(57)【要約】式Ａ：【化１】2015535251.tif 000115の化合物であって、式中、「Ｈｅｔ」、ＲａおよびＲｂは、本明細書中で定義されている化合物またはその塩が開示されており、これらは、末梢ニューロンおよび交感神経ニューロンにおいて見出されるＮａｖ１．７イオンチャネルを遮断する性質を持つ。式Ａの化合物またはその塩を含む医薬製剤、およびこれを用いて神経障害性疼痛障害を処置する方法がまた記載されている。
2015535251.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｎａｖ１．７ナトリウムイオンチャネルブロッカーとしての選択的活性を持つ式Ａ：
【化１】
2015535251.tif 000102
の化合物またはその塩であって、式中：
ａ．Ｒａは、−Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−ＣＮまたはハロゲンであり；
ｂ．「Ｈｅｔ」は、６員のヘテロアリール部分であって、この部分は、Ｎ、ＳおよびＯから選択される３個までのヘテロ原子を含み、結合に利用可能なアリール部分の任意の環原子を介して結合しており、ならびに１または複数の「環系置換基」で置換されていてもよく、この「環系置換基」は：アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、アラルケニル、ヘテロアラルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロアラルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、Ｒ６０Ｒ６５Ｎ−、Ｒ６０Ｒ６５Ｎ−アルキル−、Ｒ６０Ｒ６５ＮＣ（Ｏ）−およびＲ６０Ｒ６５ＮＳＯ２−であり、ここで、Ｒ６０およびＲ６５は、各々独立して：水素、アルキル、アリールおよびアラルキルであり；
ｃ．Ｒｂは：（ｉ）Ｃ１−８直鎖状アルキル部分；（ｉｉ）Ｃ１−８−分岐鎖状アルキル部分；（ｉｉｉ）Ｃ３−８−環状アルキル部分；（ｉｖ）Ｃ６−１０−アリール部分；（ｖ）Ｃ５−１２−多環式アルキル部分；（ｖｉ）Ｃ８−１２−多環式アリール−アルキル部分；（ｖｉｉｉ）１０個までの炭素原子およびＮ、ＯもしくはＳから選択される３個までのヘテロ原子を持つヘテロシクロアルキル−アリール−単環式もしくは多環式の部分；または（ｖｉｉ）１０個までの炭素原子およびＮ、ＯもしくはＳから選択される３個までのヘテロ原子を持つヘテロアリール−アルキル−単環式もしくは多環式部分であって、ここで、前記Ｒｂ部分はいずれも、１または複数の：（１）単環式もしくは多環式のＣ４−９ヘテロアリール−部分；（２）単環式もしくは多環式のＣ３−１０−アルキル−部分；または（３）単環式もしくは多環式のＣ６−１０−アリール部分で置換されていてもよく、ここで前記単環式または多環式の部分は、１または複数の「環系」置換基で置換されていてもよく、この「環系」置換基は：アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、アラルケニル、ヘテロアラルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロアラルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、Ｒ６０Ｒ６５Ｎ−、Ｒ６０Ｒ６５Ｎ−アルキル−、Ｒ６０Ｒ６５ＮＣ（Ｏ）−およびＲ６０Ｒ６５ＮＳＯ２−であり、ここで、Ｒ６０およびＲ６５は、各々独立して：水素、アルキル、アリールおよびアラルキルである、化合物またはその塩。
【請求項２】
Ｒｂが１または複数の環系置換基を持つアリール部分であることが選択される場合、前記環系置換基は、独立して：環系置換基は、各々の出現について独立して：（ｉ）ヘテロシクレニル；（ｉｉ）ヘテロシクリル；（ｉｉｉ）ヘテロピラジニルまたは（ｉｖ）アミノアルキルである、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項３】
Ｒｂが、３個までのヘテロ原子を含むＣ４−１０−ヘテロシクロアルキル部分である少なくとも１の「環系置換基」を持つアリール部分である、請求項２に記載の化合物またはその塩。
【請求項４】
「Ｈｅｔ」が、式：
【化２】
2015535251.tif 000103
の部分であって、式中、ＲＧ１からＲＧ３のうちの１つが−Ｆまたは−Ｃｌであり、他の２つが−Ｈであり、Ｒａが−Ｆまたは−Ｈである、請求項１から３に記載の化合物またはその塩。
【請求項５】
「Ｈｅｔ」が、式ＣＡまたはＣＢ：
【化３】
2015535251.tif 000104
の部分であって、
Ｒｂが、式Ａ１：
【化４】
2015535251.tif 000105
の部分であって、式中：
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、独立して：
（ａ）−Ｈ；
（ｂ）ハロゲン；
（ｃ）Ｃ１−８−アルキル、Ｃ２−８アルケニルまたはＣ２−６アルキニルであって、これらの置換基は：
（ｉ）ハロゲン；
（ｉｉ）ヒドロキシル；
（ｉｉｉ）（Ｒａａ）２Ｎ−（Ｊ）−［式中、Ｒａａは：（１）各々の出現について独立して：−Ｈ；−ＳＯ２Ｃ１−８−アルキル；−ＳＯ２−アリール；−（Ｏ＝Ｃ）Ｃ１−８−アルキル；Ｃ１−６−直鎖状アルキル；もしくはＣ３−６−シクロアルキルであり、Ｒａａがアルキル部分であることが選択される場合、それは、１もしくは複数のフッ素置換基で置換されていてもよく；または（２）両方のＲａａは、それらが結合している窒素原子と共に、４から７員のヘテロシクロアルキル部分を形成し、ならびに式中、「Ｊ」は、構造：
【化５】
2015535251.tif 000106
の部分であり、式中、「ｐ」は、１から４の整数であり、「ｑ」は、０から５の整数である］；
（ｉｖ）−Ｎ（Ｒａｂ）２［式中、Ｒａｂは：（１）各々の出現について独立して：−Ｈ；−ＳＯ２Ｃ１−８−アルキル；−ＳＯ２−アリール；−（Ｏ＝Ｃ）Ｃ１−８−アルキル；Ｃ１−６−直鎖状アルキル；もしくはＣ３−６−シクロアルキルであり、−Ｓ（Ｏ２）−もしくは−Ｃ（Ｏ）−部分を介して環に結合していてもよく；または（２）両方のＲａａは、それらが結合している窒素原子と共に、４から８員のヘテロシクロアルキル部分もしくはヘテロシクロアルケニル部分を形成し、これらの部分は、１もしくは複数の炭素原子上で、独立して、−ＯＨもしくはハロゲンにより置換されていてもよい］；
（ｖ）Ｃ１−６−アルコキシ
である１または複数の部分により置換されていてもよく；
（ｄ）式
【化６】
2015535251.tif 000107
の部分であって、式中：
Ｒａｃは：Ｃ１−６−アルキル；Ｒａｅ−ＳＯ２−［式中、Ｒａｅは、−アリール、ヘテロアリールまたは−アルキルである］；Ｒａｆ−ＣＯ−［式中、Ｒａｆは、−アリール、ヘテロアリールまたは−アルキルである］；または−Ｈであり；
Ｒａｄは：Ｃ１−６−アルキル；Ｃ１−６−アルコキシ；−ＯＨ；−ＣＮ；−Ｆ；または−Ｈであり；
「Ｐ」および「Ｑ」は、独立して：
（ａ）直接的な結合；
（ｂ）Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルケニル［アルキルまたはアルケニルであることが選択される場合、独立して：（１）ハロゲン、好ましくはフッ素；（２）−ＯＨ；（３）Ｃ１−６−アルコキシ；（４）−ＣＮ；または（５）式−（ＣＨ２）１−４−の部分であり、複素環の「Ｐ」部中の炭素原子と複素環の「Ｑ」部中の炭素原子との間が結合されることでビシクロ構造が形成されている部分である１または複数の部分により置換されていてもよい］であり；ならびに
Ｒ７およびＲ８は、独立して：−Ｈ；Ｃ１−４−アルキル；Ｃ１−６−アルコキシ；Ｃ１−６−アルキル−ＳＯ２−；またはハロゲンである、請求項４に記載の化合物またはその塩。
【請求項６】
Ｒｂが、式Ｒｂ１：
【化７】
2015535251.tif 000108
の部分であって、式中：
「ｍ」は、１から４の整数であり；
Ｒｂ１ａおよびＲｂ１ｂは、各々の出現について独立して：−ＨまたはＣ１−４−アルキルであり；
「ｘ」および「ｙ」は、独立して１または２であり；ならびに
「ｚ」は、０、１、２または３である、請求項４に記載の化合物またはその塩。
【請求項７】
Ｒｂが、式Ｒｂ２：
【化８】
2015535251.tif 000109
の部分であって、式中：
「ｍ」は、１から４の整数であり；
Ｒｂ２ａは、各々の出現について独立して：−ＨまたはＣ１−４−アルキルであり；
「ｘ２」および「ｙ２」は、独立して、１から３の整数であり；
「ｚ２」は、０から４の整数であり；ならびに
「Ａ」は：（ｉ）−（ＣＨ２）−；（ｉｉ）−（ＮＲｂ２ｇ）−であり、式中、「Ｒｂ２ｇ」は、−Ｈもしくは−Ｃ１−６−アルキルであるか；または（ｉｉｉ）−Ｏ−である、請求項４に記載の化合物またはその塩。
【請求項８】
Ｒｂが、式Ｒｂ３：
【化９】
2015535251.tif 000110
の部分であって、式中：
「ｍ３」は、１から４の整数であり；
「ｎ３」は、１、２または３であり；
Ｒｂ３ａは、各々の出現について独立して：−ＨまたはＣ１−４−アルキルであり；および
Ｒｂ３ｆは、各々の出現について独立して：
（ａ）ハロゲン；または
（ｂ）−Ｃ１−６−アルキルであって、この−Ｃ１−６−アルキルは：
（ｉ）−（Ｎ（Ｒｂ３ｇ）２）［式中、「Ｒｂ３ｇ」は、独立して、−ＨもしくはＣ１−６−アルキルであるか、または両方の「Ｒｂ３ｇ」は、それらが結合している窒素と一緒になって、６個までの炭素原子を有するシクロアミンを形成する］；もしくは
（ｉｉ）式Ｒｂ３ｈ：
【化１０】
2015535251.tif 000111
の部分［式中、Ｒ３ｈは、−ＨまたはＣ１−６−アルキルであり；ならびに
独立して、ｙ３およびｚ３は、０から５の整数であり、ここで、ｙ３＋ｚ３の合計は２から５である］で置換されていてもよい、請求項４に記載の化合物またはその塩。
【請求項９】
Ｒｂが、式Ｒｂ４：
【化１１】
2015535251.tif 000112
の部分であって、式中：
「ｍ４」は、１から４の整数であり；
Ｒｂ４ａは、各々の出現について独立して、−ＨまたはＣ１−４−アルキルであり；および
「ｐ」は、１から３の整数である、請求項４に記載の化合物またはその塩。
【請求項１０】
Ｒｂが、式ＡＩ：
【化１２】
2015535251.tif 000113
の部分であって、式中：
ＲＧ５は、各々の出現について独立して、−Ｈまたは直鎖状もしくは分岐鎖状のＣ１−５−アルキル部分であり；
「ｎ」は、１から２の整数であり；
「Ｘ」は、それが結合している架橋炭素と共に、芳香環、または独立してＮ、ＯもしくはＳである１もしくは複数のヘテロ原子を含む５個から８個の炭素原子の芳香族複素環を形成し、ここで、前記芳香環または芳香族複素環中の炭素原子上の１または複数の水素原子は、各々の出現について独立して：
（ａ）−Ｎ（Ｒ＊）２［式中、Ｒ＊は、−ＨまたはＣ１−４−アルキルである］；
（ｂ）その任意の炭素上で１もしくは複数の−Ｆで置換されていてもよい−Ｃ１−６−アルキル；
（ｃ）−ＯＨ；
（ｄ）その任意の炭素上で１もしくは複数の−Ｆ置換基で置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル；
（ｅ）ＣＮ；
（ｆ）ハロゲン；または
（ｇ）ヘテロアリール
である部分により置換されていてもよく；ならびに
「Ｙ」」は、それが結合している架橋炭素原子と共に、８個までの炭素原子を有するシクロアルキル部分、または８個までの炭素原子および独立してＮ、ＯもしくはＳである１もしくは複数のヘテロ原子を有するヘテロシクロアルキル部分を形成し、この部分は：
（ａ）−Ｎ（Ｒ＊）２［式中、Ｒ＊は、−ＨまたはＣ１−４−アルキルである］；
（ｂ）その任意の炭素上で１もしくは複数の−Ｆで置換されていてもよい−Ｃ１−６−アルキル；
（ｃ）−ＯＨ；
（ｄ）その任意の炭素上で１もしくは複数の−Ｆで置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル；
（ｅ）ＣＮ；
（ｆ）ハロゲン；または
（ｇ）ヘテロアリール
により置換されていてもよい、請求項４に記載の化合物またはその塩。
【請求項１１】
Ｒｂが、式ＡＩＩ：
【化１３】
2015535251.tif 000114
の部分であって、式中：
ＲＧ５は、各々の出現について独立して、−Ｈまたは直鎖状もしくは分岐鎖状のＣ１−５−アルキル部分であり；
「ｎ」は、０から２の整数であり；
「Ｘ」は、それが結合している架橋炭素原子と共に、８個までの炭素原子を有するシクロアルキル部分、または８個までの炭素原子および独立してＮ、ＯもしくはＳである１もしくは複数のヘテロ原子を有するヘテロシクロアルキル部分を形成し、この部分は：
（ａ）−Ｎ（Ｒ＊）２［式中、Ｒ＊は、−ＨまたはＣ１−４−アルキルである］；
（ｂ）その任意の炭素上で１もしくは複数の−Ｆで置換されていてもよい−Ｃ１−６−アルキル；
（ｃ）−ＯＨ；
（ｄ）その任意の炭素上で１もしくは複数の−Ｆで置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル；
（ｅ）ＣＮ；
（ｆ）ハロゲン；または
（ｇ）ヘテロアリール
により置換されていてもよく；ならびに
「Ｙ」は、それが結合している架橋炭素と共に、芳香環、または独立してＮ、ＯもしくはＳである１もしくは複数のヘテロ原子を含む５個から８個の炭素原子の芳香族複素環を形成し、ここで、前記芳香環または芳香族複素環中の炭素原子上の１または複数の水素原子は、各々の出現について独立して：
（ａ）−Ｎ（Ｒ＊）２［式中、Ｒ＊は、−ＨまたはＣ１−４−アルキルである］；
（ｂ）その任意の炭素上で１もしくは複数の−Ｆで置換されていてもよい−Ｃ１−６−アルキル；
（ｃ）−ＯＨ；
（ｄ）その任意の炭素上で１もしくは複数の−Ｆ置換基で置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル；
（ｅ）ＣＮ；
（ｆ）ハロゲン；または
（ｇ）ヘテロアリール
である部分により置換されていてもよい、請求項４に記載の化合物またはその塩。
【請求項１２】
以下の化合物、またはその塩：
Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソ−３−［（１Ｒ）−１−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）エチル］−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソ−３−［（１Ｒ）−１−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）エチル］−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
３−（７−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−３−（７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−３−［（４−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）メチル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
（Ｒ）−５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−３−［（４−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）メチル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
（Ｓ）−５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−３−［（４−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）メチル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソ−３−｛（１Ｒ）−１−［２−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル］エチル｝−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
３−｛（１Ｒ）−１−［２−（４−アミノシクロヘキサ−１−エン−１−イル）フェニル］エチル｝−５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソ−３−｛（１Ｒ）−１−［２−（２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−４−イル）フェニル］エチル｝−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
３−［（１Ｒ）−１−｛２−［（１Ｓ，５Ｒ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−３−イル］フェニル｝エチル］−５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソ−３−｛（１Ｒ）−１−［２−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）フェニル］エチル｝−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
３−｛（１Ｒ）−１−［２−（３−アミノプロパ−１−イン−１−イル）フェニル］エチル｝−５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
（Ｒ）−５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソ−３−（１−（２−（３−（ピロリジン−１−イル）プロパ−１−イン−１−イル）フェニル）エチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−スルホンアミド５；
３−［（１Ｒ）−１−（２−｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキシル］エチニル｝フェニル）エチル］−５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
３−｛（１Ｒ）−１−［２−（３−アミノ−４−ヒドロキシブタ−１−イン−１−イル）フェニル］エチル｝−５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
３−［（１Ｒ）−１−（２−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル］エチニル｝フェニル）エチル］−５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
３−［（１Ｒ）−１−｛２−［（１−アミノシクロヘキシル）エチニル］フェニル｝エチル］−５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
３−｛（１Ｒ）−１−［２−（４−アミノ−４−メチルペンタ−１−イン−１−イル）フェニル］エチル｝−５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−３−［（１Ｒ）−１−｛２−［３−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロパ−１−イン−１−イル］フェニル｝エチル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
３−［（１Ｒ）−１−｛２−［３−（ジメチルアミノ）プロパ−１−イン−１−イル］フェニル｝エチル］−５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
３−｛（１Ｒ）−１−［２−（３−アゼチジン−１−イルプロパ−１−イン−１−イル）フェニル］エチル｝−５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
３−｛（１Ｒ）−１−［２−（アミノメチル）フェニル］エチル｝−５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
３−［（１Ｒ）−１−｛２−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝エチル］−５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソ−３−｛（１Ｒ）−１−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）フェニル］エチル｝−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
３−［（１Ｒ）−１−（２−アゼチジン−３−イルフェニル）エチル］−５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−３−［（１Ｒ）−１−｛２−［１−（メチルスルホニル）アゼチジン−３−イル］フェニル｝エチル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−３−｛（１Ｒ）−１−［２−（３−ヒドロキシアゼチジン−３−イル）フェニル］エチル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
５−フルオロ−３−｛（１Ｒ）−１−［２−（３−フルオロアゼチジン−３−イル）フェニル］エチル｝−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
３−［（７−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）メチル］−５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
３−［（７−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）メチル］−５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
３−［（７−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）メチル］−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
３−［（１Ｒ）−１−（２−ブロモ−３−メチルフェニル）エチル］−５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
５−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソ−３−［（１Ｒ）−１−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）エチル］−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
３−［（１Ｒ）−１−（２−アゼチジン−３−イルフェニル）エチル］−５−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
Ｎ−（４−クロロピリジン−２−イル）−５−フルオロ−２−オキソ−３−［（１Ｒ）−１−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）エチル］−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−５−メチル−２−オキソ−３−［（１Ｒ）−１−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）エチル］−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
３−［（７−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）メチル］−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−５−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
３−［（７−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）メチル］−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−５−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
３−｛（１Ｒ）−１−［２−（アミノメチル）フェニル］エチル｝−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−５−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−５−メチル−２−オキソ−３−｛（１Ｒ）−１−［２−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル］エチル｝−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−５−メチル−２−オキソ−３−［（１Ｒ）−１−（２−ピペリジン−４−イルフェニル）エチル］−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
３−［（１Ｒ）−１−（２−ブロモフェニル）エチル］−５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
３−［（１Ｒ）−１−（３−ブロモフェニル）エチル］−５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
３−［（１Ｒ）−１−（３−ブロモフェニル）エチル］−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−５−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
３−［（１Ｒ）−１−（３−ブロモ−２−メチルフェニル）エチル］−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−５−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
３−［（１Ｒ）−１−（２−ブロモ−３−メチルフェニル）エチル］−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−５−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
３−［（１Ｒ）−１−（２−ブロモフェニル）エチル］−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−５−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
３−［（１Ｒ）−１−（３−ブロモ−２−メチルフェニル）エチル］−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
３−｛（１Ｒ）−１−［２−（アミノメチル）−３−メチルフェニル］エチル｝−５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
３−｛（１Ｒ）−１−［２−（アミノメチル）−３−メチルフェニル］エチル｝−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−５−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
３−｛（１Ｒ）−１−［２−（アミノメチル）フェニル］エチル｝−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−５−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
３−｛（１Ｒ）−１−［３−（アミノメチル）−２−メチルフェニル］エチル｝−５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
３−｛（１Ｒ）−１−［３−（アミノメチル）フェニル］エチル｝−５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−３−｛（１Ｒ）−１−［３−（モルフォリン−４−イルメチル）フェニル］エチル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−３−［（１Ｒ）−１−｛３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝エチル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
３−［（１Ｒ）−１−｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝エチル］−５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−３−［（１Ｒ）−１−｛３−［（３−フルオロピロリジン−１−イル）メチル］フェニル｝エチル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
３−［（１Ｒ）−１−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）メチル］フェニル｝エチル］−５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
３−｛（１Ｒ）−１−［３−（２−アミノエチル）フェニル］エチル｝−５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
３−｛（１Ｒ）−１−［３−（２−アミノエチル）−２−メチルフェニル］エチル｝−５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソ−３−｛（１Ｒ）−１−［２−（ピロリジン−２−イル）フェニル］エチル｝−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−３−｛（１Ｒ）−１−［３−メチル−２−（ピロリジン−２−イル）フェニル］エチル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソ−３−｛（１Ｒ）−１−［３−（ピロリジン−２−イル）フェニル］エチル｝−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
３−｛（１Ｒ）−１−［３−（３−アミノ−３−メチルブタ−１−イン−１−イル）フェニル］エチル｝−５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−３−［（１Ｒ）−１−｛３−［３−（メチルアミノ）プロパ−１−イン−１−イル］フェニル｝エチル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
３−［（１Ｒ）−１−｛３−［３−（ジメチルアミノ）プロパ−１−イン−１−イル］フェニル｝エチル］−５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
３−［（１Ｒ）−１−｛３−［（１−アミノシクロヘキシル）エチニル］フェニル｝エチル］−５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
３−｛（１Ｒ）−１−［３−（３−アミノブタ−１−イン−１−イル）フェニル］エチル｝−５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
３−［（１Ｒ）−１−｛３−［３−（シクロヘキシルアミノ）プロパ−１−イン−１−イル］フェニル｝エチル］−５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソ−３−［（１Ｒ）−１−｛３−［３−（ピロリジン−１−イル）プロパ−１−イン−１−イル］フェニル｝エチル］−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−３−［（１Ｒ）−１−｛３−［３−（モルフォリン−４−イル）プロパ−１−イン−１−イル］フェニル｝エチル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソ−３−｛（１Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−２−イルエチニル）フェニル］エチル｝−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソ−３−｛（１Ｒ）−１−［３−（ピロリジン−２−イルエチニル）フェニル］エチル｝−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソ−３−［（１Ｒ）−１−｛３−［３−（ピペラジン−１−イル）プロパ−１−イン−１−イル］フェニル｝エチル］−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
３−［（１Ｒ）−１−｛３−［（１−アミノシクロプロピル）エチニル］フェニル｝エチル］−５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
３−［（１Ｒ）−１−｛３−［３−（アゼチジン−１−イル）プロパ−１−イン−１−イル］フェニル｝エチル］−５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−３−［（１Ｒ）−１−｛３−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパ−１−イン−１−イル］フェニル｝エチル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
３−［（１Ｒ）−１−｛３−［３−（ジエチルアミノ）プロパ−１−イン−１−イル］フェニル｝エチル］−５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−３−［（１Ｒ）−１−｛３−［３−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロパ−１−イン−１−イル］フェニル｝エチル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
３−［（１Ｒ）−１−（３−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル］エチニル｝フェニル）エチル］−５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
３−［（１Ｒ）−１−｛３−［（２−アミノシクロペンチル）エチニル］フェニル｝エチル］−５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソ−３−［（１Ｒ）−１−｛３−［４−（ピペラジン−１−イル）ブタ−１−イン−１−イル］フェニル｝エチル］−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
３−［（１Ｒ）−１−｛３−［３−（アゼチジン−１−イル）プロパ−１−イン−１−イル］フェニル｝エチル］−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−５−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
３−｛（１Ｒ）−１−［３−（３−アミノプロパ−１−イン−１−イル）フェニル］エチル｝−５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
３−｛（１Ｒ）−１−［３−（３−アミノプロパ−１−イン−１−イル）−２−メチルフェニル］エチル｝−５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
３−｛（１Ｒ）−１−［３−（３−アミノプロパ−１−イン−１−イル）フェニル］エチル｝−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−５−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
３−｛（１Ｒ）−１−［３−（３−アミノプロパ−１−イン−１−イル）−２−メチルフェニル］エチル｝−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−５−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
３−［（１Ｒ）−１−（２−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル］エチニル｝−３−メチルフェニル）エチル］−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−５−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
３−［（１Ｒ）−１−（２−｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキシル］エチニル｝−３−メチルフェニル）エチル］−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−５−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
３−［（１Ｒ）−１−（２−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル］エチニル｝−３−メチルフェニル）エチル］−５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
３−｛（１Ｒ）−１−［３−（３−アミノプロピル）フェニル］エチル｝−５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
３−｛（１Ｒ）−１−［３−（３−アミノ−プロピル）フェニル］エチル｝−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−５−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
３−｛（１Ｒ）−１−［３−（３−アミノ−プロピル）−２−メチルフェニル］エチル｝−５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
３−［（１Ｒ）−１−｛３−［３−（アゼチジン−１−イル）プロピル］フェニル｝エチル］−５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロ−ピリジン−２−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
３−｛（１Ｒ）−１−［２−（２−アミノエチル）フェニル］エチル｝−５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；または
３−｛（１Ｒ）−１−［２−（２−アミノエチル）−３−メチルフェニル］−エチル｝−５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド。
【請求項１３】
以下の化合物、またはその塩：
５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソ−３−｛（１Ｒ）−１−［３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル］エチル｝−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソ−３−｛（１Ｒ）−１−［３−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）フェニル］エチル｝−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソ−３−｛（１Ｒ）−１−［３−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］エチル｝−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソ−３−｛（１Ｒ）−１−［２−（ピペラジン−１−イル）フェニル］エチル｝−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；または
Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−５−メチル−２−オキソ−３−｛（１Ｒ）−１−［２−（ピペラジン−１−イル）フェニル］エチル｝−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド。
【請求項１４】
請求項１から１３に記載の化合物のいずれかまたはその塩、および少なくとも１の賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項１５】
それを必要とする患者に治療的有効量の請求項１４に記載の医薬組成物を投与することを含む、神経障害性疼痛障害を処置する方法。
【請求項１６】
治療における使用のための、請求項１から１３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１７】
神経障害性疼痛障害を処置するための、請求項１から１３のいずれかに記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
電位作動型ナトリウムチャネルは、電気的興奮性細胞における活動電位の開始および伝播において中心的な役割を果たすものであり、例えばＹｕ  ａｎｄ  Ｃａｔｔｅｒａｌｌ，Ｇｅｎｏｍｅ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ４：２０７（２００３）およびその中の参考文献を参照されたい。電位作動型ナトリウムチャネルは、チャネルの本質的特徴部位であるイオン伝導性の水性ポアを包含するアルファ−サブユニット、ならびにチャネル開閉の動態および電圧依存性を改変する少なくとも１のベータ−サブユニットを特徴とする多量体複合体である。これらの構造は、中枢神経系および末梢神経系において遍在性であり、神経系における電気信号の開始および伝播において中心的な役割を果たすと考えられている。
【０００２】
神経障害性疼痛のヒト患者において、同様に動物モデルにおいて、一次求心性感覚ニューロンへのダメージが、通常は無害である刺激に応答して神経腫形成および自発的活動を、同様に誘発的活動を導き得ることが示されている［Ｃａｒｔｅｒ，Ｇ．Ｔ．  ａｎｄ  Ｇａｌｅｒ，Ｂ．Ｓ．，Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  Ｐａｉｎ，Ｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ａｎｄ  Ｒｅｈａｂｉｌｉｔａｔｉｏｎ  Ｃｌｉｎｉｃｓ  ｏｆ  Ｎまたはｔｈ  Ａｍｅｒｉｃａ，２００１，１２（２）：ｐｐ４４７から４５９］。末梢神経系の損傷は、しばしば、最初の損傷の回復後長く続く神経障害性疼痛をもたらす。神経障害性疼痛の例としては、例えば、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、糖尿病性神経障害、慢性腰痛、幻肢痛、がんおよび化学療法から生じる疼痛、慢性骨盤痛、複合性局所疼痛症候群および関連する神経痛が挙げられる。通常はサイレントである感覚ニューロンの異所的活動は、神経障害性疼痛の発生および維持に寄与すると考えられており、これは、損傷を受けた神経におけるナトリウムチャネル活性の増大に関連すると一般にみなされている［Ｂａｋｅｒ，Ｍ．Ｄ．  ａｎｄ  Ｗｏｏｄ，Ｊ．Ｎ．，Ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｎａ  Ｃｈａｎｎｅｌｓ  ｉｎ  Ｐａｉｎ  Ｐａｔｈｗａｙｓ，ＴＲＥＮＤＳ  ｉｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２００１，２２（１）：ｐｐ２７から３１］。
【０００３】
９つの異なるアルファ−サブユニットが、哺乳動物電位作動型ナトリウムチャネルにおいて同定され、特性が明らかにされている。これらの構造は、現在認められている命名慣行に従ってＮａｖ１．Ｘナトリウムチャネル（Ｘ＝１から９）と命名されており、これは、それらのイオン選択性（Ｎａ）、生理学的調節因子（「ｖ」、電位、すなわち電圧）およびそれらをコードする遺伝子サブファミリー（１．Ｘ）を、構造内に存在するアルファサブユニットに割り当てられている識別子Ｘ（１から９）で指定するものである（Ａｏｌｄｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｎ，２８：３６５−３６８（２０００）を参照されたい）。Ｎａｖ１．７電位作動型ナトリウムイオンチャネル（本明細書中で、いくつかの場合、便宜上「Ｎａｖ１．７チャネル」と命名する）は、主に、感覚ニューロンおよび交感神経ニューロンにおいて発現する。それらは、侵害受容において役割を果たし、とりわけ炎症性疼痛知覚において中心的役割を持つと考えられている（Ｗｏｏｄ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．６１：ｐｐ５５−７１（２００４）およびＮａｓｓａｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１０１（３４）：ｐｐ１２７０６−１２７１１（２００４）を参照されたい）。したがって、Ｎａｖ１．７電位作動型ナトリウムイオンチャネルを遮断するように相互作用する剤の同定および投与は、Ｎａｖ１．７電位作動型ナトリウムイオンチャネルの機能不全が原因となる侵害受容障害のための処置または治療を提供するための合理的アプローチを表すと考えられている（Ｃｌａｒｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｏｄａｙ，５：ｐｐ５０６−５２０（２０００）を参照されたい）。
【０００４】
電位作動型ナトリウムイオンチャネルは中枢神経系および末梢神経系において偏在しており、電位作動型ナトリウムイオンチャネルを特徴付ける様々なアルファ−サブユニットにおける構造の保存は電位作動型ナトリウムイオンチャネルの遮断を標的とする治療剤を利用する際に重篤な副作用を生み出す可能性を暗示することから、侵害受容障害の対処における使用に好適な治療剤は、それらの作用の特異性を必要とし、例えば、Ｎａｖ１．５ナトリウムイオンチャネル（このチャネルは心機能の調節において重要であると考えられている）を遮断する活性は低い一方、Ｎａｖ１．７ナトリウムイオンチャネル（機能不全のＮａｖ１．７ナトリウムイオンチャネルから生じる炎症性の侵害受容および障害のための治療の提供において中心的であると考えられている）を遮断する強力な活性を呈示することを必要とする。一般的に、Ｎａｖ１．７ナトリウムイオンチャネルを選択的に標的とする一方で他のＮａｖ１．Ｘチャネルに顕著に影響しない活性は、かかる障害のための治療剤の開発において有利であることは理解されよう。
【０００５】
国際出願公開ＷＯ０９／０１２２４２（’２４２公報）は、式ＰＡ：
【化１】
2015535251.tif 000003
【０００６】
の構造を持つ化合物を記載しており、式中、Ｒ＊は、プロトン、アルキルまたはヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基であり、Ｙは、アリール基または５もしくは６員環のヘテロアリール基であり、Ｌは、存在しないか、または窒素を含有するかもしくは窒素で置換されている環状構造であり、Ｂは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール部分であり、およびＺは、５もしくは６員環のヘテロアリール部分であり、ならびにＲ＊、ＮおよびＹは、ヘテロアリール部分であり得る環状構造、例えば、式ＰＢ：
【化２】
2015535251.tif 000004
【０００７】
の化合物を形成してもよく、式中、Ｒ１、ＹおよびＺは、式ＰＡの化合物について定義されている通りであり、ならびに式中、各々のＸ１は、独立して、Ｎであるか、または水素、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、アルキルもしくは置換アルキルで置換されていてもよい不飽和炭素である。これらの化合物は、Ｎａｖ１．７チャネルおよびＮａｖ１．３チャネルブロッカーとしての活性を持つと言われているが、特異的Ｎａｖ１．７チャネルブロッカーとしての選択性を持つことは示されていない。
【０００８】
国際出願公開ＷＯ２０１０／０７９４４３（’４４３公報）ならびに関連のＷＯ２０１２／００４７０６、ＷＯ２０１２／００４７１４、ＷＯ２０１２／０６４９８４、ＷＯ２０１３／０６４９８３およびＷＯ２０１３／０６４９８４中に記載されているＮａｖ１．７活性を持つ化合物は、式ＰＣ：
【化３】
2015535251.tif 000005
【０００９】
の構造を持つものであり、式中、Ｘ１は、ＮまたはＣ−Ｒ３（Ｒ３はハロゲンを包含する数多くの置換基である）であり、Ｒ１は、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール部分であり、およびＲ２は、ヘテロアリール部分である。
【００１０】
これらの化合物の例としては、式ＰＤ：
【化４】
2015535251.tif 000006
【００１１】
の化合物が挙げられ、式中、ＲＡＨは、アリールまたはヘテロアリール部分であり、ＲＦａは、１または複数の幅広い種類の置換基、例えば式ＰＥおよび式ＰＦ：
【化５】
2015535251.tif 000007
【００１２】
のヘテロ置換アリール化合物であって、式中、ＲＨＢは、ヘテロビシクロ部分である。
【００１３】
これらの化合物のさらなる例は、式ＰＧ：
【化６】
2015535251.tif 000008
【００１４】
のヘテロシクロアルキル置換化合物であり、式中、Ｘ１ＦおよびＸ２Ｆのうちの少なくとも１つはヘテロ原子、他は置換されている炭素またはＣＨであり、ＲＡＨは、アリールまたはヘテロアリール部分であり、ＲＦａは、１または複数の幅広い種類の置換基である。これらの前述の化合物は、Ｎａｖ１．７ナトリウムチャネルに対するアフィニティーを持ち、およびＮａｖ１．５ナトリウムチャネルに対する中程度または低いアフィニティーを持つと言われているが、より多くの構造的多様性を提示するものではない。
【００１５】
近年、国際出願公開ＷＯ２０１３／０２５８８３、ＷＯ２０１３／０８６２２９およびＷＯ２０１３／１３４５１８中に、式ＰＨ：
【化７】
2015535251.tif 000009
【００１６】
の構造を持つ化合物が記載されており、式中、Ｒ２ａまたはＲ２ｂのうちの１つはアリールまたはヘテロアリール部分であり、他は−Ｈまたはアルキルであり、Ｘ３からＸ５は、＝Ｎ−または＝ＣＲ５−（ここでＲ５は、幅広い範囲の両立できる置換基である）であり、Ｘ１ａ−１ｄは、＝Ｎ−、−ＮＲ４−（ここでＲ４は、Ｈ、アルキルであるか、またはＮと両立できる幅広い種類の他の置換基である）であるか、または＝ＣＲ３−（Ｒ３は、Ｈ、アルキル、アリールおよびヘテロアリールを包含する数多くの置換基である）であり、および式中、Ｘ１ｃは存在しなくてもよく、その場合、Ｘ１ｂはＣＨである。これらの化合物は、Ｎａｖ１．７ナトリウムイオンチャネルに対する活性およびＮａｖ１．５チャネルと比較した選択性を主張している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１７】
【特許文献１】ＷＯ０９／０１２２４２
【特許文献２】ＷＯ２０１０／０７９４４３
【特許文献３】ＷＯ２０１２／００４７０６
【特許文献４】ＷＯ２０１２／００４７１４
【特許文献５】ＷＯ２０１２／０６４９８４
【特許文献６】ＷＯ２０１３／０６４９８３
【特許文献７】ＷＯ２０１３／０６４９８４
【特許文献８】ＷＯ２０１３／０２５８８３
【特許文献９】ＷＯ２０１３／０８６２２９
【特許文献１０】ＷＯ２０１３／１３４５１８
【非特許文献】
【００１８】
【非特許文献１】Ｙｕ  ａｎｄ  Ｃａｔｔｅｒａｌｌ，Ｇｅｎｏｍｅ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ４：２０７（２００３）
【非特許文献２】Ｃａｒｔｅｒ，Ｇ．Ｔ．  ａｎｄ  Ｇａｌｅｒ，Ｂ．Ｓ．，Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  Ｐａｉｎ，Ｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ａｎｄ  Ｒｅｈａｂｉｌｉｔａｔｉｏｎ  Ｃｌｉｎｉｃｓ  ｏｆ  Ｎまたはｔｈ  Ａｍｅｒｉｃａ，２００１，１２（２）：ｐｐ４４７から４５９
【非特許文献３】Ｂａｋｅｒ，Ｍ．Ｄ．  ａｎｄ  Ｗｏｏｄ，Ｊ．Ｎ．，Ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｎａ  Ｃｈａｎｎｅｌｓ  ｉｎ  Ｐａｉｎ  Ｐａｔｈｗａｙｓ，ＴＲＥＮＤＳ  ｉｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２００１，２２（１）：ｐｐ２７から３１
【非特許文献４】Ａｏｌｄｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｎ，２８：３６５−３６８（２０００）
【非特許文献５】Ｗｏｏｄ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．６１：ｐｐ５５−７１（２００４）
【非特許文献６】Ｎａｓｓａｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１０１（３４）：ｐｐ１２７０６−１２７１１（２００４）
【非特許文献７】Ｃｌａｒｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｏｄａｙ，５：ｐｐ５０６−５２０（２０００）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１９】
Ｎａｖ１．７ナトリウムチャネルに対する高い力価および選択性を持ち、許容される生物学的利用性を持ち、ならびに選択的Ｎａｖ１．７ナトリウムイオンチャネルブロッカーとしての使用のための治療剤の合理的な開発を容易にするために種々のコアを提供するさらなる化合物へのニーズが依然として存在する。
【課題を解決するための手段】
【００２０】
１の態様において、本発明は、Ｎａｖ１．７ナトリウムイオンチャネルブロッカーとしての選択的活性を持つ、式Ａ：
【化８】
2015535251.tif 000010
【００２１】
の構造を持つ化合物またはその塩を提供するものであって、
式中：
Ｒａは、−Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−ＣＮまたはハロゲンであり、ハロゲンであることが選択される場合、好ましくは−Ｆであり；
「Ｈｅｔ」は、本明細書中で定義されている通りであるヘテロアリール部分であり、好ましくは、Ｎ、ＳおよびＯから選択される３個までのヘテロ原子を含み、結合に利用可能なアリール部分の任意の環原子を介して結合しており、ならびに１または複数の「環系置換基」で置換されていてもよい６員のヘテロアリール部分であり；ならびに
Ｒｂは：（ｉ）Ｃ１−８直鎖状アルキル部分；（ｉｉ）Ｃ１−８−分岐鎖状アルキル部分；（ｉｉｉ）Ｃ３−８−環状アルキル部分；（ｉｖ）Ｃ６−１０−アリール部分；（ｖ）Ｃ５−１２−多環式アルキル部分；（ｖｉ）Ｃ８−１２−多環式アリール−アルキル部分；（ｖｉｉｉ）１０個までの炭素原子およびＮ、ＯもしくはＳから選択される３個までのヘテロ原子を持つヘテロシクロアルキル−アリール−単環式もしくは多環式部分；または（ｖｉｉ）１０個までの炭素原子およびＮ、ＯもしくはＳから選択される３個までのヘテロ原子を持つヘテロアリール−アルキル−単環式もしくは多環式部分であって、ここで、前記Ｒｂ部分はいずれも、１または複数の：（１）単環式もしくは多環式のＣ４−９ヘテロアリール−部分；（２）単環式もしくは多環式のＣ３−１０−アルキル−部分；または（３）単環式もしくは多環式のＣ６−１０−アリール部分で置換されていてもよく、ここで前記単環式または多環式の部分は、１または複数の「環系」置換基で置換されていてもよく、その用語「環系」は本明細書中で定義されている通りである。
【００２２】
Ｒｂがアリール部分で置換されている直鎖状アルキルであることが選択され、アリール部分が１または複数の「環系置換基」を含んでもよく、および「環系置換基」が存在する場合のいくつかの実施形態において、好ましくは、「環系置換基」は、３個までのヘテロ原子を含むＣ４−１０−ヘテロシクロアルキル部分である。
【００２３】
いくつかの実施形態において、好ましくは、「Ｈｅｔ」は、環上の４、５または６位炭素に属する１または複数の水素がハロゲンで置換されていてもよいピリジン−２−イル部分であり、そのように置換されている場合、好ましくハロゲンは−Ｆまたは−Ｃｌである。
【００２４】
いくつかの実施形態において、Ｒｂは、好ましくは、−（Ｃ（Ｒｂｄ）２）１−３−Ｒｂｅ−であり、式中、Ｒｂｄは、各々の出現について独立して：−ＨまたはＣ１−６−アルキルであり；Ｒｂｅは、１または複数の環系置換基を持っていてもよいアリール部分であり、本明細書中で定義されている通りのものである。Ｒｂｄが１または複数の環系置換基を持つ任意のアリール部分であるいくつかの実施形態において、好ましくは、環系置換基は、各々の出現について独立して：（ｉ）ヘテロシクレニル；（ｉｉ）ヘテロシクリル；（ｉｉｉ）ヘテロピラジニルまたは（ｉｖ）アミノアルキルである。
【００２５】
Ｒｂｅがヘテロシクレニル部分で置換されているアリールであるいくつかの実施形態において、Ｒｂは、好ましくは、式Ｒｂ１：
【化９】
2015535251.tif 000011
【００２６】
の部分であって、式中：「ｍ」は、１から４の整数であり；Ｒｂ１ａおよびＲｂ１ｂは、各々の出現について独立して：−ＨまたはＣ１−４−アルキルであり；「ｘ」および「ｙ」は、独立して１または２であり、「ｚ」は、０、１、２または３である。
【００２７】
Ｒｂｅがヘテロシクリルまたはヘテロピラジニル部分で置換されているアリールであるいくつかの実施形態において、Ｒｂは、好ましくは、式Ｒｂ２：
【化１０】
2015535251.tif 000012
【００２８】
の部分であって、式中：「ｍ」は、１から４の整数であり；Ｒｂ２ａは、各々の出現について独立して：−ＨまたはＣ１−４−アルキルであり；「ｘ２」および「ｙ２」は、独立して、１から３の整数であり；「ｚ２」は、０から４の整数であり；「Ａ」は：（ｉ）−（ＣＨ２）−；（ｉｉ）−（ＮＲｂ２ｇ）−であり、式中、「Ｒｂ２ｇ」は、−Ｈもしくは−Ｃ１−６−アルキルであるか；または（ｉｉｉ）−Ｏ−である。
【００２９】
いくつかの実施形態において、Ｒｂは、好ましくは、式Ｒｂ３：
【化１１】
2015535251.tif 000013
【００３０】
の部分であって、式中：「ｍ３」は１から４の整数であり；「ｎ３」は、１、２または３であり；Ｒｂ３ａは、各々の出現について独立して：−ＨまたはＣ１−４−アルキルであり；Ｒｂ３ｆは、各々の出現について独立して：（ｉ）ハロゲン；または（ｉｉ）−Ｃ１−６−アルキルであって、この−Ｃ１−６−アルキルは：（ｉ）−（Ｎ（Ｒｂ３ｇ）２）［式中、「Ｒｂ３ｇ」は、独立して、−ＨもしくはＣ１−６−アルキルであるか、または両方の「Ｒｂ３ｇ」は、それらが結合している窒素と一緒になって、６個までの炭素原子を有するシクロアミンを形成する］；もしくは（ｉｉ）式Ｒｂ３ｈ：
【化１２】
2015535251.tif 000014
【００３１】
の部分［式中、Ｒ３ｈは、−ＨまたはＣ１−６−アルキルであり、ならびに独立して、ｙ３およびｚ３は、０から５の整数であり、ここで、ｙ３＋ｚ３の合計は２から５である］で置換されていてもよい。
【００３２】
いくつかの実施形態において、Ｒｂは、好ましくは、式Ｒｂ４：
【化１３】
2015535251.tif 000015
【００３３】
の部分であって、式中：「ｍ４」は、１から４の整数であり；Ｒｂ４ａは、各々の出現について独立して、−ＨまたはＣ１−４−アルキルであり；「ｐ」は、１から３の整数である。
【００３４】
いくつかの実施形態において、Ｒｂは以下であるのが好ましい：
（ｉ）式ＡＩ：
【化１４】
2015535251.tif 000016
【００３５】
の部分であって、式中：
ＲＧ５は、各々の出現について独立して、−Ｈもしくは直鎖状もしくは分岐鎖状のＣ１−５−アルキル部分であり；「ｎ」は、０から２の整数であり；
「Ｘ」は、それが結合している架橋炭素と共に、芳香環、もしくは独立してＮ、ＯもしくはＳである１もしくは複数のヘテロ原子を含むＣ５−８−芳香族複素環を形成し、ここで、前記芳香環もしくは芳香族複素環上の１もしくは複数の水素は、各々の出現について独立して：
（ａ）−Ｎ（Ｒ＊）２［式中、Ｒ＊は、−ＨまたはＣ１−４−アルキルである］；（ｂ）その任意の炭素上で１もしくは複数の−Ｆで置換されていてもよい−Ｃ１−６−アルキル；（ｃ）−ＯＨ；（ｄ）その任意の炭素上で１もしくは複数の−Ｆで置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル；（ｅ）ＣＮ；（ｆ）ハロゲン；もしくは（ｇ）ヘテロアリール
である部分により置換されていてもよく；ならびに
「Ｙ」」は、それが結合している架橋炭素原子と共に、８個までの炭素原子を有するシクロアルキル部分、もしくは８個までの炭素原子および独立してＮ、ＯもしくはＳである１もしくは複数のヘテロ原子を有するヘテロシクロアルキル部分を形成し、この部分は：
（ａ）−Ｎ（Ｒ＊）２［式中、Ｒ＊は、−ＨまたはＣ１−４−アルキルである］；（ｂ）その任意の炭素上で１もしくは複数の−Ｆで置換されていてもよい−Ｃ１−６−アルキル；（ｃ）−ＯＨ；（ｄ）その任意の炭素上で１もしくは複数の−Ｆで置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル；（ｅ）ＣＮ；（ｆ）ハロゲン；もしくは（ｇ）ヘテロアリール
により置換されていてもよい、式ＡＩの部分；
（ｉｉ）式ＡＩＩ：
【化１５】
2015535251.tif 000017
【００３６】
の部分であって、式中：
ＲＧ５は、各々の出現について独立して、−Ｈもしくは直鎖状もしくは分岐鎖状のＣ１−５−アルキル部分であり；「ｎ」は、０から２の整数であり；
「Ｘ」は、それが結合している架橋炭素原子と共に、８個までの炭素原子を有する置換されていてもよいシクロアルキル部分、もしくは８個までの炭素原子および独立してＮ、ＯもしくはＳである１もしくは複数のヘテロ原子を有するヘテロシクロアルキル部分を形成し、この部分は：
（ａ）−Ｎ（Ｒ＊）２［式中、Ｒ＊は、−ＨまたはＣ１−４−アルキルである］；（ｂ）その任意の炭素上で１もしくは複数の−Ｆで置換されていてもよい−Ｃ１−６−アルキル；（ｃ）−ＯＨ；（ｄ）その任意の炭素上で１もしくは複数の−Ｆで置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル；（ｅ）ＣＮ；（ｆ）ハロゲン；もしくは（ｇ）ヘテロアリール
により置換されていてもよく；ならびに
「Ｙ」は、それが結合している架橋炭素と共に、芳香環、もしくは独立してＮ、ＯもしくはＳである１もしくは複数のヘテロ原子を含むＣ５−８−芳香族複素環を形成し、ここで、前記芳香環もしくは芳香族複素環上の１もしくは複数の水素は、各々の出現について独立して：
（ａ）−Ｎ（Ｒ＊）２［式中、Ｒ＊は、−ＨまたはＣ１−４−アルキルである］；（ｂ）その任意の炭素上で１もしくは複数の−Ｆで置換されていてもよい−Ｃ１−６−アルキル；（ｃ）−ＯＨ；（ｄ）その任意の炭素上で１もしくは複数の−Ｆで置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル；（ｅ）ＣＮ；（ｆ）ハロゲン；もしくは（ｇ）ヘテロアリール
である部分により置換されていてもよい、式ＡＩＩの部分；または
（ｉｉｉ）式ＡＩＩＩ：
【化１６】
2015535251.tif 000018
【００３７】
の部分であって、式中：
Ｒ１およびＲ２は、独立して：（ｉ）−Ｈ；（ｉｉ）Ｃ１−８アルキル、好ましくはメチル、エチル、プロピルもしくはシクロプロピル、より好ましくはメチルもしくはシクロプロピル；（ｉｉｉ）Ｃ１−４アルケニル、好ましくは−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２；もしくは（ｉｖ）Ｃ５−８−アリール、もしくは独立して窒素、硫黄もしくは酸素である１もしくは複数のヘテロ原子を含む５から８員のヘテロアリール部分であって、これが５員のヘテロアリール部分である場合、好ましくは置換されていてもよいオキサゾールであり；
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、独立して：
（ｉ）−Ｈ；
（ｉｉ）ハロゲン；
（ｉｉｉ）Ｃ１−８−アルキル、Ｃ２−８アルケニルもしくはＣ２−６アルキニルであって、これらの部分は本明細書中で定義されている通りであり、これらの置換基は：
（ａ）ハロゲン、好ましくはフッ素；
（ｂ）ヒドロキシル；
（ｃ）（Ｒａａ）２Ｎ−（Ｊ）−［式中、Ｒａａは：（１）各々の出現について独立して：−Ｈ；−ＳＯ２Ｃ１−８−アルキル；−ＳＯ２−アリール；−（Ｏ＝Ｃ）Ｃ１−８−アルキル；Ｃ１−６−直鎖状アルキル；もしくはＣ３−６−シクロアルキルであり、Ｒａａがアルキル部分であることが選択される場合、それは、１もしくは複数のフッ素置換基で置換されていてもよく；または（２）両方のＲａａは、それらが結合している窒素原子と共に、４から７員のヘテロシクロアルキル部分を形成し、ならびに式中、「Ｊ」は、構造：
【化１７】
2015535251.tif 000019
【００３８】
の部分であり、式中、「ｐ」は、１から４の整数であり、「ｑ」は、０から５の整数である］；
（ｄ）−Ｎ（Ｒａｂ）２［式中、Ｒａｂは：（１）各々の出現について独立して：−Ｈ；−ＳＯ２Ｃ１−８−アルキル；−ＳＯ２−アリール；−（Ｏ＝Ｃ）Ｃ１−８−アルキル；Ｃ１−６−直鎖状アルキル；もしくはＣ３−６−シクロアルキルであり、−Ｓ（Ｏ２）−もしくは−Ｃ（Ｏ）−部分を介して環に結合していてもよく；または（２）両方のＲａａは、それらが結合している窒素原子と共に、４から８員のヘテロシクロアルキル部分もしくはヘテロシクロアルケニル部分を形成し、これらの部分は、１もしくは複数の炭素原子上で、独立して、−ＯＨもしくはハロゲンにより置換されていてもよい］；
（ｅ）Ｃ１−６−アルコキシ
である１もしくは複数の部分により置換されていてもよく；
（ｉｖ）式
【化１８】
2015535251.tif 000020
【００３９】
の部分であって、式中：
Ｒａｃは：Ｃ１−６−アルキル；Ｒａｅ−ＳＯ２−［式中、Ｒａｅは、−アリール、ヘテロアリールまたは−アルキルである］；Ｒａｆ−ＣＯ−［式中、Ｒａｆは、−アリール、ヘテロアリールまたは−アルキルである］；もしくは−Ｈであり；
Ｒａｄは：Ｃ１−６−アルキル；Ｃ１−６−アルコキシ；−ＯＨ；−ＣＮ；−Ｆ；もしくは−Ｈであり；
「Ｐ」および「Ｑ」は、独立して：
（ａ）直接的な結合；
（ｂ）Ｃ１−４アルキルもしくはＣ１−４アルケニル［アルキルまたはアルケニルであることが選択される場合、独立して：（１）ハロゲン、好ましくはフッ素；（２）−ＯＨ；（３）Ｃ１−６−アルコキシ；（４）−ＣＮ；または（５）式−（ＣＨ２）１−４−の部分であり、複素環の「Ｐ」部中の炭素原子と複素環の「Ｑ」部中の炭素原子との間が結合されることでビシクロ構造が形成されている部分である１または複数の部分により置換されていてもよい］である部分であり；ならびに
Ｒ７およびＲ８は、独立して：−Ｈ；Ｃ１−４−アルキル；Ｃ１−６−アルコキシ；Ｃ１−６−ＳＯ２−；もしくはハロゲンであり、ハロゲンであることが選択される場合、好ましくはハロゲンは塩素である、式ＡＩＩＩの部分。
【００４０】
１の態様において、本発明は、経口投与経路、静脈内投与経路、皮下投与経路、経皮投与経路、筋肉内投与経路、皮内投与経路、経粘膜投与経路または粘膜内投与経路を介した患者への投与のために適合させた、式Ａの少なくとも１の化合物および少なくとも１の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【００４１】
１の態様において、本発明は、薬学的担体、有効量の式Ａの少なくとも１の化合物またはその塩、および：（ｉ）オピエートアゴニストもしくはアンタゴニスト；（ｉｉ）カルシウムチャネルアンタゴニスト；（ｉｉｉ）ＮＭＤＡ受容体アゴニストもしくはアンタゴニスト；（ｉｖ）ＣＯＸ−２選択的阻害剤；または（ｖ）ＮＳＡＩＤ（非ステロイド性抗炎症薬）である有効量の少なくとも１の他の薬学的活性成分を含む医薬組成物を提供する。
【００４２】
１の態様において、本発明は、Ｎａｖ１．７チャネル活性の特異的遮断によって処置、管理、緩和または寛解され得る症状または疾患状態の処置、管理、緩和または寛解の方法を提供し、この方法は、式Ａの少なくとも１つの化合物を、症状または疾患状態の前記処置、管理、緩和または寛解をもたらすのに十分な、少なくとも１の前記化合物の血清レベルを提供する量で含む組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む。好ましくは、処置、管理、緩和または寛解の対象となる症状は、慢性疼痛障害である。
【発明を実施するための形態】
【００４３】
上で言及されるように、本発明は、Ｎａｖ１．７ナトリウムイオンチャネルブロッカーとしての選択的活性を持つ、式Ａ：
【化１９】
2015535251.tif 000021
【００４４】
の構造を持ち、式中、Ｒａ、Ｒｂおよび「Ｈｅｔ」は本明細書中で定義されている化合物またはその塩を提供する。
【００４５】
式Ａのコア構造を含む本発明の化合物は、本明細書中で定義されているように、驚くべきことに、本明細書中により詳細に記載されているアッセイ技術を用いて評価した場合、Ｎａｖ１．７チャネルを遮断するための高い特異性を有する強力な活性を持ち、インビボで有利なＰＫ特性を提供するものと考えられる。したがって、本発明の化合物および本発明の製剤を構成する化合物は、哺乳類におけるＮａｖ１．７チャネル活性の特異的遮断により処置、管理、緩和または寛解され得る症状または疾患状態の処置、管理、緩和または寛解を提供するのに有用であると考えられる。かかる治療を用いて望ましく影響され得る疾患状態の例としては、限定されるものではないが、慢性疼痛、内臓痛、炎症性疼痛または神経障害性疼痛が挙げられる。
【００４６】
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、式ＡＩＶ
【化２０】
2015535251.tif 000022
【００４７】
の構造またはその塩を持ち、式中、ＲａおよびＲｂは、上で定義されており、ＲＧ１からＲＧ３のうちの１つは−Ｆまたは−Ｃｌであり、他の２つは−Ｈである。
【００４８】
式ＡＩＶに関して、ＲＧ１からＲＧ３のうちの１つが−Ｆまたは−Ｃｌであり、他の２つが−Ｈであるいくつかの実施形態において：好ましくは、Ｒａは、−Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−ＣＮまたはハロゲンであり、ハロゲンであることが選択される場合、好ましくは−Ｆであり；ならびに
Ｒｂは、（ｉ）いずれもハロゲンもしくはアミノ部分で置換されていてもよいＣ１−８アルキルもしくはアリールアルキル−；（ｉｉ）本明細書中で定義されている通りである「環系置換基」で置換されていてもよいベンジル部分であって、前記ベンジル部分のメチレン炭素は、本明細書中でアルキル置換基について定義されている通りに置換されていてもよいベンジル部分；（ｉｉｉ）本明細書中で定義されている通りである「環系置換基」で置換されていてもよいヘテロアリール−アルキル−部分；または（ｉｖ）本明細書中に記載されている通りに置換されていてもよいヘテロアルキルアリール−部分である。
【００４９】
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、好ましくは、式Ｂ：
【化２１】
2015535251.tif 000023
【００５０】
の構造またはその塩を持ち、式中：
Ｒ１およびＲ２のうちの１つは−Ｈであり、他は：
（ｉ）−Ｈ；
（ｉｉ）−Ｃ１−８アルキル、好ましくはメチル、エチル、プロピルもしくはシクロプロピル、より好ましくはメチルもしくはシクロプロピルであり、アルキル部分がＣ３−６シクロアルキル部分、好ましくはシクロプロピルで置換されていてもよいもの；
（ｉｉｉ）−Ｃ１−４アルケニル、好ましくは−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２；
（ｉｖ）−アリール；または
（ｖ）独立して窒素、硫黄もしくは酸素である１もしくは複数のヘテロ原子を含む５から８員のヘテロアリール部分であって、５員のヘテロアリール部分である場合、好ましくは置換されていてもよいオキサゾールであり；
Ｒａは、−Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−ＣＮまたはハロゲンであり、ハロゲンであることが選択される場合、好ましくは−Ｆであり；
ＲＧ１およびＲＧ３のうちの１つは−Ｈであり、他は−Ｈまたはハロゲンであり、ハロゲンである場合、好ましくは−Ｆまたは−Ｃｌであり；ならびに
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、独立して：
（ｉ）−Ｈ；
（ｉｉ）ハロゲン、ハロゲンである場合、好ましくは−Ｂｒ；
（ｉｉｉ）直鎖状Ｃ１−８−アルキル、Ｃ３−８−分岐鎖状アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ２−８アルケニルまたはＣ２−６アルキニルであって、これらの部分は本明細書中で定義されており、これらの置換基は、：
（ａ）ハロゲン、好ましくはフッ素；
（ｂ）ヒドロキシル；
（ｃ）アミノ部分で置換されているＣ３−６−シクロアルキル；
（ｄ）ヘテロアリールアルキル；
（ｅ）（Ｒａａ）２Ｎ−（Ｊ）−［式中、Ｒａａは：
（１）各々の出現について独立して−Ｈであるか、もしくはＣ１−６−直鎖状アルキルもしくはＣ３−６−シクロアルキルであり；または
（２）両方のＲａａは、それらが結合している窒素原子と共に、４から６員のヘテロシクロアルキル部分を形成し、式中、「Ｊ」は、構造：
【化２２】
2015535251.tif 000024
【００５１】
の部分であって、式中、「ｐ」は、１から４の整数であり、「ｑ」は、０から５の整数である］；
（ｆ）−Ｎ（Ｒａｂ）２［式中、Ｒａｂは：（１）各々の出現について独立して−Ｈであるか、もしくはＣ１−６−直鎖状アルキルもしくはＣ３−６−シクロアルキルであり、−Ｓ（Ｏ２）−もしくは−Ｃ（Ｏ）−部分を介して環に結合していてもよく；または（２）両方のＲａａは、それらが結合している窒素原子と共に、４から８員のヘテロシクロアルキル部分もしくはヘテロシクロアルケニル部分を形成し、これらの部分は、１もしくは複数の炭素原子上で、独立して、−ＯＨもしくはハロゲンにより置換されていてもよい］
である１または複数の部分により置換されていてもよく；
（ｉｖ）式：
【化２３】
2015535251.tif 000025
【００５２】
の部分であって、式中：
Ｒａｃは：Ｃ１−６−アルキル；Ｒａｅ−ＳＯ２−［式中、Ｒａｅは、−アリール、ヘテロアリールまたは−アルキルである］；Ｒａｆ−ＣＯ−［式中、Ｒａｆは、−アリール、ヘテロアリールまたは−アルキルである］；または−Ｈであり；
Ｒａｄは：Ｃ１−６−アルキル−；−ＯＨ；Ｃ１−６−アルキル−Ｏ−；−Ｆ；−ＣＮ；または−Ｈであり；
「Ｐ」および「Ｑ」は、独立して：
（ａ）直接的な結合；
（ｂ）Ｃ１−４アルキルまたはＣ２−４アルケニル［アルキルまたはアルケニルであることが選択される場合、
独立して：（１）ハロゲン、好ましくはフッ素；（２）−ＯＨ；（３）Ｃ１−６−アルコキシ；（４）−ＣＮ；または（５）式−（ＣＨ２）１−４−の部分であり、複素環の「Ｐ」部中の炭素原子と複素環の「Ｑ」部中の炭素原子との間が結合されることでビシクロ構造が形成されている部分である１または複数の部分により置換されていてもよい］
である。
【００５３】
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、好ましくは、式Ｃ：
【化２４】
2015535251.tif 000026
【００５４】
の構造またはその塩を持ち、式中：
「ｎ」は、１から２の整数であり；
Ｒａは、−Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−ＣＮまたはハロゲンであり、ハロゲンであることが選択される場合、好ましくは−Ｆであり；
ＲＧ１およびＲＧ３のうちの１つは−Ｈであり、他は−Ｈまたはハロゲンであり、ハロゲンである場合、好ましくは−Ｆまたは−Ｃｌであり；
ＲＧ５は、各々の出現について独立して、−Ｈまたは直鎖状もしくは分岐鎖状のＣ１−５−アルキル部分であり；
「Ｘ」は、それが結合している架橋炭素と共に、芳香環、または独立してＮ、ＯもしくはＳである１もしくは複数のヘテロ原子をさらに含む５個から８個の炭素原子の芳香族複素環を形成し、ここで、前記芳香環または芳香族複素環中の炭素原子上の１または複数の水素原子は、各々の出現について独立して：
（ａ）−Ｎ（Ｒ＊）２［式中、Ｒ＊は、−ＨまたはＣ１−４−アルキルである］；（ｂ）ハロゲン；（ｃ）Ｃ３−１０−ヘテロアリール；（ｄ）その任意の炭素上で１もしくは複数の−Ｆ置換基で置換されていてもよいＣ１−６−アルキル−；（ｅ）その任意の炭素上で１もしくは複数の−Ｆ置換基で置換されていてもよいＣ１−６−アルキル−Ｏ−；または（ｆ）−ＣＮ
である部分により置換されていてもよく；ならびに
「Ｙ」」は、それが結合している架橋炭素原子と共に、８個までの炭素原子を有するシクロアルキル部分、または８個までの炭素原子および独立してＮ、ＯもしくはＳである１もしくは複数のヘテロ原子を有するヘテロシクロアルキル部分を形成し、この部分は：
（ａ）−Ｎ（Ｒ＊）２［式中、Ｒ＊は、−ＨまたはＣ１−４−アルキルである］；（ｂ）ハロゲン；（ｃ）Ｃ３−１０−ヘテロアリール；（ｄ）その任意の炭素上で１もしくは複数の−Ｆ置換基で置換されていてもよいＣ１−６−アルキル−；（ｅ）その任意の炭素上で１もしくは複数の−Ｆ置換基で置換されていてもよいＣ１−６−アルキル−Ｏ−；または（ｆ）−ＣＮ
により置換されていてもよい。
【００５５】
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、好ましくは、式Ｄ：
【化２５】
2015535251.tif 000027
【００５６】
の構造またはその塩を持ち、式中：
「ｎ」は、０から２の整数であり；
Ｒ３は、−Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−ＣＮまたはハロゲンであり、ハロゲンであることが選択される場合、好ましくは−Ｆであり；
ＲＧ１およびＲＧ３のうちの１つは−Ｈであり、他は−Ｈまたはハロゲンであり、ハロゲンである場合、好ましくは−Ｆまたは−Ｃｌであり；
ＲＧ５は、各々の出現について独立して、−Ｈまたは直鎖状もしくは分岐鎖状のＣ１−５−アルキル部分であり；
「Ｘ」は、それが結合している架橋炭素原子と共に、８個までの炭素原子を有するシクロアルキル部分、または８個までの炭素原子および独立してＮ、ＯもしくはＳである１もしくは複数のヘテロ原子を有するヘテロシクロアルキル部分を形成し、この部分は：
（ａ）−Ｎ（Ｒ＊）２［式中、Ｒ＊は、−ＨまたはＣ１−４−アルキルである］；（ｂ）ハロゲン；（ｃ）Ｃ３−１０−ヘテロアリール；（ｄ）その任意の炭素上で１もしくは複数の−Ｆ置換基で置換されていてもよいＣ１−６−アルキル−；（ｅ）その任意の炭素上で１もしくは複数の−Ｆ置換基で置換されていてもよいＣ１−６−アルキル−Ｏ−；または（ｆ）−ＣＮ
により置換されていてもよく；ならびに
「Ｙ」は、それが結合している架橋炭素と共に、芳香環、または独立してＮ、ＯもしくはＳである１もしくは複数のヘテロ原子をさらに含む５個から８個の炭素原子の芳香族複素環を形成し、ここで、前記芳香環または芳香族複素環中の炭素原子上の１または複数の水素原子は、各々の出現について独立して：
（ａ）−Ｎ（Ｒ＊）２［式中、Ｒ＊は、−ＨまたはＣ１−４−アルキルである］；（ｂ）ハロゲン；（ｃ）Ｃ３−１０−ヘテロアリール；（ｄ）その任意の炭素上で１もしくは複数の−Ｆ置換基で置換されていてもよいＣ１−６−アルキル−；（ｅ）その任意の炭素上で１もしくは複数の−Ｆ置換基で置換されていてもよいＣ１−６−アルキル−Ｏ−；または（ｆ）−ＣＮ
である部分により置換されていてもよい。
【００５７】
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、好ましくは：
Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソ−３−［（１Ｒ）−１−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）エチル］−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソ−３−［（１Ｒ）−１−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）エチル］−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
３−（７−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−３−（７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−３−［（４−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）メチル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
（Ｒ）−５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−３−［（４−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）メチル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
（Ｓ）−５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−３−［（４−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）メチル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソ−３−｛（１Ｒ）−１−［２−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル］エチル｝−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
３−｛（１Ｒ）−１−［２−（４−アミノシクロヘキサ−１−エン−１−イル）フェニル］エチル｝−５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソ−３−｛（１Ｒ）−１−［２−（２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−４−イル）フェニル］エチル｝−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
３−［（１Ｒ）−１−｛２−［（１Ｓ，５Ｒ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−３−イル］フェニル｝エチル］−５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソ−３−｛（１Ｒ）−１−［２−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）フェニル］エチル｝−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
３−｛（１Ｒ）−１−［２−（３−アミノプロパ−１−イン−１−イル）フェニル］エチル｝−５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
（Ｒ）−５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソ−３−（１−（２−（３−（ピロリジン−１−イル）プロパ−１−イン−１−イル）フェニル）エチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−スルホンアミド５；
３−［（１Ｒ）−１−（２−｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキシル］エチニル｝フェニル）エチル］−５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
３−｛（１Ｒ）−１−［２−（３−アミノ−４−ヒドロキシブタ−１−イン−１−イル）フェニル］エチル｝−５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
３−［（１Ｒ）−１−（２−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル］エチニル｝フェニル）エチル］−５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
３−［（１Ｒ）−１−｛２−［（１−アミノシクロヘキシル）エチニル］フェニル｝エチル］−５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
３−｛（１Ｒ）−１−［２−（４−アミノ−４−メチルペンタ−１−イン−１−イル）フェニル］エチル｝−５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−３−［（１Ｒ）−１−｛２−［３−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロパ−１−イン−１−イル］フェニル｝エチル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
３−［（１Ｒ）−１−｛２−［３−（ジメチルアミノ）プロパ−１−イン−１−イル］フェニル｝エチル］−５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
３−｛（１Ｒ）−１−［２−（３−アゼチジン−１−イルプロパ−１−イン−１−イル）フェニル］エチル｝−５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
３−｛（１Ｒ）−１−［２−（アミノメチル）フェニル］エチル｝−５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
３−［（１Ｒ）−１−｛２−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝エチル］−５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソ−３−｛（１Ｒ）−１−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）フェニル］エチル｝−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
３−［（１Ｒ）−１−（２−アゼチジン−３−イルフェニル）エチル］−５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−３−［（１Ｒ）−１−｛２−［１−（メチルスルホニル）アゼチジン−３−イル］フェニル｝エチル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−３−｛（１Ｒ）−１−［２−（３−ヒドロキシアゼチジン−３−イル）フェニル］エチル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
５−フルオロ−３−｛（１Ｒ）−１−［２−（３−フルオロアゼチジン−３−イル）フェニル］エチル｝−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
３−［（７−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）メチル］−５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
３−［（７−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）メチル］−５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
３−［（７−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）メチル］−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
３−［（１Ｒ）−１−（２−ブロモ−３−メチルフェニル）エチル］−５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
５−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソ−３−［（１Ｒ）−１−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）エチル］−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
３−［（１Ｒ）−１−（２−アゼチジン−３−イルフェニル）エチル］−５−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
Ｎ−（４−クロロピリジン−２−イル）−５−フルオロ−２−オキソ−３−［（１Ｒ）−１−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）エチル］−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−５−メチル−２−オキソ−３−［（１Ｒ）−１−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）エチル］−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
３−［（７−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）メチル］−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−５−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
３−［（７−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）メチル］−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−５−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
３−｛（１Ｒ）−１−［２−（アミノメチル）フェニル］エチル｝−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−５−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−５−メチル−２−オキソ−３−｛（１Ｒ）−１−［２−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル］エチル｝−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；もしくは
Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−５−メチル−２−オキソ−３−［（１Ｒ）−１−（２−ピペリジン−４−イルフェニル）エチル］−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド、または任意のそれらの塩である。
【００５８】
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、好ましくは：
３−［（１Ｒ）−１−（２−ブロモフェニル）エチル］−５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
３−［（１Ｒ）−１−（３−ブロモフェニル）エチル］−５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
３−［（１Ｒ）−１−（３−ブロモフェニル）エチル］−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−５−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
３−［（１Ｒ）−１−（３−ブロモ−２−メチルフェニル）エチル］−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−５−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
３−［（１Ｒ）−１−（２−ブロモ−３−メチルフェニル）エチル］−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−５−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
３−［（１Ｒ）−１−（２−ブロモフェニル）エチル］−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−５−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
３−［（１Ｒ）−１−（３−ブロモ−２−メチルフェニル）エチル］−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
３−｛（１Ｒ）−１−［２−（アミノメチル）−３−メチルフェニル］エチル｝−５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
３−｛（１Ｒ）−１−［２−（アミノメチル）−３−メチルフェニル］エチル｝−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−５−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
３−｛（１Ｒ）−１−［２−（アミノメチル）フェニル］エチル｝−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−５−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
３−｛（１Ｒ）−１−［３−（アミノメチル）−２−メチルフェニル］エチル｝−５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
３−｛（１Ｒ）−１−［３−（アミノメチル）フェニル］エチル｝−５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−３−｛（１Ｒ）−１−［３−（モルフォリン−４−イルメチル）フェニル］エチル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−３−［（１Ｒ）−１−｛３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝エチル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
３−［（１Ｒ）−１−｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝エチル］−５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−３−［（１Ｒ）−１−｛３−［（３−フルオロピロリジン−１−イル）メチル］フェニル｝エチル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
３−［（１Ｒ）−１−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）メチル］フェニル｝エチル］−５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
３−｛（１Ｒ）−１−［３−（２−アミノエチル）フェニル］エチル｝−５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
３−｛（１Ｒ）−１−［３−（２−アミノエチル）−２−メチルフェニル］エチル｝−５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソ−３−｛（１Ｒ）−１−［２−（ピロリジン−２−イル）フェニル］エチル｝−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−３−｛（１Ｒ）−１−［３−メチル−２−（ピロリジン−２−イル）フェニル］エチル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソ−３−｛（１Ｒ）−１−［３−（ピロリジン−２−イル）フェニル］エチル｝−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
３−｛（１Ｒ）−１−［３−（３−アミノ−３−メチルブタ−１−イン−１−イル）フェニル］エチル｝−５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−３−［（１Ｒ）−１−｛３−［３−（メチルアミノ）プロパ−１−イン−１−イル］フェニル｝エチル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
３−［（１Ｒ）−１−｛３−［３−（ジメチルアミノ）プロパ−１−イン−１−イル］フェニル｝エチル］−５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
３−［（１Ｒ）−１−｛３−［（１−アミノシクロヘキシル）エチニル］フェニル｝エチル］−５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
３−｛（１Ｒ）−１−［３−（３−アミノブタ−１−イン−１−イル）フェニル］エチル｝−５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
３−［（１Ｒ）−１−｛３−［３−（シクロヘキシルアミノ）プロパ−１−イン−１−イル］フェニル｝エチル］−５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソ−３−［（１Ｒ）−１−｛３−［３−（ピロリジン−１−イル）プロパ−１−イン−１−イル］フェニル｝エチル］−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−３−［（１Ｒ）−１−｛３−［３−（モルフォリン−４−イル）プロパ−１−イン−１−イル］フェニル｝エチル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソ−３−｛（１Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−２−イルエチニル）フェニル］エチル｝−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソ−３−｛（１Ｒ）−１−［３−（ピロリジン−２−イルエチニル）フェニル］エチル｝−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソ−３−［（１Ｒ）−１−｛３−［３−（ピペラジン−１−イル）プロパ−１−イン−１−イル］フェニル｝エチル］−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
３−［（１Ｒ）−１−｛３−［（１−アミノシクロプロピル）エチニル］フェニル｝エチル］−５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
３−［（１Ｒ）−１−｛３−［３−（アゼチジン−１−イル）プロパ−１−イン−１−イル］フェニル｝エチル］−５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−３−［（１Ｒ）−１−｛３−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパ−１−イン−１−イル］フェニル｝エチル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
３−［（１Ｒ）−１−｛３−［３−（ジエチルアミノ）プロパ−１−イン−１−イル］フェニル｝エチル］−５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−３−［（１Ｒ）−１−｛３−［３−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロパ−１−イン−１−イル］フェニル｝エチル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
３−［（１Ｒ）−１−（３−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル］エチニル｝フェニル）エチル］−５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
３−［（１Ｒ）−１−｛３−［（２−アミノシクロペンチル）エチニル］フェニル｝エチル］−５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソ−３−［（１Ｒ）−１−｛３−［４−（ピペラジン−１−イル）ブタ−１−イン−１−イル］フェニル｝エチル］−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
３−［（１Ｒ）−１−｛３−［３−（アゼチジン−１−イル）プロパ−１−イン−１−イル］フェニル｝エチル］−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−５−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
３−｛（１Ｒ）−１−［３−（３−アミノプロパ−１−イン−１−イル）フェニル］エチル｝−５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
３−｛（１Ｒ）−１−［３−（３−アミノプロパ−１−イン−１−イル）−２−メチルフェニル］エチル｝−５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
３−｛（１Ｒ）−１−［３−（３−アミノプロパ−１−イン−１−イル）フェニル］エチル｝−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−５−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
３−｛（１Ｒ）−１−［３−（３−アミノプロパ−１−イン−１−イル）−２−メチルフェニル］エチル｝−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−５−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
３−［（１Ｒ）−１−（２−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル］エチニル｝−３−メチルフェニル）エチル］−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−５−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
３−［（１Ｒ）−１−（２−｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキシル］エチニル｝−３−メチルフェニル）エチル］−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−５−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
３−［（１Ｒ）−１−（２−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル］エチニル｝−３−メチルフェニル）エチル］−５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
３−｛（１Ｒ）−１−［３−（３−アミノプロピル）フェニル］エチル｝−５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
３−｛（１Ｒ）−１−［３−（３−アミノ−プロピル）フェニル］エチル｝−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−５−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
３−｛（１Ｒ）−１−［３−（３−アミノ−プロピル）−２−メチルフェニル］エチル｝−５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
３−［（１Ｒ）−１−｛３−［３−（アゼチジン−１−イル）プロピル］フェニル｝エチル］−５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロ−ピリジン−２−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
３−｛（１Ｒ）−１−［２−（２−アミノエチル）フェニル］エチル｝−５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；もしくは
３−｛（１Ｒ）−１−［２−（２−アミノエチル）−３−メチルフェニル］−エチル｝−５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド、または任意のそれらの塩である。
【００５９】
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、好ましくは：
５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソ−３−｛（１Ｒ）−１−［３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル］エチル｝−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソ−３−｛（１Ｒ）−１−［３−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）フェニル］エチル｝−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソ−３−｛（１Ｒ）−１−［３−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］エチル｝−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソ−３−｛（１Ｒ）−１−［２−（ピペラジン−１−イル）フェニル］エチル｝−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；または
Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−５−メチル−２−オキソ−３−｛（１Ｒ）−１−［２−（ピペラジン−１−イル）フェニル］エチル｝−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミドである。
【００６０】
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、３−［（４，４−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）メチル］−５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミドである。
【００６１】
本明細書中で用いられるように、特に指定がない限り、用語「Ｎａｖ１．７（同等に、Ｎａｖ１．７）ブロッカー」は、本明細書中に記載されているＰａｔｃｈＸｐｒｅｓｓ（登録商標）アッセイに従ってアッセイした場合に約２μＭ未満の力価（ＩＣ５０）を呈する本発明の化合物を意味する。好ましい化合物は、各々のチャネルに対する機能的力価を本明細書中に記載されているＰａｔｃｈＸｐｒｅｓｓ（登録商標）アッセイ系を用いて比較した場合に、Ｎａｖ１．５ナトリウムチャネルと比較してＮａｖ１．７ナトリウムチャネルに対して少なくとも１０倍の選択性、より好ましくは、Ｎａｖ１．５ナトリウムチャネルと比較してＮａｖ１．７ナトリウムチャネルに対して少なくとも１００倍の選択性を呈する。用語「Ｎａｖ１．７活性」が本明細書中で用いられる場合、それは、Ｎａｖ１．７ナトリウムイオンチャネルの活性を遮断する化合物の能力をいう；
本明細書中に記載されているように、特に指示がない限り、処置における化合物の使用は、一般に他の賦形剤を含む製剤の構成成分として提示されるある量の化合物が、一定分量にて時間間隔で投与され、これが少なくとも１の薬学的活性形態の化合物の少なくとも治療的な血清レベルを用量投与間の時間間隔にわたって提供し維持することを意味する。
【００６２】
絶対立体化学は、破線および実線の楔形結合（ｗｅｄｇｅ  ｂｏｎｄ）の使用により説明される。Ｉｌｌｕｓ−ＩおよびＩｌｌｕｓ−ＩＩ中に示されている通りである。したがって、シクロヘキセン環が紙面内に存在する場合、Ｉｌｌｕｓ−Ｉのメチル基は紙のページから浮かび上がっており、Ｉｌｌｕｓ−ＩＩ中のエチル基はページ内に下っている。Ｉｌｌｕｓ−Ｉのメチル基と同じ炭素上の水素はページ内に下っており、Ｉｌｌｕｓ−ＩＩのエチル基と同じ炭素上の水素はページから浮かび上がっているとみなされる。Ｉｌｌｕｓ−ＩＩＩ中のように破線および実線の矩形の両方が同じ炭素に付加されている場合も慣例は同じであり、紙面内のシクロヘキセン環に伴って、メチル基は紙面から浮かび上がっており、エチル基は紙面内に下っている。
【化２６】
2015535251.tif 000028
【００６３】
慣例的であるように、通常の「棒状」結合または「波状」結合は、可能な異性体のラセミ混合物などの可能な異性体の混合物が存在する場合に用いられる。
【００６４】
本明細書中で用いられるように、特に指定がない限り、以下の用語は以下の意味を持つ：
組成物を構成する構成成分の数に関して用いられる句「少なくとも１」、例えば、「少なくとも１の医薬賦形剤」は、組成物中に指定された群の１員が存在し、さらに１より多く存在し得ることを意味する。組成物の構成成分は、典型的に、組成物に加えられた一定分量の単離された純粋な物質であり、ここで、組成物に加えられる単離された物質の純度レベルは、医薬的使用のために適切な物質の通常許容される純度レベルである。
【００６５】
化合物または化合物のコア構造に付加された部分上の置換基に関して用いられる「少なくとも１」は、指定された置換基の群のうちの１の置換基が存在し、１より多い置換基がコアの化学的にアクセス可能な結合点に結合し得ることを意味する。
【００６６】
化合物上の置換基に関して用いられても医薬組成物の構成成分に関して用いられても、句「１または複数の」は、「少なくとも１」と同じことを意味する；
「同時に」および「同時期に」は、両方とも、それらの意味の中に以下を包含する（１）時間的に同じ時に（例として、同じ時間に）；および（２）異なる時間であるが普通の処置スケジュールの過程内である；
「連続的に」は１のものが他のものに続くことを意味する；
「逐次的に」は、各々の付加的な剤を投与する間に発生する効力の期間を待つ、治療剤の一連の投与をいい；これは、すなわち、１の構成成分の投与後、最初の構成成分後の有効時間の後に次の構成成分が投与されることであり；有効時間は、最初の構成成分の投与からの利益の実現のために与えられる時間量である；
「有効量」または「治療的有効量」は、本明細書中に記載されている疾患または症状を処置または抑制するのに有効であり、したがって所望の治療効果、寛解効果、抑制効果または予防効果を生み出す、本発明の化合物の量または本発明の化合物を含む組成物の量の提供を記述することを意味する。例えば、本明細書中に記載されている１または複数の化合物を使用して神経障害性疼痛を処置または管理する方法において、それは、神経障害性疼痛症状（「症状」）の治療的応答をもたらす式Ａの化合物の量を意味し、この治療的応答は、例えば、薬力学的マーカーの分析または症状に苦しむ患者の臨床的評価により決定され得るような、症状を管理、緩和、寛解もしくは処置するために、または症状に起因する１もしくは複数の症候を緩和、寛解、低減もしくは根絶するために、および／または症状の長期的安定化のために好適な応答を包含する；
「患者」および「対象」は、動物、例えば哺乳類（例として、ヒト）などを意味し、好ましくはヒトである；
「プロドラッグ」は、例えば、血中での加水分解により、インビボで親化合物に迅速に転換される化合物を意味し、これは、例として、式Ａのプロドラッグから式Ａの化合物またはその塩への変換であり；徹底的な議論がＴ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｖｏｌ．１４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ中およびＥｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，ｅｄ．，Ｂｉまたはｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７中に提供されており、これらは両方とも参照により本明細書中に組み込まれ；本発明の範囲は、本発明の新規の化合物のプロドラッグを包含する；
「溶媒和化合物」は、本発明の化合物と１または複数の溶媒分子との物理的会合を意味し；この物理的会合は、イオン結合、および水素結合を包含する共有結合の程度を変化させることを伴い；ある例において、溶媒和化合物は、例えば１または複数の溶媒分子が結晶固体の結晶格子内に組み込まれている場合に単離が可能であり；「溶媒和化合物」は、溶液相および単離可能な溶媒和化合物の両方を包含し；好適な溶媒和化合物の限定されない例としては、エタノレート、メタノレートなどが挙げられ；「水和物」は、溶媒分子が水である溶媒和化合物である。
【００６７】
用語「置換されている」は、列挙された置換基（または、置換基のリストが具体的に列挙されていない場合、可変の置換基を含有する特定のタイプの基質についてこの「定義」の章の中で指定されているデフォルトの置換基）のうちの１または複数が、典型的に「−Ｈ」により占められている基質上の結合位置の１または複数を占め得ることを意味し、ただし、かかる置換は基質中に存在する結合配置の中の原子についての通常の原子価ルールを超えず、およびただし、置換は最終的に安定な化合物を提供するものであって、例として、相互に反応性のある置換基は、互いにジェミナルにまたは近接して存在せず、ここで、かかる化合物は、反応混合物から有用な純度への単離に耐え抜くほどに十分に頑強である；文章が部分の任意選択の置換（例として「置換されていてもよい」）を指し示す場合、用語は、本明細書中で提示されている「置換されている」の定義に従って、「存在する場合、列挙されたもの（または指定された基質についてのデフォルトの置換基）のうちの１または複数が、通常は水素原子により占められている結合位置において基質上に存在し得る」を意味する；
本明細書中で用いられるように、特に指定がない限り、部分を記述するために用いられる以下の用語は、本発明の化合物の構造表記のうちの可変部の完全な定義を含むものであろうと、本発明の化合物の群についての構造表記のうちの可変部に付加された置換基の完全な定義を含むものであろうと、以下の意味を持ち、特に指定がない限り、各々の用語（すなわち、部分または置換基）の定義は、その用語が個々にまたは別の用語の構成成分として用いられる場合に当てはまる（例として、アリールの定義は、アリールについて、およびアリールアルキル、アルキルアリール、アリールアルキニル部分などのアリール部について同じである）；部分は、構造、活字表記または化学用語により、意味の区別を何ら意図することなく、本明細書中に同等に記載されており、例えば、下で定義される化学用語「アシル」は、用語自体により、または活字表記「Ｒ’−（Ｃ＝Ｏ）−」もしくは「Ｒ’−Ｃ（Ｏ）−」により、または構造表記：
【化２７】
2015535251.tif 000029
【００６８】
により、本明細書中に同等に記載されている；
「アシル」は、Ｒ’−Ｃ（Ｏ）−を意味し、式中、Ｒ’は、直鎖状、分岐鎖状もしくは環状のアルキル；直鎖状、分岐鎖状もしくは環状のアルケニル；または直鎖状、分岐鎖状もしくは環状のアルキニル部分であり、これらの部分の各々は置換され得るものであり；ここで、アシル置換基は、カルボニル炭素を介して、それが置換基である基質に結合しており；好適なアシル基の限定されない例としては、ホルミル、アセチル、プロパノイル、２−メチルプロパノイル、ブタノイルおよびシクロヘキサノイルが挙げられる；
「アルケニル」は、芳香族ではないがその構造の中に構造−（Ｒ’Ｃ＝ＣＲ’２）または−（Ｒ’Ｃ＝ＣＲ’）−のうちの少なくとも１の構成要素を包含する脂肪族炭化水素部分を意味し、式中、Ｒ’は、定義されている置換基、例えば−Ｈまたは−アルキルであり；アルケニル部分、直鎖状炭化水素鎖中に組み込まれていてもよく、または環状の炭化水素鎖中に組み込まれていてもよく（「シクロアルケニル」と呼ばれる）、さらに、鎖の炭素原子に従属する直鎖状、分岐鎖状または環状の置換基を含み得るものであり、好ましくは、鎖は、約２個から約１５個の炭素原子；より好ましくは、約２個から約１２個の炭素原子を含み；より好ましくは、鎖は、約２個から約６個の炭素原子を含む；
用語「置換アルケニル」は、用いられる場合に用語を定義する特定の置換基の記述による指定が特にない限り、アルケニル基が、各々の出現について独立して：本明細書中で定義されている通りに置換されていてもよいアリール；およびＣ１−１０−アルキルである１または複数の置換基により置換されていることを意味する；
「アルコキシ」は、構造：アルキル−Ｏ−（すなわち、基質部分への結合はエーテル酸素を介する）の部分を意味し、ここで、部分のアルキル部は、下でアルキルについて定義される通りであり；好適なアルコキシ基の限定されない例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシおよびヘプトキシが挙げられる；
「アルコキシカルボニル」は、［アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−］として、およびまたＲ−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−として同等に表される構造アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−の部分を意味し、ここで、「Ｒ」は、定義されているアルキル部分であり（すなわち親部分への結合はカルボニル炭素を介する）、部分のアルコキシ部は先に定義されている通りであり；好適なアルコキシカルボニル基の限定されない例としては、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルが挙げられる；
「アルキル」（他の部分のアルキル部分、例えばトリフルオロメチル−アルキル−およびアルコキシ−などを包含する）は、より短い鎖、例えば、８個までの炭素原子を有するアルキル部分（本明細書中で「Ｃ１−８アルキル」と命名される）が考えられるという表示により用語が修飾されない限り、約１個から約２０個の炭素原子（つまり、「Ｃ１−２０アルキル」）、好ましくは１個から約１０個の炭素原子（本明細書中で「Ｃ１−１０アルキル」）を含む脂肪族炭化水素鎖を意味し；用語「アルキル」は、別の用語、例えば、「直鎖状の」、「分岐鎖状の」または「環状の」により具体的に限定されない限り、直鎖状（脂肪族炭化水素「分岐部」が付加されていない炭化水素鎖）；分岐鎖状（主の炭化水素鎖を構成するが終わりではない１または複数の炭素原子に付加された低級アルキル鎖を有する、指定された最大数までの炭素原子を含む主の炭化水素鎖）；および環状（主の炭化水素鎖が、環状部分を提供するのに必要な最小数である３個の炭素原子から指定された最大数までの炭素原子を有する環状の脂肪族部分を形成する）であるアルキル部分を包含するものであって、したがって修飾されていない場合、用語「Ｃ１−Ｘアルキル」は、直鎖状、分岐鎖状または環状のアルキルをいい、「Ｃ１−Ｘ」の命名は：環状部分については、最少で３個の炭素原子から「Ｘ」個までの炭素原子を含む環を；分岐鎖状部分については、少なくとも１個の直鎖状または分岐鎖状のアルキル部分が鎖を終わらせない炭素原子に結合した、少なくとも３個の炭素原子から「Ｘ」個までの炭素原子を有する主鎖を；直鎖状アルキルについては、１個の炭素原子（すなわち、−メチル）から「Ｘ」個までの炭素原子を含む部分を意味し；用語「アルキル」が「置換されている」または「置換されていてもよい」により修飾されている場合、それは、下に出現する関連の定義に従った置換基を持つアルキル基を意味し；用語「置換されている」または「置換されていてもよい」の使用が「アルキル」を修飾し、置換基部分が具体的に列挙されていない場合、アルキル基質に結合している置換基は、各々の出現について独立して（本明細書中に出現する定義に従って）：Ｃ１−２０アルキル；ハロゲン；−アルコキシ；−ＯＨ；−ＣＮ；アルキルチオ−；アミノ、−ＮＨ（直鎖状または分岐鎖状アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＨ；−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル；−Ｓ（アルキル）；または−Ｓ（Ｏ２）−アルキル；または−アリールであり；シクロアルキル部分は、あるいはまたはさらに、１または複数の「環系置換基」で置換され得るものであり、その用語は本明細書中で定義されている通りである；
「低級アルキル」は、鎖中に約１個から約６個の炭素原子を含む基（すなわちＣ１−６）を意味し；好適なアルキル基の限定されない例としては、メチル（構造中で「Ｍｅ−」とも略される）、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロブチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、シクロペンチル、ｎ−ヘキシル、シクロヘキシルなど、フルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピルメチルなどが挙げられる；
用語「アルキル」が２個のハイフンと共に指し示される場合（すなわち、「−アルキル−」）、それは、アルキル部分が、アルキル部分が基質を別の部分と連結させる様式で結合していることを指し示し、例えば、「−アルキル−ＯＨ」は、ヒドロキシル部分を基質に連結させるアルキル部分を指し示す；
「アルキルアリール」（またはアルカリール）は、アルキル−アリール−基（すなわち、親部分への結合は、アリール基を介する）を意味し、ここで、アルキル基は、上で定義されているように置換されていないまたは置換されており、アリール基は、下で定義されるように置換されていないまたは置換されており；好ましいアルキルアリール部分は、低級アルキル基を含み；好適なアルキルアリール基の限定されない例としては、ｏ−トリル、ｐ−トリルおよびキシリルが挙げられる；
一般的に、上で定義された用語「アルキル−アリール」により例示されるように、２つの他の置換基断片を定義するために用いられる用語の組み合わせにより呼び上げられる置換基は、用いられた最後の用語により呼び上げられる置換基が基質に結合し、呼び上げられた先の用語が今度はそれが先行する置換基断片に結合していることを指し示し、様々な断片が基質に結合する順番を理解するために右から左に進んでいる；
「アルキルスルフィニル」は、アルキル−Ｓ（Ｏ）−部分を意味し（すなわち、部分は、スルフィニル部分の硫黄原子を介して基質に結合している）；「アルキルチオ」は、アルキル−Ｓ−基を意味し（すなわち、部分は、部分の硫黄原子を介して基質に結合している）；「アルキルスルホニル」は、アルキル−Ｓ（Ｏ２）−基を意味し（すなわち、部分は、スルホニル部分の硫黄原子を介して基質に結合している）、好適なアルキル基は、先に定義されているように置換されていなくても置換されていてもよく；好ましい基は、アルキル基が低級アルキルであるものである；
「アルキニル」は、構造：
【化２８】
2015535251.tif 000030
【００６９】
または；構造：
【化２９】
2015535251.tif 000031
【００７０】
のうちの少なくとも１の部分を含む脂肪族炭化水素基（鎖）を意味し；式中、Ｒ’は、定義されている置換基であり、アルキニル部分は、直鎖状もしくは分岐鎖状の炭化水素鎖中に組み込まれてもよく、または環状炭化水素鎖（非芳香族、「シクロアルキニル」と呼ばれる）中に組み込まれてもよく；好ましくは、アルキニル部分の炭化水素鎖は、約２個から約１５個の炭素原子を含み；より好ましくは、アルキニル基は、鎖中に約２個から約１２個の炭素原子を含み；より好ましくは、鎖中に約２個から約４個の炭素原子を含む；
「アミノ」は、−ＮＲ２基を意味し、式中、Ｒは、各々の出現について独立して、−Ｈまたはアルキルから選択され、アルキルアミノは、−ＮＲ’２を意味し、式中、１つのＲ’は−アルキルであり、他は、各々の出現について独立して選択される−Ｈまたは−アルキルであり、アルキルアミノ部分の限定されない例は、−ＮＨ−ＣＨ３（メチルアミノ−）および−Ｎ（ＣＨ３）２（ジメチルアミノ）である；
「アンモニウムイオン」は、−Ｎ＋Ｒ３’を意味し、式中、Ｒは、独立して、−Ｈ、アルキル、置換アルキル、またはアミンからアンモニウムイオンを生み出す能力がある解離酸のカチオン性部であり；本明細書中で表現の中に明示的に示されていない場合、アンモニウムイオンの存在は、電荷平衡性のアニオンがアンモニウムイオン部分と会合することを推定し、このアニオンは、前記アンモニウムイオンを提供するために用いられる酸のアニオン性部に由来する。本発明の化合物中に存在する窒素原子の多くがアンモニウムイオンに変換され、それによって親化合物の塩を提供し得るものであり、これは本発明の範囲内であることが理解されよう；
「アリール」（時に「ａｒ」と略される）は、約６個から約１４個の炭素原子（本明細書中で「Ｃ６−１４−アリール」とも表示される）、好ましくは約６個から約１０個の炭素原子（「Ｃ６−１０−アリール」）を含む芳香族単環式または多環式環系を意味し；アリール基は、１または複数の独立して選択される「環系置換基」（下で定義される）で置換されていてもよい。好適なアリール基の限定されない例としては：
【化３０】
2015535251.tif 000032
【００７１】
（フェニル）および
【化３１】
2015535251.tif 000033
【００７２】
（ナフチル）が挙げられ、ここで、結合は、芳香環中の任意の炭素を介することができ、基質への結合に関与しない任意の環炭素原子は、−Ｈ以外の置換基に結合し得るものであり、この置換基は、本明細書中で定義されている「環系置換基」のリストから各々の場合において独立して選択されるか、または用語が置換基の列挙されたリストと一緒に用いられる場合、各々の場合において定義される通りである；
「アリールオキシ」は、アリール−Ｏ−基を意味し（すなわち、部分はエーテル酸素を介して基質に結合している）、ここで、アリール基は、上で定義されているように置換されていないまたは置換されており；好適なアリールオキシ基の限定されない例としては、フェノキシおよびナフトキシが挙げられる；
「アリールオキシカルボニル」は、アリール−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味し（すなわち、基質への結合は、カルボニル炭素を介する）、ここで、アリール基は、先に定義されているように置換されていないまたは置換されており；好適なアリールオキシカルボニル基の限定されない例としては、フェノキシカルボニルおよびナフトキシカルボニルが挙げられる；
用語「スルフィニル」は、（−ＳＯ−）を意味し、「スルホニル」は、（−Ｓ（Ｏ２）−）を意味し、用語「チオ」は、（−Ｓ−）を意味し、任意の他の置換基用語と組み合わされても同じことを意味し、したがって、例えば：「アリールスルフィニル」は、アリール−Ｓ（Ｏ）−基を意味し；「アリールスルホニル」は、アリール−Ｓ（Ｏ２）−基を意味し；「アリールチオ」は、アリール−Ｓ−基を意味し（すなわち、最初に名を呼ばれた置換基の結合は、各々の場合において、硫黄原子を介した基質へのものである）、ここで、アリールは、先に定義されているように置換されていないまたは置換されている；
「カルボン酸」部分は、式「−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ」を持つ置換基を意味し、ここで、部分は、カルボニル炭素を介して基質に結合している；
「アルキル」定義と共に上でも定義されている「シクロアルキル」は、特に指定がない限り、本明細書中で定義されているように１または複数の「環系置換基」で置換されていてもよい、３個から約２０個の炭素原子を含む非芳香族の単環式または多環式環系を意味し；シクロアルキルは、多環式シクロアルキル、例えば、１−デカリン、ノルボルニル、アダマンチルなどを包含する；
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味し；好ましいハロゲンは、フッ素、塩素および臭素であり、ハロゲン原子である置換基は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉを意味し、「ハロ」は、定義された部分に結合しているフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード置換基を意味し、例えば、「ハロアルキル」は、典型的に水素原子により占められているアルキル部分上の結合位置のうちの１または複数が代わりにハロ基により占められている、上に定義されている通りであるアルキルを意味し、ペルハロアルキルは、アルキル置換基を基質に結合させることに関与しない全ての結合位置がハロゲンにより占められていることを意味し、例えば、ペルフルオロアルキルは、アルキルがメチルである場合、−ＣＦ３を意味する；
「ヘテロアリール」は、５個から約１４個の環原子、好ましくは約５個から約１０個の環原子を有する単環式または多環式の環を含む芳香族置換基を意味し、ここで、環原子のうちの１または複数は、単独でまたは組み合わされて、炭素以外の元素、例えば窒素、酸素または硫黄であり；好ましいヘテロアリール部分は、５個の環原子、例えば、チアゾール、チアジアゾール、イミダゾール、イソチアゾール、オキサゾール、オキサジアゾールまたはピラゾールを含み；「ヘテロアリール」は、化学的に利用可能な環原子において、１または複数の独立して選択される「環系置換基」（下で定義される）により置換されていてもよく；ヘテロアリールのルート名の前の接頭辞アザ、アゾ、オキサ、オキソ、チアまたはチオは、少なくとも窒素、酸素または硫黄原子がそれぞれ環原子として存在することを意味し、いくつかの実施形態において、２またはそれより多いヘテロ原子が環中に存在する、例えば、ピラゾールまたはチアゾール部分であり；ヘテロアリールの窒素原子は、対応するＮ−オキシドに酸化されていてもよく；ヘテロアリール部分の限定されない例としては：テトラヒドロキノリニル−部分
【化３２】
2015535251.tif 000034
【００７３】
ピリジル−、
【化３３】
2015535251.tif 000035
【００７４】
チオフェニル−、
【化３４】
2015535251.tif 000036
【００７５】
フラニル−、
【化３５】
2015535251.tif 000037
【００７６】
ピラジニル、チエニル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリル、フロピリジン、例えば：
【化３６】
2015535251.tif 000038
【００７７】
など（特に記載がない限り、安定な結合配置をもたらす任意の利用可能な原子を介して基質に結合している）が挙げられる；
「ヘテロシクリル」（またはヘテロシクロアルキル）は、約３個から約１０個の環原子、好ましくは約５個から約１０個の環原子を含む非芳香族飽和単環式または多環式環系を意味し、ここで、環系中の原子のうちの１または複数は、単独でまたは組み合わされて、炭素以外の元素、例えば窒素、酸素または硫黄であり、ただし、環系中に隣接する酸素および／または硫黄原子は存在せず、いくつかの実施形態において、好ましくは、ヘテロシクリル部分は、約５個から約６個の環原子を含有する；
ヘテロシクリルのルート名の前の接頭辞アザ、オキサまたはチアは、少なくとも１個の窒素、酸素または硫黄原子がそれぞれ環原子として存在することを意味する；
ヘテロシクリル部分は、各々の出現について独立して選択される１または複数の「環系置換基」（下で定義される）により置換されていてもよい；
ヘテロシクリルの窒素または硫黄原子は、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドに酸化されていてもよい；
好適な単環式ヘテロシクリル環の限定されない例としては、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルフォリニル（ここで、特に記載がない限り、部分は、任意の環炭素原子Ｃ２、Ｃ３、Ｃ５またはＣ６を介して基に結合している）、炭素の数は：
【化３７】
2015535251.tif 000039
【００７８】
に図示される通りであり；チオモルフォリニル、チオモルフォリニルジオン、チアゾリジニル、１，３−ジオキソラニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニルなどが挙げられる；
「環系置換基」は、芳香族または非芳香族部分の環状または複素環状部の中の炭素原子に付着している置換基であって、例えば、通常は環系上の水素原子により占められている結合位置を置き換える置換基を意味する。除外又は付加により修飾されない限り、用語「環系置換基」は：アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、アラルケニル、ヘテロアラルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロアラルケニル、ヒドロキシ（置換基部分として独立している場合、「ヒドロキシル」とも呼ばれる）、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、Ｒ６０Ｒ６５Ｎ−、Ｒ６０Ｒ６５Ｎ−アルキル−、Ｒ６０Ｒ６５ＮＣ（Ｏ）−およびＲ６０Ｒ６５ＮＳＯ２−から独立して選択される１または複数の部分を意味し、式中、Ｒ６０およびＲ６５は、各々独立して：（本明細書中で定義されているように）水素、アルキル、アリールおよびアラルキルである；
「テトラヒドロピラニル」部分は、式：
【化３８】
2015535251.tif 000040
【００７９】
の６員の環状エーテルを意味し、ここで、構造の中心において開放端を持ち、他端において波線で終結する結合線は、置換基が炭素原子１から５のいずれかを介して付着する基質に結合していることを指し示し、ここで、通常は水素原子により占められている炭素１から５上の結合位置、すなわち、基質への結合により占められていない炭素１から５上の結合位置のうちのいずれも指定されたまたは任意選択の置換基により占められていてもよい；
「ピペリジニル」は：
【化３９】
2015535251.tif 000041
【００８０】
を意味し、ここで、一端上で波線で終結する開放結合線は、部分がそれを介して部分が基質に結合している環原子（すなわち、炭素原子２から６（左側の構造）または環窒素原子（右側の構造）のいずれか）を指し示し、ここで、部分はまた、基質への結合に関与していない環の窒素原子上または炭素原子２から６上の結合位置のいずれかにおいて、「環系置換基」または指定されたもしくは任意選択の置換基で置換されていてもよく、式中、Ｒ’は、存在する場合、−Ｈであるか、または別の指定された置換基である；
「ピリジニル」は：
【化４０】
2015535251.tif 000042
【００８１】
を意味し、ここで、波線で終結する結合は、ピリジニル部分が炭素原子２から６のいずれかにおいて基質に結合していることを指し示し、ここで、通常は水素原子により占められている炭素２から６上の結合位置のいずれも、すなわち、基質への結合でない炭素２から６上のいずれの位置も、指定された置換基により占められていてもよい；
「キノリン」は：
【化４１】
2015535251.tif 000043
【００８２】
を意味し、ここで、波線で終結する結合は、部分が炭素原子２から８のいずれかを介して基質に結合していることを指し示し、ここで、通常は水素原子により占められている炭素原子２から８上の結合位置のいすれも、すなわち、基質に結合していない炭素２から８上のいずれの結合位置も、列挙された置換基のリストのうちの１により占められていてもよい；
前述の環系部分のいずれについても、特定の環炭素原子（またはヘテロ原子）を介した部分の結合は、時に便宜上、「Ｃ−ＸからＣ−Ｙ炭素原子を介して結合している」と記載され、この場合の「Ｘ」および「Ｙ」は、例えば、上の例において数えられているように、炭素原子を参照した整数である；
「ヒドロキシル部分」および「ヒドロキシ」は、ＨＯ−基を意味し、「ヒドロキシアルキル」は、式：「ＨＯ−アルキル−」の置換基を意味し、ここで、アルキル基は、基質に結合しており、上で定義されているように置換されていても置換されていなくてもよく；好ましいヒドロキシアルキル部分は、低級アルキルを含み；好適なヒドロキシアルキル基の限定されない例としては、ヒドロキシメチルおよび２−ヒドロキシエチルが挙げられ；ならびに
結合順序は、部分が文章中に表される場合にハイフンにより指し示され、例えば−アルキルは、基質とアルキル部分との間の単結合を指し示し、−アルキル−Ｘは、アルキル基が「Ｘ」置換基を基質に結合させることを指し示し、構造表記中で、結合順序は、結合表記を終結させる波線により指し示され、例えば、
【化４２】
2015535251.tif 000044
【００８３】
は、メチルフェニル部分がメチル置換基に対してオルトである炭素原子を介して基質に結合していることを指し示し、一方、波線で終結しており、それが結合している原子についての何らの特定の指示なく構造内に描かれている結合表記は、部分が結合のために利用可能な原子のいずれかを介して基質に結合し得ることを指し示し、例えば：
【化４３】
2015535251.tif 000045
【００８４】
は、ナフタレン部分が炭素１から８のいずれかを介して基質に結合し得ることを指し示す。
【００８５】
本明細書中の文章、スキーム、例、構造式および任意の表における原子価が満たされない任意の炭素またはヘテロ原子は、原子価を満たすのに十分な数の水素原子（複数可）を持つとみなされる。
【００８６】
本発明の１または複数の化合物はまた、溶媒和化合物として存在してもよく、溶媒和化合物に変換されてもよい。溶媒和化合物の調製は、一般に公知である。したがって、例えば、Ｍ．Ｃａｉｒａ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉ．，９３（３），６０１−６１１（２００４）は、酢酸エチル中での、同様に水からの抗真菌剤フルコナゾールの溶媒和化合物の調製を記載している。水和物（ここで、溶媒は、水または水系である）を包含する溶媒和化合物および半溶媒和化合物（ｈｅｍｉｓｏｌｖａｔｅ）などの類似の調製は、Ｅ．Ｃ．ｖａｎ  Ｔｏｎｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ，ＡＡＰＳ  ＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈ．，５（１），ａｒｔｉｃｌｅ  １２（２００４）；およびＡ．Ｌ．Ｂｉｎｇｈａｍ  ｅｔ  ａｌ，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，６０３−６０４（２００１）により記載されている。典型的な限定されないプロセスは、本発明の化合物を所望量の所望の溶媒（例えば、有機溶媒、水性溶媒、水またはそれらの２もしくはそれより多い混合物）中に外界温度より高い温度で溶解すること、および貧溶媒の存在下または非存在下で結晶を形成させるのに十分な速度で溶液を冷却し、この結晶を次いで標準的な方法により単離することを伴う。分析技術、例えばＩ．Ｒ．分光法などは、溶媒和化合物（または結晶形態内に水が取り込まれている場合は水和物）としての結晶中の溶媒（水を包含する）の存在を示す。
【００８７】
本明細書中で用いられる用語「医薬組成物」は、１より多い（例として、２の）薬学的活性剤、例えば、本明細書中に記載されている通りである本発明の化合物および付加的な剤などを、任意の薬学的に不活性な賦形剤と共に含む、バルク組成物および個々の用量単位の両方を包含する。当業者により理解されるように、賦形剤は、それ自体が活性のある薬学的効果を発揮することなく、組成物を特定の投与経路に適合させるまたは組成物の投薬形態への加工を補助する、任意の構成要素である。バルク組成物および各々の個々の用量単位は、固定量の前記「１より多い薬学的活性剤」を含有し得る。用語「バルク組成物」は、個々の用量単位に未だ形成されていない医薬組成物である。
【００８８】
本発明はまた、単離および精製された形態の本発明の化合物を包含する。式Ａの化合物ならびに式Ａの化合物の塩、溶媒和化合物およびプロドラッグの多形形態は、本発明の中に包含されることが意図される。本発明の一定の化合物は、異なる異性体（例として、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体）の形態で存在し得る。本発明は、純粋な形態およびラセミ混合物を包含する混ぜ物の両方の、全てのかかる異性体を考慮する。エノール形態もまた包含される。
【００８９】
本発明の化合物（本発明の化合物のプロドラッグ、同様に本発明の化合物の塩および溶媒和化合物ならびにそれらのプロドラッグを包含する）の全ての立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体など）、例えば本発明の化合物中にある不斉炭素のために存在し得るものなど、ならびにエナンチオマー形態（不斉炭素の非存在下であっても存在し得る）、回転異性体形態、アトロプ異性体およびジアステレオマー形態を包含する立体異性体は、本発明の範囲内であると考慮される。本発明の化合物の個々の立体異性体は、純粋な形態で、例えば、実質的に他の異性体を含まずに単離されてもよく、または２もしくはそれより多い立体異性体の混ぜ物として、もしくはラセミ体として単離されてもよい。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ  １９７４  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓにより定義されているように、ＳまたはＲ配置を持ち得る。用語「塩」、「溶媒和化合物」、「プロドラッグ」などの使用は、本発明の化合物の単離されたエナンチオマー、立体異性体の対または群、回転異性体、互変異性体またはラセミ体の塩、溶媒和化合物およびプロドラッグにも同等に当てはまることが意図される。
【００９０】
ここで、ジアステレオマー混合物は、それらの物理化学的差異に基づいて、当業者に周知の方法により、例えば、キラルクロマトグラフィーおよび／または分別結晶により、それらの個々のジアステレオマーへと分離することができる。公知であるように、エナンチオマーはまた、適切な光学活性化合物（例として、キラル助剤、例えばキラルアルコールまたはモッシャー酸クロリドなど）を使用した反応によりエナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物へと変換すること、ジアステレオマーを分離すること、および個別に単離されたジアステレオマーを対応するエナンチオマーへと変換すること（例として、加水分解すること）によっても分離され得る。
【００９１】
本発明の化合物が公知の通常の方法により塩を形成する場合、これらの塩もまた本発明の範囲内にある。本明細書中での本発明の化合物への言及は、特に指示がない限り、その塩への言及を包含するものと理解される。本明細書中で使用される用語「塩（複数可）」は、無機酸および／または有機酸を使用して形成される酸性塩を、同様に無機塩基および／または有機塩基を使用して形成される塩基性塩を意味する。加えて、本発明の化合物が塩基性部分、例えば、限定されるものではないが、窒素原子、例えば、アミン、ピリジンまたはイミダゾールと、酸性部分、例えば、限定されるものではないが、カルボン酸とを両方含有する場合、両性イオン（「分子内塩」）が形成され得るものであり、これは本明細書中で用いられる通りである用語「塩（複数可）」の中に包含される。薬学的に許容される（すなわち、非毒性の、生理学的に許容される塩）が好ましい。本発明の化合物の塩は、例えば、本発明の化合物をある量の、例えば当量の酸または塩基と、塩が析出する媒体中または生成物が凍結乾燥により得られる水性媒体中で反応させることにより、形成され得る。塩基性の（または酸性の）医薬化合物からの薬学的に有用な塩の形成に適していると一般に考えられる酸（および塩基）は、例えば、Ｓ．Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１）  １−１９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）３３  ２０１−２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６），Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙまたはｋ；Ｔｈｅ  またはａｎｇｅ  Ｂｏｏｋ（Ｆｏｏｄ＆Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．、そのウェブサイト上）中；およびＰ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ  Ｓｔａｈｌ，Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｅｄｓ．），Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ，（２００２）Ｉｎｔ’ｌ．Ｕｎｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｕｒｅ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｐｐ．３３０−３３１により議論されている。これらの開示は、参照により本明細書中に組み込まれる。
【００９２】
例示的な酸付加塩としては、限定されるものではないが、トリフルオロアセテート塩を包含するアセテート、アジペート、アルギネート、アスコルベート、アスパルテート、ベンゾエート、ベンゼンスルホネート、ビスルフェート、ボレート、ブチレート、シトレート、カンホレート、カンファースルホネート、シクロペンタンプロピオネート、ジグルコネート、ドデシルスルフェート、エタンスルホネート、フマレート、グルコヘプタノエート、グリセロホスフェート、ヘミスルフェート、ヘプタノエート、ヘキサノエート、ヒドロクロリド、ヒドロブロミド、ヒドロヨージド、２−ヒドロキシエタンスルホネート、ラクテート、マレエート、メタンスルホネート、メチルスルフェート、２−ナフタレン−スルホネート、ニコチネート、ナイトレート、オキサレート、パモエート、ペクチネート、ペルスルフェート、３−フェニルプロピオネート、ホスフェート、ピクレート、ピバレート、プロピオネート、サリチレート、スクシネート、スルフェート、スルホネート（例えば本明細書中で言及されているものなど）、タートレート、チオシアネート、トルエンスルホネート（トシレートとしても知られる）、ウンデカノエートなどが挙げられる。いくつかの実施形態において、ＨＣｌ塩が好ましい。
【００９３】
例示的な塩基性塩としては、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えばナトリウム、リチウムおよびカリウム塩など、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムおよびマグネシウム塩など、アルミニウム塩、亜鉛塩、有機塩基（例えば、有機アミン）との塩、例えばベンザチン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、ヒドラバミン（Ｎ，Ｎ−ビス（デヒドロアビエチル）エチレン−ジアミンを使用して形成される）、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミド、ｔ−ブチルアミン、ピペラジン、フェニルシクロヘキシル−アミン、コリン、ニトロメタミンなどとの塩、およびアミノ酸との塩、例えばアルギニン、リジンとの塩などが挙げられる。塩基性窒素含有基は、アンモニウムイオンに変換されてもよく、または、例えば低級アルキルハライド（例としてメチル、エチル、プロピルおよびブチルの塩化物、臭化物およびヨウ化物）、ジアルキルスルフェート（例としてジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミルの硫酸塩）、長鎖ハライド（例としてデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルの塩化物、臭化物およびヨウ化物）、アラルキルハライド（例としてベンジルおよびフェネチルの臭化物）などの剤を使用して四級化されてもよい。
【００９４】
全てのかかる酸性塩および塩基性塩は、本発明の範囲内にある薬学的に許容される塩であることが意図され、全ての酸性塩および塩基性塩は、本発明の目的のため、対応する化合物の遊離形態と同等であると考えられる。
【００９５】
本発明の化合物、それらの塩および溶媒和化合物、ならびにそれらのプロドラッグは、互変異性形態で存在し得る。全てのかかる形態は、本発明の範囲内に含まれ、かつ包含されるものであり、例えば、ケトン／エノール互変異性形態、イミン−エナミン互変異性形態、および例えば複素芳香環形態、例えば以下の部分：
【化４４】
2015535251.tif 000046
【００９６】
などは、本発明の一定の実施形態において同等であると考えられる。
【００９７】
化合物についての用語「精製された」「精製形態で」または「単離および精製された形態で」は、合成プロセスもしくは天然の供給源またはそれらの組み合わせから単離された後の前記化合物の物理的状態をいう。したがって、化合物についての用語「精製された」「精製形態で」または「単離および精製された形態で」は、本明細書中に記載されているまたは当業者に周知である精製プロセスまたは他のプロセスにより得られた後の前記化合物の物理的状態をいい、十分な純度の前記化合物を提供することで、本明細書中に記載されているまたは当業者に周知である標準的な分析技術により特性が明らかにされる。
【００９８】
化合物中の「保護された」と呼ばれる官能基は、基が、化合物が反応に供される際に保護された部位において望まれない副作用を妨げるように修飾された形態であることを意味する。好適な保護基は、当業者により、同様に、例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ｅｔ  ａｌ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  またはｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９１），Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙまたはｋなどの標準的な教科書への参照により、認識されよう。
【００９９】
変数（例として、アリール、ヘテロシクリル、Ｒ３など）が本発明の任意の部分または任意の化合物において１回より多く現れる場合、各々の出現についてその変数を定義する部分の選択は、変数の定義中で特に指定がない限り、あらゆる他の出現におけるその定義から独立している。
【０１００】
本明細書中で用いられるように、用語「組成物」は、特定の量の特定の成分を含む生成物、および特定の量の特定の成分の組み合わせから直接的または間接的にもたらされる任意の生成物を包含することが意図される。
【０１０１】
本発明はまた、本発明の同位体標識された化合物を含み、これは、本明細書中に記述されているものと構造的に同一であるが、実際には、化合物のその形態における１または複数の原子のうちの統計的に有意なパーセンテージが、天然において通常見出される最も大量にある同位体の原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を持つ原子により置き換えられており、したがって本発明の化合物中に存在するその同位体の天然起源の存在量が変わっている。本発明の化合物内に優先的に組み込まれ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体、例えばそれぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６Ｃｌなど、ならびに本明細書中に開示されている他の同位体が挙げられる。
【０１０２】
本発明の一定の同位体標識された化合物（例として、３Ｈおよび１４Ｃで標識されたもの）は、化合物において、および／または基質の組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化した（すなわち、３Ｈ）および炭素−１４（すなわち、１４Ｃ）同位体は、それらの調製および検出の容易さのため、とりわけ好ましい。さらに、より重い同位体、例えば重水素（すなわち、２Ｈ）などでの置換は、より高い代謝安定性からもたらされる一定の治療的利点（例として、インビボでの半減期の向上または必要な用量の低減）を供与し得るものであり、それゆえに、いくつかの状況において好ましいものであり得る。本発明の同位体標識された化合物は、一般に、下の本明細書中のスキームおよび／または実施例中に開示されているものに類似した手法を用いて調製された前駆体化合物から、適切な同位体標識された試薬を同位体標識されていない試薬に置換することにより、または標識された化合物の調製のための周知のスキームを用いて、調製され得る。本明細書中に開示されている他の同位体もまたかかる目的のために用いられ得ることは理解されよう。
【０１０３】
１の態様において、上で言及されているように、本発明は、感覚ニューロンおよび交感神経ニューロンにおいて見出されるＮａｖ１．７ナトリウムチャネルの選択的遮断における使用に好適な医薬製剤（医薬組成物）を提供するものであり、この製剤は、式Ａ：
【化４５】
2015535251.tif 000047
【０１０４】
［式中、Ｒａ、Ｒｂおよび「Ｈｅｔ」は、本明細書中で定義されている］の少なくとも１の化合物またはその塩、および少なくとも１の薬学的に許容される担体（下に記載される）を含む。
【０１０５】
本発明の医薬的製剤は、式Ａの１より多い化合物、例えば、式（Ａ）の２または３の化合物の組み合わせを含み得るものであり、これらは各々、製剤に所望の量の化合物を薬学的に許容される純粋形態で加えることにより存在することが理解されよう。本発明の組成物は、式Ａの１または複数の化合物に加えて、薬理活性をまたやはり持つ１または複数の他の化合物、例えば、限定されるものではないが：（ｉ）オピエートアゴニストもしくはアンタゴニスト；（ｉｉ）カルシウムチャネルアンタゴニスト；（ｉｉｉ）ＮＭＤＡ受容体アゴニストもしくはアンタゴニスト；（ｉｖ）ＣＯＸ−２選択的阻害剤；または（ｖ）ＮＳＡＩＤ（非ステロイド性抗炎症薬）を含んでもよいことが理解されよう。
【０１０６】
本発明の製剤はバルク形態で使用され得る一方、いくつかの適用において、本発明の製剤は患者への投与に好適な投与形態中に組み込まれ得ることが理解されるものであり、各々の投薬形態は、有効量の前記式Ａの１または複数の化合物を含有する、ある量の選択された製剤を含む。好適な投薬形態の例としては、限定されるものではないが、以下が挙げられる：
（ｉ）経口投与に適合した投薬形態、例として、液体、ゲル、粉末、固体または半固体の医薬組成物であって、カプセル内に充填され、または錠剤に押し固められ、およびその放出特性を改変する１もしくは複数のコーティング、例えば、放出遅延を付与するコーティング、または延長された放出特性を持つ製剤をさらに含み得るもの；（ｉｉ）筋肉内投与（ＩＭ）に適合した投薬形態、例えば、注射可能な溶液または懸濁液であって、延長された放出特性を持つデポー剤を形成するように適合させ得るもの；（ｉｉｉ）静脈内投与（ＩＶ）に適合した投薬形態、例えば、ＩＶ溶液または生理食塩水ＩＶバッグ内に注入される濃縮物としての、例えば溶液または懸濁液；（ｉｖ）口腔の組織を介した投与に適合した投薬形態、例えば、迅速溶解性錠剤、舐剤、溶液、ゲル、サシェまたは粘膜内投与を提供するのに好適なニードルアレイ；（ｖ）鼻の粘膜または上気道を介した投与に適合した投薬形態、例えば鼻または気道内での分散のための溶液、懸濁液またはエマルション製剤；（ｖｉ）経皮投与に適合した投薬形態、例えば、パッチ、クリームまたはゲル；（ｖｉｉ）皮内投与に適合した投薬形態、例えば、マイクロニードルアレイ；および（ｖｉｉｉ）直腸または膣の粘膜を介した送達に適合した投薬形態、例えば、坐剤。
【０１０７】
本発明により記載されている化合物から医薬組成物を調製するため、一般に、薬学的活性化合物は、１または複数の薬学的に不活性な賦形剤と組み合わされる。これらの薬学的に不活性な賦形剤は、組成物に取扱いまたは加工を容易にする性質を付与するもの、例えば、錠剤化が意図される粉末薬剤における滑沢剤またはプレス補助剤であり、またはこれらは、製剤を所望の投与経路に適合させるもの、例えば、消化管からの吸収を介した経口投与のための、例えば、粘着性皮膚「パッチ」もしくは頬側投与を介した経皮投与もしくは経粘膜投与のための、もしくは注射、例えば、筋肉内投与経路もしくは静脈内投与経路のための製剤を提供する賦形剤である。これらの賦形剤は、本明細書中で合わせて「担体」と呼ばれる。
【０１０８】
医薬組成物は、固体、半固体または液体であり得る。固体形態の調製物は、種々の投与様式に適合させ得るものであり、例えば、錠剤化、カプセル化または直接投与のための粉末、分散性顆粒、小錠剤、ビーズなどが挙げられる。典型的に、製剤は、約９５パーセントまでの活性成分を含み得るが、より量が多い製剤も調製され得る。
【０１０９】
液体形態の調製物としては、溶液、懸濁液およびエマルションが挙げられる。薬剤の液体形態の例としては、限定されるものではないが、水または水／界面活性剤の混合物、例えば水−プロピレングリコール溶液が挙げられ、これは、例えば、非経口注射を意図した製剤の調製において、例えば、溶媒として、または薬剤が水もしくは水／界面活性剤の混合物に不溶性である構成要素を含む場合に懸濁液およびエマルションの調製のための懸濁媒体として使用され得る。液体形態の調製物としてはまた、鼻腔内投与のための溶液も挙げられ得るものであり、これは、例えば、鼻投与を介してアクセス可能な特定の粘膜組織への製剤の標的適用に製剤を適合させるための粘度調整剤を包含し得る。
【０１１０】
例えば、吸入を介した投与または鼻粘膜を介した投与に好適なエアロゾル調製物は、溶液および粉末形態の固体を包含し得るものであり、これは、薬学的に許容される噴霧剤、例えば、不活性圧縮ガス、例として窒素と組み合わせ得る。また、使用直前に例えば、経口または非経口投与のための懸濁液、溶液または溶液に変換されることが意図された固体形態の調製物も包含される。かかる固体形態の例としては、凍結乾燥製剤および固体吸収媒体中に吸収された液体製剤が挙げられる。
【０１１１】
本発明の化合物はまた、例えば、液体、坐剤、クリーム、フォーム、ゲルまたは迅速溶解性の固体形態から、経皮的または経粘膜的に送達され得る。経皮組成物はまた、クリーム、ローション、エアロゾルおよび／またはエマルションの形態を取り得るものであり、当該技術分野で公知である任意の経皮パッチ、例えば、薬学的活性化合物を含むマトリックスまたは固体もしくは液体形態の薬学的活性化合物を含むリザーバーを組み込んだパッチを包含する単位投薬形態で提供され得ることが理解されよう。
【０１１２】
薬学的に許容される担体および上で言及されている様々な組成物の製造方法の例は、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ（ｅｄ．），Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，（２０００），Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｂａｌｔｉｍまたはｅ，ＭＤ中で見出され得る。
【０１１３】
好ましくは、医薬調製物は、単位投薬形態である。かかる形態において、調製物は、適切な量の活性構成成分、例として、所望の目的を達成するための有効量を含有する、好適な大きさの単位容量に細分される。
【０１１４】
使用される実際の用量は、患者の要件および処置される症状の重症度に依存して変わり得る。特定の状況のために適当な薬剤投与計画の決定は、当該技術分野の技術の範囲内にある。便宜上、１日の総用量は、必要に応じて分割され、その日の中で少しずつ分けて投与され得る。
【０１１５】
別の実施形態において、本発明は、Ｎａｖ１．７チャネル活性の特異的遮断により処置、管理、予防、緩和または寛解し得る症状または疾患状態の処置、管理、予防、緩和または寛解を提供する。これの例としては、神経障害性疼痛、例えば、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、糖尿病性神経障害、慢性腰痛、幻肢痛、慢性骨盤痛、外陰部痛、複合性局所疼痛症候群および関連の神経痛、がんおよび化学療法に関連する疼痛、ＨＩＶに関連する疼痛、およびＨＩＶ処置が誘導する神経障害、神経損傷、神経根引き抜き損傷、有痛性外傷性単神経障害、有痛性多発神経障害、肢端紅痛症、発作性高度疼痛症、小径線維神経障害、口腔灼熱症候群、中枢痛症候群（神経系のあらゆるレベルの実質的にあらゆる病変により潜在的に引き起こされる）、手術後疼痛症候群（例として、乳房切除後症候群、開胸術後症候群、断端痛））、骨および関節痛（骨関節炎）、反復運動痛、歯痛、筋膜痛（筋損傷、線維筋痛症）、周術期の疼痛（一般外科、婦人科）、慢性疼痛、月経困難症、狭心症に関連する疼痛、様々な起源の炎症性疼痛（例として骨関節炎、関節リウマチ、リウマチ性疾患、腱滑膜炎および痛風）、肩腱炎または滑液包炎、痛風性関節炎、およびリウマチ性多発筋痛、一次痛覚過敏、二次痛覚過敏、一次異痛症、二次異痛症、または中枢性感作に起因する他の疼痛、複合性局所疼痛症候群、慢性関節炎痛および関連の神経痛急性疼痛、偏頭痛（ｍｉｇｒａｉｎｅ）、偏頭痛（ｍｉｇｒａｉｎｅ  ｈｅａｄａｃｈｅ）、頭痛、群発性頭痛、非血管性頭痛、外傷性神経損傷、神経圧迫または神経絞扼、および神経腫疼痛を阻止することが挙げられ得る。
【０１１６】
本発明によると、Ｎａｖ１．７チャネル活性を遮断することの影響を受けやすい疾患状態、例えば神経障害性疼痛の状態の処置、緩和、寛解または管理は、それを必要とする患者に、有効量の本明細書中で定義されている通りである式Ａの１もしくは複数の化合物を、または有効量の本明細書中で定義されている通りである式Ａの１もしくは複数の化合物の薬学的に許容される塩を投与することを含む。いくつかの実施形態において、それを必要とする患者に本明細書中で定義されている本発明の少なくとも１の化合物を投与することにより、神経障害性疼痛疾患の状態に影響を及ぼすことが好ましい。
【０１１７】
上で言及されているように、本発明による式Ａの化合物の投与は、投薬形態の中に組み込まれた医薬製剤中に化合物を組み込むことにより達成され得るものであり、この投薬形態は、例えば、有効量の式Ａの少なくとも１の化合物（例として、式Ａの１、２もしくは３の、または１もしくは２の、または１の、通常は１の化合物）またはその薬学的に許容される塩を含む上記の投薬形態のうちの１である。薬学的に活性のある化合物、例えば、式Ａの化合物の安全かつ有効な投与を決定する方法は、当業者に公知であり、例えば、標準的な文献、例えば、“Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ”（ＰＤＲ）、例として、１９９６  ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｍｏｎｔｖａｌｅ，ＮＪ  ０７６４５−１７４２，ＵＳＡ）、ｔｈｅ  Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，５６ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，２００２（Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ  ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．Ｍｏｎｔｖａｌｅ，ＮＪ  ０７６４５−１７４２により発行されている）、またはＰｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，５７ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，２００３（Ｔｈｏｍｐｓｏｎ  ＰＤＲ，Ｍｏｎｔｖａｌｅ，ＮＪ  ０７６４５−１７４２により発行されている）中に記載されている通りであり；これらの開示は参照により本明細書中に組み込まれる。本発明の化合物および／または薬学的に許容されるその塩の投与の量および頻度は、患者の年齢、症状および大きさ、同様に処置される症候の重症度などの因子を考慮した担当臨床医の判断に従って調節されるものである。本発明の化合物は、１，０００ｍｇまでの１日の総用量で投与され得るものであり、１日の用量を１回で投与してもよく、または１日あたり２から４回の用量に分割してもよい。
【０１１８】
一般的に、いかなる形態で投与されても、投与される投薬形態は、式Ａの少なくとも１つの化合物またはその塩を含有するものであり、これは、少なくとも２時間、好ましくは少なくとも４時間、および好ましくはそれより長い期間にわたって、治療的に有効な血清レベルのいくつかの形態の化合物を提供するものである。一般的に、当該技術分野で公知であるように、治療的に有効な血清レベルの本発明の化合物、例として、式Ａの化合物を提供する医薬組成物の用量は、処置が投与されている期間全体にわたって連続的に、治療的に有効な最少の血清レベルを満たすかまたはこれを超える血清レベルを提供するように時間間隔を空け得る。理解されるように、投与される投薬形態はまた、薬学的活性化合物についての延長された放出期間を提供する形態でもあり得るものであり、これは、より長期間にわたって治療的血清レベルを提供し、より頻繁な投薬間隔を必要としない。上で言及されているように、本発明の組成物は、処置を提供する過程でさらに必要とされ得るように、さらなる薬学的に活性のある構成成分を組み込んでもよく、または他の薬学的に活性のある組成物と同時に、同時期にもしくは逐次的に投与されてもよい。かかるさらなる治療剤としては、例えば、ｉ）オピエートアゴニストまたはアンタゴニスト、ｉｉ）カルシウムチャネルアンタゴニスト、ｉｉｉ）ＮＭＤＡ受容体アゴニストまたはアンタゴニスト、ｉｖ）ＣＯＸ−２選択的阻害剤、およびｖ）非ステロイド性抗炎症薬（「ＮＳＡＩＤ」）が挙げられ得る。
【０１１９】
当業者には、式Ａの少なくとも１の化合物を利用する処置プロトコールは患者のニーズに従って変わり得ることが理解されよう。したがって、本発明の方法において用いられる式Ａの化合物は、上記のプロトコールの変形において投与され得る。例えば、本発明の化合物は、処置サイクルの間に連続的よりもむしろ非連続的に投与され得る。
【０１２０】
以下の例はさらなる説明のために提示されているが、本発明を限定するものではない。
【実施例】
【０１２１】
一般的に、本発明の化合物は、化合物の「左側」に所望の置換基を供給する、または続いて修飾されることで化合物の所望の「左側」部を提供することができる反応性置換基を適切に持つ部分を供給する「アルコール前駆体」と、化合物の「右側」を供給する、または続いて修飾されることで化合物の所望の「右側」を提供することができる反応性置換基を適切に含有する「コア」前駆体とのカップリングにより調製され得るものであり、スキームＰｒｅｐ  Ａ中で説明されている通りである：
Ｐｒｅｐ  Ａ
【化４６】
2015535251.tif 000048
【０１２２】
スキームＰｒｅｐ  Ａにおいて、「Ｒｂｐ」は、所望の置換基「Ｒｂ」のアルコール形態であるか、またはその後に続く反応中で修飾されることで所望の置換基を提供することができる反応性置換基を含有する前駆体である。理解されるように、「−Ｒｃｐ」は、保護されたスルホンアミド置換基であるか、またはカップリング手順の後に化合物の所望の「−ＳＯ２ＮＨ−Ｈｅｔ」部を提供することができる別の置換基であり、例えば、下でスキーム２（Ｒｃｐは、保護されたスルホンアミドである）またはスキーム１６（Ｒｃｐは、保護されたスルフィドである）中で説明されている通りである。これらのスキームは、ジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）により仲介される光延反応条件下での、それぞれ保護されたスルホンアミド−置換「コア」前駆体またはチオール置換「コア」前駆体と「アルコール前駆体」とのカップリングによるＰｒｅｐ  Ａのスキームを説明している。このようにして、下でスキーム２中で説明されているように、適切に置換および保護された「コア」前駆体（例として、スキーム２、化合物２−３を参照されたい）は、好適な「アルコール前駆体」（例として、スキーム２、化合物１−５を参照されたい）と、ポリスチレン結合トリフェニルホスフィン（ＰＳ−ＰＰｈ３）およびＤＥＡＤの存在下でカップリングして、カップリング生成物の脱保護の後に本発明の化合物（スキーム２、化合物２−５））を提供し得る。下のスキーム１６は、これの変形を説明しており、これは、スルフィド「コア」−前駆体化合物（スキーム１６、化合物１６−５）を適切に保護された「アルコール前駆体」（スキーム１６、化合物１−５）と、トリブチルホスフィンおよびＤＥＡＤを用いてカップリングすること、その後にスルフィド部分をスルホニルクロリド部分に変換し（スキーム１６、化合物１６−７）、続いてそれを２−アミノ−４−クロロピリジンと反応させることで本発明の化合物を提供する（スキーム１６、化合物１６−８）一連の反応ステップによるものである。様々な前駆体の調製ならびに他のカップリングおよび誘導体化反応は、本発明の様々な化合物の調製を説明した下の実施例中で提示されている。
【０１２３】
実施例１：（Ｒ）−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソ−３−（１−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）エチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−スルホンアミド塩酸塩（２−５）の調製
スキーム１は、好適な「アルコール前駆体」、ｔｅｒｔ−ブチル  ８−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（化合物１−５）の、市販の出発物質からの調製を説明している。
【０１２４】
スキーム１
【化４７】
2015535251.tif 000049
【０１２５】
ｔｅｒｔ−ブチル  ８−［メトキシ（メチル）−カルバモイル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（１−２）の調製
スキーム１を参照して、１２．５ｇの１−１（４５．１ｍｍｏｌ、市販のイソキノリン−８−カルボン酸から文献の方法により調製したもの）および１８．８ｇのトリエチルアミン（１３５ｍｍｏｌ）を１５０ｍＬ  ＴＨＦ中に溶解した。この溶液をＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（５．７２ｇ、５８．６ｍｍｏｌ）で、その後に１．７３ｇ  Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ、１１．３ｍｍｏｌ）および８．７３ｇ  エチル−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノ）プロピル−カルボジイミド−塩酸塩（ＥＤＣ、４５．５ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を室温で一晩撹拌した。溶媒の大半を減圧下で除去後、残渣をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）中に懸濁し、１Ｎ  ＨＣｌ（２×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム（２×５０ｍＬ）で、その後にブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。順相クロマトグラフィー（ヘキサン中０〜５０％  ＥｔＯＡｃ）により精製することで、１−２（ｔｅｒｔ−ブチル  ８−［メトキシ（メチル）−カルバモイル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート）を清澄な淡黄色の油状物として得た。
【０１２６】
ｔｅｒｔ−ブチル  ８−アセチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（１−３）の調製
先に調製した１−２の化合物（１．２６ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）を３９．３ｍＬ  ＴＨＦ中に溶解し、溶液を０℃まで冷却し、次いでメチルマグネシウムブロミドのＴＨＦ溶液（９．１８ｍＬ、２７．５ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を０℃で４時間撹拌し、次いで飽和塩化アンモニウム（５０ｍＬ）でクエンチし、室温まで温めた。層を分割し、水層をＥｔＯＡｃ（３×７５ｍＬ）で逆抽出し、有機層を合わせ、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。濃縮物を順相クロマトグラフィー（ヘキサン中０〜５０％  ＥｔＯＡｃ）により精製することで、式１−３の化合物（ｔｅｒｔ−ブチル  ８−アセチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート）を無色の油状物として得て、これをさらに精製せずに次のステップ中で用いた。
【０１２７】
ｔｅｒｔ−ブチル  ８−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（１−５）の調製
２２４マイクロリットルの無水ＴＨＦ（ＲＴ）を含有する、オーブンで乾燥させた１ドラムバイアル中に、２４．７ｍｇの式１−３の化合物（先に調製したもの、０．０９０ｍｍｏｌ）および１７．９４μｌの（３ａＲ）−１−メチル−３，３−ジフェニルテトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］［１，３，２］オキサザボロール（１−４、０．０１８ｍｍｏｌ）を加えた。このようにしてもたらされた反応混合物中に、（５００μＬの気密シリンジを介して）２２４μＬの無水ＴＨＦ中９０μＬのＢＨ３−ＴＨＦ（０．０９０ｍｍｏｌ）を２０分かけて滴下して加え、その後に５０μＬの無水ＴＨＦリンスを行った。さらに３０分後、ＬＣＭＳ分析は、出発物質の完全な消費を示した。反応混合物を２Ｍ  ＨＣｌ（３ｍＬ）で慎重にクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×３ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮することで、白色の固体を与えた。キラル分離（ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ−Ｈ）により式１−５の化合物（ｔｅｒｔ−ブチル  ８−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート）がもたらされた。
【０１２８】
スキーム２は、好適な「コア」前駆体（化合物２−３）の最初の調製、および本発明の化合物である化合物２−５へのその変換を説明している。
【０１２９】
スキーム２
【化４８】
2015535251.tif 000050
【０１３０】
Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジリデン）−６−フルオロピリジン−２−アミン（２−１）
市販の２−アミノ−６−フルオロピリジン（１０．２ｇ、９１ｍｍｏｌ）および市販の２，４−ジメトキシベンズアルデヒド（１５．４ｇ、９３ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、無水トルエン（３００ｍＬ）を、次いでＴＦＡ（１ｍｌ、１２．９８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を次いで、Ｄｅａｎ  Ｓｔａｒｋトラップに取り付けた水冷還流凝縮器を有するフード内で撹拌しながら、１３５℃まで加熱した。その後にＬＣ／ＭＳを行った。一晩加熱し、次いで室温まで冷却し、次いで濃縮することで、粗精製のＮ−（２，４−ジメトキシベンジリデン）−６−フルオロピリジン−２−アミン（２−１）を得た。
【０１３１】
Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−フルオロピリジン−２−アミン（２−２）
無水ＴＨＦ（１２０ｍＬ）中の粗精製のＮ−（２，４−ジメトキシベンジリデン）−６−フルオロピリジン−２−アミン（２−１）（２０．５ｇ、７９ｍｍｏｌ）を含有するフラスコを０℃まで冷却し（氷水浴）、次いでＮａＢＨ４（８．９４ｇ、２３６ｍｍｏｌ）を固体として一度に加えた。０℃で撹拌した（蓋をしたが、Ｎ２下でない）。その後にＬＣ／ＭＳを行った。２．５時間後、反応混合物の蓋を外して飽和ＮａＨＣＯ３を０℃で（徐々に）添加することによりクエンチし（多量の発泡／ガス発生）、次いで反応混合物をＥｔＯＡｃ中に懸濁し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、次いでろ過して沈殿を除去し、ろ液を次いで分離し、次いで有機物を飽和ＮａＨＣＯ３で、次いで水で、次いでブラインで洗浄し；有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過して濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０〜４０％  ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ；３３０ｇ  ＩＳＣＯ）により精製し；所望の画分を濃縮することで、Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−フルオロピリジン−２−アミン（２−２）を得た。ＨＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：計算値；２６３．１１９０、観測値；２６３．１１８４。
【０１３２】
Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−スルホンアミド（２−３）
フラスコにＮ−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−フルオロピリジン−２−アミン（２−２）（１．２９ｇ、４．９２ｍｍｏｌ）を、次いで無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）を加えた。反応混合物を撹拌し、−７８℃までＮ２下で冷却した（ドライアイス／アセトン）。次いでＴＨＦ中ＬＨＭＤＳの１Ｍ溶液（９ｍＬ、９．００ｍｍｏｌ）を滴下して加え、−７８℃で１０分間撹拌した。反応混合物を次いで室温まで温め、３０分間撹拌し、次いで−７８℃まで再度冷却した。この溶液に市販の２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−スルホニルクロリド（７７３ｍｇ、３．３１ｍｍｏｌ）を−７８℃で加え、反応混合物を−７８℃で（Ｎ２下で）１０分間撹拌させて、次いで室温まで温めた。その後にＬＣ／ＭＳを行った。室温で約３０分後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で、次いで水でクエンチし、次いでＥｔＯＡｃで希釈し、有機物を分離し、次いで水で、次いでブラインで洗浄して；Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過して濃縮した。結果として得られた残渣をＤＣＭ中に溶解してシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％  ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ；１２０ｇ  ＩＳＣＯ）により精製し；所望の画分を濃縮することで、Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−スルホンアミド（２−３）を得た。ＨＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：計算値；４６０．０９７３、観測値；４６０．０９５９。
【０１３３】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ８−（１−（６−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）スルファモイル）−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）エチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（２−４）
Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−スルホンアミド（２−３）（２８２ｍｇ、０．６１４ｍｍｏｌ）、樹脂結合（ＰＳ）トリフェニルホスフィン（６６１ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を含有するバイアルに、無水ＴＨＦ（５ｍＬ）を、その後にＤＥＡＤ（０．２２５ｍＬ、１．４１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を次いで０℃まで冷却し（氷水浴）（蓋をしたが、Ｎ２下でない）、次いで（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ８−（１−ヒドロキシエチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（１−５）（３０４ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を固体として一度に加えた。反応混合物（清澄な黄褐色の固体樹脂）を次いで０℃で撹拌し続けた（決して室温まで温めずに）。その後にＬＣ／ＭＳを行った。０℃で２時間後（いくらかのＲ１／Ｒ２がなお残っていた；失速したと思われた）；反応混合物をろ過し（これにより樹脂を除去し）、次いで濃縮した。この物質をＤＭＳＯ／ＭｅＯＨ中に溶解し、次いで逆相クロマトグラフィー（１０〜１００％  ＭｅＣＮ／水；水中０．１％  ＴＦＡ；２０分のグラジエント；Ｗａｔｅｒｓ  ３０×１５０ｍｍ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  ５ミクロン  Ｃ１８カラム）により精製し；所望の画分を遊離塩基化（ＥｔＯＡｃ中に懸濁し、飽和ＮａＨＣＯ３で、次いで水で、次いでブラインで洗浄）し；有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過して濃縮することで、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ８−（１−（６−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）スルファモイル）−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）エチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（２−４）を得た。ＨＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：計算値；７１９．２５４５、観測値；７１９．２５１７。
【０１３４】
（Ｒ）−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソ−３−（１−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）エチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−スルホンアミド塩酸塩（２−５）の調製
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ８−（１−（６−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）スルファモイル）−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）エチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（２−４）（１３５ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、ＴＦＡ（０．５ｍＬ、６．４９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を次いで室温で大気に開放された状態で撹拌した。その後にＬＣ／ＭＳを行った。２０分後、反応混合物をＤＭＳＯで希釈／クエンチし、次いでろ過し（シリンジフィルター）、次いで濃縮し（これによりＤＣＭを除去し）、次いでＭｅＯＨ／ＤＭＳＯで希釈して再度ろ過し（シリンジフィルター）、次いでろ液を（ワークアップせずに）逆相クロマトグラフィー（５〜７０％  ＭｅＣＮ／水；水中０．１％  ＴＦＡ；２０分のグラジエント；Ｗａｔｅｒｓ  ３０×１５０ｍｍ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  ５ミクロン  Ｃ１８カラム）により精製し；所望の画分を濃縮し、次いでＭｅＯＨ／ＤＣＭ中に溶解してＥｔＯＡｃ中のＨＣｌ飽和溶液（約４Ｎ）を加えて濃縮することで、（Ｒ）−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソ−３−（１−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）エチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−スルホンアミド塩酸塩（２−５）を得た。ＨＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：計算値；４６９．１３４０、観測値；４６９．１３２９。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．８７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．７８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）；７．７６−７．７０（ｍ，２Ｈ）；７．５０−７．４４（ｍ，１Ｈ）；７．３１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）；７．０６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；６．９７（ｄｄ，Ｊ＝７．９，２．０Ｈｚ，１Ｈ）；６．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．５Ｈｚ，１Ｈ）；５．７５−５．６６（ｍ，１Ｈ）；４．４７（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ）；４．１２（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ）；３．４９−３．４０（ｍ，１Ｈ）；３．３７−３．３１（ｍ，１Ｈ）；３．２１−３．０３（ｍ，２Ｈ）；１．９０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１３５】
実施例２：（Ｒ）−５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソ−３−（１−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）エチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−スルホンアミド塩酸塩（３−５）の調製
スキーム３は、好適なフルオロ置換「コア」前駆体（化合物３−３）の最初の調製、および本発明の化合物である化合物３−５へのその変換を説明している。
【０１３６】
スキーム３
【化４９】
2015535251.tif 000051
2015535251.tif 000052
【０１３７】
５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホニルクロリド（３−２）の調製
ＤＣＭ（６６．６ｍＬ）中の市販の５−フルオロ−１，３−ベンゾキサゾール−２（３Ｈ）−オン（３−１、１．０２ｇ、６．６６ｍｍｏｌ）の混合物に室温でクロロスルホン酸（４．４６ｍＬ、６６．６ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液は次第に溶液になり、これを室温で１８時間撹拌した。この期間の後、ＬＣＭＳは、出発物質の完全な消費を示した。溶液を０℃まで冷却し、氷片で慎重にクエンチし、次いで水（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）との間で分配した。層を分離し、水層を３×２０ｍＬ  ＤＣＭおよび２×２０ｍＬ  ＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。真空中で濃縮することで、３−２（５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホニルクロリド）を得て、これを精製せずに用いた。
【０１３８】
化合物３−２を、ジメトキシベンゼンで保護された２−アミノ−６−フルオロピリジン（化合物２−２）と、化合物２−３の調製のためにスキーム２中で使用されたものと同じ条件下で反応させることで、スキーム２中で同様に調製した化合物２−３の５−フルオロアナログであるＮ−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−スルホンアミド（化合物３−３）がもたらされた。
【０１３９】
（Ｒ）−５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソ−３−（１−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）エチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−スルホンアミド塩酸塩（３−５）の調製
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ８−（１−（６−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）スルファモイル）−５−フルオロ−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）エチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（３−４）（２２１ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）（化合物３−３および化合物１−５から、スキーム２中に記載されている順序に類似したものを用いて調製したもの）を含有するフラスコに、ＴＦＡ（０．８ｍＬ、１０．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を次いで室温で大気に開放された状態で撹拌した。その後にＬＣ／ＭＳを行った。２０分後、反応混合物をＤＭＳＯで希釈／クエンチし、次いでろ過し（シリンジフィルター）、次いで濃縮し（これによりＤＣＭを除去し）、次いでＭｅＯＨ／ＤＭＳＯで希釈して再度ろ過し（シリンジフィルター）、次いでろ液を（ワークアップせずに）逆相クロマトグラフィー（５〜７５％  ＭｅＣＮ／水；水中０．１％  ＴＦＡ；２０分のグラジエント；Ｗａｔｅｒｓ  ３０×１５０ｍｍ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  ５ミクロン  Ｃ１８カラム）により精製し；所望の画分を濃縮し、次いでＭｅＯＨ／ＤＣＭ中に溶解してＥｔＯＡｃ中のＨＣｌ飽和溶液（約４Ｎ）を加え、濃縮することで、（Ｒ）−５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソ−３−（１−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）エチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−スルホンアミド塩酸塩（３−５）を得た。ＨＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：計算値；４８７．１２４６、観測値；４８７．１２３９。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．８５（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）；７．７６−７．６６（ｍ，２Ｈ）；７．４３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．２８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）；６．８８（ｄｄ，Ｊ＝７．９，２．０Ｈｚ，１Ｈ）；６．８２（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）；６．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．５Ｈｚ，１Ｈ）；５．６５（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）；４．４４（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ）；４．１１（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ）；３．４６−３．３７（ｍ，１Ｈ）；３．３５−３．３０（ｍ，１Ｈ）；３．１４−２．９９（ｍ，２Ｈ）；１．８５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１４０】
実施例３：３−（７−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド（化合物４−４）の調製
スキーム４は、好適に官能基を持つ「アルコール前駆体」（化合物４−２）の最初の調製、ならびに実施例１および２中に示されているものに類似した反応順序による化合物４−４の調製におけるその使用を説明している。
【０１４１】
スキーム４
【化５０】
2015535251.tif 000053
【０１４２】
ｔｅｒｔ−ブチル（８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）カルバメート（４−１）の調製
Ｍｅ−ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の７−アミノ−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン（５００ｍｇ、３．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（８１２ｍｇ、３．７２ｍｍｏｌ）を加え、６０℃まで１６時間温めた。反応物を真空中で濃縮し、結果として得られた残渣を順相クロマトグラフィー（ヘキサン中１０〜３０％  ＥｔＯＡｃ）により精製することで、式４−１の化合物を固体として得た。
【０１４３】
ｔｅｒｔ−ブチル（８−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）カルバメート（４−２）の調製
ＴＨＦ（５ｍＬ）／ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の式４−１の化合物（７４０ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１０７ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）を０℃で冷却しながら加えた。溶液を１時間撹拌し、１／４の液量になるまで真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム（２×１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮することで、式４−２の化合物を固体として得た。
【０１４４】
３−（７−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド（４−４）の調製
スルホンアミド４−４は、アルコール４−２およびベンゾオキサゾリノン３−３から、スキーム３中で説明されているものに類似した順序により調製した。ＨＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：計算値；４７３．１、観測値；４７３．０。
【０１４５】
表１中で説明されている化合物を、ベンゾオキサゾリノン３−３および適切なアルコールから、スキーム４中に表されている合成順序に従って調製した：
表１．
【表１】
2015535251.tif 000054
【０１４６】
実施例４：５−フルオロ−３−（（４−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）メチル）−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−スルホンアミド塩酸塩（化合物５−９）の調製
スキーム５は、好適に官能基を持つ「アルコール前駆体」（化合物５−７）の最初の調製、ならびに実施例１および２中に示されているものに類似した反応順序を用いた化合物３−３（上の実施例２中で調製したもの）との反応による、本発明の化合物の調製におけるその使用を説明している。
【０１４７】
スキーム５
【化５１】
2015535251.tif 000055
【０１４８】
２−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチル  ８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２，３（１Ｈ）−ジカルボキシレート（５−１）の調製
無水ＤＭＦ（５０ｍＬ）中のメチル  ２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）アセテート（４．１８ｇ、２２．０９ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、ＫＯｔＢｕ（３．９９ｇ、３５．６ｍｍｏｌ）を、次いで室温で１分後にメチル  ３−ブロモ−２−（ブロモメチル）ベンゾエート（４．９７ｇ、１６．１４ｍｍｏｌ）を固体として一度に加えた。反応混合物に次いで蓋をして（Ｎ２下でない）、室温で３時間撹拌した。その後にＬＣ／ＭＳを行った。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチ／希釈し、次いでＥｔＯＡｃ中に懸濁し、飽和ＮａＨＣＯ３で、次いで水で、次いでブラインで洗浄し；有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過して濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０〜２０％  ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ；２２０ｇ  ＩＳＣＯ）により精製し；所望の画分を濃縮することで、２−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチル  ８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２，３（１Ｈ）−ジカルボキシレート（５−１）を得た。
【０１４９】
８−ブロモ−２，３−ジヒドロイソキノリン−４（１Ｈ）−オン塩酸塩（５−２）の調製
２−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチル  ８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２，３（１Ｈ）−ジカルボキシレート（５−１）（３．４４ｇ、８．９５ｍｍｏｌ）（不純物が混ざったもの）を含有するフラスコに、ジオキサン（２０ｍＬ）を、次いで水中の５Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を次いで９０℃まで、フード内で一晩加熱した。その後にＬＣ／ＭＳを行った。翌朝、さらに２０ｍＬの５Ｎ  ＨＣｌを加え、反応混合物を１１０℃まで３時間加熱し、次いで濃縮した。結果として得られた残渣をＤＣＭですりつぶし（高温、次いで室温まで冷却した）、ろ過することで、８−ブロモ−２，３−ジヒドロイソキノリン−４（１Ｈ）−オン塩酸塩（５−２）を得た。ＨＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：計算値；２２５．９８６２、観測値；２２５．９８６０。
【０１５０】
ｔｅｒｔ−ブチル  ８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（５−３）の調製
８−ブロモ−２，３−ジヒドロイソキノリン−４（１Ｈ）−オン塩酸塩（５−２）（１．２９ｇ、４．９２ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、エタノール（２０ｍＬ）を、次いでＢｏｃ２Ｏを、次いでＤＩＰＥＡ（２ｍＬ、１１．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物に次いで蓋をして（Ｎ２下でない）、室温で撹拌した。その後にＬＣ／ＭＳを行った。４５分後、反応混合物をＥｔＯＡｃ中に懸濁し、飽和ＮａＨＣＯ３で、次いで水、次いでブラインで洗浄し；有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過して濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０〜２０％、次いで第一ピークが溶出したら１０％でアイソクラティック；ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ；１２０ｇ  ＩＳＣＯ）により精製し；所望の画分を濃縮することで、ｔｅｒｔ−ブチル  ８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（５−３）を得た。
【０１５１】
ｔｅｒｔ−ブチル  ８−ブロモ−４−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（５−４）の調製
ｔｅｒｔ−ブチル  ８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（５−３）（６４４ｍｇ、１．９７４ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、無水ＴＨＦ（５ｍＬ）を、その後にＮａＢＨ４（３９９ｍｇ、１０．５５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物に次いで蓋をして（Ｎ２下でない）、室温で撹拌した。その後にＬＣ／ＭＳを行った。１０分後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ中に懸濁し、飽和ＮａＨＣＯ３で、次いで水で、次いでブラインで洗浄し；有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過して濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０〜５０％  ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ；４０ｇ  ＩＳＣＯ）により精製し；所望の画分を濃縮することで、ｔｅｒｔ−ブチル  ８−ブロモ−４−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（５−４）を得た。ＨＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：計算値；３２８．０５４３、観測値；３２８．０５３７。
【０１５２】
ｔｅｒｔ−ブチル  ８−ブロモ−４−フルオロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（５−５）の調製
ｔｅｒｔ−ブチル  ８−ブロモ−４−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（５−４）（６２２ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）を加えた。反応混合物に次いで蓋をして、Ｎ２下で撹拌しながら−７８℃まで冷却した（ドライアイス／アセトン浴）。次いでＤＡＳＴ（１．４ｍＬ、１０．６ｍｍｏｌ）を−７８℃で加えた。反応混合物を次いで−７８℃で撹拌した。その後にＬＣ／ＭＳを行った。−７８℃で５分後、反応物を、−７８℃でＮａＨＣＯ３の飽和水溶液を滴下して加えることによりクエンチし（ベント針を使用）、次いで室温まで温め、次いで反応混合物をＥｔＯＡｃ中に懸濁し、飽和ＮａＨＣＯ３で、次いで水で、次いでブラインで洗浄し；有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過して濃縮することで得た。シリカゲルクロマトグラフィー（０〜１５％  ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ；４０ｇ  ＩＳＣＯ）により精製し；所望の画分を濃縮することで、ｔｅｒｔ−ブチル  ８−ブロモ−４−フルオロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（５−５）を得た。
【０１５３】
２−ｔｅｒｔ−ブチル  ８−メチル  ４−フルオロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキシレート（５−６）の調製
ｔｅｒｔ−ブチル  ８−ブロモ−４−フルオロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（５−５）（３１６ｍｇ、０．９５７ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、トリエチルアミン（０．６ｍＬ、４．３０ｍｍｏｌ）を、その後に脱気した無水ＭｅＯＨ（６ｍＬ）およびＤＭＳＯ（３ｍＬ）を加えた。この混合物を次いで、約５分間撹拌しながら、ベント針を使用してＮ２をバブリングして通すことにより脱気した。次いでＰｄＯＡｃ２（５７ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）およびＤＰＰＰ（８３ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）を固体として一度に加えた。一酸化炭素（５３６ｍｇ、１９．１４ｍｍｏｌ）を含有するバルーンを次いで取り付けて、反応物を３回パージし（真空／ＣＯ）、次いで反応混合物（清澄な黄褐色、加熱すると黒ずんだ色になる）を熱油浴中、フード内、ＣＯ雰囲気下で撹拌しながら８０℃まで加熱した。その後にＬＣ／ＭＳを行った。２２時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃ中に懸濁し、飽和ＮａＨＣＯ３で、次いで水で、次いでブラインで洗浄し；有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過して濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０〜４０％  ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ；４０ｇ  ＩＳＣＯ）により精製し；所望の画分を濃縮することで、２−ｔｅｒｔ−ブチル  ８−メチル  ４−フルオロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキシレート（５−６）を得た。ＨＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：計算値；３１０．１４４９、観測値；３１０．１４３９。
【０１５４】
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−フルオロ−８−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（化合物５−７）の調製
２−ｔｅｒｔ−ブチル  ８−メチル  ４−フルオロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキシレート（５−６）（２１４ｍｇ、０．６９２ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、無水ＴＨＦ（３．５ｍＬ）を加え、次いでＮ２雰囲気下で撹拌しながら−７８℃まで冷却した（ドライアイス／アセトン浴）。次いでＤＩＢＡＬ−Ｈ（２．４ｍＬ、２．４００ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を次いで−７８℃で約２０分間撹拌し、次いで室温まで温めた。その後にＬＣ／ＭＳを行った。室温で１０分後、ロッシェル塩（酒石酸Ｎａ＋／Ｋ＋）の飽和水溶液を滴下して加えることによりクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ中に懸濁し、飽和ＮａＨＣＯ３で、次いで水で、次いでブラインで洗浄し；有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過して濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０〜４０％；３０％でアイソクラティック  ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ；２４ｇ  ＩＳＣＯ）により精製し；所望の画分を濃縮することで、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−フルオロ−８−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（５−７）を得た。ＨＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］；計算値；２８２．１５００、観測値；２８２．１４９１。
【０１５５】
ｔｅｒｔ−ブチル  ８−（（６−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）スルファモイル）−５−フルオロ−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）メチル）−４−フルオロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（５−８）の調製
Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−スルホンアミド（３−３）（１３０ｍｇ、０．２７２ｍｍｏｌ）、樹脂結合（ＰＳ樹脂）トリフェニルホスフィン（２４７ｍｇ、０．５４３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−フルオロ−８−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（５−７）（８５ｍｇ、０．３０２ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（１３７ｍｇ、０．５９５ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、ＴＨＦ（３ｍＬ）を加えた。反応混合物に次いで蓋をして（Ｎ２下でない）、室温で撹拌した。その後にＬＣ／ＭＳを行った。１０分後、反応混合物をろ過し（これにより樹脂を除去し）、次いでろ液を濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０〜５０％  ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ；４０ｇ  ＩＳＣＯ）により精製し；所望の画分を濃縮することで、ｔｅｒｔ−ブチル  ８−（（６−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）スルファモイル）−５−フルオロ−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）メチル）−４−フルオロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（５−８）を得た。
【０１５６】
（＋／−）−５−フルオロ−３−（（４−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）メチル）−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−スルホンアミド塩酸塩（５−９）の調製
ＤＣＭ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ８−（（６−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）スルファモイル）−５−フルオロ−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）メチル）−４−フルオロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（５−８）（１０１ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、ＴＦＡ（０．５ｍＬ、６．４９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を次いで室温で大気に開放された状態で撹拌した。その後にＬＣ／ＭＳを行った。２０分後、反応混合物をＤＭＳＯで、次いでＭｅＯＨで希釈／クエンチし、次いでろ過し（シリンジフィルター）、ろ液を次いで濃縮し（これによりＤＣＭを除去し）、次いでＭｅＯＨ／ＤＭＳＯで希釈して、（ワークアップせずに）逆相クロマトグラフィー（５〜７５％  ＭｅＣＮ／水；水中０．１％  ＴＦＡ；２０分のグラジエント；Ｗａｔｅｒｓ  ３０×１５０ｍｍ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  ５ミクロン  Ｃ１８カラム）により精製し；所望の画分を濃縮し、次いでＭｅＯＨ／ＤＣＭ中に溶解してＥｔＯＡｃ中の飽和ＨＣｌ（約４Ｎ）を加えて濃縮することで、５−フルオロ−３−（（４−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）メチル）−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−スルホンアミド塩酸塩（５−９）を得た。ＨＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：計算値：４９１．０９９５、観測値；４９１．０９７８。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．８０（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．６０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．５７−７．４７（ｍ，３Ｈ）；７．１２（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．０７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）；６．７６（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ）；５．８０（ｄ，Ｊ＝４８．５Ｈｚ，１Ｈ）；５．１９−５．０５（ｍ，２Ｈ）；４．６９（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ）；４．４３（ｄｄ，Ｊ＝１６．１，５．５Ｈｚ，１Ｈ）；４．０２−３．９１（ｍ，１Ｈ）；３．７１−３．５７（ｍ，１Ｈ）。
【０１５７】
表２中で説明されている化合物を、ベンゾオキサゾリノン３−３および適切なキラルアルコールから、スキーム５中に表されている合成順序に従って調製した：
表２．
【表２】
2015535251.tif 000056
【０１５８】
実施例５：３−（（４，４−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）メチル）−５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−スルホンアミド塩酸塩（６−５）の調製
スキーム６は、好適に官能基を持つ「アルコール前駆体」（化合物６−３）の最初の調製、ならびに上の実施例２に従って調製した化合物３−３との、上の実施例１および２中で説明されている反応スキームによる本発明の化合物の調製におけるその使用を説明している。
【０１５９】
スキーム６
【化５２】
2015535251.tif 000057
【０１６０】
ｔｅｒｔ−ブチル  ８−ブロモ−４，４−ジフルオロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（６−１）の調製
ｔｅｒｔ−ブチル  ８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（５−３）（１．３ｇ、４．０ｍｍｏｌ）を含有するフラスコにＤＣＭ（６ｍＬ）を加え、次いでＮ２下で撹拌しながら０℃まで冷却した（氷水浴）。次いでＤＡＳＴ（３ｍＬ、２２．７１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を次いで０℃で１５分間撹拌し、次いで室温まで温めた。その後にＬＣ／ＭＳを行った。室温で３日後、追加分のＤＡＳＴ（３ｍＬ、２２．７１ｍｍｏｌ）を加え、次いで室温でさらに４日間撹拌し、次いで反応混合物を０℃まで再度冷却し（氷水浴）、次いで蓋を外して飽和ＮａＨＣＯ３を加えることにより徐々にクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ中に懸濁し、飽和ＮａＨＣＯ３で、次いで水で、次いでブラインで洗浄し；有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過して濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０〜１５％  ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ；１２０ｇ  ＩＳＣＯ）により精製し、所望の画分を濃縮することで、ｔｅｒｔ−ブチル  ８−ブロモ−４，４−ジフルオロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（６−１）を得た。
【０１６１】
３−（（４，４−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）メチル）−５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−スルホンアミド塩酸塩（６−５）の調製
ＤＣＭ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ８−（（６−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）スルファモイル）−５−フルオロ−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）メチル）−４，４−ジフルオロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（６−４）（５５ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ、適切な出発物質からスキーム５中で説明されているものに類似した順序により調製したもの）を含有するフラスコに、ＴＦＡ（５００μｌ、６．４９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を次いで室温で大気に開放された状態で撹拌した。その後にＬＣ／ＭＳを行った。２０分後、反応混合物をＤＭＳＯで、次いでＭｅＯＨで希釈／クエンチし、次いでろ過し（シリンジフィルター）、ろ液を次いで濃縮し（これによりＤＣＭを除去し）、次いでＭｅＯＨ／ＤＭＳＯで希釈して、（ワークアップせずに）逆相クロマトグラフィー（５〜７５％  ＭｅＣＮ／水；水中０．１％  ＴＦＡ；２０分のグラジエント；Ｗａｔｅｒｓ  ３０×１５０ｍｍ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  ５ミクロン  Ｃ１８カラム）により精製し；所望の画分を濃縮し（ＧＥＮＥＶＡＣ）、次いでＭｅＯＨ／ＤＣＭ中に溶解してＥｔＯＡｃ中の飽和ＨＣｌ（約４Ｎ）を加えて濃縮することで、３−（（４，４−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）メチル）−５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−スルホンアミド塩酸塩（６−５）を得た。ＨＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：計算値；５０９．０９０１、観測値；５０９．０８９５．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．９３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．８１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．７５（ｑ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）；７．６６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）；７．５９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．１４（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ）；６．９４（ｄｄ，Ｊ＝７．９，２．０Ｈｚ，１Ｈ）；６．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．５Ｈｚ，１Ｈ）；５．１２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）；４．６６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）；４．００（ｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１６２】
実施例６：本発明のフェニル置換化合物（Ｒ）−５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−３−（１−（２−ヨードフェニル）エチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−スルホンアミド（化合物７−３）および（Ｒ）−５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソ−３−（１−（２−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）エチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−スルホンアミド（化合物７−５）などの調製
スキーム７は、アルコール部分に加えて反応性置換基を含有し、それによって本発明のさらなる化合物（化合物７−５）およびそのアナログを調製するのに好適である化合物７−３を提供する「アルコール前駆体」を用いた本発明の化合物の調製を説明している。
【０１６３】
スキーム７
【化５３】
2015535251.tif 000058
【０１６４】
（Ｓ）−１−（２−ヨードフェニル）エタノール（７−２）の調製
ＴＨＦ（１０２ｍＬ）中の（Ｒ）−ＣＢＳ（２０．３２ｍＬ、２０．３２ｍｍｏｌ）および商用な７−１（５ｇ、２０．３２ｍｍｏｌ）の溶液をＢＨ３．ＴＨＦ（２０．３２ｍＬ、２０．３２ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）で処理し、さらに５０ｍＬのＴＨＦを、シリンジポンプを介して７５ｍＬ／時で送り込んで希釈した。２Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）中に抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させた後、真空中で濃縮した。物質をジクロロメタン中に取り入れ、ろ過した。ろ液を順相クロマトグラフィー（ヘキサン中０〜３０％  ＥｔＯＡｃ）により精製した。単離された物質をキラル分離（ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ−Ｈ）することで、７−２を白色の固体として得た。
【０１６５】
（Ｒ）−５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−３−（１−（２−ヨードフェニル）エチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−スルホンアミド（７−３）の調製
ＴＨＦ（７３．３ｍＬ）中の３−３（３．５ｇ、７．３３ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（３．８５ｇ、１４．６６ｍｍｏｌ）の溶液をＤＥＡＤ（２．３２１ｍＬ、１４．６６ｍｍｏｌ）で処理した。氷浴中で０℃まで冷却した後、７−２（２．０００ｇ、８．０６ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で１時間撹拌した後、溶媒を減圧下で除去した。順相クロマトグラフィー（ヘキサン中０〜６０％  ＥｔＯＡｃ）により精製した。単離された物質を５０ｍＬのＤＣＭ中に溶解し、１０ｍＬのＴＦＡで処理した。室温で３０分間撹拌した。逆相クロマトグラフィー（０．１％  ＴＦＡを添加した水中３０〜１００％  ＭｅＣＮ、Ｃ１８カラム）により精製することで、７−３を白色の固体として得た。
【０１６６】
（Ｒ）−５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソ−３−（１−（２−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）エチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−スルホンアミド（７−５）の調製
１，４−ジオキサン（０．８ｍＬ）中の化合物７−３（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、商用なｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（４７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、（２−ジシクロヘキシル−ホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）クロリド（６．６ｍｇ、９μｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（０．２７ｍＬ、水中１Ｍ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液を窒素で脱気し、７５℃で一晩加熱した。逆相クロマトグラフィー（水中５〜７０％  ＭｅＣＮ、０．１％  ＴＦＡを添加、Ｃ１８カラム）により精製することで、７−５を白色の固体（ＴＦＡ塩）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｐｐｍ）（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．７５（１Ｈ，ｓ）、８．８６（２Ｈ，ｓ）、７．９１−７．８０（２Ｈ，ｍ）、７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７６Ｈｚ）、７．４５−７．３４（２Ｈ，ｍ）、７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４３Ｈｚ）、６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．９４Ｈｚ）、６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９０Ｈｚ）、６．７５−６．７１（１Ｈ，ｍ）、５．７２−５．６５（１Ｈ，ｍ）、５．３８（１Ｈ，ｓ）、３．２９（２Ｈ，ｓ）、３．１７（２Ｈ，ｓ）、２．６０−２．４９（１Ｈ，ｍ）、２．１２−２．００（１Ｈ，ｍ）、１．８２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ）。ＨＲＭＳ  Ｃ２５Ｈ２２Ｆ２Ｎ４Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］計算値：５１３．１４０３、観測値：５１３．１３９１。
【０１６７】
表３中で説明されている化合物を、ベンゾオキサゾリノン７−３および適切なボロネートから、スキーム７中に表されている合成順序に従って調製した：
表３．
【表３】
2015535251.tif 000059
2015535251.tif 000060
【０１６８】
実施例７：（Ｒ）−３−（１−（２−（３−アミノプロパ−１−イン−１−イル）フェニル）エチル）−５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−スルホンアミド（化合物８−１）の調製
スキーム８は、上の実施例６中で調製した化合物７−３を、実施例６中に記載されているものに類似した反応を用いて誘導体化することによる、本発明のさらなる化合物の調製を説明している。
【０１６９】
スキーム８
【化５４】
2015535251.tif 000061
【０１７０】
したがって、実施例６に従って調製した化合物７−３（１００ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）、商用なｔｅｒｔ−ブチル  プロパ−２−イン−１−イルカルバメート（３３．４ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１０．２５ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）、テトラキス（２０．７３ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．２５ｍＬ、８．９７ｍｍｏｌ）を脱気したＭｅＣＮ（１．８ｍＬ）中に溶解し、溶液を６０℃まで１時間加熱した。室温まで冷却した後、溶媒およびＴＥＡを真空中で除去した。残渣を２ｍＬのジクロロメタン中に取り入れ、０．３ｍＬのＴＦＡで処理した。室温で１時間撹拌した。逆相クロマトグラフィー（水中５〜７０％  ＭｅＣＮ、０．１％  ＴＦＡを添加、Ｃ１８カラム）により精製することで、８−１をＴＦＡ塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｐｐｍ）（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．７６（１Ｈ，ｓ）、８．２９（３Ｈ，ｓ）、７．９２−７．８７（１Ｈ，ｍ）、７．８９−７．８１（１Ｈ，ｍ）、７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９２Ｈｚ）、７．５４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６３Ｈｚ）、７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５１Ｈｚ）、７．４５−７．３９（１Ｈ，ｍ）、７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８５Ｈｚ）、６．９３−６．８８（１Ｈ，ｍ）、６．７６−６．７２（１Ｈ，ｍ）、５．８０−５．７３（１Ｈ，ｍ）、３．９９−３．８４（２Ｈ，ｍ）、１．８６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１７Ｈｚ）。ＨＲＭＳ  Ｃ２３Ｈ１８Ｆ２Ｎ４Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］計算値：４８５．１０９０、観測値：４８５．１０７４。
【０１７１】
以下の化合物を、７−３から、スキーム８中で説明されている合成順序により調製した：
表４．
【表４】
2015535251.tif 000062
2015535251.tif 000063
【０１７２】
実施例８：（Ｒ）−３−（１−（２−（アミノメチル）フェニル）エチル）−５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−スルホンアミド（化合物９−１）の調製
スキーム９は、実施例６の手法に従って調製した化合物７−３の誘導体化反応による、本発明のさらなる化合物の調製を説明している。
【０１７３】
スキーム９
【化５５】
2015535251.tif 000064
【０１７４】
したがって、化合物７−３（実施例６に従って調製したもの、５２ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）、商用なカリウム  Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ−メチルトリフルオロボレート（２２．１２ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（９１ｍｇ、０．２８０ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２．０９５ｍｇ、９．３３μｍｏｌ）およびブチルジ−１−アダマンチルホスフィン（６．６９ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）を脱気した水（１５６μｌ）および１，４−ジオキサン（７７８μｌ）中に溶解し、８５℃まで一晩加熱した。有機層をデカントし、真空中で濃縮した。残渣を２ｍＬのＤＣＭ中に取り入れ、０℃で０．２ｍＬのＴＦＡで処理し、次いで１時間かけて室温まで温めた。逆相クロマトグラフィー（水中５〜７５％  ＭｅＣＮ、０．１％  ＴＦＡを添加、Ｃ１８カラム）により精製することで、９−１をＴＦＡ塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｐｐｍ）（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．７６（１Ｈ，ｓ）、８．２０（３Ｈ，ｓ）、７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２３Ｈｚ）、７．８９−７．８０（２Ｈ，ｍ）、７．４８−７．４５（３Ｈ，ｍ）、７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０３Ｈｚ）、６．９３−６．８８（１Ｈ，ｍ）、６．７４−６．７１（１Ｈ，ｍ）、５．８２（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．００Ｈｚ）、４．２０−４．１３（１Ｈ，ｍ）、４．０９−４．０２（１Ｈ，ｍ）、１．８３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．００Ｈｚ）。ＨＲＭＳ  Ｃ２１Ｈ１８Ｆ２Ｎ４Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］計算値：４６１．１０９０、観測値：４６１．１０７５。
【０１７５】
以下の化合物を、７−３から、スキーム９中で説明されている合成順序により調製した：
表５．
【表５】
2015535251.tif 000065
【０１７６】
実施例９：（Ｒ）−３−（１−（２−（アゼチジン−３−イル）フェニル）エチル）−５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−スルホンアミド（化合物１０−３）の調製
スキーム１０は、好適にアゼチジン官能基を持つ「アルコール前駆体」（化合物１０−２）の最初の調製、および上の実施例２中で調製した「コア」前駆体化合物３−３との反応による化合物１０−３の調製におけるその使用を説明している。
【０１７７】
スキーム１０
【化５６】
2015535251.tif 000066
【０１７８】
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（２−アセチルフェニル）アゼチジン−１−カルボキシレート（１０−１）の調製
１０ｍＬのＴＨＦ中の亜鉛金属（１．５９４ｇ、２４．３９ｍｍｏｌ）懸濁液を含有するフラスコに、１，２−ジブロモエタン（０．２１０ｍＬ、２．４３９ｍｍｏｌ）を加え、次いで予め加熱された油浴中で６５℃まで加熱した。１０分間加熱した後、反応物を室温まで冷却した。ＴＭＳ−Ｃｌ（０．３１２ｍＬ、２．４３９ｍｍｏｌ）を次いで加え、結果として得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。６．５ｍＬのＴＨＦ中のｔｅｒｔ−ブチル  ３−ヨードアゼチジン−１−カルボキシレート（６．５６ｇ、２３．１７ｍｍｏｌ）を次いで加え、反応物を室温で４５分間撹拌した。５ｍＬのＴＨＦ中のトリ（２−フリル）ホスフィン（１．１３２ｇ、４．８８ｍｍｏｌ）およびＰｄ２ｄｂａ３（１．１１７ｇ、１．２１９ｍｍｏｌ）の溶液を、その後に３ｍＬのＴＨＦ中の７−１（３ｇ、１２．１９ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応物を６５℃まで１８時間加熱した。反応物を次いで室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いでろ過し、濃縮した。結果として得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜４０％  ＥｔＯＡｃ）により精製することで、１０−１を得た。
【０１７９】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（２−（１−ヒドロキシエチル）フェニル）アゼチジン−１−カルボキシレート（１０−２）の調製
エタノール（６１．７ｍＬ）中の１０−１（１．７ｇ、６．１７ｍｍｏｌ）の溶液を氷浴中で０℃まで冷却した。反応物を次いで水素化ホウ素ナトリウム（０．３７４ｇ、９．８８ｍｍｏｌ）で処理し、反応物を徐々に室温に到達させた。４５分後、反応物を、２５ｍＬの濃ＮＨ４Ｃｌ水溶液を使用して、０℃でクエンチした。ＥｔＯＡｃ（３×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。結果として得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜６０％  ＥｔＯＡｃ）により精製した。エナンチオマーをキラルカラムクロマトグラフィー（キラルＩＣカラム）を用いて分離した。キラル分離された画分を濃縮することにより１０−２を得た。
【０１８０】
（Ｒ）−３−（１−（２−（アゼチジン−３−イル）フェニル）エチル）−５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−スルホンアミド（１０−３）の調製
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の３−３（１００ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）およびＤＥＡＤ（６６．３μｌ、０．４１９ｍｍｏｌ）の溶液をトリフェニルホスフィン（１１０ｍｇ、０．４１９ｍｍｏｌ、ＰＳ−担持樹脂）で、その後に１０−２（５８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）で処理した。室温で一晩撹拌した後、反応物をろ過し、真空中で濃縮した。残渣を１ｍＬのＤＣＭ中に溶解し、０．２５ｍＬのＴＦＡで処理した。室温で３０分間撹拌した後、溶媒およびＴＦＡを真空中で除去した。逆相クロマトグラフィー（水中５〜９５％  ＭｅＣＮ、０．１％  ＴＦＡを添加、Ｃ１８カラム）により精製することで、１０−３をＴＦＡ塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｐｐｍ）（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．７６（１Ｈ，ｓ）、８．８８（１Ｈ，ｓ）、８．５３（１Ｈ，ｓ）、７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７３Ｈｚ）、７．８７−７．８０（１Ｈ，ｍ）、７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７６Ｈｚ）、７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７４Ｈｚ）、７．５３−７．４７（１Ｈ，ｍ）、７．４７−７．４１（１Ｈ，ｍ）、７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０３Ｈｚ）、６．９２−６．８７（１Ｈ，ｍ）、６．７５−６．７１（１Ｈ，ｍ）、５．５９−５．５２（１Ｈ，ｍ）、４．３３−４．２６（２Ｈ，ｍ）、４．１５−４．０９（１Ｈ，ｍ）、４．００−３．８７（２Ｈ，ｍ）、１．７９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９８Ｈｚ）。ＨＲＭＳ  Ｃ２３Ｈ２０Ｆ２Ｎ４Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］計算値：４８７．１２４６、観測値：４８７．１２４５。
【０１８１】
実施例１０：（Ｒ）−５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−３−（１−（２−（１−（メチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）フェニル）エチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−スルホンアミド（化合物１１−１）の調製
スキーム１１は、上の実施例９中で調製した化合物１０−３からのさらなる誘導体の最初の調製を説明している。
【０１８２】
スキーム１１
【化５７】
2015535251.tif 000067
【０１８３】
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の１０−３（２８ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（９．７５μｌ、０．０７ｍｍｏｌ）の溶液をメタンスルホニルクロリド（０．０２３ｍｍｏｌ、１．８μｌ）で処理した。反応物を室温で３０分間撹拌した。逆相クロマトグラフィー（０．１％  ＴＦＡを添加した水中１０〜８５％  ＭｅＣＮ、Ｃ１８カラム）により精製することで、１１−１を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｐｐｍ）（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．７４（１Ｈ，ｓ）、７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７１Ｈｚ）、７．８８−７．８０（１Ｈ，ｍ）、７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７８Ｈｚ）、７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７４Ｈｚ）、７．４６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５２Ｈｚ）、７．４０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５６Ｈｚ）、７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．００Ｈｚ）、６．９１−６．８６（１Ｈ，ｍ）、６．７４−６．７０（１Ｈ，ｍ）、５．６５−５．５８（１Ｈ，ｍ）、４．２８−４．２１（１Ｈ，ｍ）、４．０９−４．０２（１Ｈ，ｍ）、４．０２−３．９５（１Ｈ，ｍ）、３．８１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０４Ｈｚ）、３．７２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４３Ｈｚ）、３．０３（３Ｈ，ｓ）、１．８０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．００Ｈｚ）。ＨＲＭＳ  Ｃ２４Ｈ２２Ｆ２Ｎ４Ｏ６Ｓ２［Ｍ＋Ｈ］計算値：５６５．１０２２、観測値：５６５．１０１１。
【０１８４】
実施例１１：（Ｒ）−５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−３−（１−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−３−イル）フェニル）エチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−スルホンアミド（１２−４）および（Ｒ）−５−フルオロ−３−（１−（２−（３−フルオロアゼチジン−３−イル）フェニル）エチル）−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−スルホンアミド（化合物１２−６）の調製
スキーム１２は、対応するヨードフェニル置換中間体（化合物１２−１）からの、本発明のフェニル−アゼチジン置換された化合物（化合物１２−４および１２−６）の調製を説明している。
【０１８５】
スキーム１２
【化５８】
2015535251.tif 000068
【０１８６】
（Ｒ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−３−（１−（２−ヨードフェニル）エチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−スルホンアミド（１２−１）の調製
Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−スルホンアミド（３−３、２ｇ、４．１９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０．９５ｍＬ）に加えることで、薄黄色の溶液を与えた。トリ−Ｎ−ブチルホスフィン（２．０７ｍＬ、８．３８ｍｍｏｌ）およびＤＥＡＤ（１．３２６ｍＬ、８．３８ｍｍｏｌ）を加え、０℃まで冷却した。清澄なオレンジ色の溶液であった。（Ｓ）−１−（２−ヨードフェニル）エタノール（７−２、１．０４ｇ、４．１９ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で６．５時間後、真空中で濃縮し、順相ＨＰＬＣ（８０ｇ  ＩＳＣＯカラム、０〜５０％  ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ）により精製することで、１２−１を白色の固体として与えた。
【０１８７】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（２−（１−（６−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）スルファモイル）−５−フルオロ−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）エチル）フェニル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレート（１２−３）の調製
オーブンで乾燥させたＲＢフラスコ内で、（Ｒ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−３−（１−（２−ヨードフェニル）エチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−スルホンアミド（１２−１、４００ｍｇ、０．５６５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２１２０μｌ）に加え、−４０℃まで冷却した。懸濁液であった。イソプロピルマグネシウムクロリド−塩化リチウム錯体（１３０５μｌ、１．６９６ｍｍｏｌ）を滴下して加え、−４０℃で２０分間撹拌したところ、明るいオレンジ色の溶液になった。この期間の後、ＴＨＦ（７０７μｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ３−オキソアゼチジン−１−カルボキシレート（１２−２、２９０ｍｇ、１．６９６ｍｍｏｌ）をシリンジを介して滴下して加えた。溶液は、色がオレンジ色から薄黄色に変わった。−４０℃で６０分後、１０ｍＬ  飽和ＮＨ４Ｃｌ＋１５ｍＬ  ＥｔＯＡｃ間で分配し、層を分離した。水溶物を２×１０ｍＬ  ＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮することで、薄黄色の油状物を与えた。２ｍＬ  ＤＭＳＯ中に溶解し、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、１０〜９０％  ０．１％  ＴＦＡ／ＣＨ３ＣＮ：０．１％  ＴＦＡ／水）により精製することで、１２−３を薄黄色の固体として与えた。
【０１８８】
（Ｒ）−５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−３−（１−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−３−イル）フェニル）エチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−スルホンアミド（１２−４）の調製
１ドラムバイアル内で、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（２−（１−（６−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）スルファモイル）−５−フルオロ−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）エチル）フェニル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレート（１２−３、３ｍｇ、３．９９μｍｏｌ）をＤＣＭ（２６．６μｌ）およびＴＦＡ（１３．２８μｌ）に加えた。１０分後、ＵＰＬＣは、所望の生成物へのＳＭの完全な消費を示した。真空中で濃縮し、２ｍＬ  ＭｅＯＨを加え、セライトを通してろ過し、ＭｅＯＨでリンスした。ろ液を真空中で濃縮し、２ｍＬ  ＤＭＳＯ中に溶解し、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、５〜５０％  ０．１％ＴＦＡ／ＣＨ３ＣＮ：０．１％  ＴＦＡ／水）により精製することで、１２−４を白色の固体として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｐｐｍ）（ＤＭＳＯ−ｄ６）：９．４４（１Ｈ，ｓ）、８．７４（１Ｈ，ｓ）、７．８９−７．８１（２Ｈ，ｍ）、７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７５Ｈｚ）、７．４４（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２５．５７，７．５０Ｈｚ）、７．３３−７．２８（２Ｈ，ｍ）、６．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９６Ｈｚ）、６．７５−６．７１（１Ｈ，ｍ）、５．３９（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９９Ｈｚ）、４．６３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ）、４．２４（１Ｈ，ｓ）、４．０２（１Ｈ，ｓ）、１．８６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９６Ｈｚ）。ＨＲＭＳ  Ｃ２３Ｈ２１Ｆ２Ｎ４Ｏ５Ｓ［Ｍ＋Ｈ］計算値：５０３．１１９５、観測値：５０３．１１８７。
【０１８９】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（２−（１−（６−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）スルファモイル）−５−フルオロ−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）エチル）フェニル）−３−フルオロアゼチジン−１−カルボキシレート（１２−５）の調製
オーブンで乾燥させた２ドラムバイアル内で、Ｎ２下、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（２−（１−（６−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）スルファモイル）−５−フルオロ−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）エチル）フェニル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレート（１２−３、１８５．８ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１２３４μｌ）に加え、−７８℃まで冷却した。ＤＡＳＴ（６５．２μｌ、０．４９４ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。−７８℃で３２分後、浴から取り外して徐々に室温まで温めた。浴の除去から２０分後、ＬＣＭＳは、所望の生成物へのＳＭの消費を示した。反応内容物を０℃まで冷却し、３ｍＬ  水で徐々にクエンチした。５ｍＬ  ＤＣＭで希釈し、層を分離し、水溶物を１×５ｍＬ  ＤＣＭで逆抽出した。合わせた有機物を１×５ｍＬ  水、１×５ｍＬ  ブラインで洗浄した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮することで、白色の固体を与えた。粗精製の生成物をその後に続くステップに進めた。
【０１９０】
（Ｒ）−５−フルオロ−３−（１−（２−（３−フルオロアゼチジン−３−イル）フェニル）エチル）−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−スルホンアミド（１２−６）の調製
１ドラムバイアル内で、粗精製の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（２−（１−（６−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）スルファモイル）−５−フルオロ−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）エチル）フェニル）−３−フルオロアゼチジン−１−カルボキシレート（１２−５）を、ＤＣＭ（１７７６μｌ）およびＴＦＡ（４４４μｌ）に加えた。１５分後、ＵＰＬＣは、所望の生成物へのＳＭの完全な消費を示した。３ｍＬ  ＭｅＯＨで希釈し、セライトを通してろ過し、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、５〜６０％  ０．１％  ＴＦＡ／ＣＨ３ＣＮ：０．１％  ＴＦＡ／水）により精製することで、１２−６を白色の固体として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｐｐｍ）（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．７９（１Ｈ，ｓ）、９．８０（１Ｈ，ｓ）、９．１６（１Ｈ，ｓ）、７．９４−７．７８（３Ｈ，ｍ）、７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９３Ｈｚ）、７．５３−７．４８（２Ｈ，ｍ）、７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．１８Ｈｚ）、６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９６Ｈｚ）、６．７６−６．７２（１Ｈ，ｍ）、５．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６１Ｈｚ）、５．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２６．０７，１２．１３Ｈｚ）、４．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２５．９２，１２．１７Ｈｚ）、４．６９−４．４８（２Ｈ，ｍ）、１．８６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９６Ｈｚ）。ＨＲＭＳ  Ｃ２３Ｈ２０Ｆ３Ｎ４Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］計算値：５０５．１１５２、観測値：５０５．１１３２。
【０１９１】
実施例１２：（ＳまたはＲ）−３−（（７−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）メチル）−５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−スルホンアミド塩酸塩（化合物１３−４）の調製
スキーム１３は、好適に官能基を持つ「アルコール前駆体」（化合物１３−２）の最初の調製、および実施例２中に示されているものに類似した反応順序を用いる中での、実施例２、スキーム３中で調製した化合物３−３との反応による化合物１３−４の調製におけるその使用を説明している。
【０１９２】
スキーム１３
【化５９】
2015535251.tif 000069
【０１９３】
ｔｅｒｔ−ブチル（８−（ヒドロキシメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）カルバメート（１３−２）の調製
フラスコに７−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−カルボン酸（１−１）（２．０２ｇ、６．９３ｍｍｏｌ）を、次いで無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下で撹拌しながら０℃まで冷却した（氷水浴）。次いでボランＴＨＦ錯体の１Ｍ溶液（３０ｍＬ、３０．０ｍｍｏｌ）を撹拌しながら滴下して加えた。反応混合物を０℃で１．５時間撹拌した。その後にＬＣ／ＭＳを行った。反応混合物を次いで蓋を外し（常に０℃で）、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌを滴下して加えることによりクエンチした（多量の発泡／ガス発生）。反応混合物を室温まで温め、次いでＥｔＯＡｃ中に懸濁し、分離し、有機物を次いで飽和ＮａＨＣＯ３で、次いで水で、次いでブラインで洗浄し；Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過して濃縮した。結果として得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜５０％  ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ；８０ｇ  ＩＳＣＯ）により精製し；所望の画分を濃縮することで、ラセミ体のｔｅｒｔ−ブチル（８−（ヒドロキシメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）カルバメート（１３−２）を得た。この物質を次いでキラルクロマトグラフィーにより分割することで、ｔｅｒｔ−ブチル（８−（ヒドロキシメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）カルバメートの対応する（Ｒ）−および（Ｓ）−エナンチオマーを与えた。
【０１９４】
（ＳまたはＲ）−３−（（７−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）メチル）−５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−スルホンアミド塩酸塩（１３−４）の調製
ＤＣＭ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（８−（（６−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）スルファモイル）−５−フルオロ−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）カルバメート（１３−３）（７７ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）（３−３および１３−２から、スキーム３中で説明されているものに類似した順序により調製したもの）を含有するフラスコに、ＴＦＡ（５００μｌ、６．４９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を次いで室温で大気に開放された状態で撹拌した。その後にＬＣ／ＭＳを行った。２０分後、反応混合物をＤＭＳＯで希釈／クエンチし、次いでろ過し（シリンジフィルター）、ろ液を次いで濃縮し（これによりＤＣＭを除去し）、次いでＭｅＯＨ／ＤＭＳＯで希釈して（ワークアップせずに）逆相クロマトグラフィー（５〜７５％  ＭｅＣＮ／水；水中０．１％  ＴＦＡ；２０分のグラジエント；Ｗａｔｅｒｓ  ３０×１５０ｍｍ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  ５ミクロン  Ｃ１８カラム）により精製し；所望の画分を濃縮し、次いでＭｅＯＨ／ＤＣＭ中に溶解してＥｔＯＡｃ中のＨＣｌ飽和溶液（約４Ｎ）を加えて濃縮することで、３−（（７−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）メチル）−５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−スルホンアミド塩酸塩（１３−４）を得た。ＨＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：計算値；４８７．１２４６、観測値；４８７．１２３９。１Ｈ  ＮＭＲ（４９９ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１１．７７（ｓ，１Ｈ）；８．３０（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）；７．９４（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．８６（ｑ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）；７．３４（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ）；７．１１（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）；６．９４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；６．７４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）；４．９６（ｓ，２Ｈ）；３．４９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；３．１６−３．１２（ｍ，１Ｈ）；２．８８（ｓ，２Ｈ）；２．７５−２．６６（ｍ，１Ｈ）；２．１６−２．０９（ｍ，１Ｈ）；１．８０−１．７０（ｍ，１Ｈ）。
【０１９５】
以下の化合物を、２−３または３−３およびアルコール１３−２（ＲおよびＳ−エナンチオマー）から、スキーム１３中に表されている合成順序と類似的に調製した：
表６．
【表６】
2015535251.tif 000070
【０１９６】
実施例１３：３−［（１Ｒ）−１−（２−ブロモ−３−メチルフェニル）エチル］−５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド（化合物１４−４）の調製
スキーム１４は、好適に官能基を持つ「アルコール前駆体」（化合物１４−２）の最初の調製、および「コア」前駆体Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−スルホンアミド（化合物３−３、実施例２、スキーム３中に示されている反応に従って調製したもの）との反応による化合物１４−４の調製におけるその使用を説明している。
【０１９７】
スキーム１４
【化６０】
2015535251.tif 000071
【０１９８】
（Ｓ）−１−（２−ブロモ−３−メチルフェニル）エタノール（１４−２）の調製
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の（Ｒ）−ＣＢＳ（７．６ｍＬ、７．６ｍｍｏｌ、トルエン中１Ｍ）および１−（２−ブロモ−３−メチルフェニル）エタノン（１．６１ｇ、７．５６ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のボラン（ＴＨＦ中１Ｍ、７．５６ｍＬ、７．５６ｍｍｏｌ）を使用して、シリンジポンプを介して４０ｍＬ／時で処理した。添加後、混合物を室温で１時間撹拌し、ＨＣｌ（１Ｎ）を加えることで反応をクエンチした。混合物をＥＡで抽出し、有機物を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。ろ過および濃縮後、残渣をカラム（シリカゲル、ＥＡ／ヘキサン  ０〜３０％）で精製することで、所望の生成物（Ｓ）−１−（２−ブロモ−３−メチルフェニル）エタノール（１４−２）を与えた。
【０１９９】
３−［（１Ｒ）−１−（２−ブロモ−３−メチルフェニル）エチル］−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド（１４−３）の調製
フラスコ中に、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解したＮ−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド（化合物３−３、４７７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を入れ、トリフェニルホスフィン（５２４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を、その後にＤＥＡＤ（３１６μｌ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃まで冷却し、（Ｓ）−１−（２−ブロモ−３−メチルフェニル）エタノール（化合物１４−２、２３６ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた。結果として得られた混合物を室温まで徐々に温め、一晩撹拌した。溶媒を濃縮により除去し、残渣をカラム（シリカゲル、ＥＡ／ヘキサン  ０〜３０％）で精製することで、所望の生成物３−［（１Ｒ）−１−（２−ブロモ−３−メチルフェニル）エチル］−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド（１４−３）を与えた。
【０２００】
３−［（１Ｒ）−１−（２−ブロモ−３−メチルフェニル）エチル］−５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド（１４−４）の調製
３−［（１Ｒ）−１−（２−ブロモ−３−メチルフェニル）エチル］−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド（１４−３、６６５ｍｇ）をＤＣＭ（５ｍＬ）中に溶解し、室温でＴＦＡ（１ｍＬ）を使用して処理した。室温で１時間撹拌した後、溶媒およびＴＦＡを真空中で除去した。逆相クロマトグラフィー（０．１％  ＴＦＡを添加した水中３０〜９０％  ＭｅＣＮ、Ｃ１８カラム）により精製することで、３−［（１Ｒ）−１−（２−ブロモ−３−メチルフェニル）エチル］−５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド（１４−４）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｐｐｍ）（ＤＭＳＯ−ｄ）：７．９０−７．８１（２Ｈ，ｍ）、７．５９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８１Ｈｚ）、７．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．７９Ｈｚ）、７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．９８Ｈｚ）、６．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９６Ｈｚ）、６．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９９，２．３３Ｈｚ）、５．６７（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ）、２．３４（３Ｈ，ｓ）、１．８１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０６Ｈｚ）。ＨＲＭＳ  Ｃ２１Ｈ１６ＢｒＦ２Ｎ３Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］計算値５２４．００８４、観測値５２４．００８６。
【０２０１】
実施例１４：（Ｒ）−５−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソ−３−（１−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）エチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−スルホンアミド塩酸塩（化合物１５−５）の調製
スキーム１５は、好適に官能基を持つ「Ｈｅｔ」前駆体（化合物１５−２）の最初の調製を説明しており、これは、上の実施例１のスキーム２中に示されているものに類似した反応により調製された。「Ｈｅｔ」前駆体は、次いで、実施例２のスキーム３中に示されている反応に従って調製した化合物３−２との反応による「コア」前駆体化合物１５−３（スキーム３中に示されている化合物３−３のアナログ）の調製において使用される。化合物１５−３は、次いで、「アルコール前駆体」化合物１−５（実施例１のスキーム１に従って調製したもの）と反応することで、正しく保護された化合物−１５−４を提供する。
【０２０２】
スキーム１５
【化６１】
2015535251.tif 000072
【０２０３】
化合物１５−４の脱保護は（Ｒ）−５−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソ−３−（１−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）エチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−スルホンアミド塩酸塩（１５−５）を提供する
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ８−（１−（６−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）スルファモイル）−５−フルオロ−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）エチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（１５−４）（６５ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）（適切な出発物質から、スキーム２中で説明されているものに類似した順序により調製したもの）を含有するフラスコに、ＴＦＡ（０．５ｍＬ、６．４９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を次いで室温で大気に開放された状態で撹拌した。その後にＬＣ／ＭＳを行った。２０分後、反応混合物をＤＭＳＯで希釈／クエンチし、次いでろ過し（シリンジフィルター）、ろ液を次いで濃縮し（これによりＤＣＭを除去し）、次いでＭｅＯＨ／ＤＭＳＯで希釈して再度ろ過し（シリンジフィルター）、ろ液を次いで（ワークアップせずに）逆相クロマトグラフィー（５〜７５％  ＭｅＣＮ／水；水中０．１％  ＴＦＡ；２０分のグラジエント；Ｗａｔｅｒｓ  ３０×１５０ｍｍ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  ５ミクロン  Ｃ１８カラム）により精製し；所望の画分を濃縮し、次いでＭｅＯＨ／ＤＣＭ中に溶解してＥｔＯＡｃ中のＨＣｌ飽和溶液（約４Ｎ）を加えて濃縮することで、（Ｒ）−５−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソ−３−（１−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）エチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−スルホンアミド塩酸塩（１５−５）を得た。ＨＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：計算値；４８７．１２４６、観測値；４８７．１２４１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．９９（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．８２（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）；７．７６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．５２−７．４４（ｍ，２Ｈ）；７．３２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）；７．１３（ｄｄ，Ｊ＝９．０，３．７Ｈｚ，１Ｈ）；６．８４（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）；５．６９（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）；４．４７（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ）；４．１４（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ）；３．５１−３．４２（ｍ，１Ｈ）；３．３９−３．３１（ｍ，１Ｈ）；３．１７−３．０３（ｍ，２Ｈ）；１．８８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２０４】
表７中に提示されている化合物を、１５−３およびアルコール１０−２から、スキーム１０中で説明されている合成順序と類似的に調製した：
表７．
【表７】
2015535251.tif 000073
【０２０５】
実施例１５：Ｎ−（４−クロロピリジン−２−イル）−５−フルオロ−２−オキソ−３−［（１Ｒ）−１−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）エチル］−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド（化合物１６−８）の調製
スキーム１６は、スルフィド置換された「コア」前駆体（化合物１６−５）の最初の調製を説明しており、この前駆体は、「アルコール前駆体」（化合物１−５）と反応することでスルフィド中間体化合物１６−６を提供し、これが次いで対応するスルホニルクロリドに変換され、このスルホニルクロリド生成物を市販の２−アミノ−４−クロロ−ピリジンと反応させることで、本発明の化合物である化合物１６−８を得る。
【０２０６】
スキーム１６
【化６２】
2015535251.tif 000074
【０２０７】
５−ブロモ−４−フルオロ−２−ニトロフェノール（１６−２）の調製
１００ｍＬの密封チューブ内で、市販の１−ブロモ−２，５−ジフルオロ−４−ニトロベンゼン（１６−１、１０ｇ、４２．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２１０ｍＬ）に加え、その後に炭酸セシウム（６８．５ｇ、２１０ｍｍｏｌ）および酢酸（１２．０３ｍＬ、２１０ｍｍｏｌ）を加えた。７０℃の浴中に置いた。３．５時間後、室温まで冷却し、１０００ｍＬ  ＥｔＯＡｃ＋５００ｍＬ  水で希釈した。層を分離し、ＮａＣｌ（複数可）を用いて水層を飽和し、３×１５０ｍＬ  ＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機物を２×２００ｍＬ飽和ＮＨ４Ｃｌで、４×３００ｍＬブラインで洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮することで、黄色／オレンジ色の固体を与えた。粗精製の物質をさらに精製せずに先に進めた。
【０２０８】
２−アミノ−５−ブロモ−４−フルオロフェノール（１６−３）の調製
２００ｍＬの密封チューブ内で、粗精製の１６−２を３７％塩酸（５３．９ｍＬ）に加えることで、懸濁液を与えた。塩化スズ（ＩＩ）二水和物（１３．１９ｍＬ、１５８ｍｍｏｌ）を加えたが、懸濁液のままであった。９０℃まで加熱し、全てを溶解させることで、清澄な薄黄色の溶液を与えた。９０℃で１．５時間後、室温まで冷却し、強く撹拌しながら０℃で４００ｍＬ  飽和Ｎａ２ＣＯ３を滴下して加えた。さらに８５ｍＬの５Ｎ  ＮａＯＨを加え、ｐＨを１０〜１１にした。室温まで温め、１０分間撹拌し、８００ｍＬ  ＥｔＯＡｃと１５０ｍＬ  ブラインとの間で分配した。層を分離し、水溶物を３×２００ｍＬのＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮することで、白色の固体を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ／ＵＰＬＣは、不純物のないＰ１と一致した。粗精製の物質をさらに精製せずに先に進めた。
【０２０９】
６−ブロモ−５−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン（１６−４）の調製
５００ｍＬの密封チューブ内で、粗精製の１６−３をＴＨＦ（２９３ｍＬ）に加えた。ＣＤＩ（１５．２１ｇ、９４ｍｍｏｌ）を一度に加え、７０℃の油浴中に置いた。１８時間後、濃縮することで、黄褐色の固体を与えた。約２００ｍＬ  ＥｔＯＡｃ中に溶解し、１×１５０ｍＬ  水、２×１５０ｍＬ  飽和ＮＨ４Ｃｌで洗浄した。有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮することで、黄褐色の固体を与えた。粗精製の物質をさらに精製せずに先に進めた。
【０２１０】
６−（ベンジルチオ）−５−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン（１６−５）の調製
粗精製の１６−４、キサントホス（１．３５７ｇ、２．３４５ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（２．１４７ｇ、２．３４５ｍｍｏｌ）を、オーブンで乾燥させた密封チューブに加え、その後に無水ジオキサン（７８ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（８．１９ｍＬ、４６．９ｍｍｏｌ）およびベンジルメルカプタン（２．９１ｍＬ、２４．６２ｍｍｏｌ）を加えた。結果として得られた反応混合物を１２０℃の浴中に置いた。２時間後、ＬＣＭＳは、所望の生成物へのＳＭの消費を示した。反応内容物をセライトを通してろ過し、ジオキサンで洗浄し、濃縮することで、暗いオレンジ色の油状物を得た。ＤＣＭ／Ｅｔ２Ｏですりつぶすことで、オレンジ色の固体を与えた。Ｅｔ２Ｏ中に懸濁し、ブフナー漏斗を通してろ過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄することで、１６−５を黄褐色の固体として得た。
【０２１１】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ８−（１−（６−（ベンジルチオ）−５−フルオロ−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）エチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（１６−６）の調製
６−（ベンジルチオ）−５−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン（１６−５、１．５ｇ、５．４５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２７．２ｍＬ）に加えた。トリ−Ｎ−ブチルホスフィン（２．６９ｍＬ、１０．９０ｍｍｏｌ）およびＤＥＡＤ（１．７２５ｍＬ、１０．９０ｍｍｏｌ）を加え、０℃まで冷却した。清澄なオレンジ色の溶液であった。１−５（１．５１１ｇ、５．４５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液は、清澄なオレンジ色のままであった。０℃で２時間後、濃縮することで、オレンジ色の油状物を与えた。順相ＨＰＬＣ（８０ｇ  ＩＳＣＯカラム、０〜１５％  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）により精製することで、１６−６を濃厚な黄色の油状物として与えた。
【０２１２】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ８−（１−（６−（クロロスルホニル）−５−フルオロ−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）エチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（１６−７）の調製
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ８−（１−（６−（ベンジルチオ）−５−フルオロ−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）エチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（１６−６．  １．０ｇ、１．８７０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１７．４６ｍＬ）に加えた。酢酸（２．４９４ｍＬ）および水（４．９９ｍＬ）を加え、０℃まで冷却した。１，３  ジクロロ−５，５  ヒダントイン（１．１０６ｇ、５．６１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物は添加後すぐに均一になった。ＬＣＭＳは、所望の生成物プラス少量の副生成物へのＳＭの完全な消費を示した。反応内容物を６０ｍＬ  飽和ＮａＨＣＯ３＋４０ｍＬ  ＥｔＯＡｃの混合物に加えた。層を分離し、水溶物を２×１５ｍＬ  ＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮することで、白色の固体を与えた。１０ｍＬ  ＤＣＭ中に懸濁し、ブフナー漏斗を通してろ過し、ＤＣＭで洗浄した。順相ＨＰＬＣ（８０ｇ  ＩＳＣＯカラム、０〜３０％  ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ）により精製することで、１６−７を白色の固体として与えた。すぐに用いたか、またはＮ２でパージして−２０℃のフリーザーで保存した。
【０２１３】
Ｎ−（４−クロロピリジン−２−イル）−５−フルオロ−２−オキソ−３−［（１Ｒ）−１−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）エチル］−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド（１６−８）の調製
ＤＣＭ（６００μｌ）中のＲ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ８−（１−（６−（クロロスルホニル）−５−フルオロ−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）エチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（１６−７、２５ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）の溶液中に、２−アミノ−４−クロロピリジン（９ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）を、その後にピリジン（１４．７６μｌ、０．１８３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１２時間撹拌し、真空中で濃縮した。粗精製の物質を続いて２ｍＬ  ＤＣＭおよび２ｍＬ  ＴＦＡ中に溶解し、３０分間熟成させた。この期間の後、混合物を真空中で濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（２ｃｍ×５ｃｍ  Ｃ１８カラム、アセトニトリル−水  グラジエント、０．０５％  ＴＦＡを加えた）により精製することで、Ｎ−（４−クロロピリジン−２−イル）−５−フルオロ−２−オキソ−３−［（１Ｒ）−１−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）エチル］−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミドＴＦＡ塩（１６−８）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４９９ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ８．９５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；８．００（ｓ，１Ｈ）；７．８５（ｓ，１Ｈ）；７．７２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．４０（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）；７．２６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．１７（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．０１（ｓ，１Ｈ）；５．６１（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）；４．３９（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ）；４．１０（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ）；３．３３−３．３６（ｍ，２Ｈ）；３．００（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）；１．８０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ  Ｃ２３Ｈ２０ＣｌＦＮ４Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］計算値５０３．１、観測値５０３．０。
【０２１４】
実施例１６：３−（７−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド（化合物４−４）の調製
スキーム１７は、好適に官能基を持つ「アルコール前駆体」（化合物４−２）の最初の調製、ならびに実施例１および２中に示されているものに類似した反応順序による化合物４−４の調製におけるその使用を説明している。
【０２１５】
スキーム１７
【化６３】
2015535251.tif 000075
【０２１６】
５−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホニルクロリド（１７−２）の調製
ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の５−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン（１７−１、９ｇ、６０．３ｍｍｏｌ）の混合物に、室温でクロロスルホン酸（４０．４ｍＬ、６０３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し（ＬＣ−ＭＳは１．０２分のピークを示した）、溶液を０℃まで冷却し、ガスの発生が観察されなくなるまで氷で慎重にクエンチした。氷を加えるにつれ、白色の固体が溶液の中から大きな音を立てた。酢酸エチルを加えることで全ての固体を溶解させ、有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。ろ過および濃縮後、生成物５−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホニルクロリド（１７−２）が得られた。
【０２１７】
Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−５−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド（１７−３）の調製
Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−フルオロピリジン−２−アミン（２−２、２．５１ｇ、９．５７ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中に溶解し、溶液を−７８℃まで冷却した。ＬＨＭＤＳ（１５．３１ｍＬ、ヘキサン中１Ｍ）を加え、結果として得られた混合物を−７８℃で３０分間撹拌した後、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の５−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホニルクロリド（１７−２、１．５８ｇ、６．３８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温まで徐々に温め、一晩撹拌した。反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機物をＮａＨＣＯ３（水溶液）、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。ろ過および濃縮後、粗生成物をカラム（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン  ０〜４０％）で精製し、生成物Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−５−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド（１７−３）を与えた。
【０２１８】
（Ｒ）−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−５−メチル−２−オキソ−３−（１−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）エチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−スルホンアミド（１７−４）の調製
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の１７−３（１００ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）および（Ｅ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル  ジアゼン−１，２−ジカルボキシレート（９７ｍｇ、０．４２２ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で、トリブチルホスフィン（５８．５μｌ、０．４２２ｍｍｏｌ）を使用して処理した。１０分間撹拌した後、反応混合物を２ｍＬのＴＨＦ中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ８−（１−ヒドロキシエチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（１−５、１１７ｍｇ、０．４２２ｍｍｏｌ）で処理した。０℃で２時間撹拌した後、反応物をろ過し、真空中で濃縮した。残渣を１ｍＬのＤＣＭ中に溶解し、０．２５ｍＬのＴＦＡで処理した。室温で３０分間撹拌した後、溶媒およびＴＦＡを真空中で除去した。逆相クロマトグラフィー（水中１０〜９５％  ＭｅＣＮ、０．１％  ＴＦＡを添加、Ｃ１８カラム）により精製することで、１７−４をＴＦＡ塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｐｐｍ）（ＣＨ３ＯＨ−ｄ４）：７．９９（１Ｈ，ｓ）、７．８１−７．６５（２Ｈ，ｍ）、７．４６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７７Ｈｚ）、７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７３Ｈｚ）、６．９０−６．８２（２Ｈ，ｍ）、６．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０１，２．４９Ｈｚ）、５．６８（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９９Ｈｚ）、４．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．７４Ｈｚ）、４．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．７４Ｈｚ）、３．２０−３．０２（２Ｈ，ｍ）、２．５６（３Ｈ，ｓ）、１．８９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．００Ｈｚ）。ＨＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］  Ｃ２４Ｈ２３ＦＮ４Ｏ４Ｓ  計算値４８３．１４９７、実測値４８３．１４８２。
【０２１９】
以下の化合物を、１７−３およびアルコール１３−２（ＲおよびＳ−エナンチオマー）から、スキーム１３中に表されている合成順序と類似的に調製した：
表８．
【表８】
2015535251.tif 000076
【０２２０】
以下の化合物を、１７−３から、スキーム９中に表されている合成順序と類似的に調製した：
表９．
【表９】
2015535251.tif 000077
【０２２１】
以下の化合物を、１７−３から、スキーム７中に表されている合成順序と類似的に調製した：
表１０．
【表１０】
2015535251.tif 000078
【０２２２】
実施例１７  （Ｒ）−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−５−メチル−２−オキソ−３−（１−（２−（ピペリジン−４−イル）フェニル）エチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−スルホンアミド（化合物１８−３の調製）
スキーム１８は、好適に官能基を持つ「アルコール前駆体」（化合物４−２）の最初の調製、ならびに実施例１および２中に示されているものに類似した反応順序による化合物４−４の調製におけるその使用を説明している。
【０２２３】
スキーム１８
【化６４】
2015535251.tif 000079
【０２２４】
（Ｒ）−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−３−（１−（２−ヨードフェニル）エチル）−５−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−スルホンアミド（１８−１）の調製
ＴＨＦ（１６．９０ｍＬ）中のＮ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−５−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−スルホンアミド（１６−３、０．８ｇ、１．６９０ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０．８８６ｇ、３．３８ｍｍｏｌ）の溶液をＤＥＡＤ（０．５３５ｍＬ、３．３８ｍｍｏｌ）で処理した。氷浴中で０℃まで冷却した後、（Ｓ）−１−（２−ヨードフェニル）エタノール（７−２、０．４６１ｇ、１．８５９ｍｍｏｌ）を固体として加えた。０℃で２．５時間の撹拌の後、溶媒を減圧下で除去した。粗精製の残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜４０％  ＥｔＯＡｃ）により精製した。単離された物質を１０ｍＬのＤＣＭ中に取り入れ、２．５ｍＬのＴＦＡを使用して室温で処理した。室温で３０分間撹拌した後、溶媒およびＴＦＡを真空中で除去した。残渣をＤＭＳＯ中に取り入れ、ろ過し、Ｇｉｌｓｏｎ逆相分取ＨＰＬＣ（水中２０〜９０％  ＭｅＣＮ、０．１％  ＴＦＡを添加）（Ｃ１８カラム）に対して精製することで、１８−１を得た。
【０２２５】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（２−（１−（６−（Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）スルファモイル）−５−メチル−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）エチル）フェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（１８−２）の調製
（Ｒ）−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−３−（１−（２−ヨードフェニル）エチル）−５−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−スルホンアミド（１８−１、１００ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（７−４、９５ｍｇ、０．３０７ｍｍｏｌ），（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ｉｉ）クロリド（１３．３５ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１７７ｍｇ、０．５４２ｍｍｏｌ）を全て５ｍＬマイクロ波バイアルに加え、脱気したＤＭＡ（３３４７μｌ）を加えた。反応混合物を７５℃で３時間撹拌し、次いで室温で一晩撹拌した。１０ｍＬのＥｔＯＡｃ中に取り入れ、水およびブラインで洗浄した。水層を５ｍＬ  ＥｔＯＡｃで３回逆抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮し、Ｇｉｌｓｏｎ逆相分取ＨＰＬＣ（水中５〜７０％  ＭｅＣＮ、０．１％  ＴＦＡを添加）（Ｃ１８カラム）に対して精製することにより、１８−２を得た。
【０２２６】
（Ｒ）−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−５−メチル−２−オキソ−３−（１−（２−（ピペリジン−４−イル）フェニル）エチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−スルホンアミド（１８−３）の調製
５ｍＬのＭｅＯＨ中の１８−２（９３ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）およびＰｄ−Ｃ（３２．５ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）の溶液を２５ｍＬ丸底フラスコに加え、これを真空ラインに、次いで水素バルーンに連結した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いでろ過し、真空中で濃縮した。残渣を１ｍＬのＤＣＭ中に溶解し、０．２５ｍＬのＴＦＡで処理した。室温で３０分間撹拌した後、溶媒およびＴＦＡを真空中で除去した。逆相クロマトグラフィー（水中５〜９５％  ＭｅＣＮ、０．１％  ＴＦＡを添加、Ｃ１８カラム）により精製することで、１８−３をＴＦＡ塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｐｐｍ）（ＣＨ３ＯＨ−ｄ４）：７．９８（１Ｈ，ｓ）、７．８３−７．７８（１Ｈ，ｍ）、７．６９（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ）、７．４１−７．３６（２Ｈ，ｍ）、７．３３−７．２９（１Ｈ，ｍ）、６．８０（１Ｈ，ｓ）、６．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．００，２．５０Ｈｚ）、５．９５（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ）、３．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．７９Ｈｚ）、３．３２−３．２９（１Ｈ，ｍ）、３．１７−３．０５（２Ｈ，ｍ）、２．８７（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１２．９７，３．０４Ｈｚ）、２．５２（３Ｈ，ｓ）、１．９７（３Ｈ，ｓ）、１．９０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ）、１．７７−１．６８（１Ｈ，ｍ）、１．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．４６Ｈｚ）。ＨＲＭＳ  Ｃ２６Ｈ２７ＦＮ４Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］計算値：５１１．１８１０、観測値：５１１．１８０９。
【０２２７】
表１１は、３−３および１７−３からスキーム１４およびスキーム１８の手法を用いて調製した本発明の化合物を列挙している。
【０２２８】
表１１
【表１１】
2015535251.tif 000080
2015535251.tif 000081
【０２２９】
実施例１８：３−｛（１Ｒ）−１−［２−（アミノメチル）−３−メチルフェニル］エチル｝−５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド（化合物１９−１）の調製
スキーム１８は、実施例１３の手法に従って調製した化合物１４−４の誘導体化反応による、本発明のさらなる化合物の調製を説明している。
【０２３０】
スキーム１８
【化６５】
2015535251.tif 000082
【０２３１】
反応容器の中に、脱気した水（０．５ｍｌ）および１，４−ジオキサン（５ｍｌ）中に溶解した、実施例１３に従って調製した化合物１４−４（５２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、商用なカリウム  Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ−メチルトリフルオロボレート（４７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（９７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ＣＨ２Ｃｌ２付加物（８．１ｍｇ、９．９３μｍｏｌ）を入れた。混合物を９０℃まで一晩加熱し、室温（ｒｔ）まで冷却し、ＥＡで希釈し、次いで水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。ろ過および濃縮の後、粗精製の残渣をＤＣＭ（５ｍＬ）を使用して取り入れ、次いでＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、濃縮した。濃縮物を逆相クロマトグラフィー（水中５〜７５％  ＭｅＣＮ、０．１％  ＴＦＡを添加、Ｃ１８カラム）により精製することで、１９−１をＴＦＡ塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｐｐｍ）（ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７９Ｈｚ）、７．７１−７．７７（２Ｈ，ｍ）、７．４６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７５Ｈｚ）、７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６５Ｈｚ）、７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０４Ｈｚ）、６．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９２，１．９８Ｈｚ）、６．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０２，２．４８Ｈｚ）、５．８８−５．９３（１Ｈ，ｍ）、４．２４−４．３３（２Ｈ，ｍ）、２．４５（３Ｈ，ｓ）、１．９３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ）。ＨＲＭＳ  Ｃ２２Ｈ２０Ｆ２Ｎ４Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］計算値：４７５．１２４６、観測値：４７５．１２４２
以下の化合物を、１８−５、１８−６、１８−８、１８−９または１８−１０から、スキーム１８中で説明されている合成順序により調製した：
表１２．
【表１２】
2015535251.tif 000083
2015535251.tif 000084
2015535251.tif 000085
【０２３２】
実施例１９：５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソ−３−｛（１Ｒ）−１−［２−（ピロリジン−２−イル）フェニル］エチル｝−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド（化合物２０−１）の調製
スキーム１９は、実施例１３の手法に従って適切な前駆体から調製した化合物１８−４の誘導体化反応による、本発明のさらなる化合物の調製を説明している。
【０２３３】
スキーム１９
【化６６】
2015535251.tif 000086
【０２３４】
無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＮ−Ｂｏｃピロリジン（１７１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、−３０℃、窒素下で、ｓｅｃ−ＢｕＬｉ（９２７μｌ、１．３ｍｍｏｌ、１．４Ｍ）を滴下して加えた。結果として得られた混合物を−３０℃で５分間撹拌した。次いでＺｎＣｌ２（０．６ｍＬ、１．０ｍ）を滴下して加えた。結果として得られた混合物を−３０℃で３０分間撹拌し、室温まで温めて、もう３０分間撹拌した。この撹拌溶液に、ブロモ化合物１８−４（６３ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）を加え、その後にＰｄＯＡｃ２（２ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート（３ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物に窒素を２分間ブローし、密封した。混合物を室温で一晩撹拌した。水で希釈し、ＥＡで抽出した。有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をＤＣＭ（５ｍＬ）中に溶解し、ＴＦＡ（１ｍＬ）で処理した。混合物を室温で１時間撹拌し、濃縮した。逆相クロマトグラフィー（水中５〜７５％  ＭｅＣＮ、０．１％  ＴＦＡを添加、Ｃ１８カラム）により２０−１をＴＦＡ塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｐｐｍ）（ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．８８−７．９４（１Ｈ，ｍ）、７．６９−７．８２（２Ｈ，ｍ）、７．４２−７．５５（３Ｈ，ｍ）、６．８７−６．９４（１Ｈ，ｍ）、６．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．４９，９．９６Ｈｚ）、６．５５−６．６２（１Ｈ，ｍ）、５．８９−５．９７（１Ｈ，ｍ）、３．７０−３．７７（１Ｈ，ｍ）、３．５７−３．４６（１Ｈ，ｍ）、３．１１−３．１７（２Ｈ，ｍ）、１．８７−１．９８（４Ｈ，ｍ）、１．９３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ）。ＨＲＭＳ  Ｃ２４Ｈ２２Ｆ２Ｎ４Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］計算値：５０１．１４０３、観測値：５０１．１３９０
以下の化合物を、１４−４、１８−５から、スキーム１９中で説明されている合成順序により調製した：
表１３．
【表１３】
2015535251.tif 000087
【０２３５】
実施例２０：３−｛（１Ｒ）−１−［３−（３−アミノ−３−メチルブタ−１−イン−１−イル）フェニル］エチル｝−５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド（化合物２１−１）の調製
スキーム２０は、実施例１３の手法に従って調製した化合物１８−５の誘導体化反応による、本発明のさらなる化合物の調製を説明している。
【０２３６】
スキーム２０
【化６７】
2015535251.tif 000088
【０２３７】
脱気したＭｅＣＮ（１ｍＬ）中の１８−５（５０ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）、２−メチルブタ−３−イン−２−アミン（１２．２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（９６ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）および（２−  ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ブフェニル（ｂｕｐｈｅｎｙｌ））［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）クロリド（７．７ｍｇ、２０μｍｏｌ）の溶液を８５℃まで１８時間、窒素雰囲気下で加熱した。室温まで冷却したら、反応物をろ過し、真空中で濃縮した。残渣を逆相分取ＨＰＬＣ（水中５〜７０％  ＭｅＣＮ、０．１％  ＴＦＡを添加、Ｃ１８カラム）によって精製することで、３−｛（１Ｒ）−１−［３−（３−アミノ−３−メチルブタ−１−イン−１−イル）フェニル］エチル｝−５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド２１−１をＴＦＡ塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｐｐｍ）（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．６４（１Ｈ，ｓ）、７．８３−７．９０（１Ｈ，ｍ）、７．５２−７．５７（１Ｈ，ｍ）、７．４０−７．４５（３Ｈ，ｍ）、６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９７Ｈｚ）、６．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．００，２．３３Ｈｚ）、５．７６（１Ｈ，ｓ）、５．６０−５．８８（１Ｈ，ｍ）、２．９５（１Ｈ，ｓ）、１．８５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１５Ｈｚ）、１．６２（６Ｈ，ｓ）。
【０２３８】
以下の化合物を、１４−４、１８−５、１８−８から、スキーム２０中で説明されている合成順序により調製した：
表１４．
【表１４】
2015535251.tif 000089
2015535251.tif 000090
2015535251.tif 000091
2015535251.tif 000092
2015535251.tif 000093
2015535251.tif 000094
2015535251.tif 000095
【０２３９】
実施例２１：３−｛（１Ｒ）−１−［３−（３−アミノプロピル）フェニル］エチル｝−５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド（化合物２２−１）調製
スキーム２１は、実施例２０の手法に従って調製した化合物２１−２３の誘導体化反応による、本発明のさらなる化合物の調製を説明している。
【０２４０】
スキーム２１
【化６８】
2015535251.tif 000096
【０２４１】
メタノール（１０ｍＬ）を徐々に、窒素下で、磁気攪拌棒、パラジウム炭素（７２．８ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）および２１−２３（４０ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）を入れた１００ｍＬ丸底フラスコに加えた。容器を排気し、それを水素（バルーン）で埋め戻し、これを３回繰り返した。反応物を室温で３時間撹拌した。セライトのプラグを通してろ過し、エタノールで洗浄し、濃縮し、ＤＣＭ中に取り入れ、１ｍＬのＴＦＡを加えた。逆相ｇｉｌｓｏｎ（水中５〜７０％  ＭｅＣＮ、０．１％  ＴＦＡを添加、Ｃ１８カラム）に対して精製することで、２２−１をＴＦＡ塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｐｐｍ）（ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．８２−７．８９（２Ｈ，ｍ）、７．６９（１Ｈ，ｓ）、７．３２−７．３６（２Ｈ，ｍ）、７．２９（１Ｈ，ｓ）、７．１７（１Ｈ，ｓ）、６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９７Ｈｚ）、６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０４Ｈｚ）、５．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８１Ｈｚ）、２．７５−２．８０（２Ｈ，ｍ）、２．６２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８５Ｈｚ）、１．８５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ）、１．７９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８９Ｈｚ）。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋１］：４８９．３
以下の化合物を、２１−１３、２１−２１、２１−２２から、スキーム２１中で説明されている合成順序により調製した：
表１５．
【表１５】
2015535251.tif 000097
【０２４２】
実施例２２：５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソ−３−｛（１Ｒ）−１−［２−（ピペラジン−１−イル）フェニル］エチル｝−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド（化合物２３−１）調製
スキーム２２は、実施例１８の手法に従って調製した化合物１８−４の誘導体化反応による、本発明のさらなる化合物の調製を説明している。
【０２４３】
スキーム２２
【化６９】
2015535251.tif 000098
【０２４４】
２−ブロモ化合物１８−４（５１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（９ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、Ｄａｖｅ−ｐｈｏｓ（８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ＫＯＢｕｔ（５６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（９３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を４ｍｌバイアル中、Ｎ２下で混合した。次いで、ジオキサン（１ｍｌ）を窒素下で加え、混合物に２分間窒素をブローした。バイアルを密封し、窒素雰囲気下で１８時間、９０℃まで加熱した。室温まで冷却したら、反応物をろ過し、真空中で濃縮した。残渣をＤＣＭ（５ｍｌ）を使用して取り入れ、ＴＦＡ（１ｍｌ）で処理し、室温で３０分間撹拌した。濃縮後、残渣を逆相分取ＨＰＬＣ（水中５〜７０％  ＭｅＣＮ、０．１％  ＴＦＡを添加、Ｃ１８カラム）によって精製することで、５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソ−３−｛（１Ｒ）−１−［２−（ピペラジン−１−イル）フェニル］エチル｝−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド２３−１をＴＦＡ塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｐｐｍ）（ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．７０−７．８６（３Ｈ，ｍ）、７．３８−７．４７（２Ｈ，ｍ）、７．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６９，１．５３Ｈｚ）、６．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９２，１．９９Ｈｚ）、６．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０２，２．４８Ｈｚ）、６．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．９４Ｈｚ）、５．８９−５．９４（１Ｈ，ｍ）、４．２３（２Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝３３．７４，７．１０Ｈｚ）、３．１０−３．１７（２Ｈ，ｍ）、１．８６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１８Ｈｚ）、１．２４−１．３４（４Ｈ，ｍ）。ＨＲＭＳ  Ｃ２４Ｈ２３Ｆ２Ｎ５Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］計算値：５１６．１５１２、観測値：５１６．１４９８
以下の化合物を、１８−９から、スキーム２２中で説明されている合成順序により調製した：
表１６．
【表１６】
2015535251.tif 000099
【０２４５】
実施例２３  ３−｛（１Ｒ）−１−［２−（２−アミノエチル）フェニル］エチル｝−５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド（化合物２４−２）の調製
スキーム２３は、実施例１８の手法に従って調製した化合物１８−４の誘導体化反応による、本発明のさらなる化合物の調製を説明している。
【０２４６】
スキーム２３
【化７０】
2015535251.tif 000100
【０２４７】
３−｛（１Ｒ）−１−［２−（シアノメチル）フェニル］エチル｝−５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド（２４−１）の調製
ブロモ化合物１８−４（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をナトリウム２−シアノアセテート（１６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）と、ならびにアリルパラジウムクロリドダイマー（４ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（１２．３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）およびメシチレン（１ｍＬ）と窒素下で混合した。混合物に２分間窒素をブローし、密封した。混合物を１４０℃まで加熱し、一晩撹拌した。室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ中に取り入れ、水およびブラインで洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮し、Ｇｉｌｓｏｎ逆相分取ＨＰＬＣ（５〜７０％  水中ＭｅＣＮ  ｗ／０．１％  ＴＦＡ）（Ｃ１８カラム）に対して精製することで、２４−１を得た。
【０２４８】
３−｛（１Ｒ）−１−［２−（２−アミノエチル）フェニル］エチル｝−５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド（化合物２４−２）の調製
出発物質２４−１（３８ｍｇ、純粋ではない、０．０８ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）中に溶解し、ＮｉＣｌ２．６Ｈ２Ｏ（１９ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、ＮａＢＨ４（１０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をこの混合物に加えたところ、反応物はすぐに黒く変わった。５分後、反応物を濃縮し、残渣をＤＭＳＯ中に溶解し、Ｇｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣ（５〜９５％  水中ＭｅＣＮ、０．１％  ＴＦＡを添加、Ｃ１８カラム）を使用した精製により２４−２をＴＦＡ塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｐｐｍ）（ＣＨ３ＯＨ−ｄ４）：７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７８Ｈｚ）、７．７１−７．７７（２Ｈ，ｍ）、７．３８−７．４３（２Ｈ，ｍ）、７．２９−７．３１（１Ｈ，ｍ）、６．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９２，１．９９Ｈｚ）、６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０２Ｈｚ）、６．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０２，２．４７Ｈｚ）、５．８０（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ）、３．１３−３．１９（２Ｈ，ｍ）、２．９８−３．０６（１Ｈ，ｍ）、２．８５−２．９３（１Ｈ，ｍ）、１．９０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１２Ｈｚ）。ＨＲＭＳ  Ｃ２２Ｈ２０Ｆ２Ｎ４Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］計算値：４７５．１２４６、観測値：４７５．１２３６
以下の化合物を、１４−４から、スキーム２３中で説明されている合成順序により調製した：
表１７．
【表１７】
2015535251.tif 000101
【０２４９】
Ｎａｖ１．７およびＮａｖ１．５活性についての細胞ベースのアッセイ
化合物を、ＨＥＫ２９３細胞において安定的に発現されるヒトＮａｖ１．７およびＮａｖ１．５チャネルに対して試験した。
【０２５０】
ＰａｔｃｈＸｐｒｅｓｓ  ７０００におけるナトリウム電流測定：ナトリウムチャネルの不活化状態の遮断を測定するため、自動化ＰａｔｃｈＸｐｒｅｓｓ（登録商標）アッセイ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）において、ＨＥＫ２９３細胞において安定的に発現されるヒトＮａｖ１．７およびＮａｖ１．５チャネルに対して二重パルスプロトコールを用いて、試験化合物の特性を明らかにした。細胞を、チャネルの約５０％が不活性化される電位に対して負である電位２０ｍＶに保った。チャネルの約５０％が不活性化される電位に対して正である８０００ｍｓのプレパルス７ｍＶを与え、その後に過分極性の−１２０ｍＶへの２ｍｓのパルスおよび−２０ｍＶへの２０ｍｓの試験パルスを与えた。プロトコールを化合物の非存在下、存在下で、およびウォッシュアウト後に細胞に適用した。ＰａｔｃｈＸｐｒｅｓｓ（登録商標）装置の温度を２２℃で維持した。以下の記録溶液を用いた。内部溶液（ｍＭ）：３０  ＣｓＣｌ、５  ＨＥＰＥＳ、１０  ＥＧＴＡ、１２０  ＣｓＦ、５  ＮａＦ、２  ＭｇＣｌ２、ＣｓＯＨを使用してｐＨ７．３にしたもの。外部溶液（ｍＭ）：１２０  ＮＭＤＧ、４０  ＮａＣｌ、１  ＫＣｌ、０．５  ＭｇＣｌ２、５  ＨＥＰＥＳ、２．７  ＣａＣｌ２、ＮＭＤＧ−ＯＨを使用してｐＨ７．５にしたもの。推定のＩＣ５０値を少なくとも２つの試験した化合物濃度に基づいて計算した。全ての電気生理学実験について、オフライン分析を用いて電流のランダウンを補正し、薬物濃度の関数としてパーセント阻害を決定した。ＩＣ５０値をヒルの式に当てはめることにより決定した。
【０２５１】
上で例示されている様々な化合物を、活性および選択性について、前述のＰａｔｃｈＸｐｒｅｓｓ（登録商標）技術を用いてアッセイした。結果を次の段落において、上の実施例の項でそれに与えられた実施例番号を参照して化合物の同定を表現する形態で報告する（すなわちＥｘ２−５は、上のスキーム２中で提示されている化合物２−５をいい、Ｅｘ４−５は、スキーム４の後の表Ｉ中で提示されている化合物４−５をいう。したがって、Ｅｘ２−５：１．７＝１５２／比＝３１６は、化合物２−５を、Ｎａｖ１．７ナトリウムイオンチャネルに対して１５２ｎＭの力価を持ち（ＰａｔｃｈＥｘｐｒｅｓｓ（登録商標）により測定されたように）、およびＰａｔｃｈＥｘｐｒｅｓｓ（登録商標）測定により決定された３１６のＮａｖ１．５：Ｎａｖ１．７力価の比を持つものとして同定する。以下の結果を報告する：
Ｅｘ２−５：１．７＝１５２／比＝３１６；Ｅｘ３−５：１．７＝９９／比＝１５８；Ｅｘ４−４：１．７＝４８２／比＝１６６；Ｅｘ４−５：１．７＝６５０／比＝１０１；Ｅｘ５−９：１．７＝１１４２／比＝２６；Ｅｘ５−１０：１．７＝９６１／比＝＞３１；Ｅｘ５−１１：１．７＝７２７／比＝５４；Ｅｘ７−５：１．７＝３／比＝１３９８；Ｅｘ７−６：１．７＝４６０／比＝１２３；Ｅｘ７−７  １．７＝４１／比＝２３９；Ｅｘ７−８：１．７＝８１／比＝６８１；Ｅｘ７−９：１．７＝５２／比＝１４７５；Ｅｘ７−１０：１．７＝１２７／比＝３３１；Ｅｘ７−１１：１．７＝６５／比＝４６１；Ｅｘ８−１：１．７＝５０／比＝５４６；Ｅｘ８−２：１．７＝４３４／比＝２３；Ｅｘ８−３：１．７＝１４／比＝２０００；Ｅｘ８−４：１．７＝９／比＝８２２；Ｅｘ８−５：１．７＝２５／比＝７１４；Ｅｘ８−６：１．７＝４９／比＝９５；Ｅｘ８−７  １．７＝１０８／比＝＞１３１；Ｅｘ８−８：１．７＝２９９／比＝７５；Ｅｘ８−９：１．７＝２７３／比＝９９；Ｅｘ８−１０：１．７＝２３６／比＝１２７；Ｅｘ９−１：１．７＝２４／比＝１５２５；Ｅｘ９−２：１．７＝１２４／比＝８４；Ｅｘ９−３：１．７＝３００／比＝６８；Ｅｘ１０−３：１．７＝３９／比＝１３０６；Ｅｘ１１−１：１．７＝２１３／比＝３４；Ｅｘ１２−４：１．７＝４００／比＝７５；Ｅｘ１２−６：１．７＝４６／比＝６４８；Ｅｘ１３−４：１．７＝８９／比＝３０４；Ｅｘ１３−５：１．７＝４０／比＝９１４；Ｅｘ１３−６：１．７＝１４７／比＝４３；Ｅｘ１４−４：１．７＝５９６／比＝２７；Ｅｘ１５−５：１．７＝５３５／比＝１０８；Ｅｘ１５−６：１．７＝１４５／比＝２０７；Ｅｘ１６−８：１．７＝１３４／比＝８８；Ｅｘ１７−４：１．７＝３４／比＝２００；Ｅｘ１７−５：１．７＝２４／比＝３１０；Ｅｘ１７−６：１．７＝１２／比＝１７８；Ｅｘ１７−７：１．７＝４９／比＝１４７；Ｅｘ１７−８：１．７＝６／比＝１４５２；Ｅｘ１８−３：１．７＝１３／比＝２３３；Ｅｘ１８−６：１．７＝５７／比＝３０；Ｅｘ１８−７：１．７＝６９／比＝９０；Ｅｘ１８−８：１．７＝１０７／比＝１０２；Ｅｘ１９−１：１．７＝９／比＝６０３；Ｅｘ１９−２：１．７＝１４／比＝１３３；Ｅｘ１９−３：１．７＝４９／比＝１４７；Ｅｘ１９−５：１．７＝４８２／比＝９６；Ｅｘ１９−１１：１．７＝１０３／比＝２４４；Ｅｘ１９−１２：１．７＝１５４／比＝１９５；Ｅｘ２０−１：１．７＝９８／比＝１２０；Ｅｘ２０−２：１．７＝３５／比＝２７２；Ｅｘ２０−３：１．７＝２４３／比＝２１８；Ｅｘ２１−１：１．７＝２２９／比＝１５１；Ｅｘ２１−２：１．７＝２４５／比＝１２２；Ｅｘ２１−３：１．７＝８０８／比＝３７；Ｅｘ２１−４：１．７＝２２６／比＝４５；Ｅｘ２１−５：１．７＝８８５／比＝３４；Ｅｘ２１−６：１．７＝３８２／比＝２７；Ｅｘ２１−７：１．７＝３３７／比＝８９；Ｅｘ２１−９：１．７＝４０７／比＝７４；Ｅｘ２１−１０：１．７＝３４２／比＝８８；Ｅｘ２１−１１：１．７＝１８９／比＝１３７；Ｅｘ２１−１２：１．７＝２５８／比＝１１６；Ｅｘ２１−１３：１．７＝１１６／比＝２５８；Ｅ��２１−１４：１．７＝２３４／比＝１３４；Ｅｘ２１−１５：１．７＝５１６／比＝５８；Ｅｘ２１−１７：１．７＝６８／比＝４１；Ｅｘ２１−１８：１．７＝１１８／比＝６４；Ｅｘ２１−２０：１．７＝２００／比＝３０；Ｅｘ２１−２１：１．７＝１５５／比＝１９３；Ｅｘ２１−２２：１．７＝１３６／比＝２２０；Ｅｘ２１−２３：１．７＝９０／比＝２５１；Ｅｘ２１−２４：１．７＝１０２／比＝２４０；Ｅｘ２１−２５：１．７＝９／比＝１６７；Ｅｘ２１−２６：１．７＝１６／比＝１９２；Ｅｘ２１−２７：１．７＝３２／比＝４７６；Ｅｘ２２−１：１．７＝５５／比＝３８０；Ｅｘ２２−２：１．７＝７０／比＝３０５；Ｅｘ２２−３：１．７＝１０１／比＝２９７；Ｅｘ２２−４：１．７＝１６９／比＝１７８；Ｅｘ２３−１：１．７＝１５０／比＝２００；Ｅｘ２３−２：１．７＝７４／比＝４０５；Ｅｘ２４−２：１．７＝２７／比＝１０９７；Ｅｘ２４−２：１．７＝１８／比＝２６３；
当業者には、本発明の方法において使用される投与のための用量およびプロトコールは、熟練した臨床医の判断に従って変わり得ることが認識されよう。使用される実際の用量は、患者の要件および処置される症状の重症度に依存して変わり得る。特定の状況のために適当な用量の決定は、当該技術分野の技術の範囲内にある。投与のための用量およびプロトコールを変える決定は、熟練した臨床医が患者の年齢、症状および大きさ、同様に処置されるがんの重症度および処置に対する患者の応答などの因子を考慮した後になされ得る。
【０２５２】
本発明は上記の特定の実施形態と共に記載されているが、多くのその代替、改変および変形が当業者に明らかである。全てのかかる代替、改変および変形は、本発明の趣旨および範囲内にあることが意図される。
【手続補正書】
【提出日】平成27年6月23日(2015.6.23)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｎａｖ１．７ナトリウムイオンチャネルブロッカーとしての選択的活性を持つ式Ａ：
【化１】
2015535251.tif 000116
［式中：
ａ．Ｒａは、−Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−ＣＮまたはハロゲンであり；
ｂ．「Ｈｅｔ」は、６員のヘテロアリール部分であって、この部分は、Ｎ、ＳおよびＯから選択される３個までのヘテロ原子を含み、結合に利用可能なアリール部分の任意の環原子を介して結合しており、ならびに１または複数の「環系置換基」で置換されていてもよく、この「環系置換基」は：アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、アラルケニル、ヘテロアラルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロアラルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、Ｒ６０Ｒ６５Ｎ−、Ｒ６０Ｒ６５Ｎ−アルキル−、Ｒ６０Ｒ６５ＮＣ（Ｏ）−およびＲ６０Ｒ６５ＮＳＯ２−であり、ここで、Ｒ６０およびＲ６５は、各々独立して：水素、アルキル、アリールおよびアラルキルであり；
ｃ．Ｒｂはそれぞれの場合に独立して（ｉ）ヘテロシクレニル、（ｉｉ）ヘテロシクリル、（ｉｉｉ）ヘテロピラジニル、又は（ｉｖ）アミノアルキルである１又は複数の環系置換基を有するアリール部分である。］
の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２】
Ｒｂが、３個までのヘテロ原子を含むＣ４−１０−ヘテロシクロアルキル部分である少なくとも１の「環系置換基」を持つアリール部分である、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項３】
Ｎａｖ１．７ナトリウムイオンチャネルブロッカーとしての選択的活性を持つ式Ａ：
【化２】
2015535251.tif 000117
［式中：
ａ．Ｒａは、−Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−ＣＮまたはハロゲンであり；
ｂ．Ｈｅｔが、式：
【化３】
2015535251.tif 000118
の部分であって、式中、ＲＧ１からＲＧ３のうちの１つが−Ｆまたは−Ｃｌであり、他の２つが−Ｈであり、Ｒａが−Ｆまたは−Ｈであり；
ｃ．Ｒｂが、（ｉ）Ｃ１−８直鎖状アルキル部分；（ｉｉ）Ｃ１−８−分岐鎖状アルキル部分；（ｉｉｉ）Ｃ３−８−環状アルキル部分；（ｉｖ）Ｃ６−１０−アリール部分；（ｖ）Ｃ５−１２−多環式アルキル部分；（ｖｉ）Ｃ８−１２−多環式アリール−アルキル部分；（ｖｉｉｉ）１０個までの炭素原子およびＮ、ＯもしくはＳから選択される３個までのヘテロ原子を持つヘテロシクロアルキル−アリール−単環式もしくは多環式の部分；または（ｖｉｉ）１０個までの炭素原子およびＮ、ＯもしくはＳから選択される３個までのヘテロ原子を持つヘテロアリール−アルキル−単環式もしくは多環式部分であって、ここで、前記Ｒｂ部分はいずれも、１または複数の：（１）単環式もしくは多環式のＣ４−９ヘテロアリール−部分；（２）単環式もしくは多環式のＣ３−１０−アルキル−部分；または（３）単環式もしくは多環式のＣ６−１０−アリール部分で置換されていてもよく、ここで前記単環式または多環式の部分は、１または複数の「環系」置換基で置換されていてもよく、この「環系」置換基は：アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、アラルケニル、ヘテロアラルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロアラルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、Ｒ６０Ｒ６５Ｎ−、Ｒ６０Ｒ６５Ｎ−アルキル−、Ｒ６０Ｒ６５ＮＣ（Ｏ）−およびＲ６０Ｒ６５ＮＳＯ２−であり、ここで、Ｒ６０およびＲ６５は、各々独立して：水素、アルキル、アリールおよびアラルキルである。］
の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項４】
「Ｈｅｔ」が、式ＣＡまたはＣＢ：
【化４】
2015535251.tif 000119
の部分であって、
Ｒｂが、式Ａ１：
【化５】
2015535251.tif 000120
の部分であって、式中：
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、独立して：
（ａ）−Ｈ；
（ｂ）ハロゲン；
（ｃ）Ｃ１−８−アルキル、Ｃ２−８アルケニルまたはＣ２−６アルキニルであって、これらの置換基は：
（ｉ）ハロゲン；
（ｉｉ）ヒドロキシル；
（ｉｉｉ）（Ｒａａ）２Ｎ−（Ｊ）−［式中、Ｒａａは：（１）各々の出現について独立して：−Ｈ；−ＳＯ２Ｃ１−８−アルキル；−ＳＯ２−アリール；−（Ｏ＝Ｃ）Ｃ１−８−アルキル；Ｃ１−６−直鎖状アルキル；もしくはＣ３−６−シクロアルキルであり、Ｒａａがアルキル部分であることが選択される場合、それは、１もしくは複数のフッ素置換基で置換されていてもよく；または（２）両方のＲａａは、それらが結合している窒素原子と共に、４から７員のヘテロシクロアルキル部分を形成し、ならびに式中、「Ｊ」は、構造：
【化６】
2015535251.tif 000121
の部分であり、式中、「ｐ」は、１から４の整数であり、「ｑ」は、０から５の整数である］；
（ｉｖ）−Ｎ（Ｒａｂ）２［式中、Ｒａｂは：（１）各々の出現について独立して：−Ｈ；−ＳＯ２Ｃ１−８−アルキル；−ＳＯ２−アリール；−（Ｏ＝Ｃ）Ｃ１−８−アルキル；Ｃ１−６−直鎖状アルキル；もしくはＣ３−６−シクロアルキルであり、−Ｓ（Ｏ２）−もしくは−Ｃ（Ｏ）−部分を介して環に結合していてもよく；または（２）両方のＲａａは、それらが結合している窒素原子と共に、４から８員のヘテロシクロアルキル部分もしくはヘテロシクロアルケニル部分を形成し、これらの部分は、１もしくは複数の炭素原子上で、独立して、−ＯＨもしくはハロゲンにより置換されていてもよい］；
（ｖ）Ｃ１−６−アルコキシ
である１または複数の部分により置換されていてもよく；
（ｄ）式
【化７】
2015535251.tif 000122
の部分であって、式中：
Ｒａｃは：Ｃ１−６−アルキル；Ｒａｅ−ＳＯ２−［式中、Ｒａｅは、−アリール、ヘテロアリールまたは−アルキルである］；Ｒａｆ−ＣＯ−［式中、Ｒａｆは、−アリール、ヘテロアリールまたは−アルキルである］；または−Ｈであり；
Ｒａｄは：Ｃ１−６−アルキル；Ｃ１−６−アルコキシ；−ＯＨ；−ＣＮ；−Ｆ；または−Ｈであり；
「Ｐ」および「Ｑ」は、独立して：
（ａ）直接的な結合；
（ｂ）Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルケニル［アルキルまたはアルケニルであることが選択される場合、独立して：（１）ハロゲン、好ましくはフッ素；（２）−ＯＨ；（３）Ｃ１−６−アルコキシ；（４）−ＣＮ；または（５）式−（ＣＨ２）１−４−の部分であり、複素環の「Ｐ」部中の炭素原子と複素環の「Ｑ」部中の炭素原子との間が結合されることでビシクロ構造が形成されている部分である１または複数の部分により置換されていてもよい］であり；ならびに
Ｒ７およびＲ８は、独立して：−Ｈ；Ｃ１−４−アルキル；Ｃ１−６−アルコキシ；Ｃ１−６−アルキル−ＳＯ２−；またはハロゲンである、請求項３に記載の化合物またはその塩。
【請求項５】
Ｒｂが、式Ｒｂ１：
【化８】
2015535251.tif 000123
の部分であって、式中：
「ｍ」は、１から４の整数であり；
Ｒｂ１ａおよびＲｂ１ｂは、各々の出現について独立して：−ＨまたはＣ１−４−アルキルであり；
「ｘ」および「ｙ」は、独立して１または２であり；ならびに
「ｚ」は、０、１、２または３である、請求項３に記載の化合物またはその塩。
【請求項６】
Ｒｂが、式Ｒｂ２：
【化９】
2015535251.tif 000124
の部分であって、式中：
「ｍ」は、１から４の整数であり；
Ｒｂ２ａは、各々の出現について独立して：−ＨまたはＣ１−４−アルキルであり；
「ｘ２」および「ｙ２」は、独立して、１から３の整数であり；
「ｚ２」は、０から４の整数であり；ならびに
「Ａ」は：（ｉ）−（ＣＨ２）−；（ｉｉ）−（ＮＲｂ２ｇ）−であり、式中、「Ｒｂ２ｇ」は、−Ｈもしくは−Ｃ１−６−アルキルであるか；または（ｉｉｉ）−Ｏ−である、請求項３に記載の化合物またはその塩。
【請求項７】
Ｒｂが、式Ｒｂ３：
【化１０】
2015535251.tif 000125
の部分であって、式中：
「ｍ３」は、１から４の整数であり；
「ｎ３」は、１、２または３であり；
Ｒｂ３ａは、各々の出現について独立して：−ＨまたはＣ１−４−アルキルであり；および
Ｒｂ３ｆは、各々の出現について独立して：
（ａ）ハロゲン；または
（ｂ）−Ｃ１−６−アルキルであって、この−Ｃ１−６−アルキルは：
（ｉ）−（Ｎ（Ｒｂ３ｇ）２）［式中、「Ｒｂ３ｇ」は、独立して、−ＨもしくはＣ１−６−アルキルであるか、または両方の「Ｒｂ３ｇ」は、それらが結合している窒素と一緒になって、６個までの炭素原子を有するシクロアミンを形成する］；もしくは
（ｉｉ）式Ｒｂ３ｈ：
【化１１】
2015535251.tif 000126
の部分［式中、Ｒ３ｈは、−ＨまたはＣ１−６−アルキルであり；ならびに
独立して、ｙ３およびｚ３は、０から５の整数であり、ここで、ｙ３＋ｚ３の合計は２から５である］で置換されていてもよい、請求項３に記載の化合物またはその塩。
【請求項８】
Ｒｂが、式Ｒｂ４：
【化１２】
2015535251.tif 000127
の部分であって、式中：
「ｍ４」は、１から４の整数であり；
Ｒｂ４ａは、各々の出現について独立して、−ＨまたはＣ１−４−アルキルであり；および
「ｐ」は、１から３の整数である、請求項３に記載の化合物またはその塩。
【請求項９】
Ｒｂが、式ＡＩ：
【化１３】
2015535251.tif 000128
の部分であって、式中：
ＲＧ５は、各々の出現について独立して、−Ｈまたは直鎖状もしくは分岐鎖状のＣ１−５−アルキル部分であり；
「ｎ」は、１から２の整数であり；
「Ｘ」は、それが結合している架橋炭素と共に、芳香環、または独立してＮ、ＯもしくはＳである１もしくは複数のヘテロ原子を含む５個から８個の炭素原子の芳香族複素環を形成し、ここで、前記芳香環または芳香族複素環中の炭素原子上の１または複数の水素原子は、各々の出現について独立して：
（ａ）−Ｎ（Ｒ＊）２［式中、Ｒ＊は、−ＨまたはＣ１−４−アルキルである］；
（ｂ）その任意の炭素上で１もしくは複数の−Ｆで置換されていてもよい−Ｃ１−６−アルキル；
（ｃ）−ＯＨ；
（ｄ）その任意の炭素上で１もしくは複数の−Ｆ置換基で置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル；
（ｅ）ＣＮ；
（ｆ）ハロゲン；または
（ｇ）ヘテロアリール
である部分により置換されていてもよく；ならびに
「Ｙ」は、それが結合している架橋炭素原子と共に、８個までの炭素原子を有するシクロアルキル部分、または８個までの炭素原子および独立してＮ、ＯもしくはＳである１もしくは複数のヘテロ原子を有するヘテロシクロアルキル部分を形成し、この部分は：
（ａ）−Ｎ（Ｒ＊）２［式中、Ｒ＊は、−ＨまたはＣ１−４−アルキルである］；
（ｂ）その任意の炭素上で１もしくは複数の−Ｆで置換されていてもよい−Ｃ１−６−アルキル；
（ｃ）−ＯＨ；
（ｄ）その任意の炭素上で１もしくは複数の−Ｆで置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル；
（ｅ）ＣＮ；
（ｆ）ハロゲン；または
（ｇ）ヘテロアリール
により置換されていてもよい、請求項３に記載の化合物またはその塩。
【請求項１０】
Ｒｂが、式ＡＩＩ：
【化１４】
2015535251.tif 000129
の部分であって、式中：
ＲＧ５は、各々の出現について独立して、−Ｈまたは直鎖状もしくは分岐鎖状のＣ１−５−アルキル部分であり；
「ｎ」は、０から２の整数であり；
「Ｘ」は、それが結合している架橋炭素原子と共に、８個までの炭素原子を有するシクロアルキル部分、または８個までの炭素原子および独立してＮ、ＯもしくはＳである１もしくは複数のヘテロ原子を有するヘテロシクロアルキル部分を形成し、この部分は：
（ａ）−Ｎ（Ｒ＊）２［式中、Ｒ＊は、−ＨまたはＣ１−４−アルキルである］；
（ｂ）その任意の炭素上で１もしくは複数の−Ｆで置換されていてもよい−Ｃ１−６−アルキル；
（ｃ）−ＯＨ；
（ｄ）その任意の炭素上で１もしくは複数の−Ｆで置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル；
（ｅ）ＣＮ；
（ｆ）ハロゲン；または
（ｇ）ヘテロアリール
により置換されていてもよく；ならびに
「Ｙ」は、それが結合している架橋炭素と共に、芳香環、または独立してＮ、ＯもしくはＳである１もしくは複数のヘテロ原子を含む５個から８個の炭素原子の芳香族複素環を形成し、ここで、前記芳香環または芳香族複素環中の炭素原子上の１または複数の水素原子は、各々の出現について独立して：
（ａ）−Ｎ（Ｒ＊）２［式中、Ｒ＊は、−ＨまたはＣ１−４−アルキルである］；
（ｂ）その任意の炭素上で１もしくは複数の−Ｆで置換されていてもよい−Ｃ１−６−アルキル；
（ｃ）−ＯＨ；
（ｄ）その任意の炭素上で１もしくは複数の−Ｆ置換基で置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル；
（ｅ）ＣＮ；
（ｆ）ハロゲン；または
（ｇ）ヘテロアリール
である部分により置換されていてもよい、請求項３に記載の化合物またはその塩。
【請求項１１】
以下の化合物、またはその医薬上許容される塩：
Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソ−３−［（１Ｒ）−１−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）エチル］−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソ−３−［（１Ｒ）−１−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）エチル］−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
３−（７−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−３−（７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−３−［（４−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）メチル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
（Ｒ）−５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−３−［（４−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）メチル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
（Ｓ）−５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−３−［（４−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）メチル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソ−３−｛（１Ｒ）−１−［２−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル］エチル｝−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
３−｛（１Ｒ）−１−［２−（４−アミノシクロヘキサ−１−エン−１−イル）フェニル］エチル｝−５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソ−３−｛（１Ｒ）−１−［２−（２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−４−イル）フェニル］エチル｝−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
３−［（１Ｒ）−１−｛２−［（１Ｓ，５Ｒ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−３−イル］フェニル｝エチル］−５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソ−３−｛（１Ｒ）−１−［２−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）フェニル］エチル｝−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
３−｛（１Ｒ）−１−［２−（３−アミノプロパ−１−イン−１−イル）フェニル］エチル｝−５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
（Ｒ）−５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソ−３−（１−（２−（３−（ピロリジン−１−イル）プロパ−１−イン−１−イル）フェニル）エチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−スルホンアミド５；
３−［（１Ｒ）−１−（２−｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキシル］エチニル｝フェニル）エチル］−５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
３−｛（１Ｒ）−１−［２−（３−アミノ−４−ヒドロキシブタ−１−イン−１−イル）フェニル］エチル｝−５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
３−［（１Ｒ）−１−（２−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル］エチニル｝フェニル）エチル］−５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
３−［（１Ｒ）−１−｛２−［（１−アミノシクロヘキシル）エチニル］フェニル｝エチル］−５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
３−｛（１Ｒ）−１−［２−（４−アミノ−４−メチルペンタ−１−イン−１−イル）フェニル］エチル｝−５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−３−［（１Ｒ）−１−｛２−［３−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロパ−１−イン−１−イル］フェニル｝エチル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
３−［（１Ｒ）−１−｛２−［３−（ジメチルアミノ）プロパ−１−イン−１−イル］フェニル｝エチル］−５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
３−｛（１Ｒ）−１−［２−（３−アゼチジン−１−イルプロパ−１−イン−１−イル）フェニル］エチル｝−５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
３−｛（１Ｒ）−１−［２−（アミノメチル）フェニル］エチル｝−５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
３−［（１Ｒ）−１−｛２−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝エチル］−５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソ−３−｛（１Ｒ）−１−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）フェニル］エチル｝−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
３−［（１Ｒ）−１−（２−アゼチジン−３−イルフェニル）エチル］−５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−３−［（１Ｒ）−１−｛２−［１−（メチルスルホニル）アゼチジン−３−イル］フェニル｝エチル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−３−｛（１Ｒ）−１−［２−（３−ヒドロキシアゼチジン−３−イル）フェニル］エチル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
５−フルオロ−３−｛（１Ｒ）−１−［２−（３−フルオロアゼチジン−３−イル）フェニル］エチル｝−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
３−［（７−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）メチル］−５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
３−［（７−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）メチル］−５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
３−［（７−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）メチル］−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
３−［（１Ｒ）−１−（２−ブロモ−３−メチルフェニル）エチル］−５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
５−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソ−３−［（１Ｒ）−１−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）エチル］−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
３−［（１Ｒ）−１−（２−アゼチジン−３−イルフェニル）エチル］−５−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
Ｎ−（４−クロロピリジン−２−イル）−５−フルオロ−２−オキソ−３−［（１Ｒ）−１−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）エチル］−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−５−メチル−２−オキソ−３−［（１Ｒ）−１−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）エチル］−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
３−［（７−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）メチル］−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−５−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
３−［（７−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）メチル］−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−５−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
３−｛（１Ｒ）−１−［２−（アミノメチル）フェニル］エチル｝−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−５−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−５−メチル−２−オキソ−３−｛（１Ｒ）−１−［２−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル］エチル｝−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−５−メチル−２−オキソ−３−［（１Ｒ）−１−（２−ピペリジン−４−イルフェニル）エチル］−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
３−［（１Ｒ）−１−（２−ブロモフェニル）エチル］−５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
３−［（１Ｒ）−１−（３−ブロモフェニル）エチル］−５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
３−［（１Ｒ）−１−（３−ブロモフェニル）エチル］−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−５−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
３−［（１Ｒ）−１−（３−ブロモ−２−メチルフェニル）エチル］−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−５−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
３−［（１Ｒ）−１−（２−ブロモ−３−メチルフェニル）エチル］−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−５−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
３−［（１Ｒ）−１−（２−ブロモフェニル）エチル］−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−５−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
３−［（１Ｒ）−１−（３−ブロモ−２−メチルフェニル）エチル］−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
３−｛（１Ｒ）−１−［２−（アミノメチル）−３−メチルフェニル］エチル｝−５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
３−｛（１Ｒ）−１−［２−（アミノメチル）−３−メチルフェニル］エチル｝−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−５−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
３−｛（１Ｒ）−１−［２−（アミノメチル）フェニル］エチル｝−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−５−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
３−｛（１Ｒ）−１−［３−（アミノメチル）−２−メチルフェニル］エチル｝−５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
３−｛（１Ｒ）−１−［３−（アミノメチル）フェニル］エチル｝−５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−３−｛（１Ｒ）−１−［３−（モルフォリン−４−イルメチル）フェニル］エチル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−３−［（１Ｒ）−１−｛３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝エチル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
３−［（１Ｒ）−１−｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝エチル］−５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−３−［（１Ｒ）−１−｛３−［（３−フルオロピロリジン−１−イル）メチル］フェニル｝エチル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
３−［（１Ｒ）−１−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）メチル］フェニル｝エチル］−５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
３−｛（１Ｒ）−１−［３−（２−アミノエチル）フェニル］エチル｝−５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
３−｛（１Ｒ）−１−［３−（２−アミノエチル）−２−メチルフェニル］エチル｝−５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソ−３−｛（１Ｒ）−１−［２−（ピロリジン−２−イル）フェニル］エチル｝−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−３−｛（１Ｒ）−１−［３−メチル−２−（ピロリジン−２−イル）フェニル］エチル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソ−３−｛（１Ｒ）−１−［３−（ピロリジン−２−イル）フェニル］エチル｝−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
３−｛（１Ｒ）−１−［３−（３−アミノ−３−メチルブタ−１−イン−１−イル）フェニル］エチル｝−５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−３−［（１Ｒ）−１−｛３−［３−（メチルアミノ）プロパ−１−イン−１−イル］フェニル｝エチル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
３−［（１Ｒ）−１−｛３−［３−（ジメチルアミノ）プロパ−１−イン−１−イル］フェニル｝エチル］−５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
３−［（１Ｒ）−１−｛３−［（１−アミノシクロヘキシル）エチニル］フェニル｝エチル］−５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
３−｛（１Ｒ）−１−［３−（３−アミノブタ−１−イン−１−イル）フェニル］エチル｝−５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
３−［（１Ｒ）−１−｛３−［３−（シクロヘキシルアミノ）プロパ−１−イン−１−イル］フェニル｝エチル］−５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソ−３−［（１Ｒ）−１−｛３−［３−（ピロリジン−１−イル）プロパ−１−イン−１−イル］フェニル｝エチル］−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−３−［（１Ｒ）−１−｛３−［３−（モルフォリン−４−イル）プロパ−１−イン−１−イル］フェニル｝エチル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソ−３−｛（１Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−２−イルエチニル）フェニル］エチル｝−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソ−３−｛（１Ｒ）−１−［３−（ピロリジン−２−イルエチニル）フェニル］エチル｝−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソ−３−［（１Ｒ）−１−｛３−［３−（ピペラジン−１−イル）プロパ−１−イン−１−イル］フェニル｝エチル］−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
３−［（１Ｒ）−１−｛３−［（１−アミノシクロプロピル）エチニル］フェニル｝エチル］−５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
３−［（１Ｒ）−１−｛３−［３−（アゼチジン−１−イル）プロパ−１−イン−１−イル］フェニル｝エチル］−５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−３−［（１Ｒ）−１−｛３−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパ−１−イン−１−イル］フェニル｝エチル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
３−［（１Ｒ）−１−｛３−［３−（ジエチルアミノ）プロパ−１−イン−１−イル］フェニル｝エチル］−５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−３−［（１Ｒ）−１−｛３−［３−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロパ−１−イン−１−イル］フェニル｝エチル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
３−［（１Ｒ）−１−（３−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル］エチニル｝フェニル）エチル］−５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
３−［（１Ｒ）−１−｛３−［（２−アミノシクロペンチル）エチニル］フェニル｝エチル］−５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソ−３−［（１Ｒ）−１−｛３−［４−（ピペラジン−１−イル）ブタ−１−イン−１−イル］フェニル｝エチル］−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
３−［（１Ｒ）−１−｛３−［３−（アゼチジン−１−イル）プロパ−１−イン−１−イル］フェニル｝エチル］−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−５−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
３−｛（１Ｒ）−１−［３−（３−アミノプロパ−１−イン−１−イル）フェニル］エチル｝−５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
３−｛（１Ｒ）−１−［３−（３−アミノプロパ−１−イン−１−イル）−２−メチルフェニル］エチル｝−５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
３−｛（１Ｒ）−１−［３−（３−アミノプロパ−１−イン−１−イル）フェニル］エチル｝−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−５−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
３−｛（１Ｒ）−１−［３−（３−アミノプロパ−１−イン−１−イル）−２−メチルフェニル］エチル｝−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−５−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
３−［（１Ｒ）−１−（２−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル］エチニル｝−３−メチルフェニル）エチル］−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−５−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
３−［（１Ｒ）−１−（２−｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキシル］エチニル｝−３−メチルフェニル）エチル］−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−５−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
３−［（１Ｒ）−１−（２−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル］エチニル｝−３−メチルフェニル）エチル］−５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
３−｛（１Ｒ）−１−［３−（３−アミノプロピル）フェニル］エチル｝−５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
３−｛（１Ｒ）−１−［３−（３−アミノ−プロピル）フェニル］エチル｝−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−５−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
３−｛（１Ｒ）−１−［３−（３−アミノ−プロピル）−２−メチルフェニル］エチル｝−５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
３−［（１Ｒ）−１−｛３−［３−（アゼチジン−１−イル）プロピル］フェニル｝エチル］−５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロ−ピリジン−２−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
３−｛（１Ｒ）−１−［２−（２−アミノエチル）フェニル］エチル｝−５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；または
３−｛（１Ｒ）−１−［２−（２−アミノエチル）−３−メチルフェニル］−エチル｝−５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド。
【請求項１２】
以下の化合物、またはその医薬上許容される塩：
５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソ−３−｛（１Ｒ）−１−［３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル］エチル｝−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソ−３−｛（１Ｒ）−１−［３−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）フェニル］エチル｝−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソ−３−｛（１Ｒ）−１−［３−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］エチル｝−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソ−３−｛（１Ｒ）−１−［２−（ピペラジン−１−イル）フェニル］エチル｝−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；または
Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−５−メチル−２−オキソ−３−｛（１Ｒ）−１−［２−（ピペラジン−１−イル）フェニル］エチル｝−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド。
【請求項１３】
請求項１１に記載の少なくとも１つの化合物またはその医薬上許容される塩、および少なくとも１の賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項１４】
神経障害性疼痛障害を治療するための医薬の製造における、請求項１３に記載の医薬組成物の使用。
【請求項１５】
請求項１２に記載される少なくとも１つの化合物又はその医薬上許容される塩、および少なくとも１の賦形剤を含む、医薬組成物。
【国際調査報告】
2015535251.tif 000130
2015535251.tif 000131