(57)【要約】  少なくとも１種のインテグラーゼ阻害剤またはその塩、溶媒和物、複合体、水和物、異性体、エステル、互変異性体、無水物、鏡像異性体、多形体もしくはプロドラッグと、少なくとも１種の抗レトロウイルス剤または抗ＨＩＶ剤またはその塩、溶媒和物、複合体、水和物、異性体、エステル、互変異性体、無水物、鏡像異性体、多形体もしくはプロドラッグとを含んでなる、医薬組成物。【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１種のインテグラーゼ阻害剤、少なくとも１種の抗レトロウイルス剤または抗ＨＩＶ剤、および場合により１以上の薬学的に許容可能な賦形剤を含んでなる、医薬組成物。
【請求項２】
少なくとも１種のインテグラーゼ阻害剤および少なくとも１種の抗レトロウイルス剤または抗ＨＩＶ剤を、その薬学的に許容可能な誘導体の形態で含んでなる、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
薬学的に許容可能な誘導体が、塩、溶媒和物、複合体、水和物、異性体、エステル、互変異性体、無水物、鏡像異性体、多形体またはプロドラッグである、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
少なくとも１種のインテグラーゼ阻害剤が、ドルテグラビルまたはエルビテグラビルである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
少なくとも１種の抗レトロウイルス剤または抗ＨＩＶ剤が、ヌクレオシドおよびヌクレオチド逆転写阻害剤（ＮＲＴＩ）、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）、プロテアーゼ阻害剤（ＰＩ）、ならびに成熟阻害剤（ＭＩ）またはそれらの任意の組合せから選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
ドルテグラビルまたはエルビテグラビル、テノホビル、およびラミブジンを含んでなる、請求項１〜５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
ドルテグラビルまたはエルビテグラビル、テノホビル、およびエムトリシタビンを含んでなる、請求項１〜５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
ドルテグラビルまたはエルビテグラビル、ラミブジン、およびジドブジンを含んでなる、請求項１〜５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
担体、希釈剤、増量剤、結合剤、滑沢剤、流動促進剤、崩壊剤、充填剤、矯味矯臭剤またはそれらの任意の組合せから選択される１以上の薬学的に許容可能な賦形剤をさらに含んでなる、請求項１〜８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
錠剤、ミニ錠剤、顆粒剤、スプリンクル剤、カプセル剤、サシェ剤、散剤、ペレット剤、液体投与形態、注射製剤の形態、またはキットの形態である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
熱溶融押出医薬処方物である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
少なくとも１種の水溶性ポリマーおよび／または水膨潤性ポリマーおよび／または水不溶性ポリマー、可塑剤またはそれらの任意の組合せをさらに含んでなる、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
少なくとも１種のインテグラーゼ阻害剤、少なくとも１種の抗ＨＩＶ剤または抗レトロウイルス剤および場合により薬学的に許容可能な賦形剤を混合することを含んでなる、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の医薬組成物を製造するための方法。
【請求項１４】
（ａ）少なくとも１種のインテグラーゼ阻害剤、少なくとも１種の抗ＨＩＶ剤または抗レトロウイルス剤および場合により薬学的に許容可能な賦形剤を篩い、乾式混合する工程、（ｂ）少なくとも１種のインテグラーゼ阻害剤、少なくとも１種の抗ＨＩＶ剤または抗レトロウイルス剤および場合により薬学的に許容可能な賦形剤の顆粒を形成する工程を含んでなる、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
顆粒が圧縮されて単層錠剤、二層／多層錠剤もしくはミニ錠剤が形成されるか、またはゼラチン硬カプセルまたはサシェに充填される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
レトロウイルスにより引き起こされる疾患の防止、治療または予防において使用するための、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
レトロウイルスにより引き起こされる疾患の防止、治療または予防のための薬剤の製造における、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用。
【請求項１８】
レトロウイルスにより引き起こされる疾患を防止または治療する方法であって、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の医薬組成物を、それを必要とする被験体に投与することを含んでなる、方法。
【請求項１９】
レトロウイルスにより引き起こされる疾患を防止または治療する方法が、後天性免疫不全症候群またはＨＩＶ感染の防止または治療である、請求項１８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の背景】
【０００１】
技術分野
本発明は、抗レトロウイルス剤を含んでなる医薬組成物、その製造方法、およびそれを必要とする患者におけるレトロウイルス疾患の防止、治療または予防のための前記組成物の使用に関する。
【０００２】
背景および従来技術：
ヒト免疫不全ウイルス（「ＨＩＶ」）は、免疫系、特に、日和見感染に感受性のあるＣＤ４  Ｔ細胞の破壊を特徴とする疾患である後天性免疫不全症候群（「ＡＩＤＳ」）の病原体である。患者がＨＩＶ感染に対する治療を受けていなければ、ほぼ総ての場合に、ウイルスの増殖がＡＩＤＳを起こす。１９９９年の初頭時点で、世界で推計３，３４０万人がＨＩＶに感染している。さらに、２００９年に、米国では、およそ５０，０００人が新たにＨＩＶに感染した[Prejean J, Song R, Hernandez A, et al. Estimated HIV incidence in the United States, 2006-2009. PLoS ONE 2011; 6(8):e17502]。全ヒト集団における年間の新規ＨＩＶ感染率が減少してないことも見出されている。この事実にも関わらず、ＡＩＤＳによる死亡率が、主として最近のＨＩＶ感染に対する併用薬物療法の使用によって減り始めた国もある。
【０００３】
このような療法がＨＩＶ感染に対抗する手段は、ＨＩＶの生活環の生物学的機序を見れば最も良く理解される。ＨＩＶは、レトロウイルスとして知られる病原体種のメンバーである。ＨＩＶの感染形態であるビリオンは、ゲノムにコードされているタンパク質によって取り囲まれたＲＮＡから構成されるウイルスゲノムからなる粒子である。感染は、ＨＩＶビリオンが血流内のＴリンパ球などの感受性宿主細胞に入った際に起こる。この時点で、ビリオンを構成するウイルスタンパク質の１つである逆転写酵素（ＲＴ）が、ＨＩＶ  ＲＮＡゲノムの二本鎖ＤＮＡコピーを合成する。結果として生じたＨＩＶ  ＤＮＡが、他のビリオンタンパク質との安定な複合体の一部として細胞の核へ侵入する。この複合体は組み込みのために必要な総ての分子装置を含み、ＨＩＶ  ＤＮＡは宿主細胞のゲノムＤＮＡに共有結合的に挿入されるが、これは感染力のあるＨＩＶ感染に絶対に必要なことである。ＨＩＶ  ＤＮＡが後代ビリオンを構成するＨＩＶタンパク質およびＲＮＡの生産のための鋳型として働くことができるのは、組み込み後のみである。これらのウイルスタンパク質としてＨＩＶプロテアーゼがあり、その活性は新たなビリオンの適切な形成に必要である。このウイルスの侵入から新たなビリオンの生産までの過程がウイルス複製と呼ばれる。感染宿主細胞から放出されると、これらの新たに生産されたビリオンは非感染宿主細胞にさらに感染することができる。連続的に何回ものＨＩＶ複製と増殖的宿主細胞感染を通じて、ＨＩＶ疾患は多数の宿主細胞に拡散し、やがてＡＩＤＳへと進行する。
【０００４】
ＨＩＶ感染の治療に関して推奨される現行の戦略は、高活性抗レトロウイルス療法(Highly Active Antiretroviral Therapy)（ＨＡＡＲＴ）である。ＨＡＡＲＴは通常、一緒に服用される抗レトロウイルス薬(antiretroviral drugs)（ＡＲＶ）の併用からなる。これらの療法は、ＨＩＶ生活環の異なる要素を強力かつ選択的に標的として増殖的ＨＩＶ感染およびＡＩＤＳへの進行を崩す、または未然に防ぐ薬物の併用の同時投与または個別投与からなる。
【０００５】
例えば、ＷＯ２００８０４３８２９は、エムトリシタビン、テノホビルおよびネビラピンが１日に１回投与されるＨＩＶの治療方法を開示している。
【０００６】
ＷＯ０４０８７１６９は、ネビラピンと、アロブジンなどの少なくとも１種の抗ウイルス活性化合物とを含んでなる、ウイルス感染の治療または予防に有用な組成物を開示している。
【０００７】
ＵＳ２０１００１８３７１６は、硫酸アタザナビルを場合により別の活性薬剤、例えば抗ＨＩＶ薬とともに含有する圧縮錠剤、硫酸アタザナビルと錠剤の作製に使用することができる顆粒内滑沢剤とを含有する顆粒、複数の顆粒を含んでなる組成物、顆粒および錠剤を作製するための方法、ならびにＨＩＶを治療する方法を開示している。
【０００８】
ＷＯ２０１１１２７２４４は、硫酸アタザナビルと酸性化剤を、場合により別の活性薬剤、例えば抗ＨＩＶ薬とともに含有する圧縮錠剤を開示している。
【０００９】
米国特許第７，４３２，２９４号は、１種以上の可溶化ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物を他のＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物とともに含んでなる組成物を開示している。
【００１０】
ＥＰ１０８３９３２は、抗ウイルス有効性を達成する量のアバカビル、ラミブジン、およびジドブジンの均一な併用(homogeneous combination)を開示している。
【００１１】
ＨＩＶに対する併用薬物療法の使用は多くの患者において有効であることが分かっているが、現行の薬物療法は理想からかけ離れている。患者のＨＩＶ株は１種以上の抗レトロウイルス薬に対する耐性を生じ得るので、（いつもというわけではないが）治療の失敗が起こる場合が多い。ＨＩＶが抗レトロウイルス薬に対する耐性を生じる様式は、細菌またはマイコバクテリアが抗生物質に対する耐性を生じる方式と同様であり、例えば、患者に投与される薬剤に対して耐性のある変異株に十分に有効でない薬物療法が選択されていることなどである。そして、これらの変異株は、薬物圧力に直面した際のそれらの選択的複製の優位性のために野生株に取って代わり、治療の失敗に至る。
【００１２】
さらに、ＨＡＡＲＴの奏功は患者に関連した因子にも依存し、最も重要なのはアドヒアランス(adherence)である。ＨＩＶ療法は、療法への高度のアドヒアランスを伴った、生涯にわたる治療である。これは、この疾患に帰属する低いモラル、社会的不名誉、低免疫などの様々な理由のためにＨＩＶ感染患者にとっては相当過酷な課題となる。また、いくつかの研究も、長期の治療期間にわたる処方薬へのアドヒアランスが一般に良くないことを示している(Jintanat A. et al. Swiss HIV Cohort Study. Failures of 1 week on, 1 week off antiretroviral therapies in a randomized trial AIDS, 2003; 17:F33-F37)。
【００１３】
従って、このようなノンアドヒアランス(non-adherence)がウイルス複製のリバウンドをもたらしかねず、最適量に満たない薬物濃度の存在下での薬剤耐性の早期発生につながるおそれがある。このような薬剤耐性の発生は、第二選択レジメンに伴う複雑性とコストおよびコミュニティー内における薬剤耐性ウイルスの伝染の可能性のために損害が大きいと思われる。
【００１４】
療法には、このような各抗レトロウイルス薬を個別に投与するための投与形態が異なるためにアドヒアランスが困難な異なる薬物併用の使用を含み得る。このことは、高齢患者の場合には特に重要である。
【００１５】
さらに、全身作用をもたらすためのほとんどの治療薬では、他の投与経路に比べていくつかの利点と患者の高いコンプライアンスのために、やはり経口経路が好ましい投与方法といえる。錠剤およびゼラチン硬カプセルが、やはり現在利用可能な大部分の薬物送達システムとなる。
【００１６】
しかしながら、高齢者、小児、および知的障害者の患者などの多くの患者群は、非協力的であるか、嫌がるか、あるいは飲食を抑えて錠剤およびゼラチン硬カプセルなどの投与形態を飲み込むのは困難である。さらに、旅行中の人または水が手近にない場合も同様の影響が出る。
【００１７】
また、薬物の投与経路、外観、色、味、錠剤サイズおよび投与計画は、患者のコンプライアンスを左右する最も重要なパラメーターである。
【００１８】
特に、高齢者および小児の患者は大きな錠剤の嚥下には困難を感じ、大きな錠剤は、適切に嚥下されなければ、その物理的特性のために食道損傷を起こすことがあり、最終的に患者のコンプライアンスの低さにつながる。
【００１９】
また、嗜好上許容される程度であっても苦い薬物の経口投与は、特に小児患者の場合には、医療提供者にとって重要な問題となる。
【００２０】
さらに、より患者に優しく、患者のコンプライアンスが高い投与形態に対する高い需要が存在し続けている。新規薬物分子の開発コストは極めて高いので、既存の薬物に対する、改良された安全性と有効性を備え、投与頻度が少なくなるとともにコスト効果が高い、新たな投与形態の開発に絞る努力が現在なされている。
【００２１】
ＨＩＶ治療に関する患者のアドヒアランスを高めるために種々の治療方法および投与計画の枠組みが構想されてきたが、患者に日々の投与計画を遵守することを促すキット組成物または投与形態などの改良された投与形態を開発するための重要な必要がなお残っている。単一の単位投与形態で投与される抗レトロウイルス薬の併用は、多数の錠剤を服用するという負担(pill burden)が軽減され、投与計画が簡略化されるので、高い患者コンプライアンスが得られる。しかしながら、化合物の化学的不安定性、投与単位の大きさ、併用した化合物の拮抗作用またはまれではあるが相加作用の可能性、および好適な処方を達成することの難しさなど、併用の実現可能性に影響を及ぼすいくつかの因子が存在するので、総ての化合物が併用投与に適するわけではない。
【００２２】
従って、ＨＩＶ感染を治療すると同時に患者のコンプライアンスを高めるために好適な医薬組成物を提供するため、併用して使用するのに好適な治療薬を見出すための、まだ検討されていない必要が存在する。
【発明の概要】
【００２３】
発明の目的
本発明の目的は、ＨＩＶなどのレトロウイルス疾患を治療するための併用（組合せ）療法である医薬組成物を提供することである。
【００２４】
本発明の別の目的は、患者への投与に便利であるだけでなく、その療法に対する患者のアドヒアランスを維持する好適な抗レトロウイルス医薬組成物を提供することである。
【００２５】
本発明のさらに別の目的は、このような医薬組成物を製造する方法を提供することである。
【００２６】
本発明の別の目的は、レトロウイルスにより引き起こされる疾患、特に、後天性免疫不全症候群またはＨＩＶ感染の防止、治療または予防方法を提供することである。
【００２７】
本発明のさらに別の目的は、レトロウイルスにより引き起こされる疾患、特に、後天性免疫不全症候群またはＨＩＶ感染の治療または予防のための医薬組成物の使用を提供することである。
【００２８】
発明の概要
本発明の一側面によれば、少なくとも１種のインテグラーゼ阻害剤、少なくとも１種の抗レトロウイルス剤または抗ＨＩＶ剤、および場合により１以上の薬学的に許容可能な賦形剤を含んでなる医薬組成物が提供される。
【００２９】
本発明の別の側面によれば、少なくとも１種のインテグラーゼ阻害剤、少なくとも１種の抗レトロウイルス剤または抗ＨＩＶ剤、および場合により１以上の薬学的に許容可能な賦形剤を混合することを含んでなる、医薬組成物を製造するための方法が提供される。
【００３０】
本発明のさらなる側面によれば、医療において使用するための医薬組成物が提供される。
【００３１】
本発明のさらなる側面によれば、レトロウイルスにより引き起こされる疾患、好ましくは、後天性免疫不全症候群またはＨＩＶ感染の防止、治療または予防において使用するための医薬組成物が提供される。
【００３２】
本発明の別の側面によれば、レトロウイルスにより引き起こされる疾患、好ましくは、後天性免疫不全症候群またはＨＩＶ感染の防止、治療または予防のための薬剤の製造における医薬組成物の使用が提供される。
【００３３】
本発明の別の側面によれば、レトロウイルスにより引き起こされる疾患、好ましくは、後天性免疫不全症候群またはＨＩＶ感染を防止または治療する方法であって、本発明の医薬組成物を、それを必要とする被験体に投与することを含んでなる方法が提供される。
【発明の具体的説明】
【００３４】
上述のように、患者への投与に便利であるだけでなく、その療法に対する患者のアドヒアランスを維持する好適な医薬組成物を開発および処方する必要がある。本発明の発明者らは、今般、驚くことに、レトロウイルス疾患の治療、防止および予防のためのインテグラーゼ阻害剤と、抗レトロウイルス剤または抗ＨＩＶ剤との併用（組合せ）を見出した。
【００３５】
よって、本発明は、少なくとも１種のインテグラーゼ阻害剤と、少なくとも１種の抗ＨＩＶ剤または抗レトロウイルス剤とを、場合により薬学的に許容可能な賦形剤とともに含んでなる医薬組成物を提供する。
【００３６】
インテグラーゼ阻害剤は、宿主細胞のＤＮＡにウイルスゲノムを挿入するウイルス酵素であるインテグラーゼの作用を遮断するように設計された抗レトロウイルス薬種である。組込みはレトロウイルス複製における極めて重要なステップであるので、それを遮断することでウイルスのさらなる拡散を食い止めることができる。
【００３７】
よって、本発明は、少なくとも１種のインテグラーゼ阻害剤と、少なくとも１種の抗レトロウイルス剤または抗ＨＩＶ剤とを、場合により少なくとも１種の薬学的に許容可能な賦形剤とともに含んでなる医薬組成物を提供する。
【００３８】
個々の治療薬は同じまたは異なる医薬組成物で、同時にまたは個別に投与することができるということが認識されよう。個別投与の場合、後に投与される治療薬はこのような併用（組合せ）製剤の相乗的治療効果を達成、またはより詳細には最適化するような時間尺度内で患者に投与されるべきであるということも認識されよう。
【００３９】
用語「医薬組成物」には、錠剤、カプセル剤（散剤、ペレット、ビーズ、ミニ錠剤、丸剤、マイクロペレット、小錠剤単位、ＭＵＰＳ、崩壊錠、分散錠、顆粒、マイクロスフェア、多粒子剤を充填）、サシェ剤（散剤、ペレット、ビーズ、ミニ錠剤、丸剤、マイクロペレット、小錠剤単位、ＭＵＰＳ、崩壊錠、分散錠、顆粒、およびマイクロスフェア、多粒子剤を充填）およびスプリンクル剤を含むが、放出制御製剤、凍結乾燥処方物、放出調節処方物、遅延放出処方物、持続放出処方物、パルス放出処方物、二重放出処方物などを含み；液体投与形態（液体、懸濁液、溶液、エマルション、マイクロエマルション、噴霧剤、滴剤）、注射製剤、ナノ処方物などといった他の投与形態も本発明の範囲下で想定され得る。本発明による種々の投与形態を処方するために好適な賦形剤が使用可能である。
【００４０】
本明細書および特許請求の範囲を通して使用される用語「インテグラーゼ阻害剤」（例えば、ドルテグラビル、エルビテグラビルまたはラルテグラビル）または「抗ＨＩＶ剤」および「抗レトロウイルス剤」（例えば、ヌクレオシドおよびヌクレオチド逆転写阻害剤（ＮＲＴＩ）、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）、プロテアーゼ阻害剤（ＰＩ）、および成熟阻害剤（ＭＩ））は、広義において、有効成分それ自体だけでなくその薬学的に許容可能な誘導体も含めて使用される。好適な誘導体としては、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、薬学的に許容可能な水和物、薬学的に許容可能な異性体、薬学的に許容可能なエステル、薬学的に許容可能な無水物、薬学的に許容可能な鏡像異性体、薬学的に許容可能な多形体、薬学的に許容可能なプロドラッグ、薬学的に許容可能な互変異性体および／または薬学的に許容可能な複合体、ならびにそれらの組合せを含む。
【００４１】
好適なインテグラーゼ阻害剤の例としては、限定されるものではないが、ドルテグラビル、ラルテグラビル、ＭＫ−２０４８、ＪＴＫ−６５６、エルビテグラビルが含まれる。
【００４２】
好ましくは、インテグラーゼ阻害剤は、ドルテグラビル、ラルテグラビルまたはエルビテグラビルである。
【００４３】
ドルテグラビルの用量は、１〜５０ｍｇの範囲、好ましくは、２５〜５０ｍｇの範囲である。
【００４４】
ラルテグラビルの用量は、２５〜５００ｍｇの範囲、例えば、２５、１００、４００、５００ｍｇである。ラルテグラビルの好ましい形態はラルテグラビルカリウムである。
【００４５】
エルビテグラビルの用量は、１〜２００ｍｇの範囲、好ましくは、２５〜１８０ｍｇの範囲である。
【００４６】
本発明の目的のための抗レトロウイルス薬／薬剤または抗ＨＩＶ薬剤は、ヌクレオシドおよびヌクレオチド逆転写阻害剤（ＮＲＴＩ）、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）、プロテアーゼ阻害剤（ＰＩ）、および成熟阻害剤（ＭＩ）ならびにそれらの任意の組合せから選択され得る。
【００４７】
本明細書において使用される用語「ヌクレオシドおよびヌクレオチド逆転写酵素阻害剤」（ＮＲＴＩ）は、ウイルスゲノムＨＩＶ−１  ＲＮＡのプロウイルスＨＩＶ−１  ＤＮＡへの変換を触媒する酵素であるＨＩＶ−１逆転写酵素の活性を阻害するヌクレオシドおよびヌクレオチドおよびその類似体を意味する。
【００４８】
本発明の医薬組成物において使用可能な好適なヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）は、ジドブジン；ジダノシン；スタブジン；ラミブジン；アバカビル；アデホビル；ロブカビル；エンテカビル；アプリシタビン；エムトリシタビン；ザルシタビン；デキセルブシタビン；アロブジン；アムドキソビル；エルブシタビン；ＡＶＸ７５４；ＢＣＨ−１８９；フォスファジド；ラシビル；ＳＰ１０９３Ｖ；スタンピジン；ＢＣＨ−１０６５２、β−Ｌ−ＦＤ４（β−Ｌ−Ｄ４Ｃとも呼ばれ、β−Ｌ−２’，３’−ジクレオキシ−５−フルオロ−シチデンとも名付けられている）；ＤＡＰＤ、プリンヌクレオシド、（−）−β−Ｄ−２，６−ジアミノ−プリンジオキソラン；およびロデノシン（ＦｄｄＡ）、９−（２，３−ジデオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−トレオ−ペントフラノシル）アデニンおよびそれらの任意の組合せを含んでなり得る。
【００４９】
本発明の医薬組成物に使用可能な好適なヌクレオチド逆転写酵素阻害剤（ＮｔＲＴＩ）は、テノホビルおよびアデホビルを含んでなり得る。
【００５０】
好ましくは、ＮＲＴＩ／ＮｔＲＴＩは、テノホビル、エムトリシタビン、ラミブジンもしくはジドブジン、またはそれらの任意の組合せから選択される。
【００５１】
本発明の医薬組成物に使用可能な好適な非ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）は、ネビラピン、リルピビリン、デラビリジン(delaviridine)、エファビレンツ、エトラビリンを含んでなり得る。他のＮＮＲＴＩとしては、ＰＮＵ−１４２７２１、フロピリジン−チオピリミド（furopyridine-thiopyrimide）；カプラビリン（Ｓ−１１５３またはＡＧ−１  ５４９；５−（３，５−ジクロロフェニル）−チオ−４−イソプロピル−１−（４−ピリジル）メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−  −イルメチル炭酸塩）；エミビリン［ＭＫＣ−４４２；（１−（エトキシ−メチル）−５−（１−メチルエチル）−６−（フェニルメチル）−（２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミド−インジオン）］；（＋）−カラノライドＡ（ＮＳＣ−６７５４５  １）およびＢ、クマリン誘導体；ＤＡＰＹ（ＴＭＣ１２０；４−｛４−［４−（（Ｅ）−２−シアノ−ビニル）−２，６−ジメチル−フェニルアミノ］−ピリミジン−２−イルアミノ−｝−ベンゾニトリル）；ＢＩＬＲ−３５５  ＢＳ（１２−エチル−８−［２−（１−ヒドロキシ−キノリン−４−イルオキシ）−エチル］−５−メチル−１１，１２−ジヒドロ−−５Ｈ−１，５，１０，１２−テトラアザ−ジベンゾ［ａ，ｅ］シクロオクテン−６−オン；ＰＨＩ−２３６（７−ブロモ−３−［２−（２，５−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］［−  １，３，５］トリアジン−２−チオン）およびＰＨＩ−４４３（ＴＭＣ−２７８、１−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−３−（２−チオフェン−２−イル−エチル）−チオ尿素）が含まれる。
【００５２】
本発明の医薬組成物に使用可能な好適なプロテアーゼ阻害剤（ＰＩ）は、サキナビル；リトナビル；ネルフィナビル；アンプレナビル；ロピナビル、インジナビル；ネルフィナビル；アタザナビル；ラシナビル；パリナビル；チプラナビル；ホスアンプレナビル；ダルナビル；ＴＭＣ１１４；ＤＭＰ４５０、環状尿素；ＢＭＳ−２３２２６２３、ＢＭＳ−２３２６２３；ＧＳ３３３３；ＫＮＩ−４１３；ＫＮＩ−２７２；ＬＧ−７１３５０；ＣＧＰ−６１７５５；ＰＤ  １７３６０６；ＰＤ  １７７２９８；ＰＤ  １７８３９０；ＰＤ  １７８３９２；Ｕ−１４０６９０；ＡＢＴ−３７８；およびＡＧ−１５４９カルバミン酸イミダゾールを含んでなり得る。さらなるＰＩとしては、Ｎ−シクロアルキルグリシン、α−ヒドロキシアリールブタンアミド；α−ヒドロキシ−γ−［［（炭素環式−または複素環式−置換）アミノ）カルボニル］アルカンアミド誘導体；γ−ヒドロキシ−２−（フルオロアルキルアミノカルボニル）−１−ピペラジンペンタンアミド；ジヒドロピロン誘導体ならびにα−およびβ−アミノ酸ヒドロキシエチルアミノスルホンアミド；ならびにＮ−アミノ酸置換Ｌ−リシン誘導体が含まれる。
【００５３】
本発明による抗レトロウイルス剤は、無機酸または有機酸から誘導される塩またはエステルの形態でも使用可能である。これらの塩としては、限定されるものではないが、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、ジグルコン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩（イセチオン酸塩）、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびウンデカン酸塩が含まれる。また、塩基性窒素含有基は、塩化メチル、塩化エチル、塩化プロピル、塩化ブチル、臭化メチル、臭化エチル、臭化プロピル、臭化ブチル、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、ヨウ化プロピル、およびヨウ化ブチルのような低級アルキルハリド；ジメチル硫酸塩、ジエチル硫酸塩、ジブチル硫酸塩、およびジアミル硫酸塩のようなジアルキル硫酸塩；塩化デシル、塩化ラウリル、塩化ミリスチル、塩化ステアリル、臭化デシル、臭化ラウリル、臭化ミリスチル、臭化ステアリル、ヨウ化デシル、ヨウ化ラウリル、ヨウ化ミリスチルおよびヨウ化ステアリルのような長鎖ハリド；臭化ベンジルおよび臭化フェネチルのようなアラルキルハリドなどといった薬剤で第四級化することができる。
【００５４】
好ましくは、本医薬組成物は、ドルテグラビル、テノホビルおよびエムトリシタビン／ラミブジンを、場合により１以上の薬学的に許容可能な賦形剤とともに含んでなる。
【００５５】
あるいは、本医薬組成物は、エルビテグラビル、テノホビルおよびラミブジンを、場合により１以上の薬学的に許容可能な賦形剤とともに含んでなる。
【００５６】
あるいは、本医薬組成物は、エルビテグラビル、テノホビルおよびエムトリシタビンを、場合により１以上の薬学的に許容可能な賦形剤とともに含んでなる。
【００５７】
あるいは、本医薬組成物は、ラルテグラビル、テノホビルおよびエムトリシタビン／ラミブジンを、場合により１以上の薬学的に許容可能な賦形剤とともに含んでなる。
【００５８】
あるいは、本医薬組成物は、ドルテグラビル、ラミブジンおよびジドブジンを、場合により１以上の薬学的に許容可能な賦形剤とともに含んでなる。
【００５９】
あるいは、本医薬組成物は、エルビテグラビル、ラミブジンおよびジドブジンを、場合により１以上の薬学的に許容可能な賦形剤とともに含んでなる。
【００６０】
あるいは、本医薬組成物は、ラルテグラビル、ラミブジンおよびジドブジンを、場合により１以上の薬学的に許容可能な賦形剤とともに含んでなる。
【００６１】
あるいは、本医薬組成物は、ドルテグラビル、エムトリシタビンおよびラミブジン／ジドブジンを、場合により１以上の薬学的に許容可能な賦形剤とともに含んでなる。
【００６２】
あるいは、本医薬組成物は、ドルテグラビル、テノホビルおよびジドブジンを、場合により１以上の薬学的に許容可能な賦形剤とともに含んでなる。
【００６３】
あるいは、本医薬組成物は、ラルテグラビル、エムトリシタビンおよびラミブジン／ジドブジンを、場合により１以上の薬学的に許容可能な賦形剤とともに含んでなる。
【００６４】
あるいは、本医薬組成物は、ラルテグラビル、テノホビルおよびジドブジンを、場合により１以上の薬学的に許容可能な賦形剤とともに含んでなる。
【００６５】
あるいは、本医薬組成物は、ドルテグラビル、アバカビルおよびラミブジンを、場合により１以上の薬学的に許容可能な賦形剤とともに含んでなる。
【００６６】
あるいは、本医薬組成物は、ラルテグラビル、アバカビルおよびラミブジンを、場合により１以上の薬学的に許容可能な賦形剤とともに含んでなる。
【００６７】
あるいは、本医薬組成物は、ドルテグラビル、アバカビルおよびエムトリシタビンを、場合により１以上の薬学的に許容可能な賦形剤とともに含んでなる。
【００６８】
あるいは、本医薬組成物は、ラルテグラビル、アバカビルおよびエムトリシタビンを、場合により１以上の薬学的に許容可能な賦形剤とともに含んでなる。
【００６９】
好適には、本発明による医薬組成物は、経口または口内投与に好適な固体投与形態で提供されるが、液体投与形態などの他の投与形態も本発明の範囲下で想定され得る。
【００７０】
本発明による医薬組成物は、錠剤、カプセル剤（散剤、ペレット、ビーズ、ミニ錠剤、丸剤、マイクロペレット、小錠剤単位、ＭＵＰＳ、崩壊錠、分散錠、顆粒、マイクロスフェア、多粒子剤を充填）、サシェ剤（散剤、ペレット、ビーズ、ミニ錠剤、丸剤、マイクロペレット、小錠剤単位、ＭＵＰＳ、崩壊錠、分散錠、顆粒、およびマイクロスフェア、多粒子剤を充填）およびスプリンクル剤を含むが、放出制御製剤、凍結乾燥処方物、放出調節処方物、遅延放出処方物、持続放出処方物、パルス放出処方物、二重放出処方物などを含む単位投与形態によって経口投与することができ；液体投与形態（液体、懸濁液、溶液、エマルション、マイクロエマルション、噴霧剤、滴剤）、注射製剤、ナノ処方物、自己乳化薬物送達処方物なども本発明の範囲下で想定され得る。
【００７１】
好適には、本発明による抗レトロウイルス医薬組成物はまた、少なくとも１種のインテグラーゼ阻害剤と少なくとも１種の抗レトロウイルス剤または抗ＨＩＶ剤とを含んでなるキットの形態で提供されてもよく、患者に薬物の一日の処方を単一パッケージで提供する。これによりさらに患者が全日の薬物療法を単一パッケージで得ることが容易となり、また、患者は多くの薬物を保持しなくてもすみ、同じものが投与されるかどうかを確認することもできる。キット組成物は、患者がキットに含まれている投与説明書一式を常に手に取れるという点で、他のパッケージ投与形態よりも利点を有する。投与説明書一式の封入は、患者のコンプライアンスを高めることが示されている。
【００７２】
好ましくは、本発明は、ドルテグラビル、テノホビル、エムトリシタビン／ラミブジンおよびジドブジンをキットの形態で含んでなる抗レトロウイルス医薬組成物を提供する。
【００７３】
あるいは、本発明は、ラルテグラビル、テノホビル、エムトリシタビン／ラミブジンおよびジドブジンをキットの形態で含んでなる抗レトロウイルス医薬組成物を提供する。
【００７４】
あるいは、キット形態の抗レトロウイルス医薬組成物は、ドルテグラビル／ラルテグラビルの個別単位投与形態、テノホビルの個別単位投与形態、エムトリシタビン／ラミブジンの個別単位投与形態およびジドブジンの個別単位投与形態を含んでなり得る。
【００７５】
ゼラチン硬カプセルまたはサシェに充填されたミニ錠剤または顆粒は、直接投与することもできるし、またはミニ錠剤または顆粒を通常の食事にふりかけることによって投与することもできる。あるいは、ゼラチン硬カプセルまたはサシェに充填されたミニ錠剤または顆粒は、限定されるものではないが、ジュース、水などの液体または半固体飲料とともに投与してもよい。
【００７６】
本発明によるミニ錠剤または顆粒はまた、場合によりコーティングされてよい。好ましくは、本発明によるミニ錠剤または顆粒は、フィルムコーティングされてよい。より好ましくは、ミニ錠剤または顆粒は、シールコーティングされた後にフィルムコーティングされ、さらにゼラチン硬カプセルまたはサシェに充填されてもよい。
【００７７】
錠剤処方物は、そのより大きな安定性、種々の薬剤間の化学的相互作用のリスクの低さ、嵩の小ささ、正確な用量、および製造の容易さのために好ましい固体投与形態である。
【００７８】
固体単位投与形態は、好ましくは、単層または二層または多層錠剤のいずれかの錠剤形態であるが、散剤、ペレット剤、カプセル剤およびサシェ剤などの他の従来の投与形態も本発明の範囲内に入り得る。
【００７９】
抗レトロウイルス医薬組成物は、単一の単位投与形態で同時に、個別に、または逐次に投与され得る。
【００８０】
抗レトロウイルス医薬組成物は、単層または二層または多層錠剤として投与してよく、各層は１種の薬物／複数の薬物を薬学的に許容可能な賦形剤とともに含有しても含有しなくてもよく、次に、単層または二層または多層錠剤を提供するように圧縮される。
【００８１】
種々の投与形態を処方するために、好適な賦形剤が使用可能である。
【００８２】
本明細書で使用される賦形剤という用語には、１以上の薬学的に許容可能な成分、限定されるものではないが、担体、希釈剤または増量剤、結合剤、滑沢剤、流動促進剤および崩壊剤を含む。
【００８３】
医薬組成物において使用するための好適な薬学的に許容可能な担体、希釈剤または増量剤の限定されない例としては、ラクトース（例えば、噴霧乾燥ラクトース、α−ラクトース、β−ラクトース）、Tablettose（商標）として入手可能なラクトース、Pharmatose（商標）として入手可能な種々な等級のラクトースまたはラクトースの他の市販形態、ラクチトール、サッカロース、ソルビトール、マンニトール、デキストレート、デキストリン、デキストロース、マルトデキストリン、クロスカルメロースナトリウム、微晶質セルロース（例えば、Avicel（商標）として入手可能な微晶質セルロース）、ヒドロキシプロピルセルロース、Ｌ−ヒドロキシプロピルセルロース（低置換度）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、メチルセルロースポリマー（例えば、Methocel A、Methocel A4C、Methocel A15C、Methocel A4M）、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチレン、カルボキシメチルヒドロキシエチルセルロースおよび他のセルロース誘導体、アルファー化デンプン(pregelatinized starch)、デンプンまたは加工デンプン（ジャガイモデンプン、コーンスターチ、トウモロコシデンプンおよびコメデンプンを含む）などが含まれる。
【００８４】
一般に、流動促進剤および滑沢剤もまた本医薬組成物に含まれてよい。限定されない例としては、ステアリン酸およびその薬学的に許容可能な塩またはエステル（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウムまたは他の金属ステアリン酸塩）、タルク、ワックス（例えば、微晶質ワックス）およびグリセリド、軽油、ＰＥＧ、ケイ酸(silica acid)またはその誘導体または塩（例えば、ケイ酸塩、二酸化ケイ素、コロイド状二酸化ケイ素およびそのポリマー、クロスポビドン、アルミノケイ酸マグネシウム／またはアルミナメタケイ酸マグネシウム）、脂肪酸のスクロースエステル、水素化植物油（例えば、水素化ヒマシ油）、もしくはそれらの混合物、または他の任意の好適な滑沢剤が含まれる。
【００８５】
好適には、１種以上の結合剤がまた、本医薬組成物中に存在してもよく、好適な結合剤の限定されない例としては、例えば、ポリビニルピロリドン（ポビドンとしても知られる）、ポリエチレングリコール、アカシア、アルギン酸、寒天、カルシウムカラギーナン、セルロース誘導体（例えば、エチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム）、デキストリン、ゼラチン、アラビアガム、グアーガム、トラガカントガム、アルギン酸ナトリウム、もしくはそれらの混合物、または他の任意の好適な結合剤がある。
【００８６】
好適な崩壊剤もまた、本医薬組成物中に存在してもよい。
【００８７】
例としては、限定されるものではないが、ヒドロキシルプロピルセルロース（ＨＰＣ）、低密度ＨＰＣ、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、ナトリウムＣＭＣ、カルシウムＣＭＣ、クロスカルメロースナトリウム；増量剤の例として挙げられるデンプンおよびまたカルボキシメチルデンプン、ヒドロキシルプロピルデンプン、加工デンプン；結晶セルロース、グリコール酸ナトリウムデンプン；アルギン酸もしくはアルギン酸ナトリウムなどのその塩、またはそれらの等価物およびそれらの任意の組合せが挙げられる。
【００８８】
また、前記のような抗レトロウイルス薬、例えば、少なくとも１種のインテグラーゼ阻害剤および少なくとも１種の抗レトロウイルス剤または抗ＨＩＶ剤と、少なくとも１種の水溶性および／または水膨潤性および／または水不溶性ポリマーまたはそれらの組合せならびに場合により１以上の薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる熱溶融押出医薬組成物も提供される。
【００８９】
本発明の医薬組成物に使用可能な水溶性ポリマーとしては、限定されるものではないが、Ｎ−ビニルラクタムのホモポリマーおよびコポリマー、特にホモポリマー、およびＮ−ビニルピロリドン、例えば、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）のコポリマー、ＰＶＰと酢酸ビニルとのコポリマー、Ｎ−ビニルピロリドンと酢酸ビニルとのコポリマー（Ｃｏｐｏｖｉｄｏｎｅ）またはＮ−ビニルピロリドンとプロピオン酸ビニルのコポリマー、マルトデキストリンの銘柄などのデキストリン、セルロースエステルおよびセルロースエーテル、高分子ポリアルキレンオキシド（例えば、ポリエチレンオキシドおよびポリプロピレンオキシド）、ならびにエチレンオキシド、プロピレンオキシドのコポリマー、ならびにそれらの混合物が含まれる。
【００９０】
本発明の医薬組成物に使用可能な水不溶性ポリマーとしては、限定されるものではないが、アクリル系コポリマー、例えば、Eudragit E100またはEudragit EPO、Eudragit L30D-55、Eudragit FS30D、Eudragit RL30D、Eudragit RS30D、Eudragit NE30D、Acryl-Eze；ポリ酢酸ビニル、例えば、Kollicoat SR 30D；セルロース誘導体、例えば、エチルセルロース、セルロースアセテート、例えば、Surelease、Aquacoat ECDおよびAquacoat CPD、ならびにそれらの混合物が含まれる。
【００９１】
本発明の医薬組成物に使用可能な水膨潤性ポリマーとしては、限定されるものではないが、ポリエチレンオキシド；ポリ（ヒドロキシアルキルメタクリレート）；低アセタール残基を有し、グリオキサール、ホルムアルデヒドまたはグルタルアルデヒドと架橋し、２００〜３０，０００の重合度を有するポリ（ビニル）アルコール；メチルセルロースと架橋寒天とカルボキシメチルセルロースとの混合物；酸性カルボキシポリマーであるCarbopol（商標）カルボマー；Cyanamer（商標）ポリアクリルアミド；架橋水膨潤性インデン−マレイン酸無水物ポリマー；Goodrich（商標）ポリアクリル酸；デンプングラフトコポリマー；ジエステル架橋ポリグルカンなどの縮合グルコース単位から構成されるAqua Keeps（商標）アクリレートポリマー多糖など；Amberlite（商標）イオン交換樹脂；Explotab（商標）グリコール酸ナトリウムデンプン；Ac-Di-Sol（商標）クロスカルメロースナトリウムまたはそれらの混合物が含まれる。
【００９２】
１以上の任意の薬学的に許容可能な賦形剤としては、可塑剤を含み得る。
【００９３】
可塑剤はポリマー溶融体の粘度を小さくし、それにより、溶融押出しの際の処理温度および押出機のトルクの引き下げを可能とする。可塑剤はさらにポリマーのガラス転移温度を引き下げる。
【００９４】
本発明の医薬組成物に使用可能な可塑剤としては、限定されるものではないが、ポリソルベート、例えば、モノラウリン酸ソルビタン（Ｓｐａｎ  ２０）、モノパルミチン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン、モノイソステアリン酸ソルビタン；クエン酸エステル型可塑剤、例えば、クエン酸トリエチル、クエン酸フタル酸；プロピレングリコール；グリセリン；ポリエチレングリコール（低および高分子量）；トリアセチン；セバシン酸ジブチル、セバシン酸トリブチル；酒石酸ジブチル、フタル酸ジブチル、パルミトステアリン酸グリセロールおよびそれらの混合物が含まれる。
【００９５】
本医薬組成物は、本発明による少なくとも１種のインテグラーゼ阻害剤、少なくとも１種の抗レトロウイルス剤または抗ＨＩＶ剤を他の好適な薬学的に許容可能な賦形剤、例えば、甘味剤、ビヒクル／湿潤剤、緩衝剤、着色剤、香味剤、保存剤、増強／増粘剤などまたはそれらの組合せと混合することによって調製され得る。
【００９６】
本発明の医薬組成物は、少なくとも１種のインテグラーゼ阻害剤、少なくとも１種の抗レトロウイルス剤または抗ＨＩＶ剤を個別にまたは組み合わせて、場合により１以上の薬学的に許容可能な賦形剤と混合することによって調製され得る。このブレンドに造粒または直接圧縮を施して顆粒を得ることができる。
【００９７】
本発明による医薬組成物は、限定されるものではないが、直接圧縮、湿式造粒、回転圧縮、乾式造粒、溶融造粒、溶融押出し、噴霧乾燥、溶液蒸発またはそれらの組合せを含む、当技術分野で公知の種々の技術または方法によって調製され得る。
【００９８】
当業者には、上述の技術は単独で、またはそれらを組み合わせて使用可能であることが認識されるであろう。
【００９９】
本発明の医薬組成物は、回転圧縮によって加工することができる。
【０１００】
この方法は、少なくとも１種のインテグラーゼ阻害剤、少なくとも１種の抗レトロウイルス剤または抗ＨＩＶ剤と場合により１以上の賦形剤を篩い、乾式混合すること、その後、圧縮し、サイズ分画して顆粒を得ることを含んでなる。
【０１０１】
この方法はさらに、顆粒を滑沢化すること、および滑沢化された顆粒を圧縮して単層錠剤、二層／多層錠剤もしくはミニ錠剤を形成するか；または滑沢化された顆粒をゼラチン硬カプセルもしくはサシェに充填することを含んでなる。
【０１０２】
本発明による医薬組成物はまた、場合によりコーティング、すなわち、シールコーティングまたはフィルムコーティングしてもよい。好ましくは、医薬組成物は、シールコーティングした後にフィルムコーティングしてもよい。
【０１０３】
本医薬組成物は、限定されるものではないが、レディカラーミックスシステム（例えば、オパドライ（商標）カラーミックスシステム）およびポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールコポリマーおよびポリビニルアルコールでフィルムコーティングしてよい。
【０１０４】
本抗レトロウイルス医薬組成物は、ポリマー材料、例えば、限定されるものではないが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ  ６  ＣＰＳ、またはＨＰＭＣ  ６  ＣＰＳ〜ＨＰＭＣ  １５ＣＰＳ等級）、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒプロメロース、アラビアガム、ゼラチン、およびポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールコポリマーおよびポリビニルアルコールなど、またはそれらの組合せを用い、シールコーティングの後にフィルムコーティングしてよい。
【０１０５】
本発明の医薬組成物は小児患者用に処方可能であり、小児患者の許容性という観点から、単糖類、二糖類、多糖類および糖アルコール、限定されるものではないが、アラビノース、ラクトース、デキストロース、スクロース、フルクトース、マルトース、マンニトール、エリトリトール、ソルビトール、キシリトール、ラクチトール、粉末セルロース、微晶質セルロース、精製糖およびそれらの誘導体など、またはそれらの組合せを含む糖類を含んでなる好適な充填剤を本抗レトロウイルス医薬組成物に配合することができる。
【０１０６】
従って、本発明の医薬組成物には、限定されるものではないが、クエン酸、酒石酸、乳酸、オレンジパーマシール、ストロベリークリームフレーバーまたはその他の天然矯味矯臭剤などの好適な薬学的に許容可能な矯味矯臭剤（flavourant）、および限定されるものではないが、アスパルテームなどの甘味剤、またはそれらの組合せをさらに配合することができる。
【０１０７】
本発明による医薬組成物には、限定されるものではないが、赤色酸化鉄および黄色酸化鉄などの好適な薬学的に許容可能な着色剤をさらに配合することができる。
【０１０８】
本発明による医薬組成物はまた、ナノサイズ形態の有効成分を含んでなってもよい。言い換えれば、少なくとも１種のインテグラーゼ阻害剤および／または少なくとも１種の抗レトロウイルス剤または抗ＨＩＶ剤は、ナノサイズ粒子の形態であってもよい。好ましくは、これらの有効医薬成分は、約２０００ｎｍ未満、好ましくは約１０００ｎｍ未満の平均粒径を有する。
【０１０９】
疎水性のまたは水溶性の低い薬物のナノ化は一般に、化学的沈殿（ボトムアップ技術）または崩壊（トップダウン技術）のいずれかによる薬物ナノ結晶の作製を含む。種々の方法が疎水性のまたは水溶性の低い薬物の粒径縮小に利用可能である[Huabing Chen et al., discusses the various methods to develop nano-formulations in “Nanonization strategies for poorly water-soluble drugs,” Drug Discovery Today, Volume 00, Number 00, March 2010]。
【０１１０】
ナノサイズ化は、粒子の表面積の露出を増し、溶解速度を高める。
【０１１１】
本発明のナノ粒子は、限定されるものではないが、粉砕、沈殿、高圧ホモジナイゼーション、噴霧凍結乾燥、超臨界流体技術、ダブルエマルションまたは溶媒蒸発、ノンウエッティング鋳型での粒子複製、熱凝縮、超音波処理および噴霧乾燥などの方法のいずれによって得てもよい。
【０１１２】
ナノ粉砕薬物は、少なくとも１種の表面安定剤、少なくとも１種の増粘剤および少なくとも１種のポリマーとともに薬物をナノ粉砕することにより得られる。
【０１１３】
本発明は、レトロウイルスにより引き起こされる疾患、特に、後天性免疫不全症候群またはＨＩＶ感染の防止、治療または予防方法であって、実質的に上記に記載されているような抗レトロウイルス医薬組成物を投与することを含んでなる方法を提供する。さらに、本発明により、実質的に上記に記載されているようなものを含んでなる抗レトロウイルス医薬組成物に応答する、またはそれを投与することにより防止、改善もしくは排除される障害または病態の治療に使用するための、実質的に上記に記載されているような抗レトロウイルス組成物が提供される。
【０１１４】
本発明はまた、実施例を参照して実質的に本明細書に記載されているような医薬組成物を提供する。
【実施例】
【０１１５】
以下の実施例は単に本発明の例示を目的とし、本発明の範囲を限定することを何ら意図するものではない。
実施例１
製造処方
【０１１６】
【表１】
2015534973.tif 000002
【０１１７】
【表２】
2015534973.tif 000003
【０１１８】
製造法：
１．各パートの総ての材料を、別個に篩い、乾燥混合した。
２．篩った材料を圧縮し、一定のサイズとし、各パートの遊離流動性顆粒を得た。
３．工程２で得られた各パートの顆粒をクロスカルメロースナトリウムとブレンドし、予め篩ったステアリン酸マグネシウムで滑沢化した後、圧縮して二層錠剤とした。
４．前記二層錠剤を、オパドライ（商標）分散物を用いてフィルムコーティングした。
【０１１９】
実施例２：
製造処方：
【０１２０】
【表３】
2015534973.tif 000004
【０１２１】
【表４】
2015534973.tif 000005
【０１２２】
製造法：
１．各パートの総ての材料を、別個に篩い、乾燥混合した。
２．篩った材料を圧縮し、一定のサイズとし、各パートの遊離流動性顆粒を得た。
３．工程２で得られた各パートの顆粒をクロスカルメロースナトリウムとブレンドし、予め篩ったステアリン酸マグネシウムで滑沢化した後、圧縮して二層錠剤とした。
４．前記二層錠剤を、オパドライ（商標）分散物を用いてフィルムコーティングした。
【０１２３】
実施例３：
製造処方：
【０１２４】
【表５】
2015534973.tif 000006
【０１２５】
【表６】
2015534973.tif 000007
【０１２６】
製造法：
１．各パートの総ての材料を、別個に篩い、乾燥混合した。
２．篩った材料を圧縮し、一定のサイズとし、各パートの遊離流動性顆粒を得た。
３．工程２で得られた各パートの顆粒をクロスカルメロースナトリウムとブレンドし、予め篩ったステアリン酸マグネシウムで滑沢化した後、圧縮して二層錠剤とした。
４．前記二層錠剤を、オパドライ（商標）分散物を用いてフィルムコーティングした。
【０１２７】
実施例４：
製造処方：
【０１２８】
【表７】
2015534973.tif 000008
【０１２９】
製造法：
１．各パートの総ての材料を、別個に篩い、乾燥混合した。
２．篩った材料を圧縮し、一定のサイズとし、各パートの遊離流動性顆粒を得た。
３．工程２で得られた各パートの顆粒をクロスカルメロースナトリウムとブレンドし、予め篩ったステアリン酸マグネシウムで滑沢化した後、圧縮して二層錠剤とした。
４．前記二層錠剤を、オパドライ（商標）分散物を用いてフィルムコーティングした。
【０１３０】
実施例５：
製造処方：
【０１３１】
【表８】
2015534973.tif 000009
【０１３２】
製造法：
１．各パートの総ての材料を、別個に篩い、乾燥混合した。
２．篩った材料を圧縮し、一定のサイズとし、各パートの遊離流動性顆粒を得た。
３．工程２で得られた各パートの顆粒をクロスカルメロースナトリウムとブレンドし、予め篩ったステアリン酸マグネシウムで滑沢化した後、圧縮して二層錠剤とした。
４．前記二層錠剤を、オパドライ（商標）分散物を用いてフィルムコーティングした。
【０１３３】
実施例６：
製造処方：
【０１３４】
【表９】
2015534973.tif 000010
【０１３５】
製造法：
１．各パートの総ての材料を、別個に篩い、乾燥混合した。
２．篩った材料を圧縮し、一定のサイズとし、各パートの遊離流動性顆粒を得た。
３．工程２で得られた各パートの顆粒をステアリン酸マグネシウムとともに予め篩った後、圧縮して二層錠剤とした。
４．前記二層錠剤を、オパドライ（商標）分散物を用いてフィルムコーティングした。
【０１３６】
実施例７
製造処方：
【０１３７】
【表１０】
2015534973.tif 000011
【０１３８】
製造法：
１．各パートの総ての材料を、別個に篩い、乾燥混合した。
２．ヒプロメロースを精製水に加えることにより結合剤溶液を作製した。
３．工程２の結合剤溶液をドライミックス上に噴霧することにより顆粒を作製した。
４．得られた顆粒を一定のサイズにし、コロイド状二酸化ケイ素、微晶質セルロースおよびクロスカルメロースナトリウムとブレンドし、さらにステアリン酸マグネシウムで滑沢化した。
５．工程４で滑沢化した顆粒を圧縮して錠剤を形成した後、オパドライ（商標）分散物でフィルムコーティングした。
【０１３９】
実施例８：
製造処方：
【０１４０】
【表１１】
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【０１４１】
製造法：
１．各パートの総ての材料を、別個に篩い、乾燥混合した。
２．ヒプロメロースを精製水に加えることにより結合剤溶液を作製した。
３．工程２の結合剤溶液をドライミックス上に噴霧することにより顆粒を作製した。
４．得られた顆粒を一定のサイズにし、コロイド状二酸化ケイ素、微晶質セルロースとブレンドし、さらにステアリン酸マグネシウムで滑沢化した。
５．工程４で滑沢化した顆粒を圧縮して錠剤を形成した後、オパドライ（商標）分散物でフィルムコーティングした。
【０１４２】
実施例９：
製造処方：
【０１４３】
【表１２】
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【０１４４】
製造法：
１．各パートの総ての材料を、別個に篩い、乾燥混合した。
２．ヒプロメロースを精製水に加えることにより結合剤溶液を作製した。
３．工程２の結合剤溶液をドライミックス上に噴霧することにより顆粒を作製した。
４．得られた顆粒を一定のサイズにし、コロイド状二酸化ケイ素、微晶質セルロースとブレンドし、さらにステアリン酸マグネシウムで滑沢化した。
５．工程４で滑沢化した顆粒を圧縮して錠剤を形成した後、オパドライ（商標）分散物でフィルムコーティングした。
【０１４５】
当業者には、本発明の趣旨から逸脱することなく、本明細書に開示される発明に対して様々な置換および修正をなし得ることは容易に明らかとなろう。よって、本発明は好ましい実施形態および任意選択の特徴により具体的に開示されているが、本明細書に開示されている概念の修正および変形は当業者により使用可能であり、このような修正および変形は本発明の範囲内にあると見なされる。
【０１４６】
本明細書で使用される表現および用語は説明を目的とするものであって、限定と見なされるべきでないと理解される。本明細書において「含む」、「含んでなる」または「有する」およびそれらの変形は、その後に挙げられる項目およびその均等物ならびに付加的項目を包含することを意味する。
【０１４７】
本明細書および添付の特許請求の範囲で使用する場合、単数形「１つの(a)」、「１つの(an)」および「その(the)」は、文脈がそうではないことを明示しない限り、複数の指示物を含むことに留意しなければならない。よって、例えば、「ポリマー」という場合には、単一のポリマーならびに２以上の異なるポリマーを含み、「可塑剤」という場合には、単一の可塑剤または２以上の可塑剤の組合せを含む。
【国際調査報告】
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