(57)【要約】  本発明は、ペグインターフェロンα−２ｂを含む安定な医薬組成物に関する。より特定的には、本発明は、ペグインターフェロンα−２ｂ、および、２−ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン、スクラロースまたはポリビニルピロリドン４０００からなる群から選択される凍結保護剤を含む安定な医薬組成物に関する。本発明は、当該組成物を製造する方法、投与方法および当該組成物を含むキットにも関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＰＥＧ−ＩＦＮ α−２ｂならびにＨＰＢＣＤ、スクラロースおよびＰＶＰ ４０００からなる群から選択される凍結保護剤を含む、安定化された医薬組成物。
【請求項２】
さらに緩衝剤を含む、請求項１に記載の安定化された医薬組成物。
【請求項３】
緩衝剤が、リン酸−クエン酸緩衝剤、リン酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤、Ｌ−ヒスチジン、Ｌ−アルギニン塩酸塩、重炭酸緩衝剤、コハク酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤、ＴＲＩＳ緩衝剤の単独または組み合わせを含む群から選択される、請求項２に記載の安定化された医薬組成物。
【請求項４】
ＰＥＧ−ＩＦＮ α−２ｂと、ＨＰＢＣＤ、スクラロースおよびＰＶＰ ４０００からなる群から選択される凍結保護剤、緩衝剤、界面活性剤、所望により等張化剤を含む医薬組成物であって；滅菌処理され、直ぐに非経腸投与できる、４.０〜８.０の範囲のｐＨを有する、安定化された医薬組成物。
【請求項５】
緩衝剤がリン酸−クエン酸緩衝剤である、請求項４に記載の安定化された医薬組成物。
【請求項６】
緩衝剤がＬ−ヒスチジン、Ｌ−アルギニン塩酸塩緩衝剤である、請求項４に記載の安定化された医薬組成物。
【請求項７】
界面活性剤が、ポリソルベート、ドデシル硫酸塩(ＳＤＳ)、レシチンの単独または組み合わせを含む群から選択される、請求項４に記載の安定化された医薬組成物。
【請求項８】
等張化剤が、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウムを含む塩の群；マンニトール、ショ糖、ブドウ糖などを含む糖類の群；および／または、アルギニン、システイン、ヒスチジンなどを含むアミノ酸から選択される、請求項４に記載の安定化された医薬組成物。
【請求項９】
ＰＥＧ−ＩＦＮ α−２ｂ；ＨＰＢＣＤ、スクラロースおよびＰＶＰ ４０００からなる群から選択される凍結保護剤；リン酸−クエン酸緩衝剤およびＬ−ヒスチジン、Ｌ−アルギニン塩酸塩緩衝剤から選択される緩衝剤ならびに界面活性剤としてポリソルベート ８０、所望により等張化剤として塩化ナトリウムを含む組成物であって、滅菌処理され、直ぐに非経腸投与用できる、請求項４に記載の安定化された医薬組成物。
【請求項１０】
０.０３mg/ml〜２mg/mlのＰＥＧ−ＩＦＮ α−２ｂ、約１０mg/ml〜２５０mg/mlのＨＰＢＣＤ、約１ｍＭ〜１００ｍＭのリン酸−クエン酸緩衝剤、約０mg/ml〜９mg/mlの塩化ナトリウムおよび約０.０１mg/ml〜１mg/mlのポリソルベート ８０を含み、４.０〜８.０の範囲のｐＨを有する、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
０.０３mg/ml〜２mg/mlのＰＥＧ−ＩＦＮ α−２ｂ、約１０mg/ml〜１５０mg/mlのスクラロース、約１ｍＭ〜１００ｍＭのリン酸−クエン酸緩衝剤または約１ｍＭ〜１００ｍＭのＬ−ヒスチジン、Ｌ−アルギニン塩酸塩および約０.０１mg/ml〜１mg/mlのポリソルベート ８０を含み、４.０〜８.０の範囲のｐＨを有する、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
０.０３mg/ml〜２mg/mlのＰＥＧ−ＩＦＮ α−２ｂ、約１０mg/ml〜１５０mg/mlのＰＶＰ ４０００、約１ｍＭ〜１００ｍＭのＬ−ヒスチジン、Ｌ−アルギニン塩酸塩および約０.０１mg/ml〜１mg/mlのポリソルベート ８０を含み、４.０〜８.０の範囲のｐＨを有する、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
組成物が、粉末、水性組成物または再構成された液体組成物である、請求項１〜１２の何れか１項に記載の組成物。
【請求項１４】
請求項１〜１３の何れか１項に記載の組成物および当該組成物の使用説明書を含むキット。
【請求項１５】
組成物が、液体または凍結乾燥した粉末である、請求項１４に記載のキット。
【請求項１６】
組成物が、プレフィルド滅菌シリンジまたはバイアルまたはカートリッジに保存されている、請求項１４に記載のキット。
【請求項１７】
請求項１に記載の医薬組成物を投与することを含む、Ｃ型肝炎、Ｂ型肝炎、または、完全リンパ節切除を含む最終外科的切除の８４日以内での顕微鏡的または肉眼的リンパ節転移を有する黒色腫を処置する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の分野
本発明は、ペグインターフェロンα−２ｂを含む安定な医薬組成物を提供する。本発明は、当該組成物を製造する方法、投与する方法、および当該組成物を含むキットも提供する。
【背景技術】
【０００２】
本発明の背景
インターフェロンは、微生物、ウイルスまたは寄生虫のような病原体による感染に応答して、全ての真核生物細胞によって分泌されるサイトカインである。従って、これらのタンパク質は、様々な感染、主にウイルス感染、および癌のような増殖性障害において治療可能性を有する(Pfeffer et al. 1998 Cancer Research 58, 2489-2499)。
【０００３】
ヒトインターフェロンは、細胞の由来および抗原性に基づいて３タイプに分類される：α−インターフェロン(白血球)、β−インターフェロン(線維芽細胞)およびγ−インターフェロン(Ｂ細胞)(US 7632491)。組換えα−インターフェロンは、２０年以上前に米国ＦＤＡによってヘアリー細胞白血病の処置のために初めて承認された。それ以来、組換えインターフェロンの様々なタイプは、慢性Ｃ型肝炎、悪性黒色腫、非ホジキンリンパ腫などのような多くの疾患の処置において商業的に利用可能である(Pfeffer et al. 1998 Cancer Research 58, 2489-2499 および Wang et al. 2002 Advanced Drug Delivery Reviews 54, 547-570)。
【０００４】
しかし、多くの他の非経腸投与されるタンパク質と同様に、中和抗体の形成および短い薬理学的半減期をもたらし、結果として望ましい血液レベルを達成するための反復投与の原因となる抗原性のためにその使用が幾らか制限される(US 6180096)。この問題は、ポリエチレングリコール(ＰＥＧ)のようなポリマーにこれらのタンパク質をコンジュゲートすることによって克服できる。ＰＥＧは、非免疫原性で非毒性のポリマーである。さらに、ＰＥＧは、水および数種の有機溶媒に可溶である。タンパク質がＰＥＧ部分に化学的にコンジュゲートしているとき、タンパク質の水への溶解度は増大する(US 700314)。ＰＥＧ化は、分子の薬物動態学的性質を改善でき、熱的および物理的安定性を与え、酵素分解から保護し、身体からのクリアランスの減少によりインビボ循環半減期を延長できる。しかし、ＰＥＧ分子の望ましいサイズ、タンパク質−ＰＥＧ比およびＰＥＧ化工程パラメーターの選択は、ＰＥＧ化工程および生物学的活性なタンパク質分子を得るのに非常に重要である(Bailon et al, 1998 Pharm. Sci. Technology Today Vol. 1, No. 8, 352-356)。
【０００５】
このようなコンジュゲートの安定性は、コンジュゲートしたタンパク質を安定な形態で維持できる正しい組成物、および、凍結乾燥のような方法による組成物からの水の除去によって得ることができる(US20100074865)。
【０００６】
米国特許第5730969号は、有効に安定化する量のシクロデキストリンを含むタンパク質組成物を開示している。
米国特許第7846427号、第6180096号、第6250469号、第5766582号および第7632491号は、ペグインターフェロンを含む医薬組成物を開示している。
ＰＣＴ出願WO 2010064258、WO 200135987、WO2008062481およびWO2004096263は、インターフェロン組成物を開示している。
【０００７】
本発明は、ＰＥＧ化インターフェロンα−２ｂコンジュゲートを含む安定な組成物に関する。
【発明の概要】
【０００８】
本発明の概要
一つの態様において、本発明は、生物学的に活性なペグインターフェロンα−２ｂ (ＰＥＧ−ＩＦＮ α−２ｂ)ならびに２−ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン(ＨＰＢＣＤ)、スクラロースおよびポリビニルピロリドン４０００(ＰＶＰ ４０００)からなる群から選択される凍結保護剤を含む安定な医薬組成物に関する。
【０００９】
他の態様において、本発明は、ＰＥＧ−ＩＦＮ α−２ｂと、ＨＰＢＣＤ、スクラロースおよびＰＶＰ ４０００からなる群から選択される凍結保護剤ならびに緩衝剤を含む安定な医薬組成物に関する。
【００１０】
また、他の態様において、本発明は、ＰＥＧ−ＩＦＮ α−２ｂと、ＨＰＢＣＤ、スクラロースおよびＰＶＰ ４０００からなる群から選択される凍結保護剤、リン酸ナトリムまたはリン酸カリウム、クエン酸塩、Ｌ−ヒスチジンおよびＬ−アルギニン塩酸塩、およびそれらの組み合わせを含む群から選択される緩衝剤を含む、４.０〜８.０の範囲のｐＨを有する安定な医薬組成物に関する。
【００１１】
また、他の態様において、本発明は、１種以上の界面活性剤をさらに含む安定な医薬組成物に関する。
また、他の態様において、本発明は、医薬組成物の張力を維持するための１種以上の等張化剤をさらに所望により含む安定な医薬組成物に関する。
【００１２】
また、他の態様において、本発明は、本発明の安定な医薬組成物の製造方法に関する。
また、他の態様において、本発明は、本発明の安定な医薬組成物を用いたヒトの疾患を処置する方法に関する。疾患は、Ｃ型肝炎、Ｂ型肝炎、または、完全リンパ節切除を含む最終外科的切除の８４日以内での顕微鏡的または肉眼的リンパ節転移を有する黒色腫であり得る。
【００１３】
下に示す本発明の１以上の態様の詳細は、本来単なる説明であり、本発明の範囲を限定することを意図しない。本発明の他の特徴、目的および利点は、本明細書および請求の範囲から明らかである。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
発明の詳細な説明
本発明は、ＰＥＧ−ＩＦＮ α−２ｂ、および、ＨＰＢＣＤ、スクラロースおよびＰＶＰ ４０００からなる群から選択される凍結保護剤を含む安定な医薬組成物を提供する。より具体的には、安定な医薬組成物は、滅菌処理され、直ぐに非経腸投与できる。
【００１５】
本発明の医薬組成物は、精製ＰＥＧ−ＩＦＮ α−２ｂならびにＨＰＢＣＤ、スクラロースおよびＰＶＰ ４０００からなる群から選択される凍結保護剤、緩衝剤、界面活性剤、張力修飾剤および他の添加物をその適当な組み合わせで含む。
【００１６】
本発明の安定な医薬組成物は、バイアル、プレフィルドシリンジまたはカートリッジに充填される。好ましくはバイアルに充填される。
【００１７】
本発明の一つの態様において、ＰＥＧ12000 インターフェロンα−２ｂは、大腸菌細胞を用いた組換えＤＮＡ技術から得られるものを使用する。ＰＥＧ−ＩＦＮ α−２ｂの濃度は、０.０３mg/ml〜２mg/mlである。
【００１８】
本発明の他の態様において、ＰＥＧ−ＩＦＮ α−２ｂ組成物は、ＨＰＢＣＤ、スクラロースおよびＰＶＰ ４０００からなる群から選択される凍結保護剤を含む。凍結保護剤の濃度は、約１０〜２５０mg/mlで様々である。
【００１９】
また、本発明の他の態様において、緩衝剤は、リン酸−クエン酸緩衝剤、リン酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤、ヒスチジン酢酸塩、ヒスチジン−ヒスチジン塩酸塩、Ｌ−ヒスチジン、Ｌ−アルギニン塩酸塩、重炭酸緩衝剤、コハク酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤、ＴＲＩＳ緩衝剤の群から、単独でまたは組み合わせて選択される。本発明の好ましい緩衝剤は、リン酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤、リン酸−クエン酸緩衝剤、Ｌ−ヒスチジンまたはＬ−アルギニン塩酸塩である。溶液中の緩衝剤の濃度は５ｍＭ〜１００ｍＭであり、個々の緩衝成分は１〜１００ｍＭのモル濃度範囲を有する。
また、本発明の他の態様において、本発明の緩衝系は、組成物のｐＨを４.０〜８.０の範囲に維持する。好ましいｐＨは、６.４〜７.２である。
【００２０】
また、本発明の他の態様において、界面活性剤は、ポリソルベートをベースとする非イオン性界面活性剤、ドデシル硫酸塩(ＳＤＳ)、レシチンを含む群から単独にまたは組み合わせて選択される。さらに、ポリソルベートは、ポリソルベート ２０またはポリソルベート ８０から選択される。好ましい界面活性剤は、ポリソルベート ８０である。界面活性剤の濃度は、約０.０１〜１.０mg/mlで様々である。
【００２１】
また、本発明の他の態様において、安定化された凍結乾燥組成物は、所望により非経腸で許容される等張化剤を含む。等張化剤は、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウムなどの塩、および、マンニトール、ショ糖、ブドウ糖などの糖類、および／または、アルギニン、システイン、ヒスチジンなどのアミノ酸の群から選択される。好ましい等張化剤は、塩化ナトリウムおよびマンニトールである。より好ましい等張化剤は、塩化ナトリウムである。塩化ナトリウムの好ましい範囲は、０〜９mg/mlで様々である。
【００２２】
本発明は、さらに、保存料、抗キレート化剤などの他の薬学的に安定な添加物を含んでよい。添加物は、マンニトール、ガラクトースおよびマルトースを含む群から選択される糖類；ＥＤＴＡ、尿素、フェノール、ｍ−クレゾール、ｐ−クレゾール、ｏ−クレゾールを含む群から選択され得る。
【００２３】
一つの態様において、本発明は、再構成剤で再構成される安定な凍結乾燥した医薬組成物である。好ましい再構成剤は、注射用滅菌水または滅菌生理食塩水である。安定な凍結乾燥した本発明の医薬組成物は、バイアル、プレフィルドシリンジまたはカートリッジに充填される。好ましい包装はバイアルである。
【００２４】
安定な医薬組成物は、凍結乾燥され、２〜８℃で長期間、および２５℃で６か月保存できる。
本発明の医薬組成物は、５℃、２５℃および４０℃で安定であり、好ましくは５℃で安定であり、６か月を超える保存寿命(shelf life)を有する。
【００２５】
本発明の他の態様において、本発明で提供される組成物は、ＨＰＢＣＤ、スクラロースおよびＰＶＰ ４０００からなる群から選択される凍結保護剤、リン酸−クエン酸緩衝剤、界面活性剤としてポリソルベート ８０、および、所望により等張化剤としてＮａＣｌを含む、長い保存寿命を有する安定なＰＥＧ化インターフェロン溶液である。
【００２６】
他の態様において、組成物は、粉末、水性組成物、または再構成された液体組成物である。
【００２７】
実験の章
下記の実施例は、本発明の例示であり、本発明を限定することを意図しない。
組換えヒトＩＦＮ α−２ｂは、ｒＤＮＡ法によって大腸菌から得られ、疎水性相互作用クロマトグラフィーまたはイオン交換クロマトグラフィーなどの１以上のクロマトグラフ工程を用いて精製し、濾過し、ＰＥＧ化し、ＰＥＧ−ＩＦＮ α−２ｂを得る。
【００２８】
ＰＥＧ−ＩＦＮ α−２ｂの安定な医薬組成物を製造する一般的な方法
ＰＥＧ−ＩＦＮ薬物の製剤化工程は、製剤化原薬の製造、バイアルへの充填および凍結乾燥の３工程を含む。製剤化原薬は、原体を製剤化緩衝液で希釈して望ましい濃度の製剤化原薬を得ることによって製造された。製剤化緩衝液は、必要な量のリン酸二ナトリウム二水和物およびクエン酸をＷＦＩに添加し、続いて混合することによって調製した。この溶液に、必要な量の凍結保護剤および他の添加物を少しずつ加え、ｐＨを調節後、ＷＦＩで望ましい体積に調節した。製剤化緩衝液を０.２２μ 滅菌グレードＰＥＳフィルターを用いて滅菌濾過した。バッチ計算により、必要な量のＰＥＧ−ＩＦＮ(同じ組成物中)を、濾過した製剤化緩衝液で、無菌で希釈し、望ましい濃度のＰＥＧ−ＩＦＮ組成物を得た。
【実施例】
【００２９】
実施例１
ＰＥＧ−ＩＦＮ薬物の製剤化工程は、製剤化原薬の製造、バイアルへの充填および凍結乾燥の３工程を含む。製剤化原薬は、原体を製剤化緩衝液で希釈して望ましい濃度の製剤化原薬を得ることによって製造された。製剤化緩衝液は、必要な量(表１に記載)のリン酸二ナトリウム二水和物およびクエン酸をＷＦＩに添加し、続いて混合することによって調製した。この溶液に、必要な量の凍結保護剤ＨＰＢＣＤ、塩化ナトリウムおよびポリソルベート ８０を少しずつ加え、ｐＨを調節後、ＷＦＩで望ましい体積に調節した。製剤化緩衝液を０.２２μ 滅菌グレードＰＥＳフィルターを用いて滅菌濾過した。バッチ計算により、必要な量のＰＥＧ−ＩＦＮ(同じ製剤中)を、濾過した製剤化緩衝液で、無菌で希釈し、望ましい濃度のＰＥＧ−ＩＦＮ組成物を得た。製剤化原薬を、０.２２μ滅菌グレートＰＥＳフィルターで濾過し、無菌でバイアルに分配した。ＰＥＧ−ＩＦＮ α−２ｂに伴う添加物の範囲を表１に提供する。
【００３０】
【表１】
2015535238.tif 000002
【００３１】
実施例２
ＰＥＧ−ＩＦＮ α−２ｂ組成物を製造する方法は、実施例１に記載された通りであり、ここで、使用した凍結保護剤はＨＰＢＣＤである。ＰＥＧ−ＩＦＮ α−２ｂと併せた添加物の量を表２に提供する。
【００３２】
【表２】
2015535238.tif 000003
【００３３】
実施例３
ＰＥＧ−ＩＦＮ α−２ｂ組成物を製造する方法は、実施例１に記載した方法と同様であり、ここで、使用した凍結保護剤はスクラロースである。ＰＥＧ−ＩＦＮ α−２ｂと併せた添加物の量を表３に提供する。
【００３４】
【表３】
2015535238.tif 000004
【００３５】
実施例４
ＰＥＧ−ＩＦＮ α−２ｂ組成物を製造する方法は、実施例１に記載した方法と同様であり、ここで、使用した凍結保護剤はスクラロースであり、使用した緩衝剤はＬ−ヒスチジンおよびＬ−アルギニンである。ＰＥＧ−ＩＦＮ α−２ｂと併せた添加物の量を表４に提供する。
【００３６】
【表４】
2015535238.tif 000005
【００３７】
実施例５
ＰＥＧ−ＩＦＮ α−２ｂ組成物を製造する方法は、実施例１に記載した方法と同様であり、ここで、使用した凍結保護剤はＰＶＰ ４０００であり、使用した緩衝剤はＬ−ヒスチジンおよびＬ−アルギニンである。ＰＥＧ−ＩＦＮ α−２ｂと併せた添加物の量を表５に提供する。
【００３８】
【表５】
2015535238.tif 000006
【００３９】
実施例６
製剤化されたＰＥＧ−ＩＦＮ α−２ｂ原体を無菌でバイアル(０.７４ml／バイアル)に充填し、凍結乾燥機に投入する前に、２脚ブロモブチルストッパーで半分栓をした。ケーキ形成に使用した凍結乾燥サイクルは下に記載した通りである。
【００４０】
【表６】
2015535238.tif 000007
【００４１】
凍結乾燥サイクルの完了後、凍結乾燥機内でバイアルに栓をして、凍結乾燥機から移動させた。ケーキ形成についてバイアルを目視した。
【００４２】
凍結乾燥した組成物を含むバイアルを安定性について分析した。
様々な時間点(０週、１週、４週、８週、１２週、２４週)でのタンパク質の安定性を、５℃、２５℃で、サイズ排除およびイオン交換クロマトグラフィーをチェックすることによって決定した。また、ｐＨ、オスモル濃度および水分含量を測定した。
【００４３】
安定性試験は、本医薬組成物が、５℃、２５℃で６か月、４０℃で４週間安定であることを示した。これらの組成物の安定性試験は継続しており、タンパク質プロファイルを上記と同じパラメーターを用いて各時間点でチェックしている。
【００４４】
本明細書で引用された全ての特許、特許明細書および文献は、個々の特許、特許明細書または文献が個々に表されたのと同程度に、全ての目的について、その全体が、引用によって本明細書に組み込まれる。
【００４５】
特定の態様および例が上に詳細に記載されているが、当業者は、その教示から逸脱することなく態様および例において多くの修正が可能であることを明確に理解するであろう。
【国際調査報告】
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