(57)【要約】  不可逆的チロシンキナーゼ阻害活性を有する新規なイミダゾピリジン誘導体、および該誘導体を含む炎症疾患、自己免疫疾患、増殖性疾患または過増殖性疾患、免疫介在性疾患、癌あるいは腫瘍の予防または治療に用いることのできる医薬組成物が提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2015503552.tif 000025
［式中、
Ｒ１は水素、ハロゲンまたはＣＮであり；
ＸはＯ、ＮＨ、ＣＨ２、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり；
Ｙはフェニルまたはピリジルであり；
Ｚは
【化２】
2015503552.tif 000026
であり；
ｎは０〜４の整数であり；
Ｒ２は、各々独立して、水素、Ｃ１−６アルコキシまたはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノメチルであり；および
Ｗはフェニルまたはピリジルであって、それらは水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルヘテロサイクルアミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、ジ（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｃ１−６アルキルヘテロサイクルカルバモイル、Ｃ１−６アルキルヘテロサイクルＣ１−６アルキル、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルファニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルコキシ、カルボキシル、ヘテロサイクル、Ｃ１−６アルキルヘテロサイクル、ヒドロキシヘテロサイクル、ヒドロキシＣ１−６アルキルヘテロサイクル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキルヘテロサイクル、ヘテロサイクルオキシ、ヘテロサイクルＣ１−６アルキル、ヘテロサイクルアミノＣ１−６アルキル、ヘテロサイクルカルボニル、およびヘテロサイクル−Ｃ１−６アルキルカルボニルからなる群より選択される１または複数の置換基で置換され、ここで該ヘテロサイクルは、独立して、Ｎ、ＯおよびＳより独立して選択される１または複数のヘテロ原子を含む３〜８員の飽和単環式ヘテロ環である］
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
Ｗが
【化３】
2015503552.tif 000027
からなる群より選択される、請求項１記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項３】
Ｎ−（３−（６−クロロ−２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（６−クロロ−２−（４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（６−クロロ−２−（４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（６−クロロ−２−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（６−クロロ−２−（４−（１−メチルピペリジン−４−イルアミノ）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（６−クロロ−２−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド； 
Ｎ−（３−（６−クロロ−２−（４−（メチルスルフィニル）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド；
４−（７−（３−アクリルアミドフェノキシ）−６−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド；
４−（７−（３−アクリルアミドフェノキシ）−６−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−安息香酸；
４−（７−（３−アクリルアミドフェノキシ）−６−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（３−（６−クロロ−２−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（６−クロロ−２−（４−（（ジエチルアミノ）メチル）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（６−クロロ−２−（４−（（エチル（メチル）アミノ）メチル）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（６−クロロ−２−（４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（６−クロロ−２−（４−（ピペリジン−１−イルメチル）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（６−クロロ−２−（４−（モルホリノメチル）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（６−クロロ−２−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（６−クロロ−２−（４−メトキシフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（６−クロロ−２−（ピリジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド；および
Ｎ−（３−（２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド。
からなる群より選択される、請求項１記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項４】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を活性成分として含む、炎症疾患、自己免疫疾患、増殖性疾患または過増殖性疾患、免疫介在性疾患、癌あるいは腫瘍の予防または治療用の医薬組成物。
【請求項５】
炎症疾患、自己免疫疾患、増殖性疾患または過増殖性疾患、免疫介在性疾患、癌および腫瘍が、ヤヌスキナーゼ３（ＪＡＫ３）、ブルトンチロシンキナーゼ（ＢＴＫ）、ＩＬ−２誘発性Ｔ細胞キナーゼ（ＩＴＫ）、静止リンパ球キナーゼ（ＲＬＫ）および骨髄チロシンキナーゼ（ＢＭＸ）からなる群より選択される１または複数のキナーゼによりもたらされる、請求項４記載の医薬組成物。
【請求項６】
炎症疾患、自己免疫疾患、増殖性疾患または過増殖性疾患、免疫介在性疾患、癌あるいは腫瘍が、異常に活性化されたＴ−リンパ球、Ｂ−リンパ球またはその両方によりもたらされる、請求項４記載の医薬組成物。
【請求項７】
炎症疾患、自己免疫疾患、増殖性疾患または過増殖性疾患、あるいは免疫介在性疾患が、関節炎、関節リウマチ、脊椎関節症、痛風性関節炎、骨関節炎、若年性関節炎、他の関節炎状態、紅斑性狼瘡、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、皮膚関連性疾患、乾癬、湿疹、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、疼痛、肺障害、肺炎、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、肺サルコイドーシス、慢性肺炎症疾患、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、循環器疾患、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、うっ血性心不全、心臓の再灌流傷害、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、過敏性大腸症候群、喘息、シェーグレン症候群、自己免疫甲状腺疾患、蕁麻疹、多発性硬化症、強皮症、同種移植の拒絶反応、異種移植、突発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、パーキンソン病、アルツハイマー病、糖尿病に伴う疾患、炎症、骨盤内炎症性疾患、アレルギー性鼻炎、アレルギー性気管支炎、アレルギー性副鼻腔炎、白血病、リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、骨髄腫、急性リンパ系白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ系白血病（ＣＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、有毛細胞白血病、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫および濾胞性リンパ腫からなる群より選択される、請求項４記載の医薬組成物。
【請求項８】
細胞シグナル伝達阻害剤、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、挿入剤、トポイソメラーゼ阻害剤、免疫治療剤、抗ホルモン剤およびそれらの混合物からなる群より選択される、抗癌剤をさらに含む、請求項４記載の医薬組成物。
【請求項９】
ステロイド、メトトレキセート、レフルノミド、抗ＴＮＦα剤、カルシニュリン阻害剤、抗ヒスタミン剤およびそれらの混合物からなる群より選択される、別の薬物をさらに含む、請求項４記載の医薬組成物。
【請求項１０】
哺乳動物における炎症疾患、自己免疫疾患、増殖性疾患または過増殖性疾患、免疫介在性疾患、癌あるいは腫瘍の予防または治療方法であって、該哺乳動物に請求項１に記載の有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を投与する工程を含むことを特徴とする、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、不可逆的チロシンキナーゼ阻害活性を有する新規なイミダゾピリジン誘導体、および該誘導体を活性成分として含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
タンパク質キナーゼは、リン酸化反応を介してリン酸基をその特異的残基に化学的に付加することにより、他のタンパク質を修飾する酵素である。ヒトゲノムは約５００のタンパク質キナーゼ遺伝子を有し、それらはヒト遺伝子全体の約２％を占める。一般に、タンパク質キナーゼは、その基質に応じて、３つの型：すなわちセリンおよび／またはスレオニン残基をリン酸化するセリン／スレオニン特異的タンパク質キナーゼ；チロシン残基をリン酸化するチロシン特異的タンパク質キナーゼ；ならびにチロシンおよびセリン／スレオニン残基をリン酸化するタンパク質キナーゼに分類され得る。タンパク質キナーゼは、様々な細胞外刺激に応えて、細胞表面から核にシグナル伝達を媒介するのに一の重要な役割を果たす。該タンパク質キナーゼは、細胞分裂、増殖、分化、アポトーシス、細胞運動性、有糸分裂誘発等を含む、数種の生理学的および病理学的細胞現象を調節し、そのために該キナーゼは多種の疾患と密接に関連付けられる。かかるキナーゼ関連疾患の例として、アトピー性皮膚炎、喘息、関節リウマチ、クローン病、乾癬、クルーゾン症候群、軟骨形成不全症および致死性異形成症などの自己免疫障害；前立腺癌、結腸直腸癌、乳癌、脳および咽頭癌癌、白血病およびリンパ腫などの癌；糖尿病；再狭窄；アテローム性動脈硬化症；腎臓および肝臓線維症；骨髄増殖性障害およびリンパ増殖性障害；および眼疾患が挙げられる。かかる疾患は、キナーゼ酵素の変異、過剰発現または異常活性化などのキナーゼ調節機構の中断により、ならびに上流または下流のシグナル伝達に影響を及ぼす成長因子またはサイトカインの産生過剰または産生不足により、直接的または間接的に惹起されることが知られている。したがって、かかる疾患はキナーゼの作用機構を選択的に阻害することで防止または治療され得ると考えられ、そのため医学および化学の分野で効果的なタンパク質キナーゼ阻害剤を発見するための様々な試みがなされてきた。
【０００３】
一方で、炎症は関節リウマチ等などの疾患の一の原因である。近年の生物治療の発見にも拘わらず、炎症を治療するのに効果的な医薬を開発する試みが継続してなされている。Ｔ細胞（またはＴリンパ球）およびＢ細胞（またはＢリンパ球）が炎症疾患、自己免疫疾患、増殖性または過増殖性疾患および／または免疫介在性疾患の発症と関連して重要な役割を果たすことを支持する多くの証拠が見つかった。
【０００４】
かかるＴ細胞は、シグナルをエフェクターに転送するために、ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）などの種々のキナーゼを活性化する、抗原提示細胞表面に位置するＴ細胞受容体（ＴＣＲ）を介してシグナルを該提示細胞から受けることにより、シグナル伝達を媒介する。この点、チロシンキナーゼとしてのＪＡＫタンパク質は、造血性サイトカインならびにインターフェロンにより活性化されてもよく、このプロセスは転写レギュレータ、ＳＴＡＴタンパク質の活性化を調節しうる。ＪＡＫ／ＳＴＡＴ経路の阻害（または促進）に基づく治療の可能性は、免疫修飾の分野にて効力のある医薬を提供するかもしれない。
【０００５】
ＪＡＫタンパク質の４つの型のうち、ＪＡＫ３はＴ細胞だけで発現され、ＩＬ−２によって活性化されるため、炎症と関与していると考えられる。造血活性および赤血球ホメオスタシスに関与するＪＡＫ２、または異なる型の組織で発現され得るＪＡＫ１と異なり、ＪＡＫ３は主にリンパ球で発現され、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−７、ＩＬ−９、ＩＬ−１５等を含む種々のサイトカインを用いることでシグナル伝達に極めて重要な役割を果たしており、したがってＪＡＫ３は副作用の点で注目を集めている（Flanaganら、Journal of Medicinal Chemistry、 ５３、 ８４６８、 ２０１０）。動物実験によれば、ＪＡＫ３はＢ細胞およびＴ細胞の成熟だけでなく、Ｔ細胞の機能維持にも重要な役割を果たしている。したがって、ＪＡＫ阻害剤、特にＪＡＫ３阻害剤は、自己免疫障害、例えば関節リウマチ、乾癬、アトピー性皮膚炎、紅斑性狼瘡、多発性硬化症、Ｉ型糖尿病および糖尿病性合併症、癌、喘息、甲状腺自己免疫疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、アルツハイマー病、白血病等、ならびに免疫抑制が必要とされる様々な症状、例えば同種移植の拒絶反応および異種移植の治療に有用である（Pesu M、Laurence A、Kishore Nら、Immunol. Rev, 223, 132, 2008；Kawahara A、Minami Y、Miyazaki Tら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 92, 8724, 1995；Nosaka T、van Deursen JMA、Tripp RAら、Science, 270, 800, 1995；Papageorgiou AC、Wikman LEK.ら、Trends Pharm. Sci., 25, 558, 2004）。
【０００６】
一方で、ブルトンチロシンキナーゼ（ＢＴＫ）は、Ｂ細胞の活性化ならびにシグナル伝達にて重要な役割を果たす、ＴＥＣキナーゼファミリーの一員である。１９９３年に、ＢＴＫの変異が、メジャーＢ細胞免疫不全であるＸ連鎖無ガンマグロブリン血症（ＸＬＡ）およびマウスＸ連鎖免疫不全（ＸＩＤ）と関連することが判明した。
【０００７】
ＢＴＫは、Ｂ細胞の成長、活性化、シグナル伝達、および生存の重要なレギュレータである（Kurosaki、Curr. Op. Imm., 276-281, 2000；SchaefferおよびSchwartzberg、Curr. Op. Imm., 282-288, 2000）。さらに、ＢＴＫは、多くの他の造血細胞のシグナル伝達経路、例えばマクロファージにおけるトール様受容体（ＴＬＲ）介在性およびサイトカイン受容体介在性のＴＮＦ−α産生、肥満細胞におけるＩｇＥ受容体（ＦｃｅｐｓｉｌｏｎＲｉ）のシグナル伝達、Ｂ−リンパ球におけるＦａｓ／ＡＰＯ−１アポトーシス・シグナル伝達の阻害、およびコラーゲン刺激性血小板凝集にて一の役割を果たす。
【０００８】
ＢＴＫは種々の細胞外リガンドとその細胞表面にある受容体とが結合することで惹起されるシグナル伝達経路に関与する。抗原によるＢ細胞抗原受容体（ＢＣＲ）のライゲーションの後に、ホスホリパーゼＣ−γ２介在性カルシウム動員を誘発するのに、タンパク質チロシンキナーゼＬｙｎおよびＳｙｋの関連作用によるＢＴＫの活性化が必要とされる（Kurosaki, T.、 Curr. Opin. Immunol., 9, 309-318, 1997）。したがって、ＢＴＫの阻害はＢ細胞介在性疾患の発症を防止するため、その阻害は有用な治療選択肢となりうる。
【０００９】
例えば、ＢＴＫ欠損マウスはコラーゲン誘発性関節炎における疾患の徴候に対して耐性であることが明らかにされており、ＢＴＫ阻害剤がマウスでのコラーゲン誘発性関節炎に対して用量依存的に効果的であることが知られている（JanssonおよびHolmdahl、Clin. Exp. Immunol., 94, 459, 1993；Panら、Chem. Med Chem., 2, 58, 2007）。従って、効果的なＢＴＫ阻害剤は関節リウマチの治療に有用であり得る。
【００１０】
さらには、ＢＴＫ活性化の阻害は、自己免疫疾患および／または炎症疾患および／またはアレルギー性疾患、限定されるものではないが、例えば、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、関節リウマチ、乾癬性関節炎、骨関節炎、若年性関節炎、糖尿病、重症筋無力症、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、強直性脊椎炎、血管炎、炎症性腸疾患、乾癬、全身性脱毛症、突発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、アレルギー、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎および喘息の治療に有用であり得る。また、ＢＴＫが細胞のアポトーシスを調節することが分かっており、そのためにＢＴＫ活性化の阻害はＢ細胞リンパ腫を、ならびに白血病も同様に治療するのに使用され得る。
【００１１】
上記されるように、ＪＡＫ３などのヤヌスキナーゼおよびＢＴＫなどのＴＥＣキナーゼは、炎症疾患、自己免疫疾患、増殖性疾患または過増殖性疾患および免疫介在性疾患の発症と密接に関連付けられるＴ細胞および／またはＢ細胞の活性化にて重要な役割を果たす。かくして、かかるキナーゼの効果的な阻害剤を開発することは、様々な炎症疾患、自己免疫疾患、増殖性疾患または過増殖性疾患および免疫介在性疾患の治療用の強力な薬物を発見することに至りうる。
【００１２】
現在、ファイザー（Pfizer）が、経口薬であるトファシチニブ（ＣＰ−６９０５５０）（ＪＡＫ３の阻害剤）を開発中であり、フェーズＩＩＩ試験が進行している。ＰＣＩ−３２７６５（ファルマサイクリックス（Pharmacyclics））（ＢＴＫの阻害剤）がフェーズＩ臨床試験段階にあるが、該薬物は異なる標的を活性化し、皮膚発疹および下痢を含む有害な副作用を伴いうると報告されている。したがって、ヤヌスキナーゼおよびＴＥＣキナーゼを安全かつ効果的な方法で阻害し得る新規な薬物に関して強い要求がある。
【発明の概要】
【００１３】
したがって、異常に活性化されたリンパ球（Ｔ−リンパ球および／またはＢ−リンパ球）で主に発現されるキナーゼ（ＪＡＫ３などのヤヌスキナーゼ、ならびにＢＴＫ（ブルトンチロシンキナーゼ）、ＩＴＫ（ＩＬ−２誘発性Ｔ細胞キナーゼ）、ＢＭＸ（骨髄チロシンキナーゼ）、ＲＬＫ（静止リンパ球キナーゼ）等などのＴＥＣキナーゼを含む）を阻害する新規な化合物を提供することが本発明の目的である。
【００１４】
本発明の化合物を含む、炎症疾患、自己免疫疾患、増殖性疾患または過増殖性疾患、免疫介在性疾患、癌あるいは腫瘍の予防または治療用の医薬組成物を提供することが本発明の別の目的である。
【００１５】
該化合物を用いることを特徴とする、炎症疾患、自己免疫疾患、増殖性疾患または過増殖性疾患、免疫介在性疾患、癌あるいは腫瘍の予防または治療方法を提供することが本発明のさらなる目的である。
【００１６】
本発明の一の態様によれば、式（Ｉ）：
【化１】
2015503552.tif 000002
［式中、
Ｒ１は水素、ハロゲンまたはＣＮであり；
ＸはＯ、ＮＨ、ＣＨ２、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり；
Ｙはフェニルまたはピリジルであり；
Ｚは
【化２】
2015503552.tif 000003
であり；
ｎは０〜４の整数であり；
Ｒ２は、各々独立して、水素、Ｃ１−６アルコキシまたはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノメチルであり；および
Ｗはフェニルまたはピリジルであって、それらは水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルヘテロサイクルアミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、ジ（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｃ１−６アルキルヘテロサイクルカルバモイル、Ｃ１−６アルキルヘテロサイクルＣ１−６アルキル、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルファニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルコキシ、カルボキシル、ヘテロサイクル、Ｃ１−６アルキルヘテロサイクル、ヒドロキシヘテロサイクル、 ヒドロキシＣ１−６アルキルヘテロサイクル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキルヘテロサイクル、ヘテロサイクルオキシ、ヘテロサイクルＣ１−６アルキル、ヘテロサイクルアミノＣ１−６アルキル、ヘテロサイクルカルボニル、およびヘテロサイクル−Ｃ１−６アルキルカルボニルからなる群より選択される１または複数の置換基で置換され、ここで該ヘテロサイクルは、独立して、Ｎ、ＯおよびＳより独立して選択される１または複数のヘテロ原子を含む３〜８員の飽和単環式ヘテロ環である］
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩が提供される。
【００１７】
本発明の別の態様によれば、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む、炎症疾患、自己免疫疾患、増殖性疾患または過増殖性疾患、免疫介在性疾患、癌あるいは腫瘍の予防または治療用の医薬組成物が提供される。
【００１８】
本発明のさらなる態様によれば、哺乳動物での炎症疾患、自己免疫疾患、増殖性疾患または過増殖性疾患、免疫介在性疾患、癌あるいは腫瘍の予防または治療方法であって、該哺乳動物に有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を投与する工程を含む、方法が提供される。
【００１９】
本発明に係る新規なイミダゾピリジン誘導体は、異常に活性化されたリンパ球（Ｔ−リンパ球および／またはＢ−リンパ球）で主に発現されるキナーゼ（ＪＡＫ３などのヤヌスキナーゼ、ならびにＢＴＫ、ＩＴＫ、ＢＭＸおよびＲＬＫ等などのＴＥＣキナーゼを含む）を選択的かつ効果的に阻害しうる。したがって、本発明に係るチロシンキナーゼ阻害剤としての新規なイミダゾピリジン誘導体は、炎症疾患、自己免疫疾患、増殖性疾患または過増殖性疾患、免疫介在性疾患、癌あるいは腫瘍などの、異常に活性化されたＴ−リンパ球またはＢ−リンパ球あるいはその両方によりもたらされる疾患の予防または治療に有用であり得る。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
式（Ｉ）にて、置換基Ｗの具体例は、Ｗ１〜Ｗ３０からなるからなる群より選択され得るが、これらに限定されない。
【００２１】
【化３】
2015503552.tif 000004
【００２２】
本発明に係る化合物の例は次のとおりである：
Ｎ−（３−（６−クロロ−２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（６−クロロ−２−（４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（６−クロロ−２−（４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（６−クロロ−２−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（６−クロロ−２−（４−（１−メチルピペリジン−４−イルアミノ）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（６−クロロ−２−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド； 
Ｎ−（３−（６−クロロ−２−（４−（メチルスルフィニル）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド；
４−（７−（３−アクリルアミドフェノキシ）−６−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド；
４−（７−（３−アクリルアミドフェノキシ）−６−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−安息香酸；
４−（７−（３−アクリルアミドフェノキシ）−６−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（３−（６−クロロ−２−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（６−クロロ−２−（４−（（ジエチルアミノ）メチル）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（６−クロロ−２−（４−（（エチル（メチル）アミノ）メチル）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（６−クロロ−２−（４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（６−クロロ−２−（４−（ピペリジン−１−イルメチル）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（６−クロロ−２−（４−（モルホリノメチル）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（６−クロロ−２−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（６−クロロ−２−（４−メトキシフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（６−クロロ−２−（ピリジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド；および
Ｎ−（３−（２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド。
【００２３】
本発明の式（Ｉ）の化合物は、以下の反応スキームＩに示される方法によって調製されてもよい：
【００２４】
【化４】
2015503552.tif 000005
ここで、
Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｗ、Ｒ１およびＲ２は上記と同意義である。
【００２５】
この反応プロセスは次の段階的反応にて説明される。
【００２６】
式（ＶＩＩ）の化合物を、例えば、塩化トリメチルアセチルとの縮合反応に供し、ピリジン条件下で式（ＶＩ）の化合物を得る。
【００２７】
その後で、式（ＶＩ）の化合物を、アセトニトリルなどの有機溶媒中、室温で、例えばＮ−クロロスクシンイミドと反応させ、式（Ｖ）の塩素化化合物を得、つづいて硫酸および硝酸中６５〜７５℃で攪拌することで、ニトロ基を含有する式（ＩＶ）の化合物を得る。
【００２８】
次に、上記の得られた式（ＩＶ）の化合物を、アクリルアミド基を有する化合物、例えばＮ−（３−ヒドロキシフェニル）アクリルアミドと、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、炭酸セシウムなどの無機塩基の存在下、３０〜４０℃で反応させ、アクリルアミド基を含有する式（ＩＩＩ）の化合物を得る。
【００２９】
式（ＩＩＩ）の化合物のニトロ基は、該化合物を鉄介在性還元反応に、または触媒としてパラジウム／炭素を用いる水素添加反応に付すことでアミノ基に変換され、式（ＩＩ）のアニリン化合物を得、それを、ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、塩化第二鉄の存在下、１１５〜１２５℃で種々のＺ置換のアルデヒドとのさらなる反応に供し、式（Ｉ）の標的化合物を得てもよい。
【００３０】
本発明の式（Ｉ）の化合物はまた、医薬的に許容される有機または無機酸付加塩を形成してもよい。かかる塩の例が、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、酢酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、リンゴ酸、マンデル酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パルミチン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、桂皮酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、およびトルエンスルホン酸などの酸より形成される酸付加塩である。
【００３１】
具体的には、本発明に係る医薬的に許容される塩は、式（Ｉ）の化合物を、水混和性有機溶媒、例えば、アセトン、メタノール、エタノールまたはアセトニトリルに溶かし、つづいて有機または無機酸を加え、沈殿結晶を濾過することにより調製され得る。また、該塩は、溶媒または過剰量の酸を減圧下でその酸を添加した反応混合物より除去し、つづいて残留物を乾燥させるか、異なる有機溶媒で抽出を行い、つづいて沈殿した塩を濾過することで調製されてもよい。
【００３２】
本発明に係る式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩は溶媒和物または水和物の形態であってもよく、かかる化合物も本発明の範囲内に含まれる。
【００３３】
本発明に係る式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩は、タンパク質キナーゼを選択的かつ効果的に阻害しうる。一の実施態様にて、かかる化合物は、異常に活性化されたリンパ球（Ｔ−リンパ球および／またはＢ−リンパ球）で主に発現されるキナーゼ（ヤヌスキナーゼ３（ＪＡＫ３）、ブルトンチロシンキナーゼ（ＢＴＫ）、ＩＬ−２誘発性Ｔ細胞キナーゼ（ＩＴＫ）、静止リンパ球キナーゼ（ＲＬＫ）および骨髄チロシンキナーゼ（ＢＭＸ）を含む）を選択的かつ効果的に阻害することができ、かくして炎症疾患、自己免疫疾患、増殖性疾患または過増殖性疾患、免疫介在性疾患、癌あるいは腫瘍などの、異常に活性化されたＴ−リンパ球、Ｂ−リンパ球あるいはその両方でもたらされる疾患の予防または治療に有用である。したがって、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を活性成分として含む、炎症疾患、自己免疫疾患、増殖性疾患または過増殖性疾患、免疫介在性疾患、癌あるいは腫瘍の予防または治療用の医薬組成物を提供する。
【００３４】
該炎症疾患、自己免疫疾患、増殖性疾患または過増殖性疾患、または免疫介在性疾患の例は、関節炎、関節リウマチ、脊椎関節症、痛風性関節炎、骨関節炎、若年性関節炎、他の関節炎状態、紅斑性狼瘡、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、皮膚関連性疾患、乾癬、湿疹、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、疼痛、肺障害、肺炎、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、肺サルコイドーシス、慢性肺炎症疾患、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、循環器疾患、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、うっ血性心不全、心臓の再灌流傷害、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、過敏性大腸症候群、喘息、シェーグレン症候群、自己免疫甲状腺疾患、蕁麻疹、多発性硬化症、強皮症、同種移植の拒絶反応、異種移植、突発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、パーキンソン病、アルツハイマー病、糖尿病に伴う疾患、炎症、骨盤内炎症性疾患、アレルギー性鼻炎、アレルギー性気管支炎、アレルギー性副鼻腔炎、白血病、リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、骨髄腫、急性リンパ系白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ系白血病（ＣＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、有毛細胞白血病、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫および濾胞性リンパ腫からなる群より選択されてもよいが、これらに限定されない。
【００３５】
さらには、該癌および腫瘍の例は、肝臓癌、肝細胞癌、甲状腺癌、結腸癌、精巣癌、骨癌、口腔癌、基底細胞癌、卵巣癌、脳腫瘍、胆汁膀胱癌、胆管癌、頭頚部癌、膀胱癌、舌癌、食道癌、神経膠腫、神経膠芽腫、腎臓癌、悪性メラノーマ、胃癌、乳癌、肉腫、咽頭癌、子宮癌、子宮頸癌、前立腺癌、直腸癌、膵臓癌、肺癌、皮膚癌および他の充実性腫瘍からなる群より選択されてもよいが、これらに限定されない。
【００３６】
本発明の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩は、炎症疾患、自己免疫疾患、増殖性疾患または過増殖性疾患、または免疫介在性疾患の治療における効力を強化するのに、他の薬物と組み合わせて使用されてもよい。
【００３７】
炎症疾患、自己免疫疾患、増殖性疾患または過増殖性疾患、または免疫介在性疾患を治療するのに、本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩と組み合わせて用いられてもよい薬物の例は、ステロイド（プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、コルチゾン、ヒドロキシコルチゾン、ベタメタゾン、デキサメタゾン等）、メトトレキセート、レフルノミド、抗ＴＮＦα剤（エタネルセプト、インフリキシマブ、アダリムマブ等）、カルシニュリン阻害剤（タクロリムス、ピメクロリム等）および抗ヒスタミン剤（ジフェンヒドラミン、ヒドロキシジン、ロラタジン、エバスチン、ケトチフェン、セチリジン、レボセチリジン、フェキソフェナジン等）からなる群より選択される１または複数の薬物であるが、これらに限定されない。
【００３８】
癌または腫瘍を治療するのに、本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩と組み合わせて用いられてもよい薬物の例は、細胞シグナル伝達阻害剤（グリベック、イレッサ、タルセバ等）、有糸分裂阻害剤（ビンクリスチン、ビンブラスチン等）、アルキル化剤（シクロホスファミド、チオテパ、ブスルファン等）、代謝拮抗剤（テガフール、メトトレキセート、ゲムシタビン等）、挿入剤（プロフラビン、エチジウム・ブロミド、アクチノマイシンＤ等）、トポイソメラーゼ阻害剤（イリノテカン、トポテカン、アムサクリン、エトポシド、テニポシド等）、免疫治療剤（インターフェロンα、β、γ、インターロイキン等）および抗ホルモン剤（タモキシフェン、リュープロレリン、アナストロゾール等）からなる群より選択される１または複数の薬物を含むが、これらに限定されない。
【００３９】
式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩の、ヒト（体重が約７０ｋｇのヒト）への投与に提案される日用量は、０.１ｍｇ／日〜２０００ｍｇ／日、好ましくは１ｍｇ／日〜１０００ｍｇ／日の範囲にあり、経口または非経口投与により、一日に１ないし４回、あるいは投与計画通りに／または計画から外れて投与される。本発明の化合物は一日に単回用量で、または細分割された用量で投与されてもよい。日用量は、治療される対象の状態、年齢、体重および性別、投与経路、および疾患の重篤度を含む、様々な関連因子を考慮して決定されるべきと理解され、したがって上記される投与量は何ら本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。
【００４０】
本発明の医薬組成物は、典型的には、医薬的に許容される添加剤、担体または賦形剤を含んでもよい。本発明の医薬組成物は、従来の方法に従って処方されてもよく、錠剤、ピル、散剤、カプセル、シロップ、エマルジョン、マイクロエマルジョン等などの経口用製剤の形態にて、あるいは筋肉内、静脈内または皮下投与などの非経口用製剤の形態にて調製されてもよい。
【００４１】
経口用製剤では、セルロース、ケイ酸カルシウム、コーンデンプン、ラクトース、シュークロース、デキストロース、リン酸カルシウム、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ゼラチン、タルク、界面活性剤、沈殿防止剤、乳化剤、希釈剤等などの担体または添加剤が使用されてもよい。注射用製剤では、水、生理食塩水、グルコース溶液、グルコース溶液アナログ、アルコール、グリコール、エーテル（例えば、ポリエチレングリコール４００）、油類、脂肪酸、脂肪酸エステル、グリセリド、界面活性剤、沈殿防止剤、乳化剤等などの担体または添加剤が使用されてもよい。
【００４２】
また、本発明は、哺乳動物での炎症疾患、自己免疫疾患、増殖性疾患または過増殖性疾患、免疫介在性疾患の予防または治療方法であって、該哺乳動物に有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を投与する工程を含むことを特徴とする、方法を提供する。
【００４３】
本発明の式（Ｉ）の化合物は、キナーゼの生物現象および病理現象の研究に、キナーゼによってもたらされる細胞内シグナル伝達経路の研究に、ならびに新たなキナーゼ阻害剤との比較評価に使用されてもよい。
【００４４】
実施例
次の実施例は、本発明の好ましい実施態様を説明するのに提供されるが、本発明の範囲を限定することを意図とするものではない。
【００４５】
実施例１：Ｎ−（３−（６−クロロ−２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）アクリルアミドの調製
【化５】
2015503552.tif 000006
【００４６】
工程１）４−クロロ−２−トリメチルアセトアミドピリジンの調製
【化６】
2015503552.tif 000007
【００４７】
ピリジン（４０ｍＬ）を２−アミノ−４−クロロピリジン（１０.０ｇ、０.０７７モル）および塩化トリメチルアセチル（１０.４ｍＬ、０.１１６モル）に加え、つづいて室温で５時間攪拌した。反応溶液を減圧下で蒸留させ、酢酸エチルを加え、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸留させた。得られた固体を減圧下で乾燥させ、表記化合物（１１.５ｇ、収率：７０％）を得た。
【００４８】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １.２４（ｓ，９Ｈ）、７.２５（ｄｄ，１Ｈ）、８.１７（ｄ，１Ｈ）、８.３４（ｄ，１Ｈ）、１０.０９（ｓ，１Ｈ）
【００４９】
工程２）４，５−ジクロロ−２−トリメチルアセトアミドピリジンの調製
【化７】
2015503552.tif 000008
【００５０】
アセトニトリル（２００ｍＬ）を工程１で得られた化合物（１１.０ｇ、０.０５１モル）およびＮ−クロロスクシンイミド（３４.０ｇ、０.２５５モル）に加え、つづいて１００℃で５時間攪拌した。反応溶液を減圧下で蒸留させ、酢酸エチルを加え、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸留させた。得られた固体を減圧下で乾燥させ、表記化合物（６.３ｇ、収率：５０％）を得た。
【００５１】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １.２１（ｓ，９Ｈ）、８.３３（ｓ，１Ｈ）、８.５４（ｓ，１Ｈ）、１０.３０（ｓ，１Ｈ）
【００５２】
工程３）２−アミノ−４，５−ジクロロ−３−ニトロピリジンの調製
【化８】
2015503552.tif 000009
【００５３】
工程２で得られた化合物（６.３ｇ、０.０２５モル）を１００℃で濃硫酸（１００ｍＬ）に溶かし、６０〜６２％硝酸（２.４ｍＬ）を滴下し、つづいて６５〜７０℃で１字か攪拌した。反応溶液を０℃に冷却し、ｐＨ値を２Ｎ塩化ナトリウム水溶液を用いて７.０に調整して固体を得、次にそれを２時間の攪拌に供した。得られた固体を減圧濾過に付し、蒸留水で洗浄し、乾燥させて表記化合物（２.０８ｇ、収率：４０％）を得た。
【００５４】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７.３５（ｓ，２Ｈ）、８.３７（ｓ，１Ｈ）
【００５５】
工程４）Ｎ−（３−ヒドロキシフェニル）アクリルアミドの調製
【化９】
2015503552.tif 000010
【００５６】
テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）および水（３０ｍＬ）を３−アミノフェニル（５.０ｇ、０.０４５モル）に加え、それに炭酸水素ナトリウム（５.６ｇ、０.０６７モル）を添加し、塩化アクロイル（３.６ｍＬ、０.０４５モル）を滴下した。反応溶液を室温で３.５時間攪拌し、ジクロロメタンを加え、塩化アンモニウム水溶液で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸留させた。得られた残渣をジクロロメタンおよびエーテルと共に蒸留させ、表記化合物（２.９ｇ、収率：４０％）を得た。
【００５７】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ５.７３（ｄｄ，１Ｈ）、６.２４（ｄｄ，１Ｈ）、６.４２（ｍ，２Ｈ）、７.０４（ｍ，２Ｈ）、７.２４（ｓ，１Ｈ）、９.３９（ｓ，１Ｈ）、９.９７（ｓ，１Ｈ）
【００５８】
工程５）Ｎ−（３−（（２−アミノ−５−クロロ−３−ニトロピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミドの調製
【化１０】
2015503552.tif 000011
【００５９】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）を工程３で得られた化合物（２.０ｇ、０.０１０モル）および炭酸セシウム（４.７ｇ、０.００１モル）に加え、つづいて室温で３０分間攪拌した。それに工程４で得られた化合物（２.２８ｇ、０.００１モル）をゆっくりと添加し、つづいて３５℃で５時間攪拌した。酢酸エチルを該反応溶液に加え、水で数回洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸留させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１（ｖ：ｖ））で分離し、表記化合物（２.０ｇ、収率：６５％）を得た。
【００６０】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ５.７２（ｄｄ，１Ｈ）、６.３５（ｄｄ，１Ｈ）、６.４１（ｍ，２Ｈ）、６.６９（ｄ，１Ｈ）、７.０３（ｍ，２Ｈ）、７.３２（ｓ，１Ｈ）、７.５０（ｓ，１Ｈ）、８.４６（ｓ，１Ｈ）、１０.２５（ｓ，１Ｈ）
【００６１】
工程６）Ｎ−（３−（（２，３−ジアミノ−５−クロロピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミドの調製
【化１１】
2015503552.tif 000012
【００６２】
鉄（３.５７ｇ、０.０６３モル）および１２Ｎ塩酸水溶液（０.６４ｍＬ）を５０％エタノール水溶液（６０ｍＬ）中に希釈させ、つづいて１００℃で１時間攪拌した。工程５で得られた化合物（２ｇ、０.００６モル）を反応溶液に加え、つづいて１００℃で１時間攪拌した。反応溶液を減圧下でセライトフィルターを介して濾過し、減圧下で蒸留させた。ジクロロメタンをその得られた残渣に加え、つづいて炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸留させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１（ｖ：ｖ））に付して分離し、表記化合物（１.２５ｇ、収率：７０％）を得た。
【００６３】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ４.８６（ｓ，２Ｈ）、５.７３（ｄｄ，１Ｈ）、５.９２（ｓ，２Ｈ）、６.３２（ｍ，２Ｈ）、６.５９（ｄ，１Ｈ）、７.１４（ｓ，１Ｈ）、７.２６（ｔ，１Ｈ）、７.４５（ｓ，２Ｈ）、１０.３５（ｓ，１Ｈ）
【００６４】
工程７）４−（４−（メチルピペラジン−１−イル）ベンズアルデヒドの調製
【化１２】
2015503552.tif 000013
【００６５】
水（３０ｍＬ）を４−フルオロベンズアルデヒド（３.０ｇ、０.０２４モル）および炭酸ナトリウム（３.８３ｇ、０.０３６モル）に加えた。それに１−メチルピペラジン（４.１１ｇ、０.０４１モル）をゆっくりと滴下し、つづいて０℃で１２時間攪拌した。ジクロロメタンを該反応溶液に添加し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸留させ、得られた残渣をｎ−ヘキサンで結晶化させ、表記化合物（２.９ｇ、収率：４０％）を得た。
【００６６】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ２.２１（ｓ，３Ｈ）、２.４２（ｍ，４Ｈ）、３.３５（ｍ，４Ｈ）、７.０２（ｄ，２Ｈ）、７.６９（ｄ，２Ｈ）、９.７１（ｓ，１Ｈ）
【００６７】
工程８）Ｎ−（３−（６−クロロ−２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）アクリルアミドの調製
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）を工程６で得られたＮ−（３−（（２，３−ジアミノ−５−クロロピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド（１.２５ｇ、０.００４モル）および工程７で得られた４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアルデヒド（０.８３ｇ、０.００４モル）に添加した。塩化第二鉄（０.０３３ｇ、０.１２３ミリモル）を該混合物に加え、つづいて１２０℃で６時間攪拌した。ジクロロメタンを該反応溶液に添加し、水で数回洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸留させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１（ｖ：ｖ））に付して分離し、表記化合物（０.８ｇ、収率：４０％）を得た。
【００６８】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ２.１８（ｓ，２Ｈ）、２.３８（ｍ，４Ｈ）、３.３３（ｍ，４Ｈ）、５.７３（ｄｄ，１Ｈ）、６.３２（ｍ，２Ｈ）、６.５５（ｄ，１Ｈ）、７.０５（ｄ，２Ｈ）、７.１４（ｓ，１Ｈ）、７.２２（ｔ，１Ｈ）、７.４１（ｓ，２Ｈ）、７.６９（ｄ，２Ｈ）、１０.３５（ｓ，１Ｈ）、１３.４５（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４８９.２［Ｍ＋Ｈ］＋
【００６９】
実施例２：Ｎ−（３−（６−クロロ−２−（４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）アクリルアミドの調製
【化１３】
2015503552.tif 000014
【００７０】
工程１）４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ベンズアルデヒドの調製
【化１４】
2015503552.tif 000015
【００７１】
ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）を４−フルオロベンズアルデヒド（１.５ｇ、０.０１２モル）および炭酸ナトリウム（２.５ｇ、０.０１８モル）に添加した。それにピペリジン−４−オール（１.４７ｇ、０.０１５モル）をゆっくりと滴下し、つづいて７０〜８０℃で８時間攪拌した。ジクロロメタンを該反応溶液に添加し、該混合物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸留させた。得られた残渣をｎ−ヘキサンで結晶化させ、表記化合物（１.５ｇ、収率：５２％）を得た。
【００７２】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １.４０（ｍ，２Ｈ）、１.７９（ｍ，２Ｈ）、３.１０（ｍ，２Ｈ）、３.７５（ｍ，３Ｈ）、４.７７（ｄ，１Ｈ）、７.０２（ｄ，２Ｈ）、７.６８（ｄ，２Ｈ）、９.６７（ｓ，１Ｈ）
【００７３】
工程２）Ｎ−（３−（６−クロロ−２−（４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）アクリルアミドの調製
上記の工程１で得られる４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ベンズアルデヒドおよび実施例１の工程６で得られるＮ−（３−（（２，３−ジアミノ−５−クロロピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミドを用いることを除いて、実施例１の工程８の操作を繰り返し、実施例２の化合物を得た。
【００７４】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １.４１（ｍ，２Ｈ）、１.７９（ｍ，２Ｈ）、２.９９（ｍ，２Ｈ）、３.６９（ｍ，３Ｈ）、４.７１（ｄ，１Ｈ）、５.７２（ｄ，１Ｈ）、６.２０（ｍ，１Ｈ）、６.３４（ｍ，１Ｈ）、６.７４（ｄ，１Ｈ）、７.０２（ｄ，２Ｈ）、７.２９（ｍ，２Ｈ）、７.４１（ｄ，１Ｈ）、７.９５（ｂｒ，１Ｈ）、８.３７（ｓ，１Ｈ）、１０.１５（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４９０.２［Ｍ＋Ｈ］＋
【００７５】
実施例３〜１９：
Ｗ−ＣＯＨで表される種々のアルデヒド誘導体（Ｗは上記と同意義である）が、実施例１の工程７で得られる４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアルデヒド、または実施例２の工程１で得られる４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ベンズアルデヒドを調製する方法と同一または同様の方法を用いて調製され、ついで実施例１の工程８の操作を繰り返し、表１に示される実施例３〜１９の化合物を得た。
【００７６】
実施例２０：Ｎ−（３−（２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）アクリルアミドの調製
実施例１の工程１で使用される２−アミノ−４−クロロピリジンの代わりに２−アミノピリジンを用いることを除いて、実施例１の操作を繰り返し、表１に示される実施例２０の化合物を得た。
【００７７】
【表１】
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【００７８】
製剤例１：錠剤の調製
一般的方法に従って、以下の表２に示される次の処方の組成物を用い、活性成分として実施例１〜２０で調製される各化合物を使用することにより、経口投与用の単一錠剤を調製した。
【００７９】
【表２】
2015503552.tif 000020
【００８０】
製剤例２：カプセルの調製
一般的方法に従って、以下の表３に示される次の処方の組成物を用い、活性成分として実施例１〜２０で調製される各化合物を使用することにより、経口投与用のハードゼラチンカプセルを調製した。
【００８１】
【表３】
2015503552.tif 000021
【００８２】
製剤例３：注射用医薬製剤の調製
一般的方法に従って、以下の表４に示される次の処方の組成物を用い、活性成分として実施例１〜２０で調製される各化合物を使用することにより、注射用医薬製剤を調製した。しかしながら、式（Ｉ）の化合物の塩を活性成分として用いた場合には、ｐＨ値を調整しなかった。
【００８３】
【表４】
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【００８４】
製剤例４：注射用医薬製剤の調製
一般的方法に従って、以下の表５に示される次の処方の組成物を用い、活性成分として実施例１〜２０で調製される各化合物を使用することにより、注射用医薬製剤を調製した。
【００８５】
【表５】
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【００８６】
試験例１：ＪＡＫ３およびＢＴＫ阻害活性の評価
実施例１〜２０で調製した化合物をＪＡＫ３およびＢＴＫ阻害活性について試験した。キナーゼ阻害活性をＺ−Ｌｙｔｅ  Ｋｉｎａｓｅ  Ａｓｓａｙ  Ｋｉｔ（インビトロジェン社（Invitrogen））を用いて測定し、ＪＡＫ３およびＢＴＫ酵素はインビトロジェン社より購入した（ＰＶ３８５５、ＰＶ３１９０）。
【００８７】
詳細には、実施例１〜２０の化合物を４％ＤＭＳＯ水溶液で希釈し、濃度が１〜０．０００１μＭの範囲にある溶液を得た。各キナーゼを１〜１０ｎｇ／アッセイに希釈し、Ｋｄの概算値を計算することでＡＴＰを希釈してキナーゼバッファー（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４；１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２；１ｍＭ  ＥＧＴＡ；０．０１％ＢＲＩＪ−３５）を形成させた。アッセイを３８４ウェルのポリスチレン製平底プレートで行った。化合物の希釈溶液（５μＬ）、適当な濃度のペプチド基質、キナーゼ混合溶液（１０μＬ）およびＡＴＰ溶液（濃度：５〜３００μＭ；５μＬ）をサンプルに加え、混合器中、室温で６０分間反応させた。６０分後、ペプチド基質を蛍光標識させるために、蛍光標識試薬（１０μＬ）を各混合物に加え、つづいて仕上げの溶液を添加し、反応を終わらせた。４００ｎｍでの励起フィルター、および５２０ｎｍでの発光フィルターを備えたモレキュラー・デバイス（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅ）を用いて蛍光レベルを測定した。化合物のキナーゼ阻害活性を、該キットのプロトコルを参照して、対照群（スタウロスポリンまたは各キナーゼ阻害剤）に対して０〜１００％の間にあるリン酸化率で算定し、阻害パーセントを算定し、濃度（ｘ軸）に対してプロットし、５０％阻害濃度（ＩＣ５０）を算定した。ＩＣ５０値をマイクロソフトエクセル（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｅｘｃｅｌ）を用いて得、その結果を表６（表中、Ａ：ＩＣ５０＜５０ｎＭ、Ｂ：ＩＣ５０＝５０〜１００ｎＭ、Ｃ：ＩＣ５０＝１００〜１０００ｎＭ、およびＤ：ＩＣ５０＞１０００ｎＭ）に示す。
【００８８】
【表６】
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【国際調査報告】
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