(57)【要約】薬剤デリバリー技術：  本発明は、スタチンの経粘膜デリバリーのための医薬組成物を提供する。前記組成物は、スタチン及びキャリアからなり、前記スタチンは溶解可能であるか、懸濁液もしくはエマルションを形成する。本発明はまた、ｉｎ  ｖｉｖｏでコレステロール合成を阻害するのに使用するためのスタチンを有する組成物を提供する。前記使用において前記組成物は経粘膜ルートで送達される。
2015511934.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
高コレステロール血症、脂質異常症、心血管疾患もしくはがん；もしくは
個体におけるこれらの症状のいずれかの効果を予防もしくは治療する方法で使用する医薬組成物であって、当該組成物はスプレーとして舌下投与により送達され、前記組成物は：
スタチン；及び
前記スタチンを溶解可能、又は懸濁液もしくはエマルションを形成するキャリア；
を有する、組成物。
【請求項２】
前記スタチンは親油性であり；
前記キャリアはグリセリドを有する油を有し；及び
前記スタチンは前記キャリアに可溶化される、
請求項１に記載の使用のための組成物。
【請求項３】
前記スタチンはシンバスタチン，アトルバスタチン，ロバスタチン，ピタバスタチン，もしくはこれらの塩である、請求項２に記載の使用のための組成物。
【請求項４】
前記スタチンは親水性であり；
前記キャリアは水溶液を有し；及び
前記スタチンは前記キャリアに可溶化される；
ただし前記スタチンがプラバスタチンであるならば、当該組成物は少なくとも８のｐＨを有し、実質的にエタノールを含まない、請求項１に記載の使用のための組成物。
【請求項５】
前記スタチンはフルバスタチン，プラバスタチン，ロスバスタチン，もしくはこれらの塩である、請求項４に記載の使用のための組成物。
【請求項６】
共溶媒をさらに有する、請求項２乃至５のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
【請求項７】
前記共溶媒は、アルコール、好ましくはエタノール，２−（２−エトキシエトキシ）エタノール，もしくはプロピレングリコールを有する、請求項６に記載の使用のための組成物。
【請求項８】
前記スタチンは親油性であり；
前記キャリアは水溶液を有し；及び
前記スタチンは前記キャリアに懸濁もしくは乳化される、
請求項１に記載の使用のための組成物。
【請求項９】
前記スタチンは、シンバスタチン，アトルバスタチン，ロバスタチン，ピタバスタチン，もしくはこれらの塩である、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
前記スタチンは親水性であり；
前記キャリアはグリセリドを有する油を有し；及び
前記スタチンは前記キャリアに懸濁もしくは乳化される、
ただし前記スタチンがプラバスタチンであるならば、当該組成物は実質的にエタノールを含まない、請求項１に記載の使用のための組成物。
【請求項１１】
前記スタチンはフルバスタチン，プラバスタチン，ロスバスタチン，もしくはこれらの塩である、請求項１０に記載の使用のための組成物。
【請求項１２】
前記油はトリグリセリドを有する、請求項２，３，１０もしくは１１のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
【請求項１３】
前記油は中鎖トリグリセリド（欧州薬局方）を有する、請求項１２に記載の使用のための組成物。
【請求項１４】
前記油はｍｉｇｌｙｏｌ，好ましくはｍｉｇｌｙｏｌ８１０，ｍｉｇｌｙｏｌ８１２，ｍｉｇｌｙｏｌ８１８，ｍｉｇｌｙｏｌ８２９もしくはｍｉｇｌｙｏｌ  ８４０を有する、請求項１３に記載の使用のための組成物。
【請求項１５】
前記油はマクロゴールグリセリドを有する、請求項２，３，１０，１１もしくは１２のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
【請求項１６】
前記油はカプリロカプロイルマクロゴールグリセリド（欧州薬局方）を有する、請求項１５のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
【請求項１７】
保存料をさらに有する、請求項１乃至１６のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
【請求項１８】
前記保存料は、エタノール，ソルビン酸カリウム，塩化ベンズアルコニウム，又はパラヒドロキシ安息香酸メチル，エチルもしくはプロピル又はそのナトリウム塩を有する、請求項１７に記載の使用のための組成物。
【請求項１９】
抗酸化剤をさらに有する、請求項１乃至１８のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
【請求項２０】
着香料及び／又は甘味料をさらに有する、請求項１乃至１９のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
【請求項２１】
当該組成物のキャリアはグリセリドを含む油を有し、当該組成物は親油性着香料を有する、請求項２０に記載の使用のための組成物。
【請求項２２】
前記親油性着香料は、メントール、バニリンもしくは精油を有する、請求項２１に記載の使用のための組成物。
【請求項２３】
前記精油は、オレンジオイル、レモンオイル、クローブオイル、ペパーミントオイル、スペアミントオイルもしくはアニシード油を付する、請求項２２に記載の使用のための組成物。
【請求項２４】
当該組成物のキャリアは水溶液を有し、及び：
（ａ）前記着香料は：
（ｉ）水溶性着香料；及び／又は
（ｉｉ）水混和性油性溶媒により可溶化される、親油性着香料
を有し；及び／又は
（ｂ）前記甘味料は水溶性である、
請求項２０に記載の使用のための組成物。
【請求項２５】
前記親油性着香料はメントール，ペパーミントオイル，レモンオイルもしくはアニシード油を有する、請求項２４に記載の使用のための組成物。
【請求項２６】
前記水混和性油性溶媒はリシノール酸マクロゴールグリセロール（欧州薬局方）を有する、請求項２４もしくは２５に記載の使用のための組成物。
【請求項２７】
前記甘味料はスクラロース、ソルビトール、グリセロールもしくはサッカリンナトリウムを有する、請求項２４乃至２６のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
【請求項２８】
個体が：
錠剤を摂取できないもしくは摂取することを欲しない、又は
胃腸の症状もしくは胃腸管閉塞を有する、又は
意識低下している、又は
年齢１０歳以下、例えば５歳以下、もしくは３歳以下である、
請求項１乃至２７のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
【請求項２９】
多重投与がなされ、異なる投与に関して個体による組成物の吸収の変動性が低レベルである、又は
Ｔｍａｘは２時間未満、好ましくは１時間未満である、又は
組成物調製と個体への投与との間の期間が少なくとも６カ月である、
請求項１乃至２８のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
【請求項３０】
当該組成物は、ホモ接合体家族性高コレステロール血症の予防もしくは治療のため投与される、又は
当該組成物は、アテローム硬化性心疾患もしくは糖尿病を有する患者の心血管死亡率及び罹病率を減らすため投与される、
請求項１乃至２９のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野：
本発明はスタチンの改善されたデリバリー方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
背景：
ドラッグデリバリールートの開発は、薬学の進歩の重要な要素のままである。一度ある活性化合物が同定されたら、送達メカニズムの設計は、貯蔵寿命、生物学的利用能、毒性、及び患者コンプライアンスを包含する課題に取り組みながら、体内の作用の必要とされる部位へ医薬を輸送する課題を克服しなければならない。望む治療効果を達成するには、これらの課題の全てを克服しなければならない。ドラッグデリバリー選択肢の中でも、注射、吸入、局所投与もしくは経粘膜投与を包含する他の選択肢に対して、経口投与は断然最も普通のルートである。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
経口送達ルートは、作用の最終部位に達するある薬剤に関して、おそらく最も挑戦的なルートに直面している。即ち、組成物は（例えば喀出もしくは嘔吐により）口もしくは胃から失われやすい；組成物は胃の酸性で酵素的活性な環境に耐えなければならない；もし胃内で吸収されなければ、医薬は腸管内で胆汁酸塩の作用及びさらに腸管の細菌酵素作用に耐え、吸収のため腸の内腔から腸壁まで横切ることが可能であり、次いで肝門脈系による輸送の後、肝臓の分解プロセスに耐えなければならず、しばしば初回通過効果のせいで利用能が悪いという結果になる。加えて、一部の患者は、錠剤、経口服用の普通の一形態を摂取できない（あるいは摂取を好まない）。これらの難問にも関わらず、薬物投与の経口ルートは最も一般的のままである。
【０００４】
スタチンはＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤である。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼは、肝臓内のコレステロールの生合成における律速酵素である。よって、個体、特に高コレステロール血症を有するものにおけるコレステロール値を下げるのに、スタチンを使用可能である。増加したコレステロール値は心血管疾患に結び付いてきたので、このような疾患の予防及び管理においてスタチンが使用される。今日まで、スタチンはもっぱら経口で投与されてきた。そして多くの副作用問題が生じた。第一に、経口デリバリーは、患者内（おそらく例えば胃の内容物に依存）及び患者間いずれにおいても、特定のスタチン服用量についてきわめて変化しやすいレベルの吸収を提供する。第二には、多くの有害作用、例えば胃腸の有害作用、上昇した肝臓酵素及び筋肉の問題（例えば筋肉痛、ミオパシー及び筋炎）が報告されてきた。極端な場合、急性腎不全を伴う横紋筋融解症が生じ得る。
【０００５】
本発明の目的の中に、これらの問題に対する解決を試みることがある。
本発明の要約：
本発明者は驚くべきことに調合（ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）条件を発見した。その調合条件を経ると、スタチン（親油性、親水性いずれでもよい）を有する医薬組成物は、舌下経粘膜ルートにより患者に首尾よく送達可能であり、それにより、経口デリバリーで発生する望まれない胃腸の有害作用を（及びもしかしたら筋肉の有害作用も）少なくとも避けることができる。加えて、（患者内及び患者間において）より不変の吸収作用を提供するように見える。さらに、このような舌下経粘膜デリバリーは、（例えば喀出もしくは嘔吐により）スタチンが口もしくは胃から失われるかもしれない、又は錠剤摂取が難しいもしくは不可能である、経口ルートよりも、このような舌下経粘膜デリバリーは有益である。従って本発明者は、ｉｎ  ｖｉｖｏでのコレステロール合成を阻害するためのスタチンの使用を可能にした。前記使用において前記組成物は舌下経粘膜ルートにより送達される。スプレーによるデリバリーを利用することにより、本発明者は、本文書で述べられるデリバリーに対するさらなる改善を確認した。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
従って本発明は、スタチンの経粘膜デリバリーのための医薬組成物を提供し、前記組成物はスタチン及びキャリアを有する。前記組成物において前記スタチンは可溶性又は懸濁液もしくはエマルションの形態である。特に本発明は、高コレステロール血症、脂質異常症、心血管疾患もしくはがん；もしくは
個人におけるこれらの症状のいずれかの効果を予防もしくは治療する方法で使用する医薬組成物であって、当該組成物はスプレーとして舌下投与により送達され、前記組成物は：
スタチン；及び
前記スタチンを溶解可能、又は懸濁液もしくはエマルションを形成するキャリア；
を有する、組成物を提供する。
【０００７】
本発明の一態様において、前記スタチンは親油性、好ましくはシンバスタチン，アトルバスタチン，ロバスタチン，ピタバスタチン，もしくはこれらの塩であり、前記キャリアはグリセリドを有する油を有し、前記スタチンは前記キャリアに可溶化される。
【０００８】
本発明の別の態様において、前記スタチンは親水性、好ましくはフルバスタチン，プラバスタチン，ロスバスタチン，もしくはこれらの塩であり、前記キャリアは水溶液を有し、及び前記スタチンは前記キャリアに可溶化される（ただし前記スタチンがプラバスタチンであるならば、当該組成物は少なくとも８のｐＨを有し、実質的にエタノールを含まない）。
【０００９】
これら態様の任意の実施形態において、組成物は共溶媒をさらに有し、好ましくは前記共溶媒は、アルコール、好ましくはエタノール，２−（２−エトキシエトキシ）エタノール，もしくはプロピレングリコールを有する。
【００１０】
本発明のさらなる態様において、前記スタチンは親油性、好ましくはシンバスタチン，アトルバスタチン，ロバスタチン，ピタバスタチン，もしくはこれらの塩であり、前記キャリアは水溶液を有し、及び前記スタチンは前記キャリアに懸濁もしくは乳化される。
【００１１】
本発明のよりさらなる態様において、前記スタチンは親水性、好ましくはフルバスタチン，プラバスタチン，ロスバスタチン，もしくはこれらの塩であり、前記キャリアはグリセリドを有する油を有し、及び前記スタチンは前記キャリアに懸濁もしくは乳化される（ただし前記スタチンがプラバスタチンであるならば、当該組成物は実質的にエタノールを含まない）。
【００１２】
キャリアはグリセリドを有する油を有する場合、前記油は好ましくはトリグリセリド及び／又はマクロゴールグリセリドを有する。前者の場合、前記油は好ましくは鎖トリグリセリド（欧州薬局方）、好ましくはｍｉｇｌｙｏｌ，好ましくはｍｉｇｌｙｏｌ  ８１０，  ｍｉｇｌｙｏｌ  ８１２，  ｍｉｇｌｙｏｌ  ８１８，  ｍｉｇｌｙｏｌ  ８２９もしくはｍｉｇｌｙｏｌ  ８４０を有する。後者の場合、前記油は好ましくはカプリロカプロイルマクロゴールグリセリド（欧州薬局方）を有する。
【００１３】
本発明のいずれの態様の好ましい実施形態において、組成物は保存料、好ましくはエタノール，ソルビン酸カリウム，塩化ベンズアルコニウム，又はパラヒドロキシ安息香酸メチル，エチルもしくはプロピル又はそのナトリウム塩、及び／又は抗酸化剤をさらに有する。
【００１４】
本発明のいずれの態様の好ましい実施形態において、組成物は着香料及び／又は甘味料をさらに有する。組成物のキャリアがグリセリドを含む油を有する場合、組成物は好ましくは親油性着香料、好ましくはメントール、バニリンもしくは精油（好ましくはオレンジオイル、レモンオイル、クローブオイル、ペパーミントオイル、スペアミントオイルもしくはアニシード油）を有する。
【００１５】
あるいは、組成物のキャリアが水溶液を有する場合、好ましくは前記着香料は、（ｉ）水溶性着香料及び／又は（ｉｉ）水混和性油性溶媒により可溶化される親油性着香料を有し、及び／又は好ましくは前記甘味料は水溶性である。好ましくは前記親油性着香料はメントール，ペパーミントオイル，レモンオイルもしくはアニシード油を有し、及び／又は前記水混和性油性溶媒はリシノール酸マクロゴールグリセロール（欧州薬局方）を有する。好ましくは前記甘味料はスクラロース、ソルビトール、グリセロールもしくはサッカリンナトリウムを有する。
【００１６】
容器内に含まれる本発明による組成物もまた提供される。その容器は送達デバイスを有し、好ましくは前記送達デバイスは、組成物をスプレーとして分配する。
【００１７】
コレステロールｉｎ  ｖｉｖｏ合成阻害において使用するスタチンを有する医薬組成物（前記使用において前記組成物は経粘膜ルートにより送達される）、及びコレステロールｉｎ  ｖｉｖｏ合成阻害において使用する本発明による組成物（前記使用において前記組成物は経粘膜ルートにより送達される）がさらに提供される。
発明の詳細な説明：
ここで言及される経粘膜デリバリー／投与は全て、好ましくはスプレーによる舌下デリバリーによる。
【００１８】
本発明はスタチンの経粘膜デリバリーのための医薬組成物に関する。スタチンは、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ（３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−ＣｏＡレダクターゼ）の何れの阻害剤（例えば競合的）である。ここで想定しているスタチンは、周知のスタチン、シンバスタチン，アトルバスタチン，ロバスタチン及びピタバスタチン（これらは親油性スタチンである）及びフルバスタチン，プラバスタチン及びロスバスタチン（これらは親水性スタチンである）である。これら医薬の全ては、薬剤参照出典（例えばＭａｒｔｉｎｄａｌｅ）に広く公表されている、はっきり定義された化学構造を有する。
【００１９】
組成物は、スタチンが溶解可能な又は懸濁液もしくはエマルションを形成するキャリアを有する。前記キャリアに、スタチンの５０％以上は（それぞれ）可溶化、懸濁／乳化される。好ましくは、スタチンの７５％、より好ましくは少なくとも８５％，より好ましくは少なくとも９０％，もっとも好ましくは少なくとも９９％が（及び好ましくは温度５℃乃至４０℃で）可溶化、懸濁／乳化される。好ましくは、キャリアは５℃乃至４０℃で液体であり、及びキャリアが１５℃乃至４０℃で液体であるのが好ましい。
【００２０】
好ましくは、スタチンは、１０００マイクロリットル以下の組成物体積に、より好ましくは５００マイクロリットル以下の組成物体積に、より好ましくは２００マイクロリットル以下の組成物体積に、及び最も好ましくは１００マイクロリットル以下の組成物体積に、必要とされる服用量を提供する濃度でキャリア内に存在する。好ましい実施形態において、スタチンは前記組成物内に少なくとも５ｍｇ／ｍｌ，好ましくは少なくとも１０ｍｇ／ｍｌ，より好ましくは少なくとも２５ｍｇ／ｍｌ，より好ましくは少なくとも５０ｍｇ／ｍｌ（及び任意には、少なくとも８０ｍ／ｍｌ，少なくとも１００ｍｇ／ｍｌ，もしくは少なくとも１５０ｍｇ／ｍｌ）の濃度で存在する。
【００２１】
さらに好ましい特徴は、物理化学的な面、例えば（必要により）溶液もしく懸濁液／エマルション内に留まる事に関して、及び経時的なスタチンの（生化学的も含む）化学的な劣化についてもいずれにおいてもスタチンが組成物内で安定であることである。従って、関係するＩＣＨガイドラインで定義された温度４℃乃至４０℃で、相対湿度条件下（好ましくは２５℃もしくは３０℃まで）で維持されながら、医薬的に許容可能な限度まで、少なくとも１か月間、好ましくは少なくとも２か月間，より好ましくは少なくとも３か月間，より好ましくは少なくとも６カ月間，より好ましくは少なくとも１２か月間，より好ましくは少なくとも１８か月間，より好ましくは少なくとも２年間，より好ましくは少なくとも３年間，より好ましくは少なくとも４年間，及び最も好ましくは少なくとも５年間にわたり、スタチンが組成物内で安定であることが特に好ましい。
【００２２】
一実施形態において組成物製造からその投与までの期間は、少なくとも一カ月間，少なくとも２カ月間，少なくとも６カ月間，少なくとも１２カ月間，少なくとも１８カ月間，少なくとも２年間もしくは少なくとも３年間である。
親油性スタチンを可溶化する組成物：
本発明の一態様において、スタチンは親油性、好ましくはシンバスタチン，アトルバスタチン，ロバスタチン，ピタバスタチン，もしくはこれらの塩であり、及び前記スタチンは、グリセリドを有する（もしくはグリセリドから主として構成される）油を有する（もしくは油から主として構成される）キャリアに可溶化される。好ましくは、スタチンはシンバスタチンである。このスタチは１０乃至８０ｍｇで経口投与され、その活性ベータ−ヒドロキシ酸形態にｉｎ  ｖｉｖｏ加水分解される。従って、本発明の組成物のこの態様において、シンバスタチンは、好ましくは少なくとも５ｍｇ／ｍｌ，より好ましくは少なくとも５０ｍｇ／ｍｌの濃度で（例えば１００μｌ作動（ａｃｔｕａｔｉｏｎ）)により５ｍｇの投与を送達可能にする）与えられる。特に好ましい実施形態において、組成物は、マクロゴールグリセリド（例えばカプリルカプロイルマクロゴールグリセリド  欧州薬局方を有する）；もしくは共溶媒（特にアルコール，最も好ましくはエタノールもしくは２−（２−エトキシエトキシ）エタノール）との組み合わせにおけるトリグリセリド（特に中鎖トリグリセリド）を有するキャリアを有する。
【００２３】
驚くべきことに、マクロゴールグリセリドを有するキャリアの使用は、共溶媒の使用なしに親油性スタチン（例えばシンバスタチン）を高濃度で可溶化させる。さらに、驚くべきことに、本発明の組成物を使用するシンバスタチンの経粘膜デリバリーは、経口投与の後の対応する変換率よりも、活性型（シンバスタチン酸）への高い変換率を与えることが分かった。不活性な前駆体シンバスタチン分子は、有害筋肉作用に関してシンバスタチン酸よりも大きな効能を有していると思われる。それでこの効果は、シンバスタチンの経粘膜デリバリーが経口デリバリーよりも（筋肉の問題に関して）安全らしいことを意味する。一実施形態において、個体はスタチンの有害筋肉作用を受けやすく、及び好ましくはスタチンの経口投与を受ける場合、個体は有害筋肉作用を受けやすい。
親水性スタチンを可溶化する組成物：
本発明の別の態様において、スタチンは親水性、好ましくはフルバスタチン，プラバスタチン，ロスバスタチン，もしくはこれらの塩であり、スタチンは（水それ自体を包含する）水溶液を有する（もしくは水溶液から主として構成される）キャリアに可溶化され、ただし前記スタチンがプラバスタチンであるならば、当該組成物は少なくとも８のｐＨを有し、実質的にエタノールを含まない。
【００２４】
好ましい実施形態において、スタチンはプラバスタチン（好ましくはプラバスタチンナトリウム）。このスタチンは典型的には１０乃至４０ｍｇで経口投与される。従って、本発明組成物のこの態様において、プラバスタチンは好ましくは少なくとも５ｍｇ／ｍｌ，より好ましくは少なくとも５０ｍｇ／ｍｌ（例えば１００μｌ作動により５ｍｇの投与を送達可能にする），より好ましくは少なくとも１００ｍｇ／ｍｌ（例えば１００μｌ作動により１０ｍｇの投与を送達可能にする）の濃度で提供される。プラバスタチンを有するこのような組成物は着香料及び／又は甘味料（下を参照）をさらに有することが特に好ましい。
【００２５】
別の実施形態において、スタチンはフルバスタチン（好ましくはフルバスタチンナトリウム）である。このスタチンは典型的には２０乃至８０ｍｇで経口投与される。従って、本発明組成物のこの態様において、フルバスタチンは好ましくは５ｍｇ／ｍｌ，より好ましくは少なくとも２５ｍｇ／ｍｌ（例えば１００μｌ作動により２．５ｍｇの投与を送達可能にする），より好ましくは少なくとも５０ｍｇ／ｍｌの濃度で提供される。特に好ましい実施形態において、組成物は共溶媒（特にアルコール，最も好ましくはエタノールもしくはプロピレングリコール）及び／又は組成物は少なくともｐＨ８、好ましくはｐＨ８乃至１０を有する。フルバスタチンを有するこのような組成物は着香料及び／又は甘味料（下を参照）をさらに有することが特に好ましい。
【００２６】
消化管中へ流し込まれるこのような親水性組成物について期待された傾向を考えると、このような主として水性の組成物が舌下経粘膜ルートによりスタチンを首尾よく送達するのに使用されてきたということを見出すのは驚くべきことである。
共溶媒：
本発明の上記組成物の実施形態において、前記組成物は共溶媒（即ちキャリア内でスタチンの可溶性を増やすいずれの作用剤）をさらに有する。好ましい実施形態において前記共溶媒は、アルコール（もしくは主としてアルコールからなる），好ましくはエタノール，２−（２−エトキシエトキシ）エタノール，もしくはプロピレングリコールを有する。共溶媒は、１％乃至４９％ｗ／ｗもしくはｖ／ｖ，より好ましくは１％乃至４０％，最も好ましくは５％乃至３５％で使用可能である。明らかに、スタチンがプラバスタチンである場合、共溶媒はエタノールを有しない。
懸濁液／エマルション：
本発明の他の態様において、本発明の組成物はスタチン及びキャリアを有し、前記スタチンは懸濁液もしくはエマルションを形成する。
【００２７】
特定の実施形態において、スタチンは親油性、好ましくはシンバスタチン，アトルバスタチン，ロバスタチン，ピタバスタチン，もしくはこれらの塩であり、及び前記スタチンは、（水それ自体を包含する）水溶液を有する（もしくは水溶液から主として構成される）キャリアに懸濁もしくは乳化される。
【００２８】
別の実施形態において、スタチンは親水性、好ましくはフルバスタチン，プラバスタチン，ロスバスタチン，もしくはこれらの塩であり、スタチンはグリセリドを有する（もしくはグリセリドから主として構成される）油を有する（もしくは油から主として構成される）キャリアに懸濁もしくは乳化される。ただし、スタチンがプラバスタチンである場合、組成物は実質的にエタノールを含まない
グリセリドを有する油を有するキャリア：
このようなキャリアは、モノグリセリド，ジグリセリド及び／又は（及び好ましくは）トリグリセリドを有する油を有してよい（もしくは主として油からなる）。好ましい油は、モノオレイン酸グリセロール（欧州薬局方）；  分別パームヤシ核油（欧州薬局方）；水素添加綿実油（欧州薬局方）；オメガ−３−マリントリグリセリド（欧州薬局方）；オメガ−３−酸が豊富な魚油（欧州薬局方）；タラの肝油（欧州薬局方）を包含する。
【００２９】
トリグリセリドを有する（もしくは主としてトリグリセリドからなる）好ましい油は、精製コーン油（欧州薬局方），バージン・ヒマシ油（欧州薬局方），精製オリーブ油（欧州薬局方），精製菜種油（欧州薬局方），植物油脂（欧州薬局方）及び特に中鎖トリグリセリド（欧州薬局方）を包含する。
【００３０】
中鎖トリグリセリドは、欧州薬局方モノグラフ０８６８において以下のように定義される：
飽和脂肪酸、主としてカプリル酸（オクタン酸，Ｃ８Ｈ１６Ｏ２）及びカプリン酸（デカン酸，Ｃ１０Ｈ２０Ｏ２）のトリグリセリドの混合物。中鎖トリグリセリドは、ココナッツ（Ｃｏｃｏｓ  ｎｕｃｉｆｅｒａ  Ｌ．）の内胚乳の硬い乾燥した破片からもしくはアブラヤシ（Ｅｌａｅｉｓ  ｇｕｉｎｅｅｎｓｉｓ  Ｊａｃｑ．）の乾燥した内胚乳から抽出された油から得られる。中鎖トリグリセリドをココナッツの内胚乳から製造する場合、分別ココナッツ油の名称を使用し得る。中鎖長トリグリセリドは、８乃至１０炭素原子を有する飽和脂肪酸を最低９５．０パーセント有する。欧州薬局方モノグラフ０８６８及び同等の文書には、さらに化学的及び物理的特性が記載される。
【００３１】
好ましい実施形態において、油はｍｉｇｌｙｏｌ，好ましくはｍｉｇｌｙｏｌ  ８１０，ｍｉｇｌｙｏｌ  ８１２，ｍｉｇｌｙｏｌ  ８１８，ｍｉｇｌｙｏｌ  ８２９もしくはｍｉｇｌｙｏｌ  ８４０を有する。
【００３２】
好ましい実施形態において、キャリアはマクロゴールグリセリド、例えばリノレオイルマクロゴールグリセリド（欧州薬局方），オレオイルマクロゴールグリセリド（欧州薬局方）もしくは、好ましくはカプリルカプロイルマクロゴールグリセリド（欧州薬局方）を有する。
【００３３】
カプリルカプロイルマクロゴールグリセリドは、欧州薬局方モノグラフ１１８４において以下のように定義される：
カプリルカプロイルマクロゴールグリセリドは、グリセロールのモノエステル、ジエステル及びトリエステルと、平均相対分子量２００乃至４００を有するマクロゴールのモノエステル及びジエステルとの混合物である。マクロゴールを使用する中鎖トリグリセリドの部分アルコリシスにより、又はカプリル酸及びカプリン酸を有するグリセロール及びマクロゴール、もしくはグリセロールエステル及びカプリン酸（オクタン酸）及びカプリン酸（デカン酸）とエチレンオキシドとの縮合物の混合物のエステル化により得られる。
さらなる任意成分：
前記組成物のいずれかについての好ましい実施形態において、組成物は保存料（微生物の成長を死滅もしくは阻害するいずれの作用剤），好ましくはエタノール，ソルビン酸カリウム，塩化ベンズアルコニウム，又はパラヒドロキシ安息香酸メチル，エチルもしくはプロピル又はそのナトリウム塩，及び／又は抗酸化剤を（例えば、キャリアがグリセリドを有する油を有する組成物に対する、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）もしくはブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ））をさらに有する。明らかに、スタチンがプラバスタチンである場合、保存料はエタノールを有しない。好ましくは、前記保存料及び／又は前記抗酸化剤は、効果的な濃度で、好ましくは濃度少なくとも０．１％ｗ／ｗもしくはｖ／ｖ，好ましくは少なくとも０．５％，及び好ましくは公表された安全性限度内の濃度で存在する。
【００３４】
前記組成物のいずれかについての好ましい実施形態において、組成物は着香料及び／又は甘味料をさらに有する。
【００３５】
組成物のキャリアがグリセリドを有する油を有するような本発明の一態様において、組成物は親油性着香料、例えばメントール、バニリンもしくは精油（例えばオレンジオイル、レモンオイル、クローブオイル、ペパーミントオイル、スペアミントオイルもしくはアニシード油）を、好ましくは少なくとも０．１％ｖ／ｖ，好ましくは少なくとも０．５％の濃度で有する。
【００３６】
フルバスタチン及びプラバスタチンは、苦みと不快な味を有する。従って、組成物のキャリアが水溶液を有するような本発明の別の態様において、組成物は、水溶性着香料及び／又は水混和性油性溶媒により可溶化される親油性着香料を有する（もしくは主としてそれからなる）着香料を有する。このような組成物は、代替的にもしくは追加的に水溶性甘味料を有してよい。好ましい実施形態において、親油性着香料はメントール，ペパーミントオイル，レモンオイルもしくはアニシード油を有する（もしくは主としてそれからなる）。驚くべきことに、水混和性油性溶媒を使用する場合、これら特定の着香料は水溶液中に可溶化可能であることを見出した。着香料は、好ましくは少なくとも０．１％ｗ／ｗ，好ましくは少なくとも０．５％及び任意には２％までの濃度で存在する。水混和性油性溶媒は、好ましくは少なくとも１％ｗ／ｗ，好ましくは少なくとも５％及び任意には１０％まで、もしくは２５％までの濃度で存在する。特に効果的な水混和性油性溶媒は、リシノール酸マクロゴールグリセロール（欧州薬局方）を有する（もしくは主としてそれからなる）。好ましくはこのような溶媒は、１７％ｗ／ｗを超えて使用しない。リシノール酸マクロゴールグリセロールは、欧州薬局方モノグラフ１０８２において以下のように定義される：
リシノール酸マクロゴール及び対応する遊離グリコールの小量と共に、エチレンオキシド３０乃至５０分子（基準値）でエトキシル化されたリシノレイルグリセロールを主として含有する。ヒマシ油とエチレンオキシドとの反応により得られる。
【００３７】
水溶性甘味料は、好ましくはスクラロース、ソルビトール、グリセロールもしくはサッカリンナトリウムを有し（もしくは主としてそれからなる）、及び好ましくは少なくとも０．０５％ｗ／ｗ，好ましくは少なくとも０．１％の濃度で存在する。
【００３８】
着香料（好ましくはフルーツもしくはミント香味及び／又親油性（水混和性油性溶媒により可溶化される））及び甘味料（好ましくは水溶性，好ましくはスクラロース）の組み合わせを使用して、（特に優れた味の改善及び／又はこれらスタチンの苦みのマスキングが達成された。
潜在的に除外された成分：
プラバスタチン（ナトリウム塩）がエタノールと反応することが発見されたので、プラバスタチンを有する組成物からエタノールを除外する。例えば組成物が、エタノール摂取が許されない文化的もしくは宗教的背景において使用される場合など、任意にエタノールを除外する他の理由がある（及びしたがっていくつかの好ましい実施形態において、組成物は実質的にエタノールを含まず、例えば＜１％ｗ／ｗもしくはｖ／ｖエタノール，より好ましくは０．５％未満エタノール，及び最も好ましくは０．１％未満エタノールを含む）。
【００３９】
一実施形態において、組成物は０乃至３０％エタノール，例えば２５％未満，２０％未満，１０％未満もしくは５％未満エタノールを有する。
【００４０】
さらに、粘膜に対して刺激となり得るプロペラントを除外し得る。従って任意の実施形態において、本発明の組成物は実質的にプロペラントを含まず、例えば＜１％ｗ／ｗもしくはｖ／ｖプロペラント，より好ましくは０．５％未満プロペラント，及び最も好ましくは０．１％未満プロペラントを有する。
【００４１】
一実施形態において組成物はＮ−メチルピロリドンを有しないか、又は１０％未満，１％未満もしくは０．１％未満Ｎ−メチルピロリドンを有する。
デリバリーデバイス：
好ましくは、本発明の組成物はデリバリーデバイスを有する容器内に含まれる；前記デバイスは組成物を単発発射もしくは多重発射として分配可能である。好ましくはデバイスは非加圧である。
【００４２】
本発明の組成物は液体ボーラスとして、好ましくはスプレーとして送達され得る。好ましくは、前記スプレーは少なくとも約１０ミクロン，好ましくは少なくとも２０ミクロン，より好ましくは約２０乃至約２００ミクロン，最も好ましくは約２０乃至約１００ミクロンの平均直径を有する液滴を有する。好ましくは、組成物は、約５ミクロン乃至約５００ミクロン，好ましくは約１０ミクロン乃至約２００ミクロン，より好ましくは約２０ミクロン乃至約１００ミクロンのサイズ分布を有する液滴として送達される。これら（大型の）液滴サイズの選択は、液滴はより大きい重量を有することを意味し、本発明においてこれは好ましい。なぜならばより大きな重量は、液滴、従ってスタチンが迅速に粘膜に落下する機会を増やし、それにより液滴が呼吸に運ばれ、口から吐き出され、もしくは肺内へ取り込まれるようになる可能性を減らすからである。
【００４３】
個々のもしくは連続的投与は１０００マイクロリットル未満の体積を有するのが特に好ましい。小さな投与体積の使用は、組成物が患者によって飲み込まれる、もしくは吐き出される可能性を減らす。当該可能性は、より小さい体積の使用によりさらに減らされ（特に小児科関連において）、それでさらなる好ましい実施形態において、各投与は６００マイクロリットル未満；５００マイクロリットル未満；４００マイクロリットル未満；３００マイクロリットル未満；２００マイクロリットル未満；もしくは未満１００マイクロリットル未満の体積を有する。より小さい体積は小児科用に特に好ましい。
【００４４】
好ましくは、これらの態様によるデリバリーデバイスは、スプレーデバイス，好ましくは非加圧スプレーデバイス，及び特にポンプスプレーデバイスを有する。ポンプスプレーデバイスの使用は、組成物が適用される粘膜の面積を増やし、それにより吸収を増やし、薬剤が飲み込まれる可能性を最小化する。
【００４５】
一実施形態において組成物は、１液相もしくは２液相のいずれかを有する（からなる）。
結果：
本発明は、コレステロールｉｎ  ｖｉｖｏ合成を阻害するのに使用するためのスタチン（例えば本発明の組成物のいずれか）を有する医薬組成物をも提供する。前記使用において、前記組成物は経粘膜ルート（例えば経鼻，経頬もしくは経舌下ルート，好ましくは舌下ルートによる）で送達される。コレステロール合成を阻害することにより、もっぱら低比重リポタンパク質（ＬＤＬ）及び超低比重リポタンパク質（ＶＬＤＬ）血中濃度を低下させることにより、スタチンは例えば総コレステロール血中濃度を減らすように働く。これらは、高比重リポタンパク質（ＨＤＬ）血中濃度を増加可能でもある。よって本発明は、これら特定の効果のいずれかのため、並びに高脂血症、例えば高コレステロール血の治療（即ち、臨床的に異常な高レベルの血中コレステロールを有する個体における循環コレステロール濃度の減少）及び／又は（アテローム性動脈硬化症を包含する）心血管疾患の予防，管理若しくは治療のための前記組成物を提供する。
【００４６】
それにより本発明は、スタチンを必要とするヒトもしくは動物（好ましくは哺乳類）被検体を治療する方法をも提供する。該方法はスタチンを有する組成物の治療上有効量を前記被検体に投与することを有し、投与は経粘膜ルート（例えば経鼻，経頬もしくは経舌下ルート，好ましくは舌下ルートによる）による。このような方法において、被検体は例えば高脂血症（例えば高コレステロール血症）を有するか、心血管疾患を患う（もしくはそのリスクにある）。
【図面の簡単な説明】
【００４７】
【図１】図１はシンバスタチン濃度（ｎｇ／ｍL）対時間（hour）を示す。
【図２】図２はシンバスタチン(４０ｍｇ)濃度（ｎｇ／ｍL）対時間（hour）を示す。
【図３】図３はフルバタチン濃度（ｎｇ／ｍL）対時間（hour）を示す。
【図４】図４はプラバスタチン濃度（ｎｇ／ｍL）対時間（hour）を示す。有利な薬物動態：  本発明者らにより発見された有利な薬物動態は、本発明により投与はある一定の患者グループに特にふさわしいことである。よって好ましい実施形態において、本発明は患者を治療することに係る。当該患者にとって投与量の変わりやすさを避けることは重要であり、及び／又は当該患者は特定の症状もしくは副作用を受けやすい。
【００４８】
特に本発明は、好ましくは食事変化もしくは運動への応答即ち減量が不適当である場合、高コレステロール血症もしくは混合型脂質異常症を有する成人（少なくとも１６歳），若者（１０乃至１５歳）及び子供（１０歳以下）の予防もしくは治療に関する。本発明はホモ接合体家族性高コレステロール血症の予防もしくは治療に関する。本発明は、アテローム動脈硬化性心疾患もしくは糖尿病を有する患者の心血管死亡率及び罹病率の減少に関する。患者は任意に正常もしくは増加したコレステロール濃度を有してよい。本発明は、がん患者の改善した生存、並びにがんの一次及び／又は二次予防に関する。
【００４９】
治療される好ましい個体は、錠剤を飲み込めない、もしくは飲み込もうとしない者である。錠剤を与えられたとき、個体は、消化管の症状、例えば嚥下障害（嚥下困難）を有していても、吐き気及び／又は胸焼けを患っていてよい。患者は消化管閉塞（例えば消化管の上部における）を有してよい。患者は子供でよく、従って錠剤を摂取しにくい。患者は舌下スプレーを好むかもしれないし、又は意識低下もしくは意識不明かもしれない。
【００５０】
一実施形態において、個体は投薬から１，５，２０もしくは３０日以内に心臓手術を受けない。別の実施形態において、個体は病院内におらず及び／又は医師の治療を受けていない。一実施形態において、長期にわたるスタチン療法において例えば、個体は２００，３００もしくは５００日以上の間、５もしくは３０日毎に少なくとも一回投薬を受けた。
【００５１】
経口投与が服用量の変わりやすさとなり得ることの一つの理由は、スタチンに対するＣＹＰ３Ａ４小腸タンパク質の活性の多様性のせいである。一実施形態において、個体は本発明による２，３，４，５もしくは６乃至１０回の投薬を受け、これら投薬の全ては、初回投与の効果的服用量の１５％未満分だけ初回投与とは異なる効果的服用量を有する。
【００５２】
好ましい実施形態においてＴｍａｘ（最高血漿濃度に達する時間）は、投薬から２時間未満、好ましくは１時間未満もしくは０．５時間未満である。
【実施例】
【００５３】
実施例：
実施例１：シンバスタチン調合要約
シンバスタチンの調合を第１に水で試み、第２にＭｉｇｌｙｏｌ  ８１０（中鎖トリグリセリド  欧州薬局方）で試みた。水中の調合は溶解せず、乳白色沈殿（懸濁液）を形成した。Ｍｉｇｌｙｏｌ中の第２の調合は約５ｍｇ／ｍｌまで溶解した。共溶媒としてのエタノールの使用（２０％ｖ／ｖ）は、シンバスタチンの増加した濃度を約８０ｍｇ／ｍｌまで可溶化可能にした。エタノールは保存料としても働く。ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）もしくはブチル化ヒドロキシアニソール  （ＢＨＡ）を抗酸化剤として使用し、メントールを着香のために使用した。
【００５４】
５０ｍｇ/mlのシンバスタチンによりＧＭＰバッチ（１１−０８６）を作成した:
【００５５】
【表１】
2015511934.tif 000003
少なくとも２カ月後（５℃及び２５℃）、溶解性及び安定性は許容可能であった。このバッチをクリニックで検査した（後の項を参照）。
【００５６】
２０％ｖ／ｖエタノールの代わりに１５％ｖ／ｖ  Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（登録商標）ＨＰ（ジエチレングリコールモノエチルエーテル  欧州薬局方）を使用することにより、もしくはＭｉｇｌｙｏｌの代わりに、Ｌａｂｒａｓｏｌ（登録商標）（カプリロカプロイルマクロゴールグリセリド  欧州薬局方）を使用することにより、シンバスタチンは約８０ｍｇ／ｍｌまで可溶化可能であることを見出した。ジエチレングリコールモノエチルエーテルは、欧州薬局方モノグラフ１１９８に以下のように定義されることに注意：
エチレンオキシドとアルコールとの縮合、その後の蒸留により製造される２−（２−エトキシエトキシ）エタノール。（エタノールの不在下、代替保存料、例えばプロピルパラベンを使用できた。）
実施例２：  プラバスタチン調合要約
プラバスタチン（ナトリウム塩）がエタノールと反応すると分かったので、エタノールを全てのプラバスタチン調合から除外した。Ｍｉｇｌｙｏｌ  ８１０中のプラバスタチンナトリウムの調合は懸濁液を形成したが、このスタチンは水性調合中に少なくとも１５０ｍｇ／ｍｌまで溶解した。プラバスタチンは、ｐＨ８未満で加水分解を受けるので、調合は製品寿命を通してｐＨ８以上を有すべきである。
【００５７】
５０ｍｇ/mlのプラバスタチンによりＧＭＰバッチ（１１−０８７）を作成した:
【００５８】
【表２】
2015511934.tif 000004
少なくとも２カ月間後（５℃及び２５℃）、溶解性及び安定性は許容可能であった。このバッチをクリニックで検査した（後の項を参照）。クリニックからの味覚受容結果は以下の通りだった（数字は被験者の数を表す）。
【００５９】
【表３】
2015511934.tif 000005
クリニックからの検査結果を改善するため、さらなる調合作業を行った。甘味料としてのサッカリンナトリウムはいくらか風味の改善を与えたが、製品は患者に毎日摂取されるので、そのような成分は薬局方に収載されているだけでなく、例えば低カロリーもしきは非齲蝕性でもあるべきということを考慮して、代替成分を検査した。
【００６０】
甘味料に関して、ソルビトール，グリセロール及びマルチトールは混和性であり、改善された嗜好性であった。ただしマルチトールは限られた安定性を有した。スクラロースは顕著に優れた結果を示したし、非常に少量しか（例えば０．０５乃至０．ｌ％）必要とされないので有利である。アスパルテーム，アセスルファームＫ及びサッカリンそれ自体は水に不溶性である。粉末若しくは液体状態の水溶性着香料（例えば、それぞれストロベリー５０１０９４及びオレンジジュース５０６３０４）は、風味の改善を与えた（０．１乃至１．０％において）。
【００６１】
一度選択例が水性キャリア内で溶解可能である条件が確認されたら、親油性着香料を使用して、風味の特に優れた改善が得られた。Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ（登録商標）（リシノール酸マクロゴールグリセロール  欧州薬局方）は、溶液中にメントール，ペパーミントオイル，アニシード及びレモンオイルを維持可能である成分として確認された。これらの着香料は、まず１％ｗ／ｗでＣｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬと混合し、次いで得られた組み合わせを水と混合した（精製水中１０％ｗ／ｗ）。逆に、水と混合した場合、バニリン，オレンジオイル及びクローブオイル（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬと組み合わせた後）は混和性を留めなかった。バニリンを使用不能に変えるＣｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ内でバニリンは劣化することに注意。Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬは、〜１７％を超える水とはよく混ざらなかったこと、従ってこの濃度より上で使用すべきでないことに注意。ここでのＣｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬの作用は、水混和性油性溶媒のそれである。
【００６２】
着香料と甘味料の組み合わせ（好ましくは水溶性）を使用したら、特に優れた風味の改善及び／又はプラバスタチンの苦みのマスキングが達成された。理想の組み合わせは、（例えばＣｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬを使用して可溶化したレモンオイル）フルーツフレーバーとスクラロースとを使用するものである。
実施例３：  フルバスタチン調合要約
フルバスタチン（ナトリウム塩）はＭｉｇｌｙｏｌ  ８１０中懸濁液を形成することが分かったが、共溶媒としてエタノールもしくはプロピレングリコール（いずれも２０％ｗ／ｗにおいて）を使用するとこのスタチンは水性調合で少なくとも２５ｍｇ／ｍｌまで溶解した。
【００６３】
５０ｍｇ/mlのフルバスタチンによりＧＭＰバッチ（１１−１２６）を作成した:
【００６４】
【表４】
2015511934.tif 000006
少なくとも１か月後（５℃及び２５℃）、溶解性及び安定性は許容可能であった。このバッチをクリニックで検査した（後の項を参照）。
【００６５】
クリニックの風味分析は、フルバスタチンは非常に苦いことを見出したので、風味の改善が好ましく；プラバスタチンに使われたテクニックを利用してよいことに注意。フルバスタチンは、１０％Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒと混合した場合、溶液中に留まることが分かった。最も有望な味の結果は、０．０５％スクラロースと組み合わせたレモンオイル，メントールもしくはペパーミントオイル（全てＣｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ経由）を使用して得られた。予備分析はｐＨ８乃至１０で可溶性及び／又は安定性が最適化可能であることを示す。
実施例４：  薬物動態的考察
健康な弾性被験者におけるスタチンの様々な舌下調合物の吸収の速度及び範囲を評価するため、秘密のフェーズ１，単施設実施，非盲検，ランダム化された交差試験を実施した。
目的：
この研究の主目的は以下の通りであった：
試験投薬の舌下吸収を評価する。
投与される様々な用量どうしの用量比例性を立証する。
【００６６】
この研究の二次的目的は以下の通りであった：
試験投薬の安全性、忍容性、局所耐性及び味覚受容を確立する。
方法論／研究デザイン：
被験者は、いずれの研究関連手順が実施される前に、同意書を提出することが求められた。被験者は、−１日目における最初の研究承認の２８日間以内に適格性について選抜された。適格な被験者は、２つの研究治療期間（それぞれは、研究期間どうしの間に少なくとも２４時間の休薬期間を有する、同じスタチンの異なる服用レベルにおけるもの）に参加することを求められた。各治療期間において、被験者は、投与前の晩に臨床研究ユニット（ＣＲＵ）に収容された。被験者はランダム化されたやり方で治療を受けた。被験者は、クリニック内で投与後少なくとも８時間、十分にモニターされた。最後の治療期間後、被験者は定着フォロー研究（ｐｏｓｔ  ｓｔｕｄｙ）のために戻った。
被験者の数：
合計２４名の健康な男性の被験者を試験に入れた；各検査プロダクトにつき８被験者。
分析された被験者の数：
２４被験者全てが試験に入り、完成させ、安全性及び薬物動態母集団に含めた。
診断及び主要な組入れ基準：
ボディマス指数（ＢＭＩ）１８乃至５５以内、及び最低重量少なくとも５５ｋｇを有する、いずれかの民族出身の健康な男性被験者１８乃至５５歳が治験に適格であった。被験者は既往歴、健康診断、心電図、臨床検査、及び血清学により定義されるように良好な健康状態でなければいけなかった。被験者はすべての必要とされる評価を達成する意思が必要だった。いずれの試験手順の前に、被験者は同意説明文書（ＩＣＦ）を理解並びに署名することが求められた。
試験プロダクト、
被験薬、用量及び投与方法、バッチ番号
１００μｌ作動当たりシンバスタチン舌下スプレー５ｍｇ（２０ｍｇもしくは４０ｍｇで投与），バッチ番号１１−０８６。
【００６７】
１００μｌ作動当たりフルバスタチン舌下スプレー２．５ｍｇ（１０ｍｇもしくは２５ｍｇで投与），バッチ番号１１−１２６。
【００６８】
１００μｌ作動当たりプラバスタチン舌下スプレー５ｍｇ（２０ｍｇもしくは４０ｍｇで投与），バッチ番号１１−０８７。
治療期間：
試験の期間は、スクリーニング及びフォローアップ期間を含めて各被験者につき約６週間であった。被験者は治療どうしの間の少なくとも２４時間の休薬期間とともに、２つの入院患者治療期間を有した。
評価基準：
薬物動態変数：
薬物動態（ＰＫ）分析のため血液サンプルを以下の時点で集めた：  服用前（６０分以内），及び服用後０．５，１，１．５，２，３，４，６及び８時間。
【００６９】
全てのスタチンについて以下の薬物動態パラメータを、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ  Ｖｅｒ  ５．０．１を使用して伝統的な２段階分析のための標準非区画化方法により算出した：  ＡＵＣ０−ｔ，ＡＵＣ０−∞，Ｃｍａｘ，Ｔｍａｘ，λｚ，ｔ１／２，ＣＬ／Ｆ，及びＶ／Ｆ。ＳＰＳＳ  Ｖｅｒ  １７．０を統計分析に使用した。
安全性変数：
有害事象（ＡＥ）モニタリング、いずれの医学的に重要な変化の評価、理学的所見、バイタルサイン、及び心電図（ＥＣＧ）評価、臨床検査室テスト、局所刺激性（ｌｏｃａｌ  ｔｏｌｅｒａｎｃｅ）、及び味覚受容により安全性を評価した。
統計的方法：
全ての統計分析は、集められたデータの性質及び配信に適当であった。これらは薬物動態分析プランに詳しい（ＰＡＰ）．
薬物動態：
フルバスタチン及びプラバスタチンについて、全ての治療期間由来の薬物動態サンプルを、親化合物の濃度についてのみ分析した。シンバスタチンについて、親化合物のＰＫデータの初期レビューの後、活性代謝物シンバスタチン酸を親分子の他に分析した。統計分析は、検査した測定可能血漿濃度を有する全ての被験者の全ての治療期間由来のデータに基づいていた。治療による各活性の血漿濃度について、個々の被験者プロファイル及び平均プロファイルが生成された。
【００７０】
各被験者の治療により、ＰＫパラメータＡＵＣ０−ｔ，ＡＵＣ０−∞，Ｃｍａｘ，Ｔｍａｘ，λｚ，ｔ１／２，ＣＬ／Ｆ，及びＶ／Ｆが列挙され、ここで適正なふさわしい統計的比較がなされた。各服用レベルについて、ｎ，算術平均，ＳＤ，ＣＶ（％），幾何平均，算術平均，メジアン，最小及び最大値の９５％ＣＩを含む説明概要が示された。ｎ，メジアン，最小及び最大値を使用してＴｍａｘは要約された。
安全性分析：
記述方法；要約統計により連続変数及び絶対及び相対頻度によるカテゴリーデータにより、安全性データを要約された。
薬物動態結果の要約及び結論：
シンバスタチン  舌下スプレー及びシンバスタチン酸の要約ＰＫパラメータ：
服用レベルによるシンバスタチンスプレーの後、シンバスタチン舌下スプレーの要約PKパラメータ：
【００７１】
【表５】
2015511934.tif 000007
服用レベルによるフルバスタチン及びプラバスタチンの要約ＰＫパラメータ：
【００７２】
【表６】
2015511934.tif 000008
バイオアベイラビリティ及び用量比例性の統計分析の要約：
【００７３】
【表７】
2015511934.tif 000009
シンバスタチン：
シンバスタチンは、舌下投与の後、首尾よく吸収される。２つの服用レベル間で吸収速度に違いはなく、いずれの治療についてもＴｍａｘは１．８８時間であった。同様に、それぞれ２０ｍｇ及び４０ｍｇ調合について１．８及び１．９時間における両方の治療について報告された半減期ｔ１／２は類似であった。違いは統計的に有意ではなく（ｐ＝０．３８４）。しかしながら、この試験は吸収を評価するように設計されたので、血漿中濃度−時間プロットから、十分に特徴づけられた排出相を有するにはサンプリング期間が短すぎたかもしれないことが明らかである。報告された値は、吸収相及び／又は分配相を部分的に表し得、その場合ｔ１／２及びＡＵＣは下方向に偏る。
【００７４】
２０ｍｇと比較した４０ｍｇの親分子シンバスタチンについて、ｌｏｇ変換したＡＵＣ０−８の平均値の比（９０％ＣＩ）は１．８６７（１．５８２−２．２０３）であった。これは、わずかに生物学的等価性範囲の外である。ｌｏｇ変換したＣｍａｘの平均値の比（９０％ＣＩ）は２．０８７（１．８３０−２．３８１）であった。これは、生物学的等価性範囲内である。いずれの治療についても１．８８ｈにおけるＴｍａｘに違いはなかった。ｔ１／２どうし間の違いも統計学的に有意ではなかった（ｐ＝０．３８４）。
【００７５】
シンバスタチン酸について，ｌｏｇ変換したＡＵＣ０−８の平均値の比（９０％ＣＩ）は１．４８１（１．２０３−１．８２４）であった。ｌｏｇ変換したＣｍａｘの平均値の比（９０％ＣＩ）は、１．４８７（０．９７６−２．２６８）であった。いずれのパラメータも生物学的等価性範囲内になかった。これはパラメータが容量比例未満であることを示す。４０ｍｇグループにおけるＴｍａｘは長かったが、その違いは統計学的に有意ではなかった。ｔ１／２どうし間の違いも統計学的に有意ではなかった（ｐ＝０．２６４）。
【００７６】
シンバスタチンからシンバスタチン酸への変換について、パラメータＡＵＣ０−∞の代謝物比率は、それぞれ２０ｍｇ及び４０ｍｇ調合について８４．５％及び８０％であった。Ｃｍａｘについて、それぞれパラメータは６８％及び４８％であった。驚くべきことに、舌下のシンバスタチンから活性型シンバスタチン酸への変換は、経口投与後の対応する変換速度よりも高いことが明らかである。
フルバスタチン：
フルバスタチン舌下スプレーは、投与後に迅速に吸収され、いずれの治療のＴｍａｘも０．５時間において類似であった。フルバスタチンは迅速に分配されるように見える。それぞれ１０ｍｇ及び２５ｍｇ治療について、ｔ１／２は１．１８及び１．４時間であった。この違いは統計学的に有意であった（ｐ＝０．０２）。最大フルバスタチン血漿中濃度（Ｃｍａｘ）は、それぞれ１０ｍｇ及び２５ｍｇについて３４．１８ｎｇ／ｍＬ及び８８．０１ｎｇ／ｍＬであった。ｌｏｇ変換したＣｍａｘの平均値の比（９０％ＣＩ）は、２．２１（１．４６１−３．３３６）であった。１０ｍｇ及び２５ｍｇについてＡＵＣ０−８は、３６．３０ｎｇ．ｈ／ｍＬ及び８９．９０ｎｇ．ｈ／ｍＬであった。１０ｍｇと比較した２５ｍｇのｌｏｇ変換したＡＵＣ０−８の平均値の比（９０％ＣＩ）は２．４３７（１．６７−３．５５５）であった。いずれのパラメータの信頼区間は、治療どうし間の用量比例性を結論するには広すぎる。吸収相の間のまれなサンプリングは、Ｃｍａｘ及びＡＵＣを過小評価したかもしれない。
プラバスタチン：
いずれの治療についてもＴｍａｘ１．３時間で、プラバスタチン舌下スプレーは首尾よく吸収される。２０ｍｇ及び４０ｍｇいずれのプラバスタチン舌下スプレーについても、ｔ１／２は１．５８及び１．３２時間においてそれぞれ同類であった。２０ｍｇ及び４０ｍｇに対して、最大プラバスタチン血漿中濃度（Ｃｍａｘ）はそれぞれ１２．３２ｎｇ／ｍＬ及び４４．５１ｎｇ／ｍＬであった。ｌｏｇ変換したＣｍａｘの平均値の比（９０％ＣＩ）は２．７１５（１．０５１−７．０１２）であった。２０ｍｇ及び４０ｍｇ治療に対して、ＡＵＣ０−∞はそれぞれ３１．１６ｎｇ．ｈ／ｍＬ及び８０．５８ｎｇ．ｈ／ｍＬであった。２０ｍｇと比較した４０ｍｇのｌｏｇ変換したＡＵＣ０−８の平均値の比（９０％ＣＩ）は２．１７４（１．０９２−４．３２５）であった。信頼区間は非常に広いので、用量比例性を結論できなかった。検出不可能な血漿中濃度のせいで、２名の被験者を２０ｍｇ用量に関するＰＫ分析から除外し、１名の被験者を４０ｍｇ治療から除外した。
一般：
経口デリバリーに関する当該技術におけるデータと比較した場合、特にシンバスタチンに関して、経粘膜デリバリーを使用する場合、個体間における吸収の変動は、減じたように見える。
安全性：
総じて、シンバスタチン舌下スプレー，フルバスタチン舌下スプレー，及びプラバスタチン舌下スプレーのいずれの用量も、安全でありかつ良好な耐容性を示すことが見出された。被験者の誰も、治療に関係した局所イベントを経験しなかった（味は別として）。概して、報告された治療で生じる（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ−ｅｍｅｒｇｅｎｔ）ＡＥはひじょうにわずかで、プラバスタチン治療グループはゼロ、４０ｍｇシンバスタチン及びフルバスタチンの両方の用量で治療後のただ１つのＡＥ（関連５、無関連２）で、これらの全ては穏やかな深刻度であった。１つのＡＥ（これはパラセタモールにより解消した）を別として、ほかのすべてのＡＥは、試験の最後までいずれの介入なしに自然に解消した。バイタルサイン、ＥＣＧパラメータ、健康診断もしくは臨床検査室評価に臨床的に有意な変化はなかった。非常に不快な味というレポートがあったけれども、味覚受容性は概して良好であった。後の時点で、被験者のいずれかにより無味が報告された。シンバスタチン，フルバスタチン，及びプラバスタチン舌下スプレーのどの用量も、健康な男性被験者において安全且つ良好な耐容性であったと結論できる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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