(57)【要約】  本発明は、同様のカセットと共に積み重ねることができる標準的なフロー濾過カセット（１）を開示しており、カセットは、３以上のポート導管（２、３、４）と、少なくともポート導管の第１の導管（２）と流体連通する入口チャンバ（５）と、少なくともポート導管の第２の導管（３）と流体連通する出口チャンバ（６）と、入口チャンバと出口チャンバの間にあるフィルター媒体（７）とを備え、３以上のポート導管（２、３、４）は各々対応する入口ポート（８、９、１０）と流体連通し、かつ対応する１セットの出口ポート（１１、１２、１３）の１つとも流体連通しており、１セットの入口ポート（８、９、１０）の各々は、スタック内にあるとき隣接する同様のカセットのそれぞれの相補的な出口ポートと協働するように構成され、出口ポート（１１、１２、１３）は、スタック内にあるとき隣接する別の同様のカセットのそれぞれの相補的な入口ポートと協働するように構成されている。【選択図】図１
2015519196.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
同様のカセットと共に積み重ねることができる標準的なフロー濾過カセット（１）において、３以上のポート導管（２、３、４）と、少なくともポート導管（２、３、４）の第１の導管（２）と流体連通する入口チャンバ（５）と、少なくともポート導管（２、３、４）の第２の導管（３）と流体連通する出口チャンバ（６）と、入口チャンバ（５）と出口チャンバ（６）の間にあるフィルター媒体（７）とを備えるカセット（１）であって、３以上のポート導管（２、３、４）が各々対応する入口ポート（８、９、１０）と流体連通し、かつ対応する１セットの出口ポート（１１、１２、１３）の１つとも流体連通しており、１セットの入口ポート（８、９、１０）の各々が、スタック内にあるとき隣接する同様のカセットのそれぞれの相補的な出口ポートと協働するように構成され、出口ポート（１１、１２、１３、）が各々スタック内にあるとき隣接する別の同様のカセットのそれぞれの相補的な入口ポートと協働するように構成されるカセット（１）。
【請求項２】
３以上のポート導管（２、３、４）の第３の導管（４）が、入口チャンバ（５）及び出口チャンバ（６）から流体式に隔離される、請求項１に記載のカセット（１）。
【請求項３】
入口ポート（８、９、１０）が、カセット（１）の入口側（１４）にあるくぼみとして構成され、出口ポート（１１、１２、１３）がカセット（１）の出口側（１５）にある突起として構成される、請求項１又は請求項２に記載のカセット（１）。
【請求項４】
入口ポート（８、９、１０）の少なくとも１つが、栓（１６）によって閉鎖される、及び／又は出口ポート（１１、１２、１３）の少なくとも１つがキャップ（１７）によって閉鎖される、請求項３に記載のカセット（１）。
【請求項５】
ポート導管（２、３、４）の少なくとも第１の導管（２）の壁にあるスリット開口（１８）によって、入口チャンバ（５）との流体連通が実現し、ポート導管（２、３、４）の少なくとも第２の導管（３）の壁にあるスリット開口（１９）によって、出口チャンバ（６）との流体連通が実現する、請求項１乃至請求項４のいずれか１項に記載のカセット（１）。
【請求項６】
フィルター媒体（７）が、フィルター媒体のシート（７）であり、カセット（１）がさらに、シート（７）と出口チャンバ（５）の間に支持スクリーン（９９）を備える、請求項１乃至請求項５のいずれか１項に記載のカセット（１）。
【請求項７】
フィルター媒体又はシート（７）が、デプスフィルターパッド、例えば繊維質のデプスフィルターパッド又は多孔質ポリマーのデプスフィルターパッドなどである、請求項１乃至請求項６のいずれか１項に記載のカセット（１）。
【請求項８】
入口（８、９、１０）及び出口（１１、１２、１３）ポートが、取り外し可能の衛生フィルムカバーと密封式に密閉される、請求項１乃至請求項７のいずれか１項に記載のカセット（１）。
【請求項９】
放射線滅菌される請求項１乃至請求項８のいずれか１項に記載のカセット（１）。
【請求項１０】
４つのポート導管を備える、請求項１乃至請求項９のいずれか１項に記載のカセット（１）。
【請求項１１】
略矩形である、請求項１乃至請求項１０のいずれか１項に記載のカセット（１）。
【請求項１２】
ポート導管（２、３、４）がカセット（１）の角に隣接して配置される、請求項１１に記載のカセット（１）。
【請求項１３】
請求項１乃至請求項１２のいずれか１項に記載の２以上、例えば３以上又は４以上のカセット（２１、２２；４１−４４）を備えるスタック（２０；４０）であって、隣接するカセット表面（２５、２６；４５、４６）にある入口（２７−３０）及び出口（３１−３４）ポートが、互いに対になるように協働するスタック（２０；４０）。
【請求項１４】
少なくとも第１のカセット（４４）が、第１の孔のサイズ定格を有する第１のフィルター媒体又はフィルター媒体のシート（５５）を備え、少なくとも第２のカセット（４３）が、第１のフィルター媒体又はフィルター媒体シート（５５）とは実質的に異なる特性を備えた第２のフィルター媒体又はフィルター媒体のシート（５６）を備える、請求項１３に記載のスタック（２０；４０）。
【請求項１５】
少なくとも第３のカセット（４２）をさらに備え、カセット（４２）が、第１又は第２のフィルター媒体或いはフィルター媒体のシート（５５；５６）と実質的に異なる特性を有する第３のフィルター媒体又はフィルター媒体のシートを備える、請求項１４に記載のスタック（２０；４０）。
【請求項１６】
一方のカセット（２２）においては、入口ポート（３５）が１つだけと、２つの出口ポート（３１、３４）であって、このうちの１つ（３１）が入口ポート（３５）と同一の導管（３８）内に形成された２つの出口ポート（３１、３４）が開放し入口又は出口チャンバと流体連通しており、隣接するカセット（２１）においては、入口又は出口チャンバと流体連通する唯一の開放したポートは、第１のカセット（２２）の開放した出口ポート（３１）と対になった１つの入口ポート（２７）と、カセット（２２）の開放した出口ポート（３４）と対になった入口ポート（３０）と、開放した入口ポート（３０）と同一のポート導管（３７）内に形成された１つの出口ポート（３６）である、請求項１３乃至請求項１５のいずれか１項に記載のスタック（２０；４０）。
【請求項１７】
第１の孔のサイズ定格を有するフィルター材のシート（５５）を備える第１のカセット（２２；４４）の出口チャンバ（５７）が、第１の孔のサイズ定格より少なくとも１０％小さい第２の孔のサイズ定格を有するフィルター材のシート（５６）を備える第２のカセット（２１；４３）の入口チャンバ（５８）と流体連通する、請求項１３乃至請求項１６のいずれか１項に記載のスタック（２０；４０）。
【請求項１８】
第１のカセット（２２；４４）の出口チャンバ（５７）と第２のカセット（２１；４３）の入口チャンバ（５８）の間の流体連通が、別のカセットのポート導管を介して実現され、ポート導管が、このカセットの入口及び出口チャンバから流体式に隔離されている、請求項１７に記載のスタック（２０；４０）。
【請求項１９】
バイオプロセス供給材料の清澄化のための方法であって、
ａ）細胞培養液を準備するステップと、
ｂ）遠心分離又は細胞の沈降分離によって細胞培養液を任意選択で事前処理するステップと、
ｃ）液を請求項１３乃至請求項１８のいずれか１項に記載のスタック（２０；４０）を通過させるステップとを含む方法。
【請求項２０】
バイオプロセス供給材料の清澄化のためにスタック（２０；４０）を選択するための方法であって、
ａ）細胞培養液を準備するステップと、
ｂ）遠心分離又は細胞の沈降分離によって細胞培養液を任意選択で事前処理するステップと、
ｃ）請求項１４乃至請求項１５又は請求項１７乃至請求項１８のいずれか１項によって、実質的に異なる特性を有する第１、第２及び任意選択で第３のフィルター媒体又はフィルター媒体のシート（５５、５６）を備える異なるカセットのシーケンスによって複数のスタック（２０；４０）を組み立てるステップと、
ｄ）細胞培養液のアリコートをスタック（２０；４０）の各々に通過させ、流量の減衰又は逆圧の増加を測定するステップと、
ｅ）流量の減衰又は逆圧の増加のデータを利用して特定のシーケンスを有するスタック（２０；４０）を選択するステップとを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、濾過に関し、より詳細にはバイオプロセス供給材料の清澄化のための濾過カセットに関する。本発明はまた、濾過カセットのスタック、かかるスタックによるバイオプロセス供給材料の清澄化方法及びバイオプロセス供給材料の清澄化のためにスタックを選択する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
タンパク薬物、ワクチンなどの生物医薬品は通常、細胞培養によって作製され、クロマトグラフィー及び他の方法によって下流精製される。下流精製の前に、細胞培養からの全ての微粒子、例えば細胞、細胞残屑などは１以上の清澄化ステップにおいて除去する必要がある。これらの清澄化ステップの少なくとも１つは通常、フィルター材料の最小限の目詰まりで良好な清澄化結果を得るためにデプス濾過を含んでおり、孔のサイズ定格を縮小しながらデプスフィルター材料を介する直列濾過が一般に利用される。
【０００３】
スタッキング可能なデプスフィルターカセット又はカプセルによって、再利用可能な筐体の中にある従来のレンズ状のフィルタースタックと比べてユーザに簡便性が提供される。複数のかかるスタッキング可能なカセット／カプセルが開示されており、例えば米国特許出願公開第２０１００２８２６６３号明細書、欧州特許出願公開第１９６７２４４号明細書などを参照されたい。それらは、これより微細な物質の目詰まりを低下させるために各々のカセット／カプセルにおいて孔のサイズが縮小する一続きのデプスフィルター材を含む場合が多く、またスタック内で異なるフィルター材を組み合わせる可能性は制限されている。
【０００４】
バイオプロセス供給材料の特性は、使用される細胞の種類、細胞培養条件、デプスフィルター清澄化の前の何らかの事前処理などによってかなり劇的に変化し得るため、深刻な目詰まりが生じない効率的な清澄化を実現し、それと同時に使用されるフィルター面を最小限にすることでコストを下げたまま維持するために、デプス濾過設定の設計において適応性に対する高い要求がある。現行のカセット及びカプセルは、この点において制限があり、すなわちそれらは、目の粗いフィルターと微細なフィルターの間で固定された１：１の面積比を提供するのみであり、これにより、１つのフィルタータイプの過大な寸法形成及び場合によっては他のタイプの過少な寸法形成につながる。これにより、非効率的な濾過工程となり、よって適応性が改善されたカセット又はカプセルシステムを提供する必要性がある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】米国特許出願公開第２０１００２８２６６３号明細書
【発明の概要】
【０００６】
本発明の一態様は、異なる面積比でフィルター媒体を組み合わせたフィルターモジュールの適応性のある組立体を可能にするスタッキング可能な標準的なフロー濾過カセットを提供する。これは、請求項１に定義されるカセットによって達成される。
【０００７】
１つの利点は、異なるフィルター媒体を備えたカセットを平行又は直列の流路或いはその組み合わせのいずれかと組み合わせることができる点である。これにより特定の供給材料に関してフィルターモジュールを調整することが可能になる。別の利点は、カセットのスタックを合わせて保持するのに高い締め付け力が必要とされない、すなわち簡素なフレーム構造で十分である点である。さらに別の利点は、固有に設計されたマニフォルドが必要ない点、及び使い捨てのバイオプロセス環境で使用される衛生的な継手をカセットに直接適合することができる点である。
【０００８】
本発明の第２の態様は、フィルター媒体の組み合わせと柔軟に組み合わせることができるフィルターモジュールを提供するためのものである。これは、請求項に定義されるカセットのスタックによって達成される。
【０００９】
本発明の第３の態様は、バイオプロセス供給材料の清澄化のための有効な方法を提供するためのものである。これは、請求項に定義される方法によって達成される。
【００１０】
本発明の第４の態様は、バイオプロセス供給材料の清澄化のためのフィルターモジュールの設計の簡便な方法を提供するためのものである。これは、請求項に定義される方法によって達成される。
【００１１】
さらに本発明の好適な実施形態は、従属請求項において記載されている。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】分解組立側面図、頂面図及び分解組立てされていない側面図における本発明によるカセットを示す図である。
【図２】本発明による２つのカセットの分解組立てされたスタックを示す図である。
【図３】本発明によるカセット及び本発明による２つのカセットのスタックを示す図である。
【図４】図１〜図３のポート導管の拡大図を示しており、ａ）入口チャンバと流体連通し、ｂ）出口チャンバと流体連通し、かつｃ）入口及び出口チャンバから流体式に隔離されており、頂部セットは、底部セットより断面径が小さいより小型のカセット用のポート導管を示す図である。
【図５】本発明による２つのカセットのスタックの分解組立図である。
【図６】カセット内に２つの異なるフィルター媒体を備えた本発明による４つのカセットのスタックの分解組立図である。
【図７】本発明による１２個のカセットの４つのスタックを示しており、ａ）１つのフィルター媒体と、ｂ）各々が１つの目の粗いカセットと１つの微細なカセットを含む６つの平行なサブスタックと、ｃ）各々が２つの目の粗いカセットと１つの微細なカセットを含む４つの平行なサブスタックと、ｄ）各々が３つの目の粗いカセットと１つの微細なカセットを含む３つの平行なサブスタックを示す図である。
【図８】各々が３つの目の粗いカセットと、２つの微細なカセットと、１つの超微細なカセットとを含む２つの平行なサブスタックを備えた本発明による１２個のカセットのスタックを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本明細書における用語「標準的なフロー濾過」は、フィルターデバイス、例えばカセットに加えられる供給材ストリーム全体がフィルター媒体を通って流れる濾過プロセスを意味している。これは、供給材ストリームのかなりの部分が再循環され、そのほんの一部のみがフィルター媒体を通って流れるタンジェンシャルフロー濾過（クロスフロー濾過とも呼ばれる）とは対照的である。標準的なフロー濾過は典型的には、デプス濾過及び一部の膜精密濾過用途で使用される。
【００１４】
本明細書における用語「デプスフィルター」は、閉じ込め及び／又は吸着によってその孔構造内に汚染粒子を捕らえることが可能な厚みのある（少なくとも０．５ｍｍ）フィルターを意味している。
【００１５】
図１〜図５に示される一態様において、本発明は、標準的なフロー濾過カセット（１）を開示しており、これは同様のカセットと積み重ねることができる。カセットは、３以上のポート導管（２、３、４）と、少なくとも第１のポート導管の（２）と流体連通する入口チャンバ（５）と、少なくとも第２のポート導管（３）と流体連通する出口チャンバ（６）とを備える。それはまた、入口チャンバ（５）と出口チャンバ（６）の間にフィルター媒体（７）を備える。フィルター媒体は、密閉フレーム（９８）に対して密閉させることができ、このフレームは、カセットの側壁（９７）に対して密閉されることで入口チャンバから出口チャンバへの流路がフィルター媒体を通過する。或いはフィルター媒体は、カセットの側壁に対して直接密閉させることもできる。入口及び出口チャンバの高さは、１ｍｍ以上、例えば２〜１０ｍｍ又は３〜８ｍｍなどであることにより、スムーズな流量を提供することができる。３つのポート導管（２、３、４）は各々対応する入口ポート（８、９、１０）と流体連通しており、また各々が対応する出口ポート（１１、１２、１３）のセットの１つとも流体連通している。入口ポート（８、９、１０）のセットの各々は、スタック内にあるとき、隣接する同様のカセットのそれぞれの相補的な出口ポートと協働するように構成され、出口ポート（１１、１２、１３）は各々、スタック内にあるとき、別の隣接する同様のカセットのそれぞれの相補的な入口ポートと協働するように構成されている。協働は、対になるような協働形態であってよく、例えば雄の出口ポートは雌の入口ポートと対になっている。各々のポート導管は、ポートポスト（９６）として対応する入口及び出口ポートと一体式に形成されてよい。ポートポストは、耐荷重構造であってよく、またカセットの高さ並びに入口及び出口チャンバの高さを画定することができる。これにより、簡素でコスト効果の高い構造体及びカセットの組立体が実現し、機械的堅牢性も同様に提供される。図１に示される一例として、カセットは、フィルター媒体（７）、支持スクリーン（９９）、密閉フレーム（９８）、３以上の（例えば４つの）ポートポスト（９６）並びに入口側カバー部品（９５）及び出口側カバー部品（９４）から組み立てることができる。支持スクリーン、密閉フレーム、ポートポスト並びに入口及び出口カバー部品は全て、熱可塑性材料から作製されてよく、溶接によって組み立てることが可能である。
【００１６】
特定の実施形態において、３以上のポート導管の第３の導管（４）は、入口チャンバ（５）及び出口チャンバ（６）から流体式に隔離されている。これによりカセットを迂回するように流れることが可能になるため、例えば直列に結合されたカセットの複数のセットの並行利用を実現することができる。カセットはまた、第４のポート導管（４）を備えることもでき、これは入口及び出口チャンバから流体式に隔離されることでカセットのスタックの流路を配列する際にさらなる適応性を与えることが可能になる。
【００１７】
いくつかの実施形態において、入口ポート（８、９、１０）は、カセットの入口側（１４）にあるくぼみとして構成され、出口ポート（１１、１２、１３）は、カセットの出口側（１５）にある突起として構成される。入口ポートはよって、雄ポートとして構成される出口ポートと対になることが可能な雌ポートとして構成することができる。これの利点は、カセットを互いに固定させることができ、使用する際、スタックを合わせて維持するのにわずかな締め付け力しか必要としない点である。入口及び出口ポートはまた、例えばスナップ動作又は他のロック手段によって相互にロックさせることができ、完全に締め付ける作業の必要性をなくしている。出口及び／又は入口ポートはまた、協働する又は対になるポートからの流体の漏出を阻止するために密閉手段を備える場合がある。密閉手段は、例えばガスケット又はＯリング、例えば各々の出口ポート上のくぼみの中に設置されたＯリングであってよい、或いはそれはポートと一体式に形成されたエラストマー材の一部であってよい。
【００１８】
特定の実施形態において、入口ポートの少なくとも１つは、栓（１６）によって閉鎖される、及び／又は出口ポートの少なくとも１つは、キャップ（１７）によって閉鎖される。栓及びキャップは、例えばスタック内の最初と最後のカセットに対して使用することで、流れを特有の経路に誘導し、選択された流路からの流出物を阻止することで、流れが選択されたカセット内でフィルター媒体を通るようにされる。特有に設計された栓及び／又はキャップをスタックの内部のカセットに対して使用することで特有の流路パターンを形成することも可能である。
【００１９】
いくつかの実施形態において、少なくとも第１のポート導管（２）の壁にあるスリット開口（１８）によって入口チャンバとの流体連通が実現し、少なくとも第２のポート導管（３）の壁にあるスリット開口（１９）によって出口チャンバとの流体連通が実現する。図４に示されるように、ポート導管の直径は、カセット内の意図される流量によって変化する場合がある。スリット形状の開口は、例えば射出成型によって作製するのに簡便であり、機械的安定性と、孔面積との適切な折り合いをつけることができる。
【００２０】
特定の実施形態において、フィルター媒体は、１シートのフィルター媒体であり、カセットはさらに、フィルター媒体のシート（７）と、出口チャンバ（５）の間に支持スクリーン（９９）を備える。支持スクリーンによって自立式でないフィルター媒体のために機械的支持が提供される。支持スクリーンの孔は、フィルター媒体のものより実質的に大きくなることが好適であり得る。支持スクリーンは、例えば織物又は不織布材料、押出しスクリーン、焼結材などから選択されてよく、これらは濾過の分野ではよく知られている。
【００２１】
いくつかの実施形態において、フィルター媒体又はフィルター媒体のシート（７）は、デプスフィルターパッド、例えば繊維質のデプスフィルターパッド又は多孔質ポリマーパッドを備える。デプスフィルターパッドの厚さは、例えば０．５〜２０ｍｍであってよく、例えば１〜１５又は２〜１５ｍｍであってよい。デプスフィルターが繊維質のデプスフィルターパッドの場合、それは、例えばセルロース繊維又はガラス繊維などの繊維と、任意選択で例えば、濾過助剤、多孔質粒子、電荷変調剤などの他の成分を含む場合がある。デプスフィルターパッドが、多孔質ポリマーパッドの場合、それはポリマー発泡体、多孔質の焼結ポリマー又は相分離によって調合された多孔質ポリマーを含む場合がある。このケースでもまた、他の成分、例えば濾過助剤、多孔質粒子、電荷変調剤などをさらに含む場合もある。本発明で有益な異なる種類のデプスフィルター媒体は例えば、Ｍ  Ｐｒａｓｈａｄ，Ｋ  Ｔａｒｒａｓｃｈ：Ｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ＋Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ  ２８−３０、９月、２００６年及びＴ  Ｅ  Ａｒｎｏｌｄ：ＢｉｏＰｒｏｃｅｓｓ  Ｉｎｔ  ４４−４９、２００５年で考察されている。デプスフィルター媒体の孔のサイズの定格は、例えば０．１〜７０マイクロメートルの範囲内、例えば０．１〜２０又は０．２〜１０マイクロメートルであってよく、孔構造は、均一であるか、或いはこの媒体全体を通して横勾配を形成する、典型的には濾液側に小さいサイズの孔を備える場合のいずれかであってよい。孔の表面電荷は、正、中立又は負であってよい。帯電した孔表面、詳細には正電気を帯びた孔の表面は、フィルター媒体の孔より大きな粒子を捕らえることを可能にし得る。有益なフィルター媒体の具体的な例としては、Ｐａｌｌ社よりのＳｅｉｔｚ  Ｂｉｏ−、Ｋ−、Ｐ−、Ｔ−及びＺ−シリーズのフィルターシート、３ＭよりのＺｅｔａＰｌｕｓ（商標）ＶＲ  ｏｒ  ＥＸＴ−シリーズのフィルター媒体が挙げられる。孔のサイズ定格は、異なるサイズの粒子（典型的には比容粒子直径平均として表される）を含有する液体によってフィルター媒体をテストし、フィルターによって保持される最も小さい粒子サイズを判定することによって測定される。孔の表面電荷は、例えば電位測定を流すことによって測定することができる。
【００２２】
カセットはまた、２つ以上のフィルター媒体を備える、例えば目の粗い媒体の後により微細な媒体が続く場合もある。それはまた、単一のフィルター媒体として、又はデプスフィルター媒体の組み合わせにおいて微孔質膜を備えることもできる。
【００２３】
特定の実施形態において、入口（８、９、１０）及び出口（１１、１２、１３）ポートが、取り外し可能な衛生フィルムカバーによって密封式に密閉される。このカバーによって、カセットの内部の外側の汚染に対する保護が提供される。これは、潜在的な病原体及び他の望ましくない物質による汚染を回避する必要があるバイオプロセス環境において重要である。カバーはまた、事前に滅菌されたカセットの無菌状態を維持するために特に有効である。カセットのスタックを組み立てる作業を通して無菌状態を維持するために、衛生フィルムカバーは、米国特許第６６７９５２９号明細書、国際公開第１９９４００８１７３号パンフレット又は同第１９９６０３００７６号パンフレットに記載されるように好適に配置することができ、（これらは全てその全体が参照により本明細書に組み込まれる）、そのためそれらは、入口及び出口ポートが接触するその瞬間に引っ張って外すことができ、ポートは、カバーが引っ張って外されるとすぐに密閉式に協働するようになる。
【００２４】
いくつかの実施形態において、カセットは、放射線滅菌される。放射線滅菌は、無菌状態にするのに十分な投与量でカセットを電離放射線に、例えばガンマ又は電子ビーム放射に曝すことによって達成することができる。カセットの無菌状態を維持するために、カセットのポートは、上記に記載するように滅菌する前に密封式に密閉させることができる。或いはカセットは、密封式に密閉されたバッグの中に詰めることができる。後者の場合、カセットのスタックは、滅菌空間において組み立てる必要がある。
【００２５】
特定の実施形態において、カセットは４つのポート導管を備える。第４のポート導管は、例えばカセットのスタックが３つの異なるフィルター媒体を備えるカセットを備える場合、より複雑な流路を形成するのに有益である。それはまた、流路を拡大するために同一のカセットの別のポート導管と平行して使用することもできる。このようにして、それは入口ストリーム、一次濾過ストリーム及び／又は二次濾過ストリームを倍加するのに使用することができる。
【００２６】
いくつかの実施形態において、カセットは略矩形である、又は略矩形平行六面体である。その形状又は断面は、例えば矩形、正方形、例えば切欠き又は湾曲した角を備えた矩形／正方形であってよい。ポート導管は、カセットの角に隣接して配置することができ、例えば各々の角に隣接して１つのポート導管を備える。これによりカセット内での良好な流れの分散が可能になり、ポートを備えたポート導管が耐荷重性ポートポストとして構築される場合、それはまたカセットの優れた機械的特性も可能にする。
【００２７】
上記に記載される実施形態において、カセットはさらに１以上のセンサを備える場合があり、例えば、フィルター媒体にわたる逆圧及び目詰まりするいずれの傾向も監視する入口及び出口チャンバにおける圧力センサなどである。他のセンサ、例えば濁り度センサもまた、カセットを使用する際、濾過効果を監視するのに使用することができる。或いは又は付加的に、カセットはまた、例えば供給材料に対する濾過効果を評価する目的で濾過中にサンプルを採取するために１以上のサンプリングポートを備える場合もある。
【００２８】
図５〜図８によって示される第２の態様において、本発明は、上記に開示される任意の実施形態による２以上、例えば３以上又は４以上或いは２〜２４個のカセット（２１、２２；４１−４４）を備えるスタック（２０；４０）を開示しており、この場合隣接するカセット表面（２５、２６；４５、４６）にある（入口（２７−３０；４７−５０）及び出口（３１−３４；５１−５４）ポートは、互いに対になるように協働する。
【００２９】
図６〜図８に示されるいくつかの実施形態において、少なくとも第１のカセット（４４）は、第１のフィルター媒体のシート（５５）を備え、少なくとも第２のカセット（４３）は、第１のフィルター媒体とは実質的に異なる特性を有する第２のフィルター媒体のシート（５６）を備える。実質的に異なる特性には、（公称）孔のサイズ定格、密度、表面電荷及び孔サイズ、密度及び／又は表面電荷における横勾配が含まれてよい。実質的に異なることによって、特性が少なくとも１０％、例えば少なくとも２５％だけ異なることを意味することができる。第１及び第２のカセットが、直列に結合され直列の列を形成することで、第１のカセットの出口チャンバ（５７）は、第２のカセットの入口チャンバ（５８）と流体連通する。直列の列はまた、平行に結合され、全てが第２のフィルター媒体を備える第２のカセットと直列に結合された複数の第１のカセットを備える場合もある。スタックは、平行に結合された複数のかかる直列の列を備える場合がある。かかる構成の利点は、第１及び第２のフィルター媒体を独立して変えることができ、最も効率的な方法で媒体の最大能力を利用することができる点である。
【００３０】
特定の実施形態において、スタックはさらに、１以上の第３のカセットを備え、これは上記に記載した第１及び第２のフィルター材と実質的に異なる特性を有する第３のフィルター材のシートを備える。第１、第２及び第３のカセットは、直列に結合され、直列の列を形成し、任意選択でこの列の中に平行に結合された複数の第１、第２及び第３のカセットを備え、複数のかかる直列の列がスタック内で平行に結合される場合もある。
【００３１】
図５に示されるいくつかの実施形態において、１つのカセット（２２）においては、入口ポート（３５）が１つだけと、２つの出口ポートであって、このうちの１つ（３１）が入口ポート（３５）と同一の導管（３８）内に形成された２つの出口ポート（３１、３４）とが開放し入口又は出口チャンバと流体連通しており、隣接するカセット（２１）においては、入口又は出口チャンバと流体連通する唯一の開放したポートは、第１のカセットの開放した出口ポート（３１）と対になった１つの入口ポート（２７）と、カセット（２２）の開放した出口ポート（３４）と対になった入口ポート（３０）と、開放した入口ポート（３０）と同一のポート導管（３７）内に形成された１つの出口ポート（３６）である。
【００３２】
図６〜図８に示される特定の実施形態において、第１の孔のサイズ定格を有する第１のフィルター媒体のシート（５５）を備える１以上の第１のカセット（４４）の出口チャンバ（５７）は、第１の孔サイズ定格より少なくとも１０％、例えば少なくとも２５％小さい第２の孔のサイズ定格を有する、例えば第１のフィルター媒体はおよそ１０マイクロメートルの孔のサイズ定格を有し、第２のフィルター媒体は、およそ０．５マイクロメートルの孔のサイズ定格を有する第２のフィルター媒体のシート（５６）を備える第２のカセット（４３）の入口チャンバ（５８）と流体連通する。スタックは、平行して結合された複数のかかる直列の列を備える場合がある。
【００３３】
いくつかの実施形態において、第１のカセットの出口チャンバと第２のカセットの入口チャンバ間の流体連通は、別のカセットのポート導管を介して実現され、このポート導管は、このカセットの入口及び出口チャンバから流体式に隔離されている。
【００３４】
図７は、目の粗いフィルター媒体と微細なフィルター媒体とを備えたカセットを備える。図７ａにおいて、スタックは、平行して結合された目の粗いフィルター媒体を備えた１２個のカセットを中に含んでいる。図７ｂのスタックは、平行して結合された６つの直列の列を中に含み、この場合各々の列は、微細なフィルター媒体を備えた１つのカセットが後に続く目の粗い媒体を備えた１つのカセットを中に含んでいる。図７ｃにおいて、スタックは、平行して結合された４つの直列の列を中に含み、各々の列では２つの平行な目の粗いカセットの後に１つの微細なカセットが続いている。図７ｄのスタックは、平行な３つの直列の列を有し、各々の列は、１つの微細なカセットが後に続く３つの平行な目の粗いカセットを中に含んでいる。図８は、平行して結合された２つの直列の列を備えたスタックを示しており、この場合各々の列は、３つの平行な目の粗いカセットで始まり、２つの平行な微細なカセットが続き、最後に１つの超微細なカセットが続いている。
【００３５】
スタックは、１つの開放入口と１つの開放出口を有するように塞いで蓋をすることによって配置することができる。開放入口及び開放出口は、衛生コネクタを装備する場合があり、これは取り外し可能な衛生フィルムカバーと密封式に密閉される。かかるコネクタは、米国特許第６６７９５２９号明細書及び国際公開第１９９４００８１７３Ａ１号パンフレットに記載されており、これらはその全体が参考により本明細書に組み込まれている。それらは例えばＲｅａｄｙＭａｔｅ（商標）（ＧＥヘルスケア）より商業的に入手可能であり、例えば配管を介してポートに接続させることができる。衛生コネクタと組み立てられたスタックは、例えば放射線又は蒸気滅菌によって滅菌され、接続する際フィルムカバーを取り外すことによって滅菌条件の下に循環路に接続することができる。
【００３６】
第３の態様において本発明は、バイオプロセス供給材料の清澄化のための方法を開示しており、この方法は、
ａ）細胞培養液を準備するステップと、
ｂ）遠心分離又は細胞の沈降分離によって細胞培養液を任意選択で事前処理するステップと、
ｃ）上記に開示した任意の１つの実施形態に従って液をスタックに通過させるステップとを含む。細胞培養液は、例えば抗体、抗体フラグメンなどの発現タンパク質、融合タンパク質、又はワクチン抗原、例えばウイルス粒子、多糖類、プラスミドなどの生物医薬品を包含し得る。使用される細胞は、例えばＣＨＯ細胞などの哺乳類の細胞などの動物細胞又は昆虫の細胞であってよい、或いは例えば細菌又はイースト細胞などの微生物細胞である場合もある。濾過の前に細胞及び細胞残屑の量を減少させるために遠心分離又は重力沈降を伴う事前処理ステップが利用される場合がある。カセットのスタックは、この媒体の最大能力、例えば目の粗い媒体と微細な媒体が最適に利用されるように異なるフィルター媒体と共に配置されてよい。それは、例えば目の粗いフィルター媒体と微細なフィルター媒体の面積比が、１：１より大きい、例えば２：１、３：１又は４：１であるように配置される場合がある。
【００３７】
第４の態様において、本発明は、バイオプロセス供給材料の清澄化のためにスタックを選択するための方法を開示しており、この方法は、
ａ）細胞培養液を準備するステップと、
ｂ）遠心分離又は細胞の沈降分離によって細胞培養液を任意選択で事前処理するステップと、
ｃ）上記に記載したように実質的に異なる特性を有する第１、第２及び任意選択で第３のフィルター媒体又はフィルター媒体のシートを備える異なるカセットのシーケンスによって複数のスタックを組み立てるステップと、
ｄ）細胞培養液のアリコートをスタックの各々に通過させ、流量の減衰又は逆圧の増加を測定するステップと、
ｅ）流量の減衰又は逆圧の増加のデータを利用して特定のシーケンスを有するスタックを選択するステップとを含む。
【００３８】
スタックは、異なるフィルター媒体同士の面積比に相違点を得るように組み立てられてよい。これにより、フィルターの目詰まりを検知するための出力変数として流量の減衰（一定の圧力の濾過環境より）又は逆圧の増加（一定の流量の濾過環境より）のいずれかを使用して濾過工程の効率的な最適化が可能になる。最適化における出力変数として、例えば比濁分析によって測定された、スタックから又は個々のカセットの後に採取されたサンプルからの濾液の透明度を利用することも可能である。
【００３９】
スタック内の１以上のカセットが、上記に記載されるセンサを備える場合、例えばどのカセットの中で目詰まりが最初に生じる（早期の逆圧の増加、又は早期の流量の損失によって監視されるように）のか知るために時間と共にスタック内のカセットの個々の性能を監視することが可能である。ステップｃ）において１以上の個々のカセットにわたる逆圧の増加又は流量の減衰を測定することで、ステップｄ）に関して極めて有益なデータが得られるが、それは必ずしも必要なものではない。またステップｃ）におけるスタック全体にわたる逆圧の増加／流量の減衰を測定し、ステップｄ）においてこれらのデータを利用することも可能である。
【００４０】
この書面による記載は、最適な態様も含めた本発明を開示するための例を使用しており、何らかの装置又はシステムを作製及び利用し任意の採用される方法を実施すること含め当業者が本発明を実施することを可能にする。本発明の特許可能な範囲は、特許請求の範囲によって定義され、当業者が想到する他の例を含む可能性がある。かかる他の例は、それらが特許請求の範囲の文字通りの言い回しと相違ない構造上の要素を有する場合、或いは特許請求の範囲の文字通りの言い回しとわずかに異なる等価な構造上の要素を含む場合に特許請求の範囲の範囲内にあることが意図されている。本発明の異なる実施形態及び態様からの特徴は、互いに組み合わせることによって別の実施形態を生み出すことがある。
【００４１】
全ての刊行物、特許公開公報及び特許は、各々の個々の公報又は特許が明確にかつ個別に参照により組み込まれることが指摘されているのと同程度に参照により本明細書に組み込まれている。
【符号の説明】
【００４２】
１  濾過カセット
２、３、４  ポート導管
５  入口チャンバ
６  出口チャンバ
７  フィルター媒体
８、９、１０  入口ポート
１１、１２、１３  出口ポート
１４  入口側
１５  出口側
１６  栓
１７  キャップ
１８、１９  スリット開口
２０；４０  スタック
２１、２２；４１−４４  カセット
２７−３０；４７−５０  入口ポート
３１−３４；５１−５４  出口ポート
３５  入口ポート
３６  出口ポート
３７、３８  ポート導管
２５、２６、４５、４６  カセットの表面
５５  第１のフィルター媒体
５６  第２のフィルター媒体
５７  出口チャンバ
５８  入口チャンバ
９４  出口側部カバー部品
９５  入口側部カバー部品
９６  ポートポスト
９７  側壁
９８  密閉フレーム
９９  支持スクリーン
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【国際調査報告】
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