(57)【要約】  スピロインドリン誘導体、その製造方法およびその医薬組成物、疾患を処置および／または予防するためのその使用、および、疾患、特に雄性および雌性双方の性ホルモン関連疾患、特に、子宮内膜症、子宮類線維症、多嚢胞性卵巣疾患、多毛症、思春期早発症、性腺ステロイド依存性腫瘍、例えば前立腺癌、乳癌および卵巣癌、ゴナドトロピン産生細胞脳下垂体腺腫、睡眠時無呼吸、過敏性腸症候群、月経前症候群、良性前立腺肥大症、避妊および不妊症(例えば補助生殖医療、例えば体外受精)の群から選択される疾患を処置および／または予防する医薬の製造におけるその使用。本発明は、特にゴナドトロピン放出ホルモン(ＧｎＲＨ)受容体アンタゴニストとしてのスピロインドリン誘導体に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)：
【化１】
2015503607.tif 000117
[式中、
Ｗは、Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｘ(ｘ＝０、１または２)からなる群から選択され；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、アリール、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルからなる群から選択され；
Ｒ２は、アリールまたはヘテロアリール基であり、これらは、非置換であっても、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＯＨ、Ｃ(Ｏ)Ｏ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、２個のアルキル基が互いに独立であるＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−Ｃ６−アルキル)２、ＣＮから選択される基Ｒ４で１〜３回置換されていてもよく；
Ｒ３は、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ５ａ)(Ｒ５ｂ)、Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)Ｒ６、Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ５ａ)(Ｒ５ｂ)またはＮ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)ＯＲ７からなる群から選択され；
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂおよびＲ６は、互いに独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−、アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−、アリール−シクロプロピル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−からなる群から選択され、ここで、当該シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール基は、所望によりハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＯＨ、Ｃ(Ｏ)Ｏ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＣＮ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、２個のアルキル基が互いに独立であるＳ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−Ｃ６−アルキル)２で３回まで置換されており；
Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−、アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−、ヘテロアリールまたはヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−からなる群から選択され、ここで、当該シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール基は、所望によりハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＯＨ、Ｃ(Ｏ)Ｏ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＣＮ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、２個のアルキル基が互いに独立であるＳ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−Ｃ６−アルキル)２で３回まで置換されている。]
の化合物。
【請求項２】
Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキルからなる群から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２が、フェニルであることを特徴とする、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ４が、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、Ｃ(Ｏ)Ｏ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ(Ｏ)ＯＨまたはＣ(Ｏ)ＮＨ２基であることを特徴とする、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が、パラ位をＲ４で置換されたフェニル基であり、Ｒ４が、フッ素またはＯＣＦ２Ｈであることを特徴とする、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が、メタ位をＲ４で置換されたフェニル基であり、Ｒ４が、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシまたはＣ(Ｏ)Ｏ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルであることを特徴とする、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３が、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｒ５ａ)からなる群から選択され、
Ｒ５ａが、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−、アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−、ヘテロアリールまたはヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−であり、ここで、当該シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール基が、所望によりハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＯＨ、Ｃ(Ｏ)Ｏ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＣＮ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、２個のアルキル基が互いに独立であるＳ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−Ｃ６−アルキル)２で３回まで置換されていることを特徴とする、請求項１〜６の何れか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３が、Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)Ｒ６であり、
Ｒ６が、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−、アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−、ヘテロアリールまたはヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−であり、ここで、当該シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール基が、所望によりハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＯＨ、Ｃ(Ｏ)Ｏ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＣＮ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、２個のアルキル基が互いに独立であるＳ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−Ｃ６−アルキル)２で３回まで置換されていることを特徴とする、請求項１〜７の何れか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ５ａが、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−、アリールまたはアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−、ヘテロアリールまたはヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−であり、ここで、当該シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール基が、所望によりハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＯＨ、Ｃ(Ｏ)Ｏ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＣＮ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、２個のアルキル基が互いに独立であるＳ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−Ｃ６−アルキル)２で３回まで置換されていることを特徴とする、請求項１〜８の何れか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ５ｂが、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキルであることを特徴とする、請求項１〜９の何れか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ６が、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−、アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−、ヘテロアリールまたはヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−であり、ここで、当該シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール基が、所望によりハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＯＨ、Ｃ(Ｏ)Ｏ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＣＮ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、２個のアルキル基が互いに独立であるＳ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−Ｃ６−アルキル)２で３回まで置換されていることを特徴とする、請求項１〜１０の何れか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ５ａ、Ｒ６およびＲ７は、シクロプロピル、シクロプロピル−ＣＨ２−、シクロペンチル、シクロペンチル−ＣＨ２−、シクロヘキシル、シクロヘキシル−ＣＨ２−、フェニル、フェニル−ＣＨ２−、ピリジル、ピリジル−ＣＨ２−、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イルからなる群から選択され、これらが、所望によりハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＯＨ、Ｃ(Ｏ)Ｏ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＣＮ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(ＣＨ３)２で２回まで置換されていることを特徴とする、請求項１〜１１の何れか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ５ａ、Ｒ６およびＲ７が、シクロプロピル、シクロプロピル−ＣＨ２−、シクロペンチル、シクロペンチル−ＣＨ２−、シクロヘキシル、シクロヘキシル−ＣＨ２−、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル、フェニル、フェニル−ＣＨ２−、ピリジル、ピリジル−ＣＨ２−からなる群から選択され、これらが、フッ素、塩素、ヒドロキシ、ＣＨ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＯＨ、Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ３、ＣＮ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２−ＣＨ３、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(ＣＨ３)２で、１回または２回置換されている、請求項１〜１２の何れか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
式(Ia)：
【化２】
2015503607.tif 000118
[式中、
ｘ＝０、１または２；
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−シクロアルキル、アルケニルからなる群から選択され；
Ｒ４は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＯＨ、Ｃ(Ｏ)Ｏ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、２個のアルキル基が互いに独立であるＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−Ｃ６−アルキル)２、ＣＮであり；
Ｒ５ａは、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−、アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−であり、ここで、当該シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール基は、所望によりハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＯＨ、Ｃ(Ｏ)Ｏ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＣＮ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、２個のアルキル基が互いに独立であるＳ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−Ｃ６−アルキル)２で２回まで置換されている。]
の化合物。
【請求項１５】
ｘが、１であり；
Ｒ１が、メチル、エチル、シクロプロピル、エチニルおよびアリルからなる群から選択され；
Ｒ４が、フッ素、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、Ｃ(Ｏ)Ｏ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルであることを特徴とする、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
ｘが、２であり；
Ｒ１が、メチル、エチル、シクロプロピル、エチニルおよびアリルからなる群から選択され；
Ｒ４が、フッ素、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、Ｃ(Ｏ)Ｏ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルであることを特徴とする、請求項１４または１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ４が、式(Ia)のフェニル基のパラ位またはメタ位にあることを特徴とする、請求項１４〜１６の何れか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ４が、フッ素またはＯＣＦ２Ｈであり、式(Ia)のフェニル基のパラ位にあることを特徴とする、請求項１４〜１７の何れか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ４が、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、Ｃ(Ｏ)Ｏ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルであり、式(Ia)のフェニル基のメタ位にあることを特徴とする、請求項１４〜１８の何れか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ５ａが、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−、アリールまたはアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−、ヘテロアリールまたはヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−であり、ここで、当該シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール基が、所望によりハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＯＨ、Ｃ(Ｏ)Ｏ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＣＮ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、２個のアルキル基が互いに独立であるＳ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−Ｃ６−アルキル)２で３回まで置換されていることを特徴とする、請求項１４〜１９の何れか１項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ５ａが、シクロプロピル、シクロプロピル−ＣＨ２−、シクロペンチル、シクロペンチル−ＣＨ２−、シクロヘキシル、シクロヘキシル−ＣＨ２−、フェニル、フェニル−ＣＨ２−、ピリジル、ピリジル−ＣＨ２−、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イルであり、これらが、所望によりハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＯＨ、Ｃ(Ｏ)Ｏ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＣＮ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(ＣＨ３)２で２回まで置換されていることを特徴とする、請求項１４〜２０の何れか１項に記載の化合物。
【請求項２２】
式(Ib)：
【化３】
2015503607.tif 000119
[式中、
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−シクロアルキル、アルケニルからなる群から選択され；
Ｒ４は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＯＨ、Ｃ(Ｏ)Ｏ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、２個のアルキル基が互いに独立であるＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−Ｃ６−アルキル)２、ＣＮであり；
Ｒ５ａは、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−、アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−であり、ここで、当該シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール基は、所望によりハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＯＨ、Ｃ(Ｏ)Ｏ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＣＮ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、２個のアルキル基が互いに独立であるＳ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−Ｃ６−アルキル)２で２回まで置換されている。]
の化合物。
【請求項２３】
Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ６−アルキルであり；
Ｒ４が、フッ素、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、Ｃ(Ｏ)Ｏ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルであることを特徴とする、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ１が、メチル、エチル、シクロプロピル、エチニルまたはアリルであり；
Ｒ４が、フッ素、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、Ｃ(Ｏ)Ｏ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルであることを特徴とする、請求項２２または２３に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ４が、式(Ib)のフェニル基のパラ位またはメタ位にあることを特徴とする、請求項２２〜２４の何れか１項に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ１が、メチルであり；
Ｒ４が、フッ素であって、式(Ib)のフェニル基のパラ位にあることを特徴とする、請求項２２〜２５の何れか１項に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ５ａが、アリールまたはアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−、ヘテロアリールまたはヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−であり、ここで、当該アリール、ヘテロアリール基が、所望によりハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＯＨ、Ｃ(Ｏ)Ｏ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＣＮ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、２個のアルキル基が互いに独立であるＳ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−Ｃ６−アルキル)２で３回まで置換されていることを特徴とする、請求項２２〜２６の何れか１項に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ５ａが、フェニル、フェニル−ＣＨ２−、ピリジル、ピリジル−ＣＨ２−であり、これらが、所望によりハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＯＨ、Ｃ(Ｏ)Ｏ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＣＮ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(ＣＨ３)２で２回まで置換されていることを特徴とする、請求項２２〜２７の何れか１項に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｎ−[(３−クロロピリジン−２−イル)メチル]−１−[(４−フルオロフェニル)スルホニル]−２−メチル−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−ピラン]−５−カルボキサミド
Ｎ−(２−クロロベンジル)−１−[(４−フルオロフェニル)スルホニル]−２−メチル−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−ピラン]−５−カルボキサミド
１−[(４−フルオロフェニル)スルホニル]−２−メチル−Ｎ−{[３−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル]メチル}−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−ピラン]−５−カルボキサミド
１−[(４−フルオロフェニル)スルホニル]−２−メチル−Ｎ−[２−(トリフルオロメチル)ベンジル]−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−ピラン]−５−カルボキサミド
Ｎ−[(３−クロロ−５−フルオロピリジン−２−イル)メチル]−１−[(４−フルオロフェニル)スルホニル]−２−メチル−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−ピラン]−５−カルボキサミド
１−[(４−フルオロフェニル)スルホニル]−２−メチル−Ｎ−(２−ピリジルメチル)−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−ピラン]−５−カルボキサミド
Ｎ−(４−フルオロベンジル)−１−[(４−フルオロフェニル)スルホニル]−２−メチル−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−ピラン]−５−カルボキサミド
Ｎ−(２−シアノベンジル)−１−[(４−フルオロフェニル)スルホニル]−２−メチル−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−ピラン]−５−カルボキサミド
１−[(４−フルオロフェニル)スルホニル]−Ｎ−(２−メシルベンジル)−２−メチル−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−ピラン]−５−カルボキサミド
１−[(４−フルオロフェニル)スルホニル]−Ｎ−(３−メシルフェニル)−２−メチル−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−ピラン]−５−カルボキサミド
Ｎ−[３−(Ｎ,Ｎ−ジメチルスルファモイル)フェニル]−１−[(４−フルオロフェニル)スルホニル]−２−メチル−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−ピラン]−５−カルボキサミド
Ｎ−(２−クロロベンジル)−２−シクロプロピル−１−[(４−フルオロフェニル)スルホニル]−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−チオピラン]−５−カルボキサミド
Ｎ−(２−クロロベンジル)−２−シクロプロピル−１−[(４−フルオロフェニル)スルホニル]−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−チオピラン]−５−カルボキサミド １'−オキシド
Ｎ−[(３−クロロピリジン−２−イル)メチル]−２−シクロプロピル−１−[(４−フルオロフェニル)スルホニル]−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−チオピラン]−５−カルボキサミド １',１'−ジオキシド
２−シクロプロピル−１−[(４−フルオロフェニル)スルホニル]−Ｎ−{[３−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル]メチル}−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−チオピラン]−５−カルボキサミド １',１'−ジオキシド
Ｎ−(２−クロロ−４−フルオロベンジル)−２−シクロプロピル−１−[(４−フルオロフェニル)スルホニル]−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−チオピラン]−５−カルボキサミド １',１'−ジオキシド
Ｎ−[(３−クロロ−５−フルオロピリジン−２−イル)メチル]−２−シクロプロピル−１−[(４−フルオロフェニル)スルホニル]−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−チオピラン]−５−カルボキサミド １',１'−ジオキシド
Ｎ−(２−クロロベンジル)−２−シクロプロピル−１−[(４−フルオロフェニル)スルホニル]−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−チオピラン]−５−カルボキサミド １',１'−ジオキシド
Ｎ−(２−クロロ−４−フルオロ−α,α−ジメチルベンジル)−２−シクロプロピル−１−[(４−フルオロフェニル)スルホニル]−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−チオピラン]−５−カルボキサミド １',１'−ジオキシド
２−シクロプロピル−Ｎ−(４−フルオロ−α,α−ジメチルベンジル)−１−[(４−フルオロフェニル)スルホニル]−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−チオピラン]−５−カルボキサミド １',１'−ジオキシド
Ｎ−[１−(２−クロロフェニル)シクロプロピル]−２−シクロプロピル−１−[(４−フルオロフェニル)スルホニル]−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−チオピラン]−５−カルボキサミド １',１'−ジオキシド
２−シクロプロピル−１−[(４−フルオロフェニル)スルホニル]−Ｎ−(２−ピリジルメチル)−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−チオピラン]−５−カルボキサミド １',１'−ジオキシド
２−シクロプロピル−１−[(４−フルオロフェニル)スルホニル]−Ｎ−(３−メシルフェニル)−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−チオピラン]−５−カルボキサミド １',１'−ジオキシド
Ｎ−(３−クロロフェニル)−２−シクロプロピル−１−[(４−フルオロフェニル)スルホニル]−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−チオピラン]−５−カルボキサミド １',１'−ジオキシド
Ｎ−[２−(２−クロロフェニル)エチル]−２−シクロプロピル−１−[(４−フルオロフェニル)スルホニル]−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−チオピラン]−５−カルボキサミド １',１'−ジオキシド
Ｎ−[(３−クロロピリジン−２−イル)メチル]−１−[(４−フルオロフェニル)スルホニル]−２−メチル−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−チオピラン]−５−カルボキサミド １',１'−ジオキシド
Ｎ−(２−クロロ−４−フルオロ−α,α−ジメチルベンジル)−１−[(４−フルオロフェニル)スルホニル]−２−メチル−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−チオピラン]−５−カルボキサミド １',１'−ジオキシド
Ｎ−[(３−クロロ−５−フルオロピリジン−２−イル)メチル]−１−[(４−フルオロフェニル)スルホニル]−２−メチル−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−チオピラン]−５−カルボキサミド １',１'−ジオキシド
２−シクロプロピル−１−[(４−フルオロフェニル)スルホニル]−Ｎ−(５−メチルピリジン−２−イル)−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−チオピラン]−５−カルボキサミド １',１'−ジオキシド
２−シクロプロピル−１−[(４−フルオロフェニル)スルホニル]−Ｎ−(３−スルファモイルフェニル)−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−チオピラン]−５−カルボキサミド １',１'−ジオキシド
２−シクロプロピル−１−[(４−フルオロフェニル)スルホニル]−Ｎ−[(３−メチルピリジン−２−イル)メチル]−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−チオピラン]−５−カルボキサミド １',１'−ジオキシド
２−シクロプロピル−１−[(４−フルオロフェニル)スルホニル]−Ｎ−[２−(トリフルオロメチル)ベンジル]−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−チオピラン]−５−カルボキサミド １',１'−ジオキシド
２−シクロプロピル−Ｎ−(３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル)−１−[(４−フルオロフェニル)スルホニル]−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−チオピラン]−５−カルボキサミド １',１'−ジオキシド
３−[({２−シクロプロピル−１−[(４−フルオロフェニル)スルホニル]−１',１'−ジオキシド−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−チオピラン]−５−イル}カルボニル)アミノ]安息香酸メチル
２−シクロプロピル−Ｎ−(シクロプロピルメチル)−１−[(４−フルオロフェニル)スルホニル]−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−チオピラン]−５−カルボキサミド １',１'−ジオキシド
Ｎ−(シクロヘキシルメチル)−２−シクロプロピル−１−[(４−フルオロフェニル)スルホニル]−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−チオピラン]−５−カルボキサミド １',１'−ジオキシド
２−シクロプロピル−Ｎ−[３−(ジメチルスルファモイル)フェニル]−１−[(４−フルオロフェニル)スルホニル]−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−チオピラン]−５−カルボキサミド １',１'−ジオキシド
Ｎ−(シクロペンチルメチル)−２−シクロプロピル−１−[(４−フルオロフェニル)スルホニル]−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−チオピラン]−５−カルボキサミド １',１'−ジオキシド
２−シクロプロピル−１−[(３−メトキシフェニル)スルホニル]−Ｎ−{[３−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル]メチル}−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−チオピラン]−５−カルボキサミド １',１'−ジオキシド
２−シクロプロピル−１−[(３−メトキシフェニル)スルホニル]−Ｎ−[２−(トリフルオロメチル)ベンジル]−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−チオピラン]−５−カルボキサミド １',１'−ジオキシド
Ｎ−[(３−クロロピリジン−２−イル)メチル]−２−シクロプロピル−１−[(３−メトキシフェニル)スルホニル]−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−チオピラン]−５−カルボキサミド １',１'−ジオキシド
２−シクロプロピル−１−[(３−メトキシフェニル)スルホニル]−Ｎ−(３−スルファモイルフェニル)−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−チオピラン]−５−カルボキサミド １',１'−ジオキシド
２−シクロプロピル−Ｎ−[３−(ジメチルスルファモイル)フェニル]−１−[(３−メトキシフェニル)スルホニル]−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−チオピラン]−５−カルボキサミド １',１'−ジオキシド
Ｎ−(２−クロロベンジル)−２−シクロプロピル−１−[(３−メトキシフェニル)スルホニル]−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−チオピラン]−５−カルボキサミド １',１'−ジオキシド
２−シクロプロピル−１−[(３−メトキシフェニル)スルホニル]−Ｎ−[(３−メチルピリジン−２−イル)メチル]−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−チオピラン]−５−カルボキサミド １',１'−ジオキシド
Ｎ−(２−クロロ−４−フルオロベンジル)−２−シクロプロピル−１−[(３−メトキシフェニル)スルホニル]−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−チオピラン]−５−カルボキサミド １',１'−ジオキシド
２−シクロプロピル−Ｎ−(２−フルオロベンジル)−１−[(３−メトキシフェニル)スルホニル]−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−チオピラン]−５−カルボキサミド １',１'−ジオキシド
３−[({２−シクロプロピル−１−[(３−メトキシフェニル)スルホニル]−１',１'−ジオキシド−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−チオピラン]−５−イル}カルボニル)アミノ]安息香酸メチル
３−[({２−シクロプロピル−１−[(４−フルオロフェニル)スルホニル]−１',１'−ジオキシド−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−チオピラン]−５−イル}カルボニル)アミノ]安息香酸
３−[({２−シクロプロピル−１−[(３−メトキシフェニル)スルホニル]−１',１'−ジオキシド−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−チオピラン]−５−イル}カルボニル)アミノ]安息香酸
Ｎ−(３−カルバモイルフェニル)−２−シクロプロピル−１−[(４−フルオロフェニル)スルホニル]−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−チオピラン]−５−カルボキサミド １',１'−ジオキシド
２−シクロプロピル−１−[(４−フルオロフェニル)スルホニル]−Ｎ−[(３−フルオロピリジン−２−イル)メチル]−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−チオピラン]−５−カルボキサミド １',１'−ジオキシド
２−シクロプロピル−Ｎ−[(３−フルオロピリジン−２−イル)メチル]−１−[(３−メトキシフェニル)スルホニル]−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−チオピラン]−５−カルボキサミド １',１'−ジオキシド
３−({５−[Ｎ−(２−クロロベンジル)カルバモイル]−１',１'−ジオキシド−２−(プロパ−２−エン−１−イル)−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−チオピラン]−１−イル}スルホニル)安息香酸メチル
３−({５−[Ｎ−(２−クロロベンジル)カルバモイル]−１',１'−ジオキシド−２−ビニル−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−チオピラン]−１−イル}スルホニル)安息香酸メチル
３−({５−[(２−クロロベンジル)カルバモイル]−１',１'−ジオキシド−２−(プロパ−２−エン−１−イル)−２',３',５',６'−テトラヒドロスピロ[インドール−３,４'−チオピラン]−１(２Ｈ)−イル}スルホニル)安息香酸
Ｎ−[(３−クロロピリジン−２−イル)メチル]−１−[(４−フルオロフェニル)スルホニル]−２−(プロパ−２−エン−１−イル)−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−チオピラン]−５−カルボキサミド １',１'−ジオキシド
３−[({１−[(４−フルオロフェニル)スルホニル]−１',１'−ジオキシド−２−(プロパ−２−エン−１−イル)−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−チオピラン]−５−イル}カルボニル)アミノ]安息香酸メチル
３−[({１−[(４−フルオロフェニル)スルホニル]−１',１'−ジオキシド−２−(プロパ−２−エン−１−イル)−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−チオピラン]−５−イル}カルボニル)アミノ]安息香酸
３−({５−[(２−クロロベンジル)カルバモイル]−２−シクロプロピル−１',１'−ジオキシド−２',３',５',６'−テトラヒドロスピロ[インドール−３,４'−チオピラン]−１(２Ｈ)−イル}スルホニル)安息香酸メチル
３−({５−[(２−クロロベンジル)カルバモイル]−２−シクロプロピル−１',１'−ジオキシド−２',３',５',６'−テトラヒドロスピロ[インドール−３,４'−チオピラン]−１(２Ｈ)−イル}スルホニル)安息香酸
Ｎ−(３−{[ビス(ジメチルアミノ)メチリデン]スルファモイル}フェニル)−２−シクロプロピル−１−[(３−メトキシフェニル)スルホニル]−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−チオピラン]−５−カルボキサミド １',１'−ジオキシド
２−シクロプロピル−１−[(４−フルオロフェニル)スルホニル]−Ｎ−(１,２−オキサゾール−３−イル)−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−チオピラン]−５−カルボキサミド １',１'−ジオキシド
Ｎ−(３−{[ビス(ジメチルアミノ)メチリデン]スルファモイル}フェニル)−２−シクロプロピル−１−[(４−フルオロフェニル)スルホニル]−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−チオピラン]−５−カルボキサミド １',１'−ジオキシド
２−シクロプロピル−１−[(４−フルオロフェニル)スルホニル]−Ｎ−{[５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル]メチル}−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−チオピラン]−５−カルボキサミド １',１'−ジオキシド
２−シクロプロピル−１−[(４−フルオロフェニル)スルホニル]−Ｎ−{３−[(５−メチル−１,２−オキサゾール−３−イル)スルファモイル]フェニル}−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−チオピラン]−５−カルボキサミド １',１'−ジオキシド
Ｎ−(２−クロロフェニル)−２−シクロプロピル−１−[(４−フルオロフェニル)スルホニル]−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−チオピラン]−５−カルボキサミド １',１'−ジオキシド
２−シクロプロピル−Ｎ−[２−(ジフルオロメチル)ベンジル]−１−[(４−フルオロフェニル)スルホニル]−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−チオピラン]−５−カルボキサミド １',１'−ジオキシド
２−シクロプロピル−１−[(４−フルオロフェニル)スルホニル]−Ｎ−(２−ヒドロキシベンジル)−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−チオピラン]−５−カルボキサミド １',１'−ジオキシド
Ｎ−[(３−クロロピリジン−２−イル)メチル]−１−[(４−シアノフェニル)スルホニル]−２−シクロプロピル−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−チオピラン]−５−カルボキサミド １',１'−ジオキシド
Ｎ−(５−クロロピリジン−３−イル)−１−[(４−シアノフェニル)スルホニル]−２−シクロプロピル−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−チオピラン]−５−カルボキサミド １',１'−ジオキシド
１−[(４−シアノフェニル)スルホニル]−２−シクロプロピル−Ｎ−[２−(トリフルオロメチル)ベンジル]−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−チオピラン]−５−カルボキサミド １',１'−ジオキシド
１−[(４−シアノフェニル)スルホニル]−２−シクロプロピル−Ｎ−(１,３−オキサゾール−２−イル)−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−チオピラン]−５−カルボキサミド １',１'−ジオキシド
Ｎ−(２−クロロフェニル)−１−[(４−シアノフェニル)スルホニル]−２−シクロプロピル−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−チオピラン]−５−カルボキサミド １',１'−ジオキシド
１−[(４−シアノフェニル)スルホニル]−２−シクロプロピル−Ｎ−(２−フルオロフェニル)−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−チオピラン]−５−カルボキサミド １',１'−ジオキシド
Ｎ−(２−クロロベンジル)−１−[(３−シアノフェニル)スルホニル]−２−シクロプロピル−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−チオピラン]−５−カルボキサミド １',１'−ジオキシド
Ｎ−(５−クロロピリジン−３−イル)−１−[(３−シアノフェニル)スルホニル]−２−シクロプロピル−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−チオピラン]−５−カルボキサミド １',１'−ジオキシド
１−[(３−シアノフェニル)スルホニル]−２−シクロプロピル−Ｎ−(１,３−オキサゾール−２−イル)−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−チオピラン]−５−カルボキサミド １',１'−ジオキシド
１−[(３−シアノフェニル)スルホニル]−２−シクロプロピル−Ｎ−{[３−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル]メチル}−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−チオピラン]−５−カルボキサミド １',１'−ジオキシド
１−[(３−シアノフェニル)スルホニル]−２−シクロプロピル−Ｎ−(１,２−オキサゾール−３−イル)−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−チオピラン]−５−カルボキサミド １',１'−ジオキシド
Ｎ−(２−クロロベンジル)−２−シクロプロピル−１−{[３−(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−チオピラン]−５−カルボキサミド １',１'−ジオキシド
３−{[(２−シクロプロピル−１',１'−ジオキシド−１−{[３−(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−チオピラン]−５−イル)カルボニル]アミノ}安息香酸メチル
３−{[(２−シクロプロピル−１',１'−ジオキシド−１−{[３−(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−チオピラン]−５−イル)カルボニル]アミノ}安息香酸
２−シクロプロピル−１−{[３−(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}−Ｎ−{[３−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル]メチル}−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−チオピラン]−５−カルボキサミド １',１'−ジオキシド
２−シクロプロピル−Ｎ−(５−メチルピリジン−３−イル)−１−{[３−(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−チオピラン]−５−カルボキサミド １',１'−ジオキシド
Ｎ−(２−クロロベンジル)−２−シクロプロピル−１−{[３−(ジフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−チオピラン]−５−カルボキサミド １',１'−ジオキシド
２−シクロプロピル−１−{[３−(ジフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}−Ｎ−{[３−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル]メチル}−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−チオピラン]−５−カルボキサミド １',１'−ジオキシド
Ｎ−(５−クロロピリジン−３−イル)−２−シクロプロピル−１−{[３−(ジフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−チオピラン]−５−カルボキサミド １',１'−ジオキシド
３−{[(２−シクロプロピル−１−{[３−(ジフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}−１',１'−ジオキシド−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−チオピラン]−５−イル)カルボニル]アミノ}安息香酸メチル
３−{[(２−シクロプロピル−１−{[３−(ジフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}−１',１'−ジオキシド−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−チオピラン]−５−イル)カルボニル]アミノ}安息香酸
２−シクロプロピル−１−{[４−(ジフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}−Ｎ−[２−(ジフルオロメチル)ベンジル]−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−チオピラン]−５−カルボキサミド １',１'−ジオキシド
２−シクロプロピル−１−{[４−(ジフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}−Ｎ−[２−(トリフルオロメチル)ベンジル]−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−チオピラン]−５−カルボキサミド １',１'−ジオキシド
２−シクロプロピル−１−{[４−(ジフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}−Ｎ−{[３−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル]メチル}−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−チオピラン]−５−カルボキサミド １',１'−ジオキシド
１−[(４−カルバモイルフェニル)スルホニル]−Ｎ−(２−クロロベンジル)−２−シクロプロピル−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−チオピラン]−５−カルボキサミド １',１'−ジオキシド
１−[(４−カルバモイルフェニル)スルホニル]−２−シクロプロピル−Ｎ−{３−[(１−メチルピロリジン−２−イリデン)スルファモイル]フェニル}−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−チオピラン]−５−カルボキサミド １',１'−ジオキシド
１−[(４−カルバモイルフェニル)スルホニル]−２−シクロプロピル−Ｎ−[３−(１,３−チアゾール−２−イルスルファモイル)フェニル]−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−チオピラン]−５−カルボキサミド １',１'−ジオキシド
Ｎ−{２−シクロプロピル−１−[(４−フルオロフェニル)スルホニル]−１',１'−ジオキシド−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−チオピラン]−５−イル}シクロプロパンカルボキサミド
Ｎ−{２−シクロプロピル−１−[(４−フルオロフェニル)スルホニル]−１',１'−ジオキシド−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−チオピラン]−５−イル}シクロヘキサンカルボキサミド
Ｎ−{２−シクロプロピル−１−[(４−フルオロフェニル)スルホニル]−１',１'−ジオキシド−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−チオピラン]−５−イル}シクロペンタンカルボキサミド。
【請求項３０】
医薬として使用するための、請求項１〜２９の何れか１項に記載の化合物。
【請求項３１】
子宮内膜症、子宮類線維症、多嚢胞性卵巣疾患、多毛症、思春期早発症、性腺ステロイド依存性腫瘍、例えば前立腺癌、乳癌および卵巣癌、ゴナドトロピン産生細胞脳下垂体腺腫、睡眠時無呼吸、過敏性腸症候群、月経前症候群、良性前立腺肥大症、避妊、不妊症、補助生殖医療、例えば体外受精の処置、成長ホルモン分泌不全および低身長の処置、および、全身性エリテマトーデスの処置に使用するための、請求項１〜２９の何れか１項に記載の化合物。
【請求項３２】
避妊薬として使用するための、請求項１〜２９の何れか１項に記載の化合物。
【請求項３３】
請求項１〜２９の何れか１項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ゴナドトロピン放出ホルモン(ＧｎＲＨ)受容体アンタゴニストとしてのスピロインドリン誘導体、本発明のスピロインドリン誘導体を含む医薬組成物、および、処置を必要とする哺乳動物、特にヒトに、本発明のスピロインドリン誘導体を投与することによって障害を処置する方法について言及する。
【背景技術】
【０００２】
ゴナドトロピン放出ホルモン(ＧｎＲＨ)は、視床下部から放出されるデカペプチド(pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2)であり、黄体形成ホルモン放出ホルモン(ＬＨＲＨ)としても知られている。ＧｎＲＨは、脳下垂体で、黄体形成ホルモン(ＬＨ)および卵胞刺激ホルモン(ＦＳＨ)の生合成および放出を刺激するよう作用する。脳下垂体から放出されるＬＨは、両方の性で性腺ステロイド産生の制御、および、雌性の哺乳動物において、後期卵胞発達および排卵に関与しており、ＦＳＨは、雄性の精子形成および雌性の初期卵胞発達を制御する。このように、ＧｎＲＨは、ヒトの生殖に重要な役割を果たす。
【０００３】
その生物学的な重要性のために、ＧｎＲＨの合成アンタゴニストおよびアゴニストは、特に子宮内膜症、子宮筋腫(子宮類線維症)、前立腺癌、乳癌、卵巣癌、前立腺肥大症、補助生殖医療および思春期早発症の分野で、幾つかの研究活動の中心である。
【０００４】
例えば、ペプチドＧｎＲＨアゴニスト、例えばリュープロレリン(pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-d-Leu-Leu-Arg-Pro-NHEt)は、このような状態の処置における使用について記載されている(The Lancet 2001, 358, 1793 - 1803; Mol. Cell. Endo. 2000, 166, 9 - 14)。当該アゴニストは、始めに、脳下垂体の性腺刺激ホルモン分泌細胞のＧｎＲＨ受容体に結合することによって、ゴナドトロピンの合成および放出を誘発する(‘フレアアップ’)。しかし、ＧｎＲＨアゴニストの長期投与は、脳下垂体からのゴナドトロピン放出を減少させ、受容体の下方制御をもたらし、その結果、若干の処置期間後に性腺ステロイドホルモン産生を抑制する。
【０００５】
反対に、ＧｎＲＨアンタゴニストは、ゴナドトロピンを発生時から抑制すると推定され、幾つかの利点、特に、ＧｎＲＨスーパーアゴニスト処置の際に見られるフレアアップに関連した副作用がないという利点を提供する。ヒスタミン遊離の可能性が低い幾つかのペプチド性アンタゴニストが、当技術分野で既知である。当該ペプチド性生成物は、低い経口バイオアベイラビリティーを示し、そのことが、臨床的使用を制限する。
【０００６】
当技術分野の技術水準は、ＧｎＲＨ受容体アンタゴニストとして使用するための幾つかの非ペプチド化合物、例えばWO2011/076687、WO05/007165、WO03/064429およびWO04/067535に記載の化合物を含む。非ペプチドＧｎＲＨアンタゴニストを目指して、１５年以上集中して研究が推進されてきたが、今までのところ上市に至る程成功したものはない。
【０００７】
それにも関わらず、有効な小分子ＧｎＲＨ受容体リガンド、特にアンタゴニストとして活性な化合物および当該ＧｎＲＨ受容体アンタゴニストを含む医薬組成物、および例えば性ホルモン関連状態を処置するための、特に平滑筋腫を処置するための、その使用に関連する方法は、薬学の分野で、未だに非常に求められている。
【０００８】
本発明のスピロインドリン誘導体は、このような満たされていない必要性を満たし、同時に、従来技術に対してさらに利点を提供することを目的とする。
【０００９】
スピロインドリン誘導体は、当技術分野で薬学的に活性な成分として、および作物学の分野で殺虫剤として知られているが、そのＧｎＲＨ受容体アンタゴニストとしての活性は、今までに記載されたことがない。
【００１０】
文献WO00/66554は、一般的なインドリンを可能性のあるＰＲアンタゴニストと記載している。
文献US2006/63791, page 20は、アルデヒドおよびフェニルヒドラジンを酸性条件下で縮合し(フィッシャーのインドール合成)、次にインドレニン中間体を還元することによる、ニトロインドリンの合成を記載している。
【００１１】
Liu et al.は、同様の方法で、ワンポット反応でのスピロテトラヒドロピランの合成を記載している(Tetrahedron 2010, 66, 3, 573-577)。
文献WO10/151737, page 224は、アルデヒドをフェニルヒドラジンで縮合することによる、類似のフィッシャーのインドール合成におけるインドレニン混合物の合成を記載している。
【００１２】
文献WO06/090261, pp. 67-68は、フィッシャーのインドール合成、次にグリニャール試薬のインドレニン中間体への付加を介したスピロピペリジンの合成を記載している。
文献WO08/157741, pp. 41-42は、オキシインドール前駆体から出発して、グリニャール付加、次に脱酸素反応を介するスピロピペリジンの合成を記載している。
【００１３】
文献WO93/15051は、一般的なオキシインドールを可能性のあるバソプレシン／オキシトシンアンタゴニストとして開示している。
薬学的性質を有するさらなるスピロインドリン誘導体は、例えば、文献WO1994/29309、WO1999/64002およびWO2002/47679に開示された。
【発明の概要】
【００１４】
本発明の開示
本発明の目的は、ゴナドトロピン放出ホルモン(ＧｎＲＨ)受容体アンタゴニスト、および、その製造方法およびその使用、およびそれを含む医薬組成物を提供することである。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
特に、本発明は、式(Ｉ)：
【化１】
2015503607.tif 000002
[式中、
Ｗは、Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｘ(ｘ＝０、１または２)からなる群から選択され；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、アリール、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルからなる群から選択され；
Ｒ２は、アリールまたはヘテロアリール基であり、これらは、非置換であっても、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＯＨ、Ｃ(Ｏ)Ｏ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、２個のアルキル基が互いに独立であるＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−Ｃ６−アルキル)２、ＣＮから選択される基Ｒ４で１〜３回置換されていてもよく；
【００１６】
Ｒ３は、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ５ａ)(Ｒ５ｂ)、Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)Ｒ６、Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ５ａ)(Ｒ５ｂ)またはＮ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)ＯＲ７からなる群から選択され；
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂおよびＲ６は、互いに独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−、アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−、アリール−シクロプロピル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−からなる群から選択され、ここで、当該シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール基は、所望によりハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＯＨ、Ｃ(Ｏ)Ｏ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＣＮ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、２個のアルキル基が互いに独立であるＳ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−Ｃ６−アルキル)２で３回まで置換されており；
Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−、アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−、ヘテロアリールまたはヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−からなる群から選択され、ここで、当該シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール基は、所望によりハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＯＨ、Ｃ(Ｏ)Ｏ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＣＮ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、２個のアルキル基が互いに独立であるＳ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−Ｃ６−アルキル)２で３回まで置換されている。]
の化合物に関する。
【００１７】
本発明の特定の形態は、式(Ia)：
【化２】
2015503607.tif 000003
[式中、
ｘ＝０、１または２；
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−シクロアルキル、アルケニルからなる群から選択され；
Ｒ４は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＯＨ、Ｃ(Ｏ)Ｏ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、２個のアルキル基が互いに独立であるＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−Ｃ６−アルキル)２、ＣＮであり；
Ｒ５ａは、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−、アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−であり、ここで、当該シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール基は、所望によりハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＯＨ、Ｃ(Ｏ)Ｏ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＣＮ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、２個のアルキル基が互いに独立であるＳ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−Ｃ６−アルキル)２で２回まで置換されている。]
の化合物をいう。
【００１８】
本発明のさらなる特定の形態は、式(Ib)：
【化３】
2015503607.tif 000004
[式中、
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−シクロアルキル、アルケニルからなる群から選択され；
Ｒ４は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＯＨ、Ｃ(Ｏ)Ｏ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、２個のアルキル基が互いに独立であるＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−Ｃ６−アルキル)２、ＣＮであり；
Ｒ５ａは、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−、アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−であり、ここで、当該シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール基は、所望によりハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＯＨ、Ｃ(Ｏ)Ｏ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＣＮ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、２個のアルキル基が互いに独立であるＳ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−Ｃ６−アルキル)２で２回まで置換されている。]
の化合物をいう。
【００１９】
本発明の化合物は、式(Ｉ)、(Ia)、(Ib)の化合物およびその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、および、式(Ｉ)、(Ia)、(Ib)に包含される下に記載された式の化合物およびその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、および、式(Ｉ)、(Ia)、(Ib)に包含され、例示的態様として下に記載された化合物、および、式(Ｉ)、(Ia)、(Ib)に包含される下に記載された化合物が塩、溶媒和物および塩の溶媒和物でない限り、その塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【００２０】
本発明の化合物またはその塩の水和物は、本発明の化合物と水との化学量論的な組成物であり、例えば、ヘミ水和物、一水和物または二水和物である。
本発明の化合物またはその塩の溶媒和物は、本化合物と溶媒との化学量論的な組成物である。
本発明の目的に好ましい溶媒和物は、水和物である。
【００２１】
塩は、本発明の目的において、好ましくは、本発明の化合物の薬学的に許容される塩である(例えば S. M. Berge et al., “Pharmaceutical Salts”, J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19を参照のこと)。
【００２２】
薬学的に許容される塩は、鉱酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩を含み、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、マレイン酸、フマル酸、安息香酸、アスコルビン酸、コハク酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、乳酸、マンデル酸、桂皮酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、グリコール酸およびグルタミン酸の塩である。
【００２３】
薬学的に許容される塩はまた、慣用の塩基の塩を含み、例えば、好ましくはアルカリ金属塩(例えばナトリウム塩、リチウム塩およびカリウム塩)、アルカリ土類金属塩(例えばカルシウム塩およびマグネシウム塩)、および、アンモニアまたは有機アミン、例としておよび好ましくは、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、ベンジルアミン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、ジヒドロアビエチルアミン、アルギニン、リジンおよびエチレンジアミンから誘導されるアンモニウム塩である。
【００２４】
また、それ自身、薬学的使用に不適当であるが、例えば本発明の化合物を単離または精製するのに使用できる塩を包含する。
【００２５】
本発明は、さらに、本発明の化合物のプロドラッグを包含する。用語“プロドラッグ”は、それ自体、生物学的に活性であるかまたは不活性であるが、体内滞留時間に本発明の化合物に変換(例えば代謝または加水分解によって)される化合物を包含する。
【００２６】
本発明は、単一の立体異性体として、または当該立体異性体、例えばＲ−またはＳ−異性体、あるいはＥ−またはＺ−異性体の全ての割合の全ての混合物としての全ての可能な本発明の化合物の立体異性体を含む。
【００２７】
分離されているか、純粋であるか、部分的に純粋であるか、またはラセミ混合物であるかにかかわらず、本発明の化合物の全ての異性体は、本発明の範囲内に包含される。当該異性体の精製および異性体混合物の分離は、当技術分野で既知の標準的な方法によって達成され得る。例えば、ジアステレオマー混合物は、クロマトグラフ法または結晶化によって、個々の異性体に分離でき、ラセミ体は、キラルな相でのクロマトグラフ法または分割によって、各エナンチオマーに分離できる。
【００２８】
本発明の化合物が互変異性体の形態をとり得るならば、本発明は、全ての互変異性体の形態を包含する。
【００２９】
特に断りのない限り、下記の定義は、本明細書および請求の範囲を通して用いられる置換基および基に適用される。特に命名された化学基および原子(例えばフッ素、メチル、メチルオキシなど)は、本発明の化合物中のそれぞれの基における態様の特定の形態と考えられるべきである。
【００３０】
用語“ハロゲン原子”または“ハロ”は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を意味すると理解されるべきである。
【００３１】
用語“Ｃ１−Ｃ６−アルキル”は、好ましくは、１個、２個、３個、４個、５個または６個の炭素原子を有する１価の直鎖または分枝鎖飽和炭化水素基を意味すると理解されるべきであり、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、２−メチルブチル、１−メチルブチル、１−エチルプロピル、１,２−ジメチルプロピル、ネオペンチル、１,１−ジメチルプロピル、４−メチルペンチル、３−メチルペンチル、２−メチルペンチル、１−メチルペンチル、２−エチルブチル、１−エチルブチル、３,３−ジメチルブチル、２,２−ジメチルブチル、１,１−ジメチルブチル、２,３−ジメチルブチル、１,３−ジメチルブチルまたは１,２−ジメチルブチル基またはその異性体である。特に、当該基は、１個、２個または３個の炭素原子を有し(“Ｃ１−Ｃ３−アルキル”)、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピルである。
【００３２】
用語“Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル”は、好ましくは、用語“Ｃ１−Ｃ６−アルキル”が上に定義したものであって、かつ１個以上の水素原子が同様にまたは異なってハロゲン原子によって置き換えられている、すなわちハロゲン原子が互いに独立である、１価の直鎖または分枝鎖飽和炭化水素基を意味すると理解されるべきである。特に、当該ハロゲン原子はＦである。当該Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル基は、特に、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＦ３である。
【００３３】
用語“Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ”は、好ましくは、式：−Ｏ−アルキル(ここで、用語“アルキル”は上に定義したものである。)の１価の直鎖または分枝鎖飽和炭化水素基を意味すると理解されるべきであり、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシまたはヘキシルオキシ基またはその異性体である。
【００３４】
用語“Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ”は、好ましくは、１個以上の水素原子が同様にまたは異なってハロゲン原子によって置き換えられている、上で定義した１価の直鎖または分枝鎖飽和Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ基を意味すると理解されるべきである。特に、当該ハロゲン原子はＦである。当該Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ基は、例えば−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ２ＣＦ３または−ＯＣＨ２ＣＦ３である。
【００３５】
用語“Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル”は、好ましくは、１個以上の水素原子が同様にまたは異なって上で定義したＣ１−Ｃ６−アルコキシ基によって置き換えられている、上で定義した１価の直鎖または分枝鎖飽和アルキル基を意味すると理解されるべきであり、例えばメトキシアルキル、エトキシアルキル、プロポキシアルキル、イソプロポキシアルキル、ブトキシアルキル、イソブトキシアルキル、ｔｅｒｔ−ブトキシアルキル、ｓｅｃ−ブトキシアルキル、ペンチルオキシアルキル、イソペンチルオキシアルキル、ヘキシルオキシアルキル基であり、ここで、用語“Ｃ１−Ｃ６−アルキル”は上で定義したものまたはその異性体である。
【００３６】
用語“Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル”は、好ましくは、１個以上の水素原子が同様にまたは異なってハロゲン原子によって置き換えられている、上で定義した１価の直鎖または分枝鎖飽和Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基を意味すると理解されるべきである。特に、当該ハロゲン原子はＦである。当該Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基は、例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＦ２ＣＦ３または−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＦ３である。
【００３７】
アルキルカルボニルは、一般的に、カルボニル基を介して分子の残りに結合している、１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル基を表す。非限定的な例は、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ピバロイルを含む。
【００３８】
アルコキシカルボニルアミノは、例としておよび好ましくは、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、イソプロポキシカルボニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノおよびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノを表す。
【００３９】
アルコキシカルボニルは、例としておよび好ましくは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニルおよびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルを表す。
【００４０】
アルキルスルホニルは、一般的に、スルホニル(−ＳＯ２−)基を介して分子の残りに結合している、１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル基を表す。非限定的な例は、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルを含む。
【００４１】
Ｓ−アルキルスルホンイミドイルは、一般的に、スルホンイミドイル[−Ｓ(＝Ｏ)(＝ＮＨ)−]基を介して分子の残りに結合しており、かつ、この基の硫黄原子で結合している１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル基を表す。非限定的な例は、Ｓ−メチルスルホンイミドイル、Ｓ−エチルスルホンイミドイル、Ｓ−プロピルスルホンイミドイル、Ｓ−イソプロピルスルホンイミドイル、Ｓ−ブチルスルホンイミドイル、Ｓ−ｔｅｒｔ−ブチルスルホンイミドイルを含む。
【００４２】
モノアルキルアミノは、一般的に、窒素原子に結合した１個のアルキル基を有するアミノ基を表す。非限定的な例は、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノを含む。モノアルキル−アミノカルボニルなどの基についても同様である。
【００４３】
ジアルキルアミノは、一般的に、窒素原子に結合した２個の独立して選択されるアルキル基を有するアミノ基を表す。非限定的な例は、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノを含む。ジアルキルアミノカルボニルなどの基についても同様である。
【００４４】
モノアルキルアミノカルボニルは、例としておよび好ましくは、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、プロピルアミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニル、ブチルアミノカルボニルおよびｔｅｒｔ−ブチルアミノカルボニルを表す。
【００４５】
ジアルキルアミノカルボニルは、例としておよび好ましくは、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノカルボニル、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノカルボニル、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルアミノカルボニル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノカルボニル、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−プロピルアミノカルボニルおよびＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチル−アミノカルボニルを表す。
【００４６】
アルキルカルボニルアミノは、一般的に、カルボニルアミノ(−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−)基を介して分子の残りに結合しており、かつ、この基の炭素原子で結合している、１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル基を表す。非限定的な例は、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ブチリルアミノ、イソブチリルアミノ、ピバロイルアミノを含む。
【００４７】
用語“Ｃ２−Ｃ６−アルケニル”は、好ましくは、１個以上の二重結合を含み、かつ、２個、３個、４個、５個、６個の炭素原子を有し、特に２個または３個の炭素原子を有する(“Ｃ２−Ｃ３−アルケニル”)、１価の直鎖または分枝鎖炭化水素基を意味すると理解されるべきであり、当該アルケニル基が１個以上の二重結合を含む場合は、当該二重結合は孤立していても互いに共役していてもよいと理解される。
【００４８】
当該アルケニル基は、例えば、ビニル、アリル、(Ｅ)−２−メチルビニル、(Ｚ)−２−メチルビニル、ホモアリル、(Ｅ)−ブタ−２−エニル、(Ｚ)−ブタ−２−エニル、(Ｅ)−ブタ−１−エニル、(Ｚ)−ブタ−１−エニル、ペンタ−４−エニル、(Ｅ)−ペンタ−３−エニル、(Ｚ)−ペンタ−３−エニル、(Ｅ)−ペンタ−２−エニル、(Ｚ)−ペンタ−２−エニル、(Ｅ)−ペンタ−１−エニル、(Ｚ)−ペンタ−１−エニル、ヘキサ−５−エニル、(Ｅ)−ヘキサ−４−エニル、(Ｚ)−ヘキサ−４−エニル、(Ｅ)−ヘキサ−３−エニル、(Ｚ)−ヘキサ−３−エニル、(Ｅ)−ヘキサ−２−エニル、(Ｚ)−ヘキサ−２−エニル、(Ｅ)−ヘキサ−１−エニル、(Ｚ)−ヘキサ−１−エニル、イソプロペニル、２−メチルプロパ−２−エニル、１−メチルプロパ−２−エニル、２−メチルプロパ−１−エニル、(Ｅ)−１−メチルプロパ−１−エニル、(Ｚ)−１−メチルプロパ−１−エニル、３−メチルブタ−３−エニル、２−メチルブタ−３−エニル、１−メチルブタ−３−エニル、３−メチルブタ−２−エニル、(Ｅ)−２−メチルブタ−２−エニル、(Ｚ)−２−メチルブタ−２−エニル、(Ｅ)−１−メチルブタ−２−エニル、(Ｚ)−１−メチルブタ−２−エニル、(Ｅ)−３−メチルブタ−１−エニル、(Ｚ)−３−メチルブタ−１−エニル、(Ｅ)−２−メチルブタ−１−エニル、(Ｚ)−２−メチルブタ−１−エニル、(Ｅ)−１−メチルブタ−１−エニル、(Ｚ)−１−メチルブタ−１−エニル、１,１−ジメチルプロパ−２−エニル、１−エチルプロパ−１−エニル、１−プロピルビニル、１−イソプロピルビニル、４−メチルペンタ−４−エニル、３−メチルペンタ−４−エニル、２−メチルペンタ−４−エニル、１−メチルペンタ−４−エニル、４−メチルペンタ−３−エニル、(Ｅ)−３−メチルペンタ−３−エニル、(Ｚ)−３−メチルペンタ−３−エニル、(Ｅ)−２−メチルペンタ−３−エニル、(Ｚ)−２−メチルペンタ−３−エニル、(Ｅ)−１−メチルペンタ−３−エニル、(Ｚ)−１−メチルペンタ−３−エニル、(Ｅ)−４−メチルペンタ−２−エニル、(Ｚ)−４−メチルペンタ−２−エニル、(Ｅ)−３−メチルペンタ−２−エニル、(Ｚ)−３−メチルペンタ−２−エニル、(Ｅ)−２−メチルペンタ−２−エニル、(Ｚ)−２−メチルペンタ−２−エニル、(Ｅ)−１−メチルペンタ−２−エニル、(Ｚ)−１−メチルペンタ−２−エニル、(Ｅ)−４−メチルペンタ−１−エニル、(Ｚ)−４−メチルペンタ−１−エニル、(Ｅ)−３−メチルペンタ−１−エニル、(Ｚ)−３−メチルペンタ−１−エニル、(Ｅ)−２−メチルペンタ−１−エニル、(Ｚ)−２−メチルペンタ−１−エニル、(Ｅ)−１−メチルペンタ−１−エニル、(Ｚ)−１−メチルペンタ−１−エニル、３−エチルブタ−３−エニル、２−エチルブタ−３−エニル、１−エチルブタ−３−エニル、(Ｅ)−３−エチルブタ−２−エニル、(Ｚ)−３−エチルブタ−２−エニル、(Ｅ)−２−エチルブタ−２−エニル、(Ｚ)−２−エチルブタ−２−エニル、(Ｅ)−１−エチルブタ−２−エニル、(Ｚ)−１−エチルブタ−２−エニル、(Ｅ)−３−エチルブタ−１−エニル、(Ｚ)−３−エチルブタ−１−エニル、２−エチルブタ−１−エニル、(Ｅ)−１−エチルブタ−１−エニル、(Ｚ)−１−エチルブタ−１−エニル、２−プロピルプロパ−２−エニル、１−プロピルプロパ−２−エニル、２−イソプロピルプロパ−２−エニル、１−イソプロピルプロパ−２−エニル、(Ｅ)−２−プロピルプロパ−１−エニル、(Ｚ)−２−プロピルプロパ−１−エニル、(Ｅ)−１−プロピルプロパ−１−エニル、(Ｚ)−１−プロピルプロパ−１−エニル、(Ｅ)−２−イソプロピルプロパ−１−エニル、(Ｚ)−２−イソプロピルプロパ−１−エニル、
(Ｅ)−１−イソプロピルプロパ−１−エニル、(Ｚ)−１−イソプロピルプロパ−１−エニル、(Ｅ)−３,３−ジメチルプロパ−１−エニル、(Ｚ)−３,３−ジメチルプロパ−１−エニル、１−(１,１−ジメチルエチル)ビニル、ブタ−１,３−ジエニル、ペンタ−１,４−ジエニル、ヘキサ−１,５−ジエニルまたはメチルヘキサジエニル基である。特に、当該基はビニルまたはアリルである。
【００４９】
用語“Ｃ２−Ｃ６−アルキニル”は、好ましくは、１個以上の三重結合を含み、かつ、２個、３個、４個、５個、６個の炭素原子を含み、特に２個または３個の炭素原子を含む(“Ｃ２−Ｃ３−アルキニル”)、１価の直鎖または分枝鎖炭化水素基を意味すると理解されるべきである。
【００５０】
当該Ｃ２−Ｃ１０−アルキニル基は、例えば、エチニル、プロパ−１−イニル、プロパ−２−イニル、ブタ−１−イニル、ブタ−２−イニル、ブタ−３−イニル、ペンタ−１−イニル、ペンタ−２−イニル、ペンタ−３−イニル、ペンタ−４−イニル、ヘキサ−１−イニル、ヘキサ−２−イニル、ヘキサ−３−イニル、ヘキサ−４−イニル、ヘキサ−５−イニル、１−メチルプロパ−２−イニル、２−メチルブタ−３−イニル、１−メチルブタ−３−イニル、１−メチルブタ−２−イニル、３−メチルブタ−１−イニル、１−エチルプロパ−２−イニル、３−メチルペンタ−４−イニル、２−メチルペンタ−４−イニル、１−メチルペンタ−４−イニル、２−メチルペンタ−３−イニル、１−メチルペンタ−３−イニル、４−メチルペンタ−２−イニル、１−メチルペンタ−２−イニル、４−メチルペンタ−１−イニル、３−メチルペンタ−１−イニル、２−エチルブタ−３−イニル、１−エチルブタ−３−イニル、１−エチルブタ−２−イニル、１−プロピルプロパ−２−イニル、１−イソプロピルプロパ−２−イニル、２,２−ジメチルブタ−３−イニル、１,１−ジメチルブタ−３−イニル、１,１−ジメチルブタ−２−イニルまたは３,３−ジメチルブタ−１−イニル基である。特に、当該アルキニル基は、エチニル、プロパ−１−イニルまたはプロパ−２−イニルである。
【００５１】
用語“Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル”は、好ましくは、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個または１０個の炭素原子を含み、特に３個、４個、５個または６個の炭素原子を含む(“Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル”)、１価の飽和単環式または二環式炭化水素環を意味すると理解されるべきである。
【００５２】
当該Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル基は、例えば、単環式炭化水素環、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニルまたはシクロデシル基であるか、または、二環式炭化水素環、例えばパーヒドロペンタレン(perhydropentalenylene)またはデカリン環である。当該シクロアルキル環は、所望により１個以上の二重結合を含んでもよく、例えばシクロアルケニル、例えばシクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、シクロノネニルまたはシクロデセニル基であり、ここで、当該環と分子の残りの間の結合は、当該環の何れの炭素原子との結合であってもよく、飽和であっても不飽和であってもよい。
【００５３】
用語“３〜１０員ヘテロシクロアルキル”は、好ましくは、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個または９個の炭素原子、および、Ｃ(＝Ｏ)、Ｏ、Ｓ、Ｓ(＝Ｏ)、Ｓ(＝Ｏ)２、ＮＨ、ＮＲ'(ここで、Ｒ'は、上で定義したＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ(＝Ｏ)Ｒ９、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｓ(＝Ｏ)２Ｒ９、−Ｓ(＝Ｏ)２ＮＲ１０Ｒ１１基を表す。)から選択される１個以上のヘテロ原子含有基を含む、１価の飽和または部分的不飽和単環式または二環式炭化水素環を意味すると理解されるべきであり、当該Ｒ'がＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル基を表すとき、当該Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル基は１つのみ存在すると理解される。特に、当該環は、２個、３個、４個または５個の炭素原子、および、１個以上の上記ヘテロ原子含有基を含むことができ(“３〜６員ヘテロシクロアルキル”)、より具体的には、当該環は、４個または５個の炭素原子、および、１個以上の上記ヘテロ原子含有基を含むことができる(“５〜６員ヘテロシクロアルキル”)。
【００５４】
非限定的な例は、アジリジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、チオラニル、スルホラニル、１,３−ジオキソラニル、１,３−オキサゾリジニル、１,３−チアゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１,３−ジオキサニル,１,４−ジオキサニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１,１−ジオキシドチオモルホリニル、パーヒドロ−アゼピニル、パーヒドロ−１,４−ジアゼピニル、パーヒドロ−１,４−オキサゼピニル、パーヒドロアゾシニル、オクタヒドロピロロ−[３,４−ｂ]ピロリル、オクタヒドロイソインドリル、オクタヒドロピロロ[３,４−ｂ]ピリジル、オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピラジニル、デカヒドロイソキノリニル、７−アザビシクロ[２.２.１]ヘプチル、３−アザビシクロ[３.２.０]ヘプチル、７−アザビシクロ[４.１.０]ヘプチル、２,５−ジアザビシクロ[２.２.１]ヘプチル、２−オキサ−５−アザビシクロ[２.２.１]ヘプチル、２−アザビシクロ[２.２.２]オクチル、３−アザビシクロ[３.２.１]オクチル、８−アザビシクロ[３.２.１]オクチル、８−オキサ−３−アザビシクロ[３.２.１]オクチル、３−オキサ−９−アザビシクロ[３.３.１]ノニルを含む。
【００５５】
特に好ましいのは、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される２個までのヘテロ原子を有する５〜７員単環式ヘテロシクロアルキル基であり、例としておよび好ましくは、テトラヒドロフラニル、１,３−ジオキソラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、１,４−ジオキサニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、パーヒドロ−アゼピニル、パーヒドロ−１,４−ジアゼピニルおよびパーヒドロ−１,４−オキサアゼピニルである。
【００５６】
用語“アリール”は、好ましくは、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個または１４個の炭素原子を有する、１価の芳香族または部分的芳香族単環式または二環式または三環式炭化水素環(“Ｃ６−Ｃ１４−アリール”基)を意味すると理解されるべきであり、特に６個の炭素原子を有する環(“Ｃ６−アリール”基)、例えばフェニル基またはビフェニル基、または、９個の炭素原子を有する環(“Ｃ９−アリール”基)、例えばインダニルまたはインデニル基、または、１０個の炭素原子を有する環(“Ｃ１０−アリール”基)、例えばテトラリニル、ジヒドロナフチルまたはナフチル基、または、１３個の炭素原子を有する環(“Ｃ１３−アリール”基)、例えばフルオレニル基、または、１４個の炭素原子を有する環(“Ｃ１４−アリール”基)、例えばアントラニル基である。
【００５７】
用語“ヘテロアリール”は、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個または１４個の環原子を有し、特に５個または６個または９個または１０個の原子を有する、部分的飽和であってもよく、かつ、同一であっても異なっていてもよい少なくとも１個のヘテロ原子を含み、当該ヘテロ原子が、例えば酸素、窒素または硫黄であり、かつ、単環式、二環式または三環式であってもよく、さらに、それぞれの場合で、ベンゾ縮合していてもよい、１価の芳香族または部分的芳香族単環式または二環式環系(“５〜１４員ヘテロアリール”基)を意味すると理解されるべきである。好ましくは、２個までの窒素原子を有する６員ヘテロアリール基、および、３個までのヘテロ原子を有する５員ヘテロアリール基である。特に、ヘテロアリールは、チエニル、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、チア−４Ｈ−ピラゾリル、テトラゾリルおよびそのベンゾ誘導体、例えばベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル；またはピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニルなど、およびそのベンゾ誘導体、例えば、キノリニル、キナゾリニル、イソキノリニルなど；またはアゾシニル、インドリジニル、プリニルおよびそのベンゾ誘導体；またはシンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフトピリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、キサンテニルまたはオキセピニルから選択される。より具体的には、ヘテロアリールは、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、ピリジル、ベンゾチエニルまたはフラニルから選択される。
【００５８】
用語“アルキレン”または“アルキレン−”は、好ましくは、１個、２個、３個、４個、５個または６個の炭素原子を有する、所望により置換された炭化水素鎖(または“連結基”)、すなわち所望により置換された−ＣＨ２−(“メチレン”または“１員連結基”または例えば−Ｃ(Ｍｅ)２−)、−ＣＨ２−ＣＨ２−(“エチレン”、“ジメチレン”または“２員連結基”)、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−(“プロピレン”、“トリメチレン”または“３員連結基”)、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−(“ブチレン”、“テトラメチレン”または“４員連結基”)、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−(“ペンチレン”、“ペンタメチレン”または“５員連結基”)または−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−(“ヘキシレン”、“ヘキサメチレン”または６員連結基”)基を意味すると理解される。特に、当該アルキレン連結基は、１個、２個、３個、４個または５個の炭素原子を有し、より具体的には１個または２個の炭素原子を有する。
【００５９】
用語“Ｃ１−Ｃ６”は、本文を通して、例えば“Ｃ１−Ｃ６−アルキル”、“Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル”、“Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ”または“Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ”の定義の内容において用いられるとき、限定数１〜６個、すなわち１個、２個、３個、４個、５個または６個の炭素原子を有するアルキル基を意味すると理解されるべきである。さらに、当該用語“Ｃ１−Ｃ６”は、それに含まれる全てのサブ範囲、例えばＣ１−Ｃ６、Ｃ２−Ｃ５、Ｃ３−Ｃ４、Ｃ１−Ｃ２、Ｃ１−Ｃ３、Ｃ１−Ｃ４、Ｃ１−Ｃ５、Ｃ１−Ｃ６と解釈されるべきであり；特にＣ１−Ｃ２、Ｃ１−Ｃ３、Ｃ１−Ｃ４、Ｃ１−Ｃ５、Ｃ１−Ｃ６であり、より具体的にはＣ１−Ｃ４であり；“Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル”または“Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ”の場合、さらに具体的にはＣ１−Ｃ２である。
【００６０】
同様に、本明細書で用いられるとき、用語“Ｃ２−Ｃ６”は、本文を通して、例えば “Ｃ２−Ｃ６−アルケニル”および“Ｃ２−Ｃ６−アルキニル”の定義の内容において用いられるとき、限定数２〜６個、すなわち２個、３個、４個、５個または６個の炭素原子を有するアルケニル基またはアルキニル基を意味すると理解されるべきである。さらに、当該用語“Ｃ２−Ｃ６”は、それに含まれる全てのサブ範囲、例えばＣ２−Ｃ６、Ｃ３−Ｃ５、Ｃ３−Ｃ４、Ｃ２−Ｃ３、Ｃ２−Ｃ４、Ｃ２−Ｃ５と解釈されると理解されるべきであり；特にＣ２−Ｃ３である。
【００６１】
さらに、本明細書で用いられるとき、用語“Ｃ３−Ｃ１０”は、本文を通して、例えば “Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル”の定義の内容において用いられるとき、限定数３〜１０個の炭素原子、すなわち３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個または１０個の炭素原子、特に３個、４個、５個または６個の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味すると理解されるべきである。さらに、当該用語“Ｃ３−Ｃ１０”は、それに含まれる全てのサブ範囲、例えばＣ３−Ｃ１０、Ｃ４−Ｃ９、Ｃ５−Ｃ８、Ｃ６−Ｃ７と解釈されると理解されるべきであり；特にＣ３−Ｃ６である。
【００６２】
オキソは、二重結合した酸素原子を表す。
【００６３】
本明細書で用いられるとき、用語“１回以上”は、例えば本発明の一般式の化合物の置換基の定義において、“１回、２回、３回、４回または５回、特に１回、２回、３回または４回、より具体的には１回、２回または３回、さらにより具体的には１回または２回”を意味すると理解される。
【００６４】
本明細書を通して、簡単のために、複数形の使用より単数形の使用を好んで用いているが、特に断りのない限り、単数形は、一般的に、複数形の場合を含むことを意味し、例えば、“患者に有効量の式(Ｉ)の化合物を投与することを含む、患者における疾患の処置方法”という表現は、１種以上の疾患の同時処置、ならびに、１個以上の式(Ｉ)の化合物の投与を含むことを意味する。
【００６５】
化学式中の“＊”は、立体中心を示す。
【００６６】
上記の一般式(Ｉ)の化合物の態様の特定の形態を、以下に説明する。
上記または下記の定義および態様を併わせて、式(Ｉ)、(Ia)、(Ib)の化合物は、特に、Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキルからなる群から選択される化合物である。
【００６７】
さらに、本発明の特定の態様としての式(Ｉ)、(Ia)、(Ib)の化合物について、Ｒ２は、フェニル基である。
【００６８】
本発明の態様としての式(Ｉ)、(Ia)、(Ib)の化合物中のＲ４は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、Ｃ(Ｏ)Ｏ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ(Ｏ)ＯＨまたはＣ(Ｏ)ＮＨ２基である。
【００６９】
本発明の式(Ｉ)、(Ia)、(Ib)の化合物は、さらなる特定の態様に従って、Ｒ２が、パラ位をＲ４で置換されたフェニル基であり、Ｒ４がフッ素またはＯＣＦ２Ｈである化合物を含む。
【００７０】
本発明の他の態様は、Ｒ２が、メタ位をＲ４で置換されたフェニルであり、Ｒ４がＣ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシまたはＣ(Ｏ)Ｏ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルである、式(Ｉ)、(Ia)、(Ib)の化合物によって提供される。
【００７１】
式(Ｉ)、(Ia)、(Ib)の化合物の態様の特定の形態に関して、基Ｒ３およびＲ５ａは、下記の通り定義される：
Ｒ３は、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｒ５ａ)からなる群から選択され、
Ｒ５ａは、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−、アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−、ヘテロアリールまたはヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−であり、ここで、当該シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール基は、所望によりハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＯＨ、Ｃ(Ｏ)Ｏ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＣＮ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、２個のアルキル基が互いに独立であるＳ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−Ｃ６−アルキル)２で３回まで置換されている。
【００７２】
基Ｒ３およびＲ６を含む式(Ｉ)、(Ia)、(Ib)のさらに特定の他の化合物によると、基Ｒ３およびＲ６は、下記の通り定義される：
Ｒ３は、Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)Ｒ６であり、
Ｒ６は、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−、アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−、ヘテロアリールまたはヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−であり、ここで、当該シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール基は、所望によりハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＯＨ、Ｃ(Ｏ)Ｏ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＣＮ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、２個のアルキル基が互いに独立であるＳ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−Ｃ６−アルキル)２で３回まで置換されている。
【００７３】
本発明の態様のさらなる形態は、Ｒ５ａが、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−、アリールまたはアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−、ヘテロアリールまたはヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−であり、ここで、当該シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール基が、所望によりハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＯＨ、Ｃ(Ｏ)Ｏ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＣＮ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、２個のアルキル基が互いに独立であるＳ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−Ｃ６−アルキル)２で３回まで置換されている、式(Ｉ)、(Ia)、(Ib)の化合物をいう。
【００７４】
本発明の他の態様は、Ｒ５ｂが、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルである式(Ｉ)、(Ia)、(Ib)の化合物を含む。
【００７５】
式(Ｉ)、(Ia)、(Ib)の化合物は、Ｒ６が、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−、アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−、ヘテロアリールまたはヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−であり、ここで、当該シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール基が、所望によりハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＯＨ、Ｃ(Ｏ)Ｏ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＣＮ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、２個のアルキル基が互いに独立であるＳ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−Ｃ６−アルキル)２で３回まで置換されている、本発明の特定の形態を含む。
【００７６】
本発明のさらなる特定の形態によると、式(Ｉ)、(Ia)、(Ib)の化合物は、Ｒ５ａ、Ｒ６およびＲ７が、シクロプロピル、シクロプロピル−ＣＨ２−、シクロペンチル、シクロペンチル−ＣＨ２−、シクロヘキシル、シクロヘキシル−ＣＨ２−、フェニル、フェニル−ＣＨ２−、ピリジル、ピリジル−ＣＨ２−、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イルからなる群から選択され、これらが、所望によりハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＯＨ、Ｃ(Ｏ)Ｏ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＣＮ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(ＣＨ３)２で２回まで置換されている化合物、または、より具体的には、Ｒ５ａ、Ｒ６およびＲ７が、シクロプロピル、シクロプロピル−ＣＨ２−、シクロペンチル、シクロペンチル−ＣＨ２−、シクロヘキシル、シクロヘキシル−ＣＨ２−、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル、フェニル、フェニル−ＣＨ２−、ピリジル、ピリジル−ＣＨ２−からなる群から選択され、これらが、フッ素、塩素、ヒドロキシ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＯＨ、Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ３、ＣＮ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２−ＣＨ３、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(ＣＨ３)２で１回または２回置換されている化合物を含む。
【００７７】
本発明の態様のさらなる形態は、特に、
ｘが、１であり、
Ｒ１が、メチル、エチル、シクロプロピル、エチニルおよびアリルからなる群から選択され、
Ｒ４が、フッ素、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＯＣ１−Ｃ６−アルキルである、
式(Ia)の化合物を含む。
【００７８】
本発明の特定の態様は、ｘ＝２であり、Ｒ１が、メチル、エチル、シクロプロピル、エチニルおよびアリルからなる群から選択され；Ｒ４が、フッ素、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、Ｃ(Ｏ)Ｏ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルであると規定される式(Ia)の化合物をいう。
【００７９】
式(Ia)の化合物は、本発明の態様の特定の形態に従って、Ｒ４が、式(Ia)のフェニル基のパラ位またはメタ位にあり、特にＲ４がフッ素またはＯＣＦ２Ｈであって式(Ia)のフェニル基のパラ位にあるか、または、さらに特定の態様として、Ｒ４が、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシまたはＣ(Ｏ)Ｏ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルであって式(Ia)のフェニル基のメタ位にあると規定されるものである。
【００８０】
本発明の態様のさらなる特定の形態によると、式(Ia)の化合物は、Ｒ５ａが、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−、アリールまたはアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−、ヘテロアリールまたはヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−であり、ここで、当該シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール基が、所望によりハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＯＨ、Ｃ(Ｏ)Ｏ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＣＮ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、２個のアルキル基が互いに独立であるＳ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−Ｃ６−アルキル)２で３回まで置換されている化合物を含む。
【００８１】
より具体的には、式(Ia)の化合物は、Ｒ５ａが、シクロプロピル、シクロプロピル−ＣＨ２−、シクロペンチル、シクロペンチル−ＣＨ２−、シクロヘキシル、シクロヘキシル−ＣＨ２−、フェニル、フェニル−ＣＨ２−、ピリジル、ピリジル−ＣＨ２−、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イルであり、これらが、所望によりハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＯＨ、Ｃ(Ｏ)Ｏ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＣＮ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(ＣＨ３)２で２回まで置換されている化合物を含む。
【００８２】
式(Ib)の化合物の態様のさらなる特定の形態は、Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ６−アルキルであり、Ｒ４が、フッ素、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＯＣ１−Ｃ６−アルキルである化合物である。
【００８３】
式(Ib)の化合物は、式(Ib)のフェニル基のパラ位またはメタ位にあるＲ４を含む。
【００８４】
本発明の特定の態様は、Ｒ１が、メチル、エチル、シクロプロピル、エチニルおよびアリルであり、Ｒ４が、フッ素、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＯＣ１−Ｃ６−アルキルであるか、または、さらに他の態様において、Ｒ１がメチルであり、Ｒ４が、フッ素であって式(Ib)のフェニル基のパラ位にある式(Ib)の化合物をいう。
【００８５】
本発明の態様のさらなる特定の形態に従って、式(Ib)の化合物は、Ｒ５ａが、アリールまたはアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−、ヘテロアリールまたはヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−であり、ここで、当該シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール基が、所望によりハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＯＨ、Ｃ(Ｏ)Ｏ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＣＮ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、２個のアルキル基が互いに独立であるＳ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−Ｃ６−アルキル)２で３回まで置換されている化合物を含む。
【００８６】
より具体的には、式(Ib)の化合物は、Ｒ５ａが、フェニル、フェニル−ＣＨ２−、ピリジル、ピリジル−ＣＨ２−であり、これらが、所望によりハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＯＨ、Ｃ(Ｏ)Ｏ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＣＮ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(ＣＨ３)２で２回まで置換されている化合物を含む。
【００８７】
本発明の化合物は、下記のものである：
Ｎ−[(３−クロロピリジン−２−イル)メチル]−１−[(４−フルオロフェニル)スルホニル]−２−メチル−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−ピラン]−５−カルボキサミド
Ｎ−(２−クロロベンジル)−１−[(４−フルオロフェニル)スルホニル]−２−メチル−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−ピラン]−５−カルボキサミド
１−[(４−フルオロフェニル)スルホニル]−２−メチル−Ｎ−{[３−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル]メチル}−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−ピラン]−５−カルボキサミド
１−[(４−フルオロフェニル)スルホニル]−２−メチル−Ｎ−[２−(トリフルオロメチル)ベンジル]−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−ピラン]−５−カルボキサミド
Ｎ−[(３−クロロ−５−フルオロピリジン−２−イル)メチル]−１−[(４−フルオロフェニル)スルホニル]−２−メチル−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−ピラン]−５−カルボキサミド
１−[(４−フルオロフェニル)スルホニル]−２−メチル−Ｎ−(２−ピリジルメチル)−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−ピラン]−５−カルボキサミド
Ｎ−(４−フルオロベンジル)−１−[(４−フルオロフェニル)スルホニル]−２−メチル−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−ピラン]−５−カルボキサミド
Ｎ−(２−シアノベンジル)−１−[(４−フルオロフェニル)スルホニル]−２−メチル−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−ピラン]−５−カルボキサミド
１−[(４−フルオロフェニル)スルホニル]−Ｎ−(２−メシルベンジル)−２−メチル−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−ピラン]−５−カルボキサミド
１−[(４−フルオロフェニル)スルホニル]−Ｎ−(３−メシルフェニル)−２−メチル−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−ピラン]−５−カルボキサミド
【００８８】
Ｎ−[３−(Ｎ,Ｎ−ジメチルスルファモイル)フェニル]−１−[(４−フルオロフェニル)スルホニル]−２−メチル−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−ピラン]−５−カルボキサミド
Ｎ−(２−クロロベンジル)−２−シクロプロピル−１−[(４−フルオロフェニル)スルホニル]−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−チオピラン]−５−カルボキサミド
Ｎ−(２−クロロベンジル)−２−シクロプロピル−１−[(４−フルオロフェニル)スルホニル]−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−チオピラン]−５−カルボキサミド １'−オキシド
Ｎ−[(３−クロロピリジン−２−イル)メチル]−２−シクロプロピル−１−[(４−フルオロフェニル)スルホニル]−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−チオピラン]−５−カルボキサミド １',１'−ジオキシド
２−シクロプロピル−１−[(４−フルオロフェニル)スルホニル]−Ｎ−{[３−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル]メチル}−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−チオピラン]−５−カルボキサミド １',１'−ジオキシド
Ｎ−(２−クロロ−４−フルオロベンジル)−２−シクロプロピル−１−[(４−フルオロフェニル)スルホニル]−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−チオピラン]−５−カルボキサミド １',１'−ジオキシド
Ｎ−[(３−クロロ−５−フルオロピリジン−２−イル)メチル]−２−シクロプロピル−１−[(４−フルオロフェニル)スルホニル]−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−チオピラン]−５−カルボキサミド １',１'−ジオキシド
Ｎ−(２−クロロベンジル)−２−シクロプロピル−１−[(４−フルオロフェニル)スルホニル]−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−チオピラン]−５−カルボキサミド １',１'−ジオキシド
Ｎ−(２−クロロ−４−フルオロ−α,α−ジメチルベンジル)−２−シクロプロピル−１−[(４−フルオロフェニル)スルホニル]−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−チオピラン]−５−カルボキサミド １',１'−ジオキシド
２−シクロプロピル−Ｎ−(４−フルオロ−α,α−ジメチルベンジル)−１−[(４−フルオロフェニル)スルホニル]−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−チオピラン]−５−カルボキサミド １',１'−ジオキシド
【００８９】
Ｎ−[１−(２−クロロフェニル)シクロプロピル]−２−シクロプロピル−１−[(４−フルオロフェニル)スルホニル]−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−チオピラン]−５−カルボキサミド １',１'−ジオキシド
２−シクロプロピル−１−[(４−フルオロフェニル)スルホニル]−Ｎ−(２−ピリジルメチル)−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−チオピラン]−５−カルボキサミド １',１'−ジオキシド
２−シクロプロピル−１−[(４−フルオロフェニル)スルホニル]−Ｎ−(３−メシルフェニル)−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−チオピラン]−５−カルボキサミド １',１'−ジオキシド
Ｎ−(３−クロロフェニル)−２−シクロプロピル−１−[(４−フルオロフェニル)スルホニル]−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−チオピラン]−５−カルボキサミド １',１'−ジオキシド
Ｎ−[２−(２−クロロフェニル)エチル]−２−シクロプロピル−１−[(４−フルオロフェニル)スルホニル]−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−チオピラン]−５−カルボキサミド １',１'−ジオキシド
Ｎ−[(３−クロロピリジン−２−イル)メチル]−１−[(４−フルオロフェニル)スルホニル]−２−メチル−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−チオピラン]−５−カルボキサミド １',１'−ジオキシド
Ｎ−(２−クロロ−４−フルオロ−α,α−ジメチルベンジル)−１−[(４−フルオロフェニル)スルホニル]−２−メチル−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−チオピラン]−５−カルボキサミド １',１'−ジオキシド
Ｎ−[(３−クロロ−５−フルオロピリジン−２−イル)メチル]−１−[(４−フルオロフェニル)スルホニル]−２−メチル−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−チオピラン]−５−カルボキサミド １',１'−ジオキシド
２−シクロプロピル−１−[(４−フルオロフェニル)スルホニル]−Ｎ−(５−メチルピリジン−２−イル)−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−チオピラン]−５−カルボキサミド １',１'−ジオキシド
２−シクロプロピル−１−[(４−フルオロフェニル)スルホニル]−Ｎ−(３−スルファモイルフェニル)−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−チオピラン]−５−カルボキサミド １',１'−ジオキシド
【００９０】
２−シクロプロピル−１−[(４−フルオロフェニル)スルホニル]−Ｎ−[(３−メチルピリジン−２−イル)メチル]−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−チオピラン]−５−カルボキサミド １',１'−ジオキシド
２−シクロプロピル−１−[(４−フルオロフェニル)スルホニル]−Ｎ−[２−(トリフルオロメチル)ベンジル]−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−チオピラン]−５−カルボキサミド １',１'−ジオキシド
２−シクロプロピル−Ｎ−(３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル)−１−[(４−フルオロフェニル)スルホニル]−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−チオピラン]−５−カルボキサミド １',１'−ジオキシド
３−[({２−シクロプロピル−１−[(４−フルオロフェニル)スルホニル]−１',１'−ジオキシド−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−チオピラン]−５−イル}カルボニル)アミノ]安息香酸メチル
２−シクロプロピル−Ｎ−(シクロプロピルメチル)−１−[(４−フルオロフェニル)スルホニル]−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−チオピラン]−５−カルボキサミド １',１'−ジオキシド
Ｎ−(シクロヘキシルメチル)−２−シクロプロピル−１−[(４−フルオロフェニル)スルホニル]−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−チオピラン]−５−カルボキサミド １',１'−ジオキシド
２−シクロプロピル−Ｎ−[３−(ジメチルスルファモイル)フェニル]−１−[(４−フルオロフェニル)スルホニル]−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−チオピラン]−５−カルボキサミド １',１'−ジオキシド
Ｎ−(シクロペンチルメチル)−２−シクロプロピル−１−[(４−フルオロフェニル)スルホニル]−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−チオピラン]−５−カルボキサミド １',１'−ジオキシド
２−シクロプロピル−１−[(３−メトキシフェニル)スルホニル]−Ｎ−{[３−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル]メチル}−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−チオピラン]−５−カルボキサミド １',１'−ジオキシド
２−シクロプロピル−１−[(３−メトキシフェニル)スルホニル]−Ｎ−[２−(トリフルオロメチル)ベンジル]−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−チオピラン]−５−カルボキサミド １',１'−ジオキシド
【００９１】
Ｎ−[(３−クロロピリジン−２−イル)メチル]−２−シクロプロピル−１−[(３−メトキシフェニル)スルホニル]−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−チオピラン]−５−カルボキサミド １',１'−ジオキシド
２−シクロプロピル−１−[(３−メトキシフェニル)スルホニル]−Ｎ−(３−スルファモイルフェニル)−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−チオピラン]−５−カルボキサミド １',１'−ジオキシド
２−シクロプロピル−Ｎ−[３−(ジメチルスルファモイル)フェニル]−１−[(３−メトキシフェニル)スルホニル]−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−チオピラン]−５−カルボキサミド １',１'−ジオキシド
Ｎ−(２−クロロベンジル)−２−シクロプロピル−１−[(３−メトキシフェニル)スルホニル]−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−チオピラン]−５−カルボキサミド １',１'−ジオキシド
２−シクロプロピル−１−[(３−メトキシフェニル)スルホニル]−Ｎ−[(３−メチルピリジン−２−イル)メチル]−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−チオピラン]−５−カルボキサミド １',１'−ジオキシド
Ｎ−(２−クロロ−４−フルオロベンジル)−２−シクロプロピル−１−[(３−メトキシフェニル)スルホニル]−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−チオピラン]−５−カルボキサミド １',１'−ジオキシド
２−シクロプロピル−Ｎ−(２−フルオロベンジル)−１−[(３−メトキシフェニル)スルホニル]−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−チオピラン]−５−カルボキサミド １',１'−ジオキシド
３−[({２−シクロプロピル−１−[(３−メトキシフェニル)スルホニル]−１',１'−ジオキシド−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−チオピラン]−５−イル}カルボニル)アミノ]安息香酸メチル
３−[({２−シクロプロピル−１−[(４−フルオロフェニル)スルホニル]−１',１'−ジオキシド−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−チオピラン]−５−イル}カルボニル)アミノ]安息香酸
３−[({２−シクロプロピル−１−[(３−メトキシフェニル)スルホニル]−１',１'−ジオキシド−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−チオピラン]−５−イル}カルボニル)アミノ]安息香酸
【００９２】
Ｎ−(３−カルバモイルフェニル)−２−シクロプロピル−１−[(４−フルオロフェニル)スルホニル]−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−チオピラン]−５−カルボキサミド １',１'−ジオキシド
２−シクロプロピル−１−[(４−フルオロフェニル)スルホニル]−Ｎ−[(３−フルオロピリジン−２−イル)メチル]−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−チオピラン]−５−カルボキサミド １',１'−ジオキシド
２−シクロプロピル−Ｎ−[(３−フルオロピリジン−２−イル)メチル]−１−[(３−メトキシフェニル)スルホニル]−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−チオピラン]−５−カルボキサミド １',１'−ジオキシド
３−({５−[Ｎ−(２−クロロベンジル)カルバモイル]−１',１'−ジオキシド−２−(プロパ−２−エン−１−イル)−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−チオピラン]−１−イル}スルホニル)安息香酸メチル
３−({５−[Ｎ−(２−クロロベンジル)カルバモイル]−１',１'−ジオキシド−２−ビニル−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−チオピラン]−１−イル}スルホニル)安息香酸メチル
３−({５−[(２−クロロベンジル)カルバモイル]−１',１'−ジオキシド−２−(プロパ−２−エン−１−イル)−２',３',５',６'−テトラヒドロスピロ[インドール−３,４'−チオピラン]−１(２Ｈ)−イル}スルホニル)安息香酸
Ｎ−[(３−クロロピリジン−２−イル)メチル]−１−[(４−フルオロフェニル)スルホニル]−２−(プロパ−２−エン−１−イル)−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−チオピラン]−５−カルボキサミド １',１'−ジオキシド
３−[({１−[(４−フルオロフェニル)スルホニル]−１',１'−ジオキシド−２−(プロパ−２−エン−１−イル)−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−チオピラン]−５−イル}カルボニル)アミノ]安息香酸メチル
３−[({１−[(４−フルオロフェニル)スルホニル]−１',１'−ジオキシド−２−(プロパ−２−エン−１−イル)−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−チオピラン]−５−イル}カルボニル)アミノ]安息香酸
３−({５−[(２−クロロベンジル)カルバモイル]−２−シクロプロピル−１',１'−ジオキシド−２',３',５',６'−テトラヒドロスピロ[インドール−３,４'−チオピラン]−１(２Ｈ)−イル}スルホニル)安息香酸メチル
【００９３】
３−({５−[(２−クロロベンジル)カルバモイル]−２−シクロプロピル−１',１'−ジオキシド−２',３',５',６'−テトラヒドロスピロ[インドール−３,４'−チオピラン]−１(２Ｈ)−イル}スルホニル)安息香酸
Ｎ−(３−{[ビス(ジメチルアミノ)メチリデン]スルファモイル}フェニル)−２−シクロプロピル−１−[(３−メトキシフェニル)スルホニル]−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−チオピラン]−５−カルボキサミド １',１'−ジオキシド
２−シクロプロピル−１−[(４−フルオロフェニル)スルホニル]−Ｎ−(１,２−オキサゾール−３−イル)−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−チオピラン]−５−カルボキサミド １',１'−ジオキシド
Ｎ−(３−{[ビス(ジメチルアミノ)メチリデン]スルファモイル}フェニル)−２−シクロプロピル−１−[(４−フルオロフェニル)スルホニル]−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−チオピラン]−５−カルボキサミド １',１'−ジオキシド
２−シクロプロピル−１−[(４−フルオロフェニル)スルホニル]−Ｎ−{[５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル]メチル}−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−チオピラン]−５−カルボキサミド １',１'−ジオキシド
２−シクロプロピル−１−[(４−フルオロフェニル)スルホニル]−Ｎ−{３−[(５−メチル−１,２−オキサゾール−３−イル)スルファモイル]フェニル}−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−チオピラン]−５−カルボキサミド １',１'−ジオキシド
Ｎ−(２−クロロフェニル)−２−シクロプロピル−１−[(４−フルオロフェニル)スルホニル]−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−チオピラン]−５−カルボキサミド １',１'−ジオキシド
２−シクロプロピル−Ｎ−[２−(ジフルオロメチル)ベンジル]−１−[(４−フルオロフェニル)スルホニル]−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−チオピラン]−５−カルボキサミド １',１'−ジオキシド
２−シクロプロピル−１−[(４−フルオロフェニル)スルホニル]−Ｎ−(２−ヒドロキシベンジル)−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−チオピラン]−５−カルボキサミド １',１'−ジオキシド
Ｎ−[(３−クロロピリジン−２−イル)メチル]−１−[(４−シアノフェニル)スルホニル]−２−シクロプロピル−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−チオピラン]−５−カルボキサミド １',１'−ジオキシド
【００９４】
Ｎ−(５−クロロピリジン−３−イル)−１−[(４−シアノフェニル)スルホニル]−２−シクロプロピル−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−チオピラン]−５−カルボキサミド １',１'−ジオキシド
１−[(４−シアノフェニル)スルホニル]−２−シクロプロピル−Ｎ−[２−(トリフルオロメチル)ベンジル]−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−チオピラン]−５−カルボキサミド １',１'−ジオキシド
１−[(４−シアノフェニル)スルホニル]−２−シクロプロピル−Ｎ−(１,３−オキサゾール−２−イル)−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−チオピラン]−５−カルボキサミド １',１'−ジオキシド
Ｎ−(２−クロロフェニル)−１−[(４−シアノフェニル)スルホニル]−２−シクロプロピル−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−チオピラン]−５−カルボキサミド １',１'−ジオキシド
１−[(４−シアノフェニル)スルホニル]−２−シクロプロピル−Ｎ−(２−フルオロフェニル)−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−チオピラン]−５−カルボキサミド １',１'−ジオキシド
Ｎ−(２−クロロベンジル)−１−[(３−シアノフェニル)スルホニル]−２−シクロプロピル−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−チオピラン]−５−カルボキサミド １',１'−ジオキシド
Ｎ−(５−クロロピリジン−３−イル)−１−[(３−シアノフェニル)スルホニル]−２−シクロプロピル−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−チオピラン]−５−カルボキサミド １',１'−ジオキシド
１−[(３−シアノフェニル)スルホニル]−２−シクロプロピル−Ｎ−(１,３−オキサゾール−２−イル)−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−チオピラン]−５−カルボキサミド １',１'−ジオキシド
１−[(３−シアノフェニル)スルホニル]−２−シクロプロピル−Ｎ−{[３−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル]メチル}−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−チオピラン]−５−カルボキサミド １',１'−ジオキシド
１−[(３−シアノフェニル)スルホニル]−２−シクロプロピル−Ｎ−(１,２−オキサゾール−３−イル)−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−チオピラン]−５−カルボキサミド １',１'−ジオキシド
【００９５】
Ｎ−(２−クロロベンジル)−２−シクロプロピル−１−{[３−(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−チオピラン]−５−カルボキサミド １',１'−ジオキシド
３−{[(２−シクロプロピル−１',１'−ジオキシド−１−{[３−(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−チオピラン]−５−イル)カルボニル]アミノ}安息香酸メチル
３−{[(２−シクロプロピル−１',１'−ジオキシド−１−{[３−(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−チオピラン]−５−イル)カルボニル]アミノ}安息香酸
２−シクロプロピル−１−{[３−(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}−Ｎ−{[３−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル]メチル}−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−チオピラン]−５−カルボキサミド １',１'−ジオキシド
２−シクロプロピル−Ｎ−(５−メチルピリジン−３−イル)−１−{[３−(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−チオピラン]−５−カルボキサミド １',１'−ジオキシド
Ｎ−(２−クロロベンジル)−２−シクロプロピル−１−{[３−(ジフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−チオピラン]−５−カルボキサミド １',１'−ジオキシド
２−シクロプロピル−１−{[３−(ジフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}−Ｎ−{[３−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル]メチル}−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−チオピラン]−５−カルボキサミド １',１'−ジオキシド
Ｎ−(５−クロロピリジン−３−イル)−２−シクロプロピル−１−{[３−(ジフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−チオピラン]−５−カルボキサミド １',１'−ジオキシド
３−{[(２−シクロプロピル−１−{[３−(ジフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}−１',１'−ジオキシド−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−チオピラン]−５−イル)カルボニル]アミノ}安息香酸メチル
３−{[(２−シクロプロピル−１−{[３−(ジフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}−１',１'−ジオキシド−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−チオピラン]−５−イル)カルボニル]アミノ}安息香酸
【００９６】
２−シクロプロピル−１−{[４−(ジフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}−Ｎ−[２−(ジフルオロメチル)ベンジル]−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−チオピラン]−５−カルボキサミド １',１'−ジオキシド
２−シクロプロピル−１−{[４−(ジフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}−Ｎ−[２−(トリフルオロメチル)ベンジル]−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−チオピラン]−５−カルボキサミド １',１'−ジオキシド
２−シクロプロピル−１−{[４−(ジフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}−Ｎ−{[３−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル]メチル}−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−チオピラン]−５−カルボキサミド １',１'−ジオキシド
１−[(４−カルバモイルフェニル)スルホニル]−Ｎ−(２−クロロベンジル)−２−シクロプロピル−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−チオピラン]−５−カルボキサミド １',１'−ジオキシド
１−[(４−カルバモイルフェニル)スルホニル]−２−シクロプロピル−Ｎ−{３−[(１−メチルピロリジン−２−イリデン)スルファモイル]フェニル}−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−チオピラン]−５−カルボキサミド １',１'−ジオキシド
１−[(４−カルバモイルフェニル)スルホニル]−２−シクロプロピル−Ｎ−[３−(１,３−チアゾール−２−イルスルファモイル)フェニル]−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−チオピラン]−５−カルボキサミド １',１'−ジオキシド
Ｎ−{２−シクロプロピル−１−[(４−フルオロフェニル)スルホニル]−１',１'−ジオキシド−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−チオピラン]−５−イル}シクロプロパンカルボキサミド
Ｎ−{２−シクロプロピル−１−[(４−フルオロフェニル)スルホニル]−１',１'−ジオキシド−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−チオピラン]−５−イル}シクロヘキサンカルボキサミド
Ｎ−{２−シクロプロピル−１−[(４−フルオロフェニル)スルホニル]−１',１'−ジオキシド−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−チオピラン]−５−イル}シクロペンタンカルボキサミド。
【００９７】
本発明の他の態様は、一般式(Ｉ)、(Ia)、(Ib)の化合物および医薬として使用するための関連の具体的な態様を提供する。
【００９８】
他の態様において、本発明は、処置を必要とする患者においてＧｎＲＨ関連障害を処置する方法であって、該患者に有効量の上で定義した本発明の化合物を投与することを含む方法を提供する。
【００９９】
また、他の局面において、本発明は、ＧｎＲＨ関連障害を処置または予防する医薬組成物を製造するための、上に定義した本発明の化合物の使用を提供する。
【０１００】
用語“処置する”または“処置”は、本明細書を通して述べられるとき、慣例的に、例えば子宮内膜症および子宮類線維症などの疾患または障害に対抗し、軽減し、減少させ、緩和し、改善する目的での対象の管理または世話に用いられる。
【０１０１】
用語“対象”または“患者”は、障害に罹患し、本発明の化合物の投与から利益を得ることができる生物を含み、例えばヒトおよび非ヒト動物である。好ましいヒトは、例えば子宮内膜症および子宮類線維症などの障害に罹患しているか、または罹患し易いヒトの患者を含む。用語“非ヒト動物”は、脊椎動物、例えば哺乳動物、例えば非ヒト霊長類、ヒツジ、ウシ、イヌ、ネコ、および、齧歯類、例えばマウス、および、非哺乳動物、例えば鳥、両生類、は虫類などを含む。
【０１０２】
他の局面において、本発明は、薬学的に許容される担体と共に、本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。
【０１０３】
また、他の局面において、本発明は、医薬組成物の製造方法を提供する。該方法は、少なくとも１種の上で定義した本発明の化合物を、少なくとも１種の薬学的に許容される担体と合わせ、得られたものを適当な投与形とする工程を含む。
【０１０４】
一般式(Ｉ)、(Ia)、(Ib)の化合物は医薬として用いられる。特に、当該化合物は、雄性および雌性双方および哺乳動物全般(本明細書中で“対象”ともいう)の性ホルモン関連状態を処置するために用いられる。例えば、当該状態は、子宮内膜症、子宮類線維症、多嚢胞性卵巣疾患、多毛症、思春期早発症、性腺ステロイド依存性腫瘍、例えば前立腺癌、乳癌および卵巣癌、ゴナドトロピン産生細胞脳下垂体腺腫、睡眠時無呼吸、過敏性腸症候群、月経前症候群、良性前立腺肥大症および不妊症(例えば補助生殖医療、例えば体外受精)を含む。
【０１０５】
一般式(Ｉ)、(Ia)、(Ib)の化合物は、さらに、避妊薬として用いられる。
【０１０６】
本発明の化合物はまた、成長ホルモン分泌不全および低身長の処置のための補助剤として、および、全身性エリテマトーデスの処置に有用である。
【０１０７】
本発明のさらなる態様に従って、一般式(Ｉ)、(Ia)、(Ib)の化合物はまた、子宮内膜症、子宮類線維症の処置および避妊において、アンドロゲン、エストロゲン、プロゲスチン、ＳＥＲＭ、抗エストロゲン剤および抗プロゲスチン剤との併用で、ならびに、子宮類線維症の処置において、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、アンジオテンシンII受容体アンタゴニストまたはレニン阻害剤との併用で有用であり、併用できる。
【０１０８】
カルシウム、ホスフェートおよび骨代謝の障害の処置および／または予防におけるビスホスホネートや他の薬物と一般式(Ｉ)、(Ia)、(Ib)の化合物の併用、および、ＧｎＲＨアンタゴニストによる治療の間の骨減少または性腺機能低下症候群、例えばのぼせの予防または処置におけるエストロゲン、ＳＥＲＭ、プロゲスチンおよび／またはアンドロゲンとこれらの化合物の併用もまた、本発明の一部である。
【０１０９】
本発明の方法は、好ましくは医薬組成物の形態で、有効量のＧｎＲＨ受容体アンタゴニストを、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む。従って、また、さらなる態様において、薬学的に許容される担体および／または希釈剤と組み合わせた、１種以上の本発明のＧｎＲＨ受容体アンタゴニストを含む医薬組成物が開示される。
【０１１０】
本発明のこれらのおよび他の局面は、下記の詳細な説明の記載から明らかである。この目的のために、様々な参考文献が本明細書に示されており、当該参考文献は、より詳細に、特定の背景情報、手順、化合物および／または組成物を記載しており、それぞれは、その全体を引用することによって、ここに取り込む。
【０１１１】
本発明の化合物は、一般的に、遊離酸または遊離塩基として利用され得る。あるいは、本発明の化合物は、酸付加塩または塩基付加塩の形態で用いられ得る。
従って、用語一般式(Ｉ)、(Ia)、(Ib)の化合物の“薬学的に許容される塩”は、何れかのおよび全ての許容される塩形を包含することが意図される。
【０１１２】
さらに、プロドラッグもまた、本発明の内容に含まれる。プロドラッグは、当該プロドラッグが患者に投与されたときに一般式(Ｉ)、(Ia)、(Ib)の化合物をインビボで放出する、何れかの共有結合した担体である。プロドラッグは、一般的に、修飾が所定の操作によってまたはインビボで切断されて親化合物を生じるような方法で官能基を修飾することによって製造される。
【０１１３】
プロドラッグは、例えば、ヒドロキシ、アミンまたはスルフヒドリル基が、患者に投与されたとき、切断されてヒドロキシ、アミンまたはスルフヒドリル基を形成する何れかの基と結合している本発明の化合物を含む。従って、プロドラッグの代表例は、一般式(Ｉ)、(Ia)、(Ib)の化合物のアルコールおよびアミン官能基のアセテート、ホルメートおよびベンゾエート誘導体を含むが、これらに限定されない。さらに、カルボン酸(−ＣＯＯＨ)の場合は、エステル、例えばメチル エステル、エチル エステルなどが用いられ得る。
【０１１４】
立体異性体に関して、一般式(Ｉ)、(Ia)、(Ib)の化合物は、キラル中心を有してもよく、ラセミ体、ラセミ混合物および個々のエナンチオマーまたはジアステレオマーとして生じ得る。混合物を含む全てのこのような異性体の形態は、本発明の範囲内に含まれる。さらに、一般式(Ｉ)、(Ia)、(Ib)の化合物の幾つかの結晶形は、多形として存在してもよく、それらは本発明に含まれる。さらに、幾つかの一般式(Ｉ)、(Ia)、(Ib)の化合物はまた、水または他の有機溶媒と溶媒和物を形成してもよい。このような溶媒和物は、同様に、本発明の範囲内に含まれる。
【０１１５】
ＧｎＲＨ受容体アンタゴニストとしての化合物の有効性は、種々のアッセイ法によって決定され得る。当技術分野に周知のアッセイ法は、ＧｎＲＨ活性を測定するための培養された下垂体細胞の使用(Vale et al., Endocrinology 1972, 91, 562 - 572)、および、ラットの下垂体膜に結合している放射性リガンドの測定(Perrin et al., Mol. Pharmacol. 1983, 23, 44 - 51)、または、下記のクローン受容体を発現する細胞の膜に結合している放射性リガンドの測定を含む。他のアッセイ法は、ＧｎＲＨ刺激カルシウム流動の阻害、ホスホイノシトール加水分解の調節、および、去勢動物におけるゴナドトロピンの循環濃度に対するＧｎＲＨ受容体アンタゴニストの効果の測定を含むが、これらに限定されない。これらの方法の記載は、放射標識リガンドの合成、放射免疫アッセイにおける放射標識リガンドの使用、および、ＧｎＲＨ受容体アンタゴニストとしての化合物の有効性の測定に続く。
【０１１６】
本発明の他の態様において、１種以上のＧｎＲＨ受容体アンタゴニストを含む医薬組成物が開示される。投与の目的のために、本発明の化合物は、医薬組成物として製剤化され得る。
【０１１７】
本発明の医薬組成物は、本発明のＧｎＲＨ受容体アンタゴニストおよび薬学的に許容される担体および／または希釈剤を含む。ＧｎＲＨ受容体アンタゴニストは、組成物中で、特定の障害を処置するのに有効な量で、すなわち、ＧｎＲＨ受容体アンタゴニスト活性を達成するのに十分な量で、好ましくは患者に対して許容される毒性を有する量で存在する。典型的には、本発明の医薬組成物は、投与経路に依存して、１日当たり０.１mg〜５００mgの量で、より典型的には１日当たり０.５mg〜１５０mgの量で、ＧｎＲＨ受容体アンタゴニストを含んでもよい。適切な濃度および投与量は、当業者によって容易に決定され得る。
【０１１８】
本発明の化合物の治療有効量または予防有効量の決定は、当技術分野に熟練した医師または獣医(“担当医”)によって、既知の方法を使用することによって、および類似の状況下で得られた結果を観察することによって、容易に行われ得る。投与量は、臨床医の判断で患者の必要性に応じて；処置される状態の重症度および用いられる特定の化合物に応じて変化し得る。治療有効量および予防有効量の決定において、臨床医によって幾つかの因子が考慮され、当該因子は、関係する特定のＧｎＲＨ介在状態；特定の薬物の薬力学的性質およびその投与方法および投与経路；処置の望ましい時間経過；哺乳動物の種類；その大きさ、年齢および全身の健康状態；関係する特定の疾患；疾患の程度または関与または重症度；個々の患者の応答；投与される特定の化合物；投与方法；投与される製剤のバイオアベイラビリティー；選択される投与レジメ；同時処置の種類(すなわち本発明の化合物と他の共投与される治療薬の相互作用)；および他の関連する状況を含むが、これらに限定されない。
【０１１９】
処置は、化合物の最適な投与量より少ない投与量で開始することができる。その後、その状況下で最適な効果に至るまで、投与量を少しずつ増加させ得る。利便性のために、望ましいならば、総１日投与量を分割して、各１回分ずつを１日の間で分けて投与してもよい。
【０１２０】
薬学的に許容される担体および／または希釈剤は、当業者によく知られている。液体溶液として製剤化される組成物において、許容される担体および／または希釈剤は、食塩水および滅菌水を含み、所望により抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤および他の一般的な添加物を含んでもよい。本組成物はまた、ＧｎＲＨ受容体アンタゴニストに加えて、希釈剤、分散剤、界面活性剤、結合剤および滑沢剤を含む丸剤、カプセル剤、顆粒剤または錠剤として製剤化できる。当業者は、さらに、ＧｎＲＨ受容体アンタゴニストを、適切な方法で、許容される慣行、例えばRemington's Pharmaceutical Sciences, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA 1990に開示されたものに従って製剤化され得る。
【０１２１】
他の態様において、本発明は、上で論じた性ホルモン関連状態を処置する方法を提供する。当該方法は、温血動物に、当該状態を処置するのに十分な量で、本発明の化合物を投与することを含む。本明細書の内容において、“処置する”は、予防的投与を含む。当該方法は、好ましくは上で論じた医薬組成物の形態における、本発明のＧｎＲＨ受容体アンタゴニストの全身投与を含む。本明細書で用いられるとき、全身投与は、経口および非経腸投与方法を含む。経口投与において、ＧｎＲＨ受容体アンタゴニストの適当な医薬組成物は、散剤、顆粒剤、丸剤、錠剤およびカプセル剤、ならびに液剤、シロップ剤、懸濁液および乳液を含む。これらの組成物はまた、風味剤、保存料、懸濁剤、濃厚化剤、乳化剤、および、他の薬学的に許容される添加物を含んでもよい。非経腸投与において、本発明の化合物は、ＧｎＲＨ受容体アンタゴニストに加えて、緩衝剤、抗酸化剤、静菌剤、および、注射用水溶液に一般的に用いられる他の添加物を含み得る注射用水溶液で製造され得る。
【０１２２】
本発明を実施するための形態
下記の実施例は、説明の目的のために提供され、これらに限定されない。要約すると、本発明のＧｎＲＨ受容体アンタゴニストは、上で開示した一般的な方法によってアッセイされ得る。一方、下記の実施例は、代表的な本発明の化合物の合成を開示している。
【実施例】
【０１２３】
実験の詳細および一般的な手順
下記の表に、本文内で説明しない限り、この段落および実施例の章で用いられる略号を挙げる。
【表１】
2015503607.tif 000005
【０１２４】
【表２】
2015503607.tif 000006
【０１２５】
ＮＭＲピークの形態は、スペクトルで表された通りに述べ、可能性のある高次効果を考慮しない。化学シフトをppmで示す；全てのスペクトルを溶媒残留ピークで校正した。積分値を整数で示す。
【０１２６】
超高速液体クロマトグラフィー／液体クロマトグラフィー質量分析 − 方法：
用語“ＵＰＬＣ−ＭＳ(ESI+)”または“ＵＰＬＣ−ＭＳ(ESI-)”は、下記の条件をいう：
装置＝Waters Acquity UPLC-MS SQD 3001；カラム＝Acquity UPLC BEH C18 1.7 50×2.1mm；溶出液Ａ＝水＋０.１％ vol.の蟻酸(９９％)、溶出液Ｂ＝アセトニトリル；濃度勾配＝０〜１.６分  １〜９９％  Ｂ、１.６〜２.０分  ９９％  Ｂ；流速＝０.８ml/分；温度＝６０℃；注入＝２μｌ；ＤＡＤスキャン＝２１０〜４００nm；ＥＬＳＤ；または
装置＝Waters Acquity UPLC-MS SQD 3001；カラム＝Acquity UPLC BEH C18 1.7 50×2.1mm；溶出液Ａ＝水＋０.０５％ vol.の蟻酸 (98%)、溶出液Ｂ＝アセトニトリル＋０.０５％ vol.の蟻酸(９８％)；濃度勾配＝０〜１.６分  １〜９９％  Ｂ、１.６〜２.０分  ９９％  Ｂ；流速＝０.８ml/分；温度＝６０℃；注入＝２μｌ；ＤＡＤスキャン＝２１０〜４００nm；ＥＬＳＤ；または
装置＝Waters Acquity UPLC-MS SQD 3001；カラム＝Acquity UPLC BEH C18 1.7 50×2.1mm；溶出液Ａ＝水＋０.２％ vol.のアンモニア(３２％)、溶出液Ｂ＝アセトニトリル；濃度勾配＝０〜１.６分  １〜９９％  Ｂ、１.６〜２.０分  ９９％  Ｂ；流速＝０.８ml/分；温度＝６０℃；注入＝２μｌ；ＤＡＤスキャン＝２１０〜４００nm；ＥＬＳＤ。
【０１２７】
分析的キラルＨＰＬＣによって、エナンチオマーの分析的特性決定を行った。個々の実施例の説明において、下記から適用されるＨＰＬＣ手順について述べる。
【０１２８】
方法Ａ＝Waters: Alliance 2695, DAD 996, ESA: Corona；流速＝１.０ml/分；温度＝２５℃；注入＝５.０μｌ, １.０mg/mlのエタノール／メタノール  １：１。カラム、溶媒系および検出系は、各実施例で明記されている。
【０１２９】
方法Ｂ１＝Dionex: Pump 680, ASI 100, Waters: UV-Detektor 2487；流速＝１.０ml/分；温度＝２５℃；注入＝５.０μｌ, １.０mg/mlのエタノール／メタノール  １：１；検出＝ＤＡＤ  ２８０nm。カラムおよび溶媒系は、各実施例で明記されている。
【０１３０】
方法Ｂ２＝Dionex: Pump 680, ASI 100, Knauer: UV-Detektor K-2501；流速＝１.０ml/分；温度＝２５℃；注入＝５.０μｌ, １.０mg/mlのエタノール／メタノール  ２：１。カラム、溶媒系および検出系は、各実施例で明記されている。
【０１３１】
方法Ｂ３＝Dionex: Pump 680, ASI 100, UVD 170U；流速＝１.０ml/分；温度＝室温；注入＝５.０μｌ, １mg/mlのエタノール；検出＝ＵＶ  ２５４nm。カラムおよび溶媒系は、各実施例で明記されている。
【０１３２】
方法Ｃ＝Agilent: 1260 AS, MWD, Aurora SFC-module；流速＝4.0 mL/分；圧力(出口)＝１００barまたは１２０bar；温度＝３７.５℃；注入＝１０.０μｌ, １.０mg/mlのエタノール／メタノール  １：１。カラム、溶媒系および検出系は、各実施例で明記されている。
【０１３３】
化学名を、ＩＵＰＡＣ命名法に従って[ACD/Name Batch ver. 12.00]、または、MDL ISIS Draw [MDL Information Systems Inc. (Elsevier MDL)]に実装されたAutoNom2000を用いて付けた。幾つかの場合において、ＩＵＰＡＣ名またはAutoNom2000で付けられる名前の代わりに市販の試薬の一般に受け入れられている名前を用いた。立体記述語をChemical Abstractsに従って用いる。
【０１３４】
マイクロ波照射を用いる反応は、所望によりロボットユニットを備えたBiotage Initiator(登録商標) マイクロ波オーブンで行い得る。記載されたマイクロ波加熱を用いる反応時間は、示された反応温度に至った後の一定反応時間と理解されることを意図している。
【０１３５】
本発明の方法に従って生じた化合物および中間体は、精製を必要とし得る。有機化合物の精製は、当業者に周知であり、同じ化合物を精製する幾つかの方法があり得る。精製が必要ない場合がある。化合物を結晶化によって精製する場合がある。適当な溶媒を用いて不純物を析出させる場合がある。化合物を、クロマトグラフィー、特にフラッシュ・カラム・クロマトグラフィーによって、例えば予めパックされたシリカゲルカートリッジ、例えばBiotage SNAP cartidges KP-Sil(登録商標) または KP-NH(登録商標)を用いて、Biotage autopurifier system (SP4(登録商標) または Isolera Four(登録商標))、および、溶出液、例えばヘキサン／酢酸エチルまたはＤＣＭ／メタノールの濃度勾配と組み合わせて精製する場合がある。化合物を、分取ＨＰＬＣによって、例えばダイオードアレイ検出器および／またはオンラインエレクトロスプレーイオン化質量分析器を備えたWaters autopurifierを、適当な予めパックされた逆相カラム、および、溶出液、例えばトリフルオロ酢酸、蟻酸またはアンモニア水溶液などの添加剤を含んでもよい水とアセトニトリルの濃度勾配と組み合わせて精製する場合がある。
【０１３６】
上記精製方法が十分に塩基性または酸性の官能基を有する本発明の化合物の塩形を提供できる場合があり、例えば十分に塩基性である本発明の化合物の場合には、トリフルオロ酢酸塩または蟻酸塩、十分に酸性である本発明の化合物の場合には、アンモニウム塩を提供できる。このタイプの塩は、当業者に既知の種々の方法によって、それぞれ遊離塩基形または遊離酸形に変換できるか、または、塩として次の生物学的アッセイに使用できる。本明細書に記載された単離された本発明の化合物の特定の形態(例えば塩、遊離塩基など)は、必ずしも、生物学的比活性を定量化するための生物学的アッセイに適用できる唯一の形態ではないことを理解されるべきである。
【０１３７】
下記のスキームおよび一般的な手順は、本発明の一般式(Ｉ)の化合物の一般的な合成経路を説明しており、これらに限定されることを意図するものではない。スキーム１〜６に例示された変換の順序は種々の方法で修飾できることが、当業者に明らかである。スキーム１〜６に例示された変換の順序は、従って、これらに限定されることを意図するものではない。さらに、置換基、例えば基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂおよびＲ６の相互変換は、例示された変換の前および／または後で行われ得る。これらの修飾は、例えば、保護基の導入、保護基の切断、官能基の還元または酸化、ハロゲン化、メタレーション、置換または当業者に既知の他の反応であり得る。これらの変換は、置換基のさらなる相互変換を可能にする官能性を導入するものを含む。適切な保護基と、その導入および切断は、当業者に周知である(例えば T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, Wiley 1999を参照のこと)。
【０１３８】
一般式６の化合物を、スキーム１に記載された手順に従って、適当に官能化された式８のカルボン酸から、適切なアミンＨＮ(Ｒ５ａ)(Ｒ５ｂ)(９)と反応させることによって合成し得る。しかし、アミド形成において、ペプチド化学から当業者に知られている全ての工程を適用し得る。一般式８の酸は、非プロトン性極性溶媒、例えばＤＭＦ、アセトニトリルまたはＮ−メチルピロリジン−２−オン中で、例えばヒドロキシベンゾトリアゾールおよびカルボジイミド、例えばジイソプロピルカルボジイミド、またはその他の予め形成された反応剤、例えばＯ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−１,１,３,３−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート(例えばChem. Comm. 1994, 201 - 203を参照のこと)、またはその他の活性化剤、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド／Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジンまたはＮ−エチル−Ｎ',Ｎ'−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド／Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジンで得られる活性化された酸誘導体を介して、適切なアミンと反応できる。適当な塩基、例えばＮ−メチル−モルホリン、ＴＥＡまたはＤＩＰＥＡの付加を必要としてもよい。特定の場合において、活性化された酸誘導体は、適切なアミンとの反応前に単離してもよい。また、アミド形成は、酸ハロゲン化物(例えば塩化オキサリル、塩化チオニルまたは塩化スルフリルとの反応によって、カルボン酸から形成できる)、混合酸無水物(例えばクロロ蟻酸イソブチルとの反応によってカルボン酸から形成できる)、イミダゾリド(例えばカルボニルジイミダゾールとの反応によってカルボン酸から形成できる)またはアジド(例えばジフェニルホスホリルアジドとの反応によってカルボン酸から形成できる)を介して行われてもよい。
【０１３９】
一般式８のカルボン酸は、順に、式７のカルボキシルエステルから、適当な溶媒中で、例えばメタノール、ＴＨＦ、水またはこれらの混合物中で、０℃から溶媒(混合物)の沸点の間の温度で、典型的には室温で、無機塩基、例えば水酸化リチウム、水酸化カリウムまたは水酸化ナトリウムで鹸化することによって得られる。あるいは、一般式８のカルボン酸は、パラジウム触媒カルボニル化条件下で、一般式５の臭化アリールから直接形成され得る。従って、式５の臭化物は、適当な溶媒中で、例えばジメチルスルホキシド中で、一酸化炭素源、例えばモリブデンヘキサカルボニルの存在下、または一酸化炭素雰囲気下、１〜２０barの間の圧力で、パラジウム触媒系、例えば酢酸パラジウム(II)／１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンおよび塩基、例えば酢酸カリウムの存在下、室温から溶媒の沸点の間の温度で、好ましくは１００℃で反応させてもよい。
【０１４０】
一般式７のカルボキシルエステルは、式５の臭化アリールから、パラジウム触媒カルボニル化条件下で、適切なアルコールとの反応によって合成され得る。式５の臭化物は、極性非プロトン性溶媒中で、例えばジメチルスルホキシド中で、適切なアルコール、例えばメタノールと、一酸化炭素源、例えばモリブデンヘキサカルボニルの存在下で、または、一酸化炭素雰囲気下、１〜２０barの間の圧力で、適当なパラジウム触媒、例えばビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II) ジクロライド、および塩基、例えばトリエチルアミンの存在下で、室温から溶媒の沸点の間の温度で、好ましくは１００℃で反応させてもよい。
【０１４１】
あるいは、一般式６のアミドは、式５の臭化アリールから、パラジウム触媒カルボニル化条件下で、適切なアミンＨＮ(Ｒ５ａ)(Ｒ５ｂ)(９)と反応させることによって、直接合成され得る。このカルボニル化において、当業者に既知の全ての工程を適用し得る。式５の臭化物は、極性非プロトン性溶媒中で、例えばジオキサン中で、適切なアミンと、一酸化炭素源、例えばモリブデンヘキサカルボニルの存在下、または一酸化炭素雰囲気下、１〜２０barの間の圧力で、パラジウム触媒、例えば酢酸パラジウム(II)、および、塩基、例えば炭酸ナトリウムの存在下で、室温から溶媒の沸点の間の温度で、好ましくは１１０℃で反応できる。リガンド、例えばトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウム テトラフルオロボレートを混合物に加えることが必要かもしれない。
【０１４２】
一般式５の臭化アリールは、順に、一般式４のインドリンから、式：Ｒ２−ＳＯ２−Ｃｌの求電子剤と、有機溶媒中、例えばジクロロメタン、１,２−ジクロロエタンまたはアセトニトリル中、第３級アミン塩基、例えばトリエチルアミンまたはＤＩＰＥＡの存在下で、所望により４−ジメチルアミノピリジンの存在下で、室温から溶媒の沸点の間の温度で、典型的には８０℃で反応させることによって形成され得る。あるいは、一般式４のインドリンは、式：Ｒ２−ＳＯ２−Ｃｌの求電子剤と、さらなる溶媒なしで、第３級塩基、例えばトリエチルアミンまたはピリジンの存在下、室温で反応させ、一般式５の臭化アリールを得る。上記手順において、求電子剤Ｒ２−ＳＯ２−Ｃｌは、市販されているか、既知の化合物であるか、または、当業者によって既知の化合物から既知の方法によって形成され得る。
【０１４３】
一般式４のインドリンを、適当に官能基化された一般式３ａまたは３ｂのインドレニンから、還元(３ａから４)または求核剤の付加(３ｂから４)の何れかによって合成され得る。還元のために、インドレニン３ａを、適当な有機溶媒中、例えばメタノール中、還元剤、例えば水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムまたはシアノ水素化ホウ素ナトリウムの存在下で、０℃から溶媒の沸点の間の温度で、典型的には室温で反応させ得る。求核付加の場合、インドレニン３ｂは、適当な有機溶媒中、例えばＴＨＦ中で、求核剤Ｒ１−Ｍ(ここで、Ｍは金属製の種であり；Ｒ１−Ｍは、例えばグリニャール試薬である)と、０℃から溶媒の沸点の間の温度で、典型的には室温で反応させ得る(WO06/090261, pp. 67-68の同様の手順を参照のこと)。ルイス酸、例えば三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体を混合物に加えることが必要かもしれない。
【０１４４】
あるいは、３ｂは、適当な有機溶媒中、例えばトルエン中、グリニャール試薬Ｒ１−Ｍと、塩化銅(I)の存在下、室温から溶媒の沸点の間の温度で、典型的には１２０℃で反応させ、一般式４のインドリンを得る(J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1988, 3243-3247を参照のこと)。
【０１４５】
一般式３ａまたは３ｂのインドレニンは、一般式２ａまたは２ｂの適当に官能基化されたカルボニル化合物および式１のフェニルヒドラジンから、縮合によってヒドラゾン中間体を得て、続いて、有機溶媒中、例えばクロロホルムまたは酢酸中、適当な酸、例えばトリフルオロ酢酸または塩酸の存在下、０℃から溶媒の沸点の間の温度で、環化反応(フィッシャーのインドール合成)することによって得られる(例えば Liu et al., Tetrahedron 2010, 66, 3, 573-577またはWO10/151737, p. 224の同様の手順を参照のこと)。
【０１４６】
上記手順において、一般式２ａまたは２ｂのカルボニル化合物および一般式１のフェニルヒドラジンは、市販されているか、既知の化合物であるか、または当業者に既知の方法によって既知の化合物から形成され得る。
【０１４７】
得られた一般式６のインドリンはキラルであってもよい。キラルなものは、キラルＨＰＬＣによって、そのジアステレオマーおよび／またはエナンチオマーに分離され得る。
【０１４８】
スキーム１
【化４】
2015503607.tif 000007
スキーム１  一般式６の化合物を製造するための一般的な手順；Ｗ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、本発明の明細書および請求の範囲に定義された通りである。本手順は、Ｒ３がＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ５ａ)(Ｒ５ｂ)である一般式(Ｉ)の化合物の合成に好ましい。
【０１４９】
インドレニン合成(スキーム１を参照のこと)において一般式２ｂのカルボニル化合物を用いる代わりに、特定の場合において、一般式１０のエノールエーテルを適用して、スキーム２に記載した一般式３ｂのインドレニンを得ることができる。反応条件は、１および２ｂから３ｂを合成するスキーム１に記載された条件と同等である。式１０のエノールエーテルは、市販されているか、既知の化合物であるか、または、当業者に既知の方法によって既知の化合物から形成され得る。
【０１５０】
スキーム２
【化５】
2015503607.tif 000008
スキーム２  一般式３ｂの化合物を製造するための一般的な手順；Ｗは、本発明の明細書および請求の範囲に定義された通りである。
【０１５１】
スピロテトラヒドロチオピランの場合、硫黄原子は、スキーム３に記載された通りに酸化され得る。一般式１３のスルホンは、適当に官能基化された一般式１１のスピロテトラヒドロチオピランから、過酸化物を適用する２回酸化によって得られる。従って、式１１のスピロテトラヒドロチオピランは、有機溶媒中、例えばジクロロメタンまたはアセトニトリル中、過酸化物と、例えば３−クロロ過安息香酸または過酸化尿素水素と、無水トリフルオロ酢酸の存在下、０℃から溶媒の沸点の間の温度で、好ましくは室温で反応させ得る。無水トリフルオロ酢酸を混合物に加えることが必要かもしれない。あるいは、式１３のスルホンは、一般式１２のスルホキシドから、１１からの１３の合成について記載された反応条件と同様の反応条件下で合成され得る。
【０１５２】
スキーム３
【化６】
2015503607.tif 000009
スキーム３  一般式１２および１３の化合物を製造するための一般的な手順；Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、本発明の明細書および請求の範囲に定義された通りである。本手順は、ＷがＳＯまたはＳＯ２である一般式(Ｉ)の化合物の合成に好ましい。
【０１５３】
一般式１２のスルホキシドは、一般式１１のスピロテトラヒドロチオピランから、有機溶媒中、例えばアセトニトリル中、過ヨウ素酸および触媒量の塩化鉄(III)で、０℃から溶媒の沸点の間の温度で、好ましくは室温で、モノ酸化によって得られる。
【０１５４】
一般式２０の化合物は、スキーム４に示した手順に従って合成され得る。式２０、２１および２２の化合物は、スキーム１中の式６、７および８の化合物について記載された方法と類似の方法で得ることができる。
【０１５５】
一般式１９のスルホンは、一般式１８の化合物から、過酸化物による酸化によって合成され得る。本手順は、スキーム３で１１からの１３の合成について記載された手順と類似している。
【０１５６】
一般式１８のスルホンアミドは、適当に官能基化された一般式１７のインドリンから、式Ｒ２−ＳＯ２−Ｃｌの求電子剤と、スキーム１で４からの５の合成について記載された通りに反応させることによって得られる。
【０１５７】
スキーム４
【化７】
2015503607.tif 000010
スキーム４  一般式２０の化合物を製造するための一般的な手順；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、本発明の明細書および請求の範囲に定義された通りである。本手順は、ＷがＳＯ２であり、Ｒ１がＨではなく、Ｒ３がＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ５ａ)(Ｒ５ｂ)である一般式(Ｉ)の化合物の合成に好ましい。
【０１５８】
一般式１７のインドリンは、適当に官能基化された一般式１６のインドレニンから、適当な有機溶媒中、例えばＴＨＦ中、求核剤Ｒ１−Ｍ(ここで、Ｍは金属種である；Ｒ１−Ｍは例えばグリニャール試薬である)と、ルイス酸、例えば三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体の存在下、０℃から溶媒の沸点の間の温度で、典型的には室温で合成され得る。あるいは、１６は、適当な有機溶媒中、例えばトルエン中、グリニャール試薬Ｒ１−Ｍと、塩化銅(I)の存在下、室温から溶媒の沸点の間の温度で、典型的には１２０℃で反応させ得る(J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1988, 3243-3247を参照のこと)。
【０１５９】
一般式１６のインドレニンは、適当に官能基化された一般式１４のカルボニル化合物および式１のフェニルヒドラジンから、スキーム１の１および２ｂからの３ｂの合成について記載された方法と類似の方法で、縮合によって得られる。あるいは、一般式１６のインドレニンは、適当に官能基化された一般式１５のエノールエーテルおよび式１のフェニルヒドラジンから、スキーム２に記載された通りに合成され得る。
【０１６０】
スキーム３およびスキーム４に例示された酸化は、本発明の化合物を得るための異なる合成段階で行い得ることが当業者に明らかである。
【０１６１】
一般式(Ｉ)の化合物(例えばアミド、尿素、カルバメート)は、スキーム５に記載されて手順に従って、適当に官能基化された一般式２５のアニリンから、求電子剤との反応によって合成され得る。従って、式２５のアニリンは、適切なカルボン酸と反応させ、アミド(Ｉ)を形成し得る。しかし、アミド形成において、ペプチド化学から当業者に既知の全ての工程を適用し得る(スキーム１の８および９からの式６の化合物の合成についての記載を参照のこと)。
【０１６２】
さらに、一般式２５のアニリンは、適切なイソシアネートと、適当な有機溶媒中、例えばＤＭＦ中、所望により第３級アミン塩基、例えばトリエチルアミンまたはＤＩＰＥＡの存在下、０℃から溶媒の沸点の間の温度で反応させ、尿素(Ｉ)を形成できる。
【０１６３】
さらに、一般式２５のアニリンは、適切なクロロホルメートまたは４−ニトロフェニルカーボネートと、適当な有機溶媒中、例えばＴＨＦ中、第３級アミン塩基、例えばトリエチルアミンまたはＤＩＰＥＡの存在下、０℃から溶媒の沸点の間の温度で反応させ、カルバメート(Ｉ)を形成できる。
【０１６４】
スキーム５
【化８】
2015503607.tif 000011
スキーム５  一般式(Ｉ)の化合物を製造するための一般的な手順；Ｗ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、本発明の明細書および請求の範囲で定義された通りである。本手順は、Ｒ３が、Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)Ｒ６またはＮ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ５ａ)(Ｒ５ｂ)またはＮ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)ＯＲ７である一般式(Ｉ)の化合物の合成に好ましい。
【０１６５】
一般式２５のアニリンは、一般式２４のニトロアレーンから還元によって得られる。還元のために、当業者に既知の全ての工程を適用し得る。ニトロアレーン２４は、水素雰囲気下、１bar〜１００barの間の圧力で、適当な溶媒中、例えば酢酸エチル、メタノールまたはエタノール中で水素化されても、金属触媒、例えばパラジウム／炭素の存在下で、０℃から溶媒の沸点の間の温度で、典型的には室温で、溶液に水素を導入することによって水素化されてもよい。適当な酸、例えば塩酸または酢酸の添加が必要かもしれない。
【０１６６】
一般式２４のニトロアレーンは、一般式２３の化合物から、位置選択的ニトロ化によって合成できる。ニトロ化のために、当業者に既知の全ての工程を適用し得る。式２３の化合物は、濃硝酸および硫酸の混合物と、または、濃硝酸および酢酸の混合物と、０℃から溶媒の沸点の間の温度で、典型的には室温で反応させ得る。
【０１６７】
一般式２３の化合物は、一般式５の臭化アリールから、脱ハロゲン化によって得られる。脱ハロゲン化のために、式５の臭化物は、水素雰囲気下、１barから１００barの間の圧力で、適当な溶媒中、例えば酢酸エチル、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノールまたはその混合物中で水素化されても、金属触媒、例えばパラジウム／炭素の存在下、０℃から溶媒の沸点の間の温度で、典型的には室温で反応混合物に水素を導入することによって水素化されてもよい。
【０１６８】
一般式５の臭化アリールは、スキーム１に記載された手順に従って得られる。
【０１６９】
あるいは、一般式２５のアニリンは、一般式８のカルボン酸から、スキーム６に示した通りに、クルチウス転移、続いて脱保護を含む２工程プロトコルによって得ることができる。ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル(Ｂｏｃ)基の脱保護のために、当業者に既知の全ての工程を適用し得る。一般式２６の保護アニリンは、有機溶媒中、例えばジクロロメタン、ジエチルエーテルまたは１,４−ジオキサン中で、酸、例えばトリフルオロ酢酸または塩酸と、０℃から溶媒の沸点の間の温度で、好ましくは室温で反応させ、２５を得る。
【０１７０】
スキーム６
【化９】
2015503607.tif 000012
スキーム６  一般式８のカルボン酸から出発して一般式２５の化合物を製造する他の手順；Ｗ、Ｒ１およびＲ２は、本発明の明細書および請求の範囲で定義された通りである。
【０１７１】
一般式２６の保護アニリンは、一般式８のカルボン酸から、有機溶媒中、例えばｔｅｒｔ−ブタノール中、アジド源と、例えばジフェニルホスホリルアジドと、有機塩基、例えばトリエチルアミンの存在下、４０℃〜１５０℃の間の温度で、好ましくは８５℃で反応させることによって得られる。モレキュラー・シーブを混合物に加えることが必要かもしれない。
【０１７２】
一般的な手順
次の段落において、重要な中間体および本発明の化合物の合成のための詳細な一般的な手順を記載する。
一般的な手順１(ＧＰ １)：インドレニンの形成(３ａおよび３ｂ, スキーム１および２)
方法１(ＧＰ １.１)：Liu et al., Tetrahedron 2010, 66, 3, 573-577またはWO10/151737, p. 224と同様
クロロホルム中の１当量のヒドラジン１および１当量のカルボニル化合物２ａまたは２ｂまたはエノールエーテル１０の溶液に、撹拌しながら、０℃で、３.３当量のトリフルオロ酢酸を滴下する。ＴＬＣおよび／またはＬＣＭＳにより出発物質が完全に消費されたことが示される(１８時間)まで反応混合物を５０℃に加熱し、そして室温まで冷却する。ｐＨ 約８に至るまでアンモニア水溶液(２５％)を注意深く加える。混合物を水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出する。合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空で除去する。粗生成物をさらに精製することなく次の工程で使用する。
【０１７３】
方法２(ＧＰ １.２)：酢酸／塩酸水溶液中のインドレニン形成
酢酸中の１当量のヒドラジン１の溶液(２ml/mmol)に、撹拌しながら、１当量の濃塩酸(水性)を室温で加える。５分間撹拌した後、１当量のカルボニル化合物２ａまたは２ｂまたはエノールエーテル１０を室温で加え、ＴＬＣおよび／またはＬＣＭＳにより出発物質が(ほぼ)完全に消費されたことが示される(４〜２４時間)まで、反応混合物を１００℃に加熱し、室温まで冷却する。ｐＨ 約８とするために、アンモニア水溶液(２５％)を注意深く加える。混合物を水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空で除去した。粗生成物をさらに精製することなく次の工程で使用する。
【０１７４】
一般的な手順２(ＧＰ ２)：インドレニンの還元(３ａ→４, スキーム１)
メタノール中のインドレニン３ａの溶液に、撹拌しながら、４当量の水素化ホウ素ナトリウムを室温で注意深く加える。ＴＬＣおよび／またはＬＣＭＳにより出発物質が完全に消費されたことが示される(１時間)まで、反応物を室温で撹拌し、真空で濃縮する。残渣を水に溶かし、塩酸水溶液(１Ｍ)でｐＨ 約５まで酸性にして、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空で除去する。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーまたは分取ＨＰＬＣによって精製する。
【０１７５】
一般的な手順３(ＧＰ ３)：グリニャール反応(求核付加, ３ｂ→４, スキーム１)
WO06/090261, pp. 67-68と同様
ＴＨＦ中のインドレニン３ｂの溶液に、撹拌しながら、１当量の三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体を０℃で滴下する。５分間撹拌した後、３当量の対応するグリニャール試薬(商業的ＴＨＦ溶液またはそれぞれの臭化アルキルから標準的な手順に従って製造)を、混合物の温度を５〜１０℃に保ちながら滴下する。ＴＬＣおよび／またはＬＣＭＳにより出発物質が完全に消費されたことが示される(３時間)まで、混合物を室温まで温める。次いで飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチルと水の層間に分配する。水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製する(ＳｉＯ２−ヘキサン／酢酸エチル)。
【０１７６】
一般的な手順４(ＧＰ ４)：スルホンアミド形成(４→５, スキーム１)
方法１(ＧＰ ４.１)：１,２−ジクロロエタン中のスルホンアミド形成
１,２−ジクロロエタン中のインドリン４の溶液に、２当量の塩化スルホニルおよび５当量のトリエチルアミンを室温で加え、混合物を８０℃で１８〜２４時間撹拌する。必要であれば、さらに２当量の塩化スルホニルおよび３当量のトリエチルアミンを加え、混合物をさらに１８時間撹拌する。反応混合物を水とジクロロメタンの層間に分配し、ジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製する(ＳｉＯ２−ヘキサン／酢酸エチル)。
【０１７７】
方法２(ＧＰ ４.２)：ピリジン中のスルホンアミド形成
インドリン４、２当量の塩化スルホニルおよび６当量のピリジンの混合物を室温で１８〜２４時間撹拌する。反応混合物を水とジクロロメタンの層間に分配し、ジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製する(ＳｉＯ２−ヘキサン／酢酸エチル)。
【０１７８】
一般的な手順５(ＧＰ ５)：スルホンへの酸化(１１→１３, スキーム３)
方法１(ＧＰ ５.１)：ｍＣＰＢＡによる酸化
ジクロロメタン中のスルフィド１１の溶液に、３当量の３−クロロ過安息香酸を、０℃で加える。ＴＬＣおよび／またはＬＣＭＳにより出発物質が完全に消費されたことが示される(４時間)まで混合物を撹拌し、ジクロロメタンと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の層間に分配する。有機層を炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮する。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製する(ＳｉＯ２−ヘキサン／酢酸エチル)。
【０１７９】
方法２(ＧＰ ５.２)：過酸化尿素水素による酸化
６当量の無水トリフルオロ酢酸をアセトニトリルに０℃で溶解し(５〜６ml/mmol)、８当量の過酸化尿素水素をゆっくりと加える。室温で２０分間撹拌した後、アセトニトリル中の１当量のスルフィド１１の溶液(３.５ml/mmol)を滴下し、混合物を室温で約２時間撹拌する。変換が不完全な場合は、さらに８当量以下の過酸化尿素水素とそれに一致した量の無水トリフルオロ酢酸を加えてもよい。変換完了後、混合物を水とジクロロメタンの層間に分配する。水層をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を真空で除去し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、望ましいスルホンを得る。
【０１８０】
方法３(ＧＰ ５.３)：オキソン(登録商標)による酸化
テトラヒドロフランおよびメタノール(１：１)の混合物中のスルフィド１１の溶液に、水中の４当量のオキソン(登録商標)の溶液(０.１５〜０.３５Ｍ)を０℃で加える。ＴＬＣおよび／またはＬＣＭＳにより出発物質が完全に消費されたことが示される(２時間)まで、混合物を０℃で撹拌し、水と酢酸エチルの層間に分配する。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空で除去する。得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製する(ＳｉＯ２−ヘキサン／酢酸エチル)。
【０１８１】
一般的な手順６(ＧＰ ６)：カルボニル化によりメチルエステルを得る(５→７, スキーム１)
臭化アリール５を、アルゴン雰囲気下、鋼鉄製オートクレーブに入れ、メタノールとジメチルスルホキシドの１０：１混合物に溶解する(約３０ml/mmol)。０.２当量のｔｒａｎｓ−ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II) ジクロライドおよび２.５当量のトリエチルアミンを加え、混合物に一酸化炭素を３回パージする。混合物を、約９.５barの一酸化炭素圧力下、２０℃で３０分間撹拌する。オートクレーブを再度真空下とし、約８.６barの一酸化炭素圧力を適用し、ＴＬＣおよび／またはＬＣＭＳにより出発物質が完全に消費されたことが示される(２２時間)まで、混合物を１００℃に加熱し、最大約１２.２barの圧力とする。反応物を室温まで冷却し、圧力を緩め、反応混合物を真空で濃縮し、酢酸エチル／水に再度溶解する。層を分離し、水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を、水で、そして塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空で除去する。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製する(ＳｉＯ２−ヘキサン／酢酸エチル)。
【０１８２】
一般的な手順７(ＧＰ ７)：エステルの鹸化(７→８, スキーム１)
メチルエステル７を、ＴＨＦおよび２Ｍの水酸化リチウム水溶液の１：１混合物に溶解し(約３０ml/mmol)、ＴＬＣおよび／またはＬＣＭＳにより出発物質が完全に消費されたことが示される(１８時間)まで、室温で撹拌する。２Ｍの塩酸水溶液を添加することによって混合物をｐＨ ４にして、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮する。生成物をさらに精製することなく用いる。
【０１８３】
一般的な手順８(ＧＰ ８)：カルボニル化によりカルボン酸を得る(５→８, スキーム１)
臭化アリール５を、アルゴン雰囲気下で鋼鉄製オートクレーブに入れ、ジメチルスルホキシドに溶解する(約２５ml/mmol)。５mol％の酢酸パラジウム(II)、０.２当量の１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンおよび４当量の酢酸カリウムを加え、混合物に、一酸化炭素を３回パージする。混合物を、約１０.５barの一酸化炭素圧力下、２０℃で３０分間撹拌する。オートクレーブを再度真空にして、約１１barの一酸化炭素圧力を適用し、ＴＬＣおよび／またはＬＣＭＳにより出発物質が完全に消費されたことが示される(２２時間)まで、混合物を１００℃に加熱し、最大約１３.５barの圧力とする。反応物を室温まで冷却し、圧力を緩め、反応混合物を氷水中２ＭのＨＣｌ水溶液の混合物に加える。２０分間撹拌した後、形成した沈殿物を濾過し、水で洗浄し、ジクロロメタンに再度溶解する。有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を真空で除去する。得られた粗生成物について、さらに精製することなく次の工程を行う。
【０１８４】
一般的な手順９(ＧＰ ９)：アミド形成(８→６, スキーム１)
方法１(ＧＰ ９.１)：in situでのアミド形成
カルボン酸８を、ＤＭＦおよび２当量の対応するアミン成分に溶解し、１.５当量のＨＡＴＵおよび３当量のトリエチルアミンを加える。ＴＬＣおよび／またはＬＣＭＳにより出発物質が完全に消費されたことが示される(２時間)まで、反応混合物を室温で撹拌し、次いで水を加える。形成した沈殿物を濾過し、水で洗浄し、真空乾燥キャビネット中、４０℃で乾燥する。適切ならば、生成物を分取ＨＰＬＣによって精製する。
【０１８５】
方法２(ＧＰ ９.２)：活性エステル(ＨＯＡｔエステル)の単離後のアミド形成
カルボン酸８をＤＭＦに溶解し、１.５当量のＨＡＴＵおよび１.５当量のトリエチルアミンを加える。ＴＬＣおよび／またはＬＣＭＳにより出発物質が完全に消費されたことが示される(２〜３時間)まで、反応混合物を室温で撹拌し、次いで水を加える。形成した沈殿物を濾過し、水で洗浄し、ジクロロメタンに溶解し、乾燥し、真空で濃縮し、ＨＯＡｔエステルを得る。ＴＬＣおよび／またはＬＣＭＳによりＨＯＡｔエステルが完全に消費されたことが示される(１〜３０時間)まで、ＨＯＡｔエステルおよび１.５当量の対応するアミン成分を、アセトニトリルまたはアセトニトリルおよびＮ−メチル−２−ピロリドンの混合物中で、５５〜８０℃で撹拌する。反応混合物を酢酸エチルと水の層間に分配する。層を分離し、水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を、水で、そして塩水で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空で除去する。適切ならば、生成物を分取ＨＰＬＣまたはフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。
【０１８６】
一般的な手順１０(ＧＰ １０)：カルボニル化により直接アミドを得る(５→６, スキーム１)
１,４−ジオキサン(約１％の水を含む)中の臭化アリール５の溶液に、３当量の対応するアミン、１当量のモリブデンヘキサカルボニル、３当量の炭酸ナトリウム、０.１当量のトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウム テトラフルオロボレートおよび０.１当量の酢酸パラジウム(II)を加える。ＴＬＣおよび／またはＬＣＭＳにより出発物質が完全に消費されたことが示される(１８時間)まで、反応混合物を１２０〜１４０℃で激しく撹拌する。あるいは、マイクロ波照射(２００Ｗ, ２０分, １４０℃, １.２bar)を適用できる。混合物を室温まで冷却し、固体を濾過し、酢酸エチルで濯ぐ。濾液を水で、そして塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(ＳｉＯ２−ヘキサン／酢酸エチル)、適切な場合は、さらに分取ＨＰＬＣによって精製する。
【０１８７】
一般的な手順１１(ＧＰ １１)：スルフィド→スルホキシドの酸化(１１→１２, スキーム３)
アセトニトリル中のスルフィド１１の溶液に、０.１３当量の塩化鉄(III)を室温で加える。１５分間撹拌した後、１.１当量の過ヨウ素酸を加え、混合物をさらに４５分間撹拌する。混合物を水と酢酸エチルの層間に分配する。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の添加によって、ｐＨをｐＨ  約１０に調節する。層を分離し、水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーまたは分取ＨＰＬＣによって精製する。
【０１８８】
一般的な手順１２(ＧＰ １２)：脱ハロゲン化(５→２３, スキーム５)
エタノールまたはエタノールおよびテトラヒドロフランの混合物(３：１)中の臭化アリール５(約１０ml/mmol)に、０.３当量のパラジウム／炭素(１０％  Ｐｄ／Ｃ；５０％の水を含む)を室温で加え、ＴＬＣおよび／またはＬＣＭＳにより出発物質が完全に消費されたことが示される(２〜３時間)まで、水素ガスを混合物に導入する。触媒を濾過し、エタノールで、そしてＴＨＦで濯ぐ。濾液を真空で濃縮し、残渣をジクロロメタンと水の層間に分配する。層を分離し、水相をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で、そして塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を真空で除去する。得られた粗生成物について、さらに精製することなく次の工程を行う。
【０１８９】
一般的な手順１３(ＧＰ １３)：ニトロ化(２３→２４, スキーム５)
酢酸中のインドリン２３の溶液(約６.５ml/mmol)に、３０当量の濃硝酸を室温で注意深く加える。ＴＬＣおよび／またはＬＣＭＳにより出発物質が完全に消費されたことが示される(２〜３時間)まで、反応混合物を室温で撹拌し、次いで飽和炭酸水素ナトリウム溶液(約１４０ml/mmol)に滴下する。ガスの発生が止んだ後、水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で、そして塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を真空で除去する。得られた粗生成物について、さらに精製することなく次の工程を行う。
【０１９０】
一般的な手順１４(ＧＰ １４)：還元ＮＯ２→ＮＨ２(２４→２５, スキーム５)
酢酸エチル中ニトロアレーン２４(約２０ml/mmol)に、０.１当量のパラジウム／炭素 (１０％  Ｐｄ／Ｃ)を室温で加え、ＴＬＣおよび／またはＬＣＭＳにより出発物質が完全に消費されたことが示される(２〜５時間)まで、水素ガスを混合物に導入する。触媒を濾過し、酢酸エチルで濯ぐ。濾液を真空で濃縮し、得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２−ヘキサン／酢酸エチル)によって精製する。
【０１９１】
一般的な手順１５(ＧＰ １５)：求電子剤によるアニリンの還元(２５→(Ｉ), スキーム５)
方法１(ＧＰ １５.１)：アミド形成
それぞれのカルボン酸(１.５当量)を、ＤＭＦおよび１当量のアニリン２５に溶解し、１.５当量のＨＡＴＵおよび１.５当量のトリエチルアミンを加える。ＴＬＣおよび／またはＬＣＭＳにより出発物質が完全に消費されたことが示される(８〜２４時間)まで、反応混合物を室温で撹拌し、次いで水を加える。形成した沈殿物を濾過し、水で洗浄し、ジクロロメタンに溶かす。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空で濃縮する。適切な場合は、生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２−ヘキサン／酢酸エチル)または分取ＨＰＬＣによって精製する。
【０１９２】
重要な中間体の合成
中間体Ａ.１
５−ブロモ−２',３',５',６'−テトラヒドロスピロ[インドール−３,４'−チオピラン]の製造
カルボニル化合物を介する方法：
工程１ａ：スワーン酸化
３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−カルボアルデヒドの製造
【化１０】
2015503607.tif 000013
１.４当量の塩化オキサリル(６.７２ｇ, ５２.９mmol)を、２００mlの塩化メチレンに溶解し、溶液を−６５℃に冷却した。３０mlの塩化メチレンに溶解した２当量のジメチルスルホキシド(５.９１ｇ, ７５.６mmol)を、温度が−５０℃を超えないように、１０分以内で滴下した。１５分後、３０mlの塩化メチレンに溶解した１当量のテトラヒドロチオピラン−４−メタノール(５.００ｇ, ３７.８mmol)を、５分以内で最大−４５℃で滴下した。混合物を１時間撹拌し、−３０℃まで温めた。３当量のトリエチルアミン(１１.５ｇ, １１３mmol)を滴下し、混合物を室温まで温めた。１時間撹拌した後、混合物を水に注ぎ、塩化メチレンで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空で除去し、粗生成物(５.７０ｇ, ９８％)を次の工程に直接進めた。
【０１９３】
エノールエーテルを介する方法：
工程１ｂ：ウィッティヒ反応(WO09/007747, pp. 60-61)
４−(メトキシメチレン)−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−チオピランの製造
【化１１】
2015503607.tif 000014
ＴＨＦ(１３００ml)中の(メトキシメチル)トリフェニルホスホニウム クロライド(８８５ｇ, ２.５８mol, １.５０当量)の混合物を、−５０℃に冷却し、温度を−２０℃未満に保ちながら、ＬＤＡ(１.２９Ｌ, ＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼン中２Ｍ, ２.５８mol, １.５０当量)を滴下した。−２０℃で１５分後、深赤色の反応混合物を−４０℃に冷却し、ＴＨＦ(１０００ml)中のテトラヒドロチオピラン−４−オン(２００ｇ, １.７２mol, １.００当量)の溶液を滴下した。−４０℃で１５分後、混合物を室温に至らしめ、一夜撹拌した。反応混合物を濾過し、真空で濃縮し、再度濾過した。得られた濾液を蒸留(沸点６０℃, ０.０２mbar)によって精製し、表題化合物を得た(１２５ｇ, ５０％)。
1H-NMR (300MHz, CDCl3): シフト [ppm] = 2.27 - 2.30 (m, 2H), 2.52 - 2.55 (m, 2H), 2.59 - 2.62 (m, 4H), 3.55 (s, 3H), 5.82 (s, 1H).
UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 145.
【０１９４】
工程２：フィッシャーのインドール合成
５−ブロモ−２',３',５',６'−テトラヒドロスピロ[インドール−３,４'−チオピラン]の製造
【化１２】
2015503607.tif 000015
ＧＰ １.１に従って、１当量の４−ブロモ−フェニルヒドラジン塩酸塩(８.９６ｇ, ４０.１mmol)および１当量の３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−カルボアルデヒド(５.８０ｇ, ４０mmol)、あるいは、１当量の４−(メトキシメチレン)−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−チオピランを、２５０mlのクロロホルムに溶解した。溶液を０℃に冷却し、３.３当量のトリフルオロ酢酸(１５.８ｇ)を滴下した。反応物を５０℃で１８時間加熱し、室温まで冷却した。ｐＨ 約８に至るまでアンモニア水溶液(２５％)を注意深く加えた。混合物を水に注ぎ、塩化メチレンで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を除去した。生成物について、さらに精製することなく次の工程を行った。
UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 282 / 284 (Br同位体パターン).
【０１９５】
中間体Ａ.２
５−ブロモ−２',３',５',６'−テトラヒドロスピロ[インドール−３,４'−ピラン]の製造
【化１３】
2015503607.tif 000016
中間体Ａ.２を、中間体Ａ.１と類似の方法で、ＧＰ １.１に従って、３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボアルデヒド(CAS No. [50675-18-8])および４−ブロモ−フェニルヒドラジン塩酸塩から出発して製造した。
UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 266 / 268 (Br同位体パターン).
【０１９６】
中間体Ａ.３
５−ブロモ−２−シクロプロピル−２',３',５',６'−テトラヒドロスピロ[インドール−３,４'−ピラン]の製造
【化１４】
2015503607.tif 000017
中間体Ａ.３を、ＧＰ １.２に従って、シクロプロピル−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−メタノン(CAS No. [1340079-14-2])および４−ブロモ−フェニルヒドラジン塩酸塩から出発して製造した。
UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 306 / 308 (Br同位体パターン).
【０１９７】
中間体Ｂ.１
５−ブロモ−２−シクロプロピル−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−チオピラン]の製造
【化１５】
2015503607.tif 000018
ＧＰ ３に従って、中間体Ａ.１(８.８２ｇ, ２７.２mmol)、８１.６mmolの臭化 シクロプロピルマグネシウム(ＴＨＦ中０.５Ｍ)および１当量(３.８６ｇ)の三フッ化ホウ素・エーテルを１００mlのＴＨＦ中で反応させ、３.５０ｇ(３２％)の中間体Ｂ.１を得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): シフト [ppm] = 0.08 - 0.19 (m, 1H), 0.32 - 0.42 (m, 2H), 0.43 - 0.54 (m, 1H), 0.77 - 0.88 (m, 1H), 1.58 - 1.66 (m, 1H), 1.81 - 1.88 (m, 1H), 1.93 - 2.00 (m, 1H), 2.12 - 2.20 (m, 1H), 2.57 - 2.76 (m, 4H), 2.80 (d, 1H), 5.77 (s, br, 1H), 6.40 (d, 1H), 7.02 (dd, 1H), 7.15 (d, 1H).
UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 324 / 326 (Br同位体パターン).
【０１９８】
中間体Ｂ.２
５−ブロモ−２−メチル−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−チオピラン]の製造
【化１６】
2015503607.tif 000019
Ｂ.２を、中間体Ｂ.１と類似の方法で、ＧＰ ３に従って、Ａ.１および臭化 メチルマグネシウムから出発して製造した。
UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 298 / 300 (Br同位体パターン).
【０１９９】
中間体Ｂ.３
５−ブロモ−２−(プロパ−２−エン−１−イル)−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−チオピラン]の製造
【化１７】
2015503607.tif 000020
Ｂ.３を、中間体Ｂ.１と類似の方法で、ＧＰ ３に従って、Ａ.１および臭化 アリルマグネシウムから出発して製造した。
1H-NMR (300MHz, CDCl3): シフト [ppm] = 1.80 (m, 1H), 1.96 - 2.15 (m, 4H), 2.32 (dbr, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.70 - 2.88 (m, 3H), 3.50 (dbr, 1H), 5.62 (dbr, 1H), 5.18 (dbr, 1H), 5.80 (m, 1H), 6.50 (dbr, 1H), 7.14 (dbr, 1H), 7.27 (br. s., 1H).
UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 324 / 326 (Br同位体パターン).
【０２００】
中間体Ｂ.４
５−ブロモ−２−ビニル−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−チオピラン]の製造
【化１８】
2015503607.tif 000021
Ｂ.４を、中間体Ｂ.１と類似の方法で、ＧＰ ３に従って、Ａ.１および臭化 ビニルマグネシウムから出発して製造した。
1H-NMR (300MHz, CDCl3): シフト [ppm] = 1.80 (m, 1H), 2.00 (m, 4H), 2.55 - 2.80 (m, 3H), 2.90 (m, 1H), 4.00 (d, 1H), 5.18 (dbr, 1H), 5.30 (dbr, 1H), 5.82 (ddbr, 1H), 6.52 (d, 1H), 7.15 (dbr, 1H), 7.24 (br. s., 1H).
UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 310 / 312 (Br同位体パターン).
【０２０１】
中間体Ｂ.５
５−ブロモ−２−メチル−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−ピラン]の製造
【化１９】
2015503607.tif 000022
Ｂ.５を、中間体Ｂ.２と類似の方法で、ＧＰ ３に従って、Ａ.２から出発して製造した。
UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 282 / 284 (Br同位体パターン).
【０２０２】
中間体Ｂ.６
５−ブロモ−２−シクロプロピル−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−ピラン]の製造
【化２０】
2015503607.tif 000023
ＧＰ ２に従って、中間体Ａ.３(５１０mg, １.６７mmol)および２５２mg(６.６７mmol)の水素化ホウ素ナトリウムを、１０mlのメタノール中で反応させ、分取ＨＰＬＣによって精製し、５３mg(１０％)の中間体Ｂ.６を得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): シフト [ppm] = 1.07 - 1.21 (m, 1H), 1.48 - 1.92 (m, 7H), 2.02 - 2.12 (m, 1H), 3.00 - 3.09 (m, 1H), 3.42 (dt, 1H), 3.67 (dt, 1H), 3.75 - 3.89 (m, 3H), 6.49 (d, 1H), 7.15 - 7.20 (m, 2H).
UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 308 / 310 (Br同位体パターン).
【０２０３】
中間体Ｃ.１
５−ブロモ−２−シクロプロピル−１−[(４−フルオロフェニル)スルホニル]−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−チオピラン]の製造
【化２１】
2015503607.tif 000024
ＧＰ ４.１に従って、インドリンＢ.１(８.８８mmol)を、５当量のトリエチルアミンおよび３当量の４−フルオロベンゼンスルホニル クロライド(CAS No. [349-88-2])と、１８０mlの１,２−ジクロロエタン中、８０℃で１８時間反応させ、８０％変換した(ＬＣＭＳによる)。さらに３当量のトリエチルアミンおよび２当量の４−フルオロベンゼンスルホニル クロライドを加え、さらに８０℃で２４時間撹拌し、反応を完了させた。
単離された収率：５２％。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): シフト [ppm] = 0.19 (d, 1H), 0.30 - 0.45 (m, 2H), 0.51 - 0.61 (m, 1H), 0.66 - 0.75 (m, 1H), 0.88 - 1.02 (m, 2H), 1.94 (d, 1H), 2.03 - 2.13 (m, 1H), 2.23 - 2.31 (m, 1H), 2.56 (d, 1H), 2.69 - 2.86 (m, 2H), 3.98 (d, 1H), 7.33 - 7.42 (m, 5H), 7.80 - 7.84 (m, 2H).
UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 482 / 484 (Br同位体パターン).
【０２０４】
中間体Ｃ.２
５−ブロモ−１−[(４−フルオロフェニル)スルホニル]−２−メチル−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−チオピラン]の製造
【化２２】
2015503607.tif 000025
Ｃ.２を、中間体Ｃ.１と類似の方法で、ＧＰ ４.１に従って、Ｂ.２から出発して製造した。
UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 456 / 458 (Br同位体パターン).
【０２０５】
中間体Ｃ.３
３−{[５−ブロモ−２−(プロパ−２−エン−１−イル)−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−チオピラン]−１−イル]スルホニル}安息香酸メチルの製造
【化２３】
2015503607.tif 000026
Ｃ.３を、ＧＰ ４.２に従って、Ｂ.３および３−(クロロスルホニル)安息香酸メチル(CAS No. [63555-50-0])から出発して製造した。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): シフト [ppm] = 0.48 (dbr, 1H), 1.10 (tbr, 1H), 2.06 (m, 2H), 2.22 (dbr, 1H), 2.32 (m, 1H), 2.61 (m, 2H), 2.70 (qbr, 1H), 3.96 (s, 3H), 4.38 (m, 1H), 5.02 - 5.12 (m, 2H), 5.78 (m, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.37 (dbr, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.95 (dbr, 1H), 8.23 (dbr, 1H), 8.49 (br. s.).
UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 522 / 524 (Br同位体パターン).
【０２０６】
中間体Ｃ.４
３−[(５−ブロモ−２−ビニル−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−チオピラン]−１−イル)スルホニル]安息香酸メチルの製造
【化２４】
2015503607.tif 000027
Ｃ.４を、中間体Ｃ.３と類似の方法で、ＧＰ ４.１に従って、Ｂ.４および３−(クロロスルホニル)安息香酸メチル(CAS No. [63555-50-0])から出発して製造した。
1H-NMR (300MHz, CDCl3): シフト [ppm] = 0.98 (m, 1H), 1.36 (m, 1H), 2.03 (m, 2H), 2.21 (dbr, 1H), 2.50 (dbr, 1H), 2.60 - 2.90 (m, 3H), 3.96 (s, 3H) 4.70 (d, 1H), 5.29 (dbr, 1H), 5.50 (dbr, 1H), 5.68 (ddbr, 1H), 1.17 (s, 1H), 7.35 (dbr, 1H), 7.46 (dbr, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.98 (dbr, 1H), 8.22 (dbr, 1H), 8.51 (br. s., 1H).
UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 508 / 510 (Br同位体パターン).
【０２０７】
中間体Ｃ.５
５−ブロモ−１−[(４−フルオロフェニル)スルホニル]−２−メチル−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−ピラン]の製造
【化２５】
2015503607.tif 000028
Ｃ.５を、中間体Ｃ.２と類似の方法で、ＧＰ ４.１に従って、Ｂ.５から出発して製造した。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): シフト [ppm]= -0.13 (d, 1H), 1.03 (dt, 1H), 1.22 (d, 3H), 1.59 (dd, 1H), 2.00 (dt, 1H), 3.30 - 3.37 (m, 2H), 3.43 (dt, 1H), 3.74 - 3.81 (m, 1H), 4.45 (q, 1H), 7.35 - 7.43 (m, 5H), 7.84 - 7.89 (m, 2H).
UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 440 / 442 (Br同位体パターン).
【０２０８】
中間体Ｃ.６
５−ブロモ−２−シクロプロピル−１−[(３−メトキシフェニル)スルホニル]−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−チオピラン]の製造
【化２６】
2015503607.tif 000029
Ｃ.６を、中間体Ｃ.１と類似の方法で、ＧＰ ４.１に従って、Ｂ.１および３−メトキシベンゼンスルホニル クロライド(CAS No. [10130-74-2])から出発して製造した。
UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 494 / 496 (Br同位体パターン).
【０２０９】
中間体Ｃ.７
４−[(５−ブロモ−２−シクロプロピル−２',３',５',６'−テトラヒドロスピロ[インドール−３,４'−チオピラン]−１(２Ｈ)−イル)スルホニル]ベンゾニトリルの製造
【化２７】
2015503607.tif 000030
Ｃ.７を、ＧＰ ４.２に従って、Ｂ.１および４−シアノベンゼンスルホニル クロライド(CAS No. [60958-06-7])から出発して製造した。
UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 489 / 491 (Br同位体パターン).
【０２１０】
中間体Ｃ.８
３−[(５−ブロモ−２−シクロプロピル−２',３',５',６'−テトラヒドロスピロ[インドール−３,４'−チオピラン]−１(２Ｈ)−イル)スルホニル]ベンゾニトリルの製造
【化２８】
2015503607.tif 000031
Ｃ.８を、ＧＰ ４.２に従って、Ｂ.１および３−シアノベンゼンスルホニル クロライド(CAS No. [56542-67-7])から出発して製造した。
UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 489 / 491 (Br同位体パターン).
【０２１１】
中間体Ｃ.９
５−ブロモ−２−シクロプロピル−１−{[３−(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−チオピラン]の製造
【化２９】
2015503607.tif 000032
Ｃ.９を、ＧＰ ４.２に従って、Ｂ.１および３−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル クロライド(CAS No. [220227-84-9])から出発して製造した。
UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 548 / 550 (Br同位体パターン).
【０２１２】
中間体Ｃ.１０
５−ブロモ−２−シクロプロピル−１−{[３−(ジフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−チオピラン]の製造
【化３０】
2015503607.tif 000033
Ｃ.１０を、ＧＰ ４.２に従って、Ｂ.１および３−ジフルオロメトキシベンゼンスルホニル クロライド(CAS No. [351003-38-8])から出発して製造した。
UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 530 / 532.
【０２１３】
中間体Ｃ.１１
５−ブロモ−２−シクロプロピル−１−{[４−(ジフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−チオピラン]の製造
【化３１】
2015503607.tif 000034
Ｃ.１１を、ＧＰ ４.２に従って、Ｂ.１および４−ジフルオロメトキシベンゼンスルホニル クロライド(CAS No. [351003-34-4])から出発して製造した。
UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 530 / 532 (Br同位体パターン).
【０２１４】
中間体Ｃ.１２
４−[(５−ブロモ−２−シクロプロピル−２',３',５',６'−テトラヒドロスピロ[インドール−３,４'−チオピラン]−１(２Ｈ)−イル)スルホニル]ベンズアミドの製造
【化３２】
2015503607.tif 000035
Ｃ.１２を、ＧＰ ４.２に従って、Ｂ.１および４−カルバモイルベンゼンスルホニル クロライド(CAS No. [885526-86-3])から出発して製造した。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): シフト [ppm]= 0.09 - 0.13 (m, 1H), 0.34 - 0.51 (m, 2H), 0.56 - 0.65 (m, 1H), 0.72 - 0.81 (m, 1H), 0.90 - 1.00 (m, 2H), 1.87 - 1.92 (m, 1H), 2.06 - 2.16 (m, 1H), 2.29 - 2.34 (m, 1H), 2.56 - 2.61 (m, 1H), 2.76 - 2.89 (m, 2H), 3.99 - 4.06 (m, 1H), 7.39 - 7.48 (m, 3H), 7.62 (br. s., 1H), 7.84 - 7.87 (m, 2H), 7.94 - 7.97 (m, 2H), 8.14 (br. s., 1H).
UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 507 / 509 (Br同位体パターン).
【０２１５】
中間体Ｃ.１３
５−ブロモ−１−[(４−フルオロフェニル)スルホニル]−２−(プロパ−２−エン−１−イル)−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−チオピラン]の製造
【化３３】
2015503607.tif 000036
Ｃ.１３を、ＧＰ ４.２に従って、Ｂ.３および４−フルオロベンゼンスルホニル クロライド(CAS No. [349-88-2])から出発して製造した。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): シフト [ppm]= 0.52 (dbr, 1H), 1.13 (m, 1H), 2.02 - 2.18 (m, 2H), 2.21 (dbr, 1H), 2.32 (m, 1H), 2.55 - 2.68 (m, 3H), 2.75 (m, 1H), 4.29 (m, 1H), 5.00-5.10 (m, 2H), 5.80 (m, 1H), 7.13 (m, 3H), 7.38 (dbr, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.82 (m, 2H).
UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 482 / 484 (Br同位体パターン).
【０２１６】
中間体Ｃ.１４
３−[(５−ブロモ−２−シクロプロピル−２',３',５',６'−テトラヒドロスピロ[インドール−３,４'−チオピラン]−１(２Ｈ)−イル)スルホニル]安息香酸メチルの製造
【化３４】
2015503607.tif 000037
Ｃ.１４を、ＧＰ ４.２に従って、Ｂ.１および３−(クロロスルホニル)安息香酸メチル(CAS No. [63555-50-0])から出発して製造した。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): シフト [ppm]= 0.13 - 0.24 (m, 1H), 0.33 - 0.52  (m, 1H), 0.53 - 0.66 (m, 1H), 0.75 - 0.88 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 4.08 (d, 1H), 7.39 - 7.46 (m, 3H), 7.72 (tr, 1H), 8.03 - 8.10 (m, 1H), 8.16 - 8.26 (m, 2H).
UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 522 / 524 (Br同位体パターン).
【０２１７】
中間体Ｄ.１
５−ブロモ−２−シクロプロピル−１−[(４−フルオロフェニル)スルホニル]−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−チオピラン] １',１'−ジオキシドの製造
【化３５】
2015503607.tif 000038
ＧＰ ５.２に従って、８.８４ｇ(１８.３mmol)の中間体Ｃ.１を、１３.８ｇ(８当量)の過酸化尿素水素／２３ｇ(６当量)の無水トリフルオロ酢酸で酸化して、９.２５ｇ(９８％)の望ましいスルホンを得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): シフト [ppm]= 0.13 - 0.22 (m, 1H), 0.32 - 0.48 (m, 2H), 0.50 - 0.60 (m, 1H), 0.74 - 0.83 (m, 1H), 0.89 - 1.01 (m, 1H), 1.41 (dt, 1H), 2.34 - 2.58 (m, 3H), 3.09 - 3.17 (m, 2H), 3.56 (dt, 1H), 4.26 (d, 1H), 7.34 -7.47 (m, 5H), 7.80 - 7.88 (m, 2H).
UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 514 / 516 (Br同位体パターン).
【０２１８】
あるいは、８mmolの中間体Ｃ.１(３.８６ｇ)を、ＧＰ ５.１に従って、０℃で４時間、３当量(４.１９ｇ)の３−クロロ過安息香酸で酸化して、２.３ｇ(５６％)の望ましいスルホンを得た(ＵＰＬＣにより同一)。
【０２１９】
中間体Ｄ.２
５−ブロモ−１−[(４−フルオロフェニル)スルホニル]−２−メチル−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−チオピラン] １',１'−ジオキシドの製造
【化３６】
2015503607.tif 000039
Ｄ.２を、中間体Ｄ.１と類似の方法で、ＧＰ ５.１に従って、Ｃ.２から出発して製造した。
UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 488 / 490 (Br同位体パターン).
【０２２０】
中間体Ｄ.３
３−{[５−ブロモ−１',１'−ジオキシド−２−(プロパ−２−エン−１−イル)−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−チオピラン]−１−イル]スルホニル}安息香酸メチルの製造
【化３７】
2015503607.tif 000040
Ｄ.３を、ＧＰ ５.３を修飾して、Ｃ.３から出発して製造した。ＧＰ ５.３から逸脱して、オキソン(登録商標)を添加する間、反応混合物を−２０℃に冷却し、添加完了後、それを−２０℃で７時間撹拌した。その後、それをＧＰ ５.３に記載された通りに後処理した。
1H-NMR (300MHz, CDCl3): シフト [ppm] = 0.74 (m, 1H), 0.88 (m, 1H), 1.30 (m, 1H), 1.68 (tbr, 1H), 2.30-2.42 (m, 2H), 2.50 - 2.68 (m, 3H), 2.92 - 3.20 (m, 3H), 3.98 (s, 3H), 4.40 (tbr 1H), 5.02 - 5.15 (m, 2H), 5.68 - 5.85 (m, 1H), 7.18 (br. s., 1H), 7.42 (dbr, 1H), 7.50 (dbr, 1H), 7.58 (t, 1H), 7.97 (dbr, 1H), 8.23 (dbr, 1H), 8.49 (br. s., 1H).
UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 554 / 556 (Br同位体パターン).
【０２２１】
中間体Ｄ.４
３−[(５−ブロモ−１',１'−ジオキシド−２−ビニル−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−チオピラン]−１−イル)スルホニル]安息香酸メチルの製造
【化３８】
2015503607.tif 000041
Ｄ.４を、ＧＰ ５.３に従って、Ｃ.４から出発して製造した。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): シフト [ppm] = 1.30 (m, 1H), 1.97 (dt, 1H), 2.15 (dbr, 1H), 2.50-2.65 (m, 1H), 2.82 (br. s., 1H), 2.81 (dbr, 1H), 3.02 (m, 2H), 3.15 (dt, 1H), 3.97 (s, 3H), 4.74 (d, 2H), 4.33 (d, 1H), 5.55 (d, 1H), 5.67 (ddbr, 1H), 7.25 (dbr, 1H), 7.38 - 7.48 (m, 2H), 7.60 (dd, 1H), 8.02 (dbr, 1H), 8.26 (dbr, 1H), 8.51 (br. s., 1H).
UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 540 / 542 (Br同位体パターン).
【０２２２】
中間体Ｄ.５
５−ブロモ−２−シクロプロピル−１−[(３−メトキシフェニル)スルホニル]−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−チオピラン] １',１'−ジオキシドの製造
【化３９】
2015503607.tif 000042
Ｄ.５を、中間体Ｄ.１と類似の方法で、ＧＰ ５.２に従って、Ｃ.６から出発して製造した。
UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 526 / 528 (Br同位体パターン).
【０２２３】
中間体Ｄ.６
４−[(５−ブロモ−２−シクロプロピル−１',１'−ジオキシド−２',３',５',６'−テトラヒドロスピロ[インドール−３,４'−チオピラン]−１(２Ｈ)−イル)スルホニル]ベンゾニトリルの製造
【化４０】
2015503607.tif 000043
Ｄ.６を、中間体Ｄ.１と類似の方法で、ＧＰ ５.２に従って、Ｃ.７から出発して製造した。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): シフト [ppm]= 0.08 (d, 1H), 0.33 - 0.43 (m, 1H), 0.44 - 0.61 (m, 2H), 0.75 - 0.84 (m, 1H), 0.90 - 1.01 (m, 1H), 1.33 - 1.44 (m, 1H), 2.33 - 2.43 (m, 1H), 2.51 - 2.67 (m, 2H), 3.04 - 3.19 (m, 2H), 3.48 - 3.60 (m, 1H), 4.27 (d, 1H), 7.39 - 7.49 (m, 3H), 7.93 (d, 2H), 8.01 (d, 2H).
UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 522 / 524 (Br同位体パターン).
【０２２４】
中間体Ｄ.７
３−[(５−ブロモ−２−シクロプロピル−１',１'−ジオキシド−２',３',５',６'−テトラヒドロスピロ[インドール−３,４'−チオピラン]−１(２Ｈ)−イル)スルホニル]ベンゾニトリルの製造
【化４１】
2015503607.tif 000044
Ｄ.７を、中間体Ｄ.１と類似の方法で、ＧＰ ５.２に従って、Ｃ.８から出発して製造した。
UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 522 / 524 (Br同位体パターン).
【０２２５】
中間体Ｄ.８
５−ブロモ−２−シクロプロピル−１−{[３−(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−チオピラン] １',１'−ジオキシドの製造
【化４２】
2015503607.tif 000045
Ｄ.８を、中間体Ｄ.１と類似の方法で、ＧＰ ５.２に従って、Ｃ.９から出発して製造した。
UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 580 / 582 (Br同位体パターン).
【０２２６】
中間体Ｄ.９
５−ブロモ−２−シクロプロピル−１−{[３−(ジフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−チオピラン] １',１'−ジオキシドの製造
【化４３】
2015503607.tif 000046
Ｄ.９を、中間体Ｄ.１と類似の方法で、ＧＰ ５.２に従って、Ｃ.１０から出発して製造した。
UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 562 / 564 (Br同位体パターン).
【０２２７】
中間体Ｄ.１０
５−ブロモ−２−シクロプロピル−１−{[４−(ジフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−チオピラン] １',１'−ジオキシドの製造
【化４４】
2015503607.tif 000047
Ｄ.１０を、中間体Ｄ.１と類似の方法で、ＧＰ ５.２に従って、Ｃ.１１から出発して製造した。
UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 562 / 564 (Br同位体パターン).
【０２２８】
中間体Ｄ.１１
４−[(５−ブロモ−２−シクロプロピル−１',１'−ジオキシド−２',３',５',６'−テトラヒドロスピロ[インドール−３,４'−チオピラン]−１(２Ｈ)−イル)スルホニル]ベンズアミドの製造
【化４５】
2015503607.tif 000048
Ｄ.１１を、ＧＰ ５.２を修飾して、Ｃ.１２から出発して製造した。ＧＰ ５.２から逸脱して、完了時に反応混合物を濾過し、得られた残渣をアセトニトリルで洗浄し、生成物の第１収穫物を得た。濾液をＧＰ ５.２に記載された通りに後処理し、第２収穫物を得た。両方の物質を合わせて、さらに精製することなく次の工程を行った。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): シフト [ppm]= 0.08 - 0.13 (m, 1H), 0.38 - 0.45 (m, 1H), 0.48 - 0.54 (m, 1H), 0.56 - 0.63 (m, 1H), 0.82 - 0.88 (m, 1H), 0.95 - 1.03 (m, 1H), 1.39 (dt, 1H), 2.39 - 2.56 (m, 3H), 3.16 - 3.18 (m, 2H), 3.60 (dt, 1H), 4.32 (d, 1H), 7.46 - 7.48 (m, 3H), 7.60 (br. s., 1H), 7.86 - 7.88 (m, 2H), 7.93 - 7.96 (m, 2H), 8.12 (br. s., 1H).
UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 539 / 541 (Br同位体パターン).
【０２２９】
中間体Ｄ.１２
５−ブロモ−１−[(４−フルオロフェニル)スルホニル]−２−(プロパ−２−エン−１−イル)−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−チオピラン] １',１'−ジオキシドの製造
【化４６】
2015503607.tif 000049
Ｄ.１２を、ＧＰ ５.３を修飾して、Ｃ.１３から出発して製造した。ＧＰ ５.３から逸脱して、オキソン(登録商標)を添加する間、反応混合物を−２０℃に冷却し、添加完了後、それを−２０℃で７時間撹拌した。その後、それをＧＰ ５.３に記載された通りに後処理した。
1H-NMR (300MHz, CDCl3): シフト [ppm] = 0.72 (dbr, 1H), 1.68 (tbr, 1H), 2.35 (m, 2H), 2.88 - 3.20 (m, 3H), 4.30 (t, 1H), 5.05-5.17 (m, 2H), 5.75 (m, 1H), 7.12 - 7.25 (3H), 7.41 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.85 (m, 2H).
HPLC-MS (ESI+): [M]+ = 514 / 516 (Br同位体パターン).
【０２３０】
中間体Ｄ.１３
３−[(５−ブロモ−２−シクロプロピル−１',１'−ジオキシド−２',３',５',６'−テトラヒドロスピロ[インドール−３,４'−チオピラン]−１(２Ｈ)−イル)スルホニル]安息香酸メチルの製造
【化４７】
2015503607.tif 000050
Ｄ.１３を、中間体Ｄ.１と類似の方法で、ＧＰ ５.２に従って、Ｃ.１４から出発して製造した。
HPLC-MS (ESI+): [M]+ = 554 / 556 (Br同位体パターン).
【０２３１】
中間体Ｅ.１
２−シクロプロピル−１−[(４−フルオロフェニル)スルホニル]−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−チオピラン]−５−カルボン酸メチル １',１'−ジオキシドの製造
【化４８】
2015503607.tif 000051
ＧＰ ６に従って、４.２mmolの中間体Ｄ.１を、１２０mlのメタノール、１２mlのＤＭＳＯおよび１.４mlのトリエチルアミン(１０.５mmol)の混合物中、６００mgのｔｒａｎｓ−ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II) ジクロライド(０.８４mmol)の存在下でカルボニル化した。８.５９barの一酸化炭素圧力を２０℃で適用し、オートクレーブを１００℃の内部温度まで加熱して、１２.２barの圧力とした。２２時間後反応が完了した。
収量：１.８０ｇの望ましいメチルエステル(８２％)
UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 494.
【０２３２】
中間体Ｅ.２
１−[(４−フルオロフェニル)スルホニル]−２−メチル−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−チオピラン]−５−カルボン酸メチル １',１'−ジオキシドの製造
【化４９】
2015503607.tif 000052
Ｅ.２を、中間体Ｅ.１と類似の方法で、ＧＰ ６に従って、Ｄ.２から出発して製造した。
UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 467.
【０２３３】
中間体Ｅ.３
１−[(４−フルオロフェニル)スルホニル]−２−メチル−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−ピラン]−５−カルボン酸メチルの製造
【化５０】
2015503607.tif 000053
Ｅ.３を、中間体Ｅ.２と類似の方法で、ＧＰ ６に従って、Ｃ.５から出発して製造した。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): シフト [ppm]= 0.01 (d, 1H), 1.03 (dt, 1H), 1.24 (d, 3H), 1.66 (d, 1H), 2.02 (dt, 1H), 3.33 - 3.39 (m, 2H), 3.47 (dt, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.79 - 3.84 (m, 1H), 4.54 (q, 1H), 7.36 - 7.41 (m, 2H), 7.59 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.87 (dd, 1H), 7.89 - 7.93 (m, 2H).
UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 420.
【０２３４】
中間体Ｅ.４
２−シクロプロピル−１−[(３−メトキシフェニル)スルホニル]−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−チオピラン]−５−カルボン酸メチル １',１'−ジオキシドの製造
【化５１】
2015503607.tif 000054
Ｅ.４を、中間体Ｅ.１と類似の方法で、ＧＰ ６に従って、Ｄ.５から出発して製造した。
UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 506.
【０２３５】
中間体Ｅ.５
２−シクロプロピル−１−{[３−(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−チオピラン]−５−カルボン酸メチル １',１'−ジオキシドの製造
【化５２】
2015503607.tif 000055
Ｅ.５を、中間体Ｅ.１と類似の方法で、ＧＰ ６に従って、Ｄ.８から出発して製造した。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): シフト [ppm]= 0.19 (d, 1H), 0.32 - 0.62 (m, 3H), 0.76 - 0.85 (m, 1H), 0.89 - 1.02 (m, 1H), 1.40 (dt, 1H), 3.62 (dt, 1H), 3.79 (s, 3H), 4.35 (d, 1H), 7.60 - 7.96 (m, 7H).
UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 560.
【０２３６】
中間体Ｅ.６
２−シクロプロピル−１−{[３−(ジフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−チオピラン]−５−カルボン酸メチル １',１'−ジオキシドの製造
【化５３】
2015503607.tif 000056
Ｅ.６を、中間体Ｅ.１と類似の方法で、ＧＰ ６に従って、Ｄ.９から出発して製造した。
UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 542.
【０２３７】
中間体Ｅ.７
２−シクロプロピル−１−{[４−(ジフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−チオピラン]−５−カルボン酸メチル １',１'−ジオキシドの製造
【化５４】
2015503607.tif 000057
Ｅ.７を、中間体Ｅ.１と類似の方法で、ＧＰ ６に従って、Ｄ.１０から出発して製造した。
UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 542.
【０２３８】
中間体Ｅ.８
１−[(４−フルオロフェニル)スルホニル]−２−(プロパ−２−エン−１−イル)−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−チオピラン]−５−カルボン酸メチル １',１'−ジオキシドの製造
【化５５】
2015503607.tif 000058
Ｅ.８を、中間体Ｅ.１と類似の方法で、ＧＰ ６に従って、Ｄ.１２から出発して製造した。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): シフト [ppm]= 0.81 (dbr, 1H), 1.72 (tbr, 1H), 2.49 (m, 2H), 2.60 - 2.77 (m, 3H), 2.90 - 3.15 (m, 2H), 3.19 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 4.38 (t, 1H), 5.00 - 5.12 (m, 2H), 5.70 (m, 1H), 7.18 (t, 2H), 7.68 (d, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.87 (m, 2H), 8.04 (d, 1H).
UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 494.
【０２３９】
中間体Ｆ.１
２−シクロプロピル−１−[(４−フルオロフェニル)スルホニル]−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−チオピラン]−５−カルボン酸 １',１'−ジオキシドの製造
【化５６】
2015503607.tif 000059
ＧＰ ７に従って、１.９０ｇの中間体Ｅ.１を、１３０mlのＴＨＦおよび２Ｍの水酸化リチウム水溶液の１：１混合物中で加水分解し、１.５０ｇ(７７％)の望ましいカルボン酸を得た。
UPLC-MS (ESI-): [M - H]- = 478.
【０２４０】
中間体Ｆ.２
１−[(４−フルオロフェニル)スルホニル]−２−メチル−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−チオピラン]−５−カルボン酸 １',１'−ジオキシドの製造
【化５７】
2015503607.tif 000060
Ｆ.２を、中間体Ｆ.１と類似の方法で、ＧＰ ７に従って、Ｅ.２から出発して製造した。
UPLC-MS (ESI-): [M - H]- = 452.
【０２４１】
中間体Ｆ.３
１−[(４−フルオロフェニル)スルホニル]−２−メチル−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−ピラン]−５−カルボン酸の製造
【化５８】
2015503607.tif 000061
Ｆ.３を、中間体Ｆ.２と類似の方法で、ＧＰ ７に従って、Ｅ.３から出発して製造した。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): シフト [ppm]= 0.01 (d, 1H), 1.03 (dt, 1H), 1.24 (d, 3H), 1.66 (d, 1H), 2.00 (dt, 1H), 3.33 - 3.39 (m, 2H), 3.47 (dt, 1H), 3.78 - 3.84 (m, 1H), 4.53 (q, 1H), 7.36 - 7.41 (m, 2H), 7.56 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.87 (dd, 1H), 7.89 - 7.93 (m, 2H).
UPLC-MS (ESI-): [M - H]- = 404; UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 406.
【０２４２】
中間体Ｆ.４
２−シクロプロピル−１−[(３−メトキシフェニル)スルホニル]−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−チオピラン]−５−カルボン酸 １',１'−ジオキシドの製造
【化５９】
2015503607.tif 000062
Ｆ.４を、中間体Ｆ.１と類似の方法で、ＧＰ ７に従って、Ｅ.４から出発して製造した。
UPLC-MS (ESI-): [M - H]- = 490.
【０２４３】
中間体Ｆ.５
２−シクロプロピル−１−{[３−(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−チオピラン]−５−カルボン酸 １',１'−ジオキシドの製造
【化６０】
2015503607.tif 000063
Ｆ.５を、中間体Ｆ.１と類似の方法で、ＧＰ ７に従って、Ｅ.５から出発して製造した。
UPLC-MS (ESI-): [M - H]- = 544.
【０２４４】
中間体Ｆ.６
２−シクロプロピル−１−{[３−(ジフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−チオピラン]−５−カルボン酸 １',１'−ジオキシドの製造
【化６１】
2015503607.tif 000064
Ｆ.６を、中間体Ｆ.１と類似の方法で、ＧＰ ７に従って、Ｅ.６から出発して製造した。
UPLC-MS (ESI-): [M - H]- = 526.
【０２４５】
中間体Ｆ.７
２−シクロプロピル−１−{[４−(ジフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−チオピラン]−５−カルボン酸 １',１'−ジオキシドの製造
【化６２】
2015503607.tif 000065
Ｆ.７を、中間体Ｆ.１と類似の方法で、ＧＰ ７に従って、Ｅ.７から出発して製造した。
UPLC-MS (ESI-): [M - H]- = 526.
【０２４６】
中間体Ｆ.８
１−[(４−シアノフェニル)スルホニル]−２−シクロプロピル−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−チオピラン]−５−カルボン酸 １',１'−ジオキシドの製造
【化６３】
2015503607.tif 000066
Ｆ.８を、ＧＰ ８に従って、Ｄ.６から出発して製造した。臭化アリールＤ.６(１ｇ)を、鋼鉄製オートクレーブに、アルゴン雰囲気下で入れ、ジメチルスルホキシド(３０ml)に溶解した。２５mgの酢酸パラジウム(II)、２５０mgの１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンおよび７５０mgの酢酸カリウムを加え、混合物に一酸化炭素を３回パージした。混合物を、約１１.３barの一酸化炭素圧力下、２０℃で３０分間撹拌した。再度、オートクレーブを真空にして、約１２.６９barの一酸化炭素圧力を適用し、ＴＬＣおよび／またはＬＣＭＳにより出発物質が完全に消費されたことが示される(２４時間)まで、混合物を１００℃に加熱し、最大約１４.９barの圧力とした。反応物を室温まで冷却し、圧力を緩め、反応混合物を氷水中２ＭのＨＣｌ水溶液の混合物に入れた。２０分間撹拌した後、形成した沈殿物を濾過し、水で洗浄した。得られた粗生成物についてさらに精製することなく次の工程を行った。
UPLC-MS (ESI-): [M - H]- = 485.
【０２４７】
中間体Ｆ.９
１−[(３−シアノフェニル)スルホニル]−２−シクロプロピル−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−チオピラン]−５−カルボン酸 １',１'−ジオキシドの製造
【化６４】
2015503607.tif 000067
Ｆ.９を、中間体Ｆ.８と類似の方法で、ＧＰ ８に従って、Ｄ.７から出発して製造した。
UPLC-MS (ESI-): [M - H]- = 485.
【０２４８】
中間体Ｆ.１０
１−[(４−カルバモイルフェニル)スルホニル]−２−シクロプロピル−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−チオピラン]−５−カルボン酸 １',１'−ジオキシドの製造
【化６５】
2015503607.tif 000068
Ｆ.１０を、ＧＰ ８を修飾して、Ｄ.１１から出発して製造した。ＧＰ ８から逸脱して、水での後処理により得られた沈殿物を、酢酸エチルに再度溶解した。さらにＧＰ ８に記載された通りに進めた。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): シフト [ppm]= 0.16 - 0.21 (m, 1H), 0.38 - 0.47 (m, 1H), 0.50 - 0.65 (m, 2H), 0.83 - 0.90 (m, 1H), 0.94 - 1.03 (m, 1H), 1.34 - 1.44 (m, 1H), 2.50 - 2.56 (m, 3H), 3.17 - 3.22 (m, 2H), 3.59 - 3.69 (m, 1H), 4.38 (d, 1H), 7.60 - 7.66 (m, 3H), 7.88 - 7.96 (m, 5H), 8.11 (br. s., 1H), 12.93 (br. s., 1H).
UPLC-MS (ESI-): [M - H]- = 503.
【０２４９】
中間体Ｆ.１１
１−[(４−フルオロフェニル)スルホニル]−２−(プロパ−２−エン−１−イル)−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−チオピラン]−５−カルボン酸 １',１'−ジオキシドの製造
【化６６】
2015503607.tif 000069
Ｆ.１１を、中間体Ｆ.１と類似の方法で、ＧＰ ７に従って、Ｅ.８から出発して製造した。
1H-NMR (300MHz, CDCl3): シフト [ppm]= 0.80 (m, 1H), 1.77 (tbr, 1H), 2.40 (m, 2H), 2.60 - 2.88 (m, 3H), 2.90 - 3.30 (m, 3H), 4.39 (sbr, 1H), 5.00 - 5.18 (m, 2H), 5.70 (m, 1H), 7.13 (m, 2H), 7.70 (m, 1H), 7.78 - 8.00 (m, 3H), 8.14 (d, 1H).
UPLC-MS (ESI-): [M - H]- = 478.
【０２５０】
中間体Ｆ.１２
２−シクロプロピル−１−{[３−(メトキシカルボニル)フェニル]スルホニル}−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−チオピラン]−５−カルボン酸 １',１'−ジオキシドの製造
【化６７】
2015503607.tif 000070
Ｆ.１２を、中間体Ｆ.８と類似の方法で、ＧＰ ８に従って、Ｄ.１３から出発して製造した。
UPLC-MS (ESI-): [M - H]- = 518.
【０２５１】
中間体Ｇ.１
２−シクロプロピル−１−[(４−フルオロフェニル)スルホニル]−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−チオピラン] １',１'−ジオキシドの製造
【化６８】
2015503607.tif 000071
ＧＰ １２に従って、２.９０ｇ(５.６３mmol)の中間体Ｄ.１を１.８０ｇのパラジウム／炭素(１０％Ｐｄ／Ｃ；５０％の水を含有)で２.５時間水素化し、２.２３ｇ(９１％)の望ましい脱ブロモ化インドリンを得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): シフト [ppm]= 0.25 - 0.30 (m, 1H), 0.36 - 0.42 (m, 1H), 0.45 - 0.52 (m, 1H), 0.55 - 0.61 (m, 1H), 0.80 - 0.86 (m, 1H), 0.93 - 1.01 (m, 1H), 1.41 (dt, 1H), 2.39 - 2.58 (m, 3H), 3.18 - 3.21 (m, 2H), 3.58 (dt, 1H), 4.28 (d, 1H), 7.10 (dt, 1H), 7.23 (dd, 1H), 7.30 (dt, 1H), 7.36 - 7.42 (m, 2H), 7.52 (d, 1H), 7.83 - 7.88 (m, 2H).
UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 436.
【０２５２】
中間体Ｈ.１
２−シクロプロピル−１−[(４−フルオロフェニル)スルホニル]−５−ニトロ−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−チオピラン] １',１'−ジオキシドの製造
【化６９】
2015503607.tif 000072
ＧＰ １３に従って、２.２３ｇ(５.１１mmol)の中間体Ｇ.１を６.４ml(１５３mmol)の濃硝酸で２時間ニトロ化し、２.３９ｇ(９７％)の望ましいニトロアレーンを得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): シフト [ppm]= 0.33 - 0.66 (m, 4H), 0.81 - 0.89 (m, 1H), 0.96 - 1.05 (m, 1H), 1.55 (dt, 1H), 2.50 - 2.56 (m, 1H), 2.61 - 2.69 (m, 2H), 3.18 - 3.22 (m, 2H), 3.66 (dt, 1H), 4.45 (d, 1H), 7.41 - 7.47 (m, 2H), 7.71 (d, 1H), 7.93 - 7.97 (m, 2H), 8.07 (d, 1H), 8.23 (dd, 1H).
UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 481.
【０２５３】
中間体Ｉ.１
２−シクロプロピル−１−[(４−フルオロフェニル)スルホニル]−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−チオピラン]−５−アミン １',１'−ジオキシドの製造
【化７０】
2015503607.tif 000073
ＧＰ １４に従って、２.５４ｇ(５.６３mmol)の中間体Ｈ.１を、６００mgのパラジウム／炭素(１０％Ｐｄ／Ｃ)で４.５時間水素化した。ＧＰ １４を少し修飾して、粗生成物を酢酸エチル(８０ml)に溶かした。得られた固体を濾過し、少量の酢酸エチル(２０ml)で濯ぎ、乾燥し、最初の量の望ましいアニリンを得た(１.２ｇ, ５１％)。濾液をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(ＳｉＯ２−ヘキサン／酢酸エチル)、さらなる量の生成物を得た(５０２mg, ２１％)。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): シフト [ppm]= 0.11 - 0.16 (m, 1H), 0.33 - 0.60 (m, 3H), 0.77 - 0.85 (m, 1H), 0.91 - 1.00 (m, 1H), 1.34 (dt, 1H), 2.29 - 2.50 (m, 3H), 3.15 - 3.19 (m, 2H), 3.50 (dt, 1H), 4.13 (d, 1H), 5.04 (br. s., 2H), 6.38 (d, 1H), 6.46 (dd, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.33 - 7.39 (m, 2H), 7.76 - 7.80 (m, 2H).
UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 451.
【０２５４】
本発明の化合物：
実施例１
Ｎ−[(３−クロロピリジン−２−イル)メチル]−１−[(４−フルオロフェニル)スルホニル]−２−メチル−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−ピラン]−５−カルボキサミド
【化７１】
2015503607.tif 000074
ＧＰ ９.１に従って、２５０mg(０.６２mmol)の中間体Ｆ.３および１０５mg(０.７４mmol, １.２当量)の１−(３−クロロピリジン−２−イル)メチルアミン(CAS No. [500305-98-6])を、２８０mg(０.７４mmol, １.２当量)のＨＡＴＵと、１０mlのＤＭＦ中の０.３２ml(０.２３mmol, ３.７当量)のトリエチルアミンの存在下で反応させ、３００mg(８４％)の望ましいアミドを得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): シフト [ppm]= -0.02 (d, 1H), 0.97 - 1.08 (m, 1H), 1.25 (d, 3H), 1.67 (d, 1H), 1.96 - 2.08 (m, 1H), 3.32 - 3.50 (m, 3H), 3.79 - 3.87 (m, 1H), 4.50 (q, 1H), 4.63 (d, 2H), 7.33 (dd, 1H), 7.35 - 7.41 (m, 2H), 7.54 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.87 - 7.92 (m, 3H), 8.44 (dd, 1H), 8.80 (t, 1H).
UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 530 / 532 (Cl同位体パターン).
【０２５５】
実施例１のラセミ体のエナンチオマーを、キラル分取ＨＰＬＣ(系＝Dionex: Pump P 580, Gilson: Liquid Handler 215, Knauer: UV-Detektor K-2501；カラム＝Chiralpak IC 5μm 250×30mm；溶媒＝ヘキサン：エタノール  ７０：３０；流速＝４０ml/分；温度＝室温；注入＝１.０ml/ラン, ６８mg/ml  ＴＨＦ；検出＝ＵＶ  ２８０nm)によって分離し、ＨＰＬＣ(方法Ａ, カラム＝Chiralpak IC 5μm 150×4.6mm；溶媒＝ヘキサン：エタノール  ７０：３０；検出＝ＤＡＤ  ２８０nm)によって分析的に特性決定した。
実施例１.１：Rt = 17.81分；
実施例１.２：Rt = 23.01分；
【０２５６】
表１  下記の実施例(３〜１１)を、実施例１と類似の方法で、中間体Ｆ.３および市販のアミンから出発して、示された一般的な手順を適応することによって製造した。実施例２を、中間体Ｃ.５から、示された手順に従って製造した。
【０２５７】
【表３】
2015503607.tif 000075
【０２５８】
【表４】
2015503607.tif 000076
【０２５９】
【表５】
2015503607.tif 000077
【０２６０】
実施例１２
Ｎ−(２−クロロベンジル)−２−シクロプロピル−１−[(４−フルオロフェニル)スルホニル]−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−チオピラン]−５−カルボキサミド
【化７２】
2015503607.tif 000078
ＧＰ １０の適合において、２.７０ｇ(５.６０mmol)の中間体Ｃ.１を４０mlの１,４−ジオキサン(０.１mlの水を含有)に溶解し、２.３８ｇ(３当量)の２−クロロベンジルアミン(CAS No. [89-97-4])、１.４８ｇ(１当量)のモリブデンヘキサカルボニル、１.７８ｇ(３当量)の炭酸ナトリウム、１６２mg(０.１当量)のトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウム テトラフルオロボレートおよび１２６mg(０.１当量)の酢酸パラジウム(II)を加えた。混合物を１８時間還流した(浴の温度１２０℃)。室温まで冷却した後、固体を濾過して取り、酢酸エチルで濯いだ。合わせた濾液を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空で除去した。粗生成物をそれぞれフラッシュクロマトグラフィー(収率：３１％)または分取ＨＰＬＣによって精製した。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): シフト [ppm]= 0.25 (d, 1H), 0.32 - 0.49 (m, 2H), 0.52 - 0.63 (m, 1H), 0.67 - 0.77 (m, 1H), 0.87 - 1.07 (m, 2H), 1.98 (d, 1H), 2.07 - 2.22 (m, 1H), 2.35 (d, 1H), 2.59 - 2.69 (m, 1H), 2.82 (m, 2H), 4.03 (d, 1H), 4.48 (d, 2H), 7.23 - 7.43 (m, 6H), 7.53 (d, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.81 - 7.88 (m, 3H), 8.94 (t, 1H);
UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 571 / 573 (Cl同位体パターン).
【０２６１】
実施例１２のラセミ体のエナンチオマーを、キラル分取ＨＰＬＣ(系＝Dionex: Pump P 580, Gilson: Liquid Handler 215, Knauer: UV-Detektor K-2501；カラム＝Chiralpak IC 5μm 250×30mm；溶媒＝ヘキサン：エタノール  ９０：１０；流速＝４０ml/分；温度＝室温；注入＝０.７５ml/ラン, ６３mg/ml  ＴＨＦ；検出＝ＵＶ  ２８０nm)によって分離し、ＨＰＬＣ(方法Ａ, カラム＝Chiralpak IC 5μm 150×4.6mm；溶媒＝ヘキサン：エタノール  ９０：１０；検出＝ＤＡＤ  ２８０nm)によって分析的に特性決定した。
実施例１２.１：Rt = 18.04分(エナンチオマー1)
実施例１２.２：Rt = 20.35分(エナンチオマー2)
【０２６２】
実施例１３
Ｎ−(２−クロロベンジル)−２−シクロプロピル−１−[(４−フルオロフェニル)スルホニル]−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−チオピラン]−５−カルボキサミド １'−オキシド
【化７３】
2015503607.tif 000079
ＧＰ １１に従って、２５０mg(０.４４mmol)の実施例化合物１２を、室温で、１２mlのアセトニトリルに溶解し、１０mg(０.０６mmol, ０.１４当量)の塩化鉄(III)を加え、１５分間撹拌した後、１１０mg(０.４８mmol, １.１当量)の過ヨウ素酸を加えた。室温で４５分間撹拌した後、混合物を、酢酸エチルと半飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の層間に分配した。層を分離し、水相(ｐＨ 約１０)を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水で、そして塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空で除去した。粗生成物(収率：７８％)を、分取ＨＰＬＣによって精製した。生成物をスルホキシド−ジアステレオマーの３：１混合物として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6, 多い異性体:): シフト [ppm]= -0.19 (d, 1H), 0.33 - 0.44 (m, 2H), 0.48 - 0.63 (m, 1H), 0.71 - 0.84 (m, 1H), 0.88 - 1.00 (m, 1H), 1.64 (m, 1H), 1.97 - 2.35 (m, 2H), 2.62 - 2.82 (m, 2H), 2.95 (m, 2H), 4.16 (d, 1H) [少ない異性体: 4.11 (d, 1H)], 4.48 (d, 2H), 7.22 - 7.43 (m, 6H), 7.54 (d, 1H) [少ない異性体: 7.56 (d, 1H)], 7.75 - 7.92 (m, 4H), 9.05 (t, 1H) [少ない異性体: 8.91 (t, 1H)]. 
UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 587 / 589 (Cl同位体パターン).
【０２６３】
実施例１３.１および実施例１３.２
エナンチオマーとして純粋なスルフィド１２.１および１２.２を、ラセミ体１２について示した手順と同じ手順に従って、対応するスルホキシド１３.１および１３.２に酸化させた。粗生成物を、分取ＨＰＬＣによって精製し、主要なスルホキシド異性体をそれぞれ得た。
【０２６４】
実施例１４
Ｎ−[(３−クロロピリジン−２−イル)メチル]−２−シクロプロピル−１−[(４−フルオロフェニル)スルホニル]−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−チオピラン]−５−カルボキサミド １',１'−ジオキシド
【化７４】
2015503607.tif 000080
ＧＰ ９.１に従って、４.３４mmolの中間体Ｆ.１および８.６７mmolの１−(３−クロロピリジン−２−イル)メチルアミン(CAS No. [500305-98-6])を、１７０mlのＤＭＦ中の１.８１ml(１３mmol)のトリエチルアミンの存在下で、６.５１mmolのＨＡＴＵと反応させ、２.４０ｇ(８５％)の望ましいアミドを得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): シフト [ppm]= 0.22 (d, 1H), 0.33 - 0.61 (m, 3H), 0.77 - 0.85 (m, 1H), 0.91 - 1.02 (m, 1H), 1.35 - 1.49 (m, 1H), 2.40 - 2.63 (m, 3H), 3.10 - 3.23 (m, 2H), 3.54 - 3.67 (m, 1H), 4.33 (d, 1H), 4.63 (d, 2H), 7.30 - 7.40 (m, 3H), 7.56 (d, 1H), 7.81 - 7.90 (m, 5H), 8.44 (d, 1H), 8.96 (t, 1H);
UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 604 / 606 (Cl同位体パターン).
【０２６５】
実施例１４のラセミ体のエナンチオマーを、キラル分取ＨＰＬＣ(系＝Dionex: Pump P 580, Gilson: Liquid Handler 215, Knauer: UV-Detektor K-2501；カラム＝Chiralpak IA 5μm 250×30mm；溶媒＝メタノール／０.１％ジエチルアミン；流速＝３０ml/分；温度＝室温；注入＝０.６ml/ラン, １３０mg/ml  ＤＭＳＯ／メタノール；検出＝ＵＶ  ２８０nm)によって分離し、ＨＰＬＣ(方法Ｂ１, カラム＝Chiralpak IC 5μm 150×6.6mm；溶媒＝メタノール／０.１％ジエチルアミン)および比旋光度によって分析的に特性決定した：
実施例１４.１：Rt = 5.12分；[α]D20＝-109.5°±0.21°(C = 0.60, クロロホルム)
実施例１４.２：Rt = 6.65分；[α]D20＝+108.5°±0.13°(C = 0.61, クロロホルム)
【０２６６】
表２  下記の実施例を、実施例１４と類似の方法で、対応する酸中間体Ｆ.１、Ｆ.２、Ｆ.４、Ｆ.５、Ｆ.６、Ｆ.７、Ｆ.８、Ｆ.９、Ｆ.１０、Ｆ.１１またはＦ.１２および市販のアミンから出発して、示された一般的な手順を適応することによって製造した。実施例４９.１、４９.２、５０、５１.１、５１.２、５４、５５、５６、５９、６１.１、６１.２、８１、８３、８６、９０.１、９０.２および９４を示された手順に従って製造した。
【０２６７】
【表６】
2015503607.tif 000081
【０２６８】
【表７】
2015503607.tif 000082
【０２６９】
【表８】
2015503607.tif 000083
【０２７０】
【表９】
2015503607.tif 000084
【０２７１】
【表１０】
2015503607.tif 000085
【０２７２】
【表１１】
2015503607.tif 000086
【０２７３】
【表１２】
2015503607.tif 000087
【０２７４】
【表１３】
2015503607.tif 000088
【０２７５】
【表１４】
2015503607.tif 000089
【０２７６】
【表１５】
2015503607.tif 000090
【０２７７】
【表１６】
2015503607.tif 000091
【０２７８】
【表１７】
2015503607.tif 000092
【０２７９】
【表１８】
2015503607.tif 000093
【０２８０】
【表１９】
2015503607.tif 000094
【０２８１】
【表２０】
2015503607.tif 000095
【０２８２】
【表２１】
2015503607.tif 000096
【０２８３】
【表２２】
2015503607.tif 000097
【０２８４】
【表２３】
2015503607.tif 000098
【０２８５】
【表２４】
2015503607.tif 000099
【０２８６】
【表２５】
2015503607.tif 000100
【０２８７】
【表２６】
2015503607.tif 000101
【０２８８】
【表２７】
2015503607.tif 000102
【０２８９】
【表２８】
2015503607.tif 000103
【０２９０】
【表２９】
2015503607.tif 000104
【０２９１】
【表３０】
2015503607.tif 000105
【０２９２】
【表３１】
2015503607.tif 000106
【０２９３】
【表３２】
2015503607.tif 000107
【０２９４】
【表３３】
2015503607.tif 000108
【０２９５】
【表３４】
2015503607.tif 000109
【０２９６】
【表３５】
2015503607.tif 000110
【０２９７】
実施例９７
Ｎ−{２−シクロプロピル−１−[(４−フルオロフェニル)スルホニル]−１',１'−ジオキシド−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−チオピラン]−５−イル}シクロプロパンカルボキサミド
【化７５】
2015503607.tif 000111
ＧＰ １５.１に従って、１１１μｍｏｌの中間体Ｉ.１および１６６μｍｏｌのシクロプロパンカルボン酸を、２mlのＤＭＦ中の２３μｌ(１７０μｍｏｌ)のトリエチルアミンの存在下で、１７０μｍｏｌのＨＡＴＵと反応させ、５８mg(１００％)の望ましいアミドを得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): シフト [ppm]= 0.18 (d, 1H), 0.31 - 0.48 (m, 2H), 0.49 - 0.59 (m, 1H), 0.69 - 0.84 (m, 5H), 0.88 - 1.02 (m, 1H), 1.27 - 1.39 (m, 1H), 1.64 - 1.72 (m, 1H), 2.32 - 2.42 (m, 2H), 2.42 - 2.55 (m, 1H), 3.12 - 3.19 (m, 2H), 3.52 (dt, 1H), 4.21 (d, 1H), 7.31 - 7.44 (m, 4H), 7.49 (s, br, 1H), 7.77 - 7.82 (m, 2H), 10.16 (s, 1H);
UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 519.
【０２９８】
表３  下記の実施例を、実施例９７に類似の方法で、アニリン中間体Ｉ.１および市販のカルボン酸から出発して、示された一般的な手順を適応することによって製造した。
【表３６】
2015503607.tif 000112
【０２９９】
生物学的アッセイ
１. 材料
ブセレリンを、IP-One HTRF(登録商標)アッセイのために、Welding(Frankfurt/Main, Germany)またはUSbiological (#B8995, Swampscott, USA)から購入し、ＬＨＲＨを、Sigma-Aldrich(登録商標)(Munich, Germany)から購入した。Tag-lite(登録商標)結合アッセイのために、標識細胞、Tag-Lite緩衝液、標識および非標識ＧｎＲＨＲ結合ペプチドを、Cisbio Bioassays (Bagnols-sur-Ceze Cedex, France)で購入した。放射標識は、Bayer Schering Pharma AG (Berlin, Germany)の同位体化学部門で、[１２５Ｉ]ヨウ化ナトリウム(2000 Ci/mmol; PerkinElmer Life and Analytical Sciences, USA)を用いたヨードゲン法によって行い、[１２５Ｉ]モノヨード−ブセレリンを得た。放射性トレーサーは、Spherisorb ODS II カラム(250×4mm, 粒径3μm)の逆相ＨＰＬＣによって精製し、流速１mL/分で、３９ｍＭ  トリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル／水(３４：６６)で溶出した。
[１２５Ｉ]モノヨード−ブセレリンの保持時間は約１７分であった。全ての他の化学品を、購入できる最も高純度なグレードで購入した。
【０３００】
２. 方法
２.１ 放射標識ブセレリンを用いた受容体結合アッセイ
競合曲線のための結合試験を、３組のサンプルで、９６ウェルポリプロピレンマイクロタイタープレート(Nunc, New Jersey, USA)中で行った。１つのアッセイサンプルは、７０μｌの３００,０００細胞のヒトＧｎＲＨ受容体を安定的にトランスフェクトされたＣＨＯ細胞、２０μｌの１２５Ｉ標識ブセレリン(競合曲線において、サンプル当たり１００,０００cpm)および１０μｌのアッセイ緩衝液または試験化合物溶液を含む。試験化合物をＤＭＳＯに溶解した。セトロレリクスを０.１Ｍ  塩酸に溶解した。連続希釈(５×１０−６Ｍ〜５×１０−１２Ｍ)を、アッセイ緩衝液(ＤＭＥＭまたはＤＭＥＭ／Ham's F12培地, １０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ緩衝液(ｐＨ ７.５), ０.５％  ＢＳＡ)中で調製した。過剰の非標識ブセレリン(１０−５Ｍ)の存在下で、非特異的結合を決定した。試験サンプルを室温で６０分間インキュベートした。陰圧を適用してUnifilter GF/C フィルターマイクロタイタープレート(PerkinElmer, CT, USA)で濾過し、２００mlの０.０２Ｍ  Ｔｒｉｓ／塩酸(ｐＨ ７.４)で２回洗浄することによって、結合したリガンドと遊離のリガンドを分離した。非特異的結合を減らすために、使用前に、フィルタープレートを０.３％  ポリエチレンイミン(Serva; Heidelberg, Germany)に３０分間浸した。フィルターに保持される放射活性を、TopCount NXT HTS (PerkinElmer, CT, USA)で、２０μｌ/ウェルのMicroScint40シンチレーターカクテル(PerkinElmer, CT, USA)を用いて決定した。社内ソフトウェアを用いて、各試験化合物濃度に対して測定された放射活性をプロットすることによって、競合曲線を得た。
【０３０１】
２.２ TAG-LITE(登録商標)受容体結合アッセイ
この結合アッセイは、蛍光ドナー標識ヒトＧｎＲＨＲと緑色標識ＧｎＲＨＲ結合ペプチドの間の蛍光共鳴エネルギー移動に基づく。ヒトＧｎＲＨＲのリガンド結合部位を妨害する化合物は、標識ペプチドと置き換わり、その結果、シグナル減少をもたらす。アッセイ原理は、Cisbio Bioassays (Bagnols-sur-Ceze Cedex, France)によって確立されており、さらなる詳細はそのホームページで利用可能である。
【０３０２】
アッセイ手順を、さらに、アッセイ容量を減らした社内での使用に最適化した。一時的にヒトＧｎＲＨＲおよび受容体のテルビウム標識でトランスフェクトした凍結Ｈｅｋ２９３細胞ならびにTag-Lite緩衝液および緑色標識ＧｎＲＨＲ結合ペプチドが、Cisbio Bioassaysから供与された。細胞を解凍し、冷Tag-Lite緩衝液に移した。８μｌのこの細胞懸濁液を、白色低容量３８４ウェルマイクロタイタープレート(Greiner Bio-One, Frickenhausen, Germany)のウェルに予め分配された１００nlのＤＭＳＯ中１６０倍濃度の試験化合物溶液に加えた。混合物を室温で５分間インキュベートした。次の工程で、４μｌのTag-Lite緩衝液、または、コントロールとして４μｌのTag-Lite緩衝液中の過剰量の非標識結合ペプチドの何れかを、混合物に移した。緑色標識ＧｎＲＨＲ結合ペプチドを、最終工程で、４μｌのTag-Lite緩衝液中のＥＣ５０で加えた。室温で１時間インキュベーションした後、特異的光モジュールを用いることによって、マイクロプレートリーダー、例えば PHERAstar (BMG Labtechnologies, Offenburg, Germany)で、プレートを測定した。
【０３０３】
５２０nm(緑色蛍光)および４９０nm(テルビウム標識ＧｎＲＨＲのバックグラウンドシグナル)での蛍光放出から、比を計算し、データを正規化した(試験化合物なしでの反応＝緑色標識ペプチド結合の０％阻害；試験化合物なしで過剰量の非標識結合ペプチドとの反応＝緑色標識ペプチド結合の１００％阻害)。同じマイクロタイタープレートで、化合物を、１２.５μＭ〜０.６４ｎＭの範囲の１０種の異なる濃度で(１２.５μＭ、４.２μＭ、１.４μＭ、０.４６μＭ、０.１５μＭ、５１ｎＭ、１７ｎＭ、５.７ｎＭ、１.９ｎＭおよび０.６４ｎＭ；アッセイ前に１６０倍濃度レベルのストック溶液で１００％  ＤＭＳＯでの連続１：３希釈によって調製した希釈シリーズ)、各濃度について二組試験した。社内ソフトウェアを用いて、ＩＣ５０値を４パラメータフィットによって計算した。
【０３０４】
２.３ IP-One HTRF(登録商標)アッセイ
ホモジニアス時間分解蛍光共鳴エネルギー移動(ＨＴＲＦ)を用いることによって、ＧｎＲＨ−Ｒシグナル伝達カスケードの１成分の生成が測定できる。ヒトＧｎＲＨ受容体を安定に発現するＣＨＯ細胞(Thomas Gudermann教授, 現在Marburg大学, Germanyによって確立；Cell Culture Services, Hamburg, Germanyから凍結された細胞アリコートとして供与)をＥＣ８０のＧｎＲＨアゴニスト ブセレリンで刺激後、Ｇｑタンパク質結合受容体シグナル伝達カスケードを活性化させ、ＰＩＰ２のイノシトール−１,４,５−トリホスフェート(ＩＰ３)およびジアシルグリセロールへのＰＬＣ依存性切断を起こす。第２メッセンジャーＩＰ３を細胞内でミオイノシトールに分解する。塩化リチウムの添加による、イノシトール−１−ホスフェート(ＩＰ１)からミオイノシトールへの最終分解工程の阻害は、細胞内のＩＰ１蓄積を起こす。細胞ライセートにおいて、ＩＰ１は、ＩＰ１が、ドナーとしてのテルビウム標識抗ＩＰ１抗体と結合したＦＲＥＴアクセプターＩＰ１−ｄ２と置き換わり、結果としてシグナル減少するという、抗体をベースとするＨＴＲＦ検出法によって検出できる。ブセレリンによるＧｎＲＨ−Ｒ活性化を阻害する能力について化合物を試験した。
【０３０５】
全てのIP-One HTRF(登録商標) アッセイにおいて、Cisbio Bioassays (IP-One Tb Jumbo kit, #62IPAPEJ; Cisbio Bioassays, Bagnols sur Ceze Cedex, France)の試薬を用いた。
【０３０６】
アッセイにおいて、冷凍した細胞アリコートを解凍し、ＩＰ１−ｄ２(希釈  １：４０)を含む細胞懸濁液(３.３３×１０６細胞/mL)を調製し、３７℃でインキュベートした。１時間後、３μｌの細胞懸濁液を、白色低容量３８４ウェルマイクロタイタープレート(Greiner Bio-One, Frickenhausen, Germany)のウェルに予め分配した５０nlのＤＭＳＯ中１００倍濃度の試験化合物溶液に加えた。試験化合物をＧｎＲＨ−Ｒに予め結合させるために、混合物を２２℃で２０分間インキュベートした。受容体シグナル伝達カスケードを、刺激緩衝液(蒸留水中１０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ(ｐＨ ７.４)、１ｍＭ  ＣａＣｌ２、０.５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、４.２ｍＭ  ＫＣｌ、１４６ｍＭ  ＮａＣｌ、５.５ｍＭ  α−Ｄ−ブドウ糖、０.０５％  ＢＳＡ、１２５ｍＭ  ＬｉＣｌ(最終アッセイ濃度  ５０ｍＭ))中の２μｌのブセレリンまたはＬＨＲＨ(ＥＣ５０またはＥＣ８０)の添加によって刺激した。プレートを、３７℃、５％  二酸化炭素で、１時間インキュベートした後、３μｌのキットで供給されるコンジュゲート＆溶解緩衝液で希釈(１：４０)したテルビウム標識抗ＩＰ１抗体を添加することによって細胞を溶解した。細胞溶解および遊離ＩＰ１またはＩＰ１−ｄ２への抗体結合を完了させるために、２２℃で１時間インキュベートした後、プレートを、ＨＴＲＦリーダー、例えばRUBYstar, PHERAstar (both BMG Labtechnologies, Offenburg, Germany)またはViewlux (PerkinElmer LAS, Rodgau-Juegesheim, Germany)で測定した。
【０３０７】
６６５nm(ＦＲＥＴ)および６２０nm(テルビウム抗体のバックグラウンドシグナル)での蛍光放出から、比(６６５nmでの放出を６２０nmでの放出によって割る)を計算し、データを正規化した(試験化合物なしでの反応＝０％阻害；アゴニストを除いた他の全てのアッセイ成分＝１００％阻害)。同じマイクロタイタープレートで、化合物を、２０μＭ〜１ｎＭの範囲の１０種の異なる濃度で(２０μＭ、６.７μＭ、２.２μＭ、０.７４μＭ、０.２５μＭ、８２ｎＭ、２７ｎＭ、９.２ｎＭ、３.１ｎＭおよび１ｎＭ；連続１：３希釈によって１００％  ＤＭＳＯ中１００倍濃度レベルのストック溶液でアッセイ前に調製した希釈シリーズ)、各濃度について二組試験した。社内ソフトウェアを用いて、ＩＣ５０値を４変数フィットによって計算した。
【０３０８】
２.４ 卵巣切除したラットにおけるＬＨ抑制
ＧｎＲＨアンタゴニストのインビボ強度は、卵巣切除したラットのＬＨ抑制試験によって定量化できる。ＧｎＲＨは、ＧｎＲＨ受容体によって媒介される下垂体からのＬＨ放出を引き起こす。成体のメスのラットの卵巣切除は、性腺ステロイドによるネガティブフィードバックがないために、循環ＬＨレベルの上昇をもたらす。ＧｎＲＨアンタゴニストはＬＨ放出を抑制し、結果的に、ＧｎＲＨアンタゴニストのインビボ効力を定量化するためにＬＨレベルの抑制を用いることができる。
【０３０９】
メス成熟ラットの卵巣を外科的に切除し、少なくとも１週間回復させた。動物に、１mg/kg、１０mg/kgまたは３０mg/kgの実施例１４.１の化合物を１回経口投与した。比較のために、ビークルコントロールとポジティブコントロール、すなわち０.１mg/kgのセトロレリクス(腹腔内)を１回与えた。化合物投与後０分、１５分、３０分、１時間、２時間、６時間および２４時間で、血清ＬＨレベルおよび血清化合物レベルを測定するために、血液を後眼窩神経叢から採取した(採血当たりｎ＝６)。
【０３１０】
卵巣切除したラットへの実施例１４.１の化合物の経口投与は、投与後６時間で１１％(１mg/kg)、８９％(１０mg/kg)および８８％(３０mg/kg)のＬＨ抑制をもたらした(図１を参照のこと)。同様に、ポジティブコントロールである０.１mg/kgのセトロレリクス(腹腔内)は、６時間で９１％までＬＨレベルを抑制した。６時間で本化合物のレベルは、０.０４±０.０２μＭ(１mg/kg)、０.７７±０.２μＭ(１０mg/kg)および１.８４±０.５３μＭ(３０mg/kg)に増大する。
結論として、実施例１４.１の化合物は、経口で、インビボ活性なＧｎＲＨアンタゴニストである。
【０３１１】
図面
本発明の化合物の非結合説明例として、図１は、卵巣摘出した成熟ラットに実施例１４.１の化合物を投与した後のＬＨレベルを表す [黒丸＝ビークル；黒四角＝セトロレリクス(０.１mg/kg)；白逆三角形＝実施例１４.１(３０mg/kg)；白菱形＝実施例１４.１(１０mg/kg)；白三角＝実施例１４.１(１mg/kg)]。値は、平均値±標準偏差(ｎ＝６)として示す。
【０３１２】
結果
データは、本発明の化合物が、ヒトＧｎＲＨ受容体に対するアンタゴニスト活性を有することを明らかにしている。
本発明の意味においては、アンタゴニスト活性は、IP-One HTRF(登録商標) アッセイにおいて、バックグラウンドレベルの標準偏差の少なくとも３倍を超えるヒトＧｎＲＨ受容体刺激に拮抗する本発明の化合物の能力を反映する。
【０３１３】
表４  TAG-LITE(登録商標) 法を用いた受容体結合アッセイにおける強度；強度はＩＣ５０[μＭ]として示される。
【表３７】
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【０３１４】
表５  ブセレリン (ＥＣ８０)刺激でのIP-One HTRF(登録商標) アッセイにおける強度；強度はＩＣ５０[μＭ]として示される。
【表３８】
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【０３１５】
【表３９】
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【０３１６】
【表４０】
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【図面の簡単な説明】
【０３１７】
【図１】図１は、卵巣摘出した成熟ラットに実施例１４.１の化合物を投与した後のＬＨレベルを表す [黒丸＝ビークル；黒四角＝セトロレリクス(０.１mg/kg)；白逆三角形＝実施例１４.１(３０mg/kg)；白菱形＝実施例１４.１(１０mg/kg)；白三角＝実施例１４.１(１mg/kg)]。値は、平均値±標準偏差(ｎ＝６)として示す。
【図１】
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【国際調査報告】
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