(57)【要約】  本発明は、３−メチルスルホニルプロピオニトリルを調製するプロセスに関する。このプロセスは、最終生成物の好収率と最終生成物の良好な純度をもたらし、制御可能な反応をもたらす。本発明はまた、１３．９±０．１、１９．２±０．１、２０．０±０．１、２２．５±０．１、２３．２±０．１、２５．７±０．１、２８．１±０．１、２９．９±０．１、および３０．６±０．１度２θでＸ線回折ピークを有し、最も強いピークが１３．９±０．１度２θである、３−メチルスルホニルプロピオニトリルの結晶形に関する。【選択図】図１Ａ
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
３−メチルスルホニルプロピオニトリルを調製する方法であって、
（ａ）有機溶媒中で３−ブロモプロピオニトリルとメチルスルフィン酸ナトリウムとを反応させて、固体形状の粗製３−メチルスルホニルプロピオニトリルを得るステップと、
（ｂ）副生成物の臭化ナトリウムを除去するステップと、を含む、方法。
【請求項２】
ステップ（ｂ）の後に、
（ｃ）３−メチルスルホニルプロピオニトリルを精製するステップをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ステップ（ａ）が、
（ｉ）前記有機溶媒中で３−ブロモプロピオニトリルとメチルスルフィン酸ナトリウムとを４０℃以上で少なくとも８時間反応させることと、
（ｉｉ）前記反応混合物を１５℃以下まで冷却することと、
（ｉｉｉ）前記冷却した反応混合物から前記固体形状での３−メチルチオプロピオニトリルを単離することと、を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記有機溶媒が、エタノール、メタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノールまたはそれらの混合物を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記有機溶媒がエタノールを含む、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
３−ブロモプロピオニトリルおよびメチルスルフィン酸ナトリウムが、エタノール溶媒中、７５〜８３℃で反応する、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記副生成物が、
（ｉ）アセトンを前記ステップ（ａ）の前記固体形状に添加して、前記固体を溶解して溶液を形成することと、
（ｉｉ）前記（ｉ）の前記溶液を濾過して不溶性副生成物を除去することと、
（ｉｉｉ）濾液を収集することと、によって除去される、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
３−メチルスルホニルプロピオニトリルが、前記（ｉｉｉ）の前記濾液を乾燥することと、前記乾燥した物質を第２の有機溶媒に溶解することと、３−メチルスルホニルプロピオニトリルを結晶化させることとによって精製される、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記第２の有機溶媒が、エタノール、メタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、酢酸エチルまたはそれらの混合物からなる群から選択される、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記第２の有機溶媒がエタノールである、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
メチルスルホニルプロピオニトリルを調製する方法であって、
（ａ）第１の水溶液中で３−ブロモプロピオニトリルとナトリウムチオメトキシドとを反応させて、メチルチオプロピオニトリルを形成するステップと、
（ｂ）前記（ａ）の反応混合物を水相と有機相とに分離して、前記有機相を収集するステップと、
（ｃ）前記有機相中のメチルチオプロピオニトリルを単離するステップと、
（ｄ）前記単離したメチルチオプロピオニトリルと無水酢酸とを混合するステップと、
（ｅ）前記（ｄ）の混合物と、酢酸、無水酢酸および過酸化水素を含む第２の水溶液とを２５〜４２℃で反応させて、３−メチルチオプロピオニトリルを形成するステップと、
（ｆ）前記（ｅ）の前記反応混合物から３−メチルスルホニルプロピオニトリルを単離するステップと、を含む、方法。
【請求項１２】
ステップ（ｂ）の後およびステップ（ｃ）の前に、前記有機相から残留水を除去するステップ（ｂ’）をさらに含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
１３．９±０．１、１９．２±０．１、２０．０±０．１、２２．５±０．１、２３．２±０．１、２５．７±０．１、２８．１±０．１、２９．９±０．１、および３０．６±０．１度２θでＸ線回折ピークを有し、最も強いピークが１３．９±０．１度２θでのピークである、３−メチルスルホニルプロピオニトリルの結晶形。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、３−メチルスルホニルプロピオニトリルを調製するプロセスに関する。本発明はまた、３−メチルスルホニルプロピオニトリルの結晶形に関する。
【背景技術】
【０００２】
米国特許出願公開第２０１２／０１５７５２４号に記載のように、３−メチルスルホニルプロピオニトリル（ＣＡＳ登録番号５４８６３−３７−５）は、炎症および疼痛を治療するのに有用である。この特許出願公開は、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
【０００３】
３−メチルスルホニルプロピオニトリルの調製、特に１ｋｇを超える大規模な調製においては効率的なプロセスが必要である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、３−メチルスルホニルプロピオニトリルを調製する方法に関する。一方法において、該方法は、（ａ）有機溶媒中で３−ブロモプロピオニトリルとメチルスルフィン酸ナトリウムとを反応させて、固体形状の粗製３−メチルスルホニルプロピオニトリルを得るステップと、（ｂ）副生成物の臭化ナトリウムを除去するステップとを含む。
【０００５】
一代替方法において、該方法は、（ａ）第１の水溶液中で３−ブロモプロピオニトリルとナトリウムチオメトキシドとを反応させて、メチルチオプロピオニトリルを形成するステップと、（ｂ）（ａ）の反応混合物を水相と有機相とに分離して、有機相を収集するステップと、（ｃ）有機相中のメチルチオプロピオニトリルを単離するステップと、（ｄ）単離したメチルチオプロピオニトリルと無水酢酸とを混合するステップと、（ｅ）（ｄ）の混合物と、酢酸、無水酢酸および過酸化水素を含む第２の水溶液とを２５〜４２℃で反応させて、３−メチルチオプロピオニトリルを形成するステップと、（ｆ）（ｅ）の反応混合物から３−メチルスルホニルプロピオニトリルを単離するステップとを含む。
【０００６】
本発明はさらに、１３．９±０．１、１９．２±０．１、２０．０±０．１、２２．５±０．１、２３．２±０．１、２５．７±０．１、２８．１±０．１、２９．９±０．１、および３０．６±０．１度２θでＸ線回折ピークを有し、最も強いピークが１３．９±０．１度２θである、３−メチルスルホニルプロピオニトリルの結晶形に関する。
【図面の簡単な説明】
【０００７】
【図１Ａ】実施例１によって３−メチルスルホニルプロピオニトリルを調製するためのフローチャートを示す。
【図１Ｂ】実施例１によって３−メチルスルホニルプロピオニトリルを調製するためのフローチャートを示す。
【図１Ｃ】実施例１によって３−メチルスルホニルプロピオニトリルを調製するためのフローチャートを示す。
【図２Ａ】エタノール中で再結晶化した３−メチルスルホニルプロピオニトリルのＸ線回折スペクトルを表す。
【図２Ｂ】クロロホルム中で再結晶化した３−メチルスルホニルプロピオニトリルのＸ線回折スペクトルを表す。
【図２Ｃ】トルエン中で再結晶化した３−メチルスルホニルプロピオニトリルのＸ線回折スペクトルを表す。
【図２Ｄ】酢酸エチル中で再結晶化した３−メチルスルホニルプロピオニトリルのＸ線回折スペクトルを表す。
【図３Ａ】実施例４によって３−メチルスルホニルプロピオニトリルを調製するためのフローチャートを示す。
【図３Ｂ】実施例４によって３−メチルスルホニルプロピオニトリルを調製するためのフローチャートを示す。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
本発明は、３−メチルスルホニルプロピオニトリルの精製化合物を調製するプロセスに関する。
【０００９】
【化１】
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【００１０】
本発明のプロセスは、１ステップ反応または２ステップ反応である。該プロセスは、大規模生産（１ｋｇを超える、好ましくは２ｋｇを超える、４ｋｇを超える、または１０ｋｇを超える）に好適である。該プロセスは、７５％以上、好ましくは８０％以上または８５％以上の好収率をもたらす。該プロセスは、８０％以上、好ましくは８５％以上または９０％以上または９５％以上または９８％以上の３−メチルスルホニルプロピオニトリルの純度をもたらす。
【００１１】
１ステップ反応
本発明は、３−メチルスルホニルプロピオニトリルを調製する方法に関する。該方法は、（ａ）有機溶媒中で３−ブロモプロピオニトリル（ＢＰＮ）とメチルスルフィン酸ナトリウムとを反応させて、固体形状で粗製３−メチルスルホニルプロピオニトリルを得るステップと、（ｂ）副生成物の臭化ナトリウムを除去するステップと、を含む。
【００１２】
該方法は、ステップ（ｂ）の後に、（ｃ）３−メチルスルホニルプロピオニトリルを精製するステップを任意で含む。
【００１３】
ステップ（ａ）では、粗製３−メチルスルホニルプロピオニトリルは、３−ブロモプロピオニトリルを用いるメタンスルフィン酸ナトリウムのアルキル化を含む１ステップ合成経路を介して調製される。
【００１４】
【化２】
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【００１５】
有機溶媒を反応で用いて、アルキル化を容易にし、かつ粗製生成物の濾過ケーキ（３−メチルプロピオニトリルと臭化ナトリウム（ＮａＢｒ）との混合物）の単離を可能にする。好適な有機溶媒の例としては、エタノール、メタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノールまたはこれらの混合物が挙げられる。好ましい有機溶媒は、エタノール、またはエタノールを含むアルコール溶媒の混合物（例えば、エタノール／メタノール／イソプロパノールを９０／５／５の割合で含む）である。
【００１６】
通常、メチルスルフィン酸ナトリウム出発物質に付随した不純物から最終生成物を単離することを避けるために、３−ブロモプロピオニトリルは、メチルスルフィン酸ナトリウムのモル過剰で使用される。例えば、３−ブロモプロピオニトリルは一般的に、メチルスルフィナートの１０〜３０％モル過剰（例えば２０％モル過剰）である。
【００１７】
通常、反応は、反応速度を加速するために、周囲温度より高い温度で実施される。好ましくは、反応は４０℃以上、または５０℃以上、または６０℃以上、または７０℃以上で実施される。例えば、溶媒媒体としてエタノールを用いる場合、反応温度は通常、７４〜８３℃、好ましくは７５〜８１℃である。
【００１８】
反応時間は、反応が完了まで進行することができるのに十分な時間でなければならない。通常、反応時間は、少なくとも８時間、例えば８〜４８時間、好ましくは１４〜２０時間、または１６〜１８時間である。反応が完了すると、反応混合物は固体の混合物、すなわち生成物３−メチルスルホニルプロピオニトリル、ＮａＢｒおよび残留ＢＰＮの混合物を含む。
【００１９】
反応後、粗製３−メチルスルホニルプロピオニトリルは、反応混合物から固体形状で得られる。一実施形態において、この反応混合物から３−メチルスルホニルプロピオニトリルの沈殿を増加させるために、反応混合物は、１５℃以下（好ましくは１０℃以下、または１〜９℃）まで冷却される。冷却時間は、好ましくは１時間または２時間を超える時間である。次いで、反応混合物は濾過されて、粗製３−メチルスルホニルプロピオニトリルは湿気のある濾過ケーキの形状になる。この濾過ケーキもＮａＢｒおよび微量の残留ＢＰＮを含む。大部分の過剰ＢＰＮは、濾過によって除去されて濾液中に現れる。湿気のある濾過ケーキは、同じ有機溶媒で洗浄して、真空下で乾燥してもよい。
【００２０】
ステップ（ｂ）では、副生成物臭化ナトリウムは、（ｉ）アセトンを濾過ケーキに添加し、その固体形状を溶解して溶液を形成することと、（ｉｉ）該溶液を濾過して不溶性副生成物を除去することと、（ｉｉｉ）濾液を収集することとによって除去される。３−メチルスルホニルプロピオニトリルはアセトンに溶解するが、一方、副生成物の臭化ナトリウムはアセトンに不溶である。濾過後、不溶性臭化ナトリウムは、生成物３−メチルスルホニルプロピオニトリルおよび微量のＢＰＮを含むアセトン濾液から除去される。生成物が可溶であるが、ＮａＢｒは可溶でない他の溶媒（例えば、テトラヒドロフランまたはジクロロメタン）をアセトンの代わりに用いてもよい。しかしアセトンは、生成物の溶解性がアセトン中で比較的高いために、好ましい溶媒である。加えて、アセトンは酸化副生成物を形成せず、除去が容易である。
【００２１】
任意のステップ（ｃ）では、アセトン濾液中の微量のＢＰＮを除去するために、３−メチルスルホニルプロピオニトリルは、アセトン濾液を濃縮し、適切な有機溶媒で該乾燥した物質を溶解して、３−メチルスルホニルプロピオニトリルを結晶化することによってさらに精製される。
【００２２】
一実施形態において、生成物に富む濾液は、真空蒸留を介して乾燥するまで濃縮され、次いで生成物の結晶化に適した有機溶媒に溶解される。
【００２３】
別の実施形態において、アセトン濾液を加熱して、アセトンよりも高い沸点を有し、かつ生成物が可溶である有機溶媒を徐々に添加することによって、アセトン濾液中のアセトンは該有機溶媒と置換される。例えば、アセトン濾液を大型のジャケット付反応器に移して、エタノールを添加しつつ同時に加熱しながら、減圧下でアセトンを除去する。このステップの終了時に、反応器には生成物の熱いエタノール溶液と微量の残留ＢＰＮとが含まれる。熱いエタノール溶液が冷却すると、結晶生成物は沈殿し始める。この混合物をさらに、例えば１０℃以下まで冷却して、沈殿プロセスを完了する。結晶生成物には実質的に残留ＢＰＮがない（０．０２％未満）。ＢＰＮは液体中に残存しており、結晶化ステップで除去される。
【００２４】
２ステップ反応
本プロセスは、（ａ）第１の水溶液中でブロモプロピオニトリルとナトリウムチオメトキシド（ＮａＳＭｅ）とを反応させて、メチルチオプロピオニトリルを形成するステップと、（ｂ）（ａ）の反応混合物を水相と有機相とに分離するステップと、（ｃ）有機相中のメチルチオプロピオニトリルを単離するステップと、（ｄ）単離したメチルチオプロピオニトリルと無水酢酸とを混合するステップと、（ｅ）（ｄ）の混合物と、酢酸、無水酢酸および過酸化水素を含む第２の水溶液とを２５〜４２℃で反応させて、メチルスルホニルプロピオニトリルを形成するステップと、（ｆ）（ｅ）の反応混合物からメチルスルホニルプロピオニトリルを単離するステップとを含む。
【００２５】
本発明者らは、水溶液中でブロモプロピオニトリルとナトリウムチオメトキシドとを反応させることによって、形成される中間体メチルチオプロピオニトリルが他の試薬から容易に分離され得ることを発見した。また、本発明者らは、温度２５〜４２℃での中間体メチルチオプロピオニトリルの２ステップ酸化（ステップ（ｄ）および（ｅ））によって制御反応および最終生成物の好収率がもたらされることを発見した。
【００２６】
反応ステップ（ａ）はアルキル化ステップであり、水溶液中でブロモプロピオニトリルとナトリウムチオメトキシド（ＮａＳＭｅ）とを反応させて、中間体メチルチオプロピオニトリルを形成する。
【００２７】
【化３】
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【００２８】
アルキル化反応は、一般的に、１０〜２５℃、好ましくは１０〜２０℃で行われる。反応時間は、１〜４時間、好ましくは２〜３時間である。一実施形態において、液体３−ブロモプロピオニトリルは、ナトリウムチオメトキシドの水溶液（例えば、１４〜２１重量％）に添加される。アルキル化は、アルコールなどの有機溶媒の代わりに水溶液中で行われる。水溶液は、水相中に残存する他の試薬から中間体メチルチオプロピオニトリル（ＭＴＰＮ）が容易に単離されることを促進する。アルキル化反応で３−クロロプロピオニトリルの代わりに３−ブロモプロピオニトリルが使用される理由は、（ａ）ＢｒがＣｌよりも置換に対してより反応性があり、および（ｂ）Ｂｒ試薬（ＨＭＩＳ健康有害性等級２）はＣｌ試薬（ＨＭＩＳ健康有害性等級４）よりも害が少ないからである。
【００２９】
アルキル化ステップの後、反応混合物を沈殿させて、下層の水相と、ＭＴＰＮを含む上層の有機相との２つの相に分離させる。水より低密度であるＭＴＰＮは、水面より上の層に蓄積する。過剰なメチルチオメトキシドおよび臭化ナトリウム副生成物は、水相中に残存する。下層の水層を廃棄して、上層のＭＴＰＮの有機相を得る。有機相固体硫酸ナトリウムの上で乾燥させて残留水と水溶性塩を除去してもよい。乾燥したＭＴＰＮは、透明な油性液体として（例えば、真空濾過によって）単離される。
【００３０】
次いで、中間体ＭＴＰＮを酸化して、最終生成物の３−メチルスルホニルプロピオニトリルを形成する。
【００３１】
本発明者らは、酢酸、無水酢酸および過酸化水素水中でのＭＴＰＮからスルホキシド（−ＳＯ−）へ、続いてスルホン（−ＳＯ2−）へのワンポット酸化は、以下に示すように１００グラム規模で制御するのは極めて難しいことを発見した。
【００３２】
ワンポット酸化
【化４】
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【００３３】
２回目の酸化（スルホキシドからスルホンへ）を開始する前に誘導期間に注目したこの時点で、発熱が止まって、ポット温度は急速に低下した。ジャケットのリサーキュレーターが最大冷却能力であったが、酸化を誘導するために反応器をゆっくりと温めると、温度は発熱酸化のために着実に上昇した。発熱は上昇し続け、かつ反応温度は制御不能であった。
【００３４】
この状況を改善するために、本発明者らは、反応を制御して、最終生成物の収率を改善する２ステップ方法を発見した。本発明において、酸化は以下の２ステップで実施される：（ｄ）無水酢酸とＭＴＰＮとを混合する、および（ｅ）（ｄ）の混合物と、酢酸、無水酢酸および過酸化水素を含む水溶液とを２５〜４２℃で反応させて、最終生成物の３−メチルスルホニルプロピオニトリル（ＭＳＰＮ）を形成する。反応時間は、通常は、１〜４時間、好ましくは１〜３時間または１〜２時間である。一実施形態において、ＭＴＰＮは、無水酢酸と、１：１〜３、好ましくは約１：２のモル比で混合され、次いで温度を２５〜４２℃、好ましくは２８〜４０℃、より好ましくは３０〜３５℃に維持しながら、酢酸、無水酢酸および水性過酸化水素を（例えば２０〜４０重量体積％）含む反応器に添加される。この２ステップ方法は、誘導期間を排除して、反応温度の制御を可能にする。
【００３５】
酸化反応が完了すると、最終生成物ＭＳＰＮは、酢酸および残留過酸化水素を除去することによって反応混合物から単離される。一実施形態において、酢酸および残留過酸化水素は、蒸留および／または回転蒸発によって除去される。濃縮後、生成物はエタノールと混合、加熱され、次いで５〜１０℃まで冷却されて結晶化をもたらす。生成物は真空濾過によって単離されて、冷たいエタノールで洗浄されることができる。中間体ＭＴＰＮの酸化に由来する結晶性ＭＳＰＮ物質の一般的な収率は、約９０％である。出発物質からの結晶性ＭＳＰＮ物質の一般的な全収率は、約７６〜８０％である。
【００３６】
結晶形
種々の溶媒から再結晶化される場合、その物質が複数の形態を示すかどうかを決定するために、３−メチルスルホニルプロピオニトリルは、種々の極性の溶媒を用いて再結晶化される。エタノール、クロロホルム、トルエンおよび酢酸エチル中で再結晶化した後、結晶性物質は、面間隔または格子間隔（ｄ−間隔）の相違および回折パターンを決定するためにＸ線回折（ＸＲＤ）によって分析される。結晶試料のすべては、異なる強度を除いて同じ回折ピークを含む。
【００３７】
本発明は、１３．９±０．１、１９．２±０．１、２０．０±０．１、２２．５±０．１、２３．２±０．１、２５．７±０．１、２８．１±０．１、２９．９±０．１、および３０．６±０．１度２θでＸ線回折ピークを有し、最も強いピークが１３．９±０．１度２θである、３−メチルスルホニルプロピオニトリルの結晶形に関する。
【００３８】
本発明は、１または複数の薬学的に許容される担体および３−メタンスルホニルプロピオニトリルの結晶形、または薬学的に許容される塩、またはその溶媒和化合物を含む医薬組成物を提供する。医薬組成物中の活性化合物３−メタンスルホニルプロピオニトリル、またはその薬学的に許容される塩または溶媒和化合物は、通常、局所製剤の場合、約０．０１〜２０重量％、もしくは０．０５〜２０重量％、もしくは０．１〜２０重量％、もしくは０．２〜１５重量％、もしくは０．５〜１０重量％、もしくは１〜５重量％、注射製剤の場合、約０．１〜５％、パッチ製剤の場合、０．１〜５％、錠剤の場合、約１〜９０％、およびカプセル製剤の場合、１〜１００％の量である。
【００３９】
本発明は、炎症および／または疼痛を治療する方法を提供する。結晶形での活性化合物３−メタンスルホニルプロピオニトリルは、そのままで使用されることができ、または薬学的に許容される担体をさらに含む医薬組成物の形状で投与されることができる。該方法は、まず、炎症および／または疼痛を患っている患者を特定するステップと、炎症および／または疼痛を治療するために該患者に有効量の３−メタンスルホニルプロピオニトリルを投与するステップとを含む。本明細書で用いる場合、「有効量」とは、病状を寛解させる、または疾患の症状を軽減させることによって疾患を治療するのに効果のある量である。
【００４０】
３−メタンスルホニルプロピオニトリルを含む医薬組成物および３−メタンスルホニルプロピオニトリルを投与することによって炎症および／または疼痛を治療する方法は、同時係属中の出願第１３／３２４，７７７号に詳細に記載されており、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【００４１】
以下の実施例で、本発明をさらに説明する。これらの実施例は、単に本発明の実例であることを目的とし、限定的であるとして解釈されないものとする。
【実施例】
【００４２】
実施例１．３−メチルスルホニルプロピオニトリルの調製（２ステップ反応）
図１Ａ〜１Ｃは、実施例１のプロセスを示す。
【００４３】
ａ．３−ブロモプロピオニトリルによるナトリウムチオメトキシドのアルキル化
ナトリウムチオメトキシド（３．３３モル、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから取得）の２１％水溶液１Ｌ（約１１１０ｇ）を機械攪拌機および温度計を備えた２Ｌの三口丸底フラスコに添加した。氷浴を用いて該水溶液を１６±２℃まで冷却して、３−ブロモプロピオニトリル（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）４０３．７ｇ（３．００モル）を約１時間にわたり適度な撹拌下でゆっくりと添加し、この添加プロセスの全般にわたりポット温度を２０℃以下に維持した。室温で約１時間半撹拌し続け、次いで内容物を２Ｌの分液漏斗に移し、生じた２相系を約１５分間沈殿させた。下層の水層を廃棄して、上層の有機層を、無水硫酸ナトリウム６０ｇを含む５００ｍＬビーカーに移し、約１時間撹拌した。乾燥したメチルチオプロピオニトリルを真空濾過によって単離し、透明な油性液体２７９ｇ（２．７５モル）を得た。
【００４４】
ｂ．中間体メチルチオプロピオニトリル（ＭＴＰＮ）の酸化
酢酸１Ｌ（１７．４モル）、無水酢酸５００ｍＬ（５．３０モル）および３０％水性過酸化水素１Ｌ（９．７７モル）を機械攪拌機、すなわちポット温度を記録し制御するために、反応器の蓋部ポートの１つに挿入されたＪｕｌａｂｏ社ＰＴ１００リモート温度センサを取り付けたＪｕｌａｂｏ社ＦＰ５０−ＨＬリサーキュレーター（外部制御モードに設定）を備えた５Ｌジャケット付反応器に添加した。反応器内容物を適度な撹拌下で、３０〜３２℃までゆっくりと加熱した。反応器を加熱しながら、（ａ）で得た油性液体メチルチオプロピオニトリルを無水酢酸５００ｍＬ（５．３０モル）と混合して、添加用漏斗に移して、反応器の蓋部ポートの１つに挿入した。ポット温度が３０〜３２℃で安定すると、ポット温度を３０〜３４℃に維持しながら、メチルチオプロピオニトリル／無水酢酸溶液を１時間半〜２時間かけてゆっくりと反応器に添加した。メチルチオプロピオニトリル添加の完了後に、添加用漏斗を無水酢酸５０ｍＬですすぎ、次いで反応器を３２±２℃で１０分間撹拌した。次いで反応混合物（約３．５Ｌ）を１０Ｌ  Ｂｕｃｈｉ蒸留フラスコに移して、Ｂｕｃｈｉ社Ｒ２２０ロータリーエバポレーションユニット上で５０〜６０℃、２０ミリバール（１５ｍｍＨｇ）で、約９０ｒｐｍの回転で、残留過酸化物と共に酢酸の大部分が蒸留されるまで濃縮した。
【００４５】
１０Ｌ蒸留フラスコ中の残留物質（約５００〜６００ｍＬ）を２Ｌ一口丸底フラスコに移して、Ｂｕｃｈｉ社Ｒ１２４ロータリーエバポレーター上で５０〜６０℃、１ｍｍＨｇで約３００〜４００ｍＬまで濃縮した。この濃縮物をエタノール２．７Ｌと共に５Ｌジャケット付反応器に添加し、適度な撹拌下で６０〜６５℃まで加熱した。結晶化をもたらすために、該混合物を約１時間半かけて５〜１０℃までゆっくりと冷却し、５〜１０℃で約半時間かけて撹拌して、真空濾過によって単離した。
【００４６】
ｃ．生成物３−メチルスルホニルプロピオニトリル（ＭＳＰＮ）の再結晶化
湿気のある濾過ケーキをエタノール２．７Ｌと共に５Ｌ反応器に添加する。このスラリーを適度な撹拌下で６０〜６５℃まで加熱して、完全に溶解するまで保持した（約５〜１０分間）。この溶液を約１時間半かけて５〜１０℃までゆっくりと冷却して結晶化させ、５〜１０℃で約半時間撹拌して、真空濾過により単離した。単離した生成物を３０〜３５℃、真空内で乾燥させて、白色の結晶性物質３１０ｇ（２．３３モル、３−ブロモプロピオニトリルから７８％収率）を得た。
【００４７】
実施例２．３−メチルスルホニルプロピオニトリルの結晶形
３−メチルスルホニルプロピオニトリル（ＭＳＰＮ）を、例えば、エタノール、酢酸エチル、クロロホルムおよびトルエンを含む種々の溶媒から再結晶させた。
【００４８】
実施例１でエタノールから再結晶化ＭＳＰＮを得た。再結晶化ＭＳＰＮを、酢酸エチル（２００ｍｇ／ｍＬ）、クロロホルム（２００ｍｇ／ｍＬ）およびトルエン（約３５ｍｇ／ｍＬ）中で６５±２℃まで温めることによって溶解した。一旦溶解すると、これらの試料は室温（約２０℃）で約１時間、平衡させた。その時点で結晶は３つのすべての試料で観察された。次いで収率を最大にするために、試料を−２０℃で貯蔵し、翌日濾過した。濾過した試料を室温、真空内で約１時間半乾燥させて、パッケージに入れてＸ線回折分析の目的で送った。
【００４９】
結晶構造の回折パターン、結晶の平面距離および回折光の強度を計測するために、粉末Ｘ線回折分析を実施した。図２Ａ〜２Ｄは、それぞれ、エタノール、クロロホルム、トルエンおよび酢酸エチル中で再結晶化した３−メチルスルホニルプロピオニトリルのＸ線回折スペクトルを表す。
【００５０】
エタノール、クロロホルム、トルエンおよび酢酸エチル中で再結晶化したＭＳＰＮのＸ線回折スペクトルに現れている特性ピークを表１に示す。表中「２θ」は回折角を表し、「ｄ」は結晶面間の距離を表す。Ｘ線回折分析は、ＡＲＬ  Ｘ’  ＴＲＡ粉末回折計（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ)を使用して行った。
【００５１】
【表１】
2015511582.tif 000007
【００５２】
Ｘ線回折データは、エタノール、クロロホルムおよびトルエン中で再結晶化したＭＳＰＮが１３．９４（１００％）と２９．８６（１５．２〜１６．１％）の第１の２θ値とほとんど同じ回折パターンを示した。酢酸エチルから再結晶化したＭＳＰＮは、より多様なパターンを示し、また最も強いピークとして２θ１３．９３５であったが、他の再結晶化形状と比較すると、いくつかの他のピークの異なる強度があった。表１は、試料のすべてが異なる強度を除いて同じ回折ピークを含むことを示した。
【００５３】
溶媒和がピーク強度の変動に起因しうるかどうかを決定するために、酢酸エチル再結晶化ＭＳＰＮをさらに評価した。標準方法（例えばＵＳＰ法（４６７））を用いる炎イオン化検出を備えたガスクロマトグラフィーによる残留溶媒の分析は、４１００ｐｐｍ（０．４１％）酢酸エチル（約１６０：１のＭＳＰＮ対溶媒のモル比）を示した。これは回折パターンのピーク強度の差異が溶媒和に起因する可能性が低いことを示唆している。酢酸エチル再結晶化ＭＳＰＮおよびエタノール再結晶化ＭＳＰＮをさらに乾燥させると（真空内で３５℃、１６時間）、それぞれ、０．５３％ＬＯＤ（乾燥減量）と０．４２％ＬＯＤとなった。これらの試料をＸ線回折によって再分析して結晶構造への影響を決定した。このスペクトルは、さらなる乾燥がこれらの物質の回折パターンに全く影響しなかったことを示している。
【００５４】
実施例３．３−メチルスルホニルプロピオニトリルの調製（１ステップ反応）
メチルスルフィン酸ナトリウム（Ｏａｋｗｏｏｄ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｉｎｃ．、製品番号１２８４、１６．５モル）１８１８．３ｇおよびエタノール（Ｐｈａｒｍｃｏ−Ａａｐｅｒ、製品番号２４１０００２００）１２．５Ｌを、タコメーター付機械攪拌機、すなわちポット温度を記録し、制御するために反応器の蓋部ポートの１つに挿入されたＪｕｌａｂｏ社ＰＴ１００リモート温度センサを取り付けたＪｕｌａｂｏ社ＦＰ５０−ＨＬリサーキュレーターと、循環式冷却器を備えた濃縮器とを備えた２０Ｌジャケット付反応器に添加した。このスラリーを適度な撹拌下で混合し、Ｊｕｌａｂｏは外部（バッチ）制御モードでバッチを７８±３℃まで加熱するように設定した。バッチを加熱した際に、３−ブロモプロピオニトリル（Ｆａｒ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ，Ｉｎｃ．）２６５２．９ｇ（１９．７モル）の添加を行った。反応器の内容物を７９±２℃で１６時間保持した。反応器を２時間かけて７９℃から５℃までゆっくりと冷却した。真空濾過による単離を行う前にバッチを５±５℃で約３０分間保持した。濾過ケーキをエタノール２．０Ｌで洗浄し、フィルタから固形物を除去する前に約３０分間真空下で保持させておき、湿気のある濾過ケーキ４１１３．６ｇを収集した。
【００５５】
アセトン１５．０Ｌを２０Ｌジャケット付反応器に添加して、適度な撹拌下で２１±３℃まで加熱した。湿気のある濾過ケーキを反応器に添加して、１時間混合させておいた。不溶性塩類を真空濾過によって単離して、濾過ケーキをアセトン２．０Ｌで洗浄した。濾液（約１５Ｌ）をＢｕｃｈｉ社Ｒ２２０ロータリーエバポレーションユニットに取り付けた２０Ｌ  Ｂｕｃｈｉ蒸留フラスコに５０〜６０℃、２００ミリバール（１５０ｍｍＨｇ）で、約９０ｒｐｍの回転でゆっくりと添加した。アセトンの蒸留が始まると、濾液を徐々に添加し、この蒸留フラスコを約３〜４時間かけて乾燥するまで濃縮した。
【００５６】
蒸留ステップの間、２０Ｌ反応器を洗浄して、エタノール１７．３Ｌを充填し、次いで適度な撹拌下で６５〜７０℃まで加熱した。濃縮した固形物を２０Ｌ蒸留フラスコからこすり落として、２０Ｌ反応器中の熱いエタノールに添加した。反応器を５５±４℃まで冷却して結晶化をもたらした。混合物を約１時間半かけてゆっくりと５〜１０℃まで冷却して、結晶化をもたらし、５±４℃で約半時間撹拌し、次いで真空濾過により単離した。湿気のある濾過ケーキをエタノール２．０Ｌで洗浄した。単離した生成物を３０〜３５℃、真空内で乾燥して、白色の結晶性物質１９３１．２ｇ（１４．５モル、メチルスルフィン酸ナトリウムから８８％収率）を得た。
【００５７】
実施例４．３−メチルスルホニルプロピオニトリルの調製、代替手法（１ステップ反応）
図３Ａ〜３Ｂは、実施例４のプロセスを示す。
【００５８】
メチルスルフィン酸ナトリウムおよびエタノールを５０Ｌジャケット付反応器に添加し、このバッチを７８±３℃まで加熱する。該バッチを加熱する際に、ブロモプロピオニトリルの添加を行う。反応器の内容物を７９±２℃で１６時間保持する。温度制御システムをプログラムすることによって、２時間にわたり７９℃から５℃まで反応器をゆっくりと冷却する。真空濾過による単離を実施する前に該バッチを約３０分間、５±５℃に保持する。濾過ケーキをエタノールで洗浄して、フィルタから粗製固形物を除去する前に約３０分間真空下で保持させておく。
【００５９】
アセトンを５０Ｌジャケット付反応器に添加して、適度の撹拌下で室温（２１±４℃）まで加熱する。湿気のある濾過ケーキを反応器に添加して、１時間混合させておく。不溶性塩類（臭化ナトリウム）を真空濾過によって単離して、濾過ケーキをアセトンで洗浄する。蒸留器として構成された第２の５０Ｌジャケット付反応器にアセトン濾液（生成物溶液）を添加する。この蒸留反応器を６０±５℃まで加熱して、アセトン蒸留液を蒸留受器に収集する。蒸留反応器の内容物を最初の量の約半分まで濃縮する。ポット温度を上回る５〜１５℃のポイントに設定した温度調節器を維持しながら、エタノールを徐々に添加して反応器をほぼ半分の量に維持する。ポット温度が７６〜８０℃で安定するまで、アセトンのエタノールとの置換を続ける。エタノールを添加して反応器を最大量にする。温度制御システムをプログラムすることによって、２時間にわたり７９℃から５℃まで反応器をゆっくりと冷却する。単離を行う前にバッチを５±５℃で約３０分間保持する。真空濾過によって生成物を単離して、エタノールで洗浄する。
【００６０】
本発明が属する技術分野での当業者が同発明を生成して、使用できるようにするために、本発明およびそれを生成して使用する方法およびプロセスは、ここで、完全、明確、簡潔かつ正確な用語で記述されている。前述が本発明の好適な実施形態を説明していること、および特許請求の範囲に記載される本発明の範囲から逸脱することなく変更が行われ得ることを理解すべきである。特に、発明として見なされる対象を指摘し明確にクレームするために、添付の特許請求の範囲は本明細書を完結するものとする。
【図１Ａ】
2015511582.tif 000008
【図１Ｂ】
2015511582.tif 000009
【図１Ｃ】
2015511582.tif 000010
【図２Ａ】
2015511582.tif 000011
【図２Ｂ】
2015511582.tif 000012
【図２Ｃ】
2015511582.tif 000013
【図２Ｄ】
2015511582.tif 000014
【図３Ａ】
2015511582.tif 000015
【図３Ｂ】
2015511582.tif 000016
【国際調査報告】
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