(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）で表される、置換された縮合三環式化合物、それらの互変異性体、多形体、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和物、共結晶、薬学的に許容し得る塩、それらを含有する医薬組成物、ならびに、ＪＡＫ活性によって媒介される状態および疾患を処置する方法に関する。本発明の化合物は、ＪＡＫ活性によって媒介される疾患および傷害の処置、予防または抑制に有用である。かかる状態は、これらに限定されないが、関節炎、アルツハイマー病、自己免疫性甲状腺障害、がん、糖尿病、白血病、Ｔ細胞性前リンパ球性白血病、リンパ腫、骨髄増殖性障害、狼瘡、多発性骨髄腫、多発性硬化症、骨関節炎、敗血症、乾癬性関節炎、前立腺がん、Ｔ細胞性自己免疫疾患、炎症性疾患、慢性および急性の同種移植の移植拒絶、骨髄移植、脳卒中、喘息、慢性閉塞性肺疾患、アレルギー、気管支炎、ウイルス性疾患またはＩ型糖尿病、糖尿病による合併症、リウマチ性関節炎、喘息、クローン病、ドライアイ、ぶどう膜炎、炎症性腸疾患、臓器移植拒絶、乾癬ならびに潰瘍性大腸炎を含む。本開示はまた、かかる化合物の陽性のための方法およびそれらを含有する医薬組成物にも関する。
2015529242.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2015529242.tif 000035
式中、
Ａは、飽和、不飽和もしくは部分的に不飽和の、５員、６員または７員の環であって、Ｏ、ＮまたはＳから選択される最大３個までのヘテロ原子を任意に有する前記環を表し；
Ｂは、以下：
【化２】
2015529242.tif 000036
から選択される縮合ヘテロ環を表し；
【化３】
2015529242.tif 000037
は、単結合または二重結合を表すが、ただし、Ｒ２が付着されたＮとＹ１との間の結合が二重結合を表すとき、Ｒ２は存在せず；
Ｙ１、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５は、独立して、ＮまたはＣＲ４を表し；
Ｙ２は、ＮＲ４’またはＣＲ４Ｒ４’を表すが、ただし、Ｙ１とＹ２との間の結合が二重結合を表すとき、Ｒ４’は存在せず；
Ｒ１は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、−（ＣＲａＲｂ）ｎＣ（Ｏ）Ｒ５、−（ＣＲａＲｂ）ｎＮＲ６Ｒ７、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ペルハロアルキル、チオカルボニル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアルキルオキシ、アルキルカルボキシアルキルオキシ、−ＳＯ３Ｈ、アルキルチオ、アミノスルホニル、アルキルスルホニルまたはニトロから選択され；
Ｒ２は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールから選択され；
Ｒ３は、水素、ヒドロキシアルキル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロゲン、ペルハロアルキル、シアノ、ニトロ、アルコキシアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アシル、アミノカルボニル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、ハロアルキルおよびハロアルキルオキシからなる群から選択され；
Ｒ４およびＲ４’は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルが、独立して、非置換であるか、あるいは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、カルボキシアルキル、−ＳＯ３Ｈ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、アジド、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロアリールアミノ、シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシまたはヘテロアリールオキシから独立して選択される最大４個までの置換基で置換されており、
Ｚは、単結合であるか、または、シクロアルキレン、シクロアルキレンアルキル、シクロアルケニレン、シクロアルキレンオキソ、シクロアルキレンアミノ、アリーレン、アリーレンアルキル、アリーレンチオ、アリーレンオキシ、アリーレンアミノ、アリーレンアルコキシカルボニルアミノ、アリーレンスルホニル、アリーレンスルホニルアミノ、ヘテロシクリレン、ヘテロシクリレンアルキル、ヘテロシクリレンオキシ、ヘテロシクリレンアルキルオキシ、ヘテロシクリレンアミノ、ヘテロシクリレンチオ、ヘテロシクリレンアルキルアミノ、ヘテロアリーレン、ヘテロアリーレンアルキル、ヘテロアリーレンオキシ、ヘテロアリーレンアミノ、スピロシクリル、（Ｃ１〜６）アルキレン、（Ｃ１〜６）アルケニレンもしくは（Ｃ１〜６）アルキニレンから選択され、ここで、アルキレン、アルケニレンもしくはアルキニレンからの１個または１個より多いメチレン基が、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ、−Ｎ（Ｒ５）−もしくは−Ｃ（Ｏ）等のヘテロ原子または基で任意に置き換えられ；
Ｄは、単結合であるか、または、シクロアルキレン、シクロアルケニレン、シクロアルキレンカルボニル、シクロアルキレンアルコキシ、シクロアルキレンアミノ、アリーレン、アリーレンカルボニル、アリーレンアルコキシカルボニル、アリーレンアルコキシカルボニルアミノ、アリーレンアミノカルボニル、ヘテロシクリレン、ヘテロシクリレンアルキル、ヘテロシクリレンカルボニル、ヘテロシクリレンアルキルアミノ、ヘテロアリーレン、ヘテロアリーレンカルボニル、ヘテロアリーレンアルキルアミノ、（Ｃ１〜６）アルキレン、（Ｃ１〜６）アルケニレンもしくは（Ｃ１〜６）アルキニレンから選択され、ここで、アルキレン、アルケニレンもしくはアルキニレンからの１個または１個より多いメチレン基が、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−Ｎ（Ｒ５）−、−Ｃ（Ｏ）もしくは−Ｃ（＝ＮＲ’’）−（式中Ｒ’’は、Ｈ、アルキル、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキルまたはペルハロアルキルである）等のヘテロ原子または基で任意に置き換えられ；
Ｅは、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルキル、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノアルキル、アシル、シアノアルキルカルボニル、シアノアルケニルカルボニル、−（ＣＲａＲｂ）ｎＯＲ５、−ＳＲ５、−（ＣＲａＲｂ）ｎＣＯＯＲ５、−（ＣＲａＲｂ）ｎＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲａＲｂ）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲａＲｂ）ｎＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、チオカルボニル、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ５、−ＳＯ３Ｈ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールアミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクロアルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシまたはヘテロアリールアミノから選択され；
Ｒ５は、水素、−（ＣＲａＲｂ）ｎＯＲ８、ハロゲン、ハロアルキル、−（ＣＲａＲｂ）ｎＣ（Ｏ）Ｒ８、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルが、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、シアノ、シアノアルキル、アミノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−（ＣＲａＲｂ）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＳＲ８、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ８、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７または−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ８から選択される１個または２個以上の置換基で任意に置換され；
Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素、−（ＣＲａＲｂ）ｎＯＲ５、ハロアルキル、−（ＣＲａＲｂ）ｎＣ（Ｏ）Ｒ５、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択されるか、あるいは、
Ｒ６およびＲ７は、一緒になって、飽和もしくは部分的に不飽和の単環系または二環系であって、Ｏ、ＮまたはＳから選択される追加のヘテロ原子を任意に有する該環系を形成し、該環系はさらに、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、−（ＣＲａＲｂ）ｎＯＲ５、−ＳＲ５、−（ＣＲａＲｂ）ｎＮＲ６Ｒ７、オキソ、アルキルスルホニル、−（ＣＲａＲｂ）ｎＣＯＯＲ５、−（ＣＲａＲｂ）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルから独立して選択される１〜４個の置換基で任意に置換され；
Ｚ、ＤおよびＥは、シアノ、ニトロ、ケト、オキソ、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、ヒドロキシアミノ、−（ＣＲａＲｂ）ｎＯＲ５、−（ＣＲａＲｂ）ｎＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＳＲ５、−（ＣＲａＲｂ）ｎＣＯＯＲ５、−（ＣＲａＲｂ）ｎＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲａＲｂ）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲａＲｂ）ｎＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、チオカルボニル、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ５、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＰ（Ｏ）（Ｒ９）ｑ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールから独立して選択される１個または２個以上の置換基で任意に置換されていてもよく；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールが、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、シアノ、シアノアルキル、アミノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、−（ＣＲａＲｂ）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７もしくは−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ５から選択される１個または２個以上の置換基で任意に置換され；
Ｒ８は、水素、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され；
ここで、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルが、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、シアノ、シアノアルキル、アミノ、カルボキシもしくはカルボキシアルキルから選択される１個または２個以上の置換基で任意に置換され；
Ｒ９は、ヒドロキシおよびアルコキシからなる群から選択され；
ＲａおよびＲｂは、独立して、水素、−ＯＲ５、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキルおよびアルキルからなる群から選択され；
ｎは、０〜６であり；
ｍは、０、１または２であり；
ｐは、０、１または２であり；ならびに
ｑは、１または２であり；
ただし、（ＩＩｃ）において、Ｙ５がＣＲ４であるとき、Ｙ３およびＹ４はＣＲ４であり得ないという条件である、
で表される化合物、または、それらの互変異性体、多形体、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和物、共結晶、薬学的に許容し得る塩、それらを含有する医薬組成物、ならびに、ＪＡＫ（ヤヌスファミリーキナーゼ）活性によって媒介される状態および疾患を処置する方法。
【請求項２】
以下：
１−（３Ｈ−３，４，５，６−テトラアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピペリジン−３−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド、
２，２，２−トリフルオロ−エタンスルホン酸［１−（３Ｈ−３，４，５，６−テトラアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピペリジン−３−イル］−アミド、
３，３，３−トリフルオロ−１−［３−（３Ｈ−３，４，５，６−テトラアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピペリジン−１−イル］−プロパン−１−オン、
３−オキソ−３−［３−（３Ｈ−３，４，５，６−テトラアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピペリジン−１−イル］−プロピオニトリル、
４，４，４−トリフルオロ−１−［３−（３Ｈ−３，４，５，６−テトラアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピペリジン−１−イル］−ブタン−１−オン、
［３−（３Ｈ−３，４，５，６−テトラアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピペリジン−１−スルホニル］−アセトニトリル、
９−［１−（２，２，２−トリフルオロ−エタンスルホニル）−ピペリジン−３−イル］−３Ｈ−３，４，５Ｊ６−テトラアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン、
３−［４−メチル−３−（３Ｈ−３，４，５，６−テトラアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピペリジン−１−イル］−３−オキソ−プロピオニトリル、
３−オキソ−３−［３−（３Ｈ−３，４，５，６−テトラアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピロリジン−１−イル］−プロピオニトリル、
３，３，３−トリフルオロ−１−［３−（３Ｈ−３，４，５，６−テトラアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピロリジン−１−イル］−プロパン−１−オン、
４，４，４−トリフルオロ−１−［３−（３Ｈ−３，４，５，６−テトラアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピロリジン−１−イル］−ブタン−１−オン、
［３−（３Ｈ−３，４，５，６−テトラアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピロリジン−１−スルホニル］−アセトニトリル、
９−［１−（２，２，２−トリフルオロ−エタンスルホニル）−ピロリジン−３−イル］−３Ｈ−３，４，５，６−テトラアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン、
９−（１−メタンスルホニル−ピロリジン−３−イル）−３Ｈ−３，４，５，６−テトラアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン、
３，３，３−トリフルオロ−１−［３−（３Ｈ−３，４，５，６，８−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピペリジン−１−イル］−プロパン−１−オン、
３−オキソ−３−［３−（３Ｈ−３，４，５，６，８−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピペリジン−１−イル］−プロピオニトリル、
４，４，４−トリフルオロ−１−［３−（３Ｈ−３，４，５，６，８−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピペリジン−１−イル］−ブタン−１−オン、
３−（３Ｈ−３，４，５，６，８−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピペリジン−１−スルホニル］−アセトニトリル、
９−［１−（２，２，２−トリフルオロ−エタンスルホニル）−ピペリジン−３−イル］−３Ｈ−３，４，５，６，８−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン、
９−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−３Ｈ−３，４，５，６，８−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン、
３−オキソ−３−［３−（３Ｈ−３，４，５，６，８−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピロリジン−１−イル］−プロピオニトリル、
３，３，３−トリフルオロ−１−［３−（３Ｈ−３，４，５，６，８−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピロリジン−１−イル］−プロパン−１−オン、
４，４，４−トリフルオロ−１−［３−（３Ｈ−３，４，５，６，８−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピロリジン−１−イル］−ブタン−１−オン、
［３−（３Ｈ−３，４，５，６，８−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピロリジン−１−スルホニル］−アセトニトリル、
９−［１−（２，２，２−トリフルオロ−エタンスルホニル）−ピロリジン−３−イル］−３Ｈ−３，４，５，６，８−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン、
９−（１−メタンスルホニル−ピロリジン−３−イル）−３Ｈ−３，４，５，６，８−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン、
３，３，３−トリフルオロ−１−［３−（７−メチル−３Ｈ−３，４，５，６，８−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピペリジン−１−イル］−プロパン−１−オン、
３−［３−（７−メチル−３Ｈ−３，４，５，６，８−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピペリジン−１−イル］−３−オキソ−プロピオニトリル、
４，４，４−トリフルオロ−１−［３−（７−メチル−３Ｈ−３，４，５，６，８−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピペリジン−１−イル］−ブタン−１−オン、
［３−（７−メチル−３Ｈ−３，４，５，６，８−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピペリジン−１−スルホニル］−アセトニトリル、
７−メチル−９−［１−（２，２，２−トリフルオロ−エタンスルホニル）−ピペリジン−３−イル］−３Ｈ−，４，５，６，８−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン、
３−［３−（７−メチル−３Ｈ−３，４，５，６，８−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピロリジン−１−イル］−３−オキソ−プロピオニトリル、
３，３，３−トリフルオロ−１−［３−（７−メチル−３Ｈ−３，４，５，６，８−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピロリジン−１−イル］−プロパン−１−オン、
４，４，４−トリフルオロ−１−［３−（７−メチル−３Ｈ−３，４，５，６，８−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピロリジン−１−イル］−ブタン−１−オン、
［３−（７−メチル−３Ｈ−３，４，５，６，８−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピロリジン−１−スルホニル］−アセトニトリル、
７−メチル−９−［１−（２，２，２−トリフルオロ−エタンスルホニル）−ピロリジン−３−イル］−３Ｈ−，４，５，６，８−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン、
３，３，３−トリフルオロ−１−［３−（３Ｈ−３，４，５，７，８−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピペリジン−１−イル］−プロパン−１−オン、
３−オキソ−３−［３−（３Ｈ−３，４，５，７，８−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピペリジン−１−イル］−プロピオニトリル、
４，４，４−トリフルオロ−１−［３−（３Ｈ−３，４，５，７，８−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピペリジン−１−イル］−ブタン−１−オン、
［３−（３Ｈ−３，４，５，７，８−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピペリジン−１−スルホニル］−アセトニトリル、
９−［１−（２，２，２−トリフルオロ−エタンスルホニル）−ピペリジン−３−イル］−３Ｈ−３，４，５，７，８−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン、
９−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−３Ｈ−３，４，５，７，８−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン、
３，３，３−トリフルオロ−１−［３−（３Ｈ−３，４，５，７，８−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピロリジン−１−イル］−プロパン−１−オン、
３−オキソ−３−［３−（３Ｈ−３，４，５，７，８−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピロリジン−１−イル］−プロピオニトリル、
４，４，４−トリフルオロ−１−［３−（３Ｈ−３，４，５，７，８−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピロリジン−１−イル］−ブタン−１−オン、
［３−（３Ｈ−３，４，５，７，８−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピロリジン−１−スルホニル］−アセトニトリル、
９−［１−（２，２，２−トリフルオロ−エタンスルホニル）−ピロリジン−３−イル］−３Ｈ−３，４，５，７，８−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン、
９−（１−メタンスルホニル−ピロリジン−３−イル）−３Ｈ−３，４，５，７，８−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン、
３−オキソ−３−［３−（３Ｈ−３，４，５，６，７−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピペリジン−１−イル］−プロピオニトリル、
３，３，３−トリフルオロ−１−［３−（３Ｈ−３，４，５，６，７−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピペリジン−１−イル］−プロパン−１−オン、
４，４，４−トリフルオロ−１−［３−（３Ｈ−３，４，５，６，７−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピペリジン−１−イル］−ブタン−１−オン、
［３−（３Ｈ−３，４，５，６，７−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピペリジン−１−スルホニル］−アセトニトリル、
９−［１−（２，２，２−トリフルオロ−エタンスルホニル）−ピペリジン−３−イル］−３Ｈ−３，４，５，６，７−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン、
９−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−３Ｈ−３，４，５，６，７−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン、
３，３，３−トリフルオロ−１−［３−（３Ｈ−３，４，５，６，７−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピロリジン−１−イル］−プロパン−１−オン、
３−オキソ−３−［３−（３Ｈ−３，４，５，６，７−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピロリジン−１−イル］−プロピオニトリル、
４，４，４−トリフルオロ−１−［３−（３Ｈ−３，４，５，６，７−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピロリジン−１−イル］−ブタン−１−オン、
［３−（３Ｈ−３，４，５＞６，７−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピロリジン−１−スルホニル］−アセトニトリル、
９−［１−（２，２，２−トリフルオロ−エタンスルホニル）−ピロリジン−３−イル］−３Ｈ−３，４，５，６，７−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン、
９−（１−メタンスルホニル−ピロリジン−３−イル）−３Ｈ−３，４，５，６，７−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン、
３，３，３−トリフルオロ−１−［３−（３Ｈ−３，４，５，７−テトラアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピペリジン−１−イル］プロパン−１−オン、
４，４，４−トリフルオロ−１−［３−（３Ｈ−３，４，５，７−テトラアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピペリジン−１−イル］−ブタン−１−オン、
［３−（３Ｈ−３，４，５，７−テトラアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピペリジン−１−スルホニル］−アセトニトリル、
９−［１−（２，２，２−トリフルオロ−エタンスルホニル）−ピペリジン−３−イル］−３Ｈ−３，４，５，７−テトラアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン、
９−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−３Ｈ−３，４，５，７−テトラアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン、
３，３，３−トリフルオロ−１−［３−（３Ｈ−３，４，５，８−テトラアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピペリジン−１−イル］−プロパン−１−オン、
３−オキソ−３−［３−（３Ｈ−３，４，５，８−テトラアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピペリジン−１−イル］−プロピオニトリル、
４，４，４−トリフルオロ−１−［３−（３Ｈ−３，４，５，８−テトラアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピペリジン−１−イル］−ブタン−１−オン、
９−［１−（２，２，２−トリフルオロ−エタンスルホニル）−ピペリジン−３−イル］−３Ｈ−３，４，５，８−テトラアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン、
［３−（３Ｈ−３，４，５，８−テトラアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピペリジン−１−スルホニル］−アセトニトリル、
９−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−３Ｈ−３，４，５，８−テトラアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン、
３−オキソ−３−［３−（３Ｈ−３，４，５，７−テトラアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピロリジン−１−イル］−プロピオニトリル、
３，３，３−トリフルオロ−１−［３−（３Ｈ−３，４，５，７−テトラアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピロリジン−１−イル］−プロパン−１−オン、
４，４，４−トリフルオロ−１−［３−（３Ｈ−３，４，５，７−テトラアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピロリジン−１−イル］−ブタン−１−オン、
［３−（３Ｈ−３，４，５，７−テトラアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピロリジン−１−スルホニル］−アセトニトリル、
９−［１−（２，２，２−トリフルオロ−エタンスルホニル）−ピロリジン−３−イル］−３Ｈ−３，４，５，７−テトラアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン、
９−（１−メタンスルホニル−ピロリジン−３−イル）−３Ｈ−３，４，５，７−テトラアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン、
３，３，３−トリフルオロ−１−［３−（３Ｈ−３，４，５，８−テトラアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピロリジン−１−イル］−プロパン−１−オン、
３−オキソ−３−［３−（３Ｈ−３，４，５，８−テトラアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピロリジン−１−イル］−プロピオニトリル、
４，４，４−トリフルオロ−１−［３−（３Ｈ−３，４，５，８−テトラアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピロリジン−１−イル］−ブタン−１−オン、
９−［１−（２，２，２−トリフルオロ−エタンスルホニル）−ピロリジン−３−イル］−３Ｈ−３，４，５，８−テトラアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン、
［３−（３Ｈ−３，４，５，８−テトラアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピロリジン−１−スルホニル］−アセトニトリル、
９−（１−メタンスルホニル−ピロリジン−３−イル）−３Ｈ−３，４，５，８−テトラアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン、
１−（３Ｈ−３，４，５，６−テトラアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピペリジン−３−カルボン酸シアノメチル−アミド、
１−（３Ｈ−３，４，５，６−テトラアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピペリジン−３−カルボン酸（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−アミド、
１−（３Ｈ−３，４，５，６−テトラアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピペリジン−３−カルボン酸シクロプロピルアミド、
６−メチル−１−（３Ｈ−３，４，５，６−テトラアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピペリジン−３−カルボン酸シクロプロピルアミド、
１−（３Ｈ−３，４，５，６−テトラアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピペリジン−３−カルボン酸イソプロピルアミド、
２−シアノ−Ｎ−［１−（３Ｈ−３，４，５，６−テトラアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピペリジン−３−イル］−アセトアミド、
３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−［１−（３Ｈ−３，４，５，６−テトラアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピペリジン−３−イル］−プロピオンアミド、
４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−［１−（３Ｈ−３，４，５，６−テトラアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピペリジン−３−イル］−ブチルアミド、
２−ニトリロ−エタンスルホン酸［１−（３Ｈ−３，４，５，６−テトラアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピペリジン−３−イル］−アミド、
１−（３Ｈ−３，４，５，６−テトラアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピロリジン−３−カルボン酸シアノメチル−アミド、
１−（３Ｈ−３，４，５，６−テトラアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピロリジン−３−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド、
１−（３Ｈ−３，４，５，６−テトラアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピロリジン−３−カルボン酸（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−アミド、
１−（３Ｈ−３，４，５，６−テトラアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピロリジン−３−カルボン酸シクロプロピルアミド、
１−（３Ｈ−３，４，５，６−テトラアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピロリジン−３−カルボン酸イソプロピルアミド、
３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−［１−（３Ｈ−３，４，５，６−テトラアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピロリジン−３−イル］−プロピオンアミド、
４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−［１−（３Ｈ−３，４，５，６−テトラアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピロリジン−３−イル］−ブチルアミド、
シクロプロパンカルボン酸［１−（３Ｈ−３，４，５，６−テトラアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピロリジン−３−イル］−アミド、
Ｎ−［１−（３Ｈ−３，４，５，６−テトラアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピロリジン−３−イル］−イソブチルアミド、
２−シアノ−Ｎ−［１−（３Ｈ−３，４，５，６−テトラアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピロリジン−３−イル］−アセトアミド、
２，２，２−トリフルオロ−エタンスルホン酸［１−（３Ｈ−３，４，５，６−テトラアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピロリジン−３−イル］−アミド、
２−ニトリロ−エタンスルホン酸［１−（３Ｈ−３，４，５，６−テトラアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピロリジン−３−イル］−アミド、
１−（３Ｈ−３，４，５，６，８−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピペリジン−３−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド、
１−（３Ｈ−３，４，５，６，８−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピペリジン−３−カルボン酸（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−アミド、
１−（３Ｈ−３，４，５，６，８−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピペリジン−３−カルボン酸シアノメチル−アミド、
１−（３Ｈ−３，４，５，６，８−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピペリジン−３−カルボン酸シクロプロピルアミド、
１−（３Ｈ−３，４，５，６，８−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピペリジン−３−カルボン酸イソプロピルアミド、
２−シアノ−Ｎ−［１−（３Ｈ−３，４，５，６，８−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピペリジン−３−イル］−アセトアミド、
３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−［１−（３Ｈ−３，４，５，６，８−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピペリジン−３−イル］−プロピオンアミド、
４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−［１−（３Ｈ−３，４，５，６，８−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピペリジン−３−イル］−ブチルアミド、
２，２，２−トリフルオロ−エタンスルホン酸［１−（３Ｈ−３，４，５，６，８−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピペリジン−３−イル］−アミド、
１−（３Ｈ−３，４，５，６，８−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピロリジン−３−カルボン酸シアノメチル−アミド、
１−（３Ｈ−３，４，５，６，８−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピロリジン−３−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド、
１−（３Ｈ−３，４，５，６，８−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピロリジン−３−カルボン酸（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−アミド、
１−（３Ｈ−３，４，５，６，８−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピロリジン−３−カルボン酸シクロプロピルアミド、
１−（３Ｈ−３，４，５，６，８−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピロリジン−３−カルボン酸イソプロピルアミド、
３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−［１−（３Ｈ−３，４，５，６，８−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピロリジン−３−イル］−プロピオンアミド、
４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−［１−（３Ｈ−３，４，５，６，８−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピロリジン−３−イル］−ブチルアミド、
シクロプロパンカルボン酸［１−（３Ｈ−３，４，５，６，８−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピロリジン−３−イル］−アミド、
Ｎ−［１−（３Ｈ−３，４，５，６，８−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピロリジン−３−イル］−イソブチルアミド、
２−シアノ−Ｎ−［１−（３Ｈ−３，４，５，６，８−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピロリジン−３−イル］−アセトアミド、
２，２，２−トリフルオロ−エタンスルホン酸［１−（３Ｈ−３，４，５，６，８−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピロリジン−３−イル］−アミド、
２−ニトリロ−エタンスルホン酸［１−（３Ｈ−３，４，５，６，８−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピロリジン−３−イル］−アミド、
１−（７−メチル−３Ｈ−３，４，５，６，８−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピペリジン−３−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド、
１−（７−メチル−３Ｈ−３，４，５，６，８−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピペリジン−３−カルボン酸（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−アミド、
１−（７−メチル−３Ｈ−３，４，５，６，８−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピペリジン−３−カルボン酸シアノメチル−アミド、
１−（７−メチル−３Ｈ−３，４，５，６，８−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピペリジン−３−カルボン酸シクロプロピルアミド、
２−シアノ−Ｎ−［１−（７−メチル−３Ｈ−３，４，５，６，８−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピペリジン−３−イル］−アセトアミド、
３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−［１−（７−メチル−３Ｈ−３，４，５，６，８−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピペリジン−３−イル］−プロピオンアミド、
４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−［１−（７−メチル−３Ｈ−３，４，５，６，８−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピペリジン−３−イル］−ブチルアミド、
２，２，２−トリフルオロ−エタンスルホン酸［１−（７−エチル−３Ｈ−３，４，５，６，８−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピペリジン−３−イル］−アミド、
１−（７−メチル−３Ｈ−３，４，５，６，８−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピロリジン−３−カルボン酸シアノメチル−アミド、
１−（７−メチル−３Ｈ−３，４，５，６，８−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピロリジン−３−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド、
１−（７−メチル−３Ｈ−３，４，５，６，８−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピロリジン−３−カルボン酸（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−アミド、
１−（７−メチル−３Ｈ−３，４，５ｓ６，８−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピロリジン−３−カルボン酸シクロプロピルアミド、
３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−［１−（７−メチル−３Ｈ−３，４，５，６，８−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピロリジン−３−イル］−プロピオンアミド、
４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−［１−（７−メチル−３Ｈ−３，４，５，６，８−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピロリジン−３−イル］−ブチルアミド、
２−シアノ−Ｎ−［１−（７−メチル−３Ｈ−３，４，５，６，８−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピロリジン−３−イル］−アセトアミド、
２，２，２−トリフルオロ−エタンスルホン酸［１−（７−メチル−３Ｈ−３，４，５，６，８−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピロリジン−３−イル］−アミド、
２−ニトリロ−エタンスルホン酸［１−（７−メチル−３Ｈ−３，４，５，６，８−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピロリジン−３−イル］−アミド、
１−（３Ｈ−３，４，５，６，７−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピペリジン−３−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド、
１−（３Ｈ−３，４，５，６，７−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピペリジン−３−カルボン酸（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−アミド、
１−（３Ｈ−３，４，５，６，７−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピペリジン−３−カルボン酸シアノメチル−アミド、
（３Ｈ−３，４，５，６，７−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピペリジン−３−カルボン酸シクロプロピルアミド、
２−シアノ−Ｎ−［１−（３Ｈ−３，４，５，６，７−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピペリジン−３−イル］−アセトアミド、
３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−［１−（３Ｈ−３，４，５，６，７−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピペリジン−３−イル］−プロピオンアミド、
４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−［１−（３Ｈ−３，４，５，６，７−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピペリジン−３−イル］−ブチルアミド、
２，２，２−トリフルオロ−エタンスルホン酸［１−（３Ｈ−３，４，５，６，７−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピペリジン−３−イル］−アミド、
２−ニトリロ−エタンスルホン酸［１−（３Ｈ−３，４，５，６，７−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピペリジン−３−イル］−アミド、
１−（３Ｈ−３，４，５，６，７−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピロリジン−３−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド、
１−（３Ｈ−３，４，５，６，７−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピロリジン−３−カルボン酸（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−アミド、
１−（３Ｈ−３，４，５，６，７−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピロリジン−３−カルボン酸シクロプロピルアミド、
３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−［１−（３Ｈ−３，４，５，６，７−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピロリジン−３−イル］−プロピオンアミド、
４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−［１−（３Ｈ−３，４，５，６，７−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピロリジン−３−イル］−ブチルアミド、
２−シアノ−Ｎ−［１−（３Ｈ−３，４，５，６，７−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピロリジン−３−イル］−アセトアミド、
２，２，２−トリフルオロ−エタンスルホン酸［１−（３Ｈ−３，４，５，６，７−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピロリジン−３−イル］−アミド、
２−ニトリロ−エタンスルホン酸［１−（３Ｈ−３，４，５，６，７−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピロリジン−３−イル］−アミド、
１−（３Ｈ−３，４，５，７，８−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピペリジン−３−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド、
１−（３Ｈ−３，４，５，７，８−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピペリジン−３−カルボン酸（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−アミド、
１−（３Ｈ−３，４，５，７，８−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピペリジン−３−カルボン酸シクロプロピルアミド、
２−シアノ−Ｎ−［１−（３Ｈ−３，４，５，７，８−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピペリジン−３−イルＪ−アセトアミド、
３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−［１−（３Ｈ−３，４，５，７，８−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピペリジン−３−イル］−プロピオンアミド、
４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−［１−（３Ｈ−３，４，５，７，８−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピペリジン−３−イル］−ブチルアミド、
２，２，２−トリフルオロ−エタンスルホン酸［１−（３Ｈ−３，４，５，７，８−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピペリジン−３−イル］−アミド、
１−（３Ｈ−３，４，５，７，８−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピロリジン−３−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド、
１−（３Ｈ−３，４，５，７，８−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピロリジン−３−カルボン酸（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−アミド、
３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−［１−（３Ｈ−３，４，５，７，８−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピロリジン−３−イル］−プロピオンアミド、
４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−［１−（３Ｈ−３，４，５，７，８−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピロリジン−３−イル］−ブチルアミド、
２−シアノ−Ｎ−［１−（３Ｈ−３，４，５，７，８−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピロリジン−３−イル］−アセトアミド、
２，２，２−トリフルオロ−エタンスルホン酸［１−（３Ｈ−３，４，５，７，８−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピロリジン−３−イル］−アミド、
２−ニトリロ−エタンスルホン酸［１−（３Ｈ−３，４，５，７，８−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピロリジン−３−イル］−アミド、
１−（３Ｈ−３，４，５，８−テトラアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピペリジン−３−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド、
１−（３Ｈ−３，４，５，８−テトラアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピペリジン−３−カルボン酸（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−アミド、
１−（３Ｈ−３，４，５，８−テトラアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピペリジン−３−カルボン酸シクロプロピルアミド、
２−シアノ−Ｎ−［１−（３Ｈ−３，４，５，８−テトラアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピペリジン−３−イル］−アセトアミド、
３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−［１−（３Ｈ−３，４，５，８−テトラアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピペリジン−３−イル］−プロピオンアミド、
４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−［１−（３Ｈ−３，４，５，８−テトラアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピペリジン−３−イル］−ブチルアミド、
２，２，２−トリフルオロ−エタンスルホン酸［１−（３Ｈ−３，４，５，８−テトラアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピペリジン−３−イル］−アミド、
１−（３Ｈ−３，４，５，８−テトラアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピロリジン−３−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド、
１−（３Ｈ−３，４，５，８−テトラアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピロリジン−３−カルボン酸（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−アミド、
３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−［１−（３Ｈ−３，４，５，８−テトラアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピロリジン−３−イル］−プロピオンアミド、
４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−［１−（３Ｈ−３，４，５，８−テトラアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピロリジン−３−イル］−ブチルアミド、
２−シアノ−Ｎ−［１−（３Ｈ−３，４，５，８−テトラアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピロリジン−３−イル］−アセトアミド、
２，２，２−トリフルオロ−エタンスルホン酸［１−（３Ｈ−３，４，５，８−テトラアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピロリジン−３−イル］−アミド、
２−ニトリロ−エタンスルホン酸［１−（３Ｈ−３，４，５，８−テトラアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピロリジン−３−イル］−アミド、
１−（３Ｈ−３，４，５，７−テトラアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピペリジン−３−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド、
１−（３Ｈ−３，４，５，７−テトラアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピペリジン−３−カルボン酸（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−アミド、
１−（３Ｈ−３，４，５，７−テトラアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピペリジン−３−カルボン酸シクロプロピルアミド、
２−シアノ−Ｎ−［１−（３Ｈ−３，４，５，７−テトラアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピペリジン−３−イル］−アセトアミド、
３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−［１−（３Ｈ−３，４，５，７−テトラアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピペリジン−３−イル］−プロピオンアミド、
４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−［１−（３Ｈ−３，４，５，７−テトラアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピペリジン−３−イル］−ブチルアミド、
２，２，２−トリフルオロ−エタンスルホン酸［１−（３Ｈ−３，４，５，７−テトラアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピペリジン−３-イル］−アミド、
１−（３Ｈ−３，４，５，７−テトラアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピロリジン−３−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド、
１−（３Ｈ−３，４，５，７−テトラアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピロリジン−３−カルボン酸（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−アミド、
３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−［１−（３Ｈ−３，４，５，７−テトラアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピロリジン−３−イル］−プロピオンアミド、
４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−［１−（３Ｈ−３，４，５，７−テトラアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピロリジン−３−イル］−ブチルアミド、
２−シアノ−Ｎ−［１−（３Ｈ−３，４，５，７−テトラアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピロリジン−３−イル］−アセトアミド、
２，２，２−トリフルオロ−エタンスルホン酸［１−（３Ｈ−３，４，５，７−テトラアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピロリジン−３−イル］−アミド、
２−ニトリロ−エタンスルホン酸［１−（３Ｈ−３，４，５，７−テトラアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピロリジン−３−イル］−アミド、
３−オキソ−３−［３−（３Ｈ−１，３，４，６−テトラアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピペリジン−１−イル］−プロピオニトリル、
３−オキソ−３−［３−（３Ｈ−１，２，３，４，６−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピペリジン−１−イル］−プロピオニトリル、
３−オキソ−３−［３−（６Ｈ−２，４，５，６，８ｂ−ペンタアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−プロピオニトリル、
３−オキソ−３−［３−（３，４，６，９ｂ−テトラアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピペリジン−１−イル］−プロピオニトリル、
３−オキソ−３−［３−（６Ｈ−２，３ａ，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−プロピオニトリル、
３−オキソ−３−［３−（２，５ａ，６，８ｂ−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−プロピオニトリル、
３−オキソ−３−［３−（３，３ａ，６−トリアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピペリジン−１−イル］−プロピオニトリル、
３−オキソ−３−［３−（３，３ａ，４，６−テトラアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピペリジン−１−イル］−プロピオニトリル、
３，３，３−トリフルオロ−１−［３−（３Ｈ−１，３，４，６−テトラアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピロリジン−１−イル］−プロパン−１−オン、
３，３，３−トリフルオロ−１−［３−（３Ｈ−１，２，３，４，６−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピロリジン−１−イル］−プロパン−１−オン、
３，３，３−トリフルオロ−１−［３−（６Ｈ−２，４，５，６，８ｂ−ペンタアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−ピロリジン−１−イル］−プロパン−１−オン、
３，３，３−トリフルオロ−１−［３−（３，４，６，９ｂ−テトラアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピロリジン−１−イル］−プロパン−１−オン、
３，３，３−トリフルオロ−１−［３−（６Ｈ−２，３ａ，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−ピロリジン−１−イル］−プロパン−１−オン、
３，３，３−トリフルオロ−１−［３−（２，５ａ，６，８ｂ−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−ピロリジン−１−イル］−プロパン−１−オン、
３，３，３−トリフルオロ−１−［３−（３，３ａ，６−トリアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピロリジン−１−イル］−プロパン−１−オン、
３，３，３−トリフルオロ−１−［３−（３，３ａ，４，６−テトラアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピロリジン−１−イル］−プロパン−１−オン、
３−オキソ−３−［３−（３Ｈ−１，３，４，５，６−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピペリジン−１−イル］−プロピオニトリル、
３−［３−（３Ｈ−１，２，３，４，５，６−ヘキサアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピペリジン−１−イル］−３−オキソ−プロピオニトリル、
３−［３−（３Ｈ−２，３，４，５，７，８ａ−ヘキサアザ−ａｓ−インダセン−８−イル）−ピペリジン−１−イル］−３−オキソ−プロピオニトリル、
３−オキソ−３−［３−（３，４，５，６，９ｂ−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピペリジン−１−イル］−プロピオニトリル、
３−オキソ−３−［３−（６Ｈ−２，３ａ，４，５，６−ペンタアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−プロピオニトリル、
３−オキソ−３−［３−（２，４，５ａ，６，８ｂ−ペンタアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−プロピオニトリル、
３−オキソ−３−［３−（３，３ａ，５，６−テトラアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピペリジン−１−イル］−プロピオニトリル、
３−オキソ−３−［３−（３，３ａ，４，５，６−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピペリジン−１−イル］−プロピオニトリル、
１−（３Ｈ−１，３，４，６−テトラアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピペリジン−３−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド、
１−（３Ｈ−１，２，３，４，６−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピペリジン−３−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド、
１−（６Ｈ−２，４，５，６，８ｂ−ペンタアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−ピペリジン−３−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド、
１−（３，４，６，９ｂ−テトラアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピペリジン−３−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロエチル）−アミド、
１−（６Ｈ−２，３ａ，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−ピペリジン−３−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド、
１−（２，５ａ，６，８ｂ−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−ピペリジン−３−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド、
１−（３，３ａ，６−トリアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピペリジン−３−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミドおよび
１−（３，３ａ，４，６−テトラアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピペリジン−３−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド
からなる群から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物もしくはその互変異性体、多形体、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和物、共結晶またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項３】
請求項１または２に記載の式（Ｉ）で表される化合物もしくはその互変異性体、多形体、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和物、共結晶またはその薬学的に許容し得る塩の調製のための方法。
【請求項４】
請求項１または２に記載の式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩を、薬学的に許容し得る担体とともに、任意に１個または２個以上の他の医薬組成物と組み合わせて、含む、医薬組成物。
【請求項５】
請求項１または２に記載の式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩を、薬学的に許容し得る担体とともに、任意に、ＣＤ１５４、アダリムマブ、インフリキシマブ、ゴリムマブ、セルトリズマブペゴール、トシリズマブ、ＣＤＰ５７１、可溶性ｐ５５もしくはｐ７５ＴＮＦ受容体、エタネルセプト、レネルセプト、ＴＮＦａ変換酵素インヒビター、ＩＬ−１インヒビター、インターロイキン１  １、ＩＬ−１８アンタゴニスト、ＩＬ−１２アンタゴニスト、ＩＬ−１２抗体、可溶性ＩＬ−１２受容体、ＩＬ−１２結合タンパク質、非枯渇性の抗ＣＤ４インヒビター、ＦＫ５０６、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、レフルノミド、ＮＳＡＩＤ、イブプロフェン、コルチコステロイド、ホスホジエステラーゼインヒビター、アデノシンアゴニスト、抗血栓剤、補体インヒビター、アドレナリン作動薬、ＩＬ−Ｉβ変換酵素インヒビター、Ｔ細胞シグナリングキナーゼインヒビター、メタロプロテイナーゼインヒビター、スルファサラジン、６−メルカプトプリン、誘導体ｐ７５ＴＮＦＲＩｇＧ、ｓＩＬ−１ＲＩ、ｓＩＬ−１ＲＩＩ、ｓＩＬ−６Ｒ、セレコキシブ、硫酸ヒドロキシクロロキン、ロフェコキシブ、インフリキシマブ、ナプロキセン、バルデコキシブ、スルファサラジン、メロキシカム、アセタート、金チオリンゴ酸ナトリウム、アスピリン、トリアムシノロンアセトニド、プロポキシフェンナプシレート／ａｐａｐ、ホラート、ナブメトン、ジクロフェナク、ピロキシカム、エトドラク、ジクロフェナクナトリウム、オキサプロジン、オキシコドンＨＣｌ、酒石酸水素ヒドロコドン／ａｐａｐ、ジクロフェナクナトリウム／ミソプロストール、フェンタニル、アナキンラ、トラマドールＨＣｌ、サルサラート、スリンダク、シアノコバラミン／ｆａ／ピリドキシン、アセトアミノフェン、アレンドロン酸ナトリウム、硫酸モルヒネ、塩酸リドカイン、インドメタシン、硫酸グルコサミン／コンドロイチン、アミトリプチリンＨＣｌ、スルファジアジン、オキシコドンＨＣｌ／アセトアミノフェン、オロパタジンＨＣｌ／ミソプロストール、ナプロキセンナトリウム、オメプラゾール、シクロホスファミド、リツキシマブ、ＩＬ−１  ＴＲＡＰ、ＭＲＡ、ＣＴＬＡ４−ＩＧ、ＩＬ−１８  ＢＰ、抗ＩＬ−１２、抗ＩＬ１５、ＶＸ−７４０、ロフルミラスト、ＩＣ−４８５、ＣＤＣ−８０１、Ｓ１Ｐ１アゴニスト、ＦＴＹ７２０、ＰＫＣファミリーインヒビター、ルボキシスタウリン、ＡＥＢ−０７１、メソプラム、メトトレキサート、レフルノミド、コルチコステロイド、ブデソニド、デキサメタゾン、スルファサラジン、５−アミノサリチル酸、オルサラジン、ＩＬ−Ιβ変換酵素インヒビター、ＩＬ−１ｒａ、Ｔ細胞シグナリングインヒビター、チロシンキナーゼインヒビター、６−メルカプトプリン、ＩＬ−１１、メサラミン、プレドニゾン、アザチオプリン、メルカプトプリン、インフリキシマブ、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、ジフェノキシラート／硫酸アトロピン、塩酸ロペラミド、オメプラゾール、ホラート、シプロフロキサシン／デキストロース−水、ヒドロコドン、酒石酸水素塩／ａｐａｐ、塩酸テトラサイクリン、フルオシノニド、メトロニダゾール、チメロサール／ホウ酸、コレスチラミン／スクロース、塩酸シプロフロキサシン、硫酸ヒオスシアミン、塩酸メペリジン、塩酸ミダゾラム、オキシコドンＨＣｌ／アセトアミノフェン、塩酸プロメタジン、リン酸ナトリウム、スルファメトキサゾール／トリメトプリム、ポリカルボフィル、プロポキシフェンナプシレート、ヒドロコルチゾン、マルチビタミン、バルサラジド二ナトリウム、リン酸コデイン／ａｐａｐ、コレセベラムＨＣｌ、シアノコバラミン、葉酸、レボフロキサシン、ナタリズマブ、インターフェロン−ガンマ、メチルプレドニゾロン、アザチオプリン、シクロホスファミド、シクロスポリン、メトトレキサート、４−アミノピリジン、チザニジン、インターフェロン−ｉａ、インターフェロンベータ−１Ａ、インターフェロン−ｉｂ、インターフェロンベータ−ＩＢ、インターフェロンａ−ｎ３、インターフェロン−ａ、インターフェロンβΙΑ−ＩＦ、ペグインターフェロンａ  ２ｂ、コポリマー１、酢酸グラチラマー、高圧酸素、静注用免疫グロブリン、クラドリビン、シクロスポリン、ＦＫ５０６、ミコフェノール酸モフェチル、レフルノミド、ＮＳＡＩＤ、コルチコステロイド、プレドニゾロン、ホスホジエステラーゼインヒビター、アデノシンアゴニスト、抗血栓剤、補体インヒビター、アドレナリン作動薬、抗炎症性サイトカイン、インターフェロン−β、ＩＦＮ  ｉａ、ＩＦＮ  ｉｂ、コパクソン、コルチコステロイド、カスパーゼインヒビター、カスパーゼ−１のインヒビター、ＣＤ４０リガンドおよびＣＤ８０に対する抗体、アレムツズマブ、ドロナビノール、ダクリズマブ、ミトキサントロン、塩酸キサリプロデン、ファムプリジン、酢酸グラチラマー、ナタリズマブ、シンナビドール、ａ−イムノカインＮＮＳ０３、ＡＢＲ−２１５０６２、ＡｎｅｒｇｉＸ．ＭＳ、ケモカイン受容体アンタゴニスト、ＢＢＲ−２７７８、カラグアリン、ＣＰＩ−１１８９、リポソーム封入ミトキサントロン、ＴＨＣ．ＣＢＤ、カンナビノイドのアゴニスト、ＭＢＰ−８２９８、メソプラム、ＭＮＡ−７１５、抗ＩＬ−６受容体抗体、ニューロバックス、ピルフェニドンアロトラップ１２５８（ＲＤＰ−１２５８）、ｓＴＮＦ−Ｒ１、タランパネル、テリフルノミド、ＴＧＦ−ベータ２、チプリモチド、ＶＬＡ−４アンタゴニスト、インターフェロンガンマのアンタゴニスト、ＩＬ−４アゴニスト、ジクロフェナク、ミソプロストール、ナプロキセン、メロキシカム、インドメタシン、ジクロフェナク、メトトレキサート、アザチオプリン、ミノサイクリン、プレドニゾン、エタネルセプト、ロフェコキシブ、スルファサラジン、ナプロキセン、レフルノミド、酢酸メチルプレドニゾロン、インドメタシン、硫酸ヒドロキシクロロキン、プレドニゾン、スリンダク、ジプロップにより増強されたベタメタゾン、インフリキシマブ、メトトレキサート、ホラート、トリアムシノロンアセトニド、ジクロフェナク、ジメチルスルホキシド、ピロキシカム、ジクロフェナクナトリウム、ケトプロフェン、メロキシカム、メチルプレドニゾロン、ナブメトン、トルメチンナトリウム、カルシポトリエン、シクロスポリン、ジクロフェナクナトリウム／ミソプロストール、フルオシノニド、硫酸グルコサミン、金チオリンゴ酸ナトリ���ム、酒石酸水素ヒドロコドン／Ａｐａｐ、リセドロン酸ナトリウム、スルファジアジン、チオグアニン、バルデコキシブ、アレファセプトおよびエファリズマブ、ジクロフェナク、ナプロキセン、イブプロフェン、ピロキシカム、インドメタシン、ＣＯＸ２インヒビター、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、ヒドロキシクロロキン、ステロイド、プレドニゾロン、ブデソニド、デキサメタゾン、細胞毒、アザチオプリン、シクロホスファミド、ミコフェノール酸モフェチル、ＰＤＥ４のインヒビター、プリン合成インヒビター、スルファサラジン、５−アミノサリチル酸、オルサラジン、アザチオプリン、ＣＴＬＡ−４−ＩｇＧ、抗Ｂ７ファミリー抗体、抗ＰＤ−１ファミリー抗体、抗サイトカイン抗体、フォントリズマブ、抗ＩＦＮｇ抗体、抗受容体受容体抗体、抗ＩＬ−６受容体抗体、Ｂ細胞表面分子に対する抗体、ＬＪＰ３９４、リツキシマブ、抗ＣＤ２０抗体ならびにＢ−リンホスタットを含む、サイトカイン抑制性抗炎症薬、他のヒトサイトカインもしくは成長因子（ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＩＬ−１６、ＩＬ−２１、ＩＬ−２３、インターフェロン、ＥＭＡＰ−ＩＩ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＦＧＦ、ＰＤＧＦ、ＣＴＬＡ）またはそれらのリガンドに対する抗体あるいはそれらのアンタゴニストからなる群から選択される１種または２種以上の追加の治療剤と組み合わせて、含む、医薬組成物。
【請求項６】
ＪＡＫに関連する疾患および障害の処置または予防のための医薬の製造における使用のための、請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の分野
本発明は、置換された縮合三環式化合物、それらの互変異性体、多形体、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和物、共結晶、薬学的に許容し得る塩、それらを含有する医薬組成物、ならびに、ヤヌスファミリーキナーゼ（ＪＡＫ）活性によって媒介される状態および疾患を処置する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明の背景
タンパク質キナーゼにより触媒されるタンパク質リン酸化は、タンパク質機能の調節の最も一般的なやり方の１つである。ホスファート基を基質タンパク質へ加えることによって、タンパク質キナーゼは、多くのタンパク質の活性、局在化および全体的な機能を変え、ほぼ全ての細胞プロセスに影響を与える。ヒトプロテオームの少なくとも３０％は、タンパク質キナーゼによってリン酸化されるものと推定される。タンパク質リン酸化は、シグナル伝達において特に顕著である。タンパク質キナーゼは、炎症、がん、神経変性障害、糖尿病、感染性疾患などを含む様々な疾患に関係する。ヒトゲノムは、５１８種のタンパク質キナーゼをコードするものと推定される。それらがリン酸化する残基に基づき、タンパク質キナーゼは、２つの大群：１）タンパク質チロシンキナーゼまたはＰＴＫ（〜９０メンバー）および２）タンパク質セリン／スレオニンキナーゼ（〜３７８メンバー）、に分類される。残りは「非定型の」キナーゼである。全ての典型的なタンパク質キナーゼのキナーゼドメインは高度に保存されており、ヌクレオチド結合部位を取り囲む２つのローブ（ＮローブおよびＣローブ）からなる。
【０００３】
ＰＴＫのうち、ヤヌスファミリーキナーゼ（ＪＡＫ）として知られる小さいサブファミリーは、４つのメンバー、すなわちＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３およびＴｙｋ２からなる。それらは、サイトカイン受容体シグナル伝達に関与することによって、免疫細胞の発達および機能に欠くことのできない特別な役割を果たす、細胞質タンパク質チロシンキナーゼである。サイトカインの結合は、ＳＴＡＴ（シグナル伝達物質および転写の活性化因子(signal transducers and activators of transcription)）タンパク質として知られる一連の転写因子を順にリン酸化し活性化するＪＡＫを活性化する。ＳＴＡＴタンパク質はホモ二量体またはヘテロ二量体を形成し、それらが遺伝子の転写を誘導する核へ移行する。多数のサイトカイン受容体からのシグナルを中継するＪＡＫ／ＳＴＡＴ経路の中心的な役割、ならびに、例えば免疫系の疾患およびがん等の多岐にわたる病状へのいくつかのサイトカインの関与は、それらを、創薬のための格好の標的にさせる。
【０００４】
ＪＡＫのうち、ＪＡＫ３は、特に選択的機能を有する。広範な組織分布を示すＪＡＫファミリーの他のメンバーとは異なり、ＪＡＫ３の発現は、造血系の細胞に制限される。複数のサイトカイン受容体に関連するＪＡＫファミリーの他のメンバーと異なり、ＪＡＫ３は、６種のサイトカイン、すなわちインターロイキン（ＩＬ）−２、ＩＬ−４、ＩＬ−７、ＩＬ−９、ＩＬ−１５およびＩＬ−２１のための受容体複合体の一般的なシグナリングサブユニットであるγｃ鎖に唯一関連する。これらＩＬは、リンパ球の発達および機能において極めて重要な役割を果たす。ＪＡＫ３は、Ｔ細胞およびＢ細胞において誘導可能であり、ＮＫ細胞では高レベルで、胸腺細胞、血小板、マスト細胞では標準的に発現される。ＪＡＫ３は、ＩＬ−２受容体とのその関連を介して、リンパ球の生存、分化および機能にとって重大な意味を持つ。ヒトにおいて、ＪＡＫ３またはγｃ鎖のいずれかの突然変異は、重症複合免疫不全（ＳＣＩＤ）として知られる稀な遺伝的障害に関連し、このことは、リンパ球の発達および機能においてそれらの重要な役割を示している。これらの患者は免疫系以外に欠陥がなく、造血幹細胞の移植によって治癒されることから、ＪＡＫ３の極めて不連続的な機能を示唆する。
【０００５】
ＳＣＩＤ表現型はまた、ＪＡＫ３ノックアウトマウスにおいても観察された。ヒトのＪＡＫ３欠損症は、Ｔ細胞およびＮＫ細胞の発達不足を招く；Ｂ細胞は存在するが、それらの機能は正常ではない。ヒトと異なり、ＪＡＫ３ノックアウトマウスは、Ｂ細胞の欠如を示し、相対的に少数のＴ細胞を有する。マウスとヒトとの間のＢ細胞発達におけるＪＡＫ３の役割のこの差の理由は不明であるが、種特異的なサイトカインの使用によることもあり得る。しかしながら、ヒトと同様、ＪＡＫ３ノックアウトマウスは、骨髄性細胞または赤血球系細胞の発達に対し何の効果も呈さなかった。このことは、ＪＡＫ３の機能が、リンパ球の発達に制限されることを裏付けるものである。
【０００６】
当初、ＪＡＫ３の主要機能が、サイトカインに依存的な経路を介するＴ細胞およびＢ細胞の機能の調節であると考えられていたが、ＪＡＫ３ノックアウトマウスおよびＪＡＫ３特異的インヒビターを使用する近年の研究は、ＪＡＫ３が、マスト細胞においてサイトカインに非依存的なやり方でシグナルを伝達し得ること、および、ＪＡＫ３が、マスト細胞により媒介される炎症反応において重要な役割を果たすことを示唆する。ＪＡＫ３の酵素活性は、マスト細胞においてＩｇＥ受容体架橋により上昇する。
【０００７】
他のＪＡＫファミリーメンバー、ＴｙＫ２、ＪＡＫ１およびＪＡＫ２は、免疫細胞の内外に機能を有する。Ｔｙｋ２の突然変異は、常染色体劣性高ＩｇＥ症候群をもたらし、ＪＡＫ２の機能獲得突然変異（Ｖ６１７Ｆ）は、総じて骨髄増殖性疾患と呼ばれる一部の障害の根底にある。いくつかの文脈においては、ＪＡＫ１とＪＡＫ３との両者は、受容体リン酸化事象において二重かつ平等な役割を果たすことから、ＪＡＫ３とＪＡＫ１との両者のシグナリングを抑制することにより潜在的な相乗効果が示される。
【０００８】
ＪＡＫファミリーメンバーは、加えて、骨髄増殖性障害を含む状態に関係し（O'Sullivan et al, 2007, Mol Immunol. 44(10), 2497-506）、そこで、ＪＡＫ２の突然変異が同定された。これは、ＪＡＫの、特にＪＡＫ２のインヒビターがまた、骨髄増殖性障害の処置においても使用され得ることを示す。加えて、ＪＡＫファミリー、特にＪＡＫ１、ＪＡＫ２およびＪＡＫ３は、がん、特に白血病、例えば急性骨髄性白血病（O'Sullivan et al, 2007, Mol Immunol. 44(10), 2497-506; Xiang et al, 2008, "Identification of somatic JAK1 mutations in patients with acute myeloid leukemia" Blood First Edition Paper, prepublished online December 26, 2007; DOI 10.1 182/blood-2007-05-090308）および急性リンパ芽球性白血病（(Mullighan et al, 2009）等または固形腫瘍、例えば子宮平滑筋肉腫（Constantinescu et al, 2007, Trends in Biochemical Sciences 33(3), 122-131）、前立腺がん（Tarn et al, 2007, British Journal of Cancer, 97, 378-383）等と連関している。これらの結果は、ＪＡＫの、特にＪＡＫ１および／またはＪＡＫ２のインヒビターがまた、がん（白血病および固形腫瘍、例えば子宮平滑筋肉腫、前立腺がん等）の処置においても有用であり得ることを示す。
【０００９】
ＪＡＫ１は、免疫−炎症性の疾患の領域における新規標的である。ＪＡＫ１は、サイトカインにより推進される炎症促進性のシグナリングを伝達するために、他のＪＡＫとヘテロ二量体化する。したがって、ＪＡＫ１および／または他のＪＡＫの阻害は、多岐にわたる炎症状態にとって、ならびにＪＡＫに媒介されるシグナル伝達により推進される他の疾患にとっても、治療上有効であると期待される。
【００１０】
Vandeghinsteら（WO 2005/124342）は、その阻害が、ＯＡを含むいくつかの疾患にとって治療的に関わる可能性がある標的として、ＪＡＫ１を発見した。マウスにおけるＪＡＫ１遺伝子のノックアウトは、ＪＡＫ１が、発達の間：ＪＡＫ１−／−マウスが出生後２４ｈ以内に死亡し、リンパ球の発達が著しく損なわれた、欠くことのできない必須的な役割を果たすことを実証した。さらに、ＪＡＫ１−／−細胞は、クラスＩＩサイトカイン受容体を使用するサイトカイン、シグナリングのためにガンマｃサブユニットを使用するサイトカイン受容体、および、シグナリングのためにｇｐ１３０サブユニットを使用するサイトカイン受容体のファミリーに対して、全くまたはほとんど反応しなかった（Rodig et al, 1998, Cell, 93, 373-383）。様々な群が、軟骨細胞の生物学において、ＪＡＫ−ＳＴＡＴシグナリングに関係する（Li et al, 2001, The Journal of Immunology, 166, 5, 3491-3498）。
【００１１】
ＪＡＫ１は、新規キナーゼのためのスクリーニングにおいて、最初に同定された（Wilks A. F., 1989, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 86, 1603-1607）。遺伝学的および生化学的な研究は、ＪＡＫ１が、Ｉ型インターフェロン（例えばＩＦＮアルファ等）、ＩＩ型インターフェロン（例えばＩＦＮガンマ等）、ＩＬ−２およびＩＬ−６のサイトカイン受容体複合体に、機能的かつ物理的に関連することを示した（Kisseleva et al., 2002, gene 285, 1-24; Levy et al., 2005, Nat. Rev. Mol. Cell. Biol. 3, 651-662; O'Shea et al., 2002, Cell, 109 (suppl.): S12I-S131）。ＪＡＫ１ノックアウトマウスは、ＬＩＦ受容体シグナリングにおける異常により、周産期に死亡した（Kisseleva et al., 2002, gene 285, 1-24; O'Shea et al, 2002, Cell, 109 (suppl.): S121-S131）。ＪＡＫ１ノックアウトマウスに由来する組織の特徴付けは、ＩＦＮ、ＩＬ−１０、ＩＬ−２／ＩＬ−４およびＩＬ−６の経路において、このキナーゼに重要な役割を実証したことにある。ＩＬ−６の経路を標的にするヒト化モノクローナル抗体（トシリズマズ）は、中等度から重度のリウマチ性関節炎の処置のための欧州委員会によって、近年承認された（Scheinecker et al., 2009, Nat. Rev. Drug Discov. ,273-274）。
【００１２】
ＴＹＫ２は、免疫−炎症性の疾患のための潜在的な標的であり、ヒト遺伝学およびマウスノックアウト研究により立証されている（Levy D. and Loomis C. (2007)）。
【００１３】
ＴＹＫ２は、Ｉ型インターフェロン（例えばＩＦＮアルファ等）、ＩＬ−６、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２およびＩＬ−２３のサイトカイン受容体複合体と関連する（Kisseleva et al, 2002, gene 285, 1-24; Watford, W. T. & O'Shea, J. J., 2006, Immunity 25, 695-697）。これと一致して、ＴＹＫ２が欠損したヒトに由来する初代細胞は、Ｉ型インターフェロン、ＩＬ−６、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２およびＩＬ−２３のシグナリングに異常がある。ＩＬ−１２およびＩＬ−２３のサイトカインに共通のｐ４０サブユニットを標的にする完全ヒトモノクローナル抗体（ウステキヌマブ）は、中等度から重度の尋常性乾癬の処置のための欧州委員会によって、近年承認された（Krueger et al., 2007, N. Engl. J. Med. 356, 580-92; Reich et al, 2009, Nat. Rev. Drug Discov. 8, 355-356）。加えて、ＩＬ−１２およびＩＬ−２３の経路を標的にする抗体は、クローン病を処置するための臨床試験を受けた（Mannon et al, 2004, N. Engl. J. Med. 351, 2069-79）。
【００１４】
サイトカインに対する生物学的反応におけるＴＹＫ２の役割は、Ｉ型インターフェロン（ＩＦＮ）の作用に耐性があった突然変異ヒト細胞株およびＩＦＮａの反応性がＴＹＫ２の遺伝的相補性によって回復され得たことの実証を使用して最初に特徴付けされた（Velazquez et al, 1992. Cell 70, 313-322）。さらなるin vitroの研究は、先天免疫および適応免疫の両方に関与する複数の他のサイトカインのシグナリング経路におけるＴＹＫ２に関係した。しかしながら、ＴＹＫ２マウスの分析は、免疫学的異常の深刻さが予測されたものより低いことを明らかにした（Karaghiosoff et al, 2000. Immunity 13, 549-560; Shimoda et al, 2000. Immunity 13, 561-671）。驚くべきことに、ＴＹＫ２が欠損したマウスは、ＩＦＮａ／βに対する反応性ならびにその両方がＴＹＫ２をin vitroで活性化するインターロイキン６（ＩＬ−６）およびインターロイキン１０（ＩＬ−１０）に対する正常なシグナルが単に低下したことを呈する。対照的に、ＴＹＫ２は、ＳＴＡＴ４の異常な活性化をもたらすＴＹＫ２の存在によるＩＬ−１２シグナリングおよびこれらのマウスからのＴ細胞が、ＩＦＮｙを産生するＴＨ１細胞へ分化しないことにとって、欠くことのできないものであることが示された。Ｉ型ＩＦＮおよびＩＬ−１２の生物学的作用を媒介するのにＴＹＫ２が関与することと一致して、ＴＹＫ２−／−マウスは、ウイルス感染および細菌感染に対しより感受性があった。
【００１５】
US 20100105661、WO 2007077949、WO 2007007919、WO 199965909、WO 200142246、WO 200200661、WO 2005060972は、ＪＡＫ３インヒビターを開示する。US 20030078277、WO 2005009389、WO 2005105788、WO2011068881、EP2420502が三環式誘導体を開示する一方で、WO2011068881、EP2420502、WO0142246、WO03068157、WO9965908、WO2004047843、WO2004058749、WO2004099204、WO2004099205、WO2005037843、WO200505393、WO2005095400、WO2006096270、WO2007007919、WO2007070514、WO2007084557、WO2007117494、WO2007140222、WO2009054941、WO2009071701、WO2009155156、WO2010039939、WO2010051781、WO2010085684、WO2011003418、WO201103155は、二環式誘導体を開示する。
【００１６】
概して、造血細胞に制限されたその分布および機能のため、ＪＡＫ３は、新規クラスの免疫抑制薬の開発のための魅力的な治療標的と見なされた。ＪＡＫ３インヒビターは、例えば、これらに限定されないが、リウマチ性関節炎、乾癬、乾癬性関節炎、移植拒絶、移植片対宿主病、多発性硬化症、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、アレルギー性疾患および喘息ならびにＩ型糖尿病等の多くの自己免疫疾患および炎症性疾患を処置するのに有用である。ＪＡＫ３−ＳＣＩＤ患者が免疫系以外の病状を示さないことから、原則的に、選択的ＪＡＫ３インヒビターは、その作用が極めて限定的かつ特異的であっただろう。例えば代謝拮抗薬、コルチコステロイド、カルシニューリンおよびｍＴＯＲのインヒビター等の現在使用されている免疫抑制薬の多くは、広く発現された分子を標的にするものであり、それ故、処置が慢性的になるにつれ病的状態および死をもたらすという悪影響に関連する。例えばＴＮＦ−アルファブロッカー等の類似の生物学的抗炎症剤はまた、例えば、結核および他の日和見感染を含む重篤な感染症の比率の上昇、注射部位／点滴に関する反応、リンパ腫の上昇したリスク、自己抗体の発生、および、鬱血性心不全（ＣＨＦ）のリスクが高いことが既に知られている患者におけるＣＨＦのより高い比率、等の有害事象にも関連する。その結果として、強力かつ選択的なＪＡＫ３インヒビターは、現在の療法に勝る意味深い利点を有することが期待される。
【発明の概要】
【００１７】
本発明の概要
本発明は、式（Ｉ）で表される化合物、それらの互変異性体、多形体、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和物、共結晶、薬学的に許容し得る塩、それらを含有する医薬組成物、ならびに、ＪＡＫ（ヤヌスファミリーキナーゼ）活性によって媒介される状態および疾患を処置する方法を提供するものであって、
【化１】
2015529242.tif 000003
式中、
Ａは、飽和、不飽和もしくは部分的に不飽和の、５員、６員または７員の環であって、Ｏ、ＮまたはＳから選択される最大３個までのヘテロ原子を任意に有する前記環を表し；
【００１８】
Ｂは、以下：
【化２】
2015529242.tif 000004
から選択される縮合ヘテロ環を表し；
【００１９】
【化３】
2015529242.tif 000005
は、単結合または二重結合を表すが、ただし、Ｒ２が付着されたＮとＹ１との間の結合が二重結合を表すとき、Ｒ２は存在せず；
Ｙ１、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５は、独立して、ＮまたはＣＲ４を表し；
Ｙ２は、ＮＲ４’またはＣＲ４Ｒ４’を表すが、ただし、Ｙ１とＹ２との間の結合が二重結合を表すとき、Ｒ４’は存在せず；
Ｒ１は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、−（ＣＲａＲｂ）ｎＣ（Ｏ）Ｒ５、−（ＣＲａＲｂ）ｎＮＲ６Ｒ７、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ペルハロ(perhalo)アルキル、チオカルボニル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアルキルオキシ、アルキルカルボキシアルキルオキシ、−ＳＯ３Ｈ、アルキルチオ、アミノスルホニル、アルキルスルホニルまたはニトロから選択され；
【００２０】
Ｒ２は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールから選択され；
Ｒ３は、水素、ヒドロキシアルキル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロゲン、ペルハロアルキル、シアノ、ニトロ、アルコキシアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アシル、アミノカルボニル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、ハロアルキルおよびハロアルキルオキシからなる群から選択され；
Ｒ４およびＲ４’が、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され；
【００２１】
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルが、独立して、非置換であるか、あるいは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、カルボキシアルキル、−ＳＯ３Ｈ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、アジド、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロアリールアミノ、シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシまたはヘテロアリールオキシから独立して選択される最大４個までの置換基で置換されており、
【００２２】
Ｚは、単結合であるか、または、シクロアルキレン、シクロアルキレンアルキル、シクロアルケニレン、シクロアルキレンオキソ、シクロアルキレンアミノ、アリーレン、アリーレンアルキル、アリーレンチオ、アリーレンオキシ、アリーレンアミノ、アリーレンアルコキシカルボニルアミノ、アリーレンスルホニル、アリーレンスルホニルアミノ、ヘテロシクリレン、ヘテロシクリレンアルキル、ヘテロシクリレンオキシ、ヘテロシクリレンアルキルオキシ、ヘテロシクリレンアミノ、ヘテロシクリレンチオ、ヘテロシクリレンアルキルアミノ、ヘテロアリーレン、ヘテロアリーレンアルキル、ヘテロアリーレンオキシ、ヘテロアリーレンアミノ、スピロシクリル、（Ｃ１〜６）アルキレン、（Ｃ１〜６）アルケニレンもしくは（Ｃ１〜６）アルキニレンから選択され、ここで、アルキレン、アルケニレンもしくはアルキニレンからの１個または１個より多いメチレン基が、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ、−Ｎ（Ｒ５）−もしくは−Ｃ（Ｏ）等のヘテロ原子または基で任意に置き換えられ；
【００２３】
Ｄは、単結合であるか、または、シクロアルキレン、シクロアルケニレン、シクロアルキレンカルボニル、シクロアルキレンアルコキシ、シクロアルキレンアミノ、アリーレン、アリーレンカルボニル、アリーレンアルコキシカルボニル、アリーレンアルコキシカルボニルアミノ、アリーレンアミノカルボニル、ヘテロシクリレン、ヘテロシクリレンアルキル、ヘテロシクリレンカルボニル、ヘテロシクリレンアルキルアミノ、ヘテロアリーレン、ヘテロアリーレンカルボニル、ヘテロアリーレンアルキルアミノ、（Ｃ１〜６）アルキレン、（Ｃ１〜６）アルケニレンもしくは（Ｃ１〜６）アルキニレンから選択され、ここで、アルキレン、アルケニレンもしくはアルキニレンからの１個または１個より多いメチレン基が、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−Ｎ（Ｒ５）−、−Ｃ（Ｏ）もしくは−Ｃ（＝ＮＲ’’）−（式中Ｒ’’は、Ｈ、アルキル、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキルまたはペルハロアルキルである）等のヘテロ原子または基で任意に置き換えられ；
【００２４】
Ｅは、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルキル、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノアルキル、アシル、シアノアルキルカルボニル、シアノアルケニルカルボニル、−（ＣＲａＲｂ）ｎＯＲ５、−ＳＲ５、−（ＣＲａＲｂ）ｎＣＯＯＲ５、−（ＣＲａＲｂ）ｎＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲａＲｂ）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲａＲｂ）ｎＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、チオカルボニル、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ５、−ＳＯ３Ｈ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールアミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクロアルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシまたはヘテロアリールアミノから選択され；
【００２５】
Ｒ５は、水素、−（ＣＲａＲｂ）ｎＯＲ８、ハロゲン、ハロアルキル、−（ＣＲａＲｂ）ｎＣ（Ｏ）Ｒ８、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルが、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、シアノ、シアノアルキル、アミノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−（ＣＲａＲｂ）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＳＲ８、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ８、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７または−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ８から選択される１個または２個以上の置換基で任意に置換され；
【００２６】
Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素、−（ＣＲａＲｂ）ｎＯＲ５、ハロアルキル、−（ＣＲａＲｂ）ｎＣ（Ｏ）Ｒ５、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択されるか、または、
Ｒ６およびＲ７は、一緒になって、飽和もしくは部分的に不飽和の単環系または二環系であって、Ｏ、ＮまたはＳから選択される追加のヘテロ原子を任意に有する該環系を形成し、該環系がさらに、任意に、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、−（ＣＲａＲｂ）ｎＯＲ５、−ＳＲ５、−（ＣＲａＲｂ）ｎＮＲ６Ｒ７、オキソ、アルキルスルホニル、−（ＣＲａＲｂ）ｎＣＯＯＲ５、−（ＣＲａＲｂ）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルから独立して選択される１〜４個の置換基で置換され；
【００２７】
Ｚ、ＤおよびＥは、シアノ、ニトロ、ケト、オキソ、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、ヒドロキシアミノ、−（ＣＲａＲｂ）ｎＯＲ５、−（ＣＲａＲｂ）ｎＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＳＲ５、−（ＣＲａＲｂ）ｎＣＯＯＲ５、−（ＣＲａＲｂ）ｎＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲａＲｂ）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲａＲｂ）ｎＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、チオカルボニル、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ５、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＰ（Ｏ）（Ｒ９）ｑ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールから独立して選択される１個または２個以上の置換基で任意に置換されていてもよく；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールが、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、シアノ、シアノアルキル、アミノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、−（ＣＲａＲｂ）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７もしくは−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ５から選択される１個または２個以上の置換基で任意に置換され；
【００２８】
Ｒ８は、水素、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され；
ここで、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルが、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、シアノ、シアノアルキル、アミノ、カルボキシもしくはカルボキシアルキルから選択される１個または２個以上の置換基で任意に置換され；
Ｒ９は、ヒドロキシおよびアルコキシからなる群から選択され；
ＲａおよびＲｂは、独立して、水素、−ＯＲ５、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキルおよびアルキルからなる群から選択され；
ｎは、０〜６であり；
ｍは、０、１または２であり；
ｐは、０、１または２であり；ならびに
ｑは、１または２であり；
ただし、（ＩＩｃ）において、Ｙ５がＣＲ４であるとき、Ｙ３およびＹ４がＣＲ４であり得ないという条件である。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
本発明の詳細な説明
定義
本明細書中、本発明全体にわたって与えられる構造式において、以下の用語は、具体的に別段の定めをした場合を除き、示された意味を有する。
本明細書中で使用される用語「任意に置換された」は、問題になっている基が、非置換であるか、または、特定された置換基の１個もしくは２個以上で置換されているかのいずれかである。問題になっている基が１個より多い置換基で置換されているとき、置換基は同じであっても、異なっていてもよい。
【００３０】
用語「アルキル」は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０個の炭素原子、好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の炭素原子、より好ましくは１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有する、モノラジカルの、分枝または非分枝の飽和炭化水素鎖を指す。この用語は、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−デシル、テトラデシルなどの基によって例示される。
【００３１】
用語「アルキレン」は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１，１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０個の炭素原子、好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の炭素原子、より好ましくは１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有する、分枝または非分枝の飽和炭化水素鎖のジラジカルを指す。この用語は、例えばメチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、プロピレン異性体（例えば−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−等）などの基によって例示される。
【００３２】
用語「置換されたアルキル」または「置換されたアルキレン」は、以下を指す：１）アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、−ＳＯ３Ｈ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａおよび−Ｓ（Ｏ）ｐＲｂからなる群から選択される、１、２、３、４または５個の置換基、好ましくは１、２または３個の置換基を有する、上で定義されたアルキル基またはアルキレン基、ここで、各Ｒａが、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルおよびヘテロシクリルオキシからなる群から選択され；Ｒｂが、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルである。別段の定義によって制約されない限り、全ての置換基は、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換されたアミノ、シアノおよび−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ（ここでＲｃは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ｐは、０、１または２である）から選択される１、２または３個の置換基によってさらに任意に置換されていてもよく；あるいは、２）酸素、硫黄およびＮＲｄ（ここでＲｄが、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル、カルボニルアルキル、カルボキシエステル、カルボキシアミドならびにスルホニルから選択される）から独立して選択される１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の原子によって割り込まれている、上で定義されたアルキル基またはアルキレン基。全ての置換基は、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換されたアミノ、シアノまたは−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ（その中で、Ｒｃは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ｐは、０、１または２である）でさらに任意に置換されていてもよく；あるいは、３）上で定義された１、２、３、４または５個の置換基を有し、ならびに、上で定義された１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の原子によって割り込まれている、上で定義されたアルキルまたはアルキレン。
【００３３】
用語「アルケニル」は、好ましくは２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０個の炭素原子、より好ましくは２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の炭素原子、さらにより好ましくは２、３、４、５または６個の炭素原子を有し、かつ１、２、３、４、５または６個の二重結合（ビニル）、好ましくは１個の二重結合を有する、分枝または非分枝の不飽和炭化水素基のモノラジカルを指す。好ましいアルケニル基は、エテニルまたはビニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、１−プロピレンまたはアリル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、イソプロピレン（−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２）、ビシクロ［２．２．１］ヘプテンなどを含む。
【００３４】
用語「アルケニレン」は、好ましくは２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０個の炭素原子、より好ましくは２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の炭素原子、さらにより好ましくは２、３、４、５または６個の炭素原子を有し、かつ１、３、４、５または６個の二重結合（ビニル）、好ましくは１個の二重結合を有する、分枝または非分枝の不飽和炭化水素基のジラジカルを指す。
【００３５】
用語「置換されたアルケニル」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、Ｓ０３Ｈ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａおよび−Ｓ（Ｏ）ｐＲｂ（ここで各Ｒａが、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルおよびヘテロシクリルオキシからなる群から選択され、Ｒｂは、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、ｐは、０、１または２である）からなる群から選択される、１、２、３、４または５個の置換基、好ましくは１、２または３個の置換基を有する、上で定義されたアルケニル基を指す。別段の定義によって制約されない限り、全ての置換基は、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換されたアミノ、シアノおよび−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ（ここで、Ｒｃが、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ｐが、０、１または２である）から選択される１、２または３個の置換基でさらに任意に置換されていてもよい。
【００３６】
用語「アルキニル」は、好ましくは２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０個の炭素原子、より好ましくは２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の炭素原子、さらにより好ましくは２、３、４、５または６個の炭素原子を有し、かつ１、２、３、４、５または６部位のアセチレン（三重結合）不飽和、好ましくは１個の三重結合を有する、不飽和炭化水素のモノラジカルを指す。好ましいアルキニル基は、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）、プロパルギル（またはプロパ−１−イン−３−イル、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）、ホモプロパルギル（またはブタ−１−イン−４−イル、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）などを含む。
【００３７】
用語「アルキニレン」は、好ましくは２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０個の炭素原子、より好ましくは２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の炭素原子、さらにより好ましくは２、３、４、５または６個の炭素原子を有し、かつ１、３、４、５または６部位のアセチレン（三重結合）不飽和、好ましくは１個の三重結合を有する、分枝または非分枝の不飽和炭化水素基のジラジカルを指す。
【００３８】
用語「置換されたアルキニル」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、−ＳＯ３Ｈ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａおよび−Ｓ（Ｏ）ｐＲｂ（ここで各Ｒａは、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルおよびヘテロシクリルオキシからなる群から選択され、Ｒｂが、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、ｐが、０、１または２である）からなる群から選択される１、２、３、４または５個の置換基、好ましくは１、２または３個の置換基を有する、上で定義されたアルキニル基を指す。別段の定義によって制約されない限り、全ての置換基は、任意に、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換されたアミノ、シアノおよび−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ（ここでＲｃは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ｐが、０、１または２である）から選択される１、２または３個の置換基でさらに置換されていてもよい。
【００３９】
用語「シクロアルキル」は、別段の断りがない限り、飽和であっても、部分的に不飽和であってもよい、単環または複数の縮合された環またはスピロ環または架橋された環を有する、３個から２０個までの炭素原子の炭素環基を指す。かかるシクロアルキル基は、例として、単環構造、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロオクチルなど、または、複数環構造、例えばアダマンタニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、１，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル、（２，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）等、または、アリール基と縮合された炭素環基、例えばインダンなどを含む。
【００４０】
用語「置換されたシクロアルキル」は、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、チオカルボニル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）Ｒおよび−Ｓ（Ｏ）ｐＲｂ（ここでＲは、水素、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルおよびシクロアルキル、ヘテロシクリルオキシであり、Ｒｂは、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、ｐは、０、１または２である）からなる群から選択される、１、２、３、４または５個の置換基、好ましくは１、２または３個の置換基を有する、シクロアルキル基を指す。別段の定義によって制約されない限り、全ての置換基は、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換されたアミノ、シアノおよび−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ（ここでＲｃは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ｐは、０、１または２である）から選択される１、２または３個の置換基でさらに任意に置換されていてもよい。
【００４１】
「ハロ」または「ハロゲン」は、単独で、または、いずれか他の用語と組み合わせて、例えばクロロ（Ｃｌ）、フルオロ（Ｆ）、ブロモ（Ｂｒ）およびヨード（Ｉ）等のハロゲンを意味する。
「ハロアルキル」は、１〜６個の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖のハロアルキル基を指す。該アルキル基は、部分的にハロゲン化されていても、全体的にハロゲン化されていてもよい。ハロアルキル基の代表例は、これらに限定されないが、フルオロメチル、クロロメチル、ブロモメチル、ジフルオロメチル、ジクロロメチル、ジブロモメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、２−フルオロエチル、２−クロロエチル、２−ブロモエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３−フルオロプロピル、３−クロロプロピル、３−ブロモプロピルなどを含む。
【００４２】
用語「アルコキシ」は、基Ｒ’’’−Ｏ−を指し、ここでＲ’’’は、任意に置換されたアルキル、または任意に置換されたシクロアルキル、または任意に置換されたアルケニル、または任意に置換されたアルキニル、または任意に置換されたシクロアルケニルであり、ここでアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロアルケニルが、本明細書中で定義されたとおりである。アルコシキ基の代表例は、これらに限定されないが、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、１，２−ジメチルブトキシ、トリフルオロメトキシなどを含む。
【００４３】
用語「アミノカルボニル」は、基−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’を指し、ここで各Ｒ’は、独立して、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、または、両Ｒ’基は、ヘテロ環基（例えばモルホリノ等）を形成するために接続される。別段の定義によって制約されない限り、全ての置換基は、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換されたアミノ、シアノおよび−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ（ここでＲｃは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ｐは、０、１または２である）から選択される１、２または３個の置換基でさらに任意に置換されていてもよい。
【００４４】
用語「アシルアミノ」は、基−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’’を指し、式中各Ｒ’’は、独立して、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルである。別段の定義によって制約されない限り、全ての置換基は、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換されたアミノ、シアノおよび−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ（ここでＲｃは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ｐは、０、１または２である）から選択される１〜３個の置換基でさらに任意に置換されていてもよい。
【００４５】
用語「アシルオキシ」は、基−ＯＣ（Ｏ）−アルキル、−ＯＣ（Ｏ）−シクロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）−アリール、−ＯＣ（Ｏ）−ヘテロアリールおよび−ＯＣ（Ｏ）−ヘテロシクリルを指す。別段の定義によって制約されない限り、全ての置換基は、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換されたアミノ、シアノおよび−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ（ここでＲｃは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ｐは、０、１または２である）でさらに任意に置換されていてもよい。
【００４６】
用語「アルコキシアルキル」は、上で定義されたアルキル基、ここで、アルキル基の少なくとも１個の水素原子は、上で定義されたアルコキシ基で置き換えられている、を指す。アルコキシアルキル基の代表例は、これらに限定されないが、メトキシメチル、メトキシエチル、エトキシメチルなどを含む。
【００４７】
「アリールオキシアルキル」は、基−アルキル−Ｏ−アリールを指す。アリールオキシアルキルの代表例は、これらに限定されないが、フェノキシメチル、ナフチルオキシメチル、フェノキシエチル、ナフチルオキシエチルなどを含む。
【００４８】
「ジアルキルアミノ」は、１〜６個の炭素原子を有する、同じか、もしくは異なる２つの直鎖または分枝鎖のアルキル基が結合されたアミノ基を指す。ジアルキルアミノの代表例は、これらに限定されないが、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノなどを含む。
【００４９】
「シクロアルキルアルキル」は、上で定義されたシクロアルキルラジカルで置換された、上で定義されたアルキルラジカルを指す。シクロアルキルアルキルの代表例は、これらに限定されないが、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、１−シクロペンチルエチル、１−シクロヘキシルエチル、２−シクロペンチルエチル、２−シクロヘキシルエチル、シクロブチルプロピル、シクロペンチルプロピル、シクロヘキシルブチルなどを含む。
【００５０】
「アミノアルキル」は、上で定義された（Ｃ１〜６）アルキレンに付着された、アミノ基を指す。アミノアルキルの代表例は、これらに限定されないが、アミノメチル、アミノエチル、１−アミノプロピル、２−アミノプロピルなどを含む。アミノアルキルのアミノ部分は、アルキルで１回または２回置換されていてもよく、夫々アルキルアミノアルキルおよびジアルキルアミノアルキルを提供する。アルキルアミノアルキルの代表例は、これらに限定されないが、メチルアミノメチル、メチルアミノエチル、メチルアミノプロピル、エチルアミノエチルなどを含む。ジアルキルアミノアルキルの代表例は、これらに限定されないが、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジメチルアミノプロピル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノエチルなどを含む。
【００５１】
用語「アリール」は、単環（例えばフェニル等）または複数環（例えばビフェニル等）もしくは複数の縮合された環（縮合環）（例えばナフチルまたはアントラニル等）を有する６〜２０個の炭素原子の芳香族炭素環基を指す。好ましいアリールは、フェニル、ナフチルなどを含む。
用語「アリーレン」は、上で定義されたアリール基のジラジカルを指す。この用語は、１，４−フェニレン、１，３−フェニレン、１，２−フェニレン、１，４’−ビフェニレン等の基によって例示される。
【００５２】
別段制約されない限り、アリール基またはアリーレン基は、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキシアルキル、−ＳＯ３Ｈ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａおよび−Ｓ（Ｏ）ｐＲｂからなる群から選択される、１、２、３、４または５個の置換基、好ましくは１、２または３個の置換基で任意に置換されていてもよく、ここで各Ｒａは、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され；ここで、Ｒｂは、水素、アルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、ｐは、０、１または２である。別段の定義によって制約されない限り、全ての置換基は、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換されたアミノ、シアノおよび−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ（ここでＲｃは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ｐは、０、１または２である）から選択される、１、２または３個の置換基でさらに任意に置換されていてもよい。
【００５３】
用語「アリールアルキル」は、アルキレン基に共有結合されたアリール基を指し、ここで、アリールおよびアルキレンは、本明細書中で定義されている。
「任意に置換されたアリールアルキル」は、任意に置換されたアルキレン基に共有結合された、任意に置換されたアリール基を指す。かかるアリールアルキル基は、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチルなどによって例示される。
用語「アリールオキシ」は、基アリール−Ｏ−を指し、ここで、アリール基は、上で定義されたとおりであり、上でもまた定義された任意に置換されたアリール基を含む。
【００５４】
用語「アリールチオ」は、基−Ｓ−アリールを指し、ここで、アリールは、本明細書中に定義されたとおりであり、上でもまた定義された任意に置換されたアリール基を含む。
用語「置換されたアミノ」は、基−ＮＲ’Ｒ’を指し、ここで各Ｒ’は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から選択される。別段の定義によって制約されない限り、全ての置換基は、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換されたアミノ、シアノおよび−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ（ここでＲｃは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ｐは、０、１または２である）から選択される、１、２または３個の置換基でさらに任意に置換されていてもよい。
【００５５】
用語「カルボキシアルキル」は、基−アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＨを指す。
用語「アルキルカルボキシアルキル」は、基−アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄを指し、ここでＲｄは、アルキル、シクロアルキル（ここで、アルキル、シクロアルキルは、本明細書中に定義されたとおりである）であり、任意に、アルキル、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換されたアミノ、シアノまたは−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ（ここでＲｃは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ｐは、０、１または２である）でさらに置換されていてもよい。
【００５６】
用語「ヘテロアリール」は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５個の炭素原子、ならびに、少なくとも１つの環の中に、酸素、窒素および硫黄から選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を有する、芳香族環基を指す。かかるヘテロアリール基は、単環（例えばピリジルまたはフリル等）または複数の縮合された環（例えばインドリジニル、ベンゾチアゾリルまたはベンゾチエニル等）を有し得る。ヘテロアリールの例は、これらに限定されないが、［１，２，４］オキサジアゾール、［１，３，４］オキサジアゾール、［１，２，４］チアジアゾール、［１，３，４］チアジアゾール、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、フラン、チオフェン、オキサゾール、チアゾール、トリアゾール、トリアジンなどを含む。
【００５７】
用語「ヘテロアリーレン」は、上で定義されたヘテロアリール基のラジカルを指す。別段制約されない限り、ヘテロアリール基またはヘテロアリーレン基は、任意に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、−ＳＯ３Ｈ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａおよび−Ｓ（Ｏ）ｐＲｂからなる群から選択される、１、２、３、４または５個の置換基、好ましくは１、２または３個の置換基で置換され得、ここで、各Ｒａは、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され；ここで、Ｒｂは、水素、アルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、ｐは、０、１または２である。別段の定義によって制約されない限り、全ての置換基は、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換されたアミノ、シアノおよび−Ｓ（Ｏ）ｎＲｃ（ここでＲｃは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ｎは、０、１または２である）から選択される、１〜３個の置換基でさらに任意に置換されていてもよい。
【００５８】
用語「ヘテロアリールアルキル」は、アルキレン基に共有結合されたヘテロアリール基を指し、ここでヘテロアリールおよびアルキレンは、本明細書中で定義されている。
「任意に置換されたヘテロアリールアルキル」は、任意に置換されたアルキレン基に共有結合された、任意に置換されたヘテロアリール基を指す。かかるヘテロアリールアルキル基は、３−ピリジルメチル、キノリン−８−イルエチル、４−メトキシチアゾール−２−イルプロピルなどによって例示される。
【００５９】
用語「ヘテロシクリル」は、別段の断りがない限り、単環または複数の縮合された環またはスピロ環または架橋された環を有し、かつ、環の中に、１個から４０個までの炭素原子と、窒素、硫黄、リンまたは酸素から選択される、１個から１０個までのヘテロ原子、好ましくは１、２、３または４個のヘテロ原子とを有する、飽和または部分的に不飽和の基を指す。ヘテロ環基は、単環または複数の縮合された環を有し得、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロキノリニルなどを含み得る。ヘテロ環置換基の定義によって別段制約されない限り、かかるヘテロ環基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ（ここでＲは、水素、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルまたはシクロアルキルである）、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロおよび−Ｓ（Ｏ）ｐＲｂ（ここでＲｂは、水素、アルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり；ｐは、０、１または２である）からなる群から選択される、１、２、３、４または５個の、好ましくは１、２または３個の置換基で任意に置換され得る。別段の定義によって制約されない限り、全ての置換基は、任意に、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換されたアミノ、シアノおよび−Ｓ（Ｏ）ｎＲｃ（ここでＲｃは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ｐが、０、１または２である）から選択される、１〜３個の置換基でさらに任意に置換されていてもよい。
【００６０】
用語「ヘテロシクリルアルキル」は、アルキレン基に共有結合されたヘテロシクリル基を指し、ここで、ヘテロシクリルおよびアルキレンは、明細書中に定義されている。
「任意に置換されたヘテロシクリルアルキル」は、任意に置換されたアルキレン基に共有結合された、任意に置換されたヘテロシクリル基を指す。
用語「ヘテロアリールオキシ」は、基ヘテロアリール−Ｏ−を指す。
用語「チオール」は、基−ＳＨを指す。
用語「置換されたアルキルチオ」は、基−Ｓ−置換されたアルキルを指す。
用語「ヘテロアリールチオ」は、基−Ｓ−ヘテロアリールを指し、ここで、ヘテロアリール基は、上で定義されたとおりであり、上でもまた定義された、任意に置換されたヘテロアリール基を含む。
【００６１】
用語「スルホキシド」は、基−Ｓ（Ｏ）を指す。
「置換されたスルホキシド」は、基−Ｓ（Ｏ）Ｒを指し、ここでＲは、本明細書中で定期されたとおり、置換されたアルキル、置換されたアリールまたは置換されたヘテロアリールを指す。
用語「スルホン」は、基−Ｓ（Ｏ）２Ｒを指す。
用語「置換されたスルホン」は、基−Ｓ（Ｑ）２Ｒを指し、ここでＲは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールである。
【００６２】
本発明の化合物は、多形性として知られる特性であり、１種より多い形態への結晶化能を有してもよく、全てのかかる多形性の形態（「多形体」）は、本発明の範囲内に包含される。多形性は、一般に、温度もしくは圧力またはその両方の変化に対する反応として生じ得、また結晶化過程における変動にも起因し得る。多形体は様々な物理的特性によって見分けられ得、典型的には、化合物のＸ線回折パターン、溶解性の挙動および融点が、多形体を見分けるために使用される。
【００６３】
明細書中に記載の化合物は、１個もしくは２個以上のキラル中心および／または二重結合を含有していてもよく、したがって、例えば二重結合異性体（すなわち幾何異性体）、位置異性体、鏡像異性体またはジアステレオマー等の立体異性体として存在してもよい。したがって、本明細書中に描かれる化学構造は、立体異性体として純粋な形態（例えば幾何異性体として純粋な、鏡像異性体として純粋な、またはジアステレオマーとして純粋な）ならびに鏡像異性のおよび立体異性の混合物を含む、図示されたか、または同定された化合物の、全ての可能な鏡像異性体ならびに立体異性体を包含する。鏡像異性のおよび立体異性の混合物は、当業者に周知の分離技術またはキラル合成技術を使用して、それらの成分である鏡像異性体または立体異性体へ分割され得る。化合物はまた、エノール形態、ケト形態およびそれらの混合物を含む、いくつかの互変異性の形態でも存在してよい。したがって、本明細書中に描かれる化学構造は、図示されたか、または同定された化合物の全ての可能な互変異性の形態を包含する。
【００６４】
化合物は、非溶媒和の形態ならびに水和の形態を含む溶媒和の形態で、およびＮ−オキシドとして、存在していてもよい。一般に、化合物は、水和されても、溶媒和されても、Ｎ−オキシドであってもよい。ある化合物は、複数の結晶形または非晶形で存在していてもよい。化合物の同類物、類似体、加水分解生成物、代謝産物および前駆体またはプロドラッグもまた、本発明の範囲内にあると考慮される一般に、別段の指示がない限り、全ての物理的形態は、本明細書中考慮される使用において等価であり、本発明の範囲内であることを意図する。
【００６５】
「プロドラッグ」は、例えば、活性薬物を放出するために体内での転換を必要とするエステル、カルボナート、カルバマート、尿素、アミドまたはホスファート等としての薬物分子の誘導体を指す。プロドラッグは、そうとも限らないが、親薬物に変換されるまで薬学的に不活性であることが多い。プロドラッグは、副成分(promoiety)（本明細書中に定義される）が、典型的には官能基を介して、薬物に結合することによって、得られてもよい。
【００６６】
「副成分」は、薬物に、典型的には薬物の官能基に、使用の特定の条件下で切断可能な結合（単数または複数）を介して、結合された基を指す。薬物と副成分との間の結合（単数または複数）は、酵素的または非酵素的な手段によって切断されてもよい。例えば患者への投与後等の使用の条件下、薬物と副成分との結合（単数または複数）は、親薬物を放出するために切断されてもよい。副成分の切断は、例えば加水分解反応等を介して、自発的に進んでもよく、または、それは、他の薬剤によって、例えば酵素によって、光によって、酸によって、あるいは、物理パラメータもしくは環境パラメータの変化またはそれらへの曝露、例えば温度、ｐＨなどの変化によって等、触媒されても誘導されてもよい。薬剤は、例えばプロドラッグが投与される体循環に存在する酵素もしくは胃の酸性条件等の使用の条件によって体内から生じてもよく、または薬剤は、体外から供給されてもよい。
【００６７】
「薬学的に許容し得る塩」は、薬学的に許容し得る酸または塩基を有する塩を包含する。薬学的に許容し得る酸は、無機酸（例えば塩酸、硫酸、リン酸、二リン酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸および硝酸等）と、有機酸（例えばクエン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、アスコルビン酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、安息香酸、酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸等）との両方を含む。薬学的に許容し得る塩基は、アルカリ金属（例えばナトリウムまたはカリウム等）およびアルカリ土類金属（例えばカルシウムまたはマグネシウム等）の水酸化物ならびに有機塩基、例えばアルキルアミン、アリールアルキルアミンおよびヘテロ環式アミン等を含む。
【００６８】
本発明に従う他の好ましい塩は、四級アンモニウム化合物であり、ここで、アニオン（Ｍ−）の等価物が、Ｎ原子の正電荷と関連する。Ｍ−は、例えばクロリド、ブロミド、ヨージド、スルファート、ニトラート、ホスファート等の様々な鉱酸のアニオンであっても、例えばアセタート、マレアート、フマラート、シトラート、オキサラート、スクシナート、タートラーと、マラート、マンデラート、トリフルオロアセタート、メタンスルホナートおよびｐ−トルエンスルホナート等の有機酸のアニオンであってもよい。Ｍ−は、好ましくは、クロリド、ブロミド、ヨージド、スルファート、ニトラート、アセタート、マレアート、オキサラート、スクシナートまたはトリフルオロアセタートから選択されるアニオンである。より好ましくは、Ｍ−は、クロリド、ブロミド、トリフルオロアセタートまたはメタンスルホナートである。
【００６９】
「共結晶」は、気温（２０〜２５［ｄｅｇ．］Ｃ、好ましくは２０［ｄｅｇ．］Ｃ）で２種または３種以上の化合物を含む結晶性材料を指し、その少なくとも２種が、弱い相互作用によって形を保っており、ここで化合物の少なくとも１種が共結晶の形成剤である。弱い相互作用は、イオン結合性でも共有結合性でもない相互作用として定義されるものであり、例えば水素結合、ファンデルワールス力等の相互作用を含む。
【００７０】
「医薬組成物」は、１種または２種以上の活性成分、および、担体を作り上げる１種または２種以上の不活性成分、ならびに、いずれか２種もしくは３種以上の成分の組み合わせ、錯体形成または凝集に、あるいは、１種もしくは２種以上の成分の解離に、あるいは、１種もしくは２種以上の成分の他のタイプの反応または相互作用に、直接的もしくは間接的に起因するいずれかの生成物を指す。したがって、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物と薬学的に許容し得る担体との混合によって作られる組成物のいずれも包含する。
【００７１】
「担体」は、治療薬とともに投与される、希釈剤、アジュバント、賦形剤またはビヒクル(vehicle)を指す。かかる薬学的な担体は、例えば水および油等の滅菌液体であり得、石油由来の、動物由来の、野菜由来の、または合成由来のそれらを含み、これらに限定されないが、落花生油、大豆油、鉱油、ゴマ油などを含む。水は、医薬組成物が経口投与されるときに好ましい担体である。生理食塩水および水性のデキストロースは、医薬組成物が静脈内投与されるときに好ましい担体である。生理食塩溶液ならびに水性のデキストロースおよびグリセロールの溶液は、好ましくは、注射可能な溶液用の液体担体として採用される。好適な薬学的な賦形剤は、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、タルク、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノールなどを含む。
【００７２】
組成物はまた、所望の場合、少量の湿潤剤もしくは乳化剤またはｐＨ緩衝剤も含有し得る。これらの組成物は、溶液、懸濁液、エマルション、錠剤、ピル、カプセル、粉末、徐放製剤などの形態を取り得る。組成物は、例えばトリグリセリド等の従来のバインダーおよび担体とともに、坐薬として処方され得る。経口製剤は、例えば医薬品グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、ナトリウムサッカリン、セルロース、炭酸マグネシウムなどの標準的な担体を含み得る。好適な薬学的な担体の例は、E.W. Martinによる「Remington's Pharmaceutical Sciences」に記載されている。かかる組成物は、患者への適正投与のための形態を提供するように、好適な量の担体とともに、治療有効量の治療薬を、好ましくは精製された形態で、含有するであろう。製剤は、投与の様式に適合すべきものである。
【００７３】
「薬物または薬学的に活性な薬剤」は、例えば研究者もしくは医師に求められる、組織、系、動物またはヒトの生物学的あるいは医学的な反応を引き起こすであろう、薬物または薬学的な薬剤を含む。
「組み合わされた」または「組み合わせて」または「組み合わせ」は、機能的な共投与として理解されるべきであり、ここで、いくつかの、または全ての化合物が、異なる処方、異なる投与の様式（例えば皮下、静脈内または経口等）および異なる投与の時間で、別途投与されてもよい。かかる組み合わせの個々の化合物は、別々の医薬組成物において連続して、ならびに、組み合わされた医薬組成物において同時に、のいずれかで投与されてもよい。
【００７４】
「治療有効量」は、式（Ｉ）／（Ｉａ）で表される化合物または２種もしくは３種以上のかかる化合物の組み合わせの量であり、それは、状態の進行を全体的もしくは部分的に阻害するか、または、１種もしくは２種以上の状態の症状を少なくとも部分的に緩和するものである。治療有効量はまた、予防的に有効な量でもあり得る。治療上有効な量は、患者のサイズ、性別、処置される状態、状態の重症度および求められる結果に依存するであろう。所与の患者について、治療有効量は、当業者に知られている方法によって決定され得る。
【００７５】
本発明は、式（Ｉ）で表される化合物、それらの互変異性体、多形体、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和物、共結晶、薬学的に許容し得る塩、それらを含有する医薬組成物、ならびに、ＪＡＫ活性によって媒介される状態および疾患を処置する方法を提供するものであって、
【化４】
2015529242.tif 000006
【００７６】
式中、
Ａは、飽和、不飽和もしくは部分的に不飽和の、５員、６員または７員の環であって、Ｏ、ＮまたはＳから選択される最大３個までのヘテロ原子を任意に有する前記環を表し；
Ｂは、以下：
【化５】
2015529242.tif 000007
から選択される縮合ヘテロ環を表し；
【００７７】
【化６】
2015529242.tif 000008
は、単結合または二重結合を表すが、ただし、Ｒ２が付着されたＮとＹ１との間の結合が二重結合を表すとき、Ｒ２は存在せず；
Ｙ１、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５は、独立して、ＮまたはＣＲ４を表し；
Ｙ２は、ＮＲ４’またはＣＲ４Ｒ４’を表すが、ただし、Ｙ１とＹ２との間の結合が二重結合を表すとき、Ｒ４’は存在せず；
Ｒ１は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、−（ＣＲａＲｂ）ｎＣ（Ｏ）Ｒ５、−（ＣＲａＲｂ）ｎＮＲ６Ｒ７、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ペルハロアルキル、チオカルボニル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアルキルオキシ、アルキルカルボキシアルキルオキシ、−ＳＯ３Ｈ、アルキルチオ、アミノスルホニル、アルキルスルホニルまたはニトロから選択され；
【００７８】
Ｒ２は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールから選択され；
Ｒ３は、水素、ヒドロキシアルキル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロゲン、ペルハロアルキル、シアノ、ニトロ、アルコキシアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アシル、アミノカルボニル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、ハロアルキルおよびハロアルキルオキシからなる群から選択され；
【００７９】
Ｒ４およびＲ４’は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルが、独立して、非置換であるか、あるいは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、カルボキシアルキル、−ＳＯ３Ｈ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、アジド、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロアリールアミノ、シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシまたはヘテロアリールオキシから独立して選択される最大４個までの置換基で置換されており、
【００８０】
Ｚは、単結合であるか、または、シクロアルキレン、シクロアルキレンアルキル、シクロアルケニレン、シクロアルキレンオキソ、シクロアルキレンアミノ、アリーレン、アリーレンアルキル、アリーレンチオ、アリーレンオキシ、アリーレンアミノ、アリーレンアルコキシカルボニルアミノ、アリーレンスルホニル、アリーレンスルホニルアミノ、ヘテロシクリレン、ヘテロシクリレンアルキル、ヘテロシクリレンオキシ、ヘテロシクリレンアルキルオキシ、ヘテロシクリレンアミノ、ヘテロシクリレンチオ、ヘテロシクリレンアルキルアミノ、ヘテロアリーレン、ヘテロアリーレンアルキル、ヘテロアリーレンオキシ、ヘテロアリーレンアミノ、スピロシクリル、（Ｃ１〜６）アルキレン、（Ｃ１〜６）アルケニレンもしくは（Ｃ１〜６）アルキニレンから選択され、ここで、アルキレン、アルケニレンもしくはアルキニレンからの１個または１個より多いメチレン基が、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ、−Ｎ（Ｒ５）−もしくは−Ｃ（Ｏ）等のヘテロ原子または基で任意に置き換えられ；
【００８１】
Ｄは、単結合であるか、または、シクロアルキレン、シクロアルケニレン、シクロアルキレンカルボニル、シクロアルキレンアルコキシ、シクロアルキレンアミノ、アリーレン、アリーレンカルボニル、アリーレンアルコキシカルボニル、アリーレンアルコキシカルボニルアミノ、アリーレンアミノカルボニル、ヘテロシクリレン、ヘテロシクリレンアルキル、ヘテロシクリレンカルボニル、ヘテロシクリレンアルキルアミノ、ヘテロアリーレン、ヘテロアリーレンカルボニル、ヘテロアリーレンアルキルアミノ、（Ｃ１〜６）アルキレン、（Ｃ１〜６）アルケニレンもしくは（Ｃ１〜６）アルキニレンから選択され、ここで、アルキレン、アルケニレンもしくはアルキニレンからの１個または１個より多いメチレン基が、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−Ｎ（Ｒ５）−、−Ｃ（Ｏ）もしくは−Ｃ（＝ＮＲ’’）−（式中Ｒ’’は、Ｈ、アルキル、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキルまたはペルハロアルキルである）等のヘテロ原子または基で任意に置き換えられ；
【００８２】
Ｅは、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルキル、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノアルキル、アシル、シアノアルキルカルボニル、シアノアルケニルカルボニル、−（ＣＲａＲｂ）ｎＯＲ５、−ＳＲ５、−（ＣＲａＲｂ）ｎＣＯＯＲ５、−（ＣＲａＲｂ）ｎＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲａＲｂ）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲａＲｂ）ｎＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、チオカルボニル、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ５、−ＳＯ３Ｈ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールアミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクロアルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシまたはヘテロアリールアミノから選択され；
【００８３】
Ｒ５は、水素、−（ＣＲａＲｂ）ｎＯＲ８、ハロゲン、ハロアルキル、−（ＣＲａＲｂ）ｎＣ（Ｏ）Ｒ８、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルが、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、シアノ、シアノアルキル、アミノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−（ＣＲａＲｂ）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＳＲ８、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ８、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７または−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ８から選択される１個または２個以上の置換基で任意に置換され；
【００８４】
Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素、−（ＣＲａＲｂ）ｎＯＲ５、ハロアルキル、−（ＣＲａＲｂ）ｎＣ（Ｏ）Ｒ５、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択されるか、あるいは、
【００８５】
Ｒ６およびＲ７は、一緒になって、飽和もしくは部分的に不飽和の単環系または二環系であって、Ｏ、ＮまたはＳから選択される追加のヘテロ原子を任意に有する該環系を形成し、該環系がさらに、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、−（ＣＲａＲｂ）ｎＯＲ５、−ＳＲ５、−（ＣＲａＲｂ）ｎＮＲ６Ｒ７、オキソ、アルキルスルホニル、−（ＣＲａＲｂ）ｎＣＯＯＲ５、−（ＣＲａＲｂ）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルから独立して選択される１〜４個の置換基で任意に置換され；
【００８６】
Ｚ、ＤおよびＥは、シアノ、ニトロ、ケト、オキソ、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、ヒドロキシアミノ、−（ＣＲａＲｂ）ｎＯＲ５、−（ＣＲａＲｂ）ｎＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＳＲ５、−（ＣＲａＲｂ）ｎＣＯＯＲ５、−（ＣＲａＲｂ）ｎＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲａＲｂ）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲａＲｂ）ｎＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、チオカルボニル、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ５、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＰ（Ｏ）（Ｒ９）ｑ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールから独立して選択される１個または２個以上の置換基で任意に置換されていてもよく；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールが、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、シアノ、シアノアルキル、アミノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、−（ＣＲａＲｂ）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７もしくは−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ５から選択される１個または２個以上の置換基で任意に置換され；
【００８７】
Ｒ８は、水素、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され；
ここで、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルが、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、シアノ、シアノアルキル、アミノ、カルボキシもしくはカルボキシアルキルから選択される１個または２個以上の置換基で任意に置換され；
【００８８】
Ｒ９は、ヒドロキシおよびアルコキシからなる群から選択され；
ＲａおよびＲｂは、独立して、水素、−ＯＲ５、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキルおよびアルキルからなる群から選択され；
ｎは、０〜６であり；
ｍは、０、１または２であり；
ｐは、０、１または２であり；ならびに
ｑは、１または２であり；
ただし、（ＩＩｃ）において、Ｙ５がＣＲ４であるとき、Ｙ３およびＹ４はＣＲ４であり得ないという条件である。
【００８９】
他の態様に従うと、本開示は、式（Ｉ）で表される化合物もしくはその互変異性体、多形体、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和物、共結晶またはそれらの薬学的に許容し得る塩に関し、式中、
Ａは、飽和、不飽和もしくは部分的に不飽和の６員環であって、Ｏ、ＮまたはＳから選択される最大３個までのヘテロ原子を任意に有する前記環を表し；
Ｂは、以下：
【化７】
2015529242.tif 000009
から選択される縮合ヘテロ環を表し；
【００９０】
【化８】
2015529242.tif 000010
は、単結合または二重結合を表すが、ただし、Ｒ２が付着されたＮとＹ１との間の結合が二重結合を表すとき、Ｒ２は存在せず；
Ｙ１、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５は、独立して、ＮまたはＣＲ４を表し；
Ｙ２は、ＮＲ４’またはＣＲ４Ｒ４’を表すが、ただし、Ｙ１とＹ２との間の結合が二重結合を表すとき、Ｒ４’は存在せず；
Ｒ１は、水素、アルキル、アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、−（ＣＲａＲｂ）ｎＣ（Ｏ）Ｒ５、−（ＣＲａＲｂ）ｎＮＲ６Ｒ７、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ペルハロアルキル、チオカルボニル、カルボキシまたはニトロから選択され；
【００９１】
Ｒ２は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールから選択され；
Ｒ３は、水素、ヒドロキシアルキル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロゲン、ペルハロアルキル、シアノ、ニトロ、アルコキシアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アシル、アミノカルボニル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、ハロアルキルおよびハロアルキルオキシからなる群から選択され；
Ｒ４およびＲ４’は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され；
【００９２】
Ｚは、単結合であるか、または、シクロアルキレン、シクロアルキレンアルキル、シクロアルケニレン、シクロアルキレンオキソ、シクロアルキレンアミノ、アリーレン、アリーレンアルキル、アリーレンチオ、アリーレンオキシ、アリーレンアミノ、アリーレンアルコキシカルボニルアミノ、アリーレンスルホニル、アリーレンスルホニルアミノ、ヘテロシクリレン、ヘテロシクリレンアルキル、ヘテロシクリレンオキシ、ヘテロシクリレンアルキルオキシ、ヘテロシクリレンアミノ、ヘテロシクリレンチオ、ヘテロシクリレンアルキルアミノ、ヘテロアリーレン、ヘテロアリーレンアルキル、ヘテロアリーレンオキシ、ヘテロアリーレンアミノ、スピロシクリル、（Ｃ１〜６）アルキレン、（Ｃ１〜６）アルケニレンもしくは（Ｃ１〜６）アルキニレンから選択され、ここで、アルキレン、アルケニレンもしくはアルキニレンからの１個または１個より多いメチレン基が、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ、−Ｎ（Ｒ５）−もしくは−Ｃ（Ｏ）等のヘテロ原子または基で任意に置き換えられ；
【００９３】
Ｄは、単結合であるか、または、シクロアルキレン、シクロアルケニレン、シクロアルキレンカルボニル、シクロアルキレンアルコキシ、シクロアルキレンアミノ、アリーレン、アリーレンカルボニル、アリーレンアルコキシカルボニル、アリーレンアルコキシカルボニルアミノ、アリーレンアミノカルボニル、ヘテロシクリレン、ヘテロシクリレンアルキル、ヘテロシクリレンカルボニル、ヘテロシクリレンアルキルアミノ、ヘテロアリーレン、ヘテロアリーレンカルボニル、ヘテロアリーレンアルキルアミノ、（Ｃ１〜６）アルキレン、（Ｃ１〜６）アルケニレンもしくは（Ｃ１〜６）アルキニレンから選択され、ここで、アルキレン、アルケニレンもしくはアルキニレンからの１個または１個より多いメチレン基が、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−Ｎ（Ｒ５）−、−Ｃ（Ｏ）もしくは−Ｃ（＝ＮＲ’’）−（式中Ｒ’’は、Ｈ、アルキル、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキルまたはペルハロアルキルである）等のヘテロ原子または基で任意に置き換えられ；
【００９４】
Ｅは、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルキル、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノアルキル、アシル、シアノアルキルカルボニル、シアノアルケニルカルボニル、−（ＣＲａＲｂ）ｎＯＲ５、−ＳＲ５、−（ＣＲａＲｂ）ｎＣＯＯＲ５、−（ＣＲａＲｂ）ｎＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲａＲｂ）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲａＲｂ）ｎＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、チオカルボニル、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ５、−ＳＯ３Ｈ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールアミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクロアルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシまたはヘテロアリールアミノから選択され；
【００９５】
Ｒ５は、水素、−（ＣＲａＲｂ）ｎＯＲ８、ハロゲン、ハロアルキル、−（ＣＲａＲｂ）ｎＣ（Ｏ）Ｒ８、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルが、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、シアノ、シアノアルキル、アミノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−（ＣＲａＲｂ）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＳＲ８、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ８、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７または−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ８から選択される１個または２個以上の置換基で任意に置換され；
【００９６】
Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素、−（ＣＲａＲｂ）ｎＯＲ５、ハロアルキル、−（ＣＲａＲｂ）ｎＣ（Ｏ）Ｒ５、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択されるか、あるいは、
【００９７】
Ｒ６およびＲ７は、一緒になって、飽和もしくは部分的に不飽和の単環系または二環系であって、Ｏ、ＮまたはＳから選択される追加のヘテロ原子を任意に有する該環系を形成し、該環系がさらに、任意に、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、−（ＣＲａＲｂ）ｎＯＲ５、−ＳＲ５、−（ＣＲａＲｂ）ｎＮＲ６Ｒ７、オキソ、アルキルスルホニル、−（ＣＲａＲｂ）ｎＣＯＯＲ５、−（ＣＲａＲｂ）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルから独立して選択される１〜４個の置換基で置換され；
【００９８】
Ｚ、ＤおよびＥは、シアノ、ニトロ、ケト、オキソ、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、ヒドロキシアミノ、−（ＣＲａＲｂ）ｎＯＲ５、−（ＣＲａＲｂ）ｎＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＳＲ５、−（ＣＲａＲｂ）ｎＣＯＯＲ５、−（ＣＲａＲｂ）ｎＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲａＲｂ）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲａＲｂ）ｎＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、チオカルボニル、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ５、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＰ（Ｏ）（Ｒ９）ｑ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールから独立して選択される１個または２個以上の置換基で任意に置換されていてもよく；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールが、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、シアノ、シアノアルキル、アミノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、−（ＣＲａＲｂ）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７もしくは−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ５から選択される１個または２個以上の置換基で任意に置換され；
【００９９】
Ｒ８は、水素、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され；
ここで、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルが、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、シアノ、シアノアルキル、アミノ、カルボキシもしくはカルボキシアルキルから選択される１個または２個以上の置換基で任意に置換され；
【０１００】
Ｒ９は、ヒドロキシおよびアルコキシからなる群から選択され；
ＲａおよびＲｂは、独立して、水素、−ＯＲ５、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキルおよびアルキルからなる群から選択され；
ｎは、０〜６であり；
ｍは、０、１または２であり；
ｐは、０、１または２であり；ならびに
ｑは、１または２であり；
ただし、（ＩＩｃ）において、Ｙ５がＣＲ４であるとき、Ｙ３およびＹ４はＣＲ４であり得ないという条件である。
【０１０１】
他の態様に従うと、本開示は、式（Ｉ）で表される化合物もしくはその互変異性体、多形体、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和物、共結晶またはそれらの薬学的に許容し得る塩に関し、式中、
Ａは、飽和、不飽和もしくは部分的に不飽和の６員環であって、Ｏ、ＮまたはＳから選択される最大３個までのヘテロ原子を任意に有する前記環を表し；
Ｂは、以下：
【化９】
2015529242.tif 000011
から選択される縮合ヘテロ環を表し；
【０１０２】
【化１０】
2015529242.tif 000012
は、単結合または二重結合を表すが、ただし、Ｒ２が付着されたＮとＹ１との間の結合が二重結合を表すとき、Ｒ２は存在せず；
Ｙ１、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５は、独立して、ＮまたはＣＲ４を表し；
Ｙ２は、ＮＲ４’またはＣＲ４Ｒ４’を表すが、ただし、Ｙ１とＹ２との間の結合が二重結合を表すとき、Ｒ４’は存在せず；
Ｒ１は、水素、アルキル、アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、−（ＣＲａＲｂ）ｎＣ（Ｏ）Ｒ５、−（ＣＲａＲｂ）ｎＮＲ６Ｒ７、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ペルハロアルキル、チオカルボニル、カルボキシまたはニトロから選択され；
【０１０３】
Ｒ２は、水素、アルキルから選択され；
Ｒ３は、水素、アミノ、ハロゲン、ペルハロアルキル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アルキルからなる群から選択され；
Ｒ４およびＲ４’は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アルキルからなる群から選択され；
【０１０４】
Ｚは、シクロアルキレン、シクロアルキレンアルキル、シクロアルケニレン、アリーレン、ヘテロシクリレン、ヘテロアリーレンから選択され、ここで、アルキレン、アルケニレンもしくはアルキニレンからの１個または１個より多いメチレン基が、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ、−Ｎ（Ｒ５）−もしくは−Ｃ（Ｏ）等のヘテロ原子または基で任意に置き換えられ；
【０１０５】
Ｄは、単結合であるか、または、シクロアルキレン、シクロアルケニレン、アリーレン、ヘテロシクリレン、ヘテロアリーレン、（Ｃ１〜６）アルキレン、（Ｃ１〜６）アルケニレンもしくは（Ｃ１〜６）アルキニレンから選択され、ここで、アルキレン、アルケニレンもしくはアルキニレンからの１個または１個より多いメチレン基が、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−Ｎ（Ｒ５）−、−Ｃ（Ｏ）もしくは−Ｃ（＝ＮＲ’’）−（式中Ｒ’’は、Ｈ、アルキル、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキルまたはペルハロアルキルである）等のヘテロ原子または基で任意に置き換えられ；
【０１０６】
Ｅは、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルキル、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノアルキル、アシル、シアノアルキルカルボニル、シアノアルケニルカルボニル、−（ＣＲａＲｂ）ｎＯＲ５、−ＳＲ５、−（ＣＲａＲｂ）ｎＣＯＯＲ５、−（ＣＲａＲｂ）ｎＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲａＲｂ）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲａＲｂ）ｎＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、チオカルボニル、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ５、−ＳＯ３Ｈ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールアミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクロアルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシまたはヘテロアリールアミノから選択され；
【０１０７】
Ｒ５は、水素、−（ＣＲａＲｂ）ｎＯＲ８、ハロゲン、ハロアルキル、−（ＣＲａＲｂ）ｎＣ（Ｏ）Ｒ８、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルが、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、シアノ、シアノアルキル、アミノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−（ＣＲａＲｂ）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＳＲ８、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ８、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７または−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ８から選択される１個または２個以上の置換基で任意に置換され；
【０１０８】
Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素、−（ＣＲａＲｂ）ｎＯＲ５、ハロアルキル、−（ＣＲａＲｂ）ｎＣ（Ｏ）Ｒ５、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択されるか、あるいは、
【０１０９】
Ｒ６およびＲ７は、一緒になって、飽和もしくは部分的に不飽和の単環系または二環系であって、Ｏ、ＮまたはＳから選択される追加のヘテロ原子を任意に有する該環系を形成し、該環系がさらに、任意に、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、−（ＣＲａＲｂ）ｎＯＲ５、−ＳＲ５、−（ＣＲａＲｂ）ｎＮＲ６Ｒ７、オキソ、アルキルスルホニル、−（ＣＲａＲｂ）ｎＣＯＯＲ５、−（ＣＲａＲｂ）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルから独立して選択される１〜４個の置換基で置換され；
【０１１０】
Ｚ、ＤおよびＥは、任意に、シアノ、ニトロ、ケト、オキソ、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、ヒドロキシアミノ、−（ＣＲａＲｂ）ｎＯＲ５、−（ＣＲａＲｂ）ｎＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＳＲ５、−（ＣＲａＲｂ）ｎＣＯＯＲ５、−（ＣＲａＲｂ）ｎＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲａＲｂ）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲａＲｂ）ｎＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、チオカルボニル、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ５、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＰ（Ｏ）（Ｒ９）ｑ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールから独立して選択される１個または２個以上の置換基で置換されていてもよく；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールが、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、シアノ、シアノアルキル、アミノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、−（ＣＲａＲｂ）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７もしくは−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ５から選択される１個または２個以上の置換基で任意に置換され；
【０１１１】
Ｒ８は、水素、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され；
ここで、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルが、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、シアノ、シアノアルキル、アミノ、カルボキシもしくはカルボキシアルキルから選択される１個または２個以上の置換基で任意に置換され；
【０１１２】
Ｒ９は、ヒドロキシおよびアルコキシからなる群から選択され；
ＲａおよびＲｂは、独立して、水素、−ＯＲ５、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキルおよびアルキルからなる群から選択され；
ｎは、０〜６であり；
ｍは、０、１または２であり；
ｐは、０、１または２であり；ならびに
ｑは、１または２であり；
ただし、（ＩＩｃ）において、Ｙ５がＣＲ４であるとき、Ｙ３およびＹ４はＣＲ４であり得ないという条件である。
【０１１３】
他の態様に従うと、本開示は、式（Ｉ）で表される化合物もしくはその互変異性体、多形体、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和物、共結晶またはそれらの薬学的に許容し得る塩に関し、式中、
Ａは、飽和、不飽和もしくは部分的に不飽和の６員環であって、Ｏ、ＮまたはＳから選択される最大３個までのヘテロ原子を任意に有する前記環を表し；
Ｂは、以下：
【化１１】
2015529242.tif 000013
から選択される縮合ヘテロ環を表し；
【０１１４】
【化１２】
2015529242.tif 000014
は、単結合または二重結合を表すが、ただし、Ｒ２が付着されたＮとＹ１との間の結合が二重結合を表すとき、Ｒ２は存在せず；
Ｙ１、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５は、独立して、ＮまたはＣＲ４を表し；
Ｙ２は、ＮＲ４’またはＣＲ４Ｒ４’を表すが、ただし、Ｙ１とＹ２との間の結合が二重結合を表すとき、Ｒ４’は存在せず；
Ｒ１は、水素、アルキル、アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、−（ＣＲａＲｂ）ｎＣ（Ｏ）Ｒ５、−（ＣＲａＲｂ）ｎＮＲ６Ｒ７、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ペルハロアルキル、チオカルボニル、カルボキシまたはニトロから選択され；
【０１１５】
Ｒ２は、水素、アルキルから選択され；
Ｒ３は、水素、アミノ、ハロゲン、ペルハロアルキル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アルキルからなる群から選択され；
Ｒ４およびＲ４’は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アルキルからなる群から選択され；
【０１１６】
Ｚは、シクロアルキレン、シクロアルケニレン、アリーレン、ヘテロシクリレン、ヘテロアリーレンから選択され、ここで、アルキレン、アルケニレンもしくはアルキニレンからの１個または１個より多いメチレン基が、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ、−Ｎ（Ｒ５）−もしくは−Ｃ（Ｏ）等のヘテロ原子または基で任意に置き換えられ；
【０１１７】
Ｄは、単結合であるか、または、シクロアルキレン、シクロアルケニレン、アリーレン、ヘテロシクリレン、ヘテロアリーレン、（Ｃ１〜６）アルキレン、（Ｃ１〜６）アルケニレンもしくは（Ｃ１〜６）アルキニレンから選択され、ここで、アルキレン、アルケニレンもしくはアルキニレンからの１個または１個より多いメチレン基が、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−Ｎ（Ｒ５）−、−Ｃ（Ｏ）もしくは−Ｃ（＝ＮＲ’’）−（式中Ｒ’’は、Ｈ、アルキル、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキルまたはペルハロアルキルである）等のヘテロ原子または基で任意に置き換えられ；
【０１１８】
Ｅは、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルキル、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノアルキル、アシル、シアノアルキルカルボニル、シアノアルケニルカルボニル、−（ＣＲａＲｂ）ｎＯＲ５、−ＳＲ５、−（ＣＲａＲｂ）ｎＣＯＯＲ５、−（ＣＲａＲｂ）ｎＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲａＲｂ）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲａＲｂ）ｎＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、チオカルボニル、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ５、−ＳＯ３Ｈ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールアミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクロアルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシまたはヘテロアリールアミノから選択され；
【０１１９】
Ｒ５は、水素、−（ＣＲａＲｂ）ｎＯＲ８、ハロゲン、ハロアルキル、−（ＣＲａＲｂ）ｎＣ（Ｏ）Ｒ８、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルが、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、シアノ、シアノアルキル、アミノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−（ＣＲａＲｂ）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＳＲ８、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ８、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７または−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ８から選択される１個または２個以上の置換基で任意に置換され；
【０１２０】
Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素、−（ＣＲａＲｂ）ｎＯＲ５、ハロアルキル、−（ＣＲａＲｂ）ｎＣ（Ｏ）Ｒ５、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択されるか、あるいは、
【０１２１】
Ｒ６およびＲ７は、一緒になって、飽和もしくは部分的に不飽和の単環系または二環系であって、Ｏ、ＮまたはＳから選択される追加のヘテロ原子を任意に有する該環系を形成し、該環系がさらに、任意に、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、−（ＣＲａＲｂ）ｎＯＲ５、−ＳＲ５、−（ＣＲａＲｂ）ｎＮＲ６Ｒ７、オキソ、アルキルスルホニル、−（ＣＲａＲｂ）ｎＣＯＯＲ５、−（ＣＲａＲｂ）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルから独立して選択される１〜４個の置換基で置換され；
【０１２２】
Ｚ、ＤおよびＥは、任意に、シアノ、ニトロ、ケト、オキソ、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、ヒドロキシアミノ、−（ＣＲａＲｂ）ｎＯＲ５、−（ＣＲａＲｂ）ｎＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＳＲ５、−（ＣＲａＲｂ）ｎＣＯＯＲ５、−（ＣＲａＲｂ）ｎＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲａＲｂ）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲａＲｂ）ｎＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、チオカルボニル、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ５、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＰ（Ｏ）（Ｒ９）ｑ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールから独立して選択される１個または２個以上の置換基で置換されていてもよく；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールが、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、シアノ、シアノアルキル、アミノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、−（ＣＲａＲｂ）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７もしくは−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ５から選択される１個または２個以上の置換基で任意に置換され；
【０１２３】
Ｒ８は、水素、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され；
ここで、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルが、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、シアノ、シアノアルキル、アミノ、カルボキシもしくはカルボキシアルキルから選択される１個または２個以上の置換基で任意に置換され；
【０１２４】
Ｒ９は、ヒドロキシおよびアルコキシからなる群から選択され；
ＲａおよびＲｂは、独立して、水素、−ＯＲ５、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキルおよびアルキルからなる群から選択され；
ｎは、０〜６であり；
ｍは、０、１または２であり；
ｐは、０、１または２であり；ならびに
ｑは、１または２である；
【０１２５】
本開示は、さらに、式（Ｉ）で表される化合物もしくはその互変異性体、多形体、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和物、共結晶またはそれらの薬学的に許容し得る塩の調製の方法に関する。
式（Ｉ）で表される化合物は、以下のスキーム１および２において概説されるとおりに調製されてもよい：
【化１３】
2015529242.tif 000015
【０１２６】
上のスキーム１において例示されるように、式（１ａ）（式中Ｒ２、Ｙ１およびＹ２は、本明細書中、上で定義されている）で表される化合物は、市販されているか、または当該技術分野において周知の方法によって調製され得、式（１ｂ）（式中Ｌｇは、ハロゲン、トリフラート、トシラートまたはメシラート、好ましくはハロゲン、および、より好ましくは塩素から選択される脱離基である）で表される化合物へ変換されてもよい。式（１ｂ）で表される化合物は、当該技術分野において周知の方法によって、式（１ｃ）で表される化合物を得るために、保護されてもよく、式中Ｐｇは、例えばｐ−トルエンスルホニル（Ｔｓ）、メタンスルホニル（Ｍｓ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭ）、メトキシメチル（ＭＯＭ）などの保護基である。式（１ｃ）で表される化合物は、式（１ｄ）（式中Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝Ｃ２または−ＯＨから選択される）で表される化合物へ変換されてもよい。式（１ｄ）で表される化合物は、式（１ｅ）（式中、全ての符号は、本明細書中、上で定義されている）で表される化合物を得るために、環化されてもよく、その脱保護反応の際に、式（１ｆ）（式中、全ての符号は、本明細書中、上で定義されている）で表される化合物を提供してもよい。式（１ｆ）で表される化合物は、式（Ｉ）（式中、全ての符号は、本明細書中、上で定義されている）で表される化合物へ変換されてもよい。
【０１２７】
【化１４】
2015529242.tif 000016
【０１２８】
上のスキーム２において例示されるように、式（２ａ）（式中Ｒ２、Ｒ３およびＹ１は、本明細書中、上で定義されている）で表される化合物は、市販されているか、または当該技術分野において周知の方法によって調製され得、式（２ｂ）（式中Ｌｇは、ハロゲン、トリフラート、トシラートまたはメシラート、好ましくはハロゲン、および、より好ましくは塩素から選択される脱離基である）で表される化合物へ変換されてもよい。式（２ｂ）で表される化合物は、当該技術分野において周知の方法によって、式（２ｃ）で表される化合物を得るために、保護されてもよく、式中Ｐｇは、例えばｐ−トルエンスルホニル（Ｔｓ）、メタンスルホニル（Ｍｓ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭ）、メトキシメチル（ＭＯＭ）などの保護基である。式（２ｃ）で表される化合物は、式（２ｄ）（式中Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝Ｃ２または−ＯＨから選択される）で表される化合物へ変換されてもよい。式（２ｄ）で表される化合物は、式（２ｅ）（式中、全ての符号は、本明細書中、上で定義されている）で表される化合物を得るために、環化されてもよく、その脱保護反応の際に、式（２ｆ）（式中、全ての符号は、本明細書中、上で定義されている）で表される化合物を提供してもよい。式（２ｆ）で表される化合物は、式（Ｉ）（式中、全ての符号は、本明細書中、上で定義されている）で表される化合物へ変換されてもよい。
【０１２９】
【化１５】
2015529242.tif 000017
【０１３０】
上のスキーム３において例示されるように、式（３ａ）（式中Ｒ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５は、本明細書中、上で定義されている）で表される化合物は、市販されているか、または当該技術分野において周知の方法によって調製され得、式（３ｂ）（式中Ｌｇは、ハロゲン、トリフラート、トシラートまたはメシラート、好ましくはハロゲン、および、より好ましくは塩素から選択される脱離基である）で表される化合物へ変換されてもよい。式（３ｂ）で表される化合物は、当該技術分野において周知の方法によって、式（３ｃ）で表される化合物を得るために、保護されてもよく、式中Ｐｇは、例えばｐ−トルエンスルホニル（Ｔｓ）、メタンスルホニル（Ｍｓ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭ）、メトキシメチル（ＭＯＭ）などの保護基である。式（３ｃ）で表される化合物は、式（３ｄ）（式中Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝Ｃ２または−ＯＨから選択される）で表される化合物へ変換されてもよい。式（３ｄ）で表される化合物は、式（３ｅ）（式中、全ての符号は、本明細書中、上で定義されている）で表される化合物を得るために、環化されてもよく、その脱保護反応の際に、式（３ｆ）（式中、全ての符号は、本明細書中、上で定義されている）で表される化合物を提供してもよい。式（３ｆ）で表される化合物は、式（Ｉ）（式中、全ての符号は、本明細書中、上で定義されている）で表される化合物へ変換されてもよい。
【０１３１】
【化１６】
2015529242.tif 000018
【０１３２】
上のスキーム１において例示されるように、式（ＩＩＩ）（式中Ｐｇは、例えばｐ−トルエンスルホニル（Ｔｓ）、メタンスルホニル（Ｍｓ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭ）、メトキシメチル（ＭＯＭ）などの保護基であり、全ての他の符号は、本明細書中、上で定義されている）で表される化合物は、式（ＩＶ）（式中、全ての符号は、本明細書中、上で定義されている）で表されるアミンと反応させることによって、式（Ｉ）（式中、全ての符号は、本明細書中、上で定義されている）で表される化合物が提供される。
【化１７】
2015529242.tif 000019
【０１３３】
上のスキーム２において例示されるように、式（ＩＩＩ）（式中Ｐｇは、例えばｐ−トルエンスルホニル（Ｔｓ）、メタンスルホニル（Ｍｓ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭ）、メトキシメチル（ＭＯＭ）などの保護基であり、全ての他の符号は、本明細書中、上で定義されている）で表される化合物は、式（Ｖ）（式中、全ての符号は、本明細書中、上で定義されている）で表されるアミンと反応させることによって、式（Ｉ）（式中、全ての符号は、本明細書中、上で定義されている）で表される化合物が提供される。
【０１３４】
本開示は、さらに、式（Ｉ）で表される化合物もしくはその互変異性体、多形体、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和物、共結晶またはそれらの薬学的に許容し得る塩の調製の方法に関する。
式（Ｉ）で表される化合物が、当業者に周知の転換によって、式（Ｉ）の誘導体化によって調製されてもよく、例えばＲ３としての官能基が、酸、アミド、ヒドロキシアルキル、ケト、アルデヒドならびにエステルへ変換される例えばエステル官能基等の異なる官能基へ転換されてもよいことは理解されるであろう。当該変換は、文献において十分に文書化されている試薬および条件を使用して行われてもよい。
【０１３５】
所望の場合または必要な場合はいつでも、上述した方法のいずれかにおいて、式（Ｉ）で表される化合物はいずれも、薬学的に許容し得る塩へ変換されても、もしくはその逆であってもよく、または１種の塩の形態を他の薬学的に許容し得る塩の形態へ変換してもよい。
【０１３６】
他の態様に従うと、本発明は、式（Ｉ）で表される化合物を含む共結晶を提供するものであり、ここで、水素結合のドナーおよび／またはアクセプターとして作用することができる基を含有する式（Ｉ）で表される化合物は、好適な共結晶の形成剤により共結晶を形成することができてもよい。これらの共結晶は、知られている共結晶を形成する手順によって、式（Ｉ）で表される化合物から調製されてもよい。かかる手順は、破砕、加熱、共昇華、共融解、または、結晶化条件下での式Ｉで表される化合物の共結晶形成剤への溶液中での接触、および、それによって形成される共結晶の単離を含む。
【０１３７】
他の態様に従うと、本発明は、任意に１種または２種以上の他の医薬組成物と組み合わせて、薬学的に許容し得る担体とともに、式（Ｉ）で表される化合物またはそれらの薬学的に許容し得る塩を活性成分として含む医薬組成物を提供する。
本発明のさらなる他の態様は、ＪＡＫに関連する疾患および傷害の処置または予防のための医薬の製造のための、本発明の化合物またはそれらの薬学的に許容し得る塩の使用である。
【０１３８】
他の態様に従うと、組成物は、様々なＪＡＫ関連状態を処置または改善するために、本明細書中に記載の１種もしくは２種以上の化合物またはそれらの薬学的に許容し得る塩もしくは互変異性体を、薬学的に許容し得る担体などとともに混合することによって、調製され得る。本開示の医薬組成物は、とりわけ、例えば従来の顆粒化、混合、溶解、カプセル封入、凍結乾燥、乳化または湿式破砕の方法等の、当該技術分野において周知の方法によって、製造され得る。組成物は、例えば顆粒、粉末、錠剤、カプセル、シロップ、坐薬、注射、エマルション、エリキシル剤、懸濁液または溶液等の形態であり得る。本組成物は、例えば経口投与、経粘膜投与、経直腸投与、局所投与または皮下投与ならびに髄腔内の、筋肉内の、腹腔内の、鼻腔内の、眼内の、もしくは心室内の注射等、様々な投与の経路のために製剤化され得る。本発明の化合物（単数）または化合物（複数）はまた、例えば徐放製剤としての注射等、全身的なものよりむしろ局部的なやり方でも投与され得る。
【０１３９】
上に記載のそれら代表的な投薬形態の他に、薬学的に許容し得る賦形剤および担体は、一般に、当業者に知られており、ひいては、本発明に含まれる。かかる賦形剤および担体は、例えば「Remington's Pharmaceutical Sciences」Mack Pub. Co., New Jersey (1991) に記載されている。
本発明の製剤は、短時間作用性、速放性、長時間作用性および徐放性となるように設計され得る。よって、医薬製剤はまた、制御放出用または持続放出用にも製剤化され得る。
【０１４０】
本開示の医薬組成物はまた、例えばミセルもしくはリポソーム等、またはいくつかの他のカプセル化された形態も含み得るか、あるいは、長期間の貯蔵および／または送達の効果を提供するために徐放性の形態で投与され得る。したがって、医薬製剤は、錠剤またはシリンダーへ圧縮され得、蓄積注射として、もしくは例えばステント等の移植片として、筋肉内または皮下に注入され得る。かかる移植片は、例えばシリコーンおよび生分解性ポリマー等の知られている材料を採用し得る。
【０１４１】
医薬組成物は、投与の方法に応じて、例えば約０．１重量％から約９０重量％までまたはそれ以上等の、活性材料を含んでもよい。組成物が投薬単位を含む場合、各単位は、例えば約０．１から５００ｍｇまでまたはそれ以上等の、活性成分を含有し得る。成人への処置に対して採用される投薬は、投与の経路および頻度に応じて、例えば１日につき約０．１から１０００ｍｇまで等に及び得る。
【０１４２】
具体的な投薬は、ＪＡＫに関連する状態、対象の年齢、体重、一般の健康状態、性別および食習慣、投与間隔、投与経路、排出率ならびに薬物の組み合わせに応じて変調され得る。有効量を含有する上の投薬形態のいずれも、ルーチンな実験の範囲に充分に収まり、したがって、本発明の範囲にも充分に収まっている。一般に、１日あたりの総用量は、典型的には、単回用量または分割用量で、約１ｍｇ／ｋｇ／日から約５００ｍｇ／ｋｇ／日まで及び得る。典型的には、ヒトへの投薬は、単回用量または複数回用量で、１日につき約５ｍｇから約１００ｍｇまで及び得る。
【０１４３】
治療的に有効な用量または量は、投与の経路および投薬形態に応じて変動し得る。本発明のいくつかの組成物は、高い治療指数を提示する製剤である。治療指数は、毒性効果と治療効果との用量比率であり、ＬＤ５０とＥＤ５０との比率として表され得る。ＬＤ５０は、集団の５０％を死に至らしめる用量であり、ＥＤ５０は、集団の５０％において治療的に有効である用量である。ＬＤ５０およびＥＤ５０は、動物の細胞培養物または実験モデルにおいて標準的な薬学的手順によって決定され得る。
【０１４４】
本明細書中に記載されるとおり、包装材料内に含有される、提供された化合物を含む医薬組成物と、該医薬組成物がＪＡＫに関連する状態を処置するために使用され得ることを示すラベルまたは添付文書とである製品もまた提供される。
【０１４５】
他の態様に従い、本発明の式（Ｉ）で表される化合物は、単独で、または、以下からなる群から選択される１種もしくは２種以上の追加の治療剤と組み合わせて、使用され得る：ＣＤ１５４、アダリムマブ、インフリキシマブ、ゴリムマブ、セルトリズマブペゴール、トシリズマブ、ＣＤＰ５７１、可溶性ｐ５５もしくはｐ７５ＴＮＦ受容体、エタネルセプト、レネルセプト、ＴＮＦａ変換酵素インヒビター、ＩＬ−１インヒビター、インターロイキン１  １、ＩＬ−１８アンタゴニスト、ＩＬ−１２アンタゴニスト、ＩＬ−１２抗体、可溶性ＩＬ−１２受容体、ＩＬ−１２結合タンパク質、非枯渇性の(non-depleting)抗ＣＤ４インヒビター、ＦＫ５０６、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、レフルノミド、ＮＳＡＩＤ、イブプロフェン、コルチコステロイド、ホスホジエステラーゼインヒビター、アデノシンアゴニスト、抗血栓剤、補体インヒビター、アドレナリン作動薬、ＩＬ−Ｉβ変換酵素インヒビター、Ｔ細胞シグナリングキナーゼインヒビター、メタロプロテイナーゼインヒビター、スルファサラジン、６−メルカプトプリン、誘導体ｐ７５ＴＮＦＲＩｇＧ、ｓＩＬ−１ＲＩ、ｓＩＬ−１ＲＩＩ、ｓＩＬ−６Ｒ、セレコキシブ、硫酸ヒドロキシクロロキン、ロフェコキシブ、インフリキシマブ、ナプロキセン、バルデコキシブ、スルファサラジン、メロキシカム、アセタート、金チオリンゴ酸ナトリウム、アスピリン、トリアムシノロンアセトニド、プロポキシフェンナプシレート／ａｐａｐ、ホラート、ナブメトン、ジクロフェナク、ピロキシカム、エトドラク、ジクロフェナクナトリウム、オキサプロジン、オキシコドンＨＣｌ、酒石酸水素ヒドロコドン／ａｐａｐ、ジクロフェナクナトリウム／ミソプロストール、フェンタニル、アナキンラ、トラマドールＨＣｌ、サルサラート、スリンダク、シアノコバラミン／ｆａ／ピリドキシン、アセトアミノフェン、アレンドロン酸ナトリウム、硫酸モルヒネ、塩酸リドカイン、インドメタシン、硫酸グルコサミン／コンドロイチン、アミトリプチリンＨＣｌ、スルファジアジン、オキシコドンＨＣｌ／アセトアミノフェン、オロパタジンＨＣｌ／ミソプロストール、ナプロキセンナトリウム、オメプラゾール、シクロホスファミド、リツキシマブ、ＩＬ−１  ＴＲＡＰ、ＭＲＡ、ＣＴＬＡ４−ＩＧ、ＩＬ−１８  ＢＰ、抗ＩＬ−１２、抗ＩＬ１５、ＶＸ−７４０、ロフルミラスト、ＩＣ−４８５、ＣＤＣ−８０１、Ｓ１Ｐ１アゴニスト、ＦＴＹ７２０、ＰＫＣファミリーインヒビター、ルボキシスタウリン、ＡＥＢ−０７１、メソプラム、メトトレキサート、レフルノミド、コルチコステロイド、ブデソニド、デキサメタゾン、スルファサラジン、５−アミノサリチル酸、オルサラジン、ＩＬ−Ιβ変換酵素インヒビター、ＩＬ−１ｒａ、Ｔ細胞シグナリングインヒビター、チロシンキナーゼインヒビター、６−メルカプトプリン、ＩＬ−１１、メサラミン、プレドニゾン、アザチオプリン、メルカプトプリン、インフリキシマブ、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、ジフェノキシラート／硫酸アトロピン、塩酸ロペラミド、オメプラゾール、ホラート、シプロフロキサシン／デキストロース−水、ヒドロコドン、酒石酸水素塩／ａｐａｐ、塩酸テトラサイクリン、フルオシノニド、メトロニダゾール、チメロサール／ホウ酸、コレスチラミン／スクロース、塩酸シプロフロキサシン、硫酸ヒオスシアミン、塩酸メペリジン、塩酸ミダゾラム、オキシコドンＨＣｌ／アセトアミノフェン、塩酸プロメタジン、リン酸ナトリウム、スルファメトキサゾール／トリメトプリム、ポリカルボフィル、プロポキシフェンナプシレート、ヒドロコルチゾン、マルチビタミン、バルサラジド二ナトリウム、リン酸コデイン／ａｐａｐ、コレセベラムＨＣｌ、シアノコバラミン、葉酸、レボフロキサシン、ナタリズマブ、インターフェロン−ガンマ、メチルプレドニゾロン、アザチオプリン、シクロホスファミド、シクロスポリン、メトトレキサート、４−アミノピリジン、チザニジン、インターフェロン−ｉａ、インターフェロンベータ−１Ａ、インターフェロン−ｉｂ、インターフェロンベータ−ＩＢ、インターフェロンａ−ｎ３、インターフェロン−ａ、インターフェロンβΙΑ−ＩＦ、ペグインターフェロンａ  ２ｂ、コポリマー１、酢酸グラチラマー、高圧酸素、静注用免疫グロブリン、クラドリビン、シクロスポリン、ＦＫ５０６、ミコフェノール酸モフェチル、レフルノミド、ＮＳＡＩＤ、コルチコステロイド、プレドニゾロン、ホスホジエステラーゼインヒビター、アデノシンアゴニスト、抗血栓剤、補体インヒビター、アドレナリン作動薬、抗炎症性サイトカイン、インターフェロン−β、ＩＦＮ  ｉａ、ＩＦＮ  ｉｂ、コパクソン(Copaxone)、コルチコステロイド、カスパーゼインヒビター、カスパーゼ−１のインヒビター、ＣＤ４０リガンドおよびＣＤ８０に対する抗体、アレムツズマブ、ドロナビノール、ダクリズマブ、ミトキサントロン、塩酸キサリプロデン、ファムプリジン、酢酸グラチラマー、ナタリズマブ、シンナビドール(sinnabidol)、ａ−イムノカイン(a-immunokine)ＮＮＳ０３、ＡＢＲ−２１５０６２、ＡｎｅｒｇｉＸ．ＭＳ、ケモカイン受容体アンタゴニスト、ＢＢＲ−２７７８、カラグアリン、ＣＰＩ−１１８９、リポソーム封入ミトキサントロン、ＴＨＣ．ＣＢＤ、カンナビノイドのアゴニスト、ＭＢＰ−８２９８、メソプラム、ＭＮＡ−７１５、抗ＩＬ−６受容体抗体、ニューロバックス(neurovax)、ピルフェニドンアロトラップ(pirfenidone allotrap)１２５８（ＲＤＰ−１２５８）、ｓＴＮＦ−Ｒ１、タランパネル、テリフルノミド、ＴＧＦ−ベータ２、チプリモチド(tiplimotide)、ＶＬＡ−４アンタゴニスト、インターフェロンガンマのアンタゴニスト、ＩＬ−４アゴニスト、ジクロフェナク、ミソプロストール、ナプロキセン、メロキシカム、インドメタシン、ジクロフェナク、メトトレキサート、アザチオプリン、ミノサイクリン、プレドニゾン、エタネルセプト、ロフェコキシブ、スルファサラジン、ナプロキセン、レフルノミド、酢酸メチルプレドニゾロン、インドメタシン、硫酸ヒドロキシクロロキン、プレドニゾン、スリンダク、ジプロップにより増強されたベタメタゾン(betamethasone diprop augmented)、インフリキシマブ、メトトレキサート、ホラート、トリアムシノロンアセトニド、ジクロフェナク、ジメチルスルホキシド、ピロキシカム、ジクロフェナクナトリウム、ケトプロフェン、メロキシカム、メチルプレドニゾロン、ナブメトン、トルメチンナトリウム、カルシポ��リエン、シクロスポリン、ジクロフェナクナトリウム／ミソプロストール、フルオシノニド、硫酸グルコサミン、金チオリンゴ酸ナトリウム、酒石酸水素ヒドロコドン／Ａｐａｐ、リセドロン酸ナトリウム、スルファジアジン、チオグアニン、バルデコキシブ、アレファセプトおよびエファリズマブ、ジクロフェナク、ナプロキセン、イブプロフェン、ピロキシカム、インドメタシン、ＣＯＸ２インヒビター、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、ヒドロキシクロロキン、ステロイド、プレドニゾロン、ブデソニド、デキサメタゾン、細胞毒、アザチオプリン、シクロホスファミド、ミコフェノール酸モフェチル、ＰＤＥ４のインヒビター、プリン合成インヒビター、スルファサラジン、５−アミノサリチル酸、オルサラジン、アザチオプリン、ＣＴＬＡ−４−ＩｇＧ、抗Ｂ７ファミリー抗体、抗ＰＤ−１ファミリー抗体、抗サイトカイン抗体、フォントリズマブ、抗ＩＦＮｇ抗体、抗受容体受容体抗体、抗ＩＬ−６受容体抗体、Ｂ細胞表面分子に対する抗体、ＬＪＰ３９４、リツキシマブ、抗ＣＤ２０抗体ならびにＢ−リンホスタット(B-lymphostat)を含む、サイトカイン抑制性抗炎症薬(cytokine suppressive antiinflammatory drug)、他のヒトサイトカインもしくは成長因子（ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＩＬ−１６、ＩＬ−２１、ＩＬ−２３、インターフェロン、ＥＭＡＰ−ＩＩ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＦＧＦ、ＰＤＧＦ、ＣＴＬＡ）またはこれらのリガンドに対する抗体あるいはそれらのアンタゴニスト。
【０１４６】
一態様において、本発明は、例えば哺乳動物すなわちヒトまたは非ヒト哺乳動物等の対象における、ＪＡＫに関連する状態を処置または予防する方法を提供し、該方法は、本明細書中に記載の１種もしくは２種以上の化合物の有効量を対象へ投与することを含む。ＪＡＫに関連する状態は、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３および／またはＴｙｋ２に関し得る。処置され得る好適な非ヒト対象は、家畜(domestic animals)または野生動物、例えばイヌ、ネコなどのコンパニオンアニマル；ウマ、ウシおよび他の反芻動物、ブタ、家禽、ウサギなどを含む家畜類(livestock)；例えば、アカゲザルおよびカニクイザルを含むマカク、マーモセット、タマリンなどを含むサル、チンパンジーおよびオラウータンを含む類人猿等の霊長動物；ならびに、例えばラット、マウス、スナネズミ、モルモットなどの齧歯動物、を含む。
【０１４７】
一態様において、化合物は、任意に薬学的に許容し得る担体中、薬学的に許容し得る形態で、投与される。
【０１４８】
ＪＡＫ３は特に、様々な生物学的過程に関わる。例えば、ＩＬ−４およびＩＬ−９によって誘導されたマウスのマスト細胞の増殖および生存は、ＪＡＫ３およびガンマ鎖−シグナリングに依存することが示されている。Suzuki et al, 2000, Blood 96, 2172-2180。ＪＡＫ３はまた、ＩｇＥ受容体に媒介されたマスト細胞分解反応においても極めて重要な役割を果たし（Malaviya et al, 1999, Biochem. Biophys. Res. Commun. 257, 807-813）、ＪＡＫ３キナーゼの阻害は、アナフィラキシーを含むＩ型過敏性反応を予防することが示された（Malaviya et al, 1999, J. Biol. Chem. 274, 27028-27038）。ＪＡＫ３の阻害はまた、同種移植片拒絶のための免疫抑制をもたらすことも示された（Kirken, (2001), Transpl. Proc. 33, 3268-3270）。ＪＡＫ３キナーゼはまた、初期および後期の段階のリウマチ性関節炎（Muller-Ladner et al, 2000, J. Immunal. 164, 3894-3901）；家族性筋委縮性側索硬化症（Trieu et al, 2000, Biochem Biophys. Res. Commun. 267, 22-25）；白血病（Sudbeck et al, 1999, Clin. Cancer Res. 5, 1569-1582）；Ｔ細胞リンパ腫の一形態である菌状息肉腫（Nielsen et al, 1997, Prac. Natl. Acad. Sci. USA 94, 6764-6769）；および正常でない細胞成長（Yu et al, 1997, J. Immunol. 159, 5206-5210; Catlett-Falcone et al, 1999, Immunity 10, 105-1 15）に関わるメカニズムにも関係がある。
【０１４９】
ＪＡＫ３を含むＪＡＫキナーゼは、最も一般的な小児がんである急性リンパ芽球性白血病を患う小児からの初代白血病細胞において大量に発現されており、研究は、特定の細胞におけるＳＴＡＴ活性化を、アポトーシスを調節するシグナルと互いに関係づけた（Demoulin et al, 1996, Mol. Cell. Biol. 16, 4710-6; Jurlander et al, 1997, Blood 89, 4146-52; Kaneko et al, 1997, Clin. Exp. Immun. 109, 185-193; and Nakamura et al, 1996, J. Biol. Chem. 271, 19483-8）。それらはまた、リンパ球の分化、機能および生存にとって重要であることも知られている。ＪＡＫ−３は特に、リンパ球、マクロファージおよびマスト細胞の機能において欠くことのできない役割を果たす。このＪＡＫキナーゼの重要性を考慮すると、ＪＡＫ経路を変調する化合物は、ＪＡＫ３に選択的なものも含め、リンパ球、マクロファージまたはマスト細胞が関与する状態を処置するのに有用であり得る（Kudlacz et al, 2004 Am. J. Transplant 4, 51-57; Changelian 2003 Science 302, 875-878）。
【０１５０】
ＪＡＫ経路またはＪＡＫキナーゼの変調を標的にすることが治療的に有用であると考えられる状態は、関節炎、喘息、自己免疫疾患、がんもしくは腫瘍、糖尿病、特定の眼の疾患、障害もしくは状態、炎症、腸炎症、アレルギーもしくは状態、神経変性疾患、乾癬、移植拒絶およびウイルス感染を含む。
【０１５１】
したがって、記載された化合物、薬学的に許容し得る塩および医薬組成物は、例えば以下などの様々な状態を処置するために使用され得る。
【０１５２】
いくつかの態様において、本発明の方法および組成物は、例えば関節炎、リウマチ性関節炎、強直性脊椎炎、線維筋痛症、脊椎関節症、通風性関節炎、腰部の脊椎関節症、手根管症候群、乾癬性関節炎、強皮症、イヌ股関節形成不全、全身性エリテマトーデス、若年性関節炎、骨関節炎、腱炎および滑液包炎等の、結合組織および関節の障害の処置を包含する。
【０１５３】
他の態様において、本発明の方法および組成物は、例えばアルツハイマー病、多発性硬化症（ＭＳ）、パーキンソン病、運動ニューロン疾患、筋委縮性側索硬化症、ハンチントン病、脳虚血、外傷性損傷に起因する神経変性疾患、ＡＩＤＳの神経学的合併症、脊髄損傷ならびにいくつかの末梢性ニューロパチーおよび神経変性障害等の神経炎症および神経変性障害の処置を包含する。
【０１５４】
他の態様において、本発明の方法および組成物は、単一臓器型もしくは単一細胞型の自己免疫障害として指定されるものを含む自己免疫疾患または障害、例えば橋本甲状腺炎、自己免疫性溶血性貧血、悪性貧血の自己免疫性萎縮性胃炎、自己免疫性脳脊髄炎、自己免疫性精巣炎、グッドパスチャー病、自己免疫性血小板減少症、交感性眼炎、重症筋無力症、グレーブス病、原発性胆汁性肝硬変、慢性悪性肝炎、潰瘍性大腸炎および膜性腎症、シェーグレン症候群、ライター症候群、多発筋炎・皮膚筋炎、全身性硬化症、結節性多発動脈炎、多発性硬化症および水疱性類天疱瘡、および、コーガン症候群を含む、Ｏ細胞をベースとするか、またはＴ細胞をベースとする追加の自己免疫疾患、ウェゲナー肉芽腫症、自己免疫性の脱毛症ならびに甲状腺炎等の処置を包含する。
【０１５５】
他の態様において、本発明の方法および組成物は、Ｉ型糖尿病、若年発症型糖尿病および糖尿病による合併症を含む、糖尿病の処置を包含する。
【０１５６】
他の態様において、本発明の方法および組成物は、例えば、喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気道過敏、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、塵埃喘息、嚢胞性線維症、肺水腫、肺塞栓症、肺炎、肺サルコイドーシス、珪肺症、肺線維症、呼吸不全、急性呼吸不全症候群および気腫等の呼吸障害の処置を包含する。
【０１５７】
他の態様において、本発明の方法および組成物は、例えば手術後の疼痛および腫脹、手術後の感染ならびに手術後の炎症等、術後の障害の処置を包含する。
【０１５８】
他の態様において、本発明の方法および組成物は、例えば炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、クローン病、胃炎、過敏性腸症候群、下痢、便秘、赤痢、潰瘍性大腸炎、胃食道逆流、胃潰瘍、胃静脈瘤、潰瘍、胸焼け、セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎および肥満細胞症などの胃腸障害の処置を包含する。
【０１５９】
他の態様において、本発明の方法および組成物は、これらに限定されないが、慢性疼痛、急性疼痛、関節痛、侵害受容性疼痛、神経障害性疼痛、異痛症、痛覚過敏、火傷の疼痛、月経痛、腎臓結石、頭痛、片頭痛、副鼻腔炎性頭痛、緊張性頭痛、歯痛、重症筋無力症、多発性硬化症、サルコイドーシス、ベーチェット症候群、筋炎、多発性筋炎、歯肉炎、過敏症、損傷後に生じる腫脹、閉鎖性頭部損傷、子宮内膜症、脈管炎、敗血症、グルタミン酸神経毒性または低酸素症；脳卒中における虚血性／再潅流損傷、心筋虚血、腎虚血、心臓発作、脳卒中、心肥大、冠動脈疾患、アテローム性動脈硬化および動脈硬化症、器官の低酸素症ならびに血小板凝集、脳卒中などを含む、疼痛の処置を包含する。
【０１６０】
他の態様は、ＪＡＫ−ｌ、ＪＡＫ−２、ＪＡＫ−３および／またはＴｙｋ−２を含むＪＡＫ酵素を阻害する方法を提供し、該方法は、ＪＡＫ酵素を、非治療的な量もしくは治療的有効量の本化合物の１種または２種以上に接触されることを含む。かかる方法は、in vivoまたはin vitroで生じ得る。in vitroでの接触は、様々な量または濃度での選択された酵素に対する、１種または２種以上の化合物の有効性を決定するためのスクリーニングアッセイを含み得る。治療的有効量の１種もしくは２種以上の化合物へのin vivoでの接触は、該接触が生じる動物における、記載された状態の処置または臓器移植拒絶の予防を含み得る。１種もしくは２種以上の化合物の、ＪＡＫ酵素および／または宿主動物に対する効果もまた、決定あるいは測定され得る。
【０１６１】
例
本発明は、さらなる限定と決して解釈されるべきではない以下の例によって、さらに説明される。当業者は、記載された具体的な方法および結果が単なる一例に過ぎないことを、容易に理解するであろう。
調製１：３−ベンゼンスルホニル−９−クロロ−３Ｈ−３，４，５，６−テトラアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン（８）
【化１８】
2015529242.tif 000020
【０１６２】
（３−クロロピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−７−イル）−トリイソプロピル−シラン（２）
ＮａＨ（１．５６ｇｍ、３９．１ｍｍｏｌ）を、０℃で乾燥ＴＨＦ中の３−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン（４．０ｇｍ、２６ｍｍｏｌ、WO 2011 143646に記載された公知の手順に従い調製した）の溶液（４０ｍｌ）へ、分割して加え、１０ｍｉｎ撹拌した。反応混合物へ、トリイソプロピルシリルクロリド（６．７ｍｌ、３１．２ｍｍｏｌ）を滴下して加え、１０ｍｉｎ撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ジエチルエーテルで抽出した。エーテル層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗材料を、シリカゲルカラム上で精製することによって、所望の生成物が白色固体として７．８ｇｍ得られた。
【数１】
2015529242.tif 000021
【０１６３】
１−（３−クロロ−７−トリイソプロピルシリル−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−４−イル）エタノン（３）
テトラメチルピペリジン（６．８ｍｌ、３８．７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ中ｎ−ＢｕＬｉ（２４．２ｍｌ、３８．７ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１．６Ｍ溶液）の溶液（２０ｍｌ）へ０℃で加え、３０ｍｉｎ撹拌した。反応混合物を、−７８℃まで冷却し、ＴＨＦ中（３−クロロピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−７−イル）−トリイソプロピル−シラン（６．０ｇｍ、１９．４ｍｍｏｌ）の溶液を加え、４５ｍｉｎ撹拌した。アセトアルデヒド（１．３ｍｌ、２３．２ｍｍｏｌ）を、反応混合物へ滴下して加え、３０ｍｉｎ撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。固体化合物を、ジエチルエーテル−ペンタンで洗浄することによって単離し、次の反応のために使用した（３．４ｇｍ）。粗ヒドロキシル化合物（３．４ｇｍ、９．６ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（７０ｍｌ）に溶解し、デス・マーチン・ペルヨージナン試薬（８．１ｇｍ、１９．２ｍｍｏｌ）を加え、１６ｈｒ撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した（１５０×３ｍｌ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラム上で精製することによって、所望の化合物が灰白色固体として２．４ｇｍ得られた。
【数２】
2015529242.tif 000022
【０１６４】
１−［７−（ベンゼンスルホニル）−３−クロロ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−４−イル］エタノン（４）
テトラブチルアンモニウムフルオリド（１０．２ｍｌ、ＴＨＦ中１Ｍ溶液）を、１−（３−クロロ−７−トリイソプロピルシリル−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−４−イル）エタノン（２．４ｇｍ、６．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液へ０℃で加え、室温で１５ｍｉｎ撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した（１００×２ｍｌ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。粗材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製することによって、純粋な化合物が１．２ｇｍ得られた。
【数３】
2015529242.tif 000023
【０１６５】
上の化合物（１．２ｇｍ、６．１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２５ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（２．６ｍｌ、１８．０ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１００ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）およびベンゼンスルホニルクロリド（０．８６ｍｌ、６．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１６ｈ撹拌し、ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、ジクロロメタン層を分離した。水層をジクロロメタン（５０ｍｌ）で逆抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。有機層を濃縮し、粗材料をシリカゲルカラムで精製することによって、所望の化合物が１．７ｇｍ得られた。
【数４】
2015529242.tif 000024
【０１６６】
１−（７−ベンゼンスルホニル−３−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−４−イル）−３−ジメチルアミノ−プロぺノン（５）
トルエン中の１−［７−（ベンゼンスルホニル）−３−クロロ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−４−イル］エタノン（１．７ｇｍ、５．０ｍｍｏｌ）とΝ，Ν−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１．３５ｍｌ、１０．１ｍｍｏｌ）との混合物（２０ｍｌ）を１００℃で２０ｈ加熱した。反応混合物を濃縮し、粗材料をシリカゲルカラム（ヘキサン中の酢酸エチル５０〜１００％）上で精製することによって、所望の化合物が淡黄色固体として１．４ｇｍ得られた。
【数５】
2015529242.tif 000025
【０１６７】
１−（７−ベンゼンスルホニル−３−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−４−イル）−３−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−プロぺノン（６）
トルエン中の１−（７−ベンゼンスルホニル−３−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−４−イル）−３−ジメチルアミノ−プロぺノン（８００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブチルアミン（０．３ｍｌ、３．８ｍｍｏｌ）との混合物（２０ｍｌ）を、１１０℃で２４ｈ加熱した。反応混合物を濃縮し、粗材料をシリカゲルカラム（ヘキサン中の酢酸エチル１０〜４０％）上で精製することによって、所望の化合物が淡黄色固体として２５０ｇｍ得られた。
【数６】
2015529242.tif 000026
【０１６８】
３−ベンゼンスルホニル−６−ｔｅｒｔ−ブチル−３，６−ジヒドロ−３，４，５，６−テトラアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−オン（７）
無水ｔｅｒｔ−ブタノール中の１−（７−ベンゼンスルホニル−３−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−４−イル）−３−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−プロぺノン（３００ｇｍ、０．７１ｍｍｏｌ）の溶液（５ｍｌ）を、Ｎで５ｍｉｎ脱気し、Ｋ２ＣＯ３（１９７ｇｍ、１．４３ｍｍｏｌ）、Ｘ−ホス（３４ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（３２ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８５℃で１２ｈ加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、セライトに通して濾過した。濾過物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。粗材料をシリカゲルカラム上で精製することによって、所望の化合物が灰白色固体として２００ｇｍ得られた。
【数７】
2015529242.tif 000027
【０１６９】
３−ベンゼンスルホニル−９−クロロ−３Ｈ−３，４，５，６−テトラアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン（８）
３−ベンゼンスルホニル−６−ｔｅｒｔ−ブチル−３，６−ジヒドロ−３，４，５，６−テトラアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−オン（２００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）とＴＦＡ（２ｍｌ）との混合物を６０℃で１ｈｒ加熱した。反応混合物を濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチした。得られた固体を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させることによって、所望の化合物が灰白色固体として１６５ｍｇ得られた。
【数８】
2015529242.tif 000028
【０１７０】
粗材料（１６０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、ＰＯＣｌ３（２ｍｌ）とともに、１１０℃で２０ｍｉｎ加熱した。過剰なＰＯＣｌ３を減圧下で除去し、得られた残渣を飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、ジクロロメタン中の５％メタノール（５０×３ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。粗材料をシリカゲル上で精製することによって、所望の化合物が８０ｍｇ得られた。
【化１９】
2015529242.tif 000029
【０１７１】
１−（３Ｈ−３，４，５，６−テトラアザ−シクロペタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピペリジン−３−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド（９）
３−ベンゼンスルホニル−９−クロロ−３Ｈ−３，４，５，６−テトラアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン  ８（１０ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）とＮ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−３−カルボキシアミド（３８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）との混合物を、１３５℃で５ｈ加熱した（ニート(neat)）。反応混合物を精製することによって、純粋な生成物が得られた。
【数９】
2015529242.tif 000030
【０１７２】
２，２，２−トリフルオロ−エタンスルホン酸［１−（３Ｈ−３，４，５，６−テトラアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピペリジン−３−イル］−アミド（１０）
３−ベンゼンスルホニル−９−クロロ−３Ｈ−３，４，５，６−テトラアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン  ８（１５ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）と２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−ピペリジル）エタンスルホンアミド（５５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）との混合物を、１３５℃で５ｈ加熱した（ニート）。反応混合物を精製することによって、純粋な生成物が得られた。
【化２０】
2015529242.tif 000031
【０１７３】
５−（３−ベンゼンスルホニル−３Ｈ−３，４，５，６−テトラアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１）
化合物８（７０ｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）の脱気した溶液へ、窒素雰囲気下、ジオキサン中のｔｅｒｔ−ブチル５−（３，３，４，４−テトラメチルボロラン−１−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキシラート（１２６ｍｇ、０．４０６ｍｍｏｌ）（４ｍｌ）、ａｑ．Ｎａ２ＣＯ３（２．５Ｍ、０．６１ｍｍｏｌ、０．２５ｍＬ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３０ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）を加えた。それを９０℃で５ｈ加熱した。水をそれへ加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィで精製することによって、所望の化合物が得られた。
【数１０】
2015529242.tif 000032
【０１７４】
５−（３Ｈ−３，４，５，６−テトラアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２）
アセトン（３ｍＬ）および水性ＮａＯＨ（０．１ｍＬの水に溶解した、７ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）中の化合物１１（３０ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）の溶液を、６０℃で３ｈ加熱した。反応混合物を濃縮し、５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。有機層を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィで精製することによって、所望の化合物が得られた。
【数１１】
2015529242.tif 000033
【０１７５】
３，３，３−トリフルオロ−１−［３−（３Ｈ−３，４，５，６−テトラアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピペリジン−１−イル］−プロパン−１−オン（１５）
ＭｅＯＨ中の化合物１２（３０ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）の溶液（３ｍＬ）へ、２０％のＰｄ（ＯＨ）２（１０ｍｇ）を加えた。それを脱気し、水素でパージし、水素雰囲気下で１６ｈ撹拌し、再び５ｍｇのＰｄ（ＯＨ）２を加え、さらに５ｈ続けた。反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、それを、ジクロロメタン中の５０％メタノール（２５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を濃縮し、残渣を、極めて短いシリカゲルカラム（酢酸エチル中１〜５％のＭｅＯＨで溶出した）に通過させることによって、極性の不純物を除去した。溶媒を濃縮し、得られた粗残渣（１３）を、ジオキサン−ＨＣｌ（０．５ｍｌ、４Ｍ溶液）とともに１ｈ撹拌した。反応物を濃縮し、真空下で乾燥させ、次の反応のために直接使用した。粗アミン（１４）をジクロロメタンに懸濁し、０．２ｍｌのトリエチルアミンを加え、氷水温度まで冷却した。ジクロロメタン中の３，３，３−トリフルオロプロパン酸（２８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液、ＥＤＣＩ（３５ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（２７ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）を、反応混合物へ加えた。反応物を室温で４ｈ撹拌し、水でクエンチし、ジクロロメタン中５％ＭｅＯＨで抽出した（５０×２ｍｌ）。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。粗材料を精製することによって、所望の化合物が得られた。
【数１２】
2015529242.tif 000034
【０１７６】
以下のリストの例もまた、これらの数に限定されないが、上に記載した一般的な合成に続けて合成することができる：
３−オキソ−３−［３−（３Ｈ−３，４，５，６−テトラアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピペリジン−１−イル］−プロピオニトリル、
４，４，４−トリフルオロ−１−［３−（３Ｈ−３，４，５，６−テトラアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピペリジン−１−イル］−ブタン−１−オン、
［３−（３Ｈ−３，４，５，６−テトラアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピペリジン−１−スルホニル］−アセトニトリル、
９−［１−（２，２，２−トリフルオロ−エタンスルホニル）−ピペリジン−３−イル］−３Ｈ−３，４，５，６−テトラアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン、
３−［４−メチル−３−（３Ｈ−３，４，５，６−テトラアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピペリジン−１−イル］−３−オキソ−プロピオニトリル、
３−オキソ−３−［３−（３Ｈ−３，４，５，６−テトラアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピロリジン−１−イル］−プロピオニトリル、
３，３，３−トリフルオロ−１−［３−（３Ｈ−３，４，５，６−テトラアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピロリジン−１−イル］−プロパン−１−オン、
４，４，４−トリフルオロ−１−［３−（３Ｈ−３，４，５，６−テトラアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピロリジン−１−イル］−ブタン−１−オン、
［３−（３Ｈ−３，４，５，６−テトラアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピロリジン−１−スルホニル］−アセトニトリル、
９−［１−（２，２，２−トリフルオロ−エタンスルホニル）−ピロリジン−３−イル］−３Ｈ−３，４，５，６−テトラアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン、
【０１７７】
９−（１−メタンスルホニル−ピロリジン−３−イル）−３Ｈ−３，４，５，６−テトラアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン、
３，３，３−トリフルオロ−１−［３−（３Ｈ−３，４，５，６，８−ペンタアザ−シクロペンタｆａ］ナフタレン−９−イル）−ピペリジン−１−イル］−プロパン−１−オン、
３−オキソ−３−［３−（３Ｈ−３，４，５，６，８−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピペリジン−１−イル］−プロピオニトリル、
４，４，４−トリフルオロ−１−［３−（３Ｈ−３，４，５，６，８−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピペリジン−１−イル］−ブタン−１−オン、
［３−（３Ｈ−３，４，５，６，８−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピペリジン−１−スルホニル］−アセトニトリル、
９−［１−（２，２，２−トリフルオロ−エタンスルホニル）−ピペリジン−３−イル］−３Ｈ−３，４，５，６，８−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン、
９−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−３Ｈ−３，４，５，６，８−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン、
３−オキソ−３−［３−（３Ｈ−３，４，５，６，８−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピロリジン−１−イル］−プロピオニトリル、
３，３，３−トリフルオロ−１−［３−（３Ｈ−３，４，５，６，８−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピロリジン−１−イル］−プロパン−１−オン、
４，４，４−トリフルオロ−１−［３−（３Ｈ−３，４，５，６，８−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピロリジン−１−イル］−ブタン−１−オン、
【０１７８】
［３−（３Ｈ−３，４，５，６，８−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピロリジン−１−スルホニル］−アセトニトリル、
９−［１−（２，２，２−トリフルオロ−エタンスルホニル）−ピロリジン−３−イル］−３Ｈ−３，４，５，６，８−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン、
９−（１−メタンスルホニル−ピロリジン−３−イル）−３Ｈ−３，４，５，６，８−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン、
３，３，３−トリフルオロ−１−［３−（７−メチル−３Ｈ−３，４，５，６，８−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピペリジン−１−イル］−プロパン−１−オン、
３−［３−（７−メチル−３Ｈ−３，４，５，６，８−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピペリジン−１−イル］−３−オキソ−プロピオニトリル、
４，４，４−トリフルオロ−１−［３−（７−メチル−３Ｈ−３，４，５，６，８−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピペリジン−１−イル］−ブタン−１−オン、
［３−（７−メチル−３Ｈ−３，４，５，６，８−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピペリジン−１−スルホニル］−アセトニトリル、
７−メチル−９−［１−（２，２，２−トリフルオロ−エタンスルホニル）−ピペリジン−３−イル］−３Ｈ−，４，５，６，８−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン、
３−［３−（７−メチル−３Ｈ−３，４，５，６，８−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピロリジン−１−イル］−３−オキソ−プロピオニトリル、
３，３，３−トリフルオロ−１−［３−（７−メチル−３Ｈ−３，４，５，６，８−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピロリジン−１−イル］−プロパン−１−オン、
【０１７９】
４，４，４−トリフルオロ−１−［３−（７−メチル−３Ｈ−３，４，５，６，８−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピロリジン−１−イル］−ブタン−１−オン、
［３−（７−メチル−３Ｈ−３，４，５，６，８−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピロリジン−１−スルホニル］−アセトニトリル、
７−メチル−９−［１−（２，２，２−トリフルオロ−エタンスルホニル）−ピロリジン−３−イル］−３Ｈ−，４，５，６，８−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン、
３，３，３−トリフルオロ−１−［３−（３Ｈ−３，４，５，７，８−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピペリジン−１−イル］−プロパン−１−オン、
３−オキソ−３−［３−（３Ｈ−３，４，５，７，８−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピペリジン−１−イル］−プロピオニトリル、
４，４，４−トリフルオロ−１−［３−（３Ｈ−３，４，５，７，８−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピペリジン−１−イル］−ブタン−１−オン、
［３−（３Ｈ−３，４，５，７，８−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピペリジン−１−スルホニル］−アセトニトリル、
９−［１−（２，２，２−トリフルオロ−エタンスルホニル）−ピペリジン−３−イル］−３Ｈ−３，４，５，７，８−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン、
９−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−３Ｈ−３，４，５，７，８−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン、
３，３，３−トリフルオロ−１−［３−（３Ｈ−３，４，５，７，８−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピロリジン−１−イル］−プロパン−１−オン、
【０１８０】
３−オキソ−３−［３−（３Ｈ−３，４，５，７，８−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピロリジン−１−イル］−プロピオニトリル、
４，４，４−トリフルオロ−１−［３−（３Ｈ−３，４，５，７，８−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピロリジン−１−イル］−ブタン−１−オン、
［３−（３Ｈ−３，４，５，７，８−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピロリジン−１−スルホニル］−アセトニトリル、
９−［１−（２，２，２−トリフルオロ−エタンスルホニル）−ピロリジン−３−イル］−３Ｈ−３，４，５，７，８−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン、
９−（１−メタンスルホニル−ピロリジン−３−イル）−３Ｈ−３，４，５，７，８−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン、
３−オキソ−３−［３−（３Ｈ−３，４，５，６，７−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピペリジン−１−イル］−プロピオニトリル、
３，３，３−トリフルオロ−１−［３−（３Ｈ−３，４，５，６，７−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピペリジン−１−イル］−プロパン−１−オン、
４，４，４−トリフルオロ−１−［３−（３Ｈ−３，４，５，６，７−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピペリジン−１−イル］−ブタン−１−オン、
［３−（３Ｈ−３，４，５，６，７−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピペリジン−１−スルホニル］−アセトニトリル、
９−［１−（２，２，２−トリフルオロ−エタンスルホニル）−ピペリジン−３−イル］−３Ｈ−３，４，５，６，７−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン、
【０１８１】
９−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−３Ｈ−３，４，５，６，７−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン、
３，３，３−トリフルオロ−１−［３−（３Ｈ−３，４，５，６，７−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピロリジン−１−イル］−プロパン−１−オン、
３−オキソ−３−［３−（３Ｈ−３，４，５，６，７−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピロリジン−１−イル］−プロピオニトリル、
４，４，４−トリフルオロ−１−［３−（３Ｈ−３，４，５，６，７−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピロリジン−１−イル］−ブタン−１−オン、
［３−（３Ｈ−３，４，５，６，７−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピロリジン−１−スルホニル］−アセトニトリル、
９−［１−（２，２，２−トリフルオロ−エタンスルホニル）−ピロリジン−３−イル］−３Ｈ−３，４，５，６，７−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン、
９−（１−メタンスルホニル−ピロリジン−３−イル）−３Ｈ−３，４，５，６，７−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン、
３，３，３−トリフルオロ−１−［３−（３Ｈ−３，４，５，７−テトラアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピペリジン−１−イル］−プロパン−１−オン、
４，４，４−トリフルオロ−１−［３−（３Ｈ−３，４，５，７−テトラアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピペリジン−１−イル］−ブタン−１−オン、
［３−（３Ｈ−３，４，５，７−テトラアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピペリジン−１−スルホニル］−アセトニトリル、
【０１８２】
９−［１−（２，２，２−トリフルオロ−エタンスルホニル）−ピペリジン−３−イル］−３Ｈ−３，４，５，７−テトラアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン、
９−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−３Ｈ−３，４，５，７−テトラアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン、
３，３，３−トリフルオロ−１−［３−（３Ｈ−３，４，５，８−テトラアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピペリジン−１−イル］−プロパン−１−オン、
３−オキソ−３−［３−（３Ｈ−３，４，５，８−テトラアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピペリジン−１−イル］−プロピオニトリル、
４，４，４−トリフルオロ−１−［３−（３Ｈ−３，４，５，８−テトラアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピペリジン−１−イル］−ブタン−１−オン、
９−［１−（２，２，２−トリフルオロ−エタンスルホニル）−ピペリジン−３−イル］−３Ｈ−３，４，５，８−テトラアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン、
［３−（３Ｈ−３，４，５，８−テトラアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピペリジン−１−スルホニル］−アセトニトリル、
９−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−３Ｈ−３，４，５，８−テトラアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン、
３−オキソ−３−［３−（３Ｈ−３，４，５，７−テトラアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピロリジン−１−イル］−プロピオニトリル、
３，３，３−トリフルオロ−１−［３−（３Ｈ−３，４，５，７−テトラアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピロリジン−１−イル］−プロパン−１−オン、
【０１８３】
４，４，４−トリフルオロ−１−［３−（３Ｈ−３，４，５，７−テトラアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピロリジン−１−イル］−ブタン−１−オン、
［３−（３Ｈ−３，４，５，７−テトラアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピロリジン−１−スルホニル］−アセトニトリル、
９−［１−（２，２，２−トリフルオロ−エタンスルホニル）−ピロリジン−３−イル］−３Ｈ−３，４，５，７−テトラアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン、
９−（１−メタンスルホニル−ピロリジン−３−イル）−３Ｈ−３，４，５，７−テトラアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン、
３，３，３−トリフルオロ−１−［３−（３Ｈ−３，４，５，８−テトラアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピロリジン−１−イル］−プロパン−１−オン、
３−オキソ−３−［３−（３Ｈ−３，４，５，８−テトラアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピロリジン−１−イル］−プロピオニトリル、
４，４，４−トリフルオロ−１−［３−（３Ｈ−３，４，５，８−テトラアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピロリジン−１−イル］−ブタン−１−オン、
９−［１−（２，２，２−トリフルオロ−エタンスルホニル）−ピロリジン−３−イル］−３Ｈ−３，４，５，８−テトラアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン、
［３−（３Ｈ−３，４，５，８−テトラアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピロリジン−１−スルホニル］−アセトニトリル、
９−（１−メタンスルホニル−ピロリジン−３−イル）−３Ｈ−３，４，５，８−テトラアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン、
【０１８４】
１−（３Ｈ−３，４，５，６−テトラアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピペリジン−３−カルボン酸シアノメチル−アミド、
１−（３Ｈ−３，４，５，６−テトラアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピペリジン−３−カルボン酸（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−アミド、
１−（３Ｈ−３，４，５，６−テトラアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピペリジン−３−カルボン酸シクロプロピルアミド、
６−メチル−１−（３Ｈ−３，４，５，６−テトラアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピペリジン−３−カルボン酸シクロプロピルアミド、
１−（３Ｈ−３，４，５，６−テトラアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピペリジン−３−カルボン酸イソプロピルアミド、
２−シアノ−Ｎ−［１−（３Ｈ−３，４，５，６−テトラアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピペリジン−３−イル］−アセトアミド、
３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−［１−（３Ｈ−３，４，５，６−テトラアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピペリジン−３−イル］−プロピオンアミド、
４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−［Ｉ−（３Ｈ−３，４，５，６−テトラアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピペリジン−３−イル］−ブチルアミド、
２−ニトリロ−エタンスルホン酸［１−（３Ｈ−３，４，５，６−テトラアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピペリジン−３−イル］−アミド、
１−（３Ｈ−３，４，５，６−テトラアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピロリジン−３−カルボン酸シアノメチル−アミド、
【０１８５】
１−（３Ｈ−３，４，５，６−テトラアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピロリジン−３−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド、
１−（３Ｈ−３，４，５，６−テトラアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピロリジン−３−カルボン酸（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−アミド、
１−（３Ｈ−３，４，５，６−テトラアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピロリジン−３−カルボン酸シクロプロピルアミド、
１−（３Ｈ−３，４，５，６−テトラアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピロリジン−３−カルボン酸イソプロピルアミド、
３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−［１−（３Ｈ−３，４，５，６−テトラアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピロリジン−３−イル］−プロピオンアミド、
４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−［１−（３Ｈ−３，４，５，６−テトラアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピロリジン−３−イル］−ブチルアミド、
シクロプロパンカルボン酸［１−（３Ｈ−３，４，５，６−テトラアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピロリジン−３−イル］−アミド、
Ｎ−［１−（３Ｈ−３，４，５，６−テトラアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピロリジン−３−イル］−イソブチルアミド、
２−シアノ−Ｎ−［１−（３Ｈ−３，４，５，６−テトラアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピロリジン−３−イル］−アセトアミド、
２，２，２−トリフルオロ−エタンスルホン酸［１−（３Ｈ−３，４，５，６−テトラアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピロリジン−３−イル］−アミド、
【０１８６】
２−ニトリロ−エタンスルホン酸［１−（３Ｈ−３，４，５，６−テトラアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピロリジン−３−イル］−アミド、
１−（３Ｈ−３，４，５，６，８−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピペリジン−３−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド、
１−（３Ｈ−３，４，５，６，８−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピペリジン−３−カルボン酸（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−アミド、
１−（３Ｈ−３，４，５，６，８−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピペリジン−３−カルボン酸シアノメチル−アミド、
１−（３Ｈ−３，４，５，６，８−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピペリジン−３−カルボン酸シクロプロピルアミド、
１−（３Ｈ−３，４，５，６，８−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピペリジン−３−カルボン酸イソプロピルアミド、
２−シアノ−Ｎ−［１−（３Ｈ−３，４，５，６，８−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピペリジン−３−イル］−アセトアミド、
３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−［１−（３Ｈ−３，４，５，６，８−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピペリジン−３−イル］−プロピオンアミド、
４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−［１−（３Ｈ−３，４，５，６，８−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピペリジン−３−イル］−ブチルアミド、
２，２，２−トリフルオロ−エタンスルホン酸［１−（３Ｈ−３，４，５，６，８−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピペリジン−３−イル］−アミド、
【０１８７】
１−（３Ｈ−３，４，５，６，８−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピロリジン−３−カルボン酸シアノメチル−アミド、
１−（３Ｈ−３，４，５，６，８−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピロリジン−３−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド、
１−（３Ｈ−３，４，５，６，８−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピロリジン−３−カルボン酸（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−アミド、
１−（３Ｈ−３，４，５，６，８−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピロリジン−３−カルボン酸シクロプロピルアミド、
１−（３Ｈ−３，４，５，６，８−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピロリジン−３−カルボン酸イソプロピルアミド、
３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−［１−（３Ｈ−３，４，５，６，８−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピロリジン−３−イル］−プロピオンアミド、
４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−［１−（３Ｈ−３，４，５，６，８−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピロリジン−３−イル］−ブチルアミド、
シクロプロパンカルボン酸［１−（３Ｈ−３，４，５，６，８−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピロリジン−３−イル］−アミド、
Ｎ−［１−（３Ｈ−３，４，５，６，８−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピロリジン−３−イル］−イソブチルアミド、
２−シアノ−Ｎ−［１−（３Ｈ−３，４，５，６，８−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピロリジン−３−イル］−アセトアミド、
【０１８８】
２，２，２−トリフルオロ−エタンスルホン酸［１−（３Ｈ−３，４，５，６，８−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピロリジン−３−イル］−アミド、
２−ニトリロ−エタンスルホン酸［１−（３Ｈ−３，４，５，６，８−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピロリジン−３−イル］−アミド、
１−（７−メチル−３Ｈ−３，４，５，６，８−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピペリジン−３−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド、
１−（７−メチル−３Ｈ−３，４，５，６，８−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピペリジン−３−カルボン酸（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−アミド、
１−（７−メチル−３Ｈ−３，４，５，６，８−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピペリジン−３−カルボン酸シアノメチル−アミド、
１−（７−メチル−３Ｈ−３，４，５，６，８−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピペリジン−３−カルボン酸シクロプロピルアミド、
２−シアノ−Ｎ−［１−（７−メチル−３Ｈ−３，４，５，６，８−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピペリジン−３−イル］−アセトアミド、
３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−［１−（７−メチル−３Ｈ−３，４，５，６，８−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピペリジン−３−イル］−プロピオンアミド、４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−［１−（７−メチル−３Ｈ−３，４，５，６，８−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピペリジン−３−イル］−ブチルアミド、
２，２，２−トリフルオロ−エタンスルホン酸［１−（７−エチル−３Ｈ−３，４，５，６，８−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピペリジン−３−イル］−アミド、
【０１８９】
１−（７−メチル−３Ｈ−３，４，５，６，８−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピロリジン−３−カルボン酸シアノメチル−アミド、
１−（７−メチル−３Ｈ−３，４，５，６，８−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピロリジン−３−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド、
１−（７−メチル−３Ｈ−３，４，５，６，８−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピロリジン−３−カルボン酸（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−アミド、
１−（７−メチル−３Ｈ−３，４，５，６，８−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピロリジン−３−カルボン酸シクロプロピルアミド、
３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−［１−（７−メチル−３Ｈ−３，４，５，６，８−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピロリジン−３−イル］−プロピオンアミド、
４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−［１−（７−メチル−３Ｈ−３，４，５，６，８−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピロリジン−３−イル］−ブチルアミド、
２−シアノ−Ｎ−［１−（７−メチル−３Ｈ−３，４，５，６，８−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピロリジン−３−イル］−アセトアミド、
２，２，２−トリフルオロ−エタンスルホン酸［１−（７−メチル−３Ｈ−３，４，５，６，８−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピロリジン−３−イル］−アミド、
２−ニトリロ−エタンスルホン酸［１−（７−メチル−３Ｈ−３，４，５，６，８−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピロリジン−３−イル］−アミド、
１−（３Ｈ−３，４，５，６，７−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピペリジン−３−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド、
【０１９０】
１−（３Ｈ−３，４，５，６，７−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピペリジン−３−カルボン酸（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−アミド、
１−（３Ｈ−３，４，５，６，７−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピペリジン−３−カルボン酸シアノメチル−アミド、
１−（３Ｈ−３，４，５，６，７−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピペリジン−３−カルボン酸シクロプロピルアミド、
２−シアノ−Ｎ−［１−（３Ｈ−３，４，５，６，７−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピペリジン−３−イル］−アセトアミド、
３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−［１−（３Ｈ−３，４，５，６，７−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピペリジン−３−イル］−プロピオンアミド、
４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−［１−（３Ｈ−３，４，５，６，７−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピペリジン−３−イル］−ブチルアミド、
２，２，２−トリフルオロ−エタンスルホン酸［１−（３Ｈ−３，４，５，６，７−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピペリジン−３−イル］−アミド、
２−ニトリロ−エタンスルホン酸［１−（３Ｈ−３，４，５，６，７−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピペリジン−３−イル］−アミド、
１−（３Ｈ−３，４，５，６，７−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピロリジン−３−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド、
１−（３Ｈ−３，４，５，６，７−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピロリジン−３−カルボン酸（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−アミド、
【０１９１】
１−（３Ｈ−３，４，５，６，７−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピロリジン−３−カルボン酸シクロプロピルアミド、
３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−［１−（３Ｈ−３，４，５，６，７−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピロリジン−３−イル］−プロピオンアミド、
４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−［１−（３Ｈ−３，４，５，６，７−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピロリジン−３−イル］−ブチルアミド、
２−シアノ−Ｎ−［１−（３Ｈ−３，４，５，６，７−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピロリジン−３−イル］−アセトアミド、
２，２，２−トリフルオロ−エタンスルホン酸［１−（３Ｈ−３，４，５，６，７−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピロリジン−３−イル］−アミド、
２−ニトリロ−エタンスルホン酸［１−（３Ｈ−３，４，５，６，７−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピロリジン−３−イル］−アミド、
１−（３Ｈ−３，４，５，７，８−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピペリジン−３−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド、
１−（３Ｈ−３，４，５，７，８−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピペリジン−３−カルボン酸（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−アミド、
１−（３Ｈ−３，４，５，７，８−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピペリジン−３−カルボン酸シクロプロピルアミド、
２−シアノ−Ｎ−［１−（３Ｈ−３，４，５，７，８−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピペリジン−３−イル］−アセトアミド、
【０１９２】
３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−［１−（３Ｈ−３，４，５，７，８−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピペリジン−３−イル］−プロピオンアミド、
４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−［１−（３Ｈ−３，４，５，７，８−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピペリジン−３−イル］−ブチルアミド、
２，２，２−トリフルオロ−エタンスルホン酸［１−（３Ｈ−３，４，５，７，８−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピペリジン−３−イル］−アミド、
１−（３Ｈ−３，４，５，７，８−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピロリジン−３−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド、
１−（３Ｈ−３，４，５，７，８−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピロリジン−３−カルボン酸（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−アミド、
３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−［１−（３Ｈ−３，４，５，７，８−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピロリジン−３−イル］−プロピオンアミド、
４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−［１−（３Ｈ−３，４，５，７，８−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピロリジン−３−イル］−ブチルアミド、
２−シアノ−Ｎ−［１−（３Ｈ−３，４，５，７，８−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピロリジン−３−イル］−アセトアミド、
２，２，２−トリフルオロ−エタンスルホン酸［１−（３Ｈ−３，４，５，７，８−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピロリジン−３−イル］−アミド、
２−ニトリロ−エタンスルホン酸［１−（３Ｈ−３，４，５，７，８−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピロリジン−３−イル］−アミド、
【０１９３】
１−（３Ｈ−３，４，５，８−テトラアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピペリジン−３−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド、
１−（３Ｈ−３，４，５，８−テトラアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピペリジン−３−カルボン酸（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−アミド、
１−（３Ｈ−３，４，５，８−テトラアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピペリジン−３−カルボン酸シクロプロピルアミド、
２−シアノ−Ｎ−［１−（３Ｈ−３，４，５，８−テトラアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピペリジン−３−イル］−アセトアミド、
３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−［１−（３Ｈ−３，４，５，８−テトラアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピペリジン−３−イル］−プロピオンアミド、
４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−［１−（３Ｈ−３，４，５，８−テトラアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピペリジン−３−イル］−ブチルアミド、
２，２，２−トリフルオロ−エタンスルホン酸［１−（３Ｈ−３，４，５，８−テトラアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピペリジン−３−イル］−アミド、
１−（３Ｈ−３，４，５，８−テトラアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピロリジン−３−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド、
１−（３Ｈ−３，４，５，８−テトラアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピロリジン−３−カルボン酸（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−アミド、
３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−［１−（３Ｈ−３，４，５，８−テトラアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピロリジン−３−イル］−プロピオンアミド、
【０１９４】
４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−［１−（３Ｈ−３，４，５，８−テトラアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピロリジン−３−イル］−ブチルアミド、
２−シアノ−Ｎ−［１−（３Ｈ−３，４，５，８−テトラアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピロリジン−３−イル］−アセトアミド、
２，２，２−トリフルオロ−エタンスルホン酸［１−（３Ｈ−３，４，５，８−テトラアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピロリジン−３−イル］−アミド、
２−ニトリロ−エタンスルホン酸［１−（３Ｈ−３，４，５，８−テトラアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピロリジン−３−イル］−アミド、
１−（３Ｈ−３，４，５，７−テトラアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピペリジン−３−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド、
１−（３Ｈ−３，４，５，７−テトラアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピペリジン−３−カルボン酸（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−アミド、
１−（３Ｈ−３，４，５，７−テトラアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピペリジン−３−カルボン酸シクロプロピルアミド、
２−シアノ−Ｎ−［１−（３Ｈ−３，４，５，７−テトラアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピペリジン−３−イル］−アセトアミド、
３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−［１−（３Ｈ−３，４，５，７−テトラアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピペリジン−３−イル］−プロピオンアミド、
４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−［１−（３Ｈ−３，４，５，７−テトラアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピペリジン−３−イル］−ブチルアミド、
【０１９５】
２，２，２−トリフルオロ−エタンスルホン酸［１−（３Ｈ−３，４，５，７−テトラアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピペリジン−３−イル］−アミド、
１−（３Ｈ−３，４，５，７−テトラアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピロリジン−３−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド、
１−（３Ｈ−３，４，５，７−テトラアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピロリジン−３−カルボン酸キシ（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−アミド、
３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−［１−（３Ｈ−３，４，５，７−テトラアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピロリジン−３−イル］−プロピオンアミド、
４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−［１−（３Ｈ−３，４，５，７−テトラアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピロリジン−３−イル］−ブチルアミド、
２−シアノ−Ｎ−［１−（３Ｈ−３，４，５，７−テトラアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピロリジン−３−イル］−アセトアミド、
２，２，２−トリフルオロ−エタンスルホン酸［１−（３Ｈ−３，４，５，７−テトラアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピロリジン−３−イル］−アミド、
２−ニトリロ−エタンスルホン酸［１−（３Ｈ−３，４，５，７−テトラアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピロリジン−３−イル］−アミド、
３−オキソ−３−［３−（３Ｈ−１，３，４，６−テトラアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピペリジン−１−イル］−プロピオニトリル、
３−オキソ−３−［３−（３Ｈ−１，２，３，４，６−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピペリジン−１−イル］−プロピオニトリル、
【０１９６】
３−オキソ−３−［３−（６Ｈ−２，４，５，６，８ｂ−ペンタアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−プロピオニトリル、
３−オキソ−３−［３−（３，４，６，９ｂ−テトラアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピペリジン−１−イル］−プロピオニトリル、
３−オキソ−３−［３−（６Ｈ−２，３ａ，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−プロピオニトリル、
３−オキソ−３−［３−（２，５ａ，６，８ｂ−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−プロピオニトリル、
３−オキソ−３−［３−（３，３ａ，６−トリアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピペリジン−１−イル］−プロピオニトリル、
３−オキソ−３−［３−（３，３ａ，４，６−テトラアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピペリジン−１−イル］−プロピオニトリル、
３，３，３−トリフルオロ−１−［３−（３Ｈ−１，３，４，６−テトラアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピロリジン−１−イル］−プロパン−１−オン、
３，３，３−トリフルオロ−１−［３−（３Ｈ−１，２，３，４，６−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピロリジン−１−イル］−プロパン−１−オン、
３，３，３−トリフルオロ−１−［３−（６Ｈ−２，４，５，６，８ｂ−ペンタアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−ピロリジン−１−イル］−プロパン−１−オン、
３，３，３−トリフルオロ−１−［３−（３，４，６，９ｂ−テトラアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピロリジン−１−イル］−プロパン−１−オン、
【０１９７】
３，３，３−トリフルオロ−１−［３−（６Ｈ−２，３ａ，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−ピロリジン−１−イル］−プロパン−１−オン、
３，３，３−トリフルオロ−１−［３−（２，５ａ，６，８ｂ−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−ピロリジン−１−イル］−プロパン−１−オン、
３，３，３−トリフルオロ−１−［３−（３，３ａ，６−トリアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピロリジン−１−イル］−プロパン−１−オン、
３，３，３−トリフルオロ−１−［３−（３，３ａ，４，６−テトラアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピロリジン−１−イル］−プロパン−１−オン、
３−オキソ−３−［３−（３Ｈ−１，３，４，５，６−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピペリジン−１−イル］−プロピオニトリル、
３−［３−（３Ｈ−１，２，３，４，５，６−ヘキサアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピペリジン−１−イル］−３−オキソ−プロピオニトリル、
３−［３−（３Ｈ−２，３，４，５，７，８ａ−ヘキサアザ−ａｓ−インダセン−８−イル）−ピペリジン−１−イル］−３−オキソ−プロピオニトリル、
３−オキソ−３−［３−（３，４，５，６，９ｂ−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピペリジン−１−イル］−プロピオニトリル、
３−オキソ−３−［３−（６Ｈ−２，３ａ，４，５，６−ペンタアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−プロピオニトリル、
３−オキソ−３−［３−（２，４，５ａ，６，８ｂ−ペンタアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−プロピオニトリル、
【０１９８】
３−オキソ−３−［３−（３，３ａ，５，６−テトラアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピペリジン−１−イル］−プロピオニトリル、
３−オキソ−３−［３−（３，３ａ，４，５，６−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピペリジン−１−イル］−プロピオニトリル、
１−（３Ｈ−１，３，４，６−テトラアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピペリジン−３−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド、
１−（３Ｈ−１，２，３，４，６−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピペリジン−３−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド、
１−（６Ｈ−２，４，５，６，８ｂ−ペンタアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−ピペリジン−３−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド、
１−（３，４，６，９ｂ−テトラアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピペリジン−３−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロエチル）−アミド、
１−（６Ｈ−２，３ａ，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−ピペリジン−３−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド、
１−（２，５ａ，６，８ｂ−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−ピペリジン−３−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド、
１−（３，３ａ，６−トリアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピペリジン−３−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミドおよび
１−（３，３ａ，４，６−テトラアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−ピペリジン−３−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド。
【０１９９】
生物学的活性
材料
研究に使用した組換えのＪＡＫｌ（アミノ酸８５０〜１１５４；NM_002227.2）、ＪＡＫ２（アミノ酸８０８〜１１３２；NM_004972.3）およびＪＡＫ３（アミノ酸７８１〜１１２４；NM_000215.3）を、InvitrogenのBac-to-Bacバキュロウイルス発現系を使用し、製造元の使用説明書に従い発現させた。アデノシン５’−トリホスファートを、Sigma Aldrich chemicalsから得た（Cat # A7699）。ポリＧｌｕ−Ｔｙｒ（４：１）ナトリウム塩をSigma Aldrichから得て（Cat # P0275）、Kinase Glo(登録商標) Luminescent KinaseアッセイキットをPromegaから得た（Cat # V6713）。
【０２００】
方法
キナーゼ活性を、基質としての２００μｇ／ｍｌのポリＧｌｕ−Ｔｙｒ（４：１）および１ｕＭの濃度でのＡＴＰを使用して、Promega Kinase-Glo(登録商標) Luminescent Kinase Assayキットにより、評価した。反応を、２０ｕＬの総反応体積で、３８４ウェルプレートで実行した。反応混合物は、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、５ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＤＴＴ、０．０１％のＢＳＡ、０．０１％のツイーン２０を含有した。キナーゼを、化合物または１％ＤＭＳＯと５ｍｉｎプレインキュベートした後、阻害をチェックするため基質およびＡＴＰを加えた。キナーゼ反応を、室温で９０ｍｉｎ実行した。反応を、５μｌのKinase Glo(登録商標)試薬＆１０μｌの反応混合物を加えることで停止させ、続いて蛍光を測定した。蛍光シグナルは、キナーゼ反応終了時に存在したＡＴＰの量と相関関係があり、キナーゼ活性の量とは逆の相関関係がある。
【０２０１】
各データポイントにつき、阻害を、活性１００％と見なす非阻害反応（化合物なし）に基づき、酵素または基質がない対照に対して算出する。用量反応データは、次に阻害定数５０（ＩＣ５０）を決定するために、Graph-pad Prism 5ソフトウェアを使用する、４個のパラメータのロジスティック方程式を使用して、フィットさせる。
【国際調査報告】
2015529242.tif 000038
2015529242.tif 000039
2015529242.tif 000040
2015529242.tif 000041