(57)【要約】  ｉ）脂肪族一価アシル基および式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＡの基の組み合わせを有し、ここで、Ｒは二価脂肪族または芳香族炭化水素基であり、Ａは水素またはカチオンであり、ｉｉ）８０，０００ダルトン〜３５０，０００ダルトンの重量平均分子量Ｍｗを有し、ｉｉｉ）１．３〜４．１の多分散性Ｍｗ／Ｍｎを有し、ならびに、ｉｖ）２０℃の０．４３重量％水性ＮａＯＨ中の、エステル化セルロースエーテルの２．０重量％溶液として測定される、最大４．０ｍＰａ・ｓの粘度を有する、エステル化セルロースエーテルは、医薬剤形のための腸溶性ポリマーとして有用である。  【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
エステル化セルロースエーテルであって、
ｉ）エステル基として、脂肪族一価アシル基、または、脂肪族一価アシル基および式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＡの基の組み合わせを有し、ここで、Ｒは二価脂肪族または芳香族炭化水素基であり、Ａは水素またはカチオンであり、
ｉｉ）８０，０００ダルトン〜３５０，０００ダルトンの重量平均分子量Ｍｗを有し、
ｉｉｉ）１．３〜４．１の多分散性Ｍｗ／Ｍｎを有し、ならびに、
ｉｖ）２０℃の０．４３重量％水性ＮａＯＨ中の、エステル化セルロースエーテルの２．０重量％溶液として測定される、最大４．０ｍＰａ・ｓの粘度を有する、前記エステル化セルロースエーテル。
【請求項２】
前記脂肪族一価アシル基が、アセチル、プロピオニルまたはブチリル基であり、前記式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＡの基が、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＡ、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＡまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｃ６Ｈ４−ＣＯＯＡである、請求項１に記載のエステル化セルロースエーテル。
【請求項３】
エステル化ヒドロキシアルキルメチルセルロースである、請求項１または２に記載のエステル化セルロースエーテル。
【請求項４】
ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートである、請求項１〜３のいずれか１項に記載のエステル化セルロースエーテル。
【請求項５】
１１０，０００ダルトン〜２００，０００ダルトンの重量平均分子量Ｍｗを有する請求項１〜４のいずれか１項に記載のエステル化セルロースエーテル。
【請求項６】
２．０〜３．９の多分散性Ｍｗ／Ｍｎを有する、請求項１〜５のいずれか１項に記載のエステル化セルロースエーテル。
【請求項７】
液体希釈剤、および、少なくとも１つの、請求項１〜６のいずれか１項に記載のエステル化セルロースエーテルを含む、組成物。
【請求項８】
少なくとも１つの活性成分および任意で１つ以上の補助剤をさらに含む、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
少なくとも１つの、請求項１〜６のいずれか１項に記載のエステル化セルロースエーテルに、少なくとも１つの活性成分を含む、固体分散物。
【請求項１０】
鎖状、小錠剤、顆粒剤、丸剤、錠剤、カプレット、微粒子、カプセルもしくは射出成型カプセルの中身の形態、または、粉末、フィルム、ペースト、クリーム、懸濁物またはスラリーの形態である、請求項９に記載の固体分散物。
【請求項１１】
請求項９または１０に記載の固体分散物を生産するプロセスであって、ａ）少なくとも１つの、請求項１〜６のいずれか１項に記載のエステル化セルロースエーテル、ｂ）１つ以上の活性成分、およびｃ）１つ以上の任意の添加剤を混合する工程、ならびにその混合物を押出成型する工程を含む、前記プロセス。
【請求項１２】
請求項９または１０に記載の固体分散物を生産するプロセスであって、ａ）少なくとも１つの、請求項１〜６のいずれか１項に記載のエステル化セルロースエーテル、ｂ）１つ以上の活性成分、ｃ）１つ以上の任意の添加剤、およびｄ）液体希釈剤を混合して液体組成物を調製する工程、ならびに前記液体希釈剤を取り除く工程を含む、前記プロセス。
【請求項１３】
前記液体組成物をスプレー乾燥に供する、請求項１２に記載のプロセス。
【請求項１４】
請求項１〜６のいずれか１項に記載のエステル化セルロースエーテルがコーティングされている、剤形。
【請求項１５】
請求項１〜６のいずれか１項に記載のエステル化セルロースエーテルを含む、カプセルシェル。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規のエステル化セルロースエーテル、そのようなエステル化セルロースエーテルにおける活性成分の固体分散物、ならびに、そのようなエステル化セルロースエーテルを含む液体組成物、コーティングされた剤形およびカプセルに関連する。
【背景技術】
【０００２】
セルロースエーテルのエステル、それらの使用およびそれらを調製するプロセスは、当該技術分野では一般的に知られている。様々な公知のエステル化セルロースエーテルが医薬剤形のための腸溶性ポリマーとして有用であり、たとえば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）である。腸溶性ポリマーは、胃の酸性環境で溶解に対して耐性を有するものである。そのようなポリマーをコーティングした剤形は、酸性環境において薬剤を不活性化または分解から保護し、または、薬剤による胃の刺激を阻止する。
【０００３】
ＵＳ特許第４，３６５，０６０号で、素晴らしい腸溶性の挙動を有すると言われる腸溶性カプセルが開示される。腸溶性カプセルは、酸性サクシニル基および脂肪族一価アシル基でエステル化したセルロースエーテルのエステルと一緒に形作られる。エステル化のために使用するセルロースエーテルは、十分な可塑性を得るために、約５０００〜２００，０００の範囲である分子量を有することが推奨される。
【０００４】
Ｗｕら（Ｗｕ  Ｓ．Ｈ．Ｗ．、Ｗｙａｔｔ  Ｄ．Ｍ．およびＡｄａｍｓ  Ｍ．Ｗ．１９９７；Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｃｅｌｌｕｌｏｓｉｃ  ｐｏｌｙｍｅｒｓ  ｆｏｒ  ｅｎｔｅｒｉｃ  ｃｏａｔｉｎｇｓ  ｏｆ  ｓｏｌｉｄ  ｄｏｓａｇｅ  ｆｏｒｍｓ；ＭｃＧｉｎｉｔｙ  Ｊ．Ｗ．（編集）、Ａｑｕｅｏｕｓ  Ｃｏａｔｉｎｇｓ  ｆｏｒ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ、マーセル・デッカー社（Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ）、ニューヨーク、ｐｐ．３８５−４１８中）が、市販の異なるグレードのＨＰＭＣＡＳの分子量を開示している。ＨＰＭＣＡＳグレードＡＳ−Ｌは、９３，０００のＭｗ、４６，０００のＭｎ（双方は、ポリエチレンオキシドによって較正した、ゲル浸透クロマトグラフィー方法によって測定される）、および２．０のＭｗ／Ｍｎを有し；ＨＰＭＣＡＳグレードＡＳ−Ｍは、８０，０００のＭｗ、４４，０００のＭｎおよび１．８のＭｗ／Ｍｎを有し；ならびに、ＨＰＭＣＡＳグレードＡＳ−Ｈは、５５，０００のＭｗ、３３，０００のＭｎおよび１．７のＭｗ／Ｍｎを有する。現在、信越化学工業社（Ｓｈｉｎ−Ｅｔｓｕ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ）（日本、東京）から市販される、商標「ＡＱＯＡＴ」で知られるＨＰＭＣＡＳグレードＡＳ−Ｌ、ＨＰＭＣＡＳグレードＡＳ−ＭおよびＨＰＭＣＡＳグレードＡＳ−Ｈは、より高い平均分子量Ｍｗを有するが、高い多分散性も有する。高い多分散性は、エステル化セルロースエーテルの分子量分布における多少の不均一性を意味する。エステル化セルロースエーテルを医薬剤形のための腸溶性ポリマーとして使用する場合、分子量分布における不均一性は、各剤形の特性の可変性の増大および再現性の低下にしばしばつながり、これは、剤形の効率の予測性を低下させる。ＵＳ特許第４，２２６，９８１号では、エステル化触媒としてのアルカリカルボン酸塩および反応媒体としての酢酸の存在下でヒドロキシプロピルメチルセルロースを無水コハク酸および無水酢酸でエステル化することで、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）といったセルロースエーテルの混合エステルを調製するプロセスが開示されている。基礎材料であるセルロースエーテルを、全てセルロースエーテルの１００重量部あたりで表される、反応媒体としての約１００〜２，０００重量部のカルボン酸および触媒としての約２０〜２００重量部のアルカリカルボン酸塩と一緒に反応容器に導入し、次いで、所定の量の無水コハク酸および脂肪族モノカルボン酸の無水物をさらに導入し、得られた混合物を６０〜１１０℃で２〜２５時間加熱する。実施例では、２５０ｇの酢酸および５０ｇの酢酸ナトリウムをヒドロキシプロピルメチルセルロース５０ｇあたりで用いる。１５〜６０ｇの無水コハク酸および２５〜８０ｇの無水酢酸を添加し、反応混合物を、撹拌を伴いながら３時間、８５℃で加熱する。
【０００５】
欧州特許出願ＥＰ第０  ２１９  ４２６号で、セルロースエーテルの腸溶性酸性ジカルボン酸エステルを生産するプロセスが開示されており、ここでは、（ａ）エーテル形成基としてヒドロキシプロポキシル基を有し、その２重量％の水性溶液が２０℃で少なくとも５センチポアズの粘度を有するセルロースエーテルを、（ｂ）ジカルボン酸無水物またはそれの脂肪族モノカルボン酸の無水物との混合物と、（ｃ）アルカリ金属酢酸塩および酢酸の組み合わせの存在下で反応させる。ＥＰ第０  ２１９  ４２６号は、少なくとも６センチポワズの粘度を有するセルロースエーテルから生産される酸性ジカルボン酸エステルは、疑似胃液に対する耐性を有した、錠剤の腸溶性フィルムでコートした物質を提供した。比較の酸性ジカルボン酸エステルをたった３センチポワズの粘度を有するセルロースエーテルから生産した場合、かなりの数の錠剤が疑似胃液で分解した。酸性ジカルボン酸エステルを生産するための同等のプロセスおよびレシピパラメーターを適用する場合、より高い粘度を有するセルロースエーテルから生産した酸性ジカルボン酸エステルは、より低い粘度のセルロースエーテルから生産したものよりも高い分子量を有する。
【０００６】
現在知られる多くの薬剤は、水に対して低溶解性を有し、したがって、剤形を調製するために複雑な技術が必要とされる。公知の方法の１つに、そのような薬剤を、水と混合されてもよい有機溶媒に、薬剤的に許容される水溶性ポリマーと一緒に溶解し、その溶液をスプレー乾燥することが含まれる。別の方法は溶融抽出として知られ、溶融抽出では、薬剤を、粉末混合物として、薬剤的に許容される水溶性ポリマーと混合し、その粉末混合物を、軟化または部分的もしくは完全な溶融状態で加熱および激しく混合し、その溶融物を鎖状、フィルム、小錠剤、錠剤またはカプセルを形作るダイに動かす。薬剤的に許容される水溶性ポリマーは、薬剤の結晶化度を緩和して、それによって薬剤の溶解に必要な活性化エネルギーを最小にすること、ならびに、薬剤分子周辺に親水性状態を確立し、それによって薬剤そのものの溶解性を向上し、その生物学的利用性、すなわち、摂取後の個体によるインビボ吸収を増加することを目的とする。
【０００７】
国際特許出願ＷＯ第２００５／１１５３３０号で、特定の組み合わせの置換レベルを伴うヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテート（ＨＰＭＣＡ）ポリマーおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）ポリマーが開示される。ＨＰＭＣＡＳポリマーは、少なくとも０．０２のサクシノイル基の置換度（ＤＯＳＳ）、少なくとも０．６５のアセチル基の置換度（ＤＯＳＡｃ）、少なくとも０．８５のＤＯＳＡｃおよびＤＯＳＳの合計を有する。ＨＰＭＣＡポリマーは、少なくとも０．１５のアセチル基の置換度（ＤＯＳＡｃ）を有する。ＷＯ第２００５／１１５３３０号では、増加したアセテート置換はスプレー乾燥溶液の活性剤の溶解性の増大を可能にする一方で、増加したサクシネート置換は水性溶液のポリマーの溶解性を増加することが開示される。
【０００８】
国際特許出願ＷＯ第２０１１／１５９６２６号は、１．４５以下のメトキシ基の置換度（ＤＳＭ）および１．２５以上のアセチル基（ＤＳＡｃ）およびサクシノイル基（ＤＳｓ）を合わせた置換度（ＤＳＡｃ＋ＤＳｓ）を有する活性成分およびＨＰＭＣＡＳを開示する。
【０００９】
しかし、薬剤の大きな多様性の側面から、アセチル基およびサクシノイル基の高い置換度を有する、限られた種類のエステル化セルロースエーテルが、全てのニーズを満たすことができないのは、明白である。Ｅｄｇａｒら、Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ（２００７）、１４：４９−６４、Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ  ｅｓｔｅｒｓ  ｉｎ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ」は、彼らの調査論文の結論で、こう述べる：「セルロースエステルの基礎的な特性は、薬剤送達を向上するのに良く適している。・・・近年、薬剤送達システムを向上するためによく研究されたセルロースエステルの適用において大きな発展がなされている。構造特性関係は薬剤適用に関連するため、特に構造特性関係の掘り下げた研究によって、進歩の余地はさらにある。新規医薬賦形剤の市場への道は現在、困難であり、時間がかかり、不確実性を伴い、経費がかかるため、この尽力における完全な成功には相当な展望が必要とされるだろう。」
【００１０】
したがって、新しいエステル化セルロースエーテルを提供することは、本発明の目的の１つである。上記の通り、Ｗｕらによって説明されるＨＰＭＣＡＳグレードＡＳ−Ｌ、ＨＰＭＣＡＳグレードＡＳ−ＭおよびＨＰＭＣＡＳグレードＡＳ−Ｈよりも高い分子量を有するが、現在、商標「ＡＱＯＡＴ」で市販されるＨＰＭＣＡＳグレードＡＳ−Ｌ、ＨＰＭＣＡＳグレードＡＳ−ＭおよびＨＰＭＣＡＳグレードＡＳ−Ｈよりも低い多分散性を有する新規のエステル化セルロースエーテルを提供することが、本発明の好ましい目的である。
【発明の概要】
【００１１】
本発明の態様の１つは、
ｉ）エステル基として、脂肪族一価アシル基、または、脂肪族一価アシル基および式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＡの基の組み合わせを有し、ここで、Ｒは二価脂肪族または芳香族炭化水素基であり、Ａは水素またはカチオンであり、
ｉｉ）８０，０００ダルトン〜３５０，０００ダルトンの重量平均分子量Ｍｗを有し、
ｉｉｉ）１．３〜４．１の多分散性Ｍｗ／Ｍｎを有し、ならびに、
ｉｖ）２０℃の０．４３重量％水性ＮａＯＨ中の、エステル化セルロースエーテルの２．０重量％溶液として測定される、最大４．０ｍＰａ．ｓの粘度を有する、エステル化セルロースエーテルである。
【００１２】
本発明の別の態様は、液体希釈剤、および、少なくとも１つの上記エステル化セルロースエーテルを含む組成物である。
【００１３】
本発明のさらに別の態様は、上記エステル化セルロースエーテルの少なくとも１つに、少なくとも１つの活性成分を含む、固体分散物である。
【００１４】
本発明のさらに別の態様は、ａ）少なくとも１つの上記エステル化セルロースエーテル、ｂ）１つ以上の活性成分、およびｃ）１つ以上の任意の添加剤を混合する工程、ならびにその混合物を押出成型する工程を含む、固体分散物を生産するためのプロセスである。
【００１５】
本発明のさらに別の態様は、ａ）少なくとも１つの上記エステル化セルロースエーテル、ｂ）１つ以上の活性成分、ｃ）１つ以上の任意の添加剤、およびｄ）液体希釈剤を混合して液体組成物を調製する工程、ならびに前記液体希釈剤を取り除く工程を含む、固体分散物を生産するためのプロセスである。
【００１６】
本発明のさらに別の態様は、上述のエステル化セルロースエーテルをコーティングした剤形である。
【００１７】
本発明のさらに別の態様は、上述のエステル化セルロースエーテルを含む、カプセルシェルである。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
エステル化セルロースエーテルは、本発明の文脈では無水グルコース単位と呼ばれる、β−１，４グリコシド結合Ｄ−グルコピラノース反復単位を有するセルロース主鎖を有する。エステル化セルロースエーテルは、好ましくはエステル化アルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロースまたはヒドロキシアルキルアルキルセルロースである。これは、本発明のエステル化セルロースエーテルにおいて、無水グルコース単位のヒドロキシル基の少なくとも一部分は、アルコキシル基もしくはヒドロキシアルコキシル基またはアルコキシルおよびヒドロキシアルコキシル基の組み合わせによって置換されることを意味する。ヒドロキシアルコキシル基は一般的に、ヒドロキシメトキシル、ヒドロキシエトキシルおよび／またはヒドロキシプロポキシル基である。ヒドロキシエトキシルおよび／またはヒドロキシプロポキシル基が好まれる。一般的に、１または２種類のヒドロキシアルコキシル基がエステル化セルロースエーテルに存在する。好ましくは、単一の種類のヒドロキシアルコキシル基、さらに好ましくは、ヒドロキシプロポキシルが存在する。アルコキシル基は通常、メトキシル、エトキシルおよび／またはプロポキシル基である。メトキシル基が好ましい。上記で定義されたエステル化セルロースエーテルの実例は、エステル化メチルセルロース、エチルセルロースおよびプロピルセルロースといったエステル化アルキルセルロース；エステル化ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシブチルセルロースといったエステル化ヒドロキシアルキルセルロース；および、エステル化ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシメチルエチルセルロース、エチルヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、ヒドロキシブチルメチルセルロース、およびヒドロキシブチルエチルセルロースといったエステル化ヒドロキシアルキルアルキルセルロース；ならびに、エステル化ヒドロキシエチルヒドロキシプロピルメチルセルロースといった、２つ以上のヒドロキシアルキル基を有するものである。最も好ましくは、エステル化セルロースエーテルは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースといった、エステル化ヒドロキシアルキルメチルセルロースである。
【００１９】
無水グルコース単位のヒドロキシル基のヒドロキシアルコキシル基による置換度は、ヒドロキシアルコキシル基のモル置換、ＭＳ（ヒドロキシアルコキシル）によって表される。ＭＳ（ヒドロキシアルコキシル）は、エステル化セルロースエーテルの無水グルコース単位あたりのヒドロキシアルコキシル基の平均モル数である。ヒドロキシアルキル化反応の間、セルロース主鎖に結合したヒドロキシアルコキシル基のヒドロキシル基は、アルキル化剤、たとえばメチル化剤、および／または、ヒドロキシアルキル化剤によってさらにエーテル化され得ることが理解される。無水グルコース単位の同一炭素原子の位置に関してヒドロキシアルキル化エーテル化反応を引き続き複数行うと、側鎖がもたらされ、ここで、複数のヒドロキシアルコキシル基はエーテル結合によって互いに共有結合し、各側鎖は全体でセルロース主鎖へのヒドロキシアルコキシル置換基を形成する。
【００２０】
したがって、「ヒドロキシアルコキシル基」という語句は、ＭＳ（ヒドロキシアルコキシル）の文脈では、ヒドロキシアルコキシル置換基の構成単位としてのヒドロキシアルコキシル基を指すと解釈されなくてはならず、これは、単一のヒドロキシアルコキシル基または上述の側鎖のいずれかを含み、ここで、２つ以上のヒドロキシアルコキシ単位はそれぞれエーテル結合で共有結合する。この定義内では、ヒドロキシアルコキシル置換基の末端ヒドロキシル基がさらにアルキル化、たとえば、メチル化されるかどうかは重要ではなく；アルキル化および非アルキル化ヒドロキシアルコキシル置換基の双方がＭＳ（ヒドロキシアルコキシル）の決定のために含まれる。本発明のエステル化セルロースエーテルは一般的に、０．０５〜１．００、好ましくは０．０８〜０．９０、さらに好ましくは０．１２〜０．７０、最も好ましくは０．１５〜０．６０、および特に０．２０〜０．５０の範囲のヒドロキシアルコキシル基のモル置換を有する。
【００２１】
無水グルコース単位あたりの、メトキシル基といったアルコキシル基によって置換されるヒドロキシル基の平均数は、アルコキシル基の置換度、ＤＳ（アルコキシル）として示される。上で示したＤＳの定義では、「アルコキシル基によって置換されるヒドロキシル基」という語句は、本発明内において、セルロース主鎖の炭素原子に直接結合したアルキル化ヒドロキシル基だけでなく、セルロース主鎖に結合したヒドロキシアルコキシル置換基のアルキル化ヒドロキシル基も含むように解釈される。本発明にしたがうエステル化セルロースエーテルは、好ましくは、１．０〜２．５、さらに好ましくは１．１〜２．４、最も好ましくは１．２〜２．２、および特に１．６〜２．０５の範囲のＤＳ（アルコキシル）を有する。
【００２２】
最も好ましくは、エステル化セルロースエーテルは、ＤＳ（アルコキシル）に関して上記された範囲内のＤＳ（メトキシル）およびＭＳ（ヒドロキシアルコキシル）に関して上記された範囲内のＭＳ（ヒドロキシプロポキシル）を有するエステル化ヒドロキシプロピルメチルセルロースである。
【００２３】
本発明のエステル化セルロースエーテルは、脂肪族一価アシル基または脂肪族一価アシル基および式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＡの組み合わせを有し、ここで、Ｒは二価脂肪族または芳香族炭化水素基であり、Ａは水素またはカチオンである。カチオンは好ましくは、ＮＨ４＋といったアンモニウムカチオン、または、ナトリウムまたはカリウムイオン、さらに好ましくはナトリウムイオンといったアルカリ金属イオンである。最も好ましくは、Ａは水素である。
【００２４】
脂肪族一価アシル基は好ましくは、アセチル、プロピオニルおよびｎ−ブチリルまたはｉ−ブチリルといったブチリルから成る群から選択される。
【００２５】
式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＡの好ましい基は、
−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨもしくは−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯ−Ｎａ＋といった−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＡ、
−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＨもしくは−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯ−Ｎａ＋といった−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＡ、または
−Ｃ（Ｏ）−Ｃ６Ｈ４−ＣＯＯＨもしくは−Ｃ（Ｏ）−Ｃ６Ｈ４−ＣＯＯ−Ｎａ＋といった−Ｃ（Ｏ）−Ｃ６Ｈ４−ＣＯＯＡである。
【００２６】
式−Ｃ（Ｏ）−Ｃ６Ｈ４−ＣＯＯＡの基において、カルボニル基およびカルボキシル基は好ましくはオルト位に配置される。
【００２７】
好ましいエステル化セルロースエーテルは、
ｉ）ＨＰＭＣＸＹおよびＨＰＭＣＸであり、ここで、ＨＰＭＣはヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、ＸはＡ（アセテート）、もしくはＸはＢ（ブチレート）、もしくはＸはＰｒ（プロピオネート）であり、ＹはＳ（サクシネート）、もしくはＹはＰ（フタレート）、もしくはＹはＭ（マレエート）であり、たとえば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートフタレート（ＨＰＭＣＡＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートマレエート（ＨＰＭＣＡＭ）、もしくはヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、もしくはヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテート（ＨＰＭＣＡ）であり；または、
ｉｉ）ヒドロキシプロピルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＣＡＳ）、ヒドロキシブチルメチルセルロースプロピオネートサクシネート（ＨＢＭＣＰｒＳ）、ヒドロキエチルヒドロキシプロピルセルロースプロピオネートサクシネート（ＨＥＨＰＣＰｒＳ）；およびメチルセルロースアセテートサクシネート（ＭＣＡＳ）である。
【００２８】
ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）が、最も好ましいエステル化セルロースエーテルである。
【００２９】
エステル化セルロースエーテルは一般的に、０．０５〜１．７５、好ましくは０．１０〜１．５０、さらに好ましくは０．１５〜１．２５、および最も好ましくは０．２０〜１．００の、アセチル、プロピオニルまたはブチリル基といった脂肪族一価アシル基の置換度を有する。エステル化セルロースエーテルは一般的に、０〜１．６、好ましくは０．０５〜１．３０、さらに好ましくは０．０５〜１．００、および最も好ましくは０．１０〜０．７０または０．１０〜０．６０もの、サクシノイルといった式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＡの基の置換度を有する。
【００３０】
ｉ）脂肪族一価アシル基の置換度およびｉｉ）式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＡの基の置換度の合計は通常、０．０５〜２．０、好ましくは０．１０〜１．４、さらに好ましくは０．２０〜１．１５、最も好ましくは０．３０〜１．５５および具体的には０．４０〜１．００である。
【００３１】
アセテートおよびサクシネートエステル基の含有量を、「Ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ  Ａｃｅｔａｔｅ  Ｓｕｃｃｉｎａｔｅ，  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｉａ  ａｎｄ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ、ＮＦ  ２９、ｐｐ．１５４８−１５５０」にしたがって決定する。報告値を揮発性物質に関して校正する（上記ＨＰＭＣＡＳモノグラフのセクション「乾燥の際の損失」で記載される通りに決定する）。類似したやり方でその方法を使用し、プロピオニル、ブチリル、フタリルおよび他のエステル基の含有量を決定し得る。
【００３２】
エステル化セルロースエーテルにおけるエーテル基の含有量を、Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ  ａｎｄ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ、ＵＳＰ３５、ｐｐ  ３４６７〜３４６９の「ヒプロメロース」に関して記載されるのと同じやり方で決定する。
【００３３】
上記分析によって得られたエーテルおよびエステル基の含有量を、下記の式にしたがって、各置換基のＤＳおよびＭＳ値に変換する。式を類似したやり方で使用して、他のセルロースエーテルエステルの置換基のＤＳおよびＭＳを決定してもよい。
【００３４】
【数１】
2015529727.tif 000002
【００３５】
従来、重量パーセントは、全置換基を含むセルロース反復単位の総重量に基づいた平均重量パーセンテージである。メトキシル基の含有量は、メトキシル基（すなわち、−ＯＣＨ３）の質量に基づいて報告される。ヒドロキシアルコキシル基の含有量は、ヒドロキシアルコキシル基（すなわち、−Ｏ−アルキレン−ＯＨ）の質量に基づいて報告され；たとえば、ヒドロキシプロポキシル（すなわち、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−ＯＨ）である。脂肪族一価アシル基の含有量は、アセチル基（−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３）といった、Ｒ１が一価脂肪族基である−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１の質量に基づいて報告される。式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨの基の含有量は、この基の質量、たとえば、サクシノイル基（すなわち、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨ）の質量に基づいて報告される。
【００３６】
本発明のエステル化セルロースエーテルは、８０，０００〜３５０，０００ダルトン、好ましくは９０，０００〜３００，０００ダルトン、さらに好ましくは９０，０００〜２７５，０００ダルトン、最も好ましくは１００，０００〜２５０，０００ダルトン、および特に１１０，０００〜２００，０００ダルトンの重量平均分子量Ｍｗを有する。
【００３７】
本発明のエステル化セルロースエーテルは、少なくとも１．３、好ましくは少なくとも１．５、およびさらに好ましくは少なくとも２．０または少なくとも２．３または少なくとも２．５の多分散性Ｍｗ／Ｍｎを有する。さらに、本発明のエステル化セルロースエーテルは、最大４．１、好ましくは最大３．９、および最も好ましくは最大３．７の多分散性を有する。
【００３８】
多分散性Ｍｗ／Ｍｎを、重量平均分子量Ｍｗおよび数平均分子量Ｍｎの決定に基づいて計算する。
【００３９】
本発明のエステル化セルロースエーテルは一般的に２３，０００〜１５０，０００ダルトン、好ましくは２５，０００〜８０，０００ダルトン、さらに好ましくは２５，０００〜７０，０００ダルトンの数平均分子量Ｍｎを有する。
【００４０】
エステル化セルロースエーテルは一般的に、３００，０００〜２，０００，０００ダルトン、さらに好ましくは５００，０００〜１，８０００，０００ダルトンのｚ平均分子量、Ｍｚを有する。
【００４１】
４０体積部のアセトニトリルならびに５０ｍＭのＮａＨ２ＰＯ４および０．１ＭのＮａＮＯ３を含む６０体積部の水性緩衝液の混合物を移動相として用いて、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ５６（２０１１）７４３にしたがってＭｗ、ＭｎおよびＭｚを測定する。移動相をｐＨ８．０に調節する。Ｍｗ、ＭｎおよびＭｚの測定を実施例でさらに詳細に説明する。
【００４２】
本発明のエステル化セルロースエーテルは、２０℃の０．４３重量％水性ＮａＯＨ中の、エステル化セルロースエーテルの２．０重量％溶液として測定される、最大４．０ｍＰａ．ｓ、好ましくは最大３．６ｍＰａ．ｓ、さらに好ましくは最大３．２ｍＰａ．ｓの粘度を有する。一般的に粘度は、２０℃の０．４３重量％水性ＮａＯＨ中の、エステル化セルロースエーテルの２．０重量％溶液として測定される、少なくとも２．４ｍＰａ．ｓ、通常少なくとも２．５ｍＰａ．ｓである。エステル化セルロースエーテルの２．０重量％溶液は、「Ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ  Ａｃｅｔａｔｅ  Ｓｕｃｃｉｎａｔｅ，Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｉａ  ａｎｄ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ、ＮＦ  ２９、ｐｐ．１５４８−１５５０」で記載される通りに調製され、次いで、ＤＩＮ５１５６２−１：１９９９−０１（１９９９年１月）にしたがってウベローデ粘度測定を行う。
【００４３】
本発明のエステル化セルロースエーテルは、２０℃の０．４３重量％水性ＮａＯＨ中の、エステル化セルロースエーテルの２．０重量％溶液として測定されるその粘度に基づいて予測され得るよりも高い重量平均分子量Ｍｗを有する。理論に縛られることは望まないが、より高いこの分子量は、疎水性／親水性鎖結合および／または架橋結合反応によって作り出されていると考えられる。
【００４４】
９０，０００〜３５０，０００ダルトンの高い重量平均分子量Ｍｗ、１．３〜４．１の適度に低いＭｗ／Ｍｎ、および、２０℃の０．４３重量％水性ＮａＯＨ中の、エステル化セルロースエーテルの２．０重量％溶液として測定される最大４．０ｍＰａ．ｓの低粘度の組み合わせにより、本発明のエステル化セルロースエーテルは、医薬剤形のための腸溶性ポリマーとして非常に好適である。エステル化セルロースエーテルの高分子量は、胃液に対して強化された体制を提供する。本発明のエステル化セルロースエーテルの適度に低いＭｗ／Ｍｎは、エステル化セルロースエーテルの、非常に均一な分子量分布を意味する。適度に高い均一性は医薬剤形のための腸溶性ポリマーにとって好ましく、各剤形の特性の再現性を増大し、これは、剤形の効率の予測性を最大化する。
【００４５】
さらに、２０℃の０．４３重量％水性ＮａＯＨ中の、エステル化セルロースエーテルの２．０重量％溶液として測定される最大４．０ｍＰａ．ｓの低粘度であるエステル化セルロースエーテルは、効率的に生産され得る。０．４３重量％水性ＮａＯＨのエステル化セルロースエーテルの粘度は、エステル化セルロースエーテルを生産するための出発材料として有用なセルロースエーテルの粘度と実質的に対応することがわかっている。出発材料として使用される低粘度セルロースエーテルは、本発明のエステル化セルロースエーテルを生産するために使用される反応混合物の良好な混和性を可能にし、均質な反応混合物をもたらす。
【００４６】
さらに、低粘度セルロースエーテルから生産されるエステル化セルロースエーテルは、高せん断に供せられる際に、同一反応条件を適用するより高い粘度のセルロースエーテルから生産したエステル化セルロースエーテルと比較して、溶液においてより低い粘度を示すことも分かっている。この特性は、エステル化セルロースエーテルを、たとえば活性成分およびエステル化セルロースエーテルを含む固体分散物を調製するためにスプレー乾燥に供するときに、非常に好都合である。
【００４７】
本発明のエステル化セルロースエーテルを生産するために、好ましくは、上記の通りのエーテル基の種類およびエーテル基の置換度（複数可）を有するセルロースエーテルを使用する。セルロースエーテルは好ましくは、ＡＳＴＭ  Ｄ２３６３−７９（再承認、２００６）にしたがって２０℃の２重量％水性溶液として測定される、２．４〜５ｍＰａ．ｓ、さらに好ましくは２．５〜４ｍＰａ．ｓ、および最も好ましくは２．５〜３．８ｍＰａ．ｓの粘度を有するヒドロキシアルキルメチルセルロースが使用される。そのような粘度のセルロースエーテルは、より高い粘度のセルロースエーテルを部分的脱重合プロセスにかけることで、得ることができる。部分的脱重合プロセスは当該技術分野で公知であり、たとえば、欧州特許出願ＥＰ第１，１４１，０２９号；ＥＰ第２１０，９１７号；ＥＰ第１，４２３，４３３号；およびＵＳ特許第４，３１６，９８２号で説明される。または、部分的脱重合は、たとえば酸素または酸化剤の存在によって、セルロースエーテルの生産の間に達成され得る。
【００４８】
セルロースエーテルを、ｉ）脂肪族モノカルボン酸無水物またはｉｉ）脂肪族モノカルボン酸無水物およびジカルボン酸無水物の組み合わせと反応させる。好ましい脂肪族モノカルボン酸無水物は、無水酢酸、無水酪酸および無水プロピオン酸から成る群から選択される。好ましいジカルボン酸無水物は、無水コハク酸、無水マレイン酸および無水フタル酸から成る群から選択される。脂肪族モノカルボン酸無水物およびジカルボン酸無水物を組み合わせて使用する場合は、２つの無水物は同時に反応容器内に導入してもよく、または、別々に次から次へ導入してもよい。反応容器内に導入される各無水物の量を、最終生成物で得られるエステル化の所望する度合いによって決定し、通常は、エステル化による無水グルコース単位の所望するモル置換度の計算量の１〜１０倍である。脂肪族モノカルボン酸の無水物とセルロースエーテルの無水グルコース単位との間のモル比は、一般的に０．９／１以上、および好ましくは１／１以上である。脂肪族モノカルボン酸の無水物とセルロースエーテルの無水グルコース単位との間のモル比は一般的に８／１以下、好ましくは６／１以下、さらに好ましくは４／１以下である。ジカルボン酸の無水物を使用する場合、ジカルボン酸の無水物とセルロースエーテルの無水グルコース単位との間のモル比は一般的に０．１／１以上、およびさらに好ましくは０．１３以上である。ジカルボン酸の無水物とセルロースエーテルの無水グルコース単位との間のモル比は一般的に１．５／１以下、および好ましくは１／１以下である。本発明のプロセスで用いられるセルロースエーテルの無水グルコース単位のモル数を、ＤＳ（アルコキシル）およびＭＳ（ヒドロキシアルコキシル）から置換無水グルコース単位の平均分子量を計算することで、出発材料として使用されるセルロースエーテルの重量から決定し得る。
【００４９】
セルロースエーテルのエステル化は好ましくは、酢酸、プロピオン酸または酪酸といった、反応希釈剤としての脂肪族カルボン酸中で実行される。反応希釈剤は、室温では液体であり、セルロースエーテルと反応しない、ベンゼン、トルーエン、１，４−ジオキサンもしくはテトラヒドロフラン；またはジクロロメタンまたはジクロロメチルエーテルといったハロゲン化Ｃ１−Ｃ３誘導体といった、芳香族または脂肪族溶媒といった他の溶媒または希釈剤を少量含み得るが、脂肪族カルボン酸の量は、反応希釈剤の総重量に基づき、好ましくは５０％超、さらに好ましくは少なくとも７５％、および、よりさらに好ましくは少なくとも９０％である。
【００５０】
最も好ましくは、反応希釈剤は、脂肪族カルボン酸から成る。モル比（脂肪族カルボン酸／セルロースエーテルの無水グルコース単位）は通常、（４．９／１．０）〜（１１．５／１．０）、好ましくは（５．０／１．０）〜（１０．０／１．０）、および、さらに好ましくは（５．５／１．０）〜（９．０／１．０）である。
【００５１】
エステル化反応は通常エステル化触媒の存在下、好ましくは、酢酸ナトリウムまたは酢酸カリウムといったアルカリ金属カルボン酸塩の存在下で行われる。モル比（アルカリ金属カルボン酸塩／セルロースエーテルの無水グルコース単位）は通常、（０．４／１．０）〜（３．８／１．０）、および好ましくは（１．５／１．０）〜（３．５／１．０）である。
【００５２】
最も好ましくは、モル比（脂肪族カルボン酸／セルロースエーテルの無水グルコース単位）は、（４．９／１．０）〜（１１．５／１．０）であり、モル比（アルカリ金属カルボン酸塩／セルロースエーテルの無水グルコース単位）は、（０．４／１．０）〜（３．３／１．０）であり、モル比（脂肪族モノカルボン酸の無水物／セルロースエーテルの無水グルコース単位）は（０．９／１）〜（３．０／１）であり、および、モル比（ジカルボン酸の無水物／セルロースエーテルの無水グルコース単位）は（０．１／１）〜（０．６／１）である。
【００５３】
特に好ましくは、モル比（脂肪族モノカルボン酸の無水物／ジカルボン酸の無水物）は、（３．５／１）〜（８．８／１）であり、モル比（脂肪族カルボン酸／セルロースエーテルの無水グルコース単位）は（４．９／１．０）〜（１１．５／１．０）である。
【００５４】
反応混合物は通常６０℃〜１１０℃、好ましくは７０〜１００℃で、反応を完全にするのに十分な期間、すなわち、一般的に２〜２５時間、さらに一般的には２〜８時間の間、加熱する。出発材料としてのセルロースエーテルは、必ずしも脂肪族カルボン酸に溶解性であるとは限らないが、特にセルロースエーテルの置換度が比較的小さいときは脂肪族カルボン酸によってのみ分散または膨潤し得る。しかし、反応混合物を徹底的に混合し、均質な反応混合物を提供すべきである。エステル化反応がすすむにつれて、反応下のセルロースエーテルは通常反応希釈剤に溶解する。
【００５５】
エステル化反応が完全になった後、反応生成物を、たとえば、ＵＳ特許第４，２２６，９８１号、国際特許出願ＷＯ第２００５／１１５３３０号または欧州特許出願ＥＰ第０  ２１９  ４２６号で説明されるような、大きい体積の水に接触させることによって、公知の方法で反応混合物から沈殿させ得る。しかし、本発明の好ましい実施形態では、反応生成物混合物を、エステル化に使用されるセルロースエーテルの重量部あたりの、５〜４００、好ましくは８〜３００、さらに好ましくは１０〜１００および最も好ましくは１２〜５０重量部の水と接触させる。重量比（水／水を含まない反応生成物混合物）は通常、１／１〜１０／１、好ましくは１．４／１〜５／１、さらに好ましくは２／１〜３／１である。本発明の好ましい実施形態では、水および反応生成物混合物の組み合わせを、少なくとも８００ｓ−１、好ましくは少なくとも１５００ｓ−１、さらに好ましくは少なくとも３０００ｓ−１、および最も好ましくは少なくとも８０００ｓ−１のせん断速度に供する。せん断速度は一般的に最大６００，０００ｓ−１および通常最大５００，０００ｓ−１である。そのようなせん断速度を本発明のプロセスに適用することは、反応生成物混合物からの沈殿および分離の際に非粘着性であり微細な粒径であるセルロースエーテルのエステルを提供するのに役立つ。公知の沈殿プロセスにしたがうと、そのような非粘着性および微細な粒子は達成されない。このせん断速度は、ローター−ステーターミキサーもしくはホモジナイザーとしても知られる高せん断ミキサー、高せん断ミルまたは高せん断ポンプといった高せん断デバイスで取得され得る。高せん断デバイスは通常、ステーターまたはハウジングといった、「固定」とも呼ばれるせん断デバイスの固定部と組み合わせたローターを含む。固定はローターとそれ自身との間にわずかな隙間を作り、この隙間内に材料の高せん断領域を形成する。固定は、ある種のせん断頻度および増加した乱流エネルギーを誘発するために、単一または複数の列の開口、隙間または歯を含み得る。混合の度合いまたは徹底さの計量の１つに、高速の先端速度を有する混合デバイスによって生じるせん断力がある。流体の一部の領域が近接の領域と比較して異なる速度で進む際に、流体はせん断を受ける。ローターの先端速度は、次の式にしたがった、回転によって生じた運動エネルギーの尺度である：先端速度＝ローターの回転速度×ローターの周径。せん断速度は、ローターと、通常ステーターまたはハウジングと呼ばれるせん断デバイスの固定部との間の隙間距離間の逆相関関係に基づく。高せん断デバイスがステーターを装備していない場合は、沈殿容器の内壁がステーターの役目を果たす。適用する式：せん断速度＝先端速度／ローターおよびステーショナリーの外径間の隙間距離。高せん断デバイスは通常少なくとも４ｍ／ｓ、好ましくは少なくとも８ｍ／ｓ、さらに好ましくは少なくとも１５ｍ／ｓ、および最も好ましくは少なくとも３０ｍ／ｓの先端速度で運転する。先端速度は一般的に最大３２０ｍ／ｓ、通常最大２８０ｍ／ｓである。
【００５６】
分散したエステル化セルロースエーテルを次いで、遠心分離または濾過といった公知の方法で、またはデカンテーションによる沈殿の際に混合物の残りから分離し得る。回収したエステル化セルロースエーテルを水で洗浄して不純物を取り除き、乾燥してエステル化セルロースエーテルを乾燥後粉末の形態で生産し得る。
【００５７】
本発明の別の態様は、液体希釈剤および上記のエステル化セルロースエーテルを１つ以上含む組成物である。本明細書で使用される「液体希釈剤」という語句は、２５℃および気圧で液体である希釈剤のことである。希釈剤は水もしくは有機液体希釈剤または水および有機液体希釈剤の混合物であり得る。好ましくは、液体希釈剤の量は、スプレー乾燥といった所望する使用法のために十分な流動性および加工性を組成物に提供するのに十分な量である。
【００５８】
本明細書で使用される「有機液体希釈剤」という語句は、有機溶媒または２つ以上の有機溶媒の混合物を意味する。好ましい有機液体希釈剤は、酸素、窒素または塩素のようなハロゲンといったヘテロ分子を１つ以上で有する極性有機溶媒である。さらに好ましい有機希釈剤は、たとえば、グリセロールといった多機能アルコール、または、好ましくはメタノール、エタノール、イソプロパノールもしくはｎ−プロパノールなどの単機能アルコールといったアルコール；テトラヒドロフランといったエーテル、アセトン、メチルエチルケトンもしくはメチルイソブチルケトといったケトン；酢酸エチルのようなアセテート；塩化メチレンのようなハロゲン化炭化水素；またはアセトニトリルのようなニトリルである。さらに好ましくは、有機液体希釈剤は１〜６、最も好ましくは１〜４の炭素原子を有する。少量の水と混合してもよい好ましい有機液体希釈剤の具体的な例は：メタノール、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、８０〜９５重量パーセントのメタノールおよび２０〜５重量パーセントの水の混合物、８０〜９５重量パーセントのテトラヒドロフランおよび２０〜５重量パーセントの水の混合物、５５〜８５重量パーセントのアセトンおよび４５〜１５重量パーセントの水の混合物、１５〜８５重量パーセントのアセトンおよび８５〜１５重量パーセントのメタノールの混合物、１５〜８５重量パーセントのメチルエチルケトンおよび８５〜１５重量パーセントのメタノールの混合物、３０〜５０重量パーセントのアクリロニトリルおよび７０〜５０重量パーセントのメタノール、エタノール、イソプロピルアルコールまたはｎ−プロパノールといったＣ１−４−モノアルコールの混合物；３０〜５０重量パーセントのメタノールおよび７０〜５０重量パーセントのテトラヒドロフランまたは酢酸エチルの混合物、または、７０〜９０重量パーセントのエタノールおよび１０〜３０重量パーセントのテトラヒドロフランまたは酢酸エチルの混合物である。
【００５９】
一実施形態では、本発明の組成物は、液体希釈剤として、有機希釈剤を単独または少量の水と混合して含む。この実施形態では、本発明の組成物は好ましくは、有機液体希釈剤および水の総重量に基づいて、５０超、さらに好ましくは少なくとも６５、および最も好ましくは少なくとも７５重量パーセントの有機液体希釈剤、ならびに、好ましくは５０未満、さらに好ましくは最大３５、および最も好ましくは最大２５重量パーセントの水を含む。本発明のこの実施形態は、本発明が乏しい水溶性の活性成分を含む場合に特に有用である。
【００６０】
別の実施形態では、本発明の組成物は液体希釈剤として、水を単独または少量の上記有機液体希釈剤と混合して含む。この実施形態では、本発明の組成物は好ましくは、有機液体希釈剤および水の総重量に基づいて、少なくとも５０、さらに好ましくは少なくとも６５、および最も好ましくは少なくとも７５重量パーセントの水、ならびに、好ましくは最大５０、さらに好ましくは最大３５、および最も好ましくは最大２５重量パーセントの有機液体希釈剤を含む。本発明のこの実施形態は、本発明のエステル化セルロースエーテルを含む水性組成物からコーティングまたはカプセルを提供するのに特に有用である。水性溶液を調製する場合、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＡの基の少なくとも一部分はそれらの塩形態であることが好ましい。
【００６１】
液体希釈剤および１つ以上の上記エステル化セルロースエーテルを含む本発明の組成物は、活性成分のための賦形剤系として有用であり、肥料、除草剤または殺虫剤といった活性成分、または、ビタミン、ハーブおよびミネラルサプリメントならびに薬剤といった生物学的活性成分の賦形剤系を調製するための中間体として有用である。したがって、本発明の組成物は、好ましくは１つ以上の活性成分、最も好ましくは１つ以上の薬剤を含む。「薬剤」という語句は、従来の意味であり、動物、特にヒトに投与された際に有益な予防および／または治療上の特性を有する化合物を意味する。好ましくは、薬剤は「低溶性薬剤」であり、その薬剤は、約０．５ｍｇ／ｍＬ以下の生理学的に適切なｐＨ（たとえばｐＨ１〜８）で水溶解性を有するという意味である。本発明は、薬剤の水溶解性が低下するほど大きな有用性を見出す。したがって、本発明の組成物は、０．１ｍｇ／ｍＬ未満または０．０５ｍｇ／ｍＬ未満または０．０２ｍｇ／ｍＬ未満または０．０１ｍｇ／ｍＬ未満までもの水溶解性を有する低溶解性薬剤に関して好まれ、ここで、水溶解性（ｍｇ／ｍＬ）とは、ＵＳＰで疑似した胃および腸緩衝液を含む、任意の生理学的に適切な水性溶液（たとえば、１と８との間のｐＨを有するもの）で観察される最小値である。活性成分は、本発明から利益を受けるために低溶解性活性成分である必要はないが、低溶解性活性成分は本発明との使用に関して好ましい種類である。所望する使用環境でかなりの水溶解性を示す活性成分は、最大１〜２ｍｇ／ｍＬ、または、２０〜４０ｍｇ／ｍＬと同じくらいまでの水溶解性を有し得る。有用な低溶解性薬剤は、国際特許出願ＷＯ第２００５／１１５３３０号、１７〜２２頁に列挙される。
【００６２】
本発明の組成物は好ましくは、組成物の総重量に基づいて、１〜４０重量パーセント、さらに好ましくは２．５〜３０重量パーセント、最も好ましくは５〜２５重量パーセント、および具体的には７〜２０％の上記エステル化セルロースエーテルを少なくとも１つ、４０〜９９重量パーセント、さらに好ましくは５４．９〜９７．４重量パーセント、最も好ましくは、６５〜９４．５重量パーセントおよび具体的には７０〜９２％の上記液体希釈剤、ならびに、０〜４０パーセント、好ましくは０．１〜４０パーセント、最も好ましくは０．５〜２５パーセント、および具体的には１〜１５％の活性成分を含む。
【００６３】
本発明の一態様では、少なくとも１つの上記エステル化セルロースエーテル、１つ以上の活性成分および任意で１つ以上の補助剤を含む組成物は、液体形態、たとえば、懸濁物、スラリー、スプレー可能組成物またはシロップの形態で使用され得る。液体組成物は、たとえば、経口、眼、局所、直腸または経鼻適用に有用である。液体希釈剤は通常、上記の通り、水と混合してもよい、エタノールまたはグリセロールといった、薬剤的に許容されるべきである。
【００６４】
本発明の別の態様では、本発明の液体組成物を、上記の薬剤といった少なくとも１つの活性成分、少なくとも１つの上記エステル化セルロースエーテルおよび任意で１つ以上の補助剤を含む固体分散物を生産するために使用する。固体分散物を、組成物から液体希釈剤を取り除くことによって生産する。
【００６５】
液体組成物から液体希釈剤を取り除く方法の１つは、液体組成物をフィルムまたはカプセルに流し込むこと、または、液体組成物を、次に活性成分を構成し得る固体担体上に適用することである。固体分散物を生産するための好ましい方法は、スプレー乾燥によってである。「スプレー乾燥」という語句は、液体混合物を小滴に分解し（噴霧）、小滴からの溶媒の蒸発のために強力な推進力が存在するスプレー乾燥装置で混合物から溶媒を素早く取り除くことに関するプロセスを指す。スプレー乾燥プロセスおよびスプレー乾燥装備は、Ｐｅｒｒｙ’ｓ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｓ’  Ｈａｎｄｂｏｏｋ、２０−５４〜２０−５７頁（第６版、１９８４）で大まかに記載されている。スプレー乾燥プロセスおよび装備に対する詳細はさらにＭａｒｓｈａｌｌ、「Ａｔｏｍｉｚａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｓｐｒａｙ−Ｄｒｙｉｎｇ」、５０  Ｃｈｅｍ．Ｅｎｇ．Ｐｒｏｇ．Ｍｏｎｏｇｒ．シリーズ２（１９５４）およびＭａｓｔｅｒｓ，Ｓｐｒａｙ  Ｄｒｙｉｎｇ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ（第４版、１９８５）で概説されている。有用なスプレー乾燥プロセスは、国際特許出願ＷＯ第２００５／１１５３３０号、３４頁７行〜３５頁２５行で説明される。
【００６６】
または、本発明の固体分散物は、ｉ）ａ）少なくとも１つの上記エステル化セルロースエーテル、ｂ）１つ以上の活性成分およびｃ）１つ以上の任意の添加剤を混合すること、およびｉｉ）その混合物を押出成型することによって調製され得る。本明細書で使用される「押出成型」という語句は、射出成型、溶解鋳造および圧縮成型として知られるプロセスを含む。薬剤といった活性成分を含む組成物を押出成型、好ましくは溶融押出成型する技術は公知であり、Ｊｏｅｒｇ  Ｂｒｅｉｔｅｎｂａｃｈ、Ｍｅｌｔ  ｅｘｔｒｕｓｉｏｎ：ｆｒｏｍ  ｐｒｏｃｅｓｓ  ｔｏ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ  ａｎｄ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ  ５４（２００２）１０７−１１７または欧州特許出願ＥＰ第０  ８７２  ２３３号で説明される。上記の成分ａ）、ｂ）および任意のｃ）は好ましくは粒子の形態で、さらに好ましくは粉末の形態で混合される。成分ａ）、ｂ）および任意のｃ）を、混合物を押出成型のために使用されるデバイスに送る前に事前に混合し得る。押出成型に有用なデバイス、具体的には有用な押出機は、当該技術分野で公知である。または、成分ａ）、ｂ）および任意のｃ）を、押出機に別々に送り、加熱工程の前または間にデバイス内で混合し得る。好ましくは、成分ａ）、ｂ）および任意のｃ）を、押出機フィーダーで事前に混合し、そこから押出機に送り得る。押出機に送り出された組成物または成分（複数可）を、組成物またはその成分の少なくとも１つ以上を溶融または軟化する温度の押出機の加熱領域に通し、活性成分が全体に分散した混合物を形成する。混合物を押出成型、好ましくは溶融押出成型に供し、押出機から出るようにする。一般的な押出成型温度は、押出機加熱ゾーン（複数可）の設定によって決定される、５０〜２１０℃、好ましくは７０〜２００℃、さらに好ましくは９０〜１９０℃である。加工の間に組成物の活性成分および他の成分の分解または解体を最小化にする、運転温度範囲を選択すべきである。単一または複数のスクリュー押出機、好ましくはツインスクリュー押出機を押出成型プロセスで使用し得る。押出機で得た溶融または軟化した混合物を、１つ以上のノズルまたはダイといった１つ以上の出口用開口部を通して押し出す。溶融または軟化した混合物は次いでダイまたは１つまたは複数の開口部を有する他のそのような要素を通って抜け出し、この時に、押出成型された混合物（ここから押出成型物と呼ぶ）は硬化し始める。押出成型物は、ダイを出る際にはまだ軟化状態であるので、押出成型物を簡単に、形作る、鋳造する、刻む、ビーズ状に球形化する、鎖状に切る、錠剤化する、またはそうでなければ所望する物理的形態に加工し得る。押出成型物を冷やして硬化させ、粉末形態にすりつぶしてもよい。
【００６７】
本発明の固体分散物は好ましくは、エステル化セルロースエーテルａ）および活性成分ｂ）の総重量に基づいて、２０〜９９．９パーセント、さらに好ましくは３０〜９８パーセント、および最も好ましくは６０〜９５パーセントの上記エステル化セルロースエーテルａ）、ならびに、好ましくは０．１〜８０パーセント、さらに好ましくは２〜７０パーセント、および最も好ましくは５〜４０パーセントの活性成分ｂ）を含む。エステル化セルロースエーテルａ）および活性成分ｂ）の組み合わせた量は、固体分散物の総重量に基づいて、好ましくは少なくとも７０パーセント、さらに好ましくは少なくとも８０パーセント、および最も好ましくは少なくとも９０パーセントである。残った量は、存在する場合、下記の１つ以上の補助剤ｃ）である。固体分散物は、１つ以上のエステル化セルロースエーテルａ）、１つ以上の活性成分ｂ）および任意で１つ以上の補助剤ｃ）を含み得るが、それらの合計量は、一般的に上記の範囲内である。
【００６８】
少なくとも１つの活性成分を少なくとも１つのエステル化セルロースエーテルに含む固体分散物を一度形成すると、複数の加工操作を用いて分散物の剤形への組み込みを促進し得る。これらの加工操作には、乾燥、顆粒化および製粉が含まれる。固体分散物における任意の補助剤の封入は、組成物を剤形に製剤化するために有用であり得る。本発明の固体分散物は様々な形態であり得、たとえば、鎖状、小錠剤、顆粒剤、丸剤、錠剤、カプレット、微粒子、カプセルもしくは射出成型カプセルの中身の形態、または、粉末、フィルム、ペースト、クリーム、懸濁物またはスラリーの形態であり得る。
【００６９】
剤形における活性成分の量は、剤形の総重量に基づいて、通常少なくとも０．１パーセント、好ましくは少なくとも１パーセント、さらに好ましくは少なくとも３パーセント、最も好ましくは少なくとも５パーセント、および、一般的に最大７０パーセント、好ましくは最大５０パーセント、さらに好ましくは最大３０パーセント、最も好ましくは最大２５パーセントである。
【００７０】
本発明の別の態様では、液体希釈剤および１つ以上の上記エステル化セルロースエーテルを含む本発明の組成物を、錠剤、顆粒剤、小錠剤、カプレット、舐剤、座剤、膣坐剤または埋め込み型剤形といったコーティング剤形のために使用し、コーティングされた組成物を形成し得る。本発明の組成物が薬剤といった活性成分を含む場合、薬剤の層化を達成し得、すなわち、剤形およびコーティングは、様々な最終使用者のため、および／または、様々な放出動態を有するために、様々な活性成分を含み得る。
【００７１】
本発明のさらに別の態様では、液体希釈剤および１つ以上の上記エステル化セルロースエーテルを含む本発明の組成物を、カプセルの製造のために、液体組成物を浸漬ピン（ｄｉｐｐｉｎｇ  ｐｉｎ）に接触させる工程を含むプロセスにおいて使用し得る。
【００７２】
本発明の液体組成物および固体分散物はさらに、着色剤、色素、乳白剤、風味および味質向上剤、酸化剤、ならびにそれらの任意の組み合わせといった、任意の補助剤を含み得る。任意の補助剤は、好ましくは薬剤的に許容される。１つ以上の任意の補助剤の有用な量および種類は、当該技術分野で大まかに知られており、本発明の液体組成物または固体分散物の意図した最終用途次第である。
【００７３】
次の実施例は、例示的な目的のためだけであり、本発明の範囲を制限することは意図されていない。
【実施例】
【００７４】
別で指示されない限り、全ての部およびパーセンテージは重量で表される。実施例では、次の試験手順が用いられる。
【００７５】
エーテルおよびエステル基の含有量
エステル化セルロースエーテルのエーテル基の含有量は、「Ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ」、Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ  ａｎｄ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ、ＵＳＰ  ３５、ｐｐ３４６７−３４６９に関して記載されるのと同じやり方で決定される。
【００７６】
アセチル基（−ＣＯ−ＣＨ３）とのエステル置換およびサクシノイル基（−ＣＯ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨ）とのエステル置換を、Ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ  Ａｃｅｔａｔｅ  Ｓｕｃｃｉｎａｔｅ、Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｉａ  ａｎｄ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ、ＮＦ  ２９、ｐｐ．１５４８−１５５０」にしたがって決定する。エステル置換に関する報告値を揮発性物質に関して校正する（上記ＨＰＭＣＡＳモノグラフのセクション「乾燥の際の損失」で記載される通りに決定する）。
【００７７】
Ｍｗ、ＭｎおよびＭｚの決定
別で明記しない限り、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ５６（２０１１）７４３にしたがってＭｗ、ＭｎおよびＭｚを測定する。移動相は、４０体積部のアセトニトリルならびに５０ｍＭのＮａＨ２ＰＯ４および０．１ＭのＮａＮＯ３を含む６０体積部の水性緩衝液の混合物であった。移動相をｐＨ８．０に調節した。セルロースエーテルエステルの溶液を、孔径０．４５μｍの注射器フィルターを通してＨＰＬＣ小瓶内に濾過した。
【００７８】
さらに具体的に、使用した化学物質および溶媒は：
ポリエチレンオキシド標準物質（ＰＥＯＸ  ２０  ＫおよびＰＥＯＸ  ３０  Ｋと省略される）をアジレント・テクノロジー社（Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．）、カリフォルニア、パロアルト、カタログ番号ＰＬ２０８３−１００５およびＰＬ２０８３−２００５から購入した。
【００７９】
アセトニトリル（ＨＰＬＣグレード９９．９％以上、ＣＨＲＯＭＡＳＯＬ  ｐｌｕｓ）、カタログ番号３４９９８、水酸化ナトリウム（半導体グレード、９９．９９％、微量金属ベース）、カタログ番号３０６５７６、水（ＨＰＬＣグレード、ＣＨＲＯＭＡＳＯＬＶ  Ｐｌｕｓ）カタログ番号３４８７７および硝酸ナトリウム（９９，９９５％、微量金属ベース）カタログ番号２２９９３８を、シグマ・アルドリッチ社（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）、スイスから購入した。
【００８０】
リン酸二水素ナトリウム（９９．９９９％以上のＴｒａｃｅＳｅｌｅｃｔ）カタログ番号７１４９２をフルカ社（ＦＬＵＫＡ）、スイスから購入した。
【００８１】
重量をはかった量のポリマーを小瓶に添加し、それを測定済みの体積の移動相で溶解することで、５ｍｇ／ｍＬのＰＥＯＸ２０  Ｋの標準化溶液、２ｍｇ／ｍＬのＰＥＯＸ３０  Ｋの標準溶液、および２ｍｇ／ｍＬのＨＰＭＣＡＳの試料溶液を調製した。全溶液を、ＰＴＦＥでコーティングした磁気撹拌子で撹拌しながら、室温で２４時間、キャップ付きの小瓶で溶解させた。
【００８２】
標準化溶液（ＰＥＯＸ  ２０ｋ、単一調製、Ｎ）および標準溶液（ＰＥＯＸ３０  Ｋ、二重調製、Ｓ１およびＳ２）を孔径０．０２μｍおよび直径２５ｍｍの注射器フィルター（Ｗｈａｔｍａｎ  Ａｎａｔｏｐ  ２５、カタログ番号６８０９−２００２）、ワットマン社（Ｗｈａｔｍａｎ）を通してＨＰＬＣ小瓶内に濾過した。
【００８３】
試験試料溶液（ＨＰＭＣＡＳ、二通りで調製、Ｔ１、Ｔ２）および実験室標準物（ＨＰＭＣＡＳ、単一調製、ＬＳ）を、孔径０．４５μｍの注射器フィルター（Ｎｙｌｏｎ、たとえば、Ａｃｒｏｄｉｓｃ  １３ｍｍ  ＶＷＲ、カタログ番号５１４−４０１０）を通してＨＰＬＣ小瓶内に濾過した。
【００８４】
クロマトグラフィーの条件および実行順番を、Ｃｈｅｎ，Ｒ．ら；Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ５６（２０１１）７４３−７４８）によって説明される通りに実施した。ＳＥＣ−ＭＡＬＬＳ器具のセットアップには、カリフォルニア、パロアルトのアジレント・テクノロジー社の、ＨＰ１１００  ＨＰＬＣシステム；双方ともカリフォルニア、サンタ・バーバラのワイアット・テクノロジー社（Ｗｙａｔｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，  Ｉｎｃ）の、ＤＡＷＮ  Ｈｅｌｅｏｓ  ＩＩ  １８アングルレーザー光散乱検出器およびＯＰＴＩＬＡＢ  ｒｅｘ示差屈折率検出器が含まれた。分析用サイズ排除カラム（ＴＳＫ−ＧＥＬ（登録商標）ＧＭＰＷＸＬ、３００×７．８ｍｍ）をトーソー・バイオサイエンス社（Ｔｏｓｏｈ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）から購入した。ＯＰＴＩＬＡＢおよびＤＡＷＮの双方を３５℃で操作した。分析用ＳＥＣカラムを室温（２４±５℃）で操作した。移動相は、以下のように調製された、４０体積部のアセトニトリルならびに５０ｍＭのＮａＨ２ＰＯ４および０．１ＭのＮａＮＯ３を含む６０体積部の水性緩衝液の混合物であった：
【００８５】
水性緩衝液：７．２０ｇのリン酸二水素ナトリウムおよび１０．２ｇの硝酸ナトリウムを、溶解するまで撹拌しながら、２Ｌの透明なガラス製ボトル中の１．２Ｌの精製水に添加した。
【００８６】
移動相：８００ｍＬのアセトニトリルを上で調製した１．２Ｌの水性緩衝液に添加し、良好な混合物を達成し、温度が周囲温度まで釣り合うまで、撹拌した。
【００８７】
移動相を１０ＭのＮａＯＨでｐＨ８．０まで調節し、０．２ｍのナイロン膜フィルターを通して濾過した。流速は、インラインのガス抜きを伴って、０．５ｍＬ／分であった。注入体積は、１００μＬおよび分析時間は３５分であった。
【００８８】
ＭＡＬＬＳデータを回収し、ＨＰＭＣＡＳの０．１２０ｍＬ／ｇのｄｎ／ｄｃ値（屈折率増大）を用いてＷｙａｔｔ  ＡＳＴＲＡソフトウェア（バージョン５．３．４．２０）で処理した。検知器の光散乱シグナル（番号１〜４、１７および１８）は分子量計算には用いなかった。クロマトグラフィーの代表的な実行順番は次の通りである：Ｂ、Ｎ、ＬＳ、Ｓ１（５×）、Ｓ２、Ｔ１（２×）、Ｔ２（２×）、Ｔ３（２×）、Ｔ４（２×）、Ｓ２、Ｔ５（２×）など、Ｓ２、ＬＳ、Ｗであり、ここで、Ｂは、移動相のブランク注入を表し、Ｎ１は標準化溶液を表し；ＬＳは実験室標準物ＨＰＭＣＡＳを表し；Ｓ１およびＳ２は標準溶液１および２をそれぞれ表し；Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３、Ｔ４およびＴ５は試験試料溶液を表し、ならびに、Ｗは水注入を表す。（２×）および（５×）は、同じ溶液の注入数を意味する。
【００８９】
ＯＰＴＩＬＡＢおよびＤＡＷＮの双方を、製造業者の推奨手順および頻度にしたがって定期的に較正した。それぞれの実行順番に関して、９０度検出器に対して全アングル光散乱検出器を標準化するために、５ｍｇ／ｍＬのポリエチレンオキシド標準物（ＰＥＯＸ２０  Ｋ）を１００μＬ注入した。
【００９０】
この単分散ポリマーの使用は、決定されるＯＰＴＩＬＡＢとＤＡＷＮとの間の体積の遅れ（ｖｏｌｕｍｅ  ｄｅｌａｙ）も可能にし、光散乱シグナルの屈折率シグナルに対する適切な配列を可能にした。これは、各データスライスに関する重量平均の分子量（Ｍｗ）の計算に必要である。
【００９１】
実施例１〜１０のヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）の生産
氷酢酸、無水酢酸、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、無水コハク酸および酢酸ナトリウム（水なし）を下記表１で列挙される量で、徹底的な撹拌下で反応容器内に導入した。
【００９２】
ＨＰＭＣは、下記表２に列挙されるメトキシルおよびヒドロキシプロポキシル置換、ならびに、ＡＳＴＭ  Ｄ２３６３−７９（再承認、２００６）にしたがい、２０℃の水中２％溶液として測定された約３ｍＰａ．ｓの粘度を有した。ＨＰＭＣは、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ｅ３  ＬＶ  Ｐｒｅｍｉｕｍセルロースエーテルとして、ダウ・ケミカル・カンパニー社（Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ）から市販されている。
【００９３】
下記表１で列挙される通り、混合物を３または３．５時間の撹拌を伴って、８５℃で加熱し、エステル化をもたらした。ｘ  Ｌの水を撹拌下でリアクターに添加し、ＨＰＭＣＡＳを沈殿させた。５２００ｒｐｍで運転するＵｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ攪拌機Ｓ５０−Ｇ４５を用いた高せん断混合を利用することで、沈殿した生成物をリアクターから取り除き、ｙ  Ｌの水で洗浄した。水ｘおよびｙの数は下記表１に列挙される。生成物を濾過によって単離し、５０℃で一晩乾燥した。
【００９４】
比較実施例ＡおよびＢのＨＰＭＣＡＳの生産
比較実施例ＡおよびＢにしたがったＨＰＭＣＡＳの生産を、氷酢酸、無水酢酸、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、無水コハク酸および酢酸ナトリウム（水なし）の重量比が欧州特許出願ＥＰ第０２１９  ４２６  Ａ２の実施例２で開示される通りに使用された点以外は、実施例１〜１０の通りに実行した。使用した量を下記表１に記載する。
【００９５】
比較実施例ＡおよびＢで使用したそれぞれのＨＰＭＣは、ＡＳＴＭ  Ｄ２３６３−７９（再承認、２００６）にしたがって２０℃の水中２％溶液として測定された、約６ｍＰａ．ｓおよび約３ｍＰａ．ｓの粘度をそれぞれ有した。各ＨＰＭＣは、約１０重量％のヒドロキシプロポキシル基および約２９重量％のメトキシル基を含んでいた。これらのＨＰＭＣは、それぞれＭｅｔｈｏｃｅｌ  Ｅ６  ＬＶ  ＰｒｅｍｉｕｍセルロースエーテルおよびＭｅｔｈｏｃｅｌ  Ｅ３  ＬＶ  Ｐｒｅｍｉｕｍセルロースエーテルとして、ダウ・ケミカル・カンパニー社から市販されている。
【００９６】
混合物を３．５時間の撹拌を伴って８５℃で加熱し、エステル化をもたらした。ｘ  Ｌの水を撹拌下でリアクターに添加し、ＨＰＭＣＡＳを沈殿させた。５２００ｒｐｍで運転するＵｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ攪拌機Ｓ５０−Ｇ４５を用いた高せん断混合を利用することで、沈殿した生成物をリアクターから取り除き、ｙ  Ｌの水で洗浄した。水ｘおよびｙの数は下記表１に列挙される。生成物を濾過によって単離し、５５℃で１２時間乾燥した。生成物を次いで、実施例１〜１０で記載される通りに、再度徹底的に洗浄および乾燥した。
【００９７】
比較実施例Ｃの生産
比較実施例ＣにしたがったＨＰＭＣＡＳの生産を、氷酢酸、無水酢酸、ＨＰＭＣ、無水コハク酸および酢酸ナトリウム（水なし）の重量比がＵＳ特許第５，７７６，５０１号の比較実施例３で開示される通りに使用された点以外は、実施例１〜１０の通りに実行した。ＵＳ特許第５，７７６，５０１号の比較実施例３で使用されたＨＰＭＣは、水中の２％溶液で測定された８．９ｍＰａ．ｓの粘度を有した。しかし、ＨＰＭＣ粘度の違いがＨＰＭＣＡＳの分子量に影響を及ぼすことを避けるため、比較実施例Ｃで実施例１〜１０と同一のＨＰＭＣを使用した。
【００９８】
使用された量は下記表１に列挙される。混合物を５時間の撹拌を伴って８５℃で加熱し、エステル化をもたらした。２５２．８６ｇの水を撹拌下でリアクターに添加し、次いで、７０．７１ｇの濃塩酸（３７重量％の濃度）を添加した。反応混合物を撹拌下（２００ｒｐｍ）で３．０Ｌの水に添加することで、沈殿した生成物を得た。５２００ｒｐｍで運転するＵｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ攪拌機Ｓ５０−Ｇ４５を用いた高せん断混合を利用することで、粗生成物を１１Ｌの水で洗浄した。生成物を濾過によって単離し、１２時間５５℃で乾燥した。
【００９９】
比較実施例Ａ〜Ｃの反復
比較実施例ＡおよびＢで得られたエステル置換％アセチルおよび％サクシノイルは、欧州特許出願ＥＰ第０２１９  ４２６  Ａ２号の実施例２で開示されたものとは著しく異なった。比較実施例Ｃでは、得られるエステル置換％アセチルおよび％サクシノイルは、ＵＳ特許第５，７７６，５０１号の比較実施例３で報告されたエステル置換とある程度良好に適合した。
【０１００】
したがって、比較実施例Ａ〜Ｃを繰り返した。比較実施例Ａ〜Ｃの繰り返したセットで得られたエステル置換％アセチルおよび％サクシノイルは、比較実施例Ａ〜Ｃの１番目のセットと実質的に同じであった。表２の結果は、比較実施例Ａ、ＢおよびＣの２つのセットの平均を示す。
【０１０１】
比較実施例Ｄ〜Ｈの生産
比較実施例Ｄ〜ＨにしたがったＨＰＭＣＡＳの生産を、氷酢酸、無水酢酸、ＨＰＭＣ、無水コハク酸および酢酸ナトリウム（水なし）の重量比がＵＳ特許第４，２２６，９８１号の実施例１、表Ｉ、試料番号１〜５で開示される通りに使用された点以外は、実施例１〜１０の通りに実行した。使用された量は下記表１に列挙される。ＵＳ特許第４，２２６，９８１号には、使用したＨＰＭＣの粘度が記載されていない。ＨＰＭＣ粘度の違いがＨＰＭＣＡＳの分子量に影響を及ぼすことを避けるため、比較実施例Ｄ〜Ｈで実施例１〜１０と同一のＨＰＭＣを使用した。ｘ  Ｌの水を撹拌下でリアクターに添加し、ＨＰＭＣＡＳを沈殿させた。５２００ｒｐｍで運転するＵｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ攪拌機Ｓ５０−Ｇ４５を用いた高せん断混合を利用することで、沈殿した生成物をリアクターから取り除き、ｙ  Ｌの水で洗浄した。水ｘおよびｙの数は下記表１に列挙される。
【０１０２】
比較実施例ＩおよびＪの生産
比較実施例ＩおよびＪにしたがったＨＰＭＣＡＳの生産を、氷酢酸、無水酢酸、ＨＰＭＣ、無水コハク酸および酢酸ナトリウム（水なし）の重量比が国際特許出願ＷＯ第２００５／１１５３３０号、５１および５２頁、ポリマー１および３で開示される通りに使用された点以外は、実施例１〜１０の通りに実行した。国際特許出願ＷＯ第２００５／１１５３３０号で記載される通りに、生成物を得て、分離および洗浄した。反応混合物を２．４Ｌの水にクエンチし、ポリマーを沈殿させた。実施例Ｉのみに関して、１Ｌの水をさらに使用して沈殿を完全にした。ポリマーを次いで単離し、３×３００ｍＬの水で洗浄した。次いで、ポリマーを６００ｍＬのアセトンに溶解し、再び２．４Ｌの水に沈殿させた。沈殿を完全にするために、もう１Ｌの水を添加した。
【０１０３】
比較実施例Ｋ〜Ｍ
国際特許出願ＷＯ第２０１１／１５９６２６号の１および２頁に開示される通り、ＨＰＭＣＡＳは現在、商標「ＡＱＯＡＴ」として知られ、信越化学工業社（日本、東京）から市販される。信越化学工業社は、異なる置換レベルの組み合わせを有して様々なｐＨレベルでの胃保護を提供する、３つのグレードのＡＱＯＡＴポリマー、ＡＳ−Ｌ、ＡＳ−ＭおよびＡＳ−Ｈを提供し、これらには通常、ＡＳ−ＬＦまたはＡＳ−ＬＧというように、良好には「Ｆ」または「Ｇ」といった記号表示が続く。これらの販売明細書は以下の通りである。
【０１０４】
[表]
2015529727.tif 000003
【０１０５】
市販の材料の試料を、上記した通りに分析した。
【０１０６】
比較実施例Ｎ、Ｏ−１、Ｏ−２、Ｐ−１およびＰ−２
国際公開第２０１１／１５９６２６号の３４および３５頁に記載される通りにＨＰＭＣＡＳ試料を生産した。比較実施例Ｎで、ＨＰＭＣＡＳ−Ｋ（１）のレシピを正確に繰り返した。比較実施例Ｏ−１およびＯ−２では、ＨＰＭＣＡＳ−Ｋ（２）のレシピを、比較実施例Ｐ−１およびＰ−２では、ＨＰＭＣＡＳ−Ｋ（３）のレシピを正確に繰り返した。ＤＯＳＡｃおよびＤＯＳｓに関する比較実施例Ｏ−１およびＰ−１の結果が、ＨＰＭＣＡＳ−Ｋ（２）およびＨＰＭＣＡＳ−Ｋ（３）に関して国際公開第２０１１／１５９６２６号で報告された結果から逸脱していたため、比較実施例ＯおよびＰをそれぞれ２回実施し、Ｏ−１、Ｏ−２、Ｐ−１およびＰ−２としてそれぞれ報告した。
【０１０７】
実施例１〜１０ならびに比較実施例Ａ〜Ｊにしたがって生産されたＨＰＭＣＡＳの特性および市販の比較実施例Ｋ〜Ｍの特性が下記表２に列挙される。
【０１０８】
下記表２では、省略文字は次の通りの意味を有する：
ＤＳＭ＝ＤＳ（メトキシル）：メトキシル基との置換度；
ＭＳＨＰ＝ＭＳ（ヒドロキシプロポキシル）：ヒドロキシプロポキシル基とのモル置換；
ＤＯＳＡｃ：アセチル基の置換度；
ＤＯＳｓ：サクシノイル基の置換度。
【０１０９】
【表１】
2015529727.tif 000004
【０１１０】
【表２】
2015529727.tif 000005
【０１１１】
上記表２の結果は、本発明のエステル化セルロースエーテルが、医薬剤形に適切な腸溶性ポリマーとなる重量平均分子量、および、適度に高い均一性、すなわち、適度に低い多分散性Ｍｗ／Ｍｎの組み合わせを有することを示す。また、生産したＨＰＭＣＡＳの測定した重量平均分子量Ｍｗは、出発材料として使用されたＨＰＭＣのＭｗに基づいて予測され得るよりも高かった。ＨＰＭＣのＭｗは、約２０，０００ダルトンであった。アセチルおよびサクシノイル基による重量増加を考慮し、約２５，０００ダルトン（２５ｋＤａ）のＭｗが予測され得た。
【０１１２】
比較実施例Ａは、実施例１〜１０と直接的には比較可能でなく、なぜなら比較実施例ＡのＨＰＭＣＡＳは、より高粘度のＨＰＭＣから生産されているからである。アセトン中の、比較実施例ＡのＨＰＭＣＡＳの１．５重量％溶液でさえ、ゲルのようであった。そのようなＨＰＭＣＡＳは、スプレー乾燥といった、少なくとも７重量パーセント、より一般的には少なくとも１０重量パーセントのエステル化セルロースエーテルを含む溶液から出発する最終用途には役立たないであろう。
【０１１３】
比較実施例Ｂ〜ＪのＨＰＭＣＡＳは、好ましくないほど低いＭｗを有する。
【０１１４】
実施例１〜１０のＨＰＭＣＡＳは全て、比較実施例Ｋ〜ＭのＭｗと同じ範囲のＭｗを有するが、比較実施例Ｋ〜Ｍより低い多分散性Ｍｗ／Ｍｎを有する。高い重量平均分子量Ｍｗ、１．３〜４．１の適度に低いＭｗ／Ｍｎ、および、２０℃の０．４３重量％水性ＮａＯＨ中の、エステル化セルロースエーテルの２．０重量％溶液として測定される低粘度の組み合わせにより、本発明のエステル化セルロースエーテルは、医薬剤形のための腸溶性ポリマーとして、非常に好適である。
【０１１５】
実施例１〜１０のＨＰＭＣＡＳもまた、比較実施例Ｎ、Ｐ−１およびＰ−２よりも顕著に低い多分散性Ｍｗ／Ｍｎを有する。
【０１１６】
実施例１〜１０および比較実施例Ａ〜Ｎの全てにおけるＭｗ、ＭｎおよびＭｚの決定のために使用されたＨＰＬＣ方法において、大変良好な回収率（＝［ＨＰＬＣカラムから回収されたＨＰＭＣＡＳの重量／ＨＰＬＣカラムに導入されたＨＰＭＣＡＳの重量］×１００）が達成され、Ｍｗ、ＭｎおよびＭｚの確実な決定を可能にした。しかし、比較実施例Ｏ−１およびＯ−２では、回収率が低すぎてある程度確実なＭｗ，ＭｎおよびＭｚの決定はできなかった。
【手続補正書】
【提出日】平成26年9月25日(2014.9.25)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
エステル化セルロースエーテルであって、
ｉ）エステル基として、脂肪族一価アシル基、または、脂肪族一価アシル基および式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＡの基の組み合わせを有し、ここで、Ｒは二価脂肪族または芳香族炭化水素基であり、Ａは水素またはカチオンであり、
ｉｉ）８０，０００ダルトン〜３５０，０００ダルトンの重量平均分子量Ｍｗを有し、
ｉｉｉ）１．３〜４．１の多分散性Ｍｗ／Ｍｎを有し、ならびに、
ｉｖ）ＤＩＮ５１５６２−１：１９９９−０１にしたがうウベローデ測定にしたがって、２０℃の０．４３重量％水性ＮａＯＨ中の、エステル化セルロースエーテルの２．０重量％溶液として測定される、最大４．０ｍＰａ・ｓの粘度を有し、
ここで、ＭｗおよびＭｎは、４０体積部のアセトニトリル、ならびに、５０ｍＭのＮａＨ２ＰＯ４および０．１ＭのＮａＮＯ３を含む６０体積部の水性緩衝液の混合物を移動相として用いるＳＥＣ−ＭＡＬＬＳによって測定される、前記エステル化セルロースエーテル。
【請求項２】
前記脂肪族一価アシル基が、アセチル、プロピオニルまたはブチリル基であり、前記式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＡの基が、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＡ、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＡまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｃ６Ｈ４−ＣＯＯＡである、請求項１に記載のエステル化セルロースエーテル。
【請求項３】
エステル化ヒドロキシアルキルメチルセルロースである、請求項１または２に記載のエステル化セルロースエーテル。
【請求項４】
ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートである、請求項１〜３のいずれか１項に記載のエステル化セルロースエーテル。
【請求項５】
１１０，０００ダルトン〜２００，０００ダルトンの重量平均分子量Ｍｗを有する請求項１〜４のいずれか１項に記載のエステル化セルロースエーテル。
【請求項６】
２．０〜３．９の多分散性Ｍｗ／Ｍｎを有する、請求項１〜５のいずれか１項に記載のエステル化セルロースエーテル。
【請求項７】
液体希釈剤、および、少なくとも１つの、請求項１〜６のいずれか１項に記載のエステル化セルロースエーテルを含む、組成物。
【請求項８】
少なくとも１つの活性成分および任意で１つ以上の補助剤をさらに含む、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
少なくとも１つの、請求項１〜６のいずれか１項に記載のエステル化セルロースエーテルに、少なくとも１つの活性成分を含む、固体分散物。
【請求項１０】
鎖状、小錠剤、顆粒剤、丸剤、錠剤、カプレット、微粒子、カプセルもしくは射出成型カプセルの中身の形態、または、粉末、フィルム、ペースト、クリーム、懸濁物またはスラリーの形態である、請求項９に記載の固体分散物。
【請求項１１】
請求項９または１０に記載の固体分散物を生産するプロセスであって、ａ）少なくとも１つの、請求項１〜６のいずれか１項に記載のエステル化セルロースエーテル、ｂ）１つ以上の活性成分、およびｃ）１つ以上の任意の添加剤を混合する工程、ならびにその混合物を押出成型する工程を含む、前記プロセス。
【請求項１２】
請求項９または１０に記載の固体分散物を生産するプロセスであって、ａ）少なくとも１つの、請求項１〜６のいずれか１項に記載のエステル化セルロースエーテル、ｂ）１つ以上の活性成分、ｃ）１つ以上の任意の添加剤、およびｄ）液体希釈剤を混合して液体組成物を調製する工程、ならびに前記液体希釈剤を取り除く工程を含む、前記プロセス。
【請求項１３】
前記液体組成物をスプレー乾燥に供する、請求項１２に記載のプロセス。
【請求項１４】
請求項１〜６のいずれか１項に記載のエステル化セルロースエーテルがコーティングされている、剤形。
【請求項１５】
請求項１〜６のいずれか１項に記載のエステル化セルロースエーテルを含む、カプセルシェル。
【手続補正書】
【提出日】平成27年2月25日(2015.2.25)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
エステル化セルロースエーテルであって、
ｉ）エステル基として、脂肪族一価アシル基、または、脂肪族一価アシル基および式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＡの基の組み合わせを有し、ここで、Ｒは二価脂肪族または芳香族炭化水素基であり、Ａは水素またはカチオンであり、
ｉｉ）８０，０００ダルトン〜３５０，０００ダルトンの重量平均分子量Ｍｗを有し、
ｉｉｉ）１．３〜４．１の多分散性Ｍｗ／Ｍｎを有し、ならびに、
ｉｖ）ＤＩＮ５１５６２−１：１９９９−０１にしたがうウベローデ測定にしたがって、２０℃の０．４３重量％水性ＮａＯＨ中の、エステル化セルロースエーテルの２．０重量％溶液として測定される、最大４．０ｍＰａ・ｓの粘度を有し、
ここで、ＭｗおよびＭｎは、４０体積部のアセトニトリル、ならびに、５０ｍＭのＮａＨ２ＰＯ４および０．１ＭのＮａＮＯ３を含む６０体積部の水性緩衝液の混合物を移動相として用いるＳＥＣ−ＭＡＬＬＳによって測定される、前記エステル化セルロースエーテル。
【請求項２】
前記脂肪族一価アシル基が、アセチル、プロピオニルまたはブチリル基であり、前記式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＡの基が、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＡ、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＡまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｃ６Ｈ４−ＣＯＯＡである、請求項１に記載のエステル化セルロースエーテル。
【請求項３】
ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートである、請求項１または２に記載のエステル化セルロースエーテル。
【請求項４】
２．０〜３．９の多分散性Ｍｗ／Ｍｎを有する、請求項１〜３のいずれか１項に記載のエステル化セルロースエーテル。
【請求項５】
液体希釈剤、および、少なくとも１つの、請求項１〜４のいずれか１項に記載のエステル化セルロースエーテルを含む、組成物。
【請求項６】
少なくとも１つの、請求項１〜４のいずれか１項に記載のエステル化セルロースエーテルに、少なくとも１つの活性成分を含む、固体分散物。
【請求項７】
請求項６に記載の固体分散物を生産するプロセスであって、ａ）少なくとも１つの、請求項１〜４のいずれか１項に記載のエステル化セルロースエーテル、ｂ）１つ以上の活性成分、およびｃ）１つ以上の任意の添加剤を混合する工程、ならびにその混合物を押出成型する工程を含む、前記プロセス。
【請求項８】
請求項６に記載の固体分散物を生産するプロセスであって、ａ）少なくとも１つの、請求項１〜４のいずれか１項に記載のエステル化セルロースエーテル、ｂ）１つ以上の活性成分、ｃ）１つ以上の任意の添加剤、およびｄ）液体希釈剤を混合して液体組成物を調製する工程、ならびに前記液体希釈剤を取り除く工程を含む、前記プロセス。
【請求項９】
請求項１〜４のいずれか１項に記載のエステル化セルロースエーテルがコーティングされている、剤形。
【請求項１０】
請求項１〜４のいずれか１項に記載のエステル化セルロースエーテルを含む、カプセルシェル。
【国際調査報告】
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