(57)【要約】  本発明は抗菌薬として有用な２−アルキルセフェム化合物を製造するための中間体の製造方法に関する。  本発明は、式（Ｉ）で示される化合物またはその塩を酸化し、式（ＩＩ）で示される化合物またはその塩を得ることを含んでなる製造方法を提供する。式中、各記号は明細書中の定義と同意義である。2015535210.tif 000091
2015535210.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＩ）：
【化１】
2015535210.tif 000065
（式中、
Ｒ５Ａは低級アルキルであり；
Ｙは脱離基であり；
Ｌは単結合、低級アルキレンまたは低級アルケニレンであり；
Ｐ１はアシルまたはアミノ保護基であり；
Ｐ２はカルボキシ保護基である）
で示される化合物またはその塩の製造方法であって、式（Ｉ）：
【化２】
2015535210.tif 000066
（式中、各記号は上記と同意義である）
で示される化合物またはその塩を酸化して、式（ＩＩ）で示される化合物またはその塩を得ることを含んでなる、製造方法。
【請求項２】
式（ＩＩ）：
【化３】
2015535210.tif 000067
（式中、
Ｒ５Ａは低級アルキルであり；
Ｙは脱離基であり；
Ｌは単結合、低級アルキレンまたは低級アルケニレンであり；
Ｐ１はアシルまたはアミノ保護基であり；
Ｐ２はカルボキシ保護基である）
で示される化合物またはその塩の製造方法であって、式（ＩＶ）：
【化４】
2015535210.tif 000068
（式中、波線は結合のα−配置とβ−配置の混合物を意味し、その他の記号は上記と同意義である）
で示される化合物またはその塩と塩基とを反応させて、式（ＩＩ）で示される化合物またはその塩を得ることを含んでなる、製造方法。
【請求項３】
式（ＩＩ）：
【化５】
2015535210.tif 000069
（式中、Ｒ５Ａは低級アルキルであり；
Ｙは脱離基であり；
Ｌは単結合、低級アルキレンまたは低級アルケニレンであり；
Ｐ１はアシルまたはアミノ保護基であり；
Ｐ２はカルボキシ保護基である）
で示される化合物またはその塩の製造方法であって、式（Ｉ）：
【化６】
2015535210.tif 000070
（式中、各記号は上記と同意義である）
で示される化合物またはその塩を酸化して、式（Ｖ）：
【化７】
2015535210.tif 000071
（式中、各記号は上記と同意義である）
で示される化合物またはその塩を得ること、および
式（Ｖ）で示される化合物を式（ＩＩ）で示される化合物またはその塩に異性化することを含んでなる、製造方法。
【請求項４】
式（ＸＶＩ）：
【化８】
2015535210.tif 000072
（式中、Ｒ５は水素または低級アルキルであり；
その他の記号は上記と同意義であり、
波線は結合のシス型立体配置、トランス型立体配置またはそれらの混合物を意味する；ただし、「−Ｌ−Ｙ」は−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３ではない）
で示される化合物またはその塩の製造方法であって、アルデヒド、アミンおよび式（ＸＶ）：
【化９】
2015535210.tif 000073
（式中、各記号は上記と同意義である）
で示される化合物またはその塩を反応させて、式（ＸＶＩ）で示される化合物またはその塩を得ることを含んでなる、製造方法。
【請求項５】
式（ＩＩ）：
【化１０】
2015535210.tif 000074
（式中、各定義は上記と同意義である）
で示される化合物またはその塩の製造方法であって、式（ＸＶＩ）：
【化１１】
2015535210.tif 000075
（式中、各定義は上記と同意義である）
で示される化合物またはその塩を還元して、式（ＩＩ）で示される化合物またはその塩を得ることを含んでなる、製造方法。
【請求項６】
式（ＩＩＩ）：
【化１２】
2015535210.tif 000076
（式中、Ｒ５Ａは低級アルキルであり、
Ｙは脱離基であり；
Ｌは単結合、低級アルキレンまたは低級アルケニレンであり；
Ｐ１はアシルまたはアミノ保護基であり、
Ｐ２はカルボキシ保護基である）
で示される化合物またはその塩の製造方法であって、式（ＩＩ）：
【化１３】
2015535210.tif 000077
（式中、各定義は上記と同意義である）
で示される化合物またはその塩を還元して式（ＩＩＩ）で示される化合物またはその塩を得ることを含んでなる、製造方法。
【請求項７】
請求項１〜３および５のいずれかに記載の製造方法によって得られた式（ＩＩ）で示される化合物またはその塩から製造される、請求項６記載の式（ＩＩＩ）で示される化合物またはその塩の製造方法。
【請求項８】
アルデヒド、アミンおよび式（ＸＶ）：
【化１４】
2015535210.tif 000078
（式中、各定義は上記と同意義である）
で示される化合物またはその塩を反応させて式（ＸＶＩ）：
【化１５】
2015535210.tif 000079
（式中、各定義は上記と同意義である）
で示される化合物またはその塩を得ることを含んでなる製造方法によって得られた式（ＸＶＩ）で示される化合物またはその塩から製造される、請求項５記載の式（ＩＩ）で示される化合物またはその塩の製造方法。
【請求項９】
Ｒ５Ａがメチルである、請求項１〜３および５〜８のいずれかに記載の製造方法。
【請求項１０】
Ｌが−ＣＨ２−である、請求項１〜９のいずれかに記載の製造方法。
【請求項１１】
Ｌが単結合である、請求項１〜９のいずれかに記載の製造方法。
【請求項１２】
Ｙがハロゲンである、請求項１〜１１のいずれかに記載の製造方法。
【請求項１３】
Ｐ１がアシルである、請求項１〜１２のいずれかに記載の製造方法。
【請求項１４】
Ｐ２が置換されていてもよいアラルキルである、請求項１〜１３のいずれかに記載の製造方法。
【請求項１５】
式（Ｉ−１）：
【化１６】
2015535210.tif 000080
（式中、Ｒ５Ａが低級アルキルであり、
Ｙが脱離基であり、
Ｐ１がアシルまたはアミノ保護基であり、
Ｐ２がカルボキシ保護基である）
で示される化合物またはその塩の製造方法であって、式（ＶＩ）：
【化１７】
2015535210.tif 000081
（式中、各定義は上記と同意義である）
で示される化合物またはその塩と酸とを反応させて、式（Ｉ−１）で示される化合物またはその塩を得ることを含んでなる、製造方法。
【請求項１６】
式（ＶＩＩ）：
【化１８】
2015535210.tif 000082
（式中、各定義は上記と同意義である）
で示される化合物またはその塩の製造方法であって、請求項６記載の方法によって得られた式（ＩＩＩ）で示される化合物またはその塩を脱プロトン化して式（ＶＩＩ）で示される化合物またはその塩を得ることを含んでなる、製造方法。
【請求項１７】
式（ＩＶ）：
【化１９】
2015535210.tif 000083
（式中、波線は結合のα配置およびβ配置の混合物を意味し；その他の記号は上記と同意義であり、以下の場合を除く；
１）Ｌは単結合であり、かつ、Ｙはハロゲンである；  および
２）Ｌは低級アルキレンまたは低級アルケニレンであり、かつＹはアセチルである。）
で示される化合物またはその塩。
【請求項１８】
式（ＩＩ）：
【化２０】
2015535210.tif 000084
（式中、各定義は上記と同意義であり、以下の場合を除く；
１）Ｌは単結合であり、かつＹはハロゲンである；および
２）Ｌは低級アルキレンまたは低級アルケニレンであり、かつ、Ｙはアセチルである）
で示される化合物またはその塩。
【請求項１９】
式（ＩＩＩ）：
【化２１】
2015535210.tif 000085
（式中、各定義は上記と同意義であり、以下の場合を除く；
１）Ｌは単結合であり、かつＹはハロゲンである；および
２）Ｌは低級アルキレンまたは低級アルケニレンであり、かつ、Ｙはアセチルである）
で示される化合物またはその塩。
【請求項２０】
式（ＶＩＩ）：
【化２２】
2015535210.tif 000086
（式中、各定義は上記と同意義であり、以下の場合を除く；
１）Ｌは単結合であり、かつＹはハロゲンである；および
２）Ｌは低級アルキレンまたは低級アルケニレンであり、かつ、Ｙはアセチルである）
で示される化合物またはその塩。
【請求項２１】
式（ＸＶＩ）：
【化２３】
2015535210.tif 000087
（式中、
Ｌは低級アルキレンまたは低級アルケニレンであり；
Ｙはハロゲンであり；
Ｒ５は水素であり；
波線は結合のシス型立体配置またはトランス型立体配置、またはその混合物を意味し；
その他の記号は上記と同意義である）
で示される化合物またはその塩。
【請求項２２】
Ｙがメタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシまたはｐ−トルエンスルホニルオキシであり；Ｌが単結合であり；かつＲ５Ａがメチルである、請求項１７〜２０のいずれかに記載の化合物。
【請求項２３】
Ｙがハロゲンであり；Ｌが−ＣＨ２−であり；かつＲ５Ａがメチルである、請求項１７〜２０のいずれかに記載の化合物。
【請求項２４】
２−α−メチル−セフェム化合物と塩基を反応させることを含んでなる、２−α−アルキル−セフェム化合物を２−β−アルキル−セフェム化合物に変換する方法。
【請求項２５】
式（ＸＶＩ−２）：
【化２４】
2015535210.tif 000088
で示される化合物またはその溶媒和物の結晶。
【請求項２６】
粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ）：５．３ ± ０．２°, ７．０ ± ０．２°, １０．２ ± ０．２°, １４．７ ± ０．２°, １５．８ ± ０．２°, １７．４ ± ０．２°, ２１．１ ± ０．２°, および２１．３ ± ０．２°の主要ピークを有する、請求項２５記載の結晶。
【請求項２７】
式（ＩＩ−３）：
【化２５】
2015535210.tif 000089
で示される化合物またはその溶媒和物の結晶。
【請求項２８】
粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ）：５．７ ± ０．２°, ７．８ ± ０．２°, １１．３ ± ０．２°, １４．５ ± ０．２°, ２０．８ ± ０．２°, および ２１．６ ± ０．２°の主要ピークを有する、請求項２７記載の結晶。
【請求項２９】
式（ＩＩＩ−２）：
【化２６】
2015535210.tif 000090
で示される化合物またはその溶媒和物の結晶。
【請求項３０】
粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ）：４．８ ± ０．２°, ７．７ ± ０．２°, ８．１ ± ０．２°, ９．１ ± ０．２°, ９．６ ± ０．２°, １１．４ ± ０．２°, １４．９ ± ０．２°, １６．９ ± ０．２°，１９．３ ± ０．２°, および ２０．２ ± ０．２°の主要ピークを有する、請求項２９記載の結晶。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗菌薬として有用な２−アルキルセフェム化合物を製造するための中間体の製造法に関する。
【背景技術】
【０００２】
これまで、抗菌薬として様々なセフェム化合物が開発されてきた。その中でも、いくつかの２−アルキルセフェム化合物が報告されているが（特許文献１、２および非特許文献１〜４）、それらの２―立体選択的合成は非常に困難であった。したがって、２−アルキルセフェム化合物の立体選択的製造のための効率的な方法が強く望まれている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】欧州特許出願公開第００３５３５７号明細書
【特許文献２】米国特許第３４８７０７９号明細書
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】ケミカル・アンド・ファーマシューティカル・ブリティン、３１巻、１４８２頁〜１４９３頁（１９８３年）
【非特許文献２】ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー、１４巻、４２０頁〜４２５頁（１９７１年）
【非特許文献３】インターナショナル・ジャーナル・オブ・ペプチド・アンド・プロテイン・リサーチ、１０巻、５１頁〜５９頁（１９７７年）
【非特許文献４】テトラヘドロン・レター、３７巻、１９７１頁〜１９７４頁（１９９６年）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、２−アルキルセフェム化合物の合成のための中間体の製造法、とりわけ、高収率で２−メチルセフェム化合物を選択的に製造するための方法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、以下の発明を提供する：
１．    式（ＩＩ）：
【化１】
2015535210.tif 000003
（式中、Ｒ５Ａは低級アルキルであり；
Ｙは脱離基であり；
Ｌは単結合、低級アルキレンまたは低級アルケニレンであり；
Ｐ１はアシルまたはアミノ保護基であり；
Ｐ２はカルボキシ保護基である）
で示される化合物またはその塩の製造方法であって、式（Ｉ）：
【化２】
2015535210.tif 000004
（式中、各記号は上記と同意義である）
で示される化合物またはその塩を酸化して、式（ＩＩ）で示される化合物またはその塩を得ることを含んでなる、製造方法。
２．    式（ＩＩ）：
【化３】
2015535210.tif 000005
（式中、
Ｒ５Ａは低級アルキルであり；
Ｙは脱離基であり；
Ｌは単結合、低級アルキレンまたは低級アルケニレンであり；
Ｐ１はアシルまたはアミノ保護基であり；
Ｐ２はカルボキシ保護基である）
で示される化合物またはその塩の製造方法であって、式（ＩＶ）：
【化４】
2015535210.tif 000006
（式中、波線は結合のα−配置とβ−配置の混合物を意味し、その他の記号は上記と同意義である）
で示される化合物またはその塩と塩基とを反応させて、式（ＩＩ）で示される化合物またはその塩を得ることを含んでなる、製造方法。
３．  式（ＩＩ）：
【化５】
2015535210.tif 000007
（式中、
Ｒ５Ａは低級アルキルであり；
Ｙは脱離基であり；
Ｌは単結合、低級アルキレンまたは低級アルケニレンであり；
Ｐ１はアシルまたはアミノ保護基であり；
Ｐ２はカルボキシ保護基である）
で示される化合物またはその塩の製造方法であって、式（Ｉ）：
【化６】
2015535210.tif 000008
（式中、各記号は上記と同意義である）
で示される化合物またはその塩を酸化して、式（Ｖ）：
【化７】
2015535210.tif 000009
（式中、各記号は上記と同意義である）
で示される化合物またはその塩を得ること、および
式（Ｖ）で示される化合物を式（ＩＩ）で示される化合物またはその塩に異性化することを含んでなる、製造方法。
４．  式（ＸＶＩ）：
【化８】
2015535210.tif 000010
（式中、Ｒ５は水素または低級アルキルであり；
その他の記号は上記と同意義であり、
波線は結合のシス型立体配置、トランス型立体配置またはそれらの混合物を意味する；ただし、「−Ｌ−Ｙ」は−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３ではない）
で示される化合物またはその塩の製造方法であって、アルデヒド、アミンおよび式（ＸＶ）：
【化９】
2015535210.tif 000011
（式中、各記号は上記と同意義である）
で示される化合物またはその塩を反応させて、式（ＸＶＩ）で示される化合物またはその塩を得ることを含んでなる、製造方法。
５．  式（ＩＩ）：
【化１０】
2015535210.tif 000012
（式中、各定義は上記と同意義である）
の化合物またはその塩の製造方法であって、式（ＸＶＩ）：
【化１１】
2015535210.tif 000013
（式中、各定義は上記と同意義である）
で示される化合物またはその塩を還元して、式（ＩＩ）で示される化合物またはその塩を得ることを含んでなる、製造方法。
６．    式（ＩＩＩ）：
【化１２】
2015535210.tif 000014
（式中、Ｒ５Ａは低級アルキルであり、
Ｙは脱離基であり；
Ｌは単結合、低級アルキレンまたは低級アルケニレンであり；
Ｐ１はアシルまたはアミノ保護基であり、
Ｐ２はカルボキシ保護基である）
で示される化合物またはその塩の製造方法であって、式（ＩＩ）：
【化１３】
2015535210.tif 000015
（式中、各定義は上記と同意義である）
で示される化合物またはその塩を還元して式（ＩＩＩ）で示される化合物またはその塩を得ることを含んでなる、製造方法。
７．    上記１〜３および５のいずれかに記載の製造方法によって得られた式（ＩＩ）で示される化合物またはその塩から製造される、上記６記載の式（ＩＩＩ）で示される化合物またはその塩の製造方法。
８．    アルデヒド、アミンおよび式（ＸＶ）：
【化１４】
2015535210.tif 000016
（式中、各定義は上記と同意義である）
で示される化合物またはその塩を反応させて式（ＸＶＩ）：
【化１５】
2015535210.tif 000017
（式中、各定義は上記と同意義である）
で示される化合物またはその塩を得ることを含んでなる製造方法によって得られた式（ＸＶＩ）で示される化合物またはその塩から製造される、上記５記載の式（ＩＩ）で示される化合物またはその塩の製造方法。
９．    Ｒ５Ａがメチルである、上記１〜３および５〜８のいずれかに記載の製造方法。
１０．  Ｌが−ＣＨ２−である、上記１〜９のいずれかに記載の製造方法。
１１．  Ｌが単結合である、上記１〜９のいずれかに記載の製造方法。
１２．  Ｙがハロゲンである、上記１〜１１のいずれかに記載の製造方法。
１３．  Ｐ１がアシルである、上記１〜１２のいずれかに記載の製造方法。
１４．  Ｐ２が置換されていてもよいアラルキルである、上記１〜１３のいずれかに記載の製造方法。
１５．  式（Ｉ−１）：
【化１６】
2015535210.tif 000018
（式中、Ｒ５Ａが低級アルキルであり、
Ｙが脱離基であり、
Ｐ１がアシルまたはアミノ保護基であり、
Ｐ２がカルボキシ保護基である）
で示される化合物またはその塩の製造方法であって、式（ＶＩ）：
【化１７】
2015535210.tif 000019
（式中、各定義は上記と同意義である）
で示される化合物またはその塩と酸とを反応させて、式（Ｉ−１）で示される化合物またはその塩を得ることを含んでなる、製造方法。
１６．  式（ＶＩＩ）：
【化１８】
2015535210.tif 000020
（式中、各定義は上記と同意義である）
で示される化合物またはその塩の製造方法であって、上記６記載の方法によって得られた式（ＩＩＩ）で示される化合物またはその塩を脱プロトン化して式（ＶＩＩ）で示される化合物またはその塩を得ることを含んでなる、製造方法。
１７．    式（ＩＶ）：
【化１９】
2015535210.tif 000021
（式中、波線は結合のα配置およびβ配置の混合物を意味し；その他の記号は上記と同意義であり、以下の場合を除く；
１）Ｌは単結合であり、かつ、Ｙはハロゲンである；  および
２）Ｌは低級アルキレンまたは低級アルケニレンであり、かつＹはアセチルである。）
で示される化合物またはその塩。
１８．    式（ＩＩ）：
【化２０】
2015535210.tif 000022
（式中、各定義は上記と同意義であり、以下の場合を除く；
１）Ｌは単結合であり、かつＹはハロゲンである；および
２）Ｌは低級アルキレンまたは低級アルケニレンであり、かつ、Ｙはアセチルである）
で示される化合物またはその塩。
１９．    式（ＩＩＩ）：
【化２１】
2015535210.tif 000023
（式中、各定義は上記と同意義であり、以下の場合を除く；
１）Ｌは単結合であり、かつＹはハロゲンである；および
２）Ｌは低級アルキレンまたは低級アルケニレンであり、かつ、Ｙはアセチルである）
で示される化合物またはその塩。
２０．    式（ＶＩＩ）：
【化２２】
2015535210.tif 000024
（式中、各定義は上記と同意義であり、以下の場合を除く；
１）Ｌは単結合であり、かつＹはハロゲンである；および
２）Ｌは低級アルキレンまたは低級アルケニレンであり、かつ、Ｙはアセチルである）
で示される化合物またはその塩。
２１．    式（ＸＶＩ）：
【化２３】
2015535210.tif 000025
（式中、
Ｌは低級アルキレンまたは低級アルケニレンであり；
Ｙはハロゲンであり；
Ｒ５は水素であり；
波線は結合のシス型立体配置またはトランス型立体配置、またはその混合物を意味し；
その他の記号は上記と同意義である）
で示される化合物またはその塩。
２２．    Ｙがメタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシまたはｐ−トルエンスルホニルオキシであり；Ｌが単結合であり；かつＲ５Ａがメチルである、上記１７〜２０のいずれかに記載の化合物。
２３．    Ｙがハロゲンであり；Ｌが−ＣＨ２−であり、かつＲ５Ａがメチルである、上記１７〜２０のいずれかに記載の化合物。
２４．    ２−α−メチル−セフェム化合物と塩基を反応させることを含んでなる、２−α−アルキル−セフェム化合物を２−β−アルキル−セフェム化合物に変換する方法。
２５．    式（ＸＶＩ−２）：
【化２４】
2015535210.tif 000026
で示される化合物またはその溶媒和物の結晶。
２６．  粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ）：５．３ ± ０．２°, ７．０ ± ０．２°, １０．２ ± ０．２°, １４．７ ± ０．２°, １５．８ ± ０．２°, １７．４ ± ０．２°, ２１．１ ± ０．２°, および２１．３ ± ０．２°の主要ピークを有する、上記２５記載の結晶。
２７．  式（ＩＩ−３）：
【化２５】
2015535210.tif 000027
で示される化合物またはその溶媒和物の結晶。
２８．    粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ）：５．７ ± ０．２°, ７．８ ± ０．２°, １１．３ ± ０．２°, １４．５ ± ０．２°, ２０．８ ± ０．２°, および ２１．６ ± ０．２°の主要ピークを有する、上記２７記載の結晶。
２９．    式（ＩＩＩ−２）：
【化２６】
2015535210.tif 000028
で示される化合物またはその溶媒和物の結晶。
３０．    粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ）：４．８ ± ０．２°, ７．７ ± ０．２°, ８．１ ± ０．２°, ９．１ ± ０．２°, ９．６ ± ０．２°, １１．４ ± ０．２°, １４．９ ± ０．２°, １６．９ ± ０．２°，１９．３ ± ０．２°, および ２０．２ ± ０．２°の主要ピークを有する、上記２９記載の結晶。
【発明の効果】
【０００７】
本発明の製法および中間体は、２−アルキルセフェム化合物の工業的製造に有用である。本発明を用いることにより、様々な２−アルキルセフェム化合物やそれらの誘導体を、例えば、少ない工程で、高収率で、高純度で、高い選択性で、および／または温和な条件下で、効率的にかつ簡便に合成することができる。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１】図１は、実施例７の（２）で得られた式（ＸＶＩ−２）で示される化合物の結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す。縦軸は強度（ｃｐｓ）、横軸は２θ角（ｄｅｇｒｅｅ）である。約３８°のピークはサンプルホルダーのＡｌのピークである。
【図２】図２は、実施例７の（４）で得られた式（ＩＩ−３）で示される化合物の結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す。縦軸は強度（ｃｐｓ）、横軸は２θ角（ｄｅｇｒｅｅ）である。約３８°のピークはサンプルホルダーのＡｌのピークである。
【図３】図３は、実施例７の（７）で得られた式（ＩＩＩ−２）で示される化合物の結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す。縦軸は強度（ｃｐｓ）、横軸は２θ角ｄｅｇｒｅｅ）である。約３８°のピークはサンプルホルダーのＡｌのピークである。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
本明細書の全体にわたり、単数形の表現（例えば、「ａ」，「ａｎ」，「ｔｈｅ」など、他の言語における対応する冠詞、形容詞など）は、特に言及しない限り、その複数形の概念をも含むと理解されるべきである。また、本明細書において使用される用語は、特に言及しない限り、当該分野で通常用いられる意味で用いられていると理解されるべきである。したがって、他に定義されない限り、本明細書中で使用される全ての技術用語および科学用語は、本発明の属する分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。以下に本明細書において用いられる各用語の定義を説明する。
【００１０】
本明細書で用いられる各用語は、単独または他の用語と組み合わせて用いられる場合も、以下に示す意味である。
【００１１】
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を包含する。ハロゲンは、好ましくは、フッ素、塩素または臭素であり、より好ましくは塩素である。
【００１２】
「低級アルキル」は、炭素数１〜８、好ましくは炭素数１〜６、さらに好ましくは炭素数１〜４の直鎖または分枝状のアルキルを包含し、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ｎ−ヘプチル、イソヘプチル、ｎ−オクチル等が挙げられる。好ましくはメチルである。
【００１３】
「低級アルケニル」は、炭素数１〜８、好ましくは炭素数１〜６、さらに好ましくは炭素数１〜４、最も好ましくは炭素数１または２の直鎖のアルケニルを包含し、例えば、メチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、ｎ−ブチレン、ｎ−ペンチレン、ｎ−ヘキシレン等が挙げられる。
【００１４】
「低級アルケニレン」は、任意の位置に少なくとも１つの二重結合を有する炭素数２〜８、好ましくは炭素数２〜６、さらに好ましくは炭素数２〜４の直鎖のアルケニレンを包含し、例えば、ビニレン、アリレン、プロペニレン、ブテニレン、プレニレン、ブタジエニレン、ペンタニレン、ペンタジエニレン、ヘキセニレン、ヘキサジエニレン等が挙げられる。
【００１５】
「低級アルキニレン」は、任意の位置に少なくとも１つの三重結合を有する炭素数２〜８、好ましくは炭素数２〜６、さらに好ましくは炭素数２〜４の直鎖のアルキニレンを包含し、例えば、エチニレン、プロピニレン、ブチニレン、ペンチニレン、ヘキシニレン等が挙げられる。
【００１６】
「低級アルコキシ」は、炭素数１〜８、好ましくは炭素数１〜６、さらに好ましくは炭素数１〜４の直鎖または分枝状のアルコキシを包含し、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ヘキシロキシ、イソヘプチロキシ、イソヘプチロキシ、ｎ−オクチロキシ、ｎ−オクチロキシ等が挙げられる。
【００１７】
「アラルキル」は、上記「アリール」から選択される１から３の基を有するアルキルを包含し、好ましくはアルキル部分の炭素数が１〜４、より好ましくは１〜２である。例えば、ベンジル、フェネチル、フェニルプロピル、トリチル等が挙げられる。
【００１８】
「ヘテロアラルキル」は、上記「ヘテロアリール」から選択される１から３の基を有するアルキルを包含し、好ましくはアルキル部分の炭素数が１〜４、より好ましくは１〜２である。例えば、フリルメチル、チエニルメチル、ピロリルメチル、ピリジルメチル、チエニルエチル、フリルエチル、イミダゾリルメチル、ベンゾチエニルメチル、チアゾリルメチル等が挙げられる。
【００１９】
「トリ低級アルキルシリル」の「低級アルキル」部分は、上記と同意義である。例えば、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル等が挙げられる。
【００２０】
「アシル」は、ホルミル、置換されていてもよい低級アルキルカルボニル（例：アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、オクタノイル、メトキシエチルカルボニル、２，２，２−トリフルオロエチルカルボニル）、置換されていてもよいアルケニルオキシカルボニル（例：アロック、シンナミルオキシカルボニル）、アルコキシカルボニルアセチル（例：エトキシカルボニルメチルカルボニル）、低級アルコキシ低級アルキルカルボニル（例：メトキシエチルカルボニル）、低級アルキルカルバモイル低級アルキルカルボニル（例：メチルカルバモイルエチルカルボニル）、置換されていてもよいアリールカルボニル（例：ベンゾイル、トルオイル）、置換されていてもよいシクロアルキルオキシカルボニル（例：シクロヘキシルオキシカルボニル）、置換されていてもよいアラルキルオキシカルボニル（例：ベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）、置換されていてもよいヘテロアラルキルカルボニル（例：チエニルメチルカルボニル）等が挙げられる。アシルは以下に述べる式（Ｐ１−１）の基を包含する。
【００２１】
「アリール」は、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル等を包含し、好ましくはフェニルである。
【００２２】
「ヘテロアリール」は、Ｏ，ＳおよびＮから任意に選択される少なくとも１つのヘテロ原子を環内に有する複素環式基を包含する。例えば、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、フリル、チエニル等の５〜６員のヘテロアリール；インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリジニル、インドリニル、イソインドリニル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、プリニル、プテリジニル、ベンゾピラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジル、ピラゾロピリジン、トリアゾロピリジル、イミダゾチアゾリル、ピラジノピリダジニル、キナゾリニル、キノリル、イソキノリル、ナフチリジニル、ジヒドロベンゾフリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ジヒドロベンズオキサジン、テトラヒドロベンゾチエニル等の２環の縮合複素環式基；カルバゾリル、アクリジニル、キサンテニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、ジベンゾフリル、イミダゾキノリル等の３環の縮合複素環式基；ジオキサニル、チイラニル、オキシラニル、オキサチオラニル、アゼチジニル、チアニル、チアゾリジン、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリノ、ジヒドロピリジル、ジヒドロベンズイミダゾリル、テトラヒドロピリジル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチアゾリル、テトラヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジニル、ヘキサヒドロアゼピニル、テトラヒドロジアゼピニル等の非芳香族複素環式基を包含する。好ましくは、複素環式基は、５〜６員のヘテロアリールまたは非芳香族複素環式基であり、より好ましくは、５〜６員のヘテロアリールである。
【００２３】
カルボキシ保護基は、例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ｗｒｉｔｔｅｎ  ｂｙ  Ｔ．  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．（１９９１年）等の中で説明されている。例えば、低級アルキル（例：メチル、エチル、ｔ−ブチル）、低級アルキルカルボニルオキシメチル（例：ピバロイル）、置換されていてもよいアラルキル（例：ベンジル、ベンズヒドリル、フェネチル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−ニトロベンジル）、シリル基（例：ｔ−ブチルジメチルシリル、ジフェニルｔ−ブチルシリル）等が挙げられる。
【００２４】
アミノ保護基は、例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ｗｒｉｔｔｅｎ  ｂｙ  Ｔ．  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．（１９９１年）等の中で説明されている。例えば、フタルイミド、アシル（例：ホルミル、置換されていてもよいアルキルカルボニル（クロロアセチル、トリクロロアセチルなど）、低級アルコキシカルボニル（ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル等）、低級アルケニルオキシカルボニル（アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）等）、置換されていてもよいアラルキルオキシカルボニル（ベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル等）、置換されていてもよいヘテロアラルキルカルボニル（チエニルメチルカルボニル等）、置換されていてもよいアラルカノイル（ｐ−ニトロベンゾイル等）、置換されていてもよいアラルキル（トリチル、ベンズヒドリル（ＢＨ）等）、置換されていてもよいアリールアミノ（Ｎ−ベンジリデン、Ｎ−サリチリデン、Ｎ−２−メトキシベンジリデン等）、置換されていてもよい低級アルキルイミノ（Ｎ−イソプロピリデン等）、トリ低級アルキルシリル（トリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル等）等が挙げられる。
【００２５】
ヒドロキシ保護基は、例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ｗｒｉｔｔｅｎ  ｂｙ  Ｔ．  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．（１９９１年）等の中で説明されている。例えば、炭素数１〜４のアルコキシカルボニル（例：ｔ−ブチルオキシカルボニル）のような低級アルコキシカルボニル、ハロゲン化された炭素数１〜３のアルコキシカルボニル（例：２−ヨードエチルオキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエチルオキシカルボニル）のようなハロゲン化された低級アルコキシカルボニル、ベンゼン環に置換基を有していてもよい、フェニル−（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル（ベンジルオキシカルボニル、ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル）のようなアリール低級アルコキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、トリ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルシリル（例：トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル）のようなトリ低級アルキルシリル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシメチル（例：メトキシメチル）、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルコキシメチル（例：２−メトキシエトキシメチル）、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオメチル（例：メチルチオメチル）のような置換メチル、テトラヒドロピラニル等が挙げられる。
【００２６】
塩としては、例えば、アルカリ金属（例：リチウム、ナトリウム、カリウム等）、アルカリ土類金属（例：カルシウム、バリウム等）、マグネシウム、遷移金属（例：亜鉛、鉄等）、アンモニア、有機塩基（例：トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、メグルミン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、ピリジン、ピコリン、キノリン等）およびアミノ酸との塩、または無機酸（例：塩酸、硫酸、硝酸、炭酸、臭化水素酸、リン酸、沃化水素酸等）、および有機酸（例：ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、マンデル酸、グルタル酸、リンゴ酸、安息香酸、フタル酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸等）との塩が挙げられる。特に、塩酸、硫酸、リン酸、酒石酸、メタンスルホン酸との塩等が挙げられる。これらの塩は、水和物やアルコール和物のような溶媒和物を形成してもよい。
【００２７】
脱離基はハロゲン（Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，Ｆ）、アセトキシ、置換スルホニルオキシ（例：メタンスルホニルオキシ、置換されていてもよいベンゼンスルホニルオキシ（例：ベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ）、トリフルオロメタンスルホニルオキシ）等を包含する。好ましくは、ハロゲン（Ｃｌ、Ｂｒ，Ｉ）、アセトキシ、メタンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシまたはトリフルオロメタンスルホニルオキシである。より好ましくは、ハロゲン（Ｃｌ，Ｂｒ、Ｉ）、アセトキシ、メタンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシである。
【００２８】
本発明の中間体は、様々な２−アルキルセフェム化合物を得るために、必要に応じてアミノ保護基および／またはカルボキシ保護基の脱保護を組み合わせながら、セフェム骨格の３位、４位、および／または７位の側鎖部分をそれぞれ形成するための様々な試薬と反応させることができる。
【００２９】
Ｐ１がアシルの場合、好ましくは下式：
【化２７】
2015535210.tif 000029
（式中、Ｒ１は置換されていてもよい炭素環式基、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよい複素環式基、または置換されていてもよいヘテロアリールオキシ；
Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂについては、
ａ）Ｒ２Ａは水素、置換されていてもよいアミノ、−ＳＯ３Ｈ、置換されていてもよいアミノスルホニル、カルボキシル、置換されていてもよい低級アルキルオキシカルボニル、置換されていてもよいカルバモイル、ヒドロキシ、または置換カルボニルオキシ；およびＲ２Ｂは水素である、ただし、Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂが同時に水素ではない、または、
ｂ）Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂが一緒になって、置換されていてもよいメチリデンまたは置換されていてもよいヒドロキシイミノを形成する。）
で示される基である。
【００３０】
Ｒ１の「置換されていてもよい炭素環式基」、「置換されていてもよいアリールオキシ」、「置換されていてもよいヘテロアリールオキシ」または「置換されていてもよい複素環式基」の例としては、フェニル、アミノチアゾール、アミノチアジアゾール、チオフェン、フラン、ベンゾチアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、アミノピリジン、フェノキシ、ピリジルオキシ等が挙げられ、各基はヒドロキシおよび／またはハロゲンで置換されていてもよい。好ましい例としては、下式：
【化２８】
2015535210.tif 000030
が挙げられる。
【００３１】
Ｒ２Ａの例としては、水素、置換されていてもよいアミノ、−ＣＯＯＨ，−ＳＯ３Ｈ、置換されていてもよいアミノスルホニル、カルボキシ、置換されていてもよいカルバモイル、ヒドロキシ、置換カルボニルオキシ等が挙げられる。
【００３２】
上記の式（Ｐ１−１）の基において、好ましくはＲ２Ｂが水素であり、かつ、Ｒ２Ａが以下の基：
１）以下に示す置換アミノ基：
【化２９】
2015535210.tif 000031
２）以下に示す置換アミノスルホニル基：
【化３０】
2015535210.tif 000032
（式中、環Ｂは置換されていてもよい複素環式基を表す）；
３）以下に示す、置換カルバモイル基：
【化３１】
2015535210.tif 000033
（式中、環Ｂは置換されていてもよい複素環式基を表す）；または
４）以下に示す、置換カルボニルオキシ：
【化３２】
2015535210.tif 000034
（式中、環Ｂは置換されていてもよい）
である。
【００３３】
あるいは、Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂは一緒になって、以下に示す置換されていてもよいメチリデン基：
【化３３】
2015535210.tif 000035
（式中、Ｒ９は置換されていてもよい低級アルキルである）
を形成してもよい。好ましくは、式：
【化３４】
2015535210.tif 000036
で示される基である。
【００３４】
また、Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂは一緒になって、以下に示す置換されていてもよいヒドロキシイミノ：
【化３５】
2015535210.tif 000037
（式中、Ｒ９は上記と同意義である）を形成してもよい。好ましくは、下式：
【化３６】
2015535210.tif 000038
（式中、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン、ヒドロキシル基、カルボキシル基、置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよい炭素環式基または置換されていてもよい複素環式基であるか、または
Ｒ７およびＲ８が隣接原子と一緒になって置換されていてもよい炭素環式基または置換されていてもよい複素環式基を形成してもよい；
Ｑは単結合、置換されていてもよい炭素環式基または置換されていてもよい複素環式基であり；および
ｍは０〜３の整数である）
で示される基である。
【００３５】
「Ｒ７およびＲ８」の例としては、水素、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、カルボキシ、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、カルボキシメチル、カルボキシエチル、カルバモイルメチル、カルバモイルエチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシエチル、エトキシエチル、メチルチオメチル、エチルチオメチル、ベンジル、４−ヒドロキシベンジル、４−メトキシベンジル、４−カルボキシベンジル、３，４−ジヒドロキシベンジル、フェニル、４−ヒドロキシフェニル、３，４−ジヒドロキシフェニル、ナフチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、フリルおよびチエニル等が挙げられる。
【００３６】
Ｒ７およびＲ８の好ましい組み合わせは、（Ｒ７、Ｒ８）が（水素、水素）、（メチル、水素）、（水素、メチル）、（メチル、メチル）、（エチル、水素）、（水素、エチル）、（エチル、エチル）、（フェニル、水素）、（水素、フェニル）、（ジヒドロキシフェニル、水素）、（水素、ジヒドロキシフェニル）、（カルボキシメチル、水素）、（水素、カルボキシメチル）、（カルボキシエチル、水素）、（水素、カルボキシエチル）、（ヒドロキシエチル、水素）、（水素、ヒドロキシエチル）、（カルバモイルメチル、水素）、（水素、カルバモイルメチル）、（トリフルオロメチル、水素）、（カルボキシ、水素）、（カルバモイルエチル、水素）、（ベンジル、水素）、（ジヒドロキシベンジル、水素）等が挙げられる。Ｒ７およびＲ８のより好ましい組み合わせは、（Ｒ７，Ｒ８）が（メチル、メチル）、（水素、カルボキシメチル）および（カルボキシエチル、水素）が挙げられる。
【００３７】
上記置換ヒドロキシイミノの好ましい例としては、以下の基が挙げられる。
【化３７】
2015535210.tif 000039
【００３８】
上記置換ヒドロキシイミノのより好ましい例としては、以下の基が挙げられる。
【化３８】
2015535210.tif 000040
【００３９】
式：
【化３９】
2015535210.tif 000041
（式中、各定義は上記と同意義である）
における「Ｒ７およびＲ８が隣接原子と一緒になって置換されていてもよい炭素環式基または置換されていてもよい複素環式基を形成」する場合、Ｒ７およびＲ８は、置換基群αから選択される基で置換されていてもよいシクロアルカン、シクロアルケン、または非芳香族複素環を形成してもよい。
【００４０】
例えば、
上記式中の基：
【化４０】
2015535210.tif 000042
は、以下に示される基：
【化４１】
2015535210.tif 000043
（式中、各々の環は置換基群αから選択される基で置換されていてもよい）
を包含する。
【００４１】
「Ｑ」の例としては、単結合、フェニル、ピリジル等が挙げられる。特に好ましくは単結合である。
【００４２】
「ｍ」は好ましくは０または１であり、特に０が好ましい。
【００４３】
この態様における好ましい例としては、以下に示すものが挙げられる。
【化４２】
2015535210.tif 000044
【００４４】
Ｐ１のより好ましい例としては、以下に示すものが挙げられる。
【化４３】
2015535210.tif 000045
（式中、各定義は上記と同意義である）
【００４５】
化合物ＸＶＩ−２、化合物ＩＩ−３、化合物ＩＩＩ−２の結晶は、粉末Ｘ線回折によって得られる特徴的なピークまたは主要なピークによって特定することができる。これらの結晶は水和物やアルコール和物のような溶媒和物になることもある。これらの結晶を単離し用いることにより、２−アルキルセフェムの合成をより効率的に行うことができる。
【００４６】
本発明の結晶を粉末Ｘ線回折で測定する時、測定機器または測定条件によってある程度のピークの測定誤差が生じることがある。特に、例えば、２θの値においては、約±０．２の測定誤差が生じる可能性がある。たとえ非常に高精度の装置を使ったとしても、約±０．１の測定誤差が生じる可能性がある。それゆえに、各結晶構造を特定する際には測定誤差を考慮するべきである。
【００４７】
本発明の結晶は安定性がよく、取扱いもよく、および／または高純度である。
【００４８】
本発明の製造法を以下に示す。
【化４４】
2015535210.tif 000046
（式中、Ｐ１はアミノ保護基であり；Ｐ２はカルボキシ保護基であり；Ｐ３はヒドロキシ保護基であり；Ｙは脱離基（例：ハロゲン（Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，Ｆ）、アセトキシ、）置換スルホニルオキシ（例：メタンスルホニルオキシ、置換されていてもよいベンゼンスルホニルオキシ（ベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ等）、トリフルオロメタンスルホニルオキシ）等）であり；Ｒ５は水素または低級アルキルであり；その他の記号は上記と同意義である）
【００４９】
第１工程
化合物（ＶＩＩＩ）の４−カルボキシ基を常法によりカルボキシ保護基で保護することにより、化合物（ＩＸ）を得る。カルボキシ保護基としては、ジフェニルメチル、ｐ−メトキシベンジル等が例示される。
反応溶媒としては、例えば、エーテル（例：ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル）、エステル類（例：ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル）、ハロゲン化炭化水素類（例：ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素）、炭化水素類（例：ｎ−ヘキサン、ベンゼン、トルエン）、アミド類（例：ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン）、ケトン類（例：アセトン、メチルエチルケトン）、ニトリル類（例：アセトニトリル、プロピオニトリル）、ジメチルスルホキシド、水およびそれらの混合溶媒が挙げられる。
反応温度は通常約−１００℃から１００℃、好ましくは約−８０℃から８０℃、より好ましくは約−６０℃から６０℃の範囲である。反応時間は用いる試薬、溶媒または反応温度によって異なるが、通常０．５〜２４時間である。
アミノ保護基の例としては、フタルイミド、アシル（ホルミル、置換されていてもよいアルキルカルボニル（クロロアセチル、トリクロロアセチル等）、低級アルコキシカルボニル（ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル等）、低級アルケニルオキシカルボニル（アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ））等）、置換されていてもよいアラルキルオキシカルボニル（ベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル等）、置換されていてもよいヘテロアラルキルカルボニル（チエニルメチルカルボニル等）、置換されていてもよいアラルカノイル（ｐ−ニトロベンゾイル等）、置換されていてもよいアラルキル（トリチル、ベンズヒドリル（ＢＨ）等））、置換されていてもよいアリールイミノ（Ｎ−ベンジリデン、Ｎ−サリチリデン、Ｎ−２−メトキシベンジリデン等）、置換されていてもよい低級アルキルイミノ（Ｎ−イソプロピリデン等）、トリ低級アルキルシリル（トリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル等）等が挙げられる。好ましくは、アミノ保護基は置換されていてもよいヘテロアラルキルカルボニル（チエニルメチルカルボニル等）、低級アルコキシカルボニル（ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル等）、置換されていてもよいアラルキル（トリチル、ベンズヒドリル（ＢＨ）等）、ホルミル、クロロアセチル、トリクロロアセチルまたはトリ低級アルキルシリル（トリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル等）であり、より好ましくは、置換されていてもよいヘテロアラルキルカルボニル（チエニルメチルカルボニル等）である。
ヒドロキシ保護基の例としては、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル（例：ｔ−ブチルオキシカルボニル）のような低級アルコキシカルボニル、ハロゲン化されたＣ１−Ｃ３アルコキシカルボニル（例：２−ヨードエチルオキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエチルオキシカルボニル）のようなハロゲン化低級アルコキシカルボニル、ベンゼン環上に置換基を有していても良いフェニル−Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル（ベンジルオキシカルボニル、ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル）のようなアリール低級アルコキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、トリ−Ｃ１−Ｃ４アルキルシリル（例：トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル）のようなトリ低級アルキルシリル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシメチル（例：メトキシメチル）、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルコキシメチル（例：２−メトキシエトキシメチル）、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオメチル（例：メチルチオメチル）のような置換メチル、テトラヒドロピラニル等が挙げられる。
【００５０】
第２工程
化合物（ＩＸ）を当業者周知の酸化剤（例： ｍ−クロロ過安息香酸、過酢酸、過ギ酸、過酸化水素）を用いて酸化反応に付することにより、化合物（Ｘ）を得る。
反応溶媒は例えば、エーテル類 （例：アニソール、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル）、エステル類 （例：ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸イソプロピル）、ハロゲン化炭化水素類（例：ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素）、炭化水素類 （例：ｎ−ヘキサン、ベンゼン、トルエン）、アミド類（例：ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン）、ケトン類（例：アセトン、メチルエチルケトン）、ニトリル類（例：アセトニトリル、プロピオニトリル）、ニトロ類（例：ニトロメタン、ニトロエタン、ニトロベンゼン）、ジメチルスルホシキド、水、およびこれらの溶媒から２またはそれ以上の混合溶媒が挙げられる。好ましくは、ハロゲン化炭化水素類（例：ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素）を溶媒として用いる。
反応温度は通常約−１００℃〜１００℃、好ましくは−８０℃〜５０℃、より好ましくは−５０℃〜０℃の範囲である。
反応時間は、用いる試薬、溶媒または反応温度によって異なるが、通常０．５〜２４時間である。
【００５１】
第３工程
化合物（Ｘ）を、アルデヒド（すなわち、Ｒ５ＣＨＯ）および１級または２級アミンと反応させ、化合物（ＸＩ）を得る。
アルデヒドとしては、例えば、ホルムアルデヒドおよび低級アルキルアルデヒド（例：アセトアルデヒド、プロピオンアルデヒド）が挙げられる。アルデヒドは、一般的に１モルの化合物（Ｘ）に対して約１〜１００ モル、好ましくは、１〜３０モルの量で用いられる。
１級または２級アミンとしては、例えば、メチルアミン、ジメチルアミン、エチルアミンおよびジエチルアミンが挙げられる。１級または２級アミン（その塩も包含する）は、一般的に１モルの化合物（Ｘ）に対して約１〜１００モル、好ましくは１〜３０モルの量で用いる。
反応溶媒としては、例えば、エーテル類 （例：ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル）、エステル類（例： ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル）、ハロゲン化炭化水素類（例：ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素）、炭化水素類（例：ｎ−ヘキサン、ベンゼン、トルエン）、アミド類（例：ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン）、ケトン類（例：アセトン、メチルエチルケトン）、ニトリル類（例：アセトニトリル、プロピオニトリル）、ジメチルスルホキシド、水、およびそれらの混合溶媒が挙げられる。
反応温度は一般的に約−１００℃〜１００℃、好ましくは約−８０℃〜８０℃、より好ましくは約０℃〜８０℃の範囲である。
反応時間は用いる試薬、溶媒または反応温度によって異なるが、通常は０．５〜２４時間である。
【００５２】
第４工程
化合物（ＸＩ）を、還元剤（例：亜鉛、銅、それらの混合物）および酸（例：塩酸、酢酸、ギ酸）と反応させて、化合物 （ＶＩ）を得る。
亜鉛は、好ましくは１モルの化合物（ＸＩ）に対して約１〜１００モル、より好ましくは１〜３０モルの量で用いる。酸（例：塩酸、酢酸、ギ酸）は、好ましくは１モルの化合物（ＸＩ）に対して１〜１００モル、より好ましくは１〜３０モルの量で用いる。
反応溶媒としては、例えば、エーテル類（例：ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル）、エステル類（例：ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル）、ハロゲン化炭化水素類（例：ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素）、炭化水素類（例：ｎ−ヘキサン、ベンゼン、トルエン）、アミド類（例：ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン）、ケトン類（例：アセトン、メチルエチルケトン）、ニトリル類（例：アセトニトリル、プロピオニトリル）、酸（例：塩酸、酢酸、ギ酸）、ジメチルスルホキシド、水、およびそれらの混合溶媒が挙げられる。
反応温度は通常、約−１００℃〜１００℃、好ましくは約−８０℃〜８０℃、より好ましくは約−２０℃〜６０℃の範囲である。
反応時間は用いる試薬、溶媒および反応温度によって異なるが、通常０．５〜２４時間である。
【００５３】
第５工程
化合物（ＶＩ）を酸（例：塩酸、酢酸、ギ酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸）と反応させ、化合物（Ｉ―１）を得る。
好ましくは、酸は塩酸または臭化水素酸である。
酸は一般的に、１モルの化合物（ＶＩ）に対して約１〜１００モル、好ましくは１〜３０モルの量で用いる。
反応溶媒は例えば、エーテル類（例：アニソール、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル）、エステル（例：ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸イソプロピル）、ハロゲン化炭化水素類（例：ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素）、炭化水素類（例：ｎ−ヘキサン、ベンゼン、トルエン）、アミド類（例：ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン）、ケトン類（例：アセトン、メチルエチルケトン）、ニトリル類（例：アセトニトリル、プロピオニトリル）、ニトロ類（例：ニトロメタン、ニトロエタン、ニトロベンゼン）、ジメチルスルホキシド、水、およびこれらの溶媒から選択される２つ以上の混合溶媒等が挙げられる。好ましくはジオキサンを溶媒として用いる。
反応温度は通常約−１００℃〜１００℃、好ましくは約−１０℃〜５０℃、より好ましくは約−５℃〜３０℃の範囲である。
反応時間は用いる試薬、溶媒または反応温度によって異なるが、通常０．５〜２４時間である。
【００５４】
【化４５】
2015535210.tif 000047
（式中、各記号は上記と同意義である）
【００５５】
第６工程
化合物（Ｉ）を当業者によく知られた酸化剤（例：ｍ−クロロ過安息香酸、過酢酸、過ギ酸、過酸化水素）と反応させ、立体異性体混合物であるスルホキシド化合物（ＩＶ）を得る。
好ましくは、酸化剤はｍ−クロロ過安息香酸である。
反応溶媒としては、例えば、エーテル類（例：アニソール、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル）、エステル類（例：ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸イソプロピル）、ハロゲン化炭化水素類（例：ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素）、炭化水素類（例：ｎ−ヘキサン、ベンゼン、トルエン）、アミド類（例：、ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン）、ケトン類（例：アセトン、メチルエチルケトン）、ニトリル類（例：アセトニトリル、プロピオニトリル）、ニトロ類（例：ニトロメタン、ニトロエタン、ニトロベンゼン）、ジメチルスルホキシド、水、およびこれらの溶媒から選択される２つ以上の混合溶媒が挙げられる。好ましくは、ハロゲン化炭化水素類（例：ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素）を溶媒として用いる。
反応温度は通常約−１００℃〜１００℃、好ましくは約−８０℃〜５０℃、より好ましくは約−６０℃〜−２０℃である。
反応時間は用いる試薬、溶媒、または反応温度によって異なるが、通常は０．５〜２４時間である。
上記スキーム２の中の、式 （ＩＶ）：
【化４６】
2015535210.tif 000048
は以下の構造：
【化４７】
2015535210.tif 000049
またはそれらの混合物を包含する。
【００５６】
第７工程
式（ＩＶ）で示されるスルホキシド化合物の立体異性体混合物を塩基（例：トリエチルアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、メグルミン、ジイソプロピルエチルアミン、エチレンジアミン、ピリジン、ピコリン、キノリン）と反応させて、主生成物として単一の立体異性体のスルホキシド化合物（ＩＩ）を得る。本反応により、２−α―アルキルセフェム化合物を２−β−アルキルセフェム化合物（ＩＩ）に変換することができる。
好ましくは、塩基はトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンである。
反応溶媒としては、例えば、エーテル類（例：アニソール、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル）エステル類（例：ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸イソプロピル）、ハロゲン化炭化水素類（例：ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素）、炭化水素類（例：ｎ−ヘキサン、ベンゼン、トルエン）、アミド類（例：ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン）、ケトン類（例：アセトン、メチルエチルケトン）、ニトリル類（例：アセトニトリル、プロピオニトリル）、ニトロ類（例：ニトロメタン、ニトロエタン、ニトロベンゼン）、ジメチルスルホキシド、水、およびこれらの溶媒から選択される２つ以上の混合溶媒が挙げられる。好ましくは、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、メタノール、ジクロロメタン、クロロホルム、またはエタノールを溶媒として用いる。より好ましくは、アセトンを溶媒として用いる。
反応温度は通常約−１００℃〜１００℃、好ましくは約−８０℃〜５０℃、より好ましくは約０℃〜３０℃の範囲である。
反応時間は用いる試薬、溶媒、または反応温度によって異なるが、通常０．５〜２４時間である。
より好ましくは、得られた化合物（ＩＩ）を、例えば、カラムクロマトグラフィーにより精製して、より高純度の化合物（ＩＩ）を得ることができる。
【００５７】
第８工程
化合物（Ｉ）を酸化剤と反応させ、主生成物としてスルホキシド化合物（Ｖ）を得る。化合物（Ｖ）は単離するしないにかかわらず、次の第９工程に用いることができる。
酸化剤は好ましくは過酸（例：ｍ−クロロ過安息香酸、過酢酸、過ギ酸、過酸化水素、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド）、より好ましくは反応後の後処理において水で洗浄可能である過酸（例：過酢酸、過ギ酸、過酸化水素、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド）である。酸化剤は一般的に、１モルの化合物（Ｉ）に対して約１〜１００モル、好ましくは１〜３０モルの量で用いる。反応溶媒としては、例えば、アルコール類（例：メタノール、エタノール）、ハロゲン化炭化水素類（例：ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素）、炭化水素類（例：ｎ−ヘキサン、ベンゼン、トルエン）、アミド類（例：ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン）が挙げられる。好ましくは、ハロゲン化炭化水素類（例：ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素）を溶媒として用いる。
反応温度は通常約−１００℃〜１００℃、好ましくは約−２０℃〜２０℃、より好ましくは約−１０℃〜１０℃の範囲である。
反応時間は使用する試薬、溶媒または反応温度によって異なるが、通常０．５〜２４時間である。
クエンチおよび反応後の処理は、酸化反応の慣用法にて行うことができ、洗浄溶媒は好ましくは水または飽和食塩水である。
【００５８】
第９工程
第８工程において得られた化合物（Ｖ）を塩基（例：トリエチルアミン、酢酸ナトリウム、トリメチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、エタノールアミン、エチレンジアミン、ピリジン、ピコリン、キノリン、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム）と反応させ、単一の立体異性体のスルホキシド合物（ＩＩ）を得る。好ましくは、塩基は酢酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、または炭酸ナトリウムであり、より好ましくは酢酸ナトリウムである。
反応溶媒としては、例えば、水、アルコール類（例：メタノール、エタノール）、ハロゲン化炭化水素類（例：ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素）、炭化水素類（例：ｎ−ヘキサン、ベンゼン、トルエン、アミド類（例：ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン）、ニトリル類（例：アセトニトリル、プロピオニトリル）またはそれらの混合溶媒である。好ましい反応溶媒は、アセトニトリルと水の混合物である。
反応温度は通常約−１００℃〜１００℃、好ましくは約−５０℃〜５０℃、より好ましくは約０℃〜４０℃の範囲である。
反応時間は用いる試薬、溶媒または反応温度によって異なるが、通常０．５〜２４時間である。２０℃〜４０℃で０．５〜４時間反応させた後、０℃〜１０℃に１８〜２４時間冷却することが好ましい。反応時の好ましいｐＨは５〜８である。
【００５９】
第１０工程
化合物（ＩＩ）を還元剤（例：三塩化リン、三臭化リン）と反応させ、化合物（ＩＩＩ）を得る。
還元剤（例：三塩化リン、三臭化リン）は一般的に、１モルの化合物（ＩＩ）に対して約１〜１００モル、好ましくは１〜３０モルの量で用いる。
反応溶媒としては、例えば、ハロゲン化炭化水素類（例：ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素）、炭化水素類（例：ｎ−ヘキサン、ベンゼン、トルエン）、アミド類（例：ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン）である。
反応温度は通常、約−１００℃〜１００℃、好ましくは約−８０℃〜５０℃、より好ましくは約−６０℃〜０℃である。
反応時間は使用する試薬、溶媒または反応温度によって異なるが、通常は０．５〜２４時間である。
【００６０】
第１１工程
化合物（ＩＩＩ）をＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ｗｒｉｔｔｅｎ  ｂｙ  Ｔ．  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．（１９９１年）等に記載された常法により、７−アミノ保護基（Ｐ１）を脱保護することにより、化合物（ＶＩＩ）を得る。例えば、７位側鎖のアミドをアミノ基にする加水分解反応の後、化合物を塩酸のようなハロゲン化水素酸で処理する。反応溶媒としては、例えば、エーテル類（例：アニソール、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル）、エステル類（例：ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸イソプロピル）、ハロゲン化炭化水素類（例：ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素）、炭化水素類（例：ｎ−ヘキサン、ベンゼン、トルエン）、アミド類（例：ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン）、ケトン類（例：アセトン、メチルエチルケトン）、ニトリル類（例：アセトニトリル、プロピオニトリル）、ニトロ類（例：ニトロメタン、ニトロエタン、ニトロベンゼン）、ジメチルスルホキシド、水およびそれらの溶媒から選択される２つ以上の混合溶媒である。
反応温度は通常約−１００℃〜１００℃、好ましくは約−５０℃〜５０℃、より好ましくは約−４０℃〜３０℃の範囲である。
反応時間は用いる試薬、溶媒または反応温度によって異なるが、通常は０．５〜２４時間である。
【００６１】
【化４８】
2015535210.tif 000050
（式中、Ｐ１はアシルまたはアミノ保護基であり；Ｐ２はカルボキシ保護基であり；Ｌは単結合、低級アルキレンまたは低級アルケニレンであり；Ｙは脱離基（例：ハロゲン（Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ）、アセトキシ、置換スルホニルオキシ（例：メタンスルホニルオキシ、置換されていてもよいベンゼンスルホニルオキシ（例：ベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ）、トリフルオロメタンスルホニルオキシ）等）であり；Ｒ５は水素または低級アルキルであり；その他の記号は上記と同意義である。）
【００６２】
第１２工程
化合物（ＸＸ）またはその塩の７−アミノ基を、アシル化試薬を用いてアシル化するかまたは、常法によりアミノ保護基で保護することによって、化合物（ＸＶＩＩ）を得る。アミノ保護基としてはベンジル、フェノキシメチルカルボニル、チエニルメチルカルボニル等が例示される。
反応溶媒としては、例えば、エーテル類（例：ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル）、エステル類（例： ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル）、ハロゲン化炭化水素類（例：ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素）、炭化水素類（例：ｎ−ヘキサン、ベンゼン、トルエン）、アミド類（例：ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン）、ケトン類（例：アセトン、メチルエチルケトン）、ニトリル類（例：アセトニトリル、プロピオニトリル）、ジメチルスルホキシド、水およびそれらの混合溶媒が挙げられる。
反応温度は、通常約−１００℃〜１００℃、好ましくは約−８０℃〜８０℃、より好ましくは約−６０℃〜６０℃の範囲である。反応時間は用いる試薬、溶媒または反応温度によって異なるが、通常０．５〜２４時間である。
アミノ保護基の例としては、フタルイミド、アシル（例：ホルミル、置換されていてもよいアルキルカルボニル（例：クロロアセチル、トリクロロアセチル）、低級アルコキシカルボニル（例：ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル）、低級アルケニルカルボニル（例：アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）、置換されていてもよいアラルキルオキシカルボニル（例：ベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）、置換されていてもよいヘテロアラルキルカルボニル（例：チエニルメチルカルボニル））、置換されていてもよいアラルカノイル（例：ｐ−ニトロベンゾイル）、置換されていてもよいアラルキル（例：トリチル、ベンズヒドリル（ＢＨ））、置換されていてもよいアリールイミノ（例：Ｎ−ベンジリデン、Ｎ−サリチリデン、Ｎ−２−メトキシベンジリデン等）、置換されていてもよい低級アルキルイミノ（例：Ｎ−イソプロピリデン）、トリ低級アルキルシリル（例：トリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）等が挙げられる。アミノ保護基は、好ましくは、置換されていてもよいヘテロアラルキルカルボニル（例：チエニルメチルカルボニル）、低級アルコキシカルボニル（例：ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル）、置換されていてもよいアラルキル（例：トリチル、ベンズヒドリル（ＢＨ））、ホルミル、クロロアセチル、トリクロロアセチルまたはトリ低級アルキルシリル（例：トリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）であり、さらに好ましくは、置換されていてもよいヘテロアラルキルカルボニル（例：チエニルメチルカルボニル）である。
カルボキシ保護基の例としては、低級アルキル（例：メチル、エチル、ｔ−ブチル）、低級アルキルカルボニルオキシメチル （例：ピバロイル）、置換されていてもよいアラルキル（例：ベンジル、ベンズヒドリル、フェネチル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−ニトロベンジル）、シリル基（ｔ−ブチルジメチルシリル、ジフェニル（ｔ−ブチル）シリル）等が挙げられる。
【００６３】
第１３工程
化合物（ＸＶＩＩ）を当業者によく知られた酸化剤（例：ｍ−クロロ過安息香酸、過酢酸、過ギ酸、過酸化水素）を用いる酸化反応に付することにより、化合物（ＸＶ）を得る。
反応溶媒としては、例えば、エーテル類（例：アニソール、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル）、エステル類（例：ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸イソプロピル）、ハロゲン化炭化水素類（例：ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素）、炭化水素類（例：ｎ−ヘキサン、ベンゼン、トルエン）、アミド類（例：ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン）、ケトン類（例：アセトン、メチルエチルケトン）、ニトリル類（例：アセトニトリル、プロピオニトリル）、ニトロ類（例： ニトロメタン、ニトロエタン、ニトロベンゼン）、ジメチルスルホキシド、水およびこれらの溶媒から選択される２つ以上の混合溶媒が挙げられる。好ましくは、ハロゲン化炭化水素類（例：ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素）が用いられる。
反応温度は通常約−１００℃〜１００℃、好ましくは約−８０℃〜５０℃、さらに好ましくは約−５０℃〜０℃の範囲である。
反応時間は使用する試薬、溶媒または反応温度によって異なるが、通常０．５〜２４時間である。
【００６４】
第１４工程
アルデヒド、アミンおよび化合物（ＸＶ）を反応させることにより、化合物（ＸＶＩ）を得る。該反応は、酸存在下で行うことが好ましい。
アルデヒドは通常式：Ｒ５Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、（式中、Ｒ５は水素または低級アルキルである）で示される。
アルデヒドは自己重合体（例：パラホルムアルデヒド、パラアルデヒド、トリオキサン）、水和物、ヘミアセタール、アセタール等のようなアルデヒド等価体を包含する。
アミンとしては１級アミン、２級アミン、３級アミン、アミノ酸およびそれらの塩
（例：塩酸塩、硫酸塩）、が挙げられ、好ましくは２級アミン（例：ジメチルアミン、ジイソプロピルアミン、Ｎ−メチル−ｐ−アニシジン、モルホリン、ピロリジン）またはアミノ酸（例：Ｌ−プロリン、Ｄ−プロリン、Ｎ−メチルグリシン）である。
アルデヒドとアミンを反応させて得られるイミンを、アルデヒドとアミンの代わりに用いることができる。
酸としては酢酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸が挙げられる。
酸は一般的に、１モルの化合物（ＸＶ）に対して約０．５〜１００モル、好ましくは１〜２０モルの量で用いる。
反応溶媒としては、例えば、エーテル類（例：アニソール、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル）、エステル類（例：ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸イソプロピル）、ハロゲン化炭化水素類（例：ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素）、炭化水素類（例：ｎ−ヘキサン、ベンゼン、トルエン）、アミド類（例：ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン）、ニトリル類（例：アセトニトリル、プロピオニトリル）、ニトロ類（例：ニトロメタン、ニトロエタン、ニトロベンゼン）、ジメチルスルホキシド、水、およびそれらの溶媒から選択される２つ以上の混合溶媒が挙げられる。好ましくは、ハロゲン化炭化水素類（例：ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素）、アミド類（例：ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン）またはエーテル類（例：アニソール、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル）が用いられる。
反応温度は通常約−１００℃〜１００℃、好ましくは約−８０℃〜８０℃、より好ましくは約−２０℃〜７０℃の範囲である。
反応時間は用いる試薬、溶媒、または反応温度によって異なるが、通常０．５〜２４時間である。
【００６５】
第１５工程
化合物（ＸＶＩ）を還元剤（例：ボラン−エーテル複合体、水素化ホウ素ナトリウム、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド、水素化アルミニウムリチウム、ジイソブチルアルミニウムヒドリド）と反応させ、化合物（ＩＩ）を得る。
還元剤の好ましい例は、水素化ホウ素ナトリウムまたはボラン−ＴＨＦ複合体である。還元剤は、好ましくは、１モルの化合物（ＸＶＩ）に対して約０．１〜１０モル、より好ましくは０．２〜５モルの量で用いる。
反応溶媒としては、例えば、アルコール類（例：メタノール、エタノール、イソプロパノール）、エーテル類（例：ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル）、エステル類（例：ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル）、ハロゲン化炭化水素類（例：ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素）、炭化水素類（例：ｎ−ヘキサン、ベンゼン、トルエン）、アミド類（例：ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン）、ケトン類（例：アセトン、メチルエチルケトン）、ニトリル類（例：アセトニトリル、プロピオニトリル）、酸（例：塩酸、アルキルカルボン酸（例：酢酸、プロピオン酸）、ギ酸、トリフルオロ酢酸、ヒドロキシ酸（例：クエン酸、酒石酸）、ジカルボン酸（例：シュウ酸、マレイン酸）、スルホン酸（例：ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸））、ジメチルスルホキシド、水およびそれらの混合物が挙げられる。
反応温度は通常、約−１００℃〜１００℃、好ましくは約−８０℃〜５０℃、より好ましくは約−８０℃〜０℃である。
化合物（ＩＩ）は、化合物（ＸＶＩ）をＨ２ガス存在下、金属触媒を用いて水素化反応を行うことによって得ることができる。
該金属触媒としては、ロジウム金属、パラジウム炭素、酸化白金等が挙げられる。
反応溶媒は例えば、アルコール類（例：メタノール、エタノール、イソプロパノール）、エーテル類（例：ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル）、エステル類（例：ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル）、ハロゲン化炭化水素類（例：ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素）、炭化水素類（例：ｎ−ヘキサン、ベンゼン、トルエン）、アミド類（例：ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン）、ケトン類（例：アセトン、メチルエチルケトン）、ニトリル類（例：アセトニトリル、プロピオニトリル）、酸（例：塩酸、酢酸、ギ酸）、ジメチルスルホキシド、水、およびそれらの混合物が挙げられる。
反応時間は用いる試薬、溶媒または反応温度によって異なるが、通常０．５〜２４時間である。
【００６６】
上記の反応に用いられるアミノ保護基、ヒドロキシ保護基等の保護基としては、例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｔ．  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ著，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．（１９９１年）等に記載された保護基が挙げられる。保護基の導入および除去する方法は、有機合成化学の分野においてよく用いられる方法である。（例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ｗｒｉｔｔｅｎ  ｂｙ  Ｔ．  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．（１９９１年）等に記載された方法を参照）。さらに、それぞれの置換基に含まれる官能基は、上記製造方法に加えて既知の方法（例：Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，  Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ著（１９８９）等に記載されたもの）により変換することができる。本発明の化合物のいくつかは新たな誘導体を導く合成中間体として用いることができる。上記製法でそれぞれ製造される中間体および目的化合物は、有機合成化学の分野において通常用いられる精製法、例えば、中和、濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、種々のクロマトグラフィー等により単離・精製することができる。さらに、中間体は精製することなく次反応に付すことができる。
【００６７】
上述の脱保護反応は、ルイス酸（例：ＡｌＣｌ３、ＳｎＣｌ４、ＴｉＣｌ４）、プロトン酸（例：ＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ２ＳＯ４、ＨＣＯＯＨ）等を用いて、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、トルエン、ベンゼン、キシレン、シクロヘキサン、ヘキサン、クロロホルム、酢酸エチル、酢酸ブチル、ペンタン、ヘプタン、ジオキサン、アセトン、アセトニトリル、またはそれらの混合溶媒中で行うことができる。
得られた化合物を、さらに化学的に修飾し、４−カルボン酸、それらのエステル、７−アシル型化合物、３−メチル側鎖上に４級アンモニウム基を有するセフェム化合物、製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含む様々なセフェム化合物を得ることができる。
【００６８】
特に明記しない限り、すべての出発原料は市販品、または当業者によく知られた方法で合成して得られた。特に明記しない限り、温度は℃（セ氏温度）で表現している。特に明記しない限り、全ての反応は室温で実施した。
【００６９】
全ての溶媒は入手可能な最も高純度なものであり、すべての反応は必要に応じてアルゴンまたは窒素雰囲気にて無水条件下で実施する。
【００７０】
１Ｈ  ＮＭＲ（以下「ＮＭＲ」とも示す）スペクトルはＢｒｕｃｋｅｒ  ＡＶＡＮＣＥ−４００  Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒｓで記録した。ＣＤＣｌ３は重水素化クロロホルムであり、ｄ６−ＤＭＳＯは六重水素化ジメチルスルホキシドであり、Ｄ２Ｏは重水であり、ＣＤ３ＯＤは四重水素化メタノールである。化学シフトはパーツ・パー・ミリオン（ｐｐｍ、８ユニット）で表される。カップリング定数はヘルツ（Ｈｚ）単位である。スプリットパターンは見かけの多重度を記載し、ｓ（シングレット）、ｄ（ダブレット）、ｔ（トリプレット）、ｑ（カルテット）、ｑｕｉｎｔ（クインテット）、ｍ（マルチプレット）、ｂｒ（ブロード）として記載している。
【００７１】
マススペクトルはＷａｔｅｒｓ  Ｏｐｅｎ  Ａｒｃｈｉｔｅｃｔｕｒｅ  Ｓｙｓｔｅｍ，  ＵＰＬＣ  ＳＱＤ  ＭＳ  ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  ｓｙｓｔｅｍで測定された。化合物は逆相カラム、例えば、Ｘｂｒｉｄｇｅ−Ｃ１８，Ｓｕｎｆｉｒｅ−Ｃ１８，Ｔｈｅｒｍｏ  Ａｑｕａｓｉｌ／Ａｑｕａｓｉｌ  Ｃ１８，Ａｃｑｕｉｔｙ  ＨＰＬＣ  Ｃ１８，Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８，Ｓｈｉｍ−ｐａｃｋ  ＸＲ−ＯＤＳ，Ｔｈｅｒｍｏ  Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  Ｇｏｌｄを用いて、０．１％ギ酸のような酸調整剤を低割合で含むアセトニトリルと水の勾配を用いて溶出させた。
【００７２】
ＨＰＬＣ分析は可変波長ＵＶ検出器を備えたＳｈｉｍａｄｚｕ  ｓｙｓｔｅｍ（１０Ａ−ＶＰ  ｓｅｒｉｅｓまたは２０Ａ  ｓｅｒｉｅｓ）を用いて行い、ＣＯＳＭＯＳＩＬ  ｐａｃｋｅｄ  ｃｏｌｕｍｎ（５Ｃ１８−ＡＲ−ＩＩ）を用いて、０．０５％または０．１％のＴＦＡ調整剤を含む（それぞれの溶媒に加えた）アセトニトリル／水の勾配を用いて溶出させた。
【００７３】
粉末Ｘ線回折測定の条件は、ＣｕＫａ線、１．５４オングストローム（モノクロメーター）、チューブ電圧３０ｋＶ、チューブ電流１０ｍＡである。
【００７４】
特に明記しない限り、フラッシュクロマトグラフィーは、使い捨てのＲｅｄｉ−Ｓｅｐフラッシュカラム（記載する通り順相または逆相で）および２５４ｎｍのＵＶ波長検出器を用い、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  ＲＦにて行った。スチレン系吸着性樹脂ＤＩＡＩＯＮＴＭ  ＨＰ２０ＳＳは、セファロスポリン類縁体の後処理や精製に用いられ、以下の実施例では単にＨＰ２０ＳＳ樹脂と表される。
【実施例】
【００７５】
以下、本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。
【００７６】
各略語の意味は以下の通りである。
Ａｃ：アセチル
Ａｌｌｏｃ：アリルオキシカルボニル
ＢＨ：ベンズヒドリル
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
Ｂｎ：ベンジル
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＥＤＣ：１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
Ｅｔ：エチル
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
eｑ．：モル当量
ｉ−Ｐｒ：イソプロピル
ｍＣＰＢＡ：ｍ−クロロ過安息香酸
Ｍｅ：メチル
Ｍｓ：メタンスルホニル
ＯＤＳ：オクタデシルシリル
ＰＭＢ：パラ−メトキシベンジル
Ｐｙ：ピリジン
ｒ．ｔ．：室温
ＴＢＳ：ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
ｔ−Ｂｕ：ｔｅｒｔ−ブチル
ｔｅｍ：温度
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
Ｖ：原料の重量（ｇ）あたりの溶媒の体積（ｍＬ）
【００７７】
実施例１：化合物ＶＩＩ−１の合成
【化４９】
2015535210.tif 000051
（１）化合物ＩＸ−１  →  化合物Ｘ−１  →  化合物ＸＩ−１
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒ，３７，１９７１−１９７４（１９９６）記載の合成法に従って合成した化合物ＩＸ−１（５０ｇ、９７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４５０ｍＬ）溶液をあらかじめ−１０℃に冷却し、過酢酸（１９．８２ｇ、１０２ｍｍｏｌ、３７％ｗｔ）を加えた。その混合物を−１０〜−５℃で撹拌した。その混合物に亜硫酸水素ナトリウム（１２．１ｇ、１１６ｍｍｏｌ）の水溶液（２００ｍＬ）を加えた。混合物に水（１５０ｍＬ）を加え、さらに有機層を分離した。有機層は水（２５０ｍＬ）、１０％塩化ナトリウム水溶液（２５０ｍＬ）で洗浄した。引き続いて、水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。ろ液にジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）を加え、その後溶液を濃縮し、化合物（Ｘ−１）の粗製物を得た。該粗製物をジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）とともに反応容器に移し、該溶液にホルムアルデヒド（１５．７ｇ、１９４ｍｍｏｌ、３７％ｗｔ）とジメチルアミン塩酸塩（７．９８ｇ、９７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で３時間撹拌し、その後氷冷した。混合物に水（２５０ｍＬ）を８分間かけて滴下した。該混合物を３．５時間撹拌した。沈殿物をろ取し、水（２５０ｍＬ）とエタノール（２５０ｍＬ）で洗浄した。該固体を３日間風乾し、化合物ＸＩ−１（４８．５ｇ、９２％）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 8.61 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.39-7.35 (3H, m), 6.98-6.93 (4H, m), 6.40 (1H, s), 6.21 (1H, s), 5.95 (1H, dd, J = 8.3, 5.1 Hz), 5.31-5.26 (2H, m), 5.21 (1H, d, J = 11.9 Hz), 5.07 (1H, d, J = 5.1 Hz), 4.74 (1H, d, J = 12.5 Hz), 3.91 (1H, d, J = 15.4 Hz), 3.83 (1H, d, J = 15.4 Hz), 3.75 (3H, s), 1.96 (3H, s).
【００７８】
（２）化合物ＸＩ−１  →  化合物ＶＩ−１  →  化合物Ｉ−２
化合物ＸＩ−１（２５．０ｇ、４５．９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１７５ｍＬ）とジクロロメタン（５０ｍＬ）中の懸濁液を氷冷下で冷却し、亜鉛（１５．０１ｇ, ２３０ｍｍｏｌ）をジクロロメタンとともに添加した。混合物に氷冷下で濃塩酸（１９．１ｍＬ,２３０ｍｍｏｌ,１２ Ｍ）を４５分かけて滴下した後、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で洗浄した。混合物を氷冷下で１時間撹拌後、セライト濾過し、ジクロロメタン（３００ｍＬ）で洗浄した。ろ液を順次、水（５００ｍＬ）と水（１２５ｍＬ）で洗浄した。引き続いて水層をジクロロメタン（７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮することにより、粗製の化合物ＶＩ−１を得た。得られた化合物をジクロロメタンを除去するため１，４−ジオキサン（７５ｍＬ）に溶解させ、氷冷した。該混合物に塩酸−１，４−ジオキサン溶液（２３．０ｍＬ,４Ｍ）を加え、氷冷下で２時間撹拌した。該混合物にイソプロピルエーテル（１２２ｍＬ）を加え、氷冷下で１．５時間撹拌した。沈殿物をろ取し、イソプロピルエーテルで洗浄した。該固体を終夜風乾し、化合物Ｉ−２（１５．３ｇ、５８％）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 9.27 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.38-7.34 (3H, m), 6.97-6.92 (4H, m), 5.48 (1H, dd, J = 7.8, 3.8 Hz), 5.19 (1H, d, J = 3.8 Hz), 5.15-5.08 (3H, m), 4.64 (1H, d, J = 12.2 Hz), 4.31 (1H, d, J = 12.2 Hz), 3.77-3.74 (5H, m), 2.04 (3H, s).
【００７９】
（３）化合物Ｉ−２  →  化合物ＩＩ−１
化合物Ｉ−２（５０．０ｇ、９４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５００ｍＬ）懸濁液を氷冷下であらかじめ冷却し、過酢酸（１８．４ｇ、９４ｍｍｏｌ、３９％Ｗｔ）を１０分かけて滴下した。混合物を氷冷下３時間撹拌した。亜硫酸水素ナトリウム（１１．８ｇ、１１３ｍｍｏｌ）の水溶液（２５０ｍＬ）を加えた。水（２５０ｍＬ）をさらに加えた。有機層を水（５００ｍＬ）と１０％塩化ナトリウム水溶液（５００ｍＬ）で洗浄した。引き続き、水層をジクロロメタン（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、アセトニトリルを２回（２５０ｍＬ、１００ｍＬ）加えて溶媒を置換した。残渣の懸濁液（およそ２５０ｍＬ）にアセトニトリル（６１２ｍＬ）および水（１５０ｍＬ）を加えた。該混合物に１０％酢酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）を加えたところ、ｐＨは６．２９であった。該混合物を室温でｐＨを監視しながら１．５時間撹拌した。２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（２４．５ｍＬ）を加えて反応を静めた。不溶性物質をろ取し、水（２００ｍＬ）とアセトニトリル（１５０ｍＬ）で洗浄した。該固体を３日間風乾し、化合物ＩＩ−１（３２．６ｇ、６６％）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 8.53 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.38-7.36 (3H, m), 6.97-6.93 (4H, m), 5.88 (1H, dd, J = 8.3, 4.9 Hz), 5.30 (1H, d, J = 12.0 Hz), 5.21 (1H, d, J = 12.0 Hz), 5.10 (1H, d, J = 4.9 Hz), 4.81 (1H, d, J = 12.3 Hz), 4.42 (1H, d, J = 12.3 Hz), 3.90-3.79 (3H, m), 3.76 (3H, s), 1.61 (3H, d, J = 7.5 Hz).
【００８０】
（４）化合物ＩＩ−１  →  化合物ＩＩＩ−１
化合物ＩＩ−１（３０．０ｇ、５７．４ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２４０ｍＬ）懸濁液を−４０℃で撹拌し予め冷却したものに、三塩化リン（２３．６ｇ、１７２ｍｍｏｌ）を１０分かけて添加した。該混合物を−３５℃で１時間撹拌した。得られた混合物にジクロロメタン（３００ｍＬ）と水（３００ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、さらに水（３００ｍＬ）と１０％塩化ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）で洗浄した。引き続き水層をジクロロメタン（９０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、約１５０ｍＬまで濃縮した。残余の懸濁液に２−プロパノール（１８０ｍＬ）を加えた後、再び約１５０ｍＬまで濃縮した。残渣に２−プロパノール（１４ｍＬ）とジイソプロピルエーテル（１２０ｍＬ）を加えた。該混合物を３時間撹拌した。不溶物をろ取し、３日間風乾することにより、化合物ＩＩＩ−１（２０ｇ、７１％）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 9.21 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.38-7.34 (3H, m), 6.96-6.91 (4H, m), 5.73 (1H, dd, J = 8.4, 5.0 Hz), 5.33 (1H, d, J = 5.0 Hz), 5.27 (1H, d, J = 11.9 Hz), 5.17 (1H, d, J = 11.9 Hz), 4.66 (1H, d, J = 12.0 Hz), 4.49 (1H, d, J = 12.0 Hz), 4.08 (1H, q, J = 7.2 Hz), 3.75 (5H, s), 1.53 (3H, d, J = 7.2 Hz).
【００８１】
（５）化合物ＩＩＩ−１  →  化合物ＶＩＩ−１
五塩化リン（８．２１ｇ、３９．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（９０ｍＬ）懸濁液を−５℃で撹拌し予め冷却させたものに、ピリジン（３．４３ｇ、４３．４ｍｍｏｌ）と化合物ＩＩＩ−１（１０．０ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を１０〜１５℃で１時間撹拌した。得られた混合物を氷冷したメタノール（２５ｍＬ）に注ぎ入れ、さらに水（５０ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、水（１００ｍＬ）で洗浄した。引き続き水層をジクロロメタン（４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。ろ液にｐ−トルエンスルホン酸一水和物（３．７５ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）および酢酸エチル（６０ｍＬ）を加えた。ジクロロメタンを除去するために該混合物を濃縮した。残余の懸濁液に酢酸エチル（５０ｍＬ）を加えた。該混合物を３５℃で撹拌したのち、氷冷下で２．５時間撹拌した。不溶物をろ取し、酢酸エチルで洗浄した。該固体を通気乾燥させ、化合物ＶＩＩ−１（７．３０ｇ、６３％）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 9.02 (3H, br s), 7.48 (2H, d, J = 7.7 Hz), 7.36 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.12 (2H, d, J = 7.7 Hz), 6.94 (2H, d, J = 8.3 Hz), 5.45 (1H, d, J = 5.0 Hz), 5.29-5.17 (3H, m), 4.68 (1H, d, J = 12.0 Hz), 4.51 (1H, d, J = 12.0 Hz), 4.21 (1H, q, J = 7.2 Hz), 3.75 (3H, s), 2.29 (3H, s), 1.57 (3H, d, J = 7.2 Hz).
【００８２】
実施例２：化合物ＩＩ−２の合成
【化５０】
2015535210.tif 000052
（１）化合物ＶＩ−２  →  化合物Ｉ−３
化合物ＶＩ−２（２６．４７ｇ、５１．２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２００ｍＬ）溶液に塩酸（４ ｍｏｌ／Ｌ酢酸エチル溶液、２５．６ｍＬ、１０２ｍｍｏｌ）を室温で加えたのち、１時間同温度で撹拌した。エバポレーションで溶媒を除去し、残渣にジクロロメタンとジイソプロピルエーテルを加えた。沈殿物をろ取し、高真空下で乾燥し、化合物Ｉ−３（２１．１１ｇ、７５％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.99(3H, s), 3.86(2H, s), 4.09, 4.30(2H, ABq, J = 12.0Hz), 5.20(1H, s), 5.22(1H, d, J = 4.0Hz), 5.61(1H, dd, J = 4.0Hz, J = 8.8Hz), 6.36(1H, d, J = 8.8Hz), 6.87(1H, s), 7.00-7.02(2H, m), 7.26-7.37(11H, m).
【００８３】
（２）化合物ＶＩ−２  →  化合物Ｉ−３  →  化合物ＩＩ−２、化合物ＸＩＩ−１
化合物ＶＩ−２（９４．５８ｇ、１８３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（８００ｍＬ）溶液に塩酸（４ ｍｏｌ／Ｌ酢酸エチル溶液、９２．１ｍＬ、３６６ｍｍｏｌ）を室温で加えたのち、１時間同温度で撹拌した。エバポレーションで溶媒を除去し、化合物Ｉ−３を含む粗製物を泡状物質として得た。得られた泡状物質のジクロロメタン（４００ｍＬ）溶液を−５０℃で撹拌させ、ｍＣＰＢＡ（６３．２ｇ、２３８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６００ｍＬ）溶液を４０分かけて加えた。該混合物を−５０℃で１時間撹拌した。得られた混合物に亜硫酸水素ナトリウム（２３．９ｇ、１８３ｍｍｏｌ）と炭酸ナトリウム（１０ｇ）の水溶液（１０００ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、炭酸ナトリウム水溶液で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後濃縮した。沈殿物を“ろ過”により収集し、高真空下で乾燥することにより、化合物ＩＩ−２（１８．５１ｇ、１８％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.61(3H, d, J = 7.6Hz), 3.81-3.91(3H, m), 4.39, 4.71(2H, ABq, J = 12.4Hz), 5.16(1H, d, J = 3.2Hz), 5.97(1H, dd, J = 5.2Hz, J = 8.0Hz), 6.96-7.01(3H, m), 7.30-7.51(11H, m), 8.61(1H, d, J = 8.4Hz).
上記“ろ過”した後の母液を濃縮した。残渣を酢酸エチルとｎ−ヘキサンを溶出液としたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物ＩＩ−２および化合物ＸＩＩ−１の混合物（比率は０．３５対０．６５） （３４．２ ｇ, 混合物として３３％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.27(1.95H, d, J = 7.6Hz), 1.61(1.05H, d, J = 7.6Hz), 3.81-4.04(3H, m), 4.48, 4.52(1.3H, ABq, J = 11.6Hz), 4.39, 4.71(0.7H, ABq, J = 12.4Hz), 5.02(0.65H, d, J = 5.2Hz), 5.16(0.35H, d, J = 3.2Hz), 5.95-6.00(1H, m), 6.96-7.01(3H, m), 7.28-7.54(11H, m), 8.51(0.65H, d, J = 8.8Hz), 8.61(0.35H, d, J = 8.4Hz).
【００８４】
（３）化合物ＸＩＩ−１から化合物ＩＩ−２の異性化
化合物ＩＩ−２と化合物ＸＩＩ−１の混合物（５０ ｍｇ、比率は０．３５対０．６５、０．０８８ｍｍｏｌ）にアセトン（０．５ｍＬ）を加え氷冷下で撹拌させた懸濁液に、トリエチルアミン（０．０６１ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を室温で１時間撹拌させた。酢酸（０．０３０ｍＬ、０．５３ｍｍｏｌ）で反応を静めたのち、不溶物をろ取した。集めた固体を高真空下で乾燥し、化合物ＩＩ−２と化合物ＸＩＩ−１の混合物（３０ｍｇ、比率は８．８対１．０）を得た。
【００８５】
実施例３：化合物ＩＩ−８の合成
【化５１】
2015535210.tif 000053
（１）化合物ＸＸ−１  →  化合物ＸＶＩＩ−１
冷却した（−１０℃）チオフェン−２−酢酸（７．８２ｇ、５５．０ｍｍｏｌ）のＤＭＡ２５０ｍＬ中の溶液にトリエチルアミン（７．６２ｍｌ、５５．０ｍｍｏｌ）を加え、続いてＭｓＣｌ（４．２９ｍｌ、５５．０ｍｍｏｌ）を一度に加えた。１５分後、この混合物に化合物ＸＸ−１（２２．６ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）を加え、続いてトリエチルアミン（７．６２ｍＬ、５５．０ｍｍｏｌ）を−１０℃で加えた。１時間後、反応混合物を水に注ぎ入れ、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を水と飽和食塩水で洗浄し、ＭｓＳＯ４で乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、１８．０ｇの化合物ＸＶＩＩ−１（６７％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.43-7.22 (m, 11H), 7.04-6.94 (m, 3H), 6.31 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 5.87 (dd, J = 9.1, 5.0 Hz, 1H), 4.98 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.37 (s, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.60 (d, J = 18.3 Hz, 1H), 3.45 (d, J = 18.3 Hz, 1H).
【００８６】
（２）化合物ＸＶＩＩ−１  →  化合物ＸＶ−１
冷却（−４０℃）した化合物ＸＶＩＩ−２（１７．９ｇ、３３．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液に６５％ｍＣＰＢＡ（９．７０ｇ、３６．５ｍｍｏｌ）を加えた。−４０℃で３０分撹拌後、該混合物を５０ｍＬの１０％亜硫酸水素ナトリウム水溶液で反応を静めた。水層をジクロロメタンで抽出し、合わせた抽出物を水と飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過後、減圧濃縮した。得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄し、１５．８ｇの化合物ＸＶ−１（８６％）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 8.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.39-7.27 (m, 7H), 6.98 (m, 3H), 5.96 (dd, J = 8.4, 4.8 Hz, 1H), 5.00 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.98-3.72 (m, 4H)
【００８７】
（３）化合物ＸＶ−１  →  化合物ＸＶＩ−１
Ｌ−プロリン（１．２４ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中のスラリーに酢酸（１．０３ｍｌ、１８．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた透明な溶液に化合物ＸＶ−１（１．００ｇ、１．８０ｍｍｏｌ）を加え、続いてパラホルムアルデヒド（０．８１１ｇ、２７．０ｍｍｏｌ）を加熱して発生させたホルムアルデヒドガスを加えた。該混合物を室温で２．５時間撹拌し、水を加え、有機溶媒をエバポレーションにより除去した。得られた固体をろ取し、水とメタノールで洗浄し、８１９ｍｇの化合物ＸＶＩ−１（８０％）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 8.62 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.42-7.34 (m, 5H), 7.34-7.28 (m, 2H), 7.04 (s, 1H), 7.00-6.95 (m, 2H), 6.51 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 6.01 (dd, J = 8.3, 5.0 Hz, 1H), 5.14 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.87 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 15.4 Hz, 1H).
【００８８】
（４）化合物ＸＶＩ−１  →  化合物ＩＩ−２
冷却（−４０℃）した水素化ホウ素ナトリウム（４０．０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）のメタノール（４０ｍＬ）溶液に、化合物ＸＶＩ−１（５００ｍｇ、０．８８２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液を−３５℃で滴下した（化合物ＸＶＩ−１は６０℃でＴＨＦに溶解させたのち、室温まで冷却した）。混合物を−４０℃で２０分間撹拌した後、ＴＦＡ（０．１６３ｍｌ、２．１２ｍｍｏｌ）を加えた。該溶液を水と酢酸エチルで薄めたのち、有機溶媒をエバポレーションにより除去した。得られた固体をろ取し、水、酢酸エチルおよびメタノールで洗浄し、４１６ｍｇの化合物ＩＩ−２を得た（８３％）。Ｃ−２位の立体化学はＮＯＥ実験により確認し、１Ｈ−ＮＭＲにおける２−α：２−βの比率は２３：１であった。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 8.60 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.44-7.28 (m, 9H), 7.02-6.93 (m, 3H), 5.96 (dd, J = 8.3, 4.8 Hz, 1H), 5.16 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.70 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.92-3.81 (m, 3H), 1.61 (d, J = 7.5 Hz, 3H).
【００８９】
実施例４：化合物ＸＶＩ−１の合成
【化５２】
2015535210.tif 000054
化合物４ａ（１５３ｍｇ，１．２０３ｍｍｏｌ，参考文献： Ｊ. Ｏｒｇ. Ｃｈｅｍ. ２００３、６８、 ２６５２−２６６７）のジクロロメタン（１ｍＬ）中のスラリーに化合物ＸＶ−１（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、無水酢酸（０．２３８ｍｌ、２．５２ｍｍｏｌ）および酢酸（０．０８２ｍｌ、１．４４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌させたのち、水を加え有機溶媒をエバポレーションにより除去した。得られた固体をろ取し、水およびメタノールで洗浄し、３０．４ｍｇの化合物ＸＶＩ−１を得た（３０％）。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 8.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.55-7.29 (m, 12H), 7.03 (s, 1H), 7.01-6.94 (m, 2H), 6.51 (s, 1H), 6.32 (s, 1H), 6.01 (dd, J = 8.4, 5.0 Hz, 1H), 5.14 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.87 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 15.4 Hz, 1H)
【００９０】
化合物ＸＶＩ−１は以下の表１に示す反応条件においても得られる。
【化５３】
2015535210.tif 000055
【表１】
2015535210.tif 000056
ｅｑ．：化合物ＸＶ−１に対するモル当量
ｔｅｍｐ．：温度
目的物の収率：ＨＰＬＣにおける化合物（ＸＶＩ−１）の収率
【００９１】
実施例５：化合物ＸＶ−１の合成
【化５４】
2015535210.tif 000057
【００９２】
（１）化合物ＸＶＩＩ−３  →  化合物ＸＶＩＩＩ−１
冷却（０℃）した化合物ＸＶＩＩ−３（３９．６ｇ、１００ｍｍｏｌ）のピリジン（１８０ｍＬ）溶液に、無水酢酸（１８．９ｍｌ、２００ｍｍｏｌ）を加えた。４時間後、得られた沈殿物をろ取し、酢酸エチルで洗浄し、３３．７ｇの化合物ＸＶＩＩＩ−１を得た（７１％）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.65 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 7.88 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.52-7.45 (m, 2H), 7.29-7.25 (m, 3H), 7.03-6.98 (m, 2H), 6.40-6.33 (m, 2H), 5.68 (dd, J = 9.0, 4.0 Hz, 1H), 5.36 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.02 (s, 1H), 4.83 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.87 (s, 2H), 2.08 (s, 3H).
【００９３】
（２）化合物ＸＶＩＩＩ−１  →  化合物ＸＶＩＩＩ−２
化合物ＸＶＩＩＩ−１（１４．３ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１５０ｍＬ）懸濁液に２ｍｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液（３０．０ｍｌ、６０．０ｍｍｏｌ）を撹拌しながら加えた。５分後、得られた混合物を分離し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）に溶解させた。その後、該溶液にジフェニルジアゾメタン（６．４１ｇ、３３．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を室温で滴下した。反応終了後、該混合物を減圧濃縮した。残渣にジイソプロピルエーテルを加え、得られた固体をろ取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄することにより、１６．６ｇの化合物ＸＶＩＩＩ−２を得た（９９％）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.39-7.27 (m, 1H), 7.02-6.98 (m, 2H), 6.88 (s, 1H), 6.39 (s, 1H), 6.31 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.63 (dd, J = 8.9, 4.0 Hz, 1H), 5.19 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.10 (s, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.85 (s, 2H), 1.94 (s, 3H), 1.55 (s, 3H).
【００９４】
（３）化合物ＸＶＩＩＩ−２  →  化合物ＸＶＩＩＩ−３
化合物ＸＶＩＩＩ−２（５．００ｇ、８．８９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）中の溶液に１０ｍｍｏｌ／Ｌ硫酸水溶液（１７．７ｍｌ、１７８ｍｍｏｌ）を加え、終夜撹拌した。水と酢酸エチルの混合溶液に該混合物を注ぎ入れた。水層は酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後減圧濃縮した。得られた固体をろ取し、酢酸イソプロピルで洗浄し、３．０１ｇの化合物ＸＶＩＩＩ−３を得た（６５．１％）。母液を濃縮し、クロマトグラフィーに付すことにより、化合物ＸＶＩＩＩ−３の２回目の収量（３５４ｍｇ、７．６％）を得た。化合物ＸＶＩＩＩ−３の全収量は３．３５ｇ（７３％）であった。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 9.20 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.46-7.33 (m, 9H), 7.33-7.27 (m, 3H), 6.99-6.90 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 5.46 (dd, J = 7.7, 3.9 Hz, 1H), 5.20 (s, 1H), 5.16-5.11 (m, 2H), 3.97 (br s, 2H), 3.77 (s, 2H)
【００９５】
（４）化合物ＸＶＩＩＩ−３  →  化合物ＸＶＩＩＩＩ−４
冷却（−２０℃）した五塩化リン（２．６５ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０．０ｍＬ）中のスラリーにピリジン（１．０３ｍｌ、１２．７ｍｍｏｌ）を加え、引き続き化合物ＸＶＩＩＩ−３（３．０１ｇ，５．７８ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を−２０℃で４５分撹拌させたのち、水で反応を停止した。水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。得られた固体をろ取し、酢酸イソプロピルで洗浄することにより、１．１１ｇの化合物ＸＶＩＩＩ−４を得た（３６％）。母液を濃縮し、クロマトグラフィーに付すことにより、化合物ＸＶＩＩＩ−４の２回目の収量（４９２ｍｇ、１６％）を得た。化合物ＸＶＩＩＩ−４の全収量は１．６ｇであった（５１％）。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 9.27 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.44-7.29 (m, 11H), 6.99-6.93 (m, 3H), 6.86 (s, 1H), 5.53 (dd, J = 3.8, 7.8 Hz, 1H), 5.26 (s, 1H), 5.17 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.77 (s, 2H)
【００９６】
（５）化合物ＸＶＩＩＩ−４  →  化合物ＸＶ−１
冷却（−４０℃）した化合物ＸＶＩＩＩ−４（１．００ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に６５％ｍＣＰＢＡ（０．５９１ｇ、２．２３ｍｍｏｌ）を加えた。−４０℃で１時間撹拌したのち、該混合物を１０％亜硫酸水素ナトリウムで反応を停止した。水層をジクロロメタンで抽出し、合わせた抽出液を水と飽和食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過後減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製することで、７９８ｍｇの化合物ＸＶ−１を得た（７８％）。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 8.51 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.39-7.29 (m, 7H), 7.02-6.92 (m, 3H), 5.96 (dd, J = 8.3, 4.7 Hz, 1H), 5.00 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.98-3.72 (m, 4H)
【００９７】
実施例６：化合物ＩＩＩ−２の合成
【化５５】
2015535210.tif 000058
（１）化合物ＸＶ−２  →  化合物ＸＶＩ−２
Ｌ−プロリン（８６７ｍｇ、７．５３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中のスラリーに酢酸（０．７１８ｍｌ、１２．６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた透明の溶液に化合物ＸＶ−２（１．００ ｇ，１．２６ｍｍｏｌ）を加え、続いてパラホルムアルデヒド（０．５６６ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）を加熱しながら発生させたホルムアルデヒドガスを加えた。該混合物を室温で終夜撹拌させた後、水を加え、有機溶媒をエバポレーションにより除去した。水層は酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出液を水と飽和食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製することで、６３５ｍｇの化合物ＸＶＩ−２（２５％の化合物ＸＶ―２を含む）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.17 (br s, 1H), 7.95 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.29 (s, 1H), 6.93 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.45 (s, 1H), 6.24 (dd, J = 9.9, 5.0 Hz, 1H), 5.37-5.23 (m, 3H), 4.72 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.25 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 1.61 (d, J = 7.9 Hz, 6H), 1.54 (s, 9H), 1.40 (s, 9H)
【００９８】
（２）化合物ＸＶＩ−２  →  化合物ＩＩ−３
冷却（−４０℃）した水素化ホウ素ナトリウム（３５．７ｍｇ、０．９４３ｍｍｏｌ）のメタノール（９ｍＬ）溶液に、化合物ＸＶＩ−２（６３５ｍｇ、０．７８６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６ｍＬ）溶液を−３５℃で滴下した。該混合物を−４０℃で１５分撹拌させたのち、ＴＦＡ（０．１４５ｍＬ，１．８９ｍｍｏｌ）を加えた。該溶液を水と酢酸エチルで希釈し、水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出液を水と飽和食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、４３６ｍｇの化合物ＩＩ−３を得た（２工程で６８％）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.38 (br s, 1H), 8.08 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.26 (s, 1H), 6.92 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.21 (dd, J = 10.0, 4.9 Hz, 1H), 5.32-5.20 (m, 3H), 4.69 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.15-4.09 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.46 (q, J = 7.3 Hz, 1H), 1.79 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 1.58 (d, J = 4.3 Hz, 6H), 1.53 (s, 9H), 1.42 (s, 9H)
【００９９】
（３）化合物ＩＩ−３  →  化合物  ＩＩＩ−２
冷却（−４０℃）した化合物ＩＩ−３（３９５ｍｇ、０．４８７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（４ｍｌ）に三塩化リン（０．０４７ｍｌ、０．５３６ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、三塩化リン（０．０４７ｍｌ、０．５３６ｍｍｏｌ）を再度加えた。反応混合物を−４０℃で４５分撹拌し、水および酢酸エチルで希釈した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過後、減圧濃縮した。
残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、３２６ｍｇの化合物ＩＩＩ−２を得た（８４％）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.23 (br s, 1H), 8.13 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.31 (s, 1H), 6.91 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.99 (dd, J = 9.0, 5.0 Hz, 1H), 5.30-5.12 (m, 3H), 4.97 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 4.01 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 1.65-1.56 (m, 9H), 1.41 (s, 9H)
【０１００】
実施例７：化合物ＩＩＩ−２の合成
【化５６】
2015535210.tif 000059
（１）化合物ＸＶ−２  →  化合物ＸＶＩ−２（種晶として）
パラホルムアルデヒド（０．５７ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２０ｍＬ）中のスラリーにジイソプロピルアミン（２．６８ｍＬ、１８．８ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（２．９０ｍＬ、３７．７ｍｍｏｌ）を加えた。６０℃で０．５時間撹拌した後、該混合物に化合物ＸＶ−２（５．００ｇ、６．２８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１７．５ｍＬ）溶液を加えた。該混合物を６０℃で３時間撹拌させ、水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルとｎ−ヘキサンを溶出液としたシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、濃縮した。残渣に２−プロパノール（２５ｍＬ）を加え、スラリーを０．５時間５０℃で撹拌することにより、化合物ＸＶＩ−２（２．５０ｇ、４９％）を種晶として得た。
【０１０１】
（２）化合物ＸＶ−２  →  化合物ＸＶＩ−２
パラホルムアルデヒド（３．３９ｇ、１１３ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルアミン（１６．１ｍＬ、１１３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（９０ｍＬ）溶液を６０℃で１０分撹拌し、氷冷した。該溶液にトリフルオロ酢酸（１７．４ｍＬ、２２６ｍｍｏｌ）および化合物ＸＶ−２（３０．０ｇ、３７．７ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を６０℃で３時間撹拌させ、沈殿物をろ過し、アセトニトリル（３０ｍＬ）で洗浄した。得られた混合物の溶液にアセトニトリル（１２０ｍＬ）、水（９０ｍＬ）および上記（１）で得られた化合物ＸＶＩ−２の種晶（３０ｍｇ）を室温で加え、同じ温度で１．０時間撹拌させた。該混合物にアセトニトリル（１５０ｍＬ）および水（１５０ｍＬ）を３０分かけて滴下した。該混合物を室温で１０分間撹拌させ、さらに１．５時間氷冷下で撹拌させた。沈殿物をろ取し、水（３６ｍＬ）とアセトニトリル（５４ｍＬ）で洗浄した。該固体を６４時間風乾させることにより、化合物ＸＶＩ−２を結晶として得た（１９．９９ｇ、６５．６％）。
融点：１６９−１７１℃
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 11.78 (1H, s), 8.57 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.40 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.40 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.36 (1H, s), 6.95 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.95 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.54 (1H, s), 6.30 (1H, s), 6.12 (1H, dd, J = 8.0, 4.0 Hz), 5.33-5.26 (2H, m), 5.21 (1H, d, J = 4.0 Hz), 4.90 (1H, d, J = 12.0 Hz), 4.66 (1H, d, J = 12.0 Hz), 3.77 (3H, s), 1.50-1.38 (24H, m).
回折角度 （２θ角度）：5.3°, 7.0°, 10.2°, 10.5°, 11.5°, 14.0°, 14.7°, 14.8°, 15.8°, 16.5°, 16.6°, 16.7°, 17.4°, 18.3°, 18.8°, 19.3°, 19.7°, 20.5°, 20.7°, 21.1°, 21.3°, 21.6°, 23.0°, 23.2°, 23.5°, 23.8°, 24.2°, 24.6°, 25.5°, 26.6°, 26.9°, 27.2°, 27.5°, 27.9°, 28.4°, 29.6°, 29.9°, 30.9°, 31.3°, 31.5°, 33.8°, 34.4°, 35.0°。
【０１０２】
（３）化合物ＸＶＩ−２  →  化合物ＩＩ−３
化合物ＸＶＩ−２（５．００ｇ、６．１９ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）、酢酸エチル（１０ｍＬ）および酢酸（３．７１ｇ、６１．９ｍｍｏｌ）中の溶液を−１２℃で撹拌させながら、水素化ホウ素ナトリウム（０．２４ｇ、６．３４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５ｍＬ）溶液を３０分かけて加えた。該混合物を−１５℃で０．５時間撹拌させた。該混合物に１０％塩化ナトリウム水溶液（７５ｍＬ）、７５％硫酸（１．５０ｇ）および酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、有機層を分離した。有機層を１０％塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、さらに有機層を分離した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を濃縮することにより、粗製の化合物ＩＩ−３を得た。粗製の化合物ＩＩ−３を酢酸エチルおよびｎ−ヘキサンを溶出液としたシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、精製された非晶質の化合物ＩＩ−３（４．４１ｇ、８８．０％）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 11.78 (1H, s), 8.49 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.38 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.38 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.33 (1H, s), 6.95 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.95 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.08 (1H,dd, J = 8.0, 4.0 Hz), 5.31-5.22 (2H, m), 5.23 (1H, d, J = 4.0 Hz), 4.85 (1H, d, J = 12.0 Hz), 4.44 (1H, d, J = 12.0 Hz),  3.90 (1H, m), 3.76 (3H, s), 1.62(1H, d, J = 4.0 Hz), 1.48-1.38 (24H, m).
【０１０３】
（４）化合物ＩＩ−３の結晶化
非晶質の化合物ＩＩ−３（１．３１ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）のトルエン（６ｍＬ）およびｎ−ヘプタン（３ｍＬ）中の溶液を２５℃で６３時間静置した。得られた沈殿物をろ取した。該固体を３時間風乾させることにより、化合物ＩＩ−３を結晶として得た（１．０７ｇ、８１．７％）。
融点：１２２−１２３℃
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 11.78 (1H, s), 8.49 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.38 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.38 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.33 (1H, s), 6.95 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.95 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.08 (1H,dd, J = 8.0, 4.0 Hz), 5.31-5.22 (2H, m), 5.23 (1H, d, J = 4.0 Hz), 4.85 (1H, d, J = 12.0 Hz), 4.44 (1H, d, J = 12.0 Hz), 3.90 (1H, m), 3.76 (3H, s), 1.62(1H, d, J = 4.0 Hz), 1.48-1.38 (24H, m).
Ｘ線回折角度（２θ角度）：5.2°, 5.7°, 7.3°,7.8°, 8.2°, 9.3°, 11.3°, 11.6°, 12.0°, 12.8°, 13.2°, 14.1°, 14.5°, 15.3°, 15.7°, 16.4°, 17.0°, 17.5°, 18.5°, 18.7°, 19.3°, 20.4°, 20.8°, 21.2°, 21.6°, 21.8°, 22.4°, 23.4°, 24.0°, 24.8°, 25.6°, 26.3°, 26.8°, 28.0°, 28.4°, 29.1°, 32.2°, 33.0°, 34.4°, 34.6°。
【０１０４】
（５）化合物ＩＩ−３  →  化合物ＩＩＩ−２
化合物Ｉ−３（３．０ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１０．５ｍＬ）溶液に三臭化リン（１．１０ｇ、４．０７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、同じ温度で０．５時間撹拌させた。該混合物に１０％塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）と酢酸エチル（３３ｍＬ）を加え、有機層を分離した。有機層を１０％塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、さらに有機層を分離した。有機層を濃縮し、粗製の化合物ＩＩＩ−２を得た。粗製の化合物ＩＩＩ−２を酢酸エチルおよびｎ−ヘキサンを溶出液としたシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、濃縮することで、精製された非晶質の化合物ＩＩＩ−２を得た（２．７６ｇ、９４％）。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 11.82 (1H, s), 9.53 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.36 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.36 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.26 (1H, s), 6.94 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.94 (1H, d, J = 8.0 Hz), 5.88 (1H,dd, J = 8.0, 4.0 Hz), 5.41(1H, d, J = 4.0 Hz), 5.28-5.17 (2H, m), 4.67 (1H, d, J = 12.0 Hz), 4.49 (1H, d, J = 12.0 Hz), 4.08 (1H, q, J = 8.0 Hz), 4.02 (3H, s), 1.52(1H, d, J = 8.0 Hz), 1.46-1.38 (24H, m).
【０１０５】
（６）化合物ＩＩＩ−２の結晶化（種晶として）
非晶質の化合物ＩＩＩ−２を酢酸エチル（３Ｖ）に室温で溶解させた。該溶液にｎ−ヘプタン（６Ｖ）を加え、５℃で１時間静置した。得られた沈殿物をろ取し、化合物ＩＩＩ−２を種晶として得た。
【０１０６】
（７）化合物ＩＩＩ−２の結晶化
非晶質の化合物ＩＩＩ−２（２．０ｇ）のｎ−ヘプタン（１２．９ｍＬ）および酢酸エチル（６．０ｍＬ）中の溶液を２５℃で撹拌させながら、上記（５）で得た化合物ＩＩＩ−２（１０ｍｇ）の種晶を加えた。該混合物を室温で５．５時間撹拌させた。沈殿物をろ取し、ヘプタン（４ｍＬ）と酢酸エチル（１ｍＬ）で洗浄した。該固体を１時間風乾させ、化合物ＩＩＩ−２を結晶として得た（１．６６ｇ、８３％）。
融点：１２２−１２４℃
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 11.82 (1H, s), 9.53 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.36 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.36 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.26 (1H, s), 6.94 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.94 (1H, d, J = 8.0 Hz), 5.88 (1H,dd, J = 8.0, 4.0 Hz), 5.41(1H, d, J = 4.0 Hz), 5.28-5.17 (2H, m), 4.67 (1H, d, J = 12.0 Hz), 4.49 (1H, d, J = 12.0 Hz), 4.08 (1H, q, J = 8.0 Hz), 4.02 (3H, s), 1.52(1H, d, J = 8.0 Hz), 1.46-1.38 (24H, m).
Ｘ線回折角度（２θ角度）：4.8°, 6.2°, 7.7°,8.1°, 8.8°, 9.1°, 9.6°, 10.0°, 10.6°, 11.4°, 12.3°, 14.4°, 14.9°, 15.7°, 16.4°, 16.9°, 17.3°, 17.8°, 18.4°, 19.3°, 19.6°, 20.2°, 21.4°, 21.8°, 22.1°, 24.4°, 25.0°, 25.3°, 25.9°, 28.8°, 34.4°。
【０１０７】
実施例８：化合物ＶＩＩ−２の合成
【化５７】
2015535210.tif 000060
（１）化合物ＸＶＩＩ−４  →  化合物ＸＶ−３
冷却（０℃）した化合物ＸＶＩＩ−４（１７．４ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（２００ｍＬ）溶液に３９％過酢酸（５．６９ｍＬ、３３．０ｍｍｏｌ）を加えた。
０℃で１時間撹拌した後、該混合物に５０ｍＬの１０％亜硫酸水素ナトリウム水溶液を加え反応を静めた。得られた固体をろ取し、水とイソプロパノールで洗浄することにより１７．４ｇの化合物ＸＶ−３（９８％）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 8.57 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.42-7.21 (m, 13H), 6.97 (s, 1H), 5.91 (dd, J = 8.1, 4.5 Hz, 1H), 5.03 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.20 (d, J = 18.1 Hz, 1H), 4.01 (d, J = 18.1 Hz, 1H), 3.69 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.55 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.12 (s, 3H).
【０１０８】
（２）化合物ＸＶ−３  →  化合物ＸＶＩ−３
化合物ＸＶ−３（１７ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１７０ｍＬ）溶液にジメチルアミン塩酸塩（２．３３ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）および３６％〜３８％ホルマリン（４．２６ｍＬ、５７．２ｍｍｏｌ）を加えた。５０℃で３０分間撹拌した後、得られた混合物を水に注ぎ入れた後、生じた固体をろ取し１３．２ｇの化合物ＸＶＩ−３を得た（７６％）。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 8.59 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.42-7.23 (m, 14H), 6.95 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 6.05 (dd, J = 8.3, 5.0 Hz, 1H), 5.25 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 3.69 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 3.58 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 3.23 (s, 3H).
【０１０９】
（３）化合物ＸＶＩ−３  →  化合物ＩＩ−４
化合物ＸＶＩ−３（１２．５ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３の（４）に記載の方法と同様にして化合物ＩＩ−４を合成した。
収量：９．４ｇ（７５％）
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 8.61 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.44-7.22 (m, 13H), 6.95 (s, 1H), 5.94 (dd, J = 3.5, 8.1 Hz, 1H), 5.18 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 4.06 (q, J = 7.7 Hz, 1H), 3.68 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.57 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.04 (s, 3H), 1.55 (d, J = 7.7 Hz, 3H).
【０１１０】
（４）化合物ＩＩ−４  →  化合物ＩＩＩ−３
化合物Ｉ−４（９．３９ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）を用いて、実施例６の（３）に記載の方法と同様にして化合物ＩＩＩ−３を合成した。
収量：９．４ｇ（定量的）
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 9.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.42-7.19 (m, 13H), 6.90 (s, 1H), 5.83 (dd, J = 8.4, 5.0 Hz, 1H), 5.41 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.26 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 3.60-3.50 (m, 2H), 3.07 (s, 3H), 1.48 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
【０１１１】
（５）化合物ＩＩＩ−３  →  化合物ＶＩＩ−２
冷却（−２０℃）した五塩化リン（４．０１ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６０．０ｍＬ）中のスラリーに、ピリジン（１．６７ｍＬ、２１．２ｍｍｏｌ）を加え、続いて化合物ＩＩＩ−３（５．７ｇ、９．６２ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を０℃で４５分環撹拌させたのち、該混合物を−４０℃まで冷却し、メタノール（２３．４ｍＬ、５７７ｍｍｏｌ）を該混合物に一気に加えた。混合物を室温に戻し、水およびジクロロメタンで希釈した。水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。この混合物に４ｍｍｏｌ／Ｌ塩酸−酢酸エチル溶液（３．６１ｍＬ）を加えたのち、この溶液を減圧濃縮し化合物ＶＩＩ−２を得た。
【０１１２】
実施例９：化合物ＶＩＩ−４の合成
【化５８】
2015535210.tif 000061
（１）化合物ＶＩＩＩ−１  →  化合物ＶＩＩＩ−２
化合物ＶＩＩＩ−１（５４．４ｇ、２００ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（６９．３ｍＬ、５００ｍｍｏｌ）を−３０℃で１５分かけて滴下した。反応混合物に２−フェニルアセチルクロライド（３１．７ｍＬ、２４０ｍｍｏｌ）を−３０℃で２０分かけて滴下した。反応混合物を−２０℃で１５分撹拌させたのち、２Ｎ−ＨＣｌに注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を順次水および飽和食塩水で洗浄した後、乾燥させた。減圧濃縮することにより、化合物ＶＩＩＩ−２を得た（５６．３ｇ、７２％）。
1H-NMR (d6-DMSO) δ: 2.03(3H, s), 3.49, 3.57(2H, ABq, J = 14.6Hz), 3.49, 3.61(2H, ABq, J = 18.4Hz), 4.69, 5.00(2H, ABq, J = 12.8Hz), 5.08(1H, d, J = 5.2Hz), 5.68(1H, dd, J = 8.4, 4.8Hz), 7.21-7.32(15H, m), 9.09(1H, d, J = 8.4Hz).
【０１１３】
（２）化合物ＶＩＩＩ−２  →  化合物ＩＸ−２
化合物ＶＩＩＩ−２（１９．５ｇ、５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液に、ジフェニルジアゾメタン（６９．３ｍＬ、５００ｍＬ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌させたのち、減圧下でエバポレートした。残渣にＴＨＦおよびｉ−Ｐｒ２Ｏを加えた。得られた固体をろ取することにより、化合物ＩＸ−２を得た（２７．６ｇ、９９％）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.99(3H, s), 3.31, 3.49(2H, ABq, J = 18.4Hz), 3.61, 3.65(2H, ABq, J = 16.2Hz), 4.76, 5.00(2H, ABq, J = 13.6Hz), 4.94(1H, d, J = 4.8Hz), 5.85(1H, dd, J = 5.2, 9.2Hz), 6.16(1H, d, J = 9.2Hz), 6.92(1H, s), 7.25-7.41(15H, m).
【０１１４】
（３）化合物ＩＸ−２  →  化合物Ｘ−４
化合物ＩＸ−２（２７．５ｇ、４９．５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）溶液に、ｍ−クロロ過安息香酸（１３．１ｇ、４９．５ｍｍｏｌ、６５％ｗｔ）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）溶液を−７８℃で２０分かけて滴下した。反応混合物を−７８℃で２０分間撹拌させた。反応混合物にＮａ２Ｓ２Ｏ３（２．３５ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）の水（１００ｍＬ）およびｉ−Ｐｒ２Ｏ中の溶液およびＮａＨＣＯ３（６．２３ｇ、７４．２ｍｍｏｌ）の水（１００ｍＬ）溶液を加えた。該混合物を減圧濃縮し、固体を得た。該固体をろ取することにより、化合物ＸＶ−４（２７．７ｇ、９８％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.01(3H, s), 3.18, 3.79(2H, ABq, J = 18.8Hz), 3.62, 3.66(2H, ABq, J = 15.8Hz), 4.44(1H, d, J = 4.4Hz), 4.71, 5.27(2H, ABq, J = 14.0Hz), 6.10(1H, dd, J = 4.8, 10.0Hz), 6.70(1H, d, J = 10.0Hz), 6.94(1H, s), 7.26-7.46(15H, m).
【０１１５】
（４）化合物ＸＶ−４  →  化合物ＸＶＩ−４
化合物ＸＶ−４（２７．６８ｇ、４８．３ｍｍｏｌ）およびジメチルアミン塩酸塩（３．９４ｇ、４８．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５０ｍＬ）溶液に、３７％−ホルマリン（７．２ｍＬ，９７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を７０℃で４時間撹拌した。反応混合物を水、ＴＨＦおよびｉ−Ｐｒ２Ｏ（ＴＨＦ：ｉＰｒ２Ｏ＝１：２）に注ぎ入れ、固体を得た。該固体をろ取した。該固体をＴＨＦに溶解させた。ＴＨＦ溶液にＭｇＳＯ４および活性炭を加えた。不溶物をろ過により除去した。ろ液を留去して化合物ＸＶＩ−４を得た（２３．０１ｇ、８１％）。
1H-NMR (d6-DMSO) δ: 1.90(3H, s), 3.58, 3.68(2H, ABq, J = 14.0Hz), 4.70, 5.18(2H, ABq, J = 12.6Hz), 5.09(1H, d, J = 4.8Hz), 5.98(1H, dd, J = 5.2, 8.4Hz), 6.22(1H, s), 6.39(1H, s), 6.98(1H, s), 7.30-7.49(15H, m), 8.53(1H, d, J = 8.4Hz).
【０１１６】
（５）化合物ＸＶＩ−４  →  化合物ＩＩ’−５および化合物ＩＩ−５
ＮａＢＨ４（１．０３ｇ、２７．２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３３０ｍＬ）溶液に、化合物ＸＶＩ−４（１３．３ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３３０ｍＬ）溶液（化合物５は６０℃でＴＨＦに溶解させた後室温まで冷却させた）を−４０℃で２０分かけて滴下した。
反応混合物を−３５℃で２０分間撹拌させた。反応混合物にＴＦＡ（４．１９ｍＬ，５４．４ｍｍｏｌ）を加え、減圧濃縮することで固体を得た。該固体をろ取することにより化合物ＩＩ−５（９．９２ｇ、７５％）を得た。化合物ＩＩ−５：化合物ＩＩ’−５＝２７．８：１（ＨＰＬＣ分析）
1H-NMR (d6-DMSO) δ: 1.55(3H, d, J = 7.6Hz), 1.95(3H, s), 3.58, 3.68(2H, ABq, J = 14.0Hz), 3.76(1H, q, J = 7.2Hz),  4.49, 5.13(2H, ABq, J = 13.2Hz), 5.08(1H, d, J = 4.8Hz), 5.93(1H, dd, J = 4.8, 8.4Hz), 6.94(1H, s), 7.21-7.50(15H, m), 8.47(1H, d, J = 8.4Hz).
【０１１７】
化合物ＩＩ−５は化合物ＸＶＩ−４から下記の条件下においても得られた。
【表２】
2015535210.tif 000062
比率および変換率はＮＭＲにより決定した。
【０１１８】
（６）化合物ＩＩ−５  →  化合物ＩＩＩ−４
化合物ＩＩ−５（１０．６ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８０ｍＬ）溶液にＰＢｒ３（３．４１ｍＬ，３６．２ｍｍｏｌ）を−４０℃で加えた。反応混合物を−４０℃で２０分間撹拌させ、水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を順次水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥させた。酢酸エチル溶液を減圧下でエバポレートした。残渣にジイソプロピルエーテルを加えた。得られた固体をろ取し化合物ＩＩＩ−４を得た（９．０８ｇ、８８％）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.37(3H, d, J = 7.2Hz), 1.98(3H, s), 3.64, 3.68(2H, ABq, J = 16.4Hz), 3.79(1H, q, J = 7.2Hz),  4.73, 5.15(2H, ABq, J = 13.6Hz), 5.08(1H, d, J = 4.8Hz), 5.78(1H, dd, J = 4.8, 9.2Hz), 6.07(1H, d, J = 9.2Hz), 6.92(1H, s), 7.26-7.39(15H, m).
【０１１９】
（７）化合物ＩＩＩ−４  →  化合物ＶＩＩ−３
五塩化リン（４．９２ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（９０ｍＬ）懸濁液にピリジン（２．１７ｍＬ、２６．８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物に化合物ＩＩＩ−４（８．９９ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）を０℃で加え、該混合物を０℃で１時間撹拌させた。反応混合物に−５０℃でメタノール（４０ｍＬ）を一気に加え、０℃で２０分間撹拌させた。反応混合物に水を加え、ジクロロメタン層を分離した。ジクロロメタン層を順次水および炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させた。溶液に４Ｍ／Ｌ−塩酸／酢酸エチル溶液（５．９ｍＬ、２３．６ｍｍｏｌ）を加え、減圧濃縮することで固体を得た。該固体をろ取し、化合物ＶＩＩ−３を得た（６．６２ｇ、８５％）。
1H-NMR (d6-DMSO) δ: 1.48(3H, d, J = 7.2Hz), 1.95(3H, s), 4.16(1H, q, J = 6.8Hz),  4.61, 4.98(2H, ABq, J = 13.2Hz), 5.26(1H, d, J = 4.8Hz), 5.93(1H, d, J = 4.8Hz), 6.94(1H, s), 7.28-7.46(15H, m), 9.05(2H, brs).
【０１２０】
（８）化合物ＶＩＩ−３  →  化合物ＶＩＩ−４
化合物ＶＩＩ−３（６．４３ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）およびアニソール（４．３１ｍＬ、３９．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液にＴＦＡ（３０ｍＬ）を０℃で加えた。反応混合物を０℃で５０分間撹拌させた。該混合物に酢酸エチルおよび水を加えた。２０％炭酸ナトリウム水溶液を用いて該溶液のｐＨを−０．３から４に調節し、固体を得た。該固体をろ取することにより、化合物ＶＩＩ−４（３．８５ｇ、１０２％）を得た。
1H-NMR (d6-DMSO) δ: 1.45(3H, d, J = 7.2Hz), 2.01(3H, s), 3.95(1H, q, J = 7.2Hz), 4.76(1H, d, J = 4.8Hz), 4.60, 5.13(2H, ABq, J = 11.0Hz), 5.11(1H, d, J = 4.8Hz).
【０１２１】
実施例１０：化合物ＶＩＩ−６の合成
【化５９】
2015535210.tif 000063
（１）化合物ＸＩＸ−１  →  化合物ＸＩＸ−２  →  化合物ＸＶＩＩ−５
化合物ＸＩＸ−１（ＥＰ１１４７２９）（１．４３ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）および酸化カルシウム（３９４ｍｇ、７．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、１Ｍ／Ｌ  Ｃｌ２／ＣＣｌ４（３．９３ｍＬ，３．９３ｍｍｏｌ）を室温で複数回に分けて滴下した。反応混合物を室温で５０分間撹拌させた。不溶物をろ過により除去した。ろ液を減圧下でエバポレートし、粗製の化合物ＸＶＸ−２（１．６８ｇ）を得た。
粗製の化合物ＸＶＸ−２（１．４９ｇ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に、１Ｍ／Ｌ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ（４．１５ｍＬ、４．１５ｍｍｏｌ）を−５０℃で加えた。反応混合物を−５０℃で２．５時間撹拌させ、希釈した塩酸に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥させた。酢酸エチル溶液を減圧濃縮した。残渣に酢酸エチルおよびジイソプロピルエーテルを加えた。得られた固体をろ取することにより化合物ＸＶＩＩ−５（６７５ｍｇ、６１％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.48, 3.65(2H, ABq, J = 18.8Hz), 3.81(3H, s), 4.43, 4.53(2H, ABq, J = 11.6Hz), 4.57(2H, s), 5.01(1H, d, J = 4.8Hz), 5.25(2H, s), 5.92(1H, dd, J = 9.2, 5.2Hz), 6.89-7.37(10H, m).
【０１２２】
（２）化合物ＸＶＩＩ−５  →  化合物ＸＶ−５
化合物ＸＶＩＩ−５（１２．５５ｇ、２５ｍｍｏｌ）を用いて実施例９の（３）記載の方法と同様にして化合物ＸＶ−５（１１．２ｇ、８６％）を合成した。
1H-NMR (d6-DMSO) δ: 3.76(3H, s), 3.76, 4.01(2H, ABq, J = 18.2Hz), 4.54, 4.65(2H, ABq, J = 11.6Hz), 4.69(2H, s), 5.02(1H, d, J = 4.4Hz), 5.22, 5.29(2H, ABq, J = 11.8Hz), 6.07(1H, dd, J = 4.4, 9.6Hz), 6.94-7.01(5H, m), 7.29-7.39(4H, m), 8.18(1H, d, J = 9.6Hz).
【０１２３】
（３）化合物ＸＶ−５  →  化合物ＸＶＩ−５
化合物ＸＶ−５（５．１９ｇ、１０ｍｍｏｌ）のジオキサン（５０ｍＬ）溶液にパラホルムアルデヒド（３．０ｇ、１００ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（２．３１ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルアミン（２．８５ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を６５℃で３．５時間撹拌させた。反応混合物に活性炭を加えろ過した。ろ液にメタノールを加えると固体が生じた。該固体をろ取した。該固体に水を加え酢酸エチルとテトラヒドロフランの混合溶液で抽出した。合わせた有機層を順次水および飽和食塩水で洗浄し乾燥させた。得られた溶液を減圧下でエバポレートして化合物ＸＶＩ−５（３．１１ｇ、５９％）を得た。
1H-NMR (d6-DMSO) δ: 3.76(3H, s), 4.70(2H, s), 4.66, 4.90(2H, ABq, J = 12.0Hz), 5.16(1H, d, J = 5.2Hz), 5.27, 5.32(2H, ABq, J = 13.0Hz), 6.12(1H, dd, J = 4.8, 9.6Hz), 6.33(1H, s), 6.57(1H, s), 6.94-7.01(5H, m), 7.30-7.41(4H, m), 8.24(1H, d, J = 9.6Hz).
【０１２４】
（４）化合物ＸＶＩ−５  →  化合物ＩＩ−６
ＮａＢＨ４（４５ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍｌ）溶液に、化合物ＸＶＩ−５（５３１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３３０ｍＬ）溶液（化合物ＸＶＩ−５は６０℃でテトラヒドロフランに溶解させたのち、室温まで冷却した。）を−４０℃で１５分かけて滴下した。反応混合物を−４０℃で３０分間撹拌させ、２Ｎ塩酸に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を順次水および飽和食塩水で洗浄し乾燥した。減圧下でエバポレートして化合物ＩＩ−６を得た（５１２ｇ、９６％）。
２β：２α＝２５：１（ＮＭＲ）
1H-NMR (d6-DMSO) δ: 1.63(3H, d, J = 7.6Hz), 3.76(3H, s), 3.90(1H, q, J = 7.6Hz), 4.44, 4.82(2H, ABq, J = 12.4Hz), 4.68(2H, s), 5.17(1H, d, J = 4.8Hz), 5.22, 5.30(2H, ABq, J = 12.0Hz), 6.08(1H, dd, J = 4.8, 9.6Hz), 6.94-7.01(5H, m), 7.29-7.38(4H, m), 8.24(1H, d, J = 9.6Hz).
【０１２５】
実施例１１：化合物ＩＩＩ−５の合成
【化６０】
2015535210.tif 000064
（１）化合物ＸＶ−６  →  化合物ＸＶＩ−６
化合物ＸＶ−６（９４０ｇ、１．８５ｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１４．１Ｌ）懸濁液にパラホルムアルデヒド（２７８ｇ、９．２６ｍｏｌ、５ｅｑ）、トリフルオロ酢酸（４２８ｍＬ、５．５６ｍｏｌ、３ｅｑ）およびジイソプロピルアミン（２６４ｍＬ、１．８５ｍｏｌ、１ｅｑ）を加えた。得られた懸濁液を６５〜６８℃で撹拌すると、該混合物は徐々に溶液となった。６時間撹拌した後、反応混合物を２０〜２５℃で撹拌した。反応混合物にメタノール（２．２８Ｌ）を１０分間かけて滴下し、室温で３０分撹拌した。混合物に水（１．８８Ｌ）を５分かけて滴下し、室温で撹拌した。１時間撹拌後、室温で終夜静置した。沈殿物をろ取し、水（１．８８Ｌ）およびメタノール（２．８２Ｌ）でそれぞれ洗浄した。得れらた結晶を風乾し、化合物ＸＶＩ−６（４９９ｇ、５１．９％収率）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.50 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.40-7.23 (7H, m), 6.95 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.48 (1H, d, J = 1.0 Hz), 6.28 (1H, d, J = 1.0 Hz), 5.91 (1H, dd, J = 8.3, 5.0 Hz), 5.29 (2H, ABq, J = 12.0 Hz), 5.05 (1H, d, J = 5.0 Hz), 4.87 (1H, d, J = 11.9 Hz), 4.62 (1H, d, J = 11.9 Hz), 3.76 (3H, s), 3.68 (1H, d, J = 14.2 Hz), 3.58 (1H, d, J = 14.2 Hz).
【０１２６】
（２）化合物ＸＶＩ−６  →  化合物ＩＩ−７および化合物ＩＩ’−７
化合物ＸＶＩ−６（４０８ｇ、０．７８６ｍｏｌ）を６５℃でＮ−メチルピロリドン（４．０８Ｌ）に溶解させ、その溶液を室温まで冷却させた。メタノール（８．１６Ｌ）に水素化ホウ素ナトリウム（１７．８ｇ、０．４７２ｍｏｌ、０．６ ｅｑ）を−５０℃で加えた。水素化ホウ素ナトリウムとメタノールの混合物に化合物ＸＶＩ−６を含むＮ−メチルピロリドン溶液を−５０℃から−４０℃で７０分間滴下した。得られた混合物をこの温度で１時間攪拌した。反応混合物にトリフルオロ酢酸（１４５ｍＬ、１．８９ｍｏｌ、２．４ｅｑ）を加え、続いて水（２．０４Ｌ）を６分間かけて滴下した。該混合物を室温で２時間撹拌した。沈殿物をろ取し、水（１．０２Ｌ）およびエタノール（１．２２Ｌ）でそれぞれ洗浄した。得られた固体を風乾で乾燥することにより、化合物ＩＩ−７および化合物ＩＩ’−７の混合物を得た（３７６ｇ、９２．４％収率）。１Ｈ−ＮＭＲでは、ＩＩ―７：ＩＩ’―７＝１３．７：１であった。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.47 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.36-7.20 (7H, m), 6.95-6.92 (2H, m), 5.84 (1H, dd, J = 8.4, 4.9 Hz), 5.28 (1H, d, J = 11.8 Hz), 5.20 (1H, d, J = 11.8 Hz), 5.05 (1H, dd, J = 4.8, 1.5 Hz), 4.78 (1H, d, J = 12.3 Hz), 4.39 (1H, d, J = 12.3 Hz), 3.81 (1H, q, J = 7.6 Hz), 3.74 (3H, s), 3.66 (1H, d, J = 14.1 Hz), 3.54 (1H, d, J = 14.1 Hz), 1.60 (3H, d, J = 7.5 Hz).
【０１２７】
（３）化合物ＩＩ−７  →  化合物ＩＩＩ−５
化合物ＩＩ−７および化合物ＩＩ’−７（９００ｇ、１．７４ｍｏｌ）の混合物のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．５０Ｌ）中の懸濁液に三塩化リン（２２８ｍＬ、２．６１ｍｏｌ、１．５ｅｑ）を−４０℃で３５分間かけて滴下した。反応混合物は徐々に溶液となった。−３０〜−３５℃で７０分撹拌したのち、反応混合物をジクロロメタン（９．００Ｌ）および氷冷水（９．００Ｌ）の撹拌している混合物に注ぎ入れた。有機層を水（９．００Ｌ）および１０％塩化ナトリウム水溶液（５．４０Ｌ）で洗浄した。水層をジクロロメタン（２．７０Ｌ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過した。ろ液を濃縮し、２．１８ｋｇの茶色固体を得た。残渣に酢酸エチル（２．７０Ｌ）を加え、得られた懸濁液を３５℃で３０分間撹拌した。懸濁液にジイソプロピルエーテル（２．７０Ｌ）を加え、３５℃で３０分間撹拌し、室温で７５分撹拌した。懸濁液を５℃で終夜静置した。沈殿物をろ取し、酢酸エチル／ジイソプロピルエーテル（１／１、３．６０Ｌ）で洗浄した。該固体を風乾することにより、化合物ＩＩＩ−５（６０５ｇ、６９．４％）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 9.16 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.36-7.21 (7H, m), 6.95-6.91 (2H, m), 5.68 (1H, dd, J = 8.3, 4.9 Hz), 5.29-5.24 (2H, m), 5.17 (1H, d, J = 11.9 Hz), 4.63 (1H, d, J = 12.2 Hz), 4.46 (1H, d, J = 12.0 Hz), 4.05 (1H, q, J = 7.2 Hz), 3.74 (3H, s), 3.58-3.51 (2H, m), 1.53 (3H, d, J = 7.3 Hz)
【図１】
2015535210.tif 000092
【図２】
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【図３】
2015535210.tif 000094
【国際調査報告】
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