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルホサリチル酸などが挙げられる。
【０１０７】
薬学的に許容される塩基付加塩は、無機および有機塩基によって形成され得る。塩が誘導され得る無機塩基としては、例えば、アンモニウム塩、および周期律表の列Ｉ〜ＸＩＩからの金属が挙げられる。ある実施形態において、塩は、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、銀、亜鉛、および銅から誘導され；特に好適な塩としては、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム、およびマグネシウムの塩が挙げられる。塩が誘導され得る有機塩基としては、例えば、第一級、第二級、および第三級のアミン、天然に存在する置換アミンを含めた置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂などが挙げられる。ある種の有機アミンとしては、イソプロピルアミン、ベンザチン、コリネート、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、リシン、メグルミン、ピペラジン、およびトロメタミンが挙げられる。
【０１０８】
１つの実施形態において、本発明は、酢酸塩、アスコルビン酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、臭化物／臭化水素酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、カンファースルホン酸塩、カプリン酸塩、塩化物／塩酸塩、クロルテオフィリン酸塩、クエン酸塩、エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、グルタル酸塩、グリコール酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシレート、メチル硫酸塩、ムケート、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモン酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、セバシン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホサリチル酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフェニル酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、またはキシナホ酸塩の塩形態での式（１）、式（２）、式（３）、式（３Ａ）、式（３Ｂ）、式（３Ｃ）、式（３Ｄ）、式（３Ｅ）、式（４）、または式（５）の化合物を提供する。
【０１０９】
本発明の薬学的に許容される塩は、慣用の化学的方法によって、親化合物、塩基性または酸性部分から合成され得る。一般に、このような塩は、これらの化合物の遊離の酸形態を化学量論的量の適当な塩基（例えば、Ｎａ、Ｃａ、Ｍｇ、またはＫの水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩など）と反応させることによって、またはこれらの化合物の遊離の塩基形態を化学量論的量の適当な酸と反応させることによって調製され得る。このような反応は、典型的には水もしくは有機溶媒中、またはこれらの２種の混合物中で行われる。一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルのような非水性媒体の使用が、使用可能であれば、望ましい。さらなる好適な塩のリストは、例えば、「Remington: The Science and Practice of Pharmacy」、第21版、Pharmaceutical Press 2011年；ならびにStahlおよびWermuthによる「Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use」、第2回改定版、Wiley-VCH 2011年、およびそれらのその後のバージョンに見ることができる。
【０１１０】
本発明はまた、本発明の化合物にインビボで変換する、本発明の化合物のプロドラッグを提供する。プロドラッグは、対象へのプロドラッグの投与後に、本発明の化合物にインビボでの生理的作用、例えば、加水分解、代謝などによって化学的に変化される活性または不活性化合物である。プロドラッグの作製および使用に関係する適合性および技術は、当業者によって周知である。プロドラッグは、２つの非排他的カテゴリーである、バイオプレカーサプロドラッグおよびキャリアプロドラッグに概念的に分けることができる。（「The Practice of Medicinal Chemistry」、第31〜32章、Wermuth、Academic Press、San Diego、Calif.、2001年、およびその、その後のバージョンを参照のこと）。概して、バイオプレカーサドラッグは、１個または複数の保護基を有し、代謝または加溶媒分解によって活性形態に変換される対応する活性薬剤化合物に比べて、不活性であるかまたは低い活性を有する化合物である。活性薬剤の形態と任意の放出代謝産物の両方ともは、許容されるように低い毒性を有すべきである。
【０１１１】
キャリアプロドラッグは、輸送部分を含む、例えば、摂取、および／または作用の部位への局所送達を改善する薬剤化合物である。望ましくはこのようなキャリアプロドラッグの場合、薬剤部分と輸送部分との間の結合は、共有結合であり、プロドラッグは、不活性であるか、または薬剤化合物に比べてあまり活性でなく、いずれの放出輸送部分も、許容されるように非毒性である。輸送部分が接触を増強することが意図されるプロドラッグの場合、典型的には輸送部分の放出は、急速であるべきである。他の場合には、遅い放出を与える部分、例えば、ある種のポリマーまたは他の部分、例えば、シクロデキストリンを放出する部分を用いることが望ましい。キャリアプロドラッグは、例えば、以下の特性：新油性の増加、薬理効果の持続時間増加、部位特異性の増加、毒性および有害反応の低下、ならびに／または製剤における改善（例えば、安定性、水溶解性、望ましくない官能または物理化学特性の抑制）の１つまたは複数を改善するために用いることができる。例えば、親油性は、（ａ）親油性カルボン酸（例えば、少なくとも１つの親油性部分を有するカルボン酸）によるヒドロキシル基、または（ｂ）親油性アルコール（例えば、少なくとも１つの親油性部分を有するアルコール、例えば、脂肪族アルコール）によるカルボン酸基、のエステル化によって増加させ得る。
【０１１２】
例示的なプロドラッグは、例えば、遊離のカルボン酸のエステル、ならびにチオールのＳ−アシル誘導体、およびアルコールまたはフェノールのＯ−アシル誘導体であり、ここで、アシルは、本明細書で定義されるとおりの意味を有する。好適なプロドラッグは、しばしば、親カルボン酸に生理条件下で加溶媒分解によって変換可能な薬学的に許容されるエステル誘導体、例えば、アルキルエステル、シクロアルキルエステル、アルケニルエステル、ベンジルエステル、モノ−またはジ−置換アルキルエステル、例えば、ω−（アミノ、モノ−またはジ−アルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル）−アルキルエステル、α−（アルカノイルオキシ、アルコキシカルボニル、またはジ−アルキルアミノカルボニル）−アルキルエステル、例えば、ピバロイルオキシメチルエステル、および当技術分野で慣用的に使用されるようなもの、である。さらに、アミンは、インビボでエステラーゼによって切断され、遊離の薬剤およびホルムアルデヒドを放出する、アリールカルボニルオキシメチル置換誘導体としてマスキングされてきた（Bundgaard、J. Med. Chem. 2503頁（1989年））。さらに、酸性ＮＨ基、例えば、イミダゾール、イミド、インドールなどを含有する薬剤は、Ｎ−アシルオキシメチル基でマスキングされてきた（Bundgaard、「Design of Prodrugs」、Elsevier（1985年）、およびその、その後のバージョン）。ヒドロキシル基は、エステルおよびエーテルとしてマスキングされてきた。ＥＰ０３９，０５１（SloanおよびLittle）には、マンニッヒ−塩基ヒドロキサム酸プロドラッグ、それらの調製および使用が開示されている。
【０１１３】
さらに、本発明の化合物は、それらの塩も含めて、水和物の形態で得られてもよいか、またはそれらの結晶は、例えば、結晶化に用いられる溶媒を含んでもよい。種々の結晶形態が存在してもよい。本発明の化合物は、本質的に、または設計によって薬学的に許容される溶媒（水を含む）と溶媒和物を形成し；したがって、本発明は、溶媒和形態と非溶媒和形態の両方ともを包含することが意図される。「溶媒和物」という用語は、本発明の化合物（その薬学的に許容される塩を含む）と１つまたは複数の溶媒分子との分子複合体を指す。このような溶媒分子は、受容者に無害であることが知られている、一般に当医薬技術で用いられるもの、例えば、水、エタノールなどである。「水和物」という用語は、溶媒分子が水である複合体を指す。本発明の化合物は、その塩、水和物、および溶媒和物を含めて、本質的に、または設計により多形体を形成してもよい。
【０１１４】
非酸化形態の本発明の化合物は、本発明の化合物のＮ−オキシドから、適切な不活性有機溶媒（例えば、アセトニトリル、エタノール、水性ジオキサンなど）中還元剤（例えば、硫黄、二酸化硫黄、トリフェニルホスフィン、ホウ素水素化リチウム、ホウ素水素化ナトリウム、三塩化リン、三臭化物など）によって、０〜８０℃で処理することによって調製されてもよい。
【０１１５】
本発明の化合物を調製する一般手順は、以下に、実施例に記載される。本発明の化合物を合成するために用いられる、出発物質、構築ブロック、試薬、酸、塩基、脱水剤、溶媒、および触媒のすべては、市販されているか、または当業者に公知の有機合成方法（Houben-Weyl Science of Synthesis  第１〜48巻、Georg Thieme Verlag、およびその、その後のバージョン）によって生成され得る、のいずれかである。本明細書で記載される方法のすべては、本明細書で特に断りのない、またはそうでなければ文脈によって明らかに否定されない限り、任意の適切な順序で行われ得る。本明細書で提供される実施例は、本発明の化合物、およびこのような化合物の調製を例証するために、しかし、限定するためではなく、提示される。
【０１１６】
薬理学および有用性
本発明は、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）の活性を調節することができる化合物および組成物を提供する。
【０１１７】
１つの態様において、本発明は、対象において上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）を阻害する方法であって、対象に治療有効量の本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、もしくはプロドラッグを投与することを含む方法を提供する。
【０１１８】
別の態様において、本発明は、ＥＧＦＲによって媒介された状態を処置するための、本発明の化合物の使用を提供する。例えば、本発明は、限定されないが、以下のがん：非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、頭頸部がん、結腸直腸がん、乳がん、膵臓がん、卵巣がん、胃がん、神経膠腫、および前立腺がんを含めた、がんを処置するための化合物および組成物を提供する。
【０１１９】
他のがんとしては、限定されないが、扁平上皮、口腔（oral）；口腔（buccal cavity）、口唇、舌、口腔（mouth）、咽頭；心臓；肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横門筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫、および奇形腫；肺；気管支癌（扁平上皮細胞または扁平上皮、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、肺胞（気管支）癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫、中皮腫；消化管癌；食道（扁平上皮細胞癌、喉頭、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌腫、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（導管腺癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ）、小腸（small bowel）または小腸（intestine）（腺癌、リンパ腫、カルチノイド肉腫、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（large bowel）または大腸（large intestine）（腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）、結腸、結腸−直腸（colon-rectum）、結腸直腸（colorectal）；直腸、尿生殖路；腎臓（腺癌、ウィルムス腫瘍［腎芽細胞腫］、リンパ腫、白血病）、膀胱および尿道（扁平上皮細胞癌、移行上皮癌、腺癌）、前立腺（腺癌、肉腫）、睾丸（精上皮腫、奇形腫、胚性癌腫、奇形腫、絨毛腺腫、肉腫、腸細胞癌腫、線維腫、線維腺種、類腺腫瘍、脂肪腫）；肝臓；ヘパトーム（肝細胞癌）、胆管癌、肝芽細胞腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫、胆汁道；骨；骨肉腫（osteogenic sarcoma）（骨肉腫（osteosarcoma））、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞肉腫、脊索腫、骨軟骨性外骨腫（osteochronfroma（osteocaritilaginous exostoses））、類骨骨腫および巨細胞腫瘍；神経系；頭蓋骨（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（星状細胞腫、髄芽細胞腫、神経膠腫、上皮腫、胚細胞腫［松果体腫］、多形性膠芽細胞腫、乏突起膠腫、神経鞘腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、脊髄（神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）；婦人科；子宮（子宮内膜癌）、子宮頸部（子宮頸癌、前癌性子宮頸部異形成）、卵巣（卵巣癌［漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、未分類癌］、顆粒莢膜細胞腫、セルトリ−ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰部（扁平上皮癌、上皮内癌、腺腫、線維肉腫、黒色腫）、膣（明細胞癌、扁平上皮癌、ぶどう状肉腫（胎児性横紋筋肉腫）、卵管（癌）、胸部；血液学；血液（骨髄性白血病［急性および慢性］、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫［悪性リンパ腫］、毛様細胞；リンパ系障害；皮膚；悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、角化棘細胞腫、黒子異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬、甲状腺：甲状腺乳頭癌、濾胞性甲状腺癌、甲状腺髄様癌、未分化甲状腺がん、多発性内分泌腫瘍症２Ａ型、多発性内分泌腫瘍症２Ｂ型、家族性甲状腺髄様がん、褐色細胞腫、傍神経節腫；および副腎；神経芽細胞腫が挙げられる。がん性細胞は、上で特定された状態のいずれか一つによって苦しめられている細胞を含む。
【０１２０】
他のがんとしては、限定されないが、陰唇癌、喉頭癌、下咽頭癌、舌癌、唾液腺癌、胃癌、腺癌、甲状腺がん（髄様および乳頭甲状腺癌）、腎臓癌、腎実質癌、頸癌、子宮体癌、子宮内膜癌、絨毛膜癌、精巣癌、泌尿器癌、黒色腫、脳腫瘍（例えば、膠芽細胞腫、星状細胞腫、髄膜腫、髄芽細胞腫、および末梢神経外胚葉性腫瘍、胆嚢癌、気管支癌、多発性骨髄腫、基底細胞腫、奇形腫、網膜芽細胞腫、脈絡膜黒色腫、精上皮腫、横紋筋肉腫、頭蓋咽頭腫（craniopharyngeoma）、骨肉腫、軟骨肉腫、筋肉腫、脂肪肉腫、線維肉腫、ユーイング肉腫、および形質細胞腫が挙げられる。
【０１２１】
１つの実施形態において、本発明は、肺がん、非小細胞肺がん、結腸直腸がん、乳がん、前立腺がん、肝臓がん、膵臓がん、脳がん、腎臓がん、卵巣がん、胃がん（stomach cancer）、皮膚がん、骨がん、胃がん（gastric cancer）、乳がん、膵臓がん、神経膠腫、膠芽細胞腫、肝細胞癌、乳頭状腎癌、頭頸部扁平上皮細胞癌、白血病、骨髄腫、固形腫瘍、またはＥＧＦＲ活性化腫瘍を含むがんを処置するための化合物および組成物を提供する。ＥＧＦＲ活性化腫瘍は、ＥＧＦＲの突然変異から；例えば、Ｇ７１９Ｓ、Ｇ７１９Ｃ、Ｇ７１９Ａ、Ｌ８５８Ｒ、Ｌ８６１Ｑ、エクソン１９欠失突然変異、またはエクソン２０挿入突然変異からであり得る。ＥＧＦＲ活性化腫瘍はまた、ＥＧＦＲの増幅、ＥＧＦＲの発現、および／またはＥＧＦＲのリガンド媒介活性化からであり得る。
【０１２２】
本発明はまた、ＥＧＦＲ標的化治療に抵抗性である状態を処置するための化合物および組成物を提供する。例えば、ＥＧＦＲ標的化治療は、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、ＸＬ−６４７、ＨＫＩ−２７２（Ｎｅｒａｔｉｎｉｂ）、ＢＩＢＷ２９９２（Ａｆａｔｉｎｉｂ）、ＥＫＢ−５６９（Ｐｅｌｉｔｉｎｉｂ）、ＡＶ−４１２、カネルチニブ、ＰＦ００２９９８０４、ＢＭＳ６９０５１４、ＨＭ７８１−３６ｂ、ＷＺ４００２、ＡＰ−２６１１３、セツキシマブ、パニツムマブ、マツズマブ、トラスツマブ、またはペルツズマブによる処置を含み得る。
【０１２３】
本発明はまた、ＡＬＫ−標的化治療に抵抗性である状態を処置するための化合物および組成物を提供する。例えば、ＡＬＫ標的化治療は、クリゾチニブ、ＳＰ−３０２６、ＡＦ８０２、Ｘ−３９６、またはＡＰ−２６１１３による処置を含む。
【０１２４】
別の実施形態において、本発明は、増殖性疾患を処置するための化合物および組成物を提供する。例えば、本発明の化合物は、細胞増殖性疾患、例えば、過形成、異形成、および前がん病変を阻害するために使用されてもよい。前がん病変の例は、皮膚、食道組織、胸部、および頸部上皮内組織に起こり得る。阻害は、とりわけ、原発性または二次性腫瘍の出現遅延、原発性および二次性腫瘍の発症遅延、原発性または二次性腫瘍の発生遅延、疾患の二次的効果の重症度の遅延または減少、腫瘍増殖の停止、および腫瘍の退縮によって評価されてもよい。極度には、完全阻害が認められ、予防または化学的予防と称され得る。
【０１２５】
さらに別の実施形態において、本発明は、自己免疫疾患、炎症性疾患、免疫介在性疾患、骨疾患、代謝障害、神経または神経変性疾患、心臓血管疾患、ホルモン関連疾患、アレルギー、または喘息を処置するための化合物および組成物を提供する。
【０１２６】
さらに、本発明は、炎症、関節炎、関節リウマチ、脊椎関節障害、痛風性関節炎、骨関節炎、若年性関節炎、および他の関節炎状態、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、皮膚関連状態、乾癬、湿疹、熱傷、皮膚炎、神経炎症、アレルギー、疼痛、神経因性疼痛、発熱、肺障害、肺炎症、成人呼吸困難症候群、肺サルコイドーシス、喘息、珪肺症、慢性肺炎症性疾患、および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、心臓血管疾患、動脈硬化症、心筋梗塞症（心筋梗塞後適応症を含む）、血栓症、鬱血性心不全、心臓再かん流傷害、ならびに血管器官損傷などの高血圧および／または心不全に関連する合併症、再狭窄、心筋症、虚血および脳卒中を含む卒中、再かん流傷害、腎臓再かん流傷害、卒中および脳虚血を含む虚血、ならびに心臓／冠動脈バイパスに起因する虚血、神経変性障害、肝臓疾患および腎炎、胃腸状態、炎症性腸疾患、クローン病、胃炎、過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎、潰瘍性疾患、胃潰瘍、ウイルスおよび細菌感染、敗血症、敗血症性ショック、グラム陰性敗血症、マラリア、髄膜炎、ＨＩＶ感染、日和見感染、感染または悪性腫瘍に続発する悪液質、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）に続発する悪液質、ＡＩＤＳ、ＡＲＣ（ＡＩＤＳ関連症候群）、肺炎、ヘルペスウイルス、感染による筋肉痛、インフルエンザ、自己免疫疾患、移植片対宿主反応および同種移植片拒絶、骨吸収疾患の処置、骨粗鬆症、多発性硬化症、新生組織形成を含む血管壊死、転移、中枢神経系障害、炎症またはアポトーシス成分を有する中枢神経系傷害、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、脊髄損傷、ならびに末梢神経障害、またはイヌＢ細胞リンパ腫から選択される状態を処置するための化合物および組成物を提供する。さらなる実施形態において、状態は、炎症、関節炎、関節リウマチ、脊椎関節障害、痛風性関節炎、骨関節炎、若年性関節炎、および他の関節炎状態、全身性エリトマトーデス（ＳＬＥ）、皮膚関連状態、乾癬、湿疹、皮膚炎、疼痛、肺サルコイドーシス、喘息、慢性肺炎症性疾患、および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、心臓血管疾患、動脈硬化症、心筋梗塞症（心筋梗塞後適応症を含む）、鬱血性心不全、心臓再かん流傷害、炎症性腸疾患、クローン病、胃炎、過敏性腸症候群、白血病、またはリンパ腫である。
【０１２７】
さらに、本発明は、神経変性疾患を処置するための化合物および組成物を提供する。神経変性疾患の例としては、限定することなく、副腎白質ジストロフィー（ＡＬＤ）、アレキサンダー病、アルパース病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ルーゲーリック病）、毛細血管拡張性運動失調、バッテン病（スピールマイヤー−フォークト−シェーグレン−バッテン病）、牛海綿状脳症（ＢＳＥ）、カナヴァン病、コケイン症候群、皮質基底核変性、クロイツフェルト−ヤコブ病、家族性致死性不眠症、前頭側頭葉性変性、ハンチントン病、ＨＩＶ関連痴呆、ケネディ病、クラッベ病、レヴィ小体痴呆、神経ボレリア症、マシャドジョゼフ病（脊髄小脳失調３型）、多系統萎縮、多発性硬化症、発作睡眠、ニーマンピック病、パーキンソン病、ペリツェーウスメルツバッハー病、ピック病、原発性側索硬化症、プリオン病、進行性核上性麻痺、レフサム病、サンドホフ病、シルダー病、悪性貧血に続発する亜急性連合性脊髄変性症、スピールマイヤー−フォークト−シェーグレン−バッテン病（バッテン病としても知られる）、脊髄小脳失調（様々な特性を有する多発性型）、脊髄性筋萎縮症（スティール−リチャードソン−オルゼウスキー疾患、脊髄癆、および中毒性脳症が挙げられる。
【０１２８】
別の態様において、本発明はまた、疾患におけるゲフィチニブまたはエルロチニブに対する抵抗性を予防する方法であって、対象に治療有効量の本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、もしくはプロドラッグを投与することを含む方法を提供する。
【０１２９】
投与および医薬組成物
１つの態様において、本発明は、本発明の化合物、および薬学的に許容される担体、希釈剤、または添加剤を含む、医薬組成物を提供する。医薬組成物は、経口、静脈内、皮内、筋内、腹腔内、皮下、鼻腔内、硬膜外、舌下、脳内、膣内、脳室内、髄腔内、硬膜外、経皮、直腸、吸入による、または局所投与のために製剤化され得る。
【０１３０】
１つの実施形態において、医薬組成物は、経口投与のために製剤化される。医薬組成物は、溶液剤、懸濁剤、エマルション剤、錠剤、丸剤、ペレット剤、カプセル剤、液体が入っているカプセル剤、散剤、坐剤、エマルション剤、エアロゾル剤、スプレー剤、懸濁剤の形態、または使用に適した任意の他形態を取り得る。組成物は、本発明の化合物の即時放出、持続放出、または制御放出のために製剤化され得る。
【０１３１】
好適な医薬添加剤としては、例えば、ａ）希釈剤（例えば、ラクトース、デキストロース、ショ糖、マンニトール、ソルビトール、セルロース、および／またはグリシン）；ｂ）滑沢剤（例えば、シリカ、滑石、ステアリン酸、そのマグネシウムもしくはカルシウム塩、および／またはポリエチレングリコール）；錠剤用にまた、ｃ）結合剤（例えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプン糊、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および／またはポリビニルピロリドン）；必要に応じて、ｄ）崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、アルギン酸もしくはそのナトリウム塩、または発泡性混合物；ならびに／あるいはｅ）吸収剤、着色剤、香味剤、および甘味剤が挙げられる。
【０１３２】
さらなる好適な医薬添加剤としては、液体、例えば、水、および油（石油、動物、植物、または合成起源のもの、例えば、落花生油、大豆油、鉱油、ゴマ油などを含む）であり得る。医薬添加剤は、生理食塩水、アカシアゴム、ゼラチン、デンプン糊、タルク、ケラチン、コロイドシリカなどであり得る。さらに、補助剤、安定剤、増粘剤、滑沢剤、着色剤が用いられ得る。１つの実施形態において、薬学的に許容される添加剤は、対象に投与される場合に滅菌である。水は、本発明の化合物が静脈内投与される場合に有用な添加剤である。食塩水、ならびに水性デキストロースおよびグリセロール溶液も、液体添加剤として、具体的には注射剤のために用いられ得る。好適な医薬添加剤としてはまた、デンプン、グルコース、ラクトース、ショ糖、ゼラチン、麦芽、米、穀粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、タルク、塩化ナトリウム、乾燥脱脂粉乳、グリセロール、プロピレン、グリコール、水、エタノールなどが挙げられる。本組成物は、必要に応じて、微量の湿潤剤もしくは乳化剤、またはｐＨ緩衝剤も含有し得る。
【０１３３】
さらなる好適な医薬添加剤としては、限定されないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質（例えば、ヒト血清アルブミン）、緩衝物質（例えば、リン酸塩）、グリシン、ソルビン酸、またはソルビン酸ナトリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質（例えば、硫酸プロタミン）、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、羊毛脂、糖（例えば、ラクトース、ブドウ糖、およびショ糖）；デンプン（例えば、トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプン）；セルロースおよびその誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、および酢酸セルロース）；粉末トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；添加剤（例えば、ココアバターおよび坐剤ワックス）、油（例えば、落花生油、綿実油；サフラワー油；コマ油；オリーブ油；トウモロコシ油および大豆油）；グリコール；例えば、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコール；エステル（例えば、オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル）、寒天；緩衝剤（例えば、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム）；アルギン酸；発熱物質不含水、等張食塩水；リンガー溶液；エチルアルコール、およびリン酸塩緩衝溶液が挙げられ、同様に、他の非毒性適合性滑沢剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム）、ならびに着色剤、解除剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤および賦香剤、防腐剤および酸化防止剤も、処方責任者（formulator）の判断に従って、本組成物中に存在することができる。
【０１３４】
経口送達のための組成物は、例えば、錠剤、トローチ剤、水性もしくは油性懸濁剤、顆粒剤、散剤、エマルション剤、カプセル剤、シロップ剤、またはエリキシル剤の形態であることができる。経口投与組成物は、薬学的に好ましい調製物を与えるために、１種または複数の薬剤、例えば、甘味剤、例えば、フルクトース、アスパルターム、またはサッカリン；香味剤、例えば、ペパーミント、ウィンターグリーンの油、またはサクランボ；着色剤；および防腐剤を含有し得る。さらに、錠剤または丸剤形態中の組成物は、胃腸管における分解および吸収を遅延させるためにコーティングされ、それにより、長期間にわたって持続作用を与え得る。本発明の化合物を駆動する浸透圧的に活性な物質、を取り囲む選択的透過性膜も、経口投与組成物に適する。これらの後者のプラットホームにおいて、カプセルを取り囲む環境からの流体は、駆動化合物（driving compound）によって吸収され、これは、膨潤して、開口部を通して薬剤または薬剤組成物を移動させる。これらの送達プラットホームは、即時放出製剤のスパイクプロファイル（spiked profile）と反対に本質的に０次の送達プロファイルを提供し得る。モノステアリン酸グリセロールまたはステアリン酸グリセロールなどの時間遅延材料も有用であり得る。経口組成物は、標準的な添加剤、例えば、マンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、ナトリウムサッカリン、セルロース、または炭酸マグネシウムを含み得る。１つの実施形態において、添加剤は、医薬グレードのものである。
【０１３５】
経口投与のための液体剤形としては、薬学的に許容されるエマルション剤、マイクロエマルション剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤、またはエリキシル剤が挙げられる。活性化合物に加えて、液体剤形は、当技術分野で一般に用いられる不活性希釈剤、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤、および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実、落花生、トウモロコシ、胚芽、オリーブ、トウゴマ、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物を含有してもよい。不活性希釈剤の他に、経口組成物は、アジュバント、例えば、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、香味剤、および賦香剤も含み得る。
【０１３６】
錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤の固体剤形は、コーティングおよびシェル、例えば、腸溶コーティング、放出制御コーティング、および医薬製剤化技術で周知の他のコーティングによって調製され得る。このような固体剤形において、本活性化合物は、少なくとも１種の希釈剤、例えば、ショ糖、ラクトース、またはデンプンと混合されてもよい。このような剤形はまた、通常の慣行であるように、不活性希釈剤以外の追加の物質、例えば、錠剤化滑沢剤、および他の錠剤化助剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムおよび微結晶セルロースを含んでもよい。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合、剤形は、緩衝剤を含んでもよい。
【０１３７】
別の実施形態において、本組成物は、限定されないが、静脈内（ボーラス注入法を含む）、皮下、筋内、および動脈内投与を含めた、様々な経路による非経口投与のために製剤化され得る。このような非経口剤形は、滅菌または滅菌可能な注射剤、懸濁剤、注射用の薬学的に許容されるビヒクルに直ぐに溶解または懸濁される乾燥および／または凍結乾燥製品（再構築可能な散剤）、ならびにエマルション剤の形態で投与される。このような剤形に用いられるビヒクルとしては、限定されないが、注射用水（ＵＳＰ）；水性ビヒクル、例えば、限定されないが、塩化ナトリウム注射液、リンガー注射液、デキストロース注射液、デキストロースおよび塩化ナトリウム注射液、および乳酸加リンガー液；水混和性ビヒクル、例えば、限定されないが、エチルアルコール、ポリエチレングリコール、およびポリプロピレングリコール；ならびに非水性ビヒクル、例えば、限定されないが、トウモロコシ油、綿実油、落花生油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、および安息香酸ベンジルが挙げられる。
【０１３８】
別の実施形態において、本組成物は、当業者によく知られた経皮皮膚パッチの形態を用いた、適切な鼻腔内ビヒクルの使用による、または経皮経路による鼻腔内形態のために製剤化され得る。経皮送達系の形態で投与されるために、投与量投与は、投与計画にわたって間欠的であるよりもむしろ連続的であり得る。本発明の化合物の局所または経皮投与のための剤形としては、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、散剤、溶液剤、スプレー剤、吸入剤、またはパッチ剤が挙げられる。本活性化合物は、薬学的に許容される担体、および必要とされ得る任意の必要防腐剤または緩衝剤と滅菌条件下で混合される。眼科製剤、点耳剤、眼軟膏剤、散剤、および溶液剤も、本発明の範囲内であると企図される。軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、およびゲル剤は、本発明の活性化合物に加えて、添加剤、例えば、動物および植物脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルク、および酸化亜鉛、またはそれらの混合物を含有してもよい。散剤およびスプレー剤は、本発明の化合物に加えて、添加剤、例えば、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム、およびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物を含有し得る。スプレー剤は、クロロフルオロ炭化水素などの通常の推進剤をさらに含有し得る。
【０１３９】
別の実施形態において、本組成物は、直腸または膣投与のために製剤化され得る。直腸または膣投与のための組成物は、好ましくは本発明の化合物を、適切な非刺激性添加剤または担体、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール、または坐剤ワックス（これらは、周囲温度で固体であるが、体温で液体であり、したがって、直腸腔または膣腔で溶融し、活性化合物を放出する）と混合することによって調製され得る坐剤である。同様のタイプの固体組成物がまた、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどのような添加剤を用いた、軟質および硬質充填ゼラチンカプセル剤中の充填剤として用いられてもよい。
【０１４０】
組成物は、それぞれ、慣用の混合、造粒、またはコーティング方法によって調製することができ、本組成物は、１つの実施形態において、重量または容量で、約０．１パーセント〜約９９パーセント；別の実施形態において、約１パーセント〜約７０パーセントの本発明の化合物を含有し得る。
【０１４１】
本発明は、水はある種の化合物の分解を促進し得るので、活性成分として本発明の化合物を含む、無水の医薬組成物および剤形をさらに提供する。本発明の無水の医薬組成物および剤形は、無水または低水分含有成分、および低水分または低湿度条件を用いて調製され得る。無水医薬組成物は、その無水の性質が維持されるように調製および保存されてもよい。したがって、無水組成物は、水への暴露を妨げることが知られた材料を用いて、それらが適切な処方キットに含まれるように包装される。好適な包装の例としては、限定されないが、密封されたホイル、プラスチック、単位用量容器（例えば、バイアル）、ブリスター包装、およびストリップパックが挙げられる。
【０１４２】
本発明は、活性成分としての本発明の化合物が分解する速度を減少させる１種または複数の剤を含む医薬組成物および剤形をさらに提供する。本明細書で「安定剤」と称される、このような剤としては、限定されないが、アスコルビン酸などの酸化防止剤、ｐＨ緩衝剤、または塩緩衝剤などが挙げられる。
【０１４３】
別の態様において、本医薬組成物は、１種または複数の追加の治療剤をさらに含む。本発明の化合物および追加の治療剤（複数可）は、付加的または相乗的に作用し得る。
【０１４４】
１つの実施形態において、本化合物は、様々な疾患状態に関与するタンパク質キナーゼシグナル伝達を調節する１種または複数の治療剤（例えば、小分子、モノクローナル抗体、アンチセンスＲＮＡ、および融合タンパク質）と組み合わせて投与されてもよい。このようなキナーゼの例としては、限定されないが、セリン／スレオニン特異的キナーゼ、ホスファチジルイノシトール−３−キナーゼ（ＰＩ３キナーゼ）、ホスファチジルイノシトール−３キナーゼ関連キナーゼ、ｍＴＯＲ、受容体チロシン特異的キナーゼおよび非受容体チロシン特異的キナーゼが挙げられてもよい。セリン／スレオニンキナーゼとしては、窒素活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ）、減数分裂特異的キナーゼ（ＭＥＫ）、ＡＫＴ、ＲＡＦＰＬＫ１、およびオーロラキナーゼが挙げられる。受容体キナーゼファミリーの例としては、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）（例えば、ＨＥＲ２／ｎｅｕ、ＨＥＲ３、ＨＥＲ４、ＥｒｂＢ、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４、Ｘｍｒｋ、ＤＥＲ、Ｌｅｔ２３）；線維芽成長因子（ＦＧＦ）受容体（例えば、ＦＧＦ−Ｒ１、ＧＦＦ−Ｒ２／ＢＥＫ／ＣＥＫ３、ＦＧＦ−Ｒ３／ＣＥＫ２、ＦＧＦ−Ｒ４／ＴＫＦ、ＫＧＦ−Ｒ）；肝細胞成長／分散因子受容体（ＨＧＦＲ／ＳＦ）（例えば、ＭＥＴ、ＲＯＮ、ＳＥＡ、ＳＥＸ）；インスリン受容体（例えば、Ｉｎｓ−Ｒ、ＩＧＦＩ−Ｒ、ＡＬＫ、ＲＯＳ）；Ｅｐｈ（例えば、ＣＥＫ５、ＣＥＫ８、ＥＢＫ、ＥＣＫ、ＥＥＫ、ＥＨＫ−１、ＥＨＫ−２、ＥＬＫ、ＥＰＨ、ＥＲＫ、ＨＥＫ、ＭＤＫ２、ＭＤＫ５、ＳＥＫ）；Ａｘｌ（例えば、Ｍｅｒ／Ｎｙｋ、Ｒｓｅ）；ＲＥＴ；および血小板由来成長因子受容体（ＰＤＧＦＲ）（例えば、ＰＤＧＦアルファ−Ｒ、ＰＤＧベータ−Ｒ、ＣＳＦＩ−Ｒ／ＦＭＳ、ＳＣＦ−Ｒ／Ｃ−ＫＩＴ、ＶＥＧＦ−Ｒ／ＦＬＴ、ＮＥＫ／ＦＬＫ１、ＦＬＴ３／ＦＬＫ２／ＳＴＫ−１）が挙げられる。非受容体チロシンキナーゼファミリーとしては、限定されないが、ＢＣＲ−ＡＢＬ（例えば、ｐ４３、ＡＲＧ）；ＢＴＫ（例えば、ＩＴＫ／ＥＭＴ、ＴＥＣ）；ＣＳＫ、ＦＡＫ、ＦＰＳ、ＪＡＫ、ＳＲＣ、ＢＭＸ、ＦＥＲ、ＣＤＫ、およびＳＹＫが挙げられる。
【０１４５】
本発明の化合物はまた、非キナーゼ生物学的標的または過程を調節する１種または複数の剤を組み合わせて投与されてもよい。このような標的としては、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ（ＤＮＭＴ）、トロンビン、ＴＬＲ９、ヘッジホッグ経路、ＣＯＸ−２、アロマターゼ、熱ショックタンパク質（例えば、ＨＳＰ９０）、およびプロテオソームが挙げられる。
【０１４６】
別の実施形態において、本発明の化合物は、１種または複数の生物学的標的、例えば、ボリノスタット、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ラパチニブ、スニチニブ、ダサチニブ、ソラフェニブ、ＭＧＣＤ２６５、パゾパニブ、レゴラフェニブ、ラパマイシン、テムシロリムス（ＣＣＩ−７７９）、リダフォロリムス（ＭＫ８６６９）、ＰＦ−０４６９１５０２、ＤＳ−７４２３、タネスピマイシン、ＧＤＣ−０４４９、ＰＦ−０４４４９９１３、ＩＰＩ−９２６、ＸＬ１３９、ＴＡＫ−４４１、ＭＫ−２２０６、ＧＳＫ２１１０１８３、ＡＺＤ６２４４、ＧＤＣ−０９４１、ＸＬ７６５、ＣＡＬ−１０１、ＢＡＹ８０−６９４６、ＸＬ１４７、ＰＸ−８６６、ＡＭＧ３１９、ボラセルチブ、ＢＭＳ−５８２６６４、モテサニブ、パシレオチド、ロミデプシン、エクセメスタン、レトロゾール、アナストロゾール、テムインテダニブ、ボルテゾミブ、ＸＬ−５１８、ＧＳＫ１１２０２１２、ＭＳＣ１９３６３６９Ｂ、セルメチニブ（ＡＺＤ６２４４）、ＰＤ−３２５９０１、ＢＡＹ８６−９７６６、ＲＤＥＡ１１９、ＴＡＫ−７３３、ＲＯ４９８７６５５、ＥＭＤ１２１４０６３、ＡＭＧ２０８、ＸＬ８８０、ＡＭＧ３３７、チバンチニブ（ＡＲＱ１９７）、ＡＺＤ６２４４、ＢＭＳ−９０８６６２、ＢＡＹ４３−９００６、ＸＬ２８１、ＲＯ５１２６７６６、ＧＳＫ２１１８４３６、ベムラフェニブ（ＲＯ５１８５４２６、ＰＬＸ４０３２）、ＭｅｔＭＡｂ、クリゾチニブ、ＡＳＰ−３０２６、ＡＦ８０２、Ｘ−３９６、ＡＰ−２６１１３、ＣＮＦ２０２４、ＲＧ１０８、ＢＭＳ３８７０３２、Ｉｓｉｓ−３５２１、ベバシズマブ、トラスツズマブ、ペルツズマブ、ＭＭ−１２１、Ｕ３−１２８７（ＡＭＧ８８８）、セツキシマブ、パニツムマブ、ザルツムマブ、ニモツズマブ、マツズマブ、ＡＶ−２９９、ＰＲＯ１４３９６６、ＩＭＣ−Ａ１２、Ｒ１５０７、ＡＶＥ−１６４２、フィジツムマブ、ＯＳＩ−９０６、インテダニブ、ＡＭＧ１０２、ＡＭＧ９００、ＭＬＮ８２３７、ＡＧ２４３２２、ＰＤ３２５９０１、ＺＤ６４７４（バンデタニブ）、ＰＤ１８４３２２、オバトダックス、ＡＢＴ７３７、ＸＬ−６４７、ネラチニブ、アファチニブ、ＨＭ７８１−３６Ｂ、ＡＶ−４１２、カネルチニブ（ＣＩ−１０３３）、ダコミチニブ（ＰＦ００２９９８０４）、またはＢＭＳ６９０５１４を阻害する抗腫瘍剤（例えば、小分子、モノクローナル抗体、アンチセンスＲＮＡ、および融合タンパク質）と組み合わされてもよい。このような組合せは、いずれかの薬剤単独により達成される効果を上回って治療効果を増強し得、抵抗性突然変異体の出願を予防し、または遅延させ得る。
【０１４７】
本発明の化合物はまた、腫瘍を縮小させる、手術後に残しておかれた残存がん細胞を破壊する、寛解を誘導する、寛解を維持する、および／またはがんもしくはその処置に関連した症状を緩和するために疾患の様々な段階に化学療法剤と組み合わせて投与されてもよい。化学治療剤の例としては、限定されないが、アルキル化剤、例えば、マスタードガス誘導体（メクロルエタミン、シロホスファミド、クロルアンブシル、メルファラン、イフォスファミド）、エチルエニミン（チオテパ、ヘキサメチルメラニン）、アルキルスルホネート（ブスルファン）、ヒドラジンおよびトリアジン（アルトレタミン、プロカルバジン、ダカルバジン、およびテモゾロミド）、ニトロソ尿素（カルムスチン、ロムスチン、およびストレプトゾシン）、イフォスファミド、および金属塩（カルボプラチン、シスプラチン、およびオキサリプラチン）；植物アルカロイド、例えば、ポドフィロトキシン（エトポシドおよびテニソピド）、タキサン（パクリタクセルおよびドセタキセル）、ビンカアルカロイド（ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、およびビノレルビン）、およびカンプトテカン類似体（イリノテカン、ＳＮ３８、およびトポテカン）；抗腫瘍抗体、例えば、クロモマイシン（ダクチノマイシンおよびプリカマイシン）、アントラシクリン（ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、ミトキサントロン、バルルビシン、およびイダルビシン）、およびその他の抗生物質、例えば、マイトマイシン、アクチノマイシン、およびブレオマイシン；代謝拮抗剤、例えば、葉酸拮抗剤（メトトレキサート、ペメトレキセド、ラルチトレキセド、アミノプテリン）、ピリミジン拮抗剤（５−フルオロウラシル、フロクスウリジン、シタラビン、カペシタビン、およびゲムシタビン）、プリン拮抗剤（６−メルカプトプリンおよび６−チオグアニン）、およびアデノシンデアミナーゼ阻害剤（クラドリビン、フルダラビン、メルカプトプリン、クロファラビン、チオグアニン、ネララビン、およびペントスタチン）；トポイソメラーゼ阻害剤、例えば、トポイソメラーゼＩ阻害剤（イロノテカン、トポテカン）；トポイソメラーゼＩＩ阻害剤（アムサクリン、エトポシド、リン酸エトポシド、テニポシド）；インターフェロン（インターフェロン−α、インターフェロン−β、インターフェロン−γ）；モノクローナル抗体（例えば、アテムツズマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、リツキシマブ、トラスツズマブ、イブリツモマブチオキセタン（Ibritumomab Tioxetan）、セツキシマブ、パニツズマブ、トシツモマブ、ババヂズマブ、ザルツムマブ、ニモツズマブ、マツズマブ、ペルツズマブ、ＭＭ−１２１、Ｕ３−１２８７（ＡＭＧ８８８）、ギジツムマブ、ＡＭＧ１０２、ＩＭＣ−Ａ１２、Ｒ１５０７、ＡＶＥ−１６４２、ＭｃｔＭＡｂ）；ならびにその他の抗腫瘍剤、例えば、リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤（ヒドロキシ尿素）；副腎皮質ステロイド阻害剤（ミトタン）；酵素（アスパラギナーゼおよびペグアスパラガーゼ）；抗微小管剤（エストラムスチン）；グルココルチコステロイド（デキサメタゾン）；ならびにレチノイド（ベクサロテン、イソトレチノイン、トレチノイン（ＡＴＲＡ）が挙げられる。
【０１４８】
ある実施形態において、本発明の化合物は、化学保護剤と組み合わせて投与される。化学保護剤は、身体を保護し、または化学療法の副作用を最小化するように作用する。このような剤の例としては、限定されないが、アミフォスチン、メスナ、およびデクスラゾキサンが挙げられる。
【０１４９】
本発明の別の態様において、本発明の化合物は、放射線治療と組み合わせて投与される。放射線は、一般に光子（Ｘ線またはガンマ線）または粒子放射線を用いる機械から内部的（がん部位の近くの放射性材料の埋め込み）または外部的に送達される。この組合せ治療が放射線処置をさらに含む場合、放射線処置は、治療剤と放射線処置との組合せの共作用から有益な効果が得られる限り、任意の適切な時間で行われてもよい。例えば、適当な場合には、放射線処置が、恐らくは数日またはさらには数週間だけ、治療剤の投与から一時的に取り除かれる場合、有利な効果が依然として得られる。
【０１５０】
本発明の化合物は、免疫治療剤、例えば、免疫ドナー、例えば、別の人またはある動物の免疫を宿主に接種によって移すために用いられる薬剤と組み合わせて用いることができることが理解される。この用語は、別の個人またはある動物によって生成された、実施抗体を含む血清またはガンマグロブリンの使用；非特異的全身刺激；アジュバント；活性特異的免疫治療；および養子免疫治療を包含する。養子免疫治療は、血清またはガンマグロブリン中の感作リンパ球、伝達因子、免疫ＲＮＡ、または抗体の宿主接種を含む、治療または薬剤による疾患の処置を指す。
【０１５１】
免疫療法の形態の一つは、腫瘍から離れた部位にワクチン組成物を投与することによって、宿主起源の活性全身性の腫瘍特異的免疫応答の発生である。単離腫瘍抗原ワクチンおよび抗イディオタイプワクチンを含めて、様々なタイプのワクチンが提案されている。別の手法は、処置される対象からの腫瘍細胞、またはこのような細胞の誘導体を使用することである（Schirrmacherら（1995年）J. Cancer Res. Clin. Oncol. 121:487頁）。米国特許第５，４８４，５９６号（Hanna Jr.ら）では、再発または転移を予防するために切除可能な癌腫を処置する方法であって、腫瘍を手術で除去し、細胞をコラゲナーゼと一緒に分散させ、細胞を照射し、患者に少なくとも３連続用量の約１０７個細胞をワクチン接種することを含む方法が特許請求されている。本発明の化合物は、このような技術と併用して使用され得る。
【０１５２】
本発明の化合物は、有利には１種または複数の補助治療剤と併用して使用されてもよい。補助治療のための好適な薬剤の例としては、５ＨＴ１作動剤、例えば、トリプタン（例えば、スマトリプタンまたはナラトリプタン）；アデノシンＡ１作動剤；ＥＰリガンド；ＮＭＤＡモジュレータ、例えば、グリシン拮抗剤；ナトリウムチャネル遮断剤（例えば、ラモトリギン）；物質Ｐ拮抗剤（例えば、ＮＫ１拮抗剤）；カンナビノイド；アセトアミノフェンまたはフェナセチン；５−リポキシゲナーゼ阻害剤；ロイコトリエン受容体拮抗剤；ＤＭＡＲＤ（例えば、メトトレキサート）；ガバペンチンおよび関連化合物；三環系抗うつ剤（例えば、アミトリプチリン）；ニューロン安定性抗てんかん剤；モノアミン作用性摂取阻害剤（例えば、ベンラファキシン）；マトリクスメタロプロテイナーゼ阻害剤；一酸化窒素シンターゼ（ＮＯＳ）阻害剤、例えば、ｉＮＯＳもしくはｎＮＯＳ阻害剤；腫瘍壊死因子の放出、または作用の阻害剤；抗体治療、例えば、モノクローナル抗体治療；抗ウイルス剤、例えば、ヌクレオシド阻害剤（例えば、ラミブジン）もしくは免疫系モジュレータ（例えば、インターフェロン）；オピオイド鎮痛剤；局所麻酔；刺激剤（カフェイが挙げられる）；Ｈ２−拮抗剤（例えば、ラニチジン）；プロトンポンプ阻害剤（例えば、オメプラゾール）；制酸剤（例えば、アルミニウムまたはマグネシウムの水酸化物）；整腸剤（例えば、シメチコン）；充血除去剤（例えば、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、シュードエフェドリン、オキシメタゾリン、エピネフリン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロピルヘキセドリン、またはレボ−デゾキシエフェドリン）；鎮咳剤（例えば、コデイン、ヒドロコドン、カルミフェン、カルベタペンターゼ、またはデキトラメトルファン）；利尿剤；または鎮静もしくは非鎮静抗ヒスタミンが挙げられる。
【０１５３】
本発明の化合物と組み合わされてもよい治療剤の他の例としては、限定することなく、アルツハイマー病の処置剤（例えば、ＡＲＩＣＥＰＴ（登録商標）およびＥＸＣＥＬＯＮ（登録商標）；パーキンソン病の処置剤、例えば、Ｌ−ＤＯＰＡ／カルビドーパ、エンタカポン、ロピンロール、プラミペキソール、ブロモクリプチン、ペルゴリド、トリヘキセフェンジル（trihexephendyl）、およびアマンタジン；多発性硬化症（ＭＳ）を処置するための薬剤、例えば、ベータインターフェロン（例えば、ＡＶＯＮＥＸ（登録商標）およびＲＥＢＩＦ（登録商標）、ＣＯＰＡＸＯＮＥ（登録商標）、ならびにミトキサントロン；喘息の処置剤、例えば、アルブテロールおよびＳＩＮＧＵＬＡＩＲ（登録商標）；統合失調症を処置するための薬剤、例えば、ＺＹＰＲＥＸＡ（登録商標）、ＲＩＳＰＥＲＤＡＬ（登録商標）、ＳＥＲＯＱＵＥＬ（登録商標）、およびハロペリドール；抗炎症剤、例えば、コルチコステロイド、ＴＮＦ遮断剤、インターロイキン１受容体拮抗剤（ＩＬ−１ＲＡ）、アザチオプリン、シクロホスファミド、およびスルファサラジン；免疫調節および免疫抑制剤、例えば、シクロスポリン、タクロイムス、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、インターレフェロン、コルチコステロイド、シクロホスファミド、アザチオプリン、およびスルファサラジン；神経栄養因子、例えば、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ＭＡＯ阻害剤、インターフェロン、抗痙攣剤、イオンチャネル遮断剤、リルゾール、および抗パーキンソン剤；心臓血管疾患を処置するための薬剤、例えば、ベータ−遮断剤、ＡＣＥ阻害剤、利尿剤、硝酸塩、カルシウムチャネル遮断剤、およびスタチン；肝臓疾患を処置するための薬剤、例えば、コルチコステロイド、コレスチルアミン、インターフェロン、および抗ウイルス剤；血液疾患を処置するための薬剤、例えば、コルチコステロイド、抗白血病剤、および成長因子；ならびに免疫不全障害を処置するための薬剤、例えば、ガンマグロブリンが挙げられる。
【０１５４】
本発明の化合物および１種または複数のさらなる治療剤を含む医薬組成物は、ＥＧＦＲキナーゼ活性により媒介された疾患または状態の処置において、同じまたは異なる経路の投与による、同時、別個、または連続使用のための組合せ調製物として提供されてもよい。組合せ調製物として提供される製品は、同じ医薬組成物中に一緒に、本発明の化合物、および他の治療剤（単数または複数）を含む組成物か；または別個の形態で、例えばキットの形態で、本発明の化合物および他の治療剤（単数または複数）を含む。
【０１５５】
別の態様において、本発明は、その少なくとも１種が本明細書で提供される化合物を含有する、２種以上の別個の医薬組成物を含むキットを提供する。１つの実施形態において、キットは、前記組成物を別個に保持するための手段、例えば、容器、分かれた瓶、または分かれたホイル小包を含む。このようなキットの例は、錠剤、カプセル剤などの包装に通常用いられるような、ブリスター包装である。本発明のキットは、異なる剤形、例えば、経口および非経口を投与するために、別個の組成物を異なる投与間隔で投与するために、または互いに対して別個の組成物を漸増するために使用されてもよい。服用遵守を助けるために、本発明のキットは、典型的には投与のための指示書を含む。
【０１５６】
本発明の組合せ治療において、本発明の化合物および他の治療剤は、同じまたは異なる製造業者によって製造および／または製剤化されてもよい。さらに、本発明の化合物および他の治療剤は、（ｉ）組合せ製品の医師への引き渡し前に（例えば、本発明の化合物および他の治療剤を含むキットの場合）；（ｉｉ）投与直前に医師自身によって（または医師の指導の下に）；（ｉｉｉ）患者自身において、例えば、本発明の化合物および他の治療剤の連続投与の間に、組合せ治療と一緒にされてもよい。
【０１５７】
治療有効投与量の化合物、医薬組成物、またはそれらの組合せは、対象の種、体重、年齢、および個々の状態、処置される疾患もしくは障害またはそれらの重症度に依存する。さらに、インビトロまたはインビボアッセイが、最適投与量範囲を特定するのを助けるために任意に用いられ得る。用いられる正確な用量も、投与の経路、および処置される状態の重症度に依存し得、例えば、公表された臨床試験を考慮して、医療実務家の判断およびそれぞれの対象の状況によって決定され得る。一般に、満足な結果が、体重当たり約０．０３〜２．５ｍｇ／ｋｇの１日投与量で全身的に得られることが示される。より大きな哺乳動物、例えば、ヒトにおける示された１日投与量が、約０．５ｍｇ〜１００ｍｇの範囲で、例えば、１日４回までの分割用量、または遅延形態で、都合よく投与される。経口投与ための適切な単位用量は、約１〜５０ｍｇの活性成分を含む。
【０１５８】
ある実施形態において、本発明の化合物の治療量または用量は、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約５００ｍｇ／ｋｇ、代替として約１〜約５０ｍｇ／ｋｇの範囲であってもよい。一般に、本発明による処置レジメンは、このような処置を必要としている患者への、単回投与または複数回投与（例えば、１日２、３、または４回）における１日当たり約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇの本発明の化合物（複数可）の投与を含む。治療量または用量はまた、他の薬剤との共使用の可能性に加えて、投与の経路に依存して変わる。
【０１５９】
対象の状態の改善後、必要に応じて、本発明の化合物、組成物、または組合せの維持用量が、投与されてもよい。その後、投与量、もしくは投与の頻度、または両方ともは、症状が症状に応じて、改善された状態が維持されるレベルに減少されてもよい  症状が所望のレベルに軽減されたとき、処置は終わるべきである。しかしながら、対象は、疾患症状の何らかの再発時に長期ベースで間欠的処置を必要とし得る。
【０１６０】
しかしながら、本発明の化合物および組成物の総１日使用量は、健全な医学的判断の範囲内で担当医によって決定される。いずれかの特定の患者のための具体的阻害用量は、処置される障害およびその障害の重症度；用いられる具体的な化合物の活性；用いられる具体的組成物；患者の年齢、体重、全身健康、性、および食事；投与の時間、投与の経路、および用いられる具体的化合物の排泄速度；処置の期間；用いられる具体的化合物と組み合わせて、または同時に用いられる薬剤；医術で周知の同様の要因を含めた、様々な要因に依存する。
【０１６１】
実施例
以下の実施例は、本発明の化合物、およびこのような化合物の調製を例証するために、
しかし、限定するためではなく、提供した。
【０１６２】
中間体の合成
中間体１
ｔｅｒｔ−ブチル（３−（２−アミノ−５−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）フェニル）カルバメート
【０１６３】
【化２０】
2015518895.tif 000021
【０１６４】
ステップＡ：１−フルオロ−４−メチル−２−ニトロベンゼン（３．４ｇ、２２．０８ｍｍｏｌ）および１，３−フェニレンジアミン（２．０ｇ、１８．４０ｍｍｏｌ）の非希釈溶液を、１５０℃に３時間加熱した（反応終了はＴＬＣでモニターした）。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、カラムクロマトグラフィー（勾配として３０％ＥｔＯＡＣ／ヘキサン）により直接精製して、Ｎ１−（４−メチル−２−ニトロフェニル）ベンゼン−１，３−ジアミン（Ｉ−１ａ）を得た：1H-NMR (400MHz, CDCl3): ∂ 9.27 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.25-7.13 (m, 3H), 6.64 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.57-6.50 (m, 2H), 5.30 (s, 6H), 3.73 (s, 2H), 2.29 (s, 3H);ＭＳ  Ｃ１３Ｈ１４Ｎ３Ｏ２（Ｍ＋Ｈ＋）についての計算値２４４．１１、実測値２４４．０。
【０１６５】
ステップＢ：１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中Ｉ−１ａ（２．６ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（Ｂｏｃ）２Ｏ（４．６６ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）、続いて、ＮＥｔ３（４．４ｍＬ、３１．８０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた赤い着色溶液を室温で２４時間撹拌した（反応終了はＴＬＣでモニターした）。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈し、水で洗浄した。得られた有機層を分離させ、無水Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、揮発物を減圧下で除去した。得られた粗製物を、フラッシュクロマトグラフィー（勾配として３０％ＥｔＯＡＣ／ヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（３−（（４−メチル−２−ニトロフェニル）アミノ）フェニル）カルバメート（Ｉ−１ｂ）を得た；ＭＳ  Ｃ１８Ｈ２０Ｎ３Ｏ４（Ｍ−Ｈ−）についての計算値３４２．１５、実測値３４２．１。
【０１６６】
ステップＣ：ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中Ｉ−Ａ１ｂ（１．５ｇ、４．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を添加し、水素雰囲気（バルーン）下で室温にて１時間撹拌した（反応終了はＴＬＣでモニターした）。この混合物を、セライトを通してろ過し、真空中で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（３−（（２−アミノ−４−メチルフェニル）アミノ）フェニル）カルバメート（Ｉ−１ｃ）を得た：1H-NMR (400MHz, CDCl3): ∂ 7.09-7.05 (m, 1H), 6.97(d, J = 8Hz, 1H), 6.74 (t, J = 4Hz, 2H), 6.61(s, 1H), 6.55 (dd, J = 1.6および6.4 Hz, 1H), 6.36-6.32 (m, 2H), 5.09 (s, 1H), 3.73 (s, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.17 (s, 2H), 1.49 (s, 9H).
【０１６７】
ステップＤ：アセトニトリル（１２．５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２５ｍＬ）中臭化シアン（０．５６０ｇ、５．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、メタノール（２５ｍＬ）中Ｉ−１ｃ（１．１ｇ、３．５ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと添加した。次いで、この反応混合物を４５℃に１時間加熱した（反応終了はＴＬＣでモニターした）。この混合物を蒸発乾固させた。残渣を飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液で塩基性にし、得られた沈殿物をろ過して、ｔｅｒｔ−ブチル（３−２−アミノ−５−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）フェニル）カルバメート（中間体１）をオフホワイトの固体として得た：1H-NMR (400MHz, CDCl3): ∂ 7.61(s, 1H), 7.48-7.39 (m, 2H), 7.25 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 6.95-6.85 (m, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.17 (s, 2H), 1.51 (s, 9H);ＭＳ  Ｃ１９Ｈ２３Ｎ４Ｏ２（Ｍ＋Ｈ＋）についての計算値３３９．１８、実測値３３９．１。
【０１６８】
中間体２
Ｎ−（１−（３−アミノフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−フルオロベンズアミド
【０１６９】
【化２１】
2015518895.tif 000022
【０１７０】
ステップＡ：ＤＭＦ（５ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル（３−（２−アミノ−５−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）フェニル）カルバメート（Ｉ−１）（０．４００ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４−フルオロ安息香酸（０．１７４ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．７８２ｇ、２．０６ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．３６ｍＬ、２．０６ｍｍｏｌ）を連続して添加した。この反応混合物を室温で１５時間撹拌した（反応終了はＴＬＣでモニターした）。この混合物をＨ２Ｏ（２５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡＣ（２５ｍＬ）で抽出した。有機層を、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、真空中で濃縮した。粗製物質をカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（３−（２−（４−フルオロベンズアミド）−５−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）フェニル）カルバメート（Ｉ−２ａ）をオフホワイトの固体として得た：1H-NMR (400MHz, CDCl3): ∂ 12.5 (br s, 1H), 8.20 (dd, J = 6および2.4 Hz, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8Hz, 1H), 7.48-7.41 (m, 1H), 7.39-7.31 (m, 1H), 7.29-6.99 (m, 5H), 6.65 (s, 1H), 2.46 (s, 3H), 1.52 (s, 9H);ＭＳ  Ｃ２６Ｈ２６ＦＮ４Ｏ３（Ｍ＋Ｈ＋）についての計算値４６１．２０、実測値４６１．２。
【０１７１】
ステップＢ：ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル（３−（２−（４−フルオロベンズアミド）−５−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）フェニル）カルバメート（Ｉ−２ａ）（０．２ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（２．５ｍＬ）を室温で添加し、この混合物を１時間撹拌した（反応終了はＴＬＣでモニターした）。溶媒を蒸発乾固させ、粗製物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性にし、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、蒸発乾固させて、Ｎ−（１−（３−アミノフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−フルオロベンズアミド（中間体２）を白色の固体として得た：1H-NMR (400MHz, CDCl3): ∂ 12.5 (br s, 1H), 8.20 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 7.37 (t, J = 8Hz, 1H), 7.15 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.05-6.80 (m, 7H), 2.46 (s, 3H);ＭＳ  Ｃ２１Ｈ１８ＦＮ４Ｏ（Ｍ＋Ｈ＋）についての計算値３６１．１５、実測値３６１．１。
【０１７２】
中間体３
メチル２−アミノ−１−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキシレート
【０１７３】
【化２２】
2015518895.tif 000023
【０１７４】
ステップＡおよびステップＢ：Ｉ−１、ステップＡおよびステップＢについて記載した類似の手順に従って、メチル４−（（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）フェニル）アミノ）−３−ニトロベンゾエート（Ｉ−３ｂ）を赤色の濃い油として得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): ∂ 9.78 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.96 (d, J = 2Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.34 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.96-6.94 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 1.46 (s, 9H);ＭＳ  Ｃ１９Ｈ２０Ｎ３Ｏ６（Ｍ−Ｈ−）についての計算値３８６．１、実測値３８６．１。
【０１７５】
ステップＣ：ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ、１：１）中Ｉ−３ｂ（２．３０ｇ、５．９４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎａ２Ｓ２Ｏ４（４．６ｇ）を０℃で添加し、この混合物を室温で３時間撹拌した（反応終了はＴＬＣでモニターした）。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡＣ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、真空中で濃縮して、メチル３−アミノ−４−（（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）フェニル）アミノ）ベンゾエート（Ｉ−３ｃ）を得た：1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): ∂ 9.27(s, 1H), 7.51 (br s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.29-7.25 (m, 2H), 7.13-7.09 (m, 2H), 6.95-6.62 (m, 1H), 5.75 (s, 1H), 3.77 (s, 3H), 1.45 (s, 9H);ＭＳ  Ｃ１９Ｈ２４Ｎ３Ｏ４（Ｍ＋Ｈ＋）についての計算値３５８．１８、実測値３５８．１。
【０１７６】
ステップＤ：Ｉ−１、ステップＤについて記載した類似の手順に従って、表題化合物（中間体３）をＩ−３ｃから茶色の固体として得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): ∂ 9.66 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.58-7.57 (m, 3H), 7.50 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.08(d, J = 8Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.54 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 1.47 (s, 9H).
【０１７７】
中間体４
（１−（３−アミノフェニル）−２−（３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メチルアセテート
【０１７８】
【化２３】
2015518895.tif 000024
【０１７９】
ステップＡ：Ｉ−２、ステップＡについて記載した類似の手順に従って、メチル１−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）フェニル）−２−（３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキシレート（Ｉ−４ａ）をＩ−３から調製した。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): ∂ 13.20 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.93-7.60 (m, 3H), 7.58-7.52 (m, 3H), 7.33-7.29 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 1.47 (s, 9H);ＭＳ  Ｃ２８Ｈ２６Ｆ３Ｎ４Ｏ５（Ｍ＋Ｈ＋）についての計算値５５５．１９、実測値５５５．３。
【０１８０】
ステップＢ：ＴＨＦ（２０ｍＬ）中Ｉ−４ａ（０．４００ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（３．６１ｍＬ、３．６１ｍｍｏｌ、５当量）を０℃でゆっくりと添加し、この混合物を２時間撹拌した（反応終了はＴＬＣによりモニターした）。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（３−（５−（ヒドロキシメチル）−２−（３−トリフルオロメチル）ベンズアミド）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）フェニル）カルバメート（Ｉ−４ｂ）を茶色の固体として得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): ∂ 13.03 (s, 1H), 9.67 (s,1H), 8.33 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.84 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.67-7.50 (m, 4H), 7.28 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.20 (s, 2H), 5.31 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 1.47 (s, 9H);ＭＳ  Ｃ２７Ｈ２６Ｆ３Ｎ４Ｏ４（Ｍ＋Ｈ＋）についての計算値５２７．１９、実測値５２７．３。
【０１８１】
ステップＣ：ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中Ｉ−４ｂ（０．３００ｇ、０．５７０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．３６８ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。１０分後に無水酢酸（１７４ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、減圧下で濃縮して、粗製（１−（３−アミノフェニル）−２−（３−トリフルオロメチル）ベンズアミド）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メチルアセテート（Ｉ−４ｃ）を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): ∂ 13.06 (s, 1H), 9.66 (s, 1H), 8.32 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.83 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.67-7.63 (m, 2H), 7.57-7.50 (m, 2H), 7.29-7.22 (m, 3H), 5.17 (s, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.46 (s, 9H);ＭＳ  Ｃ２９Ｈ２８Ｆ３Ｎ４Ｏ５（Ｍ＋Ｈ＋）についての計算値５６９．２０、実測値５６９．２。
【０１８２】
ステップＤ：Ｉ−２、ステップＢについて記載した類似の手順に従って、表題化合物（中間体４）をＩ−４ｃから茶色の固体として得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): ∂ 13.02 (s, 1H), 8.39-8.31 (m, 2H), 7.99-7.83 (m, 1H), 7.69-7.63 (m, 2H), 7.30-7.2 (m, 4H), 6.85-6.71 (m, 3H), 5.45 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 2.07 (s, 3H);ＭＳ  Ｃ２４Ｈ２０Ｆ３Ｎ４Ｏ３（Ｍ＋Ｈ＋）についての計算値４６９．１５、実測値４６９．２。
【０１８３】
中間体５および中間体６
ｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチル（３−（（２−メチル−６−ニトロフェニル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート（Ｉ−５）およびｃｉｓ−ｔｅｒｔ−ブチル（３−（（２−メチル−６−ニトロフェニル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート（Ｉ−６）
【０１８４】
【化２４】
2015518895.tif 000025
【０１８５】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中２−フルオロ−３−ニトロトルエン（１．３ｇ、９．３４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル−３−アミノシクロヘキシルカルバメート（２．４ｇ、９．３４ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を１３０℃に６時間加熱した。次いで、混合物をＤＩＰＥＡ（１．４ｇ、１１．２１ｍｍｏｌ）で処理し、室温で撹拌した（反応終了はＴＬＣによりモニターした）。次いで、混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、減圧下で濃縮した。得られた粗製物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチル（３−（（２−メチル−６−ニトロフェニル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート（Ｉ−５）およびｃｉｓ−ｔｅｒｔ−ブチル（３−（（２−メチル−６−ニトロフェニル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート（Ｉ−６）を得た。Ｉ−５：1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): ∂ 7.79 (dd, J = 1.2および7.2 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.93-6.9 (m, 1H), 6.78 (d, J =7.6 Hz, 1H), 6.07 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.28-3.14 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.88-1.63 (m, 4H), 1.35 (s, 9H), 1.26-1.18 (m, 2H), 1.14-0.99 (m, 2H). I-6: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): ∂ 7.82 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.90-6.84 (m, 2H), 6.53 (br s, 1H), 4.54 (s, 1H), 3.66 (br s, 1H), 3.60 (br s, 1H), 2.49 (s, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.55-1.35 (m, 6 H), 1.26-1.23 (m, 11 H).
【０１８６】
中間体７
ｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチル（３−（２−アミノ−７−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）シクロヘキシル）カルバメート
【０１８７】
【化２５】
2015518895.tif 000026
【０１８８】
ステップＡおよびステップＢ：Ｉ−１、ステップＣおよびステップＤについて記載した類似の手順に従って、表題化合物（中間体７）を調製した。ＭＳ  Ｃ１９Ｈ２９Ｎ４Ｏ２（Ｍ＋Ｈ＋）についての計算値３４５．２２、実測値３４５．２。
【０１８９】
中間体８
Ｎ−（１−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−アミノシクロヘキシル）−７−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０１９０】
【化２６】
2015518895.tif 000027
【０１９１】
ステップＡおよびステップＢ：Ｉ−２、ステップＡおよびステップＢについて記載した類似の手順に従って、表題化合物（中間体８）調製した。ＭＳ  Ｃ２２Ｈ２４Ｆ３Ｎ４Ｏ（Ｍ＋Ｈ＋）についての計算値４１７．１９、実測値４１７．３。
【０１９２】
中間体９
（１−（３−アクリルアミドフェニル）−２−（３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メチルアセテート
【０１９３】
【化２７】
2015518895.tif 000028
【０１９４】
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中Ｉ−４（０．１６０ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２中１Ｍアクリロイルクロリド（０．５１ｍＬ、０．５１２ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、この混合物を３０分間撹拌した（反応終了はＴＬＣによりモニターした）。混合物を水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、減圧下で濃縮して、表題化合物（中間体９）を茶色の固体として得た。ＭＳ  Ｃ２７Ｈ２２Ｆ３Ｎ４Ｏ４（Ｍ＋Ｈ＋）についての計算値５２３．１６、実測値５２３．２。
【０１９５】
中間体１０
Ｎ−（１−（３−アミノフェニル）−５−（エトキシメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド［ｄ］イミダゾール−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０１９６】
【化２８】
2015518895.tif 000029
【０１９７】
ステップＡ：ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中Ｉ−４ｂ（０．３００ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、四臭化炭素（１．１４ｇ、３．４２ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、この混合物を１５分間撹拌した。次いで、トリフェニルホスフィン（０．４４８ｇ、１．７１ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を０℃で４５分間撹拌した（反応終了はＴＬＣによりモニターした）。混合物を水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、減圧下で濃縮した。得られた粗製物質（０．４００ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中に溶解させ、固体Ｋ２ＣＯ３（０．２８２ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）で処理し、室温で３時間撹拌した（反応終了はＴＬＣによりモニターした）。この混合物を水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、減圧下で濃縮した。次いで、残渣をカラムクロマトグラフィー（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（３−（５−（エトキシメチル）−２−（３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）フェニル）カルバメート（Ｉ−１０ａ）を白色の固体として得た。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): ∂ 13.03 (s, 1H), 9.6 (s, 1H), 8.33 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.67-7.50 (m, 4H), 7.28 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.21 (s, 2H), 4.54 (s, 2H), 3.51 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.30-1.16 (m, 6H);ＭＳ  Ｃ２９Ｈ３０Ｆ３Ｎ４Ｏ４（Ｍ＋Ｈ＋）についての計算値５５５．２２、実測値５５３．３。
【０１９８】
ステップＢ：Ｉ−２、ステップＢについて記載した類似の手順に従って、表題化合物（中間体１０）をＩ−１０ａから茶色の固体として得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): ∂ 12.99 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.32 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8 HZ, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.28-7.15 (m, 3H), 6.82 (s, 1H), 6.82-6.71 (m, 2H), 5.4 (s, 2H), 4.53 (s, 2H), 3.53-3.48 (m, 2H), 1.17 (t, J = 6.8 Hz, 3H);ＭＳ  Ｃ２４Ｈ２２Ｆ３Ｎ４Ｏ２（Ｍ＋Ｈ＋）についての計算値４５５．１７、実測値４５５．２。
【実施例１】
【０１９９】
Ｎ−（１−（３−アクリルアミドフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−フルオロベンズアミド
【０２００】
【化２９】
2015518895.tif 000030
【０２０１】
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中Ｉ−２（０．１ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、アクリロイルクロリド（０．０５９ｇ、ＤＣＭ中１Ｍ、０．４１ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと添加した。次いで、この混合物を０℃で１時間撹拌した（反応終了はＴＬＣによりモニターした）。溶媒を蒸発乾固させた。粗製物を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液で処理し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（実施例１）を白色の固体として得た；1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz,): ∂ 12.92 (s, 1H), 10.44 (s,1H), 8.08 (d, J = 8.8Hz, 3H), 7.76 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.62-7.59 (m, 1H), 7.42 (d, J = 7.6Hz, 1H), 7.39-7.06 (m, 4H), 6.5-6.4 (m, 1H), 6.29 (d, J = 16.8Hz, 1H), 5.8 (d, J = 10.4Hz, 1H), 2.41(s, 3H);ＭＳ  Ｃ２４Ｈ２０ＦＮ４Ｏ２（Ｍ＋Ｈ＋）についての計算値４１５．１６、実測値４１５．２。
【実施例２】
【０２０２】
以下の化合物を、適当な出発物質を用いて、実施例１に類似した手順に従って調製した。
【０２０３】
【表１−１】
2015518895.tif 000031
【０２０４】
【表１−２】
2015518895.tif 000032
【０２０５】
【表１−３】
2015518895.tif 000033
【０２０６】
【表１−４】
2015518895.tif 000034
【実施例３】
【０２０７】
Ｎ−（１−（３−アクリルアミドフェニル）−５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０２０８】
【化３０】
2015518895.tif 000035
【０２０９】
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中Ｉ−９（０．１００ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、固体Ｋ２ＣＯ３（０．０２７ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、この混合物を１時間撹拌した（反応終了はＴＬＣによりモニターした）。混合物を水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物質を分取ＴＬＣにより精製して、表題化合物（実施例３）を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): ∂ 13.05 (s, 1H), 10.47(s, 1H), 8.32 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 8.31 (s, 1H), 7.84-7.59 (m, 5H), 7.43-7.41 (m, 1H), 7.26-7.21 (m, 2H), 6.50-6.43 (m, 1H), 6.29 (d, J = 2Hz, 1H), 5.79 (dd, J = 2および8.4 Hz, 1H), 5.32-5.29 (m, 1H), 4.59 (d, J = 5.6 Hz, 2H);ＭＳ  Ｃ２５Ｈ２０Ｆ３Ｎ４Ｏ３（Ｍ＋Ｈ＋）についての計算値４８１．１５、実測値４８１．３。
【実施例４】
【０２１０】
Ｎ−（１−（３−アクリルアミドフェニル）−５−（エトキシメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０２１１】
【化３１】
2015518895.tif 000036
【０２１２】
実施例１について記載した類似の手順に従って、表題化合物（実施例４）をＩ−１０から得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): ∂ 13.05 (s, 1H), 10.45 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.32 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.83 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.77-7.75 (m, 1H), 7.67-7.59 (m, 3H), 7.44-7.42 (m, 1H), 7.27-7.21 (m, 2H), 6.49-6.43 (m, 1H), 6.30-6.25 (m, 1H), 5.79 (dd, J = 2および8.4 Hz, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.51 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.17 (t, J = 6.8 Hz, 3H);ＭＳ  Ｃ２７Ｈ２４Ｆ３Ｎ４Ｏ３（Ｍ＋Ｈ＋）についての計算値５０９．１８、実測値５０９．２。
【実施例５】
【０２１３】
適当なアルコールまたはアミンを用いて、以下の化合物を実施例３に類似した手順に従って調製した。
【０２１４】
【表２】
2015518895.tif 000037
【実施例６】
【０２１５】
ｔｒａｎｓ−Ｎ−（１−（３−アクリルアミドシクロヘキシル）−７−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０２１６】
【化３２】
2015518895.tif 000038
【０２１７】
実施例１について記載した類似の手順に従って、表題化合物（実施例６）をラセミ化合物としてＩ−８から得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): ∂ 12.92 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.47 (d, J = 8Hz, 1H), 8.19 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.78-7.75 (m, 1H), 7.45 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.23-6.04 (m, 2H), 5.54 (dd, J = 2.4および7.2 Hz, 1H), 4.83 (br s, 1H), 3.83 (t, J = 4Hz, 1H), 2.98-2.87 (m, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.08-1.91 (m, 4H), 1.54 (m, J = 13.2 Hz, 1H), 1.28-1.23 (m, 1H);ＭＳ  Ｃ２５Ｈ２６Ｆ３Ｎ４Ｏ２（Ｍ＋Ｈ＋）についての計算値４７１．２０、実測値４７１．３。
【実施例７】
【０２１８】
ｃｉｓ−Ｎ−（１−（３−アクリルアミドシクロヘキシル）−７−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０２１９】
【化３３】
2015518895.tif 000039
【０２２０】
対応する出発物質を用いて、実施例６について記載した類似の手順に従って、表題化合物（実施例７）をラセミ化合物として得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): ∂ 12.90 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.44 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.49-6.42 (m, 1H), 6.13 (d, J = 2Hz, 1H), 5.61 (d, J = 2.4および8 Hz, 1H), 4.94 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 4.26 (s, 1H), 3.17-2.94 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.19 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.98-1.63 (m, 5H);ＭＳ  Ｃ２５Ｈ２６Ｆ３Ｎ４Ｏ２（Ｍ＋Ｈ＋）についての計算値４７１．２０、実測値４７１．３。
【実施例８】
【０２２１】
適当な出発物質を用いて、実施例６に類似した手順に従って、以下の化合物を調製した。
【０２２２】
【表３−１】
2015518895.tif 000040
【０２２３】
【表３−２】
2015518895.tif 000041
【０２２４】
【表３−３】
2015518895.tif 000042
【実施例９】
【０２２５】
３０６ポンプ、８０６マノメータモジュール、１１９または１５１ＵＶ／Ｖｉｓ検出器、２１５自動サンプラーフラクションコレクタ、およびＵｎｉＰｏｉｎｔバージョン３．３０またはＴｒｉｌｕｔｉｏｎバージョン２．１ソフトウェアからなるＧｉｌｓｏｎ精製システムを用いて、ラセミ化合物またはエナンチオ豊富化化合物の試料を、定組成溶離によるキラルクロマトグラフィーにかける。溶離ピークを収集し、それに応じて再分析した。
【０２２６】
以下の化合物を、上記キラル分離法に従って得た。実施例９−１Ａおよび実施例９−１Ｂ；ならびに実施例９−２Ａおよび実施例９−２Ｂにおける溶離化合物は、絶対配置を確認することなく、それぞれ、ピーク１およびピーク２と任意に指定されるｃｉｓの単一エナンチオマーに対応する。当業者は、エナンチオマーの絶対立体化学を決定するためのいずれの公知の方法も使用し得る。
【０２２７】
【表４】
2015518895.tif 000043
【０２２８】
アッセイ
ＥＧＦＲ生化学アッセイ
ＩＣ５０決定。ＥＧＦＲ生化学アッセイはすべて、ＨＴＲＦ法によって行った。ＥＧＦＲ（Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ）酵素は、Ｃａｒｎａから購入した（ＧＳＴ−ａ．ａ．６６９−１２１０）。基質ペプチドビトチン−ＴＫ−ペプチドは、Ｃｉｓ−Ｂｉｏから購入した。反応混合物は、最終容量１０μＬにおいて反応緩衝液（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．１、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．０１％ＢＳＡ、１ｍＭ  ＴＣＥＰ、および０．１ｍＭ  Ｎａ３ＶＯ４）中１μＭペプチド基質、１０μＭ  ＡＴＰ、および０．０３６ｎＭ  ＥＧＦＲ（Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ）を含んだ。反応はすべて、白色ＰｒｏｘｉＰｌａｔｅ（商標）３８４−ウェルＰｌｕｓプレート（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）中室温で行い、６０分において５μＬの０．２Ｍ  ＥＤＴＡによってクエンチした。５μｌの検出試薬（ウェル当たり２．５ｎｇのＰＴ６６Ｋおよび０．０５μｇのＳＡＸＬ）を添加し、プレートを室温で１時間インキュベートし、次いで、ＥｎＶｉｓｉｏｎリーダで読み取った。化合物をアッセイ混合物中に希釈し（最終ＤＭＳＯ０．５％）、ＩＣ５０値は、上記のとおりのアッセイ条件下で２連で１２点（５０〜０．０００２８２μＭ）阻害曲線によって決定した。非プレインキュベーション条件の場合、ＡＴＰおよびペプチドを含むアッセイ溶液に化合物を添加し、反応を酵素の添加によって開始した。プレインキュベーション条件の場合、酵素およびペプチドを含むアッセイ溶液に化合物を添加し、室温で所望の期間プレインキュベートし、次いで、反応をＡＴＰの添加によって開始した。
【０２２９】
操作（engineered）ＮＩＨ／３Ｔ３細胞株におけるＥＧＦＲ標的調節
組織培養。ヒトＥＧＦＲを発現するＮＩＨ／３Ｔ３細胞株（ＷＴ、Ｌ８５８Ｒ、およびＬ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ）（ＤＦＣＩにおけるＭａｔｔｈｅｗ  Ｍｅｙｅｒｓｏｎ’ｓ  Ｌａｂから得た）を、１００μｇ／ｍｌのＰｅｎｉｃｉｌｌｉｎ／Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎ（Ｈｙｃｌｏｎｅ＃ＳＶ３００１０）および２μｇ／ｍｌのＰｕｒｏｍｙｃｉｎで補給した１０％ＦＢＳ／ＤＭＥＭ中で維持した。Ｐｕｒｏｍｙｃｉｎを含まない５％ＦＢＳ／ＤＭＥＳ  Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ中再懸濁させた、０．０５％トリプシン／ＥＤＴＡ（Ｈｙｃｌｏｎｅ＃ＳＨ３０２３６．０１）によって細胞を採取し、透明底を有する３８４−ウェル黒色プレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ＃７８９０６８Ｇ）において５０μｌの培地中ウェル当たり９，０００個細胞でプレーティングした。細胞を、３７℃、５％ＣＯ２加湿組織培養インキュベータ中で一晩インキュベートさせた。１２点試験化合物曲線は、３８４ウェル化合物プレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ＃７８９２０１Ｌ）中１０μＭ原液をＤＭＳＯ中１：３に連続希釈することによって調製した。５０ｎｌのＰｉｎ  Ｈｅａｄ装置（ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を用いることによって、細胞が入っているプレートに連続希釈化合物を移し、細胞をインキュベータ中に３時間戻した。ＥＧＦＲ  ＷＴ発現細胞だけを、５０ｎｇ／ｍｌＥＧＦ（Ｐｒｅｐｒｏｔｅｃｈ＃ＡＦ−１００−１５）によって、溶解前に５分間誘導した。培地を取り除き、プロテアーゼおよびホスファターゼ阻害剤（１％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００、２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．５、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１×完全カクテル阻害剤（Ｒｏｃｈｅ＃１１６９７４９８００１）、１×Ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ阻害剤カクテルＳｅｔＩＩおよびＳｅｔＩＩＩ（Ｓｉｇｍａ＃Ｐ５７２６および＃Ｐ００４４）を含む、２５μｌの溶解緩衝液中で、細胞を溶解させた。プレートをホイルトップとともに最高速度で、４℃で５分間振とうした。各ウェルからの５μｌのアリコートをＰｒｏｘｉＰｌａｔｅ（商標）３８４−ウェルＰｌｕｓプレート（ＰＥ＃６００８２８９）に移した。プレートをホイルトップで密封し、−８０℃で凍結させ、必要な場合に解凍した。
【０２３０】
ＡｌｐｈａＬＩＳＡ。凍結アリコーロを解凍し、遠心分離機に短時間かけた。抗体およびビーズのすべてを、１×ＡｌｐｈａＬＩＳＡ  ＨｉＢｌｏｃｋ緩衝液（ＰＥ＃ＡＬ００４Ｃ）中で希釈した。ビオチン化抗ホスホＥＧＦＲ（Ｙ１０６８）（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ＃４０３１）を、１ｎＭ最終濃度で溶解物と一緒に室温で１時間インキュベートした。ヤギ抗ｔｏｔａｌＥＧＦＲ（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ＃ＡＦ２３１）を添加し、１ｎＭの最終濃度にて室温で１時間平衡にさせた。次いで、１０μｌの混合ビーズ（ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ  Ｓｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎドナービーズ（ＰＥ＃６７６０００２Ｓ）およびＡｌｐｈａＬＩＳＡ抗ヤギＩｇＧアクセプタービーズ（ＰＥ＃ＡＬ１０７Ｃ）を１．５時間平衡にし、その後、ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎについての内臓セッティングを用いてＥｎＶｉｓｉｏｎプレートリーダーで読み取った。
【０２３１】
データ分析。未処理細胞（Ｌ８５８ＲおよびＬ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ）またはＥＧＦ誘導細胞（ＷＴ）を１００％最大応答に設定した。陰性対照について、１０μＭ  ＨＫＩ−２７２を用いて、最大応答の０％にデータを正規化した。これらのパラメータによって、非線形曲線当てはめ分析を用いて、各細胞株中の各化合物のＩＣ５０を計算した。
【０２３２】
生物学的結果
表１は、９０分間プレインキュベーションの有無による、上記ＥＧＦＲ生化学アッセイから得たＩＣ５０測定を示す。本発明の化合物は、上記ＥＧＦＲ生化学的アッセイにおいて活性であり、１ｎＭ未満〜１０μＭの範囲、より詳細には１ｎＭ未満〜１μＭの範囲の阻害ＩＣ５０を示す。
【０２３３】
【表５】
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【０２３４】
表２は、操作ＮＩＨ／３Ｔ３細胞株におけるＥＧＦＲ標的調節から得たＩＣ５０測定を示す。本発明の化合物は、操作ＮＩＨ／３Ｔ３におけるＥＧＦＲ標的調節において活性であり、１ｎＭ〜１０μＭの範囲、より詳細には１ｎＭ〜１μＭの範囲のＬ８５８Ｒ／Ｔ７９０ＭおよびＬ８５８Ｒにおける阻害ＩＣ５０を示す。さらに、本発明の化合物は、１ｎＭ〜１０μＭの範囲、および場合によっては１ｎＭ〜１０μＭ超の範囲のＮＩＨ３１３ＥＧＦＲ  ＷＴ細胞株についての阻害ＩＣ５０を示す。
【０２３５】
【表６】
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【０２３６】
本明細書で記載される実施例および実施形態は、説明の目的だけのためであること、ならびにそれらを考慮した様々な変更または変化が、当業者に示唆されるとともに、本出願の範囲（range）および範囲（purview）ならびに添付の特許請求の範囲の範囲（scope）内に包含されるべきことが理解される。本明細書で引用されたすべての公報、特許および特許出願は、すべての目的のために、参照により本明細書に組み込まれる。
【国際調査報告】
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