(57)【要約】  本発明は、被験体における便失禁を治療する方法を提供し、それは、適切な被験体に治療上有効な量の生体適合性増量剤を肛門管壁に投与することを含んでいる。生体適合性増量剤は、デキストラノマーおよび擬塑性担体、例えばヒアルロン酸などを含有し、便失禁の治療において、最初の投与後24か月以上、最大で少なくとも36か月まで、またはそれ以上、安定かつ有効である。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療を必要とする被験体において便失禁を治療する方法であって、治療上有効な量の生体適合性増量剤組成物を被験体の肛門部に投与することを含む、上記方法。
【請求項２】
組成物が被験体の肛門管壁に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
組成物が被験体の括約筋内に（intersphincterically）投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
組成物が被験体の肛門括約筋に投与される、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
組成物が被験体の肛門括約筋の周辺の領域に投与される、請求項３に記載の方法。
【請求項６】
組成物が肛門管壁の粘膜下層に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
組成物が歯状線から約1 mm〜5 cmに投与される、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
組成物が歯状線から約5 mm〜2 cmに投与される、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
組成物が歯状線から約2 mm〜20 mmに、肛門管の周囲に分布する少なくとも4つの位置に投与される、請求項６に記載の方法。
【請求項１０】
少なくとも4つの位置が互いに均等な間隔で分布している、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
少なくとも4つの位置が互いに均等な間隔でない、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
少なくとも4つの位置のうち複数が、残りの位置と比べてより近くに分布している、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
少なくとも4つの位置が集まっている、請求項９に記載の方法。
【請求項１４】
生体適合性増量剤組成物が、肛門管壁の粘膜下層の少なくとも2〜4つの位置への注入によって投与される、請求項６に記載の方法。
【請求項１５】
生体適合性増量剤組成物が、肛門管壁の粘膜下層のおよそ4つの位置への注入によって投与される、請求項６に記載の方法。
【請求項１６】
組成物が歯状線の約5 mm上部に投与される、請求項６に記載の方法。
【請求項１７】
組成物が歯状線の少なくとも約5 mm上部に投与される、請求項６に記載の方法。
【請求項１８】
組成物が、１回につき少なくとも4か所の注入で2回、被験者に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
2回の注入が、歯状線から同一の距離で、肛門管壁の粘膜下層に投与される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
2回の注入が、歯状線から異なる距離で、肛門管壁の粘膜下層に投与される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
1回目の注入が歯状線から約5 mmに投与され、2回目の注入が歯状線から約4 mmに投与される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
2回の注入が、肛門部の同一の位置（same location）に投与される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２３】
2回の注入が、肛門部の離れた位置に投与される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２４】
2回の注入が、肛門部の同一の位置に、歯状線から異なる距離で投与される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２５】
２回目の注入部位が、1回目の注入部位に対して約1〜5 mmの距離で投与される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２６】
組成物が、超音波誘導を用いて被験体に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項２７】
生体適合性増量剤組成物が、ヒアルロン酸ナトリウムを含有する、請求項１に記載の方法。
【請求項２８】
生体適合性増量剤組成物が、デキストラノマー（dextranomer）を含有する、請求項１に記載の方法。
【請求項２９】
生体適合性増量剤組成物が、ヒアルロン酸ナトリウムおよびデキストラノマーを含有する、請求項１に記載の方法。
【請求項３０】
生体適合性増量剤組成物が、（i）全組成物の0.05〜50％（w/w）の擬塑性ポリマー担体；ならびに（ii）デキストラノマーを含む水不溶性、生体適合性、および生分解性の組織増大物質、を含有する、請求項１に記載の方法。
【請求項３１】
擬塑性ポリマー担体が、グリコサミノグリカン、ヒドロキシルエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、キサンタンガム、およびアルギン酸からなる群より選択される、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
グリコサミノグリカンがヒアルロン酸である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
デキストラノマーがマイクロビーズの形態で存在する、請求項２９に記載の方法。
【請求項３４】
生体適合性増量剤組成物が、任意選択で持続放出剤型で、治療的活性成分を更に含有する、請求項１に記載の方法。
【請求項３５】
生体適合性増量剤組成物が注入によって投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項３６】
治療を必要とする被験体が、以前に保存療法（conservation therapy）に失敗したかどうかで選択されうる、請求項1に記載の方法。
【請求項３７】
保存療法が、食事療法、繊維療法、および下痢の治療のための薬物療法である、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
被験体が妊娠の可能性のない女性である、請求項1に記載の方法。
【請求項３９】
被験体が、妊娠の可能性はあるが、医学的に許容されうる避妊法を用いており、処理に対して即座に陰性の尿妊娠検査結果を有する女性である、請求項1に記載の方法。
【請求項４０】
被験体が、（a）妊娠もしくは授乳中の人、（b）炎症性腸疾患を有する人、（c）免疫不全疾患を有する人、もしくは免疫抑制療法を受けている人、（d）以前、骨盤領域に放射線治療を受けた人、（e）重篤な粘膜もしくは全層の直腸脱を有する人、（f）膿腫、裂溝、敗血症、出血、直腸炎、および感染症を含む活動性の肛門直腸疾患を有する人、（g）肛門直腸の閉鎖症、腫瘍、狭窄症、もしくは奇形を有する人、（h）直腸ヘルニアを有する人、（i）直腸静脈瘤を有する人、（j）肛門直腸領域に既存のインプラントを有する人、（k）ヒアルロン酸アレルギーのある人、（l）歯状線の10 cm以内に直腸もしくは肛門の吻合を有する人、（m）不安定な精神状態を有する人、または（n）出血性疾患を有する人を除く、請求項1に記載の方法。
【請求項４１】
被験体が、24か月より長期にわたって再介入（reintervention）から免れたままである、請求項１に記載の方法。
【請求項４２】
被験体が、24か月より長期にわたってデバイス関連有害事象の発生から免れたままである、請求項１に記載の方法。
【請求項４３】
被験体が、治療後24か月超経過後に便失禁に関する生活の質（Fecal Incontinence Quality of Life）（Rockwood調査票（instrument））の良好な結果を有し、前記治療が有効であることを示している、請求項１に記載の方法。
【請求項４４】
被験体が、治療後24か月超経過後に良好なクリーブランド・クリニック・フロリダの便失禁スコア（Cleveland Clinic Florida Fecal Incontinence Score）を有し、前記治療が有効であることを示している、請求項１に記載の方法。
【請求項４５】
被験体が、治療後24か月超経過後に良好な包括的自覚効果スコア（Global Perceived Effect Score）を有し、前記治療が有効であることを示している、請求項１に記載の方法。
【請求項４６】
被験体が、治療後24か月超経過後に良好な便失禁再介入時間スコア（Time to Fecal Incontinence Reintervention score）を有し、前記治療が有効であることを示している、請求項１に記載の方法。
【請求項４７】
生体適合性増量剤組成物が、治療後24か月超経過後に相対的な解剖学的安定性を示し、前記治療が有効であることを示している、請求項１に記載の方法。
【請求項４８】
生体適合性増量剤組成物が、治療後24か月超経過後に最小限の局所移動を示し、前記治療が有効であることを示している、請求項１に記載の方法。
【請求項４９】
生体適合性増量剤組成物が、治療後24か月超経過後に他の身体部分もしくは系への移動をほとんどまたはまったく示さず、前記治療が有効であることを示している、請求項１に記載の方法。
【請求項５０】
被験体が、治療後24か月超経過後に生体適合性増量剤に関連した実質的な感染を示さず、前記治療が有効であることを示している、請求項１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、2012年6月28日に出願された米国仮出願第61/665,846号および2012年11月30日に出願された米国仮出願第61/731,774号の利益を主張するものである。上記の出願の各々の全内容は、参照により本明細書に組み入れられる。
【背景技術】
【０００２】
失禁とは、排便制御の喪失を指し、例えば、負傷、女性の出産、神経疾患、感染、および加齢に伴う退行性変化を含む、多くの基礎疾患によって引き起こされ得る。
便失禁は、排便の調節障害であり、直腸から肛門を通過する、望ましくない制御不能の便の放出を引き起こす。便失禁は、括約筋制御の喪失の間の、例えば、固体、液体、および気体の排泄またはその混合を含み得る。失禁の重症度は、放屁を伴う時折の便の漏出から、便が制御不能な状態で直腸および肛門から漏出しうるような完全な排便制御の喪失まで、さまざまである。正常な排便制御は、適切に機能している小腸、大腸、直腸、肛門括約筋、および神経系などの、多くの適切に働く機能を必要とする。便の量およびその硬さもまた、ヒトが排便を制御する能力に影響を及ぼす。これらの系のいずれかに対する損傷、またはそれらに関わる疾患は、便失禁を引き起こしうる。便失禁は、さまざまな基礎疾患が原因となりえ、それらは、慢性便秘、下痢、筋肉または神経の損傷、負傷または加齢に伴う肛門括約筋の衰弱、結腸直腸癌、および女性では出産による損傷を含みうる。他の原因には、肛門手術、男性では前立腺（prostrate）手術、脊髄損傷、脳卒中、多発性硬化症などの全身性疾患、およびパーキンソン病、直腸脱、下剤の使い過ぎ、老齢、大鬱病、過敏性腸症候群、およびクローン病が含まれうる。
【０００３】
便失禁の治療は、行動および食事に対して行われる調整に始まり、多岐にわたる。例えば、食事、水分摂取、定期的な運動、および定期的な排便習慣などの様々な生活習慣の改善は、便失禁の治療のための最初の手段として用いられ得る。他の選択肢には、外科治療および／または薬剤治療が含まれ、その両方は、より重大であり、望ましくない副作用および毒性を伴う場合がある。
【０００４】
便失禁の治療において安定的で、安全かつ効果的な非侵襲的解決法が強く望まれ、特に、簡単で迅速な投与計画を提供し、治療後、再介入を必要とせずに少なくとも12か月、より好ましくは少なくとも24か月、または更に好ましくは少なくとも36か月、持続的な効果を提供する解決法が望まれる。
【発明の概要】
【０００５】
実施形態は、失禁を治療するため、より詳細には、便失禁を治療するための、生体適合性組成物の使用に関する。便失禁は、括約筋制御の喪失の間の、例えば、固体、液体、および気体の排泄、またはその混合を含み得る。より詳細には、実施形態は、最大で少なくとも36か月間、失禁の再介入などの更なる治療なしで、便失禁を治療するための生体適合性増量剤（bulking agent）の安全かつ効果的な使用に関する。
【０００６】
本明細書に開示されるのは、非侵襲的な方法で（すなわち、外科手術をせずに）、失禁のある被験体において、安全かつ効果的に失禁、例えば便失禁を治療する方法であり、罹患している標的組織に直接、生体適合性増量剤組成物を投与することを含んでいる。例えば、便失禁では、生体適合性増量剤は、例えば注入またはカテーテルによって、肛門開口部の内壁、例えば肛門括約筋部分に投与され得る。生体適合性増量剤は、デキストラノマーおよび擬塑性担体、例えばヒアルロン酸などを含むことができ、好ましくは、便失禁の治療において、最初の投与後24か月以上、または最大で少なくとも36か月まで、もしくはそれ以上、安定かつ有効である。
【０００７】
１つの態様では、本明細書において提供されるのは、治療を必要とする被験体において便失禁を治療する方法であり、それは、治療上有効な量の生体適合性増量剤組成物を被験体の肛門部に投与することを含んでいる。
【０００８】
いくつかの実施形態では、組成物は、肛門管壁に投与され得る。いくつかの実施形態では、組成物は、肛門管壁の粘膜下層に投与される。いくつかの実施形態では、組成物は、肛門管の高圧帯の近位部の深い粘膜下層、歯状線の約5 mm上部に投与される。いくつかの実施形態では、組成物は、肛門管の高圧帯の近位部の深い粘膜下層、歯状線の少なくとも約5 mm上部に投与される。
【０００９】
いくつかの実施形態では、組成物は、被験体の括約筋内（intersphincterically）に投与され得る。いくつかの実施形態では、組成物は、被験体の肛門括約筋に投与される。いくつかの実施形態では、組成物は、被験体の肛門括約筋の周辺領域に投与される。
いくつかの実施形態では、組成物は、超音波誘導を用いて被験体に投与される。
【００１０】
ある実施形態では、生体適合性増量剤組成物は、ヒアルロン酸ナトリウムを含有する。
いくつかの実施形態では、生体適合性増量剤組成物は、デキストラノマー（dextranomer）を含有する。
いくつかの実施形態では、生体適合性増量剤組成物は、ヒアルロン酸ナトリウムおよびデキストラノマーを含有する。
【００１１】
いくつかの実施形態では、生体適合性増量剤組成物は、（i）全組成物の0.05〜50％（w/w）の擬塑性ポリマー担体；ならびに（ii）デキストラノマーを含む水不溶性、生体適合性、および生分解性の組織増大物質、を含有する。ある実施形態では、擬塑性ポリマー担体は、グリコサミノグリカン、ヒドロキシルエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、キサンタンガム、およびアルギン酸からなる群より選択され得る。典型的な実施形態では、グリコサミノグリカンはヒアルロン酸である。
いくつかの実施形態では、デキストラノマーは、マイクロビーズの形態で存在し得る。
【００１２】
いくつかの実施形態では、生体適合性増量剤組成物は、更に治療的活性成分を含有する。治療的活性成分は、持続放出剤型であり得る。
上述の実施形態のいずれにおいても、生体適合性増量剤組成物は、注入によって投与され得る。注入は、さまざまな実施形態において、直接標的組織内に注射器で、またはカテーテルもしくは他の送達デバイスを介して行われ得る。
【００１３】
典型的な実施形態では、生体適合性増量剤組成物は、注入によって肛門管壁の粘膜下層に投与され得る。
いくつかの実施形態では、生体適合性増量剤組成物は、注入によって肛門管壁の粘膜下層の最初の位置に投与され、任意選択で、2番目、3番目、4番目、5番目、6番目、7番目、8番目、9番目、または10番目、またはより多くの位置を含みうる更なる位置に投与される。いくつかの実施形態では、生体適合性増量剤組成物は、2か所、3か所、4か所、5か所、6か所、7か所、8か所、9か所、10か所またはそれ以上に投与される。いくつかの実施形態では、生体適合性増量剤組成物は、4か所または約4か所に投与される。ある実施形態では、生体適合性増量剤は、歯状線から1 mm〜5 cmに投与される。他の実施形態では、生体適合性増量剤は、歯状線から約5 mm〜約2 cmの間に投与される。ある実施形態では、生体適合性増量剤は、歯状線から約2 mm〜約20 mmの間に、肛門管の周囲に分布する4つ以上の位置に投与される。いくつかの実施形態では、4つ以上の位置は、互いに均等な間隔で分布し、他の実施形態では、その位置は集まっており、または均等な間隔でない。いくつかの実施形態では、4つ以上の位置のうち複数は、残りの位置と比べて互いにより近くに分布する。例えば、4つの位置のうち3か所は、4番目の位置より互いにより近くでありうる。
【００１４】
いくつかの実施形態では、被験体は、例えば、それぞれの回の間に投与される4か所の注入を、2回注入される。１つの実施形態では、各回の注入は、歯状線から同一の距離に投与される。他の実施形態では、各回の注入は、歯状線から異なる距離に投与される。例えば、１つの実施形態では、1回目の注入は、歯状線から5 mmに投与され、2回目の注入は、歯状線から4 mmに投与される。１つの実施形態では、2回目の注入は、1回目の注入と同一の位置である。１つの実施形態では、2回目の注入部位は、1回目の注入の位置から離れている（off-set）。１つの実施形態では、2回目の注入は、1回目の注入と同一の位置であるが、それらは、歯状線から異なる距離である。１つの実施形態では、2回目の注入部位は、１回目の注入の位置から離れている（off-set）が、それらは、歯状線から異なる距離である。例えば、2回目の注入部位は、1回目の注入部位の位置から約1〜5 mmの距離に投与され得る。
【００１５】
いくつかの実施形態では、治療中の被験体は、被験体が以前に保存療法（conservation therapy）に失敗したかどうかで選択されうる。保存療法は、食事療法、繊維療法、および下痢の治療のための薬物療法を含み得る。
治療中の被験体は、女性でありえ、ある実施形態では、好ましくは妊娠の可能性のない女性であり得る。被験体はまた、妊娠の可能性はあるが、医学的に許容されうる避妊法を用いており、処理直後に陰性の尿妊娠検査結果を有する女性であり得る。
【００１６】
いくつかの実施形態では、被験体は、（a）妊娠もしくは授乳中の人、（b）炎症性腸疾患を有する人、（c）免疫不全疾患を有する人、もしくは免疫抑制療法を受けている人、（d）以前、骨盤領域に放射線治療を受けた人、（e）重篤な粘膜もしくは全層の直腸脱を有する人、（f）膿腫、裂溝、敗血症、出血、直腸炎、および感染症を含む活動性の肛門直腸疾患を有する人、（g）肛門直腸の閉鎖症、腫瘍、狭窄症、もしくは奇形を有する人、（h）直腸ヘルニアを有する人、（i）直腸静脈瘤を有する人、（j）肛門直腸領域に既存のインプラントを有する人、（k）ヒアルロン酸アレルギーのある人、（l）歯状線の10 cm以内に直腸もしくは肛門の吻合を有する人、（m）不安定な精神状態を有する人、または（n）出血性疾患を有する人、を除く。
治療中の被験体は、男性であり得る。
【００１７】
いくつかの実施形態では、治療中の被験体は、24か月より長期にわたって、または36か月より長期にわたって再介入から免れたままである。
いくつかの実施形態では、治療中の被験体は、24か月より長期にわたって、または36か月より長期にわたってデバイス関連（device-related）有害事象の発生から免れたままである。
【００１８】
いくつかの実施形態では、治療中の被験体は、治療後24か月超経過後に、または36か月より長期にわたって便失禁に関する生活の質（Fecal Incontinence Quality of Life）（Rockwood調査票（instrument））の良好な結果を有し、上述の治療が有効であることを示している。
いくつかの実施形態では、治療中の被験体は、治療後24か月超経過後に、または36か月経過後に良好なクリーブランド・クリニック・フロリダの便失禁スコア（Cleveland Clinic Florida Fecal Incontinence Score）を有し、上述の治療が有効であることを示している。
【００１９】
いくつかの実施形態では、治療中の被験体は、治療後24か月超経過後に、または36か月超経過後に良好な包括的自覚効果スコア（Global Perceived Effect Score）を有し、上述の治療が有効であることを示している。
いくつかの実施形態では、治療中の被験体は、治療後24か月超経過後に、または36か月超経過後に良好な便失禁再介入時間スコア（Time to Fecal Incontinence Reintervention score）を有し、上述の治療が有効であることを示している。
【００２０】
いくつかの実施形態では、生体適合性増量剤組成物は、治療後24か月超経過後に、または36か月超経過後に相対的な解剖学的安定性を示し、上述の治療が有効であることを示している。
いくつかの実施形態では、生体適合性増量剤組成物は、最小限の局所移動を示す。これは、治療が有効であることの１つの目安である。１つの実施形態では、生体適合性増量剤組成物は、治療24か月後、最小限の局所移動を示す。１つの実施形態では、生体適合性増量剤組成物は、治療36か月後、最小限の局所移動を示す。１つの実施形態では、生体適合性増量剤組成物は、治療後24〜36か月の間に最小限の局所移動を示す。
【００２１】
いくつかの実施形態では、生体適合性増量剤組成物は、他の身体部分もしくは系への移動をほとんどまたはまったく示さない。これは、治療が有効であることの１つの目安である。１つの実施形態では、生体適合性増量剤組成物は、治療24か月後、移動をほとんどまたはまったく示さない。１つの実施形態では、生体適合性増量剤組成物は、治療後24か月超経過後に、移動をほとんどまたはまったく示さない。
【００２２】
いくつかの実施形態では、治療中の被験体は、生体適合性増量剤に関連した実質的な感染を示さない。これは、治療が有効であることの１つの目安である。１つの実施形態では、被験体は、治療24か月後、生体適合性増量剤に関連した実質的な感染を示さない。１つの実施形態では、被験体は、治療36か月後、生体適合性増量剤に関連した実質的な感染を示さない。１つの実施形態では、被験体は、治療後24〜36か月の間に、生体適合性増量剤に関連した実質的な感染を示さない。
これらおよび他の実施形態は、下記の詳細な説明に開示され、またはそこから明白であり、それに包含される。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
詳細な説明
実施形態は、例えば注入による、デキストラノマーおよびヒアルロン酸ナトリウムを含有する生体適合性増量剤組成物（例えばSolesta（登録商標））の肛門壁または括約筋付近への局所投与が、非侵襲的な方法で（すなわち、外科手術を必要とせずに）失禁のある被験体に、24か月より長期にわたって、最大で36か月まで、またはそれ以上にわたる期間再介入なしに、失禁、例えば便失禁に対する安全かつ効果的な治療をもたらすという発見に関する。本発明の前には、投与後24か月を超えるこのような物質の安全性および有効性は未知であり、失禁の治療のためのこのような化合物の使用に関する既知の情報からは予想できなかった。
【００２４】
実施形態は、下記の詳細な説明および本明細書に含まれる実施例の参照によってより容易に理解されうる。本方法および技術を開示、記載する前に、実施形態は特定の分析法または合成法に限定されず、当然、変更しうることが理解されるべきである。また、本明細書において用いられる用語は、単に具体的な実施形態を説明する目的のためであり、限定することを意図するものではないことも理解されるべきである。特に定義されない限り、本明細書において用いられるすべての専門用語および科学用語は、当業者によって一般に理解されている意味を持つ。
【００２５】
本明細書および添付の特許請求の範囲において用いられる場合、単数形「a」、「an」、および「the」は、文脈が明らかに他を指定しない限り、複数形の言及を包含する。従って、例えば、「遺伝子（a gene）」への言及は、1つ以上の遺伝子（genes）への言及であり、当業者にとって既知のその同等物などを含む。
【００２６】
本明細書において用いられる場合、「肛門」、「肛門管」、または「肛門部」などの用語は、その機能が直腸からの糞便の排出を制御することである肛門として医学的に同定される解剖学的身体部位を指すことが意図される。肛門の開閉は、「肛門括約筋」によって制御され、それが肛門の開放または閉鎖を維持する。従って、「肛門」、「肛門管」、または「肛門部」はまた、肛門括約筋もしくは肛門の開閉を制御する同筋肉の周辺領域をも包含し得る。
本明細書において用いられる場合、「肛門壁」は、肛門の構造を形成する任意の組織、すなわち、肛門を形成する空間または管と近接した組織を指す。肛門壁は、粘膜組織層および粘膜下組織層を含む、異なる組織のさまざまな層から形成される。
【００２７】
本明細書において用いられる場合、「局所」あるいは「局所的に」という用語は、１つ以上の治療薬の局所投与または局所同時投与の場合、治療の標的もしくは目的部位と近接したもしくは近くの身体部位への治療薬の送達を指す。例えば、生体適合性増量剤の肛門への局所投与とは、その薬剤が、肛門腔、肛門壁の粘膜下層を含む肛門壁、または肛門括約筋もしくは同筋肉の周辺領域に直接送達されることを意味する。本明細書において用いられる場合、「薬学上有効な投与計画」という用語は、薬物濃度、量またはレベル、時期および頻度、ならびに薬物投与の過程で行われるその中での任意の変更などの側面を含む、１つ以上の治療薬の投与のための体系的計画を指す。
【００２８】
本明細書において用いられる場合、「細胞内浸透促進剤」という用語は、例えば肛門壁の細胞などの細胞膜を通過する治療薬の移行を増加させ、ひいては細胞内環境の内容物（例えば、タンパク質、DNA、細胞機構など）の治療薬への曝露を可能にする化合物、分子、または物質などを指す。
本明細書において用いられる場合、「同時投与する（co-administering）」または「同時投与（co-administration）」などの用語は、２つ以上の薬剤、治療薬、化合物、治療などを同時にまたはほぼ同時に投与する行為を指す。それはまた、活性薬剤を、本明細書に記載されるような生体適合性増量剤とともに投与するまたは埋め込むことをも指しうる。異なる薬剤、例えば、化学療法薬、細胞内浸透促進剤、もしくは免疫療法薬などを投与する順序または順番は、変更してもよく、いかなる特定の順番にも限定されない。同時投与はまた、２つ以上の薬剤が体の異なる部位に投与される、または異なる送達計画によって投与される、例えば、第一の薬剤が全身投与され、第二の薬剤が、組織、例えば肛門壁の粘膜下組織などに直接投与される状況をも指しうる。
【００２９】
「有効量」、「治療上有効な量」または「薬学上有効な量」という用語は、本明細書において用いられる場合、障害、例えば、便失禁などを治療するために十分な薬剤または化合物または組成物の量を指す。いくつかの実施形態では、その結果は、障害の兆候、症状、もしくは原因の減少および／または軽減、あるいは他の任意の望ましい生体系の変化である。例えば、治療上の使用のための「有効量」は、臨床的に有意な障害の減少をもたらすために必要な、本明細書において開示される化合物を含有する組成物の量である。
「被験体」という用語は、本明細書において用いられる場合、尿失禁および／または便失禁のある任意の生物を指す。このような生物は、ヒト、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、マウス、ラット、モルモット、サル、鳥類、爬虫類などを含むがそれらに限定されない。
【００３０】
「製薬上許容されうる」という用語は、本明細書において用いられる場合、本明細書に記載される化合物または組成物の生物学的活性または特性を無効にせず、比較的毒性のない物質（例えば、担体もしくは希釈剤）を指す（すなわち、その物質は、望ましくない生物学的作用を引き起こすことなく、またはそれに含有されている組成物の任意の成分に有害な影響を及ぼすことなく個体に投与される）。
【００３１】
「単離された」という用語は、本明細書において用いられる場合、抽出、遠心分離、クロマトグラフ分離（すなわち、例えば薄層クロマトグラフィーもしくは高速液体クロマトグラフィー）を含むがそれらに限定されない研究室での精製処理を受けた任意の組成物、分子または混合物を指す。
本明細書において用いられる場合、「投与計画」という用語は、量、時期、および反復、ならびに異なる薬物または薬剤の互いに対する比率など、組成物がどのように投与されるかを特徴付けるさまざまなパラメーターを指す。
【００３２】
ある実施形態では、本明細書において提供されるのは、腸失禁（incontinence of the bowels）を含む特定の症状の治療に使用するための生体適合性増量剤である。いくつかの実施形態では、生体適合性増量剤は、デキストラノマーを含有し得る。生体適合性増量剤はまた、擬塑性ポリマー担体を含有してもよく、それは、グリコサミノグリカン、ヒドロキシルエチルセルコース、カルボキシメチルセルロース、キサンタンガム、およびアルギン酸を含みうる。典型的な実施形態では、グリコサミノグリカンはヒアルロン酸であり得る。従って、いくつかの実施形態では、生体適合性増量剤は、デキストラノマーとヒアルロン酸との両方を含有し得る。特定の実施形態では、生体適合性増量剤はSolestaである。
【００３３】
本明細書に記載されるような生体適合性増量剤の成分の任意の有用な比率が考慮される。その比率は、特定の成分の互いに対する比率として言及されうる。その比率はまた、組成物の総重量に対する単一成分の比率またはパーセンテージとして言及されうる。
従って、ある実施形態では、デキストラノマーは、組成物の総重量の約0.01％、0.02％、0.04％、0.05％、0.10％、0.20％、0.4％、0.8％、1.0％、または約2％、約4％、または約8％、または約16％、または約32％、または約50％、または約60％、または約70％、または約80％、または約90％、または約99％またはそれ以上に相当する量で存在し得る。
【００３４】
擬塑性ポリマーは同様に、組成物の総重量に対して任意の適切な量でありえ、例えば、組成物の総重量の約0.01％、0.02％、0.04％、0.05％、0.10％、0.20％、0.4％、0.8％、1.0％、または約2％、または約4％、または約8％、または約16％、または約32％、または約50％、または約60％、または約70％、または約80％、または約90％、または約99％またはそれ以上であり得る。
【００３５】
いくつかの実施形態では、デキストラノマーの擬塑性ポリマー担体（例えばヒアルロン酸）に対する重量比は、約0.1：1、0.2：1、0.3：1、0.4：1、0.5：1、0.6：1、0.7：1、0.8：1、0.9：1、もしくは1：1、または1：0.1、1：0.2、1：0.3、1：0.4、1：0.5、1：0.6、1：0.7、1：0.8、もしくは1：0.9、または1：2、1：5、1：10、1：50、1：100、1：200、1：400、1：800もしくは1：1000、またはそれ以上であり得る。
【００３６】
ある実施形態では、生体適合性増量剤は、基質として、生理食塩水などの適切な溶液に溶解したポリマー、例えば擬塑性ポリマー担体などを含有する。ポリマーは、グリコサミノグリカン、例えば、ヒアルロン酸、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、キサンタンガム、およびアルギン酸からなる群より選択され得る。いくつかの実施形態では、基質は、組成物の約0.05〜50％（w/w）を構成する。この担体ゲルは、擬塑性を有することができ、すなわち、それは、せん断減粘性（shear thinning properties）を有する。
【００３７】
組成物の組織増大物質または充填物質は、水不溶性、生分解性および生体適合性ポリマーを含有し得る。適切なポリマーの例は、コラーゲン、でんぷん、デキストラノマー、ポリ乳酸（polylactide）およびその共重合体、ポリβ-ヒドロキシ酪酸およびその共重合体を含むが、それらに限定されない。
担体ゲルの擬塑性は、その中での組織増大物質の効果的な分散をもたらす。分散は、注入時に、または既製の製剤として形成され得る。いくつかの実施形態では、１つ以上の治療的活性成分を含有することもまた、組成物にとって望ましい。
本明細書に記載される実施形態に有用な更なる生体適合性増量剤は、例えば、米国特許第5,827,937号に見られ、その全体は参照により本明細書に組み入れられる。
【００３８】
実施形態はまた、本明細書に記載される生体適合性増量剤を得るため、および／または作製するための任意の適切な方法を対象とする。
１つの態様では、生体適合性増量剤を調製する方法が提供される。いくつかの実施形態では、この方法は、水溶性の架橋可能な多糖類の水溶液を形成するステップ；そのための多官能性架橋剤の存在下で前記の多糖類の架橋を開始するステップ；ゲル化が起こる前に架橋反応が終了することを立体的に妨害し、それによって活性化多糖類が得られるステップ；および前記の活性化多糖類に立体障害のない状態を再導入して、粘弾性（viscoleastic）ゲルになるまでその架橋を続けるステップ、を提供する。
【００３９】
従って、この方法は、少なくとも２つのステップまたは段階での水溶性の架橋可能な多糖類の架橋を含み、そこでの架橋反応はゲル化が開始する前に中断され、その中断は前記の架橋反応を立体的に妨害することによって達成される。架橋反応はその後、立体障害のない状態を再導入することによって、第二段階において継続される。
前記の立体障害によって活性化された多糖類が得られ、その架橋または重合が、単にそのために立体障害のない状態を再導入することによって継続され得ることが、予想に反して発見された。第二に、それによって得られた多糖ゲル組成物は、単一ステップで同様の架橋反応を行って、完全に架橋されたゲルにした場合に得られるであろう凝縮した高密度な構造ではなく、むしろ粘弾性（viscoleastic）ゲルを形成することもまた、予想に反して発見された。更に、本明細書に記載される方法によって得られる新たなゲル構造は、水または任意の他の水性媒体と接触しても大きく膨張しない、実質的に不可逆的なゲル構造を示す。通常、これは、前記の再膨張が、記載された方法から得られた体積に対して、10体積％未満であることを意味する。
【００４０】
いかなる理論に拘束されることも意図しないが、本明細書に記載される方法によって得られる新たな構造は、非常に硬質な構造を与える非常に高密度の網状組織というよりはむしろ、既存のポリマー鎖と既存の鎖の伸長との間の架橋結合の組合せであると考えられる。従って、本明細書に記載される方法によって、粘弾性生成物が得られる。
【００４１】
本明細書において用いられる場合、「架橋反応を立体的に妨害すること」という用語は、広い意味で解釈され、例えば、それは、必ずしも完全な障害である必要はなく、代わりに記載の反応の部分的な障害であり得る。つまり、重要なことは、架橋反応の速度が実質的に低下して、最終的な架橋反応が、新しい反応部位が関連して起こることを可能にすることである。
同様に、「立体障害のない状態を再導入すること」という用語もまた広義に解釈され、通常、前記の立体障害のない状態は、架橋反応を開始した際に用いられたものと、必ずしも正確に同じ立体状態である必要はないことを意味する。従って、一般的に重要なことは、前記の立体障害のない状態が、前記の立体的に妨害された状態より迅速な反応を起こすことを可能にすることである。
【００４２】
架橋反応の立体障害はさまざまな方法で得られるが、好ましい実施形態は、立体障害が、架橋反応の行われる水性媒体を希釈して、前記媒体中の多糖類をより低濃度にすることを含む事例によって表される。
立体障害のない状態の再導入はさまざまな方法で可能であるが、この関連において好ましい実施形態は、架橋反応の行われる水性媒体を蒸発させて、前記媒体中の多糖類をより高濃度にすることを含む事例である。いくつかの実施形態では、立体障害のない状態の再導入は、架橋反応が行われる水性媒体の透析を含む。
【００４３】
いくつかの実施形態では、架橋反応の立体障害は、架橋剤が消費される前に行われる。これはつまり通常、立体障害のない状態の再導入が、前記の消費されていない架橋剤の存在下で開始されることも意味する。
架橋反応の立体障害は、通常、本発明に従った方法において用いられる全ゲル化時間の約50〜90％の範囲内で開始、または実行され、また、組成物の使用目的に適した弾力性または粘稠度（consistency）になるように考慮される。
【００４４】
従って、「水溶性」という用語は、広義に解釈され、純水は必ずしも必要とはされない。すなわち、水溶液とは、水が主成分である（例えば、重量または体積にして約50％、60％、70％、80％または90％より多く存在する）任意の溶液を意味する。本発明における好ましい多糖類のサブグループは、しかし、グリコサミノグリカンであり、ヒアルロン酸はその一例である。
【００４５】
使用されるべき架橋剤は、多糖類に関して有用な任意の既知の架橋剤でありえ、確実に生体適合性の必要条件を満たすことが考慮される。しかし、好ましくは、架橋剤は、アルデヒド、エポキシド、ポリアジリジル化合物、グリシジルエーテルおよびジビニルスルホン（dividylsulfone）からなる群より選択される。これらのうちグリシジルエーテルは特に好ましい群であり、その中で1,4-ブタンジオール（butandiol）ジグリシジルエーテルは、好ましい例として見なされ得る。これに関連して、「多官能性」は二官能性を含むこともまた言及されるべきである。
多官能性架橋剤の存在下での最初の架橋反応は、主にエーテル反応またはエステル反応のどちらが促進されるべきかに応じた、種々のpH値で行われ得る。いくつかの実施形態では、架橋反応は、エーテル生成を促進する場合、アルカリ性pH、特に約pH 9より高く、例えば、約pH 9〜12の範囲内で行われる。エステル生成を促進する場合、前記の架橋反応は、好ましくは酸性pH、特に約pH 2〜6で行われる。
【００４６】
いくつかの実施形態では、調製された架橋多糖ゲル組成物は、粘弾性組成物の製造を可能にするために利用される。このような粘弾性組成物は、例えば、眼科手術、滑液代用物、点眼薬などに有用である。従って、本明細書に記載される方法に従った立体技術の利用によって、ほぼ無作為な結合部位による従来用いられた技術より制御された方法で、鎖の伸長、鎖分岐、架橋などを得ることが可能である。
更に、本明細書に記載される方法によって得られるゲルは水性媒体の存在下で、それらの元来の体積を維持しないという事実によって、新規生成物は、これらのもしくは他の医学的用途において、いかなる妨害または負の体積効果も引き起こさない。
【００４７】
従って、多糖ゲル組成物内に、多糖ゲル担体を必要とする、またはそれを許容する任意の生物学的活性物質を含有することもまた可能である。このような状況において、特許請求される方法に用いられる希釈-濃縮法は、多糖類を立体障害のない状態にする前に、前記の生物学的活性物質を封入することを可能にする。すなわち、立体障害のない状態は通常、濃縮操作を意味するが、このような操作は、生物学的活性物質が、前記の担体に含まれた時より凝縮された段階において存在することを意味する。従って、生物学的活性物質は、既知のゲル架橋反応と比較してずっと長く保持されることが可能であり、それによって活性物質のより良好な持続放出特性をもたらす。
【００４８】
生物学的活性物質の組成物内への取り込みと関連して、生理的なpHおよび塩類条件への条件調整が、好ましくは、医学的使用に適した調製物とするために行われる。このような生理学的調整は、この方法の第二段階がこのような条件下でうまく進行することが見出されているような反応条件に関しても好ましい。
実施形態は、以前の事例におけるその物質の使用と比較して、その生物学的活性物質に関していかなる意味でも限定されない。処理される条件は、選択される特定の物質によって決定されるべきである。
【００４９】
しかし、組成物と関連して興味深い物質は、ホルモン、サイトカイン、ワクチン、細胞および組織増大物質からなる群より選択され得る。従って、本明細書に記載される新規組成物の特性の独自の組合せは、主に傑出した貯蔵特性または持続放出特性および非膨張特性によって、これらの物質と組み合わせて大きな利点を与える。
本明細書に記載される組成物と関連して有用な、典型的な生物学的活性物質群は、組織増大物質、例えば、有益な担体としての多糖ゲルなどを含む。このような生成物に関する更なる詳細は、WO94/21299に見られ、それは参照により本明細書に組み入れられる。より具体的には、好ましい組織増大物質は、コラーゲン、でんぷん、デキストラノマー、ポリ乳酸およびその共重合体、ならびにポリβ-ヒドロキシ酪酸およびその共重合体より選択されるポリマーを含む。
【００５０】
この方法はまた、活性物質がそれらと反応する官能基を含むことを前提として、多糖ゲル構造、またはそのための架橋剤との化学反応による生物学的活性物質の取り込みを可能にする。独自の特性または特性の組合せは、従って、このような場合に得られ；例えば、活性成分の放出速度は、記載の物質のゲルネットワークからの溶出または移動速度よりもむしろ、ポリマーネットワークの崩壊または分解によって決定され得る。
最後に述べた技術の改変は、活性物質の官能基が、多糖類のための架橋剤と先に反応されうることを意味する。好ましくは、多糖類の架橋に用いられるものと同じ架橋剤が使用される。
【００５１】
本明細書に記載される方法は、新たな多糖ゲル組成物または構造を提供するので、別の態様は、そこから調製される新規の多糖ゲル組成物によって表される。この点において、保護範囲は、前記の方法によって調製されたすべての場合の多糖ゲル組成物だけでなく、同様の方法によって得られるあらゆる多糖ゲル組成物を包含する。
従って、本明細書において提供されるのは、架橋された生体適合性多糖ゲル組成物（他に、本明細書において「生体適合性増量剤」または「生体適合性増量剤組成物」と呼ばれる）であって、それは、２つのステップ、すなわち、架橋反応の立体障害によってゲル化が起こる前に中断される第一架橋ステップ、および前記の架橋反応に立体障害のない状態を再導入することによって開始され、粘弾性ゲルになるまで同反応が継続される第二架橋ステップにおいて、そのための多官能性架橋剤を用いて架橋可能な多糖類を架橋することによって得られる。
生体適合性増量剤の実施形態を製造するための更なる説明は、米国特許第5,827,937号に見られ、それは参照により本明細書に組み入れられる。
【００５２】
実施形態はまた、失禁に関する障害または失禁の原因となる障害を治療、予防または軽減する方法を対象とする。
１つの態様では、本明細書において提供されるのは、治療上有効な量の本明細書に記載されるような生体適合性増量剤を投与することによって便失禁を治療する方法である。
いくつかの実施形態では、増量剤は、それを必要とする被験体の肛門部に投与される。いくつかの実施形態では、増量剤は、肛門管壁に投与される。いくつかの実施形態では、増量剤は、肛門管壁の粘膜下層に投与される。いくつかの実施形態では、増量剤は、括約筋内（intersphincterically）に投与される。例えば、増量剤は、肛門括約筋または肛門括約筋の周辺領域に投与され得る。増量剤、または同増量剤を含有する組成物の投与は、直接的な方法で、例えば、注射器もしくはカテーテルもしくは同様の医療器具を用いた直接注入などによって行われ得る。
【００５３】
いくつかの実施形態では、生体適合性増量剤は、肛門管の高圧帯の近位部の深い粘膜下層、歯状線の約5 mm上部に注入される。いくつかの実施形態では、生体適合性増量剤は、肛門管の高圧帯の近位部の深い粘膜下層、歯状線の約7.5 mm、10 mm、12 mm、または15 mm上部に注入される。いくつかの実施形態では、生体適合性増量剤は、肛門管の高圧帯の近位部の深い粘膜下層、歯状線の最大で約10 mm、15 mm、20 mm、また25 mm上部に注入される。
いくつかの実施形態では、生体適合性増量剤、または同増量剤を含有する組成物の投与は、超音波装置を用いて誘導される。
【００５４】
好ましくは、各治療期間に、1 mLの生体適合性増量剤組成物の合計4か所の粘膜下注入が投与される。しかし、組成物は、最大で合計5、6、7、8、9または10か所の特定量の組成物の注入として投与され得る。いくつかの実施形態では、各注入量は約1 mLである。いくつかの実施形態では、各注入量は、約0.25〜2.5 mLの間で変化し得る。例えば、注入量は、約0.25〜2.5 mL、約0. 5〜2.0 mL、約0.75〜1.5 mL、または約1.0〜1.25 mLであり得る。いくつかの実施形態では、注入量は約0. 5〜2.0 mLである。いくつかの実施形態では、注入量は約0.75〜1.5 mLである。いくつかの実施形態では、注入量は約0.75〜1.25 mLである。いくつかの実施形態では、注入量は約1.0〜1.25 mLである。
【００５５】
注入または投与される増量剤は、被験体が肛門からの糞便の排出をより良く制御できるように肛門壁の安定的な形成または「増大（bulking-up）」をもたらし、それによって失禁を治療する。
生体適合性増量剤は、24か月以上、最大で36か月およびより長く安定的で、安全かつ効果的である。
【００５６】
実施形態はまた、本明細書に記載されるような組成物の安全性および有効性を測定または評価する方法に関する。増量剤（例えばSolesta（登録商標））の安全性、有効性、および安定性を評価する方法は、下記のパラメーターを評価することを含み得るが、それらに限定されない。すなわち、
・治療の6、12、24、および36か月後に測定される便失禁再介入からの解放
１つの有効性の評価項目は、便失禁再介入からの解放である。患者は、最後の治療の6、12、24、および36か月後に便失禁再介入の発生（または発生がないこと）について評価され得る。便失禁再介入には、最後の一次治療後4か月を超えて発生する、括約筋形成術、人工腸括約筋（artificial bowel sphincter）の埋め込み、増量剤による再治療、薄筋形成術（graciloplasty）、仙骨神経刺激療法（SNS）または他の外科的介入の便失禁治療が含まれる。
【００５７】
・治療の6、12、24、および36か月後に測定されるデバイス関連有害事象（AE）の発生
別の評価項目は、デバイス関連AEの発生を含む。患者は、最後の治療の3、6、12、24、および36か月後に評価され得る。すべてのAEが集められ、デバイスとの因果関係が研究者によって評価される。
【００５８】
・治療の6、12、24、および36か月後に測定される便失禁に関する生活の質（Fecal Incontinence Quality of Life）
Rockwoodの調査票を用いた便失禁に関する生活の質の評価項目は、治療前、最後の治療の6、12、および36か月後に評価され得る。患者は、スクリーニング通院および追跡調査通院の際にアンケートに記入し得る。便失禁に関する生活の質の調査票は、患者によって記入される、生活様式、対処／行動、憂鬱感／自己認識および困惑に関するような生活の質の影響を評価するアンケートである。FIQLの調査票は、合計29個の質問からなる。
【００５９】
・治療の6、12、24、および36か月後に測定されるクリーブランド・クリニック・フロリダの便失禁スコア（Cleveland Clinic Florida Fecal Incontinence Score）
クリーブランド・クリニック・フロリダの便失禁スコアの評価項目は、治療前、最後の治療の6、12、および36か月後に評価され得る。研究者は、患者のインタビューに基づいてCCFISを計算し得る。CCFISは、５つの個々のパラメーター（すなわち、気体、液体、固体の失禁頻度、パッドを付ける必要性の頻度、および生活様式の変化の頻度）のスコアの合計である。
【００６０】
・治療の6、12、24、および36か月後に測定される包括的自覚効果スコア（Global Perceived Effect Score）
包括的自覚効果スコアの評価項目は、最後の治療の6、12、および36か月後に評価され得る。包括的自覚効果は、主観的なスコアであり、治療前の期間と比較した治療後のFIの程度の患者の認識を反映し、1〜7ポイントの範囲である。
【００６１】
・治療の6、12、24、および36か月後に測定される便失禁再介入までの時間
便失禁再介入を受ける患者に対して、便失禁再介入までの時間の評価項目は、最後の治療の日付から最初の便失禁再介入の日付までが測定され得る。便失禁再介入には、下記の任意のFI治療：すなわち、括約筋形成術、人工腸括約筋の埋め込み、増量剤による再治療、薄筋形成術、SNSまたは他の外科的介入が含まれ得る。
【００６２】
・治療の6、12、24、および36か月後に測定される増量剤の解剖学的安定性
3〜4の場所で登録された患者の部分集団において、超音波検査によって評価されるように、増量剤の相対的な解剖学的安定性を評価する。増量剤の相対的な解剖学的安定性は、適正位置への注入時、最後の治療の6か月後および36か月後に、1）投与された増量剤の有無を確認するため、および2）何らかの位置のずれが起こったかどうかを決定するために、超音波検査によって決定される、増量剤（または増量剤を含有する組成物）の解剖学的配置を比較することによって評価され得る。
【００６３】
・治療の2週間後までに測定される何らかの注入周囲のデバイス関連感染性有害事象の発生
評価項目は、（治療を行う医師によって決定される）注入前に予防的抗生物質を投与されるまたは投与されない患者での、注入周囲のデバイス関連感染性有害事象の発生であり得る。
【００６４】
多くの用途において、粘膜または粘膜下への送達（例えば、肛門壁の粘膜下層への送達）は、本明細書に記載されるような生体適合性増量剤の送達、および任意選択で、同時投与計画が行われる場合、他の活性物質の送達に使用され得る。ある実施形態では、本明細書に記載される組成物は、上述の成分を用いた溶液、エマルションまたはクリーム、軟膏、ゲルまたはリポソームとして調製され得る。
【００６５】
特定の肛門障害の治療期間の長さは、１つには障害によって決まる。１つの実施形態では、生体適合性増量剤は、肛門壁の深い粘膜下層内に最大4か所までの個別の用量（例えば1 mL溶液）を注入することによって、単回使用形式で投与される。
肛門障害の治療を必要とする患者の同定は、十分に当業者の能力および知識の範囲内である。既往歴、家族歴、旅行歴および予定される旅行計画、対象の患者のその病状の発生に関連する危険因子の存在など、対象の方法によって治療され得る肛門障害を発症する危険性がある患者の同定のためのいくつかの方法は、医療分野において理解されている。当技術分野の医師は、例えば、臨床検査、身体検査および病歴／家族歴／旅行歴を用いることによって、このような患者の候補を容易に同定し得る。
【００６６】
ある好ましい実施形態では、生体適合性増量剤は、18歳以上の、便失禁のある被験体、特に、保存療法（例えば、食事療法、繊維療法、腸運動抑制薬療法）に失敗した被験体の治療に適応される。１つの実施形態では、被験体は、保存療法に失敗した後に、生体適合性増量剤による治療のために選択される。
【００６７】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される組成物および方法によって一般的に治療されうる被験体は、１つ以上の下記の基準に基づいて選択される。すなわち、
・便失禁がある
・保存療法（例えば、食事療法、繊維療法、および下痢を治療する薬物療法）に失敗している
・妊娠の可能性のない女性；または妊娠の可能性はあるが、医学的に許容されうる避妊法を用いており、スクリーニング時、および本明細書に記載される組成物の2回目の注入を受ける直前に陰性の尿妊娠検査結果を有する女性、
・外科的に不妊の女性、または試験に入る少なくとも2年前に閉経しており、妊娠の可能性が考えられない女性。
【００６８】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される組成物による治療の禁忌には、例えば下記が含まれ得る。すなわち、
・活動性の炎症性腸疾患
・免疫不全疾患または現在進行中の免疫抑制療法
・骨盤領域への放射線治療歴
・重篤な粘膜または全層の直腸脱
・膿腫、裂溝、敗血症、出血、直腸炎、または他の感染症を含む活動性の肛門直腸疾患
・肛門直腸の閉鎖症、腫瘍、狭窄症、または奇形
・直腸ヘルニア
・直腸静脈瘤
・肛門直腸領域における既存のインプラント（Solesta以外）の存在；および
・ヒアルロン酸製品に対するアレルギー。
【００６９】
加えて、本明細書に記載される組成物による治療の安全性および有効性の評価において、ある実施形態における試験から除外されうる患者は、下記を含み得る。すなわち、
・妊娠または授乳中の女性
・活動性の炎症性腸疾患を有する被験体
・免疫不全疾患を有する被験体、または免疫抑制療法を受けている被験体
・以前、骨盤領域に放射線治療を受けた被験体
・重篤な粘膜または全層の直腸脱を有する被験体
・膿腫、裂溝、敗血症、出血、直腸炎、または他の感染症を含む活動性の肛門直腸疾患を有する被験体
・肛門直腸の閉鎖症、腫瘍、狭窄症、または奇形を有する被験体
・直腸ヘルニアを有する被験体
・直腸静脈瘤を有する被験体
・肛門直腸領域に既存のインプラント（Solesta（登録商標）を含む）が存在する被験者
・ヒアルロン酸（HA）製品にアレルギーのある被験体
・歯状線の10 cm以内に直腸または肛門の吻合を有する被験体
・不安定な状態（例えば、精神疾患、最近の薬物乱用歴）を有する被験体、または他にPAS Protocolの基準に適合する信頼性がない、もしくは能力がないと考えられる被験体
・登録の12か月以内に括約筋形成術を受けた被験体；および
・任意の出血性疾患を有する被験体。
【００７０】
医薬品および製剤
また、本明細書において提供されるのは、治療上有効な量の本明細書に記載されるような生体適合性増量剤を含有する組成物である。
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、リン酸緩衝0.9％塩化ナトリウム溶液中に、デキストラノマー微小球、50 mg/mLおよび安定化ヒアルロン酸ナトリウム、15 mg/mLを含有している生体適合性増量剤を含有する。
【００７１】
いくつかの実施形態では、生体適合性増量剤組成物は、使い捨て注射器、例えば、標準的なルアーロック接続部を有する1 mLの組み立てられた使い捨てガラス注射器中で提供される。注射器は、プランジャーストッパー、プランジャーロッド、およびフィンガーグリップを装備しうる。注射器は小袋に包装され、最終的に湿式加熱によって滅菌されうる。いくつかの実施形態では、注射器は、組成物が注入される深さを示すために、可視的な深度標示が示される。可視的な深度標示は、針の先端または針の根元から測定され、生体適合性の針の柄上に着色された印によって識別され得る。いくつかの実施形態では、針は放射線不透過性である。深度標示はまた、針に刻み込まれていてもよく、または、型が凹状または凸状の深度標示を有するように形成されていてもよい。深度標示は、針の先端（遠位端）から2〜約6 mmの間でありうる。深度標示は、針の先端（遠位端）から3〜約6 mmの間でありうる。深度標示は、針の先端（遠位端）から約5 mmでありうる。
【００７２】
いくつかの実施形態では、本明細書において提供されるのは、適切な数の（生体適合性増量剤の組成物を含有する）注射器入り小袋（例えば、４つの注射器入り小袋）、適切な数の滅菌針（例えば、Sterican（登録商標）、21G×4 3/4 インチ、0.80×120 mm）（例えば、5本の滅菌針）、患者記録ラベルおよび添付文書を有する箱もしくは他の容器を含むキットまたは医薬製品である。ある実施形態では、キットまたは医薬製品は単回使用用である。
ある実施形態では、組成物のデキストラノマー成分は、３次元網目構造に架橋されたデキストラン鎖の微小球からなる。安定化ヒアルロン酸ナトリウムは、生体適合性増量剤の粘性の主要因であり、デキストラノマー微小球の注入を容易にする担体としての機能を果たす。
【００７３】
いくつかの実施形態では、生体適合性増量剤は、肛門管の高圧帯の近位部の深い粘膜下層、歯状線の約5 mm上部に注入される。好ましくは、各治療期間に、1 mLの生体適合性増量剤組成物の合計4か所の粘膜下注入が投与される。
いくつかの実施形態では、生体適合性増量剤は、血管内に注入されない。生体適合性増量剤の血管内への注入は、血管閉塞を引き起こしうる。いくつかの実施形態では、生体適合性増量剤は、前立腺肥大を伴う男性において、直腸の前壁の正中部に注入されない。
【００７４】
いくつかの実施形態では、注入前に、かん腸を用いた直腸の適切な腸管前処理が推奨される。いくつかの実施形態では、腸全体の適切な腸管前処理、例えば、結腸洗浄（colon cleansing）が行われる。腸管洗浄（bowel cleansing）は、分割用量で、または処置の朝だけに行われうる。腸管下剤の最終用量は、注入の前に洗浄が完了するように投与されうる。完了の一例は、透明な液体の排出を含む。更に、経口または局所適用抗生物質が、注入の前に被験体に投与されうる。抗生物質はまた、注射または静脈内輸液によっても投与されうる。
【００７５】
二次治療または注入が被験体に勧められる場合、二次治療は、一次治療の約2週間後、または2〜3.9週間後に投与されうる。
他の実施形態および投与方法は、しかし、以下に記載される。
下記の実施例は、更にいくつかの実施形態を示す。実施例は本発明を説明するが、それらは本発明を限定することを意図するものではない。
【実施例】
【００７６】
本明細書に記載される構造、材料、組成物、および方法は、代表例であることを意図し、本明細書に記載される実施形態の範囲が実施例の範囲によって限定されないことが理解されるであろう。当業者は、実施形態が、開示された構造、材料、組成物、および方法の変形形態を伴って実施されてもよく、このような変形形態が本発明の範囲内と見なされることを認識するであろう。
【００７７】
実施例１
便失禁の治療
36か月（3年）にわたる便失禁の治療における生体適合性増量剤組成物の実施形態の安全性および有効性の評価が、本明細書において提供される。
本明細書において提供される方法は、ヒアルロン酸ナトリウムおよびデキストラノマーを含有する注入可能な生体適合性増量剤組成物の長期安全性および有効性を評価する。生体適合性増量剤は、添付文書（参照により本明細書に組み入れられる）の処方情報に従って投与され、それは、通常、1回の治療あたりほぼ同時に各1 mLずつの4か所への注入で、肛門管の粘膜下層内への生体適合性増量剤の注入を含む。1人の被験体につき1回の治療が行われる。
理論に拘束されるものではないが、生体適合性増量剤は、肛門部の組織を増大または膨張させることによって機能し、肛門の開口部を狭めることによって、便の漏出を防ぐために使われる筋肉が、被験体の制御下にあることを可能にしうると考えられる。
【００７８】
下記の方法が記載される。すなわち、
・便失禁再介入からの解放
１つの評価項目は、便失禁再介入からの解放である。患者は、最後の生体適合性増量剤治療の6、12、24、および36か月後に便失禁再介入の発生（または発生がないこと）について評価される。便失禁再介入には、最後の一次生体適合性増量剤治療後4か月を超えて発生する、括約筋形成術、人工腸括約筋（artificial bowel sphincter）の埋め込み、生体適合性増量剤による再治療、薄筋形成術（graciloplasty）、仙骨神経刺激療法（SNS）または他の外科的介入の便失禁治療が含まれる。
【００７９】
・デバイス関連有害事象（AE）の発生
別の評価項目は、デバイス関連AEの発生である。患者は、最後の生体適合性増量剤治療の3、6、12、24、および36か月後に評価される。すべてのAEが集められ、デバイスとの因果関係が研究者によって評価される。
【００８０】
・便失禁に関する生活の質
別の評価項目は、Rockwood調査票を用いた便失禁に関する生活の質を含み、治療前、最後の生体適合性増量剤治療の6、12、および36か月後に評価される。患者は、スクリーニング通院および追跡調査通院の際にアンケートに記入する。便失禁に関する生活の質（FIQL）調査票は、患者によって記入される、生活様式、対処／行動、憂鬱感／自己認識および困惑に関するような生活の質の影響を評価するアンケートである。FIQL調査票は、合計29個の質問からなる。
【００８１】
・クリーブランド・クリニック・フロリダの便失禁スコア
クリーブランド・クリニック・フロリダの便失禁スコア（CCFIS）の別の評価項目は、治療前、最後の生体適合性増量剤治療の6、12、および36か月後に評価される。研究者は、患者のインタビューに基づいてCCFISを計算する。CCFISは、５つの個々のパラメーター（すなわち、気体、液体、固体の失禁頻度、パッドを付ける必要性の頻度、および生活様式の変化の頻度）のスコアの合計である。
【００８２】
・包括的自覚効果スコア
包括的自覚効果スコアの別の評価項目は、最後の生体適合性増量剤治療の6、12、および36か月後に評価される。包括的自覚効果は、主観的なスコアであり、治療前の期間と比較した治療後の便失禁の程度の患者の認識を反映し、1〜7ポイントの範囲である。
【００８３】
・便失禁再介入までの時間
便失禁再介入を受ける患者に対して、便失禁再介入までの時間の有効性評価項目は、最後の生体適合性増量剤による治療の日付から最初の便失禁再介入の日付までが測定される。便失禁再介入には、下記の任意のFI治療：すなわち、括約筋形成術、人工腸括約筋の埋め込み、生体適合性増量剤による再治療、薄筋形成術、SNSまたは他の外科的介入が含まれる。
【００８４】
・生体適合性増量剤の解剖学的安定性
本発明者らは、生体適合性増量剤の相対的な解剖学的安定性を評価する。生体適合性増量剤は、超音波検査によって、3〜4つの場所で登録された患者の部分集団において評価される。生体適合性増量剤の相対的な解剖学的安定性は、適正位置への注入時、最後の生体適合性増量剤治療の6か月後および36か月後に、1）生体適合性増量剤インプラントの有無を確認するため、および2）何らかの位置のずれが起こったかどうかを決定するために、超音波検査によって決定される生体適合性増量剤インプラントの解剖学的配置を比較することによって評価される。
【００８５】
・何らかの注入周囲のデバイス関連感染性有害事象の発生
別の評価項目は、（治療を行う医師によって決定される）予防的抗生物質を投与されるまたは投与されない患者での、注入周囲のデバイス関連感染性有害事象の発生である。
【００８６】
本明細書において引用または参照されたすべての文書および本明細書に引用された文書において引用または参照されたすべての文書は、本明細書または参照により本明細書に組み入れられた任意の文書で言及された任意の製品に対する、任意のメーカー使用説明書、説明書、製品仕様書、および製品シートとともに、参照により本明細書に組み入れられ、本発明の実施に使用されうる。
【国際調査報告】
2015526407.tif 000002
2015526407.tif 000003