(57)【要約】本発明は、式ＩＡの化合物を提供し、かつ式ＩＩＡ、ＩＩＩＡ、ＩＶＡ、またはＶＡの化合物も提供し、式中、ＨＹ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１４、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、およびＧ４は、本明細書に記載される通りである。これらの化合物は、ＶＰＳ３４および／またはＰＩ３Ｋの阻害剤であり、故に、増殖性、炎症性、または心血管障害の治療に有用である。本発明は、ＶＰＳ３４および／またはＰＩ３Ｋの阻害剤であり、故に、増殖性、炎症性、または心血管障害の治療に有用な化合物を提供する。2015503505.tif 000142【選択図】なし
2015503505.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩＡの化合物
【化１０１】
2015503505.tif 000115
またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
−Ｇ１−Ｇ２−Ｇ３−Ｇ４−が、−Ｎ＝Ｃ−Ｎ−ＣＲ３＝、＝ＣＲ３−Ｎ−Ｃ＝Ｎ−、＝Ｎ−Ｃ＝Ｃ−ＮＲ１４−、または−ＮＲ１４−Ｃ＝Ｃ−Ｎ＝であり、
Ｒ１４の各出現が、独立して、水素、シクロプロピル、またはＣ１〜６脂肪族から選択される任意に置換された基であり、
Ｒ３の各出現が、独立して、水素、−ＣＮ、ハロゲン、−Ｚ−Ｒ５、またはＣ１〜６脂肪族および３〜１０員脂環式から選択される任意に置換された基であり、
式中、Ｚが、任意に置換されたＣ１〜３アルキレン鎖、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ３ａ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ａ−、−Ｎ（Ｒ３ａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ３ａ）ＣＯ２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３ａ−、−Ｎ（Ｒ３ａ）Ｓ（Ｏ）２−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）−、−Ｎ（Ｒ３ａ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ａ−、−Ｎ（Ｒ３ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３ａ）−、または−ＯＣ（Ｏ）−から選択され、
Ｒ３ａが、水素または任意に置換されたＣ１〜４脂肪族であり、
Ｒ５が、水素、あるいはＣ１〜６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
Ｒ１が、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（ＮＲ４）Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＨＣＯＲ４、−ＮＨＳＯ２Ｒ４、−ＮＨＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＮＨＣＯＯＲ４、−ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＨ２ＯＲ４、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＨＳＯ２ＯＲ４、またはＣＹであり、ＣＹが、３〜７員脂環式；窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル；６〜１０員アリール；または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
式中、各Ｒ４が、水素、−ＯＨ、あるいはＣ１〜６脂肪族、３〜１０員脂環式、６〜１０員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基から独立して選択されるか、または
Ｒ４が、−Ｚ２−Ｒ６であり、
式中、Ｚ２が、任意に置換されたＣ１〜３アルキレン鎖、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ａ−、−Ｃ（ＮＨ）−、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４ａ−から選択され、
Ｒ４ａが、水素または任意に置換されたＣ１〜４脂肪族であり、
Ｒ６が、水素、−ＮＨ２、あるいはＣ１〜６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基であるか、または
Ｒ４の２つの出現が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜１個のさらなるヘテロ原子を有する任意に置換された４〜７員ヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ２が、水素、ハロ、あるいはＣ１〜６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、Ｒ２が、Ｒ２ａの１〜４つの出現で任意に置換され、Ｒ２ａの各出現が、独立して、−Ｒ１２ａ、−Ｔ２−Ｒ１２ｄ、−Ｔ２−Ｒ１２ａ、または−Ｖ２−Ｔ２−Ｒ１２ｄであり、
Ｒ１２ａの各出現が、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｒ１２ｃ、−Ｎ（Ｒ１２ｂ）２、−ＯＲ１２ｂ、−ＳＲ１２ｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２ｂ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１２ｂ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２ｂ）２、−Ｎ（Ｒ１２ｅ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２ｂ、−Ｎ（Ｒ１２ｅ）ＳＯ２Ｒ１２ｃ、−Ｎ（Ｒ１２ｅ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２ｂ、−Ｎ（Ｒ１２ｅ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２ｂ）２、もしくは−Ｎ（Ｒ１２ｅ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２ｂ）２、または任意に置換されたＣ１〜６脂肪族もしくはＣ１〜６ハロ脂肪族であり、
Ｒ１２ｂの各出現が、独立して、水素、あるいはＣ１〜６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基であるか、またはＲ１２ｂの２つの出現が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０〜１個のさらなるヘテロ原子を有する任意に置換された４〜７員ヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ１２ｃの各出現が、独立して、水素、あるいはＣ１〜６脂肪族、Ｃ１〜６ハロ脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
Ｒ１２ｄの各出現が、独立して、水素、あるいは３〜１０員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
Ｒ１２ｅの各出現が、独立して、水素または任意に置換されたＣ１〜６脂肪族基であり、
Ｖ２の各出現が、独立して、−Ｎ（Ｒ１２ｅ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２ｅ）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１２ｅ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２ｅ）−、−Ｎ（Ｒ１２ｅ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１２ｅ）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ１２ｅ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１２ｅ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２ｅ）−、−Ｎ（Ｒ１２ｅ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２ｅ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２ｅ）−Ｏ−であり、
Ｔ２が、任意に置換されたＣ１〜６アルキレン鎖であり、前記アルキレン鎖が、−Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１３）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｎ（Ｒ１３）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）−、−ＯＣ（Ｏ）−、もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−Ｏ−によって任意に中断されるか、またはＴ２もしくはその一部が、任意に置換された３〜７員脂環式またはヘテロシクリル環の一部を任意に形成し、Ｒ１３が、水素または任意に置換されたＣ１〜４脂肪族基であり、
ＨＹが、
【化１０２】
2015503505.tif 000116
から選択される基であり、
式中、
Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８の各出現が、独立して、−ＣＲ１０、−ＣＲ１０’、またはＮであるが、但し、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８の２つより多くの出現がＮではないことを条件とし、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、およびＹ８の各出現が、−ＣＲ１０であり、
Ｑ１およびＱ２の各出現が、独立して、Ｓ、Ｏ、または−ＮＲ９であり、
Ｘ４およびＸ５、Ｘ６およびＸ７、Ｘ７およびＸ８、Ｙ１および−ＮＲ９、Ｙ３および−ＮＲ９、またはＹ４およびＹ５の２つの隣接する出現が、それらが結合する原子と一緒になって、８〜１０個の環原子を有し、かつ窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する非置換融合ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基を形成してもよく、
Ｒ１０またはＲ１０’の各出現が、独立して、−Ｒ１０ｂ、−Ｖ１−Ｒ１０ｃ、−Ｔ１−Ｒ１０ｂ、または−Ｖ１−Ｔ１−Ｒ１０ｂであり、
式中、Ｖ１が、−ＮＲ１１−、−ＮＲ１１−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ１１−Ｃ（Ｓ）−、−ＮＲ１１−Ｃ（ＮＲ１１）−、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１−、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＮＲ１１Ｃ（Ｓ）Ｏ−、−ＮＲ１１Ｃ（Ｓ）ＮＲ１１−、−ＮＲ１１Ｃ（Ｓ）Ｓ−、−ＮＲ１１Ｃ（ＮＲ１１）Ｏ−、−ＮＲ１１Ｃ（ＮＲ１１）ＮＲ１１−、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｏ−、−ＳＯ２−、または−ＳＯ２ＮＲ１１−であり、
Ｒ１０ａの各出現が、独立して、水素、あるいはＣ１〜６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
Ｔ１が、任意に置換されたＣ１〜６アルキレン鎖であり、前記アルキレン鎖が、−Ｎ（Ｒ１１）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）−、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１１）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ１１ａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０ａ）−、−Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０ａ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）−Ｏ−によって任意に中断されるか、またはＴ１が、任意に置換された３〜７員脂環式またはヘテロシクリル環の一部を形成し、
Ｒ１０ｂの各出現が、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１１）２、−ＯＲ１０ａ、−ＳＲ１０ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ａ、−Ｎ（Ｒ１１）ＳＯ２Ｒ１０ａ、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０ａ、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、または−Ｎ（Ｒ１１）ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１）２、あるいはＣ１〜６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
Ｒ１０ｃの各出現が、独立して、水素、あるいはＣ１〜６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基であるか、または
Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂが、それらが結合する窒素原子と一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜１個のさらなるヘテロ原子を有する任意に置換された４〜７員ヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ１１の各出現が、独立して、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ａ、−ＣＯ２Ｒ１１ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１ａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１ａ）−ＯＲ１１ａ、−ＳＯ２Ｒ１１ａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１ａ）２、あるいはＣ１〜６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
式中、Ｒ１１ａの各出現が、独立して、水素、あるいはＣ１〜６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
Ｒ９の各出現が、独立して、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９ａ、−ＣＯ２Ｒ９ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９ｂ）２、−ＳＯ２Ｒ９ａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９ｂ）２、あるいはＣ１〜６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
式中、Ｒ９ａの各出現が、独立して、水素、あるいはＣ１〜６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
Ｒ９ｂの各出現が、独立して、水素、あるいはＣ１〜６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基であるか、またはＲ９ｂの２つの出現が、それらが結合する前記窒素原子と一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する３〜６員ヘテロシクリル、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基を形成するが、
但し、ＨＹが非融合基であるとき、ＨＹが、Ｒ１０またはＲ１０’の少なくとも１つの出現で置換されることを条件とし、Ｒ１０またはＲ１０’が、
−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、もしくは−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０ａ、または
式中、Ｖ１が−ＮＲ１１−であり、Ｔ１がＣ１〜Ｃ３アルキレン鎖であり、Ｒ１０ｂが、任意に置換された６〜１０員アリール環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリール環であるか、またはＶ１が−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１−であり、Ｔ１がＣ１〜Ｃ３アルキレン鎖であり、Ｒ１０ｂが−ＯＲ１０ａである、−Ｖ１−Ｔ１−Ｒ１０ｂ、または
式中、Ｖ１が−ＮＲ１１−であり、Ｒ１０ｃが窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリール環である、−Ｖ１−Ｒ１０ｃであり、
ＨＹおよびＲ１４上の置換基が、それらが結合する原子と一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０〜１個のさらなるヘテロ原子を有する任意に置換された４〜７員ヘテロシクリル環を形成するが、
但し、
ｋ）Ｒ３が水素であるとき、Ｒ１が
【化１０３】
2015503505.tif 000117
ではなく、式中、Ｒ’が、水素または−Ｃ（Ｏ）２ｔＢｕであり、
ｌ）Ｒ３が水素であるとき、Ｒ１が−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＳｉＭｅ３ではなく、
ｍ）Ｒ２が水素であり、Ｇ１およびＧ３が窒素であるとき、式ＩＡが互変異性型として存在せず、Ｇ１が水素で置換され、
ｎ）Ｒ３が水素またはＣＮであり、Ｒ２が水素であり、Ｒ１が２−クロロ−６−フルオロフェニルであるとき、ＨＹが
【化１０４】
2015503505.tif 000118
でもなく、式中、Ｒが任意に置換されたフェニル環であり、
ｏ）ＨＹが置換されたチアゾリル環であるとき、Ｒ１が置換されたピロリジニル環ではなく、
ｐ）Ｒ２もＲ３もいずれも水素であるとき、ＨＹが
【化１０５】
2015503505.tif 000119
ではなく、式中、Ｒが、−ＯＨまたは任意に置換されたフェニル環であり、
ｑ）ＨＹが
【化１０６】
2015503505.tif 000120
で置換されず、
ｒ）ＨＹが
【化１０７】
2015503505.tif 000121
であるとき、Ｒ１もＲ２もいずれもシクロプロピル環ではないことを条件とし、
ｓ）前記化合物が、
【化１０８−１】
2015503505.tif 000122
【化１０８−２】
2015503505.tif 000123
【化１０８−３】
2015503505.tif 000124
【化１０８−４】
2015503505.tif 000125
以外であることを条件とする、化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１がＣＹであり、ＣＹが
【化１０９】
2015503505.tif 000126
であり、
式中、
Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３がそれぞれ独立して、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＮＲ４’、またはＣＲ７であるが、但し、Ｘ１、Ｘ２、またはＸ３のうちの１つのみがＯまたはＳであってもよいことを条件とし、
Ｙ９が、窒素または炭素であり、
Ｇ１４が、ＣＲ７’、−Ｎ＝、または−ＮＲ４’−であり、
式中、Ｒ４’が、独立して、水素、−Ｚ２−Ｒ６、任意に置換されたＣ１〜６脂肪族、または任意に置換された３〜１０員脂環式であり、
式中、Ｚ２が、任意に置換されたＣ１〜３アルキレン鎖、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ａ−、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４ａ−であり、
Ｒ４ａが、水素または任意に置換されたＣ１〜４脂肪族であり、
Ｒ６が、水素、あるいはＣ１〜６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
Ｒ７およびＲ７’の各出現が、独立して、水素、−ＣＮ、ハロゲン、−ＮＨ２、−Ｚ３−Ｒ８、Ｃ１〜６脂肪族、または３〜１０員脂環式であり、
式中、Ｚ３が、任意に置換されたＣ１〜３アルキレン鎖、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ７ａ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ａ−、−Ｎ（Ｒ７ａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７ａ）ＣＯ２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７ａ−、−Ｎ（Ｒ７ａ）Ｓ（Ｏ）２−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ａ）−、−Ｎ（Ｒ７ａ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ａ−、−Ｎ（Ｒ７ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７ａ）−、または−ＯＣ（Ｏ）−から選択され、
Ｒ７ａが、水素または任意に置換されたＣ１〜４脂肪族であり、
Ｒ８が、水素、あるいはＣ１〜６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＣＹが
【化１１０】
2015503505.tif 000127
である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｙ９が炭素であり、Ｘ１が窒素であり、Ｇ１４がＮ（Ｒ４’）であり、Ｘ２およびＸ３がＣＨである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｙ９が炭素であり、Ｘ１およびＸ３が窒素であり、Ｇ１４がＮ（Ｒ４’）であり、Ｘ２がＣＨである、請求項３に記載の化合物。
【請求項６】
Ｙ９が炭素であり、Ｘ１およびＧ１４が窒素であり、Ｘ３がＮ（Ｒ４’）であり、Ｘ２がＣＨである、請求項３に記載の化合物。
【請求項７】
Ｙ９が炭素であり、Ｘ１およびＸ２が窒素であり、Ｇ１４がＮ（Ｒ４’）であり、Ｘ３がＣＨである、請求項３に記載の化合物。
【請求項８】
Ｙ９が炭素であり、Ｇ１４がＮ（Ｒ４’）であり、Ｘ３が窒素であり、Ｘ１およびＸ２がＣＨである、請求項３に記載の化合物。
【請求項９】
Ｙ９が炭素であり、Ｇ１４が窒素であり、Ｘ３がＮ（Ｒ４’）であり、Ｘ１およびＸ２がＣＨである、請求項３に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｙ９が炭素であり、Ｘ３が窒素であり、Ｘ２がＮ（Ｒ４’）であり、Ｘ１およびＧ１４がＣＨである、請求項３に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｙ９が炭素であり、Ｘ２が窒素であり、Ｇ１４がＮ（Ｒ４’）であり、Ｘ１およびＸ３がＣＨである、請求項３に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｙ９が炭素であり、Ｘ２がＮ（Ｒ４’）であり、Ｇ１４が窒素であり、Ｘ１およびＸ３がＣＨである、請求項３に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１がＣｙであり、Ｃｙが任意に置換された５〜６員ヘテロアリールまたはヘテロシクリル環である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｃｙが、
【化１１１】
2015503505.tif 000128
から選択され、Ｃｙが、Ｒ７またはＲ４’の１つ以上の出現で任意にさらに置換される、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１がＣｙであり、Ｃｙが任意に置換された６員アリール環である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１が、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−ＮＨＣＯＲ４、または−ＣＨ２ＯＲ４である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
ＨＹが、
【化１１２】
2015503505.tif 000129
から選択される、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
ＨＹが、
【化１１３】
2015503505.tif 000130
から選択され、
各融合ＨＹ基が非置換のものであり、
各非融合ＨＹ基が、Ｒ１０またはＲ１０’の１つ以上の出現で置換され、Ｒ１０またはＲ１０’の少なくとも１つの出現が、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ａ、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０ａ、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２であり、破線が、一重結合または二重結合を表す、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ１０ａが、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールで置換されたＣ１〜６脂肪族である、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
ＨＹが、
【化１１４−１】
2015503505.tif 000131
【化１１４−２】
2015503505.tif 000132
から選択され、
各融合ＨＹ基が非置換のものであり、
各非融合ＨＹ基が、Ｒ１０またはＲ１０’の１つ以上の出現で置換され、Ｒ１０またはＲ１０’の少なくとも１つの出現が、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ａ、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０ａ、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２であり、破線が、一重結合または二重結合を表す、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２１】
ＨＹが
【化１１５】
2015503505.tif 000133
であり、ＨＹが、Ｒ１０またはＲ１０’の１つ以上の出現で置換される、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
ＨＹが
【化１１６】
2015503505.tif 000134
であり、式中、Ｒ１０’が、水素、メチル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＲ１０ａ、ＣＯＲ１０ａであり、Ｒ１０が、ＮＨＣＯＲ１０ａまたは−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１０ａである、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ１０’が、水素、メチル、またはクロロである、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ１０’がメチルであり、Ｒ１０が−ＮＨＣＯＲ１０ａである、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ１０が−ＮＨＲ１１であり、式中、Ｒ１１が、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する任意に置換された５〜１０員ヘテロアリールである、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ２が、Ｒ２ａの１〜３つの出現で任意に置換された、６〜１０員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールである、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ２が、ハロゲン、Ｃ１〜３アルキル、−ＣＮ、Ｃ１〜３ハロアルキル、−（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ１２ｂ）２、−ＯＲ１２ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１２ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ１２ｂ、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１２ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２ｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１２ｂ）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２ｂ）２、または−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２ｂの１〜４つの独立した出現で任意に置換されたフェニル基であり、式中、ｐが、０〜３である、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ２が、ハロゲン、Ｃ１〜３アルキル、−ＣＮ、Ｃ１〜３ハロアルキル、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＣ１〜３アルキル、−ＯＣ１〜３ハロアルキル、−ＳＣ１〜３ハロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜３アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ１〜３アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｃ１〜３アルキル、または−Ｃ（Ｏ）Ｈの１〜４つの独立した出現で任意に置換されたフェニル基である、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ２が、ハロゲンの１つまたは２つの出現で置換されたフェニル基である、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ２が、３〜１０員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリルである、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ２が、Ｒ２ａの１つ以上の出現で任意に置換された、任意に置換されたＮ結合３、４、５、６、または７員ヘテロシクリル環である、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ２が、１つ以上のＣ１〜３アルキル基、−ＯＲ１２ｂ、または−ＮＲ１２ｂと任意に置換された、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ２が、Ｃ１〜６脂肪族であり、Ｒ２ａの各出現が、独立して、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２ｂ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１２ｂ）２、−Ｎ（Ｒ１２ｅ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２ｂ、または−Ｎ（Ｒ１２ｅ）ＳＯ２Ｒ１２ｃである、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ１が、ＣＹ、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＮＨＣＯＲ４、または−ＣＯＯＲ４であり、
Ｒ２が、任意に置換された６〜１０員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールであり、
ＨＹが、
【化１１７−１】
2015503505.tif 000135
【化１１７−２】
2015503505.tif 000136
から選択され、
各融合ＨＹ基が非置換のものであり、
各非融合ＨＹ基が、Ｒ１０またはＲ１０’の１つ以上の出現で置換され、Ｒ１０またはＲ１０’の少なくとも１つの出現が、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ａまたは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２であり、破線が、一重結合または二重結合を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項３５】
式ＩＩＡ：
【化１１８】
2015503505.tif 000137
の構造を有する請求項１〜３４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３６】
式ＩＩＩＡ：
【化１１９】
2015503505.tif 000138
の構造を有する請求項１〜３４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３７】
式ＩＶＡ：
【化１２０】
2015503505.tif 000139
の構造を有する請求項１〜３４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３８】
式ＶＡ：
【化１２１】
2015503505.tif 000140
の構造を有する請求項１〜３４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３９】
前記化合物が、
【表１０１】
2015503505.tif 000141
から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４０】
請求項１〜３９のいずれか１項に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
【請求項４１】
別の治療薬をさらに含む、請求項４０に記載の薬学的組成物。
【請求項４２】
患者における増殖性障害を治療する方法であって、前記患者に治療的に有効な量の請求項１〜３９のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項４３】
前記増殖性障害が、乳癌、膀胱癌、結腸癌、神経膠腫、神経膠芽腫、肺癌、肝細胞癌、胃癌、黒色腫、甲状腺癌、子宮内膜癌、腎臓癌、子宮頸癌、膵臓癌、食道癌、前立腺癌、脳癌、または卵巣癌である、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
患者における炎症性障害または心血管障害を治療する方法であって、前記患者に治療的に有効な量の請求項１〜３９のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項４５】
前記炎症性障害または心血管障害が、アレルギー／アナフィラキシー、急性および慢性炎症、リウマチ性関節炎、自己免疫障害、血栓症、高血圧症、心臓肥大、および心不全から選択される、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
患者におけるＶＰＳ３４またはＰＩ３Ｋ活性を阻害するための方法であって、治療的に有効な量の請求項１〜３９のいずれか１項に記載の化合物を含む組成物を投与することを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
本出願は、２０１１年１２月２３日出願の米国仮特許出願第６１／５７９，７１１号、２０１２年７月１６日出願の米国仮特許出願第６１／６７２，０３０号、および２０１２年１０月１９日出願の米国仮特許出願第６１／７１６，１７２号の優先権を主張する。
【０００２】
ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）は、イノシトール環の３’位のホスファチジルイノシトールをリン酸化する脂質キナーゼのファミリーである。ＰＩ３Ｋは、クラスＩＡ、ＩＢ、ＩＩ、およびＩＩＩを含む遺伝子のいくつかのクラスからなり、これらのクラスのうちのいくつかは、いくつかのアイソフォームを含有する（Ｅｎｇｅｌｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  ７：６０６−６１９（２００６）に概説される）。ＰＩ３Ｋが触媒ドメインおよび調節ドメインを含むヘテロ二量体としての役割を果たすという事実が、このファミリーの複雑性を増加させている。ＰＩ３Ｋファミリーは、脂質のより大きい群、およびホスファチジルイノシトール３−キナーゼ様キナーゼ（ＰＩＫＫ）として知られているセリン／トレオニンタンパク質キナーゼと構造的に関連しており、ＤＮＡ−ＰＫ、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ｍＴＯＲ、ＴＲＲＡＰ、およびＳＭＧ１も含む。
【０００３】
ＰＩ３Ｋは、受容体チロシンキナーゼによって媒介される様々な分裂促進シグナルの下流で活性化され、その後、細胞生存の向上、細胞周期の進行、細胞増殖、細胞代謝、細胞移動、および血管新生を含む、様々な生物学的成果を促進する（Ｃａｎｔｌｅｙ，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２９６：１６５５−５７（２００２）、Ｈｅｎｎｅｓｓｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ４：９８８−１００４（２００５）、Ｅｎｇｅｌｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  ７：６０６−６１９（２００６）に概説される）。したがって、ＰＩ３Ｋの過剰活性化は、癌、炎症、および心血管疾患を含む、いくつかの過剰増殖性、炎症性、または心血管障害に関連している。
【０００４】
ＰＩ３Ｋ自体（Ｈｅｎｎｅｓｓｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ４：９８８−１００４（２００５）、Ｂａｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｃａｎｃｅｒ  ５：９２１−９（２００５）に概説される）、ＲＡＳ（Ｄｏｗｎｗａｒｄ  Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｃａｎｃｅｒ  ３：１１−２２（２００３）に概説される）、および上流受容体チロシンキナーゼ（Ｚｗｉｃｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ８：１７−２３（２００２）に概説される）における活性化変異、ならびに腫瘍抑制因子ＰＴＥＮ（Ｃｕｌｌｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｃａｎｃｅｒ  ６：１８４−９２（２００６）に概説される）における不活性化変異を含む、恒常的なＰＩ３Ｋシグナル伝達をもたらすいくつかの遺伝子異常が存在する。これらの遺伝子クラスのそれぞれにおける変異は、発癌性であると証明されており、様々な癌によく見られる。
【０００５】
本発明において定義される分子は、ＰＩ３Ｋの活性を阻害し、故に、増殖性、炎症性、または心血管障害の治療に有用であり得る。本発明において定義される分子が治療効果を有し得るＰＩ３Ｋ経路変異が増殖性障害に関連している症例には、良性および悪性腫瘍、ならびに結腸癌（Ｓａｍｕｅｌｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３０４：５５４（２００４）、Ｋａｒａｋａｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ  ９４：４５５−５９（２００６）に概説される）、肝臓癌（Ｋａｒａｋａｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ  ９４：４５５−５９（２００６）に概説される）、腸癌（Ｈｅｎｎｅｓｓｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ４：９８８−１００４（２００５）に概説される）、胃癌（Ｓａｍｕｅｌｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３０４：５５４（２００４）、Ｋａｒａｋａｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ  ９４：４５５−５９（２００６）に概説される）、食道癌（Ｐｈｉｌｌｉｐｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ  １１８：２６４４−６（２００６））、膵臓癌（Ｄｏｗｎｗａｒｄ  Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｃａｎｃｅｒ  ３：１１−２２（２００３）に概説される）、皮膚癌（Ｈｅｎｎｅｓｓｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ４：９８８−１００４（２００５）に概説される）、前立腺癌（Ｈｅｎｎｅｓｓｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ４：９８８−１００４（２００５）に概説される）、肺癌（Ｓａｍｕｅｌｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３０４：５５４（２００４）、Ｋａｒａｋａｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ  ９４：４５５−５９（２００６）に概説される）、乳癌（Ｓａｍｕｅｌｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３０４：５５４（２００４）、Ｉｓａｋｏｆｆ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎ  Ｒｅｓ  ６５：１０９９２−１０００（２００５）、Ｋａｒａｋａｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ  ９４：４５５−５９（２００６）に概説される）、子宮内膜癌（Ｏｄａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎ  Ｒｅｓ  ６５：１０６６９−７３（２００５）、Ｈｅｎｎｅｓｓｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ４：９８８−１００４（２００５）に概説される）、頸癌（Ｈｅｎｎｅｓｓｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ４：９８８−１００４（２００５）に概説される）、卵巣癌（Ｓｈａｙｅｓｔｅｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  ２１：９９−１０２（１９９９）、Ｋａｒａｋａｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ  ９４：４５５−５９（２００６）に概説される）、精巣癌（Ｍｏｕｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇｅｎｅｓ  Ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅｓ  Ｃａｎｃｅｒ  ５：１０９−１８（１９９２）、Ｄｉ  Ｖｉｚｉｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ２４：１８８２−９４（２００５））、���液細胞癌（Ｋａｒａｋａｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ  ９４：４５５−５９（２００６）に概説される、Ｈｅｎｎｅｓｓｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ４：９８８−１００４（２００５））、膵臓癌（Ｄｏｗｎｗａｒｄ  Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｃａｎｃｅｒ  ３：１１−２２（２００３）に概説される）、甲状腺癌（Ｄｏｗｎｗａｒｄ  Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｃａｎｃｅｒ  ３：１１−２２（２００３）に概説される、Ｈｅｎｎｅｓｓｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ４：９８８−１００４（２００５）に概説される）、脳癌（Ｓａｍｕｅｌｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３０４：５５４（２００４）、Ｋａｒａｋａｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ  ９４：４５５−５９（２００６）に概説される）、膀胱癌（Ｌｏｐｅｚ−Ｋｎｏｗｌｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ６６：７４０１−７４０４（２００６）、Ｈｅｎｎｅｓｓｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ４：９８８−１００４（２００５））、腎臓癌（Ｄｏｗｎｗａｒｄ  Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｃａｎｃｅｒ  ３：１１−２２（２００３）に概説される）、および頭頸部癌（Ｅｎｇｅｌｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  ７：６０６−６１９（２００６）に概説される）を含むが、これらに限定されない様々な系統の癌が含まれる。
【０００６】
本発明において定義される分子が治療効果を有する異常なＰＩ３Ｋ経路シグナル伝達を有する障害の他のクラスには、アレルギー／アナフィラキシー（Ｒｏｍｍｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  ７：１９１−２０１（２００７）に概説される）、急性および慢性炎症（Ｒｕｃｋｌｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ５：９０３−１２（２００６）に概説される、Ｒｏｍｍｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  ７：１９１−２０１（２００７）に概説される）、リウマチ性関節炎（Ｒｏｍｍｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  ７：１９１−２０１（２００７）に概説される）、自己免疫障害（Ｒｕｃｋｌｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ５：９０３−１２（２００６）に概説される）、血栓症（Ｊａｃｋｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  １１：５０７−１４（２００５）、Ｒｕｃｋｌｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ５：９０３−１２（２００６）に概説される）、高血圧症（Ｒｕｃｋｌｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ５：９０３−１２（２００６）に概説される）、心臓肥大（Ｐｒｏｕｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ６３：４０３−１３（２００４）に概説される）、および心不全（Ｍｏｃａｎｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  １５０：８３３−８（２００７）に概説される）を含むが、これらに限定されない炎症性および心血管疾患が含まれる。
【０００７】
液胞タンパク質選別３４（ＶＰＳ３４）は、唯一のクラスＩＩＩのＰＩ３Ｋファミリーメンバーである。ＶＰＳ３４は、液胞、エンドソーム、多胞体、リソソーム、およびオートファゴソームを含む複数の細胞内小胞の形成および輸送において機能する（Ｂａｃｋｅｒ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｊ  ２００８、Ｙａｎ  ａｎｄ  Ｂａｃｋｅｒ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｊ  ２００７に概説される）。ＶＰＳ３４は、ＰｔｄＩｎｓをリン酸化してＰｔｄＩｎｓ３Ｐを形成することによってこれらの行動を実行し、小胞形成、伸長、および運動を促進するエフェクタータンパク質を含有する様々なＦＹＶＥおよびＰＸドメインの動員および局在化をもたらす。細胞レベルで、ＶＰＳ３４の阻害は、タンパク質選別およびオートファジーの欠損をもたらす。広く定義されるように、オートファジーとは、分解の標的とされる細胞成分を二重膜小胞内に封入することによって細胞が細胞成分を異化し、その後、それらがリソソームと融合する調整されたプロセスである。オートファジーは、栄養枯渇時に生じるのが最大の特徴であるが、複数の組織型の発生、免疫応答、神経凝集体の排除、および腫瘍抑制を含む、正常な細胞および組織の恒常性および機能にも関与する。小胞形成および運動における機能に加えて、ＶＰＳ３４は、いくつかのシグナル変換経路にも関与し得る（Ｂａｃｋｅｒ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｊ  ２００８に概説される）。ＶＰＳ３４がオートファジーを含む多くの重要な細胞過程において重要な役割を果たすことを考えると、ＶＰＳ３４の阻害剤は、癌、筋肉障害、神経変性、炎症性疾患、感染性疾患、および他の加齢に伴う病気を含むが、これらに限定されないいくつかの疾患において治療的用途を有し得る（Ｓｈｉｎｔａｎｉ  ａｎｄ  Ｋｌｉｏｎｓｋｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２００４、Ｋｏｎｄｏ  ｅｔ  ａｌ  Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｃａｎｃｅｒ  ２００５、Ｄｅｌｇａｔｏ  ｅｔ  ａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  Ｒｅｖ  ２００９に概説される）。
明らかに、特に増殖性、炎症性、または心血管障害を治療するための良好な治療特性を有する新規のＶＰＳ３４および／またはＰＩ３Ｋ阻害剤を提供することは有益であろう。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ｅｎｇｅｌｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  ７：６０６−６１９（２００６）
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
１．本発明の化合物の概要：
【００１０】
本発明は、ＶＰＳ３４および／またはＰＩ３Ｋの阻害剤であり、故に、増殖性、炎症性、または心血管障害の治療に有用な化合物を提供する。本発明の化合物は、式ＩＡ：
【化１】
2015503505.tif 000003
で表されるか、またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
−Ｇ１−Ｇ２−Ｇ３−Ｇ４−が、−Ｎ＝Ｃ−Ｎ−ＣＲ３＝、＝ＣＲ３−Ｎ−Ｃ＝Ｎ−、＝Ｎ−Ｃ＝Ｃ−ＮＲ１４−、または−ＮＲ１４−Ｃ＝Ｃ−Ｎ＝であり、
Ｒ１４の各出現が、独立して、水素、またはＣ１〜６脂肪族およびＣ１〜３シクロアルキルから選択される任意に置換された基であり、
Ｒ３の各出現が、独立して、水素、−ＣＮ、ハロゲン、−Ｚ−Ｒ５、またはＣ１〜６脂肪族および３〜１０員脂環式から選択される任意に置換された基であり、
式中、Ｚが、任意に置換されたＣ１〜３アルキレン鎖、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ３ａ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ａ−、−Ｎ（Ｒ３ａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ３ａ）ＣＯ２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３ａ−、−Ｎ（Ｒ３ａ）Ｓ（Ｏ）２−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）−、−Ｎ（Ｒ３ａ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ａ−、−Ｎ（Ｒ３ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３ａ）−、または−ＯＣ（Ｏ）−から選択され、
Ｒ３ａが、水素または任意に置換されたＣ１〜４脂肪族であり、
Ｒ５が、Ｃ１〜６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
Ｒ１が、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＨＣＯＲ４、−ＮＨＳＯ２Ｒ４、−ＮＨＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＮＨＣＯＯＲ４、−ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＳＯ２ＮＲ４２、−ＣＯＮＨＣ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＨＳＯ２ＯＲ４、またはＣＹであり、ＣＹが、３〜７員脂環式；窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル；５〜６員アリール；または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
式中、Ｒ４が、水素、−ＯＨ、あるいはＣ１〜６脂肪族、３〜１０員脂環式、６〜１０員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基であるか、または
Ｒ４が、−Ｚ２−Ｒ６であり、
式中、Ｚ２が、任意に置換されたＣ１〜３アルキレン鎖、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ａ−、−Ｃ（ＮＨ）−、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４ａ−から選択され、
Ｒ４ａが、水素または任意に置換されたＣ１〜４脂肪族であり、
Ｒ６が、水素、あるいはＣ１〜６脂肪族、−ＮＨ２、３〜１０員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基であるか、または
Ｒ４の２つの出現が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜１個のさらなるヘテロ原子を有する任意に置換された４〜７員ヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ２が、３〜１０員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、Ｒ２が、Ｒ２ａの１〜４つの出現で任意に置換され、Ｒ２ａの各出現が、独立して、−Ｒ１２ａ、−Ｔ２−Ｒ１２ｄ、−Ｔ２−Ｒ１２ａ、または−Ｖ２−Ｔ２−Ｒ１２ｄであり、
Ｒ１２ａの各出現が、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｒ１２ｃ、−Ｎ（Ｒ１２ｂ）２、−ＯＲ１２ｂ、−ＳＲ１２ｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２ｂ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１２ｂ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２ｂ）２、−Ｎ（Ｒ１２ｅ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２ｂ、−Ｎ（Ｒ１２ｅ）ＳＯ２Ｒ１２ｃ、−Ｎ（Ｒ１２ｅ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２ｂ、−Ｎ（Ｒ１２ｅ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２ｂ）２、もしくは−Ｎ（Ｒ１２ｅ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２ｂ）２であるか、またはＲ１２ｂの２つの出現が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０〜１個のさらなるヘテロ原子を有する任意に置換された４〜７員ヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ１２ｂの各出現が、独立して、水素、あるいはＣ１〜Ｃ６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
Ｒ１２ｃの各出現が、独立して、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
Ｒ１２ｄの各出現が、独立して、水素、あるいは３〜１０員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
Ｒ１２ｅの各出現が、独立して、水素または任意に置換されたＣ１〜６脂肪族基であり、
Ｖ２の各出現が、独立して、−Ｎ（Ｒ１２ｅ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２ｅ）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１２ｅ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２ｅ）−、−Ｎ（Ｒ１２ｅ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１２ｅ）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ１２ｅ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１２ｅ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２ｅ）−、−Ｎ（Ｒ１２ｅ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２ｅ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２ｅ）−Ｏ−であり、
Ｔ２が、任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキレン鎖であり、このアルキレン鎖が、−Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１３）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｎ（Ｒ１３）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）−、−ＯＣ（Ｏ）−、もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−Ｏ−によって任意に中断されるか、またはＴ２もしくはその一部が、任意に置換された３〜７員脂環式またはヘテロシクリル環の一部を任意に形成し、Ｒ１３が、水素または任意に置換されたＣ１〜４脂肪族基であり、
ＨＹが、
【化２】
2015503505.tif 000004
から選択される任意に置換された基であり、
式中、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８の各出現が、独立して、−ＣＲ１０またはＮであるが、但し、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８の１つより多くの出現がＮではなく、かつＣＲ１０の少なくとも２つの出現がＣＨであることを条件とし、
Ｑ１およびＱ２の各出現が、独立して、Ｓ、Ｏ、または−ＮＲ９であり、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、およびＹ８の各出現が、−ＣＲ１０であるか、または
Ｘ４およびＸ５、Ｘ６およびＸ７、Ｘ７およびＸ８、Ｙ１およびＱ１、Ｙ３およびＱ２、またはＹ４およびＹ５の２つの隣接する出現が、それらが結合する原子と一緒になって、５〜６員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリールから選択される任意に置換された融合基を形成し、
Ｒ１０が、−Ｒ１０ｂ、−Ｖ１−Ｒ１０ｃ、−Ｔ１−Ｒ１０ｂ、または−Ｖ１−Ｔ１−Ｒ１０ｂであり、
式中、Ｖ１が、−ＮＲ１１−、−ＮＲ１１−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ１１−Ｃ（Ｓ）−、−ＮＲ１１−Ｃ（ＮＲ１１）−、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１−、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＮＲ１１Ｃ（Ｓ）Ｏ−、−ＮＲ１１Ｃ（Ｓ）ＮＲ１１−、−ＮＲ１１Ｃ（Ｓ）Ｓ−、−ＮＲ１１Ｃ（ＮＲ１１）Ｏ−、−ＮＲ１１Ｃ（ＮＲ１１）ＮＲ１１−、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｏ−、−ＳＯ２−、または−ＳＯ２ＮＲ１１−であり、
Ｒ１０ａの各出現が、独立して、水素、あるいはＣ１〜６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
Ｔ１が、任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキレン鎖であり、このアルキレン鎖が、−Ｎ（Ｒ１１）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）−、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１１）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ１１ａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０ａ）−、−Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０ａ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）−Ｏ−によって任意に中断されるか、またはＴ１が、任意に置換された３〜７員脂環式またはヘテロシクリル環の一部を形成し、
Ｒ１０ｂの各出現が、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１１）２、−ＯＲ１０ａ、−ＳＲ１０ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ａ、−Ｎ（Ｒ１１）ＳＯ２Ｒ１０ａ、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０ａ、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、または−Ｎ（Ｒ１１）ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１）２、あるいはＣ１〜６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
Ｒ１０ｃの各出現が、独立して、水素、あるいはＣ１〜６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基であるか、または
Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂが、それらが結合する窒素原子と一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜１個のさらなるヘテロ原子を有する任意に置換された４〜７員ヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ１１の各出現が、独立して、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ａ、−ＣＯ２Ｒ１１ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１ａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１ａ）−ＯＲ１１ａ、−ＳＯ２Ｒ１１ａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１ａ）２、あるいはＣ１〜６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
式中、Ｒ１１ａの各出現が、独立して、水素、あるいはＣ１〜６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
Ｒ９の各出現が、独立して、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９ａ、−ＣＯ２Ｒ９ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９ｂ）２、−ＳＯ２Ｒ９ａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９ｂ）２、あるいはＣ１〜６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
式中、Ｒ９ａの各出現が、独立して、水素、あるいはＣ１〜６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
式中、Ｒ９ｂの各出現が、独立して、水素、あるいはＣ１〜６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基であるか、またはＲ９ｂの２つの出現が、それらが結合する前述の窒素原子と一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する３〜６員ヘテロシクリル、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基を形成し、
ＨＹおよびＲ１４上の置換基が、それらが結合する原子と一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０〜１個のさらなるヘテロ原子を有する任意に置換された４〜７員ヘテロシクリル環を形成するが、
但し、Ｒ１が、非置換フェニルでも、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、−ＣＦ３、またはハロゲンから選択される１つもしくは２つの基のみで置換されたフェニルでもないことを条件とし、
Ｒ１、Ｒ２、およびＨｙがすべて同時にピリジルであることはないが、
但し、
ａ）Ｈｙが非置換３−ピリジニルであり、Ｒ２が非置換フェニルであり、Ｒ１が−ＮＨＣＯＲ４であるとき、Ｒ４が任意に置換されたフェニルでもピリジニルでもなく、
ｂ）Ｈｙが任意に置換された３−ピリジニルであり、Ｒ２が任意に置換されたフェニルであり、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４であるとき、Ｒ４がエチルでもｔｅｒｔ−ブチルでもなく、
ｃ）Ｈｙが５−メチル−３−フェニル−４−イソオキサゾリルではなく、
ｄ）Ｒ１およびＲ２の一方がシクロプロピルであり、他方が任意に置換されたフェニルであり、Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４であるとき、Ｒ５が任意に置換されたピペリジニルではなく、Ｒ４がエチルではなく、
ｅ）Ｒ１もＲ２もいずれも、任意に置換された１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニルまたはＯ−ＣＨ２−フェニルで置換されたフェニル環ではなく、
ｆ）Ｒ１もＲ２もいずれも、インドリルから選択される非置換環でも、
【化３】
2015503505.tif 000005
から選択される任意に置換された環でもなく、
ｇ）Ｒ１およびＲ２が両方同時に任意に置換されたシクロプロピルではなく、
ｈ）Ｒ１およびＲ２が両方同時に任意に置換されたフェニルであるとき、Ｈｙが任意に置換されたキノリニルでもアクリジニルでもなく、
ｉ）Ｒ１が、任意に置換されたフェニル、−Ｃ（Ｏ）−フェニル、−ＮＨ−ＣＨ２−フェニル、もしくは−Ｏ−フェニルで置換されたフェニル環でも、キノリニル、ジベンゾフラン、ナフチル、ジベンゾチオフェンから選択される非置換環でも、インドリル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、もしくは
【化４】
2015503505.tif 000006
から選択される任意に置換された環でもなく、
ｊ）Ｒ１が、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｈ）（Ｒ２０）−フェニルで置換されたピリミジニルでもピリジニル環でもなく、式中、Ｒ２０が水素またはメチルであり、
ｋ）Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２１ではなく、式中、Ｒ２１が、チアゾール、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｈ）（Ｅｔ）−Ｒ２２、または−Ｃ（Ｈ）（Ｅｔ）−Ｒ２２であり、Ｒ２２がピリジニルまたはフェニルであり、
ｌ）Ｒ２が、任意に置換された−ＮＨ−ＣＨ２−ピリジニル、−ＮＨ−ＣＨ２−フェニル、−ＮＨ−ＣＨ２−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−フェニルで置換されたフェニル環ではなく、
ｍ）前述の化合物が、
【化５−１】
2015503505.tif 000007
【化５−２】
2015503505.tif 000008
【化５−３】
2015503505.tif 000009
【化５−４】
2015503505.tif 000010
【化５−５】
2015503505.tif 000011
以外であることを条件とする。
【００１１】
別の態様において、本発明の化合物は、式ＩＡ：
【化６】
2015503505.tif 000012
で表されるか、またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
−Ｇ１−Ｇ２−Ｇ３−Ｇ４−が、−Ｎ＝Ｃ−Ｎ−ＣＲ３＝、＝ＣＲ３−Ｎ−Ｃ＝Ｎ−、＝Ｎ−Ｃ＝Ｃ−ＮＲ１４−、または−ＮＲ１４−Ｃ＝Ｃ−Ｎ＝であり、
Ｒ１４の各出現が、独立して、水素、またはＣ１〜６脂肪族およびＣ１〜３シクロアルキルから選択される任意に置換された基であり、
Ｒ３の各出現が、独立して、水素、−ＣＮ、ハロゲン、−Ｚ−Ｒ５、またはＣ１〜６脂肪族および３〜１０員脂環式から選択される任意に置換された基であり、
式中、Ｚが、任意に置換されたＣ１〜３アルキレン鎖、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ３ａ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ａ−、−Ｎ（Ｒ３ａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ３ａ）ＣＯ２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３ａ−、−Ｎ（Ｒ３ａ）Ｓ（Ｏ）２−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）−、−Ｎ（Ｒ３ａ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ａ−、−Ｎ（Ｒ３ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３ａ）−、または−ＯＣ（Ｏ）−から選択され、
Ｒ３ａが、水素または任意に置換されたＣ１〜４脂肪族であり、
Ｒ５が、Ｃ１〜６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
Ｒ１が、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＨＣＯＲ４、−ＮＨＳＯ２Ｒ４、−ＮＨＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＮＨＣＯＯＲ４、−ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＳＯ２ＮＲ４２、−ＣＯＮＨＣ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＨＳＯ２ＯＲ４、またはＣＹであり、ＣＹが、３〜７員脂環式；窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル；５〜６員アリール；または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
式中、Ｒ４が、水素、−ＯＨ、あるいはＣ１〜６脂肪族、３〜１０員脂環式、６〜１０員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基であるか、または
Ｒ４が、−Ｚ２−Ｒ６であり、
式中、Ｚ２が、任意に置換されたＣ１〜３アルキレン鎖、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ａ−、−Ｃ（ＮＨ）−、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４ａ−から選択され、
Ｒ４ａが、水素または任意に置換されたＣ１〜４脂肪族であり、
Ｒ６が、水素、あるいはＣ１〜６脂肪族、−ＮＨ２、３〜１０員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基であるか、または
Ｒ４の２つの出現が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜１個のさらなるヘテロ原子を有する任意に置換された４〜７員ヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ２が、３〜１０員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、Ｒ２が、Ｒ２ａの１〜４つの出現で任意に置換され、Ｒ２ａの各出現が、独立して、−Ｒ１２ａ、−Ｔ２−Ｒ１２ｄ、−Ｔ２−Ｒ１２ａ、または−Ｖ２−Ｔ２−Ｒ１２ｄであり、
Ｒ１２ａの各出現が、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｒ１２ｃ、−Ｎ（Ｒ１２ｂ）２、−ＯＲ１２ｂ、−ＳＲ１２ｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２ｂ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１２ｂ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２ｂ）２、−Ｎ（Ｒ１２ｅ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２ｂ、−Ｎ（Ｒ１２ｅ）ＳＯ２Ｒ１２ｃ、−Ｎ（Ｒ１２ｅ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２ｂ、−Ｎ（Ｒ１２ｅ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２ｂ）２、もしくは−Ｎ（Ｒ１２ｅ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２ｂ）２であるか、またはＲ１２ｂの２つの出現が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０〜１個のさらなるヘテロ原子を有する任意に置換された４〜７員ヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ１２ｂの各出現が、独立して、水素、あるいはＣ１〜Ｃ６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
Ｒ１２ｃの各出現が、独立して、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
Ｒ１２ｄの各出現が、独立して、水素、あるいは３〜１０員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
Ｒ１２ｅの各出現が、独立して、水素または任意に置換されたＣ１〜６脂肪族基であり、
Ｖ２の各出現が、独立して、−Ｎ（Ｒ１２ｅ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２ｅ）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１２ｅ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２ｅ）−、−Ｎ（Ｒ１２ｅ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１２ｅ）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ１２ｅ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１２ｅ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２ｅ）−、−Ｎ（Ｒ１２ｅ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２ｅ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２ｅ）−Ｏ−であり、
Ｔ２が、任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキレン鎖であり、このアルキレン鎖が、−Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１３）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｎ（Ｒ１３）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）−、−ＯＣ（Ｏ）−、もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−Ｏ−によって任意に中断されるか、またはＴ２もしくはその一部が、任意に置換された３〜７員脂環式またはヘテロシクリル環の一部を任意に形成し、Ｒ１３が、水素または任意に置換されたＣ１〜４脂肪族基であり、
ＨＹが、
【化７】
2015503505.tif 000013
から選択される任意に置換された基であり、
式中、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８の各出現が、独立して、−ＣＲ１０またはＮであるが、但し、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８の１つより多くの出現がＮではなく、かつＣＲ１０の少なくとも２つの出現がＣＨであることを条件とし、
Ｑ１およびＱ２の各出現が、独立して、Ｓ、Ｏ、または−ＮＲ９であり、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、およびＹ８の各出現が、−ＣＲ１０であるか、または
Ｘ４およびＸ５、Ｘ６およびＸ７、Ｘ７およびＸ８、Ｙ１およびＱ１、Ｙ３およびＱ２、またはＹ４およびＹ５の２つの隣接する出現が、それらが結合する原子と一緒になって、５〜６員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリールから選択される任意に置換された融合基を形成し、
Ｒ１０が、−Ｒ１０ｂ、−Ｖ１−Ｒ１０ｃ、−Ｔ１−Ｒ１０ｂ、または−Ｖ１−Ｔ１−Ｒ１０ｂであり、
式中、Ｖ１が、−ＮＲ１１−、−ＮＲ１１−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ１１−Ｃ（Ｓ）−、−ＮＲ１１−Ｃ（ＮＲ１１）−、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１−、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＮＲ１１Ｃ（Ｓ）Ｏ−、−ＮＲ１１Ｃ（Ｓ）ＮＲ１１−、−ＮＲ１１Ｃ（Ｓ）Ｓ−、−ＮＲ１１Ｃ（ＮＲ１１）Ｏ−、−ＮＲ１１Ｃ（ＮＲ１１）ＮＲ１１−、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｏ−、−ＳＯ２−、または−ＳＯ２ＮＲ１１−であり、
Ｒ１０ａの各出現が、独立して、水素、あるいはＣ１〜６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
Ｔ１が、任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキレン鎖であり、このアルキレン鎖が、−Ｎ（Ｒ１１）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）−、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１１）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ１１ａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０ａ）−、−Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０ａ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）−Ｏ−によって任意に中断されるか、またはＴ１が、任意に置換された３〜７員脂環式またはヘテロシクリル環の一部を形成し、
Ｒ１０ｂの各出現が、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１１）２、−ＯＲ１０ａ、−ＳＲ１０ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ａ、−Ｎ（Ｒ１１）ＳＯ２Ｒ１０ａ、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０ａ、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、または−Ｎ（Ｒ１１）ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１）２、あるいはＣ１〜６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
Ｒ１０ｃの各出現が、独立して、水素、あるいはＣ１〜６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基であるか、または
Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂが、それらが結合する窒素原子と一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜１個のさらなるヘテロ原子を有する任意に置換された４〜７員ヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ１１の各出現が、独立して、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ａ、−ＣＯ２Ｒ１１ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１ａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１ａ）−ＯＲ１１ａ、−ＳＯ２Ｒ１１ａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１ａ）２、あるいはＣ１〜６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
Ｒ１１ａの各出現が、独立して、水素、あるいはＣ１〜６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
Ｒ９の各出現が、独立して、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９ａ、−ＣＯ２Ｒ９ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９ｂ）２、−ＳＯ２Ｒ９ａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９ｂ）２、あるいはＣ１〜６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
Ｒ９ａの各出現が、独立して、水素、あるいはＣ１〜６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
Ｒ９ｂの各出現が、独立して、水素、あるいはＣ１〜６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基であるか、またはＲ９ｂの２つの出現が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する３〜６員ヘテロシクリル、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基を形成し、
ＨＹおよびＲ１４上の置換基が、それらが結合する前述の原子と一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０〜１個のさらなるヘテロ原子を有する任意に置換された４〜７員ヘテロシクリル環を形成するが、
但し、Ｒ１が、非置換フェニルでも、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、−ＣＦ３、またはハロゲンから選択される１つもしくは２つの基のみで置換されたフェニルでもないことを条件とし、
Ｒ１、Ｒ２、およびＨｙがすべて同時にピリジルであることはないが、
但し、
ａ）Ｈｙが非置換３−ピリジニルであり、Ｒ２が非置換フェニルであり、Ｒ１が−ＮＨＣＯＲ４であるとき、Ｒ４が任意に置換されたフェニルでもピリジニルでもなく、
ｂ）Ｈｙが任意に置換された３−ピリジニルであり、Ｒ２が任意に置換されたフェニルであり、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４であるとき、Ｒ４がエチルでもｔｅｒｔ−ブチルでもなく、
ｃ）Ｈｙが５−メチル−３−フェニル−４−イソオキサゾリルではなく、
ｄ）Ｒ１およびＲ２の一方がシクロプロピルであり、他方が任意に置換されたフェニルであり、Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４であるとき、Ｒ５が任意に置換されたピペリジニルではなく、Ｒ４がエチルではなく、
ｅ）Ｒ１もＲ２もいずれも、任意に置換された１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニルまたはＯ−ＣＨ２−フェニルで置換されたフェニル環ではなく、
ｆ）Ｒ１もＲ２もいずれも、インドリルから選択される非置換環でも、
【化８】
2015503505.tif 000014
から選択される任意に置換された環でもなく、
ｇ）Ｒ１およびＲ２が両方同時に任意に置換されたシクロプロピルではなく、
ｈ）Ｒ１およびＲ２が両方同時に任意に置換されたフェニルであるとき、Ｈｙが任意に置換されたキノリニルでもアクリジニルでもなく、
ｉ）Ｒ１が、任意に置換されたフェニル、−Ｃ（Ｏ）−フェニル、−ＮＨ−ＣＨ２−フェニル、もしくは−Ｏ−フェニルで置換されたフェニル環でも、キノリニル、ジベンゾフラン、ナフチル、ジベンゾチオフェンから選択される非置換環でも、インドリル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、もしくは
【化９】
2015503505.tif 000015
から選択される任意に置換された環でもなく、
ｊ）Ｒ１が、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｈ）（Ｒ２０）−フェニルで置換されたピリミジニルでもピリジニル環でもなく、式中、Ｒ２０が水素またはメチルであり、
ｋ）Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２１ではなく、式中、Ｒ２１が、チアゾール、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｈ）（Ｅｔ）−Ｒ２２、または−Ｃ（Ｈ）（Ｅｔ）−Ｒ２２であり、Ｒ２２がピリジニルまたはフェニルであり、
ｌ）Ｒ２が、任意に置換された−ＮＨ−ＣＨ２−ピリジニル、−ＮＨ−ＣＨ２−フェニル、−ＮＨ−ＣＨ２−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−フェニルで置換されたフェニル環ではなく、
ｍ）前述の化合物が、
【化１０−１】
2015503505.tif 000016
【化１０−２】
2015503505.tif 000017
【化１０−３】
2015503505.tif 000018
【化１０−４】
2015503505.tif 000019
【化１０−５】
2015503505.tif 000020
【化１０−６】
2015503505.tif 000021
以外であることを条件とする。
【００１２】
別の態様において、本発明の化合物は、式ＩＡ：
【化１１】
2015503505.tif 000022
で表されるか、またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
−Ｇ１−Ｇ２−Ｇ３−Ｇ４−が、−Ｎ＝Ｃ−Ｎ−ＣＲ３＝、＝ＣＲ３−Ｎ−Ｃ＝Ｎ−、＝Ｎ−Ｃ＝Ｃ−ＮＲ１４−、または−ＮＲ１４−Ｃ＝Ｃ−Ｎ＝であり、
Ｒ１４の各出現が、独立して、水素、またはＣ１〜６脂肪族およびＣ１〜３シクロアルキルから選択される任意に置換された基であり、
Ｒ３の各出現が、独立して、水素、−ＣＮ、ハロゲン、−Ｚ−Ｒ５、またはＣ１〜６脂肪族および３〜１０員脂環式から選択される任意に置換された基であり、
式中、Ｚが、任意に置換されたＣ１〜３アルキレン鎖、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ３ａ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ａ−、−Ｎ（Ｒ３ａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ３ａ）ＣＯ２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３ａ−、−Ｎ（Ｒ３ａ）Ｓ（Ｏ）２−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）−、−Ｎ（Ｒ３ａ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ａ−、−Ｎ（Ｒ３ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３ａ）−、または−ＯＣ（Ｏ）−から選択され、
Ｒ３ａが、水素または任意に置換されたＣ１〜４脂肪族であり、
Ｒ５が、Ｃ１〜６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
Ｒ１が、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４１、−Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＨＣＯＲ４、−ＮＨＳＯ２Ｒ４、−ＮＨＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＮＨＣＯＯＲ４、−ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＳＯ２ＮＲ４２、−ＣＯＮＨＣ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＨＳＯ２ＯＲ４、またはＣＹであり、ＣＹが、３〜７員脂環式；窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル；５〜６員アリール；または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
式中、Ｒ４１が、Ｃ１〜６脂肪族、３〜１０員脂環式、６〜１０員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
式中、Ｒ４が、水素、−ＯＨ、あるいはＣ１〜６脂肪族、３〜１０員脂環式、６〜１０員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基であるか、または
Ｒ４が、−Ｚ２−Ｒ６であり、
式中、Ｚ２が、任意に置換されたＣ１〜３アルキレン鎖、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ａ−、−Ｃ（ＮＨ）−、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４ａ−から選択され、
Ｒ４ａが、水素または任意に置換されたＣ１〜４脂肪族であり、
Ｒ６が、水素、あるいはＣ１〜６脂肪族、−ＮＨ２、３〜１０員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基であるか、または
Ｒ４の２つの出現が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜１個のさらなるヘテロ原子を有する任意に置換された４〜７員ヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ２が、３〜１０員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、Ｒ２が、Ｒ２ａの１〜４つの出現で任意に置換され、Ｒ２ａの各出現が、独立して、−Ｒ１２ａ、−Ｔ２−Ｒ１２ｄ、−Ｔ２−Ｒ１２ａ、または−Ｖ２−Ｔ２−Ｒ１２ｄであり、
Ｒ１２ａの各出現が、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｒ１２ｃ、−Ｎ（Ｒ１２ｂ）２、−ＯＲ１２ｂ、−ＳＲ１２ｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２ｂ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１２ｂ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２ｂ）２、−Ｎ（Ｒ１２ｅ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２ｂ、−Ｎ（Ｒ１２ｅ）ＳＯ２Ｒ１２ｃ、−Ｎ（Ｒ１２ｅ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２ｂ、−Ｎ（Ｒ１２ｅ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２ｂ）２、もしくは−Ｎ（Ｒ１２ｅ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２ｂ）２であるか、またはＲ１２ｂの２つの出現が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０〜１個のさらなるヘテロ原子を有する任意に置換された４〜７員ヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ１２ｂの各出現が、独立して、水素、あるいはＣ１〜Ｃ６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
Ｒ１２ｃの各出現が、独立して、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
Ｒ１２ｄの各出現が、独立して、水素、あるいは３〜１０員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
Ｒ１２ｅの各出現が、独立して、水素または任意に置換されたＣ１〜６脂肪族基であり、
Ｖ２の各出現が、独立して、−Ｎ（Ｒ１２ｅ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２ｅ）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１２ｅ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２ｅ）−、−Ｎ（Ｒ１２ｅ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１２ｅ）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ１２ｅ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１２ｅ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２ｅ）−、−Ｎ（Ｒ１２ｅ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２ｅ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２ｅ）−Ｏ−であり、
Ｔ２が、任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキレン鎖であり、このアルキレン鎖が、−Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１３）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｎ（Ｒ１３）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）−、−ＯＣ（Ｏ）−、もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−Ｏ−によって任意に中断されるか、またはＴ２もしくはその一部が、任意に置換された３〜７員脂環式またはヘテロシクリル環の一部を任意に形成し、Ｒ１３が、水素または任意に置換されたＣ１〜４脂肪族基であり、
ＨＹが、
【化１２】
2015503505.tif 000023
から選択される任意に置換された基であり、
式中、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８の各出現が、独立して、−ＣＲ１０またはＮであるが、但し、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８の１つより多くの出現がＮではなく、かつＣＲ１０の少なくとも２つの出現がＣＨであることを条件とし、
Ｑ１およびＱ２の各出現が、独立して、Ｓ、Ｏ、または−ＮＲ９であり、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、およびＹ８の各出現が、−ＣＲ１０であるか、または
Ｘ４およびＸ５、Ｘ６およびＸ７、Ｘ７およびＸ８、Ｙ１およびＱ１、Ｙ３およびＱ２、またはＹ４およびＹ５の２つの隣接する出現が、それらが結合する原子と一緒になって、５〜６員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリールから選択される任意に置換された融合基を形成し、
Ｒ１０が、−Ｒ１０ｂ、−Ｖ１−Ｒ１０ｃ、−Ｔ１−Ｒ１０ｂ、または−Ｖ１−Ｔ１−Ｒ１０ｂであり、
式中、Ｖ１が、−ＮＲ１１−、−ＮＲ１１−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ１１−Ｃ（Ｓ）−、−ＮＲ１１−Ｃ（ＮＲ１１）−、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１−、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＮＲ１１Ｃ（Ｓ）Ｏ−、−ＮＲ１１Ｃ（Ｓ）ＮＲ１１−、−ＮＲ１１Ｃ（Ｓ）Ｓ−、−ＮＲ１１Ｃ（ＮＲ１１）Ｏ−、−ＮＲ１１Ｃ（ＮＲ１１）ＮＲ１１−、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｏ−、−ＳＯ２−、または−ＳＯ２ＮＲ１１−であり、
Ｒ１０ａの各出現が、独立して、水素、あるいはＣ１〜６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
Ｔ１が、任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキレン鎖であり、このアルキレン鎖が、−Ｎ（Ｒ１１）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）−、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１１）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ１１ａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０ａ）−、−Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０ａ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）−Ｏ−によって任意に中断されるか、またはＴ１が、任意に置換された３〜７員脂環式またはヘテロシクリル環の一部を形成し、
Ｒ１０ｂの各出現が、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１１）２、−ＯＲ１０ａ、−ＳＲ１０ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ａ、−Ｎ（Ｒ１１）ＳＯ２Ｒ１０ａ、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０ａ、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、または−Ｎ（Ｒ１１）ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１）２、あるいはＣ１〜６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
Ｒ１０ｃの各出現が、独立して、水素、あるいはＣ１〜６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基であるか、または
Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂが、それらが結合する窒素原子と一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜１個のさらなるヘテロ原子を有する任意に置換された４〜７員ヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ１１の各出現が、独立して、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ａ、−ＣＯ２Ｒ１１ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１ａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１ａ）−ＯＲ１１ａ、−ＳＯ２Ｒ１１ａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１ａ）２、あるいはＣ１〜６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
Ｒ１１ａの各出現が、独立して、水素、あるいはＣ１〜６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
Ｒ９の各出現が、独立して、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９ａ、−ＣＯ２Ｒ９ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９ｂ）２、−ＳＯ２Ｒ９ａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９ｂ）２、あるいはＣ１〜６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
Ｒ９ａの各出現が、独立して、水素、あるいはＣ１〜６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
Ｒ９ｂの各出現が、独立して、水素、あるいはＣ１〜６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基であるか、またはＲ９ｂの２つの出現が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する３〜６員ヘテロシクリル、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基を形成し、
ＨＹおよびＲ１４上の置換基が、それらが結合する原子と一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０〜１個のさらなるヘテロ原子を有する任意に置換された４〜７員ヘテロシクリル環を形成するが、
但し、Ｒ１が、非置換フェニルでも、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、−ＣＦ３、またはハロゲンから選択される１つもしくは２つの基のみで置換されたフェニルでもないことを条件とし、
Ｒ１、Ｒ２、およびＨｙがすべて同時にピリジルであることはないが、
但し、
ａ）Ｈｙが非置換３−ピリジニルであり、Ｒ２が非置換フェニルであり、Ｒ１が−ＮＨＣＯＲ４であるとき、Ｒ４が任意に置換されたフェニルでもピリジニルでもなく、
ｂ）Ｈｙが任意に置換された３−ピリジニルであり、Ｒ２が任意に置換されたフェニルであり、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４であるとき、Ｒ４がエチルでもｔｅｒｔ−ブチルでもなく、
ｃ）Ｈｙが５−メチル−３−フェニル−４−イソオキサゾリルではなく、
ｄ）Ｒ１およびＲ２の一方がシクロプロピルであり、他方が任意に置換されたフェニルであり、Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４であるとき、Ｒ５が任意に置換されたピペリジニルではなく、Ｒ４がエチルではなく、
ｅ）Ｒ１もＲ２もいずれも、任意に置換された１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニルまたはＯ−ＣＨ２−フェニルで置換されたフェニル環ではなく、
ｆ）Ｒ１もＲ２もいずれも、インドリルから選択される非置換環でも、
【化１３】
2015503505.tif 000024
から選択される任意に置換された環でもなく、
ｇ）Ｒ１およびＲ２が両方同時に任意に置換されたシクロプロピルではなく、
ｈ）Ｒ１およびＲ２が両方同時に任意に置換されたフェニルであるとき、Ｈｙが任意に置換されたキノリニルでもアクリジニルでもなく、
ｉ）Ｒ１が、任意に置換されたフェニル、−Ｃ（Ｏ）−フェニル、−ＮＨ−ＣＨ２−フェニル、もしくは−Ｏ−フェニルで置換されたフェニル環でも、キノリニル、ジベンゾフラン、ナフチル、ジベンゾチオフェンから選択される非置換環でも、インドリル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、もしくは
【化１４】
2015503505.tif 000025
から選択される任意に置換された環でもなく、
ｊ）Ｒ１が、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｈ）（Ｒ２０）−フェニルで置換されたピリミジニルでもピリジニル環でもなく、式中、Ｒ２０が水素またはメチルであり、
ｋ）Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２１ではなく、式中、Ｒ２１が、チアゾール、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｈ）（Ｅｔ）−Ｒ２２、または−Ｃ（Ｈ）（Ｅｔ）−Ｒ２２であり、Ｒ２２がピリジニルまたはフェニルであり、
ｌ）Ｒ２が、任意に置換された−ＮＨ−ＣＨ２−ピリジニル、−ＮＨ−ＣＨ２−フェニル、−ＮＨ−ＣＨ２−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−フェニルで置換されたフェニル環ではなく、
ｍ）前述の化合物が、
【化１５−１】
2015503505.tif 000026
【化１５−２】
2015503505.tif 000027
【化１５−３】
2015503505.tif 000028
【化１５−４】
2015503505.tif 000029
【化１５−５】
2015503505.tif 000030
以外であることを条件とする。
【００１３】
別の態様において、本発明の化合物は、式ＩＡ：
【化１６】
2015503505.tif 000031
で表されるか、またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
−Ｇ１−Ｇ２−Ｇ３−Ｇ４−が、−Ｎ＝Ｃ−Ｎ−ＣＲ３＝、＝ＣＲ３−Ｎ−Ｃ＝Ｎ−、＝Ｎ−Ｃ＝Ｃ−ＮＲ１４−、または−ＮＲ１４−Ｃ＝Ｃ−Ｎ＝であり、
Ｒ１４の各出現が、独立して、水素、またはＣ１〜６脂肪族およびＣ１〜３シクロアルキルから選択される任意に置換された基であり、
Ｒ３の各出現が、独立して、水素、−ＣＮ、ハロゲン、−Ｚ−Ｒ５、またはＣ１〜６脂肪族および３〜１０員脂環式から選択される任意に置換された基であり、
式中、Ｚが、任意に置換されたＣ１〜３アルキレン鎖、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ３ａ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ａ−、−Ｎ（Ｒ３ａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ３ａ）ＣＯ２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３ａ−、−Ｎ（Ｒ３ａ）Ｓ（Ｏ）２−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）−、−Ｎ（Ｒ３ａ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ａ−、−Ｎ（Ｒ３ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３ａ）−、または−ＯＣ（Ｏ）−から選択され、
Ｒ３ａが、水素または任意に置換されたＣ１〜４脂肪族であり、
Ｒ５が、Ｃ１〜６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
Ｒ１が、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＨＣＯＲ４、−ＮＨＳＯ２Ｒ４、−ＮＨＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＮＨＣＯＯＲ４、−ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＳＯ２ＮＲ４２、−ＣＯＮＨＣ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＨＳＯ２ＯＲ４、またはＣＹであり、ＣＹが、３〜７員脂環式；窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル；５〜６員アリール；または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
式中、Ｒ４が、水素、−ＯＨ、あるいはＣ１〜６脂肪族、３〜１０員脂環式、６〜１０員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基であるか、または
Ｒ４が、−Ｚ２−Ｒ６であり、
式中、Ｚ２が、任意に置換されたＣ１〜３アルキレン鎖、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ａ−、−Ｃ（ＮＨ）−、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４ａ−から選択され、
Ｒ４ａが、水素または任意に置換されたＣ１〜４脂肪族であり、
Ｒ６が、水素、あるいはＣ１〜６脂肪族、−ＮＨ２、３〜１０員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基であるか、または
Ｒ４の２つの出現が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜１個のさらなるヘテロ原子を有する任意に置換された４〜７員ヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ２が、３〜１０員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、Ｒ２が、Ｒ２ａの１〜４つの出現で任意に置換され、Ｒ２ａの各出現が、独立して、−Ｒ１２ａ、−Ｔ２−Ｒ１２ｄ、−Ｔ２−Ｒ１２ａ、または−Ｖ２−Ｔ２−Ｒ１２ｄであり、
Ｒ１２ａの各出現が、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｒ１２ｃ、−Ｎ（Ｒ１２ｂ）２、−ＯＲ１２ｂ、−ＳＲ１２ｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２ｂ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１２ｂ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２ｂ）２、−Ｎ（Ｒ１２ｅ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２ｂ、−Ｎ（Ｒ１２ｅ）ＳＯ２Ｒ１２ｃ、−Ｎ（Ｒ１２ｅ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２ｂ、−Ｎ（Ｒ１２ｅ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２ｂ）２、もしくは−Ｎ（Ｒ１２ｅ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２ｂ）２であるか、またはＲ１２ｂの２つの出現が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０〜１個のさらなるヘテロ原子を有する任意に置換された４〜７員ヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ１２ｂの各出現が、独立して、水素、あるいはＣ１〜Ｃ６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
Ｒ１２ｃの各出現が、独立して、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
Ｒ１２ｄの各出現が、独立して、水素、あるいは３〜１０員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
Ｒ１２ｅの各出現が、独立して、水素または任意に置換されたＣ１〜６脂肪族基であり、
Ｖ２の各出現が、独立して、−Ｎ（Ｒ１２ｅ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２ｅ）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１２ｅ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２ｅ）−、−Ｎ（Ｒ１２ｅ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１２ｅ）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ１２ｅ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１２ｅ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２ｅ）−、−Ｎ（Ｒ１２ｅ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２ｅ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２ｅ）−Ｏ−であり、
Ｔ２が、任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキレン鎖であり、このアルキレン鎖が、−Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１３）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｎ（Ｒ１３）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）−、−ＯＣ（Ｏ）−、もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−Ｏ−によって任意に中断されるか、またはＴ２もしくはその一部が、任意に置換された３〜７員脂環式またはヘテロシクリル環の一部を任意に形成し、Ｒ１３が、水素または任意に置換されたＣ１〜４脂肪族基であり、
ＨＹが、
【化１７】
2015503505.tif 000032
から選択される任意に置換された基であり、
式中、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８の各出現が、独立して、−ＣＲ１０またはＮであるが、但し、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８の１つより多くの出現がＮではなく、かつＣＲ１０の少なくとも２つの出現がＣＨであることを条件とし、
Ｑ１およびＱ２の各出現が、独立して、Ｓ、Ｏ、または−ＮＲ９であり、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、およびＹ８の各出現が、−ＣＲ１０であるか、または
Ｘ４およびＸ５、Ｘ６およびＸ７、Ｘ７およびＸ８、Ｙ１およびＱ１、Ｙ３およびＱ２、またはＹ４およびＹ５の２つの隣接する出現が、それらが結合する原子と一緒になって、５〜６員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリールから選択される任意に置換された融合基を形成し、
Ｒ１０が、−Ｒ１０ｂ、−Ｖ１−Ｒ１０ｃ、−Ｔ１−Ｒ１０ｂ、または−Ｖ１−Ｔ１−Ｒ１０ｂであり、
式中、Ｖ１が、−ＮＲ１１−、−ＮＲ１１−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ１１−Ｃ（Ｓ）−、−ＮＲ１１−Ｃ（ＮＲ１１）−、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１−、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＮＲ１１Ｃ（Ｓ）Ｏ−、−ＮＲ１１Ｃ（Ｓ）ＮＲ１１−、−ＮＲ１１Ｃ（Ｓ）Ｓ−、−ＮＲ１１Ｃ（ＮＲ１１）Ｏ−、−ＮＲ１１Ｃ（ＮＲ１１）ＮＲ１１−、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｏ−、−ＳＯ２−、または−ＳＯ２ＮＲ１１−であり、
Ｒ１０ａの各出現が、独立して、水素、あるいはＣ１〜６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
Ｔ１が、任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキレン鎖であり、このアルキレン鎖が、−Ｎ（Ｒ１１）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）−、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１１）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ１１ａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０ａ）−、−Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０ａ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）−Ｏ−によって任意に中断されるか、またはＴ１が、任意に置換された３〜７員脂環式またはヘテロシクリル環の一部を形成し、
Ｒ１０ｂの各出現が、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１１）２、−ＯＲ１０ａ、−ＳＲ１０ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ａ、−Ｎ（Ｒ１１）ＳＯ２Ｒ１０ａ、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０ａ、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、または−Ｎ（Ｒ１１）ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１）２、あるいはＣ１〜６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
Ｒ１０ｃの各出現が、独立して、水素、あるいはＣ１〜６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基であるか、または
Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂが、それらが結合する窒素原子と一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜１個のさらなるヘテロ原子を有する任意に置換された４〜７員ヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ１１の各出現が、独立して、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ａ、−ＣＯ２Ｒ１１ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１ａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１ａ）−ＯＲ１１ａ、−ＳＯ２Ｒ１１ａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１ａ）２、あるいはＣ１〜６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
Ｒ１１ａの各出現が、独立して、水素、あるいはＣ１〜６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
Ｒ９の各出現が、独立して、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９ａ、−ＣＯ２Ｒ９ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９ｂ）２、−ＳＯ２Ｒ９ａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９ｂ）２、あるいはＣ１〜６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
Ｒ９ａの各出現が、独立して、水素、あるいはＣ１〜６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
Ｒ９ｂの各出現が、独立して、水素、あるいはＣ１〜６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基であるか、またはＲ９ｂの２つの出現が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する３〜６員ヘテロシクリル、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基を形成し、
ＨＹおよびＲ１４上の置換基が、それらが結合する原子と一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０〜１個のさらなるヘテロ原子を有する任意に置換された４〜７員ヘテロシクリル環を形成するが、
但し、Ｒ１が任意に置換されたフェニルではないことを条件とし、
Ｒ１、Ｒ２、およびＨｙがすべて同時にピリジルであることはないが、
但し、
ａ）Ｈｙが非置換３−ピリジニルであり、Ｒ２が非置換フェニルであり、Ｒ１が−ＮＨＣＯＲ４であるとき、Ｒ４が任意に置換されたフェニルでもピリジニルでもなく、
ｂ）Ｈｙが任意に置換された３−ピリジニルであり、Ｒ２が任意に置換されたフェニルであり、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４であるとき、Ｒ４がエチルでもｔｅｒｔ−ブチルでもなく、
ｃ）Ｈｙが５−メチル−３−フェニル−４−イソオキサゾリルではなく、
ｄ）Ｒ１の一方がシクロプロピルであり、Ｒ２が任意に置換されたフェニルであり、Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４であるとき、Ｒ５が任意に置換されたピペリジニルではなく、Ｒ４がエチルではなく、
ｅ）Ｒ２が、任意に置換された１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニルまたはＯ−ＣＨ２−フェニルで置換されたフェニル環ではなく、
ｆ）Ｒ１もＲ２もいずれも、インドリルから選択される非置換環でも、
【化１８】
2015503505.tif 000033
から選択される任意に置換された環でもなく、
ｇ）Ｒ１およびＲ２が両方同時に任意に置換されたシクロプロピルではなく、
ｈ）Ｒ１が、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｈ）（Ｒ２０）−フェニルで置換されたピリミジニルでもピリジニル環でもなく、式中、Ｒ２０が水素またはメチルであり、
ｉ）Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２１ではなく、式中、Ｒ２１が、チアゾール、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｈ）（Ｅｔ）−Ｒ２２、または−Ｃ（Ｈ）（Ｅｔ）−Ｒ２２であり、Ｒ２２がピリジニルまたはフェニルであり、
ｊ）Ｒ２が、任意に置換された−ＮＨ−ＣＨ２−ピリジニル、−ＮＨ−ＣＨ２−フェニル、−ＮＨ−ＣＨ２−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−フェニルで置換されたフェニル環ではなく、
ｋ）前述の化合物が、
【化１９−１】
2015503505.tif 000034
【化１９−２】
2015503505.tif 000035
【化１９−３】
2015503505.tif 000036
【化１９−４】
2015503505.tif 000037
以外であることを条件とする。
【００１４】
別の態様において、本発明の化合物は、式ＩＡ：
【化２０】
2015503505.tif 000038
で表されるか、またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
−Ｇ１−Ｇ２−Ｇ３−Ｇ４−が、−Ｎ＝Ｃ−Ｎ−ＣＲ３＝、＝ＣＲ３−Ｎ−Ｃ＝Ｎ−、＝Ｎ−Ｃ＝Ｃ−ＮＲ１４−、または−ＮＲ１４−Ｃ＝Ｃ−Ｎ＝であり、
Ｒ１４の各出現が、独立して、水素、またはＣ１〜６脂肪族およびＣ１〜３シクロアルキルから選択される任意に置換された基であり、
Ｒ３の各出現が、独立して、水素、−ＣＮ、ハロゲン、−Ｚ−Ｒ５、またはＣ１〜６脂肪族および３〜１０員脂環式から選択される任意に置換された基であり、
式中、Ｚが、任意に置換されたＣ１〜３アルキレン鎖、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ３ａ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ａ−、−Ｎ（Ｒ３ａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ３ａ）ＣＯ２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３ａ−、−Ｎ（Ｒ３ａ）Ｓ（Ｏ）２−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）−、−Ｎ（Ｒ３ａ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ａ−、−Ｎ（Ｒ３ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３ａ）−、または−ＯＣ（Ｏ）−から選択され、
Ｒ３ａが、水素または任意に置換されたＣ１〜４脂肪族であり、
Ｒ５が、Ｃ１〜６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
Ｒ１が、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＨＣＯＲ４、−ＮＨＣＯＯＲ４、−ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＳＯ２ＮＲ４２、−ＣＯＮＨＣ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＨＳＯ２ＯＲ４、またはＣＹであり、ＣＹが、３〜７員脂環式；窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル；５〜６員アリール；または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
式中、Ｒ４が、水素、−ＯＨ、あるいはＣ１〜６脂肪族、３〜１０員脂環式、６〜１０員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基であるか、または
Ｒ４が、−Ｚ２−Ｒ６であり、
式中、Ｚ２が、任意に置換されたＣ１〜３アルキレン鎖、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ａ−、−Ｃ（ＮＨ）−、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４ａ−から選択され、
Ｒ４ａが、水素または任意に置換されたＣ１〜４脂肪族であり、
Ｒ６が、水素、あるいはＣ１〜６脂肪族、−ＮＨ２、３〜１０員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基であるか、または
Ｒ４の２つの出現が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜１個のさらなるヘテロ原子を有する任意に置換された４〜７員ヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ２が、３〜１０員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、Ｒ２が、Ｒ２ａの１〜４つの出現で任意に置換され、Ｒ２ａの各出現が、独立して、−Ｒ１２ａ、−Ｔ２−Ｒ１２ｄ、−Ｔ２−Ｒ１２ａ、または−Ｖ２−Ｔ２−Ｒ１２ｄであり、
Ｒ１２ａの各出現が、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｒ１２ｃ、−Ｎ（Ｒ１２ｂ）２、−ＯＲ１２ｂ、−ＳＲ１２ｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２ｂ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１２ｂ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２ｂ）２、−Ｎ（Ｒ１２ｅ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２ｂ、−Ｎ（Ｒ１２ｅ）ＳＯ２Ｒ１２ｃ、−Ｎ（Ｒ１２ｅ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２ｂ、−Ｎ（Ｒ１２ｅ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２ｂ）２、もしくは−Ｎ（Ｒ１２ｅ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２ｂ）２であるか、またはＲ１２ｂの２つの出現が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０〜１個のさらなるヘテロ原子を有する任意に置換された４〜７員ヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ１２ｂの各出現が、独立して、水素、あるいはＣ１〜Ｃ６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
Ｒ１２ｃの各出現が、独立して、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
Ｒ１２ｄの各出現が、独立して、水素、あるいは３〜１０員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
Ｒ１２ｅの各出現が、独立して、水素または任意に置換されたＣ１〜６脂肪族基であり、
Ｖ２の各出現が、独立して、−Ｎ（Ｒ１２ｅ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２ｅ）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１２ｅ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２ｅ）−、−Ｎ（Ｒ１２ｅ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１２ｅ）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ１２ｅ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１２ｅ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２ｅ）−、−Ｎ（Ｒ１２ｅ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２ｅ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２ｅ）−Ｏ−であり、
Ｔ２が、任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキレン鎖であり、このアルキレン鎖が、−Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１３）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｎ（Ｒ１３）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）−、−ＯＣ（Ｏ）−、もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−Ｏ−によって任意に中断されるか、またはＴ２もしくはその一部が、任意に置換された３〜７員脂環式またはヘテロシクリル環の一部を任意に形成し、Ｒ１３が、水素または任意に置換されたＣ１〜４脂肪族基であり、
ＨＹが、
【化２１】
2015503505.tif 000039
から選択される任意に置換された基であり、
式中、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８の各出現が、独立して、−ＣＲ１０またはＮであるが、但し、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８の１つより多くの出現がＮではなく、かつＣＲ１０の少なくとも２つの出現がＣＨであることを条件とし、
Ｑ１およびＱ２の各出現が、独立して、Ｓ、Ｏ、または−ＮＲ９であり、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、およびＹ８の各出現が、−ＣＲ１０であるか、または
Ｘ４およびＸ５、Ｘ６およびＸ７、Ｘ７およびＸ８、Ｙ１およびＱ１、Ｙ３およびＱ２、またはＹ４およびＹ５の２つの隣接する出現が、それらが結合する原子と一緒になって、５〜６員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリールから選択される任意に置換された融合基を形成し、
Ｒ１０が、−Ｒ１０ｂ、−Ｖ１−Ｒ１０ｃ、−Ｔ１−Ｒ１０ｂ、または−Ｖ１−Ｔ１−Ｒ１０ｂであり、
式中、Ｖ１が、−ＮＲ１１−、−ＮＲ１１−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ１１−Ｃ（Ｓ）−、−ＮＲ１１−Ｃ（ＮＲ１１）−、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１−、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＮＲ１１Ｃ（Ｓ）Ｏ−、−ＮＲ１１Ｃ（Ｓ）ＮＲ１１−、−ＮＲ１１Ｃ（Ｓ）Ｓ−、−ＮＲ１１Ｃ（ＮＲ１１）Ｏ−、−ＮＲ１１Ｃ（ＮＲ１１）ＮＲ１１−、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｏ−、−ＳＯ２−、または−ＳＯ２ＮＲ１１−であり、
Ｒ１０ａの各出現が、独立して、水素、あるいはＣ１〜６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
Ｔ１が、任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキレン鎖であり、このアルキレン鎖が、−Ｎ（Ｒ１１）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）−、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１１）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ１１ａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０ａ）−、−Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０ａ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）−Ｏ−によって任意に中断されるか、またはＴ１が、任意に置換された３〜７員脂環式またはヘテロシクリル環の一部を形成し、
Ｒ１０ｂの各出現が、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１１）２、−ＯＲ１０ａ、−ＳＲ１０ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ａ、−Ｎ（Ｒ１１）ＳＯ２Ｒ１０ａ、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０ａ、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、または−Ｎ（Ｒ１１）ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１）２、あるいはＣ１〜６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
Ｒ１０ｃの各出現が、独立して、水素、あるいはＣ１〜６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基であるか、または
Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂが、それらが結合する窒素原子と一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜１個のさらなるヘテロ原子を有する任意に置換された４〜７員ヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ１１の各出現が、独立して、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ａ、−ＣＯ２Ｒ１１ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１ａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１ａ）−ＯＲ１１ａ、−ＳＯ２Ｒ１１ａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１ａ）２、あるいはＣ１〜６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
Ｒ１１ａの各出現が、独立して、水素、あるいはＣ１〜６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
Ｒ９の各出現が、独立して、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９ａ、−ＣＯ２Ｒ９ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９ｂ）２、−ＳＯ２Ｒ９ａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９ｂ）２、あるいはＣ１〜６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
Ｒ９ａの各出現が、独立して、水素、あるいはＣ１〜６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
Ｒ９ｂの各出現が、独立して、水素、あるいはＣ１〜６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基であるか、またはＲ９ｂの２つの出現が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する３〜６員ヘテロシクリル、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基を形成し、
ＨＹおよびＲ１４上の置換基が、それらが結合する原子と一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０〜１個のさらなるヘテロ原子を有する任意に置換された４〜７員ヘテロシクリル環を形成するが、
但し、Ｒ１が、非置換フェニルでも、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、−ＣＦ３、またはハロゲンから選択される１つもしくは２つの基のみで置換されたフェニルでもないことを条件とし、
Ｒ１、Ｒ２、およびＨｙがすべて同時にピリジルであることはないが、
但し、
ａ）Ｈｙが非置換３−ピリジニルであり、Ｒ２が非置換フェニルであり、Ｒ１が−ＮＨＣＯＲ４であるとき、Ｒ４が任意に置換されたフェニルでもピリジニルでもなく、
ｂ）Ｈｙが任意に置換された３−ピリジニルであり、Ｒ２が任意に置換されたフェニルであり、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４であるとき、Ｒ４がエチルでもｔｅｒｔ−ブチルでもなく、
ｃ）Ｈｙが５−メチル−３−フェニル−４−イソオキサゾリルではなく、
ｄ）Ｒ１およびＲ２の一方がシクロプロピルであり、他方が任意に置換されたフェニルであり、Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４であるとき、Ｒ５が任意に置換されたピペリジニルではなく、Ｒ４がエチルではなく、
ｅ）Ｒ１もＲ２もいずれも、任意に置換された１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニルまたはＯ−ＣＨ２−フェニルで置換されたフェニル環ではなく、
ｆ）Ｒ１もＲ２もいずれも、インドリルから選択される非置換環でも、
【化２２】
2015503505.tif 000040
から選択される任意に置換された環でもなく、
ｇ）Ｒ１およびＲ２が両方同時に任意に置換されたシクロプロピルではなく、
ｈ）Ｒ１およびＲ２が両方同時に任意に置換されたフェニルであるとき、Ｈｙが任意に置換されたキノリニルでもアクリジニルでもなく、
ｉ）Ｒ１が、任意に置換されたフェニル、−Ｃ（Ｏ）−フェニル、−ＮＨ−ＣＨ２−フェニル、もしくは−Ｏ−フェニルで置換されたフェニル環でも、キノリニル、ジベンゾフラン、ナフチル、ジベンゾチオフェンから選択される非置換環でも、インドリル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、もしくは
【化２３】
2015503505.tif 000041
から選択される任意に置換された環でもなく、
ｊ）Ｒ１が、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｈ）（Ｒ２０）−フェニルで置換されたピリミジニルでもピリジニル環でもなく、式中、Ｒ２０が水素またはメチルであり、
ｋ）Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２１ではなく、式中、Ｒ２１が、チアゾール、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｈ）（Ｅｔ）−Ｒ２２、または−Ｃ（Ｈ）（Ｅｔ）−Ｒ２２であり、Ｒ２２がピリジニルまたはフェニルであり、
ｌ）Ｒ２が、任意に置換された−ＮＨ−ＣＨ２−ピリジニル、−ＮＨ−ＣＨ２−フェニル、−ＮＨ−ＣＨ２−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−フェニルで置換されたフェニル環ではなく、
ｍ）前述の化合物が、
【化２４−１】
2015503505.tif 000042
【化２４−２】
2015503505.tif 000043
【化２４−３】
2015503505.tif 000044
【化２４−４】
2015503505.tif 000045
【化２４−５】
2015503505.tif 000046
以外であることを条件とする。
【００１５】
ある他の実施形態では、式ＶＡ：
【化２５】
2015503505.tif 000047
の化合物またはその薬学的に許容される塩が提供され、式中、
Ｒ１４が、独立して、水素、またはＣ１〜６脂肪族およびＣ１〜３シクロアルキルから選択される任意に置換された基であり、
Ｒ３の各出現が、独立して、水素、−ＣＮ、ハロゲン、−Ｚ−Ｒ５、またはＣ１〜６脂肪族および３〜１０員脂環式から選択される任意に置換された基であり、
式中、Ｚが、任意に置換されたＣ１〜３アルキレン鎖、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ３ａ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ａ−、−Ｎ（Ｒ３ａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ３ａ）ＣＯ２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３ａ−、−Ｎ（Ｒ３ａ）Ｓ（Ｏ）２−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）−、−Ｎ（Ｒ３ａ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ａ−、−Ｎ（Ｒ３ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３ａ）−、または−ＯＣ（Ｏ）−から選択され、
Ｒ３ａが、水素または任意に置換されたＣ１〜４脂肪族であり、
Ｒ５が、Ｃ１〜６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
Ｒ１が、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＨＣＯＲ４、−ＮＨＳＯ２Ｒ４、−ＮＨＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＮＨＣＯＯＲ４、−ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＨＳＯ２ＯＲ４、またはＣＹであり、ＣＹが、３〜７員脂環式；窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル；５〜６員アリール；または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
式中、Ｒ４が、水素、−ＯＨ、あるいはＣ１〜６脂肪族、３〜１０員脂環式、６〜１０員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基であるか、または
Ｒ４が、−Ｚ２−Ｒ６であり、
式中、Ｚ２が、任意に置換されたＣ１〜３アルキレン鎖、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ａ−、−Ｃ（ＮＨ）−、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４ａ−から選択され、
Ｒ４ａが、水素または任意に置換されたＣ１〜４脂肪族であり、
Ｒ６が、水素、あるいはＣ１〜６脂肪族、−ＮＨ２、３〜１０員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基であるか、または
Ｒ４の２つの出現が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜１個のさらなるヘテロ原子を有する任意に置換された４〜７員ヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ２が、３〜１０員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、Ｒ２が、Ｒ２ａの１〜４つの出現で任意に置換され、Ｒ２ａの各出現が、独立して、−Ｒ１２ａ、−Ｔ２−Ｒ１２ｄ、−Ｔ２−Ｒ１２ａ、または−Ｖ２−Ｔ２−Ｒ１２ｄであり、
Ｒ１２ａの各出現が、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｒ１２ｃ、−Ｎ（Ｒ１２ｂ）２、−ＯＲ１２ｂ、−ＳＲ１２ｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２ｂ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１２ｂ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２ｂ）２、−Ｎ（Ｒ１２ｅ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２ｂ、−Ｎ（Ｒ１２ｅ）ＳＯ２Ｒ１２ｃ、−Ｎ（Ｒ１２ｅ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２ｂ、−Ｎ（Ｒ１２ｅ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２ｂ）２、もしくは−Ｎ（Ｒ１２ｅ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２ｂ）２であるか、またはＲ１２ｂの２つの出現が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０〜１個のさらなるヘテロ原子を有する任意に置換された４〜７員ヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ１２ｂの各出現が、独立して、水素、あるいはＣ１〜６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
Ｒ１２ｃの各出現が、独立して、Ｃ１〜６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
Ｒ１２ｄの各出現が、独立して、水素、あるいは３〜１０員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
Ｒ１２ｅの各出現が、独立して、水素または任意に置換されたＣ１〜６脂肪族基であり、
Ｖ２の各出現が、独立して、−Ｎ（Ｒ１２ｅ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２ｅ）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１２ｅ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２ｅ）−、−Ｎ（Ｒ１２ｅ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１２ｅ）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ１２ｅ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１２ｅ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２ｅ）−、−Ｎ（Ｒ１２ｅ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２ｅ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２ｅ）−Ｏ−であり、
Ｔ２が、任意に置換されたＣ１〜６アルキレン鎖であり、このアルキレン鎖が、−Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１３）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｎ（Ｒ１３）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）−、−ＯＣ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−Ｏ−によって任意に中断されるか、またはＴ２もしくはその一部が、任意に置換された３〜７員脂環式またはヘテロシクリル環の一部を任意に形成し、Ｒ１３が、水素または任意に置換されたＣ１〜４脂肪族基であり、
ＨＹが、
【化２６】
2015503505.tif 000048
から選択される任意に置換された基であり、
式中、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８の各出現が、独立して、−ＣＲ１０またはＮであるが、但し、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８の２つより多くの出現がＮではなく、かつＣＲ１０の少なくとも２つの出現がＣＨであることを条件とし、
Ｑ１およびＱ２の各出現が、独立して、Ｓ、Ｏ、または−ＮＲ９であり、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、およびＹ８の各出現が、−ＣＲ１０であるか、または
Ｘ４およびＸ５、Ｘ６およびＸ７、Ｘ７およびＸ８、Ｙ１およびＱ１、Ｙ３およびＱ２、またはＹ４およびＹ５の２つの隣接する出現が、それらが結合する原子と一緒になって、５〜６員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリールから選択される任意に置換された融合基を形成し、
Ｒ１０が、−Ｒ１０ｂ、−Ｖ１−Ｒ１０ｃ、−Ｔ１−Ｒ１０ｂ、または−Ｖ１−Ｔ１−Ｒ１０ｂであり、
式中、Ｖ１が、−ＮＲ１１−、−ＮＲ１１−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ１１−Ｃ（Ｓ）−、−ＮＲ１１−Ｃ（ＮＲ１１）−、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１−、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＮＲ１１Ｃ（Ｓ）Ｏ−、−ＮＲ１１Ｃ（Ｓ）ＮＲ１１−、−ＮＲ１１Ｃ（Ｓ）Ｓ−、−ＮＲ１１Ｃ（ＮＲ１１）Ｏ−、−ＮＲ１１Ｃ（ＮＲ１１）ＮＲ１１−、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｏ−、−ＳＯ２−、または−ＳＯ２ＮＲ１１−であり、
Ｔ１が、任意に置換されたＣ１〜６アルキレン鎖であり、このアルキレン鎖が、−Ｎ（Ｒ１１）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）−、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１１）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ１１ａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０ａ）−、−Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０ａ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）−Ｏ−によって任意に中断されるか、またはＴ１が、任意に置換された３〜７員脂環式またはヘテロシクリル環の一部を形成し、
Ｒ１０ａの各出現が、独立して、水素、あるいはＣ１〜６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
Ｒ１０ｂの各出現が、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１１）２、−ＯＲ１０ａ、−ＳＲ１０ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ａ、−Ｎ（Ｒ１１）ＳＯ２Ｒ１０ａ、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０ａ、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、または−Ｎ（Ｒ１１）ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１）２、あるいはＣ１〜６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
Ｒ１０ｃの各出現が、独立して、水素、あるいはＣ１〜６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基であるか、または
Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂが、それらが結合する窒素原子と一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜１個のさらなるヘテロ原子を有する任意に置換された４〜７員ヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ１１の各出現が、独立して、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ａ、−ＣＯ２Ｒ１１ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１ａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１ａ）−ＯＲ１１ａ、−ＳＯ２Ｒ１１ａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１ａ）２、あるいはＣ１〜６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
Ｒ１１ａの各出現が、独立して、水素、あるいはＣ１〜６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
Ｒ９の各出現が、独立して、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９ａ、−ＣＯ２Ｒ９ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９ｂ）２、−ＳＯ２Ｒ９ａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９ｂ）２、あるいはＣ１〜６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
Ｒ９ａの各出現が、独立して、水素、あるいはＣ１〜６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
Ｒ９ｂの各出現が、独立して、水素、あるいはＣ１〜６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基であるか、またはＲ９ｂの２つの出現が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する３〜６員ヘテロシクリル、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基を形成し、
ＨＹおよびＲ１４上の置換基が、それらが結合する原子と一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０〜１個のさらなるヘテロ原子を有する任意に置換された４〜７員ヘテロシクリル環を形成する。
【００１６】
ある他の実施形態では、式ＩＡ：
【化２７】
2015503505.tif 000049
の化合物またはその薬学的に許容される塩が提供され、式中、
−Ｇ１−Ｇ２−Ｇ３−Ｇ４−が、−Ｎ＝Ｃ−Ｎ−ＣＲ３＝、＝ＣＲ３−Ｎ−Ｃ＝Ｎ−、＝Ｎ−Ｃ＝Ｃ−ＮＲ１４−、または−ＮＲ１４−Ｃ＝Ｃ−Ｎ＝であり、
Ｒ１４の各出現が、独立して、水素、シクロプロピル、またはＣ１〜６脂肪族から選択される任意に置換された基であり、
Ｒ３の各出現が、独立して、水素、−ＣＮ、ハロゲン、−Ｚ−Ｒ５、またはＣ１〜６脂肪族および３〜１０員脂環式から選択される任意に置換された基であり、
式中、Ｚが、任意に置換されたＣ１〜３アルキレン鎖、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ３ａ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ａ−、−Ｎ（Ｒ３ａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ３ａ）ＣＯ２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３ａ−、−Ｎ（Ｒ３ａ）Ｓ（Ｏ）２−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）−、−Ｎ（Ｒ３ａ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ａ−、−Ｎ（Ｒ３ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３ａ）−、または−ＯＣ（Ｏ）−から選択され、
Ｒ３ａが、水素または任意に置換されたＣ１〜４脂肪族であり、
Ｒ５が、水素、あるいはＣ１〜６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
Ｒ１が、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（ＮＲ４）Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＨＣＯＲ４、−ＮＨＳＯ２Ｒ４、−ＮＨＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＮＨＣＯＯＲ４、−ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＨ２ＯＲ４、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＨＳＯ２ＯＲ４、またはＣＹであり、ＣＹが、３〜７員脂環式；窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル；６〜１０員アリール；または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
式中、各Ｒ４が、水素、−ＯＨ、あるいはＣ１〜６脂肪族、３〜１０員脂環式、６〜１０員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基から独立して選択されるか、または
Ｒ４が、−Ｚ２−Ｒ６であり、
式中、Ｚ２が、任意に置換されたＣ１〜３アルキレン鎖、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ａ−、−Ｃ（ＮＨ）−、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４ａ−から選択され、
Ｒ４ａが、水素または任意に置換されたＣ１〜４脂肪族であり、
Ｒ６が、水素、−ＮＨ２、あるいはＣ１〜６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基であるか、または
Ｒ４の２つの出現が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜１個のさらなるヘテロ原子を有する任意に置換された４〜７員ヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ２が、水素、ハロ、あるいはＣ１〜６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、Ｒ２が、Ｒ２ａの１〜４つの出現で任意に置換され、Ｒ２ａの各出現が、独立して、−Ｒ１２ａ、−Ｔ２−Ｒ１２ｄ、−Ｔ２−Ｒ１２ａ、または−Ｖ２−Ｔ２−Ｒ１２ｄであり、
Ｒ１２ａの各出現が、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｒ１２ｃ、−Ｎ（Ｒ１２ｂ）２、−ＯＲ１２ｂ、−ＳＲ１２ｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２ｂ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１２ｂ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２ｂ）２、−Ｎ（Ｒ１２ｅ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２ｂ、−Ｎ（Ｒ１２ｅ）ＳＯ２Ｒ１２ｃ、−Ｎ（Ｒ１２ｅ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２ｂ、−Ｎ（Ｒ１２ｅ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２ｂ）２、もしくは−Ｎ（Ｒ１２ｅ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２ｂ）２、または任意に置換されたＣ１〜６脂肪族もしくはＣ１〜６ハロ脂肪族であり、
Ｒ１２ｂの各出現が、独立して、水素、あるいはＣ１〜６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基であるか、またはＲ１２ｂの２つの出現が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０〜１個のさらなるヘテロ原子を有する任意に置換された４〜７員ヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ１２ｃの各出現が、独立して、水素、あるいはＣ１〜６脂肪族、Ｃ１〜６ハロ脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
Ｒ１２ｄの各出現が、独立して、水素、あるいは３〜１０員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
Ｒ１２ｅの各出現が、独立して、水素または任意に置換されたＣ１〜６脂肪族基であり、
Ｖ２の各出現が、独立して、−Ｎ（Ｒ１２ｅ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２ｅ）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１２ｅ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２ｅ）−、−Ｎ（Ｒ１２ｅ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１２ｅ）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ１２ｅ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１２ｅ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２ｅ）−、−Ｎ（Ｒ１２ｅ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２ｅ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２ｅ）−Ｏ−であり、
Ｔ２が、任意に置換されたＣ１〜６アルキレン鎖であり、このアルキレン鎖が、−Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１３）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｎ（Ｒ１３）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）−、−ＯＣ（Ｏ）−、もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−Ｏ−によって任意に中断されるか、またはＴ２もしくはその一部が、任意に置換された３〜７員脂環式またはヘテロシクリル環の一部を任意に形成し、Ｒ１３が、水素または任意に置換されたＣ１〜４脂肪族基であり、
ＨＹが、
【化２８】
2015503505.tif 000050
から選択される基であり、
式中、
Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８の各出現が、独立して、−ＣＲ１０、−ＣＲ１０’、またはＮであるが、但し、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８の２つより多くの出現がＮではないことを条件とし、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、およびＹ８の各出現が、−ＣＲ１０であり、
Ｑ１およびＱ２の各出現が、独立して、Ｓ、Ｏ、または−ＮＲ９であり、
Ｘ４およびＸ５、Ｘ６およびＸ７、Ｘ７およびＸ８、Ｙ１および−ＮＲ９、Ｙ３および−ＮＲ９、またはＹ４およびＹ５の２つの隣接する出現が、それらが結合する原子と一緒になって、８〜１０個の環原子を有し、かつ窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する非置換融合ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基を形成してもよく、
Ｒ１０またはＲ１０’の各出現が、独立して、−Ｒ１０ｂ、−Ｖ１−Ｒ１０ｃ、−Ｔ１−Ｒ１０ｂ、または−Ｖ１−Ｔ１−Ｒ１０ｂであり、
式中、Ｖ１が、−ＮＲ１１−、−ＮＲ１１−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ１１−Ｃ（Ｓ）−、−ＮＲ１１−Ｃ（ＮＲ１１）−、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１−、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＮＲ１１Ｃ（Ｓ）Ｏ−、−ＮＲ１１Ｃ（Ｓ）ＮＲ１１−、−ＮＲ１１Ｃ（Ｓ）Ｓ−、−ＮＲ１１Ｃ（ＮＲ１１）Ｏ−、−ＮＲ１１Ｃ（ＮＲ１１）ＮＲ１１−、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｏ−、−ＳＯ２−、または−ＳＯ２ＮＲ１１−であり、
Ｒ１０ａの各出現が、独立して、水素、あるいはＣ１〜６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
Ｔ１が、任意に置換されたＣ１〜６アルキレン鎖であり、このアルキレン鎖が、−Ｎ（Ｒ１１）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）−、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１１）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ１１ａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０ａ）−、−Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０ａ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）−Ｏ−によって任意に中断されるか、またはＴ１が、任意に置換された３〜７員脂環式またはヘテロシクリル環の一部を形成し、
Ｒ１０ｂの各出現が、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１１）２、−ＯＲ１０ａ、−ＳＲ１０ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ａ、−Ｎ（Ｒ１１）ＳＯ２Ｒ１０ａ、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０ａ、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、または−Ｎ（Ｒ１１）ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１）２、あるいはＣ１〜６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
Ｒ１０ｃの各出現が、独立して、水素、あるいはＣ１〜６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基であるか、または
Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂが、それらが結合する窒素原子と一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜１個のさらなるヘテロ原子を有する任意に置換された４〜７員ヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ１１の各出現が、独立して、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ａ、−ＣＯ２Ｒ１１ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１ａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１ａ）−ＯＲ１１ａ、−ＳＯ２Ｒ１１ａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１ａ）２、あるいはＣ１〜６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
式中、Ｒ１１ａの各出現が、独立して、水素、あるいはＣ１〜６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
Ｒ９の各出現が、独立して、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９ａ、−ＣＯ２Ｒ９ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９ｂ）２、−ＳＯ２Ｒ９ａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９ｂ）２、あるいはＣ１〜６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
式中、Ｒ９ａの各出現が、独立して、水素、あるいはＣ１〜６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
Ｒ９ｂの各出現が、独立して、水素、あるいはＣ１〜６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基であるか、またはＲ９ｂの２つの出現が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する３〜６員ヘテロシクリル、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基を形成するが、
但し、ＨＹが非融合基であるとき、ＨＹが、Ｒ１０またはＲ１０’の少なくとも１つの出現で置換されることを条件とし、Ｒ１０またはＲ１０’が、
−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、もしくは−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０ａ、または
式中、Ｖ１が−ＮＲ１１−であり、Ｔ１がＣ１〜Ｃ３アルキレン鎖であり、Ｒ１０ｂが、任意に置換された６〜１０員アリール環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリール環であるか、またはＶ１が−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１−であり、Ｔ１がＣ１〜Ｃ３アルキレン鎖であり、Ｒ１０ｂが−ＯＲ１０ａである、−Ｖ１−Ｔ１−Ｒ１０ｂ、または
式中、Ｖ１が−ＮＲ１１−であり、Ｒ１０ｃが窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリール環である、−Ｖ１−Ｒ１０ｃであり、
ＨＹおよびＲ１４上の置換基が、それらが結合する原子と一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０〜１個のさらなるヘテロ原子を有する任意に置換された４〜７員ヘテロシクリル環を形成するが、
但し、
ａ）Ｒ３が水素であるとき、Ｒ１が
【化２９】
2015503505.tif 000051
ではなく、式中、Ｒ１０３が水素または−Ｃ（Ｏ）２ｔＢｕであり、
ｂ）Ｒ３が水素であるとき、Ｒ１が−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＳｉＭｅ３ではなく、
ｃ）Ｒ２が水素であり、Ｇ１およびＧ３が窒素であるとき、式ＩＡが互変異性型として存在せず、Ｇ１が水素で置換され、
ｄ）Ｒ３が水素またはＣＮであり、Ｒ２が水素であり、Ｒ１が２−クロロ−６−フルオロフェニルであるとき、ＨＹが
【化３０】
2015503505.tif 000052
でもなく、Ｒが任意に置換されたフェニル環であり、
ｅ）ＨＹが置換されたチアゾリル環であるとき、Ｒ１が置換されたピロリジニル環ではなく、
ｆ）Ｒ２もＲ３もいずれも水素であるとき、ＨＹが
【化３１】
2015503505.tif 000053
ではなく、式中、Ｒ１０４が−ＯＨまたは任意に置換されたフェニル環であり、
ｇ）ＨＹが
【化３２】
2015503505.tif 000054
で置換されず、
ｈ）ＨＹが
【化３３】
2015503505.tif 000055
であるとき、Ｒ１もＲ２もいずれもシクロプロピル環ではないことを条件とし、
ｉ）前述の化合物が、
【化３４−１】
2015503505.tif 000056
【化３４−２】
2015503505.tif 000057
【化３４−３】
2015503505.tif 000058
【化３４−４】
2015503505.tif 000059
以外であることを条件とする。
【００１７】
ある他の実施形態では、式ＩＡ：
【化３５】
2015503505.tif 000060
の化合物またはその薬学的に許容される塩が提供され、式中、
−Ｇ１−Ｇ２−Ｇ３−Ｇ４−が、−Ｎ＝Ｃ−Ｎ−ＣＲ３＝、＝ＣＲ３−Ｎ−Ｃ＝Ｎ−、＝Ｎ−Ｃ＝Ｃ−ＮＲ１４−、または−ＮＲ１４−Ｃ＝Ｃ−Ｎ＝であり、
Ｒ１４の各出現が、独立して、水素、シクロプロピル、またはＣ１〜６脂肪族から選択される任意に置換された基であり、
Ｒ３の各出現が、独立して、水素、−ＣＮ、ハロゲン、−Ｚ−Ｒ５、またはＣ１〜６脂肪族および３〜１０員脂環式から選択される任意に置換された基であり、
式中、Ｚが、任意に置換されたＣ１〜３アルキレン鎖、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ３ａ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ａ−、−Ｎ（Ｒ３ａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ３ａ）ＣＯ２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３ａ−、−Ｎ（Ｒ３ａ）Ｓ（Ｏ）２−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）−、−Ｎ（Ｒ３ａ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ａ−、−Ｎ（Ｒ３ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３ａ）−、または−ＯＣ（Ｏ）−から選択され、
Ｒ３ａが、水素または任意に置換されたＣ１〜４脂肪族であり、
Ｒ５が、水素、あるいはＣ１〜６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
Ｒ１が、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（ＮＲ４）Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＨＣＯＲ４、−ＮＨＳＯ２Ｒ４、−ＮＨＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＮＨＣＯＯＲ４、−ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＨ２ＯＲ４、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＨＳＯ２ＯＲ４、またはＣＹであり、ＣＹが、３〜７員脂環式；窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル；６〜１０員アリール；または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
式中、各Ｒ４が、水素、−ＯＨ、あるいはＣ１〜６脂肪族、３〜１０員脂環式、６〜１０員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基から独立して選択されるか、または
Ｒ４が、−Ｚ２−Ｒ６であり、
式中、Ｚ２が、任意に置換されたＣ１〜３アルキレン鎖、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ａ−、−Ｃ（ＮＨ）−、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４ａ−から選択され、
Ｒ４ａが、水素または任意に置換されたＣ１〜４脂肪族であり、
Ｒ６が、水素、−ＮＨ２、あるいはＣ１〜６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基であるか、または
Ｒ４の２つの出現が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜１個のさらなるヘテロ原子を有する任意に置換された４〜７員ヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ２が、ハロ、あるいはＣ１〜６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、Ｒ２が、Ｒ２ａの１〜４つの出現で任意に置換され、Ｒ２ａの各出現が、独立して、−Ｒ１２ａ、−Ｔ２−Ｒ１２ｄ、−Ｔ２−Ｒ１２ａ、または−Ｖ２−Ｔ２−Ｒ１２ｄであり、
Ｒ１２ａの各出現が、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｒ１２ｃ、−Ｎ（Ｒ１２ｂ）２、−ＯＲ１２ｂ、−ＳＲ１２ｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２ｂ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１２ｂ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２ｂ）２、−Ｎ（Ｒ１２ｅ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２ｂ、−Ｎ（Ｒ１２ｅ）ＳＯ２Ｒ１２ｃ、−Ｎ（Ｒ１２ｅ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２ｂ、−Ｎ（Ｒ１２ｅ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２ｂ）２、もしくは−Ｎ（Ｒ１２ｅ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２ｂ）２、または任意に置換されたＣ１〜６脂肪族もしくはＣ１〜６ハロ脂肪族であり、
Ｒ１２ｂの各出現が、独立して、水素、あるいはＣ１〜６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基であるか、またはＲ１２ｂの２つの出現が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０〜１個のさらなるヘテロ原子を有する任意に置換された４〜７員ヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ１２ｃの各出現が、独立して、水素、あるいはＣ１〜６脂肪族、Ｃ１〜６ハロ脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
Ｒ１２ｄの各出現が、独立して、水素、あるいは３〜１０員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
Ｒ１２ｅの各出現が、独立して、水素または任意に置換されたＣ１〜６脂肪族基であり、
Ｖ２の各出現が、独立して、−Ｎ（Ｒ１２ｅ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２ｅ）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１２ｅ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２ｅ）−、−Ｎ（Ｒ１２ｅ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１２ｅ）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ１２ｅ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１２ｅ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２ｅ）−、−Ｎ（Ｒ１２ｅ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２ｅ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２ｅ）−Ｏ−であり、
Ｔ２が、任意に置換されたＣ１〜６アルキレン鎖であり、このアルキレン鎖が、−Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１３）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｎ（Ｒ１３）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）−、−ＯＣ（Ｏ）−、もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−Ｏ−によって任意に中断されるか、またはＴ２もしくはその一部が、任意に置換された３〜７員脂環式またはヘテロシクリル環の一部を任意に形成し、Ｒ１３が、水素または任意に置換されたＣ１〜４脂肪族基であり、
ＨＹが、
【化３６】
2015503505.tif 000061
から選択される基であり、
式中、
Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８の各出現が、独立して、−ＣＲ１０、−ＣＲ１０’、またはＮであるが、但し、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８の２つより多くの出現がＮではないことを条件とし、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、およびＹ８の各出現が、−ＣＲ１０であり、
Ｑ１およびＱ２の各出現が、独立して、Ｓ、Ｏ、または−ＮＲ９であり、
Ｘ４およびＸ５、Ｘ６およびＸ７、Ｘ７およびＸ８、Ｙ１および−ＮＲ９、Ｙ３および−ＮＲ９、またはＹ４およびＹ５の２つの隣接する出現が、それらが結合する原子と一緒になって、８〜１０個の環原子を有し、かつ窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する非置換融合ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基を形成してもよく、
Ｒ１０またはＲ１０’の各出現が、独立して、−Ｒ１０ｂ、−Ｖ１−Ｒ１０ｃ、−Ｔ１−Ｒ１０ｂ、または−Ｖ１−Ｔ１−Ｒ１０ｂであり、
式中、Ｖ１が、−ＮＲ１１−、−ＮＲ１１−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ１１−Ｃ（Ｓ）−、−ＮＲ１１−Ｃ（ＮＲ１１）−、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１−、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＮＲ１１Ｃ（Ｓ）Ｏ−、−ＮＲ１１Ｃ（Ｓ）ＮＲ１１−、−ＮＲ１１Ｃ（Ｓ）Ｓ−、−ＮＲ１１Ｃ（ＮＲ１１）Ｏ−、−ＮＲ１１Ｃ（ＮＲ１１）ＮＲ１１−、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｏ−、−ＳＯ２−、または−ＳＯ２ＮＲ１１−であり、
Ｒ１０ａの各出現が、独立して、水素、あるいはＣ１〜６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
Ｔ１が、任意に置換されたＣ１〜６アルキレン鎖であり、このアルキレン鎖が、−Ｎ（Ｒ１１）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）−、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１１）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ１１ａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０ａ）−、−Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０ａ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）−Ｏ−によって任意に中断されるか、またはＴ１が、任意に置換された３〜７員脂環式またはヘテロシクリル環の一部を形成し、
Ｒ１０ｂの各出現が、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１１）２、−ＯＲ１０ａ、−ＳＲ１０ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ａ、−Ｎ（Ｒ１１）ＳＯ２Ｒ１０ａ、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０ａ、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、または−Ｎ（Ｒ１１）ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１）２、あるいはＣ１〜６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
Ｒ１０ｃの各出現が、独立して、水素、あるいはＣ１〜６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基であるか、または
Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂが、それらが結合する窒素原子と一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜１個のさらなるヘテロ原子を有する任意に置換された４〜７員ヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ１１の各出現が、独立して、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ａ、−ＣＯ２Ｒ１１ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１ａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１ａ）−ＯＲ１１ａ、−ＳＯ２Ｒ１１ａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１ａ）２、あるいはＣ１〜６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
式中、Ｒ１１ａの各出現が、独立して、水素、あるいはＣ１〜６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
Ｒ９の各出現が、独立して、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９ａ、−ＣＯ２Ｒ９ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９ｂ）２、−ＳＯ２Ｒ９ａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９ｂ）２、あるいはＣ１〜６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
式中、Ｒ９ａの各出現が、独立して、水素、あるいはＣ１〜６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
Ｒ９ｂの各出現が、独立して、水素、あるいはＣ１〜６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基であるか、またはＲ９ｂの２つの出現が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する３〜６員ヘテロシクリル、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基を形成するが、
但し、ＨＹが非融合基であるとき、ＨＹが、Ｒ１０またはＲ１０’の少なくとも１つの出現で置換されることを条件とし、Ｒ１０またはＲ１０’が、
−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、もしくは−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０ａ、または
式中、Ｖ１が−ＮＲ１１−であり、Ｔ１がＣ１〜Ｃ３アルキレン鎖であり、Ｒ１０ｂが、任意に置換された６〜１０員アリール環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリール環であるか、またはＶ１が−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１−であり、Ｔ１がＣ１〜Ｃ３アルキレン鎖であり、Ｒ１０ｂが−ＯＲ１０ａである、−Ｖ１−Ｔ１−Ｒ１０ｂ、または
式中、Ｖ１が−ＮＲ１１−であり、Ｒ１０ｃが窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリール環である、−Ｖ１−Ｒ１０ｃであり、
ＨＹおよびＲ１４上の置換基が、それらが結合する原子と一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０〜１個のさらなるヘテロ原子を有する任意に置換された４〜７員ヘテロシクリル環を形成するが、
但し、
ａ）Ｒ３が水素であるとき、Ｒ１が
【化３７】
2015503505.tif 000062
ではなく、式中、Ｒ１０３が水素または−Ｃ（Ｏ）２ｔＢｕであり、
ｂ）Ｒ３が水素であるとき、Ｒ１が−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＳｉＭｅ３ではなく、
ｃ）ＨＹが置換されたチアゾリル環であるとき、Ｒ１が置換されたピロリジニル環ではなく、
ｄ）ＨＹが
【化３８】
2015503505.tif 000063
で置換されず、
ｅ）ＨＹが
【化３９】
2015503505.tif 000064
であるとき、Ｒ１もＲ２もいずれもシクロプロピル環ではないことを条件とし、
ｆ）前述の化合物が、
【化４０−１】
2015503505.tif 000065
【化４０−２】
2015503505.tif 000066
以外であることを条件とする。
【００１８】
ある他の実施形態では、式ＩＡ：
【化４１】
2015503505.tif 000067
の化合物またはその薬学的に許容される塩が提供され、式中、
−Ｇ１−Ｇ２−Ｇ３−Ｇ４−が、−Ｎ＝Ｃ−Ｎ−ＣＲ３＝、＝ＣＲ３−Ｎ−Ｃ＝Ｎ−、＝Ｎ−Ｃ＝Ｃ−ＮＲ１４−、または−ＮＲ１４−Ｃ＝Ｃ−Ｎ＝であり、
Ｒ１４の各出現が、独立して、水素、シクロプロピル、またはＣ１〜６脂肪族から選択される任意に置換された基であり、
Ｒ３の各出現が、独立して、水素、−ＣＮ、ハロゲン、−Ｚ−Ｒ５、またはＣ１〜６脂肪族および３〜１０員脂環式から選択される任意に置換された基であり、
式中、Ｚが、任意に置換されたＣ１〜３アルキレン鎖、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ３ａ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ａ−、−Ｎ（Ｒ３ａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ３ａ）ＣＯ２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３ａ−、−Ｎ（Ｒ３ａ）Ｓ（Ｏ）２−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）−、−Ｎ（Ｒ３ａ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ａ−、−Ｎ（Ｒ３ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３ａ）−、または−ＯＣ（Ｏ）−から選択され、
Ｒ３ａが、水素または任意に置換されたＣ１〜４脂肪族であり、
Ｒ５が、水素、あるいはＣ１〜６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
Ｒ１が、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（ＮＲ４）Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＨＣＯＲ４、−ＮＨＳＯ２Ｒ４、−ＮＨＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＮＨＣＯＯＲ４、−ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＨ２ＯＲ４、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＨＳＯ２ＯＲ４、またはＣＹであり、ＣＹが、３〜７員脂環式；窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル；６〜１０員アリール；または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
式中、各Ｒ４が、水素、−ＯＨ、あるいはＣ１〜６脂肪族、３〜１０員脂環式、６〜１０員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基から独立して選択されるか、または
Ｒ４が、−Ｚ２−Ｒ６であり、
式中、Ｚ２が、任意に置換されたＣ１〜３アルキレン鎖、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ａ−、−Ｃ（ＮＨ）−、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４ａ−から選択され、
Ｒ４ａが、水素または任意に置換されたＣ１〜４脂肪族であり、
Ｒ６が、水素、−ＮＨ２、あるいはＣ１〜６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基であるか、または
Ｒ４の２つの出現が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜１個のさらなるヘテロ原子を有する任意に置換された４〜７員ヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ２が、３〜１０員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、Ｒ２が、Ｒ２ａの１〜４つの出現で任意に置換され、Ｒ２ａの各出現が、独立して、−Ｒ１２ａ、−Ｔ２−Ｒ１２ｄ、−Ｔ２−Ｒ１２ａ、または−Ｖ２−Ｔ２−Ｒ１２ｄであり、
Ｒ１２ａの各出現が、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｒ１２ｃ、−Ｎ（Ｒ１２ｂ）２、−ＯＲ１２ｂ、−ＳＲ１２ｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２ｂ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１２ｂ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２ｂ）２、−Ｎ（Ｒ１２ｅ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２ｂ、−Ｎ（Ｒ１２ｅ）ＳＯ２Ｒ１２ｃ、−Ｎ（Ｒ１２ｅ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２ｂ、−Ｎ（Ｒ１２ｅ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２ｂ）２、もしくは−Ｎ（Ｒ１２ｅ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２ｂ）２、または任意に置換されたＣ１〜６脂肪族もしくはＣ１〜６ハロ脂肪族であり、
Ｒ１２ｂの各出現が、独立して、水素、あるいはＣ１〜６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基であるか、またはＲ１２ｂの２つの出現が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０〜１個のさらなるヘテロ原子を有する任意に置換された４〜７員ヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ１２ｃの各出現が、独立して、水素、あるいはＣ１〜６脂肪族、Ｃ１〜６ハロ脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
Ｒ１２ｄの各出現が、独立して、水素、あるいは３〜１０員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
Ｒ１２ｅの各出現が、独立して、水素または任意に置換されたＣ１〜６脂肪族基であり、
Ｖ２の各出現が、独立して、−Ｎ（Ｒ１２ｅ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２ｅ）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１２ｅ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２ｅ）−、−Ｎ（Ｒ１２ｅ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１２ｅ）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ１２ｅ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１２ｅ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２ｅ）−、−Ｎ（Ｒ１２ｅ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２ｅ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２ｅ）−Ｏ−であり、
Ｔ２が、任意に置換されたＣ１〜６アルキレン鎖であり、このアルキレン鎖が、−Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１３）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｎ（Ｒ１３）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）−、−ＯＣ（Ｏ）−、もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−Ｏ−によって任意に中断されるか、またはＴ２もしくはその一部が、任意に置換された３〜７員脂環式またはヘテロシクリル環の一部を任意に形成し、Ｒ１３が、水素または任意に置換されたＣ１〜４脂肪族基であり、
ＨＹが、
【化４２】
2015503505.tif 000068
から選択される基であり、
式中、
Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８の各出現が、独立して、−ＣＲ１０、−ＣＲ１０’、またはＮであるが、但し、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８の２つより多くの出現がＮではないことを条件とし、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、およびＹ８の各出現が、−ＣＲ１０であり、
Ｑ１およびＱ２の各出現が、独立して、Ｓ、Ｏ、または−ＮＲ９であり、
Ｘ４およびＸ５、Ｘ６およびＸ７、Ｘ７およびＸ８、Ｙ１および−ＮＲ９、Ｙ３および−ＮＲ９、またはＹ４およびＹ５の２つの隣接する出現が、それらが結合する原子と一緒になって、８〜１０個の環原子を有し、かつ窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する非置換融合ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基を形成してもよく、
Ｒ１０またはＲ１０’の各出現が、独立して、−Ｒ１０ｂ、−Ｖ１−Ｒ１０ｃ、−Ｔ１−Ｒ１０ｂ、または−Ｖ１−Ｔ１−Ｒ１０ｂであり、
式中、Ｖ１が、−ＮＲ１１−、−ＮＲ１１−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ１１−Ｃ（Ｓ）−、−ＮＲ１１−Ｃ（ＮＲ１１）−、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１−、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＮＲ１１Ｃ（Ｓ）Ｏ−、−ＮＲ１１Ｃ（Ｓ）ＮＲ１１−、−ＮＲ１１Ｃ（Ｓ）Ｓ−、−ＮＲ１１Ｃ（ＮＲ１１）Ｏ−、−ＮＲ１１Ｃ（ＮＲ１１）ＮＲ１１−、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｏ−、−ＳＯ２−、または−ＳＯ２ＮＲ１１−であり、
Ｒ１０ａの各出現が、独立して、水素、あるいはＣ１〜６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
Ｔ１が、任意に置換されたＣ１〜６アルキレン鎖であり、このアルキレン鎖が、−Ｎ（Ｒ１１）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）−、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１１）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ１１ａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０ａ）−、−Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０ａ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）−Ｏ−によって任意に中断されるか、またはＴ１が、任意に置換された３〜７員脂環式またはヘテロシクリル環の一部を形成し、
Ｒ１０ｂの各出現が、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１１）２、−ＯＲ１０ａ、−ＳＲ１０ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ａ、−Ｎ（Ｒ１１）ＳＯ２Ｒ１０ａ、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０ａ、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、または−Ｎ（Ｒ１１）ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１）２、あるいはＣ１〜６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
Ｒ１０ｃの各出現が、独立して、水素、あるいはＣ１〜６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基であるか、または
Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂが、それらが結合する窒素原子と一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜１個のさらなるヘテロ原子を有する任意に置換された４〜７員ヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ１１の各出現が、独立して、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ａ、−ＣＯ２Ｒ１１ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１ａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１ａ）−ＯＲ１１ａ、−ＳＯ２Ｒ１１ａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１ａ）２、あるいはＣ１〜６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
式中、Ｒ１１ａの各出現が、独立して、水素、あるいはＣ１〜６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
Ｒ９の各出現が、独立して、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９ａ、−ＣＯ２Ｒ９ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９ｂ）２、−ＳＯ２Ｒ９ａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９ｂ）２、あるいはＣ１〜６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
式中、Ｒ９ａの各出現が、独立して、水素、あるいはＣ１〜６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
Ｒ９ｂの各出現が、独立して、水素、あるいはＣ１〜６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基であるか、またはＲ９ｂの２つの出現が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する３〜６員ヘテロシクリル、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基を形成するが、
但し、ＨＹが非融合基であるとき、ＨＹが、Ｒ１０またはＲ１０’の少なくとも１つの出現で置換されることを条件とし、Ｒ１０またはＲ１０’が、
−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、もしくは−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０ａ、または
式中、Ｖ１が−ＮＲ１１−であり、Ｔ１がＣ１〜Ｃ３アルキレン鎖であり、Ｒ１０ｂが、任意に置換された６〜１０員アリール環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリール環であるか、またはＶ１が−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１−であり、Ｔ１がＣ１〜Ｃ３アルキレン鎖であり、Ｒ１０ｂが−ＯＲ１０ａである、−Ｖ１−Ｔ１−Ｒ１０ｂ、または
式中、Ｖ１が−ＮＲ１１−であり、Ｒ１０ｃが窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリール環である、−Ｖ１−Ｒ１０ｃであり、
ＨＹおよびＲ１４上の置換基が、それらが結合する原子と一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０〜１個のさらなるヘテロ原子を有する任意に置換された４〜７員ヘテロシクリル環を形成するが、
但し、
ａ）Ｒ３が水素であるとき、Ｒ１が
【化４３】
2015503505.tif 000069
ではなく、式中、Ｒ１０３が水素または−Ｃ（Ｏ）２ｔＢｕであり、
ｂ）Ｒ３が水素であるとき、Ｒ１が−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＳｉＭｅ３ではなく、
ｃ）ＨＹが置換されたチアゾリル環であるとき、Ｒ１が置換されたピロリジニル環ではなく、
ｄ）ＨＹが
【化４４】
2015503505.tif 000070
で置換されず、
ｅ）ＨＹが
【化４５】
2015503505.tif 000071
であるとき、Ｒ１もＲ２もいずれもシクロプロピル環ではないことを条件とし、
ｆ）前述の化合物が、
【化４６】
2015503505.tif 000072
以外であることを条件とする。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
２．化合物および定義：
【００２０】
本発明の化合物は、概して上述の式ＩＡまたはＶＡについて説明されるものを含み、本明細書に開示されるクラス、サブクラス、および種によってさらに例証される。本明細書に記載の各可変要素の好ましいサブセットが構造サブセットのうちのいずれかにも用いられ得ることが理解される。本明細書で使用されるとき、別途示されない限り、以下の定義が適用されるものとする。
【００２１】
本明細書に記載されるように、本発明の化合物は、概して上で説明されるもの、または本発明の特定のクラス、サブクラス、および種によって例示されるもの等の１つ以上の置換基で任意に置換され得る。「任意に置換された」という語句は、「置換または非置換」という語句と同義に使用されることが理解される。概して、「置換された」という用語は、「任意に」という用語が先行するか否かにかかわらず、指定された部分の水素ラジカルが特定の置換基のラジカルで置換されることを指すが、但し、その置換が安定した化合物または化学的に実現可能な化合物をもたらすことを条件とする。「置換可能な」という用語は、指定された原子に関連して使用されるとき、その原子に結合するのが水素ラジカルであって、この水素原子が好適な置換基のラジカルで置換され得ることを意味する。別途示されない限り、「任意に置換された」基は、その基のそれぞれの置換可能な位置に置換基を有し得、任意の所与の構造における１つより多い位置が、特定の基から選択される１つより多い置換基で置換され得るとき、置換基は、すべての位置で同一であるか、または異なるかのいずれかであり得る。本発明によって想定される置換基の組み合わせは、好ましくは、安定した化合物または化学的に実現可能な化合物の形成をもたらす組み合わせである。
【００２２】
安定した化合物または化学的に実現可能な化合物は、水分の不在下または他の化学反応性の不在下で、約−８０℃〜約＋４０℃の温度で少なくとも１週間保存されるときに、化学構造が実質的に変化しない化合物であるか、または患者への治療的または予防的投与に有用であるのに十分に長い期間、その完全性を維持する化合物である。
【００２３】
「１つ以上の置換基」という語句は、本明細書で使用されるとき、利用可能な結合部位の数に基づいて、１〜最大限の数の置換基に等しいいくつかの置換基を指すが、但し、上述の安定性および化学的実現性の条件が満たされることを条件とする。
【００２４】
本明細書で使用されるとき、「独立して選択される」という用語は、単一の化合物における所与の可変要素の複数の事例に対して同一または異なる値が選択され得ることを指す。
【００２５】
本明細書で使用されるとき、「窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜７員飽和、部分不飽和、もしくは芳香族単環式環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員部分不飽和もしくは芳香族二環式環系」は、脂環式、複素環式、アリール、およびヘテロアリール環を含む。
【００２６】
本明細書で使用されるとき、「芳香族」という用語は、概して以下および本明細書に記載されるアリールおよびヘテロアリール基を含む。
【００２７】
「脂肪族」または「脂肪族基」という用語は、本明細書で使用されるとき、任意に置換された直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１〜１２炭化水素、あるいは完全に飽和されるか、または１つ以上の不飽和単位を含有するが、芳香族ではない、環式Ｃ１〜１２炭化水素（本明細書において、「炭素環」、「脂環式」、「シクロアルキル」、または「シクロアルケニル」とも称される）を指す。例えば、好適な脂肪族基は、任意に置換された直鎖状、分岐鎖状、または環式アルキル、アルケニル、アルキニル基、および（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキル、もしくは（シクロアルキル）アルケニル等のそれらのハイブリッドを含む。別途特定されない限り、様々な実施形態において、脂肪族基は、１〜１２、１〜１０、１〜８、１〜６、１〜４、１〜３、または１〜２個の炭素原子を有する。
【００２８】
「アルキル」という用語は、単独で、またはより大きい部分の一部として使用されるとき、１〜１２、１〜１０、１〜８、１〜６、１〜４、１〜３、または１〜２個の炭素原子を有する任意に置換された直鎖または分岐鎖炭化水素基を指す。
【００２９】
「アルケニル」という用語は、単独で、またはより大きい部分の一部として使用されるとき、少なくとも１つの二重結合を有し、かつ２〜１２、２〜１０、２〜８、２〜６、２〜４、または２〜３個の炭素原子を有する任意に置換された直鎖または分岐鎖炭化水素基を指す。
【００３０】
「アルキニル」という用語は、単独で、またはより大きい部分の一部として使用されるとき、少なくとも１つの三重結合を有し、かつ２〜１２、２〜１０、２〜８、２〜６、２〜４、または２〜３個の炭素原子を有する任意に置換された直鎖または分岐鎖炭化水素基を指す。
【００３１】
「脂環式」、「炭素環」、「カルボシクリル」、「カルボシクロ」、または「炭素環式」という用語は、単独で、またはより大きい部分の一部として使用されるとき、３〜約１４個の環炭素原子を有する任意に置換された飽和または部分不飽和環式脂肪族環系を指す。いくつかの実施形態において、脂環式基は、３〜８個または３〜６個の環炭素原子を有する任意に置換された単環式炭化水素である。脂環式基は、制限なく、任意に置換されたシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、シクロオクチル、シクロオクテニル、またはシクロオクタジエニルを含む。「脂環式」、「炭素環」、「カルボシクリル」、「カルボシクロ」、または「炭素環式」という用語は、６〜１２、６〜１０、または６〜８個の環炭素原子を有する任意に置換された架橋または融合二環式環も含み、この二環系の任意の個々の環は、３〜８個の環炭素原子を有する。
【００３２】
「シクロアルキル」という用語は、約３〜約１０個の環炭素原子を有する任意に置換された飽和環系を指す。例示の単環式シクロアルキル環には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルが含まれる。
【００３３】
「シクロアルケニル」という用語は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有し、かつ約３〜約１０個の炭素原子を有する任意に置換された非芳香族単環式または多環式環系を指す。例示の単環式シクロアルケニル環には、シクロペンチル、シクロヘキセニル、およびシクロヘプテニルが含まれる。
【００３４】
「ハロ脂肪族」、「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」および「ハロアルコキシ」という用語は、場合によっては、１個以上のハロゲン原子で置換される脂肪族、アルキル、アルケニル、またはアルコキシ基を指す。本明細書で使用されるとき、「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを指す。「フルオロ脂肪族」という用語は、ハロ脂肪族を指し、このハロゲンは、ペルフルオロ化脂肪族基を含むフルオロである。フルオロ脂肪族基の例には、制限なく、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２−フルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１，１，２−トリフルオロエチル、１，２，２−トリフルオロエチル、およびペンタフルオロエチルが挙げられる。
【００３５】
「ヘテロ原子」という用語は、酸素、硫黄、窒素、リン、もしくはシリコンのうちの１つ以上（窒素、硫黄、リン、もしくはシリコンの任意の酸化形態；任意の塩基性窒素の四級化形態；または複素環式環の置換可能な窒素、例えば、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルにおいて見られるもの）、ＮＨ（ピロリジニルにおいて見られるもの）、もしくはＮＲ＋（Ｎ置換ピロリジニルにおいて見られるもの）を含む）を指す。
【００３６】
「アリール」および「アル（ａｒ−）」という用語は、単独で、またはより大きい部分の一部として使用されるとき（例えば、「アラルキル」、「アラルコキシ」、または「アリールオキシアルキル」）、１〜３個の芳香族環を含む任意に置換されたＣ６−１４芳香族炭化水素部分を指す。好ましくは、このアリール基は、Ｃ６〜１０アリール基である。アリール基は、制限なく、任意に置換されたフェニル、ナフチル、またはアントラセニルを含む。「アリール」および「アル（ａｒ−）」という用語は、本明細書で使用されるとき、アリール環が１つ以上の脂環式環に融合されて、テトラヒドロナフチル、インデニル、またはインダニル環等の任意に置換された環状構造を形成する基も含む。「アリール」という用語は、「アリール基」、「アリール環」、および「芳香族環」という用語と同義に使用され得る。
【００３７】
「アラルキル」または「アリールアルキル」基は、アルキル基に共有結合したアリール基を含み、これらのいずれかは、独立して任意に置換される。好ましくは、このアラルキル基は、制限なく、ベンジル、フェネチル、およびナフチルメチルを含む、Ｃ６〜１０アリールＣ１〜６アルキルである。
【００３８】
「ヘテロアリール」および「ヘテロアル（ｈｅｔｅｒｏａｒ−）」という用語は、単独で、またはより大きい部分の一部として使用されるとき（例えば、「ヘテロアラルキル」または「ヘテロアラルコキシ」）、５〜１４個の環原子、好ましくは、５、６、９、または１０個の環原子を有し、環状アレイで共有される６、１０、または１４個のπ電子を有し、かつ炭素原子に加えて、１〜５個のヘテロ原子を有する基を指す。ヘテロアリール基は、単環式、二環式、三環式、または多環式、好ましくは、単環式、二環式、または三環式、より好ましくは、単環式または二環式であり得る。「ヘテロ原子」という用語は、窒素、酸素、または硫黄を指し、窒素または硫黄の任意の酸化形態および塩基性窒素の任意の四級化形態を含む。例えば、ヘテロアリールの窒素原子は、塩基性窒素原子であり得、対応するＮ−オキシドにも任意に酸化され得る。ヘテロアリールがヒドロキシ基によって置換されるとき、これはその対応する互変異性体も含む。「ヘテロアリール」および「ヘテロアル（ｈｅｔｅｒｏａｒ−）」という用語は、本明細書で使用されるとき、芳香族複素環が１つ以上のアリール、脂環式、または脂環式複素環に融合される基も含む。ヘテロアリール基の非限定的な例として、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、４Ｈ−キノリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、およびピリド［２，３−ｂ］−１，４−オキサジン−３（４Ｈ）−オンが挙げられる。「ヘテロアリール」という用語は、「ヘテロアリール環」、「ヘテロアリール基」、または「芳香族複素環」という用語と同義に使用され得、これらの用語のうちのいずれかは、任意に置換される環を含む。「ヘテロアラルキル」という用語は、ヘテロアリールによって置換されたアルキル基を指し、このアルキルおよびヘテロアリール部分は、独立して任意に置換される。
【００３９】
本明細書で使用されるとき、「複素環」、「ヘテロシクリル」、「複素環式ラジカル」、および「複素環式環」という用語は、同義に使用され、飽和または部分不飽和のいずれかであり、かつ炭素原子に加えて、上で定義される１個以上のヘテロ原子、好ましくは、１〜４個のヘテロ原子を有する安定した３〜８員単環式または７〜１０員二環式複素環式部分を指す。複素環の環原子に関して使用されるとき、「窒素」という用語は、置換された窒素を含む。例として、酸素、硫黄、または窒素から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する飽和または部分不飽和環において、この窒素は、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルにおいて見られるもの）、ＮＨ（ピロリジニルにおいて見られるもの）、またはＮＲ＋（Ｎ置換されたピロリジニルにおいて見られるもの）であり得る。
【００４０】
複素環式環は、安定した構造をもたらす任意のヘテロ原子または炭素原子においてそのペンダント基に結合し得、これらの環原子のうちのいずれかは、任意に置換され得る。そのような飽和または部分不飽和複素環式ラジカルの例として、制限なく、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピペリジニル、デカヒドロキノリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、モルホリニル、およびチアモルホリニルが挙げられる。ヘテロシクリル基は、単環式、二環式、三環式、または多環式、好ましくは、単環式、二環式、または三環式、より好ましくは、単環式または二環式であり得る。「ヘテロシクリルアルキル」という用語は、ヘテロシクリルによって置換されたアルキル基を指し、このアルキルおよびヘテロシクリル部分は、独立して任意に置換される。さらに、複素環式環は、複素環式環が１つ以上のアリール環に融合される基も含む。
【００４１】
本明細書で使用されるとき、「部分不飽和」という用語は、環原子間に少なくとも１つの二重または三重結合を含む環部分を指す。「部分不飽和」という用語は、複数の不飽和部位を有する環を包含するよう意図されているが、本明細書で定義される芳香族（例えば、アリールまたはヘテロアリール）部分を含むようには意図されていない。
【００４２】
「アルキレン」という用語は、二価アルキル基を指す。「アルキレン鎖」は、ポリメチレン基、すなわち、−（ＣＨ２）ｎ−であり、式中、ｎは、正の整数、好ましくは、１〜６、１〜４、１〜３、１〜２、または２〜３である。任意に置換されたアルキレン鎖は、１つ以上のメチレン水素原子が置換基で任意に置換されるポリメチレン基である。好適な置換基には、置換脂肪族基について以下に記載されるものが含まれ、本明細書に記載されるものも含まれる。アルキレン基の２つの置換基が一緒になって環系を形成し得ることが理解される。ある実施形態において、２つの置換基が一緒になって３〜７員環を形成し得る。これらの置換基は、同一または異なる原子に存在し得る。
【００４３】
アルキレン鎖は、官能基によって任意に中断されることもある。アルキレン鎖は、内部メチレン単位が官能基によって中断されるとき、官能基によって「中断」される。好適な「中断する官能基」の例は、本明細書および本明細書の特許請求の範囲に記載されている。
【００４４】
明確を期すために、例えば、上述のアルキレン鎖リンカーを含む、本明細書に記載のすべての二価基は、可変要素が現れる式または構造の左から右の読みに対応して、左から右に読まれるよう意図されている。
【００４５】
アリール（アラルキル、アラルコキシ、アリールオキシアルキル等を含む）またはヘテロアリール（ヘテロアラルキルおよびヘテロアリールアルコキシ等を含む）基は、１つ以上の置換基を含有し得、故に、「任意に置換」され得る。上および本明細書で定義される置換基に加えて、アリールまたはヘテロアリール基の不飽和炭素原子上の好適な置換基は、−ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｒ＋、−Ｃ（Ｒ＋）＝Ｃ（Ｒ＋）２、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ＋、−ＯＲ＋、−ＳＲo、−Ｓ（Ｏ）Ｒo，−ＳＯ２Ｒo、−ＳＯ３Ｒ＋、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｎ（Ｒ＋）２、−ＮＲ＋Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−ＮＲ＋Ｃ（Ｓ）Ｒ＋、−ＮＲ＋Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）２、−ＮＲ＋Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｎ（Ｒ＋）Ｃ（＝ＮＲ＋）−Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｎ（Ｒ＋）Ｃ（＝ＮＲ＋）−Ｒo、−ＮＲ＋ＣＯ２Ｒ＋、−ＮＲ＋ＳＯ２Ｒo、−ＮＲ＋ＳＯ２Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−Ｏ−ＣＯ２Ｒ＋、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−Ｃ（Ｓ）Ｒo、−ＣＯ２Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）−ＯＲ＋、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）Ｃ（＝ＮＲ＋）−Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｎ（Ｒ＋）Ｃ（＝ＮＲ＋）−Ｎ（Ｒ＋）−Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−Ｃ（＝ＮＲ＋）−Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝ＮＲ＋）−ＯＲ＋、−Ｎ（Ｒ＋）−Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝ＮＲ＋）−Ｎ（Ｒ＋）−ＯＲ＋、−Ｃ（Ｒo）＝Ｎ−ＯＲ＋、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ＋）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ＋）２、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）−ＯＲ＋、および−Ｐ（Ｏ）（ＮＲ＋）−Ｎ（Ｒ＋）２も含み、かつこれらから一般に選択され、式中、Ｒ＋は、独立して、水素、または任意に置換された脂肪族、アリール、ヘテロアリール、脂環式、もしくはヘテロシクリル基であるか、またはＲ＋の２つの独立した出現は、それらの介在原子（複数を含む）と一緒になって、任意に置換された５−７員アリール、ヘテロアリール、脂環式、またはヘテロシクリル環を形成する。各Ｒoは、任意に置換された脂肪族、アリール、ヘテロアリール、脂環式、またはヘテロシクリル基である。
【００４６】
脂肪族もしくはヘテロ脂肪族基、または非芳香族炭素環式もしくは複素環式環は、１つ以上の置換基を含有し得、故に、「任意に置換」され得る。別途上および本明細書で定義されない限り、脂肪族もしくはヘテロ脂肪族基の飽和炭素、または非芳香族炭素環式もしくは複素環式環の飽和炭素上の好適な置換基は、アリールまたはヘテロアリール基の不飽和炭素について上に列記されるものから選択され、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｃ（Ｒ＊）２、＝Ｎ−Ｎ（Ｒ＊）２、＝Ｎ−ＯＲ＊、＝Ｎ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝Ｎ−ＮＨＣＯ２Ｒo＝Ｎ−ＮＨＳＯ２Ｒo、または＝Ｎ−Ｒ＊をさらに含み、式中、Ｒoは、上で定義される通りであり、各Ｒ＊は、水素または任意に置換されたＣ１〜６脂肪族基から独立して選択される。
【００４７】
上記および本明細書で定義される置換基に加えて、非芳香族複素環式環の窒素上の任意の置換基は、−Ｒ＋、−Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ＋、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ＋、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ＋）２、または−Ｎ（Ｒ＋）Ｓ（Ｏ）２Ｒ＋も含み、かつこれらから一般に選択され、式中、各Ｒ＋は、上で定義される通りである。ヘテロアリールまたは非芳香族複素環式環の環窒素原子は、酸化されて、対応するＮ−ヒドロキシまたはＮ−オキシド化合物を形成することもある。酸化された環窒素原子を有するそのようなヘテロアリールの非限定的な例には、Ｎ−オキシドピリジルがある。
【００４８】
上で詳述されるように、いくつかの実施形態において、Ｒ＋の２つの独立した出現（または本明細書および本明細書の特許請求の範囲で同様に定義される任意の他の可変要素）は、それらの介在原子（複数を含む）と一緒になって、３〜１３員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する３〜１２員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される単環式または二環式環を形成する。
【００４９】
Ｒ＋の２つの独立した出現（または本明細書および本明細書の特許請求の範囲で同様に定義される任意の他の可変要素）がそれらの介在原子（複数を含む）と一緒になるときに形成される例示の環には、ａ）同一の原子に結合され、かつその原子と一緒になって、１つの環、例えば、Ｒ＋の両方の出現がその窒素原子と一緒になって、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、またはモルホリン−４−イル基を形成するＮ（Ｒ＋）２を形成する、Ｒ＋の２つの独立した出現（または本明細書もしくは本明細書の特許請求の範囲で同様に定義される任意の他の可変要素）、およびｂ）異なる原子に結合され、かつそれらの原子の両方と一緒になって１つの環、例えば、フェニル基がＯＲ＋の２つの出現
【化４６Ａ】
2015503505.tif 000073
で置換され、Ｒ＋のこれらの２つの出現がそれらが結合するこれらの酸素原子と一緒になって、環：
【化４６Ｂ】
2015503505.tif 000074
を含有する融合６員酸素を形成する環を形成する、Ｒ＋の２つの独立した出現（または本明細書もしくは本明細書の特許請求の範囲で同様に定義される任意の他の可変要素）が含まれるが、これらに限定されない。Ｒ＋の２つの独立した出現（または本明細書および本明細書の特許請求の範囲で同様に定義される任意の他の可変要素）がそれらの介在原子（複数を含む）と一緒になるときに、様々な他の環（例えば、スピロ環および架橋環）が形成され得、かつ上で詳述される例が限定的であるようには意図されていないことが理解される。
【００５０】
Ｘ４およびＸ５、Ｘ６およびＸ７、またはＸ７およびＸ８の２つの独立した出現がそれらの介在原子（複数を含む）と一緒になって、８〜１０個の環原子を有する融合基を形成するときに形成される例示の環には、
【化４７−１】
2015503505.tif 000075
【化４７−２】
2015503505.tif 000076
が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５１】
Ｙ１および−ＮＲ９、Ｙ３および−ＮＲ９、Ｙ４およびＹ５、またはＹ６およびＹ７の２つの独立した出現がそれらの介在原子（複数を含む）と一緒になって、８〜１０個の環原子を有する融合基を形成するときに形成される例示の環には、
【化４８】
2015503505.tif 000077
が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５２】
別途明記されない限り、本明細書に示される構造は、構造のすべての異性体（例えば、鏡像異性、ジアステレオマー、および幾何学的（または立体配座））形態、例えば、各不斉中心のＲおよびＳ配置、（Ｚ）および（Ｅ）二重結合異性体、ならびに（Ｚ）および（Ｅ）立体配座異性体を含むようにも意図されている。したがって、単一の立体化学的異性体、ならびに本化合物の鏡像異性、ジアステレオマー、および幾何学的（または立体配座）混合物は、本発明の範囲内である。別途明記されない限り、本発明の化合物のすべての互変異性体形態は、本発明の範囲内である。さらに、別途明記されない限り、本明細書に示される構造は、１つ以上の同位体富化原子が存在するという点のみ異なる化合物を含むようにも意図されている。例えば、重水素もしくは三重水素による水素の置換、または１３Ｃもしくは１４Ｃ富化炭素による炭素の置換が存在する本構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。そのような化合物は、非限定的な例として、生物学的アッセイにおける分析ツールまたはプローブとして有用である。
【００５３】
開示される化合物が少なくとも１つのキラル中心を有するとき、本発明は、対応する光学異性体を含まない阻害剤の１つの鏡像異性体、その阻害剤のラセミ混合物、およびその対応する光学異性体に対して１つの鏡像異性体で富化された混合物を包含することを理解されたい。混合物がその光学異性体に対して１つの鏡像異性体で富化されるとき、この混合物は、例えば、少なくとも５０％、７５％、９０％、９５％、９９％、または９９．５％の鏡像異性体過剰率を含む。
【００５４】
本発明の鏡像異性体は、当業者に既知の方法、例えば、（例えば、結晶化によって）分離され得るジアステレオマー塩の形成；（例えば、結晶化、ガス液体もしくは液体クロマトグラフィーによって）分離され得るジアステレオマー誘導体または複合体の形成；１つの鏡像異性体の鏡像異性体特異的試薬との選択的反応、例えば、酵素的エステル化；あるいはキラルな環境下、例えば、キラル支持体、例えば、結合したキラルリガンドを有するシリカ上、またはキラル溶媒の存在下でのガス液体もしくは液体クロマトグラフィーによって分割され得る。所望の鏡像異性体が上述の分離手順のうちの１つによって別の化学実体に変換されるとき、所望の鏡像異性体形態を遊離するさらなるステップが必要とされる。あるいは、特定の鏡像異性体は、光学活性試薬、基質、触媒、もしくは溶媒を用いた不斉合成によって、または不斉転換によって１つの鏡像異性体を別の鏡像異性体に変換することによって合成され得る。
【００５５】
開示される化合物が少なくとも２つのキラル中心を有するとき、本発明は、他のジアステレオマーを含まないジアステレオマー、他のジアステレオマー対を含まない一対のジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマー対の混合物、一方のジアステレオマーが他方のジアステレオマー（複数を含む）に対して富化されるジアステレオマーの混合物、および一方のジアステレオマー対が他方のジアステレオマー対（複数を含む）に対して富化されるジアステレオマー対の混合物を包含する。混合物が他のジアステレオマーまたは他方のジアステレオマー対（複数を含む）に対して１つのジアステレオマーまたは一方のジアステレオマー対（複数を含む）において富化されるとき、この混合物は、例えば、少なくとも５０％、７５％、９０％、９５％、９９％、または９９．５％のモル過剰率で、化合物の他のジアステレオマーまたはジアステレオマー対（複数を含む）に対して、示されるか、または参照されるジアステレオマーまたはジアステレオマー対（複数を含む）で富化される。
【００５６】
ジアステレオマー対は、当業者に既知の方法、例えば、クロマトグラフィーまたは結晶化によって分離され得、各対内の個々の鏡像異性体は、上述のように分離され得る。本明細書に開示される化合物の調製において使用される前駆体のジアステレオマー対をクロマトグラフィーで分離する具体的な手順は、本明細書の実施例で提供される。
【００５７】
３．例示の化合物の説明：
【００５８】
本発明の他の実施形態は、式ＩＩＡを特徴とする式ＩＡの化合物の亜属：
【化４９】
2015503505.tif 000078
またはその薬学的に許容される塩に関し、式中、可変要素ＨＹ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、式ＩＡについて上で定義される通りである。
【００５９】
本発明の他の実施形態は、式ＩＩＩＡを特徴とする式ＩＡの化合物の亜属：
【化５０】
2015503505.tif 000079
またはその薬学的に許容される塩に関し、式中、可変要素ＨＹ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、式ＩＡについて上で定義される通りである。
【００６０】
本発明の他の実施形態は、式ＩＶＡを特徴とする式ＩＡの化合物の亜属：
【化５１】
2015503505.tif 000080
またはその薬学的に許容される塩に関し、式中、可変要素ＨＹ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、式ＩＡについて上で定義される通りである。
【００６１】
本発明の他の実施形態は、式ＶＡを特徴とする式ＩＡの化合物の亜属：
【化５２】
2015503505.tif 000081
またはその薬学的に許容される塩に関し、式中、可変要素ＨＹ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、式ＩＡについて上で定義される通りである。
【００６２】
ある実施形態において、一般式ＩＡ、ＩＩＡ、ＩＩＩＡ、ＩＶＡ、またはＶＡの化合物について、Ｒ１がＣＹであり、ＣＹが
【化５３】
2015503505.tif 000082
であり、
式中、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３がそれぞれ独立して、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＮＲ４’、またはＣＲ７であるが、但し、Ｘ１、Ｘ２、またはＸ３のうちの１つのみがＯまたはＳであってもよいことを条件とし、
Ｙ９が、窒素または炭素であり、
Ｇ１４が、ＣＲ７’、−Ｎ＝、または−ＮＲ４’−であり、
式中、Ｒ４’が、独立して、水素、−Ｚ２−Ｒ６、任意に置換されたＣ１〜６脂肪族、または任意に置換された３〜１０員脂環式であり、
式中、Ｚ２が、任意に置換されたＣ１〜３アルキレン鎖、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ａ−、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４ａ−であり、
Ｒ４ａが、水素または任意に置換されたＣ１〜４脂肪族であり、
Ｒ６が、Ｃ１〜６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
Ｒ７およびＲ７’の各出現が、独立して、水素、−ＣＮ、ハロゲン、−Ｚ３−Ｒ８、Ｃ１〜６脂肪族、または３〜１０員脂環式であり、
式中、Ｚ３が、任意に置換されたＣ１〜３アルキレン鎖、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ７ａ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ａ−、−Ｎ（Ｒ７ａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７ａ）ＣＯ２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７ａ−、−Ｎ（Ｒ７ａ）Ｓ（Ｏ）２−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ａ）−、−Ｎ（Ｒ７ａ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ａ−、−Ｎ（Ｒ７ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７ａ）−、または−ＯＣ（Ｏ）−から選択され、
Ｒ７ａが、水素または任意に置換されたＣ１〜４脂肪族であり、
Ｒ８が、Ｃ１〜６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基である。
【００６３】
ある実施形態において、一般式ＩＡ、ＩＩＡ、ＩＩＩＡ、ＩＶＡ、またはＶＡの化合物について、Ｒ１がＣＹであり、ＣＹが
【化５４】
2015503505.tif 000083
であり、
式中、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３がそれぞれ独立して、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＮＲ４’、またはＣＲ７であるが、但し、Ｘ１、Ｘ２、またはＸ３のうちの１つのみがＯまたはＳであってもよいことを条件とし、
Ｙ９が、窒素または炭素であり、
Ｇ１４が、ＣＲ７’、−Ｎ＝、または−ＮＲ４’−であり、
式中、Ｒ４’が、独立して、水素、−Ｚ２−Ｒ６、任意に置換されたＣ１〜６脂肪族、または任意に置換された３〜１０員脂環式であり、
式中、Ｚ２が、任意に置換されたＣ１〜３アルキレン鎖、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ａ−、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４ａ−であり、
Ｒ４ａが、水素または任意に置換されたＣ１〜４脂肪族であり、
Ｒ６が、Ｃ１〜６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
Ｒ７およびＲ７’の各出現が、独立して、水素、−ＣＮ、ハロゲン、−ＮＨ２、−Ｚ３−Ｒ８、Ｃ１〜６脂肪族、または３〜１０員脂環式であり、
式中、Ｚ３が、任意に置換されたＣ１〜３アルキレン鎖、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ７ａ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ａ−、−Ｎ（Ｒ７ａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７ａ）ＣＯ２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７ａ−、−Ｎ（Ｒ７ａ）Ｓ（Ｏ）２−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ａ）−、−Ｎ（Ｒ７ａ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ａ−、−Ｎ（Ｒ７ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７ａ）−、または−ＯＣ（Ｏ）−から選択され、
Ｒ７ａが、水素または任意に置換されたＣ１〜４脂肪族であり、
Ｒ８が、水素、あるいはＣ１〜６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基である。
【００６４】
他の実施形態では、すぐ上に記載される化合物について、ＣＹは、
【化５５】
2015503505.tif 000084
である。
【００６５】
いくつかの実施形態において、式ＩＡ、ＩＩＡ、ＩＩＩＡ、ＩＶＡ、またはＶＡの化合物について、Ｙ９は炭素であり、Ｘ１は窒素であり、Ｇ１４はＮ（Ｒ４’）であり、Ｘ２およびＸ３はＣＨである。
【００６６】
さらに他の実施形態では、Ｙ９は炭素であり、Ｘ１およびＸ３は窒素であり、Ｇ１４はＮ（Ｒ４’）であり、Ｘ２はＣＨである。
【００６７】
他の実施形態では、Ｙ９は炭素であり、Ｘ１およびＧ１４は窒素であり、Ｘ３はＮ（Ｒ４’）であり、Ｘ２はＣＨである。
【００６８】
他の実施形態では、Ｙ９は炭素であり、Ｘ１およびＸ２は窒素であり、Ｇ１４はＮ（Ｒ４’）であり、Ｘ３はＣＨである。
【００６９】
他の実施形態では、Ｙ９は炭素であり、Ｇ１４はＮ（Ｒ４’）であり、Ｘ３は窒素であり、Ｘ１およびＸ２はＣＨである。
【００７０】
他の実施形態では、Ｙ９は炭素であり、Ｇ１４は窒素であり、Ｘ３はＮ（Ｒ４’）であり、Ｘ１およびＸ２はＣＨである。
【００７１】
他の実施形態では、Ｙ９は炭素であり、Ｘ３は窒素であり、Ｘ２はＮ（Ｒ４’）であり、Ｘ１およびＧ１４はＣＨである。
【００７２】
他の実施形態では、Ｙ９は炭素であり、Ｘ２は窒素であり、Ｇ１４はＮ（Ｒ４’）であり、Ｘ１およびＸ３はＣＨである。
【００７３】
他の実施形態では、Ｙ９は炭素であり、Ｘ２はＮ（Ｒ４’）であり、Ｇ１４は窒素であり、Ｘ１およびＸ３はＣＨである。
【００７４】
さらに他の実施形態では、一般式ＩＡ、ＩＩＡ、ＩＩＩＡ、ＩＶＡ、またはＶＡの化合物について、Ｒ１はＣｙであり、Ｃｙは任意に置換された６員アリールまたはヘテロアリール環である。
【００７５】
さらに他の実施形態では、Ｒ１はＣｙであり、Ｃｙは任意に置換された５〜６員ヘテロアリールまたはヘテロシクリル環である。
【００７６】
さらに他の実施形態では、Ｒ１はＣｙであり、Ｃｙは、
【化５６−１】
2015503505.tif 000085
【化５６−２】
2015503505.tif 000086
から選択され、
Ｒ１は、Ｒ７またはＲ４’の１つ以上の出現で任意にさらに置換される。
【００７７】
他の実施形態では、Ｒ１はＣｙであり、Ｃｙは、
【化５７】
2015503505.tif 000087
から選択され、Ｃｙは、Ｒ７またはＲ４’の１つ以上の出現で任意にさらに置換される。
【００７８】
他の実施形態では、Ｒ１はＣｙであり、Ｃｙは、
【化５８】
2015503505.tif 000088
から選択され、Ｒ１は、Ｒ７またはＲ４’の１つ以上の出現で任意にさらに置換される。
【００７９】
他の実施形態では、Ｒ１はＣｙであり、Ｃｙは、
【化５９】
2015503505.tif 000089
から選択され、
Ｒ１は、Ｒ７またはＲ４’の１つ以上の出現で任意にさらに置換される。
【００８０】
他の実施形態では、Ｒ１はＣｙであり、Ｃｙは任意に置換された６員アリール環である。
【００８１】
他の実施形態では、Ｒ１は、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−ＮＨＣＯＲ４、またはＣＨ２ＯＲ４である。
【００８２】
Ｒ１について上に記載される実施形態のうちのいずれかにおいて、他の可変要素ＨＹ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１０、Ｒ１０’、Ｒ１０ａ、Ｒ７、Ｒ４’、およびＲ１４は、本明細書に記載の実施形態のうちのいずれか１つに定義される通りである。
【００８３】
いくつかの実施形態において、一般式ＩＡ、ＩＩＡ、ＩＩＩＡ、ＩＶＡ、またはＶＡの化合物について、ＨＹは、
【化６０】
2015503505.tif 000090
から選択され、
式中、可変要素Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｑ１、Ｑ２、Ｙ１、Ｒ１０、Ｒ１０ａ、およびＲ１１は、本明細書に定義される通りである。
【００８４】
いくつかの実施形態において、一般式ＩＡ、ＩＩＡ、ＩＩＩＡ、ＩＶＡ、またはＶＡの化合物について、ＨＹは、
【化６１】
2015503505.tif 000091
から選択され、
式中、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ７の各出現は、独立して、−ＣＲ１０、−ＣＲ１０’またはＮであるが、但し、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ７の２つより多くの出現がＮではないことを条件とし、
Ｑ１およびＱ２の各出現は、独立して、Ｓ、Ｏ、または−ＮＲ９であり、
Ｙ１およびＹ７の各出現は、独立して、−ＣＲ１０であるか、または
Ｘ６およびＸ７、Ｙ１および−ＮＲ９の２つの隣接する出現、もしくはＲ１０の２つの隣接する出現は、それらが結合する原子と一緒になって、８〜１０個の環原子を有し、かつ窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する非置換融合ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基を形成する。
【００８５】
さらに他の実施形態では、ＨＹは、
【化６２】
2015503505.tif 000092
から選択される。
【００８６】
いくつかの実施形態において、一般式ＩＡ、ＩＩＡ、ＩＩＩＡ、ＩＶＡ、またはＶＡの化合物について、ＨＹは、
【化６３】
2015503505.tif 000093
から選択され、
式中、可変要素Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｑ１、Ｑ２、Ｙ１、Ｒ１０、Ｒ１０ａ、およびＲ１１は、本明細書に定義される通りである。
【００８７】
いくつかの他の実施形態では、一般式ＩＡ、ＩＩＡ、ＩＩＩＡ、ＩＶＡ、またはＶＡの化合物について、ＨＹは、
【化６４】
2015503505.tif 000094
から選択され、
各融合ＨＹ基は、非置換のものであり、
各非融合ＨＹ基は、Ｒ１０またはＲ１０’の１つ以上の出現で任意に置換され、Ｒ１０またはＲ１０’の少なくとも１つの出現は、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ａ、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０ａ、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２であり、破線は、一重結合または二重結合を表す。
【００８８】
いくつかの実施形態において、一般式ＩＡ、ＩＩＡ、ＩＩＩＡ、ＩＶＡ、またはＶＡの化合物について、Ｒ１０ａは、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールで置換されたＣ１〜６脂肪族である。
【００８９】
さらに他の実施形態では、ＨＹは、
【化６５】
2015503505.tif 000095
から選択され、
各融合ＨＹ基は、非置換のものであり、各非融合ＨＹ基は、Ｒ１０またはＲ１０’の１つ以上の出現で任意に置換され、Ｒ１０またはＲ１０’の少なくとも１つの出現は、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ａ、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０ａ、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２であり、破線は、一重結合または二重結合を表す。
【００９０】
さらに他の実施形態では、ＨＹは、
【化６６】
2015503505.tif 000096
であり、ＨＹは、Ｒ１０またはＲ１０’の１つ以上の出現で任意に置換される。
【００９１】
さらに他の実施形態では、ＨＹは、
【化６７】
2015503505.tif 000097
であり、Ｒ１０’は、水素、メチル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＲ１０ａ、ＣＯＲ１０ａであり、Ｒ１０は、ＮＨＣＯＲ１０ａまたは−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１０ａである。
【００９２】
さらに他の実施形態では、一般式ＩＡ、ＩＩＡ、ＩＩＩＡ、ＩＶＡ、またはＶＡの化合物について、Ｒ１０’は、水素、メチル、またはクロロであり、Ｒ１０は、−ＮＨＣＯＲ１０ａまたは−ＮＨＣＯＯＲ１０ａである。
【００９３】
さらに他の実施形態では、Ｒ１０’は、水素、メチル、またはクロロであり、Ｒ１０は、−ＮＨＲ１１であり、式中、Ｒ１１は、６〜１０員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基である。
【００９４】
さらに他の実施形態では、Ｒ１０’は、水素、メチル、またはクロロである。
【００９５】
さらに他の実施形態では、Ｒ１０’はメチルであり、Ｒ１０は−ＮＨＣＯＲ１０ａである。
【００９６】
さらに他の実施形態では、Ｒ１０は−ＮＨＲ１１であり、式中、Ｒ１１は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する任意に置換された５〜１０員ヘテロアリールである。
【００９７】
他の実施形態では、Ｒ１０ａは、シクロプロピル、メチル、エチル、またはイソプロピルである。
【００９８】
ＨＹ、Ｒ１０、Ｒ１０’、またはＲ１０ａについて上に記載される実施形態のうちのいずれかにおいて、他の可変要素Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ１４は、本明細書に記載の実施形態のうちのいずれか１つに定義される通りである。
【００９９】
いくつかの実施形態において、式ＩＡ、ＩＩＡ、ＩＩＩＡ、ＩＶＡ、またはＶＡの化合物について、Ｒ２は、Ｒ２ａの１〜３つの出現で任意に置換された、６〜１０員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールである。
【０１００】
他の実施形態では、Ｒ２は、フェニルまたはピリジル基である。
【０１０１】
他の実施形態では、Ｒ２は、ハロゲン、Ｃ１〜３アルキル、−ＣＮ、Ｃ１〜３ハロアルキル、−（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ１２ｂ）２、−ＯＲ１２ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１２ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ１２ｂ、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１２ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２ｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１２ｂ）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２ｂ）２、または−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２ｂの１〜４つの独立した出現で任意に置換されたフェニル基であり、式中、Ｒ１２ｂおよびＲ１２ｃは、本明細書に記載されるように定義される通りであるか、または
Ｒ１２ｂの２つの出現は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０〜１個のさらなるヘテロ原子を有する任意に置換された４〜７員ヘテロシクリル環を形成し、式中、ｐは、０〜３である。
【０１０２】
他の実施形態では、Ｒ２は、ハロゲン、Ｃ１〜３アルキル、−ＣＮ、Ｃ１〜３ハロアルキル、−（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ１２ｂ）２、−ＯＲ１２ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１２ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ１２ｂ、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１２ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２ｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１２ｂ）２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２ｂ）２、または−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２ｂの１〜４つの独立した出現で任意に置換されたフェニル基であり、式中、ｐは、０〜３である。
【０１０３】
さらに他の実施形態では、Ｒ２は、ハロゲン、Ｃ１〜３アルキル、−ＣＮ、Ｃ１〜３ハロアルキル、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＣ１〜３アルキル、−ＯＣ１〜３ハロアルキル、−ＳＣ１〜３ハロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜３アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ１〜３アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｃ１〜３アルキル、または−Ｃ（Ｏ）Ｈの１〜４つの独立した出現で任意に置換されたフェニル基である。
【０１０４】
他の実施形態では、Ｒ２は、Ｒ２ａの１つまたは２つの独立した出現で任意に置換される。いくつかの実施形態において、Ｒ２ａは、ハロまたはメチル基である。
【０１０５】
さらに他の実施形態では、Ｒ２は、ハロゲンの１つまたは２つの出現で置換されたフェニル基である。さらに他の実施形態では、Ｒ２は、メチルで置換されたフェニル基である。
【０１０６】
さらに他の実施形態では、Ｒ２は、３〜１０員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリルである。
【０１０７】
さらに他の実施形態では、Ｒ２は、Ｒ２ａの１つ以上の出現で任意に置換された、任意に置換されたＮ結合３、４、５、６、または７員ヘテロシクリル環である。
【０１０８】
さらに他の実施形態では、Ｒ２は、１つ以上のＣ１〜３アルキル基、−ＯＲ１２ｂ、または−ＮＲ１２ｂで任意に置換される。
【０１０９】
さらに他の実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１〜６脂肪族であり、Ｒ２ａの各出現が、独立して、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２ｂ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１２ｂ）２、−Ｎ（Ｒ１２ｅ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２ｂ、または−Ｎ（Ｒ１２ｅ）ＳＯ２Ｒ１２ｃである。
【０１１０】
さらに他の実施形態では、Ｒ２は、ハロ、−Ｎ（Ｒ１２ｂ）２、またはシクロプロピル環で任意に置換されたＣ１〜６脂肪族であり、式中、各Ｒ１２ｂは、水素、メチル、もしくはエチルから独立して選択されるか、または２つのＲ１２ｂは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ピロリジニル環を形成する。さらに他の実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１〜３脂肪族である。
【０１１１】
さらに他の実施形態では、Ｒ２は、ハロゲンである。他の実施形態では、Ｒ２は、水素である。
【０１１２】
Ｒ２について上に記載される実施形態のうちのいずれかにおいて、他の可変要素ＨＹ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ１０、Ｒ１０’、Ｒ１０ａ、およびＲ１４は、本明細書に記載の実施形態のうちのいずれか１つに定義される通りである。
【０１１３】
ある実施形態において、一般式ＩＡ、ＩＩＡ、ＩＩＩＡ、ＩＶＡ、またはＶＡの化合物について、Ｒ１は、ＣＹ、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＮＨＣＯＲ４、または−ＣＯＯＲ４であり、Ｒ２は、任意に置換された６〜１０員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールであり、ＨＹは、
【化６８−１】
2015503505.tif 000098
【化６８−２】
2015503505.tif 000099
から選択され、
各融合ＨＹ基は、非置換のものであり、
各非融合ＨＹ基は、Ｒ１０またはＲ１０’の１つ以上の出現で任意に置換され、Ｒ１０またはＲ１０’の少なくとも１つの出現は、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ａまたは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２であり、破線は、一重結合または二重結合を表す。
【０１１４】
一般的な合成法および中間体：
【０１１５】
本発明の化合物は、当業者に既知の方法によって、かつ／または以下に示されるスキームおよび以下に続く合成例を参照することにより調製され得る。例示の合成経路は、以下のスキームおよび実施例で説明される。
【０１１６】
以下で言及される反応に用いる溶媒の例には、ハロゲン化炭化水素、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等、芳香族炭化水素、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等、アルコール、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、フェノール等、エーテル、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ＤＭＥ等、アセトン、ＡＣＮ、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、水、またはこれらの混合溶媒等が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１７】
当業者であれば、溶媒、試薬、触媒、反応温度、および反応時間の変化を含む反応条件の多数の変化が、記載される反応それぞれに可能であることを理解するであろう。合成ステップの順序の変化および代替の合成経路も可能である。
【０１１８】
多くの場合、合成を市販のイミダゾール類似体から出発して、標的化合物を調製することができる。ある場合には、特異的に官能化されたイミダゾール類似体を以下のスキームに記載される手順によって調製することができる。
【０１１９】
スキーム１：イミダゾールｘｖの一般的な合成法
【化６９】
2015503505.tif 000100
【０１２０】
スキーム１は、置換イミダゾールｘｖの調製法を説明する。適切な溶媒中で１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸メチル（ｖｉｉｉ）をＮＢＳ等の臭素化試薬で処理することによって、ｉｘが得られる。イミダゾール窒素をＳＥＭ等の標準の保護基（ＰＧ）で保護することによって、化合物ｘが得られる。次いで、化合物ｘｉは、方法Ａによって化合物ｘから調製され得、その後、これを用いて、Ｒ２が芳香族または芳香族複素環基であるとき、化合物ｘｉｉをｘｉから調製することができる。Ｒ２が置換されたアミノ基であるとき、化合物ｘｉｉは、方法Ｂによって調製され得る。化合物ｘｉｖは、中間体酸ｘｉｉｉ（標準的な条件下で化合物ｘｉｉのエステルを加水分解するによって得られる）を用いて、または標準的な方法を用いてエステルｘｉｉを様々な基に直接変換することによって調製され得る。標準的な条件下で保護基を除去することによって、所望のイミダゾールｘｖが得られ得る。
【０１２１】
スキーム２：イミダゾールｘｉｘの一般的な合成法
【化７０】
2015503505.tif 000101
【０１２２】
スキーム２は、置換イミダゾールｘｉｘの調製法を説明する。溶媒（例えば、ＤＭＦ）中の炭酸カリウム等の塩基の存在下におけるフッ化アリールでの２，４−ジブロモ−１Ｈ−イミダゾール（ｘｖｉ）の処理は、化合物ｘｖｉｉを調製するために使用され得る方法である。化合物ｘｖｉｉｉは、方法Ａに従う化合物ｘｖｉｉの処理によって調製され得る。その後、完全に置換されたイミダゾールｘｉｘは、再度方法Ａを用いて得られ得る。
【０１２３】
スキーム３：イミダゾールｘｘｖの一般的な合成法
【化７１】
2015503505.tif 000102
【０１２４】
スキーム３は、置換イミダゾールｘｘｖの調製法を説明する。ＳＥＭ等の標準保護基（ＰＧ）でイミダゾール（ｘｘ）窒素を保護することによって、化合物ｘｘｉが得られる。化合物ｘｘｉｉは、方法Ａに従う化合物ｘｘｉの処理によって調製され得る。溶媒（例えば、ＴＨＦ）中のｎ−ＢｕＬｉ等の塩基と金属ハロゲン交換し、その後、水で反応停止処理することによって、イミダゾールｘｘｉｉから化合物ｘｘｉｉｉが得られ得る。化合物ｘｘｉｖは、方法Ａに従う化合物ｘｘｉｉｉの処理によって調製され得る。完全に置換されたイミダゾールｘｘｖは、標準的な条件下で保護基を除去し、その後、溶媒（例えば、ＤＭＦ）中の炭酸カリウム等の塩基の存在下においてフッ化アリールで処理することによって化合物ｘｘｉｖから得られ得る。あるいは、標準的な条件下で保護基を除去した後、化合物ｘｘｖは、方法Ｂに従って調製され得る。
【０１２５】
本発明の化合物は、当業者に既知の方法によって、かつ／または以下に示されるスキームおよび以下に続く合成例を参照することにより調製され得る。
【０１２６】
４．用法、製剤、および投与
【０１２７】
上述のように、本発明は、ＶＰＳ３４および／またはＰＩ３Ｋの阻害剤として有用な化合物を提供し、故に、本化合物は、ＶＰＳ３４および／またはＰＩ３Ｋによって媒介される腫瘍および／または癌性細胞増殖等の増殖性、炎症性、または心血管障害の治療に有用である。具体的には、化合物は、肺癌および気管支癌（非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、扁平上皮肺癌、細気管支肺胞癌（ＢＡＣ）、肺腺癌、および小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）を含む）；前立腺癌（アンドロゲン依存性およびアンドロゲン非依存性前立腺癌を含む）；乳癌（転移性乳癌を含む）；膵臓癌；結腸および直腸癌；甲状腺癌；肝臓および肝内胆管癌；肝細胞癌；胃癌；子宮内膜癌；黒色腫；腎臓癌；および腎盂癌；膀胱癌；子宮体癌；子宮頸癌；卵巣癌（進行性上皮癌または原発性腹膜癌を含む）；多発性骨髄腫；食道癌；急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）；慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）（加速性ＣＭＬおよびＣＭＬ急性転化期（ＣＭＬ−ＢＰ）を含む）；リンパ性白血病；骨髄性白血病；急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）；慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）；ホジキン病（ＨＤ）；非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）（濾胞性リンパ腫およびマントル細胞リンパ腫を含む）；Ｂ細胞リンパ腫（びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を含む）；Ｔ細胞リンパ腫；多発性骨髄腫（ＭＭ）；アミロイド症；ヴァルデンストレームマクログロブリン血症；骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）（難治性貧血症（ＲＡ）、環状鉄芽球を伴う難治性貧血症（ＲＡＲＳ）、過剰芽球を伴う難治性貧血症（ＲＡＥＢ）、および移行期のＲＡＥＢ（ＲＡＥＢ−Ｔ）を含む）；および骨髄増殖性症候群；脳癌（神経膠腫／神経膠芽腫、未分化希突起グリオーマ、および成人未分化星細胞腫を含む）；神経内分泌癌（転移性神経内分泌腫瘍を含む）；頭頸部癌（例えば、頭頸部扁平上皮癌を含む）；および鼻咽腔癌；口腔癌；および咽頭癌；小腸癌；骨癌；軟部組織肉腫；および絨毛性結腸腺腫を含むが、これらに限定されない対象における癌の治療に有用である。
【０１２８】
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、乳癌、膀胱癌、結腸癌、神経膠腫、神経膠芽腫、肺癌、肝細胞癌、胃癌、黒色腫、甲状腺癌、子宮内膜癌、腎臓癌、子宮頸癌、膵臓癌、食道癌、前立腺癌、脳癌、または卵巣癌の治療に好適である。
【０１２９】
他の実施形態では、本発明の化合物は、アレルギー／アナフィラキシー、急性および慢性炎症、リウマチ性関節炎、自己免疫障害、血栓症、高血圧症、心臓肥大、および心不全を含むが、これらに限定されない炎症性および心血管障害の治療に好適である。
【０１３０】
したがって、本発明の別の態様において、薬学的組成物が提供され、これらの組成物は、本明細書に記載の化合物のうちのいずれかを含み、薬学的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルを任意に含む。ある実施形態において、これらの組成物は、１つ以上のさらなる治療薬を任意にさらに含む。
【０１３１】
本発明のある化合物が、治療のために遊離形態で存在し得るか、または適切な場合、その薬学的に許容される誘導体として存在し得ることも理解されるであろう。本発明に従って、薬学的に許容される誘導体には、必要とする患者への投与時に、本明細書に他に記載される化合物、または代謝産物もしくはその残渣を直接的または間接的に提供することができる、薬学的に許容されるプロドラッグ、塩、エステル、そのようなエステルの塩、または任意の他の付加体または誘導体が含まれるが、これらに限定されない。
【０１３２】
本明細書で使用されるとき、「薬学的に許容される塩」という用語は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応等なくヒトおよび下等動物の組織と接触させるための使用に好適であり、かつ妥当なリスク対効果比に見合った塩を指す。「薬学的に許容される塩」とは、レシピエントに投与すると、直接的または間接的のいずれかで、本発明の化合物または阻害的に活性な代謝産物もしくはその残渣を提供することができる本発明の化合物の任意の非毒性の塩またはエステルの塩を指す。本明細書で使用されるとき、「阻害的に活性な代謝産物もしくはその残渣」という用語は、代謝産物もしくはその残渣が、ＶＰＳ３４および／またはＰＩ３Ｋの阻害剤でもあることを意味する。
【０１３３】
薬学的に許容される塩は、当技術分野で周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、参照により本明細書に組み込まれる、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６，１−１９において薬学的に許容される塩を詳細に説明している。本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、好適な無機および有機酸ならびに塩基由来の塩を含む。薬学的に許容される非毒性酸付加塩の例には、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、および過塩素酸等の無機酸、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、もしくはマロン酸等の有機酸で形成されるアミノ基、あるいはイオン交換等の当技術分野で使用される他の方法を用いて形成されるアミノ基の塩がある。他の薬学的に許容される塩は、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩等を含む。適切な塩基由来の塩は、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム、およびＮ＋（Ｃ１〜４アルキル）４塩を含む。本発明は、本明細書に開示の化合物の任意の塩基性窒素含有基の四級化も想定する。水または油溶性もしくは分散性生成物は、そのような四級化によって得られ得る。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩は、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等を含む。さらに、薬学的に許容される塩は、適切な場合、非毒性アンモニウム、四級アンモニウム、ならびにハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩、およびアリールスルホン酸塩等の対イオンを用いて形成されるアミンカチオンを含む。
【０１３４】
上述のように、本発明の薬学的に許容される組成物は、本明細書で使用されるとき、所望される特定の剤形に適したありとあらゆる溶媒、希釈剤、または他の液体ビヒクル、分散または懸濁補助剤、界面活性剤、等張剤、増粘または乳化剤、防腐剤、固体結合剤、滑沢剤等を含む、薬学的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルをさらに含む。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｓｉｘｔｅｅｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８０）は、薬学的に許容される組成物を製剤化する際に使用される様々な担体および既知のその調製技法を開示している。任意の従来の担体媒体が、例えば、任意の望ましくない生物学的効果をもたらすか、またはさもなければ有害な方法で薬学的に許容される組成物の任意の他の成分（複数を含む）と相互作用させることにより本発明の化合物と相溶しなくなる場合を除いて、その使用は、本発明の範囲内であると企図される。薬学的に許容される担体としての機能を果たし得る物質のいくつかの例として、イオン交換体；アルミナ；ステアリン酸アルミニウム；レシチン；血清タンパク質、例えば、ヒト血清アルブミン；緩衝物質、例えば、リン酸塩、グリシン、ソルビン酸、またはソルビン酸カリウム；飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物；水、塩、もしくは電解質、例えば、プロタミン硫酸塩、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリル酸塩；ワックス；ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー；羊毛脂；糖類、例えば、ラクトース、グルコース、およびスクロース；デンプン、例えば、トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプン；セルロースおよびその誘導体、例えば、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、および酢酸セルロース；トラガント末；麦芽；ゼラチン；滑石；賦形剤、例えば、ココアバターおよび坐剤ワックス；油、例えば、ピーナッツ油、綿実油、紅花油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、および大豆油；グリコール、例えば、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコール；エステル、例えば、オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル；寒天；緩衝剤、例えば、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム；アルギン酸；発熱物質を含まない水；等張食塩水；リンガー溶液；エチルアルコール；およびリン酸緩衝液、ならびに他の非毒性相溶性滑沢剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムが挙げられるが、これらに限定されず、着色剤、解除剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤、および芳香剤、防腐剤、ならびに抗酸化物質も製剤者の判断に従って組成物中に存在し得る。
【０１３５】
さらに別の態様において、増殖性、炎症性、または心血管障害を治療するための方法が提供され、この方法は、有効な量の化合物または薬学的組成物をそれを必要とする対象に投与することを含む。本発明のある実施形態において、化合物または薬学的組成物の「有効な量」とは、増殖性、炎症性、もしくは心血管障害の治療に有効な量であるか、または癌の治療に有効な量である。他の実施形態では、化合物の「有効な量」とは、ＰＩ３Ｋの結合を阻害し、それによって成長因子、受容体チロシンキナーゼ、タンパク質セリン／トレオニンキナーゼ、Ｇタンパク質共役受容体、ならびにリン脂質キナーゼおよびホスファターゼの異常な活性をもたらす結果として生じるシグナル伝達カスケードを阻止する量である。
【０１３６】
本発明の方法に従う化合物および組成物は、疾患の治療に有効な任意の量および任意の投与経路を用いて投与され得る。必要とされる正確な量は、対象の種、年齢、および全身状態、障害の重症度、特定の作用物質、その投与経路等に応じて、対象によって異なる。本発明の化合物は、好ましくは、投与の簡易化および投与量の均一性のために、単位剤形で製剤化される。「単位剤形」という表現は、本明細書で使用されるとき、治療される患者に適切な作用物質の物理的に別個の単位を指す。しかしながら、本発明の化合物および組成物の１日の総投与量が健全な医学的判断の範囲内で主治医によって決定されることが理解されるであろう。任意の特定の患者または生物の特定の有効な用量レベルは、治療される疾患および疾患の重症度；用いられる特定の化合物の活性；用いられる特定の組成物；患者の年齢、体重、全体的な健康状態、性別、および食生活；投与時間、投与経路、および用いられる特定の化合物の排出速度；治療の期間；用いられる特定の化合物と組み合わせて使用されるか、または同時に使用される薬物を含む様々な要素に依存し、そのような要素は、医学分野において周知である。「患者」という用語は、本明細書で使用されるとき、動物、好ましくは、哺乳動物、および最も好ましくは、ヒトを指す。
【０１３７】
本発明の薬学的に許容される組成物は、治療される感染症の重症度に応じて、ヒトおよび他の動物に、経口、直腸、非経口、嚢内、膣内、腹腔内、局所（粉末剤、軟膏、またはドロップ剤によって）、口腔（口腔または鼻腔スプレーによって）投与等がされ得る。ある実施形態において、本発明の化合物は、所望の治療効果を得るために、１日当たり対象の体重の約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、約１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇの投与量レベルで１日１回以上経口または非経口投与され得る。
【０１３８】
経口投与用の液体剤形には、薬学的に許容されるエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ剤、およびエリキシル剤が含まれるが、これらに限定されない。活性化合物に加えて、液体剤形は、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（具体的には、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタン脂肪酸エステル、ならびにこれらの混合物等の当技術分野で一般に使用される不活性希釈剤を含有し得る。不活性希釈剤に加えて、経口組成物は、アジュバント、例えば、湿潤剤、乳化および懸濁化剤、甘味剤、香味剤、ならびに芳香剤も含み得る。
【０１３９】
注入可能な調製物、例えば、注入可能な滅菌水性または油性懸濁液は、好適な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて既知の技術に従って製剤化され得る。注入可能な滅菌調製物は、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液等の非経口的に許容される非毒性の希釈剤または溶媒中の注入可能な滅菌溶液、懸濁液、またはエマルジョンでもあり得る。用いられ得る許容できるビヒクルおよび溶媒には、水、リンガー溶液（米国薬局方）、および等張塩化ナトリウム溶液がある。加えて、滅菌固定油は、溶媒または懸濁化媒体として従来用いられている。この目的のために、合成モノまたはジグリセリドを含む任意の無刺激性固定油が用いられ得る。加えて、オレイン酸等の脂肪酸が注入可能物の調製に使用される。
【０１４０】
注入可能な製剤は、例えば、細菌保持フィルタを通す濾過によって、または使用前に滅菌水もしくは他の注入可能な滅菌媒体中に溶解または分散され得る滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことによって滅菌され得る。
【０１４１】
本発明の化合物の効果を長引かせるために、多くの場合、皮下または筋肉内注入からの化合物の吸収を遅延させることが望ましい。これは、難水溶性の結晶質または非晶質の液体懸濁液を用いることによって達成され得る。その結果、化合物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、溶解速度は、次いで、結晶の寸法および結晶形態に依存し得る。あるいは、非経口投与される化合物形態の遅延吸収は、化合物を油ビヒクル中に溶解または懸濁することによって達成される。注入可能なデポー形態は、化合物のマイクロカプセルマトリックスをポリラクチド−ポリグリコリド等の生分解性ポリマー中に形成することによって作製され得る。化合物とポリマーの比率および用いられる特定のポリマーの性質に応じて、化合物の放出速度が制御され得る。他の生分解性ポリマーの例として、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が挙げられる。注入可能なデポー製剤は、化合物を生体組織と適合性のあるリポソームまたはマイクロエマルジョン中に捕捉することによっても調製される。
【０１４２】
直腸または膣内投与用の組成物は、好ましくは、本発明の化合物を、周囲温度では固体であるが、体温で液体になり、故に、直腸または膣腔内で溶けて活性化合物を放出する好適な非刺激性賦形剤または担体、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール、または坐薬ワックスと混合することによって調製され得る坐薬である。
【０１４３】
経口投与用の固体剤形には、カプセル剤、錠剤、丸剤、粉末剤、および顆粒剤が含まれる。そのような固体剤形において、活性化合物は、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウム等の少なくとも１つの薬学的に許容される不活性賦形剤もしくは担体、および／またはａ）充填剤もしくは増量剤、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸、ｂ）結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、およびアカシア等、ｃ）保湿剤、例えば、グリセロール、ｄ）崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある特定のケイ酸塩、および炭酸ナトリウム、ｅ）溶液緩染剤、例えば、パラフィン、ｆ）吸収促進剤、例えば、四級アンモニウム化合物、ｇ）湿潤剤、例えば、セチルアルコールおよびグリセロールモノステアレート等、ｈ）吸収剤、例えば、カオリンおよびベントナイト粘土、ならびにｉ）滑沢剤、例えば、滑石、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびこれらの混合物と混合される。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合、剤形は、緩衝剤も含み得る。
【０１４４】
同様の種類の固体組成物は、ラクトースまたは乳糖、ならびに高分子量ポリエチレングリコール等の賦形剤を用いた、軟充填ゼラチンカプセル剤および硬充填ゼラチンカプセル剤中の充填剤としても用いられ得る。錠剤、糖衣剤、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤の固体剤形は、腸溶コーティング剤および薬学的製剤化の分野において周知の他のコーティング剤等のコーティング剤およびシェル剤とともに調製され得る。これらは、乳白剤を任意に含有し得、かつそれらが任意に遅延様式で、活性成分（複数を含む）のみを放出するか、または優先的に腸管のある特定の部分で放出する組成物でもあり得る。使用され得る包埋組成物の例として、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。同様の種類の固体組成物は、ラクトースまたは乳糖、ならびに高分子量ポリエチレングリコール等の賦形剤を用いた、軟充填ゼラチンカプセル剤および硬充填ゼラチンカプセル剤中の充填剤としても用いられ得る。
【０１４５】
活性化合物は、上述の１つ以上の賦形剤を有するマイクロカプセル化形態でもあり得る。錠剤、糖衣剤、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤の固体剤形は、腸溶コーティング剤、放出制御コーティング剤、および薬学的製剤化の分野において周知の他のコーティング剤等のコーティング剤およびシェル剤とともに調製され得る。そのような固体剤形において、活性化合物は、スクロース、ラクトース、またはデンプン等の少なくとも１つの不活性希釈剤と混合され得る。そのような剤形は、通常の慣行であるように、不活性希釈剤以外のさらなる物質、例えば、錠剤化滑沢剤ならびにステアリン酸マグネシウムおよび微結晶性セルロース等の他の錠剤化補助剤も含み得る。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合、剤形は、緩衝剤も含み得る。これらは、乳白剤を任意に含有し得、かつそれらが任意に遅延様式で、活性成分（複数を含む）のみを放出するか、または優先的に腸管のある特定の部分で放出する組成物でもあり得る。使用され得る包埋組成物の例として、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。
【０１４６】
本発明の化合物の局所または経皮投与用の剤形には、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末剤、溶液、スプレー、吸入剤、またはパッチが含まれる。活性成分は、必要に応じて、滅菌条件下で薬学的に許容される担体および任意の必要とされる防腐剤または緩衝剤と混合される。眼科用製剤、点耳薬、および点眼薬も本発明の範囲内であると企図される。さらに、本発明は、経皮パッチの使用を企図し、これは、身体への化合物の制御送達を提供するといったさらなる利点を有する。そのような剤形は、化合物を適切な媒体中に溶解または分注することによって作製され得る。吸収促進剤を用いて、化合物の流動を皮膚にわたって増加させることもできる。速度は、速度制御膜を提供するか、または化合物をポリマーマトリックスもしくはゲル中に分散するかのいずれかによって制御され得る。
【０１４７】
本発明の化合物のうちの１つ以上を単剤療法の適用で用いて、障害、疾患、または症状を治療することができるが、それらを組み合わせ療法で用いることもでき、この組み合わせ療法において、本発明の化合物または組成物（治療薬）の使用は、１つ以上の他の治療薬の使用と組み合わせられて、同一および／または他の種類の障害、症状、および疾患を治療する。組み合わせ療法は、治療薬の同時または連続投与を含む。あるいは、治療薬を合わせて、患者に投与される１つの組成物にすることができる、
【０１４８】
一実施形態において、本発明の化合物は、他の治療薬、例えば、ＶＰＳ３４および／またはＰＩ３Ｋの他の阻害剤と組み合わせて使用される。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、細胞毒性薬、放射線治療薬、および免疫治療薬からなる群から選択される治療薬と併せて投与される。本発明の範囲内に留まりつつ、他の組み合わせを試みることができることが理解される。
【０１４９】
本発明の別の態様は、生体試料または患者におけるＶＰＳ３４および／またはＰＩ３Ｋ活性の阻害に関し、この方法は、式ＩＡ、ＩＩＡ、ＩＩＩＡ、もしくはＩＶＡの化合物、またはこれらの化合物を含む組成物を患者に投与するか、あるいはこの生体試料をそれらと接触させることを含む。「生体試料」という用語は、本明細書で使用されるとき、概して、インビボ、インビトロ、およびエクスビボ物質を含み、制限なく、細胞培養物またはその抽出物；哺乳動物から得られる生検物質またはその抽出物；および血液、唾液、尿、糞、精液、涙液、もしくは他の体液、またはその抽出物も含む。
【０１５０】
本発明のさらに別の態様は、単一のパッケージに別個の容器を含むキットを提供することであって、本発明の薬学的化合物、組成物、および／またはその塩は、薬学的に許容される担体と組み合わせて使用され、ＶＰＳ３４および／またはＰＩ３Ｋキナーゼが関与する障害、症状、および疾患を治療する。
実験手順
【０１５１】
Ｉ−Ａ．ある例示の化合物の調製：化合物（以下の表１に示される）を、一般的な方法および本明細書に記載の特定の実施例を用いて調製した。
【実施例】
【０１５２】
実施例
【０１５３】
以下の表１は、一般式ＩＡ、およびサブセットＩＩＡ、ＩＩＩＡ、ＩＶＡ、またはＶＡの化合物で表されるある化合物を示す。
【０１５４】
表１
【化７２】
2015503505.tif 000103
【０１５５】
上の表１の化合物を以下の化学名で識別することもできる。
【０１５６】
【表１】
2015503505.tif 000104
【０１５７】
【表１Ａ】
2015503505.tif 000105
【表１Ｂ】
2015503505.tif 000106
【０１５８】
分析ＬＣＭＳ法
【０１５９】
ＬＣＭＳスペクトルを、逆相Ｃ１８カラムを用いたＭｉｃｒｏｍａｓｓ質量分析計に接続したＨｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ  ＨＰ１１００またはＡｇｉｌｅｎｔ１１００シリーズＬＣシステム上で記録した。化合物を最良に特徴付けるために、様々な勾配および実行時間を選択した。移動相は、ＡＣＮ／水の勾配に基づき、０．１％ギ酸（ＦＡで示される方法）または１０ｍＭ酢酸アンモニウム（ＡＡで示される方法）のいずれかを含有した。使用した溶媒勾配の一例は、１ｍＬ／分の流量で１６．５分間実行した、１００％移動相Ａ（移動相Ａ＝９９％水＋１％ＡＣＮ＋０．１％ギ酸）対１００％移動相Ｂ（移動相Ｂ＝９５％ＡＣＮ＋５％水＋０．１％ギ酸）であった。
【０１６０】
当業者であれば、勾配、カラム長さ、および流量の修正が可能であり、かつ分析される化学種に応じて、いくつかの条件が他の条件よりも化合物の特徴付けに好適であり得ることを理解するであろう。
【実施例１】
【０１６１】
Ｎ−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル］アセトアミドの合成
【化７３】
2015503505.tif 000107
【０１６２】
ステップ１：Ｎ−（４−ブロモピリジン−２−イル）アセトアミド
【０１６３】
無水酢酸（２４０ｍＬ）中の４−ブロモピリジン−２−アミン（１２．０ｇ、６９．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＡＰ（０．０８４７ｇ、０．６９４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１４０℃で３時間撹拌させ、その後、室温まで冷却させた。氷水を添加し、濃縮ＮＨ４ＯＨを添加して、この混合物のｐＨを８．５に調整した。沈殿した固体を濾過し、冷水およびヘキサンで洗浄し、乾燥させて、白色の固体として、Ｎ−（４−ブロモピリジン−２−イル）アセトアミド（１３．３ｇ）を得た。
【０１６４】
ステップ２：Ｎ−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル］アセトアミド
【０１６５】
Ｎ−（４−ブロモピリジン−２−イル）アセトアミド（１７．２ｇ、８０ｍｍｏｌ、１．０当量）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロラン（２６．４ｇ、１０４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１１．７ｇ、１６ｍｍｏｌ）、およびＫＯＡｃ（２３．６ｇ、２４０ｍｍｏｌ）の混合物に、窒素雰囲気下で無水ＤＭＦ（１５００ｍＬ）を添加した。この混合物を８０℃で３．５時間撹拌させた。溶媒を除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ）で希釈した。活性炭（１００ｇ）を添加した。スラリーを５分間加熱還流し、その後、濾過した。この有機溶液を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃから再結晶化して、白色の固体として、Ｎ−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル］アセトアミド（６．１ｇ、２９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．２９（ｓ、１２Ｈ）、２．０９（ｓ、３Ｈ）、７．２４（ｄｄ、Ｊ＝６．０、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．３０〜８．３３（ｍ、２Ｈ）、１０．４７（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）。
【０１６６】
以下の表の化合物を上述の手順を用いて適切な出発物質から調製した。
【表２】
2015503505.tif 000108
【実施例２】
【０１６７】
２−［２−（アセチルアミノ）ピリジン−４−イル］−４−（２，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド（Ｉ−１９）の合成
【化７４】
2015503505.tif 000109
【０１６８】
ステップ１：２，４−ジブロモ−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸メチル
【０１６９】
１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸メチル（１．００ｇ、７．９３ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（５０ｍＬ）中に溶解し、ＮＢＳ（３．５３ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物がオレンジ色に変化し、これを室温で５時間撹拌させた。その後、反応混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解した。この有機溶液をＮａ２Ｓ２Ｏ３およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、２，４−ジブロモ−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸メチル（０．７９８ｇ、３５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝２８５（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７０】
ステップ２：２，４−ジブロモ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸メチル
【０１７１】
０℃のＴＨＦ（５ｍＬ）中のＮａＨ（０．２２０ｇ、鉱油中６０％）の懸濁液に、ＴＨＦ（１３ｍＬ）中の２，４−ジブロモ−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸メチル（１．５０ｇ、５．２８ｍｍｏｌ）を緩徐に添加した。反応混合物を室温まで加温させ、１．５時間撹拌した。［２−（クロロメトキシ）エチル］−（トリメチル）シラン（０．９８２ｍＬ、５．５５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で３．５時間撹拌させた。重炭酸ナトリウム水溶液を添加して反応物を反応停止処理し、この溶液をＤＣＭで数回抽出した。これらの有機溶液を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、それぞれ所望の生成物の質量を有する２つの化合物を得た。これらを割り当てて、２，４−ジブロモ−１−｛［２−（トリメチルシリル）−エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸メチル（第１のピーク、低極性、０．８６ｇ、３９％）および位置異性体２，５−ジブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチル（第２のピーク、高極性、１．１９ｇ、５４％）にした。ＬＣＭＳ（ＦＡ、低極性生成物）：ｍ／ｚ＝３５７（Ｍ＋Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＦＡ、高極性生成物）：ｍ／ｚ＝３５７（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７２】
ステップ３：２−（２−アセトアミドピリジン−４−イル）−４−ブロモ−１−｛［２−（トリメチルシリル）−エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸メチル
【０１７３】
２，４−ジブロモ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸メチル（０．８６０ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）、Ｎ−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル］アセトアミド（０．５４４ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（ＤＣＭとの１：１の複合体、０．１７０ｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）を、１Ｍ重炭酸ナトリウム水溶液（４ｍＬ）およびＤＭＥ（１７ｍＬ）の混合物中に溶解した。反応混合物を３時間撹拌還流させ、その後、室温まで冷却させ、ＥｔＯＡｃで希釈した。この混合物を炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、この有機溶液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、２−（２−アセトアミドピリジン−４−イル）−４−ブロモ−１−｛［２−（トリメチルシリル）−エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸メチル（０．４２ｇ、４３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝４６９．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７４】
ステップ４：２−（２−アセトアミドピリジン−４−イル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸メチル
【０１７５】
２−［２−（アセチルアミノ）ピリジン−４−イル］−４−ブロモ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸メチル（０．４２０ｇ、０．８９５ｍｍｏｌ）、２，４−ジクロロフェニルボロン酸（０．２１３ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．０７３６ｇ、０．０８９５ｍｍｏｌ）を、１Ｍ重炭酸ナトリウム水溶液（１．８ｍＬ）およびＤＭＥ（１４ｍＬ）の混合物中に溶解した。反応混合物を１．５時間撹拌還流させ、その後、室温まで冷却させ、ＥｔＯＡｃで希釈した。この混合物を炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、この有機溶液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、２−（２−アセトアミドピリジン−４−イル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸メチル（０．４１ｇ、８６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝５３７（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７６】
ステップ５：２−（２−アセトアミドピリジン−４−イル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）−エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
【０１７７】
２−［２−（アセチルアミノ）ピリジン−４−イル］−４−（２，４−ジクロロフェニル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］−メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸メチル（０．２００ｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．２ｍＬ）中に溶解し、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ、１．１２ｍＬ、１．１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１７時間、その後、４０℃で１時間撹拌させた。５０％ＮａＯＨを数滴添加し、反応混合物を５０℃で２２時間撹拌させた。反応混合物を濃縮して有機溶媒を除去した。この水溶液を酸性化してｐＨ=１にし、その後、ＥｔＯＡｃで抽出した。これらの有機溶液を合わせ、濃縮して、２−（２−アセトアミドピリジン−４−イル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）−エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸を得て、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝５１９（Ｍ−Ｈ）。
【０１７８】
ステップ６：２−（２−アセトアミドピリジン−４−イル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）−エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
【０１７９】
ＤＣＭ（４ｍＬ）中の２−［２−（アセチルアミノ）ピリジン−４−イル］−４−（２，４−ジクロロフェニル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸（０．１７５ｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．３５６ｍＬ、２．５６ｍｍｏｌ）、およびＴＢＴＵ（０．４３１ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１５分間撹拌させた。この反応混合物に、１，４−ジオキサン（０．５Ｍ、３．５７ｍＬ、１．７８ｍｍｏｌ）中のアンモニア溶液を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌させ、その後、水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。これらの有機溶液を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、２−（２−アセトアミドピリジン−４−イル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）−エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド（０．０６６ｇ、３８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝５２０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８０】
ステップ７：２−（２−アセトアミドピリジン−４−イル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）−エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
【０１８１】
ＤＣＭ（４ｍＬ）中の２−［２−（アセチルアミノ）ピリジン−４−イル］−４−（２，４−ジクロロフェニル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド（０．０６６ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１．２２ｍＬ、１５．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌させ、その後、濃縮した。残渣をＨＰＬＣで精製して、２−（２−アセトアミドピリジン−４−イル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド（０．００７ｇ、１４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝３９０（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例３】
【０１８２】
９−アセトアミド−２−（２，４−ジクロロフェニル）イミダゾ［２，１−ａ］［２，６］ナフチリジン−３−カルボキサミド（Ｉ−２４）の合成
【化７５】
2015503505.tif 000110
【０１８３】
ステップ１：２−（２−アセトアミド−５−ブロモピリジン−４−イル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸メチル
【０１８４】
ＤＭＦ（３８ｍＬ）中の２−（２−アセトアミドピリジン−４−イル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸メチル（２．００ｇ、３．７３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（１．３３ｇ、７．４７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６５℃で一晩撹拌させた。さらなるＮＢＳを添加し、反応混合物を６５℃で１．５時間、その後、室温で４日間撹拌させた。さらなるＮＢＳを添加し、反応混合物を８０℃で５時間撹拌させ、その後、室温まで冷却させた。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。これらの有機溶液を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、２−（２−アセトアミド−５−ブロモピリジン−４−イル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸メチル（１．５８ｇ、８７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝４８５（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８５】
ステップ２：２−（２−アセトアミド−５−ブロモピリジン−４−イル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−１−ビニル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸メチル
【０１８６】
ＤＭＦ（６ｍＬ）中の２−（２−アセトアミド−５−ブロモピリジン−４−イル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸メチル（０．７４０ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）および１，２−ジブロモエタン（０．５２７ｍＬ、６．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（１．２４ｇ、３．８２ｍｍｏｌ）および水（０．１５ｍＬ）を添加した。反応混合物を７０℃で５時間撹拌させ、その後、室温まで冷却させ、セライトを通して濾過した。セライトをＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＤＣＭ（６ｍＬ）中に再溶解し、ＤＢＵ（０．５７１ｍＬ、３．８２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３時間加熱還流させ、その後、室温まで冷却させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、２−（２−アセトアミド−５−ブロモピリジン−４−イル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−１−ビニル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸メチル（０．２６３ｇ、３４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝５１１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８７】
ステップ３：９−アセトアミド−２−（２，４−ジクロロフェニル）イミダゾ［２，１−ａ］［２，６］ナフチリジン−３−カルボン酸メチル
【０１８８】
ＤＭＦ（４．５ｍＬ）中の２−（２−アセトアミド−５−ブロモピリジン−４−イル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−１−ビニル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸メチル（０．２５６ｇ、０．５０２ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．０１７ｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（０．０４６ｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（０．３１５ｍＬ、１．８１ｍｍｏｌ）の溶液を窒素で脱気し、その後、バイアル中に密封し、１１０℃で４５分間、その後、１２５℃で９０分間マイクロ波照射に供した。水をこの反応混合物に添加し、この水性混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。これらの有機溶液を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、９−アセトアミド−２−（２，４−ジクロロフェニル）イミダゾ［２，１−ａ］［２，６］ナフチリジン−３−カルボン酸メチル（０．１０５ｇ、４９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝４２９（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８９】
ステップ４：９−アセトアミド−２−（２，４−ジクロロフェニル）イミダゾ［２，１−ａ］［２，６］ナフチリジン−３−カルボン酸
【０１９０】
ＴＨＦ（２．３ｍＬ）中の９−アセトアミド−２−（２，４−ジクロロフェニル）イミダゾ［２，１−ａ］［２，６］ナフチリジン−３−カルボン酸メチル（０．１０５ｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（水中１Ｍ、０．７８８ｍＬ、０．７８８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃で２４時間加熱させた。さらなるＮａＯＨ溶液を添加し、反応混合物を６０℃で５時間加熱させた。反応混合物を室温まで冷却させ、その後、１Ｍ  ＨＣｌを添加してｐＨを５〜６に調整した。ＥｔＯＡｃを添加し、黄色の固体が沈殿した。この固体を濾過し、ヘキサンですすぎ、真空下で乾燥させて、９−アセトアミド−２−（２，４−ジクロロフェニル）イミダゾ［２，１−ａ］［２，６］ナフチリジン−３−カルボン酸（０．０５８ｇ、５７％）を得て、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝４１５（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９１】
ステップ５：９−アセトアミド−２−（２，４−ジクロロフェニル）イミダゾ［２，１−ａ］［２，６］ナフチリジン−３−カルボキサミド
【０１９２】
ＤＣＭ（１．７ｍＬ）中の９−アセトアミド−２−（２，４−ジクロロフェニル）イミダゾ［２，１−ａ］［２，６］ナフチリジン−３−カルボン酸（０．０５８ｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（０．１４８ｍＬ、１．０６ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ（０．１７９ｇ、０．５５９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１４分間撹拌させ、その後、アンモニア（１，４−ジオキサン中０．５Ｍ、１．５ｍＬ、０．７４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌させ、その後、水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。これらの有機溶液を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、９−アセトアミド−２−（２，４−ジクロロフェニル）イミダゾ［２，１−ａ］［２，６］ナフチリジン−３−カルボキサミド（０．００４ｇ、６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝４１４（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例４】
【０１９３】
Ｎ−｛４−［１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５−メチルピリジン−２−イル｝アセトアミド（Ｉ−１６）の合成
【化７６】
2015503505.tif 000111
【０１９４】
ステップ１：２，４−ジブロモ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール
【０１９５】
ＤＭＦ（３．２ｍＬ）中の２，４−ジブロモ−１Ｈ−イミダゾール（０．８５０ｇ、３．８ｍｍｏｌ）、１，３−ジクロロ−４−フルオロベンゼン（２．２ｍＬ、１８．８ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（２．６０ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）の混合物をバイアル中に密封し、２００℃で３時間マイクロ波照射に供した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。これらの有機溶液を合わせ、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、２，４−ジブロモ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール（０．２５０ｇ、１８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝３７１．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９６】
ステップ２：５−［４−ブロモ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１−｛［２−（トリメチルシリル）−エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール
【０１９７】
１，４−ジオキサン（１．１ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）中の２，４−ジブロモ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール（０．０７９ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０２５ｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．２０８ｇ、０．６３９ｍｍｏｌ）、および１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ピラゾール−５−ボロン酸（０．０６２ｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）の混合物をバイアル中に密封し、１００℃で２０分間マイクロ波照射に供した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。これらの有機溶液を合わせ、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、５−［４−ブロモ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１−｛［２−（トリメチルシリル−）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール（０．０３０ｇ、３０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝４８９．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９８】
ステップ３：Ｎ−｛４−［１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５−メチルピリジン−２−イル｝アセトアミド
【０１９９】
１，４−ジオキサン（２ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中の５−［４−ブロモ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１−｛［２−（トリメチルシリル−）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール（０．０８２ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０１９ｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．１６４ｇ、０．５０４ｍｍｏｌ）、およびＮ−［５−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル］アセトアミド（０．０６３ｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）の混合物をバイアル中に密封し、１５０℃で２０分間マイクロ波照射に供した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。これらの有機溶液を合わせ、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、Ｎ−｛４−［１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５−メチルピリジン−２−イル｝アセトアミド（０．０１８ｇ、１９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝５５６．８（Ｍ＋Ｈ）。
【０２００】
ステップ４：Ｎ−｛４−［１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５−メチルピリジン−２−イル｝アセトアミド
【０２０１】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のＮ−｛４−［１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５−メチルピリジン−２−イル｝アセトアミド（０．０１８ｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（０．５ｍＬ）の混合物を室温で２時間撹拌させ、その後、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、Ｎ−｛４−［１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５−メチルピリジン−２−イル｝アセトアミド（０．００９ｇ、６０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝４２９．５（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０２】
以下の表の化合物を上述の手順を用いて適切な出発物質から調製した。
【表３】
2015503505.tif 000112
【実施例５】
【０２０３】
Ｎ−｛４−［２−（２−クロロフェニル）−１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド（Ｉ−１０５）
【化７７】
2015503505.tif 000113
【０２０４】
ステップ１：２，４，５−トリブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール
【０２０５】
０℃のＴＨＦ（１７ｍＬ）中のＮａＨ（鉱油中６０％）（０．６８ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＴＨＦ（４２ｍＬ）中の２，４，５−トリブロモ−１Ｈ−イミダゾール（５．０ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）を緩徐に添加した。反応混合物を室温まで加温させ、２時間撹拌した。反応物を０℃まで冷却し、［２−（クロロメトキシ）エチル］−（トリメチル）シラン（３．０５ｍＬ、１７．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌させた。重炭酸ナトリウム水溶液を添加して反応物を反応停止処理し、この溶液をＤＣＭで数回抽出した。これらの有機溶液を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、２，４，５−トリブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール（６．０７ｇ、８５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ０．００（ｓ、９Ｈ）、０．９２〜０．９６（ｍ、２Ｈ）、３．５９〜３．６３（ｍ、２Ｈ）、５．３４（ｓ、２Ｈ）。
【０２０６】
ステップ２：４，５−ジブロモ−２−（２−クロロフェニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール
【０２０７】
１，４−ジオキサン（５．２ｍＬ）および水（１．０ｍＬ）中の２，４，５−トリブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール（０．４５６ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１２１ｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．０２ｇ、３．１４ｍｍｏｌ）、および２−クロロフェニルボロン酸（０．１６４ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の混合物をバイアル中に密封し、１００℃で２０分間マイクロ波照射に供した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。これらの有機溶液を合わせ、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、４，５−ジブロモ−２−（２−クロロフェニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール（０．１５６ｇ、３２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ０．００（ｓ、９Ｈ）、０．７４〜０．７８（ｍ、２Ｈ）、３．２６〜３．３０（ｍ、２Ｈ）、５．２０（ｓ、２Ｈ）、７．３５〜７．５０（ｍ、４Ｈ）。
【０２０８】
ステップ３：４−ブロモ−２−（２−クロロフェニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール
【０２０９】
−７８℃のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４，５−ジブロモ−２−（２−クロロフェニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール（０．１５６ｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、０．１４１ｍＬ、０．１０５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を−７８℃で２分間撹拌させた後、水（０．４０ｍＬ）を添加し、混合物を室温まで加温した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。これらの有機溶液を合わせ、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、４−ブロモ−２−（２−クロロフェニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール（０．０９０ｇ、６０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ０．００（ｓ、９Ｈ）、０．７５〜０．７９（ｍ、２Ｈ）、３．２６〜３．３１（ｍ、２Ｈ）、５．１１（ｓ、２Ｈ）、７．１６（ｓ、１Ｈ）、７．３６〜７．４８（ｍ、４Ｈ）。
【０２１０】
ステップ４：Ｎ−（４−（２−（２−クロロフェニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
【０２１１】
１，４−ジオキサン（１．４ｍＬ）および水（０．３７ｍＬ）中の４−ブロモ−２−（２−クロロフェニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール（０．０５５ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０１６ｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．０６０ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、およびＮ−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル］アセトアミド（０．０４５ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の混合物をバイアル中に密封し、１５０℃で３０分間マイクロ波照射に供した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。これらの有機溶液を合わせ、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、Ｎ−（４−（２−（２−クロロフェニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド（０．０１７ｇ、２７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝４４３．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１２】
ステップ５：Ｎ−（４−（２−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
【０２１３】
ＴＨＦ（６．２ｍＬ）中のＮ−（４−（２−（２−クロロフェニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド（０．０９０ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、２．０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩撹拌させた。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。これらの有機溶液を合わせ、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、Ｎ−（４−（２−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド（０．０４０ｇ、６０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝３１３．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１４】
ステップ６：Ｎ−｛４−［２−（２−クロロフェニル）−１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド
【０２１５】
ＤＭＦ（３．０ｍＬ）中のＮ−（４−（２−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド（０．１６４ｇ、０．５２４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．３６２ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）、および２−フルオロピリジン（０．０６８ｍＬ、０．７８６ｍｍｏｌ）の混合物をバイアル中に密封し、１５０℃で５時間マイクロ波照射に供した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。これらの有機溶液を合わせ、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、Ｎ−｛４−［２−（２−クロロフェニル）−１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド（０．０９５ｇ、４６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝３９０．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１６】
生物学的データ：
【０２１７】
ＶＰＳ３４酵素アッセイ
【０２１８】
ＶＰＳ３４のクローニング、発現、および精製
【０２１９】
Ｇａｔｅｗａｙシステム（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カタログ番号１１８０４−０１３）を用いて、ＶＰＳ３４（受託番号ＧＢ：ＢＣ０３３００４）をＮ末端ＧＳＴ標識融合タンパク質としてｐＤＥＳＴ２０−Ｔｈｏｍｂｉｎにクローニングした。組換えタンパク質発現前に、Ｇａｔｅｗａｙ（登録商標）技術でバキュロウイルス発現系を用いて配列を検証した。
【０２２０】
発現について、ＶＰＳ３４を１の感染多重度でＳＦ９細胞に感染させ、感染の７２時間後に回収した。
【０２２１】
精製について、ＶＰＳ３４をグルタチオンセファロース４Ｆａｓｔ  Ｆｌｏｗ（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ製品番号１７−５１３２−０３）、その後、ＨｉＴｒａｐ  Ｑ（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ製品番号１７−１１５３−０１）で精製する。
【０２２２】
ＶＰＳ３４アッセイ条件
【０２２３】
ヒトＶＰＳ３４酵素アッセイ法
【０２２４】
ＤＭＳＯ中の１００ｎＬの化合物を３８４ウェルマイクロタイタープレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ７８００７６）のウェルに添加する。室温で、ＡＴＰ（２０ｕＭ、Ｐｒｏｍｅｇａ）および２００ｕＭのＰＩ−ＰＳ基質（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  ＰＶ５１２２）を含有する５ｕＬのＶＰＳ３４反応緩衝液（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎアッセイ緩衝液Ｑ（ナノピュア水で１：５に希釈したもの）＋２ｍＭ  ＤＴＴおよび２ｍＭ  ＭｎＣｌ２）、その直後に、ＶＰＳ３４（５ｎＭ、Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｇｒｏｕｐ）を含有する５ｕＬのＶＰＳ３４反応緩衝液（上述のもの）を添加し、混合物を室温で１時間振盪しながらインキュベートする。その後、５ｕＬのＶＰＳ３４停止−検出混合物（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ａｄａｐｔａアッセイキット（ＰＶ５００９）（キナーゼ反応停止処理緩衝液、ＴＲ−ＦＲＥＴ緩衝液、Ａｄａｐｔａ  Ｅｕ抗ＡＤＰ抗体、およびＡｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ  ６４７  ＡＤＰトレーサーを含有）の取扱説明書の通り）を添加して反応停止処理する。その後、プレートを振盪しながら室温で３０分間インキュベートし、その後、ＢＭＧ  ＰｈｅｒａＳｔａｒ  Ｐｌｕｓ読取機で読み取る。
【０２２５】
上述のアッセイ法について、様々な濃度の試験化合物のパーセント阻害を対照（ＤＭＳＯおよびＥＤＴＡ）処理試料に対して計算する。化合物濃度対パーセント阻害曲線を当てはめて、ＩＣ５０値を生成する。当業者であれば、単一濃度のパーセント阻害またはＩＣ５０値のいずれかとして生成される値が、実験変動の対象であることを理解するであろう。
【０２２６】
Ｖｐｓ３４細胞アッセイ
【０２２７】
１）ＦＹＶＥドメイン再分布アッセイ
【０２２８】
ＦＹＶＥドメイン再分布アッセイは、試験化合物に応答した、初期のエンドソームにおける（ＰｔｄＩｎｓ（３）Ｐ）に結合した最初の位置から細胞質へのＥＧＦＰ−２ＸＦＹＶＥの転位を監視する。肝細胞成長因子調節チロシンキナーゼ基質Ｈｒｓのヒト相同体由来のＦＹＶＥフィンガーを安定発現する組換えＵ２ＯＳ細胞は、タンデムに重複し（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＭ＿００４７１２）、増強緑色蛍光タンパク質（ＥＧＦＰ）のＣ末端に融合される。Ｕ２ＯＳ細胞は、ヒト骨肉腫由来の付着上皮細胞である。ＥＧＦＰ−２Ｘ−ＦＹＶＥの発現を標準的なＣＭＶプロモーターによって制御し、連続発現をジェネティシンを培養培地に添加することによって維持する。細胞内での融合タンパク質の局在化を、Ｅｖｏｔｅｃ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ＯＰＥＲＡ共焦点撮像装置で撮像し、細胞シグナル当たりの統合スポットシグナル（Ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ  Ｓｐｏｔ  Ｓｉｇｎａｌ  Ｐｅｒ  Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｓｉｇｎａｌ）を、Ａｃａｐｅｌｌａソフトウェアを用いて定量化する。この情報を用いて、阻害剤のＩＣ５０値を決定することができる。
【０２２９】
Ｕ２ＯＳ  ＥＧＦＰ−２ＸＦＹＶＥ細胞を、１０％ウシ胎仔血清（ＨｙＣｌｏｎｅ、カタログ番号ＳＨ３００７１．０２）および０．５ｍｇ／ｍＬジェネティシン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を含有するダルベッコ改変イーグル培地高グルコース（Ｄ−ＭＥＭ）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カタログ番号１１９９５）に繁殖させ、３７℃および５％ＣＯ２の加湿チャンバー内に保存する。８×１０３細胞を、組織培養処理した黒色の壁を有する底が透明なＯｐｔｉｌｕｘ  ９６ウェルプレート（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）中の１００μＬ／ウェルの培地で１６〜２４時間培養する。
【０２３０】
化合物を添加する前に、細胞培地を除去し、７５μＬの新鮮培地と交換する。ＤＭＳＯ中の試験化合物を培地で１：１００に希釈する。希釈した試験化合物を、３倍の希釈度（０．００１５〜１０μＭの範囲の最終濃度）で細胞（２５μＬ／ウェル）に添加する。細胞を３７℃および５％ＣＯ２の加湿チャンバー内で３０分間インキュベートする。化合物をインキュベートした後すぐに、すべての液体をウェルから除去し、細胞をＰＢＳ（７５μＬ／ウェル）中４％パラホルムアルデヒドで１５分間、室温で固定する。パラホルムアルデヒド溶液をウェルから除去し、ＰＢＳ（１００μＬ／ウェル）で１回洗浄する。ＰＢＳを除去し、細胞をＤＲＡＱ５  Ｎｕｃｌｅａｒ  Ｄｙｅ（Ａｌｅｘｉｓ／Ｂｉｏｓｔａｔｕｓ）（８５μＬ／ウェル）とインキュベートする。少なくとも３０分間インキュベートした後、プレートをフラッシュプレートプラスチック接着箔で覆い、Ｅｖｏｔｅｃ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ＯＰＥＲＡ共焦点撮像装置Ｏｐｅｒａで撮像する。濃度曲線を、ＤＭＳＯで処理した対照および１００％対照阻害剤と比較した、試験化合物で処理した試料の細胞シグナル当たりの統合スポット強度の減少を計算することによって生成し、単一濃度のパーセント阻害値または成長阻害（ＩＣ５０）値をこの曲線から決定する。当業者であれば、単一濃度のパーセント阻害またはＩＣ５０値のいずれかとして生成される値が、実験変動の対象であることを理解するであろう。
【０２３１】
ＰＩ３Ｋ酵素アッセイ
【０２３２】
ＰＩ３Ｋのクローニング、発現、および精製
【０２３３】
Ｇａｔｅｗａｙシステム（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カタログ番号１１８０４−０１０（ｐＤＥＳＴ８）および１１８０６−０１５（ｐＤＥＳＴ１０））を用いて、ＰＩ３Ｋの触媒サブユニットを、Ｎ末端Ｈｉｓ標識融合タンパク質として、ｐＤＥＳＴ８（ｐ１１０α）またはｐＤＥＳＴ１０（ｐ１１０β、ｐ１１０δ、およびｐ１１０γ）のいずれかにクローニングする。組換えタンパク質発現前に、Ｇａｔｅｗａｙ（登録商標）技術でバキュロウイルス発現系を用いて配列を検証する。これらのサブユニットの受託番号は、以下の通りである：
ｐ１１０α（ＧＢ：Ｕ７９１４３）
ｐ１１０β（ＧＢ：Ｓ６７３３４）
ｐ１１０δ（ＧＢ：Ｕ８６４５３）
ｐ１１０γ（ＧＢ：Ｘ８３３６８）
【０２３４】
Ｇａｔｅｗａｙシステム（カタログ番号１１８０４−０１０）を用いて、ＰＩ３Ｋの調節サブユニットを非標識タンパク質としてｐＤＥＳＴ８にクローニングする。組換えタンパク質発現前に、Ｇａｔｅｗａｙ（登録商標）技術でバキュロウイルス発現系を用いて配列を検証する。これらのサブユニットの受託番号は、以下の通りである：
ｐ８５α（ＧＢ：ＢＣ０３０８１５）
ｐ１０１（ＧＢ：ＡＢ０２８９２５）
Ｇａｔｅｗａｙシステム（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カタログ番号１１８０４−０１３）を用いて、ＶＰＳ３４をＮ末端ＧＳＴ標識融合タンパク質としてｐＤＥＳＴ２０−Ｔｈｏｍｂｉｎにクローニングする。組換えタンパク質発現前に、Ｇａｔｅｗａｙ（登録商標）技術でバキュロウイルス発現系を用いて配列を検証する。
【０２３５】
ｐ１１０複合体の発現のために、ｐ８５（４の感染多重度）をそれぞれ、ＳＦ９細胞中のｐ１１０α、β、およびδ（１の感染多重度）に共感染させ、共感染の６０時間後に回収する。Ｐ１１０γを１の感染多重度で感染させ、感染の６０時間後に回収した。
【０２３６】
精製について、ＰＩ３Ｋを、Ｎｉ−ＮＴＡアガロース（Ｑｉａｇｅｎ製品番号３０２５０）、その後、Ｍｏｎｏ  Ｑ  １０／１００  ＧＬ（Ｇｅ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ製品番号１７−５１６７−０１）で精製する。ＶＰＳ３４を、グルタチオンセファロース４  Ｆａｓｔ  Ｆｌｏｗ（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ製品番号１７−５１３２−０３）、その後、ＨｉＴｒａｐ  Ｑ（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ製品番号１７−１１５３−０１）で精製する。
【０２３７】
ＰＩ３Ｋアッセイ条件
【０２３８】
１）ヒトＰＩ３Ｋα酵素アッセイ法
【０２３９】
ＤＭＳＯ中の０．５ｕＬの化合物を３８４ウェルマイクロタイタープレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ３５７５）のウェルに添加する。室温で、ＡＴＰ（２５ｕＭ、Ｐｒｏｍｅｇａ）を含有する１０ｕＬのＰＩ３Ｋ反応緩衝液（５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、５ｍＭ  ＤＴＴ、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１０ｍＭ  β−グリセロリン酸塩、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．２５ｍＭコール酸ナトリウム、および０．００１％  ＣＨＡＰＳ、ｐＨ７．００）、その直後に、ジ−Ｃ８  ＰＩ（４，５）Ｐ２（３．５ｕＭ、ＣｅｌｌＳｉｇｎａｌｓ）およびＰＩ３Ｋａｌｐｈａ（０．４８７５ｎＭ、Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｇｒｏｕｐ）を含有する１０ｕＬのＰＩ３Ｋ反応緩衝液を添加し、この混合物を室温で３０分間振盪しながらインキュベートする。その後、５ｕＬのＰＩ３Ｋ停止混合物（５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、５ｍＭ  ＤＴＴ、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、０．０１％  Ｔｗｅｅｎ−２０、１５ｍＭ  ＥＤＴＡ、および２５ｎＭ  ビオチン−ＰＩ（３，４，５）Ｐ３（Ｅｃｈｅｌｏｎ）を添加して反応停止処理し、その直後に、５ｕＬのＨＴＲＦ検出混合物（５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、５ｍＭ  ＤＴＴ、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、０．０１％  Ｔｗｅｅｎ−２０、４０ｍＭ  ＫＦ、１０ｎＭ  ＧＳＴ：ＧＲＰ−１  ＰＨドメイン（Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｇｒｏｕｐ）、１５ｎＭ  ストレプトアビジン−ＸＬ（ＣｉｓＢｉｏ）、および０．３７５ｎＭ  抗−ＧＳＴ  Ｅｕ＋＋抗体（ＣｉｓＢｉｏ）、ｐＨ７．００）を添加する。その後、プレートを振盪しながら室温で１時間インキュベートし、その後、ＢＭＧ  ＰｈｅｒａＳｔａｒ  Ｐｌｕｓ読取機で読み取る。
【０２４０】
２）ヒトＰＩ３Ｋβ、δ、およびγアイソフォームをＰＩ３Ｋαについて上で説明された手順を用いて試験するが、以下の変更を伴う：ＰＩ３Ｋβ（５．２５ｎＭ）、ＰＩ３Ｋδ（０．７５ｎＭ）、およびＰＩ３Ｋγ（５ｎＭ）。すべてのアイソフォームは、Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｇｒｏｕｐから供給されたものである。
【０２４１】
３）ＶＰＳ３４をＡｄａｐｔａ（商標）汎用キナーゼアッセイキット（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を用いてアッセイする。
【０２４２】
上述のアッセイ法について、様々な濃度の試験化合物のパーセント阻害を対照（ＤＭＳＯおよびＥＤＴＡ）処理試料に対して計算する。化合物濃度対パーセント阻害曲線を当てはめて、ＩＣ５０値を生成する。当業者であれば、単一濃度のパーセント阻害またはＩＣ５０値のいずれかとして生成される値が、実験変動の対象であることを理解するであろう。
【０２４３】
ＰＩ３Ｋ細胞アッセイ
【０２４４】
１）細胞内ウエスタンアッセイ
【０２４５】
ｐＳｅｒ４７３  ＡＫＴ  ＬＩ−ＣＯＲ細胞内ウエスタンアッセイは、ＷＭ２６６．４中のセリン４７３  ＡＫＴ（ｐＳｅｒ４７３  ＡＫＴ）および細胞培養で増殖したＳＫＯＶ３腫瘍細胞株のリン酸化を測定する定量免疫蛍光アッセイである。
【０２４６】
ＷＭ２６６．４細胞を、Ｌ−グルタミン、１０％ウシ胎仔血清、１ｍＭ  ＭＥＭピルビン酸ナトリウム、および０．１ｍＭ  ＭＥＭ非必須アミノ酸を含有する最小必須培地（ＭＥＭ）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に繁殖させ、ＳＫＯＶ３細胞を、Ｌ−グルタミンおよび１０％ウシ胎仔血清を含有するマッコイ５Ａ改変培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に繁殖させる。これら両方の細胞株を３７℃および５％ＣＯ２の加湿チャンバー内に保存する。ｐＳｅｒ４７３  ＡＫＴ  ＬＩ−ＣＯＲ細胞内ウエスタンアッセイについて、１．５×１０４  ＷＭ２６６．４および１．５×１０４  ＳＫＯＶ３細胞を、組織培養処理した黒色の壁を有する底が透明なＯｐｔｉｌｕｘ  ９６ウェルプレート（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）中の１００μＬ／ウェルの培地で１６〜２０時間培養する。化合物を添加する前に、細胞培地を除去し、７５μＬの新鮮培地と交換する。ＤＭＳＯ中の試験化合物を培地で１：１００に希釈する。希釈した試験化合物を、３倍の希釈度（０．００１５〜１０μＭの範囲の最終濃度）で細胞（２５μＬ／ウェル）に添加する。細胞を３７℃および５％ＣＯ２の加湿チャンバー内で２時間インキュベートする。化合物をインキュベートした後すぐに、すべての液体をウェルから除去し、細胞をＰＢＳ（１５０μＬ／ウェル）中４％パラホルムアルデヒドで２０分間、室温で固定する。パラホルムアルデヒド溶液をウェルから除去し、細胞を、室温で１０分間（３回）、ＰＢＳ中の２００μＬ／ウェルの０．１％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００で透過処理する。ＰＢＳおよび０．１％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００を除去した後、１５０μＬのＯｄｙｓｓｅｙブロッキング緩衝液（ＬＩ−ＣＯＲ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を各ウェルに添加し、プレートを室温で１．５時間インキュベートする。ブロッキング緩衝液をウェルから除去し、Ｏｄｙｓｓｅｙブロッキング緩衝液中に希釈した一次抗体（Ｐｈｏｓｐｈｏ−ＡＫＴ（Ｓｅｒ４７３）（Ｄ９Ｅ）ＸＰ（商標）ウサギｍＡｂおよびＡＫＴ（ｐａｎ）（４０Ｄ４）マウスｍＡｂ、Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）を添加する（５０μＬ／ウェル）。プレートを４℃で一晩インキュベートする。細胞をＰＢＳ＋０．１％Ｔｗｅｅｎ−２０（２００μＬ／ウェル）で２０分間（３回）洗浄する。二次抗体（ＩＲＤｙｅ  ６８０ヤギ抗−ウサギＩｇＧ（Ｈ＋Ｌ）およびＩＲＤｙｅ  ８００ＣＷヤギ抗−マウスＩｇＧ（Ｈ＋Ｌ）、ＬＩ−ＣＯＲ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）をＯｄｙｓｓｅｙブロッキング緩衝液中に希釈し、ウェル（５０μＬ／ウェル）に添加し、その後、光から保護された状態で室温で１時間インキュベートする。細胞をＰＢＳ＋０．１％Ｔｗｅｅｎ−２０（２００μＬ／ウェル）で２０分間（３回）洗浄する。最後の洗浄後、洗浄緩衝液をウェルから完全に除去し、プレートをＯｄｙｓｓｅｙ赤外線撮像システム（ＬＩ−ＣＯＲ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）で走査および分析するまで光から保護する。ｐＳ４７３  ＡＫＴもＡＫＴもいずれも、赤色で示される６８０ｎｍフルオロフォアおよび緑色で示される８００ｎｍフルオロフォアで同時に可視化される。走査から得られる相対蛍光単位は、両方の標識タンパク質の定量分析を可能にし、ｐＳ４７３  ＡＫＴ対ＡＫ��の比率が計算される。ｐＳ４７３  ＡＫＴ発現のパーセント変化を決定するためにＤＭＳＯで処理した対照に対するＰＩ３Ｋ阻害剤で処理した試料の平均比率をプロットすることによって濃度応答曲線を生成し、単一濃度のパーセント阻害値または成長阻害（ＩＣ５０）値をこれらの曲線から決定する。当業者であれば、単一濃度のパーセント阻害またはＩＣ５０値のいずれかとして生成された値が、実験変動の対象であることを理解するであろう。
【０２４７】
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、以下の表に示されるパーセント阻害で１．１１μＭ濃度のＶＰＳ３４を阻害する。ある実施形態において、本発明の化合物は、以下の表に示されるＩＣ５０値でＶＰＳ３４を阻害する。ある実施形態において、ＶＰＳ３４を阻害する本発明の化合物は、（Ａ）３００ｎＭ未満のＩＣ５０値を有する。ある実施形態において、ＶＰＳ３４を阻害する本発明の化合物は、（Ｂ）３００ｎＭ〜１ｕＭ、（Ｃ）１ｕＭ超〜３ｕＭ、および（Ｄ）３ｕＭ超〜１０ｕＭ未満のＩＣ５０値を有する。
【表４】
2015503505.tif 000114
ＩＣ５０：（Ａ）３００ｎＭ未満、Ｂ）３００ｎＭ〜１ｕＭ、Ｃ）１ｕＭ超〜３ｕＭ、およびＤ）３ｕＭ超〜１０ｕＭ。
【０２４８】
本発明のいくつかの実施形態を説明してきたが、我々の基本的な例を修正して、本発明の化合物および方法を利用する他の実施形態を提供することができることは明らかである。したがって、本発明の範囲が、一例として提示されている特定の実施形態ではなく、添付の特許請求の範囲によって定義されるべきであることが理解されるであろう。
【国際調査報告】
2015503505.tif 000143
2015503505.tif 000144