(57)【要約】  本発明は、油小球からなる水中油エマルションを製造する方法に関し、油小球は500nm未満の平均直径であり、それぞれがラメラ液晶被膜を備え、水性相に分散する。各油小球は、少なくとも1つの親油性界面活性剤、少なくとも1つの親水性界面活性剤および少なくとも1つの分離アニオン性界面活性剤から得られるユニラメラ層またはオリゴラメラ層で個々に被覆されており、前記方法における工程数が5を超えないこと、様々な工程中に使用される温度が75℃を超えないこと、およびこの方法が、高圧ホモジナイザーの使用も、いかなる予備乳化工程も必要としないことを特徴とする。【特許請求の範囲】
【請求項１】
液小球から形成される水中油型エマルションを製造する方法であって、各液小球が、ラメラ液晶被膜を有して、水性相に分散しており、各油小球が、少なくとも1つの親油性界面活性剤、少なくとも1つの親水性界面活性剤、および少なくとも1つの特異的アニオン性界面活性剤から得られるモノラメラ層またはオリゴラメラ層で個々に被覆されており、以下の工程:
a)75℃を超えない温度で、親油性界面活性剤、親水性界面活性剤、特異的アニオン性界面活性剤および液小球のすべての原料を混合して、脂肪相(A)の均一な混合物を得る工程、
b)75℃を超えない温度で、水性相のすべての原料を混合して、水性相(B)の均一な混合物を得る工程、
c)b)で得られた水性相(B)を、a)で得られた脂肪相(A)に、激しく撹拌しながら注いで、均一なエマルションを得る工程、
d)c)で得られた均一なエマルションを、緩やかに撹拌しながら、エマルションの温度が50℃以下になるまで冷却する工程
を含む方法において、5以下の工程数であり、高圧ホモジナイザーの使用を必要とせず、予備乳化工程を伴わず、かつあらゆる工程が75℃以下の温度で行われることを特徴とする方法。
【請求項２】
親油性界面活性剤が、2から5のHLBを有することを特徴とする、請求項1に記載の方法。
【請求項３】
HLBが2から5の親油性界面活性剤が、ジステアリン酸スクロース、トリステアリン酸スクロース、ジステアリン酸ジグリセリル、トリステアリン酸テトラグリセリル、デカステアリン酸デカグリセリル、モノステアリン酸ジグリセリル、モノステアリン酸ソルビタン、トリステアリン酸ソルビタン、15モノステアリン酸ジエチレングリコール、パルミチン酸およびステアリン酸のグリセリルエステル、2単位のオキシエチレンを含むモノステアリン酸ポリオキシエチレン、2単位のオキシエチレンを含むポリオキシエチレンステアリルエーテル、モノベヘン酸およびジベヘン酸グリセリルおよびテトラステアリン酸ペンタエリトリトールから選択されることを特徴とする、請求項2に記載の方法。
【請求項４】
親水性界面活性剤が8から12のHLBを有することを特徴とする、請求項1から3のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
HLBが8から12の親水性界面活性剤が、4OEのモノステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタン、20OEのトリステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタン、8OEのモノステアリン酸ポリオキシエチレン、モノステアリン酸ヘキサグリセリル、10OEのモノステアリン酸ポリオキシエチレン、10OEのポリオキシエチレンステアリルエーテル、12OEのジステアリン酸ポリオキシエチレンおよび20OEのジステアリン酸ポリオキシエチレンメチルグルコースから選択されることを特徴とする、請求項4に記載の方法。
【請求項６】
特異的アニオン性界面活性剤が、12個超、好ましくは16から22個の炭素原子を含有する、少なくとも1つの飽和脂肪鎖を含む脂肪酸または脂肪酸エステル、中和されたアニオン性脂質、両性脂質、およびアルキルスルホン酸誘導体から選択されることを特徴とする、請求項1から5のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
特異的アニオン性界面活性剤が、ステアリン酸、パルミチン酸、アラキン酸、ベヘン酸およびステアロイルグルタミン酸ナトリウムから選択されることを特徴とする、請求項1から6のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
界面活性剤が、工程a)において以下の比率:
○親油性界面活性剤:混合物の質量に対して45〜50%;
○親水性界面活性剤:混合物の質量に対して30〜35%;および
○特異的アニオン性界面活性剤:混合物の質量に対して20〜25%
で混合されて、各油小球を被膜することを特徴とする、請求項1から7のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
水中油型エマルションが、とりわけ、レチノイド、グリシルレチン酸およびグルコン酸亜鉛、ならびに好ましくは3''-tert-ブチル-4'-(2-ヒドロキシエトキシ)-4''-ピロリジン-1-イル-[1,1';3',1'']-テルフェニル-4-カルボン酸から選択される少なくとも1つの活性剤を含むことを特徴とする、請求項1から8のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
工程a)における混合が、ターボミキサーを使用して、好ましくは700rpmから1500rpmの速度で、および場合により20rpmから40rpmの同軸速度で行われることを特徴とする、請求項1から9のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
工程b)における混合が、ターボミキサーを使用して、好ましくは150rpmから1500rpmの速度で行われることを特徴とする、請求項1から10のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
工程c)において、水性相(B)を、脂肪相(A)に、ローターステーター撹拌機を使用して、10000rpmから13000rpmの速度で25分から1時間にわたり注ぐことを特徴とする、請求項1から11のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
工程d)における冷却が、水を、c)で得られた混合物に、1000rpmから3000rpmの速度で、および40rpmから50rpmの同軸速度で撹拌しながら導入することにより、エマルションの温度が50℃以下になるまで行われることを特徴とする、請求項1から12のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
工程d)における冷却が、水を、c)で得られた混合物に、1000rpmから3000rpmの速度で、および40rpmから50rpmの同軸速度で撹拌しながら導入することにより、エマルションの温度が40℃以下になるまで行われることを特徴とする、請求項1から13のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
d)で得られた冷却した混合物に、クリームが得られるまで、速度1000rpmから2000rpmで撹拌しながらゲル化剤を導入することを特徴とする、請求項1から14のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
組成物の不安定化または分解の危険性を抑えることを特徴とする、請求項1から15のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
請求項1から16のいずれか一項に記載の方法を経由して得られる組成物。
【請求項１８】
少なくとも1つの熱感受性賦形剤および/または活性成分を含む、組成物を製造するための請求項1から16のいずれか一項に記載の方法の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬組成物、とりわけ水性相に分散したオレオソームを含む皮膚用組成物を製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
オレオソームとしても知られている被膜付き液小球を含む、水中油エマルションタイプの組成物は、とりわけ特許出願EP0641557で公知である。これらの組成物は、被膜付き液小球(オレオソーム)から形成される水中油エマルションであり、各小球はラメラ液晶被膜を備え、水性相に分散する。これらのオレオソームにより、親油性活性成分を液小球にカプセル化し、外側の水性相に活性成分を溶解または分散させることが、いずれも可能となる。
【０００３】
従来技術に記載されているこれらの系を得るための方法は、特定のものであり:
・2つの相(脂肪および水性)を温度80から95℃に加熱する工程;
・ホモジナイザーを30分間使用して、2つの加熱した相を予備乳化させる(pre-emulsifying)工程;
・500barの高圧ホモジナイザー(HPH)で数回連続して処理する工程;
・エマルションを約60分間冷却する工程;および、最後に
・最終水性相(例えばゲル)を加え、凝集防止パドルを備えたターボミキサーを使用して撹拌する工程を伴う。
【０００４】
現在、これらの系を得るためのそのような特定の方法は、多くの難点を有する:
・複雑であり、長く、多数の工程(加熱、予備乳化、数回連続したHPH処理、冷却、ゲル化により、平均7の工程が形成される)を伴い、1回ごとに異なる設備を使用する;
・乳化の際に、オレオソームを形成するために、特殊な設備、すなわち高圧ホモジナイザー(HPH)を必要とする;
・2つの相を混合する前の加熱温度が高く(80から95℃)、熱感受性賦形剤および活性剤を組み込む余地がない。
【０００５】
さらに、HPHにおける圧力下での混合物の連続処理は、混合物の温度をさらに上昇させ、制御できない;したがって、この方法は、組成物に導入され得る任意の熱感受性活性成分の分解を引き起こす。したがって、これは、使用され得る活性成分および賦形剤に対して限定要因となる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特許出願EP0641557
【特許文献２】特許出願WO2006/066978
【特許文献３】特許出願FR05/12367
【特許文献４】特許出願WO05/56516
【特許文献５】特許出願PCT/EP04/014809
【特許文献６】特許出願FR2861069
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
したがって、実施が簡単で、容易に産業化可能であって、従来の生産設備を使用する、オレオソームを製造する方法が必要である。
【０００８】
したがって、本発明が本明細書において解決しようとする課題は、簡潔であり、容易に産業化可能であり、従来設備を使用し、75℃未満の温度を使用するので、熱感受性賦形剤および/または活性成分の組み込みに適している、オレオソームを含む安定な組成物を製造する方法を設計することである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
したがって、本出願人は、驚くべきことに、ある特定の方法が、HPHを使用せずに、安定なオレオソームの生成を可能にすることを発見した。
【００１０】
したがって、本発明の主題の1つは、液小球から形成される水中油型エマルションを製造する方法であって、各液小球がラメラ液晶被膜を有し、水性相に分散し、少なくとも1つの親油性界面活性剤、少なくとも1つの親水性界面活性剤、および少なくとも1つの特異的アニオン性界面活性剤から得られるモノラメラ層またはオリゴラメラ層で各油小球が個々に被覆されており、以下の工程:
a)75℃を超えない温度、好ましくは65℃から75℃で、親油性界面活性剤、親水性界面活性剤、特異的アニオン性界面活性剤および液小球のすべての原料を混合して、脂肪相(A)の均一な混合物を得る工程、
b)75℃を超えない温度、好ましくは65℃から75℃で、水性相のすべての原料を混合して、水性相(B)の均一な混合物を得る工程、
c)b)で得られた水性相(B)を、a)で得られた脂肪相(A)に激しく撹拌しながら注いで、均一なエマルションを得る工程、
d)c)で得られた均一なエマルションを、緩やかに撹拌しながら、エマルションの温度が50℃以下になるまで冷却する工程を含み、
前記方法は、5以下の工程数を含む。
【００１１】
この方法は、高圧ホモジナイザーの使用を必要とせず、予備乳化工程を伴わず、前記方法のあらゆる工程は75℃以下の温度で行われる。
【００１２】
本実施例で詳述されているように、本発明によるこの方法は、容易に産業化可能である。具体的には、様々なバッチサイズを生成し(研究室規模、生産準備規模および産業規模)、本発明による方法は確実なだけではなく、再現可能であり、通常使用される様々な種類の従来設備、例えばローターステーター撹拌機、ターボミキサー、凝集防止パドルおよび遊星型ミキサー(スクレーパー)に置き換え可能であることが実証される。
【００１３】
好ましくは、混合工程a)は、65℃から75℃の温度で行われ、混合工程b)は、65℃から75℃の温度で行われる。
【００１４】
したがって、本発明による方法は、以下の利点を有する:
・多くの製造工程を必要とせず、約4である。したがって、従来技術の方法よりも、とりわけ産業的生産中において速く、簡潔に行われる;
・予備乳化工程を必要としない;
・産業規模に置き換えることが困難な、特別な設備を必要としない。医薬品または化粧品産業に従来使用されていた従来設備を使用することによって、様々なバッチサイズの製造を行う;
・2つの相を乳化する前に、70℃から75℃以下の温度に加熱する工程。したがって、この温度により、熱感受性賦形剤および/または活性成分を組成物に組み込むことができる;
・乳化中に、温度の上昇を実質的に一切伴わない。したがって、温度をより適切に制御でき、ひいては製造中に組成物の加熱が制御されない危険性を抑えることができ、それにより、組成物の安定性が改善される;
・最後に、圧力下での特別な設備、例えばHPHの使用、または高せん断機の使用を必要とせず、ひいては組成物の不安定化または分解の危険性を抑えた、800nm未満の平均直径を有するオレオソームを生成できる。
【００１５】
したがって、典型的には、本発明による方法は以下の特性を有する:
-  5以下の工程数を有する、
-  75℃を超えない混合温度を使用する、
-  予備乳化工程を必要としない、
-  高圧ホモジナイザーの使用を必要としない。したがって、好ましくは、高圧均一化工程を一切含まない。
【００１６】
したがって、本発明による方法は、組成物が不安定化または分解する危険性を抑える、すなわち、室温で3ヶ月間にわたり、物理的および化学的に安定な組成物を生成できる。詳細な実施形態によれば、本発明は、少なくとも1つの熱感受性賦形剤および/または活性成分、すなわち75℃を超える温度で分解する賦形剤または活性成分を含む組成物を製造する方法の使用に向けられている
【００１７】
さらに、本発明による方法により、水性相および脂肪相(被膜付き液小球)の比が以下のような組成物を得ることができる:
脂肪相%/(脂肪相%+水性相%)が0.40から0.55、好ましくは0.45から0.50、および好ましくは0.48に等しい。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
本発明による方法を経由して得られる組成物
本発明による方法を経由して得られる組成物は、医薬組成物、とりわけ皮膚用または化粧用組成物になり得る。これは、水性相に分散したオレオソームから形成される水中油エマルションである。
【００１９】
「オレオソーム」という用語は、少なくとも1つの親油性界面活性剤、少なくとも1つの親水性界面活性剤、および少なくとも1つの特異的アニオン性界面活性剤から得られるモノラメラ層またはオリゴラメラ液晶層で個々に被覆されている液小球を指す。これらのオレオソームは水性相(連続相)に分散している。
【００２０】
オレオソームは、脂質ナノ粒子と区別されなければならない。具体的には、オレオソームは、室温で固体の非ポリマー性膜(すなわち、少なくとも1つの親油性界面活性剤、少なくとも1つの親水性界面活性剤、および少なくとも1つの特異的アニオン性界面活性剤から形成される)で被覆されている液小球であり、マトリックス粒子、すなわち集塊のすべてが室温で固体である脂質ナノ粒子と対照的である。
【００２１】
オレオソーム(被膜付き液小球)は、800nm未満、好ましくは600nmおよびより具体的には500nm未満の平均直径を有する。オレオソームの平均直径および粒径分布は、粒径分析器、例えば、実施例で説明されるようにNano ZS Zetasizer (Malvern Instruments)を使用したDLS(動的光散乱)により測定できる。
【００２２】
組成物は、少なくとも1つの活性成分を含むことができ、液小球に溶解させても、連続した水性相に溶解させても、または組成物に分散させてもよい。「オリゴラメラ層」という用語は、脂質を2から5枚含む層を意味する。
【００２３】
本発明による方法を経由して得られる組成物は、物理的および化学的に安定である。
【００２４】
本発明によれば、「物理的安定性」という用語は、物理的特性、例えば官能特性、pHおよび粘度が、様々な温度条件(例えば4℃、室温および40℃)下で長期間にわたって安定な組成物を指す。
【００２５】
「室温」という用語は、15から25℃の温度を意味する。
【００２６】
本発明によれば、「化学的安定性」という用語は、温度条件:4℃、室温、40℃に関わりなく、医薬品または化粧品の活性剤が、長期間にわたって化学的に安定な組成物を指す。
【００２７】
好ましくは、オレオソームの形成に使用される親油性界面活性剤は、2から5のHLBを有する。
【００２８】
本発明に従って使用し得る、HLBが2から5の親油性界面活性剤として、ソルビタンエステル、例えば、Croda社によりSpan(登録商標)60という名称で販売されているモノステアリン酸ソルビタン(HLB=4.7)、グリセロールエステル、例えば、BASF社によりKolliwax(登録商標)GMS IIという名称で販売されているモノステアリン酸グリセリン(HLB=3.8)、低HLB糖エステル、例えば、Gattefosse社によりSurfhope(登録商標)C-1205という名称で販売されているジラウリン酸スクロース(HLB=5)またはSurfhope(登録商標)C-1803という名称で販売されているトリステアリン酸スクロース(HLB=3)、あるいは2単位のオキシエチレン(2OE)を含むポリオキシエチレンステアリルエーテルが挙げられるであろう。
【００２９】
好ましくは、HLBが2から5の親油性界面活性剤は、ジステアリン酸スクロース、トリステアリン酸スクロース、ジステアリン酸ジグリセリル、トリステアリン酸テトラグリセリル、デカステアリン酸デカグリセリル、モノステアリン酸ジグリセリル、モノステアリン酸ソルビタン、トリステアリン酸ソルビタン、15モノステアリン酸ジエチレングリコール、パルミチン酸およびステアリン酸のグリセリルエステル、2単位のオキシエチレン(2OE)を含むモノステアリン酸ポリオキシエチレン、2単位のオキシエチレン(2OE)を含むポリオキシエチレンステアリルエーテル、モノベヘン酸およびジベヘン酸グリセリルならびにテトラステアリン酸ペンタエリトリトールから選択される。
【００３０】
好ましくは、オレオソームの形成に使用される親水性界面活性剤は、8から12のHLBを有する。
【００３１】
HLBが8から12である親水性界面活性剤の、挙げられ得る非限定的な例には、ポリオキシエチレングリコールエステル、例えばCroda社によりArlacel(登録商標)165 FL (HLB=11)という名称で販売されているステアリン酸グリセリルおよびステアリン酸PEG-100、Gattefosse社によりTefose(登録商標)1500(HLB=10)という名称で販売されているステアリン酸PEG-6およびステアリン酸PEG-32、ポリオキシエチレンソルビタンエステルおよび高HLB糖エステル、例えばGattefosse社によりSurfhope(登録商標)C-1811(HLB=11)という名称で販売されているステアリン酸スクロース、あるいは、10単位のオキシエチレンを含むポリオキシエチレンステアリルエーテルが含まれる。好ましくは、HLBが8から12である親水性界面活性剤は、4OEのモノステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタン(POE-4モノステアリン酸ソルビタンまたはポリソルベート-61)、20OEのトリステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタン、8OEのモノステアリン酸ポリオキシエチレン、モノステアリン酸ヘキサグリセリル、10OEのモノステアリン酸ポリオキシエチレン、10OEのポリオキシエチレンステアリルエーテル、12OEのジステアリン酸ポリオキシエチレンおよび20OEのジステアリン酸ポリオキシエチレンメチルグルコースから選択される。
【００３２】
「特異的アニオン性界面活性剤」という用語は、オレオソームの被膜を形成する親油性界面活性剤および親水性界面活性剤以外のアニオン性界面活性剤を意味する。
【００３３】
好ましくは、特異的アニオン性界面活性剤は、脂肪酸または脂肪酸エステルであり、前記脂肪酸は、12超、好ましくは16から22個の炭素原子を含有する少なくとも1つの飽和脂肪鎖を含む。
【００３４】
特異的アニオン性界面活性剤は、イオン性両親媒性脂質であってもよい。イオン性両親媒性脂質は、好ましくは中和されたアニオン性脂質、両性脂質およびアルキルスルホン酸誘導体を含む群から選択される。
中和されたアニオン性脂質は、特に:
-  リン酸ジセチルのアルカリ金属塩、特にナトリウム塩およびカリウム塩;
-  リン酸ジミリストイルのアルカリ金属塩、特にナトリウム塩およびカリウム塩;
-  硫酸コレステリルのアルカリ金属塩、特にナトリウム塩;
-  リン酸コレステリルのアルカリ金属塩、特にナトリウム塩;
-  アシルグルタミン酸の一ナトリウム塩および二ナトリウム塩、特にN-ステアロイルグルタミン酸の一ナトリウム塩および二ナトリウム塩、ホスファチジン酸のナトリウム塩から選択される。
【００３５】
両性脂質は、とりわけリン脂質、特に純粋なダイズ由来ホスファチジルエタノールアミンから選択される。
【００３６】
有利なことに、アルキルスルホン酸誘導体は、式:
【００３７】
【化１】
2015518032.tif 000002
【００３８】
の化合物であり
Rが、単独で、または混合物として用いられるC16H33基およびC18H37基を表し、Mがアルカリ金属、好ましくはナトリウムである。
【００３９】
より優先的には、特異的アニオン性界面活性剤は、ステアリン酸、パルミチン酸、アラキン酸およびベヘン酸から選択される。これは、BASFによりEumulgin(登録商標)SGという名称で、またはAjinomotoによりAmisoft(登録商標)HS11という名称で販売されているステアロイルグルタミン酸ナトリウムであってもよい。
【００４０】
好ましくは、界面活性剤は、以下の比率で混合されて、オレオソームを形成する:
○親油性界面活性剤(HLBが2から5):混合物の質量に対して45〜50%;
○親水性界面活性剤(HLBが8から12):混合物の質量に対して30〜35%;および
○特異的アニオン性界面活性剤:混合物の質量に対して20〜25%。
【００４１】
好ましくは、本発明による方法を経由して得られる組成物に存在する界面活性剤の全量は、組成物全体の質量の3%から4%である。
【００４２】
液小球は、典型的には、トコフェロールエステル、ポリエトキシ化脂肪酸、トリグリセリドおよびトリグリセリド含有油、および脂肪酸エステルから選択される少なくとも1つの油性賦形剤で構成される。これらは、室温で液体または半流動体である1つまたは複数の脂肪族物質を含んでいてもよい。これらの化合物は、とりわけ、鉱油、植物油、動物油またはシリコーン油である。
【００４３】
「油相」または「油性賦形剤」という用語は、天然、動物または合成起源の、水不混和性の任意の材料を意味する。
【００４４】
トリグリセリドおよびトリグリセリド含有油のうち、オクタン酸トリグリセリドまたはカプリル酸/カプリン酸トリグリセリド、例えばStearineries Dubois社により販売されているもの、またはSasol社によりMiglyol(登録商標)810、812および818という名称で販売されているものを非限定的に挙げることができる
【００４５】
脂肪酸エステルのうち、アジピン酸ジイソプロピルおよびイソノナン酸セトステアリルを非限定的に挙げることができる。
【００４６】
鉱油の例として、例えば、様々な粘度の液体パラフィン、例として、Esso社により販売されているPrimol 352(登録商標)、Marcol52(登録商標)およびMarcol152(登録商標)を挙げることができる
【００４７】
植物油として、甘扁桃油、ヤシ油、パーム油、大豆油、ゴマ油およびヒマワリ油を挙げることができる。
【００４８】
動物油として、ラノリン、スクアレン、魚油、ミンク油を挙げることができ、誘導体として、Laserson社によりCosbiol(登録商標)の名称で販売されているスクアランを挙げることができる。
【００４９】
揮発性または非揮発性のシリコーン油として、ジメチコーン、例えばDow Corning社によりQ7-9120(登録商標)Silicone Fluidという名称で販売されている粘度が20cStから12500cStの製品、または、ST-Cyclomethicone-5 NF(登録商標)という名称で販売されている製品を挙げることができる。
【００５０】
好ましくは、本発明による組成物は、液小球の10%から25%を占める、界面活性剤の全量および油相の全量の比を有する。そのような比で、オレオソームは許容できる大きさを有し、ラメラ液晶被膜がモノラメラ層またはオリゴラメラ油の液滴を取り巻く。
【００５１】
オレオソームは、連続相である水性相に分散している。
【００５２】
連続した水性相は、水を含む。この水は、脱塩水、芳香蒸留水(floral water)、例えばヤグルマギク水(cornflower water)、または、例えば、Vittelの水、Vichy basinの水、Uriageの水、Roche Posayの水、Bourbouleの水、Enghien-les-Bainsの水、Saint Gervais-les-Bainsの水、Neris-les-Bainsの水、Allevard-les-Bainsの水、Digneの水、Maizieresの水、Neyrac-les-Bainsの水、Lons-le-Saunierの水、Eaux Bonnesの水、Rochefortの水、Saint Christauの水、Fumadesの水、Tercis-les-Bainsの水、Aveneの水もしくはAix-les-Bainsの水から選択された天然湧水もしくは鉱水であってよい。
【００５３】
水は、組成物全体の質量と比較した質量に対して、25%から90%、および好ましくは50%から90%の含有量で存在してよい。
【００５４】
水性相は、湿潤剤、優先的には、グリセロール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ペンチレングリコール、ジグリセロールおよびソルビトールから選択されるポリオールも含む。
【００５５】
水性相は、溶解形態の塩基性薬剤も含んでよい。この塩基性薬剤は、特異的アニオン性界面活性剤としてオレオソーム中に存在する脂肪酸の中和を可能にする。この塩基性薬剤は、トリエタノールアミン、水酸化ナトリウム、リジンまたはアルギニンでもよい。
【００５６】
この水性相は、任意の細菌の混入に対して配合物を有効に保護するために、単独で、または組み合わせて使用される保存剤も場合により含んでよい。本発明において優先的に使用されるこれらの保存剤は、安息香酸およびソルビン酸カリウムである。これらは、0.01%から5%、優先的には0.01%から2%の含有量で使用できる。
【００５７】
水性相は、場合により、単独で、または組み合わせて添加剤も含んでよく、その中でも以下の種類を挙げることができる:キレート剤、抗酸化剤、鎮静剤および/もしくは抗刺激剤、または、医薬品または化粧品分野に通常使用され、前記調製物に特殊な性質を与える他の任意の添加剤。
【００５８】
本発明の方法を経由して得られる組成物は、少なくとも1つの医薬品または化粧品活性剤を含むことができる。この活性成分は、レチノイド、グリシルレチン酸およびグルコン酸亜鉛から単独で、または混合物として選択され得る。
【００５９】
より優先的には、活性成分は、レチノイドから選択される。
【００６０】
本発明の文脈において、使用できるレチノイドは、とりわけオールトランスレチノイン酸またはトレチノイン、13-シス-レチノイン酸またはイソトレチノイン、アシトレチン、アロチノイン酸、レチノール、アダパレン、タザロテン、レチナールデヒド、エトレチナートならびに特許出願WO2006/066978で保護される化合物、例えば3''-tert-ブチル-4'-(2-ヒドロキシエトキシ)-4''-ピロリジン-1-イル-[1,1';3',1'']-テルフェニル-4-カルボン酸、2-ヒドロキシ-4-[3-ヒドロキシ-3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8-テトラメチル-2-ナフチル)-1-プロピニル]安息香酸またはその鏡像異性体を含む特許出願FR05/12367の化合物、4'-(4-イソプロピルアミノブトキシ)-3'-(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-イル)-ビフェニル-4-カルボン酸を含む特許出願WO05/56516の化合物、4-{3-ヒドロキシ-3-[4-(2-エトキシエトキシ)-5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-イル]-プロプ-1-イニル}安息香酸を含む特許出願PCT/EP04/014809の化合物、および4-[2-(3-tert-ブチル-4-ジエチルアミノフェニル)-2-ヒドロキシイミノエトキシ]-2-ヒドロキシ安息香酸を含む特許出願FR2861069の化合物を含む。特許出願WO2006/066978として保護される3''-tert-ブチル-4'-(2-ヒドロキシエトキシ)-4''-ピロリジン-1-イル-[1,1';3',1'']-テルフェニル-4-カルボン酸が特に好ましい。
【００６１】
活性成分がレチノイド型のものである場合、活性成分は、組成物全体の質量と比較した質量に対して、0.00001%から0.3%、好ましくは0.0001%から0.1%、および優先的には、組成物全体の質量と比較した質量に対して0.001%から0.05%の量で存在できる。好ましい実施形態において、本発明の方法に従って得られる組成物は、組成物全体の質量と比較した3''-tert-ブチル-4'-(2-ヒドロキシエトキシ)-4''-ピロリジン-1-イル-[1,1';3',1'']-テルフェニル-4-カルボン酸の質量に対して0.001%から0.05%、およびより具体的には0.003%から0.03%を含む。
【００６２】
本発明による別の実施形態において、当業者は、活性剤の性質に応じて濃度範囲を規定し、それを自らの知識に従って、本発明による組成物の好ましい使用に適合させるであろう。
【００６３】
本発明による方法を経由して得られる組成物は、医薬として、または化粧品として許容できるビヒクル、例えばゲル、溶液またはエマルション、例としてクリーム、または噴霧可能なもしくは噴霧不可のローションに組み込むことができる。
【００６４】
医薬として、または化粧品として許容できるビヒクルがゲルである場合、本発明による組成物は、少なくとも1つのゲル化剤を含む親水性相に分散する。このゲル化剤は、単独で、または混合物として用いられる、半合成セルロースをベースとしたゲル化剤、例えば、Colorcon社によりMethocel(登録商標)(例えば:Methocel(登録商標)E4M)という名称で販売されているメチルセルロース、エチルセルロースまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース、Ashland社によりNatrosol(登録商標)(例えば:Natrosol(登録商標)250 HHX)という名称で販売されているヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロースならびにヒドロキシプロピルセルロースから選択されるセルロース誘導体であってよい。ゲル化剤は、単独で、または混合物として用いられる天然のガム、例えばトラガカントガム、グアーガム、アカシアガム、アラビアガム、キサンタンガム、デンプンおよびその誘導体、ポリアクリル酸のコポリマー、例えばLubrizol社により販売されているカルボマー生成物(すなわちCarbomer(登録商標)980)およびメタクリル酸メチルのコポリマー、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルピロリドンおよびその誘導体、ポリビニルアルコール、バイオポリマー、例えばアルギン酸ナトリウム、ペクチン、デキストリン、キトサンまたはヒアルロン酸ナトリウムおよびその誘導体からも選択できる。ゲル化剤は、ポリアクリルアミド/C13〜C14イソパラフィン/ラウレス-7混合物からなる化合物Sepigel(登録商標)305、またはSimulgel(登録商標)600PHAもしくはSepineo(登録商標)P600、すなわちアクリロイルジメチルタウリン酸ナトリウムコポリマー/イソヘキサデカン/ポリソルベート80からも選択でき、これらの2つの生成物は、SEPPIC社により販売されている。
【００６５】
ゲル化剤は、とりわけ、組成物全体の質量と比較した質量に対して0.1%から10%、好ましくは組成物全体の質量に対して0.1%から4%の濃度で使用される。
【００６６】
医薬として、または化粧品として許容できるビヒクルが溶液である場合、本発明による組成物は、水性相(本発明で既に定義した)で構成されるビヒクルに分散している。
【００６７】
医薬として、または化粧品として許容できるビヒクルがクリームまたはローションである場合、本発明による組成物は、場合により少なくとも1つの界面活性剤または乳化剤を含む水性相および脂肪相で構成されるビヒクルに分散している。
【００６８】
本発明による組成物は、添加剤、または添加剤の組合せ、例えば:
-  補助界面活性剤、例えば脂肪アルコール;
-  保存剤;
-  前浸透剤(pro-penetrant);
-  安定剤;
-  湿潤剤;
-  湿度調整剤;
-  pH調整剤;
-  浸透圧調節剤;
-  キレート剤;
-  UV-AおよびUV-B遮断剤;
-  ならびに抗酸化剤も含有できる。
【００６９】
いうまでもないが、当業者は、これらの組成物に加えられる任意の化合物を選択することに配慮し、その結果、本発明に本質的に関連する有利な性質は想定される添加による悪影響を受けない、または実質的に受けないであろう。これらの添加剤は、組成物全体の質量と比較した質量に対して0から40%で組成物に存在できる。
【００７０】
本発明の方法により得られる組成物が医薬品活性剤を含む場合、組成物は薬剤として使用できる。
【００７１】
特に、本発明の方法により得られる組成物が、レチノイドを含有する場合、組成物は皮膚科学的疾患、とりわけヒト疾患、特に座瘡、乾癬、アトピー性皮膚炎または掌蹠角化症の処置に使用され得る。
【００７２】
本発明の方法により得られる組成物が、医薬品活性成分を含まない、または化粧品活性剤を含む場合、組成物は、皮膚、外皮、身体または頭髪の手入れの分野の化粧品に使用され得る。組成物は、とりわけ日焼け防止の分野で利点を有する。具体的には、オレオソームを含有する組成物は、これらのオレオソームを含有していない組成物と比較して、改善されたSPF値を有することが認められた。本発明の方法により得られる組成物も、この利点を有する。
【００７３】
本発明による方法
上で示したように、本発明の主題の1つは、液小球から形成される水中油型エマルションを製造する方法であって、各液小球がラメラ液晶被膜を有し、水性相に分散し、少なくとも1つの親油性界面活性剤、少なくとも1つの親水性界面活性剤、および少なくとも1つの特異的アニオン性界面活性剤から得られるモノラメラ層またはオリゴラメラ層で各油小球が個々に被覆されており、以下の工程:
a)75℃以下を超えない温度、好ましくは65℃から75℃で、親油性界面活性剤、親水性界面活性剤、特異的アニオン性界面活性剤および液小球のすべての原料を混合して、脂肪相(A)の均一な混合物を得る工程、
b)75℃を超えない温度、好ましくは65℃から75℃で、水性相のすべての原料を混合して、水性相(B)の均一な混合物を得る工程、
c)b)で得られた水性相(B)を、a)で得られた脂肪相(A)に、激しく撹拌しながら注いで、均一なエマルションを得る工程、
d)c)で得られた均一なエマルションを、緩やかに撹拌しながら、エマルションの温度が50℃以下になるまで冷却する工程を含む。
【００７４】
この方法は、簡潔であり、高圧ホモジナイザー(HPH)を使用しない。
【００７５】
さらに、本発明による方法は、予備乳化工程を必要とせず前記方法のあらゆる工程が75℃以下の温度で行われる。
【００７６】
「激しい撹拌」という用語は:
-  撹拌速度が、5000rpm超、優先的には10000rpm超のローター/ステーター型のホモジナイザーを使用して;
-  撹拌速度が、700rpm超、優先的には1000rpm超、より優先的には2000rpm超のターボミキサーを使用して行われる撹拌を意味する。
【００７７】
工程a)およびb)における混合は、同時に、または連続して行ってよい。
【００７８】
好ましくは、工程a)における混合は、ターボミキサーを使用して、好ましくは、700rpmから1500rpmの速度で、および場合により20rpmから40rpmの同軸速度で行われる。好ましくは、この混合は、約70℃の温度で行われる。この工程a)の後、脂肪相(A)が得られる。
【００７９】
好ましくは、工程b)における混合は、ターボミキサーを使用して、好ましくは150rpmから1500rpmの速度で行われる。好ましくは、この混合は、約70℃の温度で行われる。この工程b)の後、水性相(B)が得られる。この水性相は、水、および場合により親水性化合物、とりわけ塩基性薬剤を含む。
【００８０】
工程a)およびb)において、脂肪相(A)および水性相(B)が均一になるまで撹拌しながら、混合が行われる。
【００８１】
次に、水性相(B)を脂肪相(A)に、激しく撹拌しながら注ぐ(工程c):これが乳化工程である。
【００８２】
実験室規模でバッチを製造する場合、水性相(B)を脂肪相(A)に、ローターステーター撹拌機を使用して、10000rpmから13000rpmの速度で25分から1時間にわたり注ぐ。好ましくは、工程c)の乳化を30から40分間にわたり行う。
【００８３】
生産準備規模または産業規模でバッチを製造する場合、45rpmから100rpmの同軸速度で、および1000rpmおよび3000rpmの速度で撹拌しながら水性相(B)を脂肪相(A)へと吸引することにより乳化を行う。例えば、乳化は、パイプを用いて水性相(B)を脂肪相(A)に、45rpmから100rpmの同軸速度、および1000rpmから3000rpmの速度で撹拌しながら、場合により約25rpmの速度で擦りながら吸引することにより行われ得る。
【００８４】
工程c)において、典型的には、光学的顕微鏡下で、きわめて微細なエマルションカーペット(emulsion carpet)を有する液体が得られるまで撹拌を続ける
【００８５】
次に、工程c)で得られた混合物を冷却する:これが冷却工程d)である。典型的には、冷却工程d)は、水をc)で得られた混合物に、1000rpmから3000rpmの速度、および40rpmから50rpmの同軸速度でエマルションの温度が50℃以下になるまで撹拌しながら、導入することにより行われる。
【００８６】
好ましくは、工程d)における冷却は、水を、c)で得られた混合物に、1000rpmから3000rpmの速度、および40rpmから50rpmの同軸速度で、エマルションの温度が40℃以下になるまで撹拌しながら導入することにより行われる。
【００８７】
工程d)の終わりに、エマルションは、得られたオレオソームを含む。
【００８８】
このエマルションは、得られた状態で使用できる、またはゲル化できる。後者の場合、ゲル化剤は、d)で得られた冷却した混合物に1000rpmから2000rpmの速度で、クリームが得られるまで撹拌しながら導入できる。
【００８９】
エマルションが活性成分を含む場合、この活性成分は、工程a)中の脂肪相に導入でき、または工程b)中の水性相(B)に導入でき、あるいは乳化工程c)後に、または冷却工程d)後に導入できる。
【００９０】
本発明に従って配合物を製造する様々な方法は、ここでは例示として示され、非限定的な性質である。
【実施例１】
【００９１】
研究室規模での製造方法(100g-2kg)
次の組成物は、以下に示されている試験実施計画書に従って調製する。
【００９２】
T0での肉眼的および顕微鏡的外観を研究し、pHを測定する。
【００９３】
Brookfield粘度計を使用して、粘度も測定する。
【００９４】
1、2および3ヶ月で、室温(RT)および40℃における物理的および化学的安定性を評価する。
【００９５】
試料を蒸留水に希釈してから、Nano ZS Zetasizer粒径分析器(Malvern Instruments)を使用したDLS(動的光散乱)により、製造直後のオレオソームの大きさを確認した。
【００９６】
それぞれの組成後に得られた結果を示す。
【００９７】
【表１】
2015518032.tif 000003
【００９８】
【表２】
2015518032.tif 000004
【００９９】
使用される設備:
適切な大きさの配合ビーカー
ローターステーター撹拌機:Polytron(登録商標)
凝集防止パドルを備えた撹拌機:VMI-Rayneri Turbotest
【０１００】
2つの相の調製
配合ビーカー中で脂肪相(A)のすべての成分を計量し、均一な混合物が得られるまで電磁撹拌しながら、70℃に加熱する。
追加のビーカー中で水性相(B)のすべての成分を計量し、透明な混合物が得られるまで電磁撹拌しながら、70℃に加熱する。
【０１０１】
乳化
水性相(B)を、激しく撹拌しながら脂肪相(A)に速やかに注ぐ:
ローターステーター:10000〜13000rpm。
微細な流体エマルションが得られるまで、30〜40分間撹拌し続ける。
【０１０２】
冷却
Polytron(登録商標)の撹拌を止め、エマルションを含有するビーカーを冷水浴させて迅速な冷却を促進する。
【０１０３】
次に、エマルションを緩やかに撹拌する(凝集防止パドル-200rpm)。
冷却水を徐々に加える(相C)。
エマルションの温度が25℃未満になるまで緩やかに撹拌し続ける
【０１０４】
ゲル化
ゲル化剤(相D)をエマルションに、始めは穏やかに撹拌しながら、その後激しく撹拌しながら徐々に加える:
凝集防止パドルを有するRayneriブレンダー:500〜800rpm。
つやのある滑らかなクリームが得られるまで撹拌し続ける。
【実施例２】
【０１０５】
生産準備規模(10kg)の製造方法
以下に示されている試験実施計画書に従って、次の組成物を調製する。T0での肉眼的および顕微鏡的外観を研究する。
【０１０６】
それぞれの組成後に得られた結果を示す。
【０１０７】
【表３】
2015518032.tif 000005
【０１０８】
使用される設備:
水性相:OLSA溶融バット
脂肪相:OLSAタンク(調製タンク)
【０１０９】
脂肪相の調製(相A1+A2)
脂肪相A1の様々な成分を、撹拌しながらOlsaタンクに入れる。1500rpmのターボミキサーを使用して撹拌する。
ターボミキサーのスイッチを切り、混合物を同軸撹拌しながら(30rpm)70℃に加熱する。
脂肪相(A2)の残部を、透明な混合物が得られるまで同軸撹拌しながら加える。
【０１１０】
水性相の調製(相B1)
水性相(相B1)の様々な成分をOlsa溶融バットに入れる。
混合物を、撹拌しながら(150rpm)70℃に加熱する一方、すべての賦形剤が完全に溶解し、混合物が透明になるまで、溶融バットを覆って蒸発を抑える。
【０１１１】
乳化
ターボミキサーを用いて撹拌しながら、水性相をタンク底部(Olsa溶融バット)から脂肪相(Olsaタンク)へとパイプを使用して吸引することによりごく緩やかに移す:
同軸速度:45rpm
ターボミキサー速度:3000rpm
2つの相の乳化が完了し、光学的顕微鏡下で、きわめて微細なエマルションカーペットを有する、つやがあり不透明な白色の液体が得られるまで、撹拌し続け、温度(70℃)を維持する。
【０１１２】
冷却
冷却水(相B2)をタンク底部から吸引することにより、撹拌しながらOlsaタンクに導入する:
同軸速度:45rpm
ターボミキサー速度:3000rpm
混合物を撹拌しながら40℃に冷却する:
同軸速度:45rpm
ターボミキサー速度:3000rpm
混合物が40℃である場合、撹拌し続けながら相B3を加える。
【０１１３】
ゲル化
ゲル化剤(相C)を先述の混合物に40℃で撹拌しながら導入する:
同軸速度:45rpm
ターボミキサー速度:2000rpm
撹拌しながら25℃に冷却し、滑らかな、つやのある白色クリームが得られるまで撹拌し続ける。
【実施例３】
【０１１４】
産業規模(4000kg)での製造方法
以下に示されている試験実施計画書に従って、次の組成物を調製する。
【０１１５】
【表４】
2015518032.tif 000006
【０１１６】
使用される設備:
#溶融バット(調製タンク)を有する4000Lスキッド
2 ステンレス鋼製の100L容器
1 ステンレス鋼製の200L容器
2 ステンレス鋼製の20kg容器
【０１１７】
脂肪相(相A)の調製
脂肪相Aの様々な成分を、撹拌しながらメインタンクに入れる
混合物を撹拌しながら70℃に加熱する:
同軸速度:20〜40rpm
スクレーパー:20rpm
ターボミキサー速度:700〜1500rpm
【０１１８】
水性相(相B)の調製
水性相の様々な成分を溶融バットに入れる
混合物を撹拌しながら70℃に加熱する:
スクレーパー:10〜20rpm
ターボミキサー速度:1000〜1500rpm
撹拌し続け、すべての賦形剤が完全に溶解し、混合物が透明になるまで加熱する。
【０１１９】
乳化
ターボミキサーを用いて撹拌しながら、水性相をタンク底部(溶融バット)から脂肪相(メイン調製タンク)にパイプを使用して吸引することにより移す:
同軸速度:60〜100rpm
スクレーパー:25rpm
ターボミキサー速度:1000〜1800rpm
2つの相の乳化が完了し、光学的顕微鏡下で、きわめて微細なエマルションカーペットを有する、つやがあり不透明な白色の液体が得られるまで撹拌し続ける。
【０１２０】
冷却
メインタンク中の混合物を撹拌しながら50℃に冷却する:
同軸速度:50〜100rpm
ターボミキサー速度:1000〜1800rpm
【０１２１】
適切な容器で相Cの成分を計量し、賦形剤が均一に水に分散するまで撹拌する:
スクレーパー:20〜30rpm
ターボミキサー速度:2000〜3000rpm
【０１２２】
冷却相Cを、タンク底部から吸引することにより調製タンクへと撹拌しながら導入する:
同軸速度:40rpm
スクレーパー:20rpm
ターボミキサー速度:1000〜1800rpm
【０１２３】
ゲル化
調製が40℃である場合、相Dを先述の混合物に撹拌しながら導入する:
スクレーパー:0〜20rpm
ターボミキサー速度:1000〜1800rpm
【０１２４】
相Eの成分を加える。
つやのある滑らかな白色のクリームが得られるまで撹拌し続ける
【０１２５】
実施例3において、相Aの含有量は質量に対して29.05%、相Bの含有量は質量に対して42.8%、相Cの含有量は質量に対して19.95%、相Dの含有量は2.2%、および相Eの含有量は質量に対して6%である。
【国際調査報告】
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2015518032.tif 000008
2015518032.tif 000009
2015518032.tif 000010
2015518032.tif 000011
2015518032.tif 000012