(57)【要約】本発明は、式Ｉおよび式ＩＩまたはその薬学的に許容される塩の化合物、ならびに多形体、溶媒和物、鏡像異性体、立体異性体および水和物に関する。式Ｉまたは式ＩＩの化合物の有効量を含む医薬組成物。多発性硬化症を治療または予防するための方法は、経口、口腔、直腸、局所、経皮、経粘膜、静脈内、非経口投与、シロップ剤、または注射用に製剤化することができる。このような組成物は、神経変性疾患および他の神経炎症性疾患の治療に使用することができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化１】
2015518854.tif 000292
式Ｉ
またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形体、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマーもしくは立体異性体、前記
Ｒ１  およＲ３各独立して表し-ＣＨ３ＣＯ−，  ａｃｅｔｙｌ，  Ｄ，  Ｈ，  ＣＤ３ＣＯ−，
【化２】
2015518854.tif 000293
【化３】
2015518854.tif 000294
【化４】
2015518854.tif 000295
【化５】
2015518854.tif 000296
【化６】
2015518854.tif 000297
【化７】
2015518854.tif 000298
【化８】
2015518854.tif 000299
【化９】
2015518854.tif 000300
【化１０】
2015518854.tif 000301
【化１１】
2015518854.tif 000302
【化１２】
2015518854.tif 000303
【化１３】
2015518854.tif 000304
【化１４】
2015518854.tif 000305
【化１５】
2015518854.tif 000306
【化１６】
2015518854.tif 000307
【化１７】
2015518854.tif 000308
【化１８】
2015518854.tif 000309
【化１９】
2015518854.tif 000310
【化２０】
2015518854.tif 000311
【化２１】
2015518854.tif 000312
【化２２】
2015518854.tif 000313
【化２３】
2015518854.tif 000314
又は
【化２４】
2015518854.tif 000315
Ｒ２および  Ｒ４各独立して表しＨ，  Ｄ，  
【化２５】
2015518854.tif 000316
【化２６】
2015518854.tif 000317
【化２７】
2015518854.tif 000318
【化２８】
2015518854.tif 000319
【化２９】
2015518854.tif 000320
【化３０】
2015518854.tif 000321
【化３１】
2015518854.tif 000322
【化３２】
2015518854.tif 000323
【化３３】
2015518854.tif 000324
【化３４】
2015518854.tif 000325
【化３５】
2015518854.tif 000326
【化３６】
2015518854.tif 000327
【化３７】
2015518854.tif 000328
【化３８】
2015518854.tif 000329
【化３９】
2015518854.tif 000330
【化４０】
2015518854.tif 000331
【化４１】
2015518854.tif 000332
【化４２】
2015518854.tif 000333
【化４３】
2015518854.tif 000334
【化４４】
2015518854.tif 000335
【化４５】
2015518854.tif 000336
【化４６】
2015518854.tif 000337
【化４７】
2015518854.tif 000338
【化４８】
2015518854.tif 000339
【化４９】
2015518854.tif 000340
【化５０】
2015518854.tif 000341
【化５１】
2015518854.tif 000342
【化５２】
2015518854.tif 000343
【化５３】
2015518854.tif 000344
【化５４】
2015518854.tif 000345
【化５５】
2015518854.tif 000346
【化５６】
2015518854.tif 000347
【化５７】
2015518854.tif 000348
【化５８】
2015518854.tif 000349
【化５９】
2015518854.tif 000350
【化６０】
2015518854.tif 000351
【化６１】
2015518854.tif 000352
【化６２】
2015518854.tif 000353
【化６３】
2015518854.tif 000354
【化６４】
2015518854.tif 000355
【化６５】
2015518854.tif 000356
【化６６】
2015518854.tif 000357
又は
【化６７】
2015518854.tif 000358
ａは２，３または７；
各ｂは独立して３，  ５または６；
ｅはある１，  または６；  と
ｃ及びｄは、それぞれ独立してＨ，  Ｄ，  −ＯＨ，  −ＯＤ，  Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−ＮＨ２または−ＣＯＣＨ３  
【請求項２】
式ＩＩの化合物は：
【化６８】
2015518854.tif 000359
式ＩＩ
またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形体、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマーもしくは立体異性体、前記
Ｒ１  および  Ｒ３各独立して表しＨ，  Ｄ，  
【化６９】
2015518854.tif 000360
【化７０】
2015518854.tif 000361
【化７１】
2015518854.tif 000362
【化７２】
2015518854.tif 000363
【化７３】
2015518854.tif 000364
【化７４】
2015518854.tif 000365
【化７５】
2015518854.tif 000366
【化７６】
2015518854.tif 000367
【化７７】
2015518854.tif 000368
【化７８】
2015518854.tif 000369
【化７９】
2015518854.tif 000370
【化８０】
2015518854.tif 000371
【化８１】
2015518854.tif 000372
【化８２】
2015518854.tif 000373
【化８３】
2015518854.tif 000374
【化８４】
2015518854.tif 000375
【化８５】
2015518854.tif 000376
【化８６】
2015518854.tif 000377
【化８７】
2015518854.tif 000378
【化８８】
2015518854.tif 000379
【化８９】
2015518854.tif 000380
【化９０】
2015518854.tif 000381
又は
【化９１】
2015518854.tif 000382
Ｒ２  および  Ｒ４各独立して表しＤ，  ＣＤ３ＣＯ，  
【化９２】
2015518854.tif 000383
【化９３】
2015518854.tif 000384
【化９４】
2015518854.tif 000385
【化９５】
2015518854.tif 000386
【化９６】
2015518854.tif 000387
【化９７】
2015518854.tif 000388
【化９８】
2015518854.tif 000389
【化９９】
2015518854.tif 000390
【化１００】
2015518854.tif 000391
【化１０１】
2015518854.tif 000392
【化１０２】
2015518854.tif 000393
【化１０３】
2015518854.tif 000394
【化１０４】
2015518854.tif 000395
【化１０５】
2015518854.tif 000396
【化１０６】
2015518854.tif 000397
【化１０７】
2015518854.tif 000398
【化１０８】
2015518854.tif 000399
【化１０９】
2015518854.tif 000400
【化１１０】
2015518854.tif 000401
【化１１１】
2015518854.tif 000402
【化１１２】
2015518854.tif 000403
【化１１３】
2015518854.tif 000404
【化１１４】
2015518854.tif 000405
【化１１５】
2015518854.tif 000406
【化１１６】
2015518854.tif 000407
【化１１７】
2015518854.tif 000408
【化１１８】
2015518854.tif 000409
【化１１９】
2015518854.tif 000410
【化１２０】
2015518854.tif 000411
【化１２１】
2015518854.tif 000412
【化１２２】
2015518854.tif 000413
【化１２３】
2015518854.tif 000414
【化１２４】
2015518854.tif 000415
【化１２５】
2015518854.tif 000416
【化１２６】
2015518854.tif 000417
【化１２７】
2015518854.tif 000418
【化１２８】
2015518854.tif 000419
【化１２９】
2015518854.tif 000420
【化１３０】
2015518854.tif 000421
【化１３１】
2015518854.tif 000422
【化１３２】
2015518854.tif 000423
【化１３３】
2015518854.tif 000424
又は
【化１３４】
2015518854.tif 000425
ａは２，３または７；
各ｂは独立して３，  ５または６；
ｅ  ｉｓ  １，  ２または６；
ｃ及びｄは、それぞれ独立してＨ，  Ｄ，  −ＯＨ，  −ＯＤ，  Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−ＮＨ２または−ＣＯＣＨ３  
【請求項３】
請求項１に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項４】
請求項２に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項５】
経口投与、遅延放出または持続放出、経粘膜、シロップ、局所、非経口投与、注射、皮下、経口溶液を必要とする患者に投与する有効量の基礎となる病因を治療するために処方される、請求項３に記載の医薬組成物、直腸投与、口腔投与または経皮投与。
【請求項６】
医薬組成物は、経口投与、遅延放出または持続放出、経粘膜、シロップ、局所、非経口投与、注射、皮下によって、必要とする患者に投与する有効量の基礎となる病因を治療するために処方されることを特徴とする請求項４に記載の医薬組成物経口溶液、直腸投与、口腔投与または経皮投与。
【請求項７】
化合物および請求項５に記載の組成物において、前記化合物および組成物は、神経変性疾患及び多発性硬化症の治療のために処方された。
【請求項８】
化合物および請求項６に記載の組成物において、前記化合物および組成物は、神経変性疾患及び多発性硬化症の治療のために処方された。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
この出願は、特許協力条約（ＰＣＴ）出願の国内段階の出願がある＃ＰＣＴ／ＩＢ２０１３／０５４０１２タイトル“多発性硬化症の治療のための組成物および方法”  ５月１６日に出願され、２０１３年には、ＷＩＰＯ公開で公開＃ＷＯ／２０１３／１７５３５９，２０６３／ＣＨＥ／２０１２は、インドの国で２０１２年５月２３日に出願された親出願がどの特許請求の範囲は、優先権。優先権出願の全開示は、あらゆる目的のために依拠され、参照により本出願に組み込まれる。
【０００２】
本開示は、一般に、多発性硬化症の治療のための化合物および組成物に関する。特に、本発明は、化合物、立体異性体、鏡像異性体、結晶、エステル、塩、水和物、プロドラッグ、またはそれらの混合物の医薬的に許容される用量で対象を治療することに関する。
【０００３】
多発性硬化症（ＭＳ）は、中枢神経系の脱髄疾患、炎症、自己免疫疾患である。これは、一般的に初期の成人期最も多く、早い年齢で打つ。その最も頻度の高い症状はしびれ、視覚障害、バランスの喪失、脱力感、膀胱機能障害、および心理的変化が含まれる。疲労はしばしば、早いＭＳ内の初期症状である。病気は、ワックスと、最大３０年間の衰えが、全症例のおそらく半分にそれが着実に重度の障害や早死へと進行することができます。
【０００４】
ＭＳは、若年成人における神経性身体障害の最も一般的な原因である。脱髄の病変は、疾患の病理組織学的に特徴的である。ＭＲＩ（磁気共鳴画像）による脳の検査を正確にこれらの「白質プラークを検出することができる。”ＭＲＩ病変の古典的組織病理とよく相関し、次第に従来の官能評価と比較して、その場でＭＳの特徴的な病変を検出するためのより感度の高いツールである。多発性硬化症は、複雑な疾患であるおそらく多因子病因への単一のｅｔｉｏｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌ実体よりも、非常に可能性が高い対象を包含する。ＭＳの有病率は世界的に百万例と見積もられている。米国ではこの数は２５０，０００−３５０，０００です。一般的に考えられていない生命を脅かすが、この病気は、米国で約３０００人を毎年殺す。
【０００５】
神経変性疾患の病因は謎のままです。しかし、エネルギー代謝、興奮毒性、および酸化損傷のための欠陥の証拠はますます説得力がある。これは、これらのメカニズムとの間の複雑な相互作用が存在する可能性がある。ミトコンドリアは、フリーラジカルの主要な細胞内源であり、増加したミトコンドリアのカルシウム濃度は、フリーラジカル生成を強化する。ミトコンドリアＤＮＡは、酸化ストレスに特に影響を受けやすい  及び年齢依存性損傷および正常な加齢に伴う呼吸酵素活性の低下の証拠がある。これは神経変性疾患の発症の遅延、年齢依存性に寄与し得る。筋萎縮性側索硬化症における巨大分子に増加した酸化損傷の証拠がある、多発性硬化症、ハンチントン病、パーキンソン病、およびアルツハイマー病が含まれる。
【０００６】
炎症は、排除または傷害性刺激を中和し、組織の完全性を回復することを目的とした自己防衛反応である。神経変性疾患では炎症は白血球浸潤がない場合のミクログリアによって駆動局所反応として起こる。末梢性炎症と同様に、神経炎症は、有害なプロセスになることがあり、そして現在では広くそのような多発性硬化症などの慢性神経変性疾患を含む多くの中枢神経系障害の病因に寄与し得ることが認められている。
【０００７】
多くの場合、急性の病態を管理することは、アドレッシング基礎病理及び疾患の症状に依存しています。治療または多発性硬化症の発症およびその関連合併症の進行の遅延に新規組成物が当技術分野において必要で現在がある。
【発明の概要】
【０００８】
本発明は、化合物を提供し、治療に使用するためのこれらの同じ化合物および方法を含む組成物、予防および／または多発性硬化症などの条件の影響を改善する。
【０００９】
本発明は、本明細書の式Ｉまたはその薬学的に許容される塩を含む組成物を提供する。本発明はまた、医薬組成物を提供する式Ｉまたはその中間体および１つ以上の薬学的に受容可能なキャリア、乗り物  または希釈剤の１つ以上または複数の化合物を含む。これらの組成物は、多発性硬化症およびその関連合併症の治療に用いることができる。
【化１】
2015518854.tif 000002
式Ｉ
【００１０】
ある具体化では、現在の発明は、化学式Ｉの合成物および構成、あるいはその薬学的に受理可能な塩類に関します。
【化２】
2015518854.tif 000003
式Ｉ
【００１１】
ここで、
Ｒ１  ，  Ｒ３各独立して表し-ＣＨ３ＣＯ−，  ａｃｅｔｙｌ，  Ｄ，  Ｈ，  ＣＤ３ＣＯ−，
【化３】
2015518854.tif 000004
【化４】
2015518854.tif 000005
【化５】
2015518854.tif 000006
【化６】
2015518854.tif 000007
【化７】
2015518854.tif 000008
【化８】
2015518854.tif 000009
【化９】
2015518854.tif 000010
【化１０】
2015518854.tif 000011
【化１１】
2015518854.tif 000012
【化１２】
2015518854.tif 000013
【化１３】
2015518854.tif 000014
【化１４】
2015518854.tif 000015
【化１５】
2015518854.tif 000016
【化１６】
2015518854.tif 000017
【化１７】
2015518854.tif 000018
【化１８】
2015518854.tif 000019
【化１９】
2015518854.tif 000020
【化２０】
2015518854.tif 000021
【化２１】
2015518854.tif 000022
【化２２】
2015518854.tif 000023
【化２３】
2015518854.tif 000024
【化２４】
2015518854.tif 000025
又は
【化２５】
2015518854.tif 000026
Ｒ２  ，  Ｒ４各独立して表しＨ，  Ｄ，
【化２６】
2015518854.tif 000027
【化２７】
2015518854.tif 000028
【化２８】
2015518854.tif 000029
【化２９】
2015518854.tif 000030
【化３０】
2015518854.tif 000031
【化３１】
2015518854.tif 000032
【化３２】
2015518854.tif 000033
【化３３】
2015518854.tif 000034
【化３４】
2015518854.tif 000035
【化３５】
2015518854.tif 000036
【化３６】
2015518854.tif 000037
【化３７】
2015518854.tif 000038
【化３８】
2015518854.tif 000039
【化３９】
2015518854.tif 000040
【化４０】
2015518854.tif 000041
【化４１】
2015518854.tif 000042
【化４２】
2015518854.tif 000043
【化４３】
2015518854.tif 000044
2015518854.tif 000045
【化４４】
2015518854.tif 000046
【化４４】
2015518854.tif 000047
【化４５】
2015518854.tif 000048
【化４６】
2015518854.tif 000049
【化４７】
2015518854.tif 000050
【化４８】
2015518854.tif 000051
【化４９】
2015518854.tif 000052
【化５０】
2015518854.tif 000053
【化５１】
2015518854.tif 000054
【化５２】
2015518854.tif 000055
【化５３】
2015518854.tif 000056
【化５４】
2015518854.tif 000057
【化５５】
2015518854.tif 000058
【化５６】
2015518854.tif 000059
【化５７】
2015518854.tif 000060
【化５８】
2015518854.tif 000061
【化５９】
2015518854.tif 000062
【化６０】
2015518854.tif 000063
【化６１】
2015518854.tif 000064
【化６２】
2015518854.tif 000065
【化６３】
2015518854.tif 000066
【化６４】
2015518854.tif 000067
【化６５】
2015518854.tif 000068
【化６６】
2015518854.tif 000069
又は
【化６７】
2015518854.tif 000070
ａは独立して２，３または７；
各ｂは独立して３，５または６；
ｅは独立して１，２  または  ６；
ｃ及びｄは、それぞれ独立してＨ，  Ｄ，  −ＯＨ，  −ＯＤ，  Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−ＮＨ２  または  −ＣＯＣＨ３  
【００１２】
本発明は、本明細書において、式ＩＩまたはその薬学的に許容される塩を含む組成物を提供する。本発明はまた、医薬組成物を提供する薬学的に許容される担体、乗り物または希釈剤の式ＩＩまたはその中間体および１つ以上の１種以上の化合物を含んでなる。これらの組成物は、多発性硬化症およびその関連合併症の治療に用いることができる。
【化６８】
2015518854.tif 000071
式ＩＩ
【００１３】
従って、特定の実施形態では、本発明は、これらの化合物及び式ＩＩの組成物、またはその薬学的に許容される塩に関する
【化６９】
2015518854.tif 000072
式ＩＩ
ここで、    Ｒ１，  Ｒ３各独立して表しＨ，  Ｄ，  
【化７０】
2015518854.tif 000073
【化７１】
2015518854.tif 000074
【化７２】
2015518854.tif 000075
【化７３】
2015518854.tif 000076
【化７４】
2015518854.tif 000077
【化７５】
2015518854.tif 000078
【化７６】
2015518854.tif 000079
【化７７】
2015518854.tif 000080
【化７８】
2015518854.tif 000081
【化７９】
2015518854.tif 000082
【化８０】
2015518854.tif 000083
【化８１】
2015518854.tif 000084
【化８２】
2015518854.tif 000085
【化８３】
2015518854.tif 000086
【化８４】
2015518854.tif 000087
【化８５】
2015518854.tif 000088
【化８６】
2015518854.tif 000089
【化８７】
2015518854.tif 000090
【化８８】
2015518854.tif 000091
【化８９】
2015518854.tif 000092
【化９０】
2015518854.tif 000093
【化９１】
2015518854.tif 000094
又は
【化９２】
2015518854.tif 000095
Ｒ２，Ｒ４各独立して表しＤ，  ＣＨ３ＣＯ，  ＣＤ３ＣＯ，  
【化９３】
2015518854.tif 000096
【化９４】
2015518854.tif 000097
【化９５】
2015518854.tif 000098
【化９６】
2015518854.tif 000099
【化９７】
2015518854.tif 000100
【化９８】
2015518854.tif 000101
【化９９】
2015518854.tif 000102
【化１００】
2015518854.tif 000103
【化１０１】
2015518854.tif 000104
【化１０２】
2015518854.tif 000105
【化１０３】
2015518854.tif 000106
【化１０４】
2015518854.tif 000107
【化１０５】
2015518854.tif 000108
【化１０６】
2015518854.tif 000109
【化１０７】
2015518854.tif 000110
【化１０８】
2015518854.tif 000111
【化１０９】
2015518854.tif 000112
【化１１０】
2015518854.tif 000113
【化１１１】
2015518854.tif 000114
【化１１２】
2015518854.tif 000115
【化１１３】
2015518854.tif 000116
【化１１４】
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【化１１５】
2015518854.tif 000118
【化１１６】
2015518854.tif 000119
【化１１７】
2015518854.tif 000120
【化１１８】
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【化１１９】
2015518854.tif 000122
【化１２０】
2015518854.tif 000123
【化１２１】
2015518854.tif 000124
【化１２２】
2015518854.tif 000125
【化１２３】
2015518854.tif 000126
【化１２４】
2015518854.tif 000127
【化１２５】
2015518854.tif 000128
【化１２６】
2015518854.tif 000129
【化１２７】
2015518854.tif 000130
【化１２８】
2015518854.tif 000131
【化１２９】
2015518854.tif 000132
【化１３０】
2015518854.tif 000133
【化１３１】
2015518854.tif 000134
【化１３２】
2015518854.tif 000135
【化１３３】
2015518854.tif 000136
【化１３４】
2015518854.tif 000137
又は
【化１３５】
2015518854.tif 000138
ａは独立して２，３または７；
各ｂは独立して３，５または６；
ｅは独立して１，２または６；
ｃ及びｄは、それぞれ独立してＨ，  Ｄ，  −ＯＨ，  −ＯＤ，  Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−ＮＨ２または−ＣＯＣＨ３
【００１４】
例示的な実施形態では、Ｉとして以下に示される式Ｉの化合物の例：
【化１３６】
2015518854.tif 000139
（１−１）
【化１３７】
2015518854.tif 000140
（１−２）
【００１５】
実例となる具体化では、定式ＩＩの合成物の例は下のように述べられた通りである：
【化１３８】
2015518854.tif 000141
【００１６】
本明細書で出願は、本明細書で開示される医薬組成物のいずれかを含むキットを提供する。キットは、多発性硬化症またはそれに関連する合併症の治療に使用するための指示書を含み得る。
【００１７】
アプリケーションはまた、薬学的に許容される担体および本明細書の組成物のいずれかを含む医薬組成物を開示している。いくつかの態様において、薬学的組成物は、全身投与のために製剤化される、経口投与、徐放、非経口投与、注射、皮下投与、または経皮投与。
【００１８】
ここで、アプリケーションは、さらに、本明細書に記載の医薬組成物を含むキットを提供する。キットはさらに、多発性硬化症またはそれに関連する合併症の治療に使用するための指示書を含み得る。
【００１９】
ここに記述された構成にはいくつかの用途があります。本出願は、例えば、提供神経変性から明らか多発性硬化症またはそれに関連する合併症を患っている患者を治療する方法、神経学的機能不全、代謝状態または障害、メタボリック症候群、慢性疾患または障害；  高インスリン血症、インスリン抵抗性、耐糖能異常、肝臓学、癌、呼吸器、血液、整形外科、循環器、腎、皮膚、  Ｎｅｐｈｒｏｌｏｇｉｃａｌ  、または眼合併症。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
定義：  ここに使われるように、以下の用語及びフレーズは下で述べられた意味を持つものとします。別段の定義がない限り、本明細書で用いるすべての技術用語および科学用語は、当業者に一般に理解されるものと同じ意味を有する。
【００２１】
本発明の化合物は、薬学的に許容される塩の形態で存在することができる。本発明の化合物はまた、薬学的に許容されるエステルの形態で存在することができる（すなわち、式Ｉおよび式ＩＩの酸のメチルおよびエチルエステルがプロドラッグとして使用される）。本発明の化合物はまた、溶媒和することができ、すなわち水和。溶媒和は、製造プロセスの過程で影響を受ける可能性や場所、すなわちを取ることができる式Ｉおよび式ＩＩ（水和）の最初は無水化合物の吸湿性の結果として。
【００２２】
同じ分子式を持っているが、スペースでそれらの原子のボンディングの性質かシーケンス、あるいはそれらの原子の配置において異なる合成物が名付けられる異性体。それらの原子の空間配置が異なる異性体は、と呼ばれている鏡像異性体合成物に不斉中心がある場合、例えば、炭素原子が４つの異なるグループに接合される場合、１組の対掌体は可能である。エナンチオマーは、その不斉中心または中心の絶対配置により特徴付けることができ、カーン、インゴルド及びプレローグのＲ−およびＳ−配列規則によって記載されている
【００２３】
本明細書で使用する用語“代謝条件”  先天性代謝異常を指し、（遺伝的な代謝条件や）１以上の代謝経路の欠陥に起因する遺伝性疾患であり；  具体的には、酵素の機能が影響を受け、欠損、または完全に存在のどちらかです。
【００２４】
ここで使用される用語「多形」は当該分野で認識されており、所定の化合物の一つの結晶構造を指す。
【００２５】
語句「非経口投与」および「非経口投与」本明細書において使用される腸内および局所投与以外の投与様式を参照して、そのような注射剤として、および限定静脈なしで含まれ、筋肉内、胸膜内、血管内、心膜内、動脈内、髄腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、脊髄内および胸骨内注射および注入。
【００２６】
「患者」、「被験体」または「宿主」は、ヒトまたは霊長類、哺乳類および脊椎動物などの非ヒト動物のいずれかを意味することが本発明の方法により治療される。
【００２７】
語句「薬学的に許容される」は当該分野で認識され特定の実施形態において、この用語は、組成物、ポリマーおよび他の材料および／または適切な医学的判断の範囲内で、投薬形態を含む哺乳動物の組織と接触する使用に適し、過度の毒性なしに、人間と動物、刺激、アレルギー応答、または他の問題もしくは合併症、妥当な利益／リスク比に相応。
【００２８】
語句「薬学的に許容される担体」当技術分野で認識され、そして、例えば、材料、組成物または薬学的に許容されるビヒクル、そのような運搬または任意の対象組成物を輸送することに関与する液体または固体充填剤、希釈剤、溶媒またはカプセル化材料として、１つの器官、あるいは別の器官への身体（すなわち身体の部分）の部分から。各キャリアでなければならない「許容される」患者に有害で、他の主題組成物の成分としないと適合するという意味で。特定の実施形態では、薬学的に許容される担体は非発熱性である。役立ち得る材料のいくつかの例は、薬学的に許容される担体としては：（１）糖類；グルコースおよびスクロースなど（２）デンプン；  トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプンなど（３）セルロース、およびカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなどのその誘導体；（４）末トラガカント；（９）油；落花生油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油および大豆油などの（１０）グリコール；プロピレングリコール（５）麦芽；（６）ゼラチン；（７）タルク；（８）カカオバターおよび坐薬ワックス；（９）油；落花生油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油および大豆油などの（１０）グリコール；プロピレングリコール；（１１）ポリオール、グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコールなどの；（１２）エステル、オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルのような；（１３）寒天；（１４）緩衝剤、水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウムのような；（１５）アルギン酸；（１６）発熱物質を含まない水；（１７）等張食塩水；（１８）リンゲル溶液；（１９）エチルアルコール；（２０）リン酸緩衝溶液；と（２１）他の非毒性の互換性の物質は、医薬製剤に用いられる。
【００２９】
用語「プロドラッグ」は、その化合物を包含することを意図している生理的条件下で、本発明の治療的に活性な薬剤に変換される。プロドラッグを製造するための一般的な方法は、所望の分子を明らかにするために、生理的条件下で加水分解され、選択した部分を含むことである。他の実施形態において、プロドラッグは宿主動物の酵素活性によって変換される。
【００３０】
用語「予防または治療」治療は当業で公知であり、対象組成物の１つまたは複数のホストに投与することを含む。それは前に望ましくない状態の臨床症状に投与された場合（例えば、宿主動物の疾患または他の望ましくない状態）その後の治療は、それが不要な状態を発症に対して宿主を保護、すなわち、予防的である、それは望ましくない状態の発現後に投与された場合、その処置は、治療的である（すなわち、それは、減少、改善、またはその既存の望ましくない状態または副作用を安定させることを意図している）。
【００３１】
用語「予測する」本明細書中で使用される異常または合併症および／または末端血小板凝集または障害および／または死を患う患者確率関連疾患を評価することをいう（すなわち、死亡率）定義された時間ウィンドウ内（予測窓）将来的には。死亡率は、中枢神経系または合併症によって引き起こされ得る。予測窓は、被験体が予測された確率に従って前記合併症の一つまたは複数を開発している区間である。予測窓は、本発明の方法による分析時の被験体の全体の余寿命とすることができる。
【００３２】
「治療する」という用語は、ある芸術−認識はして、病気を予防することを含む疾患にかかりやすい可能性がある動物で発生するから、障害または状態障害および／または症状が、まだそれを有すると診断されていない。疾患、障害または状態を阻害するなど、その進行を妨げる。および疾患を軽減する、障害または状態、例えば、疾患、障害および／または状態の退行を引き起こすこと。疾患を処置または状態が特定の疾患または状態の少なくとも一つの症状を改善することを含む、基礎となる病態生理が影響を受けていない場合でも、例えば、多発性硬化症及び酸化ストレスに関連する他の疾患などの神経学的状態を処置としてそのようなそのような薬剤が状態の原因を治療しないにもかかわらず、薬剤の投与によって被験体の腎疾患など。用語「治療する」、本明細書で使用する「治療する」または「処置」は、予防、治癒が含ま（例えば、予防）、補助的および姑息的治療。
【００３３】
「治療的有効量」という語句当技術分野で認識される用語である。特定の実施形態において、この用語は、任意の医学的治療に適用可能な妥当な利益／リスク比でいくらかの所望の効果を生じる本明細書に開示される塩または組成物の量を指す。特定の実施形態において、この用語は、排除または一定期間医学的症状を軽減することに必要または十分な量を意味する。有効量は、治療される疾患または状態のような因子に依存して変化し得る、特定の標的構築物は、対象の大きさ、または疾患もしくは状態の重症度を投与される。当業者は、経験的に、過度の実験を必要とすることなく、特定の組成物の有効量を決定することができる。
【００３４】
特定の実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物は、組成物は、治療有効量で患者に送達されるであろうように製剤化される、予防的または治療的処置の一部として。組成物の所望の量は、吸収、不活化および排泄率、薬物のならびに被験体の組成物からの塩および組成物の送達速度に依存する患者に投与することができる。投薬量の値はまた、状態の重症度を軽減するために変化し得ることに留意すべきである。それはさらに、任意の特定の対象のためと理解されるべきである、重特異投与計画は、個々の必要性および組成物の投与を管理または監督する人の専門的判断に従って経時的に調整すべきである。典型的には、投薬は、当業者に公知の技術を用いて決定される。
【００３５】
また、最適な濃度および／または量、または任意の特定の塩または組成物の量は、治療パラメータの変動に適応するように調整することができる。このような治療パラメータは、調製物が置かれているため、臨床的使用を含む例えば、部位治療、患者のタイプ、例えば、ヒトまたは非ヒト、大人または子供、および疾患または状態の性質に依存する。
【００３６】
特定の実施態様において、本明細書において提供される本発明の組成物の用量は、治療組成物または他のカプセル化物質の血漿中濃度を参照することによって決定することができる。例えば、最大血漿濃度（Ｃｍａｘに）および時間０から無限までの血漿濃度−時間曲線下面積を用いてもよい。
【００３７】
医薬組成物または他の物質に関して使用される場合、用語「徐放」は当該分野で認識されている。例えば、持続放出特性を示すことができる時間をかけて物質を放出する対象組成物、ボーラス型投与とは対照的に、その中の物質の全量を一度に生物学的に利用可能にされる。例えば、特定の実施例において、身体の血液を含む体液、脊髄液、粘液分泌物、リンパ液などの、一つまたは許容される賦形剤が緩やかまたは遅延分解を受けることができる製薬学的にとの接触時（例えば、加水分解によって）持続または延長期間中に組み込まれ、任意の材料の同時放出、例えば、治療的および／または生物学的に活性な塩および／または組成物と（としては、ボーラスからの放出と比較して）。本明細書に開示されるよう、今回のリリースでは、私は、治療薬の１治療上有効な量の持続送達につながることができます。
【００３８】
「末梢投与」という語句「全身投与」、「全身に投与」、「末梢投与」とは、当技術分野で認識されているおよび疾患からサイトリモートで対象組成物の投与は、治療薬または他の物質治療を受けているが含まれる。エージェントは、その後、全身に分布している場合でも、疾患のための薬剤の投与は、治療されている中枢神経系に直接以外の「ローカル」または「局所」または「局所」投与は、他と呼ぶことができる、例えば、それは、このように、患者の系に入り、そのようなことを皮下投与によって、代謝および他の同様のプロセスが対象となります。
【００３９】
語句「治療有効量」は当該分野で認識される用語である。特定の実施形態において、この用語は、任意の医学的治療に適用可能な妥当な利益／リスク比でいくらかの所望の効果を生じる本明細書に開示される塩または組成物の量を指す。特定の実施形態において、この用語は、排除または一定期間医学的症状を軽減することに必要または十分な量を意味する。有効量は、治療される疾患または状態のような因子に依存して変化し得る、特定の標的構築物は、対象の大きさ、または疾患もしくは状態の重症度を投与される。当業者は、経験的に、過度の実験を必要とすることなく、特定の組成物の有効量を決定することができる。
【００４０】
当業者は、経験的に、過度の実験を必要とすることなく、特定の組成物の有効量を決定することができる。
【００４１】
本出願はまた、薬学的に許容される担体および式Ｉおよび式ＩＩの化合物の組成物を含む医薬組成物を開示している全身または局所投与または経口投与のために処方され得る。医薬組成物は経口投与、経口液剤、注射剤、皮下投与、または経皮投与用に処方することができる。医薬組成物は、薬学的に許容される安定剤、希釈剤、界面活性剤、充填剤、結合剤、及び潤滑剤のうちの少なくとも１つを含むことができる。
【００４２】
多くの実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、開示された化合物および組成物を組み込む（式Ｉおよび式ＩＩ）患者に治療上有効な量を送達するのに十分な量で送達される予防的または治療的処置の一部として、式Ｉおよび式ＩＩの化合物またはこれの組成物。式Ｉおよび式ＩＩの所望の濃度またはその薬学的に許容される塩には、吸収、不活化および排泄率、薬物のならびに被験体の組成物からの塩および組成物の送達速度に依存するであろう。投薬量の値はまた、状態の重症度を軽減するために変化し得ることに留意すべきである。それはさらに、任意の特定の対象のためと理解されるべきである、特定の投薬レジメンは、個々の必要性および組成物の投与を管理または監督する人の専門的判断に従って経時的に調整すべきである。典型的には、投薬は、当業者に公知の技術を用いて決定される。
【００４３】
また、最適な濃度および／または量または式Ｉおよび式ＩＩのいずれかの特定の化合物の量は、治療パラメータの変動に適応するように調整することができる。このような治療パラメータは、例えば、製剤が配置された、臨床的使用は、治療部位は、患者のタイプ、例えば、ヒトまたは非ヒト、大人または子供、および疾患または状態の性質が含まれる。
【００４４】
式Ｉおよび式ＩＩのいずれかの化合物の濃度および／または量を容易に動物に日常的なスクリーニングによって同定することができる、例えば、ラット、濃度および／または適切なアッセイを使用して問題の物質の量の範囲をスクリーニングすることができる。公知の方法はまた、前に本明細書に開示される治療用製剤の投与後の局所組織濃度、塩または組成物の拡散速度、および局所血流をアッセイするために利用可能である。そのような方法の一つは、微小透析であるＴＥロビンソンら、１９９１、神経科学、テクニックで微小透析、ボリューム７、第１章によって見直さとして。次のようにロビンソンによって検討方法は、簡単に適用することができる。微小透析ループは、試験動物においてｉｎ  ｓｉｔｕで配置されている。透析液は、ループを通して圧送される。例えば、本明細書に開示されるものなどの式Ｉおよび式ＩＩを有する化合物がループに隣接して注入されると、放出された薬物は、それらの局所組織濃度に比例して透析液中に回収される。塩または組成物の拡散の進行は、塩または組成物の既知の濃度を用いて、適切な較正手順をそれにより決定することができる。
【００４５】
特定の実施形態において、式Ｉおよび式ＩＩの本明細書に提供される対象化合物の用量は、治療組成物または他のカプセル化物質の血漿中濃度を参照することによって決定することができる。例えば、最大血漿濃度（Ｃｍａｘに）および時間０から無限までの血漿濃度−時間曲線下面積を用いてもよい。
【００４６】
一般に、本出願で詳述した方法を実施する際、式Ｉの化合物の有効投与量は、約の範囲内であるは０．０１ｍｇ／ｋｇ／日約１００ｍｇ／ｋｇ／日単回投与または分割投与で、例えばは０．０１ｍｇ／ｋｇ／日単回投与または分割投与で約５０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。私の用量で投与することができる式Ｉの化合物例えば、０．２ｍｇ／ｋｇ／日、０．５ｍｇ／ｋｇ／日、１．０ｍｇ／ｋｇ／日、５ｍｇ／ｋｇ／日、１０ｍｇ／ｋｇ／日、２０ｍｇ／ｋｇ／日、３０ｍｇ／ｋｇ／日または４０ｍｇ／ｋｇ／日。式Ｉおよび式ＩＩの化合物はまた、の用量でヒト患者に投与することができる例えば０．１ｍｇと１０００ｍｇ、５ｍｇと８０ｍｇ間に、または１．０未満、９．０、１２．０、２０．０、５０．０、７５．０、１００、３００、４００、５００、８００、１０００，２０００、５０００一日あたりのミリグラム。特定の実施形態において、本明細書の組成物は投与されるより少ない量で９５％，９０％，８０％，７０％，６０％，５０％，４０％，３０％，２０％，あるいは１０％同じ治療利益のために必要な式Ｉおよび式ＩＩの化合物。
【００４７】
本明細書中に記載の式Ｉおよび式ＩＩの化合物の有効量は、阻害するか、または疾患を予防することが可能であることを特徴とする塩または組成物のいずれかの量を意味する。
【００４８】
有効量は、禁止する、治療、緩和、改善、停止を、ゆっくり抑制または進行を逆転させるに十分であり得る、または、および／または高められた反応性の酸化・ニトロソ化種および／または異常が神経伝達物質の恒常性年代に神経損傷またはｄｅｍｙｅｌｉｚａｔｉｏｎ起因する合併症の重症度を軽減そのような合併症のリスクがある患者において。このように、これらの方法は、必要に応じて、両方の医学的治療（急性）、及び／又は予防（防止）投与が含まれる。投与される組成物の量およびタイミングは、勿論、苦痛の重症度、治療される対象に依存する投与方法および処方する医師の判断に苦痛の重症度、上。したがって、なぜなら患者間の変動性の、上記の投与量は、指針や医師が患者のために適切と考える治療を達成するための薬剤の投与量を滴定も医師です。治療の所望の程度を考慮して、医師は、患者の年齢、既存の疾患の存在、ならびに他の疾患の存在は、様々な要因のバランスをとらなければならない。
【００４９】
このアプリケーションによって提供される組成物は、経口、局所、非経口、例えば、静脈内、皮下または髄内投与を含む、従来の種々の経路によって処置を必要とする対象に投与することができる。さらに、組成物は、薬物が水の使用を必要とせずに口の中で溶解させる、すなわち、直腸坐剤、または「フラッシュ」製剤を使用するように、鼻腔内に投与してもよい。さらに、組成物は、制御放出剤形、部位特異的薬物送達、経皮薬物送達パッチ（アクティブ／パッシブ）媒介薬物送達、定位注射によって、またはナノ粒子による治療を必要とする対象に投与することができる。
【００５０】
組成物は、薬学的に許容される担体と、単独で、または組み合わせて投与することができる単一または複数回投与のいずれかでビヒクルまたは希釈剤、  。適切な医薬担体、ビヒクルおよび希釈剤は、不活性な固体希釈剤または充填剤を含む滅菌水溶液および種々の有機溶媒が挙げられる。組成物および薬学的に許容される担体を組み合わせることにより形成される医薬組成物ビヒクルまたは希釈剤は、その後、容易に、例えば錠剤、散剤、トローチ剤、シロップ剤、注射用溶液などの様々な剤形で投与される。所望であれば、これらの医薬組成物は、例えば、香料、結合剤、賦形剤などの追加成分を含むことができる。従って、経口投与の目的のために、例えば、Ｌ−アルギニン、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及びリン酸カルシウムのような種々の賦形剤を含む錠剤は、ポリビニルピロリドン、スクロース、ゼラチンおよびアカシアなどの結合剤を、デンプン、アルギン酸およびある種の複合ケイ酸塩などの様々な崩壊剤と共に使用することができる。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクのような滑沢剤が錠剤化の目的にしばしば有用である。同様のタイプの固体組成物はまた、軟および硬充填ゼラチンカプセルにおける充填剤として用いることもできる。このための適切な材料には、ラクトースまたは乳糖および高分子量ポリエチレングリコールが挙げられる。水性懸濁液またはエリキシルが経口投与に望ましい場合剤、乳化剤又は懸濁、必要に応じて、その中の必須の活性成分は、水、エタノール、プロピレンなどの希釈剤と共に、種々の甘味剤または香味剤、着色物質または色素と組み合わせてもよく、グリコール、グリセリンおよびそれらの組み合わせが挙げられる。医薬分野でよく知られているように、式Ｉおよび式ＩＩの化合物は、腸溶性、種々の賦形剤を含むコーティングされた含んでもよい。
【００５１】
非経口投与の場合、組成物の溶液を調製することができる（例えば）ゴマ油もしくはピーナッツ油、水性プロピレングリコールまたは滅菌水溶液中で使用することができる。このような水溶液は適当に必要な場合に緩衝されるべきであり、液体希釈剤は最初に十分な生理食塩水またはグルコースで等張にされる。これらの特定の水溶液は、静脈内、筋肉内、皮下および腹腔内投与に特に適している。これに関連して、使用される無菌水性媒体は全て、当業者に公知の標準技術によって容易に入手可能である。
【００５２】
製剤、例えば、錠剤のため、含んでいるかもしれない、例えば１０ｔｏ１００，５０ｔｏ２５０，１５０へ５００ｍｇ，または３５０へ８００ｍｇ例えば１０，５０，１００，３００，５００，７００，８００ｍｇ本明細書に開示された式Ｉおよび式ＩＩの化合物の、式Ｉの化合物、例えば、式Ｉおよび式ＩＩの化合物または薬学的に許容される塩
【００５３】
一般に、本明細書に記載される組成物は経口投与することができる、あるいは非経口的に（例えば、静脈内、筋肉内、皮下または髄内）。局所投与はまた、例えば、示されてもよい、患者は経口投与を防ぐため、胃腸障害を患っている場合には、薬剤が最良の組織または臓器の表面に適用されたとき、または主治医によって決定される。局部的な投与はまた、例えば、示されてもよい、高用量は、標的組織または器官に所望される場合。口腔投与のために活性な組成物は、従来の様式で処方された錠剤またはトローチの形態を取ることができる。
【００５４】
処理された投薬は、神経学的な疾病の同一性に依存するでしょう；ホストのタイプは、その年齢、健康および体重を含め、関与。同時治療の種類、もしあれば、治療および治療比の頻度。
【００５５】
例示的には、投与される活性成分の用量レベルは次のとおりです。ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ，０．１ｔｏ  ａｂｏｕｔ  ２００ｍｇ／ｋｇ；筋肉内、１から約５００ｍｇ／ｋｇでの、経口的に、約１０００ｍｇ／ｋｇで５。鼻腔内点滴注入、５から０００ｍｇ／ｋｇでの、エアロゾル、５約１０００ｍｇ／ｋｇの宿主体重である。
【００５６】
濃度で表し、活性成分は、真皮約ローカライズ使用するための本発明の組成物中に存在することができる鼻腔内、ｐｈａｒｙｎｇｏｌａｒｙｎｇｅａｌｌｙ、気管支、膣、直腸、あるいは接眼鏡約０．０１の濃度で，約５０％重量／重量組成物を、好ましくは約１約２０％重量／重量組成物を、及び約０．０５の濃度の非経口使用のための約５０％ｗ／ｖの組成物を、好ましくはｗ／ｖで約２０％から約５から。
【００５７】
本発明の組成物は、好ましくは、錠剤などの単位剤形でヒトおよび動物への投与のために提示され、カプセル剤、丸剤、散剤、顆粒剤、坐剤、滅菌非経口溶液または懸濁液、懸濁液の無菌の非経口溶液、および経口溶液または懸濁液などが、活性成分の適切な量を含有する。経口投与の固体または液体の単位投薬形態のために調製することができる。
【００５８】
上述のように、錠剤コアは、一つ以上の親水性ポリマーを含んでいる。適切な親水性ポリマーとしては、限定はしないが、水膨潤性セルロース誘導体、ポリアルキレングリコール、熱可塑性ポリアルキレンオキシド、アクリルポリマー、親水コロイド、粘土、デンプンをゲル化架橋ポリマーの膨潤、およびそれらの混合物。適当な水膨潤性セルロース誘導体の例としては、しかし、カルボキシメチルセルロースナトリウムが、これらに限定されない、架橋されたヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（ヒドロキシプロピルセルロース）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、ヒドロキシイソプロピルセルロース、ヒドロキシブチルセルロース、ヒドロキシフェニルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース（ヒドロキシエチルセルロース）、ヒドロキシペンチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルブチルセルロース、およびヒドロキシプロピルエチルセルロース、及びこれらの混合物が挙げられる。適切なポリアルキレングリコールの例としては、ポリエチレングリコールが挙げられるが、これらに限定されない。適当な熱可塑性ポリアルキレンオキシドの例としては、ポリ（エチレンオキシド）が、これらに限定されない。適切なアクリルポリマーの例としては、カリウムｍｅｔｈａｃｒｙｌａｔｅｄｉｖｉｎｙｌベンゼン共重合体に限定されるものではないポリメチルメタクリラート、高い分子量はアクリル酸ホモポリマー、およびそれらのような共重合体と営利上交差結合しました、Ｎｏｖｅｏｎケミカルズから利用可能商品名ＣＡＲＢＯＰＯＬＴＭ下。適切な親水コロイドの例としては、アルギン酸塩、寒天、グアーガム、ローカストビーンガム、カッパカラギーナン、イオタカラギーナン、タラ、アラビアゴム、トラガカント、ペクチン、キサンタンガム、ジェランガム、マルトデキストリン、ガラクトマンナン、ｐｕｓｓｔｕｌａｎに限定されるものではないラミナリン、スクレログルカン、アラビアゴム、イヌリン、ペクチン、ゼラチン、ウィーラン、ラムサン、  ｚｏｏｇｌａｎ、ｍｅｔｈｙｌａｎ、キチン、シクロデキストリン、キトサン、およびそれらの混合物が挙げられる。適切な粘土の例としては、限定されないが、例えば、ベントナイト、カオリン、およびラポナイトとしてスメクタイト。三ケイ酸マグネシウム。ケイ酸アルミニウムマグネシウム；  およびそれらの混合物。適当なゲル化デンプンの例としては、例えば、ナトリウムデンプングリコレートおよびその誘導体などのデンプン、及びこれらの混合物が腫れ、限定酸加水分解デンプンが挙げられるが、これらに限定されない。適切な膨潤性架橋ポリマーの例としては、これらに架橋ポリビニルピロリドン、架橋寒天と架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、およびそれらの混合物が、これらに限定されない。
【００５９】
キャリアは、錠剤の製剤のための一つ以上の適切な賦形剤を含むことができる。好適な賦形剤の例としては、充填剤、吸着剤、結合剤、崩壊剤、潤滑剤、流動促進剤には限定されないが、放出調節これらの賦形剤、超崩壊剤、酸化防止剤、及びこれらの混合物。
【００６０】
適切な結合剤としては、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの乾燥結合剤が、これらに限定されない。例えばアカシア、アルギン酸塩、寒天、グアーガム、ローカストビーン、カラギーナン、カルボキシメチルセルロース、タラ、アラビアゴム、トラガカント、ペクチン、キサンタンなどの親水コロイドを含む水溶性ポリマー、湿式結合剤、ジェラン、ゼラチン、マルトデキストリン、ガラクトマンナン、ｐｕｓｓｔｕｌａｎ、ラミナリン、スクレログルカン、イヌリン、ウィーラン、ラムサン、ｚｏｏｇｌａｎ、ｍｅｔｈｙｌａｎ、キチン、シクロデキストリン、キトサン、ポリビニルピロリドン、セルロース、ショ糖、およびデンプン；およびそれらの混合物。適切な崩壊剤としては、それらのデンプングリコール酸ナトリウム、架橋ポリビニルピロリドン、架橋カルボキシメチルセルロース、デンプン、微結晶セルロース、およびそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６１】
適切な潤滑剤には、それだけ、長鎖脂肪酸及びそれらの塩が、これらに限定されないかかるステアリン酸マグネシウム及びステアリン酸、タルク、グリセリドワックス、およびそれらの混合物など。適切な流動促進剤としては、コロイド状二酸化ケイ素が、これらに限定されない。適当な放出調節賦形剤としては、その不溶性食用物質、ｐＨ依存性ポリマー、およびそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６２】
使用するのに好適な不溶性食用物質放出調節賦形剤が含まれるように、しかし、それらは、水不溶性ポリマーと低融点疎水性材料、それらのコポリマー、およびそれらの混合物に限定されるものではない。適当な水不溶性ポリマーの例としては、エチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルアセテート、ポリカプロラクトン、酢酸セルロース及びその誘導体、アクリレート、メタクリレート、アクリル酸共重合体、それらのコポリマー、およびそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。適当な低融点疎水性材料としては、その脂肪、脂肪酸エステル、リン脂質、ワックス、及びこれらの混合物が、これらに限定されない。適切な脂肪の例としては、これらに限定されないが、例えばココアバター、水素化パーム核油、水素化綿実油、水素化ヒマワリ油、水素添加大豆油、遊離脂肪酸及びそれらの塩、およびそれらの混合物のような水素化植物油。適切な脂肪酸エステルの例としては、ショ糖脂肪酸エステル、モノ−、ジ−、およびトリグリセリド、ベヘン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、トリステアリン酸グリセリル、グリセリｔｒｉｌａｕｒｙｌａｔｅ  、グリセリルミリステート、これらに限定されないグリコ−  ９３２  、そのラウロイルマクロゴール−３２グリセリド、ステアロイルマクロゴール−３２グリセリド、及びそれらの混合物。適切なリン脂質の例としては、ホスファチジルコリン、ホスファチジル穏やかな、ホスファチジルｅｎｏｓｉｔｏｌ、ｐｈｏｓｐｈｏｔｉｄｉｃ酸、及びこれらの混合物が挙げられる。好適なワックスの例としては、カルナバワックス、鯨ロウ、ミツロウ、キャンデリラワックス、セラックワックス、マイクロクリスタリンワックス、パラフィンワックスが、これらに限定されない。その脂肪含有チョコレートのような混合物、およびそれらの混合物。スーパー崩壊剤の例としては、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウムおよびクロスポビドン（クロスポビドン）、これらに限定されない。一実施形態において、錠剤コアは、超崩壊剤の約５重量％まで含んでいる。
【００６３】
酸化防止剤の例としては、それらのトコフェロール、アスコルビン酸、ピロ亜硫酸ナトリウム、ブチルヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソール、エデト酸、およびエデト酸塩、及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。防腐剤の例としては、クエン酸、酒石酸、乳酸、リンゴ酸、酢酸、安息香酸、ソルビン酸、及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６４】
一実施形態では、即時放出コーティングは、約２５００ミクロン、例えば約５０ミクロン、少なくとも５０ミクロンの平均厚さを有する。例えば、約１０００ミクロン、約２５０ミクロンから。重量およびその特定の層の体積によって測定される実施形態では、即時放出コーティングは、典型的には、より多く約０．９グラム／ｃｃの密度に圧縮される。
【００６５】
一実施形態では、即時放出コーティングは、部分の少なくとも一方は、第２の薬学的に活性な薬剤を含有することを特徴とする第１の部分および第２部分を含んでいる。一実施形態では、部分は、錠剤の中心軸で互いに接触する。一実施形態では、第１の部分は第１の薬学的に活性な薬剤を含む第２の部分は第２の薬学的に活性な薬剤を含む。
【００６６】
一実施形態では、第１の部分は第１の医薬活性剤を含み、第２の部分は、第２の薬学的活性剤を含有する。一実施形態では、部分の一方は、第３の薬学的に活性な剤を含有する。一実施形態では、部分の一方は、錠剤コア中に含まれるものと同じ薬学的に活性な薬剤の第二の即時放出部分を含む。
【００６７】
一実施形態では、外側コーティング部分は、コーティングされた錠剤コアへの添加前に材料の乾燥ブレンドとして調製される。別の実施形態において、外側コーティング部分は、医薬活性剤を含む乾燥した顆粒に含まれている。
【００６８】
上述の異なる薬物放出機構を有する製剤は、単一または複数の単位を含む最終剤形に組み合わせることができる。複数のユニットの例は、固体または液体形態で、錠剤、ビーズ、または顆粒を含む多層錠剤、カプセル剤などが挙げられる。典型的な、即時放出製剤は、ゼラチンカプセル中に、例えば、カプセル化することができる圧縮錠剤、ゲル、フィルム、コーティング、液体および粒子を含む。薬剤を、コーティングを調製カバーまたは組み込むための多くの方法は、当技術分野で知られている。
【００６９】
即時放出剤は、剤形の単位、すなわち、タブレット、薬剤含有ビーズ、顆粒または粒子の複数、またはコーティングされたコア剤形の外側の層、従来の医薬賦形剤と活性剤の治療上有効な量を含んでいる。即時放出用量単位はよいか、コーティングされてなくてもよく、よいまたは遅延放出用量単位または単位と混合されないことが（即時放出薬物含有顆粒、粒子又はビーズと遅延放出薬物含有顆粒またはビーズのカプセル化された混合物のように）。
【００７０】
延長放出製剤は、一般に、拡散又は浸透圧システムとして調製される例えば、に記載のように「レミントン・ザ・薬学の科学と実践」第２０回。エド。、リッピンコット・ウィリアムズ＆ウィルキンス、ボルチモア、メリーランド州、２０００年）。拡散システムは、典型的には、よく知らダイ技術分野において記載されているデバイスは、リザーバと、マトリックスの二種類のいずれかで構成されている。マトリックスデバイスは、一般に、錠剤の形にゆっくり溶解するポリマー担体と薬物を圧縮することにより調製される。
【００７１】
即時放出部分は、持続放出コアの上に即時放出層を適用することのいずれかによって、持続放出システムに追加することができる。このような拡張および即時放出ビーズを含有するカプセルのようなコーティングまたは圧縮処理または複数の単位系でを使用して。
【００７２】
遅延放出投薬処方物は、胃の酸性環境で不溶性であるポリマーのフィルムで固体剤形をコーティングすることによって作成され、しかし、小腸の中性環境中で可溶性。遅延放出用量単位は選択された被覆材料で薬剤または薬剤含有組成物をコーティングすることによって、調製することができる。薬物含有組成物は、カプセルに組み込むための錠剤であり得る「被覆コア」の内部コアとして使用するためのタブレット投薬形態、または錠剤またはカプセルのいずれかに組み込むための薬剤含有ビーズ、粒子または顆粒の複数。
【００７３】
パルス放出剤形は、繰り返し投与することなく、複数の投薬プロファイルを模倣するものであり、典型的には、従来の剤形として提示薬剤と比較して少なくとも投与頻度が２倍に低減することができる（例えば、溶液または迅速な薬物放出、従来の固体剤形として）。パルス放出プロファイルは、時間のない放出（遅延時間）の期間、または迅速な薬物放出が続く減少放出によって特徴付けられる。
【００７４】
各剤形は、活性剤の治療有効量を含む。一日二回の投薬プロファイルを模倣する剤形、およその一実施形態では３０重量。７０重量％である。％、好ましくは４０重量。  ６０重量％である。％、剤形中の活性剤の合計量の最初のパルスで放出され、そして、それに応じて、約７０重量。３．０重量％である。％、好ましくは６０重量。４０重量％である。％、剤形中の活性剤の合計量の第二のパルスで放出される。一日二回の投薬プロファイルを模倣する剤形については、第二のパルスは、好ましくは１４時間未満、約３時間で放出され、と投与後の、より好ましくは約５時間から１２時間、  。
【００７５】
他の投与形態が圧縮錠剤または薬剤含有即時放出用量単位を有するカプセルを含み、遅延放出用量単位および任意の第二の遅延放出用量単位。この剤形で、即時放出用量単位は、複数のビーズを含み直ちに最初の用量を提供するための経口投与後、実質的に薬物を放出する粒子を顆粒。遅延放出投薬単位はおよそ第二の用量を提供するために、経口投与後１４時間まで３時間薬物を放出コーティングされたビーズ又は顆粒を複数含む。
【００７６】
皮の目的のために（例えば、局所）投与は、無菌の水性または部分的に水性の溶液を希釈上記の非経口溶液と同様の他の方法で、（通常、約０．１％  から５  ％の濃度で）、調製することができる。
【００７７】
式Ｉおよび式ＩＩまたは他の活性剤の１種以上の化合物の一定量を含む様々な医薬組成物を調製する方法は公知であるか、または当業者には、本開示に照らして明らかであろう。医薬組成物を調製する方法の例については、参照レミントンの製薬科学、マック出版社、イーストン、ペンシルバニア州、第１９版（１９９５）。
【００７８】
さらに、特定の実施形態では、本出願の主題の組成物は、おそらく凍結乾燥し、又は噴霧乾燥のような別の適切な乾燥技術に供した。主題の組成物は、一回投与してもよいし、または組成物の放出速度および所望の投薬量に部分的に依存して、時間間隔を変化させることで投与される多数のより少ない用量に分割してもよい。
【００７９】
本明細書に提供される方法に有用な製剤は、経口、経鼻、局所（口腔および舌下を含む）、直腸、膣、エアロゾルおよび／または非経口投与が挙げられる。製剤は、好都合には単位剤形で提供してもよく、薬学の分野で周知の任意の方法によって調製することができる。対象に応じて変えることができる単一用量を製造するために担体材料と組み合わせることができる本発明の組成物の量は、治療、および特定の投与様式にされている。
【００８０】
これらの製剤または組成物を調製する方法は、任意に担体と、に関連して本発明の組成物中に組み合わせる工程を含む、１以上の補助成分。一般に、製剤は、均一かつ密接に、会合さ液体担体、または微粉固体担体、またはその両方と、必要であれば、対象組成物をもたらす製品を成形することによって調製される。
【００８１】
式Ｉおよび式ＩＩの、本明細書に記載の化合物は、吸入またはエアロゾル製剤で投与することができる。吸入剤またはエアロゾル製剤は、そのような補助剤、診断薬、造影剤、または吸入治療に有用な治療薬として１つ以上の薬剤を含んでもよい。最後のエアロゾル製剤は、製剤の総重量に薬剤と比較のため、ｗ／ｗの、たとえばｗ／ｗの０．００５から５までパーセント、例えば、０．００５から５０パーセントを０．００５から９０パーセントを含有し、またはｗ／ｗの０．０１から１．０パーセントできる。
【００８２】
経口投与のための固体剤形で（カプセル剤、錠剤、丸剤、糖衣錠、散剤、顆粒剤等）本発明の組成物は、１つ以上の薬学的に許容される担体および／または以下のいずれかと混合される。（１）例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよび／またはケイ酸などの充填剤または増量剤；（２）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよび／またはアカシアなどの結合剤；（３）グリセロールなどの保湿剤；（４）例えば寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩、および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤；（５）パラフィンなどの薬剤を、遅らせる溶液；（６）第四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤；（７）湿潤剤、例えば、アルコールおよびグリセロールモノステアレート、アセチル、（８）カオリンおよびベントナイト粘土などの吸収剤；（９）  潤滑剤、例えばタルク、そのステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびそれらの混合物。と（１０）着色剤。カプセル、錠剤および丸薬の場合、医薬組成物はまた、緩衝剤を含んでもよい。同様のタイプの固体組成物はまた、ラクトースまたは乳糖を使用して、軟質および硬質充填ゼラチンカプセル中の充填剤、ならびに高分子量ポリエチレングリコール等を用いることができる。
【００８３】
経口投与用の液体剤形は、薬学的に許容されるエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤が含まれる。本発明の組成物に加えて、液体剤形は、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチルのような、例えば、水または他の溶媒のような、当該技術分野において一般的に使用される不活性希釈剤、可溶化剤および乳化剤を含有することができる、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油（特に、綿実油、コーン油、ピーナッツ油、ヒマワリ油、大豆油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、およびそれらの混合物。
【００８４】
懸濁液は、本発明の組成物に加えて、のような懸濁剤を含有していてもよい例えば、ステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール、およびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天およびトラガカント、ならびにそれらの混合物をエトキシル。
【００８５】
直腸または膣投与用の製剤は、坐剤として提供することができる一つまたはそれ以上含有する適切な非刺激性の担体と本発明の組成物を混合することによって調製することができ、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール、座薬ワックス、またはサリチル酸塩、および、室温で固体であるしかし体温で液体で、したがって、適切な体腔で融解してカプセル化された化合物および組成物（複数可）を放出する。経膣投与に適した処方物はまた、適切であることが当技術分野で知られているような担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム、またはスプレー製剤が含まれる。
【００８６】
経皮投与用の剤形としては、粉末、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液、パッチ、および吸入剤が含まれる。本発明の組成物は、薬学的に受容可能なキャリアと、無菌条件下で混合してもよく、必要とされ得る任意の防腐剤、緩衝剤、または噴射剤と。経皮投与のためには、複合体は、所望の水溶性および輸送特性を達成するために、親油性及び親水性基を含んでもよい。
【００８７】
軟膏、ペースト、クリームおよびゲルは、例えば、動物性および植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸などの組成物、他のキャリアを供することに加えて、賦形剤タルクおよび酸化亜鉛、またはそれらの混合物が挙げられる。粉末およびスプレーは、主題の組成物に加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末、またはそのような物質の混合物などの賦形剤。スプレーは、さらに、例えばブタンおよびプロパンなどのクロロフルオロ炭化水素および揮発性非置換炭化水素などの通常の噴射剤を含有してもよい。
【００８８】
経皮パッチを介して、組成物又は組成物を送達する方法は当技術分野で知られている。典型的なパッチおよびパッチ送達の方法は、米国特許に記述されている番号６９７４５８８、６５６４０９３、６３１２７１６、６４４０４５４、６２６７９８３、６２３９１８０、および６１０３２７５。
【００８９】
別の実施形態では、経皮パッチは、含むことができる。ポリ塩化ビニル、ポリウレタン複合体１００重量部を含む樹脂組成物で形成された複合フィルムを含む基材シートスチレン  −  エチレン  −  ブチレン  −  スチレン共重合体の重量で２〜１０部、複合フィルムの一方の側に第一の接着剤層、第一の接着剤層を介して複合フィルムの一方の面に接着されたポリアルキレンテレフタレートフィルム、飽和ポリエステル樹脂を含み、ポリアルキレンテレフタレートフィルムの表面に形成されたプライマー層とおよび医薬品を含むスチレン  −  ジエン  −  スチレンブロック共重合体を含む第二の接着剤層は、プライマー層上に積層。上記基材シートの製造方法は、カレンダー処理により、複合フィルムに樹脂組成物を成形し、上記樹脂組成物を調製する工程その後、接着剤層は、それによって基材シートを形成し、ポリアルキレンテレフタレートフィルムの外側表面上の飽和ポリエステル樹脂を含有するプライマー層を形成することにより、複合フィルムの一方の面にポリアルキレンテレフタレートフィルムを接着する。
【００９０】
パッチの別のタイプは、例えば、薬学的に許容される接着剤に直接薬物を組み込み、適切な裏打ち部材上に薬物含有接着剤を積層含むポリエステルバッキング膜。薬物は接着性に影響を及ぼさないであろう濃度で存在し、同時に必要な臨床用量を送達すべきである。
【００９１】
経皮パッチは、受動的または能動的であってもよい。ニコチン、エストロゲンおよびニトログリセリンパッチのような現在利用可能な受動的経皮薬物送達システムは、小分子薬物を送達する。新しく開発されたタンパク質およびペプチド薬剤の多くは、受動的経皮パッチを介して送達されるには余りにも大きく、大分子薬物のために、電気アシスト（イオントフォレシス）などの技術を用いて送達することができる。
【００９２】
イオントフォレーシスは、電流の印加によって膜を通ってイオン化された物質のフラックスを向上させるために使用される技術である。イオントフォレーシス、膜の一例は、米国特許に記載されている。Ｔｈｅｅｕｗｅｓに対する米国特許第５０８０６４６。イオントフォレーシスは皮膚を横切って分子輸送を強化したことにより、主要なメカニズムです（ａ）同じ電荷の電極から荷電イオンをはじく、（ｂ）電界を印加したとき、または応答して荷電細孔を通して対イオンの優先的な通過を発生する電気浸透溶剤の対流運動（ｃ）  による電流の印加に皮膚透過性を増加させる。
【００９３】
いくつかの場合において、キットの形で投与することが望ましい場合がある、このような分割されたボトルまたは分割ホイルパケットのような別々の組成物を含有するための容器を含み得る。典型的には、キットは、別々の成分の投与のための指示書を含む。別個の成分が好ましくは異なる剤形で投与される場合、キット形態は特に有利である（例えば、経口および非経口）、組み合わせの個々の成分の滴定が処方する医師によって望まれる場合、異なる投与間隔で投与される場合、または。
【００９４】
このようなキットの例は、いわゆるブリスターパックである。ブリスターパックは、包装産業で周知であり、広く医薬単位投与形態の包装のために使用される（錠剤、カプセルなど）。ブリスターパックは、一般的に透明であってもよいプラスチック材料のホイルで覆われた比較的硬い材料のシートからなる。
【００９５】
多発性硬化症の治療のための方法および組成物。とりわけ、本明細書中の式Ｉの化合物の治療有効量を、それを必要とする患者に投与する、多発性硬化症を治療する方法が提供される。
【化１３９】
2015518854.tif 000142
式Ｉ
【００９６】
ここで、
Ｒ１  ，  Ｒ３各独立して表し-ＣＨ３ＣＯ−，  ａｃｅｔｙｌ，  Ｄ，  Ｈ，  ＣＤ３ＣＯ−，
【化１４０】
2015518854.tif 000143
【化１４１】
2015518854.tif 000144
【化１４２】
2015518854.tif 000145
【化１４３】
2015518854.tif 000146
【化１４４】
2015518854.tif 000147
【化１４５】
2015518854.tif 000148
【化１４６】
2015518854.tif 000149
【化１４７】
2015518854.tif 000150
【化１４８】
2015518854.tif 000151
【化１４９】
2015518854.tif 000152
【化１５０】
2015518854.tif 000153
【化１５１】
2015518854.tif 000154
【化１５２】
2015518854.tif 000155
【化１５３】
2015518854.tif 000156
【化１５４】
2015518854.tif 000157
【化１５５】
2015518854.tif 000158
【化１５６】
2015518854.tif 000159
【化１５７】
2015518854.tif 000160
【化１５８】
2015518854.tif 000161
【化１５９】
2015518854.tif 000162
【化１６０】
2015518854.tif 000163
【化１６１】
2015518854.tif 000164
又は
【化１６２】
2015518854.tif 000165
Ｒ２  ，Ｒ４各独立して表しＨ，  Ｄ，  
【化１６３】
2015518854.tif 000166
【化１６４】
2015518854.tif 000167
【化１６５】
2015518854.tif 000168
【化１６６】
2015518854.tif 000169
【化１６７】
2015518854.tif 000170
【化１６８】
2015518854.tif 000171
【化１６９】
2015518854.tif 000172
【化１７０】
2015518854.tif 000173
【化１７１】
2015518854.tif 000174
【化１７２】
2015518854.tif 000175
【化１７３】
2015518854.tif 000176
【化１７４】
2015518854.tif 000177
【化１７５】
2015518854.tif 000178
【化１７６】
2015518854.tif 000179
【化１７７】
2015518854.tif 000180
【化１７８】
2015518854.tif 000181
【化１７９】
2015518854.tif 000182
【化１８０】
2015518854.tif 000183
【化１８１】
2015518854.tif 000184
【化１８２】
2015518854.tif 000185
【化１８３】
2015518854.tif 000186
【化１８４】
2015518854.tif 000187
【化１８５】
2015518854.tif 000188
【化１８６】
2015518854.tif 000189
【化１８７】
2015518854.tif 000190
【化１８８】
2015518854.tif 000191
【化１８９】
2015518854.tif 000192
【化１９０】
2015518854.tif 000193
【化１９１】
2015518854.tif 000194
【化１９２】
2015518854.tif 000195
【化１９３】
2015518854.tif 000196
【化１９４】
2015518854.tif 000197
【化１９５】
2015518854.tif 000198
【化１９６】
2015518854.tif 000199
【化１９７】
2015518854.tif 000200
【化１９８】
2015518854.tif 000201
【化１９９】
2015518854.tif 000202
【化２００】
2015518854.tif 000203
【化２０１】
2015518854.tif 000204
【化２０２】
2015518854.tif 000205
【化２０３】
2015518854.tif 000206
【化２０４】
2015518854.tif 000207
又は
【化２０５】
2015518854.tif 000208
ａは独立して２，３または７；
各ｂは独立して３，  ５または６；
ｅは独立して１，  ２または６；
ｃ及びｄは、それぞれ独立してＨ，  Ｄ，  −ＯＨ，  −ＯＤ，  Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−ＮＨ２または−ＣＯＣＨ３  
【００９７】
したがって、別の態様では、多発性硬化症の治療のための方法および組成物。とりわけ、本明細書において、多発性硬化症を治療する式ＩＩの化合物の治療有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む方法が提供される。
【化２０６】
2015518854.tif 000209
式ＩＩ
ここで、Ｒ１  ，Ｒ３各独立して表しＨ，  Ｄ，
【化２０７】
2015518854.tif 000210
【化２０８】
2015518854.tif 000211
【化２０９】
2015518854.tif 000212
【化２１０】
2015518854.tif 000213
【化２１１】
2015518854.tif 000214
【化２１２】
2015518854.tif 000215
【化２１３】
2015518854.tif 000216
【化２１４】
2015518854.tif 000217
【化２１５】
2015518854.tif 000218
【化２１６】
2015518854.tif 000219
【化２１７】
2015518854.tif 000220
【化２１８】
2015518854.tif 000221
【化２１９】
2015518854.tif 000222
【化２２０】
2015518854.tif 000223
【化２２１】
2015518854.tif 000224
【化２２２】
2015518854.tif 000225
【化２２３】
2015518854.tif 000226
【化２２４】
2015518854.tif 000227
【化２２５】
2015518854.tif 000228
【化２２６】
2015518854.tif 000229
【化２２７】
2015518854.tif 000230
【化２２８】
2015518854.tif 000231
又は
【化２２９】
2015518854.tif 000232
Ｒ２  ，Ｒ４各独立して表しＤ，  ＣＨ３ＣＯ，  ＣＤ３ＣＯ，  
【化２３０】
2015518854.tif 000233
【化２３１】
2015518854.tif 000234
【化２３２】
2015518854.tif 000235
【化２３３】
2015518854.tif 000236
【化２３４】
2015518854.tif 000237
【化２３５】
2015518854.tif 000238
【化２３６】
2015518854.tif 000239
【化２３７】
2015518854.tif 000240
【化２３８】
2015518854.tif 000241
【化２３９】
2015518854.tif 000242
【化２４０】
2015518854.tif 000243
【化２４１】
2015518854.tif 000244
【化２４２】
2015518854.tif 000245
【化２４３】
2015518854.tif 000246
【化２４４】
2015518854.tif 000247
【化２４５】
2015518854.tif 000248
【化２４６】
2015518854.tif 000249
【化２４７】
2015518854.tif 000250
【化２４８】
2015518854.tif 000251
【化２４９】
2015518854.tif 000252
【化２５０】
2015518854.tif 000253
【化２５１】
2015518854.tif 000254
【化２５２】
2015518854.tif 000255
【化２５３】
2015518854.tif 000256
【化２５４】
2015518854.tif 000257
【化２５５】
2015518854.tif 000258
【化２５６】
2015518854.tif 000259
【化２５７】
2015518854.tif 000260
【化２５８】
2015518854.tif 000261
【化２５９】
2015518854.tif 000262
【化２６０】
2015518854.tif 000263
【化２６１】
2015518854.tif 000264
【化２６２】
2015518854.tif 000265
【化２６３】
2015518854.tif 000266
【化２６４】
2015518854.tif 000267
【化２６５】
2015518854.tif 000268
【化２６６】
2015518854.tif 000269
【化２６７】
2015518854.tif 000270
【化２６８】
2015518854.tif 000271
【化２６９】
2015518854.tif 000272
【化２７０】
2015518854.tif 000273
【化２７１】
2015518854.tif 000274
又は
【化２７２】
2015518854.tif 000275
ａは独立して２，３または７；
各ｂは独立して３，  ５または６；
ｅは独立して１，  ２または６；
ｃ及びｄは、それぞれ独立してＨ，  Ｄ，  −ＯＨ，  −ＯＤ，  Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−ＮＨ２または−ＣＯＣＨ３  
【００９８】
方法メイキング：化学式Ｉおよび化学式ＩＩの合成物を作るのに役立つ合成経路の例は、例において下に述べられ、スキーム２によってスキーム１で一般化されます：
スキーム１  ：
【化２７３】
2015518854.tif 000276
【００９９】
ステップ１  ：化合物２の合成：
【化２７４】
2015518854.tif 000277
【０１００】
５０ｍＬのバイアルに、磁気スピンの１酸バー、化合物２（０．３８ミリモル）、（０．５７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１．９１２ミリリットル）、及びジイソプロピルエチルアミン（０．３３４ミリリットル、１．９１ミリモル）を装入した。攪拌しながら、  ＨＡＴＵ（０．２９１グラム、０．７６ミリモル）を添加し、反応物を３時間５０℃に加温した。次いで、反応物を水で希釈し、酢酸エチル（３Ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、化合物３を得、シリカゲルで精製して生成物を得て、真空中でセライトのベッド、コーンを通して濾過し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。
【０１０１】
ステップ２：化合物６の合成：
【化２７５】
2015518854.tif 000278
【０１０２】
ＲＢ酸４（１．０ミリモル）及び無水Ｋ２ＣＯ３（３．０ミリモル）で２時間、乾燥ＤＭＦ（１０容量）中、室温で攪拌懸濁し、次いで、ゆっくりと添加した−１０  ＯＣ、アミン塩酸塩５（１．０ミリモル）に冷却滴下。その後１２時間室温で撹拌した。反応をＴＬＣによってモニターした。反応終了後、反応混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ、ジエチルエーテル（２×５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸発させ、ブライン溶液（１０ｍＬ）で、続いて水（２×５ｍＬ）で洗浄した。粗生成物を、化合物６を得るために、１００から２００メッシュのシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製した。
【０１０３】
ステップ−  ３  ：化合物７の合成：
【化２７６】
2015518854.tif 000279
【０１０４】
重炭酸ナトリウム（１５．６ミリモル）を、ヒートガンにより、真空下で乾燥させた。装置は、乾燥アルゴンをＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）およびトリホスゲン（４．５ミリモル）を添加し、反応混合物を氷浴で５〜１０℃にｃｏｏｌｄしてガス抜きした化合物６  （６．８ミリモル）を２時間にわたって撹拌した懸濁液に、シリンジおよびカニューレを介して加えた。反応混合物を室温に到達させた。３時間撹拌した後、形成された塩化ナトリウムならびに残りの重炭酸ナトリウムを濾過によって除去し、残った濾液を減圧下で濃縮し、化合物７を得、高真空下で乾燥させた。
【０１０５】
ステップ−４：  合成物８の合成：
【化２７７】
2015518854.tif 000280
【０１０６】
合成物の解決策に、乾燥したＤＣＭ（１．８ｍｌ）のうちの３（１．０ｍｍｏｌ）は、０℃で１ｈ間撹拌することを同じ温度および反応混合物の３０分の７（１．２  ｍｍｏｌ）の賢明な追加が許された低下が後続する追加Ｎ（−１０℃のＮ−ジイソプロピルエチルアミン（２．０ｍｍｏｌ））でした。反応（ＴＬＣによってモニターされた）の完成上で、反応混合物、溶剤は蒸発しました。また、天然のままのものは合成物８を得るためにカラムを通って浄化されました。
【０１０７】
ステップ−５：  合成物９の合成：
【化２７８】
2015518854.tif 000281
【０１０８】
合成物８はＴＨＦの混合物で溶かされました：  ＭｅＯＨ：  Ｈ２Ｏ（３：１：１、０．０７Ｍ）またＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（４つの等価物）で扱われました。その反応は周囲温度で起こされ、ＴＬＣによってモニターされました。完成に際して、混合は１ＮのＨＣｌでｐＨ  ２まで酸性化され、ＥｔＯＡｃ（４×）で抽出されました。結合した有機質層は、ろ過されと集中されて、ＭｇＳＯ４の上に乾かされました。残留物は、最終生産物９を産出するために予備の薄層クロマトグラフィー（４．９％のＭｅＯＨ、９５％のＣＨ２Ｃｌ２、０．１％のＨＯＡｃ）によって浄化されました。
スキーム−２：
【化２７９】
2015518854.tif 000282
【０１０９】
ステップ−  １  ：化合物３の合成：
【化２８０】
2015518854.tif 000283
【０１１０】
ＲＢ酸１（１．０ミリモル）および無水Ｋ２ＣＯ３（３．０ミリモル）で２時間、乾燥ＤＭＦ（１０容量）中、室温で攪拌懸濁し、次いで、ゆっくりと添加した−１０  ＯＣ、アミン塩酸塩２（１．０ミリモル）に冷却滴下。その後１２時間室温で撹拌した。反応をＴＬＣによってモニターした。反応終了後、反応混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ、ジエチルエーテル（２×５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸発させ、ブライン溶液（１０ｍＬ）で、続いて水（２×５ｍＬ）で洗浄した。粗生成物を、化合物３を得るために１００から２００メッシュのシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製した。
【０１１１】
ステップ２：化合物４の合成：
【化２８１】
2015518854.tif 000284
【０１１２】
重炭酸ナトリウム（１５．６ミリモル）を、ヒートガンにより、真空下で乾燥させた。装置は、乾燥アルゴンをＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）およびトリホスゲン（４．５ミリモル）を通気し添加し、反応混合物を氷浴で５から１０℃にｃｏｏｌｄた。化合物３（６．８ミリモル）を２時間にわたって撹拌した懸濁液に、シリンジおよびカニューレを介して加えた。反応混合物を室温に到達させた。３時間撹拌した後、形成された塩化ナトリウムならびに残りの重炭酸ナトリウムを濾過によって除去し、残った濾液を減圧下で濃縮し、化合物４を得、高真空下で乾燥させた。
【０１１３】
ステップ−  ３  ：化合物６の合成：
【化２８２】
2015518854.tif 000285
【０１１４】
で３０分間４（１．２ミリモル）を滴下し、続いて−１０℃で乾燥ＤＣＭ  （１．８ｍｌ）中の化合物５（１．０ミリモル）を添加し、Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．０ミリモル）の溶液に同じ温度、反応混合物を０℃で１時間撹拌した。（ＴＬＣでモニターした）反応終了後、溶媒を蒸発させ、反応混合物を、粗生成物を、化合物６を得、カラムを通して精製した。
【０１１５】
ステップアップ４：化合物７の合成：
【化２８３】
2015518854.tif 000286
【０１１６】
化合物６（８．９２ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（３６ｍＬ）を、続いて、丸底フラスコに添加し、０℃に冷却した。イミダゾール（１８．０４ミリモル）を加え、５分間撹拌した。たＴｂｓｃｌ（８．９２ミリモル）を少しずつに添加し、３０分間攪拌を続けた。反応を２０ｍＬの水でクエンチした。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、真空中で濃縮して化合物７を得た。
【０１１７】
ステップ−  ５  ：化合物９の合成：
【化２８４】
2015518854.tif 000287
【０１１８】
をモノメチルフマ８３．５５ｇを添加漏斗および冷却器を備えた２５０ｍｌの二口ＲＢフラスコにＤＣＭ  ４０ｍｌ中に懸濁させた。溶液は４０ＯＣに加熱し、塩化チオニル７．８ｍｌをゆっくり添加漏斗を介して添加した。混合物を１時間６５℃で還流した。過剰の塩化チオニルを分別蒸留によって回収した生成物９を留去した。
【０１１９】
ステップ−６：化合物１０の合成：
【化２８５】
2015518854.tif 000288
【０１２０】
で３０分間、９（１．２ミリモル）を滴下し、続いて−１０℃で乾燥ＤＣＭ  （１．８ｍｌ）中の化合物７（１．０ミリモル）を添加し、Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．０ミリモル）の溶液に同じ温度、反応混合物を０℃で１時間撹拌した。  （ＴＬＣでモニターした）反応終了後、溶媒を蒸発させ、反応混合物を、粗生成物を、化合物１０を得たカラムに通して精製した。
【０１２１】
ステップ−  ７  ：化合物１１の合成：
【化２８６】
2015518854.tif 000289
【０１２２】
カンフル・スルホン酸２．１１ｍｍｏｌは、ジクロロメタンの２５ｍＬに合成物１０（６．４２ｍｍｏｌ）の起こされた０の°Ｃ解決策に加えられました（またメタノールの２５ｍＬ。）。ジクロロメタン１．５時間の後、反応は飽和しているＮａＨＣＯ３で消されました、抽出された３回、で、またＮａ２ＳＯ４の上に乾きました。フラッシュ・カラム・クロマトグラフィによる、真空および浄化中の集中は合成物１１を産出しました。
【０１２３】
ステップ−８：  合成物１３の合成：
【化２８７】
2015518854.tif 000290
【０１２４】
合成物１２（１．０ｇ）に、追加のＳＯＣｌ２（１０ｍｌ）で、反応混合物を還流した。反応超過の完成の後、ＳＯＣｌ２はそれ以上の浄化のない次のステップ蒸留されました。また、天然のままの酸塩化物１３はステップに使用されました。
【０１２５】
ステップ−９：  合成物１４の合成：
【化２８８】
2015518854.tif 000291
【０１２６】
合成物の解決策に、乾燥したＤＣＭ（１．８ｍｌ）のうちの１１（１．０ｍｍｏｌ）は追加Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．０ｍｍｏｌ）でした。（−１０°Ｃで、低下によって続いた、同じ温度および反応混合物の３０分の１３（１．２ｍｍｏｌ）の賢明な追加は、０℃の１ｈ間動くことを許された）  反応（ＴＬＣによってモニターされた）の完成上で、反応混合物、溶剤は蒸発しました。また、最終生産物合成物１４を産出するために、天然のままのものはカラムを通って浄化されました。
【０１２７】
用語「サンプル」は、体液の、分離されたセルのサンプル、あるいは組織または器官からのサンプルへのサンプルを指します。より好ましくは、体液のサンプルは有名な技術によって得て、むしろ、血液、プラズマ、血清あるいは尿のサンプルを含んでいるかもしれません、血液、プラズマあるいは血清のサンプル。組織または器官のサンプルは、任意の組織あるいは器官からそばに得られるかもしれません、例えば生検。分離された細胞は、遠心分離または細胞分類のような分離する技術によって体液あるいは組織か、器官から得られるかもしれません。
【０１２８】
等価物：現在の開示は他の事態構成および方法中に多発性硬化症とそれらの合併症の治療に備えます。主題開示の特定の具体化は議論されていますが、上記の明細は実例となり限定的ではありません。システムと方法の多くの変化が、ここにこの明細の調査上の当業者に明白になるでしょう。要求されたシステムおよび方法の十分な範囲はそのような変化に加えて等価物のそれらの十分な範囲および明細に加えてクレームへの言及によって決定されるべきです。
【０１２９】
参照による編入：各個々の刊行物または特許が具体的かつ個別に参照により組み入れられることが示されたかのように、上記のものの項目を含む、本明細書に言及するすべての刊行物および特許は、その全体が本明細書中に参考として援用される。矛盾する場合、本明細書中の任意の定義を含む本出願が支配する。
【国際調査報告】
2015518854.tif 000426
2015518854.tif 000427
2015518854.tif 000428
2015518854.tif 000429