(57)【要約】本発明は、２つの六座アザイノシトールトリカルボン酸配位子を含む、新規三核重金属錯体群、それらの製造方法およびそれらのＸ線造影剤としての使用を記載する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
２つの六座アザイノシトールトリカルボン酸配位子を含む三核重金属錯体。
【請求項２】
一般式（Ｉ）：
【化１】
2015517507.tif 000054
［式中、
シクロヘキシル環の置換基は、全シス型立体配置を示し；
Ｍは、ランタン、セリウム、プラセオジム、ネオジム、サマリウム、ユウロピウム、ガドリニウム、テルビウム、ジスプロシウム、ホルミウム、エルビウム、ツリウム、イッテルビウム、ルテチウム、ハフニウムまたはビスマスであり；
Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、独立して、Ｈまたはメチルから選択され；
ｎは、１または２であり；
ｘは、３または４であり；
ｙは、０または３である；
ただし、（ｘの３倍）＋ｙは、１２である；
で示される請求項１記載の三核重金属錯体、該化合物のプロトン化した種および脱プロトン化した種、該化合物の、エナンチオマー、ジアステレオマー、幾何異性体およびそれらの混合物を包含するがこれらに限定されない全ての異性体、ならびに該化合物の医薬上許容される塩またはその水和物。
【請求項３】
Ｍが、ガドリニウム、テルビウム、ジスプロシウム、ホルミウム、エルビウム、ツリウム、イッテルビウム、ルテチウム、ハフニウムまたはビスマスである、
請求項２記載の化合物、該化合物のプロトン化した種および脱プロトン化した種、該化合物の、エナンチオマー、ジアステレオマー、幾何異性体およびそれらの混合物を包含するがこれらに限定されない全ての異性体、ならびに該化合物の医薬上許容される塩またはその水和物。
【請求項４】
Ｍがハフニウムである、
請求項２または３記載の化合物、該化合物のプロトン化した種および脱プロトン化した種、該化合物の、エナンチオマー、ジアステレオマー、幾何異性体およびそれらの混合物を包含するがこれらに限定されない全ての異性体、ならびに該化合物の医薬上許容される塩またはその水和物。
【請求項５】
Ｒ1、Ｒ2およびＲ3がメチルである、
請求項２記載の化合物、該化合物のプロトン化した種および脱プロトン化した種、該化合物の、エナンチオマー、ジアステレオマー、幾何異性体およびそれらの混合物を包含するがこれらに限定されない全ての異性体、ならびに該化合物の医薬上許容される塩またはその水和物。
【請求項６】
Ｍがハフニウムであり；
Ｒ1、Ｒ2およびＲ3がメチルである、
請求項２および５に記載の化合物、該化合物のプロトン化した種および脱プロトン化した種、該化合物の、エナンチオマー、ジアステレオマー、幾何異性体およびそれらの混合物を包含するがこれらに限定されない全ての異性体、ならびに該化合物の医薬上許容される塩またはその水和物。
【請求項７】
[Ｈｆ3(Ｈ-3ｔａｃｉｔａ)2]＝ビス{μ3−[(全シス)−２−{[(カルボキシ−１κＯ)メチル]アミノ−１κＮ}−４−{[(カルボキシ−２κＯ)メチル]アミノ−２κＮ}−６−{[(カルボキシ−３κＯ)メチル]アミノ−３κＮ}シクロヘキサン−１,３,５−トリオレート−１κ2Ｏ1,Ｏ3：２κ2Ｏ3,Ｏ5：３κ2Ｏ1,Ｏ5]}トリハフニウム(ＩＶ)、
Ｎａ3[Ｌｕ3(Ｈ-3ｔａｃｉｔａ)2]＝ビス{μ3−[(全シス)−２−{[(カルボキシ−１κＯ)メチル]アミノ−１κＮ}−４−{[(カルボキシ−２κＯ)メチル]アミノ−２κＮ}−６−{[(カルボキシ−３κＯ)メチル]アミノ−３κＮ}シクロヘキサン−１,３,５−トリオレート−１κ2Ｏ1,Ｏ3：２κ2Ｏ3,Ｏ5：３κ2Ｏ1,Ｏ5]}トリルテチウム(ＩＩＩ)酸三ナトリウム、
Ｎａ3[Ｇｄ3(Ｈ-3ｔａｃｉｔａ)2]＝ビス{μ3−[(全シス)−２−{[(カルボキシ−１κＯ)メチル]アミノ−１κＮ}−４−{[(カルボキシ−２κＯ)メチル]アミノ−２κＮ}−６−{[(カルボキシ−３κＯ)メチル]アミノ−３κＮ}シクロヘキサン−１,３,５−トリオレート−１κ2Ｏ1,Ｏ3：２κ2Ｏ3,Ｏ5：３κ2Ｏ1,Ｏ5]}トリガドリニウム(ＩＩＩ)酸三ナトリウム、
Ｎａ3[Ｈｏ3(Ｈ-3ｔａｃｉｔａ)2]＝ビス{μ3−[(全シス)−２−{[(カルボキシ−１κＯ)メチル]アミノ−１κＮ}−４−{[(カルボキシ−２κＯ)メチル]アミノ−２κＮ}−６−{[(カルボキシ−３κＯ)メチル]アミノ−３κＮ}シクロヘキサン−１,３,５−トリオレート−１κ2Ｏ1,Ｏ3：２κ2Ｏ3,Ｏ5：３κ2Ｏ1,Ｏ5]}トリホルミウム(ＩＩＩ)酸三ナトリウム、
Ｎａ3[Ｅｒ3(Ｈ-3ｔａｃｉｔａ)2]＝ビス{μ3−[(全シス)−２−{[(カルボキシ−１κＯ)メチル]アミノ−１κＮ}−４−{[(カルボキシ−２κＯ)メチル]アミノ−２κＮ}−６−{[(カルボキシ−３κＯ)メチル]アミノ−３κＮ}シクロヘキサン−１,３,５−トリオレート−１κ2Ｏ1,Ｏ3：２κ2Ｏ3,Ｏ5：３κ2Ｏ1,Ｏ5]}トリエルビウム(ＩＩＩ)酸三ナトリウム、
Ｎａ3[Ｙｂ3(Ｈ-3ｔａｃｉｔａ)2]＝ビス{μ3−[(全シス)−２−{[(カルボキシ−１κＯ)メチル]アミノ−１κＮ}−４−{[(カルボキシ−２κＯ)メチル]アミノ−２κＮ}−６−{[(カルボキシ−３κＯ)メチル]アミノ−３κＮ}シクロヘキサン−１,３,５−トリオレート−１κ2Ｏ1,Ｏ3：２κ2Ｏ3,Ｏ5：３κ2Ｏ1,Ｏ5]}トリイッテルビウム(ＩＩＩ)酸三ナトリウム、
[Ｈｆ3(Ｈ-3ｍａｃｉｔａ)2]＝ビス{μ3−[(全シス)−２−{[(カルボキシ−１κＯ)メチル](メチル)アミノ−１κＮ}−４−{[(カルボキシ−２κＯ)メチル](メチル)アミノ−２κＮ}−６−{[(カルボキシ−３κＯ)メチル](メチル)アミノ−３κＮ}シクロヘキサン−１,３,５−トリオレート−１κ2Ｏ1,Ｏ3：２κ2Ｏ3,Ｏ5：３κ2Ｏ1,Ｏ5]}トリハフニウム(ＩＶ)、
Ｎａ3[Ｌｕ3(Ｈ-3ｍａｃｉｔａ)2]＝ビス{μ3−[(全シス)−２−{[(カルボキシ−１κＯ)メチル](メチル)アミノ−１κＮ}−４−{[(カルボキシ−２κＯ)メチル](メチル)アミノ−２κＮ}−６−{[(カルボキシ−３κＯ)メチル](メチル)アミノ−３κＮ}シクロヘキサン−１,３,５−トリオレート−１κ2Ｏ1,Ｏ3：２κ2Ｏ3,Ｏ5：３κ2Ｏ1,Ｏ5]}トリルテチウム(ＩＩＩ)酸三ナトリウム、
Ｎａ3[Ｇｄ3(Ｈ-3ｍａｃｉｔａ)2]＝ビス{μ3−[(全シス)−２−{[(カルボキシ−１κＯ)メチル](メチル)アミノ−１κＮ}−４−{[(カルボキシ−２κＯ)メチル](メチル)アミノ−２κＮ}−６−{[(カルボキシ−３κＯ)メチル](メチル)アミノ−３κＮ}シクロヘキサン−１,３,５−トリオレート−１κ2Ｏ1,Ｏ3：２κ2Ｏ3,Ｏ5：３κ2Ｏ1,Ｏ5]}トリガドリニウム(ＩＩＩ)酸三ナトリウム、
Ｎａ3[Ｈｏ3(Ｈ-3ｍａｃｉｔａ)2]＝ビス{μ3−[(全シス)−２−{[(カルボキシ−１κＯ)メチル](メチル)アミノ−１κＮ}−４−{[(カルボキシ−２κＯ)メチル](メチル)アミノ−２κＮ}−６−{[(カルボキシ−３κＯ)メチル](メチル)アミノ−３κＮ}シクロヘキサン−１,３,５−トリオレート−１κ2Ｏ1,Ｏ3：２κ2Ｏ3,Ｏ5：３κ2Ｏ1,Ｏ5]}トリホルミウム(ＩＩＩ)酸三ナトリウム、
Ｎａ3[Ｅｒ3(Ｈ-3ｍａｃｉｔａ)2]＝ビス{μ3−[(全シス)−２−{[(カルボキシ−１κＯ)メチル](メチル)アミノ−１κＮ}−４−{[(カルボキシ−２κＯ)メチル](メチル)アミノ−２κＮ}−６−{[(カルボキシ−３κＯ)メチル](メチル)アミノ−３κＮ}シクロヘキサン−１,３,５−トリオレート−１κ2Ｏ1,Ｏ3：２κ2Ｏ3,Ｏ5：３κ2Ｏ1,Ｏ5]}トリエルビウム(ＩＩＩ)酸三ナトリウム
Ｎａ3[Ｙｂ3(Ｈ-3ｍａｃｉｔａ)2]＝ビス{μ3−[(全シス)−２−{[(カルボキシ−１κＯ)メチル](メチル)アミノ−１κＮ}−４−{[(カルボキシ−２κＯ)メチル](メチル)アミノ−２κＮ}−６−{[(カルボキシ−３κＯ)メチル](メチル)アミノ−３κＮ}シクロヘキサン−１,３,５−トリオレート−１κ2Ｏ1,Ｏ3：２κ2Ｏ3,Ｏ5：３κ2Ｏ1,Ｏ5]}トリイッテルビウム(ＩＩＩ)酸三ナトリウム、
[Ｈｆ3(Ｈ-3ｔａｃｉｔｐ)2]＝ビス{μ3−[(全シス)−２−{[(カルボキシ−１κＯ)エチル]アミノ−１κＮ}−４−{[(カルボキシ−２κＯ)エチル]アミノ−２κＮ}−６−{[(カルボキシ−３κＯ)エチル]アミノ−３κＮ}シクロヘキサン−１,３,５−トリオレート−１κ2Ｏ1,Ｏ3：２κ2Ｏ3,Ｏ5：３κ2Ｏ1,Ｏ5]}トリハフニウム(ＩＶ)、
Ｎａ3[Ｌｕ3(Ｈ-3ｔａｃｉｔｐ)2]＝ビス{μ3−[(全シス)−２−{[(カルボキシ−１κＯ)エチル]アミノ−１κＮ}−４−{[(カルボキシ−２κＯ)エチル]アミノ−２κＮ}−６−{[(カルボキシ−３κＯ)エチル]アミノ−３κＮ}シクロヘキサン−１,３,５−トリオレート−１κ2Ｏ1,Ｏ3：２κ2Ｏ3,Ｏ5：３κ2Ｏ1,Ｏ5]}トリルテチウム(ＩＩＩ)酸三ナトリウム、
Ｎａ3[Ｈｏ3(Ｈ-3ｔａｃｉｔｐ)2]＝ビス{μ3−[(全シス)−２−{[(カルボキシ−１κＯ)エチル]アミノ−１κＮ}−４−{[(カルボキシ−２κＯ)エチル]アミノ−２κＮ}−６−{[(カルボキシ−３κＯ)エチル]アミノ−３κＮ}シクロヘキサン−１,３,５−トリオレート−１κ2Ｏ1,Ｏ3：２κ2Ｏ3,Ｏ5：３κ2Ｏ1,Ｏ5]}トリホルミウム(ＩＩＩ)酸三ナトリウム、
Ｎａ3[Ｅｒ3(Ｈ-3ｔａｃｉｔｐ)2]＝ビス{μ3−[(全シス)−２−{[(カルボキシ−１κＯ)エチル]アミノ−１κＮ}−４−{[(カルボキシ−２κＯ)エチル]アミノ−２κＮ}−６−{[(カルボキシ−３κＯ)エチル]アミノ−３κＮ}シクロヘキサン−１,３,５−トリオレート−１κ2Ｏ1,Ｏ3：２κ2Ｏ3,Ｏ5：３κ2Ｏ1,Ｏ5]}トリエルビウム(ＩＩＩ)酸三ナトリウム、
Ｎａ3[Ｙｂ3(Ｈ-3ｔａｃｉｔｐ)2]＝ビス{μ3−[(全シス)−２−{[(カルボキシ−１κＯ)エチル]アミノ−１κＮ}−４−{[(カルボキシ−２κＯ)エチル]アミノ−２κＮ}−６−{[(カルボキシ−３κＯ)エチル]アミノ−３κＮ}シクロヘキサン−１,３,５−トリオレート−１κ2Ｏ1,Ｏ3：２κ2Ｏ3,Ｏ5：３κ2Ｏ1,Ｏ5]}トリイッテルビウム(ＩＩＩ)酸三ナトリウム、
[Ｈｆ3(Ｈ-3ｍａｃｉｔｐ)2]＝ビス{μ3−[(全シス)−２−{[(カルボキシ−１κＯ)エチル](メチル)アミノ−１κＮ}−４−{[(カルボキシ−２κＯ)エチル](メチル)アミノ−２κＮ}−６−{[(カルボキシ−３κＯ)エチル](メチル)アミノ−３κＮ}シクロヘキサン−１,３,５−トリオレート−１κ2Ｏ1,Ｏ3：２κ2Ｏ3,Ｏ5：３κ2Ｏ1,Ｏ5]}トリハフニウム(ＩＶ)、
Ｎａ3[Ｌｕ3(Ｈ-3ｍａｃｉｔｐ)2]＝ビス{μ3−[(全シス)−２−{[(カルボキシ−１κＯ)エチル](メチル)アミノ−１κＮ}−４−{[(カルボキシ−２κＯ)エチル](メチル)アミノ−２κＮ}−６−{[(カルボキシ−３κＯ)エチル](メチル)アミノ−３κＮ}シクロヘキサン−１,３,５−トリオレート−１κ2Ｏ1,Ｏ3：２κ2Ｏ3,Ｏ5：３κ2Ｏ1,Ｏ5]}トリルテチウム(ＩＩＩ)酸三ナトリウム、
Ｎａ3[Ｇｄ3(Ｈ-3ｍａｃｉｔｐ)2]＝ビス{μ3−[(全シス)−２−{[(カルボキシ−１κＯ)エチル](メチル)アミノ−１κＮ}−４−{[(カルボキシ−２κＯ)エチル](メチル)アミノ−２κＮ}−６−{[(カルボキシ−３κＯ)エチル](メチル)アミノ−３κＮ}シクロヘキサン−１,３,５−トリオレート−１κ2Ｏ1,Ｏ3：２κ2Ｏ3,Ｏ5：３κ2Ｏ1,Ｏ5]}トリガドリニウム(ＩＩＩ)酸三ナトリウム、
Ｎａ3[Ｈｏ3(Ｈ-3ｍａｃｉｔｐ)2]＝ビス{μ3−[(全シス)−２−{[(カルボキシ−１κＯ)エチル](メチル)アミノ−１κＮ}−４−{[(カルボキシ−２κＯ)エチル](メチル)アミノ−２κＮ}−６−{[(カルボキシ−３κＯ)エチル](メチル)アミノ−３κＮ}シクロヘキサン−１,３,５−トリオレート−１κ2Ｏ1,Ｏ3：２κ2Ｏ3,Ｏ5：３κ2Ｏ1,Ｏ5]}トリホルミウム(ＩＩＩ)酸三ナトリウム、
Ｎａ3[Ｅｒ3(Ｈ-3ｍａｃｉｔｐ)2]＝ビス{μ3−[(全シス)−２−{[(カルボキシ−１κＯ)エチル](メチル)アミノ−１κＮ}−４−{[(カルボキシ−２κＯ)エチル](メチル)アミノ−２κＮ}−６−{[(カルボキシ−３κＯ)エチル](メチル)アミノ−３κＮ}シクロヘキサン−１,３,５−トリオレート−１κ2Ｏ1,Ｏ3：２κ2Ｏ3,Ｏ5：３κ2Ｏ1,Ｏ5]}トリエルビウム(ＩＩＩ)酸三ナトリウム、
Ｎａ3[Ｙｂ3(Ｈ-3ｍａｃｉｔｐ)2]＝ビス{μ3−[(全シス)−２−{[(カルボキシ−１κＯ)エチル](メチル)アミノ−１κＮ}−４−{[(カルボキシ−２κＯ)エチル](メチル)アミノ−２κＮ}−６−{[(カルボキシ−３κＯ)エチル](メチル)アミノ−３κＮ}シクロヘキサン−１,３,５−トリオレート−１κ2Ｏ1,Ｏ3：２κ2Ｏ3,Ｏ5：３κ2Ｏ1,Ｏ5]}トリイッテルビウム(ＩＩＩ)酸三ナトリウム
である、一般式（Ｉ）で示される三核重金属錯体。
【請求項８】
１〜６のｐＨ範囲で８０℃〜１６０℃の範囲の高温下にて、好ましくは２〜５のｐＨ範囲で９０℃〜１３０℃で、水溶液中にて、一般式（ＩＩ）：
【化２】
2015517507.tif 000055
［式中、
シクロヘキシル環の置換基は、全シス型立体配置を示し；
Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、独立して、Ｈまたはメチルであり；
ｎは、１または２である］
で示されるカルボン酸、および
金属ハロゲン化物（ここで、金属は、ランタン、セリウム、プラセオジム、ネオジム、サマリウム、ユウロピウム、ガドリニウム、テルビウム、ジスプロシウム、ホルミウム、エルビウム、ツリウム、イッテルビウム、ルテチウム、ハフニウムまたはビスマスであり；ハロゲン化物は、塩素化物または臭素化物である）およびその水和物
からの一般式（Ｉ）で示される三核重金属錯体の製造方法。
【請求項９】
疾患診断に使用するための、請求項１〜７いずれか１項記載の化合物、該化合物のプロトン化した種および脱プロトン化した種、該化合物の、エナンチオマー、ジアステレオマー、幾何異性体およびそれらの混合物を包含するがこれらに限定されない全ての異性体、ならびに該化合物の医薬上許容される塩またはその水和物。
【請求項１０】
請求項１〜７いずれか１項記載の化合物、該化合物のプロトン化した種および脱プロトン化した種、該化合物の、エナンチオマー、ジアステレオマー、幾何異性体およびそれらの混合物を包含するがこれらに限定されない全ての異性体、ならびに該化合物の医薬上許容される塩またはその水和物の、疾患診断のための使用。
【請求項１１】
請求項１〜７いずれか１項記載の化合物、該化合物のプロトン化した種および脱プロトン化した種、該化合物の、エナンチオマー、ジアステレオマー、幾何異性体およびそれらの混合物を包含するがこれらに限定されない全ての異性体、ならびに該化合物の医薬上許容される塩またはその水和物の、診断薬、特にＸ線診断薬としての使用。
【請求項１２】
診断薬、特にＸ線診断薬の製造のための、請求項１〜７いずれか１項記載の化合物、該化合物のプロトン化した種および脱プロトン化した種、該化合物の、エナンチオマー、ジアステレオマー、幾何異性体およびそれらの混合物を包含するがこれらに限定されない全ての異性体、ならびに該化合物の医薬上許容される塩またはその水和物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規ビスアザイノシトール重金属錯体群、特に２つの六座アザイノシトールトリカルボン酸配位子を含む三核重金属錯体群、それらの製造方法、およびそれらのＸ線造影剤としての使用を記載する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
これまでに、１,３,５−トリアミノ−１,３,５−トリデオキシ−シス−イノシトール（ｔａｃｉ）およびこのシクロヘキサン系ポリアミノ−ポリアルコールの多くの誘導体の合成および錯体化学がHegetschweilerら（非特許文献１）によって広範囲に試験されてきた。特に、ＢｉIIIのような重金属ＭIIIまたはランタニド系列の存在下でのｔａｃｉおよびヘキサ−Ｎ,Ｎ',Ｎ''−メチル化配位子ｔｄｃｉがそれぞれ特有のサンドイッチ型ケージ構造を有する組成物[Ｍ3(Ｈ-3ｔａｃｉ)2]3+および[Ｍ3(Ｈ-3ｔｄｃｉ)2]3+の三核錯体を形成する能力が記載されている（非特許文献１；非特許文献２；非特許文献３）。しかし、これらの錯体は、それらの水への溶解性が中等度であることおよびそれらの熱力学的安定性が不十分であることが原因で、インビボ用途に適していないことが判明した。錯体形成の効力は、金属錯体の熱力学的安定度定数ｌｏｇＫ（Ｋ＝[ＭＬ]×[Ｍ]-1×[Ｌ]-1）から直接推定され得、これにより、配位子の塩基性度を考慮して所定の条件下（[Ｍ]tot＝１０-6ｍｏｌ／ｌ;［Ｌ]tot＝１０-5ｍｏｌ／ｌ;ｐＨ＝７.４）での遊離金属濃度（ｐＭ＝−ｌｏｇ[Ｍ]free）を算出することができる。高い熱安定性の他に、高い動力学的安定性もまた金属錯体の解離を回避することができ、それによってインビボ安全性を向上させることができる。Chaponら（非特許文献４）は、水溶液中でのｔａｃｉとのランタニド錯体の安全度定数を決定した。生理学的ｐＨ７.４での錯体安定度を示す対応するｐＭ値は、６.３（Ｅｕ3+について）〜８.６（Ｌｕ3+について）の範囲で変化するが、これは、必要なインビボ安全性を考慮すると不十分である（非特許文献４のセクション３）。
【０００３】
ｔａｃｉの３０種類を超える金属イオンとの錯体形成が研究されてきており、該金属陽イオンは、結晶構造解析によって立証された採用された配位モードによって５つのカテゴリーに分けることができる（非特許文献１）。この分類はｔａｃｉの配位特性を見直すのに役立つが、複数の金属が提示されたスキームに適合しないことが指摘されるべきである。結果として、これまでに記載されなかった金属にとって好ましい配位モードの予測はしばしば曖昧である。それに加えて、配位子骨格の変更が配位挙動に強い影響を与え得ることが示された（非特許文献５）。これは、金属錯体の構造特性に反映されるだけではなく、それらの熱力学的および／または動力学的錯体安定性、水溶性、およびその他の物理化学的パラメーターの予想できない変化をもたらすことが多い。サンドイッチ型ケージ構造を有する三核重金属錯体を形成する能力は、ｔａｃｉのプロピオネート誘導体およびアセテート誘導体、ならびにさらなる配位グループがｔａｃｉ骨格に結合した他の誘導体について、これまで全く報告されていなかった。
【０００４】
さらにまた、単核カルボン酸誘導ｔａｃｉ金属錯体は、スイス国セントガレンのLaboratorien Hausmann AGによって特許文献１および特許文献２において鉄およびガドリニウムについて報告されている。その単核放射性金属錯体の放射性医薬としての使用の可能性もまたクレームに記載されている。
【０００５】
全シス−１,３,５−トリアミノ−２,４,６−シクロヘキサントリオール誘導体、それらの使用およびそれらの製造方法もまた、Laboratorien Hausmann AGによって特許文献３において記載されている。
【０００６】
Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbHは、特許文献４において、磁気共鳴診断薬についてのｔａｃｉ系遷移金属錯体を記載した。
【０００７】
特許文献５において、Nycomed ASは、磁気共鳴画像法、シンチグラフィー、超音波画像法、放射線療法および重金属解毒のための診断剤および治療剤の調製のための複素環系キレート剤を記載している。
【０００８】
三核鉄III錯体の形成は、ｔａｃｉのアセテート誘導体についてはG. Welti（非特許文献６）によって、また、ｔａｃｉの２−ヒドロキシベンジル誘導体についてはA. Egli（非特許文献７）によって示唆された。G. Weltiはまた、Ｍ1Ｌ1化学量論を有するｔａｃｉをベースとしたアセテート誘導配位子のレニウムV錯体およびレニウムVII錯体の合成を記載した。
【０００９】
D. P. Taylor & G. R. Choppin（非特許文献８）は、ランタニドと類似の誘導配位子との単核錯体の形成を記載し、変更していないｔａｃｉのＥｕ3+錯体よりもかなり低い６.０のｐＭ値を有するＥｕ3+との錯体についての熱力学的安定性を決定した。
【００１０】
現在投与されているヨウ素化ＣＴ造影剤のヨウ素含有率は４５％またはそれよりもさらに高いので、減衰特性を大幅に改善するために多核金属錯体が必要とされている。(ＮＭＧ)2ＧｄＤＴＰＡ（非特許文献９）またはＹｂＤＴＰＡ（非特許文献１０）のような単核金属錯体は、ヨウ素化された薬剤が禁忌であるとされる患者に十分に忍容される代替品であることが立証されたが、放射線量および／または造影剤投与量の減少は、金属含有量が現行のＸ線造影剤中のヨウ素含有量に匹敵する場合にのみ達成され得る。診断用途に関連してまたは関連せずに上記された化合物は全て、該錯体と結合したいずれか１つだけの金属中心を保有しており、３０％以下の該金属の含有率は４０％よりも有意に低いか、または当該金属は、その吸収係数の低さ故にＸ線ＣＴ用途に適しておらず、すなわち鉄である。
【００１１】
ハフニウムおよびランタニドは、特に現代のＣＴで通常使用される管電圧の範囲内で、ヨウ素よりも高いＸ線吸収係数によって特徴付けられる。しかしながら、現代のＣＴのＸ線管は、約７０ｋＶの最低電圧を必要としており、最大電圧は１６０ｋＶに達する。ＣＴの将来的な技術開発は、これらのパラメーターを実質的に変更しないと思われるので、ヨウ素は、一般的に、理想的な減衰特徴をこの技術に提供しない。ヨウ素と比べると、ハフニウムおよびランタニドの減衰最適条件（k-edge）は、ＣＴで使用される電圧の範囲とよりよく一致する。したがって、新規のハフニウムおよびランタニド錯体は、慣用の三ヨウ素化造影剤と同じまたはそれよりも低い造影剤量を必要とする。
【００１２】
ハフニウムおよびランタニド系造影剤の使用は、ＣＴ走査プロトコールに対してより柔軟性をもたせるようになり、低い放射線量で等価な診断価値を与える走査プロトコールをもたらす。特に、この特徴は、ＣＴにとって重要性が高い。時間空間分解能の観点からの技術開発目標は、臨床的意義の限界に近づいたので、ＣＴ走査の放射線負荷の減少は、今日、新規のＣＴスキャナーおよびＸ線機器の開発の中心となっている。広く受け入れられているＡＬＡＲＡルール（放射線被曝は、合理的に達成可能な限り低い（As Low As Reasonably Achievable）レベルに減少させなければならない）にしたがって、新規ハフニウムおよびランタニド系造影剤は、低下した放射線被曝での高画質診断画像に寄与する。
【００１３】
要約すれば、上記の最先端技術は、１分子あたりの金属含有率が低い生理学的に安定な重金属錯体または金属含有率が高い錯体のいずれかからなり、それらは生理学的用途に対して熱力学的安定性が十分ではないか、または診断用Ｘ線ＣＴ用途に適さない金属を保持している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１４】
【特許文献１】独国特許出願公開第４０２８１３９号明細書
【特許文献２】国際公開第９２／０４０５６号
【特許文献３】欧州特許出願公開第１９０６７６号明細書
【特許文献４】国際公開第９１／１０４５４号
【特許文献５】国際公開第９０／０８１３８号
【非特許文献】
【００１５】
【非特許文献１】Hegetschweiler et al. (Chem. Soc. Rev. 1999, 28, 239)
【非特許文献２】Inorg. Chem. 1993, 32, 2699
【非特許文献３】Inorg. Chem. 1998, 37, 6698
【非特許文献４】Chapon et al. (J. All. Comp. 2001, 323-324, 128)
【非特許文献５】Inorg. Chem. 1997, 36, 4121
【非特許文献６】G. Welti (Dissertation, Zuerich 1998)
【非特許文献７】A. Egli (Dissertation, Zuerich 1994)
【非特許文献８】D. P. Taylor & G. R. Choppin (Inorg. Chim. Acta 2007, 360, 3712)
【非特許文献９】Janon E. A., Am. J. Roentgen 1989, 152, 1348
【非特許文献１０】Unger E., Gutierrez F. Invest. Radiol. 1986, 21, 802
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
本発明の目的は、診断用画像法において、特に現代のコンピューター断層撮影法において、Ｘ線造影剤として使用するための、十分に安定であり、水溶性であり、十分に忍容される、高金属含有率のハフニウムおよびランタニド錯体を提供することであった。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
この目的は、本発明の化合物の提供によって達成された。このたび、ｔａｃｉ（Ｌ）のトリ−Ｎ,Ｎ',Ｎ''−カルボン酸誘導体が、本発明の化合物に３５％を超える高い金属含有率を与えるＭ3Ｌ2化学量論のランタニドおよびハフニウムとの新規錯体を効率的に形成することが見出された。驚くべきことに、本発明の錯体は、加熱滅菌条件下でこのタイプの化学量論について水溶液中にて非常に高い安定性を示し、実験動物における優れた忍容性および高いインビボ安定性を有することが見られた。
【００１８】
静脈注射の後、本発明の化合物は、腎臓を経由して迅速かつ定量的に排泄され、十分に確立された三ヨウ素化Ｘ線造影剤に匹敵する。
【００１９】
好適な新規のビス−アザイノシトール重金属錯体の本発明は、初めて、診断画像法においてＸ線造影剤としてこの化合物クラスの実用的使用を可能にした。
【００２０】
ハフニウム系およびランタニド系造影剤の高い吸収係数に対する放射線量がヨウ素系造影剤と比べて有意に減少するので、新規のハフニウム系およびランタニド系造影剤を可能にし、開発することによって、既存のヨウ素系造影剤に勝る明らかな利点が提供される。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
発明の詳細な説明
第一の態様では、本発明は、ビスアザイノシトール重金属錯体、特に、２つの六座アザイノシトールトリカルボン酸配位子を含む三核重金属錯体を対象とする。
【００２２】
第二の態様では、本発明は、一般式（Ｉ）：
【化１】
2015517507.tif 000002
［式中、
シクロヘキシル環の置換基は、全シス型立体配置を示し；
Ｍは、ランタン、セリウム、プラセオジム、ネオジム、サマリウム、ユウロピウム、ガドリニウム、テルビウム、ジスプロシウム、ホルミウム、エルビウム、ツリウム、イッテルビウム、ルテチウム、ハフニウムまたはビスマスであり；
Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、独立して、Ｈまたはメチルから選択され；
ｎは、１または２であり；
ｘは、３または４であり；
ｙは、０または３である；
ただし、（ｘの３倍）＋ｙは１２である］
で示される化合物、該化合物のプロトン化した種および脱プロトン化した種、該化合物の、エナンチオマー、ジアステレオマー、幾何異性体およびそれらの混合物を含むがそれらに限定されるものではない全ての異性体、ならびに該化合物またはその水和物の医薬上許容される塩を対象とする。
【００２３】
好ましい実施態様では、本発明は、Ｍがガドリニウム、テルビウム、ジスプロシウム、ホルミウム、エルビウム、ツリウム、イッテルビウム、ルテチウム、ハフニウムまたはビスマスである、上記式（Ｉ）で示される化合物に関する。
【００２４】
特に好ましい実施態様では、Ｍがハフニウム（Ｈｆ）である、上記式（Ｉ）で示される化合物に関する。
【００２５】
別の好ましい実施態様では、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3がメチルである、上記式（Ｉ）で示される化合物に関する。
【００２６】
当然のことながら、本発明は、上記した好ましい実施態様のいずれもの組合せにも関する。
【００２７】
別の特に好ましい実施態様では、Ｍがハフニウム（Ｈｆ）であり、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3がメチルである、上記式（Ｉ）で示される化合物に関する。
【００２８】
生理学的ｐＨでチャージされる一般式（Ｉ）で示される三核錯体は、好適な生理学的に生体適合性の対イオン、例えば、ナトリウムイオン、または好適な有機塩基陽イオン、特に１級アミン、２級アミンまたは３級アミンの陽イオン、例えば、Ｎ−メチルグルカミンの添加によって中和され得る。リジン、アルギニンまたはオルニチンは、好適なアミノ酸陽イオンであり、一般的には他の塩基性天然アミノ酸のものである。
【００２９】
一般式（Ｉ）で示される好ましい化合物は、
[Ｈｆ3(Ｈ-3ｔａｃｉｔａ)2]＝ビス{μ3−[(全シス)−２−{[(カルボキシ−１κＯ)メチル]アミノ−１κＮ}−４−{[(カルボキシ−２κＯ)メチル]アミノ−２κＮ}−６−{[(カルボキシ−３κＯ)メチル]アミノ−３κＮ}シクロヘキサン−１,３,５−トリオレート−１κ2Ｏ1,Ｏ3：２κ2Ｏ3,Ｏ5：３κ2Ｏ1,Ｏ5]}トリハフニウム(ＩＶ)：
【化２】
2015517507.tif 000003
である。
【００３０】
一般式（Ｉ）で示される別の好ましい化合物は、
Ｎａ3[Ｌｕ3(Ｈ-3ｔａｃｉｔａ)2]＝ビス{μ3−[(全シス)−２−{[(カルボキシ−１κＯ)メチル]アミノ−１κＮ}−４−{[(カルボキシ−２κＯ)メチル]アミノ−２κＮ}−６−{[(カルボキシ−３κＯ)メチル]アミノ−３κＮ}シクロヘキサン−１,３,５−トリオレート−１κ2Ｏ1,Ｏ3：２κ2Ｏ3,Ｏ5：３κ2Ｏ1,Ｏ5]}トリルテチウム(ＩＩＩ)酸三ナトリウム：
【化３】
2015517507.tif 000004
である。
【００３１】
一般式（Ｉ）で示される別の好ましい化合物は、
Ｎａ3[Ｇｄ3(Ｈ-3ｔａｃｉｔａ)2]＝ビス{μ3−[(全シス)−２−{[(カルボキシ−１κＯ)メチル]アミノ−１κＮ}−４−{[(カルボキシ−２κＯ)メチル]アミノ−２κＮ}−６−{[(カルボキシ−３κＯ)メチル]アミノ−３κＮ}シクロヘキサン−１,３,５−トリオレート−１κ2Ｏ1,Ｏ3：２κ2Ｏ3,Ｏ5：３κ2Ｏ1,Ｏ5]}トリガドリニウム(ＩＩＩ)酸三ナトリウム：
【化４】
2015517507.tif 000005
である。
【００３２】
一般式（Ｉ）で示される別の好ましい化合物は、
Ｎａ3[Ｈｏ3(Ｈ-3ｔａｃｉｔａ)2]＝ビス{μ3−[(全シス)−２−{[(カルボキシ−１κＯ)メチル]アミノ−１κＮ}−４−{[(カルボキシ−２κＯ)メチル]アミノ−２κＮ}−６−{[(カルボキシ−３κＯ)メチル]アミノ−３κＮ}シクロヘキサン−１,３,５−トリオレート−１κ2Ｏ1,Ｏ3：２κ2Ｏ3,Ｏ5：３κ2Ｏ1,Ｏ5]}トリホルミウム(ＩＩＩ)酸三ナトリウム：
【化５】
2015517507.tif 000006
である。
【００３３】
一般式（Ｉ）で示される別の好ましい化合物は、
Ｎａ3[Ｅｒ3(Ｈ-3ｔａｃｉｔａ)2]＝ビス{μ3−[(全シス)−２−{[(カルボキシ−１κＯ)メチル]アミノ−１κＮ}−４−{[(カルボキシ−２κＯ)メチル]アミノ−２κＮ}−６−{[(カルボキシ−３κＯ)メチル]アミノ−３κＮ}シクロヘキサン−１,３,５−トリオレート−１κ2Ｏ1,Ｏ3：２κ2Ｏ3,Ｏ5：３κ2Ｏ1,Ｏ5]}トリエルビウム(ＩＩＩ)酸三ナトリウム：
【化６】
2015517507.tif 000007
である。
【００３４】
一般式（Ｉ）で示される別の好ましい化合物は、
Ｎａ3[Ｙｂ3(Ｈ-3ｔａｃｉｔａ)2]＝ビス{μ3−[(全シス)−２−{[(カルボキシ−１κＯ)メチル]アミノ−１κＮ}−４−{[(カルボキシ−２κＯ)メチル]アミノ−２κＮ}−６−{[(カルボキシ−３κＯ)メチル]アミノ−３κＮ}シクロヘキサン−１,３,５−トリオレート−１κ2Ｏ1,Ｏ3：２κ2Ｏ3,Ｏ5：３κ2Ｏ1,Ｏ5]}トリイッテルビウム(ＩＩＩ)酸三ナトリウム：
【化７】
2015517507.tif 000008
である。
【００３５】
一般式（Ｉ）で示される別の好ましい化合物は、
[Ｈｆ3(Ｈ-3ｍａｃｉｔａ)2]＝ビス{μ3−[(全シス)−２−{[(カルボキシ−１κＯ)メチル](メチル)アミノ−１κＮ}−４−{[(カルボキシ−２κＯ)メチル](メチル)アミノ−２κＮ}−６−{[(カルボキシ−３κＯ)メチル](メチル)アミノ−３κＮ}シクロヘキサン−１,３,５−トリオレート−１κ2Ｏ1,Ｏ3：２κ2Ｏ3,Ｏ5：３κ2Ｏ1,Ｏ5]}トリハフニウム(ＩＶ)：
【化８】
2015517507.tif 000009
である。
【００３６】
一般式（Ｉ）で示される別の好ましい化合物は、
Ｎａ3[Ｌｕ3(Ｈ-3ｍａｃｉｔａ)2]＝ビス{μ3−[(全シス)−２−{[(カルボキシ−１κＯ)メチル](メチル)アミノ−１κＮ}−４−{[(カルボキシ−２κＯ)メチル](メチル)アミノ−２κＮ}−６−{[(カルボキシ−３κＯ)メチル](メチル)アミノ−３κＮ}シクロヘキサン−１,３,５−トリオレート−１κ2Ｏ1,Ｏ3：２κ2Ｏ3,Ｏ5：３κ2Ｏ1,Ｏ5]}トリルテチウム(ＩＩＩ)酸三ナトリウム：
【化９】
2015517507.tif 000010
である。
【００３７】
一般式（Ｉ）で示される別の好ましい化合物は、
Ｎａ3[Ｇｄ3(Ｈ-3ｍａｃｉｔａ)2]＝ビス{μ3−[(全シス)−２−{[(カルボキシ−１κＯ)メチル](メチル)アミノ−１κＮ}−４−{[(カルボキシ−２κＯ)メチル](メチル)アミノ−２κＮ}−６−{[(カルボキシ−３κＯ)メチル](メチル)アミノ−３κＮ}シクロヘキサン−１,３,５−トリオレート−１κ2Ｏ1,Ｏ3：２κ2Ｏ3,Ｏ5：３κ2Ｏ1,Ｏ5]}トリガドリニウム(ＩＩＩ)酸三ナトリウム：
【化１０】
2015517507.tif 000011
である。
【００３８】
一般式（Ｉ）で示される別の好ましい化合物は、
Ｎａ3[Ｈｏ3(Ｈ-3ｍａｃｉｔａ)2]＝ビス{μ3−[(全シス)−２−{[(カルボキシ−１κＯ)メチル](メチル)アミノ−１κＮ}−４−{[(カルボキシ−２κＯ)メチル](メチル)アミノ−２κＮ}−６−{[(カルボキシ−３κＯ)メチル](メチル)アミノ−３κＮ}シクロヘキサン−１,３,５−トリオレート−１κ2Ｏ1,Ｏ3：２κ2Ｏ3,Ｏ5：３κ2Ｏ1,Ｏ5]}トリホルミウム(ＩＩＩ)酸三ナトリウム：
【化１１】
2015517507.tif 000012
である。
【００３９】
一般式（Ｉ）で示される別の好ましい化合物は、
Ｎａ3[Ｅｒ3(Ｈ-3ｍａｃｉｔａ)2]＝ビス{μ3−[(全シス)−２−{[(カルボキシ−１κＯ)メチル](メチル)アミノ−１κＮ}−４−{[(カルボキシ−２κＯ)メチル](メチル)アミノ−２κＮ}−６−{[(カルボキシ−３κＯ)メチル](メチル)アミノ−３κＮ}シクロヘキサン−１,３,５−トリオレート−１κ2Ｏ1,Ｏ3：２κ2Ｏ3,Ｏ5：３κ2Ｏ1,Ｏ5]}トリエルビウム(ＩＩＩ)酸三ナトリウム：
【化１２】
2015517507.tif 000013
である。
【００４０】
一般式（Ｉ）で示される別の好ましい化合物は、
Ｎａ3[Ｙｂ3(Ｈ-3ｍａｃｉｔａ)2]＝ビス{μ3−[(全シス)−２−{[(カルボキシ−１κＯ)メチル](メチル)アミノ−１κＮ}−４−{[(カルボキシ−２κＯ)メチル](メチル)アミノ−２κＮ}−６−{[(カルボキシ−３κＯ)メチル](メチル)アミノ−３κＮ}シクロヘキサン−１,３,５−トリオレート−１κ2Ｏ1,Ｏ3：２κ2Ｏ3,Ｏ5：３κ2Ｏ1,Ｏ5]}トリイッテルビウム(ＩＩＩ)酸三ナトリウム：
【化１３】
2015517507.tif 000014
である。
【００４１】
一般式（Ｉ）で示される別の好ましい化合物は、
[Ｈｆ3(Ｈ-3ｔａｃｉｔｐ)2]＝ビス{μ3−[(全シス)−２−{[(カルボキシ−１κＯ)エチル]アミノ−１κＮ}−４−{[(カルボキシ−２κＯ)エチル]アミノ−２κＮ}−６−{[(カルボキシ−３κＯ)エチル]アミノ−３κＮ}シクロヘキサン−１,３,５−トリオレート−１κ2Ｏ1,Ｏ3：２κ2Ｏ3,Ｏ5：３κ2Ｏ1,Ｏ5]}トリハフニウム(ＩＶ)：
【化１４】
2015517507.tif 000015
である。
【００４２】
一般式（Ｉ）で示される別の好ましい化合物は、
Ｎａ3[Ｌｕ3(Ｈ-3ｔａｃｉｔｐ)2]＝ビス{μ3−[(全シス)−２−{[(カルボキシ−１κＯ)エチル]アミノ−１κＮ}−４−{[(カルボキシ−２κＯ)エチル]アミノ−２κＮ}−６−{[(カルボキシ−３κＯ)エチル]アミノ−３κＮ}シクロヘキサン−１,３,５−トリオレート−１κ2Ｏ1,Ｏ3：２κ2Ｏ3,Ｏ5：３κ2Ｏ1,Ｏ5]}トリルテチウム(ＩＩＩ)酸三ナトリウム：
【化１５】
2015517507.tif 000016
である。
【００４３】
一般式（Ｉ）で示される別の好ましい化合物は、
Ｎａ3[Ｈｏ3(Ｈ-3ｔａｃｉｔｐ)2]＝ビス{μ3−[(全シス)−２−{[(カルボキシ−１κＯ)エチル]アミノ−１κＮ}−４−{[(カルボキシ−２κＯ)エチル]アミノ−２κＮ}−６−{[(カルボキシ−３κＯ)エチル]アミノ−３κＮ}シクロヘキサン−１,３,５−トリオレート−１κ2Ｏ1,Ｏ3：２κ2Ｏ3,Ｏ5：３κ2Ｏ1,Ｏ5]}トリホルミウム(ＩＩＩ)酸三ナトリウム：
【化１６】
2015517507.tif 000017
である。
【００４４】
一般式（Ｉ）で示される別の好ましい化合物は、
Ｎａ3[Ｅｒ3(Ｈ-3ｔａｃｉｔｐ)2]＝ビス{μ3−[(全シス)−２−{[(カルボキシ−１κＯ)エチル]アミノ−１κＮ}−４−{[(カルボキシ−２κＯ)エチル]アミノ−２κＮ}−６−{[(カルボキシ−３κＯ)エチル]アミノ−３κＮ}シクロヘキサン−１,３,５−トリオレート−１κ2Ｏ1,Ｏ3：２κ2Ｏ3,Ｏ5：３κ2Ｏ1,Ｏ5]}トリエルビウム(ＩＩＩ)酸三ナトリウム
【化１７】
2015517507.tif 000018
である。
【００４５】
一般式（Ｉ）で示される別の好ましい化合物は、
Ｎａ3[Ｙｂ3(Ｈ-3ｔａｃｉｔｐ)2]＝ビス{μ3−[(全シス)−２−{[(カルボキシ−１κＯ)エチル]アミノ−１κＮ}−４−{[(カルボキシ−２κＯ)エチル]アミノ−２κＮ}−６−{[(カルボキシ−３κＯ)エチル]アミノ−３κＮ}シクロヘキサン−１,３,５−トリオレート−１κ2Ｏ1,Ｏ3：２κ2Ｏ3,Ｏ5：３κ2Ｏ1,Ｏ5]}トリイッテルビウム(ＩＩＩ)酸三ナトリウム：
【化１８】
2015517507.tif 000019
である。
【００４６】
一般式（Ｉ）で示される別の好ましい化合物は、
[Ｈｆ3(Ｈ-3ｍａｃｉｔｐ)2]＝ビス{μ3−[(全シス)−２−{[(カルボキシ−１κＯ)エチル](メチル)アミノ−１κＮ}−４−{[(カルボキシ−２κＯ)エチル](メチル)アミノ−２κＮ}−６−{[(カルボキシ−３κＯ)エチル](メチル)アミノ−３κＮ}シクロヘキサン−１,３,５−トリオレート−１κ2Ｏ1,Ｏ3：２κ2Ｏ3,Ｏ5：３κ2Ｏ1,Ｏ5]}トリハフニウム(ＩＶ)：
【化１９】
2015517507.tif 000020
である。
【００４７】
一般式（Ｉ）で示される別の好ましい化合物は、
Ｎａ3[Ｌｕ3(Ｈ-3ｍａｃｉｔｐ)2]＝ビス{μ3−[(全シス)−２−{[(カルボキシ−１κＯ)エチル](メチル)アミノ−１κＮ}−４−{[(カルボキシ−２κＯ)エチル](メチル)アミノ−２κＮ}−６−{[(カルボキシ−３κＯ)エチル](メチル)アミノ−３κＮ}シクロヘキサン−１,３,５−トリオレート−１κ2Ｏ1,Ｏ3：２κ2Ｏ3,Ｏ5：３κ2Ｏ1,Ｏ5]}トリルテチウム(ＩＩＩ)酸三ナトリウム：
【化２０】
2015517507.tif 000021
である。
【００４８】
一般式（Ｉ）で示される別の好ましい化合物は、
Ｎａ3[Ｇｄ3(Ｈ-3ｍａｃｉｔｐ)2]＝ビス{μ3−[(全シス)−２−{[(カルボキシ−１κＯ)エチル](メチル)アミノ−１κＮ}−４−{[(カルボキシ−２κＯ)エチル](メチル)アミノ−２κＮ}−６−{[(カルボキシ−３κＯ)エチル](メチル)アミノ−３κＮ}シクロヘキサン−１,３,５−トリオレート−１κ2Ｏ1,Ｏ3：２κ2Ｏ3,Ｏ5：３κ2Ｏ1,Ｏ5]}トリガドリニウム(ＩＩＩ)酸三ナトリウム：
【化２１】
2015517507.tif 000022
である。
【００４９】
一般式（Ｉ）で示される別の好ましい化合物は、
Ｎａ3[Ｈｏ3(Ｈ-3ｍａｃｉｔｐ)2]＝ビス{μ3−[(全シス)−２−{[(カルボキシ−１κＯ)エチル](メチル)アミノ−１κＮ}−４−{[(カルボキシ−２κＯ)エチル](メチル)アミノ−２κＮ}−６−{[(カルボキシ−３κＯ)エチル](メチル)アミノ−３κＮ}シクロヘキサン−１,３,５−トリオレート−１κ2Ｏ1,Ｏ3：２κ2Ｏ3,Ｏ5：３κ2Ｏ1,Ｏ5]}トリホルミウム(ＩＩＩ)酸三ナトリウム：
【化２２】
2015517507.tif 000023
である。
【００５０】
一般式（Ｉ）で示される別の好ましい化合物は、
Ｎａ3[Ｅｒ3(Ｈ-3ｍａｃｉｔｐ)2]＝ビス{μ3−[(全シス)−２−{[(カルボキシ−１κＯ)エチル](メチル)アミノ−１κＮ}−４−{[(カルボキシ−２κＯ)エチル](メチル)アミノ−２κＮ}−６−{[(カルボキシ−３κＯ)エチル](メチル)アミノ−３κＮ}シクロヘキサン−１,３,５−トリオレート−１κ2Ｏ1,Ｏ3：２κ2Ｏ3,Ｏ5：３κ2Ｏ1,Ｏ5]}トリエルビウム(ＩＩＩ)酸三ナトリウム：
【化２３】
2015517507.tif 000024
である。
【００５１】
一般式（Ｉ）で示される別の好ましい化合物は、
Ｎａ3[Ｙｂ3(Ｈ-3ｍａｃｉｔｐ)2]＝ビス{μ3−[(全シス)−２−{[(カルボキシ−１κＯ)エチル](メチル)アミノ−１κＮ}−４−{[(カルボキシ−２κＯ)エチル](メチル)アミノ−２κＮ}−６−{[(カルボキシ−３κＯ)エチル](メチル)アミノ−３κＮ}シクロヘキサン−１,３,５−トリオレート−１κ2Ｏ1,Ｏ3：２κ2Ｏ3,Ｏ5：３κ2Ｏ1,Ｏ5]}トリイッテルビウム(ＩＩＩ)酸三ナトリウム：
【化２４】
2015517507.tif 000025
である。
【００５２】
第三の態様では、本発明は、一般式（Ｉ）で示される化合物の製造方法を対象とする。
【００５３】
第四の態様では、本発明は、１〜６のｐＨ範囲で８０℃〜１６０℃の範囲の高温下にて、好ましくは、２〜５のｐＨ範囲で９０℃〜１３０℃にて、水溶液中にて、
一般式（ＩＩ）：
【化２５】
2015517507.tif 000026
［式中、
シクロヘキシル環の置換基は、全シス型立体配置を示し；
Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、独立して、Ｈまたはメチルであり；
ｎは、１または２である］
で示されるカルボン酸、ならびに
金属ハロゲン化物（ここで、金属は、ランタン、セリウム、プラセオジム、ネオジム、サマリウム、ユウロピウム、ガドリニウム、テルビウム、ジスプロシウム、ホルミウム、エルビウム、ツリウム、イッテルビウム、ルテチウム、ハフニウムまたはビスマスであり；ハロゲン化物は、塩素化物または臭素化物である）およびその水和物
からの一般式（Ｉ）で示される化合物の製造方法を対象とする。
【００５４】
第五の態様では、本発明は、ヒトまたは動物への投与のための、診断薬、特にＸ線診断薬の製造のための一般式（Ｉ）で示される化合物を対象とする。
【００５５】
診断薬、例えばヒト対象体または動物対象体への投与のための診断薬の製造のためには、一般式（Ｉ）で示される化合物は、医薬担体または賦形剤と一緒に製剤化されるのが好都合である。本発明の造影剤は、好都合には、医薬製剤化助剤、例えば、安定剤、抗酸化剤、ｐＨ調整剤、香料および同種のものを含有することができる。それらは、非経口投与用もしくは経腸投与用、または体腔内への直接投与用に製剤化され得る。例えば、非経口製剤は、金属１５０〜６００ｍｇ／ｍＬの濃度範囲、特に金属２００〜４５０ｍｇ／ｍＬの濃度範囲の本発明の新規アザイノシトール重金属錯体の滅菌溶液または懸濁液を含有する。かくして、本発明の該造影剤は、生理学上許容される担体媒体中の、好ましくは注射用水中の、液剤、懸濁剤、分散剤、シロップ剤などの慣用的な医薬製剤であり得る。当該造影剤が非経口投与用に製剤化される場合、それは、等張性または高張性であり、ｐＨ７.４に近いことが好ましい。
【００５６】
本発明の化合物の医薬上許容される塩としては、慣用の塩基の塩、好ましい例としては、アンモニアまたは炭素原子１〜１６個の有機アミン（好ましい例としてはＮ−メチルグルカミン）から誘導される、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩）およびアンモニウム塩が挙げられる。
【００５７】
Ｘ線造影剤として使用するためには、本発明の該造影剤は、概して、十分に高い割合のハフニウムまたは後周期ランタニドを有するべきであり、特に１分子あたりの重金属含量高い造影剤である。
【００５８】
本発明の化合物の一般的な合成法
本発明は、Ｘ線造影剤として有用な、ランタニドおよびハフニウムとの非常に安定な三核金属錯体を容易に形成することができる、１,３,５−トリアミノ−１,３,５−トリデオキシ−シス−イノシトール（ｔａｃｉ）をベースとした、カルボン酸由来の配位子を提供する。特に、トリ−Ｎ,Ｎ',Ｎ''−酢酸誘導体（ｔａｃｉｔａ）およびトリ−Ｎ,Ｎ',Ｎ''−プロピオン酸誘導体（ｔａｃｉｔｐ）ならびにそれらのトリ−Ｎ,Ｎ',Ｎ''−メチル化類似体（ｍａｃｉｔａおよびｍａｃｉｔｐ）を製造した（スキーム１および２）。
【００５９】
立体的に嵩高い試薬Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよびブロモ酢酸tert−ブチルとの反応でアルキル化されたトリ−Ｏ−ベンジル化ｔａｃｉ誘導体ｔｂｃａを出発物質として使用して、G. Welti（Dissertation, Zuerich １９９８）に従って、配位子ｔａｃｉｔａを合成した（スキーム１）。沸騰している６Ｍ塩酸中にて保護基を除去し、ｐＨ５.５での双性イオン配位子の沈殿によって純粋なＨ3ｔａｃｉｔａを単離した。
【００６０】
【化２６】
2015517507.tif 000027
【００６１】
トリ−Ｎ,Ｎ',Ｎ''−プロピオン酸誘導体（ｔａｃｉｔｐ）の合成は、Laboratorien Hausmann AG（スイス国セントガレン）のドイツ国特許出願公開第４０２８１３９号明細書（１９９２）によって初めて報告された。本明細書には、第１工程においてメタノールに溶解した配位子ｔａｃｉをアクリロニトリルと反応させる変法を記載する（スキーム２）。最終的に、アルカリ溶液（２５％水酸化ナトリウム）中にて該中間体を加水分解してトリカルボン酸を得た。好都合には、陽イオン交換クロマトグラフィーによって該純粋な配位子を塩酸塩形態で得た。
【００６２】
【化２７】
2015517507.tif 000028
【００６３】
ホルムアルデヒドの存在下にて、該配位子の水溶液の接触水素添加によって、ｔａｃｉｔａおよびｔａｃｉｔｐに対してさらなるメチル基の導入を行った。最終的には、該配位子を、陽イオン交換クロマトグラフィーによってそれらの塩酸塩形態で精製し、単離した。
【００６４】
該配位子の水溶液またはメタノール溶液に化学量論量の対応する金属塩を加えることによって、上記配位子とランタニドおよびハフニウムとの新規三核重金属錯体を合成した（スキーム３）。該反応混合物をアルカリ下で加熱し（ランタニド錯体について、ｐＨ８〜９／１〜２時間）、または酸性条件下で加熱した（ハフニウム錯体について、ｐＨ２〜３／２０時間〜３日間）。慣用のイオン交換クロマトグラフィー法、抽出法、沈降法または限外濾過法によって、所望の錯体の単離および精製を行った。一般的に、当該錯体は、元素分析（Ｃ,Ｈ,Ｎ）、質量スペクトル（ＥＳＩ−ＭＳ）およびＩＲ分光法によって特徴付けられた。それに加えて、特定の化合物に対してＩＣＰ−ＯＥＳによって金属分析を行った。Ｌｕ3+およびＨｆ4+との反磁性錯体をさらにＮＭＲ分光法によって試験して、いずれの場合にも、三核錯体[Ｍ3(Ｈ-3Ｌ)2]3-/0の２つのジアステレオマーの形成を明らかにした：当該化合物の溶液は、常に、Ｄ3−対称異性体とＣ2−対称異性体の混合物を含有する。しかしながら、Ｃ2−Ｋ3[Ｌｕ3(Ｈ-3ｔａｃｉｔａ)2]・２０Ｈ2Ｏ、Ｃ2−Ｋ3[Ｈｏ3(Ｈ-3ｔａｃｉｔａ)2]・１７.５Ｈ2Ｏ、Ｄ3−[Ｈｆ3(Ｈ-3ｔａｃｉｔｐ)2]・９Ｈ2Ｏ、Ｄ3−Ｋ3[Ｈｏ3(Ｈ-3ｔａｃｉｔｐ)2]・１４.５Ｈ2Ｏ、Ｃ2−Ｋ3[Ｌｕ3(Ｈ-3ｍａｃｉｔｐ)2]・１１Ｈ2ＯおよびＣ2−Ｋ3[Ｅｒ3(Ｈ-3ｍａｃｉｔｐ)2]・６.５Ｈ2Ｏの結晶構造は、結晶充填時に１種類のジアステレオマーだけを示す。
【００６５】
【化２８】
2015517507.tif 000029
【００６６】
定義
本発明の化合物においてキラル中心または他の形態の異性中心が他に特定されていない場合、本明細書では、エナンチオマーおよびジアステレオマーを包含するこのような立体異性体の全ての形態が対象となることを意図する。キラル中心を含有する化合物は、ラセミ混合物として、またはエナンチオマーに富んだ（enantiomerically enriched）混合物として、またはジアステレオマー混合物として、またはジアステレオマーに富んだ（diastereomerically enriched）混合物として使用され得るか、または、これらの異性体混合物は、周知技術を使用して分離され得、個々の立体異性体が単一で使用され得る。
【図面の簡単な説明】
【００６７】
【図１】Ｎａ3[Ｌｕ3(Ｈ-3ｔａｃｉｔａ)2]（実施例２）の静脈内投与後のコントラスト促進の経時変化。
【図２】Ｎａ3[Ｌｕ3(Ｈ-3ｔａｃｉｔａ)2]（実施例２）の投与後の左心室の領域解析および各シグナル−時間変化曲線。
【図３】Ｃ2−[Ｌｕ3(Ｈ-3ｔａｃｉｔａ)2]3-（実施例２）の結晶構造。変位楕円体は、５０％の確率水準で描かれている；Ｈ(−Ｎ)水素原子は、任意のサイズの球体として示されている；Ｈ(−Ｃ)水素原子は、明確にするために省略されている。不規則な（disordered）酸素原子Ｏ４３については１箇所のみ示されている。
【図４】Ｃ2−[Ｈｏ3(Ｈ-3ｔａｃｉｔａ)2]3-（実施例４）の結晶構造。変位楕円体は、５０％の確率水準で描かれている；Ｈ(−Ｎ)水素原子は、任意のサイズの球体として示されている；Ｈ(−Ｃ)水素原子は、明確にするために省略されている。
【図５】Ｄ3−[Ｈｆ3(Ｈ-3ｔａｃｉｔｐ)2]（実施例１３）の結晶構造。変位楕円体は、３０％の確率水準で描かれている；Ｈ(−Ｎ)水素原子は、任意のサイズの球体として示されている；Ｈ(−Ｃ)水素原子は、明確にするために省略されている。不規則な酸素原子Ｏ６５については１箇所のみ示されている。
【図６】Ｄ3−[Ｈｏ3(Ｈ-3ｔａｃｉｔｐ)2]3-（実施例１５）の結晶構造。変位楕円体は、５０％の確率水準で描かれている；Ｈ(−Ｎ)水素原子は、任意のサイズの球体として示されている；Ｈ(−Ｃ)水素原子は、明確にするために省略されている。不規則な酸素原子Ｏ２６については１箇所のみ示されている。
【図７】Ｃ2−[Ｌｕ3(Ｈ-3ｍａｃｉｔｐ)2]3-（実施例１９）の結晶構造。変位楕円体は、３０％の確率水準で描かれている；Ｈ(−Ｃ)水素原子は、明確にするために省略されている。
【図８】Ｃ2−[Ｅｒ3(Ｈ-3ｍａｃｉｔｐ)2]3-（実施例２２）の結晶構造。変位楕円体は、３０％の確率水準で描かれている；水素原子は、明確にするために省略されている。Ｎ２およびＮ４と結合した不規則な基については、それぞれ、１組の置換基のみ示されている。
【００６８】
実験のパート
略語
【表１】
2015517507.tif 000030
【００６９】
材料および装置
合成に使用した化合物は、試薬級の品質のものであり、入手したまま使用した。Ｄｏｗｅｘ  ５０  Ｗ−Ｘ２（１００〜２００メッシュ、Ｈ+形）およびＤｏｗｅｘ  １−Ｘ２（５０〜１００メッシュ、Ｃｌ-形）をSigma-Aldrichから入手し、混合床イオン交換樹脂Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ  ＭＢ−６１１３をMerckから入手した。出発物質である１,３,５−トリアミノ−１,３,５−トリデオキシ−シス−イノシトール（ｔａｃｉ）1および全シス−２,４,６−トリス(ベンジルオキシ)−１,３,５−シクロヘキサントリアミン（ｔｂｃａ）2は、文献の記載に従って製造した。
【００７０】
Ｇｏｌｄｅｎ  Ｇａｔｅ  ＡＴＲユニットを装着したＢｒｕｋｅｒ  Ｖｅｃｔｏｒ  ２２  ＦＴ  ＩＲ分光計でＩＲスペクトルを記録した。
【００７１】
1Ｈおよび13Ｃ{1Ｈ}ＮＭＲスペクトルを、それぞれ、Ｄ2ＯまたはＣＤＣｌ3中にて測定した（２９４Ｋ、Ｂｒｕｋｅｒ  ＤＲＸ  Ａｖａｎｃｅ  ４００  ＭＨｚ  ＮＭＲ分光計、共鳴周波数：1Ｈについては４００.１３ＭＨｚ、13Ｃについては１００.６ＭＨｚ）。化学シフトは、内部標準（δ＝０ｐｐｍ）としてのＤ4−ナトリウム(トリメチルシリル)プロピオネート（Ｄ2Ｏ）またはテトラメチルシラン（ＣＤＣｌ3）と比較してｐｐｍで与えられる。Ｄ2ＯサンプルのｐＨ*は、ＤＣｌおよびＮａＯＤのＤ2Ｏ中の適当な溶液を使用して調整した。この用語ｐＨ*は、水性（Ｈ2Ｏ）緩衝溶液で校正した水性（Ｈ2Ｏ）Ａｇ／ＡｇＣｌ参照電極と一緒にＭｅｔｒｏｈｍガラス電極を使用するＤ2Ｏサンプルの直接ｐＨ計（Ｍｅｔｒｏｈｍ  ７１３  ｐＨ計）測定値をいう。
【００７２】
元素分析（Ｃ,Ｈ,Ｎ）は、ＬＥＣＯ  ９００ＶまたはＶＡＲＩＯ  ＥＬ分析器で記録した。金属分析は、ＩＣＰ−ＯＥＳ法を使用して行った。
【００７３】
単結晶Ｘ線回折実験のために、全体を通して、Ｂｒｕｋｅｒ  Ｘ８  Ａｐｅｘ２（Ｔ＝１００〜１５３Ｋ）またはＳｔｏｅ  ＩＰＤＳ（Ｔ＝２００Ｋ）回折計にて、グラファイト単色化Ｍｏ−Ｋα線（λ＝０.７１０７３Å）を使用した。当該構造を、直接法（ＳＨＥＬＸＳ−９７）によって解明し、Ｆ2（ＳＨＥＬＸＬ−９７）でフルマトリックスの最小二乗計算値によって精密化した3。Ｃ2−Ｋ3[Ｈｏ3(Ｈ-3ｔａｃｉｔａ)2]・１７.５Ｈ2ＯおよびＤ3−Ｋ3[Ｈｏ3(Ｈ-3ｔａｃｉｔｐ)2]・１４.５Ｈ2Ｏ（下記参照）中の不規則なＯ原子を除く全ての非水素原子について、異方性変位パラメーターを精密化した。不規則（disorder）：Ｃ2−Ｋ3[Ｌｕ3(Ｈ-3ｔａｃｉｔａ)2]・２０Ｈ2Ｏ、Ｃ2−Ｋ3[Ｈｏ3(Ｈ-3ｔａｃｉｔａ)2]・１７.５Ｈ2Ｏ、およびＣ2−Ｋ3[Ｌｕ3(Ｈ-3ｍａｃｉｔｐ)2]・１１Ｈ2Ｏの結晶構造において、溶媒分子の不規則および一部カリウム対イオンの不規則が見られた。しかしながら、この不規則を解明しようとする試みは、成功しなかった。したがって、ＰＬＡＴＯＮパッケージ4のプログラムＳＱＵＥＥＺＥを適用し、データセットから不規則な領域の電子密度を差し引いた。最終的なデータセットは、それぞれ、Ｃ2−[Ｌｕ3(Ｈ-3ｔａｃｉｔａ)2]3-陰イオンおよびＣ2−[Ｈｏ3(Ｈ-3ｔａｃｉｔａ)2]3-陰イオンならびにＣ2−Ｋ3[Ｌｕ3(Ｈ-3ｍａｃｉｔｐ)2]・３Ｈ2Ｏを含む。各ケースで差し引かれた電子の量から結晶構造の元素式を推定した。Ｃ2−Ｋ3[Ｌｕ3(Ｈ-3ｔａｃｉｔａ)2]・２０Ｈ2Ｏ中の酸素原子Ｏ４３およびＤ3−Ｋ3[Ｈｏ3(Ｈ-3ｔａｃｉｔｐ)2]・１４.５Ｈ2Ｏ中の酸素原子Ｏ２６は、２つの部位（ＡおよびＢ）にわたって占有率５０％をもって分布していることが分かった。Ｄ3−[Ｈｆ3(Ｈ-3ｔａｃｉｔｐ)2]・９Ｈ2Ｏ中のＯ６５について２つの部位ＡおよびＢについて７２％および２８％の占有率をもって類似の不規則が見られた。Ｄ3−Ｋ3[Ｈｏ3(Ｈ-3ｔａｃｉｔｐ)2]・１４.５Ｈ2Ｏ中で、カリウム対イオンＫ3は、３つの部位にわたってそれぞれ５０％（Ａ）、３５％（Ｃ）および１５％（Ｂ）の占有率をもって分布していた。Ｃ2−Ｋ3[Ｌｕ3(Ｈ-3ｍａｃｉｔｐ)2]・１１Ｈ2ＯおよびＣ2−Ｋ3[Ｅｒ3(Ｈ-3ｍａｃｉｔｐ)2]・６.５Ｈ2Ｏ中の錯陰イオンは、それぞれ、２つのプロピオネートペンダントアームおよび２つのメチル基の１：１不規則においていずれかの場合に生じる結晶学的鏡面上に位置していた。水素原子の処理：算出された位置（ライディングモデル（riding model））は、一般に、Ｈ(−Ｃ)原子のために使用した。Ｃ2−Ｋ3[Ｌｕ3(Ｈ-3ｔａｃｉｔａ)2]・２０Ｈ2ＯおよびＣ2−Ｋ3[Ｈｏ3(Ｈ-3ｔａｃｉｔａ)2]・１７.５Ｈ2ＯのＨ(−Ｎ)位置もまた算出した。それぞれ中心ＮまたはＯ原子の１.２または１.５×Ｕeqに設定されているＨ原子のＵisoをもって等方性変位パラメーターを使用して、他のＨ(−Ｎ)およびＨ(−Ｏ)位置の全てを精密化した。さらにまた、Ｎ−Ｈ距離およびＯ−Ｈ距離には、リストレイント（restraint）を使用した。溶媒分子のＨ(−Ｏ)原子の全てが結晶水を含有する結晶構造中に位置することができるわけではなく、したがって、対応する位置は、精密化において考慮されなかった。
【００７４】
質量スペクトルは、ＺＱ  ４０００−ＥＳＩ質量分光計（シングル四重極型）を装着したＷａｔｅｒｓ  ＬＣ／ＭＳ分光計で測定した。
【実施例】
【００７５】
中間体
中間体１
１,３,５−トリアミノ−１,３,５−トリデオキシ−シス−イノシトール−トリ−Ｎ,Ｎ',Ｎ''−酢酸（Ｈ3ｔａｃｉｔａ）
全シス−２,４,６−トリス(ベンジルオキシ)−１,３,５−シクロヘキサントリアミン（３.０ｇ、６.７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１２０ｍＬ）に溶解し、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３.３ｍＬ、２０.１ｍｍｏｌ）を添加した。該溶液にブロモ酢酸tert−ブチル（３.４ｍＬ、２３.５ｍｍｏｌ）を滴下した後、周囲温度で３日間撹拌した。溶媒を完全に除去し、残留物をメタノール（５０ｍＬ）に溶解した。６Ｍ塩酸（３００ｍＬ）を添加した後、該懸濁液を２４時間加熱還流した。得られた溶液をジクロロメタンで２回抽出し、水層を蒸発乾固させた。該白色固体を水（５０ｍＬ）に溶解し、水酸化ナトリウム（４０％）を使用してｐＨを５.５に調整して、白色沈殿物を得、これを濾過し、エタノールで洗浄し、真空乾燥させた。
収量：２.５ｇ（９２％）Ｈ3ｔａｃｉｔａ・３Ｈ2Ｏ。
1Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ，ｐＨ*＜１）δ  ３.８５（ｔ，J＝３Ｈｚ，３Ｈ）、４.２４（ｓ，６Ｈ）、４.７８（ｔ，J＝３Ｈｚ，３Ｈ）。
13Ｃ  ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ，ｐＨ*＜１）δ  ４５.７、５７.６、６４.４、１６９.３。
1Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ，ｐＨ*＞１３）δ  ２.５７（ｍ，３Ｈ）、３.３２（ｓ，６Ｈ）、４.１２（ｍ，３Ｈ）。
13Ｃ  ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ，ｐＨ*＞１３）δ  ５１.９、６０.５、７１.３、１８２.６。
Ｃ12Ｈ21Ｎ3Ｏ9・３Ｈ2Ｏ（４０５.３６）の元素分析の計算値（％）：Ｃ，３５.５６；Ｈ，６.７１；Ｎ，１０.３７。測定値：Ｃ，３５.３６；Ｈ，６.４９；Ｎ，１０.２５。
ＩＲ（ｃｍ-1）：６０７、６３２、６７９、７９３、９１４、９３６、９７８、１０１２、１１３３、１２１４、１２８３、１３２８、１３７１、１４０４、１５７４、２７４４、３０５４、３４２１。
【００７６】
中間体２
１,３,５−トリデオキシ−１,３,５−トリス(メチルアミノ)−シス−イノシトール−トリ−Ｎ,Ｎ',Ｎ''−酢酸（Ｈ3ｍａｃｉｔａ）
Ｈ3ｔａｃｉｔａ・３Ｈ2Ｏ（１.８ｇ、４.４ｍｍｏｌ）を水（２００ｍＬ）に懸濁し、濃塩酸を使用してｐＨを約１に調整した。得られた溶液にホルムアルデヒド溶液（３７％、７０ｍＬ、９３６ｍｍｏｌ）および触媒として酸化白金(ＩＶ)（６００ｍｇ）を添加した。該反応混合物をオートクレーブ中にて５気圧のＨ2で水素添加した。１５日後、触媒を濾過し、濾液を濃縮乾固させた。残留物を水とギ酸の１：１混合物（３０ｍＬ）に２回溶解し、再度、蒸発乾固させた。残留固体を少量の塩酸（０.５Ｍ）に溶解し、ＤＯＷＥＸ５０に吸着させた。該カラムを、連続して、水（１Ｌ）、０.５Ｍ塩酸（１Ｌ）および３Ｍ塩酸（２Ｌ）で洗浄した。生成物を含有する３Ｍフラクションを蒸発乾固させ、淡黄色の固体を真空乾燥させた。
収量：２.１ｇ（９１％）Ｈ3ｍａｃｉｔａ・３ＨＣｌ・Ｈ2Ｏ。
1Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ，ｐＨ*＜２）δ  ３.３０（ｓ，９Ｈ）、４.１２（ｍ，３Ｈ）、４.３８（ｓ，６Ｈ）、４.９１（ｍ，３Ｈ）。
13Ｃ  ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ，ｐＨ*＜２）δ  ４３.６、５６.７、６５.１、６５.３、１７０.９。
Ｃ15Ｈ27Ｎ3Ｏ9・３ＨＣｌ・Ｈ2Ｏ（５２０.７９）の元素分析の計算値（％）：Ｃ，３４.５９；Ｈ，６.１９；Ｎ，８.０７。測定値：Ｃ，３４.７１；Ｈ，６.２３；Ｎ，８.１３。
ＩＲ（ｃｍ-1）：６０３、６６２、６８６、８３６、１００６、１０９９、１２０５、１４１０、１７２５、２９６１。
【００７７】
中間体３−１
１,３,５−トリアミノ−１,３,５−トリデオキシ−シス−イノシトール−トリ−Ｎ,Ｎ',Ｎ''−プロピオニトリル（ｔａｃｉｔｐｎ）
ｔａｃｉ（２.０ｇ、１１.３ｍｍｏｌ）をメタノール（１００ｍＬ）に溶解し、アクリロニトリル（７.４ｍＬ、０.１１ｍｏｌ）を添加した。該溶液を周囲温度で２４時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を連続してジエチルエーテルおよびヘキサンで洗浄し、該白色固体を真空乾燥させた。
【００７８】
収量：３.９ｇ（９７％）ｔａｃｉｔｐｎ・０.２Ｈ2Ｏ・０.５ＭｅＯＨ。ｔａｃｉｔｐｎのメタノール中濃溶液を蒸発させてＸ線分析に適した単結晶を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）δ  ２.７２（ｍ，９Ｈ）、３.０３（ｔ，J＝７Ｈｚ，６Ｈ）、４.２３（ｔ，J＝３Ｈｚ，３Ｈ）。
13Ｃ  ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）δ  ２０.５、４３.４、６０.１、７２.０、１２３.２。
Ｃ15Ｈ24Ｎ6Ｏ3・０.２Ｈ2Ｏ・０.５ＭｅＯＨ（３５６.０１）の元素分析の計算値（％）：Ｃ，５２.２９；Ｈ，７.４７；Ｎ，２３.６１。測定値：Ｃ，５２.２３；Ｈ，７.２３；Ｎ，２３.４０。
ＩＲ（ｃｍ-1）：６０２、７５４、８４３、９０２、１０７２、１１１３、１２５２、１３５２、１４２５、１９８７、２０６７、２２４８、２９２４、３１０３、３２６８。
ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｚ（％）３３７.５（１００）{ｔａｃｉｔｐｎ＋Ｈ}+。
ＭＳ（ＥＳ-）：ｍ／ｚ（％）３３５.６（１００）{ｔａｃｉｔｐｎ−Ｈ}-。
【００７９】
中間体３−２
１,３,５−トリアミノ−１,３,５−トリデオキシ−シス−イノシトール−トリ−Ｎ,Ｎ',Ｎ''−プロピオン酸（Ｈ3ｔａｃｉｔｐ）
ｔａｃｉｔｐｎ（３.８ｇ、１０.７ｍｍｏｌ）を水酸化ナトリウム（２５％溶液１０.３ｇ、６４.４ｍｍｏｌ）に溶解し、４時間加熱還流した。溶媒を除去し、残留物を１Ｍ塩酸（５ｍＬ）に溶解し、ＤＯＷＥＸ５０に吸着させた。該カラムを水（１Ｌ）、０.２５Ｍ塩酸（１Ｌ）および１Ｍ塩酸（１Ｌ）で洗浄し、生成物を３Ｍ塩酸（１Ｌ）で溶離した。溶媒を除去し、固体を真空乾燥させた。
収量：５.１ｇ（８６％）Ｈ3ｔａｃｉｔｐ・３ＨＣｌ・３Ｈ2Ｏ。
1Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）δ  ２.４３（ｔ，J＝７Ｈｚ，６Ｈ）、２.６１（ｍ，３Ｈ）、２.８９（ｔ，J＝７Ｈｚ，６Ｈ）、４.２６（ｍ，３Ｈ）。
13Ｃ  ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）δ  ４０.３、４４.７、６０.５、７１.８、１８４.２。
Ｃ15Ｈ27Ｎ3Ｏ9・３ＨＣｌ・３Ｈ2Ｏ（５５６.８２）の元素分析の計算値（％）：Ｃ，３２.３６；Ｈ，６.５２；Ｎ，７.５５。測定値：Ｃ，３２.５６；Ｈ，６.３１；Ｎ，７.６４。
ＩＲ（ｃｍ-1）：１０７３、１１１１、１３０８、１４０９、１４５８、１５７１、２９０３。
ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｚ（％）４４１.４（１００）{Ｈ2ｔａｃｉｔｐ＋２Ｎａ}+、３９４.２（７５）{Ｈ3ｔａｃｉｔｐ＋Ｈ}+。
ＭＳ（ＥＳ-）：ｍ／ｚ（％）３９２.３（１００）{Ｈ3ｔａｃｉｔｐ−Ｈ}-。
【００８０】
中間体４
１,３,５−トリデオキシ−１,３,５−トリス(メチルアミノ)−シス−イノシトール−トリ−Ｎ,Ｎ',Ｎ''−プロピオン酸（Ｈ3ｍａｃｉｔｐ）
Ｈ3ｔａｃｉｔｐ・３ＨＣｌ・３Ｈ2Ｏ（４００ｍｇ、０.７ｍｍｏｌ）をホルムアルデヒド溶液（３７％、２５ｍＬ、３３４ｍｍｏｌ）に溶解し、少量のＰｄ（１０％）／Ｃを添加した。該反応混合物を、オートクレーブ中、室温にて５０気圧のＨ2で４日間水素添加した。該反応混合物を濾過し、濾液を濃縮乾固させた。残留物を水とギ酸の１：１混合物（３０ｍＬ）で２回溶解し、再度、蒸発乾固させた。残留固体を３Ｍ塩酸（１０ｍＬ）に溶解し、ＤＯＷＥＸ５０に吸着させた。該カラムを連続して０.５Ｍ塩酸（１Ｌ）、１Ｍ塩酸（１Ｌ）および３Ｍ塩酸（１Ｌ）で洗浄した。生成物を含有する３Ｍフラクションを蒸発乾固させ、固体を真空乾燥させた。
収量：３２０ｍｇ（７１％）Ｈ3ｍａｃｉｔｐ・３ＨＣｌ・４.５Ｈ2Ｏ。
1Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）δ  ３.０４（ｔ，J＝７Ｈｚ，６Ｈ）、３.１５（ｓ，９Ｈ）、３.６７（ｍ，３Ｈ）、３.７８（ｔ，J＝７Ｈｚ，６Ｈ）、５.０４（ｍ，３Ｈ）。
13Ｃ  ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）δ  ２３.６、３４.３、４５.５、５７.９、５８.６、１６９.９。
Ｃ18Ｈ33Ｎ3Ｏ9・３ＨＣｌ・４.５Ｈ2Ｏ（６２５.９２）の元素分析の計算値（％）：Ｃ，３４.５４；Ｈ，７.２５；Ｎ，６.７１。測定値：Ｃ，３４.２０；Ｈ，６.８６；Ｎ，６.７１。
ＩＲ（ｃｍ-1）：６４７、７９８、９８８、１０９９、１１３８、１１８８、１４０１、１７１４、１９４３、２００８、２１１５、２１６５、２１８９、２９２７。
【００８１】
実施例
実施例１
[Ｈｆ3(Ｈ-3ｔａｃｉｔａ)2]
塩化ハフニウム(ＩＶ)（５９４ｍｇ、１.９ｍｍｏｌ）を水（２０ｍＬ）に溶解した。Ｈ3ｔａｃｉｔａ・３Ｈ2Ｏ（０.５ｇ、１.２ｍｍｏｌ）を添加し、ｐＨを約２.５に調整した（１Ｍ水酸化ナトリウム）。該溶液を２０時間加熱還流した。該反応混合物を濾過し、濾液をＤＯＷＥＸ５０（Ｈ+型）に吸着させた。生成物を水で溶離し、溶媒を除去し、白色固体を真空乾燥させた。
収量：６５ｍｇ（８％）[Ｈｆ3(Ｈ-3ｔａｃｉｔａ)2]・６.５Ｈ2Ｏ（Ｃ2対称錯体種とＤ3対称錯体種の２：１混合物（1Ｈ  ＮＭＲから推定）として）。
1Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ，ｐＨ*＜２）δ  ３.７２−３.７８（[３×Ｃ2＋Ｄ3]−ＣＨax，６Ｈ）、３.９０−３.９３（[３×Ｃ2＋Ｄ3]−ＣＨ2a，６Ｈ）、４.１２−４.２１（[３×Ｃ2＋Ｄ3]−ＣＨ2b，６Ｈ）、４.８７（ｍ，[Ｃ2]−ＣＨeq，１.３Ｈ）、４.９７（[Ｃ2＋Ｄ3]−ＣＨeq，３.３Ｈ）、５.０８（ｍ，[Ｃ2]−ＣＨeq，１.３Ｈ）、６.１１−６.１８（[３×Ｃ2＋Ｄ3]−ＮＨ，６Ｈ）。
13Ｃ  ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ，ｐＨ*＜２）δ  ５１.７、５１.８、５１.９、５２.０、６２.５６、６２.６０、６２.９（×２）、７４.３、７６.６８、７６.６９、７９.０、１８５.０、１８５.１、１８５.２、１８５.３。
Ｃ24Ｈ30Ｈｆ3Ｎ6Ｏ18・６.５Ｈ2Ｏ（１３４３.０９）の元素分析の計算値（％）：Ｃ，２１.４６；Ｈ，３.２３；Ｎ，６.２６；Ｈｆ，３９.８７。測定値：Ｃ，２２.０６；Ｈ，３.２５；Ｎ，６.０７；Ｈｆ，３９.４７。
ＩＲ（ｃｍ-1）：５１３、５２２、５４９、５５９、５７０、５８０、６５２、７１６、８１９、９１６、９６０、１０１６、１０８７、１１１４、１３０３、１３４８、１５０４、１６３４、２９６１、３１５９。
ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｚ（％）１２４９.２（１００）{[Ｈｆ3(Ｈ-3ｔａｃｉｔａ)2]＋Ｎａ}+、１２２７.２（１４）{[Ｈｆ3(Ｈ-3ｔａｃｉｔａ)2]＋Ｈ}+。
ＭＳ（ＥＳ-）：ｍ／ｚ（％）１２２５.３（１００）{[Ｈｆ3(Ｈ-3ｔａｃｉｔａ)2]−Ｈ}-。
【００８２】
実施例２
Ｎａ3[Ｌｕ3(Ｈ-3ｔａｃｉｔａ)2]
Ｈ3ｔａｃｉｔａ・３Ｈ2Ｏ（１.０ｇ、２.５ｍｍｏｌ）をメタノール（１２０ｍＬ）に懸濁した。水酸化ナトリウム（メタノール中１Ｍ溶液１２.５ｍＬ、１２.５ｍｍｏｌ）を添加して、透明溶液を得、これに、メタノール（２０ｍＬ）に溶解した１.５当量の塩化ルテチウム(ＩＩＩ)・六水和物（１.５ｇ、３.９ｍｍｏｌ）を滴下した。該懸濁液を２時間加熱還流し、体積を５０ｍＬに減少させた。冷却後、白色固体を濾過し、ｐＨ約９（１Ｍ水酸化ナトリウムで調整）で水（３０ｍＬ）に溶解した。該溶液を再度１時間加熱還流し、濾過し、冷却後、エタノール（１５０ｍＬ）を用いて濾液から生成物を沈殿させた。白色固体を濾過し、真空乾燥させた。
収量：１.３ｇ（７６％）Ｎａ3[Ｌｕ3(Ｈ-3ｔａｃｉｔａ)2]・５.５Ｈ2Ｏ（Ｃ2対称錯体種とＤ3対称錯体種の３：２混合物（1Ｈ  ＮＭＲから推定）として）。該錯体の水溶液（ｐＨ約１１、合成で使用した水酸化カリウム）をゆっくりと蒸発させることにより、Ｃ2−Ｋ3[Ｌｕ3(Ｈ-3ｔａｃｉｔａ)2]・２０Ｈ2Ｏ組成物の単結晶を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ，ｐＨ*約７）δ  ２.９０（ｍ，[Ｃ2]−ＣＨax，１.２Ｈ）、２.９１（ｍ，[Ｃ2]−ＣＨax，１.２Ｈ）、２.９５（ｍ，[Ｄ3]−ＣＨax，２.４Ｈ）、２.９７（ｍ，[Ｃ2]−ＣＨax，１.２Ｈ）、３.３４（ｂｒ，[Ｄ3＋３×Ｃ2]−ＮＨ，６Ｈ）、３.４３−３.５３（[Ｄ3＋３×Ｃ2]−ＣＨ2a，６Ｈ）、３.７０−３.８０（[Ｄ3＋３×Ｃ2]−ＣＨ2b，６Ｈ）、４.１０（ｍ，[Ｃ2]−ＣＨeq，１.２Ｈ）、４.２５（ｍ，[Ｃ2＋Ｄ3]−ＣＨeq，３.６Ｈ）、４.４０（ｍ，[Ｃ2]−ＣＨeq，１.２Ｈ）。
13Ｃ  ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ，ｐＨ*約７）δ  ５０.３、５０.４（Ｄ3）、５０.６、５０.７、６３.５７（Ｄ3）、６３.６２、６３.８、６３.９、７０.２、７３.０、７３.１（Ｄ3）、７５.９、１８６.８９、１８６.９５（Ｄ3）、１８６.９７、１８７.０３。
Ｃ24Ｈ30Ｌｕ3Ｎ6Ｎａ3Ｏ18・５.５Ｈ2Ｏ（１３８３.４８）元素分析の計算値（％）：Ｃ，２０.８４；Ｈ，２.９９；Ｎ，６.０８；Ｌｕ，３７.９４；Ｎａ，４.９９。測定値：Ｃ，２０.９５；Ｈ，３.１８；Ｎ，６.０５；Ｌｕ，３８.０７；Ｎａ，５.０２。
ＩＲ（ｃｍ-1）：５１３、５２７、５４０、５６６、５８０、５９４、６１３、６３５、７１０、７９３、８６３、８８８、９４６、９９５、１０５９、１１１４、１１４１、１２５９、１３２０、１３７６、１４３４、１５８２、２８４８、３２６８。
ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｚ（％）１３０７.８（１００）{[Ｌｕ3(Ｈ-3ｔａｃｉｔａ)2]＋４Ｎａ}+。
【００８３】
結晶データおよび構造の精密化：
【表２】
2015517507.tif 000031
【００８４】
原子座標（×１０4）および等価（equivalent）等方性変位パラメーター（Å2×１０3）。Ｕ（ｅｑ）は、直交Ｕijテンソルのトレースの３分の１であると定義する。
【００８５】
【表３−１】
2015517507.tif 000032
【表３−２】
2015517507.tif 000033
【００８６】
図３は、当該結晶構造を示す。
【００８７】
実施例３
Ｎａ3[Ｇｄ3(Ｈ-3ｔａｃｉｔａ)2]
ルテチウム錯体Ｎａ3[Ｌｕ3(Ｈ-3ｔａｃｉｔａ)2]の製造プロトコールに従って、Ｈ3ｔａｃｉｔａ・３Ｈ2Ｏ（２２０ｍｇ、０.５ｍｍｏｌ）および塩化ガドリニウム(III)・六水和物（２８０ｍｇ、０.８ｍｍｏｌ）から当該錯体を製造した。
収量：２３７ｍｇ（６４％）（Ｎａ3[Ｇｄ3(Ｈ-3ｔａｃｉｔａ)2]・８Ｈ2Ｏとして）。
Ｃ24Ｈ30Ｇｄ3Ｎ6Ｎａ3Ｏ18・８Ｈ2Ｏ（１３７５.３７）の元素分析の計算値（％）：Ｃ，２０.９６；Ｈ，３.３７；Ｎ，６.１１；Ｇｄ，３４.３０；Ｎａ，５.０２。測定値：Ｃ，２０.９９；Ｈ，３.５５；Ｎ，６.１３；Ｇｄ，３４.４４；Ｎａ，５.０４。
ＩＲ（ｃｍ-1）：５１５、５２２、５４４、５６１、５７０、５８６、６１４、６４６、７０４、７８３、８６７、８７６、９４０、９９５、１０５８、１１１３、１１３９、１２６３、１３２０、１３８２、１４２８、１５７４、２８２６、３２３２。
ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｚ（％）１２５５.０（１００）{[Ｇｄ3(Ｈ-3ｔａｃｉｔａ)2]＋４Ｎａ}+、１２７４.９（８）{[Ｇｄ3(Ｈ-3ｔａｃｉｔａ)2]＋５Ｎａ−Ｈ}+。
ＭＳ（ＥＳ-）：ｍ／ｚ（％）１２０８.９（１００）{[Ｇｄ3(Ｈ-3ｔａｃｉｔａ)2]＋２Ｎａ}-、１１８６.１（２５）{[Ｇｄ3(Ｈ-3ｔａｃｉｔａ)2]＋Ｎａ＋Ｈ}-、１２３０.９（２０）{[Ｇｄ3(Ｈ-3ｔａｃｉｔａ)2]＋３Ｎａ−Ｈ}-。
【００８８】
実施例４
Ｎａ3[Ｈｏ3(Ｈ-3ｔａｃｉｔａ)2]
出発物質としてＨ3ｔａｃｉｔａ・３Ｈ2Ｏ（１５０ｍｇ、０.４ｍｍｏｌ）および塩化ホルミウム(ＩＩＩ)（１４６ｍｇ、０.５ｍｍｏｌ）を使用して、ルテチウム錯体Ｎａ3[Ｌｕ3(Ｈ-3ｔａｃｉｔａ)2]のためのプロトコールに従って、当該錯体を製造した。
収量：８６ｍｇ（３３％）Ｎａ3[Ｈｏ3(Ｈ-3ｔａｃｉｔａ)2]・８Ｈ2Ｏ。該錯体の水溶液（ｐＨ約１１、合成で使用した水酸化カリウム）をゆっくりと蒸発させることにより、Ｃ2−Ｋ3[Ｈｏ3(Ｈ-3ｔａｃｉｔａ)2]・１７.５Ｈ2Ｏ組成物の単結晶を得た。
Ｃ24Ｈ30Ｈｏ3Ｎ6Ｎａ3Ｏ18・８Ｈ2Ｏ（１３９８.４１）の元素分析の計算値（％）：Ｃ，２０.６１；Ｈ，３.３２；Ｎ，６.０１。測定値：Ｃ，２０.４３；Ｈ，２.８７；Ｎ，５.５３。
ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｚ（％）１２７６.８（１００）{[Ｈｏ3(Ｈ-3ｔａｃｉｔａ)2]＋４Ｎａ}+、１２５４.９（１３）{[Ｈｏ3(Ｈ-3ｔａｃｉｔａ)2]＋３Ｎａ＋Ｈ}+、１２３２.９（５）{[Ｈｏ3(Ｈ-3ｔａｃｉｔａ)2]＋２Ｎａ＋２Ｈ}+。
ＭＳ（ＥＳ-）：ｍ／ｚ（％）５９３.１（１００）{[Ｈｏ3(Ｈ-3ｔａｃｉｔａ)2]＋Ｈ}2-、６０４.１（２０）{[Ｈｏ3(Ｈ-3ｔａｃｉｔａ)2]＋Ｎａ}2-、１１８７.１（５）{[Ｈｏ3(Ｈ-3ｔａｃｉｔａ)2]＋２Ｈ}-、１２０９.１（２）{[Ｈｏ3(Ｈ-3ｔａｃｉｔａ)2]＋Ｈ＋Ｎａ}-。
【００８９】
結晶データおよび構造の精密化：
【表４】
2015517507.tif 000034
【００９０】
原子座標（×１０4）および等価等方性変位パラメーター（Å2×１０3）。Ｕ（ｅｑ）は、直交Ｕijテンソルのトレースの３分の１であると定義する。
【００９１】
【表５−１】
2015517507.tif 000035
【表５−２】
2015517507.tif 000036
【表５−３】
2015517507.tif 000037
【００９２】
図４は、当該結晶構造を示す。
【００９３】
実施例５
Ｎａ3[Ｅｒ3(Ｈ-3ｔａｃｉｔａ)2]
出発物質としてＨ3ｔａｃｉｔａ・３Ｈ2Ｏ（１５０ｍｇ、０.４ｍｍｏｌ）および塩化エルビウム(ＩＩＩ)・六水和物（２１５ｍｇ、０.６ｍｍｏｌ）を使用して、ルテチウム錯体Ｎａ3[Ｌｕ3(Ｈ-3ｔａｃｉｔａ)2]のためのプロトコールに従って、該錯体を製造した。
収量：１５５ｍｇ（５７％）（Ｎａ3[Ｅｒ3(Ｈ-3ｔａｃｉｔａ)2]・１２Ｈ2Ｏとして）。
Ｃ24Ｈ30Ｅｒ3Ｎ6Ｎａ3Ｏ18・１２Ｈ2Ｏ（１４７７.４５）の元素分析の計算値（％）：Ｃ，１９.５１；Ｈ，３.６８；Ｎ，５.６９。測定値：Ｃ，１９.４６；Ｈ，３.２１；Ｎ，５.２６。
ＩＲ（ｃｍ-1）：５１０、５２６、５４０、５５２、５７０、５９０、６２９、６８６、７０３、７９３、８７５、８８５、９４３、９９９、１０６３、１１１２、１１３９、１２５９、１３２０、１３８３、１４３５、１５６６、２８６６、３２５２。
ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｚ（％）６５３.３（１００）{[Ｅｒ3(Ｈ-3ｔａｃｉｔａ)2]＋５Ｎａ}2+、１２８３.８（８）{[Ｅｒ3(Ｈ-3ｔａｃｉｔａ)2]＋４Ｎａ}+、１２６１.８（１）{[Ｅｒ3(Ｈ-3ｔａｃｉｔａ)2]＋３Ｎａ＋Ｈ}+。
ＭＳ（ＥＳ-）：ｍ／ｚ（％）１１９３.８（１００）{[Ｅｒ3(Ｈ-3ｔａｃｉｔａ)2]＋２Ｈ}-、１２１５.８（３２）{[Ｅｒ3(Ｈ-3ｔａｃｉｔａ)2]＋Ｎａ＋Ｈ}-。
【００９４】
実施例６
Ｎａ3[Ｙｂ3(Ｈ-3ｔａｃｉｔａ)2]
ルテチウム錯体Ｎａ3[Ｌｕ3(Ｈ-3ｔａｃｉｔａ)2]の製造プロトコールに従って、Ｈ3ｔａｃｉｔａ・３Ｈ2Ｏ（１.３ｇ、３.２ｍｍｏｌ）および塩化イッテルビウム(ＩＩＩ)・六水和物（１.９ｇ、４.９ｍｍｏｌ）から当該錯体を製造した。
収量：１.７ｇ（７４％）（Ｎａ3[Ｙｂ3(Ｈ-3ｔａｃｉｔａ)2]・９Ｈ2Ｏとして）。
Ｃ24Ｈ30Ｎ6Ｎａ3Ｏ18Ｙｂ3・９Ｈ2Ｏ（１４４０.７９）の元素分析の計算値（％）：Ｃ，２０.０１；Ｈ，３.３６；Ｎ，５.８３；Ｙｂ，３６.０３；Ｎａ，４.７９。測定値：Ｃ，２０.４７；Ｈ，３.６５；Ｎ，６.０８；Ｙｂ，３５.７３；Ｎａ，５.０２。
ＩＲ（ｃｍ-1）：５０８、５２６、５４７、５８５、６１１、６３２、６７４、６９８、７９１、８７５、８９０、９４４、９９６、１０６０、１１１１、１１３９、１２６２、１３２２、１３７８、１４３２、１５８３、２８４８、３２６９。
ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｚ（％）１３０１.９（１００）{[Ｙｂ3(Ｈ-3ｔａｃｉｔａ)2]＋４Ｎａ}+、１２７８.８（１３）{[Ｙｂ3(Ｈ-3ｔａｃｉｔａ)2]＋３Ｎａ＋Ｈ}+。
ＭＳ（ＥＳ-）：ｍ／ｚ（％）１２５４.９（１００）{[Ｙｂ3(Ｈ-3ｔａｃｉｔａ)2]＋２Ｎａ}-、１２３３.１（４５）{[Ｙｂ3(Ｈ-3ｔａｃｉｔａ)2]＋Ｎａ＋Ｈ}-。
【００９５】
実施例７
[Ｈｆ3(Ｈ-3ｍａｃｉｔａ)2]
塩化ハフニウム(ＩＶ)（２０５ｍｇ、０.６ｍｍｏｌ）を水（３５ｍＬ）に溶解した。Ｈ3ｍａｃｉｔａ・３ＨＣｌ・Ｈ2Ｏ（２５０ｍｇ、０.５ｍｍｏｌ）を添加し、ｐＨを約３に調整した（１Ｍ水酸化ナトリウム）。該溶液を２４時間加熱還流した後、開放ビーカー中にて室温で１日間放置した。固体を濾過し、真空乾燥させた。
収量：５０ｍｇ（１４％）[Ｈｆ3(Ｈ-3ｍａｃｉｔａ)2]・１２Ｈ2Ｏ（主要な種としてのＣ2対称錯体）。
1Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）δ  ２.８６−２.８７（−ＣＨ3、１８Ｈ）、３.２６（ｍ，−ＣＨeq，６Ｈ）、３.６４−３.７５（−ＣＨ2a，６Ｈ）、４.２４−４.３６（−ＣＨ2b，６Ｈ）、５.０１（ｍ，−ＣＨeq，２Ｈ）、５.１４（ｍ，−ＣＨeq，２Ｈ）、５.２１（ｍ，−ＣＨeq，２Ｈ）。
Ｃ30Ｈ42Ｈｆ3Ｎ6Ｏ18・１２Ｈ2Ｏ（１５２６.３４）の元素分析の計算値（％）：Ｃ，２３.６１；Ｈ，４.３６；Ｎ，５.５１。測定値：Ｃ，２４.０６；Ｈ，４.３０；Ｎ，４.８３。
ＩＲ（ｃｍ-1）：５１３、５２６、５３５、５５０、５６７、５７８、６０６、６３０、６４８、６７５、６９６、７２２、８１９、８３８、９１４、９３０、１００６、１０２５、１０９２、１２０７、１２６１、１３２３、１３４９、１４５５、１４７７、１６３３、２９５１、３４４５。
ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｚ（％）１３２８.５（１００）{[Ｈｆ3(Ｈ-3ｍａｃｉｔａ)2]＋Ｈ＋Ｈ2Ｏ}+、６７３.１（１０）{[Ｈｆ3(Ｈ-3ｍａｃｉｔａ)2]＋２Ｈ＋２Ｈ2Ｏ}2+、１３１１.２（８）{[Ｈｆ3(ｍ-3ｔａｃｉｔａ)2]＋Ｈ}+。
【００９６】
濾液をＤＯＷＥＸ５０（Ｈ+型）に吸着させ、水で溶離した。１.２５−１.７５Ｌのフラクションを凍結乾燥させて、淡黄色の固体を得た。
収量：７５ｍｇ（２１％）[Ｈｆ3(Ｈ-3ｍａｃｉｔａ)2]・１０Ｈ2Ｏ（主要な種としてのＤ3対称錯体）。
1Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）δ  ３.００（ｓ，−ＣＨ3、１８Ｈ）、３.４１（ｍ，−ＣＨax、６Ｈ）、３.７８（ｄ，−ＣＨ2，J＝１８Ｈｚ，６Ｈ）、４.４７（ｄ，−ＣＨ2，J＝１８Ｈｚ，６Ｈ）、５.３０（ｍ，−ＣＨeq，６Ｈ）。
13Ｃ  ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）δ  ５０.２、６２.９、６８.８、７３.７、１８３.４。
Ｃ30Ｈ42Ｈｆ3Ｎ6Ｏ18・１０Ｈ2Ｏ（１４９０.３１）の元素分析の計算値（％）：Ｃ，２４.１８；Ｈ，４.１９；Ｎ，５.６４。測定値：Ｃ，２４.３６；Ｈ，３.９１；Ｎ，４.８８。
ＩＲ（ｃｍ-1）：５１８、５２６、５３８、５４８、５５７、５６８、５８２、６０４、６２６、６４５、６７５、７１９、７６６、８１９、８３９、９１３、９２８、１００４、１０３１、１０９２、１１２９、１１６１、１２０６、１２６０、１３１９、１３４８、１４４９、１４７５、１６３３、２８９１、３４３９。
ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｚ（％）１３２９.２（１００）{[Ｈｆ3(Ｈ-3ｍａｃｉｔａ)2]＋Ｈ＋Ｈ2Ｏ}+、６７３.６（５）{[Ｈｆ3(Ｈ-3ｍａｃｉｔａ)2]＋２Ｈ＋２Ｈ2Ｏ}2+。
ＭＳ（ＥＳ-）：ｍ／ｚ（％）１３５４.１（１００）{[Ｈｆ3(Ｈ-3ｍａｃｉｔａ)2]＋ＨＣＯＯ}-。
【００９７】
実施例８
Ｎａ3[Ｌｕ3(Ｈ-3ｍａｃｉｔａ)2]
Ｈ3ｍａｃｉｔａ・３ＨＣｌ・Ｈ2Ｏ（１５０ｍｇ、０.３ｍｍｏｌ）および塩化ルテチウム(ＩＩＩ)・六水和物（１６８ｍｇ、０.４ｍｍｏｌ）を水（３０ｍＬ）に溶解した。水酸化ナトリウム（１Ｍ）を添加してｐＨを約８に調整し、該透明溶液を２時間加熱還流した。溶媒を除去し、残留物を熱エタノール（２０ｍＬ）で処理した。不溶の塩を濾過し、濾液を蒸発乾固させ、白色固体を真空乾燥させた。
収量：１５０ｍｇ（６７％）Ｎａ3[Ｌｕ3(Ｈ-3ｍａｃｉｔａ)2]・１０.５Ｈ2Ｏ（Ｃ2対称錯体種とＤ3対称錯体種の２：１混合物（1Ｈ  ＮＭＲから推定）として）。
1Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ，ｐＨ*＝９.５）δ  ２.４０−２.４２（[３×Ｃ2＋Ｄ3]−ＣＨax、６Ｈ）、２.５６−２.６１（[３×Ｃ2＋Ｄ3]−ＣＨ3、１８Ｈ）、３.０２−３.１４（[３×Ｃ2＋Ｄ3]−ＣＨ2a，６Ｈ）、３.９６−４.００（[３×Ｃ2＋Ｄ3]−ＣＨ2b，６Ｈ）、４.５５（ｍ，[Ｃ2]−ＣＨeq，１.３Ｈ）、４.５８−４.５９（[２×Ｃ2＋Ｄ3]−ＣＨeq，４.７Ｈ）。
13Ｃ  ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ，ｐＨ*＝９.５）δ  ４５.９（×２）、４６.０（×２）、６０.６、６０.８、６０.９、６１.１、６９.５、６９.６、６９.７、６９.９、７０.０７、７０.１３、７０.２、７０.４、１８５.８８、１８５.９２、１８５.９７、１８６.０４。
Ｃ30Ｈ42Ｌｕ3Ｎ6Ｎａ3Ｏ18・１０.５Ｈ2Ｏ（１５５７.７１）の元素分析の計算値（％）：Ｃ，２３.１３；Ｈ，４.０８；Ｎ，５.４０；Ｌｕ，３３.７０。測定値：Ｃ，２３.４９；Ｈ，３.８１；Ｎ，５.３２；Ｌｕ，３３.６０。
ＩＲ（ｃｍ-1）：５１５、５４５、５５６、５７３、５９６、６０５、６２７、６４９、７２０、８０５、８２３、９１４、１００６、１０３６、１１１４、１１４７、１２２０、１２５８、１３２６、１３９２、１４７１、１５８１、２８６２、３３９６。
ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｚ（％）７０７.４（１００）{[Ｌｕ3(Ｈ-3ｍａｃｉｔａ)2]＋５Ｎａ}2+、１３９１.５（３３）{[Ｌｕ3(Ｈ-3ｍａｃｉｔａ)2]＋４Ｎａ}+、１３２５.５（７）{[Ｌｕ3(Ｈ-3ｍａｃｉｔａ)2]＋３Ｈ＋Ｎａ}+。
ＭＳ（ＥＳ-）：ｍ／ｚ（％）４３３.５（１００）{[Ｌｕ3(Ｈ-3ｍａｃｉｔａ)2]}3-、６６１.４（３７）{[Ｌｕ3(Ｈ-3ｍａｃｉｔａ)2]＋Ｎａ}2-、６５０.５（３５）{[Ｌｕ3(Ｈ-3ｍａｃｉｔａ)2]＋Ｈ}2-、１３４５.６（２３）{[Ｌｕ3(Ｈ-3ｍａｃｉｔａ)2]＋２Ｎａ}-。
【００９８】
実施例９
Ｎａ3[Ｇｄ3(Ｈ-3ｍａｃｉｔａ)2]
出発物質としてＨ3ｍａｃｉｔａ・３ＨＣｌ・Ｈ2Ｏ（１５０ｍｇ、０.３ｍｍｏｌ）および塩化ガドリニウム(III)・六水和物（１６０ｍｇ、０.４ｍｍｏｌ）を使用して、ルテチウム錯体Ｎａ3[Ｌｕ3(Ｈ-3ｍａｃｉｔａ)2]のためのプロトコールに従って、該錯体を製造した。
収量：１５０ｍｇ（７０％）Ｎａ3[Ｇｄ3(Ｈ-3ｍａｃｉｔａ)2]・７Ｈ2Ｏ・ＥｔＯＨ。
Ｃ30Ｈ42Ｇｄ3Ｎ6Ｎａ3Ｏ18・７Ｈ2Ｏ・ＥｔＯＨ（１４８７.５８）の元素分析の計算値（％）：Ｃ，２５.８４；Ｈ，４.２０；Ｎ，５.６５。測定値：Ｃ，２５.７４；Ｈ，４.２７；Ｎ，５.６０。
ＩＲ（ｃｍ-1）：５１７、５４３、５５６、５６６、５８１、６２４、６３４、７１８、７９９、８１７、９１１、９６１、１００１、１０３６、１１１１、１２２１、１２５８、１３２６、１３８５、１４７１、１５７５、２８７０、３３７２。
ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｚ（％）１３３８.１（１００）{[Ｇｄ3(Ｈ-3ｍａｃｉｔａ)2]＋４Ｎａ}+、１２７２.０（２１）{[Ｇｄ3(Ｈ-3ｍａｃｉｔａ)2]＋３Ｈ＋Ｎａ}+。
【００９９】
実施例１０
Ｎａ3[Ｈｏ3(Ｈ-3ｍａｃｉｔａ)2]
ルテチウム錯体Ｎａ3[Ｌｕ3(Ｈ-3ｍａｃｉｔａ)2]の製造プロトコールに従って、Ｈ3ｍａｃｉｔａ・３ＨＣｌ・Ｈ2Ｏ（１５０ｍｇ、０.３ｍｍｏｌ）および塩化ホルミウム(ＩＩＩ)・六水和物（１６４ｍｇ、０.４ｍｍｏｌ）から該錯体を製造した。
収量：２００ｍｇ（９１％）Ｎａ3[Ｈｏ3(Ｈ-3ｍａｃｉｔａ)2]・１０Ｈ2Ｏ。
Ｃ30Ｈ42Ｈｏ3Ｎ6Ｎａ3Ｏ18・１０Ｈ2Ｏ（１５１８.６０）の元素分析の計算値（％）：Ｃ，２３.７３；Ｈ，４.１２；Ｎ，５.５３。測定値：Ｃ，２３.５６；Ｈ，４.１９；Ｎ，５.４０。
ＩＲ（ｃｍ-1）：５１８、５２８、５４３、５５０、５８４、５９８、６２０、６４１、６７２、７２０、８０２、８１９、９１１、９６１、１００３、１０３６、１１１３、１１４６、１２２０、１２５６、１３２５、１３８５、１４７１、１５８２、２８６２、３３１９。
ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｚ（％）１３６１.２（１００）{[Ｈｏ3(Ｈ-3ｍａｃｉｔａ)2]＋４Ｎａ}+、１２９５.２（２２）{[Ｈｏ3(Ｈ-3ｍａｃｉｔａ)2]＋３Ｈ＋Ｎａ}+。
【０１００】
実施例１１
Ｎａ3[Ｅｒ3(Ｈ-3ｍａｃｉｔａ)2]
出発物質としてＨ3ｍａｃｉｔａ・３ＨＣｌ・Ｈ2Ｏ（１５０ｍｇ、０.３ｍｍｏｌ）および塩化エルビウム(ＩＩＩ)・六水和物（１６５ｍｇ、０.４ｍｍｏｌ）を使用して、ルテチウム錯体Ｎａ3[Ｌｕ3(Ｈ-3ｍａｃｉｔａ)2]のためのプロトコールに従って、該錯体を製造した。
収量：１４０ｍｇ（６３％）Ｎａ3[Ｅｒ3(Ｈ-3ｍａｃｉｔａ)2]・１１Ｈ2Ｏ。
Ｃ30Ｈ42Ｅｒ3Ｎ6Ｎａ3Ｏ18・１１Ｈ2Ｏ（１５４３.６０）元素分析の計算値（％）：Ｃ，２３.３４；Ｈ，４.１８；Ｎ，５.４４。測定値：Ｃ，２３.３３；Ｈ，４.０４；Ｎ，５.２５。
ＩＲ（ｃｍ-1）：５１７、５２７、５３８、５５７、５７７、６０９、６３８、６６６、７１８、８０３、８２１、９１２、１００５、１０３６、１１１３、１２２１、１２５８、１３２６、１３８６、１４７１、１５８２、２８６９、３３５５。
ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｚ（％）１３６８.１（１００）{[Ｅｒ3(Ｈ-3ｍａｃｉｔａ)2]＋４Ｎａ}+、１３０２.１（２３）{[Ｅｒ3(Ｈ-3ｍａｃｉｔａ)2]＋３Ｈ＋Ｎａ}+。
【０１０１】
実施例１２
Ｎａ3[Ｙｂ3(Ｈ-3ｍａｃｉｔａ)2]
Ｈ3ｍａｃｉｔａ・３ＨＣｌ・Ｈ2Ｏ（４００ｍｇ、０.８ｍｍｏｌ）および塩化イッテルビウム(ＩＩＩ)・六水和物（３９８ｍｇ、１.０ｍｍｏｌ）を水（３０ｍＬ）に溶解した。水酸化ナトリウム（１Ｍ）を添加して、ｐＨを約８に調整し、該透明溶液を３時間加熱還流した。限外濾過（酢酸セルロース膜、最低ＮＭＷＬ  ５００ｇ／ｍｏｌ、Millipore）によって、該溶液を脱塩した。濾液を蒸発乾固させ、白色固体を真空乾燥させた。
収量：３２０ｍｇ（６０％）（Ｎａ3[Ｙｂ3(Ｈ-3ｍａｃｉｔａ)2]・Ｈ2Ｏとして）。
Ｃ30Ｈ42Ｎ6Ｎａ3Ｏ18Ｙｂ3・Ｈ2Ｏ（１３８０.８３）の元素分析の計算値（％）：Ｃ，２６.１０；Ｈ，３.２１；Ｎ，６.０９。測定値：Ｃ，２６.２１；Ｈ，３.５０；Ｎ，６.１０。
ＩＲ（ｃｍ-1）：５２０、５３６、５４８、５６９、５７８、５８６、５９７、６１９、６３９、６９４、７１８、８０４、８２２、９１３、１００７、１０３５、１１１３、１１４７、１２５７、１３２４、１３８６、１４７０、１５７３、２８７５、３３５６。
ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｚ（％）１３８５.７（１００）{[Ｙｂ3(Ｈ-3ｍａｃｉｔａ)2]＋４Ｎａ}+、１３６４.７（６）{[Ｙｂ3(Ｈ-3ｍａｃｉｔａ)2]＋Ｈ＋３Ｎａ}+、１３２０.７（４）{[Ｙｂ3(Ｈ-3ｍａｃｉｔａ)2]＋３Ｈ＋Ｎａ}+。
ＭＳ（ＥＳ-）：ｍ／ｚ（％）１３４０.６（１００）{[Ｙｂ3(Ｈ-3ｍａｃｉｔａ)2]＋２Ｎａ}-、１３１８.７（２２）{[Ｙｂ3(Ｈ-3ｍａｃｉｔａ)2]＋Ｈ＋Ｎａ}-、１２９５.７（１７）{[Ｙｂ3(Ｈ-3ｍａｃｉｔａ)2]＋２Ｈ}-。
【０１０２】
実施例１３
[Ｈｆ3(Ｈ-3ｔａｃｉｔｐ)2]
Ｈ3ｔａｃｉｔｐ・３ＨＣｌ・３Ｈ2Ｏ（５００ｍｇ、０.９ｍｍｏｌ）を水（２０ｍＬ）に溶解した。１Ｍ水酸化ナトリウム（８.１ｍＬ、８.１ｍｍｏｌ）、および水（５ｍＬ）に溶解した塩化ハフニウム(ＩＶ)（４８９ｍｇ、１.５ｍｍｏｌ）を連続して添加した。ｐＨを約３に調整し（１Ｍ塩酸）、該懸濁液を３日間加熱還流した。固体を濾過し、濾液を混合床イオン交換カラム（Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ  ＭＢ−６１１３）に通し、これを水（５００ｍＬ）で溶離した。溶出液を凍結乾燥させて、生成物を白色固体として得た。
収量：３２０ｍｇ（４７％）[Ｈｆ3(Ｈ-3ｔａｃｉｔｐ)2]・１１.５Ｈ2Ｏ（Ｃ2対称錯体種とＤ3対称錯体種の１：１混合物（1Ｈ  ＮＭＲおよびＨＰＬＣから推定）として）。当該化合物の水／エタノール混合物中溶液をゆっくりと蒸発させることによって、Ｘ線分析に適したＤ3−[Ｈｆ3(Ｈ-3ｔａｃｉｔｐ)2]・９Ｈ2Ｏ組成物の単結晶を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ，ｐＨ*約７）δ  ２.５１−２.６５（[６×Ｃ2＋２×Ｄ3]−ＣＨ2ＣＯＯ，１２Ｈ）、３.１５−３.１８（[３×Ｃ2＋Ｄ3]−ＣＨ2aＮ，６Ｈ）、３.２４−３.３２（[３×Ｃ2＋Ｄ3]−ＣＨ2bＮ，６Ｈ）、３.４６（ｍ，[Ｃ2]−ＣＨax，１Ｈ）、３.５０（ｍ，[Ｃ2]−ＣＨax，１Ｈ）、３.５３（ｍ，[Ｄ3]−ＣＨax，３Ｈ）、３.５７（ｍ，[Ｃ2]−ＣＨax，１Ｈ）、４.７５（ｍ，[Ｃ2]−ＣＨeq，１Ｈ）、４.９０−５.００（[３×Ｃ2＋Ｄ3]−ＮＨ2，６Ｈ）、５.０３（[Ｃ2＋Ｄ3]−ＣＨeq，４Ｈ）、５.３０（ｍ，[Ｃ2]−ＣＨeq，１Ｈ）。
13Ｃ  ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ，ｐＨ*約７）δ ３６.１、３６.１９、３６.２２、３６.３、４４.８（×２）、４４.８５、４４.８７、６２.１、６２.１５、６２.２４、６２.３、７４.７、７６.６、７６.７、７８.４、１８２.６（×２）、１８２.７（×２）。
Ｃ30Ｈ42Ｈｆ3Ｎ6Ｏ18・１１.５Ｈ2Ｏ（１５１７.３３）の元素分析の計算値（％）：Ｃ，２３.７５；Ｈ，４.３２；Ｎ，５.５４。測定値：Ｃ，２３.６９；Ｈ，３.９３；Ｎ，５.３２。
ＩＲ（ｃｍ-1）：６１４、８１７、８８４、１０１０、１３６０、１６２４、１９８４、２０５９、２１４４、２１６７、３２０７、３２６４、３４２４、３４６５、３４８３、３７２９、３８６５。
ＭＳ（ＥＳ-）：ｍ／ｚ（％）１３５５.２（１００）{[Ｈｆ3(Ｈ-3ｔａｃｉｔｐ)2]＋ＨＣＯＯ}-、１３０９.２（１５）{[Ｈｆ3(Ｈ-3ｔａｃｉｔｐ)2]−Ｈ}-。
【０１０３】
結晶データおよび構造の精密化：
【表６】
2015517507.tif 000038
【０１０４】
ｓｈ３１２９についての原子座標（×１０4）および等価等方性変位パラメーター（Å2×１０3）。Ｕ（ｅｑ）は、直交Ｕijテンソルのトレースの３分の１であると定義する。
【０１０５】
【表７−１】
2015517507.tif 000039
【表７−２】
2015517507.tif 000040
【０１０６】
図５は、当該結晶構造を示す。
【０１０７】
実施例１４
Ｎａ3[Ｌｕ3(Ｈ-3ｔａｃｉｔｐ)2]
Ｈ3ｔａｃｉｔｐ・３ＨＣｌ・３Ｈ2Ｏ（１００ｍｇ、０.２ｍｍｏｌ）を水（１０ｍＬ）に溶解し、１.６当量の塩化ルテチウム(ＩＩＩ)・六水和物（水に溶解した１１８ｍｇ、０.３ｍｍｏｌ）を添加した。ｐＨを約８に調整した（１Ｍ水酸化ナトリウム）。該懸濁液を８０℃で１時間撹拌した後、濾過した。限外濾過（酢酸セルロース膜、最低ＮＭＷＬ  ５００ｇ／ｍｏｌ、Millipore）により、該溶液を脱塩した。濾液を蒸発乾固させ、白色固体を真空乾燥させた。
収量：７０ｍｇ（５３％）Ｎａ3[Ｌｕ3(Ｈ-3ｔａｃｉｔｐ)2]・５.５Ｈ2Ｏ（Ｃ2対称錯体種とＤ3対称錯体種の１：１混合物（1Ｈ  ＮＭＲから推定）として）。
1Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ，ｐＨ*約１２）δ  ２.３７−２.５１（[６×Ｃ2＋２×Ｄ3]−ＣＨ2ＣＯＯ、１２Ｈ）、２.７３−２.８０（[３×Ｃ2＋Ｄ3]−ＣＨ2aＮ＋[３×Ｃ2＋Ｄ3]−ＣＨax、１２Ｈ）、２.９７−３.０８（[３×Ｃ2＋Ｄ3]−ＣＨ2bＮ，６Ｈ）、４.１９（ｍ，[Ｃ2]−ＣＨeq，１Ｈ）、４.３５（ｍ，[Ｃ2＋Ｄ3]−ＣＨeq，４Ｈ）、４.５６（[Ｃ２]−ＣＨeq，１Ｈ）。
13Ｃ  ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ，ｐＨ*約１２）δ ３７.８、３７.９、４３.３７、４３.４１、４３.５、４３.６、６３.８（×２）、６３.９（×２）、６９.２、７２.９、７３.０、７６.３、１７１.２、１８５.７。
Ｃ30Ｈ42Ｌｕ3Ｎ6Ｎａ3Ｏ18・５.５Ｈ2Ｏ（１４６７.６４）の元素分析の計算値（％）：Ｃ，２４.５５；Ｈ，３.６４；Ｎ，５.７３。測定値：Ｃ，２４.８６；Ｈ，４.０２；Ｎ，５.２２。
ＩＲ（ｃｍ-1）：６２９、８６７、９５４、１００５、１１３８、１３７０、１５７０、２０２４、２０７０、２１８７、２３５７、３２１７、３４１１、３６６８。
ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｚ（％）１３９１.３（１００）{[Ｌｕ3(Ｈ-3ｔａｃｉｔｐ)2]＋４Ｎａ}+、７０７.３（７３）{[Ｌｕ3(Ｈ-3ｔａｃｉｔｐ)2]＋５Ｎａ}2+、１３６９.３（１０）{[Ｌｕ3(Ｈ-3ｔａｃｉｔｐ)2]＋３Ｎａ＋Ｈ}+。
ＭＳ（ＥＳ-）：ｍ／ｚ（％）６６１.４（１００）{[Ｌｕ3(Ｈ-3ｔａｃｉｔｐ)2]＋Ｎａ}2-、４３３.４（５０）{[Ｌｕ3(Ｈ-3ｔａｃｉｔｐ)2]}3-、６５０.３（４５）{[Ｌｕ3(Ｈ-3ｔａｃｉｔｐ)2]＋Ｈ}2-、１３４５.５（４０）{[Ｌｕ3(Ｈ-3ｔａｃｉｔｐ)2]＋２Ｎａ}-、１３２３.５（１２）{[Ｌｕ3(Ｈ-3ｔａｃｉｔｐ)2]＋Ｎａ＋Ｈ}-。
【０１０８】
実施例１５
Ｎａ3[Ｈｏ3(Ｈ-3ｔａｃｉｔｐ)2]
出発物質としてＨ3ｔａｃｉｔｐ・３ＨＣｌ・３Ｈ2Ｏ（１００ｍｇ、０.２ｍｍｏｌ）および塩化ホルミウム(ＩＩＩ)・六水和物（１０９ｍｇ、０.３ｍｍｏｌ）を使用して、ルテチウム錯体Ｎａ3[Ｌｕ3(Ｈ-3ｔａｃｉｔｐ)2]のためのプロトコールに従って、当該錯体を製造した。
収量：６５ｍｇ（４９％）Ｎａ3[Ｈｏ3(Ｈ-3ｔａｃｉｔｐ)2]・８Ｈ2Ｏ。錯体の水溶液（合成で使用した水酸化カリウム）をゆっくりと蒸発させることにより、Ｄ3−Ｋ3[Ｈｏ3(Ｈ-3ｔａｃｉｔｐ)2]・１４.５Ｈ2Ｏ組成物の単結晶を得た。
Ｃ30Ｈ42Ｈｏ3Ｎ6Ｎａ3Ｏ18・８Ｈ2Ｏ（１４８２.５７）の元素分析の計算値（％）：Ｃ，２４.３０；Ｈ，３.９４；Ｎ，５.６７。測定値：Ｃ，２４.１０；Ｈ，３.７０；Ｎ，５.９４。
ＩＲ（ｃｍ-1）：６１１、８７０、９５１、１００２、１１０３、１１３４、１３９４、１５５６、３２５２。
ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｚ（％）１３６１.７（１００）{[Ｈｏ3(Ｈ-3ｔａｃｉｔｐ)2]＋４Ｎａ}+、１３３９.７（３２）{[Ｈｏ3(Ｈ-3ｔａｃｉｔｐ)2]＋３Ｎａ＋Ｈ}+。
ＭＳ（ＥＳ-）：ｍ／ｚ（％）１２７１.７（１００）{[Ｈｏ3(Ｈ-3ｔａｃｉｔｐ)2]＋２Ｈ}-、１２９３.７（７９）{[Ｈｏ3(Ｈ-3ｔａｃｉｔｐ)2＋Ｎａ＋Ｈ]}-、１３１５.７（５８）{[Ｈｏ3(Ｈ-3ｔａｃｉｔｐ)2]＋２Ｎａ}-。
【０１０９】
結晶データおよび構造の精密化：
【表８】
2015517507.tif 000041
【０１１０】
ｓｈ３０２３ａについての原子座標（×１０4）および等価等方性変位パラメーター（Å2×１０3）。Ｕ（ｅｑ）は、直交Ｕijテンソルのトレースの３分の１であると定義する。
【０１１１】
【表９−１】
2015517507.tif 000042
【表９−２】
2015517507.tif 000043
【表９−３】
2015517507.tif 000044
【０１１２】
図６は、当該結晶構造を示す。
【０１１３】
実施例１６
Ｎａ3[Ｅｒ3(Ｈ-3ｔａｃｉｔｐ)2]
Ｈ3ｔａｃｉｔｐ・３ＨＣｌ・３Ｈ2Ｏ（１００ｍｇ、０.２ｍｍｏｌ）を水（１０ｍＬ）に溶解し、水（１０ｍＬ）に溶解した１.６当量の塩化エルビウム(ＩＩＩ)・六水和物（１１０ｍｇ、０.３ｍｍｏｌ）を添加した。ｐＨを約８に調整した（１Ｍ水酸化ナトリウム）。該懸濁液を８０℃で１時間撹拌した後、濾過した。溶媒を除去し、残留物を熱エタノール（５０ｍＬ）で処理した。不溶の塩を濾過し、濾液を蒸発乾固させ、ローズ色の固体を真空乾燥させた。
収量：５８ｍｇ（４０％）Ｎａ3[Ｅｒ3(Ｈ-3ｔａｃｉｔｐ)2]・１５Ｈ2Ｏ。
Ｃ30Ｈ42Ｅｒ3Ｎ6Ｎａ3Ｏ18・１５Ｈ2Ｏ（１６１５.６６）の元素分析の計算値（％）：Ｃ，２２.３０；Ｈ，４.４９；Ｎ，５.２０。測定値：Ｃ，２２.１８；Ｈ，４.０７；Ｎ，５.２４。
ＩＲ（ｃｍ-1）：６０６、６２６、６５５、８７５、９５２、１００３、１１３５、１３９７、１５５６、２０３１、３４３１、３４８６。
【０１１４】
実施例１７
Ｎａ3[Ｙｂ3(Ｈ-3ｔａｃｉｔｐ)2]
出発物質としてＨ3ｔａｃｉｔｐ・３ＨＣｌ・３Ｈ2Ｏ（１００ｍｇ、０.２ｍｍｏｌ）および塩化イッテルビウム(ＩＩＩ)・六水和物（１１２ｍｇ、０.３ｍｍｏｌ）を使用して、エルビウム錯体Ｎａ3[Ｅｒ3(Ｈ-3ｔａｃｉｔｐ)2]のためのプロトコールに従って、当該錯体を製造した。
収量：７９ｍｇ（５４％）Ｎａ3[Ｙｂ3(Ｈ-3ｔａｃｉｔｐ)2]・１３Ｈ2Ｏ。
Ｃ30Ｈ42Ｎ6Ｎａ3Ｏ18Ｙｂ3・１５Ｈ2Ｏ（１６３３.０４）の元素分析の計算値（％）：Ｃ，２２.０６；Ｈ，４.４４；Ｎ，５.１５。測定値：Ｃ，２１.９５；Ｈ，４.２０；Ｎ，５.０９。
ＩＲ（ｃｍ-1）：６１９、７８９、８７１、９５３、１００２、１０７０、１１０２、１１３５、１２７４、１３９６、１５５７、２８５０、３２６０。
【０１１５】
実施例１８
[Ｈｆ3(Ｈ-3ｍａｃｉｔｐ)2]
Ｈ3ｍａｃｉｔｐ・３ＨＣｌ・４.５Ｈ2Ｏ（１.３ｇ、２.１ｍｍｏｌ）を水（１００ｍＬ）に溶解し、水酸化ナトリウム（１Ｍ溶液１８.７ｍＬ、１８.７ｍｍｏｌ）で処理した。少量の水に溶解した四塩化ハフニウム(ＩＶ)（１.１ｇ、３.４ｍｍｏｌ）を添加し、ｐＨを約３に調整した（１Ｍ塩酸で調整）。該溶液を３日間加熱還流した。白色固体を濾過し、濾液を混合床イオン交換カラム（Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ  ＭＢ−６１１３）に通し、これを水で溶離した。該溶出液を凍結乾燥させて、粗生成物１.２３ｇを白色固体として得、これを分取ＨＰＬＣによって精製した。
【０１１６】
【表１０】
2015517507.tif 000045
【０１１７】
収量：４４ｍｇ［Ｈｆ3(Ｈ-3ｍａｃｉｔｐ)2]・ｘＨ2Ｏ。
1Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）δ ２.４８−２.６７（ｍ，１２Ｈ）、２.７８−２.９２（ｍ，６Ｈ）、２.８５（ｓ，９Ｈ）、２.８７（ｓ，９Ｈ）、２.９２−３.０３（ｍ，６Ｈ）、３.６１−３.８１（ｍ，６Ｈ）、５.４８（ｍ，６Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｚ（％）１３９５.５（１００）{[Ｈｆ3(Ｈ-3ｍａｃｉｔｐ)2]＋Ｈ}、１４１７.４（５０）{[Ｈｆ3(Ｈ-3ｍａｃｉｔｐ)2]＋Ｎａ}
ＭＳ（ＥＳ-）：ｍ／ｚ（％）１４３９.４（１００）{[Ｈｆ3(Ｈ-3ｍａｃｉｔｐ)2]＋ＨＣＯＯ}、１３９３.５（１２）{[Ｈｆ3(Ｈ-3ｍａｃｉｔｐ)2]−Ｈ}-。
【０１１８】
実施例１９
Ｎａ3[Ｌｕ3(Ｈ-3ｍａｃｉｔｐ)2]
出発物質としてＨ3ｍａｃｉｔｐ・３ＨＣｌ・４.５Ｈ2Ｏ（１００ｍｇ、０.２ｍｍｏｌ）および塩化ルテチウム(ＩＩＩ)・六水和物（１００ｍｇ、０.３ｍｍｏｌ）を使用して、エルビウム錯体Ｎａ3[Ｅｒ3(Ｈ-3ｔａｃｉｔｐ)2]のためのプロトコールに従って、当該錯体を製造した。
収量：６８ｍｇ（５６％）Ｎａ3[Ｌｕ3(Ｈ-3ｍａｃｉｔｐ)2]・２.５Ｈ2Ｏ・０.５ＥｔＯＨ（Ｃ2対称錯体種とＤ3対称錯体種の混合物として）。該錯体の水／アセトン混合物中溶液（合成で使用した水酸化カリウム）をゆっくりと蒸発させることによって、Ｃ2−Ｋ3[Ｌｕ3(Ｈ-3ｍａｃｉｔｐ)2]・１１Ｈ2Ｏ組成物の単結晶を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）δ  ２.０７−２.０８（[３×Ｃ2＋Ｄ3]−ＣＨax＋[３×Ｃ2＋Ｄ3]−ＣＨ2aＮ，１２Ｈ）、２.３２−２.３６（[３×Ｃ2＋Ｄ3]−ＣＨ2aＣＯＯ、６Ｈ）、２.４９−２.５０（[３×Ｃ2＋Ｄ3]−ＣＨ3、１８Ｈ）、２.７３−２.８０（[３×Ｃ2＋Ｄ3]−ＣＨ2bＣＯＯ、６Ｈ）、３.５２−３.６０（[３×Ｃ2＋Ｄ3]−ＣＨ2bＮ，６Ｈ）、４.７２−４.８３（[３×Ｃ2＋Ｄ3]−ＣＨeq，６Ｈ）。
13Ｃ  ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）δ ３４.９８、３５.０１、３５.０３、３５.１、４２.５９、４２.６１、４２.６３、４２.７、５１.８１、５１.８４（×２）、５１.９、６７.２、６８.３（×２）、６９.５、７２.３（×２）、７２.３７、７２.４２、１８５.１６、１８５.２２、１８５.２５、１８５.３３。
Ｃ36Ｈ54Ｌｕ3Ｎ6Ｎａ3Ｏ18・２.５Ｈ2Ｏ・０.５ＥｔＯＨ（１５２０.７９）の元素分析の計算値（％）：Ｃ，２９.２２；Ｈ，４.１１；Ｎ，５.５３。測定値：Ｃ，２９.０５；Ｈ，４.１５；Ｎ，５.１４。
ＩＲ（ｃｍ-1）：６１４、６６６、８５９、９１０、９４５、９９２、１１１６、１１４７、１２２６、１２８５、１３２５、１３９５、１５５６、２０２５、２１６２、２１９８、２８１６、３３１２。
ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｚ（％）１４７５.６（１００）{[Ｌｕ3(Ｈ-3ｍａｃｉｔｐ)2]＋４Ｎａ}+、１４５３.６（３５）{[Ｌｕ3(Ｈ-3ｍａｃｉｔｐ)2]＋３Ｎａ＋Ｈ}+、１４３１.６（２０）{[Ｌｕ3(Ｈ-3ｍａｃｉｔｐ)2]＋２Ｎａ＋２Ｈ}+。
ＭＳ（ＥＳ-）：ｍ／ｚ（％）７０３.５（１００）{[Ｌｕ3(Ｈ-3ｍａｃｉｔｐ)2]＋Ｎａ}2-、１４２９.８（４０）{[Ｌｕ3(Ｈ-3ｍａｃｉｔｐ)2]＋２Ｎａ}-、６９２（１３）{[Ｌｕ3(Ｈ-3ｍａｃｉｔｐ)2]＋Ｈ}2-、１４０７（１３）{[Ｌｕ3(Ｈ-3ｍａｃｉｔｐ)2]＋Ｎａ＋Ｈ}-。
【０１１９】
結晶データおよび構造の精密化：
【表１１】
2015517507.tif 000046
【０１２０】
ｓｈ３０５０についての原子座標（×１０4）および等価等方性変位パラメーター（Å2×１０3）。Ｕ（ｅｑ）は、直交Ｕijテンソルのトレースの３分の１であると定義する。
【０１２１】
【表１２−１】
2015517507.tif 000047
【表１２−２】
2015517507.tif 000048
【０１２２】
図７は、当該結晶構造を示す。
【０１２３】
実施例２０
Ｎａ3[Ｇｄ3(Ｈ-3ｍａｃｉｔｐ)2]
エルビウム錯体Ｎａ3[Ｅｒ3(Ｈ-3ｔａｃｉｔｐ)2]の製造プロトコールに従って、Ｈ3ｍａｃｉｔｐ・３ＨＣｌ・４.５Ｈ2Ｏ（１００ｍｇ、０.２ｍｍｏｌ）および塩化ガドリニウム(III)・六水和物（９５ｍｇ、０.３ｍｍｏｌ）から当該錯体を製造した。
収量：６７ｍｇ（５２％）Ｎａ3[Ｇｄ3(Ｈ-3ｍａｃｉｔｐ)2]・１１Ｈ2Ｏ。
Ｃ36Ｈ54Ｇｄ3Ｎ6Ｎａ3Ｏ18・１１Ｈ2Ｏ（１５９７.７３）の元素分析の計算値（％）：Ｃ，２７.０６；Ｈ，４.８０；Ｎ，５.２６。測定値：Ｃ，２７.０３；Ｈ，４.９５；Ｎ，５.２８。
ＩＲ（ｃｍ-1）：６００、８０６、８５６、９０３、９４２、９７１、９９２、１０２４、１１１４、１１４６、１２８５、１３２４、１３９４、１４７４、１５６７、２８０８、３３２３。
ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｚ（％）１４２３.３（１００）{[Ｇｄ3(Ｈ-3ｍａｃｉｔｐ)2]＋４Ｎａ}+。
【０１２４】
実施例２１
Ｎａ3[Ｈｏ3(Ｈ-3ｍａｃｉｔｐ)2]
出発物質としてＨ3ｍａｃｉｔｐ・３ＨＣｌ・４.５Ｈ2Ｏ（１００ｍｇ、０.２ｍｍｏｌ）および塩化ホルミウム(ＩＩＩ)・六水和物（９７ｍｇ、０.３ｍｍｏｌ）を使用して、エルビウム錯体Ｎａ3[Ｅｒ3(Ｈ-3ｔａｃｉｔｐ)2]のためのプロトコールに従って、当該錯体を製造した。
収量：７２ｍｇ（５４％）Ｎａ3[Ｈｏ3(Ｈ-3ｍａｃｉｔｐ)2]・１３Ｈ2Ｏ。
Ｃ36Ｈ54Ｈｏ3Ｎ6Ｎａ3Ｏ18・１３Ｈ2Ｏ（１６５６.８０）の元素分析の計算値（％）：Ｃ，２６.１０；Ｈ，４.８７；Ｎ，５.０７。測定値：Ｃ，２６.０５；Ｈ，４.７２；Ｎ，５.０１。
ＩＲ（ｃｍ-1）：６１３、８５７、９０６、９４４、９９２、１０２６、１１１４、１１４７、１２８５、１３２５、１３９６、１５６８、２８０９、３３３８。
ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｚ（％）１４４５.９（１００）{[Ｈｏ3(Ｈ-3ｍａｃｉｔｐ)2]＋４Ｎａ}+。
ＭＳ（ＥＳ-）：ｍ／ｚ（％）１３７７.９（１００）{[Ｈｏ3(Ｈ-3ｍａｃｉｔｐ)2]＋Ｎａ＋Ｈ}-、１３９９.７（９０）{[Ｈｏ3(Ｈ-3ｍａｃｉｔｐ)2]＋２Ｎａ}-、１３５５.９（７７）{[Ｈｏ3(Ｈ-3ｍａｃｉｔｐ)2]＋２Ｈ}-。
【０１２５】
実施例２２
Ｎａ3[Ｅｒ3(Ｈ-3ｍａｃｉｔｐ)2]
エルビウム錯体Ｎａ3[Ｅｒ3(Ｈ-3ｔａｃｉｔｐ)2]の製造プロトコールに従って、Ｈ3ｍａｃｉｔｐ・３ＨＣｌ・４.５Ｈ2Ｏ（１００ｍｇ、０.２ｍｍｏｌ）および塩化エルビウム(ＩＩＩ)・六水和物（９８ｍｇ、０.３ｍｍｏｌ）から当該錯体を製造した。
収量：７８ｍｇ（５８％）Ｎａ3[Ｅｒ3(Ｈ-3ｍａｃｉｔｐ)2]・１３.５Ｈ2Ｏ。該錯体の水溶液（合成で使用した水酸化カリウム）をゆっくりと蒸発させることによって、Ｃ2−Ｋ3[Ｅｒ3(Ｈ-3ｍａｃｉｔｐ)2]・６.５Ｈ2Ｏ組成物の単結晶を製造した。
Ｃ36Ｈ54Ｅｒ3Ｎ6Ｎａ3Ｏ18・１３.５Ｈ2Ｏ（１６７２.８０）の元素分析の計算値（％）：Ｃ，２５.８５；Ｈ，４.８８；Ｎ，５.０２。測定値：Ｃ，２５.８７；Ｈ，５.２６；Ｎ，５.１７。
ＩＲ（ｃｍ-1）：６１３、８５７、９０７、９４４、９９２、１１１４、１３２４、１３９４、１５７５、３２５８。
ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｚ（％）１４５２.３（１００）{[Ｅｒ3(Ｈ-3ｍａｃｉｔｐ)2]＋４Ｎａ}+。
【０１２６】
結晶データおよび構造の精密化：
【表１３】
2015517507.tif 000049
【０１２７】
原子座標（×１０4）および等価等方性変位パラメーター（Å2×１０3）。Ｕ（ｅｑ）は、直交Ｕijテンソルのトレースの３分の１であると定義する。
【０１２８】
【表１４−１】
2015517507.tif 000050
【表１４−２】
2015517507.tif 000051
【０１２９】
図８は、当該結晶構造を示す。
【０１３０】
実施例２３
Ｎａ3[Ｙｂ3(Ｈ-3ｍａｃｉｔｐ)2]
出発物質としてＨ3ｍａｃｉｔｐ・３ＨＣｌ・４.５Ｈ2Ｏ（１００ｍｇ、０.２ｍｍｏｌ）および塩化イッテルビウム(ＩＩＩ)・六水和物（９９ｍｇ、０.３ｍｍｏｌ）を使用して、エルビウム錯体Ｎａ3[Ｅｒ3(Ｈ-3ｔａｃｉｔｐ)2]のためのプロトコールに従って、当該錯体を製造した。
収量：９４ｍｇ（７２％）Ｎａ3[Ｙｂ3(Ｈ-3ｍａｃｉｔｐ)2]・１１Ｈ2Ｏ。
Ｃ36Ｈ54Ｎ6Ｎａ3Ｏ18Ｙｂ3・１１Ｈ2Ｏ（１６４５.１４）の元素分析の計算値（％）：Ｃ，２６.２８；Ｈ，４.６６；Ｎ，５.１１。測定値：Ｃ，２６.３７；Ｈ，４.６４；Ｎ，４.９７。
ＩＲ（ｃｍ-1）：６１５、８５９、９０８、９４５、１１１５、１３２４、１３９４、１５６８、３２９６。
ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｚ（％）１４６９.３（１００）{[Ｙｂ3(Ｈ-3ｍａｃｉｔｐ)2]＋４Ｎａ}+。
【０１３１】
【表１５】
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【０１３２】
実施例２４
ビスアザイノシトール重金属錯体の安定性
ｐＨ７.４の水性緩衝溶液中にてビスアザイノシトール重金属錯体の安定性を測定した。緊密に密閉した容器中の該化合物５ｍｍｏｌ／Ｌを含有する溶液を、蒸気オートクレーブ中にて４５分間１２１℃まで加熱した。加熱処理の前および後に、該溶液の金属濃度をＩＣＰ−ＯＥＳによって測定した。加熱処理の前および後に、該化合物の完全性をＨＰＬＣ分析によって測定した。加熱処理の前と後の該化合物のピーク面積の比に加熱処理の前と後の該溶液の金属濃度の比を乗じたものとして、絶対安定性を算出した。
【０１３３】
ＨＰＬＣシステム：
カラム：逆相Ｃ18
溶媒Ａ１：１ｍＭヘキシルアミン＋１ｍＭビス−トリス  ｐＨ６.５
溶媒Ａ２：０,５ｍＭリン酸テトラブチルアンモニウム  ｐＨ６
溶媒Ａ１〜Ａ２の使用は、下記の表に詳述する。
溶媒Ｂ：メタノール、ＨＰＬＣ用
勾配：１００％Ａおよび０％Ｂから始まる勾配を使用した。詳細は、下記表に示す。
流速：１ｍＬ／分
検出器Ｄ１：各錯体形成金属の最も感度の高い発光波長で操作するＩＣＰ−ＯＥＳによる発光特異的検出。
検出器Ｄ２：各錯体形成金属の最も豊富な同位体で操作するＩＣＰ−ＭＳによる発光特異的検出。
【０１３４】
【表１６】
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【０１３５】
実施例２５
前臨床Ｘ線画像化
Ｘ線診断薬の効力を示すために、Ｘ線コンピューター断層撮影（ＣＴ）を使用して、前臨床動物実験を行った。当該実験は、麻酔されたラットを用いて、臨床ＣＴユニット（Ｓｅｎｓａｔｉｏｎ６４、Siemens Mｅdical Solutions、独国エルランゲン）にて行った。造影ＣＴ画像化を行うために、Ｘ線診断薬として、実施例２に記載の化合物を使用した。
当該実験は、健康なＨａｎ−Ｗｉｓｔａｒラットで行った。４％イソフルラン（Baxter Deutschland GmbH、独国ウンターシュライスハイム）の吸入によって最初の麻酔を誘導し、１.５％イソフルランによって維持した。Ｌｕ  １４９ｍｇ／ｍＬの濃度のＸ線診断薬（実施例２）を、専用注入ポンプの助けを借りて（流速＝０.６ｍＬ／秒）、尾静脈を介して静脈内投与した。体重１ｋｇにつきＬｕ  ２００ｍｇの投与量を用いた。臨床状態をシミュレートするために、ラットを、Ｘ線吸収に関してヒトの腹部を模倣した組織等価ファントム（QRM、独国メーレンドルフ）内に収容した。かくして、Ｘ線散乱およびＸ線ビーム硬化に関してヒトの状況に匹敵する条件が確立された。
Ｘ線投影像（トポグラム）を取得して、測定領域を動物の胸部領域（thoracal region）に調節した。次いで、以下のＣＴパラメーター設定内容で測定を行った：Ｘ線管電圧＝１２０ｋＶ、ｍＡｓ−積＝１６０ｍＡｓ、管回転時間＝０.５秒、スライス厚＝２.４ｍｍ、測定時間＝２０秒。画像化は、患者台を供給せずに（without patient table feed）行われ、０.３５秒の時間分解能をもって、胸部領域の動的撮像をもたらした。これは、診断薬ボーラスが血管系および心臓を通過する間のそのサンプリングを可能にする。造影剤投与の１秒前にＣＴ測定を開始した。
診断薬によってもたらされるシグナル変化を図１に示す。心臓および主要血管におけるシグナル経時変化は、代表的な画像（骨格の本質的に高いＣＴシグナル、組織の中等度のシグナルおよび肺の低いシグナルを示す自然の基準画像）で可視化される。診断薬の通過の間、血管および心室に強いシグナル増加が見られた。関心領域解析法によって、左心室におけるシグナル経時変化を定量化した。したがって、左心室を覆っている同一円領域を画像に描いた。各時点の平均シグナル値を基準画像に正規化し、シグナル変化時間曲線を得た（図２）。診断薬の通過の間（すなわち、図２の３〜６秒）の高いＣＴシグナルは、Ｘ線診断薬の非常に有効なＸ線減衰を示している。
【０１３６】
実施例２６
ラットにおける[Ｈｆ3(Ｈ-3ｔａｃｉｔｐ)2]（実施例１３）の排泄
[Ｈｆ3(Ｈ-3ｔａｃｉｔｐ)2]の水溶液（１０ｍＭトロメタモール緩衝液中、ｐＨ７.４、Ｈｆ  ６０ｍｇ／ｍＬ）をＨｆ  １５０ｍｇ／ｋｇの投与量でラット（約１００ｇ）３匹の尾静脈に注射した。以下の時間間隔で尿サンプルを回収した：０−０.５時間目、０.５−１時間目、１−３時間目、３−６時間目、６−２４時間目、次いで、７日目まで毎日。７日目まで毎日、大便を回収した。７日目に、該動物を屠殺し、以下の臓器を摘出した：肝臓、腎臓、脾臓、心臓、肺、脳、リンパ節、筋肉、腸、十二指腸、皮膚、骨髄、骨。残りの体は、凍結乾燥し、磨砕して、微粉末を得た。
高圧高温下で全ての標本を酸化溶液（硝酸および過酸化水素）で消化した後、該標本中のハフニウム濃度を測定した。ＩＣＰ−ＭＳによってハフニウムの測定を行った。
１日後には注射したハフニウムの９６％が、７日後には９７％が、尿によって排泄された。７日後には、大便中に約１.３％が存在した（累積データ）。
７日後、全ての臓器および屠体中を合わせて、注射したハフニウムの０.３３％だけが存在した。残存ハフニウムの大部分が、排泄臓器である腎臓中にあった。他の臓器のいずれも、臓器１ｇ（湿重量）あたり０.０１％を超える注射薬を含有していなかった。
これらのデータは、ラットへの静脈内投与の後の、[Ｈｆ3(Ｈ-3ｔａｃｉｔｐ)2]の早い腎排出および非常に低い体内保持を示している。
【０１３７】
実施例２７
ラットにおける[Ｈｆ3(Ｈ-3ｔａｃｉｔｐ)2]（実施例１３）の薬物動態
[Ｈｆ3(Ｈ-3ｔａｃｉｔｐ)2]の水溶液（１０ｍＭトロメタモール緩衝液中、ｐＨ７.４、Ｈｆ  ６０ｍｇ／ｍＬ）をＨｆ  １５０ｍｇ／ｋｇの投与量でラット（約２５０ｇ）３匹の尾静脈に注射した。以下の時間に、頸動脈からカテーテルによって血液サンプルを回収した：注射の１分後、２分後、５分後、１０分後、１５分後、３０分後、６０分後、９０分後、１２０分後、２４０分後、３６０分後および１４４０分後。
高圧高温下にて酸化溶液（硝酸および過酸化水素）中で消化した後、全ての血液サンプル中のハフニウム濃度を測定した。ＩＣＰ−ＭＳによって、ハフニウムの測定を行った。
各動物について、ソフトウエアＷｉｎＮｏｎｌｉｎを使用して、３−コンパートメントモデルに血中濃度を当てはめることによって、薬物動態パラメーターを得た。
第３コンパートメントの曲線下面積への寄与は４％未満であったので、該コンパートメントは無視した。排出相について、血中半減期は、２２.６±３.１分であり、分布容量は、０.３１±０.０１Ｌ／ｋｇであり、全血漿クリアランスは、１０±０.６ｍＬ／分／ｋｇであった。
これらのデータは、[Ｈｆ3(Ｈ-3ｔａｃｉｔｐ)2]が十分に確立された三ヨウ素化造影剤と同等の薬物動態プロフィールを有することを示している。
【０１３８】
実施例２８
マウスにおけるＮａ3[Ｌｕ3(Ｈ-3ｔａｃｉｔａ)2]（実施例２）の認容性
Ｎａ3[Ｌｕ3(Ｈ-3ｔａｃｉｔａ)2]の水溶液（１０ｍＭトロメタモール緩衝液中、ｐＨ７.４、Ｌｕ  １４８ｍｇ／ｍＬ）をＬｕ  １０００〜３０００ｍｇ／ｋｇの範囲の漸増用量で、投与群ごとに１〜３匹のマウス（２２〜２５ｇ）の尾静脈に注射した。該動物の行動および７日目の生存を記録した。
Ｌｕ  １０００、２０００および２５００ｍｇ／ｋｇで、全ての動物は生存していた。Ｌｕ  ３０００ｍｇ／ｋｇでは、動物３匹のうち２匹が死亡した。
【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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