(57)【要約】式（Ｉ）2015503615.tif 000087  （式中、Ｗ1、Ｗ2、Ｒ1〜Ｒ10およびＸは、特許請求の範囲に記載された意味を有する）の新規ベンズアミド誘導体は、ＦＳＨ受容体の正のアロステリック調節因子であって、とりわけ受精障害の治療に使用できる。
2015503615.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2015503615.tif 000076
（式中、
Ｗ1、Ｗ2は、互いに独立してＮまたはＣＨを表し、
但し、Ｗ1またはＷ2の少なくとも１つはＮを表し；
Ｒ1は、−（ＣＹ2）n−Ｅ−Ｈｅｔ3、−（ＣＹ2）n−Ｃｙｃ−Ｈｅｔ3、−（ＣＹ2）n−Ｈｅｔ1、−（ＣＹ2）n−ＣＯＮＨ−Ｈｅｔ1、−（ＣＹ2）n−ＮＨＣＯ−Ｈｅｔ1、−（ＣＹ2）n−Ａｒ、−（ＣＹ2）n−Ｃｙｃ、−（ＣＹ2）n−ＣＯＮＨ−Ｃｙｃ、−（ＣＹ2）n−ＮＨＣＯ−Ｃｙｃ、Ａ、−（ＣＹＲ8）n−ＯＹ、−（ＣＹ2）n−ＣＯＯＹ、−（ＣＹ2）n−ＳＯ2Ｙ、−（ＣＹＲ8）n−ＣＯＮＹ2、−（ＣＹＲ8）n−ＮＹ2、−（ＣＹＲ8）n−ＮＹＣＯＹ、−（ＣＹ2）n−ＮＹＣＯＯＹ、−（ＣＹ2）n−ＮＹＣＯＮＹ2または−（ＣＹ2）n−ＮＨＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ2を表し；
Ｒ1、Ｒ2は、また、一緒になって−（ＣＹ2）p−ＮＨ−（ＣＹ2）p−、−（ＣＹ2）p−ＮＨＣＯ−（ＣＹ2）p−、−（ＣＹ2）p−ＣＯＮＨ−（ＣＹ2）p−、−（ＣＹ2）p−Ｎ（ＣＯＡ）−（ＣＹ2）p−、−（ＣＹ2）p−Ｎ（ＣＯＯＡ）−（ＣＹ2）p−、
【化２】
2015503615.tif 000077
を表し；
Ｒ3は、−（ＣＹ2）n−Ｈｅｔ1、−（ＣＹ2）n−Ｈｅｔ3、−（ＣＹ2）n−Ａｒ、Ｈ、Ａまたは−（ＣＹ2）n−Ｃｙｃを表し；
Ｒ4、Ｒ9は、互いに独立してＹを表し；
Ｒ5は、Ｅ−Ａｒ、Ｈ、Ａ、ＣＯＯＹ、ＳＯ2Ｙ、Ｈｅｔ1またはＨｅｔ3を表し；
Ｒ2、Ｒ6、Ｒ7は、互いに独立してＨを表し；
Ｒ6、Ｒ7は、また、一緒になって−（ＣＹ2）p−を表し；
Ｒ8は、ＹまたはＡｒを表し；
Ｒ10は、Ｈａｌ、Ｙ、ＯＹ、−Ｏ（ＣＹ2）n−ＯＹ、ＮＹ2、Ｃｙｃ、ＣＯＯＹ、ＣＯＮＨ2、ＮＨＣＯＹまたはＣＮを表し；
但し、Ｒ９およびＲ１０が同時にＨを表す場合は除かれ；
Ｒ2、Ｒ10は、また、一緒になって−（ＣＹ2）p−または−（ＣＹ）2−を表し；
Ｘ、Ｅは、互いに独立して−（ＣＹ2）m−、Ｏ、ＣＯ、−ＣＯＯ−またはＳＯ2を表し；
Ｙは、ＨまたはＡを表し；
Ａは、１〜１０個のＣ原子を有する非分岐または分岐アルキルを表し、
ここで１〜７個のＨ原子は、互いに独立してＨａｌおよび／または＝Ｏに置換されてもよく；
Ｃｙｃは、３〜７個のＣ原子を有するシクロアルキルを表し、
ここで１〜４個のＨ原子は、互いに独立してＨａｌ、ＯＨまたはＣＯＯＹに置換されてもよく；
Ａｒは、３〜１０個のＣ原子を有する不飽和または芳香族単環式または二環式炭素環を表し、
これは、Ａ、Ｈａｌ、ＯＹ、ＣＯＯＹ、ＣＯＮＨ2、ＮＨＣＯＹ、−（ＣＹ2）n−ＮＹ2、ＮＯ2、ＳＯ2Ｙ、ＣＮおよびＨｅｔ2からなる群より選択される少なくとも１つの置換基により置換されてもよく、あるいは、これは、Ｃｙｃに縮合していてもよく；
Ｈｅｔ1は、１〜１０個のＣ原子ならびに１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する不飽和または芳香族単環式または二環式複素環を表し、
これは、Ｈａｌ、Ａ、Ｃｙｃ、ＯＹ、ＣＯＯＹ、ＣＯＮＨ2、ＮＨＣＯＹ、ＮＹ2、ＳＯ2Ｙ、ＳＯ2ＮＹ2、ＮＨＳＯ2Ｙ、ＣＮおよびＡｒからなる群より選択される少なくとも１つの置換基により置換されてもよく；
Ｈｅｔ2は、１〜３個のＣ原子ならびに２〜４個のＮおよび／またはＳ原子を有する不飽和単環式５員複素環を表し、
これは、Ａにより置換されてもよく；
Ｈｅｔ3は、３〜７個のＣ原子ならびに１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する飽和単環式または二環式複素環を表し、
これは、＝Ｏ、Ａ、Ｈａｌ、−（ＣＹ2）n−Ｃｙｃ、−（ＣＹ2）n−ＯＹ、ＣＯＹ、ＣＯＯＹ、ＣＯＮＹ2、ＮＨＣＯＹ、ＮＹ2、ＣＮ、ＳＯ2Ｙおよび−（ＣＹ2）n−Ａｒからなる群より選択される少なくとも１つの置換基により置換されてもよく；
ＨａｌはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表し；
ｍ、ｎは、互いに独立して０、１、２、３、４、５または６を表し；そして
ｐは１、２または３を表す）
の化合物および／またはそれらの生理学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｗ1、Ｗ2は、Ｎを表し；
Ｒ6、Ｒ7は、一緒になって−（ＣＹ2）p−を表し；そして
ｐは、２を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｘは、ＣＯを表す、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ9は、Ｈを表し；そして
Ｒ10は、Ｈａｌ、Ａ、ＯＹ、−Ｏ（ＣＹ2）n−ＯＹ、ＮＹ2またはＣｙｃを表し；あるいは
Ｒ2、Ｒ10は、また、一緒になって−（ＣＹ2）2−または−（ＣＹ）2−を表す、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
サブ式（Ｉ−Ｂ）
【化３】
2015503615.tif 000078
（式中、
Ｒ1は、Ｈｅｔ3、Ｈｅｔ1、ＡｒまたはＣｙｃを表し；
Ｒ2は、Ｈを表し；
Ｒ5は、ＡｒまたはＨｅｔ1を表し；
Ｒ9は、ＨまたはＣＦ3を表し；
Ｒ10は、Ｈａｌ、Ｙ、ＯＹ、−Ｏ（ＣＹ2）n−ＯＹ、ＮＹ2またはＣｙｃを表し；
但し、Ｒ９およびＲ１０が同時にＨを表す場合は除かれ；
Ｒ2、Ｒ10は、また、一緒になって−（ＣＹ2）2−または−（ＣＹ）2−を表し；
Ｙは、ＨまたはＡを表し；
Ａは、１〜６個のＣ原子を有する非分岐または分岐アルキルを表し、ここで１〜４個のＨ原子は、互いに独立してＨａｌおよび／または＝Ｏに置換されてもよく；
Ｃｙｃは、３〜６個のＣ原子を有するシクロアルキルを表し、ここで１〜３個のＨ原子は、互いに独立してＯＨまたはＣＯＯＹに置換されてもよく；
Ａｒは、６〜８個のＣ原子を有する芳香族単環式炭素環を表し、これは、Ａ、Ｈａｌ、ＯＡ、ＣＯＮＨ2、−（ＣＹ2）n−ＮＹ2、ＮＯ2およびＣＮからなる群より選択される少なくとも１つの置換基により一もしくは二置換されてもよく；
Ｈｅｔ1は、１〜６個のＣ原子ならびに１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する不飽和または芳香族単環式複素環を表し、これは、Ｈａｌ、Ａ、Ｃｙｃ、ＯＡ、ＣＯＮＨ2、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＡ、ＳＯ2ＮＨ2およびＣＮからなる群より選択される少なくとも１つの置換基により一もしくは二置換されてもよく、あるいは６〜９個のＣ原子ならびに１〜３個のＮおよび／またはＳ原子を有する芳香族二環式複素環を表し、これは、Ａにより一置換されてもよく；
Ｈｅｔ3は、３〜６個のＣ原子ならびに１〜３個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する飽和単環式複素環を表し、これは、＝Ｏ、Ａ、Ｃｙｃ、ＯＹ、ＣＯＡ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨＡおよびＳＯ2Ａからなる群より選択される少なくとも１つの置換基により一もしくは二置換されてもよく；
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表し；そして
ｎは、０、１、２または３を表す）
を有する、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物および／またはそれらの生理学的に許容される塩。
【請求項６】
サブ式（Ｉ−Ｃ）
【化４】
2015503615.tif 000079
（式中、
Ｒ1は、Ｈｅｔ3またはＣｙｃを表し；
Ｒ2は、Ｈを表し；
Ｒ10は、Ｈａｌ、Ａ、ＯＡ、−Ｏ（ＣＹ2）n−ＯＡ、ＮＡ2またはＣｙｃを表し；
Ｒ2、Ｒ10は、また、一緒になって−（ＣＨ2）2−または−（ＣＨ）2−を表し；
Ｙは、ＨまたはＡを表し；
Ａは、１〜６個のＣ原子を有する非分岐または分岐アルキルを表し、ここで１〜４個のＨ原子は、互いに独立してＨａｌに置換されてもよく；
Ｃｙｃは、３〜６個のＣ原子を有するシクロアルキル、ここで１〜３個のＨ原子は、互いに独立してＯＨまたはＣＯＯＨに置換されてもよく；
Ａｒは、６〜８個のＣ原子を有する芳香族単環式炭素環を表し、これは、ＡまたはＨａｌに一もしくは二置換されてもよく；
Ｈｅｔ1は、１〜６個のＣ原子ならびに１〜３個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する不飽和または芳香族単環式複素環を表し、これは、Ｃｙｃ、ＡまたはＨａｌからなる群より選択される少なくとも１つの置換基により一もしくは二置換されてもよく；
Ｈｅｔ3は、３〜６個のＣ原子ならびに１〜３個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する飽和単環式複素環を表し、これは、＝Ｏ、ＡまたはＨａｌからなる群より選択される少なくとも１つの置換基により一もしくは二置換されてもよく；
Ｈａｌは、Ｆ、ＣｌまたはＢｒを表し；そして
ｎは、０、１、２または３を表す）
を有する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物および／またはそれらの生理学的に許容される塩。
【請求項７】
【化５−１】
2015503615.tif 000080
【化５−２】
2015503615.tif 000081
【化５−３】
2015503615.tif 000082
の群から選択される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物、および／またはそれらの生理学的に許容される塩。
【請求項８】
（ａ）式（ＩＩ）
【化６】
2015503615.tif 000083
（式中、Ｗ1、Ｗ2、Ｒ1、Ｒ2およびＲ4〜Ｒ10は、請求項１で定義した意味を有する）の化合物を、
式（ＩＩＩ）
【化７】
2015503615.tif 000084
（式中、Ｒ3およびＸは、請求項１で定義した意味を有する）の化合物と反応させ、
式（Ｉ）
【化８】
2015503615.tif 000085
（式中、Ｗ1、Ｗ2、Ｒ1〜Ｒ10およびＸは、請求項１で定義した意味を有する）の化合物を得て、
そして場合により
（ｂ）式（Ｉ）の化合物の塩基または酸をその塩に変換する：工程を含む、
式（Ｉ）の化合物の製造方法。
【請求項９】
式（ＩＩ−Ａ）
【化９】
2015503615.tif 000086
（式中、
Ｒ1は、Ｈｅｔ3またはＡｒを表し；
Ｒ2は、Ｈを表し；
Ｒ10は、Ｈａｌ、Ａ、ＯＡ、−Ｏ（ＣＹ2）n−ＯＡ、ＮＡ2またはＣｙｃを表し；
Ｒ2、Ｒ10 は、また、一緒になって−（ＣＨ2）2−または−（ＣＨ）2−を表し；
Ｙは、ＨまたはＡを表し；
Ａは、１〜６個のＣ原子を有する非分岐または分岐アルキルを表し、ここで１〜４個のＨ原子は、互いに独立してＨａｌに置換されてもよく；
Ｃｙｃは、３〜６個のＣ原子を有するシクロアルキル、ここで１〜３個のＨ原子は、互いに独立してＯＨに置換されてもよく；
Ａｒは、６〜８個のＣ原子を有する芳香族単環式炭素環を表し、これは、Ａ、Ｈａｌまたは−（ＣＹ2）n−ＮＹ2に一もしくは二置換されてもよく；
Ｈｅｔ3は、３〜６個のＣ原子ならびに１〜３個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する飽和単環式複素環を表し、これは、＝Ｏ、ＡまたはＨａｌからなる群より選択される少なくとも１つの置換基により一もしくは二置換されてもよく；
Ｈａｌは、Ｆ、ＣｌまたはＢｒを表し；そして
ｎは、０、１、２または３を表す）
の化合物の中間体。
【請求項１０】
請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物および／またはそれらの生理学的に許容される塩の少なくとも１つを含む薬剤。
【請求項１１】
活性成分として請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物および／またはそれらの生理学的に許容される塩の少なくとも１つを、経口投与用の医薬的に許容される補助剤とともに、場合により少なくとも１つの別の活性医薬成分と組み合わせて含有する医薬組成物。
【請求項１２】
受精障害の予防的または治療的処置および／またはモニタリングに使用するための、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物および／またはそれらの生理学的に許容される塩。
【請求項１３】
受精障害を治療する方法であって、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物および／またはそれらの生理学的に許容される塩の少なくとも１つをかかる治療が必要な哺乳動物に投与する、受精障害を治療する方法。
【請求項１４】
（ａ）請求項１３に記載の方法に従って哺乳動物を治療する、
（ｂ）前記哺乳動物から卵子を回収する、
（ｃ）前記卵子を受精させる、および
（ｄ）前記受精卵を宿主哺乳動物に移植する：工程を含む体外受精方法。
【請求項１５】
ＦＳＨ受容体を発現する系を、ＦＳＨの存在下で、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物および／またはそれらの生理学的に許容される塩の少なくとも１つと、当該ＦＳＨ受容体を調節するような条件で接触させる、ＦＳＨ受容体を調節する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
優先権の主張
本出願は、２０１２年１月１０日に出願された米国仮特許出願第６１／５８５，０７７号の優先権の利益を主張し、参照により本明細書に援用する。
【０００２】
本発明は、式（Ｉ）
【０００３】
【化１】
2015503615.tif 000003
【０００４】
（式中、Ｗ1、Ｗ2、Ｒ1〜Ｒ10およびＸは、特許請求の範囲に記載の意味を有する）の化合物および／またはそれらの生理学的に許容される塩であるに関する。式（Ｉ）の化合物は、卵胞刺激ホルモン受容体（ＦＳＨＲ）の正のアロステリック調節因子として使用できる。また、本発明の目的は、式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物、および受精障害の治療のための式（Ｉ）の化合物の使用でもある。
【背景技術】
【０００５】
ゴナドトロピンは、代謝、体温調節および生殖過程を含む様々な身体機能における重要な機能に関与する。ゴナドトロピンは、特定の生殖細胞型に作用して卵巣および精巣の分化ならびにステロイド合成を開始させる。ゴナドトロピンＦＳＨ（卵胞刺激ホルモン）は、ゴナドトロピン放出ホルモンおよびエストロゲンの影響下で、下垂体前葉から、そして妊娠中では胎盤から放出される。ＦＳＨは、いずれも下垂体で産生される黄体形成ホルモン（ＬＨ）および甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）、ならびに胎盤で産生される絨毛性ゴナドトロピン（ＣＧ）と類似した構造を有するヘテロ二量体糖タンパク質ホルモンである。女性では、ＦＳＨは、卵胞の発達および成熟の刺激において極めて重要な役割を果たし、それに加えて、エストロゲンの分泌を調節する主要なホルモンであり、一方ＬＨは、排卵を誘発する。男性では、ＦＳＨは、精細管の完全性に重要であり、セルトリ細胞に作用して配偶子形成をサポートする。
【０００６】
これらのホルモンは、比較的大きく（２８〜３８ｋＤａ）、共通のαサブユニットに、異なるβ−サブユニットが非共有結合した構成で、この異なるβ−サブユニットにより受容体結合の特異性が生じる。これらのホルモンに対する細胞受容体は、精巣セルトリ細胞および卵巣顆粒膜細胞で発現する。ＦＳＨ受容体は、活性化するとアデニリルシクラーゼ活性の増加を刺激する膜結合型受容体のＧタンパク質共役クラスのメンバーであることが知られている。その結果、細胞内二次メッセンジャーであるアデノシン３’，５’−一リン酸（ｃＡＭＰ）レベルが増加し、これによりステロイドの合成および分泌の増加が引き起こされる。これらの受容体のアミノ酸配列のヒドロパシープロットにより、３つの一般的なドメインが明らかになった、つまり：アミノ末端細胞外ドメインであると考えられる親水性のアミノ末端領域；膜貫通ドメインであると考えられている膜を貫通する長さの７つの疎水性セグメント；およびカルボキシ末端の細胞内又は細胞質ドメインであると考えられている、潜在的なリン酸化部位（セリン、スレオニン、およびチロシン残基）を含むカルボキシ末端領域である。糖タンパク質ホルモン受容体ファミリーは、ホルモン結合に関与する親水性のアミノ末端ドメインのサイズが大きいので、β−２−アドレナリン、ロドプシン、およびサブスタンスＫ受容体といった他のＧタンパク質共役型受容体から区別される。
【０００７】
毎年米国では、２４０万組のカップルが不妊を経験し、彼らが治療候補となる可能性がある。尿から抽出した、または組換えＤＮＡ技術によって生産したかいずれかのＦＳＨは、排卵を誘発および卵巣過剰刺激を制御するために専門家によって使用され、非経口的に投与されるタンパク質生成物である。排卵の誘発は単一の卵胞を排卵することを目的としており、一方、卵巣過剰刺激の制御は、例えば、体外受精（ＩＶＦ）等の、種々の体外補助生殖技術で使用するため複数の卵母細胞を回収することを目的とする。また、ＦＳＨは、男性の性腺機能低下症および男性の不妊症、例えば、ある種の精子形成不全、の治療に臨床的に使用されてもいる。
【０００８】
ＦＳＨＲは、卵巣の卵胞成長過程において非常に特異的な標的であり、卵巣のみで発現する。しかし、ＦＳＨの使用は、コストが高く、経口投与ができず、そして専門医師による広範なモニタリングが必要なため制限がかかる。したがって、経口投与用として開発される可能性のあるＦＳＨの代替としての非ペプチド性の小分子を同定するのが望ましい。アゴニスト特性を有する低分子量のＦＳＨ模倣体が、国際出願番号第２００２／０９７０６号、国際出願番号第２０１０／１３６４３８号、および米国特許第６，６５３，３３８号に開示されている。さらに、国際出願番号第２００９／１０５４３５号では、ケモカイン受容体ＣＸＣＲ３の阻害剤として、そして例えば炎症などのＣＸＣＲ３媒介性疾患を予防または治療するのに有用である３−（アミドまたはスルファミド）−４−（４−置換−アジニル）−ベンズアミドを対象としている。依然として、選択的にＦＳＨＲを活性化する低分子量のホルモン模倣体が必要とされている。
【発明の概要】
【０００９】
本発明は、特に、医薬の調製に使用可能で、有用な特性を有する新規化合物を発見するという目的を有する。
【００１０】
驚くべきことに、本発明に係る化合物およびそれらの塩は、耐用性が良好ながら、極めて有用な薬理学的特性を有することが発見された。特に、これらはＦＳＨＲアゴニストとして作用する。本発明は、式（Ｉ）
【００１１】
【化２】
2015503615.tif 000004
【００１２】
（式中、
Ｗ1、Ｗ2は、互いに独立してＮまたはＣＨを表し、
但し、Ｗ1またはＷ2の少なくとも１つはＮを表し；
Ｒ1は、−（ＣＹ2）n−Ｅ−Ｈｅｔ3、−（ＣＹ2）n−Ｃｙｃ−Ｈｅｔ3、−（ＣＹ2）n−Ｈｅｔ1、−（ＣＹ2）n−ＣＯＮＨ−Ｈｅｔ1、−（ＣＹ2）n−ＮＨＣＯ−Ｈｅｔ1、−（ＣＹ2）n−Ａｒ、−（ＣＹ2）n−Ｃｙｃ、−（ＣＹ2）n−Ｃｙｃ−ＣＯＯＹ、−（ＣＹ2）n−ＣＯＮＨ−Ｃｙｃ、−（ＣＹ2）n−ＮＨＣＯ−Ｃｙｃ、Ａ、−（ＣＹＲ8）n−ＯＹ、−（ＣＹ2）n−ＣＯＯＹ、−（ＣＹ2）n−ＳＯ2Ｙ、−（ＣＹＲ8）n−ＣＯＮＹ2、−（ＣＹＲ8）n−ＮＹ2、−（ＣＹＲ8）n−ＮＹＣＯＹ、−（ＣＹ2）n−ＮＹＣＯＯＹ、−（ＣＹ2）n−ＮＹＣＯＮＹ2または−（ＣＹ2）n−ＮＨＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ2を表し：
Ｒ1、Ｒ2は、また、一緒になって−（ＣＹ2）p−ＮＨ−（ＣＹ2）p−、−（ＣＹ2）p−ＮＨＣＯ−（ＣＹ2）p−、−（ＣＹ2）p−ＣＯＮＨ−（ＣＹ2）p−、−（ＣＹ2）p−Ｎ（ＣＯＡ）−（ＣＹ2）p−、−（ＣＹ2）p−Ｎ（ＣＯＯＡ）−（ＣＹ2）p−、
【００１３】
【化３】
2015503615.tif 000005
【００１４】
を表し；
Ｒ3は、−（ＣＹ2）n−Ｈｅｔ1、−（ＣＹ2）n−Ｈｅｔ3、−（ＣＹ2）n−Ａｒ、Ｈ、Ａまたは−（ＣＹ2）n−Ｃｙｃを表し；
Ｒ4、Ｒ9は、互いに独立してＹを表し；
Ｒ5は、Ｅ−Ａｒ、Ｈ、Ａ、ＣＯＯＹ、ＳＯ2Ｙ、Ｈｅｔ1またはＨｅｔ3を表し；
Ｒ2、Ｒ6、Ｒ7は、互いに独立してＨを表し；
Ｒ6、Ｒ7は、また、一緒になって−（ＣＹ2）p−を表し；
Ｒ8は、ＹまたはＡｒを表し；
Ｒ10は、Ｈａｌ、Ｙ、ＯＹ、−Ｏ（ＣＹ2）n−ＯＹ、ＮＹ2、Ｃｙｃ、ＣＯＯＹ、ＣＯＮＨ2、ＮＨＣＯＹまたはＣＮを表し；
但し、Ｒ9およびＲ10が同時にＨである場合は除かれ；
Ｒ2、Ｒ10は、また、一緒になって−（ＣＹ2）p−または−（ＣＹ）2−を表し；
Ｘ、Ｅは、互いに独立して−（ＣＹ2）m−、Ｏ、ＣＯ、−ＣＯＯ−またはＳＯ2を表し；
ＹはＨまたはＡを表し；
Ａは、１〜１０個のＣ原子を有する非分岐または分岐アルキルを表し、
ここで１〜７個のＨ原子は、互いに独立してＨａｌおよび／または＝Ｏに置換されてもよく；
Ｃｙｃは、３〜７個のＣ原子を有するシクロアルキルを表し、
ここで１〜４個のＨ原子は、互いに独立してＨａｌ、ＯＨまたはＣＯＯＹに置換されてもよく；
Ａｒは、３〜１０個のＣ原子を有する不飽和または芳香族単環式または二環式炭素環を表し、
これは、Ａ、Ｈａｌ、ＯＹ、ＣＯＯＹ、ＣＯＮＨ2、ＮＨＣＯＹ、−（ＣＹ2）n−ＮＹ2、ＮＯ2、ＳＯ2Ｙ、ＣＮおよびＨｅｔ2からなる群より選択される少なくとも１つの置換基により置換されてもよく、あるいは、これは、Ｃｙｃに縮合していてもよく；
Ｈｅｔ1は、１〜１０個のＣ原子ならびに１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する不飽和または芳香族単環式または二環式複素環を表し、
これは、Ｈａｌ、Ａ、Ｃｙｃ、ＯＹ、ＣＯＯＹ、ＣＯＮＨ2、ＮＨＣＯＹ、ＮＹ2、ＳＯ2Ｙ、ＳＯ2ＮＹ2、ＮＨＳＯ2Ｙ、ＣＮおよびＡｒからなる群より選択される少なくとも１つの置換基により置換されてもよく；
Ｈｅｔ2は、１〜３個のＣ原子ならびに２〜４個のＮおよび／またはＳ原子を有する不飽和単環式５員複素環を表し、
これは、Ａにより置換されてもよく；
Ｈｅｔ3は、３〜７個のＣ原子ならびに１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する飽和単環式または二環式複素環を表し、
これは、＝Ｏ、Ａ、Ｈａｌ、−（ＣＹ2）n−Ｃｙｃ、−（ＣＹ2）n−ＯＹ、ＣＯＹ、ＣＯＯＹ、ＣＯＮＹ2、ＮＨＣＯＹ、ＮＹ2、ＣＮ、ＳＯ2Ｙおよび−（ＣＹ2）n−Ａｒからなる群より選択される少なくとも１つの置換基により置換されてもよく；
ＨａｌはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表し；
ｍ、ｎは、互いに独立して０、１、２、３、４、５または６を表し；そして
ｐは１、２または３を表す）
の化合物および／またはそれらの生理学的に許容される塩に関する。
【００１５】
明確にすると、Ａｒの定義における炭素環へのＣｙｃの縮合とは、別の環系が単環式または二環式炭素環上に構築され、結果として二環式または三環式炭素環となっている縮合環系を指す。また、適切な場合、本明細書に記載の本発明のいかなる実施形態についても有効に免責される。
【００１６】
また、Ｒ1単独で；Ｒ2単独で；Ｒ10単独で；Ｒ1とＲ2が一緒に；およびＲ2とＲ10が一緒に、上述の意味を有するが、但し、（ｉ）Ｒ1単独で；Ｒ2単独で；およびＲ10単独で、上述の意味を有する場合、Ｒ1とＲ2が一緒に；およびＲ2とＲ10が一緒に、存在することはなく、（ｉｉ）Ｒ1とＲ2が一緒に；およびＲ10単独で、上述の意味を有する場合、Ｒ1単独で；Ｒ2単独で；およびＲ2とＲ10が一緒に、存在することはなく、ならびに（ｉｉｉ）Ｒ1単独で；およびＲ2とＲ10が一緒に、上述の意味を有する場合、Ｒ1とＲ2が一緒に；Ｒ2単独で；およびＲ10単独で、存在することはないと理解されるべきである。同じことがＲ6単独、Ｒ7単独、およびＲ6とＲ7が一緒の場合についても準用される。
【００１７】
存在すれば、Ｒ9またはＲ10のいずれか一方がＨを表すことがあるが、Ｒ9およびＲ10が同時にＨを表すことはできない。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
本発明の意味において、化合物は、その医薬的に使用可能な誘導体、溶媒和物、プロドラッグ、互変異性体、エナンチオマー、ラセミ体、および立体異性体、ならびにすべての比率におけるそれらの混合物を包含するものと定義する。
【００１９】
用語「医薬的に使用可能な誘導体」とは、例えば、本発明に係る化合物の塩、およびいわゆるプロドラッグ化合物を意味するものと解釈される。化合物の用語「溶媒和物」は、相互引力による不活性溶媒分子の当該化合物への付加物を意味するものと解釈される。溶媒和物は、例えば一もしくは二水和物またはアルコキシドである。本発明はまた、本発明に係る化合物の塩の溶媒和物をも含む。用語「プロドラッグ」は、例えば、アルキルまたはアシル基、糖またはオリゴペプチドによって修飾された本発明に係る化合物であり、生体内で急速に切断され有効な本発明に係る化合物を形成するものを意味すると解釈される。これらはまた、例えば、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．１１５，６１−６７（１９９５）に記載のような、本発明に係る化合物の生分解性ポリマー誘導体も含む。同様に、本発明の化合物は、例えば、エステル、カーボネート、カルバメート、尿素、アミド又はリン酸塩などの任意の所望のプロドラッグの形態であってもよく、その場合、実際に生物学的に活性な形態は代謝を介してのみ放出される。生物活性剤（すなわち、本発明の化合物）をもたらすように生体内で変換可能ないかなる化合物も、本発明の範囲および精神の範囲内にあるプロドラッグである。様々な形態のプロドラッグが当該分野でよく知られ、広く記載されている（例えば、Ｗｅｒｍｕｔｈ  ＣＧ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈａｐｔｅｒ  ３１：６７１−６９６，Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ  １９９６；Ｂｕｎｄｇａａｒｄ  Ｈ，Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  １９８５；Ｂｕｎｄｇａａｒｄ  Ｈ，Ｃｈａｐｔｅｒ  ５：１３１−１９１，Ａ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  ＤｅｓｉｇｎおよびＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｈａｒｗｏｏｄ  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  １９９１）。前記文献は、参照により本明細書に援用される。さらに、化学物質は、適切な場合、所望の生物学的効果を同様に発揮することができる代謝物質に体内で変換され、ある状況下では、これらはより顕著な形態になることが知られている。本発明の化合物のいずれかから代謝により生体内で変換されたいかなる生物学的に活性な化合物も、本発明の範囲および精神の範囲内の代謝物である。
【００２０】
本発明の化合物は、それらの二重結合異性体の形態で純粋なＥ又はＺ異性体として、またはそれらの二重結合異性体の混合物の形態で存在してもよい。可能なら、本発明の化合物は、ケト−エノール互変異性体などの互変異性体の形態であってもよい。本発明の化合物の全ての立体異性体は、混合物または純粋もしくは実質的に純粋な形態のいずれかであると企図される。本発明の化合物は、炭素原子のいずれかに不斉中心を有し得る。従って、本発明の化合物は、それらのラセミ体の形態で、純粋なエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの形態で、またはそれらのエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物の形態で、存在し得る。混合物は、立体異性体の任意の所望の混合比を有し得る。したがって、例えば、１個以上のキラル中心を有し、ラセミ体としてまたはジアステレオマー混合物として存在する本発明の化合物は、それらの光学的に純粋な異性体、すなわちエナンチオマー又はジアステレオマーに変換するそれ自体公知の方法により分離することができる。本発明の化合物の分離は、キラルまたは非キラル相上でのカラム分離、または任意の光学活性溶媒からの再結晶化、または光学活性な酸もしくは塩基を用いて、または例えば、光学活性なアルコールなどの光学活性な試薬による誘導体化、そしてそれに続くラジカルの除去によって行うことができる。
【００２１】
本発明はまた、本発明に係る化合物の混合物、例えば、２つのジアステレオマーの１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：１０、１：１００または１：１０００といった比率での混合物の使用、にも関する。これらは、立体異性体の化合物の混合物であることが特に好ましい。
【００２２】
化合物、特に本発明に係る化合物を定義するために本明細書で使用される命名法は、一般的に、化学化合物そして特に有機化合物についてｌＵＰＡＣ組織の規則に基づく。上記の本発明の化合物の説明に示した用語は、常に、明細書または特許請求の範囲において特に明記しない限り、以下の意味を有する。
【００２３】
用語「非置換」は、対応するラジカル、基または部分が置換基を有さないことを意味する。用語「置換」は、対応するラジカル、基または部分が１個以上の置換基を有することを意味する。ラジカルが複数の置換基を有しており、様々な置換基の選択が指定される場合、置換基は、互いに独立して選択され、同一である必要はない。１つのラジカルが特定の指定された複数の置換基（例えば、Ｙ2またはＹＹ）を有する場合、このような置換基の式が互いに異なる（例えば、メチルおよびエチル）場合がある。従って、本発明の任意のラジカルによる多置換は同一もしくは異なるラジカルを含み得ることを理解するべきである。したがって、個々のラジカルが１つの化合物内で複数回出現する場合、それらのラジカルは、互いに独立した意味を採る。多置換の場合、ラジカルは、代わりにＲ’、Ｒ’’、Ｒ’’’、Ｒ’’’’等で指定することができる。
【００２４】
用語「アルキル」または「Ａ」は、分岐または直鎖であり得る、そして好ましくは、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個のＣ原子を有する、非環式飽和または不飽和炭化水素ラジカル、すわなち、Ｃ1−Ｃ10−アルカニルを指す。適切なアルキルラジカルの例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、１，１−、１，２−または２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、１-エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１，２−または１，２，２−トリメチルプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、１−、２−または３−メチルブチル、１，１−、１，２−、１，３−、２，２−、２，３−または３，３−ジメチルブチル、１−または２−エチルブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎｅｏ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、１−、２−、３−または−メチル−ペンチル、ｎ−ヘキシル、２−ヘキシル、イソヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ｎ−ウンデシル、ｎ−ドデシル、ｎ−テトラデシル、ｎ−ヘキサデシル、ｎ−オクタデシル、ｎ−イコサニル、ｎ−ドコサニルである。
【００２５】
本発明の好ましい実施形態では、Ａは、１〜１０個のＣ原子を有する非分岐または分岐アルキルを表し、ここで１〜７個のＨ原子は、互いに独立してＨａｌおよび／または＝Ｏに置換されてもよい。より好ましいＡは、１〜６個のＣ原子を有する非分岐または分岐アルキルを表し、ここで１〜４個の原子は、互いに独立してＨａｌおよび／または＝Ｏに置換されてもよい。本発明の最も好ましい実施形態では、Ａは、１〜６個のＣ原子を有する非分岐または分岐アルキルを表し、ここで１〜４個のＨ原子は、互いに独立してＨａｌに置換されてもよい。非常に好ましくは、Ａは、１〜５個のＣ原子を有する非分岐または分岐アルキルを表し、ここで１〜３個のＨ原子は、互いに独立してＦおよび／またはＣｌに置換されてもよい。特に好ましいのは、Ｃ1-4−アルキルである。Ｃ1-4−アルキルラジカルは、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、１，１，１−トリフルオロエチルまたはブロモメチル、特にメチル、エチル、プロピルまたはトリフルオロメチルである。Ａのそれぞれの記号は、本発明の任意のラジカルにおいて互いに独立していると理解されなければならない。
【００２６】
用語「シクロアルキル」または「Ｃｙｃ」は、本発明の目的において、３〜２０、好ましくは３〜１２、より好ましくは３〜９個のＣ原子を含有する１〜３個の環を有する、飽和および部分的に不飽和の非芳香族環状炭化水素基／ラジカルを指す。シクロアルキルラジカルはまた、二環又は多環系の一部であってもよく、ここで、このシクロアルキルラジカルは、任意の可能なそして所望の環員によって本明細書に定義されるようなアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルラジカルに縮合する。一般式（Ｉ）の化合物への結合は、シクロアルキルラジカルの任意の可能な環員を介して行うことができる。適切なシクロアルキルラジカルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシル、シクロヘキセニル、シクロペンテニルおよびシクロオクタジエニルである。
【００２７】
本発明の好ましい実施形態では、Ｃｙｃは、３〜７個のＣ原子を有するシクロアルキルを表し、ここで、１〜４個のＨ原子は、互いに独立してＨａｌ、ＯＨまたはＣＯＯＹに置換されてもよい。より好ましいのは、Ｃ3−Ｃ6−シクロアルキルであり、ここで、１〜３個のＨ原子は、互いに独立してＯＨまたはＣＯＯＹに置換されてもよい。最も好ましいのは、Ｃ3−Ｃ6−シクロアルキルであり、ここで、１〜３個のＨ原子は、互いに独立してＯＨまたはＣＯＯＨに置換されてもよい。非常に好ましいのは、Ｃ3−Ｃ6−シクロアルキルであり、ここで、１〜３個のＨ原子は、互いに独立してＯＨに置換されてもよい。特に非常に好ましいのは、Ｃ3−Ｃ6−シクロアルキル、すなわち、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。また、Ａの定義は、シクロアルキルを含むものとし、それはＣｙｃに準用されるべきである。Ｃｙｃのそれぞれの記号は、本発明の任意のラジカルにおいて互いに独立していると理解されなければならない。
【００２８】
用語「アリール」または「カルボアリール」は、本発明の目的において、３〜１４、好ましくは５〜１０、より好ましくは６〜８個の炭素原子を有する単環式または多環式環状芳香族炭化水素系を指し、これは場合により置換されていてもよい。また、用語「アリール」は、芳香族環が、二環式または多環式の飽和、部分的に不飽和および／または芳香族系の一部である系、例えば、芳香族環が、アリールラジカルの任意の所望および可能な環員を介して本明細書で定義するアリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基に縮合している系を含む。一般式（Ｉ）の化合物への結合は、アリールラジカルの任意の可能な環員を介して行うことができる。適切なアリールラジカルの例としては、フェニル、ビフェニル、ナフチル、１−ナフチル、２−ナフチルおよびアントラセニルであるが、イン−ダニール（ｉｎ−ｄａｎｙｌ）、インデニル（ｉｎｄｅｎｙｌ）または１，２，３，４−テトラヒドロナフチルも同様である。本発明の好ましいカルボアリールは、場合により置換されるフェニル、ナフチルおよびビフェニルであり、より好ましくは場合により置換される６〜８個のＣ原子を有する単環式カルボアリールであり、最も好ましくは、場合により置換されるフェニルである。
【００２９】
本発明の別の実施形態では、カルボアリールを含むが、これに限定されない炭素環は、「Ａｒ」として定義される。適切なＡｒラジカルの例は、フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−トリル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−プロピルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−イソプロピルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ヒドロキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メトキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エトキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−フルオロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ブロモフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−クロロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−スルホンアミド-フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ−メチル−スルホンアミド）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジメチル−スルホンアミド）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−スルホンアミド）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジエチル−スルホンアミド）−フェニル、特に２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−または３，５−ジフルオロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−または３，５−ジクロロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−または３，５−ジブロモフェニル、２，３，４−、２，３，５−、２，３，６−、２，４，６−または３，４，５−トリクロロフェニル、２，４，６−トリメトキシフェニル、２−ヒドロキシ−３，５−ジクロロフェニル、ｐ−ヨードフェニル、４−フルオロ−３−クロロフェニル、２−フルオロ−４−ブロモフェニル、２，５−ジフルオロ−４−ブロモフェニル、３−ブロモ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−６−メトキシフェニルまたは２，５−ジメチル−４−クロロフェニルである。
【００３０】
Ａｒは、好ましくは、３〜１０個のＣ原子を有する不飽和または芳香族単環式または二環式炭素環を表し、これは、Ａ、Ｈａｌ、ＯＹ、ＣＯＯＹ、ＣＯＮＨ2、ＮＨＣＯＹ、−（ＣＹ2）n−ＮＹ2、ＮＯ2、ＳＯ2Ｙ、ＣＮおよびＨｅｔ2からなる群より選択される少なくとも１つの置換基により置換されてもよく、あるいはＣｙｃに縮合してもよい。本発明のより好ましい実施形態では、Ａｒは、５〜１０個のＣ原子を有する不飽和または芳香族単環式または二環式炭素環を表し、これは、Ａ、Ｈａｌ、ＯＹ、ＣＯＯＹ、ＣＯＮＨ2、ＮＨＣＯＹ、−（ＣＹ2）n−ＮＹ2、ＮＯ2、ＣＮおよびＨｅｔ2からなる群より選択される少なくとも１つの置換基により置換されてもよい。最も好ましいのは、Ａｒが６〜８個のＣ原子を有する芳香族単環式炭素環を表し、これは、Ａ、Ｈａｌ、ＯＡ、ＣＯＮＨ2、−（ＣＹ2）n−ＮＹ2、ＮＯ2およびＣＮからなる群より選択される少なくとも１つの置換基により一もしくは二置換されてもよい。本発明の非常に好ましい実施形態では、ＡｒはＡ、Ｈａｌまたは−（ＣＹ2）n−ＮＡ2により一もしくは二置換されてもよいフェニルを表す。特に好ましいＡｒは、Ａにより一置換されるフェニルである。Ａｒのそれぞれの記号は、本発明の任意のラジカルにおいて互いに独立していると理解されなければならない。
【００３１】
用語「ヘテロアリール」は、本発明の目的において、１〜１５、好ましくは１〜９、最も好ましく５−、６−または７−員の単環式または多環式環状芳香族炭化水素ラジカルを指し、これは、少なくとも１個、適切な場合、２、３、４または５個のヘテロ原子、好ましくは窒素、酸素および／または硫黄を含み、ここでヘテロ原子は同一でも異なっていてもよい。好ましくは、窒素原子の数は、０、１、２、３または４であり、そして酸素および硫黄原子の数はは、互いに独立して０または１である。用語「ヘテロアリール」はまた、芳香族環が、二環式または多環式の飽和、部分的に不飽和および／または芳香族系の一部である系、例えば、芳香族環が、ヘテロアリールラジカルの任意の所望および可能な環員を介して本明細書で定義するアリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基に縮合している系を含む。一般式（Ｉ）の化合物への結合は、ヘテロアリールラジカルの任意の可能な環員を介して行うことができる。適切なヘテロアリールの例は、ピロリル、チエニル、フリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、イミダゾリル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、フタラジニル、インダゾリル、インドリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、プテリジニル、カルバゾリル、フェナジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニルおよびアクリジニルである。
【００３２】
「Ｈｅｔ1」の範囲のヘテロアリールは、１〜１０個のＣ原子ならびに１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する不飽和または芳香族単環式または二環式複素環を表すことが好ましく、これは、Ｈａｌ、Ａ、Ｃｙｃ、ＯＹ、ＣＯＯＹ、ＣＯＮＨ2、ＮＨＣＯＹ、ＮＹ2、ＳＯ2Ｙ、ＳＯ2ＮＹ2、ＮＨＳＯ2Ｙ、ＣＮおよびＡｒからなる群より選択される少なくとも１つの置換基により置換されてもよい。本発明のより好ましい実施形態では、Ｈｅｔ1は、１〜９個のＣ原子ならびに１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する不飽和または芳香族単環式または二環式複素環を表し、これは、Ｈａｌ、Ａ、Ｃｙｃ、ＯＹ、ＣＯＮＨ2、ＮＨＣＯＹ、ＮＹ2、ＳＯ2ＮＹ2、ＮＨＳＯ2Ｙ、ＣＮおよびＡｒからなる群より選択される少なくとも１つの置換基により一もしくは二置換されてもよい。本発明の別の好ましい実施形態では、Ｈｅｔ1は、１〜６個のＣ原子ならびに１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する不飽和または芳香族単環式複素環を表し、これは、Ｈａｌ、Ａ、Ｃｙｃ、ＯＡ、ＣＯＮＨ2、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＡ、ＳＯ2ＮＨ2およびＣＮからなる群より選択される少なくとも１つの置換基により一もしくは二置換されてもよい、あるいは６〜９個のＣ原子ならびに１〜３個のＮおよび／またはＳ原子を有する芳香族二環式複素環を表し、これは、Ａにより一置換されてもよい。Ｈｅｔ1は、ピロリル、フリル、チオフェニル、イミダゾリル、ピラジル、オキサジル、イソキサジル、チアジル、チアジアジル、テトラジル、ピリジル、ピリミジル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアジル、キノリル、イソキノリルまたはキノキサリルを表すことが最も好ましく、これは、Ｈａｌ、ＡまたはＣｙｃにより一置換されてもよい。非常に好ましいＨｅｔ1は、フリル、オキサジルまたはテトラジルであり、これは、ＡまたはＣｙｃにより一置換されてもよい。Ｈｅｔ1のそれぞれの記号は、本発明の任意のラジカルにおいて互いに独立していると理解されなければならない。
【００３３】
「Ｈｅｔ2」の範囲のヘテロアリールは、１〜３個のＣ原子ならびに２〜４個のＮおよび／またはＳ原子を有する不飽和単環式５員複素環を表すことが好ましく、これは、Ａにより置換されてもよい。本発明のより好ましい実施形態では、Ｈｅｔ2は、イミダゾリル、ピラジル、チアジルまたはテトラジルを表し、これはメチルにより一置換されてもよい。
【００３４】
用語「複素環」または「ヘテロシクリル」は、本発明の目的において、３〜２０個の環原子、好ましくは３〜１４個の環原子、より好ましくは３〜１０個の環原子の単環式または多環式環系を指し、これは、炭素原子ならびに１、２、３、４または５個のヘテロ原子を含み、これらのヘテロ原子は同一または異なる、特に窒素、酸素および／または硫黄である。この環系は飽和または一価もしくは多価不飽和であってもよい。少なくとも２つの環からなる環系の場合、これらの環が縮合、スピロ、またはそれ以外の方法で結合していてもよい。このようなヘテロシクリルラジカルは、任意の環員を介して連結し得る。用語「ヘテロシクリル」はまた、複素環が、二環式または多環式の飽和、部分的に不飽和および／または芳香族系の一部である系、例えば、複素環が、ヘテロシクリルラジカルの任意の所望および可能な環員を介して本明細書で定義するアリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基に縮合している系を含む。一般式（Ｉ）の化合物への結合は、ヘテロシクリルラジカルの任意の可能な環員を介して行うことができる。適切なヘテロシクリルラジカルの例は、ピロリジニル、チアピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサピペラジニル、オキサピペリジニル、オキサジアゾリル、テトラヒドロフリル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロピラニルである。
【００３５】
本発明の好ましい態様では、用語「Ｈｅｔ3」は、３〜７個のＣ原子ならびに１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する飽和単環式または二環式複素環を表し、これは、＝Ｏ、Ａ、Ｈａｌ、−（ＣＹ2）n−Ｃｙｃ、−（ＣＹ2）n−ＯＹ、ＣＯＹ、ＣＯＯＹ、ＣＯＮＹ2、ＮＨＣＯＹ、ＮＹ2、ＣＮ、ＳＯ2Ｙおよび−（ＣＹ2）n−Ａｒからなる群より選択される少なくとも１つの置換基により置換されてもよい。本発明のより好ましい実施形態では、Ｈｅｔ3は、３〜６個のＣ原子ならびに１〜３個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する飽和単環式複素環を表し、これは、＝Ｏ、Ａ、Ｈａｌ、−（ＣＹ2）n−Ｃｙｃ、−（ＣＹ2）n−ＯＹ、ＣＯＹ、ＣＯＯＹ、ＣＯＮＹ2、ＮＨＣＯＹ、ＮＹ2、ＣＮ、ＳＯ2Ｙおよび−（ＣＹ2）n−Ａｒからなる群より選択される少なくとも１つの置換基により一、二もしくは三置換されてもよい。本発明の最も好ましい実施形態では、Ｈｅｔ3は、３〜６個のＣ原子ならびに１〜３個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する飽和単環式複素環を表し、これは、＝Ｏ、Ａ、Ｃｙｃ、ＯＹ、ＣＯＡ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨＡおよびＳＯ2Ａからなる群より選択される少なくとも１つの置換基により一もしくは二置換されてもよい。Ｈｅｔ3は、ピロリジニル、オキソラニル、オキサゾリジニル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チオモルホリニルを表すことが非常に好ましく、これは＝Ｏにより一置換されてもよい。特に好ましいＨｅｔ3は、ピロリジニルまたはオキサゾリジニルであり、これは＝Ｏにより一置換されている。Ｈｅｔ3のそれぞれの記号は、本発明の任意のラジカルにおいて互いに独立していると理解されなければならない。
【００３６】
用語「ハロゲン」、「ハロゲン原子」、「ハロゲン置換基」または「Ｈａｌ」は、本発明の目的において、１つまたは、適切な場合には、複数のフッ素（Ｆ、フルオロ）、臭素（Ｂｒ、ブロモ）、塩素（Ｃｌ、クロロ）またはヨウ素（Ｉ、ヨード）原子を指す。用語「ジハロゲン」、「トリハロゲン」および「ペルハロゲン」は、それぞれ、２、３、および４つの置換基を指し、ここで、各置換基は、独立してフッ素、塩素、臭素およびヨウ素からなる群より選択される。ハロゲンは、好ましくはフッ素、塩素または臭素原子を意味する。ハロゲンがアルキル（ハロアルキル）またはアルコキシ基上で置換されるときは、フッ素および塩素がより好ましい（例えば、ＣＦ3およびＣＦ3Ｏ）。Ｈａｌのそれぞれの記号は、本発明の任意のラジカルにおいて互いに独立していると理解されなければならない。
【００３７】
本発明の好ましい実施形態では、Ｗ1およびＷ2の両者がＮを表す。
【００３８】
本発明に係るＲ1ラジカルの好ましい実施形態は、−（ＣＹ2）n−Ｅ−Ｈｅｔ3、−（ＣＹ2）n−Ｃｙｃ−Ｈｅｔ3、−（ＣＹ2）n−Ｈｅｔ1、−（ＣＹ2）n−ＮＨＣＯ−Ｈｅｔ1、−（ＣＹ2）n−Ａｒ、−（ＣＹ2）n−Ｃｙｃ、−（ＣＹ2）n−Ｃｙｃ−ＣＯＯＹ、−（ＣＹ2）n−ＣＯＮＨ−Ｃｙｃ、Ａ、−（ＣＹＲ8）n−ＯＹ、−（ＣＹ2）n−ＣＯＯＹ、−（ＣＹＲ8）n−ＮＹ2、−（ＣＹＲ8）n−ＮＹＣＯＹ、−（ＣＹ2）n−ＮＹＣＯＯＹまたは−（ＣＹ2）n−ＮＨＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ2、より好ましくは−（ＣＹ2）n−Ｅ−Ｈｅｔ3、−（ＣＹ2）n−Ｃｙｃ−Ｈｅｔ3、−（ＣＹ2）n−Ｈｅｔ1、−（ＣＹ2）n−ＮＨＣＯ−Ｈｅｔ1、−（ＣＹ2）n−Ａｒ、−（ＣＹ2）n−Ｃｙｃ、−（ＣＹ2）n−ＣＯＮＨ−Ｃｙｃ、Ａ、−（ＣＹＲ8）n−ＯＨ、−（ＣＹ2）n−ＣＯＯＡ、−（ＣＹＲ8）n−ＮＹ2、−（ＣＹＲ8）n−ＮＡＣＯＡ、−（ＣＹ2）n−ＮＨＣＯＯＡまたは−（ＣＹ2）n−ＮＨＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ2、最も好ましくは−（ＣＹ2）n−Ｅ−Ｈｅｔ3、−（ＣＹ2）n−Ｃｙｃ−Ｈｅｔ3、−（ＣＹ2）n−Ｈｅｔ1、−（ＣＹ2）n−ＮＨＣＯ−Ｈｅｔ1、−（ＣＹ2）n−Ａｒ、−（ＣＹ2）n−Ｃｙｃまたは−（ＣＹ2）n−ＣＯＮＨ−Ｃｙｃ、非常に好ましくは−（ＣＹ2）n−Ｅ−Ｈｅｔ3、−（ＣＹ2）n−Ａｒまたは−（ＣＹ2）n−Ｃｙｃ、特に好ましくは−（ＣＹ2）n−Ｈｅｔ3または−（ＣＹ2）n−Ｃｙｃである。
【００３９】
本発明に係るＲ3ラジカルの好ましい実施形態は、Ｈｅｔ1、Ｈｅｔ3、Ａｒ、Ｈ、ＡまたはＣｙｃ、より好ましくはＨｅｔ1、Ｈｅｔ3またはＡｒ、最も好ましくＨｅｔ1またはＨｅｔ3、非常に好ましくはＨｅｔ1である。
【００４０】
本発明に係るＲ5ラジカルの好ましい実施形態は、Ｅ−Ａｒ、Ｈ、Ａ、ＣＯＯＡまたはＨｅｔ1、より好ましくはＥ−ＡｒまたはＨｅｔ1、最も好ましくＡｒまたはＨｅｔ1、非常に好ましくはＡｒである。
【００４１】
本発明に係るＲ1、Ｒ3、Ｒ5ラジカルの別の非常に好ましい実施形態は、互いに独立して−（ＣＹ2）n−Ｈｅｔ3、−（ＣＹ2）n−Ｈｅｔ1、−（ＣＹ2）n−Ａｒまたは−（ＣＹ2）n−Ｃｙｃである。
【００４２】
本発明に係るＲ6、Ｒ7ラジカルの好ましい実施形態は、一緒になって−（ＣＹ2）p−となることである。
【００４３】
本発明に係るＲ8ラジカルの好ましい実施形態は、Ｙ、より好ましくはＨである。Ｒ8のそれぞれの記号は、本発明の任意のラジカルにおいて互いに独立していると理解されなければならない。
【００４４】
本発明に係るＲ9ラジカルの好ましい実施形態は、ＨまたはＣＦ3、より好ましくはＨである。
【００４５】
本発明に係るＲ10ラジカルの好ましい実施形態は、Ｈａｌ、Ｙ、ＯＹ、−Ｏ（ＣＹ2）n−ＯＹ、ＮＹ2、Ｃｙｃ、ＣＯＯＹ、ＣＯＮＨ2、ＮＨＣＯＹまたはＣＮ、より好ましくはＨａｌ、Ｙ、ＯＹ、−Ｏ（ＣＹ2）n−ＯＹ、ＮＹ2またはＣｙｃ、最も好ましくＨａｌ、Ａ、ＯＹ、−Ｏ（ＣＹ2）n−ＯＹ、ＮＹ2またはＣｙｃ、非常に好ましくはＨａｌ、Ａ、ＯＡ、−Ｏ（ＣＹ2）n−ＯＡ、ＮＡ2またはＣｙｃ、特に好ましくはＨａｌまたはＯＡである。
【００４６】
本発明に係るＲ2、Ｒ10ラジカルの好ましい実施形態は、一緒になって−（ＣＹ2）2−または−（ＣＹ）2−、より好ましくは−（ＣＨ2）2−または-（ＣＨ）2−、最も好ましく−（ＣＨ2）2−となることである。
【００４７】
本発明に係るＲ2、Ｒ9、Ｒ10ラジカルの好ましい実施形態は、Ｒ2、Ｒ9は、互いに独立してＨを表し、そしてＲ10はＨａｌ、Ａ、ＯＹ、−Ｏ（ＣＹ2）n−ＯＹ、ＮＹ2またはＣｙｃを表し、あるいはＲ2、Ｒ10は一緒になって−（ＣＹ2）2−または−（ＣＹ）2−を表す。
【００４８】
本発明に係るＲ4、Ｒ8、Ｒ9ラジカルのさらに別の好ましい実施形態は、互いに独立してＨ、より好ましくはＨである。
【００４９】
本発明に係るＸラジカルの好ましい実施形態は、ＣＯ、ＳＯ2または単結合、より好ましくはＣＯまたはＳＯ2、最も好ましくＣＯである。
【００５０】
本発明に係るＥラジカルの好ましい実施形態は、−（ＣＹ2）m−、ＣＯ、−ＣＯＯ−またはＳＯ2、より好ましくは−（ＣＹ2）m−、ＣＯまたはＳＯ2、最も好ましくは−（ＣＹ2）m−である。Ｅのそれぞれの記号は、本発明の任意のラジカルにおいて互いに独立していると理解されなければならない。
【００５１】
本発明の一態様では、Ｙは、ＨまたはＡを表す。Ｙのそれぞれの記号は、本発明の任意のラジカルにおいて互いに独立していると理解されなければならない。
【００５２】
本発明に係る記号ｍの好ましい実施形態は、０、１、２または３、より好ましくは０、１または２、最も好ましく０または１である。
【００５３】
本発明に係る記号ｎの好ましい実施形態は、０、１、２、３、４または５、より好ましくは０、１、２、３または４、最も好ましく０、１、２または３である。ｎのそれぞれの記号は、本発明の任意のラジカルにおいて互いに独立していると理解されなければならない。
【００５４】
本発明に係る記号ｐの好ましい実施形態は、１、２または３、より好ましくは２または３、最も好ましく２である。ｐのそれぞれの記号は、本発明の任意のラジカルにおいて互いに独立していると理解されなければならない。
【００５５】
本発明の別の好ましい実施形態では、Ｗ1およびＷ2の両者はＮを表し、そしてＲ6、Ｒ7は一緒になって−（ＣＹ2）p−を表し、そしてｐは２を表す。
【００５６】
従って、本発明の主題は、前述のラジカルの少なくとも１つが任意の意味を有し、特に、上述したような任意の好適な実施形態を実現する、式（I）の化合物に関する。式（I）、それらのサブ式または他のラジカルの任意の実施形態の文脈中に明示的に指定されていないラジカルも、本発明の問題を解決するための以下に開示する式（I）に係るそれぞれの任意の意味を表すと解釈される。すなわち、前述のラジカルは、任意の好ましい実施形態を含むがそれらに限定されず、文脈中に見られるか否かにかかわらず、それぞれ本明細書の文脈で先に述べたまたはこれから述べる全ての指定の意味を採用し得ることを意味する。特に、特定のラジカルの任意の実施形態は、１つ以上の他のラジカルについての任意の実施形態と組み合わせることができると理解されなければならない。
【００５７】
本発明の別の好ましい実施形態では、サブ式（Ｉ−Ａ）
【００５８】
【化４】
2015503615.tif 000006
【００５９】
（式中、
Ｒ1は、−（ＣＹ2）n−Ｅ−Ｈｅｔ3、−（ＣＹ2）n−Ｃｙｃ−Ｈｅｔ3、−（ＣＹ2）n−Ｈｅｔ1、−（ＣＹ2）n−ＮＨＣＯ−Ｈｅｔ1、−（ＣＹ2）n−Ａｒ、−（ＣＹ2）n−Ｃｙｃ、−（ＣＹ2）n−ＣＯＮＨ−Ｃｙｃ、Ａ、−（ＣＹＲ8）n−ＯＹ、−（ＣＹ2）n−ＣＯＯＹ、−（ＣＹＲ8）n−ＮＹ2、−（ＣＹＲ8）n−ＮＹＣＯＹ、−（ＣＹ2）n−ＮＹＣＯＯＹまたは−（ＣＹ2）n−ＮＨＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ2を表し；
Ｒ2は、Ｈを表し；
Ｒ3は、Ｈｅｔ1、Ｈｅｔ3、Ａｒ、Ｈ、ＡまたはＣｙｃを表し；
Ｒ5は、Ｅ−Ａｒ、Ｈ、Ａ、ＣＯＯＡまたはＨｅｔ1を表し；
Ｒ8、Ｒ9、Ｙは、互いに独立してＨまたはＡを表し；
Ｒ10は、Ｈａｌ、Ｙ、ＯＹ、−Ｏ（ＣＹ2）n−ＯＹ、ＮＹ2またはＣｙｃを表し；
但し、Ｒ9およびＲ10が同時にＨである場合は除かれ；
Ｒ2、Ｒ10は、また、一緒になって−（ＣＹ2）p−または−（ＣＹ）2−を表し；
Ｅは、−（ＣＹ2）m−、ＣＯ、−ＣＯＯ−またはＳＯ2を表し；
Ａは、１〜１０個のＣ原子を有する非分岐または分岐アルキルを表し、ここで１〜７個のＨ原子は、互いに独立してＨａｌおよび／または＝Ｏに置換されてもよく；
Ｃｙｃは、３〜７個のＣ原子を有するシクロアルキルを表し、ここで１〜４個のＨ原子は、互いに独立してＨａｌ、ＯＨまたはＣＯＯＹに置換されてもよく；
Ａｒは、５〜１０個のＣ原子を有する不飽和または芳香族単環式または二環式炭素環を表し、これは、Ａ、Ｈａｌ、ＯＹ、ＣＯＯＹ、ＣＯＮＨ2、ＮＨＣＯＹ、−（ＣＹ2）n−ＮＹ2、ＮＯ2、ＣＮおよびＨｅｔ2からなる群より選択される少なくとも１つの置換基により置換されてもよく；
Ｈｅｔ1は、１〜９個のＣ原子ならびに１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する不飽和または芳香族単環式または二環式複素環を表し、これは、Ｈａｌ、Ａ、Ｃｙｃ、ＯＹ、ＣＯＮＨ2、ＮＨＣＯＹ、ＮＹ2、ＳＯ2ＮＹ2、ＮＨＳＯ2Ｙ、ＣＮおよびＡｒからなる群より選択される少なくとも１つの置換基により一もしくは二置換されてもよく；
Ｈｅｔ2は、イミダゾリル、ピラジル、チアジルまたはテトラジルを表し、これは、メチルにより一置換されてもよく；
Ｈｅｔ3は、３〜６個のＣ原子ならびに１〜３個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する飽和単環式複素環を表し、これは、＝Ｏ、Ａ、Ｈａｌ、−（ＣＹ2）n−Ｃｙｃ、−（ＣＹ2）n−ＯＹ、ＣＯＹ、ＣＯＯＹ、ＣＯＮＹ2、ＮＨＣＯＹ、ＮＹ2、ＣＮ、ＳＯ2Ｙおよび−（ＣＹ2）n−Ａｒからなる群より選択される少なくとも１つの置換基により一、二もしくは三置換されてもよく；
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表し；
ｍ、ｎは、互いに独立して０、１、２または３を表し；そして
ｐは、２または３を表す）
のベンズアミド誘導体および／またはそれらの生理学的に許容される塩が提供される。
【００６０】
本発明の別の好ましい実施形態では、サブ式（Ｉ−Ｂ）
【００６１】
【化５】
2015503615.tif 000007
【００６２】
（式中、
Ｒ1は、Ｈｅｔ3、Ｈｅｔ1、ＡｒまたはＣｙｃを表し；
Ｒ2は、Ｈを表し；
Ｒ5は、ＡｒまたはＨｅｔ1を表し；
Ｒ9は、ＨまたはＣＦ3を表し；
Ｒ10は、Ｈａｌ、Ｙ、ＯＹ、−Ｏ（ＣＹ2）n−ＯＹ、ＮＹ2またはＣｙｃを表し；
但し、Ｒ９およびＲ１０が同時にＨを表す場合は除かれ；
Ｒ2、Ｒ10は、また、一緒になって−（ＣＹ2）2−または−（ＣＹ）2−を表し；
Ｙは、ＨまたはＡを表し；
Ａは、１〜６個のＣ原子を有する非分岐または分岐アルキルを表し、ここで１〜４個のＨ原子は、互いに独立してＨａｌおよび／または＝Ｏに置換されてもよく；
Ｃｙｃは、３〜６個のＣ原子を有するシクロアルキルシクロアルキルを表し、ここで１〜３個のＨ原子は、互いに独立してＯＨまたはＣＯＯＹに置換されてもよく；
Ａｒは、６〜８個のＣ原子を有する芳香族単環式炭素環を表し、これは、Ａ、Ｈａｌ、ＯＡ、ＣＯＮＨ2、−（ＣＹ2）n−ＮＹ2、ＮＯ2およびＣＮからなる群より選択される少なくとも１つの置換基により一もしくは二置換されてもよく；
Ｈｅｔ1は、１〜６個のＣ原子ならびに１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する不飽和または芳香族単環式複素環を表し、これは、Ｈａｌ、Ａ、Ｃｙｃ、ＯＡ、ＣＯＮＨ2、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＡ、ＳＯ2ＮＨ2およびＣＮからなる群より選択される少なくとも１つの置換基により一もしくは二置換されてもよい，あるいは６〜９個のＣ原子ならびに１〜３個のＮおよび／またはＳ原子を有する芳香族二環式複素環を表し、これは、Ａにより一置換されてもよく；
Ｈｅｔ3は、３〜６個のＣ原子ならびに１〜３個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する飽和単環式複素環を表し、これは、＝Ｏ、Ａ、Ｃｙｃ、ＯＹ、ＣＯＡ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨＡおよびＳＯ2Ａからなる群より選択される少なくとも１つの置換基により一もしくは二置換されてもよく；
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表し；そして
ｎは、０、１、２または３を表す）
のベンズアミド誘導体および／またはそれらの生理学的に許容される塩が提供される。
【００６３】
本発明の別の最も好ましい実施形態では、サブ式（Ｉ−Ｃ）
【００６４】
【化６】
2015503615.tif 000008
【００６５】
（式中、
Ｒ1は、Ｈｅｔ3またはＣｙｃを表し；
Ｒ2は、Ｈを表し；
Ｒ10は、Ｈａｌ、Ａ、ＯＡ、−Ｏ（ＣＹ2）n−ＯＡ、ＮＡ2またはＣｙｃを表し；
Ｒ2、Ｒ10は、また、一緒になって−（ＣＨ2）2−または−（ＣＨ）2−を表し；
Ｙは、ＨまたはＡを表し；
Ａは、１〜６個のＣ原子を有する非分岐または分岐アルキルを表し、ここで１〜４個のＨ原子は、互いに独立してＨａｌに置換されてもよく；
Ｃｙｃは、３〜６個のＣ原子を有するシクロアルキルを表し、ここで１〜３個のＨ原子は、互いに独立してＯＨまたはＣＯＯＨに置換されてもよく；
Ａｒは、６〜８個のＣ原子を有する芳香族単環式炭素環を表し、これは、ＡまたはＨａｌにより一もしくは二置換されてもよく；
Ｈｅｔ1は、１〜６個のＣ原子ならびに１〜３個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する不飽和または芳香族単環式複素環を表し、これは、Ｃｙｃ、ＡまたはＨａｌからなる群より選択される少なくとも１つの置換基により一もしくは二置換されてもよく；
Ｈｅｔ3は、３〜６個のＣ原子ならびに１〜３個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する飽和単環式複素環を表し、これは、＝Ｏ、ＡまたはＨａｌからなる群より選択される少なくとも１つの置換基により一もしくは二置換されてもよく；
Ｈａｌは、Ｆ、ＣｌまたはＢｒを表し；そして
ｎは、０、１、２または３を表す）
のベンズアミド誘導体および／またはそれらの生理学的に許容される塩が提供される。
【００６６】
任意のラジカルの定義およびその好ましい実施形態を含む、式（Ｉ）の化合物について本明細書の先の教示は、都合により、サブ式（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）に記載の化合物ならびにそれらの塩に制限されることなく有効かつ適用可能である。
【００６７】
非常に好ましい実施形態は、表１に記載の式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）の化合物である。
【００６８】
【表１−１】
2015503615.tif 000009
【表１−２】
2015503615.tif 000010
【表１−３】
2015503615.tif 000011
【表１−４】
2015503615.tif 000012
【表１−５】
2015503615.tif 000013
【表１−６】
2015503615.tif 000014
【表１−７】
2015503615.tif 000015
【表１−８】
2015503615.tif 000016
【表１−９】
2015503615.tif 000017
【表１−１０】
2015503615.tif 000018
【表１−１１】
2015503615.tif 000019
【表１−１２】
2015503615.tif 000020
【表１−１３】
2015503615.tif 000021
【表１−１４】
2015503615.tif 000022
【表１−１５】
2015503615.tif 000023
【表１−１６】
2015503615.tif 000024
【表１−１７】
2015503615.tif 000025
【００６９】
特に好ましい実施形態は、
【００７０】
【化７−１】
2015503615.tif 000026
【化７−２】
2015503615.tif 000027
【化７−３】
2015503615.tif 000028
【００７１】
の群から選択される化合物および／またはそれらの生理学的に許容される塩である。
【００７２】
式（Ｉ）に記載のベンズアミド誘導体およびその調製のための出発材料は、それぞれ、文献に記載のような（例えば、Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ，  Ｍｅｔｈｏｄｅｎ  ｄｅｒ  ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ［Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ］，Ｇｅｏｒｇ−Ｔｈｉｅｍｅ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔのような標準的な手順）それ自体公知の方法、つまり、前記反応について公知および適切な反応条件下で、り製造される。
【００７３】
それ自体公知の改変を加えることもできるが、本明細書でより詳細な記載はしない。所望なら、出発材料を粗反応混合物中に単離しない状態で置いておき、本発明に係る化合物に直接変換することによりその場で形成してもよい。一方、反応は段階的に行うことも可能である。
【００７４】
反応は好ましくは塩基性条件下で行われる。適切な塩基は、金属酸化物、例えば酸化アルミニウム、アルカリ金属水酸化物（とりわけ水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、および水酸化リチウム）、アルカリ土類金属水酸化物（とりわけ水酸化バリウムおよび水酸化カルシウム）、アルカリ金属アルコラート（とりわけエタノレートカリウムおよびプロパノラートナトリウム）、およびいくつかの有機塩基（とりわけピペリジンまたはジエタノールアミン）である。
【００７５】
反応は一般に不活性溶媒中で行われる。適切な不活性溶媒は、例えば：炭化水素類、例えばヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンまたはキシレン；塩化炭化水素類、例えばトリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロホルムまたはジクロロメタン；アルコール類、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールまたはｔｅｒｔ−ブタノール；エーテル類、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはジオキサン；グリコールエーテル類、例えば、エチレングリコールモノメチルまたはモノエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル（ジグリム）；ケトン類、例えばアセトンまたはブタノン；アミド類、例えばアセトアミド、ジメチルアセトアミドまたはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；ニトリル類、例えばアセトニトリル；スルホキシド類、例えばジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；二硫化炭素；カルボン酸類、例えばギ酸、酢酸またはトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）；ニトロ化合物類、例えばニトロメタンまたはニトロベンゼン；エステル類、例えば酢酸エチル、あるいは前記溶媒の混合物である。特に好ましいのは、ＤＭＦ、ＴＦＡ、Ｈ2Ｏ、ＴＨＦ、ｔｅｒｔ−ブタノール、ｔｅｒｔ−アミルアルコール、トリエチルアミンまたはジオキサンである。
【００７６】
使用される条件に応じて、反応時間は数分〜１４日の間であり、反応温度は、約−３０℃〜１４０℃の間、通常は−１０℃〜１３０℃の間、好ましくは３０℃〜１２５℃の間である。
【００７７】
本発明はまた、
（ａ）式（ＩＩ）
【００７８】
【化８】
2015503615.tif 000029
【００７９】
（式中、Ｗ1、Ｗ2、Ｒ1、Ｒ2およびＲ4〜Ｒ10は、上記で定義した意味を有する）の化合物を、
式（ＩＩＩ）
【００８０】
【化９】
2015503615.tif 000030
【００８１】
（式中、Ｒ3およびＸは、上記で定義した意味を有する）の化合物と反応させ、
式（Ｉ）
【００８２】
【化１０】
2015503615.tif 000031
【００８３】
（式中、Ｗ1、Ｗ2、Ｒ1〜Ｒ10およびＸは、上記で定義した意味を有する）の化合物を得て、
そして場合により
（ｂ）式（Ｉ）の化合物の塩基または酸をその塩に変換する：工程を含む、
式（Ｉ）の化合物の製造方法に関する。
【００８４】
また、本発明の目的は、式（ＩＩ−Ａ）
【００８５】
【化１１】
2015503615.tif 000032
【００８６】
（式中、
Ｒ1は、Ｈｅｔ3またはＡｒを表し；
Ｒ2は、Ｈを表し；
Ｒ10は、Ｈａｌ、Ａ、ＯＡ、−Ｏ（ＣＹ2）n−ＯＡ、ＮＡ2またはＣｙｃを表し；
Ｒ2、Ｒ10は、また、一緒になって−（ＣＨ2）2−または−（ＣＨ）2−を表し；
Ｙは、ＨまたはＡを表し；
Ａは、１〜６個のＣ原子を有する非分岐または分岐アルキルを表し、ここで１〜４個のＨ原子は、互いに独立してＨａｌに置換されてもよく；
Ｃｙｃは、３〜６個のＣ原子を有するシクロアルキルを表し、ここで１〜３個のＨ原子は、互いに独立してＯＨに置換されてもよく；
Ａｒは、６〜８個のＣ原子を有する芳香族単環式炭素環を表し、これは、Ａ、Ｈａｌまたは−（ＣＹ2）n−ＮＹ2により一もしくは二置換されてもよく；
Ｈｅｔ3は、３〜６個のＣ原子ならびに１〜３個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する飽和単環式複素環を表し、これは、＝Ｏ、ＡまたはＨａｌからなる群より選択される少なくとも１つの置換基により一もしくは二置換されてもよく；
Ｈａｌは、Ｆ、ＣｌまたはＢｒを表し；そしてｎは、０、１、２または３を表す）
の中間体化合物を提供することである。
【００８７】
好ましい式（ＩＩ−Ａ）の中間体は、以下の化合物である。
【００８８】
【化１２】
2015503615.tif 000033
【００８９】
本発明はまた、
（ａ）式（ＩＶ）
【００９０】
【化１３】
2015503615.tif 000034
【００９１】
（式中、Ｗ1、Ｗ2、Ｒ3〜Ｒ10およびＸは、上記で定義した意味を有する）の化合物を、
式（Ｖ）
【００９２】
【化１４】
2015503615.tif 000035
【００９３】
（式中、Ｒ1およびＲ2は、上記で定義した意味を有する）の化合物と反応させ、
式（Ｉ）
【００９４】
【化１５】
2015503615.tif 000036
【００９５】
（式中、Ｗ1、Ｗ2、Ｒ1〜Ｒ10およびＸは、上記で定義した意味を有する）の化合物を得て、
そして場合により
（ｂ）式（Ｉ）の化合物の塩基または酸をその塩に変換する：工程を含む、
式（Ｉ）の化合物の別の製造方法に関する。
【００９６】
式（Ｉ）のベンズアミド誘導体は、上記の経路を介して到達できる。式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）の化合物を含む出発材料は、当業者に公知であり、または公知の方法により容易に調製できる。従って、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）の任意の化合物が精製でき、中間生成物として提供でき、そして式（Ｉ）の化合物の調製のための出発物質として使用できる。方法工程（ａ）は、好ましくはカルボジイミド誘導体である架橋剤、特に１−エチル−３−［３−ジメチルアミノプロピル］カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）、の存在下、および／または溶媒、特に、ＤＭＦまたはＴＦＡのような有機酸、の存在下で行われる。方法工程（ａ）において、ＥＤＣおよびＴＦＡの両方を適用するのがより好ましい。
【００９７】
（Ｉ）の化合物は、塩素を除去する、置換反応させる、および／または酸または塩基、好ましくは強酸との塩に変換するために、水素化または金属還元といった修飾ができる。多くの論文および方法が、有機化学、化学的戦略と戦術、合成経路、中間体の保護、切断および精製手順、単離および特徴づけの観点で、当業者のために利用可能であり有用である。一般的な化学修飾は、当業者に知られている。アリールのハロゲン化、あるいは酸、アルコール、フェノール、およびそれらの互変異性構造のハロゲンによるヒドロキシ置換は、好ましくは、ＰＯＣｌ3、またはＳＯＣｌ2、ＰＣｌ5、ＳＯ2Ｃｌ2を用いて行うことができる。いくつかの例では、塩化オキサリルも有用である。温度は、ピリドン構造またはカルボン酸またはスルホン酸をハロゲン化する目的に応じて０℃から還流まで様々であってよい。時間も、数分から数時間あるいは一晩などに調整される。同様に、アルキル化、エーテル形成、エステル形成、アミド形成が、当業者に公知である。アリールボロン酸によるアリール化は、Ｐｄ触媒、適切なリガンドおよび塩基、好ましくは炭酸塩、リン酸塩、ナトリウム、カリウムまたはセシウムのホウ酸塩の存在下で行うことができる。Ｅｔ3Ｎ、ＤＩＰＥＡまたはより塩基性のＤＢＵ等の有機塩基を使用することもできる。溶媒も、トルエン、ジオキサン、ＴＨＦ、ジグリム、モノグライム、アルコール類、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、アセトニトリル、いくつかの場合には水、および他のもの等、様々であってよい。Ｐｄ（ＰＰｈ3）4、またはＰｄ（ＯＡｃ）2、ＰｄＯ触媒のＰｄＣｌ2型前駆体など一般に使用される触媒は、より効率的なリガンドにより複雑なものになる。ボロン酸およびエステル（スティルカップリング）の代わりのＣ−Ｃアリール化において、アリール−トリフルオロホウ酸カリウム塩（鈴木−宮浦カップリング）、オルガノシラン（檜山カップリング）、グリニャール試薬（熊田）、ジンクオルガニル（根岸カップリング）および錫オルガニル（スティルカップリング）が有用である。このことは、Ｎ−およびＯ−アリール化にも応用できる。多くの論文および方法が、Ｃｕ触媒およびＰｄ触媒を用いることによるＮ−アリール化および電子不足アニリン（Ｂｉｓｃｏｅ  ｅｔ  ａｌ．ＪＡＣＳ  １３０：６６８６（２００８））、塩化アリールおよびアニリン（Ｆｏｒｓ  ｅｔ  ａｌ．ＪＡＣＳ  １３０：１３５５２（２００８）、加えてＯ−アリール化の観点で、当業者のために利用可能であり有用である。
【００９８】
上記の方法の最終工程において、式（Ｉ）に係る化合物の塩が場合により提供される。本発明に係る前記化合物は最終的にその非塩形態で使用できる。他方、本発明はまた、これらの化合物の、当技術分野で公知の手順により、様々な有機および無機の酸および塩基から誘導できるそれらの医薬的に許容される塩の形態での使用をも包含する。
【００９９】
本発明に係る化合物の医薬的に許容される塩の形態は、大部分が従来の方法によって調製される。本発明に係る化合物がカルボキシル基を含有する場合、その適切な塩の一つは、その化合物と対応する塩基付加塩を得るために適切な塩基との反応によって形成することができる。このような塩基は、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウムを含むアルカリ金属水酸化物；水酸化バリウムおよび水酸化カルシウムなどのアルカリ土類金属水酸化物；例えばカリウムエトキシドおよびナトリウムプロポキシ等のアルカリ金属アルコキシド；ならびにピペリジン、ジエタノールアミンおよびＮ−メチルグルタミンなどの様々な有機塩基である。本発明に係る化合物のアルミニウム塩も同様に含まれる。本発明に係る特定の化合物の場合には、これらの化合物を、医薬的に許容される有機酸および無機酸、例えば、塩化水素、臭化水素またはヨウ化水素ようなハロゲン化水素、他の鉱酸、ならびにそれらの対応する塩、例えば、硫酸塩、硝酸塩またはリン酸塩など、およびアルキル−およびモノアリールスルホン酸、例えばエタンスルホン酸、トルエンスルホン酸塩、および他の有機酸、ならびにそれらの対応する塩、例えば、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコルビン酸塩など、で処理することによって酸付加塩を形成することができる。従って、本発明に係る化合物の医薬的に許容される酸付加塩には、以下が挙げられる：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩（ａｌｇｉｎａｔｅ）、アルギン酸塩（ａｒｇｉｎａｔｅ）、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、重硫酸塩、亜硫酸水素塩、臭化物、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、カプリル酸塩、塩化物、クロロ安息香酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、リン酸二水素、ジニトロ安息香酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、ガラクタル酸塩（粘液酸由来）、ガラクツロン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミコハク酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、イソ酪酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタリン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル安息香酸塩、一水素リン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、オレイン酸塩、パルモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ホスホン酸塩、フタル酸塩、しかし、これらは限定的であることを示すものではない。
【０１００】
上記の言い方について、「医薬的に許容される塩」および「生理学的に許容される塩」という表現は、本明細書において交換可能に使用され、特に、この塩形態がこの活性成分の遊離形態またはこの活性成分について以前から使用される任意の他の塩形態と比べて、この活性成分に薬物動態特性の改善をもたらす場合における、本発明に係る化合物を含み塩の形態である活性成分を意味すると解釈されていることがある。活性成分の医薬的に許容される塩形態はまた、以前には有していなかったような所望の薬物動態学的特性をこの活性成分に初めてもたらすことができ、さらに、この活性成分の薬力学にその生体における治療有効性に関する正の影響を与えることもできる。
【０１０１】
本発明の目的はまた、特にＦＳＨの存在下で、ＦＳＨ受容体を調節するための、式（Ｉ）に係る化合物および／またはその生理的に許容される塩の使用である。用語「調節（ｍｏｄｕｌａｉｏｎ）」は、認識、結合、および活性化を可能にするようにＦＳＨＲ標的と相互作用できる本発明の具体的な化合物の作用に基づく、ＦＳＨＲ媒介性シグナル伝達における任意の変化のことを表す。これらの化合物は、ＦＳＨＲに対し非常に高い親和性で確実に結合し、そして好ましくは、ＦＳＨＲに対する正のアロステリック調節をする、という特徴を有する。より好ましくは、これらの物質は、直接的に単一のＦＳＨＲ標的のみを認識することを保証するために、単一特異的である。本発明の文脈において、用語「認識」は、特定の化合物および標的間のいかなる種類の相互作用、特に、共有的もしくは非共有的な結合またはつながり、例えば、共有結合、疎水性／親水性相互作用、ファンデルワールス力、イオン対、水素結合、リガンド−受容体相互作用等、に関するがこれらに限定されない。また、このようなつながりには、ペプチド、タンパク質またはヌクレオチド配列のような他の分子の存在を包含し得る。本受容体／リガンド相互作用は、高親和性、高選択性であり、そして治療される対象への不健康かつ有害な影響を排除するために他の標的分子に対する交差反応性が最小限であるかまたは欠くことを特徴とする。
【０１０２】
本発明の好ましい目的は、好ましくは、正のアロステリックな様式で、ＦＳＨ受容体を調節する方法に関し、ここで、ＦＳＨ受容体を発現可能な系、好ましくはＦＳＨ受容体を発現する系、を、好ましくはＦＳＨの存在下で、本発明に係る式（Ｉ）の化合物および／またはそれらの生理学的に許容される塩の少なくとも１つと、前記ＦＳＨ受容体を調節するような条件で、好ましくは正のアロステリックな様式で、接触させる。本発明の範囲では細胞系が好ましいが、代わりに、生きた細胞を含まないタンパク質合成に基づくインビトロ翻訳系を使用してもよい。細胞系とは、対象が細胞を含むことを条件とする任意の対象であると定義される。従って、細胞系は、単一細胞、細胞培養物、組織、器官および動物からなる群より選択できる。ＦＳＨ受容体を調節する方法は、好ましくはインビトロで行われる。その任意の好ましい実施形態を含む、式（Ｉ）の化合物についての本明細書の先の教示は、ＦＳＨＲを調節する方法において使用する場合における式（Ｉ）に係る化合物およびその塩に制限されることなく、有効かつ適用可能である。
【０１０３】
本発明に係る化合物は、好ましくは有利な生物学的活性を示し、このことは、細胞培養ベースのアッセイ、例えば、本明細書または先行技術（例えば、参照により本明細書に援用される国際出願番号第２００２／０９７０６号参照）に記載のアッセイ、において容易に実証されている。このようなアッセイでは、本発明に係る化合物は、好ましくは、アゴニスト作用を示しそして引き起こす。本発明の化合物は、ＥＣ50基準で表すと、５μＭ未満、より好ましくは１μＭ未満、最も好ましく０．５μＭ未満、非常に好ましくは０．１μＭ未満のＦＳＨＲアゴニスト活性を有することが好ましい。用語「ＥＣ50」は、ＦＳＨについて得られる最大応答の５０％が得られるはずの化合物の有効濃度である。
【０１０４】
本明細書で論じるように、これらのシグナル伝達経路は、様々な疾患、好ましくは受精障害に関連する。従って、本発明に係る化合物は、１つ以上の前記シグナル伝達経路との相互作用により前記シグナル伝達経路に依存する疾患の予防および／または治療に有用である。したがって、本発明は、本明細書に記載のシグナル伝達経路、好ましくはＦＳＨＲ媒介性シグナル伝達経路、の調節因子、好ましくはアゴニスト、より好ましくは正のアロステリック調節因子、としての本発明に係る化合物に関する。本発明の化合物は、ＦＳＨと競合的に相互作用することなく、細胞内受容体ドメインに結合するはずだが、その受容体に対するＦＳＨのアロステリック増強剤として機能する。非競合的相互作用とは、本発明の化合物が実質的にＦＳＨのＦＳＨＲへの結合の強さを低下させることなく、ＦＳＨＲを活性させる本発明の化合物が示すアゴニスト活性の性質を指す。
【０１０５】
本発明の方法は、インビトロまたはインビボのいずれかで行うことができる。本発明に係る化合物による処理に対する特定の細胞の感受性は、研究中であるかまたは臨床応用であるかにかかわらず、インビトロ試験により決定できる。典型的には、細胞培養物を、活性剤がＦＳＨＲ活性を調節できるために十分な時間、通常、約１時間〜１週間、の間、種々な濃度の本発明に係る化合物と組み合わせる。インビトロ処理は、生検サンプルまたは細胞株からの培養細胞を用いて行うことができる。本発明の好ましい態様では、卵胞細胞を刺激して成熟させる。処理後に残っている生存細胞を計数し、さらに処理する。
【０１０６】
宿主または患者は、任意の哺乳動物種、例えば霊長類種、特にヒト；マウス、ラットおよびハムスターを含む齧歯類；ウサギ；ウマ、ウシ、イヌ、ネコなどに属し得る。動物モデルは、ヒトの疾患の治療のためのモデルを提供する実験的研究のために重要である。
【０１０７】
シグナル伝達経路の同定および種々のシグナル伝達経路間の相互作用の検出のために、種々な科学者が、適切なモデルまたはモデル系、例えば、細胞培養モデルおよびトランスジェニック動物のモデル、を開発した。シグナル伝達カスケードにおけるいくつかの段階を決定するために、相互作用する化合物を利用してシグナルを調節できる。本発明に係る化合物はまた、動物および／または細胞培養モデル、または本出願で言及した臨床疾患におけるＦＳＨＲ依存性シグナル伝達経路を検査するための試薬として使用できる。
【０１０８】
本明細書の前の段落に記載の使用は、インビトロまたはインビボモデルのいずれで行ってもよい。調節は、本明細書中に記載の技術によってモニターできる。受精障害に罹患したヒトのサンプルにインビトロで使用するのが好ましい。いくつかの特定の化合物および／またはそれらの誘導体の検査により、ヒト対象の治療に最も適する可能性のある活性成分の選択を行う。選択した誘導体の体内用量の割合を、インビトロデータに関しそれぞれの対象のＦＳＨＲ感受性および／または疾患の重症度に応じて有利になるよう前もって調整する。従って、治療効果は著しく向上する。また、予防的もしくは治療的処置および／またはモニタリングのための医薬の製造のための式（Ｉ）に係る化合物およびそのその誘導体の使用に関する本明細書の後続の教示は、都合により、ＦＳＨＲ活性の調節のための化合物の使用に制限されることなく有効かつ適用可能とする。
【０１０９】
本発明はさらに、本発明に係る化合物および／またはそれらの医薬的に使用可能な誘導体，塩、溶媒和物および立体異性体、ならびにすべての比率におけるそれらの混合物の少なくとも１つを含む薬剤に関する。好ましくは、本発明は、本発明に係る化合物および／またはそれらの生理学的に許容される塩の少なくとも１つを含む薬剤に関する。
【０１１０】
本発明の意味における「薬剤」とは、式（Ｉ）の化合物またはそれらの製剤（例えば、医薬組成物または医薬製剤）の少なくとも１つを含み、そしてＦＳＨＲ活性に関連する疾患についての患者の予防、治療、フォローアップ、またはアフターケアにおいて、その患者の全体的な状態、または特定の領域の状態における病因の改変が少なくとも一時的に確立できるように使用可能な薬物の分野における任意の薬物のことである。
【０１１１】
従って、本発明はまた、活性成分として本発明に係る式（Ｉ）の化合物および／またはそれらの生理学的に許容される塩の少なくとも１つを、医薬的に許容される補助剤および／または賦形剤と共に含む医薬組成物に関する。なお、本発明の化合物は有効量で提供されることが理解されなければならない。
【０１１２】
本発明の意味において、「補助剤」とは、同時、同時期、または連続的に投与されると、本発明の活性成分に対する特異的応答を可能にし、強化し、または改変するすべての物質を意味する。注射溶液についての公知の補助剤は、例えば、水酸化アルミニウムまたはリン酸アルミニウムのようなアルミニウム組成物、ＱＳ２１、ムラミルジペプチドまたはムラミルトリペプチドなどのサポニン、γ−インターフェロンまたはＴＮＦなどのタンパク質、Ｍ５９、スクワレン、あるいはポリオールである。
【０１１３】
さらに、活性成分は、単独または他の治療と組み合わせて投与してもよい。医薬組成物中に複数の化合物を使用する、すなわち式（Ｉ）の化合物を、活性成分として上記以外の式（Ｉ）の化合物または異なる構の骨格を有する化合物のいずれかの、少なくとも別の薬剤と組み合わせる、ことによって相乗効果を奏し得る。これらの活性成分は、同時または連続的かのいずれかで使用できる。本発明の化合物は、公知の排卵誘発剤と併用するのに適している。好ましくは、他の活性医薬成分は、ＦＳＨ、α−ＦＳＨ（Ｇｏｎａｌ  Ｆ）、β−ＦＳＨ、ＬＨ、ｈＭＧおよび２−（４−（２−クロロ−１，２−ジフェニルエテニル）−フェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−エタンアミンクエン酸（クロミフェンクエン酸塩）からなる群より選択される。さらなる排卵促進剤が当業者に公知であり（例えば、参照により本明細書に援用される国際出願番号第２００２／０９７０６号参照）、これらを、本発明の化合物とともに用いると有用である。
【０１１４】
本発明はまた、有効量の本発明に係る化合物および／またはそれらの医薬的に許容される塩、誘導体、溶媒和物および立体異性体、およびすべての比率におけるそれらの混合物、ならびに有効量のさらなる薬剤活性成分を、別々の包装に含むセット（キット）に関する。このセットは、箱、個別のビン、袋またはアンプルなどの適切な容器を含む。このセットは、例えば、有効量の本発明に係る化合物および／またはそれらの医薬的に許容される塩、誘導体、溶媒和物および立体異性体、およびすべての比率におけるそれらの混合物、ならびに有効量のさらなる薬剤活性成分を溶解または凍結乾燥形態でそれぞれ含有する、別個のアンプルを含んでいてもよい。
【０１１５】
医薬製剤は、例えば、経口（口腔、舌下を含む）、直腸、経鼻、局所（口腔、舌下、経皮を含む）、経膣または非経口（皮下、筋肉内、静脈内または皮内を含む）による、任意で所望かつ適切な方法による投与に適合可能である。このような製剤は、例えば、賦形剤または補助剤と活性成分を組み合わせるなどといった、医薬分野で知られているすべての方法を用いて調製することができる。
【０１１６】
本発明の医薬組成物は、公知の方法により、一般的な固体もしくは液体の担体、希釈剤および／または添加剤および医薬工学用の通常の補助剤を用いかつ適切な投与量で製造される。単一の剤形を製造するのに活性成分と組み合わされる賦形剤材料の量は、治療する宿主および投与の特定の様式に依存して異なる。適切な賦形剤としては、経腸（例えば経口）、非経口または局所適用などの各投与経路に適し、かつ、式（Ｉ）の化合物またはその塩と反応しない有機または無機物質が挙げられる。適切な賦形剤の例は、水、植物油、ベンジルアルコール、アルキレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロールトリアセテート、ゼラチン、炭水化物、例えばラクトースまたはデンプン、ステアリン酸マグネシウム、タルクおよびワセリンである。
【０１１７】
経口投与に適した医薬製剤は、例えば、カプセルもしくは錠剤；粉末もしくは顆粒；水性もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁液；食用発泡体もしくは発泡体食品；または水中油型液体エマルジョンもしくは油中水型液体エマルジョンのような別個の単位として投与することができる。
【０１１８】
非経口投与に適した医薬製剤は、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤および溶質を含む水性および非水性滅菌注射溶液（この溶液により、製剤が治療するレシピエントの血液と等張になる）；ならびに、懸濁媒体および増粘剤を含み得る水性および非水性の滅菌懸濁液を含む。製剤は、例えば密封アンプルおよびバイアルなどの単一用量または複数用量の容器で投与でき、そして使用直前に必要なのは例えば注射目的用の水といった滅菌担体液体の添加のみとなるようにフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存できる。処方に従って調製される注射溶液および懸濁液は、滅菌粉末、顆粒および錠剤から調製することができる。
【０１１９】
製剤はまた、上で具体的に言及した構成要素に加えて、特定の種類の製剤に関して当該分野において通常の他の薬剤を含んでもよいことは言うまでもない。したがって、例えば、経口投与に適する製剤は、フレーバーを含んでもよい。
【０１２０】
本発明の好ましい実施形態では、医薬組成物は、経口投与のために適合される。製剤は滅菌することができ、および／または担体タンパク質（例えば血清アルブミン）、潤滑剤、防腐剤、安定剤、充填剤、キレート剤、抗酸化剤、溶媒、結合剤、懸濁化剤、湿潤剤、乳化剤、（浸透圧に影響を及ぼすための）塩、緩衝物質、着色剤、香味剤および１つまたは複数のさらなる活性物質、例えば１以上のビタミンなどの助剤を含むことができる。添加剤は、当該分野において周知であり、これらは種々な製剤に使用される。
【０１２１】
従って、本発明はまた、活性成分として、本発明に係る式（Ｉ）の化合物および／またはそれらの生理学的に許容される塩の少なくとも１つを、経口投与用の医薬的に許容される補助剤とともに、場合により少なくとも１つの別の活性医薬成分と組み合わせて含有する医薬組成物に関する。両方の活性医薬成分は、特に有効量で提供される。投与経路および併用製品に関する本明細書の先の教示は、それぞれ、都合により、両者の特徴の組み合わせに制限されることなく有効かつ適用可能である。
【０１２２】
用語「有効量」または「有効用量」または「用量」とは、本明細書において互換的に使用され、疾患または病状に対し予防的または治療的に関連する効果を有する医薬化合物の量を表す、すなわち、組織、系、動物またはヒトにおいて、研究者または医師が求めるまたは所望する生物学的または医学的応答を引き起こす量を表す。「予防的効果」とは、疾患発症の可能性を減少させる、あるいは疾患発症を防ぐものである。「治療的に関連する効果」とは、ある疾患の１つ以上の症状をある程度軽減させる、あるいは疾患もしくは病状の原因に関連する１つ以上の生理学的または生化学的パラメータを部分的または完全に正常に戻すものである。加えて、「治療的有効量」という表現は、この量を受けていない対応する対象と比較して、以下の結果をもたらす量を表す：疾患、症候群、状態、愁訴、障害もしくは副作用の治療、治癒、予防または除去の改善：あるいはさらに疾患、愁訴または障害の進行の低減。「治療的有効量」という表現はまた、正常な生理学的機能を増強させるのに有効である量をも包含する。
【０１２３】
本発明に係る医薬組成物を投与するためのそれぞれの用量または投薬量の範囲は、上述の疾患、癌および／または線維性疾患の症状を軽減する所望の予防的または治療的効果を達成するのに十分高い。いかなる特定のヒトへの投与についての具体的な用量レベル、頻度および期間は、使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、一般的な健康状態、性別、食事、投与の時間および経路、排泄速度、薬物の組み合わせ、および具体的な治療が適用される特定の疾患の重症度などを含む種々の因子に依存することが理解されるであろう。正確な用量は、周知の手段および方法を用いて、日常的な実験として当業者により決定できる。本明細書の先の教示は、都合により、式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物に制限されることなく有効かつ適用可能である。
【０１２４】
医薬製剤は、投与単位あたり所定量の活性成分を含む投薬単位の形態で投与できる。製剤中の予防的または治療的な活性成分の濃度は、約０．１〜１００重量％の間で変化し得る。好ましくは、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩は、投与単位あたり約０．５〜１０００ｍｇ、より好ましくは１および７００ｍｇの間、最も好ましくは５５〜１００ｍｇの間の用量で投与される。一般に、このような用量の範囲は、１日の総取り込み量に適している。言い換えると、毎日の用量は、好ましくは体重あたり約０．０２〜１００ｍｇ／ｋｇの間である。しかしながら、既に本明細書に記載したように、各患者に対する具体的な用量は、さまざまな要因（例えば、治療状態、投与の方法、ならびに患者の年齢、体重および状態）に依存する。好ましい投与単位の製剤には、上述したような１日の用量、その部分用量、または活性成分に応じてそれらの何分の一かを含むものが挙げられる。さらに、この種の医薬製剤は、薬学分野において一般的に知られている方法を用いて調製することができる。
【０１２５】
本発明に係る化合物の治療的有効量は、多くの要因（例えば、動物の年齢および体重、治療が必要な正確な状態、状態の重症度、製剤の性質および投与方法）を考慮して担当医師または獣医師によって最終的に決定されなければならないが、例えば結腸癌または乳癌などの腫瘍の増殖を治療するための本発明に係る化合物の有効量は、一般的に、レシピエント（哺乳動物）の体重あたり１日０．１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲、そして特に典型的には体重あたり１日１〜１０ｍｇ／ｋｇの範囲である。したがって、体重７０ｋｇの成体哺乳動物に対する１日当たりの実際量は、通常７０〜７００ｍｇの間であり、この量を、１日１回、あるいは通常、１日あたりの総量が同じになるような一連の部分用量（例えば、２回、３回、４回、５回または６回）に分けて投与してもよい。それらの生理学的に機能的な誘導体の塩または溶媒和物の有効量は、本発明に係る化合物自体の有効量の割合として決定できる。前述の他の状態の治療にも同様の用量が好適であると想定できる。
【０１２６】
本発明の医薬組成物は、ヒト医学および獣医学において薬剤として使用できる。本発明によれば、式（Ｉ）の化合物および／またはその生理学的塩は、ＦＳＨＲ活性が引き起こす、媒介するおよび／または伝播する疾患の予防的または治療的処置および／またはモニタリングに適している。特に疾患は受精障害であることが好ましい。なお、本発明に関する保護の範囲には化合物の宿主が含まれると理解されなければならない。
【０１２７】
特に好ましいのは、卵胞発達の刺激、排卵誘発、卵巣過剰刺激の制御、体外受精を含む、生殖補助技術、男性性腺機能低下症および男性の不妊症（ある種の精子形成不全を含む）に対するものである。
【０１２８】
本発明はまた、ＦＳＨＲ活性が引き起こす、媒介するおよび／または伝播する疾患の予防的または治療的処置および／またはモニタリングのための、式（Ｉ）に係る化合物および／またはそれらの生理学的に許容される塩の使用に関する。さらに、本発明は、ＦＳＨＲ活性が引き起こす、媒介するおよび／または伝播する疾患の予防的または治療的処置および／またはモニタリングのための薬剤の製造のための、式（Ｉ）に係る化合物および／またはそれらの生理学的に許容される塩の使用に関する。さらに、式（Ｉ）の化合物および／またはそれらの生理学的に許容される塩は、更なる薬剤活性成分の製造のための中間体として使用することができる。薬剤は、好ましくは、非化学的方法、例えば、少なくとも１つの固体、液体および／または半液体の担体または賦形剤と活性成分を組み合わせることによって、そして場合により、単一または複数の他の活性物質と組み合わせて、適切な剤形中で調製される。
【０１２９】
本発明の別の目的は、ＦＳＨＲ活性が引き起こす、媒介するおよび／または伝播する疾患の予防的または治療的処置および／またはモニタリングに使用するための、本発明に係る式（Ｉ）の化合物および／またはそれらの生理学的に許容される塩である。本発明の別の好ましい目的は、受精障害の予防的または治療的処置および／またはモニタリングに使用するための、本発明に係る式（Ｉ）の化合物および／またはそれらの生理学的に許容される塩である。その好ましい実施形態を含む式（Ｉ）の化合物についての本明細書の先の教示は、受精障害の予防的または治療的処置および／またはモニタリングに使用するための、式（Ｉ）に記載の化合物ならびにそれらの塩に制限されることなく有効かつ適用可能である。
【０１３０】
本発明に係る式（Ｉ）の化合物は、疾患の発症前または後に、治療として機能するように１回または複数回投与できる。本発明で使用する前述の化合物および医療製品は、特に治療的処置のために使用される。治療的に関連する効果とは、ある疾患の１つ以上の症状をある程度軽減させるあるいは、疾患もしくは病状の原因に関連する１つ以上の生理学的または生化学的パラメータを部分的または完全に正常に戻すものである。モニタリングは、例えば、応答を増強する、そして病原体および／または疾患の症状を完全に根絶するために、化合物をそれぞれの間隔で投与することを条件とするある種の治療と考えられている。同一または異なる化合物を使用し得る。薬剤は、ＦＳＨＲ活性関連疾患発症の可能性を減少させる、発症前に防止する、または症状の進行もしくは継続を治療するために、使用できる。本発明に関する疾患は、好ましくは、受精障害である。
【０１３１】
本発明の意味において、対象が、上述の生理学的または病理学的状態に対するある前提条件を有する、例えば、家族的気質、遺伝的欠陥、またはもともと疾患を受け継いだような場合、予防的処置が望ましい。
【０１３２】
本発明の別の目的は、ＦＳＨＲ活性が引き起こす、媒介するおよび／または伝播する疾患を治療する方法であって、本発明に係る式（Ｉ）の化合物および／またはそれらの生理学的に許容される塩の少なくとも１つをかかる治療が必要な哺乳動物に投与する方法を提供することである。本発明の別の好ましい目的は、受精障害を治療する方法であって、本発明に係る式（Ｉ）の化合物および／またはそれらの生理学的に許容される塩の少なくとも１つをかかる治療が必要な哺乳動物に投与する方法を提供することである。化合物は、好ましくは上記で定義した有効量で提供される。好ましい治療は、経口投与である。別の好ましい態様において、治療方法は、排卵誘発および／または卵巣過剰刺激の制御を達成することを目的とする。さらに別の好ましい態様において、治療方法は、以下の工程を含む体外受精方法の土台となる：（ａ）上記のような治療方法に従って哺乳動物を治療する、（ｂ）前記哺乳動物から卵子を回収する、（ｃ）前記卵子を受精させる、および（ｄ）前記受精卵を宿主哺乳動物に移植する。宿主哺乳動物は、治療した哺乳動物（例えば、患者）または代理母のいずれであってもよい。本発明およびその実施形態についての本明細書の先の教示は、都合により、治療方法に制限されることなく有効かつ適用可能である。
【０１３３】
本発明の範囲において、新規な式（Ｉ）のベンズアミド化合物が初めて提供される。本発明の低分子量の化合物は、ＦＳＨ受容体の強力かつ選択的な調節因子である。ＦＳＨ受容体への選択性は、ＬＨ受容体の１０倍、さらには、ＴＳＨ受容体の１００倍である一方、無関係のＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）または非ＧＰＣＲ標的に対するＩＣ50量は、１０μＭ超である。本発明は、ＦＳＨＲシグナルカスケードの制御および／または調節における本ベンズアミド誘導体の使用を含み、これは、ＦＳＨＲシグナル伝達から生じる任意の疾患の診断および／または治療のための研究ツールとして有利に適用できる。
【０１３４】
例えば、本発明の化合物は、ＦＳＨの産生およびＦＳＨＲとＦＳＨの相互作用（例えば、ＦＳＨシグナル伝達／受容体活性化の機構）に影響を与える、そしてこれらに影響されると考えられる多くの因子の評価を含む、ＦＳＨの生物学的役割を理解するための特別なツールとしてインビトロで有用である。本発明の化合物はまた、ＦＳＨＲと相互作用する他の化合物の開発に有用でもある、というのは、本発明の化合物が上記開発を容易にする重要な構造活性相関（ＳＡＲ）情報を提供するからである。ＦＳＨＲに結合する本発明の化合物は、生細胞、固定細胞、生体液中、組織ホモジネート中、精製された天然の生物学的材料中などのＦＳＨＲを検出するための試薬として使用することができる。例えば、この化合物を標識することにより、その表面にＦＳＨＲを有する細胞を識別することができる。また、ＦＳＨＲを結合する能力に基づいて、本発明の化合物は、ｉｎ  ｓｉｔｕ染色、ＦＡＣＳ（蛍光活性化細胞選別）、ウエスタンブロット法、ＥＬＩＳＡ（酵素結合免疫吸着アッセイ）等、受容体の精製、または細胞表面上または透過性細胞の内部でＦＳＨＲを発現する細胞の精製において使用できる。
【０１３５】
本発明の化合物はまた、種々の医学研究および診断用途のための商業的研究試薬として利用することができる。このような使用は、以下の使用を含み得るが、これらに限定されない：種々の機能アッセイにおけるＦＳＨアゴニスト候補の活性を定量するための較正標準としての使用；ランダムな化合物スクリーニングにおけるブロッキング試薬としての使用、すなわち、ＦＳＨ受容体リガンドの新しいファミリーの探索において、この化合物を、現在ＦＳＨ化合物だとされている化合物の回収をブロックするのに使用できる；ＦＳＨＲ受容体との共結晶化における使用、すなわち、本発明の化合物は、ＦＳＨＲに結合した化合物の結晶形成を可能にすることにより、Ｘ線結晶学による受容体／化合物の構造の決定を可能にする；ＦＳＨＲは好ましくは活性化されているか、またはそのような活性化が、既知量のＦＳＨアゴニストなどに対して便利に校正されている場合、他の研究および診断としての使用；細胞の表面上のＦＳＨＲの発現を決定するためのプローブとして、アッセイにおける使用；そしてＦＳＨＲ結合性リガンドとして同じ部位に結合する化合物を検出するためのアッセイを開発するための使用。
【０１３６】
低分子量の阻害剤は、それ自体で、および／または治療の有効性を診断するための物理的測定と組み合わせて使用できる。ＦＳＨＲ媒介性の状態を治療するための前記化合物を含む薬剤および医薬組成物、ならびに前記化合物の使用は、人間か動物かにかかわらず、その健康状態に直接かつ即時の改善をもたらし広範囲にわたる治療に有望で斬新なアプローチである。この影響は、単独でまたは他の受精能誘導治療と組み合わせて、効率的に不妊と戦うのに特に有益である。特に、本発明の化合物は、排卵誘発および補助生殖技術の両方に対する天然のＦＳＨ作用を増強する。本発明の経口投与可能で活性のある新規化学物質は、患者の利便性および医師のコンプライアンスを向上させる。
【０１３７】
本発明の化合物は、一次スクリーニング（ＦＳＨを有するまたは有しないＣＨＯ）において活性で、二次スクリーニング（ＴＳＨＲおよびＬＨＲに対する活性がないまたは低い）において選択的で、顆粒膜細胞のエストラジオールアッセイにおいて強力である。ｈＥＲＧおよび毒性効果のいずれも、インビトロで観察されなかった。
【０１３８】
式（Ｉ）の化合物、それらの塩、異性体、互変異性体、エナンチオマー形態、ジアステレオマー、ラセミ体、誘導体、プロドラッグおよび／または代謝産物は、特異性および安定性が高い、製造コストが安いおよび取り扱いが便利であるという特徴を有する。これらの特徴は、交差反応性がない再現可能な効果、そして標的構造に対し信頼性のある安全な相互作用の基礎となる。
【０１３９】
本明細書に引用される全ての参考文献は、発明の開示において参照により本明細書に援用される。
【０１４０】
本発明は、本明細書に記載の特定の化合物、医薬組成物、使用および方法に限定されず、係る事項は当然に変更可能であることを理解すべきである。なお、本明細書で使用する用語は、特定の実施形態のみを説明する目的であり、添付の特許請求の範囲によってのみ定義される本発明の範囲を限定する意図はないことも理解されたい。本明細書および添付の特許請求の範囲で使用される、「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」のような単数形の用語は、文脈が明確に指示しない限り、複数の指示対象を含む。したがって、例えば「化合物（単数形、ａ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ）」の言及は、単一または複数の異なる化合物を含み、そして「方法（単数形、ａ  ｍｅｔｈｏｄ）」の言及は、当業者に公知の同等の工程および方法などに対する言及を含む。特に定義しない限り、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する当業者が理解するのと同じ意味を有する。
【０１４１】
本発明に関し不可欠な技術を本明細書に詳細に記載する。詳細に記載しない他の技術は、当業者に公知の標準的な方法、引用参考文献、特許出願もしくは標準的な文献に詳細に記載される技術に対応する。好適な実施例を以下に記載するが、本明細書に記載のものと類似または同等の方法および材料を本発明の実施または試験において使用することができる。以下の実施例は、限定的ではない例示として示す。実施例において、活性を汚染する（事実上汚染するいかなる）物質を含まない標準的な試薬および緩衝液を使用する。実施例は、特に、ある特徴の組み合わせを明確に示すものとして限定しないものと解釈されるべきで、本発明の技術的課題が解決されるなら例示の特徴を無制限に何度も組み合わせてよい。同様に、任意の請求項の特徴を、１つ以上の他の請求項の特徴と組み合わせることができる。
【実施例】
【０１４２】
以下の実施例において、「慣用的なワークアップ」とは：必要に応じて水を加え、必要に応じて、ｐＨを２〜１０の間に最終生成物の構成に応じて調製し、混合物を酢酸エチルまたはジクロロメタンで抽出し、相を分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥、蒸発し、そして生成物をシリカゲルを用いたクロマトグラフィーおよび／または結晶化により精製したことを意味する。Ｒf値は、シリカゲル上で決定した。溶離液は酢酸エチル／メタノール９：１であった。
【０１４３】
分析機器の規格の説明
ＮＭＲスペクトルは、Ａｕｔｏｍａｔｉｏｎ  Ｔｒｉｐｌｅ  Ｂｒｏａｄｂａｎｄ（ＡＴＢ）プローブを備えるＶａｒｉａｎUnityＩｎｏｖａ  ４００  ＭＨｚ  ＮＭＲ分光計で得た。ＡＴＢプローブは、同時に、1Ｈ、19Ｆおよび13Ｃに調整した。典型的な1Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、パルス角を４５度とし、８スキャンを合計し、そしてスペクトル幅を１６ｐｐｍ（−２ｐｐｍ〜１４ｐｐｍ）とした。合計３２７６８個の複合点を、５．１秒の取得時間中に収集し、待ち時間（ｒｅｃｙｃｌｅ  ｄｅｌａｙ）を１秒に設定した。スペクトルは２５℃で収集した。1Ｈ  ＮＭＲスペクトルは典型的には、フーリエ変換前に０．２Ｈｚの線幅拡大（ｌｉｎｅ  ｂｒｏａｄｅｎｉｎｇ）、および１３１０７２個の点のゼロ埋め（ｚｅｒｏ−ｆｉｌｌｉｎｇ）により処理した。
【０１４４】
方法Ａ（高速ＬＣ）：Ｓｈｉｍａｄｚｕ  Ｓｈｉｎ−ｐａｃｋ  ＸＲ−ＯＤＳ、３．０×３０ｍｍ、２．２μｍを、温度５０℃および流量１．５ｍＬ／分、２μＬの注入で使用した、移動相：（Ａ）０．１％ギ酸および１％アセトニトリルを含有する水、移動相（Ｂ）０．１％ギ酸を含有するメタノール；保持時間は分単位。詳細な方法：（Ｉ）ＵＶ／Ｖｉｓダイオードアレイ検出器Ｇ１３１５ＣおよびＡｇｉｌｅｎｔ６１３０質量分析計を有するＢｉｎａｒｙ  Ｐｕｍｐ  Ｇ１３１２Ｂを、正および負のイオンエレクトロスプレーモード、２２０ｎｍおよび２５４ｎｍのＵＶ検出で、２．２分の直線勾配で１５から９５％の（Ｂ）勾配、（ＩＩ）９５％の（Ｂ）で０．８分保持、（ＩＩＩ）０．１分の直線勾配で（Ｂ）を９５％から１５％に減少、そして（ＩＶ）１５％の（Ｂ）で０．２９分保持にて運転。
【０１４５】
方法Ｂ（極性ストップギャップ）：Ａｇｌｉｅｎｔ  Ｚｏｒｂａｘ  Ｂｏｎｕｓ  ＲＰ、２．１×５０ｍｍ、３．５μｍを、温度５０℃および流量０．８ｍＬ／分、２μＬの注入で使用した、移動相：（Ａ）０．１％ギ酸％および１％アセトニトリルを有する水、移動相（Ｂ）０．１％ギ酸を有するメタノール；保持時間は分単位。詳細な方法：ＵＶ／Ｖｉｓダイオードアレイ検出器Ｇ１３１５ＣおよびＡｇｉｌｅｎｔ６１３０質量分析計を有するＢｉｎａｒｙ  Ｐｕｍｐ  Ｇ１３１２Ｂを、正および負のイオンエレクトロスプレーモード、２２０ｎｍおよび２５４ｎｍのＵＶ検出で、２．５分の直線勾配で５から９５％の（Ｂ）勾配、（ＩＩ）９５％の（Ｂ）で０．５分保持、（ＩＩＩ）０．１分の直線勾配で（Ｂ）を９５％〜５％で減少、そして（ＩＶ）５％の（Ｂ）で０．２９分保持にて運転。
【０１４６】
分取ＨＰＬＣは、Ｃｈｒｏｍｅｌｅｏｎソフトウェアで制御され、２台のＶａｒｉａｎ  ＰｒｅｐＳｔａｒ  Ｍｏｄｅｌ  ２１８ポンプ、Ｖａｒｉａｎ  ＰｒｏＳｔａｒ  Ｍｏｄｅｌ  ３２０ＵＶ／Ｖｉｓ検出器、ＳＥＤＥＸ  ５５  ＥＬＳＤ検出器、およびＧｉｌｓｏｎ２１５液体ハンドラーからなるシステムを用いて実施した。典型的なＨＰＬＣ移動相は、水およびメタノールから構成される。標準カラムは、Ｖａｒｉａｎ  Ｄｙｎａｍａｘの直径２１．４ｍｍのＭｉｃｒｏｓｏｒｂ  Ｇｕａｒｄ−８  Ｃ１８カラムである。
【０１４７】
実施例１：２−シクロプロピル−オキサゾール−４−カルボン酸［４−クロロ−５−［３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）プロピルカルバモイル］−２−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド（１ｉ）への合成経路
【０１４８】
【化１６】
2015503615.tif 000037
【０１４９】
工程１：２−クロロ−４−フルオロ−安息香酸１ａ（５．０ｇ、２８．６４ｍｍｏｌ）を硫酸（２０．０ｍＬ）中に投入し、０℃に冷却した。硝酸（１０．０ｍｌ）を非常に慎重かつゆっくりとこれに加えた。反応物を０〜２５℃で６時間撹拌した。白色の固体をろ過し、水で洗浄し、真空下４０℃で乾燥し、次の工程で使用した。
【０１５０】
工程２：２−クロロ−４−フルオロ−５−ニトロ−安息香酸１ｂ（２．０ｇ、９．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０．０ｍＬ）中に含む溶液に、炭酸カリウム（２．５１ｇ、１８．２１ｍｍｏｌ）、続いて１−ｏ−トリル−ピペラジン１ｅ（１．９ｇ、１０．９３ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、反応物を室温で１６時間撹拌した。水を慎重に加え、この溶液を１Ｎ  ＨＣｌを用いてｐＨ５．０に酸性化し黄色の固体を得て、これをろ過、乾燥した。
【０１５１】
工程３：２−クロロ−５−ニトロ−４−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−安息香酸１ｄ（１．０ｇ、２．６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ中に含む溶液に、ＨＡＴＵ（２．０ｇ、５．３２ｍｍｏｌ）を加え、４分間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．３ｍＬ、１３．３０ｍｍｏｌ）をこれに加え、この溶液をさらに４分間撹拌した。１−（３−アミノ−プロピル）−ピロリジン−２−オン１ｅ（０．５６ｍｌ、３．９９ｍｍｏｌ）をこれに加え、反応物を室温で１６時間撹拌した。塩化リチウムの飽和溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥、濃縮し、粗生成物１ｆを次の工程に投入した。
【０１５２】
工程４：２−クロロ−５−ニトロ−Ｎ−［３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−プロピル］−４−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド１ｆ（０．７ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）をエタノール（２０．０ｍＬ）に投入した。亜ジチオン酸ナトリウム（０．９８ｇ、５．６ｍｍｏｌ）を水（１０．０ｍｌ）に溶解し、これに加えた。反応物を４５℃で６時間撹拌した。冷却し、エタノールを回転蒸発した。粗生成物１ｇをジクロロメタンで抽出し、濃縮し、これをジクロロメタン／ＭｅＯＨ（１０％）（３７６ｍｇ、５７％）を用いてシリカゲル上で精製した。
【０１５３】
工程５：２−シクロプロピル−オキサゾール−４−カルボン酸１ｈ（１２２．２ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５．０ｍＬ）中に含む溶液に、ＨＡＴＵ（４０４．４ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を加えて３分間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４６ｍＬ、２．６６ｍｍｏｌ）をこれに加え、続いて５−アミノ−２−クロロ−Ｎ−［３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−プロピル］−４−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド１ｇ（２５０．０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５．０ｍＬ）中に含む溶液を加え、反応物を２５℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳにより反応の完了が示された。塩化リチウムの飽和溶液をこれに加え、内容物を酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥、濃縮し、粗生成物１ｉを水／メタノール（０．１％ＴＦＡ）（４２．０ｍｇ、１３％）を用いた分取ＨＰＬＣで精製した。
【０１５４】
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）６０５（Ｍ＋Ｈ）；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−ｄ4）δｐｐｍ１．００−１．１４（ｍ，４Ｈ）１．７６−１．９０（ｍ，２Ｈ）１．９９−２．１８（ｍ，３Ｈ）２．３１−２．４１（ｍ，５Ｈ）３．０２−３．１３（ｍ，３Ｈ）３．１７−３．２３（ｍ，４Ｈ）３．３２−３．４２（ｍ，４Ｈ）３．５０（ｔ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，２Ｈ）６．８８−７．０６（ｍ，２Ｈ）７．１１−７．２５（ｍ，３Ｈ）８．３１（ｓ，１Ｈ）８．５２（ｓ，１Ｈ）
【０１５５】
実施例２Ａ：２−シクロプロピル−オキサゾール−４−カルボン酸［４−メトキシ−５−［３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−プロピルカルバモイル］−２−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド２ｃへの合成経路
【０１５６】
【化１７】
2015503615.tif 000038
【０１５７】
工程１：２−クロロ−５−ニトロ−Ｎ−［３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−プロピル］−４−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド１ｆ（３５０．０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）をメタノール（１０．０ｍｌ）中に含む溶液に、ナトリウムメトキシド（３７８．１ｍｇ、７．０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を４５℃で６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、慎重に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および塩水で洗浄し、濃縮した。粗生成物２ａを、ジクロロメタン／ＭｅＯＨ（１０％）を用いたシリカゲル上で精製し、生成物（２４８ｍｇ、７１％）を得た。
【０１５８】
工程２：２−メトキシ−５−ニトロ−Ｎ−［３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−プロピル］−４−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド２ａ（３５０．０ｍｇ、０．７０６ｍｍｏｌ）をエタノール中に投入し、脱気して窒素をパージした。これを、Ｐｄ／Ｃ（５ｗｔ％）（３００．６ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに窒素下で加えた。フラスコを再び脱気し、反応物を水素バルーン下で４時間撹拌した。水素を除去し、反応物を脱気して窒素をパージした。内容物をセライト上でろ過、濃縮し、粗生成物２ｂを得て、これを次の工程に投入した。
【０１５９】
工程３：２−シクロプロピル−オキサゾール−４−カルボン酸１ｈ（７４．８ｍｇ、０．４８９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５．０ｍｌ）中に投入し、ＨＡＴＵ（２１２．３ｍｇ、０．５５８ｍｍｏｌ）をこれに加え、３分間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２４３ｍＬ、１．３９６ｍｍｏｌ）をこれに加え、混合物を再び３分間攪拌した。５−アミノ−２−メトキシ−Ｎ−［３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−プロピル］−４−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド２ｂ（１３０．０ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）を加えて、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。塩化リチウムの飽和溶液を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥、濃縮し、粗生成物２ｃを得て、これを水／メタノールを溶離液として用いた分取ＨＰＬＣで精製した。
【０１６０】
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）６０１（Ｍ＋Ｈ）；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−ｄ4）δｐｐｍ１．０８−１．１３（ｍ，４Ｈ）１．８０（ｔ，Ｊ＝６．５４Ｈｚ，２Ｈ）１．９９−２．１８（ｍ，３Ｈ）２．３４（ｓ，３Ｈ）２．３５−２．４１（ｍ，２Ｈ）３．１２−３．１７（ｍ，８Ｈ）３．３３−３．４２（ｍ，４Ｈ）３．４７（ｔ，Ｊ＝７．１３Ｈｚ，２Ｈ）４．０１（ｓ，３Ｈ）６．７９−７．０５（ｍ，２Ｈ）７．０９−７．３０（ｍ，３Ｈ）８．２７（ｓ，１Ｈ）８．８８（ｓ，１Ｈ）
【０１６１】
実施例２Ｂ：２−シクロプロピル−オキサゾール−４−カルボン酸［４−ヒドロキシ−５−［３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−プロピルカルバモイル］−２−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド２ｄへの合成経路
【０１６２】
【化１８】
2015503615.tif 000039
【０１６３】
２−シクロプロピル−オキサゾール−４−カルボン酸［４−メトキシ−５−［３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−プロピルカルバモイル］−２−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド２ｃ（４０．０ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）をピリジン（５．０ｍＬ）中に含む溶液に、臭化マグネシウム（４９．０ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１３０℃で１６時間撹拌した。冷却し、濃縮し、粗生成物２ｄをメタノール／水混合物中に溶解し、メタノール／水を溶離液として用いた分取ＨＰＬＣで精製した。
【０１６４】
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）５８７（Ｍ＋Ｈ）；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＩＣＨＬＯＲＯＭＥＴＨＡＮＥ−ｄ2）δｐｐｍ１．１４（ｄ，Ｊ＝２．３４Ｈｚ，４Ｈ）１．７０−１．８５（ｍ，２Ｈ）２．００−２．１４（ｍ，３Ｈ）２．３４（ｓ，３Ｈ）２．４２（ｄ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ，２Ｈ）３．０４−３．１９（ｍ，８Ｈ）３．３１−３．４５（ｍ，４Ｈ）６．７６（ｓ，１Ｈ）６．９２−７．０４（ｍ，１Ｈ）７．１８（ｄ，Ｊ＝１３．４２Ｈｚ，３Ｈ）７．８５−７．９９（ｍ，１Ｈ）８．１０（ｓ，１Ｈ）８．７０（ｓ，１Ｈ）９．４１−９．６０（ｍ，１Ｈ）１２．８３（ｓ，１Ｈ）
【０１６５】
実施例３：２−シクロプロピル−オキサゾール−４−カルボン酸［４−フルオロ−５−［３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−プロピルカルバモイル］−２−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド３ｃへの合成経路
【０１６６】
【化１９】
2015503615.tif 000040
【０１６７】
工程１：２，４−ジフルオロ−５−ニトロ−安息香酸３ａ（１．０ｇ、４．９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２０ｍｌ）および炭酸カリウム（１．３６ｇ、９．８４ｍｍｏｌ）中に投入し、１−ｏ−トリル−ピペリジン１ｃ（１．２９ｇ、７．３５ｍｍｏｌ）を２５℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳにより位置異性体の形成が示された。ろ過し、固体をメタノール（１００ｍＬ）で洗浄した。これを分取ＨＰＬＣに投入し、生成物を分離した。所望の生成物３ｂをＮＭＲ分析によって確認し、次の工程に投入した。
【０１６８】
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）３６０（Ｍ＋Ｈ）；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＩＣＨＬＯＲＯＭＥＴＨＡＮＥ−ｄ2）δｐｐｍ２．３０（ｓ，３Ｈ）２．９７−３．０６（ｍ，３Ｈ）３．２５−３．３４（ｍ，４Ｈ）３．４０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）６．８２（ｄ，Ｊ＝１３．１３Ｈｚ，１Ｈ）６．９３−７．０９（ｍ，２Ｈ）７．１２−７．２４（ｍ，２Ｈ）８．４７（ｄ，Ｊ＝７．８１Ｈｚ，１Ｈ）
【０１６９】
工程２：２−フルオロ−５−ニトロ−４−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−安息香酸３ｂ（６５．０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．０ｍＬ）中に投入し、ＨＡＴＵ（１３７．５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）をこれに加え、３分間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．９０ｍｍｏｌ、０．１１７ｇ）をこれに加え、混合物を再び３分間攪拌した。１−（３−アミノ−プロピル）−ピロリジン−２−オン１ｅ（３８．５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。塩化リチウムの飽和溶液を加え、生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥、濃縮し、粗生成物３ｃを得て、これを水／メタノール溶離液として用いた分取ＨＰＬＣで精製した。
【０１７０】
工程３：脱気したエタノール（５．０ｍＬ）およびＰｄ／Ｃ（５ｗｔ％）（４８．４ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）の溶液に、２−フルオロ−５−ニトロ−Ｎ−［３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−プロピル］−４−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド３ｃ（５５．０ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）をエタノール（１．０ｍＬ）中に含む溶液を加えた。この溶液を水素下（１ａｔｍ）で４時間撹拌してから濃縮し、粗生成物３ｄを得た。
【０１７１】
工程４：２−シクロプロピル−オキサゾール−４−カルボン酸１ｈ（２２．８ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５．０ｍＬ）中に含む溶液に、ＨＡＴＵ（７５．４ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）を加え、３分間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０８６ｍＬ、０．４９６ｍｍｏｌ）をこれに加え、続いて５−アミノ−２−フルオロ−Ｎ−［３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−プロピル］−４−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド３ｄ（４５．０ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．０ｍＬ）中に含む溶液を加え、反応物を室温で１６時間撹拌した。塩化リチウムの飽和溶液をこれに加え、内容物を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥、濃縮し、粗生成物３ｅをメタノール中に溶解し、および水／メタノールを溶離液として用いた分取ＨＰＬＣで精製した。
【０１７２】
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）５８９（Ｍ＋Ｈ）；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−ｄ4）δｐｐｍ１．０４−１．１８（ｍ，４Ｈ）１．６５−１．８７（ｍ，２Ｈ）１．８５−１．９２（ｍ，１Ｈ）１．９９−２．１８（ｍ，３Ｈ）２．３３（ｓ、５Ｈ）３．０７−３．２０（ｍ，８Ｈ）３．３２−３．４１（ｍ，４Ｈ）３．４４−３．５４（ｍ，２Ｈ）６．９１−７．０２（ｍ，１Ｈ）７．１０−７．２０（ｍ，５Ｈ）８．２３−８．３４（ｍ，１Ｈ）８．６７−８．７８（ｍ，１Ｈ）
【０１７３】
実施例４：２−シクロプロピル−オキサゾール−４−カルボン酸［５−［３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−プロピルカルバモイル］−２−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−アミド４ｅへの合成経路
【０１７４】
【化２０】
2015503615.tif 000041
【０１７５】
工程１：４−フルオロ−３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−安息香酸４ａ（１．０ｇ、３．９５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０．０ｍＬ）中に含む溶液に、ゆっくりと１−ｏ−トリル−ピペラジン１ｃ（８３５．６ｍｇ、４．７４ｍｍｏｌ）続いて炭酸カリウム（１．１ｇ、７．９０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１６時間撹拌した。２０．０ｍＬの飽和塩化リチウム溶液をこれに加え、酢酸エチルで抽出、濃縮し、粗生成物４ｂを得た。
【０１７６】
工程２：３−ニトロ−４−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−５−トリフルオロメチル−安息香酸４ｂ（５００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５．０ｍＬ）中に含む溶液に、ＨＡＴＵ（９２８．８ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）を加え、４分間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．１ｍＬ、６．１０ｍｍｏｌ）をこれに加え、さらに４分間撹拌した。１−（３−アミノ−プロピル）−ピロリジン−２−オン１ｅ（２６０．５ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）をこれに加え、反応物を室温で１６時間撹拌した。塩化リチウムの飽和溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウム上で乾燥、濃縮し、粗生成物４ｃを次の工程に投入した。
【０１７７】
工程３：３−ニトロ−Ｎ−［３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−プロピル］−４−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド４ｃ（６００．０ｍｇ、１．１２５ｍｍｏｌ）をエタノール中に投入し、脱気して窒素をパージした。これを、Ｐｄ／Ｃ（５ｗｔ％）（２３．９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに窒素下で加えた。この溶液を再び脱気し、溶液を水素下で４時間撹拌した。水素を除去し、反応物を脱気して窒素をパージした。内容物をセライト上でろ過、濃縮し、粗生成物４ｄを得て、これを次の工程に投入した。
【０１７８】
工程４：３−アミノ−Ｎ−［３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−プロピル］−４−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド４ｄ（８７．０ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３．０ｍＬ）中に含む溶液に、ＨＡＴＵ（１３１．４ｍｇ、０．３４６ｍｍｏｌ）を加え４分間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１１ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）をこれに加え、この溶液をさらに４分間撹拌した。２−シクロプロピル−オキサゾール−４−カルボン酸１ｈ（３９．６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をこれに加え、反応物を２５℃で１６時間撹拌した。塩化リチウムの飽和溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウム上で乾燥、濃縮し、粗生成物４ｅをメタノール中に溶解し、水／メタノールを溶離液として用いた分取ＨＰＬＣで精製した。
【０１７９】
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）６３９（Ｍ＋Ｈ）；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＩＣＨＬＯＲＯＭＥＴＨＡＮＥ−ｄ2）δｐｐｍ１．００−１．１４（ｍ，４Ｈ）１．７６（ｔ，Ｊ＝６．０３Ｈｚ，２Ｈ）１．９８−２．１３（ｍ，３Ｈ）２．３５−２．４５（ｍ，５Ｈ）２．９９−３．１７（ｍ，４Ｈ）３．２７−３．４３（ｍ，９Ｈ）３．４５−３．５４（ｍ，２Ｈ）６．９４−７．０４（ｍ，１Ｈ）７．１２−７．２３（ｍ，３Ｈ）７．８２（ｓ，１Ｈ）７．９５（ｄ，Ｊ＝２．１５Ｈｚ，１Ｈ）８．１６（ｓ，１Ｈ）９．２２（ｄ，Ｊ＝２．０５Ｈｚ，１Ｈ）１０．２６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）
【０１８０】
実施例５：２−シクロプロピル−オキサゾール−４−カルボン酸［４−シクロプロピル−５−［３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−プロピルカルバモイル］−２−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド５ｃおよびフラン−２−カルボン酸［４−シクロプロピル−５−［３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−プロピルカルバモイル］−２−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド５ｄへの合成経路
【０１８１】
【化２１】
2015503615.tif 000042
【０１８２】
工程１：２−クロロ−５−ニトロ−Ｎ−［３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−プロピル］−４−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド１ｆ（２００．０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％）、三塩基性リン酸カリウム（１６９．８ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ、２００ｍｏｌ％）、シクロプロピルボロン酸（４１．２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、１２０ｍｏｌ％）、トリシクロヘキシルホスフィン（１１．２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）、および酢酸パラジウム（ＩＩ）（４．５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、５ｍｏｌ％）を脱気したトルエン（４．０ｍｌ）中で合わせ、２００ｍＬの水を加えた。容器を密封し、１００℃に３時間加熱し、その後反応物を冷却し、水および酢酸エチルで希釈した。懸濁液をセライトのパッドを用いてろ過し、混合物を酢酸エチルで二回抽出し、合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタンから１０％メタノールを含むジクロロメタン）により、２−シクロプロピル−５−ニトロ−Ｎ−［３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−プロピル］−４−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド５ａ（１６１．０ｍｇ；０．３２ｍｍｏｌ；７９．６％）を、非晶質の黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）５０６（Ｍ＋Ｈ）
【０１８３】
工程２：２−シクロプロピル−５−ニトロ−Ｎ−［３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−プロピル］−４−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド５ａ（１６１．０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％）をエタノール（８．０ｍｌ）中に溶解し、パラジウム炭素（５ｗｔ％）（６７．８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）を加えた。反応物を水素雰囲気下に置き室温で１６時間撹拌した。反応物をその後セライトのパッドを用いてろ過し、ろ液を濃縮し、オフホワイトの固体、５−アミノ−２−シクロプロピル−Ｎ−［３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−プロピル］−４−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド５ｂ（１５５．０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を得て、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）４７６（Ｍ＋Ｈ）
【０１８４】
工程３−５ｃ：５−アミノ−２−シクロプロピル−Ｎ−［３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−プロピル］−４−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド５ｂ（８９．０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％）、２−シクロプロピル−オキサゾール−４−カルボン酸１ｈ（４３．０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１５０ｍｏｌ％）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１０ｍｌ、０．５６ｍｍｏｌ、３００ｍｏｌ％）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．０ｍｌ）中で合わせ、ＨＡＴＵ（１０６．７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１５０ｍｏｌ％）を加え、反応物を室温で１６時間撹拌した。反応物をその後水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥後、濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタンから１０％メタノール／ジクロロメタン）により精製し、２−シクロプロピル−オキサゾール−４−カルボン酸［４−シクロプロピル−５−［３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−プロピルカルバモイル］−２−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド５ｃ（３４．０ｍｇ；０．０６ｍｍｏｌ、２９．８％）を、白色の固体として得た。
【０１８５】
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）６１１（Ｍ＋Ｈ）；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−ｄ４）δｐｐｍ０．６３−０．７９（ｍ，２Ｈ）０．８８−１．０４（ｍ，２Ｈ）１．０９−１．１９（ｍ，４Ｈ）２．０４−２．１３（ｍ，２Ｈ）２．３６（ｓ、５Ｈ）２．９９−３．１１（ｍ，４Ｈ）３．１７（ｄ，Ｊ＝４．９８Ｈｚ，４Ｈ）３．４０（ｄ，Ｊ＝６．９８Ｈｚ，４Ｈ）３．４８−３．６４（ｍ，２Ｈ）６．９６（ｓ，２Ｈ）７．１２−７．２７（ｍ，３Ｈ）８．３１（ｓ，１Ｈ）８．４０（ｓ，１Ｈ）
【０１８６】
工程３−５ｄ：５−アミノ−２−シクロプロピル−Ｎ−［３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−プロピル］−４−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド５ｂ（６６．０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０７ｍｌ、０．４２ｍｍｏｌ、３００ｍｏｌ％）をジクロロメタン（４．０ｍｌ）中に含む溶液に、フラン−２−塩化カルボニル（０．０２ｍｌ、０．２１ｍｍｏｌ、１５０ｍｏｌ％）および触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンを加えた。反応物を室温で１６時間撹拌してから水で希釈し、ジクロロメタンで三回抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥、濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタンから１０％メタノール／ジクロロメタン）により精製し、フラン−２−カルボン酸［４−シクロプロピル−５−［３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−プロピルカルバモイル］−２−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド５ｄ（３９．３ｍｇ；０．０７ｍｍｏｌ、４９．７％）を、オフホワイトの固体として得た。
【０１８７】
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）５７０（Ｍ＋Ｈ）；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−ｄ４）δｐｐｍ０．６４−０．８１（ｍ，２Ｈ）０．９０−１．０５（ｍ，２Ｈ）２．０４−２．１４（ｍ，２Ｈ）２．３５（ｓ，３Ｈ）２．３７−２．４７（ｍ，２Ｈ）３．０２−３．１９（ｍ，８Ｈ）３．３７−３．４５（ｍ，４Ｈ）３．４８−３．６１（ｍ，２Ｈ）６．６０−６．７２（ｍ，１Ｈ）６．９３−７．０３（ｍ，２Ｈ）７．１２−７．２１（ｍ，３Ｈ）７．２４−７．３３（ｍ，１Ｈ）７．６９−７．９０（ｍ，１Ｈ）８．２０−８．４０（ｍ，１Ｈ）
【０１８８】
実施例６：２−シクロプロピル−オキサゾール−４−カルボン酸［４−エチル−５−［３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−プロピルカルバモイル］−２−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド６ｃへの合成経路
【０１８９】
【化２２】
2015503615.tif 000043
【０１９０】
工程１：２−クロロ−５−ニトロ−Ｎ−［３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−プロピル］−４−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド１ｆ（４００．０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％）、１Ｍ三塩基性リン酸カリウム水溶液（１．６ｍｌ、１．６０ｍｍｏｌ、２００ｍｏｌ％）、トリシクロヘキシルホスフィン（２２．４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）、トリブチル−ビニル−スタンナン（３０４．４ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ、１２０ｍｏｌ％）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（９．０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、５ｍｏｌ％）を、４０ｍＬシンチレーションバイアル中で１２．０ｍＬのジオキサンに溶解し、容器を密封し、１００℃に１６時間加熱した。反応物をその後水および酢酸エチルで希釈し、セライトのパッドを用いてろ過した。ろ液を酢酸エチルで二回抽出し、合わせた有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥、濃縮した。初めにジクロロメタン／メタノール、そして次に酢酸エチル／メタノールを用いたカラムクロマトグラフィーを二回流した後、５−ニトロ−Ｎ−［３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−プロピル］−４−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−２−ビニル−ベンズアミド６ａ（４１．０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、１０．４％）を純粋な形態で得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）４９２（Ｍ＋Ｈ）
【０１９１】
工程２：５−ニトロ−Ｎ−［３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−プロピル］−４−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−２−ビニル−ベンズアミド６ａ（４１．０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％）を、エタノール（４．０ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）中に溶解し、パラジウム炭素（５ｗｔ％）（１７．８ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）を加えた。反応物を水素雰囲気下に置き、室温で１６時間撹拌した。反応物をその後セライトのパッドを用いてろ過し、ろ液を濃縮し、オフホワイトの固体、５−アミノ−２−エチル−Ｎ−［３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−プロピル］−４−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド６ｂ（３６．０ｍｇ；０．０８ｍｍｏｌ）を得て、さらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）４６４（Ｍ＋Ｈ）
【０１９２】
工程３：５−アミノ−２−エチル−Ｎ−［３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−プロピル］−４−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド６ｂ（３６．０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％）、２−シクロプロピル−オキサゾール−４−カルボン酸１ｈ（１７．８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１５０ｍｏｌ％）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０４ｍｌ、０．２３ｍｍｏｌ、３００ｍｏｌ％）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０ｍｌ）中で合わせ、ＨＡＴＵ（４４．３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１５０ｍｏｌ％）を加え、反応物を室温で１６時間撹拌した。反応物をその後水で希釈し、酢酸エチルで三回抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥、その後濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタンから１０％メタノール／ジクロロメタン）により精製し、２−シクロプロピル−オキサゾール−４−カルボン酸［４−エチル−５−［３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−プロピルカルバモイル］−２−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド６ｃ（２３．４ｍｇ；０．０４ｍｍｏｌ、５０．３％）を白色の固体として得た。
【０１９３】
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）５９９（Ｍ＋Ｈ）；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−ｄ４）δｐｐｍ１．１２（ｄ，Ｊ＝６．６４Ｈｚ，４Ｈ）１．２１（ｓ，３Ｈ）１．７５−１．８８（ｍ，２Ｈ）２．０１−２．１０（ｍ，２Ｈ）２．３４（ｓ、５Ｈ）２．６８−２．８３（ｍ，２Ｈ）３．０３−３．１１（ｍ，４Ｈ）３．１４−３．１９（ｍ，４Ｈ）３．３２−３．４２（ｍ，４Ｈ）３．４６−３．５６（ｍ，２Ｈ）６．９２−７．０２（ｍ，１Ｈ）７．１１−７．１９（ｍ，３Ｈ）７．２０−７．２５（ｍ，１Ｈ）８．２８（ｓ，１Ｈ）８．３７（ｓ，１Ｈ）
【０１９４】
実施例７：フラン−２−カルボン酸［４−ジメチルアミノ−５−［３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−プロピルカルバモイル］−２−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド７ｄおよび２−シクロプロピル−オキサゾール−４−カルボン酸［４−ジメチルアミノ−５−［３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−プロピルカルバモイル］−２−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド７ｅへの合成経路
【０１９５】
【化２３】
2015503615.tif 000044
【０１９６】
工程１：２−クロロ−５−ニトロ−４−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−安息香酸１ｄ（２５０．０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％）を、２Ｍジメチル−アミン（８．０ｍｌ；１６．００ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ中に溶解し、反応物を６０℃に１６時間加熱した。反応物をその後乾燥するまで濃縮して、カラムクロマトグラフィー（へプタン／酢酸エチル勾配）により精製し、アニリノ−酸中間体７ａ（１２０ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）３８３（Ｍ−Ｈ）
【０１９７】
工程２：７ａをその後Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．０ｍｌ）中に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１７ｍｌ、０．９８ｍｍｏｌ、１４６．７１ｍｏｌ％）および１−（３−アミノ−プロピル）−ピロリジン−２−オン１ｅ（０．０９ｍｌ、０．６３ｍｍｏｌ、９４．０８ｍｏｌ％）、続いてＨＡＴＵ（１４３．０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、５６．５３ｍｏｌ％）を加えた。反応物を室温で１６時間撹拌し、その後水および酢酸エチルで希釈した。混合物を酢酸エチルで二回抽出し、合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタンから１０％メタノール／ジクロロメタン）により精製し、２−ジメチルアミノ−５−ニトロ−Ｎ−［３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−プロピル］−４−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド７ｂ（１６１．０ｍｇ；０．３２ｍｍｏｌ、４７．６％、２段階）を、黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）５０９（Ｍ＋Ｈ）
【０１９８】
工程３：２−ジメチルアミノ−５−ニトロ−Ｎ−［３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−プロピル］−４−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド７ｂ（１６１．０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％）をエタノール（１０．０ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）中に溶解し、パラジウム炭素（５ｗｔ％）（１０．０ｍｏｌ％）を加えた。反応物を水素雰囲気下に置いて室温で１６時間撹拌した。反応物をその後セライトのパッドを用いてろ過し、ろ液を濃縮し、オフホワイトの固体、５−アミノ−２−ジメチルアミノ−Ｎ−［３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−プロピル］−４−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド７ｃ（１５０．０ｍｇ；０．３１ｍｍｏｌ）を得て、さらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）４７９（Ｍ＋Ｈ）
【０１９９】
工程４−７ｄ：５−アミノ−２−ジメチルアミノ−Ｎ−［３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−プロピル］−４−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド７ｃ（９１．７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１０ｍｌ、０．５８ｍｍｏｌ、３００ｍｏｌ％）をジクロロメタン（４．０ｍｌ）中に含む溶液に、フラン−２−塩化カルボニル（０．０２ｍｌ、０．２３ｍｍｏｌ、１２０ｍｏｌ％）および触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンを加えた。反応物を室温で１６時間撹拌してから水で希釈し、ジクロロメタンで三回抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥、濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタンから１０％メタノール／ジクロロメタン）により精製し、フラン−２−カルボン酸［４−ジメチルアミノ−５−［３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−プロピルカルバモイル］−２−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド７ｄ（５０．０ｍｇ；０．０９ｍｍｏｌ、４５．６％）を、オフホワイトの固体として得た。
【０２００】
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）５７３（Ｍ＋Ｈ）；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−ｄ４）δｐｐｍ１．８６（ｓ，２Ｈ）１．９９−２．１５（ｍ，２Ｈ）２．３５（ｓ，３Ｈ）２．３８（ｄ，Ｊ＝８．１５Ｈｚ，２Ｈ）２．８０（ｓ，６Ｈ）３．１０−３．２１（ｍ，８Ｈ）３．３７−３．４６（ｍ，４Ｈ）３．５１（ｔ，Ｊ＝７．１３Ｈｚ，２Ｈ）６．６２−６．７４（ｍ，１Ｈ）６．９１−７．０５（ｍ，１Ｈ）７．１１−７．２２（ｍ，４Ｈ）７．２４−７．３１（ｍ，１Ｈ）７．７３−７．８６（ｍ，１Ｈ）８．７０（ｓ，１Ｈ）
【０２０１】
工程４−７ｅ：５−アミノ−２−ジメチルアミノ−Ｎ−［３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−プロピル］−４−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド７ｃ（１１１．４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％）、２−シクロプロピル−オキサゾール−４−カルボン酸１ｈ（５３．５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１５０ｍｏｌ％）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１２ｍｌ、０．７０ｍｍｏｌ、３００ｍｏｌ％）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０ｍｌ）中で合わせ、ＨＡＴＵ（１３２．７ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１５０ｍｏｌ％）を加え、反応物を室温で１６時間撹拌した。反応物をその後水で希釈し、酢酸エチルで三回抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥後、濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタンから１０％メタノール／ジクロロメタン）により精製し、２−シクロプロピル−オキサゾール−４−カルボン酸［４−ジメチルアミノ−５−［３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−プロピルカルバモイル］−２−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド７ｅ（１００．０ｍｇ；０．１６ｍｍｏｌ、７０．０％）を白色の固体として得た。
【０２０２】
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）６１４（Ｍ＋Ｈ）；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−ｄ４）δｐｐｍ１．０７−１．２０（ｍ，４Ｈ）１．８６（ｓ，２Ｈ）２．０２−２．１３（ｍ，２Ｈ）２．３３−２．４８（ｍ，５Ｈ）２．７５−２．８４（ｍ，６Ｈ）３．１６（ｄｄ，Ｊ＝１６．６２，５．５９Ｈｚ，８Ｈ）３．４１（ｄ，Ｊ＝２．３４Ｈｚ，４Ｈ）３．４６−３．５９（ｍ，２Ｈ）６．９４−７．０７（ｍ，１Ｈ）７．１４−７．２９（ｍ，４Ｈ）８．３０（ｓ，１Ｈ）８．８７（ｓ，１Ｈ）
【０２０３】
実施例８：２−シクロプロピル−オキサゾール−４−カルボン酸［４−エトキシ−５−［３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−プロピルカルバモイル］−２−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド８ｅ、２−シクロプロピル−オキサゾール−４−カルボン酸［４−（２−メトキシ−エトキシ）−５−［３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−プロピルカルバモイル］−２−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド８ｆ、およびフラン−２−カルボン酸［４−エトキシ−５−［３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−プロピルカルバモイル］−２−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド８ｇへの合成経路
【０２０４】
【化２４】
2015503615.tif 000045
【０２０５】
工程１−８ｅ：２−クロロ−５−ニトロ−Ｎ−［３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−プロピル］−４−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド１ｆ（２６５．０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％）をエタノール（４．０ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（４．０ｍｌ）中に溶解し、水素化ナトリウム（６０％、１０６．０ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ、５００ｍｏｌ％）を少しずつ慎重に加えた。反応物を室温で１６時間撹拌してから飽和塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルで希釈した。混合物を酢酸エチルで二回抽出し、合わせた有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥、濃縮した。
【０２０６】
工程２−８ｅ：得られた残留物８ａを１２．０ｍｌのエタノール中に溶解し、触媒量（１０ｍｏｌ％）の５％パラジウム炭素を加えた。容器に水素雰囲気を充填し、反応物を１６時間撹拌した。懸濁液をその後セライトのパッドを用いてろ過し、ろ液を濃縮し、明褐色の発泡体５−アミノ−２−エトキシ−Ｎ−［３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−プロピル］−４−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド８ｃ（１０３．１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、４０．６％、２段階）を得て、さらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）４８０（Ｍ＋Ｈ）
【０２０７】
工程３−８ｅ：５−アミノ−２−エトキシ−Ｎ−［３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−プロピル］−４−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド８ｃ（５８．３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％）、２−シクロプロピル−オキサゾール−４−カルボン酸１ｈ（２７．９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１５０ｍｏｌ％）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０６ｍｌ、０．３６ｍｍｏｌ、３００ｍｏｌ％）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．０ｍｌ）中で合わせ、ＨＡＴＵ（６９．３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１５０ｍｏｌ％）を加え、反応物を室温で１６時間撹拌した。反応物をその後水で希釈し、酢酸エチルで三回抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥後、濃縮し、残留物を逆相ＨＰＬＣ（メタノール＋０．１％ギ酸／水）により精製し、２−シクロプロピル−オキサゾール−４−カルボン酸［４−エトキシ−５−［３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−プロピルカルバモイル］−２−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド８ｅ（５４．８ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、７３．３％）を白色の固体として得た。
【０２０８】
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）６１５（Ｍ＋Ｈ）；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−ｄ４）δｐｐｍ１．０８−１．１６（ｍ，４Ｈ）１．５１（ｔ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，３Ｈ）１．８４（ｔ，Ｊ＝６．６４Ｈｚ，２Ｈ）２．０６（ｄ，Ｊ＝７．６１Ｈｚ，３Ｈ）２．３４（ｓ，３Ｈ）２．３６−２．４４（ｍ，２Ｈ）３．０６−３．２１（ｍ，８Ｈ）３．３６−３．４４（ｍ，４Ｈ）３．４９（ｔ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，２Ｈ）４．２７（ｄ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，２Ｈ）６．９７（ｓ，２Ｈ）７．１２−７．２４（ｍ，３Ｈ）８．２８（ｓ，１Ｈ）８．４１−８．５２（ｍ，１Ｈ）８．８９（ｓ，１Ｈ）
【０２０９】
工程３−８ｇ：５−アミノ−２−エトキシ−Ｎ−［３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−プロピル］−４−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド８ｃ（４４．８ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０５ｍｌ、０．２８ｍｍｏｌ、３００ｍｏｌ％）をジクロロメタン（２．０ｍｌ）中に含む溶液に、フラン−２−塩化カルボニル（０．０１ｍｌ、０．１１ｍｍｏｌ、１２０ｍｏｌ％）および触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンを加えた。反応物を室温で１６時間撹拌してから水で希釈し、ジクロロメタンで三回抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥、濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタンから１０％メタノール／ジクロロメタン）により精製し、フラン−２−カルボン酸［４−エトキシ−５−［３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−プロピルカルバモイル］−２−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド８ｇ（３０．７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、５３．６％）を、オフホワイトの固体として得た。
【０２１０】
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）５７４（Ｍ＋Ｈ）；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＩＣＨＬＯＲＯＭＥＴＨＡＮＥ−ｄ２）δｐｐｍ１．４２−１．５５（ｍ，２Ｈ）１．８１（ｔ，Ｊ＝６．７４Ｈｚ，２Ｈ）１．９３−２．１１（ｍ，２Ｈ）２．３０（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，２Ｈ）２．３５（ｓ，３Ｈ）３．０５−３．２６（ｍ，８Ｈ）３．３０−３．４９（ｍ，６Ｈ）４．２５（ｑ，Ｊ＝６．９６Ｈｚ，２Ｈ）６．５９（ｄｄ，Ｊ＝３．５１，１．７６Ｈｚ，１Ｈ）６．８６（ｓ，１Ｈ）７．０１（ｓ，１Ｈ）７．１４（ｓ，１Ｈ）７．１７−７．２７（ｍ，３Ｈ）７．５９（ｄ，Ｊ＝０．９８Ｈｚ，１Ｈ）８．０５−８．２０（ｍ，１Ｈ）８．９４（ｓ，１Ｈ）８．９９（ｓ，１Ｈ）
【０２１１】
工程１−８ｆ：２−クロロ−５−ニトロ−Ｎ−［３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−プロピル］−４−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド１ｆ（２６５．０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％）を、２−メトキシ−エタノール（４．０ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（４．０ｍｌ）中に溶解し、水素化ナトリウム（６０％、１０６．０ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ、５００ｍｏｌ％）を少しずつ慎重に加えた。反応物を室温で１６時間撹拌してから飽和塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルで希釈した。混合物を酢酸エチルで二回抽出し、合わせた有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥、濃縮した。
【０２１２】
工程２−８ｆ：得られた残留物８ｂを、１２ｍｌのエタノール中に溶解し、触媒量（１０ｍｏｌ％）の５％パラジウム炭素を加えた。容器を水素雰囲気で充填し、反応物を１６時間撹拌した。懸濁液をその後セライトのパッドを用いてろ過し、ろ液を濃縮し、明褐色の発泡体５−アミノ−２−（２−メトキシ−エトキシ）−Ｎ−［３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−プロピル］−４−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド８ｄ（９１．７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、３３．９％、２段階）を得て、さらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）５１０（Ｍ＋Ｈ）
【０２１３】
工程３−８ｆ：５−アミノ−２−（２−メトキシ−エトキシ）−Ｎ−［３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−プロピル］−４−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド８ｄ（９１．７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％）、２−シクロプロピル−オキサゾール−４−カルボン酸１ｈ（４１．３ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１５０ｍｏｌ％）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０９ｍｌ；０．５４ｍｍｏｌ；３００ｍｏｌ％）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．０ｍｌ）中で合わせ、ＨＡＴＵ（１０２．６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１５０ｍｏｌ％）を加え、反応物を室温で１６時間撹拌した。反応物をその後水で希釈し、酢酸エチルで三回抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥後、濃縮し、残留物を逆相ＨＰＬＣ（メタノール＋０．１％ギ酸／水）により精製し、２−シクロプロピル−オキサゾール−４−カルボン酸［４−（２−メトキシ−エトキシ）−５−［３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−プロピルカルバモイル］−２−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド８ｆ（８９．３ｍｇ；０．１４ｍｍｏｌ、７７％）を白色の固体として得た。
【０２１４】
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）６４５（Ｍ＋Ｈ）；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−ｄ４）δｐｐｍ１．０６−１．１６（ｍ，４Ｈ）１．８５（ｔ，Ｊ＝６．９６Ｈｚ，２Ｈ）１．９９−２．１８（ｍ，３Ｈ）２．３３（ｓ，３Ｈ）２．３４−２．４１（ｍ，２Ｈ）３．０３−３．１７（ｍ，８Ｈ）３．３５−３．４３（ｍ，４Ｈ）３．４４（ｓ，３Ｈ）３．４８（ｔ，Ｊ＝７．０５Ｈｚ，２Ｈ）３．７４−３．８９（ｍ，２Ｈ）４．２５−４．４０（ｍ，２Ｈ）６．９０−７．０５（ｍ，２Ｈ）７．１１−７．２５（ｍ，３Ｈ）８．２７（ｓ，１Ｈ）８．５３−８．６８（ｍ，１Ｈ）８．９４（ｓ，１Ｈ）
【０２１５】
実施例９：２−シクロプロピル−オキサゾール−４−カルボン酸［５−［３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−プロピルカルバモイル］−２−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−４−トリフルオロメチル−フェニル］−アミド９ｅへの合成経路
【０２１６】
【化２５】
2015503615.tif 000046
【０２１７】
工程１：２−クロロ−５−ニトロ−４−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−安息香酸メチルエステル１０ａ（３２９．０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％）およびヨウ化銅（１６０．７ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０ｍｌ）中で合わせ、ジフルオロ−フルオロスルホニル−酢酸メチルエステル（０．５４ｍｌ、４．２２ｍｍｏｌ、５００ｍｏｌ％）を加えた。反応物を窒素下で６時間１００℃に加熱し、その後更なるジフルオロ−フルオロスルホニル−酢酸メチルエステル（０．５４ｍｌ、４．２２ｍｍｏｌ、５００ｍｏｌ％）を加えた。反応物をその後同じ温度で１６時間加熱してから冷却し、水で希釈した。混合物を酢酸エチルで三回抽出し、合わせた有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥、濃縮し、残留物を得た。この物質をカラムクロマトグラフィー（へプタン／酢酸エチル勾配）により精製、出発塩化物を回収して、リサイクルした。２サイクル後に、十分な量の５−ニトロ−４−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−２−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル９ａ（２１２．９ｍｇ；０．５０ｍｍｏｌ、５９．６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）４２４（Ｍ＋Ｈ）
【０２１８】
工程２：５−ニトロ−４−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−２−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル９ａ（２１２．９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％）をエタノール（５．０ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（２．０ｍｌ）中に含む溶液に、パラジウム炭素（５ｗｔ％）（１０７．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）を加え、反応物を室温で１６時間撹拌してからセライトのパッドを用いてろ過した。ろ液をその後濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタンから１０％メタノール／ジクロロメタン）により精製し、５−アミノ−４−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−２−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル９ｂ（１３９．５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を、オフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）３９４（Ｍ＋Ｈ）
【０２１９】
工程３：５−アミノ−４−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−２−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル９ｂ（１３９．５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％）をテトラヒドロフラン（６．０ｍｌ）、メタノール（３．０ｍｌ）、および水（３．０ｍｌ）中に溶解し、水酸化リチウム（２５．５ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、３００ｍｏｌ％）を加えた。反応物を６０℃で４時間加熱し、その後水で希釈し、２Ｎ塩酸水溶液でｐＨ４に酸性化した。混合物をその後ジクロロメタンで三回抽出し、合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥、濃縮し、固体５−アミノ−４−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−２−トリフルオロメチル−安息香酸９ｃを得て、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）３７８（Ｍ−Ｈ）
【０２２０】
工程４：５−アミノ−４−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−２−トリフルオロメチル−安息香酸９ｃ（１６０．０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％）、１−（３−アミノ−プロピル）−ピロリジン−２−オン１ｅ（０．３０ｍｌ、２．１１ｍｍｏｌ、５００ｍｏｌ％）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２２ｍｌ、１．２６ｍｍｏｌ、３００ｍｏｌ％）をＮ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミド（３．０ｍｌ）中に含む溶液に、ＨＡＴＵ（２４０．５ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、１５０ｍｏｌ％）を加え、反応物を室温で１６時間撹拌した。反応物をその後水で希釈し、混合物を酢酸エチルで三回抽出した。合わせた有機物をその後硫酸ナトリウム上で乾燥、濃縮し、粘着性の固体９ｄを得て、これを粗のまま次の工程で使用した。
【０２２１】
工程５：この物質をＮ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミド（３．０ｍｌ）中に溶解し、２−シクロプロピル−オキサゾール−４−カルボン酸１ｈ（７７．５ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、１２０ｍｏｌ％）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２２ｍｌ、１．２６ｍｍｏｌ、３００ｍｏｌ％）、その後ＨＡＴＵ（２４０．５ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、１５０ｍｏｌ％）で処理し、反応物を８０℃で１６時間撹拌した。反応物をその後冷却し、水で希釈し、混合物を酢酸エチルで三回抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥、濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタンから１０％メタノール／ジクロロメタン）により精製し、２−シクロプロピル−オキサゾール−４−カルボン酸［５−［３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−プロピルカルバモイル］−２−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−４−トリフルオロメチル−フェニル］−アミド９ｅ（７３．７ｍｇ；０．１２ｍｍｏｌ、２７．４％、２段階）を、オフホワイトの固体として得た。
【０２２２】
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）６３９（Ｍ＋Ｈ）；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．０３−１．２１（ｍ，４Ｈ）１．６２−１．７６（ｍ，２Ｈ）１．８７−１．９７（ｍ，２Ｈ）２．１７−２．２７（ｍ，２Ｈ）２．３２（ｓ，３Ｈ）３．０５−３．１５（ｍ，８Ｈ）３．１６−３．２７（ｍ，４Ｈ）３．３３−３．４０（ｍ，２Ｈ）６．９５−７．０７（ｍ，１Ｈ）７．１１−７．１７（ｍ，１Ｈ）７．１９−７．２６（ｍ，２Ｈ）７．６１−７．７６（ｍ，１Ｈ）８．４３−８．５７（ｍ，２Ｈ）８．７４（ｓ，１Ｈ）１０．０５−１０．２０（ｍ，１Ｈ）
【０２２３】
実施例１０Ａ：２−シクロプロピル−オキサゾール−４−カルボン酸［１−オキソ−２−［３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−プロピル］−６−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル］−アミド１０ｅへの合成経路
【０２２４】
【化２６】
2015503615.tif 000047
【０２２５】
工程１：磁気撹拌棒を備えた２５０ｍｌの丸底フラスコ内で、炭酸カリウム（２．０６ｇ、１４．９１ｍｍｏｌ）を、清浄な乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０．００ｍｌ、６４５．７４ｍｍｏｌ）中に懸濁し、混合物を、窒素下、室温で２−クロロ−５−ニトロ−４−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−安息香酸１ｄ（２．５４ｇ、６．７６ｍｍｏｌ）を一度に加えて一緒に撹拌した。混合物を、全ての有機固体が溶液中に溶解するまで撹拌し、その後ヨードメタン（０．４６ｍｌ、７．３９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１００ｍｌの水で希釈し、生成物を酢酸エチル（３×１００ｍｌ）を用いて水溶液から抽出した。層を分離し、有機相を合わせ、塩水（１×１５０ｍｌ）および飽和塩化リチウム水溶液（２×１５０ｍｌ）で洗浄した。この溶液をその後Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し；溶液をデカントし、溶媒を減圧下で除去した。化合物を、１００％ヘプタンから７５％酢酸エチルを含むヘプタンの勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製した。２−クロロ−５−ニトロ−４−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−安息香酸メチルエステル１０ａ（２．４５ｇ、６．２７ｍｍｏｌ）を、黄みがかった白色の固体として単離し、さらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｅ）＝３９０（Ｍ＋Ｈ）
【０２２６】
工程２：磁気撹拌棒および窒素導入口を備えた１０ｍｌの丸底フラスコ内で、２−クロロ−５−ニトロ−４−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−安息香酸メチルエステル１０ａ（１１５．７０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）をトリシクロヘキシルホスフィン（２０．００ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）と乾燥混合し、その後清浄な乾燥１，４−ジオキサン（０．７５ｍｌ、８．７７ｍｍｏｌ）中に投入し、混合物を室温、窒素雰囲気下で全ての固体が溶液中に溶解するまで一緒に撹拌した。撹拌しながら、三塩基性リン酸カリウム（１２６．００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を水（０．５０ｍｌ、２７．７５ｍｍｏｌ）中に溶解し、一旦完全に溶解したら、この塩基性溶液を撹拌中のジオキサン溶液に加えた。反応混合物をその後１０分間真空下に置き、その後窒素を通気した。２−（（Ｅ）−２−エトキシ−ビニル）−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン（６４．６０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）をこの溶液に加え、系をもう一度脱気した。この系をもう一度窒素で通気したら、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（２７．００ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を一度に加え、フラスコにジャケット付き還流冷却器を取り付け、系をもう一度真空下でパージした。反応混合物系にその後窒素を通気し、１００℃に加温した。反応物を一晩窒素下、高温で撹拌した。反応物を室温に冷却し、混合物をセライトを用いてろ過し、酢酸エチルで激しく洗浄した。ろ液をその後回収し、溶媒を減圧下で除去し、残留物をセライトに吸収させた。生成物をその後１００％ヘプタンから７５％酢酸エチルを含むヘプタンの勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶出した。生成物２−（（Ｅ）−２−エトキシ−ビニル）−５−ニトロ−４−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−安息香酸メチルエステル１０ｂ（９７．１０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をわずかに黄みがかったオフホワイトの固体として単離した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｅ）＝４２６（Ｍ＋Ｈ）
【０２２７】
工程３：磁気撹拌棒を備えた４０ｍｌのシンチレーションバイアル内で、２−（（Ｅ）−２−エトキシ−ビニル）−５−ニトロ−４−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−安息香酸メチルエステル１０ｂ（９７．１０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を清浄な乾燥１，２−ジクロロエタン（２．００ｍｌ、２５．３８ｍｍｏｌ）中に投入し、混合物を室温、窒素雰囲気下で全ての固体が溶液中に溶解するまで一緒に撹拌した。この溶液をその後、氷浴で０℃に冷却し、トリフルオロ酢酸（０．１０ｍｌ、１．３５ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応物を室温で１時間かけて加温した。揮発物をその後反応混合物から減圧下で除去した。得られた深い琥珀色の油を２ｍｌのジクロロエタンに投入し、再び揮発物を減圧下で除去した。得られた暗色の半固体を、その後１，２−ジクロロエタン（２．００ｍｌ、２５．３８ｍｍｏｌ）に投入し、これに、１−（３−アミノ−プロピル）−ピロリジン−２−オン１ｅ（０．０８ｍｌ、０．５７ｍｍｏｌ）続いてトリエチルアミン（０．０８ｍｌ、０．５７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温、不活性窒素雰囲気下で５分間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１６５．５０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を一度に加え、混合物を全ての固体が溶液中に溶解するまで撹拌した。反応混合物をその後６０℃に加温して、一晩不活性窒素雰囲気下で撹拌した。反応物を室温に冷却し、１０ｍｌの水および１０ｍｌのジクロロメタンで希釈した。層を分離し、生成物をジクロロメタン（３×１０ｍｌ）を用いて水層から抽出した。有機相を合わせ、塩水（１×２５ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥した。生成溶液を真空下でろ過し、生成溶液をその後減圧下で濃縮した。得られた琥珀色の油をその後１００％ジクロロメタンから５％ＭｅＯＨを含むジクロロメタンの勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製した。７−ニトロ−２−［３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−プロピル］−６−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン１０ｃ（７１．８０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、オフホワイトの固体として単離し、さらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｅ）＝４９２（Ｍ＋Ｈ）
【０２２８】
工程４：磁気撹拌棒を備えた２５ｍｌの丸底フラスコ内で、鉄粉（２０４．００ｍｇ、３．６５ｍｍｏｌ）を、室温、不活性窒素雰囲気下で清浄な乾燥エタノール（８．００ｍｌ、１３７．０１ｍｍｏｌ）中に懸濁した。これに７−ニトロ−２−［３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−プロピル］−６−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン１０ｃ（７１．８０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を含む１ｍｌのエタノール溶解物を加え、続いて酢酸（２．００ｍｌ、３４．９４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７５℃に加温し、一晩撹拌した。反応物を室温に冷却し、混合物をセライトを用いてろ過し、メタノールで洗浄した。回収した溶液をその後減圧下で濃縮した。得られたルビー赤色の油をその後５０ｍｌの酢酸エチルで希釈し、溶液を３０ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で中和した。その後層を分離し、生成物を酢酸エチル（３×３０ｍｌ）を用いて水溶液から抽出した。有機相を合わせ、塩水（１×５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥した。この溶液をその後デカントし、溶媒を減圧下で除去した。生成物をその後、１００％ジクロロメタンから１０％ＭｅＯＨを含むジクロロメタンの勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いてルビー赤色の濃縮物から生成した。生成物７−アミノ−２−［３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−プロピル］−６−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン１０ｄ（４８．１０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を、オフホワイトの固体として単離し、さらに精製することなく次の工程に用いた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｅ）＝４６２（Ｍ＋Ｈ）
【０２２９】
工程５：磁気撹拌棒および窒素導入口を備えた４０ｍｌのシンチレーションバイアル内で、７−アミノ−２−［３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−プロピル］−６−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン１０ｄ（４８．１０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を清浄な乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．００ｍｌ、２５．８３ｍｍｏｌ）中に投入し、混合物を、室温、不活性窒素雰囲気下で全ての固体が溶液中に溶解するまで撹拌した。これにＨＡＴＵ（４７．５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、続いてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０４ｍｌ、０．２３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を全ての固体が溶液中に溶解するまで撹拌した。反応混合物を１５分間撹拌し、その後２−シクロプロピル−オキサゾール−４−カルボン酸１ｈ（２０．７０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応物をその後一晩室温で撹拌した。反応物を１０ｍｌの水および１０ｍｌの酢酸エチルで希釈した。層を分離し、生成物を酢酸エチル（３×１５ｍｌ）を用いて水溶液から抽出した。有機相を合わせ、塩水（１×２５ｍｌ）、その後飽和塩化リチウム水溶液（２×１５ｍｌ）で洗浄した。有機溶液をその後Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し；溶液をその後デカントし、溶媒を減圧下で除去した。生成物を１００％ジクロロメタンから７．５％ＭｅＯＨを含むジクロロメタンの勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製した。二次精製を、３０％ＭｅＯＨを含む水から１００％ＭｅＯＨの勾配で溶出する逆相分取ＨＰＬＣを用いて５分間行った。生成物２−シクロプロピル−オキサゾール−４−カルボン酸［１−オキソ−２−［３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−プロピル］−６−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル］−アミド１０ｅ（６．１０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）をわずかにオフホワイトの固体として単離した。
【０２３０】
ＬＣＭＳ（ｍ／ｅ）＝５９７（Ｍ＋Ｈ）；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ：９．７５（ｓ，１Ｈ），９．０４（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．２０−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．１４−７．１９（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），３．５１−３．６４（ｍ，４Ｈ），３．４２−３．５０（ｍ，２Ｈ），３．３２−３．３９（ｍ，２Ｈ），３．１５−３．２３（ｍ，４Ｈ），３．０６−３．１４（ｍ，４Ｈ），２．９７（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３１−２．４５（ｍ，５Ｈ），１．９９−２．１４（ｍ，３Ｈ），１．９０（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．０５−１．２１（ｍ，４Ｈ）
【０２３１】
実施例１０Ｂ：２−シクロプロピル−オキサゾール−４−カルボン酸［（Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−シクロヘキシル）−１−オキソ−６−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル］−アミドへの合成経路
【０２３２】
【化２７】
2015503615.tif 000048
【０２３３】
工程１：化合物（Ｓ）−２−（（３ａＲ，７ａＳ）−２，２−ジメチル−ヘキサヒドロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル）−７−ニトロ−６−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを、上記化合物１０ｃと同じ手順で調製した（実施例１０Ａ参照）。
【０２３４】
【化２８】
2015503615.tif 000049
【０２３５】
ＬＣＭＳ：５２１．３（Ｍ＋Ｈ）+；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．２１（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．１８−７．１４（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９９−６．９５（ｍ，１Ｈ），４．５６−４．５４（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），４．１５−４．１２（ｍ，１Ｈ），３．５６−３．４６（ｍ，２Ｈ），３．２６−３．２４（ｍ，４Ｈ），２．９６−２．９４（ｍ，６Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．０７−２．０２（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．６２（ｍ，１Ｈ），１．５７−１．４８（ｍ，４Ｈ），１．４５（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｓ，３Ｈ）
【０２３６】
工程２：（Ｓ）−２−（（３ａＲ，７ａＳ）−２，２−ジメチル−ヘキサヒドロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル）−７−ニトロ−６−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（０．５３ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を含む酢酸エチル（４０ｍＬ）の撹拌溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２０％、０．１０６ｇ）を窒素雰囲気下で投入した。反応混合物を室温、水素下で５時間撹拌した。出発材料の消費をＴＬＣでモニターした。反応終了後、反応塊をセライトベッドを用いてろ過した。溶媒を真空下で除去した。粗生成物（Ｓ）−７−アミノ−２−（（３ａＲ，７ａＳ）−２，２−ジメチル−ヘキサヒドロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル）−６−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを精製することなくそのまま次の工程に投入した。
【０２３７】
収率（０．３５ｇ、７１％、オフホワイトの固体）
【０２３８】
【化２９】
2015503615.tif 000050
【０２３９】
ＬＣＭＳ：４９１．３（Ｍ＋Ｈ）+；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ７．２４（ｓ，１Ｈ），７．１８−７．１４（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９７−６．９４（ｍ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ），４．５４−４．５２（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），４．１２−４．０９（ｍ，１Ｈ），３．４７−３．３３（ｍ，２Ｈ），３．０１−２．９９（ｍ，９Ｈ），２．７５（ｂｒ，ｓ，２Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．０２−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．６３（ｍ，１Ｈ），１．５５−１．４７（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，４Ｈ），１．２３（ｓ，３Ｈ）
【０２４０】
工程３：化合物２−シクロプロピル−オキサゾール−４−カルボン酸［（Ｓ）−２−（（３ａＲ，７ａＳ）−２，２−ジメチル−ヘキサヒドロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル）−１−オキソ−６−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル］−アミドを、上記の化合物１０ｅと同じ手順で調製した（実施例１０Ａ参照）。
【０２４１】
【化３０】
2015503615.tif 000051
【０２４２】
ＬＣＭＳ：６２６．４（Ｍ＋Ｈ）+；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ９．８４（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．２０−７．１９（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０１−７．０（ｍ，１Ｈ），４．６５−４．５４（ｓ，１Ｈ），４．２８（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），４．１３−４．０９（ｍ，１Ｈ），３．５４−３．４１（ｍ，２Ｈ），３．３１−３．３０（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），３．１０−３．０８（ｍ，４Ｈ），３．０５−３．０３（ｍ，４Ｈ），２．９０−２．８６（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．２０−２．１７（ｍ，１Ｈ），２．０２−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．７３−１．６１（ｍ，２Ｈ），１．６０−１．４４（ｍ，５Ｈ），１．２３（ｓ，３Ｈ），１．１３−１．０９（ｍ，２Ｈ），１．０７−１．０４（ｍ，２Ｈ）
【０２４３】
工程４：２−シクロプロピル−オキサゾール−４−カルボン酸［（Ｓ）−２−（（３ａＲ，７ａＳ）−２，２−ジメチル−ヘキサヒドロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル）−１−オキソ−６−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル］−アミド（０．１６５ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を含む無水メタノール（２ｍＬ）の撹拌溶液にメタノール性ＨＣｌ（５ｍＬ）を０℃窒素雰囲気下で加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣでモニターした。反応終了後、反応混合物を真空で濃縮し、得られた残留物をジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し；１０％ＮａＨＣＯ3溶液、水、続いて塩水溶液で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥した。得られた粗生成物を３．２５〜３．５％メタノールを含むジクロロメタンの溶出によるフラッシュカラムクロマトグラフィー（２３０〜４００サイズのメッシュ）により精製し、表題の化合物を得た。最後に、表題の化合物２−シクロプロピル−オキサゾール−４−カルボン酸［（Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−シクロヘキシル）−１−オキソ−６−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル］−アミドを分取ＨＰＬＣにより再び精製し、純粋な化合物を得た。収率（０．１１０ｇ、６５％、オフホワイトの固体）
【０２４４】
ＬＣＭＳ：５８６．３（Ｍ＋Ｈ）+；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ９．８２（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．２０−７．１８（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０１−６．９７（ｍ，１Ｈ），４．７０−４．６４（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｓ，１Ｈ），３．４９−３．４０（ｍ，３Ｈ），３．１０−３．０８（ｍ，４Ｈ），３．０４−３．０２（ｍ，４Ｈ），２．９２−２．７８（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．２０−２．１６（ｍ，１Ｈ），１．７３−１．６７（ｍ，２Ｈ），１．５８−１．４３（ｍ，２Ｈ），１．４１−１．３６（ｍ，２Ｈ），１．１２−１．０９（ｍ，２Ｈ），１．０７−１．０５（ｍ，２Ｈ）
【０２４５】
上述したものと同様の化学反応において、以下の化合物を調製した：
【０２４６】
【化３１】
2015503615.tif 000052
【０２４７】
２−シクロプロピル−オキサゾール−４−カルボン酸［１−オキソ−２−［３−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−プロピル］−６−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル］−アミド
【０２４８】
実施例１１Ａ：フラン−２−カルボン酸［２−（３−ジメチルアミノメチル−ベンジル）−１−オキソ−６−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル］−アミド１１ｃへの合成経路
【０２４９】
【化３２】
2015503615.tif 000053
【０２５０】
工程１：磁気撹拌棒および窒素導入口付きの中隔を備えた２５ｍｌの丸底フラスコ内で、２−（（Ｅ）−２−エトキシ−ビニル）−５−ニトロ−４−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−安息香酸メチルエステル１０ｂ（２０９．９０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を清浄な乾燥１，２−ジクロロエタン（３．５０ｍｌ、４４．４２ｍｍｏｌ）中に投入し、室温、窒素下で、全ての固体が溶液中に溶解するまで撹拌した。これに、トリフルオロ酢酸（０．８０ｍｌ、１０．７７ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、反応物を室温で３０分撹拌した。３０分後、減圧下で溶液から揮発物を除去した。得られた赤橙色の油を５ｍｌのＤＣＥに投入し、再び揮発物を減圧下で除去した。赤橙色の半固体をその後１，２−ジクロロエタン（３．５０ｍｌ、４４．４２ｍｍｏｌ）中に投入し、窒素下で激しく攪拌した。３−ジメチルアミノメチル−ベンジルアミン（２０２．６０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、続いてトリエチルアミン（０．１７ｍｌ、１．２２ｍｍｏｌ）をこの溶液に加え、混合物を溶液が均一になるまで撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３６５．９０ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、反応物を６０℃に加熱し窒素下で撹拌した。反応物を一晩、高温で撹拌した。反応物を室温に冷却し、反応混合物を１０ｍｌのジクロロメタンおよび１０ｍｌの水で希釈した。生成物をその後ジクロロメタン（３×１０ｍｌ）を用いて水層から抽出し、有機相を合わせ塩水（１×２５ｍｌ）で洗浄し、溶液をその後ＭｇＳＯ4上で乾燥した。生成溶液をその後真空下でろ過し、回収した溶液をさらに減圧下で濃縮した。生成物を１００％ジクロロメタンから１０％ＭｅＯＨを含むジクロロメタンの勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製した。生成物２−（３−ジメチルアミノメチル−ベンジル）−７−ニトロ−６−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン１１ａ（１４０．８０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を黄みがかった固体として単離し、さらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ＝５１３（Ｍ＋Ｈ）
【０２５１】
工程２：磁気撹拌棒および窒素導入口付きの中隔を備えた１００ｍｌの丸底フラスコ内で、鉄粉（３８２．７０ｍｇ、６．８５ｍｍｏｌ）を、窒素下室温で清浄で乾燥した試薬グレードのエタノール（３０．００ｍｌ、５１３．８１ｍｍｏｌ）中に撹拌した。撹拌した反応物に酢酸（３．００ｍｌ、５２．４０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を撹拌して均一になるのを確認した。２−（３−ジメチルアミノメチル−ベンジル）−７−ニトロ−６−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン１１ａ（１４０．８０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をその後一度に加え、反応物を７５℃に加温し、窒素下、４時間撹拌した。４時間後、反応物を室温に冷却し、反応溶液をセライトを用いてろ過し、メタノールで激しく溶出した。回収した溶液をその後減圧下で濃縮し、溶媒を減圧下で除去した。得られた赤色の油を５０ｍｌの酢酸エチルに投入し、５０ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄した。生成物をその後酢酸エチル（３×３０ｍｌ）を用いて水溶液から抽出し、有機相を合わせ塩水（１×１００ｍｌ）で洗浄した。この溶液をその後Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し；溶液をデカントし、溶媒を減圧下で除去した。得られた褐色の固体をその後１００％ジクロロメタンから１０％ＭｅＯＨを含むジクロロメタンの勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製した。７−アミノ−２−（３−ジメチルアミノメチル−ベンジル）−６−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン１１ｂ（７３．７０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を黄褐色の固体として単離し、さらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｅ）＝４８３（Ｍ＋Ｈ）
【０２５２】
磁気撹拌棒および窒素導入口を備えた４０ｍｌのシンチレーションバイアル内で、７−アミノ−２−（３−ジメチルアミノメチル−ベンジル）−６−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン１１ｂ（７３．７０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を清浄で乾燥した試薬グレードのジクロロメタン（３．００ｍｌ、４６．５２ｍｍｏｌ）中に投入し、混合物を室温、窒素雰囲気下で全ての固体が溶液中に溶解するまで撹拌した。この撹拌溶液に、その後Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０８ｍｌ、０．４６ｍｍｏｌ）、続いてフラン−２−塩化カルボニル（０．０２ｍｌ、０．２０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩撹拌した。反応を３ｍｌの２Ｎ  ＨＣｌで止めた。生成溶液を１０ｍｌの水および１０ｍｌのジクロロメタンで希釈した。層を分離し、生成物をジクロロメタン（３×１０ｍｌ）を用いて抽出した。有機相を合わせ、塩水（１×２５ｍｌ）で洗浄し、生成溶液をその後ＭｇＳＯ４上で乾燥した。この溶液をその後真空下でろ過し、回収した溶液を減圧下で濃縮した。得られた黄色の油をその後１００％ジクロロメタンから７．５％ＭｅＯＨを含むジクロロメタンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製した。生成物はさらなる精製を必要としたので、３０％ＭｅＯＨを含む水から１００％ＭｅＯＨの勾配で溶出する逆相ＨＰＬＣに５分間かけた。フラン−２−カルボン酸［２−（３−ジメチルアミノメチル−ベンジル）−１−オキソ−６−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル］−アミド１１ｃ（１１．３０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を白色の固体として単離した。
【０２５３】
ＬＣＭＳ＝５６９；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ：９．２１（ｓ，１Ｈ），９．１３（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．２８−７．４０（ｍ，６Ｈ），７．２４（ｓ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），６．５８（ｄｄ，Ｊ＝３．３，１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｓ，２Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），３．４４−３．５５（ｍ，３Ｈ），３．１７（ｂｒ  ｓ、５Ｈ），３．１３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，４Ｈ），２．９３（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３６（ｓ，４Ｈ），１．５７（ｂｒ  ｓ，６Ｈ）
【０２５４】
実施例１１Ｂ：２−シクロプロピル−オキサゾール−４−カルボン酸−［１−オキソ−２−［３−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−プロピル］−６−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−１，２，−ジヒドロ−イソキノリン−７−イル］−アミドへの合成経路
【０２５５】
【化３３】
2015503615.tif 000054
【０２５６】
工程１：予め冷却した１，３−ジブロモプロパン（２３．１ｇ、１１４ｍｍｏｌ）を含む無水ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）の溶液に、粉末水酸化カリウム（１．６７ｇ、２９．８ｍｍｏｌ）、続いて２−オキサゾリジノン（２．０ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）を少しずつ１５分かけて加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。出発材料の消費をＴＬＣでモニターした。反応終了後、溶液を真空で除去し、得られた残留物を水で希釈し、酢酸エチル（３×７５ｍＬ）中で抽出した。合わせた抽出物を水および塩水溶液で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥した。有機層を減圧下で蒸発させ、必要な生成物３−（３−ブロモ−プロピル）−オキサゾリジン−２−オンを得た。収率（３．８ｇ、８０％；無色の液体）
【０２５７】
【化３４】
2015503615.tif 000055
【０２５８】
ＬＣＭＳ：２１０．０（Ｍ＋２Ｈ）+；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ４．３６−４．３１（ｍ，２Ｈ），３．６３−３．５９（ｍ，２Ｈ），３．４５−３．３９（ｍ，４Ｈ），２．１７−２．１４（ｍ，２Ｈ）
【０２５９】
工程２：冷却した発煙硝酸（２．５ｍＬ）および濃硫酸（２５ｍＬ）の混合物を、０℃窒素雰囲気下でゆっくりと４５分かけて４−フルオロ−２−メチル−安息香酸（９ｇ、５８．３ｍｍｏｌ）に加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。出発材料の消費をＴＬＣでモニターした。反応完了後、反応塊を砕いた氷に注ぎ、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）中に抽出した。合わせた抽出物を水および塩水溶液で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥した。得られた固体を石油エーテルで洗浄し、純粋生成物４−フルオロ−２−メチル−５−ニトロ−安息香酸を得た。収率（７．８ｇ、６７％；無色の固体）
【０２６０】
【化３５】
2015503615.tif 000056
【０２６１】
ＬＣＭＳ：１９８．０（Ｍ−Ｈ）+；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１３．６０（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ）
【０２６２】
工程３：４−フルオロ−２−メチル−５−ニトロ−安息香酸（５．０ｇ、２５．１０ｍｍｏｌ）を含む無水ＤＭＦ（１００ｍＬ）の撹拌溶液に、窒素雰囲気下で炭酸カリウム（１０．４ｇ、７５．３ｍｍｏｌ）、続いて１−ｏ−トリル−ピペラジン２ＨＣｌ（８．１３ｇ、３２．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応の進行をＴＬＣで確認し、反応終了後、溶媒を真空で除去した。得られた残留物を濃ＨＣｌ（≒ｐＨ＝２〜３）で酸性化した。得られた黄色の固体をろ過し、水（３×７５ｍＬ）およびジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥し、純粋生成物２−メチル−５−ニトロ−４−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−安息香酸を得た。収率（６．５ｇ、７３％；黄色の固体）
【０２６３】
【化３６】
2015503615.tif 000057
【０２６４】
ＬＣＭＳ：３５６．０（Ｍ＋Ｈ）+；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．３２（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．１９−７．１４（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），３．２９−３．２７（ｍ，４Ｈ），２．９８−２．９５（ｍ，４Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ）
【０２６５】
工程４：２−メチル−５−ニトロ−４−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−安息香酸（６．２ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）を含む無水ジクロロメタン（１７０ｍＬ）の撹拌溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（７．０７ｇ、４３．６ｍｍｏｌ）を０℃窒素雰囲気下で加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。アンモニアを含むＴＨＦの溶液（≒４Ｍ）をゆっくりと０℃窒素雰囲気下で加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＴＬＣによるモニターで反応終了後、溶媒を真空で除去した。得られた残留物をジクロロメタン／メタノール（１５０ｍＬ、容量比で９：１）で希釈し、水で洗浄した。水層を再びジクロロメタン／メタノール（３×５０ｍＬ）中で抽出した。合わせた抽出物を塩水溶液で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥した。溶液を減圧下で蒸発させ、純粋な生成物２−メチル−５−ニトロ−４−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミドを得た。収率（６．０ｇ、９７％；黄色の固体）
【０２６６】
【化３７】
2015503615.tif 000058
【０２６７】
ＬＣＭＳ：３５５．０（Ｍ＋Ｈ）+；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ７．８９（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），７．４１（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．１８−７．１４（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．２１（ｔ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，４Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ）
【０２６８】
工程５：２−メチル−５−ニトロ−４−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド（３．０ｇ、８．４６ｍｍｏｌ）およびジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１．３２ｇ、１１．０８ｍｍｏｌ）を含む２−メチルテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）の混合物をディーン・スターク装置で１０５℃で３０分加熱した。反応の進行をＬＣＭＳでモニターした。反応物の用量を半分に減じ、反応塊を５５℃に冷却した。ｔｅｒｔ−ブトキシドカリウム（１．４４ｇ、１２．８ｍＬ、１２．８６ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ溶液（１Ｍ）を３０分かけて滴下した。反応混合物を６５℃で一晩加熱した。反応完了後、溶媒を真空で除去し、得られた残留物を１．５Ｎ  ＨＣｌで酸性化した。水層をジクロロメタン（５×７５ｍＬ）中に抽出した。合わせた抽出物を水で洗浄し、塩水溶液および無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥した。得られた粗生成物を１．０〜１．２５％メタノールを含むジクロロメタンを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（２３０〜４００サイズのメッシュ）により精製し、化合物７−ニトロ−６−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを得た。収率（０．２５ｇ、８．３％；赤みがかった褐色の固体）
【０２６９】
【化３８】
2015503615.tif 000059
【０２７０】
ＬＣＭＳ：３６５．２（Ｍ＋Ｈ）+；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１１．３６（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．３１−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．１４（ｍ，２Ｈ），７．０８−７．０２（ｍ，１Ｈ），６．９９−６．９５（ｍ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２１（ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，４Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，４Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ）
【０２７１】
工程６：７−ニトロ−６−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（０．２５ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を含む無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）の撹拌溶液に、３−（３−ブロモ−プロピル）−オキサゾリジン−２−オン（０．１４ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、続いてビス（トリメチルシリル）アミドカリウム（０．２７ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を０℃窒素雰囲気下で加えた。反応塊を室温で６時間撹拌した。反応の進行をＬＣＭＳ分析でモニターした。反応終了後、溶媒を真空で除去した。得られた残留物を水でクエンチし、ジクロロメタン（３×７５ｍＬ）中に抽出した。合わせた抽出物を水および塩水溶液で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥した。得られた粗生成物を１．５〜１．７５％メタノールを含むジクロロメタンを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（２３０〜４００サイズのメッシュ）により精製し、化合物７−ニトロ−２−［３−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−プロピル］−６−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを得た。収率（０．２５ｇ、７５％；無色の固体）
【０２７２】
【化３９】
2015503615.tif 000060
【０２７３】
ＬＣＭＳ：４９２．３（Ｍ＋Ｈ）+．  1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．５５（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．１８−７．１４（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２７−４．２３（ｍ，２Ｈ），３．９５−３．８９（ｍ，２Ｈ），３．４８−３．４６（ｍ，２Ｈ），３．２４−３．２２（ｍ，４Ｈ），３．２２−３．１８（ｍ，２Ｈ），２．９９−２．９７（ｍ，４Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），１．９２−１．８６（ｓ，２Ｈ）
【０２７４】
工程７：化合物７−アミノ−２−［３−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−プロピル］−６−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを、上記の化合物１１ｂと同じ手順で調製した（実施例１１Ａ参照）。
【０２７５】
【化４０】
2015503615.tif 000061
【０２７６】
ＬＣＭＳ：４６２．２（Ｍ＋Ｈ）+；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ７．４７（ｓ，１Ｈ），７．１９−７．１３（ｍ，４Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９８−６．９５（ｍ，１Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），４．２５−４．２１（ｍ，２Ｈ），３．９１−３．８７（ｍ，２Ｈ），３．５６−３．５２（ｍ，２Ｈ），３．１９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．０５−２．９８（ｍ，８Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），１．９１−１．８２（ｓ，２Ｈ）
【０２７７】
工程８：表題の化合物２−シクロプロピル−オキサゾール−４−カルボン酸−［１−オキソ−２−［３−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−プロピル］−６−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−１，２，−ジヒドロ−イソキノリン−７−イル］−アミドを、上記の化合物１１ｃと同じ手順で調製した（実施例１１Ａ参照）。
【０２７８】
ＬＣＭＳ：５９７．３（Ｍ＋Ｈ）+；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ９．９７（ｓ，１Ｈ），９．１５（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２６−４．２２（ｍ，２Ｈ），３．９７−３．９３（ｍ，２Ｈ），３．５７−３．５３（ｍ，２Ｈ），３．２３−３．１５（ｍ，２Ｈ），３．１２−３．１１（ｍ，８Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．２２−２．１８（ｍ，１Ｈ），１．９３−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．１４−１．１０（ｍ，２Ｈ），１．０８−１．０６（ｍ，２Ｈ）
【０２７９】
実施例１１Ｃ：２−シクロプロピル−オキサゾール−４−カルボン酸−［１−オキソ−２−［３−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−プロピル］−６−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−１，２，−ジヒドロ−イソキノリン−７−イル］−アミドへの代替合成経路
【０２８０】
【化４１】
2015503615.tif 000062
【０２８１】
実施例１２：２−シクロプロピル−オキサゾール−４−カルボン酸｛４−クロロ−２−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−５−［３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−プロピルカルバモイル］−フェニル｝−アミド１２ｅへの合成経路
【０２８２】
【化４２】
2015503615.tif 000063
【０２８３】
工程１：磁気撹拌棒および窒素導入口を備えた１００ｍｌの丸底フラスコ内で、炭酸カリウム（９４７．００ｍｇ、６．８５ｍｍｏｌ）を、清浄な乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．００ｍｌ、６４．５７ｍｍｏｌ）中に懸濁し、懸濁液を室温、窒素下で撹拌した。これに２−クロロ−４−フルオロ−５−ニトロ−安息香酸１ｂ（７２４．６０ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を全ての有機固体が溶液中に溶解するまで撹拌した。この撹拌溶液にその後１−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン１２ａ（７５２．２０ｍｇ、３．９５ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応溶液は直ちにオレンジ色に変わった。反応物を室温で一晩撹拌した。反応物を１０ｍｌの水、続いて５ｍｌの２Ｎ  ＨＣｌで希釈した。オレンジ色の固体は、ｐＨの低下に伴い溶液から析出し始め、この固体を真空ろ過によって回収した。回収した黄色の固体をその後水で洗浄し、高真空下で乾燥させ、所望の化合物、２−クロロ−４−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−５−ニトロ−安息香酸１２ｂ（９８７．３０ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）を、黄色の粉末として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｅ）＝３９０（Ｍ＋Ｈ）。化合物をさらに精製することなく次の工程に用いた。
【０２８４】
工程２：磁気撹拌棒および窒素導入口を備えた４０ｍｌのシンチレーションバイアル内で、２−クロロ−４−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−５−ニトロ−安息香酸１２ｂ（１６５．９０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を清浄な乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．００ｍｌ、６４．５７ｍｍｏｌ）中に投入し、不活性窒素雰囲気下、室温で全ての固体が溶液中に溶解するまで撹拌した。これにＨＡＴＵ（１９４．１０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）続いてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１５ｍｌ、０．８６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を全ての固体が溶液中に溶解するまで撹拌した。１−（３−アミノ−プロピル）−ピロリジン−２−オン１ｅ（０．０８ｍｌ、０．５７ｍｍｏｌ）を一度に加え、反応物を室温で一晩撹拌した。反応物を１５ｍｌの水および１５ｍｌの酢酸エチルで希釈した。層を分離し、生成物を水層から酢酸エチル（３×２０ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせ、塩水（１×２５ｍｌ）および飽和塩化リチウム水溶液（２×２５ｍｌ）で洗浄した。この溶液をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し；溶液をデカントし、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物２−クロロ−４−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−５−ニトロ−Ｎ−［３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−プロピル］−ベンズアミド１２ｃ（２１２．９０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌを琥珀色の油として得て、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｅ）＝５１５（Ｍ＝Ｈ）
【０２８５】
工程３：磁気撹拌棒および窒素導入口付きの中隔を備えた２５０ｍｌの丸底フラスコ内で、鉄粉（５７８．３０ｍｇ、１０．３６ｍｍｏｌ）を、清浄で乾燥した試薬グレードのエタノール（５０．００ｍｌ、８５６．３４ｍｍｏｌ）中に懸濁し、酢酸（５．００ｍｌ、８７．３４ｍｍｏｌ）を加えながら室温、窒素下で激しく撹拌した。２−クロロ−４−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−５−ニトロ−Ｎ−［３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−プロピル］−ベンズアミド１２ｃ（２１２．９０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を一度に加え、反応物を７５℃に加温した。反応物を４時間撹拌した。４時間後、反応物を室温に冷却し、セライトを用いてろ過し、メタノールで溶出した。溶媒をその後減圧下で除去し、ルビー赤色の油を１００ｍｌの酢酸エチル中に投入した。１００ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ3をこの溶液に加えた。層を分離し、水層を７５ｍｌの酢酸エチルで二回抽出した。有機相を合わせ、塩水（１×１００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥した。生成溶液をデカントし、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物、５−アミノ−２−クロロ−４−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−プロピル］−ベンズアミド  １２ｄ（１５８．７０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を、褐色の固体をして単離し、さらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｅ）＝４８５（Ｍ＋Ｈ）
【０２８６】
工程４：磁気撹拌棒および窒素導入口を備えた４０ｍｌのシンチレーションバイアル内で、５−アミノ−２−クロロ−４−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−プロピル］−ベンズアミド１２ｄ（１５８．７０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を清浄な乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．００ｍｌ、３８．７４ｍｍｏｌ）中に投入し、混合物を室温、不活性窒素雰囲気下で全ての固体が溶液中に溶解するまで撹拌した。混合物にその後ＨＡＴＵ（１８８．２０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、続いてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１７ｍｌ、０．９８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を再び全ての固体が溶液中に溶解するまで撹拌した。２−シクロプロピル−オキサゾール−４−カルボン酸１ｈ（６５．７０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）をその後反応混合物に加え、反応物を窒素下、室温で一晩撹拌した。反応混合物を１５ｍｌの水および１５ｍｌの酢酸エチルで希釈した。層を分離し、生成物を酢酸エチル（３×２０ｍｌ）を用いて水溶液から抽出した。有機相を合わせ、塩水（１×２５ｍｌ）および飽和塩化リチウム水溶液（２×２５ｍｌ）で洗浄した。この溶液をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し；生成溶液をデカントし、溶媒を減圧下で除去した。得られた褐色の半固体を、１００％ジクロロメタンから１０％ＭｅＯＨを含むジクロロメタンの勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製した。生成物、２−シクロプロピル−オキサゾール−４−カルボン酸｛４−クロロ−２−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−５−［３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−プロピルカルバモイル］−フェニル｝−アミド１２ｅ（８１．８０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、オフホワイトの固体として単離し、検査に供した。
【０２８７】
ＬＣＭＳ＝６１８（Ｍ＋Ｈ）；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ：９．８４（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．３２−３．５１（ｍ，６Ｈ），３．１４（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，４Ｈ），３．０５（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，４Ｈ），２．３４−２．４１（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．９８−２．１４（ｍ，３Ｈ），１．７６−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．１７−１．２７（ｍ，２Ｈ），１．０７−１．１６（ｍ，２Ｈ）
【０２８８】
実施例１３：２−シクロプロピル−オキサゾール−４−カルボン酸｛４−クロロ−５−（３−ジメチルアミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−アミド１３ｃへの合成経路
【０２８９】
【化４３】
2015503615.tif 000064
【０２９０】
工程１：磁気撹拌棒および窒素導入口を備えた４０ｍｌのシンチレーションバイアル内で、２−クロロ−４−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−５−ニトロ−安息香酸１２ｂ（１５７．９０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を清浄な乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．００ｍｌ、６４．５７ｍｍｏｌ）中に投入し、反応混合物を窒素下、室温で全ての固体が溶液中に溶解するまで撹拌した。反応物にＨＡＴＵ（１８４．８０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、続いてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１４ｍｌ、０．８０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を全ての固体が溶液中に溶解するまで撹拌した。３−ジメチルアミノメチル−ベンジルアミン（８６．５０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）をその後反応溶液に加え、反応物を室温で一晩撹拌した。反応物を１５ｍｌの水および１５ｍｌの酢酸エチルで希釈した。その後層を分離し、生成物を酢酸エチル（３×２０ｍｌ）を用いて水溶液から抽出した。有機相を合わせ、塩水（１×２５ｍｌ）および飽和塩化リチウム水溶液（２×２５ｍｌ）で洗浄した。生成物溶液をその後Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し；溶液をその後デカントし、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物２−クロロ−Ｎ−（３−ジメチルアミノメチル−ベンジル）−４−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−５−ニトロ−ベンズアミド１３ａ（２１４．４０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を琥珀色の油として単離し、さらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｅ）＝５３７（Ｍ＋Ｈ）
【０２９１】
工程２：磁気撹拌棒および窒素導入口付きの中隔を備えた２５０ｍｌの丸底フラスコ内で、鉄粉（５５７．４０ｍｇ、９．９８ｍｍｏｌ）を、清浄で乾燥した試薬グレードのエタノール（５０．００ｍｌ、８５６．３４ｍｍｏｌ）中に懸濁し、混合物を窒素下、室温で、酢酸（５．００ｍｌ、８７．３４ｍｍｏｌ）を加えながら一緒に激しく撹拌した。反応物に２−クロロ−Ｎ−（３−ジメチルアミノメチル−ベンジル）−４−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−５−ニトロ−ベンズアミド１３ａ（２１４．４０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を一度に加え室温で撹拌し続けた。反応混合物をその後７５℃に加温し、反応物を４時間撹拌した。４時間後、反応物を室温に冷却し、セライトを用いてろ過し、メタノールで洗浄した。溶媒をその後減圧下でろ液から除去した。ルビー赤色の油をその後１００ｍｌの酢酸エチルに投入し；等量の飽和ＮａＨＣＯ3水溶液を有機溶液に加えた。その後層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した（２×７５ｍｌ）。有機相を合わせ、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥した。生成溶液をその後デカントし、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物５−アミノ−２−クロロ−Ｎ−（３−ジメチルアミノメチル−ベンジル）−４−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ベンズアミド１３ｂ（１４２．５０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を褐色の固体として単離し、さらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｅ）＝５０７（Ｍ＋Ｈ）
【０２９２】
工程３：磁気撹拌棒および窒素導入口を備えた４０ｍｌのシンチレーションバイアル内で、５−アミノ−２−クロロ−Ｎ−（３−ジメチルアミノメチル−ベンジル）−４−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ベンズアミド１３ｂ（１４２．５０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を清浄な乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．００ｍｌ、３８．７４ｍｍｏｌ）中に投入し、混合物を室温、窒素下で、全ての固体が溶液中に溶解するまで撹拌した。この撹拌溶液にＨＡＴＵ（１５９．７０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）続いてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１５ｍｌ、０．８６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を再び室温で全ての固体が溶液中に溶解するまで撹拌した。２−シクロプロピル−オキサゾール−４−カルボン酸１ｈ（５５．７０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を混合物に加え、反応物を一晩室温で撹拌した。反応物を１５ｍｌの水および１５ｍｌの酢酸エチルで希釈した。層を分離し、生成物を酢酸エチル（３×２０ｍｌ）を用いて水溶液から抽出した。有機相を合わせ、溶液を塩水（１×２５ｍｌ）および飽和塩化リチウム水溶液（２×２５ｍｌ）で洗浄した。この溶液をその後Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し；溶液をデカントし、溶媒を減圧下で除去した。得られた褐色の油をその後１００％ジクロロメタンから９０％ジクロロメタン／９％ＭｅＯＨ／１％ＮＨ4ＯＨの勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製した。所望の生成物２−シクロプロピル−オキサゾール−４−カルボン酸｛４−クロロ−５−（３−ジメチルアミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−アミド１３ｃ（３３．６０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を白色の固体として単離した。
【０２９３】
ＬＣＭＳ（ｍ／ｅ）＝６４２（Ｍ＋Ｈ）；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ：９．８４（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．３０−７．３８（ｍ，３Ｈ），７．２３（ｓ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），３．４９（ｓ，２Ｈ），３．１７（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），３．０８（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，４Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，６Ｈ），２．１２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１．２２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），１．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，３．４Ｈｚ，２Ｈ）
【０２９４】
上述したものと同様の化学反応において、以下の化合物を調製した：
【０２９５】
【化４４】
2015503615.tif 000065
【０２９６】
４−［２−クロロ−５−［（２−シクロプロピル−オキサゾール−４−カルボニル）−アミノ］−４−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾイルアミノ］−２，２−ジメチル−酪酸
【０２９７】
【化４５】
2015503615.tif 000066
【０２９８】
（１ＳＲ，３ＳＲ）−３−［５−［（２−シクロプロピル−オキサゾール−４−カルボニル）−アミノ］−２−フルオロ−４−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾイルアミノ］−シクロヘキサンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０２９９】
【化４６】
2015503615.tif 000067
【０３００】
（１Ｒ，３Ｓ）−３−［５−［（２−シクロプロピル−オキサゾール−４−カルボニル）−アミノ］−２−フルオロ−４−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾイルアミノ］−シクロヘキサンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０３０１】
【化４７】
2015503615.tif 000068
【０３０２】
（１Ｓ，３Ｒ）−３−［５−［（２−シクロプロピル−オキサゾール−４−カルボニル）−アミノ］−２−フルオロ−４−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾイルアミノ］−シクロヘキサンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０３０３】
【化４８】
2015503615.tif 000069
【０３０４】
（１ＲＳ，３ＳＲ）−３−［５−［（２−シクロプロピル−オキサゾール−４−カルボニル）−アミノ］−２−フルオロ−４−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾイルアミノ］−シクロヘキサンカルボン酸
【０３０５】
【化４９】
2015503615.tif 000070
【０３０６】
（１ＲＳ，３ＳＲ）−３−［５−［（２−シクロプロピル−オキサゾール−４−カルボニル）−アミノ］−２−フルオロ−４−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾイルアミノ］−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
【０３０７】
【化５０】
2015503615.tif 000071
【０３０８】
（１Ｓ，３Ｒ）−３−［５−［（２−シクロプロピル−オキサゾール−４−カルボニル）−アミノ］−２−フルオロ−４−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾイルアミノ］−シクロヘキサンカルボン酸
【０３０９】
実施例１４：フラン−２−カルボン酸［４−クロロ−５−（３−ジメチルアミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド１４ｃへの合成経路
【０３１０】
【化５１】
2015503615.tif 000072
【０３１１】
工程１：磁気撹拌棒を備えた５００ｍｌの丸底フラスコ内で、鉄粉（５．５９ｇ、１００．１５ｍｍｏｌ）を、清浄で乾燥した試薬グレードのエタノール（３００．００ｍｌ、５１３８．０６ｍｍｏｌ）中に懸濁し、混合物を窒素下、室温で激しく撹拌した。これに酢酸（３０．００ｍｌ、５２４．０５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を５分撹拌してから、２−クロロ−５−ニトロ−４−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−安息香酸１ｄ（１．５１ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応物をその後７５℃に加温し、一晩撹拌した。反応物を室温に冷却し、その後セライトを用いてろ過し、メタノールで激しく洗浄した。濃赤色の生成溶液をその後減圧下で濃縮し、得られたルビー赤色の油を２００ｍｌの酢酸エチル中に投入した。この溶液に、２００ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ3水溶液を加え、層を分離し、生成物を酢酸エチル（３×１００ｍｌ）を用いて水溶液から抽出した。有機相をその後合わせ、塩水（１×２００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥した。この溶液その後デカントし、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物、５−アミノ−２−クロロ−４−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−安息香酸１４ａ（１．２２ｇ、３．５３ｍｍｏｌ）を褐色の固体として単離し、さらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ＝３４６（Ｍ＋Ｈ）
【０３１２】
工程２：磁気撹拌棒および窒素導入口を備えた４０ｍｌのシンチレーションバイアル内で、５−アミノ−２−クロロ−４−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−安息香酸１４ａ（１０７．５０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌを清浄で乾燥した試薬グレードのジクロロメタン（５．００ｍｌ、７７．５３ｍｍｏｌ）中に投入し、混合物を全ての固体が溶液中に溶解するまで撹拌した。この撹拌溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１６ｍｌ、０．９２ｍｍｏｌ）続いてフラン−２−塩化カルボニル（０．０４ｍｌ、０．４１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で一晩撹拌した。反応物をＬＣＭＳで解析したところ、所望の化合物とともに混合無水物が形成されたことが示された。反応物をその後減圧下で濃縮し、メタノール中に投入し、溶液をその後飽和ＮａＨＣＯ3溶液で処理し、混合物を２時間撹拌した。混合物をその後２０ｍｌの水および２０ｍｌのジクロロメタンで希釈した。層を分離し、生成物をジクロロメタン（３×１０ｍｌ）を用いて水溶液から抽出した。有機相を合わせ、塩水（１×２５ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥した。この溶液を真空下でろ過し、回収した溶液をその後減圧下で濃縮した。生成物２−クロロ−５−［（フラン−２−カルボニル）−アミノ］−４−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−安息香酸１４ｂ（１３５．７０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を黄みがかった固体として単離し、さらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｅ）＝４３９（Ｍ＋Ｈ）
【０３１３】
工程３：磁気撹拌棒および窒素導入口を備えた４０ｍｌのシンチレーションバイアル内で、２−クロロ−５−［（フラン−２−カルボニル）−アミノ］−４−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−安息香酸１４ｂ（１３５．７０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を清浄な乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．００ｍｌ、５１．６６ｍｍｏｌ）中に投入し、混合物を室温、窒素下で、全ての固体が溶液中に溶解するまで撹拌した。これに、最初はＨＡＴＵ（１４０．８０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、続いてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１６ｍｌ、０．９２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を再び全ての固体が溶液中に溶解するまで撹拌した。３−ジメチルアミノメチル−ベンジルアミン（７６．００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で一晩撹拌した。反応物を１０ｍｌの水および１０ｍｌの酢酸エチルで希釈した。層を分離し、生成物を酢酸エチル（３×１５ｍｌ）を用いて水溶液から抽出した。有機相を合わせ、塩水（１×２５ｍｌ）および飽和塩化リチウム水溶液（２×２５ｍｌ）で洗浄した。生成溶液をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し；溶液をその後デカントし、溶媒を減圧下で除去した。生成物を１００％ジクロロメタンから１０％ＭｅＯＨを含むジクロロメタンの勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて単離した。３０％ＭｅＯＨを含む水から１００％ＭｅＯＨの勾配で溶出する逆相分取ＨＰＬＣを用いた５分の二次精製が必要であった。生成物フラン−２−カルボン酸［４−クロロ−５−（３−ジメチルアミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド１４ｃ（３７．３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を、オフホワイトの固体として単離した。
【０３１４】
ＬＣＭＳ＝５８７（Ｍ＋Ｈ）；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ：９．２５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），７．５３−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，４Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９８−７．０６（ｍ，１Ｈ），６．５６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．３０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．６４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４１（ｓ，２Ｈ），３．１３（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，４Ｈ），３．０７（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，６Ｈ）
【０３１５】
実施例１５：２−シクロプロピル−オキサゾール−４−カルボン酸［４−クロロ−５−［３−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−プロピルカルバモイル］−２−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド１５ｄへの合成経路
【０３１６】
【化５２】
2015503615.tif 000073
【０３１７】
工程１：磁気撹拌棒および窒素導入口を備えた４０ｍｌのシンチレーションバイアル内で、２−クロロ−５−ニトロ−４−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−安息香酸１ｄ（１４１．４０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を清浄な乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．００ｍｌ、３８．７４ｍｍｏｌ）中に投入し、混合物を室温で窒素雰囲気下、全ての固体が溶液中に溶解するまで一緒に撹拌した。これにＨＡＴＵ（１７１．７０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）続いてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２０ｍｌ、１．１５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を再び全ての固体が溶液中に溶解するまで撹拌した。最後に、３−（３−アミノ−プロピル）−オキサゾリジン−２−オン１５ａ（７１．２２ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を一度に加えて、反応物を室温で一晩撹拌した。反応物を１０ｍｌの水および１０ｍｌの酢酸エチルで希釈した。その後層を分離し、生成物を酢酸エチル（３×１５ｍｌ）を用いて溶液から抽出した。有機相を合わせ、塩水（１×２５ｍｌ）および飽和塩化リチウム水溶液（２×２５ｍｌ）で洗浄した。この溶液をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し；溶液をデカントし、溶媒を減圧下で除去した。生成物はその後１００％ジクロロメタンから１０％ＭｅＯＨを含むジクロロメタンの勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製した。生成物２−クロロ−５−ニトロ−Ｎ−［３−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−プロピル］−４−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド１５ｂ（１７０．６０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を、オフホワイトの固体として単離し、さらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ＝５０１（Ｍ＋Ｈ）
【０３１８】
工程２：磁気撹拌棒および窒素導入口付きの中隔を備えた１００ｍｌの丸底フラスコ内で、鉄粉（４９１．２０ｍｇ、８．８０ｍｍｏｌ）を、清浄で乾燥した試薬グレードのエタノール（２０．００ｍｌ、３４２．５４ｍｍｏｌ）中に懸濁した。懸濁液を室温で酢酸（２．００ｍｌ、３４．９４ｍｍｏｌ）を一度に加えて撹拌した。反応混合物を均一になるまで撹拌し、その後２−クロロ−５−ニトロ−Ｎ−［３−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−プロピル］−４−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド１５ｂ（１７０．６０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。反応物をその後７５℃に加温し、反応物を高温、不活性窒素雰囲気下で４時間撹拌した。４時間後、反応物を室温に冷却し、反応混合物をセライトを用いてろ過し、メタノールで激しく洗浄した。回収した生成溶液をその後減圧下で濃縮し、得られたルビー赤色の油を５０ｍｌの酢酸エチル中に投入した。生成物溶液に５０ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ3水溶液を加え、層を分離した。生成物を酢酸エチル（３×２５ｍｌ）を用いて水溶液から抽出した。有機相を合わせ、塩水（１×１００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し；溶液をデカントし、溶媒を減圧下で除去した。生成物はその後、１００％ジクロロメタンから１０％ＭｅＯＨを含むジクロロメタンの勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製した。所望の生成物５−アミノ−２−クロロ−Ｎ−［３−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−プロピル］−４−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド１５ｃ（１４８．２０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を、黄褐色がかったオフホワイトの固体として単離した。ＬＣＭＳ＝４７２（Ｍ＋Ｈ）
【０３１９】
工程３：磁気撹拌棒を備えた４０ｍｌのシンチレーションバイアル内で、５−アミノ−２−クロロ−Ｎ−［３−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−プロピル］−４−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド１５ｃ（７３．４０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を、清浄で乾燥した試薬グレードのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．００ｍｌ、３８．７４ｍｍｏｌ）中に投入し、反応混合物を窒素供給下、室温で全ての固体が溶液中に溶解するまで撹拌した。これにその後一度にＨＡＴＵ（７０．９０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、続いてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０８ｍｌ、０．４６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を全ての固体が溶液中に溶解するまで撹拌した。２−シクロプロピル−オキサゾール−４−カルボン酸１ｈ（３５．７０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で一晩撹拌した。反応物を１０ｍｌの水および１０ｍｌの酢酸エチルで希釈した。層を分離し、生成物を酢酸エチル（３×２０ｍｌ）を用いて水溶液から抽出した。有機相を合わせ、塩水（１×２５ｍｌ）および飽和塩化リチウム水溶液（２×２５ｍｌ）で洗浄した。有機溶液をその後Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し；溶液をデカントし、溶媒を減圧下で除去した。生成物を、１００％ジクロロメタンから７．５％ＭｅＯＨを含むジクロロメタンの勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製した。生成物はさらなる精製を必要としたので、３０％ＭｅＯＨを含む水から１００％ＭｅＯＨの勾配で溶出する逆相ＨＰＬＣに５分間かけた。生成物２−シクロプロピル−オキサゾール−４−カルボン酸［４−クロロ−５−［３−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−プロピルカルバモイル］−２−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド１５ｄ（２６．６０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を白色の固体として単離した。
【０３２０】
ＬＣＭＳ＝６０８（Ｍ＋Ｈ）；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ：９．７６（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．１１−７．１７（ｍ，３Ｈ），７．０４−７．１０（ｍ，１Ｈ），６．９３−７．００（ｍ，１Ｈ），４．２９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．５２−３．６４（ｍ，２Ｈ），３．４１（ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．３５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．０９（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，４Ｈ），３．００（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，４Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），１．９６−２．０６（ｍ，１Ｈ），１．８２（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），１．０１−１．１１（ｍ，４Ｈ）
【０３２１】
上述したものと同様の化学反応において、以下の化合物を調製した：
【０３２２】
【化５３】
2015503615.tif 000074
【０３２３】
（１ＳＲ，３ＳＲ）−３−［５−［（２−シクロプロピル−オキサゾール−４−カルボニル）−アミノ］−２−フルオロ−４−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾイルアミノ］−シクロヘキサンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０３２４】
実施例１６：２−シクロプロピル−オキサゾール−４−カルボン酸｛４−クロロ−２−［４−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−５−［３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−プロピルカルバモイル］−フェニル｝−アミド１６ｈへの合成経路
【０３２５】
【化５４】
2015503615.tif 000075
【０３２６】
工程１：磁気撹拌棒を備え窒素導入口付きの５０ｍｌの丸底フラスコ内で、ＸＰｈｏｓ（２１０．８０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１．８０ｇ、５．５２ｍｍｏｌ）を乾燥混合した。この混合物を１，４−ジオキサン（１０．００ｍｌ、１１６．９１ｍｍｏｌ）中に投入し、２−ブロモ−４−フルオロ−１−メチル−ベンゼン１６ａ（１．０４ｇ、５．５３ｍｍｏｌ）、続いてピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１６ｂ（５１４．８０ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を真空下、室温で１０分間一緒に撹拌し、その後この系に窒素を通気した。酢酸パラジウム（ＩＩ）（６２．１０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を一度に反応物に加え、反応物を１００℃に加温し、窒素下で一晩撹拌した。反応物を室温に冷却し、セライトを用いてろ過し、酢酸エチルで洗浄した。回収した生成溶液をその後減圧下で濃縮し、生成物を、１００％ヘプタンから５０％酢酸エチルのヘプタン液の勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて、得られた暗褐色の油から精製した。４−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１６ｃ（４５１．００ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を、オフホワイトの固体として単離した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｅ）＝２９５（Ｍ＋Ｈ）
【０３２７】
工程２：磁気撹拌棒を備え窒素導入口付きの２０ｍｌのシンチレーションバイアル内で、４−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１６ｃ（２０３．７０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を、清浄で乾燥した試薬グレードのジクロロメタン（５．００ｍｌ、７７．５３ｍｍｏｌ）中に投入した。混合物を全ての固体が溶液中に溶解するまで撹拌し、トリフルオロ酢酸（０．５０ｍｌ、６．７３ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応を室温で１時間撹拌した。１時間後、揮発物を減圧下で除去した。黄色の油をその後５ｍｌのジクロロメタン中に投入し、揮発物を再び減圧下で除去した。得られた黄色の油を高真空下でさらに乾燥した。生成物１−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン１６ｄ（１６０．１０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を黄色の油として単離し、さらに精製することなく使用した。
【０３２８】
工程３：磁気撹拌棒および窒素導入口を備えた２０ｍｌのシンチレーションバイアル内で、炭酸カリウム（２０１．６０ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を、清浄な乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．００ｍｌ、２５．８３ｍｍｏｌ）中に懸濁し、２−クロロ−４−フルオロ−５−ニトロ−安息香酸１ｂ（１６０．１０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、全ての有機固体が溶液中に溶解するまで撹拌した。１−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン１６ｄ（１７０．００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を反応物に加え、反応混合物を室温、窒素雰囲気下で一晩撹拌した。反応混合物を１０ｍｌの水で希釈し、１０ｍｌの２Ｎ  ＨＣｌで処理した。生成物混合物を、さらなる気体が生成しなくなるまで撹拌し、その後真空下でろ過した。回収したオレンジ色の固体を水で洗浄し、高真空下で乾燥した。生成物２−クロロ−４−［４−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−５−ニトロ−安息香酸１６ｅ（２２２．３０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を黄色の固体として単離し、さらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｅ）＝３９４（Ｍ＋Ｈ）
【０３２９】
工程４：磁気撹拌棒および窒素導入口を備えた４０ｍｌのシンチレーションバイアル内で、２−クロロ−４−［４−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−５−ニトロ−安息香酸１６ｅ（１１０．６０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を清浄な乾燥ジクロロメタン（３．００ｍｌ、４６．５２ｍｍｏｌ）中に投入し、室温、窒素下で、全ての固体が溶液中に溶解するまで撹拌した。これにその後ＨＡＴＵ（１２８．１０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、続いてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１５ｍｌ、０．８６ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を再び全ての固体が溶解するまで撹拌した。１−（３−アミノ−プロピル）−ピロリジン−２−オン１ｅ（５９．９０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を反応物に加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を１０ｍｌの水および１０ｍｌのジクロロメタンで希釈した。層を分離し、生成物をジクロロメタン（３×１５ｍｌ）を用いて水溶液から抽出した。有機相を塩水（１×２５ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥した。この溶液をその後真空下でろ過し、回収した溶液を減圧下で濃縮した。得られたオレンジ色の油を１００％ジクロロメタンから１０％ＭｅＯＨを含むジクロロメタンの勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製した。生成物２−クロロ−４−［４−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−５−ニトロ−Ｎ−［３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−プロピル］−ベンズアミド１６ｆ（１４０．１０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を黄色の固体として単離し、さらに精製することなく次の工程に用いた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｅ）＝５１８（Ｍ＋Ｈ）
【０３３０】
工程５：磁気撹拌棒を備えた中隔および窒素導入口付きの５０ｍｌの丸底フラスコ内で、鉄粉（３７７ｍｇ、６．７５ｍｍｏｌ）を、清浄で乾燥した試薬グレードのエタノール（１２ｍｌ、２０５．５２ｍｍｏｌ）中に懸濁し、室温、窒素下で撹拌した。これに酢酸（１．２０ｍｌ、２０．９６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を均一になるまで撹拌した。２−クロロ−４−［４−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−５−ニトロ−Ｎ−［３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−プロピル］−ベンズアミド１６ｆ（１４０．１０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を一度に加え、反応物を７５℃に加温し、３時間撹拌した。３時間後、反応物を室温に冷却し、セライトを用いてろ過し、メタノールで激しく洗浄した。回収した有機溶液をその後減圧下で濃縮し、得られた赤色の油を５０ｍｌの酢酸エチル中に投入し、５０ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄した。生成物をその後酢酸エチル（３×２０ｍｌ）を用いて水溶液から抽出した。有機相を合わせ、塩水（１×５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥した。この溶液をその後デカントし、溶媒を減圧下で除去した。生成物５−アミノ−２−クロロ−４−［４−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−プロピル］−ベンズアミド１６ｇ（１３０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を褐色の固体として単離し、さらに精製することなく次の工程に使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｅ）＝４８８（Ｍ＋Ｈ）
【０３３１】
工程６：磁気撹拌棒および窒素導入口を備えた４０ｍｌのシンチレーションバイアル内で、５−アミノ−２−クロロ−４−［４−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−プロピル］−ベンズアミド１６ｇ（１３０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を清浄な乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．００ｍｌ、３８．７４ｍｍｏｌ）中に投入し、混合物を窒素下、室温で全ての固体が溶液中に溶解するまで撹拌した。この混合物にＨＡＴＵ（１２１．６０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、続いてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１４ｍｌ、０．８０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を全ての固体が溶液中に溶解するまで撹拌した。２−シクロプロピル−オキサゾール−４−カルボン酸１ｈ（５６．８０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、反応物を室温で一晩撹拌した。反応物を１０ｍｌの水および１０ｍｌの酢酸エチルで希釈した。層を分離し、生成物を酢酸エチル（３×１５ｍｌ）を用いて水溶液から抽出した。有機相を合わせ、塩水（１×２５ｍｌ）および飽和塩化リチウム水溶液（２×２５ｍｌ）で洗浄した。この溶液をその後Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し；溶液をその後デカントし、溶媒を減圧下で除去した。生成物を、１００％ジクロロメタンから１０％ＭｅＯＨを含むジクロロメタンの勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて、得られた褐色の半固体から精製した。二次精製が必要であり、化合物を３０％ＭｅＯＨを含む水から１００％ＭｅＯＨの勾配で溶出する逆相分取ＨＰＬＣを用いて５分かけて精製した。生成物２−シクロプロピル−オキサゾール−４−カルボン酸｛４−クロロ−２−［４−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−５−［３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−プロピルカルバモイル］−フェニル｝−アミド１６ｈ（１１．２０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を白色の固体として単離した。
【０３３２】
ＬＣＭＳ（ｍ／ｅ）＝６２３（Ｍ）；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ：９．８６（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），８．０７−８．１６（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７１−６．７９（ｍ，１Ｈ），３．３８−３．５０（ｍ，６Ｈ），３．１６（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，４Ｈ），３．０９（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，４Ｈ），２．４０（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．０１−２．１５（ｍ，３Ｈ），１．７８−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．１０−１．２０（ｍ，４Ｈ）
【０３３３】
実施例１７：ＣＨＯ  ＦＳＨＲ細胞＋ＥＣ20ＦＳＨにおける環状ＡＭＰ生成のＥＣ50（アッセイＡ）
２５００Ｃｈｏ−ＦＳＨＲ−ＬＵＣ−１−１−４３細胞中を、ウェルあたり５μｌのフェノールレッド非含有のＤＭＥＭ／Ｆ１２＋１％ＦＢＳを含むプレートに投入した。細胞はマルチドロップを用いて３８４ウェルの固形で白色の低容量プレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ７８４０７５）に播種した。細胞をマルチドロップを用いて１００μｌの２×ＥＣ20ＦＳＨ／ＩＢＭＸをＤＭＥＭ／Ｆ１２＋０．１％ＢＳＡに加え、２μｌの検査化合物を３８４ウェルプレートにスタンプする（化合物は、１：５０に希釈）ことによりアッセイした。最終ＦＳＨ濃度は０．２６５ｐＭで、最終ＩＢＭＸ濃度は２００μＭであった。プレートにおける化合物の位置は次の通りであった：カラム１：２μｌのＤＭＳＯ；カラム２：２μｌのＤＭＳＯ；カラム３〜１２および１３〜２４：２μｌの検査化合物、１００％ＤＭＳＯで１：４に希釈、または２μｌのＦＳＨ、ＤＭＥＭ／Ｆ１２＋０．１％ＢＳＡで１：４に希釈。ＦＳＨの出発濃度は５０ｎＭであった（最終濃度は０．５ｎＭ）。さらに、カラム２３は、最終濃度が０．５ｎＭの２μｌのＥＣ100ＦＳＨ標準液（１００×）（ＤＭＥＭ／Ｆ１２＋０．１％ＢＳＡで希釈）を含み、カラム２４は、２μｌの１ｍＭ  ＡＳ７０７６６４／２標準化合物を含み、２．５μｌの化合物＋ＥＣ20ＦＳＨ混合物を細胞プレートに移した（５μｌの細胞培地で１：２に希釈）。プレートは３７℃で１時間インキュベートした。ウェルあたり１０μｌの混合ＨＴＲＦ（ＣｉｓＢｉｏ＃６２ＡＭ４ＰＥＣ）試薬を加え、室温で１時間インキュベートした。プレートは、ｃＡＭＰ  ＨＴＲＦ−低用量３８４ウェルプロトコルを用いてＥｎｖｉｓｉｏｎ上で読み取った。読み取り値を、蛍光比（６６５ｎｍ／６２０ｎｍ）で算出した。パーセント（％）で示した値は、ある濃度におけるアゴニストの標準ＦＳＨの最大応答に対する効果（応答）の百分率を示す。結果を表１に示す。
【０３３４】
実施例１８：ラット顆粒膜ＥＣ50ＦＳＨ（アッセイＢ）
このアッセイは、参照により本発明の開示に援用するＹａｎｏｆｓｋｙ  ｅｔ  ａｌ．（２００６）Ａｌｌｏｓｔｅｒｉｃ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｆｏｌｌｉｃｌｅ−ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ  ｈｏｒｍｏｎｅ（ＦＳＨ）ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｂｙ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ，ｎｏｎｐｅｐｔｉｄｅ  ａｇｏｎｉｔｓ．ＪＢＣ  ２８１（１９）：１３２２６−１３２３３の教示に従って実施した。結果を表１に示す。
【０３３５】
実施例１９：医薬製剤
（Ａ）注射バイアル：１００ｇの本発明に係る活性成分および５ｇのリン酸水素二ナトリウムを３ｌの再蒸留水に含む溶液を、２Ｎ塩酸を用いてｐＨ６．５に調整し、滅菌ろ過して、注射バイアルに移し、滅菌条件下で凍結乾燥し、そして滅菌条件下で密封した。各注射バイアルは、５ｍｇの活性成分を含有していた。
【０３３６】
（Ｂ）坐剤：２０ｇの本発明に係る活性成分の混合物を１００ｇの大豆レシチンおよび１４００ｇのカカオバターに溶解し、型に流して冷却した。各坐剤は２０ｍｇの活性成分を含有していた。
【０３３７】
（Ｃ）溶液：１ｇの本発明に係る活性成分、９．３８ｇのＮａＨ2ＰＯ4・２Ｈ2Ｏ、２８．４８ｇのＮａ2ＨＰＯ4・１２Ｈ2Ｏ、および０．１ｇの塩化ベンザルコニウムを９４０ｍｌの再蒸留水中に含む溶液を調製した。ｐＨを６．８に調整し、溶液を１ｌにして、放射線により滅菌した。この溶液は、点眼剤の形態で使用することができる。
【０３３８】
（Ｄ）軟膏剤：５００ｍｇの本発明に係る活性成分を、無菌条件下で９９．５ｇのワセリンと混合した。
【０３３９】
（Ｅ）錠剤：１ｋｇの本発明に係る活性成分、４ｋｇのラクトース、１．２ｋｇのジャガイモデンプン、０．２ｋｇのタルクおよび０．１ｋｇのステアリン酸マグネシウムの混合物を、慣用的な方法で圧縮して錠剤を成形し、各錠剤が１０ｍｇの活性成分を含有するようにした。
【０３４０】
（Ｆ）被覆錠剤：錠剤を実施例Ｅと同様に圧縮し、それに続いて、スクロース、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカントおよび染料のコーティングを用い慣用的な方法で被覆した。
【０３４１】
（Ｇ）カプセル剤：２ｋｇの本発明に係る活性成分を、慣用的な方法で硬質ゼラチンカプセルに導入し、各カプセルが２０ｍｇの活性成分を含有するようにした。
【０３４２】
（Ｈ）アンプル：１ｋｇの本発明に係る活性成分を６０ｌの再蒸留水中に含む溶液を滅菌ろ過し、アンプルに移し、滅菌条件下で凍結乾燥し、そして滅菌条件下で密封した。各アンプルは１０ｍｇの活性成分を含有していた。
【０３４３】
（Ｉ）吸入スプレー：１４ｇの本発明に係る活性成分を、１０ｌの等張ＮａＣｌ溶液に溶解し、この溶液を市販のポンプ機能付きスプレー容器に移した。この溶液は、口または鼻の中に噴霧可能であった。一押しのスプレー（約０．１ｍｌ）は約０．１４ｍｇの用量に相当した。
【国際調査報告】
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2015503615.tif 000089
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