(57)【要約】本発明は、ヘテロアリールケトン縮合アザデカリン化合物、およびその化合物を糖質コルチコイドレセプター調節因子として使用する方法を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、薬学的に許容され得る賦形剤および式Ｉの化合物を含む薬学的組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、糖質コルチコイドレセプターを式Ｉの化合物と接触させ、それにより、糖質コルチコイドレセプターを調節する工程を含む、糖質コルチコイドレセプターを調節する方法、ならびに、糖質コルチコイドレセプターの調節を通じての障害の処置を必要とする被験体に、治療有効量の式Ｉの化合物を投与し、それにより、その障害を処置する工程を含む、糖質コルチコイドレセプターの調節を通じて障害を処置する方法を提供する。
2015517580.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化３０４】
2015517580.tif 000317
を有する化合物またはその塩および異性体であって、式中、
Ｒ１は、５〜６個の環員、ならびにＲ１ａから各々独立して選択される１〜４個の基で必要に応じて置換されているＮ、ＯおよびＳからなる群より各々独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有するヘテロアリール環であり；
各Ｒ１ａは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、−ＣＮ、Ｎ−オキシド、Ｃ３−８シクロアルキルおよびＣ３−８ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され；
環Ｊは、シクロアルキル環、ヘテロシクロアルキル環、アリール環およびヘテロアリール環からなる群より選択され、ここで、該ヘテロシクロアルキル環およびヘテロアリール環は、５〜６個の環員、ならびにＮ、ＯおよびＳからなる群より各々独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有し；
各Ｒ２は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルキル−Ｃ１−６アルコキシ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＲ２ａＲ２ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ａＲ２ｂ、−ＳＲ２ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ａ、Ｃ３−８シクロアルキルおよびＣ３−８ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、ここで、該ヘテロシクロアルキル基は、１〜４個のＲ２ｃ基で必要に応じて置換されているか；
あるいは、同じ炭素に結合している２つのＲ２基が一体となって、オキソ基（＝Ｏ）を形成するか；
あるいは、２つのＲ２基が一体となって、５〜６個の環員、ならびにＮ、ＯおよびＳからなる群より各々独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有するヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで、該ヘテロシクロアルキル環は、１〜３個のＲ２ｄ基で必要に応じて置換されており；
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、各々独立して、水素およびＣ１−６アルキルからなる群より選択され；
各Ｒ２ｃは、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、−ＣＮおよび−ＮＲ２ａＲ２ｂからなる群より選択され；
各Ｒ２ｄは、独立して、水素およびＣ１−６アルキルからなる群より選択されるか、または同じ環原子に結合している２つのＲ２ｄ基が一体となって、（＝Ｏ）を形成し；
Ｒ３は、１〜４個のＲ３ａ基で各々必要に応じて置換されているフェニルおよびピリジルからなる群より選択され；
各Ｒ３ａは、独立して、水素、ハロゲンおよびＣ１−６ハロアルキルからなる群より選択され；
下付き文字ｎは、０〜３の整数である、
化合物またはその塩および異性体。
【請求項２】
Ｒ１が、５〜６個の環員、ならびにＲ１ａから各々独立して選択される１〜４個の基で必要に応じて置換されているＮ、ＯおよびＳからなる群より各々独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有するヘテロアリール環であり；
各Ｒ１ａが、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、−ＣＮ、Ｃ３−８シクロアルキルおよびＣ３−８ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され；
環Ｊが、シクロアルキル環、ヘテロシクロアルキル環、アリール環およびヘテロアリール環からなる群より選択され、ここで、該ヘテロシクロアルキル環およびヘテロアリール環は、５〜６個の環員、ならびにＮ、ＯおよびＳからなる群より各々独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有し；
各Ｒ２が、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、−ＣＮ、−ＮＲ２ａＲ２ｂ、Ｃ３−８シクロアルキルおよびＣ３−８ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、ここで、該ヘテロシクロアルキル基は、１〜４個のＲ２ｃ基で必要に応じて置換されており；
Ｒ２ａおよびＲ２ｂが、各々独立して、水素およびＣ１−６アルキルからなる群より選択され；
各Ｒ２ｃが、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、−ＣＮおよび−ＮＲ２ａＲ２ｂからなる群より選択され；
Ｒ３が、１〜４個のＲ３ａ基で各々必要に応じて置換されているフェニルおよびピリジルからなる群より選択され；
各Ｒ３ａが、独立して、水素、ハロゲンおよびＣ１−６ハロアルキルからなる群より選択され；
下付き文字ｎが、０〜３の整数である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、５〜６個の環員、ならびにＲ１ａから各々独立して選択される１〜４個の基で必要に応じて置換されているＮ、ＯおよびＳからなる群より各々独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有するヘテロアリール環であり；
各Ｒ１ａが、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキルおよびＣ１−６アルコキシからなる群より選択され；
環Ｊが、テトラヒドロフラン、フェニルおよびピリジルからなる群より選択され；
各Ｒ２が、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、−ＣＮ、−ＮＲ２ａＲ２ｂ、Ｃ３−８シクロアルキルおよびＣ３−８ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ２ａおよびＲ２ｂが、各々独立して、水素およびＣ１−６アルキルからなる群より選択され；
Ｒ３が、フェニルおよびピリジルからなる群より選択され；
Ｒ３ａが、Ｆであり；
下付き文字ｎが、０または１である、
請求項１〜２のいずれかに記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、５〜６個の環員、ならびにＲ１ａから各々独立して選択される１〜４個の基で必要に応じて置換されているＮ、ＯおよびＳからなる群より各々独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有するヘテロアリール環であり；
各Ｒ１ａが、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキルおよびＣ１−６アルコキシからなる群より選択され；
環Ｊは、フェニルおよびピリジルからなる群より選択され；
各Ｒ２が、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、−ＣＮおよびＣ５−６ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ３が、フェニルおよびピリジルからなる群より選択され；
Ｒ３ａが、Ｆである、
請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、フラン、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、チアジアゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジンおよびピリダジンからなる群より選択される、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、２−ピロール、３−ピロール、３−ピラゾール、４−ピラゾール、５−ピラゾール、２−イミダゾール、４−イミダゾール、５−イミダゾール、１，２，３−トリアゾール−４−イル、１，２，３，−トリアゾール−５−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、１，２，４−トリアゾール−５−イル、１，２，３，４−テトラゾール−１−イル、１，２，３，４，テトラゾール−５−イル、２−フラン、３−フラン、２−オキサゾール、４−オキサゾール、５−オキサゾール、３−イソオキサゾール、４−イソオキサゾール、５−イソオキサゾール、１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，２，５−オキサジアゾール−３−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、２−チオフェン、３−チオフェン、２−チアゾール、４−チアゾール、５−チアゾール、３−イソチアゾール、４−イソチアゾール、５−イソチアゾール、１，２，３−チアジアゾール−４−イル、１，２，３−チアジアゾール−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−イル、１，２，４−チアジアゾール−５−イル、１，２，５−チアジアゾール−３−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−イル、２−ピリジン、３−ピリジン、４−ピリジン、ピラジン、２−ピリミジン、４−ピリミジン、５−ピリミジン、６−ピリミジン、３−ピリダジン、４−ピリダジン、５−ピリダジンおよび６−ピリダジン（ｐｙｒｄａｚｉｎｅ）からなる群より選択される、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、フラン、オキサゾール、オキサジアゾール、チオフェン、チアゾール、ピリジン、ピラジンおよびピリミジンからなる群より選択される、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が、１−ピラゾール、３−ピラゾール、４−ピラゾール、５−ピラゾール、２−イミダゾール、４−イミダゾール、５−イミダゾール、１，２，３−トリアゾール−４−イル、１，２，３，−トリアゾール−５−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、１，２，４−トリアゾール−５−イル、２−フラン、３−フラン、２−オキサゾール、４−オキサゾール、５−オキサゾール、１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，２，５−オキサジアゾール−３−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、２−チオフェン、３−チオフェン、２−チアゾール、４−チアゾール、５−チアゾール、２−ピリジン、３−ピリジン、４−ピリジン、ピラジン、２−ピリミジン、４−ピリミジン、５−ピリミジンおよび６−ピリミジンからなる群より選択される、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
各Ｒ１ａが、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシおよびＣ３−８ヘテロシクロアルキルからなる群より選択される、請求項１、２および５〜８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
各Ｒ１ａが、独立して、水素、メチル、エチル、トリフルオロメチルおよびメトキシからなる群より選択される、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
環Ｊが、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択される、請求項１、２および５〜１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
環Ｊが、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択される、請求項１、２および５〜１１のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
環Ｊが、フェニル、ピリジン、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、チアジアゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、シクロヘキシル、テトラヒドロフランおよびテトラヒドロ−２Ｈ−ピランからなる群より選択される、請求項１、２および５〜１２のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４】
環Ｊが、フェニルである、請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５】
環Ｊが、ピリジルである、請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１６】
各Ｒ２が、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルキル−Ｃ１−６アルコキシ、−ＣＮ、−ＮＲ２ａＲ２ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ａ、Ｃ３−８シクロアルキルまたはＣ３−８ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、ここで、該ヘテロシクロアルキル基は、５〜６個の環員および１〜２個のヘテロ原子を有する、請求項１および５〜１５のいずれかに記載の化合物。
【請求項１７】
各Ｒ２が、独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＦ３、ＣＨ２ＯＭｅ、ＯＭｅ、ＯＣＨＦ２、−ＣＮ、−ＮＭｅ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｍｅ、ピロリジン、ピペリジンまたはモルホリンからなる群より選択される、請求項１および５〜１６のいずれかに記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ３が、４−Ｆ−フェニルである、請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物。
【請求項１９】
前記化合物が、
（Ｒ）−（６−（（６−クロロピリジン−３−イル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン、
（Ｒ）−（６−（（６−クロロピリジン−３−イル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（チアゾール−２−イル）メタノン、
（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン、
（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メタノン、
（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−３−イル）メタノン、
（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（チアゾール−２−イル）メタノン、
（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン、
（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（オキサゾール−４−イル）メタノン、
（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（オキサゾール−２−イル）メタノン、
（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（フラン−２−イル）メタノン、
（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（チオフェン−２−イル）メタノン、
（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（ｍ−トリルスルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（オキサゾール−２−イル）メタノン、
（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（ｍ−トリルスルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリミジン−２−イル）メタノン、
（Ｒ）−（６−（（３，５−ジフルオロフェニル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（４−メトキシピリジン−２−イル）メタノン、
（Ｒ）−（４−エチルピリジン−２−イル）（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（３，４，５−トリフルオロフェニル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）メタノン、
（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（３，４，５−トリフルオロフェニル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（４−メトキシピリジン−２−イル）メタノン、
（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン、
（Ｒ）−（６−（（３−フルオロベンジル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（チアゾール−２−イル）メタノン、
（（４ａＲ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−（（（（Ｒ／Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（チアゾール−２−イル）メタノン、
（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（ｏ−トリルスルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン、
（Ｒ）−（６−（（４−エチルフェニル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン、
（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（ｍ−トリルスルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン、
（Ｒ）−（６−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン、
（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（３−メトキシフェニル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン、
（Ｒ）−（６−（（４−クロロ−３−フルオロフェニル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン、
（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（４−メトキシフェニル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン、
（Ｒ）−（６−（（３−フルオロ−４−メチルフェニル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン、
（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（フェニルスルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン、
（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（２−フルオロフェニル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン、
（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン、
（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン、
（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−トシル−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン、
（Ｒ）−（６−（（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン、
（Ｒ）−４−（（１−（４−フルオロフェニル）−４ａ−ピコリノイル−４ａ，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−６（４Ｈ）−イル）スルホニル）ベンゾニトリル、
（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン、
（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン、
（Ｒ）−（６−（シクロヘキシルスルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン、
（Ｒ）−（６−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メタノン、
（Ｒ）−（６−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メタノン、
（Ｒ）−（６−（（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メタノン、
（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（６−モルホリノピリジン−３−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン、
（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（チアゾール−２−イル）メタノン、
（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（チアゾール−２−イル）メタノン、
（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（チアゾール−２−イル）メタノン、
（Ｒ）−４−（（（１−（４−フルオロフェニル）−４ａ−（チアゾール−２−カルボニル）−４ａ，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−６（４Ｈ）−イル）スルホニル）メチル）ベンゾニトリル、
（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン、
（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）メタノン、
（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピラジン−２−イル）メタノン、
（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（５−フルオロピリジン−３−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン、
（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン、
（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（５−メトキシピリジン−２−イル）メタノン、
（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（チアゾール−５−イル）メタノン、
（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（５−フルオロピリジン−３−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（チアゾール−２−イル）メタノン、
（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（４−（ピロリジン−１−イル）フェニル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（チアゾール−２−イル）メタノン、
（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（３−（ピロリジン−１−イル）フェニル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（チアゾール−２−イル）メタノン、
（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（５−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（チアゾール−２−イル）メタノン、
（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（５−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（チアゾール−２−イル）メタノン、
（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン、
（（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−（（６−（（Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（チアゾール−２−イル）メタノン、
（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（４−（ピロリジン−１−イル）フェニル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン、
（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（５−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン、
（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（５−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン、
（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（チアゾール−４−イル）メタノン、
（Ｒ）−（６−（（４−クロロフェニル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン、
（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（４−メトキシ−３−メチルフェニル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン、
（Ｒ）−（６−（（３−クロロ−４−メトキシフェニル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン、
（Ｒ）−（６−（（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン、
（Ｒ）−（６−（（２−フルオロ−４−メチルフェニル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン、
（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（ｍ−トリルスルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（チアゾール−４−イル）メタノン、
（Ｒ）−３−（（１−（４−フルオロフェニル）−４ａ−ピコリノイル−４ａ，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−６（４Ｈ）−イル）スルホニル）ベンゾニトリル、
（Ｒ）−（６−（（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン、
（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン、
（Ｒ）−（６−（（３，５−ジフルオロフェニル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン、
（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−トシル−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（チアゾール−４−イル）メタノン、
（Ｒ）−（６−（（３−（ジフルオロメトキシ）フェニル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン、
（Ｒ）−（６−（（３，４−ジメチルフェニル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン、
（Ｒ）−（６−（（３，５−ジメチルフェニル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン、
（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（６−メチルピリジン−２−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン、
（Ｒ）−（６−（（３，４−ジフルオロフェニル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン、
（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（３，４，５−トリフルオロフェニル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン、
（Ｒ）−（６−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン、
（Ｒ）−３−（（１−（４−フルオロフェニル）−４ａ−（４−メチルピコリノイル）−４ａ，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−６（４Ｈ）−イル）スルホニル）ベンゾニトリル、
（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（４−メチルピリジン−２−イル）メタノン、
（Ｒ）−（６−（（３，４−ジフルオロフェニル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（４−メチルピリジン−２−イル）メタノン、
（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（４−メチルピリジン−２−イル）メタノン、
（Ｒ）−（６−（（３，５−ジフルオロフェニル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（４−メチルピリジン−２−イル）メタノン、
（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（３，４，５−トリフルオロフェニル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（４−メチルピリジン−２−イル）メタノン、
（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（３−（メチルスルホニル）フェニル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン、
（Ｒ）−３−（（１−（４−フルオロフェニル）−４ａ−ピコリノイル−４ａ，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−６（４Ｈ）−イル）スルホニル）安息香酸、
（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（３−（メトキシメチル）フェニル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン、
（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン、
（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（２，３，４−トリフルオロフェニル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン、
（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン、
（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（４−メチルピリジン−２−イル）メタノン、
（Ｒ）−（６−（（３，４−ジクロロフェニル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン、
（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（４−メチルピリジン−２−イル）メタノン、
（Ｒ）−（６−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（４−メチルピリジン−２−イル）メタノン、
（Ｒ）−（６−（（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（４−メチルピリジン−２−イル）メタノン、
（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（４−メチルピリジン−２−イル）メタノン、
（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（４−メチルピリジン−２−イル）メタノン、
（Ｒ）−（６−（（４−フルオロ−３−メチルフェニル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（４−メチルピリジン−２−イル）メタノン、
（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（４−メチルピリジン−２−イル）メタノン、
（Ｒ）−（６−（（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（４−メチルピリジン−２−イル）メタノン、
（Ｒ）−５−（（１−（４−フルオロフェニル）−４ａ−（４−メチルピコリノイル）−４ａ，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−６（４Ｈ）−イル）スルホニル）−１−メチルインドリン−２−オン、
（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（３−（メチルスルホニル）フェニル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（４−メチルピリジン−２−イル）メタノン、
（Ｒ）−（６−（（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（４−メチルピリジン−２−イル）メタノン、
（Ｒ）−（６−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（４−メチルピリジン−２−イル）メタノン、
（Ｒ）−（６−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（４−メチルピリジン−２−イル）メタノン、
（Ｒ）−（６−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン、
（Ｒ）−３−（（４ａ−（４−エチルピコリノイル）−１−（４−フルオロフェニル）−４ａ，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−６（４Ｈ）−イル）スルホニル）ベンゾニトリル、
（Ｒ）−（４−エチルピリジン−２−イル）（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）メタノン、
（Ｒ）−３−（（１−（４−フルオロフェニル）−４ａ−（４−メチルピコリノイル）−４ａ，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−６（４Ｈ）−イル）スルホニル）安息香酸、
（Ｒ）−（６−（（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（４−メチルピリジン−２−イル）メタノン、
（Ｒ）−（６−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン、
（Ｒ）−（１−フェニル−６−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン、
（Ｒ）−（６−（（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（４−メチルピリジン−２−イル）メタノン、
（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（４−メチルピリジン−２−イル）メタノン、
（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（４−メチルピリジン−２−イル）メタノン、
（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（４−メチルピリジン−２−イル）メタノン、
（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン、
（Ｒ）−（６−（（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン、
（Ｒ）−（６−（（３−クロロ−４−メチルフェニル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン、
（Ｒ）−（６−（（３，４−ジフルオロフェニル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（２−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−４−イル）メタノン、
（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メタノン、
（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン、
（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メタノン、
（Ｒ）−３−（（１−（４−フルオロフェニル）−４ａ−（４−（トリフルオロメチル）ピコリノイル）−４ａ，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−６（４Ｈ）−イル）スルホニル）ベンゾニトリル、
（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メタノン、
（Ｒ）−（６−（（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メタノン、
（Ｒ）−（６−（（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メタノン、
（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン、
（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（３，４，５−トリフルオロフェニル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メタノン、
（Ｒ）−（１−（４−クロロフェニル）−６−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メタノン、
（Ｒ）−（６−（（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン、
（Ｒ）−（６−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）スルホニル）−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン、
（Ｒ）−（６−（（３，４−ジフルオロフェニル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（チアゾール−４−イル）メタノン、
（Ｒ）−（６−（（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メタノン、
（Ｒ）−（６−（（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メタノン、
（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メタノン、
（Ｒ）−（６−（（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メタノン、
（Ｒ）−（６−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（チアゾール−４−イル）メタノン、
（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン、
（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン、
（Ｒ）−（６−（（３，４−ジクロロフェニル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタノン、
（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン、
（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（２−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メタノン、
（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メタノン、
（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メタノン、
（Ｒ）−（６−（（２−エチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン、
（Ｒ）−（６−（（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン、
（Ｒ）−（６−（（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン、
（Ｒ）−（６−（（２−エチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メタノン、
（Ｒ）−（６−（（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メタノン、
（Ｒ）−（６−（（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メタノン、
（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（２−プロピル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン、
（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（１−プロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン、
（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（１−プロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン、
（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（２−プロピル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（チアゾール−４−イル）メタノン、
（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（１−プロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（チアゾール−４−イル）メタノン、
（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（１−プロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（チアゾール−４−イル）メタノン、
（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（２−イソプロピル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン、
（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン、
（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン、
（Ｒ）−（６−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（チアゾール−４−イル）メタノン、
（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メタノン、
（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（チアゾール−４−イル）メタノン、
（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（チアゾール−４−イル）メタノン、
（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（チアゾール−２−イル）メタノン、
（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（ｍ−トリルスルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（チアゾール−２−イル）メタノン、
（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（３−メトキシフェニル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（チアゾール−２−イル）メタノン、
（Ｒ）−（６−（（３−フルオロ−４−メチルフェニル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（チアゾール−２−イル）メタノン、
（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（フェニルスルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（チアゾール−２−イル）メタノン、
（Ｒ）−（６−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（チアゾール−２−イル）メタノン、
（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（ｍ−トリルスルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（５−メチルピリジン−２−イル）メタノン、
（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（ｍ−トリルスルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（４−メチルピリジン−２−イル）メタノン、
（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（ｍ−トリルスルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（６−メチルピリジン−２−イル）メタノン、
（Ｒ）−（６−（（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（チアゾール−２−イル）メタノン、
（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（３，４，５−トリフルオロフェニル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（チアゾール−２−イル）メタノン、
（Ｒ）−（６−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（チアゾール−２−イル）メタノン、
（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（５−メチルチアゾール−２−イル）メタノン、
（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（４−メチルチアゾール−２−イル）メタノン、
（Ｒ）−（６−（（３，４−ジクロロフェニル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（チアゾール−２−イル）メタノン、
（Ｒ）−（６−（（３，４−ジクロロフェニル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（５−メチルチアゾール−２−イル）メタノン、
（Ｒ）−（６−（（３，４−ジフルオロフェニル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（チアゾール−２−イル）メタノン、
（Ｒ）−（６−（（３，４−ジフルオロフェニル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（５−メチルチアゾール−２−イル）メタノン、
（Ｒ）−（６−（（４−クロロ−３−フルオロフェニル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（５−メチルチアゾール−２−イル）メタノン、
（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（５−メチルチアゾール−２−イル）メタノン、
（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（５−メチルチアゾール−２−イル）メタノン、
（Ｒ）−（６−（（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（５−メチルチアゾール−２−イル）メタノン、
（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（５−メチルチアゾール−２−イル）メタノン、
（Ｒ）−（６−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（チアゾール−２−イル）メタノン、
（Ｒ）−（６−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（チアゾール−２−イル）メタノン、
（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（チアゾール−２−イル）メタノン、
（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−トシル−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メタノン、
（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（ｍ−トリルスルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メタノン、
（Ｒ）−３−（（１−（４−フルオロフェニル）−４ａ−ピコリノイル−４ａ，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−６（４Ｈ）−イル）スルホニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド、
（Ｒ）−（６−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メタノン、
（Ｒ）−ピリジン−２−イル（１−（ピリジン−３−イル）−６−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）メタノン、
（Ｒ）−（６−（（３，４−ジクロロフェニル）スルホニル）−１−フェニル−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン、
（Ｒ）−（６−（（３，４−ジクロロフェニル）スルホニル）−１−（３，４−ジフルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン、
（Ｒ）−（６−（（３，５−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン、
（Ｒ）−（６−（（６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン、
（Ｒ）−５−（（１−（４−フルオロフェニル）−４ａ−ピコリノイル−４ａ，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−６（４Ｈ）−イル）スルホニル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン、
（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メタノンおよび
（Ｒ）−（６−（（３，４−ジクロロフェニル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（チアゾール−４−イル）メタノン
からなる群より選択される請求項１に記載の化合物、またはその塩および異性体。
【請求項２０】
前記化合物が、
（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン、
（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（チアゾール−２−イル）メタノン、
（Ｒ）−（６−（（３，４−ジフルオロフェニル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン、
（Ｒ）−（６−（（３，４−ジクロロフェニル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン、
（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メタノン、
（Ｒ）−（６−（（３，４−ジクロロフェニル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（チアゾール−２−イル）メタノン、
（Ｒ）−（６−（（３，４−ジクロロフェニル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（５−メチルチアゾール−２−イル）メタノン、
（Ｒ）−（６−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン、
（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メタノン、
（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メタノン、
（Ｒ）−（６−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メタノンまたは
（Ｒ）−（６−（（３，４−ジクロロフェニル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（チアゾール−４−イル）メタノン
からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
請求項１〜２０のいずれかに記載の化合物および薬学的に許容され得る賦形剤を含む、薬学的組成物。
【請求項２２】
抗炎症性糖質コルチコステロイドをさらに含む、請求項２１に記載の組成物。
【請求項２３】
糖質コルチコイドレセプターを調節する方法であって、該方法は、糖質コルチコイドレセプターを請求項１〜２０のいずれかに記載の化合物と接触させ、それにより、該糖質コルチコイドレセプターを調節する工程を含む、方法。
【請求項２４】
糖質コルチコイドレセプターをアンタゴナイズすることを通じて障害を処置する方法であって、該方法は、それを必要とする被験体に、治療有効量の請求項１〜２０のいずれかに記載の化合物を投与し、それにより、該障害を処置する工程を含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
本出願は、２０１３年３月１４日に出願された米国仮特許出願第６１／７８１，２６９号、２０１３年２月１日に出願された米国仮特許出願第６１／７５９，５２０号、２０１２年１０月１９日に出願された米国仮特許出願第６１／７１５，９０７号、２０１２年８月２０日に出願された米国仮特許出願第６１／６９１，０８３号、２０１２年５月２５日に出願された米国仮特許出願第６１／６５１，６６９号の優先権を主張し、これらの米国仮特許出願は、その全体が本明細書において全ての目的で援用される。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
ヒトを含むほとんどの種において、生理的な糖質コルチコイドは、コルチゾール（ヒドロコルチゾン）である。糖質コルチコイドは、ＡＣＴＨ（コルチコトロピン）に応答して分泌され、これは、ストレスおよび食物に応答した、概日リズム変動と上昇の両方を示す。コルチゾールレベルは、外傷、手術、運動、不安およびうつを含む多くの肉体的および心理学的ストレスに対して、数分以内に応答する。コルチゾールは、ステロイドであり、細胞内の糖質コルチコイドレセプター（ＧＲ）に結合することによって作用する。ヒトでは、糖質コルチコイドレセプターは、２つの形態：７７７アミノ酸のリガンド結合ＧＲ−アルファ；および５０個のカルボキシ末端残基を欠くＧＲ−ベータアイソフォームで存在する。これらは、リガンド結合ドメインを含むので、ＧＲ−ベータは、リガンドに結合することができず、核に恒常的に局在し、転写的に不活性である。ＧＲは、ＧＲ−ＩＩレセプターとしても知られる。
高コルチゾール血症によって引き起こされる作用を含むコルチゾールの生物学的作用は、アゴニスト、部分アゴニストおよびアンタゴニストなどのレセプター調節因子（ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ）を使用して、ＧＲレベルで調節することができる。いくつかの異なるクラスの作用物質が、ＧＲ−アゴニスト結合の生理学的作用を阻止することができる。これらのアンタゴニストには、ＧＲに結合することによって、アゴニストがＧＲに効率的に結合するおよび／またはＧＲを活性化する能力を阻止する組成物が含まれる。そのような公知のＧＲアンタゴニストの１つであるミフェプリストンは、ヒトにおいて効果的な抗糖質コルチコイド剤であると見出された（Ｂｅｒｔａｇｎａ（１９８４）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．５９：２５）。ミフェプリストンは、１０−９Ｍの解離定数（Ｋｄ）という高親和性でＧＲに結合する（Ｃａｄｅｐｏｎｄ（１９９７）Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｍｅｄ．４８：１２９）。当該分野において必要とされているものは、ＧＲレセプターを調節するための新規組成物および新規方法である。驚いたことに、本発明は、これらのニーズおよび他のニーズを満たす。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００３】
【非特許文献１】Ｂｅｒｔａｇｎａ（１９８４）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．５９：２５
【非特許文献２】Ｃａｄｅｐｏｎｄ（１９９７）Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｍｅｄ．４８：１２９
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
発明の簡単な要旨
本発明は、多くの縮合アザデカリン化合物を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、式Ｉの構造を有する化合物：
【化１】
2015517580.tif 000003
を提供し、式中、式ＩのＲ１は、５〜６個の環員、ならびに各々独立してＲ１ａであり得る１〜４個の基で必要に応じて置換されている各々独立してＮ、ＯまたはＳであり得る１〜４個のヘテロ原子を有するヘテロアリール環である。式Ｉの各Ｒ１ａは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、−ＣＮ、Ｎ−オキシド、Ｃ３−８シクロアルキルまたはＣ３−８ヘテロシクロアルキルであり得る。式Ｉの環Ｊは、シクロアルキル環、ヘテロシクロアルキル環、アリール環またはヘテロアリール環であり得、ここで、そのヘテロシクロアルキル環およびヘテロアリール環は、５〜６個の環員、ならびに各々独立してＮ、ＯまたはＳであり得る１〜４個のヘテロ原子を有する。式Ｉの各Ｒ２は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルキル−Ｃ１−６アルコキシ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＲ２ａＲ２ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ａＲ２ｂ、−ＳＲ２ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ａ、Ｃ３−８シクロアルキルおよびＣ３−８ヘテロシクロアルキルであり得、ここで、そのヘテロシクロアルキル基は、１〜４個のＲ２ｃ基で必要に応じて置換されている。あるいは、同じ炭素に結合している２つのＲ２基が一体となって、オキソ基（＝Ｏ）を形成し得る。あるいは、２つのＲ２基が一体となって、５〜６個の環員および１〜３個のヘテロ原子（ここで、各々は、独立してＮ、ＯまたはＳであり得る）を有するヘテロシクロアルキル環を形成し得、ここで、そのヘテロシクロアルキル環は、１〜３個のＲ２ｄ基で必要に応じて置換されている。式ＩのＲ２ａおよびＲ２ｂは、各々独立して、水素またはＣ１−６アルキルであり得る。各Ｒ２ｃは、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、−ＣＮまたは−ＮＲ２ａＲ２ｂであり得る。各Ｒ２ｄは、独立して、水素もしくはＣ１−６アルキルであり得るか、または同じ環原子に結合している２つのＲ２ｄ基が一体となって、（＝Ｏ）を形成し得る。式ＩのＲ３は、フェニルまたはピリジルであり得、その各々は、１〜４個のＲ３ａ基で必要に応じて置換されている。式Ｉの各Ｒ３ａは、独立して、水素、ハロゲンまたはＣ１−６ハロアルキルであり得る。式Ｉの下付き文字ｎは、０〜３の整数であり得る。式Ｉの化合物は、その塩および異性体でもあり得る。
【０００５】
いくつかの実施形態において、本発明は、薬学的に許容され得る賦形剤および式Ｉの化合物を含む薬学的組成物を提供する。
【０００６】
いくつかの実施形態において、本発明は、糖質コルチコイドレセプターを調節する方法を提供し、その方法は、糖質コルチコイドレセプターを式Ｉの化合物と接触させ、それにより、糖質コルチコイドレセプターを調節する工程を含む。
【０００７】
いくつかの実施形態において、本発明は、糖質コルチコイドレセプターの調節を通じて障害を処置する方法を提供し、その方法は、そのような処置を必要とする被験体に、治療有効量の式Ｉの化合物を投与し、それにより、その障害を処置する工程を含む。
【０００８】
いくつかの実施形態において、本発明は、糖質コルチコイドレセプターをアンタゴナイズすることを通じて障害を処置する方法を提供し、その方法は、そのような処置を必要とする被験体に、有効量の式Ｉの化合物を投与し、それにより、その障害を処置する工程を含む。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】図１は、本発明の化合物を生成するための様々な合成スキームを示している。
【図２】図２は、本発明の化合物を生成するための様々な合成スキームを示している。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
発明の詳細な説明
Ｉ．概要
本発明は、糖質コルチコイドレセプター（ＧＲ）を調節することができ、それにより、有益な治療効果を提供することができる、化合物を提供する。それらの化合物には、ヘテロアリールケトン縮合アザデカリンが含まれる。本発明は、本発明の化合物を用いてＧＲレセプターを調節することによって、疾患および障害を処置する方法も提供する。
【００１１】
ＩＩ．定義
本明細書中で使用される省略形は、化学および生物学の分野におけるそれらの従来の意味を有する。
【００１２】
置換基が、左から右に向かって記述されるそれらの従来の化学式によって明記される場合、それらは、右から左に向かって構造を記述することによってもたらされ得る化学的に同一の置換基を等しく包含し、例えば、−ＣＨ２Ｏ−は、−ＯＣＨ２−と等価である。
【００１３】
「アルキル」とは、示される数の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状の飽和脂肪族ラジカルのことを指す。アルキルは、任意の数の炭素（例えば、Ｃ１−２、Ｃ１−３、Ｃ１−４、Ｃ１−５、Ｃ１−６、Ｃ１−７、Ｃ１−８、Ｃ１−９、Ｃ１−１０、Ｃ２−３、Ｃ２−４、Ｃ２−５、Ｃ２−６、Ｃ３−４、Ｃ３−５、Ｃ３−６、Ｃ４−５、Ｃ４−６およびＣ５−６）を含み得る。例えば、Ｃ１−６アルキルとしては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシルなどが挙げられるが、これらに限定されない。アルキルとは、最大２０個の炭素原子を有するアルキル基（例えば、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどであるがこれらに限定されない）のことも指し得る。
【００１４】
「アルキレン」とは、示される数の炭素原子を有し、かつ少なくとも２つの他の基を連結する、直鎖状または分枝鎖状の飽和脂肪族ラジカル、すなわち、二価の炭化水素ラジカルのことを指す。アルキレンに連結される２つの部分は、そのアルキレン基の同じ原子または異なる原子に連結され得る。例えば、直鎖アルキレンは、−（ＣＨ２）ｎ−（ここで、ｎは、１、２、３、４、５または６である）の二価のラジカルであり得る。代表的なアルキレン基としては、メチレン、エチレン、プロピレン、イソプロピレン、ブチレン、イソブチレン、ｓｅｃ−ブチレン、ペンチレンおよびヘキシレンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００１５】
「アルコキシ」とは、アルキル基を結合点に連結する酸素原子を有するアルキル基：アルキル−Ｏ−のことを指す。アルキル基と同様に、アルコキシ基は、Ｃ１−６などの任意の好適な数の炭素原子を有し得る。アルコキシ基は、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｉｓｏ−プロポキシ、ブトキシ、２−ブトキシ、ｉｓｏ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシなどを含む。
【００１６】
「アルキル−アルコキシ」とは、アルキル成分およびアルコキシ成分を有するラジカルのことを指し、ここで、そのアルキル成分は、アルコキシ成分を結合点に連結する。アルキル成分がアルコキシ成分および結合点に結合する少なくとも二価のアルキレンであることを除いては、アルキル成分は、上で定義されたとおりである。アルキル成分は、任意の数の炭素（例えば、Ｃ０−６、Ｃ１−２、Ｃ１−３、Ｃ１−４、Ｃ１−５、Ｃ１−６、Ｃ２−３、Ｃ２−４、Ｃ２−５、Ｃ２−６、Ｃ３−４、Ｃ３−５、Ｃ３−６、Ｃ４−５、Ｃ４−６およびＣ５−６）を含み得る。場合によっては、アルキル成分は、存在しないこともある。アルコキシ成分は、上で定義されたとおりである。
【００１７】
「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素のことを指す。
【００１８】
「ハロアルキル」とは、水素原子のいくつかまたはすべてが、ハロゲン原子で置き換えられている、上で定義されたようなアルキルのことを指す。アルキル基と同様に、ハロアルキル基は、Ｃ１−６などの任意の好適な数の炭素原子を有し得る。例えば、ハロアルキルとしては、トリフルオロメチル、フルオロメチルなどが挙げられる。場合によっては、用語「ペルフルオロ」は、すべての水素がフッ素で置き換えられている化合物またはラジカルを定義するために使用され得る。例えば、ペルフルオロメタンとしては、１，１，１−トリフルオロメチルが挙げられる。
【００１９】
「ハロアルコキシ」とは、水素原子のいくつかまたはすべてがハロゲン原子で置換されているアルコキシ基のことを指す。アルキル基と同様に、ハロアルコキシ基は、Ｃ１−６などの任意の好適な数の炭素原子を有し得る。アルコキシ基は、１、２、３個またはそれ以上のハロゲンで置換され得る。すべての水素が、ハロゲン、例えば、フッ素で置き換えられるとき、その化合物は、全置換（ｐｅｒ−ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ）、例えば、全フッ素置換（ｐｅｒｆｌｕｏｒｉｎａｔｅｄ）される。ハロアルコキシとしては、トリフルオロメトキシ、２，２，２，−トリフルオロエトキシ、ペルフルオロエトキシなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２０】
「シクロアルキル」とは、３〜１２個の環原子または示されている数の原子を含む、飽和または部分不飽和の、単環式、縮合二環式または架橋多環式の環アセンブリ（ｒｉｎｇ  ａｓｓｅｍｂｌｙ）のことを指す。シクロアルキルは、任意の数の炭素（例えば、Ｃ３−６、Ｃ４−６、Ｃ５−６、Ｃ３−８、Ｃ４−８、Ｃ５−８、Ｃ６−８、Ｃ３−９、Ｃ３−１０、Ｃ３−１１およびＣ３−１２）を含み得る。飽和単環式シクロアルキル環としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロオクチルが挙げられる。飽和二環式および多環式シクロアルキル環としては、例えば、ノルボルナン、［２．２．２］ビシクロオクタン、デカヒドロナフタレンおよびアダマンタンが挙げられる。シクロアルキル基は、その環内に１つ以上の二重結合または三重結合を有する部分不飽和でもあり得る。部分不飽和である代表的なシクロアルキル基としては、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘキサジエン（１，３−および１，４−異性体）、シクロヘプテン、シクロヘプタジエン、シクロオクテン、シクロオクタジエン（１，３−、１，４−および１，５−異性体）、ノルボルネンおよびノルボルナジエンが挙げられるが、これらに限定されない。シクロアルキルが、飽和単環式Ｃ３−８シクロアルキルであるとき、例示的な基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが挙げられるが、これらに限定されない。シクロアルキルが、飽和単環式Ｃ３−６シクロアルキルであるとき、例示的な基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２１】
「アルキル−シクロアルキル」とは、アルキル成分およびシクロアルキル成分を有するラジカルのことを指し、ここで、そのアルキル成分は、シクロアルコキシ成分を結合点に連結する。アルキル成分がシクロアルキル成分および結合点に結合する少なくとも二価のアルキレンであることを除いては、アルキル成分は、上で定義されたとおりである。場合によっては、アルキル成分は、存在しないこともある。アルキル成分は、任意の数の炭素（例えば、Ｃ１−６、Ｃ１−２、Ｃ１−３、Ｃ１−４、Ｃ１−５、Ｃ２−３、Ｃ２−４、Ｃ２−５、Ｃ２−６、Ｃ３−４、Ｃ３−５、Ｃ３−６、Ｃ４−５、Ｃ４−６およびＣ５−６）を含み得る。シクロアルキル成分は、内部で定義されたとおりである。例示的なアルキル−シクロアルキル基としては、メチル−シクロプロピル、メチル−シクロブチル、メチル−シクロペンチルおよびメチル−シクロヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２２】
「ヘテロシクロアルキル」とは、３〜１２個の環員、ならびにＮ、ＯおよびＳのうちの１〜４個のヘテロ原子を有する飽和環系のことを指す。Ｂ、Ａｌ、ＳｉおよびＰを含むがこれらに限定されないさらなるヘテロ原子もまた有用であり得る。それらのヘテロ原子はまた、酸化され得、例えば、−Ｓ（Ｏ）−および−Ｓ（Ｏ）２−であるがこれらに限定されない。ヘテロシクロアルキル基は、任意の数の環原子（例えば、３〜６、４〜６、５〜６、３〜８、４〜８、５〜８、６〜８、３〜９、３〜１０、３〜１１または３〜１２個の環員）を含み得る。任意の好適な数（例えば、１、２、３もしくは４、または１〜２、１〜３、１〜４、２〜３、２〜４もしくは３〜４）のヘテロ原子が、ヘテロシクロアルキル基に含まれ得る。そのヘテロシクロアルキル基には、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、アゾカン、キヌクリジン、ピラゾリジン、イミダゾリジン、ピペラジン（１，２−、１，３−および１，４−異性体）、オキシラン、オキセタン、テトラヒドロフラン、オキサン（テトラヒドロピラン）、オキセパン、チイラン、チエタン、チオラン（テトラヒドロチオフェン）、チアン（テトラヒドロチオピラン）、オキサゾリジン、イソオキサゾリジン（ｉｓｏｘａｌｉｄｉｎｅ）、チアゾリジン、イソチアゾリジン、ジオキソラン、ジチオラン、モルホリン、チオモルホリン、ジオキサンまたはジチアンなどの基が含まれ得る。ヘテロシクロアルキル基はまた、芳香環系または非芳香環系と縮合して、インドリンを含むがこれに限定されないメンバーを形成し得る。
【００２３】
ヘテロシクロアルキルが、３〜８個の環員および１〜３個のヘテロ原子を含むとき、代表的なメンバーとしては、ピロリジン、ピペリジン、テトラヒドロフラン、オキサン、テトラヒドロチオフェン、チアン、ピラゾリジン、イミダゾリジン、ピペラジン、オキサゾリジン、イソオキサゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、モルホリン、チオモルホリン、ジオキサンおよびジチアンが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロシクロアルキルは、５〜６個の環員および１〜２個のヘテロ原子を有する環も形成し得、代表的なメンバーとしては、ピロリジン、ピペリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピラゾリジン、イミダゾリジン、ピペラジン、オキサゾリジン、イソオキサゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジンおよびモルホリンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２４】
「アリール」とは、任意の好適な数の環原子および任意の好適な数の環を有する芳香環系のことを指す。アリール基は、任意の好適な数の環原子（例えば、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５または１６個の環原子）ならびに６〜１０、６〜１２または６〜１４個の環員を含み得る。アリール基は、単環式であり得るか、縮合して二環式基もしくは三環式基を形成し得るか、または結合によって連結されてビアリール基を形成し得る。代表的なアリール基としては、フェニル、ナフチルおよびビフェニルが挙げられる。他のアリール基としては、メチレン連結基を有するベンジルが挙げられる。いくつかのアリール基は、６〜１２個の環員を有する（例えば、フェニル、ナフチルまたはビフェニル）。他のアリール基は、６〜１０個の環員を有する（例えば、フェニルまたはナフチル）。いくつかの他のアリール基は、６個の環員を有する（例えば、フェニル）。アリール基は、置換され得るか、または非置換であり得る。
【００２５】
「アリーレン」とは、少なくとも２つの他の基を連結する、上で定義されたようなアリール基のことを指す。アリールに連結された２つの部分は、そのアリールの異なる原子に連結されている。アリーレン基は、置換され得るか、または非置換であり得る。
【００２６】
「ヘテロアリール」とは、５〜１６個の環原子（ここで、それらの環原子の１〜５個は、Ｎ、ＯまたはＳなどのヘテロ原子である）を含む、単環式または縮合二環式もしくは三環式の芳香環アセンブリのことを指す。Ｂ、Ａｌ、ＳｉおよびＰを含むがこれらに限定されないさらなるヘテロ原子もまた有用であり得る。それらのヘテロ原子はまた、酸化され得、例えば、−Ｓ（Ｏ）−および−Ｓ（Ｏ）２−であるがこれらに限定されない。ヘテロアリール基は、任意の数の環原子（例えば、３〜６、４〜６、５〜６、３〜８、４〜８、５〜８、６〜８、３〜９、３〜１０、３〜１１または３〜１２個の環員）を含み得る。任意の好適な数（例えば、１、２、３、４もしくは５、または１〜２、１〜３、１〜４、１〜５、２〜３、２〜４、２〜５、３〜４もしくは３〜５）のヘテロ原子が、ヘテロアリール基に含まれ得る。ヘテロアリール基は、５〜８個の環員および１〜４個のヘテロ原子、または５〜８個の環員および１〜３個のヘテロ原子、または５〜６個の環員および１〜４個のヘテロ原子、または５〜６個の環員および１〜３個のヘテロ原子を有し得る。ヘテロアリール基には、ピロール、ピリジン、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアジン（１，２，３−、１，２，４−および１，３，５−異性体）、チオフェン、フラン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾールおよびイソオキサゾールなどの基が含まれ得る。ヘテロアリール基はまた、フェニル環などの芳香環系に縮合されて、ベンゾピロール（例えば、インドールおよびイソインドール）、ベンゾピリジン（例えば、キノリンおよびイソキノリン）、ベンゾピラジン（キノキサリン）、ベンゾピリミジン（キナゾリン）、ベンゾピリダジン（例えば、フタラジンおよびシンノリン）、ベンゾチオフェンおよびベンゾフランを含むがこれらに限定されないメンバーを形成し得る。他のヘテロアリール基としては、結合によって連結されたヘテロアリール環、例えば、ビピリジンが挙げられる。ヘテロアリール基は、置換され得るか、または非置換であり得る。
【００２７】
ヘテロアリール基は、環上の任意の位置を介して連結され得る。例えば、ピロールには、１−、２−および３−ピロールが含まれ、ピリジンには、２−、３−および４−ピリジンが含まれ、イミダゾールには、１−、２−、４−および５−イミダゾールが含まれ、ピラゾールには、１−、３−、４−および５−ピラゾールが含まれ、トリアゾールには、１−、４−および５−トリアゾールが含まれ、テトラゾールには、１−および５−テトラゾールが含まれ、ピリミジンには、２−、４−、５−および６−ピリミジンが含まれ、ピリダジンには、３−および４−ピリダジンが含まれ、１，２，３−トリアジンには、４−および５−トリアジンが含まれ、１，２，４−トリアジンには、３−、５−および６−トリアジンが含まれ、１，３，５−トリアジンには、２−トリアジンが含まれ、チオフェンには、２−および３−チオフェンが含まれ、フランには、２−および３−フランが含まれ、チアゾールには、２−、４−および５−チアゾールが含まれ、イソチアゾールには、３−、４−および５−イソチアゾールが含まれ、オキサゾールには、２−、４−および５−オキサゾールが含まれ、イソオキサゾールには、３−、４−および５−イソオキサゾールが含まれ、インドールには、１−、２−および３−インドールが含まれ、イソインドールには、１−および２−イソインドールが含まれ、キノリンには、２−、３−および４−キノリンが含まれ、イソキノリンには、１−、３−および４−イソキノリンが含まれ、キナゾリンには、２−および４−キノアゾリンが含まれ、シンノリンには、３−および４−シンノリンが含まれ、ベンゾチオフェンには、２−および３−ベンゾチオフェンが含まれ、ベンゾフランには、２−および３−ベンゾフランが含まれる。
【００２８】
いくつかのヘテロアリール基は、５〜１０個の環員、およびＮ、ＯまたはＳを含む１〜３個の環原子を有するヘテロアリール基（例えば、ピロール、ピリジン、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアジン（１，２，３−、１，２，４−および１，３，５−異性体）、チオフェン、フラン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、インドール、イソインドール、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、キナゾリン、フタラジン、シンノリン、ベンゾチオフェンおよびベンゾフラン）を含む。他のヘテロアリール基は、５〜８個の環員および１〜３個のヘテロ原子を有するヘテロアリール基（例えば、ピロール、ピリジン、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアジン（１，２，３−、１，２，４−および１，３，５−異性体）、チオフェン、フラン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾールおよびイソオキサゾール）を含む。いくつかの他のヘテロアリール基は、９〜１２個の環員および１〜３個のヘテロ原子を有するヘテロアリール基（例えば、インドール、イソインドール、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、キナゾリン、フタラジン、シンノリン、ベンゾチオフェン、ベンゾフランおよびビピリジン）を含む。なおも他のヘテロアリール基は、５〜６個の環員、およびＮ、ＯまたはＳを含む１〜２個の環ヘテロ原子を有するヘテロアリール基（例えば、ピロール、ピリジン、イミダゾール、ピラゾール、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、チオフェン、フラン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾールおよびイソオキサゾール）を含む。
【００２９】
いくつかのヘテロアリール基は、５〜１０個の環員および窒素だけのヘテロ原子を含む（例えば、ピロール、ピリジン、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアジン（１，２，３−、１，２，４−および１，３，５−異性体）、インドール、イソインドール、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、キナゾリン、フタラジンおよびシンノリン）。他のヘテロアリール基は、５〜１０個の環員および酸素だけのヘテロ原子を含む（例えば、フランおよびベンゾフラン）。いくつかの他のヘテロアリール基は、５〜１０個の環員および硫黄だけのヘテロ原子を含む（例えば、チオフェンおよびベンゾチオフェン）。なおも他のヘテロアリール基は、５〜１０個の環員および少なくとも２個のヘテロ原子を含む（例えば、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアジン（１，２，３−、１，２，４−および１，３，５−異性体）、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、キノキサリン、キナゾリン、フタラジンおよびシンノリン）。
【００３０】
「ヘテロアリーレン」とは、少なくとも２つの他の基を連結する、上で定義されたようなヘテロアリール基のことを指す。ヘテロアリールに連結される２つの部分は、そのヘテロアリールの異なる原子に連結され得る。ヘテロアリーレン基は、置換され得るか、または非置換であり得る。
【００３１】
「塩」とは、本発明の方法において使用される化合物の酸塩または塩基塩のことを指す。薬学的に許容され得る塩の例証的な例は、鉱酸（塩酸、臭化水素酸、リン酸など）の塩、有機酸（酢酸、プロピオン酸、グルタミン酸、クエン酸など）の塩、四級アンモニウム（ヨウ化メチル、ヨウ化エチルなど）の塩である。薬学的に許容され得る塩は無毒性であると理解される。好適な薬学的に許容され得る塩に関するさらなる情報は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ  ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８５（参照により本明細書中に援用される）に見られる。
【００３２】
「水和物」とは、少なくとも１つの水分子と錯体化された化合物のことを指す。本発明の化合物は、１〜１０個の水分子と錯体化され得る。
【００３３】
「異性体」とは、同じ化学式を有するが構造的に識別可能な化合物のことを指す。
【００３４】
「互変異性体」とは、平衡状態で存在し、一方の形態からもう一方の形態に容易に変換される、２つ以上の構造異性体のうちの１つのことを指す。
【００３５】
「薬学的に許容され得る賦形剤」および「薬学的に許容され得るキャリア」とは、活性な作用物質を被験体に投与することおよびその活性な作用物質が被験体によって吸収されることを助ける物質のことを指し、患者に毒物学的な有意な悪影響を及ぼさずに本発明の組成物中に含められ得る。薬学的に許容され得る賦形剤の非限定的な例としては、水、ＮａＣｌ、通常の食塩水溶液、乳酸加リンガー液、通常のスクロース、通常のグルコース、結合剤、充填剤、崩壊剤、潤滑剤、コーティング剤、甘味料、香料および着色料などが挙げられる。当業者は、他の薬学的賦形剤が本発明において有用であることを認識するだろう。
【００３６】
「糖質コルチコイドレセプターを調節する」とは、糖質コルチコイド、糖質コルチコイドのアンタゴニスト、アゴニストおよび部分アゴニストに対する糖質コルチコイドレセプターの応答を調節するための方法のことを指す。その方法は、糖質コルチコイドレセプターを有効量のアンタゴニスト、アゴニストまたは部分アゴニストと接触させる工程、およびＧＲの活性の変化を検出する工程を含む。
【００３７】
「糖質コルチコイドレセプター」（「ＧＲ」）とは、コルチゾールおよび／またはコルチゾールアナログ（例えば、デキサメタゾン）に特異的に結合する細胞内レセプターのファミリーのことを指す。糖質コルチコイドレセプターは、コルチゾールレセプターとも称される。この用語は、ＧＲのアイソフォーム、組換えＧＲおよび変異型ＧＲを含む。
【００３８】
「糖質コルチコイドレセプターアンタゴニスト」とは、糖質コルチコイドレセプター（ＧＲ）へのＧＲアゴニスト（例えば、コルチゾールまたは合成もしくは天然のコルチゾールアナログ）の結合を部分的にまたは完全に阻害する（アンタゴナイズする）任意の組成物または化合物のことを指す。「特異的な糖質コルチコイドレセプターアンタゴニスト」とは、アゴニストへのＧＲの結合に関連する任意の生物学的応答を阻害する任意の組成物または化合物のことを指す。「特異的な」とは、本発明者らは、他の核レセプター（例えば、鉱質コルチコイドレセプター（ＭＲ）またはプロゲステロンレセプター（ＰＲ））ではなくＧＲに優先的に結合する薬物を意図している。
【００３９】
「ＧＲ調節因子」とは、糖質コルチコイドレセプターをアゴナイズするおよび／またはアンタゴナイズする化合物のことを指し、下記で式Ｉの化合物として定義される。
【００４０】
「抗炎症性糖質コルチコステロイド」とは、糖質コルチコイドレセプターに結合し、炎症を減少させる、ステロイドホルモンのクラスことを指す。抗炎症性糖質コルチコステロイドの例としては、コルチゾール（生理的な糖質コルチコイド）、ならびにアルクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド（ｂｕｄｅｓｏｎｉｄｅ）、シクレソニド、クロベタゾール、クロコルトロン、デプロドン、デソニド、デキサメタゾン、ジフルプレドナート、フルニソリド、フルオシノロン、フルチカゾン、ハルシノニド、ハロメタゾン、ハロプレドン、ヒドロコルチゾン、ロテプレドノール、メチルプレドニゾロン、モメタゾン（ｍｏｍｅｔａｓｏｎｅ）、ナフロコルト（ｎａｆｌｏｃｏｒｔ）、オキサザコルト（ｏｘａｚａｃｏｒｔ）、パラメタゾン、プレドニカルベート、プレドニゾロン、プレドニゾン、トリアムシノロン、トリメキソロン（ｔｒｉｍｅｘｏｌｏｎｅ）およびウロベタゾールが挙げられるが、これらに限定されない。糖質コルチコステロイドは、鉱質コルチコステロイド（ｍｉｎｅｒａｌｏｃｏｒｔｉｃｏｓｔｅｒｏｉｄｓ）も含むコルチコステロイドと呼ばれる化合物のクラスの一部である。本発明の抗炎症性糖質コルチコステロイドは、糖質コルチコイドレセプターには結合するが、糖質コルチコイドレセプターＩ（ＧＲＩ）としても知られる鉱質コルチコイドレセプターには結合しない。
【００４１】
「ＧＲ誘導性トランス活性化」とは、糖質コルチコイドレセプターへのＧＲアゴニストの結合によって誘導される遺伝子発現のことを指す。例えば、ＧＲ誘導性トランス活性化は、デキサメタゾンなどの抗炎症性糖質コルチコステロイドが糖質コルチコイドレセプターに結合すると、生じ得る。本発明において、ＧＲ誘導性トランス活性化の阻害は、ＧＲ誘導性トランス活性化の活性の少なくとも２５％阻害で、生じる。
【００４２】
「ＧＲ誘導性トランス抑制」とは、糖質コルチコイドレセプターへのＧＲアゴニストの結合によって誘導される遺伝子発現の阻害のことを指す。本発明のＧＲ調節因子は、ＧＲ誘導性トランス抑制に対して最小の影響しか有し得ない。本発明において、ＧＲ誘導性トランス抑制を実質的に阻害しないとは、ＧＲ調節因子の存在下におけるＧＲ誘導性トランス抑制の活性が、ＧＲ調節因子の非存在下において観察される活性の少なくとも５０％であるときである。
【００４３】
「接触させる」とは、少なくとも２つの異なる化学種が互いと反応し得るようにまたは一方が他方に対して影響を及ぼすように相互作用し得るようにそれらを接触させるプロセスのことを指す。
【００４４】
「処置する（Ｔｒｅａｔ）」、「処置する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」および「処置」とは、損傷、病態または症状の処置または回復における任意の成功の徴候（任意の客観的または主観的なパラメータ（例えば、軽減；緩解；症候を減少させること、または損傷、病態もしくは症状を患者にとって容認できるものにすること；変性または減退の速度を遅くすること；変性の最終点をより消耗性にしないこと；患者の身体的または精神的幸福を改善すること）を含む）のことを指す。症候の処置または回復は、理学的検査、神経精神医学的検査および／または精神医学的評価の結果を含む客観的または主観的なパラメータに基づき得る。
【００４５】
「患者」または「それを必要とする被験体」とは、本明細書中に提供されるような薬学的組成物の投与によって処置され得る症状に苦しんでいるまたはかかりやすい、生存している生物のことを指す。非限定的な例としては、ヒト、他の哺乳動物および他の非哺乳動物が挙げられる。
【００４６】
「障害」または「症状」とは、本発明の糖質コルチコイドレセプター調節因子で処置することができる患者または被験体の状態または健康状態のことを指す。障害または症状の例としては、肥満症、高血圧症、うつ、不安およびクッシング症候群が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４７】
「アンタゴナイズする」とは、レセプター分子におけるアゴニストの結合を阻止すること、またはレセプター−アゴニストによって生成されるシグナルを阻害することを指す。レセプターアンタゴニストは、アゴニストによって媒介される応答を阻止するか、または減衰させる。
【００４８】
「治療有効量」とは、特定された疾患もしくは症状を処置するかもしくは回復させるのに有用、または検出可能な治療的作用もしくは阻害性作用を示すのに有用な、結合体化された機能的な作用物質または薬学的組成物の量のことを指す。その作用は、当該分野で公知の任意のアッセイ法によって検出され得る。
【００４９】
本発明の化合物の説明は、当業者に公知の化学結合の原理によって限定される。したがって、ある基が、いくつかの置換基のうちの１つ以上によって置換され得る場合、そのような置換は、化学結合の原理に適合するように、ならびに本質的に不安定でない化合物および／または周囲条件（例えば、水性、中性または生理学的条件）下で不安定である可能性があると当業者に公知であり得る化合物をもたらすように、選択される。
【００５０】
ＩＩＩ．化合物
本発明は、多くの縮合アザデカリン化合物を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、式Ｉの構造を有する化合物：
【化２】
2015517580.tif 000004
を提供し、式中、式ＩのＲ１は、５〜６個の環員、ならびに各々独立してＲ１ａであり得る１〜４個の基で必要に応じて置換されている各々独立してＮ、ＯまたはＳであり得る１〜４個のヘテロ原子を有するヘテロアリール環である。式Ｉの各Ｒ１ａは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、−ＣＮ、Ｎ−オキシド、Ｃ３−８シクロアルキルまたはＣ３−８ヘテロシクロアルキルであり得る。式Ｉの環Ｊは、シクロアルキル環、ヘテロシクロアルキル環、アリール環またはヘテロアリール環であり得、ここで、そのヘテロシクロアルキル環およびヘテロアリール環は、５〜６個の環員、および各々独立してＮ、ＯまたはＳであり得る１〜４個のヘテロ原子を有する。式Ｉの各Ｒ２は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルキル−Ｃ１−６アルコキシ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＲ２ａＲ２ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ａＲ２ｂ、−ＳＲ２ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ａ、Ｃ３−８シクロアルキルおよびＣ３−８ヘテロシクロアルキルであり得、ここで、そのヘテロシクロアルキル基は、１〜４個のＲ２ｃ基で必要に応じて置換されている。あるいは、同じ炭素に結合している２つのＲ２基が一体となって、オキソ基（＝Ｏ）を形成し得る。あるいは、２つのＲ２基が一体となって、５〜６個の環員、ならびに各々独立してＮ、ＯおよびＳであり得る１〜３個のヘテロ原子を有するヘテロシクロアルキル環を形成し得、ここで、そのヘテロシクロアルキル環は、１〜３個のＲ２ｄ基で必要に応じて置換されている。式ＩのＲ２ａおよびＲ２ｂは、各々独立して、水素またはＣ１−６アルキルであり得る。各Ｒ２ｃは、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、−ＣＮまたは−ＮＲ２ａＲ２ｂであり得る。各Ｒ２ｄは、独立して、水素もしくはＣ１−６アルキルであり得るか、または同じ環原子に結合している２つのＲ２ｄ基が一体となって、（＝Ｏ）を形成し得る。式ＩのＲ３は、フェニルまたはピリジルであり得、その各々は、１〜４個のＲ３ａ基で必要に応じて置換されている。式Ｉの各Ｒ３ａは、独立して、水素、ハロゲンまたはＣ１−６ハロアルキルであり得る。式Ｉの下付き文字ｎは、０〜３の整数であり得る。式Ｉの化合物は、その塩および異性体でもあり得る。
【００５１】
いくつかの実施形態において、式ＩのＲ１は、５〜６個の環員、ならびに各々独立してＲ１ａであり得る１〜４個の基で必要に応じて置換されている各々独立してＮ、ＯまたはＳであり得る１〜４個のヘテロ原子を有するヘテロアリール環であり得る。式Ｉの各Ｒ１ａは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、−ＣＮ、Ｃ３−８シクロアルキルまたはＣ３−８ヘテロシクロアルキルであり得る。式Ｉの環Ｊは、シクロアルキル環、ヘテロシクロアルキル環、アリール環またはヘテロアリール環であり得、ここで、そのヘテロシクロアルキル環およびヘテロアリール環は、５〜６個の環員、ならびに各々独立してＮ、ＯまたはＳであり得る１〜３個のヘテロ原子を有する。式Ｉの各Ｒ２は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、−ＣＮ、−ＮＲ２ａＲ２ｂ、Ｃ３−８シクロアルキルまたはＣ３−８ヘテロシクロアルキルであり得、ここで、そのヘテロシクロアルキル基は、１〜４個のＲ２ｃ基で必要に応じて置換されている。式ＩのＲ２ａおよびＲ２ｂは、各々独立して、水素またはＣ１−６アルキルであり得る。各Ｒ２ｃは、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、−ＣＮまたは−ＮＲ２ａＲ２ｂであり得る。式ＩのＲ３は、フェニルまたはピリジルであり得、その各々は、１〜４個のＲ３ａ基で必要に応じて置換されている。式Ｉの各Ｒ３ａは、独立して、水素、ハロゲンまたはＣ１−６ハロアルキルであり得る。式Ｉの下付き文字ｎは、０〜３の整数であり得る。式Ｉの化合物は、その塩および異性体でもあり得る。
【００５２】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、５〜６個の環員、ならびに各々独立してＲ１ａであり得る１〜４個の基で必要に応じて置換されている各々独立してＮ、ＯまたはＳであり得る１〜３個のヘテロ原子を有するヘテロアリール環であり得る。各Ｒ１ａは、独立して、水素またはＣ１−６アルキルであり得る。環Ｊは、テトラヒドロフラン、フェニルまたはピリジルであり得る。各Ｒ２は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、−ＣＮ、−ＮＲ２ａＲ２ｂ、Ｃ３−８シクロアルキルまたはＣ３−８ヘテロシクロアルキルであり得る。Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、各々独立して、水素またはＣ１−６アルキルであり得る。Ｒ３は、フェニルまたはピリジルであり得る。Ｒ３ａは、Ｆであり得る。下付き文字ｎは、０または１であり得る。いくつかの実施形態において、各Ｒ１ａは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキルまたはＣ１−６アルコキシであり得る。
【００５３】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、５〜６個の環員、ならびに各々独立してＲ１ａであり得る１〜４個の基で必要に応じて置換されている各々独立してＮ、ＯまたはＳであり得る１〜３個のヘテロ原子を有するヘテロアリール環であり得る。各Ｒ１ａは、独立して、水素またはＣ１−６アルキルであり得る。環Ｊは、フェニルまたはピリジルであり得る。各Ｒ２は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、−ＣＮまたはＣ５−６ヘテロシクロアルキルであり得る。Ｒ３は、フェニルまたはピリジルであり得る。Ｒ３ａは、Ｆであり得る。いくつかの実施形態において、各Ｒ１ａは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキルまたはＣ１−６アルコキシであり得る。
【００５４】
本発明の化合物は、橋頭炭素に少なくとも１つの不斉中心を含む。したがって、本化合物は、ラセミ混合物中、または実質的にＲ−もしくはＳ−異性体である鏡像異性的に純粋な混合物中の、エナンチオマーを含む異性体の混合物を含み得る。いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、以下の構造：
【化３】
2015517580.tif 000005
を有し得る。
【００５５】
任意の好適なヘテロアリールが、上記の定義において定義されたような本発明の化合物におけるＲ１に対して使用され得る。いくつかの実施形態において、Ｒ１のヘテロアリールは、５〜６個の環員、および各々独立してＲ１ａであり得る１〜４個の基で必要に応じて置換されている各々独立してＮ、ＯまたはＳであり得る１〜４個のヘテロ原子を有し得る。いくつかの実施形態において、Ｒ１のヘテロアリールは、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、フラン、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、チアジアゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジンまたはピリダジンであり得る。いくつかの実施形態において、Ｒ１のヘテロアリールは、２−ピロール、３−ピロール、１−ピラゾール、３−ピラゾール、４−ピラゾール、５−ピラゾール、２−イミダゾール、４−イミダゾール、５−イミダゾール、１，２，３−トリアゾール−４−イル、１，２，３，−トリアゾール−５−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、１，２，４−トリアゾール−５−イル、１，２，３，４−テトラゾール−１−イル、１，２，３，４，テトラゾール−５−イル、２−フラン、３−フラン、２−オキサゾール、４−オキサゾール、５−オキサゾール、３−イソオキサゾール、４−イソオキサゾール、５−イソオキサゾール、１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，２，５−オキサジアゾール−３−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、２−チオフェン、３−チオフェン、２−チアゾール、４−チアゾール、５−チアゾール、３−イソチアゾール、４−イソチアゾール、５−イソチアゾール、１，２，３−チアジアゾール−４−イル、１，２，３−チアジアゾール−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−イル、１，２，４−チアジアゾール−５−イル、１，２，５−チアジアゾール−３−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−イル、２−ピリジン、３−ピリジン、４−ピリジン、ピラジン、２−ピリミジン、４−ピリミジン、５−ピリミジン、６−ピリミジン、３−ピリダジン、４−ピリダジン、５−ピリダジンまたは６−ピリダジンであり得る。いくつかの実施形態において、Ｒ１のヘテロアリールは、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、フラン、オキサゾール、オキサジアゾール、チオフェン、チアゾール、ピリジン、ピラジンまたはピリミジンであり得る。いくつかの実施形態において、Ｒ１のヘテロアリールは、イミダゾール、フラン、オキサゾール、オキサジアゾール、チオフェン、チアゾールまたはピリジンであり得る。いくつかの実施形態において、Ｒ１のヘテロアリールは、１−ピラゾール、３−ピラゾール、４−ピラゾール、５−ピラゾール、２−イミダゾール、４−イミダゾール、５−イミダゾール、１，２，３−トリアゾール−４−イル、１，２，３，−トリアゾール−５−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、１，２，４−トリアゾール−５−イル、２−フラン、３−フラン、２−オキサゾール、４−オキサゾール、５−オキサゾール、１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，２，５−オキサジアゾール−３−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、２−チオフェン、３−チオフェン、２−チアゾール、４−チアゾール、５−チアゾール、２−ピリジン、３−ピリジン、４−ピリジン、ピラジン、２−ピリミジン、４−ピリミジン、５−ピリミジンまたは６−ピリミジンであり得る。いくつかの実施形態において、Ｒ１のヘテロアリールは、３−ピラゾール、４−ピラゾール、２−イミダゾール、１，２，４−トリアゾール−５−イル、２−フラン、２−オキサゾール、４−オキサゾール、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、２−チオフェン、２−チアゾール、４−チアゾール、５−チアゾール、２−ピリジン、３−ピリジン、４−ピリジン、ピラジンまたは２−ピリミジンであり得る。いくつかの実施形態において、Ｒ１のヘテロアリールは、２−イミダゾール、４−イミダゾール、５−イミダゾール、２−フラン、３−フラン、２−オキサゾール、４−オキサゾール、５−オキサゾール、１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，２，５−オキサジアゾール−３−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、２−チオフェン、３−チオフェン、２−チアゾール、４−チアゾール、５−チアゾール、２−ピリジン、３−ピリジンまたは４−ピリジンであり得る。
【００５６】
いくつかの実施形態において、Ｒ１のヘテロアリールは、各々独立してＲ１ａであり得る１〜４個の基で必要に応じて置換され得る。いくつかの実施形態において、各Ｒ１ａは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、−ＣＮ、Ｎ−オキシド、Ｃ３−８シクロアルキルまたはＣ３−８ヘテロシクロアルキルであり得る。いくつかの実施形態において、各Ｒ１ａは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシまたはＣ３−８ヘテロシクロアルキルであり得る。いくつかの実施形態において、各Ｒ１ａは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキルまたはＣ１−６アルコキシであり得る。いくつかの実施形態において、各Ｒ１ａは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６ハロアルキルであり得る。いくつかの実施形態において、各Ｒ１ａは、独立して、水素またはＣ１−６アルキルであり得る。Ｒ１ａのアルキルは、任意の好適なアルキル基（例えば、とりわけ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルおよびヘキシル）であり得る。いくつかの実施形態において、各Ｒ１ａは、独立して、水素、メチル、エチル、トリフルオロメチル、メトキシまたはピロリジニルであり得る。いくつかの実施形態において、各Ｒ１ａは、独立して、水素、メチル、エチル、トリフルオロメチルまたはメトキシであり得る。いくつかの実施形態において、各Ｒ１ａは、独立して、水素またはメチルであり得る。
【００５７】
式Ｉの環Ｊは、任意の好適な環であり得る。いくつかの実施形態において、式Ｉの環Ｊは、シクロアルキル環、ヘテロシクロアルキル環、アリール環またはヘテロアリール環であり得、ここで、そのヘテロシクロアルキル環およびヘテロアリール環は、５〜６個の環員、および各々独立してＮ、ＯまたはＳであり得る１〜４個のヘテロ原子を有し得る。いくつかの実施形態において、環Ｊは、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり得る。好適なヘテロシクロアルキル基としては、上記の定義で定義されたものが挙げられる。いくつかの実施形態において、ヘテロシクロアルキルは、テトラヒドロフランであり得る。環Ｊに対する好適なアリール基としては、上記の定義で定義されたものが挙げられる。代表的なアリール基としては、フェニルおよびナフチルが挙げられる。いくつかの実施形態において、環Ｊのアリール基は、フェニルであり得る。環Ｊに対する好適なヘテロアリール基としては、上記の定義で定義されたものが挙げられる。代表的なヘテロアリール基としては、ピロール、ピリジン、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアジン（１，２，３−、１，２，４−および１，３，５−異性体）、チオフェン、フラン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾールおよびイソオキサゾールが挙げられる。いくつかの実施形態において、ヘテロアリールは、ピリジルまたはチオフェンであり得る。いくつかの実施形態において、環Ｊは、アリールまたはヘテロアリールであり得る。いくつかの実施形態において、環Ｊは、フェニル、ピリジン、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、チアジアゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、シクロヘキシル、テトラヒドロフランおよびテトラヒドロ−２Ｈ−ピランであり得る。いくつかの実施形態において、環Ｊは、フェニル、ピリジンまたはピラゾールであり得る。いくつかの実施形態において、環Ｊは、テトラヒドロフラン、フェニル、ピリジルまたはチオフェンであり得る。いくつかの実施形態において、環Ｊは、フェニルであり得る。いくつかの実施形態において、環Ｊは、ピリジルであり得る。いくつかの実施形態において、環Ｊは、ピラゾールであり得る。
【００５８】
いくつかの実施形態において、Ｒ１のヘテロアリールは、３−ピラゾール、４−ピラゾール、２−イミダゾール、１，２，４−トリアゾール−５−イル、２−フラン、２−オキサゾール、４−オキサゾール、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、２−チオフェン、２−チアゾール、４−チアゾール、５−チアゾール、２−ピリジン、３−ピリジン、４−ピリジン、ピラジンまたは２−ピリミジンであり得、環Ｊは、２−ピリジン、３−ピリジン、４−ピリジン、イミダゾール−２−イル、イミダゾール−４−イル、イミダゾール−５−イル、ピラゾール−３−イル、ピラゾール−４−イル、ピラゾール−５−イル、１，２，３−トリアゾール−４−イル、１，２，３−トリアゾール−５−イル、イソオキサゾール−４−イル、シクロヘキシル、テトラヒドロフランまたはテトラヒドロ−２Ｈ−ピランであり得る。
【００５９】
式Ｉの環Ｊは、任意の好適な数のＲ２基で置換され得る。式Ｉの各Ｒ２は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルキル−Ｃ１−６アルコキシ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＲ２ａＲ２ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ａＲ２ｂ、−ＳＲ２ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ａ、Ｃ３−８シクロアルキルまたはＣ３−８ヘテロシクロアルキルであり得、ここで、そのヘテロシクロアルキル基は、１〜４個のＲ２ｃ基で必要に応じて置換されている。いくつかの実施形態において、式Ｉの各Ｒ２は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルキル−Ｃ１−６アルコキシ、−ＣＮ、−ＮＲ２ａＲ２ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ａ、Ｃ３−８シクロアルキルまたはＣ３−８ヘテロシクロアルキルであり得、ここで、そのヘテロシクロアルキル基は、５〜６個の環員および１〜２個のヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態において、式Ｉの各Ｒ２は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルキル−Ｃ１−６アルコキシ、−ＣＮ、−ＮＲ２ａＲ２ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ａ、Ｃ３−８シクロアルキルまたはＣ３−８ヘテロシクロアルキルであり得、ここで、そのヘテロシクロアルキル基は、５〜６個の環員および１〜２個のヘテロ原子を有する。式Ｉの各Ｒ２は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、−ＣＮ、−ＮＲ２ａＲ２ｂ、Ｃ３−８シクロアルキルまたはＣ３−８ヘテロシクロアルキルであり得、ここで、そのヘテロシクロアルキル基は、１〜４個のＲ２ｃ基で必要に応じて置換されている。いくつかの実施形態において、各Ｒ２は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、−ＣＮ、または５〜６個の環員および１〜２個のヘテロ原子（ここで、少なくとも１つのヘテロ原子はＮである）を有するヘテロシクロアルキルであり得る。５〜６個の環員および１〜２個のヘテロ原子（少なくとも１つは窒素である）を有するヘテロシクロアルキル基としては、ピロリジン、ピペリジン、ピラゾリジン、イミダゾリジン、ピペラジン（１，２−、１，３−および１，４−異性体）、オキサゾリジン、イソオキサゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、モルホリンまたはチオモルホリンが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、各Ｒ２は、独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＦ３、ＣＨ２ＯＭｅ、ＯＭｅ、ＯＣＨＦ２、−ＣＮ、−ＮＭｅ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｍｅ、ピロリジン、ピペリジンまたはモルホリンであり得る。いくつかの実施形態において、各Ｒ２は、独立して、水素、メチル、エチル、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＦ３、ＯＭｅ、ＯＣＨＦ２、−ＣＮ、−ＮＭｅ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｍｅ、ピロリジン、ピペリジンまたはモルホリンであり得る。いくつかの実施形態において、各Ｒ２は、独立して、水素、Ｆ、−ＣＦ３、−ＣＮ、ピロリジン、ピペリジンまたはモルホリンであり得る。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、−ＣＦ３であり得る。環Ｊは、１、２、３または４個のＲ２基で置換され得る。いくつかの実施形態において、環Ｊは、１つのＲ２基で置換される。
【００６０】
いくつかのＲ２基は、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃのうちの１つ以上でさらに置換され得る。Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、各々独立して、水素またはＣ１−６アルキルであり得る。各Ｒ２ｃは、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、−ＣＮまたは−ＮＲ２ａＲ２ｂであり得る。
【００６１】
式ＩのＲ３は、フェニルまたはピリジルであり得、その各々は、１〜４個のＲ３ａ基で必要に応じて置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、１つのＲ３ａ基で置換され得る。各Ｒ３ａ基は、独立して、水素、ハロゲンまたはＣ１−６ハロアルキルであり得る。いくつかの実施形態において、各Ｒ３ａ基は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒまたは−ＣＦ３であり得る。いくつかの実施形態において、各Ｒ３ａ基は、独立して、Ｆまたは−ＣＦ３であり得る。いくつかの実施形態において、Ｒ３ａは、Ｆであり得る。Ｒ３ａ基は、フェニル環上またはピリジル環上の任意の位置に存在して、２、３または４置換環を形成し得る。いくつかの実施形態において、フェニル環またはピリジル環は、４位において置換される。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、４−Ｆ−フェニルであり得る。
【００６２】
式ＩのＲ３が、４−Ｆ−フェニルであるとき、本発明の化合物は、以下の構造：
【化４】
2015517580.tif 000006
または
【化５】
2015517580.tif 000007
を有し得る。あるいは、本発明の化合物は、以下の構造：
【化６】
2015517580.tif 000008
または
【化７】
2015517580.tif 000009
を有し得る。
【００６３】
式Ｉの下付き文字ｎは、０〜３の整数であり得る。いくつかの実施形態において、下付き文字ｎは、０、１、２または３であり得る。いくつかの実施形態において、下付き文字ｎは、０または１であり得る。いくつかの実施形態において、下付き文字ｎは、０であり得る。いくつかの実施形態において、下付き文字ｎは、１であり得る。
【００６４】
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は：
中間体１３．（Ｒ）−（６−（（６−クロロピリジン−３−イル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン、
中間体１４．（Ｒ）−（６−（（６−クロロピリジン−３−イル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（チアゾール−２−イル）メタノン、
実施例１．（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン、
実施例１Ａ．（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メタノン、
実施例１Ｂ．（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−３−イル）メタノン、
実施例１Ｃ．（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（チアゾール−２−イル）メタノン、
実施例１Ｄ．（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン、
実施例１Ｅ．（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（オキサゾール−４−イル）メタノン、
実施例１Ｆ．（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（オキサゾール−２−イル）メタノン、
実施例１Ｇ．（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（フラン−２−イル）メタノン、
実施例１Ｈ．（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（チオフェン−２−イル）メタノン、
実施例１Ｉ．（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（ｍ−トリルスルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（オキサゾール−２−イル）メタノン、
実施例１Ｊ．（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（ｍ−トリルスルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリミジン−２−イル）メタノン、
実施例１Ｋ．（Ｒ）−（６−（（３，５−ジフルオロフェニル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（４−メトキシピリジン−２−イル）メタノン、
実施例１Ｌ．（Ｒ）−（４−エチルピリジン−２−イル）（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（３，４，５−トリフルオロフェニル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）メタノン、
実施例１Ｍ．（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（３，４，５−トリフルオロフェニル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（４−メトキシピリジン−２−イル）メタノン、
実施例２．（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン、
実施例２Ａ．（Ｒ）−（６−（（３−フルオロベンジル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（チアゾール−２−イル）メタノン、
実施例２Ｂ．（（４ａＲ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−（（（（Ｒ／Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（チアゾール−２−イル）メタノン、
実施例２Ｃ．（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（ｏ−トリルスルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン、
実施例２Ｄ．（Ｒ）−（６−（（４−エチルフェニル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン、
実施例２Ｅ．（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（ｍ−トリルスルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン、
実施例２Ｆ．（Ｒ）−（６−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン、
実施例２Ｇ．（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（３−メトキシフェニル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン、
実施例２Ｈ．（Ｒ）−（６−（（４−クロロ−３−フルオロフェニル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン、
実施例２Ｉ．（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（４−メトキシフェニル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン、
実施例２Ｊ．（Ｒ）−（６−（（３−フルオロ−４−メチルフェニル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン、
実施例２Ｋ．（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（フェニルスルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン、
実施例２Ｌ．（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（２−フルオロフェニル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン、
実施例２Ｍ．（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン、
実施例２Ｎ．（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン、
実施例２Ｏ．（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−トシル−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン、
実施例２Ｐ．（Ｒ）−（６−（（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン、
実施例２Ｑ．（Ｒ）−４−（（１−（４−フルオロフェニル）−４ａ−ピコリノイル−４ａ，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−６（４Ｈ）−イル）スルホニル）ベンゾニトリル、
実施例２Ｒ．（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン、
実施例２Ｓ．（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン、
実施例２Ｔ．（Ｒ）−（６−（シクロヘキシルスルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン、
実施例２Ｕ．（Ｒ）−（６−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メタノン、
実施例２Ｖ．（Ｒ）−（６−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メタノン、
実施例２Ｗ．（Ｒ）−（６−（（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メタノン、
実施例３．（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（６−モルホリノピリジン−３−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン、
実施例４．（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（チアゾール−２−イル）メタノン、
実施例５．（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（チアゾール−２−イル）メタノン、
実施例５Ａ．（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（チアゾール−２−イル）メタノン、
実施例５Ｂ．（Ｒ）−４−（（（１−（４−フルオロフェニル）−４ａ−（チアゾール−２−カルボニル）−４ａ，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−６（４Ｈ）−イル）スルホニル）メチル）ベンゾニトリル、
実施例５Ｃ．（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン、
実施例５Ｄ．（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）メタノン、
実施例５Ｅ．（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピラジン−２−イル）メタノン、
実施例５Ｆ．（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（５−フルオロピリジン−３−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン、
実施例５Ｇ．（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン、
実施例５Ｈ．（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（５−メトキシピリジン−２−イル）メタノン、
実施例５Ｉ．（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（チアゾール−５−イル）メタノン、
実施例５Ｊ．（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（５−フルオロピリジン−３−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（チアゾール−２−イル）メタノン、
実施例６．（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（４−（ピロリジン−１−イル）フェニル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（チアゾール−２−イル）メタノン、
実施例６Ａ．（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（３−（ピロリジン−１−イル）フェニル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（チアゾール−２−イル）メタノン、
実施例７．（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（５−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（チアゾール−２−イル）メタノン、
実施例７Ａ．（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（５−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（チアゾール−２−イル）メタノン、
実施例８．（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン、
実施例９．（（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−（（６−（（Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（チアゾール−２−イル）メタノン、
実施例１０．（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（４−（ピロリジン−１−イル）フェニル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン、
実施例１０Ａ．（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（５−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン、
実施例１０Ｂ．（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（５−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン、
実施例１１．（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（チアゾール−４−イル）メタノン、
実施例１１Ａ．（Ｒ）−（６−（（４−クロロフェニル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン、
実施例１１Ｂ．（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（４−メトキシ−３−メチルフェニル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン、
実施例１１Ｃ．（Ｒ）−（６−（（３−クロロ−４−メトキシフェニル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン、
実施例１１Ｄ．（Ｒ）−（６−（（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン、
実施例１１Ｅ．（Ｒ）−（６−（（２−フルオロ−４−メチルフェニル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン、
実施例１１Ｆ．（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（ｍ−トリルスルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（チアゾール−４−イル）メタノン、
実施例１１Ｇ．（Ｒ）−３−（（１−（４−フルオロフェニル）−４ａ−ピコリノイル−４ａ，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−６（４Ｈ）−イル）スルホニル）ベンゾニトリル、
実施例１１Ｈ．（Ｒ）−（６−（（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン、
実施例１１Ｉ．（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン、
実施例１１Ｊ．（Ｒ）−（６−（（３，５−ジフルオロフェニル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン、
実施例１１Ｋ．（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−トシル−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（チアゾール−４−イル）メタノン、
実施例１１Ｌ．（Ｒ）−（６−（（３−（ジフルオロメトキシ）フェニル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン、
実施例１１Ｍ．（Ｒ）−（６−（（３，４−ジメチルフェニル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン、
実施例１１Ｎ．（Ｒ）−（６−（（３，５−ジメチルフェニル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン、
実施例１１Ｏ．（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（６−メチルピリジン−２−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン、
実施例１１Ｐ．（Ｒ）−（６−（（３，４−ジフルオロフェニル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン、
実施例１１Ｑ．（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（３，４，５−トリフルオロフェニル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン、
実施例１１Ｒ．（Ｒ）−（６−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン、
実施例１１Ｓ．（Ｒ）−３−（（１−（４−フルオロフェニル）−４ａ−（４−メチルピコリノイル）−４ａ，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−６（４Ｈ）−イル）スルホニル）ベンゾニトリル、
実施例１１Ｔ．（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（４−メチルピリジン−２−イル）メタノン、
実施例１１Ｕ．（Ｒ）−（６−（（３，４−ジフルオロフェニル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（４−メチルピリジン−２−イル）メタノン、
実施例１１Ｖ．（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（４−メチルピリジン−２−イル）メタノン、
実施例１１Ｗ．（Ｒ）−（６−（（３，５−ジフルオロフェニル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（４−メチルピリジン−２−イル）メタノン、
実施例１１Ｘ．（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（３，４，５−トリフルオロフェニル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（４−メチルピリジン−２−イル）メタノン、
実施例１１Ｙ．（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（３−（メチルスルホニル）フェニル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン、
実施例１１Ｚ．（Ｒ）−３−（（１−（４−フルオロフェニル）−４ａ−ピコリノイル−４ａ，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−６（４Ｈ）−イル）スルホニル）安息香酸、
実施例１１ＡＡ．（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（３−（メトキシメチル）フェニル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン、
実施例１１ＡＢ．（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン、
実施例１１ＡＣ．（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（２，３，４−トリフルオロフェニル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン、
実施例１１ＡＤ．（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン、
実施例１１ＡＥ．（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（４−メチルピリジン−２−イル）メタノン、
実施例１１ＡＦ．（Ｒ）−（６−（（３，４−ジクロロフェニル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン、
実施例１１ＡＧ．（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（４−メチルピリジン−２−イル）メタノン、
実施例１１ＡＨ．（Ｒ）−（６−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（４−メチルピリジン−２−イル）メタノン、
実施例１１ＡＩ．（Ｒ）−（６−（（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（４−メチルピリジン−２−イル）メタノン、
実施例１１ＡＪ．（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（４−メチルピリジン−２−イル）メタノン、
実施例１１ＡＫ．（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（４−メチルピリジン−２−イル）メタノン、
実施例１１ＡＬ．（Ｒ）−（６−（（４−フルオロ−３−メチルフェニル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（４−メチルピリジン−２−イル）メタノン、
実施例１１ＡＭ．（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（４−メチルピリジン−２−イル）メタノン、
実施例１１ＡＮ．（Ｒ）−（６−（（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（４−メチルピリジン−２−イル）メタノン、
実施例１１ＡＯ．（Ｒ）−５−（（１−（４−フルオロフェニル）−４ａ−（４−メチルピコリノイル）−４ａ，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−６（４Ｈ）−イル）スルホニル）−１−メチルインドリン−２−オン、
実施例１１ＡＰ．（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（３−（メチルスルホニル）フェニル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（４−メチルピリジン−２−イル）メタノン、
実施例１１ＡＱ．（Ｒ）−（６−（（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（４−メチルピリジン−２−イル）メタノン、
実施例１１ＡＲ．（Ｒ）−（６−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（４−メチルピリジン−２−イル）メタノン、
実施例１１ＡＳ．（Ｒ）−（６−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（４−メチルピリジン−２−イル）メタノン、
実施例１１ＡＴ．（Ｒ）−（６−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン、
実施例１１ＡＵ．（Ｒ）−３−（（４ａ−（４−エチルピコリノイル）−１−（４−フルオロフェニル）−４ａ，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−６（４Ｈ）−イル）スルホニル）ベンゾニトリル、
実施例１１ＡＶ．（Ｒ）−（４−エチルピリジン−２−イル）（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）メタノン、
実施例１１ＡＷ．（Ｒ）−３−（（１−（４−フルオロフェニル）−４ａ−（４−メチルピコリノイル）−４ａ，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−６（４Ｈ）−イル）スルホニル）安息香酸、
実施例１１ＡＸ．（Ｒ）−（６−（（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（４−メチルピリジン−２−イル）メタノン、
実施例１１ＡＹ．（Ｒ）−（６−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン、
実施例１１ＡＺ．（Ｒ）−（１−フェニル−６−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン、
実施例１１ＢＡ．（Ｒ）−（６−（（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（４−メチルピリジン−２−イル）メタノン、
実施例１１ＢＢ．（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（４−メチルピリジン−２−イル）メタノン、
実施例１１ＢＣ．（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（４−メチルピリジン−２−イル）メタノン、
実施例１１ＢＤ．（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（４−メチルピリジン−２−イル）メタノン、
実施例１１ＢＥ．（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン、
実施例１１ＢＦ．（Ｒ）−（６−（（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン、
実施例１１ＢＧ．（Ｒ）−（６−（（３−クロロ−４−メチルフェニル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン、
実施例１１ＢＨ．（Ｒ）−（６−（（３，４−ジフルオロフェニル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（２−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−４−イル）メタノン、
実施例１１ＢＩ．（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メタノン、
実施例１１ＢＪ．（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン、
実施例１１ＢＫ．（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メタノン、
実施例１１ＢＬ．（Ｒ）−３−（（１−（４−フルオロフェニル）−４ａ−（４−（トリフルオロメチル）ピコリノイル）−４ａ，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−６（４Ｈ）−イル）スルホニル）ベンゾニトリル、
実施例１１ＢＭ．（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メタノン、
実施例１１ＢＮ．（Ｒ）−（６−（（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メタノン、
実施例１１ＢＯ．（Ｒ）−（６−（（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メタノン、
実施例１１ＢＰ．（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン、
実施例１１ＢＱ．（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（３，４，５−トリフルオロフェニル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メタノン、
実施例１１ＢＲ．（Ｒ）−（１−（４−クロロフェニル）−６−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メタノン、
実施例１１ＢＳ．（Ｒ）−（６−（（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン、
実施例１１ＢＴ．（Ｒ）−（６−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）スルホニル）−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン、
実施例１１ＢＵ．（Ｒ）−（６−（（３，４−ジフルオロフェニル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（チアゾール−４−イル）メタノン、
実施例１１ＢＶ．（Ｒ）−（６−（（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メタノン、
実施例１１ＢＷ．（Ｒ）−（６−（（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メタノン、
実施例１１ＢＸ．（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メタノン、
実施例１１ＢＹ．（Ｒ）−（６−（（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メタノン、
実施例１１ＢＺ．（Ｒ）−（６−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（チアゾール−４−イル）メタノン、
実施例１１ＣＡ．（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン、
実施例１１ＣＢ．（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン、
実施例１１ＣＣ．（Ｒ）−（６−（（３，４−ジクロロフェニル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタノン、
実施例１１ＣＤ．（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン、
実施例１１ＣＥ．（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（２−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メタノン、
実施例１１ＣＦ．（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メタノン、
実施例１１ＣＧ．（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メタノン、
実施例１１ＣＨ．（Ｒ）−（６−（（２−エチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン、
実施例１１ＣＩ．（Ｒ）−（６−（（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン、
実施例１１ＣＪ．（Ｒ）−（６−（（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン、
実施例１１ＣＫ．（Ｒ）−（６−（（２−エチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メタノン、
実施例１１ＣＬ．（Ｒ）−（６−（（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メタノン、
実施例１１ＣＭ．（Ｒ）−（６−（（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メタノン、
実施例１１ＣＮ．（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（２−プロピル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン、
実施例１１ＣＯ．（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（１−プロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン、
実施例１１ＣＰ．（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（１−プロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン、
実施例１１ＣＱ．（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（２−プロピル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（チアゾール−４−イル）メタノン、
実施例１１ＣＲ．（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（１−プロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（チアゾール−４−イル）メタノン、
実施例１１ＣＳ．（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（１−プロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（チアゾール−４−イル）メタノン、
実施例１１ＣＴ．（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（２−イソプロピル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン、
実施例１１ＣＵ．（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン、
実施例１１ＣＶ．（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン、
実施例１１ＣＷ．（Ｒ）−（６−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（チアゾール−４−イル）メタノン、
実施例１１ＣＸ．（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メタノン、
実施例１１ＣＹ．（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（チアゾール−４−イル）メタノン、
実施例１１ＣＺ．（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（チアゾール−４−イル）メタノン、
実施例１２．（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（チアゾール−２−イル）メタノン、
実施例１２Ａ．（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（ｍ−トリルスルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（チアゾール−２−イル）メタノン、
実施例１２Ｂ．（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（３−メトキシフェニル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（チアゾール−２−イル）メタノン、
実施例１２Ｃ．（Ｒ）−（６−（（３−フルオロ−４−メチルフェニル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（チアゾール−２−イル）メタノン、
実施例１２Ｄ．（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（フェニルスルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（チアゾール−２−イル）メタノン、
実施例１２Ｅ．（Ｒ）−（６−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（チアゾール−２−イル）メタノン、
実施例１２Ｆ．（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（ｍ−トリルスルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（５−メチルピリジン−２−イル）メタノン、
実施例１２Ｇ．（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（ｍ−トリルスルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（４−メチルピリジン−２−イル）メタノン、
実施例１２Ｈ．（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（ｍ−トリルスルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（６−メチルピリジン−２−イル）メタノン、
実施例１２Ｉ．（Ｒ）−（６−（（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（チアゾール−２−イル）メタノン、
実施例１２Ｊ．（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（３，４，５−トリフルオロフェニル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（チアゾール−２−イル）メタノン、
実施例１２Ｋ．（Ｒ）−（６−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（チアゾール−２−イル）メタノン、
実施例１２Ｌ．（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（５−メチルチアゾール−２−イル）メタノン、
実施例１２Ｍ．（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（４−メチルチアゾール−２−イル）メタノン、
実施例１２Ｎ．（Ｒ）−（６−（（３，４−ジクロロフェニル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（チアゾール−２−イル）メタノン、
実施例１２Ｏ．（Ｒ）−（６−（（３，４−ジクロロフェニル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（５−メチルチアゾール−２−イル）メタノン、
実施例１２Ｐ．（Ｒ）−（６−（（３，４−ジフルオロフェニル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（チアゾール−２−イル）メタノン、
実施例１２Ｑ．（Ｒ）−（６−（（３，４−ジフルオロフェニル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（５−メチルチアゾール−２−イル）メタノン、
実施例１２Ｒ．（Ｒ）−（６−（（４−クロロ−３−フルオロフェニル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（５−メチルチアゾール−２−イル）メタノン、
実施例１２Ｓ．（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（５−メチルチアゾール−２−イル）メタノン、
実施例１２Ｔ．（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（５−メチルチアゾール−２−イル）メタノン、
実施例１２Ｕ．（Ｒ）−（６−（（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（５−メチルチアゾール−２−イル）メタノン、
実施例１２Ｖ．（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（５−メチルチアゾール−２−イル）メタノン、
実施例１２Ｗ．（Ｒ）−（６−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（チアゾール−２−イル）メタノン、
実施例１２Ｘ．（Ｒ）−（６−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（チアゾール−２−イル）メタノン、
実施例１２Ｙ．（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（チアゾール−２−イル）メタノン、
実施例１３．（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−トシル−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メタノン、
実施例１３Ａ．（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（ｍ−トリルスルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メタノン、
実施例１４．（Ｒ）−３−（（１−（４−フルオロフェニル）−４ａ−ピコリノイル−４ａ，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−６（４Ｈ）−イル）スルホニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド、
実施例１５．（Ｒ）−（６−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メタノン、
実施例１５Ａ．（Ｒ）−ピリジン−２−イル（１−（ピリジン−３−イル）−６−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）メタノン、
実施例１５Ｂ．（Ｒ）−（６−（（３，４−ジクロロフェニル）スルホニル）−１−フェニル−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン、
実施例１５Ｃ．（Ｒ）−（６−（（３，４−ジクロロフェニル）スルホニル）−１−（３，４−ジフルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン、
実施例１５Ｄ．（Ｒ）−（６−（（３，５−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン、
実施例１６．（Ｒ）−（６−（（６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン、
実施例１７．（Ｒ）−５−（（１−（４−フルオロフェニル）−４ａ−ピコリノイル−４ａ，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−６（４Ｈ）−イル）スルホニル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン、
実施例１８．（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メタノン、
実施例１９．（Ｒ）−（６−（（３，４−ジクロロフェニル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（チアゾール−４−イル）メタノン
またはそれらの塩および異性体であり得る。
【００６５】
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、
（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（２−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（チアゾール−４−イル）メタノン、
（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（チアゾール−４−イル）メタノンまたは
（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（チアゾール−４−イル）メタノン
であり得る。
【００６６】
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、
（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（２−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン、
（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル）メタノンまたは
（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン
であり得る。
【００６７】
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、
（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（２−プロピル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メタノン、
（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（１−プロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メタノンまたは
（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（１−プロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メタノン
であり得る。
【００６８】
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、
（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（２−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（チアゾール−２−イル）メタノン、
（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（チアゾール−２−イル）メタノンまたは
（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（チアゾール−２−イル）メタノン
であり得る。
【００６９】
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、
（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（２−プロピル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（チアゾール−２−イル）メタノン、
（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（１−プロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（チアゾール−２−イル）メタノンまたは
（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（１−プロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（チアゾール−２−イル）メタノン
であり得る。
【００７０】
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、
（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン、
（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（チアゾール−２−イル）メタノン、
（Ｒ）−（６−（（３，４−ジフルオロフェニル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン、
（Ｒ）−（６−（（３，４−ジクロロフェニル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン、
（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メタノン、
（Ｒ）−（６−（（３，４−ジクロロフェニル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（チアゾール−２−イル）メタノン、
（Ｒ）−（６−（（３，４−ジクロロフェニル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（５−メチルチアゾール−２−イル）メタノン、
（Ｒ）−（６−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン、
（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メタノン、
（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メタノン、
（Ｒ）−（６−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メタノンまたは
（Ｒ）−（６−（（３，４−ジクロロフェニル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（チアゾール−４−イル）メタノン
であり得る。
【００７１】
本発明の化合物は、式ＩＩの化合物：
【化８】
2015517580.tif 000010
も含み得、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、環Ｊおよび下付き文字ｎは、上に記載されたとおりである。
【００７２】
式ＩＩのＲ３が、４−Ｆ−フェニルであるとき、式ＩＩの化合物は、以下の構造：
【化９】
2015517580.tif 000011
または
【化１０】
2015517580.tif 000012
を有し得る。あるいは、式ＩＩの化合物は、以下の構造：
【化１１】
2015517580.tif 000013
または
【化１２】
2015517580.tif 000014
を有し得る。
【００７３】
いくつかの実施形態において、式ＩＩの化合物は、
中間体３．（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル）−（Ｒ／Ｓ）−メタノール、
中間体４．（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−３−イル）−（Ｒ／Ｓ）−メタノール、
中間体５．（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−（Ｒ／Ｓ）−メタノール、
中間体６．（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（チアゾール−２−イル）−（Ｒ／Ｓ）−メタノール、
中間体７．（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（オキサゾール−４−イル）−（Ｒ／Ｓ）−メタノール、
中間体８．（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（フラン−２−イル）−（Ｒ／Ｓ）−メタノール、
中間体９．（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（チオフェン−２−イル）−（Ｒ／Ｓ）−メタノール、
中間体１５．（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−（Ｒ／Ｓ）−メタノール、
中間体１６．（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（オキサゾール−２−イル）−（Ｒ／Ｓ）−メタノール、
中間体１７．（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（ｍ−トリルスルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（オキサゾール−２−イル）−（Ｒ／Ｓ）−メタノール、
中間体１８．（Ｒ）−（６−（（３，５−ジフルオロフェニル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（４−メトキシピリジン−２−イル）−（Ｒ／Ｓ）−メタノール、
中間体１９．（Ｒ）−（４−エチルピリジン−２−イル）（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（３，４，５−トリフルオロフェニル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）−（Ｒ／Ｓ）−メタノール、
中間体２０．（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（３，４，５−トリフルオロフェニル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（４−メトキシピリジン−２−イル）−（Ｒ／Ｓ）−メタノールまたは
中間体６２．（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（ｍ−トリルスルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリミジン−２−イル）−（Ｒ／Ｓ）−メタノール
であり得る。
【００７４】
式ＩＩの化合物
【化１３】
2015517580.tif 000015
本発明の化合物は、その塩および異性体でもあり得る。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、その塩の形態を含む。適用可能な塩の形態の例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩（例えば、（＋）−酒石酸塩、（−）−酒石酸塩、またはラセミ混合物を含むそれらの混合物）、コハク酸塩、安息香酸塩、およびグルタミン酸などのアミノ酸との塩が挙げられる。これらの塩は、当業者に公知の方法によって調製され得る。本発明の化合物が、比較的塩基性の官能基を含むとき、そのような化合物の中性の形態を十分量の所望の酸と、そのままでまたは好適な不活性な溶媒中で接触させることによって、酸付加塩を得ることができる。適用可能な酸付加塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、モノヒドロゲン炭酸（ｍｏｎｏｈｙｄｒｏｇｅｎｃａｒｂｏｎｉｃ）、リン酸、モノヒドロゲンリン酸（ｍｏｎｏｈｙｄｒｏｇｅｎｐｈｏｓｐｈｏｒｉｃ）、ジヒドロゲンリン酸（ｄｉｈｙｄｒｏｇｅｎｐｈｏｓｐｈｏｒｉｃ）、硫酸、モノヒドロゲン硫酸（ｍｏｎｏｈｙｄｒｏｇｅｎｓｕｌｆｕｒｉｃ）、ヨウ化水素酸または亜リン酸などのような無機酸から得られる塩、ならびに酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などのような有機酸から得られる塩が挙げられる。アルギン酸塩などのようなアミノ酸の塩、およびグルクロン酸またはガラクツロン酸（ｇａｌａｃｔｕｎｏｒｉｃ  ａｃｉｄｓ）などのような有機酸の塩も含まれる（例えば、Ｂｅｒｇｅら、“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ”，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９７７，６６，１−１９を参照のこと）。本発明のある特定の化合物は、その化合物を塩基付加塩に変換させる基本的な酸性（ｂａｓｉｃ  ａｃｉｄｉｃ）官能基を含む。好適な薬学的に許容され得る塩に関するさらなる情報は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ  ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８５（参照により本明細書中に援用される）に見られる。
【００７５】
本化合物の中性の形態は、好ましくは、その塩を塩基または酸と接触させ、従来の様式で親化合物を単離することによって再生される。本化合物の親の形態は、ある特定の物理的特性（例えば、極性溶媒への溶解性）が様々な塩の形態と異なる。
【００７６】
本発明のある特定の化合物は、非溶媒和の形態、ならびに水和の形態を含む溶媒和の形態で存在し得る。通常、溶媒和の形態は、非溶媒和の形態と等価であり、本発明の範囲内に包含される。本発明のある特定の化合物は、いくつもの結晶性または非晶質の形態で存在し得る。通常、すべての物理的形態が、本発明によって企図される用途に対して等価であり、本発明の範囲内であると意図される。
【００７７】
本発明のある特定の化合物は、不斉炭素原子（光学中心）または二重結合を有する；エナンチオマー、ラセミ体、ジアステレオマー、互変異性体、幾何異性体、立体異性体（（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−またはアミノ酸の場合（Ｄ）−もしくは（Ｌ）−として絶対立体化学に関して定義され得る）および個々の異性体が、本発明の範囲内に包含される。本発明の化合物は、不安定すぎて合成できないおよび／または単離できないと当該分野で公知の化合物を含まない。本発明は、ラセミ形態および光学的に純粋な形態の化合物を含むと意図される。光学活性な（Ｒ）−および（Ｓ）−異性体または（Ｄ）−および（Ｌ）−異性体は、キラルシントンもしくはキラル試薬を使用して調製され得るか、または従来の手法を用いて分割され得る。
【００７８】
異性体は、同じ数および種類の原子を有するがゆえに同じ分子量を有するが、原子の構造上の配列または配置が異なる化合物を含む。
【００７９】
本発明のある特定の化合物が、互変異性体で存在し得ることは、当業者にとって明らかだろう（それらの化合物のそのような互変異性体のすべてが、本発明の範囲内である）。互変異性体とは、平衡状態で存在し、一方の異性体からもう一方の異性体に容易に変換される、２つ以上の構造異性体のうちの１つのことを指す。
【００８０】
別段述べられない限り、本明細書中に表される構造は、その構造のすべての立体化学的形態；すなわち、各不斉中心に対するＲおよびＳ配置を含むとも意味される。ゆえに、単一の立体化学異性体、ならびに本化合物の鏡像異性およびジアステレオ異性の混合物は、本発明の範囲内である。
【００８１】
別段述べられない限り、本発明の化合物は、そのような化合物を構成する原子の１つ以上において非天然の比率の同位体原子も含み得る。例えば、本発明の化合物は、放射性同位体、例えば、ジュウテリウム（２Ｈ）、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）、炭素−１３（１３Ｃ）または炭素−１４（１４Ｃ）で放射標識され得る。放射性であるか否かに関係なく、本発明の化合物の同位体的バリエーションのすべてが、本発明の範囲内に包含される。
【００８２】
塩の形態に加えて、本発明は、プロドラッグの形態の化合物を提供する。本明細書中に記載される化合物のプロドラッグは、生理学的条件下において容易に化学変化を起こして、本発明の化合物を提供する化合物である。さらに、プロドラッグは、エキソビボ環境において化学的または生化学的な方法によって本発明の化合物に変換され得る。例えば、プロドラッグは、好適な酵素または化学的試薬とともに経皮パッチレザバーに配置されたとき、本発明の化合物にゆっくり変換され得る。
【００８３】
本発明の化合物は、当業者に公知の種々の方法（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ  Ｒｉｃｈａｒｄ  Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，１９８９を参照のこと）または一般に周知の合成方法の適切な組み合わせによって合成され得る。本発明の化合物を合成する際の有用な手法は、直ちに明らかになり、かつ関連する分野の当業者が利用しやすいものである。下記の記述は、本発明の化合物を構築する際に使用するために利用可能な、多種多様な方法のある特定の方法を例証するために提供される。しかしながら、その記述は、本発明の化合物を調製する際に有用な反応または反応順序の範囲を定義することを目的としていない。当業者は、それらの化合物を生成する他の方法も本発明において有用であることを認識するだろう。図１、図２および表１におけるいくつかの化合物が、相対立体化学を示しているが、それらの化合物は、ラセミ混合物またはいずれかのエナンチオマーとして存在してもよい。
【００８４】
本発明の化合物は、図１に示されているように調製され得る。出発物質は、商業的供給源から、公知の合成方法を使用することによって、および参照により本明細書中に援用される米国特許第７，９２８，２３７号に記載されている方法を使用することによって、得ることができる。エステルＩは、溶媒（例えば、エーテルもしくはテトラヒドロフランまたは類似の非プロトン性溶媒）中での適切な有機金属試薬（例えば、グリニャール試薬、有機リチウム試薬、有機ホウ素試薬、有機セリウム試薬または有機亜鉛試薬）との反応によってケトンＩＶに変換される。式ＩＶのケトンは、式ＩＩのアルデヒドと適切な有機金属試薬とを反応させた後、得られた式ＩＩＩのアルコールを、ジクロロメタンなどの不活性な溶媒中でデス・マーチンペルヨージナン（Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ  ｐｅｒｉｏｄｉｎｄａｎｅ）試薬などの好適な酸化剤を用いて酸化することによっても調製される。必要に応じて、無水条件または水性条件下の溶媒（例えば、ジオキサン、エタノールまたはテトラヒドロフラン、好ましくは、ジオキサン）中で、酸（例えば、ＨＣｌ、ＨＢｒ、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸またはメタンスルホン酸、好ましくは、ＨＣｌまたはトリフルオロ酢酸）で処理することによって、ＩＶからｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル保護基が除去される。アミンＶは、塩基（例えば、Ｎ，Ｎ−ジ−イソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミン）の存在下の不活性な溶媒（例えば、ジクロロメタン、トルエンまたはテトラヒドロフラン、好ましくは、ジクロロメタン）中で、適切な置換されたハロゲン化スルホニル（例えば、スルホニルクロリドＶＩ）で処理することによって式（１）の化合物に変換される。アミンＶを単離せずに、スルホニル化反応をインサイチュで行うことが好都合である場合がある。式（１）の化合物は、式Ｖのアミンから、アミンＶとハロ置換スルホニルクロリドＶＩＩとの反応から開始して、ＶＩＩＩ（ここで、Ｘはハロゲンを表す）によって例証されるハロ置換スルホンアミド誘導体が得られる２工程の順序でも調製され得る。ハロゲン置換基Ｘは、当業者に公知の任意の標準的な方法によって、置換基Ｒ２において変換され得る。例えば、Ｒ２が、アミノ置換基ＮＲ’Ｒ’’（ここで、ＮＲ’Ｒ’’は、非環式アミンまたは環状アミンであり得る）を表す場合、これは、パラジウム触媒（例えば、ＢＩＮＡＰ／Ｐｄ２（ｄｂａ）３）および塩基（例えば、ナトリウムまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド）の存在下、必要に応じてマイクロ波条件下の、不活性な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、トルエンまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中で、式ＶＩＩＩの化合物をアミンＨＮＲ’Ｒ’’で処理することによって導入されることにより、式（１）の化合物を得ることができる。あるいは、Ｘが、フッ素または塩素を表し、Ｒ２が、アミノ置換基ＮＲ’Ｒ’’を表す場合、Ｒ２は、Ｘの直接的な求核置換によって導入され得る。これは、当業者に公知の任意の標準的な方法を用いて（例えば、必要に応じて高温で、必要に応じてマイクロ波条件下で、必要に応じて適切な溶媒（例えば、アセトニトリルまたはＮ−メチルピロリジン）中で、式ＶＩＩＩの化合物をアミンと反応���せることによって）達成され得る。
【００８５】
あるいは、式（１）の化合物は、図２に示されるように調製される。必要に応じて、無水条件または水性条件下の溶媒（例えば、ジオキサン、エタノールまたはテトラヒドロフラン、好ましくは、ジオキサン）中で、酸（例えば、ＨＣｌ、ＨＢｒ、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸またはメタンスルホン酸、好ましくは、ＨＣｌまたはトリフルオロ酢酸）で処理することによって、Ｉからｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル保護基が除去される。式Ｖのアミンから式（１）のスルホンアミドへの変換について記載されたように、アミンＩＸが式Ｘのスルホンアミドに変換される。式Ｘの化合物におけるエステル基は、不活性な溶媒（例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ベンゼンまたはトルエン、好ましくは、ジクロロメタン）中で還元剤（例えば、ＤＩＢＡＬ−Ｈ、ＬｉＡｌＨ４またはＲＥＤ−ＡＬ、好ましくは、ＤＩＢＡＬ−Ｈ）を使用することによって、式ＸＩのアルデヒドに変換される。そのエステルからアルコールへの還元およびそれに続く、そのアルコールから式ＸＩのアルデヒドへの酸化を含む２工程プロセスを用いて、ＸをＸＩに変換することが好都合である場合がある。その酸化は、ジクロロメタンなどの好適な溶媒中で、Ｓｗｅｒｎ反応などの任意の好適な手順またはデス・マーチンペルヨージナン試薬などの酸化試薬を用いて行われ得る。式ＸＩのアルデヒドは、好適な有機金属試薬（例えば、グリニャール試薬、有機リチウム試薬、有機ホウ素試薬、有機セリウム試薬または有機亜鉛試薬）を使用して、式ＸＩＩのアルコールに変換される。式ＸＩＩのアルコールは、酸化によって式（１）のケトンに変換される。好適な酸化条件としては、Ｓｗｅｒｎ反応およびデス・マーチンペルヨージナン試薬の使用が挙げられる。あるいは、式Ｘのエステルは、適切な有機金属試薬を使用して、式（１）のケトンに直接変換される。
【００８６】
ＩＶ．薬学的組成物
いくつかの実施形態において、本発明は、薬学的に許容され得る賦形剤および本発明の化合物を含む薬学的組成物を提供する。いくつかの実施形態において、その組成物は、抗炎症性糖質コルチコステロイドも含む。
【００８７】
抗炎症性糖質コルチコステロイド
本発明とともに使用するのに適した抗炎症性糖質コルチコステロイドは、ＧＲに結合する糖質コルチコステロイドを含み、それらの抗炎症性糖質コルチコステロイドとしては、アルクロメタゾン、ジプロピオン酸アルクロメタゾン、ベクロメタゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ベタメタゾン、酪酸プロピオン酸ベタメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、ブデソニド、シクレソニド、クロベタゾール、プロピオン酸クロベタゾール、クロコルトロン、ピバル酸クロコルトロン、コルテキソロン、コルチゾール、コルチスポリン（ｃｏｒｔｉｓｐｏｒｉｎ）、コルチバゾール、デフラザコート、デプロドン、プロピオン酸デプロドン、デソニド、デキサメタゾン、酢酸デキサメタゾン、シペシル酸デキサメタゾン、パルミチン酸デキサメタゾン、ジフルプレドナート、フルドロキシコルチド、フルニソリド、フルオシノロン、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオコルトロン、フルオロメトロン、フルチカゾン、プロピオン酸フルチカゾン、フロ酸フルチカゾン、ハルシノニド、ハロメタゾン、ハロプレドン、酢酸ハロプレドン、ヒドロコルチゾン、１７−酪酸ヒドロコルチゾン、アセポン酸ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾンプロブテート（ｈｙｄｒｏｃｏｒｔｉｓｏｎｅ  ｐｒｏｂｕｔａｔｅ）、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、ロテプレドノール、エタボン酸ロテプレドノール、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、アセポン酸メチルプレドニゾロン、スレプタン酸メチルプレドニゾロン、モメタゾン、フロ酸モメタゾン、ナフロコルト、１９−ノルデオキシコルチコステロン、１９−ノルプロゲステロン、オトビオチック（ｏｔｏｂｉｏｔｉｃ）、オキサザコルト、パラメタゾン、プレドニカルベート、プレドニゾロン、ファルネシル酸プレドニゾロン、プレドニゾン、リン酸プレドニゾンナトリウム、プレドニリデン、プロクトセディル（ｐｒｏｃｔｏｓｅｄｙｌ）、リメキソロン（ｒｉｍｅｘｏｌｏｎｅ）、トブラデックス（ｔｏｂｒａｄｅｘ）、トリアムシノロン、トリアムシノロンヘキサセトニド、トリメキソロン（ｔｒｉｍｅｘｏｌｏｎｅ）、ウロベタゾール、プロピオン酸ウロベタゾール、１１β−（４−ジメチルアミノエトキシフェニル）−１７α−プロピニル−１７β−ヒドロキシ−４，９エストラジエン−３−オン（ＲＵ００９）、１７β−ヒドロキシ−１７α−１９−（４−メチルフェニル）アンドロスタ−４，９（１１）−ジエン−３−オン（ＲＵ０４４）、ならびにそれらの塩およびエステルの形態が挙げられるが、これらに限定されない。
【００８８】
本発明とともに使用するのに適したさらなる抗炎症性糖質コルチコステロイドとしては、コレステロールに由来し得、水素化シクロペンタノペルヒドロフェナントレン環系を特徴とする、天然に存在するまたは合成のステロイド糖質コルチコイドが挙げられるが、これらに限定されない。好適な糖質コルチコステロイドとしては、１１−アルファ，１７−アルファ，２１−トリヒドロキシプレグン−４−エン−３，２０−ジオン；１１−ベータ，１６−アルファ，１７，２１−テトラヒドロキシプレグン−４−エン−３，２０−ジオン；１１−ベータ，１６−アルファ，１７，２１−テトラヒドロキシプレグン−１，４−ジエン−３，２０−ジオン；１１−ベータ，１７−アルファ，２１−トリヒドロキシ−６−アルファ−メチルプレグン−４−エン−３，２０−ジオン；１１−デヒドロコルチコステロン；１１−デオキシコルチゾール；１１−ヒドロキシ−１，４−アンドロスタジエン−３，１７−ジオン；１１−ケトテストステロン；１４−ヒドロキシアンドロスト−４−エン−３，６，１７−トリオン；１５，１７−ジヒドロキシプロゲステロン；１６−メチルヒドロコルチゾン；１７，２１−ジヒドロキシ−１６−アルファ−メチルプレグナ−１，４，９（１１）−トリエン−３，２０−ジオン；１７−アルファ−ヒドロキシプレグン−４−エン−３，２０−ジオン；１７−アルファ−ヒドロキシプレグネノロン；１７−ヒドロキシ−１６−ベータ−メチル−５−ベータ−プレグン−９（１１）−エン−３，２０−ジオン；１７−ヒドロキシ−４，６，８（１４）−プレグナトリエン−３，２０−ジオン；１７−ヒドロキシプレグナ−４，９（１１）−ジエン−３，２０−ジオン；１８−ヒドロキシコルチコステロン；１８−ヒドロキシコルチゾン；１８−オキソコルチゾール；２１−アセトキシプレグネノロン；２１−デオキシアルドステロン；２１−デオキシコルチゾン；２−デオキシエクジソン；２−メチルコルチゾン；３−デヒドロエクジソン；４−プレグネン−１７−アルファ，２０−ベータ，２１−トリオール−３，１１−ジオン；６，１７，２０−トリヒドロキシプレグン−４−エン−３−オン；６−アルファ−ヒドロキシコルチゾール；６−アルファフルオロプレドニゾロン；６−アルファ−メチルプレドニゾロン；６−アルファ−メチルプレドニゾロン−２１−アセテート；６−アルファ−メチルプレドニゾロン２１−ヘミスクシネートナトリウム塩，６−ベータヒドロキシコルチゾール，６−アルファ，９−アルファ−ジフルオロプレドニゾロン２１−アセテート１７−ブチレート，６−ヒドロキシコルチコステロン；６−ヒドロキシデキサメタゾン；６−ヒドロキシプレドニゾロン；９−フルオロコルチゾン；ジプロピオン酸アルクロメタゾン；アルゲストン；アルファダーム（ａｌｐｈａｄｅｒｍ）；アマジノン（ａｍａｄｉｎｏｎｅ）；アムシノニド；アナゲストン；アンドロステンジオン；酢酸アネコルタブ；ベクロメタゾン；ジプロピオン酸ベクロメタゾン；１７−吉草酸ベタメタゾン；酢酸ベタメタゾンナトリウム；リン酸ベタメタゾンナトリウム；吉草酸ベタメタゾン；ボラステロン（ｂｏｌａｓｔｅｒｏｎｅ）；ブデソニド；カルステロン；クロルマジノン；クロロプレドニゾン；酢酸クロロプレドニゾン；コレステロール；シクレソニド；クロベタゾール；プロピオン酸クロベタゾール；クロベタゾン；クロコルトロン；ピバル酸クロコルトロン；クロゲストン；クロプレドノール；コルチコステロン；コルチゾール；酢酸コルチゾール；酪酸コルチゾール；シピオン酸コルチゾール；オクタン酸コルチゾール；リン酸コルチゾールナトリウム；コハク酸コルチゾールナトリウム；吉草酸コルチゾール；コルチゾン；酢酸コルチゾン；コルチバゾール；コルトドキソン；ダツラオロン（ｄａｔｕｒａｏｌｏｎｅ）；デフラザコート，２１−デオキシコルチゾール，デヒドロエピアンドロステロン；デルマジノン（ｄｅｌｍａｄｉｎｏｎｅ）；デオキシコルチコステロン；デプロドン；デシノロン（ｄｅｓｃｉｎｏｌｏｎｅ）；デソニド；デソキシメタゾン；デキサフェン（ｄｅｘａｆｅｎ）；デキサメタゾン；２１−酢酸デキサメタゾン；酢酸デキサメタゾン；リン酸デキサメタゾンナトリウム；ジクロリゾン；ジフロラゾン；二酢酸ジフロラゾン；ジフルコルトロン；ジフルプレドネート；ジヒドロエラテリシン（ｄｉｈｙｄｒｏｅｌａｔｅｒｉｃｉｎ）ａ；ドモプレドネート（ｄｏｍｏｐｒｅｄｎａｔｅ）；ドキシベタソール（ｄｏｘｉｂｅｔａｓｏｌ）；エクジソン；エクジステロン；エノキソロン（ｅｍｏｘｏｌｏｎｅ）；エンドリソン（ｅｎｄｒｙｓｏｎｅ）；エノキソロン；フルアザコルト（ｆｌｕａｚａｃｏｒｔ）；フルオシノロン（ｆｌｕｃｉｎｏｌｏｎｅ）；フルクロロニド（ｆｌｕｃｌｏｒｏｎｉｄｅ）；フルドロコルチゾン；酢酸フルドロコルチゾン；フルゲストン（ｆｌｕｇｅｓｔｏｎｅ）；フルメタゾン；ピバル酸フルメタゾン；フルモキソニド（ｆｌｕｍｏｘｏｎｉｄｅ）；フルニソリド；フルオシノロン；フルオシノロンアセトニド；フルオシノニド；フルオコルチン（ｆｌｕｏｃｏｒｔｉｎ）ブチル；９−フルオロコルチゾン；フルオコルトロン；フルオロヒドロキシアンドロステンジオン；フルオロメトロン；酢酸フルオロメトロン；フルオキシメステロン；酢酸フルペロロン；フルプレドニデン；フルプレドニソロン；フルランドレノリド；フルチカゾン；プロピオン酸フルチカゾン；フォンネボロン（ｆｏｎｎｅｂｏｌｏｎｅ）；フォンネスタン（ｆｏｎｎｅｓｔａｎｅ）；フォンノコータル（ｆｏｎｎｏｃｏｒｔａｌ）；ゲストノロン；グリデリニン（ｇｌｙｄｅｒｉｎｉｎｅ）；ハルシノニド；プロピオン酸ハロベタソール；ハロメタゾン；ハロプレドン；ハロプロゲステロン；ヒドロコルタメート；シピオン酸ヒドロコルチゾン（ｈｙｄｒｏｃｏｒｔｉｏｓｏｎｅ  ｃｙｐｉｏｎａｔｅ）；ヒドロコルチゾン；ヒドロコルチゾン；２１−ブチレート；アセポン酸ヒドロコルチゾン；酢酸ヒドロコルチゾン；ヒドロコルチゾンブテプレート（ｈｙｄｒｏｃｏｒｔｉｓｏｎｅ  ｂｕｔｅｐｒａｔｅ）；酪酸ヒドロコルチゾン；シピオン酸ヒドロコルチゾン；ヘミコハク酸ヒドロコルチゾン；ヒドロコルチゾンプロブテート；リン酸ヒドロコルチゾンナトリウム；コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム；吉草酸ヒドロコルチゾン；ヒドロキシプロゲステロン；イノコステロン；イソフルプレドン（ｉｓｏｆｌｕｐｒｅｄｏｎｅ）；イソフルプレドンアセテート；イソプレドニ��ン（ｉｓｏｐｒｅｄｎｉｄｅｎｅ）；エタボン酸ロテプレドノール；メクロリソン（ｍｅｃｌｏｒｉｓｏｎｅ）；メコルトロン（ｍｅｃｏｒｔｏｌｏｎ）；メドロゲストン；メドロキシプロゲステロン；メドリゾン；メゲストロール；酢酸メゲストロール；メレンゲストロール；メプレドニゾン；メタンドロステノロン；メチルプレドニゾロン；アセポン酸メチルプレドニゾロン；酢酸メチルプレドニゾロン；ヘミコハク酸メチルプレドニゾロン；コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム；メチルテストステロン；メトリボロン（ｍｅｔｒｉｂｏｌｏｎｅ）；モメタゾン；フロ酸モメタゾン；フロ酸モメタゾン一水和物；ニソン（ｎｉｓｏｎｅ）；ノメゲストロール；ノルゲストメト（ｎｏｒｇｅｓｔｏｍｅｔ）；ノルビニステロン（ｎｏｒｖｉｎｉｓｔｅｒｏｎｅ）；オキシメステロン；パラメタゾン；酢酸パラメタゾン；ポナステロン；プレドニカルベート；プレドニゾラメート（ｐｒｅｄｎｉｓｏｌａｍａｔｅ）；プレドニゾロン；２１−ジエチルアミノ酢酸プレドニゾロン；２１−ヘミコハク酸プレドニゾロン；酢酸プレドニゾロン；ファルネシル酸プレドニゾロン（ｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ  ｆａｍｅｓｙｌａｔｅ）；ヘミコハク酸プレドニゾロン；プレドニゾロン−２１（ベータ−Ｄ−グルクロニド）；メタスルホ安息香酸プレドニゾロン；リン酸プレドニゾロンナトリウム；プレドニゾロンステアグレート（ｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ  ｓｔｅａｇｌａｔｅ）；テブト酸プレドニゾロン；テトラヒドロフタル酸プレドニゾロン；プレドニゾン；プレドニバル（ｐｒｅｄｎｉｖａｌ）；プレドニリデン；プレグネノロン；プロシノニド（ｐｒｏｃｉｎｏｎｉｄｅ）；トラロニド（ｔｒａｌｏｎｉｄｅ）；プロゲステロン；プロメゲストン；ラポンチステロン（ｒｈａｐｏｎｔｉｓｔｅｒｏｎｅ）；リメキソロン；ロキシボロン（ｒｏｘｉｂｏｌｏｎｅ）；ルブロステロン（ｒｕｂｒｏｓｔｅｒｏｎｅ）；スチゾフィリン（ｓｔｉｚｏｐｈｙｌｌｉｎ）；チキソコルトール；トプテロン（ｔｏｐｔｅｒｏｎｅ）；トリアムシノロン；トリアムシノロンアセトニド；２１−パルミチン酸トリアムシノロンアセトニド；トリアムシノロンベネトニド；二酢酸トリアムシノロン；トリアムシノロンヘキサセトニド；トリメゲストン；ツルケステロン（ｔｕｒｋｅｓｔｅｒｏｎｅ）；およびワートマニンも挙げられるが、これらに限定されない。
【００８９】
本発明とともに使用するのに適したさらなる抗炎症性糖質コルチコステロイドとしては、アルクロメタゾン、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、シクレソニド、クロベタゾール、クロコルトロン、コルテキソロン、コルチゾール、コルチスポリン、コルチバゾール、デフラザコート、デプロドン、デソニド、デキサメタゾン、ジフルプレドネート、フルドロキシコルチド、フルニソリド、フルオシノロン、フルオシノニド、フルオコルトロン、フルオロメトロン、フルチカゾン、ハルシノニド、ハロメタゾン、ハロプレドン、ヒドロコルチゾン、ロテプレドノール、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、モメタゾン、ナフロコルト、１９−ノルデオキシコルチコステロン、１９−ノルプロゲステロン、オトビオチック、オキサザコルト、パラメタゾン、プレドニカルベート、プレドニゾロン、プレドニゾン、プレドニリデン、プロクトセディル、リメキソロン、トブラデックス、トリアムシノロン、トリメキソロン、ウロベタゾール、１１β−（４−ジメチルアミノエトキシフェニル）−１７α−プロピニル−１７β−ヒドロキシ−４，９エストラジエン−３−オン（ＲＵ００９）および１７β−ヒドロキシ−１７α−１９−（４−メチルフェニル）アンドロスタ−４，９（１１）−ジエン−３−オン（ＲＵ０４４）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９０】
本発明の抗炎症性糖質コルチコステロイドは、塩、水和物、溶媒和物およびプロドラッグの形態も含む。本発明の抗炎症性糖質コルチコステロイドは、上に記載されたものの異性体および代謝産物も含む。
【００９１】
塩としては、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、ホスホン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチジン酸塩（ｇｅｎｔｉｓｉｎａｔｅ）、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩（ｇｌｕｃａｒｏｎａｔｅ）、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩およびパモ酸塩（すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸塩））が挙げられるが、これらに限定されない。他の塩としては、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩およびカリウム塩）；アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩およびマグネシウム塩）；アルミニウム塩；およびアンモニウム塩を含む、無機塩基との塩が挙げられるが、これらに限定されない。有機塩基との他の塩としては、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、メグルミンおよびＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンとの塩が挙げられる。
【００９２】
中性の形態の抗炎症性糖質コルチコステロイドは、従来の様式でその塩を塩基または酸と接触させ、親抗炎症性糖質コルチコステロイドを単離することによって再生され得る。親の形態の抗炎症性糖質コルチコステロイドは、ある特定の物理的特性（例えば、極性溶媒への溶解性）が様々な塩の形態と異なるが、そうでない場合は、その塩は、本発明の目的のための化合物の親の形態と等価である。
【００９３】
本発明のある特定の抗炎症性糖質コルチコステロイドは、非溶媒和の形態、ならびに水和の形態を含む溶媒和の形態で存在し得る。通常、溶媒和の形態は、非溶媒和の形態と等価であり、本発明の範囲内に包含される。本発明のある特定の抗炎症性糖質コルチコステロイドは、いくつもの結晶性または非晶質の形態で存在し得る。通常、すべての物理的形態が、本発明によって企図される用途に対して等価であり、本発明の範囲内であると意図される。
【００９４】
本発明のある特定の抗炎症性糖質コルチコステロイドは、不斉炭素原子（光学中心）または二重結合を有する；エナンチオマー、ラセミ体、ジアステレオマー、互変異性体、幾何異性体、立体異性体（（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−またはアミノ酸の場合（Ｄ）−もしくは（Ｌ）−として絶対立体化学に関して定義され得る）および個々の異性体が、本発明の範囲内に包含される。本発明の抗炎症性糖質コルチコステロイドは、不安定すぎて合成できないおよび／または単離できないと当該分野で公知のものを含まない。本発明は、ラセミ形態および光学的に純粋な形態の抗炎症性糖質コルチコステロイドを含むと意図される。光学活性な（Ｒ）−および（Ｓ）−異性体または（Ｄ）−および（Ｌ）−異性体は、キラルシントンもしくはキラル試薬を使用して調製され得るか、または従来の手法を用いて分割され得る。
【００９５】
本発明は、プロドラッグの形態である抗炎症性糖質コルチコステロイドも提供する。本明細書中に記載される抗炎症性糖質コルチコステロイドのプロドラッグは、生理学的条件下において容易に化学変化を起こして、本発明の化合物を提供する抗炎症性糖質コルチコステロイドである。さらに、プロドラッグは、エキソビボ環境において化学的または生化学的な方法によって本発明の抗炎症性糖質コルチコステロイドに変換され得る。例えば、プロドラッグは、好適な酵素または化学的試薬とともに経皮パッチレザバーに配置されたとき、本発明の抗炎症性糖質コルチコステロイドにゆっくり変換され得る。
【００９６】
Ｖ．製剤
本発明の組成物は、多種多様の経口、非経口および局所的剤形で調製され得る。経口調製物としては、患者による経口摂取に適した、錠剤、丸剤、散剤、糖衣錠、カプセル剤、液体、舐剤、カシェ剤、ゲル、シロップ剤、スラリー、懸濁液などが挙げられる。本発明の組成物はまた、注射によって、すなわち、静脈内に、筋肉内に、皮内に、皮下に、十二指腸内に、または腹腔内に、投与され得る。また、本明細書中に記載される組成物は、吸入によって、例えば、鼻腔内に投与され得る。さらに、本発明の組成物は、経皮的に投与され得る。本発明の組成物は、眼内経路、膣内経路および直腸内経路（坐剤を含む）、ガス注入、散剤およびエアロゾル製剤によっても投与され得る（例えば、ステロイド吸入剤について、Ｒｏｈａｔａｇｉ，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３５：１１８７−１１９３，１９９５；Ｔｊｗａ，Ａｎｎ．Ａｌｌｅｒｇｙ  Ａｓｔｈｍａ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．７５：１０７−１１１，１９９５を参照のこと）。したがって、本発明は、薬学的に許容され得るキャリアまたは賦形剤および本発明の化合物を含む薬学的組成物も提供する。
【００９７】
本発明の化合物から薬学的組成物を調製するために、薬学的に許容され得るキャリアは、固体または液体であり得る。固体の形態の調製物としては、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤および分散性顆粒剤が挙げられる。固体のキャリアは、希釈剤、香味料、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤または封入材料として作用し得る１つ以上の物質であり得る。製剤化および投与のための手法に関する詳細は、科学文献および特許文献に十分に記載されており、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ，Ｅａｓｔｏｎ  ＰＡ（“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ”）の最新版を参照のこと。
【００９８】
散剤において、キャリアは、微粉化された固体であり、それは、微粉化された活性な成分とともに混合物中に存在する。錠剤において、活性な成分は、必要な結合特性を有するキャリアと好適な比率で混合され、所望の形状およびサイズに圧縮される。その散剤および錠剤は、好ましくは、５％または１０％〜７０％の本発明の化合物を含む。
【００９９】
好適な固体の賦形剤としては、炭酸マグネシウム；ステアリン酸マグネシウム；タルク；ペクチン；デキストリン；デンプン；トラガント；低融点ろう；カカオバター；炭水化物；糖（ラクトース、スクロース、マンニトールまたはソルビトール、トウモロコシ、コムギ、イネ、ジャガイモまたは他の植物由来のデンプンを含むがこれらに限定されない）；セルロース（例えば、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロースまたはカルボキシメチルセルロースナトリウム）；およびゴム（アラビアおよびトラガントを含む）；ならびにタンパク質（ゼラチンおよびコラーゲンを含むがこれらに限定されない）が挙げられるが、これらに限定されない。所望であれば、崩壊剤または可溶化剤（例えば、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、アルギン酸またはその塩（例えば、アルギン酸ナトリウム））を加えてもよい。
【０１００】
糖衣錠コアには、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カーボポールゲル、ポリエチレングリコールおよび／もしくは二酸化チタン、ラッカー溶液ならびに好適な有機溶媒または溶媒混合物も含み得る好適なコーティング剤（例えば、濃縮された糖の溶液）が提供される。生成物の識別のため、または活性な化合物の量（すなわち、投与量）を特徴付けるために、染料または色素が、錠剤または糖衣錠コーティングに加えられてもよい。本発明の医薬品はまた、例えば、ゼラチンからできた押し込み型カプセル、ならびにゼラチンおよびコーティング剤（例えば、グリセロールまたはソルビトール）からできた密封された軟カプセルを使用して、経口的に使用され得る。押し込み型カプセルは、充填剤または結合剤（例えば、ラクトースまたはデンプン）、潤滑剤（例えば、タルクまたはステアリン酸マグネシウム）および必要に応じて安定剤と混合される本発明の化合物を含み得る。軟カプセルでは、本発明の化合物は、安定剤を含むまたは含まない好適な液体（例えば、脂肪油、流動パラフィンまたは液体ポリエチレングリコール）に溶解または懸濁され得る。
【０１０１】
坐剤を調製するために、脂肪酸グリセリドの混合物またはカカオバターなどの低融点ろうをまず融解し、本発明の化合物を、撹拌することによってその中に均一に分散させる。次いで、融解した均一な混合物を都合のよいサイズのモールドに注ぎ込み、冷却し、それにより、凝固させる。
【０１０２】
液体の形態の調製物としては、溶液、懸濁液およびエマルジョン、例えば、水または水／プロピレングリコール溶液が挙げられる。非経口の注射のために、液体の調製物は、ポリエチレングリコール水溶液中の溶液として製剤化され得る。
【０１０３】
経口使用に適した水溶液は、本発明の化合物を水に溶解し、所望のとおり、好適な着色剤、香料、安定剤および増粘剤を加えることによって、調製され得る。経口使用に適した水性懸濁液は、微粉化された活性な成分を、粘稠性の材料（例えば、天然ゴムまたは合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアラビアゴム）および分散剤または湿潤剤（例えば、天然に存在するホスファチド（例えば、レシチン）、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合物（例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン）、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、エチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールに由来する部分エステルとの縮合物（例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノ−オレエート）またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール無水物に由来する部分エステルとの縮合物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノ−オレエート）とともに水に分散することによって、生成され得る。その水性懸濁液は、１つ以上の保存剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはｐ−ヒドロキシ安息香酸ｎ−プロピル）、１つ以上の着色剤、１つ以上の香味料および１つ以上の甘味剤（例えば、スクロース、アスパルテームまたはサッカリン）も含み得る。製剤は、オスモル濃度について調整され得る。
【０１０４】
使用する直前に、経口投与用の液体の形態の調製物に変換されることが意図された固体の形態の調製物も含められる。そのような液体の形態としては、溶液、懸濁液およびエマルジョンが挙げられる。これらの調製物は、活性な成分に加えて、着色剤、香料、安定剤、緩衝剤、人工および天然の甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含み得る。
【０１０５】
本発明の化合物を植物油（例えば、落花生油、オリーブ油、ゴマ油またはやし油）または鉱油（例えば、流動パラフィン）；またはこれらの混合物に懸濁することによって、油性懸濁液が製剤化され得る。その油性懸濁液は、増粘剤（例えば、蜜ろう、固形パラフィンまたはセチルアルコール）を含み得る。甘味剤（例えば、グリセロール、ソルビトールまたはスクロース）は、美味な経口調製物を提供するために加えられ得る。これらの製剤は、アスコルビン酸などの酸化防止剤を加えることによって、保存することができる。注射可能な油性ビヒクルの例として、Ｍｉｎｔｏ，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２８１：９３−１０２，１９９７を参照のこと。本発明の薬学的製剤は、水中油型エマルジョンの形態でもあり得る。油相は、上に記載された、植物油もしくは鉱油またはこれらの混合物であり得る。好適な乳化剤としては、天然に存在するゴム（例えば、アラビアゴムおよびトラガカントゴム）、天然に存在するホスファチド（例えば、ダイズレシチン）、脂肪酸およびヘキシトール無水物に由来するエステルまたは部分エステル（例えば、ソルビタンモノ−オレエート）およびこれらの部分エステルとエチレンオキシドとの縮合物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノ−オレエート）が挙げられる。エマルジョンは、シロップ剤およびエリキシル剤の製剤におけるように、甘味剤および香味料も含み得る。そのような製剤は、粘滑剤、保存剤または着色剤も含み得る。
【０１０６】
本発明の組成物は、身体内での緩徐な放出のためにミクロスフェアとしても送達され得る。例えば、ミクロスフェアは、皮下にゆっくり放出する薬物含有ミクロスフェアの皮内注射を介した投与のために製剤化され得る（Ｒａｏ，Ｊ．Ｂｉｏｍａｔｅｒ  Ｓｃｉ．Ｐｏｌｙｍ．Ｅｄ．７：６２３−６４５，１９９５を参照のこと；生分解性で注射可能なゲル製剤として（例えば、Ｇａｏ  Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．１２：８５７−８６３，１９９５を参照のこと）；または経口投与用のミクロスフェアとして（例えば、Ｅｙｌｅｓ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４９：６６９−６７４，１９９７を参照のこと）。経皮的経路と皮内経路の両方が、数週間または数ヶ月間にわたって一定の送達をもたらす。
【０１０７】
別の実施形態において、本発明の組成物は、非経口投与（例えば、静脈内（ＩＶ）投与または体腔もしくは器官の管腔への投与）のために製剤化され得る。投与用の製剤は、通常、薬学的に許容され得るキャリアに溶解された本発明の組成物の溶液を含む。使用することができる許容され得るビヒクルおよび溶媒は、水およびリンガー溶液、等張性塩化ナトリウムである。さらに、滅菌された固定油が、慣習的に溶媒または懸濁媒として使用され得る。この目的のために、合成モノ−またはジグリセリドを含む任意の無刺激の固定油が使用され得る。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が、注射可能物の調製において同様に使用され得る。これらの溶液は、滅菌されており、通常、望ましくない物質を含まない。これらの製剤は、従来の周知の滅菌手法によって滅菌され得る。それらの製剤は、生理学的条件に近づけるために必要とされるような薬学的に許容され得る補助物質（例えば、ｐＨ調整剤および緩衝剤、毒性調整剤、例えば、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、乳酸ナトリウムなど）を含み得る。これらの製剤における本発明の組成物の濃度は、大きく変動し得、選択される特定の投与様式および患者のニーズに従って、主に、液量、粘度、体重などに基づいて選択され得る。ＩＶ投与の場合、その製剤は、滅菌された注射可能な調製物（例えば、滅菌された注射可能な水性または油性の懸濁液）であり得る。この懸濁液は、好適な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用する公知の技術に従って製剤化され得る。滅菌された注射可能な製剤は、無毒性の非経口的に許容され得る希釈剤または溶媒中の滅菌された注射可能な溶液または懸濁液（例えば、１，３−ブタンジオールの溶液）でもあり得る。
【０１０８】
別の実施形態において、本発明の組成物の製剤は、リポソームを使用することによって送達され得、そのリポソームは、細胞膜と融合するか、またはエンドサイトーシスされ、すなわち、そのリポソームに付着されたリガンド、または細胞の表面膜タンパク質レセプターに結合するオリゴヌクレオチドに直接付着されたリガンドを使用することによって送達されて、エンドサイトーシスがもたらされる。特に、リポソーム表面が、標的細胞に特異的なリガンドを有するか、または別途、特定の器官に優先的に方向づけられている場合に、リポソームを使用することによって、インビボにおいて本発明の組成物を標的細胞に送達することに焦点を合わせることができる（例えば、Ａｌ−Ｍｕｈａｍｍｅｄ，Ｊ．Ｍｉｃｒｏｅｎｃａｐｓｕｌ．１３：２９３−３０６，１９９６；Ｃｈｏｎｎ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．６：６９８−７０８，１９９５；Ｏｓｔｒｏ，Ａｍ．Ｊ．Ｈｏｓｐ．Ｐｈａｒｍ．４６：１５７６−１５８７，１９８９を参照のこと）。
【０１０９】
脂質ベースの薬物送達系には、脂質溶液、脂質エマルジョン、脂質分散液、自己乳化薬物送達系（ＳＥＤＤＳ）および自己微小乳化薬物送達系（ＳＭＥＤＤＳ）が含まれる。特に、ＳＥＤＤＳおよびＳＭＥＤＤＳは、自発的に水性媒質に分散し得、微細なエマルジョン（ＳＥＤＤＳ）またはマイクロエマルジョン（ＳＭＥＤＤＳ）を形成し得る、脂質の等方性混合物、界面活性剤および共界面活性剤である。本発明の製剤化において有用な脂質としては、任意の天然または合成の脂質（ゴマ種子油、オリーブ油、ひまし油、落花生油、脂肪酸エステル、グリセロールエステル、Ｌａｂｒａｆｉｌ（登録商標）、Ｌａｂｒａｓｏｌ（登録商標）、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）、Ｓｏｌｕｔｏｌ（登録商標）、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）、Ｃａｐｒｙｏｌ（登録商標）、Ｃａｐｍｕｌ（登録商標）、Ｃａｐｔｅｘ（登録商標）およびＰｅｃｅｏｌ（登録商標）を含むがこれらに限定されない）が挙げられる。
【０１１０】
ＶＩ．投与
本発明の化合物および組成物は、経口、非経口および局所的方法を含む任意の好適な手段によって送達され得る。局所的経路による経皮的投与方法は、アプリケータースティック、溶液、懸濁液、エマルジョン、ゲル、クリーム、軟膏、ペースト、ゼリー、ペイント、パウダーおよびエアロゾルとして製剤化され得る。
【０１１１】
医薬品は、好ましくは、単位剤形で存在する。そのような形態において、調製物は、適切な量の本発明の化合物および組成物を含む単位用量に細分される。単位剤形は、包装された調製物であり得、その包装は、別々の量の調製物を含む（例えば、パック詰めされた錠剤、カプセル剤、およびバイアルまたはアンプル内の散剤）。また、単位剤形は、カプセル剤、錠剤、カシェ剤もしくは舐剤自体であり得るか、または包装された形態の適切な数のこれらのいずれかであり得る。
【０１１２】
本発明の化合物および組成物は、他の作用物質と同時投与され得る。同時投与には、他の作用物質の０．５、１、２、４、６、８、１０、１２、１６、２０または２４時間以内の本発明の化合物または組成物の投与が含まれる。同時投与には、同時、ほぼ同時（例えば、互いに約１、５、１０、１５、２０または３０分以内）または任意の順序での順次の投与も含まれる。さらに、本発明の化合物および組成物は各々、１日あたり好ましい投与量レベルを提供するために、１日に１回、または１日あたり２回、３回もしくはそれ以上の回数で投与され得る。
【０１１３】
いくつかの実施形態において、同時投与は、共製剤化、すなわち、本発明の化合物および組成物ならびに他の任意の作用物質を含む単一の薬学的組成物を調製することによって、達成され得る。あるいは、様々な成分が、別々に製剤化され得る。
【０１１４】
本発明の化合物および組成物ならびに他の任意の作用物質は、任意の好適な量で存在し得、被験体の体重および年齢、疾患の状態などを含むがこれらに限定されない様々な因子に依存し得る。好適な投与量の範囲は、約０．１ｍｇ〜約１０，０００ｍｇまたは約１ｍｇ〜約１０００ｍｇまたは約１０ｍｇ〜約７５０ｍｇまたは約２５ｍｇ〜約５００ｍｇまたは約５０ｍｇ〜約２５０ｍｇを含む。好適な投与量は、約１ｍｇ、５、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００または１０００ｍｇも含む。
【０１１５】
組成物は、他の適合性の治療剤も含み得る。本明細書中に記載される化合物は、互いに、糖質コルチコイドレセプターを調節する際に有用であると公知の他の活性な作用物質と、または単独では有効ではないことがあるが活性な作用物質の有効性に寄与し得る補助剤と、組み合わせて使用され得る。
【０１１６】
ＶＩＩ．糖質コルチコイドレセプターを調節する方法および障害を処置する方法
いくつかの実施形態において、本発明は、糖質コルチコイドレセプターを調節する方法を提供し、その方法は、糖質コルチコイドレセプターを本発明の化合物と接触させ、それによって、糖質コルチコイドレセプターを調節する工程を含む。
【０１１７】
いくつかの実施形態において、本発明は、糖質コルチコイドレセプターを調節することを通じて障害を処置する方法を提供し、その方法は、そのような処置を必要とする被験体に、治療有効量の本発明の化合物を投与し、それによって、その障害を処置する工程を含む。
【０１１８】
いくつかの他の実施形態において、本発明は、糖質コルチコイドレセプターをアンタゴナイズすることを通じて障害を処置する方法を提供し、その方法は、そのような処置を必要とする被験体に、有効量の本発明の化合物を投与することによって、その障害を処置する工程を含む。
【０１１９】
別の実施形態において、本発明は、本明細書中に記載される手法を用いて糖質コルチコイドレセプター活性を調節する方法を提供する。例示的な実施形態において、その方法は、ＧＲを有効量の本発明の化合物（例えば、本発明の化合物）と接触させる工程およびＧＲの活性の変化を検出する工程を含む。
【０１２０】
例示的な実施形態において、ＧＲ調節因子は、ＧＲ活性のアンタゴニスト（本明細書中、「糖質コルチコイドレセプターアンタゴニスト」とも称される）である。糖質コルチコイドレセプターアンタゴニストは、本明細書中で使用されるとき、糖質コルチコイドレセプター（ＧＲ）へのＧＲアゴニスト（例えば、コルチゾールおよび合成または天然のコルチゾールアナログ）の結合を部分的にまたは完全に阻害する（アンタゴナイズする）ことによって、そのアゴニストへのＧＲの結合に関連する任意の生物学的応答を阻害する任意の組成物または化合物のことを指す。
【０１２１】
関連する実施形態において、ＧＲ調節因子は、特異的な糖質コルチコイドレセプターアンタゴニストである。本明細書中で使用されるとき、特異的な糖質コルチコイドレセプターアンタゴニストとは、別の核レセプター（ＮＲ）ではなくＧＲに優先的に結合することによって、アゴニストへのＧＲの結合に関連する任意の生物学的応答を阻害する組成物または化合物のことを指す。いくつかの実施形態において、特異的な糖質コルチコイドレセプターアンタゴニストは、鉱質コルチコイドレセプター（ＭＲ）またはプロゲステロンレセプター（ＰＲ）ではなくＧＲに優先的に結合する。例示的な実施形態において、特異的な糖質コルチコイドレセプターアンタゴニストは、鉱質コルチコイドレセプター（ＭＲ）ではなくＧＲに優先的に結合する。別の例示的な実施形態において、特異的な糖質コルチコイドレセプターアンタゴニストは、プロゲステロンレセプター（ＰＲ）ではなくＧＲに優先的に結合する。
【０１２２】
関連する実施形態において、特異的な糖質コルチコイドレセプターアンタゴニストは、他の核レセプターに対するＫｄよりも少なくとも１０倍低い結合定数（Ｋｄ）でＧＲに結合する。別の実施形態において、特異的な糖質コルチコイドレセプターアンタゴニストは、他の核レセプターに対するＫｄよりも少なくとも１００倍低い結合定数（Ｋｄ）でＧＲに結合する。別の実施形態において、特異的な糖質コルチコイドレセプターアンタゴニストは、他の核レセプターに対するＫｄよりも少なくとも１０００倍低い結合定数（Ｋｄ）でＧＲに結合する。
【０１２３】
本発明とともに使用するのに適した障害または症状の例としては、肥満症、糖尿病、循環器疾患、高血圧症、シンドロームＸ、うつ、不安、緑内障、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）または後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）、神経変性、アルツハイマー病、パーキンソン病、認知強化、クッシング症候群、アジソン病、骨粗鬆症、虚弱、筋肉虚弱、炎症性疾患、変形性関節症、関節リウマチ、喘息および鼻炎、副腎機能に関連する病気、ウイルス感染、免疫不全、免疫調節、自己免疫疾患、アレルギー、創傷治癒、強迫行動、多剤耐性、嗜癖、精神病、食欲不振、悪液質、心的外傷後ストレス症候群、手術後の骨折、医学的異化（ｍｅｄｉｃａｌ  ｃａｔａｂｏｌｉｓｍ）、精神病性大うつ病、軽度認知障害、精神病、痴呆、高血糖症、ストレス障害、抗精神病薬誘導性体重増加、せん妄、抑うつ患者における認知障害、ダウン症候群を有する個体における認知力衰退、インターフェロン−アルファ治療に関連する精神病、慢性疼痛、胃食道逆流性疾患に関連する疼痛、産後精神病、産後うつ病、未熟児における神経障害ならびに片頭痛が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、その障害または症状は、精神病性大うつ病、ストレス障害または抗精神病薬誘導性体重増加であり得る。他の実施形態において、その障害または症状は、クッシング症候群であり得る。
【０１２４】
Ａ．結合アッセイ
本発明のＧＲ調節因子は、種々のアッセイにおいて結合活性について試験され得る。例えば、糖質コルチコイドレセプターへの結合に対する、デキサメタゾンなどのＧＲリガンドと競合する能力についてスクリーニングすることによって。当業者は、そのような競合結合アッセイを行う方法がいくつかあることを認識するだろう。いくつかの実施形態において、ＧＲを、標識されたＧＲリガンドとプレインキュベートし、次いで、被験化合物と接触させる。このタイプの競合結合アッセイは、本明細書中で結合置換（ｂｉｎｄｉｎｇ  ｄｉｓｐｌａｃｅｍｅｎｔ）アッセイとも称されることがある。ＧＲに結合したリガンドの量の変化（例えば、減少）は、その分子が潜在的なＧＲ調節因子であることを示唆する。あるいは、ＧＲへの被験化合物の結合は、標識された被験化合物を用いて直接測定することができる。この後者のタイプのアッセイは、直接結合アッセイと呼ばれる。
【０１２５】
直接結合アッセイと競合結合アッセイの両方が、種々の異なる形式で使用され得る。それらの形式は、イムノアッセイおよびレセプター結合アッセイにおいて使用される形式と似ていることがある。競合結合アッセイおよび直接結合アッセイを含む結合アッセイのための種々の形式に関する説明については、Ｂａｓｉｃ  ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  ７ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｄ．Ｓｔｉｔｅｓ  ａｎｄ  Ａ．Ｔｅｒｒ  ｅｄ．）１９９１；Ｅｎｚｙｍｅ  Ｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙ，Ｅ．Ｔ．Ｍａｇｇｉｏ，ｅｄ．，ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ，Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ，Ｆｌｏｒｉｄａ（１９８０）；および「Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ａｎｄ  Ｔｈｅｏｒｙ  ｏｆ  Ｅｎｚｙｍｅ  Ｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙｓ」，Ｐ．Ｔｉｊｓｓｅｎ，Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ  ｉｎ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｂ．Ｖ．Ａｍｓｔｅｒｄａｍ（１９８５）（これらの各々が参照により本明細書中に援用される）を参照のこと。
【０１２６】
固相競合結合アッセイにおいて、例えば、サンプル化合物は、固体表面に結合された結合剤上の特異的結合部位について、標識されたアナライトと競合し得る。このタイプの形式では、標識されたアナライトが、ＧＲリガンドであり得、結合剤が、固相に結合されたＧＲであり得る。あるいは、標識されたアナライトが、標識されたＧＲであり得、結合剤が、固相ＧＲリガンドであり得る。捕捉剤に結合された標識されたアナライトの濃度は、その結合アッセイにおいて被験化合物が競合する能力と反比例する。
【０１２７】
あるいは、競合結合アッセイは、液相において行われ得、当該分野で公知の種々の任意の手法を使用することにより、結合された標識されたタンパク質が、結合していない標識されたタンパク質から分離され得る。例えば、いくつかの手順が、結合したリガンドと過剰量の結合したリガンドまたは結合した被験化合物と過剰量の結合していない被験化合物との識別のために開発された。これらには、スクロース勾配における沈降、ゲル電気泳動またはゲル等電点電気泳動による結合した複合体の同定；硫酸プロタミンを用いたレセプター−リガンド複合体の沈殿またはヒドロキシルアパタイト上への吸着；およびデキストランコーティングされた木炭（ＤＣＣ）上への吸着または固定化された抗体への結合による、結合していない化合物またはリガンドの除去が含まれる。分離の後、結合したリガンドまたは被験化合物の量が測定される。
【０１２８】
あるいは、分離工程が必要ない同種の結合アッセイが行われ得る。例えば、ＧＲ上の標識が、ＧＲとそのリガンドまたは被験化合物との結合によって、変更され得る。標識されたＧＲにおけるこの変更は、標識によって放射されるシグナルの減少または増加をもたらし、その結果、結合アッセイの終わりに標識を測定することにより、結合した状態のＧＲの検出または定量が可能になる。多種多様の標識が使用され得る。その構成要素は、いくつかの方法のうちのいずれか１つによって標識され得る。有用な放射性標識としては、３Ｈ、１２５Ｉ、３５Ｓ、１４Ｃまたは３２Ｐを組み込む標識が挙げられる。有用な非放射性標識としては、フルオロフォア、化学発光物質、リン光性物質、電気化学発光物質などを組み込む標識が挙げられる。蛍光物質は、タンパク質構造のシフトを検出するために使用される分析技術（例えば、蛍光異方性および／または蛍光偏光）において特に有用である。標識の選択は、要求される感度、化合物との結合体化の容易さ、安定性の要件および利用可能な計測装置に依存する。使用され得る様々な標識システムまたはシグナル生成システムの概説として、米国特許第４，３９１，９０４号（その全体がすべての目的のために参照により本明細書中に援用される）を参照のこと。標識は、当該分野で周知の方法に従って、アッセイの所望の成分に直接または間接的に結合され得る。
【０１２９】
ハイスループットスクリーニング法を使用することにより、多数の潜在的な調節因子化合物がアッセイされ得る。次いで、そのような「化合物ライブラリー」は、本明細書中に記載されるような１つ以上のアッセイにおいてスクリーニングされることにより、所望の特徴的な活性を示すライブラリーメンバー（特定の化学種またはサブクラス）が同定される。化学ライブラリーの調製およびスクリーニングは、当業者に周知である。化学ライブラリーを調製するためのデバイスは、商業的に入手可能である（例えば、３５７ＭＰＳ、３９０ＭＰＳ，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｔｅｃｈ，Ｌｏｕｉｓｖｉｌｌｅ  ＫＹ，Ｓｙｍｐｈｏｎｙ，Ｒａｉｎｉｎ，Ｗｏｂｕｒｎ，ＭＡ、４３３Ａ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ，Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ，ＣＡ，９０５０  Ｐｌｕｓ，Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ，Ｂｅｄｆｏｒｄ，ＭＡを参照のこと）。
【０１３０】
Ｂ．細胞ベースのアッセイ
細胞ベースのアッセイは、本発明の化合物による結合またはＧＲの活性の調節についてアッセイするために、ホールセルまたはＧＲを含む細胞画分を必要とする。本発明の方法に従って使用され得る例示的な細胞型としては、例えば、任意の哺乳動物細胞（白血球、例えば、好中球、単球、マクロファージ、好酸球、好塩基球、マスト細胞およびリンパ球、例えば、Ｔ細胞およびＢ細胞、白血病、バーキットリンパ腫、腫瘍細胞（マウス乳腺腫瘍ウイルス細胞を含む）、内皮細胞、線維芽細胞、心臓細胞、筋細胞、乳房腫瘍細胞、卵巣癌腫、子宮頸部癌腫、神経膠芽腫、肝臓細胞、腎臓細胞および神経細胞を含む）ならびに酵母を含む真菌細胞が挙げられる。細胞は、初代細胞または腫瘍細胞または他のタイプの不死細胞株であり得る。当然のことながら、ＧＲは、内因性バージョンのＧＲを発現しない細胞において発現され得る。
【０１３１】
場合によっては、ＧＲのフラグメントならびにタンパク質融合物が、スクリーニングに使用され得る。結合についてＧＲリガンドと競合する分子が望まれるとき、使用されるＧＲフラグメントは、それらのリガンド（例えば、デキサメタゾン）に結合することができるフラグメントである。あるいは、ＧＲの任意のフラグメントが、ＧＲに結合する分子を同定するための標的として使用され得る。ＧＲフラグメントには、例えば、少なくとも２０、３０、４０、５０アミノ酸から、ＧＲの１アミノ酸だけ除いて全部を含むタンパク質までの任意のフラグメントが含まれ得る。
【０１３２】
いくつかの実施形態において、ＧＲ活性化によって引き金が引かれるシグナル伝達が、ＧＲ調節因子を同定するために使用される。ＧＲのシグナル伝達の活性は、多くの方法で測定され得る。例えば、下流の分子事象が、シグナル伝達の活性を測定するためにモニターされ得る。下流の事象は、ＧＲレセプターの刺激の結果として生じるそれらの活性または顕在化を含む。変更されていない細胞における転写活性化および拮抗作用の機能評価において有用な例示的な下流の事象としては、いくつかの糖質コルチコイド応答エレメント（ＧＲＥ）依存性遺伝子（ＰＥＰＣＫ、チロシンアミノトランスフェラーゼ、アロマターゼ）のアップレギュレーションが挙げられる。さらに、ＧＲ活性化に感受性の特定の細胞型（例えば、糖質コルチコイドによってダウンレギュレートされる、骨芽細胞におけるオステオカルシンの発現；糖質コルチコイドによって媒介されるＰＥＰＣＫおよびグルコース−６−リン酸（ｐｈｏｓｐａｈｔｅ）（Ｇ−６−Ｐａｓｅ）のアップレギュレーションを示す初代肝細胞）が使用され得る。ＧＲＥ媒介性の遺伝子発現は、ＧＲＥによって制御される周知の配列（例えば、レポーター遺伝子構築物の上流にトランスフェクトされたマウス乳腺腫瘍ウイルスプロモーター（ＭＭＴＶ））を使用して、トランスフェクトされた細胞株においても証明された。有用なレポーター遺伝子構築物の例としては、ルシフェラーゼ（ｌｕｃ）、アルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）およびクロラムフェニコールアセチルトランスフェラーゼ（ＣＡＴ）が挙げられる。転写抑制の機能評価は、単球またはヒト皮膚線維芽細胞などの細胞株において行われ得る。有用な機能的アッセイとしては、ＩＬ−１ベータによって刺激されるＩＬ−６の発現；コラゲナーゼ、シクロオキシゲナーゼ−２および様々なケモカイン（ＭＣＰ−１、ＲＡＮＴＥＳ）のダウンレギュレーション；ＬＰＳによって刺激されるサイトカインの放出、例えば、ＴＮＦα；またはトランスフェクトされた細胞株においてＮＦｋＢもしくはＡＰ−１転写因子によって制御される遺伝子の発現を計測するアッセイが挙げられる。
【０１３３】
代表的には、ホールセルアッセイにおいて試験される化合物は、細胞傷害アッセイにおいても試験される。細胞傷害アッセイは、感知された調節作用が、非ＧＲに結合する細胞の作用に起因する程度を測定するために使用される。例示的な実施形態において、細胞傷害アッセイは、恒常的に活性な細胞を被験化合物と接触させる工程を含む。細胞活性の任意の減少は、細胞傷害作用を示唆する。
【０１３４】
Ｃ．特異性
本発明の化合物は、特異性アッセイ（本明細書中で選択性アッセイとも称される）に供され得る。代表的には、特異性アッセイは、ＧＲに結合する化合物をインビトロにおいてまたは細胞ベースのアッセイにおいて、非ＧＲタンパク質に結合する程度について試験することを含む。選択性アッセイは、上に記載されたように、インビトロにおいてまたは細胞ベースの系において行われ得る。結合は、抗体、レセプター、酵素などを含む任意の適切な非ＧＲタンパク質に対して試験され得る。例示的な実施形態において、非ＧＲ結合タンパク質は、細胞表面レセプターまたは核レセプターである。別の例示的な実施形態において、非ＧＲタンパク質は、ステロイドレセプター（例えば、エストロゲンレセプター、プロゲステロンレセプター、アンドロゲンレセプターまたは鉱質コルチコイドレセプター）である。
【０１３５】
本明細書中で使用されてきた用語および表現は、説明的であって限定ではない用語として使用され、示されるおよび記載される特性またはその一部の等価物を排除するそのような用語および表現の使用は意図されておらず、様々な改変が、特許請求される本発明の範囲内であり得ると認識される。さらに、本発明の任意の実施形態のいずれか１つ以上の特性は、本発明の範囲から逸脱せずに、本発明の他の任意の実施形態のいずれか１つ以上の他の特性と組み合され得る。例えば、ＧＲ調節因子化合物の特性は、疾患状態を処置する方法および／または本明細書中に記載される薬学的組成物に等しく当てはまる。本明細書に引用されたすべての刊行物、特許および特許出願は、それらの全体がすべての目的のために参照により本明細書によって援用される。
【０１３６】
ＶＩＩＩ．ステロイド副作用を処置するおよび減少させる方法
本発明の化合物および組成物は、障害もしくは症状の処置または糖質コルチコステロイド処置の副作用の減少などの種々の方法において有用である。
【０１３７】
いくつかの実施形態において、本発明は、糖質コルチコイドレセプター（ＧＲ）誘導性トランス抑制を実質的に阻害せずにＧＲ誘導性トランス活性化を阻害する方法を提供し、ここで、その方法は、ＧＲトランス活性化とＧＲトランス抑制の両方を誘導することができる抗炎症性糖質コルチコステロイドおよび本発明のＧＲ調節因子を含む組成物とＧＲを、ＧＲ誘導性トランス抑制を実質的に阻害せずにＧＲ誘導性トランス活性化を阻害するのに十分な量で接触させ、それにより、ＧＲ誘導性トランス抑制を実質的に阻害せずにＧＲ誘導性トランス活性化を阻害する工程を含む。いくつかの実施形態において、糖質コルチコイドレセプター（ＧＲ）誘導性トランス抑制を実質的に阻害せずにＧＲ誘導性トランス活性化を阻害する方法は、化合物（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（チアゾール−２−イル）メタノンを含む組成物とＧＲを接触させる工程を含む。
【０１３８】
トランス活性化を阻害し得る本発明のＧＲ調節因子の場合、遺伝子発現のＧＲ誘導性トランス活性化が、ＧＲ調節因子の非存在下において観察される遺伝子発現レベルと比べて少なくとも約５０％減少するとき、それらの化合物は、トランス活性化を阻害し得る。例えば、ＧＲ誘導性トランス活性化は、少なくとも約５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、９６、９７、９８または９９％阻害され得る。いくつかの実施形態において、糖質コルチコイドレセプター誘導性トランス活性化は、少なくとも約５０％阻害される。他の実施形態において、糖質コルチコイドレセプター誘導性トランス活性化は、少なくとも約６５％阻害される。いくつかの他の実施形態において、糖質コルチコイドレセプター誘導性トランス活性化は、少なくとも約７５％阻害される。なおも他の実施形態において、糖質コルチコイドレセプター誘導性トランス活性化は、少なくとも約８５％阻害される。さらに他の実施形態において、糖質コルチコイドレセプター誘導性トランス活性化は、少なくとも約９５％阻害される。
【０１３９】
トランス活性化を阻害し得る本発明のＧＲ調節因子の場合、それらのＧＲ調節因子のうちのいくつかは、ＧＲ誘導性トランス抑制の活性を実質的に阻害せずに、トランス活性化を阻害することができる可能性がある。例えば、本発明の組成物の存在下において、ＧＲ誘導性トランス抑制の活性が、本発明のＧＲ調節因子の非存在下におけるＧＲ誘導性トランス抑制の活性のレベルと比べて約７５％未満しか阻害されないとき、そのＧＲ誘導性トランス抑制は、実質的に阻害されないと考えられる。また、ＧＲ誘導性トランス抑制の活性が、本発明のＧＲ調節因子の非存在下におけるＧＲ誘導性トランス抑制の活性のレベルと比べて約７０、６０、５０、４０、３５、３０、２５、２０、１５、１０、５、４、３、２または１％未満しか阻害されないとき、そのＧＲ誘導性トランス抑制は、実質的に阻害されないと考えられる。いくつかの実施形態において、ＧＲ誘導性トランス抑制の活性は、約５０％未満しか阻害されない。他の実施形態において、ＧＲ誘導性トランス抑制の活性は、約２５％未満しか阻害されない。いくつかの他の実施形態において、ＧＲ誘導性トランス抑制の活性は、約１０％未満しか阻害されない。
【０１４０】
他の実施形態において、ＧＲ誘導性トランス活性化阻害のパーセント阻害とＧＲ誘導性トランス抑制阻害のパーセント阻害との比は、約１０００〜１であり得る。例えば、ＧＲ誘導性トランス活性化阻害のパーセント阻害とＧＲ誘導性トランス抑制阻害のパーセント阻害との比は、約１０００、５００、１００、９０、８０、７０、６０、５０、４０、３０、２５、２０、１５、１０、５、４、３、２または１であり得る。
【０１４１】
いくつかの他の実施形態において、ＧＲ誘導性トランス活性化は、上に記載された抗炎症性糖質コルチコステロイドによって引き起こされる。
【０１４２】
いくつかの実施形態において、本発明は、障害または症状を処置する方法を提供し、その方法は、それを必要とする被験体に、治療有効量の、抗炎症性糖質コルチコステロイドおよび本発明のＧＲ調節因子を含む組成物を投与する工程を含む。いくつかの他の実施形態において、抗炎症性糖質コルチコステロイドおよび本発明のＧＲ調節因子は、ＧＲの活性を調節する。それらの疾患および症状には、とりわけ、炎症性の症状および自己免疫疾患が含まれる。いくつかの実施形態において、その障害または症状は、緑内障、炎症性疾患、関節リウマチ、喘息および鼻炎、アレルギーならびに自己免疫疾患であり得る。代表的な自己免疫疾患としては、閉塞性気道疾患（ＣＯＰＤ、喘息（例えば、内因性喘息、外因性喘息、塵埃喘息、小児喘息）、気管支炎（気管支喘息を含む）などの症状を含む）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、多発性硬化症、Ｉ型真性糖尿病およびそれに伴う合併症、アトピー性湿疹（アトピー性皮膚炎）、接触皮膚炎およびさらに湿疹性皮膚炎、炎症性腸疾患（例えば、クローン病および潰瘍性大腸炎）、アテローム性動脈硬化症ならびに筋萎縮性側索硬化症が挙げられるが、これらに限定されない。他の自己免疫疾患としては、組織移植および臓器移植ならびにアレルギーが挙げられる。
【０１４３】
いくつかの実施形態において、本発明は、糖質コルチコステロイド処置の副作用を減少させる方法を提供し、その方法は、それを必要とする被験体に、治療有効量の、抗炎症性糖質コルチコステロイドおよび本発明の構造を有するＧＲ調節因子を含む組成物を投与する工程を含む。いくつかの実施形態において、糖質コルチコステロイド処置の副作用は、体重増加、緑内障、体液貯留、血圧上昇、気分変動、白内障、高血糖、糖尿病、感染、骨からのカルシウムの喪失、骨粗鬆症または月経不順であり得る。さらなる副作用としては、筋消耗、脂肪再分布、発達遅滞およびクッシング様の外観が挙げられる。
【０１４４】
本発明の化合物を使用して処置され得る他の症状としては、アルコール依存、アルコール離脱の徴候、および過剰量のアルコール消費に関連する認知障害が挙げられる。本発明（ｐｒｅｓｅｎｔ  ｉｎｖｅｎｔｉｎ）の化合物は、癌（例えば、骨、乳房、前立腺、卵巣、皮膚、脳、膀胱、子宮頸部、肝臓、肺などの癌）を処置するためにも使用され得る。本発明の化合物を使用して処置され得る他の癌としては、とりわけ、白血病、リンパ腫、神経芽細胞腫が挙げられる。癌を処置するために投与されるとき、本発明の化合物は、別々に、または抗悪性腫瘍剤（例えば、とりわけ、タキサン類、タキソール、ドセタキセル、パクリタキセル、アクチノマイシン、アントラサイクリン類、ドキソルビシン、ダウノルビシン、バルルビシン（ｖａｌｒｕｂｉｃｉｎ）、ブレオマイシン、シスプラチン）と併用して、投与され得る。
ＧＲ調節因子を同定するアッセイ
【０１４５】
本発明のＧＲ調節因子は、種々のアッセイにおいて、ＧＲ誘導性トランス抑制を実質的に阻害せずにＧＲ誘導性トランス活性化を阻害することについて試験され得る。ＧＲ誘導性トランス活性化を阻害する本発明のＧＲ調節因子は、細胞モデル（ヒト肝細胞）において、ＧＲ誘導性トランス活性化の存在下において発現されたチロシンアミノトランスフェラーゼの量を計測することによって同定され得る。本発明において有用なＧＲ調節因子は、ＧＲ誘導性トランス活性化を少なくとも約５０％阻害するＧＲ調節因子であり得る。
【０１４６】
さらに、トランス活性化を誘導する本発明のＧＲ調節因子の場合、いくつかが、ＧＲ誘導性トランス抑制の活性を約５０％超阻害せずに、トランス活性化を誘導することができる可能性がある。詳細には、ＬＰＳによって活性化されるＴＮＦα放出（ＮＦκＢ応答性遺伝子）に関して、デキサメタゾンのＧＲ誘導性トランス抑制の活性を実質的に阻害せずにトランス活性化を誘導し得る本発明の組成物は、デキサメタゾンが細胞に投与され得、ＴＮＦαが計測され得る、細胞ベースのモデル（ヒト末梢血単核球）を使用して同定され得る。本発明のＧＲ調節因子を加えた後、ＴＮＦαの放出が、再度計測され得、ＧＲ調節因子の非存在下において放出された量と比較され得る。デキサメタゾンの作用を実質的に阻止しない本発明のＧＲ調節因子は、ＧＲ誘導性トランス抑制を実質的に阻害しない。
【実施例】
【０１４７】
ＩＸ．実施例
ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ  ＣｈｅｍＤｒａｗ命名パッケージを使用し、標準的なＩＵＰＡＣ命名法に従って、構造を命名する。
【０１４８】
Ｈ１、Ｃ１３およびＰ３１を検出するための５ｍｍ逆検出三重共鳴プローブを備えたＶａｒｉａｎ  Ｕｎｉｔｙ  Ｉｎｏｖａ分光計（４００ＭＨｚ）、または５ｍｍ逆検出三重共鳴ＴＸＩプローブを備えたＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＤＲＸ分光計（４００ＭＨｚ）、またはＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＩＩＩ分光計（４００ＭＨｚ）を使用して外界温度において１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを記録した。
【０１４９】
保持時間および関連質量イオンを測定する質量分析（ＬＣＭＳ）実験を、以下の方法を用いて行った：
【０１５０】
方法Ａ：陽イオンおよび陰イオンエレクトロスプレーならびにＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  ３ミクロンＣ１８（２）３０×４．６ｍｍカラムおよび２ｍＬ／分の流速を使用するＥＬＳ／Ｄｉｏｄｅアレイ検出を用いるＷａｔｅｒｓ  Ｐｌａｔｆｏｒｍ  ＬＣ四重極質量分析計を使用して、実験を行った。溶媒系は、最初の５０秒間にわたって、０．１％ギ酸を含む９５％水（溶媒Ａ）および０．１％ギ酸を含む５％アセトニトリル（溶媒Ｂ）であり、その後、次の４分間にわたって５％溶媒Ａおよび９５％溶媒Ｂまで勾配をかけた。最後の溶媒系をさらに１分間、一定で保持した。
【０１５１】
方法Ｂ：陽イオンおよび陰イオンエレクトロスプレーならびにＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  ３ミクロンＣ１８（２）３０×４．６ｍｍカラムおよび２ｍＬ／分の流速を使用するＥＬＳ／Ｄｉｏｄｅアレイ検出を用いるＶＧ  Ｐｌａｔｆｏｒｍ  ＩＩ四重極質量分析計を使用して、実験を行った。最初の溶媒系は、最初の３０秒間にわたって、０．１％ギ酸を含む９５％水（溶媒Ａ）および０．１％ギ酸を含む５％アセトニトリル（溶媒Ｂ）であり、その後、次の４分間にわたって５％溶媒Ａおよび９５％溶媒Ｂまで勾配をかけた。最後の溶媒系をさらに２分間、一定で保持した。
【０１５２】
方法Ｃ：陽イオンおよび陰イオンエレクトロスプレーならびにＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  ３ミクロンＣ１８（２）３０×４．６ｍｍカラムおよび２ｍＬ／分の流速を使用するＥＬＳ／Ｄｉｏｄｅアレイ検出を用いるＷａｔｅｒｓ  ＺＭＤ四重極質量分析計を使用して、実験を行った。溶媒系は、最初の５０秒間にわたって、０．１％ギ酸を含む９５％水（溶媒Ａ）および０．１％ギ酸を含む５％アセトニトリル（溶媒Ｂ）であり、その後、次の４分間にわたって５％溶媒Ａおよび９５％溶媒Ｂまで勾配をかけた。最後の溶媒系をさらに１分間、一定で保持した。
【０１５３】
方法Ｄ：４０℃で維持される、Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７ミクロン１００×２．１ｍｍを使用するＰＤＡ  ＵＶ検出器を備えるＷａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣシステムに連結されたＷａｔｅｒｓ  Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ２０００四重極質量分析計を使用して、実験を行った。その分光計は、陽イオンおよび陰イオンモードで作動するエレクトロスプレー源を有する。最初の溶媒系は、０．４分間にわたって、０．１％ギ酸を含む９５％水（溶媒Ａ）および０．１％ギ酸を含む５％アセトニトリル（溶媒Ｂ）であり、その後、次の６．４分間にわたって５％溶媒Ａおよび９５％溶媒Ｂまで勾配をかけた。
【０１５４】
方法Ｅ：４０℃で維持される、Ｈｉｇｇｉｎｓ  Ｃｌｉｐｅｕｓ  ５ミクロンＣ１８  １００×３．０ｍｍを使用するＤＡＤ  ＵＶ検出器を備えるＨｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ  ＨＰ１１００  ＬＣシステムに連結されたＷａｔｅｒｓ  Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ２０００四重極質量分析計を使用して、実験を行った。その分光計は、陽イオンおよび陰イオンモードで作動するエレクトロスプレー源を有する。最初の溶媒系は、１．０分間にわたって、０．１％ギ酸を含む９５％水（溶媒Ａ）および０．１％ギ酸を含む５％アセトニトリル（溶媒Ｂ）であり、その後、次の１５分間にわたって５％溶媒Ａおよび９５％溶媒Ｂまで勾配をかけた。最後の溶媒系をさらに５分間、一定で保持した。
【０１５５】
方法Ｆ：陽イオンおよび陰イオンエレクトロスプレーならびにＡｇｉｌｅｎｔ  Ｚｏｒｂａｘ  Ｅｘｔｅｎｄ  Ｃ１８，Ｒａｐｉｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ  ＨＴ  １．８ミクロンＣ１８  ３０×４．６ｍｍカラムおよび２．５ｍＬ／分の流速を使用するＥＬＳ／ＵＶ＠２５４ｎｍ検出を用いるＡｇｉｌｅｎｔ  Ｉｎｆｉｎｉｔｙ  １２６０  ＬＣ６１２０四重極質量分析計を使用して、実験を行った。最初の溶媒系は、０．１％ギ酸を含む９５％水（溶媒Ａ）および０．１％ギ酸を含む５％アセトニトリル（溶媒Ｂ）であり、次の３．０分間にわたって５％溶媒Ａおよび９５％溶媒Ｂまで勾配をかけ、次いで、流速を４．５ｍＬ／分まで上げ、９５％Ｂで０．５分間保持した。０．１分間にわたって、勾配を９５％Ａおよび５％Ｂかつ３．５ｍＬ／分に戻し、これらの条件で０．３分間保持し；最後の０．１分間で、最初の開始条件である２．５ｍＬ／分での９５％Ａ  ５％Ｂに戻した。
中間体１．（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−カルバルデヒドおよび
中間体２．（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）メタノール
【化１４】
2015517580.tif 000016
【０１５６】
（Ｒ）−メチル１−（４−フルオロフェニル）−６−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−カルボキシレート（２．１２ｇ，３．９６ｍｍｏｌ）の溶液を、乾燥ジクロロメタンに溶解し、窒素下で−７８℃に冷却した。水素化ジイソブチルアルミニウムの溶液（ジクロロメタン中１．０Ｍ，１６ｍｍｏｌ，１６ｍＬ）を、反応温度を＜−７０℃で維持して滴下し、その反応混合物を−７８℃で１時間撹拌した。その反応混合物を水（６ｍＬ）で処理し、−７８℃で５分間撹拌し、次いで、１５分間にわたって＞０℃に温めた。固体の炭酸水素ナトリウム（５．５ｇ）を加え、その混合物を５分間激しく撹拌した。過剰量の硫酸ナトリウムを加え（約２０ｇ）、得られた混合物をさらに１５分間、激しく撹拌した。その固体の材料を濾過により除去し、少量のジクロロメタンですすいだ。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を、酢酸エチルとシクロヘキサンとの混合物（体積基準で３：７）に続いて酢酸エチルで溶出するシリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィーで精製することにより、白色泡沫状物として（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−カルバルデヒド（０．６２ｇ）１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  ９．４８  （ｓ，  １  Ｈ）；  ７．９３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  ２  Ｈ）；  ７．８４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  ２  Ｈ）；  ７．３９−７．４０  （ｍ，  ３  Ｈ）；  ７．１７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２  Ｈ）；  ６．５２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．５  Ｈｚ，  １  Ｈ）；  ４．３２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．３  Ｈｚ，  １  Ｈ）；  ３．９０  （ｂｒ  ｓ，  １  Ｈ）；  ３．１４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １６．４  Ｈｚ，  １  Ｈ）；  ２．６５−２．８０  （ｍ，  １Ｈ）；  ２．５１−２．５２  （ｍ，  ４  Ｈ）および白色固体として（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）メタノール（１．０ｇ）１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．９４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  ２  Ｈ）；  ７．８３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  ２  Ｈ）；  ７．４０−７．４１  （ｍ，  ３  Ｈ）；  ７．１４−７．１５  （ｍ，  ２  Ｈ）；  ６．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １  Ｈ）；  ４．１１−４．１２  （ｍ，  １  Ｈ）；  ４．０２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １１．４，  ５．９  Ｈｚ，  １  Ｈ）；  ３．７８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １１．５，  ５．６  Ｈｚ，  １  Ｈ）；  ３．３４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １１．４，  ８．１  Ｈｚ，  １  Ｈ）；  ３．１３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １５．８  Ｈｚ，  １  Ｈ）；  ２．７４−２．７６  （ｍ，  １  Ｈ）；  ２．５９−２．６０  （ｍ，  １  Ｈ）；  ２．４１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １５．５  Ｈｚ，  １  Ｈ）；  ２．２４−２．２５  （ｍ，  ２  Ｈ）；  ２．０４  （ｓ，  １  Ｈ）  を得た。
中間体１．（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−カルバルデヒド
【０１５７】
乾燥ジクロロメタン（１６０ｍＬ）中の塩化オキサリル（７．３５ｇ，５８．８ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素下で−６０℃に冷却し、温度が−５０℃を超えて上昇しないように乾燥ジメチルスルホキシド（９．５５ｇ，１２２．５ｍｍｏｌ）の滴下によって処理した。その混合物を−５５℃で１５分間撹拌した。乾燥ジクロロメタン（１４０ｍＬ）中の（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）メタノール（１２．４０ｇ，２４．５ｍｍｏｌ）の溶液を、温度が−５０℃を超えて上昇しないように加えた。その混合物を２時間撹拌して、温度を−１５℃まで上昇させた。トリエチルアミン（１２．６４ｇ，１２５ｍｍｏｌ）を、温度が−５℃を超えて上昇しないように滴下し、得られた混合物を、温度が０℃に達するまで撹拌した。水（１００ｍＬ）を加え、相を分離し、水相をさらなるジクロロメタンで抽出し（×２）、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた。固体を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮し、残渣を、酢酸エチルとジクロロメタンとの混合物（体積基準で１：１）に続いて酢酸エチルで溶出するシリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィーで精製することにより、（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−カルバルデヒドを白色泡沫状物として得た（１１．８ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ９．４８  （ｓ，  １  Ｈ）；  ７．９３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  ２  Ｈ）；  ７．８４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  ２  Ｈ）；  ７．３９−７．４０  （ｍ，  ３  Ｈ）；  ７．１５−７．１６  （ｍ，  ２  Ｈ）；  ６．５２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １  Ｈ）；  ４．３２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．２，  ２．１  Ｈｚ，  １  Ｈ）；  ３．９０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １１．０，  ５．６  Ｈｚ，  １  Ｈ）；  ３．１４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １６．４  Ｈｚ，  １  Ｈ）；  ２．７１−２．７３  （ｍ，  １  Ｈ）；  ２．６０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １６．４  Ｈｚ，  １  Ｈ）；  ２．４９−２．５１  （ｍ，  ３  Ｈ）．
中間体３．（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル）−（Ｒ／Ｓ）−メタノール
【化１５】
2015517580.tif 000017
【０１５８】
２−ブロモピリジン（６．５０ｇ，４０ｍｍｏｌ）を、室温のイソプロピルマグネシウムクロリド（テトラヒドロフラン中２．０Ｍ溶液，２０ｍＬ，４０ｍｍｏｌ）に加えた。その混合物を１０分間撹拌し、次いで、３０℃に温め、１０５分間撹拌した。その混合物を−１０℃に冷却し、テトラヒドロフラン（９ｍＬ）中の（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−カルバルデヒド（５．５ｇ，１０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。その反応混合物を−１０℃で１５分間撹拌した後、室温で１時間撹拌した。その反応混合物を冷却し、水（２０ｍＬ）で処理した後、塩酸水溶液（１．０Ｍ，４０ｍＬ）で処理した。その混合物を１０分間撹拌し、次いで、ジクロロメタンで抽出し（×２）、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた。固体を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮し、残渣を、シリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィー（グラジエント：シクロヘキサン中２０〜８０％酢酸エチル）で精製することにより、ジアステレオマー（２：１）混合物（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル）−（Ｒ／Ｓ）−メタノールをオフホワイトの泡沫状物として得た（３．２５ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．２９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  １  Ｈ）；  ８．００  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  ２  Ｈ）；  ７．８４−７．８６  （ｍ，  ３  Ｈ）；  ７．４４−７．４６  （ｍ，  １  Ｈ）；  ７．２９−７．３０  （ｍ，  １．５  Ｈ）；  ７．０９−７．１０  （ｍ，  ３．５  Ｈ）；  ６．９５−６．９７  （ｍ，  ２．５  Ｈ）；  ６．４１  （ｓ，  ０．５  Ｈ）；  ６．１８  （ｓ，  １  Ｈ）；  ５．１１  （ｓ，  ０．５  Ｈ）；  ５．０４  （ｓ，  １  Ｈ）；  ４．８７  （ｓ，  １  Ｈ）；  ４．５０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．８  Ｈｚ，  １  Ｈ）；  ４．１０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．３  Ｈｚ，  ２．５  Ｈ）；  ３．８０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．１  Ｈｚ，  ０．５  Ｈ）；  ３．６９  （ｓ，  ０．５  Ｈ）；  ３．２４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １６．６  Ｈｚ，  １  Ｈ）；  ３．０９−３．１３  （ｍ，  １．５  Ｈ）；  ２．５４−２．５８  （ｍ，  ２．５  Ｈ）；  ２．２５−２．２７  （ｍ，  １  Ｈ）；  ２．１１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １６．６  Ｈｚ，  １  Ｈ）；  １．４３  （ｓ，  ０．５  Ｈ）．
【０１５９】
以下の中間体４を、適切な出発物質から同様に調製した：
中間体４．（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−３−イル）−（Ｒ／Ｓ）−メタノール
【化１６】
2015517580.tif 000018
【０１６０】
ＬＣＭＳ（方法Ｃ，ＥＳＩ）：ＲＴ２．８４分，ｍ＋Ｈ＝５８５．１；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．３３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  １  Ｈ）；  ８．１８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．８，  １．７  Ｈｚ，  １  Ｈ）；  ７．９７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  ２  Ｈ）；  ７．８５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  ２  Ｈ）；  ７．６９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １  Ｈ）；  ７．０４−７．０５  （ｍ，  ４  Ｈ）；  ６．９２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．９，  ４．８  Ｈｚ，  １  Ｈ）；  ６．１０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，  １  Ｈ）；  ５．１８  （ｓ，  １  Ｈ）；  ４．３４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．３，  ２．３  Ｈｚ，  １  Ｈ）；  ４．１５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．２  Ｈｚ，  １  Ｈ）；  ３．４２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １６．８  Ｈｚ，  １  Ｈ）；  ３．２５  （ｓ，  １  Ｈ）；  ２．６６  （ｔ，  Ｊ  ＝  １２．０  Ｈｚ，  １  Ｈ）；  ２．５２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １５．４  Ｈｚ，  １  Ｈ）；  ２．３４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．３  Ｈｚ，  １  Ｈ）；  ２．１７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １６．８  Ｈｚ，  １  Ｈ）．
中間体５．（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−（Ｒ／Ｓ）−メタノール
【化１７】
2015517580.tif 000019
【０１６１】
２−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（４７μＬ，０．４８ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（２ｍＬ）に溶解し、アルゴン下で−７５℃に冷却した。ブチルリチウム（ヘキサン類中２．５Ｍ；１９２μＬ，０．４８ｍｍｏｌ）を滴下し、その混合物を−７５℃で１時間撹拌した。ジエチルエーテル（２ｍＬ）中の（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−カルバルデヒド（２５２ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。その反応混合物を、室温までゆっくり温めつつ、１６時間撹拌した。その反応混合物を冷却し、水（１０ｍＬ）で処理し、相を分離した。有機相をさらなるジエチルエーテル（×２）で抽出した後、ジクロロメタン（×２）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、固体を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィー（グラジエント：シクロヘキサン中１７．５〜２５％アセトン）で精製することにより、（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−（Ｒ／Ｓ）−メタノールを白色粉末として得た（８２ｍｇ）。ＬＣＭＳ（方法Ａ，ＥＳＩ）：ＲＴ２．７４分，ｍ＋Ｈ＝５８８．１
【０１６２】
以下の中間体６〜９を、適切な出発物質から同様に調製した：
中間体６．（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（チアゾール−２−イル）−（Ｒ／Ｓ）−メタノール
【化１８】
2015517580.tif 000020
【０１６３】
ＬＣＭＳ（方法Ｃ，ＥＳＩ）：ＲＴ３．８３分，ｍ＋Ｈ＝５９１．０；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．９５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ９．５  Ｈｚ，  ４  Ｈ）；  ７．８３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  ４  Ｈ）；  ７．７１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．２  Ｈｚ，  １  Ｈ）；  ７．３９−７．４０  （ｍ，  ２  Ｈ）；  ７．３５  （ｓ，  １  Ｈ）；  ７．３０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．２  Ｈｚ，  １  Ｈ）；  ７．２１−７．２２  （ｍ，  ２  Ｈ）；  ７．１３−７．１５  （ｍ，  ４  Ｈ）；  ７．０３−７．０４  （ｍ，  ２  Ｈ）；  ６．４３  （ｓ，  １  Ｈ）；  ６．２８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，  １  Ｈ）；  ５．４７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  １  Ｈ）；  ５．２７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ，  １  Ｈ）；  ４．３４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．２  Ｈｚ，  １  Ｈ）；  ４．１３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ０．５  Ｈ）；  ３．８５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  １  Ｈ）；  ３．６０−３．６５  （ｍ，  １Ｈ）；  ３．４０  （ｓ，  ０．５  Ｈ）；  ３．３７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．１  Ｈｚ，  １  Ｈ）；  ３．１５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １６．３  Ｈｚ，  １  Ｈ）；  ２．７４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．３  Ｈｚ，  １  Ｈ）；  ２．６７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １１．７，  ３．８  Ｈｚ，  １  Ｈ）；  ２．５９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １６．７  Ｈｚ，  １  Ｈ）；  ２．３８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．８  Ｈｚ，  １  Ｈ）；  ２．１９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １６．８  Ｈｚ，  １  Ｈ）；  １．４３  （ｓ，  ３  Ｈ）．
中間体７．（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（オキサゾール−４−イル）−（Ｒ／Ｓ）−メタノール
【化１９】
2015517580.tif 000021
【０１６４】
ＬＣＭＳ（方法Ａ，ＥＳＩ）：ＲＴ３．７７分，ｍ＋Ｈ＝５７５．２．
中間体８．（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（フラン−２−イル）−（Ｒ／Ｓ）−メタノール
【化２０】
2015517580.tif 000022
【０１６５】
ＬＣＭＳ（方法Ａ，ＥＳＩ）：ＲＴ４．０４分，ｍ＋Ｈ＝５７４．１．
中間体９．（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（チオフェン−２−イル）−（Ｒ／Ｓ）−メタノール
【化２１】
2015517580.tif 000023
【０１６６】
ＬＣＭＳ（方法Ａ，ＥＳＩ）：ＲＴ４．１１分，ｍ＋Ｈ＝５９０．１．
中間体１０．（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−フルオロフェニル）−４ａ−（Ｒ／Ｓ）−（ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル）−４ａ，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−６（４Ｈ）−カルボキシレート
【化２２】
2015517580.tif 000024
【０１６７】
乾燥ジエチルエーテル（１０ｍＬ）中の２−ブロモピリジン（１８２μＬ，１．８２ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃に冷却し、ブチルリチウム（ヘキサン類中２．５Ｍ，７３０μＬ，１．８２ｍｍｏｌ）を滴下した。その混合物を−７８℃で１時間撹拌した。乾燥ジエチルエーテル（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−フルオロフェニル）−４ａ−ホルミル−４ａ，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−６（４Ｈ）−カルボキシレート（８００ｍｇ，２ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、その反応混合物を−７８℃で１時間撹拌した。その反応混合物を撹拌し、１時間にわたって０℃まで温め、その後、その反応物を、水（１０ｍＬ）を加えることによってクエンチした。得られた混合物を３０分間撹拌し、次いで、ジクロロメタンで抽出し（×２）、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた。固体を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮し、残渣を、シリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィー（グラジエント：シクロヘキサン中３０〜５０％酢酸エチル）で精製することにより、ジアステレオマー混合物（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−フルオロフェニル）−４ａ−（Ｒ／Ｓ）−（ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル）−４ａ，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−６（４Ｈ）−カルボキシレートを淡黄色泡沫状物として得た（４１０ｍｇ）。ＬＣＭＳ（方法Ｃ，ＥＳＩ）：ＲＴ２．６４／２．８１分，ｍ＋Ｈ＝４７７．３．
中間体１１．（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−フルオロフェニル）−４ａ−ピコリノイル−４ａ，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−６（４Ｈ）−カルボキシレート
【化２３】
2015517580.tif 000025
【０１６８】
乾燥ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−フルオロフェニル）−４ａ−（Ｒ／Ｓ）−（ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル）−４ａ，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−６（４Ｈ）−カルボキシレート（４１０ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ）の溶液を、１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンゾヨードキソール−３（１Ｈ）−オン（５４７ｍｇ，１．２９ｍｍｏｌ；デス・マーチンペルヨージナン）で処理し、その反応混合物を室温で１時間撹拌した。その反応混合物を冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍＬ）で処理した後、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で処理した。その混合物を１０分間撹拌し、相を分離した。水相をさらなるジクロロメタンで抽出し（×２）、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた。固体を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮し、残渣を、シリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィー（グラジエント：シクロヘキサン中２０〜４０％酢酸エチル）で精製することにより、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−フルオロフェニル）−４ａ−ピコリノイル−４ａ，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−６（４Ｈ）−カルボキシレートを浅黄色泡沫状物として得た（１８５ｍｇ）。ＬＣＭＳ（方法Ｂ，ＥＳＩ）：ＲＴ４．１３分，ｍ＋Ｈ＝４７５．５；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．６８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  ２  Ｈ）；  ７．４４−７．４５  （ｍ，  ５  Ｈ）；  ７．１５−７．１６  （ｍ，  ３  Ｈ）；  ６．５１  （ｓ，  ２  Ｈ）；  ２．８３  （ｂｒ  ｓ，  ５  Ｈ）；  ２．４９  （ｓ，  １  Ｈ）；  １．４３  （ｓ，  ９  Ｈ）．
【０１６９】
代替手順：ジエチルエーテル（２００ｍＬ）中の溶液としての２−ブロモピリジン（１１０．０ｇ，６９０ｍｍｏｌ）を、ジエチルエーテル（２００ｍＬ）中の２．５Ｍ  ｎ−ＢｕＬｉ（２７５ｍＬ，６９０ｍｍｏｌ）の冷却された（−６５℃）溶液に加えた。その混合物を、−７０℃〜−６５℃で１時間撹拌した。次いで、この溶液に、ジエチルエーテル（１．０Ｌ）中の（Ｒ）−６−ｔｅｒｔ−ブチル４ａ−メチル１−（４−フルオロフェニル）−４ａ，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ，６（４Ｈ）−ジカルボキシレート（１００．０ｇ，２３０ｍｍｏｌ）の懸濁液を、温度を−６５℃未満に維持しつつ、加えた。生じた溶液を−７０℃〜−６５℃で２時間撹拌した。その反応混合物を氷酢酸（５０ｍＬ）でクエンチし、水（２００ｍＬ）で希釈した。有機層を２０％塩化ナトリウム水溶液（２５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮することにより、黄色泡沫状物を得た。その粗生成物を、ヘプタン／酢酸エチル（８：１〜２：１）での溶出によるシリカゲル（３５０ｇ，２４０〜４００メッシュ）で精製することにより、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−フルオロフェニル）−４ａ−ピコリノイル−４ａ，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−６（４Ｈ）−カルボキシレート（１０９．５ｇ）を黄色泡沫状物として得た。
中間体１２．（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン
【化２４】
2015517580.tif 000026
【０１７０】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−フルオロフェニル）−４ａ−ピコリノイル−４ａ，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−６（４Ｈ）−カルボキシレート（１８０ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）をＨＣｌ−ジオキサン（４Ｍ，４ｍＬ）に溶解し、得られた溶液を室温で１．５時間激しく撹拌した。その反応混合物を蒸発させることにより、（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル）メタノンを黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ，ＥＳＩ）：ＲＴ０．３０および２．０１分，ｍ＋Ｈ＝３７５．２．
中間体１３．（Ｒ）−（６−（（６−クロロピリジン−３−イル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン
【化２５】
2015517580.tif 000027
【０１７１】
ジイソプロピルアミン（１７４μＬ，１ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（２．５ｍＬ）中の（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル）メタノンの溶液（２．７ｍＬ，約０．２ｍｍｏｌ）を、６−クロロ−ピリジン−３−スルホニルクロリド（５３ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１００μＬ，０．５７ｍｍｏｌ）に加え、その混合物を１６時間撹拌した。その反応混合物を濃縮し、残渣を、シリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィー（グラジエント：シクロヘキサン中２０〜３０％酢酸エチル）で精製することにより、（Ｒ）−（６−（（６−クロロピリジン−３−イル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル）メタノンを白色固体として得た（８５ｍｇ）。ＬＣＭＳ（方法Ｂ  ＥＳＩ）：ＲＴ３．９２分，ｍ＋Ｈ＝５５０．０；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．６６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．５  Ｈｚ，  １  Ｈ）；  ８．６１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．７  Ｈｚ，  １  Ｈ）；  ７．８５−７．８６  （ｍ，  ３  Ｈ）；  ７．４８−７．４９  （ｍ，  １  Ｈ）；  ７．４２−７．４３  （ｍ，  ２  Ｈ）；  ７．３５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １  Ｈ）；  ７．２７  （ｓ，  １  Ｈ）；  ７．１５−７．１６  （ｍ，  ２  Ｈ）；  ６．５０  （ｓ，  １  Ｈ）；  ５．５７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．４  Ｈｚ，  １  Ｈ）；  ４．２３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １６．９  Ｈｚ，  １  Ｈ）；  ３．８５−３．９５  （ｍ，  １Ｈ）；  ２．８６−２．８７  （ｍ，  ３  Ｈ）；  ２．６６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．９  Ｈｚ，  １  Ｈ）；  ２．５３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １５．１  Ｈｚ，  １  Ｈ）．
【０１７２】
以下の中間体１４を、適切な出発物質から同様に調製した：
中間体１４．（Ｒ）−（６−（（６−クロロピリジン−３−イル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（チアゾール−２−イル）メタノン
【化２６】
2015517580.tif 000028
【０１７３】
ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ２．４６分，ｍ＋Ｈ＝５５５．８；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．６８  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．６，  ０．７  Ｈｚ），  ８．００  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ３．０  Ｈｚ），  ７．８９  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．３，  ２．６  Ｈｚ），  ７．６９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ３．０  Ｈｚ），  ７．４６−７．４０  （２Ｈ，  ｍ），  ７．３７  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．３，  ０．７  Ｈｚ  ），  ７．２９  （１Ｈ，  ｓ），  ７．２０−７．１４  （２Ｈ，  ｍ），  ６．５５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ），  ５．５０  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．５，  ２．０  Ｈｚ），  ４．１７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １６．７  Ｈｚ），  ３．９７−３．９１  （１Ｈ，  ｍ），  ２．９２−２．８３  （３Ｈ，  ｍ），  ２．６９−２．６３  （１Ｈ，  ｍ），  ２．６０−２．５４  （１Ｈ，  ｍ）．
中間体１５．（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−（Ｒ／Ｓ）−メタノール
【化２７】
2015517580.tif 000029
【０１７４】
乾燥テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の２−メチル−［１，３，４］−オキサジアゾール（１４０ｍｇ，１．６７ｍｍｏｌ）を−７８℃に冷却し、ブチルリチウム（ヘキサン類中２．５Ｍ溶液，６００μＬ，１．５ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた反応混合物を−７８℃で１０分間撹拌した。マグネシウムブロミドジエチルエーテラート（４００ｍｇ，１．５５ｍｍｏｌ）を一度に加え、その混合物を１．５時間にわたって−４５℃に温め、その温度を２０分間維持した。その反応物を−７８℃に再冷却し、乾燥テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−カルバルデヒド（１００ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、その反応混合物を−５℃までゆっくり温めつつ、反応混合物を撹拌した。その反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（６ｍＬ）および十分な水で処理して、沈降した塩を溶解した。その混合物をジクロロメタンで抽出し（３×１０ｍＬ）、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた。固体を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮し、残渣を、シリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィー（グラジエント：シクロヘキサン中５０〜１００％酢酸エチル）で精製することにより、ジアステレオ異性体の（約２：１）混合物として、（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−（Ｒ／Ｓ）−メタノールをオフホワイトの泡沫状物として得た（５０ｍｇ）。ＬＣＭＳ（方法Ａ，ＥＳＩ）：ＲＴ３．３８分，ｍ＋Ｈ＝５９０．４；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．３３  （ｓ，  ０．５  Ｈ）；  ７．９６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  ２  Ｈ）；  ７．８５−７．８７  （ｍ，  ３  Ｈ）；  ７．４２−７．４３  （ｍ，  １  Ｈ）；  ７．３０  （ｓ，  １  Ｈ）；  ７．２０−７．２１  （ｍ，  ２  Ｈ）；  ７．１２−７．１３  （ｍ，  ２．５  Ｈ）；  ６．４３  （ｓ，  ０．４  Ｈ）；  ６．１８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，  １  Ｈ）；  ５．４３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．４  Ｈｚ，  １  Ｈ）；  ４．９９  （ｓ，  ０．４  Ｈ）；  ４．３０−４．３２  （ｍ，  １  Ｈ）；  ３．６８−３．７５  （ｍ，  １  Ｈ）；  ３．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １６．７  Ｈｚ，  １  Ｈ）；  ３．２９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １６．２  Ｈｚ，  ０．４  Ｈ）；  ３．０２−３．０５  （ｍ，  １  Ｈ）；  ２．５７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．０  Ｈｚ，  ３  Ｈ）；  ２．４３−２．４８  （ｍ，  ２  Ｈ）；  ２．３５−２．３７  （ｍ，  ２  Ｈ）；  ２．２０  （ｓ，  ２  Ｈ）．
中間体１６．（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（オキサゾール−２−イル）−（Ｒ／Ｓ）−メタノール
【化２８】
2015517580.tif 000030
【０１７５】
乾燥テトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）中のオキサゾール（９９μＬ，０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ボラン−テトラヒドロフラン錯体（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ，１．６５ｍｍｏｌ，１．６５ｍＬ）を加え、その混合物を室温で１時間撹拌した。その混合物を−７８℃に冷却し、ブチルリチウム（ヘキサン類中１．６Ｍ溶液，１．２０ｍＬ，１．９５ｍｍｏｌ）を滴下した。その反応混合物を−７８℃で４０分間撹拌した。乾燥テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−カルバルデヒド（２５０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、その反応混合物を−７８℃で２時間撹拌した。その反応混合物を室温に温め、２時間撹拌した。その反応混合物をエタノール／酢酸混合物（９５：５，ｖ／ｖ；５０ｍＬ）に注ぎ込み、室温で１８時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル（３０ｍＬ）に溶解した。有機相を水（２０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム（２×２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、固体を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィー（グラジエント：ジクロロメタン中０〜４％メタノール）で精製することにより、ジアステレオ異性体の混合物として、（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（オキサゾール−２−イル）−（Ｒ／Ｓ）−メタノールを白色泡沫状物として得た（１３６ｍｇ）。ＬＣＭＳ（方法Ａ，ＥＳＩ）：ＲＴ３．６８分，ｍ＋Ｈ＝５７５．０．
【０１７６】
以下の中間体１７〜２０を、適切な出発物質から同様に調製した：
中間体１７．（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（ｍ−トリルスルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（オキサゾール−２−イル）−（Ｒ／Ｓ）−メタノール
【化２９】
2015517580.tif 000031
【０１７７】
ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ２．２６分，ｍ＋Ｈ＝５２１．１．
中間体１８．（Ｒ）−（６−（（３，５−ジフルオロフェニル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（４−メトキシピリジン−２−イル）−（Ｒ／Ｓ）−メタノール
【化３０】
2015517580.tif 000032
【０１７８】
ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ１．７０，１．７６分，ｍ＋Ｈ＝５８３．２．
中間体１９．（Ｒ）−（４−エチルピリジン−２−イル）（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（３，４，５−トリフルオロフェニル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）−（Ｒ／Ｓ）−メタノール
【化３１】
2015517580.tif 000033
【０１７９】
ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ１．９７／２．１０分（ジアステレオマーの混合物），ｍ＋Ｈ＝５９９．２．
中間体２０．（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（３，４，５−トリフルオロフェニル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（４−メトキシピリジン−２−イル）−（Ｒ／Ｓ）−メタノール
【化３２】
2015517580.tif 000034
【０１８０】
ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ１．９０分，ｍ＋Ｈ＝６０１．２．
中間体２１．（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−フルオロフェニル）−４ａ−（チアゾール−２−カルボニル）−４ａ，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−６（４Ｈ）−カルボキシレート
【化３３】
2015517580.tif 000035
【０１８１】
乾燥エーテル（７ｍＬ）中の２−ブロモチアゾール（０．６４３ｍＬ，７．１４ｍｍｏｌ）を、−７８℃の乾燥エーテル（５ｍＬ）中のｎ−ブチルリチウム（ヘキサン類中２．５Ｍ）（２．９２ｍＬ，７．３１ｍｍｏｌ）に加えた。その反応混合物を−７８℃で４５分間撹拌した。乾燥エーテル（１５ｍＬ）中の（Ｒ）−６−ｔｅｒｔ−ブチル４ａ−メチル１−（４−フルオロフェニル）−４ａ，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ，６（４Ｈ）−ジカルボキシレート（１．０ｇ，２．３３９ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、その反応混合物を−７８℃で０．５時間撹拌した。水（６０ｍＬ）を加え、その反応混合物を室温で１０分間撹拌した。水層をジクロロメタンで抽出した（３×７５ｍＬ）。合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮することにより、濃橙色油状物を得た。その粗生成物を、シリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィー（グラジエント：イソヘキサン中０〜４０％酢酸エチル）で精製することにより、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−フルオロフェニル）−４ａ−（チアゾール−２−カルボニル）−４ａ，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−６（４Ｈ）−カルボキシレートをオフホワイトの固体として得た（９８４ｍｇ）。ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ２．６４分，ｍ＋Ｈ＝４８０．９；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．０６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ３．０  Ｈｚ），  ７．６４  （１Ｈ，  ｓ），  ７．４８−７．４３  （２Ｈ，  ｍ），  ７．３１  （１Ｈ，  ｓ），  ７．２０−７．１４  （２Ｈ，  ｍ），  ６．５５  （１Ｈ，  ｓ），  ５．６０  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ４．４９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １５．０  Ｈｚ），  ４．２１  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ３．２８−３．２５  （１Ｈ，  ｍ），  ２．８６−２．８１  （３Ｈ，  ｍ），  ２．４９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １４．５  Ｈｚ），  １．５５  （９Ｈ，  ｓ）．
【０１８２】
以下の中間体２２〜３０を、適切な出発物質から開始して同様に調製した：
中間体２２．（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−フルオロフェニル）−４ａ−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボニル）−４ａ，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−６（４Ｈ）−カルボキシレート
【化３４】
2015517580.tif 000036
【０１８３】
ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ２．５１分，ｍ＋Ｈ＝４７９．３．
中間体２３．（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−フルオロフェニル）−４ａ−（ピラジン−２−カルボニル）−４ａ，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−６（４Ｈ）−カルボキシレート
【化３５】
2015517580.tif 000037
【０１８４】
ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ２．４８分，ｍ＋Ｈ＝４７６．３．
中間体２４．（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−フルオロフェニル）−４ａ−（５−メトキシピコリノイル）−４ａ，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−６（４Ｈ）−カルボキシレート
【化３６】
2015517580.tif 000038
【０１８５】
ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ２．６７分，ｍ＋Ｈ＝５０５．２．
中間体２５．（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−フルオロフェニル）−４ａ−（４−メチルピコリノイル）−４ａ，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−６（４Ｈ）−カルボキシレート
【化３７】
2015517580.tif 000039
【０１８６】
ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ２．８２分，ｍ＋Ｈ＝４８９．３．
中間体２６．（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４ａ−（４−エチルピコリノイル）−１−（４−フルオロフェニル）−４ａ，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−６（４Ｈ）−カルボキシレート
【化３８】
2015517580.tif 000040
【０１８７】
ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ３．０５分，ｍ＋Ｈ＝５０３．３．
中間体２７．（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−フェニル−４ａ−ピコリノイル−４ａ，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−６（４Ｈ）−カルボキシレート
【化３９】
2015517580.tif 000041
【０１８８】
ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ２．６５分，ｍ＋Ｈ＝４５７．
中間体２８．（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−フルオロフェニル）−４ａ−（２−（ピロリジン−１−イル）イソニコチノイル）−４ａ，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−６（４Ｈ）−カルボキシレート
【化４０】
2015517580.tif 000042
【０１８９】
ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ２．０６分，ｍ＋Ｈ＝５４４．０．
中間体２９．（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−クロロフェニル）−４ａ−（４−（トリフルオロメチル）ピコリノイル）−４ａ，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−６（４Ｈ）−カルボキシレート
【化４１】
2015517580.tif 000043
【０１９０】
ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ３．０２分，ｍ＋Ｈ＝５５９．２．
中間体３０．（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４ａ−ピコリノイル−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４ａ，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−６（４Ｈ）−カルボキシレート
【化４２】
2015517580.tif 000044
【０１９１】
ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ２．９０分，ｍ＋Ｈ＝５２５．
中間体３１．（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（チアゾール−２−イル）メタノン２，２，２−トリフルオロアセテート
【化４３】
2015517580.tif 000045
【０１９２】
２０％トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−フルオロフェニル）−４ａ−（チアゾール−２−カルボニル）−４ａ，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−６（４Ｈ）−カルボキシレート（１．０ｇ，１．５６１ｍｍｏｌ）の溶液を室温で３０分間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、次いで、粗残渣をトルエンと２回共沸することにより、（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（チアゾール−２−イル）メタノントリフルオロアセテートを橙色固体として得た（０．５８４ｇ）。ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ１．３０分，ｍ＋Ｈ＝３８１．０；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．０２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．７  Ｈｚ），  ７．７８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．７  Ｈｚ），  ７．４８  （１Ｈ，  ｓ），  ７．４６−７．４１  （２Ｈ，  ｍ），  ７．２４−７．１６  （２Ｈ，  ｍ），  ６．５７  （１Ｈ，  ｓ），  ４．４５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １２．５  Ｈｚ），  ３．８６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １６．２  Ｈｚ），  ３．７４−３．６５  （２Ｈ，  ｍ），  ３．３４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １３．２  Ｈｚ），  ３．１２  （１Ｈ，  ｂｒ  ｔ，  Ｊ  ＝  １０．６  Ｈｚ），  ２．８９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １６．２  Ｈｚ），  ２．８２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １３．１  Ｈｚ），  ２．６２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １５．４  Ｈｚ）．
中間体３２．（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−フルオロフェニル）−４ａ−（２−（トリメチルシリル）チアゾール−４−カルボニル）−４ａ，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−６（４Ｈ）−カルボキシレート
【化４４】
2015517580.tif 000046
【０１９３】
乾燥エーテル（２ｍＬ）中の４−ブロモ−２−（トリメチルシリル）チアゾール（３０４μｌ，１．７８４ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃の乾燥エーテル（１ｍＬ）中のブチルリチウム（ヘキサン類中２．５Ｍ）（７３１μｌ，１．８２８ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。その反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。乾燥エーテル（５ｍＬ）中の（Ｒ）−６−ｔｅｒｔ−ブチル４ａ−メチル１−（４−フルオロフェニル）−４ａ，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ，６（４Ｈ）−ジカルボキシレート（２５０ｍｇ，０．５８５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、その反応混合物を−７８℃で０．５時間撹拌し、次いで、２時間にわたって−５０℃までゆっくり温めた。水（１０ｍＬ）を加え、その反応混合物を室温で１０分間撹拌した。水層を酢酸エチルで抽出した（３×１５ｍＬ）。合わせた有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮することにより、濃橙色油状物を得た。その粗生成物を、シリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィー（グラジエント：イソヘキサン中０〜４０％酢酸エチル）で精製することにより、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−フルオロフェニル）−４ａ−（２−（トリメチルシリル）チアゾール−４−カルボニル）−４ａ，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−６（４Ｈ）−カルボキシレートを浅黄色泡沫状固体として得た（７６ｍｇ）。ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ２．６５分，ｍ＋Ｈ＝５５３．３．
中間体３３．（Ｒ）−メチル１−（４−フルオロフェニル）−６−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−カルボキシレート
【化４５】
2015517580.tif 000047
【０１９４】
２０％トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の（Ｒ）−６−ｔｅｒｔ−ブチル４ａ−メチル１−（４−フルオロフェニル）−４ａ，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ，６（４Ｈ）−ジカルボキシレート（２．０ｇ，４．６８ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、トルエン（約２０ｍＬ）と３回共沸することにより、濃橙色油状物を得た。その油状物をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、３−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１−スルホニルクロリド（０．９００ｍｌ，５．６１ｍｍｏｌ）を加えた後、ジイソプロピルエチルアミン（４．０９ｍｌ，２３．３９ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を室温で２０分間撹拌し、次いで、溶媒を真空中で除去することにより、濃橙色油状物を得た。その粗生成物を、シリカゲルにおけるクロマトグラフィー（グラジエント：イソヘキサン中０〜４５％酢酸エチル）で精製することにより、（Ｒ）−メチル１−（４−フルオロフェニル）−６−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−カルボキシレート（９３１ｍｇ）を浅黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ２．６２分，ｍ＋Ｈ＝５３６．２．
【０１９５】
以下の中間体３４〜５４を、適切な出発物質から同様に調製した：
中間体３４．（Ｒ）−メチル１−（４−フルオロフェニル）−６−（ｍ−トリルスルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−カルボキシレート
【化４６】
2015517580.tif 000048
【０１９６】
ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ２．５２分，ｍ＋Ｈ＝４８２．２．
中間体３５．（Ｒ）−メチル１−（４−フルオロフェニル）−６−（（３−メトキシフェニル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−カルボキシレート
【化４７】
2015517580.tif 000049
【０１９７】
ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ２．４４分，ｍ＋Ｈ＝４９８．
中間体３６．（Ｒ）−メチル６−（（３−フルオロ−４−メチルフェニル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−カルボキシレート
【化４８】
2015517580.tif 000050
【０１９８】
ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ２．５７分，ｍ＋Ｈ＝５００．
中間体３７．（Ｒ）−メチル１−（４−フルオロフェニル）−６−（フェニルスルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−カルボキシレート
【化４９】
2015517580.tif 000051
【０１９９】
ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ２．４０分，ｍ＋Ｈ＝４６８．２．
中間体３８．（Ｒ）−メチル６−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−カルボキシレート
【化５０】
2015517580.tif 000052
【０２００】
ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ２．５８分，ｍ＋Ｈ＝５０２．２．
中間体３９．（Ｒ）−メチル１−（４−フルオロフェニル）−６−トシル−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−カルボキシレート
【化５１】
2015517580.tif 000053
【０２０１】
ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ２．５１分，ｍ＋Ｈ＝４８２．
中間体４０．（Ｒ）−メチル６−（（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−カルボキシレート
【化５２】
2015517580.tif 000054
【０２０２】
トリフルオロ酢酸／ジクロロメタンの代わりにＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ溶液）を使用する。ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ２．６６分，ｍ＋Ｈ＝５５４．
中間体４１．（Ｒ）−メチル１−（４−フルオロフェニル）−６−（（３，４，５−トリフルオロフェニル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−カルボキシレート
【化５３】
2015517580.tif 000055
【０２０３】
トリフルオロ酢酸／ジクロロメタンの代わりにＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ溶液）を使用する。ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ２．５９分，ｍ＋Ｈ＝５２２．１．
中間体４２．（Ｒ）−メチル６−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−カルボキシレート
【化５４】
2015517580.tif 000056
【０２０４】
トリフルオロ酢酸／ジクロロメタンの代わりにＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ溶液）を使用する。ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ２．８８分，ｍ＋Ｈ＝５５４．２．
中間体４３．（Ｒ）−メチル６−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−カルボキシレート
【化５５】
2015517580.tif 000057
【０２０５】
トリフルオロ酢酸／ジクロロメタンの代わりにＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ溶液）を使用する。ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ２．３８分，ｍ＋Ｈ＝４８６．２．
中間体４４．（Ｒ）−メチル６−（（３，４−ジクロロフェニル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−カルボキシレート
【化５６】
2015517580.tif 000058
【０２０６】
トリフルオロ酢酸／ジクロロメタンの代わりにＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ溶液）を使用する。ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ２．７１分，ｍ＋Ｈ＝５３６．
中間体４５．（Ｒ）−メチル１−（ピリジン−３−イル）−６−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−カルボキシレート
【化５７】
2015517580.tif 000059
【０２０７】
トリフルオロ酢酸／ジクロロメタンの代わりにＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ溶液）を使用する。ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ２．２４分，ｍ＋Ｈ＝５１９．
中間体４６．（Ｒ）−メチル６−（（３，４−ジクロロフェニル）スルホニル）−１−フェニル−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−カルボキシレート
【化５８】
2015517580.tif 000060
【０２０８】
トリフルオロ酢酸／ジクロロメタンの代わりにＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ溶液）を使用する。ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ２．６８分，ｍ＋Ｈ＝５１９．
中間体４７．（Ｒ）−メチル６−（（３，４−ジフルオロフェニル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−カルボキシレート
【化５９】
2015517580.tif 000061
【０２０９】
トリフルオロ酢酸／ジクロロメタンの代わりにＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ溶液）を使用する。ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ２．４８分，ｍ＋Ｈ＝５０４．
中間体４８．（Ｒ）−メチル６−（（３，４−ジクロロフェニル）スルホニル）−１−（３，４−ジフルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−カルボキシレート
【化６０】
2015517580.tif 000062
【０２１０】
トリフルオロ酢酸／ジクロロメタンの代わりにＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ溶液）を使用する。ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ２．７８分，ｍ＋Ｈ＝５５５．
中間体４９．（Ｒ）−メチル６−（（４−クロロ−３−フルオロフェニル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−カルボキシレート
【化６１】
2015517580.tif 000063
【０２１１】
トリフルオロ酢酸／ジクロロメタンの代わりにＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ溶液）を使用する。ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ２．５９分，ｍ＋Ｈ＝５２０．０．
中間体５０．（Ｒ）−メチル１−（４−フルオロフェニル）−６−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−カルボキシレート
【化６２】
2015517580.tif 000064
【０２１２】
トリフルオロ酢酸／ジクロロメタンの代わりにＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ溶液）を使用する。ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ２．００分，ｍ＋Ｈ＝４７２．０．
中間体５１．（Ｒ）−メチル１−（４−フルオロフェニル）−６−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−カルボキシレート
【化６３】
2015517580.tif 000065
【０２１３】
トリフルオロ酢酸／ジクロロメタンの代わりにＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ溶液）を使用する。ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ１．９９分，ｍ＋Ｈ＝４７２．
中間体５２．（Ｒ）−メチル６−（（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−カルボキシレート
【化６４】
2015517580.tif 000066
【０２１４】
トリフルオロ酢酸／ジクロロメタンの代わりにＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ溶液）を使用する。ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ２．２３分，ｍ＋Ｈ＝４８６．２．
中間体５３．（Ｒ）−メチル１−（４−フルオロフェニル）−６−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−カルボキシレート
【化６５】
2015517580.tif 000067
【０２１５】
トリフルオロ酢酸／ジクロロメタンの代わりにＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ溶液）を使用する。ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ２．１５分，ｍ＋Ｈ＝４７２．２．
中間体５４．（Ｒ）−メチル６−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−カルボキシレート
【化６６】
2015517580.tif 000068
【０２１６】
トリフルオロ酢酸／ジクロロメタンの代わりにＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ溶液）を使用する。ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ２．２６分，ｍ＋Ｈ＝４８６．１．
中間体５５．（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−フルオロフェニル）−４ａ−（チアゾール−５−カルボニル）−４ａ，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−６（４Ｈ）−カルボキシレート
【化６７】
2015517580.tif 000069
【０２１７】
乾燥エーテル（２ｍＬ）中の２−（トリメチルシリル）チアゾール（２８５μｌ，１．７８４ｍｍｏｌ）を、−７８℃の乾燥エーテル（１ｍＬ）中のブチルリチウム（ヘキサン類中２．５Ｍ）（７３１μｌ，１．８２８ｍｍｏｌ）に加えた。その反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。乾燥エーテル（６ｍＬ）中の（Ｒ）−６−ｔｅｒｔ−ブチル４ａ−メチル１−（４−フルオロフェニル）−４ａ，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ，６（４Ｈ）−ジカルボキシレート（２５０ｍｇ，０．５８５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、その反応混合物を−７８℃で０．５時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を加え、その反応混合物を室温で１０分間撹拌した。水層を酢酸エチルで抽出した（３×１５ｍＬ）。合わせた有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮することにより、橙色固体を得た。その粗生成物を、シリカゲルにおけるクロマトグラフィー（グラジエント：イソヘキサン中０〜４０％酢酸エチル）で精製することにより、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−フルオロフェニル）−４ａ−（２−（トリメチルシリル）チアゾール−５−カルボニル）−４ａ，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−６（４Ｈ）−カルボキシレート（８８ｍｇ）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ２．３８分，ｍ＋Ｈ＝４８１．２．
中間体５６．（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（ｍ−トリルスルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）メタノール
【化６８】
2015517580.tif 000070
【０２１８】
Ｓｕｐｅｒｈｙｄｒｉｄｅ（テトラヒドロフラン中１Ｍ溶液，４３．２ｍｌ，４３．２ｍｍｏｌ）を、０℃のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の（Ｒ）−メチル１−（４−フルオロフェニル）−６−（ｍ−トリルスルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−カルボキシレート（５．２ｇ，１０．８０ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくり加え、２時間撹拌した。その反応物を塩化アンモニウム溶液（水性，１００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ）を加えた。相を分離し、有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を除去することにより、黄色油状物を得た。その粗生成物を、シリカゲルにおけるクロマトグラフィー（グラジエント：イソヘキサン中０〜８０％酢酸エチル）で精製することにより、（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（ｍ−トリルスルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）メタノール（４．４５ｇ）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ２．３６分，ｍ＋Ｈ＝４５４．
【０２１９】
以下の中間体５７を、適切な出発物質から同様に調製した：
中間体５７．（Ｒ）−（６−（（３，５−ジフルオロフェニル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）メタノール
【化６９】
2015517580.tif 000071
【０２２０】
ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ２．４０分，ｍ＋Ｈ＝４７６．２．
中間体５８．（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−（ｍ−トリルスルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−カルバルデヒド
【化７０】
2015517580.tif 000072
【０２２１】
（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（ｍ−トリルスルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）メタノール（３．５ｇ，７．７２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（８０ｍＬ）に溶解し、デス・マーチンペルヨージナン（５．２４ｇ，１２．３５ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を室温で１時間撹拌した。炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（水性，５０ｍｌ）を加え、その混合物を１０分間撹拌した。相を分離し、溶媒を除去することにより、浅黄色固体を得た。その粗生成物を、シリカゲルにおけるクロマトグラフィー（グラジエント：イソヘキサン中０〜８０％酢酸エチル）で精製することにより、（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−（ｍ−トリルスルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−カルバルデヒド（２．９ｇ）を非常に浅黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ２．４６分，ｍ＋Ｈ＝４５２．
【０２２２】
以下の中間体５９〜６１を、適切な出発物質から同様に調製した：
中間体５９．（Ｒ）−６−（（３，５−ジフルオロフェニル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−カルバルデヒド
【化７１】
2015517580.tif 000073
【０２２３】
ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ２．５４分，ｍ＋Ｈ＝４７４．２．
中間体６０．（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−（（３，４，５−トリフルオロフェニル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−カルバルデヒド
【化７２】
2015517580.tif 000074
【０２２４】
ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ２．８５分，ｍ＋Ｈ＋ＣＨ３ＯＨ（ＣＨ３ＯＨ中に調製されたサンプル，メタノールヘミアセタールをもたらす）＝５２４．２．
中間体６１．（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−フルオロフェニル）−４ａ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−４ａ，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−６（４Ｈ）−カルボキシレート
【化７３】
2015517580.tif 000075
【０２２５】
ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ２．２４分，ｍ＋Ｈ＝４７８．２．
中間体６２．（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（ｍ−トリルスルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリミジン−２−イル）−（Ｒ／Ｓ）−メタノール
【化７４】
2015517580.tif 000076
【０２２６】
乾燥テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の２−（トリブチルスタンニル）ピリミジン（４２８μｌ，１．３５１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、−７８℃のブチルリチウム（ヘキサン類中２．５Ｍ）（５５４μｌ，１．３８４ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を−７８℃で１．５時間撹拌した。乾燥テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−（ｍ−トリルスルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−カルバルデヒド（２００ｍｇ，０．４４３ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、その反応混合物を−７８℃で１．５時間撹拌した。水（２５ｍＬ）を加え、水層を酢酸エチルで抽出した（２×３０ｍＬ）。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をアセトニトリル（２５ｍＬ）とヘキサン類（１５ｍＬ）とに分割した。ヘキサン層を廃棄した。アセトニトリル層を真空中で濃縮することにより、薄橙色油状物を得た。その粗生成物を、シリカゲルにおけるクロマトグラフィー（グラジエント：イソヘキサン中０〜１００％酢酸エチル）で精製することにより、（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（ｍ−トリルスルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリミジン−２−イル）メタノール（７５ｍｇ）を無色油状物として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ２．２７分，ｍ＋Ｈ＝５３２．２．
中間体６３．２−（ベンジルチオ）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン
【化７５】
2015517580.tif 000077
【０２２７】
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（０．１７０ｇ，４．２４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃においてフェニルメタンチオール（０．３３８ｍｌ，２．８８ｍｍｏｌ）を滴下した。その反応混合物を０℃で１５分間撹拌し、次いで、２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン（０．３６５ｍｌ，３．０３ｍｍｏｌ）を滴下した。その反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。メタノール（１ｍＬ）を慎重に加え、その反応混合物を０℃でさらに１０分間撹拌し、次いで、水（５ｍＬ）およびジクロロメタン（１０ｍＬ）を加えた。有機層を、相分離カートリッジを使用して回収し、次いで、真空中で濃縮することにより、２−（ベンジルチオ）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン（５３８ｍｇ）を無色油状物として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ２．８０分，ｍ＋Ｈ＝２７０．１．
中間体６４．６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−スルホニルクロリド
【化７６】
2015517580.tif 000078
【０２２８】
酢酸（８ｍＬ）および水（４ｍＬ）中の２−（ベンジルチオ）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン（５８０ｍｇ，２．１５４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ−クロロスクシンアミド（１４３８ｍｇ，１０．７７ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を室温で１時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を加え、その混合物をジクロロメタンで抽出した（２×１０ｍＬ）。有機抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）および飽和ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮することにより、６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−スルホニルクロリド（４３６ｍｇ）を無色油状物として得た。ＬＣＭＳ（モルホリンでクエンチ；方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ１．８４分，（ｍ＋Ｈ＋モルホリン−Ｃｌ）＝２９７．１．
【０２２９】
以下の中間体６５〜６６を、適切な出発物質から同様に調製した：
中間体６５．２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−スルホニルクロリド
【化７７】
2015517580.tif 000079
【０２３０】
ＬＣＭＳ（モルホリンでクエンチ；方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ２．０３分，（ｍ＋Ｈ＋モルホリン−Ｃｌ）＝２９７．１．
中間体６６．４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−スルホニルクロリド
【化７８】
2015517580.tif 000080
【０２３１】
ＬＣＭＳ（モルホリンでクエンチ；方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ１．８５分，（ｍ＋Ｈ＋モルホリン−Ｃｌ）＝２９７．１．
中間体６７．３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１−スルホニルクロリド
【化７９】
2015517580.tif 000081
【０２３２】
３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）アニリン（５ｇ，２７．９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解した。その溶液を０℃に冷却し、テトラフルオロホウ酸（４８％水溶液，６．４９ｍｌ，４１．９ｍｍｏｌ）および亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．９８ｍｌ，４１．９ｍｍｏｌ）で処理した。その反応混合物を０℃で１時間維持した。その間に、３０分間激しく撹拌しながら、０℃のアセトニトリル（４０ｍＬ）中の塩化銅（Ｉ）（４．１５ｇ，４１．９ｍｍｏｌ）の懸濁液に二酸化硫黄ガスを通して泡立てることによって、その懸濁液をそのガスで飽和させた。１時間後にジアゾ化反応が完了したら、この溶液を塩化銅（Ｉ）の懸濁液に滴下して、ガスを激しく放出させた。次いで、その反応混合物を室温まで温め、１時間撹拌し、その後、それを１００ｍＬの氷／水スラリー上に注ぎ込んだ。ジエチルエーテル（１５０ｍＬ）を加えて、沈殿物を形成させ、その沈殿物を濾過によって除去した。濾液を水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮することにより、３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１−スルホニルクロリド（６．６２ｇ）を橙色油状物として得た。ＬＣＭＳ（モルホリンでクエンチ；方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ２．２５分，（ｍ＋Ｈ＋モルホリン−Ｃｌ）＝３１４．１．
中間体６８．（Ｒ，Ｚ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル８ａ−メチル７−（ヒドロキシメチレン）−６−オキソ−３，４，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロイソキノリン−２，８ａ（１Ｈ）−ジカルボキシレート
【化８０】
2015517580.tif 000082
【０２３３】
リチウムヘキサメチルジシラジド（１２．９３ｍｌ，１２．９３ｍｍｏｌ）を−７８℃のジエチルエーテル（２０ｍＬ）に加えた。エーテル（５ｍＬ）中の（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル８ａ−メチル６−オキソ−３，４，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロイソキノリン−２，８ａ（１Ｈ）−ジカルボキシレート（ＷＯ２００５０８７７６９）（１．０ｇ，３．２３ｍｍｏｌ）を加えた後、２０分後に２，２，２−トリフルオロエチルホルメート（２．５１ｍｌ，２５．９ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を−７８℃で２時間撹拌し、次いで、室温までゆっくり温めた。１Ｍ塩酸（８ｍＬ）を加えた後、水（１０ｍＬ）および酢酸エチル（１０ｍＬ）を加えた。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、溶媒を除去することにより、（Ｒ，Ｚ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル８ａ−メチル７−（ヒドロキシメチレン）−６−オキソ−３，４，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロイソキノリン−２，８ａ（１Ｈ）−ジカルボキシレート（１．０９ｇ）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ１．９９分，ｍ−Ｈ＝３３６．
中間体６９．（Ｒ）−６−ｔｅｒｔ−ブチル４ａ−メチル１−フェニル−４ａ，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ，６（４Ｈ）−ジカルボキシレート
【化８１】
2015517580.tif 000083
【０２３４】
（Ｒ，Ｚ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル８ａ−メチル７−（ヒドロキシメチレン）−６−オキソ−３，４，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロイソキノリン−２，８ａ（１Ｈ）−ジカルボキシレート（１．０９ｇ，３．２３ｍｍｏｌ）を酢酸（２０ｍＬ）に懸濁し、酢酸ナトリウム三水和物（０．２６５ｇ，３．２３ｍｍｏｌ）およびフェニルヒドラジン（０．３１８ｍｌ，３．２３ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで、水（２０ｍＬ）およびジクロロメタン（２０ｍＬ）を加え、相分離器によって相を分離した。溶媒を除去することにより、橙色油状物を得た。その粗生成物を、シリカゲルにおけるクロマトグラフィー（グラジエント：イソヘキサン中０〜５０％酢酸エチル）で精製することにより、（Ｒ）−６−ｔｅｒｔ−ブチル４ａ−メチル１−フェニル−４ａ，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ，６（４Ｈ）−ジカルボキシレート（６９４ｍｇ）を浅黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ２．４８分，ｍ＋Ｈ＝４１０．
【０２３５】
以下の中間体７０〜７３を、適切な出発物質から同様に調製した：
中間体７０．（Ｒ）−６−ｔｅｒｔ−ブチル４ａ−メチル１−（ピリジン−３−イル）−４ａ，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ，６（４Ｈ）−ジカルボキシレート
【化８２】
2015517580.tif 000084
【０２３６】
ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ２．０３分，ｍ＋Ｈ＝４１１
中間体７１．（Ｒ）−６−ｔｅｒｔ−ブチル４ａ−メチル１−（３，４−ジフルオロフェニル）−４ａ，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ，６（４Ｈ）−ジカルボキシレート
【化８３】
2015517580.tif 000085
【０２３７】
ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ２．５８分，ｍ＋Ｈ＝４４６．
中間体７２．（Ｒ）−６−ｔｅｒｔ−ブチル４ａ−メチル１−（４−クロロフェニル）−４ａ，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ，６（４Ｈ）−ジカルボキシレート
【化８４】
2015517580.tif 000086
【０２３８】
ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ２．６５分，ｍ＋Ｈ＝４４４．２．
中間体７３．（Ｒ）−６−ｔｅｒｔ−ブチル４ａ−メチル１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４ａ，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ，６（４Ｈ）−ジカルボキシレート
【化８５】
2015517580.tif 000087
【０２３９】
ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ２．７６分，ｍ＋Ｈ＝４７８．
中間体７４．４−（ベンジルチオ）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン
【化８６】
2015517580.tif 000088
【０２４０】
４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（１４１μｌ，１．１０２ｍｍｏｌ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）（１９９μｌ，１．３２２ｍｍｏｌ）およびフェニルメタンチオール（１２９μｌ，１．１０２ｍｍｏｌ）を乾燥ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解した。その反応混合物をマイクロ波中で３０分間、１００℃において加熱し、次いで、エーテル（２５ｍＬ）と水（２５ｍＬ）とに分割した。水層をエーテルで抽出し（２×２５ｍＬ）、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮することにより、浅黄色油状物を得た。その粗生成物を、シリカゲルにおけるクロマトグラフィー（グラジエント：イソヘキサン中０〜３０％酢酸エチル）で精製することにより、４−（ベンジルチオ）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（２２４ｍｇ）を無色油状物として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ２．７９分，ｍ＋Ｈ＝２７０．１．
中間体７５．（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（３，４，５−トリフルオロフェニル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）メタノール
【化８７】
2015517580.tif 000089
【０２４１】
窒素雰囲気下の−７８℃の無水ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の（Ｒ）−メチル１−（４−フルオロフェニル）−６−（（３，４，５−トリフルオロフェニル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−カルボキシレート（１．０ｇ，１．９１８ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）（ヘプタン中１Ｍ）（７．６７ｍｌ，７．６７ｍｍｏｌ）を１０分間にわたって滴下した。その反応混合物を−７８℃で１時間撹拌した。次いで、水（１０ｍＬ）を加え、反応混合物を−７８℃で５分間撹拌し、次いで、１５分間にわたって室温まで温めた。その溶液を酢酸エチル（１５０ｍＬ）とロッシェル塩（１５０ｍＬ）とに分割した。有機層をロッシェル塩（１５０ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮することにより、オフホワイトの固体を得た。その粗生成物を、シリカゲルにおけるクロマトグラフィー（グラジエント：イソヘキサン中０〜９０％酢酸エチル）で精製することにより、（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（３，４，５−トリフルオロフェニル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）メタノール（６８０ｍｇ）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ２．５８分，ｍ＋Ｈ＝４９４．２．
中間体７６．２−（ベンジルチオ）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン
【化８８】
2015517580.tif 000090
【０２４２】
ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の、フェニルメタンチオール（３５６μｌ，３．０３ｍｍｏｌ）および２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン（３６９μｌ，３．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（６２８ｍｇ，４．５４ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を６０℃で２時間撹拌し、次いで、室温に冷却し、水（１０ｍＬ）を加え、その混合物を酢酸エチルで抽出した（３×１５ｍＬ）。合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮することにより、浅黄色油状物を得た。その粗生成物を、シリカゲルにおけるクロマトグラフィー（グラジエント：イソヘキサン中０〜２０％酢酸エチル）で精製することにより、２−（ベンジルチオ）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン（５１０ｍｇ）を無色油状物として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ３．０４分，ｍ＋Ｈ＝２７０．１．
中間体７７．４−ブロモ−２−（ピロリジン−１−イル）ピリジン
【化８９】
2015517580.tif 000091
【０２４３】
２，４−ジブロモピリジン（１．０ｇ，４．２２ｍｍｏｌ）をエタノール（４０ｍＬ）に溶解し、ピロリジン（１．７３３ｍｌ，２１．１１ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を７０℃で２０時間撹拌した。その反応混合物を室温に冷却し、溶媒を真空中で除去することにより、浅黄色固体を得た。その粗生成物を、シリカゲルにおけるクロマトグラフィー（グラジエント：イソヘキサン中０〜８０％酢酸エチル）で精製することにより、２−ブロモ−４−（ピロリジン−１−イル）ピリジン（４６０ｍｇ）を白色固体として、および４−ブロモ−２−（ピロリジン−１−イル）ピリジン（２６０ｍｇ）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ０．７９分，ｍ＋Ｈ＝２２７．１／２２９．１．
中間体７８．（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メタノン
【化９０】
2015517580.tif 000092
【０２４４】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−フルオロフェニル）−４ａ−（４−（トリフルオロメチル）ピコリノイル）−４ａ，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−６（４Ｈ）−カルボキシレート（２ｇ，２．６５ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（４Ｍ）中のＨＣｌの溶液（１３．２７ｍｌ，５３．１ｍｍｏｌ）に溶解し、その反応混合物を室温で４５分間撹拌した。溶媒を真空中で除去することにより、橙色ゴム状物を得た。これを、そのゴム状物が完全に溶解するまで１０％メタノール（１％のアンモニアを含む）／ジクロロメタンの混合物で処理し、次いで、溶媒を真空中で除去することにより、橙色固体を得た。その粗生成物を、シリカゲルにおけるクロマトグラフィー（グラジエント：ジクロロメタン中０〜１０％メタノール（１％のアンモニアを含む））で精製することにより、（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メタノン（８１０ｍｇ）を薄橙色固体として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ１．４１分，ｍ＋Ｈ＝４４３．２．
中間体７９．１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−スルホン酸，アンモニウム塩
【化９１】
2015517580.tif 000093
【０２４５】
クロロスルホン酸（２ｍｌ，３０．１ｍｍｏｌ）を、撹拌した未希釈の１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（８．０９ｍｌ，８２ｍｍｏｌ）に、５分間にわたってピペットによって注意して滴下し、生じた粘稠性溶液を５０℃で４０時間撹拌した。次いで、冷却され固化した反応混合物を水（１００ｍｌ）に注意して加えることにより、透明の茶色溶液を得た。この溶液を真空中で４０ｍｌに濃縮し、次いで、濃アンモニア溶液で塩基性にし、ジクロロメタンで洗浄した（６×１００ｍｌ）。次いで、水相を蒸発させることにより、茶色スラリーを得て、それをメタノールでトリチュレートし（ｔｒｉｔｕｒａｔｅｄ）、濾過した。濾液を蒸発させることにより、１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−スルホン酸，アンモニウム塩（３ｇ）を茶色固体として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ０．４６分，ｍ−Ｈ＝１８８．０．
中間体８０．（Ｒ）−メチル６−（（３，５−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−カルボキシレート
【化９２】
2015517580.tif 000094
【０２４６】
ジメチルスルホキシド（４ｍＬ）中の（Ｒ）−メチル１−（４−フルオロフェニル）−６−（（３，４，５−トリフルオロフェニル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−カルボキシレート（１５０ｍｇ，０．２８８ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウムメトキシド（メタノール中２５％）（６５．８μｌ，０．２８８ｍｍｏｌ）を滴下した。その反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、室温で一晩静置した。その粗生成物を、シリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィー（グラジエント：イソヘキサン中０〜５０％酢酸エチル）で精製することにより、（Ｒ）−メチル６−（（３，５−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−カルボキシレート（１５０ｍｇ）を浅黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ２．５１分，ｍ＋Ｈ＝５３４．２．
中間体８１．（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−フルオロフェニル）−４ａ−（Ｒ／Ｓ）−（ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−４ａ，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−６（４Ｈ）−カルボキシレート
【化９３】
2015517580.tif 000095
【０２４７】
テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中のｎ−ブチルリチウム（ヘキサン類中２．５Ｍ）（３１２μｌ，０．７８０ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の４−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（１５７ｍｇ，０．７５５ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物をこの温度で１時間撹拌し、次いで、その反応混合物に、テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−フルオロフェニル）−４ａ−ホルミル−４ａ，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−６（４Ｈ）−カルボキシレート（１００ｍｇ，０．２５２ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。その混合物をこの温度で３０分間撹拌した。水（６ｍＬ）およびジクロロメタン（８ｍＬ）を加え、相分離カートリッジ（ｐｈａｓｅ  ｓｅｐａｒａｔｏｒ  ｃａｒｔｒｉｇｄｅ）を使用して相を分離した。溶媒を真空中で除去することにより、橙色油状物を得た。
【０２４８】
ｎ−ブチルリチウムの添加が逆順の第２の反応を行った。テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の４−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（１５７ｍｇ，０．７５５ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃のｎ−ブチルリチウム（ヘキサン類中２．５Ｍ）（３１２μｌ，０．７８０ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物をこの温度で１時間撹拌し、次いで、その反応混合物に、テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−フルオロフェニル）−４ａ−ホルミル−４ａ，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−６（４Ｈ）−カルボキシレート（１００ｍｇ，０．２５２ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。その混合物をこの温度で３０分間撹拌した。水（６ｍＬ）およびジクロロメタン（８ｍＬ）を加え、相分離カートリッジを使用して相を分離した。溶媒を真空中で除去することにより、ＬＣ／ＭＳ解析によると前の反応生成物と同様の組成を有する橙色油状物を得た。
【０２４９】
両方の反応産物を合わせ、シリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィー（グラジエント：イソヘキサン中０〜１００％酢酸エチル）で精製することにより、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−フルオロフェニル）−４ａ−（ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−４ａ，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−６（４Ｈ）−カルボキシレート（４１ｍｇ）を薄橙色ゴム状物として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ２．２１分，ｍ＋Ｈ＝４８０．２．
中間体８２．（（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−フルオロフェニル）−４ａ−（４−（トリフルオロメチル）ピコリノイル）−４ａ，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−６（４Ｈ）−カルボキシレート））
【化９４】
2015517580.tif 000096
【０２５０】
乾燥エーテル（１５ｍＬ）中の２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン（２．３４４ｍｌ，１８．９５ｍｍｏｌ）の溶液を、１５分間にわたって、０℃の乾燥エーテル（３０ｍＬ）中の塩化イソプロピルマグネシウム（２Ｍ，９．４７ｍｌ，１８．９５ｍｍｏｌ）の溶液に滴下し、その間に、その溶液は、茶色まで色が濃くなった。０℃でさらに４５分間撹拌した後、乾燥エーテル：テトラヒドロフラン（４：１，合計３０ｍＬ）中の（Ｒ）−６−ｔｅｒｔ−ブチル４ａ−メチル１−（４−フルオロフェニル）−４ａ，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ，６（４Ｈ）−ジカルボキシレート（２．７ｇ，６．３２ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃において２０分間にわたって滴下した。生じた暗色の溶液を０℃で２０分間撹拌し、次いで、室温でさらに２時間撹拌した。その反応混合物を氷／水（２０ｍＬ）で希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ（４０ｍＬ）で酸性化し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機相を水（５０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で順次洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濾過し、真空中で蒸発させることにより、茶色ゴム状物を得た。これをアセトニトリル（５０ｍＬ）に溶解し、１Ｍ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）を加え、その溶液を室温で２時間撹拌した。酢酸エチル（１５０ｍＬ）を加え、有機相をブライン（３０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）およびさらなるブライン（３０ｍＬ）で順次洗浄した。次いで、有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濾過し、真空中で蒸発させた。
【０２５１】
残った茶色ゴム状物を、シリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィー（グラジエント：ジクロロメタン中０〜１０％酢酸エチルおよびイソヘキサン中０〜３０％酢酸エチル）で２回精製することにより、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−フルオロフェニル）−４ａ−（４−（トリフルオロメチル）ピコリノイル）−４ａ，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−６（４Ｈ）−カルボキシレート（２．６５ｇ）を淡茶色泡沫状物として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ２．９１分，ｍ＋Ｈ＝５４３．
中間体８３．（（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−フルオロフェニル）−４ａ−（チアゾール−４−カルボニル）−４ａ，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−６（４Ｈ）−カルボキシレート）
【化９５】
2015517580.tif 000097
【０２５２】
０℃の乾燥エーテル（４．５ｍＬ）中の塩化イソプロピルマグネシウム（テトラヒドロフラン中２Ｍ，１．７５５ｍｌ，３．５１ｍｍｏｌ）の懸濁液を、乾燥エーテル（２．５ｍＬ）中の４−ブロモ−２−（トリメチルシリル）チアゾール（０．８２９ｇ，３．５１ｍｍｏｌ）の溶液で液滴処理し、生じた懸濁液を０℃で１時間撹拌した。次いで、その懸濁液を、乾燥エーテル：テトラヒドロフラン（４：１，総体積５ｍＬ）中の（Ｒ）−６−ｔｅｒｔ−ブチル４ａ−メチル１−（４−フルオロフェニル）−４ａ，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ，６（４Ｈ）−ジカルボキシレート（０．５ｇ，１．１７ｍｍｏｌ）の溶液で液滴処理し、生じた懸濁液を０℃で１５分間撹拌した。次いで、その反応混合物を室温に温め、その溶液をさらに３時間撹拌した。その反応混合物を０℃に冷却し、氷水（５０ｍＬ）を滴下した。水層を酢酸エチルで抽出し（３×５０ｍＬ）、合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を除去することにより、橙色油状物を得た。これをアセトニトリル（１２ｍＬ）に溶解し、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（１１７１μｌ，１．１７１ｍｍｏｌ）で液滴処理し、生じた溶液を室温で１．５時間撹拌した。その反応物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（５０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）およびさらなるブライン（５０ｍＬ）で順次洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を除去した。その粗生成物を、シリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィー（グラジエント：イソヘキサン中５〜９５％酢酸エチル）で精製することにより、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−フルオロフェニル）−４ａ−（チアゾール−４−カルボニル）−４ａ，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−６（４Ｈ）−カルボキシレート（２３８ｍｇ）を浅黄色ゴム状物として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ２．５５分，ｍ＋Ｈ＝４８１．２．
中間体８４．４−（ベンジルチオ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール
【化９６】
2015517580.tif 000098
【０２５３】
臭化ベンジル（１１．７９ｍｌ，９９ｍｍｏｌ）を、０℃のエタノール（１００ｍＬ）中のナトリウム１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−チオレート（１２．２ｇ，９９ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。その反応混合物を室温まで温め、２０分間撹拌した。その反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（硫酸ナトリウム）。溶媒を除去することにより、４−（ベンジルチオ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（１６．９ｇ）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ１．６６分，ｍ＋Ｈ＝１９１．９；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ９．７２  （１Ｈ，  ｖ  ｂｒ  ｓ），  ７．４７  （１Ｈ，  ｓ），  ７．３０−７．２１  （５Ｈ，  ｍ），  ４．１２  （２Ｈ，  ｓ）．
中間体８５．メチル化トリアゾール
【化９７】
2015517580.tif 000099
【０２５４】
ヨードメタン（２．４０９ｍｌ，３８．７ｍｍｏｌ）を、０℃のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）中の、４−（ベンジルチオ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（３．７ｇ，１９．３５ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（５．８８ｇ，４２．６ｍｍｏｌ）との混合物に滴下した。次いで、その反応物を室温まで温め、１時間撹拌した。水（４０ｍＬ）および酢酸エチル（４０ｍＬ）を加え、相を分離した。有機相を水（２×４０ｍＬ）、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を除去することにより、黄色油状物を得た。その粗生成物を、シリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィー（グラジエント：イソヘキサン中０〜１００％酢酸エチル）で精製することにより、３つの画分を得た：
【０２５５】
無色油状物としての画分１（１．６１ｇ）。ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ２．０５分，ｍ＋Ｈ＝２０６；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ７．６８  （１Ｈ，  ｓ），  ７．３５  −  ７．１９  （５Ｈ，  ｍ），  ４．１８  （２Ｈ，  ｓ），  ４．１１  （３Ｈ，  ｓ）．
【０２５６】
浅黄色油状物としての画分２（８１６ｍｇ）。ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ１．７９分，ｍ＋Ｈ＝２０６；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ７．７１  （１Ｈ，  ｓ），  ７．３６  −  ７．２３  （３Ｈ，  ｍ），  ７．２２  −  ７．１４  （２Ｈ，  ｍ），  ４．０９  （２Ｈ，  ｓ），  ３．７３  （３Ｈ，  ｓ）．
【０２５７】
浅黄色油状物としての画分３（８８３ｍｇ）。ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ１．６８分，ｍ＋Ｈ＝２０６；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．０２  （１Ｈ，  ｓ），  ７．３４  −  ７．１９  （５Ｈ，  ｍ），  ４．１２  （２Ｈ，  ｓ），  ４．００  （３Ｈ，  ｓ）．
【０２５８】
以下の中間体８６〜８８を、適切な出発物質から同様に調製した：
中間体８６．エチル化トリアゾール
【化９８】
2015517580.tif 000100
【０２５９】
画分１：ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ２．２４分，ｍ＋Ｈ＝２２０；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ７．６９  （１Ｈ，  ｓ），  ７．３２  −  ７．２１  （５Ｈ，  ｍ），  ４．３９  （２Ｈ，  ｑ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ），  ４．１８  （２Ｈ，  ｓ），  １．４０  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ）．
【０２６０】
画分２：ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ１．９６分，ｍ＋Ｈ＝２２０；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ７．７４  （１Ｈ，  ｓ），  ７．３２  −  ７．２４  （３Ｈ，  ｍ），  ７．２１  −  ７．１６  （２Ｈ，  ｍ），  ４．１３  （２Ｈ，  ｑ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ），  ４．１２  （２Ｈ，  ｓ），  １．２３  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ）．
【０２６１】
画分３：ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ１．８５分，ｍ＋Ｈ＝２２０；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．０７  （１Ｈ，  ｓ），  ７．３１  −  ７．１９  （５Ｈ，  ｍ），  ４．３３  （２Ｈ，  ｑ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ），  ４．１１  （２Ｈ，  ｓ），  １．３８  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ）．
中間体８７．プロピル化トリアゾール
【化９９】
2015517580.tif 000101
【０２６２】
画分１：ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ２．３６分，ｍ＋Ｈ＝２３４．２；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ７．６９  （１Ｈ，  ｓ），  ７．２８−７．２７  （４Ｈ，  ｍ），  ７．２５−７．２０  （１Ｈ，  ｍ），  ４．３２  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ），  ４．１８  （２Ｈ，  ｓ），  １．８３  （２Ｈ，  ｓｅｘｔ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ），  ０．７８  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ）．
【０２６３】
画分２：ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ２．０８分，ｍ＋Ｈ＝２３４．２；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ７．７４  （１Ｈ，  ｓ），  ７．３８−７．１２  （５Ｈ，  ｍ），  ４．１３  （２Ｈ，  ｓ），  ４．０６  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ），  １．６６  （２Ｈ，  ｓｅｘｔ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ），  ０．７４  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ）．
【０２６４】
画分３：ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ２．０１分，ｍ＋Ｈ＝２３４．２；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．０４  （１Ｈ，  ｓ），  ７．２９−７．１９  （５Ｈ，  ｍ），  ４．２６  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ），  ４．１０  （２Ｈ，  ｓ），  １．７７  （２Ｈ，  ｓｅｘｔ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ），  ０．７８  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ）．
中間体８８．イソプロピル化トリアゾール
【化１００】
2015517580.tif 000102
【０２６５】
画分１：ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ２．４１分，ｍ＋Ｈ＝２３４；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ７．６７  （１Ｈ，  ｓ），  ７．３１−７．２１  （５Ｈ，  ｍ），  ４．７６  （１Ｈ，  ｓｅｐｔ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ），  ４．１７  （２Ｈ，  ｓ），  １．４４  （６Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ）．
【０２６６】
画分２：ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ２．０９分，ｍ＋Ｈ＝２３４；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ７．７７  （１Ｈ，  ｓ），  ７．３２−７．１２  （５Ｈ，  ｍ），  ４．６０  （１Ｈ，  ｓｅｐｔ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ），  ４．１１  （２Ｈ，  ｓ），  １．２９  （６Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ）．
【０２６７】
画分３：ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ１．９９分，ｍ＋Ｈ＝２３４；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．１０  （１Ｈ，  ｓ），  ７．３０−７．１８  （５Ｈ，  ｍ），  ４．７６  （１Ｈ，  ｓｅｐｔ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ），  ４．１０  （２Ｈ，  ｓ），  １．４３  （６Ｈ，  ｄ  ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ）．
中間体８９．スルホニルクロリドの調製
【化１０１】
2015517580.tif 000103
【０２６８】
中間体８５の画分１、２および３のスルホニルクロリドを以下の調製法に従って調製した：
【０２６９】
中間体８５の画分１のスルホニルクロリドである、調製物（Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ）１：Ｎ−クロロスクシンイミド（３．３８ｇ，２５．３ｍｍｏｌ）を、酢酸（３２ｍＬ）および水（１６ｍＬ）中の中間体８５の画分１（１．３ｇ，６．３３ｍｍｏｌ）の溶液に加え、室温で１時間撹拌した。水（４０ｍＬ）を加え、その混合物を酢酸エチル（４０ｍＬ）で抽出した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、溶媒を除去することにより、調製物１（１．３５ｇ）を浅黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ；モルホリン中にクエンチ）：ＲＴ１．０９分，ｍ＋モルホリン−Ｃｌ＝２３３．１；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．１１  （１Ｈ，  ｓ），  ４．３６  （３Ｈ，  ｓ）．
【０２７０】
中間体８５の画分２のスルホニルクロリドである、調製物２：０℃において２分間、ジクロロメタン（１５ｍＬ）および水（３ｍＬ）中の中間体８５の画分２（２００ｍｇ，０．９７４ｍｍｏｌ）の溶液に塩素ガスを通して泡立て、次いで、その反応混合物を０℃でさらに５分間撹拌した。水（１０ｍＬ）を加え、その混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ）で抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮することにより、調製物２（３１７ｍｇ）を無色油状物として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ；モルホリン中にクエンチ）：ＲＴ１．１７分，ｍ＋モルホリン−Ｃｌ＝２３３．１；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．２７  （１Ｈ，  ｓ），  ４．４０  （３Ｈ，  ｓ）．
【０２７１】
中間体８５の画分３のスルホニルクロリドである、調製物３：Ｎ−クロロスクシンイミド（２．６０ｇ，１９．４９ｍｍｏｌ）を、酢酸（２６ｍＬ）および水（１３ｍＬ）中の中間体８５の画分３（１．０ｇ，４．８７ｍｍｏｌ）の溶液に加え、室温で２時間撹拌した。水（４０ｍＬ）を加え、その混合物を酢酸エチル（４０ｍＬ）で抽出した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３×４０ｍＬ）、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、溶媒を除去することにより、調製物３（８１０ｍｇ）を無色油状物として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ；モルホリン中にクエンチ）：ＲＴ０．８６分，ｍ＋モルホリン−Ｃｌ＝２３３．１；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．２２  （１Ｈ，  ｓ），  ４．２５  （３Ｈ，  ｓ）．
【０２７２】
以下の中間体９０〜９２を、適切な出発物質から同様に調製した：
中間体９０．スルホニルクロリドの調製
【化１０２】
2015517580.tif 000104
【０２７３】
中間体８６の画分１のスルホニルクロリドである、調製物１：ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ；モルホリン中にクエンチ）：ＲＴ１．３７分，ｍ＋モルホリン−Ｃｌ＝２４７；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．１１  （１Ｈ，  ｓ），  ４．６２  （２Ｈ，  ｑ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ），  １．６６  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ）．
【０２７４】
中間体８６の画分２のスルホニルクロリドである、調製物２：ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ；モルホリン中にクエンチ）：ＲＴ１．３７分，ｍ＋モルホリン−Ｃｌ＝２４７；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．２７  （１Ｈ，  ｓ），  ４．７５  （２Ｈ，  ｑ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ），  １．７０  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ）．
【０２７５】
中間体８６の画分３のスルホニルクロリドである、調製物３：ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ；モルホリン中にクエンチ）：ＲＴ１．４４分，ｍ＋モルホリン−Ｃｌ＝２４７；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．２３  （１Ｈ，  ｓ），  ４．５６  （２Ｈ，  ｑ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ），  １．６７  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ）．
中間体９１．スルホニルクロリドの調製
【化１０３】
2015517580.tif 000105
【０２７６】
中間体８７の画分１のスルホニルクロリドである、調製物１：ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ；モルホリン中にクエンチ）：ＲＴ１．６２分，ｍ＋モルホリン−Ｃｌ＝２６１．２；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．１１  （１Ｈ，  ｓ），  ４．５３  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ），  ２．０８  （２Ｈ，  ｓｅｘｔ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ），  ０．９８  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ）．
【０２７７】
中間体８７の画分２のスルホニルクロリドである、調製物２：ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ；モルホリン中にクエンチ）：ＲＴ１．５８分，ｍ＋モルホリン−Ｃｌ＝２６１．１；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．２７  （１Ｈ，  ｓ），  ４．６８−４．６４  （２Ｈ，  ｍ），  ２．１２  （２Ｈ，  ｓｅｘｔ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ），  １．０５  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ）．
【０２７８】
中間体８７の画分３のスルホニルクロリドである、調製物３：ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ；モルホリン中にクエンチ）：ＲＴ１．３８分，ｍ＋モルホリン−Ｃｌ＝２６１．２；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．２１  （１Ｈ，  ｓ），  ４．４６  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ），  ２．０４  （２Ｈ，  ｓｅｘｔ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ），  １．０２  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ）．
中間体９２．スルホニルクロリドの調製
【化１０４】
2015517580.tif 000106
【０２７９】
中間体８８の画分１のスルホニルクロリドである、調製物１：ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ；モルホリン中にクエンチ）：ＲＴ１．６４分，ｍ＋モルホリン−Ｃｌ＝２６１；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．６２  （１Ｈ，  ｓ），  ４．７６  （１Ｈ，  ｓｅｐｔ．，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ），  １．４６  （６Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ）．
【０２８０】
中間体８８の画分２のスルホニルクロリドである、調製物２：ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ；モルホリン中にクエンチ）：ＲＴ１．５７分，ｍ＋モルホリン−Ｃｌ＝２６１；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ７．６０  （１Ｈ，  ｓ），  ５．２５  （１Ｈ，  ｓｅｐｔ．，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ），  １．４９  （６Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ）．
【０２８１】
中間体８８の画分３のスルホニルクロリドである、調製物３：ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ；モルホリン中にクエンチ）：ＲＴ１．４７分，ｍ＋モルホリン−Ｃｌ＝２６１；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．２６  （１Ｈ，  ｓ），  ４．９５  （１Ｈ，  ｓｅｐｔ．，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ），  １．６８  （６Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ）．
中間体９３．（Ｒ）−メチル１−（４−フルオロフェニル）−６−（（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−カルボキシレート
【化１０５】
2015517580.tif 000107
【０２８２】
トリフルオロ酢酸／ジクロロメタンの代わりにＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ溶液）を使用して、中間体３３の方法によって生成。ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ２．２２分，ｍ＋Ｈ＝５００．
中間体９４．
【化１０６】
2015517580.tif 000108
【０２８３】
トリフルオロ酢酸／ジクロロメタンの代わりにＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ溶液）を使用して、中間体３３の方法によって中間体８９の調製物１から生成。ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ２．１０分，ｍ＋Ｈ＝４７３．１．
中間体９５．
【化１０７】
2015517580.tif 000109
【０２８４】
トリフルオロ酢酸／ジクロロメタンの代わりにＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ溶液）を使用して、中間体３３の方法によって中間体９１の調製物１から生成。ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ２．４０分，ｍ＋Ｈ＝５０１．２．
実施例１．（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン
【化１０８】
2015517580.tif 000110
【０２８５】
乾燥ジクロロメタン（２５ｍＬ）中の（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル）−（Ｒ／Ｓ）−メタノール（３．１ｇ，５．３ｍｍｏｌ）の溶液を、１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンゾヨードキソール−３（１Ｈ）−オン（３．２ｇ，７．５４ｍｍｏｌ；デス・マーチンペルヨージナン）で処理し、その反応混合物を室温で１時間撹拌した。その反応混合物を冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１２５ｍＬ）で処理した後、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で処理した。その混合物を１０分間撹拌し、相を分離した。水相をさらなるジクロロメタンで抽出し（×２）、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた。固体を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮し、残渣を、シリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィー（グラジエント：シクロヘキサン中２０〜３０％酢酸エチル）で精製することにより、（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル）メタノンを浅黄色泡沫状物として得た（２．２０ｇ）。その生成物を、分取Ｈｐｌｃ（８０％メタノール水溶液で溶出するＣ−１８カラム）でさらに精製することにより、（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル）メタノンを白色固体として得た（１．１０ｇ）。ＬＣＭＳ（方法Ｄ，ＥＳＩ）：ＲＴ５．６１分，ｍ＋Ｈ＝５８３．０；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．６２  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．８，  １．７，  １．０  Ｈｚ，  １  Ｈ）；  ７．８５−７．８６  （ｍ，  １  Ｈ）；  ７．８０−７．８１  （ｍ，  ３  Ｈ）；  ７．７０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  ２  Ｈ）；  ７．４４−７．４５  （ｍ，  ３  Ｈ）；  ７．２７  （ｓ，  １  Ｈ）；  ７．１６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２  Ｈ）；  ６．４９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  １  Ｈ）；  ５．５６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．３，  ２．１  Ｈｚ，  １  Ｈ）；  ４．２６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １６．９  Ｈｚ，  １  Ｈ）；  ３．８６−３．８９  （ｍ，  １  Ｈ）；  ２．８３−２．８４  （ｍ，  ３  Ｈ）；  ２．５４−２．５６  （ｍ，  ２  Ｈ）．
【０２８６】
実施例１の代替調製法：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−フルオロフェニル）−４ａ−ピコリノイル−４ａ，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−６（４Ｈ）−カルボキシレート（１０９．５ｇ）を、２０〜２５℃の４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン溶液（２５０ｍＬ）に撹拌しながら懸濁した。脱保護が完了した後（１．５時間）、その溶液を濃縮乾固することにより、１５７．１ｇの対応するＨＣｌ塩を琥珀色油状物として得た。その塩をジクロロメタン（１．５Ｌ）に懸濁し、ヒューニッヒ塩基（１５０ｇ，１１５０ｍｍｏｌ）を加えた。その懸濁液が透明になったら、ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニルクロリド（６７．０ｇ，２７５ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。その反応混合物を２０〜２５℃で一晩撹拌し、次いで、水（５００ｍＬ）でクエンチした。有機層を１５％塩化ナトリウム水溶液（５００ｍＬ）で洗浄し、次いで、濃縮した。その粗生成物を、ヘプタン／酢酸エチル（４：１〜１：１）で溶出するシリカゲル（３００ｇ）におけるカラムクロマトグラフィーで精製することにより、（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン（７８ｇ）を浅黄色粉末として得た。
【０２８７】
以下の実施例を適切な中間体から同様に調製した：
実施例１Ａ．（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メタノン
【化１０９】
2015517580.tif 000111
【０２８８】
ＬＣＭＳ（方法Ｅ），Ｒｔ＝１２．５６分（ＭＨ）＋５８６．２；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  ２  Ｈ）；  ７．７１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  ２  Ｈ）；  ７．４２−７．４３  （ｍ，  ２  Ｈ）；  ７．３１  （ｓ，  １  Ｈ）；  ７．１４−７．１５  （ｍ，  ３  Ｈ）；  ６．９７  （ｓ，  １  Ｈ）；  ６．５３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，  １  Ｈ）；  ５．５９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．５，  ２．１  Ｈｚ，  １  Ｈ）；  ４．４１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １６．７  Ｈｚ，  １  Ｈ）；  ３．９２−３．９５  （ｍ，  １  Ｈ）；  ３．８３  （ｓ，  ３  Ｈ）；  ２．８１−２．８２  （ｍ，  ３  Ｈ）；  ２．５７−２．５９  （ｍ，  ２  Ｈ）．
実施例１Ｂ．（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−３−イル）メタノン
【化１１０】
2015517580.tif 000112
【０２８９】
ＬＣＭＳ（方法Ｄ，ＥＳＩ）：ＲＴ５．１７分，ｍ＋Ｈ＝５８３．０；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．９１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  １  Ｈ）；  ８．７１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．８，  １．７  Ｈｚ，  １  Ｈ）；  ８．０１  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ８．０，  ２．０  Ｈｚ，  １  Ｈ）；  ７．９４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  ２  Ｈ）；  ７．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  ２  Ｈ）；  ７．４１−７．４２  （ｍ，  ３  Ｈ）；  ７．３５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．０，  ４．８  Ｈｚ，  １  Ｈ）；  ７．１８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２  Ｈ）；  ６．４４  （ｓ，  １  Ｈ）；  ４．６０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １１．４，  １．９  Ｈｚ，  １  Ｈ）；  ３．８９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．９，  ４．９  Ｈｚ，  １  Ｈ）；  ３．３８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １７．５  Ｈｚ，  １  Ｈ）；  ２．８０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １７．６  Ｈｚ，  １  Ｈ）；  ２．５５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．４  Ｈｚ，  １  Ｈ）；  ２．４８  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  １１．５，  ３．４  Ｈｚ，  １  Ｈ）；  ２．２６−２．２９  （ｍ，  ２  Ｈ）．
実施例１Ｃ．（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（チアゾール−２−イル）メタノン
【化１１１】
2015517580.tif 000113
【０２９０】
ＬＣＭＳ（方法Ｄ，ＥＳＩ）：ＲＴ５．５０分，ｍ＋Ｈ＝５８９．０；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．００  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．１  Ｈｚ，  １  Ｈ）；  ７．８３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  ２  Ｈ）；  ７．６８−７．６９  （ｍ，  ３  Ｈ）；  ７．４２−７．４３  （ｍ，  ２  Ｈ）；  ７．２９  （ｓ，  １  Ｈ）；  ７．１７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２  Ｈ）；  ６．５４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，  １  Ｈ）；  ５．５１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．５，  ２．１  Ｈｚ，  １  Ｈ）；  ４．２０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １６．８  Ｈｚ，  １  Ｈ）；  ３．９１−３．９５  （ｍ，  １  Ｈ）；  ２．８５−２．８６  （ｍ，  ３  Ｈ）；  ２．５７−２．５９  （ｍ，  ２  Ｈ）．
【０２９１】
実施例１ｃの代替調製法：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−フルオロフェニル）−４ａ−（チアゾール−２−カルボニル）−４ａ，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−６（４Ｈ）−カルボキシレート（７６．１ｇ）を、２０〜２５℃の４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン溶液（４００ｍＬ）を使用して、脱保護した。反応が完了した後（３時間）、その溶液を濃縮乾固することにより、９１．４ｇの対応するＨＣｌ塩を琥珀色油状物として得た。その塩をジクロロメタン（１．０Ｌ）に懸濁し、ヒューニッヒ塩基（８５．０ｇ，６５０ｍｍｏｌ）を加えた。その懸濁液が透明の溶液になったら、ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニルクロリド（３７．２ｇ，１５２ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を２０〜２５℃で一晩撹拌した。その反応混合物を水（２５０ｍＬ）でクエンチし、有機層を１５％塩化ナトリウム水溶液（５００ｍＬ）で洗浄し、次いで、濃縮した。その粗生成物を、ヘプタン／酢酸エチル（３：１）で溶出するシリカゲル（３００ｇ、次いで、８００ｇ）におけるカラムクロマトグラフィーで２回精製することにより、（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（チアゾール−２−イル）メタノン（５４．２ｇ）を浅黄色粉末として得た。
実施例１Ｄ．（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン
【化１１２】
2015517580.tif 000114
【０２９２】
ＬＣＭＳ（方法Ｄ，ＥＳＩ）：ＲＴ５．２４分，ｍ＋Ｈ＝５８８．０；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．８２−７．８４  （ｍ，  ４  Ｈ）；  ７．４０−７．４１  （ｍ，  ２  Ｈ）；  ７．３３  （ｓ，  １  Ｈ）；  ７．１７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２  Ｈ）；  ６．５８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １  Ｈ）；  ５．２７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．９，  ２．１  Ｈｚ，  １  Ｈ）；  ４．１４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １６．８  Ｈｚ，  １  Ｈ）；  ３．９７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，  １  Ｈ）；  ２．８５−２．８７  （ｍ，  ２  Ｈ）；  ２．７５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．９  Ｈｚ，  １  Ｈ）；  ２．６５  （ｓ，  ３  Ｈ）；  ２．５６−２．５８  （ｍ，  ２  Ｈ）．
実施例１Ｅ．（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（オキサゾール−４−イル）メタノン
【化１１３】
2015517580.tif 000115
【０２９３】
ＬＣＭＳ（方法Ｄ，ＥＳＩ）：ＲＴ５．３２分，ｍ＋Ｈ＝５７３．０；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．８６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  ２  Ｈ）；  ７．７６−７．７８  （ｍ，  ３  Ｈ）；  ７．４１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．６，  ４．８  Ｈｚ，  ２  Ｈ）；  ７．３５  （ｓ，  １  Ｈ）；  ７．３１  （ｓ，  １  Ｈ）；  ７．１７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２  Ｈ）；  ６．５４  （ｓ，  １  Ｈ）；  ５．３８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．６  Ｈｚ，  １  Ｈ）；  ４．１２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １６．８  Ｈｚ，  １  Ｈ）；  ３．９１−３．９４  （ｍ，  １  Ｈ）；  ２．８２−２．８４  （ｍ，  ３  Ｈ）；  ２．５５−２．５８  （ｍ，  ２  Ｈ）．
実施例１Ｆ．（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（オキサゾール−２−イル）メタノン
【化１１４】
2015517580.tif 000116
【０２９４】
ＬＣＭＳ（方法Ｄ，ＥＳＩ）：ＲＴ５．３５分，ｍ＋Ｈ＝５７２．９；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．８６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  ２  Ｈ）；  ７．７７−７．７８  （ｍ，  ３  Ｈ）；  ７．４０−７．４１  （ｍ，  ２  Ｈ）；  ７．３５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ０．７  Ｈｚ，  １  Ｈ）；  ７．３０  （ｓ，  １  Ｈ）；  ７．１６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２  Ｈ）；  ６．５４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，  １  Ｈ）；  ５．３８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．６，  ２．１  Ｈｚ，  １  Ｈ）；  ４．１２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １６．８  Ｈｚ，  １  Ｈ）；  ３．９１−３．９４  （ｍ，  １  Ｈ）；  ２．８２−２．８３  （ｍ，  ３  Ｈ）；  ２．５５−２．５７  （ｍ，  ２  Ｈ）．
実施例１Ｇ．（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（フラン−２−イル）メタノン
【化１１５】
2015517580.tif 000117
【０２９５】
ＬＣＭＳ（方法Ｄ，ＥＳＩ）：ＲＴ５．３８分，ｍ＋Ｈ＝５７１．９；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．８６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  ２  Ｈ）；  ７．７５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  ２  Ｈ）；  ７．５７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．７，  ０．８  Ｈｚ，  １  Ｈ）；  ７．４１−７．４２  （ｍ，  ２  Ｈ）；  ７．３１  （ｓ，  １  Ｈ）；  ７．２２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．６，  ０．８  Ｈｚ，  １  Ｈ）；  ７．１５−７．１６  （ｍ，  ２  Ｈ）；  ６．５１−６．５２  （ｍ，  ２  Ｈ）；  ４．９６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．３，  ２．０  Ｈｚ，  １  Ｈ）；  ３．８６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．８，  ５．６  Ｈｚ，  １  Ｈ）；  ３．６３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １６．９  Ｈｚ，  １  Ｈ）；  ２．７６−２．７８  （ｍ，  ３  Ｈ）；  ２．５８−２．６０  （ｍ，  １  Ｈ）；  ２．４７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １４．８  Ｈｚ，  １  Ｈ）．
実施例１Ｈ．（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（チオフェン−２−イル）メタノン
【化１１６】
2015517580.tif 000118
【０２９６】
ＬＣＭＳ（方法Ｄ，ＥＳＩ）：ＲＴ５．５６分，ｍ＋Ｈ＝５８７．９；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．９２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  ２  Ｈ）；  ７．７６−７．７８  （ｍ，  ３  Ｈ）；  ７．６１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．０，  １．１  Ｈｚ，  １  Ｈ）；  ７．４５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．７，  ４．７  Ｈｚ，  ２  Ｈ）；  ７．３６  （ｓ，  １  Ｈ）；  ７．１９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２  Ｈ）；  ７．０３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．０，  ３．９  Ｈｚ，  １  Ｈ）；  ６．５１  （ｓ，  １  Ｈ）；  ４．６４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．５  Ｈｚ，  １  Ｈ）；  ３．８７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．１  Ｈｚ，  １  Ｈ）；  ３．４１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １７．５  Ｈｚ，  １  Ｈ）；  ２．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １７．５  Ｈｚ，  １  Ｈ）；  ２．６７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．５  Ｈｚ，  １  Ｈ）；  ２．５６−２．６０  （ｍ，  １  Ｈ）；  ２．４７−２．５０  （ｍ，  １  Ｈ）；  ２．３９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．６  Ｈｚ，  １  Ｈ）．
実施例１Ｉ．（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（ｍ−トリルスルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（オキサゾール−２−イル）メタノン
【化１１７】
2015517580.tif 000119
【０２９７】
ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ２．５３分，ｍ＋Ｈ＝５１９．１；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．８２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ０．６  Ｈｚ），  ７．５５−７．５２  （２Ｈ，  ｍ），  ７．４４−７．３８  （５Ｈ，  ｍ），  ７．３１  （１Ｈ，  ｓ），  ７．１９−７．１３  （２Ｈ，  ｍ），  ６．５２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ），  ５．４０  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．５，  ２．０  Ｈｚ），  ４．１２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １６．９  Ｈｚ），  ３．９１−３．８５  （１Ｈ，  ｍ），  ２．９２−２．８２  （２Ｈ，  ｍ），  ２．６８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １２．５  Ｈｚ），  ２．５３−２．４２  （５Ｈ，  ｍ）．
実施例１Ｊ．（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（ｍ−トリルスルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリミジン−２−イル）メタノン
【化１１８】
2015517580.tif 000120
【０２９８】
ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ２．３８分，ｍ＋Ｈ＝５３０．２；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．９２  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ），  ７．４９−７．３６  （７Ｈ，  ｍ），  ７．３２  （１Ｈ，  ｓ），  ７−１９−７．１３  （２Ｈ，  ｍ），  ６．４７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ），  ５．１２  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．１，  ２．０  Ｈｚ），  ４．１３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １６．９  Ｈｚ），  ３．８０−３．７６  （１Ｈ，  ｍ），  ２．９５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １６．９  Ｈｚ），  ２．８８−２．７９  （１Ｈ，  ｍ），  ２．６１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １２．２  Ｈｚ），  ２．４６−２．３７  （５Ｈ，  ｍ）．
実施例１Ｋ．（Ｒ）−（６−（（３，５−ジフルオロフェニル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（４−メトキシピリジン−２−イル）メタノン
【化１１９】
2015517580.tif 000121
【０２９９】
ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ２．７８分，ｍ＋Ｈ＝５８１．２；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．４６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．９  Ｈｚ），  ７．４５−７．３９  （３Ｈ，  ｍ），  ７．２９  （１Ｈ，  ｓ），  ７．２１−７．１４  （４Ｈ，  ｍ），  ７．００−６．９５  （２Ｈ，  ｍ），  ６．４９  （１Ｈ，  ｓ），  ５．６３−５．６０  （１Ｈ，  ｍ），  ４．３０  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．９，  ２．１  Ｈｚ），  ３．８８−３．８３  （４Ｈ，  ｍ），  ２．８９−２．７８  （３Ｈ，  ｍ），  ２．６３−２．５７  （１Ｈ，  ｍ），  ２．５３−２．４９  （１Ｈ，  ｍ）．
実施例１Ｌ．（Ｒ）−（４−エチルピリジン−２−イル）（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（３，４，５−トリフルオロフェニル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）メタノン
【化１２０】
2015517580.tif 000122
【０３００】
ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ３．１９分，ｍ＋Ｈ＝５９７．２；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．４９  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．９，  ０．６  Ｈｚ），  ７．７０  （１Ｈ，  ｍ），  ７．４５−７．４１  （２Ｈ，  ｍ），  ７．３３−７．３０  （４Ｈ，  ｍ），  ７．１９−７．１４  （２Ｈ，  ｍ），  ６．５０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ５．５８  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．５，  ２．０  Ｈｚ），  ４．２４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １６．９  Ｈｚ），  ３．９１−３．８６  （１Ｈ，  ｍ），  ２．９２−２．８０  （３Ｈ，  ｍ），  ２．７３−２．６７  （３Ｈ，  ｍ），  ２．５６−２．５１  （１Ｈ，  ｍ），  １．２７  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ）．
実施例１Ｍ．（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（３，４，５−トリフルオロフェニル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（４−メトキシピリジン−２−イル）メタノン
【化１２１】
2015517580.tif 000123
【０３０１】
ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ２．９７分，ｍ＋Ｈ＝５９９．２；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．４２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．９  Ｈｚ），  ７．４５−７．４１  （２Ｈ，  ｍ），  ７．３７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．５  Ｈｚ），  ７．３３−７．３０  （２Ｈ，  ｍ），  ７．２７  （１Ｈ，  ｓ），  ７．１９−７．１４  （２Ｈ，  ｍ），  ６．９７  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．８，  ２．５  Ｈｚ），  ６．５０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ５．５８  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．１，  ２．０  Ｈｚ），  ４．２８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １６．９  Ｈｚ），  ３．９１−３．８５  （４Ｈ，  ｍ），  ２．９１−２．７８  （３Ｈ，  ｍ），  ２．７０−２．６３  （１Ｈ，  ｍ），  ２．５５−２．５０  （１Ｈ，  ｍ）．
実施例２．（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン
【化１２２】
2015517580.tif 000124
【０３０２】
ジイソプロピルエチルアミン（ｄｉｓｉｏｐｒｏｐｙｌｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ）（１７４μＬ，１ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（２．５ｍｌ）中の（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル）メタノンの溶液（２．７ｍＬ，約０．２ｍｍｏｌ）を、４−フルオロ−フェニルスルホニルクロリド（４８ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１００μＬ，０．５７ｍｍｏｌ）に加え、その混合物を１．２５時間撹拌した。その反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、シリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィー（グラジエント：シクロヘキサン中２０〜３０％酢酸エチル）で精製することにより、（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル）メタノンを白色固体として得た（７２ｍｇ）。ＬＣＭＳ（方法Ｄ，ＥＳＩ）：ＲＴ５．３２分，ｍ＋Ｈ＝５３３．０；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．６２−８．６３  （ｍ，  １  Ｈ）；  ７．８５−７．８６  （ｍ，  ２  Ｈ）；  ７．６９−７．７０  （ｍ，  ２  Ｈ）；  ７．４４−７．４５  （ｍ，  ３  Ｈ）；  ７．２８  （ｓ，  １  Ｈ）；  ７．１４  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １２．９，  ８．５  Ｈｚ，  ４  Ｈ）；  ６．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  １  Ｈ）；  ５．５１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．２，  ２．１  Ｈｚ，  １  Ｈ）；  ４．２９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １６．９  Ｈｚ，  １  Ｈ）；  ３．８２−３．８６  （ｍ，  １  Ｈ）；  ２．８４−２．８６  （ｍ，  ２  Ｈ）；  ２．７２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．２  Ｈｚ，  １  Ｈ）；  ２．４６−２．５１  （ｍ，  ２  Ｈ）．
【０３０３】
以下の実施例を適切な中間体から同様に調製した：
実施例２Ａ．（Ｒ）−（６−（（３−フルオロベンジル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（チアゾール−２−イル）メタノン
【化１２３】
2015517580.tif 000125
【０３０４】
ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ２．４８分，ｍ＋Ｈ＝５５２．９；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．０７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ３．１  Ｈｚ），  ７．６８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ３．１  Ｈｚ），  ７．４７−７．４１  （２Ｈ，  ｍ），  ７．３５−７．３０  （２Ｈ，  ｍ），  ７．２０−７．１４  （２Ｈ，  ｍ），  ７．０９−７．０４  （３Ｈ，  ｍ），  ６．５３  （１Ｈ，  ｓ），  ５．４３  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．１，  ２．０  Ｈｚ），  ４．２３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １６．８  Ｈｚ），  ４．０８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １３．８  Ｈｚ），  ４．０２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １３．８  Ｈｚ），  ３．６１−３．５９  （１Ｈ，  ｍ），  ３．０７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １３．１  Ｈｚ），  ２．８５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １６．８  Ｈｚ），  ２．７３−２．６４  （２Ｈ，  ｍ），  ２．４５−２．３７  （１Ｈ，  ｍ）．
実施例２Ｂ．（（４ａＲ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−（（（（Ｒ／Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（チアゾール−２−イル）メタノン
【化１２４】
2015517580.tif 000126
【０３０５】
ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ２．２８分，ｍ＋Ｈ＝５２８．９；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．０７−８．０６  （１Ｈ，  ｍ），  ７．６６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．９  Ｈｚ），  ７．４８−７．４４  （２Ｈ，  ｍ），  ７．３３  （１Ｈ，  ｓ），  ７．２０−７．１４  （２Ｈ，  ｍ），  ６．５７  （１Ｈ，  ｓ），  ５．４７  （１Ｈ，  ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １７．５，  １３．１，  ２．２  Ｈｚ），  ４．３２−４．１０  （２Ｈ，  ｍ），  ３．８８−３．７２  （３Ｈ，  ｍ），  ３．２５  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４３．６，  １３．４  Ｈｚ），  ３．１３−２．８１  （５Ｈ，  ｍ），  ２．５６−２．５０  （１Ｈ，  ｍ），  ２．４０  （１Ｈ，  ｓ），  ２．１３−２．０２  （１Ｈ，  ｍ），  １．９１−１．８４  （２Ｈ，  ｍ）．
実施例２Ｃ．（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（ｏ−トリルスルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン
【化１２５】
2015517580.tif 000127
【０３０６】
ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ２．６１分，ｍ＋Ｈ＝５２８．８；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．３４  （１Ｈ，  ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．７，  １．８，  ０．８  Ｈｚ），  ７．８５  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．６，  １．５  Ｈｚ），  ７．８１−７．７９  （１Ｈ，  ｍ），  ７．６５  （１Ｈ，  ｄｔ，  Ｊ  ＝  ７．６，  １．８  Ｈｚ），  ７．４６−７．４１  （２Ｈ，  ｍ），  ７．３２  （１Ｈ，  ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．６，  ４．８，  １．４  Ｈｚ），  ７．２４−７．１４  （５Ｈ，  ｍ），  ６．９３−６．９１  （１Ｈ，  ｍ），  ６．５２  （１Ｈ，  ｓ），  ５．４９  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．８，  ２．１  Ｈｚ），  ４．２０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １６．９  Ｈｚ），  ３．９８−３．９５  （１Ｈ，  ｍ），  ３．０８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １２．８  Ｈｚ），  ２．９０−２．８２  （３Ｈ，  ｍ），  ２．６０−２．５４  （１Ｈ，  ｍ），  ２．３４  （３Ｈ，  ｓ）．
実施例２Ｄ．（Ｒ）−（６−（（４−エチルフェニル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン
【化１２６】
2015517580.tif 000128
【０３０７】
ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ２．７５分，ｍ＋Ｈ＝５４２．８；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．６６  （１Ｈ，  ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．７，  １．７，  ０．８  Ｈｚ），  ７．９１−７．８９  （１Ｈ，  ｍ），  ７．８４  （１Ｈ，  ｄｔ，  Ｊ  ＝  ７．５，  １．８  Ｈｚ），  ７．６１−７．５８  （２Ｈ，  ｍ），  ７．４７  （１Ｈ，  ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．５，  ４．７，  １．４  Ｈｚ），  ７．４４−７．４０  （２Ｈ，  ｍ），  ７．２７−７．２２  （３Ｈ，  ｍ），  ７．１９−７．１３  （２Ｈ，  ｍ），  ６．４６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ），  ５．５０  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．４，  ２．１  Ｈｚ），  ４．３１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １６．９  Ｈｚ），  ３．８４−３．７９  （１Ｈ，  ｍ），  ２．９１−２．７７  （２Ｈ，  ｍ），  ２．７２−２．６５  （３Ｈ，  ｍ），  ２．４７−２．３８  （２Ｈ，  ｍ），  １．２５  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ）．
実施例２Ｅ．（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（ｍ−トリルスルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン
【化１２７】
2015517580.tif 000129
【０３０８】
ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ２．６２分，ｍ＋Ｈ＝５２８．８；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．６６  （１Ｈ，  ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．７，  １．７，  ０．８  Ｈｚ），  ７．９１−７．８９  （１Ｈ，  ｍ），  ７．８４  （１Ｈ，  ｄｔ，  Ｊ  ＝  ７．４，  １．７  Ｈｚ），  ７．５０−７．４０  （５Ｈ，  ｍ），  ７．３６−７．３４  （２Ｈ，  ｍ），  ７．２９  （１Ｈ，  ｓ），  ７．１９−７．１３  （２Ｈ，  ｍ），  ６．４７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ），  ５．５１  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．４，  ２．１  Ｈｚ），  ４．３１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １６．９  Ｈｚ），  ３．８４−３．８０  （１Ｈ，  ｍ），  ２．９２−２．７８  （２Ｈ，  ｍ），  ２．６８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １２．４  Ｈｚ），  ２．４９−２．４０  （５Ｈ，  ｍ）．
実施例２Ｆ．（Ｒ）−（６−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン
【化１２８】
2015517580.tif 000130
【０３０９】
ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ２．６８分，ｍ＋Ｈ＝５４８．８；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．６６  （１Ｈ，  ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．７，  １．７，  ０．８  Ｈｚ），  ７．９１−７．８８  （１Ｈ，  ｍ），  ７．８４  （１Ｈ，  ｄｔ，  Ｊ  ＝  ７．５，  １．８  Ｈｚ），  ７．６６−７．６５  （１Ｈ，  ｍ），  ７．５９−７．５６  （１Ｈ，  ｍ），  ７．５２−７．４７  （２Ｈ，  ｍ），  ７．４６−７．４１  （３Ｈ，  ｍ），  ７．２９  （１Ｈ，  ｓ），  ７．１９−７．１３  （２Ｈ，  ｍ），  ６．４９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ），  ５．５５  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．２，  ２．１  Ｈｚ），  ４．２９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １６．９  Ｈｚ），  ３．８７−３．８２  （１Ｈ，  ｍ），  ２．９２−２．７５  （３Ｈ，  ｍ），  ２．５６−２．４７  （２Ｈ，  ｍ）．
実施例２Ｇ．（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（３−メトキシフェニル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン
【化１２９】
2015517580.tif 000131
【０３１０】
ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ２．６０分，ｍ＋Ｈ＝５４５．２；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．６５  （１Ｈ，  ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．７，  １．７，  ０．８  Ｈｚ），  ７．９１−７．８８  （１Ｈ，  ｍ），  ７．８３  （１Ｈ，  ｄｔ，  Ｊ  ＝  ７．５，  １．８  Ｈｚ），  ７．４９−７．３６  （４Ｈ，  ｍ），  ７．２９  （２Ｈ，  ｍ），  ７．１９−７．１３  （３Ｈ，  ｍ），  ７．０５  （１Ｈ，  ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．３，  ２．５，  ０．９  Ｈｚ），  ６．４７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ），  ５．５０  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．２，  ２．１  Ｈｚ），  ４．３０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １６．９  Ｈｚ），  ３．８５−３．８０  （４Ｈ，  ｍ），  ２．９１−２．７８  （２Ｈ，  ｍ），  ２．７２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １２．２  Ｈｚ），  ２．５１−２．４４  （２Ｈ，  ｍ）．
実施例２Ｈ．（Ｒ）−（６−（（４−クロロ−３−フルオロフェニル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン
【化１３０】
2015517580.tif 000132
【０３１１】
ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ２．７８分，ｍ＋Ｈ＝５６７．１；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．６３−８．６１  （１Ｈ，  ｍ），  ７．８９−７．８２  （２Ｈ，  ｍ），  ７．５０−７．４１  （６Ｈ，  ｍ），  ７．２８  （１Ｈ，  ｓ），  ７．１９−７．１３  （２Ｈ，  ｍ），  ６．５０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ），  ５．５４  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．２，  ２．１  Ｈｚ），  ４．２７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １６．９  Ｈｚ），  ３．８９−３．８５  （１Ｈ，  ｍ），  ２．９０−２．７９  （３Ｈ，  ｍ），  ２．６１−２．４９  （２Ｈ，  ｍ）．
実施例２Ｉ．（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（４−メトキシフェニル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン
【化１３１】
2015517580.tif 000133
【０３１２】
ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ２．５７分，ｍ＋Ｈ＝５４５．２；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．６３  （１Ｈ，  ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．７，  １．７，  ０．８  Ｈｚ），  ７．９１−７．８８  （１Ｈ，  ｍ），  ７．８３  （１Ｈ，  ｄｔ，  Ｊ  ＝  ７．６，  １．８  Ｈｚ），  ７．６４−７．６０  （２Ｈ，  ｍ），  ７．４８−７．４０  （３Ｈ，  ｍ），  ７．２９  （１Ｈ，  ｓ），  ７．１９−７．１３  （２Ｈ，  ｍ），  ６．９３−６．８９  （２Ｈ，  ｍ），  ６．４７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ），  ５．４８  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．２，  ２．１  Ｈｚ），  ４．３０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １６．９  Ｈｚ），  ３．８５−３．７９  （４Ｈ，  ｍ），  ２．９０−２．７７  （２Ｈ，  ｍ），  ２．６５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １２．２  Ｈｚ），  ２．４８−２．３９  （２Ｈ，  ｍ）．
実施例２Ｊ．（Ｒ）−（６−（（３−フルオロ−４−メチルフェニル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン
【化１３２】
2015517580.tif 000134
【０３１３】
ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ２．７４分，ｍ＋Ｈ＝５４７．２；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．６５  （１Ｈ，  ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．７，  １．７，  ０．８  Ｈｚ），  ７．９１−７．８８  （１Ｈ，  ｍ），  ７．８４  （１Ｈ，  ｄｔ，  Ｊ  ＝  ７．６，  １．８  Ｈｚ），  ７．４９−７．４０  （３Ｈ，  ｍ），  ７．３７  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．１，  ２．１  Ｈｚ），  ７．３３−７．２６  （３Ｈ，  ｍ），  ７．１９−７．１３  （２Ｈ，  ｍ），  ６．４８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ），  ５．５２  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．２，  ２．１  Ｈｚ），  ４．３０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １６．９  Ｈｚ），  ３．８５−３．８０  （１Ｈ，  ｍ），  ２．９１−２．７７  （２Ｈ，  ｍ），  ２．７１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １２．２  Ｈｚ），  ２．５１−２．４４  （２Ｈ，  ｍ），  ２．３１  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．７  Ｈｚ）．
実施例２Ｋ．（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（フェニルスルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン
【化１３３】
2015517580.tif 000135
【０３１４】
ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ２．５７分，ｍ＋Ｈ＝５１５．２；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．６６  （１Ｈ，  ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．７，  １．７，  ０．８  Ｈｚ），  ７．９２−７．８９  （１Ｈ，  ｍ），  ７．８４  （１Ｈ，  ｄｔ，  Ｊ  ＝  ７．６，  １．８  Ｈｚ），  ７．７１−７．６８  （２Ｈ，  ｍ），  ７．５８−７．５３  （１Ｈ，  ｍ），  ７．５０−７．４０  （５Ｈ，  ｍ），  ７．２９  （１Ｈ，  ｓ），  ７．１９−７．１３  （２Ｈ，  ｍ），  ６．４７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ），  ５．５３  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．２，  ２．１  Ｈｚ），  ４．３１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １６．９  Ｈｚ），  ３．８５−３．８１  （１Ｈ，  ｍ），  ２．９１−２．７８  （２Ｈ，  ｍ），  ２．６７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １２．２  Ｈｚ），  ２．４８−２．４０  （２Ｈ，  ｍ）．
実施例２Ｌ．（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（２−フルオロフェニル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン
【化１３４】
2015517580.tif 000136
【０３１５】
ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ２．５７分，ｍ＋Ｈ＝５３３．２；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．６４  （１Ｈ，  ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．７，  １．７，  ０．８  Ｈｚ），  ７．８５−７．８２  （１Ｈ，  ｍ），  ７．８０  （１Ｈ，  ｄｔ，  Ｊ  ＝  ７．６，  １．８  Ｈｚ），  ７．７３−７．６８  （１Ｈ，  ｍ），  ７．５２−７．４１  （４Ｈ，  ｍ），  ７．２８  （１Ｈ，  ｓ），  ７．１９−７．１０  （４Ｈ，  ｍ），  ６．５０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ），  ５．６０  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．２，  ２．１  Ｈｚ），  ４．２９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １６．９  Ｈｚ），  ３．９７−３．９３  （１Ｈ，  ｍ），  ３．０１  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．８．  １．２  Ｈｚ），  ２．９１−２．７２  （３Ｈ，  ｍ），  ２．５２−２．４８  （１Ｈ，  ｍ）．
実施例２Ｍ．（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン
【化１３５】
2015517580.tif 000137
【０３１６】
ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ２．１７分，ｍ＋Ｈ＝５１９．１；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．６６  （１Ｈ，  ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．７，  １．７，  ０．８  Ｈｚ），  ７．９１−７．８９  （１Ｈ，  ｍ），  ７．８４  （１Ｈ，  ｄｔ，  Ｊ  ＝  ７．６，  １．８  Ｈｚ），  ７．６８−７．６５  （２Ｈ，  ｍ），  ７．４９−７．４２  （３Ｈ，  ｍ），  ７．３０  （１Ｈ，  ｓ），  ７．２０−７．１４  （２Ｈ，  ｍ），  ６．４９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ），  ５．４６  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．２，  ２．１  Ｈｚ），  ４．３１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １６．９  Ｈｚ），  ３．９１  （３Ｈ，  ｓ），  ３．８０−３．７６  （１Ｈ，  ｍ），  ２．９１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １６．９  Ｈｚ），  ２．８８−２．７９  （１Ｈ，  ｍ），  ２．６８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １２．２  Ｈｚ），  ２．５０−２．４１  （２Ｈ，  ｍ）．
実施例２Ｎ．（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン
【化１３６】
2015517580.tif 000138
【０３１７】
ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ２．６５分，ｍ＋Ｈ＝５８４．１；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．９７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ），  ８．６３−８．６１  （１Ｈ，  ｍ），  ８．１４  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．３，  ２．２  Ｈｚ），  ７．８５−７．８２  （２Ｈ，  ｍ），  ７．７３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ），  ７．５１−７．４６  （１Ｈ，  ｍ），  ７．４４−７．４０  （２Ｈ，  ｍ），  ７．２７  （１Ｈ，  ｓ），  ７．２０−７．１４  （２Ｈ，  ｍ），  ６．５０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ），  ５．６２  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．２，  ２．１  Ｈｚ），  ４．２２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １６．９  Ｈｚ），  ３．９６−３．９２  （１Ｈ，  ｍ），  ２．９３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １２．６  Ｈｚ），  ２．９０−２．８０  （２Ｈ，  ｍ），  ２．７３−２．６６  （１Ｈ，  ｍ），  ２．５６−２．５３  （１Ｈ，  ｍ）．
実施例２Ｏ．（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−トシル−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン
【化１３７】
2015517580.tif 000139
【０３１８】
ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ２．６８分，ｍ＋Ｈ＝５２９．２；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．６５  （１Ｈ，  ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．７，  １．７，  ０．８  Ｈｚ），  ７．９１−７．８８  （１Ｈ，  ｍ），  ７．８３  （１Ｈ，  ｄｔ，  Ｊ  ＝  ７．６，  １．８  Ｈｚ），  ７．５８−７．５６  （２Ｈ，  ｍ），  ７．４９−７．４０  （３Ｈ，  ｍ），  ７．２９  （１Ｈ，  ｓ），  ７．２６−７．２４  （２Ｈ，  ｍ），  ７．１９−７．１３  （２Ｈ，  ｍ），  ６．４６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ），  ５．４９  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．２，  ２．１  Ｈｚ），  ４．３１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １６．９  Ｈｚ），  ３．８４−３．７９  （１Ｈ，  ｍ），  ２．９０−２．７７  （２Ｈ，  ｍ），  ２．６５  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．８．  １．２  Ｈｚ），  ２．４７−２．３８  （５Ｈ，  ｍ）．
実施例２Ｐ．（Ｒ）−（６−（（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン
【化１３８】
2015517580.tif 000140
【０３１９】
ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ２．７８分，ｍ＋Ｈ＝６０１．１；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．６２−８．６０  （１Ｈ，  ｍ），  ７．９４  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．６，  ２．２  Ｈｚ），  ７．９０−７．８０  （３Ｈ，  ｍ），  ７．４９−７．３９  （１Ｈ，  ｍ），  ７．４４−７．４０  （２Ｈ，  ｍ），  ７．２７  （１Ｈ，  ｓ），  ７．２６−７．２２  （１Ｈ，  ｍ），  ７．２０−７．１３  （２Ｈ，  ｍ），  ６．５０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ），  ５．５５  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．２，  ２．１  Ｈｚ），  ４．２４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １６．９  Ｈｚ），  ３．９１−３．８７  （１Ｈ，  ｍ），  ２．９０−２．８０  （３Ｈ，  ｍ），  ２．６５−２．５９  （１Ｈ，  ｍ），  ２．５５−２．５０  （１Ｈ，  ｍ）．
実施例２Ｑ．（Ｒ）−４−（（１−（４−フルオロフェニル）−４ａ−ピコリノイル−４ａ，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−６（４Ｈ）−イル）スルホニル）ベンゾニトリル
【化１３９】
2015517580.tif 000141
【０３２０】
ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ２．４９分，ｍ＋Ｈ＝５４０．０；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．６３  −  ８．６１  （１Ｈ，  ｍ），  ７．８７  −  ７．８３  （２Ｈ，  ｍ），  ７．８２  −  ７．７７  （２Ｈ，  ｍ），  ７．７３  −  ７．７０  （２Ｈ，  ｍ），  ７．４９  （１Ｈ，  ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．２，  ４．８，  ２．７  Ｈｚ），  ７．４４  −  ７．３９  （２Ｈ，  ｍ），  ７．２７  （１Ｈ，  ｍ），  ７．１８  −  ７．１２  （２Ｈ，  ｍ），  ６．４９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ５．５６  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．３，  ２．０  Ｈｚ），  ４．２４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １６．９  Ｈｚ），  ３．８９  −  ３．８５  （１Ｈ，  ｍ），  ２．８８  −  ２．７９  （３Ｈ，  ｍ），  ２．６１  −  ２．４９  （２Ｈ，  ｍ）．
実施例２Ｒ．（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン
【化１４０】
2015517580.tif 000142
【０３２１】
ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ２．５２分，ｍ＋Ｈ＝５４６．０；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．６１  （１Ｈ，  ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．７，  １．７，  ０．９  Ｈｚ），  ８．４９  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．５，  ０．６  Ｈｚ），  ７．８９  −  ７．７９  （２Ｈ，  ｍ），  ７．７６  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．８，  ２．５  Ｈｚ），  ７．４７  −  ７．４１  （３Ｈ，  ｍ），  ７．２８  （１Ｈ，  ｓ），  ７．１８  −  ７．１３  （２Ｈ，  ｍ），  ６．７１  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．８，  ０．６  Ｈｚ），  ６．４９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ），  ５．５２  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．２，  ２．１  Ｈｚ），  ４．２７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １６．９  Ｈｚ），  ３．９８  （３Ｈ，  ｓ），  ３．９０  −  ３．８２  （１Ｈ，  ｍ），  ２．９０  −  ２．７５  （３Ｈ，  ｍ），  ２．５８  −  ２．４８  （２Ｈ，  ｍ）．
実施例２Ｓ．（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン
【化１４１】
2015517580.tif 000143
【０３２２】
ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ２．２１分，ｍ＋Ｈ＝５２３．２；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．６９−８．６８  （１Ｈ，  ｍ），  ７．９０−７．８８  （１Ｈ，  ｍ），  ７．８４  （１Ｈ，  ｄｔ，  Ｊ  ＝  ７．４，  １．８  Ｈｚ），  ７．５２−７．４２  （３Ｈ，  ｍ），  ７．２９  （１Ｈ，  ｓ），  ７．２１−７．１５  （２Ｈ，  ｍ），  ６．５２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ），  ５．６０  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．２，  ２．１  Ｈｚ），  ４．２０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １６．９  Ｈｚ），  ４．００−３．８３  （４Ｈ，  ｍ），  ３．２８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １２．９  Ｈｚ），  ３．１５  （１Ｈ，  ｄｔ，  Ｊ  ＝  １１．９，  ２．５  Ｈｚ），  ３．０５−２．９８  （２Ｈ，  ｍ），  ２．９１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １６．９  Ｈｚ），  ２．８４−２．７４  （１Ｈ，  ｍ），  ２．５５−２．５１  （１Ｈ，  ｍ），  １．８４−１．６５  （４Ｈ，  ｍ）．
実施例２Ｔ．（Ｒ）−（６−（シクロヘキシルスルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン
【化１４２】
2015517580.tif 000144
【０３２３】
ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ２．６５分，ｍ＋Ｈ＝５２１．１；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．６８  （１Ｈ，  ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．７，  １．７，  ０．９  Ｈｚ），  ７．９０  （１Ｈ，  ｄｔ，  Ｊ  ＝  ７．８，  １．２  Ｈｚ），  ７．８４  （１Ｈ，  ｔｄ，  Ｊ  ＝  ７．５，  １．８  Ｈｚ），  ７．５０−７．４３  （３Ｈ，  ｍ），  ７．２９  （１Ｈ，  ｓ），  ７．２１−７．１５  （２Ｈ，  ｍ），  ６．５３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ），  ５．５９  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．１，  １．９  Ｈｚ），  ４．２６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １６．９  Ｈｚ），  ３．８６−３．８０  （１Ｈ，  ｍ），  ３．２６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １３．２  Ｈｚ），  ２．９８  （１Ｈ，  ｔｄ，  Ｊ  ＝  １２．４，  ３．２  Ｈｚ），  ２．９２  （１Ｈ，  ｄ  Ｊ  ＝  １６．９  Ｈｚ），  ２．７８  （１Ｈ，  ｔｄｄ，  Ｊ  ＝  １４．８，  ５．８，  ２．１  Ｈｚ），  ２．６４  （１Ｈ，  ｔｔ，  Ｊ  ＝  １２．３，  ３．３  Ｈｚ），  ２．５１  （１Ｈ，  ｄｔ，  Ｊ  ＝  １４．７，  ２．３  Ｈｚ），  ２．０２−１．９５  （１Ｈ，  ｍ），  １．８４−０．８５  （９Ｈ，  ｍ）．
実施例２Ｕ．（Ｒ）−（６−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メタノン
【化１４３】
2015517580.tif 000145
【０３２４】
ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ２．６７分，ｍ＋Ｈ＝６０１．２；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．８１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．９  Ｈｚ），  ８．１３  （１Ｈ，  ｍ），  ７．７１−７．６９  （１Ｈ，  ｍ），  ７．４７−７．４２  （２Ｈ，  ｍ），  ７．４０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ７．２８  （１Ｈ，  ｓ），  ７．２１−７．１５  （２Ｈ，  ｍ），  ６．５９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ６．５５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ），  ５．５２  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．６，  ２．０  Ｈｚ），  ４．３５−４．２３  （２Ｈ，  ｍ），  ４．１８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １６．９  Ｈｚ），  ３．９２−３．８７  （１Ｈ，  ｍ），  ３．０２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １２．８  Ｈｚ），  ２．９２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １６．９  Ｈｚ），  ２．８９−２．７４  （２Ｈ，  ｍ），  ２．５９−２．５５  （１Ｈ，  ｍ），  １．４０  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ）．
実施例２Ｖ．（Ｒ）−（６−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メタノン
【化１４４】
2015517580.tif 000146
【０３２５】
ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ２．３７分，ｍ＋Ｈ＝６０１．３；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．７９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．９  Ｈｚ），  ８．１２  （１Ｈ，  ｍ），  ７．６７  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．９，  １．０  Ｈｚ），  ７．４７−７．４２  （２Ｈ，  ｍ），  ７．２７  （１Ｈ，  ｓ），  ７．２１−７．１５  （２Ｈ，  ｍ），  ６．５３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ），  ５．４２  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．３，  ２．０  Ｈｚ），  ４．１９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １６．９  Ｈｚ），  ３．８７−３．８３  （１Ｈ，  ｍ），  ２．９３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １６．９  Ｈｚ），  ２．９１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １２．８  Ｈｚ），  ２．８５−２．８０  （１Ｈ，  ｍ），  ２．７２−２．７６  （１Ｈ，  ｍ），  ２．５６−２．５２  （１Ｈ，  ｍ），  ２．３２  （６Ｈ，ｓ）．
実施例２Ｗ．（Ｒ）−（６−（（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メタノン
【化１４５】
2015517580.tif 000147
【０３２６】
ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ２．１８分，ｍ＋Ｈ＝５７３．２；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  １０．２７  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ８．８４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．９  Ｈｚ），  ８．１３  （１Ｈ，  ｍ），  ７．６７  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．９，  １．０  Ｈｚ），  ７．６４  （１Ｈ，  ｓ），  ７．４９  （１Ｈ，  ｓ），  ７．４６−７．４１  （２Ｈ，  ｍ），  ７．３０  （１Ｈ，  ｓ），  ７．２０−７．１４  （２Ｈ，  ｍ），  ６．５１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ５．５５  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．６，  ２．０  Ｈｚ），  ４．２２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １６．９  Ｈｚ），  ３．８８−３．８４  （１Ｈ，  ｍ），  ３．０１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １２．７  Ｈｚ），  ２．９４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １６．９  Ｈｚ），  ２．８６−２．７７  （１Ｈ，  ｍ），  ２．７１−２．６４  （１Ｈ，  ｍ），  ２．５０−２．４７  （１Ｈ，  ｍ）．
実施例３．（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（６−モルホリノピリジン−３−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン
【化１４６】
2015517580.tif 000148
【０３２７】
アセトニトリル（２．５ｍＬ）中の、（Ｒ）−（６−（（６−クロロピリジン−３−イル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン（８０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）およびモルホリン（１５０μＬ，１．７３ｍｍｏｌ）の溶液をマイクロ波反応器において７０分間、１００℃で加熱した。その反応混合物を濃縮し、残渣を、シリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィー（グラジエント：シクロヘキサン中３０〜６０％酢酸エチル）で精製することにより、（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（６−モルホリノピリジン−３−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル）メタノンを無色ガラス状物として得た（７０ｍｇ）。ＬＣＭＳ（方法Ｄ，ＥＳＩ）：ＲＴ４．９４分，ｍ＋Ｈ＝６０１．０；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．６３  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．８，  １．７，  ０．９  Ｈｚ，  １  Ｈ）；  ８．４４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．５  Ｈｚ，  １  Ｈ）；  ７．８４−７．８５  （ｍ，  ２  Ｈ）；  ７．６６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．１，  ２．５  Ｈｚ，  １  Ｈ）；  ７．４４−７．４５  （ｍ，  ３  Ｈ）；  ７．２９  （ｓ，  １  Ｈ）；  ７．１６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２  Ｈ）；  ６．４９−６．５０  （ｍ，  ２  Ｈ）；  ５．４９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．１，  ２．１  Ｈｚ，  １  Ｈ）；  ４．２８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １６．９  Ｈｚ，  １  Ｈ）；  ３．８０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  ５  Ｈ）；  ３．６３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  ４  Ｈ）；  ２．８３−２．８５  （ｍ，  ２  Ｈ）；  ２．７１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．１  Ｈｚ，  １  Ｈ）；  ２．４７−２．５０  （ｍ，  ２  Ｈ）．
実施例４．（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（チアゾール−２−イル）メタノン
【化１４７】
2015517580.tif 000149
【０３２８】
アセトニトリル（２ｍＬ）中の、（Ｒ）−（６−（（６−クロロピリジン−３−イル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（チアゾール−２−イル）メタノン（１００ｍｇ，０．１８０ｍｍｏｌ）とピロリジン（３７．５μＬ，０．４５０ｍｍｏｌ）との混合物を４０℃で０．５時間撹拌した。その反応混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮することにより、黄色油状物を得た。その粗生成物を、シリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィー（グラジエント：イソヘキサン中０〜１００％酢酸エチル）で精製することにより、白色固体を得た。これを、分取ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ，酸性（０．１％ギ酸），Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｐｒｅｐ  Ｃ−１８，５μｍ，２１．２×５０ｍｍカラム，水中の３０〜９５％アセトニトリル）でさらに精製することにより、（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（チアゾール−２−イル）メタノンを白色固体として得た（５１ｍｇ）。ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ２．４３分，ｍ＋Ｈ＝５９０．９；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．４５  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．０，  ０．５  Ｈｚ），  ８．０１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ３．１  Ｈｚ），  ７．６３−７．５９  （２Ｈ，  ｍ），  ７．４６−７．４１  （２Ｈ，  ｍ），  ７．２９  （１Ｈ，  ｓ），  ７．１９−７．１３  （２Ｈ，  ｍ），  ６．５１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ），  ６．２７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ９．１  Ｈｚ），  ５．４７  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．２，  ２．１  Ｈｚ），  ４．２０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １６．８  Ｈｚ），  ３．８７−３．８３  （１Ｈ，  ｍ），  ２．９１−２．８２  （２Ｈ，  ｍ），  ２．７１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １２．３  Ｈｚ），  ２．５３−２．４６  （２Ｈ，  ｍ），  ２．０６−２．０４  （４Ｈ，  ｍ），  １．３３−１．２４  （２Ｈ，  ｍ），  １．１７−１．０７  （２Ｈ，  ｍ）．
実施例５．（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（チアゾール−２−イル）メタノン
【化１４８】
2015517580.tif 000150
【０３２９】
ジクロロメタン（８ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−フルオロフェニル）−４ａ−（チアゾール−２−カルボニル）−４ａ，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−６（４Ｈ）−カルボキシレート（０．２５ｇ，０．５２０ｍｍｏｌ）の溶液を室温で９０分間撹拌し、次いで、蒸発させ、トルエンと２回共沸することにより、茶色油状物を得た。この材料をジクロロメタン（８ｍＬ）に再溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（０．４５４ｍＬ，２．６０ｍｍｏｌ）を加えた後、４−フルオロベンゼン−１−スルホニルクロリド（０．１２１ｇ，０．６２４ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を室温で４８時間撹拌した。次いで、その反応混合物を真空中で蒸発させ、残渣を、シリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィー（グラジエント：イソヘキサン中０〜４０％酢酸エチル）で精製することにより、白色固体を得た（２０４ｍｇ）。８０ｍｇのこのサンプルを、分取ＨＰＬＣ（Ｖａｒｉａｎ，酸性（０．１％ギ酸），Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｓｅｌｅｃｔ  Ｐｒｅｐ−Ｃ１８，５μｍ，１９×５０ｍｍカラム，水中の２５〜８０％アセトニトリル）で精製することにより、（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（チアゾール−２−イル）メタノンを浅黄色固体として得た（４５ｍｇ）。ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ２．５８分，ｍ＋Ｈ＝５３８．９；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．０２  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ３．１  Ｈｚ），  ７．７５−７．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６８  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ３．１  Ｈｚ），  ７．４５−７．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２０−７．１１  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．５３  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ），  ５．４９  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １２．３，  ２．０  Ｈｚ），  ４．２０  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １６．８  Ｈｚ），  ３．９３−３．８６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９４−２．８３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７４  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １２．４  Ｈｚ），  ２．５７−２．４７  （ｍ，  ２Ｈ）．
【０３３０】
以下の実施例を適切な中間体から同様に調製した：
実施例５Ａ．（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（チアゾール−２−イル）メタノン
【化１４９】
2015517580.tif 000151
【０３３１】
ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ２．５９分，ｍ＋Ｈ＝５３９．０；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．０６  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ３．２  Ｈｚ），  ７．６７  （ｄ，１Ｈ，  Ｊ  ＝  ３．１  Ｈｚ），  ７．５３−７．４５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４５−７．３９  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．３０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２９−７．２３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１９−７．１３  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．５３  （ｄ，１Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ），  ５．５３  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １２．２，  １．７  Ｈｚ），  ４．２２  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １７．１  Ｈｚ），  ３．９２−３．８６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９４−２．８１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７６  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １２．２  Ｈｚ），  ２．５８−２．４９  （ｍ，  ２Ｈ）．
実施例５Ｂ．（Ｒ）−４−（（（１−（４−フルオロフェニル）−４ａ−（チアゾール−２−カルボニル）−４ａ，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−６（４Ｈ）−イル）スルホニル）メチル）ベンゾニトリル
【化１５０】
2015517580.tif 000152
【０３３２】
ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ２．３６分，ｍ＋Ｈ＝５６０；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．０７  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ３．１  Ｈｚ），  ７．６６  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ３．１  Ｈｚ）  ７．４５−７．４３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４６−７．４１  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．３２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２０−７．１６  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．５５  （ｓ，  １Ｈ），  ５．４７  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １３．５，  ２．０  Ｈｚ），  ４．２０  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２０  Ｈｚ），  ４．１３−４．０６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１２  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １６  Ｈｚ），  ２．８６  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２０  Ｈｚ），  ２．７０−２．５０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４４  （ｍ，  １Ｈ）．
実施例５Ｃ．（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン
【化１５１】
2015517580.tif 000153
【０３３３】
ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ２．７３分，ｍ＋Ｈ＝５８３．２；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ．６５−８．６４  （１Ｈ，  ｍ），  ７．９４  （１Ｈ，  ｍ），  ７．８９−７．７８  （４Ｈ，  ｍ），  ７．６３−７．５９  （１Ｈ，  ｍ），  ７．４７  （１Ｈ，  ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．３，  ４．８，  １．５  Ｈｚ），  ７．４４−７．４０  （２Ｈ，  ｍ），  ７．２８  （１Ｈ，  ｓ），  ７．１９−７．１３  （２Ｈ，  ｍ），  ６．４８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ），  ５．５６  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．４，  ２．２  Ｈｚ），  ４．２６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １６．９  Ｈｚ），  ３．８９−３．８５  （１Ｈ，  ｍ），  ２．９１−２．７９  （３Ｈ，  ｍ），  ２．５８−２．４８  （２Ｈ，  ｍ）．
実施例５Ｄ．（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）メタノン
【化１５２】
2015517580.tif 000154
【０３３４】
ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ２．６０分，ｍ＋Ｈ＝５８７．２；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．９９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．３  Ｈｚ），  ７．８３−７．８１  （２Ｈ，  ｍ），  ７．７８−７．７６  （２Ｈ，  ｍ），  ７．４４−７．４１  （２Ｈ，  ｍ），  ７．３３  （１Ｈ，  ｓ），  ７．１９−７．１５  （２Ｈ，  ｍ），  ６．５６  （１Ｈ，  ｓ），  ５．３６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １２．８  Ｈｚ），  ４．３２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １７．１  Ｈｚ），  ４．０９  （３Ｈ，  ｓ），  ３．９６−３．９２  （１Ｈ，  ｍ），  ２．８９−２．７９  （２Ｈ，  ｍ），  ２．７１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １２．８  Ｈｚ），  ２．５７−２．５０  （２Ｈ，  ｍ）．
実施例５Ｅ．（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピラジン−２−イル）メタノン
【化１５３】
2015517580.tif 000155
【０３３５】
ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ２．５９分，ｍ＋Ｈ＝５８３．８；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ９．１０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．７  Ｈｚ），  ８．７９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ），  ８．６２  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．３，  １．７  Ｈｚ），  ７．８３−７．８１  （２Ｈ，  ｍ），  ７．７７−７．７５  （２Ｈ，  ｍ），  ７．４４−７．４１  （２Ｈ，  ｍ），  ７．２９  （１Ｈ，  ｓ），  ７．２０−７．１５  （２Ｈ，  ｍ），  ６．５１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ），  ５．３９  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．４，  ２．３  Ｈｚ），  ４．１２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １６．９  Ｈｚ），  ３．９０−３．８５  （１Ｈ，  ｍ），  ２．９２−２．８８  （２Ｈ，  ｍ），  ２．７２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １２．４  Ｈｚ），  ２．５２−２．４５  （２Ｈ，  ｍ）．
実施例５Ｆ．（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（５−フルオロピリジン−３−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン
【化１５４】
2015517580.tif 000156
【０３３６】
ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ２．３５分，ｍ＋Ｈ＝５３４．２；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．７３  （１Ｈ，  ｍ），  ８．６７−８．６５  （１Ｈ，  ｍ），  ８．６０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．８  Ｈｚ），  ７．８９−７．８２  （２Ｈ，  ｍ），  ７．６５  （１Ｈ，  ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．６，  ２．８，  １．８  Ｈｚ），  ７．４９  （１Ｈ，  ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．８，  ４．８，  １．８  Ｈｚ），  ７．４５−７．４０  （２Ｈ，  ｍ），  ７．２９  （１Ｈ，  ｓ），  ７．１９−７．１３  （２Ｈ，  ｍ），  ６．５１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ），  ５．６０  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．４，  ２．１  Ｈｚ），  ４．２６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １６．９  Ｈｚ），  ３．９２−３．８８  （１Ｈ，  ｍ），  ２．９１−２．７９  （３Ｈ，  ｍ），  ２．６７−２．６１  （１Ｈ，  ｍ），  ２．５５−２．５０  （１Ｈ，  ｍ）．
実施例５Ｇ．（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン
【化１５５】
2015517580.tif 000157
【０３３７】
ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ２．５６分，ｍ＋Ｈ＝５３２．８；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．６７  （１Ｈ，  ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．７，  １．７，  ０．８  Ｈｚ），  ７．９１−７．８８  （１Ｈ，  ｍ），  ７．８５  （１Ｈ，  ｄｔ，  Ｊ  ＝  ７．４，  １．７  Ｈｚ），  ７．５０−７．３６  （６Ｈ，  ｍ），  ７．２９  （１Ｈ，  ｓ），  ７．２７−７．２２  （１Ｈ，  ｍ），  ７．１９−７．１３  （２Ｈ，  ｍ），  ６．４８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ），  ５．５５  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．４，  ２．１  Ｈｚ），  ４．３０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １６．９  Ｈｚ），  ３．８６−３．８１  （１Ｈ，  ｍ），  ２．９１−２．７３  （３Ｈ，  ｍ），  ２．５４−２．４７  （２Ｈ，  ｍ）．
実施例５Ｈ．（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（５−メトキシピリジン−２−イル）メタノン
【化１５６】
2015517580.tif 000158
【０３３８】
ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ２．７６分，ｍ＋Ｈ＝６１３．２；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．７２  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．５，  ０．６  Ｈｚ），  ８．０６  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．８，  ２．５  Ｈｚ），  ７．９５−７．９３  （２Ｈ，  ｍ），  ７．８１−７．７９  （２Ｈ，  ｍ），  ７．４７−７．４２  （２Ｈ，  ｍ），  ７．４１  （１Ｈ，  ｓ），  ７．２２−７．１６  （２Ｈ，  ｍ），  ６．７２  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．８，  ０．６  Ｈｚ），  ６．４４  （１Ｈ，  ｓ），  ４．５９  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １１．１，  １．７  Ｈｚ），  ３．９６  （３Ｈ，  ｓ），  ３．９０−３．８６  （１Ｈ，  ｍ），  ３．７３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １７．８  Ｈｚ），  ２．７９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １７．８  Ｈｚ），  ２．５６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １１．１  Ｈｚ），  ２．５３−２．４６  （１Ｈ，  ｍ），  ２．３１−２．２０  （２Ｈ，  ｍ）．
実施例５Ｉ．（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（チアゾール−５−イル）メタノン
【化１５７】
2015517580.tif 000159
【０３３９】
ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ２．５６分，ｍ＋Ｈ＝５８９．１；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．９５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ０．５  Ｈｚ），  ８．４８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ０．５  Ｈｚ），  ７．９４−７．９２  （２Ｈ，  ｍ），  ７．８１−７．７９  （２Ｈ，  ｍ），  ７．４７−７．４２  （２Ｈ，  ｍ），  ７．３７  （１Ｈ，  ｓ），  ７．２３−７．１７  （２Ｈ，  ｍ），  ６．５５  （１Ｈ，  ｓ），  ４．６２  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １１．５，  １．９  Ｈｚ），  ３．９３−３．８８  （１Ｈ，  ｍ），  ３．３４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １７．６  Ｈｚ），  ２．８３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １７．６  Ｈｚ），  ２．６１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １１．５  Ｈｚ），  ２．５８−２．４２  （３Ｈ，  ｍ）．
実施例５Ｊ．（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（５−フルオロピリジン−３−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（チアゾール−２−イル）メタノン
【化１５８】
2015517580.tif 000160
【０３４０】
ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ２．３５分，ｍ＋Ｈ＝５４０．
実施例６．（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（４−（ピロリジン−１−イル）フェニル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（チアゾール−２−イル）メタノン
【化１５９】
2015517580.tif 000161
【０３４１】
Ｎ−メチルピロリジン（２ｍＬ）中の、ピロリジン（０．０４６ｍＬ，０．５５７ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（チアゾール−２−イル）メタノン（０．１ｇ，０．１８６ｍｍｏｌ）の溶液を、密閉されたバイアル内において５０℃で６時間撹拌し、次いで、室温で７２時間静置した。次いで、その反応混合物を１００℃でさらに５時間撹拌し、室温に冷却し、そのまま分取ＨＰＬＣ（Ｖａｒｉａｎ，酸性（０．１％ギ酸），Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｓｅｌｅｃｔ  Ｐｒｅｐ−Ｃ１８，５μｍ，１９×５０ｍｍカラム，水中の５０〜７０％アセトニトリル）で精製することにより、（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（４−（ピロリジン−１−イル）フェニル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（チアゾール−２−イル）メタノンを浅黄色固体として得た（５８ｍｇ）。ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ２．８１分，ｍ＋Ｈ＝５９０．０；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．０２  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ３．１  Ｈｚ），  ７．６２  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ３．１  Ｈｚ），  ７．５４−７．５０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４５−７．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２１９−７．１２  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．５０−６．４５  （ｍ，  ３Ｈ），  ５．４６  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １２．１，  ２．０  Ｈｚ），  ４．２１  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １６．８  Ｈｚ），  ３．８６−３．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３５−３．３０  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．９２−２．８１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６４  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １２．２  Ｈｚ），  ２．５２−２．３６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０７−２．０１  （ｍ，  ４Ｈ）．
【０３４２】
以下の実施例を適切な中間体から同様に調製した：
実施例６Ａ．（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（３−（ピロリジン−１−イル）フェニル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（チアゾール−２−イル）メタノン
【化１６０】
2015517580.tif 000162
【０３４３】
ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ２．８８分，ｍ＋Ｈ＝５９０．１；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．０４  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．８  Ｈｚ），  ７．６３  （ｄ，１Ｈ，  Ｊ  ＝  ３．２  Ｈｚ），  ７．４５−７．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３３−７．２４  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．１９−７．１０  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９９−６．９４  （ｍ，  １Ｈ），  ６．６５  （ｄｔ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．０，  ２．３  Ｈｚ），  ６．５０  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ），  ５．４６  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １２．７，  ２．１  Ｈｚ），  ４．２２  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １６．６  Ｈｚ），  ３．９１−３．８１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３３−３．２３  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．９４−２．８３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７６  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １２．４  Ｈｚ），  ２．５４−２．４６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０６−２．０１  （ｍ，  ４Ｈ）．
実施例７．（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（５−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（チアゾール−２−イル）メタノン
【化１６１】
2015517580.tif 000163
【０３４４】
Ｎ−メチルピロリジン（１ｍＬ）中の、（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（５−フルオロピリジン−３−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（チアゾール−２−イル）メタノン（１００ｍｇ，０．１８５ｍｍｏｌ）とピペリジン（４７ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）との混合物を６時間、１００℃で加熱した。その混合物を冷却し、その反応混合物を分取ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ，酸性（０．１％ギ酸），Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｓｅｌｅｃｔ  Ｐｒｅｐ−Ｃ１８，５μｍ，１９×５０ｍｍカラム，水中の５〜９５％アセトニトリル）で精製することにより、（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（５−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（チアゾール−２−イル）メタノンを白色固体として得た（３５ｍｇ）。ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ２．６４分，ｍ＋Ｈ＝６０５；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．３９  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ３．０  Ｈｚ），  ８．２７  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ８．０５  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ３．０  Ｈｚ），  ７．６５  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ３．０  Ｈｚ），  ７．５４−７．４１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３１−７．３０  （ｍ，  ２Ｈ）．  ７．１９−７．１４  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．５３  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ５．５１  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １２．０，  ２．０  Ｈｚ），  ４．２１  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １７．０  Ｈｚ），  ３．９０−３．８６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２７−３．２５  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．９１−２．８１  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．６１−２．５２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７５−１．５６  （ｍ，  ６Ｈ）．
【０３４５】
以下の実施例を適切な中間体から同様に調製した：
実施例７Ａ．（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（５−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（チアゾール−２−イル）メタノン
【化１６２】
2015517580.tif 000164
【０３４６】
ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ２．４９分，ｍ＋Ｈ＝５９１；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．１８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ８．０６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ３．０  Ｈｚ），  ８．０４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ３．０  Ｈｚ），  ７．６５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ３．０  Ｈｚ），  ７．４３  （２Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．０，  ５．０  Ｈｚ），  ７．２９  （１Ｈ，  ｓ），  ７．１９−７．１４  （２Ｈ，  ｍ），  ６．９５−６．９３  （１Ｈ，  ｍ），  ６．５３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ５．５０  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．０，  ２．０  Ｈｚ），  ４．２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １７．０  Ｈｚ），  ３．９２−３．８８  （１Ｈ，  ｍ），  ３．３３−３．２８  （４Ｈ，  ｍ），  ２．９０−２．８２  （３Ｈ，  ｍ），  ２．６２−２．５１  （２Ｈ，  ｍ），  ２．０９−２．０４  （４Ｈ，  ｍ）．
実施例８．（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン
【化１６３】
2015517580.tif 000165
【０３４７】
アセトニトリル（２ｍＬ）中の、（Ｒ）−（６−（（６−クロロピリジン−３−イル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン（１００ｍｇ，０．１８２ｍｍｏｌ）およびピロリジン（３７．９μｌ，０．４５５ｍｍｏｌ）の溶液を、密閉されたバイアル内において４０℃で１時間撹拌した。次いで、冷却した反応混合物をそのまま分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ，酸性（０．１％ギ酸），Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｓｅｌｅｃｔ  Ｐｒｅｐ−Ｃ１８，５μｍ，１９×５０ｍｍカラム，水中の５〜９５％アセトニトリル）で精製することにより、（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル）メタノンを白色固体として得た（２９ｍｇ）。ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ２．４８分，ｍ＋Ｈ＝５８５．３；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．６３−８．６１  （１Ｈ，  ｍ），  ８．４３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ），  ７．８９−７．８７  （１Ｈ，  ｍ），  ７．８０  （１Ｈ，  ｄｔ，  Ｊ  ＝  ７．６，  １．８  Ｈｚ），  ７．５８  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．０，  ２．４  Ｈｚ），  ７．４５−７．４１  （３Ｈ，  ｍ），  ７．２８  （１Ｈ，  ｓ），  ７．１９−７．１３  （２Ｈ，  ｍ），  ６．４７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ），  ６．２２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ），  ５．４６  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．２，  ２．１  Ｈｚ），  ４．２７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １６．９  Ｈｚ），  ３．８３−３．７９  （１Ｈ，  ｍ），  ３．５２−３．４５  （４Ｈ，  ｍ），  ２．９０−２．７６  （２Ｈ，  ｍ），  ２．６８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １２．３  Ｈｚ），  ２．５１−２．４５  （２Ｈ，  ｍ），  ２．０６−２．０４  （４Ｈ，  ｍ）．
実施例９．（（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−（（６−（（Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（チアゾール−２−イル）メタノン
【化１６４】
2015517580.tif 000166
【０３４８】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の、（Ｒ）−（６−（（６−クロロピリジン−３−イル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（チアゾール−２−イル）メタノン（９２ｍｇ，０．１６５ｍｍｏｌ）と（Ｒ）−３−フルオロピロリジン．ＨＣｌ（４１．６ｍｇ，０．３３１ｍｍｏｌ）との混合物を密閉されたバイアル内において４０℃で１時間撹拌し、次いで、５５℃でさらに２時間撹拌した。次いで、冷却した反応混合物をそのまま分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ，酸性（０．１％ギ酸），Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｓｅｌｅｃｔ  Ｐｒｅｐ−Ｃ１８，５μｍ，１９×５０ｍｍカラム，水中の５〜９５％アセトニトリル）で精製することにより、（（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−（（６−（（Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（チアゾール−２−イル）メタノンを白色固体として得た（１７ｍｇ）。ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ２．３９分，ｍ＋Ｈ＝６０９．２；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．４６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．６  Ｈｚ），  ７．９５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ３．１  Ｈｚ），  ７．６４  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．０，  ２．４  Ｈｚ），  ７．６１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ３．１  Ｈｚ），  ７．４５−７．４０  （２Ｈ，  ｍ），  ７．２８  （１Ｈ，  ｓ），  ７．１９−７．１３  （２Ｈ，  ｍ），  ６．５２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ），  ６．２７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ９．１  Ｈｚ），  ５．４８−５．３５  （２Ｈ，  ｍ），  ４．１７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １６．８  Ｈｚ），  ３．９２−３．５９  （６Ｈ，  ｍ），  ２．９２−２．８２  （２Ｈ，  ｍ），  ２．７７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １２．３  Ｈｚ），  ２．５９−２．４２  （３Ｈ，  ｍ）．
実施例１０．（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（４−（ピロリジン−１−イル）フェニル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン
【化１６５】
2015517580.tif 000167
【０３４９】
Ｎ−メチルピロリジン（２ｍＬ）中の、ピロリジン（０．０６５ｍＬ，０．７８３ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン（１８３ｍｇ，０．２６１ｍｍｏｌ）の溶液を、密閉されたバイアル内において１００℃で２２時間撹拌した。次いで、冷却した反応混合物をそのまま分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ，酸性（０．１％ギ酸），Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｓｅｌｅｃｔ  Ｐｒｅｐ−Ｃ１８，５μｍ，１９×５０ｍｍカラム，水中の５〜９５％アセトニトリル）で精製することにより、（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（４−（ピロリジン−１−イル）フェニル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル）メタノンをオフホワイトの固体として得た（５２ｍｇ）。ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ２．７８分，ｍ＋Ｈ＝５８４．３；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．６３−８．６２  （１Ｈ，  ｍ），  ７．８９  （１Ｈ，  ｄｔ，  Ｊ  ＝  ８．０，  １．２  Ｈｚ），  ７．８１  （１Ｈ，  ｔｄ，  Ｊ  ＝  ７．５，  １．８  Ｈｚ），  ７．５１−７．４７  （２Ｈ，  ｍ），  ７．４６−７．４１  （３Ｈ，  ｍ），  ７．２８  （１Ｈ，  ｓ），  ７．１８−７．１２  （２Ｈ，  ｍ），  ６．４８−６．４５  （３Ｈ，  ｍ），  ５．４１  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．２，  ２．１  Ｈｚ），  ４．３１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １６．９  Ｈｚ），  ３．８０−３．７６  （１Ｈ，  ｍ），  ３．３３−３．３０  （４Ｈ，  ｍ），  ２．８８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １６．９  Ｈｚ），  ２．８５−２．７６  （１Ｈ，  ｍ），  ２．６１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １２．１  Ｈｚ），  ２．４５−２．３５  （２Ｈ，  ｍ），  ２．０７−２．０１  （４Ｈ，  ｍ）．
【０３５０】
以下の実施例を適切な中間体から同様に調製した：
実施例１０Ａ．（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（５−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン
【化１６６】
2015517580.tif 000168
【０３５１】
ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ２．５６分，ｍ＋Ｈ＝５３２．８；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．６５  （１Ｈ，  ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．７，  １．７，  ０．８  Ｈｚ），  ８．３６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．８  Ｈｚ），  ８．２５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．７  Ｈｚ），  ７．９０−７．８７  （１Ｈ，  ｍ），  ７．８３  （１Ｈ，  ｄｔ，  Ｊ  ＝  ７．４，  １．７  Ｈｚ），  ７．４９−７．４１  （３Ｈ，  ｍ），  ７．２９−７．２８  （２Ｈ，  ｍ），  ７．１９−７．１３  （２Ｈ，  ｍ），  ６．４９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ），  ５．５２  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．４，  ２．１  Ｈｚ），  ４．２８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １６．９  Ｈｚ），  ３．８６−３．８２  （１Ｈ，  ｍ），  ３．２５−３．２３  （４Ｈ，  ｍ），  ２．９２−２．７８  （３Ｈ，  ｍ），  ２．５９−２．４８  （２Ｈ，  ｍ），  １．７４−１．６１  （６Ｈ，  ｍ）．
実施例１０Ｂ．（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（５−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン
【化１６７】
2015517580.tif 000169
【０３５２】
ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ２．４２分，ｍ＋Ｈ＝５８５．３；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．６３  （１Ｈ，  ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．７，  １．８，  ０．９  Ｈｚ），  ８．１６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ），  ８．０２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ３．０  Ｈｚ），  ７．８９−７．８６  （１Ｈ，  ｍ），  ７．８１  （１Ｈ，  ｔｄ，  Ｊ  ＝  ７．５，  １．８  Ｈｚ），  ７．４８−７．４０  （３Ｈ，  ｍ），  ７．２８  （１Ｈ，  ｓ），  ７．１９−７．１３  （２Ｈ，  ｍ），  ６．９１  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．６，  ２．１  Ｈｚ），  ６．４８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ），  ５．５０  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．２，  ２．１  Ｈｚ），  ４．２７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １７．０  Ｈｚ），  ３．８７−３．８３  （１Ｈ，  ｍ），  ３．３２−３．２６  （４Ｈ，  ｍ），  ２．９１−２．７９  （３Ｈ，  ｍ），  ２．５９−２．４９  （２Ｈ，  ｍ），  ２．０８−２．０４  （４Ｈ，  ｍ）．
実施例１１．（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（チアゾール−４−イル）メタノン
【化１６８】
2015517580.tif 000170
【０３５３】
４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン（３ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−フルオロフェニル）−４ａ−（２−（トリメチルシリル）チアゾール−４−カルボニル）−４ａ，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−６（４Ｈ）−カルボキシレート（７６ｍｇ，０．１０３ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１時間撹拌した。溶媒を真空中で除去する（トルエン（約４ｍＬ）と２回共沸して）ことにより、濃橙色油状物を得た。これをジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解し、４−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１−スルホニルクロリド（３０．３ｍｇ，０．１２４ｍｍｏｌ）を加えた後、ジイソプロピルエチルアミン（９０μｌ，０．５１６ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を室温で０．５時間撹拌した。溶媒を真空中で除去することにより、濃橙色油状物を得た。その粗生成物を、シリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィー（グラジエント：イソヘキサン中０〜４０％酢酸エチル）で精製することにより、（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（チアゾール−４−イル）メタノンを白色固体として得た（４４ｍｇ）。ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ２．６５分，ｍ＋Ｈ＝５８９．２；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．８６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ），  ８．２３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ），  ７．８４−７．８２  （２Ｈ，  ｍ），  ７．７４−７．７２  （２Ｈ，  ｍ），  ７．４５−７．４０  （２Ｈ，  ｍ），  ７．２８  （１Ｈ，  ｓ），  ７．１９−７．１３  （２Ｈ，  ｍ），  ６．５１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ），  ５．４８  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．５，  ２．１  Ｈｚ），  ４．１５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １６．６  Ｈｚ），  ３．９２−３．８７  （１Ｈ，  ｍ），  ２．９３−２．８５  （２Ｈ，  ｍ），  ２．７２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １２．６  Ｈｚ），  ２．５６−２．４９  （２Ｈ，  ｍ）．
【０３５４】
以下の実施例を適切な中間体から同様に調製した：
実施例１１Ａ．（Ｒ）−（６−（（４−クロロフェニル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン
【化１６９】
2015517580.tif 000171
【０３５５】
ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ２．７４分，ｍ＋Ｈ＝５４８．９；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．６１  （１Ｈ，  ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．７，  １．７，  ０．９  Ｈｚ），  ７．８８  −  ７．８１  （２Ｈ，  ｍ），  ７．６２  −  ７．５８  （２Ｈ，  ｍ），  ７．５１  −  ７．３７  （５Ｈ，  ｍ），  ７．２８  （１Ｈ，  ｓ），  ７．２０  −  ７．１２  （２Ｈ，  ｍ），  ６．４９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ），  ５．５１  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．２，  ２．１  Ｈｚ），  ４．２８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １６．９  Ｈｚ），  ３．８９  −  ３．８０  （１Ｈ，  ｍ），  ２．９２  −  ２．７７  （２Ｈ，  ｍ），  ２．７４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １２．２  Ｈｚ），  ２．５４  −  ２．４６  （２Ｈ，  ｍ）．
実施例１１Ｂ．（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（４−メトキシ−３−メチルフェニル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン
【化１７０】
2015517580.tif 000172
【０３５６】
ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ２．６９分，ｍ＋Ｈ＝５５９．０；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．６２  （１Ｈ，  ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．７，  １．７，  ０．９  Ｈｚ），  ７．８９  −  ７．８６  （１Ｈ，  ｍ），  ７．８５  −  ７．７９  （１Ｈ，  ｍ），  ７．５２  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．６，  ２．１  Ｈｚ），  ７．４５  −  ７．４１  （４Ｈ，  ｍ），  ７．２８  （１Ｈ，  ｍ），  ７．１９  −  ７．１２  （２Ｈ，  ｍ），  ６．８１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ），  ６．４７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ），  ５．４７  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．１，  ２．１  Ｈｚ），  ４．３０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １７．０  Ｈｚ），  ３．８８  −  ３．７９  （４Ｈ，  ｍ），  ２．９０  −  ２．７７  （２Ｈ，  ｍ），  ２．６７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １２．１  Ｈｚ），  ２．５１  −  ２．３８  （２Ｈ，  ｍ），  ２．１９  （３Ｈ，  ｓ）．
実施例１１Ｃ．（Ｒ）−（６−（（３−クロロ−４−メトキシフェニル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン
【化１７１】
2015517580.tif 000173
【０３５７】
ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ２．６７分，ｍ＋Ｈ＝５７８．９；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．６３  （１Ｈ，  ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．７，  １．７，  ０．９  Ｈｚ），  ７．８９  −  ７．７８  （２Ｈ，  ｍ），  ７．６７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ），  ７．５７  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．７，  ２．２  Ｈｚ），  ７．４８  −  ７．４１  （３Ｈ，  ｍ），  ７．２８  （１Ｈ，  ｍ），  ７．１８  −  ７．１３  （２Ｈ，  ｍ），  ６．９１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ），  ６．４８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ），  ５．５０  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．２，  ２．１  Ｈｚ），  ４．２８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １６．９  Ｈｚ），  ３．９４  （３Ｈ，  ｍ），  ３．８７  −  ３．７９  （１Ｈ，  ｍ），  ２．９１  −  ２．７８  （２Ｈ，  ｍ），  ２．７４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １２．２  Ｈｚ），  ２．５４  −  ２．４７  （２Ｈ，  ｍ）．
実施例１１Ｄ．（Ｒ）−（６−（（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン
【化１７２】
2015517580.tif 000174
【０３５８】
ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ２．５７分，ｍ＋Ｈ＝５６３．２；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．６４  （１Ｈ，  ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．８，  １．７，  ０．８  Ｈｚ），  ７．９０−７．８７  （１Ｈ，  ｍ），  ７．８３  （１Ｈ，  ｄｔ，  Ｊ  ＝  ７．５，  １．７  Ｈｚ），  ７．４８−７．４１  （４Ｈ，  ｍ），  ７．３７  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．３，  ２．３  Ｈｚ），  ７．２８  （１Ｈ，  ｓ），  ７．１９−７．１３  （２Ｈ，  ｍ），  ６．９９−６．９５  （１Ｈ，  ｍ），  ６．４８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ），  ５．４９  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．１，  ２．１  Ｈｚ），  ４．２９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １６．９  Ｈｚ），  ３．９３  （３Ｈ，  ｓ），  ３．８５−３．８０  （１Ｈ，  ｍ），  ２．９１−２．７７  （２Ｈ，  ｍ），  ２．７２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １２．２  Ｈｚ），  ２．５３−２．４６  （２Ｈ，  ｍ）．
実施例１１Ｅ．（Ｒ）−（６−（（２−フルオロ−４−メチルフェニル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン
【化１７３】
2015517580.tif 000175
【０３５９】
ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ２．６７分，ｍ＋Ｈ＝５４７．２；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．６３  （１Ｈ，  ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．７，  １．６，  １．０  Ｈｚ），  ７．８５−７．８２  （１Ｈ，  ｍ），  ７．８０  （１Ｈ，  ｄｔ，  Ｊ  ＝  ７．３，  １．８  Ｈｚ），  ７．５９−７．５５  （１Ｈ，  ｍ），  ７．４６−７．４１  （３Ｈ，  ｍ），  ７．２８  （１Ｈ，  ｓ），  ７．１９−７．１３  （２Ｈ，  ｍ），  ６．９５−６．９０  （２Ｈ，  ｍ），  ６．５０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ），  ５．５７  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．８，  １．８  Ｈｚ），  ４．２９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １６．９  Ｈｚ），  ３．９５−３．９１  （１Ｈ，  ｍ），  ２．９７  （１Ｈ，  ｄｄ，  １２．９，  １．１  Ｈｚ），  ２．９１−２．７９  （２Ｈ，  ｍ），  ２．７４−２．６８  （１Ｈ，  ｍ），  ２．５１−２．４７  （１Ｈ，  ｍ），  ２．３７  （３Ｈ，  ｓ）．
実施例１１Ｆ．（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（ｍ−トリルスルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（チアゾール−４−イル）メタノン
【化１７４】
2015517580.tif 000176
【０３６０】
ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ２．５７分，ｍ＋Ｈ＝５３５．１；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．８８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ），  ８．２５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ），  ７．５２−７．５０  （２Ｈ，  ｍ），  ７．４５−７．４０  （２Ｈ，  ｍ），  ７．３７−７．３６  （２Ｈ，  ｍ），  ７．２８  （１Ｈ，  ｓ），  ７．１９−７．１３  （２Ｈ，  ｍ），  ６．４９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ），  ５．４５  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．１，  ２．３  Ｈｚ），  ４．１８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １６．９  Ｈｚ），  ３．８７−３．８３  （１Ｈ，  ｍ），  ２．９２−２．８２  （２Ｈ，  ｍ），  ２．６３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １２．４  Ｈｚ），  ２．５０−２．３９  （５Ｈ，  ｍ）．
実施例１１Ｇ．（Ｒ）−３−（（１−（４−フルオロフェニル）−４ａ−ピコリノイル−４ａ，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−６（４Ｈ）−イル）スルホニル）ベンゾニトリル
【化１７５】
2015517580.tif 000177
【０３６１】
ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ２．４８分，ｍ＋Ｈ＝５４０．０；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．６８  −  ８．６６  （１Ｈ，  ｍ），  ７．９３  −  ７．７８  （５Ｈ，  ｍ），  ７．６０  （１Ｈ，  ｔｄ，  Ｊ  ＝  ７．８，  ０．６  Ｈｚ），  ７．５０  （１Ｈ，  ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．８，  ４．８，  ２．２  Ｈｚ），  ７．４５  −  ７．３９  （２Ｈ，  ｍ），  ７．２８  （１Ｈ，  ｍ），  ７．１９  −  ７．１３  （２Ｈ，  ｍ），  ６．５０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ），  ５．６０  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．４，  ２．１  Ｈｚ），  ４．２６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １６．９  Ｈｚ），  ３．９２  −  ３．８３  （１Ｈ，  ｍ），  ２．９０  −  ２．７８  （３Ｈ，  ｍ），  ２．５８  −  ２．４９  （２Ｈ，  ｍ）．
実施例１１Ｈ．（Ｒ）−（６−（（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン
【化１７６】
2015517580.tif 000178
【０３６２】
ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ２．６２分，ｍ＋Ｈ＝５８１．２；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．６２  （１Ｈ，  ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．８，  １．７，  ０．８  Ｈｚ），  ７．８９−７．８７  （１Ｈ，  ｍ），  ７．８３  （１Ｈ，  ｄｔ，  Ｊ  ＝  ７．５，  １．７  Ｈｚ），  ７．７１−７．６８  （２Ｈ，  ｍ），  ７．４９−７．４０  （３Ｈ，  ｍ），  ７．２８  （１Ｈ，  ｓ），  ７．１９−７．１３  （４Ｈ，  ｍ），  ６．５７  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７２．４  Ｈｚ），  ６．４８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ），  ５．５２  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．２，  ２．１  Ｈｚ），  ４．２８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １６．９  Ｈｚ），  ３．８６−３．８２  （１Ｈ，  ｍ），  ２．９０−２．７８  （２Ｈ，  ｍ），  ２．７４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １２．２  Ｈｚ），  ２．５４−２．４６  （２Ｈ，  ｍ）．
実施例１１Ｉ．（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン
【化１７７】
2015517580.tif 000179
【０３６３】
ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ２．７９分，ｍ＋Ｈ＝５９９．２；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．６７  （１Ｈ，  ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．８，  １．７，  ０．８  Ｈｚ），  ７．９１−７．８８  （１Ｈ，  ｍ），  ７．８４  （１Ｈ，  ｄｔ，  Ｊ  ＝  ７．５，  １．７  Ｈｚ），  ７．６４−７．６２  （１Ｈ，  ｍ），  ７．５４−７．４７  （３Ｈ，  ｍ），  ７．４５−７．３８  （３Ｈ，  ｍ），  ７．２９  （１Ｈ，  ｓ），  ７．１９−７．１３  （２Ｈ，  ｍ），  ６．４９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ），  ５．５５  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．４，  ２．２  Ｈｚ），  ４．２９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １６．９  Ｈｚ），  ３．８６−３．８１  （１Ｈ，  ｍ），  ２．９１−２．７４  （３Ｈ，  ｍ），  ２．５４−２．４７  （２Ｈ，  ｍ）．
実施例１１Ｊ．（Ｒ）−（６−（（３，５−ジフルオロフェニル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン
【化１７８】
2015517580.tif 000180
【０３６４】
ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ２．６７分，ｍ＋Ｈ＝５５１．２；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．６７  （１Ｈ，  ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．７，  １．７，  ０．８  Ｈｚ），  ７．８８  （１Ｈ，  ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．９，  １．５，  １．０  Ｈｚ），  ７．８４  （１Ｈ，  ｄｔ，  Ｊ  ＝  ７．３，  １．７  Ｈｚ），  ７．４８  （１Ｈ，  ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．４，  ４．７，  １．５Ｈｚ），  ７．４６−７．４１  （２Ｈ，  ｍ），  ７．２９  （１Ｈ，  ｓ），  ７．２２−７．１３  （４Ｈ，  ｍ），  ６．９８  （１Ｈ，  ｔｔ，  Ｊ  ＝  ８．５，  ２．３  Ｈｚ），  ６．４９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ），  ５．５６  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．３，  ２．１  Ｈｚ），  ４．２８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １６．９  Ｈｚ），  ３．８７−３．８２  （１Ｈ，  ｍ），  ２．９２−２．７８  （３Ｈ，  ｍ），  ２．６２−２．５５  （１Ｈ，  ｍ），  ２．５３−２．４８  （１Ｈ，  ｍ）．
実施例１１Ｋ．（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−トシル−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（チアゾール−４−イル）メタノン
【化１７９】
2015517580.tif 000181
【０３６５】
ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ２．５６分，ｍ＋Ｈ＝５３５．０；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．８６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ），  ８．２４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ），  ７．５９  −  ７．５５  （２Ｈ，  ｍ），  ７．４７  −  ７．３９  （２Ｈ，  ｍ），  ７．２７  −  ７．２５  （３Ｈ，  ｍ），  ７．１９  −  ７．１２  （２Ｈ，  ｍ），  ６．４９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ５．４３  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．３，  ２．０  Ｈｚ），  ４．１７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １６．９  Ｈｚ），  ３．８４  （１Ｈ，  ｄｄｔ，  Ｊ  ＝  ８．５，  ４．４，  ２．０  Ｈｚ），  ２．９１  −  ２．８０  （２Ｈ，  ｍ），  ２．６１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １２．３  Ｈｚ），  ２．４９  −  ２．３７  （５Ｈ，  ｍ）．
実施例１１Ｌ．（Ｒ）−（６−（（３−（ジフルオロメトキシ）フェニル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン
【化１８０】
2015517580.tif 000182
【０３６６】
ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ２．６３分，ｍ＋Ｈ＝５８１．２；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．６５  （１Ｈ，  ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．８，  １．７，  ０．８  Ｈｚ），  ７．８９−７．８７  （１Ｈ，  ｍ），  ７．８３  （１Ｈ，  ｄｔ，  Ｊ  ＝  ７．５，  １．７  Ｈｚ），  ７．５６−７．５３  （１Ｈ，  ｍ），  ７．４９−７．４０  （５Ｈ，  ｍ），  ７．３１−７．２８  （２Ｈ，  ｍ），  ７．１９−７．１３  （２Ｈ，  ｍ），  ６．５５  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７２．７  Ｈｚ），  ６．４８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ），  ５．５２  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．２，  ２．１  Ｈｚ），  ４．２８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １６．９  Ｈｚ），  ３．８６−３．８１  （１Ｈ，  ｍ），  ２．９０−２．７５  （３Ｈ，  ｍ），  ２．５５−２．４６  （２Ｈ，  ｍ）．
実施例１１Ｍ．（Ｒ）−（６−（（３，４−ジメチルフェニル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン
【化１８１】
2015517580.tif 000183
【０３６７】
ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ２．７６分，ｍ＋Ｈ＝５４３．０；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．６４  （１Ｈ，  ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．８，  １．７，  ０．９  Ｈｚ），  ７．９２  −  ７．８０  （２Ｈ，  ｍ），  ７．４９  −  ７．３９  （５Ｈ，  ｍ），  ７．２８  （１Ｈ，  ｓ），  ７．２０  −  ７．１３  （３Ｈ，  ｍ），  ６．４６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ），  ５．４７  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．２，  ２．１  Ｈｚ），  ４．３０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １７．０  Ｈｚ），  ３．８３  −  ３．７９  （１Ｈ，  ｍ），  ２．９１  −  ２．７１  （２Ｈ，  ｍ），  ２．６７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １２．２  Ｈｚ），  ２．５０  −  ２．３８  （２Ｈ，  ｍ），  ２．２８  （６Ｈ，  ｓ）．
実施例１１Ｎ．（Ｒ）−（６−（（３，５−ジメチルフェニル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン
【化１８２】
2015517580.tif 000184
【０３６８】
ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ２．７８分，ｍ＋Ｈ＝５４３．０；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．６５  （１Ｈ，  ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．８，  １．７，  ０．９  Ｈｚ），  ７．９０−７．８８  （１Ｈ，  ｍ），  ７．８３  （１Ｈ，  ｄｔ，  Ｊ  ＝  ７．５，  １．７  Ｈｚ），  ７．４９−７．４０  （３Ｈ，  ｍ），  ７．２８  （３Ｈ，  ｍ），  ７．１９−７．１３  （３Ｈ，  ｍ），  ６．４７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ），  ５．４８  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．２，  ２．１  Ｈｚ），  ４．３０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １６．９  Ｈｚ），  ３．８３−３．７９  （１Ｈ，  ｍ），  ２．９０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １６．９  Ｈｚ），  ２．８７−２．７８  （１Ｈ，  ｍ），  ２．７０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １２．３  Ｈｚ），  ２．５０−２．４２  （２Ｈ，  ｍ），  ２．３４  （６Ｈ，  ｍ）．
実施例１１Ｏ．（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（６−メチルピリジン−２−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン
【化１８３】
2015517580.tif 000185
【０３６９】
ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ２．４６分，ｍ＋Ｈ＝５３０．１；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．６５  （１Ｈ，  ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．７，  １．６，  １．０  Ｈｚ），  ７．８５−７．７８  （２Ｈ，  ｍ），  ７．６９−７．６５  （１Ｈ，  ｍ），  ７．５９−７．５７  （１Ｈ，  ｍ），  ７．４８−７．４２  （３Ｈ，  ｍ），  ７．２９  （１Ｈ，  ｓ），  ７．２７−７．２５  （１Ｈ，  ｍ），  ７．１９−７．１３  （２Ｈ，  ｍ），  ６．５１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．４  Ｈｚ），  ５．６２  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．９，  ２．０  Ｈｚ），  ４．３１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １６．９  Ｈｚ），  ４．００−３．９６  （１Ｈ，  ｍ），  ３．１９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １３．０  Ｈｚ），  ２．９５−２．９１  （３Ｈ，  ｍ），  ２．５９  （３Ｈ，  ｓ），  ２．５０−２．４６  （１Ｈ，  ｍ）．
実施例１１Ｐ．（Ｒ）−（６−（（３，４−ジフルオロフェニル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン
【化１８４】
2015517580.tif 000186
【０３７０】
ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ２．６５分，ｍ＋Ｈ＝５５１．１；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．６３  （１Ｈ，  ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．８，  １．７，  １．０  Ｈｚ），  ７．８８  （１Ｈ，  ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．９，  １．７，  １．０  Ｈｚ），  ７．８４  （１Ｈ，  ｄｔ，  Ｊ  ＝  ７．３，  １．７  Ｈｚ），  ７．５２−７．４０  （５Ｈ，  ｍ），  ７．２８  （１Ｈ，  ｓ），  ７．２４−７．２２  （１Ｈ，  ｍ），  ７．２０−７．１３  （２Ｈ，  ｍ），  ６．４９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ），  ５．５３  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．２，  ２．０  Ｈｚ），  ４．２８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １６．９  Ｈｚ），  ３．８８−３．８３  （１Ｈ，  ｍ），  ２．９１−２．７８  （３Ｈ，  ｍ），  ２．５９−２．４８  （２Ｈ，  ｍ）．
実施例１１Ｑ．（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（３，４，５−トリフルオロフェニル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン
【化１８５】
2015517580.tif 000187
【０３７１】
ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ２．７２分，ｍ＋Ｈ＝５６９．１；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．６３  （１Ｈ，  ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．７，  １．５，  １．１  Ｈｚ），  ７．８９−７．８３  （２Ｈ，  ｍ），  ７．４９  （１Ｈ，  ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．６，  ４．７，  １．７  Ｈｚ），  ７．４６−７．４１  （２Ｈ，  ｍ），  ７．３４−７．３１  （２Ｈ，  ｍ），  ７．２８  （１Ｈ，  ｓ），  ７．２０−７．１４  （２Ｈ，  ｍ），  ６．５０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ），  ５．５５  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．２，  ２．０  Ｈｚ），  ４．２６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １６．９  Ｈｚ），  ３．８９−３．８４  （１Ｈ，  ｍ），  ２．９１−２．７９  （３Ｈ，  ｍ），  ２．６６−２．６０  （１Ｈ，  ｍ），  ２．５４−２．５１  （１Ｈ，  ｍ）．
実施例１１Ｒ．（Ｒ）−（６−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン
【化１８６】
2015517580.tif 000188
【０３７２】
ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ２．７５分，ｍ＋Ｈ＝５６７．０；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．６１  （１Ｈ，  ｄｔ，  Ｊ  ＝  ４．７，  １．３  Ｈｚ），  ７．８６  −  ７．７９  （２Ｈ，  ｍ），  ７．７３  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．７，  ２．３  Ｈｚ），  ７．５７  （１Ｈ，  ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．６，  ４．３，  ２．３  Ｈｚ），  ７．４７  −  ７．４０  （３Ｈ，  ｍ），  ７．２７  （１Ｈ，  ｓ），  ７．１８  −  ７．１３  （３Ｈ，  ｍ），  ６．４８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ５．５０  （１Ｈ，  ｂｒ．  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．５，  １．４  Ｈｚ），  ４．２４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １６．９  Ｈｚ），  ３．８６  （１Ｈ，  ｄｔｄ，  Ｊ  ＝  ８．５，  ３．９，  １．９  Ｈｚ），  ２．９１  −  ２．７９  （３Ｈ，  ｍ），  ２．６１  （１Ｈ，  ｔｄ，  Ｊ  ＝  １１．６，  ３．４  Ｈｚ），  ２．５５  −  ２．４６  （１Ｈ，  ｍ）．
実施例１１Ｓ．（Ｒ）−３−（（１−（４−フルオロフェニル）−４ａ−（４−メチルピコリノイル）−４ａ，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−６（４Ｈ）−イル）スルホニル）ベンゾニトリル
【化１８７】
2015517580.tif 000189
ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ２．５７分，ｍ＋Ｈ＝５５４．０；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．５０  （１Ｈ，  ｂｒ．  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．９  Ｈｚ），  ７．９３  −  ７．９１  （２Ｈ，  ｍ），  ７．７９  （１Ｈ，  ｄｔ，  Ｊ  ＝  ７．８，  １．３  Ｈｚ），  ７．６９  −  ７．６８  （１Ｈ，  ｍ），  ７．６３  −  ７．５８  （１Ｈ，  ｍ），  ７．４４  −  ７．４１  （２Ｈ，  ｍ），  ７．３０  （１Ｈ，  ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．９，  １．７，  ０．７  Ｈｚ），  ７．２７  （１Ｈ，  ｓ），  ７．１９  −  ７．１３  （２Ｈ，  ｍ），  ６．４９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ５．６４  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．４，  ２．０  Ｈｚ），  ４．２５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １６．９  Ｈｚ），  ３．８９  （１Ｈ，  ｄｄｔ，  Ｊ  ＝  ８．５，  ３．９，  ２．０  Ｈｚ），  ２．８５  −  ２．７９  （３Ｈ，  ｍ），  ２．６３  −  ２．５０  （２Ｈ，  ｍ），  ２．４１  （３Ｈ，  ｓ）．
実施例１１Ｔ．（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（４−メチルピリジン−２−イル）メタノン
【化１８８】
2015517580.tif 000190
【０３７３】
ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ２．２５分，ｍ＋Ｈ＝５３３．２；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．４９  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．０，  ０．５  Ｈｚ），  ７．７１  （１Ｈ，  ｍ），  ７．６７−７．６５  （２Ｈ，  ｍ），  ７．４６−７．４１  （２Ｈ，  ｍ），  ７．２９−７．２６  （２Ｈ，  ｍ），  ７．１９−７．１３  （２Ｈ，  ｍ），  ６．４８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ），  ５．４７  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．１，  ２．１  Ｈｚ），  ４．２９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １６．９  Ｈｚ），  ３．９１  （３Ｈ，  ｓ），  ３．８０−３．７５  （１Ｈ，  ｍ），  ２．９２−２．７８  （２Ｈ，  ｍ），  ２．６８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １２．０  Ｈｚ），  ２．５０−２．４２  （２Ｈ，  ｍ），  ２．４０  （３Ｈ，  ｓ）．
実施例１１Ｕ．（Ｒ）−（６−（（３，４−ジフルオロフェニル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（４−メチルピリジン−２−イル）メタノン
【化１８９】
2015517580.tif 000191
【０３７４】
ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ２．７４分，ｍ＋Ｈ＝５６５．２；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．４６  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．０，  ０．５  Ｈｚ），  ７．６８  （１Ｈ，  ｍ），  ７．５０−７．４０  （４Ｈ，  ｍ），  ７．２９−７．２６  （２Ｈ，  ｍ），  ７．２４−７．１３  （３Ｈ，  ｍ），  ６．４８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ），  ５．５５  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．４，  ２．１  Ｈｚ），  ４．２７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １６．９  Ｈｚ），  ３．８９−３．８４  （１Ｈ，  ｍ），  ２．８８−２．７８  （３Ｈ，  ｍ），  ２．６２−２．５６  （１Ｈ，  ｍ），  ２．５３−２．４８  （１Ｈ，  ｍ），  ２．４０  （３Ｈ，  ｓ）．
実施例１１Ｖ．（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（４−メチルピリジン−２−イル）メタノン
【化１９０】
2015517580.tif 000192
【０３７５】
ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ２．１３分，ｍ＋Ｈ＝５３３．２；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．５０  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．８，  ０．５  Ｈｚ），  ７．７１−７．７０  （１Ｈ，  ｍ），  ７．４７−７．４２  （３Ｈ，  ｍ），  ７．３５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝１．４  Ｈｚ），  ７．２９  （１Ｈ，  ｓ），  ７．２６−７．２５  （１Ｈ，  ｍ），  ７．１９−７．１３  （２Ｈ，  ｍ），  ６．４８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ），  ５．５６  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．５，  ２．１  Ｈｚ），  ４．３２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １６．９  Ｈｚ），  ３．９０−３．８５  （１Ｈ，  ｍ），  ３．７２  （３Ｈ，  ｓ），  ２．９６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １２．５  Ｈｚ），  ２．９１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １６．９  Ｈｚ），  ２．８７−２．７８  （１Ｈ，  ｍ），  ２．７４−２．６８  （１Ｈ，  ｍ），  ２．４９−２．４４  （１Ｈ，  ｍ），  ２．３９  （３Ｈ，  ｓ）．
実施例１１Ｗ．（Ｒ）−（６−（（３，５−ジフルオロフェニル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（４−メチルピリジン−２−イル）メタノン
【化１９１】
2015517580.tif 000193
【０３７６】
ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ２．７６分，ｍ＋Ｈ＝５６５．０；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．５１  （１Ｈ，  ｂｒ．  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．９  Ｈｚ），  ７．７２  −  ７．６９  （１Ｈ，  ｍ），  ７．４６  −  ７．４１  （２Ｈ，  ｍ），  ７．３２  −  ７．２７  （２Ｈ，  ｍ），  ７．２０  −  ７．１３  （４Ｈ，  ｍ），  ６．９７  （１Ｈ，  ｔｔ，  Ｊ  ＝  ８．５，  ２．３  Ｈｚ），  ６．４９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ），  ５．６１  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．３，  ２．１  Ｈｚ），  ４．２９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １６．９  Ｈｚ），  ３．８５  （１Ｈ，  ｄｄｔ，  Ｊ  ＝  ８．４，  ３．９，  ２．１  Ｈｚ），  ２．９０  −  ２．７７  （３Ｈ，  ｍ），  ２．６３  −  ２．５７  （１Ｈ，  ｍ），  ２．５０  （１Ｈ，  ｂｒ．  ｄｔ，  Ｊ  ＝  １４．９，  ２．０  Ｈｚ），  ２．４１  （３Ｈ，  ｓ）．
実施例１１Ｘ．（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（３，４，５−トリフルオロフェニル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（４−メチルピリジン−２−イル）メタノン
【化１９２】
2015517580.tif 000194
【０３７７】
ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ２．８２分，ｍ＋Ｈ＝５８３．０；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．４８  −  ８．４７  （１Ｈ，  ｍ），  ７．６９  −  ７．６８  （１Ｈ，  ｍ），  ７．４７  −  ７．３９  （２Ｈ，  ｍ），  ７．３６  −  ７．２９  （３Ｈ，  ｍ），  ７．２７  （１Ｈ，  ｓ），  ７．２０  −  ７．１３  （２Ｈ，  ｍ），  ６．５０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ），  ５．５８  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．５，  ２．１  Ｈｚ），  ４．２６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １６．９  Ｈｚ），  ３．８８  （１Ｈ，  ｄｔｄ，  Ｊ  ＝  ７．９，  ４．０，  ２．１  Ｈｚ），  ２．９１  −  ２．７６  （３Ｈ，  ｍ），  ２．７２  −  ２．６２  （１Ｈ，  ｍ），  ２．５６  −  ２．５０  （１Ｈ，  ｍ），  ２．４１  （３Ｈ，  ｓ）．
実施例１１Ｙ．（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（３−（メチルスルホニル）フェニル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン
【化１９３】
2015517580.tif 000195
【０３７８】
ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ２．３２分，ｍ＋Ｈ＝５９３．２；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．６５  （１Ｈ，  ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．７，  １．７，  ０．８  Ｈｚ），  ８．２７−８．２６  （１Ｈ，  ｍ），  ８．０９  （１Ｈ，  ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．９，  １．７，  １．２  Ｈｚ），  ７．９６  （１Ｈ，  ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．９，  １．７，  １．２  Ｈｚ），  ７．８７−７．８０  （２Ｈ，  ｍ），  ７．７０−７．６６  （１Ｈ，  ｍ），  ７．４８  （１Ｈ，  ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．６，  ４．７，  １．７  Ｈｚ），  ７．４５−７．４０  （２Ｈ，  ｍ），  ７．２８  （１Ｈ，  ｓ），  ７．１９−７．１３  （２Ｈ，  ｍ），  ６．４８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ），  ５．５６  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．３，  ２．１  Ｈｚ），  ４．２３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １６．９  Ｈｚ），  ３．９１−３．８７  （１Ｈ，  ｍ），  ３．０８  （３Ｈ，  ｓ），  ２．９１−２．７９  （３Ｈ，  ｍ），  ２．６２−２．４８  （２Ｈ，  ｍ）．
実施例１１Ｚ．（Ｒ）−３−（（１−（４−フルオロフェニル）−４ａ−ピコリノイル−４ａ，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−６（４Ｈ）−イル）スルホニル）安息香酸
【化１９４】
2015517580.tif 000196
【０３７９】
ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ２．３８分，ｍ＋Ｈ＝５５９．
実施例１１ＡＡ．（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（３−（メトキシメチル）フェニル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン
【化１９５】
2015517580.tif 000197
【０３８０】
ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ２．５４分，ｍ＋Ｈ＝５５９．３；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．６７  （１Ｈ，  ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．７，  １．４，  ０．８  Ｈｚ），  ７．９１−７−８９  （１Ｈ，  ｍ），  ７．８３  （１Ｈ，  ｄｔ，  Ｊ  ＝  ７．５，  １．５  Ｈｚ），  ７．６５  （１Ｈ，  ｍ），  ７．６２−７．５９  （１Ｈ，  ｍ），  ７．５４−７．５２  （１Ｈ，  ｍ），  ７．４９−７．４０  （４Ｈ，  ｍ），  ７．２９  （１Ｈ，  ｓ），  ７．１８−７．１３  （２Ｈ，  ｍ），  ６．４６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ），  ５．５０  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．４，  ２．１  Ｈｚ），  ４．４８  （２Ｈ，  ｓ），  ４．３０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １６．９  Ｈｚ），  ３．８４−３．７９  （１Ｈ，  ｍ），  ３．４２  （３Ｈ，  ｓ），  ２．９１−２．７７  （２Ｈ，  ｍ），  ２．６９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １２．１  Ｈｚ），  ２．４７−２．４１  （２Ｈ，  ｍ）．
実施例１１ＡＢ．（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン
【化１９６】
2015517580.tif 000198
【０３８１】
ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ２．４０分，ｍ＋Ｈ＝５８７．０；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．６５  （１Ｈ，  ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．７，  １．７，  ０．９  Ｈｚ），  ８．０６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ），  ７．８９  （１Ｈ，  ｄｔ，  Ｊ  ＝  ７．８，  １．２  Ｈｚ），  ７．８２  （１Ｈ，  ｔｄ，  Ｊ  ＝  ７．８，  １．８  Ｈｚ），  ７．４７  −  ７．４１  （３Ｈ，  ｍ），  ７．２９  （１Ｈ，  ｓ），  ７．１９  −  ７．１３  （２Ｈ，  ｍ），  ７．０４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ），  ６．４８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ），  ５．４７  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．２，  ２．１  Ｈｚ），  ４．３０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １７．０  Ｈｚ），  ４．２５  −  ４．２０  （２Ｈ，  ｍ），  ３．８２  −  ３．７７  （１Ｈ，  ｍ），  ３．５４  −  ３．５２  （２Ｈ，  ｍ），  ３．１９  （３Ｈ，  ｓ），  ２．９０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １１．５  Ｈｚ），  ２．８５  −  ２．７５  （１Ｈ，  ｍ），  ２．７０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １２．２  Ｈｚ），  ２．５２  −  ２．４５  （２Ｈ，  ｍ）．
実施例１１ＡＣ．（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（２，３，４−トリフルオロフェニル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン
【化１９７】
2015517580.tif 000199
【０３８２】
ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ２．６９分，ｍ＋Ｈ＝５６９．０；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．６２  −  ８．５９  （１Ｈ，  ｍ），  ７．８６  −  ７．７８  （２Ｈ，  ｍ），  ７．４９  −  ７．４０  （４Ｈ，  ｍ），  ７．２７  （１Ｈ，  ｓ），  ７．１９  −  ７．１３  （２Ｈ，  ｍ），  ６．９７  −  ６．９１  （１Ｈ，  ｍ），  ６．５２  （１Ｈ，  ｓ），  ５．５７  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．８，  １．８  Ｈｚ），  ４．２４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １６．９  Ｈｚ），  ４．０２  −  ３．９５  （１Ｈ，  ｍ），  ３．０９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １２．３  Ｈｚ），  ２．８７  −  ２．８０  （３Ｈ，  ｍ），  ２．５７  −  ２．４９  （１Ｈ，  ｍ）．
実施例１１ＡＤ．（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン
【化１９８】
2015517580.tif 000200
【０３８３】
ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ２．６６分，ｍ＋Ｈ＝５８４．２；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．６６−８．６４  （１Ｈ，  ｍ），  ８．０７−８．０３  （１Ｈ，  ｍ），  ７．９７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ），  ７．８５−７．７９  （３Ｈ，  ｍ），  ７．４８−７．４３  （３Ｈ，  ｍ），  ７．３０  （１Ｈ，  ｓ），  ７．２１−７．１５  （２Ｈ，  ｍ），  ６．５４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ），  ５．６４  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．２，  ２．０  Ｈｚ），  ４．３０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １６．９  Ｈｚ），  ４．０６−４．０１  （１Ｈ，  ｍ），  ３．３２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １３．０  Ｈｚ），  ３．０７  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．６，  ３．５  Ｈｚ），  ２．９１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １６．９  Ｈｚ），  ２．８９−２．８０  （１Ｈ，  ｍ），  ２．５４−２．５０  （１Ｈ，  ｍ）．
実施例１１ＡＥ．（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（４−メチルピリジン−２−イル）メタノン
【化１９９】
2015517580.tif 000201
【０３８４】
ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ２．７７分，ｍ＋Ｈ＝５９８．２；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．４９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．９  Ｈｚ），  ８．０７−８．０３  （１Ｈ，  ｍ），  ７．９８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ），  ７．８２  （１Ｈ，  ｄｄ，  ７．７，  １．１  Ｈｚ），  ７．６５  （１Ｈ，  ｓ），  ７．４８−７．４３  （２Ｈ，  ｍ），  ７．２９  （１Ｈ，  ｓ），  ７．２７−７．２６  （１Ｈ，  ｍ），  ７．２０−７．１４  （２Ｈ，  ｍ），  ６．５３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ５．６７  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．８，  １．７  Ｈｚ），  ４．２９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １６．９  Ｈｚ），  ４．０６−４．０２  （１Ｈ，  ｍ），  ３．３１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １３．０  Ｈｚ），  ３．０８  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．６，  ３．５  Ｈｚ），  ２．９２−２．８０  （２Ｈ，  ｍ），  ２．５５−２．５０  （１Ｈ，  ｍ），  ２．３９  （３Ｈ，  ｓ）．
実施例１１ＡＦ．（Ｒ）−（６−（（３，４−ジクロロフェニル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン
【化２００】
2015517580.tif 000202
【０３８５】
ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ２．８８分，ｍ＋Ｈ＝５８２．９；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．６１  （１Ｈ，  ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．７，  １．７，  １．０  Ｈｚ），  ７．８９  −  ７．８１  （２Ｈ，  ｍ），  ７．７４  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．７，  ０．５  Ｈｚ），  ７．４９  −  ７．３８  （５Ｈ，  ｍ），  ７．２８  （１Ｈ，  ｓ），  ７．２０  −  ７．１２  （２Ｈ，  ｍ），  ６．５０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ５．５４  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．４，  ２．０  Ｈｚ），  ４．２６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １６．９  Ｈｚ），  ３．８８  （１Ｈ，  ｄｄｔ，  Ｊ  ＝  ８．４，  ３．９，  ２．０  Ｈｚ），  ２．９３  −  ２．７９  （３Ｈ，  ｍ），  ２．６５  −  ２．５０  （２Ｈ，  ｍ）．
実施例１１ＡＧ．（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（４−メチルピリジン−２−イル）メタノン
【化２０１】
2015517580.tif 000203
【０３８６】
ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ２．８３分，ｍ＋Ｈ＝５９７．０；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．４９  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．９，  ０．３８  Ｈｚ），  ８．００  −  ７．８８  （２Ｈ，  ｍ），  ７．８０  −  ７．７８  （１Ｈ，  ｍ），  ７．７１  −  ７．６８  （１Ｈ，  ｍ），  ７．６１  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ），  ７．４６  −  ７．３９  （２Ｈ，  ｍ），  ７．２９  −  ７．２７  （２Ｈ，  ｍ），  ７．１９  −  ７．１３  （２Ｈ，  ｍ），  ６．４８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ５．６１  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．３，  ２．０  Ｈｚ），  ４．２７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １６．９  Ｈｚ），  ３．９１  −  ３．８１  （１Ｈ，  ｍ），  ２．９２  −  ２．７８  （３Ｈ，  ｍ），  ２．６２  −  ２．４９  （２Ｈ，  ｍ），  ２．４０  （３Ｈ，  ｓ）．
実施例１１ＡＨ．（Ｒ）−（６−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（４−メチルピリジン−２−イル）メタノン
【化２０２】
2015517580.tif 000204
【０３８７】
ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ２．３９分，ｍ＋Ｈ＝５４７．０；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．５１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．９  Ｈｚ），  ７．７１  （２Ｈ，  ｓ），  ７．６６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ０．６  Ｈｚ），  ７．４７  −  ７．４０  （２Ｈ，  ｍ），  ７．３０  −  ７．２７  （２Ｈ，  ｍ），  ７．２０  −  ７．１３  （２Ｈ，  ｍ），  ６．４８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ５．４９  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．０，  ２．０  Ｈｚ），  ４．３０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １６．９  Ｈｚ），  ４．１７  （２Ｈ，  ｑ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ），  ３．８２  −  ３．７１  （１Ｈ，  ｍ），  ２．９４  −  ２．７９  （２Ｈ，  ｍ），  ２．６９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １２．０  Ｈｚ），  ２．５２  −  ２．４１  （２Ｈ，  ｍ），  ２．４０  （３Ｈ，  ｓ），  １．５０  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ）．
実施例１１ＡＩ．（Ｒ）−（６−（（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（４−メチルピリジン−２−イル）メタノン
【化２０３】
2015517580.tif 000205
【０３８８】
ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ２．３３分，ｍ＋Ｈ＝５４７．０；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．４６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．９  Ｈｚ），  ７．７１  −  ７．６８  （１Ｈ，  ｍ），  ７．６１  （１Ｈ，  ｓ），  ７．４６  −  ７．４１  （２Ｈ，  ｍ），  ７．２７  −  ７．２５  （２Ｈ，  ｍ），  ７．２０  −  ７．１３  （２Ｈ，  ｍ），  ６．４９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ５．５２  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．１，  ２．０  Ｈｚ），  ４．２４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １６．９  Ｈｚ），  ３．８４  −  ３．８０  （１Ｈ，  ｍ），  ３．６９  （３Ｈ，  ｍ），  ２．９０  −  ２．７７  （３Ｈ，  ｍ），  ２．６１  −  ２．４８  （２Ｈ，  ｍ），  ２．４０  （３Ｈ，  ｓ），  ２．３４  （３Ｈ，  ｓ）．
実施例１１ＡＪ．（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（４−メチルピリジン−２−イル）メタノン
【化２０４】
2015517580.tif 000206
【０３８９】
ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ２．４９分，ｍ＋Ｈ＝５３３．２；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．４３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．０  Ｈｚ），  ７．６８  （１Ｈ，  ｍ），  ７．４７−７．４１  （２Ｈ，  ｍ），  ７．３２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ７．２７−７．２５  （２Ｈ，  ｍ），  ７．２０−７．１４  （２Ｈ，  ｍ），  ６．６４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ６．５２  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ５．５９  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．４，  ２．２  Ｈｚ），  ４．２７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １６．９  Ｈｚ），  ３．９２−３．８９  （４Ｈ，  ｍ），  ３．０３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １２．５  Ｈｚ），  ２．９０−２．７６  （３Ｈ，  ｍ），  ２．５９−２．５５  （１Ｈ，  ｍ），  ２．４０  （３Ｈ，  ｓ）．
実施例１１ＡＫ．（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（４−メチルピリジン−２−イル）メタノン
【化２０５】
2015517580.tif 000207
【０３９０】
ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ２．３６分，ｍ＋Ｈ＝５３３．２；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．５１  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．０，  ０．５  Ｈｚ），  ７．７１  （１Ｈ，  ｍ），  ７．４７−７．４２  （２Ｈ，  ｍ），  ７．３８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ），  ７．３０  （１Ｈ，  ｓ），  ７．２７−７．２５  （１Ｈ，  ｍ），  ７．１９−７．１３  （２Ｈ，  ｍ），  ６．５８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ），  ６．４９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ），  ５．５５  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．４，  ２．０  Ｈｚ），  ４．３３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １６．９  Ｈｚ），  ３．９５  （３Ｈ，  ｓ），  ３．８８−３．８３  （１Ｈ，  ｍ），  ２．９２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １６．９  Ｈｚ），  ２．９１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １２．４  Ｈｚ），  ２．８８−２．７９  （１Ｈ，  ｍ），  ２．６８−２．６１  （１Ｈ，  ｍ），  ２．４９−２．４４  （１Ｈ，  ｍ），  ２．３９  （３Ｈ，  ｓ）．
実施例１１ＡＬ．（Ｒ）−（６−（（４−フルオロ−３−メチルフェニル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（４−メチルピリジン−２−イル）メタノン
【化２０６】
2015517580.tif 000208
【０３９１】
ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ２．９０分，ｍ＋Ｈ＝５６１．２；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．５０  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．０，  ０．４  Ｈｚ），  ７．６９−７．６８  （１Ｈ，  ｍ），  ７．５３−７．４９  （２Ｈ，  ｍ），  ７．４５−７．４０  （２Ｈ，  ｍ），  ７．２８−７．２６  （２Ｈ，  ｍ），  ７．１９−７．１３  （２Ｈ，  ｍ），  ７．０５−７．００  （１Ｈ，  ｍ），  ６．４７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ），  ５．５２  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．４，  ２．３  Ｈｚ），  ４．２８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １６．９  Ｈｚ），  ３．８６−３．８１  （１Ｈ，  ｍ），  ２．８９−２．７８  （２Ｈ，  ｍ），  ２．７４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １２．３  Ｈｚ），  ２．５４−２．４６  （２Ｈ，  ｍ），  ２．４０  （３Ｈ，  ｓ），  ２．２８  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．７  Ｈｚ）．
実施例１１ＡＭ．（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（４−メチルピリジン−２−イル）メタノン
【化２０７】
2015517580.tif 000209
【０３９２】
ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ２．５８分，ｍ＋Ｈ＝６０１．３；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．４９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．９  Ｈｚ），  ８．０６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ７．７１  （１Ｈ，  ｍ），  ７．４６−７．４１  （２Ｈ，  ｍ），  ７．２８  （１Ｈ，  ｓ），  ７．２５  （１Ｈ，  ｍ），  ７．１９−７．１２  （２Ｈ，  ｍ），  ７．０４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ６．４６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ），  ５．５０  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．３，  ２．１  Ｈｚ），  ４．２９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １６．９  Ｈｚ），  ４．２２−４．２０  （２Ｈ，  ｍ），  ３．８０−３．７６  （１Ｈ，  ｍ），  ３．５４−３．５２  （２Ｈ，  ｍ），  ３．１９  （３Ｈ，  ｓ），  ２．８８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １６．９  Ｈｚ），  ２．８４−２．７５  （１Ｈ，  ｍ），  ２．６９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １２．３  Ｈｚ），  ２．５２−２．４４  （２Ｈ，  ｍ），  ２．４０  （３Ｈ，  ｓ）．
実施例１１ＡＮ．（Ｒ）−（６−（（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（４−メチルピリジン−２−イル）メタノン
【化２０８】
2015517580.tif 000210
【０３９３】
ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ２．７３分，ｍ＋Ｈ＝５７１．２；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．４７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．９  Ｈｚ），  ７．７１−７．７０  （１Ｈ，  ｍ），  ７．４９−７．４１  （４Ｈ，  ｍ），  ７．２７−７．２６  （２Ｈ，  ｍ），  ７．１９−７．１３  （２Ｈ，  ｍ），  ６．７８−６．７５  （１Ｈ，  ｍ），  ６．４７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ５．５１  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．３，  ２．１  Ｈｚ），  ４．６７−４．６３  （２Ｈ，  ｍ），  ４．３０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １６．９  Ｈｚ），  ３．８４−３．７９  （１Ｈ，  ｍ），  ３．２４−３．２０  （２Ｈ，  ｍ），  ２．９０−２．７８  （２Ｈ，  ｍ），  ２．６７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １２．３  Ｈｚ），  ２．４８−２．４０  （５Ｈ，  ｍ）．
実施例１１ＡＯ．（Ｒ）−５−（（１−（４−フルオロフェニル）−４ａ−（４−メチルピコリノイル）−４ａ，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−６（４Ｈ）−イル）スルホニル）−１−メチルインドリン−２−オン
【化２０９】
2015517580.tif 000211
【０３９４】
ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ２．４４分，ｍ＋Ｈ＝５９８．３；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．４４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．９  Ｈｚ），  ７．７０−７．６８  （２Ｈ，  ｍ），  ７．５２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ０．９  Ｈｚ），  ７．４５−７．４０  （２Ｈ，  ｍ），  ７．２６  （１Ｈ，  ｓ），  ７．２４−７．２３  （１Ｈ，  ｍ），  ７．１９−７．１３  （２Ｈ，  ｍ），  ６．８２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ），  ６．４７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ５．５３  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．３，  ２．０  Ｈｚ），  ４．２５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １６．９  Ｈｚ），  ３．８８−３．８４  （１Ｈ，  ｍ），  ３．５３，  ３．４７  （２Ｈ，  ＡＢ  ｓｙｓｔｅｍ，  Ｊ  ＝  ２２．４  Ｈｚ），  ３．２２  （３Ｈ，  ｓ），  ２．８９−２．７９  （２Ｈ，  ｍ），  ２．７２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １２．３  Ｈｚ），  ２．５３−２．４６  （２Ｈ，  ｍ），  ２．３９  （３Ｈ，  ｓ）．
実施例１１ＡＰ．（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（３−（メチルスルホニル）フェニル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（４−メチルピリジン−２−イル）メタノン
【化２１０】
2015517580.tif 000212
【０３９５】
ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ２．５２分，ｍ＋Ｈ＝６０７．２；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．４９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．９  Ｈｚ），  ８．２６−８．２５  （１Ｈ，  ｍ），  ８．０９  （１Ｈ，  ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．９，  １．７，  １．２  Ｈｚ），  ７．９７  （１Ｈ，  ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．９，  １．７，  １．２  Ｈｚ），  ７．６９−７．６６  （１Ｈ，  ｍ），  ７．４５−７．４０  （２Ｈ，  ｍ），  ７．２９−７．２６  （２Ｈ，  ｍ），  ７．１９−７．１３  （２Ｈ，  ｍ），  ６．４８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ），  ５．６０  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．３，  ２．１  Ｈｚ），  ４．２３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １６．９  Ｈｚ），  ３．９２−３．８７  （１Ｈ，  ｍ），  ３．０８  （３Ｈ，  ｓ），  ２．８８−２．７９  （３Ｈ，  ｍ），  ２．６３−２．４９  （２Ｈ，  ｍ），  ２．４０  （３Ｈ，  ｓ）．
実施例１１ＡＱ．（Ｒ）−（６−（（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（４−メチルピリジン−２−イル）メタノン
【化２１１】
2015517580.tif 000213
【０３９６】
ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ２．３３分，ｍ＋Ｈ＝５４７．０；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．４４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．９  Ｈｚ），  ７．７１  −  ７．６９  （１Ｈ，  ｍ），  ７．５９  （１Ｈ，  ｍ），  ７．４６  −  ７．４１  （２Ｈ，  ｍ），  ７．２８  −  ７．２６  （２Ｈ，  ｍ），  ７．２０  −  ７．１３  （２Ｈ，  ｍ），  ６．５０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ５．４９  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．１，  ２．０  Ｈｚ），  ４．２８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １６．９  Ｈｚ），  ３．８５  −  ３．７６  （４Ｈ，  ｍ），  ２．９２  −  ２．７８  （３Ｈ，  ｍ），  ２．６３  −  ２．４８  （２Ｈ，  ｍ），  ２．４０  （３Ｈ，  ｓ），  ２．２７  （３Ｈ，  ｓ）．
実施例１１ＡＲ．（Ｒ）−（６−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（４−メチルピリジン−２−イル）メタノン
【化２１２】
2015517580.tif 000214
【０３９７】
ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ２．６０分，ｍ＋Ｈ＝５８７．０；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．５０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．９  Ｈｚ），  ７．７１  （１Ｈ，  ｓ），  ７．４５  −  ７．４１  （２Ｈ，  ｍ），  ７．２８  −  ７．２６  （２Ｈ，  ｍ），  ７．２２  −  ７．１３  （４Ｈ，  ｍ），  ６．８９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ），  ６．４６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．９  Ｈｚ），  ５．４９  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．２，  １．９  Ｈｚ），  ４．３１  −  ４．２５  （５Ｈ，  ｍ），  ３．８１  −  ３．７３  （１Ｈ，  ｍ），  ２．９２  −  ２．７７  （２Ｈ，  ｍ），  ２．６８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １２．２  Ｈｚ），  ２．５０  −  ２．３９  （５Ｈ，  ｍ）．
実施例１１ＡＳ．（Ｒ）−（６−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（４−メチルピリジン−２−イル）メタノン
【化２１３】
2015517580.tif 000215
【０３９８】
ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ３．０３分，ｍ＋Ｈ＝６１５．２；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．４７  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．９，  ０．３  Ｈｚ），  ７．６９−７．６５  （２Ｈ，  ｍ），  ７．５８−７．５６  （１Ｈ，  ｍ），  ７．４８  （１Ｈ，  ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  ９．４  Ｈｚ），  ７．４５−７．４０  （２Ｈ，  ｍ），  ７．２８  （１Ｈ，  ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．９，  １．６，  ０．７  Ｈｚ），  ７．２６  （１Ｈ，  ｓ），  ７．１９−７．１３  （２Ｈ，  ｍ），  ６．４９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ５．６４  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．５，  ２．０  Ｈｚ），  ４．２３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １６．９  Ｈｚ），  ３．９２−３．８８  （１Ｈ，  ｍ），  ２．９１−２．８０  （３Ｈ，  ｍ），  ２．６９−２．６３  （１Ｈ，  ｍ），  ２．５５−２．５０  （１Ｈ，  ｍ），  ２．３９  （３Ｈ，  ｓ）．
実施例１１ＡＴ．（Ｒ）−（６−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン
【化２１４】
2015517580.tif 000216
【０３９９】
ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ２．９３分，ｍ＋Ｈ＝６０１．２；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．６４  （１Ｈ，  ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．９，  １．５，  １．１  Ｈｚ），  ７．８７−７．８１  （２Ｈ，  ｍ），  ７．７１−７．６７  （１Ｈ，  ｍ），  ７．５７  （１Ｈ，  ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ），  ７．５１−７．４７  （２Ｈ，  ｍ），  ７．４５−７．４０  （２Ｈ，  ｍ），  ７．２８  （１Ｈ，  ｓ），  ７．１９−７．１３  （２Ｈ，  ｍ），  ６．５０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ５．５９  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．４，  ２．０  Ｈｚ），  ４．２５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １６．９  Ｈｚ），  ３．９２−３．８７  （１Ｈ，  ｍ），  ２．９１−２．８０  （３Ｈ，  ｍ），  ２．６７−２．６１  （１Ｈ，  ｍ），  ２．５５−２．５１  （１Ｈ，  ｍ）．
実施例１１ＡＵ．（Ｒ）−３−（（４ａ−（４−エチルピコリノイル）−１−（４−フルオロフェニル）−４ａ，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−６（４Ｈ）−イル）スルホニル）ベンゾニトリル
【化２１５】
2015517580.tif 000217
【０４００】
ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ２．７９分，ｍ＋Ｈ＝５６８．２；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．５３  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．９，  ０．５  Ｈｚ），  ７．９５  （１Ｈ，  ｍ），  ７．９１  （１Ｈ，  ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．９，  １．９，  １．２  Ｈｚ），  ７．７８  （１Ｈ，  ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．９，  １．２，  ０．３  Ｈｚ），  ７．７１−７．７０  （１Ｈ，  ｍ），  ７．５９  （１Ｈ，  ｄｔ，  Ｊ  ＝  ７．９，  ０．５  Ｈｚ），  ７．４５−７．４０  （２Ｈ，  ｍ），７．３３−７．３２  （１Ｈ，  ｍ），  ７．２７  （１Ｈ，  ｓ），  ７．１９−７．１３  （２Ｈ，  ｍ），  ６．４９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ５．６４  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．３，  ２．０  Ｈｚ），  ４．２５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １６．９  Ｈｚ），  ３．９１−３．８６  （１Ｈ，  ｍ），  ２．８８−２．８０  （３Ｈ，  ｍ），  ２．７１  （２Ｈ，  ｑ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ），  ２．６３−２．５０  （２Ｈ，  ｍ），  １．２７  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ）．
実施例１１ＡＶ．（Ｒ）−（４−エチルピリジン−２−イル）（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）メタノン
【化２１６】
2015517580.tif 000218
【０４０１】
ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ２．９３分，ｍ＋Ｈ＝６１２．２；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．５１  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．９，  ０．５  Ｈｚ），  ８．０６−８．０２  （１Ｈ，  ｍ），  ７．９９−７．９７  （１Ｈ，  ｍ），  ７．８１  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．９，  １．２  Ｈｚ），  ７．６７  （１Ｈ，  ｍ），  ７．４８−７．４３  （２Ｈ，  ｍ），  ７．２９  （１Ｈ，  ｓ），  ７．２８−７．２７  （１Ｈ，  ｍ），  ７．２０−７．１４  （２Ｈ，  ｍ），  ６．５３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ５．６７  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．３，  ２．０  Ｈｚ），  ４．２８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １６．９  Ｈｚ），  ４．０６−４．０２  （１Ｈ，  ｍ），  ３．３１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １３．０  Ｈｚ），  ３．１２−３．０５  （１Ｈ，  ｍ），  ２．９１−２．８１  （２Ｈ，  ｍ），  ２．６９  （２Ｈ，  ｑ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ），  ２．５４−２．５０  （１Ｈ，  ｍ），  １．２６  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ）．
実施例１１ＡＷ．（Ｒ）−３−（（１−（４−フルオロフェニル）−４ａ−（４−メチルピコリノイル）−４ａ，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−６（４Ｈ）−イル）スルホニル）安息香酸
【化２１７】
2015517580.tif 000219
【０４０２】
ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ２．４７分，ｍ＋Ｈ＝５７３．０；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．５５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．０  Ｈｚ），  ８．１７  （１Ｈ，  ｄｔ，  Ｊ  ＝  ７．９，  １．２  Ｈｚ），  ８．０７  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  １．７  Ｈｚ），  ７．８８  （１Ｈ，  ｄｔ，  Ｊ  ＝  ８．２，  １．２  Ｈｚ），  ７．７０  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ），  ７．６０  （１Ｈ，  ｍ），  ７．５１−７．４５  （３Ｈ，  ｍ），  ７．４１−７．３５  （３Ｈ，  ｍ），  ６．６３  （１Ｈ，  ｓ），  ５．３９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １２．２  Ｈｚ），  ４．１３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １７．０  Ｈｚ），  ３．７７−３．７１  （１Ｈ，  ｍ），  ２．９２−２．８４  （２Ｈ，  ｍ），  ２．６９−２．４４  （３Ｈ，  ｍ），  ２．３８  （３Ｈ，  ｓ）．
実施例１１ＡＸ．（Ｒ）−（６−（（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（４−メチルピリジン−２−イル）メタノン
【化２１８】
2015517580.tif 000220
【０４０３】
ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ２．７９分，ｍ＋Ｈ＝５４８．２；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．３８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．９  Ｈｚ），  ７．６５−７．６４  （１Ｈ，  ｍ），  ７．４６−７．４１  （２Ｈ，  ｍ），  ７．２８−７．２６  （１Ｈ，  ｍ），  ７．２５  （１Ｈ，  ｓ），  ７．２０−７．１４  （２Ｈ，  ｍ），  ６．５２  （１Ｈ，  ｓ），  ５．４９  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．６，  ２．１  Ｈｚ），  ４．２４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １６．９  Ｈｚ），  ３．９５−３．９２  （１Ｈ，  ｍ），  ３．０４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １２．６  Ｈｚ），  ２．９０−２．７９  （３Ｈ，  ｍ），  ２．６２−２．５５  （１Ｈ，  ｍ），  ２．５３  （３Ｈ，  ｓ），  ２．３９  （３Ｈ，  ｓ），  ２．２１  （３Ｈ，  ｓ）．
実施例１１ＡＹ．（Ｒ）−（６−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン
【化２１９】
2015517580.tif 000221
【０４０４】
ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ２．２８分，ｍ＋Ｈ＝５３３．０；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．６６  （１Ｈ，  ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．７，  １．７，  ０．９  Ｈｚ），  ７．９２  −  ７．８７  （１Ｈ，  ｍ），  ７．８３  （１Ｈ，  ｔｄ，  Ｊ  ＝  ７．５，  １．７  Ｈｚ），  ７．７１  （１Ｈ，  ｓ），  ７．６６  （１Ｈ，  ｓ），  ７．４８  −  ７．４１  （３Ｈ，  ｍ），  ７．３０  （１Ｈ，  ｓ），  ７．２１  −  ７．１３  （２Ｈ，  ｍ），  ６．４９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ５．４６  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．０，  ２．０  Ｈｚ），  ４．３１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １６．９  Ｈｚ），  ４．１７  （２Ｈ，  ｑ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ），  ３．８０  −  ３．７５  （１Ｈ，  ｍ），  ２．９５  −  ２．７７  （２Ｈ，  ｍ），  ２．６９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １２．０  Ｈｚ），  ２．５２  −  ２．４０  （２Ｈ，  ｍ），  １．５０  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ）．
実施例１１ＡＺ．（Ｒ）−（１−フェニル−６−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン
【化２２０】
2015517580.tif 000222
【０４０５】
ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ２．７２分，ｍ＋Ｈ＝５６５．０；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．６４  （１Ｈ，  ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．７，  １．７，  ０．９  Ｈｚ），  ７．９４  −  ７．７８  （５Ｈ，  ｍ），  ７．６１  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ），  ７．５０  −  ７．４５  （５Ｈ，  ｍ），  ７．３９  −  ７．３３  （１Ｈ，  ｍ），  ７．２９  （１Ｈ，  ｓ），  ６．５６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ），  ５．５６  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．３，  ２．１  Ｈｚ），  ４．２５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １６．９  Ｈｚ），  ３．９０  −  ３．８４  （１Ｈ，  ｍ），  ２．９２  −  ２．７８  （３Ｈ，  ｍ），  ２．５８  −  ２．４８  （２Ｈ，  ｍ）．
実施例１１ＢＡ．（Ｒ）−（６−（（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（４−メチルピリジン−２−イル）メタノン
【化２２１】
2015517580.tif 000223
【０４０６】
ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ２．５４分，ｍ＋Ｈ＝５４７．１；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．４２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．９  Ｈｚ），  ７．７０  −  ７．６８  （１Ｈ，  ｍ），  ７．４８  −  ７．４１  （２Ｈ，  ｍ），  ７．２６  −  ７．２４  （２Ｈ，  ｍ），  ７．２１  −  ７．１４  （２Ｈ，  ｍ），  ６．５２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．９  Ｈｚ），  ６．４０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ０．３９  Ｈｚ），  ５．５８  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．５，  １．９  Ｈｚ），  ４．２８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １６．８  Ｈｚ），  ３．９４  −  ３．８７  （１Ｈ，  ｍ），  ３．８４  （３Ｈ，  ｓ），  ３．０２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １２．５  Ｈｚ），  ２．９１  −  ２．７５  （３Ｈ，  ｍ），  ２．６０  −  ２．５３  （１Ｈ，  ｍ），  ２．３９  （３Ｈ，  ｓ），  ２．１７  （３Ｈ，  ｓ）．
実施例１１ＢＢ．（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（４−メチルピリジン−２−イル）メタノン
【化２２２】
2015517580.tif 000224
【０４０７】
ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ２．９９分，ｍ＋Ｈ＝５９８．２；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．８３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．０  Ｈｚ），  ８．４６  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．０，  ０．４  Ｈｚ），  ７．８６  （１Ｈ，  ｍ），  ７．７１  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．０，  １．３  Ｈｚ），  ７．６３−７．６２  （１Ｈ，  ｍ），  ７．４５−７．４０  （２Ｈ，  ｍ），  ７．２９−７．２６  （２Ｈ，  ｍ），  ７．１９−７．１３  （２Ｈ，  ｍ），  ６．５０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ５．６４  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．６，  ２．０  Ｈｚ），  ４．２０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １６．９  Ｈｚ），  ３．９５−３．９０  （１Ｈ，  ｍ），  ２．９７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １２．６  Ｈｚ），  ２．８８−２．８０  （２Ｈ，  ｍ），  ２．７７−２．７０  （１Ｈ，  ｍ），  ２．５７−２．５３  （１Ｈ，  ｍ），  ２．３９  （３Ｈ，  ｓ）．
実施例１１ＢＣ．（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（４−メチルピリジン−２−イル）メタノン
【化２２３】
2015517580.tif 000225
【０４０８】
ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ３．１３分，ｍ＋Ｈ＝５９８．２；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．８２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．９  Ｈｚ），  ８．５０  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．９，  ０．９  Ｈｚ），  ７．９８  （１Ｈ，  ｍ），  ７．６５−７．６２  （２Ｈ，  ｍ），  ７．４７−７．４２  （２Ｈ，  ｍ），  ７．２７−７．２６  （２Ｈ，  ｍ），  ７．２０−７．１４  （２Ｈ，  ｍ），  ６．５１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ５．７８  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．９，  ２．０  Ｈｚ），  ４．２５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １６．９  Ｈｚ），  ４．０７−４．０２  （１Ｈ，  ｍ），  ３．２８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １２．９  Ｈｚ），  ３．０２−２．９６  （１Ｈ，  ｍ），  ２．９２−２．８３  （２Ｈ，  ｍ），  ２．５４−２．４９  （１Ｈ，  ｍ），  ２．３８  （３Ｈ，  ｓ）．
実施例１１ＢＤ．（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（４−メチルピリジン−２−イル）メタノン
【化２２４】
2015517580.tif 000226
【０４０９】
ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ２．５４分，ｍ＋Ｈ＝５３３．２；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．４５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．９  Ｈｚ），  ７．７４  （１Ｈ，  ｓ），  ７．７１−７．７０  （１Ｈ，  ｍ），  ７．４６−７．４１  （２Ｈ，  ｍ），  ７．２８  （１Ｈ，  ｓ）  ７．２６−７．２５  （２Ｈ，  ｍ），  ７．２０−７．１４  （２Ｈ，  ｍ），  ６．４９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ５．５２  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．０，  ２．０  Ｈｚ），  ４．２７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １６．９  Ｈｚ），  ３．８４−３．８１  （１Ｈ，  ｍ），  ２．９１−２．７８  （３Ｈ，  ｍ），  ２．６０−２．４９  （２Ｈ，  ｍ），  ２．３９  （６Ｈ，  ｓ）．
実施例１１ＢＥ．（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン
【化２２５】
2015517580.tif 000227
【０４１０】
ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ３．０７分，ｍ＋Ｈ＝５８４．２；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．８６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．０  Ｈｚ），  ８．６４  （１Ｈ，  ｄｔ，  Ｊ  ＝  ５．０，  １．６  Ｈｚ），  ７．８７  （１Ｈ，  ｍ），  ７．８５−７．８３  （２Ｈ，  ｍ），  ７．７２  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．０，  １．３  Ｈｚ），  ７．５２−７．４６  （１Ｈ，  ｍ），  ７．４５−７．４０  （２Ｈ，  ｍ），  ７．２８  （１Ｈ，  ｓ），  ７．２０−７．１４  （２Ｈ，  ｍ），  ６．５１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ５．６１  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．５，  ２．１  Ｈｚ），  ４．２２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １６．９  Ｈｚ），  ３．９４−３．９０  （１Ｈ，  ｍ），  ２．９４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １２．５  Ｈｚ），  ２．９０−２．８０  （２Ｈ，  ｍ），  ２．７３−２．６６  （１Ｈ，  ｍ），  ２．５７−２．５３  （１Ｈ，  ｍ）．
実施例１１ＢＦ．（Ｒ）−（６−（（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン
【化２２６】
2015517580.tif 000228
【０４１１】
ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ３．３９分，ｍ＋Ｈ  ６１６．８；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．６０−８．５８  （１Ｈ，  ｍ），  ７．９７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ），  ７．８５−７．８０  （２Ｈ，  ｍ），  ７．７６  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４，  ２．１  Ｈｚ），  ７．５２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ），  ７．４８−７．４０  （３Ｈ，  ｍ），  ７．２７  （１Ｈ，  ｍ），  ７．１９−７．１３  （２Ｈ，  ｍ），  ６．５０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ），  ５．５４  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．６，  ２．０  Ｈｚ），  ４．２２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １６．９  Ｈｚ），  ３．９３−３．８８  （１Ｈ，  ｍ），  ２．９０−２．８０  （３Ｈ，  ｍ），  ２．６８−２．６１  （１Ｈ，  ｍ），  ２．５６−２．５１  （１Ｈ，  ｍ）．
実施例１１ＢＧ．（Ｒ）−（６−（（３−クロロ−４−メチルフェニル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン
【化２２７】
2015517580.tif 000229
【０４１２】
ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ２．８１分，ｍ＋Ｈ  ５６３．０；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．６４  （１Ｈ，  ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．７，  １．８，  ０．９  Ｈｚ），  ７．９１  −  ７．８７  （１Ｈ，  ｍ），  ７．８３  （１Ｈ，  ｔｄ，  Ｊ  ＝  ７．４，  １．７  Ｈｚ），  ７．６４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ），  ７．５０  −  ７．４０  （４Ｈ，  ｍ），  ７．３１  （１Ｈ，  ｓ），  ７．２９  （１Ｈ，  ｓ），  ７．２０  −  ７．１２  （２Ｈ，  ｍ），  ６．４８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ），  ５．５２  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．２，  ２．１  Ｈｚ），  ４．２９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １６．９  Ｈｚ），  ３．８６  −  ３．８２  （１Ｈ，  ｍ），  ２．９２  −  ２．７０  （３Ｈ，  ｍ），  ２．５４  −  ２．４７  （２Ｈ，  ｍ），  ２．４０  （３Ｈ，  ｓ）．
実施例１１ＢＨ．（Ｒ）−（６−（（３，４−ジフルオロフェニル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（２−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−４−イル）メタノン
【化２２８】
2015517580.tif 000230
【０４１３】
ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ２．１１分，ｍ＋Ｈ＝６１９．９；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．１４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．０  Ｈｚ），  ７．６９−７．５９  （２Ｈ，  ｍ），  ７．４６  （１Ｈ，  ｓ），  ７．４０−７．３５  （３Ｈ，  ｍ），  ７．２１−７．１５  （２Ｈ，  ｍ），  ６．５０  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．２，  １．２  Ｈｚ），  ６．３９  （２Ｈ．  ｄ，  Ｊ  ＝  １４．０  Ｈｚ），  ４．５６  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １１．４，  １．６  Ｈｚ），  ３．８８−３．８７  （１Ｈ，  ｍ），  ３．３６−３．３０  （５Ｈ，  ｍ），  ２．７０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １６．９  Ｈｚ），  ２．４８−２．３６  （４Ｈ，  ｍ），  １．９７−１．８９  （４Ｈ，  ｍ）．
実施例１１ＢＩ．（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メタノン
【化２２９】
2015517580.tif 000231
【０４１４】
ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ２．４２分，ｍ＋Ｈ＝５８７．０；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．８９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．０  Ｈｚ），  ８．１４  （１Ｈ，  ｍ），  ７．７０−７．６８  （１Ｈ，  ｍ），  ７．４７−７．４２  （２Ｈ，  ｍ），  ７．３９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ），  ７．３１  （１Ｈ，  ｓ），  ７．２１−７．１５  （２Ｈ，  ｍ），  ６．５７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ），  ６．５２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ），  ５．５６  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．６，  ２．１  Ｈｚ），  ４．２４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １６．９  Ｈｚ），  ３．９６  （３Ｈ，  ｓ），  ３．８９−３．８５  （１Ｈ，  ｍ），  ２．９６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １６．９  Ｈｚ），  ２．９３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １２．４  Ｈｚ），  ２．８８−２．７９  （１Ｈ，  ｍ），  ２．６８−２．６１  （１Ｈ，  ｍ），  ２．５１−２．４７  （１Ｈ，  ｍ）．
実施例１１ＢＪ．（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン
【化２３０】
2015517580.tif 000232
【０４１５】
ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ２．１５分，ｍ＋Ｈ＝５１９．０；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．６７  （１Ｈ，  ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．７，  １．７，  ０．９  Ｈｚ），  ７．９１−７．８８  （１Ｈ，  ｍ），  ７．８５−７．８１  （１Ｈ，  ｍ），  ７．４８−７．４２  （３Ｈ，  ｍ），  ７．３８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ），  ７．３１  （１Ｈ，  ｓ），  ７．２０−７．１４  （２Ｈ，  ｍ），  ６．５８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ），  ６．５０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ），  ５．５４  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．５，  ２．０  Ｈｚ），  ４．３４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １６．９  Ｈｚ），  ３．９５  （３Ｈ，  ｓ），  ３．８８−３．８４  （１Ｈ，  ｍ），  ２．９４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １６．９  Ｈｚ），  ２．９１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １２．４  Ｈｚ），  ２．８８−２．７９  （１Ｈ，  ｍ），  ２．６７−２．６０  （１Ｈ，  ｍ），  ２．５０−２．４５  （１Ｈ，  ｍ）．
実施例１１ＢＫ．（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メタノン
【化２３１】
2015517580.tif 000233
【０４１６】
ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ２．３６分，ｍ＋Ｈ＝５８７．０；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．８３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．９  Ｈｚ），  ８．１４−８．１３  （１Ｈ，  ｍ），  ７．７３  （１Ｈ，  ｓ），  ７．６８  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．９，  １．１  Ｈｚ），  ７．４６−７．４１  （２Ｈ，  ｍ），  ７．２９  （１Ｈ，  ｓ），  ７．２０−７．１４  （２Ｈ，  ｍ），  ６．５１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ），  ５．４５  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．３，  ２．０  Ｈｚ），  ４．１９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １６．９  Ｈｚ），  ３．８５−３．８０  （１Ｈ，  ｍ），  ２．９３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １６．９  Ｈｚ），  ２．８６−２．７８  （２Ｈ，  ｍ），  ２．５９−２．５０  （２Ｈ，  ｍ），  ２．３８  （３Ｈ，  ｓ）．
実施例１１ＢＬ．（Ｒ）−３−（（１−（４−フルオロフェニル）−４ａ−（４−（トリフルオロメチル）ピコリノイル）−４ａ，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−６（４Ｈ）−イル）スルホニル）ベンゾニトリル
【化２３２】
2015517580.tif 000234
【０４１７】
ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ２．６８分，ｍ＋Ｈ＝６０８．０；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．９０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．０  Ｈｚ），  ８．１３  （１Ｈ，  ｍ），  ７．９８  （１Ｈ，  ｍ），  ７．９１−７．８９  （１Ｈ，  ｍ），  ７．８４−７．８１  （１Ｈ，  ｍ），  ７．７４  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．０，  ０．９  Ｈｚ），  ７．６５−７．６１  （１Ｈ，  ｍ），  ７．４５−７．４０  （２Ｈ，  ｍ），  ７．２９  （１Ｈ，  ｓ），  ７．２０−７．１４  （２Ｈ，  ｍ），  ６．５１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ５．５３  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．３，  ２．０  Ｈｚ），  ４．１８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １６．９  Ｈｚ），  ３．９１−３．８７  （１Ｈ，  ｍ），  ２．９０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １６．９  Ｈｚ），  ２．８８−２．７７  （２Ｈ，  ｍ），  ２．５８−２．５１  （２Ｈ，  ｍ）．
実施例１１ＢＭ．（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メタノン
【化２３３】
2015517580.tif 000235
【０４１８】
ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ２．５５分，ｍ＋Ｈ＝５８７．０；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．８１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．９  Ｈｚ），  ８．１２  （１Ｈ，  ｍ），  ７．７０−７．６９  （１Ｈ，  ｍ），  ７．４７−７．４１  （２Ｈ，  ｍ），  ７．３５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ），  ７．２８  （１Ｈ，  ｓ），  ７．２１−７．１５  （２Ｈ，  ｍ），  ６．６２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ），  ６．５４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ５．５０  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．４，  ２．０  Ｈｚ），  ４．１８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １６．９  Ｈｚ），  ３．９５  （３Ｈ，  ｓ），  ３．９４−３．９０  （１Ｈ，  ｍ），  ３．０２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １２．６  Ｈｚ），  ２．９２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １６．９  Ｈｚ），  ２．８６−２．７４  （２Ｈ，  ｍ），  ２．６０−２．５５  （１Ｈ，  ｍ）．
実施例１１ＢＮ．（Ｒ）−（６−（（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メタノン
【化２３４】
2015517580.tif 000236
【０４１９】
ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ２．４４分，ｍ＋Ｈ＝６０１．２；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．８４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．９  Ｈｚ），  ８．１３  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ７．６９  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．９，  １．０  Ｈｚ），  ７．６１  （１Ｈ，  ｓ），  ７．４７−７．４１  （２Ｈ，  ｍ），  ７．２８  （１Ｈ，  ｓ），  ７．２０−７．１４  （２Ｈ，  ｍ），  ６．５１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ５．４６  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．３，  １．９  Ｈｚ），  ４．１６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １６．９  Ｈｚ），  ３．８５−３．７９  （１Ｈ，  ｍ），  ３．７１  （３Ｈ，  ｓ），  ２．９２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １６．９  Ｈｚ），  ２．８７−２．７６  （２Ｈ，  ｍ），  ２．５８−２．５０  （２Ｈ，  ｍ），  ２．３４  （３Ｈ，  ｓ）．
実施例１１ＢＯ．（Ｒ）−（６−（（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メタノン
【化２３５】
2015517580.tif 000237
【０４２０】
ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ２．２８分，ｍ＋Ｈ＝５７３．２；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  １１．０  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ８．８６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．９  Ｈｚ），  ８．１５  （１Ｈ，  ｍ），  ７．８３  （２Ｈ，  ｓ），  ７．７１−７．６９  （１Ｈ，  ｍ），  ７．４６−７．４１  （２Ｈ，  ｍ），  ７．３１  （１Ｈ，  ｓ），  ７．２０−７．１４  （２Ｈ，  ｍ），  ６．５０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ５．４４  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．１，  ２．０  Ｈｚ），  ４．２０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １６．９  Ｈｚ），  ３．８２−３．７８  （１Ｈ，  ｍ），  ２．９２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １６．９  Ｈｚ），  ２．８７−２．７８  （１Ｈ，  ｍ），  ２．６７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １２．２  Ｈｚ），  ２．５２−２．４０  （２Ｈ，  ｍ）．
実施例１１ＢＰ．（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン
【化２３６】
2015517580.tif 000238
【０４２１】
ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ２．４７分，ｍ＋Ｈ  ５８７．０；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．６１  （１Ｈ，  ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．８，  １．７，  ０．９  Ｈｚ），  ７．９０  −  ７．８０  （２Ｈ，  ｍ），  ７．７４  （１Ｈ，  ｓ），  ７．４８  −  ７．４２  （３Ｈ，  ｍ），  ７．２８  （１Ｈ，  ｓ），  ７．２１  −  ７．１４  （２Ｈ，  ｍ），  ６．５１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ５．５０  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．６，  ２．０  Ｈｚ），  ４．２６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １６．８  Ｈｚ），  ３．９２  （３Ｈ，  ｓ），  ３．８９  −  ３．８５  （１Ｈ，  ｍ），  ２．９８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １２．６  Ｈｚ），  ２．９０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １６．８  Ｈｚ），  ２．８６  −  ２．６８  （２Ｈ，  ｍ），  ２．５６  −  ２．４６  （１Ｈ，  ｍ）．
実施例１１ＢＱ．（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（３，４，５−トリフルオロフェニル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メタノン
【化２３７】
2015517580.tif 000239
【０４２２】
ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ２．８５分，ｍ＋Ｈ＝６３７．２；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．８７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．９  Ｈｚ），  ８．１４  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ７．７２  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．９，  １．０  Ｈｚ），  ７．４６−７．４１  （２Ｈ，  ｍ），  ７．３７−７．３１  （２Ｈ，  ｍ），  ７．２９  （１Ｈ，  ｓ），  ７．２０−７．１５  （２Ｈ，  ｍ），  ６．５２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ），  ５．５０  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．３，  ２．１  Ｈｚ），  ４．１７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １６．９  Ｈｚ），  ３．８８−３．８３  （１Ｈ，  ｍ），  ２．９１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １６．９  Ｈｚ），  ２．８８−２．７８  （２Ｈ，  ｍ），  ２．６１−２．５１  （２Ｈ，  ｍ）．
実施例１１ＢＲ．（Ｒ）−（１−（４−クロロフェニル）−６−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メタノン
【化２３８】
2015517580.tif 000240
【０４２３】
ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ２．６０分，ｍ＋Ｈ＝６０３．２；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．８８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．９  Ｈｚ），  ８．１４  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ７．６８  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．９，  １．０  Ｈｚ），  ７．４７−７．４１  （４Ｈ，  ｍ），  ７．３８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ），  ７．３２  （１Ｈ，  ｓ），  ６．５６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ），  ６．５５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ５．５５  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．５，  ２．０  Ｈｚ），  ４．２３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １６．９  Ｈｚ），  ３．９６  （３Ｈ，  ｓ），  ３．８９−３．８５  （１Ｈ，  ｍ），  ２．９５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １６．９  Ｈｚ），  ２．９４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １２．５  Ｈｚ），  ２．８９−２．８０  （１Ｈ，  ｍ），  ２．６９−２．６３  （１Ｈ，  ｍ），  ２．５１−２．４７  （１Ｈ，  ｍ）．
実施例１１ＢＳ．（Ｒ）−（６−（（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン
【化２３９】
2015517580.tif 000241
【０４２４】
ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ２．２５分，ｍ＋Ｈ＝５０５．０；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  １１．１２  （１Ｈ，  ｂｒ．  ｓ），  ８．６５  （１Ｈ，  ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．７，  １．６，  １．０  Ｈｚ），  ８．３６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ０．６  Ｈｚ），  ７．８８  −  ７．８１  （２Ｈ，  ｍ），  ７．７８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ０．６  Ｈｚ），  ７．５１  −  ７．３９  （３Ｈ，  ｍ），  ７．３１  （１Ｈ，  ｓ），  ７．２０  −  ７．１３  （２Ｈ，  ｍ），  ６．５０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ５．５０  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．１，  ２．０  Ｈｚ），  ４．２４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １７．０  Ｈｚ），  ３．８６  −  ３．７８  （１Ｈ，  ｍ），  ２．９１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １７．０  Ｈｚ），  ２．８６  −  ２．７４  （２Ｈ，  ｍ），  ２．６４  −  ２．４５  （２Ｈ，  ｍ）．
実施例１１ＢＴ．（Ｒ）−（６−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）スルホニル）−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン
【化２４０】
2015517580.tif 000242
【０４２５】
ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ２．４８分，ｍ＋Ｈ＝５６９．０；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．６７  （１Ｈ，  ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．８，  １．８，  ０．９  Ｈｚ），  ７．８９  （１Ｈ，  ｄｔ，  Ｊ  ＝  ７．９，  １．４  Ｈｚ），  ７．８３  （１Ｈ，  ｔｄ，  Ｊ  ＝  ７．６，  １．８  Ｈｚ），  ７．７４  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ７．６３  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ７．４６  （１Ｈ，  ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．６，  ４．８，  １．４  Ｈｚ），  ７．３８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ），  ７．３７  （１Ｈ，  ｓ），  ６．５９  （１Ｈ，  ｂｒ．  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ），  ６．５８  （１Ｈ，  ｂｒ．  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ），  ５．５３  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．５，  ２．０  Ｈｚ），  ４．３７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １７．１  Ｈｚ），  ３．９６  （３Ｈ，  ｓ），  ３．８７  （１Ｈ，  ｄｄｔ，  Ｊ  ＝  ８．５，  ４．１，  ２．０  Ｈｚ），  ２．９８  −  ２．８０  （３Ｈ，  ｍ），  ２．６６  （１Ｈ，  ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．６，  １１．１，  ３．５  Ｈｚ），  ２．５３  −  ２．４４  （１Ｈ，  ｍ）．
実施例１１ＢＵ．（Ｒ）−（６−（（３，４−ジフルオロフェニル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（チアゾール−４−イル）メタノン
【化２４１】
2015517580.tif 000243
【０４２６】
ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ２．７６分，ｍ＋Ｈ＝５５６．９；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．８７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ），  ８．２４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ），  ７．５６  −  ７．４６  （２Ｈ，  ｍ），  ７．４６  −  ７．３９  （２Ｈ，  ｍ），  ７．２９  −  ７．２３  （２Ｈ，  ｍ），  ７．１９  −  ７．１２  （２Ｈ，  ｍ），  ６．５２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ），  ５．４５  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．４，  ２．１  Ｈｚ），  ４．１５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １７．０  Ｈｚ），  ３．８９  −  ３．８４  （１Ｈ，  ｍ），  ２．９２  −  ２．８０  （２Ｈ，  ｍ），  ２．７３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １２．５  Ｈｚ），  ２．５７  −  ２．５０  （２Ｈ，  ｍ）．
実施例１１ＢＶ．（Ｒ）−（６−（（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メタノン
【化２４２】
2015517580.tif 000244
【０４２７】
ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ２．２８分，ｍ＋Ｈ＝６０１．１；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．８７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．０  Ｈｚ），  ８．１５  −  ８．１１  （１Ｈ，  ｍ），  ７．７０  −  ７．６５  （１Ｈ，  ｍ），  ７．４９  −  ７．４０  （２Ｈ，  ｍ），  ７．３０  （１Ｈ，  ｓ），  ７．２１  −  ７．１４  （２Ｈ，  ｍ），  ６．５１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ），  ５．５４  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．６，  ２．１  Ｈｚ），  ４．２３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １７．２  Ｈｚ），  ３．８３  （１Ｈ，  ｄｄｔ，  Ｊ  ＝  ８．５，  ４．０，  ２．１  Ｈｚ），  ３．５８  （３Ｈ，  ｓ），  ２．９９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １２．６  Ｈｚ），  ２．９７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １７．２  Ｈｚ），  ２．８２  （１Ｈ，  ｔｄｄ，  Ｊ  ＝  １４．８，  ５．９，  ２．４  Ｈｚ），  ２．７０  −  ２．６１  （１Ｈ，  ｍ），  ２．４７  −  ２．４３  （１Ｈ，  ｍ），  ２．３７  （３Ｈ，  ｓ）．
実施例１１ＢＷ．（Ｒ）−（６−（（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メタノン
【化２４３】
2015517580.tif 000245
【０４２８】
ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ２．２０分，ｍ＋Ｈ＝６０１．０；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．７６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．０  Ｈｚ），  ８．０４  （１Ｈ，  ｓ），  ７．７２  −  ７．６５  （１Ｈ，  ｍ），  ７．４５  −  ７．４１  （３Ｈ，  ｍ），  ７．２４  （１Ｈ，  ｓ），  ７．２２  −  ７．１３  （２Ｈ，  ｍ），  ６．５５  （１Ｈ，  ｓ），  ５．６０  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．９，  ２．０  Ｈｚ），  ４．０８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １６．９  Ｈｚ），  ４．０１  −  ３．９６  （１Ｈ，  ｍ），  ３．４０  （３Ｈ，  ｓ），  ３．１２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １３．０  Ｈｚ），  ２．９６  −  ２．８２  （３Ｈ，  ｍ），  ２．６９  −  ２．５９  （１Ｈ，  ｍ），  ２．１２  （３Ｈ，  ｓ）．
実施例１１ＢＸ．（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メタノン
【化２４４】
2015517580.tif 000246
【０４２９】
ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ２．４９分，ｍ＋Ｈ＝５８７．０；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．８３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．０  Ｈｚ），  ８．１５  −  ８．１３  （１Ｈ，  ｍ），  ７．７０  −  ７．６４  （１Ｈ，  ｍ），  ７．５１  −  ７．４２  （２Ｈ，  ｍ），  ７．３０  （１Ｈ，  ｓ），  ７．２３  −  ７．１４  （２Ｈ，  ｍ），  ７．００  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．１  Ｈｚ），  ６．９０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．１  Ｈｚ），  ６．５７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ），  ５．６０  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．０，  ２．１  Ｈｚ），  ４．２４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １７．０  Ｈｚ），  ３．９３  （１Ｈ，  ｄｄｔ，  Ｊ  ＝  ９．２，  ４．２，  ２．１  Ｈｚ），  ３．８０  （３Ｈ，  ｓ），  ３．５７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １３．１  Ｈｚ），  ３．２８  −  ３．１５  （１Ｈ，  ｍ），  ３．０１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １７．０  Ｈｚ），  ２．８７  （１Ｈ，  ｄｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １５．１，  １２．６，  ６．１，  ２．４  Ｈｚ），  ２．５８  −  ２．５１  （１Ｈ，  ｍ）．
実施例１１ＢＹ．（Ｒ）−（６−（（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メタノン
【化２４５】
2015517580.tif 000247
【０４３０】
ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ２．３４分，ｍ＋Ｈ＝６０１．１；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．８７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．９  Ｈｚ），  ８．１４  （１Ｈ，  ｍ），  ７．６７  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．９，  １．０  Ｈｚ），  ７．４９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．４  Ｈｚ），  ７．４７−７．４２  （２Ｈ，  ｍ），  ７．４０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．４  Ｈｚ），  ７．３０  （１Ｈ，  ｓ），  ７．２０−７．１４  （２Ｈ，  ｍ），  ６．５１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ），  ５．５８  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．４，  ２．１  Ｈｚ），  ４．２４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １６．９  Ｈｚ），  ４．０２  （２Ｈ，  ｑ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ），  ３．８８−３．８３  （１Ｈ，  ｍ），  ３．０３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １２．４  Ｈｚ），  ２．９６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １６．９  Ｈｚ），  ２．８７−２．７８  （１Ｈ，  ｍ），  ２．７２−２．６５  （１Ｈ，  ｍ），  ２．５０−２．４６  （１Ｈ，  ｍ），  １．４９  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ）．
実施例１１ＢＺ．（Ｒ）−（６−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（チアゾール−４−イル）メタノン
【化２４６】
2015517580.tif 000248
【０４３１】
ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ２．３４分，ｍ＋Ｈ＝５３９．０；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．８９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ），  ８．２６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ），  ７．７３  （１Ｈ，  ｓ），  ７．６７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ０．７  Ｈｚ），  ７．４８  −  ７．３９  （２Ｈ，  ｍ），  ７．３０  （１Ｈ，  ｓ），  ７．２１  −  ７．１２  （２Ｈ，  ｍ），  ６．５２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ），  ５．４２  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．１，  ２．２  Ｈｚ），  ４．２５  −  ４．１３  （３Ｈ，  ｍ），  ３．８０  （１Ｈ，  ｄｄｔ，  Ｊ  ＝  １０．５，  ６．４，  ２．０  Ｈｚ），  ２．９４  −  ２．８１  （２Ｈ，  ｍ），  ２．６３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １２．１  Ｈｚ），  ２．５５  −  ２．３８  （２Ｈ，  ｍ），  １．５２  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ）．
実施例１１ＣＡ．（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン
【化２４７】
2015517580.tif 000249
【０４３２】
ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ２．３６分，ｍ＋Ｈ＝５４７．２；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．６６  （１Ｈ，  ｄｑ，  Ｊ  ＝  ４．８，  ０．８  Ｈｚ），  ７．９０  （１Ｈ，  ｄｔ，  Ｊ  ＝  ８．０，  １．２  Ｈｚ），  ７．８４  （１Ｈ，  ｔｄ，  Ｊ  ＝  ７．６，  １．６  Ｈｚ），  ７．６８  （２Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １４．０，  ０．８），  ７．４９−７．４２  （３Ｈ，  ｍ），  ７．３０  （１Ｈ，  ｓ），  ７．１９−７．１４  （２Ｈ，  ｍ），  ６．４９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ５．４６  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．０，  ２．０  Ｈｚ），  ４．３２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １６．８  Ｈｚ），  ４．０７  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ），  ３．７９−３．７５  （１Ｈ，  ｍ），  ２．９１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １６．８  Ｈｚ），  ２．８８−２．８０  （１Ｈ，  ｍ），  ２．６７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １２．０  Ｈｚ），  ２．５０−２．３９  （２Ｈ，  ｍ），  １．８９  （２Ｈ，  ｓｅｘ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ），  ０．９１  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ）．
実施例１１ＣＢ．（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン
【化２４８】
2015517580.tif 000250
【０４３３】
ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ２．１９分，ｍ＋Ｈ＝５６３．３；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．６７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．９，  １．７，  ０．９  Ｈｚ），  ７．９２−７．８９  （１Ｈ，  ｍ），  ７．８４  （１Ｈ，  ｄｔ，  Ｊ  ＝  ７．５，  １．７  Ｈｚ），  ７．８１  （１Ｈ，  ｓ），  ７．６６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ０．５  Ｈｚ），  ７．４９−７．４２  （３Ｈ，  ｍ），  ７．３１  （１Ｈ，  ｓ），  ７．１９−７．１３  （２Ｈ，  ｍ），  ６．４９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ），  ５．４６  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．１，  ２．１  Ｈｚ），  ４．３２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １６．９  Ｈｚ），  ４．２８  （２Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．９  Ｈｚ），  ３．７９−３．７５  （１Ｈ，  ｍ），  ３．７１  （２Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．９  Ｈｚ），  ３．３２  （３Ｈ，  ｓ），  ２．９１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １６．９  Ｈｚ），  ２．８８−２．７８  （１Ｈ，  ｍ），  ２．６６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １２．０  Ｈｚ），  ２．５１−２．３９  （２Ｈ，  ｍ）．
実施例１１ＣＣ．（Ｒ）−（６−（（３，４−ジクロロフェニル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタノン
【化２４９】
2015517580.tif 000251
【０４３４】
ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ２．５２分，ｍ＋Ｈ＝５８６．１；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．８８  （１Ｈ，  ｓ），  ７．８７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ），  ７．８４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ０．５  Ｈｚ），  ７．６３−７．５８  （２Ｈ，  ｍ），  ７．４６−７．４１  （２Ｈ，  ｍ），  ７．３５  （１Ｈ，  ｓ），  ７．２２−７．１６  （２Ｈ，  ｍ），  ６．５０  （１Ｈ，  ｓ），  ４．５５  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １１．４，  １．７  Ｈｚ），  ３．８９  （３Ｈ，  ｓ），  ３．８９−３．８２  （１Ｈ，  ｍ），  ３．２９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １７．２  Ｈｚ），  ２．７６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １７．２  Ｈｚ），  ２．６２−２．４５  （３Ｈ，  ｍ），  ２．４２−２．３７  （１Ｈ，  ｍ）．
実施例１１ＣＤ．（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン
【化２５０】
2015517580.tif 000252
【０４３５】
ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ２．４１分，ｍ＋Ｈ＝５４７．１；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．６７  （１Ｈ，  ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．８，  １．８，  ０．９  Ｈｚ），  ７．９０  （１Ｈ，  ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．９，  １．３，  ０．９  Ｈｚ），  ７．８４  （１Ｈ，  ｔｄ，  Ｊ  ＝  ７．５，  １．８  Ｈｚ），  ７．７３  （１Ｈ，  ｓ），  ７．６６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ０．７  Ｈｚ），  ７．５２  −  ７．４１  （３Ｈ，  ｍ），  ７．３０  （１Ｈ，  ｓ），  ７．２１  −  ７．１２  （２Ｈ，  ｍ），  ６．５０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ），  ５．４７  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．０，  ２．１  Ｈｚ），  ４．４９  （１Ｈ，  ｈｅｐｔ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ），  ４．３２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １７．０  Ｈｚ），  ３．８０  −  ３．７４  （１Ｈ，  ｍ），  ２．９３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １７．０  Ｈｚ），  ２．８８  −  ２．７９  （１Ｈ，  ｍ），  ２．６８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １２．０  Ｈｚ），  ２．５８  −  ２．３９  （２Ｈ，  ｍ），  １．５２  （６Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ）．
実施例１１ＣＥ、１１ＣＦおよび１１ＣＧ．
【化２５１】
2015517580.tif 000253
【０４３６】
中間体８９の調製物１から調製。ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ２．５５分，ｍ＋Ｈ＝５８８．０；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．８９  （１Ｈ，  ｄｔ，  Ｊ  ＝  ５．０，  ０．８  Ｈｚ），  ８．１５  −  ８．１３  （１Ｈ，  ｍ），  ７．８１  （１Ｈ，  ｓ），  ７．７０  （１Ｈ，  ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．１，  １．７，  ０．８  Ｈｚ），  ７．４８  −  ７．４２  （２Ｈ，  ｍ），  ７．３０  （１Ｈ，  ｓ），  ７．２２  −  ７．１３  （２Ｈ，  ｍ），  ６．５４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ），  ５．５９  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．７，  ２．２  Ｈｚ），  ４．２５  （３Ｈ，  ｓ），  ４．２２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １７．０  Ｈｚ），  ３．９０  （１Ｈ，  ｄｄｔ，  Ｊ  ＝  １０．６，  ６．０，  ２．０  Ｈｚ），  ２．９９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １２．７  Ｈｚ），  ２．９５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １７．０  Ｈｚ），  ２．８４  （１Ｈ，  ｔｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．７，  ５．９，  ３．０  Ｈｚ），  ２．７４  −  ２．６７  （１Ｈ，  ｍ），  ２．５２  （１Ｈ，  ｂｒ．  ｄｔ，  Ｊ  ＝  １４．６，  ２．７  Ｈｚ）．
【０４３７】
中間体８９の調製物２から調製。ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ２．５０分，ｍ＋Ｈ＝５８８．２；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．８０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．９  Ｈｚ），  ８．１１  （１Ｈ，  ｍ），  ７．９１  （１Ｈ，  ｓ），  ７．７３−７．７１  （１Ｈ，  ｍ），  ７．４７−７．４１  （２Ｈ，  ｍ），  ７．２８  （１Ｈ，  ｓ），  ７．２１−７．１６  （２Ｈ，  ｍ），  ６．５６  （１Ｈ，  ｓ），  ５．５１  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．７，  ２．１  Ｈｚ），  ４．１３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １６．９  Ｈｚ），  ４．１１  （３Ｈ，  ｓ），  ４．０１−３．９３  （１Ｈ，  ｍ），  ３．０９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １２．７  Ｈｚ），  ２．９２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １６．９  Ｈｚ），  ２．８７−２．８１  （２Ｈ，  ｍ），  ２．６５−２．６０  （１Ｈ，  ｍ）．
【０４３８】
中間体８９の調製物３から調製。ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ２．４１分，ｍ＋Ｈ＝５８８．２；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．８７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．９  Ｈｚ），  ８．１５  （１Ｈ，  ｍ），  ７．８９  （１Ｈ，  ｓ），  ７．７０−７．６９  （１Ｈ，  ｍ），  ７．４８−７．４３  （２Ｈ，  ｍ），  ７．３１  （１Ｈ，  ｓ），  ７．２１−７．１５  （２Ｈ，  ｍ），  ６．５４  （１Ｈ，  ｓ），  ５．６１  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．５，  ２．０  Ｈｚ），  ４．２３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １６．９  Ｈｚ），  ４．１５  （３Ｈ，  ｓ），  ３．９５−３．８７  （１Ｈ，  ｍ），  ３．１４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １２．５  Ｈｚ），  ２．９６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １６．９  Ｈｚ），  ２．８８−２．７８  （２Ｈ，  ｍ），  ２．５７−２．４８  （１Ｈ，  ｍ）．
実施例１１ＣＨ、１１ＣＩおよび１１ＣＪ．
【化２５２】
2015517580.tif 000254
【０４３９】
中間体９０の調製物１から調製。ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ２．４４分，ｍ＋Ｈ＝５３４．０；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．６８  （１Ｈ，  ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．８，  １．７，  ０．９  Ｈｚ），  ７．８８  （１Ｈ，  ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．９，  １．７，  ０．９  Ｈｚ），  ７．８４  （１Ｈ，  ｔｄ，  Ｊ  ＝  ７．４，  １．７  Ｈｚ），  ７．８０  （１Ｈ，  ｓ），  ７．５１  −  ７．４０  （３Ｈ，  ｍ），  ７．３１  （１Ｈ，  ｓ），  ７．２２  −  ７．１２  （２Ｈ，  ｍ），  ６．５１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ），  ５．６１  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．７，  ２．１  Ｈｚ），  ４．５１  （２Ｈ，  ｑ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ），  ４．３２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １７．０  Ｈｚ），  ３．９０  （１Ｈ，  ｄｄｔ，  Ｊ  ＝  １１．０，  ６．０，  ２．０  Ｈｚ），  ３．００  −  ２．９０  （２Ｈ，  ｍ），  ２．８４  （１Ｈ，  ｔｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．７，  ６．０，  ３．０  Ｈｚ），  ２．７０  （１Ｈ，  ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．７，  １１．０，  ３．３  Ｈｚ），  ２．５０  （１Ｈ，  ｄｔ，  Ｊ  ＝  １４．３，  ３．０  Ｈｚ），  １．５９  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ）．
【０４４０】
中間体９０の調製物２から調製。ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ２．４２分，ｍ＋Ｈ＝５３４．１；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．６１  −  ８．５５  （１Ｈ，  ｍ），  ７．８８  （１Ｈ，  ｓ），  ７．８６  −  ７．７９  （２Ｈ，  ｍ），  ７．５２  −  ７．４０  （３Ｈ，  ｍ），  ７．２７  （１Ｈ，  ｂｒ．  ｓ），  ７．２２  −  ７．１３  （２Ｈ，  ｍ），  ６．５４  （１Ｈ，  ｂｒ．  ｓ），  ５．６２  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．６，  ２．０  Ｈｚ），  ４．５０  −  ４．３６  （２Ｈ，  ｍ），  ４．２１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １６．９  Ｈｚ），  ３．９８  −  ３．８９  （１Ｈ，  ｍ），  ３．１３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １２．７  Ｈｚ），  ２．９６  −  ２．７６  （３Ｈ，  ｍ），  ２．６４  −  ２．５６  （１Ｈ，  ｍ），  １．５１  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ）．
【０４４１】
中間体９０の調製物３から調製。ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ２．３２分，ｍ＋Ｈ＝５３４．１；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．６６  （１Ｈ，  ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．８，  １．８，  ０．９  Ｈｚ），  ７．９２  −  ７．８７  （２Ｈ，  ｍ），  ７．８３  （１Ｈ，  ｔｄ，  Ｊ  ＝  ７．７，  １．８  Ｈｚ），  ７．４９  −  ７．４０  （３Ｈ，  ｍ），  ７．３０  （１Ｈ，  ｓ），  ７．２１  −  ７．１２  （２Ｈ，  ｍ），  ６．５１  （１Ｈ，  ｂｒ．  ｓ），  ５．５９  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．６，  ２．１  Ｈｚ），  ４．４５  （２Ｈ，  ｑ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ），  ４．３１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １６．９  Ｈｚ），  ３．９８  −  ３．８７  （１Ｈ，  ｍ），  ３．１４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １２．６  Ｈｚ），  ２．９４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １６．９  Ｈｚ），  ２．８７  −  ２．７８  （２Ｈ，  ｍ），  ２．５６  −  ２．４４  （１Ｈ，  ｍ），  １．５９  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ）．
実施例１１ＣＫ、１１ＣＬおよび１１ＣＭ．
【化２５３】
2015517580.tif 000255
【０４４２】
中間体９０の調製物１から調製。ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ２．６７分，ｍ＋Ｈ＝６０２．０；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．８９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ），  ８．１６  −  ８．１２  （１Ｈ，  ｍ），  ７．８１  （１Ｈ，  ｓ），  ７．７１  （１Ｈ，  ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．０，  １．８，  ０．７  Ｈｚ），  ７．４９  −  ７．４０  （２Ｈ，  ｍ），  ７．３０  （１Ｈ，  ｓ），  ７．２３  −  ７．１５  （２Ｈ，  ｍ），  ６．５４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ），  ５．５９  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．７，  ２．１  Ｈｚ），  ４．５１  （２Ｈ，  ｑ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ），  ４．２２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １７．０  Ｈｚ），  ３．９５  −  ３．８４  （１Ｈ，  ｍ），  ２．９７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １２．７  Ｈｚ），  ２．９５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １７．０  Ｈｚ），  ２．８９  −  ２．７８  （１Ｈ，  ｍ），  ２．７３  −  ２．６６  （１Ｈ，  ｍ），  ２．５８  −  ２．４７  （１Ｈ，  ｍ），  １．５９  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ）．
【０４４３】
中間体９０の調製物２から調製。ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ２．６２分，ｍ＋Ｈ＝６０２．１；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．８１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ），  ８．１２  −  ８．１１  （１Ｈ，  ｍ），  ７．８９  （１Ｈ，  ｓ），  ７．７２  （１Ｈ，  ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．１，  １．８，  ０．７  Ｈｚ），  ７．４８  −  ７．３９  （２Ｈ，  ｍ），  ７．２８  （１Ｈ，  ｓ），  ７．２４  −  ７．１３  （２Ｈ，  ｍ），  ６．５７  （１Ｈ，  ｂｒ．  ｓ），  ５．５４  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．８，  ２．１  Ｈｚ），  ４．５３  −  ４．４０  （２Ｈ，  ｍ），  ４．１４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １６．９  Ｈｚ），  ４．０１  −  ３．９０  （１Ｈ，  ｍ），  ３．１１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １２．８  Ｈｚ），  ２．９２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １６．９  Ｈｚ），  ２．８６  −  ２．７９  （２Ｈ，  ｍ），  ２．６８  −  ２．５５  （１Ｈ，  ｍ），  １．５２  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ）．
【０４４４】
中間体９０の調製物３から調製。ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ２．５３分，ｍ＋Ｈ＝６０２．１；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．８８  （１Ｈ，  ｂｒ．  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ），  ８．１５  −  ８．１４  （１Ｈ，  ｍ），  ７．９１  （１Ｈ，  ｓ），  ７．６９  （１Ｈ，  ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．１，  １．８，  ０．８  Ｈｚ），  ７．４９  −  ７．４１  （２Ｈ，  ｍ），  ７．３１  （１Ｈ，  ｓ），  ７．２３  −  ７．１３  （２Ｈ，  ｍ），  ６．５４  （１Ｈ，  ｂｒ．  ｓ），  ５．６２  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．８，  ２．１  Ｈｚ），  ４．４６  （２Ｈ，  ｑ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ），  ４．２３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １７．０  Ｈｚ），  ３．９４  −  ３．８８  （１Ｈ，  ｍ），  ３．１７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １２．８  Ｈｚ），  ２．９７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １７．０  Ｈｚ），  ２．８９  −  ２．８０  （２Ｈ，  ｍ），  ２．５７  −  ２．４６  （１Ｈ，  ｍ），  １．６０  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ）．
実施例１１ＣＮ、１１ＣＯおよび１１ＣＰ．
【化２５４】
2015517580.tif 000256
【０４４５】
中間体９１の調製物１から調製。ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ２．５４分，ｍ＋Ｈ＝５４８．２；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．６８  （１Ｈ，  ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．９，  １．６，  ０．９  Ｈｚ），  ７．８８  （１Ｈ，  ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．９，  １．４，  ０．９  Ｈｚ），  ７．８３  （１Ｈ，  ｄｔ，  Ｊ  ＝  ７．４，  １．６  Ｈｚ），  ７．８０  （１Ｈ，  ｓ），  ７．４９−７．４２  （３Ｈ，  ｍ），  ７．３０  （１Ｈ，  ｓ），  ７．２０−７．１４  （２Ｈ，  ｍ），  ６．５１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ），  ５．６０  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．５，  ２．０  Ｈｚ），  ４．４２  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ），  ４．３２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １６．９  Ｈｚ），  ３．９２−３．８７  （１Ｈ，  ｍ），  ２．９５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １２．５  Ｈｚ），  ２．９２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １６．９  Ｈｚ），  ２．８９−２．８０  （１Ｈ，  ｍ），  ２．７１−２．６４  （１Ｈ，  ｍ），  ２．５２−２．４７  （１Ｈ，  ｍ），  ２．００  （２Ｈ，  ｓｅｘｔ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ），  ０．９３  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ）．
【０４４６】
中間体９１の調製物２から調製。ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ２．４７分，ｍ＋Ｈ＝５４８．２；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．５９  （１Ｈ，  ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．９，  １．６，  ０．９  Ｈｚ），  ７．８８  （１Ｈ，  ｓ），  ７．８７−７．８１  （２Ｈ，  ｍ），  ７．４８  （１Ｈ，  ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．８，  ４．９，  ２．１  Ｈｚ），  ７．４６−７．４１  （２Ｈ，  ｍ），  ７．２７  （１Ｈ，  ｓ），  ７．２０−７．１４  （２Ｈ，  ｍ），  ６．５４  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ５．６１  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．７，  ２．０  Ｈｚ），  ４．４０−４．２９  （２Ｈ，  ｍ），  ４．２２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １６．９  Ｈｚ），  ３．９７−３．８９  （１Ｈ，  ｍ），  ３．１２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １２．７  Ｈｚ），  ２．９１−２．８１  （３Ｈ，  ｍ），  ２．６４−２．５６  （１Ｈ，  ｍ），  １．９２  （２Ｈ，  ｄｓｅｘｔ，  Ｊ  ＝  ７．１，  ０．７  Ｈｚ），  ０．９３  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ）．
【０４４７】
中間体９１の調製物３から調製。ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ２．３７分，ｍ＋Ｈ＝５４８．２；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．６６  （１Ｈ，  ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．７，  １．６，  ０．９  Ｈｚ），  ７．９１−７．８８  （２Ｈ，  ｍ），  ７．８３  （１Ｈ，  ｄｔ，  Ｊ  ＝  ７．５，  １．６  Ｈｚ），  ７．４８−７．４２  （３Ｈ，  ｍ），  ７．３０  （１Ｈ，  ｓ），  ７．１９−７．１４  （２Ｈ，  ｍ），  ６．５１  （１Ｈ，  ｓ），  ５．６０  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．５，  ２．０  Ｈｚ），  ４．３５  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ），  ４．３２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １６．９  Ｈｚ），  ３．９７−３．８８  （１Ｈ，  ｍ），  ３．１２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １２．５  Ｈｚ），  ２．９４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １６．９  Ｈｚ），  ２．８８−２．７９  （２Ｈ，  ｍ），  ２．５５−２．４６  （１Ｈ，  ｍ），  １．９６  （２Ｈ，  ｓｅｘｔ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ），  ０．９７  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ）．
実施例１１ＣＱ、１１ＣＲおよび１１ＣＳ．
【化２５５】
2015517580.tif 000257
【０４４８】
中間体９１の調製物１から調製。ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ２．４５分，ｍ＋Ｈ＝５５４．２；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．９０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ），  ８．２５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ），  ７．８２  （１Ｈ，  ｓ），  ７．４７−７．４２  （２Ｈ，  ｍ），  ７．３０  （１Ｈ，  ｓ），  ７．２０−７．１４  （２Ｈ，  ｍ），  ６．５４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ），  ５．５５  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．７，  ２．０  Ｈｚ），  ４．４３  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ），  ４．２１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １６．９  Ｈｚ），  ３．９５−３．９０  （１Ｈ，  ｍ），  ２．９３−２．８５  （３Ｈ，  ｍ），  ２．６９−２．６３  （１Ｈ，  ｍ），  ２．５３−２．４９  （１Ｈ，  ｍ），  ２．０１  （２Ｈ，  ｓｅｘｔ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ），  ０．９４  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ）．
【０４４９】
中間体９１の調製物２から調製。ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ２．３８分，ｍ＋Ｈ＝５５４．２；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．８１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ），  ８．２２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ），  ７．８９  （１Ｈ，  ｓ），  ７．４７−７．４２  （２Ｈ，  ｍ），  ７．２８  （１Ｈ，  ｓ），  ７．２１−７．１５  （２Ｈ，  ｍ），  ６．５７  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ５．４８  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．８，  ２．０  Ｈｚ），  ４．３９−４．２８  （２Ｈ，  ｍ），  ４．１２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １６．９  Ｈｚ），  ４．０１−３．９３  （１Ｈ，  ｍ），  ３．０６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １２．８  Ｈｚ），  ２．９２−２．８３  （３Ｈ，  ｍ），  ２．６６−２．５７  （１Ｈ，  ｍ），  １．９３  （２Ｈ，  ｄｓｅｘｔ，  Ｊ  ＝  ７．１，  ０．６  Ｈｚ），  ０．９４  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ）．
【０４５０】
中間体９１の調製物３から調製。ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ２．２９分，ｍ＋Ｈ＝５５４．２；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ：  ８．８８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ），  ８．２６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ），  ７．９０  （１Ｈ，  ｓ），  ７．４８−７．４２  （２Ｈ，  ｍ），  ７．３０  （１Ｈ，  ｓ），  ７．２０−７．１４  （２Ｈ，  ｍ），  ６．５４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．４  Ｈｚ），  ５．５５  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．７，  ２．０  Ｈｚ），  ４．３７  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ），  ４．２１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １６．９  Ｈｚ），  ３．９６−３．９１  （１Ｈ，  ｍ），  ３．０６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １２．７  Ｈｚ），  ２．９４−２．８０  （３Ｈ，  ｍ），  ２．５７−２．４８  （１Ｈ，  ｍ），  １．９７  （２Ｈ，  ｓｅｘｔ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ），  ０．９８  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ）．
実施例１１ＣＴ、１１ＣＵおよび１１ＣＶ．
【化２５６】
2015517580.tif 000258
【０４５１】
中間体９２の調製物１から調製。ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ２．５６分，ｍ＋Ｈ＝５４８；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．６８  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．７，  １．８，  １．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９２  −  ７．８１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．７９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５２  −  ７．３９  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．３０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ０．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２２  −  ７．１１  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．５２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．６１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．７，  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８６  （ｈｅｐｔ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １７．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９１  （ｄｄｔ，  Ｊ  ＝  １０．８，  ６．１，  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．００  −  ２．７８  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．６９  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．６，  １１．０，  ３．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．５０  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １４．８，  ２．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  ６Ｈ）．
【０４５２】
中間体９２の調製物２から調製。ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ２．４９分，ｍ＋Ｈ＝５４８；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．６４  −  ８．５９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８５  −  ７．８２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５４  −  ７．４７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４６  −  ７．４１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２９  −  ７．２７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２１  −  ７．１３  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．５５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．６７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．７，  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９５  （ｈｅｐｔ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９６  −  ３．８４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．９５  −  ２．８４  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．６１  （ｍ，  １Ｈ），  １．５６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．５３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【０４５３】
中間体９２の調製物３から調製。ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ２．４３分，ｍ＋Ｈ＝５４８．１；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．６７  （１Ｈ，  ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．８，  １．８，  ０．９  Ｈｚ），  ７．９１  −  ７．８６  （２Ｈ，  ｍ），  ７．８３  （１Ｈ，  ｔｄ，  Ｊ  ＝  ７．７，  １．８  Ｈｚ），  ７．５０  −  ７．４１  （３Ｈ，  ｍ），  ７．３１  （１Ｈ，  ｓ），  ７．２１  −  ７．１３  （２Ｈ，  ｍ），  ６．５２  （１Ｈ，  ｂｒ．  ｓ），  ５．６１  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．６，  ２．１  Ｈｚ），  ４．８６  （１Ｈ，  ｈｅｐｔ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ），  ４．３２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １６．９  Ｈｚ），  ３．９７  −  ３．８９  （１Ｈ，  ｍ），  ３．１５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １２．６  Ｈｚ），  ２．９４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １６．９  Ｈｚ），  ２．９１  −  ２．７８  （２Ｈ，  ｍ），  ２．５８  −  ２．４４  （１Ｈ，  ｍ），  １．６１  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ），  １．６０  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ）．
実施例１１ＣＷ．（Ｒ）−（６−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（チアゾール−４−イル）メタノン
【化２５７】
2015517580.tif 000259
【０４５４】
ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ２．３２分，ｍ＋Ｈ＝５３９．２；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．８１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ），  ８．２２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ），  ７．４７−７．４２  （２Ｈ，  ｍ），  ７．３９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ７．２８  （１Ｈ，  ｓ），  ７．２０−７．１４  （２Ｈ，  ｍ），  ６．６３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ６．５５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ），  ５．４６  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．７，  ２．０  Ｈｚ），  ４．３４−４．１７  （２Ｈ，  ｍ），  ４．１６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １６．９  Ｈｚ），  ３．９４−３．８９  （１Ｈ，  ｍ），  ２．９８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １２．９  Ｈｚ），  ２．９２−２．７５  （３Ｈ，  ｍ），  ２．６０−２．５６  （１Ｈ，  ｍ），  １．４１  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ）．
実施例１１ＣＸ．（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メタノン
【化２５８】
2015517580.tif 000260
【０４５５】
ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ２．５８分，ｍ＋Ｈ＝６１５．２；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．８８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．０  Ｈｚ），  ８．１７  −  ８．１３  （１Ｈ，  ｍ），  ７．７３  −  ７．６６  （３Ｈ，  ｍ），  ７．４７  −  ７．４０  （２Ｈ，  ｍ），  ７．３０  （１Ｈ，  ｓ），  ７．２２  −  ７．１２  （２Ｈ，  ｍ），  ６．５１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ），  ５．４５  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．１，  ２．１  Ｈｚ），  ４．２１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １７．０  Ｈｚ），  ４．０９  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  １１．３  Ｈｚ），  ３．７８  （１Ｈ，  ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．６，  ５．３，  ３．１  Ｈｚ），  ２．９３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １７．０  Ｈｚ），  ２．８３  （１Ｈ，  ｄｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １４．９，  １２．５，  ６．０，  ２．４  Ｈｚ），  ２．６５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １２．１  Ｈｚ），  ２．５０  （１Ｈ，  ｂｒ．  ｄ，  Ｊ  ＝  １５．６  Ｈｚ），  ２．４１  （１Ｈ，  ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．８，  １０．８，  ３．５  Ｈｚ），  １．９０  （２Ｈ，  ｓｅｘｔｅｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ），  ０．９１  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ）．
実施例１１ＣＹ．（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（チアゾール−４−イル）メタノン
【化２５９】
2015517580.tif 000261
【０４５６】
ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ２．０２分，ｍ＋Ｈ＝５２５．２；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．８８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ），  ８．２６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ），  ７．６９  （１Ｈ，  ｓ），  ７．６６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ０．６  Ｈｚ），  ７．４７  −  ７．４０  （２Ｈ，  ｍ），  ７．３０  （１Ｈ，  ｓ），  ７．２１  −  ７．１２  （２Ｈ，  ｍ），  ６．５２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ），  ５．４１  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．２，  ２．２  Ｈｚ），  ４．１８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １６．９  Ｈｚ），  ３．９３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８０  （１Ｈ，  ｄｄｔ，  Ｊ  ＝  ８．５，  ４．４，  １．９  Ｈｚ），  ２．９４  −  ２．８０  （２Ｈ，  ｍ），  ２．６３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １２．２  Ｈｚ），  ２．５６  −  ２．３８  （２Ｈ，  ｍ）．
実施例１１ＣＺ．（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（チアゾール−４−イル）メタノン
【化２６０】
2015517580.tif 000262
【０４５７】
ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ２．３１分，ｍ＋Ｈ＝５５３．２；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．９０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ），  ８．２７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ７．７２  （１Ｈ，  ｓ），  ７．６８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ０．５  Ｈｚ），  ７．４６−７．４２  （２Ｈ，  ｍ），  ７．３０  （１Ｈ，  ｓ），  ７．２０−７．１５  （２Ｈ，  ｍ），  ６．５２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ５．４３  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．４，  ２．０  Ｈｚ），  ４．１９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １６．８  Ｈｚ），  ４．０９  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ），  ３．８２−３．７８  （１Ｈ，  ｍ），  ２．９４−２．８１  （２Ｈ，  ｍ），  ２．６１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １２．４  Ｈｚ），  ２．５３−２．４８  （１Ｈ，  ｍ），  ２．４４−２．３７  （１Ｈ，  ｍ），  １．９１  （２Ｈ，  ｓｅｘｔ．，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ），  ０．９２  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ）．
実施例１１ＤＡ．
【化２６１】
2015517580.tif 000263
【０４５８】
中間体８９の調製物１から調製。ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ２．１６分，ｍ＋Ｈ＝５２６．２；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．９０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ），  ８．２５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ），  ７．８２  （１Ｈ，  ｓ），  ７．４７−７．４２  （２Ｈ，  ｍ），  ７．３０  （１Ｈ，  ｓ），  ７．２０−７．１４  （２Ｈ，  ｍ），  ６．５４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ），  ５．５５  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．７，  ２．１  Ｈｚ），  ４．２５  （３Ｈ，  ｓ），  ４．２０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １６．９  Ｈｚ），  ３．９６−３．９０  （１Ｈ，  ｍ），  ２．９３−２．８５  （３Ｈ，  ｍ），  ２．７３−２．６６  （１Ｈ，  ｍ），  ２．５４−２．４９  （１Ｈ，  ｍ）．
実施例１１ＤＢ．
【化２６２】
2015517580.tif 000264
【０４５９】
中間体８９の調製物１から調製。ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ２．２６分，ｍ＋Ｈ＝５２０．０；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．６７  （１Ｈ，  ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．９，  １．６，  １．０  Ｈｚ），  ７．８８  （１Ｈ，  ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．０，  １．６，  １．０  Ｈｚ），  ７．８３  （１Ｈ，  ｄｔ，  Ｊ  ＝  ７．４，  １．６  Ｈｚ），  ７．８０  （１Ｈ，  ｓ），  ７．４９−７．４２  （３Ｈ，  ｍ），  ７．３０  （１Ｈ，  ｓ），  ７．２０−７．１４  （２Ｈ，  ｍ），  ６．５１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ），  ５．６０  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．４，  ２．０  Ｈｚ），  ４．３１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １６．９  Ｈｚ），  ４．２４  （３Ｈ，  ｓ），  ３．９２−３．８７  （１Ｈ，  ｍ），  ２．９８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １２．６  Ｈｚ），  ２．９３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １６．９  Ｈｚ），  ２．８９−２．８０  （１Ｈ，  ｍ），  ２．７４−２．６８  （１Ｈ，  ｍ），  ２．５３−２．４８  （１Ｈ，  ｍ）．
実施例１１ＤＣ．
【化２６３】
2015517580.tif 000265
【０４６０】
中間体９１の調製物１から調製。ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ２．７５分，ｍ＋Ｈ＝６１６．２；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．８９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．９  Ｈｚ），  ８．１４  （１Ｈ，  ｍ），  ７．８２  （１Ｈ，  ｓ），  ７．７１−７．７０  （１Ｈ，  ｍ），  ７．４７−７．４２  （２Ｈ，  ｍ），  ７．３０  （１Ｈ，  ｓ），  ７．２１−７．１５  （２Ｈ，  ｍ），  ６．５３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ），  ５．５８  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．５，  ２．０  Ｈｚ），  ４．４２  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ），  ４．２２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １６．９  Ｈｚ），  ３．９２−３．８７  （１Ｈ，  ｍ），  ２．９６  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ２．９３−２．９２  （１Ｈ，  ｍ），  ２．８８−２．７９  （１Ｈ，  ｍ），  ２．７０−２．６４  （１Ｈ，  ｍ），  ２．５４−２．５０  （１Ｈ，  ｍ），  ２．０１  （２Ｈ，  ｓｅｘｔ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ），  ０．９３  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ）．
実施例１２．（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（チアゾール−２−イル）メタノン
【化２６４】
2015517580.tif 000266
【０４６１】
乾燥エーテル（２ｍＬ）中の２−ブロモチアゾール（１８７ｍｇ，１．１３９ｍｍｏｌ）を、−７８℃の乾燥エーテル（４ｍＬ）中のブチルリチウム（ヘキサン類中１．６Ｍ）（７２９μｌ，１．１６７ｍｍｏｌ）に加えた。その反応混合物を−７８℃で４５分間撹拌した。乾燥エーテル（４ｍＬ）中の（Ｒ）−メチル１−（４−フルオロフェニル）−６−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−カルボキシレート（２００ｍｇ，０．３７３ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、その反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。水（２０ｍＬ）を加え、その反応混合物を室温で１０分間撹拌した。水層を酢酸エチルで抽出した（３×３０ｍＬ）。合わせた有機抽出物をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、溶媒を除去することにより、黄色油状物を得た。その粗生成物を、まず、シリカゲルにおけるクロマトグラフィー（グラジエント：酢酸エチル中０〜４０％イソヘキサン）で精製した後、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ，酸性（０．１％ギ酸），Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｓｅｌｅｃｔ  Ｐｒｅｐ−Ｃ１８，５μｍ，１９×５０ｍｍカラム，水中の４０〜６５％アセトニトリル）で精製することにより、（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（チアゾール−２−イル）メタノン（１２７ｍｇ）を浅黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ２．７３分，ｍ＋Ｈ＝５８９．０；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．０４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ３．１  Ｈｚ），  ７．９７  （１Ｈ，  ｓ），  ７．９０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ），  ７．８１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ），  ７．７０  −  ７．５９  （２Ｈ，  ｍ），  ７．４６  −  ７．３９  （２Ｈ，  ｍ），  ７．３０  （１Ｈ，  ｓ），  ７．１３  −  ７．１９  （２Ｈ，  ｍ），  ６．５３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ），  ５．５４  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．４，  ２．０  Ｈｚ），  ４．２１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １６．８  Ｈｚ），  ３．９３  −  ３．８９  （１Ｈ，  ｍ），  ２．９５  −  ２．８４  （２Ｈ，  ｍ），  ２．８０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １２．５  Ｈｚ），  ２．６１  −  ２．５２  （２Ｈ，  ｍ）．
【０４６２】
以下の実施例を適切な中間体から同様に調製した：
実施例１２Ａ．（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（ｍ−トリルスルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（チアゾール−２−イル）メタノン
【化２６５】
2015517580.tif 000267
【０４６３】
ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ２．６５分，ｍ＋Ｈ＝５３５．０；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．０５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ３．１  Ｈｚ），  ７．６６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ３．１  Ｈｚ），  ７．５４  −  ７．４７  （２Ｈ，  ｍ），  ７．４４  −  ７．４０  （２Ｈ，  ｍ），  ７．３６  −  ７．３４  （２Ｈ，  ｍ），  ７．２９  （１Ｈ，  ｓ），  ７．１９  −  ７．１３  （２Ｈ，  ｍ），  ６．５１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ），  ５．５２  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．３，  ２．１  Ｈｚ），  ４．２２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １６．８  Ｈｚ），  ３．８９  −  ３．８４  （１Ｈ，  ｍ），  ２．９３  −  ２．８４  （２Ｈ，  ｍ），  ２．７１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １２．３  Ｈｚ），  ２．５６  −  ２．４３  （２Ｈ，  ｍ），  ２．４１  （３Ｈ，  ｓ）．
実施例１２Ｂ．（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（３−メトキシフェニル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（チアゾール−２−イル）メタノン
【化２６６】
2015517580.tif 000268
【０４６４】
ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ２．５７分，ｍ＋Ｈ＝５５１．０；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．０４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ３．１  Ｈｚ，），  ７．６６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ３．１  Ｈｚ），  ７．４４  −  ７．３５  （３Ｈ，  ｍ），  ７．３１  −  ７．２７  （２Ｈ，  ｍ），  ７．２１  −  ７．１４  （３Ｈ，  ｍ），  ７．０７  （１Ｈ，  ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．２，  ２．６，  １．０  Ｈｚ），  ６．５２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ），  ５．５０  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．４，  ２．１  Ｈｚ），  ４．２２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １６．８  Ｈｚ），  ３．８９  −  ３．８３  （４Ｈ，  ｍ），  ２．９３  −  ２．８２  （２Ｈ，  ｍ），  ２．７４  （１  Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １２．４  Ｈｚ），  ２．５３  −  ２．４７  （２Ｈ，  ｍ）．
実施例１２Ｃ．（Ｒ）−（６−（（３−フルオロ−４−メチルフェニル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（チアゾール−２−イル）メタノン
【化２６７】
2015517580.tif 000269
【０４６５】
ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ２．７０分，ｍ＋Ｈ＝５５２．９；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．０４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ３．１  Ｈｚ），  ７．６７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ３．１  Ｈｚ），  ７．４３  −  ７．３８  （３Ｈ，  ｍ），  ７．３４  −  ７．２６  （３Ｈ，  ｍ），  ７．１９  −  ７．１３  （２Ｈ，  ｍ），  ６．５２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ），  ５．５０  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．４，  ２．２  Ｈｚ），  ４．２１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １６．８  Ｈｚ），  ３．８７  （１Ｈ，  ｄｄｔ，  Ｊ  ＝  ８．５，  ４．３，  １．９  Ｈｚ），  ２．９３  −  ２．８３  （２Ｈ，  ｍ），  ２．７４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １２．４  Ｈｚ），  ２．５４  −  ２．４８  （２Ｈ，  ｍ），  ２．３２  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ）．
実施例１２Ｄ．（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（フェニルスルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（チアゾール−２−イル）メタノン
【化２６８】
2015517580.tif 000270
【０４６６】
ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ２．５４分，ｍ＋Ｈ＝５２１．２；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．０５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ３．１  Ｈｚ），  ７．７４−７．７１  （２Ｈ，  ｍ），  ７．６７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ３．１  Ｈｚ），  ７．５９−７．５５  （１Ｈ，  ｍ），  ７．５１−７．４７  （２Ｈ，  ｍ），  ７．４５−７．４０  （２Ｈ，  ｍ），  ７．２９  （１Ｈ，  ｓ），  ７．１９−７．１３  （２Ｈ，  ｍ），  ６．５１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．５  Ｈｚ），  ５．５３  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．３，  ２．２  Ｈｚ），  ４．２２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １６．７  Ｈｚ），  ３．９１−３．８５  （１Ｈ，  ｍ），  ２．９３−２．８４  （２Ｈ，  ｍ），  ２．７０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １２．４  Ｈｚ），  ２．５３−２．４３  （２Ｈ，  ｍ）．
実施例１２Ｅ．（Ｒ）−（６−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（チアゾール−２−イル）メタノン
【化２６９】
2015517580.tif 000271
【０４６７】
ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ２．７１分，ｍ＋Ｈ＝５５５．２；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．０５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ３．２  Ｈｚ），  ７．６９−７．６７  （２Ｈ，  ｍ），  ７．６１−７．５８  （１Ｈ，  ｍ），  ７．５４−７．５１  （１Ｈ，  ｍ），  ７．４５−７．４０  （３Ｈ，  ｍ），  ７．３０  （１Ｈ，  ｓ），  ７．２０−７．１４  （２Ｈ，  ｍ），  ６．５３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．５  Ｈｚ），  ５．５２  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．６，  １．５  Ｈｚ），  ４．２１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １６．８  Ｈｚ），  ３．９１−３．８７  （１Ｈ，  ｍ），  ２．９３−２．８３  （２Ｈ，  ｍ），  ２．７８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １２．４  Ｈｚ），  ２．５８−２．５２  （２Ｈ，  ｍ）．
実施例１２Ｆ．（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（ｍ−トリルスルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（５−メチルピリジン−２−イル）メタノン
【化２７０】
2015517580.tif 000272
【０４６８】
ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ２．７７分，ｍ＋Ｈ＝５４３．２；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．４６  （１Ｈ，  ｍ），  ７．８２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ７．６１  （１Ｈ，  ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．０，  ２．３，  ０．９  Ｈｚ），  ７．５１−７．４８  （２Ｈ，  ｍ），  ７．４５−７．４０  （２Ｈ，  ｍ），  ７．３５−７．３３  （２Ｈ，  ｍ），  ７．２７  （１Ｈ，  ｓ），  ７．１８−７．１２  （２Ｈ，  ｍ），  ６．４６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ），  ５．５７  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．２，  ２．１  Ｈｚ），  ４．２９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １６．９  Ｈｚ），  ３．８４−３．７９  （１Ｈ，  ｍ），  ２．９０−２．７８  （２Ｈ，  ｍ），  ２．７０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １２．０  Ｈｚ），  ２．４８−２．３９  （８Ｈ，  ｍ）．
実施例１２Ｇ．（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（ｍ−トリルスルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（４−メチルピリジン−２−イル）メタノン
【化２７１】
2015517580.tif 000273
【０４６９】
ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ２．７５分，ｍ＋Ｈ＝５４３．２；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．５０  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．９，  ０．４  Ｈｚ），  ７．７１  （１Ｈ，  ｍ），  ７．５１−７．４８  （２Ｈ，  ｍ），  ７．４５−７．４０  （２Ｈ，  ｍ），  ７．３５−７．３３  （２Ｈ，  ｍ），  ７．２８−７．２６  （２Ｈ，  ｍ），  ７．１８−７．１２  （２Ｈ，  ｍ），  ６．４６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ），  ５．５３  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．２，  ２．１  Ｈｚ），  ４．３０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １６．９  Ｈｚ），  ３．８４−３．８０  （１Ｈ，  ｍ），  ２．９０−２．７７  （２Ｈ，  ｍ），  ２．６９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １２．３  Ｈｚ），  ２．４８−２．４２  （２Ｈ，  ｍ），  ２．４０  （３Ｈ，  ｓ），  ２．３９  （３Ｈ，  ｓ）．
実施例１２Ｈ．（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（ｍ−トリルスルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（６−メチルピリジン−２−イル）メタノン
【化２７２】
2015517580.tif 000274
【０４７０】
ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ２．７７分，ｍ＋Ｈ＝５４３．０；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．７２  −  ７．６８  （２Ｈ，  ｍ），  ７．４２  −  ７．３６  （４Ｈ，  ｍ），  ７．３４  −  ７．３０  （４Ｈ，  ｍ），  ７．１８  −  ７．１３  （２Ｈ，  ｍ），  ６．４５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ５．５５  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．２，  ２．０  Ｈｚ），  ４．１９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １７．０  Ｈｚ），  ３．８４  −  ３．８０  （１Ｈ，  ｍ），  ２．８７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １７．０  Ｈｚ），  ２．８３  −  ２．７３  （１Ｈ，  ｍ），  ２．７１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １２．２  Ｈｚ），  ２．６２  （３Ｈ，  ｓ），  ２．５４  −  ２．４２  （２Ｈ，  ｍ），  ２．３９  （３Ｈ，  ｓ）．
実施例１２Ｉ．（Ｒ）−（６−（（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（チアゾール−２−イル）メタノン
【化２７３】
2015517580.tif 000275
【０４７１】
ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ２．７７分，ｍ＋Ｈ＝６０６．９；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．００  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ３．０  Ｈｚ），  ７．９８  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．４，  ２．３  Ｈｚ），  ７．９０  （１Ｈ，  ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５，  ４．３，  ２．３  Ｈｚ），  ７．６８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ３．１  Ｈｚ），  ７．４７  −  ７．４０  （２Ｈ，  ｍ），  ７．２９  （１Ｈ，  ｓ），  ７．２７  −  ７．２５  （１Ｈ，  ｍ），  ７．２０  −  ７．１４  （２Ｈ，  ｍ），  ６．５５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ），  ５．４９  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．５，  ２．１  Ｈｚ），  ４．１８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １６．８  Ｈｚ），  ３．９４  （１Ｈ，  ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．９，  ５．１，  ２．１  Ｈｚ），  ２．９３  −  ２．８４  （３Ｈ，  ｍ），  ２．６６  −  ２．５５  （２Ｈ，  ｍ）．
実施例１２Ｊ．（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（３，４，５−トリフルオロフェニル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（チアゾール−２−イル）メタノン
【化２７４】
2015517580.tif 000276
【０４７２】
ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ２．７５分，ｍ＋Ｈ＝５７５．１；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．０４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ３．０  Ｈｚ），  ７．７０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ３．０  Ｈｚ），  ７．４７−７．４１  （２Ｈ，  ｍ），  ７．３７−７．３４  （２Ｈ，  ｍ），  ７．３０  （１Ｈ，  ｓ），  ７．２０−７．１４  （２Ｈ，  ｍ），  ６．５５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ），  ５．４９  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．５，  ２．０  Ｈｚ），  ４．２０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １６．８  Ｈｚ），  ３．９３−３．８８  （１Ｈ，  ｍ），  ２．９２−２．８３  （３Ｈ，  ｍ），  ２．６７−２．５５  （２Ｈ，  ｍ）．
実施例１２Ｋ．（Ｒ）−（６−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（チアゾール−２−イル）メタノン
【化２７５】
2015517580.tif 000277
【０４７３】
ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ２．９４分，ｍ＋Ｈ＝６０７．１；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．０２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ３．０  Ｈｚ），  ７．７３−７．６９  （１Ｈ，  ｍ），  ７．６８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ３．０  Ｈｚ），  ７．５９  （１Ｈ，  ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ），  ７．５３  （１Ｈ，  ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  ９．４  Ｈｚ），  ７．４５−７．４０  （２Ｈ，  ｍ），  ７．３０  （１Ｈ，  ｓ），  ７．２０−７．１４  （２Ｈ，  ｍ），  ６．５５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ），  ５．５２  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．４，  ２．０  Ｈｚ），  ４．２０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １６．９  Ｈｚ），  ３．９６−３．９２  （１Ｈ，  ｍ），  ２．９３−２．８４  （３Ｈ，  ｍ），  ２．６７−２．６２  （１Ｈ，  ｍ），  ２．５９−２．５５  （１Ｈ，  ｍ）．
実施例１２Ｌ．（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（５−メチルチアゾール−２−イル）メタノン
【化２７６】
2015517580.tif 000278
【０４７４】
ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ２．８３分，ｍ＋Ｈ＝６０３；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．９８  （１Ｈ，  ｓ），  ７．９１  （１Ｈ，  ｂｒ．  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ），  ７．８４  −  ７．８０  （１Ｈ，  ｍ），  ７．６８  −  ７．６１  （２Ｈ，  ｍ），  ７．４６  −  ７．３９  （２Ｈ，  ｍ），  ７．２９  （１Ｈ，  ｓ），  ７．２０  −  ７．１２  （２Ｈ，  ｍ），  ６．５１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ），  ５．５４  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．４，  ２．１  Ｈｚ），  ４．１７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １６．７  Ｈｚ），  ３．９３  −  ３．８９  （１Ｈ，  ｍ），  ２．９５  −  ２．７７  （３Ｈ，  ｍ），  ２．６０  −  ２．４９  （５Ｈ，  ｍ）．
実施例１２Ｍ．（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（４−メチルチアゾール−２−イル）メタノン
【化２７７】
2015517580.tif 000279
【０４７５】
ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ２．８０分，ｍ＋Ｈ＝６０３．０；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．９６  （１Ｈ，  ｓ），  ７．８８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ），  ７．８０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ），  ７．６２  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ），  ７．４２  （２Ｈ，  ｄｄｔ，  Ｊ  ＝  ８．１，  ５．６，  ２．８  Ｈｚ），  ７．３０  （１Ｈ，  ｓ），  ７．２１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ０．９  Ｈｚ），  ７．２０  −  ７．１２  （２Ｈ，  ｍ），  ６．５２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ），  ５．５６  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．４，  ２．２  Ｈｚ），  ４．１８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １６．８  Ｈｚ），  ３．９５  −  ３．８８  （１Ｈ，  ｍ），  ２．９１  −  ２．８０  （３Ｈ，  ｍ），  ２．６３  −  ２．５０  （５Ｈ，  ｍ）．
実施例１２Ｎ．（Ｒ）−（６−（（３，４−ジクロロフェニル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（チアゾール−２−イル）メタノン
【化２７８】
2015517580.tif 000280
【０４７６】
ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ３．３４分，ｍ＋Ｈ＝５８９．１；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．００  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ３．０  Ｈｚ），  ７．７７  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．８，  ０．９  Ｈｚ），  ７．６７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ３．０  Ｈｚ），  ７．５４−７．４８  （２Ｈ，  ｍ），  ７．４５−７．４０  （２Ｈ，  ｍ），  ７．２９  （１Ｈ，  ｓ），  ７．２０−７．１４  （２Ｈ，  ｍ），  ６．５４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ），  ５．４６  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．６，  ２．０  Ｈｚ），  ４．１８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １６．９  Ｈｚ），  ３．９４−３．９０  （１Ｈ，  ｍ），  ２．９２−２．８４  （３Ｈ，  ｍ），  ２．６６−２．５４  （２Ｈ，  ｍ）．
実施例１２Ｏ．（Ｒ）−（６−（（３，４−ジクロロフェニル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（５−メチルチアゾール−２−イル）メタノン
【化２７９】
2015517580.tif 000281
【０４７７】
ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ２．９２分，ｍ＋Ｈ＝６０３．９；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．７７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．９  Ｈｚ），  ７．６０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．０  Ｈｚ），  ７．５６  −  ７．４８  （２Ｈ，  ｍ），  ７．４５  −  ７．４０  （２Ｈ，  ｍ），  ７．２８  （１Ｈ，  ｓ），  ７．２１  −  ７．１３  （２Ｈ，  ｍ），  ６．５３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ），  ５．４５  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．５，  ２．１  Ｈｚ），  ４．１３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １６．６  Ｈｚ），  ３．９４  （１Ｈ，  ｄｄｔ，  Ｊ  ＝  ８．５，  ３．９，  ２．０  Ｈｚ），  ２．９３  −  ２．８４  （３Ｈ，  ｍ），  ２．６８  −  ２．６１  （１Ｈ，  ｍ），  ２．５７  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．０  Ｈｚ），  ２．５８  −  ２．５２  （１Ｈ，  ｍ）．
実施例１２Ｐ．（Ｒ）−（６−（（３，４−ジフルオロフェニル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（チアゾール−２−イル）メタノン
【化２８０】
2015517580.tif 000282
【０４７８】
ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ２．６２分，ｍ＋Ｈ＝５５６．９；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．０２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ３．１  Ｈｚ），  ７．６８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ３．１  Ｈｚ），  ７．５５−７．４７  （２Ｈ，  ｍ），  ７．４５−７．４０  （２Ｈ，  ｍ），  ７．２９  （１Ｈ，  ｓ），  ７．２７−７．２１  （１Ｈ，  ｍ），  ７．２０−７．１３  （２Ｈ，  ｍ），  ６．５４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ），  ５．４７  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．４，  ２．０  Ｈｚ），  ４．１９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １６．８  Ｈｚ），  ３．９３−３．８６  （１Ｈ，  ｍ），  ２．９３−２．７９  （３Ｈ，  ｍ），  ２．６３−２．５２  （２Ｈ，  ｍ）．
実施例１２Ｑ．（Ｒ）−（６−（（３，４−ジフルオロフェニル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（５−メチルチアゾール−２−イル）メタノン
【化２８１】
2015517580.tif 000283
【０４７９】
ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ２．６７分，ｍ＋Ｈ＝５７１．１；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．６３  （１Ｈ，  ｍ），  ７．５４−７．４９  （２Ｈ，  ｍ），  ７．４５−７．４０  （２Ｈ，  ｍ），  ７．２９  （１Ｈ，  ｓ），  ７．２７−７．２１  （１Ｈ，  ｍ），  ７．１９−７．１３  （２Ｈ，  ｍ），  ６．５２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ５．４４  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．４，  ２．０  Ｈｚ），  ４．１５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １６．９  Ｈｚ），  ３．９３−３．８９  （１Ｈ，  ｍ），  ２．９１−２．８０  （３Ｈ，  ｍ），  ２．６４−２．５２  （５Ｈ，  ｍ）．
実施例１２Ｒ．（Ｒ）−（６−（（４−クロロ−３−フルオロフェニル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（５−メチルチアゾール−２−イル）メタノン
【化２８２】
2015517580.tif 000284
【０４８０】
ジエチルエーテルの代わりに反応溶媒としてテトラヒドロフランを使用する。ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ２．７８分，ｍ＋Ｈ＝５８７．１；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．６２  （１Ｈ，  ｍ），  ７．５０−７．４０  （５Ｈ，  ｍ），  ７．２８  （１Ｈ，  ｓ），  ７．１９−７．１３  （２Ｈ，  ｍ），  ６．５２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ５．４５  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．４，  ２．０  Ｈｚ），  ４．１４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １６．９  Ｈｚ），  ３．９４−３．９０  （１Ｈ，  ｍ），  ２．９１−２．８２  （３Ｈ，  ｍ），  ２．６７−２．５３  （５Ｈ，  ｍ）．
実施例１２Ｓ．（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（５−メチルチアゾール−２−イル）メタノン
【化２８３】
2015517580.tif 000285
【０４８１】
ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ２．２７分，ｍ＋Ｈ＝５３９．２；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．７１  （１Ｈ，  ｍ），  ７．４６−７．４１  （２Ｈ，  ｍ），  ７．３９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ），  ７．３０  （１Ｈ，  ｓ），  ７．１９−７．１３  （２Ｈ，  ｍ），  ６．６０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ），  ６．５２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ５．５９  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．５，  １．９  Ｈｚ），  ４．２２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １６．９  Ｈｚ），  ３．９６  （３Ｈ，  ｓ），  ３．９２−３．８８  （１Ｈ，  ｍ），  ２．９４−２．８６  （３Ｈ，  ｍ），  ２．６９−２．６２  （１Ｈ，  ｍ），  ２．５５  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ０．９  Ｈｚ），  ２．５２−２．４８  （１Ｈ，  ｍ）．
実施例１２Ｔ．（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（５−メチルチアゾール−２−イル）メタノン
【化２８４】
2015517580.tif 000286
【０４８２】
ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ２．２５分，ｍ＋Ｈ＝５３９．０；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．７２  −  ７．６５  （３Ｈ，  ｍ），  ７．４３  （２Ｈ，  ｄｄｔ，  Ｊ  ＝  ８．２，  ５．６，  ２．８  Ｈｚ），  ７．３０  （１Ｈ，  ｓ），  ７．２０  −  ７．１３  （２Ｈ，  ｍ），  ６．５１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ５．４８  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．１，  ２．０  Ｈｚ），  ４．１９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １６．７  Ｈｚ），  ３．９３  （３Ｈ，  ｓ），  ３．８４  −  ３．７９  （１Ｈ，  ｍ），  ２．９５  −  ２．８３  （２Ｈ，  ｍ），  ２．６８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １２．１  Ｈｚ），  ２．５６  −  ２．４３  （５Ｈ，  ｍ）．
実施例１２Ｕ．（Ｒ）−（６−（（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（５−メチルチアゾール−２−イル）メタノン
【化２８５】
2015517580.tif 000287
【０４８３】
ジエチルエーテルの代わりに反応溶媒としてテトラヒドロフランを使用する。ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ２．４６分，ｍ＋Ｈ＝５５３．２；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．６１−７．６０  （１Ｈ，  ｍ），  ７．４６−７．４１  （２Ｈ，  ｍ），  ７．２９  （１Ｈ，  ｓ），  ７．２０−７．１４  （２Ｈ，  ｍ），  ６．５５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ６．４６  （１Ｈ，  ｓ），  ５．４２  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．５，  ２．０  Ｈｚ），  ４．２０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １６．９  Ｈｚ），  ３．９６−３．９２  （１Ｈ，  ｍ），  ３．８４  （３Ｈ，  ｓ），  ３．０１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １２．７  Ｈｚ），  ２．９２−２．７６  （３Ｈ，  ｍ），  ２．６１−２．５６  （４Ｈ，  ｍ），  ２．２０  （３Ｈ，  ｓ）．
実施例１２Ｖ．（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（５−メチルチアゾール−２−イル）メタノン
【化２８６】
2015517580.tif 000288
【０４８４】
ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ２．４０分，ｍ＋Ｈ＝５３９．２；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．６１  （１Ｈ，  ｍ），  ７．４６−７．４１  （２Ｈ，  ｍ），  ７．３５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ７．２９  （１Ｈ，  ｓ），  ７．２０−７．１４  （２Ｈ，  ｍ），  ６．６８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ６．５５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．９  Ｈｚ），  ５．４５  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．５，  ２．０  Ｈｚ），  ４．２０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １６．９  Ｈｚ），  ３．９７−３．９３  （４Ｈ，  ｍ），  ３．０２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １２．７  Ｈｚ），  ２．９２−２．７６  （３Ｈ，  ｍ），  ２．６１−２．５５  （４Ｈ，  ｍ）．
実施例１２Ｗ．（Ｒ）−（６−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（チアゾール−２−イル）メタノン
【化２８７】
2015517580.tif 000289
【０４８５】
ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ２．４０分，ｍ＋Ｈ＝５３９．１；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．９８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ３．１  Ｈｚ），  ７．６５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ３．１  Ｈｚ），  ７．４７−７．４１  （２Ｈ，  ｍ），  ７．３９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ７．３０  （１Ｈ，  ｓ），  ７．２０−７．１４  （２Ｈ，  ｍ），  ６．６４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ６．５７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ），  ５．４８  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．７，  ２．１  Ｈｚ），  ４．３３−４．１６  （３Ｈ，  ｍ），  ３．９６−３．９１  （１Ｈ，  ｍ），  ３．０４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １２．７  Ｈｚ），  ２．９２−２．７７  （３Ｈ，  ｍ），  ２．６２−２．５８  （１Ｈ，  ｍ），  １．４０  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ）．
実施例１２Ｘ．（Ｒ）−（６−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（チアゾール−２−イル）メタノン
【化２８８】
2015517580.tif 000290
【０４８６】
ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ２．２４分，ｍ＋Ｈ＝５３９．１；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．０６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ３．１  Ｈｚ），  ７．７３  （１Ｈ，  ｓ），  ７．６８−７．６７  （２Ｈ，  ｍ），  ７．４６−７．４１  （２Ｈ，  ｍ），  ７．３１  （１Ｈ，  ｓ），  ７．２０−７．１４  （２Ｈ，  ｍ），  ６．５３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ），  ５．４９  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．２，  ２．０  Ｈｚ），  ４．２３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １６．９  Ｈｚ），  ４．１９  （２Ｈ，  ｑ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ），  ３．８５−３．８０  （１Ｈ，  ｍ），  ２．９５−２．８６  （２Ｈ，  ｍ），  ２．７０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １２．２  Ｈｚ），  ２．５５−２．４４  （２Ｈ，  ｍ），  １．５２  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ）．
実施例１２Ｙ．（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（チアゾール−２−イル）メタノン
【化２８９】
2015517580.tif 000291
【０４８７】
ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ２．４５分，ｍ＋Ｈ＝５５３；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．０７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ０．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７０  −  ７．６５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４９  −  ７．３９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２２  −  ７．１１  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．５４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．５０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．１，  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８７  −  ３．７８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９７  −  ２．８４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．５７  −  ２．３９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９１  （ｓｅｘｔ．，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ０．９２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
実施例１２Ｚ．
【化２９０】
2015517580.tif 000292
【０４８８】
中間体９４から調製。ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ２．２６分，ｍ＋Ｈ＝５２６．１；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．０７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ３．１  Ｈｚ），  ７．８１  （１Ｈ，  ｓ），  ７．６７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ３．１  Ｈｚ），  ７．４７−７．４２  （２Ｈ，  ｍ），  ７．３１  （１Ｈ，  ｓ），  ７．２０−７．１４  （２Ｈ，  ｍ），  ６．５６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ），  ５．６３  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．６，  ２．１  Ｈｚ），  ４．２５  （３Ｈ，  ｓ），  ４．２４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １６．９  Ｈｚ），  ３．９７−３．９３  （１Ｈ，  ｍ），  ２．９９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １２．７  Ｈｚ），  ２．９９−２．８６  （２Ｈ，  ｍ），  ２．７７−２．７０  （１Ｈ，  ｍ），  ２．５７−２．５２  （１Ｈ，  ｍ）．
実施例１２ＡＡ．
【化２９１】
2015517580.tif 000293
【０４８９】
中間体９５から調製。ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ２．５４分，ｍ＋Ｈ＝５５４．２；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．０８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ３．１  Ｈｚ），  ７．８２  （１Ｈ，  ｓ），  ７．６８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ３．１  Ｈｚ），  ７．４７−７．４２  （２Ｈ，  ｍ），  ７．３１  （１Ｈ，  ｓ），  ７．２０−７．１４  （２Ｈ，  ｍ），  ６．５５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ），  ５．６４  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．６，  ２．０  Ｈｚ），  ４．４３  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ），  ４．２５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １６．９  Ｈｚ），  ３．９７−３．９２  （１Ｈ，  ｍ），  ２．９６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １２．９  Ｈｚ），  ２．９４−２．８６  （２Ｈ，  ｍ），  ２．７４−２．６７  （１Ｈ，  ｍ），  ２．５６−２．５２  （１Ｈ，  ｍ），  ２．０１  （２Ｈ，  ｓｅｘｔ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ），  ０．９４  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ）．
実施例１３．（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−トシル−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メタノン
【化２９２】
2015517580.tif 000294
【０４９０】
乾燥エーテル（５ｍＬ）中の１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（１０４ｍｇ，１．２６７ｍｍｏｌ）を、−７８℃の乾燥エーテル（２ｍＬ）中のブチルリチウム（ヘキサン類中２．５Ｍ）（５１９μｌ，１．２９８ｍｍｏｌ）に加えた。その反応混合物を−７８℃で４５分間撹拌した。乾燥エーテル（５ｍＬ）中の（Ｒ）−メチル１−（４−フルオロフェニル）−６−トシル−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−カルボキシレート（２００ｍｇ，０．４１５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、その反応混合物を−７８℃で４５分間撹拌し、次いで、２時間にわたって室温まで温めた。水（２０ｍＬ）を加え、その反応混合物を室温で１０分間撹拌した。水相を酢酸エチルで抽出し（３×２０ｍＬ）、合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、溶媒を除去することにより、黄色油状物を得た。その粗生成物を、シリカゲルにおけるクロマトグラフィー（グラジエント：イソヘキサン中０〜６０％酢酸エチル）で精製することにより、（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−トシル−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メタノン（２２ｍｇ）を浅黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ２．５２分，ｍ＋Ｈ＝５３２．０；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．６１  −  ７．５８  （２Ｈ，  ｍ），  ７．４６  −  ７．４０  （２Ｈ，  ｍ），  ７．３１  （１Ｈ，  ｓ），  ７．２９  −  ７．２７  （２Ｈ，  ｍ），  ７．１８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ０．９  Ｈｚ），  ７．１７  −  ７．１２  （２Ｈ，  ｍ），  ６．９９  （１Ｈ，  ｂｒ．  ｓ），  ６．５０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ），  ５．５３  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．２，  ２．２  Ｈｚ），  ４．４５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １６．７  Ｈｚ），  ３．８８  −  ３．８４  （４Ｈ，  ｍ），  ２．９２  −  ２．７８  （２Ｈ，  ｍ），  ２．６０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １２．２  Ｈｚ），  ２．５０  −  ２．３７  （５Ｈ，  ｍ）．
【０４９１】
以下の実施例を適切な出発物質から同様に調製した：
実施例１３Ａ．（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（ｍ−トリルスルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メタノン
【化２９３】
2015517580.tif 000295
【０４９２】
ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ２．５２分，ｍ＋Ｈ＝５３２．２；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．５２−７．４９  （２Ｈ，  ｍ），  ７．４６−７．３６  （４Ｈ，  ｍ），  ７．３２  （１Ｈ，  ｓ），  ７．２０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ０．９  Ｈｚ），  ７．１８−７．１２  （２Ｈ，  ｍ），  ７．００  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ０．４  Ｈｚ），  ６．５１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ），  ５．５５  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．２，  ２．１  Ｈｚ），  ４．４６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １６．７  Ｈｚ），  ３．８９−３．８５  （４Ｈ，  ｍ），  ２．９１−２．８０  （２Ｈ，  ｍ），  ２．６２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １２．４  Ｈｚ），  ２．５１−２．４０  （５Ｈ，  ｍ）．
実施例１４．（Ｒ）−３−（（１−（４−フルオロフェニル）−４ａ−ピコリノイル−４ａ，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−６（４Ｈ）−イル）スルホニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
【化２９４】
2015517580.tif 000296
【０４９３】
２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム（ＨＡＴＵ）（４２．７ｍｇ，０．１１２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３ｍＬ）中の、（Ｒ）−３−（（１−（４−フルオロフェニル）−４ａ−ピコリノイル−４ａ，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−６（４Ｈ）−イル）スルホニル）安息香酸（５７ｍｇ，０．１０２ｍｍｏｌ）、ジメチルアミン（５１．０μｌ，０．１０２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２８．４μｌ，０．２０４ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。その反応物をジクロロメタン（５ｍＬ）で希釈し、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（水性，５ｍＬ）で洗浄した。有機相を相分離器に通し、溶媒を除去することにより、黄色固体を得た。その粗生成物を、シリカゲルにおけるクロマトグラフィー（グラジエント：イソヘキサン中０〜１００％酢酸エチル）で精製することにより、（Ｒ）−３−（（１−（４−フルオロフェニル）−４ａ−ピコリノイル−４ａ，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−６（４Ｈ）−イル）スルホニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（７ｍｇ）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ２．２４分，ｍ＋Ｈ＝５８６．１；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．６８  （１Ｈ，  ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．７，  １．７，  ０．９  Ｈｚ），  ７．９０  （１Ｈ，  ｄｔ，  Ｊ  ＝  ７．９，  １．２  Ｈｚ），  ７．８４  （１Ｈ，  ｔｄ，  Ｊ  ＝  ７．７，  １．７  Ｈｚ），  ７．７４  −  ７．７１  （２Ｈ，  ｍ），  ７．６１  （１Ｈ，  ｄｔ，  Ｊ  ＝  ７．７，  １．４  Ｈｚ），  ７．５７  −  ７．３９  （４Ｈ，  ｍ），  ７．２８  （１Ｈ，  ｓ），  ７．２０  −  ７．１３  （２Ｈ，  ｍ），  ６．４７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ５．５２  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．１，  ２．０  Ｈｚ），  ４．２７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １６．９  Ｈｚ），  ３．８６  −  ３．７７  （１Ｈ，  ｍ），  ３．１４  （３Ｈ，  ｓ），  ２．９４  −  ２．７６  （５Ｈ，  ｍ），  ２．７０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １２．１  Ｈｚ），  ２．５０  −  ２．４３  （２Ｈ，  ｍ）．
実施例１５．（Ｒ）−（６−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メタノン
【化２９５】
2015517580.tif 000297
【０４９４】
乾燥テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン（１７１μｌ，１．３８２ｍｍｏｌ）を、−７８℃の乾燥テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中のブチルリチウム（ヘキサン類中２．５Ｍ）（８８５μｌ，１．４１６ｍｍｏｌ）に加えた。その反応混合物を−７８℃で４５分間撹拌し、次いで、乾燥テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の（Ｒ）−メチル６−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−カルボキシレート（２２０ｍｇ，０．４５３ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、その反応混合物を−７８℃で１時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を加え、その反応混合物を室温で１０分間撹拌した。水相を酢酸エチルで抽出し（２×１５ｍＬ）、合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮することにより、橙色油状物を得た。その粗生成物を、シリカゲルにおけるクロマトグラフィー（グラジエント：イソヘキサン中０〜８０％酢酸エチル）および分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ，酸性（０．１％ギ酸），Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｓｅｌｅｃｔ  Ｐｒｅｐ−Ｃ１８，５μｍ，１９×５０ｍｍカラム，水中の３５〜７０％アセトニトリル）で精製することにより、（Ｒ）−（６−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メタノン（２３ｍｇ）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ３．００分，ｍ＋Ｈ＝６０１．２；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．８８−８．８７  （１Ｈ，  ｍ），  ８．１５  （１Ｈ，  ｍ），  ７．７１−７．６９  （２Ｈ，  ｍ），  ７．６７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ０．６  Ｈｚ），  ７．４７−７．４２  （２Ｈ，  ｍ），  ７．３０  （１Ｈ，  ｓ），  ７．２０−７．１４  （２Ｈ，  ｍ），  ６．５１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ５．４４  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．０，  ２．０  Ｈｚ），  ４．２２−４．１６  （３Ｈ，  ｍ），  ３．８０−３．７６  （１Ｈ，  ｍ），  ２．９４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １６．９  Ｈｚ），  ２．８８−２．７９  （１Ｈ，  ｍ），  ２．６７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １２．３  Ｈｚ），  ２．５２−２．４０  （２Ｈ，  ｍ），  １．５１  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ）．
【０４９５】
以下の実施例を適切な中間体から同様に調製した：
実施例１５Ａ．（Ｒ）−ピリジン−２−イル（１−（ピリジン−３−イル）−６−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）メタノン
【化２９６】
2015517580.tif 000298
【０４９６】
ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ２．３３分，ｍ＋Ｈ＝５６６．０；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．７８  −  ８．７６  （１Ｈ，  ｍ），  ８．６６  （１Ｈ，  ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．７，  １．６，  ０．９  Ｈｚ），  ８．６１  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．７，  １．６  Ｈｚ），  ７．９４  （１Ｈ，  ｓ），  ７．９０  −  ７．７９  （５Ｈ，  ｍ），  ７．６２  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ），  ７．４８  （１Ｈ，  ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．８，  ６．２，  １．５  Ｈｚ），  ７．４４  （１Ｈ，  ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．８，  ４．８，  ０．７  Ｈｚ），  ７．３６  （１Ｈ，  ｓ），  ６．５６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ５．５７  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．３，  ２．０  Ｈｚ），  ４．３０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １７．０  Ｈｚ），  ３．９２  −  ３．８５  （１Ｈ，  ｍ），  ２．９３  −  ２．７８  （３Ｈ，  ｍ），  ２．６２  −  ２．５０  （２Ｈ，  ｍ）．
実施例１５Ｂ．（Ｒ）−（６−（（３，４−ジクロロフェニル）スルホニル）−１−フェニル−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン
【化２９７】
2015517580.tif 000299
【０４９７】
水の代わりに酢酸で反応物をクエンチする。ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ２．８３分，ｍ＋Ｈ＝５６５．０；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．６２−８．６０  （１Ｈ，  ｍ），  ７．８８−７．８１  （２Ｈ，  ｍ），  ７．７４  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．８，  ０．４  Ｈｚ），  ７．５２−７．４４  （７Ｈ，  ｍ），  ７．３８−７．３４  （１Ｈ，  ｍ），  ７．２９  （１Ｈ，  ｓ），  ６．５７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ），  ５．５４  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．３，  １．９  Ｈｚ），  ４．２６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １６．８  Ｈｚ），  ３．９１−３．８５  （１Ｈ，  ｍ），  ２．９２−２．７５  （３Ｈ，  ｍ），  ２．６４−２．４９  （２Ｈ，  ｍ）．
実施例１５Ｃ．（Ｒ）−（６−（（３，４−ジクロロフェニル）スルホニル）−１−（３，４−ジフルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン
【化２９８】
2015517580.tif 000300
【０４９８】
水の代わりに酢酸で反応物をクエンチする。ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ２．９３分，ｍ＋Ｈ＝６００．９；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．５９  （１Ｈ，  ｄｔ，  Ｊ  ＝  ４．７，  １．４  Ｈｚ），  ７．８６  −  ７．７９  （２Ｈ，  ｍ），  ７．７３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．９  Ｈｚ），  ７．５２  −  ７．４３  （３Ｈ，  ｍ），  ７．３４  （１Ｈ，  ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．７，  ６．９，  ２．５  Ｈｚ），  ７．２９  −  ７．２４  （２Ｈ，  ｍ），  ７．２２  −  ７．１８  （１Ｈ，  ｍ），  ６．５１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ），  ５．５０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １２．５  Ｈｚ），  ４．２３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １６．９  Ｈｚ），  ３．９０  −  ３．８４  （１Ｈ，  ｍ），  ２．９３  −  ２．８０  （３Ｈ，  ｍ），  ２．６４  （１Ｈ，  ｔｄ，  Ｊ  ＝  １１．７，  ３．４  Ｈｚ），  ２．５３  （１Ｈ，  ｄｔ，  Ｊ  ＝  １４．８，  ２．３  Ｈｚ）．
実施例１５Ｄ．（Ｒ）−（６−（（３，５−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン
【化２９９】
2015517580.tif 000301
【０４９９】
ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ２．６５分，ｍ＋Ｈ＝５８１．２；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．７２  （１Ｈ，  ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．７，  １．７，  ０．９  Ｈｚ），  ８．００  （１Ｈ，  ｄｔ，  Ｊ  ＝  ７．７，  １．７  Ｈｚ），  ７．７６  （１Ｈ，  ｄｔ，  ７．７，  ０．９  Ｈｚ），  ７．６６  （１Ｈ，  ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．７，  ４．７，  １．２  Ｈｚ），  ７．５１−７．４７  （２Ｈ，  ｍ），  ７．４４−７．４２  （２Ｈ，  ｍ），  ７．４０−７．３６  （３Ｈ，  ｍ），  ６．６５  （１Ｈ，  ｓ），  ５．３０  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．５，  １．７  Ｈｚ），  ４．０９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １６．９  Ｈｚ），  ４．０４  （３Ｈ，  ｍ），  ３．７５−３．７３  （１Ｈ，  ｍ），  ２．９７−２．９０  （２Ｈ，  ｍ），  ２．６４−２．５４  （３Ｈ，  ｍ）．
実施例１６．（Ｒ）−（６−（（６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン
【化３００】
2015517580.tif 000302
【０５００】
（Ｒ）−（６−（（６−クロロピリジン−３−イル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン（３０ｍｇ，０．０５５ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン中のジメチルアミンの溶液（２Ｍ，５４５μｌ，１．０９１ｍｍｏｌ）に溶解し、その反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空中で除去することにより、黄色油状物を得て、それをシリカゲルにおけるクロマトグラフィー（グラジエント：イソヘキサン中１０〜１００％酢酸エチル）で精製することにより、（Ｒ）−（６−（（６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン（２５ｍｇ）を浅黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ２．３８分，ｍ＋Ｈ＝５５９．３；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．６２  （１Ｈ，  ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．８，  １．８，  ０．９  Ｈｚ），  ８．４３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．５  Ｈｚ），  ７．８８  （１Ｈ，  ｄｔ，  Ｊ  ＝  ８．０，  １．１  Ｈｚ），  ７．８１  （１Ｈ，  ｔｄ，  Ｊ  ＝  ７．７，  １．８  Ｈｚ），  ７．６０  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．１，  ２．５  Ｈｚ），  ７．４６  −  ７．４０  （３Ｈ，  ｍ），  ７．２８  （１Ｈ，  ｓ），  ７．２０  −  ７．１２  （２Ｈ，  ｍ），  ６．４７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ），  ６．３９  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．１，  ０．８  Ｈｚ），  ５．４７  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．０，  ２．２  Ｈｚ），  ４．２９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １６．９  Ｈｚ），  ３．８４  −  ３．７９  （１Ｈ，  ｍ），  ３．１４  （６Ｈ，  ｓ），  ２．９２  −  ２．７５  （２Ｈ，  ｍ），  ２．７０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １２．０  Ｈｚ），  ２．５１  −  ２．４４  （２Ｈ，  ｍ）．
実施例１７．（Ｒ）−５−（（１−（４−フルオロフェニル）−４ａ−ピコリノイル−４ａ，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−６（４Ｈ）−イル）スルホニル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化３０１】
2015517580.tif 000303
【０５０１】
１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−スルホン酸，アンモニウム塩（１ｇ，４．８５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍｌ）に懸濁し、塩化チオニル（２．１ｍｌ）を加えた。その反応混合物を室温で３時間撹拌して、透明の茶色溶液を得た後、真空中で蒸発させることにより、粗スルホニルクロリドを薄茶色粘稠性油状物として得た。（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−フルオロフェニル）−４ａ−ピコリノイル−４ａ，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−６（４Ｈ）−カルボキシレート（０．２ｇ，０．４２１ｍｍｏｌ）をＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ）（２．１０７ｍｌ，８．４３ｍｍｏｌ）に溶解し、その反応混合物を室温で４５分間撹拌し、次いで、蒸発させることにより、黄色固体を得た。この中間体をジクロロメタン（８ｍＬ）およびトリエチルアミン（１．１７５ｍｌ，８．４３ｍｍｏｌ）に溶解し、２５％の上記粗スルホニルクロリドを加えた。その反応混合物を室温で７２時間撹拌し、次いで、ジクロロメタン（１００ｍｌ）で希釈し、２Ｍ塩酸で洗浄し（２×５０ｍｌ）、有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濾過し、蒸発させることにより、茶色ゴム状物を得た。その粗生成物を、まず、シリカゲルにおけるクロマトグラフィー（グラジエント：イソヘキサン中５０〜１００％酢酸エチル）に続いて、分取ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ，酸性（０．１％ギ酸），Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｐｒｅｐ  Ｃ−１８，５μｍ，２１．２×５０ｍｍカラム，水中の２５〜４０％アセトニトリル）で精製することにより、（Ｒ）−５−（（１−（４−フルオロフェニル）−４ａ−ピコリノイル−４ａ，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−６（４Ｈ）−イル）スルホニル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（５ｍｇ）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ２．０８分，ｍ＋Ｈ＝５４６．２；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．５６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ３．３  Ｈｚ），  ７．８８−７．７９  （３Ｈ，  ｍ），  ７．５０−７．４０  （３Ｈ，  ｍ），  ７．３３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ），  ７．２９−７．２７  （１Ｈ，  ｍ），  ７．１７  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ），  ６．５２  （１Ｈ，  ｓ），  ６．３５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ９．６  Ｈｚ），  ５．５２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １２．５  Ｈｚ），  ４．２３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １６．７  Ｈｚ），  ３．９１−３．８４  （１Ｈ，  ｍ），  ３．５１  （３Ｈ，  ｓ），  ３．０２−２．７０  （４Ｈ，  ｍ），  ２．５５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １４．４  Ｈｚ）．
実施例１８．（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メタノン
【化３０２】
2015517580.tif 000304
【０５０２】
ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ）（２５．３ｍｌ，１０１ｍｍｏｌ）を（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−フルオロフェニル）−４ａ−（４−（トリフルオロメチル）ピコリノイル）−４ａ，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−６（４Ｈ）−カルボキシレート（２．７５ｇ，５．０７ｍｍｏｌ）に加え、その反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を真空中で除去することにより、橙色ゴム状物を得た。これをジクロロメタン（７５ｍＬ）に溶解し、ヒューニッヒ塩基（４．４３ｍｌ，２５．３ｍｍｏｌ）を加えた後、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニルクロリド（１．０９９ｇ，６．０８ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を真空中で除去することにより、橙色油状物を得た。その粗生成物をシリカゲルにおけるクロマトグラフィー（グラジエント：イソヘキサン中０〜７０％酢酸エチルに続いて、ジクロロメタン中０〜６０％酢酸エチル）で２回精製することにより、（Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）−６−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メタノン（１．８９ｇ）を浅黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ２．３９分，ｍ＋Ｈ＝５８７．２．；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．８７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．０  Ｈｚ），  ８．１６−８．１５  （１Ｈ，  ｍ），  ７．７２−７．７０  （１Ｈ，  ｍ），  ７．６９−７．６６  （２Ｈ，  ｍ），  ７．４７−７．４２  （２Ｈ，  ｍ），  ７．３０  （１Ｈ，  ｓ），  ７．２１−７．１４  （２Ｈ，  ｍ），  ６．５１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ），  ５．４４  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．０，  ２．１  Ｈｚ），  ４．２１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １６．９  Ｈｚ），  ３．９３  （３Ｈ，  ｓ），  ３．８０−３．７６  （１Ｈ，  ｍ），  ２．９４  （１Ｈ，  Ｊ  ＝  １６．９  Ｈｚ），  ２．８８−２．７９  （１Ｈ，  ｍ），  ２．６６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １２．１  Ｈｚ），  ２．５３−２．４８  （１Ｈ，  ｍ），  ２．４３  （１Ｈ，  ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．６，  １０．５，  ３．５  Ｈｚ）．
実施例１９．（Ｒ）−（６−（（３，４−ジクロロフェニル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（チアゾール−４−イル）メタノン
【化３０３】
2015517580.tif 000305
【０５０３】
エーテル中のＨＣｌ  ２Ｍ（２８０９μｌ，５．６２ｍｍｏｌ）に、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−フルオロフェニル）−４ａ−（チアゾール−４−カルボニル）−４ａ，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−６（４Ｈ）−カルボキシレート（１３５ｍｇ，０．２８１ｍｍｏｌ）をエーテル（１ｍＬ）中の溶液として加えた。生じた懸濁液を室温で１時間撹拌した。溶媒を除去することにより、白色固体を得た。これをジクロロメタン（１．４ｍＬ）およびヒューニッヒ塩基（２４５μｌ，１．４０５ｍｍｏｌ）に溶解し、その溶液に３，４−ジクロロベンゼン−１−スルホニルクロリド（７６ｍｇ，０．３０９ｍｍｏｌ）を加えた。生じた溶液を室温で１８時間撹拌した。その粗生成物を、シリカゲルにおけるクロマトグラフィー（グラジエント：イソヘキサン中５〜９５％酢酸エチルで精製することにより、（Ｒ）−（６−（（３，４−ジクロロフェニル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（チアゾール−４−イル）メタノン（１１１ｍｇ）を浅黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ２．７６分，ｍ＋Ｈ＝５８８．８；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．８５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ），  ８．２２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ），  ７．７７  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ），  ７．５２  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ），  ７．４５  −  ７．４０  （２Ｈ，  ｍ），  ７．２８  （１Ｈ，  ｓ），  ７．２０  −  ７．１３  （２Ｈ，  ｍ），  ６．５２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ），  ５．４４  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．６，  ２．２  Ｈｚ），  ４．１３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １６．８  Ｈｚ），  ３．９０  −  ３．８７  （１Ｈ，  ｍ），  ２．９２  −  ２．８１  （２Ｈ，  ｍ），  ２．７８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １２．６  Ｈｚ），  ２．６２  −  ２．５０  （２Ｈ，  ｍ）．
【０５０４】
実施例２０．ヒト糖質コルチコイドレセプター（ＧＲ）蛍光偏光（ＦＰ）結合アッセイ
以下は、ヒト組換えＧＲへの標識された糖質コルチコイドの結合の化合物阻害を計測するためのＦＰアッセイの説明である。
【０５０５】
被験化合物の結合親和性を、ヒト組換えＧＲ（ＰａｎＶｅｒａ  Ｐ２８１２）および蛍光標識された糖質コルチコイドリガンド（Ｆｌｕｏｒｏｍｅ  ＧＳ  Ｒｅｄ）（ＰａｎＶｅｒａ  Ｐ２８９４）を使用するＦＰ結合アッセイを使用して測定した。インヒビターが存在すると、ＧＳ  Ｒｅｄ／ＧＲ複合体の形成が妨げられ、計測される偏光値が低下する。被験化合物の存在下における偏光値の変化は、ＧＲに対する化合物の結合親和性を計算するために使用される。
【０５０６】
このアッセイは、３８４ウェル黒色丸底ポリプロピレンマイクロタイタープレートにおいて２０μｌの最終体積で行った。このアッセイは、１０μｌの被験化合物の存在下に、５μｌの１ｎＭ  ＧＲ（最終濃度）、５μｌの０．５ｎＭ  Ｆｌｕｏｒｏｍｅ  ＧＳ  Ｒｅｄ（最終濃度）を含んだ。ポジティブコントロールウェル（高偏光）には、１０μｌの２％（ｖ：ｖ）ＤＭＳＯビヒクル（１％（ｖ／ｖ）最終濃度）＋５μｌの１ｎＭ  ＧＲおよび５μｌの０．５ｎＭ  Ｆｌｕｏｒｏｍｅ  ＧＳ  Ｒｅｄを入れた。ネガティブコントロールウェル（低偏光）には、１０μｌの２μＭデキサメタゾン（１μＭ最終濃度）＋５μｌの１ｎＭ  ＧＲおよび５μｌの０．５ｎＭ  Ｆｌｕｏｒｏｍｅ  ＧＳ  Ｒｅｄを入れた。アッセイブランクバックグラウンドウェル（正規化用に使用される）には、１５μｌの１×ＧＳスクリーニング緩衝液＋５μｌのＧＲを入れる。
【０５０７】
ＩＣ５０（結合したＧＳ  Ｒｅｄの５０％を置換する化合物の濃度）の測定のために、独立して行われた２回の実験において、化合物を８つの異なる濃度において２つ組で試験した。化合物を、ＤＭＳＯ中の１０ｍＭにおいて可溶化された固体として調製した。アッセイ当日に、８点の半対数（ｈａｌｆ−ｌｏｇ）段階希釈（５５μｌのＤＭＳＯ＋２５μｌの化合物溶液）を調製した。１：５０希釈（１μｌの化合物溶液＋４９μｌの１×ＧＲスクリーニング緩衝液）を各化合物に対して調製した。それらの化合物を２×最終アッセイ濃度で調製した。
【０５０８】
上記試薬を以下の順序で３８４ウェルマイクロタイタープレートに加えた：１０μｌの被験化合物／ビヒクル／１μＭデキサメタゾン、５μｌのＦｌｕｏｒｏｍｅ  ＧＳ  Ｒｅｄおよび５μｌのＧＲ。そのプレートを混合し、室温で４時間インキュベートした。５３５ｎｍ励起および５９０ｎｍ発光干渉フィルターを用いるＥｎｖｉｓｉｏｎ  Ｅｘｃｉｔｅプレートリーダーを使用してＦＰを計測した。
【０５０９】
下記の方程式を使用して、ミリ偏光（ｍＰ）値を計算した。
ｍＰ＝１０００＊（Ｓ−Ｇ＊Ｐ）／（Ｓ＋Ｇ＊Ｐ）
式中、ＳおよびＰは、アッセイブランクバックグラウンドを減算した蛍光単位であり、Ｇ＝Ｇ因子（１．０７）である。
【０５１０】
％阻害曲線に対して［化合物］をプロットし、そのデータを４パラメータロジスティックフィット方程式（４−ｐａｒａｍｅｔｅｒ  ｌｏｇｉｓｔｉｃ  ｆｉｔ  ｅｑｕａｔｉｏｎ）に当てはめることによって、化合物のＩＣ５０値を計算した。アンタゴニストが、デキサメタゾンに関する競合的インヒビターであると仮定して、リガンド枯渇（ｌｉｇａｎｄ  ｄｅｐｌｅｔｉｏｎ）補正方程式（下記を参照のこと）を使用して、ＩＣ５０実験値から化合物Ｋｉ（平衡解離定数）値を決定した（Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ，２ｎｄ  Ｅｄ．，ｐ３８５−４１０，１９９３，Ｒａｖｅｎ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）。
【数１】
2015517580.tif 000306
ＧＳ  ｒｅｄリガンドの平衡解離定数（Ｋｄ）    ０．３ｎＭ
結合したトレーサーの濃度（Ｌｂ）              ０．３ｎＭ
トレーサーの全濃度（Ｌｏ）                    ０．５ｎＭ
レセプターの全濃度（Ｒｏ）                    １．０ｎＭ
試薬：
【０５１１】
１０×ＧＲスクリーニング緩衝液（１００ｍＭリン酸カリウムｐＨ７．４、２００ｍＭ  Ｎａ２ＭｏＯ４、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、２０％（ｖ／ｖ）ＤＭＳＯ）。１×ＧＲスクリーニング緩衝液を調製するために、１ｍｌの１０×ＧＲスクリーニング緩衝液（ＰａｎＶｅｒａ  Ｐ２８１４）＋１ｍｌの安定化ペプチド（ＰａｎＶｅｒａ  Ｐ２８１５）＋７．９５ｍｌの４℃のＭＱ水を混和する。５０μｌの１Ｍ  ＤＴＴを加え、ボルテックスし、使用するまで氷上に置く。
【０５１２】
実施例２１．ＨｅｐＧ２チロシンアミノトランスフェラーゼ（ＴＡＴ）アッセイ
ＴＡＴの糖質コルチコイド媒介性活性化は、糖質コルチコイドレセプター−アゴニスト複合体によるＴＡＴプロモーター内の糖質コルチコイド応答エレメントのトランス活性化によって生じる。以下のプロトコルは、ＨｅｐＧ２細胞（ヒト肝細胞癌腫細胞株；ＥＣＡＣＣ，ＵＫ）におけるデキサメタゾンによるＴＡＴの誘導を計測するためのアッセイを説明する。
【０５１３】
Ａ．Ａｌｉら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００４，４７，２４４１−２４５２の文献に概説されているように、ＴＡＴ活性を計測した。デキサメタゾンは、２０ｎＭという平均ＥＣ５０値（最大半量効果）でＴＡＴの産生を誘導した。
【０５１４】
１０％（ｖ／ｖ）ウシ胎仔血清；２ｍＭ  Ｌ−グルタミンおよび１％（ｖ／ｖ）ＮＥＡＡが補充されたＭＥＭＥ培地を使用して、３７℃、５％／９５％（ｖ／ｖ）ＣＯ２／大気においてＨｅｐＧ２細胞を培養した。そのＨｅｐＧ２細胞を計数し、フェノールレッド非含有ＲＰＭＩ１６４０、１０％（ｖ／ｖ）チャコール処理済み（ｃｈａｒｃｏａｌ  ｓｔｒｉｐｐｅｄ）ＦＢＳ、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン中に０．１２５×１０６細胞／ｍｌの密度が得られるように調整し、２００μｌ中の２５，０００細胞／ウェルで９６ウェル滅菌組織培養マイクロタイタープレートに播種し、３７℃、５％ＣＯ２で２４時間インキュベートした。
【０５１５】
成長培地を除去し、アッセイ培地｛フェノールレッド非含有ＲＰＭＩ１６４０、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン＋１０μＭフォルスコリン｝で置き換えた。１００ｎＭデキサメタゾンの負荷に対して被験化合物をスクリーニングした。化合物を１０ｍＭストックから１００％（ｖ／ｖ）ジメチルスルホキシド（ｄｉｍｅｔｈｙｌｓｕｐｆｏｘｉｄｅ）に半対数段階希釈した。次いで、８点の半対数希釈曲線を作成した後、アッセイ培地に１：１００希釈することにより、１０×最終アッセイ［化合物］を得た：これにより、０．１％（ｖ／ｖ）ジメチルスルホキシド中、１０〜０．００３μＭの範囲の最終アッセイ［化合物］が得られた。
【０５１６】
被験化合物を、マイクロタイタープレートにおいて、３７℃、５／９５（ｖ／ｖ）ＣＯ２／大気で３０分間、細胞とプレインキュベートした後、１００ｎＭデキサメタゾンを加え、続いて２０時間経過することにより、最適なＴＡＴ誘導をもたらした。
【０５１７】
次いで、ＨｅｐＧ２細胞を、４℃で１５分間、プロテアーゼインヒビターカクテルを含む３０μｌの細胞溶解緩衝液で溶解した。次いで、０．１Ｍリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．４）中に、５．４ｍＭチロシンナトリウム塩、１０．８ｍＭアルファケトグルタレートおよび０．０６ｍＭピリドキサール５’リン酸を含む１５５μｌの基質混合物を加えた。３７℃で２時間インキュベーションした後、１５μｌの１０Ｍ水酸化カリウム水溶液を加えることによって、その反応を終結させ、プレートを３７℃でさらに３０分間インキュベートした。ＴＡＴ活性の生成物を、λ３４０ｎｍにおける吸光度によって計測した。
【０５１８】
［化合物］に対して％阻害（１００ｎＭデキサメタゾンＴＡＴ刺激に対して正規化されたもの）をプロットし、そのデータを４パラメータロジスティック方程式に当てはめることによって、ＩＣ５０値を計算した。アンタゴニストがデキサメタゾンに関する競合的インヒビターであると仮定し、ＣｈｅｎｇおよびＰｒｕｓｏｆｆ方程式を使用して、ＩＣ５０値をＫｉ（平衡解離定数）に変換した。
【表１−１】
2015517580.tif 000307
【表１−２】
2015517580.tif 000308
【表１−３】
2015517580.tif 000309
【表１−４】
2015517580.tif 000310
【表１−５】
2015517580.tif 000311
【表１−６】
2015517580.tif 000312
【表１−７】
2015517580.tif 000313
【表１−８】
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【表１−９】
2015517580.tif 000315
【表１−１０】
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表１において、０．５ｎＭ未満のＫｉ値を有するＧＲ結合化合物は、＋＋＋によって示され；０．５ｎＭから１．０ｎＭ未満のＫｉ値を有する化合物は、＋＋によって示され；少なくとも１．０ｎＭのＫｉ値を有する化合物は、＋によって示される。２０ｎＭ未満のＫｉ値を有するＴＡＴ活性は、＋＋＋によって示され、２０ｎＭから１００ｎＭ未満のＫｉ値を有する化合物は、＋＋によって示され；少なくとも１００ｎＭのＫｉ値を有する化合物は、＋によって示される。
【０５１９】
実施例２２．細胞トランス抑制アッセイ
以下のプロトコルは、Ａ５４９細胞による、ＩＬ−１β刺激性ＩＬ−６産生に対するＧＲアゴニストまたはアンタゴニストの影響を計測するためのアッセイを説明する。
【０５２０】
ＧＲアンタゴニストモードのアッセイでは、デキサメタゾンによるＩＬ−１β刺激性ＩＬ−６産生の抑制を逆転させる能力について化合物を試験する。逆に、ＧＲアゴニストモードのアッセイでは、ＩＬ−１β刺激性ＩＬ−６産生を直接阻害する能力について化合物を試験する。これらのアッセイは、Ａｌｉら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２００４），４７，２４４１−２４５２に概説されているプロトコルから適合させた。
【０５２１】
Ａ５４９細胞を、３７℃、５％／９５％（ｖ／ｖ）ＣＯ２／大気（標準的なインキュベーション条件）において、１０％（ｖ／ｖ）ウシ胎仔血清および２ｍＭ  Ｌ−グルタミンが補充されたＤＭＥＭ培地中で通例のとおり培養した。アッセイで使用するために、細胞を計数し、その懸濁液を、２ｍＭ  Ｌ−グルタミンが補充されたＤＭＥＭ（アッセイ培地）に０．６６×１０６細胞／ｍｌになるように希釈した。次いで、この細胞調製物を使用して、滅菌された組織培養処理３８４ウェルプレートに播種し（２０，０００細胞／ウェル）、続いてそれを標準的なインキュベーション条件下で１時間維持した。
【０５２２】
化合物をＤＭＳＯに可溶化して、１０ｍＭの原液を作製した。２４０μＭになるようにその原液をＤＭＳＯに希釈した後、ＤＭＳＯにおける７つの半対数段階希釈によって、一連の８つの試験濃度を作製した。これらの被験化合物溶液をアッセイ培地に４０倍希釈した後、上記細胞に加えることにより、０．２５％（ｖ／ｖ）ＤＭＳＯにおいて１０〜０．００３μＭの一連の最終アッセイ化合物濃度を得た。
【０５２３】
標準的なＧＲアゴニストであるデキサメタゾンを、１００〜０．０３ｎＭの範囲の濃度で試験したことに注意すること。ＥＣ８０（１０ｎＭ）デキサメタゾン刺激のＧＲ拮抗作用について、化合物をスクリーニングした。
【０５２４】
先に記載したような標準的な条件を使用して、化合物を細胞と１時間プレインキュベートした後、１０ｎＭデキサメタゾン（アンタゴニストモード）またはアッセイ培地（アゴニストモード）を加え、次いで、さらに１時間インキュベートした。
【０５２５】
次いで、細胞をＩＬ−１β（最終アッセイ濃度３ｎｇ／μＬ）で刺激し、１８時間インキュベートすることにより、十分なＩＬ−６を産生させた。
【０５２６】
細胞培地中のＩＬ−６を、ＡｌｐｈａＬＩＳＡ検出アッセイ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を使用して計測した。ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェアを使用して、ＩＬ−６検量線に対して試験データを内挿することによって、生データをＩＬ−６濃度に変換した。
【０５２７】
アゴニストモードアッセイの場合、ＩＬ−６値を、完全アゴニストであるデキサメタゾンの最大効果に対して正規化し、化合物濃度効果曲線を４パラメータロジスティック方程式に当てはめることにより、ＥＣ５０および最大効果値を決定した。
【０５２８】
アンタゴニストモードアッセイの場合、ＩＬ−６値を、ＩＬ−６産生の１０ｎＭデキサメタゾン阻害の効果に対して正規化し、１００％阻害は、ＩＬ−６のデキサメタゾン抑制の完全逆転に相当した。化合物濃度を％阻害に対してプロットし、そのデータを４パラメータロジスティック方程式に当てはめることによって、化合物ＩＣ５０値を決定した。すべての化合物が、デキサメタゾンに関して競合的ＧＲアンタゴニストであると仮定して、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ方程式を使用してＩＣ５０値を補正することによって化合物Ｋｉ（インヒビター解離定数）値を推定した。
【０５２９】
前述の本発明は、理解を明確にする目的で例証および実施例によっていくらか詳細に説明されてきたが、当業者は、ある特定の変更および改変が添付の請求項の範囲内で実施され得ることを認識するだろう。さらに、本明細書中に提供される各参考文献は、その各参考文献が個別に参照により援用されたかのように同程度にその全体が参照により援用される。本願と本明細書中に提供される参考文献との間で矛盾がある場合、本願が支配するものとする。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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