(57)【要約】本発明は、本明細書に記載されるとおりの式Ｉの化合物またはその塩を提供する。本発明は、式Ｉの化合物または１つまたは複数の式Ｉの化合物の混合物を含む皮膚科学的組成物、式Ｉの化合物を調製する方法、式Ｉの化合物を調製するのに有用な中間体、および皮膚もしくはＤＮＡを光傷害から保護するかまたは光傷害を受けた皮膚もしくはＤＮＡを修復するための治療方法も提供する。本発明は、１つまたは複数の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩と哺乳動物（例えばヒト）の皮膚とを接触させる工程を含む、該皮膚のＤＮＡ修復を刺激する方法も提供する。2015506940.tif 000045
2015506940.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物、またはその塩
【化２９】
2015506940.tif 000033
（式中：
各Ｒ１は独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環もしくはＲａＣ（＝Ｏ）−であり、該２つのＲ４基は一緒に、−（Ｃ３〜Ｃ８）アルキル−基、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル−Ｙ−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル−基、もしくは−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｙ’−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−基を形成するか、または
各Ｒ４は独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環もしくはＲａＣ（＝Ｏ）−であり、該２つのＲ１基は一緒に、−（Ｃ３〜Ｃ８）アルキル−基、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル−Ｙ−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル−基、もしくは−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｙ’−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−基を形成するか、または
該２つのＲ４基は一緒に、−（Ｃ３〜Ｃ８）アルキル−基、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル−Ｙ−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル−基、もしくは−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｙ’−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−基を形成し、該２つのＲ１基は一緒に、−（Ｃ３〜Ｃ８）アルキル−基、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル−Ｙ−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル−基、もしくは−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｙ’−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−基を形成し、
「ａ」と表示される破線の結合は存在せず、「ｂ」と表示される破線の結合は二重結合であるか、または全ての該破線の結合は単結合であり、
Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはアリールであり、アリールは１つまたは複数のＺ１基によって必要に応じて置換されており、
Ｒ３は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはアリールであり、アリールは１つまたは複数のＺ１基によって必要に応じて置換されており、
Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＲｃ、Ｐ、Ｐ（＝Ｏ）またはＰＯＨであり、
Ｙ’は、Ｓｉ（Ｒｂ）２または−Ｓｉ（Ｒｂ）２−Ｏ−Ｓｉ（Ｒｂ）２−であり、
各Ｒａは独立して、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環またはアリールであり、アリールは１つまたは複数のＺ１基によって必要に応じて置換されており、
各Ｒｂは独立して、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環またはアリールであり、アリールは１つまたは複数のＺ１基によって必要に応じて置換されており、
各Ｒｃは独立して、Ｒｇ、またはオキソ（＝Ｏ）、ヒドロキシ、メルカプト、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ、ＮＲｄＲｅ、カルボキシおよびアリールから独立して選択される１つまたは複数の基によって必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ１８の飽和または不飽和の炭素鎖であり、Ｒｃのいずれかのアリールは１つまたは複数のＲｆによって必要に応じて置換されており、
各ＲｄおよびＲｅは、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、フェニル、ベンジルおよびＲｇから独立して選択され、
各Ｒｆは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−フェニルおよび−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−フェニルから独立して選択され、いずれかのフェニルは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＳＯ３Ｈおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシから独立して選択される１つまたは複数の基によって必要に応じて置換されており、
各Ｒｇは、
【化３０】
2015506940.tif 000034
であり、
各Ｚ１は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｎ１、−ＮＲｑ１Ｒｒ１、−ＮＲｎ１ＣＯＲｐ１、−ＮＲｎ１ＣＯ２Ｒｐ１、ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｎ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｎ１および−Ｃ（Ｏ）ＮＲｑ１Ｒｒ１から独立して選択され、Ｚ１のいずれかの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、１つまたは複数（例えば１、２、３、４、５または６個）のハロゲンによって必要に応じて置換されており、
各Ｒｎ１は、Ｈおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立して選択され、Ｒｎ１のいずれかの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、１つまたは複数（例えば１、２、３、４、５または６個）のハロゲンによって必要に応じて置換されており、
各Ｒｐ１は独立して、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒｑ１およびＲｒ１は、Ｈおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから各々独立して選択されるか、またはＲｑ１およびＲｒ１は、それらが結合する窒素と一緒にピペリジン、ピロリジン、モルホリン、アゼチジン、チオモルホリン、ピペラジンもしくは４−メチルピペラジンを形成する）。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物であって、式中、
各Ｒ１が独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環もしくはＲａＣ（＝Ｏ）−であり、該２つのＲ４基が一緒に、−（Ｃ３〜Ｃ８）アルキル−基、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル−Ｙ−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル−基、もしくは−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｙ’−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−基を形成するか、または
各Ｒ４が独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環もしくはＲａＣ（＝Ｏ）−であり、該２つのＲ１基が一緒に、−（Ｃ３〜Ｃ８）アルキル−基、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル−Ｙ−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル−基、もしくは−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｙ’−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−基を形成するか、または
該２つのＲ４基が一緒に、−（Ｃ３〜Ｃ８）アルキル−基、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル−Ｙ−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル−基、もしくは−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｙ’−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−基を形成し、該２つのＲ１基が一緒に、−（Ｃ３〜Ｃ８）アルキル−基、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル−Ｙ−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル−基、もしくは−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｙ’−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−基を形成し、
「ａ」と表示される破線の結合が存在せず、「ｂ」と表示される破線の結合が二重結合であるか、または全ての該破線の結合が単結合であり、
Ｒ２が、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはアリールであり、アリールは１つまたは複数のＺ１基によって必要に応じて置換されており、
Ｒ３は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはアリールであり、アリールは１つまたは複数のＺ１基によって必要に応じて置換されており、
Ｙが、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｐ、Ｐ（＝Ｏ）またはＰＯＨであり、
Ｙ’が、Ｓｉ（Ｒｂ）２または−Ｓｉ（Ｒｂ）２−Ｏ−Ｓｉ（Ｒｂ）２−であり、
各Ｒａが独立して、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環またはアリールであり、アリールは１つまたは複数のＺ１基によって必要に応じて置換されており、
各Ｒｂが独立して、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環またはアリールであり、アリールは１つまたは複数のＺ１基によって必要に応じて置換されており、
各Ｚ１が、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｎ１、−ＮＲｑ１Ｒｒ１、−ＮＲｎ１ＣＯＲｐ１、−ＮＲｎ１ＣＯ２Ｒｐ１、ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｎ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｎ１および−Ｃ（Ｏ）ＮＲｑ１Ｒｒ１から独立して選択され、Ｚ１のいずれかの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、１つまたは複数（例えば１、２、３、４、５または６個）のハロゲンによって必要に応じて置換されており、
各Ｒｎ１が、Ｈおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立して選択され、Ｒｎ１のいずれかの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、１つまたは複数（例えば１、２、３、４、５または６個）のハロゲンによって必要に応じて置換されており、
各Ｒｐ１が独立して、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒｑ１およびＲｒ１が、Ｈおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから各々独立して選択されるか、またはＲｑ１およびＲｒ１が、それらが結合する窒素と一緒にピペリジン、ピロリジン、モルホリン、アゼチジン、チオモルホリン、ピペラジンもしくは４−メチルピペラジンを形成する、
化合物。
【請求項３】
式Ｉａの化合物、またはその塩である、請求項１に記載の化合物
【化３１】
2015506940.tif 000035
（式中、Ｘは−（Ｃ３〜Ｃ８）アルキル−基、または−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル−Ｙ−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル−基、または−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｙ’−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−基である）。
【請求項４】
式Ｉｂの化合物、またはその塩である、請求項１に記載の化合物
【化３２】
2015506940.tif 000036
（式中、Ｘは−（Ｃ３〜Ｃ８）アルキル−基、または−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル−Ｙ−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル−基、または−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｙ’−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−基である）。
【請求項５】
請求項１に記載の化合物であって、式中、
各Ｒ１が独立して、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、該２つのＲ４基が一緒に（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル−Ｙ−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル−または−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｙ’−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−基を形成する、化合物。
【請求項６】
Ｘが−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル−Ｙ−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル−である、請求項３または請求項４に記載の化合物。
【請求項７】
ＹがＮＨである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１がＨである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２およびＲ３が各々独立して（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
【化３３】
2015506940.tif 000037
ならびにその塩から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
【化３４】
2015506940.tif 000038
（式中、各Ｒ２ａはメチルであるか、各Ｒ２ａはエチルであり、ｎは３〜６である）でもない、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
【化３５】
2015506940.tif 000039
ならびにその塩から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
請求項１２に記載の化合物であって、式中、
Ｒｃが、ブタノイル、ヘキサデカノイル、オクタデカノイル、ベンゾイル、３−フェニルプロパ−２−エノイル、３−（４−メトキシフェニル）プロパ−２−エノイル、３−カルボキシ−３−ヒドロキシプロパノイル、２−（Ｎ−アセチルアミノ）−３−メルカプトプロパノイル、４−（４−メトキシ−３−スルホベンゾイル）ベンゾイル、４−（３−（４−メトキシフェニル）−１，３−ジオキソプロピル）ベンゾイル、および
【化３６】
2015506940.tif 000040
から選択される、化合物。
【請求項１４】
【化３７】
2015506940.tif 000041
ならびにその塩から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
【化３８】
2015506940.tif 000042
【化３９】
2015506940.tif 000043
ならびにその塩から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容されるキャリアを含む組成物。
【請求項１７】
２つ以上の請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩の混合物、および薬学的に許容されるキャリアを含む組成物。
【請求項１８】
少なくとも１つの化合物が式Ｉａの化合物または薬学的に許容されるその塩であり、少なくとも１つの化合物が式１ｂの化合物または薬学的に許容されるその塩である、請求項１７に記載の組成物
【化４０】
2015506940.tif 000044
。
【請求項１９】
哺乳動物の皮膚を光傷害から保護する方法であって、
該皮膚を１つまたは複数の請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、あるいは請求項１６〜１８のいずれか１項に記載の組成物と接触させる工程を含む、方法。
【請求項２０】
哺乳動物皮膚のＤＮＡを光傷害から保護する方法であって、
該皮膚を１つまたは複数の請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、あるいは請求項１６〜１８のいずれか１項に記載の組成物と接触させる工程を含む、方法。
【請求項２１】
哺乳動物の皮膚において光傷害を修復する方法であって、
該皮膚を１つまたは複数の請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、あるいは請求項１６〜１８のいずれか１項に記載の組成物と接触させる工程を含む、方法。
【請求項２２】
哺乳動物の皮膚においてＤＮＡ修復を刺激する方法であって、
該皮膚を１つまたは複数の請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、あるいは請求項１６〜１８のいずれか１項に記載の組成物と接触させる工程を含む、方法。
【請求項２３】
哺乳動物において皮膚がんを予防するか、または哺乳動物において皮膚がんになる可能性を低減する方法であって、
該皮膚を１つまたは複数の請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、あるいは請求項１６〜１８のいずれか１項に記載の組成物と接触させる工程を含む、方法。
【請求項２４】
前記皮膚がんが基底細胞癌または扁平上皮癌である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
哺乳動物において皮膚加齢の徴候を逆転させるか、または皮膚のしわを予防する方法であって、
該皮膚を１つまたは複数の請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、あるいは請求項１６〜１８のいずれか１項に記載の組成物と接触させる工程を含む、方法。
【請求項２６】
哺乳動物において色素性乾皮症を処置する方法であって、
該皮膚を１つまたは複数の請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、あるいは請求項１６〜１８のいずれか１項に記載の組成物と接触させる工程を含む、方法。
【請求項２７】
前記哺乳動物が免疫抑制剤で処置されている、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記免疫抑制剤が移植拒絶薬剤または抗ＨＩＶ薬剤である、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
哺乳動物において電離放射線傷害を処置または予防する方法であって、
該哺乳動物を１つまたは複数の請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、あるいは請求項１６〜１８のいずれか１項に記載の組成物で処置する工程を含む、方法。
【請求項３０】
医学療法で用いるための、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、あるいは請求項１６〜１８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３１】
哺乳動物の皮膚を光傷害から保護するのに有用な医薬の製造のための、１つまたは複数の請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用。
【請求項３２】
哺乳動物の皮膚のＤＮＡを光傷害から保護するのに有用な医薬の製造のための、１つまたは複数の請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用。
【請求項３３】
哺乳動物の皮膚において光傷害を修復するのに有用な医薬の製造のための、１つまたは複数の請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用。
【請求項３４】
哺乳動物の皮膚においてＤＮＡ修復を刺激するのに有用な医薬の製造のための、１つまたは複数の請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用。
【請求項３５】
哺乳動物において皮膚がんを予防するか、または皮膚がんを発症する可能性を低減するのに有用な医薬の製造のための、１つまたは複数の請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用。
【請求項３６】
前記皮膚がんが基底細胞癌または扁平上皮癌である、請求項３５に記載の使用。
【請求項３７】
哺乳動物において皮膚加齢の徴候を逆転させるか、または皮膚のしわを予防するのに有用な医薬の製造のための、１つまたは複数の請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用。
【請求項３８】
哺乳動物において色素性乾皮症を処置するのに有用な医薬の製造のための、１つまたは複数の請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用。
【請求項３９】
色素性乾皮症を処置されている前記哺乳動物が、免疫抑制剤でも処置されている、請求項３８に記載の使用。
【請求項４０】
前記免疫抑制剤が移植拒絶薬剤または抗ＨＩＶ薬剤である、請求項３９に記載の使用。
【請求項４１】
哺乳動物において電離放射線傷害を処置または予防するのに有用な医薬の製造のための、１つまたは複数の請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
発明の背景
皮膚がんは米国で診断される最も一般的ながんであり、皮膚がんの発病率は上昇し続けている。多大な日光曝露が、非黒色腫皮膚がん発症のリスクを高めることを疫学調査は実証している。光保護は、第一の予防的保健戦略である。サンスクリーンは、光保護の最も重要な形の１つである。
【０００２】
一般に、市販のサンスクリーンの有効成分は、ほとんどの場合、紫外線（ＵＶ）からの光を吸収して分解するか、またはフリーラジカルを介して非常に反応性の高い中間体を生成する芳香族炭化水素である。そのような分解生成物は、皮膚に対して潜在的に有害となり得る（Ｆｒｅｅ  Ｒａｄｉｃａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、２００６年、４１巻、１２０５〜１２頁）。いくつかの近年の報告は、現行のサンスクリーンが、がんのリスクを高める可能性があることを示唆している（Ｉｎｔ  Ｊ．  Ｅｎｖｉｒｏｎ．  Ｒｅｓ．  Ｐｕｂｌｉｃ  Ｈｅａｌｔｈ、２００７年、４巻（２号）、１２６〜３１頁；ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、１９９３年、３２４巻、３０９〜１３頁）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００３】
【非特許文献１】Ｆｒｅｅ  Ｒａｄｉｃａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、２００６年、４１巻、１２０５〜１２頁
【非特許文献２】Ｉｎｔ  Ｊ．  Ｅｎｖｉｒｏｎ．  Ｒｅｓ．  Ｐｕｂｌｉｃ  Ｈｅａｌｔｈ、２００７年、４巻（２号）、１２６〜３１頁
【非特許文献３】ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、１９９３年、３２４巻、３０９〜１３頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
現在、皮膚のＤＮＡ傷害を予防もしくは修復するか、または皮膚への光傷害を予防もしくは修復する薬剤、または該薬剤を含む組成物の必要性がある。サンスクリーンとして有用である薬剤または組成物の必要性もある。特異な作用機構を介して作用するか、より低い濃度で有効であるか、または毒性のない光生成物もしくはより低毒性の光生成物もしくはより低い濃度の光生成物を生成する薬剤の必要性もある。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
発明の要旨
本発明の薬剤および組成物は、市販の既存の薬剤および組成物（例えばサンスクリーン）と比較して特異な作用機構を有する。本発明の薬剤は、ＵＶ光を吸収し、皮膚に光保護を提供する。生じた光生成物は、ＤＮＡ修復酵素の細胞生成を増加させることによって、体の天然の防御機構を開始する。したがって、本発明は、光保護を提供し、修復過程を刺激する二重の作用を有する化合物および組成物を提供する。
【０００６】
一実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物である本発明の化合物またはその塩を提供する
【化１】
2015506940.tif 000003
（式中、
各Ｒ１は独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環もしくはＲａＣ（＝Ｏ）−であり、２つのＲ４基は一緒に、−（Ｃ３〜Ｃ８）アルキル−基、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル−Ｙ−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル−基、もしくは−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｙ’−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−基を形成するか、または
各Ｒ４は独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環もしくはＲａＣ（＝Ｏ）−であり、２つのＲ１基は一緒に、−（Ｃ３〜Ｃ８）アルキル−基、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル−Ｙ−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル−基、もしくは−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｙ’−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−基を形成するか、または
２つのＲ４基は一緒に、−（Ｃ３〜Ｃ８）アルキル−基、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル−Ｙ−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル−基、もしくは−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｙ’−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−基を形成し、２つのＲ１基は一緒に、−（Ｃ３〜Ｃ８）アルキル−基、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル−Ｙ−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル−基、もしくは−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｙ’−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−基を形成し、
「ａ」と表示される破線の結合は存在せず、「ｂ」と表示される破線の結合は二重結合であるか、または全ての破線の結合は単結合であり、
Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはアリールであり、アリールは１つまたは複数のＺ１基によって必要に応じて置換されており、
Ｒ３は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはアリールであり、アリールは１つまたは複数のＺ１基によって必要に応じて置換されており、
Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＲｃ、Ｐ、Ｐ（＝Ｏ）またはＰＯＨであり、
Ｙ’は、Ｓｉ（Ｒｂ）２または−Ｓｉ（Ｒｂ）２−Ｏ−Ｓｉ（Ｒｂ）２−であり、
各Ｒａは独立して、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環またはアリールであり、アリールは１つまたは複数のＺ１基によって必要に応じて置換されており、
各Ｒｂは独立して、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環またはアリールであり、アリールは１つまたは複数のＺ１基によって必要に応じて置換されており、
各Ｒｃは独立して、Ｒｇ、またはオキソ（＝Ｏ）、ヒドロキシ、メルカプト、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ、ＮＲｄＲｅ、カルボキシおよびアリールから独立して選択される１つまたは複数の基によって必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ１８の飽和または不飽和の炭素鎖であり、Ｒｃのいずれかのアリールは１つまたは複数のＲｆによって必要に応じて置換されており、
各ＲｄおよびＲｅは、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、フェニル、ベンジルおよびＲｇから独立して選択され、
各Ｒｆは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−フェニルおよび−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−フェニルから独立して選択され、いずれかのフェニルは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＳＯ３Ｈおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシから独立して選択される１つまたは複数の基によって必要に応じて置換されており、
各Ｒｇは、
【化２】
2015506940.tif 000004
であり、
各Ｚ１は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｎ１、−ＮＲｑ１Ｒｒ１、−ＮＲｎ１ＣＯＲｐ１、−ＮＲｎ１ＣＯ２Ｒｐ１、ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｎ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｎ１および−Ｃ（Ｏ）ＮＲｑ１Ｒｒ１から独立して選択され、Ｚ１のいずれかの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、１つまたは複数（例えば１、２、３、４、５または６個）のハロゲンによって必要に応じて置換されており、
各Ｒｎ１は、Ｈおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立して選択され、Ｒｎ１のいずれかの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、１つまたは複数（例えば１、２、３、４、５または６個）のハロゲンによって必要に応じて置換されており、
各Ｒｐ１は独立して（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒｑ１およびＲｒ１は、Ｈおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから各々独立して選択されるか、またはＲｑ１およびＲｒ１は、それらが結合する窒素と一緒にピペリジン、ピロリジン、モルホリン、アゼチジン、チオモルホリン、ピペラジンもしくは４−メチルピペラジンを形成する）。
【０００７】
本発明は、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容されるキャリアを含む組成物も提供する。
【０００８】
本発明は、２つ以上の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩の混合物、および薬学的に許容されるキャリアを含む組成物も提供する。
【０００９】
本発明は、１つまたは複数の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩と哺乳動物（例えばヒト）の皮膚とを接触させる工程を含む、光傷害から該皮膚を保護する方法も提供する。
【００１０】
本発明は、１つまたは複数の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩と哺乳動物（例えばヒト）の皮膚とを接触させる工程を含む、光傷害から該皮膚のＤＮＡを保護する方法も提供する。
【００１１】
本発明は、１つまたは複数の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩と哺乳動物（例えばヒト）の皮膚とを接触させる工程を含む、該皮膚の光傷害を修復する方法も提供する。
【００１２】
本発明は、１つまたは複数の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩と哺乳動物（例えばヒト）の皮膚とを接触させる工程を含む、該皮膚のＤＮＡ修復を刺激する方法も提供する。
【００１３】
本発明は、１つまたは複数の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩と哺乳動物（例えばヒト）の皮膚とを接触させる工程を含む、哺乳動物（例えばヒト）において皮膚がん（例えば基底細胞癌または扁平上皮癌）を予防するか、または哺乳動物（例えばヒト）において皮膚がん（例えば基底細胞癌または扁平上皮癌）になる可能性を低減する方法も提供する。
【００１４】
本発明は、１つまたは複数の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩と哺乳動物（例えばヒト）の皮膚とを接触させる工程を含む、該哺乳動物（例えばヒト）において皮膚加齢の徴候を逆転させるか、または皮膚のしわを予防する方法も提供する。
【００１５】
本発明は、１つまたは複数の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩と哺乳動物（例えばヒト）の皮膚とを接触させる工程を含む、該哺乳動物の色素性乾皮症を処置する方法も提供する。
【００１６】
本発明は、１つまたは複数の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩で哺乳動物（例えばヒト）を処置する工程を含む、該哺乳動物において電離放射線傷害を処置または予防する方法も提供する。
【００１７】
本発明は、哺乳動物の皮膚を光傷害から保護するのに有用な医薬の製造のための、１つまたは複数の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩の使用も提供する。
【００１８】
本発明は、哺乳動物の皮膚のＤＮＡを光傷害から保護するのに有用な医薬の製造のための、１つまたは複数の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩の使用も提供する。
【００１９】
本発明は、哺乳動物の皮膚の光傷害を修復するのに有用な医薬の製造のための、１つまたは複数の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩の使用も提供する。
【００２０】
本発明は、哺乳動物の皮膚のＤＮＡ修復を刺激するのに有用な医薬の製造のための、１つまたは複数の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩の使用も提供する。
【００２１】
本発明は、哺乳動物において皮膚がん（例えば基底細胞癌または扁平上皮癌）を予防するか、または皮膚がん（例えば基底細胞癌または扁平上皮癌）を発症する可能性を低減するのに有用な医薬の製造のための、１つまたは複数の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩の使用も提供する。
【００２２】
本発明は、哺乳動物において皮膚加齢の徴候を逆転させるか、または皮膚のしわを予防するのに有用な医薬の製造のための、１つまたは複数の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩の使用も提供する。
【００２３】
本発明は、哺乳動物において色素性乾皮症を処置するのに有用な医薬の製造のための、１つまたは複数の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩の使用も提供する。
【００２４】
本発明は、哺乳動物において電離放射線傷害を処置または予防するのに有用な医薬の製造のための、１つまたは複数の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩の使用も提供する。
【００２５】
本発明は、式Ｉの化合物またはその塩を調製するのに有用である、本明細書に開示される方法および中間体も提供する。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
詳細な説明
特に記載されない限り、以下の定義が用いられる。
【００２７】
本明細書で用いられる用語「アルキル」は、直鎖状および分枝状の炭化水素基を指す。
プロピルなどの個々の基への言及は、直鎖基だけを包含し、イソプロピルなどの分枝鎖異性体は具体的に言及される。
【００２８】
本明細書で用いられる用語「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを指す。
【００２９】
用語「炭素環」または「カルボシクリル」は、３〜７個の炭素原子を有する、単一の飽和（すなわち、シクロアルキル）または単一の部分的不飽和（例えば、シクロアルケニル、シクロアルカジエニルなど）の環（すなわち（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環）を指す。用語「炭素環」または「カルボシクリル」には、多重縮合環系（例えば２つ、３つまたは４つの炭素環式環を含む環系）も含まれる。したがって、炭素環には、二環として７〜１２個の炭素原子を有する、および多環として最高約２０個の炭素原子を有する多環式炭素環が含まれる。多環式炭素環は、スピロ連結（例えばスピロペンタン、スピロ［４，５］デカン、スピロ［４．５］デカンなど）を形成するように単一の炭素原子を介して、縮合連結、例えばビシクロ［４，５］、［５，５］、［５，６］もしくは［６，６］系、またはビシクロ［５，６］もしくは［６，６］系（例えばデカヒドロナフタレン、ノルサビナン、ノルカラン）として配列する９もしくは１０個の環原子を形成するように２つの隣接炭素原子を介して、または橋架け連結（例えばノルボルナン、ビシクロ［２．２．２］オクタンなど）を形成するように２つの非隣接炭素原子を介して、互いに連結することができる。「炭素環」または「カルボシクリル」は、１つまたは複数（例えば１、２または３個）のオキソ基で、必要に応じて置換されてもよい。単環式炭素環の非限定例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−シクロペンタ−１−エニル、１−シクロペンタ−２−エニル、１−シクロペンタ−３−エニル、シクロヘキシル、１−シクロヘキサ−１−エニル、１−シクロヘキサ−２−エニル、１−シクロヘキサ−３−エニルおよびシクロヘプチルが含まれる。
【００３０】
本明細書で用いられる用語「アリール」は、単一の芳香環または多重縮合環系を指す。例えば、アリール基は、６〜２０個の炭素原子、６〜１４個の炭素原子または６〜１２個の炭素原子を有することができる。アリールには、フェニル基が含まれる。アリールには、少なくとも１つの環が芳香環である約９〜２０個の炭素原子を有する多重縮合環系（例えば２、３または４個の環を含む環系）も含まれる。そのような多重縮合環系は、多重縮合環系の任意の炭素環部分で１つまたは複数（例えば１、２または３個）のオキソ基により必要に応じて置換されてもよい。上で定義されるように、多重縮合環系の結合点は、アリールを含む環系の任意の位置または環の炭素環部分の任意の位置であってよいことを理解すべきである。一般的なアリール基には、フェニル、インデニル、ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、アントラセニルなどが含まれるが、これらに限定されない。
【００３１】
キラル中心を有する本発明の化合物が、光学活性体およびラセミ体で存在し得ることおよび光学活性体およびラセミ体で単離し得ることを、当業者は認識する。一部の化合物は、多形を示すことができる。本発明が、本発明の化合物の任意のラセミ体、光学活性体、多形体または立体異性体、またはそれらの混合物を包含し、それらは本明細書に記載される有用な性質を保有し、光学活性体を（例えば、再結晶化技術によるラセミ体の分割によって、光学活性出発材料からの合成によって、キラル合成によって、またはキラル固定相を用いるクロマトグラフィー分離によって）調製する方法が当技術分野で周知であることを理解すべきである。
【００３２】
基、置換基および範囲についての下に列挙した具体的な値は、例示だけのためであり、それらは、基および置換基についての他の定義された値や定義された範囲内の他の値を排除しない。列挙した具体的な値は、式ＩおよびＩＩならびに式Ｉの全ての下位式（例えば式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆなど）の化合物の値である。
【００３３】
式Ｉの化合物の具体的な群は、式Ｉａの化合物、またはその塩である
【化３】
2015506940.tif 000005
（式中、Ｘは−（Ｃ３〜Ｃ８）アルキル−基、または−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル−Ｙ−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル−基、または−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｙ’−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−基である）。
【００３４】
式Ｉの化合物の別の具体的な群は、式Ｉｂの化合物、またはその塩である
【化４】
2015506940.tif 000006
（式中、Ｘは−（Ｃ３〜Ｃ８）アルキル−基、または−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル−Ｙ−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル−基、または−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｙ’−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−基である）。
【００３５】
式Ｉの化合物の別の具体的な群は、式Ｉｃの化合物、またはその塩である
【化５】
2015506940.tif 000007
（式中、Ｘは−（Ｃ３〜Ｃ８）アルキル−基、または−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル−Ｙ−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル−基、または−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｙ’−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−基である）。
【００３６】
式Ｉの化合物の別の具体的な群は、式Ｉｄの化合物、またはその塩である
【化６】
2015506940.tif 000008
（式中、Ｘは−（Ｃ３〜Ｃ８）アルキル−基、または−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル−Ｙ−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル−基、または−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｙ’−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−基である）。
【００３７】
式Ｉの化合物の別の具体的な群は、式Ｉｅの化合物、またはその塩である
【化７】
2015506940.tif 000009
【００３８】
（式中、各Ｘは独立して、−（Ｃ３〜Ｃ８）アルキル−基、または−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル−Ｙ−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル−基、または−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｙ’−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−基である）。
【００３９】
式Ｉの化合物の別の具体的な群は、式Ｉｆの化合物、またはその塩である
【化８】
2015506940.tif 000010
（式中、各Ｘは独立して、−（Ｃ３〜Ｃ８）アルキル−基、または−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル−Ｙ−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル−基、または−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｙ’−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−基である）。
【００４０】
具体的には、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、３−ペンチルまたはヘキシルであってよい。
【００４１】
具体的には、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびその部分的不飽和誘導体であってよい。
【００４２】
Ｒ１の具体的な値は、Ｈである。
【００４３】
Ｘの具体的な値は、−（Ｃ３〜Ｃ８）アルキル−または−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキルＹ（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル−である。
【００４４】
Ｘの別の具体的な値は、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキルＹ（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル−である。
【００４５】
式Ｉの化合物の具体的な群は、各Ｒ１が独立して、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、２つのＲ４基が一緒に（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル−Ｙ−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル−基を形成する化合物である。
【００４６】
式Ｉの化合物の具体的な群は、Ｒ１がＨであり、Ｘが−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル−Ｙ−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル−であるか、またはＲ１が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、アリールもしくはＲａＣ（＝Ｏ）−であり、Ｘが、−（Ｃ３〜Ｃ８）アルキル−または−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル−Ｙ−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキルである化合物である。
【００４７】
Ｙの具体的な値は、ＮＨである。
【００４８】
式Ｉの化合物の具体的な群は、Ｒ２およびＲ３が各々独立して、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである化合物である。
【００４９】
式Ｉの化合物の具体的な群は、Ｒ２およびＲ３が各々メチルである化合物である。
【００５０】
式Ｉの具体的な化合物は、
【化９】
2015506940.tif 000011
またはその塩である。
【００５１】
本発明の一実施形態では、式Ｉの化合物には
【化１０】
2015506940.tif 000012
も含まれない。
【００５２】
本発明の別の実施形態では、式Ｉの化合物には、
【化１１】
2015506940.tif 000013
（式中、各Ｒ２ａはメチルであるか、各Ｒ２ａはエチルであり、ｎは３〜６である）も含まれない。
【００５３】
化合物の具体的な群は、式Ｉの化合物であって、式中、
各Ｒ１が独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環もしくはＲａＣ（＝Ｏ）−であり、２つのＲ４基が一緒に、−（Ｃ３〜Ｃ８）アルキル−基、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル−Ｙ−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル−基、もしくは−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｙ’−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−基を形成するか、または
各Ｒ４が独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環もしくはＲａＣ（＝Ｏ）−であり、２つのＲ１基が一緒に、−（Ｃ３〜Ｃ８）アルキル−基、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル−Ｙ−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル−基、もしくは−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｙ’−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−基を形成するか、または
２つのＲ４基が一緒に、−（Ｃ３〜Ｃ８）アルキル−基、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル−Ｙ−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル−基、もしくは−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｙ’−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−基を形成し、２つのＲ１基が一緒に、−（Ｃ３〜Ｃ８）アルキル−基、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル−Ｙ−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル−基、もしくは−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｙ’−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−基を形成し、
「ａ」と表示される破線の結合が存在せず、「ｂ」と表示される破線の結合が二重結合であるか、または全ての破線の結合が単結合であり、
Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはアリールであり、アリールは１つまたは複数（例えば１、２、３、４または５個）のＺ１基によって必要に応じて置換されており、
Ｒ３は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはアリールであり、アリールは１つまたは複数（例えば１、２、３、４または５個）のＺ１基によって必要に応じて置換されており、
Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｐ、Ｐ（＝Ｏ）またはＰＯＨであり、
Ｙ’は、Ｓｉ（Ｒｂ）２または−Ｓｉ（Ｒｂ）２−Ｏ−Ｓｉ（Ｒｂ）２−であり、
各Ｒａは独立して、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環またはアリールであり、アリールは１つまたは複数（例えば１、２、３、４または５個）のＺ１基によって必要に応じて置換されており、
各Ｒｂが独立して、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環またはアリールであり、アリールは１つまたは複数（例えば１、２、３、４または５個）のＺ１基によって必要に応じて置換されており、
各Ｚ１が、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｎ１、−ＮＲｑ１Ｒｒ１、−ＮＲｎ１ＣＯＲｐ１、−ＮＲｎ１ＣＯ２Ｒｐ１、ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｎ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｎ１および−Ｃ（Ｏ）ＮＲｑ１Ｒｒ１から独立して選択され、Ｚ１のいずれかの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、１つまたは複数（例えば１、２、３、４、５または６個）のハロゲンによって必要に応じて置換されており、
各Ｒｎ１が、Ｈおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立して選択され、Ｒｎ１のいずれかの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、１つまたは複数（例えば１、２、３、４、５または６個）のハロゲンによって必要に応じて置換されており、
各Ｒｐ１が、独立して（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒｑ１およびＲｒ１が、Ｈおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから各々独立して選択されるか、またはＲｑ１およびＲｒ１が、それらが結合する窒素と一緒にピペリジン、ピロリジン、モルホリン、アゼチジン、チオモルホリン、ピペラジンもしくは４−メチルピペラジンを形成する、式Ｉの化合物
およびその塩である。
【００５４】
具体的な化合物は、
【化１２】
2015506940.tif 000014
ならびにその塩から選択される化合物である。
【００５５】
具体的なＲｃは、ブタノイル、ヘキサデカノイル、オクタデカノイル、ベンゾイル、３−フェニルプロパ−２−エノイル、３−（４−メトキシフェニル）プロパ−２−エノイル、３−カルボキシ−３−ヒドロキシプロパノイル、２−（Ｎ−アセチルアミノ）−３−メルカプトプロパノイル、４−（４−メトキシ−３−スルホベンゾイル）ベンゾイル、４−（３−（４−メトキシフェニル）−１，３−ジオキソプロピル）ベンゾイル、および
【化１３】
2015506940.tif 000015
から選択される。
【００５６】
具体的な化合物は、
【化１４】
2015506940.tif 000016
ならびにその塩から選択される化合物である。
【００５７】
具体的な化合物は、
【化１５】
2015506940.tif 000017
ならびにその塩から選択される化合物である。
【００５８】
式Ｉおよび式ＩＩの化合物を調製する方法が、本発明のさらなる実施形態として提供され、スキーム１および２に例示される。
スキーム１
【化１６】
2015506940.tif 000018
【００５９】
（式中、Ｘは、−（Ｃ３〜Ｃ８）アルキル−、または−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル−Ｙ−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル−、または−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｙ’−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−基であり、全ての他の変数は本明細書に記載される値を有する）。
スキーム２
【化１７】
2015506940.tif 000019
【００６０】
（式中、Ｘは、−（Ｃ３〜Ｃ８）アルキル−、または−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル−Ｙ−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル−、または−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｙ’−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−基であり、全ての他の変数は本明細書に記載される値を有する）。
【００６１】
式ＩＩの化合物はＤＮＡ修復酵素を刺激することもでき、したがって本明細書に記載される有用性を有する。
【００６２】
したがって、本発明は、式ＩＩの化合物、
【化１８】
2015506940.tif 000020
または薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容されるキャリアを含む組成物も提供する
（式中、
Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環またはＲａＣ（＝Ｏ）−であり、
Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはアリールであり、アリールは１つまたは複数（例えば１、２、３、４または５個）のＺ１基によって必要に応じて置換されており、
Ｒ４は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環またはＲａＣ（＝Ｏ）−であり、
Ｒａは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環またはアリールであり、アリールは１つまたは複数（例えば１、２、３、４または５個）のＺ１基によって必要に応じて置換されており、
各Ｚ１は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｎ１、−ＮＲｑ１Ｒｒ１、−ＮＲｎ１ＣＯＲｐ１、−ＮＲｎ１ＣＯ２Ｒｐ１、ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｎ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｎ１および−Ｃ（Ｏ）ＮＲｑ１Ｒｒ１から独立して選択され、Ｚ１のいずれかの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、１つまたは複数（例えば１、２、３、４、５または６個）のハロゲンによって必要に応じて置換されており、
各Ｒｎ１は、Ｈおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立して選択され、Ｒｎ１のいずれかの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、１つまたは複数（例えば１、２、３、４、５または６個）のハロゲンによって必要に応じて置換されており、
各Ｒｐ１は独立して、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
【００６３】
Ｒｑ１およびＲｒ１は、Ｈおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから各々独立して選択されるか、またはＲｑ１およびＲｒ１は、それらが結合する窒素と一緒にピペリジン、ピロリジン、モルホリン、アゼチジン、チオモルホリン、ピペラジンもしくは４−メチルピペラジンを形成する）。
【００６４】
本発明は、２つ以上の式Ｉもしくは式ＩＩの化合物（上記のとおりの）または薬学的に許容されるその塩の混合物、および薬学的に許容されるキャリアを含む組成物も提供する。
【００６５】
本発明は、式ＩＩの化合物または薬学的に許容されるその塩と哺乳動物（例えばヒト）の皮膚とを接触させる工程を含む、光傷害から該哺乳動物（例えばヒト）の皮膚を保護する方法も提供する。
【００６６】
本発明は、式ＩＩの化合物または薬学的に許容されるその塩と哺乳動物（例えばヒト）の皮膚とを接触させる工程を含む、光傷害から該哺乳動物（例えばヒト）の皮膚のＤＮＡを保護する方法も提供する。
【００６７】
本発明は、式ＩＩの化合物または薬学的に許容されるその塩と哺乳動物（例えばヒト）の皮膚とを接触させる工程を含む、該哺乳動物（例えばヒト）の皮膚の光傷害を修復する方法も提供する。
【００６８】
本発明は、式ＩＩの化合物または薬学的に許容されるその塩と哺乳動物（例えばヒト）の皮膚とを接触させる工程を含む、該哺乳動物（例えばヒト）の皮膚のＤＮＡ修復を刺激する方法も提供する。
【００６９】
本発明は、式ＩＩの化合物または薬学的に許容されるその塩と哺乳動物（例えばヒト）の皮膚とを接触させる工程を含む、該哺乳動物（例えばヒト）において皮膚がん（例えば基底細胞癌または扁平上皮癌）を予防するか、または該哺乳動物（例えばヒト）において皮膚がん（例えば基底細胞癌または扁平上皮癌）になる可能性を低減する方法も提供する。
【００７０】
本発明は、式ＩＩの化合物または薬学的に許容されるその塩と哺乳動物（例えばヒト）の皮膚とを接触させる工程を含む、該哺乳動物（例えばヒト）において皮膚加齢の徴候を逆転させるか、または皮膚のしわを予防する方法も提供する。
【００７１】
本発明は、式ＩＩの化合物または薬学的に許容されるその塩と哺乳動物（例えばヒト）の皮膚とを接触させる工程を含む、該哺乳動物（例えばヒト）の色素性乾皮症を処置する方法も提供する。
【００７２】
本発明は、式ＩＩの化合物または薬学的に許容されるその塩で哺乳動物（例えばヒト）を処置する工程を含む、該哺乳動物において電離放射線傷害を処置または予防する方法も提供する。
【００７３】
本発明は、哺乳動物の皮膚を光傷害から保護するのに有用な医薬の製造のための、式ＩＩの化合物または薬学的に許容されるその塩の使用も提供する。
【００７４】
本発明は、哺乳動物の皮膚のＤＮＡを光傷害から保護するのに有用な医薬の製造のための、式ＩＩの化合物または薬学的に許容されるその塩の使用も提供する。
【００７５】
本発明は、哺乳動物の皮膚の光傷害を修復するのに有用な医薬の製造のための、式ＩＩの化合物または薬学的に許容されるその塩の使用も提供する。
【００７６】
本発明は、哺乳動物の皮膚のＤＮＡ修復を刺激するのに有用な医薬の製造のための、式ＩＩの化合物または薬学的に許容されるその塩の使用も提供する。
【００７７】
本発明は、哺乳動物において皮膚がん（例えば基底細胞癌または扁平上皮癌）を予防するか、または皮膚がん（例えば基底細胞癌または扁平上皮癌）を発症する可能性を低減するのに有用な医薬の製造のための、式ＩＩの化合物または薬学的に許容されるその塩の使用も提供する。
【００７８】
本発明は、哺乳動物において皮膚加齢の徴候を逆転させるか、または皮膚のしわを予防するのに有用な医薬の製造のための、式ＩＩの化合物または薬学的に許容されるその塩の使用も提供する。
【００７９】
本発明は、哺乳動物において色素性乾皮症を処置するのに有用な医薬の製造のための、式ＩＩの化合物または薬学的に許容されるその塩の使用も提供する。
【００８０】
本発明は、哺乳動物において電離放射線傷害を処置または予防するのに有用な医薬の製造のための、式ＩＩの化合物または薬学的に許容されるその塩の使用も提供する。
【００８１】
本発明は、式ＩＩの化合物（上記のとおりの）またはその塩を調製するのに有用である、本明細書に開示される方法および中間体も提供する。
【００８２】
化合物が十分に塩基性または酸性である場合、上記式の化合物の塩は、式Ｉまたは式ＩＩの化合物を単離または精製するための中間体として有用であり得る。さらに、薬学的または皮膚科学的に許容される酸性塩または塩基性塩としての式Ｉまたは式ＩＩの化合物の投与は、適切であり得る。皮膚科学的に許容される塩を含む薬学的に許容される塩の例は、生理学的に許容されるアニオンを形成する酸で形成される有機酸付加塩、例えば、トシル酸塩、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、α−ケトグルタル酸塩およびα−グリセロリン酸塩である。塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、重炭酸塩および炭酸塩を含む、適する無機塩を形成することもできる。
【００８３】
皮膚科学的に許容される塩を含む薬学的に許容される塩は、当技術分野で周知である標準手順を用いて、例えばアミンなどの十分に塩基性の化合物と、生理学的に許容されるアニオンを提供するのに適する酸とを反応させることによって得ることができる。カルボン酸のアルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウムまたはリチウム）またはアルカリ土類金属（例えばカルシウム）塩を作製することもできる。
【００８４】
式Ｉまたは式ＩＩの化合物は医薬組成物として製剤化され得、選択される投与経路、すなわち、経口または非経口（静脈内、筋肉内、局所または皮下経路よる）に適合させた様々な形態で、哺乳動物宿主、例えばヒト患者に投与することができる。薬学的に許容されるキャリアという用語には、本明細書で下に記載される局所使用に適するキャリアも含まれることを理解すべきである。本発明の一実施形態では、薬学的に許容されるキャリアは、皮膚科学的に許容されるキャリアである。
【００８５】
したがって、本化合物は、不活性の希釈剤または同化できる食用に適するキャリアなどの薬学的に許容されるビヒクルと組み合わせて、例えば経口的に全身投与することができる。それらは硬質または軟質のシェルのゼラチンカプセルに封入するか、錠剤に圧縮するか、または患者の食事の食品に直接に組み込むことができる。経口による治療的投与のために、活性化合物は、１つまたは複数の賦形剤と組み合わせて、摂取可能な錠剤、口内錠剤、トローチ剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ剤、ウエハー剤などの形態で用いることができる。そのような組成物および調製物は、少なくとも０．１％の活性化合物を含有するべきである。組成物および調製物の百分率は、当然ながら変化させることができ、便利には所与の単位剤形の重量の約２〜約６０％であってよい。そのような治療に有用な組成物中の活性化合物の量は、有効な投薬レベルが得られるようなものである。
【００８６】
錠剤、トローチ剤、丸剤、カプセル剤などは、以下：トラガカントゴム、アラビアゴム、トウモロコシデンプンまたはゼラチンなどの結合剤；リン酸二カルシウムなどの賦形剤；トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、アルギン酸などの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤；および、スクロース、フルクトース、ラクトースまたはアスパルテームなどの甘味剤も含有することができ、またはハッカ、ウィンターグリーン油またはチェリーの香料などの香味剤を加えてもよい。単位剤形がカプセル剤である場合には、上記の種類の材料に加えて、液状キャリア、例えば植物油またはポリエチレングリコールを含有することができる。種々の他の材料がコーティング剤として、または別の方法でその固形の単位剤形の物理形状を改変するために存在してもよい。例えば、錠剤、丸剤またはカプセル剤をゼラチン、ワックス、シェラックまたは糖などでコーティングしてもよい。シロップ剤またはエリキシル剤は、活性化合物、甘味剤としてスクロースまたはフルクトース、保存剤としてメチルパラベンおよびプロピルパラベン、色素、ならびに香料、例えばチェリーまたはオレンジのフレーバーを含有することができる。当然ながら、任意の単位剤形の調製で用いられるいかなる材料も、使用される量で薬学的に許容されるべきであり、実質的に非毒性であるべきである。加えて、活性化合物は、徐放性製剤およびデバイスに組み込むことができる。
【００８７】
活性化合物は、注入または注射によって静脈内または腹腔内に投与されてもよい。活性化合物またはその塩の液剤は、必要に応じて非毒性の界面活性剤を混合した水で調製することができる。グリセロール、液体ポリエチレングリコール、トリアセチンおよびそれらの混合物、ならびに油で分散剤を調製することもできる。通常の保存および使用条件下では、これらの調製物は、微生物の増殖を防止するために保存剤を含有する。
【００８８】
注射または注入に適する医薬剤形には、無菌の水性溶液もしくは分散液、または、注射可能なもしくは注入可能な無菌の溶液もしくは分散液の即座の調製に適合させた、必要に応じてリポソームに封入された、有効成分を含む無菌の粉末を挙げることができる。全ての場合に、製造および保存条件下で、最終剤形は無菌の流体で、安定であるべきである。液体のキャリアまたはビヒクルは、例えば水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコールなど）、植物油、非毒性グリセリルエステル、およびその適する混合物を含む溶媒または液体分散媒体であってよい。適切な流動性は、例えばリポソームの形成によって、分散液の場合は所望の粒径の維持によって、または界面活性剤の使用によって維持することができる。微生物の活動の防止は、様々な抗細菌剤および抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどによって達成することができる。多くの場合、等張剤、例えば、糖、緩衝剤または塩化ナトリウムを含有することが好ましい。吸収を遅らせる薬剤、例えばモノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンを組成物で用いることによって、注射可能な組成物の長期にわたって吸収をもたらすことができる。
【００８９】
無菌の注射可能な液剤は、必要とされる場合、上に列挙される他の様々な成分と一緒に、適当な溶媒に活性化合物を必要な量で組み込み、続いて濾過滅菌を実施することによって調製される。無菌の注射可能な液剤の調製のための無菌粉末の場合、好ましい調製法は真空乾燥および凍結乾燥技術であり、これらの技術は、予め滅菌濾過された溶液に存在する、有効成分と任意のさらなる所望の成分との粉末を生じる。
【００９０】
処置で使用するために必要とされる化合物、またはその活性塩もしくは誘導体の量は、選択される特定の塩だけでなく、投与経路、処置される状態の性質、ならびに患者の年齢および状態によっても異なり、最終的には主治医または臨床医の裁量で決められる。
【００９１】
しかし、一般に、適する用量は、約０．５〜約１００ｍｇ／ｋｇの範囲、例えば体重１キログラムにつき１日に約１０〜約７５ｍｇ、例えばレシピエントの体重１キログラムにつき１日に３〜約５０ｍｇ、好ましくは６〜９０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲、最も好ましくは１５〜６０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。
【００９２】
化合物は、便利には、例えば、１単位剤形につき５〜１０００ｍｇ、便利には１０〜７５０ｍｇ、最も便利には５０〜５００ｍｇの有効成分を含有する単位剤形で製剤化される。一実施形態では、本発明は、そのような単位剤形で製剤化される本発明の化合物を含む組成物を提供する。
【００９３】
所望の用量は、便利には、単一の用量で提供されるか、または適切な間隔で投与される分割用量として、例えば、１日につき２つ、３つ、４つまたはそれより多くの下位用量として提供されてもよい。下位用量は、それ自体を、例えばいくつかのゆるく間隔をあけた別個の投与、例えば吸入器からの複数回の吸入に、または目への複数の滴の使用によって、さらに分割することができる。
【００９４】
式Ｉまたは式ＩＩの化合物は、皮膚科学的組成物として製剤化して、局所経路によりヒトなどの哺乳動物宿主に使用することができる。局所投与のために、本化合物は純粋な形態で、すなわちそれらが液体であるときに使用することができる。しかし、一般に、固体キャリアまたは液体キャリアであってよい皮膚科学的に許容されるキャリアと組み合わせて、それらを組成物または製剤として皮膚に投与することが望ましい。
【００９５】
有用な固体キャリアには、微細固体、例えばタルク、粘土、微晶質セルロース、シリカ、アルミナ、シクロデキストリンなどが含まれる。有用な液体キャリアには、水、アルコールまたはグリコール、または水−アルコール／グリコールのブレンドが含まれ、その場合では、必要に応じて非毒性界面活性剤の補助により、本化合物を有効なレベルで溶解または分散させることができる。さらなるキャリアには、植物油、炭化水素油およびワックス、シリコーン油、動物および海産の脂肪または油が含まれる。所与の用途のために特性を最適化するために、アジュバント、例えばフラグランスおよび追加の抗微生物剤を組成物に加えることができる。使用者の皮膚への直接塗布のために、塗布性のペースト、ゲル、軟膏、石鹸などを形成するために、合成ポリマー、脂肪酸、脂肪酸塩およびエステル、脂肪アルコール、変性セルロースまたは改変無機材料（ｍｏｄｉｆｉｅｄ  ｍｉｎｅｒａｌ  ｍａｔｅｒｉａｌ）などの増粘剤を液体キャリアと使用することもできる。化粧用組成物は、当業者に公知である従来の成分、例えばＫｉｒｋ−Ｏｔｈｍｅｒ、Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、第３版（１９７９年）、第７巻、１４３〜１７６頁に記載されるものを含有することができる。一般的なサンスクリーンを含む具体的な成分は、例えば、上述のＫｉｒｋ−Ｏｔｈｍｅｒ  Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ、１５３〜１５４頁に列挙されている。さらに、局所用調製物および化粧用製剤は、米国特許第４，１９９，５７６号、同第４，１３６，１６５号および同第４，２４８，８６１号に記載の通りに調製することができる。本発明の化合物を皮膚に送達するために用いることができる追加の有用な皮膚科学的組成物の例は、当技術分野に公知であり、例えば、Ｊａｃｑｕｅｔら（米国特許第４，６０８，３９２号）、Ｇｅｒｉａ（米国特許第４，９９２，４７８号）、Ｓｍｉｔｈら（米国特許第４，５５９，１５７号）およびＷｏｒｔｚｍａｎ（米国特許第４，８２０，５０８号）を参照されたい。
【００９６】
組成物および調製物の百分率は、変化させることができる。一般に、適する皮膚科学的組成物は式Ｉもしくは式ＩＩの化合物またはその混合物を一般的に含み、便利には、皮膚科学的組成物の重量の約２〜１２％であってよい。そのような皮膚科学的有用な組成物中の活性化合物の量は、所望の作用期間中に化合物の有効レベルが得られおよび／または維持されるようなものである。
【００９７】
皮膚は体の最も大きな器官であり、内因性および外因性の因子による攻撃を常に受けている。様々な研究によって実証されているように、皮膚への光傷害を引き起こす全ての外因性因子の中で、紫外線は皮膚の完全性を傷害することにおいて重要な役割をする（Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍｉｓｔｙ  ａｎｄ  Ｐｈｏｔｏｂｉｏｌｏｇｙ、２００２年、７６巻、５６１〜６９頁）。
【００９８】
サンスクリーンは、表皮への太陽の紫外線の吸収を低減することによってＤＮＡを保護する。ＤＮＡ傷害が起こった場合、誤複製の予防のために修復機構が必須になる。ＤＮＡの悪性度の低減において、ＤＮＡ修復酵素は主要な役割をする。
【００９９】
ＤＮＡ傷害修復に関与する酵素の活性は、全ゲノムの完全性のために重要である。酵素ｘｐｃは、ヌクレオチド除去修復（ＮＥＲ）経路における、ＤＮＡ光生成物の認識および修復に関与する重要な酵素である。この特定の酵素（ｘｐｃ）は、酸化的ストレスおよびＵＶＡ放射に起因するＤＮＡ傷害を修復することも公知である（Ｍｕｔａｔｉｏｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（２０１１年）７２８巻（３号）１０７〜１１７頁；Ｔｈｅ  ＥＭＢＯ  Ｊｏｕｒｎａｌ（２００６年）２５巻、４３０５〜４３１５頁）。本発明者らの皮膚薬剤はＵＶ光を吸収することによってＤＮＡを保護するだけでなく、ＤＮＡ傷害−修復シグナル伝達カスケードの第一段階に関与する必須の修復酵素であるｘｐｃを刺激することを示してもいる。
【０１００】
日光からのＵＶの吸収の結果、市販のサンスクリーンに存在する化学成分が分解して光生成物を形成し得、その光生成物は、ＤＮＡと反応して潜在的に毒性である架橋を形成することができる（Ｂｕｔｔ，  Ｓ．Ｔ  ＆  Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎ，  Ｔ；Ｔｏｘｉｃｉｔｙ  ａｎｄ  Ｐｈｏｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｕｎ  Ｆｉｌｔｅｒｓ：  Ｒａｄｉａｔ  Ｐｒｏｔ  Ｄｏｓｉｍｅｔｒｙ（２０００年）９１巻（１〜３号）：２８３〜２８６頁）。抗加齢およびＤＮＡ修復酵素刺激などの付加された利益からの選択肢と同様の、および該選択肢による特異な作用機構によって作用するより安全で新規のサンスクリーンへの要求が継続して存在している。
【０１０１】
上記の式Ｉおよび式ＩＩの化合物ならびにその皮膚科学的組成物は、光傷害から皮膚もしくは皮膚ＤＮＡを保護すること、または光傷害を受けた皮膚もしくは光傷害を受けた皮膚ＤＮＡを修復することを特に企図する、サンスクリーンまたは他の化粧用製剤で用いることができる。組成物または製剤は、それらに限定されないが、例えば溶液、ローション、油、スプレー、クリーム、ペースト、乳液、スプレーまたはエアゾールを含む多くの形態であってよく、適する様式で送達できることは、当業者に明白である。
【０１０２】
光分解は、皮膚で起こる生理的変化とは別の、皮膚加齢の因子の１つである。皮膚加齢は、細胞外マトリックスのいくつかの重要な成分の生成を遅くする。本発明の薬剤は、皮膚をＵＶ傷害から保護するのを助けるだけでなく、細胞修復過程を開始することもでき、したがって、皮膚加齢過程に関与するコラーゲン、エラスチンおよびヒアルロン酸などの重要な因子の生成を刺激するために用いることもできる。
【０１０３】
サンスクリーンまたはサンタンローション製剤では、他の従来のサンスクリーン剤と組み合わせて、本発明に記載される化合物（例えば式Ｉまたは式ＩＩの１つまたは複数の化合物）の有効量を含有させることが有利であり得る。他のサンスクリーン剤には、限定されずに、アボベンゾン、エカムスル、メチルアントラニレート、オキシベンゾン、ジオキシベンゾン、スリソベンゾン、オクチノキセート、ホモサレート、オクトクリレンおよびオクチルサレートが含まれる。
【０１０４】
式Ｉの化合物が、ＤＮＡがＵＶ光を吸収するのと同じ波長でＵＶ光を吸収することが決定された。ＵＶ光の曝露の結果、式Ｉａ、ＩｃまたはＩｅの化合物は、それぞれ式Ｉｂ、ＩｄまたはＩｆの対応する化合物に変換される。したがって、式Ｉａ、ＩｃまたはＩｅの化合物は、ＵＶ傷害（例えばＵＶ−Ｂ）傷害などの傷害から哺乳動物（例えばヒト）の皮膚のＤＮＡを保護するのに有用であり得る。本発明の別の実施形態では、式Ｉａ、ＩｃまたはＩｅの化合物は、皮膚を光傷害から保護することができる。式Ｉａ、ＩｃまたはＩｅの化合物は、ＤＮＡ修復酵素を刺激することができることも発見されている。したがって、別の実施形態では、式Ｉａ、ＩｃまたはＩｅの化合物は、光傷害を受けた皮膚の修復のため、または光傷害を受けたＤＮＡの修復のために有用であり得る。
【０１０５】
電離放射線の曝露レベルは、放射線療法およびＸ線のようなツールの使用によって有意に上昇した。さらに、核反応器（ｎｕｃｌｅａｒ  ｒｅａｃｔｏｒ）区域でも曝露が起こり得る。放射線への曝露は、ＤＮＡにおいて架橋および二量体の形成を含む様々な病変を生成し得る。したがって、有効な抗放射線薬物が緊急に必要である（例えば、電離放射線傷害を予防または処置することができる薬物）。ＤＮＡへの傷害の修復は全ての細胞にとって最も重要であり、これらの修復機構の刺激は有用な抗放射線療法となることができる。本発明の特定の化合物（例えば式Ｉａ、ＩｃまたはＩｅの化合物）は、ＤＮＡ修復酵素の細胞での生成を増加させることが公知である。したがって、これらの化合物は、哺乳動物において電離放射線傷害を予防または処置するための治療有用性を有し得る。
【０１０６】
ＤＮＡを光傷害から保護する本発明の化合物の能力は、この技術分野において周知である薬理学的モデルを用いて、または下記の試験Ａもしくは試験Ｂを用いて決定することができる。
【０１０７】
試験Ａ。ＤＮＡ保護アッセイ（溶液）
黒色縦列キュベットを以下の実験で用いた。黒色縦列キュベット（ＮＳＧ  Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ  Ｃｅｌｌｓ  Ｆａｒｍｉｎｇｄａｌｅ、ＮＹ；Ｃａｔ＃５６ＵＶ１０）は、２つのチャンバーに分割されている標準の１ｃｍ×３ｃｍキュベットである。各チャンバーは、およそ１．５ｍＬの液体を保持する。全てのウインドウおよび仕切りをみがき、３方の側を黒色絶縁テープで覆い、１面だけをＵＶ光が通過するようにし、光が保護溶液（ＯＵＴＥＲ  ＣＨＡＭＢＥＲ）を通り、次に内側の溶液（ＩＮＮＥＲ  ＳＯＬＵＴＩＯＮ）を通るように導いた。
【０１０８】
ＤＮＡ（１００μｇ  ｐＥＧＦＰ−Ｃ１プラスミドＤＮＡ−Ｃｌｏｎｔｅｃｈ／Ｔａｋａｒａ）をＩＮＮＥＲ  ＣＨＡＭＢＥＲに入れ、ＯＵＴＥＲ  ＣＨＡＭＢＥＲ中で１０ｍＭの化合物３ａ／２４ａまたは脱気水を用いて保護した。次に、縦列キュベットを４℃でＲａｙｏｎｅｔｔｅ内において１〜３００ｎｍ  ＵＶ球に曝露させた。ＤＮＡ溶液の一定分量（２５μＬ）を、各時点（５、１０または１５分の間隔）で採取した。照射されたＤＮＡを、チミジン二量体傷害に特異的な酵素Ｔ４エンドヌクレアーゼＶで消化した。２０Ｕ（１μＬ）のＴ４エンドヌクレアーゼＶの存在下でＤＮＡを３７℃で１時間インキュベートし、その後１％アガロースゲル（１×ＴＢＥ、５０Ｖで０．５時間）で泳動した。次に、ゲルを臭化エチジウムで染色し、ＢｉｏＲａｄ  Ｇｅｌ  Ｄｏｃｕｍｅｎｔａｔｉｏｎシステムを用いて可視化した。
【０１０９】
試験Ｂ。Ｂ。ＤＮＡ保護アッセイ（クリーム）
少量のクリーム（０．１ｃｃ）を黒色縦列キュベットの外側に塗布し、キュベットのサイズに切断した石英スライドをクリームの上に載せて均一な層にした。石英キュベットを黒色絶縁テープで覆い、１面だけをＵＶ光が通過するようにし、ＵＶ光が保護クリームを通るように導いた。クリームビヒクル単独、またはクリームビヒクル中の化合物３ａ／２４ａ（５％）を用いてＤＮＡに照射した。
【０１１０】
ＤＮＡ（１００μｇ  ｐＥＧＦＰ−Ｃ１プラスミドＤＮＡ−Ｃｌｏｎｔｅｃｈ／Ｔａｋａｒａ）をＯＵＴＥＲ  ＣＨＡＭＢＥＲに入れ、キュベットの外側に塗布したクリームによって保護した。縦列キュベットを４℃でＲａｙｏｎｅｔｔｅ内において１〜３００ｎｍ  ＵＶ球に曝露させた。ＤＮＡ溶液の一定分量（２５μＬ）を、各時点（５、１０または１５分の間隔）で採取した。刺激された（ｉｒｒｉｔａｔｅｄ）ＤＮＡを、チミジン二量体傷害に特異的な酵素Ｔ４エンドヌクレアーゼＶで消化した。２０Ｕ（１μＬ）のＴ４エンドヌクレアーゼＶの存在下でＤＮＡを３７℃で１時間インキュベートし、その後１％アガロースゲル（１×ＴＢＥ、５０Ｖで０．５時間）で泳動した。ゲルを臭化エチジウムで染色し、ＢｉｏＲａｄ  Ｇｅｌ  Ｄｏｃｕｍｅｎｔａｔｉｏｎシステムを用いて可視化した。
【０１１１】
細胞中のＤＮＡを保護する本発明の化合物の能力は、この技術分野において周知である薬理学的モデルを用いて、または試験Ｃを用いて決定することができる。
【０１１２】
試験Ｃ。細胞保護アッセイ（クリーム）
ＲＰＭＩ−８２２６細胞（２．５×１０６細胞／ｍＬ）を、キュベットの底に撹拌棒を有する３ｍＬの石英黒色キュベットに入れ、実験中に細胞を均一な懸濁状態に保った。石英キュベットを黒色絶縁テープで覆い、１面だけをＵＶ光が通過するようにした。少量のクリーム（０．１ｃｃ）を黒色縦列キュベットの外側に塗布し、キュベットのサイズに切断した石英スライドをクリームの上に載せて均一な層にし、ＵＶ光が保護クリームを通るように導いた。撹拌プレートによる連続撹拌を行って、細胞をＲａｙｏｎｅｔｔｅ内において４℃で１〜３００ｎｍのＵＶ球へ曝露させた。各時点（１５および３０分の間隔）で、細胞を含有するキュベットをＲａｙｏｎｅｔｔｅから取り出した。クリームビヒクル、またはクリームビヒクル中の化合物３ａ／２４ａ（５％）を用いて細胞を保護した。
【０１１３】
曝露後、細胞を無菌の１．７ｍＬ管に移し、キュベットを１×５００μＬのＰＢＳで洗浄し、内容物を対応する無菌の１．７ｍＬ管に移した。管を１３Ｋｒｐｍおよび４℃で２分間遠心分離し、上清をデカントし、細胞ペレットをプロテイナーゼＫに再懸濁させた。管を５５℃で３時間（一晩）インキュベートし、Ｗｈｏｌｅ  Ｃｅｌｌｓ  ＰｒｏｔｏｃｏｌからのＩｓｏｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＤＮＡを用いてＤＮＡを単離した。単離したＤＮＡをＴ４エンドヌクレアーゼＶで消化し（３７℃で１時間）、１％アガロースゲル（１×ＴＢＥ、５０Ｖで１時間）で泳動した。ゲルを臭化エチジウムで染色し、ＢｉｏＲａｄ  Ｇｅｌ  Ｄｏｃｕｍｅｎｔａｔｉｏｎシステムを用いて可視化した。
【０１１４】
本発明の化合物を含む試験Ａ、ＢおよびＣで調べた化合物を、表Ｉに示す。
【表１】
2015506940.tif 000021
【０１１５】
試験Ａ、ＢおよびＣで試験した化合物は、対照と比較して、より長い期間、ＤＮＡをＵＶ誘発傷害から保護した。これらの結果は、本発明の化合物がＤＮＡを光傷害から保護することを実証する。したがって、本発明の化合物は、サンスクリーンおよび化粧品を含む様々な形態において、ＤＮＡ傷害の予防のための皮膚科学的薬剤として有用であり得る。
【０１１６】
動物の皮膚を保護する本発明の化合物の能力は、この技術分野において周知である薬理学的モデルを用いて、または試験Ｄを用いて決定することができる。
【０１１７】
試験Ｄ。マウス動物研究
ＩＡＣＵＣコード番号：０９０２Ａ６０１４９に従って、６〜８週齢のＳＫＨ−１をＲＡＲハウジングに収容し、研究まで全く日光に曝さなかった。ＵＶＡ、ＵＶＢおよび太陽擬似光（ＳＳＬ）処置群には、ケージにそのまま置いた（予防的処置がない）マウス、およびクリームビヒクルまたはクリームビヒクル中のＡＲ化合物で背中に局所的に処置して手袋で擦ったマウスが含まれた。処置後２０分に、夏の日中の１時間の日光に相当する、１８０ｍＪ／ｃｍ２のＵＶＡ、ＵＶＢまたはＳＳＬにマウスを曝露させた。ＵＶＡ、ＵＶＢまたはＳＳＬによる曝露から１、４、８および２４時間後、ＩＰケタミン／キシラジン注射によってマウスを安楽死させ、採血した。血清を回収し、２５−ヒドロキシビタミンＤ分析のためにＭｉｃｈｉｇａｎ  Ｓｔａｔｅ  ＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙのＤｉａｇｎｏｓｔｉｃ  Ｃｅｎｔｅｒ  ｆｏｒ  Ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ａｎｉｍａｌ  Ｈｅａｌｔｈ（ＤＣＰＡＨ）に、およびＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｍｉｎｎｅｓｏｔａ−Ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｃｅｎｔｅｒ  ｆｏｒ  Ｓｍａｌｌ  Ａｎｉｍａｌ  Ｐｒｏｆｉｌｅ  ＰａｎｅｌのＤｉａｇｎｏｓｔｉｃ  Ｌａｂに送った。
【０１１８】
ＵＶＡ、ＵＶＢおよびＳＳＬ未処置群には、ケージにそのまま置いた（予防的処置がない）マウス、および上記のようにクリームビヒクルおよびクリームビヒクル中のＡＲ化合物で背中に局所的に処置したマウスが含まれた。処置後、日光を避けたケージにマウスを戻した。処置から１、４、８および２４時間後、ＵＶＡ、ＵＶＢおよびＳＳＬ未処置マウスをＩＰケタミン／キシラジン注射によって安楽死させ、採血した。血清を回収し、２５−ヒドロキシビタミンＤ分析のためにＭｉｃｈｉｇａｎ  Ｓｔａｔｅ  ＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙのＤｉａｇｎｏｓｔｉｃ  Ｃｅｎｔｅｒ  ｆｏｒ  Ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ａｎｉｍａｌ  Ｈｅａｌｔｈ（ＤＣＰＡＨ）に、およびＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｍｉｎｎｅｓｏｔａ−Ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｃｅｎｔｅｒ  ｆｏｒ  Ｓｍａｌｌ  Ａｎｉｍａｌ  Ｌｉｖｅｒ  ａｎｄ  Ｋｉｄｎｅｙ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ＰｒｏｆｉｌｅのＤｉａｇｎｏｓｔｉｃ  Ｌａｂに送った。
【０１１９】
上記の動物群のために、安楽死後、背側および腹部の皮膚を回収し、将来の研究のためにＺａｍｂｏｎｉ固定液で保存した。皮膚試料は、皮膚刺激性を調べるためのＨ＆Ｅ染色のために、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  ＭｉｎｎｅｓｏｔａのＭａｓｏｎｉｃ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｎｔｅｒ  Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ  Ｓｈａｒｅｄ  Ｒｅｓｏｕｒｃｅに送られる。皮膚は、免疫組織染色（ｐ５３、チミン二量体、ＸＰＣおよび他のＤＮＡ修復酵素、コラーゲン、エラスチンなど）および共焦点顕微鏡法によって組織内で分析した。
【０１２０】
ネズミ動物モデルの試験結果（化合物３ａ／２４ａによるＳＫＨ−１無毛マウス背皮膚のＵＶ保護）：ＤＭＳＯ中の化合物３ａ（０．５％）をＳＫＨ−１無毛背皮膚に局所的に塗布し、ＵＶＢを照射した（６Ｋｊ／ｍ２、８．３３分）。この照射線量は約３．５ｋＪ／ｍ２の最小紅斑線量（ＭＥＤ）を超え、１回の日焼けに相当する。この研究にはマウスの２つの対照群、未処置（ビヒクルなし、薬物なし、ＵＶなし）、およびＵＶ曝露のみの群が存在した。これらのマウスは本発明者らの化合物３ａの局所塗布で処置され、チミン二量体形成（ＤＮＡ傷害）を示したＵＶのみの対照と比較して、ＵＶに対して有意な保護を示した。第２の対照群（未処置：ビヒクルなし、薬物なし、ＵＶなし）は、影響を受けないままである。
【０１２１】
クリームビヒクル中の化合物３ａ（０．５％）をＳＫＨ−１無毛マウス背皮膚に局所的に局所塗布し、ＵＶＢ光に曝露させた。ＵＶＢ曝露の２０分前に、各製剤のおよそ１００μｌ（０．１ｃｃ）をマウス背皮膚に塗布した。処置群は６Ｋｊ／ｍ２の標準線量を受け、照射の４時間後に収集した。収集時、背皮膚を取り、ｚａｍｂｏｎｉ固定液で固定した。クリームビヒクル中の５％の３ａは、ＵＶのみの対照と比較してチミン二量体の形成から保護した。
【０１２２】
クリームビヒクル中の化合物２４ａ（５％ｗ／ｗ）をＳＫＨ−１無毛マウス背皮膚に局所的に局所塗布し、ＵＶＢ光に曝露させた。ＵＶＢ曝露の２０分前に、各製剤のおよそ１００μｌ（０．１ｃｃ）をマウス背皮膚に塗布した。処置群は６ＫＪ／ｍ２の標準線量を受け、照射の４時間後に収集した。収集時、背皮膚を取り、ｚａｍｂｏｎｉ固定液で固定した。この実験では、クリームビヒクル中の５％の２４ａは、ＵＶのみの対照と比較してチミン二量体の形成（ＤＮＡ傷害）から保護した。
【０１２３】
ＳＳＬ（太陽擬似光）に対する化合物３ａ／２４ａによる重要なＤＮＡ修復酵素（ｘｐｃ）の上方調節：クリームビヒクル中の化合物３ａ（５％）をＳＫＨ−１無毛マウスの背皮膚に局所的に塗布し、夏の日中の１時間の日光に相当する６ＫＪ／ｍ２の太陽擬似光（ＳＳＬ）に曝露させた。この実験では、クリーム中の５％の３ａは、ＳＳＬに曝露させたＳＫＨ−１無毛マウスの背マウス皮膚でｘｐｃ生成を刺激した。このことは、ＳＳＬへの曝露の結果化合物３ａによって形成される二量体がＤＮＡ修復酵素によって認識され、ＳＳＬクリームのみの対照と比較して、ＳＳＬの存在下でｘｐｃ修復酵素をより多く刺激したことを示唆する。ｘｐｃ生成を刺激する化合物はサンスクリーンの利益を有するだけでなく、ＵＶ光によって引き起こされる傷害を修復する能力が損失した、ＤＮＡ修復の遺伝的障害である色素性乾皮症の処置で治療効果のあることを証明することもできた。
【０１２４】
クリームビヒクル中の化合物２４ａ（５％）をＳＫＨ−１無毛マウスの背皮膚に局所的に塗布し、夏の日中の１時間の日光に相当する１８０ｍＪ／ｃｍ２の太陽擬似光（ＳＳＬ）に曝露させた。この実験では、クリーム中の５％の２４ａは、ＳＳＬに曝露させたＳＫＨ−１無毛マウスの背マウス皮膚でｘｐｃ生成を刺激した。このことは、ＳＳＬへの曝露の結果化合物２４ａによって形成される二量体がＤＮＡ修復酵素によって認識され、ＳＳＬクリームのみの対照と比較して、ＳＳＬの存在下でｘｐｃ修復酵素をより多く刺激したことを示唆する。ｘｐｃ生成を刺激する化合物はサンスクリーンの利益を有するだけでなく、ＵＶ光によって引き起こされる傷害を修復する能力が損失した、ＤＮＡ修復の遺伝的障害である色素性乾皮症の処置で治療効果のあることを証明することもできた。
【０１２５】
ＳＳＬ（太陽擬似光）への皮膚の曝露なしでの化合物１０による重要なＤＮＡ修復酵素（ｘｐｃ）の上方調節：クリームビヒクル中の化合物１０（５％）をＳＫＨ−１無毛マウス背皮膚に局所的に塗布し、ＳＳＬ照射を受けさせなかった。マウスは、日光を避けてケージに戻し、塗布から１時間２０分後、４時間２０分後、および８時間２０分後に安楽死させた。この実験の目的は、化合物１０がＤＮＡ修復酵素を刺激することができるかどうか確かめることであった。８時間時点の皮膚切片は、チミン二量体免疫反応性に関して完全に陰性であった。このことは、二量体抗体が化合物３ａによって形成される二量体を認識しておらず、生来の二量体だけと反応性であることを示しているので重要である。ＵＶ誘発ＤＮＡ傷害に応じて刺激され、他の修復酵素のカスケードのイニシエーターであるＤＮＡ修復酵素ｘｐｃは、ｘｐｃ抗体と有意な免疫反応性を示した。このことは、ＳＳＬへの曝露の結果化合物３ａによって形成される二量体が免疫系によって認識され、ＵＶ傷害の不在下でｘｐｃ修復酵素を刺激することができることを示唆する。ＳＳＬに曝露させた、クリーム中の化合物３ａで処置されたマウスは、マウスにおけるＳＳＬだけで処置した対照のベースラインレベルより上のｘｐｃレベルを有する。
【０１２６】
ヒトの皮膚を保護する本発明の化合物の能力は、この技術分野において周知である薬理学的モデルを用いて、または試験Ｅを用いて決定することができる。
【０１２７】
試験Ｅ。ヒト皮膚研究
ヒト皮膚をＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｍｉｎｎｅｓｏｔａ  ＢｉｏＮｅｔ  Ｔｉｓｓｕｅ  Ｐｒｏｃｕｒｅｍｅｎｔ  Ｆａｃｉｌｉｔｙから得、用いる準備ができるまで、氷上または細胞培養培地で保存した。全ての試料は、日光を避けた。皮膚をばらばらに切断し、ウェルの底に少量の、しかし組織の上部を覆うのに十分ではない培地を入れた６ウェル細胞培養プレートに入れた。手袋をした手を用いて、皮膚にクリームビヒクル、またはクリームビヒクル中のＡＲ薬物をこすり付けた。処置後２０分に、夏の日中の１時間の日光に相当する、１８０ｍＪ／ｃｍ２のＵＶＡ、ＵＶＢまたは太陽擬似光（ＳＳＬ）に皮膚を曝露させた。ＵＶＡ、ＵＶＢまたはＳＳＬ曝露の後、さらなる培地をウェルの底に入れ、プレートを組織培養インキュベーター（３７℃、５％ＣＯ２）へ移した。ＵＶＡ、ＵＶＢまたはＳＳＬ曝露から１、４、８および２４時間後、試料をインキュベーターから取り出し、将来の研究のためにＺａｍｂｏｎｉ固定液に入れた。
【０１２８】
ＵＶＡ、ＵＶＢやＳＳＬ光へ曝露させない試料を、少量の、しかし組織の上部を覆うのに十分ではない細胞培養培地を入れた６ウェルプレートに入れ、細胞培養インキュベーターで保存した。ＵＶＡ、ＵＶＢやＳＳＬ光へ曝露させない皮膚試料を、上で示す通りにクリームビヒクルおよびクリームビヒクル中のＡＲで処置した。処置の２０分後、皮膚（プレート中）を細胞培養インキュベーター（３７℃、５％ＣＯ２）に移した。処置から１、４、８および２４時間後、試料をインキュベーターから取り出し、将来の研究のためにＺａｍｂｏｎｉ固定液に入れた。
【０１２９】
全ての皮膚試料は、免疫組織染色（ｐ５３、チミン二量体、ＸＰＣおよび他のＤＮＡ修復酵素、コラーゲン、エラスチンなど）および共焦点顕微鏡法によって組織内で分析した。
【０１３０】
ヒト皮膚モデル試験結果：５％３ａの局所処置は、ＳＳＬ曝露の２０分前に皮膚に塗布した。対照組織はいかなる局所処置もＳＳＬも受けず、実験期間中はインキュベーターに保たれた。化合物インキュベーション（ｃｏｍｐｏｕｎｄ  ｉｎｃｕｂａｔｉｏｎ）の後、ＳＳＬを必要とする組織は、ＳＳＬ光ボックスの下の増殖培地に２時間、または１８０ｍＪ／ｃｍ２に置いた。ＳＳＬ曝露の後、組織をインキュベーターに戻し、４時間インキュベートし、次にＺａｍｂｏｎｉ固定液に滴下固定した。組織を切断し、しかるべく染色し、用いた一次抗体はチミン二量体に対するマウスモノクローナルであった。クリームビヒクル中の５％の３ａは、ＵＶのみの対照と比較してチミン二量体の形成から保護した。
【０１３１】
化合物３ａ（５％）は、ＵＶ曝露ヒト皮膚でｘｐｃ生成を刺激した。この実験は、ＳＳＬへの曝露の結果化合物３ａによって形成される二量体がＤＮＡ修復酵素によって認識され、ＵＶクリームのみの対照と比較して、ＵＶの存在下でｘｐｃ修復酵素をより多く刺激することを示唆した。ｘｐｃ生成を刺激する化合物は、サンスクリーンの利益を有するだけでなく、色素性乾皮症などの状態および免疫抑制状態の個体（移植＆ＨＩＶ患者）に対し治療効果があることを証明し得る。
【０１３２】
二量体化化合物１０で処置されたヒト皮膚は、ＳＳＬのみの対照より高いｘｐｃレベルを示した。非二量体化１，３ＴＴＰ試料は、非照射ヒト皮膚組織でいかなる有意なｘｐｃ染色も示さなかった。全体として、二量体化化合物１０は、非ＳＳＬ傷害ヒト皮膚でｘｐｃ生成を刺激し、この刺激は塗布から８時間後でもなお明白である。ｘｐｃ生成を刺激する化合物は、サンスクリーンの利益を有するだけでなく、色素性乾皮症の処置でも治療効果があり得る。酵素ｘｐｃの刺激は、ＵＶＡ放射線によるＤＮＡ酸化的傷害の修復でも有用（ＢＥＲ）である（Ｔｈｅ  ＥＭＢＯ  Ｊｏｕｒｎａｌ、２００６年、２５巻、４３０５〜１５頁）。
【０１３３】
ｉｎ  ｖｉｔｒｏ（プラスミドＤＮＡおよび細胞）およびｉｎ  ｖｉｖｏ（ネズミおよびヒトの皮膚）でのデータ分析に基づいて、本化合物はＵＶ照射の有害作用から保護するだけでなく、ＤＮＡ修復過程に関与する重要な修復酵素を刺激もする。照射されたならびに照射されていないマウスおよびヒトの皮膚からの背皮膚切片の表皮ケラチン細胞において、チミン−チミン二量体（ＤＮＡ傷害）および修復酵素ｘｐｃの免疫反応性を評価するために、共焦点および従来の落射蛍光画像を用いた。
【０１３４】
本発明は、次に以下の非限定実施例で例示される。
【実施例】
【０１３５】
全ての化学物質は、Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯから購入した。全ての化合物は、１Ｈ  ＮＭＲ、１３Ｃ  ＮＭＲ、質量および融点分析で特徴づけた。核磁気共鳴スペクトルを、Ｖａｒｉａｎ  ＸＬ  ６００ＭＨｚ装置で記録した。全ての１Ｈおよび１３Ｃ  ＮＭＲ実験は、百万分率（ｐｐｍ）の単位で報告し、重水素化溶媒中の残留ＤＭＳＯに対して測定した。全ての結合定数は、Ｈｚで報告した。融点はＭｅｌ−Ｔｅｍｐ  ＩＩ機器で決定し、補正されていない。質量分析は、ＥＳＩまたはＡＰＣＩ源を備えているＡｇｉｌｅｎｔ  ＬＣ−ＴＯＦ１１００質量分析計で実施した。
【０１３６】
（実施例１）：化合物３ａ、３ｂ、３ｃおよび３ｄの調製。
【化１９】
2015506940.tif 000022
【０１３７】
５０ｍＬの無水ＤＭＦ中の１，３−ジブロモプロパン（２．２０２ｇ、１０．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｏ，Ｏ’−ビス（トリメチルシリル）−チミン（２）（６．２５６ｇ、２３．１７ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を１７０℃まで加熱し、一晩撹拌した。反応物を０℃に冷却し、１０ｍＬの水を反応塊に加えて生成物を沈殿させた。沈殿した塊を、０℃で１５分間撹拌した。固体を濾過分離し、１００ｍＬのクロロホルム−メタノール（１：１）で洗浄し、真空下で乾燥させて、オフホワイト固体として化合物３ａ（２．３５１ｇ、８１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （６００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １１．２０  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．５１  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．７１  （ｔ，  ４Ｈ，  Ｊ＝７．０４  Ｈｚ），  １．９１  （ｔ，  ４Ｈ，  Ｊ＝７．０４Ｈｚ），  １．７３  （ｓ，  ６Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１５０ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １６４．７２，  １５１．３６，  １４１．６８，  １０８．９８，  ４５．２７，  ２８．３１，  １２．３７；質量（ＥＳＩ−ＭＳ）：２９３．１５４（Ｍ＋Ｈ）；ｍ．ｐ：３３０〜３３４℃；化合物３ｂ、３ｃおよびについては、化合物３ａについて記載した手順に従って調製した。３ｂ：１Ｈ  ＮＭＲ  （６００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １１．１８  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．５０  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．６２  （ｂｒ，  ４Ｈ），  １．７３  （ｓ，  ６Ｈ），  １．５３  （ｂｒ，  ４Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１５０ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １６４．７１，  １５１．３５，  １４１．８６，  １０８．９０，  ４７．１６，  ２５．８４，  １２．３７；質量（ＥＳＩ−ＭＳ）：３０７．１５７（Ｍ＋Ｈ）；ｍ．ｐ：３４８〜３５０℃；３ｃ：１Ｈ  ＮＭＲ  （６００  ＭＨｚ  ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ）：  δ  １１．１５  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．４７  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．５７  （ｔ，  ４Ｈ，  Ｊ＝７．０５  Ｈｚ），  １．７１  （ｓ，  ６Ｈ），  １．５５  （五重線，  ４Ｈ，  Ｊ＝７．０５  Ｈｚ），  １．１９  （ｂｒ  五重線，  ２Ｈ，  Ｊ＝７．０５  Ｈｚ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１５０ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １６４．７０，  １５１．２９，  １４１．８５，  １０８．８２，  ４７．３７，  ２８．４８，  ２３．１２；  １２．３６；質量（ＥＳＩ−ＭＳ）：３２１．１７４（Ｍ＋Ｈ）；ｍ．ｐ：２５０〜２５２℃；３ｄ：１Ｈ  ＮＭＲ  （６００  ＭＨｚ  ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １１．１４  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．４８  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．５６  （ｔ，  ４Ｈ，  Ｊ＝７．０４  Ｈｚ  ），  １．７１  （ｓ，  ６Ｈ），  １．５２  （ｂｒ  五重線，  ４Ｈ，  Ｊ＝７．０５  Ｈｚ），  １．２２  （ｂｒ  五重線，  ４Ｈ，  Ｊ＝７．０４  Ｈｚ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１５０ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １６４．７１，  １５１．２９，  １４１．８２，  １０８．８２，  ４７．４２，  ２８．７７，  ２５．８７；  １２．３５；質量（ＥＳＩ−ＭＳ）：３５４．１４１（Ｍ＋Ｈ）；ｍ．ｐ：２３３〜２３５℃。
【０１３８】
（実施例２）：化合物８の調製。
【化２０】
2015506940.tif 000023
ＴＨＦ中のチミン（１）の溶液にピリジンを加え、反応物を０℃に冷却した。塩化ベンゾイルを０℃で注意深く加え、反応物を室温で一晩撹拌した。反応塊を蒸発させて粗固体を得、それをＳｉＯ２フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、白色固体としてＮ３−ベンゾイルチミン（４）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （６００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ７．９４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．７１  （ｔ，  １Ｈ，  Ｊ＝７．３  Ｈｚ），  ７．５７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３８  （ｓ，  １Ｈ），  １．９０  （ｓ，  ３Ｈ）；質量（ＥＳＩ−ＭＳ）：２３１．２２（Ｍ＋Ｈ）；ｍ．ｐ：１７８〜１８０℃。
【０１３９】
ＴＨＦ中のＮ３−ベンゾイルチミンの溶液にＰＰｈ３およびＤＩＡＤを加え、反応物を０℃に冷却した。ＴＨＦ中の化合物５を反応塊に滴下して加え、反応物を徐々に室温にした。撹拌を一晩継続した。有機溶媒を蒸発させて暗褐色の残留物を得、それをＳｉＯ２フラッシュクロマトグラフィーによって精製してＮＢｚ−ビスチミン化合物６を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （６００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ７．９１  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．７４  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝７．３  Ｈｚ），  ７．６７  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．５６  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．７４  （ｔ，  ４Ｈ，  Ｊ＝  Ｈｚ），  ２．７９  （ｔ，  ４Ｈ，  Ｊ＝  Ｈｚ），  １．７９  （ｓ，  ６Ｈ），  １．４３  （ｓ，  ９Ｈ）；    １３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １７０．３６，  １６３．４９，  １６３．２５，  １５５．５７，  １５０．０１，  １４９．８６，  １４３．０７，  １３５．８２，  １３５．７８，  １３１．８５，  １３１．５７，  １３０．９６，  １３０．６０，  １２９．８９，  １２９．６４，  １０８．７８，  １０８．１１，  ７９．９２，  ４７．１２，  ４５．６７，  ４４．３４，  ４３．１２，  ２８．１５，  １２．３７，  １２．２２；質量（ＥＳＩ−ＭＳ）：６３０．３３（Ｍ＋Ｈ）；ｍ．ｐ：１６４〜１６６℃。
【０１４０】
化合物６をアンモニア水に溶解し、室温で一晩撹拌した。反応物を真空下で蒸発させてオフホワイト固体を得、それをＳｉＯ２フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、中間体７を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （６００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ７．９３  （ｓ，  １Ｈ），  ５．５６  （ｔ，  １Ｈ），  ５．２１（ｓ，  １Ｈ），  ５．０６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．９９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５８−３．５１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．７１  （ｓ，，  ３Ｈ），  １．５１  （ｓ，  ９Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１５０ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １６２．７５，  １５７．１５，  １５４．０８，  １５１．７４，  １３５．９７，  １１７．４６，  １１７．１４，  ８６．７６，  ８５．６２，  ７４．１３，  ７０．０８，  ６１．８３，  ３６．２２，  ３１．２３，  ２５．５６；質量（ＥＳＩ−ＭＳ）：４２２．４３（Ｍ＋Ｈ）；ｍ．ｐ：２５４〜２５６℃。
化合物７をジオキサンおよび水（１：１）中の６Ｎ  ＨＣｌ溶液に溶解し、２５℃で一晩撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させて油性残留物を得、それは、トルエンによる反復蒸発の後に白色固体８として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ  （６００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １１．２３  （ｓ，  ２Ｈ）；  ８．０１  （ｓ，  １Ｈ），  ５．７４  （ｔ，  １Ｈ），  ５．４７  （ｓ，  １Ｈ），  ５．６８  （ｍ，  １Ｈ），  ５．０１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．９３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５３（ｍ，  １Ｈ），  ４．０１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８５−３．６５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．８５  （ｓ，３Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１５０ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １６５．８１，  １５９．１７，  １５５．８０，  １５２．６５，  １３６．０１，  １１８．２３，  １１７．９４，  ８８．２３，  ８６．７５，  ７４．９３，  ７１．４８，  ６２．０５，  ３６．７６，  ３１．９４；質量（ＥＳＩ−ＭＳ）：３２２．２３（Ｍ＋Ｈ）；ｍ．ｐ：＞３２０℃。
【０１４１】
（実施例３）：化合物９の調製。
【化２１】
2015506940.tif 000024
【０１４２】
無水ＤＭＳＯ（１３５ｍＬ）中のチミン１（５．０１ｇ、３９．７６ｍｍｏｌ）の溶液に１−ブロモプロパン（１．６０１ｇ、１３．０１ｍｍｏｌ）および無水炭酸カリウム（５．５０ｇ、３９．２８ｍｍｏｌ）を加え、生じた懸濁液を室温で１０〜１２時間撹拌した。固体を濾過分離し、減圧下の５０℃で濾液を蒸発させると無色の半固体が残り、それを５００ｍＬの水に懸濁させ、クロロホルム（３×１２５ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて淡黄色固体を得、それを、無水エタノールを用いて再結晶させて白色結晶固体９ａ（１−ブロモプロパン（ｂｒｏｍｏｐｒａｏｐａｎｅ）に基づき、０．８７５ｇ、４０．１３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （６００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １１．１９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５  （ｓ，  １Ｈ），  ３．５９  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝７．０４  Ｈｚ），  １．７２  （ｓ，  ３Ｈ），  １．５９  （ほぼ六重線（ｓｅｘｔ），  ２Ｈ），  ０．８２  （ｔ，  ３Ｈ，  Ｊ＝７．６３  Ｈｚ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１５０ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １６４．７２，  １５１．３２，  １４１．９３，  １０８．７２，  ４９．０９，  ２２．１６，  １２．３４，  １１．０９；質量（ＥＳＩ−ＭＳ）：１６９．１９１（Ｍ＋Ｈ）；ｍ．ｐ：１３３〜１３５℃。
【０１４３】
化合物９ｂおよび９ｃについては、化合物９ａについて記載した手順に従って調製した。９ｂ：１Ｈ  ＮＭＲ  （６００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １１．１６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４９  （ｓ，  １Ｈ），  ３．５６  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝７．０５  Ｈｚ），  ５．５６  （ｔ，  １Ｈ），  １．７１  （ｓ，  ３Ｈ），  １．５０−１．５１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２０−１．２４  （ｍ，  ６Ｈ），  ０．８２  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝７．０４  Ｈｚ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１５０ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １６４．７０，  １５１．２８，  １４１．８６，  １０８．７８，  ４７．５４，  ３１．２６，  ２８．８３，  ２５．８９，  ２２．３９，  １４．２７，  １２．３２；質量（ＥＳＩ−ＭＳ）：２１１．１３５（Ｍ＋Ｈ）；ｍ．ｐ：１２６〜１２８℃；９ｃ：１Ｈ  ＮＭＲ  （６００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ）：  δ  １１．１４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４９  （ｓ，  １Ｈ），  ３．５７  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝７．６３  Ｈｚ），  ５．５６  （ｔ，  １Ｈ），  １．７３  （ｓ，  ３Ｈ），  １．５１−１．５３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２２  （ｍ，  ６Ｈ），  ０．８３  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝７．０４  Ｈｚ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１５０ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １６４．７０，  １５１．２９，  １４１．８６，  １０８．７８，  ４７．５４，  ３１．６２，  ２９．０１，  ２８．８６，  ２６．２３，  ２２．４９，  １４．３５，  １２．３３，質量（ＥＳＩ−ＭＳ）：３５４．１４１（Ｍ＋Ｈ）；２３９．２１０；ｍ．ｐ：１１２〜１１４℃
【０１４４】
（実施例４）：化合物１０の調製。
【化２２】
2015506940.tif 000025
３ａ（０．０８７ｇ、ｍｍｏｌ）の溶液を脱イオン水（１７５ｍＬ、脱気した）に９０℃で溶解し、５００ｍＬパイレックス（登録商標）フラスコ内で室温まで冷却させた。室温までの冷却の間中、窒素流を通気させた。Ｒａｙｏｎｅｔｔ  ＲＰＲ  ２０８反応器内で溶液を３００ｎｍで照射し、反応が完了するまで（６時間）、反応物を５０：１の一定分量の試験溶液により２７０ｎｍの吸収について１時間ごとにモニターした。照射を停止し、丸底フラスコを反応器から取り出した。ｐＨをＮａＨＣＯ３水で９に調整した。ＫＭｎＯ４（１５ｍｇ、１．３当量）を加え、室温で４〜５時間撹拌した。飽和ＮａＳＨ水（１０ｍＬ）はＭｎＯ２を沈殿させ、それを濾過によって除去した。ギ酸を注意深く添加して、濾液中の炭酸塩を分解した。３０ｍＬへの溶液の濃縮は粗生成物として光二量体を与え、それを水から再結晶させて白色固体１０（０．０４８ｇ、５５．１７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （６００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １０．２５  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．０５  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝１２．９１  Ｈｚ），  ３．８９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４７−１．８５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３５  （ｓ，  ３Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１５０ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １７０．１１，  １５１．２９，  ６０．１８，  ４６．９９，  ４５．１１，  ２３．９６，  ２０．４２；質量（ＥＳＩ−ＭＳ）：２９２．１１５（Ｍ＋Ｈ）；ｍ．ｐ：＞３４０℃。
【０１４５】
（実施例５）：化合物１１の調製。
【化２３】
2015506940.tif 000026
化合物１１は、実施例４の化合物１０について記載した手順に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （６００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １Ｈ  ＮＭＲ  （６００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １０．２３  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．４５  （ｔ，  １Ｈ），  ５．４７  （ｓ，  １Ｈ），  ５．６８  （ｍ，  １Ｈ），  ５．０１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．９３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５３（ｍ，  １Ｈ），  ４．０１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８５−３．６５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．８５  （ｓ，３Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１５０ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １６５．８１，  １５９．１７，  １５５．８０，  １５２．６５，  １３６．０１，  １１８．２３，  １１７．９４，  ８８．２３，  ８６．７５，  ７４．９３，  ７１．４８，  ６２．０５，  ３６．７６，  ３１．９４；質量（ＥＳＩ−ＭＳ）：３２２．３１（Ｍ＋Ｈ）；ｍ．ｐ：＞３３０℃。
【０１４６】
（実施例６）：化合物１２の調製。
【化２４】
2015506940.tif 000027
水素化ナトリウム（鉱油中６０％、１．３４ｇ、５４．３３ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＳＯ（２５ｍＬ）中のチミン（６．０２５ｇ、４７．８７ｍｍｏｌ）の溶液に徐々に加え、混合物を５０℃で２時間撹拌した。ビス−クロロメチル−１，１，３，３−テトラメチルジシロキサン（５．０２１ｇ、２１．７３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１００℃で３日間加熱した。反応物をＲＴにし、２０ｍＬの水を加えた。反応塊を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を水、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機層を濾過し、真空下で乾燥させて、粗化合物を白色シロップとして得、それを、エタノールおよび酢酸エチル（９：１）の混合液を用いて再結晶させ、−２０℃で保存した。沈殿した化合物を濾過し、２０ｍＬのエタノールで洗浄し、真空下で乾燥させて白色固体（６．３５ｇ、３２．５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （６００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  （ｐｐｍ）  １１．１４  （ｓ，  １Ｈ），  １０．８９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３０  （ｓ，  １Ｈ），  ３．０９  （ｓ，  ４Ｈ），  １．６４  （ｓ，  ７Ｈ），  ０．００  （ｓ，  １２Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１５０ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １６４．９３，  １５１．５０，  １３７．７３，  １０８．１５，  ４５．１４，  １１．９２，  ０．００；質量（ＡＰＣＩ  Ｎｅｇ．）：４０９．１５（Ｍ−Ｈ）；ｍ．ｐ：２８８〜２９０℃。
【０１４７】
（実施例７）：化合物１３の調製。
【化２５】
2015506940.tif 000028
油中の水素化ナトリウム６０％（０．４３ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）を、ジメチルスルホキシド（８０ｍＬ）中の１，１’トリメチレンビスチミン（１．５１ｇ、５．１ｍｍｏｌ）の懸濁液に加え、６０〜６５℃で一晩撹拌した。１，３−ジヨードプロパン（１．６３ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、８０℃で３日間撹拌して透明な溶液を得た。溶媒を蒸発させ、固体残留物を炭酸カリウム水溶液（３０ｍＬ）、メタノール（２０ｍＬ）およびジエチルエーテル（２０ｍＬ）で洗浄した。生成物は、溶出剤として酢酸エチル／メタノールを用いたシリカゲルカラムによって精製し、環状化合物ＩＩを白色固体（０．２０４ｇ、１２％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （６００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３，  ｐｐｍ）  ：  ７．０５  （ｓ，  ２Ｈ，  Ｃ６−Ｈ），  ４．０７  （ｔ，  ３Ｈ，  Ｎ３−ＣＨ２），  ３．７５  （ｔ，  ４Ｈ，  Ｎ１−ＣＨ２），  ２．１５（ｔ，  ２Ｈ，  Ｎ３−Ｃ−ＣＨ２），  １．９８  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｎ１−Ｃ−ＣＨ２），  １．８９  （ｓ，  ６Ｈ，  Ｃ５−ＣＨ３）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１５０ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  １６４．１１，  １５２．５３，  １４１．２１，  １０８．１５，  ５１．２０，  ４５．７３，  ２８．２０，  ２６．３５，  １０．３５；質量（ＡＰＣＩ−Ｎｅｇ）：３３１．１３（Ｍ−Ｈ）。
【０１４８】
（実施例８）：化合物２４ａ、２４ｂ、２４ｃ、２４ｄ、２４ｅおよび２４ｆの調製。
【化２６】
2015506940.tif 000029
ベンゼン（２０ｍＬ）中のビス−（クロロエチル）アミン、２２（１．３９３ｇ、９．８１６ｍｍｏｌ）の溶液に、１０ｍＬのベンゼンに溶解させた塩化ブチリル（０．５２３ｇ、４．９０８ｍｍｏｌ）を０℃で加え、１５分間撹拌した。反応塊を１時間還流し、ＲＴまで冷却し、沈殿物を濾過分離した。濾液を蒸発させて、対応するアミド２３（０．７５２ｇ、７２．３％）を無色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （６００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ３．７５  （ｔ，  ４Ｈ），  ３．５１  （ｔ，  ４Ｈ），  ２．７１  （ｔ，  ２Ｈ），  １．４５  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．７６  （ｔ，  ３Ｈ）；質量（ＥＳＩ−ＭＳ）：２１２．１４３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４９】
化合物２３（０．２５１ｇ、１．１８９ｍｍｏｌ）を無水１，２−ジクロロエタン（ｄｃｈｏｌｏｒｏｅｔｈａｎｅ）（３０ｍＬ）にＲＴで溶解した。Ｏ，Ｏ’−ビス（トリメチルシリル）−チミン（０．７３８ｇ、２．７３３ｍｍｏｌ）を一度に加え、続いて触媒Ｉ２（１４ｍＧ、０．０５ｅｑｖ）を添加して２４時間還流した。反応塊を蒸発させて粗固体を得、それをＳｉＯ２フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、オフホワイト固体として化合物２４ａ（０．３０１ｇ、７０．８２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （６００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １１．３０  （ｓ，  １Ｈ）；  １１．１０  （ｓ，  １Ｈ）；  ７．４９  （ｓ，  １Ｈ）；  ７．３１  （ｓ，  １Ｈ）；  ３．７６  （ｔ，  ４Ｈ），  ３．４７  （ｔ，  ４Ｈ），  ２．０９  （ｔ，  ２Ｈ），  １．７２  （ｓ，  ３Ｈ）；  １．６８  （ｓ，  ３Ｈ）；  １．３６  （ｔ，  ２Ｈ），  ０．７５  （ｔ，  ３Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１５０ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １７３．７１，  １６４．４１，  １６３．５５，  １５２．２３，  １５１．３５，  １４１．７４，  １４１．１３，  １０９．２３，  １０８．９５，  ５７．７４，  ５７．６３，  ４７．６３，  ４７．５５，  ３５．８４，  １９．３７，  １３．５５，  １２．３３，  １２．２１；質量（ＥＳＩ−ＭＳ）：３９２．１９（Ｍ＋Ｈ）；ｍ．ｐ：２９８〜３００℃。
化合物２４ｂ、２４ｃ、２４ｄ、２４ｅおよび２４ｆは、化合物２４ａについて記載した手順に従って調製した。２４ｂ：１Ｈ  ＮＭＲ  （６００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １１．５２  （ｓ，  １Ｈ）；  １１．３１  （ｓ，  １Ｈ）；  ７．５５  （ｓ，  １Ｈ）；  ７．４１  （ｓ，  １Ｈ）；  ３．７２  （ｔ，  ４Ｈ），  ３．４３  （ｔ，  ４Ｈ），  ２．１１  （ｔ，  ２Ｈ），  １．７５  （ｓ，  ３Ｈ）；  １．６５  （ｓ，  ３Ｈ）；  １．５３  （ｔ，  ２Ｈ），  １．３３  （ｍ，  ２Ｈ）；  １．２９−  １．２５  （ｍ，  ２２Ｈ）；  ０．９５  （ｔ，  ３Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１５０ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １７３．１５，  １６３．２３，  １６３．１０，  １５１．５４，  １５１．４３，  １４０．１５，  １３９．８５，  １１０．２３，  １１０．２０，  ５８．３２，  ５８．３０，  ４７．５３，  ４７．５０，  ４７．４１，  ３５．３３，  ３２．３３，  ３０．６８，  ２９．７７，  ２９．７５，  ２９．７３，  ２９．７２，  ２９．７０，  ２９．６８，  ２９．６５，  ２８．９８，  ２８．０３，  ２３．１５，  １５．１５，  １２．８５，  １２．７３；質量（ＥＳＩ−ＭＳ）：５６０．４１（Ｍ＋Ｈ）；ｍ．ｐ：２８５〜２８８℃。２４ｃ：１Ｈ  ＮＭＲ  （６００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １１．６８  （ｓ，  １Ｈ）；  １１．５３  （ｓ，  １Ｈ）；  ７．５８  （ｓ，  １Ｈ）；  ７．４９  （ｓ，  １Ｈ）；  ３．７８  （ｔ，  ４Ｈ），  ３．５１  （ｔ，  ４Ｈ），  ２．３５  （ｔ，  ２Ｈ），  １．８５  （ｓ，  ３Ｈ）；  １．７８  （ｓ，  ３Ｈ）；  １．６３  （ｔ，  ２Ｈ），  １．４６  （ｍ，  ２Ｈ）；  １．３５−  １．２１  （ｍ，  ２８Ｈ）；  ０．９８  （ｔ，  ３Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１５０ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １７３．３１，  １６３．９５，  １６３．２３，  １５１．７３，  １５１．８１，  １４１．１６，  １４０．９５，  １１０．５５，  １１０．３４，  ５８．５４，  ５８．５０，  ４７．６４，  ４７．６１，  ４７．５８，  ３５．４３，  ３２．４１，  ３０．７２，  ２９．８２，  ２９．７５，  ２９．６３，  ２９．７１，  ２９．６７，  ２９．６５，  ２９．６４，  ２９．６１，  ２９．５８，  ２８．８８，  ２８．５３，  ２３．４５，  １５．２４，  １２．２１，  １２．１３；質量（ＥＳＩ−ＭＳ）：５８８．５１（Ｍ＋Ｈ）；ｍ．ｐ：３１０〜３１２℃。２４ｄ：１Ｈ  ＮＭＲ  （６００  ＭＨｚ  ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １１．５７  （ｓ，  １Ｈ），  １１．４８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３３−７．６８  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．５４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４５  （ｓ，  １Ｈ），  ３．８１  （ｔ，  ４Ｈ），  ３．７６  （ｔ，  ４Ｈ），  １．７１  （ｓ，  ３Ｈ），  １．６８  （ｓ，  ３Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１５０ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １７０．７１，  １５１．２０，  １５０．１１，  １４０．８２，  １３９．９５，  １３６．３５，  １２９．３６，  １２８．８５，  １２８．７３，  １２７．６３，  １０９．８３，  １０８．９５，  ５８．５４，  ５８．３５，  ４８．４２，  ４８．３８，  ２８．７７，  ２５．８７；  １２．３５，  １２．２５；質量（ＥＳＩ−ＭＳ）：４２６．��４（Ｍ＋Ｈ）；ｍ．ｐ：３２０〜３２２℃。２４ｅ：１Ｈ  ＮＭＲ  （６００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ    １１．６３  （ｓ，  １Ｈ），  １１．５３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４３−７．８７  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．６４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２８  （ｓ，  １Ｈ，）  ３．７３  （ｔ，  ４Ｈ），  ３．６４  （ｔ，  ４Ｈ），  １．８１  （ｓ，  ３Ｈ），  １．７６  （ｓ，  ３Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１５０ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １７１．６５，  １５２．２１，  １５１．３１，  １４２．２４，  １４１．８４，  １４０．５５，  １３７．３１，  １３０．２６，  １２９．１５，  １２９．１３，  １２８．３３，  １２０．３３，  １１０．３３，  １１０．５１，  ５８．７６，  ５８．５５，  ４９．３２，  ４９．７１，  ２８．３４，  ２６．６７；  １２．５１，  １２．４５；質量（ＥＳＩ−ＭＳ）：４５２．１７（Ｍ＋Ｈ）；ｍ．ｐ：３１５〜３１７℃。２４ｆ：１Ｈ  ＮＭＲ  （６００  ＭＨｚ  ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ）：  δ  １１．４５  （ｓ，  １Ｈ），  １１．３７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７８−６．３５  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．２４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０１  （ｓ，  １Ｈ），  ６．７７  （ｓ，  １Ｈ），  ３．４１  （ｔ，  ４Ｈ），  ３．２６  （ｔ，  ４Ｈ），  １．８１  （ｓ，  ３Ｈ），  １．７８  （ｓ，  ３Ｈ）；質量（ＥＳＩ−ＭＳ）：４８２．４５（Ｍ＋Ｈ）；ｍ．ｐ：２９８〜３００℃。
【０１５０】
（実施例９）：化合物２８の調製。
【化２７】
2015506940.tif 000030
無水ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の酸２５（１．７５２ｇ、１０．０６８ｍｍｏｌ）の溶液に、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドＨＣｌ（２．９２２ｇ、１５．３０３ｍｍｏｌ）およびＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２．０３８ｇ、１５．１０３ｍｍｏｌ）を０℃で加え、１５分間撹拌した。ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のビス−（クロロエチル）アミン２２（１．５１１ｇ、１０．７０９ｍｍｏｌ）を加え、反応塊をＲＴで一晩撹拌した。反応塊を５０ｍＬのＤＣＭで希釈し、ＮａＨＯ３水溶液（２０ｍｌ）および塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して粗生成物を得、それをＳｉＯ２フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、無色の油として化合物２６（２．６５１ｇ、７５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （６００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ３．９２  （ｔ，  １Ｈ），  ３．８２−３．７５  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．６８  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．９８−２．９４  （ｄｄ，  ２Ｈ），  １．５５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．５９  （ｓ，  ３Ｈ）；質量（ＥＳＩ−ＭＳ）：２９８．１３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５１】
化合物２６（１．２５３ｇ、４．２１８ｍｍｏｌ）を無水１，２−ジクロロエタン（１，２−ｄｃｈｏｌｏｒｏｅｔｈａｎｅ）（３０ｍＬ）にＲＴで溶解した。Ｏ，Ｏ’−ビス（トリメチルシリル）−チミン（２．５０５ｇ、９．２８１ｍｍｏｌ）を一度に加え、続いて触媒Ｉ２（２０ｍＧ、０．０５ｅｑｖ）を添加して２４時間還流した。反応塊を蒸発させて粗固体を得、それをＳｉＯ２フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、オフホワイト固体として化合物２７（１．１５３ｇ、５６．７９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （６００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ    １１．２９  （ｓ，  １Ｈ），  １１．１３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２９  （ｓ，  １Ｈ），  ４．７１  （ｔ，  １Ｈ），  ３．７４−３．７１  （ｍ，    ４Ｈ），  ３．６０−３．５２  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．２１−３．３２  （ｍ  ，  ２Ｈ）    １．７２  （ｓ，  ３Ｈ），  １．７０  （ｓ，  ３Ｈ），  １．４４  （ｓ，  ６Ｈ），  ；質量（ＥＳＩ−ＭＳ）：４７８．６７（Ｍ＋Ｈ）；ｍ．ｐ：２８５〜２８７℃。
【０１５２】
化合物２７（０．８５１ｇ）を１２Ｎ  ＨＣｌ水溶液に溶解し、ＲＴで一晩撹拌した。反応塊を真空下で濃縮し、残留物を凍結乾燥して白色固体（０．７２５ｇ、９６％）として化合物２８を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （６００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ    １２．０１  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  １１．３６  （ｓ，  １Ｈ），  １１．２３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３７  （ｓ，  １Ｈ），  ４．３４  （ｔ，  １Ｈ），  ３．８２−３．７５  （ｍ，    ４Ｈ），  ３．７１−３．５８  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．３１−３．２８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８３  （ｄ，  １Ｈ），  １．７９  （ｓ，  ３Ｈ），  １．８０  （ｓ，  ３Ｈ），  １．７８  （ｓ，  ６Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１５０ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １７６．１５，  １７１．８７，  １５３．１４，  １５２．３４，  １４２．６５，  １４２．１１，  １４０．９６，  １３７．８４，  １３１．２５，  １２９．６２，  １２９．３３，  １２８．７２，  １２０．８４，  １０９．３１，  １０９．８５，  ７１．２１，  ５８．５４，  ４９．７５，  ３６．２３，  ２８．３４，  ２６．５４；  １２．３５，  １２．２９；質量（ＥＳＩ−ＭＳ）：４３８．７７（Ｍ＋Ｈ）；ｍ．ｐ：３２１〜３２３℃。
【０１５３】
（実施例１０）：化合物３２の調製。
【化２８】
2015506940.tif 000031
無水ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の酸２９（１．２５０ｇ、４．０４５ｍｍｏｌ）の溶液に、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドＨＣｌ（０．８１９ｇ、６．０６７ｍｍｏｌ）およびＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．１５８ｇ、６．０６７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、１５分間撹拌した。ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のビス−（クロロエチル）アミン２２（０．６８４ｇ、４．８５４ｍｍｏｌ）を加え、反応塊をＲＴで一晩撹拌した。反応塊を５０ｍＬのＤＣＭで希釈し、ＮａＨＯ３水溶液（２０ｍｌ）および塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して粗生成物を得、それをＳｉＯ２フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、無色の油として化合物３０（１．０３５ｇ、５９．２４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （６００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ４．８１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８４−３．７８  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．７０−３．６４  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．０１−２．８６  （ｄｄ，  ２Ｈ），  １．４３  （ｓ，  ９Ｈ），  １．３４  （ｓ，  ９Ｈ）；質量（ＥＳＩ−ＭＳ）：４３３．４５（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５４】
化合物３０（０．７５２ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）を無水１，２−ジクロロエタン（５０ｍＬ）にＲＴで溶解した。Ｏ，Ｏ’−ビス（トリメチルシリル）−チミン（１．４４５ｇ、５．３５３ｍｍｏｌ）を一度に加え、続いて触媒Ｉ２（２０ｍＧ）を添加して２４時間還流した。反応塊を蒸発させて粗固体を得、それをＳｉＯ２フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、オフホワイト固体として化合物１１（０．５７５ｇ、５５．８２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （６００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １１．６３  （ｓ，  １Ｈ），  １１．４５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５０  （ｓ，  １Ｈ），  ４．９３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０１−３．８４  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．９１−３．７２  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．７６−２．９２  （ｄｄ，  ２Ｈ），  １．．７５  （ｓ，  ６Ｈ），  １．５１  （ｓ，  ９Ｈ），  １．４５  （ｓ，  ９Ｈ）；質量（ＥＳＩ−ＭＳ）：６１３．５１（Ｍ＋Ｈ）；ｍ．ｐ：２７５〜２８０℃。
【０１５５】
化合物３１（０．４２５ｇ、０．８５７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ−Ｈ２Ｏ（１：１）に溶解し、トリブチルホスフィン（０．１７３ｇ、１．０２７ｍｍｏｌ）を加え、反応塊をＲＴで２４時間撹拌した。溶媒を蒸発させて粗固体を得、それをＳｉＯ２フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、白色固体として化合物３２（０．２４５ｇ、６７．５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （６００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １１．７４  （ｓ，  １Ｈ），  １１．６５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３１  （ｓ，  １Ｈ），  ５．０１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１７−４．０１  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．９８−３．８１  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．７６−３．５２  （ｄｄ，  ２Ｈ），  １．７３  （ｓ，  ６Ｈ），  １．３５  （ｓ，  ９Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１５０ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １７０．１１，  １６３．６５，  １６３．５２，  １５５．８１，  １５１．４３，  １５１．３８，  １４０．６１，  １１０．３２，  ８０．２１，  ５８．６７，  ５７．４３，  ４７．８１，  ２８．２１，  ２８．１８，  ２８．１７  ２７．５１，  １２．２５，  １２．２８；質量（ＥＳＩ−ＭＳ）：５２５．１３（Ｍ＋Ｈ）；ｍ．ｐ：３００〜３０５℃。
【０１５６】
（実施例１１）。以下は、ヒトでの治療的または予防的使用のための、式Ｉの化合物（「化合物Ｘ」）を含有する代表的医薬剤形を例示する。
（ｉ）錠剤１ ｍｇ／錠剤
化合物Ｘ＝                        １００．０
ラクトース                        ７７．５
ポビドン                          １５．０
クロスカルメロースナトリウム      １２．０
微晶質セルロース                  ９２．５
ステアリン酸マグネシウム          ３．０
３００．０
（ｉｉ）錠剤２ ｍｇ／錠剤
化合物Ｘ＝                        ２０．０
微晶質セルロース                  ４１０．０
デンプン                          ５０．０
デンプングリコール酸ナトリウム    １５．０
ステアリン酸マグネシウム          ５．０
５００．０
（ｉｉｉ）カプセル剤 ｍｇ／カプセル
化合物Ｘ＝                        １０．０
コロイド状二酸化ケイ素            １．５
ラクトース                        ４６５．５
アルファ化デンプン                １２０．０
ステアリン酸マグネシウム          ３．０
６００．０
（ｉｖ）注射１（１ｍｇ／ｍｌ） ｍｇ／ｍｌ
化合物Ｘ＝（遊離酸形態）          １．０
第二リン酸ナトリウム              １２．０
第一リン酸ナトリウム              ０．７
塩化ナトリウム                    ４．５
１．０Ｎ水酸化ナトリウム溶液（ｐＨを７．０〜７．５に調整）    ｑ．ｓ．
注射用水                          ｑ．ｓ．１ｍＬまで
（ｖ）注射２（１０ｍｇ／ｍｌ） ｍｇ／ｍｌ
化合物Ｘ＝（遊離酸形態）          １０．０
第一リン酸ナトリウム              ０．３
第二リン酸ナトリウム              １．１
ポリエチレングリコール４００      ２００．０
１．０Ｎ水酸化ナトリウム溶液（ｐＨを７．０〜７．５に調整）  ｑ．ｓ．
注射用水                          ｑ．ｓ．１ｍＬまで
（ｖｉ）エアゾール ｍｇ／缶
化合物Ｘ＝                        ２０．０
オレイン酸                        １０．０
トリクロロモノフルオロメタン      ５，０００．０
ジクロロジフルオロメタン          １０，０００．０
ジクロロテトラフルオロエタン      ５，０００．０。
【０１５７】
（実施例１２）。以下は、ヒトでの治療的または予防的使用のための、式Ｉまたは式ＩＩに記載の化合物（「化合物Ｘ」）を含有する代表的皮膚科学的製剤を例示する。
クリーム：２〜１２％有効成分（化合物Ｘ）および８８〜９８％不活性成分
【表２】
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上記の製剤は、薬学的技術分野で周知である従来の手順によって得ることができる。
【０１５８】
全ての刊行物、特許および特許文書は、個々に参照により組み込まれるかのように、参照により本明細書に組み込まれる。本発明は、様々な具体的および好ましい実施形態および技術に関して記載された。しかし、本発明の精神および範囲の枠内で多くの変更および修正を加えることができることが理解されるはずである。
【国際調査報告】
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