(57)【要約】  可変基Ｒ１およびＲ２は明細書において定義されるとおりである式（Ｉ）の構造を有する化合物、化合物の互変異性体、および薬学的に許容できる塩を開示する。相当する医薬組成物、治療方法、合成方法、および中間体もまた開示する。式（Ｉ）の化合物は、アルツハイマー病または糖尿病の治療に有用である。    【化１】2015520140.tif 000061
2015520140.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの絶対立体化学を有する化合物
【化１】
2015520140.tif 000049
［式中、
Ｒ１は、水素またはメチルであり、前記メチルは、１〜３個のフルオロで置換されていてもよく、
Ｒ２は、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリールであり、前記ヘテロ原子のうちの少なくとも１個はＳまたはＮであり、前記ＮはＲ４で置換されていてもよく、前記ヘテロアリール部分は、独立に、それぞれ利用可能な炭素位置においてＲ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、またはＲ３ｄで置換されており、
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、およびＲ３ｄは、独立に、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル；−（ＣＲ５ａＲ５ｂ）ｍ−Ｃ３〜６シクロアルキル、または−（ＣＲ５ａＲ５ｂ）ｍ−Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキルであり、前記アルキルは１〜３個のフルオロで置換されていてもよく、前記シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル部分は、１〜３個のフルオロ、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、または−ＣＦ３で置換されていてもよく、
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜６アルキル、または−（ＣＲ５ａＲ５ｂ）ｍ−Ｃ３〜６シクロアルキルであり、前記アルキルおよびシクロアルキルは、１〜３個のフルオロ、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＦ３で置換されていてもよく、
Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、独立に、水素、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、または−ＯＣＨ３であり、
ｍは、０、１、または２である］、もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩。
【請求項２】
前記Ｒ２基のヘテロ原子のうちの少なくとも１個がＮである、請求項１に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩。
【請求項３】
Ｒ２が、
【化２−１】
2015520140.tif 000050
【化２−２】
2015520140.tif 000051
からなる群から選択される、請求項２に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩。
【請求項４】
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、およびＲ３ｄが独立に、水素、フルオロ、Ｃ１〜６アルキル、または−（ＣＲ５ａＲ５ｂ）ｍ−Ｃ３〜６シクロアルキルであり、前記アルキルおよびシクロアルキルが、１〜３個のフルオロで置換されていてもよい、請求項１、２、もしくは３に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩。
【請求項５】
ｍが０である、請求項４に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩。
【請求項６】
Ｒ２が、
【化３】
2015520140.tif 000052
からなる群から選択され、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、またはＲ３ｃが、独立に、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、または−（ＣＲ５ａＲ５ｂ）ｍ−Ｃ３〜６シクロアルキルであり、前記アルキルまたはシクロアルキルが１〜３個のフルオロで置換されていてもよい、請求項１もしくは２に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩。
【請求項７】
Ｒ４が、水素、メチル、イソプロピル、またはシクロプロピルであり、ｍが０である、請求項６に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩。
【請求項８】
Ｒ２が、
【化４】
2015520140.tif 000053
であり、
Ｒ３ａおよびＲ３ｂが独立に、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、または−（ＣＲ５ａＲ５ｂ）ｍ−Ｃ３〜６シクロアルキルであり、前記アルキルおよびシクロアルキルが１〜３個のフルオロで置換されていてもよい、請求項１もしくは２に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩。
【請求項９】
Ｒ３ａが独立に、水素またはメチルであり、Ｒ３ｂが独立に、水素またはメチルであり、前記メチル部分が、１〜３個のフルオロで置換されていてもよい、請求項８に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩。
【請求項１０】
【化５】
2015520140.tif 000054
から選択される、請求項８に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩。
【請求項１１】
Ｒ２が、
【化６】
2015520140.tif 000055
から選択され、
Ｒ３ａおよびＲ３ｂが独立に、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、または−（ＣＲ５ａＲ５ｂ）ｍ−Ｃ３〜６シクロアルキルであり、前記アルキルおよびシクロアルキルが、１〜３個のフルオロで置換されていてもよく；
Ｒ４が、水素、Ｃ１〜６アルキル、または−（ＣＲ５ａＲ５ｂ）ｍ−Ｃ３〜６シクロアルキルであり、前記アルキルおよびシクロアルキルが、１〜３個のフルオロで置換されていてもよく、ｍが０である、請求項１もしくは２に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩。
【請求項１２】
Ｒ３ａおよびＲ３ｂが、水素またはＣ１〜６アルキルであり、Ｒ４が、水素、メチル、イソプロピル、またはシクロプロピルである、請求項１１に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩。
【請求項１３】
【化７】
2015520140.tif 000056
から選択される、請求項１２に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩。
【請求項１４】
Ｒ２が、
【化８】
2015520140.tif 000057
から選択され、
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、およびＲ３ｃが独立に、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ３〜６シクロアルキルであり、前記アルキルおよびシクロアルキルが、１〜３個のフルオロで置換されていてもよい、請求項１もしくは２に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩。
【請求項１５】
【化９】
2015520140.tif 000058
から選択される、請求項１４に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩。
【請求項１６】
Ｒ２が、
【化１０】
2015520140.tif 000059
から選択され、Ｒ３ａおよびＲ３ｂが、独立に、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ３〜６シクロアルキルであり、前記アルキルおよびシクロアルキルが１〜３個のフルオロで置換されていてもよい、請求項１もしくは２に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩。
【請求項１７】
【化１１】
2015520140.tif 000060
から選択される、請求項１６に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩。
【請求項１８】
請求項１から１７のいずれか一項に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩、および薬学的に許容できるビヒクル、賦形剤、または担体を含む医薬組成物。
【請求項１９】
アルツハイマー病または糖尿病の治療に有用な医薬を調製するための、請求項１から１７のいずれか一項に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩の使用。
【請求項２０】
前記医薬が、アルツハイマー病の治療に有用である、請求項１９に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、β部位アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）切断酵素１（ＢＡＣＥ１）の低分子阻害剤およびＢＡＣＥ２の阻害剤に関する。詳細には、本発明は、哺乳動物において、アミロイドタンパク質の神経沈着物の形成の一因となり得るＡ−βペプチドの産生の阻害に関し、この阻害は、アルツハイマー病（ＡＤ）ならびに他の神経変性および／または神経障害の治療において適用可能であり得る。加えて、本発明は、ヒトを含めた哺乳動物における糖尿病および肥満の治療に関する。
【背景技術】
【０００２】
認知症は、多種多様な特有の病理学的経過の結果として生じる。認知症を引き起こす最も一般的な病理学的経過は、ＡＤ、脳アミロイド血管障害（ＣＭ）およびプリオン媒介疾患である（例えば、Ｈａａｎら、Ｃｌｉｎ．  Ｎｅｕｒｏｌ．  Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．  １９９０、９２（４）：３０５〜３１０；Ｇｌｅｎｎｅｒら、Ｊ．  Ｎｅｕｒｏｌ．  Ｓｃｉ．  １９８９、９４：１〜２８を参照されたい）。ＡＤは、記憶障害および認知機能障害によって特徴付けられる進行性の神経変性障害である。ＡＤは、米国人口の最も急速に増加している部分である８５歳を超える人全ての半数近くが罹患する。したがって、米国におけるＡＤ患者の数は、２０５０年までに約４００万人から約１４００万人に増加することが予想される。
【０００３】
加えて、ＢＡＣＥ１ノックアウトマウスは、変性線維からの軸索デブリおよびミエリンデブリのクリアランスと、軸索再生の促進と、同腹子対照と比較して早い神経筋接合部の神経再支配とを顕著に強化したことが決定されている。これらのデータは、末梢神経損傷後の再生および回復を促進する治療手法としてのＢＡＣＥ１阻害を示唆している（Ｆａｒａｈら、Ｊ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、２０１１、３１（１５）：５７４４〜５７５４を参照されたい）。
【０００４】
インスリン抵抗性およびグルコース恒常性障害は、２型糖尿病の重要な指標であり、ＡＤの初期危険因子である。特に、２型糖尿病の患者には、より高い散発性ＡＤのリスクがあり、ＡＤ患者は、２型糖尿病をより発症しやすい。慢性的な栄養分過剰の状態では、ＢＡＣＥ１レベルがグルコースおよび脂質の恒常性において重要な役割を果たし得ると考えられている。したがって、ＢＡＣＥ１活性の阻害は、糖尿病および肥満を治療するためにも重要であり得る。具体的には、ＢＡＣＥ１阻害剤は、骨格筋および肝臓におけるインスリン感受性を高めるために潜在的に有用であり得る（Ｍｅａｋｉｎら、Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｊ．  ２０１２、４４１（１）：２８５〜９６を参照されたい）。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
同様に、ＢＡＣＥ２の阻害は、β細胞量を保存および回復し、前糖尿病患者および糖尿病患者におけるインスリン分泌を刺激する可能性を有する２型糖尿病の治療として提案されている（ＷＯ２０１１／０２０８０６）。ＢＡＣＥ２は、膵臓β細胞の機能および量を調節するβ細胞濃縮プロテアーゼ（β−ｃｅｌｌ  ｅｎｒｉｃｈｅｄ  ｐｒｏｔｅａｓｅ）であり、ＢＡＣＥ１の類似同族体である。ＢＡＣＥ２の薬理学的阻害は、β細胞の量および機能を増大させ、このことは、Ｔｍｅｍ２７の安定化につながる（Ｅｓｔｅｒｈａｚｙら、Ｃｅｌｌ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ２０１１、１４（３）：３６５〜３７７を参照されたい）。したがって、本発明の課題は、ＢＡＣＥ２の阻害に関連した疾患を治療および／または予防する際に有用なＢＡＣＥ２阻害剤を提供することである（ＷＯ２０１１／０２０８０６）。
【０００６】
アミノジヒドロチアジンまたはチオアミジン化合物は、β−セクレターゼ酵素の有用な阻害剤としてＷＯ２０１０／０３８６８６に記載されている。本発明は、新規のチオアミジン化合物、ならびにＡＤを含めた神経変性疾患の治療、さらには糖尿病および肥満の治療におけるその使用に関する。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、次の（１）から（１５）に関する：
（１）式Ｉによって表される化合物
【０００８】
【化１】
2015520140.tif 000003
［式中、
Ｒ１は、水素またはメチルであり、前記メチルは、１〜３個のフルオロで置換されていてもよく、
Ｒ２は、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリールであり、前記ヘテロ原子のうちの少なくとも１個は、ＳまたはＮであり、前記ＮはＲ４で置換されていてもよく、また前記ヘテロアリール部分は、それぞれ利用可能な炭素位置で、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、またはＲ３ｄで独立に置換されており、
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、およびＲ３ｄは、独立に、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、−（ＣＲ５ａＲ５ｂ）ｍ−Ｃ３〜６シクロアルキル、または−（ＣＲ５ａＲ５ｂ）ｍ−Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキルであり、前記アルキルは、１〜３個のフルオロで置換されていてもよく、前記シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル部分は、１〜３個のフルオロ、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、または−ＣＦ３で置換されていてもよく、
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜６アルキル、または−（ＣＲ５ａＲ５ｂ）ｍ−Ｃ３〜６シクロアルキルであり、前記アルキルおよびシクロアルキルは、１〜３個のフルオロ、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＦ３で置換されていてもよく、
Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、独立に、水素、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、または−ＯＣＨ３であり、かつ
ｍは、０、１、または２である］、もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩；
（２）本発明の化合物および式Ｉの化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩、またはそれらの溶媒和物、ならびに薬学的に許容できるビヒクル、賦形剤、または担体を含む医薬組成物；
（３）アミロイド−βタンパク質の産生を阻害するための、かつβ部位アミロイド前駆体タンパク質切断酵素１（ＢＡＣＥ１）を阻害するための本明細書に記載の医薬組成物；
（４）神経変性疾患、特にアルツハイマー病を治療するための本明細書に記載の医薬組成物；
（５）糖尿病または２型糖尿病を含めた、高いβアミロイドレベルによって特徴付けられる疾患および障害を治療的および／または予防的に処置するためにＢＡＣＥ１および／またはＢＡＣＥ２活性を阻害するための本明細書に記載の医薬組成物；
（６）ヒトを含めた哺乳動物において骨格筋および肝臓におけるインスリン感受性を高めるための本明細書に記載の医薬組成物；
（７）肥満を治療および／または予防するための本明細書に記載の医薬組成物；
（８）表７に記載の化合物から選択される化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩、またはそれらの溶媒和物；
（９）治療有効量の、式Ｉの実施形態のうちのいずれかのチオアミジン化合物または薬学的に許容できるその塩、および薬学的に許容できる担体を、それを必要とする哺乳動物または患者に投与することによる、ＢＡＣＥ２酵素活性を阻害する方法；
（１０）哺乳動物、好ましくはヒトにおける、β−セクレターゼ酵素が関与する中枢神経系および神経障害の状態または疾患（例えば、片頭痛；てんかん；アルツハイマー病；パーキンソン病；脳傷害；脳卒中；脳血管疾患（脳動脈硬化症、脳アミロイド血管障害、遺伝性脳出血、および脳低酸素虚血を含めた）；認知障害（健忘症、老人性認知症、ＨＩＶ関連認知症、アルツハイマー病、ハンチントン病、レビー小体型認知症、血管性認知症、薬物が関係する認知症、晩発性ジスキネジア、ミオクローヌス、ジストニア、せん妄、ピック病、クロイツフェルト・ヤコブ病、ＨＩＶ疾患、ジル・ドゥ・ラ・トゥレット症候群、てんかん、筋痙縮、筋痙直または筋力低下と関連する障害（振戦を含めた）、および軽度認知障害（「ＭＣＩ」）を含めた）；精神遅滞（痙縮、ダウン症候群および脆弱Ｘ症候群を含めた）；睡眠障害（過眠症、概日リズム睡眠障害、不眠、睡眠時異常行動、および睡眠遮断を含めた）、ならびに精神障害、例えば、不安（急性ストレス障害、全般性不安障害、社会不安障害、パニック障害、心的外傷後ストレス障害、広場恐怖症、および強迫性障害を含めた）；虚偽性障害（急性幻覚性躁病を含めた）；衝動制御障害（強迫性賭博および間欠性爆発性障害を含めた）；気分障害（双極性障害Ｉ型、双極性障害ＩＩ型、躁病、混合感情状態、大うつ病、慢性うつ病、季節性うつ病、精神病性うつ病、季節性うつ病、月経前症候群（ＰＭＳ）、月経前不機嫌性障害（ＰＤＤ）、および産後うつ病を含めた）；精神運動障害；精神病性障害（統合失調症、統合失調感情障害、統合失調症様、および妄想性障害を含めた）；薬物依存（麻薬依存、アルコール依存、アンフェタミン依存、コカイン嗜癖、ニコチン依存、および薬物離脱症候群を含めた）；摂食障害（食欲不振症、過食症、過食障害、食欲過剰、肥満症、強迫性摂食障害および氷食症を含めた）；性的機能障害；尿失禁；ニューロン損傷障害（目の損傷、目の網膜症または黄斑変性症、耳鳴、聴覚障害および聴覚損失、ならびに脳浮腫を含めた）、神経傷害治療（末梢神経損傷後の再生および回復の促進を含む）ならびに小児精神障害（注意欠陥障害、注意欠陥／機能亢進障害、行為障害、および自閉症を含めた）を治療する方法であって、前記哺乳動物に治療有効量の式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む方法。式Ｉの化合物はまた、記憶（短期および長期の両方）ならびに学習能力の改善のために有用であり得る。Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  （ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲ）  （２０００、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ  Ｄ．Ｃ．）の第４版のテキスト改訂版は、本明細書に記載されている障害の多くを同定するための診断手段を提供する。ＤＭＳ−ＩＶ−ＴＲに記載されているものを含めて、本明細書に記載されている障害についての代わりの命名法、疾病分類、および分類体系が存在し、用語法および分類体系は医科学の進展と共に進化することを当業者は認識する；
（１１）哺乳動物、好ましくはヒトにおいて、神経障害（例えば、片頭痛；てんかん；アルツハイマー病；パーキンソン病；ニーマンピックＣ型；脳傷害；脳卒中；脳血管疾患；認知障害；睡眠障害）または精神障害（例えば、不安；虚偽性障害；衝動制御障害；気分障害；精神運動障害；精神病性障害；薬物依存；摂食障害；および小児精神障害）を治療する方法であって、前記哺乳動物に治療有効量の式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む方法；
（１２）１型および２型糖尿病、耐糖能障害、インスリン抵抗性、高血糖症、ならびにアテローム硬化症、冠状動脈性心疾患、卒中、末梢血管疾患、腎障害、高血圧、神経障害、および網膜障害などの糖尿病合併症を含めた、糖尿病または糖尿病関連障害を治療する（例えば、進行または発症を遅延させる）方法；
（１３）代謝症候群などの肥満共存症を治療する方法。代謝症候群には、脂質異常症、高血圧、インスリン抵抗性、糖尿病（例えば、２型糖尿病）、冠状動脈疾患、および心不全などの疾患、状態、または障害が含まれる。代謝症候群に関するより詳細な情報については、例えば、Ｚｉｍｍｅｔ，Ｐ．Ｚ．ら、「Ｔｈｅ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅ：  Ｐｅｒｈａｐｓ  ａｎ  Ｅｔｉｏｌｏｇｉｃ  Ｍｙｓｔｅｒｙ  ｂｕｔ  Ｆａｒ  Ｆｒｏｍ  ａ  Ｍｙｔｈ  −  Ｗｈｅｒｅ  Ｄｏｅｓ  ｔｈｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｆｅｄｅｒａｔｉｏｎ  Ｓｔａｎｄ？」、Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ＆  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ、７（２）、（２００５）；およびＡｌｂｅｒｔｉ，  Ｋ．Ｇ．ら、「Ｔｈｅ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅ  −  Ａ  Ｎｅｗ  Ｗｏｒｌｄｗｉｄｅ  Ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎ」、Ｌａｎｃｅｔ、３６６、１０５９〜６２（２００５）を参照されたい；
（１４）非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）および肝インスリン抵抗性を治療する方法；
（１５）本発明の化合物を、本明細書に記載の疾患、状態、および／または障害を治療するための他の医薬品と併せて使用することもできる併用療法。したがって、本発明の化合物を他の医薬品と組み合わせて投与することを含む治療方法も提供する。
【０００９】
本明細書において言及する全ての特許、特許出願および参考文献は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれている。
【００１０】
本発明の他の特徴および利点は、本発明を記載するこの明細書および添付の特許請求の範囲から明らかである。
【００１１】
定義
用語「アルキル」とは、一実施形態では１個〜６個の炭素原子、別の実施形態では１個〜４個の炭素原子を含んでいる、直鎖または分枝鎖の飽和ヒドロカルビル置換基（すなわち、水素の除去によって炭化水素から得られる置換基）を指す。そのような置換基の非限定的な例として、メチル、エチル、プロピル（ｎ−プロピルおよびイソプロピルを含めた）、ブチル（ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルを含めた）、ペンチル、ｉｓｏ−アミル、ヘキシルなどが挙げられる。
【００１２】
「シクロアルキル」という用語は、飽和炭素環式分子から水素を除去することによって得られ、３〜６個の炭素原子を有する炭素環式置換基を指す。一実施形態において、シクロアルキル置換基は、３個の炭素原子を有する。シクロアルキルの非限定的な例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが含まれる。
【００１３】
場合によっては、ヒドロカルビル置換基（すなわち、アルキル、シクロアルキルなど）における炭素原子の数は、接頭語「Ｃｘ〜Ｃｙ−」または「Ｃｘ〜ｙ」によって示され、ｘは、置換基における炭素原子の最小数であり、ｙは、最大数である。このように、例えば、「Ｃ１〜Ｃ６−アルキル」または「Ｃ１〜６アルキル」は、１〜６個の炭素原子を含有するアルキル置換基を指す。さらに例示すると、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキルは、３〜６個の炭素環原子を含有する飽和シクロアルキルを指す。
【００１４】
場合によっては、１個または複数のヘテロ原子を含有する環状置換基（すなわち、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル）における原子の数は、接頭語「ｘ〜ｙ員」によって示され、ｘは、置換基の環状部分を形成する原子の最小数であり、ｙは、最大数である。このように、例えば、「５〜６員ヘテロシクロアルキル」は、ヘテロシクロアルキルの環状部分において、１個または複数のヘテロ原子を含めた５〜６個の原子を含有するヘテロシクロアルキルを指す。本発明のためのヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される。
【００１５】
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」という用語は、−ＯＨを指す。別の用語（複数可）と組み合わせて使用するとき、接頭語「ヒドロキシ」は、接頭語が付着している置換基が、１個または複数のヒドロキシ置換基で置換されていることを示す。１個または複数のヒドロキシ置換基が付着している炭素を担持する化合物には、例えば、アルコール、エノールおよびフェノールが含まれる。
【００１６】
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、フッ素（−Ｆとして示し得る）、塩素（−Ｃｌとして示し得る）、臭素（−Ｂｒとして示し得る）、またはヨウ素（−Ｉとして示し得る）を指す。
【００１７】
「ヘテロシクロアルキル」という用語は、全部で４〜６個の環原子を含有する飽和または部分飽和の環構造から水素を除去することによって得られる置換基を指し、環原子の少なくとも１個は、ヘテロ原子（すなわち、酸素、窒素、または硫黄）であり、残りの環原子は、炭素、酸素、窒素、および硫黄からなる群から独立に選択される。ヘテロシクロアルキル置換基を有する基において、その基に結合している、ヘテロシクロアルキル置換基環原子は、そのヘテロ原子でもよいし、または環炭素原子でもよい。同様に、今度はヘテロシクロアルキル置換基が基または置換基で置換されている場合、その基または置換基は、ヘテロ原子に結合していてもよいし、または環炭素原子に結合していてもよい。
【００１８】
用語「ヘテロアリール」とは、５〜６個の環原子を含んでおり、その環原子の少なくとも１個がヘテロ原子（すなわち、酸素、窒素、または硫黄）であり、残りの環原子が炭素、酸素、窒素、および硫黄からなる群からそれぞれ独立に選択されたものである芳香環構造を指す。ヘテロアリール置換基の例として、ピリジル、ピラジル、ピリミジニル、ピリダジニルなどの６員環置換基；およびトリアゾリル、イミダゾリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、１，２，３−、１，２，４−、１，２，５−または１，３，４−オキサジアゾリル、イソチアゾリルなどの５員環置換基が挙げられる。ヘテロアリール置換基を有する基において、その基に結合しているヘテロアリール置換基環原子は、そのヘテロ原子の１個でもよいし、または環炭素原子でもよい。同様に、今度はヘテロアリール置換基が基または置換基で置換されている場合、その基または置換基は、そのヘテロ原子の１個に結合していてもよいし、または環炭素原子に結合していてもよい。用語「ヘテロアリール」は、ピリジルＮ−オキシド、およびピリジンＮ−オキシド環を含んでいる基も包含する。
【００１９】
単環ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルの例としては、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラジドロフラニル、チオフェニル、ジヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリル、イソピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、イソイミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、ジチオリル、オキサチオリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリニル、イソチアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、チアオキサジアゾリル、オキサチアゾリル、オキサジアゾリル（オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、または１，３，４−オキサジアゾリルを含めた）、ピラニル（１，２−ピラニルまたは１，４−ピラニルを含めた）、ジヒドロピラニル、ピリジニル、ピペリジニル、ジアジニル（ピリダジニル、ピリミジニル、ピペラジニルを含めた、トリアジニル（ｓ−トリアジニル、ａｓ−トリアジニルおよびｖ−トリアジニルを含めた）、オキサジニル（２Ｈ−１，２−オキサジニル、６Ｈ−１，３−オキサジニル、または２Ｈ−１，４−オキサジニルを含めた）、イソオキサジニル（ｏ−イソオキサジニルまたはｐ−イソオキサジニルを含めた）、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサチアジニル（１，２，５−オキサチアジニルまたは１，２，６−オキサチアジニルを含めた）、オキサジアジニル（２Ｈ−１，２，４−オキサジアジニルまたは２Ｈ−１，２，５−オキサジアジニルを含めた）、モルホリニルが挙げられる。
【００２０】
ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルのさらなる例として、３−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、２−テトラヒドロフラニル、３−テトラヒドロフラニル、２−テトラヒドロピラニル、３−テトラヒドロピラニル、４−テトラヒドロピラニル、［１，３］−ジオキサラニル、［１，３］−ジチオラニル、［１，３］−ジオキサニル、２−テトラヒドロチオフェニル、３−テトラヒドロチオフェニル、２−モルホリニル、３−モルホリニル、４−モルホリニル、２−チオモルホリニル、３−チオモルホリニル、４−チオモルホリニル、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、１−ピペラジニル、２−ピペラジニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル、４−チアゾリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、オキサゼピニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、ピリダジニル、トリアジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニルが挙げられる。前述の基は、上で列挙した基から派生するものであるので、可能である場合、Ｃ結合型でもＮ結合型でもよい。例えば、ピロール由来の基は、ピロール−１−イル（Ｎ結合型）でもピロール−３−イル（Ｃ結合型）でもよい。さらに、イミダゾール由来の基は、イミダゾール−１−イル（Ｎ結合型）でもイミダゾール−２−イル（Ｃ結合型）でもよい。
【００２１】
置換基について、群から「それぞれ独立に選択される」と記載する場合、置換基の各例は、他の置換基とは無関係に選択される。したがって、各置換基は、他の置換基（複数可）と同一または異なり得る。
【００２２】
本明細書において使用する場合、「式Ｉ」という用語は、以下「本発明の化合物（複数可）」と称し得る。このような用語にはまた、水和物、溶媒和物、異性体、結晶および非結晶形態、同形体、多形、ならびにその代謝物を含めて、式Ｉの化合物の全ての形態が含まれると定義される。例えば、本発明の化合物、または薬学的に許容できるその塩は、非溶媒和および溶媒和形態で存在し得る。溶媒または水が強固に結合しているとき、錯体は、湿度と無関係に明確な化学量論を有する。しかし、溶媒または水が、チャネル溶媒和物および吸湿性化合物中のように弱く結合しているとき、水／溶媒含量は、湿度および乾燥条件によって決まる。このような場合、非化学量論が標準である。
【００２３】
本発明の化合物は、クラスレートまたは他の錯体として存在し得る。本発明の範囲内に含まれるのは、錯体（クラスレート、薬物−ホスト包接錯体など）であり、上記の溶媒和物と対照的に、薬物およびホストは、化学量論量または非化学量論量で存在する。また含まれるのは、２種以上の有機および／または無機成分を含有する本発明の化合物の錯体であり、これは化学量論量または非化学量論量でよい。このように得られた錯体は、イオン化、部分的にイオン化、または非イオン化し得る。このような錯体の概説については、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、６４（８）、１２６９〜１２８８、Ｈａｌｅｂｌｉａｎ（１９７５年８月）を参照されたい。
【００２４】
本発明の化合物は、不斉炭素原子を有する。本発明の化合物の炭素−炭素結合は、実線
【００２５】
【化２】
2015520140.tif 000004
、実線のくさび
【００２６】
【化３】
2015520140.tif 000005
、または点線のくさび
【００２７】
【化４】
2015520140.tif 000006
を使用して本明細書において示し得る。不斉炭素原子への結合を示す実線の使用は、この炭素原子における全ての可能性のある立体異性体（例えば、特定のエナンチオマー、ラセミ混合物など）が含まれることを示すことを意味する。不斉炭素原子への結合を示す実線のくさびまたは点線のくさびの使用は、示される立体異性体のみが含まれることを意味することを示すことを意味する。式Ｉの化合物が複数の不斉炭素原子を含有し得ることは可能である。これらの化合物において、不斉炭素原子への結合を示す実線の使用は、全ての可能性がある立体異性体が含まれることを意味することを示すことを意味する。例えば、特に断りのない限り、式Ｉの化合物は、エナンチオマーおよびジアステレオマーとして、またはラセミ化合物およびこれらの混合物として存在することができることを意図する。式Ｉの化合物において１個または複数の不斉炭素原子への結合を示すための実線の使用、および同じ化合物における他の不斉炭素原子への結合を示すための実線のくさびまたは点線のくさびの使用は、ジアステレオマーの混合物が存在すること示すことを意味する。
【００２８】
式Ｉの立体異性体には、複数のタイプの異性を示す化合物を含めた、本発明の化合物のシスおよびトランス異性体、光学異性体（ＲおよびＳエナンチオマー、ジアステレオマーなど）、幾何異性体、回転異性体、配座異性体、ならびに互変異性体、ならびにこれらの混合物（ラセミ化合物およびジアステレオマー対など）が含まれる。また含まれるのは、対イオンが光学活性である酸付加塩または塩基付加塩（例えば、Ｄ−乳酸塩もしくはＬ−リシン、またはラセミ、例えば、ＤＬ−酒石酸塩もしくはＤＬ−アルギニン）である。
【００２９】
任意のラセミ化合物が結晶化するとき、２つの異なるタイプの結晶が可能である。第１のタイプは、上記のラセミ化合物（真のラセミ化合物）であり、等モル量の両方のエナンチオマーを含有する１つの均一な形態の結晶が生成される。第２のタイプは、ラセミ混合物または集合体であり、各々が単一のエナンチオマーを含む２つの形態の結晶が等モル量で生成される。
【００３０】
式Ｉの化合物は、互変異性の現象を示すことがあり、本発明の化合物としてみなされる。例えば、式Ｉの化合物は、２−アミノ−ジヒドロチアジン型Ｉａおよび２−イミノ−テトラヒドロチアジン型Ｉｂを含めた複数の互変異性型で存在し得る。そのような互変異性型およびそれらの混合物は全て、式Ｉの化合物の範囲内に含まれる。互変異性体は、溶液中では互変異性体セットの混合物として存在する。固体の形態では通常、１種の互変異性体が優勢である。１種の互変異性体が記載されていることもあるが、本発明は、式Ｉの化合物およびその塩の全ての互変異性体を含む。互変異性体の例を式ＩａおよびＩｂの化合物によって記載し、総称的に、かつ一般に、式Ｉの化合物と称する。
【００３１】
【化５】
2015520140.tif 000007
【００３２】
本発明の化合物は、無機酸または有機酸から得られる塩の形で使用することもできる。特定の化合物によりけりであるが、化合物の塩は、塩の１つまたは複数の物理的性質、例えば、異なる温度および湿度における薬学的安定性が向上していることや、水または油への望ましい溶解性のために有利な場合がある。ある例では、化合物の塩を、化合物の単離、精製、および／または分割の補助手段として使用する場合もある。
【００３３】
塩を（例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏの状況で使用するのとは対照的に）患者に投与しようとする場合、その塩は、薬学的に許容できることが好ましい。用語「薬学的に許容できる塩」とは、式Ｉの化合物を、ヒトが摂取するのに適すると一般にみなされるアニオンまたはカチオンを有する酸または塩基と化合させることにより調製された塩を指す。薬学的に許容できる塩は、水への溶解度が親化合物より高いので、本発明の方法の生成物として特に有用である。医薬への使用では、本発明の化合物の塩は、非毒性の「薬学的に許容できる塩」である。用語「薬学的に許容できる塩」の範囲内にある塩は、遊離塩基を適切な有機酸または無機酸と反応させることにより一般に調製される、本発明の化合物の非毒性の塩を指す。
【００３４】
本発明の化合物の薬学的に許容できる適切な酸付加塩としては、可能である場合、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、ホウ酸、フルオロホウ酸、リン酸、メタリン酸、硝酸、炭酸、スルホン酸、および硫酸、ならびに有機酸、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グリコール酸、イソチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、コハク酸、トルエンスルホン酸、酒石酸、およびトリフルオロ酢酸から得られる塩が挙げられる。適切な有機酸としては、例えば、脂肪族、脂環式、芳香族、芳香脂肪族（ａｒａｌｉｐｈａｔｉｃ）、複素環、炭素環、およびスルホン酸クラスの有機酸が一般に挙げられる。
【００３５】
適切な有機酸の詳細な例として、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ギ酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、グリコール酸塩、グルコン酸塩、ジグルコン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、グルクロン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、ピルビン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、安息香酸塩、アントラニル酸塩、ステアリン酸塩、サリチル酸塩、ｐ−ヒドロキシ安息香酸塩、フェニル酢酸塩、マンデル酸塩、エンボン酸塩（パモ酸塩）、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、パントテン酸塩、トルエンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、スルファニル酸塩、シクロヘキシルアミノスルホン酸塩、アルゲン酸（ａｌｇｅｎｉｃ  ａｃｉｄ）、β−ヒドロキシ酪酸、ガラクタル酸塩、ガラクツロン酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ドデシル硫酸塩、グリコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パルモ酸塩（ｐａｌｍｏａｔｅ）、ペクチン酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、チオシアン酸塩、およびウンデカン酸塩が挙げられる。
【００３６】
さらに、本発明の化合物が酸性部分を有する場合では、適切な薬学的に許容できるその塩として、アルカリ金属塩、すなわち、ナトリウム塩またはカリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム塩またはマグネシウム塩；および適切な有機配位子と共に形成される塩、例えば、第四級アンモニウム塩を挙げることができる。別の実施形態では、塩基の塩は、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、コリン、ジエチルアミン、ジオールアミン、グリシン、リシン、メグルミン、オールアミン、トロメタミン、および亜鉛の塩を含めて、非毒性の塩を形成する塩基から生成されるものである。
【００３７】
有機塩は、トロメタミン、ジエチルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）、プロカインなどの、第二級、第三級、または第四級アミンから生成されるものでもよい。塩基性窒素を含んでいる基は、低級アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）ハロゲン化物（例えば、メチル、エチル、プロピル、およびブチル塩化物、臭化物、およびヨウ化物）、ジアルキルスルフェート（すなわち、ジメチル、ジエチル、ジブチル、およびジアミルスルフェート）、長鎖ハロゲン化物（例えば、デシル、ラウリル、ミリスチル、およびステアリル塩化物、臭化物、およびヨウ化物）、アリールアルキルハロゲン化物（例えば、ベンジルおよびフェネチル臭化物）他などの物質で四級化することができる。
【００３８】
一実施形態において、酸および塩基のヘミ塩（例えば、ヘミ硫酸塩およびヘミカルシウム塩）をまた形成し得る。
【００３９】
本発明の化合物のいわゆる「プロドラッグ」もまた本発明の範囲内である。よって、これら自体が薬理活性を殆ど有さなくてもよく、または有さなくてもよい本発明の化合物の特定の誘導体は、体内または体表に投与されるとき、例えば、加水分解によって、所望の活性を有する本発明の化合物に変換されることができる。このような誘導体は、「プロドラッグ」と称される。プロドラッグの使用についてのさらなる情報は、「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｖｏｌ．  １４、ＡＣＳシンポジウムシリーズ（Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ）ならびに「Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ」、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７（編Ｅ．  Ｂ．  Ｒｏｃｈｅ、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）に見出し得る。本発明によるプロドラッグは、例えば、式Ｉのいずれかの化合物において存在する適当な官能基を、例えば、Ｈ  Ｂｕｎｄｇａａｒｄの「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５）に記載されているような「プロ部分」として当業者には公知の特定の部分で置き換えることによって生成することができる。
【００４０】
本発明はまた、１個または複数の原子が、天然に通常見出される原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子で置き換えられていること以外は、式Ｉにおいて記載されているものと同一である同位体標識化合物を含む。本発明の化合物中に組み込むことができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、硫黄、フッ素および塩素の同位体、例えば、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１１Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、および３６Ｃｌが含まれる。上記の同位体および／または他の原子の他の同位体を含有する、本発明の化合物、そのプロドラッグ、および前記化合物または前記プロドラッグの薬学的に許容できる塩は本発明の範囲内である。本発明の特定の同位体的に標識された化合物、例えば、放射性同位体、例えば、３Ｈおよび１４Ｃが組み込まれている化合物は、薬物および／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化、すなわち、３Ｈ、および炭素−１４、すなわち、１４Ｃ、同位体は、それらの調製および検出性の容易さのために特に好ましい。さらに、より重い同位体、例えば、重水素、すなわち、２Ｈによる置換は、より大きな代謝安定性、例えば、インビボの半減期の増加または投与必要量の減少に由来する特定の治療上の利点をもたらすことができ、したがって、ある状況においては好ましくてもよい。本発明の式Ｉの同位体標識化合物およびそのプロドラッグは一般に、スキームにおいて、ならびに／または下記の実施例および調製において開示されている手順を行うことによって、同位体的に標識されていない試薬を、容易に利用可能な同位体的に標識されている試薬で置換することによって調製することができる。
【００４１】
本明細書で使用する場合、「摂食障害」は、患者が、患者の摂食行動ならびに関連する思考および情動に障害を負っている疾患を指す。肥満関連摂食障害の代表的な例には、過食、大食、むちゃ食い障害、強迫ダイエット（ｃｏｍｐｕｌｓｉｖｅ  ｄｉｅｔｉｎｇ）、夜間睡眠関連摂食障害、異食、プラダー−ウィリ症候群、および夜食症候群が包含される。
【発明を実施するための形態】
【００４２】
通常、本発明の化合物は、本明細書に記載の状態の治療に有効な量で投与する。本発明の化合物は、適切な経路によって、その経路に適合させた医薬組成物の形で、目的の治療に有効な用量を投与する。医学的状態の進行に対する処置に必要となる、化合物の治療上有効な用量は、医学分野でよく知られている前臨床および臨床の手法を使用して、当業者の手で容易に突き止められる。
【００４３】
「治療する」という用語は、本明細書において使用する場合、他に示さない限り、このような用語が適用する障害もしくは状態、またはこのような障害もしくは状態の１つもしくは複数の症状を逆行、軽減、進行を阻害、または予防することを意味する。「治療」という用語は、本明細書において使用する場合、他に示さない限り、治療する行為を意味する（「治療する」は直前に定義する）。「治療する」という用語にはまた、対象のアジュバントおよびネオアジュバント治療が含まれる。
【００４４】
本発明の化合物は、経口投与することができる。経口投与は、化合物が消化管に入るように飲み込むものでもよいし、または化合物が口から血流に直接入る頬側もしくは舌下投与を用いてもよい。
【００４５】
別の実施形態では、本発明の化合物は、血流中、筋肉、または内臓に直接投与することもできる。非経口投与に適する手段には、静脈内、動脈内、腹腔内、くも膜下腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、および皮下が含まれる。非経口投与に適するデバイスとして、（微細針を含めた）針注射器、無針注射器、および注入技術が挙げられる。
【００４６】
別の実施形態では、本発明の化合物は、皮膚または粘膜に局所的に、すなわち、皮膚上にまたは経皮的に投与することもできる。別の実施形態では、本発明の化合物は、鼻腔内にまたは吸入によって投与することもできる。別の実施形態では、本発明の化合物は、直腸投与または経膣投与することができる。別の実施形態では、本発明の化合物は、眼または耳に直接投与することもできる。
【００４７】
化合物および／または化合物を含有する組成物の投与計画は、患者のタイプ、年齢、体重、性別、および医学的状態；医学的状態の重症度；投与経路；ならびに用いる特定の化合物の活性を含めた様々な要素に基づくものである。したがって、投与計画は多種多様となり得る。体重１キログラムあたり１日約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇ程度の投与量レベルが、上で示した状態の治療では有用である。一実施形態では、（１回量または分割した用量で投与される）本発明の化合物の合計１日量は通常、約０．０１〜約１００ｍｇ／ｋｇである。別の実施形態では、本発明の化合物の合計１日量は、約０．１〜約５０ｍｇ／ｋｇであり、別の実施形態では、約０．５〜約３０ｍｇ／ｋｇ（すなわち、体重１ｋｇあたりの本発明の化合物ｍｇ）である。一実施形態では、投薬量は、０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日である。別の実施形態では、投薬量は、０．１〜１．０ｍｇ／ｋｇ／日である。投与量単位組成物は、そのような量または１日量を構成するその約数を含有するものでよい。多くの事例では、化合物の投与は、１日に複数回（通常は４回以下）繰り返される。所望なら、通常は、１日あたり複数回の用量を使用して、合計１日量を増やすこともできる。
【００４８】
経口投与では、組成物は、約０．０１ｍｇ〜約５００ｍｇの活性成分、または別の実施形態では、約１ｍｇ〜約１００ｍｇの活性成分を含有する錠剤の形で提供することができる。静脈内について、定速注入の際の用量は、約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ／分の範囲をとり得る。
【００４９】
本発明による適切な対象として、哺乳動物対象が挙げられる。本発明による哺乳動物には、限定はしないが、イヌ、ネコ、ウシ、ヤギ、ウマ、ヒツジ、ブタ、げっ歯動物、ウサギ、霊長類などが含まれ、子宮内の哺乳動物も包含される。一実施形態では、ヒトが適切な対象である。ヒト対象は、どちらの性の者でも、どの発育段階にある者でもよい。
【００５０】
別の実施形態では、本発明は、本明細書で列挙した状態を治療する医薬を調製するための、１種または複数の本発明の化合物の使用を含む。
【００５１】
上で言及した状態を治療するために、本発明の化合物は、化合物それ自体として投与することができる。一方、薬学的に許容できる塩は、親化合物よりも水への溶解性が高いので、医学的な適用に適する。
【００５２】
別の実施形態では、本発明は、医薬組成物を含む。そのような医薬組成物は、薬学的に許容できる担体と共に提供される本発明の化合物を含む。担体は、固体でも、液体でも、または両方でもよく、０．０５重量％〜９５重量％の活性化合物を含有し得る単位用量組成物、例えば錠剤としての化合物に配合することができる。本発明の化合物は、ターゲット指向性薬物担体としての適切なポリマーと結合させることもできる。他の薬理活性物質が存在してもよい。
【００５３】
本発明の化合物は、適切な任意の経路によって、好ましくはそのような経路に適合させた医薬組成物の形で、目的の治療に有効な用量を投与することができる。活性化合物および組成物は、例えば、経口、直腸、非経口、または局所投与することができる。
【００５４】
固体投与形態の経口投与は、例えば、少なくとも１種の予め決められた量の本発明の化合物をそれぞれが含有する別個の単位、例えば、硬カプセル剤もしくは軟カプセル剤、丸剤、カシェ剤、ロゼンジ、または錠剤の体裁にすることができる。別の実施形態では、経口投与は、粉末または顆粒形態にしてもよい。別の実施形態では、経口投与形態は、例えばロゼンジなどの舌下である。このような固体剤形では、式Ｉの化合物に、１種または複数の佐剤が配合されているのが普通である。そうしたカプセル剤または錠剤は、徐放製剤を含有してもよい。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合では、剤形は、緩衝剤も含んでよく、または腸溶コーティングを施して調製することもできる。
【００５５】
別の実施形態では、経口投与は、液体投与形態にすることができる。経口投与用の液体剤形としては、例えば、当業界で一般に使用される不活性希釈剤（例えば、水）を含有する薬学的に許容できる乳濁液、溶液、懸濁液、シロップ、およびエリキシルが挙げられる。このような組成物は、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、香味剤（例えば、甘味剤）、および／または着香剤などの佐剤も含んでよい。
【００５６】
別の実施形態では、本発明は、非経口投与形態を含む。「非経口投与」は、例えば、皮下注射、静脈内注射、腹腔内注射、筋肉内注射、胸骨内注射、および注入を包含する。注射用製剤（例えば、無菌の注射可能な水性または油性懸濁液）は、適切な分散剤、湿潤剤、および／または懸濁化剤を使用し、知られている技術に従って製剤することができる。
【００５７】
別の実施形態では、本発明は、局所投与形態を含む。「局所投与」は、例えば、経皮パッチやイオン導入デバイスを介してなどの経皮投与、眼内投与、または鼻腔内もしくは吸入投与を包含する。局所投与用の組成物として、例えば、局所用のゲル、スプレー、軟膏、およびクリームも挙げられる。局所用製剤は、皮膚または他の患部を通しての活性成分の吸収または通過を強化する化合物を含有してもよい。本発明の化合物が経皮デバイスによって投与されるとき、投与は、貯蔵部および多孔膜型または固体基材型のいずれかのパッチを使用して実現される。この目的のための典型的な製剤としては、ゲル、ヒドロゲル、ローション、溶液、クリーム、軟膏、散粉剤、包帯剤、フォーム、フィルム、皮パッチ、ウェーハ、植込錠、スポンジ、繊維、絆創膏、およびマイクロエマルジョンが挙げられる。リポソームも使用することができる。典型的な担体として、アルコール、水、鉱油、流動パラフィン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコール、およびプロピレングリコールが挙げられる。浸透性改善剤を混ぜてもよい。例えば、ＦｉｎｎｉｎおよびＭｏｒｇａｎ、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、８８（１０）、９５５〜９５８（１９９９年１０月）を参照されたい。
【００５８】
眼への局所投与に適する製剤としては、例えば、本発明の化合物を適切な担体に溶解または懸濁させてある点眼剤が挙げられる。眼または耳への投与に適する典型的な製剤は、ｐＨ調整された等張性無菌食塩水中の超微粒子化懸濁液または溶液からなる滴剤の形でよい。眼および耳への投与に適する他の製剤として、軟膏、生分解性（例えば、吸収性ゲルスポンジ、コラーゲン）および非生分解性（例えば、シリコーン）植込錠、ウェーハ、レンズ、ならびにニオソームやリポソームなどの微粒子系または小胞系が挙げられる。架橋ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロース系ポリマー、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、もしくはメチルセルロース、またはヘテロ多糖ポリマー、例えばジェランガムなどのポリマーを、塩化ベンザルコニウムなどの保存剤と共に混ぜてもよい。このような製剤は、イオン導入法によって送達することもできる。
【００５９】
鼻腔内投与または吸入による投与では、本発明の活性化合物は、患者によって圧搾もしくはポンプによる汲み出しがなされるポンプスプレー容器から溶液もしくは懸濁液の形で、または加圧容器もしくはネブライザーから適切な噴射剤を使用しながらエアロゾルスプレー体裁として送達することが好都合である。鼻腔内投与に適する製剤は通常、（単独、または例えばラクトースとの乾燥ブレンドにした混合物として、または例えばホスファチジルコリンなどのリン脂質と混合した混合型成分粒子としての）乾燥粉末の形で乾燥粉末吸入器から、または加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー（好ましくは、電気水力学を使用して微細な霧を生成するアトマイザー）、もしくはネブライザーから、１，１，１，２−テトラフルオロエタンや１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンなどの適切な噴射剤を使用しもしくは使用せずにエアロゾルスプレーとして投与する。鼻腔内の使用では、粉末は、生体接着剤、例えば、キトサンまたはシクロデキストリンを含んでよい。
【００６０】
別の実施形態では、本発明は、直腸投与形態を含む。そのような直腸投与形態は、例えば、坐剤の形でよい。カカオ脂が伝統的な坐剤基剤であるが、様々な代替品を適宜使用してよい。
【００６１】
製薬の分野で知られている他の担体材料および投与方式も使用することができる。本発明の医薬組成物は、有効な製剤手順や投与手順などの、よく知られた薬学の技術のいずれかによって準備することができる。有効な製剤手順および投与手順に関する上記の考慮事項は、当業界でよく知られており、標準の教本に記載されている。薬物の製剤は、例えば、Ｈｏｏｖｅｒ，Ｊｏｈｎ  Ｅ．、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、ペンシルヴェニア州イーストン、１９７５；Ｌｉｂｅｒｍａｎら編、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ」、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｃｋｅｒ、ニューヨーク州ニューヨーク、１９８０；およびＫｉｂｂｅら編、「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ」（第３版）、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ、ワシントン、１９９９で論述されている。
【００６２】
本発明の化合物は、様々な状態または疾患状態の治療において、単独で、または他の治療薬と組み合わせて使用することができる。本発明の（１種または複数の）化合物および他の（１種または複数の）治療薬は、（同じ剤形または別々の剤形のいずれかで）同時に、または順次投与することができる。
【００６３】
２種以上の化合物は、同時に、並行して、または順次投与することができる。さらに、同時投与は、投与前に化合物を混合して実施することもでき、または同時点であるが、異なる解剖学的部位で、もしくは異なる投与経路を使用して化合物を投与することにより実施することもできる。
【００６４】
語句「並行投与」、「共投与」、「同時投与」、および「同時に投与」とは、化合物を組み合わせて投与することを意味する。
【００６５】
本発明は、式Ｉにおいて提供されているようなＢＡＣＥ阻害剤化合物、および１種または複数のさらなる医薬活性剤の組合せの使用を含む。活性剤の組合せが投与される場合、これらは別々の剤形で、または単一の剤形において合わせて、逐次的または同時に投与し得る。したがって、本発明はまた、ある量の（ａ）式Ｉの化合物または化合物の薬学的に許容できる塩を含む第１の薬剤；（ｂ）第２の医薬活性剤；および（ｃ）薬学的に許容できる担体、ビヒクルまたは賦形剤を含む医薬組成物を含む。
【００６６】
本発明の化合物は、本明細書に記載の疾患、状態、および／または障害を治療するための他の医薬品と併せて使用することもできる。したがって、本発明の化合物を他の医薬品と組み合わせて投与することを含む治療方法も提供する。本発明の化合物と組み合わせて使用し得る適切な医薬品には、これらに限定されないが、下記が含まれる：
（ｉ）抗肥満剤（食欲抑制剤を含む）には、腸選択的ＭＴＰ阻害剤（例えば、ジルロタピド（ｄｉｒｌｏｔａｐｉｄｅ）、ミトラタピド、およびインプリタピド、Ｒ５６９１８（ＣＡＳ番号４０３９８７）およびＣＡＳ番号９１３５４１−４７−６）、ＣＣＫａアゴニスト（例えば、ＰＣＴ公報ＷＯ２００５／１１６０３４または米国特許出願公開第２００５−０２６７１００  Ａ１号に記載のＮ−ベンジル−２−［４−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−５−オキソ−１−フェニル−４，５−ジヒドロ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル］−Ｎ−イソプロピル−アセトアミド）、５ＨＴ２ｃアゴニスト（例えば、ロルカセリン）、ＭＣＲ４アゴニスト（例えば、米国特許第６，８１８，６５８号に記載の化合物）、リパーゼ阻害剤（例えば、セチリスタット）、ＰＹＹ３−３６（本明細書で使用する場合、「ＰＹＹ３−３６」はペグ化ＰＹＹ３−３６などの類似体、例えば、米国特許出願公開第２００６／０１７８５０１号に記載のものを含む）、オピオイドアンタゴニスト（例えば、ナルトレキソン）、オレオイル−エストロン（ＣＡＳ番号１８０００３−１７−２）、オビネピチド（ｏｂｉｎｅｐｉｔｉｄｅ）（ＴＭ３０３３８）、プラムリンチド（Ｓｙｍｌｉｎ（登録商標））、テソフェンシン（ＮＳ２３３０）、レプチン、ブロモクリプチン、オルリスタット、ＡＯＤ−９６０４（ＣＡＳ番号２２１２３１−１０−３）、およびシブトラミンが包含される。
（ｉｉ）抗糖尿病剤、例えば、ＷＯ２００９１４４５５４、ＷＯ２００３０７２１９７、ＷＯ２００９１４４５５５、およびＷＯ２００８０６５５０８に記載されているとおりのアセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）阻害剤、ＷＯ０９０１６４６２またはＷＯ２０１００８６８２０に記載されているものなどのジアシルグリセロールＯ−アシルトランスフェラーゼ１（ＤＧＡＴ−１）阻害剤、ＡＺＤ７６８７またはＬＣＱ９０８、ジアシルグリセロールＯ−アシルトランスフェラーゼ２（ＤＧＡＴ−２）阻害剤、モノアシルグリセロールＯ−アシルトランスフェラーゼ阻害剤、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）−１０阻害剤、ＡＭＰＫ活性化因子、スルホニル尿素（例えば、アセトヘキサミド、クロルプロパミド、ダイアビネス、グリベンクラミド、グリピジド、グリブリド、グリメピリド、グリクラジド、グリペンチド、グリキドン、グリソラミド、トラザミド、およびトルブタミド）、メグリチニド、α−アミラーゼ阻害剤（例えば、テンダミスタット、トレスタチン、およびＡＬ−３６８８）、α−グルコシドヒドロラーゼ阻害剤（例えば、アカルボース）、α−グルコシダーゼ阻害剤（例えば、アジポシン、カミグリボース、エミグリテート、ミグリトール、ボグリボース、プラディマイシン−Ｑ、およびサルボスタチン）、ＰＰＡＲγアゴニスト（例えば、バラグリタゾン、シグリタゾン、ダルグリタゾン、エングリタゾン、イサグリタゾン、ピオグリタゾン、およびロシグリタゾン）、ＰＰＡＲα／γアゴニスト（例えば、ＣＬＸ−０９４０、ＧＷ−１５３６、ＧＷ−１９２９、ＧＷ−２４３３、ＫＲＰ−２９７、Ｌ−７９６４４９、ＬＲ−９０、ＭＫ−０７６７、およびＳＢ−２１９９９４）、ビグアニド（例えば、メトホルミン）、グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）モジュレーター、例えば、アゴニスト（例えば、エキセンジン−３およびエキセンジン−４）、リラグルチド、アルビグルチド、エクセナチド（Ｂｙｅｔｔａ（登録商標））、アルビグルチド、タスポグルチド、リキシセナチド、デュラグルチド、セマグルチド、ＮＮ−９９２４、ＴＴＰ−０５４、タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤（例えば、トロズスクエミン、ヒルチオサール抽出物、およびＺｈａｎｇ，Ｓ．ら、Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｏｄａｙ、１２（９／１０）、３７３〜３８１（２００７）によって開示された化合物）、ＳＩＲＴ−１阻害剤（例えば、レスベラトロール、ＧＳＫ２２４５８４０、またはＧＳＫ１８４０７２）、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）阻害剤（例えば、ＷＯ２００５１１６０１４に記載のもの、シタグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチン、デュトグリプチン、リナグリプチン、およびサクサグリプチン）、インスリン分泌促進物質、脂肪酸酸化阻害剤、Ａ２アンタゴニスト、ｃ−ｊｕｎアミノ末端キナーゼ（ＪＮＫ）阻害剤、ＷＯ２０１０１０３４３７、ＷＯ２０１０１０３４３８、ＷＯ２０１００１３１６１、ＷＯ２００７１２２４８２に記載されているもの、ＴＴＰ−３９９、ＴＴＰ−３５５、ＴＴＰ−５４７、ＡＺＤ１６５６、ＡＲＲＹ４０３、ＭＫ−０５９９、ＴＡＫ−３２９、ＡＺＤ５６５８、またはＧＫＭ−００１など��グルコキナーゼ活性化因子（ＧＫａ）、インスリン、インスリン模倣物質、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤（例えば、ＧＳＫ１３６２８８５）、ＶＰＡＣ２受容体アゴニスト、ダパグリフロジン、カナグリフロジン、ＢＩ−１０７３３、トホグリフロジン（ＣＳＧ４５２）、ＡＳＰ−１９４１、ＴＨＲ１４７４、ＴＳ−０７１、ＩＳＩＳ３８８６２６、およびＬＸ４２１１、さらにはＷＯ２０１００２３５９４に記載されているものを含めたＥ．Ｃ．  Ｃｈａｏら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ９、５５１〜５５９（２０１０年７月）に記載されているものなどのＳＧＬＴ２阻害剤、Ｄｅｍｏｎｇ，Ｄ．Ｅ．ら、Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｐｏｒｔｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２００８、４３、１１９〜１３７に記載されているものなどのグルカゴン受容体モジュレーター、ＷＯ２０１０１４００９２、ＷＯ２０１０１２８４２５、ＷＯ２０１０１２８４１４、ＷＯ２０１０１０６４５７、Ｊｏｎｅｓ，Ｒ．Ｍ．ら、Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２００９、４４、１４９〜１７０に記載されているものなどのＧＰＲ１１９モジュレーター、特にアゴニスト（例えば、ＭＢＸ−２９８２、ＧＳＫ１２９２２６３、ＡＰＤ５９７、およびＰＳＮ８２１）、Ｋｈａｒｉｔｏｎｅｎｋｏｖ，Ａ．ら、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ  Ｄｒｕｇｓ  ２００９、１０（４）、３５９〜３６４に記載されているものなどのＦＧＦ２１誘導体または類似体、Ｚｈｏｎｇ，  Ｍ．、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｔｏｐｉｃｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２０１０、１０（４）、３８６〜３９６に記載されているものおよびＩＮＴ７７７などのＴＧＲ５（ＧＰＢＡＲ１とも称される）受容体モジュレーター、特にアゴニスト、これに限定されないが、ＴＡＫ−８７５を含めたＭｅｄｉｎａ，Ｊ．Ｃ．、Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｐｏｒｔｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００８、４３、７５〜８５に記載されているものなどのＧＰＲ４０アゴニスト、ＧＰＲ１２０モジュレーター、特にアゴニスト、高親和性ニコチン酸受容体（ＨＭ７４Ａ）活性化因子、ならびにＧＳＫ１６１４２３５などのＳＧＬＴ１阻害剤が包含される。本発明の化合物と組み合わせることができる抗糖尿病剤のさらに代表的なリストは、例えば、ＷＯ２０１１００５６１１の２８頁３５行から３０頁１９行にて見出すことができる。好ましい抗糖尿病剤は、メトホルミンおよびＤＰＰ−ＩＶ阻害剤（例えば、シタグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチン、デュトグリプチン、リナグリプチン、およびサクサグリプチン）である。他の抗糖尿病剤には、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ酵素の阻害剤またはモジュレーター、フルクトース１，６−ジホスファターゼの阻害剤、アルドースレダクターゼの阻害剤、ミネラロコルチコイド受容体阻害剤、ＴＯＲＣ２の阻害剤、ＣＣＲ２および／またはＣＣＲ５の阻害剤、ＰＫＣアイソフォーム（例えば、ＰＫＣａ、ＰＫＣｂ、ＰＫＣｇ）の阻害剤、脂肪酸シンテターゼの阻害剤、セリンパルミトイルトランスフェラーゼの阻害剤、ＧＰＲ８１、ＧＰＲ３９、ＧＰＲ４３、ＧＰＲ４１、Ｇ���Ｒ１０５、Ｋｖ１．３、レチノール結合タンパク質４、グルココルチコイド受容体、ソマトスタチン受容体（例えば、ＳＳＴＲ１、ＳＳＴＲ２、ＳＳＴＲ３、およびＳＳＴＲ５）のモジュレーター、ＰＤＨＫ２またはＰＤＨＫ４の阻害剤またはモジュレーター、ＭＡＰ４Ｋ４の阻害剤、ＩＬ１ベータを含めたＩＬ１ファミリーのモジュレーター、ならびにＲＸＲアルファのモジュレーターが含まれ得るであろう。加えて、適切な抗糖尿病剤は、Ｃａｒｐｉｎｏ，Ｐ．Ａ．、Ｇｏｏｄｗｉｎ，Ｂ．、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．  Ｔｈｅｒ．  Ｐａｔ、２０１０、２０（１２）、１６２７〜５１によって列挙された機構を含む；
（ｉｉｉ）抗高血糖剤、例えば、ＷＯ２０１１００５６１１の３１頁３１行から３２頁１８行に記載されているもの；
（ｉｖ）脂質低下剤（例えば、ＷＯ２０１１００５６１１の３０頁２０行から３１頁３０行に記載されているもの）および抗高血圧剤（例えば、ＷＯ２０１１００５６１１の３１頁３１行から３２頁１８行に記載されているもの）；
（ｖ）アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、例えば、ドネペジル塩酸塩（ＡＲＩＣＥＰＴ（登録商標）、ＭＥＭＡＣ）、サリチル酸フィゾスチグミン（ＡＮＴＩＬＩＲＩＵＭ（登録商標））、硫酸フィゾスチグミン（ＥＳＥＲＩＮＥ）、ガンスチグミン、リバスチグミン（ＥＸＥＬＯＮ（登録商標））、ラドスチギル、ＮＰ−０３６１、ガランタミン臭化水素酸塩（ＲＡＺＡＤＹＮＥ（登録商標）、ＲＥＭＩＮＹＬ（登録商標）、ＮＩＶＡＬＩＮ（登録商標））、タクリン（ＣＯＧＮＥＸ（登録商標））、トルセリン、メモキン、ヒューペルジンＡ（ＨＵＰ−Ａ；Ｎｅｕｒｏ−Ｈｉｔｅｃｈ）、フェンセリン、ビスノルシムセリン（ＢＮＣとしてもまた公知である）、およびＩＮＭ−１７６；
（ｖｉ）アミロイド−β（またはその断片）、例えば、汎ＨＬＡ  ＤＲ−結合エピトープにコンジュゲートしているＡβ１−１５（ＰＡＤＲＥ（登録商標））、ＡＣＣ−００１（Ｅｌａｎ／Ｗｙｅｔｈ）、およびＡｆｆｉｔｏｐｅ；
（ｖｉｉ）アミロイド−βへの抗体（またはその断片）、例えば、ポネズマブ、ソラネズマブ、バピヌズマブ（ＡＡＢ−００１としてもまた公知である）、ＡＡＢ−００２（Ｗｙｅｔｈ／Ｅｌａｎ）、ガンテネルマブ、静脈内Ｉｇ（ＧＡＭＭＡＧＡＲＤ（登録商標））、ＬＹ２０６２４３０（ヒト化ｍ２６６；Ｌｉｌｌｙ）、ならびに国際公開第ＷＯ０４／０３２８６８号、同第ＷＯ０５／０２５６１６号、同第ＷＯ０６／０３６２９１号、同第ＷＯ０６／０６９０８１号、同第ＷＯ０６／１１８９５９号、米国特許出願公開第ＵＳ２００３／００７３６５５号、同第ＵＳ２００４／０１９２８９８号、同第ＵＳ２００５／００４８０４９号、同第ＵＳ２００５／００１９３２８号、欧州特許出願公開第ＥＰ０９９４７２８号および同第１２５７５８４号、および米国特許第５，７５０，３４９号に開示されているもの；
（ｖｉｉｉ）アミロイド低下剤または阻害剤（アミロイドの産生、蓄積および線維化を低減させるものを含めた）、例えば、エプロジセート、セレコキシブ、ロバスタチン、アナプソス、コロストリニン、ピオグリタゾン、クリオキノール（ＰＢＴ１としてもまた公知である）、ＰＢＴ２（Ｐｒａｎａ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、フルルビプロフェン（ＡＮＳＡＩＤ（登録商標）、ＦＲＯＢＥＮ（登録商標））およびそのＲ−エナンチオマーであるタレンフルルビル（ＦＬＵＲＩＺＡＮ（登録商標））、ニトロフルルビプロフェン、フェノプロフェン（ＦＥＮＯＰＲＯＮ、ＮＡＬＦＯＮ（登録商標））、イブプロフェン（ＡＤＶＩＬ（登録商標）、ＭＯＴＲＩＮ（登録商標）、ＮＵＲＯＦＥＮ（登録商標））、イブプロフェンリシネート、メクロフェナム酸、メクロフェナム酸ナトリウム（ＭＥＣＬＯＭＥＮ（登録商標））、インドメタシン（ＩＮＤＯＣＩＮ（登録商標））、ジクロフェナクナトリウム（ＶＯＬＴＡＲＥＮ（登録商標））、ジクロフェナクカリウム、スリンダク（ＣＬＩＮＯＲＩＬ（登録商標））、スリンダク硫化物、ジフルニサル（ＤＯＬＯＢＩＤ（登録商標））、ナプロキセン（ＮＡＰＲＯＳＹＮ（登録商標））、ナプロキセンナトリウム（ＡＮＡＰＲＯＸ（登録商標）、ＡＬＥＶＥ（登録商標））、インスリン分解酵素（インスリジンとしてもまた公知である）、イチョウ（ｇｉｎｇｋｏ  ｂｉｌｏｂａ）抽出物ＥＧｂ−７６１（ＲＯＫＡＮ（登録商標）、ＴＥＢＯＮＩＮ（登録商標））、トラミプロセート（ＣＥＲＥＢＲＩＬ（登録商標）、ＡＬＺＨＥＭＥＤ（登録商標））、ＫＩＡＣＴＡ（登録商標））、ネプリライシン（中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）としてもまた公知である）、シロ−イノシトール（シリトールとしてもまた公知である）、アトルバスタチン（ＬＩＰＩＴＯＲ（登録商標））、シンバスタチン（ＺＯＣＯＲ（登録商標））、メシル酸イブタモレン、ＢＡＣＥ阻害剤、例えば、ＬＹ４５０１３９（Ｌｉｌｌｙ）、ＢＭＳ−７８２４５０、ＧＳＫ−１８８９０９；γセクレターゼモジュレーターおよび阻害剤、例えば、ＥＬＮＤ−００７、ＢＭＳ−７０８１６３（Ａｖａｇａｃｅｓｔａｔ）、およびＤＳＰ８６５８（Ｄａｉｎｉｐｐｏｎ）；およびＲＡＧＥ（糖化最終産物についての受容体）阻害剤、例えば、ＴＴＰ４８８（Ｔｒａｎｓｔｅｃｈ）およびＴＴＰ４０００（Ｔｒａｎｓｔｅｃｈ）、ならびに米国特許第７，２８５，２９３号に開示されているもの（ＰＴＩ−７７７を含めた）；
（ｉｘ）α−アドレナリン作動性受容体アゴニスト、およびβ−アドレナリン作動性受容体遮断剤（β遮断薬）；抗コリン作用薬；抗痙攣薬；抗精神病剤；カルシウムチャネル遮断薬；カテコールＯ−メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）阻害剤；中枢神経系刺激物質；コルチコステロイド；ドパミン受容体アゴニストおよびアンタゴニスト；ドパミン再取込み阻害剤；γ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）受容体アゴニスト；免疫抑制剤；インターフェロン；ムスカリン様受容体アゴニスト；神経保護剤；ニコチン受容体アゴニスト；ノルエピネフリン（ノルアドレナリン）再取込み阻害剤；キノリン；および栄養因子；
（ｘ）ヒスタミン３（Ｈ３）アンタゴニスト、例えば、ＰＦ−３６５４７４６、ならびに米国特許出願公開第ＵＳ２００５−００４３３５４号、同第ＵＳ２００５−０２６７０９５号、同第ＵＳ２００５−０２５６１３５号、同第ＵＳ２００８−００９６９５５号、同第ＵＳ２００７−１０７９１７５号、および同第ＵＳ２００８−０１７６９２５号；国際公開第ＷＯ２００６／１３６９２４号、同第ＷＯ２００７／０６３３８５号、同第ＷＯ２００７／０６９０５３号、同第ＷＯ２００７／０８８４５０号、同第ＷＯ２００７／０９９４２３号、同第ＷＯ２００７／１０５０５３号、同第ＷＯ２００７／１３８４３１号、および同第ＷＯ２００７／０８８４６２号；および米国特許第７，１１５，６００号）に開示されているもの；
（ｘｉ）Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート（ＮＭＤＡ）受容体アンタゴニスト、例えば、メマンチン（ＮＡＭＥＮＤＡ、ＡＸＵＲＡ、ＥＢＩＸＡ）、アマンタジン（ＳＹＭＭＥＴＲＥＬ）、アカンプロサート（ＣＡＭＰＲＡＬ）、ベソンプロジル、ケタミン（ＫＥＴＡＬＡＲ）、デルセミン、デキサナビノール、デキセファロキサン、デキストロメトルファン、デキストロルファン、トラキソプロジル、ＣＰ−２８３０９７、ヒマンタン、イダンタドール、イペノキサゾン、Ｌ−７０１２５２（Ｍｅｒｃｋ）、ランシセミン、レボルファノール（ＤＲＯＭＯＲＡＮ）、メサドン、（ＤＯＬＯＰＨＩＮＥ）、ネラメキサン、ペルジンホテル、フェンシクリジン、チアネプチン（ＳＴＡＢＬＯＮ）、ジゾシルピン（ＭＫ−８０１としてもまた公知である）、イボガイン、ボアカンギン、チレタミン、リルゾール（ＲＩＬＵＴＥＫ）、アプチガネル（ＣＥＲＥＳＴＡＴ）、ガベスチネル、ならびにレマシミド（ｒｅｍａｃｉｍｉｄｅ）；
（ｘｉｉ）モノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）阻害剤、例えば、セレギリン（ＥＭＳＡＭ）、セレギリン塩酸塩（ｌ−デプレニル、ＥＬＤＥＰＲＹＬ、ＺＥＬＡＰＡＲ）、ジメチルセレギリン、ブロファロミン、フェネルジン（ＮＡＲＤＩＬ）、トラニルシプロミン（ＰＡＲＮＡＴＥ）、モクロベミド（ＡＵＲＯＲＩＸ、ＭＡＮＥＲＩＸ）、ベフロキサトン、サフィナミド、イソカルボキサジド（ＭＡＲＰＬＡＮ）、ニアラミド（ＮＩＡＭＩＤ）、ラサギリン（ＡＺＩＬＥＣＴ）、イプロニアジド（ＭＡＲＳＩＬＩＤ、ＩＰＲＯＺＩＤ、ＩＰＲＯＮＩＤ）、イプロクロジド、トロキサトン（ＨＵＭＯＲＹＬ、ＰＥＲＥＮＵＭ）、ビフェメラン、デスオキシペガニン、ハルミン（テレパチンまたはバナステリンとしてもまた公知である）、ハルマリン、リネゾリド（ザイボックス、ＺＹＶＯＸＩＤ）、ならびにパルギリン（ＥＵＤＡＴＩＮ、ＳＵＰＩＲＤＹＬ）；
（ｘｉｉｉ）下記を含めたホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤。（ａ）ＰＤＥ１阻害剤、（ｂ）ＰＤＥ２阻害剤、（ｃ）ＰＤＥ３阻害剤、（ｄ）ＰＤＥ４阻害剤、（ｅ）ＰＤＥ５阻害剤、（ｆ）ＰＤＥ９阻害剤（例えば、ＰＦ−０４４４７９４３、ＢＡＹ７３−６６９１（Ｂａｙｅｒ  ＡＧ）、ならびに米国特許出願公開第ＵＳ２００３／０１９５２０５号、同第ＵＳ２００４／０２２０１８６号、同第ＵＳ２００６／０１１１３７２号、同第ＵＳ２００６／０１０６０３５号、およびＵＳＳＮ１２／１１８，０６２（２００８年５月９日に出願）に開示されているもの）、ならびに（ｇ）ＰＤＥ１０阻害剤、例えば、２−（｛４−［１−メチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェノキシ｝メチル）キノリン（ＰＦ−２５４５９２０）；
（ｘｉｖ）セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）１Ａ（５−ＨＴ１Ａ）受容体アンタゴニスト、例えば、スピペロン、レボ−ピンドロール、レコゾタン；
（ｘｖ）セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）２Ｃ（５−ＨＴ２ｃ）受容体アゴニスト、例えば、バビカセリン、およびジクロナピン；セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）４（５−ＨＴ４）受容体アゴニスト／アンタゴニスト、例えば、ＰＲＸ−０３１４０（Ｅｐｉｘ）およびＰＦ−０４９９５２７４；
（ｘｖｉ）セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）３Ｃ（５−ＨＴ３ｃ）受容体アンタゴニスト、例えば、オンダンセトロン（ゾフラン）；
（ｘｖｉｉ）セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）６（５−ＨＴ６）受容体アンタゴニスト、例えば、ミアンセリン（ＴＯＬＶＯＮ、ＢＯＬＶＩＤＯＮ、ＮＯＲＶＡＬ）、メチオテピン（メチテピンとしてもまた公知である）、リタンセリン、ＳＢ−２７１０４６、ＳＢ−７４２４５７（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、Ｌｕ  ＡＥ５８０５４（Ｌｕｎｄｂｅｃｋ  Ａ／Ｓ）、ＳＡＭ−７６０、ならびにＰＲＸ−０７０３４（Ｅｐｉｘ）；
（ｘｖｉｉｉ）セロトニン（５−ＨＴ）再取込み阻害剤、例えば、アラプロクラート、シタロプラム（ＣＥＬＥＸＡ、ＣＩＰＲＡＭＩＬ）、エスシタロプラム（ＬＥＸＡＰＲＯ、ＣＩＰＲＡＬＥＸ）、クロミプラミン（ＡＮＡＦＲＡＮＩＬ）、デュロキセチン（ＣＹＭＢＡＬＴＡ）、フェモキセチン（ＭＡＬＥＸＩＬ）、フェンフルラミン（ＰＯＮＤＩＭＩＮ）、ノルフェンフルラミン、フルオキセチン（ＰＲＯＺＡＣ）、フルボキサミン（ＬＵＶＯＸ）、インダルピン、ミルナシプラン（ＩＸＥＬ）、パロキセチン（ＰＡＸＩＬ、ＳＥＲＯＸＡＴ）、セルトラリン（ＺＯＬＯＦＴ、ＬＵＳＴＲＡＬ）、トラゾドン（ＤＥＳＹＲＥＬ、ＭＯＬＩＰＡＸＩＮ）、ベンラファクシン（ＥＦＦＥＸＯＲ）、ジメリジン（ＮＯＲＭＵＤ、ＺＥＬＭＩＤ）、ビシファジン、デスベンラファキシン（ＰＲＩＳＴＩＱ）、ブラソフェンシン、ビラゾドン、カリプラジンならびにテソフェンシン；
（ｘｉｘ）グリシントランスポーター−１阻害剤、例えば、パリフルチン（ｐａｌｉｆｌｕｔｉｎｅ）、ＯＲＧ−２５９３５、およびＯＲＧ−２６０４１；ならびにＡＦＱ−０５９およびアマンチジンなどのｍＧｌｕＲモジュレーター；
（ｘｘ）ＡＭＰＡ型グルタミン酸受容体モジュレーター、例えば、ペランパネル、ミバンパトル、セルランパネル、ＧＳＫ−７２９３２７、およびＮ−｛（３Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（５−シアノチオフェン−２−イル）フェノキシ］テトラヒドロフラン−３−イル｝プロパン−２−スルホンアミド；
（ｘｘｉ）Ｐ４５０阻害剤、例えば、リトナビル；
（ｘｘｉｉ）ダブネチドなどのタウ療法標的；
など。
【００６７】
本発明は、上述の治療方法を実施する際に使用するのに適するキットもさらに含む。一実施形態では、キットは、本発明の化合物の１種または複数を含む第一の剤形と、その剤形の容器とを、本発明の方法を実施するのに十分な量で含んでいる。
【００６８】
別の実施形態では、本発明のキットは、１種または複数の本発明の化合物を含む。
【００６９】
一般合成スキーム
式Ｉの化合物は、以下に記載の方法、ならびに有機化学の分野で知られている合成方法、または当業者によく知られている変更形態および変換形態によって調製することができる。本明細書で使用する出発材料は、市販されているか、または当業界で知られているごく普通の方法［例えば、「Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄｓ」、第Ｉ巻〜第ＶＩＩ巻（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ刊）などの標準の参考書に記載の方法］によって調製することができる。好ましい方法として、限定はしないが、以下に記載の方法が挙げられる。
【００７０】
以下の合成順序のいずれかの際、問題のいずれかの分子上の高感度または反応性の基を保護することが必要であり、かつ／または望ましい場合もある。これは、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、１９８１；Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、１９９１；ならびにＴ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、１９９９に記載のものなどの従来の保護基によって実現することができ、これらの文献を参照により本明細書に援用する。
【００７１】
式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩は、以下本明細書で論述する反応スキームに従って調製することができる。別段表記しない限り、スキーム中の置換基は、上で定義したとおりである。生成物の単離および精製は、通常の化学者に知られている標準の手順によって実現される。
【００７２】
多くの場合、スキーム１〜１１における化合物は、ジアステレオマーおよび／またはエナンチオマーの混合物として生じることを当業者は認識する。これらは、従来の技術、またはこのような技術の組合せ（これらに限定されないが、結晶化、順相クロマトグラフィー、逆相クロマトグラフィーおよびキラルクロマトグラフィーなど）を使用して合成スキームの様々な段階において分離し、本発明の単一のエナンチオマーを得てもよい。
【００７３】
当業者には、スキーム、方法、および実施例で使用する様々な記号、上付き文字、および下付き文字は、表示の都合上、かつ／またはこれらがスキームに導入される順序を反映させるために使用しており、付属の請求項における記号、上付き文字、または下付き文字に必ずしも対応するものではないことを理解されたい。スキームは、本発明の化合物の合成において有用な方法を代表するものである。スキームは、本発明の範囲に決して制約を課さない。
【００７４】
スキーム１は、式Ｉの化合物の調製を指す。スキーム１に関して、式Ｉの化合物は、保護基Ｐ１の除去によって式ＩＩの化合物から調製することができる。Ｐ１は、この場合は、アミン保護のための当業者には周知の基を指す。例えば、Ｐ１は、酸性条件によって、またはメタノール中の１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）による処理によって切断することができるベンゾイル基（Ｂｚ）でよい。代わりに、Ｐ１は、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）またはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）を含めた、アミンに適した多くの保護基のうちのいずれかであってよく、当業者に知られている標準的な条件下で切断することができる。
【００７５】
【化６】
2015520140.tif 000008
スキーム２は、Ｐ１がＢｚまたはＦｍｏｃである化合物ＩＩの調製を指す。式ＩＩＩの化合物の酸化は、いくつかの標準的な酸化プロトコルによって、例えば、アセトニトリル中のテトラプロピルアンモニウムペルルテナート（ＴＰＡＰ）およびＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（ＮＭＯ）を使用して達成することができる。カルボン酸ＩＶは、次の参考文献：Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ，  ａｎｄ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ．  ２０１１、Ｃｈａｐｔｅｒ  １３、Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．、Ｃａｒｏｎ，Ｓ．編に概説されているいくつかの方法、さらには当業者に知られている追加的な方法によって式ＩＩの化合物に変換することができる。化合物ＩＩは、スキーム１の方法によって式Ｉの化合物に変換することができる。
【００７６】
【化７】
2015520140.tif 000009
【００７７】
スキーム３は、Ｐ１がＢｚまたはＦｍｏｃである化合物ＩＩの調製を指す。式Ｖの化合物の調製は、標準的なペプチドカップリング試薬を使用して、例えば、２−［２−オキソ−１（２Ｈ）−ピリジル］−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＰＴＵ）を使用して酸ＩＶを活性化させ、続いて、適切なアンモニア源、例えば、アンモニアのジオキサン溶液で処理することによって行うことができる。式Ｖのアミドは、次の参考文献：Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ，  ａｎｄ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ．  ２０１１、Ｃｈａｐｔｅｒ  １３、Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．、Ｃａｒｏｎ，Ｓ．編に概説されているいくつかの方法によって式ＩＩの化合物に変換することができる。化合物ＩＩは、スキーム１の方法によって式Ｉの化合物に変換することができる。
【００７８】
【化８】
2015520140.tif 000010
【００７９】
スキーム４は、Ｐ１がＢｚまたはＦｍｏｃである化合物ＩＩの調製を指す。式ＩＩＩの化合物の酸化は、いくつかの標準的な酸化プロトコルによって、例えば、デス−マーチンペルヨージナンまたは三酸化硫黄−ピリジンをＤＭＳＯと共に使用して（Ｐａｒｉｋｈ−Ｄｏｅｒｉｎｇ条件）行うことができる。アルデヒドＶＩは、次の参考文献：Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ，  ａｎｄ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ．  ２０１１、Ｃｈａｐｔｅｒ  １３、Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．、Ｃａｒｏｎ，Ｓ．編に概説されているいくつかの方法によって式ＩＩの化合物に変換することができる。化合物ＩＩは、スキーム１の方法によって式Ｉの化合物に変換することができる。
【００８０】
【化９】
2015520140.tif 000011
【００８１】
スキーム５は、Ｐ１がＢｚまたはＦｍｏｃである化合物ＩＩの調製を指す。式ＶＩＩの化合物は、アミドＶを適切なメチル化剤、例えば、トリメチルオキソニウムテトラフルオロボラートで処理し、続いて、アンモニア源、例えば、アンモニアのメタノール溶液で処理することによって調製することができる。アミジンＶＩＩは、次の参考文献：Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ，  ａｎｄ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ．  ２０１１、Ｃｈａｐｔｅｒ  １３、Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．、Ｃａｒｏｎ，Ｓ．編に概説されているいくつかの方法によって式ＩＩの化合物に変換することができる。化合物ＩＩは、スキーム１の方法によって式Ｉの化合物に変換することができる。
【００８２】
【化１０】
2015520140.tif 000012
【００８３】
スキーム６は、Ｐ１がＢｚまたはＢｏｃである化合物ＩＩの調製を指す。標準的な陰イオン性条件下で、例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中で−７８℃で、Ｒ２の有機金属誘導体（マグネシアートまたはリチアート）を式ＶＩＩＩの化合物に添加して、式ＩＸの化合物を得る。続いて、その結果生じたラクトールを、標準的な還元条件、例えば、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホナート（ＴＭＳＯＴｆ）およびトリエチルシランを使用して還元して、式ＩＩの化合物を得る。化合物ＩＩは、スキーム１の方法によって式Ｉの化合物に変換することができる。
【００８４】
【化１１】
2015520140.tif 000013
【００８５】
スキーム７は、Ｐ１がＢｚまたはＦｍｏｃである化合物ＩＩの調製を指す。式ＶＩＩＩのラクトンを塩基、例えば、カリウムヘキサメチルジシラジド（ＫＨＭＤＳ）およびＮ−（５−クロロ−２−ピリジル）ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド（Ｃｏｍｉｎｓ試薬）で処理して、式Ｘの化合物を得る。標準的な鈴木反応条件を使用して、エノールトリフラートＸを相当するＲ２含有ボロン酸と反応させて、トリフラートをＲ２に置き換え、続いて、その結果生じたエノールを、標準的な還元条件、例えば、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホナート（ＴＭＳＯＴｆ）およびトリエチルシランを使用して還元して、式ＩＩの化合物を得る。化合物ＩＩは、スキーム１の方法によって式Ｉの化合物に変換することができる。
【００８６】
【化１２】
2015520140.tif 000014
【００８７】
スキーム８は、Ｐ１がＢｚまたはＦｍｏｃである化合物ＩＩＩの調製を指す。式ＸＩのイソオキサゾリジン（Ｒ２の代わりにベンジルオキシメチル基を使用して、スキーム１１に示されている化学作用によって得ることができる）を還元条件、例えば、酢酸中の亜鉛に掛けて、式ＸＩＩの化合物を得る。アミノアルコールＸＩＩをイソチアナート、例えば、ベンゾイルイソチアナートで処理して、式ＸＩＩＩのチオ尿素を得る。例えば、硫酸を含めた強酸を使用して、または代わりに、標準的な光延条件を使用して、環化を誘発して、式ＸＩＶの化合物を得る。標準的な条件下で、例えば、三塩化ホウ素を使用して、ベンジルエーテルを開裂して、式ＩＩＩのアルコールを得る。化合物ＩＩＩは、スキーム２または４の方法によって、式ＩＩの化合物に変換することができる。
【００８８】
【化１３】
2015520140.tif 000015
【００８９】
スキーム９は、Ｐ１がＢｚまたはＦｍｏｃである式ＶＩＩＩの化合物の調製を指す。式ＶＩのアルデヒドを塩基性条件、例えば、アセトニトリル中の炭酸カリウムに掛け、かつ適切な無水物、例えば、無水酢酸を使用して捕捉して、Ｐ２がアシル基である式ＸＶの保護エノールを得る。このように得られたエノール部分を、例えば、塩化ルテニウムおよび過ヨウ素酸ナトリウムを含めた標準的な条件を使用して酸化開裂して、式ＶＩＩＩのラクトンを得る。化合物ＶＩＩＩは、スキーム６および７の方法によって式Ｉの化合物に変換することができる。
【００９０】
【化１４】
2015520140.tif 000016
【００９１】
スキーム１０は、Ｐ１がＢｚまたはＦｍｏｃである化合物ＩＩの調製を指す。式ＸＶＩのイソオキサゾリジンを還元条件、例えば、酢酸中の亜鉛に掛けて、式ＸＶＩＩの化合物を得る。このように得られたアミノアルコールをイソチオシアナート、例えば、ベンゾイルイソチオシアナートで処理して、式ＸＶＩＩＩのチオ尿素を得る。例えば、硫酸を含めた強酸を使用して、または代わりに、標準的な光延条件を使用して、環化を誘発して、式ＩＩの化合物を得る。化合物ＩＩは、スキーム１の方法によって直接、式Ｉの化合物に変換することができる。
【００９２】
【化１５】
2015520140.tif 000017
【００９３】
スキーム１１は、化合物ＸＶＩの調製を指す。水素化カリウムでの処理などの塩基性条件下で、ホモアリルアルコールＸＩＸを２−ブロモ−１，１−ジメトキシエタンでアルキル化して、相当するエーテルＸＸを得る。そのアセタールを酸性条件下で、例としてはＨＣｌ水溶液中で切断して、アルデヒドＸＸＩを得る。硫酸ヒドロキシルアミンなどのヒドロキシルアミン塩と縮合させて、相当するオキシムＸＸＩＩの幾何混合物を得る。イソオキサゾリンＸＸＩＩＩを形成するための付加環化は、オキシムＸＸＩＩを次亜塩素酸ナトリウムまたはＮ−クロロスクシンイミドなどの酸化剤で処理することによって実施することができる。イソオキサゾリンＸＸＩＩＩを適切なアリールメタル試薬（例えば、２，４−ジフルオロフェニルリチウムまたは相当するアリールグリニャール試薬などのアリールリチウム）と低温、例えば、−７８℃で反応させて、式ＸＶＩの化合物を得る。アリール金属試薬の添加の立体化学は、隣接するメチン中心の立体化学によって決定され、ｃｉｓ−縮合ジアステレオマーのラセミ混合物が生じ、これをスキーム１０および１の方法によって式Ｉの化合物に変換することができることを当業者は認めるであろう。
【００９４】
【化１６】
2015520140.tif 000018
【００９５】
実験手順および作業例
下記は、様々な本発明の化合物の合成を例示する。本発明の範囲内のさらなる化合物は、単独で、または、当技術分野で一般に知られている技術と組み合わせて、これらの実施例において例示した方法を使用して、調製し得る。
【００９６】
特に、酸素または湿気に感受性の試薬または中間体が用いられた場合、実験は一般に不活性雰囲気（窒素またはアルゴン）下で行った。適切な場合には無水溶媒（一般に、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、ＷｉｓｃｏｎｓｉｎからのＳｕｒｅ−Ｓｅａｌ（商標）製品）を含めた市販の溶媒および試薬を一般にそれ以上精製することなく使用した。さらなる反応に進めるか、または動物実験に供する前に、生成物を一般に真空下で乾燥した。質量分析法データは、液体クロマトグラフィー質量分析（ＬＣＭＳ）、大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）、またはガスクロマトグラフィー質量分析（ＧＣＭＳ）計器類から報告する。核磁気共鳴（ＮＭＲ）データについての化学シフトは、用いた重水素化溶媒からの残留ピークを参照して百万分率（ｐｐｍ、δ）で表す。
【００９７】
他の実施例または方法における手順を参照した合成について、反応条件（反応の長さおよび温度）は変化し得る。一般に、反応に続いて、薄層クロマトグラフィーまたは質量分析を行い、適切な場合後処理に供した。精製は、実験の間で変化し得る。一般に、溶離液／勾配のために使用される溶媒および溶媒比は、適当なＲｆまたは保持時間を実現するために選択した。
【００９８】
調製Ｐ１
Ｎ−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（ヒドロキシメチル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｐ１）
【００９９】
【化１７】
2015520140.tif 000019
ステップ１、（２Ｒ）−１−（ベンジルオキシ）ペンタ−４−エン−２−オール（Ｃ１）の合成。
（２Ｒ）−２−［（ベンジルオキシ）メチル］オキシラン（１６７ｇ、１．０２ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２Ｌ）溶液に、ヨウ化銅（Ｉ）（１１．６２ｇ、６１．０２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を５分間撹拌し、次いで、−７８℃に冷却した。反応温度を−７０℃未満に維持する一方で、臭化ビニルマグネシウム溶液（テトラヒドロフラン中１Ｍ、１．１２Ｌ、１．１２ｍｏｌ）を１時間かけて滴下で添加した。添加が完了したら、冷却浴を外し、反応混合物を室温で１時間撹拌し続け、次いで、塩化アンモニウム水溶液（２００ｍＬ）をゆっくり添加することによってクエンチした。塩化アンモニウム水溶液（１．５Ｌ）および酢酸エチル（１．５Ｌ）で希釈した後に、水性層を酢酸エチル（１Ｌ）で抽出し、合わせた有機層を塩化アンモニウム水溶液（１．５Ｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。この反応の３つのバッチを実施し、合わせて、生成物をオレンジ色のオイルとして得た。収量：６００ｇ、３．１ｍｏｌ、定量的。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.28-7.40 (m, 5H), 5.78-5.90 (m, 1H), 5.08-5.17 (m, 2H), 4.57 (s,
2H), 3.86-3.94 (m, 1H), 3.53 (dd, J=9.6, 3.3 Hz, 1H), 3.39 (dd, J=9.6, 7.4 Hz,
1H), 2.26-2.34 (m, 3H).
【０１００】
ステップ２、（｛［（２Ｒ）−２−（２，２−ジエトキシエトキシ）ペンタ−４−エン−１−イル］オキシ｝メチル）ベンゼン（Ｃ２）の合成。
反応温度を３０℃未満に維持する一方で、水素化ナトリウム（鉱油中６０％、９８．８ｇ、２．４７ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１Ｌ）懸濁液に室温で、（２Ｒ）−１−（ベンジルオキシ）ペンタ−４−エン−２−オール（Ｃ１）（１９０ｇ、０．９８８ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５００ｍＬ）溶液を３０分かけて滴下で添加した。３０分後に、２−ブロモ−１，１−ジエトキシエタン（３９０ｇ、１．９８ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５００ｍＬ）溶液を滴下で添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、温度を７０℃に徐々に上昇させ、反応混合物を７０℃で１８時間撹拌し続けた。次いで、これを室温に冷却し、その後、氷浴中で冷却し、内部反応温度を約１８℃で維持する一方で、氷／水（２００ｍＬ）をゆっくり添加することによってクエンチした。混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液（１Ｌ）および酢酸エチル（１Ｌ）で希釈し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（１Ｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。精製を、シリカパッドで濾過（勾配：ヘプタン中の０％〜２０％酢酸エチル）することによって行って、生成物をオレンジ色のオイルとして得た。収量：純度６０％で２５７ｇ、約５００ｍｍｏｌ、収率５１％、および純度９０％で５７．７６ｇ、約１７０ｍｍｏｌ、収率１７％。1H NMR (400 MHz, CDCl3), 生成物のピークのみ:δ7.26-7.38 (m, 5H), 5.78-5.90 (m, 1H),
5.02-5.13 (m, 2H), 4.61 (t, J=5.3 Hz, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.48-3.74 (m, 9H),
2.31-2.37 (m, 2H), 1.22 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.21 (t, J=7.1 Hz, 3H).
【０１０１】
ステップ３、２−｛［（２Ｒ）−１−（ベンジルオキシ）ペンタ−４−エン−２−イル］オキシ｝−Ｎ−ヒドロキシエタンイミン（Ｃ３）の合成。
（｛［（２Ｒ）−２−（２，２−ジエトキシエトキシ）ペンタ−４−エン−１−イル］オキシ｝メチル）ベンゼン（Ｃ２）（２３４ｇ、０．７５９ｍｏｌ）のギ酸（４００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）中の溶液を室温で２時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析によって少量の残留出発物質が明らかとなったので、ギ酸（５０ｍＬ）を添加し、反応混合物をさらに３０分間撹拌した。反応混合物をエタノール（１Ｌ）および水（４００ｍＬ）で希釈した。硫酸ヒドロキシルアミン（４３５ｇ、２．６５ｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（２１７ｇ、２．６４ｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１８時間撹拌した。次いで、反応混合物を濾過し、真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチル（５００ｍＬ）および水（１Ｌ）に分配し、水性層を酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（２×５００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、生成物をオレンジ色のオイルとして得た。１Ｈ  ＮＭＲによると、この物質は、オキシム異性体のほぼ１：１混合物から構成された。収量：２３４ｇであり、これを直接、次のステップに入れた。LCMS m/z 250.1 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3),
特徴的ピーク:δ[7.52 (t, J=5.5 Hz)および6.96 (t, J=3.6 Hz), 計1H], 7.28-7.39 (m, 5H),
5.74-5.87 (m, 1H), 5.04-5.14 (m, 2H), 4.55および4.56 (2 s,
計2H), {4.45-4.55 (m)および[4.27
(dd, ABXパターンの半分, J=13.2, 5.4 Hz)および4.21 (dd, ABXパターンの半分, J=13.2, 5.6 Hz)], 計2H}, 2.30-2.37 (m, 2H).
【０１０２】
ステップ４、（３ａＲ，５Ｒ）−５−［（ベンジルオキシ）メチル］−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−７Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］［１，２］オキサゾール（Ｃ４）の合成。
内部温度を１５℃未満に維持する一方で、次亜塩素酸ナトリウム水溶液（１４．５％溶液、６００ｍＬ）を、０℃の２−｛［（２Ｒ）−１−（ベンジルオキシ）ペンタ−４−エン−２−イル］オキシ｝−Ｎ−ヒドロキシエタンイミン（Ｃ３）（先行するステップからの２２４ｇ、≦０．７５９ｍｏｌ）のジクロロメタン（１Ｌ）溶液に滴下で添加した。添加が完了した後に、反応混合物を０℃で１．５時間撹拌し続け、次いで、水（１Ｌ）およびジクロロメタン（５００ｍＬ）で希釈した。水性層をジクロロメタン（２×５００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（５００ｍＬ）、水（５００ｍＬ）で、かつ再び飽和塩化ナトリウム水溶液（５００ｍＬ）で洗浄した。続いて、これを硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中の０％〜２５％酢酸エチル）による精製によって、生成物を無色のオイルとして得た。化合物Ｃ４の示された相対立体化学を、核オーバーハウザー増強研究に基づいて割り当て、これによって炭素３ａおよび５上のメチンプロトン間の相互作用が明らかとなった。収量：８５．３ｇ、３４５ｍｍｏｌ、２ステップに亘り４５％。LCMS m/z 248.1 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.27-7.40 (m, 5H), 4.77 (d, J=13.5 Hz, 1H), 4.54-4.65 (m, 3H), 4.22
(dd, J=13.5, 1 Hz, 1H), 3.79 (dd, J=11.7, 8.0 Hz, 1H), 3.69-3.76 (m, 1H), 3.57
(dd, ABXパターンの半分, J=10.1, 5.9 Hz, 1H), 3.49 (dd, ABXパターンの半分, J=10.1, 4.3 Hz, 1H), 3.39-3.5 (m, 1H), 2.20 (ddd, J=12.9, 6.5, 1.6
Hz, 1H), 1.51-1.62 (m, 1H).
【０１０３】
ステップ５、（３ａＲ，５Ｒ，７ａＳ）−５−［（ベンジルオキシ）メチル］−７ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］［１，２］オキサゾール（Ｃ５）の合成。
ボロントリフルオリドジエチルエーテラート（６０．１ｍＬ、４７４ｍｍｏｌ）を、トルエンおよびジイソプロピルエーテルの１：１混合物（２Ｌ）中の（３ａＲ，５Ｒ）−５−［（ベンジルオキシ）メチル］−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−７Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］［１，２］オキサゾール（Ｃ４）（５０．０ｇ、２０２ｍｍｏｌ）の溶液に−７６℃の内部温度にて添加した。反応物をこの温度にて３０分間撹拌し、次いで、２，４−ジフルオロ−１−ヨードベンゼン（２７．１ｍＬ、２２６ｍｍｏｌ）で処理した。反応温度を−７６〜−７１℃で維持する一方で、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の２．５Ｍ、８５．７ｍＬ、２１４ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。反応混合物を−７６℃で１．５時間撹拌し、次いで、飽和塩化アンモニウム水溶液（１Ｌ）でクエンチし、水（１Ｌ）および酢酸エチル（７５０ｍＬ）に分配した。不均一な混合物を室温に加温した後に、水性層を酢酸エチル（３×２５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（５５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中の０％〜７０％酢酸エチル）によって、生成物を黄色のオイルとして得た。収量：４８．１４ｇ、１３３．２ｍｍｏｌ、６６％。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.94 (ddd, J=9, 9, 7 Hz, 1H), 7.28-7.40 (m, 5H), 6.87-6.93 (m, 1H),
6.80 (ddd, J=12.0, 8.6, 2.4 Hz, 1H), 4.60 (AB四重線, JAB=12.1
Hz,δνAB=21.4 Hz,
2H), 4.14 (br dd, J=12.8, 1.3 Hz, 1H), 3.82-3.90 (m, 2H), 3.72 (d, J=7.2 Hz,
1H), 3.54-3.60 (m, 2H), 3.50 (dd, ABXパターンの半分, J=10.3,
4.1 Hz, 1H), 3.04-3.13 (m, 1H), 1.86 (ddd, J=14.0, 7.0, 2.0 Hz, 1H), 1.49-1.61
(m, 1H).
【０１０４】
ステップ６、［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−アミノ−２−［（ベンジルオキシ）メチル］−５−（２，４−ジフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］メタノール（Ｃ６）の合成。
（３ａＲ，５Ｒ，７ａＳ）−５−［（ベンジルオキシ）メチル］−７ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］［１，２］オキサゾール（Ｃ５）（４８．１ｇ、１３３ｍｍｏｌ）を酢酸（４４４ｍＬ）に溶解し、亜鉛粉末（１１３ｇ、１．７３ｍｏｌ）で処理した。４０℃に加温しておいた反応混合物を室温に冷却し、１６時間撹拌した。不溶性物質をセライトパッドでの濾過によって除去し、そのパッドを酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２．５Ｌ）で中和し、水性層を酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（１Ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、生成物を濃厚な黄色のオイルとして得、これを、さらに精製することなく次の反応で使用した。収量：４８．７ｇ、定量的と推定。1H NMR (400 MHz, CDCl3), 特徴的ピーク:δ7.62-7.80 (br m, 1H), 7.28-7.39 (m, 5H),
6.94-7.06 (m, 1H), 6.83 (ddd, J=12.7, 8.5, 2.6 Hz, 1H), 4.61 (AB四重線, 高磁場二重線が広幅化, JAB=12.2 Hz,δνAB=30.5 Hz, 2H), 4.22 (dd, J=11.6, 2.2
Hz, 1H), 3.83-3.92 (br m, 1H), 3.62-3.73 (br m, 1H), 3.56 (dd, J=10.2, 3.5 Hz,
1H), 3.34-3.41 (m, 1H), 2.26-2.43 (br m, 1H), 2.00-2.17 (br m, 1H), 1.65 (ddd,
J=14.1, 4.5, 2.5 Hz, 1H).
【０１０５】
ステップ７、Ｎ−｛［（３Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−［（ベンジルオキシ）メチル］−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］カルバモチオイル｝ベンズアミド（Ｃ７）の合成。
イソチオシアン酸ベンゾイル（１７．８ｍＬ、１３２ｍｍｏｌ）を［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−アミノ−２−［（ベンジルオキシ）メチル］−５−（２，４−ジフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］メタノール（Ｃ６）（４８．７ｇ、１３４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．３４Ｌ）溶液に添加し、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を真空中で除去して、生成物を白色の固体として得、これをさらに精製することなく使用した。収量：７２．２ｇ、定量的と推定。LCMS m/z 527.2 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, CD3OD),
特徴的ピーク:δ7.89-7.93 (m, 2H),
7.62-7.67 (m, 1H), 7.50-7.56 (m, 2H), 7.42-7.54 (br m, 1H), 7.31-7.36 (m, 2H),
7.17-7.28 (m, 3H), 6.86-6.98 (m, 2H), 4.57 (AB四重線, JAB=11.9
Hz,δνAB=11.8 Hz,
2H), 3.84-3.91 (m, 1H), 3.64 (br dd, ABXパターンの半分,
J=10.6, 6.0 Hz, 1H), 3.58 (dd, ABXパターンの半分, J=10.6, 3.8
Hz, 1H), 3.44-3.54 (br m, 1H), 2.32-2.59 (br m, 1H), 1.82-2.06 (m, 2H).
【０１０６】
ステップ８、Ｎ−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−６−［（ベンジルオキシ）メチル］−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｃ８）の合成。
ピリジン（１１．０ｍＬ、１３７ｍｍｏｌ）をＮ−｛［（３Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−［（ベンジルオキシ）メチル］−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］カルバモチオイル｝ベンズアミド（Ｃ７）（１９．００ｇ、３６．０８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５０ｍＬ）溶液に添加し、このように得られた溶液を−５０〜−６０℃に冷却した。ジクロロメタン（５０ｍＬ）中のトリフルオロメタンスルホン酸無水物（１２．１ｍＬ、７１．９ｍｍｏｌ）を滴下で添加し、反応混合物を３時間かけて徐々に−５℃に加温した。水を添加し、水性層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中の２０％〜４０％酢酸エチル）によって精製して、生成物を黄色の泡として得た。収量：１５．５１ｇ、３０．５０ｍｍｏｌ、８５％。LCMS m/z 509.2 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.23 (br d, J=7 Hz, 2H), 7.37-7.57 (br m, 4H), 7.24-7.36 (m, 5H),
6.85-6.97 (m, 2H), 4.58 (AB四重線, 高磁場シグナルが少し広幅化, JAB=11.9 Hz,δνAB=23.5 Hz, 2H), 4.17 (br d, J=12 Hz, 1H), 3.90-3.97 (m, 1H), 3.83 (br
d, J=12 Hz, 1H), 3.64 (dd, ABXパターンの半分, J=10.1, 6.4 Hz,
1H), 3.50 (dd, ABXパターンの半分, J=10.2, 4.4 Hz, 1H),
3.11-3.21 (br m, 1H), 3.02 (dd, J=12.9, 4.1 Hz, 1H), 2.64 (br d, J=13 Hz, 1H),
1.92-2.05 (br m, 1H), 1.71 (br d, J=13 Hz, 1H).
【０１０７】
ステップ９、Ｎ−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（ヒドロキシメチル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｐ１）の合成。
三塩化ホウ素（ヘプタン中の１Ｍ溶液、８９．７ｍＬ、８９．７ｍｍｏｌ）を０℃のＮ−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−６−［（ベンジルオキシ）メチル］−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｃ８）（１５．２０ｇ、２９．８９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５０ｍＬ）溶液に添加した。１５分後に、反応混合物を室温に加温し、４時間撹拌した。次いで、フラスコ内部を窒素ガスでフラッシュする一方で、メタノール（５０ｍＬ）を初めは滴下で添加し｛注：激しい反応｝、次いで、一定速度で添加した。混合物を３０分間還流加熱し、室温に冷却し、真空中で濃縮した。残渣を再びメタノールに溶解し、撹拌し、真空中で濃縮した。このように得られた物質をジクロロメタンに入れ、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液、水、および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：酢酸エチル中０％〜３％メタノール）によって精製して、生成物を黄色の泡として得た。収量：１１．９７ｇ、２８．６０ｍｍｏｌ、９６％。LCMS m/z 419.2 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ8.13 (d, J=7.4 Hz, 2H), 7.50-7.56 (m, 1H), 7.41-7.49 (m, 3H),
7.02-7.11 (m, 2H), 4.13 (dd, J=11.9, 1.8 Hz, 1H), 3.90 (d, J=12.1 Hz, 1H),
3.72-3.80 (m, 1H), 3.59 (d, J=5.1 Hz, 2H), 3.14-3.24 (br m, 1H), 2.96 (dd, ABXパターンの半分, J=13.1, 4.1 Hz, 1H), 2.75 (dd, ABXパターンの半分,
J=13.1, 2.7 Hz, 1H), 1.80-1.92 (m, 1H), 1.70 (ddd, J=13.4, 4.2, 2.4 Hz, 1H).
【０１０８】
（｛［（２Ｒ）−２−（２，２−ジエトキシエトキシ）ペンタ−４−エン−１−イル］オキシ｝メチル）ベンゼン（Ｃ２）ｔｏ（３ａＲ，５Ｒ）−５−［（ベンジルオキシ）メチル］−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−７Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］［１，２］オキサゾール（Ｃ４）の代替変換
【０１０９】
【化１８】
2015520140.tif 000020
ステップ１、２−｛［（２Ｒ）−１−（ベンジルオキシ）ペンタ−４−エン−２−イル］オキシ｝−Ｎ−ヒドロキシエタンイミン（Ｃ３）の合成。
（｛［（２Ｒ）−２−（２，２−ジエトキシエトキシ）ペンタ−４−エン−１−イル］オキシ｝メチル）ベンゼン（Ｃ２）（１２．４ｇ、４０．２ｍｍｏｌ）を酢酸（２８ｍＬ）および水（１２ｍＬ）に溶解した。塩酸ヒドロキシルアミン（２．８４ｇ、４０．９ｍｍｏｌ）を固体として添加した。１時間後に、追加の塩酸ヒドロキシルアミン（２．８４ｇ、４０．９ｍｍｏｌ）を添加した。さらに１時間後に、反応混合物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１００ｍＬ）で希釈し、水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、炭酸カリウム水溶液（０．５Ｍ、１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を濃縮して、生成物を淡黄色のオイルとして得たが、これは、１Ｈ  ＮＭＲによって評価したところ、オキシム異性体のほぼ等モル混合物から構成された。収量：９．６０ｇ、３８．５ｍｍｏｌ、９６％。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.98および7.67 (2 br s, 計1H), [7.50 (t, J=5.6 Hz)および6.95 (t, J=3.6
Hz), 計1H], 7.28-7.39 (m, 5H), 5.74-5.87 (m, 1H),
5.04-5.14 (m, 2H), 4.55および4.56 (2 s, 計2H), 4.47-4.49 (m, 1H), 4.18-4.28 (m, 1H), 3.47-3.65 (m, 3H),
2.30-2.37 (m, 2H).
【０１１０】
ステップ２、（３ａＲ，５Ｒ）−５−［（ベンジルオキシ）メチル］−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−７Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］［１，２］オキサゾール（Ｃ４）の合成。
ピリジン（２３．１ｍＬ、２８６ｍｍｏｌ）を２−｛［（２Ｒ）−１−（ベンジルオキシ）ペンタ−４−エン−２−イル］オキシ｝−Ｎ−ヒドロキシエタンイミン（Ｃ３）（３５．６ｇ、１４３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３５０ｍＬ）溶液に添加した。Ｎ−クロロスクシンイミド（１９．４ｇ、１４５ｍｍｏｌ）を少量ずつ約２時間かけて添加した。反応物を３時間撹拌し、次いで、亜硫酸ナトリウム水溶液（水１００ｍＬ中５ｇ）で希釈した。混合物を２０分間撹拌し、水性層をジクロロメタンで抽出し；合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：１：２の酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、生成物を得た。収量：２１．２ｇ、８５．７ｍｍｏｌ、６０％。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.28-7.40 (m, 5H), 4.77 (d, J=13.4 Hz, 1H), 4.55-4.65 (m, 3H), 4.22
(dd, J=13.5, 1.3 Hz, 1H), 3.79 (dd, J=11.7, 8.0 Hz, 1H), 3.69-3.76 (m, 1H),
3.57 (dd, ABXパターンの半分, J=10.2, 5.9 Hz, 1H), 3.49 (dd,
ABXパターンの半分, J=10.2, 4.3 Hz, 1H), 3.40-3.5 (m, 1H), 2.21
(ddd, J=12.9, 6.5, 1.8 Hz, 1H), 1.57 (ddd, J=13, 12, 11 Hz, 1H).
【０１１１】
調製Ｐ２
Ｎ−［（４Ｒ，４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（ヒドロキシメチル）−４−メチル−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｐ２）
【０１１２】
【化１９】
2015520140.tif 000021
ステップ１、（２Ｒ）−１−（ベンジルオキシ）ヘキサ−４−エン−２−オール（Ｃ９）の合成。
この生成物を、臭化１−プロペニルマグネシウムを臭化ビニルマグネシウムの代わりに使用したことを除いては、調製Ｐ１において（２Ｒ）−１−（ベンジルオキシ）ペンタ−４−エン−２−オール（Ｃ１）の合成のために使用した方法によって得た。生成物を茶色のオイルとして得、これをさらに精製することなく使用した；１Ｈ  ＮＭＲによると、この物質は幾何異性体の１：１混合物から構成された。収量：１４０ｇ、０．６７９ｍｏｌ、１００％。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.28-7.42 (m, 5H), 5.39-5.67 (m, 2H), 4.57 (s, 2H), 3.80-3.92 (m,
1H), 3.48-3.57 (m, 1H), 3.35-3.43 (m, 1H), 2.36-2.50 (br m, 1H), 2.24-2.33 (m,
1H), 2.17-2.24 (m, 1H), [1.68 (br d, J=6 Hz)および1.64 (br
d, J=7 Hz), 計3H].
【０１１３】
ステップ２、（｛［（２Ｒ）−２−（２，２−ジエトキシエトキシ）ヘキサ−４−エン−１−イル］オキシ｝メチル）ベンゼン（Ｃ１０）の合成。
（２Ｒ）−１−（ベンジルオキシ）ヘキサ−４−エン−２−オール（Ｃ９）（１５０ｇ、０．７３ｍｏｌ）を、試薬の当初の混合を０℃で実施したことを除いては、調製Ｐ１において（｛［（２Ｒ）−２−（２，２−ジエトキシエトキシ）ペンタ−４−エン−１−イル］オキシ｝メチル）ベンゼン（Ｃ２）の合成のために使用した方法によって、この生成物に変換した。生成物を茶色のオイル（４００ｇ、≦０．７３ｍｏｌ）として得、これをさらに精製することなく、次のステップのために使用した。１Ｈ  ＮＭＲ分析によると、この物質は、幾何異性体のほぼ１：１混合物を含有した。1H NMR (400 MHz, CDCl3), 生成物の特徴的ピーク:δ7.25-7.38 (m, 5H), 5.38-5.60 (m, 2H), 4.55および4.55 (2 s, 計2H), 2.22-2.37 (m, 2H),
1.60-1.68 (m, 3H).
【０１１４】
ステップ３、｛［（２Ｒ）−１−（ベンジルオキシ）ヘキサ−４−エン−２−イル］オキシ｝アセトアルデヒド（Ｃ１１）の合成。
（｛［（２Ｒ）−２−（２，２−ジエトキシエトキシ）ヘキサ−４−エン−１−イル］オキシ｝メチル）ベンゼン（Ｃ１０）（先行するステップからの３５０ｇ、≦０．６４ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．４Ｌ）溶液に、塩酸水溶液（２Ｍ、７００ｍＬ）を添加し、反応混合物を７５℃で１時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、水性残渣を酢酸エチル（２．０Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（３×５００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物を淡茶色のオイル（２１０ｇ、≦０．６４ｍｏｌ）として得、これを直接、次のステップに入れた。
【０１１５】
ステップ４、２−｛［（２Ｒ）−１−（ベンジルオキシ）ヘキサ−４−エン−２−イル］オキシ｝−Ｎ−ヒドロキシエタンイミン（Ｃ１２）の合成。
エタノール水溶液（２：１のエタノール／水、２．１Ｌ）中の｛［（２Ｒ）−１−（ベンジルオキシ）ヘキサ−４−エン−２−イル］オキシ｝アセトアルデヒド（Ｃ１１）（２０７ｇ、≦０．６３ｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（３４２ｇ、４．１７ｍｏｌ）の混合物に、塩酸ヒドロキシルアミン（２０７ｇ、２．９８ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で１８時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮し、酢酸エチル（２．０Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル中の酢酸エチル）によって精製して、生成物を茶色のオイルとして得た。１Ｈ  ＮＭＲによって、これをオキシムおよびオレフィン官能基の両方における幾何異性体の混合物として割り当てた。収量：１１７ｇ、０．４４４ｍｏｌ、３ステップに亘り７０％。1H NMR (400 MHz, CDCl3), 特徴的ピーク:δ[7.42-7.48 (m)および6.88-6.92
(m), 計1H], 7.20-7.36 (m, 5H), 5.29-5.61 (m, 2H),
[4.48-4.54 (m)および4.41-4.45 (m), 計3H], 2.13-2.32 (m, 2H), 1.54-1.65 (m, 3H).
【０１１６】
ステップ５、（３Ｓ，３ａＲ，５Ｒ）−５−［（ベンジルオキシ）メチル］−３−メチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−７Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］［１，２］オキサゾール（Ｃ１３）および（３Ｒ，３ａＲ，５Ｒ）−５−［（ベンジルオキシ）メチル］−３−メチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−７Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］［１，２］オキサゾール（Ｃ１４）の合成。
次亜塩素酸ナトリウム水溶液（６．１５％溶液、６．６Ｌ）を、２−｛［（２Ｒ）−１−（ベンジルオキシ）ヘキサ−４−エン−２−イル］オキシ｝−Ｎ−ヒドロキシエタンイミン（Ｃ１２）（６６０ｇ、２．５１ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１９ｇ、０．１９ｍｏｌ）のジクロロメタン（６．６Ｌ）溶液に２５℃でゆっくり添加した。添加が完了した後に、反応混合物を２５℃で３０分間撹拌した。有機層を水（３×３Ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル中の酢酸エチル）によって精製して、（３Ｓ，３ａＲ，５Ｒ）−５−［（ベンジルオキシ）メチル］−３−メチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−７Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］［１，２］オキサゾール（Ｃ１３）を白色の固体として得た。収量：９０ｇ、０．３４ｍｏｌ、１４％。化合物Ｃ１３の示された相対立体化学を、核オーバーハウザー増強研究に基づいて割り当て、これによって、炭素３ａ上のメチンプロトンと、炭素３上のメチル基のプロトンおよび炭素５上のメチンプロトンの両方との間の相互作用が明らかとなった。LCMS m/z 261.9 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.24-7.39 (m, 5H), 4.69 (d, J=13.7 Hz, 1H), 4.57 (AB四重線, JAB=12.2 Hz,δνAB=13.8 Hz, 2H), 4.13-4.25 (m, 2H), 3.62-3.70 (m, 1H), 3.55 (dd, ABXパターンの半分, J=10, 6 Hz, 1H), 3.47 (dd, ABXパターンの半分,
J=10, 4 Hz, 1H), 2.93 (br ddd, J=11, 11, 7 Hz, 1H), 2.11 (br dd, J=12.6, 6.8
Hz, 1H), 1.45-1.56 (m, 1H), 1.45 (d, J=6.2 Hz, 3H).
【０１１７】
他にも、クロマトグラフィーによる分離によって、（３Ｒ，３ａＲ，５Ｒ）−５−［（ベンジルオキシ）メチル］−３−メチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−７Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］［１，２］オキサゾール（Ｃ１４）を茶色のオイルとして得た。収量：１２６ｇ、０．４８２ｍｏｌ、１９％。化合物Ｃ１４の示された相対立体化学を、核オーバーハウザー増強研究に基づいて割り当て、これによって、炭素３ａ上のメチンプロトンと、炭素３上のプロトンおよび炭素５上のメチンプロトンの両方との間の相互作用が明らかとなった。LCMS m/z 261.9 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.26-7.39 (m, 5H), 4.76-4.86 (m, 1H), 4.75 (d, J=13.5 Hz, 1H), 4.58
(AB四重線, JAB=12.2 Hz,δνAB=12.4 Hz, 2H), 4.19 (dd, J=13.5, 1.2
Hz, 1H), 3.63-3.70 (m, 1H), 3.57 (dd, ABXパターンの半分,
J=10.2, 6.0 Hz, 1H), 3.49 (dd, ABXパターンの半分, J=10.1, 4.2
Hz, 1H), 3.36 (br ddd, J=11.4, 11.4, 6.3 Hz, 1H), 1.86 (ddd, J=12.8, 6.4, 1.2
Hz, 1H), 1.55-1.66 (m, 1H), 1.16 (d, J=6.6 Hz, 3H).
【０１１８】
ステップ６、（３Ｓ，３ａＲ，５Ｒ，７ａＳ）−５−［（ベンジルオキシ）メチル］−７ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］［１，２］オキサゾール（Ｃ１５）の合成。
この生成物を、調製Ｐ１における（３ａＲ，５Ｒ，７ａＳ）−５−［（ベンジルオキシ）メチル］−７ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］［１，２］オキサゾール（Ｃ５）の合成のための一般手順によって（３Ｓ，３ａＲ，５Ｒ）−５−［（ベンジルオキシ）メチル］−３−メチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−７Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］［１，２］オキサゾール（Ｃ１３）から調製し、黄色のオイルとして得た。収量：２１．５ｇ、５７．２ｍｍｏｌ、４８％。LCMS m/z 376.2 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.98 (ddd, J=9.1, 9.1, 6.8 Hz, 1H), 7.28-7.40 (m, 5H), 6.87-6.93 (m,
1H), 6.80 (ddd, J=11.9, 8.6, 2.6 Hz, 1H), 4.60 (AB四重線,
JAB=12.1 Hz,δνAB=19.9 Hz, 2H), 3.99-4.06 (m, 1H), 3.97 (dd, ABXパターンの半分, J=12.9, 2.0 Hz, 1H), 3.80-3.88 (m, 2H), 3.56 (dd, ABXパターンの半分, J=10.2, 6.3 Hz, 1H), 3.49 (dd, ABXパターンの半分,
J=10.2, 4.1 Hz, 1H), 2.81-2.87 (m, 1H), 2.04 (ddd, J=14.2, 7.6, 2.8 Hz, 1H),
1.48-1.59 (m, 1H), 0.79 (d, J=6.4 Hz, 3H).
【０１１９】
ステップ７、（１Ｓ）−１−［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−アミノ−２−［（ベンジルオキシ）メチル］−５−（２，４−ジフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］エタノール（Ｃ１６）の合成。
この生成物を、調製Ｐ１における［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−アミノ−２−［（ベンジルオキシ）メチル］−５−（２，４−ジフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］メタノール（Ｃ６）の合成のための一般手順によって（３Ｓ，３ａＲ，５Ｒ，７ａＳ）−５−［（ベンジルオキシ）メチル］−７ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］［１，２］オキサゾール（Ｃ１５）から調製し、黄色のオイルとして得た。収量：１３．９６ｇ、３７．００ｍｍｏｌ、９８％。LCMS m/z 378.2 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3),
特徴的ピーク:δ7.65-7.78 (br m, 1H),
7.27-7.40 (m, 5H), 6.93-7.02 (br m, 1H), 6.80 (ddd, J=12.6, 8.5, 2.6 Hz, 1H),
4.06 (dd, J=11.7, 2.2 Hz, 1H), 3.53 (dd, J=10.2, 3.7 Hz, 1H), 2.50-2.61 (br m,
1H), 1.62 (ddd, J=14, 4, 2.5 Hz, 1H), 0.89 (d, J=6.6 Hz, 3H).
【０１２０】
ステップ８、Ｎ−｛［（３Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−［（ベンジルオキシ）メチル］−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］カルバモチオイル｝ベンズアミド（Ｃ１７）の合成。
生成物を、調製Ｐ１におけるＮ−｛［（３Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−［（ベンジルオキシ）メチル］−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］カルバモチオイル｝ベンズアミド（Ｃ７）の合成のための一般手順によって（１Ｓ）−１−［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−アミノ−２−［（ベンジルオキシ）メチル］−５−（２，４−ジフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］エタノール（Ｃ１６）から調製した。この場合、反応混合物を真空中で濃縮した後に、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー処理して（勾配：ヘプタン中の０％〜５０％酢酸エチル）、生成物を黄色の泡として得た。収量：１３．３６ｇ、２４．７１ｍｍｏｌ、６７％。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ５３９．２［Ｍ−Ｈ＋］。
【０１２１】
ステップ９、Ｎ−［（４Ｒ，４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−６−［（ベンジルオキシ）メチル］−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−メチル−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｃ１８）の合成。
ジエチルアゾジカルボキシラート（２１．３ｍＬ、１３６ｍｍｏｌ）を、トリフェニルホスフィン（３５．７ｇ、１３６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（８５０ｍＬ）溶液に滴下で添加し、混合物を３０分間撹拌し、その後、氷浴中で冷却した。Ｎ−｛［（３Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−［（ベンジルオキシ）メチル］−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］カルバモチオイル｝ベンズアミド（Ｃ１７）（２４．５ｇ、４５．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１１５ｍＬ）溶液を反応混合物に滴下で添加し、次いでこれを、氷冷下で１時間撹拌した。真空中で濃縮した後に、残渣を、ジクロロメタンで平衡化しておいたシリカゲルカラムに負荷し、カラムを１：１の酢酸エチル／ヘプタンで溶離した。生成物を含有する画分を合わせ、減圧下で濃縮し、このように得られた物質をヘプタン中の１５％酢酸エチルと共に摩砕し、固体を、濾過によって除去した。濾液を真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー処理して（勾配：ヘプタン中の２０％〜４０％酢酸エチル）、生成物を白色の固体として得た。収量：１７．２３ｇ、３２．９７ｍｍｏｌ、７３％。LCMS m/z 523.2 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.23 (br d, J=6.5 Hz, 2H), 7.49-7.55 (m, 1H), 7.36-7.48 (m, 3H),
7.24-7.36 (m, 5H), 6.84-6.96 (m, 2H), 4.58 (AB四重線, JAB=12.0
Hz,δνAB=25.0 Hz,
2H), 4.18 (dd, J=12.2, 1.7 Hz, 1H), 3.87-3.94 (m, 1H), 3.84 (d, J=12.2 Hz, 1H),
3.63 (dd, ABXパターンの半分, J=10.2, 6.4 Hz, 1H), 3.50 (dd,
ABXパターンの半分, J=10.2, 4.4 Hz, 1H), 3.23-3.31 (m, 1H),
2.88-2.96 (m, 1H), 1.61-1.79 (m, 2H), 1.25 (d, J=6.9 Hz, 3H).
【０１２２】
ステップ１０．  Ｎ−［（４Ｒ，４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（ヒドロキシメチル）−４−メチル−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｐ２）の合成。
この生成物を、調製Ｐ１におけるＮ−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（ヒドロキシメチル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｐ１）の合成のための一般手順によってＮ−［（４Ｒ，４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−６−［（ベンジルオキシ）メチル］−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−メチル−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｃ１８）から調製した。この場合、２つの同様の反応から合わせた粗製の生成物を、クロマトグラフィーによって精製するのではなく、ジクロロメタンと共に摩砕した。摩砕からの濾液を真空中で濃縮し、物質の第２収量を、ジクロロメタンとの第２の摩砕によって得、両方の場合において白色の固体として生成物を得た。全収量：２３．１２ｇ、５３．４６ｍｍｏｌ、７９％。LCMS m/z 433.2 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ8.12 (br d, J=7 Hz, 2H), 7.51-7.57 (m, 1H), 7.40-7.49 (m, 3H),
7.02-7.11 (m, 2H), 4.15 (br d, J=12 Hz, 1H), 3.91 (d, J=11.9 Hz, 1H), 3.71-3.78
(m, 1H), 3.60 (d, J=5.2 Hz, 2H), 3.19-3.28 (br m, 1H), 2.97-3.06 (br m, 1H),
1.74-1.82 (m, 1H), 1.49-1.62 (m, 1H), 1.26 (d, J=7.0 Hz, 3H).
【実施例】
【０１２３】
（実施例１）
（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１，３−オキサゾール−２−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン（１）
【０１２４】
【化２０】
2015520140.tif 000022
ステップ１、（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−２−（ベンゾイルアミノ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−６−カルボン酸（Ｃ１９）の合成。
テトラプロピルアンモニウムペルルテナート（２０９ｍｇ、０．５９５ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１２５ｍＬ）中のＮ−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（ヒドロキシメチル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｐ１）（２．４９ｇ、５．９５ｍｍｏｌ）および４−メチルモルホリンＮ−オキシド一水和物（４．８３ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）の混合物に添加し、反応混合物を室温で４０分間撹拌した。２−プロパノール（５０ｍＬ）を添加した後に、これをさらに２時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣を１：１の酢酸エチル／ジエチルエーテル（１５０ｍＬ）および水酸化ナトリウム水溶液（０．２５Ｍ、１５０ｍＬ）に分配した。有機層を水酸化ナトリウム水溶液（０．２５Ｍ、２×１５０ｍＬ）で抽出し、合わせた水性層を、２Ｍ塩酸水溶液で約１のｐＨに酸性化し、次いで、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた酢酸エチル層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー［勾配：ジクロロメタン中の０％〜１００％（８９：１０：１ジクロロメタン／メタノール／酢酸）］によって精製して、生成物を紫−白色の固体として得た。収量：２．４０ｇ、５．５５ｍｍｏｌ、９３％。LCMS m/z 433.2 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ8.08-8.13 (m, 2H), 7.52-7.57 (m, 1H), 7.43-7.50 (m, 3H), 7.02-7.11
(m, 2H), 4.36 (dd, J=11.2, 3.4 Hz, 1H), 4.19 (br d, J=12 Hz, 1H), 3.97 (d,
J=12.1 Hz, 1H), 3.20-3.27 (m, 1H), 2.96 (dd, ABXパターンの半分,
J=13.2, 4.0 Hz, 1H), 2.78 (dd, ABXパターンの半分, J=13.2, 2.8
Hz, 1H), 2.02-2.15 (m, 2H).
【０１２５】
ステップ２、（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−２−（ベンゾイルアミノ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−６−カルボキサミド（Ｃ２０）の合成。
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−２−（ベンゾイルアミノ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−６−カルボン酸（Ｃ１９）［１．２６ｇ、２．９１ｍｍｏｌ；この物質は、トルエン（２×５ｍＬ）と共に共沸させておいた］、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．０２ｍＬ、５．８６ｍｍｏｌ）、および２−［２−オキソ−１（２Ｈ）−ピリジル］−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＰＴＵ、８６６ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２５分間撹拌した。２，２−ジメトキシエタンアミン（０．９５ｍＬ、８．７ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を１８時間継続し、その時点で、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）および水（１５ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテル（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。このように得られたオイルを、Ｃ１９で実施した同様の反応に由来する物質（１３１ｍｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）と合わせ、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中の０％〜１００％酢酸エチル）によって精製して、生成物を白色の固体として得た。収量：６１８ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ、３７％。LCMS m/z 520.3 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.17-8.28 (br m, 2H), 7.50-7.56 (m, 1H), 7.36-7.49 (m, 3H),
6.86-6.99 (m, 2H), 6.74 (br t, J=6 Hz, 1H), 4.38 (t, J=5.3 Hz, 1H), 4.15-4.24
(m, 2H), 3.90 (d, J=12.3 Hz, 1H), 3.48-3.57 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.36 (s,
3H), 3.28-3.36 (m, 1H), 3.13-3.23 (br m, 1H), 3.03 (dd, J=12.9, 3.9 Hz, 1H),
2.70 (br d, J=13 Hz, 1H), 2.20-2.29 (m, 1H), 2.00-2.13 (m, 1H).
【０１２６】
ステップ３、（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−２−（ベンゾイルアミノ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（２−オキソエチル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−６−カルボキサミド（Ｃ２１）の合成。
（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−２−（ベンゾイルアミノ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−６−カルボキサミド（Ｃ２０）（６２０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３．０ｍＬ）および塩酸水溶液（２Ｍ、３ｍＬ、６ｍｍｏｌ）に溶解し、３８℃で１８時間撹拌した。室温に冷却した後に、反応混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液（７ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（６×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中の５０％〜１００％酢酸エチル）によって精製して、生成物をオフホワイト色の固体として得た。収量：３５２ｍｇ、０．７４３ｍｍｏｌ、６２％。LCMS m/z 474.2 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ9.63 (s, 1H), 8.34-8.44 (br m, 2H), 7.64-7.71 (br m, 1H), 7.54-7.62
(br m, 2H), 7.40-7.51 (br m, 1H), 7.28-7.37 (br m, 1H), 7.00-7.10 (br m, 1H),
6.91-7.00 (br m, 1H), 4.36-4.50 (br m, 1H), 4.23-4.35 (br m, 2H), 4.19 (br d,
J=11 Hz, 1H), 4.00-4.11 (br m, 1H), 3.29-3.46 (br m, 1H), 3.01-3.13 (br m, 1H),
2.76-2.89 (br m, 1H), 2.28-2.44 (br m, 1H), 1.85-2.02 (br m, 1H).
【０１２７】
ステップ４、Ｎ−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１，３−オキサゾール−２−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｃ２２）の合成。
テトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）中の（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−２−（ベンゾイルアミノ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（２−オキソエチル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−６−カルボキサミド（Ｃ２１）［３８ｍｇ、８０μｍｏｌ；この物質は、トルエン（２×２ｍＬ）と共に共沸させておいた］およびバージェス試薬（１−メトキシ−Ｎ−トリエチルアンモニオスルホニルメタンイミダート、３８．１ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）の混合物を１．５時間還流加熱し、この時点で、これを室温に冷却し、追加のバージェス試薬（１９ｍｇ、８０μｍｏｌ）で処理した。さらに３時間、還流加熱した後に、反応混合物を室温に再び冷却し、次いで、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中の０％〜１００％酢酸エチル）によって精製して、生成物を白色の固体として得た。収量：１２ｍｇ、２６μｍｏｌ、３２％。LCMS m/z 456.2 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ8.11 (br d, J=7.4 Hz, 2H), 7.92-7.93 (m, 1H), 7.43-7.58 (m, 4H),
7.17-7.18 (m, 1H), 7.04-7.14 (m, 2H), 4.97 (dd, J=12, 2 Hz, 1H), 4.32 (br d,
J=12 Hz, 1H), 4.01 (d, J=11.9 Hz, 1H), 3.3-3.37 (m, 1H, 推定; 溶媒ピークにより不明確), 3.00 (dd, ABXパターンの半分, J=13.1, 4.1 Hz, 1H), 2.82 (dd, ABXパターンの半分,
J=13, 2.6 Hz, 1H), 2.40-2.52 (m, 1H), 2.04-2.11 (m, 1H).
【０１２８】
ステップ５、（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１，３−オキサゾール−２−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン（１）の合成。
Ｎ−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１，３−オキサゾール−２−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｃ２２）（２５．０ｍｇ、５４．９μｍｏｌ）をメタノール（２．０ｍＬ）および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（２滴）と混合し、７５℃に１８時間加熱した。反応混合物を冷却し、真空中で濃縮した；シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン中の０％〜１０％メタノール）を使用して精製して、生成物を白色の固体として得た。収量：１１．２ｍｇ、３１．９μｍｏｌ、５８％。LCMS m/z 352.1 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ7.92 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.38 (ddd, J=9.6, 8.8, 6.6 Hz, 1H), 7.17 (d,
J=0.8 Hz, 1H), 6.95-7.04 (m, 2H), 4.87 (dd, J=11.9, 2.3 Hz, 1H), 4.27 (dd,
J=11.2, 2.0 Hz, 1H), 3.80 (d, J=11.3 Hz, 1H), 3.03-3.10 (m, 1H), 2.93 (dd, ABXパターンの半分, J=12.6, 4.2 Hz, 1H), 2.76 (dd, ABXパターンの半分,
J=12.6, 2.8 Hz, 1H), 2.35-2.46 (m, 1H), 1.90 (ddd, J=13.3, 4.1, 2.5 Hz, 1H).
【０１２９】
（実施例２および実施例３）
（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン（２）および（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン（３）
【０１３０】
【化２１】
2015520140.tif 000023
ステップ１、Ｎ−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−ホルミル−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｃ２３）の合成。
トリエチルアミン（１６．７ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）を１回の迅速なポーションで、室温水浴中に浸漬させてあるＮ−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（ヒドロキシメチル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｐ１）（４．１８ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２００ｍＬ）溶液に添加した。５分後に、無水ジメチルスルホキシド（９．９４ｍＬ、１４０ｍｍｏｌ）を迅速に添加し、直後に、固体の三酸化硫黄ピリジン錯体（９８％、１３．０ｇ、８０．０ｍｍｏｌ）を１回のポーションで添加した。このように得られた溶液を周囲温度にて６．５時間撹拌し、次いで、水および飽和塩化ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）の１：１混合物で希釈し、１０分間撹拌した。水性層をジクロロメタン（２×２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水（１００ｍＬ）で洗浄し、飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中の０％〜１００％酢酸エチル）によって精製して、生成物を白色の固体として得た。収量：２．８１ｇ、６．７５ｍｍｏｌ、６７％。LCMS m/z 414.9 [M-H+]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ9.71 (s, 1H), 8.20 (br d, J=7 Hz, 2H), 7.50-7.56 (m, 1H), 7.36-7.49
(m, 3H), 6.86-6.99 (m, 2H), 4.23 (br d, J=12.1 Hz, 1H), 4.12 (dd, J=12.1, 2.9
Hz, 1H), 3.94 (d, J=12.5 Hz, 1H), 3.13-3.22 (m, 1H), 3.04 (dd, J=13.1, 4.1 Hz,
1H), 2.69 (dd, J=13.1, 2.9 Hz, 1H), 2.02-2.14 (m, 1H), 1.92-1.99 (m, 1H).
【０１３１】
ステップ２、Ｎ−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−ヒドロキシプロパ−２−イン−１−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｃ２４）の合成。
臭化エチニルマグネシウムのテトラヒドロフラン溶液（０．５Ｍ、８．０ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を１５℃に冷却した。次いで、Ｎ−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−ホルミル−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｃ２３）（４１６ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を１５分かけて滴下で添加したが、その時間の間に、内部反応温度が２３℃に上昇した。反応混合物を室温でさらに３０分間撹拌し、次いで、追加のグリニャール試薬（１ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）で処理した。薄層クロマトグラフィーによると、変化が検出されなかったので、反応混合物を０℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液（１５ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、粗製の生成物をコハク色の泡（４６６ｍｇ、定量的と推定）として得、これを直接、次のステップに入れた。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ４４３．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１３２】
ステップ３、Ｎ−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（プロパ−２−イノイル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｃ２５）の合成。
デス−マーチンペルヨージナン［１，１，１−トリス（アセチルオキシ）−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードキソール−３−（１Ｈ）−オン］（４５８ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を０℃のＮ−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−ヒドロキシプロパ−２−イン−１−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｃ２４）（先行するステップからの物質、４６６ｍｇ、≦１．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１２ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を室温に加温し、次いで、１．５時間撹拌した。ジクロロメタン（４０ｍＬ）を添加した後に、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）を添加し、混合物を３０分間撹拌した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中の０％〜６５％酢酸エチル）を使用して精製して、生成物をオフホワイト色の固体として得た。収量：２９１ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、２ステップに亘り６６％。LCMS m/z 441.2 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.18 (br d, J=7.6 Hz, 2H), 7.50-7.57 (m, 1H), 7.36-7.49 (m, 3H),
6.86-6.99 (m, 2H), 4.28 (dd, J=11.5, 3.1 Hz, 1H), 4.22 (dd, J=12.2, 1.5 Hz,
1H), 3.97 (d, J=12.1 Hz, 1H), 3.42 (s, 1H), 3.15-3.25 (m, 1H), 3.04 (dd,
J=13.0, 4.0 Hz, 1H), 2.69 (dd, J=13.1, 2.7 Hz, 1H), 2.07-2.25 (m, 2H).
【０１３３】
ステップ４、Ｎ−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｃ２６）およびＮ−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｃ２７）の合成。
２−プロパノール（２ｍＬ）中のＮ−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（プロパ−２−イノイル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｃ２５）（５５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびメチルヒドラジン（６．６０μＬ、０．１２５ｍｍｏｌ）のスラリーを室温で３時間撹拌し、次いで、窒素流下で濃縮して、オフホワイト色の泡（５２ｍｇ）を得た。これを、Ｃ２５（１９．８ｍｇ、４５μｍｏｌ）で実施した同一の反応からの物質（２０ｍｇ）と合わせ、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中の２５％〜１００％酢酸エチル）によって精製して、生成物をオフホワイト色の泡として得たが、これは、１Ｈ  ＮＭＲ分析により、Ｃ２６およびＣ２７のほぼ４：１混合物であると決定された。収量：５０．５ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ、６４％。LCMS m/z 469.2 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3),
C26だけのピーク:δ8.22 (br d, J=7.4
Hz, 2H), 7.40-7.55 (m, 4H), 7.29 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.86-6.97 (m, 2H), 6.29 (d,
J=2.2 Hz, 1H), 4.83 (dd, J=11.6, 2.3 Hz, 1H), 4.33 (dd, J=12.2, 1.5 Hz, 1H),
3.9-3.96 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.24-3.33 (m, 1H), 3.06 (dd, J=12.9, 4.1 Hz,
1H), 2.69 (dd, J=12.9, 2.7 Hz, 1H), 2.34-2.47 (m, 1H), 1.99-2.07 (m, 1H).このスペクトルで観察された副異性体Ｃ２７の特性ピーク：8.16-8.20 (m, 1H), 6.24 (br d, J=1.6 Hz, 1H), 4.79 (dd, J=11.9, 2.2
Hz, 1H), 3.93 (s, 3H)。
【０１３４】
ステップ５、（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン（２）および（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン（３）の合成。
Ｎ−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｃ２６）およびＮ−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｃ２７）の混合物（先行するステップからのほぼ４：１混合物、５０．５ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）をメタノール（０．５ｍＬ）に溶解し、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（１３μＬ、８７μｍｏｌ）で処理した。反応混合物を８０℃で１８時間加熱し、次いで、窒素流下で濃縮し、水（２ｍＬ）および酢酸エチル（６ｍＬ）に分配した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン中の０％〜１５％メタノール）によって精製した後に、（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン（２）をオフホワイト色の固体として得た。収量：２３ｍｇ、６３μｍｏｌ、５８％。LCMS m/z 365.1 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.44 (ddd, J=9.1, 9.0, 6.7 Hz, 1H), 7.29 (d, J=2.2 Hz, 1H),
6.84-6.90 (m, 1H), 6.80 (ddd, J=12.4, 8.6, 2.6 Hz, 1H), 6.28 (d, J=2.2 Hz, 1H),
4.76 (dd, J=11.7, 2.2 Hz, 1H), 4.25 (dd, J=11.2, 2.3 Hz, 1H), 3.96 (d, J=11.3
Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.96-3.08 (m, 2H), 2.65 (dd, J=12.0, 2.4 Hz, 1H),
2.21-2.32 (m, 1H), 1.81 (ddd, J=13.4, 3.8, 2.4 Hz, 1H).
【０１３５】
（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン（３）を含有する画分を、逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、５μｍ；移動相Ａ：水中の０．０３％水酸化アンモニウム（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中の０．０３％水酸化アンモニウム（ｖ／ｖ）；勾配：２０％〜６０％Ｂ）による精製に掛けて、３を固体として得た。収量：６ｍｇ、１６μｍｏｌ、１５％。LCMS m/z 365.0 [M+H+]. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6),
観測されたピーク:δ7.39-7.45 (m, 1H),
7.36 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.32-7.37 (m, 1H), 7.24-7.29 (m, 1H), 6.28 (d, J=1.8
Hz, 1H), 4.98 (dd, J=11.2, 2.0 Hz, 1H), 4.20 (d, J=11.8 Hz, 1H), 3.96 (d,
J=12.3 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.10 (dd, J=13.2, 2.6 Hz, 1H), 2.95 (dd, J=12.9,
4.2 Hz, 1H), 2.05-2.10 (m, 1H), 1.94-2.02 (m, 1H).両方の生成物について、ピラゾール位置化学を、核オーバーハウザー増強研究によって割り当てた。
【０１３６】
（実施例４）
（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（４−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン（４）
【０１３７】
【化２２】
2015520140.tif 000024
ステップ１、（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−２−（ベンゾイルアミノ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−６−カルボキサミド（Ｃ２８）の合成。
生成物を、実施例１における（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−２−（ベンゾイルアミノ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−６−カルボキサミド（Ｃ２０）の合成のための一般手順によって、２−アミノプロパン−１−オールを２，２−ジメトキシエタンアミンの代わりに使用することによって合成した。この場合、反応が完了した時点で、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで３回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘキサン中の０％〜１００％酢酸エチル、続いて、ジクロロメタン中の２０％メタノールで定組成溶離）を使用して精製して、生成物を黄色の泡として得た。１Ｈ  ＮＭＲ分析によって、この物質は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドと１．３：１の比で、ジアステレオマーの１：１混合物から構成されることが明らかになった。修正収量：２．５６ｇ、５．２４ｍｍｏｌ、８７％。LCMS m/z 488.1 [M-H+]. 1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ8.11 (br d, J=7 Hz, 2H), 7.43-7.58 (m, 4H), 7.03-7.13 (m, 2H),
4.17-4.25 (m, 2H), 3.95-4.05 (m, 2H), 3.48-3.53 (m, 2H), 3.18-3.28 (br m, 1H),
2.97 (dd, J=13.2, 4.1 Hz, 1H), 2.77-2.83 (m, 1H), 2.09-2.17 (br m, 1H), 1.86-2.02
(m, 1H), [1.16 (d, J=6.8 Hz)および1.13 (d, J=6.8 Hz), 計3H].
【０１３８】
ステップ２、（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−２−（ベンゾイルアミノ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（１−オキソプロパン−２−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−６−カルボキサミド（Ｃ２９）の合成。
生成物を、実施例２／実施例３におけるＮ−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（プロパ−２−イノイル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｃ２５）の調製手順によって（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−２−（ベンゾイルアミノ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−６−カルボキサミド（Ｃ２８）から調製し、淡黄色の泡として得た。１Ｈ  ＮＭＲによって、これは、ジアステレオマーのほぼ１：１混合物からなることが示された。収量：２．１１ｇ、４．３３ｍｍｏｌ、８３％。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ[9.56 (d, J=0.2 Hz)および9.53 (d, J=0.4 Hz), 計1H], 8.18-8.25 (m, 2H), 7.51-7.56 (m, 1H), 7.36-7.49 (m, 3H),
7.02-7.10 (m, 1H), 6.87-6.99 (m, 2H), 4.37-4.54 (m, 1H), 4.19-4.27 (m, 2H),
3.93 (d, J=12.3 Hz, 1H), 3.15-3.24 (br m, 1H), 3.00-3.07 (m, 1H), 2.68-2.74 (m,
1H), 2.22-2.29 (m, 1H), 2.04-2.17 (m, 1H), [1.39 (d, J=7.3 Hz)および1.39 (d, J=7.5 Hz), 計3H].
【０１３９】
ステップ３、Ｎ−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（４−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｃ３０）の合成。
トルエン（１００ｍＬ）中の（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−２−（ベンゾイルアミノ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（１−オキソプロパン−２−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−６−カルボキサミド（Ｃ２９）（２．１１ｇ、４．３３ｍｍｏｌ）およびバージェス試薬（１−メトキシ−Ｎ−トリエチルアンモニオスルホニルメタンイミダート、２．５８ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）の混合物を６５℃で１８時間加熱し、次いで、室温に冷却し、真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に分配し、水性層を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中の０％〜１００％酢酸エチル）によって、生成物を黄色の固体として得た。収量：１．０ｇ、２．１ｍｍｏｌ、４８％。LCMS m/z 470.2 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, CD3OD),
観測されたピーク:δ8.12 (br d, J=7 Hz,
2H), 7.61 (q, J=1.3 Hz, 1H), 7.42-7.57 (m, 4H), 7.03-7.13 (m, 2H), 4.90 (dd,
J=11.8, 2.4 Hz, 1H), 4.30 (dd, J=11.9, 1.6 Hz, 1H), 3.99 (d, J=11.9 Hz, 1H),
2.99 (dd, ABXパターンの半分, J=13.2, 4.2 Hz, 1H), 2.81 (dd, ABXパターンの半分, J=13.2, 2.8 Hz, 1H), 2.37-2.50 (m, 1H), 2.14 (d, J=1.2 Hz, 3H),
2.01-2.08 (m, 1H).
【０１４０】
ステップ４、（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（４−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン（４）の合成。
メタノール（３４ｍＬ）中のＮ−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（４−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｃ３０）（１．０ｇ、２．１ｍｍｏｌ）および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（９５％、０．３３５ｍＬ、２．１３ｍｍｏｌ）の混合物を７０℃に１８時間加熱し、次いで、室温に冷却し、炭酸水素ナトリウムの水溶液に添加した。混合物を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン中の０％〜１０％メタノール、続いて、酢酸エチルでカラムを溶離）を使用して精製を２回実施して、生成物を白色の固体として得た。収量：４９１ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ、６４％。LCMS m/z 366.1 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ7.60 (q, J=1.3 Hz, 1H), 7.37 (ddd, J=9.6, 8.8, 6.6 Hz, 1H),
6.94-7.03 (m, 2H), 4.80 (dd, J=11.9, 2.5 Hz, 1H), 4.25 (dd, J=11.1, 2.0 Hz,
1H), 3.78 (d, J=11.1 Hz, 1H), 3.00-3.07 (m, 1H), 2.92 (dd, ABXパターンの半分, J=12.5, 4.1 Hz, 1H), 2.74 (dd, ABXパターンの半分,
J=12.6, 2.8 Hz, 1H), 2.32-2.43 (m, 1H), 2.15 (d, J=1.2 Hz, 3H), 1.87 (ddd,
J=13.3, 4.0, 2.6 Hz, 1H).
【０１４１】
（実施例５）
（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（５−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン（５）
【０１４２】
【化２３】
2015520140.tif 000025
ステップ１、（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−２−（ベンゾイルアミノ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（２−オキソプロピル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−６−カルボキサミド（Ｃ３１）の合成。
生成物を、実施例１における（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−２−（ベンゾイルアミノ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−６−カルボキサミド（Ｃ２０）の調製のための一般手順によって、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の１−アミノプロパン−２−オン塩酸塩（３４０ｍｇ、３．１０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５６０μＬ、３．２０ｍｍｏｌ）のスラリーを２，２−ジメトキシエタンアミンの代わりに使用して合成した。この場合、合わせた有機層を塩酸水溶液（１Ｍ、３０ｍＬ）で洗浄し、その後、硫酸ナトリウム上で乾燥した。生成物を非常に濃厚なオイルとして得た。収量：１５４ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ、４１％。LCMS m/z 488.1 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3),
特徴的ピーク:δ8.16-8.28 (br m, 2H),
7.36-7.58 (m, 4H), 4.27-4.37 (m, 1H), 4.22 (見かけ上br d,
J=11.7 Hz, 2H), 3.88-4.04 (m, 2H), 3.12-3.25 (br m, 1H), 3.03 (dd, J=12.9, 3.9
Hz, 1H), 2.19 (s, 3H).
【０１４３】
ステップ２、Ｎ−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（５−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｃ３２）の合成。
（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−２−（ベンゾイルアミノ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（２−オキソプロピル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−６−カルボキサミド（Ｃ３１）を、実施例４におけるＮ−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（４−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｃ３０）の合成のための一般手順によって、この生成物に変換した。この場合、加熱を２．５時間実施し、後処理は単純に、反応混合物を単に真空中で濃縮し、かつシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中の０％〜１００％酢酸エチル）に掛けることからなった。生成物をオフホワイト色の固体として得た。収量：８９．９ｍｇ、０．１９１ｍｍｏｌ、６４％。1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ8.12 (br d, J=7 Hz, 2H), 7.42-7.57 (m, 4H), 7.03-7.14 (m, 2H),
6.76-6.78 (m, 1H), 4.89 (dd, J=12.0, 2.2 Hz, 1H), 4.30 (br d, J=12.1 Hz, 1H),
3.99 (d, J=11.9 Hz, 1H), 3.25-3.35 (m, 1H, 推定; 溶媒ピークにより不明確), 2.99 (dd, J=13.1, 4.1 Hz, 1H), 2.81 (dd, J=13.2, 2.8 Hz, 1H),
2.38-2.50 (m, 1H), 2.31-2.33 (m, 3H), 2.00-2.08 (m, 1H).
【０１４４】
ステップ３、（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（５−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン（５）の合成。
Ｎ−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（５−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｃ３２）を、実施例１における（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１，３−オキサゾール−２−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン（１）の合成のための一般手順によって、この生成物に変換した。生成物を白色の固体として得た。収量：５２．９ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ、８０％。LCMS m/z 366.2 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ7.37 (ddd, J=9.6, 8.8, 6.6 Hz, 1H), 6.95-7.03 (m, 2H), 6.76-6.78 (m,
1H), 4.79 (dd, J=11.9, 2.3 Hz, 1H), 4.25 (dd, J=11.3, 2.0 Hz, 1H), 3.78 (d,
J=11.1 Hz, 1H), 3.00-3.08 (m, 1H), 2.92 (dd, J=12.5, 4.1 Hz, 1H), 2.75 (dd,
J=12.6, 2.8 Hz, 1H), 2.33-2.43 (m, 1H), 2.33 (d, J=1.2 Hz, 3H), 1.86 (ddd,
J=13.3, 3.9, 2.5 Hz, 1H).
【０１４５】
（実施例６）
（４Ｒ，４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−メチル−６−（１，３−オキサゾール−２−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン（６）
【０１４６】
【化２４】
2015520140.tif 000026
ステップ１、（４Ｒ，４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−２−（ベンゾイルアミノ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−メチル−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−６−カルボン酸（Ｃ３３）の合成。
生成物を、実施例１における（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−２−（ベンゾイルアミノ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−６−カルボン酸（Ｃ１９）の合成のための手順によってＮ−［（４Ｒ，４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（ヒドロキシメチル）−４−メチル−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｐ２）から調製し、ピンク／白色の固体として得た。収量：２．９２ｇ、６．５４ｍｍｏｌ、９５％。LCMS m/z 447.2 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ8.08-8.12 (m, 2H), 7.52-7.58 (m, 1H), 7.41-7.49 (m, 3H), 7.02-7.11
(m, 2H), 4.34 (dd, J=12.1, 2.7 Hz, 1H), 4.20 (br d, J=11.9 Hz, 1H), 3.98 (d,
J=11.9 Hz, 1H), 3.18-3.26 (m, 1H), 3.06 (ddd, J=12.1, 3.9, 3.9 Hz, 1H), 2.15
(ddd, J=13.6, 4.0, 2.9 Hz, 1H), 1.71-1.83 (m, 1H), 1.27 (d, J=6.8 Hz, 3H).
【０１４７】
ステップ２、（４Ｒ，４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−２−（ベンゾイルアミノ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）−４−メチル−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−６−カルボキサミド（Ｃ３４）の合成。
この生成物を、実施例１における（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−２−（ベンゾイルアミノ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−６−カルボキサミド（Ｃ２０）の合成のための手順によって（４Ｒ，４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−２−（ベンゾイルアミノ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−メチル−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−６−カルボン酸（Ｃ３３）から調製し、白色の固体として得た。収量：４１８ｍｇ、０．７８３ｍｍｏｌ、８１％。
LCMS m/z 534.3 [M+H+]. 1H
NMR (400 MHz, CDCl3), 特徴的ピーク:δ8.16-8.28 (m, 2H), 7.34-7.57 (m, 4H), 6.85-6.99 (m, 2H), 6.70-6.78
(m, 1H), 4.37 (t, J=5.4 Hz, 1H), 3.90 (d, J=12.3 Hz, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.35
(s, 3H), 2.90-3.00 (m, 1H), 2.27-2.36 (m, 1H), 1.69-1.83 (m, 1H), 1.29 (d, J=7
Hz, 3H).
【０１４８】
ステップ３、（４Ｒ，４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−２−（ベンゾイルアミノ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−メチル−Ｎ−（２−オキソエチル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−６−カルボキサミド（Ｃ３５）の合成。
この生成物を、実施例１における（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−２−（ベンゾイルアミノ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（２−オキソエチル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−６−カルボキサミド（Ｃ２１）の合成のための手順によって（４Ｒ，４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−２−（ベンゾイルアミノ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）−４−メチル−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−６−カルボキサミド（Ｃ３４）から調製し、白色の固体として得た。収量：２６５ｍｇ、０．５４４ｍｍｏｌ、７０％。LCMS m/z 488.2 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3),
特徴的ピーク:δ9.65 (s, 1H), 8.16-8.26
(m, 2H), 6.85-7.00 (m, 2H), 4.28-4.38 (m, 1H), 4.19-4.27 (m, 2H), 3.99-4.07 (m,
1H), 3.23-3.33 (m, 1H), 2.91-3.02 (m, 1H), 2.27-2.36 (m, 1H), 1.30 (d, J=6 Hz,
3H).
【０１４９】
ステップ４、Ｎ−［（４Ｒ，４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−メチル−６−（１，３−オキサゾール−２−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｃ３６）の合成。
この生成物を、実施例４におけるＮ−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（４−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｃ３０）の合成のための手順によって（４Ｒ，４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−２−（ベンゾイルアミノ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−メチル−Ｎ−（２−オキソエチル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−６−カルボキサミド（Ｃ３５）から調製し、黄色の固体として得た。収量：４８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、３７％。LCMS m/z 470.1 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ8.05-8.14 (m, 2H), 7.92 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.42-7.58 (m, 4H), 7.17
(d, J=0.8 Hz, 1H), 7.02-7.14 (m, 2H), 4.93-4.98 (m, 1H), 4.34 (br d, J=11.9 Hz,
1H), 4.02 (d, J=11.9 Hz, 1H), 3.21-3.29 (br m, 1H), 3.11-3.19 (br m, 1H),
2.10-2.21 (m, 2H), 1.29 (d, J=7.0 Hz, 3H).
【０１５０】
ステップ５、（４Ｒ，４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−メチル−６−（１，３−オキサゾール−２−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン（６）の合成。
この生成物を、実施例１における（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１，３−オキサゾール−２−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン（１）の合成のための手順によってＮ−［（４Ｒ，４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−メチル−６−（１，３−オキサゾール−２−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｃ３６）から調製し、オフホワイト色の固体として得た。収量：１５．６ｍｇ、４２．７μｍｏｌ、８４％。LCMS m/z 366.2 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ7.91-7.92 (m, 1H), 7.31-7.40 (m, 1H), 7.16-7.18 (m, 1H), 6.94-7.04
(m, 2H), 4.83-4.89 (m, 1H, 推定; 水ピークにより一部不明確), 4.29 (br d, J=11.3 Hz, 1H), 3.84 (d, J=11.1 Hz, 1H), 3.12-3.20
(m, 1H), 2.91 (ddd, J=11.9, 3.7, 3.5 Hz, 1H), 2.01-2.12 (m, 1H), 1.93-2.00 (m,
1H), 1.21 (d, J=6.9 Hz, 3H).
（実施例７Ａ）
（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン（７）
【０１５１】
【化２５】
2015520140.tif 000027
ステップ１、［（４ａＲ，８ａＳ）−２−（ベンゾイルアミノ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−６（４Ｈ）−イリデン］酢酸メチル（Ｃ３７）の合成。
無水酢酸（１．５ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１６ｍＬ）中のＮ−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−ホルミル−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｃ２３）（６６１ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．３４ｇ、９．７０ｍｍｏｌ）のスラリーに添加した。フラスコを窒素でフラッシュした後に、反応混合物を２．５時間還流加熱し、次いで、室温に冷却し、１８時間撹拌した。スラリーを酢酸エチルで希釈し、濾過し、固体を酢酸エチルで洗浄し、合わせた濾液を真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中の０％〜１００％酢酸エチル）を使用して精製して、生成物を白色の固体として得、これを、１Ｈ  ＮＭＲから、幾何異性体のほぼ４：１混合物として指定した。収量：４３７ｍｇ、０．９５３ｍｍｏｌ、６０％。LCMS m/z 459.1 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3),
主異性体のみ:δ8.09-8.32 (br s, 2H),
7.50-7.56 (m, 1H), 7.39-7.45 (m, 3H), 6.85-6.99 (m, 2H), 6.75 (d, J=1.9 Hz,
1H), 4.31 (dd, J=11.7, 1.2 Hz, 1H), 4.02 (d, J=11.8 Hz, 1H), 3.13-3.26 (br s,
1H), 2.97-3.07 (m, 1H), 2.70-2.87 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.17-2.25 (m, 1H).
【０１５２】
ステップ２、Ｎ−［（４ａＲ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｃ３８）の合成。
アセトニトリル（０．５ｍＬ）ならびに１，２−ジクロロエタンおよび水の１：１混合物（５ｍＬ）中の［（４ａＲ，８ａＳ）−２−（ベンゾイルアミノ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−６（４Ｈ）−イリデン］メチルアセタート（Ｃ３７）（４３０ｍｇ、０．９３８ｍｍｏｌ）、塩化ルテニウム（ＩＩＩ）（５．８ｍｇ、２８μｍｏｌ）、および過ヨウ素酸ナトリウム（９８．５％、４０７ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）の溶液を室温で３時間撹拌し、次いで、撹拌することなく１８時間放置した。飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）で希釈した後に、混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中の０％〜８０％酢酸エチル）により、生成物を白色の固体として得た。収量：２３７ｍｇ、０．５８９ｍｍｏｌ、６３％。LCMS m/z 403.1 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.99 (br d, J=8 Hz, 2H), 7.49-7.54 (m, 1H), 7.43 (br dd, J=8, 7 Hz,
2H), 7.32 (ddd, J=9.0, 9.0, 6.3 Hz, 1H), 6.81-6.93 (m, 2H), 4.85 (d, J=11.7 Hz,
1H), 4.24 (d, J=11.5 Hz, 1H), 3.35-3.44 (m, 1H), 2.87-2.97 (m, 2H), 2.80 (dd,
ABXパターンの半分, J=18.7, 7.5 Hz, 1H), 2.63 (dd, J=13.1, 3.1
Hz, 1H).
【０１５３】
ステップ３、Ｎ−［（４ａＲ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｃ３９）の合成。
ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の２．５Ｍ溶液、０．５１８ｍＬ、１．３０ｍｍｏｌ）を−７８℃の４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（９８％、０．１５５ｍＬ、１．４７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）溶液に滴下で添加した。このように得られたスラリーを−７８℃で３０分間撹拌した。次いで、Ｎ−［（４ａＲ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｃ３８）（２３７ｍｇ、０．５８９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）溶液を滴下で添加し、反応混合物を−７８℃で２．５時間撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液（１５ｍＬ）でクエンチし、室温にゆっくり加温し、その時点で、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、粗製の生成物を泡（３１７ｍｇ）として得、これを直接、次のステップに入れた。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ４８５．２  ［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１５４】
ステップ４、Ｎ−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｃ４０）の合成。
トリエチルシラン（９９％、１．４２ｍＬ、８．８１ｍｍｏｌ）をＮ−［（４ａＲ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｃ３９）（先行するステップからの３１７ｍｇ、≦０．５８９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍＬ）溶液に添加し、このように得られた混合物を−１５℃に冷却した。トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホナート（０．４２９ｍＬ、２．３５ｍｍｏｌ）を反応混合物に５〜１０分かけて滴下で添加し、その時点で、溶液を室温に加温し、３０分間撹拌した。フラスコを氷浴中で冷却し、トリエチルシラン（９９％、１．０ｍＬ、６．２ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を添加し、次いで、反応混合物を室温に加温した。４５分後に、反応混合物を真空中で濃縮し、次いで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で慎重に処理して、残りの酸を中和した。酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した後に、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をヘプタン中でスラリー化し、濾過し、ジアステレオマーの混合物である単離した固体を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中の１０％〜１００％酢酸エチル）を使用して精製して、生成物（Ｒｆ未満の物質、主異性体、７７ｍｇ）および混合画分（３３ｍｇ）を得た。混合物質を分取薄層クロマトグラフィー（溶離液：３：２の酢酸エチル／ヘプタン）に掛けて、追加の生成物を得た。全収量：１０７ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ、３９％。LCMS m/z 469.2 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.18-8.24 (m, 2H), 7.48-7.53 (m, 1H), 7.40-7.46 (m, 4H), 7.39 (s,
1H), 6.85-6.96 (m, 2H), 4.71 (dd, J=11.5, 2.2 Hz, 1H), 4.28 (dd, J=12.2, 1.8
Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.83-3.89 (m, 1H), 3.20-3.29 (m, 1H), 3.03 (dd, J=12.9,
4.1 Hz, 1H), 2.67 (dd, J=12.9, 2.8 Hz, 1H), 2.22-2.33 (m, 1H), 1.92 (ddd,
J=13.7, 4.0, 2.4 Hz, 1H).この物質の相対および絶対立体化学をＸ線結晶学によって確認した：
【０１５５】
単結晶Ｘ線分析
データ収集は、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＰＥＸ回折計で室温にて行った。データ収集は、低角度での３回のωスキャンおよび高角度での３回のスキャンからなった（各々、０．５ステップ）。さらに、２回の高角度φスキャンを集め、吸収補正の質を改善した。
【０１５６】
構造を、空間群Ｐ２（１）においてＳＨＥＬＸソフトウェアスイートを使用して直接的方法によって解析した。構造を、フルマトリックス最小二乗法によってそれに続いて精密化した。異方性変位パラメーターを使用して、全ての非水素原子を見出し、精密化した。
【０１５７】
窒素上に位置する水素原子は差フーリエマップから見出され、距離を制限して精密化した。残りの水素原子を計算した位置に配置し、それらのキャリア原子上に載せることを可能とした。最終精密化は、全ての水素原子について等方性変位パラメーターを含んだ。
【０１５８】
同様の方法（Ｈｏｏｆｔ、２００８）を使用しての絶対構造の分析を、ＰＬＡＴＯＮ（Ｓｐｅｋ、２０１０）を使用して行った。この方法は、構造が正確である確率は１００．０％であると計算する。Ｈｏｏｆｔパラメーターを０．０１８のｅｓｄで０．０５として報告する。
【０１５９】
最終Ｒインデックスは５．９％であった。最終差フーリエは、欠損した電子密度または置き違えた電子密度を明らかにしなかった。
【０１６０】
関連する結晶、データ収集、および精密化を表１に要約する。原子座標、結合距離、結合角、ねじれ角、および変位パラメーターを表２〜５に列挙する。
【０１６１】
ソフトウェアおよび参考文献
SHELXTL, Version 5.1, Bruker AXS, 1997
PLATON, A. L. Spek, J. Appl. Cryst. 2003,
36, 7-13
MERCURY, C. F. Macraeら, J. Appl. Cryst.2006, 39, 453-457
R. W. W. Hooftら, J.
Appl. Cryst.2008, 41, 96-103
H. D. Flack, Acta Cryst.1983, A39, 867-881
【０１６２】
【表１】
2015520140.tif 000028
【０１６３】
【表２】
2015520140.tif 000029
【０１６４】
【表３】
2015520140.tif 000030
【０１６５】
【表４】
2015520140.tif 000031
【０１６６】
【表５】
2015520140.tif 000032
【０１６７】
ステップ５、（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン（７）の合成。
Ｎ−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｃ４０）を、実施例１における（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１，３−オキサゾール−２−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン（１）の合成のための一般手順によって、この生成物に変換した。生成物を無色の泡として得た。収量：１４．５ｍｇ、３９．８μｍｏｌ、９２％。LCMS m/z 365.1 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.48 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.37 (ddd, J=9, 9, 6.8 Hz, 1H),
6.78-6.92 (m, 2H), 4.68 (dd, J=11.3, 2.0 Hz, 1H), 4.22 (dd, J=11.2, 1.9 Hz,
1H), 3.88 (s, 3H), 3.86-3.91 (m, 1H), 2.97-3.07 (m, 2H), 2.61-2.68 (m, 1H),
2.07-2.19 (m, 1H), 1.74-1.82 (m, 1H).
【０１６８】
（実施例７Ｂ）
（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン（７）の代替合成
【０１６９】
【化２６】
2015520140.tif 000033
ステップ１、Ｎ−｛（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（２−メトキシエテニル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル｝ベンズアミド（Ｃ４１）の合成。
市販のメトキシメチル（トリフェニル）ホスホニウムクロリド（９．４９ｇ）を真空炉内に８０℃および低真空で１８時間おいた。このように得られた物質（９．３８ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１３０ｍＬ）中に懸濁させ、２℃の内部温度に冷却した。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの溶液（テトラヒドロフラン中の１．０Ｍ、２３．５ｍＬ、２３．５ｍｍｏｌ）を２〜３分にわたって、５℃未満の反応温度を維持する速度で添加した。このように得られた溶液を２〜５℃で５分間撹拌し、次いで２０分かけて室温に加温した。反応混合物を内部温度３℃に冷却し、内部温度を６℃未満に維持する一方で、Ｎ−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−ホルミル−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｃ２３）（３．２０ｇ、７．６８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液で２〜３分かけて処理した。３〜６℃にて１５分後に、反応混合物を２５分かけて室温に加温し、次いで、１４℃に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１２５ｍＬ）を添加することによってクエンチした。このように得られた混合物を酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中の０％〜３５％酢酸エチル）によって精製して、生成物を白色の固体として得たが、これは、１Ｈ  ＮＭＲによって、二重結合まわりの幾何異性体のほぼ１．４：１混合物として特性決定された。収量：２．６６ｇ、５．９８ｍｍｏｌ、７８％。LCMS m/z 445.2 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.24 (br d, J=7.3 Hz, 2H), 7.48-7.54 (m, 1H), 7.37-7.48 (m, 3H),
6.85-6.96 (m, 2H), [6.68 (d, J=12.7 Hz)および5.99 (dd,
J=6.3, 0.9 Hz), 計1H], [4.86 (dd, J=12.7, 8.0 Hz)および4.55 (dd, ABXパターンの半分, J=8.1, 6.3 Hz), 計1H], 4.60-4.68および4.06-4.13 (2 m, 計1H), [4.20 (dd, J=12.2, 1.9 Hz)および4.19 (dd,
J=12.2, 2.0 Hz), 計1H], [3.81 (d, J=12.2 Hz)および3.79 (d, J=12.2 Hz), 計1H], 3.66および3.55 (2 s, 計3H), 3.13-3.24 (m, 1H),
2.97-3.05 (m, 1H), 2.60-2.68 (m, 1H), 1.97-2.19 (m, 1H), 1.66-1.75 (m, 1H).
【０１７０】
ステップ２、Ｎ−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１，１，３，３−テトラメトキシプロパン−２−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｃ４２）の合成。
１，２−ジクロロエタン（１５０μＬ）中のＮ−｛（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（２−メトキシエテニル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル｝ベンズアミド（Ｃ４１）（７０．０ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）の撹拌中の混合物に、オルトギ酸トリメチル（３６．１μＬ、０．３３０ｍｍｏｌ）を、続いて、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（７．０μＬ、５６μｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。この時点で、追加のオルトギ酸トリメチル（１７μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）および三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（７．０μＬ、５６μｍｏｌ）を導入し、撹拌を３０分間継続した。三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（７．０μＬ、５６μｍｏｌ）を再び添加し、反応混合物を１時間撹拌し、次いで、ジクロロメタン（１ｍＬ）で希釈し、ピペットを介して、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２ｍＬ）およびジクロロメタン（５ｍＬ）の撹拌混合物に移した。水性層をジクロロメタン（５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、生成物をオフホワイト色から淡黄色の泡として得た。収量：７５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、８９％。LCMS m/z 549.1 [M-H+]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3),
特徴的ピーク:δ8.22-8.26 (m, 2H),
7.37-7.53 (m, 4H), 6.84-6.95 (m, 2H), 4.56 (d, J=4.9 Hz, 1H), 4.52 (d, J=3.8
Hz, 1H), 4.14 (dd, J=12.2, 1.8 Hz, 1H), 4.03-4.09 (m, 1H), 3.78 (d, J=12.2 Hz,
1H), 3.44 (s, 3H), 3.41 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 2.98 (dd, J=12.8,
4.2 Hz, 1H), 2.65 (dd, J=12.8, 2.7 Hz, 1H), 2.22-2.33 (m, 1H), 2.13-2.17 (m,
1H), 1.77 (ddd, J=14, 4, 2 Hz, 1H).
【０１７１】
ステップ３、（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン（７）の合成。
水（１００μＬ）を、メタノール（１５０μＬ）中のＮ−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１，１，３，３−テトラメトキシプロパン−２−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｃ４２）（７０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。このように得られたゲルに、メチルヒドラジン（１０μＬ、０．１９ｍｍｏｌ）を、続いて、濃硫酸（１３μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２〜３分間ボルテックス処理して、ゲルを分解し、次いで、４５℃に２．５時間および６０℃に２０時間加熱した。室温に冷却した後に、反応混合物を水（５ｍＬ）およびジクロロメタン（２ｍＬ）に分配した。１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を滴下で添加することによって、水性層をｐＨ８〜９に調整し、次いで、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン中の０％〜１８％メタノール）によって精製して、生成物をオフホワイト色の固体として得た。収量：１９ｍｇ、５２μｍｏｌ、４０％。LCMS m/z 365.1 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.48 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.38 (ddd, J=9.0, 9.0, 6.6 Hz, 1H),
6.85-6.91 (m, 1H), 6.82 (ddd, J=12.5, 8.6, 2.5 Hz, 1H), 4.67 (dd, J=11.5, 2.2
Hz, 1H), 4.22 (dd, J=11.1, 2.4 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.84-3.89 (m, 1H),
2.96-3.05 (m, 2H), 2.60-2.67 (m, 1H), 2.07-2.19 (m, 1H), 1.73-1.80 (m, 1H).
【０１７２】
（実施例８）
（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン（８）
【０１７３】
【化２７】
2015520140.tif 000034
ステップ１、（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−２−（ベンゾイルアミノ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−６−カルボキサミド（Ｃ４３）の合成。
この生成物を、１，４−ジオキサン中の０．５Ｍアンモニア溶液を２，２−ジメトキシエタンアミンの代わりに使用することを除いては、実施例１における（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−２−（ベンゾイルアミノ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−６−カルボキサミド（Ｃ２０）の調製のための一般手順によって合成して、白色の固体として得た。収量：６３８ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、８３％。LCMS m/z 432.2 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.16-8.33 (br m, 2H), 7.35-7.60 (m, 4H), 6.86-7.00 (m, 2H),
6.48-6.59 (br s, 1H), 5.37-5.46 (br s, 1H), 4.16-4.26 (m, 2H), 3.90 (br d, J=12
Hz, 1H), 3.14-3.25 (br m, 1H), 3.04 (dd, J=12.9, 3.9 Hz, 1H), 2.71 (br d, J=13
Hz, 1H), 2.19-2.30 (m, 1H), 2.06-2.19 (br m, 1H).
【０１７４】
ステップ２、（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−２−アミノ−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−６−カルボキサミド（Ｃ４４）の合成。
メタノール（１８ｍＬ）中の（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−２−（ベンゾイルアミノ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−６−カルボキサミド（Ｃ４３）（６３０ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（９５％、０．２３０ｍＬ、１．４６ｍｍｏｌ）の混合物を６８℃に２時間加熱し、追加の１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（９５％、０．２０ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、１８時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー［勾配：ジクロロメタン中の０％〜１００％（８９：１０：１のジクロロメタン／メタノール／濃水酸化アンモニウム）］によって精製して、生成物を白色の固体として得た。収量：３９１ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ、８２％。1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ7.33-7.41 (m, 1H), 6.94-7.02 (m, 2H), 4.14 (br d, J=11.2 Hz, 1H),
4.09 (dd, J=11.9, 2.9 Hz, 1H), 3.77 (d, J=11.3 Hz, 1H), 2.92-3.00 (m, 1H), 2.89
(dd, J=12.5, 4.1 Hz, 1H), 2.72 (dd, J=12.5, 2.5 Hz, 1H), 1.91-1.98 (m, 1H),
1.78-1.89 (m, 1H).
【０１７５】
ステップ３、ｔｅｒｔ−ブチル［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−６−カルバモイル−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］カルバマート（Ｃ４５）の合成。
（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−２−アミノ−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−６−カルボキサミド（Ｃ４４）（３２６ｍｇ、０．９９６ｍｍｏｌ）および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２８３ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液を室温で１８時間撹拌した。溶媒を真空中で除去した後に、残渣を水（１５ｍＬ）および酢酸エチル（１５ｍＬ）に分配した。水性層を酢酸エチル（２×１５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中の２０％〜１００％酢酸エチル）によって、生成物を白色の固体として得た。収量：４２４ｍｇ、０．９９２ｍｍｏｌ、９９．６％。LCMS m/z 426.2 [M-H+]. 1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ7.36-7.43 (m, 1H), 6.99-7.09 (br m, 2H), 4.10-4.18 (br m, 2H), 3.91
(d, J=11.7 Hz, 1H), 3.05-3.18 (br m, 1H), 2.91 (dd, J=13.0, 3.7 Hz, 1H), 2.74
(br d, J=13 Hz, 1H), 2.04 (br d, J=13 Hz, 1H), 1.78-1.90 (m, 1H), 1.51 (s, 9H).
【０１７６】
ステップ４、ｔｅｒｔ−ブチル［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−６−カルバモチオイル−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］カルバマート（Ｃ４６）の合成。
テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−６−カルバモイル−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］カルバマート（Ｃ４５）（４２０ｍｇ、０．９８３ｍｍｏｌ）および２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３，２，４−ジチアジホスフェタン−２，４−ジチオン（ローソン試薬、３９８ｍｇ、０．９８３ｍｍｏｌ）の混合物を４０℃で４５分間撹拌し、次いで、室温に冷却した。溶媒を真空中で除去した後に、精製をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中の０％〜１００％酢酸エチル）によって実施した。生成物を白色の固体として得た。収量：３１８ｍｇ、０．７１７ｍｍｏｌ、７３％。1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ7.40 (ddd, J=9.6, 8.7, 6.5 Hz, 1H), 6.99-7.09 (m, 2H), 4.42 (br d,
J=11.5 Hz, 1H), 4.18 (d, J=11.7 Hz, 1H), 3.94 (d, J=11.5 Hz, 1H), 3.10-3.22 (br
m, 1H), 2.91 (dd, J=12.9, 3.9 Hz, 1H), 2.74 (dd, J=13.1, 2.3 Hz, 1H), 2.41 (br
d, J=12.7 Hz, 1H), 1.70-1.83 (m, 1H), 1.51 (s, 9H).
【０１７７】
ステップ５、（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン（８）の合成。
ｔｅｒｔ−ブチル［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−６−カルバモチオイル−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］カルバマート（Ｃ４６）（９３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびクロロアセトン（８４μＬ、１．０５ｍｍｏｌ）をトルエン（４ｍＬ）中で混合し、６５℃で４５分間、次いで８５℃で３時間加熱した。反応混合物を室温に冷却した後に、これを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）および酢酸エチル（１５ｍＬ）に分配した。水性層を酢酸エチル（２×１５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中の０％〜１００％酢酸エチル）によって、生成物を白色の固体として得た。収量：１５．６ｍｇ、４０．９μｍｏｌ、１９％。LCMS m/z 382.1 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ7.38 (ddd, J=9.6, 8.8, 6.6 Hz, 1H), 7.07-7.09 (m, 1H), 6.95-7.04 (m,
2H), 4.95 (dd, J=10.8, 3.4 Hz, 1H), 4.30 (dd, J=11.2, 2.0 Hz, 1H), 3.85 (d,
J=11.3 Hz, 1H), 3.06-3.14 (m, 1H), 2.92 (dd, J=12.5, 4.1 Hz, 1H), 2.75 (dd,
J=12.6, 2.8 Hz, 1H), 2.41 (d, J=1.0 Hz, 3H), 1.97-2.13 (m, 2H).
（実施例９）
（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（２−メチルピリミジン−４−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン（９）
【０１７８】
【化２８】
2015520140.tif 000035
ステップ１、Ｎ−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（２−メチルピリミジン−４−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｃ４７）の合成。
水（５μＬ、０．２８ｍｍｏｌ）を、バイアル内の酢酸エチル（１ｍＬ）中のＮ−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（プロパ−２−イノイル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｃ２５）（４４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、塩酸アセトアミジン（１２．０ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）、および炭酸ナトリウム（２９．０ｍｇ、０．２７４ｍｍｏｌ）の撹拌中の混合物に添加した。バイアルを密封し、８０℃に３０分間加熱した。室温に冷却した後に、反応混合物を水（２ｍＬ）および酢酸エチル（５ｍＬ）に分配した。水性層を酢酸エチル（６ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中の４０％〜１００％酢酸エチル）によって、生成物をオフホワイト色から淡褐色の泡として得た。収量：３６ｍｇ、７５μｍｏｌ、７５％。LCMS m/z 481.2 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ8.64 (d, J=5.3 Hz, 1H), 8.12 (br d, J=7.2 Hz, 2H), 7.41-7.57 (m,
5H), 7.04-7.15 (m, 2H), 4.78 (br dd, J=11.4, 2 Hz, 1H), 4.34 (d, J=12.3 Hz,
1H), 4.10 (d, J=12.1 Hz, 1H), 3.33-3.42 (br m, 1H), 3.01 (dd, ABXパターンの半分, J=13.1, 4.1 Hz, 1H), 2.82 (dd, ABXパターンの半分,
J=13.2, 2.6 Hz, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.23-2.31 (m, 1H), 1.89-2.01 (m, 1H).
【０１７９】
ステップ２、（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（２−メチルピリミジン−４−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン（９）の合成。
実施例２において（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン（２）の合成のために記載した方法によって、Ｎ−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（２−メチルピリミジン−４−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｃ４７）をこの生成物に変換した。生成物を白色の固体として得た。ピリミジン側鎖の相対立体化学を、核オーバーハウザー増強研究によって確認した。収量：１７．９ｍｇ、４７．６μｍｏｌ、７１％。LCMS m/z 377.1 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ8.65 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.48 (br d, J=5.3 Hz, 1H), 7.39 (ddd, J=9.5,
8.8, 6.6 Hz, 1H), 6.96-7.04 (m, 2H), 4.69 (dd, J=11.6, 2.6 Hz, 1H), 4.28 (dd,
J=11.2, 2.0 Hz, 1H), 3.89 (d, J=11.2 Hz, 1H), 3.08-3.15 (m, 1H), 2.93 (dd,
J=12.6, 4.2 Hz, 1H), 2.74 (dd, J=12.6, 2.8 Hz, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.09 (ddd,
J=13.2, 3.9, 2.7 Hz, 1H), 1.78-1.89 (m, 1H).
【０１８０】
（実施例１０）
（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン（１０）
【０１８１】
【化２９】
2015520140.tif 000036
ステップ１、Ｎ−｛（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル｝ベンズアミド（Ｃ４８）およびＮ−｛（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル｝ベンズアミド（Ｃ４９）の合成。
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０２ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を、２−プロパノール（２ｍＬ）中のＮ−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（プロパ−２−イノイル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｃ２５）（３４．５ｍｇ、７８．０μｍｏｌ）および塩酸イソプロピルヒドラジン（８．６ｍｇ、７８μｍｏｌ）のスラリーに添加し、反応混合物を室温で３時間撹拌した。真空中で濃縮した後に、精製をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中の０％〜６０％酢酸エチル）によって行って、生成物をゴムとして得た。この物質は、１Ｈ  ＮＭＲ分析によると、異性体のほぼ４：１混合物として存在した。収量：３６ｍｇ、７２μｍｏｌ、９２％。LCMS m/z 497.2 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3),
主異性体(C48)だけのピーク:δ8.23 (br d, J=7 Hz, 2H), 7.40-7.56 (m, 4H), 7.36 (d, J=2.3 Hz, 1H),
6.86-6.99 (m, 2H), 6.30 (br d, J=2 Hz, 1H), 4.86 (dd, J=11.6, 2.0 Hz, 1H), 4.48
(七重線, J=6.7 Hz, 1H), 4.34 (br d, J=11.7 Hz, 1H), 3.92
(br d, J=11.7 Hz, 1H), 3.24-3.34 (br m, 1H), 3.06 (dd, J=12.9, 4.1 Hz, 1H),
2.65-2.73 (m, 1H), 2.32-2.46 (m, 1H), 1.96-2.06 (m, 1H), 1.49および1.49 (2 d, 各J=6.6 Hz, 各3H).
【０１８２】
特徴的な１Ｈ  ＮＭＲピークは副異性体Ｃ４９に帰した：6.20
(d, J=1.8 Hz, 1H), 4.68 (推定七重線, J=6.6 Hz, 1H), 1.46 (d,
J=6.4 Hz, 3H), 1.45 (d, J=6.6 Hz, 3H)。
【０１８３】
ステップ２、（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン（１０）の合成。
先行するステップからの異性体混合物（ほぼ４：１の比、３５．８ｍｇ、７２μｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（８．６μＬ、５８μｍｏｌ）で処理した。反応混合物を５５℃で４時間加熱し、次いで、室温で１８時間撹拌した。真空中で濃縮した後に、精製をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン中の０％〜２０％メタノール）、続いて、超臨界流体クロマトグラフィー［カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＢ、５μｍ；溶離液：０．２％ジメチルエチルアミン（ｖ／ｖ）を含有する８０：２０の二酸化炭素／メタノール］によって実施して、生成物を得た。１０についてのピラゾール側鎖の示された位置化学および相対立体化学は、核オーバーハウザー増強研究によって割り当てた。収量：１．９ｍｇ、４．８μｍｏｌ、７％。LCMS m/z 393.1 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.41 (ddd, J=9.0, 9.0, 6.6 Hz, 1H), 7.35 (d, J=2.4 Hz, 1H),
6.87-6.94 (m, 1H), 6.82 (ddd, J=12.3, 8.4, 2.5 Hz, 1H), 6.29 (d, J=2.4 Hz, 1H),
4.79 (dd, J=11.6, 2.1 Hz, 1H), 4.49 (七重線, J=6.7 Hz,
1H), 4.23 (dd, J=11.5, 2.0 Hz, 1H), 3.98 (d, J=11.7 Hz, 1H), 3.09-3.17 (m, 1H),
2.99 (dd, J=12.4, 4.0 Hz, 1H), 2.71 (dd, J=12.4, 2.6 Hz, 1H), 2.17-2.28 (m,
1H), 1.88 (ddd, J=13.3, 3.7, 2.3 Hz, 1H), 1.48 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.47 (d,
J=6.6 Hz, 3H).
【０１８４】
（実施例１１）
（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（２−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン塩酸塩（１１）
【０１８５】
【化３０】
2015520140.tif 000037
ステップ１、（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−２−（ベンゾイルアミノ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−６−カルボニルクロリド（Ｃ５０）の合成。
（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−２−（ベンゾイルアミノ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−６−カルボン酸（Ｃ１９）（５８０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６．７ｍＬ）溶液に、塩化オキサリル（０．２５３ｍＬ、２．９５ｍｍｏｌ）を滴下で添加し、続いて、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１６μＬ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３０分間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。この物質を直接、次のステップで使用した。収量：６００ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ、９９％。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ４４７．１および４４９．２［ＬＣＭＳ溶離液中での酸塩化物とメタノールとの反応により、相当するメチルエステルについてのＭ＋Ｈ＋］。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.39-8.43 (m, 2H), 7.66-7.71 (m, 1H), 7.50-7.62 (m, 3H), 7.04-7.10
(m, 1H), 6.95 (ddd, J=12.7, 8.0, 2.5 Hz, 1H), 4.51 (dd, J=11.8, 2.5 Hz, 1H),
4.46 (d, J=12.9 Hz, 1H), 4.18 (dd, J=12.8, 1.3 Hz, 1H), 3.36-3.44 (m, 1H), 3.09
(dd, J=13.6, 3.7 Hz, 1H), 2.85 (dd, J=13.7, 3.2 Hz, 1H), 2.36 (ddd, J=13.7,
4.5, 2.5 Hz, 1H), 2.10-2.21 (m, 1H).
【０１８６】
ステップ２、Ｎ−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−６−（ブロモアセチル）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｃ５１）の合成。
（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−２−（ベンゾイルアミノ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−６−カルボニルクロリド（Ｃ５０）（先行するステップから、６００ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフランおよびアセトニトリルの１：１混合物（６．７ｍＬ）に溶解し、０℃の（ジアゾメチル）（トリメチル）シラン溶液（１：１のテトラヒドロフラン／アセトニトリル中の２Ｍ、２．３３ｍＬ、４．６６ｍｍｏｌ）に添加した。２．５時間後に、臭化水素酸水溶液（４８％、１．５１ｍＬ、１３．３ｍｍｏｌ）を滴下で添加した。反応混合物を１０分間撹拌し、次いで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加することによってクエンチした。水性層を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中の０％〜４０％酢酸エチル）によって、生成物を固体として得た。収量：３３０ｍｇ、０．６４８ｍｍｏｌ、４９％。LCMS m/z 509.0, 511.0 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz,
CDCl3), 特徴的ピーク:δ8.19
(br d, J=7 Hz, 2H), 7.48-7.54 (m, 1H), 7.34-7.47 (m, 3H), 6.85-6.97 (m, 2H),
4.26 (AB四重線, JAB=14.1 Hz,δνAB=44.1 Hz, 2H), 3.11-3.19 (m, 1H),
3.00 (dd, J=13.1, 3.9 Hz, 1H), 2.68 (dd, J=13.0, 2.8 Hz, 1H), 2.04-2.17 (m,
2H).
【０１８７】
ステップ３、Ｎ−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（２−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｃ５２）の合成。
アセトアミド（１１．６ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）をＮ−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−６−（ブロモアセチル）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｃ５１）（２５ｍｇ、４９μｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）溶液に添加し、反応物を１１０℃に１時間加熱し、次いで、室温に冷却し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中の０％〜１００％酢酸エチル）によって精製して、生成物を固体として得た。収量：８．１ｍｇ、１７μｍｏｌ、３５％。LCMS m/z 470.2 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.21 (br d, J=7.6 Hz, 2H), 7.38-7.55 (m, 5H), 6.86-6.98 (m, 2H),
4.71 (br d, J=11 Hz, 1H), 4.31 (br d, J=12.3 Hz, 1H), 3.90 (d, J=12.1 Hz, 1H),
3.22-3.30 (m, 1H), 3.05 (dd, J=12.9, 4.1 Hz, 1H), 2.69 (dd, J=12.9, 2.9 Hz,
1H), 2.44 (s, 3H), 2.21-2.33 (m, 1H), 2.06-2.13 (m, 1H).
【０１８８】
ステップ４、（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（２−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン塩酸塩（１１）の合成。
Ｎ−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（２−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｃ５２）を、実施例１における（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１，３−オキサゾール−２−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン（１）の合成のための一般手順によって、この生成物の遊離塩基に変換した。遊離塩基をジクロロメタンに溶解し、これを過剰のジエチルエーテル中の１Ｍ塩化水素で処理し、かつ溶媒を真空中で除去することによって、塩の形成を実施した。生成物を固体として得た。収量：４．０ｍｇ、１０μｍｏｌ、５３％。LCMS m/z 366.0 [M+H+]. 11の遊離基の1H NMR: (400 MHz, CDCl3)δ7.53 (d, J=1.0 Hz, 1H), 7.42 (ddd, J=9.1, 8.9, 6.7 Hz, 1H),
6.77-6.89 (m, 2H), 4.66 (br dd, J=11.7, 2.0 Hz, 1H), 4.24 (dd, J=11.1, 2.3 Hz,
1H), 3.90 (d, J=11.2 Hz, 1H), 2.96-3.03 (m, 2H), 2.61-2.68 (m, 1H), 2.47 (s,
3H), 2.13-2.25 (m, 1H), 1.82 (ddd, J=13.5, 3.8, 2.5 Hz, 1H).
【０１８９】
（実施例１２）
（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（４−メチルピリミジン−２−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン（１２）
【０１９０】
【化３１】
2015520140.tif 000038
ステップ１、Ｎ−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−６−カルバムイミドイル−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｃ５３）の合成。
テトラフルオロホウ酸トリメチルオキソニウム（９８％、４８ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を、（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−２−（ベンゾイルアミノ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−６−カルボキサミド（Ｃ４３）（１１４ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．５ｍＬ）懸濁液に添加し、反応混合物を室温で１４時間撹拌した。この時間の間に、追加のテトラフルオロホウ酸トリメチルオキソニウム（２７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加した。溶媒を真空中で除去し、残渣をジエチルエーテルと共に渦流処理した（ｓｗｉｒｌｅｄ）。ジエチルエーテルをデカンテーションにより除去し、残りの物質を密封可能な管にメタノール（１ｍＬ）と共に移し、アンモニアのメタノール溶液（７．０Ｍ、２ｍＬ）で処理し、６５℃に１時間、次いで、５０℃で２時間加熱した。反応混合物の体積を真空下で低下させ、酢酸エチル（１００ｍＬ）を添加した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、水性層を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：９５：４：１の酢酸エチル／メタノール／濃水酸化アンモニウム、続いて、８０：１８：２、次いで、７５：２５：２の酢酸エチル／メタノール／濃水酸化アンモニウム）によって、生成物を白色の泡として得た。１Ｈ  ＮＭＲによると、生成物は関連構造の不純物を含有した。収量：３０ｍｇ、７０μｍｏｌ、２６％。LCMS m/z 429.1 [M-H+]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3),
生成物のピークのみ:δ8.14-8.19 (m, 2H),
7.50-7.56 (m, 1H), 7.31-7.48 (m, 3H), 6.85-6.97 (m, 2H), 4.49 (dd, J=11.7, 2.8
Hz, 1H), 4.19-4.25 (m, 1H), 3.87 (d, J=12.2 Hz, 1H), 3.16-3.25 (m, 1H),
2.96-3.02 (m, 1H), 2.66-2.73 (m, 1H), 2.08-2.29 (m, 2H).
【０１９１】
ステップ２、Ｎ−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（４−メチルピリミジン−２−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｃ５４）の合成。
４，４−ジメトキシブタン−２−オン（９５％、１３０μＬ、０．９２５ｍｍｏｌ）およびナトリウムメトキシドのメタノール溶液（１．０  Ｍ、１．１６ｍＬ、１．１６ｍｍｏｌ）を、Ｎ−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−６−カルバムイミドイル−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｃ５３）（９９．９ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）のメタノール（０．３ｍＬ）溶液に添加し、反応混合物を５０℃で２時間撹拌した。これを室温に冷却した後に、反応混合物を水およびクロロホルムで希釈した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン中の０％〜５％メタノール）によって、生成物を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲによると、生成物は、関連構造の不純物を含有した。収量：３４ｍｇ、７１μｍｏｌ、３１％。LCMS m/z 481.2 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3),
生成物のピークのみ:δ8.60 (d, J=5.1 Hz,
1H), 8.17-8.22 (m, 2H), 7.41-7.53 (m, 4H), 7.09 (br d, J=5.1 Hz, 1H), 6.87-6.98
(m, 2H), 4.93 (dd, J=11.6, 2.4 Hz, 1H), 4.40 (dd, J=12.2, 1.8 Hz, 1H), 4.06 (d,
J=12.2 Hz, 1H), 3.3-3.38 (m, 1H), 3.07 (dd, J=13.0, 4.1 Hz, 1H), 2.71 (dd,
J=12.9, 2.9 Hz, 1H), 2.55 (br s, 3H), 2.40-2.52 (m, 1H), 2.25 (ddd, J=13.8,
4.0, 2.5 Hz, 1H).
【０１９２】
ステップ３、（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（４−メチルピリミジン−２−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン（１２）の合成。
Ｎ−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（４−メチルピリミジン−２−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｃ５４）を、実施例１における（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１，３−オキサゾール−２−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン（１）の合成のための一般手順によって、この生成物に変換した。生成物を白色の固体として得た。収量：１９ｍｇ、５０μｍｏｌ、８１％。LCMS m/z 377.2 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.65 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.55 (ddd, J=9.1, 9.0, 6.7 Hz, 1H), 7.08 (br
d, J=5.2 Hz, 1H), 6.85-6.91 (m, 1H), 6.81 (ddd, J=12.3, 8.6, 2.6 Hz, 1H), 4.90
(dd, J=11.6, 2.2 Hz, 1H), 4.31 (dd, J=11.0, 2.3 Hz, 1H), 4.08 (d, J=11.1 Hz,
1H), 3.06-3.14 (m, 1H), 3.01 (dd, J=12.3, 4.4 Hz, 1H), 2.64 (dd, J=12.2, 2.6
Hz, 1H), 2.58 (br s, 3H), 2.13-2.25 (m, 1H), 1.91 (ddd, J=13.2, 3.7, 2.5 Hz,
1H).
【０１９３】
（実施例１３）
（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミントリフルオロ酢酸塩（１３）
【０１９４】
【化３２】
2015520140.tif 000039
ステップ１、（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−２−（ベンゾイルアミノ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（Ｎ−ヒドロキシエタンイミドイル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−６−カルボキサミド（Ｃ５５）の合成。
生成物を、Ｎ’−ヒドロキシアセトアミジンを２，２−ジメトキシエタンアミンの代わりに使用したことを除いては、実施例１において（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−２−（ベンゾイルアミノ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−６−カルボキサミド（Ｃ２０）の合成のために記載した方法を使用して合成した。生成物を固体として得た。収量：１２２ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ、５３％。LCMS m/z 489.2 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.21 (br d, J=7 Hz, 2H), 7.50-7.57 (m, 1H), 7.37-7.49 (m, 3H),
6.87-6.99 (m, 2H), 4.45 (dd, J=12, 2.6 Hz, 1H), 4.18 (br d, J=12 Hz, 1H), 3.90
(br d, J=12 Hz, 1H), 3.16-3.24 (m, 1H), 3.03 (dd, J=13, 4 Hz, 1H), 2.67-2.75
(m, 1H), 2.26-2.38 (m, 1H), 2.10-2.2 (m, 1H), 1.96 (s, 3H).
【０１９５】
ステップ２、Ｎ−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｃ５６）の合成。
（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−２−（ベンゾイルアミノ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（Ｎ−ヒドロキシエタンイミドイル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−６−カルボキサミド（Ｃ５５）（８２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）、および３オングストローム分子ふるいの３〜５ｍｍ球形ビーズ５個の混合物をマイクロ波反応器内で１４０℃で１時間加熱した。Ｇｅｎｅｖａｃシステムを使用して、溶媒を除去し、粗製の生成物を、Ｃ５５で実施した同一の反応の生成物（４０ｍｇ、８２μｍｏｌ）と混合した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中の０％〜１００％酢酸エチル）を使用して精製して、生成物を白色の固体として得た。収量：６３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、５２％。LCMS m/z 471.1 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.16 (br d, J=7 Hz, 2H), 7.50-7.57 (m, 1H), 7.37-7.49 (m, 3H),
6.87-6.99 (m, 2H), 5.00 (dd, J=11.9, 2.5 Hz, 1H), 4.34 (dd, J=12.2, 1.4 Hz,
1H), 4.00 (d, J=11.9 Hz, 1H), 3.22-3.32 (m, 1H), 3.06 (dd, J=13.1, 3.9 Hz, 1H),
2.71 (dd, J=13.0, 2.7 Hz, 1H), 2.48-2.60 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.14-2.22 (m,
1H).
【０１９６】
ステップ３、（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミントリフルオロ酢酸塩（１３）の合成。
Ｎ−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｃ５６）（７２．９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をメタノール（２．０ｍＬ）および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（２６μＬ、０．１７ｍｍｏｌ）と混合し、６時間還流加熱した。反応混合物を冷却し、真空中で濃縮し、次いで、ジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。水性層をジクロロメタンで２回抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、５μｍ；移動相Ａ：水中の０．０５％トリフルオロ酢酸（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中の０．０５％トリフルオロ酢酸（ｖ／ｖ）；勾配：１０％〜４０％Ｂ）によって精製して、この生成物を得た。収量：２７．９ｍｇ、７６μｍｏｌ、５１％。LCMS m/z 367.1 [M+H+]. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6)δ7.38-7.44 (m, 1H), 7.32-7.38 (m, 1H), 7.26 (ddd, J=8.3, 8.3, 2.2 Hz,
1H), 5.27 (dd, J=11.6, 2 Hz, 1H), 4.19 (d, J=12.3 Hz, 1H), 4.03 (d, J=12.3 Hz,
1H), 3.3-3.4 (m, 1H, 推定; 水ピークにより不明確), 3.13 (dd, J=13.2, 2.6 Hz, 1H), 2.96 (dd, J=13.4, 4.2 Hz, 1H),
2.38 (s, 3H), 2.20-2.25 (m, 1H), 1.99-2.07 (m, 1H).
【０１９７】
（実施例１４）
（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン（１４）
【０１９８】
【化３３】
2015520140.tif 000040
ステップ１、ｔｅｒｔ−ブチル２−｛［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−２−（ベンゾイルアミノ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−６−イル］カルボニル｝ヒドラジンカルボキシラート（Ｃ５７）の合成。
この生成物を、ｔｅｒｔ−ブチルヒドラジンカルボキシラートを２，２−ジメトキシエタンアミンの代わりに使用したことを除いては、実施例１において（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−２−（ベンゾイルアミノ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−６−カルボキサミド（Ｃ２０）の合成のために記載した方法を使用して合成した。生成物を白色の固体として得た。収量：１６０ｍｇ、０．２９３ｍｍｏｌ、８３％。LCMS m/z 547.2 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3),
特徴的ピーク:δ7.50-7.58 (m, 1H),
7.34-7.50 (m, 3H), 6.86-7.00 (m, 2H), 4.33 (br d, J=12 Hz, 1H), 4.20 (d, J=12
Hz, 1H), 3.90 (d, J=12 Hz, 1H), 3.14-3.23 (m, 1H), 2.99-3.07 (m, 1H), 2.70 (d,
J=12 Hz, 1H), 1.45 (s, 9H).
【０１９９】
ステップ２、Ｎ−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（ヒドラジニルカルボニル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｃ５８）の合成。
トリフルオロ酢酸（０．６ｍＬ）をｔｅｒｔ−ブチル２−｛［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−２−（ベンゾイルアミノ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−６−イル］カルボニル｝ヒドラジンカルボキシラート（Ｃ５７）（１６０ｍｇ、０．２９３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．９ｍＬ）溶液に添加し、反応混合物を３０分間撹拌した。真空中で濃縮した後に、残渣をジクロロメタンおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に分配した。水性層をジクロロメタンで２回抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、生成物を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ分析から、生成物は回転異性体のほぼ２：１混合物と特性決定された。収量：１３１ｍｇ、０．２９３ｍｍｏｌ、１００％。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ9.05および7.73 (2 br s, 計1H), 8.20 (br d, J=7 Hz, 2H), 7.49-7.55 (m, 1H), 7.34-7.47 (m, 3H),
6.85-6.98 (m, 2H), [4.33 (dd, J=11.9, 2.7 Hz)および4.25
(dd, J=11.8, 2.6 Hz), 計1H], [4.22 (dd, J=12.3, 1.2 Hz)および4.17 (dd, J=12.3, 1.4 Hz), 計1H], 3.84-3.95
(m, 1H), 3.12-3.22 (m, 1H), 2.98-3.04 (m, 1H), 2.66-2.74 (m, 1H), [2.33 (ddd,
J=13.9, 4, 3 Hz)および2.22 (ddd, J=13.9, 4, 3 Hz), 計1H], 2.02-2.17 (m, 1H).
【０２００】
ステップ３、Ｎ−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｃ５９）の合成。
ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（９８％、１．２ｍｇ、６．２μｍｏｌ）をＮ−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（ヒドラジニルカルボニル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｃ５８）（１３１ｍｇ、０．２９３ｍｍｏｌ）のオルトギ酸トリメチル（２ｍＬ）溶液に添加し、反応混合物を１１０℃で１７時間加熱した。揮発性物質を真空中で除去した後に、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中の０％〜１００％酢酸エチル）によって、生成物を白色の固体として得た。収量：３６ｍｇ、７９μｍｏｌ、２７％。LCMS m/z 457.1 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.43 (s, 1H), 8.17 (d, J=7.4 Hz, 2H), 7.51-7.56 (m, 1H), 7.37-7.49
(m, 3H), 6.88-6.99 (m, 2H), 5.09 (dd, J=11.9, 2.5 Hz, 1H), 4.35 (dd, J=12.2,
1.5 Hz, 1H), 3.97 (d, J=12.1 Hz, 1H), 3.24-3.32 (m, 1H), 3.07 (dd, J=13.1, 4.1
Hz, 1H), 2.72 (dd, J=13.0, 2.8 Hz, 1H), 2.57-2.69 (m, 1H), 2.12-2.19 (m, 1H).
【０２０１】
ステップ４、（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン（１４）の合成。
Ｎ−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｃ５９）を、実施例１３において（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミントリフルオロ酢酸塩（１３）の合成のために記載した方法によって、この生成物に変換した。生成物を逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、５μｍ；移動相Ａ：水中の０．０３％水酸化アンモニウム（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中の０．０３％水酸化アンモニウム（ｖ／ｖ）；勾配：５％〜２０％Ｂ）によって精製した。収量：１５．９ｍｇ、４５．１μｍｏｌ、５３％。LCMS m/z 353.0 [M+H+]. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6),
特徴的ピーク:δ9.24 (s, 1H), 7.37
(ddd, J=9.2, 8.8, 7.0 Hz, 1H), 7.23 (ddd, J=12.5, 9.2, 2.4 Hz, 1H), 7.12 (ddd,
J=8.8, 8.3, 2.6 Hz, 1H), 6.18 (br s, 2H), 5.03 (dd, J=11.8, 2.2 Hz, 1H), 4.11
(dd, J=10.7, 1.5 Hz, 1H), 3.67 (d, J=10.5 Hz, 1H), 2.86-2.92 (m, 1H), 2.19-2.28
(m, 1H), 1.91-1.96 (m, 1H).
【０２０２】
（実施例１５）
（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（４，５−ジメチル−１，３−オキサゾール−２−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン（１５）
【０２０３】
【化３４】
2015520140.tif 000041
ステップ１、３−オキソブタン−２−イル（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−２−（ベンゾイルアミノ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−６−カルボキシラート（Ｃ６０）の合成。
１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（３３２ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（１４．２ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）を、（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−２−（ベンゾイルアミノ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−６−カルボン酸（Ｃ１９）（５００ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）および３−ヒドロキシブタン−２−オン（１３２ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に添加した。３日間撹拌した後に、反応混合物を追加のジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で順次洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、粗製の生成物を紫色の泡（８１５ｍｇ）として得、これを直接、次のステップにおいて使用した。１Ｈ  ＮＭＲによると、この物質は、ケトンに隣接するメチル基でのジアステレオマーのほぼ１：１混合物から構成された。LCMS m/z 503.2 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3),
特徴的ピーク:δ[5.21 (q, J=7.1 Hz)および5.21 (q, J=7.1 Hz), 計1H], 2.19および2.19 (2 s, 計3H), [1.47 (d, J=7.0 Hz)および1.46 (d, J=7.1 Hz), 計3H].
【０２０４】
ステップ２、（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（４，５−ジメチル−１，３−オキサゾール−２−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン（１５）の合成。
３−オキソブタン−２−イル（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−２−（ベンゾイルアミノ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−６−カルボキシラート（Ｃ６０）（先行するステップからの物質、≦１．１６ｍｍｏｌ）および酢酸アンモニウム（９８％、４５４ｍｇ、５．７７ｍｍｏｌ）を酢酸（７ｍＬ）中で混合し、４時間還流加熱した。反応混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮し、残渣をジクロロメタンに溶解し、飽和炭酸ナトリウム水溶液および水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン中の０％〜１３％メタノール）によって、生成物をベージュ色の固体として得た。収量：１６８ｍｇ、０．４４３ｍｍｏｌ、２ステップに亘り３８％。LCMS m/z 380.1 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ7.33-7.41 (m, 1H), 6.93-7.03 (m, 2H), 4.73 (dd, J=11.9, 2.4 Hz, 1H),
4.24 (dd, J=11.2, 2.0 Hz, 1H), 3.77 (d, J=11.3 Hz, 1H), 2.98-3.05 (m, 1H), 2.91
(dd, ABXパターンの半分, J=12.5, 4.1 Hz, 1H), 2.74 (dd, ABXパターンの半分, J=12.6, 2.8 Hz, 1H), 2.31-2.42 (m, 1H), 2.24-2.26 (m, 3H),
2.06-2.08 (m, 3H), 1.83 (ddd, J=13.3, 3.9, 2.5 Hz, 1H).
【０２０５】
（実施例１６）
（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン（１６）
【０２０６】
【化３５】
2015520140.tif 000042
ステップ１、メチル（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−２−（ベンゾイルアミノ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−６−カルボキシラート（Ｃ６１）の合成。
撹拌中の（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−２−（ベンゾイルアミノ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−６−カルボン酸（Ｃ１９）（２４５ｍｇ、０．５６７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．８５ｍＬ）懸濁液に、塩化オキサリル（１００μＬ、１．１６ｍｍｏｌ）を滴下様式で添加し、続いて、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７．０μＬ、９０μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１５分間撹拌し、その時点で、追加の塩化オキサリル（５０μＬ、０．５８ｍｍｏｌ）を添加した。２０分後に、メタノール（１ｍＬ）を添加し、反応混合物を１０分間撹拌した。溶媒を真空中で除去した後に、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中の０％〜６０％酢酸エチル）を続けて、生成物を白色の固体として得た。収量：２０８ｍｇ、０．４６６ｍｍｏｌ、８２％。LCMS m/z 447.2 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.18 (br d, J=7 Hz, 2H), 7.50-7.56 (m, 1H), 7.36-7.49 (m, 3H),
6.85-6.97 (m, 2H), 4.33 (dd, J=12.0, 2.6 Hz, 1H), 4.19 (dd, J=12.2, 1.6 Hz,
1H), 3.94 (d, J=12.3 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.13-3.22 (m, 1H), 3.03 (dd, ABXパターンの半分, J=13.1, 4.0 Hz, 1H), 2.67 (dd, ABXパターンの半分,
J=13.0, 2.8 Hz, 1H), 2.21-2.34 (m, 1H), 2.05-2.12 (m, 1H).
【０２０７】
ステップ２、Ｎ−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｃ６２）の合成。
プロパン−２−オンオキシム（２３．０ｍｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．２５ｍＬ）溶液に０℃で、ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（２．５Ｍ、０．２５ｍＬ、０．６２ｍｍｏｌ）を添加した。氷浴を外し、混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を０℃に再冷却した後に、メチル（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−２−（ベンゾイルアミノ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−６−カルボキシラート（Ｃ６１）（７０．０ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（０．７５ｍＬ）溶液を滴下で添加した。反応混合物を室温に加温し、１時間撹拌し、次いで、もう一度、氷浴中で冷却した。濃硫酸（３５μＬ、０．６６ｍｍｏｌ）を添加し、フラスコを室温に１時間加温した。反応混合物を０℃に再冷却した後に、これを５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で中和した。水（２ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中の０％〜５０％酢酸エチル）によって、生成物を白色の固体として得た。イソオキサゾール側鎖の相対立体化学を、核オーバーハウザー増強研究によって確認した。収量：１８ｍｇ、３８μｍｏｌ、２４％。LCMS m/z 470.2 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.18-8.22 (m, 2H), 7.50-7.55 (m, 1H), 7.38-7.48 (m, 3H), 6.88-6.99
(m, 2H), 6.14 (s, 1H), 4.88 (dd, J=11.7, 2.4 Hz, 1H), 4.31 (dd, J=12.1, 1.6 Hz,
1H), 3.93 (d, J=12.3 Hz, 1H), 3.24-3.31 (m, 1H), 3.06 (dd, J=12.9, 4.1 Hz, 1H),
2.70 (dd, J=13.0, 2.8 Hz, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.26-2.38 (m, 1H), 2.11 (ddd,
J=13.6, 4.2, 2.7 Hz, 1H).
【０２０８】
ステップ３、（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン（１６）の合成。
Ｎ−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｃ６２）を、実施例２において（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン（２）の合成のために記載した方法によって、この生成物に変換した。生成物を白色の固体として得た。収量：８．９ｍｇ、２４μｍｏｌ、８０％。LCMS m/z 366.1 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.36 (ddd, J=9.0, 9.0, 6.6 Hz, 1H), 6.86-6.92 (m, 2H), 6.83 (ddd,
J=12.5, 8.6, 2.5 Hz, 1H), 4.82 (dd, J=11.9, 2.4 Hz, 1H), 4.23 (dd, J=11.2, 2.2
Hz, 1H), 3.91 (d, J=11.2 Hz, 1H), 2.98-3.08 (m, 2H), 2.65-2.71 (m, 1H), 2.30
(s, 3H), 2.11-2.22 (m, 1H), 1.91-1.98 (m, 1H).
【０２０９】
（実施例１７）
（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン（１７）
【０２１０】
【化３６】
2015520140.tif 000043
ステップ１、Ｎ−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−６−［（２−アセチルヒドラジニル）カルボニル］−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｃ６３）の合成。
この生成物を、アセトヒドラジドを２，２−ジメトキシエタンアミンの代わりに使用したことを除いては、実施例１において（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−２−（ベンゾイルアミノ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−６−カルボキサミド（Ｃ２０）の合成のために記載した方法を使用して合成した。生成物を白色の固体として得た。収量：１２８ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ、９５％。LCMS m/z 489.2 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.7-8.9 (v br s, 1H), 8.19 (br d, J=7 Hz, 2H), 7.85-8.1 (v br s,
1H), 7.50-7.57 (m, 1H), 7.42-7.49 (m, 2H), 7.38 (ddd, J=9, 9, 6 Hz, 1H),
6.86-6.98 (m, 2H), 4.34 (dd, J=11.8, 3.0 Hz, 1H), 4.20 (br d, J=12.2 Hz, 1H),
3.91 (d, J=12.2 Hz, 1H), 3.12-3.22 (br m, 1H), 3.02 (dd, J=13.0, 3.9 Hz, 1H),
2.68 (dd, J=13.0, 2.5 Hz, 1H), 2.08-2.26 (m, 2H), 2.06 (s, 3H).
【０２１１】
ステップ２、Ｎ−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｃ６４）の合成。
トリフルオロメタンスルホン酸無水物（９９％、０．１２９ｍＬ、０．７５９ｍｍｏｌ）を、０℃のトリフェニルホスフィンオキシド（９９％、１０６ｍｇ、０．３７８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に１〜２分かけて滴下で添加し、溶液を５分間撹拌した。次いで、氷浴を外し、反応混合物を室温に加温した。Ｎ−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−６−［（２−アセチルヒドラジニル）カルボニル］−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｃ６３）（１２３ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１．５ｍＬ）を添加し、撹拌を３０分間継続した。反応物を１０％炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチした後に、水性層をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン中の０％〜５％メタノール）によって精製して、生成物を無色のオイルとして得た。収量：７９ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、６７％。LCMS m/z 471.2 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.17 (br d, J=7.3 Hz, 2H), 7.50-7.55 (m, 1H), 7.36-7.48 (m, 3H),
6.87-6.98 (m, 2H), 5.00 (dd, J=11.8, 2.4 Hz, 1H), 4.32 (dd, J=12.2, 1.5 Hz,
1H), 3.95 (d, J=12.2 Hz, 1H), 3.22-3.30 (m, 1H), 3.05 (dd, J=13.0, 4.0 Hz, 1H),
2.71 (dd, J=13.1, 2.8 Hz, 1H), 2.53-2.65 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.10 (ddd,
J=13.8, 4.0, 2.5 Hz, 1H).
【０２１２】
ステップ３、（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン（１７）の合成。
Ｎ−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｃ６４）を、実施例１３において（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミントリフルオロ酢酸塩（１３）の合成のために記載した方法によって、この生成物に変換した。生成物を逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、５μｍ；移動相Ａ：水中の０．０３％水酸化アンモニウム（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中の０．０３％水酸化アンモニウム（ｖ／ｖ）；勾配：２０％〜５０％Ｂ）に掛けた。収量：３０．５ｍｇ、８３．２μｍｏｌ、４９％。LCMS m/z 367.0 [M+H+]. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6)δ7.36 (ddd, J=9.2, 8.8, 7.4 Hz, 1H), 7.22 (ddd, J=12.7, 9, 2.4 Hz,
1H), 7.11 (ddd, J=8.8, 8.3, 2.6 Hz, 1H), 6.16 (br s, 2H), 4.93 (dd, J=11.8, 2.2
Hz, 1H), 4.09 (dd, J=10.7, 1.5 Hz, 1H), 3.65 (d, J=10.5 Hz, 1H), 2.85-2.90 (m,
1H), 2.76 (d, J=3.5 Hz, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.17-2.25 (m, 1H), 1.86-1.91 (m,
1H).
【０２１３】
【表６−１】
2015520140.tif 000044
【０２１４】
【表６−２】
2015520140.tif 000045
【０２１５】
生物学的アッセイ
ＢＡＣＥ１無細胞アッセイ：β−セクレターゼ（ＢＡＣＥ）は、アルツハイマー病患者のアミロイド斑において見出されるアミロイドβペプチドの産生に関与する酵素の１つである。β−セクレターゼ酵素は非天然ペプチドを切断するため、このアッセイはβ−セクレターゼ酵素の阻害を測定する。
【０２１６】
β−セクレターゼによって切断することができ、Ｎ−末端ビオチンを有し、かつＣｙｓ残基におけるオレゴングリーンの共有結合によって蛍光性とされた合成ＡＰＰ基質を使用して、阻害性化合物の存在下または非存在下でβ−セクレターゼ活性をアッセイする。基質は、ビオチン−ＧＬＴＮＩＫＴＥＥＩＳＥＩＳＹ＾ＥＶＥＦＲ−Ｃ［オレゴングリーン］ＫＫ−ＯＨである。ＢＡＣＥ１酵素は、可溶性ＢＡＣＥコンストラクト（ＢＡＣＥ１δＴＭ９６Ｈｉｓ）をトランスフェクトされたＣＨＯ−Ｋ１細胞の条件培地からアフィニティー精製された材料である。化合物を、３８４ウェルブラックプレートにおいてＢＡＣＥ１酵素およびビオチン化蛍光性ペプチドと共に、１００μＭの最も高い濃度から半対数用量反応曲線においてインキュベートする（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ＃４３１８）。３０μＬのアッセイ緩衝液（１００ｍＭの酢酸ナトリウム、ｐＨ４．５（酢酸によってｐＨとする）、および０．００１％Ｔｗｅｅｎ−２０）の反応容量中で、ＢＡＣＥ１は０．１ｎＭの最終濃度であり、ペプチド基質の最終濃度は１５０ｎＭである。プレートを覆い、３７℃で３時間インキュベートする。３０μＬのストレプトアビジン（１．５μＭ）（Ｐｉｅｒｃｅ、＃２１１２５）を添加することによって反応を停止させる。室温にて１０分のインキュベーション後に、プレートを、蛍光偏光についてＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｅｎｖｉｓｉｏｎ上で読み取る（Ｅｘ４８５ｎｍ／Ｅｍ５３０ｎｍ）。β−セクレターゼ酵素の活性を、基質が酵素によって切断されたときに起こる蛍光偏光の変化によって検出する。化合物阻害剤の存在下でのインキュベーションは、合成ＡＰＰ基質のβ−セクレターゼ酵素的切断の特異的阻害を示す。
【０２１７】
全無細胞アッセイ（インビトロのｓＡＰＰｂアッセイ）：野生型ヒトＡＰＰ６９５を過剰発現しているＨ４ヒト神経膠腫細胞を、最終濃度１％ＤＭＳＯ中の化合物で１８時間処理する。ｓＡＰＰβレベルを、捕獲ＡＰＰ  Ｎ−末端抗体（Ａｆｆｉｎｉｔｙ  ＢｉｏＲｅａｇｅｎｔｓ、ＯＭＡ１−０３１３２）、野生型ｓＡＰＰβ特異的レポーターｐ１９２（Ｅｌａｎ）、および三次抗ウサギ−ＨＲＰ（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を伴うＴＭＢ−ＥＬＩＳＡを使用して測定する。
【０２１８】
ＢＡＣＥ２アッセイ：ＢＡＣＥ２酵素は非天然ペプチドを切断するので、このアッセイでは、ＢＡＣＥ２酵素の阻害を測定する。ＢＡＣＥ２によって切断することができ、Ｎ−末端ビオチンを有し、かつＣｙｓ残基におけるオレゴングリーンの共有結合によって蛍光性とされた合成基質を使用して、阻害性化合物の存在下で、または非存在下でＢＡＣＥ２活性をアッセイする。基質は、ビオチン−ＫＥＩＳＥＩＳＹＥＶＥＦＲ−Ｃ（オレゴングリーン）−ＫＫ−ＯＨである。ＢＡＣＥ２酵素は、Ｅｎｚｏ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｃａｔ  ＃  ＢＭＬ−ＳＥ５５０）から入手可能である。化合物を、３８４ウェルブラックプレート（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ＃４３１８）においてＢＡＣＥ２酵素およびビオチン化蛍光性ペプチドと共に、１００μＭの最も高い濃度から半対数用量反応曲線においてインキュベートする。３０μＬのアッセイ緩衝液（１００ｍＭの酢酸ナトリウム、ｐＨ４．５（酢酸によってｐＨとする）、および０．００１％Ｔｗｅｅｎ−２０）の反応容量中で、ＢＡＣＥ２は２．５ｎＭの最終濃度であり、ペプチド基質の最終濃度は１５０ｎＭである。プレートを覆い、３７℃で３時間インキュベートする。３０μＬのストレプトアビジン（１．５μＭ）（Ｐｉｅｒｃｅ、＃２１１２５）を添加することによって、反応を停止させる。室温にて１０分のインキュベート後に、プレートを、蛍光偏光についてＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｅｎｖｉｓｉｏｎ上で読み取る（Ｅｘ４８５ｎｍ／Ｅｍ５３０ｎｍ）。β−セクレターゼ酵素の活性を、基質が酵素によって切断されたときに起こる蛍光偏光の変化によって検出する。化合物阻害剤の存在下でのインキュベーションは、合成基質のＢＡＣＥ２酵素的切断の特異的阻害を示す。
【０２１９】
【表７−１】
2015520140.tif 000046
【０２２０】
【表７−２】
2015520140.tif 000047
【０２２１】
【表７−３】
2015520140.tif 000048
【国際調査報告】
2015520140.tif 000062
2015520140.tif 000063