(57)【要約】  本発明は、本明細書で記載されるとおりの式（Ｉ）の化合物に関し、このような化合物を含む医薬調製物、ＭＤＭ２および／またはＭＤＭ４の活性によって媒介される障害または疾患の治療におけるこのような化合物についての使用ならびに使用方法、ならびにこのような化合物を含む組合せに関する。【化５３１】2015517566.tif 000540 【選択図】  なし
2015517566.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物またはその塩：
【化５２１】
2015517566.tif 000530
［式中、
Ａは、
【化５２２】
2015517566.tif 000531
から選択され、
Ｂは、
【化５２３】
2015517566.tif 000532
から選択され、
各Ｒ１は、ハロおよびメチルから独立して選択され、
Ｒ１ａは、Ｈ、ハロ、および（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択され、
Ｒ２は、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、メチルおよびシアノから選択され、
Ｒ３は、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、イソブチル、シクロブチルおよびシクロペンチルから選択されるか、またはＲ３は、
【化５２４】
2015517566.tif 000533
（式中、Ｒ２２は、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＮＭｅ２、ＮＨＣＯＭｅおよびＮＨＣＯＨから選択される）
であり、
Ｒ５は、
Ｈ、
（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−（前記（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−は、ＯＨおよび＝Ｏから独立して選択される１つまたは２つの置換基により任意に置換されている）、
（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−、および
シアノ
から選択され、
Ｒ６は、
Ｈ、
（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、
（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、
ハロ、
シアノ、および
Ｒ９（Ｒ１０）Ｎ−（ＣＨ２）ｍ−
から選択され、
Ｒ７は、Ｈ、ハロ、および（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択され、
各Ｒ８は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＣＨＦ２、ヒドロキシエチルおよびメトキシエチル−から独立して選択され、
各Ｒ９は、Ｈ、メチルまたはエチルから独立して選択され、
各Ｒ１０は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシおよび（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから独立して選択され（ここで、前記（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシおよび（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルはそれぞれ独立して、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシ、ハロ、およびＳ（Ｏ）ｖＲｙから独立して選択される１つまたは２つの置換基により任意に置換されている）、
または、Ｒ９とＲ１０はそれらが結合しているＮ原子と一緒に連結して、環炭素原子と任意にＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１個の環ヘテロ原子とをさらに含む５員または６員の飽和複素環を形成することができ、
Ｒ１１は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、またはハロであり、
Ｒ１２は、Ｈまたはハロであり、
Ｒ１３は、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ２）アルコキシ、ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨ（Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３）および−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（ＣＨ３）から選択され、
Ｒ１４は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９（Ｒ１０）、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択され、
Ｒ２３Ａは、Ｈ、ハロおよび（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択され、
Ｒ２３Ｂは、Ｈおよび（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択され、
Ｒ４ａは、
【化５２５】
2015517566.tif 000534
から選択され、
Ｒ１５は、ＯＣＨ３、ＯＣＤ３、ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＦ３およびＨから独立して選択され、
Ｒ１６は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、ハロ、ＣＮ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−モルホリニル−４−イル、テトラゾリル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）ｖＮＲ９Ｒ１０、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）ｖＲｙ、ＯＣＦ３、ヒドロキシ−アゼチジン−１−イル−カルボニル、−ＣＨ２ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＨ２ＮＲ９−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＣＨ２ＣＮ、メチル−イミダゾリル−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｎ（Ｒ９）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＮＲ９Ｒ１０および（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択され（ここで、前記（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルは、１つまたは２つのＯＨにより任意に置換されている）、
Ｒ１７は、Ｈ、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＨ２ＣＮ、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＨ２ＮＲ９Ｒ１０および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択され、
Ｒ１８は、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ＯＣＤ３、Ｈ、−ＮＲ９Ｒ１０、ＣＨ２ＮＲ９Ｒ１０およびアゼチジン−１−イルから選択され（ここで、前記アゼチジン−１−イルは、ＯＨにより、またはＣＨ３とＯＨの両方により任意に置換されている）、
Ｒ２０は、ＣＨ３、Ｈおよび−ＣＨ２ＣＨ３から選択され、
Ｒ４ｂは、Ｈ、ＣＮ、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択され、
Ｒｙは、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルおよびＮＲ９Ｒ１０から選択され、
ｍは、０、１または２であり、
ｖは、０、１または２であり、
＊は、その分子の残部への結合点を示す］。
【請求項２】
Ａが
【化５２６】
2015517566.tif 000535
から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩。
【請求項３】
Ａが
【化５２７】
2015517566.tif 000536
から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩。
【請求項４】
Ｂが
【化５２８】
2015517566.tif 000537
である、請求項１、２または３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩。
【請求項５】
Ｒ３が、イソプロピルである、請求項１、２、３または４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩。
【請求項６】
Ｒ４ａが、
【化５２９】
2015517566.tif 000538
から選択される、請求項１、２、３、４または５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩。
【請求項７】
Ｒ４ａが、
【化５３０】
2015517566.tif 000539
から選択される、請求項１から６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩。
【請求項８】
Ｒ５が、Ｈおよび（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルから選択される、請求項１から７のいずれか一項に記載の、式（Ｉ）の化合物またはその塩。
【請求項９】
Ｒ４ｂがＨである、請求項１から８のいずれか一項に記載の、式（Ｉ）の化合物またはその塩。
【請求項１０】
以下から選択される、式（Ｉ）の化合物またはその塩：
１：５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−６−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−１−イソプロピル−２−（２−メトキシ−フェニル）−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
２：３−［５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−６−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−２−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド
３：５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−６−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−２−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
４：５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−６−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−２−（５−ヒドロキシメチル−２−メトキシ−フェニル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
５：５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−６−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−１−イソプロピル−２−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
６：５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−６−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−１−イソプロピル−２−（４−メトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
７：３−［（Ｓ）−５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−６−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−２−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド
８：３−［（Ｒ）−５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−６−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−２−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド
９：５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−２−（２−メトキシ−フェニル）−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
１０：３−［５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−２−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド
１１：５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−（４−クロロ−フェニル）−２−（５−ヒドロキシメチル−２−メトキシ−フェニル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
１２：５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−２−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
１３：５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−２−（４−メトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
１４：５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
１５：３−［５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−２−イル］−４−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド
１６：５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−２−（４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
１７：３−［５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−２−イル］−４−メトキシ−ベンゾニトリル
１８：３−［（Ｓ）−５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−２−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド
１９：３−［（Ｒ）−５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−２−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド
２０：３−［（Ｓ）−５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−２−イル］−４−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド
２１：３−［（Ｒ）−５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−２−イル］−４−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド
２２：５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
２３：（Ｓ）−５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
２４：（Ｒ）−５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
２５：２−（２−アミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
２６：５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−２−（４−メトキシ−２−メチルアミノ−ピリミジン−５−イル）−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
２７：５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−ジメチルアミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
２８：５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−２−［２−メトキシ−５−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニル］−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
２９：５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
３０：５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−１−イソプロピル−２−（２−メトキシ−フェニル）−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
３１：３−［５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−２−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド
３２：３−［（Ｓ）−５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−２−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド
３３：３−［（Ｒ）−５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−２−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド
３４：５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−２−［２−メトキシ−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
３５：３−［５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−２−イル］−４−メトキシ−安息香酸
３６：３−［５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−２−イル］−Ｎ−（２−メタンスルホニル−エチル）−４−メトキシ−ベンズアミド
３７：３−［５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−２−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−４−メトキシ−ベンズアミド
３８：５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
３９：４−［２−（２−アミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル］−ベンゾニトリル
４０：４−［５−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル］−ベンゾニトリル
４１：４−［２−（２−アミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル］−ベンゾニトリル
４２：４−［５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル］−ベンゾニトリル
４３：４−［２−（２−アミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル］−ベンゾニトリル
４４：４−［５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル］−ベンゾニトリル
４５：５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−エチル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
４６：５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−２−（２−メトキシ−フェニル）−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
４７：５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−２−［２−メトキシ−５−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニル］−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−Ｂ］ピロール−４−オン
４８：５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
４９：３−［５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−２−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド
５０：３−［５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４Ｓ−ｂ］ピロール−２−イル］−４−メトキシ−安息香酸
５１：２−（２−アミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
５２：５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−ジメチルアミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
５３：３−［５−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−２−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド
５４：５−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
５５：５−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−２−［２−メトキシ−５−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニル］−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
５６：３−［５−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−２−イル］−４−メトキシ−安息香酸
５７：２−（２−アミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
５８：５−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−ジメチルアミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
５９：５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−２−（２−メトキシ−フェニル）−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−３−カルボニトリル
６０：｛３−［５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−２−イル］−４−メトキシ−フェニル｝−酢酸
６１：３−［５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−２−イル］−４−メトキシ−ベンズアミド
６２：３−［５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−２−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド
６３：６−（４−クロロ−フェニル）−５−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−１−イソプロピル−２−（２−メトキシ−フェニル）−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
６４：３−［６−（４−クロロ−フェニル）−５−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−２−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド
６５：３−［６−（４−クロロ−フェニル）−５−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−２−イル］−４−メトキシ−安息香酸
６６：６−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
６７：３−［６−（４−クロロ−フェニル）−５−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−２−イル］−４−メトキシ−ベンゾニトリル
６８：２−（２−アミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−６−（４−クロロ−フェニル）−５−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
６９：６−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−ジメチルアミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
７０：５−（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
７１：２−（２−アミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
７２：５−（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−２−（４−メトキシ−２−メチルアミノ−ピリミジン−５−イル）−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
７３：５−（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−ジメチルアミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
７４：６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−２−（２−メトキシ−フェニル）−５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
７５：３−［６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−オキソ−５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−２−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド
７６：６−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
７７：３−［６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−オキソ−５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−２−イル］−４−メトキシ−ベンゾニトリル
７８：２−（２−アミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
７９：６−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−ジメチルアミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
８０：２−｛３−［５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−２−イル］−４−メトキシ−フェニル｝−アセトアミド
８１：２−｛３−［５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−２−イル］−４−メトキシ−フェニル｝−Ｎ−メチル−アセトアミド
８２：２−｛３−［５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−２−イル］−４−メトキシ−フェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド
８３：｛５−［５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−６−（４−シアノ−フェニル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−２−イル］−６−メトキシ−ピリジン−３−イル｝−酢酸エチルエステル
８４：｛４−［５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−６−（４−シアノ−フェニル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−２−イル］−５−メトキシ−ピリジン−２−イル｝−酢酸
８５：２−｛５−［５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−６−（４−シアノ−フェニル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−２−イル］−６−メトキシ−ピリジン−３−イル｝−Ｎ−メチル−アセトアミド
８６：２−｛４−［５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−６−（４−シアノ−フェニル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−２−イル］−５−メトキシ−ピリジン−２−イル｝−Ｎ−メチル−アセトアミド
８７：４−［５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２−（２−シアノメチル−５−メトキシ−ピリジン−４−イル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル］−ベンゾニトリル
８８：４−［５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２−（５−シアノメチル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル］−ベンゾニトリル
８９：３−［（Ｓ）−５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−２−イル］−４−メトキシ−安息香酸
９０：３−［（Ｒ）−５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−２−イル］−４−メトキシ−安息香酸
９１：｛３−［（Ｓ）−５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−２−イル］−４−メトキシ−フェニル｝−酢酸
９２：｛３−［（Ｒ）−５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−２−イル］−４−メトキシ−フェニル｝−酢酸
９３：４−［５−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−（２−ジメチルアミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル］−ベンゾニトリル
９４：４−［５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２−（２−ジメチルアミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル］−ベンゾニトリル
９５：４−［５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−２−（２−ジメチルアミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル］−ベンゾニトリル
９６：４−クロロ−２−［６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−２−（２−メトキシ−フェニル）−４−オキソ−４，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５−イル］−ベンゾニトリル
９７：３−［５−（５−クロロ−２−シアノ−フェニル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−２−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド
９８：４−クロロ−２−［６−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−４−オキソ−４，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５−イル］−ベンゾニトリル
９９：２−［２−（２−アミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−オキソ−４，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５−イル］−４−クロロ−ベンゾニトリル
１００：４−クロロ−２−［６−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−ジメチルアミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−４−オキソ−４，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５−イル］−ベンゾニトリル
１０１：６−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−５−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−１−イソプロピル−２−（２−メトキシ−フェニル）−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
１０２：３−［６−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−５−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−２−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド
１０３：６−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
１０４：６−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−１−イソプロピル−２−（２−メトキシ−フェニル）−５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
１０５：６−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
１０６：６−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−５−ピペリジン−４−イル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
１０７：４−［６−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−４−オキソ−４，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸メチルアミド
１０８：２−（２−アミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−５−（１−メチル−６−オキソ−ピペリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
１０９：６−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−５−（１−メチル−６−オキソ−ピペリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
１１０：６−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−（１，３−ジメチル−２−オキソ−ヘキサヒドロ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
１１１：６−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−（１，４−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
１１２：６−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−ジメチルアミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−（１，４−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
１１３：５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−２−（３−メトキシ−ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
１１４：５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−２−（５−メタンスルホニル−２−メトキシ−フェニル）−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
１１５：５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−（４−クロロ−フェニル）−３−フルオロ−１−イソプロピル−２−（２−メトキシ−フェニル）−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
１１６：５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−２−（２−メトキシ−フェニル）−６−メチル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
１１７：５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−６−メチル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
１１８：｛３−［５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−２−イル］−４−メトキシ−フェニル｝−酢酸
１１９：５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−２−（５−メタンスルホニル−２−メトキシ−フェニル）−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
１２０：５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−３−カルボニトリル
１２１：（Ｓ）−５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
１２２：（Ｒ）−５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
１２３：５−（５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−ジメチルアミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
１２４：５−（５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−２−（４−メトキシ−２−メチルアミノ−ピリミジン−５−イル）−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
１２５：４−［２−（２−アミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−（５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル］−ベンゾニトリル
１２６：４−［５−（５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル］−ベンゾニトリル
１２７：４−［５−（５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−（２−ジメチルアミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル］−ベンゾニトリル
１２８：４−［５−（５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−２−（４−メトキシ−２−メチルアミノ−ピリミジン−５−イル）−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル］−ベンゾニトリル
１２９：４−［２−（２−アミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル］−ベンゾニトリル
１３０：４−［５−（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−２−（４−メトキシ−２−メチルアミノ−ピリミジン−５−イル）−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル］−ベンゾニトリル
１３１：４−［５−（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−（２−ジメチルアミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル］−ベンゾニトリル
１３２：４−［５−（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル］−ベンゾニトリル
１３３：４−［５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−２−（４−メトキシ−２−メチルアミノ−ピリミジン−５−イル）−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル］−ベンゾニトリル
１３４：４−［２−（２−アミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−（５−クロロ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル］−ベンゾニトリル
１３５：４−［５−（５−クロロ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル］−ベンゾニトリル
１３６：４−［５−（５−クロロ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−（２−ジメチルアミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル］−ベンゾニトリル
１３７：４−［５−（５−クロロ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−２−（４−メトキシ−２−メチルアミノ−ピリミジン−５−イル）−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル］−ベンゾニトリル
１３８：２−（２−アミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−（５−クロロ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
１３９：５−（５−クロロ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
１４０：５−（５−クロロ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−ジメチルアミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
１４１：２−（２−アミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−５−（ｔｒａｎｓ−４−メトキシ−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
１４２：６−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−ジメチルアミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−５−  （ｔｒａｎｓ−４−メトキシ−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
１４３：６−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−５−（ｔｒａｎｓ−４−メトキシ−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
１４４：５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−１−イソプロピル−２−（２−メトキシ−フェニル）−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
１４５：３−［５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−２−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド
１４６：５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
１４７：５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−２−（２−ジメチルアミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
１４８：２−（２−アミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
１４９：５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−２−（５−メトキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イル）−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
１５０：５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−２−（５−メトキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イル）−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
１５１：５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−１−イソプロピル−２−（４−メトキシ−２−メチルアミノ−ピリミジン−５−イル）−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
１５２：５−（５−クロロ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−２−（４−メトキシ−２−メチルアミノ−ピリミジン−５−イル）−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
１５３：４−［５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル］−ベンゾニトリル
１５４：４−［（Ｓ）−２−（２−アミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル］−ベンゾニトリル
１５５：４−［（Ｒ）−２−（２−アミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル］−ベンゾニトリル
１５６：５−（５−クロロ−２−フルオロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
１５７：４−［２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−４−オキソ−５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル］−ベンゾニトリル
１５８：４−［２−（２−ジメチルアミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−４−オキソ−５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル］−ベンゾニトリル
１５９：６−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−ジメチルアミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−（１，３−ジメチル−２−オキソ−ヘキサヒドロ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
１６０：（Ｓ）−５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
１６１：（Ｒ）−５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
１６２：（Ｓ）−５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−６−メチル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
１６３：（Ｒ）−５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−６−メチル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
１６４：５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−ジメチルアミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−３−カルボニトリル
１６５：４−［（Ｓ）−５−（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−２−（４−メトキシ−２−メチルアミノ−ピリミジン−５−イル）−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル］−ベンゾニトリル
１６６：４−［（Ｒ）−５−（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−２−（４−メトキシ−２−メチルアミノ−ピリミジン−５−イル）−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル］−ベンゾニトリル
１６７：４−［（Ｓ）−５−（５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−（２−ジメチルアミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル］−ベンゾニトリル
１６８：４−［（Ｒ）−５−（５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−（２−ジメチルアミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル］−ベンゾニトリル
１６９：４−［（Ｓ）−５−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−（２−ジメチルアミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル］−ベンゾニトリル
１７０：４−［（Ｒ）−５−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−（２−ジメチルアミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル］−ベンゾニトリル
１７１：４−［（Ｓ）−２−（２−アミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル］−ベンゾニトリル
１７２：４−［（Ｒ）−２−（２−アミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル］−ベンゾニトリル
１７３：４−［２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル］−ベンゾニトリル
１７４：４−［２−（２−ジメチルアミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル］−ベンゾニトリル
１７５：２−（２−アミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−６−（４−クロロ−フェニル）−５−（２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
１７６：６−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−（２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
１７７：６−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−ジメチルアミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−（２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
１７８：６−（４−クロロ−フェニル）−５−（２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−イソプロピル−２−（５−メトキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イル）−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
１７９：４−［２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−（２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル］−ベンゾニトリル
１８０：４−［２−（２−ジメチルアミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−（２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル］−ベンゾニトリル
１８１：６−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
１８２：６−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−ジメチルアミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
１８３：６−（４−クロロ−フェニル）−５−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−イソプロピル−２−（５−メタンスルホニル−２−メトキシ−フェニル）−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
１８４：６−（４−クロロ−フェニル）−５−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−イソプロピル−２−（５−メトキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イル）−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
１８５：４−［５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−（２−ジメチルアミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル］−ベンゾニトリル
１８６：４−［（Ｓ）−５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル］−ベンゾニトリル
１８７：４−［（Ｒ）−５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル］−ベンゾニトリル
１８８：（Ｓ）−５−（５−クロロ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−ジメチルアミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
１８９：（Ｒ）−５−（５−クロロ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−ジメチルアミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
１９０：４−［（Ｓ）−２−（２−ジメチルアミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−４−オキソ−５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル］−ベンゾニトリル
１９１：４−［（Ｒ）−２−（２−ジメチルアミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−４−オキソ−５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル］−ベンゾニトリル
１９２：６−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
１９３：６−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−（２−ジメチルアミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
１９４：４−［５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−（２−ジメチルアミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル］−２−フルオロ−ベンゾニトリル
１９５：４−［５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル］−２−フルオロ−ベンゾニトリル
１９６：６−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
１９７：６−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−（２−ジメチルアミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
１９８：４−［５−（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル］−２−フルオロ−ベンゾニトリル
１９９：４−［５−（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−（２−ジメチルアミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル］−２−フルオロ−ベンゾニトリル
２００：４−［５−（５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル］−２−フルオロ−ベンゾニトリル
２０１：４−［５−（５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−（２−ジメチルアミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル］−２−フルオロ−ベンゾニトリル
２０２：６−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−（５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
２０３：６−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−（５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−（２−ジメチルアミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
２０４：５−（５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
２０５：５−（５−クロロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−２−（５−メトキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イル）−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
２０６：２−（２−アミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−（５−クロロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
２０７：４−［５−（５−クロロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−２−（２−ジメチルアミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル］−ベンゾニトリル
２０８：６−（４−クロロ−フェニル）−５−（４−フルオロ−２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−イソプロピル−２−（５−メトキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イル）−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
２０９：６−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−ジメチルアミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−（４−フルオロ−２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
２１０：２−（２−アミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−６−（４−クロロ−フェニル）−５−（４−フルオロ−２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
２１１：４−［２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−（４−フルオロ−２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル］−ベンゾニトリル
２１２：６−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２−（２−ジメチルアミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−（２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
２１３：５−（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
２１４：５−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
２１５：４−［（Ｓ）−５−（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル］−ベンゾニトリル
２１６：４−［（Ｒ）−５−（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル］−ベンゾニトリル
２１７：５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ｄ６−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
２１８：（Ｓ）−５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ｄ６−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
２１９：（Ｒ）−５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ｄ６−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
２２０：５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−３−カルボン酸エチルエステル
２２１：５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−３−カルボン酸
２２２：４−［（Ｒ，Ｓ）−５−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−（（Ｒ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル］−ベンゾニトリル
２２３：４−［（Ｒ，Ｓ）−２−（２−アミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１−（（Ｒ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル］−ベンゾニトリル
２２４：（Ｒ，Ｓ）−２−（２−アミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−（（Ｒ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
２２５：（Ｒ，Ｓ）−５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−（（Ｒ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
２２６：５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−ジメチルアミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−３−カルボン酸
２２７：（Ｓ）−６−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−（５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−（２−ジメチルアミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
２２８：（Ｒ）−６−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−（５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−（２−ジメチルアミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
２２９：（Ｓ）−２−（２−アミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−（（Ｒ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
２３０：（Ｒ）−２−（２−アミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−（（Ｒ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
２３１：４−（２−（２−（ジメチルアミノ）−４−メトキシピリミジン−５−イル）−５−（４−フルオロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル）ベンゾニトリル
２３２：（Ｓ）−４−（５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（２−（ジメチルアミノ）−４−メトキシピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル）ベンゾニトリル
２３３：（Ｒ）−４−（５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（２−（ジメチルアミノ）−４−メトキシピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル）ベンゾニトリル
２３４：５−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−（２−（ジメチルアミノ）−４−メトキシピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
２３５：５−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−６−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
２３６：４−（５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−２−（４−メトキシピリミジン−５−イル）−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル）ベンゾニトリル
２３７：（Ｓ）−４−（５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル）−２−フルオロベンゾニトリル
２３８：（Ｒ）−４−（５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル）−２−フルオロベンゾニトリル
２３９：６−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−５−（１，５−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
２４０：６−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピル−２−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
２４１：６−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピル−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
２４２：６−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピル−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
２４３：５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−６−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピル−２−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
２４４：５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−６−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピル−２−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
２４５：５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−６−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピル−２−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン。
【請求項１１】
医薬としての使用のための、請求項１から１０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩。
【請求項１２】
ＭＤＭ２および／またはＭＤＭ４の活性によって媒介される障害または疾患の治療において使用するための、請求項１から１０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩。
【請求項１３】
対象において、ＭＤＭ２および／またはＭＤＭ４の活性によって媒介される障害または疾患を治療するための医薬の製造のための、請求項１から１０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩の使用。
【請求項１４】
請求項１から１０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩、および１種以上の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１５】
対象に、治療有効量の請求項１から１０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩を投与することを含む、対象においてＭＤＭ２および／またはＭＤＭ４活性をモジュレートする方法。
【請求項１６】
対象に、治療有効量の請求項１から１０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩を投与することを含む、ＭＤＭ２および／またはＭＤＭ４の活性によって媒介される障害または疾患の治療方法。
【請求項１７】
１種以上の治療的に活性な薬剤と組み合わせた、請求項１から１０のいずれか一項に記載の、式（Ｉ）の化合物またはその塩。
【請求項１８】
本明細書において命名された、または構造によって特定された化合物またはその塩。
【発明の詳細な説明】
【発明の概要】
【０００１】
本発明は、とりわけ、ＭＤＭ２および／もしくはＭＤＭ４、またはそれらの変異体に結合して、それぞれ、ｐ５３、またはその変異体と、ＭＤＭ２および／もしくはＭＤＭ４、またはそれらの変異体との間の相互作用を阻害することができる、新規なピロロピロリジノン化合物、このような化合物の調製方法、このような化合物を含む医薬調製物、治療（療法および／または予防を含む）におけるこのような化合物についての使用および使用方法、ならびに／あるいは以下に具体化されるとおりの関連主題に関する。ｐ５３は、ＴＰ５３、ｐ５３、ＴＰ７３、ｐ７３、ＴＰ６３、ＴＰ７３Ｌ、ｐ６３という名称を有する遺伝子のすべておよび／またはそのコード化されたタンパク質を指す。ＭＤＭ２は、ＭＤＭ２、Ｍｄｍ２、ＨＤＭ２、Ｈｄｍ２という名称を有する遺伝子のすべておよび／またはそれらのコード化されたタンパク質を指す。ＭＤＭ４は、ＭＤＭ４、Ｍｄｍ４、ＨＤＭ４、Ｈｄｍ４、ＭＤＭＸ、ＭｄｍＸ、ＨＤＭＸ、ＨｄｍＸという名称を有する遺伝子のすべておよび／またはそれらのコード化されたタンパク質を指す。
【０００２】
タンパク質ｐ５３は、応答の中でも、増殖停止またはアポトーシス（制御された細胞死）を開始することによって、細胞完全性を制御するのを助け、かつ回復不能に損傷した細胞の増殖を阻止する腫瘍抑制タンパク質として公知である。ｐ５３は、それが、例えば、細胞周期およびアポトーシスを調節する多数の遺伝子を調節することができる転写因子であることにおいてその作用を媒介する。したがって、ｐ５３は、重要な細胞周期阻害剤である。これらの活性は、ｐ５３腫瘍サプレッサの重要な負のレギュレータであるＭＤＭ２によって厳重に制御されている。「ＭＤＭ２」（元来は「マウスダブルミヌーテ２（murine double minute 2）」というオンコジーンに由来するものである）は、遺伝子およびその遺伝子によりコード化されたタンパク質の名称の両方を指す。ＭＤＭ２タンパク質は、ｐ５３腫瘍サプレッサのＮ−末端トランス活性化領域（ＴＡＤ）を認識し、したがって、ｐ５３のユビキチン依存性分解を媒介するＥ３ユビキチンリガーゼ、およびｐ５３転写活性化の阻害剤の両方として機能する。
【０００３】
ＭＤＭ２タンパク質をコードする元来のマウスオンコジーンは、元来は形質転換されたマウス細胞株からクローン化されたものである。このタンパク質のヒトホモログは、その後同定され、ＨＤＭ２（「ヒトダブルミヌーテ２」について）と呼ばれることもある。オンコジーンとしてのＭＤＭ２の役割をさらに支持するものとして、いくつかのヒト腫瘍および増殖性疾患タイプが、とりわけ、軟組織肉腫、骨癌、例えば、骨肉腫、乳房腫瘍、膀胱腫瘍、リ−フラウメニ症候群（Li-Fraumeni syndrome）、脳腫瘍、横紋筋肉腫および副腎皮質癌などを含めて、ＭＤＭ２のレベルを増加させたことが示されている。ＭＤＭ２ファミリーに属する別のタンパク質は、ＭＤＭＸとしても知られるＭＤＭ４である。
【０００４】
したがって、例えば、病的細胞における突然変異、多型または分子欠損による、ＭＤＭ２／ｐ５３比の異常調節は、多くの増殖性疾患で見出すことができる。その言及した作用を考慮すると、ＭＤＭ２は、腫瘍サプレッサタンパク質ｐ５３の活性を阻害し、したがって、ｐ５３の腫瘍サプレッサ活性の喪失をもたらし、細胞の無制御増殖を妨げる調節機構を阻害する。結果として、無制御増殖が、起こり、腫瘍、白血病などの癌または他の増殖性疾患をもたらし得る。
【０００５】
ｐ５３とＭＤＭ２またはとりわけその腫瘍形成性変異体との相互作用に干渉することができ、したがって、ｐ５３を無制御腫瘍増殖に対してその有益な作用を発揮させ、それを、例えば、蓄積させ、細胞周期を停止させ、および／または病的細胞のアポトーシスを生じさせる新たな薬物に対する必要性がある。
【０００６】
今や、ピロロピロリジノン化合物の新規なクラスが、ＭＤＭ２／ｐ５３および／またはＭＤＭ４／ｐ５３相互作用（この用語は、特にＨｄｍ２／ｐ５３およびＨｄｍ４／ｐ５３相互作用を含む）の阻害、特にＭＤＭ２／ｐ５３相互作用の強力な阻害を示すことが見出された。したがって、対応する化合物は、多くの障害、例えば、増殖性疾患、とりわけ癌の治療に有用である新規なタイプの化合物に相当する。したがって、本発明は、薬物としてのこれらの化合物、および本明細書で示される他の発明実施形態に関する。
【０００７】
本明細書における本発明の特に興味深い化合物は、本明細書で記載されるｐ５３−Ｈｄｍ２阻害（ＴＲ−ＦＲＥＴ）アッセイにおいて非常に強力である。特定の重要な化合物は、有利な薬物動態学的特性を有する。それらは、非毒性であり、副作用をあまり示さないべきである。さらに、理想的な薬物候補は、安定で、非吸湿性であり、かつ容易に製剤化される物理的形態で存在する。
【０００８】
本発明の第１の態様によれば、式（Ｉ）
【０００９】
【化１】
2015517566.tif 000003
［式中、
Ａは、
【００１０】
【化２】
2015517566.tif 000004
から選択され、
Ｂは、
【００１１】
【化３】
2015517566.tif 000005
から選択され、
Ｒ１の各々は、ハロおよびメチルから独立して選択され、
Ｒ１ａは、Ｈ、ハロおよび（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択され、
Ｒ２は、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、メチルおよびシアノから選択され、
Ｒ３は、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、イソブチル、シクロブチルおよびシクロペンチルから選択されるか、またはＲ３は、
【００１２】
【化４】
2015517566.tif 000006
（式中、Ｒ２２は、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＮＭｅ２、ＮＨＣＯＭｅおよびＮＨＣＯＨから選択される）
であり、
Ｒ５は、
Ｈ、
（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−（前記（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−は、ＯＨおよび＝Ｏから独立して選択される１つまたは２つの置換基により任意に置換されている）、
（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−および
シアノ
から選択され、
Ｒ６は、
Ｈ、
（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、
（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、
ハロ、
シアノおよび
Ｒ９（Ｒ１０）Ｎ−（ＣＨ２）ｍ−
から選択され、
Ｒ７は、Ｈ、ハロおよび（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択され、
Ｒ８の各々は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＣＨＦ２、ヒドロキシエチルおよびメトキシエチル−から独立して選択され、
Ｒ９の各々は、Ｈ、メチルまたはエチルから独立して選択され、
Ｒ１０の各々は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシおよび（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから独立して選択され（ここで、前記（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシおよび（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルはそれぞれ独立して、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシ、ハロおよびＳ（Ｏ）ｖＲｙから独立して選択される１つまたは２つの置換基により任意に置換されている）、
Ｒ１１は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシまたはハロであり、
Ｒ１２は、Ｈまたはハロであり、
Ｒ１３は、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ２）アルコキシ、ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨ（Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３）および−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（ＣＨ３）から選択され、
Ｒ１４は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９（Ｒ１０）、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択され、
Ｒ２３Ａは、Ｈ、ハロおよび（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択され、
Ｒ２３Ｂは、Ｈおよび（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択され、
Ｒ４ａは、
【００１３】
【化５】
2015517566.tif 000007
から選択され、
Ｒ１５は、ＯＣＨ３、ＯＣＤ３、ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＦ３およびＨから独立して選択され、
Ｒ１６は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、ハロ、ＣＮ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−モルホリニル−４−イル、テトラゾリル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）ｖＮＲ９Ｒ１０、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）ｖＲｙ、ＯＣＦ３、ヒドロキシ−アゼチジン−１−イル−カルボニル、−ＣＨ２ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＨ２ＮＲ９−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＣＨ２ＣＮ、メチル−イミダゾリル−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｎ（Ｒ９）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＮＲ９Ｒ１０および（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択され（ここで、前記（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルは、１つまたは２つのＯＨにより任意に置換されている）、
Ｒ１７は、Ｈ、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＨ２ＣＮ、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＨ２ＮＲ９Ｒ１０および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択され、
Ｒ１８は、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ＯＣＤ３、Ｈ、−ＮＲ９Ｒ１０、ＣＨ２ＮＲ９Ｒ１０およびアゼチジン−１−イルから選択され（ここで、前記アゼチジン−１−イルは、ＯＨにより、またはＣＨ３とＯＨの両方により任意に置換されている）、
Ｒ２０は、ＣＨ３、Ｈおよび−ＣＨ２ＣＨ３から選択され、
Ｒ４ｂは、Ｈ、ＣＮ、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択され、
Ｒｙは、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルおよびＮＲ９Ｒ１０から選択され、
ｍは、０、１または２であり、
ｖは、０、１または２である］
の化合物またはその塩が提供される。
【００１４】
＊は、その分子の残部への結合点を示す。
【００１５】
特に断りのない限り、「本発明の化合物」という用語は、式（Ｉ）の化合物およびその下位の式（必要に応じて、他のさらなる属構造を加える）、それらのプロドラッグ、その化合物および／またはプロドラッグの塩、それらの化合物、塩および／またはプロドラッグの水和物または溶媒和物、ならびにすべての立体異性体（ジアステレオアイソマーおよびエナンチオマーを含む）、互変異性体および同位体標識化合物（重水素置換を含む）、ならびに本質的に形成された部位（例えば、多形体、溶媒和物および／または水和物）を指す。
【００１６】
本発明の様々な実施形態が本明細書で記載される。それぞれの実施形態で具体化される特徴は、他の具体化された特徴と組み合わされて、さらなる実施形態を与えてもよいことが理解される。本明細書を理解するため、単数で使用される用語には複数も含まれ、またその逆もある。
【００１７】
別の実施形態では、Ａは、
【００１８】
【化６】
2015517566.tif 000008
から選択される。
【００１９】
別の実施形態では、Ａは、
【００２０】
【化７】
2015517566.tif 000009
から選択される。
【００２１】
別の実施形態では、Ａが、
【００２２】
【化８】
2015517566.tif 000010
であるか、またはこれを含む基から選択される場合、Ｒ６は、以下の位置
【００２３】
【化９】
2015517566.tif 000011
特に
【００２４】
【化１０】
2015517566.tif 000012
において置換されており、Ｒ１１は、Ｈである。
【００２５】
別の実施形態では、Ｂは、
【００２６】
【化１１】
2015517566.tif 000013
である。
【００２７】
別の実施形態では、Ｂは、
【００２８】
【化１２】
2015517566.tif 000014
（式中、Ｒ２は、クロロまたはシアノである）
である。
【００２９】
さらなる実施形態では、Ｂは、
【００３０】
【化１３】
2015517566.tif 000015
から選択される。
【００３１】
なおさらなる実施形態では、Ｂは、
【００３２】
【化１４】
2015517566.tif 000016
から選択される。
【００３３】
別の実施形態では、Ｒ１の各々は、クロロおよびメチルから独立して選択される。
【００３４】
さらなる実施形態では、Ｒ１はクロロである。
【００３５】
別の実施形態では、Ｒ１ａは、Ｈ、ハロおよびメチル、特にＨ、フルオロおよびメチルから選択される。
【００３６】
別の実施形態では、Ｒ２は、クロロおよびシアノから選択される。
【００３７】
別の実施形態では、Ｒ３は、エチルおよびイソプロピルから選択される。
【００３８】
さらなる実施形態では、Ｒ３はイソプロピルである。
【００３９】
別の実施形態では、Ｒ５は、
Ｈおよび
（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−
から選択され、前記（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−は、ＯＨおよび＝Ｏから独立して選択される１つまたは２つの置換基により任意に置換されている。
【００４０】
さらなる実施形態では、Ｒ５は、Ｈおよび（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルから選択される。
【００４１】
なおさらなる実施形態では、Ｒ５は、Ｈおよびメチル、好ましくはＨから選択される。
【００４２】
別の実施形態では、Ｒ６は、Ｈ、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルおよびシアノから選択される。
【００４３】
さらなる実施形態、Ｒ６は、Ｈ、フルオロ、メチルおよびシアノ、特にフルオロおよびメチルから選択される。
【００４４】
別の実施形態では、Ｒ７は、メチル、Ｈおよびフルオロから選択される。
【００４５】
別の実施形態では、Ｒ８の各々は、Ｈ、メチル、エチル、ヒドロキシエチルおよびメトキシエチル−、特に、Ｈ、メチルおよびエチルから独立して選択される。
【００４６】
さらなる実施形態では、Ｒ８の各々は、メチルおよびＨから独立して選択される。
【００４７】
別の実施形態では、Ｒ１０の各々は、Ｈおよび（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、特にＨおよびメチルから独立して選択される。
【００４８】
別の実施形態では、Ｒ１１は、Ｈである。
【００４９】
別の実施形態では、Ｒ１２は、Ｈである。
【００５０】
別の実施形態では、Ｒ１３は、ヒドロキシおよびメトキシから選択される。
【００５１】
別の実施形態では、Ｒ１４は、Ｈおよび−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９（Ｒ１０）から選択される。
【００５２】
さらなる実施形態では、Ｒ１４は、Ｈおよび−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）Ｈから選択される。
【００５３】
別の実施形態では、Ｒ２３Ａは、Ｈ、ハロおよびメチル、特に、メチルから選択される。
【００５４】
別の実施形態では、Ｒ２３Ｂは、Ｈおよびメチル、特に、メチルから選択される。
【００５５】
さらなる実施形態では、Ｒ１５は、ＯＣＨ３およびＯＨから独立して選択される。
【００５６】
さらなる実施形態では、Ｒ１６は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、ハロ、ＣＮ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−モルホリニル−４−イル、テトラゾリル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）ｖＮＲ９Ｒ１０、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）ｖＲｙおよび（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択され、前記（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルは、１つまたは２つのＯＨにより任意に置換されている。
【００５７】
別の実施形態では、Ｒ４ａが、
【００５８】
【化１５】
2015517566.tif 000017
であるか、またはこれを含む基から選択される場合、Ｒ１６は、以下の位置
【００５９】
【化１６】
2015517566.tif 000018
特に
【００６０】
【化１７】
2015517566.tif 000019
で置換されている。
【００６１】
別の実施形態では、Ｒ１７は、Ｈ、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＨ２ＣＮ、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＨ２ＮＲ９Ｒ１０および−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３から選択される。さらなる実施形態では、Ｒ１７は、Ｈ、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０および−ＣＨ２ＣＮから選択される。
【００６２】
別の実施形態では、Ｒ４ａが、
【００６３】
【化１８】
2015517566.tif 000020
であるか、またはこれを含む基から選択される場合、Ｒ１７は、以下の位置
【００６４】
【化１９】
2015517566.tif 000021
で置換されている。
【００６５】
別の実施形態では、Ｒ４ａが、
【００６６】
【化２０】
2015517566.tif 000022
であるか、またはこれを含む基から選択される場合、Ｒ１７は、以下の位置
【００６７】
【化２１】
2015517566.tif 000023
で置換されている。
【００６８】
さらなる実施形態では、Ｒ１８は、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、Ｈおよび−ＮＲ９Ｒ１０から選択される。
【００６９】
別の実施形態では、Ｒ４ａが、
【００７０】
【化２２】
2015517566.tif 000024
であるか、またはこれを含む基から選択される場合、Ｒ１８は、以下の位置
【００７１】
【化２３】
2015517566.tif 000025
で置換されている。
【００７２】
さらなる実施形態では、Ｒ２０は、ＣＨ３である。
【００７３】
別の実施形態では、Ｒ４ａは、
【００７４】
【化２４】
2015517566.tif 000026
から選択される。
【００７５】
さらなる実施形態では、Ｒ４ａは、
【００７６】
【化２５】
2015517566.tif 000027
から選択される。
【００７７】
なおさらなる実施形態では、Ｒ４ａは、
【００７８】
【化２６】
2015517566.tif 000028
から選択される。
【００７９】
別の実施形態では、Ｒ４ｂは、Ｈ、ＣＮ、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）ＯＨから選択される。
【００８０】
さらなる実施形態では、Ｒ４ｂは、Ｈ、ＣＮ、フルオロ、メチルおよび−Ｃ（Ｏ）ＯＨから選択される。
【００８１】
なおさらなる実施形態では、Ｒ４ｂは、Ｈである。
【００８２】
別の実施形態では、Ｒｙは、メチル、ＮＨ２および−ＮＨ（ＣＨ３）から選択される。
【００８３】
別の実施形態では、ｖは２である。
【００８４】
別の実施形態では、ｍは０または１である。
【００８５】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＡ）
【００８６】
【化２７】
2015517566.tif 000029
において示されている立体化学を有する。
【００８７】
好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＢ）
【００８８】
【化２８】
2015517566.tif 000030
において示されている立体化学を有する。
【００８９】
別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＡ）または（ＩＢ）の化合物が提供され、式中、
Ａは、
【００９０】
【化２９】
2015517566.tif 000031
から選択され、
Ｂは、
【００９１】
【化３０】
2015517566.tif 000032
であり、
Ｒ５は、Ｈであり、
Ｒ３は、イソプロピルであり、
Ｒ４ａは、
【００９２】
【化３１】
2015517566.tif 000033
から選択され、
Ｒ４ｂは、Ｈであり、
Ｒ１は、クロロまたはメチルであり、
Ｒ６は、Ｈ、フルオロ、メチルおよびシアノから選択され、
Ｒ１１は、Ｈであり、
Ｒ８は、Ｈ、メチルおよびエチルから選択され、
Ｒ１ａは、Ｈ、フルオロおよびメチルから選択され、
Ｒ７は、メチル、Ｈおよびフルオロから選択され、
Ｒ２は、クロロおよびシアノから選択され、
Ｒ１５は、ＯＣＨ３およびＯＨから選択され、
Ｒ１６は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、ハロ、ＣＮ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−モルホリニル−４−イル、テトラゾリル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）ｖＮＲ９Ｒ１０、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）ｖＲｙおよび（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択され、前記（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルは、１つまたは２つのＯＨにより任意に置換されており、
Ｒ１８は、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、Ｈおよび−ＮＲ９Ｒ１０から選択され、
Ｒ９は、Ｈ、メチルまたはエチルから独立して選択され、
Ｒ１０は、Ｈおよび（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、特にＨおよびメチルから独立して選択され、
Ｒｙは、メチル、ＮＨ２および−ＮＨ（ＣＨ３）から選択され、
ｖは２である。
【００９３】
便宜上、Ｅ１がそれと同一である、本発明の第１の態様の多数の実施形態（Ｅ）が以下に記載される。
【００９４】
Ｅ１  上で定義されたとおりの式（Ｉ）の化合物またはその塩。
【００９５】
Ｅ２  Ａが、
【００９６】
【化３２−１】
2015517566.tif 000034
【化３２−２】
2015517566.tif 000035
から選択される、Ｅ１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩。
【００９７】
Ｅ３  Ａが、
【００９８】
【化３３】
2015517566.tif 000036
から選択される、Ｅ１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩。
【００９９】
Ｅ４  Ａが、
【０１００】
【化３４】
2015517566.tif 000037
であるか、またはそれを含む基から選択される場合、Ｒ６は、以下の位置
【０１０１】
【化３５】
2015517566.tif 000038
特に
【０１０２】
【化３６】
2015517566.tif 000039
において置換されており、Ｒ１１がＨである、Ｅ１またはＥ３に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその塩。
【０１０３】
Ｅ５  Ｂが、
【０１０４】
【化３７】
2015517566.tif 000040
である、Ｅ１〜Ｅ４のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩。
【０１０５】
Ｅ６  Ｂが、
【０１０６】
【化３８】
2015517566.tif 000041
（式中、Ｒ２は、クロロまたはシアノである）
である、Ｅ１〜Ｅ５のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩。
【０１０７】
Ｅ７  Ｂが、
【０１０８】
【化３９】
2015517566.tif 000042
から選択される、Ｅ１〜Ｅ４のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩。
【０１０９】
Ｅ８  Ｂが、
【０１１０】
【化４０】
2015517566.tif 000043
から選択される、Ｅ１〜Ｅ７のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩。
【０１１１】
Ｅ９  Ｒ１の各々が、クロロおよびメチルから独立して選択される、Ｅ１またはＥ３〜Ｅ８のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩。
【０１１２】
Ｅ１０  Ｒ１が、クロロである、Ｅ１またはＥ３〜Ｅ９のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩。
【０１１３】
Ｅ１１  Ｒ１ａが、Ｈ、ハロおよびメチル、特にＨ、フルオロおよびメチルから選択される、Ｅ１、Ｅ３またはＥ５〜Ｅ１０のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩。
【０１１４】
Ｅ１２  Ｒ２が、クロロおよびシアノから選択される、Ｅ１〜Ｅ６またはＥ９〜Ｅ１１のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩。
【０１１５】
Ｅ１３  Ｒ３が、エチルおよびイソプロピルから選択される、Ｅ１〜Ｅ１２のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩。
【０１１６】
Ｅ１４  Ｒ３が、イソプロピルである、Ｅ１〜Ｅ１３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩。
【０１１７】
Ｅ１５  Ｒ５が、
Ｈおよび
（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−
から選択され、前記（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−は、ＯＨおよび＝Ｏから独立して選択される１つまたは２つの置換基により任意に置換されている、
Ｅ１〜Ｅ１４のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩。
【０１１８】
Ｅ１６  Ｒ５が、Ｈおよび（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルから選択される、Ｅ１〜Ｅ１５のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩。
【０１１９】
Ｅ１７  Ｒ５が、Ｈおよびメチル、好ましくはＨから選択される、Ｅ１〜Ｅ１６のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩。
【０１２０】
Ｅ１８  Ｒ６が、Ｈ、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルおよびシアノから選択される、Ｅ１、Ｅ３〜Ｅ１０またはＥ１２〜Ｅ１７のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩。
【０１２１】
Ｅ１９  Ｒ６が、Ｈ、フルオロ、メチルおよびシアノ、特にフルオロおよびメチルから選択される、Ｅ１、Ｅ３〜Ｅ１０またはＥ１２〜Ｅ１８のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩。
【０１２２】
Ｅ２０  Ｒ７が、メチル、Ｈおよびフルオロから選択される、Ｅ１〜Ｅ６またはＥ９〜Ｅ１９のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩。
【０１２３】
Ｅ２１  Ｒ８の各々が、Ｈ、メチル、エチル、ヒドロキシエチルおよびメトキシエチル−、特に、Ｈ、メチルおよびエチルから独立して選択される、Ｅ１、Ｅ３、Ｅ５〜Ｅ１７またはＥ２０のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩。
【０１２４】
Ｅ２２  Ｒ８の各々が、メチルおよびＨから独立して選択される、Ｅ１、Ｅ３、Ｅ５〜Ｅ１７、Ｅ２０またはＥ２１のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩。
【０１２５】
Ｅ２３  Ｒ１０の各々が、Ｈおよび（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、特にＨおよびメチルから独立して選択される、Ｅ１〜Ｅ２２のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩。
【０１２６】
Ｅ２４  Ｒ１１が、Ｈである、Ｅ１、Ｅ３〜Ｅ１０、Ｅ１２〜Ｅ２０またはＥ２３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩。
【０１２７】
Ｅ２５  Ｒ１２が、Ｈである、Ｅ１、Ｅ５〜Ｅ８、Ｅ１２〜Ｅ１７、Ｅ２０またはＥ２３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩。
【０１２８】
Ｅ２６  Ｒ１３が、ヒドロキシおよびメトキシから選択される、Ｅ１、Ｅ５〜Ｅ８、Ｅ１２〜Ｅ１７、Ｅ２０、Ｅ２３またはＥ２４のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩。
【０１２９】
Ｅ２７  Ｒ１４が、Ｈおよび−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９（Ｒ１０）から選択される、Ｅ１、Ｅ５〜Ｅ８、Ｅ１２〜Ｅ１７、Ｅ２０、Ｅ２３またはＥ２４のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩。
【０１３０】
Ｅ２８  Ｒ１４が、Ｈおよび−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）Ｈから選択される、Ｅ１、Ｅ５〜Ｅ８、Ｅ１２〜Ｅ１７、Ｅ２０、Ｅ２３、Ｅ２４またはＥ２７のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩。
【０１３１】
Ｅ２９  Ｒ２３Ａが、Ｈ、ハロおよびメチル、特にメチルから選択される、Ｅ１、Ｅ５〜Ｅ８、Ｅ１２〜Ｅ１７、Ｅ２０またはＥ２３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩。
【０１３２】
Ｅ３０  Ｒ２３Ｂが、Ｈおよびメチル、特にメチルから選択される、Ｅ１、Ｅ５〜Ｅ８、Ｅ１２〜Ｅ１７、Ｅ２０またはＥ２３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩。
【０１３３】
Ｅ３１  Ｒ１５が、ＯＣＨ３およびＯＨから独立して選択される、Ｅ１〜Ｅ３０のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩。
【０１３４】
Ｅ３２  Ｒ１６が、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、ハロ、ＣＮ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−モルホリニル−４−イル、テトラゾリル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）ｖＮＲ９Ｒ１０、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）ｖＲｙおよび（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択され、前記（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルは、１つまたは２つのＯＨにより任意に置換されている、Ｅ１〜Ｅ３１のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩。
【０１３５】
Ｅ３３  Ｒ４ａが、
【０１３６】
【化４１】
2015517566.tif 000044
であるか、またはそれを含む基から選択される場合、Ｒ１６は、以下の位置
【０１３７】
【化４２】
2015517566.tif 000045
特に
【０１３８】
【化４３】
2015517566.tif 000046
で置換されている、Ｅ１〜Ｅ３２のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩。
【０１３９】
Ｅ３４  Ｒ１７が、Ｈ、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＨ２ＣＮ、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＨ２ＮＲ９Ｒ１０および−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、特に、Ｈ、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０および−ＣＨ２ＣＮから選択される、Ｅ１〜Ｅ３１のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩。
【０１４０】
Ｅ３５  Ｒ４ａが、
【０１４１】
【化４４】
2015517566.tif 000047
であるか、またはそれを含む基から選択される場合、Ｒ１７は、以下の位置
【０１４２】
【化４５】
2015517566.tif 000048
で置換されている、Ｅ１〜Ｅ３１またはＥ３４のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩。
【０１４３】
Ｅ３６  Ｒ４ａが、
【０１４４】
【化４６】
2015517566.tif 000049
であるか、またはそれを含む基から選択される場合、Ｒ１７は、以下の位置
【０１４５】
【化４７】
2015517566.tif 000050
で置換されている、Ｅ１〜Ｅ３１またはＥ３４のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩。
【０１４６】
Ｅ３７  Ｒ１８が、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、Ｈおよび−ＮＲ９Ｒ１０から選択される、Ｅ１〜Ｅ３１のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩。
【０１４７】
Ｅ３８  Ｒ４ａが、
【０１４８】
【化４８】
2015517566.tif 000051
であるか、またはそれを含む基から選択される場合、Ｒ１８は、以下の位置
【０１４９】
【化４９】
2015517566.tif 000052
で置換されている、Ｅ１〜Ｅ３１またはＥ３７のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩。
【０１５０】
Ｅ３９  Ｒ２０が、ＣＨ３である、Ｅ１〜Ｅ３１のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩。
【０１５１】
Ｅ４０  Ｒ４ａが、
【０１５２】
【化５０】
2015517566.tif 000053
から選択される、Ｅ１〜Ｅ３１のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩。
【０１５３】
Ｅ４１  Ｒ４ａが、
【０１５４】
【化５１】
2015517566.tif 000054
から選択される、Ｅ１〜Ｅ３１のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩。
【０１５５】
Ｅ４２  Ｒ４ａが、
【０１５６】
【化５２】
2015517566.tif 000055
から選択される、Ｅ１〜Ｅ３１、Ｅ３７、Ｅ３８、Ｅ４０またはＥ４１のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩。
【０１５７】
Ｅ４３  Ｒ４ｂが、Ｈ、ＣＮ、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、好ましくはＨ、ＣＮ、フルオロ、メチルおよび−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、特にＨから選択される、Ｅ１〜Ｅ４２のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩。
【０１５８】
Ｅ４４  式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＡ）
【０１５９】
【化５３】
2015517566.tif 000056
において示されている立体化学を有する、Ｅ１〜Ｅ４３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩。
【０１６０】
Ｅ４５、式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＢ）
【０１６１】
【化５４】
2015517566.tif 000057
において示されている立体化学を有する、Ｅ１〜Ｅ４３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩。
【０１６２】
別の実施形態では、本発明は、
１：５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−６−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−１−イソプロピル−２−（２−メトキシ−フェニル）−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
２：３−［５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−６−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−２−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド
３：５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−６−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−２−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
４：５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−６−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−２−（５−ヒドロキシメチル−２−メトキシ−フェニル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
５：５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−６−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−１−イソプロピル−２−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
６：５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−６−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−１−イソプロピル−２−（４−メトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
７：３−［（Ｓ）−５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−６−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−２−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド
８：３−［（Ｒ）−５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−６−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−２−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド
９：５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−２−（２−メトキシ−フェニル）−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
１０：３−［５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−２−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド
１１：５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−（４−クロロ−フェニル）−２−（５−ヒドロキシメチル−２−メトキシ−フェニル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
１２：５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−２−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
１３：５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−２−（４−メトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
１４：５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
１５：３−［５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−２−イル］−４−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド
１６：５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−２−（４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
１７：３−［５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−２−イル］−４−メトキシ−ベンゾニトリル
１８：３−［（Ｓ）−５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−２−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド
１９：３−［（Ｒ）−５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−２−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド
２０：３−［（Ｓ）−５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−２−イル］−４−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド
２１：３−［（Ｒ）−５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−２−イル］−４−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド
２２：５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
２３：（Ｓ）−５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
２４：（Ｒ）−５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
２５：２−（２−アミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
２６：５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−２−（４−メトキシ−２−メチルアミノ−ピリミジン−５−イル）−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
２７：５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−ジメチルアミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
２８：５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−２−［２−メトキシ−５−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニル］−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
２９：５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
３０：５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−１−イソプロピル−２−（２−メトキシ−フェニル）−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
３１：３−［５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−２−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド
３２：３−［（Ｓ）−５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−２−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド
３３：３−［（Ｒ）−５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−２−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド
３４：５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−２−［２−メトキシ−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
３５：３−［５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−２−イル］−４−メトキシ−安息香酸
３６：３−［５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−２−イル］−Ｎ−（２−メタンスルホニル−エチル）−４−メトキシ−ベンズアミド
３７：３−［５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−２−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−４−メトキシ−ベンズアミド
３８：５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
３９：４−［２−（２−アミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル］−ベンゾニトリル
４０：４−［５−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル］−ベンゾニトリル
４１：４−［２−（２−アミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル］−ベンゾニトリル
４２：４−［５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル］−ベンゾニトリル
４３：４−［２−（２−アミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル］−ベンゾニトリル
４４：４−［５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル］−ベンゾニトリル
４５：５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−エチル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
４６：５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−２−（２−メトキシ−フェニル）−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
４７：５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−２−［２−メトキシ−５−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニル］−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−Ｂ］ピロール−４−オン
４８：５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
４９：３−［５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−２−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド
５０：３−［５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４Ｓ−ｂ］ピロール−２−イル］−４−メトキシ−安息香酸
５１：２−（２−アミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
５２：５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−ジメチルアミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
５３：３−［５−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−２−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド
５４：５−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
５５：５−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−２−［２−メトキシ−５−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニル］−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
５６：３−［５−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−２−イル］−４−メトキシ−安息香酸
５７：２−（２−アミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
５８：５−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−ジメチルアミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
５９：５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−２−（２−メトキシ−フェニル）−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−３−カルボニトリル
６０：｛３−［５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−２−イル］−４−メトキシ−フェニル｝−酢酸
６１：３−［５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−２−イル］−４−メトキシ−ベンズアミド
６２：３−［５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−２−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド
６３：６−（４−クロロ−フェニル）−５−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−１−イソプロピル−２−（２−メトキシ−フェニル）−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
６４：３−［６−（４−クロロ−フェニル）−５−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−２−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド
６５：３−［６−（４−クロロ−フェニル）−５−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−２−イル］−４−メトキシ−安息香酸
６６：６−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
６７：３−［６−（４−クロロ−フェニル）−５−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−２−イル］−４−メトキシ−ベンゾニトリル
６８：２−（２−アミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−６−（４−クロロ−フェニル）−５−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
６９：６−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−ジメチルアミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
７０：５−（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
７１：２−（２−アミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
７２：５−（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−２−（４−メトキシ−２−メチルアミノ−ピリミジン−５−イル）−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
７３：５−（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−ジメチルアミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
７４：６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−２−（２−メトキシ−フェニル）−５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
７５：３−［６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−オキソ−５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−２−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド
７６：６−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
７７：３−［６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−オキソ−５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−２−イル］−４−メトキシ−ベンゾニトリル
７８：２−（２−アミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
７９：６−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−ジメチルアミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
８０：２−｛３−［５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−２−イル］−４−メトキシ−フェニル｝−アセトアミド
８１：２−｛３−［５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−２−イル］−４−メトキシ−フェニル｝−Ｎ−メチル−アセトアミド
８２：２−｛３−［５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−２−イル］−４−メトキシ−フェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド
８３：｛５−［５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−６−（４−シアノ−フェニル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−２−イル］−６−メトキシ−ピリジン−３−イル｝−酢酸エチルエステル
８４：｛４−［５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−６−（４−シアノ−フェニル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−２−イル］−５−メトキシ−ピリジン−２−イル｝−酢酸
８５：２−｛５−［５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−６−（４−シアノ−フェニル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−２−イル］−６−メトキシ−ピリジン−３−イル｝−Ｎ−メチル−アセトアミド
８６：２−｛４−［５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−６−（４−シアノ−フェニル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−２−イル］−５−メトキシ−ピリジン−２−イル｝−Ｎ−メチル−アセトアミド
８７：４−［５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２−（２−シアノメチル−５−メトキシ−ピリジン−４−イル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル］−ベンゾニトリル
８８：４−［５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２−（５−シアノメチル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル］−ベンゾニトリル
８９：３−［（Ｓ）−５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−２−イル］−４−メトキシ−安息香酸
９０：３−［（Ｒ）−５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−２−イル］−４−メトキシ−安息香酸
９１：｛３−［（Ｓ）−５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−２−イル］−４−メトキシ−フェニル｝−酢酸
９２：｛３−［（Ｒ）−５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−２−イル］−４−メトキシ−フェニル｝−酢酸
９３：４−［５−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−（２−ジメチルアミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル］−ベンゾニトリル
９４：４−［５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２−（２−ジメチルアミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル］−ベンゾニトリル
９５：４−［５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−２−（２−ジメチルアミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル］−ベンゾニトリル
９６：４−クロロ−２−［６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−２−（２−メトキシ−フェニル）−４−オキソ−４，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５−イル］−ベンゾニトリル
９７：３−［５−（５−クロロ−２−シアノ−フェニル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−２−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド
９８：４−クロロ−２−［６−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−４−オキソ−４，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５−イル］−ベンゾニトリル
９９：２−［２−（２−アミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−オキソ−４，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５−イル］−４−クロロ−ベンゾニトリル
１００：４−クロロ−２−［６−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−ジメチルアミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−４−オキソ−４，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５−イル］−ベンゾニトリル
１０１：６−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−５−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−１−イソプロピル−２−（２−メトキシ−フェニル）−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
１０２：３−［６−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−５−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−２−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド
１０３：６−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
１０４：６−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−１−イソプロピル−２−（２−メトキシ−フェニル）−５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
１０５：６−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
１０６：６−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−５−ピペリジン−４−イル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
１０７：４−［６−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−４−オキソ−４，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸メチルアミド
１０８：２−（２−アミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−５−（１−メチル−６−オキソ−ピペリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
１０９：６−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−５−（１−メチル−６−オキソ−ピペリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
１１０：６−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−（１，３−ジメチル−２−オキソ−ヘキサヒドロ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
１１１：６−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−（１，４−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
１１２：６−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−ジメチルアミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−（１，４−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
１１３：５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−２−（３−メトキシ−ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
１１４：５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−２−（５−メタンスルホニル−２−メトキシ−フェニル）−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
１１５：５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−（４−クロロ−フェニル）−３−フルオロ−１−イソプロピル−２−（２−メトキシ−フェニル）−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
１１６：５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−２−（２−メトキシ−フェニル）−６−メチル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
１１７：５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−６−メチル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
１１８：｛３−［５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−２−イル］−４−メトキシ−フェニル｝−酢酸
１１９：５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−２−（５−メタンスルホニル−２−メトキシ−フェニル）−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
１２０：５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−３−カルボニトリル
１２１：（Ｓ）−５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
１２２：（Ｒ）−５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
１２３：５−（５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−ジメチルアミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
１２４：５−（５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−２−（４−メトキシ−２−メチルアミノ−ピリミジン−５−イル）−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
１２５：４−［２−（２−アミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−（５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル］−ベンゾニトリル
１２６：４−［５−（５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル］−ベンゾニトリル
１２７：４−［５−（５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−（２−ジメチルアミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル］−ベンゾニトリル
１２８：４−［５−（５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−２−（４−メトキシ−２−メチルアミノ−ピリミジン−５−イル）−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル］−ベンゾニトリル
１２９：４−［２−（２−アミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル］−ベンゾニトリル
１３０：４−［５−（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−２−（４−メトキシ−２−メチルアミノ−ピリミジン−５−イル）−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル］−ベンゾニトリル
１３１：４−［５−（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−（２−ジメチルアミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル］−ベンゾニトリル
１３２：４−［５−（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル］−ベンゾニトリル
１３３：４−［５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−２−（４−メトキシ−２−メチルアミノ−ピリミジン−５−イル）−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル］−ベンゾニトリル
１３４：４−［２−（２−アミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−（５−クロロ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル］−ベンゾニトリル
１３５：４−［５−（５−クロロ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル］−ベンゾニトリル
１３６：４−［５−（５−クロロ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−（２−ジメチルアミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル］−ベンゾニトリル
１３７：４−［５−（５−クロロ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−２−（４−メトキシ−２−メチルアミノ−ピリミジン−５−イル）−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル］−ベンゾニトリル
１３８：２−（２−アミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−（５−クロロ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
１３９：５−（５−クロロ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
１４０：５−（５−クロロ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−ジメチルアミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
１４１：２−（２−アミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−５−（ｔｒａｎｓ−４−メトキシ−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
１４２：６−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−ジメチルアミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−５−  （ｔｒａｎｓ−４−メトキシ−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
１４３：６−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−５−（ｔｒａｎｓ−４−メトキシ−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
１４４：５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−１−イソプロピル−２−（２−メトキシ−フェニル）−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
１４５：３−［５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−２−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド
１４６：５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
１４７：５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−２−（２−ジメチルアミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
１４８：２−（２−アミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
１４９：５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−２−（５−メトキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イル）−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
１５０：５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−２−（５−メトキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イル）−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
１５１：５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−１−イソプロピル−２−（４−メトキシ−２−メチルアミノ−ピリミジン−５−イル）−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
１５２：５−（５−クロロ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−２−（４−メトキシ−２−メチルアミノ−ピリミジン−５−イル）−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
１５３：４−［５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル］−ベンゾニトリル
１５４：４−［（Ｓ）−２−（２−アミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル］−ベンゾニトリル
１５５：４−［（Ｒ）−２−（２−アミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル］−ベンゾニトリル
１５６：５−（５−クロロ−２−フルオロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
１５７：４−［２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−４−オキソ−５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル］−ベンゾニトリル
１５８：４−［２−（２−ジメチルアミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−４−オキソ−５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル］−ベンゾニトリル
１５９：６−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−ジメチルアミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−（１，３−ジメチル−２−オキソ−ヘキサヒドロ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
１６０：（Ｓ）−５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
１６１：（Ｒ）−５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
１６２：（Ｓ）−５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−６−メチル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
１６３：（Ｒ）−５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−６−メチル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
１６４：５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−ジメチルアミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−３−カルボニトリル
１６５：４−［（Ｓ）−５−（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−２−（４−メトキシ−２−メチルアミノ−ピリミジン−５−イル）−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル］−ベンゾニトリル
１６６：４−［（Ｒ）−５−（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−２−（４−メトキシ−２−メチルアミノ−ピリミジン−５−イル）−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル］−ベンゾニトリル
１６７：４−［（Ｓ）−５−（５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−（２−ジメチルアミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル］−ベンゾニトリル
１６８：４−［（Ｒ）−５−（５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−（２−ジメチルアミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル］−ベンゾニトリル
１６９：４−［（Ｓ）−５−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−（２−ジメチルアミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル］−ベンゾニトリル
１７０：４−［（Ｒ）−５−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−（２−ジメチルアミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル］−ベンゾニトリル
１７１：４−［（Ｓ）−２−（２−アミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル］−ベンゾニトリル
１７２：４−［（Ｒ）−２−（２−アミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル］−ベンゾニトリル
１７３：４−［２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル］−ベンゾニトリル
１７４：４−［２−（２−ジメチルアミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル］−ベンゾニトリル
１７５：２−（２−アミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−６−（４−クロロ−フェニル）−５−（２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
１７６：６−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−（２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
１７７：６−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−ジメチルアミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−（２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
１７８：６−（４−クロロ−フェニル）−５−（２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−イソプロピル−２−（５−メトキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イル）−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
１７９：４−［２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−（２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル］−ベンゾニトリル
１８０：４−［２−（２−ジメチルアミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−（２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル］−ベンゾニトリル
１８１：６−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
１８２：６−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−ジメチルアミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
１８３：６−（４−クロロ−フェニル）−５−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−イソプロピル−２−（５−メタンスルホニル−２−メトキシ−フェニル）−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
１８４：６−（４−クロロ−フェニル）−５−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−イソプロピル−２−（５−メトキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イル）−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
１８５：４−［５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−（２−ジメチルアミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル］−ベンゾニトリル
１８６：４−［（Ｓ）−５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル］−ベンゾニトリル
１８７：４−［（Ｒ）−５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル］−ベンゾニトリル
１８８：（Ｓ）−５−（５−クロロ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−ジメチルアミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
１８９：（Ｒ）−５−（５−クロロ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−ジメチルアミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
１９０：４−［（Ｓ）−２−（２−ジメチルアミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−４−オキソ−５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル］−ベンゾニトリル
１９１：４−［（Ｒ）−２−（２−ジメチルアミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−４−オキソ−５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル］−ベンゾニトリル
１９２：６−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
１９３：６−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−（２−ジメチルアミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
１９４：４−［５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−（２−ジメチルアミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル］−２−フルオロ−ベンゾニトリル
１９５：４−［５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル］−２−フルオロ−ベンゾニトリル
１９６：６−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
１９７：６−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−（２−ジメチルアミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
１９８：４−［５−（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル］−２−フルオロ−ベンゾニトリル
１９９：４−［５−（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−（２−ジメチルアミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル］−２−フルオロ−ベンゾニトリル
２００：４−［５−（５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル］−２−フルオロ−ベンゾニトリル
２０１：４−［５−（５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−（２−ジメチルアミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル］−２−フルオロ−ベンゾニトリル
２０２：６−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−（５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
２０３：６−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−（５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−（２−ジメチルアミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
２０４：５−（５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
２０５：５−（５−クロロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−２−（５−メトキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イル）−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
２０６：２−（２−アミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−（５−クロロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
２０７：４−［５−（５−クロロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−２−（２−ジメチルアミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル］−ベンゾニトリル
２０８：６−（４−クロロ−フェニル）−５−（４−フルオロ−２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−イソプロピル−２−（５−メトキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イル）−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
２０９：６−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−ジメチルアミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−（４−フルオロ−２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
２１０：２−（２−アミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−６−（４−クロロ−フェニル）−５−（４−フルオロ−２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
２１１：４−［２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−（４−フルオロ−２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル］−ベンゾニトリル
２１２：６−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２−（２−ジメチルアミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−（２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
２１３：５−（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
２１４：５−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
２１５：４−［（Ｓ）−５−（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル］−ベンゾニトリル
２１６：４−［（Ｒ）−５−（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル］−ベンゾニトリル
２１７：５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ｄ６−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
２１８：（Ｓ）−５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ｄ６−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
２１９：（Ｒ）−５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ｄ６−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
２２０：５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−３−カルボン酸エチルエステル
２２１：５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−３−カルボン酸
２２２：４−［（Ｒ，Ｓ）−５−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−（（Ｒ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル］−ベンゾニトリル
２２３：４−［（Ｒ，Ｓ）−２−（２−アミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１−（（Ｒ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル］−ベンゾニトリル
２２４：（Ｒ，Ｓ）−２−（２−アミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−（（Ｒ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
２２５：（Ｒ，Ｓ）−５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−（（Ｒ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
２２６：５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−ジメチルアミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−３−カルボン酸
２２７：（Ｓ）−６−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−（５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−（２−ジメチルアミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
２２８：（Ｒ）−６−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−（５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−（２−ジメチルアミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
２２９：（Ｓ）−２−（２−アミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−（（Ｒ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
２３０：（Ｒ）−２−（２−アミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−（（Ｒ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
２３１：４−（２−（２−（ジメチルアミノ）−４−メトキシピリミジン−５−イル）−５−（４−フルオロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル）ベンゾニトリル
２３２：（Ｓ）−４−（５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（２−（ジメチルアミノ）−４−メトキシピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル）ベンゾニトリル
２３３：（Ｒ）−４−（５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（２−（ジメチルアミノ）−４−メトキシピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル）ベンゾニトリル
２３４：５−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−（２−（ジメチルアミノ）−４−メトキシピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
２３５：５−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−６−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
２３６：４−（５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−２−（４−メトキシピリミジン−５−イル）−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル）ベンゾニトリル
２３７：（Ｓ）−４−（５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル）−２−フルオロベンゾニトリル
２３８：（Ｒ）−４−（５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル）−２−フルオロベンゾニトリル
２３９：６−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−５−（１，５−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
２４０：６−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピル−２−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
２４１：６−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピル−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
２４２：６−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピル−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
２４３：５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−６−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピル−２−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
２４４：５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−６−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピル−２−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
２４５：５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−６−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピル−２−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
から選択される化合物またはそれらの塩を提供する。
【０１６３】
上記定義において、ハロは、フルオロ、クロロまたはブロモ、特にフルオロまたはクロロを意味する。
【０１６４】
必要数の炭素原子を含有する、アルキル、およびアルコキシ基は、非分岐または分岐であり得る。アルキルの例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔ−ブチルが挙げられるが、これらに限定されない。アルコキシの例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシおよびｔ−ブトキシが挙げられる。
【０１６５】
「＝Ｏ」は、オキソ置換基を意味する。
【０１６６】
本発明による具体的な好ましい化合物は、以下の実施例項に列挙されるものである。
【０１６７】
式（Ｉ）の化合物中に、同じタイプのＲ基が２つ以上存在する場合、それらの各々は、互いに独立して選択されてもよい。すなわち、それらは同一の基または原子である必要はない。
【０１６８】
本明細書で使用される場合、「異性体」という用語は、同じ分子式を有するが、原子の配列および配置が異なる、異なる化合物を指す。また、本明細書で使用される場合、「光学異性体」または「立体異性体」という用語は、本発明の所与の化合物について存在し得る様々な立体異性配置のいずれかを指し、幾何異性体を含む。置換基は、炭素原子のキラル中心で結合していてもよいことが理解される。「キラル」という用語は、それらの鏡像パートナーに重ね合わせることができない特性（property of non-superimposability）を有する分子を指し、「アキラル」という用語は、それらの鏡像パートナーに重ね合わすことができる分子を指す。したがって、本発明は、化合物のエナンチオマー、ジアステレオマーまたはラセミ体を含む。「エナンチオマー」は、互いに重ね合わせることができない鏡像である立体異性体の対である。エナンチオマーの対の１：１混合物は、「ラセミ」混合物である。この用語は、適切な場合にラセミ混合物を示すために使用される。「ジアステレオアイソマー」は、少なくとも２個の不斉原子を有するが、互いに鏡像でない立体異性体である。絶対立体化学は、Ｃａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇ  Ｒ−Ｓ系によって特定される。化合物が純粋なエナンチオマーである場合、それぞれのキラル炭素での立体化学は、ＲまたはＳのいずれかによって特定され得る。その絶対配置が知られていない分割化合物は、ナトリウムＤ線の波長で平面偏光を回転させる方向（右旋性または左旋性）に依存して（＋）または（−）と指定され得る。本明細書で記載されるある種の化合物は、１個以上の不斉中心または軸を含有し、したがって、エナンチオマー、ジアステレオマー、および絶対立体化学の用語で、（Ｒ）−または（Ｓ）−と定義され得る他の立体異性形態を生じさせ得る。
【０１６９】
出発材料および手順の選択に依存して、化合物は、可能な異性体の１つの形態で、またはその混合物として、例えば、純粋光学異性体として、または不斉炭素原子の数に依存してラセミ体混合物およびジアステレオアイソマー混合物などの異性体混合物として存在し得る。本発明は、ラセミ混合物、ジアステレオマー混合物および光学的に純粋な形態を含めて、このような可能な異性体のすべてを含むことが意味される。光学活性（Ｒ）−および（Ｓ）−異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を用いて調製されてもよいか、または慣用技術を用いて分割されてもよい。化合物が二重結合を含有する場合、置換基は、ＥまたはＺ配置であり得る。化合物が二置換シクロアルキルを含有する場合、シクロアルキル置換基は、シス−またはトランス−配置を有し得る。互変異性型のすべても、含まれることが意図される。
【０１７０】
本明細書で使用される場合、「塩（単数）」または「塩（複数）」という用語は、本発明の化合物の酸付加塩または塩基付加塩を指す。「塩」は、特に「薬学的に許容される塩」を含む。「薬学的に許容される塩」という用語は、本発明の化合物の生物学的有効性および特性を保持し、典型的には生物学的にもその他の点でも望ましくないことはない塩を指す。多くの場合、本発明の化合物は、アミノ基および／もしくはカルボキシル基またはそれらに類似の基の存在によって酸性塩および／または塩基性塩を形成することができる。
【０１７１】
薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸および有機酸と共に形成され得、例えば、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、臭化物／臭化水素酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、カンファースルホン酸塩、塩化物／塩酸塩、クロルテオフィリン酸塩、クエン酸塩、エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモン酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ポリガラクツロ酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩およびトリフルオロ酢酸塩があり得る。
【０１７２】
塩が誘導され得る無機酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが挙げられる。
【０１７３】
塩が誘導され得る有機酸としては、例えば、酢酸、プロピロン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルホサリチル酸などが挙げられる。薬学的に許容される塩基付加塩は、無機および有機塩基と共に形成され得る。
【０１７４】
塩が誘導され得る無機塩基としては、例えば、アンモニウム塩、および周期表の第Ｉ〜ＸＩＩ列からの金属が挙げられる。ある種の実施形態において、塩は、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、銀、亜鉛、および銅から誘導され；特に適切な塩としては、アンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩が挙げられる。
【０１７５】
塩が誘導され得る有機塩基としては、例えば、第一級、第二級および第三級アミン、天然由来の置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂などが挙げられる。ある種の有機アミンとしては、イソプロピルアミン、ベンザチン、コリネート（cholinate）、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、リジン、メグルミン、ピペラジンおよびトロメタアミンが挙げられる。
【０１７６】
本発明の薬学的に許容される塩は、慣用の化学的方法によって、塩基性または酸性部分から合成され得る。一般に、このような塩は、これらの化合物の遊離酸形態を、化学量論的量の適当な塩基（例えば、Ｎａ、Ｃａ、Ｍｇ、またはＫの水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩など）と反応させることによって、またはこれらの化合物の遊離塩基形態を、化学量論的量の適当な酸と反応させることによって調製され得る。このような反応は、典型的には、水中もしくは有機溶媒中で、またはこれら２つの混合物中で行われる。一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルのような非水性媒体の使用が、実用的な場合に望ましい。さらなる適切な塩のリストは、例えば、“Remington's Pharmaceutical Sciences”, 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985)；およびStahl and Wermuthによる“Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use”(Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)に見出すことができる。
【０１７７】
本明細書で示されるいずれの式もまた、化合物の同位体標識された形態に加えて、標識されていない形態を表すことが意図される。同位体標識化合物は、１個以上の原子が、選択された原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられていること以外は、本明細書で示される式によって示される構造を有する。本発明の化合物中に組み込まれ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、および塩素の同位体、例えば、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、１２５Ｉが挙げられる。本発明は、本明細書で定義されるとおりの様々な同位体標識化合物、例えば、その中に３Ｈおよび１４Ｃなどの放射性同位体が存在するもの、または２Ｈおよび１３Ｃなどのその中に非放射性同位体が存在するものを含む。このような同位体標識化合物は、薬物または基質組織分布アッセイを含めて、代謝試験（１４Ｃによる）、反応動態試験（例えば、２Ｈまたは３Ｈによる）、検出またはイメーイング技術、例えば、ポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）または単光子放出コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）に、または患者の放射線治療に有用である。特に、１８Ｆまたは標識化合物は、ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ試験に特に望ましいことがある。式（Ｉ）の同位体標識化合物は、一般に当業者に知られた慣用技術によって、または付随する実施例および調製に記載されるものと類似の方法によって、前に用いた非標識試薬に代えて、適当な同位体標識試薬を用いて調製され得る。
【０１７８】
さらに、より重い同位体、特に重水素（すなわち、２ＨまたはＤ）での置換は、より大きな代謝安定性、例えば、インビボ半減期の増加または投与量要件の減少または治療指数の改善によってもたらされるある種の治療上の利点を与え得る。この文脈における重水素は、式（Ｉ）の化合物の置換基とみなされることが理解される。このようなより重い同位体、具体的には重水素の濃度は、同位体濃縮係数で定義され得る。本明細書で使用される場合の「同位体濃縮係数」という用語は、特定の同位体の存在度と天然の存在度との比を意味する。本発明の化合物中の置換基が重水素と指定される場合、このような化合物は、各指定重水素原子について少なくとも３５００（各指定重水素原子で５２．５％重水素取込み）、少なくとも４０００（６０％重水素取込み）、少なくとも４５００（６７．５％重水素取込み）、少なくとも５０００（７５％重水素取込み）、少なくとも５５００（８２．５％重水素取込み）、少なくとも６０００（９０％重水素取込み）、少なくとも６３３３．３（９５％重水素取込み）、少なくとも６４６６．７（９７％重水素取込み）、少なくとも６６００（９９％重水素取込み）、または少なくとも６６３３．３（９９．５％重水素取込み）の同位体濃縮係数を有する。
【０１７９】
本発明による薬学的に許容される溶媒和物としては、結晶化の溶媒が、同位体的に置換されている、例えば、Ｄ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯであり得るものが挙げられる。
【０１８０】
本発明の化合物、すなわち、水素結合のためのドナーおよび／またはアクセプターとして作用することができる基を含有する式（Ｉ）の化合物は、適切な共結晶形成剤（co-crystal formers）と共結晶を形成することができる。これらの共結晶は、公知の共結晶形成手順によって式（Ｉ）の化合物から調製され得る。このような手順は、結晶化条件下で式（Ｉ）の化合物を共結晶形成剤と、溶液中で粉砕、加熱、共昇華、共融、または接触させ、それにより形成された共結晶を単離することを含む。適切な共結晶形成剤としては、国際公開第２００４／０７８１６３号に記載されたものが挙げられる。したがって、本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物を含む共結晶を提供する。
【０１８１】
ｐ５３は、Matlashewski et al., in EMBO J.3, 3257-62(1984)より記載されたとおりのヒトタンパク質それ自体、もしくは関連ファミリーメンバー（例えば、Kaghad et al. in Cell 90, 809-19 (1997)に記載されたとおりのｐ７３およびYang et al in Mol Cell 2, 305-16 (1998)に記載されたとおりのｐ６３）（本明細書でｐ５３野性型とも称される）、または任意のその変異体（例えば、１個以上、例えば、１〜２００個のアミノ酸の欠失、挿入および／または交換による、スプライス変異体、突然変異体、フラグメントまたはアイソフォーム）であって、例えば、Pietenpol et al., Proc. Nat. Acad. Sci. USA 91, 1998-2002 (1994)に記載された増殖抑制アッセイにおいて、好ましくは増殖抑制におけるｐ５３活性の少なくとも１％、より好ましくは少なくとも５％、さらにより好ましくは少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％または５０％超をなお維持することができ、ｐ５３野性型の対応する配列と比較する場合、その全配列と少なくとも２０％、より好ましくは少なくとも２５％の同一性、例えば、その部分配列と少なくとも９０％の同一性を示すものを指す。別に言及されない場合、ｐ５３は、一般にＴＰ５３、ｐ５３、ＴＰ７３、ｐ７３、ＴＰ６３、ＴＰ７３Ｌ、ｐ６３、またはまさに定義されたとおりの、それぞれ、その変異体に関する。
【０１８２】
上に既に示されたとおりに、ＭＤＭ２（とりわけ、ＭＤＭ２またはその変異体として言及される場合）は、一般にＭＤＭ２、Ｍｄｍ２、ＨＤＭ２、Ｈｄｍ２の名称を有する遺伝子のすべておよび／またはそのコード化されたタンパク質、またはそれらの変異体を指す。ＭＤＭ４（とりわけ、ＭＤＭ４またはその変異体として言及される場合）は、ＭＤＭ４、Ｍｄｍ４、ＨＤＭ４、Ｈｄｍ４、ＭＤＭＸ、ＭｄｍＸ、ＨＤＭＸ、ＨｄｍＸの名称を有する遺伝子のすべておよび／またはそれらのコード化されたタンパク質、またはそれらの変異体を指す。
【０１８３】
ＭＤＭ２は、とりわけ、EMBO J. 10, 1565-9, Fakharzadeh et al., 1991に記載されたＭＤＭ２に関し、その変異体は、以下に記載されるアッセイ系においてｐ５３に依然として結合するその変異体（例えば、１個以上、例えば、１〜４３０個のアミノ酸の欠失、挿入および／または交換による、スプライス変異体、アイソフォーム、フラグメント、突然変異体またはオンコジーン）であって、最初に記載されたとおりの全長タンパク質に対応し、ＭＤＭ２のｐ５３への親和性の好ましくは少なくとも０．５％、より好ましくは少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、４０％またはとりわけ５０％以上を有し、最初に記載されたまたは具体的に以下に言及されるとおりのＭＤＭ２またはＨＤＭ２への少なくとも２０％、より好ましくは少なくとも２５％の配列同一性を有するものを指す。別に言及されない場合、ＭＤＭ２は、一般にＭＤＭ２、Ｍｄｍ２、ＨＤＭ２もしくはＨｄｍ２、またはまさに定義されたとおりの、それぞれ、その変異体に関する。
【０１８４】
ＭＤＭ４は、具体的にはGenomics 43, 34-42, Shvarts et al., 1997に記載されたとおりのＭＤＭ４に関し、その変異体は、以下に記載されるアッセイ系においてｐ５３に依然として結合するその変異体（例えば、１個以上、例えば、１〜４３０個のアミノ酸の欠失、挿入および／または交換による、スプライス変異体、アイソフォーム、フラグメント、突然変異体またはオンコジーン）であって、最初に記載されたとおりの全長タンパク質に対応し、ＭＤＭ４のｐ５３への親和性の好ましくは少なくとも０．５％、より好ましくは少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、４０％またはとりわけ５０％以上を有し、最初に記載されたまたは具体的に以下に言及されるとおりのＭＤＭ４、ＭＤＭＸ、ＨＤＭ４またはＨＤＭ２への少なくとも２０％、より好ましくは少なくとも２５％の配列同一性を有するものを指す。別に言及されない場合、ＭＤＭ４は、一般にＭＤＭ４、Ｍｄｍ４、ＨＤＭ４、Ｈｄｍ４、ＭＤＭＸ、ＭｄｍＸ、ＨＤＭＸもしくはＨｄｍＸ、またはまさに定義されたとおりの、それぞれ、その変異体に関する。
【０１８５】
タンパク質とその変異体の配列同一性（しばしば相同性とも呼ばれる）のパーセントは、このために一般的に用いられるコンピュータプログラム、例えば、Ｇａｐプログラム（Wisconsin Sequence Analysis Package, Version 8 for Unix（登録商標）, Genetics Computer Group, University Research Park, Madison Wisconsin, USA（これは、Smith and Waterman (Adv. Appl. Math. 2: 482-489 (1981)のアルゴリズムを使用し、とりわけ、ギャップ開始ペナルティ１２およびギャップ伸長ペナルティ１でアフィンギャップ検索を使用する）によって好ましくは求められる。
【０１８６】
言及される場合の「その変異体」は、１個以上の変異体（複数可）を意味する。
【０１８７】
プロトオンコジーンは、突然変異または発現増加のいずれかの後に、オンコジーンになり得る正常遺伝子である。プロトオンコジーンは、細胞増殖または分化を調節するのを助けるタンパク質をコードする。プロトオンコジーンは、通常はそれらのタンパク質産物を介して、シグナル伝達および分裂促進シグナルの実行にしばしば関与する。活性化後、プロトオンコジーン（またはその産物）は、オンコジーンである腫瘍誘発剤になる。
【０１８８】
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される担体」という用語は、当業者に知られているとおりに（例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp.1289-1329を参照されたい）、任意およびすべての、溶媒、分散媒体、コーティング剤、界面活性剤、酸化防止剤、保存剤（例えば、抗菌剤、抗真菌剤）、等張剤、吸収遅延剤、塩、保存剤、薬物安定剤、結合剤、賦形剤、崩壊剤、潤沢剤、甘味剤、芳香剤、染料など、およびそれらの組合せを含む。何らかの従来の担体が活性成分と不適合である場合以外は、治療または医薬組成物におけるその使用が企図される。
【０１８９】
「治療有効量」の本発明の化合物という用語は、対象の生物学的または医学的応答を引き起こす、例えば、酵素もしくはタンパク質活性を低減もしくは阻害する、または症状を改善する、状態を軽減する、疾患の進行を遅くもしくは遅延する、または疾患を予防するなどする、本発明の化合物の量を指す。１つの非限定的な実施形態において、「治療有効量」という用語は、対象に投与される場合、（１）（ｉ）ＭＤＭ２および／もしくはＭＤＭ４によって媒介される、または（ｉｉ）ＭＤＭ２および／もしくはＭＤＭ４活性に関連する、または（ｉｉｉ）ＭＤＭ２および／もしくはＭＤＭ４の活性（正常または異常な）により特徴付けられた状態、または障害もしくは疾患の少なくとも部分的な軽減、阻害、予防および／または改善、あるいは（２）ＭＤＭ２および／またはＭＤＭ４の活性の低減または阻害、あるいは（３）ＭＤＭ２および／またはＭＤＭ４の発現の低減または阻害に対して有効である、本発明の化合物の量を指す。別の非限定的な実施形態において、「治療有効量」という用語は、細胞、または組織、または非細胞生物材料、または媒体に投与される場合、ＭＤＭ２および／もしくはＭＤＭ４の活性の少なくとも部分的な低減もしくは阻害；またはＭＤＭ２および／もしくはＭＤＭ４の発現の少なくとも部分的な低減もしくは阻害に対して有効である、本発明の化合物の量を指す。
【０１９０】
さらなる実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、特にＭＤＭ２の活性と関連する障害または疾患の治療に有用である。
【０１９１】
本明細書で使用される場合、「対象」という用語は、動物を指す。典型的には、動物は哺乳動物である。対象は、例えば、霊長類（例えば、ヒト、男性または女性）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、魚類、鳥類なども指す。ある種の実施形態において、対象は霊長類である。さらに他の実施形態において、対象はヒトである。
【０１９２】
本明細書で使用される場合、「阻害する（inhibit）」、「阻害（inhibition）」または「阻害している（inhibiting）」という用語は、所与の状態、症状、または障害、もしくは疾患の低減または抑制、あるいは生物学的活性または過程のベースライン活性のかなりの低下を指す。
【０１９３】
本明細書で使用される場合、任意の疾患または障害についての「治療する（treat）」、「治療している（treating）」または「治療（treatment）」という用語は、一実施形態において、疾患または障害の改善（すなわち、疾患またはその臨床症状の少なくとも１つの発症の減速または停止または低減）を指す。別の実施形態において、「治療する」、「治療している」または「治療」は、患者によって認識できないことがあるものを含めて、少なくとも１つの物理的パラメータの軽減または改善を指す。さらに別の実施形態において、「治療する」、「治療している」または「治療」は、疾患または障害の、物理的な（例えば、認識できる症状の安定化）、生理学的な（例えば、物理的パラメータの安定化）のいずれかの、または両方のモジュレートを指す。さらに別の実施形態において、「治療する」、「治療している」または「治療」は、疾患または障害の発現または発症または進行の予防または遅延を指す。
【０１９４】
本明細書で使用される場合、対象が治療「を必要としている」は、このような対象が、このような治療から生物学的に、医学的にまたは生活の質において利益を得る場合である。
【０１９５】
本明細書で使用される場合、本発明の文脈において（とりわけ、特許請求の範囲の文脈において）使用される「１つの（a）」、「１つの（an）」、「その（the）」という用語および同様の用語は、本明細書で特に断りのないか、または文脈により明らかに矛盾しない限り、単数形および複数形の両方に及ぶと解釈されるべきである。
【０１９６】
本明細書で記載される方法のすべては、特に断りのないか、またはそうでなければ文脈により明らかに矛盾しない限り、任意の適切な順序で行われ得る。実施例のいずれかおよびすべての例の使用、または本明細書で与えられる例示的な言語（例えば、「例えば〜など（such as）」は、単に本発明をよりよく明らかにすることが意図され、別に特許請求される本発明の範囲に限定を課すものではない。
【０１９７】
本発明の化合物（複数可）の任意の不斉原子（例えば、炭素など）は、ラセミ体またはエナンチオマー濃縮の、例えば、（Ｒ）−、（Ｓ）−または（Ｒ，Ｓ）−配置で存在し得る。ある種の実施形態において、それぞれの不斉原子は、（Ｒ）−または（Ｓ）−配置において少なくとも５０％エナンチオマー過剰、少なくとも６０％エナンチオマー過剰、少なくとも７０％エナンチオマー過剰、少なくとも８０％エナンチオマー過剰、少なくとも９０％エナンチオマー過剰、少なくとも９５％エナンチオマー過剰、または少なくとも９９％エナンチオマー過剰を有する。不飽和二重結合と一緒の原子での置換基は、存在する場合、シス−（Ｚ）−またはトランス−（Ｅ）−型で存在してもよい。
【０１９８】
したがって、本明細書で使用される場合、本発明の化合物は、可能な異性体、回転体、アトロプ異性体、互変異性体またはそれらの混合物、例えば、実質的に純粋な幾何（シスまたはトランス）異性体、ジアステレオマー、光学異性体（対掌体）、ラセミ体またはそれらの混合物のうちの１つの形態であり得る。
【０１９９】
得られた異性体の混合物のいずれも、成分の物理化学的差に基づいて、純粋なまたは実質的に純粋な幾何または光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体に、例えば、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶によって分離され得る。
【０２００】
得られた最終生成物または中間体のラセミ体のいずれも、公知の方法、例えば、光学活性酸または塩基で得られた、そのジアステレオマー塩の分離、および光学活性酸性または塩基性化合物の遊離によって、光学対掌体に分割され得る。したがって、特に、塩基性部分は、例えば、光学活性酸、例えば、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジ−Ｏ，Ｏ’−ｐ−トルオイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸またはカンファー−１０−スルホン酸と形成された塩の分別結晶によって、本発明の化合物をそれらの光学対掌体に分割するために用いられてもよい。ラセミ体生成物も、キラルクロマトグラフィー、例えば、キラル吸着剤を用いて高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって分割され得る。
【０２０１】
さらに、本発明の化合物（それらの塩を含む）はまた、それらの水和物の形態で得られるか、またはそれらの結晶化のために用いられる他の溶媒を含み得る。本発明の化合物は、本質的にまたは設計によって、薬学的に許容される溶媒（水を含む）との溶媒和物を形成してもよく；したがって、本発明は、溶媒和および非溶媒和形態の両方を包含することが意図される。「溶媒和物」という用語は、１種以上の溶媒分子と一緒の本発明の化合物（その薬学的に許容される塩を含む）の分子複合体を指す。このような溶媒分子は、医薬技術分野で一般的に用いられるものであり、受容者に無害であることが知られており、例えば、水、エタノールなどである。「水和物」という用語は、溶媒分子が水である複合体を指す。本発明の化合物は、その塩、水和物および溶媒和物を含めて、本質的にまたは設計により多形を形成する。
【０２０２】
別の態様では、本発明は、本明細書で定義する式（Ｉ）の化合物またはその塩、および１種以上の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。別の態様では、本発明は、治療有効量の本明細書で定義する式（Ｉ）の化合物またはその塩、および１種以上の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【０２０３】
医薬組成物は、特定の経路の投与、例えば、経口投与、非経口投与、および直腸投与などのために製剤化され得る。さらに、本発明の医薬組成物は、固体形態（限定することなく、カプセル剤、錠剤、丸剤、顆粒剤、散剤または坐剤を含む）、または液体形態（限定することなく、溶液剤、懸濁剤または乳濁剤を含む）で調合され得る。医薬組成物は、従来の医薬操作、例えば、滅菌にかけることができ、および／または従来の不活性な、希釈剤、滑沢剤、または緩衝化剤（buffering agent）、ならびにアジュバント、例えば、保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤および緩衝剤（buffer）などを含有することができる。
【０２０４】
典型的には、医薬組成物は、
ａ）希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン；
ｂ）滑沢剤、例えば、シリカ、タルカム、ステアリン酸、そのマグネシウムもしくはカルシウム塩および／またはポリエチレングリコール；また錠剤のための、
ｃ）結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび／またはポリビニルピロリドン；必要に応じて、
ｄ）崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、アルギン酸もしくはそのナトリウム塩、または発泡混合物（effervescent mixture）；ならびに／あるいは
ｅ）吸収剤、着色剤、香味料および甘味料
と一緒に、活性成分を含む錠剤またはゼラチンカプセル剤である。
【０２０５】
錠剤は、当技術分野で知られた方法によって、フィルムコーティングされているか、腸溶コーティングされているかのいずれであってもよい。
【０２０６】
経口投与のための適切な組成物としては、錠剤、ロゼンジ剤、水性または油性懸濁剤、分散性散剤または顆粒剤、乳剤、硬質または軟質カプセル剤、またはシロップ剤もしくはエリキシル剤の形態で有効量の本発明の化合物を含む。経口使用が意図された組成物は、医薬組成物の製造のための当技術分野で知られたいずれの方法によっても調製され、このような組成物は、薬学的にエレガントで口当たりがよい調製物を与えるために、甘味剤、芳香剤、着色剤および保存剤からなる群から選択される１種以上の薬剤を含有し得る。錠剤は、錠剤の製造に適する非毒性の薬学的に許容される賦形剤と混合して活性成分を含有してもよい。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム；造粒剤および崩壊剤、例えば、トウモロコシデンプン、またはアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチンまたはアカシア；および滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクである。錠剤は、胃腸管における崩壊および吸収を遅延させ、それにより、長期間にわたって持続作用を与えるために公知技術によってコーティングされていなくても、コーティングされていてもよく、例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料を用いることができる。経口使用のための製剤は、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンと混合される硬質ゼラチンカプセル剤として、または活性成分が、水もしくは油媒体、例えば、ラッカセイ油、液体パラフィンもしくはオリーブ油と混合される軟質ゼラチンカプセル剤として提示され得る。
【０２０７】
ある種の注射可能な組成物は、水性等張性溶液または懸濁液であり、坐剤は、有利には脂肪乳剤または懸濁剤から調製される。前記組成物は、滅菌されていてもよく、ならびに／またはアジュバント、例えば、保存剤、安定剤、湿潤剤もしくは乳化剤、溶解促進剤、浸透圧を調節する塩、および／または緩衝剤を含有してもよい。さらに、それらは、他の治療上価値のある物質を含有してもよい。前記組成物は、それぞれ、従来の混合、造粒またはコーティング方法によって調製され、約０．１〜７５％、または約１〜５０％の活性成分を含有する。
【０２０８】
経皮適用のための適切な組成物は、適切な担体と一緒に有効量の本発明の化合物を含む。経皮送達に適した担体は、ホストの皮膚の通過を補助するために吸収可能な薬理学的に許容される溶媒を含む。例えば、経皮装置は、裏当て部材を含む包帯、場合によって担体と一緒に化合物を含有する容器（reservoir）、場合によって長期間にわたって制御されかつあらかじめ定められた流量でホストの皮膚の化合物を送達するための流量制御バリヤー、および皮膚に装置を固定する手段の形態である。
【０２０９】
例えば、皮膚および目への局所適用のための適切な組成物としては、水溶液剤、懸濁液剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、または例えば、エアゾール剤による送達のための噴霧可能製剤などが挙げられる。このような局所送達系は、特に皮膚適用、例えば、皮膚癌の治療のための、例えば、日焼け止めクリーム剤、ローション剤、スプレー剤における予防的使用などに適当である。したがって、それらは、特に、当技術分野で周知の、化粧品を含めて、局所製剤での使用に適する。このようなものは、可溶化剤、安定剤、張度向上剤、緩衝剤および保存剤を含有してもよい。
【０２１０】
本明細書で使用される場合、局所適用はまた、吸入または鼻腔内適用に関係し得る。それらは、ドライパウダー吸入器から乾燥散剤（単独で、または混合物、例えば、ラクトースと乾燥ブレンド、または例えば、リン脂質と一緒の混合成分粒子）の形態で、または適切な噴射剤の使用の有無にかかわらず、加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザーもしくはネプライザーからのエアゾールスプレー提示の形態で都合よく送達され得る。
【０２１１】
本発明の化合物の局所または経皮投与のための剤形としては、散剤、スプレー剤、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、溶液剤、パッチ剤および吸入剤が挙げられる。活性化合物は、薬学的に許容される担体と、および望ましいことがある任意の保存剤、緩衝剤、または噴射剤と滅菌条件下で混合されてもよい。
【０２１２】
軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤およびゲル剤は、本発明の活性化合物に加えて、賦形剤、例えば、動物性および植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛、またはそれらの混合物を含有してもよい。
【０２１３】
散剤およびスプレー剤は、本発明の化合物に加えて、賦形剤、例えば、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉、またはこれらの物質の混合物を含有し得る。スプレー剤は、通例の噴射剤、例えば、クロロフルオロ炭化水素、および揮発性非置換炭化水素、例えば、ブタンおよびプロパンをさらに含有し得る。
【０２１４】
経皮パッチ剤は、身体への本発明の化合物の制御された送達を与える追加の利点を有する。このような剤形は、化合物を適当な媒体に溶解または分散させることによって製造され得る。吸収向上剤も、皮膚を透過する化合物の流動を増加させるために使用され得る。このような流動速度は、速度制御膜を与えることによってか、ポリマーマトリックスまたはゲルに活性化合物を分散させることによって制御され得る。
【０２１５】
眼科用製剤、眼軟膏剤、散剤、溶液剤なども、本発明の範囲であると企図される。
【０２１６】
本発明はさらに、水がある種の化合物の分解を容易にすることがあるので、活性成分として本発明の化合物を含む無水医薬組成物および剤形を提供する。
【０２１７】
本発明の無水医薬組成物および剤形は、無水または低水分含有成分、および低水分もしくは低湿度条件を用いて調製され得る。無水医薬組成物は、その無水の性質が維持されるように調製および貯蔵されてもよい。したがって、無水組成物は、適切な処方キットに同封され得るように、水への曝露を防止することが知られている材料を用いて包装される。適切な包装の例としては、限定されるものではないが、密封ホイル、プラスチック、単位用量容器（例えば、バイアル）、ブリスター包装、およびストリップ包装が挙げられる。
【０２１８】
本発明はさらに、活性成分としての本発明の化合物が分解する速度を低減させる１種以上の薬剤を含む医薬組成物および剤形を提供する。本明細書で「安定剤」と称される、このような薬剤としては、限定されるものではないが、アスコルビン酸などの酸化防止剤、ｐＨ緩衝剤、または塩緩衝剤などが挙げられる。
【０２１９】
本発明の医薬組成物または組合せは、約５０〜７０ｋｇの対象について約１〜１０００ｍｇの活性成分（複数可）、または約１〜５００ｍｇ、または約１〜２５０ｍｇまたは約１〜１５０ｍｇ、または約０．５〜１００ｍｇ、または約１〜５０ｍｇの活性成分の単位投与量であり得る。化合物、その医薬組成物、またはそれらの組合せの治療有効投与量は、対象の種、体重、年齢および個人状態、治療される障害もしくは疾患またはそれらの重症度に依存する。当業者の医師、臨床医または獣医師は、障害または疾患の進行を予防、治療または阻害するのに必要な活性成分のそれぞれの有効量を容易に決定し得る。
【０２２０】
上に引用した投与量特性は、有利には哺乳動物、例えば、マウス、ラット、イヌ、サルまたはそれらの摘出された臓器、組織および調製物を用いて、インビトロおよびインビボ試験で実証可能である。本発明の化合物は、溶液、例えば、水溶液の形態でインビトロで、および例えば、懸濁剤としてまたは水溶液で、経腸的に、非経口的に、有利には静脈内的にいずれかでインビボで適用され得る。インビトロでの投与量は、約１０−３モル濃度〜１０−９モル濃度の範囲であってもよい。インビボでの治療有効量は、投与の経路に依存して、約０．１〜５００ｍｇ／ｋｇ、または約１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲であってもよい。
【０２２１】
本発明による化合物の活性は、以下のインビトロおよびインビボ方法によって評価され得る。
【０２２２】
遊離形態または塩形態における式Ｉの化合物は、例えば、次の項で提供される試験で示されるとおりに、貴重な薬理学的特性、例えば、ＭＤＭ２および／またはＭＤＭ４モジュレート特性を示し、したがって、療法に適用される。
【０２２３】
ｐ５３／ＭＤＭ２および／またはｐ５３／ＭＤＭ４相互作用に対するそれらの阻害作用を考慮して、遊離または薬学的に許容される塩形態の式（Ｉ）の化合物は、記載されたとおりの、それぞれ、ＭＤＭ２および／またはＭＤＭ４、またはそれらの変異体の活性（正常活性またはとりわけ、過活性を含む）によって、例えば、ｐ５３／ＭＤＭ２相互作用の活性化によって、媒介される状態、例えば、増殖状態および／または炎症状態、ならびに／またはｐ５３／ＭＤＭ２相互作用の阻害に対して応答性（特に治療的に有益な様式であることを意味する）である状態、非常に詳しくは以下に言及されるとおりの疾患または障害の治療に有用である。
【０２２４】
本発明の化合物は、細胞周期の調節異常に基づく疾患、例えば、増殖性障害または疾患、例えば、癌または腫瘍疾患の治療に有用であると考えられる。特に、このような疾患または障害としては、良性または悪性腫瘍、軟組織肉腫または脂肪肉腫などの肉腫、横紋筋肉腫または骨癌、例えば、骨肉腫、癌腫、例えば、脳、腎臓、肝臓、副腎、膀胱、胸部、胃、卵巣、結腸、直腸、前立腺癌、膵臓、肺、膣または甲状腺、グリア芽腫、髄膜腫、グリオーマ、中皮腫、多発性骨髄腫、胃腸癌、とりわけ結腸癌または結腸直腸腺腫、頭頚部の腫瘍、黒色腫、前立腺肥大、新形成、上皮性の新形成、急性骨髄性白血病またはＢ細胞慢性リンパ性白血病などの白血病、リンパ腫（Ｂ−またはＴ−細胞起源）、および他の臓器における転移、ウイルス感染（例えば、ヘルペス、乳頭腫、ＨＩＶ、カポジ、ウイルス性肝炎）が挙げられる。
【０２２５】
本発明の化合物はまた、免疫系に関わる障害または疾患、特に自己免疫疾患または移植によって生じる免疫疾患（例えば、関節リウマチ、移植片対宿主病、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、多発性硬化症、橋本甲状腺炎、多発性筋炎）、慢性炎症状態、例えば、喘息、骨関節炎、アテローム性動脈硬化症、皮膚のクローン病または炎症状態またはアレルギー状態、例えば、乾癬、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、円形脱毛症、多発性紅斑、疱疹状皮膚炎、強皮症、白斑、過敏性血管炎、じんま疹、水疱性類天疱瘡、天疱瘡、後天性表皮水疱症、または他の皮膚の炎症性もしくはアレルギー性状態もしくは過剰増殖性疾患（例えば、リ−フラウメニ症候群）の治療に有用であると考えられる。
【０２２６】
別の実施形態において、医薬としての使用のための、本明細書で定義されるとおりの式（Ｉ）の化合物またはその塩が提供される。
【０２２７】
さらなる実施形態では、ＭＤＭ２および／またはＭＤＭ４の活性によって媒介される障害または疾患の治療における使用のための、本明細書で定義されるとおりの式（Ｉ）の化合物またはその塩が提供される。
【０２２８】
なおさらなる実施形態では、対象において、ＭＤＭ２および／またはＭＤＭ４の活性によって媒介される障害または疾患を治療するための医薬の製造のための、本明細書で定義されるとおりの式（Ｉ）の化合物またはその塩の使用が提供される。
【０２２９】
さらなる実施形態として、本発明は、療法における式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。さらなる実施形態において、療法は、ＭＤＭ２／ｐ５３および／またはＭＤＭ４／ｐ５３相互作用の阻害によって治療され得る疾患、特に本明細書で列挙される疾患または障害から選択される。
【０２３０】
別の実施形態において、本発明は、治療上許容される量の式（Ｉ）の化合物またはその塩を投与することを含む、ＭＤＭ２／ｐ５３および／またはＭＤＭ４／ｐ５３相互作用の阻害によって治療される疾患または障害を治療する方法、特に本明細書で列挙される疾患または障害を治療する方法を提供する。
【０２３１】
別の実施形態では、本発明は、治療上許容可能な量の本明細書で定義されている式（Ｉ）の化合物またはその塩を対象に投与するステップを含む、ＭＤＭ２および／もしくはＭＤＭ４の活性により媒介される障害または疾患の処置方法、特に、本明細書で列挙されている疾患または障害を処置する方法を提供する
【０２３２】
さらなる実施形態では、対象に、治療有効量の本明細書で定義されるとおりの式（Ｉ）の化合物またはその塩を投与することを含む、対象においてＭＤＭ２および／またはＭＤＭ４活性をモジュレートする方法が提供される。
【０２３３】
式（Ｉ）の化合物は、有利な薬理学的特性を有し、一方でｐ５３と、他方でｐ５３に依然として結合することができるＭＤＭ２および／もしくはＭＤＭ４、またはそれらの（とりわけ発癌性）変異体との間の結合性相互作用（本明細書でｐ５３／ＭＤＭ２およびｐ５３／ＭＤＭ４相互作用、または単にｐ５３／ＭＤＭ２相互作用とも称される）を妨げる。
【０２３４】
本発明はまた、疾患（複数可）が、ＭＤＭ２／ｐ５３および／またはＭＤＭ４／ｐ５３相互作用の阻害に応答する（有益な仕方で、例えば、１種以上のその症状の完全治癒または寛解までの部分的または完全除去によって）、とりわけ、関与ＭＤＭ２もしくはＭＤＭ４および／または変異体が、不適切に高いまたは正常よりもさらに高い活性を示す（例えば、過剰発現、突然変異などによる、他の調節機構の文脈において）、上記および下記される１種以上の疾患の治療における式（Ｉ）の化合物（または式（Ｉ）の化合物を含む医薬製剤）の使用に関する。
【０２３５】
本発明はまた、細胞を１種以上の追加の医薬活性剤、例えば、アポトーシスおよび／または細胞周期減速もしくは停止の誘導因子に対して、ならびに１種以上の他の化学療法剤による治療前の細胞周期減速または停止の誘導による正常細胞の化学防御に対して感作させるための、依然として機能性であるｐ５３またはその変異体を含有する細胞において細胞周期減速または好ましくは停止および／もしくはアポトーシスを誘導する、式（Ｉ）の化合物の使用、正常細胞を化学療法剤および／または治療に耐性にさせる際の使用、ならびに／あるいは細胞を化学療法剤または治療の毒性副作用、例えば、粘膜炎、口内炎、口内乾燥、胃腸障害および／または脱毛をもたらす副作用から保護する際の使用に関することができる。
【０２３６】
式（Ｉ）の化合物はまた、他の抗増殖性化合物と組み合わせて利益を得るために使用され得る。このような抗増殖性化合物としては、限定されるものではないが、アロマターゼ阻害剤；抗エストロゲン；トポイソメラーゼＩ阻害剤；トポイソメラーゼＩＩ阻害剤；微小管活性化合物；アルキル化化合物；ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤；細胞分化過程を誘導する化合物；シクロオキシゲナーゼ阻害剤；ＭＭＰ阻害剤；ｍＴＯＲ阻害剤、例えば、ＲＡＤ００１；抗新生物抗代謝拮抗物質；白金化合物；タンパク質または脂質キナーゼ活性を標的とする／低下させる化合物およびさらなる抗血管新生化合物；タンパク質または脂質ホスファターゼの活性を標的とし、低下させ、または阻害する化合物；ゴナドレリンアゴニスト；抗アンドロゲン；メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤；ビスホスホネート；生物反応修飾物質；抗増殖抗体、例えば、ＨＣＤ１２２；ヘパラナーゼ阻害剤；Ｒａｓ発癌性アイソフォームの阻害剤；テロメラーゼ阻害剤；プロテアソーム阻害剤；血液悪性腫瘍の治療に使用される化合物、例えば、フルダラビン；Ｆｌｔ−３の活性を標的とし、低下させ、または阻害する化合物、例えば、ＰＫＣ４１２；Ｈｓｐ９０阻害剤、例えば、１７−ＡＡＧ（１７−アルキルアミノゲルダナマイシン、ＮＳＣ３３０５０７）、１７−ＤＭＡＧ（１７−ジメチルアミノエチルアミノ−１７−デメトキシ−ゲルダナマイシン、ＮＳＣ７０７５４５）、ＩＰＩ−５０４、ＣＮＦ１０１０、ＣＮＦ２０２４、ＣＮＦ１０１０（Ｃｏｎｆｏｒｍａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓからの）およびＡＵＹ９２２；テモゾロマイド（ＴＥＭＯＤＡＬ（商標））；キネシンスピンドルタンパク質阻害剤、例えば、ＳＢ７１５９９２またはＳＢ７４３９２１（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅからの）、またはペンタミジン／クロルプロマジン（ＣｏｍｂｉｎａｔｏＲｘからの）；ＰＩ３Ｋ阻害剤、例えば、ＢＥＺ２３５；ＲＡＦ阻害剤、例えば、ＲＡＦ２６５；ＭＥＫ阻害剤、例えば、ＡＲＲＹ１４２８８６（Ａｒｒａｙ  ＰｉｏＰｈａｒｍａからの）、ＡＺＤ６２４４（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａからの）、ＰＤ１８１４６１（Ｐｆｉｚｅｒからの）、ロイコボリン、ＥＤＧ結合剤、抗白血病化合物、リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤、Ｓ−アデノシルメチオニン脱炭酸酵素阻害剤、アポトーシスの調節剤、抗増殖性抗体または他の化学療法化合物が挙げられる。さらに、代替としてまたは加えて、それらは、他の腫瘍治療手法（手術、電離放射線、光線力学療法、インプラントを含む）と、例えば、コルチコステロイド、ホルモンと組み合わせて使用されてもよいか、またはそれらは、放射線感受性増強物質として使用されてもよい。また、抗炎症および／または抗増殖治療において、抗炎症薬との組合せも含まれる。抗ヒスタミン薬物質、気管支拡張薬、ＮＳＡＩＤまたはケモカイン受容体のアンタゴニストとの組合せも可能である。
【０２３７】
本明細書で使用される場合の「アロマターゼ阻害剤」という用語は、エストロゲン産生、すなわち、それぞれ基質アンドロステネジオンおよびテストステロンのエストロンおよびエストラジオールへの変換を阻害する化合物に関する。この用語は、ステロイド、とりわけアタメスタン、エキセメスタンおよびフォルメスタン、特に、非ステロイド、とりわけ、アミノグルテチミド、ログレチミド、ピリドグルテチミド、トリロスタン、テストラクトン、ケトコナゾール、ボロゾール、ファドロゾール、アナストロゾールおよびレトロゾールを含むが、これらに限定されない。エキセメスタンは、例えば、ＡＲＯＭＡＳＩＮという商標の下で、例えば、市販されているままの形態で投与され得る。フォルメスタンは、例えば、ＬＥＮＴＡＲＯＮの商標の下で、例えば、市販されているままの形態で投与され得る。ファドロゾールは、例えば、ＡＦＥＭＡという商標の下で、例えば、市販されているままの形態で投与され得る。アナストロゾールは、例えば、ＡＲＩＭＩＤＥＸという商標の下で、例えば、市販されているままの形態で投与され得る。レトロゾールは、例えば、ＦＥＭＡＲＡまたはＦＥＭＡＲの商標の下で、例えば、市販されているままの形態で投与され得る。アミノグルテチミドは、例えば、ＯＲＩＭＥＴＥＮの商標の下で、例えば、市販されているままの形態で投与され得る。アロマターゼ阻害剤である化学療法剤を含む本発明の組合せは、ホルモン受容体陽性腫瘍、例えば、乳房腫瘍の治療に特に有用である。
【０２３８】
本明細書で使用される場合の「抗エストロゲン」という用語は、エストロゲンの作用をエストロゲン受容体レベルで拮抗させる化合物に関する。この用語は、タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェンおよびラロキシフェン塩酸塩を含むが、これらに限定されない。タモキシフェンは、例えば、ＮＯＬＶＡＤＥＸという商標の下で、例えば、市販されているままの形態で投与され得る。ラロキシフェン塩酸塩は、例えば、ＥＶＩＳＴＡという商標の下で、例えば、市販されているままの形態で投与され得る。フルベストラントは、米国特許第４，６５９，５１６号に開示されているとおりに製剤化され得るか、またはそれは、例えば、ＦＡＳＬＯＤＥＸという商標の下で、例えば、市販されているままの形態で投与され得る。抗エストロゲンである化学療法剤を含む本発明の組合せは、特にエストロゲン受容体陽性腫瘍、例えば、乳房腫瘍の治療に有用である。
【０２３９】
本明細書で使用される場合の「抗アンドロゲン」という用語は、アンドロゲンホルモンの生物作用を阻害することができる任意の物質に関し、例えば、米国特許第４，６３６，５０５号に開示されているとおりに製剤化され得るビカルタミド（ＣＡＳＯＤＥＸ（商標））を含むが、これに限定されない。
【０２４０】
本明細書で使用される場合の「ゴナドレリンアゴニスト」という用語は、アバレリックス、ゴセレリンおよびゴセレリンアセテートを含むが、これらに限定されない。ゴセレリンは、米国特許第４，１００，２７４号に開示されており、例えば、ＺＯＬＡＤＥＸという商標の下で、例えば、市販されているままの形態で投与され得る。アバレリックスは、例えば、米国特許第５，８４３，９０１号に開示されているとおりに製剤化され得る。
【０２４１】
本明細書で使用される場合の「トポイソメラーゼＩ阻害剤」という用語は、トポテカン、ギマテカン、イリノテカン、カンプトテシアンおよびその類似体、９−ニトロカンプトテシンおよびその巨大分子カンプトテシン共役体ＰＮＵ−１６６１４８（国際公開第９９／１７８０４号中化合物Ａ１）を含むが、これらに限定されない。イリノテカンは、例えば、ＣＡＭＰＴＯＳＡＲという商標の下で、例えば、市販されているままの形態で投与され得る。トポテカンは、例えば、ＨＹＣＡＭＴＩＮという商標の下で、例えば、市販されているままの形態で投与され得る。
【０２４２】
本明細書で使用される場合の「トポイソメラーゼＩＩ阻害剤」という用語は、アントラサイクリン、例えば、ドキソルビシン（リポソマール製剤、例えば、ＣＡＥＬＹＸを含む）、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシンおよびネモルビシン、アントラキノンミトキサントロンおよびロソキサントロン、ならびにポドフィロトキシンエトポシドおよびテニポシドを含むが、これらに限定されない。エトポシドは、例えば、ＥＴＯＰＯＰＨＯＳの商標の下で、例えば、市販されているままの形態で投与され得る。テニポシドは、例えば、ＶＭ２６−ＢＲＩＳＴＯＬの商標の下で、例えば、市販されているままの形態で投与され得る。ドキソルビシンは、例えば、ＡＤＲＩＢＬＡＳＴＩＮまたはＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮという商標の下で、例えば、市販されているままの形態で投与され得る。エピルビシンは、例えば、ＦＡＲＭＯＲＵＢＩＣＩＮという商標の下で、例えば、市販されているままの形態で投与され得る。イダルビシンは、例えば、ＺＡＶＥＤＯＳという商標の下で、例えば、市販されているままの形態で投与され得る。ミトキサントロンは、例えば、ＮＯＶＡＮＴＲＯＮという商標の下で、例えば、市販されているままの形態で投与され得る。
【０２４３】
「微小管活性化合物」という用語は、タキサン、例えば、パクリタキセルおよびドセタキセル、ビンカアルカロイド、例えば、ビンブラスチン、とりわけビンブラスチン硫酸塩、ビンクリスチン、とりわけビンクリスチン硫酸塩、およびビノレルビン、ディスコデルモライド、コチシンおよびエポチロンならびにそれらの誘導体、例えば、エポチロンＢもしくはＤまたはそれらの誘導体を含むが、これらに限定されない、微小管安定化化合物、微小管不安定化化合物、およびマイクロチューブリン重合阻害剤に関する。パクリタキセルは、例えば、ＴＡＸＯＬの商標の下で、例えば、市販されているままの形態で投与され得る。ドセタキセルは、例えば、ＴＡＸＯＴＥＲＥの商標の下で、例えば、市販されているままの形態で投与され得る。ビンブラスチン硫酸塩は、例えば、ＶＩＮＢＬＡＳＴＩＮ  Ｒ．Ｐ．という商標の下で、例えば、市販されているままの形態で投与され得る。ビンクリスチン硫酸塩は、ＦＡＲＭＩＳＴＩＮという商標の下で、例えば、市販されているままの形態で投与され得る。ディスコデルモライドは、例えば、米国特許第５，０１０，０９９号に開示されているとおりに、得ることができる。国際公開第９８／１０１２１号、米国特許第６，１９４，１８１号、国際公開第９８／２５９２９号、国際公開第９８／０８８４９号、国際公開第９９／４３６５３号、国際公開第９８／２２４６１号および国際公開第００／３１２４７号に開示されているエポチロン誘導体もまた含まれる。エポチロンＡおよび／またはＢが、とりわけ好ましい。
【０２４４】
本明細書で使用される場合の「アルキル化化合物」という用語は、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファランまたはニトロソ尿素（ＢＣＮＵまたはＧｌｉａｄｅｌ）を含むが、これらに限定されない。シクロホスファミドは、例えば、ＣＹＣＬＯＳＴＩＮという商標の下で、例えば、市販されているままの形態で投与され得る。イホスファミドは、例えば、ＨＯＬＯＸＡＮという商標の下で、例えば、市販されているままの形態で投与され得る。
【０２４５】
「抗新生物抗代謝拮抗物質」という用語は、５−フルオロウラシルまたは５−ＦＵ、カペシタビン、ゲムシタビン、ＤＮＡ脱メチル化化合物、例えば、５−アザシチジンおよびデシタビン、メトトレキサートおよびエダトレキサート、および葉酸アンタゴニスト、例えば、ペメトレキセドを含むが、これらに限定されない。カペシタビンは、例えば、ＸＥＬＯＤＡの商標の下で、例えば、市販のままの形態で投与され得る。ゲムシタビンは、例えば、ＧＥＭＺＡＲの商標の下で、例えば、市販されているままの形態で投与され得る。
【０２４６】
本明細書で使用される場合の「白金化合物」という用語は、カルボプラチン、シスプラチン、シスプラチナムおよびオキサリプラチンを含むが、これらに限定されない。カルボプラチンは、例えば、ＣＡＲＢＯＰＬＡＴという商標の下で、例えば、市販されているままの形態で投与され得る。オキサリプラチンは、例えば、ＥＬＯＸＡＴＩＮという商標の下で、例えば、市販されているままの形態で、投与され得る。
【０２４７】
本明細書で使用される場合の「タンパク質または脂質キナーゼ活性を標的とする／低下させる化合物」または「タンパク質または脂質ホスファターゼ活性」；または「さらなる抗血管新生化合物」という用語は、タンパク質チロシンキナーゼならびに／またはセリンおよび／もしくはスレオニンキナーゼ阻害剤または脂質キナーゼ阻害剤、例えば、
ａ）血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦＲ）の活性を標的とし、低下させ、または阻害する化合物、例えば、ＰＤＧＲＦの活性を標的とし、低下させ、または阻害する化合物、とりわけ、ＰＤＧＦ受容体を阻害する化合物、例えば、Ｎ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体、例えば、イマチニブ、ＳＵ１０１、ＳＵ６６６８およびＧＦＢ−１１１；
ｂ）線維芽増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）の活性を標的とし、低下させ、または阻害する化合物；
ｃ）インシュリン様増殖因子受容体Ｉ（ＩＧＦ−ＩＲ）の活性を標的とし、低下させ、または阻害する化合物、例えば、ＩＧＦ−ＩＲの活性を標的とし、低下させ、または阻害する化合物、とりわけ、ＩＧＦ−Ｉ受容体のキナーゼ活性を阻害する化合物、例えば、国際公開第０２／０９２５９９号に開示されている化合物、またはＩＧＦ−Ｉ受容体の細胞外ドメインを標的とする抗体もしくはその増殖因子；
ｄ）Ｔｒｋ受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的とし、低下させ、または阻害する化合物、またはエフリンＢ４阻害剤；
ｅ）Ａｘｌ受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的とし、低下させ、または阻害する化合物；
ｆ）Ｒｅｔ受容体チロシンキナーゼの活性を標的とし、低下させ、または阻害する化合物；
ｇ）Ｋｉｔ／ＳＣＦＲ受容体チロシンキナーゼ、すなわち、Ｃ−ｋｉｔ受容体チロシンキナーゼ−（ＰＤＧＦＲファミリーの一部）の活性を標的とし、低下させ、または阻害する化合物、例えば、ｃ−Ｋｉｔ受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的とし、低下させ、または阻害する化合物、とりわけ、ｃ−Ｋｉｔ受容体を阻害する化合物、例えば、イマチニブ；
ｈ）ｃ−Ａｂｌファミリーのメンバー、それらの遺伝子融合産物（例えば、ＢＣＲ−Ａｂｌキナーゼ）および突然変異体の活性を標的とし、低下させ、または阻害する化合物、例えば、ｃ−Ａｂｌファミリーメンバーおよびそれらの遺伝子融合産物の活性を標的にし、低下させ、または阻害する化合物、例えば、Ｎ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体、例えば、イマチニブまたはニロチニブ（ＡＭＮ１０７）；ＰＤ１８０９７０；ＡＧ９５７；ＮＣＣ６８０４１０；ＰＤ１７３９５５（ＰａｒｋｅＤａｖｉｓからの）；ダサチニブ（ＢＭＳ−３５４８２５）；
ｉ）タンパク質キナーゼＣ（ＰＫＣ）のメンバーおよびセリン／スレオニンキナーゼのＲａｆファミリー、ＭＥＫ、ＳＲＣ、ＪＡＫ、ＦＡＫ、ＰＤＫ１、ＰＫＢ／Ａｋｔのメンバー、およびＲａｓ／ＭＡＰＫファミリーメンバー、ならびに／またはサイクリン依存性キナーゼファミリー（ＣＤＫ）のメンバーの活性を標的とし、低下させ、または阻害する化合物、とりわけ、米国特許第５，０９３，３３０号に開示されているスタウロスポリン誘導体、例えば、ミドスタウリン；さらなる化合物の例としては、例えば、ＵＣＮ−０１、サフィンゴール、ＢＡＹ４３−９００６、Ｂｒｙｏｓｔａｔｉｎ  １、Ｐｅｒｉｆｏｓｉｎｅ；Ｉｌｏｍｏｆｏｓｉｎｅ；ＲＯ３１８２２０およびＲＯ３２０４３２；ＧＯ６９７６；Ｉｓｉｓ３５２１；ＬＹ３３３５３１／ＬＹ３７９１９６；イソチノリン化合物、例えば、国際公開第００／０９４９５号に開示されているもの；ＦＴＩ；ＢＥＺ２３５（Ｐ１３Ｋ阻害剤）またはＡＴ７５１９（ＣＤＫ阻害剤）が挙げられる；
ｊ）タンパク質−チロシンキナーゼ阻害剤の活性を標的とし、低下させ、または阻害する化合物、例えば、タンパク質−チロシンキナーゼ阻害剤の活性を標的とし、低下させ、または阻害する化合物としては、イマチニブメシレート（ＧＬＥＥＶＥＣ（商標））またはチルホスチン（tyrphostin）が挙げられる。チルホスチンは、好ましくは、低分子量（Ｍｒ＜１５００）化合物、またはその薬学的に許容される塩、とりわけ、ベンジリデンマロニトリルクラス、またはＳ−アリールベンゼンマロニトリルもしくは二基質キノリンクラスの化合物から選択される化合物、さらにとりわけ、チルホスチンＡ２３／ＲＧ−５０８１０；ＡＧ９９；チルホスチンＡＧ２１３；チルホスチンＡＧ１７４８；チルホスチンＡＧ４９０；チルホスチンＢ４４；チルホスチンＢ４４（＋）エナンチオマー；チルホスチンＡＧ５５５、ＡＧ４９４；チルホスチンＡＧ５５６、ＡＧ９５７およびアダホスチン（４−｛［（２，５−ジヒドロキシフェニル）メチル］アミノ）−安息香酸アダマンチルエステル；ＮＳＣ６８０４１０、アダホスチン）からなる群から選択される任意の化合物である；
ｋ）受容体チロシンキナーゼ（ホモ−またはヘテロダイマーとしてＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４）の上皮増殖因子ファミリーの活性を標的とし、低下させ、または阻害する化合物およびその突然変異体、例えば、上皮増殖因子受容体ファミリーの活性を標的とし、低下させ、または阻害する化合物、とりわけ、ＥＧＦ受容体チロシンキナーゼファミリー、例えば、ＥＧＦ受容体、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３およびＥｒｂＢ４のメンバーを阻害し、ＥＧＦまたはＥＧＦ関連リガンドに結合する化合物、タンパク質または抗体、および特に、国際公開第９７／０２２６６号に（例えば、実施例３９の化合物）、または欧州特許第０５６４４０９号、国際公開第９９／０３８５４、欧州特許第０５２０７２２号、欧州特許第０５６６２２６号、欧州特許第０７８７７２２号、欧州特許第０８３７０６３号、米国特許第５，７４７，４９８号、国際公開第９８／１０７６７号、国際公開第９７／３００３４号、国際公開第９７／４９６８８号、国際公開第９７／３８９８３号、およびとりわけ、国際公開第９６／３０３４７号（例えば、ＣＰ３５８７７４として知られた化合物）、国際公開第９６／３３９８０号（例えば、化合物ＺＤ１８３９）ならびに国際公開第９５／０３２８３号（例えば、化合物ＺＭ１０５１８０）に一般的および具体的に開示されている化合物、タンパク質またはモノクローナル抗体；また、例えば、トラスツマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（商標））、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（商標））、イレッサ、タルセバ（Tarceva）、ＯＳＩ−７７４、ＣＩ−１０３３、ＥＫＢ−５６９、ＧＷ−２０１６、Ｅ１．１、Ｅ２．４、Ｅ２．５、Ｅ６．２、Ｅ６．４、Ｅ２．１１、Ｅ６．３またはＥ７．６３、および国際公開第０３／０１３５４１号に開示されている７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体；および
ｌ）ｃ−Ｍｅｔ受容体の活性を標的にし、低下させ、もしくは阻害する化合物、例えば、ｃ−Ｍｅｔの活性を標的にし、低下させ、もしくは阻害する化合物、とりわけ、ｃ−Ｍｅｔ受容体のキナーゼ活性を阻害する化合物、またはｃ−Ｍｅｔの細胞外ドメインを標的とし、もしくはＨＧＦに結合する抗体；
ｍ）ＰＩ３Ｋの活性を標的にし、低下させ、または阻害する化合物、例えば、ＢＥＺ２３５またはＢＫＭ１２０；
ｎ）サイクリン依存性キナーゼファミリーの活性を標的にし、低下させ、または阻害する化合物、例えば、ＰＤ０３３２９９１
を含むが、これらに限定されない。
【０２４８】
さらなる抗血管形成化合物は、例えば、タンパク質または脂質キナーゼ阻害に無関係な、それらの活性についての別の機構を有する化合物、例えば、サリドマイド（ＴＨＡＬＯＭＩＤ）およびＴＮＰ−４７０を含む。
【０２４９】
タンパク質または脂質ホスファターゼの活性を標的とし、低下させ、または阻害する化合物は、例えば、ホスファターゼ１、ホスファターゼ２Ａ、またはＣＤＣ２５の阻害剤、例えば、オカダ酸またはその誘導体である。
【０２５０】
細胞分化過程を誘導する化合物は、例えば、レチノイン酸、α−γ−もしくはδ−トコフェノールまたはα−γもしくはδ−トコトリエノールである。
【０２５１】
本明細書で使用される場合のシクロオキシゲナーゼ阻害剤という用語は、例えば、Ｃｏｘ−２阻害剤、５−アルキル置換２−アリールアミノフェニル酢酸および誘導体、例えば、セレコキシブ（ＣＥＬＥＢＲＥＸ（商標））、ロフェコキシブ（ＶＩＯＸＸ（商標））、エトリコキシブ、バルデコキシブまたは５−アルキル−２−アリールアミノフェニル酢酸、例えば、５−メチル−２−（２’−クロロ−６’−フルオロアニリノ）フェニル酢酸、ルミラコキシブを含むが、これらに限定されない。
【０２５２】
本明細書で使用される場合の「ビスホスホネート」という用語は、エトリドン酸、クロドロン酸、チルドロン酸、パミドロン酸、アレンドロン酸、イバンドロン酸、リセドロン酸およびゾールドロン酸を含むが、これらに限定されない。「エトリドン酸」は、例えば、ＤＩＤＲＯＮＥＬという商標の下で、例えば、市販されているままの形態で投与され得る。「クロドロン酸」は、例えば、ＢＯＮＥＦＯＳという商標の下で、例えば、市販されているままの形態で投与され得る。「チルドロン酸」は、例えば、ＳＫＥＬＩＤという商標の下で、例えば、市販されているままの形態で投与され得る。「パミドロン酸」は、例えば、ＡＲＥＤＩＡという商標の下で、例えば、市販されているままの形態で投与され得る。「アレンドロン酸」は、ＦＯＳＡＭＡＸという商標の下で、例えば、市販されているままの形態で投与され得る。「イバンドロン酸」は、例えば、ＢＯＮＤＲＡＮＡＴという商標の下で、例えば、市販されているままの状態で投与され得る。「リセドロン酸」は、例えば、ＡＣＴＯＮＥＬという商標の下で、例えば、市販されているままの形態で投与され得る。「ゾールドロン酸」は、例えば、ＺＯＭＥＴＡという商標の下で、例えば、市販されているままの形態で投与され得る。
【０２５３】
「ｍＴＯＲ阻害剤」という用語は、ラパマイシン（ｍＴＯＲ）の哺乳動物標的を阻害し、かつ抗増殖活性を有する化合物、例えば、シロリムス（Ｒａｐａｍｕｎｅ（商標））、エベロリムス（Ｃｅｒｔｉｃａｎ（商標）またはＡｆｉｎｉｔｏｒ（商標））、ＣＣＩ−７７９およびＡＢＴ５７８に関する。
【０２５４】
本明細書で使用される場合の「ヘパラナーゼ阻害剤」という用語は、ヘパリン硫酸塩分解を標的とし、低下させ、または阻害する化合物を指す。この用語は、ＰＩ−８８を含むが、これに限定されない。
【０２５５】
本明細書で使用される場合の「生物反応修飾物質」という用語は、リンホカインまたはインターフェロン、例えば、インターフェロンγを指す。
【０２５６】
本明細書で使用される場合の、「Ｒａｓ発癌イソ型、例えば、Ｈ−Ｒａｓ、Ｋ−Ｒａｓ、またはＮ−Ｒａｓの阻害剤」という用語は、Ｒａｓの発癌活性を標的とし、低下させ、または阻害する化合物、例えば、「ファメシルトランスフェラーゼ阻害剤」、例えば、Ｌ−７４４８３２、ＤＫ８Ｇ５５７またはＲ１１５７７７（Ｚａｒｎｅｓｔｒａ）を指す。
【０２５７】
本明細書で使用される場合の「テロメラーゼ阻害剤」という用語は、テロメラーゼの活性を標的とし、低下させ、または阻害する化合物を指す。テロメラーゼの活性を標的とし、低下させ、または阻害する化合物は、とりわけ、テロメラーゼ受容体を阻害する化合物、例えば、テロメスタチンである。
【０２５８】
本明細書で使用される場合の「メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤」という用語は、メチオニンアミノペプチダーゼの活性を標的とし、低下させ、または阻害する化合物を指す。メチオニンアミノペプチダーゼの活性を標的とし、低下させ、または阻害する化合物は、例えば、ベンガミドまたはその誘導体である。
【０２５９】
本明細書で使用される場合の「プロテアソーム阻害剤」という用語は、プロテアソームの活性を標的とし、低下させ、または阻害する化合物を指す。プロテアソームの活性を標的とし、低下させ、または阻害する化合物は、例えば、Ｂｏｒｔｅｚｏｍｉｄ（Ｖｅｌｃａｄｅ（商標））およびＭＬＮ３４１を含む。
【０２６０】
本明細書で使用される場合の「マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤」または（「ＭＭＰ」阻害剤）という用語は、コラーゲンペプチド模倣および非ペプチド模倣阻害剤、テトラゾリル誘導体、例えば、ヒドロキサメートペプチド模倣阻害剤、バチマスタットおよびその経口的に生物利用可能な類似体、マリマスタット（ＢＢ−２５１６）、プリノマスタット（ＡＧ３３４０）、メタスタット（ＮＳＣ６８３５５１）、ＢＭＳ−２７９２５１、ＢＡＹ１２−９５６６、ＴＡＡ２１１、ＭＭＩ２７０ＢまたはＡＡＪ９９６を含むが、これらに限定されない。
【０２６１】
本明細書で使用される場合の「血液悪性疾患の治療において使用される化合物」という用語は、ＦＭＳ様チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、ＦＭＳ様チロシンキナーゼ受容体（Ｆｌｔ−３Ｒ）の活性を標的とし、低下させ、または阻害する化合物；インターフェロン、１−ｂ−Ｄ−アラビノフランシルシトシン（ａｒａ−ｃ）およびビスルファン；およびＡＬＫ阻害剤、例えば、未分化リンパ腫キナーゼを標的とし、低下させ、または阻害する化合物を含むが、これらに限定されない。
【０２６２】
ＦＭＳ様チロシンキナーゼ受容体（Ｆｌｔ−３Ｒ）の活性を標的とし、低下させ、または阻害する化合物は、とりわけ、Ｆｌｔ−３Ｒ受容体キナーゼファミリーのメンバーを阻害する化合物、タンパク質または抗体、例えば、ＰＫＣ４１２、ＴＫＩ２５８、ミドスタウリン、スタウロスポリン誘導体、ＳＵ１１２４８およびＭＬＮ５１８である。
【０２６３】
本明細書で使用される場合の「ＨＳＰ９０阻害剤」という用語は、ＨＳＰ９０の内因性ＡＴＰアーゼ活性を標的とし、低下させ、または阻害する化合物；ユビキチンプロテオソーム経路を介してＨＳＰ９０クライアントタンパク質を分解し、標的とし、低下させ、または阻害する化合物を含むが、これらに限定されない。ＨＳＰ９０の内因性ＡＴＰアーゼ活性を標的とし、低下させ、または阻害する化合物は、とりわけ、ＨＳＰ９０のＡＴＰアーゼ活性を阻害する化合物、タンパク質または抗体、例えば、１７−アリルアミノ、１７−デメトキシゲルダナマイシン（１７ＡＡＧ）、ゲルダナマイシン誘導体；他のゲルダナマイシン関連化合物；ラジシコールおよびＨＤＡＣ阻害剤である。例えば、ＨＳＰ９０阻害剤は、ＡＵＹ９２２である。
【０２６４】
本明細書で使用される場合の「アポトーシスの調節剤」という用語は、Ｂｃｌ２ファミリーメンバー（例えば、ＡＢＴ−２６３）およびＩＡＰファミリーメンバー（例えば、ＡＥＧ４０８２６）の活性を標的とし、低下させ、または阻害する化合物；または作用の知られたもしくは知られていない機構（複数可）によるアポトーシスを誘導する化合物（例えば、ＴＲＡＩＬ抗体、ＤＲ５抗体）を含むが、これらに限定されない。
【０２６５】
本明細書で使用される場合の「抗増殖性抗体」という用語は、トラスツマブ（Ｈｅｒｃｅｐｉｎ（商標））、トラスツマブ−ＤＭ１、エルビタックス、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（商標））、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（商標））、ＰＲＯ６４５５３（抗−ＣＤ４０）、２Ｃ４抗体およびＨＣＤ１２２抗体（抗−ＣＤ４０）を含むが、これらに限定されない。抗体とは、例えば、完全なモノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、少なくとも２個の完全な抗体から形成される多特異的抗体、およびそれらが所望の生物学的活性を示す限り、抗体フラグメントを意味する。
【０２６６】
急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の治療のために、式（Ｉ）の化合物は、標準的な白血病療法と組み合わせて、とりわけ、ＡＭＬの治療のために使用される療法と組み合わせて使用され得る。特に、式（Ｉ）の化合物は、例えば、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤および／またはＡＭＬの治療に有用な他の薬物、例えば、ダウノルビシン、アドリアマイシン、Ａｒａ−Ｃ、ＶＰ−１６、テニポシド、ミトキサントロン、イダルビシン、カルボプラチンおよびＰＫＣ４１２と組み合わせて投与され得る。
【０２６７】
「抗白血病化合物」という用語は、例えば、Ａｒａ−Ｃ、ピリミジン類似体を含み、これは、デオキシシチジンの２’−アルファ−ヒドロキシリボース（アラビノシド）誘導体である。また、ヒポキサチンのプリン類似体、６−メルカプトプリン（６−ＭＰ）およびフルダラビンホスフェートも含まれる。
【０２６８】
ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、例えば、酪酸ナトリウムおよびヒドロキサミン酸サブエロイルアニリド（ＳＡＨＡ）の活性を標的とし、低下させ、または阻害する化合物は、ヒストンデアセチラーゼとして知られる酵素の活性を阻害する。具体的なＨＤＡＣ阻害剤としては、ＭＳ２７５、ＳＡＨＡ、ＦＫ２２８（以前はＦＲ９０１２２８）、トリコスタチンＡ、国際公開第０２／２２５７７号に開示されているＬＤＨ５８９および米国特許第６，５５２，０６５号に開示されている化合物、特にＮ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−アミノ］−メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミド、またはその薬学的に許容される塩およびＮ−ヒドロキシ−３−［４−［（２−ヒドロキシエチル）｛２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドまたはその薬学的に許容される塩、とりわけ乳酸塩が挙げられる。
【０２６９】
本明細書で使用される場合のソマトスタチン受容体アンタゴニストは、ソマトスタチン受容体を標的とし、処理し、または阻害する化合物、例えば、オクトレオチド、およびＳＯＭ２３０（パシレオチド）を指す。
【０２７０】
腫瘍細胞損傷手法は、電離放射線などの手法を指す。「電離放射線」という用語は、上記および下記で、電磁放射線（例えば、Ｘ線およびガンマ線）または粒子（例えば、アルファおよびベータ粒子）のいずれかで生じる電離放射線を意味する。電離放射線は、放射線療法で提供されるが、これに限定されず、当技術分野で公知である。Hellman, Principles of Radiation Therapy, Cancer, in Principles and Practice of Oncology, Devita et al., Eds., 4th Edition Vol.1, pp.248-275 (1993)を参照されたい。
【０２７１】
本明細書で使用される場合の「ＥＤＧ結合剤」という用語は、リンパ球再循環をモジュレートする１つのクラスの免疫抑制剤、例えば、ＦＴＹ７２０を指す。
【０２７２】
「リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤」という用語は、フルダラビンおよび／またはシトシンアラビノシド（ａｒａ−Ｃ）、６−チオグアニン、５−フルオロウラシル、クラドリビン、６−メルカプトプリン（とりわけ、ＡＬＬに対してａｒａ−Ｃと組み合わせて）、および／またはペントスタチンを含むが、これらに限定されない、ピリミジンまたはプリンヌクレオシド類似体を指す。リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤は、とりわけ、ヒドロキシ尿素または２−ヒドロキシ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン誘導体、例えば、Nandy et al., Acta Oncologica, Vol.33, No.8, pp.953-961(1994)に言及されているＰＬ−１、ＰＬ−２、ＰＬ−３、ＰＬ−４、ＰＬ−５、ＰＬ−６、ＰＬ−７またはＰＬ−８である。
【０２７３】
本明細書で使用される場合の「Ｓ−アデノシルメチオニンデカルボキシラーゼ阻害剤」という用語は、米国特許第５，４６１，０７６号に開示されている化合物を含むが、これに限定されない。
【０２７４】
特に、ＷＯ９８／３５９５８（例えば、１−（４−クロロアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジンまたは薬学的に許容されるその塩（例えば、コハク酸塩））、またはＷＯ００／０９４９５、ＷＯ００／２７８２０、ＷＯ００／５９５０９、ＷＯ９８／１１２２３、ＷＯ００／２７８１９およびＥＰ０７６９９４７に開示されているＶＥＧＦのこうした化合物、タンパク質またはモノクローナル抗体、PrewettらのCancer Res, 59巻，5209〜5218頁（1999年）、YuanらのProc Natl Acad Sci USA, 93巻, 14765〜14770頁（1996年）、ZhuらのCancer Res, 58巻, 3209〜3214頁（1998年）、およびMordentiらのToxicol Pathol, 27巻, 1号, 14〜21頁（1999年）によって記載されているもの、ＷＯ００／３７５０２およびＷＯ９４／１０２０２におけるもの、O'ReillyらのCell, 79巻, 315〜328頁（1994年）によって記載されているアンジオスタチン、O'ReillyらのCell, 88巻, 277〜285頁（1997年）によって記載されているエンドスタチン、アントラニル酸アミド、ＺＤ４１９０、ＺＤ６４７４、ＳＵ５４１６、ＳＵ６６６８、ベバシズマブ、または抗ＶＥＧＦ抗体または抗ＶＥＧＦ受容体抗体（例えば、ｒｈｕＭＡｂおよびＲＨＵＦａｂ）、ＶＥＧＦアプタマー（例えば、Ｍａｃｕｇｏｎ）、ＦＬＴ−４阻害剤、ＦＬＴ−３阻害剤、ＶＥＧＦＲ−２  ＩｇＧ１抗体、アンジオザイム（ＲＰＩ４６１０）およびベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（商標））も含まれる。
【０２７５】
本明細書で使用される場合の光線力学療法は、癌を治療または予防するために光増感化合物として知られるある種の化学物質を用いる療法を指す。光線力学療法の例としては、例えば、ＶＩＳＵＤＹＮＥ（商標）およびポルフィマーナトリウムなどの化合物による治療が挙げられる。
【０２７６】
本明細書で使用される場合の血管形成抑制性ステロイドは、血管形成を遮断または阻害する化合物、例えば、アネコルタブ、トライアムシノロン、ヒドロコルチゾン、１１−α−エピヒドロコチゾール、コルテキソロン、１７α−ヒドロキシプロゲステロン、コルチコステロン、デスオキシコルチコステロン、テストステロン、エストロンおよびデキサメタゾンを指す。
【０２７７】
インプラント含有コルチコステロイドは、化合物、例えば、フルオシノロン、デキサメタゾンなどを指す。
【０２７８】
「他の化学療法化合物」としては、植物性アルカロイド、ホルモン化合物およびアンタゴニスト；生物反応修飾物質、好ましくはリンホカインもしくはインターフェロン；アンチセンスオリゴヌクレオチドもしくはオリゴヌクレオチド誘導体；ｓｈＲＮＡもしくはｓｉＲＮＡ；あるいは混ざり合った化合物または他のもしくは未知の作用機構を有する化合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２７９】
コード番号、一般名または商品名により特定される活性化合物の構造は、標準概論“The Merck Index”の現版またはデータベース、例えば、Patents International（例えば、IMS World Publication）から取得することができる。
【０２８０】
本開示内でなされる参考文献の引用はいずれも、引用された参考文献が本発明の特許性にマイナスの影響を与える従来技術であることの是認と理解されるべきでない。
【０２８１】
式（Ｉ）の化合物と組み合わせて用いることができる上述の化合物は当技術分野、例えば、上に引用された文書において記載されたとおりに調製および投与され得る。
【０２８２】
式（Ｉ）の化合物は、単独でまたは１種以上の他の治療化合物と組み合わせて投与することができ、可能な組合せ療法は、固定組合せ、または交互交代して、もしくは互いに独立して与えられている本発明の化合物および１種以上の他の治療（予防を含む）化合物の投与、あるいは固定組合せと、１種以上の他の治療化合物との組合せ投与の形態を取る。式（Ｉ）の化合物は、そのほかにまたは加えて、とりわけ、化学療法、放射線療法、免疫療法、光線療法、外科的介入、またはこれらの組合せと組み合わせて腫瘍治療法のために投与され得る。長期療法は、上に記載されたとおりに、他の治療戦略の文脈でアジュバント療法と等しく可能である。他の可能な治療は、例えば、腫瘍の緩解後の、または例えば、危険がある患者において化学的予防療法後でさえも、患者の状態を維持する療法である。
【０２８３】
別の実施形態において、本発明は、１種以上の治療活性剤と組み合わせて、本明細書で定義されるとおりの式（Ｉ）の化合物またはその塩を提供する。
【０２８４】
本発明の化合物は、１種以上の他の治療剤と、同時に、または前もしくは後に投与されてもよい。本発明の化合物は、投与の同じもしくは異なる経路によって、別個に、または他の薬剤と同じ医薬組成物中で一緒に投与されてもよい。
【０２８５】
一実施形態において、本発明は、療法における同時、別個または連続的使用のための組合せ調製物として、式（Ｉ）の化合物および少なくとも１種の他の治療剤を含む製品を提供する。一実施形態において、療法は、ＭＤＭ２／ｐ５３および／またはＭＤＭ４／ｐ５３相互作用の阻害によって媒介される疾患または状態の治療である。組合せ調製物として提供される製品としては、式（Ｉ）の化合物および他の治療剤（複数可）を同じ医薬組成物中に一緒に含む組成物、または別個の形態、例えば、キットの形態の式（Ｉ）の化合物および他の治療剤（複数可）が挙げられる。
【０２８６】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物および別の治療剤（複数可）を含む医薬組成物を提供する。任意に、医薬組成物は、上に記載されたとおりの、薬学的に許容される賦形剤を含んでもよい。
【０２８７】
一実施形態において、本発明は、その少なくとも１つは式（Ｉ）の化合物を含有する、２つ以上の別個の医薬組成物を含むキットを提供する。一実施形態において、キットは、前記組成物を別個に保持するための手段、例えば、容器、分けられた瓶、または分けられたホイルパケットを備える。このようなキットの例は、典型的には錠剤、カプセル剤などの包装に使用されるブリスター包装である。
【０２８８】
本発明のキットは、異なる剤形（例えば、経口および非経口の）を投与するために、別個の組成物を異なる投与間隔で投与するために、または別個の組成物を互いに対して漸増するために使用されてもよい。服薬遵守を補助するために、本発明のキットは、典型的には投与のための指示書を含む。
【０２８９】
本発明の組合せ療法において、本発明の化合物および他の治療剤は、同じまたは異なる製造者によって製造および／または製剤化されてもよい。さらに、本発明の化合物および他の治療剤は、組合せ療法に一緒にされてもよく、すなわち、（ｉ）医師への組合せ製品の発売前に（例えば、本発明の化合物および他の治療剤を含むキットの場合）；（ｉｉ）投与直前に医師自身によって（または医師の指導下に）；（ｉｉｉ）患者自身において（例えば、本発明の化合物および他の治療剤の連続投与の間に）一緒にされてもよい。
【０２９０】
したがって、本発明は、ＭＤＭ２／ｐ５３および／またはＭＤＭ４／ｐ５３相互作用の阻害によって媒介される疾患または状態を治療するための式（Ｉ）の化合物の使用であって、医薬が別の治療剤との投与のために調製される使用を提供する。本発明はまた、ＭＤＭ２／ｐ５３および／またはＭＤＭ４／ｐ５３相互作用の阻害によって媒介される疾患または状態を治療するための別の治療剤の使用であって、医薬が式（Ｉ）の化合物と投与される使用を提供する。
【０２９１】
本発明はまた、ＭＤＭ２／ｐ５３および／またはＭＤＭ４／ｐ５３相互作用の阻害によって媒介される疾患または状態を治療する方法における使用のための式（Ｉ）の化合物であって、式（Ｉ）の化合物は別の治療剤との投与のために調製される、式（Ｉ）の化合物を提供する。本発明はまた、ＭＤＭ２／ｐ５３および／またはＭＤＭ４／ｐ５３相互作用の阻害によって媒介される疾患または状態を治療する方法における使用のための別の治療剤であって、その他の治療剤は式（Ｉ）の化合物との投与のために調製される、別の治療剤を提供する。本発明はまた、ＭＤＭ２／ｐ５３および／またはＭＤＭ４／ｐ５３相互作用の阻害によって媒介される疾患または状態を治療する方法における使用のための式（Ｉ）の化合物であって、式（Ｉ）の化合物は別の治療剤と投与される、式（Ｉ）の化合物を提供する。本発明は、ＭＤＭ２／ｐ５３および／またはＭＤＭ４／ｐ５３相互作用の阻害によって媒介される疾患または状態を治療する方法における使用のための別の治療剤であって、その他の治療剤は式（Ｉ）の化合物と投与される、別の治療剤を提供する。
【０２９２】
本発明は、ＭＤＭ２／ｐ５３および／またはＭＤＭ４／ｐ５３相互作用の阻害によって媒介される疾患または状態を治療するための、式（Ｉ）の化合物の使用であって、患者は別の治療剤で前に（例えば、２４時間以内に）治療されている、使用を提供する。本発明はまた、ＭＤＭ２／ｐ５３および／またはＭＤＭ４／ｐ５３相互作用の阻害によって媒介される疾患または状態を治療するための、別の治療剤の使用であって、患者は式（Ｉ）の化合物で前に（例えば、２４時間以内に）治療されている、使用を提供する。
【０２９３】
本発明の別の態様では、本明細書において命名される通り、もしくは本明細書における構造によって定義される、化合物またはその塩が提供される。
【０２９４】
一般スキーム：
以下の一般スキームのＲ基は例示に過ぎず、本明細書では、本発明の実施形態において定義されているＲ基と同一であってもよく、または同一でなくてもよい。
【０２９５】
【化５５】
2015517566.tif 000058
【０２９６】
【化５６】
2015517566.tif 000059
【０２９７】
スキーム１は、本発明の化合物（例えば、実施例１）の調製法の１つを例示している。２−メチル−ピロール−３−エステル誘導体は、硝酸セリウムアンモニウム（ＣＡＮ）により酸化するとアルデヒド誘導体が得られ、このアルデヒド誘導体を有機金属試薬（Ｍ＝ＭｇまたはＬｉ）と反応させることにより、対応する第二アルコール付加物を生成することができる。例えば、（ａ）ピリジン（触媒量の４−ジメチルアミノピリジンと一緒に）もしくはトリエチルアミンなどの有機塩基の存在下で、塩化メタンスルホニルまたはメタンスルホン酸無水物により、または（ｂ）１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロペニルアミンによる、上記のアルコールの脱離基への変換、それに続いて−３０℃〜５０℃の間の温度でアミンと反応させることにより、Ｒ１含有アミンが導入される。ラクタムへの環化は、（ａ）トリメチルアルミニウム、塩化ジメチルアルミニウム、もしくは塩化ジエチルアルミニウムのいずれかを用いてアミノエステルから直接に、または（ｂ）２０℃〜１００℃の間、好ましくは３０℃〜８０℃の間の温度で、含水シクロアルキルエーテルまたはアルコール（例えば、ジオキサン／水またはメタノール／水）などの溶媒中、水酸化アルカリ金属（例えば、水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウム）などの塩基による処理でエステル基を最初にケン化することによる２工程で行うことができる。この反応混合物の、酸（鉱酸など、例えば塩酸、または有機弱酸、例えばクエン酸）による中和、抽出、および溶媒蒸発させて乾燥した後に得られた遊離アミノ酸中間体は、次に、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム−ヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、Ｏ−ベンゾトリアゾリルテトラメチルイソウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）または１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロペニルアミンなどのペプチドカップリング試薬を用いて分子内環化する。得られたピロロ−ピロリジノンは、四塩化炭素、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフランなどの溶媒中、０℃〜４０℃の間、好ましくは０℃〜室温の間の温度でＮ−ブロモスクシンイミドにより処理する。得られた２−ブロモ−ピロロ−ピロリジノン中間体とアリールボロン酸エステルもしくはボロン酸、またはヘテロアリールボロン酸エステルもしくはボロン酸とのクロスカップリング反応は、Ｓｕｚｕｋｉ型条件下、すなわちジオキサン／水などの溶媒系中、８０℃〜１００℃の温度範囲で、過剰の無機塩基（例えば、Ｋ３ＰＯ４）の存在下、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、（Ｐｈ３Ｐ）２ＰｄＣｌ２またはＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２錯体などの触媒を用いて実施する。あるいは、２−ブロモ−ピロロ−ピロリジノン中間体は、ジオキサンなどの溶媒中、８０℃〜１００℃の温度範囲で、酢酸カリウムの存在下、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２錯体などの触媒を用いて、ビス（ピナコレート）−ジボランにより処理して対応するボロン酸エステルに変換し、次に、上記のＳｕｚｕｋｉ型条件下、対応する（matching）臭化アリールまたは臭化ヘテロアリールとカップリングする。Ｒ３の導入は、例えば、テトラヒドロフラン中、低温（−７８℃）でリチウム、ナト���ウム、カリウムヘキサメチルジシラジドなどの塩基を使用して、ピロリジノン環のｓｐ３  Ｃ（４）のアルキル化により実施することができる。Ｒ６の導入は、（ａ）例えば、（ｉ）クロロスルホニルイソシアネート（Ｒ６＝ＣＮ）、または（ｉｉ）１−フルオロ−２，４，６−トリメチル−ピリジニウム（Ｒ６＝Ｆ）のいずれかを用いて直接、または（ｂ）例えば（ｉ）ブロモ化（Ｎ−ブロモスクシンイミドまたは臭素／酢酸のどちらかによる）、その後のメタル化およびカルボキシル化、あるいは（ｉｉ）シアノ化とその後の加水分解／ケン化（Ｒ６＝ＣＯ２Ｈ）により行うことができる。
【０２９８】
【化５７】
2015517566.tif 000060
【０２９９】
スキーム２は、本発明の化合物（例えば、実施例５３〜５８）の調製について、スキーム１に示されている方法の変形を例示している。この方法は、様々な置換基を導入する順番および／または方法にわずかに（slighty）変更が加えられていることを除いて、スキーム１に記載されたものと類似している。ピロール−３−エステル誘導体は、（ａ）Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、０℃〜室温の間の温度で水素化ナトリウムなどの塩基、または（ｂ）ヘキサフルオロリン酸１−ブチル−３−メチルイミダゾリウムなどのイオン性液体中、５０℃〜８０℃の間の温度で、水酸化カリウムなどの塩基により処理し、続いてハロゲン化されている試薬Ｒ４−Ｈａｌ（Ｈａｌは、ハロゲン、好ましくはヨウ素または臭素を指し、例えはヨウ化イソプロピルである）と反応させる。Ｎ−ブロモスクシンイミドによる臭素化後、５−ブロモ−ピロール−３−エステル誘導体を、テトラヒドロフラン中、−７８℃でリチウムジイソプロピルアミドなどの塩基でメタル化し、アルデヒド（aldeyde）（Ｒ２−ＣＨＯ）の添加によりクエンチすることができる。あるいは、５−ブロモ−ピロール−３−エステル誘導体は、最初にＳｕｚｕｋｉ型条件下、アリールボロン酸エステルもしくはボロン酸、またはヘテロアリールボロン酸エステルもしくはボロン酸とカップリングし、次にメタル化してＲ２−ＣＨＯアルデヒドと反応させることができる。どちらの場合でも、得られた二級アルコール生成物は、さらにスキーム１に記載される通り、処理することができる。
【０３００】
【化５８】
2015517566.tif 000061
【０３０１】
スキーム３は、Ｒ６＝ＣＯ２ＲまたはＣＯ２Ｈである本発明の化合物（例えば、実施例２２０〜２２１）を調製する代替法に関して、スキーム２に示されている方法の変形を例示している。この方法は、ピロール−３，４−ジエステル誘導体を出発原料として使用することを除き、スキーム２に記載されているものと類似している。合成過程において、その後のアミノ−ジエステル中間体からラクタムへの環化は、３−エステル基の（早発の）併発する加水分解を防止するため（すなわち、その後工程での取り扱いを容易にする）、好ましくはトリメチルアルミニウム、塩化ジメチルアルミニウムまたは塩化ジエチルアルミニウムを用いて直接行われる。最終工程において（Ｒ６＝ＣＯ２Ｈにするため）、３−エステル基のケン化は、含水シクロアルキルエーテルまたはアルコール（例えば、ジオキサン／水またはメタノール／水）などの溶媒中、２０℃〜１００℃の間、好ましくは３０℃〜８０℃の間の温度において、水酸化アルカリ金属（例えば、水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウム）などの塩基で処理することにより行われる。
【０３０２】
【化５９】
2015517566.tif 000062
【０３０３】
スキーム４は、本発明の化合物（例えば、実施例２２２〜２２５）の調製について、スキーム１に示されている方法の変形を例示している。この方法は、Ｒ４基が、入手可能ではないか、または市販の２−メチル−ピロール−３−エステル誘導体から容易に得ることができない基を含むよう変わり得ることを除いて、スキーム１において記載されているものと類似している。Ｒ４基は、ピロールを生成させる際に直接か、またはピロール系を形成させた後（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、水素化ナトリウムなどの塩基によりペンダントアルコールをアルキル化する）のどちらかで導入することができる。
【０３０４】
温度は、摂氏度で測定される。特に示さない限り、反応はアルゴン雰囲気下、室温で行い、ＭＳはＥＳＩにより得る。１Ｈ−ＮＭＲ測定は、内部標準として、テトラメチルシランを使用するかまたは使用しないで、Ｂｒｕｋｅｒ  Ｕｌｔｒａｓｈｉｅｌｄ（商標）４００（４００ＭＨｚ）、Ｂｒｕｋｅｒ  Ｕｌｔｒａｓｈｉｅｌｄ（商標）６００（６００ＭＨｚ）または５００ＭＨｚ  ＤＲＸ  Ｂｒｕｋｅｒ  ＣｒｙｏＰｒｏｂｅ（５００ＭＨｚ）分光計で行った。ケミカルシフト（δ−値）は、テトラメチルシランからのｐｐｍダウンフィールドで報告し、カップリング定数（Ｊ）はＨｚで与えられ、スペクトルの分裂パターンは、シングレット（ｓ）、ダブレット（ｄ）、ダブレットダブレット（ｄｄ）、トリプレット（ｔ）、クワドルプレット（ｑ）、マルチプレットまたはさらに重なるシグナル（ｍ）、およびブロードなシグナル（ｂｒ）と表す。溶媒は、括弧内に与えられている。中間体および実施例の調製および分析において、以下のＨＰＬＣおよびＬＣ−ＭＳ法を使用する。
【０３０５】
ＨＰＬＣ法：
ＨＰＬＣ１：
カラム：ＨＰ  Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＢＤＳ  Ｃ１８、４×１２５ｍｍ、５ミクロン、流速：１．５ｍＬ／分、カラム温度：２５℃、グラジエント：５分間でＢ１０％から１００％まで、２．５分間Ｂ１００％、１分間でＢ１００％から１０％まで；Ａ＝水中０．１％（ｖ／ｖ）ＴＦＡ、Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ中０．１％（ｖ／ｖ）ＴＦＡ
【０３０６】
ＨＰＬＣ２：
カラム：Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ  １００−３  Ｃ１８ＨＤ、４×１２５ｍｍ、３ミクロン、流速：１．０ｍＬ／分、カラム温度：３０℃、グラジエント：７分間でＢ２％から１００％まで、２分間Ｂ１００％、１分間でＢ１００％から２％まで；Ａ＝水中０．１％（ｖ／ｖ）ＴＦＡ、Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ中０．１％（ｖ／ｖ）ＴＦＡ
【０３０７】
ＨＰＬＣ３：
カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ、ＢＥＨ、Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７ミクロン、流速：１．０ｍＬ／分、カラム温度：４０℃、グラジエント：０．１分間Ｂ２％、１．５分間でＢ２％から１００％まで、０．４分間Ｂ１００％、０．２分間でＢ１００％から２％まで、および０．３分間Ｂ２％；Ａ＝水中０．１％（ｖ／ｖ）ＴＦＡ、Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ中０．１％（ｖ／ｖ）ＴＦＡ
【０３０８】
ＨＰＬＣ４：
カラム：Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ  １００−３  Ｃ１８  ＨＤ、４．０×７０ｍｍ、流速：１．０ｍＬ／分、カラム温度：３０℃、グラジエント：５分間でＢ２％から１００％まで、１．５分間Ｂ１００％、０．５分間でＢ１００％から２％まで、Ａ＝水中０．１％（ｖ／ｖ）ＴＦＡ、Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ中０．１％（ｖ／ｖ）ＴＦＡ
【０３０９】
ＨＰＬＣ５：
カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ、ＢＥＨ、Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７ミクロン、流速：０．６ｍＬ／分、カラム温度：３５℃、グラジエント：０．５分間Ｂ５％、３．５分間でＢ５％から１００％まで、１．５分間Ｂ１００％、１分間でＢ１００％から５％まで；Ａ＝水中０．１％（ｖ／ｖ）ＴＦＡ、Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ中０．１％（ｖ／ｖ）ＴＦＡ
【０３１０】
ＨＰＬＣ６：
カラム：Ｚｏｒｂａｘ  Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ−Ｃ１８、４．６×５０ｍｍ、１．８ミクロン、流速：１．０ｍＬ／分、カラム温度：３５℃、グラジエント：６分間でＢ５％から１００％まで、１．５分間Ｂ１００％、０．５分間でＢ１００％から５％まで；Ａ＝水中０．０５％（ｖ／ｖ）ＴＦＡ、Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ中０．０５％（ｖ／ｖ）ＴＦＡ
【０３１１】
ＨＰＬＣ７：
カラム：Ｗａｔｅｒｓ社、Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  ＲＰ−１８ｅ  １００−４，６、流速：２ｍＬ／分、カラム温度：室温、グラジエント：１分間Ｂ２％、８分間でＢ２％から１００％まで、２分間Ｂ１００％、Ａ＝水中０．１％ＨＣＯＯＨ、Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ中０．１％ＨＣＯＯＨ
【０３１２】
ＬＣ−ＭＳ法：
ＬＣ−ＭＳ１：
カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＨＳＳ  Ｔ３、２．１×５０ｍｍ、１．８ミクロン、流速：１．２ｍＬ／分、カラム温度：５０℃、グラジエント：１．４分間でＢ２％から９８％まで、０．７５分間Ｂ９８％、０．０４分間でＢ９８％から２％まで；０．０１分間Ｂ２％；Ａ＝水＋０．０５％ギ酸＋３．７５ｍＭ酢酸アンモニウム、Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ＋０．０４％ギ酸
【０３１３】
ＬＣ−ＭＳ２：
カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＨＳＳ  Ｔ３、２．１×５０ｍｍ、１．８ミクロン、流速：１．２ｍＬ／分、カラム温度：５０℃、グラジエント：１．４分間でＢ２％から９８％まで、０．７５分間Ｂ９８％、０．０４分間でＢ９８％から２％まで；０．０１分間Ｂ２％；Ａ＝水＋０．０５％ギ酸＋０．０５％酢酸アンモニウム、Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ＋０．０４％ギ酸
【０３１４】
ＬＣ−ＭＳ３：
カラム：Ａｓｃｅｎｔｉｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓ  Ｃ１８、２．１×３０ｍｍ、２．７ミクロン、流速：１．２ｍＬ／分、カラム温度：５０℃、グラジエント：１．４分間でＢ２％から９８％まで、０．７５分間Ｂ９８％、０．０４分間でＢ９８％から２％まで、０．０１分間Ｂ９８％；Ａ＝水＋０．０５％ギ酸＋０．０５％酢酸アンモニウム、Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ＋０．０４％ギ酸
【０３１５】
ＬＣ−ＭＳ４：
カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＨＳＳ  Ｔ３  ２．１×５０ｍｍ、１．８μｍ、流速：１．２ｍＬ／分、カラム温度：５０℃、グラジエント：１．７分間でＢ２％から９８％まで、０．４５分間でＢ９８％、０．０５分間でＢ９８％から２％まで；Ａ＝水＋０．０５％ギ酸＋３．７５ｍＭ酢酸アンモニウム、Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ＋０．０４％ギ酸
【０３１６】
ＬＣ−ＭＳ５：
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＨＳＳ  Ｔ３、１．８μｍ、２．１×５０ｍｍ、５０℃のオーブン。流速：１．２ｍＬ／分、グラジエント：１．４０分間でＢ２％から９８％まで、次に０．４０分間Ｂ９８％、０．１０分間でＢ９８％から２％まで、０．１０分間Ｂ２％；Ａ＝水＋０．０５％ギ酸＋３．７５ｍＭ酢酸アンモニウム、Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ＋０．０４％ギ酸。検出ＵＶ／ＶＩＳ（ＤＡＤ）、ＥＳＩ（＋／−）。質量分析計範囲：１００〜１６００Ｄａ。
【０３１７】
ＬＣ−ＭＳ６：
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＨＳＳ  Ｔ３、１．８μｍ、２．１×５０ｍｍ、６０℃のオーブン。流速：１．０ｍＬ／分、グラジエント：１．４０分間でＢ５％から９８％まで、次に０．４０分間Ｂ９８％、０．１０分間でＢ９８％から５％まで、０．１０分間Ｂ５％；Ａ＝水＋０．０５％ギ酸＋３．７５ｍＭ酢酸アンモニウム、Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ＋０．０４％ギ酸
検出ＵＶ／ＶＩＳ（ＤＡＤ）、ＥＳＩ（＋／−）。質量分析計範囲：１００〜１２００Ｄａ。
【０３１８】
ＭＳ法：
ＭＳ１：
ＥＳＩ＋／−：１２０〜７５０ｍ／ｚ、流速：０．０５０ｍＬ／分のイソクラティック、溶離液：水：メタノール３：７＋２％アンモニア水酸化物溶液２５％。
【０３１９】
分取キラルＨＰＬＣ法：
キラルＨＰＬＣ１：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ  ５μｍ、２５０×２０ｍｍ、流速１５ｍＬ／分。
ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＣＨ３ＯＨ  ５０：２５：２５。検出：ＵＶ２１０ｎｍ
【０３２０】
キラルＨＰＬＣ２：カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−Ｈ  ５μｍ、２５０×２０ｍｍ、流速１５ｍＬ／分
ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ  ９０：５：５。検出：ＵＶ２１０ｎｍ
【０３２１】
キラルＨＰＬＣ３：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈ  ５μｍ、２５０×３０ｍｍ、流速８０ｍＬ／分
ｓｃＣＯ２／ＥｔＯＨ  ６０：４０。検出：ＵＶ２２０ｎｍ
【０３２２】
キラルＨＰＬＣ４：カラム：Ｌｕｘ  Ｃｅｌ２  ５μｍ、２５０×２１．２ｍｍ、流速８０ｍＬ／分
ｓｃＣＯ２／ＭｅＯＨ  ５０：５０。検出：ＵＶ２１５ｎｍ
【０３２３】
キラルＨＰＬＣ５：カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  Ｏｚ  ｉ  ２０μｍ、４２０×５０ｍｍ、流速６０ｍＬ／分
ヘプタン／ＥｔＯＨ  ５０：５０。検出：ＵＶ２３５ｎｍ
【０３２４】
キラルＨＰＬＣ６：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ  ５μｍ、２５０×２０ｍｍ、流速６ｍＬ／分
ＥｔＯＨ。検出：ＵＶ２２０ｎｍ
【０３２５】
キラルＨＰＬＣ７：カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＩＣ、２５０×３０ｍｍ、流速８０ｍＬ／分ｓｃＣＯ２／ＥｔＯＨ  ６０：４０。検出：ＵＶ２１５ｎｍ
【０３２６】
キラルＨＰＬＣ８：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ、２５０×２０ｍｍ、流速１０ｍＬ／分
ＥｔＯＨ。検出：ＵＶ２４０ｎｍ
【０３２７】
キラルＨＰＬＣ９：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＹ、２３７×５０ｍｍ、流速４５ｍＬ／分
１：１  ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ。検出：ＵＶ２２０ｎｍ
【０３２８】
キラルＨＰＬＣ１０：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ  ２０μｍ、３７５×７６．５ｍｍ、流速９０〜２００ｍＬ／分  ＥｔＯＨ。検出：ＵＶ２５５ｎｍ
【０３２９】
分取ＨＰＬＣ法：
Ｇｉｌｓｏｎ  ｇｘ−２８１、カラム：ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、３０×１００ｍｍ、流速：３０ｍＬ／分、溶媒：Ａ＝Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ、Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ、検知ＵＶ。
【０３３０】
略語
ＡＰＩ  大気圧イオン化
ａｑ．  水性
Ａｒ  アルゴン
Ｂｏｃ  ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ブライン  （室温で）飽和塩化ナトリウム溶液
ＣＡＮ  硝酸セリウムアンモニウム
ＣＨ２Ｃｌ２  ジクロロメタン
ＣＨ３ＣＮ  アセトニトリル
ＣＣｌ４  四塩化炭素
ＣＰＳ  水１Ｌ中：Ｃｅ（ＳＯ４）２＊４Ｈ２Ｏ  １０ｇ、リンモリブデン酸２５ｇ、および硫酸（１００％）６０ｍＬ
ＤＩＥＡ  ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ  ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＥ  ジメトキシエタン
ＤＭＦ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ．ＨＣｌ  １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
ＥＤＣＩ  １−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド
ＥＳ−ＭＳ  エレクトロスプレー質量分析法
Ｅｔ  エチル
Ｅｔ３Ｎ  トリエチルアミン
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
ＥｔＯＨ  エタノール
ｈ  時間（複数可）
ＨＡＴＵ  Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テト
ラメチルウロニウム−ヘキサフルオロホスフェート
ＨＣｌ  塩化水素
ＨＯＢｔ  １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ  高速液体クロマトグラフィー
ＫＨＭＤＳ  カリウムヘキサメチルジシラジド
Ｋ２ＣＯ３  炭酸カリウム
Ｋ３ＰＯ４  リン酸カリウム
ＬＤＡ  リチウムジイソプロピルアミド
ＬｉＯＨ  水酸化リチウム
Ｍｅ  メチル
ＭｅＯＨ  メタノール
ＭｇＳＯ４  硫酸マグネシウム
ｍｉｎ  分（複数可）
ｍＬ  ミリリットル（複数可）
ＭＳ  質量分析法
Ｍｓ２Ｏ  メタンスルホン酸無水物
ＭＴＢＥ  メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル
ＭＷ  マイクロ波
ＮａＨ  水素化ナトリウム
ＮａＨＣＯ３  炭酸水素ナトリウム
ＮａＯＨ  水酸化ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４  硫酸ナトリウム
Ｎａ２Ｓ２Ｏ３  チオ硫酸ナトリウム
ＮＢＳ  Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＨ４Ｃｌ  塩化アンモニウム
ＮＭＭ  ４−Ｎ−メチルモルホリン
ＮＭＲ  核磁気共鳴
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４  テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２付加物  １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−二塩化パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体
Ｐｈ  フェニル
Ｒｆ  先端比
ｒｔ（またはＲＴ）  室温
Ｒｏｃｈｅｌｌｅ’ｓ  ｓａｌｔ  水溶液中の酒石酸カリウムナトリウム
ＳＦＣ  超臨界流体クロマトグラフィー
ｔＲ  保持時間
ＴＢＡＦ  フッ化テトラブチルアンモニウム
ＴＢＭＥ  ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル
ＴＢＴＵ  Ｏ−ベンゾトリアゾリルテトラメチルイソウロニウムテトラフルオロボレート
ＴＦＡ  トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
ＴＬＣ  薄層クロマトグラフィー
ＴｕｒｂｏＧｒｉｇｎａｒｄ  ＴＨＦ中の１．３Ｍ塩化イソプロピルマグネシウム塩化リチウム錯体溶液
【０３３１】
中間体Ａ：２−ブロモ−５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−６−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
【０３３２】
【化６０】
2015517566.tif 000063
ＣＣｌ４（６５ｍＬ）中の５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−６−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン（工程Ａ１）（１．９６５ｍｍｏｌ）の混合物にＮＢＳ（１．９２６ｍｍｏｌ）を加えた。１．５時間後、この反応混合物をＥｔＯＡｃにより希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水およびブラインで続けて洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過して濃縮した。ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）シリカゲルカラムを用いてこの残さを精製すると、表題化合物が白色固体として得られた。ｔＲ：５．６９分（ＨＰＬＣ１）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．３９分、［Ｍ＋Ｈ］＋４９５／４９７／４９９（ＬＣ−ＭＳ１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．１２（ＣＨ２Ｃｌ２）。
【０３３３】
工程Ａ１：５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−６−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
【０３３４】
【化６１】
2015517566.tif 000064
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の、２−［（３−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−メチル］−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（工程Ａ２）（２．２５７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２．４８２ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（６．７７ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で１８時間加熱した。室温まで冷却後、この反応混合物をＥｔＯＡｃにより希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。この水相をＥｔＯＡｃ（２×）により抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過して濃縮した。ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）シリカゲルカラムを用いてこの残さを精製すると、表題化合物が白色固体として得られた。ｔＲ：５．３１分（ＨＰＬＣ１）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．２９分、［Ｍ＋Ｈ］＋４１７／４１９（ＬＣ−ＭＳ１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．１３（１：３  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）。
【０３３５】
工程Ａ２：２−［（３−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−４−クロロ−２−メチル−フェニル］−メチル］−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸
【０３３６】
【化６２】
2015517566.tif 000065
ジオキサン（２５ｍＬ）中の、２−［（３−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−メチル］−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル（工程Ａ３）（２．１５４ｍｍｏｌ）および１Ｎ水性ＬｉＯＨ（８．６２ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で２６時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却後、ＥｔＯＡｃと１０％（ｗ／ｗ）水性クエン酸との間に分配した。この水相をＥｔＯＡｃ（２×）により抽出した。合わせた有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過して濃縮すると、表題化合物が淡黄色固体として得られ、これをさらに精製することなく、次の工程で使用した。ｔＲ：５．４８分（ＨＰＬＣ１）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．３３分、［Ｍ−Ｈ］４３３／４３５（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０３３７】
工程Ａ３：２−［（３−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−メチル］−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル
【０３３８】
【化６３】
2015517566.tif 000066
ＣＨ２Ｃｌ２（７０ｍＬ）中の２−［（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル（工程Ａ４）（４．０９ｍｍｏｌ）、ピリジン（１４．０１ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１．２２６ｍｍｏｌ）の混合物に、塩化メタンスルホニル（１０．６２ｍｍｏｌ）を加えた。２０時間の撹拌後、この反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２により希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２×）により洗浄した。合わせた水相をＣＨ２Ｃｌ２により逆抽出した。合わせた有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）してろ過し、濃縮した。ジオキサン（９０ｍＬ）中の、粗製中間体および３−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミン［２１０６−０４−９］（１１．６４ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃で１１時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却後、ＥｔＯＡｃにより希釈し、１０％（ｗ／ｗ）水性クエン酸およびブラインにより続けて洗浄した。合わせた水相をＥｔＯＡｃにより逆抽出した。合わせた有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、濃縮した。ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）シリカゲルカラムを用いてこの残さを精製すると、表題化合物が黄色固体として得られた。ｔＲ：９．０８分（ＨＰＬＣ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．５４分、［Ｍ］＋３１８／３２０（すなわち、フラグメント化ピロリウムイオン）（ＬＣ−ＭＳ１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．４５（１：４  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。
【０３３９】
工程Ａ４：２−［（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル
【０３４０】
【化６４】
2015517566.tif 000067
ＴＨＦ（１６０ｍＬ）中の２−ホルミル−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル（工程Ａ５）（６８．８ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で臭化４−クロロ−２−メチルフェニルマグネシウム［４８０４３８−４７−９］（６８．８ｍｍｏｌ）の溶液（ＴＨＦ中０．５Ｍ）を加えた。２時間撹拌した後、この反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液によりクエンチし、ＭＴＢＥ（２×）により抽出した。合わせた有機相を水およびブラインにより続けて洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）してろ過し、濃縮した。この残さをヘキサン中に懸濁して３０分間撹拌し、次にろ過すると、表題化合物が白色固体として得られた。ｔＲ：７．７４分（ＨＰＬＣ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．２６分、［Ｍ］＋３１８／３２０（すなわち、フラグメント化ピロリウムイオン）（ＬＣ−ＭＳ１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２０（１：６  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。
【０３４１】
工程Ａ５：２−ホルミル−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル
【０３４２】
【化６５】
2015517566.tif 000068
ＣＨ３ＣＮ（１８００ｍＬ）および水（３６０ｍＬ）中の１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル［２２４１８０−７０−５］（２１８ｍｍｏｌ）の混合物に、１５℃でＣＡＮ（９７９ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、この反応混合物を氷でクエンチし、ＭＴＢＥにより抽出した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×）およびブラインにより続けて洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過して濃縮した。この残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、表題化合物が黄色オイルとして得られた。ｔＲ：４．４３分（ＨＰＬＣ１）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０６分、［Ｍ＋Ｈ］＋２１０（ＬＣ−ＭＳ１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２１（１：９  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）。
【０３４３】
中間体Ｂ：２−ブロモ−５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
【０３４４】
【化６６】
2015517566.tif 000069
表題化合物は、工程Ａ３および工程Ａ４に対応する工程において、それぞれ、３−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミンの代わりに５−クロロ−２−メチル−フェニルアミン［９５−７９−４］を使用し、かつ臭化４−クロロ−２−メチルフェニルマグネシウムの代わりに臭化４−クロロ−フェニルマグネシウム［８７３−７７−８］を使用した以外、中間体Ａに関して記載した手順と同様に調製した。表題化合物が薄ピンク色固体として得られた。ｔＲ：５．６０分（ＨＰＬＣ１）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．４２分、［Ｍ＋Ｈ］＋４７７／４７９／４８１／４８３（ＬＣ−ＭＳ１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３３（１：２  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。
【０３４５】
中間体Ｃ：２−ブロモ−５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
【０３４６】
【化６７】
2015517566.tif 000070
表題化合物は、工程Ａ３に対応する工程において、３−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミンの代わりに５−クロロ−２−メチル−フェニルアミン［９５−７９−４］を使用した以外、中間体Ａに関して記載した手順と同様に調製した。表題化合物がベージュ色固体として得られた。ｔＲ：５．７２／５．８１分（回転異性体）（ＨＰＬＣ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．４３分、［Ｍ＋Ｈ］＋４９１／４９３／４９５（ＬＣ−ＭＳ１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．４７（９９：１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）。
【０３４７】
中間体Ｄ：２−ブロモ−５−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
【０３４８】
【化６８】
2015517566.tif 000071
ジオキサン（７５ｍＬ）中の、５−ブロモ−２−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−（４−クロロ−フェニル）−メチル］−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（工程Ｄ１）（１．４８３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．６３２ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（４．４５ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で１７時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却後、ＥｔＯＡｃにより希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。この水相をＥｔＯＡｃ（２×）により抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過して濃縮した。ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）シリカゲルカラムを用いてこの残さを精製すると、表題化合物が薄黄色固体として得られた。ｔＲ：５．３１分（ＨＰＬＣ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．４０分、［Ｍ＋Ｈ］＋４８１／４８３／４８５（ＬＣ−ＭＳ１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２７（１：３  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。
【０３４９】
工程Ｄ１：５−ブロモ−２−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−（４−クロロ−フェニル）−メチル］−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸
【０３５０】
【化６９】
2015517566.tif 000072
５−ブロモ−２−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−（４−クロロ−フェニル）−メチル］−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチルエステル（工程Ｄ２）（１．５１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ  １：１（３２ｍＬ）溶液に、２Ｎ水性ＮａＯＨ（３２ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を８０℃で１０時間撹拌した。ＭｅＯＨを蒸発させた後、１０％（ｗ／ｗ）水性クエン酸（３５ｍＬ）を添加することによりｐＨを５に調節し、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過して濃縮すると薄茶色固体が得られた。ｔＲ：８．０５分（ＨＰＬＣ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．３８分、［Ｍ−Ｈ］４９７／４９９／５０１（ＬＣ−ＭＳ２）。
【０３５１】
工程Ｄ２：５−ブロモ−２−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−（４−クロロ−フェニル）−メチル］−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチルエステル
【０３５２】
【化７０】
2015517566.tif 000073
５−ブロモ−２−［（４−クロロ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチルエステル（工程Ｄ３）（１．６２２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液に、ピリジン（５．５９ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．４８６ｍｍｏｌ）、次にＭｓ２Ｏ（４．２２ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を室温で１７．５時間撹拌した。この反応混合物をＨ２Ｏ／ブラインにより希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）してろ過し、濃縮した。残さをＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）により希釈し、３−クロロ−４−フルオロアニリン［３６７−２１−５］（１．８６５ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で２０．５時間撹拌した。この反応混合物をＨ２Ｏ／ブラインにより希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過して濃縮した。ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）シリカゲルカラムを用いてこの残さを精製すると、表題化合物が黄色発泡体として得られた。ｔＲ：６．２９分（ＨＰＬＣ１）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．５７分、［Ｍ＋Ｈ］＋５１３／５１５／５１７（ＬＣ−ＭＳ１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．４５（１：６  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）。
【０３５３】
工程Ｄ３：５−ブロモ−２−［（４−クロロ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチルエステル
【０３５４】
【化７１】
2015517566.tif 000074
５−ブロモ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチルエステル（工程Ｄ４）（２．０６６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、−７８℃でＬＤＡ（６．２０ｍｍｏｌ）を滴下して加え、この混合物を２時間撹拌した。４−クロロベンズアルデヒド［１０４−８８−１］（６．２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を加え、この混合物を１時間撹拌した。この混合物を−２０℃に温め、ＨＯＡｃによりクエンチし、室温で一晩撹拌した。この反応混合物をＨ２Ｏにより希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過して濃縮した。ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）シリカゲルカラムを用いてこの残さを精製すると、表題化合物がオフホワイトの固体として得られた。ｔＲ：５．５７分（ＨＰＬＣ１）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．３６分、［Ｍ＋Ｈ］＋３６８／３７０／３７２（ＬＣ−ＭＳ１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２３（１：６  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）。
【０３５５】
工程Ｄ４：５−ブロモ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチルエステル
【０３５６】
【化７２】
2015517566.tif 000075
ＣＣｌ４（２５０ｍＬ）中の１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチルエステル（工程Ｄ５）（３７．４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮＢＳ（３６．６ｍｍｏｌ）を加えた。４時間後、この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水およびブラインで続けて洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過して濃縮した。ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）シリカゲルカラムを用いてこの残さを精製すると、表題化合物が淡黄色−ピンク色オイルとして得られた。ｔＲ：４．５６分（ＨＰＬＣ１）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１３分、［Ｍ＋Ｈ］＋２４６／２４８（ＬＣ−ＭＳ１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３５（１：６  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）。
【０３５７】
工程Ｄ５：１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチルエステル
【０３５８】
【化７３】
2015517566.tif 000076
１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチルエステル［２７０３−１７−５］（３８．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８０ｍＬ）溶液に、０℃でＮａＨ（５８．１ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を１．５時間撹拌した。２−ヨード−プロパン（７８ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を１Ｎ水性ＫＨＳＯ４によりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×）により抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して濃縮した。ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）シリカゲルカラムを用いてこの残さを精製すると、表題化合物がオレンジ色−茶色オイルとして得られた。ｔＲ：３．８０分（ＨＰＬＣ１）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９２分、［Ｍ＋Ｈ］＋１６８（ＬＣ−ＭＳ１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２２（１：６  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）。
【０３５９】
中間体Ｅ：２−ブロモ−５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
【０３６０】
【化７４】
2015517566.tif 000077
表題化合物は、５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−６−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オンの代わりに５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン（工程Ｅ１）を使用し、かつＣＣｌ４の代わりにＴＨＦを使用した以外、中間体Ａに関して記載した手順と同様に調製した。表題化合物がベージュ色固体として得られた。ｔＲ：４．６２分（ＨＰＬＣ１）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１０分、［Ｍ＋Ｈ］＋４９４／４９６／４９８（ＬＣ−ＭＳ１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２４（ＥｔＯＡｃ）。
【０３６１】
工程Ｅ１：５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
【０３６２】
【化７５】
2015517566.tif 000078
表題化合物は、２−［（３−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−メチル］−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸の代わりに２−［（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イルアミノ）−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（工程Ｅ２）（２．５９ｍｍｏｌ）を使用した以外、工程Ａ１に関する手順と同様に調製した。表題化合物が茶色発泡体として得られた。ｔＲ：６．２５分（ＨＰＬＣ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．００分、［Ｍ＋Ｈ］＋４１６／４１８（ＬＣ−ＭＳ１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．１６（ＥｔＯＡｃ）。
【０３６３】
工程Ｅ２：２−［（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イルアミノ）−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸
【０３６４】
【化７６】
2015517566.tif 000079
表題化合物は、５−ブロモ−２−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−（４−クロロ−フェニル）−メチル］−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチルエステルの代わりに２−［（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イルアミノ）−（４−クロロ−フェニル）−メチル］−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル（工程Ｅ３）を使用した以外、工程Ｄ１に関して記載した手順と同様に調製し、表題化合物が茶色発泡体として得られた。ｔＲ：６．２６分（ＨＰＬＣ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．００分、［Ｍ＋Ｈ］＋４３４／４３６（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０３６５】
工程Ｅ３：２−［（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イルアミノ）−（４−クロロ−フェニル）−メチル］−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル
【０３６６】
【化７７】
2015517566.tif 000080
表題化合物が、５−ブロモ−２−［（４−クロロ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチルエステルおよび３−クロロ−４−フルオロアニリンの代わりに、それぞれ２−［（４−クロロ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル（工程Ｅ４）および５−アミノ−３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（工程Ｅ５）を使用した以外、工程Ｄ２に関して記載した手順と同様に調製し、表題化合物が白色固体として得られた。ｔＲ：７．３６分（ＨＰＬＣ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．２５分、［Ｍ＋Ｈ］＋４６２／４６４（ＬＣ−ＭＳ１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３１（ＥｔＯＡｃ）。
【０３６７】
工程Ｅ４：２−［（４−クロロ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル
【０３６８】
【化７８】
2015517566.tif 000081
表題化合物は、臭化４−クロロ−２−メチルフェニルマグネシウムの代わりに、臭化４−クロロ−２−フェニルマグネシウム［８７３−７７−８］の溶液（エーテル中１Ｍ）を使用した以外、工程Ａ４に関して記載した手順と同様に調製した。表題化合物が薄茶色固体として得られた。ｔＲ：７．５８分（ＨＰＬＣ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．２９分、［Ｍ＋Ｈ］＋３０４／３０６（ＬＣ−ＭＳ１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３０（１：４  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。
【０３６９】
工程Ｅ５：５−アミノ−３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【０３７０】
【化７９】
2015517566.tif 000082
３−クロロ−１−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−ピリジン−２−オン（工程Ｅ６）（１３６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４００ｍＬ）溶液にＲａ−Ｎｉ（ＥｔＯＨ）（２３０ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を水素雰囲気下、室温で９７時間撹拌した。この反応混合物をセライト上でろ過して濃縮した。この生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、表題化合物が黒色固体として得られた。ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝０．３３分、［Ｍ＋Ｈ］＋１５９／１６１（ＬＣ−ＭＳ１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２８（９：１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）。
【０３７１】
工程Ｅ６：３−クロロ−１−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【０３７２】
【化８０】
2015517566.tif 000083
３−クロロ−２−ヒドロキシ−５−ニトロピリジン［２２３５３−３８−４］（１４３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２８６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５０ｍＬ）溶液にヨウ化メチル（２１５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、この反応混合物を室温で３時間撹拌した。この反応混合物を濃縮して、Ｈ２Ｏにより希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して濃縮すると表題化合物が黄色固体として得られた。ｔＲ：２．９０分（ＨＰＬＣ３）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６３分、［Ｍ＋Ｈ］＋１８９／１９１（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０３７３】
中間体Ｆ：２−ブロモ−６−（４−クロロ−フェニル）−５−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
【０３７４】
【化８１】
2015517566.tif 000084
表題化合物は、５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−６−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オンの代わりに６−（４−クロロ−フェニル）−５−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン（工程Ｆ１）を使用し、かつＣＣｌ４の代わりにＴＨＦを使用した以外、中間体Ａに関して記載した手順と同様に調製した。表題化合物がオフホワイトの固体として得られた。ｔＲ：４．４８分（ＨＰＬＣ１）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１０分、［Ｍ＋Ｈ］＋４５１／４５３／４５５（ＬＣ−ＭＳ１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２８（ＥｔＯＡｃ）。
【０３７５】
工程Ｆ１：６−（４−クロロ−フェニル）−５−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
【０３７６】
【化８２】
2015517566.tif 000085
２−［（４−クロロ−フェニル）−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−シクロヘキシルアミノ）−メチル］−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル（工程Ｆ２）（５．５８ｍｍｏｌ）のトルエン（２５ｍＬ）溶液にトリメチルアルミニウム（トルエン中２Ｍ）［７５−２４−１］（１６．７５ｍｍｏｌ）の溶液を加え、この混合物を７５℃で２５時間撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、撹拌した飽和ロッシュ塩の氷冷溶液に注ぎ入れ、次にＥｔＯＡｃにより抽出した。これらの相を分離した。この水層をＥｔＯＡｃ（２×）により抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して濃縮した。ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）シリカゲルカラムを用いてこの残さを精製すると、表題化合物がベージュ色固体として得られた。ｔＲ：３．９９分（ＨＰＬＣ１）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９７分、［Ｍ＋Ｈ］＋３７３／３７５（ＬＣ−ＭＳ１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２７（ＥｔＯＡｃ）。
【０３７７】
工程Ｆ２：２−［（４−クロロ−フェニル）−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−シクロヘキシルアミノ）−メチル］−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル
【０３７８】
【化８３】
2015517566.tif 000086
表題化合物は、５−アミノ−３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オンの代わりにｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキサノール［２７４８９−６２−９］（４当量）を使用したこと、およびこの置換を５０℃で行った以外、工程Ｅ３に関して記載した手順と同様に調製した。表題化合物が淡黄色固体として得られた。ｔＲ：４．４０分（ＨＰＬＣ１）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９２分、［Ｍ＋Ｈ］＋４１９／４２１（ＬＣ−ＭＳ１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２２（１：１  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）。
【０３７９】
中間体Ｇ：２−ブロモ−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
【０３８０】
【化８４】
2015517566.tif 000087
表題化合物は、５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−６−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オンの代わりに６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン（工程Ｇ１）を使用し、かつＣＣｌ４の代わりにＴＨＦを使用した以外、中間体Ａに関して記載した手順と同様に調製した。表題化合物が白色固体として得られた。ｔＲ：７．０７分（ＨＰＬＣ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１５分、［Ｍ＋Ｈ］＋４３７／４３９／４４１（ＬＣ−ＭＳ１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３８（ＥｔＯＡｃ）。
【０３８１】
工程Ｇ１：６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
【０３８２】
【化８５】
2015517566.tif 000088
表題化合物は、２−［（３−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−メチル］−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸の代わりに２−［（４−クロロ−フェニル）−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−メチル］−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（工程Ｇ２）を使用した以外、工程Ａ１に関して記載した手順と同様に調製した。表題化合物が白色固体として得られた。ｔＲ：４．３１分（ＨＰＬＣ１）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０２分、［Ｍ＋Ｈ］＋３５９／３６１（ＬＣ−ＭＳ１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２６（ＥｔＯＡｃ）。
【０３８３】
工程Ｇ２：２−［（４−クロロ−フェニル）−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−メチル］−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸
【０３８４】
【化８６】
2015517566.tif 000089
表題化合物は、２−［（３−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−メチル］−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステルの代わりに２−［（４−クロロ−フェニル）−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−メチル］−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチルエステル（工程Ｇ３）を使用した以外、工程Ａ１に関して記載した手順と同様に調製した。表題化合物が白色固体として得られた（カルボン酸Ｌｉ塩）。ｔＲ：３．８２分（ＨＰＬＣ１）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７３分、［Ｍ＋Ｈ］＋３７７／３７９（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０３８５】
工程Ｇ３：２−［（４−クロロ−フェニル）−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−メチル］−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチルエステル
【０３８６】
【化８７】
2015517566.tif 000090
表題化合物は、ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキサノールの代わりにテトラヒドロ−ピラン−４−イルアミン［３８０４１−１９−９］を使用した以外、工程Ｆ２に関して記載した手順と同様に調製した。表題化合物が黄色オイルとして得られた。ｔＲ：４．５８分（ＨＰＬＣ１）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０１分、［Ｍ＋Ｈ］＋４０５／４０７（ＬＣ−ＭＳ１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２８（１：３  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）。
【０３８７】
中間体Ｈ：４−［２−ブロモ−５−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル］−ベンゾニトリル
【０３８８】
【化８８】
2015517566.tif 000091
表題化合物は、５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−６−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オンの代わりに４−［５−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル］−ベンゾニトリル（工程Ｈ１）を使用した以外、中間体Ａに関して記載した手順と同様に調製し、表題化合物が白色−紫色発泡体として得られた。ｔＲ：５．５７分（ＨＰＬＣ４）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．２１分、［Ｍ＋Ｈ］＋４７２／４７４（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０３８９】
工程Ｈ１：４−［５−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル］−ベンゾニトリル
【０３９０】
【化８９】
2015517566.tif 000092
表題化合物は、２−［（４−クロロ−フェニル）−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシルアミノ）−メチル］−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステルの代わりに２−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−（４−シアノ−フェニル）−メチル］−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル（工程Ｈ２）を使用した以外、工程Ｆ１に関して記載した手順と同様に調製し、表題化合物が白色発泡体として得られた。ｔＲ：５．２９分（ＨＰＬＣ４）；ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３９４／３９６（ＭＳ１）。
【０３９１】
工程Ｈ２：２−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−（４−シアノ−フェニル）−メチル］−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル
【０３９２】
【化９０】
2015517566.tif 000093
２−［クロロ−（４−シアノ−フェニル）−メチル］−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル（工程Ｈ３）（３．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で３−クロロ−４−フルオロアニリン（６．４０ｍｍｏｌ）を加えた。次に、Ｅｔ３Ｎ（９．６０ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で１時間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃにより希釈した。有機層をＨ２Ｏ（２×）およびブラインにより続けて洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過して濃縮した。この生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物が得られた。ｔＲ：５．９６分（ＨＰＬＣ４）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．３５分、［Ｍ＋Ｈ］＋４４０／４４２（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０３９３】
工程Ｈ３：２−［クロロ−（４−シアノ−フェニル）−メチル］−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル
【０３９４】
【化９１】
2015517566.tif 000094
２−［（４−シアノ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル（工程Ｈ４）（３．２０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）溶液に、１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロペニルアミン［２６１８９−５９−３］（４．８０ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で２．５時間撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２を加え、この反応混合物を濃縮して乾燥すると（２×）、表題化合物が黄色−オレンジ色オイルとして得られた。ｔＲ：５．７１分（ＭｅＯＨ中の試料）（ＨＰＬＣ４）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．２６分（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０３９５】
工程Ｈ４：２−［（４−シアノ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル
【０３９６】
【化９２】
2015517566.tif 000095
表題化合物は、反応を−６０℃で行ったこと、および臭化４−クロロ−２−メチルフェニルマグネシウムの代わりに塩化４−シアノフェニルマグネシウム（工程Ｈ５）を使用した以外、工程Ａ４に関して記載した手順と同様に調製し、表題化合物が白色固体として得られた。ｔＲ：５．１７分（ＨＰＬＣ４）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０９分、［Ｍ＋Ｈ］＋３１３（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０３９７】
工程Ｈ５：塩化４−シアノフェニルマグネシウム
【０３９８】
【化９３】
2015517566.tif 000096
４−ブロモベンゾニトリル［６２３−００−７］（１６．４８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８．５ｍＬ）溶液に、０℃で塩化イソプロピルマグネシウム．ＬｉＣｌの１．３Ｍ  ＴＨＦ溶液［８０７３２９−９７−１］（１９．７８ｍｍｏｌ）を滴下して加え、この混合物を０℃〜５℃の間で２時間撹拌した。この生成物をさらに精製することなく使用した。ｔＲ：４．２５分（ＭｅＯＨ中の試料）（ＨＰＬＣ４）。
【０３９９】
中間体Ｉ：４−［２−ブロモ−５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル］−ベンゾニトリル
【０４００】
【化９４】
2015517566.tif 000097
表題化合物は、５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−６−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オンの代わりに４−［５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル］−ベンゾニトリル（工程Ｉ１）を使用した以外、中間体Ａに関して記載した手順と同様に調製し、表題化合物が白色−紫色発泡体として得られた。ｔＲ：５．５７分（ＨＰＬＣ４）；ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４７２／４７４（ＭＳ１）。
【０４０１】
工程Ｉ１：４−［５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル］−ベンゾニトリル
【０４０２】
【化９５】
2015517566.tif 000098
表題化合物は、塩化トリメチルアルミニウムの代わりに塩化ジメチルアルミニウム（ヘキサン中１Ｍ）［１１８４−５８−３］を使用し、２−［（４−クロロ−フェニル）−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシルアミノ）−メチル］−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステルの代わりに２−［（３−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−（４−シアノ−フェニル）−メチル］−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル（工程Ｉ２）を使用した以外、工程Ｈ１に関して記載した手順と同様に調製し、表題化合物が黄色発泡体として得られた。ｔＲ：５．１８分（ＨＰＬＣ４）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１１分、［Ｍ＋Ｈ］＋３９４／３９６（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０４０３】
工程Ｉ２：２−［（３−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−（４−シアノ−フェニル）−メチル］−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル
【０４０４】
【化９６】
2015517566.tif 000099
表題化合物は、３−クロロ−４−フルオロアニリンの代わりに３−クロロ−２−フルオロアニリンを使用した以外、工程Ｈ２に関して記載した手順と同様に調製し、表題化合物が白色発泡体として得られた。ｔＲ：６．０６分（ＨＰＬＣ４）；ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ−Ｈ］４３８／４４０（ＭＳ１）。
【０４０５】
中間体Ｊ：４−［２−ブロモ−５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル］−ベンゾニトリル
【０４０６】
【化９７】
2015517566.tif 000100
表題化合物は、５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−６−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オンの代わりに４−［５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル］−ベンゾニトリル（工程Ｊ１）を使用した以外、中間体Ａに関して記載した手順と同様に調製し、表題化合物が白色−紫色固体として得られた。ｔＲ：５．５０分（ＨＰＬＣ４）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．２０分、［Ｍ＋Ｈ］＋４６８／４７０（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０４０７】
工程Ｊ１：４−［５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル］−ベンゾニトリル
【０４０８】
【化９８】
2015517566.tif 000101
表題化合物は、２−［（３−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−（４−シアノ−フェニル）−メチル］−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステルの代わりに２−［（５−クロロ−２−メチル−フェニルアミノ）−（４−シアノ−フェニル）−メチル］−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル（工程Ｊ２）を使用した以外、工程Ｉ１に関して記載した手順と同様に調製し、表題化合物が黄色固体として得られた。ｔＲ：５．２２分（ＨＰＬＣ４）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０９分、［Ｍ＋Ｈ］＋３９０／３９２（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０４０９】
工程Ｊ２：２−［（５−クロロ−２−メチル−フェニルアミノ）−（４−シアノ−フェニル）−メチル］−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル
【０４１０】
【化９９】
2015517566.tif 000102
表題化合物は、３−クロロ−４−フルオロアニリンの代わりに５−クロロ−２−メチルアニリンを使用した以外、工程Ｈ２に関して記載した手順と同様に調製し、表題化合物が白色−黄色発泡体として得られた。ｔＲ：６．１２分（ＨＰＬＣ４）；ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ−Ｈ］４３４／４３６（ＭＳ１）。
【０４１１】
中間体Ｋ：２−ブロモ−５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−エチル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
【０４１２】
【化１００】
2015517566.tif 000103
５−ブロモ−２−［（５−クロロ−２−メチル−フェニルアミノ）−（４−クロロ−フェニル）−メチル］−１−エチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（工程Ｋ１）（３．１１ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（４．３６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（９．３３ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で１時間撹拌した。この反応混合物をＨ２Ｏにより希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏおよびブラインにより続けて洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過して濃縮した。この生成物をクロマトグラフィーカラムにより精製すると、表題化合物が無色オイルとして得られた。ｔＲ：５．９０分（ＨＰＬＣ４）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．３５分、［Ｍ＋Ｈ］＋はイオン化しなかった（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０４１３】
工程Ｋ１：５−ブロモ−２−［（５−クロロ−２−メチル−フェニルアミノ）−（４−クロロ−フェニル）−メチル］−１−エチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸
【０４１４】
【化１０１】
2015517566.tif 000104
表題化合物は、５−ブロモ−２−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−（４−クロロ−フェニル）−メチル］−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチルエステルの代わりに５−ブロモ−２−［（５−クロロ−２−メチル−フェニルアミノ）−（４−クロロ−フェニル）−メチル］−１−エチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル（工程Ｋ２）を使用した以外、工程Ｄ１に関して記載した手順と同様に調製し、表題化合物が無色オイルとして得られた。ｔＲ：５．９７分（ＨＰＬＣ４）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．４１分、［Ｍ−Ｈ］４７９／４８１／４８３（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０４１５】
工程Ｋ２：５−ブロモ−２−［（５−クロロ−２−メチル−フェニルアミノ）−（４−クロロ−フェニル）−メチル］−１−エチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル
【０４１６】
【化１０２】
2015517566.tif 000105
表題化合物は、２−［クロロ−（４−シアノ−フェニル）−メチル］−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステルの代わりに５−ブロモ−２−［クロロ−（４−クロロ−フェニル）−メチル］−１−エチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル（工程Ｋ３）を使用した以外、工程Ｈ２に関して記載した手順と同様に調製し、表題化合物が無色オイルとして得られた。ｔＲ：６．６９分（ＨＰＬＣ４）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．５７分、［Ｍ＋Ｈ］＋５１１（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０４１７】
工程Ｋ３：５−ブロモ−２−［クロロ−（４−クロロ−フェニル）−メチル］−１−エチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル
【０４１８】
【化１０３】
2015517566.tif 000106
表題化合物は、２−［（４−シアノ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステルの代わりに５−ブロモ−２−［（４−クロロ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−１−エチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル（工程Ｋ４）を使用した以外、工程Ｈ３に関して記載した手順と同様に調製し、表題化合物が得られた。ｔＲ：６．５２分（ＨＰＬＣ４）。
【０４１９】
工程Ｋ４：５−ブロモ−２−［（４−クロロ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−１−エチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル
【０４２０】
【化１０４】
2015517566.tif 000107
表題化合物は、５−ブロモ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチルエステルの代わりに５−ブロモ−１−エチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル（工程Ｋ５）を使用した以外、工程Ｄ３に関して記載した手順と同様に調製し、表題化合物がベージュ色固体として得られた。ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．３４分、［Ｍ］＋３６８／３７０／３７２（「ピロリウム」イオン）（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０４２１】
工程Ｋ５：５−ブロモ−１−エチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル
【０４２２】
【化１０５】
2015517566.tif 000108
表題化合物は、１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチルエステルの代わりに１−エチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル（工程Ｋ６）を使用した以外、工程Ｄ４に関して記載した手順と同様に調製し、表題化合物が無色オイルとして得られた。ｔＲ：５．２４分（ＨＰＬＣ４）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０８分、［Ｍ＋Ｈ］＋はイオン化しなかった（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０４２３】
工程Ｋ６：１−エチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル
【０４２４】
【化１０６】
2015517566.tif 000109
ＫＯＨ（６７．５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（４５ｍＬ）溶液に１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸［９３１−０３−３］（２２．５０ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。次に、ヨードエタン［７４−８８−４］を滴下して加え、この溶液を６０℃で１．５時間撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、１Ｎ  ＫＨＳＯ４溶液によりクエンチし、次にＥｔＯＡｃ（４×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過して濃縮した。この生成物をクロマトグラフィーカラムにより精製すると、表題化合物が得られた。ｔＲ：４．５７分（ＨＰＬＣ４）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８９分、［Ｍ＋Ｈ］＋１６８（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０４２５】
中間体Ｌ：２−ブロモ−５−（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
【０４２６】
【化１０７】
2015517566.tif 000110
表題化合物は、５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−６−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オンの代わりに５−（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン（工程Ｌ１）を使用した以外、中間体Ａに関して記載した手順と同様に調製し、表題化合物が白色固体として得られた。ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１９分、［Ｍ＋Ｈ］＋４９４／４９６／４９８（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０４２７】
工程Ｌ１：５−（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
【０４２８】
【化１０８】
2015517566.tif 000111
表題化合物は、５−ブロモ−２−［（５−クロロ−２−メチル−フェニルアミノ）−（４−クロロ−フェニル）−メチル］−１−エチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸の代わりに２−［（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イルアミノ）−（４−クロロ−フェニル）−メチル］−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（工程Ｌ２）を使用した以外、中間体Ｋに関して記載した手順と同様に調製し、表題化合物がオフホワイトの固体として得られた。ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０８分、［Ｍ＋Ｈ］＋４１６／４１８（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０４２９】
工程Ｌ２：２−［（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イルアミノ）−（４−クロロ−フェニル）−メチル］−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸
【０４３０】
【化１０９】
2015517566.tif 000112
表題化合物は、５−ブロモ−２−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−（４−クロロ−フェニル）−メチル］−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチルエステルの代わりに２−［（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イルアミノ）−（４−クロロ−フェニル）−メチル］−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル（工程Ｌ３）を使用した以外、工程Ｄ１に関して記載した手順と同様に調製し、表題化合物が白色固体として得られた。ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１１分、［Ｍ＋Ｈ］＋４３４／４３６（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０４３１】
工程Ｌ３：２−［（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イルアミノ）−（４−クロロ−フェニル）−メチル］−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル
【０４３２】
【化１１０】
2015517566.tif 000113
２−［（４−クロロ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル（工程Ｅ４）（９．３２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（４６．６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）溶液に、−３０℃でＭｓ２Ｏ（１８．６５ｍｍｏｌ）を加え、−３０℃で１５分間撹拌した。３−アミノ−５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（工程Ｌ４）（１１．１９ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を−１０℃で３０分間撹拌した。この混合物をＨ２Ｏにより希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出した。合わせた有機相をＨ２Ｏおよびブラインにより続けて洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過して濃縮した。この残さをフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、表題化合物が白色固体として得られた。ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．３７分、［Ｍ＋］＋４６２／４６４（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０４３３】
工程Ｌ４：３−アミノ−５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【０４３４】
【化１１１】
2015517566.tif 000114
表題化合物は、３−クロロ−１−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−ピリジン−２−オンの代わりに５−クロロ−１−メチル−３−ニトロ−１Ｈ−ピリジン−２−オン（工程Ｌ５）を使用した以外、工程Ｅ５に関する手順と同様に調製し、表題化合物が灰色固体として得られた。ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５４分、［Ｍ＋Ｈ］＋１５９／１６１（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０４３５】
工程Ｌ５：５−クロロ−１−メチル−３−ニトロ−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【０４３６】
【化１１２】
2015517566.tif 000115
５−クロロ−２−ヒドロキシ−３−ニトロピリジン［２１４２７−６１−２］（４３．８ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＨ（５２．６ｍｍｏｌ）を５℃でゆっくりと加え、この混合物を５℃で３０分間撹拌した。ヨウ化メチル（６５．７ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で２０時間撹拌した。この混合物をＨ２Ｏにより希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機相をＨ２Ｏおよびブラインにより続けて洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過して濃縮すると表題化合物が得られた。ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５５分、［Ｍ＋Ｈ］＋１８９／１９１（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０４３７】
中間体Ｍ：２−ブロモ−５−（５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
【０４３８】
【化１１３】
2015517566.tif 000116
表題化合物は、５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−６−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オンの代わりに５−（５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン（工程Ｍ１）を使用した以外、中間体Ａに関して記載した手順と同様に調製し、表題化合物が白色固体として得られた。ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１２分、［Ｍ＋Ｈ］＋４８０／４８２／４８４（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０４３９】
工程Ｍ１：５−（５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
【０４４０】
【化１１４】
2015517566.tif 000117
表題化合物は、５−ブロモ−２−［（５−クロロ−２−メチル−フェニルアミノ）−（４−クロロ−フェニル）−メチル］−１−エチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸の代わりに２−［（５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イルアミノ）−（４−クロロ−フェニル）−メチル］−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（工程Ｍ２）を使用した以外、中間体Ｋに関して記載した手順と同様に調製し、表題化合物がオフホワイトの固体として得られた。ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９９分、［Ｍ＋Ｈ］＋４０２／４０４（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０４４１】
工程Ｍ２：２−［（５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イルアミノ）−（４−クロロ−フェニル）−メチル］−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸
【０４４２】
【化１１５】
2015517566.tif 000118
表題化合物は、５−ブロモ−２−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−（４−クロロ−フェニル）−メチル］−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチルエステルの代わりに２−［（５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イルアミノ）−（４−クロロ−フェニル）−メチル］−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル（工程Ｍ３）を使用した以外、工程Ｄ１に関して記載した手順と同様に調製し、表題化合物が白色固体として得られた。ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０２分、［Ｍ＋Ｈ］＋４２０／４２２（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０４４３】
工程Ｍ３：２−［（５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イルアミノ）−（４−クロロ−フェニル）−メチル］−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル
【０４４４】
【化１１６】
2015517566.tif 000119
表題化合物は、３−アミノ−５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オンの代わりに３−アミノ−５−クロロ−１Ｈ−ピリジン−２−オン［９８０２７−３６−２］を使用したこと、およびこの反応を−７８℃で行った以外、工程Ｌ３に関して記載した手順と同様に調製し、表題化合物が白色固体として得られた。ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０２分、［Ｍ＋Ｈ］＋４２０／４２２（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０４４５】
中間体Ｎ：２−ブロモ−５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
【０４４６】
【化１１７】
2015517566.tif 000120
表題化合物は、５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−６−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オンの代わりに５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン（工程Ｎ１）を使用し、かつＣＣｌ４の代わりにＴＨＦを使用した以外、中間体Ａに関して記載した手順と同様に調製し、表題化合物が茶色固体として得られた。ｔＲ：６．９６分（ＨＰＬＣ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１４分、［Ｍ＋Ｈ］＋５０８／５１０／５１２（ＬＣ−ＭＳ１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２４（ＥｔＯＡｃ）。
【０４４７】
工程Ｎ１：５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
【０４４８】
【化１１８】
2015517566.tif 000121
表題化合物は、２−［（３−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−メチル］−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸の代わりに２−［（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イルアミノ）−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−メチル］−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（工程Ｎ２）を使用した以外、工程Ａ１に関して記載した手順と同様に調製し、表題化合物が茶色固体として得られた。ｔＲ：６．４１分（ＨＰＬＣ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０２分、［Ｍ＋Ｈ］＋４３０／４３２（ＬＣ−ＭＳ１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２０（ＥｔＯＡｃ）。
【０４４９】
工程Ｎ２：２−［（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イルアミノ）−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−メチル］−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸
【０４５０】
【化１１９】
2015517566.tif 000122
表題化合物は、５−ブロモ−２−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−（４−クロロ−フェニル）−メチル］−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチルエステルの代わりに２−［（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イルアミノ）−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−メチル］−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル（工程Ｎ３）を使用した以外、工程Ｄ１に関して記載した手順と同様に調製し、表題化合物（一部環化）が、暗紫色発泡体として得られた。ｔＲ：４．３６分（ＨＰＬＣ１）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０４分、［Ｍ＋Ｈ］＋４４８／４５０／４５２（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０４５１】
工程Ｎ３：２−［（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イルアミノ）−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−メチル］−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル
【０４５２】
【化１２０】
2015517566.tif 000123
表題化合物は、５−ブロモ−２−［（４−クロロ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチルエステルおよび３−クロロ−４−フルオロアニリンの代わりに、それぞれ２−［（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル（工程Ａ４）および５−アミノ−３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（工程Ｅ５）を使用した以外、工程Ｄ２に関して記載した手順と同様に調製し、表題化合物が暗青色−緑色発泡体として得られた。ｔＲ：５．１９分（ＨＰＬＣ１）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．２７分、［Ｍ＋Ｈ］＋４７６／４７８／４８０（ＬＣ−ＭＳ１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．５３（ＥｔＯＡｃ）。
【０４５３】
中間体Ｏ：２−ブロモ−５−［５−クロロ−１−（４−メトキシ−ベンジル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
【０４５４】
【化１２１】
2015517566.tif 000124
表題化合物は、５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オンの代わりに５−［５−クロロ−１−（４−メトキシ−ベンジル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン（工程Ｏ１）を使用した以外、中間体Ｎに関して記載した手順と同様に調製し、表題化合物がピンク色固体として得られた。ｔＲ：７．３３分（ＨＰＬＣ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．２５分、［Ｍ＋Ｈ］＋６００／６０２／６０４（ＬＣ−ＭＳ１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３１（１：２  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。
【０４５５】
工程Ｏ１：５−［５−クロロ−１−（４−メトキシ−ベンジル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
【０４５６】
【化１２２】
2015517566.tif 000125
２−［［５−クロロ−１−（４−メトキシ−ベンジル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イルアミノ］−（４−クロロ−フェニル）−メチル］−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（工程Ｏ２）（１．９４３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液に、０℃で１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロペニルアミン［２６１８９−５９−３］（２．９０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を２時間撹拌した後、ＣＨ２Ｃｌ２により希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで続けて洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過して濃縮した。ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）シリカゲルカラムを用いてこの残さを精製すると、表題化合物が薄茶色固体として得られた。ｔＲ：６．８１分（ＨＰＬＣ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１３分、［Ｍ＋Ｈ］＋５２２／５２４／５２６（ＬＣ−ＭＳ１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．４８（ＥｔＯＡｃ）。
【０４５７】
工程Ｏ２：２−［［５−クロロ−１−（４−メトキシ−ベンジル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イルアミノ］−（４−クロロ−フェニル）−メチル］−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸
【０４５８】
【化１２３】
2015517566.tif 000126
表題化合物は、５−ブロモ−２−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−（４−クロロ−フェニル）−メチル］−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチルエステルの代わりに２−［［５−クロロ−１−（４−メトキシ−ベンジル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イルアミノ］−（４−クロロ−フェニル）−メチル］−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル（工程Ｏ３）を使用した以外、工程Ｄ１に関して記載した手順と同様に調製し、表題化合物（一部環化）が茶色発泡体として得られた。ｔＲ：６．７５分（ＨＰＬＣ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１１分、［Ｍ＋Ｈ］＋５４０／５４２／５４４（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０４５９】
工程Ｏ３：２−［［５−クロロ−１−（４−メトキシ−ベンジル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イルアミノ］−（４−クロロ−フェニル）−メチル］−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル
【０４６０】
【化１２４】
2015517566.tif 000127
表題化合物は、５−ブロモ−２−［（４−クロロ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチルエステルおよび３−クロロ−４−フルオロアニリンの代わりに、それぞれ２−［（４−クロロ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル（工程Ｅ４）および５−アミノ−３−クロロ−１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（工程Ｏ４）を使用した以外、工程Ｄ２に関して記載した手順と同様に調製し、表題化合物が緑色−青色発泡体として得られた。ｔＲ：５．４７分（ＨＰＬＣ１）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．３３分、［Ｍ＋Ｈ］＋５６８／５７０／５７２（ＬＣ−ＭＳ１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３０（１：１  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）。
【０４６１】
工程Ｏ４：５−アミノ−３−クロロ−１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【０４６２】
【化１２５】
2015517566.tif 000128
３−クロロ−１−（４−メトキシ−ベンジル）−５−ニトロ−１Ｈ−ピリジン−２−オン（工程Ｏ５）（６．８ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３００ｍＬ）溶液に、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（９９ｍＬ）を加えた。１５分間撹拌した後、鉄粉（６．４ｇ、１１５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を加熱還流して１時間撹拌し、室温まで冷却して濃縮した。残さをＥｔＯＨにより希釈し、この混合物をセライトパッドによりろ過した。ろ液を濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、１００：０→９６．５：３．５）により精製した。ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６１分、［Ｍ＋Ｈ］＋２６５／２６７（ＬＣ−ＭＳ１）；Ｒｆ＝０．５３（９：１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）。
【０４６３】
工程Ｏ５：３−クロロ−１−（４−メトキシ−ベンジル）−５−ニトロ−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【０４６４】
【化１２６】
2015517566.tif 000129
ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の、３−クロロ−２−ヒドロキシ−５−ニトロピリジン（５ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（７．９ｇ、５７．３ｍｍｏｌ）の冷（０℃）混合物に臭化４−メトキシベンジル（５．０ｍＬ、３４．４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温まで温め、２時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加することによりクエンチし、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過して濃縮した。ＥｔＯＡｃ中での粉末化により残さを精製した。ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９８分（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０４６５】
中間体Ｐ：２−ブロモ−６−（４−クロロ−フェニル）−５−（１，３−ジメチル−２−オキソ−ヘキサヒドロ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
【０４６６】
【化１２７】
2015517566.tif 000130
表題化合物は、５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オンの代わりに６−（４−クロロ−フェニル）−５−（１，３−ジメチル−２−オキソ−ヘキサヒドロ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン（工程Ｐ１）を使用した以外、中間体Ｎに関して記載した手順と同様に調製し、表題化合物が固体として得られた。ｔＲ：３．１９分（ＨＰＬＣ５）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０７分、［Ｍ＋Ｈ］＋４７９／４８１／４８３（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０４６７】
工程Ｐ１：６−（４−クロロ−フェニル）−５−（１，３−ジメチル−２−オキソ−ヘキサヒドロ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
【０４６８】
【化１２８】
2015517566.tif 000131
表題化合物は、２−［（３−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−メチル］−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸の代わりに２−［（４−クロロ−フェニル）−（１，３−ジメチル−２−オキソ−ヘキサヒドロ−ピリミジン−５−イルアミノ）−メチル］−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（工程Ｐ２）を使用した以外、工程Ａ１に関して記載した手順と同様に調製し、表題化合物が黄色オイルとして得られた。ｔＲ：２．８８分（ＨＰＬＣ５）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９４分、［Ｍ＋Ｈ］＋４０１／４０３（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０４６９】
工程Ｐ２：２−［（４−クロロ−フェニル）−（１，３−ジメチル−２−オキソ−ヘキサヒドロ−ピリミジン−５−イルアミノ）−メチル］−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸
【０４７０】
【化１２９】
2015517566.tif 000132
表題化合物は、５−ブロモ−２−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−（４−クロロ−フェニル）−メチル］−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチルエステルの代わりに２−［（４−クロロ−フェニル）−（１，３−ジメチル−２−オキソ−ヘキサヒドロ−ピリミジン−５−イルアミノ）−メチル］−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル（工程Ｐ３）を使用した以外、工程Ｄ１に関して記載した手順と同様に調製し、表題化合物がベージュ色固体として得られた。ｔＲ：２．５４分（ＨＰＬＣ５）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８１分、［Ｍ＋Ｈ］＋４１９／４２１（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０４７１】
工程Ｐ３：２−［（４−クロロ−フェニル）−１，３−ジメチル−２−オキソ−ヘキサヒドロ−ピリミジン−５−イルアミノ）−メチル］−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル
【０４７２】
【化１３０】
2015517566.tif 000133
表題化合物は、３−アミノ−５−クロロ−１Ｈ−ピリジン−２−オンの代わりに５−アミノ−１，３−ジメチル−テトラヒドロ−ピリミジン−２−オン（工程Ｐ４）を使用した以外、工程Ｍ３に関して記載した手順と同様に調製し、表題化合物が得られた。ｔＲ：２．８５分（ＨＰＬＣ５）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１９分、［Ｍ＋Ｈ］＋４４７／４４９（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０４７３】
工程Ｐ４：５−アミノ−１，３−ジメチル−テトラヒドロ−ピリミジン−２−オン
【０４７４】
【化１３１】
2015517566.tif 000134
ＥｔＯＨ（７０ｍＬ）中の、５−アジド−１，３−ジメチル−テトラヒドロ−ピリミジン−２−オン（工程Ｐ５）（２．５ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ  １０％（５００ｍｇ）の混合物を水素雰囲気下、室温で１３．５時間撹拌した。この反応混合物をセライトパッドによりろ過し、ＴＨＦおよびＭｅＯＨで洗浄して濃縮した。残さをＥｔＯＡｃに溶解し、冷１Ｎ  ＨＣｌにより抽出した。水相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液により塩基性にした。得られた水相をＣＨ２Ｃｌ２／イソプロパノール（３：１）（３×）により抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過して濃縮すると表題化合物が得られた。ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋１４４．１（ＭＳ１）。
【０４７５】
工程Ｐ５：５−アジド−１，３−ジメチル−テトラヒドロ−ピリミジン−２−オン
【０４７６】
【化１３２】
2015517566.tif 000135
メタンスルホン酸１，３−ジメチル−２−オキソ−ヘキサヒドロ−ピリミジン−５−イルエステル（工程Ｐ６）（３．２ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７５ｍＬ）溶液に、室温でアジ化ナトリウム（１．９ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を７０℃で１３時間撹拌した。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２／イソプロパノール（３：１）により希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で抽出した。有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過して濃縮すると表題化合物が得られた。ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋１７０．１（ＭＳ１）。
【０４７７】
工程Ｐ６：メタンスルホン酸１，３−ジメチル−２−オキソ−ヘキサヒドロ−ピリミジン−５−イルエステル
【０４７８】
【化１３３】
2015517566.tif 000136
表題化合物は、２−［（４−クロロ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステルの代わりに５−ヒドロキシ−１，３−ジメチル−テトラヒドロ−ピリミジン−２−オン（工程Ｐ７）を使用した以外、工程Ｌ３に関して記載したメシル化手順と同様に調製した。反応混合物をＨ２Ｏおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液により希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２／イソプロパノール（３：１）（３×）により抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過して濃縮すると表題化合物が得られた。ＥＳＩ−ＭＳ：２２３．１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＭＳ１）。
【０４７９】
工程Ｐ７：５−ヒドロキシ−１，３−ジメチル−テトラヒドロ−ピリミジン−２−オン
【０４８０】
【化１３４】
2015517566.tif 000137
１，３−ジメチル−５−トリイソプロピルシラニルオキシ−テトラヒドロ−ピリミジン−２−オン（工程Ｐ８）（９．１ｇ、２８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（７０ｍＬ）溶液に、１Ｍ  ＨＣｌ（１４０ｍＬ、１４０ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を７０℃で３時間、撹拌した。この混合物を濃縮し、得られた水相のｐＨを飽和ＮａＨＣＯ３水溶液により５に調節した。水層をＮａＣｌにより飽和させ、ＣＨ２Ｃｌ２／イソプロパノール（３：１）により抽出した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）してろ過し、濃縮すると表題化合物が得られた。ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝０．３３分、［Ｍ＋Ｈ］＋１４５．１（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０４８１】
工程Ｐ８：１，３−ジメチル−５−トリイソプロピルシラニルオキシ−テトラヒドロ−ピリミジン−２−オン
【０４８２】
【化１３５】
2015517566.tif 000138
５−トリイソプロピルシラニルオキシ−テトラヒドロ−ピリミジン−２−オン（工程Ｐ９）（２８．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２００ｍＬ）溶液に０℃でＮａＨ（１４１ｍｍｏｌ）を小分けにして加えた。１５分後、この反応を室温まで温めた。２時間後、この混合物を０℃に冷却し、ヨウ化メチル（１９７ｍｍｏｌ）で処理し、次に室温まで一晩温めた。水を添加することによりこの反応混合物をクエンチし、トルエンにより抽出した。水層をＥｔＯＡｃにより洗浄した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過して濃縮した。この残さをさらに精製することなく使用した。ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．３３分、［Ｍ＋Ｈ］＋３０１．３（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０４８３】
工程Ｐ９：５−トリイソプロピルシラニルオキシ−テトラヒドロ−ピリミジン−２−オン
【０４８４】
【化１３６】
2015517566.tif 000139
２−トリイソプロピルシラニルオキシ−プロパン−１，３−ジアミン（工程Ｐ１０）（２７．８ｇ、１１３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４５０ｍＬ）溶液に、Ｓ，Ｓ−ジメチルカルボノジチオエート（dimethyl carbonodithioate）（１７．７ｍＬ、１６９ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を６０℃で２０時間撹拌した。この反応混合物を濃縮した。残さをフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、１００：０→５：１）により精製すると、表題化合物が得られた。ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２７３．３（ＬＣ−ＭＳ１−フローインジェクション）。
【０４８５】
工程Ｐ１０：２−トリイソプロピルシラニルオキシ−プロパン−１，３−ジアミン
【０４８６】
【化１３７】
2015517566.tif 000140
１，３−ジアミノプロパン−２−オール（１９．４ｇ、２１５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬ）溶液に、ＴＩＰＳ−Ｃｌ（５０．２ｍＬ、２３７ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（９０ｍＬ、６４６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を室温で２０時間撹拌した。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２により希釈した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過して濃縮した。この生成物をさらに精製することなく使用した。ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２４７．３（ＬＣ−ＭＳ１−フローインジェクション）。
【０４８７】
中間体Ｑ：２−ブロモ−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−５−（１−メチル−６−オキソ−ピペリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
【０４８８】
【化１３８】
2015517566.tif 000141
表題化合物は、５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−６−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オンの代わりに６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−５−（１−メチル−６−オキソ−ピペリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン（工程Ｑ１）を使用した以外、中間体Ａに関して記載した手順と同様に調製した。表題化合物がベージュ色固体として得られた。ｔＲ：３．２０分（ＨＰＬＣ５）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０６分、［Ｍ＋Ｈ］＋４６４／４６６／４６８（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０４８９】
工程Ｑ１：６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−５−（１−メチル−６−オキソ−ピペリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
【０４９０】
【化１３９】
2015517566.tif 000142
表題化合物は、２−［（３−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−メチル］−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸の代わりに２−［（４−クロロ−フェニル）−（１−メチル−６−オキソ−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（工程Ｑ２）を使用した以外、工程Ａ１に関して記載した手順と同様に調製し、表題化合物が得られた。ｔＲ：２．８８分（ＨＰＬＣ５）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９４分、［Ｍ＋Ｈ］＋３８６／３８８（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０４９１】
工程Ｑ２：２−［（４−クロロ−フェニル）−（１−メチル−６−オキソ−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸
【０４９２】
【化１４０】
2015517566.tif 000143
表題化合物は、５−ブロモ−２−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−（４−クロロ−フェニル）−メチル］−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチルエステルの代わりに２−［（４−クロロ−フェニル）−（１−メチル−６−オキソ−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル（工程Ｑ３）を使用した以外、工程Ｄ１に関して記載した手順と同様に調製し、表題化合物が固体として得られた。ｔＲ：２．５０分（ＨＰＬＣ５）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７７分、［Ｍ＋Ｈ］＋４０４／４０６（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０４９３】
工程Ｑ３：２−［（４−クロロ−フェニル）−（１−メチル−６−オキソ−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル
【０４９４】
【化１４１】
2015517566.tif 000144
表題化合物は、５−ブロモ−２−［（４−クロロ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチルエステルおよび３−クロロ−４−フルオロアニリンの代わりに、それぞれ２−［（４−クロロ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル（工程Ｅ４）および５−アミノ−１−メチルピペリジン−２−オン［１２２８８３８−１０−５］（遊離塩基は市販ＨＣｌ塩から作製した）を使用した以外、工程Ｄ２に関して記載した手順と同様に調製し、表題化合物（ジアステレオマー混合物）がオフホワイトの固体として得られた。ｔＲ：４．３１分（ＨＰＬＣ１）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１３／１．１５分、［Ｍ＋Ｈ］＋４３２／４３４（ＬＣ−ＭＳ１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２５（ＥｔＯＡｃ）。
【０４９５】
中間体Ｒ：５−Ｎ−メチル−カルボキサミド−２−メトキシ−フェニルボロン酸
【０４９６】
【化１４２】
2015517566.tif 000145
５−カルボキシ−２−メトキシフェニルボロン酸［７３０９７１−３２−１］（１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６ｍＬ）に溶解し、メチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ溶液、２ｍｍｏｌ）、次いでＨＡＴＵ（１．１ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で２時間撹拌し、濃縮した。残さをＥｔＯＡｃに溶解し、有機溶液をブラインにより洗浄して乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮すると粗生成物が得られ、これをＣＨ２Ｃｌ２から再結晶すると表題化合物が白色固体として得られた。ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝０．４７分、［Ｍ＋Ｈ］＋２１０（ＬＣ−ＭＳ１）。1H-NMR (d6-DMSO, 400MHz) 8.23 (b s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.83-7.85 (d, 1H), 6.98-7.00 (d, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.72-2.73 (s, 3H).
【０４９７】
中間体Ｓ：５−ジメチルカルバモイル−２−メトキシフェニルボロン酸
【０４９８】
【化１４３】
2015517566.tif 000146
表題化合物は、メチルアミンの代わりにジメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ溶液）を使用した以外、中間体Ｒに関して記載した手順と同様に調製した。ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５６分、［Ｍ＋Ｈ］＋２２４（ＬＣ−ＭＳ１）。1H-NMR (d6-DMSO, 400MHz) 7.77 (s, 2H), 7.55 (d, 1H), 7.43 (dd, 1H), 6.97 (d, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.93 (s, 6H).
【０４９９】
中間体Ｔ：４−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリミジン
【０５００】
【化１４４】
2015517566.tif 000147
ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の５−ブロモ−４−メトキシ−ピリミジン（工程Ｔ１）（１５．９ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコレート）ジボロン（１７．５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．７９４ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（４７．６ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で２時間撹拌し、室温まで冷却してＥｔＯＡｃ／水により希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水およびブラインで続けて洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過して濃縮した。残さをジエチルエーテル中で煮沸してろ過した。このろ液を濃縮し、ヘキサン中で粉末にしてろ過すると、表題化合物が黄色固体として得られた。ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝０．３６分、［Ｍ＋Ｈ］＋１５５（ボロン酸）（ＬＣ−ＭＳ２）。
【０５０１】
工程Ｔ１：５−ブロモ−４−メトキシ−ピリミジン
【０５０２】
【化１４５】
2015517566.tif 000148
５−ブロモ−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（工程Ｔ２）（１７．９ｍｍｏｌ）およびＰＯＣｌ３（１７９ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で１時間撹拌して濃縮した。この残さをＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）に溶解し、５℃に冷却した。ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）を加え、この混合物を室温で１時間撹拌して濃縮した。残さをＣＨ２Ｃｌ２中で粉末にすると、表題化合物が白色固体として得られた。ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋１８９／１９１（ＭＳ１）。
【０５０３】
工程Ｔ２：５−ブロモ−３Ｈ−ピリミジン−４−オン
【０５０４】
【化１４６】
2015517566.tif 000149
酢酸（１００ｍＬ）中の５−ブロモ−４−ヒドロキシピミジン（hydroxypymidine）［１９８０８−３０−１］（１１４ｍｍｏｌ）、臭素（１２６ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（３４３ｍｍｏｌ）の混合物を室温で３０分間撹拌した。得られた沈殿物をろ過した。この固体をＣＨ２Ｃｌ２／水に溶解し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９：１（５×）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過して濃縮すると表題化合物が白色固体として得られた。ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝０．３５分、［Ｍ＋Ｈ］＋１７５／１７７（ＬＣ−ＭＳ２）。
【０５０５】
中間体Ｕ：４−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミン
【０５０６】
【化１４７】
2015517566.tif 000150
ジオキサン（６０ｍＬ）中の２−アミノ−５−ブロモ−４−メトキシピリミジン［３６０８２−４５−８］（１１．１ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコレート）ジボロン（１２．２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．５５５ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（３３．３ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴン下、１１５℃で２０時間撹拌し、室温まで冷却してトルエンにより希釈（６０ｍＬ）し、超音波処理してセライトによりろ過した。セライトケーキを熱トルエンですすいだ（２×）。このろ液を濃縮すると表題化合物（純度３０％）が得られ、これを精製することなく使用した。ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝０．２２分、［Ｍ＋Ｈ］＋１７０（ボロン酸）（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０５０７】
中間体Ｖ：［４−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリミジン−２−イル］−メチル−アミン
【０５０８】
【化１４８】
2015517566.tif 000151
表題化合物は、２−アミノ−５−ブロモ−４−メトキシピリミジンの代わりに５−ブロモ−４−メトキシ−ピリミジン−２−イル−メチル−アミン（工程Ｖ１）を使用した以外、中間体Ｕに関して記載した手順と同様に調製した。この反応を１０５℃で１６時間行うと、表題化合物（純度５０％）が茶色オイルとして得られた。ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝０．３５分、［Ｍ＋Ｈ］＋１８４（ボロン酸）（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０５０９】
工程Ｖ１：５−ブロモ−４−メトキシ−ピリミジン−２−イル−メチル−アミン
【０５１０】
【化１４９】
2015517566.tif 000152
ＴＨＦ（１５ｍＬ）の中の５−ブロモ−２−クロロ−４−メトキシピリミジン［５７０５４−９２−９］（８．６８ｍｍｏｌ）およびメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ）（１９．５４ｍｍｏｌ）を室温で３２時間撹拌し、この反応混合物を濃縮した。この残さをフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、表題化合物が白色固体として得られた。ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８１分、［Ｍ＋Ｈ］＋２１８／２２０（ＬＣ−ＭＳ２）。
【０５１１】
中間体Ｗ：４−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−アミン
【０５１２】
【化１５０】
2015517566.tif 000153
表題化合物は、５−ブロモ−４−メトキシ−ピリミジン−２−イル−メチル−アミンの代わりに（５−ブロモ−４−メトキシ−ピリミジン−２−イル）−ジメチル−アミン（工程Ｗ１）を使用した以外、中間体Ｖに関して記載した手順と同様に調製し、表題化合物（純度５０％）が茶色固体として得られた。ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝０．４０分、［Ｍ＋Ｈ］＋１９８（ボロン酸）（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０５１３】
工程Ｗ１：（５−ブロモ−４−メトキシ−ピリミジン−２−イル）−ジメチル−アミン
【０５１４】
【化１５１】
2015517566.tif 000154
表題化合物は、メチルアミンの代わりにジメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ）を使用した以外、工程Ｖ１に関して記載した手順と同様に調製し、表題化合物が白色固体として得られた。ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０４分、［Ｍ＋Ｈ］＋２３２／２３４（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０５１５】
中間体Ｘ：５−（モルホリン−４−カルボニル）−２−メトキシフェニルボロン酸
【０５１６】
【化１５２】
2015517566.tif 000155
表題化合物は、メチルアミンの代わりにモルホリンを使用した以外、中間体Ｒに関して記載した手順と同様に調製し、表題化合物が白色固体として得られた。ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５３分、［Ｍ＋Ｈ］＋２６６（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０５１７】
中間体Ｙ：２−４−メトキシ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）酢酸
【０５１８】
【化１５３】
2015517566.tif 000156
表題化合物は、２−アミノ−５−ブロモ−４−メトキシピリミジンの代わりに（３−ブロモ−４−メトキシ−フェニル）−酢酸［７７４−８１−２］を使用した以外、中間体Ｕに関して記載した手順と同様に調製した。この反応を１００℃で１７時間行った。表題化合物（純度５０％）が茶色オイルとして得られた。ｔＲ：４．１８分（ＨＰＬＣ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ−Ｈ］−２９１（ＭＳ１）。
【０５１９】
中間体Ｚ：４−メトキシ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンズアミド
【０５２０】
【化１５４】
2015517566.tif 000157
表題化合物は、２−アミノ−５−ブロモ−４−メトキシピリミジンの代わりに３−ブロモ−４−メトキシメンズアミド［２００９５６−５５−４］を使用した以外、中間体Ｕに関して記載した手順と同様に調製し、表題化合物（純度７７％）が茶色固体として得られた。ｔＲ：３．５０分（ＨＰＬＣ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２７８（ＭＳ１）。
【０５２１】
中間体ＡＡ：４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド
【０５２２】
【化１５５】
2015517566.tif 000158
表題化合物は、２−アミノ−５−ブロモ−４−メトキシピリミジンの代わりに３−ブロモ−４−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド［３５８６６５−５４−０］を使用した以外、中間体Ｕに関して記載した手順と同様に調製し、表題化合物（純度６１％）が茶色固体として得られた。ｔＲ：４．１０分（ＨＰＬＣ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３２８（ＭＳ１）。
【０５２３】
中間体ＡＢ：２−［２−ブロモ−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−オキソ−４，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５−イル］−４−クロロ−ベンゾニトリル
【０５２４】
【化１５６】
2015517566.tif 000159
表題化合物は、５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オンの代わりに４−クロロ−２−［６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−オキソ−４，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５−イル］−ベンゾニトリル（工程ＡＢ１）を使用した以外、中間体Ｎに関して記載した手順と同様に調製し、表題化合物がオフホワイトの固体として得られた。ｔＲ：５．３２分（ＨＰＬＣ１）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．２８分、［Ｍ＋Ｈ］＋４８８／４９０／４９２（ＬＣ−ＭＳ１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．１５（ＣＨ２Ｃｌ２）。
【０５２５】
工程ＡＢ１：４−クロロ−２−[６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−オキソ−４，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５−イル］−ベンゾニトリル
【０５２６】
【化１５７】
2015517566.tif 000160
４−クロロ−２−［６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−オキソ−４，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５−イル］−ベンズアミド（工程ＡＢ２）（３．１０ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（３．４１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）溶液に、４５℃でプロピルホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ／ＰＰＡ）（ＥｔＯＡｃ中５０％）（７．１３ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。２３時間後、この反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間に分配した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水およびブラインにより続けて洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過して濃縮した。ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）シリカゲルカラムを用いてこの残さを精製すると、表題化合物が白色固体として得られた。ｔＲ：４．９７分（ＨＰＬＣ１）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１９分、［Ｍ＋Ｈ］＋４１０／４１２／４１４（ＬＣ−ＭＳ１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．１６（１：３  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）。
【０５２７】
工程ＡＢ２：４−クロロ−２−［６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−オキソ−４，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５−イル］−ベンズアミド
【０５２８】
【化１５８】
2015517566.tif 000161
表題化合物は、２−［（３−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−メチル］−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸の代わりに２−［（２−カルバモイル−５−クロロ−フェニルアミノ）−（４−クロロ−フェニル）−メチル］−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（工程ＡＢ３）を使用した以外、工程Ａ１に関して記載した手順と同様に調製し、表題化合物が淡黄色発泡体として得られた。ｔＲ：４．３６分（ＨＰＬＣ１）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０４分、［Ｍ＋Ｈ］＋４２８／４３０／４３２（ＬＣ−ＭＳ１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．４６（ＥｔＯＡｃ）。
【０５２９】
工程ＡＢ３：２−［（２−カルバモイル−５−クロロ−フェニルアミノ）−（４−クロロ−フェニル）−メチル］−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸
【０５３０】
【化１５９】
2015517566.tif 000162
表題化合物は、５−ブロモ−２−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−（４−クロロ−フェニル）−メチル］−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチルエステルの代わりに２−［（５−クロロ−２−シアノ−フェニルアミノ）−（４−クロロ−フェニル）−メチル］−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル（工程ＡＢ４）を使用した以外、工程Ｄ１に関して記載した手順と同様に調製し、表題化合物が淡黄色固体として得られた。ｔＲ：４．５７分（ＨＰＬＣ１）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０９分、［Ｍ＋Ｈ］＋４４６／４４８／４５０（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０５３１】
工程ＡＢ４：２−［（５−クロロ−２−シアノ−フェニルアミノ）−（４−クロロ−フェニル）−メチル］−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル
【０５３２】
【化１６０】
2015517566.tif 000163
表題化合物は、３−クロロ−４−フルオロアニリンの代わりに、それぞれ２−アミノ−４−クロロ−ベンゾニトリル［３８４８７−８６−４］を使用した以外、工程Ｄ２に関して記載した手順と同様に調製し、表題化合物が薄黄色固体として得られた。ｔＲ：５．９８分（ＨＰＬＣ１）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．５０分、［Ｍ−Ｈ］４５４／４５６（ＬＣ−ＭＳ１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．４３（１：６  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）。
【０５３３】
中間体ＡＣ：２−ブロモ−６−（４−クロロ−フェニル）−５−（１，４−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
【０５３４】
【化１６１】
2015517566.tif 000164
表題化合物は、５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オンの代わりに６−（４−クロロ−フェニル）−５−（１，４−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン（工程ＡＣ１）を使用した以外、中間体Ｎに関して記載した手順と同様に調製し、表題化合物が薄黄色オイルとして得られた。ｔＲ：３．１６分（ＨＰＬＣ５）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０４分、［Ｍ＋Ｈ］＋４７４／４７６／４７８（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０５３５】
工程ＡＣ１：６−（４−クロロ−フェニル）−５−（１，４−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
【０５３６】
【化１６２】
2015517566.tif 000165
表題化合物は、２−［［５−クロロ−１−（４−メトキシ−ベンジル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イルアミノ］−（４−クロロ−フェニル）−メチル］−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸の代わりに２−［（４−クロロ−フェニル）−（１，４−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イルアミノ）−メチル］−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（工程ＡＣ２）を使用した以外、工程Ｏ１に関して記載した手順と同様に調製し、表題化合物がベージュ色固体として得られた。ｔＲ：２．８６分（ＨＰＬＣ５）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９３分、［Ｍ＋Ｈ］＋３９６／３９８（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０５３７】
工程ＡＣ２：２−［（４−クロロ−フェニル）−（１，４−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イルアミノ）−メチル］−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸
【０５３８】
【化１６３】
2015517566.tif 000166
表題化合物は、５−ブロモ−２−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−（４−クロロ−フェニル）−メチル］−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチルエステルの代わりに２−［（４−クロロ−フェニル）−（１，４−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イルアミノ）−メチル］−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル（工程ＡＣ３）を使用した以外、工程Ｄ１に関して記載した手順と同様に調製し、表題化合物がベージュ色固体として得られた。ｔＲ：２．９２分（ＨＰＬＣ５）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９７分、［Ｍ＋Ｈ］＋４１４／４１６（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０５３９】
工程ＡＣ３：２−［（４−クロロ−フェニル）−（１，４−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イルアミノ）−メチル］−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル
【０５４０】
【化１６４】
2015517566.tif 000167
表題化合物は、３−クロロ−４−フルオロアニリンの代わりに、それぞれ５−アミノ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（工程ＡＣ４）を使用した以外、工程Ｄ２に関して記載した手順と同様に調製し、表題化合物が茶色発泡体として得られた。ｔＲ：５．０３分（ＨＰＬＣ１）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．２０分、［Ｍ−Ｈ］４４２／４４４（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０５４１】
工程ＡＣ４：５−アミノ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【０５４２】
【化１６５】
2015517566.tif 000168
表題化合物は、３−クロロ−１−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−ピリジン−２−オンの代わりに１，４−ジメチル−５−ニトロ−１Ｈ−ピリジン−２−オン（工程ＡＣ５）を使用した以外、工程Ｅ５に関する手順と同様に調製し、表題化合物が暗緑色固体として得られた。ｔＲ：１．５６分（ＨＰＬＣ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝０．２６分、［Ｍ＋Ｈ］＋１３９（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０５４３】
工程ＡＣ５：１，４−ジメチル−５−ニトロ−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【０５４４】
【化１６６】
2015517566.tif 000169
表題化合物は、３−クロロ−２−ヒドロキシ−５−ニトロピリジンの代わりに４−メチル−５−ニトロ−ピリジン−２−オール［２１９０１−４１−７］を使用した以外、工程Ｅ６に関して記載した手順と同様に調製し、表題化合物が薄茶色固体として得られた。ｔＲ：４．１８分（ＨＰＬＣ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５５分、［Ｍ＋Ｈ］＋１６９（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０５４５】
中間体ＡＤ：（Ｓ）−２−ブロモ−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−５−（ｔｒａｎｓ−４−メトキシ−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
【０５４６】
【化１６７】
2015517566.tif 000170
表題化合物は、工程Ｇ３に対応する工程において、テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミンの代わりにｔｒａｎｓ−４−メトキシ−シクロヘキシルアミン［１２１５８８−７９−２］を使用した以外、中間体Ｇに関して記載した手順と同様に調製した。さらに、工程Ｇ１に対応する工程において、１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロペニルアミンを工程Ｏ１において記載されている環化に使用した。表題化合物は白色固体として得られた。ｔＲ：５．１０分（ＨＰＬＣ１）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．２３分、［Ｍ＋Ｈ］＋４６５／４６７／４６９（ＬＣ−ＭＳ１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２０（１：１  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。
【０５４７】
中間体ＡＥ：４−［２−ブロモ−５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル］−ベンゾニトリル
【０５４８】
【化１６８】
2015517566.tif 000171
表題化合物は、工程Ｇ３に対応する工程において、テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミンおよび２−［（４−クロロ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステルの代わりに、それぞれ５−アミノ−３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（工程Ｅ５）および２−［（４−シアノ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル（工程Ｈ４）を使用した以外、中間体Ｇに関して記載した手順と同様に調製した。さらに、ラクタム環化は、トリメチルアルミニウムの代わりに塩化ジメチルアルミニウム［１１８４−５８−３］（１Ｍ／ヘキサン）を使用した以外、工程Ｆ１において記載されている通り行った。表題化合物が茶色固体として得られた。ｔＲ：３．１６分（ＨＰＬＣ５）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９８分、［Ｍ＋Ｈ］＋４８５／４８７／４８９（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０５４９】
中間体ＡＦ：４−｛２−ブロモ−５−［５−クロロ−１−（４−メトキシ−ベンジル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル｝−ベンゾニトリル
【０５５０】
【化１６９】
2015517566.tif 000172
表題化合物は、５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−６−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オンの代わりに４−｛５−［５−クロロ−１−（４−メトキシ−ベンジル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル｝−ベンゾニトリル（工程ＡＦ１）を使用した以外、中間体Ａに関して記載した手順と同様に調製した。表題化合物が赤色固体として得られた。ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１１分、［Ｍ＋Ｈ］＋５９１／５９３（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０５５１】
工程ＡＦ１：４−｛５−［５−クロロ−１−（４−メトキシ−ベンジル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル｝−ベンゾニトリル
【０５５２】
【化１７０】
2015517566.tif 000173
表題化合物は、２−［（４−クロロ−フェニル）−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシルアミノ）−メチル］−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステルの代わりに２−［［５−クロロ−１−（４−メトキシ−ベンジル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イルアミノ］−（４−シアノ−フェニル）−メチル］−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル（工程ＡＦ２）を使用し、かつトリメチルアルミニウムの代わりに塩化ジメチルアルミニウム［１１８４−５８−３］（１Ｍ／ヘキサン）を使用した以外、工程Ｆ１に関して記載した手順と同様に調製した。表題化合物が白色固体として得られた。ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．００分、［Ｍ＋Ｈ］＋５１３／５１５（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０５５３】
工程ＡＦ２：２−［［５−クロロ−１−（４−メトキシ−ベンジル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イルアミノ］−（４−シアノ−フェニル）−メチル］−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル
【０５５４】
【化１７１】
2015517566.tif 000174
表題化合物は、２−［（４−クロロ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステルおよび３−アミノ−５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オンの代わりに、それぞれ２−［（４−シアノ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル（工程Ｈ４）および５−アミノ−３−クロロ−１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（工程Ｏ４）を使用した以外、工程Ｌ３に関して記載した手順と同様に調製した。表題化合物が白色固体として得られた。ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．２０分、［Ｍ＋Ｈ］＋５５９／５６１（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０５５５】
中間体ＡＧ：４−［２−ブロモ−５−（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル］−ベンゾニトリル
【０５５６】
【化１７２】
2015517566.tif 000175
表題化合物は、工程ＡＦ２に対応する工程において、５−アミノ−３−クロロ−１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピリジン−２−オンの代わりに３−アミノ−５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（工程Ｌ４）を使用した以外、中間体ＡＦに関して記載した手順と同様に調製した。表題化合物が白色固体として得られた。ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０３分、［Ｍ＋Ｈ］＋４８５／４８７（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０５５７】
中間体ＡＨ：４−｛２−ブロモ−５−［５−クロロ−１−（４−メトキシ−ベンジル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル｝−ベンゾニトリル
【０５５８】
【化１７３】
2015517566.tif 000176
表題化合物は、工程ＡＦ２に対応する工程において、５−アミノ−３−クロロ−１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピリジン−２−オンの代わりに３−アミノ−５−クロロ−１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（工程ＡＨ１）を使用した以外、中間体ＡＦに関して記載した手順と同様に調製した。表題化合物が赤色固体として得られた。ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１９分、［Ｍ＋Ｈ］＋５９１／５９３／５９５（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０５５９】
工程ＡＨ１：３−アミノ−５−クロロ−１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【０５６０】
【化１７４】
2015517566.tif 000177
表題化合物は、５−クロロ−１−メチル−３−ニトロ−１Ｈ−ピリジン−２−オンの代わりに５−クロロ−１−（４−メトキシ−ベンジル）−３−ニトロ−１Ｈ−ピリジン−２−オン（工程ＡＨ２）を使用した以外、工程Ｌ４に関して記載した手順と同様に調製し、表題化合物がベージュ色固体として得られた。ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８６分、［Ｍ＋Ｈ］＋２６５／２６７（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０５６１】
工程ＡＨ２：５−クロロ−１−（４−メトキシ−ベンジル）−３−ニトロ−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【０５６２】
【化１７５】
2015517566.tif 000178
表題化合物は、ヨウ化メチルの代わりに塩化４−メトキシベンジルを使用した以外、工程Ｌ５に関して記載した手順と同様に調製し、表題化合物が暗黄色固体として得られた。ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９２分、［Ｍ＋Ｈ］＋２９５／２９７（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０５６３】
中間体ＡＩ：４−［２−ブロモ−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−オキソ−４，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０５６４】
【化１７６】
2015517566.tif 000179
表題化合物は、工程Ｌ３に対応する工程において、３−アミノ−５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オンの代わりに４−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを使用した以外、中間体Ｌに関して記載した手順と同様に調製した。さらに、工程Ｌ１に対応する工程において、１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロペニルアミンを工程Ｏ１において記載されている環化に使用した。表題化合物が白色発泡体として得られた。ｔＲ：６．０１分（ＨＰＬＣ４）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．３４分、［Ｍ＋Ｈ］＋５３６／５３８／５４０（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０５６５】
中間体ＡＪ：２−ブロモ−６−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−５−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
【０５６６】
【化１７７】
2015517566.tif 000180
表題化合物は、工程Ｇ３に対応する工程において、テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミンおよび２−［（４−クロロ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステルの代わりに、それぞれｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキサノールおよび２−［（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル（工程Ａ４）を使用した以外、中間体Ｇに関して記載した手順と同様に調製した。表題化合物が白色固体として得られた。ｔＲ：６．９０分（ＨＰＬＣ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１１分、［Ｍ＋Ｈ］＋４６５／４６７／４６９（ＬＣ−ＭＳ１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２４（ＥｔＯＡｃ）。
【０５６７】
中間体ＡＫ：２−ブロモ−６−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−１−イソプロピル−５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
【０５６８】
【化１７８】
2015517566.tif 000181
表題化合物は、工程Ｇ３に対応する工程において、２−［（４−クロロ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステルの代わりに２−［（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル（工程Ａ４）を使用した以外、中間体Ｇに関して記載した手順と同様に調製した。表題化合物が白色固体として得られた。ｔＲ：４．９７分（ＨＰＬＣ１）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１９分、［Ｍ＋Ｈ］＋４５１／４５３／４５５（ＬＣ−ＭＳ１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３３（１：１  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。
【０５６９】
中間体ＡＬ：［５−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン−２−イル］−アセトニトリル
【０５７０】
【化１７９】
2015517566.tif 000182
表題化合物は、（４−ブロモ−５−メトキシ−ピリジン−２−イル）−アセトニトリル（工程ＡＬ１）を使用した以外、中間体Ｕに関して記載した手順と同様に調製し、表題化合物（純度６０％）が得られた。1H-NMR (DMSO, 400MHz) δ ppm : 8.33 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 1.27 (s, 6H), 1.14 (s, 6H).
【０５７１】
工程ＡＬ１：（４−ブロモ−５−メトキシ−ピリジン−２−イル）−アセトニトリル
【０５７２】
【化１８０】
2015517566.tif 000183
Ｈ２Ｏ中の４−ブロモ−２−ブロモメチル−５−メトキシ−ピリジン（工程ＡＬ２）（１．２ｇ、４．３ｍｍｏｌ）、ＫＣＮ（４１７ｍｇ、６．４ｍｍｏｌ）およびａｌｉｑｕａｔ３３６（３５ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）の懸濁液を５０℃で２時間撹拌した。この反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解して飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で抽出し、ブラインで洗浄して乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過して濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１００：０→１：１）により精製した。ｔＲ：３．８３分（ＨＰＬＣ７）。
【０５７３】
工程ＡＬ２：４−ブロモ−２−ブロモメチル−５−メトキシ−ピリジン
【０５７４】
【化１８１】
2015517566.tif 000184
４−ブロモ−５−メトキシ−２−メチル−ピリジン（工程ＡＬ３）（１．９ｇ、９．４ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（１．８ｇ、９．９ｍｍｏｌ）、ＡＩＢＮ（１５ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）および過酸化ベンゾイル（２３ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）のＣＣｌ４（２ｍＬ）溶液を室温で１８時間撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃに溶解して飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で抽出し、ブラインで洗浄して乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過して濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１００：０→７０：３０）により精製した。ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９０分、［Ｍ＋Ｈ］＋２８１．９（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０５７５】
工程ＡＬ３：４−ブロモ−５−メトキシ−２−メチル−ピリジン
【０５７６】
【化１８２】
2015517566.tif 000185
４−ブロモ−５−メトキシ−２−メチル−ピリジン１−オキシド（工程ＡＬ４）（１５０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（２ｍＬ）溶液に、１０℃でＰＢｒ３（７８μＬ、０．８２６ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。この混合物を室温で４時間、次に５０℃で１時間撹拌した。この反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解して飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で抽出し、ブラインで洗浄して乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過して濃縮した。生成物は結晶化した（ＣＨ２Ｃｌ２／ＴＢＭＥ）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６９分、［Ｍ＋Ｈ］＋２０２．０／２０４．０（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０５７７】
工程ＡＬ４：４−ブロモ−５−メトキシ−２−メチル−ピリジン１−オキシド
【０５７８】
【化１８３】
2015517566.tif 000186
５−メトキシ−２−メチル−４−ニトロ−ピリジン−１−オキシド（工程ＡＬ５）（１．９ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）および臭化アセチル（２２．９ｍＬ、３１０ｍｍｏｌ）を酢酸（４０ｍＬ）に加え、この反応を８０℃で１時間撹拌した。この混合物を濃縮（１／３）し、ＮａＯＨ溶液を加えた。得られた混合物をＥｔＯＡｃにより抽出し、ブラインで洗浄して乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過して濃縮した。生成物は結晶化した（ＥｔＯＡｃ／ＴＢＭＥ）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５４分、［Ｍ＋Ｈ］＋２１８．１／２２０．１（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０５７９】
工程ＡＬ５：５−メトキシ−２−メチル−４−ニトロ−ピリジン−１−オキシド
【０５８０】
【化１８４】
2015517566.tif 000187
５−メトキシ−２−メチルピリジン−１−オキシド［３５３９２−６６−６］（６ｇ、４３．１ｍｍｏｌ）および硝酸（１８．４ｍＬ、４３１ｍｍｏｌ、１．４８ｇ／ｍＬ）を酢酸（５０ｍＬ）に加え、この反応を９０℃で６時間撹拌した。この混合物を濃縮（１／４）し、０℃で水酸化アンモニウムを添加することにより中和した。混合物をＥｔＯＡｃにより抽出し、ブラインおよび水で洗浄して乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過して濃縮した。生成物は濃縮中に結晶化した。ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５０分、［Ｍ＋Ｈ］＋１８５．１（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０５８１】
中間体ＡＭ：［６−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン−３−イル］−アセトニトリル
【０５８２】
【化１８５】
2015517566.tif 000188
表題化合物は、（５−ブロモ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−アセトニトリル（工程ＡＭ１）を使用した以外、中間体Ｕに関して記載した手順と同様に調製し、表題化合物が得られた。ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９８分、［Ｍ＋Ｈ］＋２７５．１（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０５８３】
工程ＡＭ１：（５−ブロモ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−アセトニトリル
【０５８４】
【化１８６】
2015517566.tif 000189
Ｈ２Ｏ中の３−ブロモ−５−ブロモメチル−２−メトキシ−ピリジン（工程ＡＭ２）（３．９ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＮａＣＮ（７５０ｍｇ、１５．３ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を５０℃で１．５時間撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、相を分離した。有機層をＨ２Ｏおよびブラインにより洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過して濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、８０：２０→０：１００）により精製した。ｔＲ：０．８８分（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０５８５】
工程ＡＭ２：３−ブロモ−５−ブロモメチル−２−メトキシ−ピリジン
【０５８６】
【化１８７】
2015517566.tif 000190
３−ブロモ−２−メトキシ−５−メチル−ピリジン（工程ＡＭ３）（３．０ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）の溶液にＮＢＳ（３．１ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）およびＡＩＢＮ（１２１ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を８０℃で１時間撹拌した。Ｈ２ＯおよびＣＨ２Ｃｌ２を加え、相を分離した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過して濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、９５：５→０：１００）により精製した。ｔＲ：１．１０分（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０５８７】
工程ＡＭ３：３−ブロモ−２−メトキシ−５−メチル−ピリジン
【０５８８】
【化１８８】
2015517566.tif 000191
３−ブロモ−２−クロロ−５−メチルピリジン［１７２８２−０３−０］（５ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（８０ｍＬ）溶液に、ナトリウムメトキシド（ＭｅＯＨ中５．４Ｍ）（２５ｍＬ、１３５ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を６５℃で３２時間撹拌した。得られた懸濁をろ過し、母液を濃縮した。Ｅｔ２ＯおよびＨ２Ｏを加え、相を分離した。有機層をＨ２Ｏおよびブラインにより洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過して濃縮した。残さをフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、９０：１０→０：１００）により精製すると、表題化合物が得られた。ｔＲ：１．０３分（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０５８９】
中間体ＡＮ：［６−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン−３−イル］−酢酸エチルエステル
【０５９０】
【化１８９】
2015517566.tif 000192
表題化合物は、（５−ブロモ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−酢酸エチルエステル（工程ＡＮ１）を使用した以外、中間体Ｕに関して記載した手順と同様に調製し、表題化合物が得られた。ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１１分、［Ｍ＋Ｈ］＋３２２．３（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０５９１】
工程ＡＮ１：（５−ブロモ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−酢酸エチルエステル
【０５９２】
【化１９０】
2015517566.tif 000193
（５−ブロモ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−酢酸（工程ＡＮ２）（４００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（０．８ｍＬ）溶液に、ＤＣＣ（１８ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（スパチュラ１杯分）およびＥｔＯＨ（４．８８ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で１５時間撹拌した。Ｈ２ＯおよびＥｔＯＡｃを加え、相を分離した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過して濃縮した。残さをフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、８５：１５→０：１００）により精製した。ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０５分、［Ｍ＋Ｈ］＋２７４．１／２７６．１（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０５９３】
工程ＡＮ２：（５−ブロモ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−酢酸
【０５９４】
【化１９１】
2015517566.tif 000194
ＥｔＯＨ（１９ｍＬ）中の（５−ブロモ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−アセトニトリル（工程ＡＭ１）（６．６１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＫＯＨ（２６．７ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１９ｍＬ）溶液を加え、この混合物を８０℃で４５分間撹拌した。室温まで冷却した後、１Ｍ水性ＨＣｌによりｐＨを３〜４に調節し、この混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２×）により抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）してろ過し、濃縮すると表題化合物が得られた。ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７５分、［Ｍ＋Ｈ］＋２４６／２４８（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０５９５】
中間体ＡＯ：［５−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン−２−イル］−酢酸エチルエステル
【０５９６】
【化１９２】
2015517566.tif 000195
表題化合物は、２−アミノ−５−ブロモ−４−メトキシピリミジンの代わりに（４−クロロ−５−メトキシ−ピリジン−２−イル）−酢酸エチルエステル（工程ＡＯ１）を使用した以外、中間体Ｕと同様に調製し、表題化合物が茶色オイルとして得られた。ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５３分、［Ｍ＋Ｈ］＋２４０（ボロン酸）（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０５９７】
工程ＡＯ１：（４−クロロ−５−メトキシ−ピリジン−２−イル）−酢酸エチルエステル
【０５９８】
【化１９３】
2015517566.tif 000196
表題化合物は、（５−ブロモ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−酢酸の代わりに（４−クロロ−５−メトキシ−ピリジン−２−イル）−酢酸（工程ＡＯ２）を使用した以外、工程ＡＮ１に関して記載した手順と同様に調製し、表題化合物が黄色ガムとして得られた。ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８９分、［Ｍ＋Ｈ］＋２３０／２３２（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０５９９】
工程ＡＯ２：（４−クロロ−５−メトキシ−ピリジン−２−イル）−酢酸
【０６００】
【化１９４】
2015517566.tif 000197
表題化合物は、（５−ブロモ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−アセトニトリルの代わりに（４−クロロ−５−メトキシ−ピリジン−２−イル）−アセトニトリル［２０４８６２−７１−５］を使用した以外、工程ＡＮ２に関して記載した手順と同様に調製し、表題化合物が薄茶色固体として得られた。ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６０分、［Ｍ＋Ｈ］＋２０２／２０４（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０６０１】
中間体ＡＰ：２−（５−メタンスルホニル−２−メトキシ−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン
【０６０２】
【化１９５】
2015517566.tif 000198
表題化合物は、５−ブロモ−４−メトキシ−ピリミジンおよびＤＭＳＯの代わりに、それぞれ２−ブロモ−４−メタンスルホニル−１−メトキシ−ベンゼン［２０９５１−４２−２］およびＤＭＥを使用した以外、中間体Ｔに関して記載した手順と同様に調製し、表題化合物（純度８５％）が茶色固体として得られた。ｔＲ：３．９２分（ＨＰＬＣ２）。
【０６０３】
中間体ＡＱ：［４−メトキシ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−酢酸エチルエステル
【０６０４】
【化１９６】
2015517566.tif 000199
表題化合物は、５−ブロモ−４−メトキシ−ピリミジンおよびＤＭＳＯの代わりに、それぞれ（３−ブロモ−４−メトキシ−フェニル）−酢酸エチルエステル［１００１２５−９６−０］およびＤＭＥを使用した以外、中間体Ｔに関して記載した手順と同様に調製し、表題化合物（純度８２％）が黄色オイルとして得られた。ｔＲ：４．８９分（ＨＰＬＣ２）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．４７（１：２  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。
【０６０５】
中間体ＡＲ：５−メトキシ−１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【０６０６】
【化１９７】
2015517566.tif 000200
表題化合物は、２−アミノ−５−ブロモ−４−メトキシピリミジンの代わりに４−ブロモ−５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（工程ＡＲ１）を使用した以外、中間体Ｕに関して記載した手順と同様に調製し、表題化合物（純度２８％）が茶色固体として得られた。ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝０．３３分、［Ｍ＋Ｈ］＋１８４（ボロン酸）（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０６０７】
工程ＡＲ１：４−ブロモ−５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【０６０８】
【化１９８】
2015517566.tif 000201
４−ブロモ−２−クロロ−５−メトキシピリジン［１０２０２５３−１５−９］（１ｇ、４．５ｍｍｏｌ）の硫酸ジメチル（１．９ｍＬ、１９．５ｍｍｏｌ）溶液を、封管中、１２０℃で１６時間撹拌した。室温まで冷却した後、ＣＨ３ＣＮおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、この混合物を室温で週末にかけて撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２を加え、相を分離した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）してろ過し、濃縮すると表題化合物が白色粉末として得られた。
ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５７分、［Ｍ＋Ｈ］＋２１８／２２０（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０６０９】
中間体ＡＳ：４−［２−ブロモ−５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル］−ベンゾニトリル
【０６１０】
【化１９９】
2015517566.tif 000202
表題化合物は、５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−６−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オンの代わりに４−［５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル］−ベンゾニトリル（工程ＡＳ１）を使用し、かつＣＣｌ４の代わりにＴＨＦを使用した以外、中間体Ａに関して記載した手順と同様に調製した。表題化合物が茶色固体として得られた。ｔＲ：２．８９分（ＨＰＬＣ５）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９８分、［Ｍ＋Ｈ］＋４８５／４８７／４８９（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０６１１】
工程ＡＳ１：４−［５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル］−ベンゾニトリル
【０６１２】
【化２００】
2015517566.tif 000203
表題化合物は、塩化トリメチルアルミニウム（trimethylaluminium chloride）の代わりに塩化ジメチルアルミニウム（ヘキサン中１Ｍ）を使用し、かつ２−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−（４−シアノ−フェニル）−メチル］−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステルの代わりに２−［（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イルアミノ）−（４−シアノ−フェニル）−メチル］−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル（工程ＡＳ２）を使用した以外、工程Ｈ１に関して記載した手順と同様に調製し、表題化合物が茶色オイルとして得られた。ｔＲ：２．５７分（ＨＰＬＣ５）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８６分、［Ｍ＋Ｈ］＋４０７／４０９（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０６１３】
工程ＡＳ２：２−［（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イルアミノ）−（４−シアノ−フェニル）−メチル］−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル
【０６１４】
【化２０１】
2015517566.tif 000204
表題化合物は、２−［（４−クロロ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステルの代わりに２−［（４−シアノ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル（工程Ｈ４）を使用した以外、工程Ｅ３に関して記載した手順と同様に調製し、表題化合物が紫色固体として得られた。ｔＲ：３．２３分（ＨＰＬＣ５）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０８分、［Ｍ＋Ｈ］＋４５３／４５５（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０６１５】
中間体ＡＴ：２−ブロモ−５−（５−クロロ−２−フルオロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
【０６１６】
【化２０２】
2015517566.tif 000205
２−ブロモ−５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン（中間体Ｅ）（０．７３８ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（１２ｍＬ）溶液に、１−フルオロ−２，４，６−トリメチル−ピリジニウムトリフレート［１０７２６４−００−６］（１．４７６ｍｍｏｌ）を加え、次にこの混合物を暗所で８０℃に加熱した。１２時間後、この反応混合物を室温まで冷却し、２％亜硫酸ナトリウム水溶液に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機層を１Ｍ水性クエン酸、１Ｍ水性ＮａＨＣＯ３およびブラインにより続けて洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）してろ過し、濃縮した。ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）シリカゲルカラムを用いてこの残さを精製すると、表題化合物がピンク色発泡体として得られた。ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１６分、［Ｍ］＋＋５１２／５１４／５１６（ＬＣ−ＭＳ１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．１０（１：１  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）。
【０６１７】
中間体ＡＵ：４−［２−ブロモ−１−イソプロピル−４−オキソ−５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル］−ベンゾニトリル
【０６１８】
【化２０３】
2015517566.tif 000206
表題化合物は、工程ＡＳ２に対応する工程において、５−アミノ−３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オンの代わりにテトラヒドロ−ピラン−４−イルアミン（４当量）を使用したこと、およびこの置換を５０℃で行った以外、中間体ＡＳに関して記載した手順と同様に調製した。表題化合物が黄色固体として得られた。ｔＲ：１．０７分（ＨＰＬＣ３）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９８分、［Ｍ＋Ｈ］＋４２８／４３０（ＬＣ−ＭＳ１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．０８（１：１  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）。
【０６１９】
中間体ＡＶ：４−［２−ブロモ−５−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル］−ベンゾニトリル
【０６２０】
【化２０４】
2015517566.tif 000207
表題化合物は、工程ＡＳ２に対応する工程において、５−アミノ−３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オンの代わりにｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキサノール（４当量）を使用したこと、およびこの置換を５０℃で行った以外、中間体ＡＳに関して記載した手順と同様に調製した。表題化合物が黄色固体として得られた。ｔＲ：５．９８分（ＨＰＬＣ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９３分、［Ｍ＋Ｈ］＋４４２／４４４（ＬＣ−ＭＳ１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３２（ＥｔＯＡｃ）。
【０６２１】
中間体ＡＷ：２−ブロモ−６−（４−クロロ−フェニル）−５−（２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
【０６２２】
【化２０５】
2015517566.tif 000208
表題化合物は、２−［［５−クロロ−１−（４−メトキシ−ベンジル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イルアミノ］−（４−クロロ−フェニル）−メチル］−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸の代わりに５−ブロモ−２−［（４−クロロ−フェニル）−（２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−メチル］−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（工程ＡＷ１）を使用した以外、工程Ｏ１に関して記載した手順と同様に調製した。表題化合物が固体として得られた。ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１３分、［Ｍ＋Ｈ］＋４４７／４４９／４５１（ＬＣ−ＭＳ１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２８（１：１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ）。
【０６２３】
工程ＡＷ１：５−ブロモ−２−［（４−クロロ−フェニル）−（２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−メチル］−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸
【０６２４】
【化２０６】
2015517566.tif 000209
表題化合物は、５−ブロモ−２−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−（４−クロロ−フェニル）−メチル］−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチルエステルの代わりに５−ブロモ−２−［（４−クロロ−フェニル）−（２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−メチル］−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチルエステル（工程ＡＷ２）を使用した以外、工程Ｄ１に関して記載した手順と同様に調製した。表題化合物が固体として得られた。ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０９分、［Ｍ＋Ｈ］＋４６５／４６７／４６９（ＬＣ−ＭＳ１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．１６（４：１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＴＨＦ）。
【０６２５】
工程ＡＷ２：５−ブロモ−２−［（４−クロロ−フェニル）−（２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−メチル］−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチルエステル
【０６２６】
【化２０７】
2015517566.tif 000210
表題化合物は、２−［（４−クロロ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステルおよび３−アミノ−５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オンの代わりに、それぞれ５−ブロモ−２−［（４−クロロ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチルエステル（工程Ｄ３）および２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン［３５２４−３２−１］を使用した以外、工程Ｌ３に関して記載した手順と同様に調製した。表題化合物が発泡体として得られた。ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．２９分、［Ｍ＋Ｈ］＋４７９／４８１／４８３（ＬＣ−ＭＳ１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３１（１：１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ）。
【０６２７】
中間体ＡＸ：４−［２−ブロモ−５−（２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル］−ベンゾニトリル
【０６２８】
【化２０８】
2015517566.tif 000211
表題化合物は、塩化トリメチルアルミニウムの代わりに塩化ジエチルアルミニウム（トルエン中１．８Ｍ）［９６−１０−６］を使用し、かつ２−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−（４−シアノ−フェニル）−メチル］−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステルの代わりに５−ブロモ−２−［（４−シアノ−フェニル）−（２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−メチル］−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチルエステル（工程ＡＸ１）を使用した以外、工程Ｈ１に関して記載した手順と同様に調製し、表題化合物が固体として得られた。ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９９分、［Ｍ＋Ｈ］＋４３８／４４０（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０６２９】
工程ＡＸ１：５−ブロモ−２−［（４−シアノ−フェニル）−（２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−メチル］−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチルエステル
【０６３０】
【化２０９】
2015517566.tif 000212
表題化合物は、５−ブロモ−２−［（４−クロロ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチルエステルの代わりに５−ブロモ−２−［（４−シアノ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチルエステル（工程ＡＸ２）を使用した以外、工程ＡＷ２に関して記載した手順と同様に調製した。表題化合物が薄黄色固体として得られた。ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１４分、［Ｍ＋Ｈ］＋４７０／４７２（ＬＣ−ＭＳ１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２７（１：１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ）。
【０６３１】
工程ＡＸ２：５−ブロモ−２−［（４−シアノ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチルエステル
【０６３２】
【化２１０】
2015517566.tif 000213
表題化合物は、４−クロロベンズアルデヒドの代わりに４−ホルミル−ベンゾニトリル［１０５−０７−７］を使用した以外、工程Ｄ３に関して記載した手順と同様に調製した。表題化合物が固体として得られた。ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１５分、［Ｍ］＋３５９／３６１（すなわち、フラグメント化ピロリウムイオン）（ＬＣ−ＭＳ１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．０８（９：１  ヘプタン／ＴＨＦ）。
【０６３３】
中間体ＡＹ：２−ブロモ−６−（４−クロロ−フェニル）−５−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
【０６３４】
【化２１１】
2015517566.tif 000214
表題化合物は、工程Ｏ３に対応する工程において、２−［（４−クロロ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステルおよび５−アミノ−３−クロロ−１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピリジン−２−オンの代わりに、それぞれ５−ブロモ−２−［（４−クロロ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチルエステル（工程Ｄ３）および１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミン（塩酸塩［１１４７２２２−０２−３］から生成させた遊離塩基）を使用した以外、工程Ｏ１に関して記載した手順と同様に調製した。さらに、この工程において、Ｍｓ２ＯおよびＥｔ３Ｎを使用し、工程Ｌ３に関して記載されている手順を使用した。表題化合物がベージュ色固体として得られた。ｔＲ：１．１８分（ＨＰＬＣ３）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．２２分、［Ｍ＋Ｈ］＋４１５／４１７（ＬＣ−ＭＳ１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２４（２：１  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。
【０６３５】
中間体ＡＺ：２−ブロモ−６−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
【０６３６】
【化２１２】
2015517566.tif 000215
表題化合物は、工程ＡＷ２に対応する工程において、５−ブロモ−２−［（４−クロロ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチルエステルおよび２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンの代わりに、それぞれ５−ブロモ−２−［（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチルエステル（工程ＡＺ１）および５−アミノ−３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（工程Ｅ５）を使用した以外、中間体ＡＷに関して記載した手順と同様に調製した。さらに、この工程において、１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロペニルアミンおよびＥｔ３Ｎを使用し、工程Ｈ３およびＨ２に関して記載されている手順を使用した。表題化合物（対応する２−クロロ類似体を一部含んでいる）が白色発泡体として得られた。ｔＲ：１．１８分（ＨＰＬＣ３）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１０分、［Ｍ＋Ｈ］＋５１２／５１４／５１６（ＬＣ−ＭＳ１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．１９（ＥｔＯＡｃ）。
【０６３７】
工程ＡＺ１：５−ブロモ−２−［（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチルエステル
【０６３８】
【化２１３】
2015517566.tif 000216
表題化合物は、４−クロロベンズアルデヒドの代わりに４−クロロ−３−フルオロ−ベンズアルデヒド［５５２７−９５−７］を使用した以外、工程Ｄ３に関して記載した手順と同様に調製した。表題化合物が黄色固体として得られた。ｔＲ：１．４１分（ＨＰＬＣ３）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．３３分、［Ｍ］＋３８６／３８８／３９０（すなわち、フラグメント化ピロリウムイオン）（ＬＣ−ＭＳ１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３５（ＣＨ２Ｃｌ２）。
【０６３９】
中間体ＢＡ：２−ブロモ−６−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
【０６４０】
【化２１４】
2015517566.tif 000217
表題化合物は、５−アミノ−３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オンの代わりに３−アミノ−５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（工程Ｌ４）を使用した以外、中間体ＡＺに関して記載した手順と同様に調製した。表題化合物（対応する２−クロロ類似体を一部含んでいる）が白色発泡体として得られた。ｔＲ：１．２４分（ＨＰＬＣ３）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．５０（ＥｔＯＡｃ）。
【０６４１】
中間体ＢＢ：２−ブロモ−６−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−［５−クロロ−１−（４−メトキシ−ベンジル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
【０６４２】
【化２１５】
2015517566.tif 000218
表題化合物は、工程Ｄ２に対応する工程において、５−ブロモ−２−［（４−クロロ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチルエステルおよび３−クロロ−４−フルオロアニリンの代わりに、それぞれ５−ブロモ−２−［（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチルエステル（工程ＡＺ１）および３−アミノ−５−クロロ−１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（工程ＡＨ１）を使用した以外、中間体Ｄに関して記載した手順と同様に調製した。さらに、この工程において、１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロペニルアミンおよびＥｔ３Ｎを使用し、工程Ｈ３およびＨ２について記載されている手順を使用した。表題化合物（対応する２−クロロ類似体を一部含んでいる）が黄色−茶色固体として得られた。ｔＲ：７．８３分（ＨＰＬＣ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．３６分、［Ｍ＋Ｈ］＋６１８／６２０／６２２（ＬＣ−ＭＳ１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．５０（９８：２  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）。
【０６４３】
中間体ＢＣ：４−［２−ブロモ−５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル］−２−フルオロ−ベンゾニトリル
【０６４４】
【化２１６】
2015517566.tif 000219
表題化合物は、工程ＡＸ１に対応する工程において、５−ブロモ−２−［（４−シアノ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチルエステルおよび２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンの代わりに、それぞれ５−ブロモ−２−［（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチルエステル（工程ＢＣ１）および５−アミノ−３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（工程Ｅ５）を使用した以外、中間体ＡＸに関して記載した手順と同様に調製した。さらに、この工程において、１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロペニルアミンおよびＥｔ３Ｎを使用し、工程Ｈ３およびＨ２について記載されている手順を使用した。表題化合物（対応する２−クロロ類似体を一部含んでいる）が黄色固体として得られた。ｔＲ：１．０８分（ＨＰＬＣ３）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９９分、［Ｍ＋Ｈ］＋５０３／５０５／５０７（ＬＣ−ＭＳ１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．１８（ＥｔＯＡｃ）。
【０６４５】
工程ＢＣ１：５−ブロモ−２−［（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチルエステル
【０６４６】
【化２１７】
2015517566.tif 000220
表題化合物は、４−クロロベンズアルデヒドの代わりに２−フルオロ−４−ホルミル−ベンゾニトリル［１０１０４８−７６−４］を使用した以外、工程Ｄ３に関して記載した手順と同様に調製した。表題化合物が黄色固体として得られた。ｔＲ：１．２７分（ＨＰＬＣ３）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．２０分、［Ｍ］＋３７７／３７９（すなわち、フラグメント化ピロリウムイオン）（ＬＣ−ＭＳ１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２１（ＣＨ２Ｃｌ２）。
【０６４７】
中間体ＢＤ：４−［２−ブロモ−５−（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル］−２−フルオロ−ベンゾニトリル
【０６４８】
【化２１８】
2015517566.tif 000221
表題化合物は、５−アミノ−３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オンの代わりに３−アミノ−５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（工程Ｌ４）を使用した以外、中間体ＢＣに関して記載した手順と同様に調製した。表題化合物（対応する２−クロロ類似体を一部含んでいる）が黄色固体として得られた。ｔＲ：１．１１分（ＨＰＬＣ３）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０６分、［Ｍ＋Ｈ］＋５０３／５０５／５０７（ＬＣ−ＭＳ１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．１８（２：１  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）。
【０６４９】
中間体ＢＥ：４−｛２−ブロモ−５−［５−クロロ−１−（４−メトキシ−ベンジル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル｝−２−フルオロ−ベンゾニトリル
【０６５０】
【化２１９】
2015517566.tif 000222
表題化合物は、５−アミノ−３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オンの代わりに３−アミノ−５−クロロ−１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（工程ＡＨ１）を使用した以外、中間体ＢＣに関して記載した手順と同様に調製した。表題化合物（対応する２−クロロ類似体を一部含んでいる）が薄黄色固体として得られた。ｔＲ：７．２２分（ＨＰＬＣ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．２３分、［Ｍ−Ｈ］＋６０７／６０９／６１１（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０６５１】
中間体ＢＦ：２−ブロモ−５−（５−クロロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
【０６５２】
【化２２０】
2015517566.tif 000223
表題化合物は、工程Ｄ２に対応する工程において、３−クロロ−４−フルオロアニリンの代わりに５−クロロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イルアミン［８８６３７３−７０−２］を使用した以外、中間体Ｄに関して記載した手順と同様に調製した。さらに、この工程において、１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロペニルアミンおよびＥｔ３Ｎを使用し、工程Ｈ３およびＨ２について記載されている手順を使用した。さらに、工程Ｄ１に対応する工程において、ＬｉＯＨを使用して、工程Ａ２について記載されている手順を使用した。表題化合物（対応する２−クロロ類似体を一部含んでいる）が固体として得られた。ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．３３分、［Ｍ＋Ｈ］＋４９４／４９６／４９８（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０６５３】
中間体ＢＧ：４−［２−ブロモ−５−（５−クロロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル］−ベンゾニトリル
【０６５４】
【化２２１】
2015517566.tif 000224
表題化合物は、工程ＡＸ１に対応する工程において、２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンの代わりに５−クロロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イルアミン［８８６３７３−７０−２］を使用した以外、中間体ＡＸに関して記載した手順と同様に調製した。さらに、この工程において、１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロペニルアミンおよびＥｔ３Ｎを使用し、工程Ｈ３およびＨ２について記載されている手順を使用した。表題化合物（対応する２−クロロ類似体を一部含んでいる）が固体として得られた。ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１７分、［Ｍ＋Ｈ］＋４８５／４８７／４８９（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０６５５】
中間体ＢＨ：２−ブロモ−６−（４−クロロ−フェニル）−５−（４−フルオロ−２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
【０６５６】
【化２２２】
2015517566.tif 000225
表題化合物は、工程Ｄ２に対応する工程において、３−クロロ−４−フルオロアニリンの代わりに４−フルオロ−２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（工程ＢＨ１）を使用した以外、中間体Ｄに関して記載した手順と同様に調製した。さらに、この工程において、１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロペニルアミンおよびＥｔ３Ｎを使用し、工程Ｈ３およびＨ２について記載されている手順を使用した。表題化合物（対応する２−クロロ類似体を一部含んでいる）が固体として得られた。ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．２０／１．２１分、［Ｍ＋Ｈ］＋４６５／４６７／４６９（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０６５７】
工程ＢＨ１：４−フルオロ−２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
【０６５８】
【化２２３】
2015517566.tif 000226
（４−フルオロ−２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（工程ＢＨ２）（２２．６８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）溶液に、室温でＴＦＡ（１７０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を２４時間撹拌した後、２Ｎ水性ＮａＨＯＨによりクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（３×）により抽出した。合わせた有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過して濃縮すると、表題化合物が明黄色固体として得られ、これをさらに精製することなく、次の工程で使用した。ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝０．３８分、［Ｍ＋Ｈ］＋１３０（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０６５９】
工程ＢＨ２：（４−フルオロ−２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０６６０】
【化２２４】
2015517566.tif 000227
ＣＨ２Ｃｌ２（８００ｍＬ）およびＤＭＦ（８００ｍＬ）中の（２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル［１２４６５５２−４５−３］（３２．７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＳｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（登録商標）［１４０６８１−５５−６］（６６ｍｍｏｌ）を小分けにして加え、次に、この反応を室温まで温めた。１時間後、この混合物をＨ２Ｏによりクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２により抽出した。有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過して濃縮した。ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）シリカゲルカラムを用いてこの残さを精製すると、表題化合物が得られた。ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８３分、［Ｍ＋Ｈ］＋２３０（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０６６１】
中間体ＢＩ：２−ブロモ−６−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−（２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
【０６６２】
【化２２５】
2015517566.tif 000228
表題化合物は、工程Ｄ２に対応する工程において、３−クロロ−４−フルオロアニリンおよび５−ブロモ−２−［（４−クロロ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチルエステルの代わりに、それぞれ２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン［３５２４−３２−１］および５−ブロモ−２−［（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチルエステル（工程ＢＩ１）を使用した以外、中間体Ｄに関して記載した手順と同様に調製した。さらに、この工程において、Ｍｓ２ＯおよびＥｔ３Ｎを使用し、工程Ｌ３について記載されている手順を使用した。表題化合物（対応する２−クロロ類似体を一部含んでいる）が固体として得られた。ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１４分、［Ｍ＋Ｈ］＋４６５／４６７／４６９（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０６６３】
工程ＢＩ１：５−ブロモ−２−［（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチルエステル
【０６６４】
【化２２６】
2015517566.tif 000229
表題化合物は、４−クロロベンズアルデヒドの代わりに４−クロロ−２−フルオロ−ベンズアルデヒド［６１０７２−５６−８］を使用した以外、工程Ｄ３に関して記載した手順と同様に調製した。ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．３０分、［Ｍ］＋３８６／３８８／３９０（すなわち、フラグメント化ピロリウムイオン）（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０６６５】
中間体ＢＪ：４−［２−ブロモ−５−（４−フルオロ−２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル］−ベンゾニトリル
【０６６６】
【化２２７】
2015517566.tif 000230
表題化合物は、工程ＡＸ１に対応する工程において、２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンの代わりに４−フルオロ−２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（工程ＢＨ１）を使用した以外、中間体ＡＸに関して記載した手順と同様に調製した。さらに、この工程において、１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロペニルアミンおよびＥｔ３Ｎを使用し、工程Ｈ３およびＨ２について記載されている手順を使用した。表題化合物（対応する２−クロロ類似体を一部含んでいる）が固体として得られた。ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０６分、［Ｍ＋Ｈ］＋４５６／４５８（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０６６７】
中間体ＢＫ：２−ブロモ−５−（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
【０６６８】
【化２２８】
2015517566.tif 000231
表題化合物は、２−［［５−クロロ−１−（４−メトキシ−ベンジル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イルアミノ］−（４−クロロ−フェニル）−メチル］−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸の代わりに５−ブロモ−２−［（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イルアミノ）−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−メチル］−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（工程ＢＫ１）を使用した以外、工程Ｏ１に関して記載した手順と同様に調製した。表題化合物が黄色固体として得られた。ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０５分、［Ｍ＋Ｈ］＋４９５／４９７／４９９（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０６６９】
工程ＢＫ１：５−ブロモ−２−［（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イルアミノ）−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−メチル］−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸
【０６７０】
【化２２９】
2015517566.tif 000232
表題化合物は、工程Ｌ３に対応する工程において、２−［（４−クロロ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステルの代わりに５−ブロモ−２−［（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−ヒドロキシ−メチル］−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチルエステル（工程ＢＫ２）を使用した以外、工程Ｌ２に関して記載した手順と同様に調製した。表題化合物がオレンジ色−ベージュ色固体として得られた。ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１５分、［Ｍ＋Ｈ］＋５１３／５１５／５１７（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０６７１】
工程ＢＫ２：５−ブロモ−２−［（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−ヒドロキシ−メチル］−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチルエステル
【０６７２】
【化２３０】
2015517566.tif 000233
表題化合物は、４−クロロベンズアルデヒドの代わりに５−クロロ−ピリジン−２−カルボアルデヒド［３１１８１−８９−２］を使用した以外、工程Ｄ３に関して記載した手順と同様に調製した。表題化合物が黄色固体として得られた。ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１９分、［Ｍ＋Ｈ］＋３８７／３８９／３９１（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０６７３】
中間体ＢＬ：２−ブロモ−５−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
【０６７４】
【化２３１】
2015517566.tif 000234
表題化合物は、塩化トリメチルアルミニウムの代わりに塩化ジエチルアルミニウム（トルエン中１．８Ｍ）を使用し、かつ２−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−（４−シアノ−フェニル）−メチル］−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステルの代わりに５−ブロモ−２−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−メチル］−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチルエステル（工程ＢＬ１）を使用した以外、工程Ｈ１に関して記載した手順と同様に調製し、表題化合物が黄色固体として得られた。ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．３０分、［Ｍ＋Ｈ］＋４８２／４８４／４８６（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０６７５】
工程ＢＬ１：５−ブロモ−２−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−メチル］−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチルエステル
【０６７６】
【化２３２】
2015517566.tif 000235
表題化合物は、２−［（４−クロロ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステルおよび３−アミノ−５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オンの代わりに、それぞれ５−ブロモ−２−［（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−ヒドロキシ−メチル］−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチルエステル（工程ＢＫ２）および３−クロロ−４−フルオロアニリン［３６７−２１−５］を使用した以外、工程Ｌ３に関して記載した手順と同様に調製した。表題化合物がベージュ色発泡体として得られた。ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．５１分、［Ｍ＋Ｈ］＋５１４／５１６／５１８（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０６７７】
中間体ＢＭ：２−ブロモ−５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−３−カルボン酸エチルエステル
【０６７８】
【化２３３】
2015517566.tif 000236
表題化合物は、塩化トリメチルアルミニウムの代わりに塩化ジエチルアルミニウム（トルエン中１．８Ｍ）を使用し、かつ２−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−（４−シアノ−フェニル）−メチル］−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステルの代わりに２−ブロモ−５−［（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イルアミノ）−（４−クロロ−フェニル）−メチル］−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−３，４−ジカルボン酸ジエチルエステル（工程ＢＭ１）を使用した以外、工程Ｈ１に関して記載した手順と同様に調製し、表題化合物がベージュ色固体として得られた。ｔＲ：１．１６分（ＨＰＬＣ３）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１１分、［Ｍ＋Ｈ］＋５６６／５６８／５７０（ＬＣ−ＭＳ１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．１４（ＥｔＯＡｃ）。
【０６７９】
工程ＢＭ１：２−ブロモ−５−［（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イルアミノ）−（４−クロロ−フェニル）−メチル］−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−３，４−ジカルボン酸ジエチルエステル
【０６８０】
【化２３４】
2015517566.tif 000237
表題化合物は、２−［（４−クロロ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステルおよび３−アミノ−５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オンの代わりに、それぞれ２−ブロモ−５−［（４−クロロ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−３，４−ジカルボン酸ジエチルエステル（工程ＢＭ２）および５−アミノ−３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（工程Ｅ５）を使用した以外、工程Ｌ３に関して記載した手順と同様に調製した。表題化合物が青色発泡体として得られた。ｔＲ：１．２８分（ＨＰＬＣ３）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．２５分、［Ｍ＋Ｈ］＋６１２／６１４／６１６（ＬＣ−ＭＳ１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．１７（２：１  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）。
【０６８１】
工程ＢＭ２：２−ブロモ−５−［（４−クロロ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−３，４−ジカルボン酸ジエチルエステル
【０６８２】
【化２３５】
2015517566.tif 000238
表題化合物は、工程Ｄ５に対応する工程において、１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチルエステルの代わりに、１Ｈ−ピロール−３，４−ジカルボン酸ジエチルエステル［４１９６９−７１−５］を使用した以外、工程Ｄ３に関して記載した手順と同様に調製した。表題化合物が黄色オイルとして得られた。ｔＲ：１．３５分（ＨＰＬＣ３）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．３７分、［Ｍ＋Ｈ］＋４７２／４７４／４７６（ＬＣ−ＭＳ１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．０６（ＣＨ２Ｃｌ２）。
【０６８３】
中間体ＢＮ：２−ブロモ−５−［５−クロロ−１−（４−メトキシ−ベンジル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
【０６８４】
【化２３６】
2015517566.tif 000239
表題化合物は、工程ＡＸ１に対応する工程において、５−ブロモ−２−［（４−シアノ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチルエステルおよび２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンの代わりに、それぞれ５−ブロモ−２−［（４−クロロ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチルエステル（工程Ｄ３）および３−アミノ−５−クロロ−１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（工程ＡＨ１）を使用した以外、中間体ＡＸに関して記載した手順と同様に調製した。表題化合物が白色固体として得られた。ｔＲ：１．３８分（ＨＰＬＣ３）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．３５分、［Ｍ＋Ｈ］＋６００／６０２／６０４（ＬＣ−ＭＳ１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．４６（１：１  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）。
【０６８５】
中間体ＢＯ：（Ｒ，Ｓ）−２−ブロモ−５−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−（（Ｒ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
【０６８６】
【化２３７】
2015517566.tif 000240
表題化合物は、工程Ｈ１に対応する工程において、塩化トリメチルアルミニウムの代わりに塩化ジエチルアルミニウム（トルエン中１．８Ｍ）を使用し、かつ２−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−（４−シアノ−フェニル）−メチル］−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステルの代わりに２−［（Ｒ，Ｓ）−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−（４−クロロ−フェニル）−メチル］−１−（（Ｒ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル（工程ＢＯ１）を使用した以外、工程Ｈに関して記載した手順と同様に調製した。表題化合物（ジアステレオマー混合物）が白色固体として得られた。ｔＲ：７．６１／７．７５分（ＨＰＬＣ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．２９／１．３２分、［Ｍ＋Ｈ］＋５１１／５１３／５１５（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０６８７】
工程ＢＯ１：２−［（Ｒ，Ｓ）−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−（４−クロロ−フェニル）−メチル］−１−（（Ｒ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル
【０６８８】
【化２３８】
2015517566.tif 000241
表題化合物は、２−［（４−シアノ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステルの代わりに２−［（Ｒ，Ｓ）−（４−クロロ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−１−（（Ｒ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル（工程ＢＯ２）を使用した以外、工程Ｈ２および工程Ｈ３に関して記載した手順と同様に調製した。表題化合物（ジアステレオマー混合物）が赤色−茶色固体として得られた。ｔＲ：８．３０／８．４７分（ＨＰＬＣ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．４４／１．４７分、［Ｍ＋Ｈ］＋４７９／４８１（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０６８９】
工程ＢＯ２：２−［（Ｒ，Ｓ）−（４−クロロ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−１−（（Ｒ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル
【０６９０】
【化２３９】
2015517566.tif 000242
表題化合物は、臭化４−クロロ−２−メチルフェニルマグネシウムおよび２−ホルミル−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステルの代わりに、それぞれ臭化４−クロロ−フェニルマグネシウム［８７３−７７−８］および２−ホルミル−１−（（（Ｒ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル（工程ＢＯ３）を使用した以外、工程Ａ４に関して記載した手順と同様に調製した。表題化合物（ジアステレオマー混合物）が薄黄色固体として得られた。ｔＲ：７．０９／７．２０分（ＨＰＬＣ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１９／１．２１分、［Ｍ］＋３３４／３３６（すなわち、フラグメント化ピロリウムイオン）（ＬＣ−ＭＳ１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．１９／０．２２（１：４  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。
【０６９１】
工程ＢＯ３：２−ホルミル−１−（（Ｒ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル
【０６９２】
【化２４０】
2015517566.tif 000243
表題化合物は、２−ホルミル−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステルの代わりに１−（（Ｒ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステルを使用した以外、工程Ａ５に関して記載した手順と同様に調製した。表題化合物が黄色オイルとして得られた。ｔＲ：６．０８分（ＨＰＬＣ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９６分、［Ｍ＋Ｈ］＋２４０（ＬＣ−ＭＳ１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２４（１：４  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。
【０６９３】
工程ＢＯ４：１−（（Ｒ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル
【０６９４】
【化２４１】
2015517566.tif 000244
１−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル（工程ＢＯ５）（４０．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（４９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。１時間撹拌した後、ヨウ化メチル（５３．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を、カニューレにより滴下して加えた。１時間撹拌した後、この反応混合物を室温まで温めた。１８時間後、この混合物を０℃に冷却し、１Ｎ水性ＫＨＳＯ４によりクエンチして、ＥｔＯＡｃ（５×）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインにより続けて洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して濃縮した。ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）シリカゲルカラムを用いてこの残さを精製すると、表題化合物が黄色オイルとして得られた。ｔＲ：４．１６分（ＨＰＬＣ１）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９７分、［Ｍ＋Ｈ］＋２２６（ＬＣ−ＭＳ１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３７（１：３  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）。
【０６９５】
工程ＢＯ５：１−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル
【０６９６】
【化２４２】
2015517566.tif 000245
酢酸ビニル（１２６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）溶液に、０℃で臭素（１２６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液を滴下して加えた。この混合物を１５分間撹拌した後、室温まで温め、４５分間撹拌し、アセト酢酸エチル（１２６ｍｍｏｌ）で処理し、次に０℃に再冷却した。Ｄ−アラニノール［３５３２０−２３−１］（２５３ｍｍｏｌ）を１時間かけて滴下して加えた。この混合物を３０分間撹拌した後、室温まで温めた。２．５時間後、この反応混合物を氷／Ｈ２Ｏ／ブラインに注ぎ入れ、相を分離した。この水相をＣＨ２Ｃｌ２（２×）により抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過して濃縮した。ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）シリカゲルカラムを用いてこの残さを精製すると、表題化合物がオレンジ色−茶色固体として得られた。ｔＲ：３．３２分（ＨＰＬＣ１）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７６分、［Ｍ＋Ｈ］＋２１２（ＬＣ−ＭＳ１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３２（１：１  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）。
【０６９７】
中間体ＢＰ：（Ｒ，Ｓ）−２−ブロモ−５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−（（Ｒ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
【０６９８】
【化２４３】
2015517566.tif 000246
表題化合物は、工程ＢＯ１に対応する工程において、３−クロロ−４−フルオロアニリンの代わりに５−アミノ−３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（工程Ｅ５）を使用した以外、中間体ＢＯに関して記載した手順と同様に調製した。表題化合物（ジアステレオマー混合物）が緑色発泡体として得られた。ｔＲ：６．３４／６．５２分（ＨＰＬＣ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０２／１．０６分、［Ｍ＋Ｈ］＋５２４／５２６／５２８（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０６９９】
中間体ＢＱ：（Ｒ，Ｓ）−４−［２−ブロモ−５−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１−（（Ｒ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル］−ベンゾニトリル
【０７００】
【化２４４】
2015517566.tif 000247
表題化合物は、工程ＢＯ２に対応する工程において、臭化４−クロロ−フェニルマグネシウムの代わりに塩化４−シアノフェニルマグネシウム（工程Ｈ５）を使用した以外、中間体ＢＯに関して記載した手順と同様に調製した。表題化合物（ジアステレオマー混合物）が白色固体として得られた。ｔＲ：６．８８／６．９９分（ＨＰＬＣ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１５／１．１７分、［Ｍ＋Ｈ］＋５０２／５０４／５０６（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０７０１】
中間体ＢＲ：（Ｒ，Ｓ）−４−［２−ブロモ−５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−１−（（Ｒ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル］−ベンゾニトリル
【０７０２】
【化２４５】
2015517566.tif 000248
表題化合物は、工程ＢＯ２に対応する工程において、臭化４−クロロ−フェニルマグネシウムの代わりに塩化４−シアノフェニルマグネシウム（工程Ｈ５）を使用した以外、中間体ＢＰに関して記載した手順と同様に調製した。表題化合物（ジアステレオマー混合物）が緑色発泡体として得られた。ｔＲ：５．７９／５．９０分（ＨＰＬＣ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９０／０．９３分、［Ｍ＋Ｈ］＋５１５／５１７／５１９（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０７０３】
中間体ＢＳ：２，４−ｄ６−ジメトキシピリミジンボロン酸
【０７０４】
【化２４６】
2015517566.tif 000249
５−ブロモ−２，４−ｄ６−ジメトキシ−ピリミジン（工程ＢＳ１）（４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ（１．６Ｍ）（４．６ｍｍｏｌ）を加えて５分間撹拌し、−１００℃まで冷却し、次にトリエチルボレート（５ｍｍｏｌ）を滴下して処理した。この反応混合物をゆっくり（２時間かけて）室温まで温め、次に濃縮した。残さをＨ２Ｏ（１０ｍＬ）により希釈してろ過した。ろ液を０．２Ｎ水性ＨＣｌで酸性（ｐＨ３）にし、ＣＨ２Ｃｌ２により抽出した。有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過して濃縮した。この残さをＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンから再結晶すると、表題化合物が白色固体として得られた。ｔＲ：２．３８分（ＨＰＬＣ７）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝０．４８分、［Ｍ＋Ｈ］＋１９１（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０７０５】
工程ＢＳ１：５−ブロモ−２，４−ｄ６−ジメトキシ−ピリミジン
【０７０６】
【化２４７】
2015517566.tif 000250
ｄ３−ＭｅＯＨ（１１．６３ｍＬ）にナトリウム（５４．９ｍｍｏｌ）を加え、この金属がすべて溶解するまで撹拌し、これを０℃で５−ブロモ−２，４−ジクロロ−ピリミジン［３６０８２−５０−５］（２１．９４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に加え、次にこの混合物を室温まで温めた。１８時間後、この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液によりクエンチし、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して濃縮した。この残さをＭＴＢＥ／ヘキサンから再結晶すると、表題化合物が白色固体として得られた。ｔＲ：４．７９分（ＨＰＬＣ７）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８４分、［Ｍ＋Ｈ］＋２２５／２２７（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０７０７】
中間体ＢＴ：２−ブロモ−５−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−（５−クロロピリジン−２−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
【０７０８】
【化２４８】
2015517566.tif 000251
表題化合物は、塩化トリメチルアルミニウムの代わりに塩化ジエチルアルミニウム（トルエン中１．８Ｍ）を使用し、かつ２−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−（４−シアノ−フェニル）−メチル］−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステルの代わりにメチル５−ブロモ−２−（（（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ）（５−クロロピリジン−２−イル）メチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート（工程ＢＴ１）を使用した以外、工程Ｈ１に関して記載した手順と同様に調製し、表題化合物が緑色固体として得られた。ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．２７分、［Ｍ＋Ｈ］＋４８２／４８４／４８６（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０７０９】
工程ＢＴ１：メチル５−ブロモ−２−（（（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ）（５−クロロピリジン−２−イル）メチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート
【０７１０】
【化２４９】
2015517566.tif 000252
表題化合物は、２−［（４−クロロ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステルおよび３−アミノ−５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オンの代わりに、それぞれ５−ブロモ−２−［（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−ヒドロキシ−メチル］−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチルエステル（工程ＢＫ２）および３−クロロ−２−フルオロアニリン［３６７−２１−５］を使用した以外、工程Ｌ３に関して記載した手順と同様に調製した。表題化合物が白色発泡体として得られた。ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．５９分、［Ｍ＋Ｈ］＋５１４／５１６／５１８（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０７１１】
中間体ＢＵ：２−ブロモ−５−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−６−（５−クロロピリジン−２−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
【０７１２】
【化２５０】
2015517566.tif 000253
表題化合物は、塩化トリメチルアルミニウムの代わりに塩化ジエチルアルミニウム（トルエン中１．８Ｍ）を使用し、かつ２−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−（４−シアノ−フェニル）−メチル］−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステルの代わりにメチル５−ブロモ−２−（（（５−クロロ−２−メチルフェニル）アミノ）（５−クロロピリジン−２−イル）メチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート（工程ＢＴ１）を使用した以外、工程Ｈ１に関して記載した手順と同様に調製し、表題化合物が黄色固体として得られた。ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．２８分、［Ｍ＋Ｈ］＋４７８／４８０／４８２（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０７１３】
工程ＢＵ１：メチル５−ブロモ−２−（（（５−クロロ−２−メチルフェニル）アミノ）（５−クロロピリジン−２−イル）メチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート
【０７１４】
【化２５１】
2015517566.tif 000254
表題化合物は、２−［（４−クロロ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステルおよび３−アミノ−５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オンの代わりに、それぞれ５−ブロモ−２−［（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−ヒドロキシ−メチル］−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチルエステル（工程ＢＫ２）および５−クロロ−２−メチル−フェニルアミンを使用した以外、工程Ｌ３に関して記載した手順と同様に調製した。表題化合物が黄色−茶色固体として得られた。ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．５９分、［Ｍ＋Ｈ］＋５１０／５１２／５１４（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０７１５】
中間体ＢＶ：２−ブロモ−６−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
【０７１６】
【化２５２】
2015517566.tif 000255
表題化合物は、工程Ｏ３に対応する工程において、５−アミノ−３−クロロ−１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピリジン−２−オンの代わりに３−アミノ−１，５−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（工程ＢＶ１）を使用した以外、中間体Ｏに関して記載した手順と同様に調製し、表題化合物がベージュ色固体として得られた。ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１２分、［Ｍ＋Ｈ］＋４７４／４７６／４７８（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０７１７】
工程ＢＶ１：３−アミノ−１，５−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
【０７１８】
【化２５３】
2015517566.tif 000256
表題化合物は、３−クロロ−１−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−ピリジン−２−オンの代わりに１，５−ジメチル−３−ニトロピリジン−２（１Ｈ）−オン［５０７４７３−２１−４］を使用した以外、工程Ｅ５に関する手順と同様に調製し、表題化合物が茶色固体として得られた。ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝０．４３分、［Ｍ＋Ｈ］＋１３９（ＬＣ−ＭＳ１）。
【実施例１】
【０７１９】
５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−６−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−１−イソプロピル−２−（２−メトキシ−フェニル）−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
【０７２０】
【化２５４】
2015517566.tif 000257
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の、２−ブロモ−５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−６−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン（中間体Ａ）（０．３９２ｍｍｏｌ）、２−メトキシフェニルボロン酸［５７２０−０６−９］（０．５４９ｍｍｏｌ）、（Ｐｈ３Ｐ）２ＰｄＣｌ２（０．０３９ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（１．５６９ｍｍｏｌ）の脱気した混合物を１００℃で８時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却した後、濃縮した。残さを飽和ＮａＨＣＯ３水溶液により希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機相を、水およびブラインにより続けて洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して濃縮した。残さをＭｅＯＨに溶解し、ＰＬ−チオールＭＰ  ＳＰＥカートリッジ（Ｓｔｒａｔｏｓｐｈｅｒｅｓ）によりろ過し、追加のＭｅＯＨを用いてろ過洗浄した。ろ液を再濃縮し、ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）シリカゲルカラムを用いてこの残さを精製すると、表題化合物が薄黄色固体として得られた。ｔＲ：８．５５分（ＨＰＬＣ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．４３分、［Ｍ＋Ｈ］＋５２３／５２５（ＬＣ−ＭＳ１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．４１（９８：２  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）；1H-NMR (d6-DMSO, 600MHz): (回転異性体) 7.56 (d, 0.5H), 7.50-7.56 (m, 1.5H), 7.45-7.49 (m, 1.5H), 7.30 (d, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.19-7.25 (m, 2H), 7.14 (d, 1H), 7.05 (m, 1H), 6.92 (d, 0.5H), 6.51/6.67 (s, 1H), 6.25/6.27 (s, 1H), 3.93/3.97 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 1.87/2.36 (s, 3H), 1.27 (m, 3H), 0.48 (m, 3H).
【実施例２】
【０７２１】
３−［５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−６−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−２−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド
【０７２２】
【化２５５】
2015517566.tif 000258
表題化合物は、２−メトキシフェニルボロン酸の代わりに２−メトキシ−５−［（メチルアミノ）カルボニル］フェニルボロン酸（中間体Ｒ）を使用した以外、実施例１に関して記載した手順と同様に調製した。表題化合物が白色固体として得られた。ｔＲ：７．５３分（ＨＰＬＣ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．２４分、［Ｍ＋Ｈ］＋５８０／５８２（ＬＣ−ＭＳ１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２８（９５：５  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）；1H-NMR (d6-DMSO, 600MHz): (回転異性体) 8.42 (m, 1H), 7.98 (dd, 1H), 7.82 (dd, 1H), 7.57 (d, 0.5H), 7.53 (m, 1H), 7.43/7.47 (m, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.23-7.26 (m, 1.5H), 7.19-7.23 (m, 1.5H), 6.90 (d, 0.5H), 6.53/6.58 (s, 1H), 6.31/6.33 (s, 1H), 3.91/3.94 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.78 (m, 3H), 1.89/2.36 (s, 3H), 1.28 (m, 3H), 0.48 (m, 3H)
【実施例３】
【０７２３】
５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−６−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−２−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
【０７２４】
【化２５６】
2015517566.tif 000259
表題化合物は、２−メトキシフェニルボロン酸の代わりに５−フルオロ−２−メトキシフェニルボロン酸［１７９８９７−９４−０］を使用した以外、実施例１に関して記載した手順と同様に調製した。表題化合物がオフホワイトの固体として得られた。ｔＲ：５．８１分（ＨＰＬＣ１）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．４４分、［Ｍ＋Ｈ］＋５４１／５４３（ＬＣ−ＭＳ１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２０（１：２  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）；1H-NMR (d6-DMSO, 600MHz): (回転異性体) 7.56 (d, 0.5H), 7.53 (m, 1H), 7.43/7.47 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.22-7.25 (m, 1.5H), 7.18-7.22 (m, 1.5H), 7.14/7.15 (d, 1H), 6.91 (d, 0.5H), 6.67 (s, 0.5H), 6.51 (s, 0.5H), 6.32/6.33 (s, 1H), 3.93/3.98 (m, 1H), 3.76/3.76 (s, 3H), 1.88/2.35 (s, 3H), 1.28 (m, 3H), 0.49 (m, 3H).
【実施例４】
【０７２５】
５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−６−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−２−（５−ヒドロキシメチル−２−メトキシ−フェニル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
【０７２６】
【化２５７】
2015517566.tif 000260
表題化合物は、２−メトキシフェニルボロン酸の代わりに５−（ヒドロキシメチル）−２−メトキシフェニルボロン酸［１１３７３３９−９４−６］を使用した以外、実施例１に関して記載した手順と同様に調製した。表題化合物が茶色固体として得られた。ｔＲ：７．５７分（ＨＰＬＣ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．２６分、［Ｍ＋Ｈ］＋５５３／５５５（ＬＣ−ＭＳ１）；1H-NMR (d6-DMSO, 600MHz): (回転異性体) 7.54 (d, 0.5H), 7.51 (m, 1H), 7.35-7.47 (m, 2H), 7.18-7.27 (m, 4H), 7.07 (m, 1H), 6.88 (d, 0.5H), 6.49/6.64 (s, 1H), 6.21/6.23 (s, 1H), 4.46 (s, 2H), 3.91/3.95 (m, 1H), 3.73/3.74 (s, 3H), 1.85/2.33 (s, 3H), 1.25 (m, 3H), 0.45 (m, 3H).
【実施例５】
【０７２７】
５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−６−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−１−イソプロピル−２−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
【０７２８】
【化２５８】
2015517566.tif 000261
表題化合物は、２−メトキシフェニルボロン酸の代わりに２−メトキシピリジン−３−ボロン酸［１６３１０５−９０−６］を使用した以外、実施例１に関して記載した手順と同様に調製した。表題化合物が白色固体として得られた。ｔＲ：８．１２分（ＨＰＬＣ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．３９分、［Ｍ＋Ｈ］＋５２４／５２６（ＬＣ−ＭＳ１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３０（１：１  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；1H-NMR (d6-DMSO, 600MHz): (回転異性体) 8.29 (m, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.57 (d, 0.5H), 7.53 (m, 1H), 7.43/7.47 (m, 1H), 7.18-7.30 (m, 3H), 7.13 (m, 1H), 6.91 (d, 0.5H), 6.52/6.68 (s, 1H), 6.35/6.37 (s, 1H), 3.92/3.96 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 1.88/2.36 (s, 3H), 1.28 (m, 3H), 0.51 (m, 3H).
【実施例６】
【０７２９】
５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−６−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−１−イソプロピル−２−（４−メトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
【０７３０】
【化２５９】
2015517566.tif 000262
表題化合物は、２−メトキシフェニルボロン酸の代わりに４−メトキシピリジン−３−ボロン酸［１６３１０５−８９−３］を使用した以外、実施例１に関して記載した手順と同様に調製した。表題化合物が白色固体として得られた。ｔＲ：６．２９分（ＨＰＬＣ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１７分、［Ｍ＋Ｈ］＋５２４／５２６（ＬＣ−ＭＳ１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．１８（ＥｔＯＡｃ）；1H-NMR (d6-DMSO, 600MHz, 100℃): (回転異性体) 8.65 (m, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.51 (d, 0.5H), 7.30-7.47 (m, 3H), 7.13-7.29 (m, 3H), 6.93 (d, 0.5H), 6.40 (m, 1H), 6.38/6.54 (s, 1H), 3.96 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 1.92/2.34 (s, 3H), 1.27 (m, 3H), 0.62 (m, 3H).
【実施例７】
【０７３１】
３−［（Ｓ）−５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−６−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−２−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド
【０７３２】
【化２６０】
2015517566.tif 000263
３−［５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−６−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−２−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド（実施例２）をキラルクロマトグラフィー（キラルＨＰＬＣ１）により精製すると、表題化合物が白色固体として得られた。ｔＲ：７．１７分（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ、４．６×２５０ｍｍ、流速１ｍＬ／分、ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ  ５０：２５：２５）；ｔＲ：７．３８分（ＨＰＬＣ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．２６分、［Ｍ＋Ｈ］＋５８０／５８２（ＬＣ−ＭＳ１）；1H-NMR (d6-DMSO, 600MHz): (回転異性体) 8.40 (m, 1H), 7.96 (m, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.55 (d, 0.5H), 7.51 (m, 1H), 7.41/7.45 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.16-7.24 (m, 3H), 6.89 (d, 0.5H), 6.51/6.66 (s, 1H), 6.29/6.31 (s, 1H), 3.89/3.93 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.76 (s, 3H), 1.87/2.33 (s, 3H), 1.26 (m, 3H), 0.46 (m, 3H).
【実施例８】
【０７３３】
３−［（Ｒ）−５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−６−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−２−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド
【０７３４】
【化２６１】
2015517566.tif 000264
３−［５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−６−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−２−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド（実施例２）をキラルクロマトグラフィー（キラルＨＰＬＣ１）により精製すると、表題化合物が白色固体として得られた。ｔＲ：１１．７０分（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ、４．６×２５０ｍｍ、流速１ｍＬ／分、ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ  ５０：２５：２５）；ｔＲ：７．３８分（ＨＰＬＣ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．２６分、［Ｍ＋Ｈ］＋５８０／５８２（ＬＣ−ＭＳ１）；1H-NMR (d6-DMSO, 600MHz): (回転異性体) 8.40 (m, 1H), 7.96 (m, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.55 (d, 0.5H), 7.51 (m, 1H), 7.41/7.45 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.17-7.24 (m, 3H), 6.89 (d, 0.5H), 6.51/6.66 (s, 1H), 6.29/6.31 (s, 1H), 3.89/3.93 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.76 (s, 3H), 1.87/2.34 (s, 3H), 1.26 (m, 3H), 0.46 (m, 3H).
【実施例９】
【０７３５】
５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−２−（２−メトキシ−フェニル）−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
【０７３６】
【化２６２】
2015517566.tif 000265
表題化合物は、２−ブロモ−５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−６−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オンの代わりに２−ブロモ−５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン（中間体Ｂ）を使用した以外、実施例１に関して記載した手順と同様に調製した。表題化合物が白色固体として得られた。ｔＲ：８．３２分（ＨＰＬＣ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．４６分、［Ｍ＋Ｈ］＋５０５／５０７（ＬＣ−ＭＳ１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．１９（１：２  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；1H-NMR (d6-DMSO, 600MHz): 7.80 (bs, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.39 (m, 2H), 7.30 (m, 1H), 7.28 (m, 2H), 7.17 (m, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.13 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 3.95 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.32 (d, 3H), 0.47 (m, 3H).
【実施例１０】
【０７３７】
３−［５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−２−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド
【０７３８】
【化２６３】
2015517566.tif 000266
表題化合物は、２−メトキシフェニルボロン酸の代わりに５−Ｎ−メチル−カルボキサミド−２−メトキシフェニルボロン酸（中間体Ｒ）を使用した以外、実施例９に関して記載した手順と同様に調製した。表題化合物が白色固体として得られた。ｔＲ：７．３６分（ＨＰＬＣ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．２１分、［Ｍ＋Ｈ］＋５６２／５６４（ＬＣ−ＭＳ１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．１７（ＥｔＯＡｃ）；1H-NMR (d6-DMSO, 600MHz): 8.41 (m, 1H), 7.98 (m, 1H), 7.82 (m, 2H), 7.40 (m, 2H), 7.27 (m, 2H), 7.21 (d, 1H), 7.10-7.20 (m, 2H), 6.53 (s, 1H), 6.28 (s, 1H), 3.93 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.77 (d, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.32 (d, 3H), 0.47 (m, 3H).
【実施例１１】
【０７３９】
５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−（４−クロロ−フェニル）−２−（５−ヒドロキシメチル−２−メトキシ−フェニル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
【０７４０】
【化２６４】
2015517566.tif 000267
表題化合物は、２−メトキシフェニルボロン酸の代わりに５−ヒドロキシメチル−２−メトキシフェニルボロン酸を使用した以外、実施例９に関して記載した手順と同様に調製した。表題化合物がベージュ色固体として得られた。ｔＲ：７．４９分（ＨＰＬＣ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．２４分、［Ｍ＋Ｈ］＋５３５／５３７（ＬＣ−ＭＳ１）。
【実施例１２】
【０７４１】
５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−２−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
【０７４２】
【化２６５】
2015517566.tif 000268
表題化合物は、２−メトキシフェニルボロン酸の代わりに２−メトキシピリジン−３−ボロン酸を使用した以外、実施例９に関して記載した手順と同様に調製した。表題化合物が白色固体として得られた。ｔＲ：８．０２分（ＨＰＬＣ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．３８分、［Ｍ＋Ｈ］＋５０６／５０８（ＬＣ−ＭＳ１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３２（１：１  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；1H-NMR (d6-DMSO, 600MHz): 8.27 (m, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.26 (m, 2H), 7.15 (m, 1H), 7.08-7.13 (m, 2H), 6.51 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 3.92 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 1.92 (s, 3H), 1.31 (m, 3H), 0.47 (m, 3H).
【実施例１３】
【０７４３】
５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−２−（４−メトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
【０７４４】
【化２６６】
2015517566.tif 000269
表題化合物は、２−メトキシフェニルボロン酸の代わりに４−メトキシピリジン−３−ボロン酸を使用した以外、実施例９に関して記載した手順と同様に調製した。表題化合物が白色固体として得られた。ｔＲ：６．２６分（ＨＰＬＣ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１５分、［Ｍ＋Ｈ］＋５０６／５０８（ＬＣ−ＭＳ１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２１（ＥｔＯＡｃ）；1H-NMR (d6-DMSO, 600MHz, 100℃): 8.68 (m, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.33-7.44 (m, 4H), 7.25 (m, 2H), 7.18 (s, 2H), 6.39 (s, 1H), 6.29 (br s, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.98 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.32 (m, 3H), 0.62 (m, 3H).
【実施例１４】
【０７４５】
５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
【０７４６】
【化２６７】
2015517566.tif 000270
表題化合物は、２−メトキシフェニルボロン酸の代わりに２，４−ジメトキシピリジン−５−ボロン酸［８９６４１−１８−９］を使用した以外、実施例９に関して記載した手順と同様に調製した。表題化合物が白色固体として得られた。ｔＲ：５．３１分（ＨＰＬＣ１）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．３３分、［Ｍ＋Ｈ］＋５３７／５３９（ＬＣ−ＭＳ１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．１９（１：１  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）；1H-NMR (d6-DMSO, 600MHz): 8.31 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.25 (m, 2H), 7.11 (m, 1H), 7.16 (m, 1H), 6.50 (s, 1H), 6.33 (s, 1H), 3.94 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 1.92 (s, 3H), 1.30 (m, 3H), 0.49 (m, 3H).
【実施例１５】
【０７４７】
３−［５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−２−イル］−４−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド
【０７４８】
【化２６８】
2015517566.tif 000271
表題化合物は、２−メトキシフェニルボロン酸の代わりに５−ジメチルカルバモイル−２−メトキシフェニルボロン酸（中間体Ｓ）を使用した以外、実施例９に関して記載した手順と同様に調製した。表題化合物が白色固体として得られた。ｔＲ：７．３２分（ＨＰＬＣ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．２７分、［Ｍ＋Ｈ］＋５７６／５７８（ＬＣ−ＭＳ１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．１７（ＥｔＯＡｃ）；1H-NMR (d6-DMSO, 600MHz): 7.78 (s, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.33 (m, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.17 (d, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.10 (m, 1H), 6.50 (s, 1H), 6.25 (s, 1H), 3.93 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.96 (m, 6H), 1.92 (s, 3H), 1.30 (m, 3H), 0.46 (m, 3H).
【実施例１６】
【０７４９】
５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−２−（４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
【０７５０】
【化２６９】
2015517566.tif 000272
表題化合物は、２−メトキシフェニルボロン酸の代わりに４−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン（中間体Ｔ）を使用した以外、実施例９に関して記載した手順と同様に調製した。表題化合物がオフホワイトの固体として得られた。ｔＲ：５．０８分（ＨＰＬＣ１）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．２８分、［Ｍ＋Ｈ］＋５０７／５０９／５１１（ＬＣ−ＭＳ１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．１２（１：１  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）；1H-NMR (d6-DMSO, 600MHz): 8.88 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.39 (m, 2H), 7.26 (m, 2H), 7.16 (m, 1H), 7.10 (m, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.93 (m, 1H), 1.92 (s, 3H), 1.31 (m, 3H), 0.50 (m, 3H).
【実施例１７】
【０７５１】
３−［５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−２−イル］−４−メトキシ−ベンゾニトリル
【０７５２】
【化２７０】
2015517566.tif 000273
２：１ジオキサン／Ｈ２Ｏ（４．５ｍＬ）中の、２−ブロモ−５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン（中間体Ｂ）（０．３３７ｍｍｏｌ）、５−シアノ−２−メトキシフェニルボロン酸［６１２８３３−３７−１］（０．６７５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０６７ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（１．３５０ｍｍｏｌ）の脱気した混合物を１００℃で４時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却した後、Ｈ２Ｏにより希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して濃縮した。残さをＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、ＰＬ−チオールＭＰ  ＳＰＥカートリッジ（Ｓｔｒａｔｏｓｐｈｅｒｅｓ）によりろ過し、追加のＣＨ２Ｃｌ２を用いてろ過洗浄した。ろ液を再濃縮し、ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）シリカゲルカラムを用いてこの残さを精製すると、表題化合物が黄色固体として得られた。ｔＲ：５．４３分（ＨＰＬＣ１）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．３７分、［Ｍ＋Ｈ］＋５３０／５３２／５３４（ＬＣ−ＭＳ１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２９（１：１  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）；1H-NMR (d6-DMSO, 600MHz): 8.15 (br s, 1H), 7.95 (m, 1H), 7.77 (m, 2H), 7.37 (m, 2H), 7.31 (d, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.10 (m, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.31 (s, 1H), 3.85 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 1.91 (s, 3H), 1.29 (m, 3H), 0.46 (m, 3H).
【実施例１８】
【０７５３】
３−［（Ｓ）−５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−２−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド
【０７５４】
【化２７１】
2015517566.tif 000274
３−［５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−２−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド（実施例１０）をキラルクロマトグラフィー（キラルＨＰＬＣ１）により精製すると、表題化合物が白色固体として得られた。ｔＲ：６．１４分（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ、４．６×２５０ｍｍ、流速１．４ｍＬ／分、ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ  ５０：２５：２５）；ｔＲ：７．３２分（ＨＰＬＣ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．２４分、［Ｍ＋Ｈ］＋５６２／５６４（ＬＣ−ＭＳ１）；1H-NMR (d6-DMSO, 600MHz): 8.39 (m, 1H), 7.95 (dd, 1H), 7.76-7.84 (m, 2H), 7.39 (m, 2H), 7.25 (m, 2H), 7.19 (d, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.11 (m, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.26 (s, 1H), 3.91 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.76 (m, 3H), 1.93 (s, 3H), 1.31 (m, 3H), 0.45 (m, 3H).
【実施例１９】
【０７５５】
３−［（Ｒ）−５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−２−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド
【０７５６】
【化２７２】
2015517566.tif 000275
３−［５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−２−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド（実施例１０）をキラルクロマトグラフィー（キラルＨＰＬＣ１）により精製すると、表題化合物が白色固体として得られた。ｔＲ：８．５３分（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ、４．６×２５０ｍｍ、流速１．４ｍＬ／分、ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ  ５０：２５：２５）；ｔＲ：７．３２分（ＨＰＬＣ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．２４分、［Ｍ＋Ｈ］＋５６２／５６４（ＬＣ−ＭＳ１）；1H-NMR (d6-DMSO, 600MHz): 8.39 (m, 1H), 7.95 (dd, 1H), 7.76-7.83 (m, 2H), 7.39 (m, 2H), 7.25 (m, 2H), 7.19 (d, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.11 (m, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.26 (s, 1H), 3.92 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.76 (m, 3H), 1.93 (s, 3H), 1.30 (m, 3H), 0.45 (m, 3H).
【実施例２０】
【０７５７】
３−［（Ｓ）−５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−２−イル］−４−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド
【０７５８】
【化２７３】
2015517566.tif 000276
３−［５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−２−イル］−４−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド（実施例１５）をキラルクロマトグラフィー（キラルＨＰＬＣ１）により精製すると、表題化合物が白色固体として得られた。ｔＲ：１１．７７分（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ、４．６×２５０ｍｍ、流速１．４ｍＬ／分、ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ  ５０：２５：２５）；ｔＲ：７．４９分（ＨＰＬＣ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．２７分、［Ｍ＋Ｈ］＋５７６／５７８（ＬＣ−ＭＳ１）；1H-NMR (d6-DMSO, 600MHz): 7.78 (s, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.33 (d, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.17 (d, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.11 (m, 1H), 6.50 (s, 1H), 6.25 (s, 1H), 3.93 (m, 1H), 3.80 (m, 3H), 2.96 (s, 6H), 1.92 (s, 3H), 1.30 (m, 3H), 0.46 (m, 3H).
【実施例２１】
【０７５９】
３−［（Ｒ）−５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−２−イル］−４−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド
【０７６０】
【化２７４】
2015517566.tif 000277
３−［５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−２−イル］−４−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド（実施例１５）をキラルクロマトグラフィー（キラルＨＰＬＣ１）により精製すると、表題化合物が白色固体として得られた。ｔＲ：１７．８８分（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ、４．６×２５０ｍｍ、流速１．４ｍＬ／分、ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ  ５０：２５：２５）；ｔＲ：７．４９分（ＨＰＬＣ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．２７分、［Ｍ＋Ｈ］＋５７６／５７８（ＬＣ−ＭＳ１）；1H-NMR (d6-DMSO, 600MHz): 7.78 (s, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.33 (d, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.17 (d, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.11 (m, 1H), 6.50 (s, 1H), 6.25 (s, 1H), 3.93 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.96 (s, 6H), 1.92 (s, 3H), 1.30 (m, 3H), 0.46 (m, 3H).
【実施例２２】
【０７６１】
５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
【０７６２】
【化２７５】
2015517566.tif 000278
表題化合物は、５−シアノ−２−メトキシフェニルボロン酸の代わりに２，６−ジメトキシ−３−ピリジンボロン酸［２２１００６−７０−８］を使用した以外、実施例１７に関して記載した手順と同様に調製した。表題化合物がオフホワイトの固体として得られた。ｔＲ：５．８８分（ＨＰＬＣ１）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．４６分、［Ｍ＋Ｈ］＋５３６／５３８／５４０（ＬＣ−ＭＳ１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２１（１：３  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）；1H-NMR (d6-DMSO, 600MHz): 7.77 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.25 (m, 2H), 7.15 (m, 1H), 7.10 (m, 1H), 6.48 (s, 1H), 6.47 (d, 1H), 6.21 (s, 1H), 3.93 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 1.92 (s, 3H), 1.29 (m, 3H), 0.47 (m, 3H).
【実施例２３】
【０７６３】
（Ｓ）−５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
【０７６４】
【化２７６】
2015517566.tif 000279
５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン（実施例１４）をキラルクロマトグラフィー（キラルＨＰＬＣ１）により精製すると、表題化合物が薄黄色固体として得られた。ｔＲ：７．９８分（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ、４．６×２５０ｍｍ、流速１ｍＬ／分、ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ  ５０：２５：２５）；ｔＲ：７．６４分（ＨＰＬＣ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．３５分、［Ｍ＋Ｈ］＋５３７／５３９（ＬＣ−ＭＳ１）；1H-NMR (d6-DMSO, 600MHz): 8.31 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.26 (m, 2H), 7.15 (m, 1H), 7.11 (m, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.33 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.93 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 1.92 (s, 3H), 1.30 (m, 3H), 0.49 (m, 3H).
【実施例２４】
【０７６５】
（Ｒ）−５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
【０７６６】
【化２７７】
2015517566.tif 000280
５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン（実施例１４）をキラルクロマトグラフィー（キラルＨＰＬＣ１）により精製すると、表題化合物が白色固体として得られた。ｔＲ：１３．３６分（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ、４．６×２５０ｍｍ、流速１ｍＬ／分、ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ  ５０：２５：２５）；ｔＲ：７．６４分（ＨＰＬＣ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．３５分、［Ｍ＋Ｈ］＋５３７／５３９（ＬＣ−ＭＳ１）；1H-NMR (d6-DMSO, 600MHz): 8.31 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.26 (m, 2H), 7.15 (m, 1H), 7.11 (m, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.33 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.93 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 1.92 (s, 3H), 1.30 (m, 3H), 0.49 (m, 3H).
【実施例２５】
【０７６７】
２−（２−アミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
【０７６８】
【化２７８】
2015517566.tif 000281
３：１ジオキサン／Ｈ２Ｏ（４ｍＬ）中の、２−ブロモ−５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン（中間体Ｂ）（０．３１４ｍｍｏｌ）、４−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミン（中間体Ｕ）（０．６２７ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．０４７ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（１．２５５ｍｍｏｌ）の脱気した混合物を１００℃で３０分間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却した後、Ｈ２Ｏにより希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機相をＨ２Ｏおよびブラインにより続けて洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して濃縮した。分取ＨＰＬＣ（ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ１）により残さを精製し、次にＥｔ２Ｏ中で粉末にすると表題化合物が白色固体として得られた。ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．２１分、［Ｍ＋Ｈ］＋５２２／５２４／５２６（ＬＣ−ＭＳ１）；1H-NMR (d6-DMSO, 600MHz): 7.93 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.24 (m, 2H), 7.14 (m, 1H), 7.10 (m, 1H), 6.89 (s, 2H), 6.47 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 3.94 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 1.92 (s, 3H), 1.29 (m, 3H), 0.49 (m, 3H).
【実施例２６】
【０７６９】
５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−２−（４−メトキシ−２−メチルアミノ−ピリミジン−５−イル）−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
【０７７０】
【化２７９】
2015517566.tif 000282
表題化合物は、４−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミンの代わりに［４−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリミジン−２−イル］−メチル−アミン（中間体Ｖ）を使用した以外、実施例２５に関して記載した手順と同様に調製し、表題化合物が白色固体として得られた。ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．３０分、［Ｍ＋Ｈ］＋５３６／５３８／５４０（ＬＣ−ＭＳ１）；1H-NMR (d6-DMSO, 600MHz): (回転異性体) 7.95/8.02 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.32 (m, 1H), 7.24 (m, 2H), 7.15 (m, 1H), 7.10 (m, 1H), 6.47 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 3.94 (m, 1H), 3.80/3.86 (s, 3H), 2.82 (br s, 3H), 1.91 (s, 3H), 1.29 (m, 3H), 0.49 (m, 3H).
【実施例２７】
【０７７１】
５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−ジメチルアミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
【０７７２】
【化２８０】
2015517566.tif 000283
表題化合物は、４−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミンの代わりに４−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（中間体Ｗ）を使用した以外、実施例２５に関して記載した手順と同様に調製し、表題化合物が白色固体として得られた。ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．４５分、［Ｍ＋Ｈ］＋５５０／５５２（ＬＣ−ＭＳ１）；1H-NMR (d6-DMSO, 600MHz): 8.05 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.25 (m, 2H), 7.15 (m, 1H), 7.10 (m, 1H), 6.48 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 3.94 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.15 (s, 6H), 1.92 (s, 3H), 1.29 (m, 3H), 0.48 (m, 3H).
【実施例２８】
【０７７３】
５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−２−［２−メトキシ−５−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニル］−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
【０７７４】
【化２８１】
2015517566.tif 000284
表題化合物は、５−シアノ−２−メトキシフェニルボロン酸の代わりに５−モルホリン−カルボニル−２−メトキシフェニルボロン酸（中間体Ｘ）を使用した以外、実施例１７に関して記載した手順と同様に調製し、表題化合物が白色固体として得られた。ｔＲ：７．３８分（ＨＰＬＣ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．２８分、［Ｍ＋Ｈ］＋６１８／６２０／６２２（ＬＣ−ＭＳ１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．１９（ＥｔＯＡｃ）；1H-NMR (d6-DMSO, 600MHz): 7.79 (s, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.19 (d, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.11 (m, 1H), 6.50 (s, 1H), 6.28 (s, 1H), 3.93 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.41-3.68 (m, 8H), 1.92 (s, 3H), 1.30 (m, 3H), 0.46 (m, 3H).
【実施例２９】
【０７７５】
５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
【０７７６】
【化２８２】
2015517566.tif 000285
表題化合物は、５−シアノ−２−メトキシフェニルボロン酸の代わりに２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノール［２６９４０９−９７−４］を使用した以外、実施例１７に関して記載した手順と同様に調製した。後処理後、生成物を分取ＨＰＬＣ（ｐｒｅｐ  ＨＰＬＣ１）により精製すると、表題化合物が白色固体として得られた。ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．２８分、［Ｍ＋Ｈ］＋４９１／４９３（ＬＣ−ＭＳ１）；1H-NMR (d6-DMSO, 400MHz): 9.69 (s, 1H), 7.75 (br s, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.20-7.29 (m, 3H), 7.18 (m, 1H), 7.14 (m, 1H), 7.10 (m, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.86 (t, 1H), 6.46 (br s, 1H), 6.17 (s, 1H), 4.05 (m, 1H), 1.91 (s, 3H), 1.29 (m, 3H), 0.49 (m, 3H).
【実施例３０】
【０７７７】
５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−１−イソプロピル−２−（２−メトキシ−フェニル）−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
【０７７８】
【化２８３】
2015517566.tif 000286
表題化合物は、２−ブロモ−５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−６−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オンの代わりに２−ブロモ−５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン（中間体Ｃ）を使用した以外、実施例１に関して記載した手順と同様に調製した。表題化合物が白色固体として得られた。ｔＲ：８．４４／８．５７分（ＨＰＬＣ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．４９／１．５０分、［Ｍ＋Ｈ］＋５１９／５２１（ＬＣ−ＭＳ１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２２（ＥｔＯＡｃ）；1H-NMR (d6-DMSO, 600MHz): (回転異性体) 7.86/7.94 (s, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.16-7.20 (m, 2H), 7.12 (m, 1H), 7.10 (m, 1H), 7.03 (m, 1H), 6.96 (m, 1H), 6.51/6.73 (s, 1H), 6.20/6.23 (s, 1H), 3.94 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 1.99/2.29 (s, 3H), 1.86 (s, 3H), 1.22/1.24 (m, 3H), 0.46/0.54 (m, 3H).
【実施例３１】
【０７７９】
３−［５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−２−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド
【０７８０】
【化２８４】
2015517566.tif 000287
表題化合物は、４−メトキシフェニルボロン酸の代わりに５−Ｎ−メチル−カルボキサミド−２−メトキシ−フェニルボロン酸（中間体Ｒ）を使用した以外、実施例３０に関して記載した手順と同様に調製し、表題化合物が白色固体として得られた。ｔＲ：７．４５／７．６０分（ＨＰＬＣ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．２７／１．２９分、［Ｍ＋Ｈ］＋５７６／５７８（ＬＣ−ＭＳ１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２１（ＥｔＯＡｃ）；1H-NMR (d6-DMSO, 600MHz): (回転異性体) 8.40 (m, 1H), 7.95 (m, 1.5H), 7.80 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.17-7.21 (m, 3.5H), 7.10 (m, 1H), 6.93 (m, 1H), 6.54/6.75 (s, 1H), 6.24/6.26 (s, 1H), 3.92 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.75 (m, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.87 (m, 3H), 1.22/1.25 (m, 3H), 0.47/0.54 (m, 3H).
【実施例３２】
【０７８１】
３−［（Ｓ）−５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−２−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド
【０７８２】
【化２８５】
2015517566.tif 000288
３−［５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−２−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド（実施例３１）をキラルクロマトグラフィー（キラルＨＰＬＣ２）により精製すると、表題化合物が白色固体として得られた。ｔＲ：１１．０５分（カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−Ｈ、４．６×２５０ｍｍ、流速１ｍＬ／分、ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ  ９０：５：５）；ｔＲ：７．４３／７．５７分（ＨＰＬＣ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．２８／１．３０分、［Ｍ＋Ｈ］＋５７６／５７８（ＬＣ−ＭＳ１）；1H-NMR (d6-DMSO, 600MHz): (回転異性体) 8.40 (m, 1H), 7.95/7.96 (m, 1.5H), 7.81/7.83 (m, 1H), 7.08-7.41 (m, 5.5H), 6.94 (m, 1H), 6.54/6.75 (s, 1H), 6.24/6.26 (m, 1H), 3.92 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.76 (m, 3H), 2.00/2.30 (s, 3H), 1.87/1.88 (s, 3H), 1.23/1.26 (m, 3H), 0.47/0.55 (m, 3H).
【実施例３３】
【０７８３】
３−［（Ｒ）−５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−２−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド
【０７８４】
【化２８６】
2015517566.tif 000289
３−［５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−２−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド（実施例３１）をキラルクロマトグラフィー（キラルＨＰＬＣ２）により精製すると、表題化合物が白色固体として得られた。ｔＲ：１６．８３分（カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−Ｈ、４．６×２５０ｍｍ、流速１ｍＬ／分、ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ  ９０：５：５）；ｔＲ：７．４２／７．５６分（ＨＰＬＣ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．２８／１．３０分、［Ｍ＋Ｈ］＋５７６／５７８（ＬＣ−ＭＳ１）；1H-NMR (d6-DMSO, 600MHz): (回転異性体) 8.40 (m, 1H), 7.95/7.96 (m, 1.5H), 7.80/7.83 (m, 1H), 7.08-7.41 (m, 5.5H), 6.94 (m, 1H), 6.54/6.75 (s, 1H), 6.24/6.26 (s, 1H), 3.92 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.76 (m, 3H), 2.00/2.30 (s, 3H), 1.87/1.88 (s, 3H), 1.23/1.26 (m, 3H), 0.47/0.55 (m, 3H).
【実施例３４】
【０７８５】
５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−２−［２−メトキシ−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
【０７８６】
【化２８７】
2015517566.tif 000290
３−［５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−２−イル］−４−メトキシ−ベンゾニトリル（実施例１７）（０．１２６ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（０．５３４ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（０．５３４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を１２０℃で３６時間撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、氷−Ｈ２Ｏに注ぎ入れ、１Ｎ水性ＨＣｌにより酸性にした。得られた懸濁液をろ過した。この固体をＨ２Ｏにより洗浄し、乾燥した。この残さをＳＦＣにより精製すると、表題化合物が白色固体として得られた。ｔＲ：４．９８分（ＨＰＬＣ１）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．２５分、［Ｍ＋Ｈ］＋５７３／５７５（ＬＣ−ＭＳ１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２１（９：１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）；1H-NMR (d6-DMSO, 600MHz): (回転異性体) 8.14 (d, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.35-7.47 (m, 3H), 7.26 (m, 2H), 7.16 (m, 1H), 7.11 (m, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.33 (s, 1H), 3.97 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 1.94 (s, 3H), 1.33 (m, 3H), 0.48 (s, 3H).
【実施例３５】
【０７８７】
３−［５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−２−イル］−４−メトキシ−安息香酸
【０７８８】
【化２８８】
2015517566.tif 000291
表題化合物は、５−シアノ−２−メトキシフェニルボロン酸の代わりに５−カルボキシ−２−メトキシフェニルボロン酸を使用した以外、実施例１７に関して記載した手順と同様に調製し、表題化合物が白色固体として得られた。ｔＲ：５．０５分（ＨＰＬＣ１）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．２５分、［Ｍ＋Ｈ］＋５４９／５５１／５５３（ＬＣ−ＭＳ１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．５０（９：１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）；1H-NMR (d6-DMSO, 600MHz): 12.80 (br s, 1H), 8.03 (dd, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.79 (m, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.26 (m, 2H), 7.23 (d, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.10 (m, 1H), 6.50 (s, 1H), 6.28 (s, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 1.92 (s, 3H), 1.29 (m, 3H), 0.45 (m, 3H).
【実施例３６】
【０７８９】
３−［５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−２−イル］−Ｎ−（２−メタンスルホニル−エチル）−４−メトキシ−ベンズアミド
【０７９０】
【化２８９】
2015517566.tif 000292
３−［５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−２−イル］−４−メトキシ−安息香酸（実施例３５）（０．１４７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、２−メタンスルホニル−エチルアミン［４９７７３−２０−８］（０．１８３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ．ＨＣｌ（０．１８３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ．Ｈ２Ｏ（０．１０９ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．５１３ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で３０時間撹拌した。この混合物をＨ２Ｏにより希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過して濃縮した。ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）シリカゲルカラムを用いてこの残さを精製すると、表題化合物が白色固体として得られた。ｔＲ：４．８４分（ＨＰＬＣ１）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１９分、［Ｍ＋Ｈ］＋６５４／６５６／６５８（ＬＣ−ＭＳ１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２２（９５：５  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）；1H-NMR (d6-DMSO, 600MHz): 8.69 (m, 1H), 7.96 (m, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.25 (m, 2H), 7.22 (d, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.10 (m, 1H), 6.52 (s, 1H), 6.26 (s, 1H), 3.92 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.64 (m, 2H), 3.36 (m, 2H), 3.02 (s, 3H), 1.93 (s, 3H), 1.31 (m, 3H), 0.45 (m, 3H).
【実施例３７】
【０７９１】
３−［５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−２−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−４−メトキシ−ベンズアミド
【０７９２】
【化２９０】
2015517566.tif 000293
表題化合物は、２−メタンスルホニル−エチルアミンの代わりに２−（アミノオキシ）エタノール［３２７９−９５−６］を使用した以外、実施例３６に関して記載した手順と同様に調製した。表題化合物が白色固体として得られた。ｔＲ：４．７１分（ＨＰＬＣ１）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１３分、［Ｍ＋Ｈ］＋６０８／６１０／６１２（ＬＣ−ＭＳ１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２０（９５：５  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）；1H-NMR (d6-DMSO, 600MHz): 11.73 (br s, 1H), 7.90 (dd, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.27 (m, 2H), 7.22 (d, 1H), 7.17 (m, 1H), 7.13 (m, 1H), 6.52 (s, 1H), 6.28 (s, 1H), 3.94 (m, 1H), 3.91 (t, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.61 (t, 2H), 1.95 (s, 3H), 1.32 (m, 3H), 0.48 (m, 3H).
【実施例３８】
【０７９３】
５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
【０７９４】
【化２９１】
2015517566.tif 000294
表題化合物は、５−シアノ−２−メトキシフェニルボロン酸の代わりに２，４−ジメトキシフェニルボロン酸［１３３７３０−３４−４］を使用した以外、実施例１７に関して記載した手順と同様に調製した。表題化合物が白色固体として得られた。ｔＲ：８．１８分（ＨＰＬＣ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．４２分、［Ｍ＋Ｈ］＋５３５／５３７／５３９（ＬＣ−ＭＳ１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．１８（１：２  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；1H-NMR (d6-DMSO, 600MHz): 7.77 (s, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.25 (m, 2H), 7.17 (d, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.10 (m, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.60 (m, 1H), 6.47 (s, 1H), 6.14 (s, 1H), 3.92 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 1.92 (s, 3H), 1.28 (m, 3H), 0.44 (m, 3H).
【実施例３９】
【０７９５】
４−［２−（２−アミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル］−ベンゾニトリル
【０７９６】
【化２９２】
2015517566.tif 000295
表題化合物は、２−ブロモ−５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オンの代わりに４−［２−ブロモ−５−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル］−ベンゾニトリル（中間体Ｈ）を使用した以外、実施例２５に関して記載した手順と同様に調製した。表題化合物が白色発泡体として得られた。ｔＲ：４．５８分（ＨＰＬＣ４）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０１分、［Ｍ＋Ｈ］＋５１７／５１９（ＬＣ−ＭＳ１）；1H-NMR (d6-DMSO, 600MHz): 7.91 (s, 1H), 7.86 (m, 1H), 7.81 (m, 2H), 7.52-7.62 (m, 3H), 7.32 (m, 1H), 6.91 (br s, 2H), 6.72 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 3.94 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 1.35 (m, 3H), 0.39 (m, 3H).
【実施例４０】
【０７９７】
４−［５−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル］−ベンゾニトリル
【０７９８】
【化２９３】
2015517566.tif 000296
表題化合物は、４−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミンの代わりに２，４−ジメトキシピリミジン−５−ボロン酸を使用した以外、実施例３９に関して記載した手順と同様に調製した。表題化合物が白色固体として得られた。ｔＲ＝５．４１分（ＨＰＬＣ４）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１５分、［Ｍ＋Ｈ］＋５３２／５３４（ＬＣ−ＭＳ１）；1H-NMR (d6-DMSO, 600MHz): 8.30 (s, 1H), 7.86 (m, 1H), 7.82 (m, 2H), 7.53-7.63 (m, 3H), 7.33 (m, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.39 (s, 1H), 3.94 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 1.36 (m, 3H), 0.39 (m, 3H).
【実施例４１】
【０７９９】
４−［２−（２−アミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル］−ベンゾニトリル
【０８００】
【化２９４】
2015517566.tif 000297
表題化合物は、２−ブロモ−５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オンの代わりに４−［２−ブロモ−５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル］−ベンゾニトリル（中間体Ｉ）を使用した以外、実施例２５に関して記載した手順と同様に調製した。表題化合物が白色発泡体として得られた。ｔＲ＝４．５０分（ＨＰＬＣ４）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９９分、［Ｍ＋Ｈ］＋５１７／５１９（ＬＣ−ＭＳ１）；1H-NMR (d6-DMSO, 600MHz): 7.93 (s, 1H), 7.81 (m, 2H), 7.46 (m, 2H), 7.38-7.45 (m, 2H), 7.17 (m, 1H), 6.90 (br s, 2H), 6.47 (s, 1H), 6.28 (s, 1H), 3.96 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 1.30 (m, 3H), 0.44 (m, 3H).
【実施例４２】
【０８０１】
４−［５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル］−ベンゾニトリル
【０８０２】
【化２９５】
2015517566.tif 000298
表題化合物は、２−ブロモ−５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オンおよび５−シアノ−２−メトキシフェニルボロン酸の代わりに、それぞれ４−［２−ブロモ−５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル］−ベンゾニトリル（中間体Ｉ）および２，４−ジメトキシピリミジン−５−ボロン酸を使用した以外、実施例１７に関して記載した手順と同様に調製した。この反応を７５℃で２時間行い、生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。表題化合物が白色固体として得られた。ｔＲ：５．２７分（ＨＰＬＣ４）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１３分、［Ｍ＋Ｈ］＋５３２／５３４（ＬＣ−ＭＳ１）；1H-NMR (d6-DMSO, 600MHz): 8.31 (s, 1H), 7.82 (m, 2H), 7.47 (m, 2H), 7.39-7.46 (m, 2H), 7.18 (m, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.40 (s, 1H), 3.95 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 1.31 (m, 3H), 0.43 (m, 3H).
【実施例４３】
【０８０３】
４−［２−（２−アミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル］−ベンゾニトリル
【０８０４】
【化２９６】
2015517566.tif 000299
表題化合物は、２−ブロモ−５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オンの代わりに４−［２−ブロモ−５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル］−ベンゾニトリル（中間体Ｊ）を使用した以外、実施例２５に関して記載した手順と同様に調製した。表題化合物が白色発泡体として得られた。ｔＲ＝４．５７分（ＨＰＬＣ４）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０１分、［Ｍ＋Ｈ］＋５１３／５１５（ＬＣ−ＭＳ１）；1H-NMR (d6-DMSO, 600MHz): 7.94 (s, 1H), 7.73-7.86 (m, 3H), 7.44 (m, 2H), 7.16 (m, 1H), 7.10 (m, 1H), 6.89 (br s, 2H), 6.56 (s, 1H), 6.25 (s, 1H), 3.95 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 1.90 (s, 3H), 1.29 (m, 3H), 0.46 (m, 3H).
【実施例４４】
【０８０５】
４−［５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル］−ベンゾニトリル
【０８０６】
【化２９７】
2015517566.tif 000300
表題化合物は、４−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミンの代わりに２，４−ジメトキシピリミジン−５−ボロン酸を使用した以外、実施例４３に関して記載した手順と同様に調製した。この反応を１１０℃で１時間行い、生成物を分取ＨＰＬＣ（ｐｒｅｐ  ＨＰＬＣ１）により精製した。表題化合物が白色固体として得られた。ｔＲ：５．３３分（ＨＰＬＣ４）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１４分、［Ｍ＋Ｈ］＋５２８／５３０（ＬＣ−ＭＳ１）；1H-NMR (d6-DMSO, 600MHz): 8.31 (s, 1H), 7.73-7.88 (m, 3H), 7.45 (m, 2H), 7.16 (m, 1H), 7.10 (m, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.36 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.94 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 1.90 (s, 3H), 1.29 (m, 3H), 0.46 (m, 3H).
【実施例４５】
【０８０７】
５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−エチル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
【０８０８】
【化２９８】
2015517566.tif 000301
表題化合物は、２−ブロモ−５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オンおよび４−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミンの代わりに、それぞれ２−ブロモ−５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−エチル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン（中間体Ｋ）および２，４−ジメトキシピリミジン−５−ボロン酸を使用した以外、実施例２５に関して記載した手順と同様に調製した。生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、表題化合物が白色固体として得られた。ｔＲ：５．６９分（ＨＰＬＣ４）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．３０分、［Ｍ＋Ｈ］＋５２３／５２５（ＬＣ−ＭＳ１）；1H-NMR (d6-DMSO, 600MHz, 100℃): (回転異性体) 8.31 (s, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.30 (m, 1H), 7.26 (m, 2H), 7.15-7.23 (m, 2H), 6.37 (s, 1H), 6.29 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.38/3.59 (m, 2H), 2.07 (s, 3H), 0.86 (m, 3H).
【実施例４６】
【０８０９】
５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−２−（２−メトキシ−フェニル）−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
【０８１０】
【化２９９】
2015517566.tif 000302
表題化合物は、２−ブロモ−５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オンおよび５−シアノ−２−メトキシフェニルボロン酸の代わりに、それぞれ２−ブロモ−５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン（中間体Ｅ）および２−メトキシフェニルボロン酸を使用した以外、実施例１７に関して記載した手順と同様に調製した。表題化合物が白色固体として得られた。ｔＲ：７．１３分（ＨＰＬＣ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．２０分、［Ｍ＋Ｈ］＋５２２／５２４／５２６（ＬＣ−ＭＳ１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３５（９５：５  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）；1H-NMR (d6-DMSO, 600MHz): 7.91 (m, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.43 (m, 2H), 7.33 (m, 2H), 7.25 (m, 1H), 7.11 (m, 1H), 7.02 (m, 1H), 6.34 (s, 1H), 6.21 (s, 1H), 3.92 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.44 (s, 3H), 1.33 (m, 3H), 0.39 (m, 3H).
【実施例４７】
【０８１１】
５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−２−［２−メトキシ−５−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニル］−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−Ｂ］ピロール−４−オン
【０８１２】
【化３００】
2015517566.tif 000303
表題化合物は、２−メトキシフェニルボロン酸の代わりに５−（モルホリン−４−カルボニル）−２−メトキシフェニルボロン酸（中間体Ｘ）を使用した以外、実施例４６に関して記載した手順と同様に調製した。表題化合物が白色固体として得られた。ｔＲ：６．１３分（ＨＰＬＣ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９８分、［Ｍ＋Ｈ］＋６３５／６３７（ＬＣ−ＭＳ１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２５（９５：５  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）；1H-NMR (d6-DMSO, 600MHz): 7.91 (m, 1H), 7.89 (m, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.26-7.36 (m, 3H), 7.18 (m, 1H), 6.35 (s, 1H), 6.29 (s, 1H), 3.92 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.44 (s, 3H), 3.42-3.65 (m, 8H), 1.33 (m, 3H), 0.41 (m, 3H).
【実施例４８】
【０８１３】
５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
【０８１４】
【化３０１】
2015517566.tif 000304
表題化合物は、２−メトキシフェニルボロン酸の代わりに２，４−ジメトキシピリミジン−５−ボロン酸を使用した以外、実施例４６に関して記載した手順と同様に調製した。表題化合物が白色固体として得られた。ｔＲ：６．３８分（ＨＰＬＣ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０６分、［Ｍ＋Ｈ］＋５５４／５５６（ＬＣ−ＭＳ１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．０７（ＥｔＯＡｃ）；1H-NMR (d6-DMSO, 600MHz): 8.29 (s, 1H), 7.91 (m, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.32 (m, 2H), 6.35 (s, 1H), 6.34 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.93 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.44 (s, 3H), 1.33 (m, 3H), 0.45 (m, 3H).
【実施例４９】
【０８１５】
３−［５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−２−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド
【０８１６】
【化３０２】
2015517566.tif 000305
表題化合物は、２−メトキシフェニルボロン酸の代わりに２−メトキシ−５−［（メチルアミノ）カルボニル］フェニルボロン酸（中間体Ｒ）を使用した以外、実施例４６に関して記載した手順と同様に調製した。表題化合物が白色固体として得られた。ｔＲ：６．０７分（ＨＰＬＣ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９６分、［Ｍ＋Ｈ］＋５７９／５８１（ＬＣ−ＭＳ１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２２（９５：５  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）；1H-NMR (d6-DMSO, 600MHz): 8.38 (m, 1H), 7.95 (m, 1H), 7.93 (m, 1H), 7.90 (m, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.32 (m, 2H), 7.18 (m, 1H), 6.36 (s, 1H), 6.26 (s, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.44 (s, 3H), 2.75 (m, 3H), 1.35 (m, 3H), 0.40 (m, 3H).
【実施例５０】
【０８１７】
３−［５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４Ｓ−ｂ］ピロール−２−イル］−４−メトキシ−安息香酸
【０８１８】
【化３０３】
2015517566.tif 000306
表題化合物は、２−メトキシフェニルボロン酸の代わりに５−カルボキシ−２−メトキシフェニルボロン酸を使用した以外、実施例４６に関して記載した手順と同様に調製した。表題化合物が薄黄色固体として得られた。ｔＲ：６．１５分（ＨＰＬＣ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９９分、［Ｍ＋Ｈ］＋５６６／５６８／５７０（ＬＣ−ＭＳ１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．０７（９５：５  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）。
【実施例５１】
【０８１９】
２−（２−アミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
【０８２０】
【化３０４】
2015517566.tif 000307
表題化合物は、２−ブロモ−５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オンの代わりに２−ブロモ−５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン（中間体Ｅ）を使用した以外、実施例２５に関して記載した手順と同様に調製した。表題化合物が白色固体として得られた。ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８７分、［Ｍ＋Ｈ］＋５３９／５４１（ＬＣ−ＭＳ１）；1H-NMR (d6-DMSO, 600MHz): 7.89-7.93 (m, 2H), 7.87 (m, 1H), 7.43 (m, 2H), 7.31 (m, 2H), 6.89 (br s, 2H), 6.32 (s, 1H), 6.23 (s, 1H), 3.93 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.43 (s, 3H), 1.33 (m, 3H), 0.45 (m, 3H).
【実施例５２】
【０８２１】
５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−ジメチルアミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
【０８２２】
【化３０５】
2015517566.tif 000308
表題化合物は、４−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミンの代わりに４−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（中間体Ｗ）を使用した以外、実施例５１に関して記載した手順と同様に調製し、表題化合物がオフホワイトの固体として得られた。ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１３分、［Ｍ＋Ｈ］＋５６７／５６９／５７１（ＬＣ−ＭＳ１）；1H-NMR (d6-DMSO, 600MHz): 8.03 (s, 1H), 7.91 (m, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.43 (m, 2H), 7.32 (m, 2H), 6.32 (s, 1H), 6.23 (s, 1H), 3.93 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.44 (s, 3H), 3.15 (s, 6H), 1.33 (m, 3H), 0.45 (m, 3H).
【実施例５３】
【０８２３】
３−［５−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−２−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド
【０８２４】
【化３０６】
2015517566.tif 000309
表題化合物は、２−ブロモ−５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オンおよび５−シアノ−２−メトキシフェニルボロン酸の代わりに、それぞれ２−ブロモ−５−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン（中間体Ｄ）および２−メトキシ−５−［（メチルアミノ）カルボニル］フェニルボロン酸（中間体Ｒ）を使用した以外、実施例１７に関して記載した手順と同様に調製した。表題化合物が白色固体として得られた。ｔＲ：７．２７分（ＨＰＬＣ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．２４分、［Ｍ＋Ｈ］＋５６６／５６８／５７０（ＬＣ−ＭＳ１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．０７（９８：２  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）。
【実施例５４】
【０８２５】
５−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
【０８２６】
【化３０７】
2015517566.tif 000310
表題化合物は、２−メトキシ−５−［（メチルアミノ）カルボニル］フェニルボロン酸の代わりに２，４−ジメトキシピリミジン−５−ボロン酸を使用した以外、実施例５３に関して記載した手順と同様に調製した。表題化合物が白色固体として得られた。ｔＲ：７．６３分（ＨＰＬＣ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．３４分、［Ｍ＋Ｈ］＋５４１／５４３／５４５（ＬＣ−ＭＳ１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２１（９８：２  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）。
【実施例５５】
【０８２７】
５−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−２−［２−メトキシ−５−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニル］−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
【０８２８】
【化３０８】
2015517566.tif 000311
表題化合物は、２−メトキシ−５−［（メチルアミノ）カルボニル］フェニルボロン酸の代わりに５−（モルホリン−４−カルボニル）−２−メトキシフェニルボロン酸（中間体Ｘ）を使用した以外、実施例５３に関して記載した手順と同様に調製した。表題化合物が白色固体として得られた。ｔＲ：７．３６分（ＨＰＬＣ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．２６分、［Ｍ＋Ｈ］＋６２２／６２４（ＬＣ−ＭＳ１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．１２（９８：２  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）。
【実施例５６】
【０８２９】
３−［５−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−２−イル］−４−メトキシ−安息香酸
【０８３０】
【化３０９】
2015517566.tif 000312
表題化合物は、２−メトキシ−５−［（メチルアミノ）カルボニル］フェニルボロン酸の代わりに５−カルボキシ−２−メトキシフェニルボロン酸を使用した以外、実施例５３に関して記載した手順と同様に調製した。表題化合物が白色固体として得られた。ｔＲ：７．３１分（ＨＰＬＣ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．２５分、［Ｍ＋Ｈ］＋５５３／５５５（ＬＣ−ＭＳ１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．０２（９８：２  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）。
【実施例５７】
【０８３１】
２−（２−アミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
【０８３２】
【化３１０】
2015517566.tif 000313
表題化合物は、２−ブロモ−５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オンの代わりに２−ブロモ−５−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン（中間体Ｄ）を使用した以外、実施例２５に関して記載した手順と同様に調製した。表題化合物が白色固体として得られた。ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．２０分、［Ｍ＋Ｈ］＋５２６／５２８／５３０（ＬＣ−ＭＳ１）。
【実施例５８】
【０８３３】
５−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−ジメチルアミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
【０８３４】
【化３１１】
2015517566.tif 000314
表題化合物は、４−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミンの代わりに４−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（中間体Ｗ）を使用した以外、実施例５７に関して記載した手順と同様に調製し、表題化合物が白色固体として得られた。ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．４４分、［Ｍ＋Ｈ］＋５５４／５５６（ＬＣ−ＭＳ１）。
【実施例５９】
【０８３５】
５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−２−（２−メトキシ−フェニル）−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−３−カルボニトリル
【０８３６】
【化３１２】
2015517566.tif 000315
ＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）中の５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−２−（２−メトキシ−フェニル）−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン（実施例９）（０．３０２ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃でクロロスルホニルイソシアネート［１１８９−７１−５］（０．４５３ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２．５時間撹拌した後、追加のクロロスルホニルイソシアネート（０．２２６ｍｍｏｌ）を加えた。さらに４時間後、この反応混合物を０℃に冷却し、ＤＭＦ（０．４ｍＬ）で処理し、１５分間撹拌して次に５０℃まで温めた。３０分後、この反応混合物を室温まで冷却し、氷−Ｈ２Ｏに注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を１Ｎ  ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインにより続けて洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過して濃縮した。この残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、表題化合物がオフホワイトの固体として得られた。ｔＲ：５．５９分（ＨＰＬＣ１）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．３９分、［Ｍ＋Ｈ］＋５３０／５３２／５３４（ＬＣ−ＭＳ１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．１２（１：３  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）；1H-NMR (d6-DMSO, 600MHz): (回転異性体) 7.79/7.83 (s, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.35-7.46 (m, 3H), 7.31 (m, 2H), 7.25 (m, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.09-7.17 (m, 2H), 6.61 (s, 1H), 3.97/4.01 (m, 1H), 3.77/3.83 (s, 3H), 1.93 (s, 3H), 1.26/1.35 (m, 3H), 0.42/0.58 (m, 3H).
【実施例６０】
【０８３７】
｛３−［５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−２−イル］−４−メトキシ−フェニル｝−酢酸
【０８３８】
【化３１３】
2015517566.tif 000316
表題化合物は、５−シアノ−２−メトキシフェニルボロン酸の代わりに２−（４−メトキシ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）酢酸（中間体Ｙ）を使用した以外、実施例１７に関して記載した手順と同様に調製した。表題化合物が白色固体として得られた。ｔＲ：７．３５分（ＨＰＬＣ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．２４分、［Ｍ＋Ｈ］＋５６３／５６５／５６７（ＬＣ−ＭＳ１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２０（ＥｔＯＡｃ）；1H-NMR (d6-DMSO, 600MHz): 12.29 (br s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.32 (m, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.16 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.10 (m, 1H), 7.06 (m, 1H), 6.48 (s, 1H), 6.18 (s, 1H), 3.94 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.55 (s, 2H), 1.92 (s, 3H), 1.29 (m, 3H), 0.45 (m, 3H).
【実施例６１】
【０８３９】
３−［５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−２−イル］−４−メトキシ−ベンズアミド
【０８４０】
【化３１４】
2015517566.tif 000317
表題化合物は、５−シアノ−２−メトキシフェニルボロン酸の代わりに４−メトキシ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンズアミド（中間体Ｚ）を使用した以外、実施例１７に関して記載した手順と同様に調製した。表題化合物が白色固体として得られた。ｔＲ：７．１１分（ＨＰＬＣ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１７分、［Ｍ＋Ｈ］＋５４８／５５０（ＬＣ−ＭＳ１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２５（ＥｔＯＡｃ）。
【実施例６２】
【０８４１】
３−［５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−２−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド
【０８４２】
【化３１５】
2015517566.tif 000318
表題化合物は、５−シアノ−２−メトキシフェニルボロン酸の代わりに４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド（中間体ＡＡ）を使用した以外、実施例１７に関して記載した手順と同様に調製した。表題化合物が白色固体として得られた。ｔＲ：７．４１分（ＨＰＬＣ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．２５分、［Ｍ＋Ｈ］＋５９８／６００（ＬＣ−ＭＳ１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．４８（ＥｔＯＡｃ）。
【実施例６３】
【０８４３】
６−（４−クロロ−フェニル）−５−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−１−イソプロピル−２−（２−メトキシ−フェニル）−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
【０８４４】
【化３１６】
2015517566.tif 000319
表題化合物は、２−ブロモ−５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オンおよび５−シアノ−２−メトキシフェニルボロン酸の代わりに、それぞれ２−ブロモ−６−（４−クロロ−フェニル）−５−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン（中間体Ｆ）および２−メトキシフェニルボロン酸を使用した以外、実施例１７に関して記載した手順と同様に調製した。表題化合物が白色固体として得られた。ｔＲ：６．９９分（ＨＰＬＣ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１８分、［Ｍ＋Ｈ］＋４７９／４８１（ＬＣ−ＭＳ１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．１０（ＥｔＯＡｃ）。
【実施例６４】
【０８４５】
３−［６−（４−クロロ−フェニル）−５−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−２−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド
【０８４６】
【化３１７】
2015517566.tif 000320
表題化合物は、２−メトキシフェニルボロン酸の代わりに２−メトキシ−５−［（メチルアミノ）カルボニル］フェニルボロン酸（中間体Ｒ）を使用した以外、実施例６３に関して記載した手順と同様に調製した。表題化合物が白色固体として得られた。ｔＲ：５．８９分（ＨＰＬＣ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９４分、［Ｍ＋Ｈ］＋５３６／５３８（ＬＣ−ＭＳ１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３１（９：１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）。
【実施例６５】
【０８４７】
３−［６−（４−クロロ−フェニル）−５−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−２−イル］−４−メトキシ−安息香酸
【０８４８】
【化３１８】
2015517566.tif 000321
表題化合物は、２−メトキシフェニルボロン酸の代わりに５−カルボキシ−２−メトキシフェニルボロン酸を使用した以外、実施６３に関して記載した手順と同様に調製した。表題化合物が白色固体として得られた。ｔＲ：５．９７分（ＨＰＬＣ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９６分、［Ｍ＋Ｈ］＋５２３／５２５（ＬＣ−ＭＳ１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．１９（９：１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）。
【実施例６６】
【０８４９】
６−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
【０８５０】
【化３１９】
2015517566.tif 000322
表題化合物は、２−メトキシフェニルボロン酸の代わりに２，４−ジメトキシピリミジン−５−ボロン酸を使用した以外、実施例６３に関して記載した手順と同様に調製した。表題化合物が白色固体として得られた。ｔＲ：６．１６分（ＨＰＬＣ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０３分、［Ｍ＋Ｈ］＋５１１／５１３（ＬＣ−ＭＳ１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．１５（ＥｔＯＡｃ）；1H-NMR (d6-DMSO, 600MHz): 8.23 (s, 1H), 7.46 (m, 2H), 7.15-7.57 (m, 2H), 6.17 (s, 1H), 5.72 (s, 1H), 4.49 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.84 (m, 1H), 3.52 (m, 1H), 3.17 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 1.78 (m, 1H), 1.67 (m, 1H), 1.48 (m, 1H), 1.33 (m, 1H), 1.26 (m, 3H), 1.16 (m, 1H), 1.01-1.11 (m, 2H), 0.35 (m, 3H).
【実施例６７】
【０８５１】
３−［６−（４−クロロ−フェニル）−５−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−２−イル］−４−メトキシ−ベンゾニトリル
【０８５２】
【化３２０】
2015517566.tif 000323
表題化合物は、２−メトキシフェニルボロン酸の代わりに５−シアノ−２−メトキシフェニルボロン酸を使用した以外、実施例６３に関して記載した手順と同様に調製した。表題化合物が白色固体として得られた。ｔＲ：６．５２分（ＨＰＬＣ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０８分、［Ｍ＋Ｈ］＋５０４／５０６（ＬＣ−ＭＳ１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．１６（ＥｔＯＡｃ）。
【実施例６８】
【０８５３】
２−（２−アミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−６−（４−クロロ−フェニル）−５−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
【０８５４】
【化３２１】
2015517566.tif 000324
表題化合物は、２−ブロモ−５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オンの代わりに２−ブロモ−６−（４−クロロ−フェニル）−５−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン（中間体Ｆ）を使用した以外、実施例２５に関して記載した手順と同様に調製した。表題化合物が白色固体として得られた。ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８５分、［Ｍ＋Ｈ］＋４９６／４９８（ＬＣ−ＭＳ１）。
【実施例６９】
【０８５５】
６−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−ジメチルアミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
【０８５６】
【化３２２】
2015517566.tif 000325
表題化合物は、４−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミンの代わりに４−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（中間体Ｗ）を使用した以外、実施例６８に関して記載した手順と同様に調製し、表題化合物が白色固体として得られた。ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１３分、［Ｍ＋Ｈ］＋５２４／５２６（ＬＣ−ＭＳ１）；1H-NMR (d6-DMSO, 600MHz): 7.97 (s, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.12-7.55 (m, 2H), 6.06 (s, 1H), 5.69 (s, 1H), 4.49 (m, 1H), 3.84 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.52 (m, 1H), 3.17 (m, 1H), 3.13 (s, 6H), 1.88 (m, 1H), 1.78 (m, 1H), 1.66 (m, 1H), 1.48 (m, 1H), 1.32 (m, 1H), 1.26 (m, 3H), 1.15 (m, 1H), 1.01-1.10 (m, 2H), 0.34 (m, 3H).
【実施例７０】
【０８５７】
５−（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
【０８５８】
【化３２３】
2015517566.tif 000326
表題化合物は、２−ブロモ−５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オンおよび４−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミンの代わりに、それぞれ２−ブロモ−５−（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン（中間体Ｌ）および２，４−ジメトキシピリジン−５−ボロン酸を使用した以外、実施例２５に関して記載した手順と同様に調製した。表題化合物が白色固体として得られた。ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１２分、［Ｍ＋Ｈ］＋５５４／５５６／５５８（ＬＣ−ＭＳ１）；1H-NMR (d6-DMSO, 400MHz): 8.29 (s, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.36-7.43 (m, 3H), 7.22 (m, 2H), 6.65 (s, 1H), 6.34 (s, 1H), 3.94 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.42 (s, 3H), 1.29 (m, 3H), 0.46 (m, 3H).
【実施例７１】
【０８５９】
２−（２−アミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
【０８６０】
【化３２４】
2015517566.tif 000327
表題化合物は、２，４−ジメトキシピリジン−５−ボロン酸の代わりに４−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミンを使用した以外、実施例７０に関して記載した手順と同様に調製した。表題化合物が白色固体として得られた。ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９６分、［Ｍ＋Ｈ］＋５３９／５４１（ＬＣ−ＭＳ１）；1H-NMR (d6-DMSO, 400MHz): 7.91 (s, 1H), 7.86 (m, 1H), 7.35-7.42 (m, 3H), 7.21 (m, 2H), 6.85 (br s, 2H), 6.63 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 3.94 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.42 (s, 3H), 1.28 (m, 3H), 0.46 (m, 3H).
【実施例７２】
【０８６１】
５−（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−２−（４−メトキシ−２−メチルアミノ−ピリミジン−５−イル）−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
【０８６２】
【化３２５】
2015517566.tif 000328
表題化合物は、２，４−ジメトキシピリジン−５−ボロン酸の代わりに［４−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリミジン−２−イル］−メチル−アミン（中間体Ｖ）を使用した以外、実施例７０に関して記載した手順と同様に調製した。表題化合物が白色固体として得られた。ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０６分、［Ｍ＋Ｈ］＋５５３／５５５（ＬＣ−ＭＳ１）。
【実施例７３】
【０８６３】
５−（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−ジメチルアミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
【０８６４】
【化３２６】
2015517566.tif 000329
表題化合物は、２，４−ジメトキシピリジン−５−ボロン酸の代わりに４−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（中間体Ｗ）を使用した以外、実施例７０に関して記載した手順と同様に調製した。表題化合物が白色固体として得られた。ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．２２分、［Ｍ＋Ｈ］＋５６７／５６９（ＬＣ−ＭＳ１）；1H-NMR (d6-DMSO, 400MHz): 8.03 (s, 1H), 7.86 (m, 1H), 7.36-7.42 (m, 3H), 7.21 (m, 2H), 6.64 (s, 1H), 6.23 (s, 1H), 3.93 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.42 (s, 3H), 3.14 (s, 6H), 1.29 (m, 3H), 0.45 (m, 3H).
【実施例７４】
【０８６５】
６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−２−（２−メトキシ−フェニル）−５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
【０８６６】
【化３２７】
2015517566.tif 000330
表題化合物は、２−ブロモ−５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オンおよび５−シアノ−２−メトキシフェニルボロン酸の代わりに、それぞれ２−ブロモ−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン（中間体Ｇ）および２−メトキシフェニルボロン酸を使用した以外、実施例１７に関して記載した手順と同様に調製した。表題化合物が白色固体として得られた。ｔＲ＝７．３４分（ＨＰＬＣ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．２１分、［Ｍ＋Ｈ］＋４６５／４６７（ＬＣ−ＭＳ１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．４０（ＥｔＯＡｃ）。
【実施例７５】
【０８６７】
３−［６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−オキソ−５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−２−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド
【０８６８】
【化３２８】
2015517566.tif 000331
表題化合物は、２−メトキシフェニルボロン酸の代わりに２−メトキシ−５−［（メチルアミノ）カルボニル］フェニルボロン酸（中間体Ｒ）を使用した以外、実施例７４に関して記載した手順と同様に調製した。表題化合物が白色固体として得られた。ｔＲ＝６．２５分（ＨＰＬＣ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９８分、［Ｍ＋Ｈ］＋５２２／５２４（ＬＣ−ＭＳ１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．１１（ＥｔＯＡｃ）。
【実施例７６】
【０８６９】
６−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
【０８７０】
【化３２９】
2015517566.tif 000332
表題化合物は、２−メトキシフェニルボロン酸の代わりに２，４−ジメトキシピリジン−５−ボロン酸を使用した以外、実施例７４に関して記載した手順と同様に調製した。表題化合物が白色固体として得られた。ｔＲ＝６．５６分（ＨＰＬＣ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０８分、［Ｍ＋Ｈ］＋４９７／４９９（ＬＣ−ＭＳ１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．１９（ＥｔＯＡｃ）；1H-NMR (d6-DMSO, 600MHz): 8.24 (s, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.18-7.59 (m, 2H), 6.19 (s, 1H), 5.80 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.79-3.87 (m, 3H), 3.71 (m, 1H), 3.14-3.25 (m, 2H), 2.08 (m, 1H), 1.45 (m, 1H), 1.28-1.37 (m, 2H), 1.28 (m, 3H), 0.36 (m, 3H).
【実施例７７】
【０８７１】
３−［６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−オキソ−５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−２−イル］−４−メトキシ−ベンゾニトリル
【０８７２】
【化３３０】
2015517566.tif 000333
表題化合物は、２−メトキシフェニルボロン酸の代わりに５−シアノ−２−メトキシフェニルボロン酸を使用した以外、実施例７４に関して記載した手順と同様に調製した。表題化合物が白色固体として得られた。ｔＲ＝６．８８分（ＨＰＬＣ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１２分、［Ｍ＋Ｈ］＋４９０／４９２（ＬＣ−ＭＳ１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３１（ＥｔＯＡｃ）。
【実施例７８】
【０８７３】
２−（２−アミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
【０８７４】
【化３３１】
2015517566.tif 000334
表題化合物は、２−ブロモ−５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オンの代わりに２−ブロモ−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン（中間体Ｇ）を使用した以外、実施例２５に関して記載した手順と同様に調製した。表題化合物が白色固体として得られた。ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８９分、［Ｍ＋Ｈ］＋４８２／４８４（ＬＣ−ＭＳ１）。
【実施例７９】
【０８７５】
６−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−ジメチルアミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
【０８７６】
【化３３２】
2015517566.tif 000335
表題化合物は、４−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミンの代わりに、４−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（中間体Ｗ）を使用した以外、実施例７８に関して記載した手順と同様に調製し、表題化合物が白色固体として得られた。ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１７分、［Ｍ＋Ｈ］＋５１０／５１２（ＬＣ−ＭＳ１）；1H-NMR (d6-DMSO, 400MHz): 7.96 (s, 1H), 7.46 (m, 2H), 7.24-7.46 (m, 2H), 6.07 (s, 1H), 5.75 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.77-3.89 (m, 3H), 3.70 (m, 1H), 3.13-3.25 (m, 2H), 3.12 (s, 6H), 2.07 (m, 1H), 1.43 (m, 1H), 1.27-1.39 (m, 2H), 1.26 (m, 3H), 0.35 (m, 3H).
【実施例８０】
【０８７７】
２−｛３−［５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−２−イル］−４−メトキシ−フェニル｝−アセトアミド
【０８７８】
【化３３３】
2015517566.tif 000336
ＣＨ２Ｃｌ２（１．３ｍＬ）中の、｛３−［５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−２−イル］−４−メトキシ−フェニル｝−酢酸（実施例６０）（０．１７７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ．ＨＣｌ（０．２２２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．１３１ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．６２１ｍｍｏｌ）の混合物を室温でアンモニア溶液（０．４Ｎ／ＴＨＦ）（０．５２ｍｍｏｌ）により処理した。この反応混合物を１６時間撹拌後、Ｈ２Ｏにより希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏおよびブラインにより続けて洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過して濃縮した。ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）シリカゲルカラムを用いてこの残さを精製すると、表題化合物が白色固体として得られた。ｔＲ：７．０８分（ＨＰＬＣ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１６分、［Ｍ＋Ｈ］＋５６２／５６４（ＬＣ−ＭＳ１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．１４（ＥｔＯＡｃ）。
【実施例８１】
【０８７９】
２−｛３−［５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−２−イル］−４−メトキシ−フェニル｝−Ｎ−メチル−アセトアミド
【０８８０】
【化３３４】
2015517566.tif 000337
表題化合物は、アンモニア溶液の代わりにメチルアミン．ＨＣｌを使用した以外、実施例８０に関して記載した手順と同様に調製し、表題化合物が白色固体として得られた。ｔＲ：７．２２分（ＨＰＬＣ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．２０分、［Ｍ＋Ｈ］＋５７６／５７８／５８０（ＬＣ−ＭＳ１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．１５（ＥｔＯＡｃ）。
【実施例８２】
【０８８１】
２−｛３−［５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−２−イル］−４−メトキシ−フェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド
【０８８２】
【化３３５】
2015517566.tif 000338
表題化合物は、アンモニア溶液の代わりにジメチルアミン．ＨＣｌを使用した以外、実施例８０に関して記載した手順と同様に調製し、表題化合物が白色固体として得られた。ｔＲ：７．４７分（ＨＰＬＣ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．２５分、［Ｍ＋Ｈ］＋５９０／５９２（ＬＣ−ＭＳ１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２５（ＥｔＯＡｃ）。
【実施例８３】
【０８８３】
｛５−［５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−６−（４−シアノ−フェニル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−２−イル］−６−メトキシ−ピリジン−３−イル｝−酢酸エチルエステル
【０８８４】
【化３３６】
2015517566.tif 000339
表題化合物は、４−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミンの代わりに［６−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン−３−イル］−酢酸エチルエステル（中間体ＡＮ）を使用した以外、実施例４１に関して記載した手順と同様に調製した。表題化合物が白色固体として得られた。ｔＲ：５．４７分（ＨＰＬＣ４）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．２１分、［Ｍ＋Ｈ］＋５８７／５８９（ＬＣ−ＭＳ１）。
【実施例８４】
【０８８５】
｛４−［５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−６−（４−シアノ−フェニル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−２−イル］−５−メトキシ−ピリジン−２−イル｝−酢酸
【０８８６】
【化３３７】
2015517566.tif 000340
ＭｅＯＨ（０．４ｍＬ）およびＴＨＦ（０．４ｍＬ）中の、｛４−［５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−６−（４−シアノ−フェニル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−２−イル］−５−メトキシ−ピリジン−２−イル｝−酢酸エチルエステル（工程８４．１）（０．２２７ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で２Ｎ水性ＮａＯＨ（０．９０６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を３０分間撹拌した後、Ｈ２Ｏにより希釈して１Ｎ  水性ＨＣｌでｐＨ３〜４へと酸性にし、次にＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）してろ過し、濃縮した。表題化合物が白色固体として得られた。ｔＲ：４．５１分（ＨＰＬＣ４）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９９分、［Ｍ＋Ｈ］＋５５９／５６１（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０８８７】
工程８４．１：｛４−［５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−６−（４−シアノ−フェニル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−２−イル］−５−メトキシ−ピリジン−２−イル｝−酢酸エチルエステル
【０８８８】
【化３３８】
2015517566.tif 000341
表題化合物は、４−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミンの代わりに［５−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン−２−イル］−酢酸エチルエステル（中間体ＡＯ）を使用した以外、実施例４１に関して記載した手順と同様に調製した。表題化合物が白色固体として得られた。ｔＲ：４．８８分（ＨＰＬＣ４）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１４分、［Ｍ＋Ｈ］＋５８７／５８９（ＬＣ−ＭＳ１）。
【実施例８５】
【０８８９】
２−｛５−［５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−６−（４−シアノ−フェニル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−２−イル］−６−メトキシ−ピリジン−３−イル｝−Ｎ−メチル−アセトアミド
【０８９０】
【化３３９】
2015517566.tif 000342
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の、｛５−［５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−６−（４−シアノ−フェニル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−２−イル］−６−メトキシ−ピリジン−３−イル｝−酢酸（工程８５．１）（０．０５４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．１６１ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（０．２１５ｍｍｏｌ）およびメチルアミン．ＨＣｌ（０．０８１ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２時間撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃにより希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×）およびブラインで続けて洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過して濃縮した。シリカゲルカラムを用いてこの残さを精製すると、表題化合物が白色固体として得られた。ｔＲ：４．９６分（ＨＰＬＣ４）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０２分、［Ｍ＋Ｈ］＋５７２／５７４（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０８９１】
工程８５．１：｛５−［５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−６−（４−シアノ−フェニル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−２−イル］−６−メトキシ−ピリジン−３−イル｝−酢酸
【０８９２】
【化３４０】
2015517566.tif 000343
表題化合物は、｛４−［５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−６−（４−シアノ−フェニル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−２−イル］−５−メトキシ−ピリジン−２−イル｝−酢酸エチルエステルの代わりに｛５−［５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−６−（４−シアノ−フェニル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−２−イル］−６−メトキシ−ピリジン−３−イル｝−酢酸エチルエステル（実施例８３）を使用した以外、実施例８５に関して記載した手順と同様に調製した。ｔＲ：４．９５分（ＨＰＬＣ４）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０５分、［Ｍ＋Ｈ］＋５５９／５６１（ＬＣ−ＭＳ１）。
【実施例８６】
【０８９３】
２−｛４−［５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−６−（４−シアノ−フェニル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−２−イル］−５−メトキシ−ピリジン−２−イル｝−Ｎ−メチル−アセトアミド
【０８９４】
【化３４１】
2015517566.tif 000344
表題化合物は、｛５−［５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−６−（４−シアノ−フェニル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−２−イル］−６−メトキシ−ピリジン−３−イル｝−酢酸の代わりに｛４−［５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−６−（４−シアノ−フェニル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−２−イル］−５−メトキシ−ピリジン−２−イル｝−酢酸（実施例８４）を使用した以外、実施例８５に関して記載した手順と同様に調製し、表題化合物が白色固体として得られた。ｔＲ：４．５１分（ＨＰＬＣ４）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９８分、［Ｍ＋Ｈ］＋５７２／５７４（ＬＣ−ＭＳ１）。
【実施例８７】
【０８９５】
４−［５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２−（２−シアノメチル−５−メトキシ−ピリジン−４−イル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル］−ベンゾニトリル
【０８９６】
【化３４２】
2015517566.tif 000345
表題化合物は、４−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミンの代わりに［５−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン−２−イル］−アセトニトリル（中間体ＡＬ）を使用した以外、実施例４１に関して記載した手順と同様に調製した。表題化合物が白色固体として得られた。ｔＲ＝５．０９分（ＨＰＬＣ４）。
【実施例８８】
【０８９７】
４−［５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２−（５−シアノメチル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル］−ベンゾニトリル
【０８９８】
【化３４３】
2015517566.tif 000346
表題化合物は、４−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミンの代わりに［６−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン−３−イル］−アセトニトリル（中間体ＡＭ）を使用した以外、実施例４１に関して記載した手順と同様に調製した。表題化合物が白色固体として得られた。ｔＲ＝５．２４分（ＨＰＬＣ４）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１３分、［Ｍ＋Ｈ］＋５４０／５４２（ＬＣ−ＭＳ１）。
【実施例８９】
【０８９９】
３−［（Ｓ）−５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−２−イル］−４−メトキシ−安息香酸
【０９００】
【化３４４】
2015517566.tif 000347
３−［５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−２−イル］−４−メトキシ−安息香酸（実施例３５）をキラルクロマトグラフィー（キラルＨＰＬＣ１）により精製すると、表題化合物が白色固体として得られた。ｔＲ：２．４４分（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ、４．６×２５０ｍｍ、流速３ｍＬ／分、ｓｃＣＯ２／ＭｅＯＨ／ＩＰＡｍ  ５０：５０：０．５）；ｔＲ：７．２９分（ＨＰＬＣ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．２３分、［Ｍ＋Ｈ］＋５４９／５５１／５５３（ＬＣ−ＭＳ１）；1H-NMR (d6-DMSO, 600MHz): 8.02 (m, 1H), 7.72-7.86 (m, 2H), 7.37 (m, 2H), 7.25 (m, 2H), 7.20 (m, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.10 (m, 1H), 6.49 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 3.91 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 1.92 (s, 3H), 1.30 (m, 3H), 0.46 (m, 3H).
【実施例９０】
【０９０１】
３−［（Ｒ）−５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−２−イル］−４−メトキシ−安息香酸
【０９０２】
【化３４５】
2015517566.tif 000348
３−［５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−２−イル］−４−メトキシ−安息香酸（実施例３５）をキラルクロマトグラフィー（キラルＨＰＬＣ１）により精製すると、表題化合物が薄茶色固体として得られた。ｔＲ：２．９５分（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ、４．６×２５０ｍｍ、流速３ｍＬ／分、ｓｃＣＯ２／ＭｅＯＨ／ＩＰＡｍ  ５０：５０：０．５）；ｔＲ：７．２７分（ＨＰＬＣ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．２３分、［Ｍ＋Ｈ］＋５４９／５５１／５５３（ＬＣ−ＭＳ１）。
【実施例９１】
【０９０３】
｛３−［（Ｓ）−５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−２−イル］−４−メトキシ−フェニル｝−酢酸
【０９０４】
【化３４６】
2015517566.tif 000349
｛３−［５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−２−イル］−４−メトキシ−フェニル｝−酢酸（実施例６０）をキラルクロマトグラフィー（キラルＨＰＬＣ１）により精製すると、表題化合物が白色固体として得られた。ｔＲ：３．００分（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ、４．６×２５０ｍｍ、流速３ｍＬ／分、ｓｃＣＯ２／ＭｅＯＨ／ＩＰＡｍ  ５０：５０：０．５）；ｔＲ：７．２８分（ＨＰＬＣ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．２２分、［Ｍ＋Ｈ］＋５６３／５６５／５６７（ＬＣ−ＭＳ１）；1H-NMR (d6-DMSO, 600MHz): 12.35 (br s, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.31 (m, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.16 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.10 (m, 1H), 7.06 (m, 1H), 6.48 (s, 1H), 6.18 (s, 1H), 3.94 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.54 (s, 2H), 1.92 (s, 3H), 1.28 (m, 3H), 0.45 (m, 3H).
【実施例９２】
【０９０５】
｛３−［（Ｒ）−５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−２−イル］−４−メトキシ−フェニル｝−酢酸
【０９０６】
【化３４７】
2015517566.tif 000350
｛３−［５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−２−イル］−４−メトキシ−フェニル｝−酢酸（実施例６０）をキラルクロマトグラフィー（キラルＨＰＬＣ１）により精製すると、表題化合物が白色固体として得られた。ｔＲ：４．６５分（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ、４．６×２５０ｍｍ、流速３ｍＬ／分、ｓｃＣＯ２／ＭｅＯＨ／ＩＰＡｍ  ５０：５０：０．５）；ｔＲ：７．２８分（ＨＰＬＣ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．２２分、［Ｍ＋Ｈ］＋５６３／５６５（ＬＣ−ＭＳ１）。
【実施例９３】
【０９０７】
４−［５−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−（２−ジメチルアミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル］−ベンゾニトリル
【０９０８】
【化３４８】
2015517566.tif 000351
表題化合物は、４−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミンの代わりに４−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（中間体Ｗ）を使用した以外、実施例３９に関して記載した手順と同様に調製した。表題化合物が白色固体として得られた。ｔＲ＝４．８２分（ＨＰＬＣ４）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．２４分、［Ｍ＋Ｈ］＋５４５／５４７（ＬＣ−ＭＳ１）；1H-NMR (d6-DMSO, 600MHz): 8.03 (s, 1H), 7.85 (m, 1H), 7.81 (m, 2H), 7.51-7.65 (m, 3H), 7.32 (m, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.28 (s, 1H), 3.94 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.14 (s, 6H), 1.36 (m, 3H), 0.39 (m, 3H).
【実施例９４】
【０９０９】
４−［５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２−（２−ジメチルアミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル］−ベンゾニトリル
【０９１０】
【化３４９】
2015517566.tif 000352
表題化合物は、４−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミンの代わりに４−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（中間体Ｗ）を使用した以外、実施例４１に関して記載した手順と同様に調製した。表題化合物が白色固体として得られた。ｔＲ＝４．７３分（ＨＰＬＣ４）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．２１分、［Ｍ＋Ｈ］＋５４５／５４７（ＬＣ−ＭＳ１）；1H-NMR (d6-DMSO, 600MHz): 8.05 (s, 1H), 7.82 (m, 2H), 7.47 (m, 2H), 7.37-7.45 (m, 2H), 7.17 (m, 1H), 6.48 (s, 1H), 6.29 (s, 1H), 3.95 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.15 (s, 6H), 1.30 (m, 3H), 0.43 (m, 3H).
【実施例９５】
【０９１１】
４−［５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−２−（２−ジメチルアミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル］−ベンゾニトリル
【０９１２】
【化３５０】
2015517566.tif 000353
表題化合物は、４−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミンの代わりに４−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（中間体Ｗ）を使用した以外、実施例４３に関して記載した手順と同様に調製した。表題化合物がベージュ色固体として得られた。ｔＲ＝４．７９分（ＨＰＬＣ４）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．２３分、［Ｍ＋Ｈ］＋５４１／５４３（ＬＣ−ＭＳ１）；1H-NMR (d6-DMSO, 600MHz): 8.05 (s, 1H), 7.73-7.86 (m, 3H), 7.44 (m, 2H), 7.16 (m, 1H), 7.09 (m, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.25 (s, 1H), 3.95 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.15 (s, 6H), 1.90 (s, 3H), 1.29 (m, 3H), 0.46 (m, 3H).
【実施例９６】
【０９１３】
４−クロロ−２−［６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−２−（２−メトキシ−フェニル）−４−オキソ−４，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５−イル］−ベンゾニトリル
【０９１４】
【化３５１】
2015517566.tif 000354
表題化合物は、２−ブロモ−５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オンおよび５−シアノ−２−メトキシフェニルボロン酸の代わりに、それぞれ２−［２−ブロモ−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−オキソ−４，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５−イル］−４−クロロ−ベンゾニトリル（中間体ＡＢ）および２−メトキシフェニルボロン酸を使用した以外、実施例１７に関して記載した手順と同様に調製した。表題化合物が薄茶色固体として得られた。ｔＲ：７．８３分（ＨＰＬＣ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．３２分、［Ｍ＋Ｈ］＋５１６／５１８（ＬＣ−ＭＳ１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２６（１：４  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。
【実施例９７】
【０９１５】
３−［５−（５−クロロ−２−シアノ−フェニル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−２−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド
【０９１６】
【化３５２】
2015517566.tif 000355
表題化合物は、２−メトキシフェニルボロン酸の代わりに２−メトキシ−５−［（メチルアミノ）カルボニル］フェニルボロン酸（中間体Ｒ）を使用した以外、実施例９６に関して記載した手順と同様に調製した。表題化合物が白色固体として得られた。ｔＲ：６．９７分（ＨＰＬＣ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１４分、［Ｍ＋Ｈ］＋５７３／５７５（ＬＣ−ＭＳ１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２７（ＥｔＯＡｃ）。
【実施例９８】
【０９１７】
４−クロロ−２−［６−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−４−オキソ−４，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５−イル］−ベンゾニトリル
【０９１８】
【化３５３】
2015517566.tif 000356
表題化合物は、２−メトキシフェニルボロン酸の代わりに２，４−ジメトキシピリジン−５−ボロン酸を使用した以外、実施例９６に関して記載した手順と同様に調製した。表題化合物が白色固体として得られた。ｔＲ：７．２５分（ＨＰＬＣ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．２３分、［Ｍ＋Ｈ］＋５４８／５５０／５５２（ＬＣ−ＭＳ１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２６（１：１  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。
【実施例９９】
【０９１９】
２−［２−（２−アミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−オキソ−４，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５−イル］−４−クロロ−ベンゾニトリル
【０９２０】
【化３５４】
2015517566.tif 000357
表題化合物は、２−ブロモ−５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オンの代わりに２−［２−ブロモ−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−オキソ−４，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５−イル］−４−クロロ−ベンゾニトリル（中間体ＡＢ）を使用した以外、実施例２５に関して記載した手順と同様に調製した。表題化合物が薄茶色固体として得られた。ｔＲ：６．０９分（ＨＰＬＣ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０８分、［Ｍ＋Ｈ］＋５３３／５３５（ＬＣ−ＭＳ１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．４１（ＥｔＯＡｃ）。
【実施例１００】
【０９２１】
４−クロロ−２−[６−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−ジメチルアミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−４−オキソ−４，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５−イル］−ベンゾニトリル
【０９２２】
【化３５５】
2015517566.tif 000358
表題化合物は、４−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミンの代わりに４−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（中間体Ｗ）を使用した以外、実施例９９に関して記載した手順と同様に調製し、表題化合物が灰色−茶色固体として得られた。ｔＲ：６．３３分（ＨＰＬＣ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．３３分、［Ｍ＋Ｈ］＋５６１／５６３／５６５（ＬＣ−ＭＳ１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．５９（ＥｔＯＡｃ）。
【実施例１０１】
【０９２３】
６−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−５−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−１−イソプロピル−２−（２−メトキシ−フェニル）−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
【０９２４】
【化３５６】
2015517566.tif 000359
表題化合物は、２−ブロモ−５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オンおよび５−シアノ−２−メトキシフェニルボロン酸の代わりに、それぞれ２−ブロモ−６−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−５−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン（中間体ＡＪ）および２−メトキシフェニルボロン酸を使用した以外、実施例１７に関して記載した手順と同様に調製した。表題化合物が白色固体として得られた。ｔＲ：７．１５分（ＨＰＬＣ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１８分、［Ｍ＋Ｈ］＋４９４／４９５（ＬＣ−ＭＳ１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．１８（ＥｔＯＡｃ）。
【実施例１０２】
【０９２５】
３−［６−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−５−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−２−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド
【０９２６】
【化３５７】
2015517566.tif 000360
表題化合物は、２−メトキシフェニルボロン酸の代わりに２−メトキシ−５−［（メチルアミノ）カルボニル］フェニルボロン酸（中間体Ｒ）を使用した以外、実施例１０１に関して記載した手順と同様に調製した。表題化合物が白色固体として得られた。ｔＲ：６．０６分（ＨＰＬＣ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９５分、［Ｍ＋Ｈ］＋５５０／５５２（ＬＣ−ＭＳ１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．０６（９５：５  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）。
【実施例１０３】
【０９２７】
６−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
【０９２８】
【化３５８】
2015517566.tif 000361
表題化合物は、２−メトキシフェニルボロン酸の代わりに２，４−ジメトキシピリジン−５−ボロン酸を使用した以外、実施例１０１に関して記載した手順と同様に調製した。表題化合物が白色固体として得られた。ｔＲ：６．３４分（ＨＰＬＣ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０５分、［Ｍ＋Ｈ］＋５２５／５２７（ＬＣ−ＭＳ１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．１０（ＥｔＯＡｃ）。
【実施例１０４】
【０９２９】
６−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−１−イソプロピル−２−（２−メトキシ−フェニル）−５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
【０９３０】
【化３５９】
2015517566.tif 000362
表題化合物は、２−ブロモ−５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オンおよび５−シアノ−２−メトキシフェニルボロン酸の代わりに、それぞれ２−ブロモ−６−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−１−イソプロピル−５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン（中間体ＡＫ）および２−メトキシフェニルボロン酸を使用した以外、実施例１７に関して記載した手順と同様に調製した。表題化合物が白色固体として得られた。ｔＲ：７．５２分（ＨＰＬＣ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．２５分、［Ｍ＋Ｈ］＋４７９／４８１（ＬＣ−ＭＳ１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３６（ＥｔＯＡｃ）。
【実施例１０５】
【０９３１】
６−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
【０９３２】
【化３６０】
2015517566.tif 000363
表題化合物は、２−メトキシフェニルボロン酸の代わりに２，４−ジメトキシピリジン−５−ボロン酸を使用した以外、実施例１０４に関して記載した手順と同様に調製した。表題化合物が白色固体として得られた。ｔＲ：６．７５分（ＨＰＬＣ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１２分、［Ｍ＋Ｈ］＋５１１／５１３（ＬＣ−ＭＳ１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２７（ＥｔＯＡｃ）。
【実施例１０６】
【０９３３】
６−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−５−ピペリジン−４−イル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
【０９３４】
【化３６１】
2015517566.tif 000364
４−［６−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−４−オキソ−４，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（工程１０６．１）（０．７５５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）溶液に、０℃でＴＦＡ（３２．４ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液によりクエンチし、ＥｔＯＡｃ、ＴＨＦおよびＮａＣｌにより希釈した。分離した水相をＥｔＯＡｃ／ＴＨＦ（２×）により抽出した。合わせた有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）してろ過し、濃縮した。ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）シリカゲルカラムを用いてこの残さを精製すると、表題化合物が白色固体（ＴＦＡ塩）として得られた。ｔＲ：４．３４分（ＨＰＬＣ４）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８２分、［Ｍ＋Ｈ］＋４９６／４９８（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０９３５】
工程１０６．１：４−［６−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−４−オキソ−４，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０９３６】
【化３６２】
2015517566.tif 000365
表題化合物は、２−ブロモ−５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オンおよび４−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミンの代わりに、それぞれ４−［２−ブロモ−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−オキソ−４，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体ＡI）および２，４−ジメトキシピリミジン−５−ボロン酸を使用した以外、実施例２５に関して記載した手順と同様に調製した。表題化合物が白色発泡体として得られた。ｔＲ：５．７９分（ＨＰＬＣ４）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．２６分、［Ｍ＋Ｈ］＋５９６／５９８（ＬＣ−ＭＳ１）。
【実施例１０７】
【０９３７】
４−［６−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−４−オキソ−４，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸メチルアミド
【０９３８】
【化３６３】
2015517566.tif 000366
６−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−５−ピペリジン−４−イル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン（実施例１０６）（０．２４２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．７２６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液にクロロギ酸ｐ−ニトロフェニル［７６９３−４６−１］（０．３３９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で３０分間撹拌した後、メチルアミン（２Ｍ／ＴＨＦ）（３．６３ｍｍｏｌ）により処理し、３５℃に温めた。２０時間後、この反応混合物をＥｔＯＡｃにより希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３×）で洗浄した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過して濃縮した。ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）シリカゲルカラムを用いてこの残さを精製すると、表題化合物が白色固体として得られた。ｔＲ：４．９３分（ＨＰＬＣ４）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９８分、［Ｍ＋Ｈ］＋５５３／５５５（ＬＣ−ＭＳ１）。
【実施例１０８】
【０９３９】
２−（２−アミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−５−（１−メチル−６−オキソ−ピペリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
【０９４０】
【化３６４】
2015517566.tif 000367
表題化合物は、２−ブロモ−５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オンおよび５−シアノ−２−メトキシフェニルボロン酸の代わりに、それぞれ２−ブロモ−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−５−（１−メチル−６−オキソ−ピペリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン（中間体Ｑ）および４−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミン（中間体Ｕ）を使用した以外、実施例１７に関して記載した手順と同様に調製した。表題化合物がベージュ色固体として得られた。ｔＲ：２．３５分（ＨＰＬＣ５）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８１分、［Ｍ＋Ｈ］＋５０９／５１１（ＬＣ−ＭＳ１）。
【実施例１０９】
【０９４１】
６−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−５−（１−メチル−６−オキソ−ピペリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
【０９４２】
【化３６５】
2015517566.tif 000368
表題化合物は、４−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミンの代わりに２，４−ジメトキシピリジン−５−ボロン酸を使用した以外、実施例１０８に関して記載した手順と同様に調製した。表題化合物が白色固体として得られた。ｔＲ：２．９２／２．９４分（ＨＰＬＣ５）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９９分、［Ｍ＋Ｈ］＋５２４／５２６（ＬＣ−ＭＳ１）。
【実施例１１０】
【０９４３】
６−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−（１，３−ジメチル−２−オキソ−ヘキサヒドロ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
【０９４４】
【化３６６】
2015517566.tif 000369
表題化合物は、２−ブロモ−５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オンおよび５−シアノ−２−メトキシフェニルボロン酸の代わりに、それぞれ２−ブロモ−６−（４−クロロ−フェニル）−５−（１，３−ジメチル−２−オキソ−ヘキサヒドロ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン（中間体Ｐ）および２，４−ジメトキシピリジン−５−ボロン酸を使用した以外、実施例１７に関して記載した手順と同様に調製した。表題化合物が白色固体として得られた。ｔＲ：２．９５分（ＨＰＬＣ５）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９９分、［Ｍ＋Ｈ］＋５３９／５４１（ＬＣ−ＭＳ１）；1H-NMR (d6-DMSO, 400MHz): 8.26 (s, 1H), 7.51 (m, 2H), 7.24-7.48 (m, 2H), 6.25 (s, 1H), 5.85 (s, 1H), 4.08 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.90 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.81 (m, 1H), 3.23 (m, 1H), 3.11 (m, 1H), 2.93 (m, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 1.28 (m, 3H), 0.40 (m, 3H).
【実施例１１１】
【０９４５】
６−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−（１，４−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
【０９４６】
【化３６７】
2015517566.tif 000370
表題化合物は、２−ブロモ−５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オンおよび４−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミンの代わりに、それぞれ２−ブロモ−６−（４−クロロ−フェニル）−５−（１，４−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン（中間体ＡＣ）および２，４−ジメトキシピリジン−５−ボロン酸を使用した以外、実施例２５に関して記載した手順と同様に調製した。表題化合物が白色固体として得られた。ｔＲ＝２．９４分（ＨＰＬＣ５）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９８分、［Ｍ＋Ｈ］＋５３４／５３６（ＬＣ−ＭＳ１）。
【実施例１１２】
【０９４７】
６−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−ジメチルアミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−（１，４−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
【０９４８】
【化３６８】
2015517566.tif 000371
表題化合物は、４−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミンの代わりに４−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（中間体Ｗ）を使用した以外、実施例１１１に関して記載した手順と同様に調製し、表題化合物が白色固体として得られた。ｔＲ：２．５２分（ＨＰＬＣ５）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０６分、［Ｍ＋Ｈ］＋５４７／５４９（ＬＣ−ＭＳ１）；1H-NMR (d6-DMSO, 600MHz): (回転異性体) 8.05 (s, 1H), 7.42/7.45 (m, 2H), 7.24 (m, 2H), 6.77/8.01 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 6.04/6.28 (s, 1H), 5.86/6.08 (s, 1H), 3.94 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.15 (s, 6H), 3.12/3.38 (s, 3H), 1.63/2.06 (s, 3H), 1.26 (m, 3H), 0.49/0.54 (m, 3H).
【実施例１１３】
【０９４９】
５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−２−（３−メトキシ−ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
【０９５０】
【化３６９】
2015517566.tif 000372
表題化合物は、２−ブロモ−５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オンおよび５−シアノ−２−メトキシフェニルボロン酸の代わりに、それぞれ２−ブロモ−３−メトキシ−ピリジン［２４１００−１８−３］および５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン（工程１１３．１）を使用した以外、実施例１７に関して記載した手順と同様に調製した。表題化合物が薄茶色固体として得られた。ｔＲ：６．５４分（ＨＰＬＣ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．２７分、［Ｍ＋Ｈ］＋５０６／５０８／５１０（ＬＣ−ＭＳ１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２１（９８：２  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）。
【０９５１】
工程１１３．１：５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
【０９５２】
【化３７０】
2015517566.tif 000373
表題化合物は、５−ブロモ−４−メトキシ−ピリミジンおよびＤＭＳＯの代わりに、それぞれ２−ブロモ−５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン（中間体Ｂ）およびＤＭＥを使用した以外、中間体Ｔに関して記載した手順と同様に調製した。この反応を１００℃で１６時間行うと、表題化合物（純度２０％）が暗茶色固体として得られた。ｔＲ：８．５２分（ＨＰＬＣ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．４６分、［Ｍ＋Ｈ］＋５２５／５２７（ＬＣ−ＭＳ１）。
【実施例１１４】
【０９５３】
５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−２−（５−メタンスルホニル−２−メトキシ−フェニル）−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
【０９５４】
【化３７１】
2015517566.tif 000374
表題化合物は、５−シアノ−２−メトキシフェニルボロン酸の代わりに２−（５−メタンスルホニル−２−メトキシ−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン（中間体ＡＰ）を使用した以外、実施例１７に関して記載した手順と同様に調製した。表題化合物が白色固体として得られた。ｔＲ：７．３４分（ＨＰＬＣ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．２１分、［Ｍ＋Ｈ］＋５８３／５８５／５８７（ＬＣ−ＭＳ１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２５（９８：２  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）。
【実施例１１５】
【０９５５】
５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−（４−クロロ−フェニル）−３−フルオロ−１−イソプロピル−２−（２−メトキシ−フェニル）−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
【０９５６】
【化３７２】
2015517566.tif 000375
５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−２−（２−メトキシ−フェニル）−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン（実施例９）（０．３０１ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（４ｍＬ）溶液に１−フルオロ−２，４，６−トリメチル−ピリジニウムトリフレート（０．９０２ｍｍｏｌ）を加え、次にこの混合物を暗所で８０℃に加熱した。１６時間後、この反応混合物を室温まで冷却し、２％亜硫酸ナトリウム水溶液に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機層を１Ｍ水性クエン酸、１Ｍ水性ＮａＨＣＯ３およびブラインにより続けて洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）してろ過し、濃縮した。ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）シリカゲルカラムを用いてこの残さを精製すると、表題化合物がベージュ色発泡体として得られた。ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．４０分、［Ｍ］＋５２３／５２５（ＬＣ−ＭＳ１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２５（１：２  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）。
【実施例１１６】
【０９５７】
５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−２−（２−メトキシ−フェニル）−６−メチル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
【０９５８】
【化３７３】
2015517566.tif 000376
５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−２−（２−メトキシ−フェニル）−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン（実施例９）（０．１９８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、−７８℃でＫＨＭＤＳ（１Ｍ／ＴＨＦ）（０．２３７）を加え、この混合物を−７８℃で１５分間撹拌した。ヨウ化メチル（０．５９４ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温まで温めた。２．５時間後、この反応混合物をＥｔＯＡｃにより希釈し、５％クエン酸水溶液で洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過して濃縮した。ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）シリカゲルカラムを用いてこの残さを精製すると、表題化合物が白色固体として得られた。ｔＲ：１．４９分（ＨＰＬＣ３）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．４３分、［Ｍ］＋５１９／５２１／５２３（ＬＣ−ＭＳ１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．４１（１：１  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）。
【実施例１１７】
【０９５９】
５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−６−メチル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
【０９６０】
【化３７４】
2015517566.tif 000377
表題化合物は、５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−２−（２−メトキシ−フェニル）−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オンの代わりに５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン（実施例４８）を使用した以外、実施例１１６に関して記載した手順と同様に調製した。表題化合物が薄黄色固体として得られた。ｔＲ：１．１０分（ＨＰＬＣ３）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０３分、［Ｍ＋Ｈ］＋５６８／５７０／５７２（ＬＣ−ＭＳ１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．０７（ＥｔＯＡｃ）；1H-NMR (d6-DMSO, 600MHz): 8.32 (s, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.37 (m, 1H), 7.23 (m, 2H), 7.04 (m, 1H), 6.32 (s, 1H), 3.96 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.41 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 0.91 (m, 3H), 0.86 (m, 3H).
【実施例１１８】
【０９６１】
｛３−［５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−２−イル］−４−メトキシ−フェニル｝−酢酸
【０９６２】
【化３７５】
2015517566.tif 000378
ＭｅＯＨ（１．６ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．４ｍＬ）中の、｛３−［５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−２−イル］−４−メトキシ−フェニル｝−酢酸エチルエステル（工程１１８．１）（０．３３８ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ（０．６７５ｍｍｏｌ）の混合物を室温で撹拌した。４時間後、この反応混合物を１０％水性クエン酸によりｐＨ４へと酸性にし、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）してろ過し、濃縮した。ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）シリカゲルカラムを用いてこの残さを精製すると、表題化合物が白色固体として得られた。ｔＲ：６．１８分（ＨＰＬＣ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９８分、［Ｍ］＋５８０／５８２／５８４（ＬＣ−ＭＳ１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２４（９：１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）。
【０９６３】
工程１１８．１：｛３−［５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−２−イル］−４−メトキシ−フェニル｝−酢酸エチルエステル
【０９６４】
【化３７６】
2015517566.tif 000379
表題化合物は、２−ブロモ−５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−［３，４−ｂ］ピロール−４−オンおよび５−シアノ−２−メトキシフェニルボロン酸の代わりに、それぞれ２−ブロモ−５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン（中間体Ｅ）および［４−メトキシ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−酢酸エチルエステル（中間体ＡＱ）を使用した以外、実施例１７に関して記載した手順と同様に調製した。表題化合物（一部、酸に加水分解されている）が、黄色発泡体として得られた。ｔＲ：６．７８分（ＨＰＬＣ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１２分、［Ｍ＋Ｈ］＋５９４／５９６（ＬＣ−ＭＳ１）。
【実施例１１９】
【０９６５】
５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−２−（５−メタンスルホニル−２−メトキシ−フェニル）−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
【０９６６】
【化３７７】
2015517566.tif 000380
表題化合物は、２−ブロモ−５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オンの代わりに２−ブロモ−５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン（中間体Ｅ）を使用した以外、実施例１１４に関して記載した手順と同様に調製した。表題化合物が白色固体として得られた。ｔＲ：１．０７分（ＨＰＬＣ３）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９７分、［Ｍ＋Ｈ］＋６００／６０２（ＬＣ−ＭＳ１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．０７（ＥｔＯＡｃ）；1H-NMR (d6-DMSO, 600MHz): 7.98 (m, 1H), 7.90 (m, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.43 (m, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.32 (m, 2H), 6.35 (s, 1H), 6.34 (m, 1H), 3.89 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.44 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 1.34 (m, 3H), 0.43 (m, 3H).
【実施例１２０】
【０９６７】
５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−３−カルボニトリル
【０９６８】
【化３７８】
2015517566.tif 000381
表題化合物は、５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−２−（２−メトキシ−フェニル）−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オンの代わりに５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン（実施例４８）を使用した以外、実施例５９に関して記載した手順と同様に調製した。表題化合物がベージュ色固体として得られた。ｔＲ：４．３３分（ＨＰＬＣ１）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０３分、［Ｍ＋Ｈ］＋５７９／５８１（ＬＣ−ＭＳ１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．１６（ＥｔＯＡｃ）；1H-NMR (d6-DMSO, 600MHz, 100℃): (回転異性体) 8.47 (s, 1H), 7.75-7.79 (m, 2H), 7.45 (m, 2H), 7.36 (m, 2H), 6.36 (s, 1H), 4.11 (m, 1H), 4.05 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 3.47 (s, 3H), 1.35 (m, 3H), 0.63 (m, 3H).
【実施例１２１】
【０９６９】
（Ｓ）−５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１．６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−（４−クロロ−フェニル）−２−（２．４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
【０９７０】
【化３７９】
2015517566.tif 000382
５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン（実施例４８）をキラルクロマトグラフィー（キラルＨＰＬＣ１）により精製すると、表題化合物が白色固体として得られた。ｔＲ：７．７３分（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、４．６×２５０ｍｍ、流速１ｍＬ／分、ヘプタン／ＥｔＯＨ  ５０：５０）；ｔＲ：６．３４分（ＨＰＬＣ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０３分、［Ｍ＋Ｈ］＋５５４／５５６（ＬＣ−ＭＳ１）；1H-NMR (d6-DMSO, 600MHz): 8.29 (s, 1H), 7.91 (m, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.32 (m, 2H), 6.35 (s, 1H), 6.34 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.93 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.44 (s, 3H), 1.34 (m, 3H), 0.45 (m, 3H).
【実施例１２２】
【０９７１】
（Ｒ）−５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
【０９７２】
【化３８０】
2015517566.tif 000383
５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン（実施例４８）をキラルクロマトグラフィー（キラルＨＰＬＣ１）により精製すると、表題化合物が白色固体として得られた。ｔＲ：１７．３８分（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、４．６×２５０ｍｍ、流速１ｍＬ／分、ヘプタン／ＥｔＯＨ  ５０：５０）；ｔＲ：６．３４分（ＨＰＬＣ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０３分、［Ｍ＋Ｈ］＋５５４／５５６／５５８（ＬＣ−ＭＳ１）。
【実施例１２３】
【０９７３】
５−（５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−ジメチルアミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
【０９７４】
【化３８１】
2015517566.tif 000384
表題化合物は、２−ブロモ−５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オンおよび４−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミンの代わりに、それぞれ２−ブロモ−５−（５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン（中間体Ｍ）および４−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（中間体Ｗ）を使用した以外、実施例２５に関して記載した手順と同様に調製し、表題化合物が白色固体として得られた。ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１４分、［Ｍ＋Ｈ］＋５５３／５５５（ＬＣ−ＭＳ１）；1H-NMR (d6-DMSO, 400MHz): 12.15 (br s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.35-7.42 (m, 3H), 7.22 (m, 2H), 6.66 (s, 1H), 6.23 (s, 1H), 3.93 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.14 (s, 6H), 1.28 (m, 3H), 0.45 (m, 3H).
【実施例１２４】
【０９７５】
５−（５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−２−（４−メトキシ−２−メチルアミノ−ピリミジン−５−イル）−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
【０９７６】
【化３８２】
2015517566.tif 000385
表題化合物は、４−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−アミンの代わりに［４−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリミジン−２−イル］−メチル−アミン（中間体Ｖ）を使用した以外、実施例１２３に関して記載した手順と同様に調製し、表題化合物が白色固体として得られた。ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９８分、［Ｍ＋Ｈ］＋５３９／５４１（ＬＣ−ＭＳ１）。
【実施例１２５】
【０９７７】
４−［２−（２−アミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−（５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル］−ベンゾニトリル
【０９７８】
【化３８３】
2015517566.tif 000386
４−｛２−（２−アミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−［５−クロロ−１−（４−メトキシ−ベンジル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル｝−ベンゾニトリル（工程１２５．１）（０．１３７ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（１ｍＬ）溶液を１００℃で３０分間撹拌し、次にこの反応混合物を濃縮した。この残さをフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、表題化合物が白色固体として得られた。ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７５分、［Ｍ＋］＋５１６／５１８（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０９７９】
工程１２５．１：４−｛２−（２−アミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−［５−クロロ−１−（４−メトキシ−ベンジル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル｝−ベンゾニトリル
【０９８０】
【化３８４】
2015517566.tif 000387
表題化合物は、２−ブロモ−５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オンの代わりに４−｛２−ブロモ−５−［５−クロロ−１−（４−メトキシ−ベンジル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル｝−ベンゾニトリル（中間体ＡＨ）を使用した以外、実施例２５に関して記載した手順と同様に調製し、表題化合物が白色固体として得られた。ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．００分、［Ｍ＋Ｈ］＋６３６／６３８（ＬＣ−ＭＳ１）。
【実施例１２６】
【０９８１】
４−［５−（５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル］−ベンゾニトリル
【０９８２】
【化３８５】
2015517566.tif 000388
表題化合物は、工程１２５．１に対応する工程において、４−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミンの代わりに２，４−ジメトキシピリミジン−５−ボロン酸を使用した以外、実施例１２５に関して記載した手順と同様に調製し、表題化合物が白色固体として得られた。ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９３分、［Ｍ＋Ｈ］＋５３１／５３３（ＬＣ−ＭＳ１）。
【実施例１２７】
【０９８３】
４−［５−（５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−（２−ジメチルアミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル］−ベンゾニトリル
【０９８４】
【化３８６】
2015517566.tif 000389
表題化合物は、工程１２５．１に対応する工程において、４−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミンの代わりに４−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（中間体Ｗ）を使用した以外、実施例１２５に関して記載した手順と同様に調製し、表題化合物が白色固体として得られた。ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９９分、［Ｍ＋Ｈ］＋５４４／５４６（ＬＣ−ＭＳ１）；1H-NMR (d6-DMSO, 400MHz): 12.18 (br s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.81 (m, 2H), 7.33-7.51 (m, 4H), 6.73 (s, 1H), 6.25 (s, 1H), 3.94 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.14 (s, 6H), 1.27 (m, 3H), 0.42 (m, 3H).
【実施例１２８】
【０９８５】
４−［５−（５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−２−（４−メトキシ−２−メチルアミノ−ピリミジン−５−イル）−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル］−ベンゾニトリル
【０９８６】
【化３８７】
2015517566.tif 000390
表題化合物は、工程１２５．１に対応する工程において、４−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミンの代わりに［４−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリミジン−２−イル］−メチル−アミン（中間体Ｖ）を使用した以外、実施例１２５に関して記載した手順と同様に調製し、表題化合物が白色固体として得られた。ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８３分、［Ｍ＋Ｈ］＋５３０／５３２（ＬＣ−ＭＳ１）。
【実施例１２９】
【０９８７】
４−［２−（２−アミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル］−ベンゾニトリル
【０９８８】
【化３８８】
2015517566.tif 000391
表題化合物は、２−ブロモ−５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オンの代わりに４−［２−ブロモ−５−（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル］−ベンゾニトリル（中間体ＡＧ）を使用した以外、実施例２５に関して記載した手順と同様に調製し、表題化合物が白色固体として得られた。ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８０分、［Ｍ＋Ｈ］＋５３０／５３２（ＬＣ−ＭＳ１）。
【実施例１３０】
【０９８９】
４−［５−（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−２−（４−メトキシ−２−メチルアミノ−ピリミジン−５−イル）−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル］−ベンゾニトリル
【０９９０】
【化３８９】
2015517566.tif 000392
表題化合物は、４−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミンの代わりに［４−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリミジン−２−イル］−メチル−アミン（中間体Ｖ）を使用した以外、実施例１２９に関して記載した手順と同様に調製し、表題化合物が白色固体として得られた。ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８９分、［Ｍ＋Ｈ］＋５４４／５４６（ＬＣ−ＭＳ１）；1H-NMR (d6-DMSO, 400MHz): 7.96 (m, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.80 (m, 2H), 7.38-7.46 (m, 3H), 7.30 (m, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.25 (s, 1H), 3.95 (m, 1H), 3.80 (m, 3H), 3.41 (s, 3H), 2.81 (m, 3H), 1.27 (m, 3H), 0.42 (m, 3H).
【実施例１３１】
【０９９１】
４−［５−（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−（２−ジメチルアミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル］−ベンゾニトリル
【０９９２】
【化３９０】
2015517566.tif 000393
表題化合物は、４−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミンの代わりに４−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（中間体Ｗ）を使用した以外、実施例１２９に関して記載した手順と同様に調製し、表題化合物が白色固体として得られた。ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０６分、［Ｍ＋Ｈ］＋５５８／５６０（ＬＣ−ＭＳ１）。
【実施例１３２】
【０９９３】
４−［５−（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル］−ベンゾニトリル
【０９９４】
【化３９１】
2015517566.tif 000394
表題化合物は、４−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミンの代わりに２，４−ジメトキシピリミジン−５−ボロン酸を使用した以外、実施例１２９に関して記載した手順と同様に調製し、表題化合物が白色固体として得られた。ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９７分、［Ｍ＋Ｈ］＋５４５／５４７（ＬＣ−ＭＳ１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．６３（９：１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）。
【実施例１３３】
【０９９５】
４−［５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−２−（４−メトキシ−２−メチルアミノ−ピリミジン−５−イル）−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル］−ベンゾニトリル
【０９９６】
【化３９２】
2015517566.tif 000395
表題化合物は、２−ブロモ−５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オンおよび４−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミンの代わりに、それぞれ４−［２−ブロモ−５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル］−ベンゾニトリル（中間体ＡＥ）および［４−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリミジン−２−イル］−メチル−アミン（中間体Ｖ）を使用した以外、実施例２５に関して記載した手順と同様に調製し、表題化合物が白色固体として得られた。ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８３分、［Ｍ＋Ｈ］＋５４４／５４６（ＬＣ−ＭＳ１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３８（９：１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）。
【実施例１３４】
【０９９７】
４−［２−（２−アミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−（５−クロロ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル］−ベンゾニトリル
【０９９８】
【化３９３】
2015517566.tif 000396
表題化合物は、工程１２５．１に対応する工程において、４−｛２−ブロモ−５−［５−クロロ−１−（４−メトキシ−ベンジル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル｝−ベンゾニトリルの代わりに４−｛２−ブロモ−５−［５−クロロ−１−（４−メトキシ−ベンジル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル｝−ベンゾニトリル（中間体ＡＦ）を使用した以外、実施例１２５に関して記載した手順と同様に調製し、表題化合物が白色固体として得られた。ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７０分、［Ｍ＋Ｈ］＋５１６／５１８（ＬＣ−ＭＳ１）。
【実施例１３５】
【０９９９】
４−［５−（５−クロロ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル］−ベンゾニトリル
【１０００】
【化３９４】
2015517566.tif 000397
表題化合物は、工程１２５．１に対応する工程において、４−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミンの代わりに２，４−ジメトキシピリミジン−５−ボロン酸を使用した以外、実施例１３４に関して記載した手順と同様に調製し、表題化合物が白色固体として得られた。ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８６分、［Ｍ＋Ｈ］＋５３１／５３３（ＬＣ−ＭＳ１）。
【実施例１３６】
【１００１】
４−［５−（５−クロロ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−（２−ジメチルアミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル］−ベンゾニトリル
【１００２】
【化３９５】
2015517566.tif 000398
表題化合物は、工程１２５．１に対応する工程において、４−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミンの代わりに４−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（中間体Ｗ）を使用した以外、実施例１３４に関して記載した手順と同様に調製し、表題化合物が白色固体として得られた。ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９６分、［Ｍ＋Ｈ］＋５４４／５４６（ＬＣ−ＭＳ１）。
【実施例１３７】
【１００３】
４−［５−（５−クロロ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−２−（４−メトキシ−２−メチルアミノ−ピリミジン−５−イル）−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル］ベンゾニトリル
【１００４】
【化３９６】
2015517566.tif 000399
表題化合物は、工程１２５．１に対応する工程において、４−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミンの代わりに［４−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリミジン−２−イル］−メチル−アミン（中間体Ｖ）を使用した以外、実施例１３４に関して記載した手順と同様に調製し、表題化合物が白色固体として得られた。ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７９分、［Ｍ＋Ｈ］＋５３０／５３２（ＬＣ−ＭＳ１）。
【実施例１３８】
【１００５】
２−（２−アミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−（５−クロロ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−(４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
【１００６】
【化３９７】
2015517566.tif 000400
表題化合物は、工程１２５．１に対応する工程において、４−｛２−ブロモ−５−［５−クロロ−１−（４−メトキシ−ベンジル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル｝−ベンゾニトリルの代わりに２−ブロモ−５−［５−クロロ−１−（４−メトキシ−ベンジル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン（中間体Ｏ）を使用した以外、実施例１２５に関して記載した手順と同様に調製し、表題化合物が灰色−茶色固体として得られた。ｔＲ：４．９２分（ＨＰＬＣ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８０分、［Ｍ＋Ｈ］＋５１６／５１８（ＬＣ−ＭＳ１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３４（９：１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）。
【実施例１３９】
【１００７】
５−（５−クロロ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
【１００８】
【化３９８】
2015517566.tif 000401
表題化合物は、工程１２５．１に対応する工程において、４−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミンの代わりに２，４−ジメトキシピリミジン−５−ボロン酸を使用した以外、実施例１３８に関して記載した手順と同様に調製し、表題化合物が白色固体として得られた。ｔＲ：６．０５分（ＨＰＬＣ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９６分、［Ｍ＋Ｈ］＋５４０／５４２（ＬＣ−ＭＳ１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．０９（ＥｔＯＡｃ）。
【実施例１４０】
【１００９】
５−（５−クロロ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−ジメチルアミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
【１０１０】
【化３９９】
2015517566.tif 000402
表題化合物は、工程１２５．１に対応する工程において、４−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミンの代わりに４−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（中間体Ｗ）を使用した以外、実施例１３８に関して記載した手順と同様に調製し、表題化合物が白色固体として得られた。ｔＲ：５．２４分（ＨＰＬＣ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０７分、［Ｍ＋Ｈ］＋５５３／５５５（ＬＣ−ＭＳ１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．０７（ＥｔＯＡｃ）；1H-NMR (d6-DMSO, 600MHz): 12.20 (br s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.37-7.51 (m, 3H), 7.31 (m, 2H), 6.35 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 3.92 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.14 (s, 6H), 1.32 (m, 3H), 0.44 (m, 3H).
【実施例１４１】
【１０１１】
２−（２−アミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−５−（ｔｒａｎｓ−４−メトキシ−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
【１０１２】
【化４００】
2015517566.tif 000403
表題化合物は、２−ブロモ−５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オンおよび５−シアノ−２−メトキシフェニルボロン酸の代わりに、それぞれ（Ｓ）−２−ブロモ−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−５−（ｔｒａｎｓ−４−メトキシ−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン（中間体ＡＤ）および４−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミン（中間体Ｕ）を使用した以外、実施例１７に関して記載した手順と同様に調製した。表題化合物が薄ベージュ色固体として得られた。ｔＲ：４．０８分（ＨＰＬＣ１）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９９分、［Ｍ＋Ｈ］＋５１０／５１２（ＬＣ−ＭＳ１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．１０（ＥｔＯＡｃ）。
【実施例１４２】
【１０１３】
６−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−ジメチルアミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−５−（ｔｒａｎｓ−４−メトキシ−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
【１０１４】
【化４０１】
2015517566.tif 000404
表題化合物は、４−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミンの代わりに４−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（中間体Ｗ）を使用した以外、実施例１４１に関して記載した手順と同様に調製し、表題化合物が白色固体として得られた。ｔＲ：１．０６分（ＨＰＬＣ３）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．２６分、［Ｍ＋Ｈ］＋５３８／５４０（ＬＣ−ＭＳ１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３５（ＥｔＯＡｃ）。
【実施例１４３】
【１０１５】
６−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−５−（ｔｒａｎｓ−４−メトキシ−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
【１０１６】
【化４０２】
2015517566.tif 000405
表題化合物は、４−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミンの代わりに２，４−ジメトキシピリミジン−５−ボロン酸を使用した以外、実施例１４１に関して記載した手順と同様に調製し、表題化合物が白色固体として得られた。ｔＲ：４．７２分（ＨＰＬＣ１）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１６分、［Ｍ＋Ｈ］＋５２５／５２７（ＬＣ−ＭＳ１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３３（ＥｔＯＡｃ）。
【実施例１４４】
【１０１７】
５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−１−イソプロピル−２−（２−メトキシ−フェニル）−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
【１０１８】
【化４０３】
2015517566.tif 000406
表題化合物は、２−ブロモ−５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オンおよび５−シアノ−２−メトキシフェニルボロン酸の代わりに、それぞれ２−ブロモ−５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン（中間体Ｎ）および２−メトキシフェニルボロン酸を使用した以外、実施例１７に関して記載した手順と同様に調製した。表題化合物が薄黄色固体として得られた。ｔＲ：７．２５分（ＨＰＬＣ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．２１分、［Ｍ＋Ｈ］＋５３６／５３８（ＬＣ−ＭＳ１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２０（ＥｔＯＡｃ）。
【実施例１４５】
【１０１９】
３−［５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−２−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド
【１０２０】
【化４０４】
2015517566.tif 000407
表題化合物は、２−メトキシフェニルボロン酸の代わりに２−メトキシ−５−［（メチルアミノ）カルボニル］フェニルボロン酸（中間体Ｒ）を使用した以外、実施例１４４に関して記載した手順と同様に調製した。表題化合物が白色固体として得られた。ｔＲ：６．２１分（ＨＰＬＣ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９８分、［Ｍ＋Ｈ］＋５９３／５９５（ＬＣ−ＭＳ１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．１５（９５：５  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）。
【実施例１４６】
【１０２１】
５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
【１０２２】
【化４０５】
2015517566.tif 000408
表題化合物は、２−メトキシフェニルボロン酸の代わりに２，４−ジメトキシピリミジン−５−ボロン酸を使用した以外、実施例１４４に関して記載した手順と同様に調製した。表題化合物が淡黄色固体として得られた。ｔＲ：６．５４分（ＨＰＬＣ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０８分、［Ｍ＋Ｈ］＋５６８／５７０（ＬＣ−ＭＳ１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．１１（ＥｔＯＡｃ）。
【実施例１４７】
【１０２３】
５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−２−（２−ジメチルアミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
【１０２４】
【化４０６】
2015517566.tif 000409
表題化合物は、２−メトキシフェニルボロン酸の代わりに４−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（中間体Ｗ）を使用した以外、実施例１４４に関して記載した手順と同様に調製した。表題化合物が白色固体として得られた。ｔＲ：５．６１分（ＨＰＬＣ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１７分、［Ｍ＋Ｈ］＋５８１／５８３／５８５（ＬＣ−ＭＳ１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．１１（ＥｔＯＡｃ）。
【実施例１４８】
【１０２５】
２−（２−アミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
【１０２６】
【化４０７】
2015517566.tif 000410
表題化合物は、２−メトキシフェニルボロン酸の代わりに４−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミン（中間体Ｕ）を使用した以外、実施例１４４に関して記載した手順と同様に調製した。表題化合物が白色固体として得られた。ｔＲ：５．２９分（ＨＰＬＣ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８９分、［Ｍ＋Ｈ］＋５５３／５５５（ＬＣ−ＭＳ１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．１５（９５：５  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）。
【実施例１４９】
【１０２７】
５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−２−（５−メトキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イル）−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
【１０２８】
【化４０８】
2015517566.tif 000411
表題化合物は、５−シアノ−２−メトキシフェニルボロン酸の代わりに５−メトキシ−１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（中間体ＡＲ）を使用した以外、実施例１７に関して記載した手順と同様に調製した。表題化合物が灰色固体として得られた。ｔＲ：１．２２分（ＨＰＬＣ３）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１１分、［Ｍ＋Ｈ］＋５３６／５３８／５４０（ＬＣ−ＭＳ１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３８（９：１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）。
【実施例１５０】
【１０２９】
５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−２−（５−メトキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イル）−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
【１０３０】
【化４０９】
2015517566.tif 000412
表題化合物は、２−メトキシフェニルボロン酸の代わりに５−メトキシ−１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（中間体ＡＲ）を使用した以外、実施例４６に関して記載した手順と同様に調製した。表題化合物が灰色固体として得られた。ｔＲ：０．９５分（ＨＰＬＣ３）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８３分、［Ｍ＋Ｈ］＋５５３／５５５（ＬＣ−ＭＳ１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．１６（９：１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）。
【実施例１５１】
【１０３１】
５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−１−イソプロピル−２−（４−メトキシ−２−メチルアミノ−ピリミジン−５−イル）−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
【１０３２】
【化４１０】
2015517566.tif 000413
表題化合物は、２−メトキシフェニルボロン酸の代わりに［４−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリミジン−２−イル］−メチル−アミン（中間体Ｖ）を使用した以外、実施例１４４に関して記載した手順と同様に調製した。表題化合物が薄黄色固体として得られた。ｔＲ：５．４９分（ＨＰＬＣ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．００分、［Ｍ＋Ｈ］＋５６７／５６９／５７１（ＬＣ−ＭＳ１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２５（９５：５  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）。
【実施例１５２】
【１０３３】
５−（５−クロロ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−２−（４−メトキシ−２−メチルアミノ−ピリミジン−５−イル）−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
【１０３４】
【化４１１】
2015517566.tif 000414
表題化合物は、工程１２５．１に対応する工程において、４−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミンの代わりに［４−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリミジン−２−イル］−メチル−アミン（中間体Ｖ）を使用した以外、実施例１３８に関して記載した手順と同様に調製し、表題化合物が薄灰色固体として得られた。ｔＲ：５．１４分（ＨＰＬＣ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９０分、［Ｍ＋Ｈ］＋５３９／５４１／５４３（ＬＣ−ＭＳ１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．１３（９５：５  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）。
【実施例１５３】
【１０３５】
４−［５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル］−ベンゾニトリル
【１０３６】
【化４１２】
2015517566.tif 000415
表題化合物は、２−ブロモ−５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オンおよび４−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミンの代わりに、それぞれ４−［２−ブロモ−５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル］−ベンゾニトリル（中間体ＡＳ）および２，４−ジメトキシピリミジン−５−ボロン酸を使用した以外、実施例２５に関して記載した手順と同様に調製した。表題化合物がベージュ色固体として得られた。ｔＲ：２．６９分（ＨＰＬＣ５）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９０分、［Ｍ＋Ｈ］＋５４５／５４７（ＬＣ−ＭＳ１）。
【実施例１５４】
【１０３７】
４−［（Ｓ）−２−（２−アミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル］−ベンゾニトリル
【１０３８】
【化４１３】
2015517566.tif 000416
４−［２−（２−アミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル］−ベンゾニトリル（実施例４１）をキラルクロマトグラフィー（キラルＨＰＬＣ１）により精製すると、表題化合物が得られた。ｔＲ：３３．４４分（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ、４．６×２５０ｍｍ、流速１ｍＬ／分、ヘプタン／（９８：２  ＥｔＯＨ／ＣＨ３ＣＮ）７５：２５）；ｔＲ：４．５２分（ＨＰＬＣ４）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９７分、［Ｍ＋Ｈ］＋５１７／５１９（ＬＣ−ＭＳ１）。
【実施例１５５】
【１０３９】
４−［（Ｒ）−２−（２−アミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル］−ベンゾニトリル
【１０４０】
【化４１４】
2015517566.tif 000417
４−［２−（２−アミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル］−ベンゾニトリル（実施例４１）をキラルクロマトグラフィー（キラルＨＰＬＣ１）により精製すると、表題化合物が得られた。ｔＲ：３９．７０分（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ、４．６×２５０ｍｍ、流速１ｍＬ／分、ヘプタン／（９８：２  ＥｔＯＨ／ＣＨ３ＣＮ）７５：２５）；ｔＲ：４．５２分（ＨＰＬＣ４）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９７分、［Ｍ＋Ｈ］＋５１７／５１９（ＬＣ−ＭＳ１）。
【実施例１５６】
【１０４１】
５−（５−クロロ−２−フルオロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
【１０４２】
【化４１５】
2015517566.tif 000418
表題化合物は、２−ブロモ−５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オンおよび４−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミンの代わりに、それぞれ２−ブロモ−５−（５−クロロ−２−フルオロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン（中間体ＡＴ）および２，４−ジメトキシピリミジン−５−ボロン酸を使用した以外、実施例２５に関して記載した手順と同様に調製した。表題化合物が薄ピンク色発泡体として得られた。ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０８分、［Ｍ＋Ｈ］＋５７２／５７４／５７６（ＬＣ−ＭＳ１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．１４（４：１  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）。
【実施例１５７】
【１０４３】
４−［２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−４−オキソ−５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル］−ベンゾニトリル
【１０４４】
【化４１６】
2015517566.tif 000419
表題化合物は、２−ブロモ−５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オンおよび５−シアノ−２−メトキシフェニルボロン酸の代わりに、それぞれ４−［２−ブロモ−１−イソプロピル−４−オキソ−５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル］−ベンゾニトリル（中間体ＡＵ）および２，４−ジメトキシピリミジン−５−ボロン酸を使用した以外、実施例１７に関して記載した手順と同様に調製した。表題化合物が白色固体として得られた。ｔＲ：０．９８分（ＨＰＬＣ３）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９２分、［Ｍ＋Ｈ］＋４８８（ＬＣ−ＭＳ１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２０（ＥｔＯＡｃ）。
【実施例１５８】
【１０４５】
４−［２−（２−ジメチルアミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−４−オキソ−５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル］−ベンゾニトリル
【１０４６】
【化４１７】
2015517566.tif 000420
表題化合物は、２，４−ジメトキシピリミジン−５−ボロン酸の代わりに４−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（中間体Ｗ）を使用した以外、実施例１５７に関して記載した手順と同様に調製した。表題化合物が白色固体として得られた。ｔＲ：０．８６分（ＨＰＬＣ３）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．００分、［Ｍ＋Ｈ］＋５０１（ＬＣ−ＭＳ１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．１３（ＥｔＯＡｃ）。
【実施例１５９】
【１０４７】
６−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−ジメチルアミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−（１，３−ジメチル−２−オキソ−ヘキサヒドロ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
【１０４８】
【化４１８】
2015517566.tif 000421
表題化合物は、２，４−ジメトキシピリミジン−５−ボロン酸の代わりに４−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（中間体Ｗ）を使用した以外、実施例１１０に関して記載した手順と同様に調製した。表題化合物が白色固体として得られたｔＲ：２．４１分（ＨＰＬＣ５）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０７分、［Ｍ＋Ｈ］＋５５２／５５４（ＬＣ−ＭＳ１）；1H-NMR (d6-DMSO, 400MHz): 7.99 (s, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.35 (m, 2H), 6.13 (s, 1H), 5.82 (s, 1H), 4.07 (m, 1H), 3.88 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.80 (m, 1H), 3.23 (m, 1H), 3.15 (s, 6H), 3.10 (m, 1H), 2.92 (m, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 1.27 (m, 3H), 0.39 (m, 3H).
【実施例１６０】
【１０４９】
（Ｓ）−５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
【１０５０】
【化４１９】
2015517566.tif 000422
５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン（実施例１４６）をキラルクロマトグラフィー（キラルＨＰＬＣ３）により精製すると、表題化合物が白色固体として得られた。ｔＲ：１．６４分（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈ、４．６×２５０ｍｍ、流速３ｍＬ／分、ｓｃＣＯ２／ＥｔＯＨ  ３０〜５０％）；ｔＲ：６．５１分（ＨＰＬＣ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０６分、［Ｍ＋Ｈ］＋５６８／５７０（ＬＣ−ＭＳ１）；1H-NMR (d6-DMSO, 600MHz): (回転異性体) 8.31 (m, 1H), 7.75/7.98 (s, 1H), 7.75/7.90 (s, 1H), 7.25/7.35 (d, 1H), 7.23/7.31 (s, 1H), 6.82/7.69 (d, 1H), 6.42/6.49 (s, 1H), 6.34/6.36 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.94 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.43/3.45 (s, 3H), 1.79/2.42 (s, 3H), 1.26 (m, 3H), 0.48/0.52 (m, 3H).
【実施例１６１】
【１０５１】
（Ｒ）−５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
【１０５２】
【化４２０】
2015517566.tif 000423
５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン（実施例１４６）をキラルクロマトグラフィー（キラルＨＰＬＣ３）により精製すると、表題化合物が白色固体として得られた。ｔＲ：４．５７分（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈ、４．６×２５０ｍｍ、流速３ｍＬ／分、ｓｃＣＯ２／ＥｔＯＨ  ３０〜５０％）；ｔＲ：６．５１分（ＨＰＬＣ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０６分、［Ｍ＋Ｈ］＋５６８／５７０（ＬＣ−ＭＳ１）。
【実施例１６２】
【１０５３】
（Ｓ）−５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−６−メチル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
【１０５４】
【化４２１】
2015517566.tif 000424
５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−６−メチル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン（実施例１１７）をキラルクロマトグラフィー（キラルＨＰＬＣ４）により精製すると、表題化合物が白色固体として得られた。ｔＲ：６．００分（カラム：Ｌｕｘ  Ｃｅｌ２、４．６×２５０ｍｍ、流速３ｍＬ／分、ｓｃＣＯ２／ＭｅＯＨ  ５０：５０）；ｔＲ：１．１０分（ＨＰＬＣ３）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０３分、［Ｍ＋Ｈ］＋５６８／５７０（ＬＣ−ＭＳ１）；1H-NMR (d6-DMSO, 400MHz): 8.30 (s, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.22 (m, 2H), 7.03 (m, 1H), 6.30 (s, 1H), 3.95 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.39 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 0.89 (m, 3H), 0.85 (m, 3H).
【実施例１６３】
【１０５５】
（Ｒ）−５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−６−メチル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
【１０５６】
【化４２２】
2015517566.tif 000425
５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−６−メチル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン（実施例１１７）をキラルクロマトグラフィー（キラルＨＰＬＣ４）により精製すると、表題化合物が白色固体として得られた。ｔＲ：８．２８分（カラム：Ｌｕｘ  Ｃｅｌ２、４．６×２５０ｍｍ、流速３ｍＬ／分、ｓｃＣＯ２／ＭｅＯＨ  ５０：５０）；ｔＲ：１．１０分（ＨＰＬＣ３）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０３分、［Ｍ＋Ｈ］＋５６８／５７０（ＬＣ−ＭＳ１）。
【実施例１６４】
【１０５７】
５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−ジメチルアミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−カルボニトリル
【１０５８】
【化４２３】
2015517566.tif 000426
表題化合物は、５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−２−（２−メトキシ−フェニル）−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オンの代わりに５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−ジメチルアミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン（実施例５２）を使用した以外、実施例５９に関して記載した手順と同様に調製した。表題化合物が白色固体として得られた。ｔＲ：４．０９分（ＨＰＬＣ１）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１４分、［Ｍ＋Ｈ］＋５９２／５９４／５９６（ＬＣ−ＭＳ１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２６（ＥｔＯＡｃ）；1H-NMR (d6-DMSO, 600MHz): (回転異性体) 8.18/8.20 (s, 1H), 7.89 (m, 2H), 7.45 (m, 2H), 7.32-7.41 (m, 2H), 6.42/6.44 (s, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.85/3.91 (s, 3H), 3.43 (s, 3H), 3.18 (s, 6H), 1.30/1.37 (m, 3H), 0.43/0.55 (m, 3H).
【実施例１６５】
【１０５９】
４−［（Ｓ）−５−（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−２−（４−メトキシ−２−メチルアミノ−ピリミジン−５−イル）−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル］−ベンゾニトリル
【１０６０】
【化４２４】
2015517566.tif 000427
４−［５−（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−２−（４−メトキシ−２−メチルアミノ−ピリミジン−５−イル）−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル］−ベンゾニトリル（実施例１３０）をキラルクロマトグラフィー（キラルＨＰＬＣ５）により精製すると、表題化合物がオフホワイトの固体として得られた。ｔＲ：１３．２６分（カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  Ｏｚ  ｉ、４．６×２５０ｍｍ、流速１．４ｍＬ／分、ヘプタン／ＥｔＯＨ  ５０：５０）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８８分、［Ｍ＋Ｈ］＋５４４／５４６（ＬＣ−ＭＳ１）；1H-NMR (d6-DMSO, 400MHz): 7.90-8.04 (m, 1H), 7.86 (m, 1H), 7.79 (m, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.25-7.36 (m, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.24 (s, 1H), 3.94 (m, 1H), 3.73-3.88 (m, 3H), 3.41 (s, 3H), 2.81 (m, 3H), 1.27 (m, 3H), 0.42 (m, 3H).
【実施例１６６】
【１０６１】
４−［（Ｒ）−５−（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−２−（４−メトキシ−２−メチルアミノ−ピリミジン−５−イル）−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル］−ベンゾニトリル
【１０６２】
【化４２５】
2015517566.tif 000428
４−［５−（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−２−（４−メトキシ−２−メチルアミノ−ピリミジン−５−イル）−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル］−ベンゾニトリル（実施例１３０）をキラルクロマトグラフィー（キラルＨＰＬＣ５）により精製すると、表題化合物がオフホワイトの固体として得られた。ｔＲ：２８．７４分（カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  Ｏｚ  ｉ、４．６×２５０ｍｍ、流速１．４ｍＬ／分、ヘプタン／ＥｔＯＨ  ５０：５０）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８８分、［Ｍ＋Ｈ］＋５４４／５４６（ＬＣ−ＭＳ１）。
【実施例１６７】
【１０６３】
４−［（Ｓ）−５−（５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−（２−ジメチルアミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル］−ベンゾニトリル
【１０６４】
【化４２６】
2015517566.tif 000429
４−［５−（５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−（２−ジメチルアミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル］−ベンゾニトリル（実施例１２７）をキラルクロマトグラフィー（キラルＨＰＬＣ６）により精製すると、表題化合物が白色固体として得られた。ｔＲ：１１．０１分（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、４．６×２５０ｍｍ、流速０．５ｍＬ／分、ＥｔＯＨ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９８分、［Ｍ＋Ｈ］＋５４４／５４６（ＬＣ−ＭＳ１）；1H-NMR (d6-DMSO, 400MHz): 12.16 (br s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.80 (m, 2H), 7.44 (m, 2H), 7.42 (m, 2H), 6.73 (s, 1H), 6.25 (s, 1H), 3.94 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.13 (s, 6H), 1.26 (m, 3H), 0.42 (m, 3H).
【実施例１６８】
【１０６５】
４−［（Ｒ）−５−（５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−（２−ジメチルアミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル］−ベンゾニトリル
【１０６６】
【化４２７】
2015517566.tif 000430
４−［５−（５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−（２−ジメチルアミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル］−ベンゾニトリル（実施例１２７）をキラルクロマトグラフィー（キラルＨＰＬＣ６）により精製すると、表題化合物が白色固体として得られた。ｔＲ：１７．９４分（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、４．６×２５０ｍｍ、流速０．５ｍＬ／分、ＥｔＯＨ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９８分、［Ｍ＋Ｈ］＋５４４／５４６（ＬＣ−ＭＳ１）。
【実施例１６９】
【１０６７】
４−［（Ｓ）−５−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−（２−ジメチルアミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル］−ベンゾニトリル
【１０６８】
【化４２８】
2015517566.tif 000431
４−［５−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−（２−ジメチルアミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル］−ベンゾニトリル（実施例９３）をキラルクロマトグラフィー（キラルＨＰＬＣ７）により精製すると、表題化合物が得られた。ｔＲ：３．３１分（カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＩＣ、４．６×２５０ｍｍ、流速３ｍＬ／分、ｓｃＣＯ２／ＥｔＯＨ  ５０：５０）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．２３分、［Ｍ＋Ｈ］＋５４５／５４７（ＬＣ−ＭＳ１）。
【実施例１７０】
【１０６９】
４−［（Ｒ）−５−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−（２−ジメチルアミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル］−ベンゾニトリル
【１０７０】
【化４２９】
2015517566.tif 000432
４−［５−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−（２−ジメチルアミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル］−ベンゾニトリル（実施例９３）をキラルクロマトグラフィー（キラルＨＰＬＣ７）により精製すると、表題化合物が得られた。ｔＲ：４．２３分（カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＩＣ、４．６×２５０ｍｍ、流速３ｍＬ／分、ｓｃＣＯ２／ＥｔＯＨ  ５０：５０）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．２３分、［Ｍ＋Ｈ］＋５４５／５４７（ＬＣ−ＭＳ１）。
【実施例１７１】
【１０７１】
４−［（Ｓ）−２−（２−アミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル］−ベンゾニトリル
【１０７２】
【化４３０】
2015517566.tif 000433
４−［２−（２−アミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル］−ベンゾニトリル（実施例３９）をキラルクロマトグラフィー（キラルＨＰＬＣ１）により精製すると、表題化合物が得られた。ｔＲ：８．７５分（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ  ５μｍ、４．６×２５０ｍｍ、流速１ｍＬ／分、ヘプタン／ＣＨ２Ｃｌ２／イソプロパノール  ５０：３０：２０）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０１分、［Ｍ＋Ｈ］＋５１７／５１９（ＬＣ−ＭＳ１）；1H-NMR (d6-DMSO, 600MHz): 7.92 (s, 1H), 7.86 (m, 1H), 7.81 (m, 2H), 7.51-7.62 (m, 3H), 7.32 (m, 1H), 6.90 (s, 2H), 6.73 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 3.95 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 1.36 (m, 3H), 0.40 (m, 3H).
【実施例１７２】
【１０７３】
４−［（Ｒ）−２−（２−アミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル］−ベンゾニトリル
【１０７４】
【化４３１】
2015517566.tif 000434
４−［２−（２−アミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル］−ベンゾニトリル（実施例３９）をキラルクロマトグラフィー（キラルＨＰＬＣ１）により精製すると、表題化合物が得られた。ｔＲ：１２．３１分（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ  ５μｍ、４．６×２５０ｍｍ、流速１ｍＬ／分、ヘプタン／ＣＨ２Ｃｌ２／イソプロパノール  ５０：３０：２０）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．００分、［Ｍ＋Ｈ］＋５１７／５１９（ＬＣ−ＭＳ１）。
【実施例１７３】
【１０７５】
４−［２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル］−ベンゾニトリル
【１０７６】
【化４３２】
2015517566.tif 000435
表題化合物は、２−ブロモ−５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オンおよび５−シアノ−２−メトキシフェニルボロン酸の代わりに、それぞれ４−［２−ブロモ−５−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル］−ベンゾニトリル（中間体ＡＶ）および２，４−ジメトキシピリミジン−５−ボロン酸を使用した以外、実施例１７に関して記載した手順と同様に調製した。表題化合物が白色固体として得られた。ｔＲ：５．５４分（ＨＰＬＣ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８６分、［Ｍ＋Ｈ］＋５０２（ＬＣ−ＭＳ１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．１１（ＥｔＯＡｃ）。
【実施例１７４】
【１０７７】
４−［２−（２−ジメチルアミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル］−ベンゾニトリル
【１０７８】
【化４３３】
2015517566.tif 000436
表題化合物は、２，４−ジメトキシピリミジン−５−ボロン酸の代わりに４−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（中間体Ｗ）を使用した以外、実施例１７３に関して記載した手順と同様に調製した。表題化合物が白色固体として得られた。ｔＲ：４．８５分（ＨＰＬＣ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９４分、［Ｍ＋Ｈ］＋５１５（ＬＣ−ＭＳ１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．１１（ＥｔＯＡｃ）。
【実施例１７５】
【１０７９】
２−（２−アミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−６−（４−クロロ−フェニル）−５−（２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
【１０８０】
【化４３４】
2015517566.tif 000437
表題化合物は、２−ブロモ−５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オンの代わりに２−ブロモ−６−（４−クロロ−フェニル）−５−（２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン（中間体ＡＷ）を使用した以外、実施例２５に関して記載した手順と同様に調製した。表題化合物が白色固体として得られた。ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９１分、［Ｍ＋Ｈ］＋４９２／４９４（ＬＣ−ＭＳ１）。
【実施例１７６】
【１０８１】
６−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−（２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
【１０８２】
【化４３５】
2015517566.tif 000438
表題化合物は、４−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミンの代わりに２，４−ジメトキシピリミジン−５−ボロン酸を使用した以外、実施例１７５に関して記載した手順と同様に調製した。表題化合物が白色固体として得られた。ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０７分、［Ｍ＋Ｈ］＋５０７／５０９（ＬＣ−ＭＳ１）。
【実施例１７７】
【１０８３】
６−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−ジメチルアミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−（２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
【１０８４】
【化４３６】
2015517566.tif 000439
表題化合物は、４−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミンの代わりに４−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（中間体Ｗ）を使用した以外、実施例１７５に関して記載した手順と同様に調製した。表題化合物が白色固体として得られた。ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１７分、［Ｍ＋Ｈ］＋５２０／５２２（ＬＣ−ＭＳ１）。
【実施例１７８】
【１０８５】
６−（４−クロロ−フェニル）−５−（２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−イソプロピル−２−（５−メトキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イル）−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
【１０８６】
【化４３７】
2015517566.tif 000440
表題化合物は、４−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミンの代わりに５−メトキシ−１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（中間体ＡＲ）を使用した以外、実施例１７５に関して記載した手順と同様に調製した。表題化合物が白色固体として得られた。ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８９分、［Ｍ＋Ｈ］＋５０６／５０８（ＬＣ−ＭＳ１）。
【実施例１７９】
【１０８７】
４−［２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−（２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル］−ベンゾニトリル
【１０８８】
【化４３８】
2015517566.tif 000441
表題化合物は、２−ブロモ−５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オンおよび４−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミンの代わりに、それぞれ４−［２−ブロモ−５−（２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル］−ベンゾニトリル（中間体ＡＸ）および２，４−ジメトキシピリミジン−５−ボロン酸を使用した以外、実施例２５に関して記載した手順と同様に調製した。表題化合物が白色固体として得られた。ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９４分、［Ｍ＋Ｈ］＋４９８（ＬＣ−ＭＳ１）。
【実施例１８０】
【１０８９】
４−［２−（２−ジメチルアミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−（２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル］−ベンゾニトリル
【１０９０】
【化４３９】
2015517566.tif 000442
表題化合物は、２，４−ジメトキシピリミジン−５−ボロン酸の代わりに４−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（中間体Ｗ）を使用した以外、実施例１７９に関して記載した手順と同様に調製した。表題化合物が白色固体として得られた。ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０４分、［Ｍ＋Ｈ］＋５１１（ＬＣ−ＭＳ１）。
【実施例１８１】
【１０９１】
６−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
【１０９２】
【化４４０】
2015517566.tif 000443
２−ブロモ−５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オンおよび５−シアノ−２−メトキシフェニルボロン酸の代わりに、それぞれ２−ブロモ−６−（４−クロロ−フェニル）−５−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン（中間体ＡＹ）および２，４−ジメトキシピリミジン−５−ボロン酸を使用した以外、実施例１７に関して記載した手順と同様に調製した。表題化合物が白色固体として得られた。ｔＲ：１．０６分（ＨＰＬＣ３）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０１分、［Ｍ＋Ｈ］＋５０７／５０９（ＬＣ−ＭＳ１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２２（９：１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）。
【実施例１８２】
【１０９３】
６−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−ジメチルアミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
【１０９４】
【化４４１】
2015517566.tif 000444
表題化合物は、２，４−ジメトキシピリミジン−５−ボロン酸の代わりに４−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（中間体Ｗ）を使用した以外、実施例１８１に関して記載した手順と同様に調製した。表題化合物が白色固体として得られた。ｔＲ：０．９２分（ＨＰＬＣ３）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１０分、［Ｍ＋Ｈ］＋５２０／５２２（ＬＣ−ＭＳ１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．０４（ＥｔＯＡｃ）。
【実施例１８３】
【１０９５】
６−（４−クロロ−フェニル）−５−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−イソプロピル−２−（５−メタンスルホニル−２−メトキシ−フェニル）−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
【１０９６】
【化４４２】
2015517566.tif 000445
表題化合物は、２，４−ジメトキシピリミジン−５−ボロン酸の代わりに２−（５−メタンスルホニル−２−メトキシ−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン（中間体ＡＰ）を使用した以外、実施例１８１に関して記載した手順と同様に調製した。表題化合物が白色固体として得られた。ｔＲ：１．０４分（ＨＰＬＣ３）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９６分、［Ｍ＋Ｈ］＋５５３／５５５（ＬＣ−ＭＳ１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．１７（９：１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）。
【実施例１８４】
【１０９７】
６−（４−クロロ−フェニル）−５−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−イソプロピル−２−（５−メトキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イル）−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
【１０９８】
【化４４３】
2015517566.tif 000446
表題化合物は、２，４−ジメトキシピリミジン−５−ボロン酸の代わりに５−メトキシ−１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（中間体ＡＲ）を使用した以外、実施例１８１に関して記載した手順と同様に調製した。表題化合物がベージュ色固体として得られた。ｔＲ：０．９３分（ＨＰＬＣ３）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８２分、［Ｍ＋Ｈ］＋５０６／５０８（ＬＣ−ＭＳ１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３７（９：１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）。
【実施例１８５】
【１０９９】
４−［５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−（２−ジメチルアミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル］−ベンゾニトリル
【１１００】
【化４４４】
2015517566.tif 000447
表題化合物は、２，４−ジメトキシピリミジン−５−ボロン酸の代わりに４−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（中間体Ｗ）を使用した以外、実施例１５３に関して記載した手順と同様に調製した。表題化合物がベージュ色固体として得られた。ｔＲ：２．３０分（ＨＰＬＣ５）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．００分、［Ｍ＋Ｈ］＋５５８／５６０（ＬＣ−ＭＳ１）。
【実施例１８６】
【１１０１】
４−［（Ｓ）−５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル］−ベンゾニトリル
【１１０２】
【化４４５】
2015517566.tif 000448
４−［５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル］−ベンゾニトリル（実施例１５３）をキラルクロマトグラフィー（キラルＨＰＬＣ３）により精製すると、表題化合物がベージュ色固体として得られた。ｔＲ：１．８４分（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈ、４．６×２５０ｍｍ、流速３ｍＬ／分、ｓｃＣＯ２／ＥｔＯＨ  ６０：４０）；ｔＲ：２．７０分（ＨＰＬＣ５）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９０分、［Ｍ＋Ｈ］＋５４５／５４７（ＬＣ−ＭＳ１）。
【実施例１８７】
【１１０３】
４−［（Ｒ）−５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル］−ベンゾニトリル
【１１０４】
【化４４６】
2015517566.tif 000449
４−［５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル］−ベンゾニトリル（実施例１５３）をキラルクロマトグラフィー（キラルＨＰＬＣ３）により精製すると、表題化合物がベージュ色固体として得られた。ｔＲ：４．１３分（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈ、４．６×２５０ｍｍ、流速３ｍＬ／分、ｓｃＣＯ２／ＥｔＯＨ  ６０：４０）；ｔＲ：２．６９分（ＨＰＬＣ５）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９０分、［Ｍ＋Ｈ］＋５４５／５４７（ＬＣ−ＭＳ１）。
【実施例１８８】
【１１０５】
（Ｓ）−５−（５−クロロ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−ジメチルアミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
【１１０６】
【化４４７】
2015517566.tif 000450
５−（５−クロロ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−ジメチルアミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン（実施例１４０）をキラルクロマトグラフィー（キラルＨＰＬＣ３）により精製すると、表題化合物が薄茶色固体として得られた。ｔＲ：６．０４分（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈ、４．６×２５０ｍｍ、流速３ｍＬ／分、ｓｃＣＯ２／ＥｔＯＨ  ８０：２０）；ｔＲ：５．２５分（ＨＰＬＣ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０６分、［Ｍ＋Ｈ］＋５５３／５５５（ＬＣ−ＭＳ１）。
【実施例１８９】
【１１０７】
（Ｒ）−５−（５−クロロ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−ジメチルアミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
【１１０８】
【化４４８】
2015517566.tif 000451
５−（５−クロロ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−ジメチルアミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン（実施例１４０）をキラルクロマトグラフィー（キラルＨＰＬＣ３）により精製すると、表題化合物が薄茶色固体として得られた。ｔＲ：８．０６分（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈ、４．６×２５０ｍｍ、流速３ｍＬ／分、ｓｃＣＯ２／ＥｔＯＨ  ８０：２０）；ｔＲ：５．２６分（ＨＰＬＣ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０７分、［Ｍ＋Ｈ］＋５５３／５５５（ＬＣ−ＭＳ１）。
【実施例１９０】
【１１０９】
４−［（Ｓ）−２−（２−ジメチルアミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−４−オキソ−５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル］−ベンゾニトリル
【１１１０】
【化４４９】
2015517566.tif 000452
キラルクロマトグラフィー（６５：３５：０．３５のｓｃＣＯ２／ＭｅＯＨ／２−プロピルアミンを用いるキラルＨＰＬＣ７）により４−［２−（２−ジメチルアミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−４−オキソ−５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル］−ベンゾニトリル（実施例１５８）を精製すると、表題化合物が白色固体として得られた。ｔＲ：４．０４分（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、４．６ｘ２５０ｍｍ、流速３ｍＬ／分、ｓｃＣＯ２／ＥｔＯＨ／２−プロピルアミン  ８０：２０：０．２）；ｔＲ：０．８４分（ＨＰＬＣ３）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０１分、［Ｍ＋Ｈ］＋５０１（ＬＣ−ＭＳ１）。
【実施例１９１】
【１１１１】
４−［（Ｒ）−２−（２−ジメチルアミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−４−オキソ−５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル］−ベンゾニトリル
【１１１２】
【化４５０】
2015517566.tif 000453
キラルクロマトグラフィー（６５：３５：０．３５のｓｃＣＯ２／ＭｅＯＨ／２−プロピルアミンを用いるキラルＨＰＬＣ７）により４−［２−（２−ジメチルアミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−４−オキソ−５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル］−ベンゾニトリル（実施例１５８）を精製すると、表題化合物が白色固体として得られた。ｔＲ：５．６３分（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、４．６×２５０ｍｍ、流速３ｍＬ／分、ｓｃＣＯ２／ＥｔＯＨ／２−プロピルアミン  ８０：２０：０．２）；ｔＲ：０．８４分（ＨＰＬＣ３）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０１分、［Ｍ＋Ｈ］＋５０１（ＬＣ−ＭＳ１）。
【実施例１９２】
【１１１３】
６−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
【１１１４】
【化４５１】
2015517566.tif 000454
表題化合物は、２−ブロモ−５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オンおよび５−シアノ−２−メトキシフェニルボロン酸の代わりに、それぞれ２−ブロモ−６−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン（中間体ＡＺ）および２，４−ジメトキシピリミジン−５−ボロン酸を使用した以外、実施例１７に関して記載した手順と同様に調製した。表題化合物が白色固体として得られた。ｔＲ：１．１０分（ＨＰＬＣ３）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０３分、［Ｍ＋Ｈ］＋５７２／５７４／５７６（ＬＣ−ＭＳ１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．０８（ＥｔＯＡｃ）。
【実施例１９３】
【１１１５】
６−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−（２−ジメチルアミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
【１１１６】
【化４５２】
2015517566.tif 000455
表題化合物は、２，４−ジメトキシピリミジン−５−ボロン酸の代わりに４−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（中間体Ｗ）を使用した以外、実施例１９２に関して記載した手順と同様に調製した。表題化合物が白色固体として得られた。ｔＲ：０．９５分（ＨＰＬＣ３）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１４分、［Ｍ＋Ｈ］＋５８５／５８７／５８９（ＬＣ−ＭＳ１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．５３（９：１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）。
【実施例１９４】
【１１１７】
４−［５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−（２−ジメチルアミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル］−２−フルオロ−ベンゾニトリル
【１１１８】
【化４５３】
2015517566.tif 000456
表題化合物は、２−ブロモ−５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オンおよび５−シアノ−２−メトキシフェニルボロン酸の代わりに、それぞれ４−［２−ブロモ−５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル］−２−フルオロ−ベンゾニトリル（中間体ＢＣ）および４−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（中間体Ｗ）を使用した以外、実施例１７に関して記載した手順と同様に調製した。表題化合物が白色固体として得られた。ｔＲ：０．９３分（ＨＰＬＣ３）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０３分、［Ｍ＋Ｈ］＋５７６／５７８（ＬＣ−ＭＳ１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．０７（ＥｔＯＡｃ）。
【実施例１９５】
【１１１９】
４−［５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル］−２−フルオロ−ベンゾニトリル
【１１２０】
【化４５４】
2015517566.tif 000457
表題化合物は、塩化トリメチルアルミニウムの代わりに塩化ジエチルアルミニウム（トルエン中１．８Ｍ）［９６−１０−６］を使用し、かつ２−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−（４−シアノ−フェニル）−メチル］−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステルの代わりに２−［（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イルアミノ）−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−メチル］−５−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチルエステル（工程１９５．１）を使用した以外、工程Ｈ１に関して記載した手順と同様に調製した。表題化合物が白色固体として得られた。ｔＲ：１．０７分（ＨＰＬＣ３）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９３分、［Ｍ＋Ｈ］＋５６３／５６５（ＬＣ−ＭＳ１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．０６（ＥｔＯＡｃ）。
【１１２１】
工程１９５．１：２−［（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イルアミノ）−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−メチル］−５−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチルエステル
【１１２２】
【化４５５】
2015517566.tif 000458
表題化合物は、２−［（４−シアノ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステルおよび３−クロロ−４−フルオロアニリンの代わりに、それぞれ２−［（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−５−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチルエステル（工程１９５．２）および５−アミノ−３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（工程Ｅ５）を使用した以外、工程Ｈ２および工程Ｈ３に関して記載した手順と同様に調製した。表題化合物が青色固体として得られた。ｔＲ：１．１０分（ＨＰＬＣ３）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０７分、［Ｍ＋Ｈ］＋５９５／５９７（ＬＣ−ＭＳ１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２９（ＥｔＯＡｃ）。
【１１２３】
工程１９５．２：２−［（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−５−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチルエステル
【１１２４】
【化４５６】
2015517566.tif 000459
表題化合物は、５−ブロモ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチルエステルおよび４−クロロベンズアルデヒドの代わりに、それぞれ５−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチルエステル（工程１９５．３）および２−フルオロ−４−ホルミル−ベンゾニトリル［１０１０４８−７６−４］を使用した以外、工程Ｄ３に関して記載した手順と同様に調製した。表題化合物が黄色固体として得られた。ｔＲ：１．１２分（ＨＰＬＣ３）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１１分、［Ｍ＋Ｈ］＋４５５（ＬＣ−ＭＳ１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３０（１：１  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）。
【１１２５】
工程１９５．３：５−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチルエステル
【１１２６】
【化４５７】
2015517566.tif 000460
表題化合物は、２−ブロモ−５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オンおよび５−シアノ−２−メトキシフェニルボロン酸の代わりに、それぞれ５−ブロモ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチルエステル（工程Ｄ４）および２，４−ジメトキシピリミジン−５−ボロン酸を使用した以外、実施例１７に関して記載した手順と同様に調製した。表題化合物が黄色固体として得られた。ｔＲ：０．９７分（ＨＰＬＣ３）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９７分、［Ｍ＋Ｈ］＋３０６（ＬＣ−ＭＳ１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．４３（１：１  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）。
【実施例１９６】
【１１２７】
６−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
【１１２８】
【化４５８】
2015517566.tif 000461
表題化合物は、２−ブロモ−５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オンおよび４−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミンの代わりに、それぞれ２−ブロモ−６−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン（中間体ＢＡ）および２，４−ジメトキシピリミジン−５−ボロン酸を使用した以外、実施例２５に関して記載した手順と同様に調製した。表題化合物が白色固体として得られた。ｔＲ：１．１５分（ＨＰＬＣ３）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１３分、［Ｍ＋Ｈ］＋５７２／５７４／５７６（ＬＣ−ＭＳ１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２５（ＥｔＯＡｃ）。
【実施例１９７】
【１１２９】
６−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−（２−ジメチルアミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
【１１３０】
【化４５９】
2015517566.tif 000462
表題化合物は、２，４−ジメトキシピリミジン−５−ボロン酸の代わりに４−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（中間体Ｗ）を使用した以外、実施例１９６に関して記載した手順と同様に調製した。表題化合物が白色固体として得られた。ｔＲ：１．０１分（ＨＰＬＣ３）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．２３分、［Ｍ＋Ｈ］＋５８５／５８７／５８９（ＬＣ−ＭＳ１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２７（ＥｔＯＡｃ）。
【実施例１９８】
【１１３１】
４−［５−（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル］−２−フルオロ−ベンゾニトリル
【１１３２】
【化４６０】
2015517566.tif 000463
表題化合物は、２−ブロモ−５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オンおよび４−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミンの代わりに、それぞれ４−［２−ブロモ−５−（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル］−２−フルオロ−ベンゾニトリル（中間体ＢＤ）および２，４−ジメトキシピリミジン−５−ボロン酸を使用した以外、実施例２５に関して記載した手順と同様に調製し、表題化合物が白色固体として得られた。ｔＲ：１．０４分（ＨＰＬＣ３）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０１分、［Ｍ＋Ｈ］＋５６３／５６５（ＬＣ−ＭＳ１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２７（ＥｔＯＡｃ）。
【実施例１９９】
【１１３３】
４−［５−（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−（２−ジメチルアミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル］−２−フルオロ−ベンゾニトリル
【１１３４】
【化４６１】
2015517566.tif 000464
表題化合物は、２，４−ジメトキシピリミジン−５−ボロン酸の代わりに４−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（中間体Ｗ）を使用した以外、実施例１９８に関して記載した手順と同様に調製した。表題化合物が白色固体として得られた。ｔＲ：０．９２分（ＨＰＬＣ３）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０９分、［Ｍ＋Ｈ］＋５７６／５７８（ＬＣ−ＭＳ１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２１（ＥｔＯＡｃ）。
【実施例２００】
【１１３５】
４−［５−（５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル］−２−フルオロ−ベンゾニトリル
【１１３６】
【化４６２】
2015517566.tif 000465
表題化合物は、工程１２５．１に対応する工程において、４−｛２−ブロモ−５−［５−クロロ−１−（４−メトキシ−ベンジル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル｝−ベンゾニトリルおよび４−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミンの代わりに、それぞれ４−｛２−ブロモ−５−［５−クロロ−１−（４−メトキシ−ベンジル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル｝−２−フルオロ−ベンゾニトリル（中間体ＢＥ）および２，４−ジメトキシピリミジン−５−ボロン酸を使用した以外、実施例１２５に関して記載した手順と同様に調製した。さらに、この工程では、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２付加物の代わりにＰｄ（ＰＰｈ３）４を使用した。表題化合物が白色固体として得られた。ｔＲ：５．８４分（ＨＰＬＣ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９４分、［Ｍ＋Ｈ］＋５４９／５５１（ＬＣ−ＭＳ１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．１９（ＥｔＯＡｃ）。
【実施例２０１】
【１１３７】
４−［５−（５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−（２−ジメチルアミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル］−２−フルオロ−ベンゾニトリル
【１１３８】
【化４６３】
2015517566.tif 000466
表題化合物は、２，４−ジメトキシピリミジン−５−ボロン酸の代わりに４−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（中間体Ｗ）を使用した以外、実施例２００に関して記載した手順と同様に調製した。表題化合物が白色固体として得られた。ｔＲ：５．１９分（ＨＰＬＣ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０２分、［Ｍ＋Ｈ］＋５６２／５６４（ＬＣ−ＭＳ１）。
【実施例２０２】
【１１３９】
６−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−（５−クロロ−２−オキソ−１．２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
【１１４０】
【化４６４】
2015517566.tif 000467
表題化合物は、４−｛２−ブロモ−５−［５−クロロ−１−（４−メトキシ−ベンジル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル｝−２−フルオロ−ベンゾニトリルの代わりに２−ブロモ−６−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−［５−クロロ−１−（４−メトキシ−ベンジル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン（中間体ＢＢ）を使用した以外、実施例２００に関して記載した手順と同様に調製した。表題化合物が白色固体として得られた。ｔＲ：６．３７分（ＨＰＬＣ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０５分、［Ｍ＋Ｈ］＋５５８／５６０／５６２（ＬＣ−ＭＳ１）。
【実施例２０３】
【１１４１】
６−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−（５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−（２−ジメチルアミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
【１１４２】
【化４６５】
2015517566.tif 000468
表題化合物は、２，４−ジメトキシピリミジン−５−ボロン酸の代わりに、４−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（中間体Ｗ）を使用した以外、実施例２０２に関して記載した手順と同様に調製した。表題化合物が白色固体として得られた。ｔＲ：５．６０分（ＨＰＬＣ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１４分、［Ｍ＋Ｈ］＋５７１／５７３／５７５（ＬＣ−ＭＳ１）。
【実施例２０４】
【１１４３】
５−（５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
【１１４４】
【化４６６】
2015517566.tif 000469
表題化合物は、４−｛２−ブロモ−５−［５−クロロ−１−（４−メトキシ−ベンジル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル｝−２−フルオロ−ベンゾニトリルの代わりに２−ブロモ−５−［５−クロロ−１−（４−メトキシ−ベンジル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン（中間体ＢＮ）を使用した以外、実施例２００に関して記載した手順と同様に調製した。表題化合物が白色固体として得られた。ｔＲ：１．１５分（ＨＰＬＣ３）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０３分、［Ｍ＋Ｈ］＋５４０／５４２／５４４（ＬＣ−ＭＳ１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．４３（ＥｔＯＡｃ）。
【実施例２０５】
【１１４５】
５−（５−クロロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−２−（５−メトキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イル）−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
【１１４６】
【化４６７】
2015517566.tif 000470
表題化合物は、２−ブロモ−５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オンおよび４−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミンの代わりに、それぞれ２−ブロモ−５−（５−クロロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン（中間体ＢＦ）および５−メトキシ−１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（中間体ＡＲ）を使用した以外、実施例２５に関して記載した手順と同様に調製した。ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０９分、［Ｍ＋Ｈ］＋５５３／５５５／５５７（ＬＣ−ＭＳ１）。
【実施例２０６】
【１１４７】
２−（２−アミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−（５−クロロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
【１１４８】
【化４６８】
2015517566.tif 000471
表題化合物は、２−ブロモ−５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オンの代わりに２−ブロモ−５−（５−クロロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン（中間体ＢＦ）を使用した以外、実施例２５に関して記載した手順と同様に調製した。ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１１分、［Ｍ＋Ｈ］＋５３９／５４１／５４３（ＬＣ−ＭＳ１）。
【実施例２０７】
【１１４９】
４−［５−（５−クロロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−２−（２−ジメチルアミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル］−ベンゾニトリル
【１１５０】
【化４６９】
2015517566.tif 000472
表題化合物は、２−ブロモ−５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オンおよび４−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミンの代わりに、それぞれ４−［２−ブロモ−５−（５−クロロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル］−ベンゾニトリル（中間体ＢＧ）および４−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（中間体Ｗ）を使用した以外、実施例２５に関して記載した手順と同様に調製した。ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．２０分、［Ｍ＋Ｈ］＋５５８／５６０（ＬＣ−ＭＳ１）。
【実施例２０８】
【１１５１】
６−（４−クロロ−フェニル）−５−（４−フルオロ−２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−イソプロピル−２−（５−メトキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イル）−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
【１１５２】
【化４７０】
2015517566.tif 000473
表題化合物は、２−ブロモ−５−（５−クロロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オンの代わりに２−ブロモ−６−（４−クロロ−フェニル）−５−（４−フルオロ−２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン（中間体ＢＨ）を使用した以外、実施例２０５に関して記載した手順と同様に調製した。ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９５分、［Ｍ＋Ｈ］＋５２４／５２６（ＬＣ−ＭＳ１）。
【実施例２０９】
【１１５３】
６−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−ジメチルアミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−（４−フルオロ−２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
【１１５４】
【化４７１】
2015517566.tif 000474
表題化合物は、５−メトキシ−１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オンの代わりに４−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（中間体Ｗ）を使用した以外、実施例２０８に関して記載した手順と同様に調製した。ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．２４分、［Ｍ＋Ｈ］＋５３８／５４０（ＬＣ−ＭＳ１）。
【実施例２１０】
【１１５５】
２−（２−アミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−６−（４−クロロ−フェニル）−５−（４−フルオロ−２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
【１１５６】
【化４７２】
2015517566.tif 000475
表題化合物は、５−メトキシ−１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オンの代わりに４−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミン（中間体Ｕ）を使用した以外、実施例２０８に関して記載した手順と同様に調製した。ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９７分、［Ｍ＋Ｈ］＋５１０／５１２（ＬＣ−ＭＳ１）。
【実施例２１１】
【１１５７】
４−［２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−（４−フルオロ−２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル］−ベンゾニトリル
【１１５８】
【化４７３】
2015517566.tif 000476
表題化合物は、２−ブロモ−５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オンおよび４−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミンの代わりに、それぞれ４−［２−ブロモ−５−（４−フルオロ−２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル］−ベンゾニトリル（中間体ＢＪ）および２，４−ジメトキシピリミジン−５−ボロン酸を使用した以外、実施例２５に関して記載した手順と同様に調製した。ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．００分、［Ｍ＋Ｈ］＋５１６（ＬＣ−ＭＳ１）。
【実施例２１２】
【１１５９】
６−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２−（２−ジメチルアミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−（２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
【１１６０】
【化４７４】
2015517566.tif 000477
表題化合物は、２−ブロモ−５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オンおよび４−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミンの代わりに、それぞれ２−ブロモ−６−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−（２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン（中間体ＢＩ）および４−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（中間体Ｗ）を使用した以外、実施例２５に関して記載した手順と同様に調製した。ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１９分、［Ｍ＋Ｈ］＋５３８／５４０（ＬＣ−ＭＳ１）。
【実施例２１３】
【１１６１】
５−（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
【１１６２】
【化４７５】
2015517566.tif 000478
表題化合物は、２−ブロモ−５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オンおよび４−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミンの代わりに、それぞれ２−ブロモ−５−（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン（中間体ＢＫ）および２，４−ジメトキシピリミジン−５−ボロン酸を使用した以外、実施例２５に関して記載した手順と同様に調製した。表題化合物が黄色固体として得られた。ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９９分、［Ｍ＋Ｈ］＋５５５／５５７／５５９（ＬＣ−ＭＳ１）。
【実施例２１４】
【１１６３】
５−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
【１１６４】
【化４７６】
2015517566.tif 000479
表題化合物は、２−ブロモ−５−（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オンおよび４−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミンの代わりに、それぞれ２−ブロモ−５−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン（中間体ＢＬ）および２，４−ジメトキシピリミジン−５−ボロン酸を使用した以外、実施例２５に関して記載した手順と同様に調製した。表題化合物が白色固体として得られた。ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．２３分、［Ｍ＋Ｈ］＋５４２／５４４（ＬＣ−ＭＳ１）。
【実施例２１５】
【１１６５】
４−［（Ｓ）−５−（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル］−ベンゾニトリル
【１１６６】
【化４７７】
2015517566.tif 000480
４−［５−（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル］−ベンゾニトリル（実施例１３２）をキラルクロマトグラフィー（キラルＨＰＬＣ８）により精製すると、表題化合物が白色固体として得られた。ｔＲ：５．２８分（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ、４．６×２５０ｍｍ、流速１ｍＬ／分、ＥｔＯＨ；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９７分、［Ｍ＋Ｈ］＋５４５／５４７（ＬＣ−ＭＳ１）。
【実施例２１６】
【１１６７】
４−［（Ｒ）−５−（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル］−ベンゾニトリル
【１１６８】
【化４７８】
2015517566.tif 000481
４−［５−（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル］−ベンゾニトリル（実施例１３２）をキラルクロマトグラフィー（キラルＨＰＬＣ８）により精製すると、表題化合物が白色固体として得られた。ｔＲ：１０．３８分（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ、４．６×２５０ｍｍ、流速１ｍＬ／分、ＥｔＯＨ；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９７分、［Ｍ＋Ｈ］＋５４５／５４７（ＬＣ−ＭＳ１）。
【実施例２１７】
【１１６９】
５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ｄ６−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
【１１７０】
【化４７９】
2015517566.tif 000482
表題化合物は、２−ブロモ−５−（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オンおよび４−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミンの代わりに、それぞれ２−ブロモ−５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン（中間体Ｅ）および２，４−ｄ６−ジメトキシピリミジンボロン酸（中間体ＢＳ）を使用した以外、実施例２５に関して記載した手順と同様に調製した。表題化合物が白色固体として得られた。ｔＲ：５．５２分（ＨＰＬＣ７）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０３分、［Ｍ＋Ｈ］＋５６０／５６２／５６４（ＬＣ−ＭＳ１）。
【実施例２１８】
【１１７１】
（Ｓ）−５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ｄ６−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
【１１７２】
【化４８０】
2015517566.tif 000483
５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ｄ６−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン（実施例２１７）をキラルクロマトグラフィー（キラルＨＰＬＣ９）により精製すると、表題化合物が白色固体として得られた。ｔＲ：３．８９分（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＹ、４．６×２５０ｍｍ、流速１．３ｍＬ／分、１：１  ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ；ｔＲ：５．５３分（ＨＰＬＣ７）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０２分、［Ｍ＋Ｈ］＋５６０／５６２／５６４（ＬＣ−ＭＳ１）。
【実施例２１９】
【１１７３】
（Ｒ）−５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ｄ６−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
【１１７４】
【化４８１】
2015517566.tif 000484
５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ｄ６−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン（実施例２１７）をキラルクロマトグラフィー（キラルＨＰＬＣ９）により精製すると、表題化合物が白色固体として得られた。ｔＲ：７．１３分（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＹ、４．６×２５０ｍｍ、流速１．３ｍＬ／分、１：１  ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ；ｔＲ：５．５３分（ＨＰＬＣ７）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０２分、［Ｍ＋Ｈ］＋５６０／５６２／５６４（ＬＣ−ＭＳ１）。
【実施例２２０】
【１１７５】
５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−３−カルボン酸エチルエステル
【１１７６】
【化４８２】
2015517566.tif 000485
表題化合物は、２−ブロモ−５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オンおよび５−シアノ−２−メトキシフェニルボロン酸の代わりに、それぞれ２−ブロモ−５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−３−カルボン酸エチルエステル（中間体ＢＭ）および２，４−ジメトキシピリミジン−５−ボロン酸を使用した以外、実施例１７に関して記載した手順と同様に調製した。表題化合物が白色固体として得られたｔＲ＝１．１０分（ＨＰＬＣ３）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０５分、［Ｍ＋Ｈ］＋６２６／６２８（ＬＣ−ＭＳ１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．０５（ＥｔＯＡｃ）。
【実施例２２１】
【１１７７】
５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−３−カルボン酸
【１１７８】
【化４８３】
2015517566.tif 000486
５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−３−カルボン酸エチルエステル（実施例２２０）（０．１０４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ  １：１（２ｍＬ）溶液に、２Ｎ水性ＮａＯＨ（０．２０８ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を８０℃で１時間撹拌した。ＭｅＯＨを蒸発させた後、１０％（ｗ／ｗ）水性クエン酸を添加することによりｐＨを５に調節し、ＥｔＯＡｃ（３×）により抽出した。合わせた有機相をＨ２Ｏおよびブラインにより続けて洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過して濃縮した。この残さをＳＦＣにより精製すると、表題化合物が白色固体として得られた。ｔＲ：１．１０分（ＨＰＬＣ３）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９７分、［Ｍ＋Ｈ］＋５９８／６００／６０２（ＬＣ−ＭＳ１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３１（９：１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）。
【実施例２２２】
【１１７９】
４−［（Ｒ，Ｓ）−５−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−（（Ｒ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル］−ベンゾニトリル
【１１８０】
【化４８４】
2015517566.tif 000487
表題化合物は、２−ブロモ−５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オンおよび５−シアノ−２−メトキシフェニルボロン酸の代わりに、それぞれ（Ｒ，Ｓ）−４−［２−ブロモ−５−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１−（（Ｒ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル］−ベンゾニトリル（中間体ＢＱ）および２，４−ジメトキシピリミジン−５−ボロン酸を使用した以外、実施例１７に関して記載した手順と同様に調製した。表題化合物（ジアステレオマー混合物）が白色固体として得られた。ｔＲ＝６．６０／６．７０分（ＨＰＬＣ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１１／１．１２分、［Ｍ＋Ｈ］＋５６２／５６４（ＬＣ−ＭＳ１）。
【実施例２２３】
【１１８１】
４−［（Ｒ，Ｓ）−２−（２−アミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１−（（Ｒ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル］−ベンゾニトリル
【１１８２】
【化４８５】
2015517566.tif 000488
表題化合物は、２，４−ジメトキシピリミジン−５−ボロン酸の代わりに４−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミン（中間体Ｕ）を使用した以外、実施例２２２に関して記載した手順と同様に調製した。表題化合物（ジアステレオマー混合物）がオフホワイトの固体として得られた。ｔＲ＝５．７４分（ＨＰＬＣ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９７／０．９９分、［Ｍ＋Ｈ］＋５４７／５４９（ＬＣ−ＭＳ１）。
【実施例２２４】
【１１８３】
（Ｒ，Ｓ）−２−（２−アミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−（（Ｒ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
【１１８４】
【化４８６】
2015517566.tif 000489
表題化合物は、（Ｒ，Ｓ）−４−［２−ブロモ−５−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１−（（Ｒ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル］−ベンゾニトリルの代わりに（Ｒ，Ｓ）−２−ブロモ−５−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−（（Ｒ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン（中間体ＢＯ）を使用した以外、実施例２２３に関して記載した手順と同様に調製した。表題化合物（ジアステレオマー混合物）が薄黄色固体として得られた。ｔＲ＝６．１５／６．２６分（ＨＰＬＣ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１１／１．１３分、［Ｍ＋Ｈ］＋５５６／５５８／５６０（ＬＣ−ＭＳ１）。
【実施例２２５】
【１１８５】
（Ｒ，Ｓ）−５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−（（Ｒ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
【１１８６】
【化４８７】
2015517566.tif 000490
表題化合物は、（Ｒ，Ｓ）−４−［２−ブロモ−５−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１−（（Ｒ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル］−ベンゾニトリルの代わりに（Ｒ，Ｓ）−２−ブロモ−５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−（（Ｒ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン（中間体ＢＰ）を使用した以外、実施例２２２に関して記載した手順と同様に調製した。表題化合物（ジアステレオマー混合物）が白色固体として得られた。ｔＲ＝６．０７／６．２２分（ＨＰＬＣ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０２／１．０４分、［Ｍ＋Ｈ］＋５８４／５８６／５８８（ＬＣ−ＭＳ１）。
【実施例２２６】
【１１８７】
５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−ジメチルアミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−３−カルボン酸
【１１８８】
【化４８８】
2015517566.tif 000491
表題化合物は、２，４−ジメトキシピリミジン−５−ボロン酸の代わりに４−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（中間体Ｗ）を使用した以外、実施例２２０および実施例２２１に関して記載した手順と同様に調製した。表題化合物が白色固体として得られた。ｔＲ＝５．３４分（ＨＰＬＣ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０８分、［Ｍ＋Ｈ］＋６１１／６１３（ＬＣ−ＭＳ１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３８（９：１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）。
【実施例２２７】
【１１８９】
（Ｓ）−６−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−（５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−（２−ジメチルアミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
【１１９０】
【化４８９】
2015517566.tif 000492
６−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−（５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−（２−ジメチルアミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン（実施例２０３））をキラルクロマトグラフィー（キラルＨＰＬＣ４）により精製すると、表題化合物が白色固体として得られた。ｔＲ：３．６８分（カラム：Ｌｕｘ  Ｃｅｌ２、４．６×２５０ｍｍ、流速３ｍＬ／分、ｓｃＣＯ２／ＭｅＯＨ  ５０：５０）；ｔＲ：５．５５分（ＨＰＬＣ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１６分、［Ｍ＋Ｈ］＋５７１／５７３（ＬＣ−ＭＳ１）。
【実施例２２８】
【１１９１】
（Ｒ）−６−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−（５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−（２−ジメチルアミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
【１１９２】
【化４９０】
2015517566.tif 000493
６−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−（５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−（２−ジメチルアミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン（実施例２０３）をキラルクロマトグラフィー（キラルＨＰＬＣ４）により精製すると、表題化合物が白色固体として得られた。ｔＲ：６．３９分（カラム：Ｌｕｘ  Ｃｅｌ２、４．６×２５０ｍｍ、流速３ｍＬ／分、ｓｃＣＯ２／ＭｅＯＨ  ５０：５０）；ｔＲ：５．５９分（ＨＰＬＣ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１６分、［Ｍ＋Ｈ］＋５７１／５７３（ＬＣ−ＭＳ１）。
【実施例２２９】
【１１９３】
（Ｓ）−２−（２−アミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−（（Ｒ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
【１１９４】
【化４９１】
2015517566.tif 000494
キラルクロマトグラフィー（ｓｃＣＯ２／（ＭｅＯＨ＋１％イソプロピルアミン）７０：３０によるキラルＨＰＬＣ３）により、（Ｒ，Ｓ）−２−（２−アミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−（（Ｒ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン（実施例２２４）を精製すると、表題化合物が白色固体として得られた。ｔＲ：２．１６分（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈ、４．６×２５０ｍｍ、流速３ｍＬ／分、ｓｃＣＯ２／（ＭｅＯＨ＋１％イソプロピルアミン）７０：３０）；ｔＲ：６．２４分（ＨＰＬＣ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１６分、［Ｍ＋Ｈ］＋５５６／５５８（ＬＣ−ＭＳ１）。
【実施例２３０】
【１１９５】
（Ｒ）−２−（２−アミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−（（Ｒ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン
【１１９６】
【化４９２】
2015517566.tif 000495
キラルクロマトグラフィー（ｓｃＣＯ２／（ＭｅＯＨ＋１％イソプロピルアミン）７０：３０によるキラルＨＰＬＣ３）により、（Ｒ，Ｓ）−２−（２−アミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−（（Ｒ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オン（実施例２２４）を精製すると、表題化合物が白色固体として得られた。ｔＲ：４．０１分（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈ、４．６×２５０ｍｍ、流速３ｍＬ／分、ｓｃＣＯ２／（ＭｅＯＨ＋１％イソプロピルアミン）７０：３０）；ｔＲ：６．１７分（ＨＰＬＣ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１５分、［Ｍ＋Ｈ］＋５５６／５５８（ＬＣ−ＭＳ１）。
【実施例２３１】
【１１９７】
４−（２−（２−（ジメチルアミノ）−４−メトキシピリミジン−５−イル）−５−（４−フルオロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル）ベンゾニトリル
【１１９８】
【化４９３】
2015517566.tif 000496
表題化合物は、２，４−ジメトキシピリミジン−５−ボロン酸の代わりに４−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（中間体Ｗ）を使用した以外、実施例２１１に関して記載した手順と同様に調製した。ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１３分、［Ｍ＋Ｈ］＋５２９（ＬＣ−ＭＳ１）。
【実施例２３２】
【１１９９】
（Ｓ）−４−（５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（２−（ジメチルアミノ）−４−メトキシピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル）ベンゾニトリル
【１２００】
【化４９４】
2015517566.tif 000497
４−［５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−（２−ジメチルアミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル］−ベンゾニトリル（実施例１８５）をキラルクロマトグラフィー（キラルＨＰＬＣ１０）により精製すると、表題化合物がベージュ色固体として得られた。ｔＲ：１１．１４分（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ、４．６×２５０ｍｍ、流速１ｍＬ／分、１：１  ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．００分、［Ｍ＋Ｈ］＋５５８／５６０（ＬＣ−ＭＳ１）。
【実施例２３３】
【１２０１】
（Ｒ）−４−（５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（２−（ジメチルアミノ）−４−メトキシピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル）ベンゾニトリル
【１２０２】
【化４９５】
2015517566.tif 000498
４−［５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−（２−ジメチルアミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル］−ベンゾニトリル（実施例１８５）をキラルクロマトグラフィー（キラルＨＰＬＣ１０）により精製すると、表題化合物が白色固体として得られた。ｔＲ：１４．３８分（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ、４．６×２５０ｍｍ、流速１ｍＬ／分、１：１  ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０２分、［Ｍ＋Ｈ］＋５５８／５６０（ＬＣ−ＭＳ１）。
【実施例２３４】
【１２０３】
５−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−（２−（ジメチルアミノ）−４−メトキシピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
【１２０４】
【化４９６】
2015517566.tif 000499
表題化合物は、２−ブロモ−５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オンおよび４−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミンの代わりに、それぞれ２−ブロモ−５−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−（５−クロロピリジン−２−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン（中間体ＢＴ）および４−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（中間体Ｗ）を使用した以外、実施例２５に関して記載した手順と同様に調製した。表題化合物が茶色固体として得られた。ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．３２分、［Ｍ＋Ｈ］＋５５５／５５７／５５９（ＬＣ−ＭＳ１）。
【実施例２３５】
【１２０５】
５−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−６−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
【１２０６】
【化４９７】
2015517566.tif 000500
表題化合物は、２−ブロモ−５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オンおよび４−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミンの代わりに、それぞれ２−ブロモ−５−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−６−（５−クロロピリジン−２−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン（中間体ＢＵ）および２，４−ジメトキシピリミジン−５−ボロン酸を使用した以外、実施例２５に関して記載した手順と同様に調製した。表題化合物が白色固体として得られた。ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．２３分、［Ｍ＋Ｈ］＋５３８／５４０（ＬＣ−ＭＳ１）。
【実施例２３６】
【１２０７】
４−（５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−２−（４−メトキシピリミジン−５−イル）−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル）ベンゾニトリル
【１２０８】
【化４９８】
2015517566.tif 000501
表題化合物は、２，４−ジメトキシピリミジン−５−ボロン酸の代わりに４−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリミジン（中間体Ｔ）を使用した以外、実施例１５３に関して記載した手順と同様に調製した。表題化合物がベージュ色固体として得られた。ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８４分、［Ｍ＋Ｈ］＋５１５／５１７（ＬＣ−ＭＳ１）。
【実施例２３７】
【１２０９】
（Ｓ）−４−（５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル］−２−フルオロベンゾニトリル
【１２１０】
【化４９９】
2015517566.tif 000502
キラルクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ  ７０：１５：１５、１２ｍＬ／分を使用するキラルＨＰＬＣ８）により、４−［５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル］−２−フルオロ−ベンゾニトリル（実施例１９５）を精製すると、表題化合物が白色固体として得られた。ｔＲ：５．２８分（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ、４．６×２５０ｍｍ、流速１ｍＬ／分、６０：２０：２０  ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９５分、［Ｍ＋Ｈ］＋５６３／５６５（ＬＣ−ＭＳ１）。
【実施例２３８】
【１２１１】
（Ｒ）−４−（５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル）−２−フルオロベンゾニトリル
【１２１２】
【化５００】
2015517566.tif 000503
キラルクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ  ７０：１５：１５、１２ｍＬ／分を使用するキラルＨＰＬＣ８）により、４−［５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル］−２−フルオロ−ベンゾニトリル（実施例１９５）を精製すると、表題化合物が白色固体として得られた。ｔＲ：８．４７分（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ、４．６×２５０ｍｍ、流速１ｍＬ／分、６０：２０：２０  ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ；ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９５分、［Ｍ＋Ｈ］＋５６３／５６５（ＬＣ−ＭＳ１）。
【実施例２３９】
【１２１３】
６−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−５−（１，５−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
【１２１４】
【化５０１】
2015517566.tif 000504
表題化合物は、２−ブロモ−５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４−オンおよび４−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミンの代わりに、それぞれ２−ブロモ−６−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン（中間体ＢＶ）および２，４−ジメトキシピリミジン−５−ボロン酸を使用した以外、実施例２５に関して記載した手順と同様に調製した。表題化合物が白色固体として得られた。ＥＳＩ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０７分、［Ｍ＋Ｈ］＋５３４／５３６（ＬＣ−ＭＳ１）。
【実施例２４０】
【１２１５】
６−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピル−２−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
【１２１６】
【化５０２】
2015517566.tif 000505
ジオキサン（３ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の、２−ブロモ−６−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピル−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン（工程２４０．１）（１５０ｍｇ、０．３１７ｍｍｏｌ）および第三りん酸カリウム（２６９ｍｇ、１．２６９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、８０℃で［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］二塩化パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（３９ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）を加えた。次に、（８８ｍｇ、０．４７６ｍｍｏｌ）を１１０℃で加えた。反応物を１１０℃で１５分間撹拌した。２，４−ジメトキシピリミジン−５−イルボロン酸（８８ｍｇ、０．４７６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１１０℃で１５分間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２／水中に希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２により２回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して濃縮した。粗生成物をＶａｒｉａｎ  ＰＬ−チオールＭＰ  ＰＰＥカートリッジ（残存微量金属の除去）上に充てんし、ＭｅＯＨにより溶出した。濃縮後、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３  ９４：５：１）により精製すると、黄色固体が得られた。この固体をＳＦＣ（Ｔｈａｒ１００、カラムＣＮ−Ｄｉｏｌ、２５ｃｍ、Φ３ｃｍ、５μｍ、６０Å、流速１００ｍＬ／分；グラジエント：１分間Ｂ１５％、６分間かけてＢ１５〜２０％、１分間かけてＢ２０〜５０％、１．５分間Ｂ５０％、１分間でＢ５０％〜１５％、０．５分間１５％；Ａ：ｓｃＣＯ２、Ｂ：ＭｅＯＨ）により精製し、その後にジエチルエーテル中で粉末にすることにより表題化合物（５４ｍｇ、収率３４％）が白色固体として得られた。ｔＲ：１．００分（ＬＣ−ＭＳ６）；ＥＳＩ−ＭＳ：５３２．２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ６）；ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３  ９４：５：１）：Ｒｆ＝０．２８；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.08-0.26 (m, 1H) 0.46-0.70 (m, 2H) 0.95-1.08 (m, 1H) 1.92 (s, 3H) 2.74-2.90 (m, 1H) 3.34 (s, 3H) 3.92 (s, 3H) 3.87 (s, 3H) 6.24 (s, 1H) 6.37 (s, 1H) 7.22-7.34 (m, 2H) 7.34-7.45 (m, 3H) 7.62 (d, J=2.74Hz, 1H) 8.31 (s, 1H).
【１２１７】
工程２４０．１：２−ブロモ−６−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピル−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
【１２１８】
【化５０３】
2015517566.tif 000506
ＣＣｌ４（４０ｍＬ）中の６−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピル−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン（工程２４０．２）（１．１ｇ、２．７９ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃でＮＢＳ（０．４９７ｇ、２．７９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で４０時間撹拌し、濃縮してＥｔＯＡｃ／水により希釈してＥｔＯＡｃにより２回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９５：５）により精製すると、白色固体および混合画分（mixed fraction）が得られた。ＳＦＣ（カラム２−ＥＰ、２５０×３０ｍｍ、５μｍ、６０Å、Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ；流速１００ｍＬ／分；グラジエント：イソクラティック、２５分間Ｂ５％；Ａ：ｓｃＣＯ２、Ｂ：ＭｅＯＨ）によってこの混合画分を精製すると、白色固体が得られた。両方の固体をＣＨ２Ｃｌ２に溶解して濃縮すると、表題化合物（９３５ｍｇ、収率７０．８％）が白色固体として得られた。ｔＲ：１．０７分（ＬＣ−ＭＳ６）；ＥＳＩ−ＭＳ：４７２．１／４７４．１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ６）；ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９５：５）：Ｒｆ＝０．２７。
【１２１９】
工程２４０．２：６−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピル−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
【１２２０】
【化５０４】
2015517566.tif 000507
２−（（４−クロロフェニル）（（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）メチル）−１−シクロプロピル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（工程２４０．３）（２ｇ、４．８６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）溶液に、５℃で１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−１−プロペニルアミン（０．８９９ｍＬ、６．８０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２により２回抽出した。合わせた有機抽出物を水およびブラインにより洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９５：５）により精製すると、赤色発泡体が得られた。この発泡体をＥｔ２Ｏ中、３時間還流した。表題化合物（１．３５ｇ、収率７０．６％）をろ過により集め、オフホワイトの固体として得た。ｔＲ：０．９５分（ＬＣ−ＭＳ６）；ＥＳＩ−ＭＳ：３９４．２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ６）；ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９５：５）：Ｒｆ＝０．３０。
【１２２１】
工程２４０．３：２−（（４−クロロフェニル）（（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）メチル）−１−シクロプロピル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸
【１２２２】
【化５０５】
2015517566.tif 000508
ＴＨＦ（２０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の、メチル２−（（４−クロロフェニル）（（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）メチル）−１−シクロプロピル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート（工程２４０．４）（２．２ｇ、５．１７ｍｍｏｌ）および２Ｍ  ＮａＯＨ（２０．７ｍＬ、４１．３ｍｍｏｌ）の混合物を７０℃で２時間撹拌し、濃縮した。水性残さを２Ｎ  ＨＣｌによりｐＨ５へと酸性にし、ＥｔＯＡｃにより２回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して濃縮すると表題化合物（２ｇ、収率８９％）が赤色発泡体として得られた。ｔＲ：０．９４分（ＬＣ−ＭＳ６）；ＥＳＩ−ＭＳ：４１２．２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ６）。
【１２２３】
工程２４０．４：メチル２−（（４−クロロフェニル）（（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）メチル）−１−シクロプロピル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート
【１２２４】
【化５０６】
2015517566.tif 000509
ＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）中の、メチル２−（（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−１−シクロプロピル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート（工程２４０．５）（３ｇ、９．８１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６．８４ｍＬ、４９．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、−４０℃でメタンスルホン酸無水物（３．４２ｇ、１９．６２ｍｍｏｌ）を加えた。−４０℃で１５分間後、５−アミノ−１，３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（工程２４０．７）（１．７６２ｇ、１２．７６ｍｍｏｌ）を加えた。撹拌下、得られた混合物を−４０℃から室温まで１８時間かけて温め、ＣＨ２Ｃｌ２／／水中に希釈し、ＣＨ