(57)【要約】本明細書中に開示されるのは、ヌクレオシド、ヌクレオチドおよびそのアナログ、ヌクレオシド、ヌクレオチドおよびそのアナログの１つまたは複数を含む医薬組成物、ならびにこれらを合成する方法である。本明細書中でまた開示されるのは、ヌクレオシド、ヌクレオチドおよびそのアナログにより、パラミクソウイルスおよび／またはオルソミクソウイルスからの感染症を含めた疾患および／または状態を改善および／または処置する方法である。【選択図】図１
2015503506.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、および式（ＩＩＩ）から選択される化合物、または上記のものの医薬的に許容される塩：
【化１】
2015503506.tif 000269
式中、
Ｂ１Ａ、Ｂ１ＢおよびＢ１Ｃは独立して、置換されていてもよい複素環式塩基、または保護されたアミノ基を有する置換されていてもよい複素環式塩基である；
Ｒ１Ａは、水素、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよいＯ−結合アミノ酸、
【化２】
2015503506.tif 000270
からなる群から選択される；
式（Ｉ）の破線（−−−−−−）が、単結合であるとき、Ｒ２Ａは、ＣＨ２であり、Ｒ３Ａは、Ｏ（酸素）である；
式（Ｉ）の破線（−−−−−−）が、非存在であるとき、Ｒ２Ａは、置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、置換されていてもよいＣ２〜６アルケニル、置換されていてもよいＣ２〜６アルキニル、置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキル、置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ３〜６アルキニル、置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ３〜６アルキニルおよびシアノからなる群から選択され、Ｒ３Ａは、ＯＨ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ’’Ａおよび置換されていてもよいＯ−結合アミノ酸からなる群から選択される；
Ｒ１Ｂは、Ｏ−、ＯＨ、
【化３】
2015503506.tif 000271
置換されていてもよいＮ−結合アミノ酸および置換されていてもよいＮ−結合アミノ酸エステル誘導体からなる群から選択される；
Ｒ１ＣおよびＲ２Ｃは独立して、Ｏ−、ＯＨ、置換されていてもよいＣ１〜６アルコキシ、
【化４】
2015503506.tif 000272
置換されていてもよいＮ−結合アミノ酸および置換されていてもよいＮ−結合アミノ酸エステル誘導体からなる群から選択される；あるいは
Ｒ１Ｃは、
【化５】
2015503506.tif 000273
であり、Ｒ２Ｃは、Ｏ−またはＯＨである；
Ｒ２ＢおよびＲ３Ｃは独立して、置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、置換されていてもよいＣ２〜６アルケニル、置換されていてもよいＣ２〜６アルキニル、置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキル、置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ３〜６アルケニル、置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ３〜６アルキニルおよびシアノからなる群から選択される；
Ｒ４Ｃは、ＯＨ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ’’Ｃおよび置換されていてもよいＯ−結合アミノ酸からなる群から選択される；
Ｒ４Ａ、Ｒ３ＢおよびＲ５Ｃは独立して、ハロゲンである；
Ｒ５Ａ、Ｒ４ＢおよびＲ６Ｃは独立して、水素またはハロゲンである；
Ｒ６Ａ、Ｒ７ＡおよびＲ８Ａは独立して、非存在、水素、置換されていてもよいＣ１〜２４アルキル、置換されていてもよいＣ２〜２４アルケニル、置換されていてもよいＣ２〜２４アルキニル、置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキル、置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアリール（Ｃ１〜６アルキル）、置換されていてもよい＊−（ＣＲ１５ＡＲ１６Ａ）ｐ−Ｏ−Ｃ１〜２４アルキル、置換されていてもよい＊−（ＣＲ１７ＡＲ１８Ａ）ｑ−Ｏ−Ｃ１〜２４アルケニル、
【化６】
2015503506.tif 000274
からなる群から選択される；あるいは
Ｒ６Ａは、
【化７】
2015503506.tif 000275
であり、Ｒ７Ａは、非存在または水素である；あるいは
Ｒ６ＡおよびＲ７Ａは一緒になって、置換されていてもよい
【化８】
2015503506.tif 000276
および置換されていてもよい
【化９】
2015503506.tif 000277
からなる群から選択される成分を形成し、ただし、この場合、Ｒ６ＡおよびＲ７Ａにつながっている酸素と、リンと、該成分とは、６員〜１０員環系を形成する；
Ｒ９Ａは独立して、置換されていてもよいＣ１〜２４アルキル、置換されていてもよいＣ２〜２４アルケニル、置換されていてもよいＣ２〜２４アルキニル、置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキル、置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルケニル、ＮＲ３０ＡＲ３１Ａ、置換されていてもよいＮ−結合アミノ酸および置換されていてもよいＮ−結合アミノ酸エステル誘導体からなる群から選択される；
Ｒ１０ＡおよびＲ１１Ａは独立して、置換されていてもよいＮ−結合アミノ酸または置換されていてもよいＮ−結合アミノ酸エステル誘導体である；
Ｒ１２Ａ、Ｒ１３ＡおよびＲ１４Ａは独立して、非存在または水素である；
各Ｒ１５Ａ、各Ｒ１６Ａ、各Ｒ１７Ａおよび各Ｒ１８Ａは独立して、水素、置換されていてもよいＣ１〜２４アルキルまたはアルコキシである；
Ｒ１９Ａ、Ｒ２０Ａ、Ｒ２２Ａ、Ｒ２３Ａ、Ｒ５Ｂ、Ｒ６Ｂ、Ｒ８Ｂ、Ｒ９Ｂ、Ｒ９Ｃ、Ｒ１０Ｃ、Ｒ１２ＣおよびＲ１３Ｃは独立して、水素、置換されていてもよいＣ１〜２４アルキルおよび置換されていてもよいアリールからなる群から選択される；
Ｒ２１Ａ、Ｒ２４Ａ、Ｒ７Ｂ、Ｒ１０Ｂ、Ｒ１１ＣおよびＲ１４Ｃは独立して、水素、置換されていてもよいＣ１〜２４アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ１〜２４アルキルおよび置換されていてもよい−Ｏ−アリールからなる群から選択される；
Ｒ２５Ａ、Ｒ２９Ａ、Ｒ１１ＢおよびＲ１５Ｃは独立して、水素、置換されていてもよいＣ１〜２４アルキルおよび置換されていてもよいアリールからなる群から選択される；
Ｒ１６Ｃ、Ｒ１７ＣおよびＲ１８Ｃは独立して、非存在または水素である；
Ｒ２６ＡおよびＲ２７Ａは独立して、−Ｃ≡Ｎ、またはＣ２〜８オルガニルカルボニル、Ｃ２〜８アルコキシカルボニルおよびＣ２〜８オルガニルアミノカルボニルからなる群から選択される置換されていてもよい置換基である；
Ｒ２８Ａは、水素、置換されていてもよいＣ１〜２４−アルキル、置換されていてもよいＣ２〜２４アルケニル、置換されていてもよいＣ２〜２４アルキニル、置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキルおよび置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルケニルからなる群から選択される；
Ｒ３０ＡおよびＲ３１Ａは独立して、水素、置換されていてもよいＣ１〜２４−アルキル、置換されていてもよいＣ２〜２４アルケニル、置換されていてもよいＣ２〜２４アルキニル、置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキルおよび置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルケニルからなる群から選択される；
式（ＩＩＩ）について、−−−−−−−は、単結合または二重結合である；
−−−−−−−が、単結合であるとき、各Ｒ７Ｃおよび各Ｒ８Ｃは独立して、水素またはハロゲンである；
−−−−−−−が、二重結合であるとき、各Ｒ７Ｃは、非存在であり、各Ｒ８Ｃは独立して、水素またはハロゲンである；
Ｒ’’ＡおよびＲ’’Ｃは独立して、置換されていてもよいＣ１〜２４−アルキルである；
ｍおよびｎは独立して、０または１である；
ｐおよびｑは独立して、１、２および３からなる群から選択される；
ｒは、１または２である；
Ｚ１Ａ、Ｚ２Ａ、Ｚ３Ａ、Ｚ４Ａ、Ｚ１Ｂ、Ｚ２ＢおよびＺ１Ｃは独立して、ＯまたはＳである；
ただし、式（Ｉ）の破線（−−−−−−）が非存在であり；Ｒ１Ａが、
【化１０】
2015503506.tif 000278
（式中、Ｒ８Ａは、非置換のＣ１〜４アルキル、またはハロゲンもしくはメチルでパラ置換されていてもよいフェニルであり、Ｒ９Ａは、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、フェニルアラニン、トリプトファン、メチオニンおよびプロリンからなる群から選択されるアミノ酸のメチルエステル、エチルエステル、イソプロピルエステル、ｎ−ブチルエステル、ベンジルエステルまたはフェニルエステルである）であり；Ｒ３Ａが、ＯＨであり；Ｒ４Ａが、フルオロであり；Ｒ５Ａが、フルオロまたは水素であり；Ｂ１Ａが、非置換のウラシルであるとき；Ｒ２Ａは、−ＯＣＨ３とすることができない；
ただし、式（Ｉ）の破線（−−−−−−）が、非存在であり；Ｒ１Ａが、Ｈであり；Ｒ３Ａが、ＯＨであり；Ｒ４Ａが、フルオロであり；Ｒ５Ａが、フルオロであり；Ｂ１Ａが、非置換のシトシンであるとき；Ｒ２Ａは、アレニルとすることができず；
ただし、式（Ｉ）の破線（−−−−−−）が、非存在であり；Ｒ１Ａが、Ｈであり；Ｒ３Ａが、ＯＨであり；Ｒ４Ａが、フルオロであり；Ｒ５Ａが、水素であり；Ｂ１Ａが、非置換のチミンであるとき；Ｒ２Ａは、Ｎ−アミドで置換されているＣ１アルキルとすることができず；
ただし、式（Ｉ）の破線（−−−−−−）が、非存在であり；Ｒ１Ａが、Ｈであり；Ｒ３Ａが、ＯＨであり；Ｒ４Ａが、フルオロであり；Ｒ５Ａが、フルオロであり；Ｂ１Ａが、非置換のシトシンであるとき；Ｒ２Ａは、エチニルとすることができない。
【請求項２】
式（Ｉ）の化合物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１Ａが、
【化１１】
2015503506.tif 000279
である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ６ＡおよびＲ７Ａがともに、水素である、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ６ＡおよびＲ７Ａがともに、非存在である、請求項３に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ６ＡおよびＲ７Ａの一方が、水素であり、Ｒ６ＡおよびＲ７Ａの他方が、置換されていてもよいＣ１〜２４アルキル、置換されていてもよいＣ２〜２４アルケニル、置換されていてもよいＣ２〜２４アルキニル、置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキル、置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリールおよび置換されていてもよいアリール（Ｃ１〜６アルキル）からなる群から選択される、請求項３に記載の化合物。
【請求項７】
前記Ｒ６ＡおよびＲ７Ａの他方が、置換されていてもよいＣ１〜２４アルキルである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ６ＡおよびＲ７Ａの両方が独立して、置換されていてもよいＣ１〜２４アルキル、置換されていてもよいＣ２〜２４アルケニル、置換されていてもよいＣ２〜２４アルキニル、置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキル、置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリールおよび置換されていてもよいアリール（Ｃ１〜６アルキル）からなる群から選択される、請求項３に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ６ＡおよびＲ７Ａの両方が、置換されていてもよいＣ１〜２４アルキルである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ６ＡおよびＲ７Ａの少なくとも一方が、
【化１２】
2015503506.tif 000280
からなる群から選択され；Ｒ６ＡおよびＲ７Ａの他方が、非存在、水素、置換されていてもよいＣ１〜２４アルキル、置換されていてもよいＣ２〜２４アルケニル、置換されていてもよいＣ２〜２４アルキニル、置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキル、置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリールおよび置換されていてもよいアリール（Ｃ１〜６アルキル）からなる群から選択される、請求項３に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ６ＡおよびＲ７Ａの両方が独立して、
【化１３】
2015503506.tif 000281
からなる群から選択される、請求項３に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２６ＡおよびＲ２７Ａの両方が、置換されていてもよいＣ２〜８オルガニルカルボニルである、請求項１０〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
前記置換されていてもよいＣ１〜８オルガニルカルボニルが、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ２６ＡおよびＲ２７Ａの両方が、置換されていてもよいＣ２〜８アルコキシカルボニルである、請求項１０〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
前記置換されていてもよいＣ１〜８アルコキシカルボニルが、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
前記置換されていてもよいＣ１〜８アルコキシカルボニルが、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ２８Ａが、置換されていてもよいＣ１〜４アルキルである、請求項１０〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
【化１４】
2015503506.tif 000282
が、
【化１５】
2015503506.tif 000283
からなる群から選択される、請求項１０〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ６ＡおよびＲ７Ａがともに、置換されていてもよいＣ１〜２４アルキルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ６ＡおよびＲ７Ａがともに、置換されていてもよいＣ２〜２４アルケニルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ６ＡおよびＲ７Ａがともに、＊−（ＣＲ１５ＡＲ１６Ａ）ｐ−Ｏ−Ｃ１〜２４アルキルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ６ＡおよびＲ７Ａがともに、＊−（ＣＲ１７ＡＲ１８Ａ）ｑ−Ｏ−Ｃ２〜２４アルケニルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ６ＡおよびＲ７Ａがともに、置換されていてもよいアリールである、請求項３に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ６ＡおよびＲ７Ａがともに、置換されていてもよいアリール（Ｃ１〜６アルキル）である、請求項３に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ６ＡおよびＲ７Ａがともに、
【化１６】
2015503506.tif 000284
である、請求項３に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ６ＡおよびＲ７Ａがともに、
【化１７】
2015503506.tif 000285
である、請求項３に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ６ＡおよびＲ７Ａがともに、
【化１８】
2015503506.tif 000286
である、請求項３に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ６ＡおよびＲ７Ａがともに、
【化１９】
2015503506.tif 000287
である、請求項３に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ６ＡおよびＲ７Ａがともに、
【化２０】
2015503506.tif 000288
である、請求項３に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ６ＡおよびＲ７Ａが一緒になって、置換されていてもよい
【化２１】
2015503506.tif 000289
および置換されていてもよい
【化２２】
2015503506.tif 000290
からなる群から選択される成分を形成することができ、ただし、この場合、Ｒ６ＡおよびＲ７Ａにつながっている酸素と、リンと、該成分とは、６員〜１０員環系を形成する、請求項３に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ６ＡおよびＲ７Ａが一緒になって、
【化２３】
2015503506.tif 000291
（式中、Ｒ３２Ａは、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリールまたは置換されていてもよいヘテロシクリルである）からなる群から選択される成分を形成することができる、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｚ１Ａが、Ｏである、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｚ１Ａが、Ｓである、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ１Ａが、
【化２４】
2015503506.tif 000292
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ８Ａが、非存在、水素、置換されていてもよいＣ１〜２４アルキル、置換されていてもよいＣ２〜２４アルケニル、置換されていてもよいＣ２〜２４アルキニル、置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキルおよび置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルケニルからなる群から選択され；Ｒ９Ａが独立して、置換されていてもよいＣ１〜２４アルキル、置換されていてもよいＣ２〜２４アルケニル、置換されていてもよいＣ２〜２４アルキニル、置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキルおよび置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルケニルからなる群から選択される、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ８Ａが、水素であり、Ｒ９Ａが、置換されていてもよいＣ１〜６アルキルである、請求項３５に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ８Ａが、水素であり、Ｒ９Ａが、ＮＲ３０ＡＲ３１Ａであり、ただし、この場合、Ｒ３０およびＲ３１は独立して、水素、置換されていてもよいＣ１〜２４アルキル、置換されていてもよいＣ２〜２４アルケニル、置換されていてもよいＣ２〜２４アルキニル、置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキルおよび置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルケニルからなる群から選択される、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ８Ａが、非存在または水素であり；Ｒ９Ａが、置換されていてもよいＮ−結合アミノ酸または置換されていてもよいＮ−結合アミノ酸エステル誘導体である、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ８Ａが、置換されていてもよいアリールであり；Ｒ９Ａが、置換されていてもよいＮ−結合アミノ酸または置換されていてもよいＮ−結合アミノ酸エステル誘導体である、請求項３４に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ９Ａが、アラニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、プロリン、セリン、チロシン、アルギニン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、トレオニン、トリプトファン、バリンおよびそれらのエステル誘導体からなる群から選択される、請求項３８または３９に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ９Ａが、アラニンイソプロピルエステル、アラニンシクロヘキシルエステル、アラニンネオペンチルエステル、バリンイソプロピルエステルおよびロイシンイソプロピルエステルからなる群から選択される、請求項４０に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ９Ａが、構造
【化２５】
2015503506.tif 000293
（式中、Ｒ３３Ａは、水素、置換されていてもよいＣ１〜６−アルキル、置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリール（Ｃ１〜６アルキル）および置換されていてもよいハロアルキルからなる群から選択される；Ｒ３４Ａは、水素、置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、置換されていてもよいＣ１〜６ハロアルキル、置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキル、置換されていてもよいＣ６アリール、置換されていてもよいＣ１０アリールおよび置換されていてもよいアリール（Ｃ１〜６アルキル）からなる群から選択される；Ｒ３５Ａは、水素または置換されていてもよいＣ１〜４−アルキルである；あるいはＲ３４ＡおよびＲ３５Ａは一緒になって、置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキルを形成する）を有する、請求項３８または３９に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ４２Ａが、置換されていてもよいＣ１〜６−アルキルである、請求項４２に記載の化合物。
【請求項４４】
前記置換されていてもよいＣ１〜６−アルキルが、メチルである、請求項４３に記載の化合物。
【請求項４５】
Ｒ４３Ａが、水素である、請求項４２〜４４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｒ４１Ａが、置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキルまたは置換されていてもよいベンジルである、請求項４２〜４５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４７】
Ｚ２Ａが、Ｏである、請求項３４〜４６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４８】
Ｚ２Ａが、Ｓである、請求項３４〜４６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４９】
Ｒ１Ａが、
【化２６】
2015503506.tif 000294
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５０】
Ｒ１０ＡおよびＲ１１Ａがともに、置換されていてもよいＮ−結合アミノ酸または置換されていてもよいＮ−結合アミノ酸エステル誘導体である、請求項４９に記載の化合物。
【請求項５１】
Ｒ１０ＡおよびＲ１１Ａが独立して、アラニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、プロリン、セリン、チロシン、アルギニン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、トレオニン、トリプトファン、バリンおよびそれらのエステル誘導体からなる群から選択される、請求項５０に記載の化合物。
【請求項５２】
Ｒ１０ＡおよびＲ１１Ａが独立して、アラニンイソプロピルエステル、アラニンシクロヘキシルエステル、アラニンネオペンチルエステル、バリンイソプロピルエステルおよびロイシンイソプロピルエステルからなる群から選択される、請求項５１に記載の化合物。
【請求項５３】
Ｒ１０ＡおよびＲ１１Ａが独立して、構造
【化２７】
2015503506.tif 000295
（式中、Ｒ３６Ａは、水素、置換されていてもよいＣ１〜６−アルキル、置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリール（Ｃ１〜６アルキル）および置換されていてもよいハロアルキルからなる群から選択される；Ｒ３７Ａは、水素、置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、置換されていてもよいＣ１〜６ハロアルキル、置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキル、置換されていてもよいＣ６アリール、置換されていてもよいＣ１０アリールおよび置換されていてもよいアリール（Ｃ１〜６アルキル）からなる群から選択される；Ｒ３８Ａは、水素または置換されていてもよいＣ１〜４−アルキルである；あるいはＲ３７ＡおよびＲ３８Ａは一緒になって、置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキルを形成する）を有する、請求項５０に記載の化合物。
【請求項５４】
Ｒ４２Ａが、置換されていてもよいＣ１〜６−アルキルである、請求項５３に記載の化合物。
【請求項５５】
前記置換されていてもよいＣ１〜６−アルキルが、メチルである、請求項５４に記載の化合物。
【請求項５６】
Ｒ４３Ａが、水素である、請求項５３〜５５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５７】
Ｒ４１Ａが、置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキルまたは置換されていてもよいベンジルである、請求項５３〜５６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５８】
Ｚ３Ａが、Ｏである、請求項４９〜５７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５９】
Ｚ３Ａが、Ｓである、請求項４９〜５７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６０】
Ｒ１Ａが、
【化２８】
2015503506.tif 000296
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６１】
ｍが、０であり、Ｒ１２ＡおよびＲ１３Ａが独立して、非存在または水素である、請求項６０に記載の化合物。
【請求項６２】
ｍが、１であり、Ｒ１２Ａ、Ｒ１３ＡおよびＲ１４Ａが独立して、非存在または水素である、請求項６０に記載の化合物。
【請求項６３】
Ｒ１Ａが、Ｈである、請求項２に記載の化合物。
【請求項６４】
Ｒ１Ａが、置換されていてもよいアシルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項６５】
前記置換されていてもよいアシルが、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３９Ａであり、Ｒ３９Ａが、置換されていてもよいＣ１〜１２アルキル、置換されていてもよいＣ２〜１２アルケニル、置換されていてもよいＣ２〜１２アルキニル、置換されていてもよいＣ３〜８シクロアルキル、置換されていてもよいＣ５〜８シクロアルケニル、置換されていてもよいＣ６〜１０アリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール（Ｃ１〜６アルキル）、置換されていてもよいヘテロアリール（Ｃ１〜６アルキル）および置換されていてもよいヘテロシクリル（Ｃ１〜６アルキル）からなる群から選択される、請求項６４に記載の化合物。
【請求項６６】
Ｒ３９Ａが、置換または非置換Ｃ１〜１２アルキルである、請求項６５に記載の化合物。
【請求項６７】
Ｒ１Ａが、置換されていてもよいＯ−結合アミノ酸である、請求項２に記載の化合物。
【請求項６８】
Ｒ１Ａが、
【化２９】
2015503506.tif 000297
（式中、Ｒ４０Ａは、水素、置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、置換されていてもよいＣ１〜６ハロアルキル、置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキル、置換されていてもよいＣ６アリール、置換されていてもよいＣ１０アリールおよび置換されていてもよいアリール（Ｃ１〜６アルキル）からなる群から選択される；Ｒ４１Ａは、水素または置換されていてもよいＣ１〜４−アルキルであり；あるいはＲ４０ＡおよびＲ４１Ａは一緒になって、置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキルを形成する）である、請求項２に記載の化合物。
【請求項６９】
Ｒ４０Ａが、置換されていてもよいＣ１〜６−アルキルである、請求項６８に記載の化合物。
【請求項７０】
前記置換されていてもよいＣ１〜６−アルキルが、メチルである、請求項６９に記載の化合物。
【請求項７１】
Ｒ４１Ａが、水素である、請求項６８〜７０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７２】
Ｂ１Ａが、
【化３０】
2015503506.tif 000298
からなる群から選択され、
式中、
ＲＡ２は、水素、ハロゲンおよびＮＨＲＪ２からなる群から選択され、ただし、この場合、ＲＪ２は、水素、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＫ２および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＬ２からなる群から選択される；
ＲＢ２は、ハロゲンまたはＮＨＲＷ２であり、ただし、この場合、ＲＷ２は、水素、置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、置換されていてもよいＣ２〜６アルケニル、置換されていてもよいＣ３〜８シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＭ２および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＮ２からなる群から選択される；
ＲＣ２は、水素またはＮＨＲＯ２であり、ただし、この場合、ＲＯ２は、水素、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＰ２および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＱ２からなる群から選択される；
ＲＤ２は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、置換されていてもよいＣ２〜６アルケニルおよび置換されていてもよいＣ２〜６アルキニルからなる群から選択される；
ＲＥ２は、水素、ヒドロキシ、置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、置換されていてもよいＣ３〜８シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＲ２および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＳ２からなる群から選択される；
ＲＦ２は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、置換されていてもよいＣ２〜６アルケニルおよび置換されていてもよいＣ２〜６アルキニルからなる群から選択される；
Ｙ２およびＹ３は独立して、ＮまたはＣＲＩ２であり、ただし、この場合、ＲＩ２は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１〜６−アルキル、置換されていてもよいＣ２〜６−アルケニルおよび置換されていてもよいＣ２〜６−アルキニルからなる群から選択される；
ＲＧ２は、置換されていてもよいＣ１〜６アルキルである；
ＲＨ２は、水素またはＮＨＲＴ２であり、ただし、この場合、ＲＴ２は独立して、水素、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＵ２および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＶ２からなる群から選択される；
ＲＫ２、ＲＬ２、ＲＭ２、ＲＮ２、ＲＰ２、ＲＱ２、ＲＲ２、ＲＳ２、ＲＵ２およびＲＶ２は独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルケニル、Ｃ６〜１０アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリシクリル、アリール（Ｃ１〜６アルキル）、ヘテロアリール（Ｃ１〜６アルキル）およびヘテロアリシクリル（Ｃ１〜６アルキル）からなる群から選択される、請求項１〜７１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７３】
Ｂ１Ａが、
【化３１】
2015503506.tif 000299
である、請求項７２に記載の化合物。
【請求項７４】
Ｂ１Ａが、
【化３２】
2015503506.tif 000300
である、請求項７２に記載の化合物。
【請求項７５】
Ｂ１Ａが、
【化３３】
2015503506.tif 000301
である、請求項７２に記載の化合物。
【請求項７６】
Ｂ１Ａが、
【化３４】
2015503506.tif 000302
である、請求項７２に記載の化合物。
【請求項７７】
Ｂ１Ａが、
【化３５】
2015503506.tif 000303
である、請求項７２に記載の化合物。
【請求項７８】
Ｂ１Ａが、
【化３６】
2015503506.tif 000304
である、請求項７２に記載の化合物。
【請求項７９】
前記破線（−−−−−−）が、単結合であり、Ｒ２Ａが、ＣＨ２であり、Ｒ３Ａが、Ｏである、請求項１〜７８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８０】
前記破線（−−−−−−）が、非存在であり、Ｒ２Ａが、置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、置換されていてもよいＣ２〜６アルケニル、置換されていてもよいＣ２〜６アルキニル、置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ３〜６アルケニル、置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ３〜６アルキニルおよびシアノからなる群から選択され、Ｒ３Ａが、ＯＨ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ’’Ａおよび置換されていてもよいＯ−結合アミノ酸からなる群から選択される、請求項１〜７８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８１】
Ｒ２Ａが、置換されていてもよいＣ１〜６アルキルである、請求項８０に記載の化合物。
【請求項８２】
Ｒ２Ａが、非置換のＣ１〜６アルキルである、請求項８１に記載の化合物。
【請求項８３】
Ｒ２Ａが、置換されていてもよいＣ２〜６アルケニルである、請求項８０に記載の化合物。
【請求項８４】
Ｒ２Ａが、非置換のＣ２〜６アルケニルである、請求項８３に記載の化合物。
【請求項８５】
Ｒ２Ａが、置換されていてもよいＣ２〜６アルキニルである、請求項８０に記載の化合物。
【請求項８６】
Ｒ２Ａが、非置換のＣ２〜６アルキニルである、請求項８５に記載の化合物。
【請求項８７】
Ｒ２Ａが、置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキルである、請求項８０に記載の化合物。
【請求項８８】
Ｒ２Ａが、置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルである、請求項８０に記載の化合物。
【請求項８９】
Ｒ２Ａが、非置換の−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルである、請求項８８に記載の化合物。
【請求項９０】
Ｒ２Ａが、置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ３〜６アルケニルである、請求項８０に記載の化合物。
【請求項９１】
Ｒ２Ａが、非置換の−Ｏ−Ｃ３〜６アルケニルである、請求項９０に記載の化合物。
【請求項９２】
Ｒ２Ａが、置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ３〜６アルキニルである、請求項８０に記載の化合物。
【請求項９３】
Ｒ２Ａが、非置換の−Ｏ−Ｃ３〜６アルキニルである、請求項９２に記載の化合物。
【請求項９４】
Ｒ２Ａが、シアノである、請求項８０に記載の化合物。
【請求項９５】
Ｒ３Ａが、ＯＨである、請求項１〜９４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９６】
Ｒ３Ａが、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ’’Ａである、請求項１〜９４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９７】
Ｒ’’Ａが、置換されていてもよいＣ１〜８アルキルである、請求項９６に記載の化合物。
【請求項９８】
Ｒ３Ａが、Ｏ−結合アミノ酸である、請求項１〜９４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９９】
前記Ｏ−結合アミノ酸が、アラニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、プロリン、セリン、チロシン、アルギニン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、トレオニン、トリプトファンおよびバリンからなる群から選択され、好適なアミノ酸のさらなる例には、これらに限定されないが、オルニチン、ハイプシン、２−アミノイソ酪酸、デヒドロアラニン、γ−アミノ酪酸、シトルリン、β−アラニン、α−エチル−グリシン、α−プロピル−グリシンおよびノルロイシンが含まれる、請求項９８に記載の化合物。
【請求項１００】
Ｒ３Ａが、
【化３７】
2015503506.tif 000305
（式中、Ｒ４２Ａは、水素、置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、置換されていてもよいＣ１〜６ハロアルキル、置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキル、置換されていてもよいＣ６アリール、置換されていてもよいＣ１０アリールおよび置換されていてもよいアリール（Ｃ１〜６アルキル）からなる群から選択される；Ｒ４３Ａは、水素または置換されていてもよいＣ１〜４−アルキルである；あるいはＲ４２ＡおよびＲ４３Ａは一緒になって、置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキルを形成する）である、請求項１〜９４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０１】
Ｒ４０Ａが、置換されていてもよいＣ１〜６アルキルである、請求項１００に記載の化合物。
【請求項１０２】
前記置換されていてもよいＣ１〜６−アルキルが、メチルである、請求項１０１に記載の化合物。
【請求項１０３】
Ｒ４１Ａが、水素である、請求項１００〜１０２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０４】
Ｒ５Ａが、水素である、請求項１〜１０３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０５】
Ｒ５Ａが、ハロゲンである、請求項１〜１０３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０６】
Ｒ５Ａが、フルオロである、請求項１０５に記載の化合物。
【請求項１０７】
Ｒ４Ａが、フルオロである、請求項１〜１０６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０８】
式（ＩＩ）の化合物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０９】
Ｒ１Ｂが、Ｏ−またはＯＨである、請求項１０８に記載の化合物。
【請求項１１０】
Ｒ１Ｂが、
【化３８】
2015503506.tif 000306
である、請求項１０８に記載の化合物。
【請求項１１１】
Ｒ１Ｂが、
【化３９】
2015503506.tif 000307
である、請求項１０８に記載の化合物。
【請求項１１２】
Ｒ１Ｂが、
【化４０】
2015503506.tif 000308
である、請求項１０８に記載の化合物。
【請求項１１３】
Ｒ１Ｂが、置換されていてもよいＮ−結合アミノ酸または置換されていてもよいＮ−結合アミノ酸エステル誘導体である、請求項１０８に記載の化合物。
【請求項１１４】
Ｒ１Ｂが、アラニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、プロリン、セリン、チロシン、アルギニン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、トレオニン、トリプトファン、バリンおよびそれらのエステル誘導体からなる群から選択される、請求項１１３に記載の化合物。
【請求項１１５】
Ｒ１Ｂが、アラニンイソプロピルエステル、アラニンシクロヘキシルエステル、アラニンネオペンチルエステル、バリンイソプロピルエステルおよびロイシンイソプロピルエステルからなる群から選択される、請求項１１４に記載の化合物。
【請求項１１６】
Ｒ１Ｂが、構造
【化４１】
2015503506.tif 000309
（式中、Ｒ１２Ｂは、水素、置換されていてもよいＣ１〜６−アルキル、置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリール（Ｃ１〜６アルキル）および置換されていてもよいハロアルキルからなる群から選択される；Ｒ１３Ｂは、水素、置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、置換されていてもよいＣ１〜６ハロアルキル、置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキル、置換されていてもよいＣ６アリール、置換されていてもよいＣ１０アリールおよび置換されていてもよいアリール（Ｃ１〜６アルキル）からなる群から選択される；Ｒ１４Ｂは、水素または置換されていてもよいＣ１〜４−アルキルである；あるいはＲ１３ＢおよびＲ１４Ｂは一緒になって、置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキルを形成する）を有する、請求項１１３に記載の化合物。
【請求項１１７】
Ｒ１３Ｂが、置換されていてもよいＣ１〜６アルキルである、請求項１１６に記載の化合物。
【請求項１１８】
前記置換されていてもよいＣ１〜６−アルキルが、メチルである、請求項１１７に記載の化合物。
【請求項１１９】
Ｒ１４Ｂが、水素である、請求項１１６〜１１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２０】
Ｒ１２Ｂが、置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキルまたは置換されていてもよいベンジルである、請求項１１６〜１１９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２１】
Ｒ２Ｂが、置換されていてもよいＣ１〜６アルキルである、請求項１０８〜１１９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２２】
Ｒ２Ｂが、非置換のＣ１〜６アルキルである、請求項１２１に記載の化合物。
【請求項１２３】
Ｒ２Ｂが、置換されていてもよいＣ２〜６アルケニルである、請求項１０８〜１１９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２４】
Ｒ２Ｂが、非置換のＣ２〜６アルケニルである、請求項１２３に記載の化合物。
【請求項１２５】
Ｒ２Ｂが、置換されていてもよいＣ２〜６アルキニルである、請求項１０８〜１１９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２６】
Ｒ２Ｂが、非置換のＣ２〜６アルキニルである、請求項１２５に記載の化合物。
【請求項１２７】
Ｒ２Ｂが、置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルである、請求項１０８〜１１９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２８】
Ｒ２Ｂが、非置換の−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルである、請求項１２７に記載の化合物。
【請求項１２９】
Ｒ２Ｂが、置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ３〜６アルケニルである、請求項１０８〜１１９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３０】
Ｒ２Ｂが、非置換の−Ｏ−Ｃ３〜６アルケニルである、請求項１２９に記載の化合物。
【請求項１３１】
Ｒ２Ｂが、置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ３〜６アルキニルである、請求項１０８〜１１９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３２】
Ｒ２Ｂが、非置換の−Ｏ−Ｃ３〜６アルキニルである、請求項１３１に記載の化合物。
【請求項１３３】
Ｒ２Ｂが、置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキルである、請求項１０８〜１１９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３４】
Ｒ２Ｂが、シアノである、請求項１０８〜１１９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３５】
Ｒ４Ｂが、水素である、請求項１０８〜１３４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３６】
Ｒ４Ｂが、ハロゲンである、請求項１０８〜１３４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３７】
Ｒ４Ｂが、フルオロである、請求項１３６に記載の化合物。
【請求項１３８】
Ｒ３Ｂが、フルオロである、請求項１０８〜１３７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３９】
Ｚ１Ｂが、Ｏである、請求項１０８〜１３８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４０】
Ｚ１Ｂが、Ｓである、請求項１０８〜１３８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４１】
Ｂ１Ｂが、
【化４２】
2015503506.tif 000310
からなる群から選択され、
式中、
ＲＡＢ２は、水素、ハロゲンおよびＮＨＲＪＢ２からなる群から選択され、ただし、この場合、ＲＪＢ２は、水素、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＫＢ２および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＬＢ２からなる群から選択される；
ＲＢＢ２は、ハロゲンまたはＮＨＲＷＢ２であり、ただし、この場合、ＲＷＢ２は、水素、置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、置換されていてもよいＣ２〜６アルケニル、置換されていてもよいＣ３〜８シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＭＢ２および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＮＢ２からなる群から選択される；
ＲＣＢ２は、水素またはＮＨＲＯＢ２であり、ただし、この場合、ＲＯＢ２は、水素、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＰＢ２および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＱＢ２からなる群から選択される；
ＲＤＢ２は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、置換されていてもよいＣ２〜６アルケニルおよび置換されていてもよいＣ２〜６アルキニルからなる群から選択される；
ＲＥＢ２は、水素、ヒドロキシ、置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、置換されていてもよいＣ３〜８シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＲＢ２および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＳＢ２からなる群から選択される；
ＲＦＢ２は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、置換されていてもよいＣ２〜６アルケニルおよび置換されていてもよいＣ２〜６アルキニルからなる群から選択される；
Ｙ２ＢおよびＹ３Ｂは独立して、ＮまたはＣＲＩＢ２であり、ただし、この場合、ＲＩＢ２は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１〜６−アルキル、置換されていてもよいＣ２〜６−アルケニルおよび置換されていてもよいＣ２〜６−アルキニルからなる群から選択される；
ＲＧＢ２は、置換されていてもよいＣ１〜６アルキルである；
ＲＨＢ２は、水素またはＮＨＲＴＢ２であり、ただし、この場合、ＲＴＢ２は独立して、水素、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＵＢ２および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＶＢ２からなる群から選択される；
ＲＫＢ２、ＲＬＢ２、ＲＭＢ２、ＲＮＢ２、ＲＰＢ２、ＲＱＢ２、ＲＲＢ２、ＲＳＢ２、ＲＵＢ２およびＲＶＢ２は独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルケニル、Ｃ６〜１０アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリシクリル、アリール（Ｃ１〜６アルキル）、ヘテロアリール（Ｃ１〜６アルキル）およびヘテロアリシクリル（Ｃ１〜６アルキル）からなる群から選択される、請求項１０８〜１４０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４２】
Ｂ１Ｂが、
【化４３】
2015503506.tif 000311
である、請求項１４１に記載の化合物。
【請求項１４３】
Ｂ１Ｂが、
【化４４】
2015503506.tif 000312
である、請求項１４１に記載の化合物。
【請求項１４４】
Ｂ１Ｂが、
【化４５】
2015503506.tif 000313
である、請求項１４１に記載の化合物。
【請求項１４５】
Ｂ１Ｂが、
【化４６】
2015503506.tif 000314
である、請求項１４１に記載の化合物。
【請求項１４６】
Ｂ１Ｂが、
【化４７】
2015503506.tif 000315
である、請求項１４１に記載の化合物。
【請求項１４７】
Ｂ１Ｂが、
【化４８】
2015503506.tif 000316
である、請求項１４１に記載の化合物。
【請求項１４８】
式（ＩＩＩ）の化合物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４９】
Ｒ１Ｃが、Ｏ−またはＯＨである、請求項１４８に記載の化合物。
【請求項１５０】
Ｒ１Ｃが、置換されていてもよいＣ１〜６アルコキシである、請求項１４９に記載の化合物。
【請求項１５１】
Ｒ１Ｃが、
【化４９】
2015503506.tif 000317
である、請求項１４９に記載の化合物。
【請求項１５２】
Ｒ１Ｃが、
【化５０】
2015503506.tif 000318
である、請求項１４９に記載の化合物。
【請求項１５３】
Ｒ１Ｃが、
【化５１】
2015503506.tif 000319
である、請求項１４９に記載の化合物。
【請求項１５４】
Ｒ１Ｃが、置換されていてもよいＮ−結合アミノ酸である、請求項１４９に記載の化合物。
【請求項１５５】
Ｒ１Ｃが、置換されていてもよいＮ−結合アミノ酸エステル誘導体である、請求項１４９に記載の化合物。
【請求項１５６】
Ｒ２Ｃが、Ｏ−またはＯＨである、請求項１４８〜１５５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５７】
Ｒ２Ｃが、置換されていてもよいＣ１〜６アルコキシである、請求項１４８〜１５５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５８】
Ｒ２Ｃが、
【化５２】
2015503506.tif 000320
である、請求項１４８〜１５５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５９】
Ｒ２Ｃが、
【化５３】
2015503506.tif 000321
である、請求項１４８〜１５５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６０】
Ｒ２Ｃが、
【化５４】
2015503506.tif 000322
である、請求項１４８〜１５５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６１】
Ｒ２Ｃが、置換されていてもよいＮ−結合アミノ酸である、請求項１４８〜１５５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６２】
Ｒ２Ｃが、置換されていてもよいＮ−結合アミノ酸エステル誘導体である、請求項１４８〜１５５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６３】
Ｒ１Ｃが、
【化５５】
2015503506.tif 000323
であり、Ｒ２Ｃが、Ｏ−またはＯＨであり；式中、Ｒ１６Ｃ、Ｒ１７ＣおよびＲ１８Ｃは、非存在または水素であり；ｎは、０または１である、請求項１４８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６４】
Ｒ３Ｃが、置換されていてもよいＣ１〜６アルキルである、請求項１４８〜１６３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６５】
Ｒ３Ｃが、非置換のＣ１〜６アルキルである、請求項１６４に記載の化合物。
【請求項１６６】
Ｒ３Ｃが、置換されていてもよいＣ２〜６アルケニルである、請求項１４８〜１６３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６７】
Ｒ３Ｃが、非置換のＣ２〜６アルケニルである、請求項１６６に記載の化合物。
【請求項１６８】
Ｒ３Ｃが、置換されていてもよいＣ２〜６アルキニルである、請求項１４８〜１６３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６９】
Ｒ３Ｃが、非置換のＣ２〜６アルキニルである、請求項１６８に記載の化合物。
【請求項１７０】
Ｒ３Ｃが、置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルである、請求項１４８〜１６３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７１】
Ｒ３Ｃが、非置換の−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルである、請求項１７０に記載の化合物。
【請求項１７２】
Ｒ３Ｃが、置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ３〜６アルケニルである、請求項１４８〜１６３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７３】
Ｒ３Ｃが、非置換の−Ｏ−Ｃ３〜６アルケニルである、請求項１７２に記載の化合物。
【請求項１７４】
Ｒ３Ｃが、置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ３〜６アルキニルである、請求項１４８〜１６３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７５】
Ｒ３Ｃが、非置換の−Ｏ−Ｃ３〜６アルキニルである、請求項１７４に記載の化合物。
【請求項１７６】
Ｒ３Ｃが、置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキルである、請求項１４８〜１６３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７７】
Ｒ３Ｃが、シアノである、請求項１４８〜１６３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７８】
Ｒ４Ｃが、ＯＨである、請求項１４８〜１７７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７９】
Ｒ４Ｃが、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ’’Ｃである、請求項１４８〜１７７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８０】
Ｒ’’Ｃが、置換されていてもよいＣ１〜８アルキルである、請求項１７９に記載の化合物。
【請求項１８１】
Ｒ４Ｃが、Ｏ−結合アミノ酸である、請求項１４８〜１７７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８２】
前記Ｏ−結合アミノ酸が、アラニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、プロリン、セリン、チロシン、アルギニン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、トレオニン、トリプトファンおよびバリンからなる群から選択され、好適なアミノ酸のさらなる例には、これらに限定されないが、オルニチン、ハイプシン、２−アミノイソ酪酸、デヒドロアラニン、γ−アミノ酪酸、シトルリン、β−アラニン、α−エチル−グリシン、α−プロピル−グリシンおよびノルロイシンが含まれる、請求項１８１に記載の化合物。
【請求項１８３】
Ｒ４Ｃが、
【化５６】
2015503506.tif 000324
（式中、Ｒ２２Ｃは、水素、置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、置換されていてもよいＣ１〜６ハロアルキル、置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキル、置換されていてもよいＣ６アリール、置換されていてもよいＣ１０アリールおよび置換されていてもよいアリール（Ｃ１〜６アルキル）からなる群から選択される；Ｒ２３Ｃは、水素または置換されていてもよいＣ１〜４−アルキルである；あるいはＲ２２ＣおよびＲ２３Ｃは一緒になって、置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキルを形成する）である、請求項１４８〜１７７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８４】
Ｒ２２Ｃが、置換されていてもよいＣ１〜６アルキルである、請求項１８３に記載の化合物。
【請求項１８５】
前記置換されていてもよいＣ１〜６−アルキルが、メチルである、請求項１８４に記載の化合物。
【請求項１８６】
Ｒ２３Ｃが、水素である、請求項１８３〜１８５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８７】
Ｒ６Ｃが、ハロゲンである、請求項１４８〜１８６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８８】
Ｒ６Ｃが、水素である、請求項１４８〜１８６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８９】
Ｒ５Ｃが、フルオロである、請求項１４８〜１８８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９０】
式（ＩＩＩ）が、構造
【化５７】
2015503506.tif 000325
を有するように、−−−−−−−が、単結合であり、式中、各Ｒ７Ｃおよび各Ｒ８Ｃは独立して、水素またはハロゲンである、請求項１４８〜１８９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９１】
前記Ｒ７Ｃおよび前記Ｒ８Ｃ基がすべて、水素である、請求項１９０に記載の化合物。
【請求項１９２】
１つのＲ７Ｃが、ハロゲンであり、１つのＲ７Ｃが、水素であり、両方のＲ８Ｃ基がすべて、水素である、請求項１９０に記載の化合物。
【請求項１９３】
１つのＲ７Ｃが、ハロゲンであり、１つのＲ７Ｃが、水素であり、１つのＲ８Ｃが、ハロゲンであり、１つのＲ８Ｃが、水素である、請求項１９０に記載の化合物。
【請求項１９４】
式（ＩＩＩ）が、構造
【化５８】
2015503506.tif 000326
を有するように、二重結合であり、式中、各Ｒ７Ｃは、非存在であり、各Ｒ８Ｃは独立して、水素またはハロゲンである、請求項１４８〜〜１８９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９５】
両方のＲ８Ｃ基が、水素である、請求項１９４に記載の化合物。
【請求項１９６】
１つのＲ８Ｃが、ハロゲンであり、他のＲ８Ｃが、水素である、請求項１９４に記載の化合物。
【請求項１９７】
両方のＲ８Ｃ基が、ハロゲンである、請求項１９４に記載の化合物。
【請求項１９８】
Ｂ１Ｃが、
【化５９】
2015503506.tif 000327
からなる群から選択され、
式中、
ＲＡＣ２は、水素、ハロゲンおよびＮＨＲＪＣ２からなる群から選択され、ただし、この場合、ＲＪＣ２は、水素、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＫＣ２および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＬＣ２からなる群から選択される；
ＲＢＣ２は、ハロゲンまたはＮＨＲＷＣ２であり、ただし、この場合、ＲＷＣ２は、水素、置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、置換されていてもよいＣ２〜６アルケニル、置換されていてもよいＣ３〜８シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＭＣ２および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＮＣ２からなる群から選択される；
ＲＣＣ２は、水素またはＮＨＲＯＣ２であり、ただし、この場合、ＲＯＣ２は、水素、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＰＣ２および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＱＣ２からなる群から選択される；
ＲＤＣ２は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、置換されていてもよいＣ２〜６アルケニルおよび置換されていてもよいＣ２〜６アルキニルからなる群から選択される；
ＲＥＣ２は、水素、ヒドロキシ、置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、置換されていてもよいＣ３〜８シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＲＣ２および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＳＣ２からなる群から選択される；
ＲＦＣ２は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、置換されていてもよいＣ２〜６アルケニルおよび置換されていてもよいＣ２〜６アルキニルからなる群から選択される；
Ｙ２ＣおよびＹ３Ｃは独立して、ＮまたはＣＲＩＣ２であり、ただし、この場合、ＲＩＣ２は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１〜６−アルキル、置換されていてもよいＣ２〜６−アルケニルおよび置換されていてもよいＣ２〜６−アルキニルからなる群から選択される；
ＲＧＣ２は、置換されていてもよいＣ１〜６アルキルである；
ＲＨＣ２は、水素またはＮＨＲＴＣ２であり、ただし、この場合、ＲＴＣ２は独立して、水素、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＵＣ２および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＶＣ２からなる群から選択される；
ＲＫＣ２、ＲＬＣ２、ＲＭＣ２、ＲＮＣ２、ＲＰＣ２、ＲＱＣ２、ＲＲＣ２、ＲＳＣ２、ＲＵＣ２およびＲＶＣ２は独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルケニル、Ｃ６〜１０アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリシクリル、アリール（Ｃ１〜６アルキル）、ヘテロアリール（Ｃ１〜６アルキル）およびヘテロアリシクリル（Ｃ１〜６アルキル）からなる群から選択される、請求項１４８〜１９７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９９】
Ｂ１Ｃが、
【化６０】
2015503506.tif 000328
である、請求項１９８に記載の化合物。
【請求項２００】
Ｂ１Ｃが、
【化６１】
2015503506.tif 000329
である、請求項１９８に記載の化合物。
【請求項２０１】
Ｂ１Ｃが、
【化６２】
2015503506.tif 000330
である、請求項１９８に記載の化合物。
【請求項２０２】
Ｂ１Ｃが、
【化６３】
2015503506.tif 000331
である、請求項１９８に記載の化合物。
【請求項２０３】
Ｂ１Ｃが、
【化６４】
2015503506.tif 000332
である、請求項１９８に記載の化合物。
【請求項２０４】
Ｂ１Ｃが、
【化６５】
2015503506.tif 000333
である、請求項１９８に記載の化合物。
【請求項２０５】
式（Ｉ）の化合物が、
【化６６】
2015503506.tif 000334
からなる群、または上記のものの医薬的に許容される塩から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０６】
式（Ｉ）の化合物が、
【化６７】
2015503506.tif 000335
からなる群、または上記のものの医薬的に許容される塩から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０７】
式（Ｉ）の化合物が、
【化６８】
2015503506.tif 000336
からなる群、または上記のものの医薬的に許容される塩から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０８】
式（Ｉ）の化合物が、
【化６９】
2015503506.tif 000337
、またはその医薬的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０９】
式（Ｉ）の化合物が、
【化７０】
2015503506.tif 000338
、またはその医薬的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１０】
式（Ｉ）の化合物が、
【化７１】
2015503506.tif 000339
2015503506.tif 000340
2015503506.tif 000341
2015503506.tif 000342
2015503506.tif 000343
からなる群、または上記のものの医薬的に許容される塩から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１１】
式（Ｉ）の化合物が、
【化７２】
2015503506.tif 000344
からなる群、または上記のものの医薬的に許容される塩から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１２】
式（Ｉ）の化合物が、
【化７３】
2015503506.tif 000345
2015503506.tif 000346
2015503506.tif 000347
2015503506.tif 000348
からなる群、または上記のものの医薬的に許容される塩から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１３】
式（Ｉ）の化合物が、
【化７４】
2015503506.tif 000349
2015503506.tif 000350
2015503506.tif 000351
2015503506.tif 000352
2015503506.tif 000353
からなる群、または上記のものの医薬的に許容される塩から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１４】
式（ＩＩ）の化合物が、
【化７５】
2015503506.tif 000354
、またはその医薬的に許容される塩である、請求項１０８に記載の化合物。
【請求項２１５】
式（ＩＩ）の化合物が、
【化７６】
2015503506.tif 000355
からなる群、または上記のものの医薬的に許容される塩から選択される、請求項１０８に記載の化合物。
【請求項２１６】
式（ＩＩＩ）の化合物が、
【化７７】
2015503506.tif 000356
2015503506.tif 000357
からなる群、または上記のものの医薬的に許容される塩から選択される、請求項１４８に記載の化合物。
【請求項２１７】
式（ＩＩＩ）の化合物が、
【化７８】
2015503506.tif 000358
からなる群、または上記のものの医薬的に許容される塩から選択される、請求項１４８に記載の化合物。
【請求項２１８】
効果的な量の請求項１〜２１７のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、および医薬的に許容されるキャリア、希釈剤、賦形剤、またはこれらの組合せを含む医薬組成物。
【請求項２１９】
ウイルス感染症に罹患していると同定される対象に、効果的な量の請求項１〜２１７のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、あるいは請求項２１８に記載の医薬組成物を投与することを含み、該ウイルス感染症が、パラミクソウイルスによるウイルス感染症およびオルソミクソウイルスによるウイルス感染症から選択される、ウイルス感染症を改善または処置する方法。
【請求項２２０】
ウイルスに感染した細胞と、効果的な量の請求項１〜２１７のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、あるいは請求項２１８に記載の医薬組成物とを接触させることを含み、該ウイルス感染症が、パラミクソウイルスによるウイルス感染症およびオルソミクソウイルスによるウイルス感染症から選択される、ウイルスの複製を阻害する方法。
【請求項２２１】
ウイルス感染症に罹患していると同定される対象における該ウイルスに感染した細胞と、効果的な量の請求項１〜２１７のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、あるいは請求項２１８に記載の医薬組成物とを接触させることを含み、該ウイルス感染症が、パラミクソウイルスによるウイルス感染症およびオルソミクソウイルスによるウイルス感染症から選択される、ウイルス感染症を改善または処置する方法。
【請求項２２２】
ウイルス感染症に罹患していると同定される対象に、効果的な量の請求項１〜２１７のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、あるいは請求項２１８に記載の医薬組成物を投与すること、あるいは該ウイルス感染症に罹患していると同定される対象における細胞と、効果的な量の請求項１〜２１７のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、あるいは請求項２１８に記載の医薬組成物とを接触させることを含み；該ウイルス感染症が、パラミクソウイルスによるウイルス感染症およびオルソミクソウイルスによるウイルス感染症から選択される、１つまたは複数の薬剤と組み合わせてウイルス感染症を改善または処置する方法。
【請求項２２３】
前記ウイルス感染症が、パラミクソウイルスによるウイルス感染症である、請求項２１９〜２２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２４】
前記パラミクソウイルスによるウイルス感染症が、ニューモウイルス感染症である、請求項２２３に記載の方法。
【請求項２２５】
前記ニューモウイルスによるウイルス感染症が、ヒト呼吸器合胞体ウイルス感染症である、請求項２２４に記載の方法。
【請求項２２６】
前記ウイルス感染症が、オルソミクソウイルスによるウイルス感染症である、請求項２１９〜２２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２７】
前記オルソミクソウイルスによるウイルス感染症が、インフルエンザである、請求項２２６に記載の方法。
【請求項２２８】
前記オルソミクソウイルスによるウイルス感染症が、インフルエンザウイルス感染症であり、前記１つまたは複数の薬剤が、アマンタジン、リマンタジン、ザナミビル、オセルタミビル、ペラミビル、ラニナミビル、ファビピラビル、ｆｌｕｄａｓｅ、ＡＤＳ−８９０２、ＩＦＮ−ｂ、ベラプロストおよびＶＧＸ−３４００Ｘからなる群から選択される、請求項２２２に記載の方法。
【請求項２２９】
前記インフルエンザが、インフルエンザＡ型、インフルエンザＢ型およびインフルエンザＣ型からなる群から選択される、請求項２２７〜２２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３０】
前記インフルエンザが、Ｈ１Ｎ１およびＨ３Ｎ２からなる群から選択される、請求項２２７〜２２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３１】
前記パラミクソウイルスによるウイルス感染症が、ヒト呼吸器合胞体ウイルス感染症であり、前記１つまたは複数の薬剤が、リバビリン、パリビズマブ、ＲＳＶ−ＩＧＩＶ、ＡＬＮ−ＲＳＶ０１、ＢＭＳ−４３３７７１、ＲＦＩ−６４１、ＲＳＶ６０４、ＭＤＴ−６３７、ＢＴＡ９８８１、ＴＭＣ−３５３１２１、ＭＢＸ−３００、ＹＭ−５３４０３、ＲＶ５６８およびＲＳＶ−Ｆ粒子ワクチンからなる群から選択される、請求項２２２に記載の方法。
【請求項２３２】
ウイルス感染症に罹患していると同定される対象においてパラミクソウイルスによるウイルス感染症およびオルソミクソウイルスによるウイルス感染症から選択されるウイルス感染症を改善または処置するための医薬品の調製における、効果的な量の請求項１〜２１７のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、あるいは請求項２１８に記載の医薬組成物の使用。
【請求項２３３】
パラミクソウイルスおよびオルソミクソウイルスから選択されるウイルスの複製を阻害するための医薬品の調製における、効果的な量の請求項１〜２１７のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、あるいは請求項２１８に記載の医薬組成物の使用。
【請求項２３４】
パラミクソウイルスおよびオルソミクソウイルスから選択されるウイルスに感染した細胞と接触させるための医薬品の調製における、効果的な量の請求項１〜２１７のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、あるいは請求項２１８に記載の医薬組成物の使用。
【請求項２３５】
ウイルス感染症に罹患していると同定される対象に、効果的な量の請求項１〜２１７のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、あるいは請求項２１８に記載の医薬組成物を投与すること、あるいは該ウイルス感染症に罹患していると同定される対象における細胞と、効果的な量の請求項１〜２１７のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、あるいは請求項２１８に記載の医薬組成物とを接触させることを含み；該ウイルス感染症が、パラミクソウイルスによるウイルス感染症およびオルソミクソウイルスによるウイルス感染症から選択される、１つまたは複数の薬剤と組み合わせたウイルス感染症を改善または処置するための医薬品の調製における、効果的な量の請求項１〜２１７のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、あるいは請求項２１８に記載の医薬組成物の使用。
【請求項２３６】
前記ウイルス感染症が、パラミクソウイルスによるウイルス感染症である、請求項２３２〜２３５のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２３７】
前記パラミクソウイルスによるウイルス感染症が、ニューモウイルス感染症である、請求項２３６に記載の使用。
【請求項２３８】
前記ニューモウイルスによるウイルス感染症が、ヒト呼吸器合胞体ウイルス感染症である、請求項２３７に記載の使用。
【請求項２３９】
前記ウイルス感染症が、オルソミクソウイルスによるウイルス感染症である、請求項２３２〜２３５のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２４０】
前記オルソミクソウイルスによるウイルス感染症が、インフルエンザである、請求項２３９に記載の使用。
【請求項２４１】
前記オルソミクソウイルスによるウイルス感染症が、インフルエンザウイルス感染症であり、前記１つまたは複数の薬剤が、アマンタジン、リマンタジン、ザナミビル、オセルタミビル、ペラミビル、ラニナミビル、ファビピラビル、ｆｌｕｄａｓｅ、ＡＤＳ−８９０２、ＩＦＮ−ｂ、ベラプロストおよびＶＧＸ−３４００Ｘからなる群から選択される、請求項２３５に記載の使用。
【請求項２４２】
前記インフルエンザが、インフルエンザＡ型、インフルエンザＢ型およびインフルエンザＣ型からなる群から選択される、請求項２４０〜２４１のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２４３】
前記インフルエンザが、Ｈ１Ｎ１およびＨ３Ｎ２からなる群から選択される、請求項２４０〜２４１のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２４４】
前記パラミクソウイルスによるウイルス感染症が、ヒト呼吸器合胞体ウイルス感染症であり、前記１つまたは複数の薬剤が、リバビリン、パリビズマブ、ＲＳＶ−ＩＧＩＶ、ＡＬＮ−ＲＳＶ０１、ＢＭＳ−４３３７７１、ＲＦＩ−６４１、ＲＳＶ６０４、ＭＤＴ−６３７、ＢＴＡ９８８１、ＴＭＣ−３５３１２１、ＭＢＸ−３００、ＹＭ−５３４０３、ＲＶ５６８およびＲＳＶ−Ｆ粒子ワクチンからなる群から選択される、請求項２３５に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、化学、生化学および医学の分野に関連する。より具体的には、本明細書中には、ヌクレオシド、ヌクレオチドおよびそのアナログ、１つまたは複数のヌクレオシド、ヌクレオチドおよびそのアナログを含む医薬組成物、ならびにこれらを合成する方法が開示される。本明細書中にはまた、１つまたは複数のヌクレオシド、ヌクレオチドおよびそのアナログによりパラミクソウイルスおよび／またはオルソミクソウイルスによるウイルス感染症を改善および／または処置する方法が開示される。
【背景技術】
【０００２】
上気道および下気道ウイルス感染症を含めた呼吸器系ウイルス感染症は、毎年数百万人の人に感染し、主要な死因である。上気道ウイルス感染症は、鼻、副鼻腔、咽頭および／または喉頭を冒す。下気道ウイルス感染症は、気管、主気管支および肺を含めた声帯より下の呼吸器系を冒す。
【０００３】
ヌクレオシドアナログは、インビトロおよびインビボの両方で抗ウイルス活性を発揮することが示されてきた一群の化合物であり、したがって、ウイルス感染症の処置のための広範囲に及ぶ研究の対象となってきた。ヌクレオシドアナログは通常、宿主またはウイルスの酵素によってそれらのそれぞれの活性な代謝拮抗剤に変換される治療不活性な化合物であり、これは結果的には、ウイルスまたは細胞の増殖に関与するポリメラーゼを阻害し得る。活性化は、種々の機構、例えば、１つまたは複数のリン酸基の付加、および他の代謝プロセスによって（または他の代謝プロセスと組み合わせた１つまたは複数のリン酸基の付加によって）生じる。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本明細書中に開示されるいくつかの実施形態は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）および／または式（ＩＩＩ）の化合物、または上記のものの医薬的に許容される塩に関連する。
【０００５】
本明細書中に開示されるいくつかの実施形態は、パラミクソウイルスによるウイルス感染症に罹患する対象に、効果的な量の１つもしくは複数の式（Ｉ）、式（ＩＩ）および／または式（ＩＩＩ）の化合物、または上記のものの医薬的に許容される塩、あるいは１つもしくは複数の式（Ｉ）、式（ＩＩ）および／または式（ＩＩＩ）の化合物、または上記のものの医薬的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含むことができる、パラミクソウイルスによるウイルス感染症を改善および／または処置する方法に関連する。本明細書中に記載される他の実施形態は、パラミクソウイルスによるウイルス感染症を改善および／または処置するための医薬品の製造における、１つもしくは複数の式（Ｉ）、式（ＩＩ）および／または式（ＩＩＩ）の化合物、または上記のものの医薬的に許容される塩を使用することに関連する。本明細書中に記載されるさらに他の実施形態は、パラミクソウイルスによるウイルス感染症を改善および／または処置するために使用することができる、式（Ｉ）、式（ＩＩ）および／または式（ＩＩＩ）の化合物、または上記のものの医薬的に許容される塩に関連する。本明細書中に開示されるなおもさらに他の実施形態は、パラミクソウイルスに感染した細胞と、効果的な量の１つもしくは複数の式（Ｉ）、式（ＩＩ）および／または式（ＩＩＩ）の化合物、または上記のものの医薬的に許容される塩、あるいは１つもしくは複数の式（Ｉ）、式（ＩＩ）および／または式（ＩＩＩ）の化合物、または上記のものの医薬的に許容される塩を含む医薬組成物とを接触させることを含むことができる、パラミクソウイルスによるウイルス感染症を改善および／または処置する方法に関連する。本明細書中に開示されるいくつかの実施形態は、パラミクソウイルスに感染した細胞と、効果的な量の１つもしくは複数の式（Ｉ）、式（ＩＩ）および／または式（ＩＩＩ）の化合物、または上記のものの医薬的に許容される塩、あるいは１つもしくは複数の式（Ｉ）、式（ＩＩ）および／または式（ＩＩＩ）の化合物、または上記のものの医薬的に許容される塩を含む医薬組成物とを接触させることを含むことができる、パラミクソウイルスの複製を阻害する方法に関連する。例えば、パラミクソウイルスによるウイルス感染症は、ヘニパウイルス、モルビリウイルス、レスピロウイルス、ルブラウイルス、ニューモウイルス（呼吸器合胞体ウイルス感染症を含めた）、メタニューモウイルス、ヘンドラウイルス、ニパーウイルス、麻疹、センダイウイルス、流行性耳下腺炎、ヒトパラインフルエンザウイルス（ＨＰＩＶ−１、ＨＰＩＶ−２、ＨＰＩＶ−３およびＨＰＩＶ−４）ならびに／またはメタニューモウイルスによってもたらされることが可能である。
【０００６】
本明細書中に開示されるいくつかの実施形態は、オルソミクソウイルスによるウイルス感染症に罹患する対象に、効果的な量の１つもしくは複数の式（Ｉ）、式（ＩＩ）および／または式（ＩＩＩ）の化合物、または上記のものの医薬的に許容される塩、あるいは１つもしくは複数の式（Ｉ）、式（ＩＩ）および／または式（ＩＩＩ）の化合物、または上記のものの医薬的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含むことができる、オルソミクソウイルスによるウイルス感染症を改善および／または処置する方法に関連する。本明細書中に記載される他の実施形態は、オルソミクソウイルスによるウイルス感染症を改善および／または処置するための医薬品の製造における、１つもしくは複数の式（Ｉ）、式（ＩＩ）および／または式（ＩＩＩ）の化合物、または上記のものの医薬的に許容される塩を使用することに関連する。本明細書中に記載されるさらに他の実施形態は、オルソミクソウイルスによるウイルス感染症を改善および／または処置するために使用することができる、式（Ｉ）、式（ＩＩ）および／または式（ＩＩＩ）の化合物、または上記のものの医薬的に許容される塩に関連する。本明細書中に開示されるなおもさらに他の実施形態は、オルソミクソウイルスに感染した細胞と、効果的な量の１つもしくは複数の式（Ｉ）、式（ＩＩ）および／または式（ＩＩＩ）の化合物、または上記のものの医薬的に許容される塩、あるいは１つもしくは複数の式（Ｉ）、式（ＩＩ）および／または式（ＩＩＩ）の化合物、または上記のものの医薬的に許容される塩を含む医薬組成物とを接触させることを含むことができる、オルソミクソウイルスによるウイルス感染症を改善および／または処置する方法に関連する。本明細書中に開示されるいくつかの実施形態は、オルソミクソウイルスに感染した細胞と、効果的な量の１つもしくは複数の式（Ｉ）、式（ＩＩ）および／または式（ＩＩＩ）の化合物、または上記のものの医薬的に許容される塩、あるいは１つもしくは複数の式（Ｉ）、式（ＩＩ）および／または式（ＩＩＩ）の化合物、または上記のものの医薬的に許容される塩を含む医薬組成物とを接触させることを含むことができる、オルソミクソウイルスの複製を阻害する方法に関連する。例えば、オルソミクソウイルスによるウイルス感染症は、インフルエンザウイルス感染症（例えば、インフルエンザＡ型、Ｂ型および／またはＣ型）であることが可能である。
【０００７】
本明細書中に開示されるいくつかの実施形態は、ウイルス感染症に罹患する対象に、効果的な量の本明細書中に記載される化合物、またはその医薬的に許容される塩（例えば、１つもしくは複数の式（Ｉ）、（ＩＩ）および／または（ＩＩＩ）の化合物、または上記のものの医薬的に許容される塩）、あるいは１つまたは複数の本明細書中に記載される薬剤と組み合わせた、１つまたは複数の本明細書中に記載される化合物を含む医薬組成物を投与することを含むことができる、パラミクソウイルスによるウイルス感染症および／またはオルソミクソウイルスによるウイルス感染症を改善および／または処置する方法に関連する。本明細書中に開示されるいくつかの実施形態は、ウイルスに感染した細胞と、効果的な量の本明細書中に記載される化合物、またはその医薬的に許容される塩（例えば、１つもしくは複数の式（Ｉ）、（ＩＩ）および／または（ＩＩＩ）の化合物、または上記のものの医薬的に許容される塩）、あるいは１つまたは複数の本明細書中に記載される薬剤と組み合わせた、１つまたは複数の本明細書中に記載される化合物を含む医薬組成物とを接触させることを含むことができる、パラミクソウイルスによるウイルス感染症および／またはオルソミクソウイルスによるウイルス感染症を改善および／または処置する方法に関連する。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１】例としてのＲＳＶ薬剤を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
パラミクソウイルス科ファミリーは、一本鎖ＲＮＡウイルスのファミリーである。パラミクソウイルス科ファミリーのいくつかの属には、ヘニパウイルス、モルビリウイルス、レスピロウイルス、ルブラウイルス、ニューモウイルスおよびメタニューモウイルスが含まれる。これらのウイルスは、汚染された呼吸器官の飛沫または媒介物との直接の接触または密接な接触を介して人から人に伝染することができる。ヘニパウイルスの種には、ヘンドラウイルスおよびニパーウイルスが含まれる。モルビリウイルスの１つの種は、麻疹である。レスピロウイルスの種には、センダイウイルスならびにヒトパラインフルエンザウイルス１型および３型が含まれ、ルブラウイルスの種には、流行性耳下腺炎ウイルスならびにヒトパラインフルエンザウイルス２型および４型が含まれる。メタニューモウイルスの１つの種は、ヒトメタニューモウイルスである。
【００１０】
ニューモウイルスの１つの種であるヒト呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）は、呼吸器感染症をもたらすことができ、細気管支炎および肺炎と関連づけることが可能である。ＲＳＶ感染症の症状には、咳嗽、くしゃみ、鼻水、発熱、食欲の低下、および喘鳴が含まれる。ＲＳＶは、世界中で１歳未満の小児において細気管支炎および肺炎の最も一般の原因であり、より年長の小児および成人において気管気管支炎の原因であり得る。米国において、毎年７５，０００〜１２５，０００人の幼児がＲＳＶによって入院する。６５歳超の成人において、推定１４，０００件の死亡および１７７，０００件の入院がＲＳＶに起因すると考えられてきた。
【００１１】
ＲＳＶに感染した人のための治療法の選択肢は、現在限定されている。通常細菌感染を処置するために処方される抗生物質、および一般に市販されている医薬は、ＲＳＶを処置するのに効果的ではなく、症状のいくつかを軽減することのみを助け得る。重症例において、噴霧される気管支拡張剤、例えば、アルブテロールを処方して、症状のいくつか、例えば、喘鳴を軽減し得る。ＲｅｓｐｉＧｒａｍ（登録商標）（ＲＳＶ−ＩＧＩＶ、ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ、高リスクの２４カ月齢未満の小児について承認）、Ｓｙｎａｇｉｓ（登録商標）（パリビズマブ、ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ、高リスクの２４カ月齢未満の小児について承認）、およびＶｉｒｚｏｌｅ（登録商標）（エアゾールによるリバビリン、ＩＣＮ  ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）は、ＲＳＶの処置のために承認されてきた。
【００１２】
麻疹の症状には、発熱、咳、鼻水、目の充血および全身性発疹が含まれる。麻疹を有する個体によっては、肺炎、耳感染症および気管支炎を発症し得る。流行性耳下腺炎は、唾液腺の腫れをもたらす。流行性耳下腺炎の症状には、発熱、食欲不振および疲労が含まれる。個体は、３種混合ＭＭＲワクチン（麻疹、流行性耳下腺炎、および風疹）によって麻疹および流行性耳下腺炎に対して免疫化されることが多い。ヒトパラインフルエンザウイルスは４つの血清型を含み、上気道および下気道感染症をもたらし得る。ヒトパラインフルエンザウイルス１型（ＨＰＩＶ−１）は、クループと関係することができる。ヒトパラインフルエンザウイルス３型（ＨＰＩＶ−３）は、細気管支炎および肺炎と関係することができる。疾病予防管理センター（ＣＤＣ）によると、ヒトパラインフルエンザウイルスに対するワクチンは存在しない。
【００１３】
インフルエンザは、一本鎖ＲＮＡウイルスであり、オルトミクソウイルス科ファミリーのメンバーである。現在、３種のインフルエンザであるインフルエンザＡ型、インフルエンザＢ型およびインフルエンザＣ型が存在する。インフルエンザＡ型は、ウイルスの表面タンパク質に基づいて、ヘマグルチニン（ＨまたはＨＡ）、およびノイラミニダーゼ（Ｎ）にさらに分類されてきた。およそ１６種のＨ抗原（Ｈ１からＨ１６）および９種のＮ抗原（Ｎ１からＮ９）が存在する。インフルエンザＡ型には、Ｈ１Ｎ１、Ｈ１Ｎ２、Ｈ２Ｎ２、Ｈ３Ｎ１、Ｈ３Ｎ２、Ｈ３Ｎ８、Ｈ５Ｎ１、Ｈ５Ｎ２、Ｈ５Ｎ３、Ｈ５Ｎ８、Ｈ５Ｎ９、Ｈ７Ｎ１、Ｈ７Ｎ２、Ｈ７Ｎ３、Ｈ７Ｎ４、Ｈ７Ｎ７、Ｈ９Ｎ２、Ｈ１０Ｎ７を含めていくつかのサブタイプが含まれる。ＲＳＶと同様に、インフルエンザウイルスは、感染した分泌物および／または汚染された表面もしくは物体との直接の接触を介して人から人へ伝染することができる。インフルエンザウイルス感染症からの合併症には、肺炎、気管支炎、脱水、ならびに副鼻腔および耳の感染症が含まれる。ＦＤＡによって現在承認されているインフルエンザ感染症に対する医薬には、アマンタジン、リマンタジン、Ｒｅｌｅｎｚａ（登録商標）（ザナミビル、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）およびＴａｍｉｆｌｕ（登録商標）（ｏｓｅｌｔａｍｉｖｉｒ、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）が含まれる。
【００１４】
定義
別途定義される場合を除き、本明細書中で使用されるすべての技術用語および科学用語は、当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書中で参照されるすべての特許、特許出願、公開された特許出願および他の刊行物は、別途明記される場合を除き、それらの全体が参照によって組み込まれる。本明細書中の用語について複数の定義が存在する場合には、別途明記される場合を除き、本節における定義が優先する。
【００１５】
本明細書中で使用する場合、任意の「Ｒ」基（１つまたは複数）、例えば、これらに限定されないが、Ｒ１Ａ、Ｒ２Ａ、Ｒ３Ａ、Ｒ４Ａ、Ｒ５Ａ、Ｒ６Ａ、Ｒ７Ａ、Ｒ８Ａ、Ｒ９Ａ、Ｒ１０Ａ、Ｒ１１Ａ、Ｒ１２Ａ、Ｒ１３Ａ、Ｒ１４Ａ、Ｒ１５Ａ、Ｒ１６Ａ、Ｒ１７Ａ、Ｒ１８Ａ、Ｒ１９Ａ、Ｒ２０Ａ、Ｒ２１Ａ、Ｒ２２Ａ、Ｒ２３Ａ、Ｒ２４Ａ、Ｒ２５Ａ、Ｒ２６Ａ、Ｒ２７Ａ、Ｒ２８Ａ、Ｒ２９Ａ、Ｒ３０Ａ、Ｒ３１Ａ、Ｒ３２Ａ、Ｒ３３Ａ、Ｒ３４Ａ、Ｒ３５Ａ、Ｒ３６Ａ、Ｒ３７Ａ、Ｒ３８Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ２Ｂ、Ｒ３Ｂ、Ｒ４Ｂ、Ｒ５Ｂ、Ｒ６Ｂ、Ｒ７Ｂ、Ｒ８Ｂ、Ｒ９Ｂ、Ｒ１０Ｂ、Ｒ１１Ｂ、Ｒ１２Ｂ、Ｒ１３Ｂ、Ｒ１４Ｂ、Ｒ１Ｃ、Ｒ２Ｃ、Ｒ３Ｃ、Ｒ４Ｃ、Ｒ５Ｃ、Ｒ６Ｃ、Ｒ７Ｃ、Ｒ８Ｃ、Ｒ９Ｃ、Ｒ１０Ｃ、Ｒ１１Ｃ、Ｒ１２Ｃ、Ｒ１３Ｃ、Ｒ１４Ｃ、Ｒ１５Ｃ、Ｒ１６Ｃ、Ｒ１７Ｃ、Ｒ１８Ｃ、Ｒ１９Ｃ、Ｒ２０Ｃ、Ｒ２１Ｃ、Ｒ２２ＣおよびＲ２３Ｃは、示された原子に結合することができる置換基を表す。Ｒ基は、置換され得るか、または非置換であり得る。２つの「Ｒ」基が「一緒になる」として記載されている場合、Ｒ基およびそれらが結合している原子は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリールまたは複素環を形成することができる。例えば、これらに限定されないが、ＮＲａＲｂ基のＲａおよびＲｂが「一緒になる」として示されている場合、これらが互いに共有結合し、環を形成することを意味する。
【化１】
2015503506.tif 000003
さらに、２つの「Ｒ」基が、それらが結合している原子（１つまたは複数）と「一緒になり」、代わりに環を形成するとして記載される場合、Ｒ基は、上で定義した可変部分または置換基に限定されない。
【００１６】
基が、「場合により置換された」として記載されるときは常に、その基は非置換であり得るか、あるいは、示された置換基の１つまたは複数により置換され得る。同様に、基が、「非置換または置換」であるとして記載されるときは、置換されるならば、置換基を、示された置換基の１つまたは複数から選択することができる。置換基が何ら示されないならば、示された「場合により置換された」基または「置換された」基は、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロアリシクリル基、アラルキル基、ヘテロアラルキル基、（ヘテロアリシクリル）アルキル基、ヒドロキシ基、保護されたヒドロキシ基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アシル基、メルカプト基、アルキルチオ基、アリールチオ基、シアノ基、ハロゲン基、チオカルボニル基、Ｏ−カルバミル基、Ｎ−カルバミル基、Ｏ−チオカルバミル基、Ｎ−チオカルバミル基、Ｃ−アミド基、Ｎ−アミド基、Ｓ−スルホンアミド基、Ｎ−スルホンアミド基、Ｃ−カルボキシ基、保護されたＣ−カルボキシ基、Ｏ−カルボキシ基、イソシナト基、チオシアナト基、イソチオシアナト基、ニトロ基、シリル基、スルフェニル基、スルフィニル基、スルホニル基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、トリハロメタンスルホニル基、トリハロメタンスルホンアミド基、アミノ基、モノ置換アミノ基、および二置換アミノ基、ならびに、それらの保護された誘導体から個々に、かつ、独立して選択される１つまたは複数の基により置換され得ることを意味する。
【００１７】
本明細書中で使用される場合、「ａ」および「ｂ」が整数である「Ｃａ〜Ｃｂ」は、アルキル基、アルケニル基またはアルキニル基における炭素原子の数、あるいは、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基またはヘテロアリシクリル基の環における炭素原子の数を示す。すなわち、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基の環、シクロアルケニル基の環、シクロアルキニル基の環、アリール基の環、ヘテロアリール基の環またはヘテロアリシクリル基の環は、「ａ」個〜「ｂ」個（「ｂ」個を含む）の炭素原子を含有することができる。したがって、例えば、「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」基は、１個〜４個の炭素を有するすべてのアルキル基、すなわち、ＣＨ３−、ＣＨ３ＣＨ２−、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２−、（ＣＨ３）２ＣＨ−、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−および（ＣＨ３）３Ｃ−を示す。「ａ」および「ｂ」が、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基またはヘテロアリシクリル基に関して示されないならば、これらの定義において記載される最も広い範囲が想定されるものとする。
【００１８】
本明細書中で使用される場合、「アルキル」は、（二重結合または三重結合を有しない）完全に飽和した炭化水素基を構成する直鎖または分岐の炭化水素鎖を示す。アルキル基は１個〜２０個の炭素原子を有することができる（アルキル基は本明細書中で現れるときは常に、数値範囲、例えば、「１〜２０」などは、与えられた範囲における各整数を示す；例えば、「１個〜２０個の炭素原子」は、アルキル基が、１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子など、２０個までの炭素原子（２０個の炭素原子を含む）からなり得ることを意味し、だが、本定義はまた、数値範囲が何ら指定されない用語「アルキル」の存在を包含する）。アルキル基はまた、１個〜１０個の炭素原子を有する中間サイズのアルキルであってもよい。アルキル基はまた、１個〜６個の炭素原子を有する低級アルキルとすることができる。化合物のアルキル基が、「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」または類似する呼称として呼ばれることがある。単に例としてであるが、「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」は、１個〜４個の炭素原子がアルキル鎖に存在すること、すなわち、アルキル鎖が、メチル、エチル、プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔ−ブチルから選択されることを示す。典型的なアルキル基には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第三級ブチル、ペンチルおよびヘキシルが含まれるが、これらに限定されない。アルキル基は置換または非置換であり得る。
【００１９】
本明細書中で使用される場合、「アルケニル」は、１つまたは複数の二重結合を直鎖または分岐の炭化水素鎖において含有するアルキル基を示す。アルケニル基は非置換または置換であり得る。
【００２０】
本明細書中で使用される場合、「アルキニル」は、１つまたは複数の三重結合を直鎖または分岐の炭化水素鎖において含有するアルキル基を示す。アルキニル基は非置換または置換であり得る。
【００２１】
本明細書中で使用される場合、「シクロアルキル」は、（二重結合または三重結合を有しない）完全に飽和した単環式または多環式の環式炭化水素環系を示す。２つ以上の環から構成されるとき、これらの環は縮合様式で結合することができる。シクロアルキル基は３個〜１０個の原子を環に含有することができ、または、３個〜８個の原子を環に含有することができる。シクロアルキル基は非置換または置換であり得る。典型的なシクロアルキル基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが含まれるが、これらに決して限定されない。
【００２２】
本明細書中で使用される場合、「シクロアルケニル」は、１つまたは複数の二重結合を少なくとも１つの環において含有する単環式または多環式の環式炭化水素環系を示す；だが、２つ以上の二重結合が存在するならば、これらの二重結合は、すべての環の全域にわたる完全に非局在化したπ電子系を形成することができない（そうでない場合、その基は、本明細書中で定義されるように「アリール」であるかもしれない）。２つ以上の環から構成されるとき、これらの環は縮合様式でつながることができる。シクロアルケニル基は非置換または置換であり得る。
【００２３】
本明細書中で使用される場合、「シクロアルキニル」は、１つまたは複数の三重結合を少なくとも１つの環において含有する単環式または多環式の環式炭化水素環系を示す；２つ以上の三重結合が存在するならば、これらの三重結合は、すべての環の全域にわたる完全に非局在化したπ電子系を形成することができない。２つ以上の環から構成されるとき、これらの環は縮合様式で結合することができる。シクロアルキニル基は非置換または置換であり得る。
【００２４】
本明細書中で使用される場合、「アリール」は、すべての環の全域にわたる完全に非局在化したπ電子系を有する炭素環式（すべてが炭素）の単環芳香族環系または多環芳香族環系（２つの炭素環式環が化学結合を共有する縮合環系を含む）を示す。アリール基における炭素原子の数は変わり得る。例えば、アリール基は、Ｃ６〜Ｃ１４アリール基、Ｃ６〜Ｃ１０アリール基、または、Ｃ６アリール基が可能である。アリール基の例には、ベンゼン、ナフタレンおよびアズレンが含まれるが、これらに限定されない。アリール基は置換または非置換であり得る。
【００２５】
本明細書中で使用される場合、「ヘテロアリール」は、１つまたは複数のヘテロ原子（すなわち、炭素以外の元素、これには、窒素、酸素および硫黄が含まれるが、これらに限定されない）を含有する単環芳香族環系または多環芳香族環系（完全に非局在化したπ電子系を有する環系）を示す。ヘテロアリール基の環における原子の数は変わり得る。例えば、ヘテロアリール基は４個〜１４個の原子を環に含有することができ、または、５個〜１０個の原子を環に含有することができ、または、５個〜６個の原子を環に含有することができる。さらに、用語「ヘテロアリール」には、２つの環（例えば、少なくとも１つのアリール環および少なくとも１つのヘテロアリール環、または、少なくとも２つのヘテロアリール環など）が少なくとも１つの化学結合を共有する縮合環系が含まれる。ヘテロアリール環の例には、フラン、フラザン、チオフェン、ベンゾチオフェン、フタラジン、ピロール、オキサゾール、ベンゾオキサゾール、１，２，３−オキサジアゾール、１，２，４−オキサジアゾール、チアゾール、１，２，３−チアジアゾール、１，２，４−チアジアゾール、ベンゾチアゾール、イミダゾール、ベンゾイミダゾール、インドール、インダゾール、ピラゾール、ベンゾピラゾール、イソオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、イソチアゾール、トリアゾール、ベンゾトリアゾール、チアジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、プリン、プテリジン、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリン、シンノリンおよびトリアジンが含まれるが、これらに限定されない。ヘテロアリール基は置換または非置換であり得る。
【００２６】
本明細書中で使用される場合、「ヘテロシクリル（複素環）」または「ヘテロアリシクリル」は、３員、４員、５員、６員、７員、８員、９員、１０員から、１８員までの単環式環系、二環式環系および三環式環系で、１個〜５個のヘテロ原子と一緒に炭素原子が前記環系を構成するものを示す。しかしながら、複素環は場合により、完全に非局在化したπ電子系がすべての環の全域にわたって存在しないような様式で置かれる１つまたは複数の不飽和結合を含有することができる。ヘテロ原子は炭素以外の元素であり、これには、酸素、イオウおよび窒素が含まれるが、これらに限定されない。複素環はさらに、その定義に、オキソ系およびチオ系（例えば、ラクタム、ラクトン、環状イミド、環状チオイミドおよび環状カルバマートなど）を包含させるように、１つまたは複数のカルボニル官能性またはチオカルボニル官能性を含むことができる。２つ以上の環から構成されるとき、これらの環は縮合様式で結合することができる。加えて、ヘテロ脂環式基における窒素はどれも四級化することができる。ヘテロシクリル基またはヘテロアリシクリル基は非置換または置換であり得る。そのようなヘテロシクリル基またはヘテロアリシクリル基の例には、１，３−ジオキシン、１，３−ジオキサン、１，４−ジオキサン、１，２−ジオキソラン、１，３−ジオキソラン、１，４−ジオキソラン、１，３−オキサチアン、１，４−オキサチイン、１，３−オキサチオラン、１，３−ジチオール、１，３−ジチオラン、１，４−オキサチアン、テトラヒドロ−１，４−チアジン、２Ｈ−１，２−オキサジン、マレイミド、スクシンイミド、バルビツール酸、チオバルビツール酸、ジオキソピペラジン、ヒダントイン、ジヒドロウラシル、トリオキサン、ヘキサヒドロ−１，３，５−トリアジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、オキサゾリン、オキサゾリジン、オキサゾリジノン、チアゾリン、チアゾリジン、モルホリン、オキシラン、ピペリジンＮ−オキシド、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、ピロリドン、ピロリジオン、４−ピペリドン、ピラゾリン、ピラゾリジン、２−オキソピロリジン、テトラヒドロピラン、４Ｈ−ピラン、テトラヒドロチオピラン、チアモルホリン、チアモルホリンスルホキシド、チアモルホリンスルホンおよびそれらのベンゾ縮合アナログ（例えば、ベンゾイミダゾリジノン、テトラヒドロキノリン、および３，４−メチレンジオキシフェニル）が含まれるが、これらに限定されない。
【００２７】
本明細書中で使用される場合、「アラルキル」および「アリール（アルキル）」は、低級アルキレン基を介して置換基としてつなげられるアリール基を示す。アラルキルの低級アルキレン基およびアリール基は置換または非置換であり得る。例には、ベンジル、置換されたベンジル、２−フェニルアルキル、３−フェニルアルキルおよびナフチルアルキルが含まれるが、これらに限定されない。
【００２８】
本明細書中で使用される場合、「ヘテロアラルキル」および「ヘテロアリール（アルキル）」は、低級アルキレン基を介して置換基としてつなげられるヘテロアリール基を示す。ヘテロアラルキルの低級アルキレン基およびヘテロアリール基は置換または非置換であり得る。例には、２−チエニルアルキル、３−チエニルアルキル、フリルアルキル、チエニルアルキル、ピロリルアルキル、ピリジルアルキル、イソオキサゾリルアルキル、イミダゾリルアルキル、ならびに、それらの置換されたアナログ、同様にまた、それらのベンゾ縮合アナログが含まれるが、これらに限定されない。
【００２９】
「（ヘテロアリシクリル）アルキル」または「（ヘテロシクリル）アルキル」は、低級アルキレン基を介して置換基としてつながる複素環式基またはヘテロアリシクリル基である。（ヘテロアリシクリル）アルキルの低級アルキレン基およびヘテロシクリル基は置換または非置換であり得る。例には、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル、（ピペリジン−４−イル）エチル、（ピペリジン−４−イル）プロピル、（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メチルおよび（１，３−チアジナン−４−イル）メチルが含まれるが、これらに限定されない。
【００３０】
「低級アルキレン基」は、その末端炭素原子を介して分子フラグメントをつなぐために結合を形成する直鎖の連結基である。例には、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）およびブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）が含まれるが、これらに限定されない。低級アルキレン基は、当該低級アルキレン基の１つまたは複数の水素を、「置換された」の定義のところで列挙される置換基（１つまたは複数）により置き換えることによって置換することができる。
【００３１】
本明細書中で使用する場合、「アルコキシ」は、式−ＯＲ（式中、Ｒは、本明細書中に定義されているような、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリシクリル、アラルキル、（ヘテロアリール）アルキルまたは（ヘテロアリシクリル）アルキルである）を示す。アルコキシの限定されない列挙は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、１−メチルエトキシ（イソプロポキシ）、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、フェノキシおよびベンゾキシである。アルコキシは、置換され得るか、または非置換であり得る。
【００３２】
本明細書中で使用される場合、「アシル」は、カルボニル基を介して置換基としてつながる水素、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアリールを示す。例には、ホルミル、アセチル、プロパノイル、ベンゾイルおよびアクリルが含まれる。アシルは置換または非置換であり得る。
【００３３】
本明細書中で使用される場合、「ヒドロキシアルキル」は、水素原子の１つまたは複数がヒドロキシル基によって置換されるアルキル基を示す。例となるヒドロキシアルキル基には、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロピルおよび２，２−ジヒドロキシエチルが含まれるが、これらに限定されない。ヒドロキシアルキルは置換または非置換であり得る。
【００３４】
本明細書中で使用される場合、「ハロアルキル」は、水素原子の１つまたは複数がハロゲンによって置換されるアルキル基（例えば、モノハロアルキル、ジハロアルキルおよびトリハロアルキル）を示す。そのような基には、クロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、１−クロロ−２−フルオロメチルおよび２−フルオロイソブチルが含まれるが、これらに限定されない。ハロアルキルは置換または非置換であり得る。
【００３５】
本明細書中で使用される場合、「ハロアルコキシ」は、水素原子の１つまたは複数がハロゲンによって置換されるアルコキシ基（例えば、モノハロアルコキシ、ジハロアルコキシおよびトリハロアルコキシ）を示す。そのような基には、クロロメトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、１−クロロ−２−フルオロメトキシおよび２−フルオロイソブトキシが含まれるが、これらに限定されない。ハロアルコキシは置換または非置換であり得る。
【００３６】
本明細書中で使用する場合、「アリールチオ」は、ＲＳ−（式中、Ｒは、これに限定されないが、フェニルなどのアリールである）を示す。アリールチオは、置換され得るか、または非置換であり得る。
【００３７】
「スルフェニル」基は、「−ＳＲ」基（式中、Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリシクリル、アラルキル、（ヘテロアリール）アルキルまたは（ヘテロアリシクリル）アルキルであることが可能である）を示す。スルフェニルは、置換され得るか、または非置換であり得る。
【００３８】
「スルフィニル」基は、「−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ」基（式中、Ｒは、スルフェニルに関して定義されるのと同じものであることが可能である）を示す。スルフィニルは、置換され得るか、または非置換であり得る。
【００３９】
「スルホニル」基は、「ＳＯ２Ｒ」基（式中、Ｒは、スルフェニルに関して定義されるのと同じものであることが可能である）を示す。スルホニルは、置換され得るか、または非置換であり得る。
【００４０】
「Ｏ−カルボキシ」基は、「ＲＣ（＝Ｏ）Ｏ−」基（式中、Ｒは、本明細書中に定義されているような、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリシクリル、アラルキル、（ヘテロアリール）アルキルまたは（ヘテロアリシクリル）アルキルであることが可能である）を示す。Ｏ−カルボキシは、置換され得るか、または非置換であり得る。
【００４１】
用語「エステル」および「Ｃ−カルボキシ」は、「−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ」基（式中、Ｒは、Ｏ−カルボキシに関して定義されるのと同じものであることが可能である）を示す。エステルおよびＣ−カルボキシは、置換され得るか、または非置換であり得る。
【００４２】
「チオカルボニル」基は、「−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ」基（式中、Ｒは、Ｏ−カルボキシに関して定義されるのと同じものであることが可能である）を示す。チオカルボニルは、置換され得るか、または非置換であり得る。
【００４３】
「トリハロメタンスルホニル」基は、「Ｘ３ＣＳＯ２−」基（式中、各Ｘは、ハロゲンである）を示す。
【００４４】
「トリハロメタンスルホンアミド」基は、「Ｘ３ＣＳ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）−」基（式中、各Ｘは、ハロゲンであり、ＲＡは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリシクリル、アラルキル、（ヘテロアリール）アルキルまたは（ヘテロアリシクリル）アルキルである）を示す。
【００４５】
用語「アミノ」は、本明細書中で使用する場合、−ＮＨ２基を示す。
【００４６】
本明細書中で使用する場合、用語「ヒドロキシ」は、−ＯＨ基を示す。
【００４７】
「シアノ」基は、「−ＣＮ」基を示す。
【００４８】
用語「アジド」は、本明細書中で使用する場合、−Ｎ３基を示す。
【００４９】
「イソシアナト」基は、「−ＮＣＯ」基を示す。
【００５０】
「チオシアナト」基は、「−ＣＮＳ」基を示す。
【００５１】
「イソチオシアナト」基は、「−ＮＣＳ」基を示す。
【００５２】
「メルカプト」基は、「−ＳＨ」基を示す。
【００５３】
「カルボニル」基は、Ｃ＝Ｏ基を示す。
【００５４】
「Ｓ−スルホンアミド」基は、「−ＳＯ２Ｎ（ＲＡＲＢ）」基（式中、ＲＡおよびＲＢは独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリシクリル、アラルキル、（ヘテロアリール）アルキルまたは（ヘテロアリシクリル）アルキルであることが可能である）を示す。Ｓ−スルホンアミドは、置換され得るか、または非置換であり得る。
【００５５】
「Ｎ−スルホンアミド」基は、「ＲＳＯ２Ｎ（ＲＡ）−」基（式中、ＲおよびＲＡは独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリシクリル、アラルキル、（ヘテロアリール）アルキルまたは（ヘテロアリシクリル）アルキルであることが可能である）を示す。Ｎ−スルホンアミドは、置換され得るか、または非置換であり得る。
【００５６】
「Ｏ−カルバミル」基は、「−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡＲＢ）」基（式中、ＲＡおよびＲＢは独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリシクリル、アラルキル、（ヘテロアリール）アルキルまたは（ヘテロアリシクリル）アルキルであることが可能である）を示す。Ｏ−カルバミルは、置換され得るか、または非置換であり得る。
【００５７】
「Ｎ−カルバミル」基は、「ＲＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）−」基（式中、ＲおよびＲＡは独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリシクリル、アラルキル、（ヘテロアリール）アルキルまたは（ヘテロアリシクリル）アルキルであることが可能である）を示す。Ｎ−カルバミルは、置換され得るか、または非置換であり得る。
【００５８】
「Ｏ−チオカルバミル」基は、「−ＯＣ（＝Ｓ）−Ｎ（ＲＡＲＢ）」基（式中、ＲＡおよびＲＢは独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリシクリル、アラルキル、（ヘテロアリール）アルキルまたは（ヘテロアリシクリル）アルキルであることが可能である）を示す。Ｏ−チオカルバミルは、置換され得るか、または非置換であり得る。
【００５９】
「Ｎ−チオカルバミル」基は、「ＲＯＣ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＡ）−」基（式中、ＲおよびＲＡは独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリシクリル、アラルキル、（ヘテロアリール）アルキルまたは（ヘテロアリシクリル）アルキルであることが可能である）を示す。Ｎ−チオカルバミルは、置換され得るか、または非置換であり得る。
【００６０】
「Ｃ−アミド」基は、「−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡＲＢ）」基（式中、ＲＡおよびＲＢは独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリシクリル、アラルキル、（ヘテロアリール）アルキルまたは（ヘテロアリシクリル）アルキルであることが可能である）を示す。Ｃ−アミドは、置換され得るか、または非置換であり得る。
【００６１】
「Ｎ−アミド」基は、「ＲＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）−」基（式中、ＲおよびＲＡは独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリシクリル、アラルキル、（ヘテロアリール）アルキルまたは（ヘテロアリシクリル）アルキルであることが可能である）を示す。Ｎ−アミドは、置換され得るか、または非置換であり得る。
【００６２】
用語「ハロゲン原子」または「ハロゲン」は、本明細書中で使用される場合、元素周期表の第７欄の放射線安定性原子のいずれか１つ、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素のようなものを意味する。
【００６３】
置換基の数が指定されないとき（例えば、ハロアルキル）、１つまたは複数の置換基が存在し得る。例えば、「ハロアルキル」は、同じハロゲンまたは異なるハロゲンの１個または複数を含むことができる。別の一例として、「Ｃ１〜Ｃ３アルコキシフェニル」は、１個、２個または３個の原子を含有する同じアルコキシ基または異なるアルコキシ基の１個または複数を含むことができる。
【００６４】
本明細書中で使用される場合、どのような保護基、アミノ酸および他の化合物であれ、それらに対する略号は、別途示される場合を除き、それらの一般的な使用法、認められた略号、または、生化学命名法に関するＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ委員会（Ｂｉｏｃｈｅｍ．、１１：９４２〜９４４（１９７２）を参照のこと）に従っている。
【００６５】
用語「ヌクレオシド」は、当業者によって理解されるようなその通常の意味で本明細書中では使用され、複素環式塩基またはその互変異性体にＮ−グリコシド結合を介して、例えば、プリン系塩基の９位またはピリミジン系塩基の１位を介して結合するなどして結合する置換されていてもよいペントース成分または修飾ペントース成分から構成される化合物を示す。例には、リボース成分を含むリボヌクレオシド、および、デオキシリボース成分を含むデオキシリボヌクレオシドが含まれるが、これらに限定されない。修飾ペントース成分は、酸素原子が炭素により置換されており、かつ／または、炭素がイオウ原子もしくは酸素原子により置換されているペントース成分である。「ヌクレオシド」は、置換された塩基成分および／または糖成分を有することができるモノマーである。加えて、ヌクレオシドを、ＤＮＡおよび／またはＲＮＡのより大きいポリマーおよびオリゴマーに組み込むことができる。いくつかの場合において、ヌクレオシドはヌクレオシドアナログ薬物であることが可能である。
【００６６】
用語「ヌクレオチド」は、当業者によって理解されるようなその通常の意味で本明細書中にて使用され、例えば、５’位においてペントース成分に結合しているリン酸エステルを有するヌクレオシドを示す。
【００６７】
本明細書中で使用される場合、用語「複素環式塩基」は、置換されていてもよいペントース成分または修飾ペントース成分に結合することができる置換されていてもよい窒素含有ヘテロシクリルを示す。いくつかの実施形態において、複素環式塩基は、置換されていてもよいプリン系塩基、置換されていてもよいピリミジン系塩基、および、置換されていてもよいトリアゾール系塩基（例えば、１，２，４−トリアゾール系塩基）から選択することができる。用語「プリン系塩基」は、当業者によって理解されるようなその通常の意味で本明細書中では使用され、その互変異性体を含む。同様に、用語「ピリミジン系塩基」は、当業者によって理解されるようなその通常の意味で本明細書中では使用され、その互変異性体を含む。置換されていてもよいプリン系塩基の限定されない列挙には、プリン、アデニン、グアニン、ヒポキサンチン、キサンチン、アロキサンチン、７−アルキルグアニン（例えば、７−メチルグアニン）、テオブロミン、カフェイン、尿酸およびイソグアニンが含まれる。ピリミジン系塩基の例には、シトシン、チミン、ウラシル、５，６−ジヒドロウラシルおよび５−アルキルシトシン（例えば、５−メチルシトシン）が含まれるが、これらに限定されない。置換されていてもよいトリアゾール系塩基の一例が１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドである。複素環式塩基の他の限定されない例には、ジアミノプリン、８−オキソ−Ｎ６−アルキルアデニン（例えば、８−オキソ−Ｎ６−メチルアデニン）、７−デアザキサンチン、７−デアザグアニン、７−デアザアデニン、Ｎ４，Ｎ４−エタノシトシン、Ｎ６，Ｎ６−エタノ−２，６−ジアミノプリン、５−ハロウラシル（例えば、５−フルオロウラシルおよび５−ブロモウラシル）、プソイドイソシトシン、イソシトシン、イソグアニン、ならびに、米国特許第５，４３２，２７２号および同第７，１２５，８５５号（これらは、さらなる複素環式塩基を開示するという限定された目的のために参照によって本明細書中に組み込まれる）に記載される他の複素環式塩基が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、複素環式塩基はアミン保護基またはエノール保護基により場合により置換されることが可能である。
【００６８】
用語「−Ｎ−結合アミノ酸」は、主鎖アミノ基またはモノ置換アミノ基を介して示された成分に結合しているアミノ酸を示す。アミノ酸が−Ｎ−結合アミノ酸において結合しているとき、主鎖アミノ基またはモノ置換アミノ基の一部である水素の１つは存在せず、アミノ酸は窒素を介して結合している。Ｎ−結合アミノ酸は、置換されるか、または非置換であることが可能である。
【００６９】
用語「−Ｎ−結合アミノ酸エステル誘導体」は、主鎖カルボン酸基がエステル基に変換されているアミノ酸を示す。いくつかの実施形態において、エステル基は、アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、シクロアルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、アリール−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−およびアリール（アルキル）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−から選択される式を有する。エステル基の限定されない列挙には、下記の置換および非置換バージョン：メチル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、エチル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、ｎ−プロピル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、イソプロピル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、ｎ−ブチル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、イソブチル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、ｔｅｒｔ−ブチル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、ネオペンチル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、シクロプロピル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、シクロブチル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、シクロペンチル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、シクロヘキシル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、フェニル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、ベンジル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、およびナフチル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−が含まれる。Ｎ−結合アミノ酸エステル誘導体は、置換されるか、または非置換であることが可能である。
【００７０】
用語「−Ｏ−結合アミノ酸」は、その主鎖カルボン酸基からのヒドロキシを介して示された成分に結合しているアミノ酸を示す。アミノ酸が−Ｏ−結合アミノ酸において結合しているとき、その主鎖カルボン酸基からのヒドロキシの一部である水素は存在せず、アミノ酸は酸素を介して結合している。Ｏ−結合アミノ酸は、置換されるか、または非置換であることが可能である。
【００７１】
本明細書中で使用する場合、用語「アミノ酸」は、これらに限定されないが、α−アミノ酸、β−アミノ酸、γ−アミノ酸およびδ−アミノ酸を含めた、任意のアミノ酸（標準アミノ酸および非標準アミノ酸の両方）を示す。好適なアミノ酸の例には、これらに限定されないが、アラニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、プロリン、セリン、チロシン、アルギニン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、トレオニン、トリプトファンおよびバリンが含まれる。好適なアミノ酸のさらなる例には、これらに限定されないが、オルニチン、ハイプシン、２−アミノイソ酪酸、デヒドロアラニン、γ−アミノ酪酸、シトルリン、β−アラニン、α−エチル−グリシン、α−プロピル−グリシンおよびノルロイシンが含まれる。
【００７２】
用語「ホスホロチオアート」および「ホスホチオアート」は、一般式
【化２】
2015503506.tif 000004
の化合物、そのプロトン化した形態（例えば、
【化３】
2015503506.tif 000005
）、ならびにその互変異性体（例えば、
【化４】
2015503506.tif 000006
）を示す。
【００７３】
本明細書中で使用する場合、用語「ホスファート」は、当業者によって理解されるようなその通常の意味で使用され、そのプロトン化した形態（例えば、
【化５】
2015503506.tif 000007
）を含む。本明細書中で使用する場合、用語「モノホスファート」、「ジホスファート」、および「トリホスファート」は、当業者が理解するようなそれらの通常の意味で使用され、プロトン化した形態を含む。
【００７４】
用語「保護基」（“ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  ｇｒｏｕｐ”および“ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  ｇｒｏｕｐｓ”）は、本明細書中で使用される場合、どのような原子または原子団であれ、分子における既存の基が、望ましくない化学反応を受けることを防止するために分子に付加される原子または原子団を示す。保護基成分の様々な例が、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ（１９９９）に記載され、また、Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ（１９７３）に記載されている（これらはともに本明細書により、好適な保護基を開示するという限定された目的のために参照によって組み込まれる）。保護基成分は、保護基が特定の反応条件に対して安定であり、かつ、この技術分野から知られている方法論を使用して好都合な段階で容易に除かれるような様式で選ぶことができる。保護基の限定されない列挙には、ベンジル；置換されたベンジル；アルキルカルボニル（例えば、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、アセチル、またはイソブチリル）；アリールアルキルカルボニル、およびアリールアルコキシカルボニル（例えば、ベンジルオキシカルボニル）；置換されたメチルエ−テル（例えば、メトキシメチルエーテル）；置換されたエチルエーテル；置換されたベンジルエーテル；テトラヒドロピラニルエーテル；シリル（例えば、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、トリ−イソプロピルシリルオキシメチル、［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル、またはｔ−ブチルジフェニルシリル）；エステル（例えば、ベンゾアートエステル）；カルボナート（例えば、メトキシメチルカルボナート）；スルホナート（例えば、トシラート、メシラート）；非環状ケタール（例えば、ジメチルアセタール）；環状ケタール（例えば、１，３−ジオキサンまたは１，３−ジオキソラン系、および本明細書中に記載されるもの）；非環状アセタール；環状アセタール（例えば、本明細書中に記載されるもの）；非環状ヘミアセタール；環状ヘミアセタール；および環状ジチオケタール（例えば、１，３−ジチアンまたは１，３−ジチオラン）；オルトエステル（例えば、本明細書中に記載されるオルトエステル）およびトリアリールメチル基（例えば、トリチル；モノメトキシトリチル（ＭＭＴｒ）；４，４’−ジメトキシトリチル（ＤＭＴｒ）；４，４’，４’’−トリメトキシトリチル（ＴＭＴｒ）；および本明細書中に記載されるトリアリールメチル基）
が含まれる。
【００７５】
用語「医薬的に許容され得る塩」は、化合物の塩であって、それが投与される生物に対する著しい刺激を引き起こさず、かつ、当該化合物の生物学的活性および性質を無効にしないものを示す。いくつかの実施形態において、そのような塩は化合物の酸付加塩である。医薬用の塩を、化合物を無機酸と反応することによって、例えば、ハロゲン化水素酸（例えば、塩酸または臭化水素酸）、硫酸、硝酸およびリン酸と反応することによって得ることができる。医薬用の塩はまた、化合物を有機酸と反応することによって、例えば、脂肪族または芳香族のカルボン酸またはスルホン酸など、例えば、ギ酸、酢酸、コハク酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸またはナフタレンスルホン酸と反応することによって得ることができる。医薬用の塩はまた、化合物を塩基と反応させて、塩を形成することによって、例えば、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩またはカリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩またはマグネシウム塩など）、有機塩基（例えば、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、Ｃ１〜Ｃ７アルキルアミン、シクロヘキシルアミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミンなど）の塩、および、アミノ酸（例えば、アルギニンおよびリシン）との塩などを形成することによって得ることができる。
【００７６】
本出願において使用される用語および表現ならびにそれらの変化形は、とりわけ添付された請求項では、別途明示的に述べられる場合を除き、限定的であるとは対照的に、変更可能であるとして解釈されなければならない。前記の例として、用語“ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ”（を含めて；が含まれる）は、“ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ，ｗｉｔｈｏｕｔ  ｌｉｍｉｔａｔｉｏｎ”（限定されないが、・・・を含めて；［これには、］限定されないが、・・・が含まれる）、または、“ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ  ｂｕｔ  ｎｏｔ  ｌｉｍｉｔｅｄ  ｔｏ”（限定されないが、・・・を含めて；［これには、・・・］が含まれるが、これらに限定されない）などを意味するように読み取らなければならない；用語“ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ”（を含む）は、本明細書中で使用される場合、“ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ”（を包含する）、“ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ”（を含有する）、または、“ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｅｄ  ｂｙ”（によって特徴づけられる）と同義であり、包括的または変更可能であり、かつ、列挙されていないさらなる要素または方法工程を除外しない；用語“ｈａｖｉｎｇ”（を有する）は、“ｈａｖｉｎｇ  ａｔ  ｌｅａｓｔ”（を少なくとも有する）として解釈されなければならない；用語“ｉｎｃｌｕｄｅｓ”（を含む／包含する）は、“ｉｎｃｌｕｄｅｓ  ｂｕｔ  ｉｓ  ｎｏｔ  ｌｉｍｉｔｅｄ  ｔｏ”（を包含するが、これらに限定されない；が含まれるが、これらに限定されない）として解釈されなければならない；用語“ｅｘａｍｐｌｅ”（例）は、議論されている事項の例示的な事例を提供するために使用され、その網羅的または限定的な列挙を提供するためには使用されない；また、“ｐｒｅｆｅｒａｂｌｙ”（好ましくは）、“ｐｒｅｆｅｒｒｅｄ”（好ましい）、“ｄｅｓｉｒｅｄ”（所望される）または“ｄｅｓｉｒａｂｌｅ”（望ましい）のような用語、および、類似する意味の表現の使用は、ある特定の特徴が、本発明の構造または機能にとって決定的であること、または、不可欠であること、または、それどころか、重要であることを暗示するように理解されるのではなく、それよりはむしろ、本発明の特定の実施形態では利用されることがあるか、または、特定の実施形態では利用されなくてもよい代替的または付加的な特徴を強調することが単に意図されるように理解されなければならない。加えて、用語“ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ”は、表現“ｈａｖｉｎｇ  ａｔ  ｌｅａｓｔ”または表現“ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ  ａｔ  ｌｅａｓｔ”（を少なくとも含む）と同義的に解釈されるものとする。プロセスに関連して使用されるとき、用語“ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ”は、そのプロセスが、列挙された工程を少なくとも含み、しかし、さらなる工程を含み得ることを意味する。化合物、組成物またはデバイスに関連して使用されるとき、用語“ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ”は、その化合物、組成物またはデバイスが、列挙された特徴または構成要素を少なくとも含み、しかし、さらなる特徴または構成要素もまた含み得ることを意味する。また、接続詞“ａｎｄ”（および、ならびに）によりつながれる一群の事項は、そのような事項の１つ１つがそのグループ分けに存在することを要求するように読み取られるべきはなく��むしろ、明示的に別途述べられる場合を除き、“ａｎｄ／ｏｒ”（および（ならびに）／または（もしくは、あるいは））として読み取られなければならない。同様に、接続詞“ｏｒ”（または、もしくは、あるいは）によりつながれる一群の事項は、もっぱらその群の中において相互的に排他的であることを要求するように読み取られるべきはなく、むしろ、明示的に別途述べられる場合を除き、“ａｎｄ／ｏｒ”（および（ならびに）／または（もしくは、あるいは））として読み取られなければならない。
【００７７】
実質的にどのような複数形および／または単数形の用語であれ、本明細書中における複数形および／または単数形の用語の使用に関しても、当業者は、文脈および／または適用に対して適切であるように、複数形から単数形に、および／または、単数形から複数形に言い換えることができる。様々な単数形／複数形の入れ換えが明確化のために本明細書中では明示的に示されることがある。不定冠詞の“ａ”または“ａｎ”は、複数であることを除外しない。単一のプロセッサーまたは他のユニットは、請求項において列挙されるいくつかの事項の機能を実行する場合がある。ある特定の処置が、相互に異なる従属請求項において列挙されるというただそれだけのことにより、このことは、これらの処置の組合せが都合よく使用され得ないことは示していない。請求項における参照記号はどれも、範囲を限定するように解釈してはならない。
【００７８】
１つまたは複数のキラル中心を有する本明細書中に記載されるどの化合物においても、絶対的立体化学が明示的に示されないならば、それぞれの中心が独立して、Ｒ−立体配置またはＳ−立体配置またはそれらの混合であり得ることが理解される。したがって、本明細書中に提供される化合物はエナンチオマー的に純粋であり得るか、エナンチオマー的に濃縮され得るか、ラセミ体混合物であり得るか、ジアステレオマー的に純粋であり得るか、ジアステレオマー的に濃縮され得るか、または、立体異性混合物であり得る。加えて、ＥまたはＺとして定義され得る幾何異性体を生じさせる１つまたは複数の二重結合を有する本明細書中に記載されるどの化合物においても、それぞれの二重結合が独立して、ＥまたはＺまたはそれらの混合であり得ることが理解される。
【００７９】
同様に、記載されるどのような化合物においても、すべての互変異性形態もまた含まれることが意図されることが理解される。例えば、ホスファート基およびホスホロチオアート基のすべての互変異性体が含まれることが意図される。ホスホロチオアートの互変異性体の例には、下記のものが含まれる：
【化６】
2015503506.tif 000008
さらに、この技術分野で知られている複素環式塩基のすべての互変異性体が、天然型および非天然型のプリン系塩基およびピリミジン系塩基の互変異性体を含めて、含まれることが意図される。
【００８０】
本明細書中に開示される化合物が結合価を満たしていない場合、その結合価は水素またはその同位体（例えば、水素−１（プロチウム）および水素−２（重水素））により満たされるものとすることが理解されるものとする。
【００８１】
本明細書中に記載される化合物は同位体標識され得ることが理解される。同位体（例えば、重水素など）による置換は、より大きい代謝安定性から生じるある種の治療的利点（例えば、増大したインビボ半減期または低下した投薬量要求など）をもたらす場合がある。化合物構造において表されるようなそれぞれの化学元素には、前記元素の同位体がどのようなものであれ、前記元素の同位体が含まれ得る。例えば、化合物構造において、水素原子が、当該化合物に存在することが明示的に開示され得るか、または理解され得る。水素原子が存在し得る化合物のどの位置においても、その水素原子は、水素の同位体がどのようなものであれ、水素の同位体であることが可能であり、これには、水素−１（プロチウム）および水素−２（重水素）が含まれるが、これらに限定されない。したがって、化合物に対する本明細書中での参照は、文脈が明確に別途規定する場合を除き、すべての可能な同位体形態を包含する。
【００８２】
本明細書中に記載される方法および組合せは、多形体としてもまた知られている結晶性形態（これは、化合物の同じ元素組成の異なる結晶充填配置を含む）、非晶質相、塩、溶媒和物および水和物を含むことが理解される。いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、医薬的に許容される溶媒（例えば、水またはエタノールなど）との溶媒和形態で存在する。他の実施形態において、本明細書中に記載される化合物は非溶媒和形態で存在する。溶媒和物は化学量論的量または非化学量論的量のどちらかの溶媒を含有しており、医薬的に許容される溶媒（例えば、水またはエタノールなど）との結晶化プロセスの期間中に形成される場合がある。溶媒が水であるとき、水和物が形成され、または、溶媒がアルコールであるとき、アルコラートが形成される。加えて、本明細書中に提供される化合物は、溶媒和形態と同様に、非溶媒和形態で存在することができる。一般に、溶媒和形態は、本明細書中に提供される化合物および方法の目的のためには非溶媒和形態と同等であると見なされる。
【００８３】
ある範囲の値が提供される場合、当該範囲の上限および下限、ならびに、当該範囲の上限と下限との間におけるそれぞれの挟まれた値が、実施形態において包含される。
【００８４】
化合物
本明細書中に開示されるいくつかの実施形態は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、および式（ＩＩＩ）から選択される化合物、または上記のものの医薬的に許容される塩
【化７】
2015503506.tif 000009
式中、
Ｂ１Ａ、Ｂ１ＢおよびＢ１Ｃは独立して、置換されていてもよい複素環式塩基、または保護されたアミノ基を有する置換されていてもよい複素環式塩基であることが可能である；
Ｒ１Ａは、水素、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよいＯ−結合アミノ酸、
【化８】
2015503506.tif 000010
から選択することができる；
式（Ｉ）の破線（−−−−−−）が、単結合であるとき、Ｒ２Ａは、ＣＨ２であることが可能であり、Ｒ３Ａは、Ｏ（酸素）であることが可能である；
式（Ｉ）の破線（−−−−−−）が、非存在であるとき、Ｒ２Ａは、置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、置換されていてもよいＣ２〜６アルケニル、置換されていてもよいＣ２〜６アルキニル、置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキル、置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ３〜６アルケニル、置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ３〜６アルケニルおよびシアノから選択することができ、Ｒ３Ａは、ＯＨ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ’’Ａおよび置換されていてもよいＯ−結合アミノ酸から選択することができる；
Ｒ１Ｂは、Ｏ−、ＯＨ、
【化９】
2015503506.tif 000011
置換されていてもよいＮ−結合アミノ酸および置換されていてもよいＮ−結合アミノ酸エステル誘導体から選択することができる；
Ｒ１ＣおよびＲ２Ｃは独立して、Ｏ−、ＯＨ、置換されていてもよいＣ１〜６アルコキシ、
【化１０】
2015503506.tif 000012
置換されていてもよいＮ−結合アミノ酸および置換されていてもよいＮ−結合アミノ酸エステル誘導体から選択することができる；あるいは
Ｒ１Ｃは、
【化１１】
2015503506.tif 000013
であることが可能であり、Ｒ２Ｃは、Ｏ−またはＯＨであることが可能である；
Ｒ２ＢおよびＲ３Ｃは独立して、置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、置換されていてもよいＣ２〜６アルケニル、置換されていてもよいＣ２〜６アルキニル、置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ３〜６アルケニル、置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ３〜６アルキニル、置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキルおよびシアノから選択することができる；
Ｒ４Ｃは、ＯＨ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ’’Ｃおよび置換されていてもよいＯ−結合アミノ酸から選択することができる；
Ｒ４Ａ、Ｒ３ＢおよびＲ５Ｃは独立して、ハロゲンであることが可能である；
Ｒ５Ａ、Ｒ４ＢおよびＲ６Ｃは独立して、水素またはハロゲンであることが可能である；
Ｒ６Ａ、Ｒ７ＡおよびＲ８Ａは独立して、非存在、水素、置換されていてもよいＣ１〜２４アルキル、置換されていてもよいＣ２〜２４アルケニル、置換されていてもよいＣ２〜２４アルキニル、置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキル、置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアリール（Ｃ１〜６アルキル）、置換されていてもよい＊−（ＣＲ１５ＡＲ１６Ａ）ｐ−Ｏ−Ｃ１〜２４アルキル、置換されていてもよい＊−（ＣＲ１７ＡＲ１８Ａ）ｑ−Ｏ−Ｃ１〜２４アルケニル、
【化１２】
2015503506.tif 000014
から選択することができる；あるいは
Ｒ６Ａは、
【化１３】
2015503506.tif 000015
であることが可能であり、Ｒ７Ａは、非存在または水素であることが可能である；あるいは
Ｒ６ＡおよびＲ７Ａは一緒になって、置換されていてもよい
【化１４】
2015503506.tif 000016
および置換されていてもよい
【化１５】
2015503506.tif 000017
から選択される成分を形成することができ、ただし、この場合、Ｒ６ＡおよびＲ７Ａにつながっている酸素と、リンと、該成分とは、６員〜１０員環系を形成する；
Ｒ９Ａは独立して、置換されていてもよいＣ１〜２４アルキル、置換されていてもよいＣ２〜２４アルケニル、置換されていてもよいＣ２〜２４アルキニル、置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキル、置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルケニル、ＮＲ３０ＡＲ３１Ａ、置換されていてもよいＮ−結合アミノ酸および置換されていてもよいＮ−結合アミノ酸エステル誘導体から選択することができる；
Ｒ１０ＡおよびＲ１１Ａは独立して、置換されていてもよいＮ−結合アミノ酸または置換されていてもよいＮ−結合アミノ酸エステル誘導体であることが可能である；
Ｒ１２Ａ、Ｒ１３ＡおよびＲ１４Ａは独立して、非存在または水素であることが可能である；
各Ｒ１５Ａ、各Ｒ１６Ａ、各Ｒ１７Ａおよび各Ｒ１８Ａは独立して、水素、置換されていてもよいＣ１〜２４アルキルまたはアルコキシであることが可能である；
Ｒ１９Ａ、Ｒ２０Ａ、Ｒ２２Ａ、Ｒ２３Ａ、Ｒ５Ｂ、Ｒ６Ｂ、Ｒ８Ｂ、Ｒ９Ｂ、Ｒ９Ｃ、Ｒ１０Ｃ、Ｒ１２ＣおよびＲ１３Ｃは独立して、水素、置換されていてもよいＣ１〜２４アルキルおよび置換されていてもよいアリールから選択することができる；
Ｒ２１Ａ、Ｒ２４Ａ、Ｒ７Ｂ、Ｒ１０Ｂ、Ｒ１１ＣおよびＲ１４Ｃは独立して、水素、置換されていてもよいＣ１〜２４アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ１〜２４アルキルおよび置換されていてもよい−Ｏ−アリールから選択することができる；
Ｒ２５Ａ、Ｒ２９Ａ、Ｒ１１ＢおよびＲ１５Ｃは独立して、水素、置換されていてもよいＣ１〜２４アルキルおよび置換されていてもよいアリールから選択することができる；
Ｒ１６Ｃ、Ｒ１７ＣおよびＲ１８Ｃは独立して、非存在または水素であることが可能である；
Ｒ２６ＡおよびＲ２７Ａは独立して、−Ｃ≡Ｎ、またはＣ２〜８オルガニルカルボニル、Ｃ２〜８アルコキシカルボニルおよびＣ２〜８オルガニルアミノカルボニルから選択される置換されていてもよい置換基であることが可能である；
Ｒ２８Ａは、水素、置換されていてもよいＣ１〜２４−アルキル、置換されていてもよいＣ２〜２４アルケニル、置換されていてもよいＣ２〜２４アルキニル、置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキルおよび置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルケニルから選択することができる；
Ｒ３０ＡおよびＲ３１Ａは独立して、水素、置換されていてもよいＣ１〜２４−アルキル、置換されていてもよいＣ２〜２４アルケニル、置換されていてもよいＣ２〜２４アルキニル、置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキルおよび置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルケニルから選択することができる；
式（ＩＩＩ）について、−−−−−−−は、単結合または二重結合であることが可能である；
−−−−−−−が、単結合であるとき、各Ｒ７Ｃおよび各Ｒ８Ｃは独立して、水素またはハロゲンであることが可能である；
−−−−−−−が、二重結合であるとき、各Ｒ７Ｃは、非存在であり、各Ｒ８Ｃは独立して、水素またはハロゲンであることが可能である；
Ｒ’’ＡおよびＲ’’Ｃは独立して、置換されていてもよいＣ１〜２４−アルキルであることが可能である；
ｍおよびｎは独立して、０または１であることが可能である；
ｐおよびｑは独立して、１、２および３から選択することができる；
ｒは、１または２であることが可能である；
Ｚ１Ａ、Ｚ２Ａ、Ｚ３Ａ、Ｚ４Ａ、Ｚ１Ｂ、Ｚ２ＢおよびＺ１Ｃは独立して、ＯまたはＳであることが可能である；
ただし、式（Ｉ）の破線（−−−−−−）が非存在であり；Ｒ１Ａが、
【化１６】
2015503506.tif 000018
（式中、Ｒ８Ａは、非置換のＣ１〜４アルキル、またはハロゲンもしくはメチルでパラ置換されていてもよいフェニルであり、Ｒ９Ａは、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、フェニルアラニン、トリプトファン、メチオニンおよびプロリンから選択されるアミノ酸のメチルエステル、エチルエステル、イソプロピルエステル、ｎ−ブチルエステル、ベンジルエステルまたはフェニルエステルである）であり；Ｒ３Ａが、ＯＨであり；Ｒ４Ａが、フルオロであり；Ｒ５Ａが、フルオロまたは水素であり；Ｂ１Ａが、非置換のウラシルであるとき；Ｒ２Ａは、−ＯＣＨ３とすることができない；
ただし、式（Ｉ）の破線（−−−−−−）が、非存在であり；Ｒ１Ａが、Ｈであり；Ｒ３Ａが、ＯＨであり；Ｒ４Ａが、フルオロであり；Ｒ５Ａが、フルオロであり；Ｂ１Ａが、非置換のシトシンであるとき；Ｒ２Ａは、アレニルとすることができない；
ただし、式（Ｉ）の破線（−−−−−−）が、非存在であり；Ｒ１Ａが、Ｈであり；Ｒ３Ａが、ＯＨであり；Ｒ４Ａが、フルオロであり；Ｒ５Ａが、水素であり；Ｂ１Ａが、非置換のチミンであるとき；Ｒ２Ａは、置換されていてもよいＮ−アミドで置換されているＣ１アルキルとすることができない（例えば、−ＮＣ（＝Ｏ）ＣＦ３）；
ただし、式（Ｉ）の破線（−−−−−−）が、非存在であり；Ｒ１Ａが、Ｈであり；Ｒ３Ａが、ＯＨであり；Ｒ４Ａが、フルオロであり；Ｒ５Ａが、フルオロであり；Ｂ１Ａが、非置換のシトシンであるとき；Ｒ２Ａは、エチニルとすることができない
に関連する。
【００８５】
いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩であることが可能であり、ただし、この場合、Ｂ１Ａは、置換されていてもよい複素環式塩基、または保護されたアミノ基を有する置換されていてもよい複素環式塩基であることが可能である；Ｒ１Ａは、水素、
【化１７】
2015503506.tif 000019
から選択することができる；式（Ｉ）の破線（−−−−−−）が、単結合であるとき、Ｒ２Ａは、ＣＨ２であり、Ｒ３Ａは、Ｏ（酸素）である；式（Ｉ）の破線（−−−−−−）が、非存在であるとき、Ｒ２Ａは、置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、置換されていてもよいＣ２〜６アルケニル、置換されていてもよいＣ２〜６アルキニル、置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ３〜６アルケニル、置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ３〜６アルキニルおよびシアノから選択することができ、Ｒ３Ａは、ＯＨである；Ｒ４Ａは、ハロゲンであることが可能である；Ｒ５Ａは、水素またはハロゲンであることが可能である；Ｒ６Ａ、Ｒ７ＡおよびＲ８Ａは独立して、非存在、水素、置換されていてもよいＣ１〜２４アルキル、置換されていてもよいＣ２〜２４アルケニル、置換されていてもよいＣ２〜２４アルキニル、置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキル、置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアリール（Ｃ１〜６アルキル）、置換されていてもよい＊−（ＣＲ１５ＡＲ１６Ａ）ｐ−Ｏ−Ｃ１〜２４アルキル、置換されていてもよい＊−（ＣＲ１７ＡＲ１８Ａ）ｑ−Ｏ−Ｃ１〜２４アルケニル、
【化１８】
2015503506.tif 000020
から選択することができ、あるいはＲ６Ａは、
【化１９】
2015503506.tif 000021
であることが可能であり、Ｒ７Ａは、非存在または水素であることが可能である；あるいはＲ６ＡおよびＲ７Ａは一緒になって、置換されていてもよい
【化２０】
2015503506.tif 000022
および置換されていてもよい
【化２１】
2015503506.tif 000023
から選択される成分を形成することができ、ただし、この場合、Ｒ６ＡおよびＲ７Ａにつながっている酸素と、リンと、成分とは、６員〜１０員環系を形成する；Ｒ９Ａは独立して、置換されていてもよいＣ１〜２４アルキル、置換されていてもよいＣ２〜２４アルケニル、置換されていてもよいＣ２〜２４アルキニル、置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキル、置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルケニル、ＮＲ３０ＡＲ３１Ａ、置換されていてもよいＮ−結合アミノ酸および置換されていてもよいＮ−結合アミノ酸エステル誘導体から選択することができる；Ｒ１０ＡおよびＲ１１Ａは独立して、置換されていてもよいＮ−結合アミノ酸または置換されていてもよいＮ−結合アミノ酸エステル誘導体であることが可能である；Ｒ１２Ａ、Ｒ１３ＡおよびＲ１４Ａは独立して、非存在または水素であることが可能である；各Ｒ１５Ａ、各Ｒ１６Ａ、各Ｒ１７Ａおよび各Ｒ１８Ａは独立して、水素、置換されていてもよいＣ１〜２４アルキルまたはアルコキシであることが可能である；Ｒ１９Ａ、Ｒ２０Ａ、Ｒ２２ＡおよびＲ２３Ａは独立して、水素、置換されていてもよいＣ１〜２４アルキルおよび置換されていてもよいアリールから選択することができる；Ｒ２１ＡおよびＲ２４Ａは独立して、水素、置換されていてもよいＣ１〜２４アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ１〜２４アルキルおよび置換されていてもよい−Ｏ−アリールから選択することができる；Ｒ２５ＡおよびＲ２９Ａは独立して、水素、置換されていてもよいＣ１〜２４アルキルおよび置換されていてもよいアリールから選択することができる；Ｒ２６ＡおよびＲ２７Ａは独立して、−Ｃ≡Ｎ、またはＣ２〜８オルガニルカルボニル、Ｃ２〜８アルコキシカルボニルおよびＣ２〜８オルガニルアミノカルボニルから選択される置換されていてもよい置換基であることが可能である；Ｒ２８Ａは、水素、置換されていてもよいＣ１〜２４−アルキル、置換されていてもよいＣ２〜２４アルケニル、置換されていてもよいＣ２〜２４アルキニル、置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキルおよび置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルケニルから選択することができる；Ｒ３０ＡおよびＲ３１Ａは独立して、水素、置換されていてもよいＣ１〜２４−アルキル、置換されていてもよいＣ２〜２４アルケニル、置換されていてもよいＣ２〜２４アルキニル、置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキルおよび置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルケニルから選択することができる；ｍは、０または１であることが可能である；ｐおよびｑは独立して、１、２および３から選択することができる；ｒは、１または２であることが可能である；Ｚ１Ａ、Ｚ２Ａ、Ｚ３ＡおよびＺ４Ａは独立して、ＯまたはＳであることが可能である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、本明細書中で示される構造を有することができ、ただし、式（Ｉ）の破線（−−−−−−）が非存在であり；Ｒ１Ａが、
【化２２】
2015503506.tif 000024
（式中、Ｒ８Ａは、非置換のＣ１〜４アルキル、またはハロゲンもしくはメチルでパラ置換されていてもよいフェニルであり、Ｒ９Ａは、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、フェニルアラニン、トリプトファン、メチオニンおよびプロリンから選択されるアミノ酸のメチルエステル、エチルエステル、イソプロピルエステル、ｎ−ブチルエステル、ベンジルエステルまたはフェニルエステルである）であり；Ｒ３Ａが、ＯＨであり；Ｒ４Ａが、フルオロであり；Ｒ５Ａが、フルオロまたは水素であり；Ｂ１Ａが、非置換のウラシルであるとき；Ｒ２Ａは、−ＯＣＨ３とすることができない；ただし、式（Ｉ）の破線（−−−−−−）が、非存在であり；Ｒ１Ａが、Ｈであり；Ｒ３Ａが、ＯＨであり；Ｒ４Ａが、フルオロであり；Ｒ５Ａが、フルオロであり；Ｂ１Ａが、非置換のシトシンであるとき；Ｒ２Ａは、アレニルとすることができない；ただし、式（Ｉ）の破線（−−−−−−）が、非存在であり；Ｒ１Ａが、Ｈであり；Ｒ３Ａが、ＯＨであり；Ｒ４Ａが、フルオロであり；Ｒ５Ａが、水素であり；Ｂ１Ａが、非置換のチミンであるとき；Ｒ２Ａは、Ｎ−アミドで置換されているＣ１アルキルとすることができない；ただし、式（Ｉ）の破線（−−−−−−）が、非存在であり；Ｒ１Ａが、Ｈであり；Ｒ３Ａが、ＯＨであり；Ｒ４Ａが、フルオロであり；Ｒ５Ａが、フルオロであり；Ｂ１Ａが、非置換のシトシンであるとき；Ｒ２Ａは、エチニルとすることができない。
【００８６】
いくつかの実施形態において、Ｒ１Ａは、
【化２３】
2015503506.tif 000025
であることが可能である。いくつかの実施形態において、Ｒ６ＡおよびＲ７Ａはともに、水素であることが可能である。他の実施形態において、Ｒ６ＡおよびＲ７Ａはともに、非存在であることが可能である。また他の実施形態において、少なくとも１つのＲ６ＡおよびＲ７Ａは、非存在であることが可能である。なおもさらに他の実施形態において、少なくとも１つのＲ６ＡおよびＲ７Ａは、水素であることが可能である。Ｒ６Ａおよび／またはＲ７Ａが、非存在であるとき、関連づけられる酸素（１つまたは複数）は負荷電を有することを当業者は理解する。例えば、Ｒ６Ａが、非存在であるとき、Ｒ６Ａと関連づけられる酸素は、負荷電を有する。いくつかの実施形態において、Ｚ１Ａは、Ｏ（酸素）であることが可能である。他の実施形態において、Ｚ１Ａは、Ｓ（硫黄）であることが可能である。いくつかの実施形態において、Ｒ１Ａは、モノホスファートであることが可能である。他の実施形態において、Ｒ１Ａは、モノチオホスファートであることが可能である。
【００８７】
いくつかの実施形態において、Ｒ１Ａが、
【化２４】
2015503506.tif 000026
であるとき、Ｒ６ＡおよびＲ７Ａの一方は、水素であることが可能であり、Ｒ６ＡおよびＲ７Ａの他方は、置換されていてもよいＣ１〜２４アルキル、置換されていてもよいＣ２〜２４アルケニル、置換されていてもよいＣ２〜２４アルキニル、置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキル、置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリールおよび置換されていてもよいアリール（Ｃ１〜６アルキル）から選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ６ＡおよびＲ７Ａの一方は、水素であることが可能であり、Ｒ６ＡおよびＲ７Ａの他方は、置換されていてもよいＣ１〜２４アルキルであることが可能である。他の実施形態において、Ｒ６ＡおよびＲ７Ａの両方は独立して、置換されていてもよいＣ１〜２４アルキル、置換されていてもよいＣ２〜２４アルケニル、置換されていてもよいＣ２〜２４アルキニル、置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキル、置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリールおよび置換されていてもよいアリール（Ｃ１〜６アルキル）から選択することができる。いくつかの実施形態において、Ｒ６ＡおよびＲ７Ａの両方は、置換されていてもよいＣ１〜２４アルキルであることが可能である。他の実施形態において、Ｒ６ＡおよびＲ７Ａの両方は、置換されていてもよいＣ２〜２４アルケニルであることが可能である。いくつかの実施形態において、Ｒ６ＡおよびＲ７Ａは独立して、下記の置換されていてもよいバージョンであることが可能である：ミリストレイル、ミリスチル、パルミトレイル、パルミチル、サピエニル、オレイル、エライジル、バクセニル、リノレイル、α−リノレニル、アラキドニル、エイコサペンタエニル、エルシル、ドコサヘキサエニル、カプリリル、カプリル、ラウリル、ステアリル、アラキジル、ベヘニル、リグノセリル、およびセロチル。
【００８８】
いくつかの実施形態において、Ｒ６ＡおよびＲ７Ａの少なくとも１つは、＊−（ＣＲ１５ＡＲ１６Ａ）ｐ−Ｏ−Ｃ１〜２４アルキルであることが可能である。他の実施形態において、Ｒ６ＡおよびＲ７Ａはともに、＊−（ＣＲ１５ＡＲ１６Ａ）ｐ−Ｏ−Ｃ１〜２４アルキルであることが可能である。いくつかの実施形態において、各Ｒ１５Ａおよび各Ｒ１６Ａは、水素である。他の実施形態において、Ｒ１５ＡおよびＲ１６Ａの少なくとも１つは、置換されていてもよいＣ１〜２４アルキルである。他の実施形態において、Ｒ１５ＡおよびＲ１６Ａの少なくとも１つは、アルコキシ（例えば、ベンゾキシ）である。いくつかの実施形態において、ｐは、１であることが可能である。他の実施形態において、ｐは、２であることが可能である。また他の実施形態において、ｐは、３であることが可能である。
【００８９】
いくつかの実施形態において、Ｒ６ＡおよびＲ７Ａの少なくとも１つは、＊−（ＣＲ１７ＡＲ１８Ａ）ｑ−Ｏ−Ｃ２〜２４アルケニルであることが可能である。他の実施形態において、Ｒ６ＡおよびＲ７Ａはともに、＊−（ＣＲ１７ＡＲ１８Ａ）ｑ−Ｏ−Ｃ２〜２４アルケニルであることが可能である。いくつかの実施形態において、各Ｒ１７Ａおよび各Ｒ１８Ａは、水素である。他の実施形態において、Ｒ１７ＡおよびＲ１８Ａの少なくとも１つは、置換されていてもよいＣ１〜２４アルキルである。いくつかの実施形態において、ｑは、１であることが可能である。他の実施形態において、ｑは、２であることが可能である。また他の実施形態において、ｑは、３であることが可能である。Ｒ６ＡおよびＲ７Ａの少なくとも１つが、＊−（ＣＲ１５ＡＲ１６Ａ）ｐ−Ｏ−Ｃ１〜２４アルキルまたは＊−（ＣＲ１７ＡＲ１８Ａ）ｑ−Ｏ−Ｃ２〜２４アルケニルであるとき、Ｃ１〜２４アルキルは、カプリリル、カプリル、ラウリル、ミリスチル、パルミチル、ステアリル、アラキジル、ベヘニル、リグノセリル、およびセロチルから選択することができ、Ｃ２〜２４アルケニルは、ミリストレイル、パルミトレイル、サピエニル、オレイル、エライジル、バクセニル、リノレイル、α−リノレニル、アラキドニル、エイコサペンタエニル、エルシルおよびドコサヘキサエニルから選択することができる。
【００９０】
いくつかの実施形態において、Ｒ１Ａが、
【化２５】
2015503506.tif 000027
であるとき、Ｒ６ＡおよびＲ７Ａの少なくとも一方は、
【化２６】
2015503506.tif 000028
から選択することができる；Ｒ６ＡおよびＲ７Ａの他方は、非存在、水素、置換されていてもよいＣ１〜２４アルキル、置換されていてもよいＣ２〜２４アルケニル、置換されていてもよいＣ２〜２４アルキニル、置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキル、置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリールおよび置換されていてもよいアリール（Ｃ１〜６アルキル）から選択することができる。
【００９１】
いくつかの実施形態において、Ｒ６ＡおよびＲ７Ａの少なくとも１つは、
【化２７】
2015503506.tif 000029
であることが可能である。いくつかの実施形態において、Ｒ６ＡおよびＲ７Ａの両方は、
【化２８】
2015503506.tif 000030
であることが可能である。Ｒ６ＡおよびＲ７Ａの１つまたは両方が、
【化２９】
2015503506.tif 000031
であるとき、Ｒ１９ＡおよびＲ２０Ａは独立して、水素、置換されていてもよいＣ１〜２４アルキルおよび置換されていてもよいアリールから選択することができる；Ｒ２１Ａは、水素、置換されていてもよいＣ１〜２４アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ１〜２４アルキルおよび置換されていてもよい−Ｏ−アリールから選択することができる。いくつかの実施形態において、Ｒ１９ＡおよびＲ２０Ａは、水素であることが可能である。他の実施形態において、Ｒ１９ＡおよびＲ２０Ａの少なくとも１つは、置換されていてもよいＣ１〜２４アルキルまたは置換されていてもよいアリールであることが可能である。いくつかの実施形態において、Ｒ２１Ａは、置換されていてもよいＣ１〜２４アルキルであることが可能である。他の実施形態において、Ｒ２１Ａは、置換されていてもよいアリールであることが可能である。また他の実施形態において、Ｒ２１Ａは、置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ１〜２４アルキルまたは置換されていてもよい−Ｏ−アリールであることが可能である。
【００９２】
いくつかの実施形態において、Ｒ６ＡおよびＲ７Ａの両方は、
【化３０】
2015503506.tif 000032
であることが可能である。Ｒ６ＡおよびＲ７Ａの１つまたは両方が、
【化３１】
2015503506.tif 000033
であるとき、Ｒ２２ＡおよびＲ２３Ａは独立して、水素、置換されていてもよいＣ１〜２４アルキルおよび置換されていてもよいアリールから選択することができる；Ｒ２４Ａは独立して、水素、置換されていてもよいＣ１〜２４アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ１〜２４アルキルおよび置換されていてもよい−Ｏ−アリールから選択することができる；Ｚ４Ａは独立して、Ｏ（酸素）またはＳ（硫黄）であることが可能である。いくつかの実施形態において、Ｒ２２ＡおよびＲ２３Ａは、水素であることが可能である。他の実施形態において、Ｒ２２ＡおよびＲ２３Ａの少なくとも１つは、置換されていてもよいＣ１〜２４アルキルまたは置換されていてもよいアリールであることが可能である。いくつかの実施形態において、Ｒ２４Ａは、置換されていてもよいＣ１〜２４アルキルであることが可能である。他の実施形態において、Ｒ２４Ａは、置換されていてもよいアリールであることが可能である。また他の実施形態において、Ｒ２４Ａは、置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ１〜２４アルキルまたは置換されていてもよい−Ｏ−アリールであることが可能である。いくつかの実施形態において、Ｚ４Ａは、Ｏ（酸素）であることが可能である。他の実施形態において、Ｚ４Ａは、Ｓ（硫黄）であることが可能である。いくつかの実施形態において、Ｒ６ＡおよびＲ７Ａの１つまたは両方は、イソプロピルカルボニルオキシメチルであることが可能である。いくつかの実施形態において、Ｒ６ＡおよびＲ７Ａの１つまたは両方は、ピバロイルオキシメチルであることが可能である。
【００９３】
いくつかの実施形態において、Ｒ６ＡおよびＲ７Ａの両方は、
【化３２】
2015503506.tif 000034
であることが可能である。Ｒ６ＡおよびＲ７Ａの１つまたは両方が、
【化３３】
2015503506.tif 000035
であるとき、Ｒ２６ＡおよびＲ２７Ａは独立して、−Ｃ≡Ｎ、またはＣ２〜８オルガニルカルボニル、Ｃ２〜８アルコキシカルボニルおよびＣ２〜８オルガニルアミノカルボニルから選択される置換されていてもよい置換基であることが可能である；Ｒ２８Ａは、水素、置換されていてもよいＣ１〜２４−アルキル、置換されていてもよいＣ２〜２４アルケニル、置換されていてもよいＣ２〜２４アルキニル、置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキルおよび置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルケニルから選択することができる；ｒは、１または２であることが可能である。いくつかの実施形態において、Ｒ２６Ａは、−Ｃ≡Ｎであることが可能であり、Ｒ２７Ａは、置換されていてもよいＣ２〜８アルコキシカルボニル、例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３であることが可能である。他の実施形態において、Ｒ２６Ａは、−Ｃ≡Ｎであることが可能であり、Ｒ２７Ａは、置換されていてもよいＣ２〜８オルガニルアミノカルボニル、例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２フェニルであることが可能である。いくつかの実施形態において、Ｒ２６ＡおよびＲ２７Ａの両方は、置換されていてもよいＣ２〜８オルガニルカルボニル、例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３であることが可能である。いくつかの実施形態において、Ｒ２６ＡおよびＲ２７Ａの両方は、置換されていてもよいＣ１〜８アルコキシカルボニル、例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３であることが可能である。このパラグラフにおいて記載されているものを含めていくつかの実施形態において、Ｒ２８Ａは、置換されていてもよいＣ１〜４−アルキルであることが可能である。いくつかの実施形態において、Ｒ２８Ａは、メチルまたはｔｅｒｔ−ブチルであることが可能である。いくつかの実施形態において、ｒは、１であることが可能である。他の実施形態において、ｒは、２であることが可能である。
【００９４】
【化３４】
2015503506.tif 000036
の例には、これらに限定されないが、下記が含まれる。
【化３５】
2015503506.tif 000037
【００９５】
いくつかの実施形態において、Ｒ６ＡおよびＲ７Ａはともに、置換されていてもよいアリールであることが可能である。いくつかの実施形態において、Ｒ６ＡおよびＲ７Ａの少なくとも１つは、置換されていてもよいアリールであることが可能である。例えば、Ｒ６ＡおよびＲ７Ａの両方は、置換されていてもよいフェニルまたは置換されていてもよいナフチルであることが可能である。置換されているとき、置換されたアリールは、１、２、３または３つ超の置換基で置換することができる。２つ超の置換基が存在するとき、置換基は、同じまたは異なることが可能である。いくつかの実施形態において、Ｒ６ＡおよびＲ７Ａの少なくとも１つが、置換されたフェニルであるとき、置換されたフェニルは、パラ−、オルト−またはメタ−置換されたフェニルであることが可能である。
【００９６】
いくつかの実施形態において、Ｒ６ＡおよびＲ７Ａはともに、置換されていてもよいアリール（Ｃ１〜６アルキル）であることが可能である。いくつかの実施形態において、Ｒ６ＡおよびＲ７Ａの少なくとも１つは、置換されていてもよいアリール（Ｃ１〜６アルキル）であることが可能である。例えば、Ｒ６ＡおよびＲ７Ａの両方は、置換されていてもよいベンジルであることが可能である。置換されているとき、置換されたベンジル基は、１、２、３または３つ超の置換基で置換することができる。２つ超の置換基が存在するとき、置換基は、同じまたは異なることが可能である。いくつかの実施形態において、アリール（Ｃ１〜６アルキル）のアリール基は、パラ−、オルト−またはメタ−置換されたフェニルであることが可能である。
【００９７】
いくつかの実施形態において、Ｒ６ＡおよびＲ７Ａはともに、
【化３６】
2015503506.tif 000038
であることが可能である。いくつかの実施形態において、Ｒ６ＡおよびＲ７Ａの少なくとも１つは、
【化３７】
2015503506.tif 000039
であることが可能である。いくつかの実施形態において、Ｒ２５Ａは、水素であることが可能である。他の実施形態において、Ｒ２５Ａは、置換されていてもよいＣ１〜２４アルキルであることが可能である。また他の実施形態において、Ｒ２５Ａは、置換されていてもよいアリールであることが可能である。いくつかの実施形態において、Ｒ２５Ａは、Ｃ１〜６アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル（分岐型および直鎖型）、ならびにヘキシル（分岐型および直鎖型）であることが可能である。
【００９８】
いくつかの実施形態において、Ｒ６ＡおよびＲ７Ａはともに、
【化３８】
2015503506.tif 000040
であることが可能である。いくつかの実施形態において、Ｒ６ＡおよびＲ７Ａの少なくとも１つは、
【化３９】
2015503506.tif 000041
であることが可能である。いくつかの実施形態において、Ｒ２９Ａは、水素であることが可能である。他の実施形態において、Ｒ２９Ａは、置換されていてもよいＣ１〜２４アルキルであることが可能である。いくつかの実施形態において、Ｒ２９Ａは、Ｃ１〜４アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチルおよびｔ−ブチルであることが可能である。また他の実施形態において、Ｒ２９Ａは、置換されていてもよいアリール、例えば、置換されていてもよいフェニルまたは置換されていてもよいナフチルであることが可能である。
【００９９】
いくつかの実施形態において、Ｒ１Ａは、
【化４０】
2015503506.tif 000042
であることが可能である；Ｒ６Ａは、
【化４１】
2015503506.tif 000043
であることが可能である；Ｒ７Ａは、非存在または水素であることが可能である；Ｒ１２Ａ、Ｒ１３ＡおよびＲ１４Ａは独立して、非存在または水素であることが可能である；ｍは、０または１であることが可能である。いくつかの実施形態において、ｍは、０であることが可能であり、Ｒ７Ａ、Ｒ１２ＡおよびＲ１３Ａは独立して、非存在または水素であることが可能である。他の実施形態において、ｍは、１であることが可能であり、Ｒ７Ａ、Ｒ１２Ａ、Ｒ１３ＡおよびＲ１４Ａは独立して、非存在または水素であることが可能である。ｍが、０であるとき、Ｒ６Ａは、ジホスファート（Ｚ１Ａが酸素であるとき）、またはα−チオジホスファート（Ｚ１Ａが硫黄であるとき）であることが可能であることを当業者は理解する。同様に、ｍが、１であるとき、Ｒ６Ａは、トリホスファート（Ｚ１Ａが酸素であるとき）、またはα−チオトリホスファート（Ｚ１Ａが硫黄であるとき）であることが可能であることを当業者は理解する。
【０１００】
いくつかの実施形態において、Ｒ６ＡおよびＲ７Ａは一緒になって、置換されていてもよい
【化４２】
2015503506.tif 000044
を形成することができる。例えば、Ｒ１Ａは、置換されていてもよい
【化４３】
2015503506.tif 000045
であることが可能である。置換されているとき、環は、１回、２回、３回または３回を超えて置換することができる。複数の置換基で置換されているとき、置換基は、同じまたは異なることが可能である。いくつかの実施形態において、Ｒ１Ａが、
【化４４】
2015503506.tif 000046
であるとき、環は、置換されていてもよいアリール基および／または置換されていてもよいヘテロアリールで置換することができる。好適なヘテロアリールの一例は、ピリジニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ６ＡおよびＲ７Ａは一緒になって、置換されていてもよい
【化４５】
2015503506.tif 000047
例えば、
【化４６】
2015503506.tif 000048
を形成することができ、式中、Ｒ３２Ａは、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリールまたは置換されていてもよいヘテロシクリルであることが可能である。
【０１０１】
いくつかの実施形態において、Ｒ６ＡおよびＲ７Ａは一緒になって、置換されていてもよい
【化４７】
2015503506.tif 000049
を形成することができ、ただし、この場合、Ｒ６ＡおよびＲ７Ａにつながっている酸素と、リンと、成分とは、６員〜１０員環系を形成する。置換されていてもよい
【化４８】
2015503506.tif 000050
の例には、
【化４９】
2015503506.tif 000051
が含まれる。
【０１０２】
いくつかの実施形態において、Ｒ６ＡおよびＲ７Ａは、同じであることが可能である。いくつかの実施形態において、Ｒ６ＡおよびＲ７Ａは、異なることが可能である。
【０１０３】
いくつかの実施形態において、Ｚ１Ａは、酸素であることが可能である。他の実施形態において、Ｚ１Ａは、硫黄であることが可能である。
【０１０４】
いくつかの実施形態において、Ｒ１Ａは、
【化５０】
2015503506.tif 000052
であることが可能である。いくつかの実施形態において、Ｒ８Ａは、非存在、水素、置換されていてもよいＣ１〜２４アルキル、置換されていてもよいＣ２〜２４アルケニル、置換されていてもよいＣ２〜２４アルキニル、置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキルおよび置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルケニルから選択することができる；Ｒ９Ａは独立して、置換されていてもよいＣ１〜２４アルキル、置換されていてもよいＣ２〜２４アルケニル、置換されていてもよいＣ２〜２４アルキニル、置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキルおよび置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルケニルから選択することができる。
【０１０５】
いくつかの実施形態において、Ｒ８Ａは、水素であることが可能であり、Ｒ９Ａは、置換されていてもよいＣ１〜６アルキルであることが可能である。好適なＣ１〜６アルキルの例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル（分岐型および直鎖型）、ならびにヘキシル（分岐型および直鎖型）が含まれる。他の実施形態において、Ｒ８Ａは、水素であることが可能であり、Ｒ９Ａは、ＮＲ３０ＡＲ３１Ａであることが可能であり、ただし、この場合、Ｒ３０およびＲ３１は独立して、水素、置換されていてもよいＣ１〜２４アルキル、置換されていてもよいＣ２〜２４アルケニル、置換されていてもよいＣ２〜２４アルキニル、置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキルおよび置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルケニルから選択することができる。
【０１０６】
いくつかの実施形態において、Ｒ８Ａは、非存在または水素であることが可能である；Ｒ９Ａは、置換されていてもよいＮ−結合アミノ酸または置換されていてもよいＮ−結合アミノ酸エステル誘導体であることが可能である。他の実施形態において、Ｒ８Ａは、置換されていてもよいアリールであることが可能である；Ｒ９Ａは、置換されていてもよいＮ−結合アミノ酸または置換されていてもよいＮ−結合アミノ酸エステル誘導体であることが可能である。また他の実施形態において、Ｒ８Ａは、置換されていてもよいヘテロアリールであることが可能である；Ｒ９Ａは、置換されていてもよいＮ−結合アミノ酸または置換されていてもよいＮ−結合アミノ酸エステル誘導体であることが可能である。いくつかの実施形態において、Ｒ９Ａは、アラニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、プロリン、セリン、チロシン、アルギニン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、トレオニン、トリプトファン、バリンおよびそれらのエステル誘導体から選択することができる。置換されていてもよいＮ−結合アミノ酸エステル誘導体の例には、下記の置換されていてもよいバージョンが含まれる：アラニンイソプロピルエステル、アラニンシクロヘキシルエステル、アラニンネオペンチルエステル、バリンイソプロピルエステルおよびロイシンイソプロピルエステル。いくつかの実施形態において、Ｒ９Ａは、構造
【化５１】
2015503506.tif 000053
を有することができ、式中、Ｒ３３Ａは、水素、置換されていてもよいＣ１〜６−アルキル、置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリール（Ｃ１〜６アルキル）および置換されていてもよいハロアルキルから選択することができる；Ｒ３４Ａは、水素、置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、置換されていてもよいＣ１〜６ハロアルキル、置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキル、置換されていてもよいＣ６アリール、置換されていてもよいＣ１０アリールおよび置換されていてもよいアリール（Ｃ１〜６アルキル）から選択することができる；Ｒ３５Ａは、水素または置換されていてもよいＣ１〜４−アルキルであることが可能である；あるいはＲ３４ＡおよびＲ３５Ａは一緒になって、置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキルを形成することができる。
【０１０７】
Ｒ３４Ａが置換されているとき、Ｒ３４Ａは、Ｎ−アミド、メルカプト、アルキルチオ、置換されていてもよいアリール、ヒドロキシ、置換されていてもよいヘテロアリール、Ｏ−カルボキシ、およびアミノから選択される１個または複数の置換基で置換することができる。いくつかの実施形態において、Ｒ３４Ａは、非置換のＣ１〜６−アルキル、例えば、本明細書中に記載されるものであることが可能である。いくつかの実施形態において、Ｒ３４Ａは、水素であることが可能である。他の実施形態において、Ｒ３４Ａは、メチルであることが可能である。いくつかの実施形態において、Ｒ３３Ａは、置換されていてもよいＣ１〜６アルキルであることが可能である。置換されていてもよいＣ１〜６−アルキルの例には、下記の置換されていてもよい変化体が含まれる：メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル（分岐型および直鎖型）、ならびにヘキシル（分岐型および直鎖型）。いくつかの実施形態において、Ｒ３３Ａは、メチルまたはイソプロピルであることが可能である。いくつかの実施形態において、Ｒ３３Ａは、エチルまたはネオペンチルであることが可能である。他の実施形態において、Ｒ３３Ａは、置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキルであることが可能である。置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキルの例には、下記の置換されていてもよい変化体が含まれる：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシル。一実施形態において、Ｒ３３Ａは、置換されていてもよいシクロヘキシルであることが可能である。また他の実施形態において、Ｒ３３Ａは、置換されていてもよいアリール、例えば、フェニルおよびナフチルであることが可能である。なおもさらに他の実施形態において、Ｒ３３Ａは、置換されていてもよいアリール（Ｃ１〜６アルキル）であることが可能である。いくつかの実施形態において、Ｒ３３Ａは、置換されていてもよいベンジルであることが可能である。いくつかの実施形態において、Ｒ３３Ａは、置換されていてもよいＣ１〜６ハロアルキル、例えば、ＣＦ３であることが可能である。いくつかの実施形態において、Ｒ３５Ａは、水素であることが可能である。他の実施形態において、Ｒ３５Ａは、置換されていてもよいＣ１〜４−アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルであることが可能である。一実施形態において、Ｒ３５Ａは、メチルであることが可能である。いくつかの実施形態において、Ｒ３４ＡおよびＲ３５Ａは一緒になって、置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキルを形成することができる。置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキルの例には、下記の置換されていてもよい変化体が含まれる：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシル。Ｒ３４ＡおよびＲ３５Ａのために選択される基によって、Ｒ３４ＡおよびＲ３５Ａが結合している炭素は、キラル中心であり得る。いくつかの実施形態において、Ｒ３４ＡおよびＲ３５Ａが結合している炭素は、（Ｒ）−キラル中心であり得る。他の実施形態において、Ｒ３４ＡおよびＲ３５Ａが結合している炭素は、（Ｓ）−キラル中心であり得る。
【０１０８】
いくつかの実施形態において、Ｒ１Ａが、
【化５２】
2015503506.tif 000054
であるとき、Ｚ２Ａは、Ｏ（酸素）であることが可能である。他の実施形態において、Ｒ１Ａが、
【化５３】
2015503506.tif 000055
であるとき、Ｚ２Ａは、Ｓ（硫黄）であることが可能である。
【０１０９】
いくつかの実施形態において、Ｒ１Ａは、
【化５４】
2015503506.tif 000056
であることが可能である。いくつかの実施形態において、Ｒ１０ＡおよびＲ１１Ａはともに、置換されていてもよいＮ−結合アミノ酸または置換されていてもよいＮ−結合アミノ酸エステル誘導体であることが可能である。いくつかの実施形態において、Ｒ１０ＡおよびＲ１１Ａは独立して、アラニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、プロリン、セリン、チロシン、アルギニン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、トレオニン、トリプトファン、バリンおよびそれらのエステル誘導体から選択することができる。いくつかの実施形態において、Ｒ１０ＡおよびＲ１１Ａは、下記の置換されていてもよいバージョンであることが可能である：アラニンイソプロピルエステル、アラニンシクロヘキシルエステル、アラニンネオペンチルエステル、バリンイソプロピルエステルおよびロイシンイソプロピルエステル。いくつかの実施形態において、Ｒ１０ＡおよびＲ１１Ａは、独立して、構造
【化５５】
2015503506.tif 000057
を有することができ、式中、Ｒ３６Ａは、水素、置換されていてもよいＣ１〜６−アルキル、置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリール（Ｃ１〜６アルキル）および置換されていてもよいハロアルキルから選択することができる；Ｒ３７Ａは、水素、置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、置換されていてもよいＣ１〜６ハロアルキル、置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキル、置換されていてもよいＣ６アリール、置換されていてもよいＣ１０アリールおよび置換されていてもよいアリール（Ｃ１〜６アルキル）から選択することができる；Ｒ３８Ａは、水素または置換されていてもよいＣ１〜４−アルキルであることが可能である；あるいはＲ３７ＡおよびＲ３８Ａは一緒になって、置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキルを形成することができる。
【０１１０】
Ｒ３７Ａが置換されているとき、Ｒ３７Ａは、Ｎ−アミド、メルカプト、アルキルチオ、置換されていてもよいアリール、ヒドロキシ、置換されていてもよいヘテロアリール、Ｏ−カルボキシ、およびアミノから選択される１個または複数の置換基で置換することができる。いくつかの実施形態において、Ｒ３７Ａは、非置換のＣ１〜６−アルキル、例えば、本明細書中に記載されるものであることが可能である。いくつかの実施形態において、Ｒ３７Ａは、水素であることが可能である。他の実施形態において、Ｒ３７Ａは、メチルであることが可能である。いくつかの実施形態において、Ｒ３６Ａは、置換されていてもよいＣ１〜６アルキルであることが可能である。置換されていてもよいＣ１〜６−アルキルの例には、下記の置換されていてもよい変化体が含まれる：メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル（分岐型および直鎖型）、ならびにヘキシル（分岐型および直鎖型）。いくつかの実施形態において、Ｒ３６Ａは、メチルまたはイソプロピルであることが可能である。いくつかの実施形態において、Ｒ３６Ａは、エチルまたはネオペンチルであることが可能である。他の実施形態において、Ｒ３６Ａは、置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキルであることが可能である。置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキルの例には、下記の置換されていてもよい変化体が含まれる：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシル。一実施形態において、Ｒ３６Ａは、置換されていてもよいシクロヘキシルであることが可能である。また他の実施形態において、Ｒ３６Ａは、置換されていてもよいアリール、例えば、フェニルおよびナフチルであることが可能である。なおもさらに他の実施形態において、Ｒ３６Ａは、置換されていてもよいアリール（Ｃ１〜６アルキル）であることが可能である。いくつかの実施形態において、Ｒ３６Ａは、置換されていてもよいベンジルであることが可能である。いくつかの実施形態において、Ｒ３６Ａは、置換されていてもよいＣ１〜６ハロアルキル、例えば、ＣＦ３であることが可能である。いくつかの実施形態において、Ｒ３８Ａは、水素であることが可能である。他の実施形態において、Ｒ３８Ａは、置換されていてもよいＣ１〜４−アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルであることが可能である。一実施形態において、Ｒ３８Ａは、メチルであることが可能である。いくつかの実施形態において、Ｒ３７ＡおよびＲ３８Ａは一緒になって、置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキルを形成することができる。置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキルの例には、下記の置換されていてもよい変化体が含まれる：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシル。Ｒ３７ＡおよびＲ３８Ａのために選択される基によって、Ｒ３７ＡおよびＲ３８Ａが結合している炭素は、キラル中心であり得る。いくつかの実施形態において、Ｒ３７ＡおよびＲ３８Ａが結合している炭素は、（Ｒ）−キラル中心であり得る。他の実施形態において、Ｒ３７ＡおよびＲ３８Ａが結合している炭素は、（Ｓ）−キラル中心であり得る。
【０１１１】
好適な
【化５６】
2015503506.tif 000058
基の例には、下記が含まれる。
【化５７】
2015503506.tif 000059
2015503506.tif 000060
【０１１２】
いくつかの実施形態において、Ｒ１０ＡおよびＲ１１Ａは、同じであることが可能である。いくつかの実施形態において、Ｒ１０ＡおよびＲ１１Ａは、異なることが可能である。
【０１１３】
いくつかの実施形態において、Ｚ３Ａは、Ｏ（酸素）であることが可能である。他の実施形態において、Ｚ３Ａは、Ｓ（硫黄）であることが可能である。
【０１１４】
いくつかの実施形態において、Ｒ１Ａは、水素であることが可能である。いくつかの実施形態において、Ｒ１Ａは、置換されていてもよいアシルであることが可能である。他の実施形態において、Ｒ１Ａは、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３９Ａであることが可能であり、ただし、この場合、Ｒ３９Ａは、置換されていてもよいＣ１〜１２アルキル、置換されていてもよいＣ２〜１２アルケニル、置換されていてもよいＣ２〜１２アルキニル、置換されていてもよいＣ３〜８シクロアルキル、置換されていてもよいＣ５〜８シクロアルケニル、置換されていてもよいＣ６〜１０アリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール（Ｃ１〜６アルキル）、置換されていてもよいヘテロアリール（Ｃ１〜６アルキル）および置換されていてもよいヘテロシクリル（Ｃ１〜６アルキル）から選択することができる。いくつかの実施形態において、Ｒ３９Ａは、置換されたＣ１〜１２アルキルであることが可能である。他の実施形態において、Ｒ３９Ａは、非置換のＣ１〜１２アルキルであることが可能である。
【０１１５】
また他の実施形態において、Ｒ１Ａは、置換されていてもよいＯ−結合アミノ酸であることが可能である。好適なＯ−結合アミノ酸の例には、アラニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、プロリン、セリン、チロシン、アルギニン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、トレオニン、トリプトファンおよびバリンが含まれる。好適なアミノ酸のさらなる例には、これらに限定されないが、オルニチン、ハイプシン、２−アミノイソ酪酸、デヒドロアラニン、γ−アミノ酪酸、シトルリン、β−アラニン、α−エチル−グリシン、α−プロピル−グリシンおよびノルロイシンが含まれる。いくつかの実施形態において、Ｏ−結合アミノ酸は、構造
【化５８】
2015503506.tif 000061
を有することができ、式中、Ｒ４０Ａは、水素、置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、置換されていてもよいＣ１〜６ハロアルキル、置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキル、置換されていてもよいＣ６アリール、置換されていてもよいＣ１０アリールおよび置換されていてもよいアリール（Ｃ１〜６アルキル）から選択することができる；Ｒ４１Ａは、水素または置換されていてもよいＣ１〜４−アルキルであることが可能である；あるいはＲ４０ＡおよびＲ４１Ａは一緒になって、置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキルを形成することができる。Ｒ１Ａが、置換されていてもよいＯ−結合アミノ酸であるとき、式（Ｉ）のＲ１ＡＯ−の酸素は、置換されていてもよいＯ−結合アミノ酸の一部であることを当業者は理解する。例えば、Ｒ１Ａが、
【化５９】
2015503506.tif 000062
であるとき、「＊」と共に示される酸素は、式（Ｉ）のＲ１ＡＯ−の酸素である。
【０１１６】
Ｒ４０Ａが置換されているとき、Ｒ４０Ａは、Ｎ−アミド、メルカプト、アルキルチオ、置換されていてもよいアリール、ヒドロキシ、置換されていてもよいヘテロアリール、Ｏ−カルボキシ、およびアミノから選択される１個または複数の置換基で置換することができる。いくつかの実施形態において、Ｒ４０Ａは、非置換のＣ１〜６−アルキル、例えば、本明細書中に記載されるものであることが可能である。いくつかの実施形態において、Ｒ４０Ａは、水素であることが可能である。他の実施形態において、Ｒ４０Ａは、メチルであることが可能である。いくつかの実施形態において、Ｒ４１Ａは、水素であることが可能である。他の実施形態において、Ｒ４１Ａは、置換されていてもよいＣ１〜４アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルであることが可能である。一実施形態において、Ｒ４１Ａは、メチルであることが可能である。Ｒ４０ＡおよびＲ４１Ａのために選択される基によって、Ｒ４０ＡおよびＲ４１Ａが結合している炭素は、キラル中心であり得る。いくつかの実施形態において、Ｒ４０ＡおよびＲ４１Ａが結合している炭素は、（Ｒ）−キラル中心であり得る。他の実施形態において、Ｒ４０ＡおよびＲ４１Ａが結合している炭素は、（Ｓ）−キラル中心であり得る。
【０１１７】
好適な
【化６０】
2015503506.tif 000063
の例には、下記が含まれる。
【化６１】
2015503506.tif 000064
【０１１８】
いくつかの実施形態において、破線（−−−−−−）は、単結合であることが可能であり、Ｒ２Ａは、ＣＨ２であることが可能であり、Ｒ３Ａは、Ｏ（酸素）であることが可能である。破線（−−−−−−）が単結合であり、Ｒ２Ａが、ＣＨ２であり、Ｒ３Ａが、Ｏ（酸素）であるとき、ペントース環の４’−炭素および３’−炭素を含む４員環が形成される。他の実施形態において、破線（−−−−−−）は、非存在であることが可能であり、Ｒ２Ａは、置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、置換されていてもよいＣ２〜６アルケニル、置換されていてもよいＣ２〜６アルキニル、置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ３〜６アルケニル、置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ３〜６アルキニルおよびシアノから選択することができ、Ｒ３Ａは、ＯＨ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ’’Ａおよび置換されていてもよいＯ−結合アミノ酸から選択することができる。
【０１１９】
様々な基は、ペントース環の４’位に結合することができる。いくつかの実施形態において、Ｒ２Ａは、置換されていてもよいＣ１〜６アルキルであることが可能である。好適なＣ１〜６アルキルの例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル（分岐型および直鎖型）、ならびにヘキシル（分岐型および直鎖型）が含まれる。いくつかの実施形態において、Ｒ２Ａは、非置換のＣ１〜６アルキルであることが可能である。他の実施形態において、Ｒ２Ａは、置換されたＣ１〜６アルキルであることが可能である。例えば、Ｒ２Ａは、ハロゲン置換されたＣ１〜６アルキル、ヒドロキシ置換されたＣ１〜６アルキル、アルコキシ置換されたＣ１〜６アルキルまたはスルフェニル置換されたＣ１〜６アルキル（例えば、−Ｃ１〜６アルキル−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル）であることが可能である。他の実施形態において、Ｒ２Ａは、Ｃ１〜６ハロアルキルであることが可能である。他の実施形態において、Ｒ２Ａは、置換されていてもよいＣ２〜６アルケニルであることが可能である。いくつかの実施形態において、Ｒ２Ａは、置換されたＣ２〜６アルケニルであることが可能である。他の実施形態において、Ｒ２Ａは、非置換のＣ２〜６アルケニルであることが可能である。例えば、Ｒ２Ａは、エテニル、プロペニルまたはアレニルであることが可能である。また他の実施形態において、Ｒ２Ａは、置換されていてもよいＣ２〜６アルキニルであることが可能である。いくつかの実施形態において、Ｒ２Ａは、置換されたＣ２〜６アルキニルであることが可能である。他の実施形態において、Ｒ２Ａは、非置換のＣ２〜６アルキニルであることが可能である。好適なＣ２〜６アルキニルには、エチニルおよびプロピニルが含まれる。なおもさらに他の実施形態において、Ｒ２Ａは、置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキルであることが可能である。いくつかの実施形態において、Ｒ２Ａは、置換されたＣ３〜６シクロアルキルであることが可能である。他の実施形態において、Ｒ２Ａは、非置換のＣ３〜６シクロアルキルであることが可能である。Ｃ３〜６シクロアルキルの限定されない列挙には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが含まれる。いくつかの実施形態において、Ｒ２Ａは、置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルであることが可能である。いくつかの実施形態において、Ｒ２Ａは、置換された−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルであることが可能である。他の実施形態において、Ｒ２Ａは、非置換の−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルであることが可能である。好適なＯ−Ｃ１〜６アルキル基の例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシ（分岐型および直鎖型）、ならびにヘキソキシ（分岐型および直鎖型）が含まれる。他の実施形態において、Ｒ２Ａは、置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ３〜６アルケニルであることが可能である。いくつかの実施形態において、Ｒ２Ａは、置換された−Ｏ−Ｃ３〜６アルケニルであることが可能である。他の実施形態において、Ｒ２Ａは、非置換の−Ｏ−Ｃ３〜６アルケニルであることが可能である。また他の実施形態において、Ｒ２Ａは、置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ３〜６アルキニルであることが可能である。いくつかの実施形態において、Ｒ２Ａは、置換された−Ｏ−Ｃ３〜６アルキニルであることが可能である。他の実施形態において、Ｒ２Ａは、非置換の−Ｏ−Ｃ３〜６アルキニルであることが可能である。なおもさらに他の実施形態において、Ｒ２Ａは、シアノであることが可能である。
【０１２０】
ペントース環の３’位へと結合する基は、変化することができる。パラグラフ［０１１９］のものを含めていくつかの実施形態において、Ｒ３Ａは、ＯＨであることが可能である。パラグラフ［０１１９］のものを含めて他の実施形態において、Ｒ３Ａは、置換されていてもよいＯ−結合アミノ酸であることが可能である。好適なＯ−結合アミノ酸の例には、アラニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、プロリン、セリン、チロシン、アルギニン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、トレオニン、トリプトファンおよびバリンが含まれる。好適なアミノ酸のさらなる例には、これらに限定されないが、オルニチン、ハイプシン、２−アミノイソ酪酸、デヒドロアラニン、γ−アミノ酪酸、シトルリン、β−アラニン、α−エチル−グリシン、α−プロピル−グリシンおよびノルロイシンが含まれる。いくつかの実施形態において、Ｏ−結合アミノ酸は、構造
【化６２】
2015503506.tif 000065
を有することができ、式中、Ｒ４２Ａは、水素、置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、置換されていてもよいＣ１〜６ハロアルキル、置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキル、置換されていてもよいＣ６アリール、置換されていてもよいＣ１０アリールおよび置換されていてもよいアリール（Ｃ１〜６アルキル）から選択することができる；Ｒ４３Ａは、水素または置換されていてもよいＣ１〜４−アルキルであることが可能である；あるいはＲ４２ＡおよびＲ４３Ａは一緒になって、置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキルを形成することができる。
【０１２１】
Ｒ４２Ａが置換されているとき、Ｒ４２Ａは、Ｎ−アミド、メルカプト、アルキルチオ、置換されていてもよいアリール、ヒドロキシ、置換されていてもよいヘテロアリール、Ｏ−カルボキシ、およびアミノから選択される１個または複数の置換基で置換することができる。いくつかの実施形態において、Ｒ４２Ａは、非置換のＣ１〜６−アルキル、例えば、本明細書中に記載されるものであることが可能である。いくつかの実施形態において、Ｒ４２Ａは、水素であることが可能である。他の実施形態において、Ｒ４２Ａは、メチルであることが可能である。いくつかの実施形態において、Ｒ４３Ａは、水素であることが可能である。他の実施形態において、Ｒ４３Ａは、置換されていてもよいＣ１〜４アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルであることが可能である。一実施形態において、Ｒ４３Ａは、メチルであることが可能である。Ｒ４２ＡおよびＲ４３Ａのために選択される基によって、Ｒ４２ＡおよびＲ４３Ａが結合している炭素は、キラル中心であり得る。いくつかの実施形態において、Ｒ４２ＡおよびＲ４３Ａが結合している炭素は、（Ｒ）−キラル中心であり得る。他の実施形態において、Ｒ４２ＡおよびＲ４３Ａが結合している炭素は、（Ｓ）−キラル中心であり得る。
【０１２２】
好適な
【化６３】
2015503506.tif 000066
の例には、下記が含まれる。
【化６４】
2015503506.tif 000067
【０１２３】
パラグラフ［０１１９］のものを含めてまた他の実施形態において、Ｒ３Ａは、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ’’Ａであることが可能であり、ただし、この場合、Ｒ’’Ａは、置換されていてもよいＣ１〜２４アルキルであることが可能である。いくつかの実施形態において、Ｒ’’Ａは、置換されたＣ１〜８アルキルであることが可能である。他の実施形態において、Ｒ’’Ａは、非置換のＣ１〜８アルキルであることが可能である。パラグラフ［０１１９］のものを含めてまた他の実施形態において、Ｒ３Ａは、置換されていてもよい−Ｏ−アシルであることが可能である。パラグラフ［０１１９］のものを含めてなおもさらに他の実施形態において、Ｒ３Ａは、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ４４Ａであることが可能であり、ただし、この場合、Ｒ４４Ａは、置換されていてもよいＣ１〜１２アルキル、置換されていてもよいＣ２〜１２アルケニル、置換されていてもよいＣ２〜１２アルキニル、置換されていてもよいＣ３〜８シクロアルキル、置換されていてもよいＣ５〜８シクロアルケニル、置換されていてもよいＣ６〜１０アリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール（Ｃ１〜６アルキル）、置換されていてもよいヘテロアリール（Ｃ１〜６アルキル）および置換されていてもよいヘテロシクリル（Ｃ１〜６アルキル）から選択することができる。いくつかの実施形態において、Ｒ４４Ａは、置換されたＣ１〜１２アルキルであることが可能である。他の実施形態において、Ｒ４４Ａは、非置換のＣ１〜１２アルキルであることが可能である。
【０１２４】
様々な置換基は、ペントース環の２’位において存在することができる。いくつかの実施形態において、Ｒ５Ａは、水素であることが可能である。他の実施形態において、Ｒ５Ａは、ハロゲン、例えば、フルオロであることが可能である。いくつかの実施形態において、Ｒ４Ａは、ハロゲン、例えば、フルオロであることが可能である。いくつかの実施形態において、Ｒ５Ａは、水素であることが可能であり、Ｒ４Ａは、ハロゲンであることが可能である。他の実施形態において、Ｒ４ＡおよびＲ５Ａはともに、ハロゲンであることが可能である。
【０１２５】
いくつかの実施形態において、−−−−は、単結合であることが可能であり、Ｒ４Ａは、フルオロであることが可能であり、Ｒ５Ａは、水素であることが可能であり、Ｒ２Ａは、Ｃ１〜６ハロアルキルであることが可能である。いくつかの実施形態において、−−−−は、単結合であることが可能であり、Ｒ４Ａは、フルオロであることが可能であり、Ｒ５Ａは、水素であることが可能であり、Ｒ２Ａは、Ｃ１〜６ハロアルキルであることが可能であり、Ｂ１Ａは、シトシンであることが可能である。
【０１２６】
いくつかの実施形態において、Ｒ２Ａは、メトキシとすることができない。いくつかの実施形態において、Ｂ１Ａが、置換または非置換ウラシルであるとき、Ｒ２Ａは、メトキシとすることができない。いくつかの実施形態において、Ｂ１Ａは、置換または非置換シトシンである。他の実施形態において、Ｂ１Ａは、置換または非置換チミンである。また他の実施形態において、Ｂ１Ａは、非置換のウラシルとすることができない。いくつかの実施形態において、Ｚ１Ａが、
【化６５】
2015503506.tif 000068
であるとき、Ｒ２Ａは、メトキシとすることができず、式中、Ｒ８Ａは、非置換のＣ１〜６アルキルまたはパラ置換されたフェニルである；Ｒ９Ａは、置換されていてもよいＮ−結合アミノ酸または置換されていてもよいＮ−結合アミノ酸エステル誘導体である。いくつかの実施形態において、Ｚ１Ａが、
【化６６】
2015503506.tif 000069
であるとき、Ｒ２Ａは、メトキシとすることができない。いくつかの実施形態において、Ｒ２Ａは、アルコキシとすることができない（例えば、Ｚ１Ａが、
【化６７】
2015503506.tif 000070
であるとき）。いくつかの実施形態において、Ｒ２Ａが、非置換のアルケニルまたは非置換のアルキニルであるとき、Ｂ１Ａは、シトシンとすることができない。いくつかの実施形態において、Ｒ２Ａが、置換されていてもよいアルキルであるとき、Ｂ１Ａは、チミンとすることができない。いくつかの実施形態において、Ｒ２Ａは、非置換のアルコキシ（例えば、メトキシ）、置換されていてもよいアルケニル（例えば、アレニル）、非置換のアルキニル（例えば、エチニル）、または非ハロゲン置換基で置換されたＣ１アルキルとすることができない。いくつかの実施形態において、Ｒ２Ａは、非置換のアルコキシ（例えば、メトキシ）、置換されていてもよいアルケニル（例えば、アレニル）、置換されていてもよいアルキニル（例えば、エチニル）、または非ハロゲン置換基で置換されているＣ１〜４アルキルとすることができない。いくつかの実施形態において、Ｒ１Ａは、Ｈとすることができない。いくつかの実施形態において、Ｂ１Ａが、置換されていてもよいシトシンまたは置換されていてもよいチミンであるとき、Ｒ１Ａは、Ｈとすることができない。
【０１２７】
様々な置換されていてもよい複素環式塩基は、ペントース環に結合することができる。いくつかの実施形態において、アミン基および／またはアミノ基の１つまたは複数は、好適な保護基で保護し得る。例えば、アミノ基は、アミン基および／またはアミノ基をアミドまたはカルバマートに変換することによって保護し得る。いくつかの実施形態において、置換されていてもよい複素環式塩基、または１つもしくは複数の保護されたアミノ基を有する置換されていてもよい複素環式塩基は、下記の構造
【化６８】
2015503506.tif 000071
の１つを有することができ、式中、ＲＡ２は、水素、ハロゲンおよびＮＨＲＪ２から選択することができ、ただし、この場合、ＲＪ２は、水素、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＫ２および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＬ２から選択することができる；ＲＢ２は、ハロゲンまたはＮＨＲＷ２であることが可能であり、ただし、この場合、ＲＷ２は、水素、置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、置換されていてもよいＣ２〜６アルケニル、置換されていてもよいＣ３〜８シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＭ２および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＮ２から選択することができる；ＲＣ２は、水素またはＮＨＲＯ２であることが可能であり、ただし、この場合、ＲＯ２は、水素、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＰ２および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＱ２から選択することができる；ＲＤ２は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、置換されていてもよいＣ２〜６アルケニルおよび置換されていてもよいＣ２〜６アルキニルから選択することができる；ＲＥ２は、水素、ヒドロキシ、置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、置換されていてもよいＣ３〜８シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＲ２および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＳ２から選択することができる；ＲＦ２は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、置換されていてもよいＣ２〜６アルケニルおよび置換されていてもよいＣ２〜６アルキニルから選択することができる；Ｙ２およびＹ３は独立して、Ｎ（窒素）またはＣＲＩ２であることが可能であり、ただし、この場合、ＲＩ２は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１〜６−アルキル、置換されていてもよいＣ２〜６−アルケニルおよび置換されていてもよいＣ２〜６−アルキニルから選択することができる；ＲＧ２は、置換されていてもよいＣ１〜６アルキルであることが可能である；ＲＨ２は、水素またはＮＨＲＴ２であることが可能であり、ただし、この場合、ＲＴ２は独立して、水素、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＵ２および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＶ２から選択することができる；ＲＫ２、ＲＬ２、ＲＭ２、ＲＮ２、ＲＰ２、ＲＱ２、ＲＲ２、ＲＳ２、ＲＵ２およびＲＶ２は独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルケニル、Ｃ６〜１０アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリシクリル、アリール（Ｃ１〜６アルキル）、ヘテロアリール（Ｃ１〜６アルキル）およびヘテロアリシクリル（Ｃ１〜６アルキル）から選択することができる。いくつかの実施形態において、上に示した構造は、１つまたは複数の水素を、「置換された」の定義について提供した置換基の列挙から選択される置換基で置き換えることによって修飾することができる。
【０１２８】
いくつかの実施形態において、Ｂ１Ａは、
【化６９】
2015503506.tif 000072
であることが可能である。他の実施形態において、Ｂ１Ａは、
【化７０】
2015503506.tif 000073
であることが可能である。また他の実施形態において、Ｂ１Ａは、
【化７１】
2015503506.tif 000074
例えば、
【化７２】
2015503506.tif 000075
であることが可能である。なおもさらに他の実施形態において、Ｂ１Ａは、
【化７３】
2015503506.tif 000076
例えば、
【化７４】
2015503506.tif 000077
であることが可能である。いくつかの実施形態において、ＲＤ２は、水素であることが可能である。他の実施形態において、Ｂ１Ａは、
【化７５】
2015503506.tif 000078
であることが可能である。いくつかの実施形態において、ＲＢ２は、ＮＨ２であることが可能である。他の実施形態において、ＲＢ２は、ＮＨＲＷ２であることが可能であり、ただし、この場合、ＲＷ２は、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＭ２または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＮ２であることが可能である。また他の実施形態において、Ｂ１Ａは、
【化７６】
2015503506.tif 000079
であることが可能である。いくつかの実施形態において、Ｂ１Ａは、
【化７７】
2015503506.tif 000080
であることが可能である。
【０１２９】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、下記の１つから選択される構造
【化７８】
2015503506.tif 000081
2015503506.tif 000082
2015503506.tif 000083
を有することができる（または上記のものの医薬的に許容される塩）。このパラグラフのいくつかの実施形態において、Ｂ１Ａは、置換されていてもよいプリン塩基であることが可能である。このパラグラフの他の実施形態において、Ｂ１Ａは、置換されていてもよいピリミジン塩基であることが可能である。このパラグラフのいくつかの実施形態において、Ｂ１Ａは、グアニンであることが可能である。このパラグラフの他の実施形態において、Ｂ１Ａは、チミンであることが可能である。このパラグラフのさらに他の実施形態において、Ｂ１Ａは、シトシンであることが可能である。このパラグラフのなおもさらに他の実施形態において、Ｂ１Ａは、ウラシルであることが可能である。このパラグラフのいくつかの実施形態において、Ｂ１Ａは、アデニンであることが可能である。このパラグラフのいくつかの実施形態において、Ｒ１Ａは、水素であることが可能である。このパラグラフの他の実施形態において、Ｒ１Ａは、置換されていてもよいアシルであることが可能である。このパラグラフのさらに他の実施形態において、Ｒ１Ａは、モノ−、ジ−またはトリ−ホスファートであることが可能である。このパラグラフのなおも他の実施形態において、Ｒ１Ａは、ホスホロアミダートであることが可能である。このパラグラフのいくつかの実施形態において、Ｒ１Ａは、アシルオキシアルキルエステルホスファートプロドラッグであることが可能である。
【０１３０】
いくつかの実施形態において、化合物は、式（ＩＩ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩であることが可能であり、ただし、この場合、Ｂ１Ｂは、置換されていてもよい複素環式塩基、または保護されたアミノ基を有する置換されていてもよい複素環式塩基であることが可能である；Ｒ１Ｂは、Ｏ−、ＯＨ、
【化７９】
2015503506.tif 000084
置換されていてもよいＮ−結合アミノ酸および置換されていてもよいＮ−結合アミノ酸エステル誘導体から選択することができる；Ｒ２Ｂは、置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、置換されていてもよいＣ２〜６アルケニル、置換されていてもよいＣ２〜６アルキニル、置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ３〜６アルケニル、置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ３〜６アルキニルおよびシアノから選択することができる；Ｒ３Ｂは、ハロゲンであることが可能である；Ｒ４Ｂは、水素またはハロゲンであることが可能である；Ｒ５Ｂ、Ｒ６Ｂ、Ｒ８ＢおよびＲ９Ｂは独立して、水素、置換されていてもよいＣ１〜２４アルキルおよび置換されていてもよいアリールから選択することができる；Ｒ７ＢおよびＲ１０Ｂは独立して、水素、置換されていてもよいＣ１〜２４アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ１〜２４アルキルおよび置換されていてもよい−Ｏ−アリールから選択することができる；Ｒ１１Ｂは、水素、置換されていてもよいＣ１〜２４アルキルおよび置換されていてもよいアリールから選択することができる；Ｚ１ＢおよびＺ２Ｂは独立して、ＯまたはＳであることが可能である。
【０１３１】
いくつかの実施形態において、Ｒ１Ｂは、Ｏ−であることが可能である。他の実施形態において、Ｒ１Ｂは、ＯＨであることが可能である。
【０１３２】
いくつかの実施形態において、Ｒ１Ｂは、
【化８０】
2015503506.tif 000085
であることが可能であり、式中、Ｒ５ＢおよびＲ６Ｂは独立して、水素、置換されていてもよいＣ１〜２４アルキルおよび置換されていてもよいアリールから選択することができる；Ｒ７Ｂは、水素、置換されていてもよいＣ１〜２４アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ１〜２４アルキルおよび置換されていてもよい−Ｏ−アリールから選択することができる。いくつかの実施形態において、Ｒ５ＢおよびＲ６Ｂは、水素であることが可能である。他の実施形態において、Ｒ５ＢおよびＲ６Ｂの少なくとも１つは、置換されていてもよいＣ１〜２４アルキルまたは置換されていてもよいアリールであることが可能である。いくつかの実施形態において、Ｒ７Ｂは、置換されていてもよいＣ１〜２４アルキルであることが可能である。他の実施形態において、Ｒ７Ｂは、置換されていてもよいアリールであることが可能である。また他の実施形態において、Ｒ７Ｂは、置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ１〜２４アルキルまたは置換されていてもよい−Ｏ−アリールであることが可能である。
【０１３３】
いくつかの実施形態において、Ｒ１Ｂは、
【化８１】
2015503506.tif 000086
であることが可能であり、式中、Ｒ８ＢおよびＲ９Ｂは独立して、水素、置換されていてもよいＣ１〜２４アルキルおよび置換されていてもよいアリールから選択することができる；Ｒ１０Ｂは独立して、水素、置換されていてもよいＣ１〜２４アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ１〜２４アルキルおよび置換されていてもよい−Ｏ−アリールから選択することができる；Ｚ２Ｂは独立して、Ｏ（酸素）またはＳ（硫黄）であることが可能である。いくつかの実施形態において、Ｒ８ＢおよびＲ９Ｂは、水素であることが可能である。他の実施形態において、Ｒ８ＢおよびＲ９Ｂの少なくとも１つは、置換されていてもよいＣ１〜２４アルキルまたは置換されていてもよいアリールであることが可能である。いくつかの実施形態において、Ｒ１０Ｂは、置換されていてもよいＣ１〜２４アルキルであることが可能である。他の実施形態において、Ｒ１０Ｂは、置換されていてもよいアリールであることが可能である。また他の実施形態において、Ｒ１０Ｂは、置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ１〜２４アルキルまたは置換されていてもよい−Ｏ−アリールであることが可能である。いくつかの実施形態において、Ｚ２Ｂは、Ｏ（酸素）であることが可能である。他の実施形態において、Ｚ２Ｂは、Ｓ（硫黄）であることが可能である。いくつかの実施形態において、Ｒ１Ｂは、イソプロピルカルボニルオキシメチルオキシであることが可能である。いくつかの実施形態において、Ｒ１Ｂは、ピバロイルオキシメチルオキシであることが可能である。
【０１３４】
いくつかの実施形態において、Ｒ１Ｂは、
【化８２】
2015503506.tif 000087
であることが可能である。いくつかの実施形態において、Ｒ１１Ｂは、水素であることが可能である。他の実施形態において、Ｒ１１Ｂは、置換されていてもよいＣ１〜２４アルキルであることが可能である。また他の実施形態において、Ｒ１１Ｂは、置換されていてもよいアリールであることが可能である。いくつかの実施形態において、Ｒ１１Ｂは、Ｃ１〜６アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル（分岐型および直鎖型）、ならびにヘキシル（分岐型および直鎖型）であることが可能である。
【０１３５】
いくつかの実施形態において、Ｒ１Ｂは、置換されていてもよいＮ−結合アミノ酸または置換されていてもよいＮ−結合アミノ酸エステル誘導体であることが可能である。例えば、Ｒ１Ｂは、下記の置換されていてもよいバージョンであることが可能である：アラニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、プロリン、セリン、チロシン、アルギニン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、トレオニン、トリプトファン、バリンおよびそれらのエステル誘導体。いくつかの実施形態において、Ｒ１Ｂは、アラニンイソプロピルエステル、アラニンシクロヘキシルエステル、アラニンネオペンチルエステル、バリンイソプロピルエステルおよびロイシンイソプロピルエステルから選択することができる。いくつかの実施形態において、Ｒ１Ｂは、構造
【化８３】
2015503506.tif 000088
を有することができ、式中、Ｒ１２Ｂは、水素、置換されていてもよいＣ１〜６−アルキル、置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリール（Ｃ１〜６アルキル）および置換されていてもよいハロアルキルから選択することができる；Ｒ１３Ｂは、水素、置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、置換されていてもよいＣ１〜６ハロアルキル、置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキル、置換されていてもよいＣ６アリール、置換されていてもよいＣ１０アリールおよび置換されていてもよいアリール（Ｃ１〜６アルキル）から選択することができる；Ｒ１４Ｂは、水素または置換されていてもよいＣ１〜４−アルキルであることが可能である；あるいはＲ１３ＢおよびＲ１４Ｂは一緒になって、置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキルを形成することができる。
【０１３６】
Ｒ１３Ｂが置換されているとき、Ｒ１３Ｂは、Ｎ−アミド、メルカプト、アルキルチオ、置換されていてもよいアリール、ヒドロキシ、置換されていてもよいヘテロアリール、Ｏ−カルボキシ、およびアミノから選択される１個または複数の置換基で置換することができる。いくつかの実施形態において、Ｒ１３Ｂは、非置換のＣ１〜６−アルキル、例えば、本明細書中に記載されるものであることが可能である。いくつかの実施形態において、Ｒ１３Ｂは、水素であることが可能である。他の実施形態において、Ｒ１３Ｂは、メチルであることが可能である。いくつかの実施形態において、Ｒ１２Ｂは、置換されていてもよいＣ１〜６アルキルであることが可能である。置換されていてもよいＣ１〜６−アルキルの例には、下記の置換されていてもよい変化体が含まれる：メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル（分岐型および直鎖型）、ならびにヘキシル（分岐型および直鎖型）。いくつかの実施形態において、Ｒ１２Ｂは、メチルまたはイソプロピルであることが可能である。いくつかの実施形態において、Ｒ１２Ｂは、エチルまたはネオペンチルであることが可能である。他の実施形態において、Ｒ１２Ｂは、置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキルであることが可能である。置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキルの例には、下記の置換されていてもよい変化体が含まれる：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシル。一実施形態において、Ｒ１２Ｂは、置換されていてもよいシクロヘキシルであることが可能である。また他の実施形態において、Ｒ１２Ｂは、置換されていてもよいアリール、例えば、フェニルおよびナフチルであることが可能である。なおもさらに他の実施形態において、Ｒ１２Ｂは、置換されていてもよいアリール（Ｃ１〜６アルキル）であることが可能である。いくつかの実施形態において、Ｒ１２Ｂは、置換されていてもよいベンジルであることが可能である。いくつかの実施形態において、Ｒ１２Ｂは、置換されていてもよいＣ１〜６ハロアルキル、例えば、ＣＦ３であることが可能である。いくつかの実施形態において、Ｒ１４Ｂは、水素であることが可能である。他の実施形態において、Ｒ１４Ｂは、置換されていてもよいＣ１〜４−アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルであることが可能である。一実施形態において、Ｒ１４Ｂは、メチルであることが可能である。いくつかの実施形態において、Ｒ１３ＢおよびＲ１４Ｂは一緒になって、置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキルを形成することができる。置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキルの例には、下記の置換されていてもよい変化体が含まれる：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシル。Ｒ１３ＢおよびＲ１４Ｂのために選択される基によって、Ｒ１３ＢおよびＲ１４Ｂが結合している炭素は、キラル中心であり得る。いくつかの実施形態において、Ｒ１３ＢおよびＲ１４Ｂが結合している炭素は、（Ｒ）−キラル中心であり得る。他の実施形態において、Ｒ１３ＢおよびＲ１４Ｂが結合している炭素は、（Ｓ）−キラル中心であり得る。
【０１３７】
好適な
【化８４】
2015503506.tif 000089
基の例には、下記が含まれる。
【化８５】
2015503506.tif 000090
2015503506.tif 000091
【０１３８】
種々の置換基は、ペントース環の４’位において存在することができる。いくつかの実施形態において、Ｒ２Ｂは、置換されていてもよいＣ１〜６アルキルであることが可能である。好適なＣ１〜６アルキルの例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル（分岐型および直鎖型）、ならびにヘキシル（分岐型および直鎖型）が含まれる。いくつかの実施形態において、Ｒ２Ｂは、非置換のＣ１〜６アルキルであることが可能である。他の実施形態において、Ｒ２Ｂは、置換されたＣ１〜６アルキルであることが可能である。例えば、Ｒ２Ｂは、ハロゲン置換されたＣ１〜６アルキル、ヒドロキシ置換されたＣ１〜６アルキル、アルコキシ置換されたＣ１〜６アルキルまたはスルフェニル置換されたＣ１〜６アルキル（例えば、−Ｃ１〜６アルキル−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル）であることが可能である。他の実施形態において、Ｒ２Ｂは、Ｃ１〜６ハロアルキルであることが可能である。他の実施形態において、Ｒ２Ｂは、置換されていてもよいＣ２〜６アルケニルであることが可能である。いくつかの実施形態において、Ｒ２Ｂは、置換されたＣ２〜６アルケニルであることが可能である。他の実施形態において、Ｒ２Ｂは、非置換のＣ２〜６アルケニルであることが可能である。例えば、Ｒ２Ｂは、エテニル、プロペニルまたはアレニルであることが可能である。また他の実施形態において、Ｒ２Ｂは、置換されていてもよいＣ２〜６アルキニルであることが可能である。いくつかの実施形態において、Ｒ２Ｂは、置換されたＣ２〜６アルキニルであることが可能である。他の実施形態において、Ｒ２Ｂは、非置換のＣ２〜６アルキニルであることが可能である。好適なＣ２〜６アルキニルには、エチニルおよびプロピニルが含まれる。なおもさらに他の実施形態において、Ｒ２Ｂは、置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキルであることが可能である。いくつかの実施形態において、Ｒ２Ｂは、置換されたＣ３〜６シクロアルキルであることが可能である。他の実施形態において、Ｒ２Ｂは、非置換のＣ３〜６シクロアルキルであることが可能である。Ｃ３〜６シクロアルキルの限定されない列挙には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが含まれる。いくつかの実施形態において、Ｒ２Ｂは、置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルであることが可能である。いくつかの実施形態において、Ｒ２Ｂは、置換された−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルであることが可能である。他の実施形態において、Ｒ２Ｂは、非置換の−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルであることが可能である。好適なＯ−Ｃ１〜６アルキル基の例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシ（分岐型および直鎖型）、ならびにヘキソキシ（分岐型および直鎖型）が含まれる。他の実施形態において、Ｒ２Ｂは、置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ３〜６アルケニルであることが可能である。いくつかの実施形態において、Ｒ２Ｂは、置換された−Ｏ−Ｃ３〜６アルケニルであることが可能である。他の実施形態において、Ｒ２Ｂは、非置換の−Ｏ−Ｃ３〜６アルケニルであることが可能である。また他の実施形態において、Ｒ２Ｂは、置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ３〜６アルキニルであることが可能である。いくつかの実施形態において、Ｒ２Ｂは、置換された−Ｏ−Ｃ３〜６アルキニルであることが可能である。他の実施形態において、Ｒ２Ｂは、非置換の−Ｏ−Ｃ３〜６アルキニルであることが可能である。なおもさらに他の実施形態において、Ｒ２Ｂは、シアノであることが可能である。
【０１３９】
様々な置換基は、ペントース環の２’位において存在することができる。いくつかの実施形態において、Ｒ４Ｂは、水素であることが可能である。他の実施形態において、Ｒ４Ｂは、ハロゲン、例えば、フルオロであることが可能である。いくつかの実施形態において、Ｒ３Ｂは、ハロゲン、例えば、フルオロであることが可能である。いくつかの実施形態において、Ｒ４Ｂは、水素であることが可能であり、Ｒ３Ｂは、ハロゲンであることが可能である。他の実施形態において、Ｒ３ＢおよびＲ４Ｂはともに、ハロゲンであることが可能である。例えば、Ｒ３ＢおよびＲ４Ｂはともに、フルオロであることが可能である。
【０１４０】
いくつかの実施形態において、Ｚ１Ｂは、Ｏ（酸素）であることが可能である。他の実施形態において、Ｚ１Ｂは、Ｓ（硫黄）であることが可能である。
【０１４１】
様々な置換されていてもよい複素環式塩基は、ペントース環に結合することができる。いくつかの実施形態において、アミン基および／またはアミノ基の１つまたは複数は、好適な保護基で保護し得る。例えば、アミノ基は、アミン基および／またはアミノ基をアミドまたはカルバマートに変換することによって保護し得る。いくつかの実施形態において、置換されていてもよい複素環式塩基、または１つもしくは複数の保護されたアミノ基を有する置換されていてもよい複素環式塩基は、下記の構造
【化８６】
2015503506.tif 000092
の１つを有することができ、式中、ＲＡＢ２は、水素、ハロゲンおよびＮＨＲＪＢ２から選択することができ、ただし、この場合、ＲＪＢ２は、水素、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＫＢ２および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＬＢ２から選択することができる；ＲＢＢ２は、ハロゲンまたはＮＨＲＷＢ２であることが可能であり、ただし、この場合、ＲＷＢ２は、水素、置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、置換されていてもよいＣ２〜６アルケニル、置換されていてもよいＣ３〜８シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＭＢ２および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＮＢ２から選択することができる；ＲＣＢ２は、水素またはＮＨＲＯＢ２であることが可能であり、ただし、この場合、ＲＯＢ２は、水素、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＰＢ２および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＱＢ２から選択することができる；ＲＤＢ２は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、置換されていてもよいＣ２〜６アルケニルおよび置換されていてもよいＣ２〜６アルキニルから選択することができる；ＲＥＢ２は、水素、ヒドロキシ、置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、置換されていてもよいＣ３〜８シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＲＢ２および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＳＢ２から選択することができる；ＲＦＢ２は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、置換されていてもよいＣ２〜６アルケニルおよび置換されていてもよいＣ２〜６アルキニルから選択することができる；Ｙ２ＢおよびＹ３Ｂは独立して、Ｎ（窒素）またはＣＲＩＢ２であることが可能であり、ただし、この場合、ＲＩＢ２は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１〜６−アルキル、置換されていてもよいＣ２〜６−アルケニルおよび置換されていてもよいＣ２〜６−アルキニルから選択することができる；ＲＧＢ２は、置換されていてもよいＣ１〜６アルキルであることが可能である；ＲＨＢ２は、水素またはＮＨＲＴＢ２であることが可能であり、ただし、この場合、ＲＴＢ２は独立して、水素、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＵＢ２および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＶＢ２から選択することができる；ＲＫＢ２、ＲＬＢ２、ＲＭＢ２、ＲＮＢ２、ＲＰＢ２、ＲＱＢ２、ＲＲＢ２、ＲＳＢ２、ＲＵＢ２およびＲＶＢ２は独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルケニル、Ｃ６〜１０アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリシクリル、アリール（Ｃ１〜６アルキル）、ヘテロアリール（Ｃ１〜６アルキル）およびヘテロアリシクリル（Ｃ１〜６アルキル）から選択することができる。いくつかの実施形態において、上に示した構造は、１つまたは複数の水素を、「置換された」の定義について提供した置換基の列挙から選択される置換基で置き換えることによって修飾することができる。
【０１４２】
いくつかの実施形態において、Ｂ１Ｂは、
【化８７】
2015503506.tif 000093
であることが可能である。他の実施形態において、Ｂ１Ｂは、
【化８８】
2015503506.tif 000094
であることが可能である。また他の実施形態において、Ｂ１Ｂは、
【化８９】
2015503506.tif 000095
例えば、
【化９０】
2015503506.tif 000096
であることが可能である。なおもさらに他の実施形態において、Ｂ１Ｂは、
【化９１】
2015503506.tif 000097
例えば、
【化９２】
2015503506.tif 000098
であることが可能である。いくつかの実施形態において、ＲＤＢ２は、水素であることが可能である。他の実施形態において、Ｂ１Ｂは、
【化９３】
2015503506.tif 000099
であることが可能である。いくつかの実施形態において、ＲＢＢ２は、ＮＨ２であることが可能である。他の実施形態において、ＲＢＢ２は、ＮＨＲＷＢ２であることが可能であり、ただし、この場合、ＲＷＢ２は、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＭＢ２または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＮＢ２であることが可能である。また他の実施形態において、Ｂ１Ｂは、
【化９４】
2015503506.tif 000100
であることが可能である。いくつかの実施形態において、Ｂ１Ｂは、
【化９５】
2015503506.tif 000101
であることが可能である。
【０１４３】
いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、下記の構造
【化９６】
2015503506.tif 000102
を有することができる（または上記のものの医薬的に許容される塩）。このパラグラフのいくつかの実施形態において、Ｂ１Ｂは、置換されていてもよいプリン塩基であることが可能である。このパラグラフの他の実施形態において、Ｂ１Ｂは、置換されていてもよいピリミジン塩基であることが可能である。このパラグラフのいくつかの実施形態において、Ｂ１Ｂは、グアニンであることが可能である。このパラグラフの他の実施形態において、Ｂ１Ｂは、チミンであることが可能である。このパラグラフのさらに他の実施形態において、Ｂ１Ｂは、シトシンであることが可能である。このパラグラフのなおもさらに他の実施形態において、Ｂ１Ｂは、ウラシルであることが可能である。このパラグラフのいくつかの実施形態において、Ｂ１Ｂは、アデニンであることが可能である。このパラグラフのいくつかの実施形態において、Ｚ１Ｂは、酸素であることが可能である。このパラグラフのいくつかの実施形態において、Ｚ１Ｂは、硫黄であることが可能である。このパラグラフのさらに他の実施形態において、Ｒ１Ｂは、アルキルカルボニルオキシアルコキシであることが可能である。
【０１４４】
いくつかの実施形態において、化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩であることが可能であり、ただし、この場合、Ｂ１Ｃは、置換されていてもよい複素環式塩基、または保護されたアミノ基を有する置換されていてもよい複素環式塩基であることが可能である；Ｒ１ＣおよびＲ２Ｃは独立して、Ｏ−、ＯＨ、置換されていてもよいＣ１〜６アルコキシ、
【化９７】
2015503506.tif 000103
置換されていてもよいＮ−結合アミノ酸および置換されていてもよいＮ−結合アミノ酸エステル誘導体から選択することができる；Ｒ３Ｃは、置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、置換されていてもよいＣ２〜６アルケニル、置換されていてもよいＣ２〜６アルキニル、置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ３〜６アルケニル、置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ３〜６アルキニル、置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキルおよびシアノから選択することができる；Ｒ４Ｃは、ＯＨ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ’’Ｃおよび置換されていてもよいＯ−結合アミノ酸から選択することができる；Ｒ５Ｃは、ハロゲンであることが可能である；Ｒ６Ｃは、水素またはハロゲンであることが可能である；Ｒ９Ｃ、Ｒ１０Ｃ、Ｒ１２ＣおよびＲ１３Ｃは独立して、水素、置換されていてもよいＣ１〜２４アルキルおよび置換されていてもよいアリールから選択することができる；Ｒ１１ＣおよびＲ１４Ｃは独立して、水素、置換されていてもよいＣ１〜２４アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ１〜２４アルキルおよび置換されていてもよい−Ｏ−アリールから選択することができる；Ｒ１５Ｃは、水素、置換されていてもよいＣ１〜２４アルキルおよび置換されていてもよいアリールから選択することができる；−−−−−−−は、単結合または二重結合であることが可能である；−−−−−−−が、単結合であるとき、各Ｒ７Ｃおよび各Ｒ８Ｃは独立して、水素またはハロゲンであることが可能である；−−−−−−−が、二重結合であるとき、各Ｒ７Ｃは、非存在であり、各Ｒ８Ｃは独立して、水素またはハロゲンであることが可能である；Ｚ１Ｃは、Ｏ（酸素）またはＳ（硫黄）であることが可能である；Ｒ’’Ｃは、置換されていてもよいＣ１〜２４−アルキルであることが可能である。
【０１４５】
いくつかの実施形態において、式（ＩＩＩ）が構造
【化９８】
2015503506.tif 000104
を有するように、−−−−−−−は、単結合であることが可能であり、式中、各Ｒ７Ｃおよび各Ｒ８Ｃは独立して、水素またはハロゲンであることが可能である。いくつかの実施形態において、Ｒ７ＣおよびＲ８Ｃ基は、すべて水素であることが可能である。他の実施形態において、１つのＲ７Ｃは、ハロゲンであることが可能であり、１つのＲ７Ｃは、水素であることが可能であり、両方のＲ８Ｃ基は、すべて水素であることが可能である。また他の実施形態において、１つのＲ７Ｃは、ハロゲンであることが可能であり、１つのＲ７Ｃは、水素であることが可能であり、１つのＲ８Ｃは、ハロゲンであることが可能であり、１つのＲ８Ｃは、水素であることが可能である。いくつかの実施形態において、リンに隣接する炭素および５’−炭素は、それぞれ独立して、（Ｓ）−キラル中心であることが可能である。いくつかの実施形態において、リンに隣接する炭素および５’−炭素は、それぞれ独立して、（Ｒ）−キラル中心であることが可能である。
【０１４６】
いくつかの実施形態において、式（ＩＩＩ）が構造
【化９９】
2015503506.tif 000105
を有するように、−−−−−−−は、二重結合であることが可能であり、式中、各Ｒ７Ｃは、非存在であり、各Ｒ８Ｃは独立して、水素またはハロゲンであることが可能である。いくつかの実施形態において、両方のＲ８Ｃ基は、水素であることが可能である。他の実施形態において、１つのＲ８Ｃは、ハロゲンであることが可能であり、他のＲ８Ｃは、水素であることが可能である。いくつかの実施形態において、両方のＲ８Ｃ基は、ハロゲンであることが可能である。いくつかの実施形態において、二重結合は、（Ｚ）−立体配置を有する。いくつかの実施形態において、二重結合は、（Ｅ）−立体配置を有する。
【０１４７】
いくつかの実施形態において、Ｒ１Ｃおよび／またはＲ２Ｃは、Ｏ−であることが可能である。他の実施形態において、Ｒ１Ｃおよび／またはＲ２Ｃは、ＯＨであることが可能である。いくつかの実施形態において、Ｒ１ＣおよびＲ２Ｃはともに、ＯＨであることが可能である。
【０１４８】
いくつかの実施形態において、Ｒ１Ｃおよび／またはＲ２Ｃは、
【化１００】
2015503506.tif 000106
であることが可能であり、式中、Ｒ９ＣおよびＲ１０Ｃは独立して、水素、置換されていてもよいＣ１〜２４アルキルおよび置換されていてもよいアリールから選択することができる；Ｒ１１Ｃは、水素、置換されていてもよいＣ１〜２４アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ１〜２４アルキルおよび置換されていてもよい−Ｏ−アリールから選択することができる。いくつかの実施形態において、Ｒ９ＣおよびＲ１０Ｃは、水素であることが可能である。他の実施形態において、Ｒ９ＣおよびＲ１０Ｃの少なくとも１つは、置換されていてもよいＣ１〜２４アルキルまたは置換されていてもよいアリールであることが可能である。いくつかの実施形態において、Ｒ１１Ｃは、置換されていてもよいＣ１〜２４アルキルであることが可能である。他の実施形態において、Ｒ１１Ｃは、置換されていてもよいアリールであることが可能である。また他の実施形態において、Ｒ１１Ｃは、置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ１〜２４アルキルまたは置換されていてもよい−Ｏ−アリールであることが可能である。いくつかの実施形態において、Ｒ１ＣおよびＲ２Ｃはともに、
【化１０１】
2015503506.tif 000107
であることが可能である。
【０１４９】
いくつかの実施形態において、Ｒ１Ｃおよび／またはＲ２Ｃは、
【化１０２】
2015503506.tif 000108
であることが可能であり、式中、Ｒ１２ＣおよびＲ１３Ｃは独立して、水素、置換されていてもよいＣ１〜２４アルキルおよび置換されていてもよいアリールから選択することができる；Ｒ１４Ｃは、水素、置換されていてもよいＣ１〜２４アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ１〜２４アルキルおよび置換されていてもよい−Ｏ−アリールから選択することができる；Ｚ１Ｃは独立して、Ｏ（酸素）またはＳ（硫黄）であることが可能である。いくつかの実施形態において、Ｒ１２ＣおよびＲ１３Ｃは、水素であることが可能である。他の実施形態において、Ｒ１２ＣおよびＲ１３Ｃの少なくとも１つは、置換されていてもよいＣ１〜２４アルキルまたは置換されていてもよいアリールであることが可能である。いくつかの実施形態において、Ｒ１４Ｃは、置換されていてもよいＣ１〜２４アルキルであることが可能である。他の実施形態において、Ｒ１４Ｃは、置換されていてもよいアリールであることが可能である。また他の実施形態において、Ｒ１４Ｃは、置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ１〜２４アルキルまたは置換されていてもよい−Ｏ−アリールであることが可能である。いくつかの実施形態において、Ｚ１Ｃは、Ｏ（酸素）であることが可能である。他の実施形態において、Ｚ１Ｃは、Ｓ（硫黄）であることが可能である。いくつかの実施形態において、Ｒ１Ｃおよび／またはＲ２Ｃは、イソプロピルカルボニルオキシメトキシであることが可能である。いくつかの実施形態において、Ｒ１Ｃおよび／またはＲ２Ｃは、ピバロイルオキシメトキシであることが可能である。いくつかの実施形態において、Ｒ１ＣおよびＲ２Ｃはともに、
【化１０３】
2015503506.tif 000109
であることが可能である。いくつかの実施形態において、Ｒ１ＣおよびＲ２Ｃはともに、イソプロピルカルボニルオキシメトキシであることが可能である。他の実施形態において、Ｒ１ＣおよびＲ２Ｃはともに、ピバロイルオキシメトキシであることが可能である。
【０１５０】
いくつかの実施形態において、Ｒ１Ｃおよび／またはＲ２Ｃは、
【化１０４】
2015503506.tif 000110
であることが可能である。いくつかの実施形態において、Ｒ１５Ｃは、水素であることが可能である。他の実施形態において、Ｒ１５Ｃは、置換されていてもよいＣ１〜２４アルキルであることが可能である。また他の実施形態において、Ｒ１５Ｃは、置換されていてもよいアリールであることが可能である。いくつかの実施形態において、Ｒ１５Ｃは、Ｃ１〜６アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル（分岐型および直鎖型）、ならびにヘキシル（分岐型および直鎖型）であることが可能である。いくつかの実施形態において、Ｒ１ＣおよびＲ２Ｃはともに、
【化１０５】
2015503506.tif 000111
であることが可能である。
【０１５１】
いくつかの実施形態において、Ｒ１Ｃおよび／またはＲ２Ｃは、置換されていてもよいＮ−結合アミノ酸または置換されていてもよいＮ−結合アミノ酸エステル誘導体であることが可能である。例えば、Ｒ１Ｃおよび／またはＲ２Ｃは、下記の置換されていてもよいバージョンであることが可能である：アラニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、プロリン、セリン、チロシン、アルギニン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、トレオニン、トリプトファン、バリンおよびそれらのエステル誘導体。いくつかの実施形態において、Ｒ１Ｃおよび／またはＲ２Ｃは、アラニンイソプロピルエステル、アラニンシクロヘキシルエステル、アラニンネオペンチルエステル、バリンイソプロピルエステルおよびロイシンイソプロピルエステルから選択することができる。いくつかの実施形態において、Ｒ１Ｃおよび／またはＲ２Ｃは、構造
【化１０６】
2015503506.tif 000112
を有することができ、式中、Ｒ１９Ｃは、水素、置換されていてもよいＣ１〜６−アルキル、置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリール（Ｃ１〜６アルキル）および置換されていてもよいハロアルキルから選択することができる；Ｒ２０Ｃは、水素、置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、置換されていてもよいＣ１〜６ハロアルキル、置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキル、置換されていてもよいＣ６アリール、置換されていてもよいＣ１０アリールおよび置換されていてもよいアリール（Ｃ１〜６アルキル）から選択することができる；Ｒ２１Ｃは、水素または置換されていてもよいＣ１〜４−アルキルであることが可能である；あるいはＲ２０ＣおよびＲ２１Ｃは一緒になって、置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキルを形成することができる。
【０１５２】
Ｒ２０Ｃが置換されているとき、Ｒ２０Ｃは、Ｎ−アミド、メルカプト、アルキルチオ、置換されていてもよいアリール、ヒドロキシ、置換されていてもよいヘテロアリール、Ｏ−カルボキシ、およびアミノから選択される１個または複数の置換基で置換することができる。いくつかの実施形態において、Ｒ２０Ｃは、非置換のＣ１〜６−アルキル、例えば、本明細書中に記載されるものであることが可能である。いくつかの実施形態において、Ｒ２０Ｃは、水素であることが可能である。他の実施形態において、Ｒ２０Ｃは、メチルであることが可能である。いくつかの実施形態において、Ｒ１９Ｃは、置換されていてもよいＣ１〜６アルキルであることが可能である。置換されていてもよいＣ１〜６−アルキルの例には、下記の置換されていてもよい変化体が含まれる：メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル（分岐型および直鎖型）、ならびにヘキシル（分岐型および直鎖型）。いくつかの実施形態において、Ｒ１９Ｃは、メチルまたはイソプロピルであることが可能である。いくつかの実施形態において、Ｒ１９Ｃは、エチルまたはネオペンチルであることが可能である。他の実施形態において、Ｒ１９Ｃは、置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキルであることが可能である。置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキルの例には、下記の置換されていてもよい変化体が含まれる：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシル。一実施形態において、Ｒ１９Ｃは、置換されていてもよいシクロヘキシルであることが可能である。また他の実施形態において、Ｒ１９Ｃは、置換されていてもよいアリール、例えば、フェニルおよびナフチルであることが可能である。なおもさらに他の実施形態において、Ｒ１９Ｃは、置換されていてもよいアリール（Ｃ１〜６アルキル）であることが可能である。いくつかの実施形態において、Ｒ１９Ｃは、置換されていてもよいベンジルであることが可能である。いくつかの実施形態において、Ｒ１９Ｃは、置換されていてもよいＣ１〜６ハロアルキル、例えば、ＣＦ３であることが可能である。いくつかの実施形態において、Ｒ２１Ｃは、水素であることが可能である。他の実施形態において、Ｒ２１Ｃは、置換されていてもよいＣ１〜４−アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルであることが可能である。一実施形態において、Ｒ２１Ｃは、メチルであることが可能である。いくつかの実施形態において、Ｒ２０ＣおよびＲ２１Ｃは一緒になって、置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキルを形成することができる。置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキルの例には、下記の置換されていてもよい変化体が含まれる：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシル。Ｒ２０ＣおよびＲ２１Ｃのために選択される基によって、Ｒ２０ＣおよびＲ２１Ｃが結合している炭素は、キラル中心であり得る。いくつかの実施形態において、Ｒ２０ＣおよびＲ２１Ｃが結合している炭素は、（Ｒ）−キラル中心であり得る。他の実施形態において、Ｒ２０ＣおよびＲ２１Ｃが結合している炭素は、（Ｓ）−キラル中心であり得る。
【０１５３】
好適な
【化１０７】
2015503506.tif 000113
基の例には、下記が含まれる。
【化１０８】
2015503506.tif 000114
2015503506.tif 000115
【０１５４】
いくつかの実施形態において、Ｒ１ＣおよびＲ２Ｃは、同じであることが可能である。他の実施形態において、Ｒ１ＣおよびＲ２Ｃは、異なることが可能である。
【０１５５】
いくつかの実施形態において、Ｒ１Ｃは、
【化１０９】
2015503506.tif 000116
であることが可能であり、Ｒ２Ｃは、Ｏ−またはＯＨであることが可能であり、ただし、この場合、Ｒ１６Ｃ、Ｒ１７ＣおよびＲ１８Ｃは、非存在または水素であることが可能である；ｎは、０または１であることが可能である。Ｒ１６Ｃ、Ｒ１７Ｃおよび／またはＲ１８Ｃが、非存在であるとき、関連づけられる酸素は、負に荷電していることを当業者は理解する。いくつかの実施形態において、ｎが、０であるとき、式（ＩＩＩ）の化合物は、ジホスファートである。他の実施形態において、ｎが、１であるとき、式（ＩＩＩ）の化合物は、トリホスファートである。
【０１５６】
種々の置換基は、ペントース環の４’位において存在することができる。いくつかの実施形態において、Ｒ３Ｃは、置換されていてもよいＣ１〜６アルキルであることが可能である。好適なＣ１〜６アルキルの例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル（分岐型および直鎖型）、ならびにヘキシル（分岐型および直鎖型）が含まれる。いくつかの実施形態において、Ｒ３Ｃは、非置換のＣ１〜６アルキルであることが可能である。他の実施形態において、Ｒ３Ｃは、置換されたＣ１〜６アルキルであることが可能である。例えば、Ｒ３Ｃは、ハロゲン置換されたＣ１〜６アルキルであることが可能である。他の実施形態において、Ｒ３Ｃは、置換されていてもよいＣ２〜６アルケニルであることが可能である。いくつかの実施形態において、Ｒ３Ｃは、置換されたＣ２〜６アルケニルであることが可能である。他の実施形態において、Ｒ３Ｃは、非置換のＣ２〜６アルケニルであることが可能である。例えば、Ｒ３Ｃは、エテニル、プロペニルまたはアレニルであることが可能である。また他の実施形態において、Ｒ３Ｃは、置換されていてもよいＣ２〜６アルキニルであることが可能である。いくつかの実施形態において、Ｒ３Ｃは、置換されたＣ２〜６アルキニルであることが可能である。他の実施形態において、Ｒ３Ｃは、非置換のＣ２〜６アルキニルであることが可能である。好適なＣ２〜６アルキニルには、エチニルおよびプロピニルが含まれる。なおもさらに他の実施形態において、Ｒ３Ｃは、置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキルであることが可能である。いくつかの実施形態において、Ｒ３Ｃは、置換されたＣ３〜６シクロアルキルであることが可能である。他の実施形態において、Ｒ３Ｃは、非置換のＣ３〜６シクロアルキルであることが可能である。Ｃ３〜６シクロアルキルの限定されない列挙には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが含まれる。いくつかの実施形態において、Ｒ３Ｃは、置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルであることが可能である。いくつかの実施形態において、Ｒ３Ｃは、置換された−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルであることが可能である。他の実施形態において、Ｒ３Ｃは、非置換の−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルであることが可能である。好適なＯ−Ｃ１〜６アルキル基の例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシ（分岐型および直鎖型）、ならびにヘキソキシ（分岐型および直鎖型）が含まれる。他の実施形態において、Ｒ３Ｃは、置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ３〜６アルケニルであることが可能である。いくつかの実施形態において、Ｒ３Ｃは、置換された−Ｏ−Ｃ３〜６アルケニルであることが可能である。他の実施形態において、Ｒ３Ｃは、非置換の−Ｏ−Ｃ３〜６アルケニルであることが可能である。また他の実施形態において、Ｒ３Ｃは、置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ３〜６アルキニルであることが可能である。いくつかの実施形態において、Ｒ３Ｃは、置換された−Ｏ−Ｃ３〜６アルキニルであることが可能である。他の実施形態において、Ｒ３Ｃは、非置換の−Ｏ−Ｃ３〜６アルキニルであることが可能である。なおもさらに他の実施形態において、Ｒ３Ｃは、シアノであることが可能である。
【０１５７】
ペントース環の３’位上に存在することができる置換基は変化することができる。いくつかの実施形態において、Ｒ４Ｃは、ＯＨであることが可能である。他の実施形態において、Ｒ４Ｃは、置換されていてもよいＯ−結合アミノ酸であることが可能である。好適なＯ−結合アミノ酸の例には、アラニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、プロリン、セリン、チロシン、アルギニン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、トレオニン、トリプトファンおよびバリンが含まれる。好適なアミノ酸のさらなる例には、これらに限定されないが、オルニチン、ハイプシン、２−アミノイソ酪酸、デヒドロアラニン、γ−アミノ酪酸、シトルリン、β−アラニン、α−エチル−グリシン、α−プロピル−グリシンおよびノルロイシンが含まれる。いくつかの実施形態において、Ｏ−結合アミノ酸は、構造
【化１１０】
2015503506.tif 000117
を有することができ、式中、Ｒ２２Ｃは、水素、置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、置換されていてもよいＣ１〜６ハロアルキル、置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキル、置換されていてもよいＣ６アリール、置換されていてもよいＣ１０アリールおよび置換されていてもよいアリール（Ｃ１〜６アルキル）から選択することができる；Ｒ２３Ｃは、水素または置換されていてもよいＣ１〜４−アルキルであることが可能である；あるいはＲ２２ＣおよびＲ２３Ｃは一緒になって、置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキルを形成することができる。
【０１５８】
Ｒ２２Ｃが置換されているとき、Ｒ２２Ｃは、Ｎ−アミド、メルカプト、アルキルチオ、置換されていてもよいアリール、ヒドロキシ、置換されていてもよいヘテロアリール、Ｏ−カルボキシ、およびアミノから選択される１個または複数の置換基で置換することができる。いくつかの実施形態において、Ｒ２２Ｃは、非置換のＣ１〜６−アルキル、例えば、本明細書中に記載されるものであることが可能である。いくつかの実施形態において、Ｒ２２Ｃは、水素であることが可能である。他の実施形態において、Ｒ２２Ｃは、メチルであることが可能である。いくつかの実施形態において、Ｒ２３Ｃは、水素であることが可能である。いくつかの実施形態において、Ｒ２３Ｃは、置換されていてもよいＣ１〜４アルキルであることが可能であり、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルであることが可能である。一実施形態において、Ｒ２３Ｃは、メチルであることが可能である。Ｒ２２ＣおよびＲ２３Ｃのために選択される基によって、Ｒ２２ＣおよびＲ２３Ｃが結合している炭素は、キラル中心であり得る。いくつかの実施形態において、Ｒ２２ＣおよびＲ２３Ｃが結合している炭素は、（Ｒ）−キラル中心であり得る。他の実施形態において、Ｒ２２ＣおよびＲ２３Ｃが結合している炭素は、（Ｓ）−キラル中心であり得る。
【０１５９】
好適な
【化１１１】
2015503506.tif 000118
の例には、下記が含まれる。
【化１１２】
2015503506.tif 000119
【０１６０】
また他の実施形態において、Ｒ４Ｃは、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ’’Ｃであることが可能であり、ただし、この場合、Ｒ’’Ｃは、置換されていてもよいＣ１〜２４アルキルであることが可能である。いくつかの実施形態において、Ｒ’’Ｃは、置換されたＣ１〜１２アルキルであることが可能である。他の実施形態において、Ｒ’’Ｃは、非置換のＣ１〜１２アルキルであることが可能である。また他の実施形態において、Ｒ’’Ｃは、置換されたＣ１〜８アルキルであることが可能である。なおもさらに他の実施形態において、Ｒ’’Ｃは、非置換のＣ１〜８アルキルであることが可能である。いくつかの実施形態において、Ｒ４Ｃは、置換されていてもよいアシルであることが可能である。他の実施形態において、Ｒ４Ｃは、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ’’Ｃであることが可能であり、ただし、この場合、Ｒ’’Ｃは、置換されていてもよいＣ１〜１２アルキル、置換されていてもよいＣ２〜１２アルケニル、置換されていてもよいＣ２〜１２アルキニル、置換されていてもよいＣ３〜８シクロアルキル、置換されていてもよいＣ５〜８シクロアルケニル、置換されていてもよいＣ６〜１０アリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール（Ｃ１〜６アルキル）、置換されていてもよいヘテロアリール（Ｃ１〜６アルキル）および置換されていてもよいヘテロシクリル（Ｃ１〜６アルキル）から選択することができる。いくつかの実施形態において、Ｒ’’Ｃは、置換されたＣ１〜１２アルキルであることが可能である。他の実施形態において、Ｒ’’Ｃは、非置換のＣ１〜１２アルキルであることが可能である。
【０１６１】
様々な置換基は、ペントース環の２’位において存在することができる。いくつかの実施形態において、Ｒ６Ｃは、水素であることが可能である。他の実施形態において、Ｒ６Ｃは、ハロゲン、例えば、フルオロであることが可能である。いくつかの実施形態において、Ｒ５Ｃは、ハロゲン、例えば、フルオロであることが可能である。いくつかの実施形態において、Ｒ６Ｃは、水素であることが可能であり、Ｒ５Ｃは、ハロゲンであることが可能である。他の実施形態において、Ｒ５ＣおよびＲ６Ｃはともに、ハロゲンであることが可能である。例えば、Ｒ５ＣおよびＲ６Ｃはともに、フルオロであることが可能である。
【０１６２】
様々な置換されていてもよい複素環式塩基は、ペントース環に結合することができる。いくつかの実施形態において、アミン基および／またはアミノ基の１つまたは複数は、好適な保護基で保護し得る。例えば、アミノ基は、アミン基および／またはアミノ基をアミドまたはカルバマートに変換することによって保護し得る。いくつかの実施形態において、置換されていてもよい複素環式塩基、または１つもしくは複数の保護されたアミノ基を有する置換されていてもよい複素環式塩基は、下記の構造
【化１１３】
2015503506.tif 000120
の１つを有することができ、式中、ＲＡＣ２は、水素、ハロゲンおよびＮＨＲＪＣ２から選択することができ、ただし、この場合、ＲＪＣ２は、水素、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＫＣ２および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＬＣ２から選択することができる；ＲＢＣ２は、ハロゲンまたはＮＨＲＷＣ２であることが可能であり、ただし、この場合、ＲＷＣ２は、水素、置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、置換されていてもよいＣ２〜６アルケニル、置換されていてもよいＣ３〜８シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＭＣ２および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＮＣ２から選択することができる；ＲＣＣ２は、水素またはＮＨＲＯＣ２であることが可能であり、ただし、この場合、ＲＯＣ２は、水素、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＰＣ２および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＱＣ２から選択することができる；ＲＤＣ２は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、置換されていてもよいＣ２〜６アルケニルおよび置換されていてもよいＣ２〜６アルキニルから選択することができる；ＲＥＣ２は、水素、ヒドロキシ、置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、置換されていてもよいＣ３〜８シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＲＣ２および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＳＣ２から選択することができる；ＲＦＣ２は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、置換されていてもよいＣ２〜６アルケニルおよび置換されていてもよいＣ２〜６アルキニルから選択することができる；Ｙ２ＣおよびＹ３Ｃは独立して、Ｎ（窒素）またはＣＲＩＣ２であることが可能であり、ただし、この場合、ＲＩＣ２は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１〜６−アルキル、置換されていてもよいＣ２〜６−アルケニルおよび置換されていてもよいＣ２〜６−アルキニルから選択することができる；ＲＧＣ２は、置換されていてもよいＣ１〜６アルキルであることが可能である；ＲＨＣ２は、水素またはＮＨＲＴＣ２であることが可能であり、ただし、この場合、ＲＴＣ２は独立して、水素、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＵＣ２および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＶＣ２から選択することができる；ＲＫＣ２、ＲＬＣ２、ＲＭＣ２、ＲＮＣ２、ＲＰＣ２、ＲＱＣ２、ＲＲＣ２、ＲＳＣ２、ＲＵＣ２およびＲＶＣ２は独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルケニル、Ｃ６〜１０アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリシクリル、アリール（Ｃ１〜６アルキル）、ヘテロアリール（Ｃ１〜６アルキル）およびヘテロアリシクリル（Ｃ１〜６アルキル）から選択することができる。いくつかの実施形態において、上に示した構造は、１つまたは複数の水素を、「置換された」の定義について提供した置換基の列挙から選択される置換基で置き換えることによって修飾することができる。
【０１６３】
いくつかの実施形態において、Ｂ１Ｃは、
【化１１４】
2015503506.tif 000121
であることが可能である。他の実施形態において、Ｂ１Ｃは、
【化１１５】
2015503506.tif 000122
であることが可能である。また他の実施形態において、Ｂ１Ｃは、
【化１１６】
2015503506.tif 000123
例えば、
【化１１７】
2015503506.tif 000124
であることが可能である。なおもさらに他の実施形態において、Ｂ１Ｃは、
【化１１８】
2015503506.tif 000125
例えば、
【化１１９】
2015503506.tif 000126
であることが可能である。いくつかの実施形態において、ＲＤＣ２は、水素であることが可能である。他の実施形態において、Ｂ１Ｃは、
【化１２０】
2015503506.tif 000127
であることが可能である。いくつかの実施形態において、ＲＢＣ２は、ＮＨ２であることが可能である。他の実施形態において、ＲＢＣ２は、ＮＨＲＷＣ２であることが可能であり、ただし、この場合、ＲＷＣ２は、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＭＣ２または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＮＣ２であることが可能である。また他の実施形態において、Ｂ１Ｃは、
【化１２１】
2015503506.tif 000128
であることが可能である。いくつかの実施形態において、Ｂ１Ｃは、
【化１２２】
2015503506.tif 000129
であることが可能である。
【０１６４】
いくつかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は、下記の構造
【化１２３】
2015503506.tif 000130
の１つを有することができる。このパラグラフのいくつかの実施形態において、Ｂ１Ｃは、置換されていてもよいプリン塩基であることが可能である。このパラグラフの他の実施形態において、Ｂ１Ｃは、置換されていてもよいピリミジン塩基であることが可能である。このパラグラフのいくつかの実施形態において、Ｂ１Ｃは、グアニンであることが可能である。このパラグラフの他の実施形態において、Ｂ１Ｃは、チミンであることが可能である。このパラグラフのさらに他の実施形態において、Ｂ１Ｃは、シトシンであることが可能である。このパラグラフのなおもさらに他の実施形態において、Ｂ１Ｃは、ウラシルであることが可能である。このパラグラフのいくつかの実施形態において、Ｂ１Ｃは、アデニンであることが可能である。このパラグラフのいくつかの実施形態において、Ｒ１ＣおよびＲ２Ｃはそれぞれ、置換されていてもよいＣ１〜４アルキルであることが可能である。このパラグラフの他の実施形態において、Ｒ１Ａは、置換されていてもよいアシルであることが可能である。このパラグラフのさらに他の実施形態において、Ｒ１ＣおよびＲ２Ｃは、モノ−、ジ−またはトリ−ホスファートを形成することができる。このパラグラフのなおも他の実施形態において、Ｒ１ＣおよびＲ２Ｃはそれぞれ、アルキルカルボニルオキシアルコキシであることが可能である。このパラグラフのいくつかの実施形態において、Ｒ４Ｃは、ＯＨであることが可能である。このパラグラフのいくつかの実施形態において、Ｒ５Ｃは、Ｆであることが可能であり、Ｒ６Ｃは、水素であることが可能である。
【０１６５】
好適な式（Ｉ）の化合物の例には、これらに限定されないが、下記：
【化１２４】
2015503506.tif 000131
2015503506.tif 000132
2015503506.tif 000133
2015503506.tif 000134
または上記のものの医薬的に許容される塩が含まれる。
【０１６６】
式（Ｉ）の化合物のさらなる例には、下記：
【化１２５】
2015503506.tif 000135
2015503506.tif 000136
2015503506.tif 000137
2015503506.tif 000138
または上記のものの医薬的に許容される塩が含まれる。
【０１６７】
式（Ｉ）の化合物のさらなる例には、これらに限定されないが、下記：
【化１２６】
2015503506.tif 000139
2015503506.tif 000140
2015503506.tif 000141
2015503506.tif 000142
または上記のものの医薬的に許容される塩が含まれる。
【０１６８】
式（ＩＩ）の化合物の例には、これらに限定されないが、下記：
【化１２７】
2015503506.tif 000143
または上記のものの医薬的に許容される塩が含まれる。
【０１６９】
式（ＩＩＩ）の化合物の例には、これらに限定されないが、下記：
【化１２８】
2015503506.tif 000144
2015503506.tif 000145
または上記のものの医薬的に許容される塩が含まれる。
【０１７０】
式（ＩＩＩ）の化合物のさらなる例には、これらに限定されないが、下記：
【化１２９】
2015503506.tif 000146
または上記のものの医薬的に許容される塩が含まれる。
【０１７１】
合成
式（Ｉ）、式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）の化合物、ならびに本明細書中に記載される化合物は、様々な方法で調製し得る。式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）のいくつかの化合物は、商業的に得ることができ、かつ／または知られている合成手順を利用して調製することができる。式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物に至る一般的な合成経路、ならびに式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物を合成するために使用される出発材料のいくつかの例は、本明細書中に示され、記載されている。本明細書中に示され、記載されている経路は、例示にすぎず、どのような様式であっても、請求の範囲を限定することは意図せず、また請求の範囲を限定すると解釈されない。当業者は、開示されている合成の改変を認識することができるであろうし、本明細書中の開示に基づいて代替経路を考案することができるであろう。すべてのこのような改変および代替経路は、請求の範囲内である。
【化１３０】
2015503506.tif 000147
【０１７２】
スキーム１に示されるように、式（Ｉ）の化合物は、ヌクレオシド、例えば、式（Ａ）のヌクレオシドから調製することができる。スキーム１において、Ｒ３ａ、Ｒ４ａ、Ｒ５ａ、およびＢ１ａは、式（Ｉ）について本明細書中に記載されているようなＲ３Ａ、Ｒ４Ａ、Ｒ５Ａ、およびＢ１Ａと同じであることが可能であり、ＰＧ１は、好適な保護基である。ヒドロキシアルキル基は、当業者に知られている好適な条件を使用して、ペントース環の４’位において形成することができる。ヒドロキシアルキルを形成するための好適な条件の例には、２−ヨードキシ安息香酸（ＩＢＸ）、ホルムアルデヒド水溶液および水素化ホウ素ナトリウムの使用が含まれる。式（Ｂ）の化合物は、好適な酸化剤（１つまたは複数）を使用してアルデヒドに酸化し、式（Ｃ）の化合物を形成することができる。好適な酸化剤の一例は、デス−マーチンペルヨージナンである。置換されていてもよいＣ２〜６アルケニルまたは置換されていてもよいＣ２〜６アルキニルは、当業者に知られている方法、例えば、ウィティッヒ試薬およびｎ−ＢｕＬｉ、ウィティッヒタイプの反応、ピーターソンオレフィン化反応、およびコーリーフックス反応を使用して、４’位において形成させることができる。置換されていてもよいＣ１〜６アルキルは、例えば、パラジウム担持カーボン上の水素を使用して、４’位に結合した不飽和基を水素化することによって得ることができる。
【０１７３】
代わりに、式（Ｂ）の化合物は、好適な薬剤（１つまたは複数）を使用して、ハロアルキルに、例えば、イミダゾール、トリフェニルホスフィンおよびヨウ素を使用してヨージドに；三フッ化ジエチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ）を使用してフルオロに；またはジクロロエチレン（ＤＣＥ）中のトリフェニルホスフィンおよび四塩化炭素を使用してクロロに変換することができる。ヨードアルキルは、当業者に知られている方法、例えば、パラジウム担持カーボン上の水素を使用して、非置換のＣ１〜６アルキル基に変換することができる。式（Ｃ）の化合物はヒドロキシルアミンと反応して、オキシムを形成させることができる。オキシムは、当業者に知られている方法を使用して、例えば、メタンスルホニルクロリドを使用して、シアノ基に変換することができる。
【化１３１】
2015503506.tif 000148
【０１７４】
スキーム２に示されるように、式（Ｉ）の化合物（ただし、この場合、Ｒ２Ａは、置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ３〜６アルケニルまたは置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ３〜６アルキニルである）は、ヌクレオシド、例えば、式（Ａ）のヌクレオシドから調製することができる。スキーム２において、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ４ａ、Ｒ５ａおよびＢ１ａは、式（Ｉ）について本明細書中に記載されているようなＲ２Ａ、Ｒ３Ａ、Ｒ４Ａ、Ｒ５ＡおよびＢ１Ａと同じであることが可能であり、ＰＧ２は、好適な保護基であることが可能である。ヌクレオシドは、脱離を受け、式（Ｄ）の一般式を有するオレフィンを形成することができる。式（Ｄ）の化合物は、炭酸鉛およびアルコキシ源の存在下にてヨウ素化試薬で処理し、式（Ｅ）の化合物を形成することができる。次いで、式（Ｅ）の化合物は、ヨージドを酸素求核試薬で置き換えることによって式（Ｉ）の化合物に変換することができる。
【化１３２】
2015503506.tif 000149
【化１３３】
2015503506.tif 000150
【０１７５】
ペントース環の５’位に結合しているリン含有基を有する式（Ｉ）の化合物は、様々な当業者に知られている方法を使用して調製することができる。方法の例を、スキーム３および４において示す。リン含有前駆体は、ヌクレオシド、例えば、式（Ｆ）の化合物または式（Ｇ）の化合物にカップリングすることができる。スキーム３に示されるように、リン含有前駆体のカップリングに続いて、任意の脱離基は、好適な条件、例えば、加水分解下で切断することができる。さらなるリン含有基を、当業者に知られている方法を使用して、例えば、ピロホスファートを使用して加えることができる。
【０１７６】
いくつかの実施形態において、アルコキシドは、有機金属試薬、例えば、グリニャール試薬を使用して、式（Ｇ）の化合物から生じさせることができる。アルコキシドは、リン含有前駆体にカップリングすることができる。好適なグリニャール試薬は当業者には知られており、これらに限定されないが、アルキルマグネシウムクロリドおよびアルキルマグネシウムブロミドが含まれる。いくつかの実施形態において、適切な塩基を使用することができる。好適な塩基の例には、これらに限定されないが、アミン塩基、例えば、アルキルアミン（モノ−、ジ−およびトリ−アルキルアミン（例えば、トリエチルアミン）を含めた）、置換されていてもよいピリジン（例えば、コリジン）ならびに置換されていてもよいイミダゾール（例えば、Ｎ−メチルイミダゾール））が含まれる。代わりに、リン含有前駆体をヌクレオシドに付加し、ホスフィットを形成させることができる。ホスフィットは、当業者に知られている条件を使用して、ホスファートに酸化することができる。好適な条件には、これらに限定されないが、メタ−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）およびヨウ素（酸化剤として）および水（酸素ドナーとして）が含まれる。
【０１７７】
式（Ｉ）の化合物が、硫黄であるＺ１Ａ、Ｚ２ＡまたはＺ３Ａを有するとき、硫黄を当業者に知られている様々な様式で加えることができる。いくつかの実施形態において、硫黄は、リン含有前駆体、例えば、
【化１３４】
2015503506.tif 000151
の一部であることが可能である。代わりに、硫化試薬を使用して、硫黄を加えることができる。好適な硫化剤は当業者には知られており、これらに限定されないが、元素硫黄、ローソン試薬、シクロオクタ硫黄、３Ｈ−１，２−ベンゾジチオール−３−オン−１，１−ジオキシド（Ｂｅａｕｃａｇｅ試薬）、３−（（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチリデン）アミノ）−３Ｈ−１，２，４−ジチアゾール−５−チオン（ＤＤＴＴ）およびビス（３−トリエトキシシリル）プロピル−テトラスルフィド（ＴＥＳＴ）が含まれる。
【０１７８】
好適なリン含有前駆体は商業的に得ることができ、または当業者に知られている合成方法によって調製することができる。リン含有前駆体の一般構造の例を、スキーム３および４に示す。
【化１３５】
2015503506.tif 000152
【０１７９】
式（ＩＩ）の化合物を形成させる方法を、スキーム５に示す。スキーム５において、Ｒ１ｂ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ｂおよびＢ１ｂは、式（ＩＩ）について本明細書中に記載されているようなＲ１Ｂ、Ｒ２Ｂ、Ｒ３Ｂ、Ｒ４ＢおよびＢ１Ｂと同じであることが可能であり、各Ｌ１は、ハロゲン、スルホン酸エステルまたはアミン（モノ置換もしくは二置換）であることが可能であり、Ｘは、酸素または硫黄であることが可能である。スキーム５に示されるように、３’−炭素に結合したヒドロキシ基、および５’−炭素に結合したヒドロキシ基を有する化合物は、塩基の存在下で、式、（Ｒ１ｂ）Ｐ（Ｌ１）２を有する化合物と反応し、ホスフィット化合物を生成することができる。好適な塩基は、当業者に知られており、本明細書中に記載されている。次いで、リンは、好適な酸化剤を使用してリン（Ｖ）に酸化され、化合物（ＸはＯ（酸素）である）を生成することができる。代わりに、ホスフィット化合物は、硫化試薬と反応し、化合物（ＸはＳ（硫黄）である）を生成することができる。好適な酸化剤および硫化剤は、当業者に知られている。例えば、酸化は、ヨウ素（酸化剤として）および水（酸素ドナーとして）を使用して行うことができる。好適な硫化剤は、本明細書中に記載されている。
【化１３６】
2015503506.tif 000153
【０１８０】
式（ＩＩＩ）の化合物を形成させる方法を、スキーム６に示す。スキーム６において、Ｒ１ｃ、Ｒ２ｃ、Ｒ３ｃ、Ｒ４ｃ、Ｒ５ｃ、Ｒ６ｃおよびＢ１ｃは、式（ＩＩＩ）について本明細書中に記載されているようなＲ１Ｃ、Ｒ２Ｃ、Ｒ３Ｃ、Ｒ４Ｃ、Ｒ５Ｃ、Ｒ６ＣおよびＢ１Ｃと同じであることが可能であり、Ｒ７ＣおよびＲ８Ｃは示さない。式（Ｈ）の化合物の５’−炭素に結合した酸素は、当業者に知られている方法および試薬を使用して、ケトンに酸化することができる。例えば、酸化剤、例えば、デス−マーチンペルヨージナンを利用することができる。次いで、リン含有試薬を、強塩基（例えば、水素化ナトリウム）の存在下で、式（Ｊ）の化合物に加えることができる。例えば、水素ガスまたはＰｄ／Ｃを使用して、二重結合を単結合に水素化することができる。好適な試薬、例えば、ピロホスファート（例えば、テトラブチルアンモニウムピロホスファート）を使用して、さらなるホスファートを、リン酸化を介して加えて、ジ−またはトリ−ホスファートを形成させることができる。
【０１８１】
アシル基を、当業者に知られている方法を使用して、式（Ｉ）または（ＩＩＩ）の化合物の５’位および／または３’位に加えることができる。１つの好適な方法は、ピリジン中に無水物を使用することである。
【０１８２】
本明細書中に記載される化合物のいずれかの合成の間に、必要に応じて、ペントース環に結合した任意のヒドロキシ基、ならびにＢ１ａ、Ｂ１ｂおよびＢ１Ｃ上に存在する任意の−ＮＨ基および／またはＮＨ２基は、１つまたは複数の好適な保護基で保護することができる。好適な保護基は、本明細書中に記載されている。例えば、Ｒ３ａおよび／またはＲ４ｃが、ヒドロキシ基であるとき、Ｒ３ａおよび／またはＲ４ｃは、トリアリールメチル基またはシリル基で保護することができる。同様に、Ｂ１ａ、Ｂ１ｂおよびＢ１ｃ上に存在する任意の−ＮＨ基および／またはＮＨ２基は、トリアリールメチル基およびシリル基（１つまたは複数）などで保護することができる。トリアリールメチル基の例には、これらに限定されないが、トリチル、モノメトキシトリチル（ＭＭＴｒ）、４，４’−ジメトキシトリチル（ＤＭＴｒ）、４，４’，４’’−トリメトキシトリチル（ＴＭＴｒ）、４，４’，４’’−トリス−（ベンゾイルオキシ）トリチル（ＴＢＴｒ）、４，４’，４’’−トリス（４，５−ジクロロフタルイミド）トリチル（ＣＰＴｒ）、４，４’，４’’−トリス（レブリニルオキシ）トリチル（ＴＬＴｒ）、ｐ−アニシル−１−ナフチルフェニルメチル、ジ−ｏ−アニシル−１−ナフチルメチル、ｐ−トリルジフェニルメチル、３−（イミダゾリルメチル）−４，４’−ジメトキシトリチル、９−フェニルキサンテン−９−イル（Ｐｉｘｙｌ）、９−（ｐ−メトキシフェニル）キサンテン−９−イル（Ｍｏｘ）、４−デシルオキシトリチル、４−ヘキサデシルオキシトリチル、４，４’−ジオクタデシルトリチル、９−（４−オクタデシルオキシフェニル）キサンテン−９−イル、１，１’−ビス−（４−メトキシフェニル）−１’−ピレニルメチル、４，４’，４’’−トリス−（ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）メチル（ＴＴＴｒ）および４，４’−ジ−３，５−ヘキサジエンオキシトリチルが含まれる。シリル基の例には、これらに限定されないが、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、トリ−イソ−プロピルシリルオキシメチルおよび［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチルが含まれる。代わりに、Ｒ３ａおよびＲ４ａおよび／またはＲ４ｃおよびＲ５ｃは、例えば、オルトエステル、環状アセタールまたは環状ケタールを形成させることによって、単一のアキラルまたはキラル保護基によって保護することができる。好適なオルトエステルには、メトキシメチレンアセタール、エトキシメチレンアセタール、２−オキサシクロペンチリデンオルトエステル、ジメトキシメチレンオルトエステル、１−メトキシエチリデンオルトエステル、１−エトキシエチリデンオルトエステル、メチリデンオルトエステル、フタリドオルトエステル１，２−ジメトキシエチリデンオルトエステル、およびα−メトキシベンジリデンオルトエステルが含まれる；好適な環状アセタールには、メチレンアセタール、エチリデンアセタール、ｔ−ブチルメチリデンアセタール、３−（ベンジルオキシ）プロピルアセタール、ベンジリデンアセタール、３，４−ジメトキシベンジリデンアセタ���ルおよびｐ−アセトキシベンジリデンアセタールが含まれる；好適な環状ケタールには、１−ｔ−ブチルエチリデンケタール、１−フェニルエチリデンケタール、イソプロピリデンケタール、シクロペンチリデンケタール、シクロヘキシリデンケタール、シクロヘプチリデンケタールおよび１−（４−メトキシフェニル）エチリデンケタールが含まれる。ペントース環に結合している基、ならびにＢ１ａ、Ｂ１ｂおよびＢ１ｃ上に存在する任意の−ＮＨ基および／またはＮＨ２基は、様々な保護基で保護することができ、存在する任意の保護基は、他の保護基と交換することができることを当業者なら理解するであろう。保護基の選択および交換は、当業者のスキルの範囲内である。任意の保護基（１つまたは複数）は、当技術分野において知られている方法によって、例えば、酸（例えば、鉱酸または有機酸）、塩基またはフッ化物源で除去することができる。
【０１８３】
医薬組成物
本明細書中に記載されるいくつかの実施形態は、効果的な量の１つまたは複数の本明細書中に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物および／または式（ＩＩＩ）の化合物、または上記のものの医薬的に許容される塩）ならびに医薬的に許容されるキャリア、希釈剤、賦形剤またはこれらの組合せを含むことができる医薬組成物に関連する。
【０１８４】
用語「医薬組成物」は、本明細書中に開示される１または２以上の化合物と、他の化学的成分（例えば、希釈剤またはキャリアなど）との混合物を示す。医薬組成物は、生物への化合物の投与を容易にする。医薬組成物はまた、化合物を無機酸または有機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸およびサリチル酸など）と反応することによって得ることができる。医薬組成物は一般に、特定の意図された投与経路に合ったものにされる。
【０１８５】
用語「医薬的に許容され得る」は、化合物の生物学的活性および性質を無効にしないキャリア、希釈剤または賦形剤を規定する。
【０１８６】
本明細書中で使用される場合、用語「キャリア」は、化合物を細胞または組織の中に取込むことを容易にする化合物を示す。例えば、限定されないが、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）が、対象個体の細胞または組織の中への多くの有機化合物の取り込みを容易にする一般に利用されるキャリアである。
【０１８７】
本明細書中で使用される場合、「希釈剤」は、薬理学的活性を有していないが、薬学的に必要であることがあるか、または、薬学的に望ましいことがある、医薬組成物における成分を示す。例えば、希釈剤を、その量が製造および／または投与のためには小さすぎる強力な薬物の嵩を大きくするために使用することができる。希釈剤はまた、注射、経口摂取または吸入によって投与されるための薬物を溶解するための液体であり得る。この技術分野における希釈剤の一般的な形態の１つが、緩衝化された水溶液であり、例えば、限定されないが、ヒト血液の組成を模倣するリン酸塩緩衝化生理的食塩水などである。
【０１８８】
本明細書中で使用される場合、「賦形剤」は、医薬組成物に加えられて、嵩、一貫性、安定性、結合能、潤滑、崩壊能など（これらに限定されない）を組成物に提供する不活性な物質を示す。「希釈剤」は一種の賦形剤である。
【０１８９】
本明細書中に開示される医薬組成物は、それ自体で、あるいは、医薬組成物が、混合治療の場合のように他の有効成分、または、キャリア、希釈剤、賦形剤もしくはそれらの組合せと混合される医薬組成物においてヒト患者に投与することができる。適正な配合は、選ばれる投与経路に依存する。本明細書中に記載される化合物の配合および投与のための様々な技術が当業者には知られている。
【０１９０】
本明細書中に開示される医薬組成物は、それ自体は知られている様式で製造することができ、例えば、混合、溶解、造粒、糖衣錠作製、研和、乳化、カプセル化、包括化または成形の従来プロセスによって製造することができる。加えて、有効成分が、その意図された目的を達成するために効果的な量で含有される。本明細書中に開示される薬学的組合せにおいて使用される化合物の多くが、医薬的に適合し得る対イオンとの塩として提供され得る。
【０１９１】
化合物を投与する多数の技術がこの技術分野では存在しており、そのような技術には、経口、直腸、局所的、エアロゾル、注射および非経口送達（筋肉内注射、皮下注射、静脈内注射、髄膜内注射、クモ膜下腔内注射、直接の心室内注射、腹腔内注射、鼻腔内注射および眼内注射を含む）が含まれるが、これらに限定されない。
【０１９２】
化合物はまた、例えば、化合物を多くの場合にはデポー剤または持続放出配合物で感染領域に直接に注入することにより、全身的様式ではなく、むしろ、局所的様式で投与することができる。そのうえ、化合物は、標的化された薬異物送達システムで投与することができ、例えば、組織特異的な抗体により被覆されるリポソームで投与することができる。そのようなリポソームは器官に対して標的化され、器官によって選択的に取り込まれる。
【０１９３】
組成物は、所望されるならば、有効成分を含有する１つまたは複数の単位投薬形態物を含有し得るパックまたはディスペンサーデバイスにおいて提供することができる。パックは、例えば、金属ホイルまたはプラスチックホイルを含むことができる（例えば、ブリスターパックなど）。パックまたはディスペンサーデバイスには、投与のための説明書が伴うことがある。パックまたはディスペンサーデバイスにはまた、容器に付随する通知が、医薬品の製造、使用または販売を規制する政府当局によって定められる形式で伴うことがあり、この場合、そのような通知は、ヒト投与または動物投与のための薬物の形態の当局による承認を反映する。そのような通知は、例えば、処方薬物についての米国食品医薬品局によって承認されるラベル表示、または、承認された製造物添付文書であり得る。適合し得る医薬用キャリアに配合される本明細書中に記載される化合物を含むことのできる組成物もまた、適応状態の処置のために調製し、適切な容器に入れ、ラベル表示することができる。
【０１９４】
使用の方法
本明細書中に記載されるいくつかの実施形態は、対象に、効果的な量の１つまたは複数の本明細書中に記載される化合物、あるいは１つもしくは複数の本明細書中に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物および／または式（ＩＩＩ）の化合物、または上記のものの医薬的に許容される塩）を含む医薬組成物を投与することを含むことができる、パラミクソウイルスによるウイルス感染症およびオルソミクソウイルスによるウイルス感染症から選択されるウイルス感染症を改善、処置および／または防止する方法に関連する。いくつかの実施形態において、対象は、ウイルス感染症（例えば、パラミクソウイルスによるウイルス感染症またはオルソミクソウイルスによるウイルス感染症）に罹患していると同定される。
【０１９５】
本明細書中に記載される他の実施形態は、ウイルスに感染した細胞と、効果的な量の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、効果的な量の式（ＩＩ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、効果的な量の式（ＩＩＩ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、ならびに／あるいは１つもしくは複数の本明細書中に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物および／または式（ＩＩＩ）の化合物、または上記のものの医薬的に許容される塩）を含む医薬組成物とを接触させることを含むことができる、パラミクソウイルスおよびオルソミクソウイルスから選択されるウイルスのウイルス複製を阻害する方法に関連する。
【０１９６】
いくつかの実施形態において、効果的な量の１つもしくは複数の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、１つもしくは複数の式（ＩＩ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、効果的な量の１つもしくは複数の式（ＩＩＩ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、ならびに／あるいは１つもしくは複数の本明細書中に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物および／または式（ＩＩＩ）の化合物、または上記のものの医薬的に許容される塩）を含む医薬組成物を使用して、呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）感染症を処置および／または改善することができる。いくつかの実施形態において、効果的な量の１つもしくは複数の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、１つもしくは複数の式（ＩＩ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、効果的な量の１つもしくは複数の式（ＩＩＩ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、ならびに／あるいは１つもしくは複数の本明細書中に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物および／または式（ＩＩＩ）の化合物、または上記のものの医薬的に許容される塩）を含む医薬組成物を使用して、呼吸器合胞体ウイルス感染症を防止することができる。いくつかの実施形態において、効果的な量の１つもしくは複数の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、１つもしくは複数の式（ＩＩ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、効果的な量の１つもしくは複数の式（ＩＩＩ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、ならびに／あるいは１つもしくは複数の本明細書中に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物および／または式（ＩＩＩ）の化合物、または上記のものの医薬的に許容される塩）を含む医薬組成物を使用して、呼吸器合胞体ウイルスの複製を阻害することができる。いくつかの実施形態において、効果的な量の１つもしくは複数の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、１つもしくは複数の式（ＩＩ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、効果的な量の１つもしくは複数の式（ＩＩＩ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、ならびに／あるいは１つもしくは複数の本明細書中に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物および／または式（ＩＩＩ）の化合物、または上記のものの医薬的に許容される塩）を含む医薬組成物を使用して、ＲＳＶポリメラーゼ複合体を阻害することができる。
【０１９７】
他の実施形態において、効果的な量の１つもしくは複数の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、１つもしくは複数の式（ＩＩ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、効果的な量の１つもしくは複数の式（ＩＩＩ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、ならびに／あるいは１つもしくは複数の本明細書中に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物および／または式（ＩＩＩ）の化合物、または上記のものの医薬的に許容される塩）を含む医薬組成物を使用して、インフルエンザウイルス感染症を処置および／または改善することができる。他の実施形態において、効果的な量の１つもしくは複数の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、１つもしくは複数の式（ＩＩ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、効果的な量の１つもしくは複数の式（ＩＩＩ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、ならびに／あるいは１つもしくは複数の本明細書中に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物および／または式（ＩＩＩ）の化合物、または上記のものの医薬的に許容される塩）を含む医薬組成物を使用して、インフルエンザウイルス感染症を防止することができる。いくつかの実施形態において、効果的な量の１つもしくは複数の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、１つもしくは複数の式（ＩＩ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、効果的な量の１つもしくは複数の式（ＩＩＩ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、ならびに／あるいは１つもしくは複数の本明細書中に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物および／または式（ＩＩＩ）の化合物、または上記のものの医薬的に許容される塩）を含む医薬組成物を使用して、インフルエンザウイルスの複製を阻害することができる。いくつかの実施形態において、効果的な量の１つもしくは複数の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、１つもしくは複数の式（ＩＩ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、効果的な量の１つもしくは複数の式（ＩＩＩ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、ならびに／あるいは１つもしくは複数の本明細書中に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物および／または式（ＩＩＩ）の化合物、または上記のものの医薬的に許容される塩）を含む医薬組成物を使用して、インフルエンザポリメラーゼ複合体を阻害することができる。
【０１９８】
いくつかの実施形態において、効果的な量の１つもしくは複数の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、１つもしくは複数の式（ＩＩ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、効果的な量の１つもしくは複数の式（ＩＩＩ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、ならびに／あるいは１つもしくは複数の本明細書中に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物および／または式（ＩＩＩ）の化合物、または上記のものの医薬的に許容される塩）を含む医薬組成物を使用して、ヘンドラウイルス感染症および／またはニパーウイルス感染症を処置および／または改善することができる。いくつかの実施形態において、効果的な量の１つもしくは複数の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、１つもしくは複数の式（ＩＩ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、効果的な量の１つもしくは複数の式（ＩＩＩ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、ならびに／あるいは１つもしくは複数の本明細書中に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物および／または式（ＩＩＩ）の化合物、または上記のものの医薬的に許容される塩）を含む医薬組成物を使用して、ヘンドラウイルス感染症および／またはニパーウイルス感染症を防止することができる。いくつかの実施形態において、効果的な量の１つもしくは複数の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、１つもしくは複数の式（ＩＩ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、効果的な量の１つもしくは複数の式（ＩＩＩ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、ならびに／あるいは１つもしくは複数の本明細書中に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物および／または式（ＩＩＩ）の化合物、または上記のものの医薬的に許容される塩）を含む医薬組成物を使用して、ヘンドラウイルスおよび／またはニパーウイルスの複製を阻害することができる。いくつかの実施形態において、効果的な量の１つもしくは複数の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、１つもしくは複数の式（ＩＩ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、効果的な量の１つもしくは複数の式（ＩＩＩ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、ならびに／あるいは１つもしくは複数の本明細書中に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物および／または式（ＩＩＩ）の化合物、または上記のものの医薬的に許容される塩）を含む医薬組成物を使用して、ヘンドラウイルスポリメラーゼ複合体および／またはニパーウイルスポリメラーゼ複合体を阻害することができる。
【０１９９】
いくつかの実施形態において、効果的な量の１つもしくは複数の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、１つもしくは複数の式（ＩＩ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、効果的な量の１つもしくは複数の式（ＩＩＩ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、ならびに／あるいは１つもしくは複数の本明細書中に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物および／または式（ＩＩＩ）の化合物、または上記のものの医薬的に許容される塩）を含む医薬組成物を使用して、麻疹を処置および／または改善することができる。いくつかの実施形態において、効果的な量の１つもしくは複数の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、１つもしくは複数の式（ＩＩ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、効果的な量の１つもしくは複数の式（ＩＩＩ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、ならびに／あるいは１つもしくは複数の本明細書中に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物および／または式（ＩＩＩ）の化合物、または上記のものの医薬的に許容される塩）を含む医薬組成物を使用して、麻疹を防止することができる。いくつかの実施形態において、効果的な量の１つもしくは複数の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、１つもしくは複数の式（ＩＩ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、効果的な量の１つもしくは複数の式（ＩＩＩ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、ならびに／あるいは１つもしくは複数の本明細書中に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物および／または式（ＩＩＩ）の化合物、または上記のものの医薬的に許容される塩）を含む医薬組成物を使用して、麻疹ウイルスの複製を阻害することができる。いくつかの実施形態において、効果的な量の１つもしくは複数の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、１つもしくは複数の式（ＩＩ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、効果的な量の１つもしくは複数の式（ＩＩＩ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、ならびに／あるいは１つもしくは複数の本明細書中に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物および／または式（ＩＩＩ）の化合物、または上記のものの医薬的に許容される塩）を含む医薬組成物を使用して、麻疹ポリメラーゼ複合体を阻害することができる。
【０２００】
いくつかの実施形態において、効果的な量の１つもしくは複数の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、１つもしくは複数の式（ＩＩ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、効果的な量の１つもしくは複数の式（ＩＩＩ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、ならびに／あるいは１つもしくは複数の本明細書中に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物および／または式（ＩＩＩ）の化合物、または上記のものの医薬的に許容される塩）を含む医薬組成物を使用して、流行性耳下腺炎を処置および／または改善することができる。いくつかの実施形態において、効果的な量の１つもしくは複数の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、１つもしくは複数の式（ＩＩ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、効果的な量の１つもしくは複数の式（ＩＩＩ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、ならびに／あるいは１つもしくは複数の本明細書中に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物および／または式（ＩＩＩ）の化合物、または上記のものの医薬的に許容される塩）を含む医薬組成物を使用して、流行性耳下腺炎を防止することができる。いくつかの実施形態において、効果的な量の１つもしくは複数の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、１つもしくは複数の式（ＩＩ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、効果的な量の１つもしくは複数の式（ＩＩＩ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、ならびに／あるいは１つもしくは複数の本明細書中に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物および／または式（ＩＩＩ）の化合物、または上記のものの医薬的に許容される塩）を含む医薬組成物を使用して、流行性耳下腺炎ウイルスの複製を阻害することができる。いくつかの実施形態において、効果的な量の１つもしくは複数の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、１つもしくは複数の式（ＩＩ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、効果的な量の１つもしくは複数の式（ＩＩＩ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、ならびに／あるいは１つもしくは複数の本明細書中に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物および／または式（ＩＩＩ）の化合物、または上記のものの医薬的に許容される塩）を含む医薬組成物を使用して、流行性耳下腺炎ポリメラーゼ複合体を阻害することができる。
【０２０１】
いくつかの実施形態において、効果的な量の１つもしくは複数の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、１つもしくは複数の式（ＩＩ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、効果的な量の１つもしくは複数の式（ＩＩＩ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、ならびに／あるいは１つもしくは複数の本明細書中に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物および／または式（ＩＩＩ）の化合物、または上記のものの医薬的に許容される塩）を含む医薬組成物を使用して、センダイウイルス感染症を処置および／または改善することができる。いくつかの実施形態において、効果的な量の１つもしくは複数の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、１つもしくは複数の式（ＩＩ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、効果的な量の１つもしくは複数の式（ＩＩＩ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、ならびに／あるいは１つもしくは複数の本明細書中に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物および／または式（ＩＩＩ）の化合物、または上記のものの医薬的に許容される塩）を含む医薬組成物を使用して、センダイウイルス感染症を防止することができる。いくつかの実施形態において、効果的な量の１つもしくは複数の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、１つもしくは複数の式（ＩＩ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、効果的な量の１つもしくは複数の式（ＩＩＩ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、ならびに／あるいは１つもしくは複数の本明細書中に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物および／または式（ＩＩＩ）の化合物、または上記のものの医薬的に許容される塩）を含む医薬組成物を使用して、センダイウイルスの複製を阻害することができる。いくつかの実施形態において、効果的な量の１つもしくは複数の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、１つもしくは複数の式（ＩＩ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、効果的な量の１つもしくは複数の式（ＩＩＩ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、ならびに／あるいは１つもしくは複数の本明細書中に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物および／または式（ＩＩＩ）の化合物、または上記のものの医薬的に許容される塩）を含む医薬組成物を使用して、センダイウイルスポリメラーゼ複合体を阻害することができる。
【０２０２】
いくつかの実施形態において、効果的な量の１つもしくは複数の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、１つもしくは複数の式（ＩＩ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、効果的な量の１つもしくは複数の式（ＩＩＩ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、ならびに／あるいは１つもしくは複数の本明細書中に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物および／または式（ＩＩＩ）の化合物、または上記のものの医薬的に許容される塩）を含む医薬組成物を使用して、ＨＰＩＶ−１感染症および／またはＨＰＩＶ−３感染症を処置および／または改善することができる。いくつかの実施形態において、効果的な量の１つもしくは複数の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、１つもしくは複数の式（ＩＩ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、効果的な量の１つもしくは複数の式（ＩＩＩ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、ならびに／あるいは１つもしくは複数の本明細書中に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物および／または式（ＩＩＩ）の化合物、または上記のものの医薬的に許容される塩）を含む医薬組成物を使用して、ＨＰＩＶ−１感染症および／またはＨＰＩＶ−３感染症を防止することができる。いくつかの実施形態において、効果的な量の１つもしくは複数の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、１つもしくは複数の式（ＩＩ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、効果的な量の１つもしくは複数の式（ＩＩＩ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、ならびに／あるいは１つもしくは複数の本明細書中に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物および／または式（ＩＩＩ）の化合物、または上記のものの医薬的に許容される塩）を含む医薬組成物を使用して、ＨＰＩＶ−１および／またはＨＰＩＶ−３の複製を阻害することができる。いくつかの実施形態において、効果的な量の１つもしくは複数の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、１つもしくは複数の式（ＩＩ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、効果的な量の１つもしくは複数の式（ＩＩＩ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、ならびに／あるいは１つもしくは複数の本明細書中に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物および／または式（ＩＩＩ）の化合物、または上記のものの医薬的に許容される塩）を含む医薬組成物を使用して、ＨＰＩＶ−１ポリメラーゼ複合体および／またはＨＰＩＶ−３ポリメラーゼ複合体を阻害することができる。
【０２０３】
いくつかの実施形態において、効果的な量の１つもしくは複数の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、１つもしくは複数の式（ＩＩ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、効果的な量の１つもしくは複数の式（ＩＩＩ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、ならびに／あるいは１つもしくは複数の本明細書中に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物および／または式（ＩＩＩ）の化合物、または上記のものの医薬的に許容される塩）を含む医薬組成物を使用して、ＨＰＩＶ−２感染症および／またはＨＰＩＶ−４感染症を処置および／または改善することができる。いくつかの実施形態において、効果的な量の１つもしくは複数の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、１つもしくは複数の式（ＩＩ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、効果的な量の１つもしくは複数の式（ＩＩＩ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、ならびに／あるいは１つもしくは複数の本明細書中に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物および／または式（ＩＩＩ）の化合物、または上記のものの医薬的に許容される塩）を含む医薬組成物を使用して、ＨＰＩＶ−２感染症および／またはＨＰＩＶ−４感染症を防止することができる。いくつかの実施形態において、効果的な量の１つもしくは複数の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、１つもしくは複数の式（ＩＩ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、効果的な量の１つもしくは複数の式（ＩＩＩ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、ならびに／あるいは１つもしくは複数の本明細書中に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物および／または式（ＩＩＩ）の化合物、または上記のものの医薬的に許容される塩）を含む医薬組成物を使用して、ＨＰＩＶ−２および／またはＨＰＩＶ−４の複製を阻害することができる。いくつかの実施形態において、効果的な量の１つもしくは複数の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、１つもしくは複数の式（ＩＩ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、効果的な量の１つもしくは複数の式（ＩＩＩ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、ならびに／あるいは１つもしくは複数の本明細書中に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物および／または式（ＩＩＩ）の化合物、または上記のものの医薬的に許容される塩）を含む医薬組成物を使用して、ＨＰＩＶ−２ポリメラーゼ複合体および／またはＨＰＩＶ−４ポリメラーゼ複合体を阻害することができる。
【０２０４】
いくつかの実施形態において、効果的な量の１つもしくは複数の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、１つもしくは複数の式（ＩＩ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、効果的な量の１つもしくは複数の式（ＩＩＩ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、ならびに／あるいは１つもしくは複数の本明細書中に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物および／または式（ＩＩＩ）の化合物、または上記のものの医薬的に許容される塩）を含む医薬組成物を使用して、ヒトメタニューモウイルス感染症を処置および／または改善することができる。いくつかの実施形態において、効果的な量の１つもしくは複数の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、１つもしくは複数の式（ＩＩ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、効果的な量の１つもしくは複数の式（ＩＩＩ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、ならびに／あるいは１つもしくは複数の本明細書中に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物および／または式（ＩＩＩ）の化合物、または上記のものの医薬的に許容される塩）を含む医薬組成物を使用して、ヒトメタニューモウイルス感染症を防止することができる。いくつかの実施形態において、効果的な量の１つもしくは複数の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、１つもしくは複数の式（ＩＩ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、効果的な量の１つもしくは複数の式（ＩＩＩ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、ならびに／あるいは１つもしくは複数の本明細書中に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物および／または式（ＩＩＩ）の化合物、または上記のものの医薬的に許容される塩）を含む医薬組成物を使用して、ヒトメタニューモウイルスの複製を阻害することができる。いくつかの実施形態において、効果的な量の１つもしくは複数の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、１つもしくは複数の式（ＩＩ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、効果的な量の１つもしくは複数の式（ＩＩＩ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、ならびに／あるいは１つもしくは複数の本明細書中に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物および／または式（ＩＩＩ）の化合物、または上記のものの医薬的に許容される塩）を含む医薬組成物を使用して、ヒトメタニューモウイルスポリメラーゼ複合体を阻害することができる。
【０２０５】
いくつかの実施形態において、効果的な量の１つもしくは複数の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、１つもしくは複数の式（ＩＩ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、効果的な量の１つもしくは複数の式（ＩＩＩ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、ならびに／あるいは１つもしくは複数の本明細書中に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物および／または式（ＩＩＩ）の化合物、または上記のものの医薬的に許容される塩）を含む医薬組成物を使用して、ヘニパウイルス、モルビリウイルス、レスピロウイルス、ルブラウイルス、ニューモウイルス、メタニューモウイルスおよびインフルエンザウイルスから選択されるウイルスによってもたらされる上気道のウイルス感染症を処置および／または改善することができる。いくつかの実施形態において、効果的な量の１つもしくは複数の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、１つもしくは複数の式（ＩＩ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、効果的な量の１つもしくは複数の式（ＩＩＩ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、ならびに／あるいは１つもしくは複数の本明細書中に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物および／または式（ＩＩＩ）の化合物、または上記のものの医薬的に許容される塩）を含む医薬組成物を使用して、ヘニパウイルス、モルビリウイルス、レスピロウイルス、ルブラウイルス、ニューモウイルス、メタニューモウイルスおよびインフルエンザウイルスから選択されるウイルスによってもたらされる下気道ウイルス感染症を処置および／または改善することができる。いくつかの実施形態において、効果的な量の１つもしくは複数の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、１つもしくは複数の式（ＩＩ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、効果的な量の１つもしくは複数の式（ＩＩＩ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、ならびに／あるいは１つもしくは複数の本明細書中に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物および／または式（ＩＩＩ）の化合物、または上記のものの医薬的に許容される塩）を含む医薬組成物を使用して、ヘニパウイルス、モルビリウイルス、レスピロウイルス、ルブラウイルス、ニューモウイルス、メタニューモウイルスおよびインフルエンザウイルスから選択されるウイルスによってもたらされる感染症の１つまたは複数の症状を処置および／または改善することができる（例えば、本明細書中に記載されるもの）。
【０２０６】
いくつかの実施形態において、効果的な量の１つもしくは複数の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、１つもしくは複数の式（ＩＩ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、効果的な量の１つもしくは複数の式（ＩＩＩ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、ならびに／あるいは１つもしくは複数の本明細書中に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物および／または式（ＩＩＩ）の化合物、または上記のものの医薬的に許容される塩）を含む医薬組成物を使用して、ＲＳＶ感染、麻疹、流行性耳下腺炎、パラインフルエンザ感染、メタニューモウイルスおよび／またはインフルエンザ感染によってもたらされる上気道のウイルス感染症を処置および／または改善することができる。いくつかの実施形態において、効果的な量の１つもしくは複数の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、１つもしくは複数の式（ＩＩ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、効果的な量の１つもしくは複数の式（ＩＩＩ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、ならびに／あるいは１つもしくは複数の本明細書中に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物および／または式（ＩＩＩ）の化合物、または上記のものの医薬的に許容される塩）を含む医薬組成物を使用して、ＲＳＶ感染、麻疹、流行性耳下腺炎、パラインフルエンザ感染、メタニューモウイルスおよび／またはインフルエンザ感染によってもたらされる下気道ウイルス感染症を処置および／または改善することができる。いくつかの実施形態において、効果的な量の１つもしくは複数の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、１つもしくは複数の式（ＩＩ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、効果的な量の１つもしくは複数の式（ＩＩＩ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、ならびに／あるいは１つもしくは複数の本明細書中に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物および／または式（ＩＩＩ）の化合物、または上記のものの医薬的に許容される塩）を含む医薬組成物を使用して、ＲＳＶ感染、麻疹、流行性耳下腺炎、パラインフルエンザ感染、メタニューモウイルスおよび／またはインフルエンザ感染によってもたらされる感染症の１つまたは複数の症状を処置および／または改善することができる（例えば、本明細書中に記載されるもの）。
【０２０７】
いくつかの実施形態において、効果的な量の１つもしくは複数の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、１つもしくは複数の式（ＩＩ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、効果的な量の１つもしくは複数の式（ＩＩＩ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、ならびに／あるいは１つもしくは複数の本明細書中に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物および／または式（ＩＩＩ）の化合物、または上記のものの医薬的に許容される塩）を含む医薬組成物を使用して、ＲＳＶ感染症、インフルエンザ感染症および／またはヒトパラインフルエンザウイルス３型（ＨＰＩＶ−３）感染症による、細気管支炎および／または気管気管支炎を処置および／または改善することができる。いくつかの実施形態において、効果的な量の１つもしくは複数の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、１つもしくは複数の式（ＩＩ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、効果的な量の１つもしくは複数の式（ＩＩＩ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、ならびに／あるいは１つもしくは複数の本明細書中に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物および／または式（ＩＩＩ）の化合物、または上記のものの医薬的に許容される塩）を含む医薬組成物を使用して、ＲＳＶ感染症、インフルエンザ感染症および／またはヒトパラインフルエンザウイルス３型（ＨＰＩＶ−３）感染症による、肺炎を処置および／または改善することができる。いくつかの実施形態において、効果的な量の１つもしくは複数の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、１つもしくは複数の式（ＩＩ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、効果的な量の１つもしくは複数の式（ＩＩＩ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、ならびに／あるいは１つもしくは複数の本明細書中に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物および／または式（ＩＩＩ）の化合物、または上記のものの医薬的に許容される塩）を含む医薬組成物を使用して、ＲＳＶ感染症、インフルエンザ感染症および／またはヒトパラインフルエンザウイルス１型（ＨＰＩＶ−１）感染症による、クループを処置および／または改善することができる。
【０２０８】
いくつかの実施形態において、効果的な量の１つもしくは複数の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、１つもしくは複数の式（ＩＩ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、効果的な量の１つもしくは複数の式（ＩＩＩ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、ならびに／あるいは１つもしくは複数の本明細書中に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物および／または式（ＩＩＩ）の化合物、または上記のものの医薬的に許容される塩）を含む医薬組成物を使用して、麻疹による、発熱、咳、鼻水、目の充血、全身性発疹、肺炎、耳感染症および／または気管支炎を処置および／または改善することができる。いくつかの実施形態において、効果的な量の１つもしくは複数の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、１つもしくは複数の式（ＩＩ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、効果的な量の１つもしくは複数の式（ＩＩＩ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、ならびに／あるいは１つもしくは複数の本明細書中に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物および／または式（ＩＩＩ）の化合物、または上記のものの医薬的に許容される塩）を含む医薬組成物を使用して、流行性耳下腺炎による、唾液腺の腫れ、発熱、食欲不振および／または疲労を処置および／または改善することができる。
【０２０９】
いくつかの実施形態において、効果的な量の１つもしくは複数の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、１つもしくは複数の式（ＩＩ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、効果的な量の１つもしくは複数の式（ＩＩＩ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、ならびに／あるいは１つもしくは複数の本明細書中に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物および／または式（ＩＩＩ）の化合物、または上記のものの医薬的に許容される塩）を含む医薬組成物を使用して、インフルエンザウイルス感染症を防止することができる。いくつかの実施形態において、インフルエンザウイルス感染症は、インフルエンザＡ型ウイルス感染症であることが可能である。他の実施形態において、インフルエンザウイルス感染症は、インフルエンザＢ型ウイルス感染症であることが可能である。また他の実施形態において、インフルエンザウイルス感染症は、インフルエンザＣ型ウイルス感染症であることが可能である。いくつかの実施形態において、１つもしくは複数の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、１つもしくは複数の式（ＩＩ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、および／あるいは１つもしくは複数の式（ＩＩＩ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩を使用して、インフルエンザの１つまたは複数のサブタイプを処置および／または改善することができる。例えば、１つもしくは複数の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、１つもしくは複数の式（ＩＩ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、および／あるいは１つもしくは複数の式（ＩＩＩ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩を使用して、Ｈ１Ｎ１および／またはＨ３Ｎ２を処置することができる。
【０２１０】
いくつかの実施形態において、効果的な量の１つもしくは複数の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、１つもしくは複数の式（ＩＩ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、効果的な量の１つもしくは複数の式（ＩＩＩ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、ならびに／あるいは１つもしくは複数の本明細書中に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物および／または式（ＩＩＩ）の化合物、または上記のものの医薬的に許容される塩）を含む医薬組成物を使用して、ヒトパラインフルエンザウイルス感染症を防止することができる。いくつかの実施形態において、ヒトパラインフルエンザウイルス感染症は、ヒトパラインフルエンザウイルス１型（ＨＰＩＶ−１）であることが可能である。他の実施形態において、ヒトパラインフルエンザウイルス感染症は、ヒトパラインフルエンザウイルス２型（ＨＰＩＶ−２）であることが可能である。他の実施形態において、ヒトパラインフルエンザウイルス感染症は、ヒトパラインフルエンザウイルス３型（ＨＰＩＶ−３）であることが可能である。他の実施形態において、ヒトパラインフルエンザウイルス感染症は、ヒトパラインフルエンザウイルス４型（ＨＰＩＶ−４）であることが可能である。いくつかの実施形態において、１つもしくは複数の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、１つもしくは複数の式（ＩＩ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、および／あるいは１つもしくは複数の式（ＩＩＩ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩を使用して、ヒトパラインフルエンザウイルスの１つまたは複数のサブタイプを処置および／または改善することができる。例えば、１つもしくは複数の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、１つもしくは複数の式（ＩＩ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、および／あるいは１つもしくは複数の式（ＩＩＩ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩を使用して、ＨＰＩＶ−１および／またはＨＰＩＶ−３を処置することができる。
【０２１１】
パラミクソウイルスおよび／またはオルソミクソウイルスによるウイルス感染症を処置、改善および／または防止するために使用することができる、１つもしくは複数の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、１つもしくは複数の式（ＩＩ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、および／あるいは１つもしくは複数の式（ＩＩＩ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩は、パラグラフ［００８４］〜［０１７０］に記載されている実施形態のいずれかにおいて提供する、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、および／あるいは式（ＩＩ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、および／あるいは式（ＩＩＩ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩であることが可能である。
【０２１２】
本明細書中で使用する場合、用語「防止する」および「防止すること」は、対象が感染症に対する免疫を有するため、対象が感染症にかからないこと、または対象が感染した場合、対象が化合物を投与されて／受けていない場合の疾患の重篤度と比較して疾患の重篤度が低いことを意味する。防止の形態の例には、感染性因子、例えば、パラミクソウイルス（例えば、ＲＳＶ）および／またはオルソミクソウイルス（例えば、インフルエンザ）に曝露された、またはこれらに曝露され得る対象への予防的投与を含む。
【０２１３】
本明細書中で使用する場合、用語「処置する」、「処置すること」、「処置」、「治療的」、および「治療」は、疾患または状態の完全な治癒または消滅を必ずしも意味しない。疾患または状態の何らかの望まれていない兆候または症状の何らかの緩和は、どのような程度に至るものであれ、処置および／または治療と見なすことができる。さらに、処置は、安寧または外観についての対象の全体的な感じを悪くし得る行為を含み得る。
【０２１４】
用語「治療効果的な量」および「効果的な量」は、示される生物学的応答または医学的応答を惹起する活性化合物、または医薬品の量を示すために使用される。例えば、化合物の治療効果的な量は、疾患の症状を防止、緩和または改善するのに、あるいは処置されている対象の生存を伸ばすために必要とされる量であり得る。この応答は、組織、器官系、動物またはヒトにおいて生じさせることができ、処置されている疾患の兆候または症状の緩和を含む。効果的な量の決定は、本明細書中で提供される開示を考慮して、十分に当業者の能力の範囲内である。服用量として要求される治療効果的な量の本明細書中に開示される化合物は、投与経路、処置されている動物（ヒトを含めた）のタイプ、および検討中の特定の動物の身体的特徴に依存する。服用量は、所望される効果を達成するために合わせることができるが、体重、食事、併用医薬などの要因、および医療分野の当業者が認識する他の要因に依存する。
【０２１５】
ウイルス感染症、例えば、パラミクソウイルス感染症および／またはオルソミクソウイルス感染症を処置する方法の有効性を決定するための様々な指標は、当業者に知られている。好適な指標の例には、これらに限定されないが、ウイルス負荷量の低下、ウイルス複製の低下、セロコンバージョン（ウイルスが患者血清において検出不能になる）までの時間の低下、臨床成績における罹患率または死亡率の低下、ならびに／あるいは疾患応答の他の指標が含まれる。
【０２１６】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）および／または（ＩＩＩ）の化合物、または上記のものの医薬的に許容される塩の効果的な量は、ウイルス力価を検出不能なレベルにまで、例えば、１ｍＬの血清あたり約１０００コピー〜約５０００コピーのゲノムにまで、１ｍＬの血清あたり約５００コピー〜約１０００コピーのゲノムにまで、または１ｍＬの血清あたり約１００コピー〜約５００コピーのゲノムにまで低下させるために効果的である量である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）および／または（ＩＩＩ）の化合物、または上記のものの医薬的に許容される塩の効果的な量は、式（Ｉ）、（ＩＩ）および／または（ＩＩＩ）の化合物、または上記のものの医薬的に許容される塩の投与の前のウイルス負荷量と比較して、ウイルス負荷量を低下させるために効果的である量である。例えば、その場合、ウイルス負荷量を、式（Ｉ）、（ＩＩ）および／または（ＩＩＩ）の化合物、または上記のものの医薬的に許容される塩の投与の前に、ならびに式（Ｉ）、（ＩＩ）および／または（ＩＩＩ）の化合物、または上記のものの医薬的に許容される塩による処置療法の完了後（例えば、完了の１週間後）に再び測定する。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）および／または（ＩＩＩ）の化合物、または上記のものの医薬的に許容される塩の効果的な量は、１ｍＬの血清あたり約１００コピー未満のゲノムまでにウイルス負荷量を低下させるために効果的である量であることが可能である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）および／または（ＩＩＩ）の化合物、または上記のものの医薬的に許容される塩の効果的な量は、式（Ｉ）、（ＩＩ）および／または（ＩＩＩ）の化合物、または上記のものの医薬的に許容される塩の投与の前のウイルス負荷量と比較して、約１．５−ｌｏｇ〜約２．５−ｌｏｇの低下、約３−ｌｏｇ〜約４−ｌｏｇの低下、または約５−ｌｏｇ超の低下の範囲の、対象の血清中のウイルス力価の低下を達成するのに効果的である量である。例えば、その場合、ウイルス負荷量を、式（Ｉ）、（ＩＩ）および／または（ＩＩＩ）の化合物、または上記のものの医薬的に許容される塩の投与の前、ならびに式（Ｉ）、（ＩＩ）および／または（ＩＩＩ）の化合物、または上記のものの医薬的に許容される塩による処置療法の完了後（例えば、完了の１週間後）に再び測定する。
【０２１７】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）および／または（ＩＩＩ）の化合物、または上記のものの医薬的に許容される塩は、処置療法の完了後（例えば、完了の１週間後）に決定すると、対象における処置前のレベルに対して、パラミクソウイルスおよび／またはオルソミクソウイルスの複製における少なくとも１分の１、２分の１、３分の１、４分の１、５分の１、１０分の１、１５分の１、２０分の１、２５分の１、５０分の１、７５分の１、１００分の１またはそれ超の低下をもたらすことができる。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）および／または（ＩＩＩ）の化合物、または上記のものの医薬的に許容される塩は、処置前のレベルに対して、約２分の１〜約５分の１、約１０分の１〜約２０分の１、約１５分の１〜約４０分の１、または約５０分の１〜約１００分の１の範囲のパラミクソウイルスおよび／またはオルソミクソウイルスの複製の低下をもたらすことができる。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）および／または（ＩＩＩ）の化合物、または上記のものの医薬的に許容される塩は、リバビリン（Ｖｉｒａｚｏｌｅ（登録商標））によって達成されるパラミクソウイルス低下の低下と比較して、１〜１．５ｌｏｇ、１．５ｌｏｇ〜２ｌｏｇ、２ｌｏｇ〜２．５ｌｏｇ、２．５〜３ｌｏｇ、３ｌｏｇ〜３．５ｌｏｇまたは３．５〜４ｌｏｇ超のパラミクソウイルス複製低下の範囲におけるパラミクソウイルス複製の低下をもたらすことができ、あるいは６カ月のリバビリン（Ｖｉｒａｚｏｌｅ（登録商標））治療の後に達成される低下と比較して、より短い期間、例えば、１週間、２週間、１カ月、２カ月、または３カ月で、リバビリン（Ｖｉｒａｚｏｌｅ（登録商標））治療による低下と同じ低下を達成し得る。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）および／または（ＩＩＩ）の化合物、または上記のものの医薬的に許容される塩は、オセルタミビル（Ｔａｍｉｆｌｕ（登録商標））によって達成されるオルソミクソウイルス低下の低下と比較して、１〜１．５ｌｏｇ、１．５ｌｏｇ〜２ｌｏｇ、２ｌｏｇ〜２．５ｌｏｇ、２．５〜３ｌｏｇ、３ｌｏｇ〜３．５ｌｏｇまたは３．５〜４ｌｏｇ超のオルソミクソウイルス複製低下の範囲におけるオルソミクソウイルス複製の低下をもたらすことができ、あるいは６カ月のオセルタミビル（Ｔａｍｉｆｌｕ（登録商標））治療の後に達成される低下と比較して、より短い期間、例えば、１週間、２週間、１カ月、２カ月、または３カ月で、オセルタミビル（Ｔａｍｉｆｌｕ（登録商標））治療による低下と同じ低下を達成し得る。
【０２１８】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物および／または式（ＩＩＩ）の化合物、または上記のものの医薬的に許容される塩の効果的な量は、持続性のウイルス応答を達成するのに効果的である量であり、例えば、検出不能または実質的に検出不能なパラミクソウイルスＲＮＡおよび／またはオルソミクソウイルスＲＮＡ（例えば、１ミリリットルの血清あたり約５００コピー未満、約４００コピー未満、約２００コピー未満、または約１００コピー未満のゲノム）が、治療の中断の後、少なくとも約１週間の期間にわたって、２週間の期間にわたって、１カ月の期間にわたって、少なくとも約２カ月の期間にわたって、少なくとも約３カ月の期間にわたって、少なくとも約４カ月の期間にわたって、少なくとも約５カ月の期間にわたって、または少なくとも約６カ月の期間にわたって、対象の血清において見出される。
【０２１９】
ある期間の後、感染性因子は、１つまたは複数の治療剤に対する抵抗性を発達させることがある。用語「抵抗性」は、本明細書中で使用する場合、治療剤（１つまたは複数）に対して遅れた応答、低下した応答および／または無応答を呈するウイルス株を示す。例えば、抗ウイルス剤による処置の後、抵抗性ウイルスに感染した対象のウイルス負荷量は、非抵抗性株に感染した対象によって示されるウイルス負荷量低下における量と比較して、より小さい程度に低下し得る。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物および／または式（ＩＩＩ）の化合物、または上記のものの医薬的に許容される塩は、１つまたは複数の異なる抗ＲＳＶ剤（例えば、リバビリン）に対して抵抗性であるＲＳに感染した対象に投与することができる。いくつかの実施形態において、抵抗性ＲＳＶ株の発達は、他のＲＳＶ薬物に対して抵抗性であるＲＳＶ株の発達と比較して、対象が式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物および／または式（ＩＩＩ）の化合物、または上記のものの医薬的に許容される塩で処置されるとき遅らせることができる。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物および／または式（ＩＩＩ）の化合物、または上記のものの医薬的に許容される塩は、１つまたは複数の異なる抗インフルエンザ剤（例えば、アマンタジンおよびリマンタジン）に対して抵抗性であるインフルエンザウイルスに感染した対象に投与することができる。いくつかの実施形態において、抵抗性インフルエンザ株の発達は、他のインフルエンザ薬物に対して抵抗性であるインフルエンザ株の発達と比較して、対象が式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物および／または式（ＩＩＩ）の化合物、または上記のものの医薬的に許容される塩で処置されたとき遅らせることができる。
【０２２０】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物および／または式（ＩＩＩ）の化合物、または上記のものの医薬的に許容される塩は、リバビリンで処置されている合併症を経験する対象の割合と比較して、ＲＳＶウイルス感染症からの合併症を経験する対象の割合を減少させることができる。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物および／または式（ＩＩＩ）の化合物、または上記のものの医薬的に許容される塩は、オセルタミビルで処置されている合併症を経験する対象の割合と比較して、インフルエンザウイルス感染症からの合併症を経験する対象の割合を減少させることができる。例えば、合併症を経験する、式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物および／または式（ＩＩＩ）の化合物、または上記のものの医薬的に許容される塩で処置されている対象の割合は、リバビリンまたはオセルタミビルで処置されている対象と比較して、１０％、２５％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％および９０％少ないことが可能である。
【０２２１】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物および／または式（ＩＩＩ）の化合物、または上記のものの医薬的に許容される塩、または本明細書中に記載される化合物を含む医薬組成物は、１つまたは複数のさらなる薬剤と組み合わせて使用することができる。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物および／または式（ＩＩＩ）の化合物、または上記のものの医薬的に許容される塩は、ＲＳＶを処置するために現在使用される１つまたは複数の薬剤と組み合わせて使用することができる。例えば、さらなる薬剤は、リバビリン、パリビズマブおよびＲＳＶ−ＩＧＩＶであることが可能である。ＲＳＶの処置のために、さらなる薬剤には、これらに限定されないが、ＡＬＮ−ＲＳＶ０１（Ａｌｎｙｌａｍ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＢＭＳ−４３３７７１（１−シクロプロピル−３−［［１−（４−ヒドロキシブチル）ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル］イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オン）、ＲＦＩ−６４１（（４，４’’−ビス−｛４，６−ビス−［３−（ビス−カルバモイルメチル−スルファモイル）−フェニルアミノ］−（１，３，５）トリアジン−２−イルアミノ｝−ビフェニル−２，２’’−二スルホン酸））、ＲＳＶ６０４（（Ｓ）−１−（２−フルオロフェニル）−３−（２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジ−アゼピン−３−イル）−尿素）、ＭＤＴ−６３７（（４Ｚ）−２−メチルスルファニル−４−［（Ｅ）−３−チオフェン−２−イルプロパ−２−エニリデン］−１，３−チアゾール−５−オン）、ＢＴＡ９８８１、ＴＭＣ−３５３１２１（Ｔｉｂｏｔｅｃ）、ＭＢＸ−３００、ＹＭ−５３４０３（Ｎ−シクロプロピル−６−［４−［（２−フェニルベンゾイル）アミノ］ベンゾイル］−４，５−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］［１］ベンズアゼピン−２−カルボキサミド）、モタビズマブ（Ｍｅｄｉ−５２４、ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ）、Ｍｅｄｉ−５５９、Ｍｅｄｉ−５３４、Ｍｅｄｉ−５５７、ＲＶ５６８およびＲＳＶ−Ｆ粒子ワクチン（Ｎｏｖａｖａｘ）が含まれる。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物および／または式（ＩＩＩ）の化合物、または上記のものの医薬的に許容される塩は、インフルエンザを処置するために現在使用される１つまたは複数の薬剤と組み合わせて使用することができる。例えば、さらなる薬剤は、アマンタジン、リマンタジン、ザナミビルおよびオセルタミビルであることが可能である。インフルエンザの処置のために、さらなる薬剤には、これらに限定されないが、ペラミビル（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｓ）−１−アセトアミド−２−エチルブチル］−４−（ジアミノメチリデンアミノ）−２−ヒドロキシシクロペンタン−１−カルボン酸）、ラニナミビル（（４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−アセトアミド−４−カルバムイミドアミド−６−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−メトキシプロピル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−カルボン酸）、ファビピラビル（Ｔ−７０５、６−フルオロ−３−ヒドロキシ−２−ピラジンカルボキサミド）、ｆｌｕｄａｓｅ（ＤＡＳ１８１、���ｅｘＢｉｏ）、ＡＤＳ−８９０２（Ａｄａｍａｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＩＦＮ−ｂ（Ｓｙｎａｉｒｇｅｎ）、ベラプロスト（４−［２−ヒドロキシ−１−［（Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イニル］−２，３，３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］［１］ベンゾフラン−５−イル］ブタン酸）、Ｎｅｕｇｅｎｅ（登録商標）およびＶＧＸ−３４００Ｘ（Ｉｎｏｖｉｏ）が含まれる。
【０２２２】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物および／または式（ＩＩＩ）の化合物、または上記のものの医薬的に許容される塩は、単一の医薬組成物中で一緒に１つまたは複数のさらなる薬剤と共に投与することができる。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物および／または式（ＩＩＩ）の化合物、または上記のものの医薬的に許容される塩は、２つ以上の別々の医薬組成物として、１つまたは複数のさらなる薬剤と共に投与することができる。例えば、式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物および／または式（ＩＩＩ）の化合物、または上記のものの医薬的に許容される塩は、１つの医薬組成物中で投与することができ、さらなる薬剤の少なくとも１つは、第２の医薬組成物中で投与することができる。少なくとも２つのさらなる薬剤が存在する場合、さらなる薬剤の１つまたは複数は、式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物および／または式（ＩＩＩ）の化合物、または上記のものの医薬的に許容される塩を含む第１の医薬組成物中でよく、他のさらなる薬剤（１つまたは複数）の少なくとも１つは、第２の医薬組成物中でよい。
【０２２３】
１つまたは複数のさらなる薬剤と共の、式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物および／または式（ＩＩＩ）の化合物、または上記のものの医薬的に許容される塩の投与の順序は、変化することができる。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物および／または式（ＩＩＩ）の化合物、または上記のものの医薬的に許容される塩は、すべてのさらなる薬剤の前に投与することができる。他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物および／または式（ＩＩＩ）の化合物、または上記のものの医薬的に許容される塩は、少なくとも１つのさらなる薬剤の前に投与することができる。また他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物および／または式（ＩＩＩ）の化合物、または上記のものの医薬的に許容される塩は、１つまたは複数のさらなる薬剤と同時に投与することができる。なおもさらに他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物および／または式（ＩＩＩ）の化合物、または上記のものの医薬的に許容される塩は、少なくとも１つのさらなる薬剤の投与に続いて投与することができる。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物および／または式（ＩＩＩ）の化合物、または上記のものの医薬的に許容される塩は、すべてのさらなる薬剤の投与に続いて投与することができる。
【０２２４】
パラグラフ［０２２１］において記載した１つまたは複数のさらなる薬剤（その医薬的に許容される塩およびプロドラッグを含む）と組み合わせて、式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物および／または式（ＩＩＩ）の化合物、または上記のものの医薬的に許容される塩を利用する潜在的な利点は、パラグラフ［０２２１］において記載した１つまたは複数の化合物（その医薬的に許容される塩およびプロドラッグを含む）が、式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物および／または式（ＩＩＩ）の化合物、または上記のものの医薬的に許容される塩を伴わずに投与されるときに、同じ治療結果を達成するのに必要とされる量と比較して、本明細書中に開示される疾患状態（例えば、ＲＳＶおよび／またはインフルエンザ）の処置において効果的である、パラグラフ［０２２１］の１つまたは複数の化合物（その医薬的に許容される塩およびプロドラッグを含む）の必要とされる量（１つまたは複数）の低下であり得る。例えば、パラグラフ［０２２１］において記載した化合物（その医薬的に許容される塩およびプロドラッグを含む）の量は、単独療法として投与したとき、同じウイルス負荷量の低下を達成するのに必要な、パラグラフ［０２２１］において記載した化合物（その医薬的に許容される塩およびプロドラッグを含む）の量と比較してより少ないことが可能である。パラグラフ［０２２１］において記載した１つまたは複数のさらなる薬剤（その医薬的に許容される塩およびプロドラッグを含む）と組み合わせて、式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物および／または式（ＩＩＩ）の化合物、または上記のものの医薬的に許容される塩を利用する別の潜在的な利点は、異なる作用機構を有する２つ以上の化合物の使用が、化合物を単独療法として投与したときのバリアと比較して、抵抗性ウイルス株の発達に対してより高いバリアを生じさせることができることである。
【０２２５】
パラグラフ［０２２１］において記載した１つまたは複数のさらなる薬剤（その医薬的に許容される塩およびプロドラッグを含む）と組み合わせて、式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物および／または式（ＩＩＩ）の化合物、または上記のものの医薬的に許容される塩を利用するさらなる利点は、式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物および／または式（ＩＩＩ）の化合物、または上記のものの医薬的に許容される塩と、パラグラフ［０２２１］において記載した１つまたは複数のさらなる薬剤（その医薬的に許容される塩およびプロドラッグを含む）との間における交叉抵抗性がほとんどないか、皆無であること；式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物および／または式（ＩＩＩ）の化合物、または上記のものの医薬的に許容される塩、ならびにパラグラフ［０２２１］において記載した１つまたは複数のさらなる薬剤（その医薬的に許容される塩およびプロドラッグを含む）を排出するための異なる経路；式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物および／または式（ＩＩＩ）の化合物、または上記のものの医薬的に許容される塩と、パラグラフ［０２２１］において記載した１つまたは複数のさらなる薬剤（その医薬的に許容される塩およびプロドラッグを含む）との間における重なる毒性がほとんどないか、皆無であること；チトクロムＰ４５０に対する著しい影響がほとんどないか、皆無であること；ならびに／あるいは式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩と、パラグラフ［０２２１］において記載した１つまたは複数のさらなる薬剤（その医薬的に許容される塩およびプロドラッグを含む）との間における薬物動態学的相互作用がほとんどないか、皆無であることを含み得る。
【０２２６】
当業者には容易に明らかであろうように、投与されるべき有用なインビボ投薬量、および、特定の投与様式は、年齢、体重、苦痛の重篤度、および、処置される哺乳動物種、用いられる特定の化合物、および、これらの化合物が用いられる具体的な使用に依存して変化するであろう。効果的な投薬量レベルの決定、すなわち、所望される結果を達成するために必要な投薬量レベルの決定が、日常的な方法を使用して、例えば、ヒト臨床試験およびインビトロ研究を使用して当業者によって成し遂げられ得る。
【０２２７】
投薬量は、所望される効果と、治療適応とに依存して広範囲に変化するかもしれない。代替において、投薬量は、当業者によって理解されるように、患者の表面積に基づく場合があり、また、患者の表面積に基づいて計算される場合がある。正確な投薬量は薬物毎に決定されるが、ほとんどの場合、投薬量に関するいくつかの一般化を行うことができる。成人患者についての１日投薬療法は、例えば、それぞれの有効成分が０．０１ｍｇ〜３０００ｍｇの間である経口用量、好ましくは１ｍｇ〜７００ｍｇの間（例えば、５ｍｇ〜２００ｍｇの間）の経口用量であり得る。投薬は、対象によって必要とされるように、１日またはそれ以上の過程で与えられる単回投薬または連続する２回以上であり得る。いくつかの実施形態において、化合物は、連続治療の期間にわたって、例えば、１週間またはそれ以上にわたって、あるいは、数ヶ月間または数年間にわたって投与される。
【０２２８】
化合物に対するヒト投薬量が、少なくとも何らかの状態のために確立されている場合には、その同じ投薬量、または、確立されたヒト投薬量の約０．１％〜５００％の間である投薬量、より好ましくは、確立されたヒト投薬量の約２５％〜２５０％の間である投薬量が使用され得る。ヒト投薬量が何ら確立されていない場合には、新しく発見された医薬組成物については当てはまるように、好適なヒト投薬量をＥＤ５０またはＩＤ５０の値から、あるいは、インビトロ研究またはインビボ研究から導かれる他の適切な値から推測することができる。
【０２２９】
医薬的に許容され得る塩が投与される場合、投薬量が、フリーの主剤として計算され得る。当業者によって理解されるように、特定の状況では、本明細書中に開示される化合物を、特に侵攻性の疾患または感染症を効果的かつ積極的に処置するために、上記で述べられた好ましい投薬量範囲を超える量で、または、そのような投薬量範囲をはるかに超えることさえある量で投与することが必要である場合がある。
【０２３０】
投薬量および投薬間隔は、調節効果、すなわち、最小有効濃度（ＭＥＣ）を維持するために十分である活性な成分の血漿中レベルを提供するために個々に調節することができる。ＭＥＣはそれぞれの化合物について異なり、しかし、インビトロでのデータから推定することができる。ＭＥＣを達成するために必要な投薬量は個体の特徴および投与経路に依存する。しかしながら、ＨＰＬＣアッセイまたはバイオアッセイを使用して、血漿中濃度を求めることができる。投薬間隔もまた、ＭＥＣ値を使用して求めることができる。組成物は、ＭＥＣを超える血漿中レベルを期間の１０％〜９０％について、好ましくは３０％〜９０％の間で、最も好ましくは５０％〜９０％の間で維持する療法を使用して投与されなければならない。局所投与または選択的取り込みの場合には、薬物の効果的な局所的濃度が血漿中濃度と関連しないことがある。
【０２３１】
主治医は、毒性または器官の機能不全のために、投与をどのように終了、中断または調節するか、および、投与をいつ終了、中断または調節するかを理解しているであろうことに留意しなければならない。逆に、主治医はまた、臨床応答が（毒性を除外して）十分でなかったならば、処置をより高いレベルに調節することも理解しているであろう。目的とする障害の管理における投与用量の大きさは、処置されるべき状態の重篤度、および、投与経路とともに変化する。状態の重篤度は、例えば、部分的には標準的な予後評価方法によって評価することができる。さらに、服用量、および、おそらくは服用頻度もまた、個々の患者の年齢、体重および応答に従って変化する。上記で議論されたプログラムと同程度のプログラムを動物医療において使用することができる。
【０２３２】
本明細書中に開示される化合物は、知られている方法を使用して効力および毒性について評価することができる。例えば、具体的化合物の毒性学、または、特定の化学的成分を互いに有する一群の化合物の毒性学を、細胞株（例えば、哺乳動物の細胞株など、好ましくはヒトの細胞株）に対するインビトロ毒性を求めることによって明らかにすることができる。そのような研究の結果は多くの場合、毒性を動物（例えば、哺乳動物など）において、または、より具体的にはヒトにおいて予測し得るものである。代替では、動物モデル（例えば、マウス、ラット、ウサギまたはサルなど）における具体的化合物の毒性を、様々な知られている方法を使用して求めることができる。具体的化合物の効力を、いくつかの認められている方法を使用して、例えば、インビトロ方法、動物モデルまたはヒト臨床試験などを使用して明らかにすることができる。効力を求めるためのモデルを選択するとき、当業者は、適切なモデル、用量、投与経路および／または指針を有し得る。
【実施例】
【０２３３】
さらなる実施形態は、下記の実施例においてさらに詳細に開示されるが、下記の実施例は、特許請求の範囲を限定することを決して意図しない。
【０２３４】
実施例１
化合物（１ａ）の調製
【化１３７】
2015503506.tif 000154
【０２３５】
（Ｐ１−２）の調製：Ｐ１−１（１０．０ｇ、４０．８ｍｍｏｌ）の乾燥ピリジン（１００ｍＬ）中氷冷溶液に、ピリジン中ＴＢＳＣｌ（１Ｍ、５３ｍＬ）を室温（Ｒ．Ｔ．）で滴下して加えた。反応混合物をＲ．Ｔ．で１６時間撹拌した。その後反応混合物を水で停止させ、濃縮して、残渣を得た。残渣を酢酸エチル（ＥＡ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液により分離した。有機相を乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）上で精製して、粗製の５’−Ｏ−ＴＢＳ保護化中間体を白色の固体として得た（１３．４ｇ、９１％）。中間体を無水ＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解し、ｓｙｍ−コリジン（１７．９ｇ、１４９．２ｍｍｏｌ）、ＡｇＮＯ３（２５ｇ、１４９．２ｍｍｏｌ）およびＭＭＴｒＣｌ（４５ｇ、１４９．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＲ．Ｔ．で１６時間撹拌した。混合物を水で停止させ、有機層を分離し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＥＡ中３０％ＰＥ）上で精製して、粗生成物を得た。粗生成物をＴＨＦ中１Ｍ  ＴＢＡＦ（５０ｍＬ）に溶解した。混合物をＲ．Ｔ．で２時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラム（ＥＡ中５０％ＰＥ）上で精製して、Ｐ１−２を白色の固体として得た（２１．４ｇ、３工程で６６％）。
【０２３６】
（Ｐ１−３）の調製：ピリジン（５２１ｍｇ、６．５９ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中溶液に、窒素下ＴＦＡ（６３６ｍｇ、５．５８ｍｍｏｌ）を１０℃で滴下して加えた。溶液が透明になるまで、反応混合物を撹拌した。その後溶液を、窒素下Ｐ１−２（４．０ｇ、５．０７ｍｍｏｌ）およびＤＣＣ（３．８６ｇ、１８．７６ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＳＯ（１８ｍＬ）中混合物中にＲ．Ｔ．で加えた。反応混合物を３０℃で一晩撹拌した。水（８０ｍＬ）を混合物中に加え、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液をＤＣＭ（１００ｍＬｘ６）で抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空で濃縮した。残渣をＤＣＭ中１％ＭｅＯＨで溶出したシリカゲルカラム上で精製して、中間体（３．５ｇ、８７．７％）を黄色の固体として得た。中間体（３．５ｇ、４．４５ｍｍｏｌ）をジオキサン（２５ｍＬ）に溶解し、ＨＣＨＯ水溶液（６６８ｍｇ、２２．２５ｍｍｏｌ）をＲ．Ｔ．で加えた。その後２Ｎ  ＮａＯＨ（４．５ｍＬ、８．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３０℃で一晩撹拌した。ＮａＢＨ４（５９３ｍｇ、１５．６ｍｍｏｌ）を５℃で少しずつ加え、混合物をＲ．Ｔ．で１５分間撹拌した。反応物を水で停止させ、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬｘ３）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、真空で濃縮した。残渣をＤＣＭ中１％ＭｅＯＨで溶出したシリカゲルカラム上で精製して、Ｐ１−３を黄色の固体として得た（２．５ｇ、６７％）。1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 6.82-7.50 (m, 29H), 5.40 (d, J = 23.2Hz, 1H), 4.99 (d, J = 7.6Hz, 1H), 4.46 (dd, J1 = 6.0Hz, J2 = 54.4Hz, 1H), 3.94 (dd, J1= 4.4Hz, J2 = 12.4Hz, 1H), 3.78 (s, 6H), 3.42-3.69 (m, 2H), 2.71-3.05 (m, 2H), 2.45 (m, 1H).
【０２３７】
（Ｐ１−４）の調製：Ｐ１−３（４．０ｇ、４．９ｍｍｏｌ）の乾燥ピリジン（２０ｍＬ）中氷冷溶液に、ピリジン中ＴＢＳＣｌ（１Ｍ、５．８８ｍＬ）を滴下して加えた。反応混合物をＲ．Ｔ．で１６時間撹拌した。その後反応混合物を水で停止させ、濃縮して、残渣を得た。残渣をＥＡと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とで分離した。有機層を分離し、乾燥し、その後濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＤＣＭ中１％ＭｅＯＨ）上で精製して、中間体を黄色の固体として得た（３．２ｇ、７０％）。1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.53-6.83 (m, 29H), 5.51 (d, J = 21.2Hz, 1H), 4.98 (d, J = 7.6Hz, 1H), 4.67 (dd, J1 = 5.6Hz, J2 = 22.4Hz, 1H), 4.22 (dd, J1= 5.6Hz, J2 = 53.2Hz, 1H), 4.07 (m, 1H), 3.89 (m, 1H), 3.80 (s, 6H), 3.70-3.67 (m, 1H), 3.03-2.98 (m, 1H), 2.26 (m, 1H), 0.93 (s, 9H), 0.10 (s, 6H).
【０２３８】
得られた中間体を無水ＤＣＭ（２０ｍＬ）およびコリジン（３６０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）に溶解し、ＡｇＮＯ３（５００ｍｇ、３ｍｍｏｌ）およびＭＭＴｒＣｌ（６０６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＲ．Ｔ．で１６時間撹拌した。反応混合物を水で停止させ、有機層を分離し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＤＣＭ中０．５％ＭｅＯＨ）上で精製して、完全に保護された中間体を黄色の固体として得た（３．３ｇ、８０％）。中間体をＴＨＦ中１Ｍ  ＴＢＡＦ（５ｍＬ）に溶解し、Ｒ．Ｔ．で２時間撹拌した。溶液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（ＤＣＭ中１％ＭｅＯＨ）上で精製して、Ｐ１−３とＰ１−４との混合物を得、これをＨＰＬＣ分離（ＭｅＣＮおよび水中０．１％ＨＣＯＯＨ）により分離して、Ｐ１−４を白色の固体として得た（１．５ｇ、２５％）。
【０２３９】
（Ｐ１−５）の調製：Ｐ１−４（１．５ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（５０ｍＬ）に懸濁し、デスマーチンペルヨージナン（１．２ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物をＲ．Ｔ．で３時間撹拌した。その後反応混合物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３およびＮａ２ＣＯ３水溶液で停止させた。有機層を分離し、乾燥し、その後濃縮して、アルデヒド中間体を白色の固体として得た。
【０２４０】
ＣｌＣＨ２ＰＰｈ３Ｂｒ（２．１９ｇ、５．６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）中溶液を、−７８℃に冷却した。ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、２．３ｍＬ）を滴下して加えた。添加後、混合物を０℃で２時間撹拌した。その後アルデヒドの無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を加えた。混合物をＲ．Ｔ．で１６時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で停止させ、ＥＡにより抽出した。有機層を分離し、乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＤＣＭ中１％ＭｅＯＨ）上で精製して、中間体を黄色の固体として得た（１．１ｇ、７３％）。中間体（１．１ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）中溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、６ｍＬ）を−７８℃で滴下して加えた。混合物を−７８℃で５時間撹拌し、その後飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で停止させた。混合物をＥＡで抽出した。有機層を分離し、乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＤＣＭ中２％ＭｅＯＨ）上で精製して、Ｐ１−５を黄色の固体として得た（９１０ｍｇ、８６％）。
【０２４１】
（１ａ）の調製：Ｐ１−５（９１０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を８０％ＣＨ３ＣＯＯＨ（５０ｍＬ）に懸濁し、反応混合物を４０℃で１５時間撹拌した。溶媒をエバポレーションし、残渣をトルエンと共エバポレーションして、痕跡量の酸および水を除去した。残渣をＨＰＬＣ分離（ＭｅＣＮおよび水中０．１％ＨＣＯＯＨ）により精製して、純粋な化合物１ａを白色の固体として得た（１０１ｍｇ、４５％）。1H NMR (MeOD, 400MHz) δ 7.90 (d, J = 7.2Hz, 1H), 6.04 (d, J = 19.6Hz, 1H), 5.87 (d, J = 7.6Hz, 1H), 5.00 (dd, J1 = 5.2Hz, J2 = 53.6Hz, 1H), 4.47 (dd, J1 = 5.2Hz, J2 = 22.8Hz, 1H), 3.86 (d, J = 12.4Hz, 1H), 3.73 (d, J = 12.4Hz, 1H), 3.08 (s, 1H); ESI-TOF-MS: m/z 270.09 [M + H]+, 539.17 [2M + H]+.
【０２４２】
実施例２
化合物（２ａ）の調製
【化１３８】
2015503506.tif 000155
【０２４３】
化合物１ａ（５０ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３ｍＬ）中撹拌溶液に、ｔ−ＢｕＭｇＣｌの溶液（０．３７ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ）を−７８℃で滴下して加えた。その後混合物を０℃で３０分間撹拌し、−７８℃に再度冷却した。フェニル（イソプロポキシ−Ｌ−アラニニル）ホスホロクロリダート（１０４ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）中溶液を滴下して加えた。添加後、混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応物をＨＣＯＯＨ（８０％水溶液）で０℃にて停止させた。溶媒を除去し、残渣をシリカゲル（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１から１０：１）上で精製して、化合物２ａを白色の固体として得た（２種のＰ異性体の混合物、８．０ｍｇ、７．９％）。1H NMR (MeOD, 400MHz) δ 7.71, 7.68 (2d, J = 7.6Hz, 1H), 7.17-7.37 (m, 5H), 6.02, 6.00 (2d, J = 20.4Hz, 1H), 5.90, 5.86 (2d, J = 7.6Hz, 1H), 5.03-5.18 (m, 1H), 4.91-4.99 (m, 1H), 4.45-4.55 (m, 1H), 4.34-4.43 (m, 1H), 4.26-4.33 (m, 1H), 3.87-3.95 (m, 1H), 3.25, 3.22 (2s, 1H), 1.29-1.34 (m, 3H), 1.20-1.22 (m, 6H). 31P NMR (MeOD, 162MHz) δ 3.44, 3.27. ESI-LCMS: m/z 539.0 [M + H]+.
【０２４４】
実施例３
化合物（３ａ）の調製
【化１３９】
2015503506.tif 000156
【０２４５】
（Ｐ３−２）の調製：Ｐ３−１（１００．０ｇ、４０６．５ｍｍｏｌ）のピリジン（７５０ｍＬ）中溶液に、ＤＭＴｒＣｌ（１６４．９ｇ、４８７．８ｍｍｏｌ）を加えた。溶液をＲ．Ｔ．で１５時間撹拌した。ＭｅＯＨ（３００ｍＬ）を加え、混合物を減圧下で乾固するまで濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残渣をＤＣＭ（５００ｍＬ）に溶解した。イミダゾール（４４．３ｇ、６５０．４ｍｍｏｌ）およびＴＢＳＣｌ（９１．９ｇ、６０９．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＲ．Ｔ．で１４時間撹拌した。反応溶液をＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、粗製物を明黄色の固体として得た。粗製物（２３６．４ｇ、３５６．６ｍｍｏｌ）を８０％ＨＯＡｃ水溶液（５００ｍＬ）に溶解した。混合物をＲ．Ｔ．で１５時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１〜２％ＭｅＯＨ）により精製して、Ｐ３−２（１３１．２ｇ、８９．６％）を明黄色の固体として得た。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 11.39 (s, 1H), 7.88 (d, J = 7.2Hz, 1H), 5.89 (dd, J1 = 18.0Hz, J2 = 2.0Hz, 1H), 5.64 (d, J = 8.0Hz, 1H), 5.21 (dd, J1= J2 = 7.2Hz,1H), 5.18~5.03 (m, 1H), 4.37~4.29 (m, 1H), 3.86 (dd, J1= J2 = 3.2Hz, 3H), 3.78~3.73 (m, 1H), 3.51~3.56 (m, 1H), 3.31 (s, 1H), 0.89 (s, 9H), 0.11 (s, 6H); ESI-MS: m/z 802 [M + H]+.
【０２４６】
（Ｐ３−３）の調製：Ｐ３−２（１３１．２ｇ、３６４．０ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ３ＣＮ（１２００ｍＬ）中溶液に、ＩＢＸ（１２１．２ｇ、４３２．８ｍｍｏｌ）をＲ．Ｔ．で加えた。反応混合物を３時間還流し、その後０℃に冷却した。沈殿物を濾別し、濾液を濃縮して、粗製のアルデヒド（１２１．３ｇ）を黄色の固体として得た。アルデヒドを１，４−ジオキサン（１０００ｍＬ）に溶解した。３７％ＣＨ２Ｏ（８１．１ｍＬ、１．３５３６ｍｏｌ）および２Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（２５３．８ｍＬ、５０７．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＲ．Ｔ．で２時間撹拌し、その後ＡｃＯＨでｐＨ＝７に中和した。溶液に、ＥｔＯＨ（４００ｍＬ）およびＮａＢＨ４（５１．２ｇ、１．３５４ｍｏｌ）を加えた。混合物をＲ．Ｔ．で３０分間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で停止させ、ＥＡで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１〜３％ＭｅＯＨ）により精製して、Ｐ３−３（５１．４ｇ、３８．９％）を白色の固体として得た。
【０２４７】
（Ｐ３−４）の調製：Ｐ３−３（５１．４ｇ、１３１．６ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（４００ｍＬ）中溶液に、ピリジン（８０ｍＬ）およびＤＭＴｒＣｌ（４９．１ｇ、１４４．７ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応物をＲ．Ｔ．で１４時間撹拌し、その後ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）で処理した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１〜３％ＭｅＯＨ）により精製して、モノ−ＤＭＴｒで保護された中間体を黄色の泡状物として得た（５７．４ｇ、６２．９％）。ＣＨ２Ｃｌ２（４００ｍＬ）中の中間体（５７．４ｇ、８２．８ｍｍｏｌ）に、イミダゾール（８．４ｇ、１２４．２ｍｍｏｌ）およびＴＢＤＰＳＣｌ（３４．１ｇ、１２４．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＲ．Ｔ．で１４時間撹拌した。沈殿物を濾別し、濾液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒を除去して、残渣（７２．４５ｇ）を白色の固体として得た。固体を８０％ＨＯＡｃ水溶液（４００ｍＬ）に溶解した。混合物をＲ．Ｔ．で１５時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１〜２％ＭｅＯＨ）により精製して、Ｐ３−４（３７．６ｇ、８４．２％）を白色の固体として得た。1H NMR (CD3OD,400MHz) δ 7.76 (d, J = 4.0Hz, 1H), 7.70 (dd, J1 = 1.6Hz, J2 = 8.0Hz, 2H), 7.66~7.64 (m, 2H), 7.48~7.37 (m, 6H), 6.12 (dd, J1 = 2.8Hz, J2 = 16.8Hz, 1H), 5.22 (d, J = 8.0Hz, 1H).5.20~5.05 (m, 1H), 4.74 (dd, J1 = 5.6Hz, J2  = 17.6Hz, 1H), 4.16 (d, J = 12.0Hz, 1H), 3.87~3.80 (m, 2H), 3.56 (d, J = 12.0Hz, 1H), 1.16 (s, 9H), 0.92 (s, 9H), 0.14 (s, 6H).
【０２４８】
（Ｐ３−５）の調製：Ｐ３−４（１１．８ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（１００ｍＬ）中溶液に、窒素下デス−マーチンペルヨージナン（１６．３ｇ、３７．６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応物をＲ．Ｔ．で２．５時間撹拌した。水（１００ｍＬ）を加え、その後混合物を濾過した。濾液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、濃縮した。粗製の残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、Ｐ３−５を白色の固体として得た（１０．１ｇ、８６．０％）。
【０２４９】
（Ｐ３−６）の調製：メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（１５．７ｇ、４８．５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中混合物に、窒素下ｎ−ＢｕＬｉ（１９．４ｍＬ、４８．４８ｍｍｏｌ）を−７８℃で加えた。反応物を０℃で３０分間撹拌した。Ｐ３−５（１０．１ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（７０ｍＬ）中溶液を、窒素下０℃で滴下して加えた。反応物をＲ．Ｔ．で１．５時間撹拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌにより停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、Ｐ３−６を白色の固体として得た（８．３ｇ、８２．２％）。1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 8.16 (s, 1H), 8.81 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.58-7.67 (m, 4H), 7.37-7.46 (m, 6H), 6.17 (d, J = 16.0Hz, 1H), 5.91 (dd, J1 = 10.8Hz, J2= 17.6Hz, 1H), 5.42 (d, J = 17.6Hz, 1H), 5.22-5.30 (m, 2H), 4.60-4.84 (m, 2H), 3.69 (dd, J1 = 11.6Hz, J2 = 21.2Hz, 2H), 1.10 (s, 9H), 0.91 (s, 1H), 0.12 (d, J = 8.0Hz, 6H).
【０２５０】
（Ｐ３−７）の調製：Ｐ３−６（６．３ｇ、１０．０９ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ３ＣＮ（５０ｍＬ）中溶液に、ＴＰＳＣｌ（６．１ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２．５ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ３（３ｍＬ）をＲ．Ｔ．で加えた。反応物をＲ．Ｔ．で２時間撹拌した。ＮＨ４ＯＨ（２５ｍＬ）を加え、反応物を１時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（１５０ｍＬ）で希釈し、水、０．１Ｍ  ＨＣｌおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。溶媒を除去し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中２％ＭｅＯＨ）により精製して、Ｐ３−７を黄色の固体として得た（５．９ｇ、９３．６％）。
【０２５１】
（Ｐ３−８）の調製：Ｐ３−７（５．９ｇ、９．５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１．５ｇ）をＲ．Ｔ．で加えた。反応物をＨ２（風船）下Ｒ．Ｔ．で２時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空で濃縮して、Ｐ３−８を白色の固体として得た（５．４ｇ、９１．３％）。
【０２５２】
（３ａ）の調製：Ｐ３−８（５．４ｇ、８．６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中溶液に、ＮＨ４Ｆ（１０．０ｇ）を加え、反応混合物を一晩還流した。Ｒ．Ｔ．に冷却した後、混合物を濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ）により精製して、化合物３ａを白色の固体として得た（１．６ｇ、６７．８％）。1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8.08 (d, J = 7.6Hz, 1H), 6.07 (dd, J1 = 3.2Hz, J2= 15.6Hz, 1H), 5.88 (d, J = 7.2Hz, 1H), 5.04 (ddd, J1 = 3.2Hz, J2= 5.2Hz, J3 = 54.0Hz, 1H), 4.45 (dd, J1 = 5.2Hz, J2=17.2Hz, 1H), 3.76 (d, J = 12.0Hz, 1H), 3.57 (d, J = 12.0Hz, 1H), 1.78-1.85 (m, 1H), 1.58-1.67 (m, 1H), 0.95 (t, J = 7.6Hz, 3H); ESI-MS: m/z 274 [M + H]+, 547 [2M + H]+.
【０２５３】
実施例４
化合物（４ａ）の調製
【化１４０】
2015503506.tif 000157
【０２５４】
Ｐ３−７（２８０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に、ＮＨ４Ｆ（１．０ｇ）をＲ．Ｔ．で加えた。反応混合物を５時間還流した。Ｒ．Ｔ．に冷却した後、混合物を濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ）により精製して、化合物４ａを白色の固体として得た（８２ｍｇ、６７．２％）。1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8.11 (d, J = 7.6Hz, 1H), 5.99-6.08 (m, 2H), 5.88 (d, J = 7.6Hz, 1H), 5.47 (dd, J1 = 1.2Hz, J2 = 17.2Hz, 1H), 5.26 (dd, J1= 1.6Hz, J2 =11.2Hz, 1H), 4.97 (d, J = 5.2Hz, 0.5H),4.82 (d, J = 7.6Hz, 0.5H), 4.52 (dd, J1 = 5.2Hz, J2 = 23.2Hz, 1H), 3.65 (d, J = 12.4Hz, 1H), 3.54 (d, J = 12.4Hz, 1H); ESI-MS: m/z 272 [M + H]+, 543 [2M + H]+.
【０２５５】
実施例５
化合物（５ａ）の調製
【化１４１】
2015503506.tif 000158
【０２５６】
（Ｐ５−１）の調製：Ｐ３−６（６００ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（３２０ｍｇ）をＲ．Ｔ．で加えた。混合物をＨ２風船下Ｒ．Ｔ．で３時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、Ｐ５−１（５４０ｍｇ、８９．８％）を無色の固体として得た。粗生成物をさらに精製することなく次工程に直接使用した。
【０２５７】
（５ａ）の調製：Ｐ５−１（５４０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（８ｍＬ）中溶液に、ＮＨ４Ｆ（１．２ｇ、３２．４ｍｍｏｌ）をＲ．Ｔ．で加えた。混合物を３０時間還流した。固体を濾別し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中２．５％〜９％ＭｅＯＨ）により精製して、化合物５ａ（１９０ｍｇ、８０．６％）を無色の固体として得た。1H NMR (CD3OD, 400MHz) δ 8.05 (d, J = 8.0Hz, 1H), 6.09 (dd, J1 =4.0Hz, J2=14.8Hz, 1H), 5.04-5.20 (m, 1H), 4.42 (dd, J1 = 5.2Hz, J2= 13.6Hz, 1H), 3.71 (d, J = 11.6Hz, 1H), 3.57 (d, J = 12.0Hz, 1H), 1.61-1.82 (m, 2H), 0.94 (t, J = 7.2Hz, 3H).
【０２５８】
実施例６
化合物（６ａ）の調製
【化１４２】
2015503506.tif 000159
【０２５９】
（Ｐ６−１）の調製：Ｐ３−３（８００ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（１５ｍＬ）中溶液に、イミダゾール（５５８ｍｇ、８．２ｍｍｏｌ）、ＴＢＳＣｌ（１．２ｇ、８．２ｍｍｏｌ）およびＡｇＮＯ３（７００ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）をＲ．Ｔ．で加えた。反応混合物をＲ．Ｔ．で一晩撹拌した。混合物を濾過し、濾液をブラインで洗浄し、真空で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｐ６−１を白色の固体として得た（９５０ｍｇ、７９．２％）。
【０２６０】
（６ａ）の調製：Ｐ６−１（６００ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ３ＣＮ（１８ｍＬ）中溶液に、ＤＭＡＰ（２３９ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）、ＮＥｔ３（２９４ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）およびＴＰＳＣｌ（８７９ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）をＲ．Ｔ．で加えた。反応物をＲ．Ｔ．で１時間撹拌した。ＮＨ４ＯＨ（９ｍＬ）を加え、反応物を３時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、水、０．１Ｍ  ＨＣｌおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し、濃縮して、粗製の残渣を得た。粗製の残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物を白色の固体として得た（５００ｍｇ、８３．３％）。固体をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のＮＨ４Ｆ（１．０ｇ）で還流温度にて５時間処理した。混合物を濾過し、濾液を真空で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１５％ＭｅＯＨ）により精製して、化合物６ａを白色の固体として得た（１３２ｍｇ、５９．３％）。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 7.89 (d, J = 7.6Hz, 1H), 7.22 (d, J = 18.8Hz, 2H), 6.09 (dd, J1= 4.4Hz, J2 = 14.8Hz, 1H), 5.73 (d, J = 5.2Hz, 1H), 5.52 (d, J = 5.6Hz, 1H), 5.12 (t, J = 4.8Hz, 1H), 4.90-5.06 (m, 1H), 4.50 (t, J = 6.0Hz, 1H), 4.27-4.33 (m, 1H), 3.66 (dd, J1 = 5.2Hz, J2 = 12.0Hz, 1H), 3.47-3.58 (m, 3H); ESI-MS: m/z 276 [M + H]+, 551 [2M + H]+.
【０２６１】
実施例７
化合物（７ａ）の調製
【化１４３】
2015503506.tif 000160
【０２６２】
（Ｐ７−１）の調製：Ｐ３−４（１．６０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（１．３ｇ、５．０ｍｍｏｌ）およびＣＣｌ４（０．７６ｇ、５．０ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（２０ｍＬ）中混合物を、Ｎ２下マイクロ波照射下にて１３０℃に４０分間加熱した。Ｒ．Ｔ．に冷却した後、溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝５０／１から１０／１）上で精製して、Ｐ７−１（１．１ｇ、６８．８％）を白色の固体として得た。
【０２６３】
（Ｐ７−２）の調製：Ｐ７−１（０．８０ｇ、１．３ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．３ｇ、２．６ｍｍｏｌ）、ＴＰＳＣｌ（０．８ｇ、２．６ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．３ｇ、２．６ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（３０ｍＬ）に溶解した。混合物をＲ．Ｔ．で１４時間撹拌した。ＴＨＦ中ＮＨ３（０℃で飽和した、１００ｍＬ）を混合物に加え、混合物をＲ．Ｔ．で２時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００：１から５０：１）により精製して、Ｐ７−２（０．６３ｇ、７８．８％）を白色の固体として得た。
【０２６４】
（７ａ）の調製：Ｐ７−２（０．６３ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に、ＮＨ４Ｆ（０．３ｇ）を加え、反応物を１２時間還流した。反応物をＲ．Ｔ．に冷却し、沈殿物を濾別した。濾液を真空で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ）により精製して、化合物７ａを白色の固体として得た（１５３ｍｇ、５３．５％）。1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8.05 (d, J = 7.2Hz, 1H), 6.14 (dd, J1 = 3.6Hz, J2=15.2Hz, 1H), 5.92 (d, J = 7.2Hz, 1H), 5.15 (ddd, J1 = 4.0Hz, J2= 5.2Hz, J3 = 53.6Hz, 1H), 4.57 (dd, J1 = 4.8Hz, J2= 15.2Hz, 1H), 3.93 (d, J = 11.6Hz, 1H), 3.75-3.84 (m, 3H); ESI-MS: m/z 294 [M + H]+, 587 [2M + H]+.
【０２６５】
実施例８
化合物（８ａ）の調製
【化１４４】
2015503506.tif 000161
【０２６６】
Ｐ７−１（６３０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に、ＮＨ４Ｆ（０．１ｇ）を加え、反応物を１２時間還流した。混合物を濾過し、濾液を真空で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ）により精製して、化合物８ａを白色の固体として得た（１５３ｍｇ、５３．５％）。1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 7.99 (d, J = 8.0Hz, 1H), 6.17 (dd, J1 = 4.4Hz, J2=14.4Hz, 1H), 5.70 (d, J = 8.0Hz, 1H), 5.22 (ddd, J1 = J2= 4.8Hz, J3 = 53.2Hz, 1H), 4.55 (dd, J1 = 5.2Hz, J2= 12.4Hz, 1H), 3.88 (d, J = 12.0Hz, 1H), 3.76-3.79 (m, 3H); 負電荷-ESI-MS: m/z 293 [M - H]-.
【０２６７】
実施例９
化合物（９ａ）の調製
【化１４５】
2015503506.tif 000162
【０２６８】
（Ｐ９−１）の調製：Ｐ３−４（３．２ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、Ｐｈ３Ｐ（５．２ｇ、２０ｍｍｏｌ）、ヨウ素（２．６０ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（１．４ｇ、２０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）中混合物を、８０℃で１４時間撹拌した。反応物をＲ．Ｔ．に冷却し、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液で停止させた。溶液をＥＡで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中２０〜５０％ＥＡ）により精製して、Ｐ９−１（１．６ｇ、６８．２％）を白色の固体として得た。
【０２６９】
（Ｐ９−２）の調製：Ｐ９−１（１．４ｇ、０．２ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（４０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）およびＰｄ／ＣのＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中混合物を、Ｈ２（風船）下Ｒ．Ｔ．で一晩撹拌した。沈殿物を濾別し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ中２０％〜５０％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、Ｐ９−２を白色の固体として得た（１．１ｇ、７８％）。1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 8.11 (br s, 1H), 7.76 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.39-7.67 (m, 10H), 6.18 (dd, J1 = 3.2Hz, J2 = 14.4Hz, 1H), 5.26-5.30 (m, 1H), 4.86 (m, 1H), 4.42 (dd, J1 = 5.2Hz, J2 = 15.2Hz, 1H), 3.81 (d, J = 11.2Hz, 1H), 3.58 (d, J = 11.2Hz, 1H), 1.16 (s, 3H), 1.11 (s, 9H), 0.91 (s, 9H), 0.13 (s, 3H), 0.08 (s, 3H).
【０２７０】
（Ｐ９−３）の調製：Ｐ９−２（６５０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２７０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）、ＴＰＳＣｌ（６６４ｍｇ、２．２ｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２２２ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（２０ｍＬ）に溶解した。混合物をＲ．Ｔ．で１４時間撹拌した。反応物にＴＨＦ中ＮＨ３（０℃で飽和した）を加え、混合物をＲ．Ｔ．で２時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラム（ＤＣＭ中１〜１０％ＭｅＯＨ）上で精製して、Ｐ９−３（４３０ｍｇ、粗製物）を明黄色シロップ状物として得た。
【０２７１】
（９ａ）の調製：Ｐ９−３（４３０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｆ（９７ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中混合物を、１４時間還流した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラム（ＤＣＭ中５％〜１０％ＭｅＯＨ）上で精製して、化合物９ａを白色の固体として得た（６４．８ｍｇ、３５．４％）。1H NMR (CD3OD, 400MHz) δ 8.10 (d, J = 7.6Hz, 1H), 6.03 (dd, J1 =2.0Hz, J2= 16.8Hz, 1H), 5.87 (d, J = 7.6Hz, 1H), 4.98 (m, 1H), 4.37 (dd, J1 = 5.2Hz, J2 = 21.6Hz, 1H), 3.59 (dd, J1 = 12.0Hz, J2= 28.4Hz, 2H), 1.23 (d, J = 0.8Hz, 3H).
【０２７２】
実施例１０
化合物（１０ａ）の調製
【化１４６】
2015503506.tif 000163
【０２７３】
Ｐ９−２（４００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中撹拌溶液に、ＮＨ４Ｆ（５２ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を一晩還流した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラム（ＤＣＭ中５〜１０％ＭｅＯＨ）上で精製して、化合物１０ａ（１４０ｍｇ、８２．４％）を白色の固体として得た。1H NMR (CD3OD, 400MHz) δ 8.05 (d, J = 8.4Hz, 1H), 6.06 (dd, J1 = 2.8Hz, J2= 16.4Hz, 1H), 5.67 (d, J = 8.0Hz, 1H), 5.08 (m, 1H), 4.37 (d, J1 = 5.2Hz, J2 = 18.8Hz, 1H), 3.59 (dd, J1 =12.0Hz, J2= 26.4Hz, 2H), 1.23 (s, 3H). ESI-TOF-MS: m/z 283 [M + Na]+.
【０２７４】
実施例１１
化合物（１１ａ）の調製
【化１４７】
2015503506.tif 000164
【０２７５】
（Ｐ１１−１）の調製：Ｐ３−５（２．１ｇ、３．５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）中溶液に、エチニルマグネシウムブロミド（５．１ｍｍｏｌ）を−７８℃で加えた。反応物を０℃で３時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）で停止させた。混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮して、残渣を得た。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝６０：１で溶出）により精製して、Ｐ１１−１を白色の固体として得た（８７０ｍｇ、８３．３％）。
【０２７６】
（Ｐ１１−２）の調製：Ｐ１１−１（８７０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（１２ｍＬ）に溶解し、クロロギ酸メチル（２．３ｍＬ）およびピリジン（２．５ｍＬ）をＲ．Ｔ．で加えた。反応混合物をＲ．Ｔ．で１時間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し、濃縮して、残渣を得た。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝８：１で溶出）により精製して、粗生成物を白色の固体として得た（８３０ｍｇ、８８．４％）。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１２ｍＬ）中混合物に、窒素下Ｐ（ｎＢｕ）３（３５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびＨＣＯＯＮＨ４（１０８ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）をＲ．Ｔ．で加えた。反応混合物をＲ．Ｔ．で３０分間撹拌した。粗生成物（８３０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１６ｍＬ）中溶液を加え、反応混合物を７０℃で３時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を分離し、乾燥し、濃縮して、残渣を得た。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝９：１で溶出）により精製して、Ｐ１１−２を白色の固体として得た（５１０ｍｇ、６７．６％）。1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 7.61-7.75 (m, 5H), 7.36-7.47 (m, 6H), 6.04 (d, J = 18.8Hz, 1H), 5.34 (t, J = 6.8Hz, 1H), 5.21 (dd, J1 = 1.2Hz, J2 = 7.2Hz, 1H), 5.10 (q, J1 = 5.2Hz, J2 = 53.6Hz, 1H), 4.80-4.92 (m, 1H), 4.59-4.79 (m, 2H), 3.86 (d, J = 12.0Hz, 1H), 3.75 (d, J= 12.0Hz, 1H), 1.09 (s, 9H), 0.92 (d, J = 4.4Hz, 9H), 0.15 (t, J = 4.0Hz, 6H).
【０２７７】
（Ｐ１１−３）の調製：Ｐ１１−２（４９０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の無水ＭｅＣＮ（１５ｍＬ）中溶液に、ＴＰＳＣｌ（７００ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２８２ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２３４ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）をＲ．Ｔ．で加えた。反応混合物をＲ．Ｔ．で１時間撹拌した。その後ＮＨ４ＯＨ（８ｍＬ）を加え、反応混合物をさらに４時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、１．０Ｍ  ＨＣｌ水溶液および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し、濃縮して残渣を得、これをＨＰＬＣ分離（ＭｅＣＮおよび水中０．１％ＨＣＯＯＨ）により精製して、Ｐ１１−３を白色の固体として得た（１９０ｍｇ、３８．８％）。1H NMR (CD3OD, 400MHz) δ 7.88 (d, J = 7.2Hz, 1H), 7.63-7.70 (m, 4H), 7.37-7.48 (m, 6H), 6.12 (d, J = 18.4Hz, 1H), 5.49 (d, J = 7.6Hz, 1H), 5.34 (t, J = 6.8Hz, 1H), 4.84-5.01 (m, 2H), 4.66-4.78 (m, 2H), 3.89 (d, J = 11.6Hz, 1H), 3.75 (d, J = 11.6Hz, 1H), 1.10 (s, 9H), 0.91 (d, J = 3.2Hz, 9H), 0.13 (t, J = 5.2Hz, 6H).
【０２７８】
（１１ａ）の調製：Ｐ１１−３（１３０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（８ｍＬ）中溶液に、ＮＨ４Ｆ（１ｇ）を加え、反応混合物を６時間還流した。混合物を濾過し、濾液を真空で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１３：１で溶出）により精製して、化合物１１ａを白色の固体として得た（４７ｍｇ、７９．１％）。1H NMR (CD3OD, 400MHz) δ 8.07 (d, J = 7.6Hz, 1H), 6.05 (dd, J1 = 1.2Hz, J2= 16.8Hz, 1H), 5.86 (d, J = 7.6Hz, 1H), 5.40 (dd, J1 = J2= 6.8Hz, 1H), 4.87-4.99 (m, 3H), 4.46-4.80 (m, 1H), 3.75 (d, J = 12.4Hz, 1H), 3.68 (d, J = 12.4Hz, 1H); ESI-MS: m/z 284.02 [M + H]+, 567.08 [2M + H]+.
【０２７９】
実施例１２
化合物（１２ａ）の調製
【化１４８】
2015503506.tif 000165
【０２８０】
（Ｐ１２−１）の調製：Ｐ３−４（５００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）の無水トルエン（１２ｍＬ）中溶液に、窒素下ＤＡＳＴ（０．３ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を−６５℃で加えた。反応混合物をＲ．Ｔ．で２時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し、濃縮して、残渣を得た。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝９：１で溶出）により精製して、Ｐ１２−１を黄色の固体として得た（１７０ｍｇ、４２．５％）。1H NMR (CD3OD, 400MHz) δ 7.66 (dd, J1 = 1.6Hz, J2 = 18.0Hz, 4H), 7.54 (d, J = 7.6Hz, 1H), 7.35-7.47 (m, 6H), 6.59 (dd, J1 = 5.6Hz, J2= 14.0Hz, 1H), 5.78 (d, J = 7.6Hz, 1H), 5.05-5.24 (m, 2H), 4.93 (d, J = 7.6Hz, 1H), 4.57 (d, J = 7.6Hz, 1H), 3.93-4.00 (m, 2H), 1.07 (d, J = 2.4Hz, 9H).
【０２８１】
（Ｐ１２−２）の調製：Ｐ１２−１（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の無水ＭｅＣＮ（５ｍＬ）中溶液に、窒素下ＴＰＳＣｌ（１８２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（６８ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（６１ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）をＲ．Ｔ．で加えた。反応混合物をＲ．Ｔ．で１時間撹拌した。ＮＨ４ＯＨ（３ｍＬ）を加え、反応物を２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、１．０Ｍ  ＨＣｌおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し、濃縮して、残渣を得た。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１）により精製して、Ｐ１２−２を黄色の固体として得た（９６ｍｇ、９６％）。
【０２８２】
（１２ａ）の調製：Ｐ１２−２（９６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中溶液に、ＮＨ４Ｆ（５００ｍｇ）をＲ．Ｔ．で加えた。反応物を３時間還流した。混合物を濾過し、残渣をＲＰ  ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮおよび水中０．１％ＨＣＯＯＨ）により精製して、化合物１２ａを白色の固体として得た（２５ｍｇ、４８．７％）。1H NMR (CD3OD, 400MHz) δ 7.85 (d, J = 7.6Hz, 1H), 6.59 (dd, J1 = 5.2Hz, J2= 12.8Hz, 1H), 6.04 (d, J = 7.6Hz, 1H), 5.10-5.26 (m, 2H), 4.79-4.90 (m, 1H), 4.57 (d, J = 7.6Hz, 1H), 3.82 (d, J = 12.4Hz, 1H), 3.76 (dd, J1 = 1.6Hz, J2 = 12.4Hz, 1H); ESI-MS: m/z 257.9 [M + H]+, 514.8 [2M + H]+.
【０２８３】
実施例１３
化合物（１３ａ）の調製
【化１４９】
2015503506.tif 000166
【０２８４】
（Ｐ１３−１）の調製：化合物３ａ（７００ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）の無水ピリジン（５ｍＬ）中溶液に、Ｎ２下ＴＢＤＰＳＣｌ（２．８ｇ、１０．２４ｍｍｏｌ）、イミダゾール（５２２ｍｇ、７．６８ｍｍｏｌ）およびＡｇＮＯ３（８７０ｍｇ、５．１２ｍｍｏｌ）をＲ．Ｔ．で加えた。反応混合物をＲ．Ｔ．で３時間撹拌した。混合物をＭｅＯＨで希釈し、濾過した。混合物を濃縮し、残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝８０：１〜４０：１で溶出）により精製して、粗製の中間体を黄色の固体として得た（１．０５ｇ、８０．８％）。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 7.75 (d, J = 7.6Hz, 1H), 7.61-7.65 (m, 4H), 7.41-7.50 (m, 7H), 6.02 (dd, J1 = 2.8Hz, J2 = 17.2Hz, 1H), 5.69 (d, J = 6.0Hz, 1H), 5.56 (d, J = 7.6Hz, 1H), 4.96-5.11 (m, 1H), 4.37-4.46 (m, 1H), 3.82 (d, J = 10.8Hz, 1H), 3.62 (d, J = 10.8Hz, 1H), 1.70-1.78 (m, 1H), 1.53-1.59 (m, 1H), 1.02 (s, 9H), 0.79 (t, J = 7.6Hz, 3H).
粗製の中間体（１．０ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（１５ｍＬ）中溶液に、Ｎ２下ｓｙｍ−コリジン（１．４ｇ、１１．７６ｍｍｏｌ）、ＡｇＮＯ３（１．０ｇ、５．８８ｍｍｏｌ）およびＭＭＴｒＣｌ（４．８ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）をＲ．Ｔ．で加えた。反応混合物をＲ．Ｔ．で一晩撹拌した。混合物を濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２：１で溶出）により精製して、粗製の完全に保護された中間体を白色の固体として得た（１．１ｇ、５３．１％）。粗製の中間体（６００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、ＴＢＡＦ（４４６ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）をＲ．Ｔ．で加えた。反応物を４０〜５０℃で一晩撹拌した。粗生成物をＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：２で溶出したシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、粗製のＰ１３−１（３５０ｍｇ、７５．１％）を黄色の固体として得た。
【０２８５】
（１３ａ）の調製：Ｐ１３−１（３００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（２．５ｍＬ）中溶液に、Ｎ２下ＮＭＩ（２．５ｍＬ）およびフェニル（イソプロポキシ−Ｌ−アラニニル）ホスホロクロリダート（２．５５ｇ、７．４ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（２．５ｍＬ）中溶液をＲ．Ｔ．で加えた。反応混合物をＲ．Ｔ．で３時間撹拌した。混合物を真空で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）により精製して、粗生成物を黄色オイルとして得た（５００ｍｇ、８１％）。粗生成物を８０％ＨＣＯＯＨ（７０ｍＬ）でＲ．Ｔ．にて一晩さらに処理した。混合物を真空で濃縮し、粗生成物をＲＰ  ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮおよび水中０．１％ＨＣＯＯＨ）により精製して、化合物１３ａを白色の固体として得た（２種のＰ異性体の混合物、８６ｍｇ、２工程で４０．３％）。1H NMR (CD3OD, 400MHz) δ 7.75, 7.71 (2d, J = 7.6Hz, 1H), 7.33-7.38 (m, 2H), 7.19-7.26 (m, 3H), 6.02-6.10 (m, 1H), 5.87, 5.82 (2d, J = 7.6Hz, 1H), 4.99-5.02 (m, 0.5H), 4.72-4.82 (m, 1.5H), 4.14-4.43 (m, 3H), 3.89-3.94 (m, 1H),1.68-1.81 (m, 6H), 1.51-1.56 (m, 1H), 1.30-1.43 (m, 8H), 0.96-1.01 (m, 3H) ; ESI-MS: m/z 582.93 [M + H]+.
【０２８６】
実施例１４
化合物（１４ａ）の調製
【化１５０】
2015503506.tif 000167
【０２８７】
（Ｐ１４−１）の調製：Ｐ１３−１（４５１ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）およびＮＭＩ（１ｍＬ）の無水アセトニトリル（２ｍＬ）中撹拌溶液に、Ｎ２下２−クロロ−８−メチル−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサホスフィニン（８５５ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（０．２ｍＬ）中溶液を０℃で滴下して加えた。混合物をＲ．Ｔ．で２時間撹拌した。Ｉ２（３．２ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）、ピリジン（９ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）およびＤＣＭ（３ｍＬ）の溶液を加えた。反応混合物を３０分間撹拌した。反応物をＮａＳ２Ｏ３溶液で停止させ、ＥＡで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラム（ＰＥ：ＥＡ＝１：１から１：２）により精製して、Ｐ１４−１（２０５ｍｇ、３７％）を白色の固体として得た。
【０２８８】
（１４ａ）の調製：Ｐ１４−１（２０５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を８０％ＨＣＯＯＨ水溶液に溶解し、混合物をＲ．Ｔ．で１６時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をＲＰ  ＨＰＬＣ（ＨＣＯＯＨ系）により精製して、化合物１４ａを２種のＰ−異性体の混合物として得た（２４ｍｇ、１８％）。1H NMR (CD3OD, 400MHz) δ 7.60, 7.53 (2d, J = 8.0Hz, 1H), 7.21-7.25 (m, 1H), 7.02-7.12 (m, 2H), 5.95. 5.87 (2dd, J1 = 2.4Hz, J2 = 18.0Hz, 1H), 5.71, 5.69 (2d, J = 8.0Hz, 1H), 5.38-5.53 (m, 2H), 5.06, 5.04 (2ddd, J1 = 2.4Hz, J2 = 5.6Hz, J3 = 54.0Hz, 1H), 4.32-4.49 (m, 2H), 2.26  (d, J= 3.6Hz, 3H), 1.83-1.92 (m, 1H), 1.64-1.72 (m, 1H), 0.96, 0.93 (2t, J = 7.6Hz, 3H). 31P NMR (CD3OD, 162MHz) δ -8.22, -8.50; ESI-LCMS: m/z 456 [M + H]+.
【０２８９】
実施例１５
化合物（１５ａ）の調製
【化１５１】
2015503506.tif 000168
【０２９０】
工程１．（Ｐ１５−１）の調製：Ｐ３−８（２．２ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、ＡｇＮＯ３（８４４ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）およびコリジン（９０７ｍｇ、７．５ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）中混合物に、Ｎ２下ＭＭＴｒＣｌ（１．５４ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＲ．Ｔ．で一晩撹拌した。反応混合物をブフナー漏斗を通して濾過した。濾液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を乾固するまで濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラム（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１から１：２）により精製して、中間体（２．３ｇ、８４％）を得、これをＮ２下ＴＢＡＦのＴＨＦ中溶液（１Ｍ、２．６ｍＬ）に溶解した。反応混合物をＲ．Ｔ．で一晩撹拌した。残渣をＥＡ（２００ｍＬ）に溶解し、水およびブラインで洗浄した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を乾固するまで濃縮し、残渣をシリカゲル上でのカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００：１から３０：１）により精製して、Ｐ１５−１を白色の泡状物として得た（１．３ｇ、９４％）。
【０２９１】
（１５ａ）の調製：Ｐ１５−１（３００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）およびプロトンスポンジ（２３５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の無水ＭｅＣＮ（９ｍＬ）中撹拌溶液に、ＰＯＣｌ３（１６９ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１ｍＬ）中溶液を注射器により０℃で加えた。混合物をＲ．Ｔ．で４０分間撹拌した。（Ｓ）−シクロヘキシル２−アミノプロパノアート塩酸塩（５２５ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．１ｍＬ）の混合物を０℃で加えた。混合物をＲ．Ｔ．に加温し、３時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で停止させ、ＥＡ（１００ｍＬｘ２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮し、シリカゲルカラム（ＤＣＭ中１〜４％ＭｅＯＨ）により精製して、粗生成物（４００ｍｇ、７８．１５％）を黄色の固体として得た。粗生成物を８０％ＨＣＯＯＨ（５０ｍＬ）でＲ．Ｔ．にて１６時間処理した。溶媒を除去し、残渣をＲＰ  ＨＰＬＣにより精製して、化合物１５ａを白色の固体として得た（４０ｍｇ、１４％）。1H NMR (MeOD, 400MHz) δ 7.82 (d, J = 7.6Hz, 1H), 6.09 (dd, J1 = 2.8Hz, J2= 14.0Hz,1H), 5.98 (d, J = 7.6Hz, 1H), 5.04 (ddd, J1 = 3.2Hz, J2= 5.6Hz, J3 = 53.6Hz, 1H), 4.71-4.77 (m, 2H), 4.45 (dd, J1= 5.6Hz, J2 = 12.4Hz, 1H), 4.14-4.18 (m, 1H), 3.97-4.01 (m, 1H), 3.84-3.92 (m, 2H), 1.31-1.87 (m, 28H), 0.99 (t, J = 7.2Hz, 3H). 31P NMR (CD3OD, 162MHz) δ 13.94; ESI-LCMS: m/z 660 [M + H]+.
【０２９２】
実施例１６
化合物（１６ａ）の調製
【化１５２】
2015503506.tif 000169
【０２９３】
化合物４ａ（１５０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３ｍＬ）中撹拌溶液に、ｔ−ＢｕＭｇＣｌの溶液（１．２ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ）を−７８℃で滴下して加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌し、−７８℃に再度冷却した。フェニル（イソプロポキシ−Ｌ−アラニニル）ホスホロクロリダート（３１２ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．０ｍＬ）中溶液を滴下して加えた。添加後、混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応物をＨＣＯＯＨ（８０％水溶液）で０℃にて停止させた。溶媒を除去し、残渣をシリカゲル（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１から１０：１）上で精製して、化合物１６ａを白色の固体として得た（２４．０ｍｇ、１５％）。1H NMR (MeOD, 400MHz) δ 7.76 (d, J = 7.2Hz, 1H), 7.17-7.38 (m, 5H), 6.01-6.08 (m, 2H), 5.81 (d, J = 7.6Hz, 1H), 5.54-5.58 (m, 1H), 5.35-5.38 (m, 1H), 4.92-4.97 (m, 2H), 4.45-4.52 (m, 1H), 4.08-4.19 (m, 2H), 3.88-3.92 (m, 1H), 1.28-1.33 (m, 3H), 1.20-1.22 (m, 6H); 31P NMR (CD3OD, 162MHz) δ 7.36; ESI-LCMS: m/z 541.0[M + H]+.
【０２９４】
実施例１７
化合物（１７ａ）の調製
【化１５３】
2015503506.tif 000170
【０２９５】
（Ｐ１７−１）の調製：Ｐ３−７（１．４ｇ、２．３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中溶液に、ＮＨ４Ｆ（８．０ｇ）をＲ．Ｔ．で加えた。反応混合物を一晩還流した。Ｒ．Ｔ．に冷却した後、混合物を濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ）により精製して、Ｐ１７−１を白色の固体として得た（４１０ｍｇ、７７．８％）。
【０２９６】
（Ｐ１７）の調製：Ｐ１７−１（６０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３ｍＬ）中撹拌溶液に、ｔ−ＢｕＭｇＣｌの溶液（０．３８ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ）を−７８℃で滴下して加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌し、−７８℃に再度冷却した。フェニル（イソプロポキシ−Ｌ−アラニニル）ホスホロクロリダート（１０４ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）中溶液を滴下して加えた。添加後、混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応物をＨＣＯＯＨ（８０％水溶液）で０℃にて停止させた。溶媒を除去し、残渣をシリカゲル（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１から１０：１）上で精製して、化合物１７ａを白色の固体として得た（２種のＰ異性体の混合物、１１．０ｍｇ、１１％）。1H NMR (MeOD, 400MHz) δ 7.71 (2d, J = 8.0Hz, 1H), 7.17-7.37 (m, 5H), 5.98-6.07 (m, 2H), 5.61,5.68 (2d, J = 8.0Hz, 1H), 5.53-5.58 (m, 1H), 5.35-5.40 (m, 1H), 5.08-5.10 (m, 1H), 4.93-4.99 (m, 1H), 4.52-4.53 (m, 1H), 4.16-4.21 (m, 1H), 4.06-4.11 (m, 1H), 3.86-3.94 (m, 1H), 1.28-1.34 (m, 3H), 1.20-1.22 (m, 6H). 31P NMR (MeOD, 162MHz) δ 3.72, 3.45. ESI-LCMS: m/z 542.0 [M + H]+.
【０２９７】
実施例１８
化合物（１８ａ）の調製
【化１５４】
2015503506.tif 000171
【０２９８】
（Ｐ１８−１）の調製：（クロロメチル）トリフェニルホスホニウムクロリド（２．１ｇ、６．０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、窒素下ｎ−ＢｕＬｉ（４．６ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）を−７０℃で滴下して加えた。反応物を−７０℃で５０分間撹拌した。化合物Ｐ３−９（９５０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液を−７０℃で加え、反応物を０℃で３時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液により停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し、濃縮して、残渣を得た。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝６：１で溶出）により精製して、Ｐ１８−１を黄色のゴム状物として得た（９００ｍｇ、９１．２％）。
【０２９９】
（Ｐ１８−２）の調製：化合物Ｐ１８−１（６００ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１８ｍＬ）中溶液に、窒素下ｎ−ＢｕＬｉ（４．７ｍＬ、１０．９ｍｍｏｌ）を−７０℃で滴下して加えた。反応物を−７０℃で３時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液により停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し、濃縮して、残渣を得た。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝８：１〜５：１で溶出）により精製して、Ｐ１８−２を白色の固体として得た（３００ｍｇ、５３．０％）。
【０３００】
（Ｐ１８−３）の調製：Ｐ１８−２（３００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に、ＮＨ４Ｆ（１．０ｇ）をＲ．Ｔ．で加えた。反応物を３時間還流した。Ｒ．Ｔ．に冷却した後、混合物を濾過し、濾液を真空で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１〜３０：１で溶出）により精製して、Ｐ１８−３を白色の固体として得た（１３５ｍｇ、７８．１％）。1H NMR (CD3OD, 400MHz) δ 7.84 (d, J = 8.0Hz, 1H), 6.06 (dd, J1 = 1.6Hz, J2=19.6Hz, 1H), 5.67 (d, J = 8.4Hz, 1H), 5.18-5.03 (m, 1H), 4.50 (dd, J1= 5.2Hz, J2 =21.6Hz, 1H), 3.85 (d, J = 12.4Hz, 1H), 3.72 (d, J = 12.4Hz, 1H), 3.09 (s, 1H).
【０３０１】
（１８ａ）の調製：Ｐ１８−３（１３０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（４ｍＬ）中溶液に、窒素下ｔ−ＢｕＭｇＣｌ（１．０ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を−７０℃で滴下して加えた。反応物をＲ．Ｔ．で３０分間撹拌した。フェニル（イソプロポキシ−Ｌ−アラニニル）ホスホロクロリダートの無水ＴＨＦ中溶液（１Ｍ、０．８ｍＬ、０．７８ｍｍｏｌ）を−７０℃で加え、反応混合物をＲ．Ｔ．で５時間撹拌した。反応物をＨＣＯＯＨにより停止させ、混合物を真空で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝６０：１）により精製して、化合物１８ａを白色の固体として得た（２種のＰ異性体の混合物、２５ｍｇ、７．７％）。1H NMR (CD3OD, 400MHz) δ 7.64, 7.60 (2d, J = 7.6Hz, 1H), 7.32-7.36 (m, 2H), 7.16-7.25 (m, 3H), 5.95-6.01 (m, 1H), 5.67, 5.62 (2d, J = 8.0Hz, 1H), 5.10-5.25 (m, 1H), 4.93-4.97 (m, 1H), 4.49-4.59 (m, 1H), 4.33-4.42 (m, 1H), 4.24-4.29 (m, 1H), 3.86-3.94 (m, 1H), 3.25, 3.22 (2s, 1H), 1.28-1.34 (m, 3H), 1.20-1.23 (m, 6H); ESI-MS: m/z 540.2 [M + H]+.
【０３０２】
実施例１９
化合物（１９ａ）の調製
【化１５５】
2015503506.tif 000172
【０３０３】
（Ｐ１９−１）の調製：Ｐ１５−２（１．２ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を乾燥アセトニトリル（２０ｍＬ）に溶解し、０．４５Ｍテトラゾール（２４．０ｍＬ、１１．０ｍｍｏｌ）および３−（ビス（ジイソプロピルアミノ）ホスフィノオキシ）プロパンニトリル（１．１３ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＮ２下Ｒ．Ｔ．で１時間撹拌した。ＴＢＤＰＨ（２．７ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１時間撹拌した。反応物をＮａ２Ｓ２Ｏ３溶液により停止させ、ＥＡで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１から４０：１）により精製して、Ｐ１９−１を白色の固体として得た（７５９ｍｇ、５２％）。
【０３０４】
（Ｐ１９−２）の調製：Ｐ１９−１（７５０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を、飽和ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液中に溶解した。混合物をＲ．Ｔ．で２時間撹拌した。溶液を乾固するまで濃縮して、粗製のＰ１９−２を黄色の固体として得た（６６２ｍｇ、１００％）。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 8.60 (s,1H), 8.28 (s, 1H), 7.48 (d, J = 7.6Hz, 1H), 7.12-7.29 (m, 12H), 6.83 (d, J = 8.8Hz, 2H), 6.29 (d, J = 7.6Hz, 1H), 5.88 (d, J = 8.8Hz, 1H), 5.10 (d, J = 4.8Hz, 1H), 4.42-4.45 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 1.64-1.91 (m, 2H), 1.10-1.13 ( m, 2H), 0.83-0.86 (m, 3H). 31P NMR (CD3OD, 400MHz) δ -4.48; 負電荷-ESI-LCMS: m/z 606 [M - H]-.
【０３０５】
（Ｐ１９−３）の調製：Ｐ１９−２（２９２ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）をピリジンと２回共エバポレーションし、無水ＤＭＦ（０．５ｍＬ）に溶解した。ＤＩＰＥＡ（１．２ｍＬ）を、続いて２，２−ジメチル−プロピオン酸ヨードメチルエステル（６８０ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＮ２下Ｒ．Ｔ．で１６時間撹拌した。反応物をＮａ２Ｓ２Ｏ３溶液により停止させ、ＥＡで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１から３０：１）により精製して、Ｐ１９−３を白色の固体として得た（９５ｍｇ、３０％）。
【０３０６】
（１９ａ）の調製：Ｐ１９−３（９５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を８０％ＨＣＯＯＨ水溶液に溶解し、混合物をＲ．Ｔ．で１６時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をＲＰ  ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮおよび水中０．１％ＨＣＯＯＨ）により精製して、化合物１９ａを白色の固体として得た（１０ｍｇ、１７％）。1H NMR (CD3OD, 400MHz) δ 7.69 (d, J = 7.2Hz, 1H), 5.91 (d, J = 7.6Hz, 1H), 5.84 (d, J = 22.0Hz, 1H), 5.73 (d, J = 14.0Hz, 2H), 5.52 (d, J = 5.2Hz, 1H), 5.13-5.22 (m, 1H), 4.53-4.61 (m, 1H), 4.31 (d, J = 9.6Hz, 1H), 1.92-2.08 (m, 2H), 1.23 (s, 9H), 1.03-1.07 (m, 3H); 31P NMR (CD3OD, 162MHz) δ -7.93; ESI-LCMS: m/z 450 [M + H]+.
【０３０７】
実施例２０
化合物（２０ａ）の調製
【化１５６】
2015503506.tif 000173
【０３０８】
（Ｐ２０−１）の調製：Ｐ３−１（２０．０ｇ、８１．３ｍｍｏｌ）、イミダゾール（１５．９ｇ、２３４．０ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（５３．５ｇ、２０３．３ｍｍｏｌ）およびピリジン（９０ｍＬ）の無水ＴＨＦ（３６０ｍＬ）中撹拌懸濁液に、Ｉ２（４１．３ｇ、１６２．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３５０ｍＬ）中溶液を０℃で滴下して加えた。添加後、混合物をＲ．Ｔ．に加温し、１４時間撹拌した。溶液をＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１５０ｍＬ）で停止させ、ＥＡで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１から１０：１）上で精製して、Ｐ２０−１を白色の固体として得た（２２．１ｇ、７６．４％）。1H NMR (CD3OD, 400MHz) δ 7.70 (d, J = 8.0Hz, 1H), 5.88 (dd, J1 = 1.6Hz, J2= 20.8Hz, 1H), 5.71 (d, J = 8.4Hz, 1H), 5.24 (dd, J1 = 2.0Hz, J2= 5.2Hz, 1H), 5.10 (dd, J1 = 2.0Hz, J2 = 5.2Hz 1H), 3.78-3.83 (m, 1H), 3.61-3.65 (m, 1H), 3.44 (dd, J1 = J2 = 6.0Hz, 1H).
【０３０９】
（Ｐ２０−２）の調製：Ｐ２０−１（２２．１ｇ、６２．１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）中撹拌溶液に、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のＤＢＵ（１４．２ｇ、９３．１ｍｍｏｌ）を０℃で１０分かけて滴下して加えた。混合物を６０℃で６時間撹拌した。反応物をＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）で停止させ、ＥＡで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラム（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１／１００から１／３０）上で精製して、Ｐ２０−２を白色の固体として得た（８．７ｇ、６１．５％）。1H NMR (CD3OD, 400MHz) δ 7.51 (d, J = 8.0Hz, 1H), 6.05 (dd, J1 =1.2Hz, J2= 17.2Hz, 1H), 5.73 (d, J = 8.0Hz, 1H), 5.26 (dd, J1 = 1.2Hz, J2= 4.8Hz, 1H), 5.13 (dd, J1 = 1.2Hz, J2 = 4.8Hz, 1H), 4.63 (dd, J1 =2.0Hz, J2 = 3.2Hz, 1H), 4.41(dd, J1 = J2 = 2.0Hz, 1H).
【０３１０】
（Ｐ２０−３）の調製：Ｐ２０−２（３．２ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）の無水ピリジン（１０ｍＬ）およびＤＣＭ（１００ｍＬ）中撹拌溶液に、ＴＢＳＣｌ（４．２ｇ、２８．０ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴下して加えた。Ｒ．Ｔ．で１８時間撹拌を続けた。混合物をＤＣＭで希釈した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラム（ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ）上で精製して、Ｐ２０−３を白色の固体として得た（３．４ｇ、７０．８％）。
【０３１１】
（Ｐ２０−４）の調製：ＮａＨＣＯ３のＨ２Ｏ（２５０ｍＬ）およびアセトン（２００ｍＬ）中撹拌溶液に、オキソン（３０．０ｘ４ｇ）を０℃で加えた。混合物をＲ．Ｔ．に加温し、蒸留物を若干の減圧下−７８℃（１２０ｍＬ）で集めて、ＤＭＤＯのアセトン中溶液を得た。Ｐ２０−３（２５０．０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中撹拌溶液に、ＤＭＤＯ（１２０ｍＬ）溶液を−４０℃でおよびＭｇＳＯ４を加えた。混合物をＲ．Ｔ．に加温し、その後２時間撹拌した。溶液を濾過し、濾液を次工程に直接使用した。
【０３１２】
（Ｐ２０−５）の調製：Ｐ２０−４（５００．０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（５０ｍＬ）中撹拌溶液に、アリル−トリメチル−シラン（７６０．０ｍｇ、６．７ｍｍｏｌ）およびＳｎＣｌ４（１．２ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を−４０℃で加えた。混合物を加温し、０℃で１時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３で停止させ、ＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ中２０〜５０％ＥＡ）上で精製して、Ｐ２０−５を白色の泡状物として得た（１２０ｍｇ、４１％）。1H NMR (CD3OD, 400MHz) δ 8.01 (d, J = 8.4Hz, 1H), 6.12 (dd, J1 = 3.6Hz, J2= 15.2Hz, 1H), 5.87-5.96 (m,1H), 5.71 (d, J = 8.4Hz, 1H), 5.06-5.22 (m, 3H), 4.60 (dd, J1 = 5.6Hz, J2 = 14.4Hz, 1H), 3.72 (d, J = 11.6Hz, 1H), 3.48 (d, J = 11.6Hz, 1H), 2.62-2.67 (m, 1H), 2.23-2.29 (m, 1H); ESI-LCMS: m/z = 422 [M + Na]+.
【０３１３】
（Ｐ２０−６）の調製：Ｐ２０−５（２７０．０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ中撹拌溶液に、イミダゾール（４００．０ｍｇ、５．９ｍｍｏｌ）およびＴＢＳＣｌ（３９０．０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）をＲ．Ｔ．で加えた。混合物をＲ．Ｔ．で１８時間撹拌した。溶液をＥＡで希釈した。溶媒をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ中２０〜４０％ＥＡ）上で精製して、化合物Ｐ２０−６を白色の泡状物として得た（２８０ｍｇ、８０．７％）。ESI-LCMS: m/z 537 [M + Na]+.
【０３１４】
（Ｐ２０−７）の調製：Ｐ２０−６（２８０．０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の乾燥ＭｅＣＮ中撹拌溶液に、ＴＰＳＣｌ（３５０．０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、ＮＥｔ３（４００．０ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２７０．０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）をＲ．Ｔ．で加えた。混合物をＲ．Ｔ．で１８時間撹拌した。溶液をアンモニウムで停止させた。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒を除去し、残渣をＴＬＣ（ＥＡを使用）により精製して、化合物Ｐ２０−７を白色の泡状物として得た（２４０．０ｍｇ、８５．７％）。ESI-LCMS: m/z 514 [M + H]+.
【０３１５】
（Ｐ２０−８）の調製：Ｐ２０−７（２７０．０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ中撹拌溶液に、ＡｇＮＯ３（１．５ｇ、８．８ｍｍｏｌ）、ＭＭＴｒＣｌ（４５０．０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびコリジン（５００．０ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）をＲ．Ｔ．で加えた。混合物をＲ．Ｔ．で１８時間撹拌した。溶液をＤＣＭで希釈した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ中２０〜４０％ＥＡ）上で精製して、化合物Ｐ２０−８を白色の泡状物として得た（３００ｍｇ、８１．６％）。ESI-LCMS: m/z 786 [M + H]+.
【０３１６】
（２０ａ）の調製：Ｐ２０−８（１７０．０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の乾燥ＭｅＯＨ中撹拌溶液に、ＮＨ４Ｆ（３００．０ｍｇ、８．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２４時間還流した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルカラム（ＤＣＭ中２〜５％ＭｅＯＨ）上で精製して、粗生成物を得た。粗生成物をＲＰ  ＨＰＬＣ（水およびＭｅＣＮ中０．１％ＨＣＯＯＨ）によりさらに精製して、化合物２０ａを白色の固体として得た（４７．０ｍｇ、４９．８％）。1H NMR (CD3OD, 400MHz) δ 8.13 (d, J = 8.4Hz, 1H), 6.12 (dd, J1 = 3.2Hz, J2 = 12.0Hz, 1H), 5.87-5.97 (m, 2H),4.98-5.14 (m, 3H), 4.45 (dd, J1 = 5.2Hz, J2 = 17.6Hz, 1H), 3.71 (d, J = 11.6Hz, 1H), 3.54 (d, J = 11.6Hz, 1H), 2.54-2.59 (m, 1H), 2.33-2.39 (m, 1H); ESI-LCMS: m/z 286 [M + H]+.
【０３１７】
実施例２１
化合物（２１ａ）の調製
【化１５７】
2015503506.tif 000174
【０３１８】
（Ｐ２１−１）の調製：Ｐ２０−８（２５０．０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ中撹拌溶液に、Ｐｄ／Ｃ（５００．０ｍｇ）を加え、混合物をＨ２（風船）下Ｒ．Ｔ．で１８時間撹拌した。反応物を濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を分取ＴＬＣ（ＰＥ中３０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、Ｐ２１−１を白色の泡状物として得た（２１０．０ｍｇ、８４．０％）。
【０３１９】
（Ｐ２１−２）の調製：Ｐ２１−１（２１０．０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ中撹拌溶液に、ＴＢＡＦ（１ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＲ．Ｔ．で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を分取ＴＬＣ（ＰＥ中３０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、化合物２１ａを白色の泡状物として得た（１１１．２ｍｇ、７４．６％）。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 8.49 (s, 1H), 7.75 (d, J = 6.8Hz, 1H), 6.83-7.32 (m, 14H), 6.25 (d, J = 7.6Hz, 1H), 5.95 (dd, J1 = 4.8Hz, J2 = 14.8Hz, 1H), 5.48 (d, J = 5.6Hz, 1H), 4.86-5.15 (m, 2H), 4.15-4.21 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.38-3.49 (m, 2H), 1.24-1.58 (m, 4H), 0.84 (t, J = 7.2Hz, 3H); ESI-MS: m/z 560 [M + H]+.
【０３２０】
（Ｐ２１）の調製：化合物Ｐ２１−２（８１ｍｇ）を、ギ酸（８０％）と水（２０％）との混合物（５ｍＬ）に溶解した。得られた溶液をＲ．Ｔ．で３時間撹拌し、その後濃縮した。残渣をメタノール／トルエンと３回共エバポレーションした。ＤＣＭ中５〜１２％メタノールを用いるシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより、２種の化合物の混合物を得、これを１滴の濃アンモニア水溶液を含むメタノールに溶解し、濃縮した。残渣をＤＣＭ中５〜１２％メタノールを用いるシリカゲル上で精製して、化合物２１ａ（２７ｍｇ）を白色の固体として得た；1H NMR (CD3OD, 400MHz) δ 8.05 (d, J = 7.6Hz, 1H), 6.06 (dd, J1 = 2.8Hz, J2= 16Hz, 1H), 5.87 (d, J = 7.6Hz, 1H), 5.10 (dd, J = 3.2, 5.2Hz, 0.5H), 4.96 (dd, 3.2, 5.2Hz, 0.5H), 4.42 (dd, J = 5.6, 17.2Hz, 1H), 3.67 (dd, J = 11.6, 76Hz, 2H), 1.70-1.79 (m, 1H), 1.31-1.61 (m, m, 3H), 0.94 (t, J = 6.8Hz, 3H). MS: m/z 417 [M + 2-メチルヘプチルアミン]+.
【０３２１】
実施例２２
化合物（２２ａ）の調製
【化１５８】
2015503506.tif 000175
【０３２２】
（Ｐ２２−１）の調製：Ｐ２０−２（５．２３ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）の無水ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中溶液に、ＰｂＣＯ３（１２．７ｇ、４６．３ｍｍｏｌ）をＲ．Ｔ．で加えた。その後Ｉ２（１１．７ｇ、４６．３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中溶液を０℃で滴下して加えた。反応混合物をＲ．Ｔ．で一晩撹拌した。反応物をＮａ２Ｓ２Ｏ３で停止させ、ＥＡに溶解した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残渣をカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００／１から２０／１）により精製して、Ｐ２２−１を白色の固体として得た（５．６ｇ、７１．８％）。1H NMR (CD3OD, 400MHz) δ 7.67 (d, J = 8.0Hz, 1H), 5.88 (dd, J1 = J2 = 7.6Hz, 1H), 5.73 (d, J = 8.0Hz, 1H), 5.24 (dd, J1 = 4.4Hz, J2= 6.4Hz, 1H), 5.11 (dd, J1 = 6.4Hz, J2 = 6.0Hz, 1H); 4.65 (dd, J1 = 20.0Hz, J2 = 20.4Hz, 1H), 3.67 (d, J = 11.6Hz, 1H), 3.54 (d, J = 11.6Hz, 1H), 3.43 (s, 3H).
【０３２３】
（Ｐ２２−２）の調製：Ｐ２２−１（５．６ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）の無水ピリジン（２０ｍＬ）中撹拌溶液に、ＢｚＣｌ（２．９ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して加えた。混合物をＲ．Ｔ．で１０時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏで停止させ、溶液を濃縮した。残渣をＥＡに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ中２０〜４０％ＥＡ）上で精製して、Ｐ２２−２を白色の泡状物として得た（４．９ｇ、７４．２％）。
【０３２４】
（Ｐ２２−３）の調製：Ｐ２２−２（４．９ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、ＢｚＯＮａ（１４．４ｇ、１００ｍｍｏｌ）および１５−クラウン−５（２２．０ｇ、１００ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２００ｍＬ）に懸濁した。混合物を６０〜７０℃で３日間撹拌した。沈殿物を濾別し、濾液をＥＡで希釈した。溶媒をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ中２０〜６０％ＥＡ）上で精製して、Ｐ２２−３を白色の泡状物として得た（２．３ｇ、４７．９％）。
【０３２５】
（Ｐ２２−４）の調製：Ｐ２２−３（２．３ｇ、４．８ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１．２ｇ、９．６ｍｍｏｌ）、ＴＰＳＣｌ（２．９ｇ、９．６ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．９７ｇ、９．６ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（１０ｍＬ）に懸濁した。混合物をＲ．Ｔ．で１４時間撹拌した。ＴＨＦ中ＮＨ３（０℃で飽和した、１００ｍＬ）を混合物に加え、混合物をＲ．Ｔ．で２時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００：１から５０：１）により精製して、粗生成物（１．２ｇ）を得た。粗生成物をピリジンに溶解し、ＢｚＣｌ（０．４２ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＲ．Ｔ．で１６時間撹拌し、水で停止させた。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ：ＥＡ＝２：１から１：１）上で精製して、Ｐ２２−４を白色の泡状物として得た（４６０ｍｇ、３１％）。
【０３２６】
（２２ａ）の調製：Ｐ２２−４（０．４６ｇ、０．８ｍｍｏｌ）を飽和メタノール性アンモニア（１００ｍＬ）に溶解し、混合物をＲ．Ｔ．で１４時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をＨ２Ｏに溶解し、ＤＣＭで洗浄した。水相を凍結乾燥し、分取ＨＰＬＣ（水中０．１％ギ酸／アセトニトリル）によりさらに精製して、化合物２２ａを白色の固体として得た（１４５ｍｇ、７８．９％）。1H NMR (CD3OD, 400MHz) δ 7.88 (d, J = 7.6Hz, 1H), 6.03 (d, J = 18.4Hz, 1H), 5.87 (d, J = 7.6Hz, 1H), 4.86-5.00 (m, 1H), 4.49 (dd, J1 = 23.2Hz, J2= 22.8Hz, 1H), 3.90 (d, J = 12.0Hz, 1H), 3.66 (d, J = 12.0Hz, 1H), 3.41 (s, 3H); ESI-MS: m/z 276 [M + H] +.
【０３２７】
実施例２３
化合物（２３ａ）の調製
【化１５９】
2015503506.tif 000176
【０３２８】
（Ｐ２３−２）の調製：Ｐ２３−１（３．１ｇ、４．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中溶液に、無水Ｋ２ＣＯ３（１．２４ｇ、９．０３ｍｍｏｌ）およびＰＭＢＣｌ（１．４０ｇ、９．０３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を周囲温度で一晩撹拌した。反応物を水で停止させ、ＥＡで抽出した。有機層を濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１から４：１）上で精製して、中間体を白色の固体として得た（２．３６ｇ、７４．８％）。1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.29-7.88 (m, 23H), 6.83-6.98 (m, 6H), 6.35-6.45 (m, 1H), 4.51-5.50 (m, 6H), 3.89-3.95 (m, 9H), 3.66-3.71 (m, 2H),3.03 (d, J =11.2Hz, 1H), 1.21 (s, 9H), 0.89 (m, 9H), 0.01-0.11 (m, 6H).
中間体を次工程に使用した。
【０３２９】
中間体（１１．０ｇ、１０．４７ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中撹拌溶液に、ＴＢＡＦ（８．２０ｇ、３１．４２ｍｍｏｌ）をＲ．Ｔ．で加え、混合物をＲ．Ｔ．で５時間撹拌した。溶液を除去し、残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ：ＥＡ＝５：１から１：１）上で精製して、２番目の中間体を白色の固体として得た（５．９９ｇ、８２％）。
【０３３０】
２番目の中間体（５００ｍｇ、０．７１６ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、ＮａＨ（５１．５ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）およびＢｎＢｒ（３６５ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して加えた。混合物をＲ．Ｔ．で一晩撹拌した。溶液を水で停止させ、ＥＡで抽出した。濃縮した有機相をシリカゲルカラム（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１から４：１）上で精製して、３番目の中間体を白色の固体として得た（４９６ｍｇ、７９％）。
【０３３１】
３番目の中間体（２．５ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）を８０％ＨＯＡｃ（２５ｍＬ）にＲ．Ｔ．で溶解し、混合物をＲ．Ｔ．で一晩撹拌した。反応物をＭｅＯＨで停止させ、溶媒を除去した。粗製物をシリカゲルカラム（ＰＥ：ＥＡ＝５：１から１：１）上で精製して、Ｐ２３−２を白色の固体として得た（１．２ｇ、７３％）。
【０３３２】
（Ｐ２３−３）の調製：ＤＡＳＴ（１．３９ｇ、８．６８ｍｍｏｌ）の無水トルエン（１５ｍＬ）中撹拌溶液に、Ｐ２３−２（１．０ｇ、１．７３ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃で滴下して加えた。混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。溶液を６０℃に徐々に加熱し、その後一晩撹拌した。混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液中に注ぎ入れた。濃縮した有機相をシリカゲルカラム（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１から４：１）上で精製して、Ｐ２３−３を白色の固体として得た（４４９ｍｇ、４５％）。1H NMR (CD3OD, 400MHz) δ 7.87 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.27-7.37 (m, 12H), 6.82-6.84 (m, 2H), 6.14 (dd, J = 16.8,2.0Hz, 1H), 5.18-5.50 (m, 4H), 4.96 (s, 2H), 4.45-4.88 (m, 7H), 3.67-3.89 (m, 5H).
【０３３３】
（Ｐ２３−４）の調製：Ｐ２３−３（１．２０ｇ、２．０７ｍｍｏｌ）およびＣＡＮ（３．４１ｇ、６．２３ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ：水（３：１、１０ｍＬ）の溶液中混合物を、Ｒ．Ｔ．で一晩撹拌した。ブライン（１０ｍＬ）を加え、混合物をＥＡで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し、減圧下でエバポレーションした。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１から２：１）により精製して、Ｐ２３−４を黄色の固体として得た（４７５ｍｇ、４９．８％）。
【０３３４】
（Ｐ２３−５）の調製：Ｐ２３−４（５５０ｍｇ、２１０ｍｍｏｌ）の無水ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、ＴＰＳＣｌ（７２５ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２９３ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２４２ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）をＲ．Ｔ．で加え、混合物をＲ．Ｔ．で一晩撹拌した。ＮＨ４ＯＨ（２５ｍＬ）を加え、混合物を２時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ：ＥＡ＝８：１から２：１）上で精製して、Ｐ２３−５を白色の固体として得た（７００ｍｇ粗製物）。1H NMR (CD3OD, 400MHz) δ 7.86 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.27-7.36 (m, 10H), 6.13 (dd, J1= 17.2Hz, J2 = 2.0Hz, 1H), 5.48-5.53 (m, 1H), 5.11-5.26 (m, 1H), 4.44-4.74 (m, 7H), 3.89 (dd, J1 = 10.4Hz, J2 = 2.0Hz, 1H), 3.69 (dd, J1 = 10.8Hz, J2 =1.6Hz, 1H).
【０３３５】
（Ｐ２３−６）の調製：Ｐ２３−５（１．０ｇ、２．１８ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（１５ｍＬ）中撹拌溶液に、ＭＭＴｒＣｌ（２．０２ｇ、６．５６ｍｍｏｌ）およびＡｇＮＯ３（１．１１ｇ、６．５６ｍｍｏｌ）をＲ．Ｔ．で加え、混合物をＲ．Ｔ．で一晩撹拌した。固体を濾別し、ＤＣＭで洗浄した。濾液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。有機相を濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ：ＥＡ＝８：１から２：１）上で精製して、Ｐ２３−６を白色の固体として得た（５２０ｍｇ、４１％）。
【０３３６】
（Ｐ２３−７）の調製：Ｐ２３−６（５２０ｍｇ、０．７１３ｍｍｏｌ）のアセトン中撹拌溶液に、ギ酸アンモニウム（２．０ｇ、３１．７ｍｍｏｌ、少しずつ）および炭素担持１０％パラジウム（１．０ｇ）を加えた。混合物を１２時間還流した。触媒を濾別し、溶媒で洗浄した。濾液にＥＡを加え、ブラインで洗浄した。濃縮した有機相をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１から１５：１）および分取ＴＬＣにより精製して、Ｐ２３−７を白色の固体として得た（２７０ｍｇ、６９．０％）。1H NMR (CD3OD, 400MHz) δ 8.54 (s, 1H), 7.73 (d, J = 7.6Hz, 1H), 7.13-7.32 (m, 12H), 6.83 (d, J = 8.4Hz, 2H), 6.29 (d, J = 7.6Hz, 1H), 5.99-6.04 (m, 1H), 5.82 (d, J = 5.6Hz, 1H), 5.39 (t, J = 5.2Hz, 1H), 5.09 (t, J = 5.2Hz, 1H),4.32-4.58 (m, 3H), 3.54-3.72 (m, 5H). ESI-MS: m/z 549.6 [M + H] +.
【０３３７】
（２３ａ）の調製：Ｐ２３−７（１３０ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）を８０％ＨＣＯＯＨ（２０ｍＬ）にＲ．Ｔ．で溶解し、混合物を５０℃で１２時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をトルエンと２回共エバポレーションした。残渣をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に６０℃で再度溶解し、４８時間撹拌を続けた。溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１から１０：１）により精製して、化合物２３ａを白色の固体として得た（４５ｍｇ、６９．０％）。1H NMR (CD3OD, 400MHz) δ 8.00 (d, J = 7.6Hz, 1H), 6.13 (dd, J1 = 16.0Hz, J2= 4.0Hz, 1H), 5.89 (d, J = 7.6Hz, 1H), 5.18-5.21 (m, 1H), 5.05-5.07 (m, 1H), 4.60 (s, 1H), 4.51-4.57 (m, 2H), 3.84 (dd, J1 =12.0Hz, J2= 2.0Hz, 1H), 3.75 (dd, J1 = 12.0Hz, J2 = 2.0Hz, 1H). ESI-MS: m/z 277.8 [M + H]+, 554.8 [2M + H]+.
【０３３８】
実施例２４
化合物（２４ａ）の調製
【化１６０】
2015503506.tif 000177
【０３３９】
（Ｐ２４−２）の調製：Ｐ２４−１（３０．０ｇ、１００．０ｍｍｏｌ）のピリジン（３００ｍＬ）中溶液に、ＢｚＣｌ（５６．０ｇ、４００ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。混合物を２５℃で１５時間撹拌した。混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１から２：１）により精製して、粗製のＰ２４−２（５５．０ｇ、８１％）を得た。
【０３４０】
（Ｐ２４−３）の調製：Ｐ２４−２（５５．０ｇ、９２ｍｍｏｌ）を８０％ＨＯＡｃ水溶液に溶解し、混合物を１４時間還流した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をトルエンと共エバポレーションした。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝４：１から２：１）上で精製して、Ｐ２４−３を白色の固体として得た（３９．２ｇ、８３％）。
【０３４１】
（Ｐ２４−４）の調製：Ｐ２４−３（３９．２ｇ、８３ｍｍｏｌ）を飽和メタノール性アンモニアに溶解し、得られた溶液をＲ．Ｔ．で１５時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０：１から２０：１）上で精製して、Ｐ２４−４（２１．０ｇ、９５．８％）を得た。
【０３４２】
（Ｐ２４−５）の調製：Ｐ２４−４（２１．０ｇ、７９．５ｍｍｏｌ）のピリジン（２５０ｍＬ）中溶液に、ＤＭＴｒＣｌ（２８．２ｇ、８３．５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。溶液をＲ．Ｔ．で１５時間撹拌した。反応物をＭｅＯＨで停止させ、減圧下で乾固するまで濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残渣をＤＣＭ（３００ｍＬ）に溶解した。イミダゾール（１３．６ｇ、２００ｍｍｏｌ）およびＴＢＳＣｌ（３０．０ｇ、２００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＲ．Ｔ．で１２時間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残渣（４８．５ｇ、７９．５ｍｍｏｌ）を８０％ＨＯＡｃ水溶液（４００ｍＬ）に溶解した。混合物をＲ．Ｔ．で２０時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１〜２％ＭｅＯＨ）により精製して、Ｐ２４−５を白色の固体として得た（２１．０ｇ、７０％）。1H NMR (400MHz, MeOD) δ 7.83 (d, J = 8.0Hz, 1H), 6.14 (dd, J1 = 6.0Hz, J2 = 10.0Hz, 1H), 5.73 (d, J = 8.4Hz, 1H), 4.38-4.46 (m, 1H), 3.89-3.91 (m, 1H), 3.88 (dd, J1 = 2.8Hz, J2 = 5.2Hz, 1H), 3.72 (dd, J1 = 2.8Hz, J2 = 5.2Hz, 1H), 0.93 (s, 9H), 0.15 (m, 6H). ESI-MS: m/z 379.1 [M + H]+.
【０３４３】
（Ｐ２４−６）の調製：Ｐ２４−５（２１．０ｇ、５５．６ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ３ＣＮ（２００ｍＬ）中溶液に、ＩＢＸ（１７．１ｇ、６１．１ｍｍｏｌ）をＲ．Ｔ．で加えた。反応混合物を１時間還流し、その後０℃に冷却した。沈殿物を濾別し、濾液を濃縮して、アルデヒドを黄色の固体として得た（２１．０ｇ、５５．６ｍｍｏｌ）。アルデヒド（２１．０ｇ、５５．６ｍｍｏｌ）のジオキサン（２００ｍＬ）中溶液に、３７％ＣＨ２Ｏ（２２．２ｍＬ、２２２．４ｍｍｏｌ）および２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（５５．６ｍＬ、１１１．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＲ．Ｔ．で２時間撹拌し、その後ＡｃＯＨでｐＨ＝７に中和した。反応物に、ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）およびＮａＢＨ４（１２．７ｇ、３３３．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＲ．Ｔ．で３０分間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で停止させ、ＥＡで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１〜３％ＭｅＯＨ）により精製して、Ｐ２４−６を白色の固体として得た（１３．５ｇ、５９．５％）。
【０３４４】
（Ｐ２４−７）の調製：Ｐ２４−６（１３．５ｇ、３３．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中溶液に、ピリジン（２０ｍＬ）およびＤＭＴｒＣｌ（１１．２ｇ、３３．１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。溶液を２５℃で３時間撹拌し、その後ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）で処理した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝３００：１から１００：１）により精製して、残渣を得た。残渣を無水ピリジン（１５０ｍＬ）に溶解し、ＴＢＤＰＳＣｌ（１６．５ｇ、６０ｍｍｏｌ）およびＡｇＮＯ３（１０．２ｇ、６０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で１５時間撹拌し、その後濾過し、濃縮した。混合物をＥｔＯＡｃに溶解し、ブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝３００：１から１００：１）により精製して、生成物を黄色の固体として得た（１６．２ｇ、８５．３％）。固体を８０％ＨＯＡｃ水溶液（４００ｍＬ）に溶解した。混合物をＲ．Ｔ．で１５時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２００：１から５０：１）により精製して、Ｐ２４−７を白色の固体として得た（９．５ｇ、８６．５％）。1H NMR (CD3OD,400MHz) δ 7.39-7.70 (m, 11H), 6.34-6.38 (m, 1H), 5.12 (d, J = 8.0Hz, 1H), 4.79 (dd, J1 = 10.0Hz, J2 = 16.0Hz, 1H), 4.14 (dd, J1 = 1.6Hz, J2 = 11.6Hz, 1H), 3.48-3.84 (m, 2H), 3.49 (dd, J1 = 1.6Hz, J2 = 11.6Hz, 1H),1.12 (s, 9H), 0.92 (s, 9H), 0.16 (s, 6H).
【０３４５】
（Ｐ２４−８）の調製：Ｐ２４−７（６．０ｇ、９．３ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（８０ｍＬ）中溶液に、窒素下デス−マーチンペルヨージナン（７．９ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応物をＲ．Ｔ．で１時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、残渣をジエチルエーテル（５０ｍＬ）で摩砕した。混合物をＭｇＳＯ４のパッドを通して濾過し、有機層が透明になるまで（約１０分）、有機溶媒を飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）中の等容量のＮａ２Ｓ２Ｏ３・５Ｈ２Ｏと共に撹拌した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水した。真空で濃縮した後、Ｐ２４−８を赤色の固体として得た（５．８ｇ．９８％）。
【０３４６】
（Ｐ２４−９）の調製：メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（９．６ｇ、２７．０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（６０ｍＬ）中混合物に、窒素下ｎ−ＢｕＬｉ（１０．８ｍＬ、２７．０ｍｍｏｌ）を−７０℃で加えた。反応物を０℃で３０分間撹拌した。Ｐ２４−８（５．８ｇ、９．０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液を、窒素下０℃で滴下して加えた。反応物をＲ．Ｔ．で１２時間撹拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌで停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝３００：１から１００：１）により精製して、Ｐ２４−９を白色の固体として得た（３．０ｇ、５１％）。
【０３４７】
（Ｐ２４−１０）の調製：Ｐ２４−９（２．９ｇ、４．５ｍｍｏｌ）の無水ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中溶液に、水素雰囲気下Ｐｄ／Ｃ（１．４ｇ）を２５℃で加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌した。溶液を濾過し、乾固するまでエバポレーションし、シリカゲルカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝３００：１から１００：１）上で精製して、Ｐ２４−１０を白色の固体として得た（２．３ｇ、７９．３％）。
【０３４８】
（Ｐ２４−１１）の調製：Ｐ２４−１０（１．０ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）中溶液に、ＴＰＳＣｌ（９４０ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（３８０ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ３（４７０ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）をＲ．Ｔ．で加えた。反応物をＲ．Ｔ．で５時間撹拌した。ＮＨ４ＯＨ（８ｍＬ）を加え、反応物を１時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（１５０ｍＬ）で希釈し、水、０．１Ｍ  ＨＣｌおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１から１：１）により精製して、粗生成物を黄色の固体として得た（９００ｍｇ、９０％）。粗生成物のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、ＭＭＴｒＣｌ（９３０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、ＡｇＮＯ３（５１０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）およびコリジン（７２０ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）をＲ．Ｔ．で加えた。反応物をＲ．Ｔ．で１２時間撹拌した。反応物を濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２００：１から５０：１）により精製して、Ｐ２４−１１を黄色の固体として得た（１．１ｇ、７７．６％）。
【０３４９】
（Ｐ２４−１２）の調製：Ｐ２４−１１（１．１ｇ、１．２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中溶液に、ＮＨ４Ｆ（１．０ｇ、３０ｍｍｏｌ）を２５℃で加え、７０℃で１５時間撹拌した。溶液を濾過し、乾固するまでエバポレーションし、残渣をシリカゲルカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２００：１から２０：１）により精製して、Ｐ２４−１２を白色の固体として得た（４５０ｍｇ、６６．６％）。1H NMR (400MHz, MeOD) δ 8.58 (s, 1H), 7.62 (d, J = 7.6Hz, 1H), 7.13-7.30 (m, 12H), 6.83-6.85 (m, 2H), 6.29 (d, J = 7.6Hz, 1H), 6.18 (d, J = 6.0Hz, 1H), 5.94 (t, J = 8.0Hz, 1H), 5.22 (t, J = 5.2Hz, 1H), 4.28-4.37 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.57-3.62 (m, 1H), 1.39-1.60 (m, 2H), 0.79-0.84 (m, 3H). ESI-LCMS: m/z 563.6 [M + H]+.
【０３５０】
（２４ａ）の調製：Ｐ２４−１２（２５０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）をＨ２Ｏ中８０％ＨＣＯＯＨ（６．０ｇ）に２５℃で溶解した。混合物を３５℃で１５時間撹拌した。溶液を乾固するまでエバポレーションし、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）に溶解し、６０℃で１２時間撹拌した。溶液を乾固するまでエバポレーションし、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１から１００：１）により精製して、化合物２４ａを白色の固体として得た（１２５．６ｍｇ、９７％）。1H NMR (400MHz, MeOD) δ 7.91 (d, J = 7.6Hz, 1H), 6.19 (t, J = 7.6Hz, 1H), 5.90 (d, J = 7.2Hz, 1H), 4.47 (t, J =13.6Hz, 1H), 3.67 (d, J = 12.0Hz, 1H), 3.52 (d, J = 12.0Hz, 1H), 1.73-1.82 (m, 1H), 1.53-1.63 (m, 1H), 095 (t, J =7.6Hz, 3H). ESI-LCMS: m/z 291.9 [M + H]+.
【０３５１】
実施例２５
化合物（２５ａ）の調製
【化１６１】
2015503506.tif 000178
【０３５２】
（Ｐ２５−２）の調製：Ｐ２５−１（２０．０ｇ、７０．１６ｍｍｏｌ）の無水ピリジン（２００ｍＬ）中溶液に、イミダゾール（１９．０８ｇ、２８０．７ｍｍｏｌ）およびＴＢＳＣｌ（４２．１０ｇ、２８０．７ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。溶液を２５℃で１５時間撹拌し、その後減圧下で乾固するまで濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで洗浄して、粗生成物を白色の固体として得た（３６．４ｇ）。粗生成物をＴＨＦ（１５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１００ｍＬ）に溶解し、その後ＨＯＡｃ（３００ｍＬ）を加えた。溶液を８０℃で１３時間撹拌した。反応物をＲ．Ｔ．に冷却し、混合物を減圧下で乾固するまで濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで洗浄し、乾燥して、Ｐ２５−２を白色の固体として得た（３１．２ｇ、６０．９％）。
【０３５３】
（Ｐ２５−３）の調製：Ｐ２５−２（３１．２ｇ、７８．２ｍｍｏｌ）の無水ピリジン（３００ｍＬ）中撹拌溶液に、Ａｃ２Ｏ（１１．９６ｇ、１１７．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で１８時間撹拌した。その後ＭＭＴｒＣｌ（７２．３ｇ、２３４．６ｍｍｏｌ）およびＡｇＮＯ３（３９．９ｇ、２３４．６ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を２５℃で１５時間撹拌した。そしてＨ２Ｏを加えて反応を停止させた。溶液を減圧下で乾固するまで濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を真空で濃縮して、残渣を得た。残渣をシリカゲル（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２００：１から５０：１）により精製して、生成物を得た。生成物をＮＨ３／ＭｅＯＨ（３００ｍＬ）に溶解し、混合物を２５℃で２０時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１から５０：１）上で精製して、Ｐ２５−３を黄色の固体として得た（２８．６ｇ、８６．５％）。1H NMR (400MHz, MeOD) δ 8.01 (s, 1H), 7.23-7.35(m, 12H), 6.85-6.87 (m, 2H), 5.60 (dd, J1 = 11.2Hz, J2 = 5.6Hz, 1H), 4.78-4.94 (m, 1H), 4.44 (dd, J1 = 8.0Hz, J2 = 4.8Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.60-3.63 (m, 1H), 3.50 (dd, J1 = 32.0Hz, J2 = 12.0Hz, 2H), 3.32 (s, 3H), 0.94 (s, 9H), 0.12-0.14 (m, 6H).
【０３５４】
（Ｐ２５−４）の調製：Ｐ２５−３（７．２４ｇ、１０．７９ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ３ＣＮ（１００ｍＬ）中溶液に、ＩＢＸ（３．９３ｇ、１４．０３ｍｍｏｌ）を２０℃で加えた。反応混合物を９０℃で１時間還流した。反応物を濾過し、濾液を濃縮して、アルデヒドを黄色の固体として得た（７．１ｇ）。アルデヒド（７．１ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）のジオキサン（８０ｍＬ）中溶液に、３７％ＣＨ２Ｏ（４．２ｍＬ、４２．４ｍｍｏｌ）および２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（８．０ｍＬ、１５．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で２時間撹拌し、その後ＡｃＯＨでｐＨ＝７に中和した。反応物にＥｔＯＨ（３０ｍＬ）およびＮａＢＨ４（２．４ｇ、６３．６ｍｍｏｌ）を加え、その後反応物を３０分間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で停止させた。混合物をＥＡで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２００：１から５０：１）により精製して、Ｐ２５−４を黄色の固体として得た（４．８６ｇ、６５．４％）。
【０３５５】
（Ｐ２５−５）の調製：Ｐ２５−４（３．８ｇ、５．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）中溶液に、ピリジン（１０ｍＬ）およびＤＭＴｒＣｌ（１．８ｇ、５．４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。溶液を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）で処理し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２００：１から５０：１）により精製して、モノ−ＤＭＴｒで保護された中間体を黄色の固体として得た（３．６ｇ、６６．４％）。中間体の無水ピリジン（３０ｍＬ）中溶液に、ＴＢＤＰＳＣｌ（２．９６ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）およびＡｇＮＯ３（１．８４ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で１５時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮し、その後ＥｔＯＡｃに溶解し、ブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、その後濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２００：１から５０：１）により精製して、純粋な中間体を白色の固体として得た（３．８ｇ、８５．１％）。中間体（３．６ｇ、２．９ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（５０ｍＬ）中溶液に、無水ＤＣＭ（１８ｍＬ）中のＣｌ２ＣＨＣＯＯＨ（１．８ｍＬ）を−７８℃で加えた。混合物を−１０℃で３０分間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で停止させ、ＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、その後シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２００：１から５０：１）により精製して、Ｐ２５−５を白色の固体として得た（２．２ｇ、８０．７％）。
【０３５６】
（Ｐ２５−６）の調製：Ｐ２５−５（２．２ｇ、２．３ｍｏｌ）を、デス−マーチンペルヨージナン（２．５ｇ、５．８ｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中懸濁液に２５℃で加えた。混合物を２５℃で４時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、残渣をジエチルエーテル（３０ｍＬ）で摩砕した。混合物をＭｇＳＯ４のパッドを通して濾過した。有機層が透明になるまで（約１０分）、有機溶媒を飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）中の等容量のＮａ２Ｓ２Ｏ３・５Ｈ２Ｏと共に撹拌した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水した。溶媒を真空で除去して、Ｐ２５−６を黄色の固体として得た（２．１ｇ、９５％）。
【０３５７】
（Ｐ２５−７）の調製：メチル−トリフェニル−ホスホニウムブロミド（２．３ｇ、６．６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中撹拌溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（２．６ｍＬ、６．６ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２．５Ｍ）を−７８℃で１分かけて滴下して加えた。０℃で１時間撹拌を続けた。Ｐ２５−６（２．１ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を混合物に加え、その後２５℃で１５時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）で停止させた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、乾固するまでエバポレーションして、明黄色オイルを得た。オイルをカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２００：１から５０：１）により精製して、Ｐ２５−７を白色の固体として得た（１．６ｇ、７６％）。
【０３５８】
（Ｐ２５−８）の調製：Ｐ２５−７（１．６ｇ、１．７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中溶液に、ＮＨ４Ｆ（１．５ｇ、４０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７０℃で１５時間撹拌した。溶液を濾過し、乾固するまでエバポレーションした。残渣をシリカゲルカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２００：１から２０：１）により精製して、Ｐ２５−８を白色の固体として得た（４５０ｍｇ、４９％）。1H NMR (400MHz, MeOD) δ 7.95 (s, 1H), 7.21-7.33 (m, 12H), 6.82-6.84 (m, 2H), 5.92 (dd, J1 = 11.2Hz, J2 = 17.6Hz, 1H), 5.55-5.59 (m, 1H), 5.18-5.31 (m, 2H), 4.54-4.68 (m, 1H), 4.26-4.33 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.43 (dd, J1 = 12.4Hz, J2 = 36.4Hz, 2H). ESI-LCMS: m/z 584.1 [M + H]+.
【０３５９】
（２５ａ）の調製：Ｐ２５−８（１３０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を８０％ＨＣＯＯＨに溶解し、混合物を２５℃で１時間撹拌した。その後溶液を乾固するまでエバポレーションした。残渣をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）に溶解し、６０℃で１２時間撹拌した。その後溶液を乾固するまでエバポレーションし、残渣をＥｔＯＡｃにより洗浄して、Ｐ２５を白色の固体として得た（５２．３ｍｇ、７６％）。1H NMR (400MHz, MeOD)δ 8.03 (s, 1H), 6.17 (dd, J1 = 3.2Hz, J2 = 16.8Hz, 1H), 6.03 (dd, J1 = 11.2Hz, J2 = 17.2Hz, 1H), 5.50 (dd, J1 =1.6Hz, J2 = 17.2Hz, 1H), 5.23-5.38 (m, 2H),4.76 (dd, J1 = 4.8Hz, J2 = 18.0Hz, 1H), 3.60 (dd, J1= 12.0Hz, J2 = 44.8Hz, 2H). ESI-MS: m/z 334.1 [M + Na]+.
【０３６０】
実施例２６
化合物（２６ａ）の調製
【化１６２】
2015503506.tif 000179
【０３６１】
（Ｐ２６−１）の調製：Ｐ２５−６（２．１ｇ、２．２ｍｍｏｌ）のピリジン中撹拌溶液に、ＨＯＮＨ２・ＨＣｌ（０．６１ｇ、８．８ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。混合物を２５℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２００：１から５０：１）により精製して、Ｐ２６−１を白色の固体として得た（１．８ｇ、８３％）。
【０３６２】
（Ｐ２６−２）の調製：Ｐ２６−１（１．４ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ中撹拌溶液に、ＴＥＡ（０．４４ｇ、４．４ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（０．３４ｇ、２．９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で停止させ、ＤＣＭで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、エバポレーションした。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２００：１から５０：１）により精製して、Ｐ２６−２を白色の固体として得た（１．１ｇ，７９％）。
【０３６３】
（Ｐ２６−３）の調製：Ｐ２６−２（１．１ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中溶液に、ＮＨ４Ｆ（１．５ｇ、４０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７０℃で１５時間撹拌した。溶液を濾過し、乾固するまでエバポレーションした。残渣をシリカゲルカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２００：１から２０：１）により精製して、Ｐ２６−３を白色の固体として得た（４００ｍｇ、７１％）。1H NMR (400MHz, MeOD) δ 7.80 (s, 1H), 7.20-7.32 (m, 12H), 6.86-6.88 (m, 2H), 5.82 (dd, J1 = 2.0Hz, J2 = 20.0Hz, 1H), 4.51-4.66 (m, 1H), 3.94 (dd, J1 = 5.2Hz, J2 = 20.8Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.56 (dd, J1 = 12.4Hz, J2 = 42.0Hz, 2H). ESI-LCMS: m/z 583.1 [M + H]+.
【０３６４】
（２６ａ）の調製：Ｐ２６−３（２００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を８０％ＨＣＯＯＨ水溶液に溶解した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。溶液を乾固するまでエバポレーションし、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）に溶解し、６０℃で１２時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をＥｔＯＡｃにより洗浄して、化合物２６ａを白色の固体として得た（１００．４ｍｇ、９５％）。1H NMR (400MHz, MeOD) δ 7.90 (s, 1H), 6.34 (dd, J1 = 2.0Hz, J2 = 19.6Hz, 1H), 5.49 (ddd, J1 = 1.6Hz, J2 = 4.4Hz, J3= 52.4Hz, 1H), 5.01 (dd, J1 = 4.8Hz, J2 = 20.8Hz, 1H), 3.93 (dd, J1 = 12.4Hz, J2 = 44.8Hz, 2H). ESI-MS: m/z 311.1 [M + H]+.
【０３６５】
実施例２７
化合物（２７ａ）の調製
【化１６３】
2015503506.tif 000180
【０３６６】
（Ｐ２７−１）の調製：クロロメチル−トリフェニル−ホスホニウムクロリド（１．９ｇ、５．４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中撹拌溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（２．１６ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２．５Ｍ）を−７８℃で１０分かけて滴下して加えた。−７８℃で２時間撹拌を続けた。Ｐ２５−６（１．７ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２５℃で１５時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）で停止させた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、乾固するまでエバポレーションして、明黄色オイルを得た。オイルをカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２００：１から５０：１）により精製して、Ｐ２７−１を白色の固体として得た（１．２ｇ、７０％）。
【０３６７】
（Ｐ２７−２）の調製：Ｐ２７−１（１．２ｇ、１．３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中撹拌溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（８．０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２．５Ｍ）を−７８℃で１０分かけて滴下して加えた。−７８℃で４時間撹拌を続けた。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）で停止させた。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｘ２ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、乾固するまでエバポレーションした。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２００：１から５０：１）により精製して、Ｐ２７−２を白色の固体として得た（１．０ｇ、８３％）。
【０３６８】
（Ｐ２７−３）の調製：Ｐ２７−２（１．０ｇ、１．１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中溶液に、ＮＨ４Ｆ（１．５ｇ、４０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７０℃で２５時間撹拌した。溶液を濾過し、濾液を乾固するまでエバポレーションした。残渣をシリカゲルカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２００：１から２０：１）上で精製して、Ｐ２７−３を白色の固体として得た（２４０ｍｇ、３８％）。1H NMR (400MHz, MeOD) δ 7.85 (s, 1H), 7.21-7.31 (m, 12H), 6.84~6.87 (m, 2H), 5.67 (dd, J1 =1.6Hz, J2 = 19.2Hz, 1H), 4.47-4.62 (m, 1H), 3.94 (dd, J1= 5.2Hz, J2 = 22.4Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.56 (dd, J1 = 12.4Hz, J2 = 47.2Hz, 2H), 3.04 (s, 1H). ESI-LCMS: m/z 582.1 [M + H]+.
【０３６９】
（２７ａ）の調製：Ｐ２７−３（１３０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を８０％ＨＣＯＯＨ水溶液に溶解した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。溶液を乾固するまでエバポレーションした。残渣をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）に溶解し、６０℃で１２時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をＥｔＯＡｃで洗浄して、化合物２７ａを白色の固体として得た（４３．０ｍｇ、６３％）。1H NMR (400MHz, MeOD) δ 7.95 (s, 1H), 6.22 (dd, J1 = 2.4Hz, J2 = 18.4Hz, 1H), 5.49 (ddd, J1 = 2.0Hz, J2 = 4.8Hz, J3= 53.2Hz, 1H), 4.77 (dd, J1 = 5.2Hz, J2 = 20.0Hz, 1H), 3.79 (dd, J1 = 12.4Hz, J2 = 46.8Hz, 2H), 3.12 (s, 3H). ESI-MS: m/z 310.1 [M + H]+.
【０３７０】
実施例２８
化合物（２８ａ）の調製
【化１６４】
2015503506.tif 000181
【０３７１】
（Ｐ２８−１）の調製：Ｐ２５−１（５．７ｇ．２０ｍｍｏｌ）の無水ピリジン（２０ｍＬ）中撹拌溶液に、Ａｃ２Ｏ（５．８ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して加えた。混合物をＲ．Ｔ．で１０時間撹拌した。ＡｇＮＯ３（８．５ｇ、５０ｍｍｏｌ）およびＭＭＴｒＣｌ（１５．５ｇ、５０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＲ．Ｔ．で１０時間撹拌した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３で停止させ、ＥＡで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００：１から５０：１）上で精製して、中間体を明黄色の固体として得た（１２．１ｇ、９３．４％）。固体をＭｅＯＨ中飽和ＮＨ３でＲ．Ｔ．にて１４時間処理した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝８０：１から３０：１）により精製して、Ｐ２８−１を白色の固体として得た（９．２ｇ、８７．５％）。
【０３７２】
（Ｐ２８−２）の調製：Ｐ２８−１（９．２ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（３００ｍＬ）中撹拌溶液に、イミダゾール（９．０ｇ、１３２ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（３４．８ｇ、１３２ｍｍｏｌ）を加えた。Ｉ２（２６．０ｇ、１０３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液を、Ｎ２下０℃で滴下して加えた。混合物をＲ．Ｔ．で１８時間撹拌した。反応物をＮａ２Ｓ２Ｏ３溶液で停止させ、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝８０：１から３０：１）により精製して、Ｐ２８−２を明黄色の固体として得た（１０．３ｇ、９３．４％）。
【０３７３】
（Ｐ２８−３）の調製：Ｐ２８−２（１０．２ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（３００ｍＬ）中撹拌溶液に、ＤＢＵ（４．７ｇ、３０．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で８時間撹拌した。溶液をＮａＨＣＯ３溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３：１から１：３）により精製して、Ｐ２８−３を明黄色の泡状物として得た（６．２ｇ、７５．６％）。1H NMR (CD3OD, 400MHz) δ 7.71(s, 1H), 7.23-7.76 (m, 14H), 6.74 (d, J = 0.8Hz, 2H), 5.83-5.88 (dd, J1 = 2.8Hz, J2 = 16.0Hz, 2H), 4.57-4.89 (m, 2H), 4.30-4.35(m, 1H), 4.79 (s, 3H). ESI-MS: m/z 540 [M + H]+.
【０３７４】
（Ｐ２８−４）の調製：Ｐ２８−４（５．４２ｇ、１０ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ３ＯＨ（１００ｍＬ）中撹拌溶液に、ＰｂＣＯ３（１３．７ｇ、５３．１ｍｍｏｌ）を、続いてＩ２（１２．３ｇ、４８．９ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＯＨ（３００ｍＬ）中溶液を０℃で加えた。混合物をＲ．Ｔ．で１０時間撹拌した。溶液をＮａ２Ｓ２Ｏ３溶液で停止させ、ＤＣＭで抽出した。有機層をＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮおよび水中０．１％ＨＣＯＯＨ）により精製して、純粋な生成物を白色の泡状物として得た（２．４ｇ、３４％）。生成物を乾燥ピリジン（２０ｍＬ）に溶解し、ＢｚＣｌ（７２３ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した。溶液をＮａＨＣＯ３溶液で停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５：１から：１）により精製して、Ｐ２８−４を白色の固体として得た（２．１ｇ、７７．１％）。
【０３７５】
（Ｐ２８−５）の調製：Ｐ２８−４（２．０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、ＢｚＯＮａ（３．６ｇ、２５ｍｍｏｌ）および１５−クラウン−５（５．５ｇ、２５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５０ｍＬ）に懸濁した。混合物を１１０〜１２５℃で５日間撹拌した。沈殿物を濾別し、濾液をＥＡで希釈した。溶液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１から２／１）上で精製して、粗製のＰ２８−５を明黄色の泡状物として得た（１．６ｇ、８０％）。
【０３７６】
（Ｐ２８−６）の調製：Ｐ２８−５（１．６ｇ、２．０ｍｍｏｌ）をメタノール性アンモニア（１００ｍＬ、飽和）に溶解し、混合物をＲ．Ｔ．で２０時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００：１から２０：１）上で精製して、Ｐ２８−６を白色の固体として得た（４１０ｍｇ、３４．９％）。1H NMR (400MHz, MeOD) δ 7.84 (s, 1H), 7.20-7.33 (m, 12H), 6.83-6.86 (m, 2H), 5.64 (dd, J1 = 1.6Hz, J2 = 18.4Hz, 1H), 4.46-4.62 (m, 1H), 4.08 (dd, J1 = 6.0Hz, J2 = 22.0Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.58 (dd, J1 = 12.4Hz, J2 = 30.4Hz, 2H), 3.31 (s, 3H). ESI-LCMS: m/z 588.1 [M + H]+.
【０３７７】
（２８ａ）の調製：Ｐ２８−８（２００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を８０％ＨＣＯＯＨに溶解し、混合物を２５℃で１時間撹拌した。溶液を乾固するまでエバポレーションし、残渣をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）に溶解し、６０℃で１２時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をＥｔＯＡｃで洗浄して、化合物２８ａを白色の固体として得た（４６．１ｍｇ、４３％）。1H NMR (400MHz, MeOD) δ 7.92 (s, 1H), 6.22 (dd, J1 = 1.6Hz, J2 = 18.8Hz, 1H), 5.25 (ddd, J1 = 1.6Hz, J2 = 6.0Hz, J3= 54.0Hz, 1H), 4.89-4.91 (m, 1H), 3.87 (d, J = 11.6Hz, 1H), 3.67 (d, J = 12.0Hz, 1H), 3.44 (s, 3H). ESI-MS: m/z 316.1 [M + H]+.
【０３７８】
実施例２９
化合物（２９ａ）の調製
【化１６５】
2015503506.tif 000182
【０３７９】
ＤＥＡＤ（トルエン中４０％、０．１５ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ）を、アルゴン下トリフェニルホスフィン（７８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の無水１，４−ジオキサン（０．５ｍＬ）中撹拌溶液に０℃で加えた。混合物をＲ．Ｔ．に加温し、化合物１０ａ（２６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびビス（ピバロイルオキシメチル）ホスファート（９８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を６５℃で３日間撹拌した。ジイソプロピルエチルアミン（５０μＬ）を加え、混合物を７０℃で３日間撹拌した。同一スケールの他の反応を別途行った。２種の反応混合物を合わせ、濃縮した。ＤＣＭ中５〜１０％メタノールを用いるシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより、若干の不純物を含む所望の生成物（２０ｍｇ）を得た。シリカゲル上で２回目のクロマトグラフィーを行い、続いてアセトニトリル／水を用いるＲＰ  ＨＰＬＣにより、化合物（２．８ｍｇ）を無色残渣として得た；1H NMR (CD3OD, 400MHz) δ 7.65 (d, J = 8.0Hz, 1H), 5.94 (dd, J1 = 2.4Hz, J2= 18.8Hz, 1H), 5.70 (d, J = 8.0Hz, 1H), 5.69 (d, J = 0.8Hz, 1H), 5..68 (s, 1H), 5.654 (d, J = 1.2Hz, 1H), 5.650 (s, 1H), 5.21 (dd, J = 2.0, 5.2Hz, 0.5H), 5.07 (dd, 2.0, 5.2Hz, 0.5H), 4.42 (dd, J = 5.6, 20.8Hz, 1H), 4.14 (m, 2H), 1.223 (s, 9H), 1.220 (m, 9H); 31P NMR (CD3OD) 4.92 (s); MS: m/z 698 [M + 2-メチルヘプチルアミン]+.
【０３８０】
実施例３０
化合物（３０ａ）の調製
【化１６６】
2015503506.tif 000183
【０３８１】
（１−２）の調製：１−１（３１３ｍｇ；０．５５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）中溶液に、Ａｒ下トリエチルアンモニウムビス（ＰＯＭ）ホスファートのＴＨＦ中溶液（ビス（ＰＯＭ）ホスファート（２１５ｍｇ；１．２当量）、ＴＨＦ（２ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ（０．１ｍＬ；１．３当量）から調製した）を加えた。得られた混合物を氷浴中で冷却した。ジイソプロピルエチルアミン（０．３８ｍＬ；４当量）を加えた。その後ＢＯＰ−Ｃｌ（２８０ｍｇ；２当量）および３−ニトロ−１，２，４−トリアゾール（１２５ｍｇ；２当量）を加えた。反応混合物を０℃で９０分間撹拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｘ１０ｍＬ）およびブラインで洗浄した。合わせた水層をＣＨ２Ｃｌ２（約２０ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、エバポレーションした。残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ｉ−ＰｒＯＨの溶媒系（２〜１０％グラジエント）を用いてシリカ（２５ｇカラム）上で精製した。収率：１４０ｍｇ（２７％）。
【０３８２】
（３０ａ）の調製：１−２（１１０ｍｇ；０．１３ｍｍｏｌ）の８０％ギ酸水溶液中溶液を、３５〜３７℃で３時間加熱した。混合物をエバポレーションして、オイル状残渣を得た。残渣をトルエンと２回共エバポレーションした。ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨの溶媒系（４〜１０％グラジエント）を用いるシリカゲルカラム（１０ｇ）上で精製して、化合物３０ａ（４６ｍｇ、収率５９％）を得た。31P-NMR (DMSO-d6): δ -4.45.  MS: m/z 646 (M+46-1).
【０３８３】
実施例３１
化合物（３１ａ）の調製
【化１６７】
2015503506.tif 000184
【０３８４】
（２−２）の調製：２−１（３７０ｍｇ；０．６４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、Ａｒ下トリエチルアンモニウムビス（ＰＯＭ）ホスファート（３３０ｍｇ；１．２当量）を加えた。混合物を氷浴中で冷却し、ジイソプロピルエチルアミン（０．４２ｍＬ；４当量）を加えた。その後ＢＯＰ−Ｃｌ（３０５ｍｇ；２当量）および３−ニトロ−１，２，４−トリアゾール（１３７ｍｇ；２当量）を加えた。反応混合物を０℃で９０分間撹拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｘ１０ｍＬ）およびブラインで洗浄した。合わせた水層をＣＨ２Ｃｌ２（約２０ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、エバポレーションし、残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ｉ−ＰｒＯＨの溶媒系（２〜１０％グラジエント）を用いるシリカ（２５ｇカラム）上で精製した。収率：１５４ｍｇ（２７％）。
【０３８５】
（３１ａ）の調製：２−２（６８ｍｇ；０．０８ｍｍｏｌ）の８０％ギ酸水溶液中溶液を、Ｒ．Ｔ．で３時間撹拌した。混合物をエバポレーションして、オイル状残渣を得た。残渣をトルエンと２回共エバポレーションした。ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨの溶媒系（４〜１０％グラジエント；８％ＭｅＯＨで溶出した標的化合物）を用いるシリカゲルカラム（１０ｇ）上で精製して、３１ａ（３５ｍｇ、収率７８％）を得た。31P-NMR (DMSO-d6): δ -4.19.  MS: m/z 580 (M-1), 646 (M+46-1), 550 (M-30-1).
【０３８６】
実施例３２
化合物（３２ａ）の調製
【化１６８】
2015503506.tif 000185
【０３８７】
３−１（７１ｍｇ；０．２６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）中溶液に、Ａｒ下トリエチルアンモニウムビス（ＰＯＭ）ホスファート（１４４ｍｇ；１．２当量）を加え、得られた混合物を氷浴中で冷却し、ジイソプロピルエチルアミン（０．１８ｍＬ；４当量）を加えた。その後ＢＯＰ−Ｃｌ（１３２ｍｇ；２当量）および３−ニトロ−１，２，４−トリアゾール（５９ｍｇ；２当量）を加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｘ１０ｍＬ）およびブラインで洗浄した。合わせた水層をＣＨ２Ｃｌ２（約２０ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、エバポレーションし、残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨの溶媒系（４〜１０％グラジエント）を用いるシリカ（１０ｇカラム）上で精製した。化合物３２ａをＲＰ−ＨＰＬＣ（３５〜９０％Ｂ；Ａ：水、Ｂ：ＭｅＯＨ）により再度精製した。収率７５ｍｇ（５０％）。31P-NMR (DMSO-d6): δ -4.14.  MS: m/z 627 (M+46-1), 551 (M-30-1).
【０３８８】
実施例３３
化合物（３３ａ）の調製
【化１６９】
2015503506.tif 000186
【０３８９】
（４−２）の調製：４−１（０．２９ｇ；０．５ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（８ｍＬ）中溶液に、ＭｅＣＮ中の５−エチルチオ−１Ｈ−テトラゾール（０．２５Ｍ；２．４ｍＬ；１．２当量）を加えた。ＭｅＣＮ（１．５ｍＬ）中のビスＳＡＴＥ−ホスホルアミダート（０．２４ｇ；１．０５当量）を９０分かけて加えた。反応混合物をＲ．Ｔ．で４時間撹拌し、その後−４０℃に冷却した。ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中のＭＣＰＢＡ（０．２３ｇ；２当量）を加えた。混合物をＲ．Ｔ．に加温し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。混合物を１０％ＮａＨＳＯ３水溶液（２ｘ１０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｘ１０ｍＬ）およびブラインで洗浄した。その後混合物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）した。エバポレーションした残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨの溶媒系（４〜１０％グラジエント）を用いるシリカ（１０ｇカラム）上で精製して、４−２（０．２６ｇ、収率５５％）を得た。
【０３９０】
（３３ａ）の調製：４−２（０．２１ｇ；０．２２ｍｍｏｌ）の８０％ＡｃＯＨ水溶液（１５ｍＬ）中溶液をＲ．Ｔ．で４時間撹拌した。混合物をエバポレーションし、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨの溶媒系（４〜１０％グラジエント）を用いるシリカ（１０ｇカラム）上で精製した。収率：０．１３ｇ（９０％）。31P-NMR (DMSO-d6): δ -2.00.  MS: m/z 686 (M+46-1).
【０３９１】
実施例３４
化合物（３４ａ）〜（３４ｅ）の調製
【化１７０】
2015503506.tif 000187
【０３９２】
１，２，４−トリアゾール（４２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を乾燥ＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）に懸濁した。トリエチルアミン（０．０８８ｍＬ、０．６３ｍｍｏｌ）を加え、混合物をボルテックス撹拌して、透明な溶液を得た。ＰＯＣｌ３（０．０１ｍＬ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた後、混合物をボルテックス撹拌し、２０分間放置した。その後混合物を遠心分離した。上清を保護されたヌクレオシド（０．０５ｍｍｏｌ）に加え、混合物を周囲温度で１時間保った。ピロリン酸水素トリス（テトラブチルアンモニウム）（１８０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＲ．Ｔ．で２時間保った。反応物を水で停止させ、エバポレーションし、８０％ギ酸に溶解し、Ｒ．Ｔ．で２時間放置した。ギ酸をエバポレーションし、残渣を水（５ｍＬ）に溶解し、ＥＡ（２ｘ２ｍＬ）で抽出した。水性分画物をＱ  Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ  Ｈｉｇｈ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ（５０ｍＭ  ＴＲＩＳ−緩衝液（ｐＨ＝７．５）中０から１Ｎ  ＮａＣｌの直線グラジエント）を用いるカラムＨｉＬｏａｄ１６／１０上にロードした。トリホスファートを含む分画物を合わせ、濃縮し、溶出液として５０ｍＭ酢酸トリエチルアンモニウム緩衝液（ｐＨ７．５）中０から２０％メタノールの直線グラジエントを用いるＳｙｎｅｒｇｙ４ミクロンＨｙｄｒｏ−ＲＰカラム（Ｐｈｅｎｏｍｉｎｅｘ）上でのＲＰ  ＨＰＬＣにより脱塩した。表１に示した以下の化合物を、この手順に従って合成した：
【０３９３】
【表１】
2015503506.tif 000188
【０３９４】
実施例３５
化合物（３５ａ）の調製
【化１７１】
2015503506.tif 000189
【０３９５】
１，２，４−トリアゾール（４２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を乾燥ＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）に懸濁した。トリエチルアミン（０．０８８ｍＬ、０．６３ｍｍｏｌ）を加え、混合物をボルテックス撹拌して、透明な溶液を得た。ＰＯＣｌ３（０．０１ｍＬ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた後、混合物をボルテックス撹拌し、２０分間放置した。混合物を遠心分離し、上清を保護されたヌクレオシド（０．０５ｍｍｏｌ）に加えた。混合物を周囲温度で１時間保った。ピロリン酸水素トリス（テトラブチルアンモニウム）（１８０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＲ．Ｔ．で２時間保った。反応物を水で停止させ、エバポレーションし、水酸化アンモニウムに溶解し、Ｒ．Ｔ．で２時間放置した。溶媒をエバポレーションし、残渣を水（１０ｍＬ）に溶解した。混合物をＱ  Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ  Ｈｉｇｈ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅを用いるカラムＨｉＬｏａｄ１６／１０上にロードした。５０ｍＭ  ＴＲＩＳ−緩衝液（ｐＨ７．５）中０から１Ｎ  ＮａＣｌの直線グラジエントで分離を行った。生成物を含む分画物を合わせ、濃縮し、Ｓｙｎｅｒｇｙ４ミクロンＨｙｄｒｏ−ＲＰカラム（Ｐｈｅｎｏｍｉｎｅｘ）上でのＲＰ  ＨＰＬＣにより脱塩した。５０ｍＭ酢酸トリエチルアンモニウム緩衝液（ｐＨ７．５）中０から２０％メタノールの直線グラジエントを溶出に使用した。MS (M-1): 532.1.  31P-NMR (δ ppm): -5.12 (d), -11.31 (d)および-20.43 (t).
【０３９６】
実施例３６
化合物（３６ａ）〜（３６ｄ）の調製
【化１７２】
2015503506.tif 000190
【０３９７】
２’−デオキシ−２’−フルオロ−４’−アルキル−シチジン（０．０９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）およびＤＭＦ中Ｎ，Ｎ’−ジメチルアセタート（０．１１０ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ）の混合物に溶解した。反応混合物をＲ．Ｔ．で一晩放置した。溶媒をエバポレーションし、残渣をＤＣＭ中３％から２０％メタノールのグラジエントでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。Ｎ−保護化ヌクレオシドを真空で濃縮し、乾燥し、乾燥トリメチルホスファート（０．７ｍＬ）に溶解した。溶液を４℃に冷却し、ＰＯＣｌ３（０．０１７ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。１時間で、トリブチルアミン（０．１０２ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）をＲ．Ｔ．で加えた。その後トリブチルアンモニウムピロホスファート（１５６ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を加えた。乾燥ＤＭＦ（約０．１００ｍＬ）を加えてピロホスファートを安定化した。２時間後、反応物をＴＥＡＢ−緩衝液で停止させた。生成物を実施例３５に記載した通りにＡＫＴＡ  Ｅｘｐｌｏｒｅｒ上でのイオン交換クロマトグラフィーにより単離した。生成物を含む分画物を濃縮し、ＮＨ４ＯＨでＲ．Ｔ．にて２時間処理した。生成物を実施例３５に記載した通りにＲＰ  ＨＰＬＣにより脱塩した。
【０３９８】
【表２】
2015503506.tif 000191
2015503506.tif 000192
【０３９９】
実施例３７
化合物（３７ａ）の調製
【化１７３】
2015503506.tif 000193
【０４００】
実施例３４および３５に記載した通りにホスホル（トリス−トリアゾリド）と４’−エチル−２’−デオキシ−２’−フルオロ−ウリジンとを反応させることにより、化合物３７ａを合成した。MS (M-1): 513.1.  31P-NMR (δ ppm): -9.43 (bs), -11.68 (d)および-23.09 (bs).
【０４０１】
実施例３８
化合物（３８ａ）の調製
【化１７４】
2015503506.tif 000194
【０４０２】
出発物のヌクレオシド（１５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を乾燥トリメチルホスファート（３ｍＬ）に溶解した。溶液を４℃に冷却した。ＰＯＣｌ３（０．０１３ｍＬ、０．１２５ｍｍｏｌ）を、続いてピリジン（０．０１ｍＬ、０．１２５ｍｍｏｌ）を加えた。１時間で、トリブチルアミン（０．０３５ｍＬ、０．１２５ｍｍｏｌ）をＲ．Ｔ．で加え、続いてトリブチルアンモニウムピロホスファート（１５６ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を加えた。乾燥ＤＭＦ（約０．１００ｍＬ）を加えてピロホスファートを安定化した。２時間で、反応物をＴＥＡＢ−緩衝液で停止させた。生成物を実施例３５に記載した通りにＡＫＴＡ  Ｅｘｐｌｏｒｅｒ上でのイオン交換クロマトグラフィーにより単離した。生成物を含む分画物を濃縮し、ＮＨ４ＯＨでＲ．Ｔ．にて２時間処理した。生成物を実施例３５に記載した通りにＲＰ  ＨＰＬＣにより脱塩した。MS (M-1): 529.9.  31P-NMR (δ ppm):  -9.42(d), -11.59(d)および-23.03(t).
【０４０３】
実施例３９
化合物（４０ａ）の調製
【化１７５】
2015503506.tif 000195
【０４０４】
（４０−２）の調製：４０−１（５０．０ｇ、２０５ｍｍｏｌ）のピリジン（２５０ｍＬ）中溶液に、ＤＭＴｒＣｌ（７５．０ｇ、２２５．０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液をＲ．Ｔ．で１５時間撹拌した。ＭｅＯＨ（１２０ｍＬ）を加え、混合物を減圧下で乾固するまで濃縮した。残渣をＥＡに溶解し、水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、粗製の５’−Ｏ−ＤＭＴｒ中間体（８０．５２ｇ）を明黄色の固体として得た。中間体を無水ＤＭＦ（３００ｍＬ）に溶解し、Ｋ２ＣＯ３（８０．５２ｇ、５８３．２ｍｍｏｌ）を、続いてＰＭＢＣｌ（３１．７ｇ、１０９．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＲ．Ｔ．で一晩撹拌した。反応物をＥＡで希釈し、ブラインで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、粗製の５’−Ｏ−ＤＭＴｒ−Ｎ３−ＰＭＢ  ＦｄＵ（９８．８ｇ）を明黄色の固体として得た。固体をＤＭＦ（３００ｍＬ）に溶解し、ＮａＨ（１０．４２ｇ、２６０．５ｍｍｏｌ）を、続いてＢｎＢｒ（７３．８ｇ、４３４．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をＲ．Ｔ．で一晩撹拌し、その後水で停止させた。溶液をＥＡで希釈し、ブラインで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、粗製の完全にブロックされたＦｄＵ中間体を得、これをシリカゲルカラム（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１から３：１）上で精製して、純粋な完全にブロックされたＦｄＵ（１０１．１ｇ）を得た。中間体を８０％ＨＯＡｃ（９００ｍＬ）でＲ．Ｔ．にて一晩処理し、溶媒を除去した。残渣をシリカゲルカラム上で精製して、４０−２を白色の泡状物として得た（４２．１ｇ、４工程で３０．２％）。
【０４０５】
（４０−３）の調製：４０−２（４２．１ｇ、９２．６ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ３ＣＮ（３００ｍＬ）中溶液に、ＩＢＸ（２８．５ｇ、１２１．７ｍｍｏｌ）をＲ．Ｔ．で加えた。反応混合物を１時間還流し、その後０℃に冷却した。沈殿物を濾別し、濾液を濃縮して、粗製のアルデヒド（３９．２２ｇ）を黄色の固体として得た。アルデヒド（３９．２２ｇ）の１，４−ジオキサン（２５０ｍＬ）中溶液に、３７％ＣＨ２Ｏ（２８．１ｍＬ、３４５．６ｍｍｏｌ）および２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（８６．４ｍＬ、１７２．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＲ．Ｔ．で２時間撹拌し、その後ＡｃＯＨでｐＨ＝７に中和した。ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）およびＮａＢＨ４（１９．７ｇ、５１８．６ｍｍｏｌ）を加え、Ｒ．Ｔ．で３０分間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で停止させ、ＥＡで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝４：１から２：１）により精製して、４０−３（２５．５ｇ、５５．７％）を白色の固体として得た。
【０４０６】
（４０−４）の調製：４０−３（２５．５ｇ、５２．５ｍｍｏｌ）の無水ピリジン（１５０ｍＬ）および無水ＣＨ３ＣＮ（１５０ｍＬ）中撹拌溶液に、ＢｚＣｌ（６．６ｇ、５２．４７ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して加えた。混合物をＲ．Ｔ．で１４時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏで停止させ、溶液を濃縮した。残渣をＥＡに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝５：４）上で精製して、モノ−Ｂｚで保護された中間体（１８．１ｇ、６０．０％）を白色の泡状物として得た。この中間体（１８．１ｇ、３０．６８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中撹拌溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（３０．０ｇ、９２．０３ｍｍｏｌ）およびＢｎＢｒ（１０．４ｇ、６１．３６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＲ．Ｔ．で一晩撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で停止させ、ＥＡで抽出し、ブラインで洗浄した。溶媒を除去して、粗製の４０−４（１９．３ｇ、９５．１％）を明黄色の固体として得た。
【０４０７】
（４０−５）の調製：４０−４（１９．３ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）の無水ＭｅＯＨ（２３０ｍＬ）中撹拌溶液に、ＮａＯＭｅ（２４．９ｇ、４６０ｍｍｏｌ）をＲ．Ｔ．で加えた。混合物を１時間撹拌した。反応物をＡｃＯＨ（１０ｍＬ）で停止させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝１／２）上で精製して、４０−５（１１．２ｇ、５４．０％）を白色の固体として得た。
【０４０８】
（４０−６）の調製：化合物４０−５（２００ｍｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（５ｍＬ）中撹拌溶液に、ＤＭＰ（１６８ｍｇ、０．６７４ｍｍｏｌ）をＲ．Ｔ．で加えた。混合物をＲ．Ｔ．で２時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ：ＥＡ＝５：１から１：１）上で精製して、アルデヒド粗製物を明黄色の固体（２００ｍｇ）として得た。アルデヒド（２００ｍｇ）の無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中撹拌溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（１．０ｍＬ、１．０１ｍｍｏｌ）を−７８℃で加えた。混合物を−７８℃で１時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で停止させ、ＥＡで抽出した。濃縮した有機相をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１から１：１）により精製して、４０−６（立体異性体の混合物、１３５ｍｇ、６５％）を白色の固体として得た。
【０４０９】
（４０−７）の調製：ＤＡＳＴ（１．６４ｇ、１０．１７ｍｍｏｌ）の無水トルエン（４０ｍＬ）中撹拌溶液に、化合物４０−６（１．２ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃で滴下して加えた。混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。溶液を６０℃にゆっくり加温し、一晩撹拌を続けた。混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液中に注ぎ入れた。濃縮した有機相を濃縮し、シリカゲルカラム（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１から３：１）上で精製して、４０−７を白色の固体として得た（１．０８ｇ、８３．８８％）。1H NMR (CD3OD, 400MHz) δ 7.87 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.27-7.37 (m, 12H), 6.82-6.84 (m, 2H), 6.14 (d, J =16.8, 2.0Hz, 1H), 5.18-5.50 (m, 4H), 4.96 (s, 2H), 4.45-4.88 (m, 7H), 3.67-3.89 (m, 5H).
【０４１０】
（４０−８）の調製：化合物４０−７（０．９１ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）およびＣＡＮ（２．５３ｇ、４．６１ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ：水の３：１溶液（１０ｍＬ）中混合物を、Ｒ．Ｔ．で一晩撹拌した。ブライン（１０ｍＬ）を加え、混合物をＥＡで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し、減圧下でエバポレーションした。ＰＥ：ＥＡ＝１０：１から２：１を用いるシリカゲルカラム上でのクロマトグラフィーにより精製して、４０−８を黄色の固体として得た（３０５ｍｇ、４１．９６％）。
【０４１１】
（４０−９）の調製：４０−８（３５０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の無水ＭｅＣＮ（８ｍＬ）中撹拌溶液に、ＴＰＳＣｌ（４４９ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１８０ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（３７４ｍｇ、３．７０ｍｍｏｌ）をＲ．Ｔ．で加えた。混合物をＲ．Ｔ．で一晩撹拌した。ＮＨ４ＯＨ（１５ｍＬ）を加え、混合物を２時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をＰＥ：ＥＡ＝８：１から１：１を用いるシリカゲルカラム上で精製して、粗製物（３８０ｍｇ粗製物）を得、これを無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解した。ＭＭＴｒＣｌ（６９５ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）およびＡｇＮＯ３（３８０ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）の混合物をＲ．Ｔ．で加え、混合物をＲ．Ｔ．で一晩撹拌した。固体を濾別し、ＤＣＭで洗浄した。濾液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濃縮した有機相をシリカゲルカラム（ＰＥ：ＥＡ＝８：１から２：１）上で精製して、４０−９を黄色の固体として得た（４６０ｍｇ、８１．３３％）。
【０４１２】
（４０−１０）の調製：化合物４０−９（４５０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）のアセトン中撹拌溶液に、ギ酸アンモニウム（１．２９ｇ、２０．６ｍｍｏｌ、少しずつ）および炭素担持１０％パラジウム（１．０ｇ）を加えた。混合物を１２時間還流した。触媒を濾別し、アセトンで洗浄した。濾液をＥＡで希釈し、ブラインで洗浄した。濃縮した有機相をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１から１５：１）により精製して、４０−１０を白色の固体として得た（２５０ｍｇ、７２．８％）。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.56 (s, 1H), 7.73 (d, J = 7.6Hz, 1H), 7.14-7.28 (m, 12H), 6.84 (d, J = 8.8Hz, 2H), 6.30 (d, J = 7.6Hz, 1H), 6.03-6.08 (m, 1H), 5.84 (d, J = 5.2Hz, 1H), 5.33-5.35 (m, 1H), 4.97-5.18 (m, 1H), 4.86-4.90 (m, 1H), 4.34 (d, J = 4.4Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.54-3.57 (m, 2H), 1.28 (dd, J1 = 6.4Hz, J2= 25.6Hz, 3H). ESI-MS: m/z 563.50 [M + H]+.
【０４１３】
（４０ａ）の調製：４０−１０（１０１ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）を８０％ＨＯＡｃ（２０ｍＬ）にＲ．Ｔ．で溶解した。混合物を５０℃で５時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をトルエンと２回共エバポレーションした。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１から１０：１）により精製して、４０ａを白色の固体として得た（３６．６ｍｇ、７０．２６％）。1H NMR (CD3OD, 400MHz) δ7.98 (d, J = 7.6Hz, 1H), 6.20-6.24 (m, 1H), 5.92 (d, J = 7.2Hz, 1H), 5.17-5.30 (m, 1H), 4.99-5.14 (m, 1H), 4.51-4.86 (m, 1H), 3.78 (d, J = 1.6Hz, 2H), 1.35-1.43 (m, 3H). ESI-MS: m/z 291.84 [M + H]+, 582.81 [2M + H]+.
【０４１４】
実施例４０
化合物（４１ａ）の調製
【化１７６】
2015503506.tif 000196
【０４１５】
（４１−２）の調製：４１−１（３ｇ、４．８ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（５０ｍＬ）中溶液に、ＢｚＣｌ（１．３ｇ、９．６ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１．１ｇ、９．６ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ３（４ｍＬ）をＲ．Ｔ．で加えた。反応物をＲ．Ｔ．で２時間撹拌した。水を加え、反応物をさらに１時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（１５０ｍＬ）で希釈し、水、０．１Ｍ  ＨＣｌおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。溶媒を除去し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中２５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、４１−２を黄色の固体として得た（２．８ｇ、８０．０％）。
【０４１６】
（４１−３）の調製：４１−２（２．６ｇ、３．６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（１００ｍｇ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中混合物を、ＣＨ２Ｎ２のＥｔ２Ｏ中溶液（標準手順により生成、３５０ｍＬ）に−７８℃で懸濁した。反応物をＲ．Ｔ．に一晩撹拌した。混合物をＨＯＡｃで停止させ、反応物をさらに１時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、水および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。溶媒を除去し、粗製物をＮＨ３・ＭｅＯＨ（飽和、１００ｍＬ）に溶解した。反応物をＲ．Ｔ．に一晩撹拌した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中２５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、４１−３を黄色の固体として得た（８００ｍｇ、３５．２％）。
【０４１７】
（４１−４）の調製：４１−３（８００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ３ＣＮ（５０ｍＬ）中溶液に、ＴＰＳＣｌ（７５５ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（３０５ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ３（４００ｍｇ、４ｍｍｏｌ）をＲ．Ｔ．で加えた。反応物をＲ．Ｔ．で２時間撹拌した。ＮＨ４ＯＨ（２５ｍＬ）を加え、反応物をさらに１時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（１５０ｍＬ）で希釈し、水、０．１Ｍ  ＨＣｌおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。溶媒を除去し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中２５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、４１−４を黄色の固体として得た（３４０ｍｇ、４２．５％）。
【０４１８】
（４１ａ）の調製：４１−４（２００．０ｍｇ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に、ＮＨ４Ｆ（６００ｍｇ）を加えた。反応物を２４時間還流した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１５：１）により精製して、４１ａ（５０．０ｍｇ、５５．９％）を白色の固体として得た。1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8.13 (d, J = 7.6Hz, 1H), 6.01 (dd, J1 = 2.4Hz, J2= 15.6Hz, 1H),5.85 (d, J = 7.6Hz, 1H), 5.04-4.89 (m,1H), 4.52 (dd, J1= 5.2Hz, J2 = 19.6Hz, 1H), 3.66 (s, 2H), 1.00-0.94 (m, 1H), 0.54-0.30 (m, 4H); ESI-MS: m/z 285.82 [M + H]+, 570.84 [2M + H]+.
【０４１９】
実施例４１
化合物（４２ａ）の調製
【化１７７】
2015503506.tif 000197
【０４２０】
（４２−２）の調製：４２−１（５０ｇ、２０３ｍｍｏｌ）の無水ピリジン（２００ｍＬ）中溶液に、ＴＢＤＰＳＣｌ（８３．７ｇ、３０４ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。反応物をＲ．Ｔ．で一晩撹拌した。溶液を減圧下で濃縮してシロップ状物を得、これを酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮して、５’−ＯＴＢＤＰＳエーテルを白色の泡状物として得た（９４ｇ）。粗製のエーテルを無水ＤＣＭ（３００ｍＬ）に溶解し、硝酸銀（６６．０３ｇ、３８８．４ｍｍｏｌ、２．０当量）およびコリジン（２３５ｍＬ、１．９４ｍｏｌ、１０当量）を加えた。混合物をＲ．Ｔ．で撹拌し、ＭＭＴｒＣｌ（２３９．３ｇ、７７６．８ｍｍｏｌ、４当量）を加えた。Ｒ．Ｔ．で一晩撹拌した後、混合物をセライトを通して濾過し、濾液をＭＴＢＥで希釈した。溶液を１Ｍクエン酸、希釈したブラインおよび５％重炭酸ナトリウムで順次洗浄した。有機溶液を硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で濃縮して、完全に保護された中間体を黄色の泡状物として得た。粗製の中間体を無水ＴＨＦ（２５０ｍＬ）に溶解し、ＴＢＡＦ（６０ｇ、２３３ｍｍｏｌ、１．２当量）で処理した。混合物をＲ．Ｔ．で２時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチル中に溶解し、ブラインで洗浄した。硫酸マグネシウムで脱水した後、溶媒を真空で除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１から１：１）により精製して、４２−２を白色の泡状物として得た（９１ｇ、８６．４％）。
【０４２１】
（４２−３）の調製：４２−２（１３．５ｇ、２６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中溶液に、ピリジン（６．１７ｍＬ、７８ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。溶液を０℃に冷却し、デス−マーチンペルヨージナン（３３．８ｇ、７８ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。混合物をＲ．Ｔ．で４時間撹拌し、４％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３／４％重炭酸ナトリウム水溶液（ｐＨ６まで、約１５０ｍＬ）を加えることにより停止させた。混合物をさらに１５分間撹拌した。有機層を分離し、希釈したブラインで洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣をジオキサン（１００ｍＬ）に溶解し、溶液を３７％ホルムアルデヒド水溶液（２１．２ｇ、１０当量）および２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１０当量）で処理した。反応混合物をＲ．Ｔ．で一晩撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（約１５０ｍＬ）で停止させ、混合物を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルと５％重炭酸ナトリウムとの間で分配した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１００：１〜５０：１）により精製して、４２−３を白色の泡状物として得た（９．２ｇ、８３．６％）。
【０４２２】
（４２−４）の調製：４２−３（２３ｇ、４２．０ｍｍｏｌ）をトルエンと２回共エバポレーションした。残渣を無水ＤＣＭ（２５０ｍＬ）およびピリジン（２０ｍＬ）に溶解した。溶液を−３５℃に冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸無水物（２４．９ｇ、８８．１ｍｍｏｌ、２．１当量）を１０分かけて滴下して加えた。この温度で、反応物を４０分間撹拌し、その後水（５０ｍＬ）で０℃にて停止させた。混合物を３０分撹拌し、ＥＡ（１５０ｍＬｘ２）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、シリカゲルパッドを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１００：１〜１：１）により精製して、４２−４を茶褐色の泡状物として得た（３０．０ｇ、８８．３％）。
【０４２３】
（４２−５）の調製：４２−４（３０ｇ、３６．９ｍｍｏｌ）をトルエンと２回共エバポレーションし、無水ＤＭＦ（１５０ｍＬ）に溶解した。溶液を０℃に冷却し、水素化ナトリウム（鉱油中６０％；１．５ｇ、４０．６ｍｍｏｌ）で処理した。反応物をＲ．Ｔ．で１時間撹拌した。塩化リチウム（４．６ｇ、１１０．７ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。撹拌を２時間続けると、無水トリフラート中間体が無水クロロ化合物に完全に転化していることがＬＣＭＳにより示された。混合物を１００ｍＬの半飽和塩化アンモニウムおよび酢酸エチル中に溶解した。有機相を分離し、希釈したブラインで洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣をＴＨＦ（１５０ｍＬ）に溶解し、溶液を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（約４１ｍＬ、４０．１ｍｍｏｌ、１．１当量）で処理した。混合物をＲ．Ｔ．で１時間撹拌した。反応物を半飽和重炭酸ナトリウム（約６０ｍＬ）で希釈し、ＥＡで抽出した。有機相を乾燥（硫酸マグネシウム）し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝３００：１〜６０：１）により精製して、４２−５を黄色の泡状物として得た（１８．３ｇ、８７．６％）。
【０４２４】
（４２−６）の調製：４２−５（１８．３ｇ、３２．３３ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中溶液に、ＴＢＳＣｌ（１７．７ｇ、６４．６ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（６．６ｇ、９７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をＲ．Ｔ．で一晩撹拌した。反応物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝３００：１〜８０：１）により精製して、４２−６を白色の泡状物として得た（１８．４ｇ、８３．７％）。
【０４２５】
（４２−７）の調製：４２−６（１８．４ｇ、２７．１ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（６．６ｇ、５４．０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（５．４ｇ、５４．０ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（４５０ｍＬ）中溶液を、２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホニルクロリド（１６．３ｇ、５４．０ｍｍｏｌ）で処理した。混合物をＲ．Ｔ．で３時間撹拌した。ＮＨ４ＯＨ（７０ｍＬ）を加え、混合物を２時間撹拌した。溶液を減圧下でエバポレーションし、残渣をシリカゲルカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００：１から１５：１）上で精製して、粗製物（１８．０ｇ）を得た。粗製物を無水ＤＣＭ（１５０ｍＬ）に溶解した。コリジン（８．１ｇ、６６．３ｍｍｏｌ、２．５当量）、硝酸銀（４．５ｇ、２６．５ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＤＭＴｒＣｌ（１３．４ｇ、３９．７ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。反応物をＲ．Ｔ．で一晩撹拌した。混合物をセライトを通して濾過した。濾液をブラインで洗浄し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝６０：１〜３：１）により黄色の泡状物として精製した。泡状物をＴＨＦ（１５０ｍＬ）に溶解し、ＴＢＡＦ（１０．４ｇ、３９．７ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。反応物をＲ．Ｔ．で撹拌した。濃縮した後、混合物をブラインで洗浄し、ＥＡで抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝６０：１〜ＥＡ）により精製して、４２−７を黄色の泡状物として得た（２１．３ｇ、９２．４％）。
【０４２６】
（４２−８）の調製：４２−７（２．０ｇ、２．３ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液に、窒素下デス−マーチンペルヨージナン（１．９５ｇ、４．６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応物をＲ．Ｔ．で５時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液との混合物で洗浄した。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２：１）により精製して、４２−８（１．８ｇ、９０％）を黄色の固体として得た。
【０４２７】
（４２−９）の調製：テトラメチルメチレンジホスホナート（３９０ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、窒素下ＮａＨ（８４ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応物を０℃で３０分間撹拌した。４２−８（１．２ｇ、１．４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を、０℃で滴下して加えた。混合物をＲ．Ｔ．で１時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で停止させ、粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１５０：１）により精製して、４２−９（１．２ｇ、８８．２％）を黄色の固体として得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.51 (s, 1H), 7.46-7.09 (m, 22H), 6.88-6.82 (m, 6H), 6.62 (q, J1= 17.2Hz, J2 = 22.4Hz, 1H), 6.12 (d, J = 7.2Hz, 1H), 5.86-5.75 (m, 2H), 5.43 (d, J = 25.2Hz, 1H), 4.63 (dd, J1 = 4.8Hz, J2 = 21.2Hz, 1H), 4.45 (d, J = 12.0Hz, 1H), 3.94 (d, J = 12.0Hz, 1H), 3.72 (s, 9H), 3.53 (q, J1 = 11.2Hz, J2 = 16.0Hz, 6H); ESI-MS: m/z 971.59 [M + H]+.
【０４２８】
（４２ａ）の調製：４２−９（３００ｍｇ）の８０％ＨＯＡｃ（２６ｍＬ）中溶液を、８０〜９０℃で２時間撹拌した。溶媒を除去し、粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ  ２０：１）により精製して、４２ａ（７０ｍｇ、５７％）を白色の固体として得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7.61 (d, J = 7.6Hz, 1H), 7.35 (d, J = 15.2Hz, 2H), 6.72 (q, J1= 17.6Hz, J2 = 24.4Hz, 1H), 6.23 (d, J = 6.0Hz, 1H), 5.99-5.85 (m, 2H), 5.74 (q, J = 7.2Hz, 1H), 5.37-5.21 (m, 1H), 4.69-4.61 (m, 1H), 3.96 (d, J = 12.4Hz, 1H), 3.82 (d, J = 12.0Hz, 1H), 6.72 (q, J1 = 5.2Hz, J2= 10.8Hz, 6H); ESI-MS: m/z 397.81 [M + H]+.
【０４２９】
実施例４２
化合物（４３ａ）の調製
【化１７８】
2015503506.tif 000198
【０４３０】
（４３−２）の調製：４３−１（３．８ｇ、６．６ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１００ｍＬ）中撹拌溶液に、ＮａＨ（２．２ｇ）を、続いてＣＨ３Ｉ（９．３ｇ、６６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。Ｒ．Ｔ．で一晩撹拌を続けた。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で停止させた。混合物をＥＡで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）により精製して、４３−２（３．０ｇ、７０％）を白色の固体として得た。
【０４３１】
（４３−３）の調製：４３−２（３．０ｇ、５．１ｍｍｏｌ）およびＣＡＮ（５．５６ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ：水の３：１溶液（１６ｍＬ）中混合物を、Ｒ．Ｔ．で一晩撹拌した。溶液をブライン（１０ｍＬ）で希釈し、ＥＡで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し、減圧下でエバポレーションした。シリカ上でのクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）により精製して、４３−３を黄色の固体として得た（１．７１ｇ、７２％）。
【０４３２】
（４３−４）の調製：４３−３（１．７ｇ、３．６ｍｍｏｌ）の無水ＭｅＣＮ（５０ｍＬ）中撹拌溶液に、ＴＰＳＣｌ（２．２ｇ、７．２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（８８０ｍｇ、７．２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．１ｇ，１０．８ｍｍｏｌ）をＲ．Ｔ．で加えた。混合物をＲ．Ｔ．で一晩撹拌した。ＮＨ４ＯＨ（２５ｍＬ）を加え、混合物を２時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ：ＥＡ＝８：１から２：１）上で精製して、中間体（１．４ｇ）を得た。中間体を無水ＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶解し、ＭＭＴｒＣｌ（１．６ｇ、５．２ｍｍｏｌ）、ＡｇＮＯ３（１．４ｇ、７．８ｍｍｏｌ）およびコリジン（１．５７ｇ、１３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＲ．Ｔ．で一晩撹拌した。固体を濾別し、ＤＣＭで洗浄した。濾液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濃縮した有機相をシリカゲルカラム（ＰＥ：ＥＡ＝３：２）上で精製して、４３−４（１．１ｇ、５７．９％）を白色の固体として得た。
【０４３３】
（４３−５）の調製：４３−４（５５０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）のアセトン中撹拌溶液に、ギ酸アンモニウム（１．０ｇ、１５．８ｍｍｏｌ、少しずつ）および炭素担持１０％パラジウム（１．０ｇ）を加えた。混合物を４８時間還流した。触媒を濾別し、アセトンで洗浄した。濾液をＥＡで希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥した。濃縮した有機相をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１）により精製して、４３−５（３３０ｍｇ、７２％）を得た。
【０４３４】
（４３ａ）の調製：４３−５（２００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を８０％ＣＨ３ＣＯＯＨ（２０ｍＬ）にＲ．Ｔ．で溶解した。混合物を６０℃で１２時間撹拌した。溶媒を除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製し、得られた固体をＤＣＭで洗浄して、純粋な４３ａを白色の固体として得た（４４ｍｇ、４２％）。1H NMR (CD3OD, 400MHz) δ 8.02 (d, J = 7.2Hz, 1H), 6.14 (dd, J1 = 3.6Hz, J2= 15.2Hz, 1H), 5.88 (d, J = 7.2Hz, 1H), 5.10 (ddd, J1 = 4.0Hz, J2= 5.2Hz, J3 = 53.6Hz, 1H), 4.47 (dd, J1 = 5.2Hz, J2= 14.8Hz, 1H), 3.84 (d, J = 12.0Hz, 1H), 3.70 (d, J = 12.0Hz, 1H), 3.58-3.64 (m, 2H), 3.36 (s, 3H). ESI-MS: m/z 290 [M + H]+.
【０４３５】
実施例４３
化合物（４４ａ）の調製
【化１７９】
2015503506.tif 000199
【０４３６】
トリエチルアンモニウムビス（ＰＯＭ）ホスファート（０．３ｍｍｏｌ、ビス（ＰＯＭ）ホスファート１００ｍｇおよびＥｔ３Ｎ（５０μＬ）から調製した）のＴＨＦ（３ｍＬ）中溶液に、ヌクレオシド４４−１（１５０ｍｇ；０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を氷浴中で冷却した。その後ジイソプロピルエチルアミン（０．１８ｍＬ；４当量）を、続いてＢＯＰ−Ｃｌ（１３２ｍｇ；２当量）および３−ニトロ−１，２，４−トリアゾール（５９ｍｇ；２当量）を加えた。反応混合物を０℃で９０分間撹拌し、その後ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄した。合わせた水層をＣＨ２Ｃｌ２で逆抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、エバポレーションし、残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ｉ−ＰｒＯＨの溶媒系（３〜１０％グラジエント）を用いるシリカ（１０ｇカラム）上で精製した。得られた生成物の混合物を８０％ＨＣＯＯＨ水溶液と共に３５℃で３０分間処理し、その後エバポレーションし、トルエンと共エバポレーションした。エバポレーションした残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨの溶媒系（５〜１０％グラジエント）を用いるシリカ（１０ｇカラム）上で精製して、４４ａ（８ｍｇ、５％）を得た。31P-NMR (DMSO-d6): δ -5.07.  MS: m/z = 668 (M+46-1).
【０４３７】
実施例４４
化合物（４５ａ）の調製
【化１８０】
2015503506.tif 000200
【０４３８】
（４５−２）の調製：トリエチルアンモニウムビス（ＰＯＭ）ホスファート（０．７ｍｍｏｌ、ビス（ＰＯＭ）ホスファート２３３ｍｇおよびＥｔ３Ｎ（０．１ｍＬ）から調製した）のＴＨＦ（８ｍＬ）中溶液に、ヌクレオシド４５−１（２５３ｍｇ；０．４２ｍｍｏｌ）を、続いてジイソプロピルエチルアミン（０．３６ｍＬ；５当量）、ＢＯＰ−Ｃｌ（２６８ｍｇ；２．５当量）および３−ニトロ−１，２，４−トリアゾール（１２０ｍｇ；２．５当量）を加えた。反応混合物をＲ．Ｔ．で２時間撹拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄した。合わせた水層をＣＨ２Ｃｌ２で逆抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、エバポレーションし、残渣をヘキサン／ＥｔＯＡｃの溶媒系（４０〜１００％グラジエント）を用いるシリカ（１０ｇカラム）上で精製して、４５ａ（１８０ｍｇ、４７％）を得た。
【０４３９】
（４５ａ）の調製：化合物４５−２（０．１２ｇ；０．１３ｍｍｏｌ）の８０％ＨＣＯＯＨ水溶液（８ｍＬ）中溶液を、Ｒ．Ｔ．で３０分撹拌した。混合物をエバポレーションし、トルエンと共エバポレーションし、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨの溶媒系（４〜１０％グラジエント）を用いるシリカ（１０ｇカラム）上で精製して、４５ａ（５５ｍｇ、７０％）を得た。31P-NMR (DMSO-d6): δ -4.36.  MS: m/z = 647 (M+46-1).
【０４４０】
実施例４５
化合物（４６ａ）の調製
【化１８１】
2015503506.tif 000201
【０４４１】
（４６−２）の調製：４６−１（１７０ｍｇ；０．３ｍｍｏｌ）のピリジン（３ｍＬ）中混合物およびイソ酪酸無水物（０．１ｍＬ；２当量）をＲ．Ｔ．で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液との間で分配した。有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）した。残渣をヘキサン／ＥｔＯＡｃの溶媒系（３０から１００％グラジエント）を用いるシリカ（１０ｇカラム）上で精製して、４６−２（１８０ｍｇ、８５％）を得た。
【０４４２】
（４６ａ）の調製：４６−２（０．１８ｇ；０．２５ｍｍｏｌ）の８０％ＨＣＯＯＨ水溶液（５ｍＬ）中溶液を、３６℃で３時間加熱した。その後混合物をエバポレーションし、トルエンと共エバポレーションし、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨの溶媒系（４〜１０％グラジエント）を用いるシリカ（１０ｇカラム）上で精製して、４６ａ（７５ｍｇ、７０％）を得た。MS: m/z = 434 (M+1).
【０４４３】
実施例４６
化合物（４７ａ）の調製
【化１８２】
2015503506.tif 000202
【０４４４】
（４７−２）の調製：４６−２に記載した方法と同様の方法で、ピリジン（５ｍＬ）中の４６−１（２７４ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）およびプロピオン酸無水物（０．１２ｍＬ、２当量）から、４７−２を調製した（２６０ｍｇ、８０％）。
【０４４５】
（４７ａ）の調製：４７−２（１２０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、８０％ＨＣＯＯＨ水溶液でＲ．Ｔ．にて３時間処理した。混合物をエバポレーションし、トルエンと共エバポレーションし、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨの溶媒系（４〜１０％グラジエント）を用いるシリカ（１０ｇカラム）上で精製して、４７ａ（６２ｍｇ、７５％）を得た。MS: m/z = 404 (M-1).
【０４４６】
実施例４７
化合物（４８ａ）の調製
【化１８３】
2015503506.tif 000203
【０４４７】
（４８−２）の調製：４６−２に記載した方法と同様の方法で、ピリジン（３ｍＬ）中の４６−１（１５０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）および吉草酸無水物（０．１１ｍＬ、２当量）から、４８−２を調製した（１５０ｍｇ、７３％）。
【０４４８】
（４８ａ）の調製：４８−２（１４０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を、８０％ＨＣＯＯＨ水溶液でＲ．Ｔ．にて３時間処理した。混合物をエバポレーションし、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨの溶媒系（４〜１０％グラジエント）を用いるシリカ（１０ｇカラム）上で精製して、４８ａ（７０ｍｇ、８４％）を得た。MS: m/z = 462 (M+1).
【０４４９】
実施例４８
化合物（４９ａ）、（５０ａ）および（５１ａ）の調製
【化１８４】
2015503506.tif 000204
【０４５０】
（４９−２）、（５０−２）および（５１−２）の調製：４６−１（１．２６ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）のピリジン（１５ｍＬ）中溶液に、ｎ−オクタン酸（０．３４ｍＬ、１．０当量）、ＤＣＣ（キシレン中６０％；０．８１ｍＬ、１当量）およびＤＭＡＰ（５２ｍｇ；０．２当量）を加えた。得られた混合物をＲ．Ｔ．で６時間撹拌した。混合物をエバポレーションし、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５ｍＬ）との間で分配した。有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）した。残渣をトルエンで処理した。固形物を濾別し、濾液をヘキサン／ＥｔＯＡｃの溶媒系（３０〜１００％グラジエント）を用いるシリカ（２５ｇカラム）上で精製して、４９−２（０．５７ｇ、３２％）、５０−２（０．１８ｇ、１２％）および５１−２（０．２ｇ、１３％）を得た。
【０４５１】
（４９ａ）の調製：４９−２（１１４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）と８０％ギ酸水溶液との混合物をＲ．Ｔ．で３時間撹拌した。混合物をエバポレーションし、トルエンと共エバポレーションし、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨの溶媒系（２〜８％グラジエント）を用いるシリカ（１０ｇカラム）上で精製して、４９ａ（５３ｍｇ、７５％）を得た。MS: m/z = 544 (M-1).
【０４５２】
（５０ａ）の調製：４９ａに記載した方法と同様の方法で、精製としてＣＨ２Ｃｌ２中ＭｅＯＨの４〜１０％グラジエントを用いることにより、５０−２（１０４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）から５０ａ（４４ｍｇ、収率７５％）を調製した。MS: m/z = 418 (M-1).
【０４５３】
（５１ａ）の調製：４９ａに記載した方法と同様の方法で、精製としてＣＨ２Ｃｌ２中ＭｅＯＨの４〜１０％グラジエントを用いることにより、５０−２（１４０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）から５１ａ（６０ｍｇ、収率７１％）を調製した。MS: m/z = 418 (M-1).
【０４５４】
実施例４９
化合物（５２ａ）の調製
【化１８５】
2015503506.tif 000205
【０４５５】
（５２−２）の調製：Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−バリン（０．４１ｇ、１．９ｍｍｏｌ）およびカルボニルジイミダゾール（０．３１ｇ、１．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９ｍＬ）中溶液を、Ｒ．Ｔ．で１．５時間撹拌した。その後混合物を４０℃で２０分間撹拌した。混合物を７ａ（０．４２ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）中溶液ならびにＴＥＡ（４ｍＬ）に８０℃で加えた。反応混合物を８０℃で１時間撹拌し、その後冷却し、濃縮した。残渣をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１００ｍＬ）と水との間で分配した。有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨの溶媒系（２〜１０％グラジエント）を用いるシリカ（２５ｇカラム）上で精製して、５２−２（０．３２ｇ、５’−異性体との混合物中９０％）を得、これをＲＰ−ＨＰＬＣ（１０〜１００％Ｂ；Ａ：水、Ｂ：ＭｅＯＨ）により再度精製した。収率：０．２５ｇ（３５％）。
【０４５６】
（５２ａ）の調製：５２−２（０．１２ｇ；０．２４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（０．６ｍＬ）中溶液を、激しく振盪しながらＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ；０．６ｍＬ）で２０分間処理した。白色沈殿物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥して、５２ａを二塩酸塩として得た（９５ｍｇ；８５％）。MS: m/z = 391 (M-1).
【０４５７】
実施例５０
化合物（５３ａ）の調製
【化１８６】
2015503506.tif 000206
【０４５８】
（５３−２）の調製：Ｎ−Ｂｏｃ−Ｖａｌ−ＯＨ（０．１６ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．１４ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中溶液に、５３−１を加えた。得られた混合物をエバポレーションし、ピリジンおよびトルエンと共エバポレーションし、ＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解した。ＤＩＰＥＡ（０．３８ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）を、続いてＢＯＰ−Ｃｌ（０．２８ｇ、１．１ｍｍｏｌ）および３−ニトロ−１，２，４−トリアゾール（０．１３ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＲ．Ｔ．で１時間撹拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄した。合わせた水層をＣＨ２Ｃｌ２で逆抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、エバポレーションし、残渣をヘキサン／０．５％Ｅｔ３Ｎ／ＥｔＯＡｃの溶媒系（２０〜１００％グラジエント）を用いるシリカ（１０ｇカラム）上で精製して、５３−２（０．３９ｇ、８１％）を得た。
【０４５９】
（５３ａ）の調製：１４−２（０．３７ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）と８０％ＨＣＯＯＨ水溶液（１０ｍＬ）との混合物をＲ．Ｔ．で３時間撹拌した。混合物をエバポレーションし、残渣を水とＣＨ２Ｃｌ２との間で分配した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、エバポレーションした。固体残渣をＥｔＯＡｃ（１．５ｍＬ）に懸濁し、激しく振盪しながらジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（１．５ｍＬ）で処理した。固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ａ：水中０．５Ｎ  ＨＣＯＯＨ、Ｂ：アセトニトリル中０．５Ｎ  ＨＣＯＯＨ）により精製した。得られた５’−Ｏ−バリンエステルのギ酸塩を、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）に懸濁し、４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（２ｍＬ）で処理することにより、５３ａ二塩酸塩（６３ｍｇ、４０％）に変換した。MS: m/z = 391 (M-1).
【０４６０】
実施例５１
化合物（３９ａ）の調製
【化１８７】
2015503506.tif 000207
【０４６１】
（３９−２）の調製：３９−１（１．３ｇ、１．４ｍｍｏｌ）の無水ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１．３ｇ）を装荷し、水素（１ａｔｍ）雰囲気下２５℃で１時間撹拌した。溶液を濾過し、乾固するまでエバポレーションし、シリカゲルカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１から５０：１）上で精製して、３９−２（１．２ｇ、９２．３％）を白色の固体として得た。
【０４６２】
（３９−３）の調製：３９−２（１．２ｇ、１．３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中溶液に、ＮＨ４Ｆ（３７０ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）を２５℃で加え、６０℃で６時間撹拌した。溶液を濾過し、乾固するまでエバポレーションし、シリカゲルカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２００：１から２０：１）上で精製して、３９−３を白色の固体として得た（２４９ｍｇ、３０．７％）。1H NMR (MeOD, 400MHz) δ 7.92 (s, 1H), 7.19-7.33 (m, 12H), 6.83-6.85 (m, 2H), 5.50 (dd, J1= 4.0Hz, J2 = 14.8Hz, 1H), 4.19-4.88 (m, 1H), 4.22 (dd, J1= 5.2Hz, J2 = 16.0Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.41 (dd, J1 = 12.0Hz, J2 = 36.8Hz, 2H), 1.52-1.74 (m, 2H), 0.87 (t, J = 7.6Hz, 3H); ESI-LCMS: m/z 586.1 [M + H]+.
【０４６３】
（３９ａ）の調製：３９−３の８０％ギ酸／２０％水（３ｍＬ）中溶液を、Ｒ．Ｔ．で２時間放置し、その後乾固するまで濃縮した。残渣をＭｅＯＨ／トルエン（３回）と共エバポレーションし、その後酢酸エチルを加えた。酢酸エチル中懸濁液を７０℃で５分間加熱した。溶媒をピペットを用いて除去した。この洗浄を３回繰り返した。得られた生成物（４４ｍｇ）を移動相としてアセトニトリル／水を用いる逆相ＨＰＬＣ上でさらに精製して、３９ａ（２０ｍｇ）をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (DMSO, 400MHz) δ 7.92 (s, 1H), 10.82 br, 1H), 7.96 (s, 1H), 6.56 (s, 2H), 5.99 (dd, J = 6.0, 12.8Hz, 1H), 5.65 (d, J = 4.8Hz, 1H), 5.58, 5.45 (2t, J = 5.2Hz, 0.5H, 0.5H), 5.25 (br, 1H), 4.19-4.88 (m, 1H), 4.22 (dd, J1 = 5.2Hz, J2= 16.0Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.41 (dd, J1 = 12.0Hz, J2 = 36.8Hz, 2H), 1.52-1.74 (m, 2H), 0.87 (t, J = 7.6Hz, 3H); ESI-LCMS: m/z 443.6 [M + 6-メチル-2-ヘプチルアミン)]+.
【０４６４】
実施例５２
化合物（５５ａ）および（５６ａ）の調製
【化１８８】
2015503506.tif 000208
【０４６５】
１，２，４−トリアゾール（２１ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を、ＣＨ３ＣＮ（０．７ｍＬ）とＥｔ３Ｎ（４４μＬ、０．３１ｍｍｏｌ）との混合物に溶解した。ＰＯＣｌ３（９ｕｌ、０．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＲ．Ｔ．で２０分間保った。白色沈殿物を濾過し、濾液を乾燥ヌクレオシド（２８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）に加えた。反応物をＴＬＣにより制御し、出発物のヌクレオシドの消失により監視した。反応完結後、ピロホスファートのテトラブチルアンモニウム塩（１５０ｍｇ）を、続いてＤＭＦ（０．５ｍＬ）を加えて、均一溶液を得た。周囲温度で１．５時間後、反応物を水（４ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２ｘ５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をエバポレーションし、８０％ＨＣＯＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、Ｒ．Ｔ．で２時間放置した。反応混合物を濃縮し、水（５ｍＬ）とＤＣＭ（５ｍＬ）との間で分配した。水性分画物をＱ  Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ  Ｈｉｇｈ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅを用いるカラムＨｉＬｏａｄ１６／１０上にロードした。５０ｍＭ  ＴＲＩＳ−緩衝液（ｐＨ７．５）中０から１Ｎ  ＮａＣｌの直線グラジエントで分離を行った。２種の分画物を得た。モノホスファート（５５ａ）を含む最初の分画物を７０〜７５％Ｂで溶出し、トリホスファート（５６ａ）を７５〜８０％Ｂで溶出した。両方の分画物をＳｙｎｅｒｇｙ４ミクロンＨｙｄｒｏ−ＲＰカラム（Ｐｈｅｎｏｍｉｎｅｘ）上でのＲＰ  ＨＰＬＣにより脱塩した。５０ｍＭ酢酸トリエチルアンモニウム緩衝液（ｐＨ７．５）中０から３０％メタノールの直線グラジエントを溶出液として使用した。対応する分画物を合わせ、濃縮し、３回凍結乾燥して、過剰の緩衝液を除去した。
【０４６６】
実施例５３
化合物（５６ｂ−ｅ）の調製
【化１８９】
2015503506.tif 000209
【０４６７】
１，２，４−トリアゾール（２１ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を、ＣＨ３ＣＮ（０．７ｍＬ）とＥｔ３Ｎ（４４μＬ、０．３１ｍｍｏｌ）との混合物に溶解した。ＰＯＣｌ３（９ｕｌ、０．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＲ．Ｔ．で２０分間保った。白色沈殿物を濾過し、濾液を乾燥ヌクレオシド（２８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）に加えた。反応物をＴＬＣにより制御し、出発物のヌクレオシドの消失により監視した。反応完結後、ピロホスファートのテトラブチルアンモニウム塩（１５０ｍｇ）を、続いてＤＭＦ（０．５ｍＬ）を加えて、均一溶液を得た。周囲温度で１．５時間後、反応物を水（４ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２ｘ５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をエバポレーションし、８０％ＨＣＯＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、３８℃で４時間放置した。反応混合物を濃縮し、水（５ｍＬ）とＤＣＭ（５ｍＬ）との間で分配した。水性分画物をＱ  Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ  Ｈｉｇｈ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅを用いるカラムＨｉＬｏａｄ１６／１０上にロードした。５０ｍＭ  ＴＲＩＳ−緩衝液（ｐＨ７．５）中０から１Ｎ  ＮａＣｌの直線グラジエントで分離を行った。２種の分画物を得た。トリホスファート（５６ｂ−ｅ）を７５〜８０％Ｂで溶出した。Ｓｙｎｅｒｇｙ４ミクロンＨｙｄｒｏ−ＲＰカラム（Ｐｈｅｎｏｍｉｎｅｘ）上でのＲＰ  ＨＰＬＣにより脱塩を行った。５０ｍＭ酢酸トリエチルアンモニウム緩衝液（ｐＨ７．５）中０から３０％メタノールの直線グラジエントを溶出液として使用した。対応する分画物を合わせ、濃縮し、３回凍結乾燥して、過剰の緩衝液を除去した。
【０４６８】
【表３】
2015503506.tif 000210
【０４６９】
実施例５４
化合物（５７ａ）の調製
【化１９０】
2015503506.tif 000211
【０４７０】
２’−デオキシ−２’−フルオロ−４’−Ｃ−（エテニル）グアノシン（２５ａ、３１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を乾燥ピリジン（３ｍＬ）に溶解した。イソ酪酸無水物（５０μＬ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で保った。４０時間後、イソ酪酸無水物（１００μＬ、０．６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を一晩放置した。ピリジンをエバポレーションした。残渣をＤＣＭ中３％から１０％メタノールのグラジエントを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、５７ａ（２０ｍｇ、５０％）を得た。1H NMR (DMSO-d6) δ: 10.72 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 6.47 (s, 2H), 6.18-6.13 (dd, 1H), 5.90-5.83 (dd, 1H), 5.79-5.62 (m, 2H), 5.49-5.44 (d, 1H), 5.35-5.32 (d, 1H), 4.28-4.25 (d, 1H), 4.12-4.10 (d, 1H), 2.60-2.45 (m, 2H), 1.12-1.09 (m, 6H), 1.02-0.96 (m, 6H); m/z 452 (M+1).
【０４７１】
実施例５５
化合物（５８ａ）の調製
【化１９１】
2015503506.tif 000212
【０４７２】
（５８−２）の調製：５８−１（５０．０ｇ、２０５ｍｍｏｌ）のピリジン（２５０ｍＬ）中溶液に、ＤＭＴｒＣｌ（７５．０ｇ、２２５．０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液をＲ．Ｔ．で１５時間撹拌した。ＭｅＯＨ（１２０ｍＬ）を加え、混合物を減圧下で乾固するまで濃縮した。残渣をＥＡに溶解し、水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、粗製のＤＭＴｒで保護された誘導体（８０．５ｇ、８９％）を明黄色の固体として得た。乾燥Ｋ２ＣＯ３（８０．５２ｇ、５８３．２ｍｍｏｌ）、その後ＰＭＢＣｌ（３１．７ｇ、１０９．２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＴｒで保護された誘導体（８０ｇ、１４６ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（３００ｍＬ）中撹拌溶液に加えた。周囲温度で一晩撹拌を続けた。反応をＴＬＣにより監視した。混合物をＥＡで希釈し、水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、５８−２（９８．８ｇ、９０％）を明黄色の固体として得た。
【０４７３】
（５８−３）の調製：ＮａＨ（１０．４ｇ、２６０．５ｍｍｏｌ）およびＢｎＢｒ（７３．８ｇ、４３４．２ｍｍｏｌ）を、５８−２（９８．８ｇ、１４７．９ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（３００ｍＬ）中撹拌溶液に加え、２５℃で一晩撹拌を続けた。反応をＴＬＣにより監視した。反応物を水で停止させ、ＥＡで抽出し、ブラインで洗浄した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲル（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１から３：１）上で精製して、Ｂｎで保護された誘導体（１０１．１ｇ、９０％）を明黄色の固体として得た。Ｂｎで保護された誘導体（１０１．１ｇ、１３３．４ｍｍｏｌ）を８０％ＨＯＡｃ（９００ｍＬ）に２５℃で溶解した。混合物を２５℃で一晩撹拌した。反応物をＭｅＯＨで停止させ、溶媒を除去して、アルコール（４２．１ｇ、７０％）を白色の泡状物として得た。アルコール（４２．１ｇ、９２．６ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ３ＣＮ（３００ｍＬ）中溶液に、ＩＢＸ（２８．５ｇ、１２１．７ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。反応混合物を１時間還流し、その後０℃に冷却した。沈殿物を濾別し、濾液を濃縮して、５８−３（３９．２ｇ、９３％）を黄色の固体として得た。
【０４７４】
（５８−４）の調製：５８−３（３９．２ｇ、８６．３９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２５０ｍＬ）中溶液に、３７％ＣＨ２Ｏ（２８．１ｍＬ、３４５．６ｍｍｏｌ）および２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（８６．４ｍＬ、１７２．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で２時間撹拌し、その後ＡｃＯＨでｐＨ＝７に中和した。反応物にＥｔＯＨ（２００ｍＬ）およびＮａＢＨ４（１９．７ｇ、５１８．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で３０分間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で停止させた。混合物をＥＡで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝４：１から２：１）により精製して、ジオール誘導体（２５．５ｇ、５５％）を白色の固体として得た。ジオール誘導体（２５．５ｇ、５２．５ｍｍｏｌ）の無水ピリジン（１５０ｍＬ）および無水ＣＨ３ＣＮ（１５０ｍＬ）中撹拌溶液に、ＢｚＣｌ（６．６ｇ、５２．４７ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して加えた。その後混合物を２５℃で１４時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏで停止させ、溶液を濃縮した。残渣をＥＡに溶解し、ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝５：４）上で精製して、５８−４（１８．１ｇ、６０％）を白色の泡状物として得た。
【０４７５】
（５８−５）の調製：Ｃｓ２ＣＯ３（３０．０ｇ、９２．０ｍｍｏｌ）およびＢｎＢｒ（１０．４ｇ、６１．３ｍｍｏｌ）を、化合物５８−４（１８．１ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（３００ｍＬ）中撹拌溶液に加え、２５℃で一晩撹拌を続けた。反応物をＮＨ４Ｃｌで停止させ、ＥＡで抽出し、ブラインで洗浄した。溶媒を除去して、Ｂｚで保護された誘導体（１９．３ｇ、９５％）を明黄色の固体として得た。Ｂｚで保護された誘導体（１９．３ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）の無水ＭｅＯＨ（２３０ｍＬ）中撹拌溶液に、ＮａＯＭｅ（２４．９ｇ、４６０ｍｍｏｌ）を２５℃で１時間加えた。反応物をＡｃＯＨ（１０ｍＬ）で停止させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝１／２）上で精製して、５８−５（１１．２ｇ、５４％）を白色の固体として得た。
【０４７６】
（５８−６）の調製：５８−５（２００ｍｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（５ｍＬ）中撹拌溶液に、ＤＭＰ（１６８ｍｇ、０．６７４ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。混合物を２５℃で２時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ：ＥＡ＝５：１から１：１）上で精製して、アルデヒド誘導体（１６１ｍｇ、８１％）を得た。アルデヒド誘導体（２００ｍｇ、０．３４８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中撹拌溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（１．０ｍＬ、１．０１ｍｍｏｌ）を−７８℃で加えた。混合物を−７８℃で１時間撹拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌで停止させ、ＥＡで抽出した。濃縮した有機相をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１から１：１）により精製して、５８−６（１３５ｍｇ、６５％）を得た。
【０４７７】
（５８−７）の調製：５８−６（９００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ中溶液に、ＤＭＰ（２．５ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。０℃で１時間撹拌した後、混合物をＮａ２Ｓ２Ｏ３で停止させた。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ：ＥＡ＝５：１から１：１）上で精製して、ケトン誘導体（７００ｍｇ、７８％）を得た。ケトン誘導体（７００ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ中溶液に、ＮａＢＨ４を少しずつ加えた。同じ温度で１時間撹拌した後、混合物を水で停止させた。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ：ＥＡ＝５：１から１：１）上で精製して、５８−７（５００ｍｇ、７１％）を得た。
【０４７８】
（５８−８）の調製：ＤＡＳＴ（１．３９ｇ、８．６８ｍｍｏｌ）の無水トルエン（１５ｍＬ）中撹拌溶液に、５８−６（１．０ｇ、１．７３ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃で滴下して加えた。混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。溶液を２５℃にゆっくり加温し、一晩撹拌を続けた。混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液中に注ぎ入れた。濃縮した有機相をシリカゲルカラム（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１から４：１）上で精製して、フッ化物誘導体（４４９ｍｇ、４５％）を得た。フッ化物誘導体（１．２０ｇ、２．０７ｍｍｏｌ）およびＣＡＮ（３．４１ｇ、６．２３ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮおよび水の３：１溶液（１０ｍＬ）中混合物を、２５℃で一晩撹拌した。ブライン（１０ｍＬ）を加え、混合物をＥＡで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し、減圧下でエバポレーションした。ＰＥ：ＥＡ＝１０：１から２：１を用いるシリカ上でのクロマトグラフィーにより精製して、５８−８を黄色の固体として得た（４７５ｍｇ、５０％）。
【０４７９】
（５８−９）の調製：５８−８（５５０ｍｇ、２１０ｍｍｏｌ）の無水ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、ＴＰＳＣｌ（７２５ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２９３ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２４２ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。混合物を２５℃で一晩撹拌した。ＮＨ４ＯＨ（２５ｍＬ）を加え、２時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）上で精製して、５８−９（３００ｍｇ）を得た。1H NMR (CD3OD, 400MHz) δ 7.70 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.25-7.36 (m, 10H), 6.13 (dd, J = 2.8, 16.8Hz, 1H), 5.40 (d, J = 7.6Hz, 1H), 5.15 (m, 1H), 4.81 (d, J = 11.6Hz, 1H), 4.40-4.52 (m, 4H), 3.82 (d, J = 8.8Hz, 7H), 3.62 (d, J = 9.6Hz, 7H), 1.35 (dd, J = 2.8, 14.4Hz, 3H). ESI-MS: m/z 472.1 [M + H] +.
【０４８０】
（５８ａ）の調製：１Ｍ三塩化ホウ素のＣＨ２Ｃｌ２中溶液（３．２ｍＬ；３．２ｍｍｏｌ）を、５８−９（２００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中溶液に−７８℃で滴下して加えた。混合物を−３０℃にゆっくり（４時間で）加温し、−３０から−２０℃で３時間撹拌した。酢酸アンモニウム（１ｇ）およびＭｅＯＨ（５ｍＬ）を加え、得られた混合物を周囲温度に加温した。溶媒を除去し、残渣をＲＰ−ＨＰＬＣ（０〜６０％Ｂ；Ａ：５０ｍＭ  ＴＥＡＡ水溶液、Ｂ：ＭｅＯＨ中５０ｍＭ  ＴＥＡＡ）により精製して、５８ａ（７５ｍｇ）を得た。1H NMR (CD3OD) δ 7.97 (d, 1H), 6.20 (dd, 1 H), 5.92 (d, 1 H), 5.22 (dt, 1 H), 4.98 (dq, 1 H), 4.58 (dd, 1 H), 3.73 (m, 2 H), 1.40 (dd, 3 H). 19F NMR (CD3OD) δ -205.80 (m, 1 F), -188.54 (m, 1 F). ESI-MS: m/z 290.4 [M - H]-.
【０４８１】
実施例５６
化合物（５９ａ）の調製
【化１９２】
2015503506.tif 000213
【０４８２】
（５９−２）の調製：５９−１（１００．０ｇ、４０６．５ｍｍｏｌ）のピリジン（７５０ｍＬ）中溶液に、ＤＭＴｒＣｌ（１６４．９ｇ、４８７．８ｍｍｏｌ）を加えた。溶液をＲ．Ｔ．で１５時間撹拌した。ＭｅＯＨ（３００ｍＬ）を加え、混合物を減圧下で乾固するまで濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残渣をＤＣＭ（５００ｍＬ）に溶解した。この溶液に、イミダゾール（４４．３ｇ、６５０．４ｍｍｏｌ）およびＴＢＳＣｌ（９１．９ｇ、６０９．８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物をＲ．Ｔ．で１４時間撹拌した。反応溶液をＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、粗生成物を明黄色の固体として得た。粗生成物（２３６．４ｇ、３５６．６ｍｍｏｌ）を８０％ＨＯＡｃ水溶液（５００ｍＬ）に溶解した。混合物をＲ．Ｔ．で１５時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１〜２％ＭｅＯＨ）上で精製して、５９−２（１３１．２ｇ、８９．６％）を明黄色の固体として得た。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 11.39 (s, 1H), 7.88 (d, J = 7.2Hz, 1H), 5.89 (dd, J = 18.0Hz, J = 2.0Hz, 1H), 5.64 (d, J = 8.0Hz, 1H), 5.21 (dd, J1= J2 = 7.2Hz,1H), 5.18-5.03 (m, 1H), 4.37~4.29 (m, 1H), 3.86 (dd, J = 3.2Hz, J = 3.2Hz, 3H), 3.78-3.73 (m, 1H), 3.51-3.56 (m, 1H), 3.31 (s, 1H), 0.89 (s, 9H), 0.11 (s, 6H); ESI-MS: m/z 802 [M + H]+.
【０４８３】
（５９−３）の調製：５９−２（１３１．２ｇ、３６４．０ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ３ＣＮ（１２００ｍＬ）中溶液に、ＩＢＸ（１２１．２ｇ、４３２．８ｍｍｏｌ）をＲ．Ｔ．で加えた。反応混合物を３時間還流し、その後０℃に冷却した。沈殿物を濾別し、濾液を濃縮して、粗製のアルデヒド（１２１．３ｇ）を黄色の固体として得た。アルデヒドを１，４−ジオキサン（１０００ｍＬ）に溶解した。３７％ＣＨ２Ｏ（８１．１ｍＬ、１．３５３６ｍｏｌ）および２Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（２５３．８ｍＬ、５０７．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＲ．Ｔ．で２時間撹拌し、その後ＡｃＯＨでｐＨ＝７に中和した。溶液に、ＥｔＯＨ（４００ｍＬ）およびＮａＢＨ４（５１．２ｇ、１．３５４ｍｏｌ）を加えた。混合物をＲ．Ｔ．で３０分間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で停止させた。混合物をＥＡで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１〜３％ＭｅＯＨ）により精製して、５９−３（５１．４ｇ、３８．９％）を白色の固体として得た。
【０４８４】
（５９−４）の調製：５９−３（５１．４ｇ、１３１．６ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（４００ｍＬ）中溶液に、ピリジン（８０ｍＬ）およびＤＭＴｒＣｌ（４９．１ｇ，１４４．７ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応物をＲ．Ｔ．で１４時間撹拌し、その後ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）で処理した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１〜３％ＭｅＯＨ）により精製して、モノ−ＤＭＴｒで保護された中間体を黄色の泡状物として得た（５７．４ｇ、６２．９％）。ＣＨ２Ｃｌ２（４００ｍＬ）中のモノ−ＤＭＴｒで保護された中間体（５７．４ｇ、８２．８ｍｍｏｌ）に、イミダゾール（８．４ｇ、１２４．２ｍｍｏｌ）およびＴＢＤＰＳＣｌ（３４．１ｇ、１２４．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＲ．Ｔ．で１４時間撹拌した。沈殿物を濾別し、濾液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒を除去して、残渣（７２．４５ｇ）を白色の固体として得、これを８０％ＨＯＡｃ水溶液（４００ｍＬ）に溶解した。混合物をＲ．Ｔ．で１５時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１〜２％ＭｅＯＨ）により精製して、５９−４（３７．６ｇ、８４．２％）を白色の固体として得た。1H NMR (CD3OD,400MHz) δ 7.76 (d, J = 4.0Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 1.6Hz, J = 8.0Hz, 2H), 7.66-7.64 (m, 2H), 7.48-7.37 (m, 6H), 6.12 (dd, J = 2.8Hz, J = 16.8Hz, 1H), 5.22 (d, J = 8.0Hz, 1H).5.20-5.05 (m, 1H), 4.74 (dd, J = 5.6Hz, J = 17.6Hz, 1H), 4.16 (d, J = 12.0Hz, 1H), 3.87-3.80 (m, 2H), 3.56 (d, J = 12.0Hz, 1H), 1.16 (s, 9H), 0.92 (s, 9H), 0.14 (s, 6H).
【０４８５】
（５９−５）の調製：５９−４（３．０ｇ、４．７８ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（１００ｍＬ）中溶液に、窒素下デス−マーチンペルヨージナン（１０．４ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物をＲ．Ｔ．で５時間撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３およびＮａ２Ｓ２Ｏ３（１：１）水溶液中に注ぎ入れた。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ中２０％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、中間体（２．５ｇ、８３．１％）を白色の固体として得た。
【０４８６】
ブロモトリフェニル（プロピル）ホスホラン（６．４５ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３ｍＬ）中混合物に、窒素下ｔ−ＢｕＯＫ（１６．８ｍＬ、１６．８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を０℃で５０分間撹拌した。上記中間体（１．５ｇ、２．４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３ｍＬ）中溶液を、窒素下０℃で滴下して加えた。反応混合物をＲ．Ｔ．で３時間撹拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌ水溶液により停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ中２０％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、５９−５（１．３ｇ、８３％）を白色の固体として得た。
【０４８７】
（５９ａ）の調製：５９−５（３００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）中溶液に、ＴＰＳＣｌ（３４１ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１３８ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ３（５７１ｍｇ、５．６５ｍｍｏｌ）をＲ．Ｔ．で加えた。反応混合物をＲ．Ｔ．で２時間撹拌した。ＮＨ４ＯＨ（１ｍＬ）を加え、反応混合物を１時間撹拌した。混合物をＥＡで希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮して、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラム（ＤＣＭ中２％ＭｅＯＨ）上で精製して、シチジン誘導体（２８５ｍｇ、９５．０％）を白色の固体として得た。
【０４８８】
シチジン誘導体（２８０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に、ＮＨ４Ｆ（１．０ｇ）をＲ．Ｔ．で加えた。反応混合物を１２時間還流した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ）上で精製して、５９ａ（８１ｍｇ、６１％）を白色の固体として得た。1H NMR (CD3OD,400MHz) δ 8.11 (d, J = 8.0Hz, 1H), 5.91 (dd, J = 1.2Hz, J = 17.6Hz, 1H), 5.90 (d, J = 7.6Hz, 1H), 5.57-5.59 (m, 2H), 4.82-4.96 (m, 1H), 4.42 (dd, J = 4.8Hz, J = 24.4Hz, 1H), 3.72 (d, J = 12.4Hz, 1H) 3.58 (d, J = 12.4Hz, 1H), 2.31-2.41 (m, 2H), 0.99 (t, J = 7.6Hz, 3H). ESI-TOF-MS: m/z 300.1 [M + H]+.
【０４８９】
実施例５７
化合物（６０ａ）の調製
【化１９３】
2015503506.tif 000214
【０４９０】
（６０−１）の調製：５９−５（４５０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）をＲ．Ｔ．で加えた。反応混合物をＨ２（風船）下Ｒ．Ｔ．で１時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、粗製の６０−１（４４０ｍｇ、９７．１％）を白色の固体として得た。
【０４９１】
（６０ａ）の調製：６０−１（４４０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）中溶液に、ＴＰＳＣｌ（５１０ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２０５ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ３（３３８ｍｇ、３．３５ｍｍｏｌ）をＲ．Ｔ．で加えた。反応混合物をＲ．Ｔ．で２時間撹拌した。ＮＨ４ＯＨ（１ｍＬ）を加え、反応物を１時間撹拌した。混合物をＥＡで希釈し、水で洗浄した。溶媒を除去した。粗生成物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ中２％ＭｅＯＨ）上で精製して、シチジン誘導体（２０５ｍｇ、４６．５％）を白色の固体として得た。
【０４９２】
シチジン誘導体（２０５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６ｍＬ）中溶液に、ＮＨ４Ｆ（０．６ｇ）をＲ．Ｔ．で加えた。反応混合物を一晩還流した。Ｒ．Ｔ．に冷却した後、混合物を濾過した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ）上で精製して、６０ａ（５９ｍｇ、６２．８％）を白色の固体として得た。1H NMR (CD3OD,400MHz) δ 8.09 (d, J = 7.6Hz, 1H), 6.01 (dd, J = 3.2Hz, J = 15.6Hz, 1H), 5.89 (d, J = 7.2Hz, 1H), 4.95-5.12 (m, 1H), 4.41 (dd, J = 5.2Hz, J = 17.2Hz, 1H), 3.75 (d, J = 12.0Hz, 1H) 3.56 (d, J = 11.6Hz, 1H), 1.73-1.80 (m, 1H), 1.55-1.63 (m, 1H), 1.40-1.46 (m, 4H), 0.92 (t, J = 7.6Hz, 3H). ESI-MS: m/z 301.8 [M + H] +.
【０４９３】
実施例５８
化合物（６１ａ）の調製
【化１９４】
2015503506.tif 000215
【０４９４】
（６１−１）の調製：５９−４（１．５ｇ、２．３９ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（１００ｍＬ）中溶液に、窒素下デス−マーチンペルヨージナン（５．２ｇ、１１．９５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物をＲ．Ｔ．で５時間撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３およびＮａ２Ｓ２Ｏ３溶液中に注ぎ入れ、ブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、粗製の中間体（１．５ｇ）を白色の固体として得た。
【０４９５】
粗製の中間体（１．５ｇ、２．３９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２ｍＬ）中溶液に、メチルマグネシウムブロミド（２．４ｍＬ、７．２ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して加えた。得られた混合物を０℃で２時間撹拌した。出発物質が消費された後、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌで停止させた。反応混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮して、粗製の６１−１（１．５ｇ）を得た。
【０４９６】
（６１−２）の調製：６１−１（１．５ｇ、２．３９ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（５０ｍＬ）中溶液に、デス−マーチンペルヨージナン（４．５ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＲ．Ｔ．で一晩撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３およびＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液中に注ぎ入れた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮して、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ中１０％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、中間体（９０７ｍｇ、５８．６％）を白色の固体として得た。
【０４９７】
ブロモ（メチル）トリフェニルホスホラン（５．０ｇ、１４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（８ｍＬ）中混合物に、窒素下ｔ−ＢｕＯＫ（１２．６ｍＬ、１２．６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物をＲ．Ｔ．で５０分間撹拌した。上記中間体（９００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（４ｍＬ）中溶液を、窒素下０℃で滴下して加えた。反応混合物をＲ．Ｔ．で３時間撹拌した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液で停止させ、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮して、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ中５％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、６１−２（７００ｍｇ、７８．０％）を白色の固体として得た。
【０４９８】
（６１ａ）の調製：６１−２（２９８ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ３ＣＮ（５．５ｍＬ）中溶液に、ＴＰＳＣｌ（３４６．５ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１３９．６ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ３（１１５．６ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）をＲ．Ｔ．で加えた。反応混合物をＲ．Ｔ．で２時間撹拌した。ＮＨ４ＯＨ（１ｍＬ）を加え、混合物をさらに１時間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮して、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラム（ＤＣＭ中２％ＭｅＯＨ）上で精製して、シチジン誘導体（２５０ｍｇ、８５．０％）を白色の固体として得た。
【０４９９】
シチジン誘導体（２５０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に、ＮＨ４Ｆ（１．０ｇ）をＲ．Ｔ．で加えた。反応物を１２時間還流した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ）上で精製して、６１ａ（５５ｍｇ、４９％）を白色の固体として得た。1H NMR (CD3OD,400MHz) δ 8.11 (d, J = 7.6Hz, 1H), 6.21 (dd, J = 4.2Hz, J = 14.0Hz, 1H), 5.91 (d, J = 7.6Hz, 1H), 5.10 (dt, J = 4.8Hz, J = 53.6Hz, 1H), 5.13 (brs, 1H), 5.00 (brs, 1H), 4.46 (dd, J= 4.8Hz, J = 11.6Hz, 1H), 3.83 (d, J = 11.6Hz, 1H), 3.54 (d, J = 11.6Hz, 1H), 1.84 (s, 3H). ESI-MS: m/z 285.9 [M + H] +.
【０５００】
実施例５９
化合物（６２ａ）の調製
【化１９５】
2015503506.tif 000216
【０５０１】
（６２−１）の調製：６１−２（４００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ／Ｃ（４００ｍｇ）をＲ．Ｔ．で加えた。反応物をＨ２（風船）下Ｒ．Ｔ．で５時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、粗製の６２−２（３５０ｍｇ、８７％）を白色の固体として得た。
【０５０２】
（６２ａ）の調製：６２−１（３５０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ３ＣＮ（６ｍＬ）中溶液に、ＴＰＳＣｌ（４１４ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１６６．８ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ３（１３８．１ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）をＲ．Ｔ．で加えた。反応混合物をＲ．Ｔ．で２時間撹拌した。ＮＨ４ＯＨ（１ｍＬ）を加え、反応物をさらに１時間撹拌した。混合物をＥＡで希釈し、水で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し、濃縮して、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラム（ＤＣＭ中２％ＭｅＯＨ）上で精製して、シチジン誘導体（３００ｍｇ、８５％）を白色の固体として得た。
【０５０３】
シチジン誘導体（３００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に、ＮＨ４Ｆ（１．５ｇ）をＲ．Ｔ．で加えた。反応混合物を一晩還流した。Ｒ．Ｔ．に冷却した後、混合物を濾過した。濾液を濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ）上で精製して、６２ａ（８３ｍｇ、６１％）を白色の固体として得た。1H NMR (CD3OD,400MHz) δ 8.12 (d, J = 7.6Hz, 1H), 6.22 (dd, J = 6.4Hz, J = 12.4Hz, 1H), 5.94 (d, J = 7.6Hz, 1H), 5.25 (dt, J = 5.6Hz, J = 54.0Hz, 1H), 4.38 (t, J = 4.8Hz, 1H), 3.72 (d, J = 11.6Hz, 1H), 3.67 (d, J = 11.6Hz, 1H), 2.31-2.42 (m, 1H), 0.99 (2d, J = 7.2Hz, 6H). ESI-MS: m/z 287.8 [M + H] +.
【０５０４】
実施例６０
化合物（６３ａ）の調製
【化１９６】
2015503506.tif 000217
【０５０５】
（６３−２）の調製：６３−１（５０ｇ、２０３ｍｍｏｌ）の無水ピリジン（２００ｍＬ）中溶液に、ＴＢＤＰＳ−Ｃｌ（８３．７ｇ、３０４ｍｍｏｌ）を加えた。反応をＲ．Ｔ．で一晩行った。溶液を減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下で濃縮して、５’−ＯＴＢＤＰＳエーテルを白色の泡状物として得た（９４ｇ）。
【０５０６】
５’−ＯＴＢＤＰＳエーテル（９４．０ｇ、１９４．２ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（３００ｍＬ）中溶液に、硝酸銀（６６．０３ｇ、３８８．４ｍｍｏｌ）およびコリジン（２３５ｍＬ、１．９４ｍｏｌ）を加えた。混合物をＲ．Ｔ．で撹拌した。ほとんどの硝酸銀が溶解した（約１５分）後、混合物を０℃に冷却した。モノメトキシトリチルクロリド（２３９．３ｇ、７７６．８ｍｍｏｌ）を一度に加え、混合物をＲ．Ｔ．で一晩撹拌した。混合物をセライトを通して濾過し、濾液をＭＴＢＥで希釈した。溶液を１Ｍクエン酸、希釈したブラインおよび５％重炭酸ナトリウムで順次洗浄した。有機溶液を硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で濃縮して、完全に保護された中間体を黄色の泡状物として得た。
【０５０７】
完全に保護された中間体をトルエン（１００ｍＬ）に溶解し、溶液を減圧下で濃縮した。残渣を無水ＴＨＦ（２５０ｍＬ）に溶解し、ＴＢＡＦ（６０ｇ、２３３ｍｍｏｌ）で処理した。混合物をＲ．Ｔ．で２時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチル中に溶解し、溶液を飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄した。硫酸マグネシウムで脱水した後、溶媒を真空で除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１、１：１）により精製して、６３−２（９１ｇ、８６．４％）を白色の泡状物として得た。
【０５０８】
（６３−３）の調製：６３−２（１３．５ｇ、２６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中溶液に、ピリジン（６．１７ｍＬ、７８ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を０℃に冷却し、デス−マーチンペルヨージナン（３３．８ｇ、７８ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応混合物をＲ．Ｔ．で４時間撹拌した。反応物をＮａ２Ｓ２Ｏ３溶液（４％）および重炭酸ナトリウム水溶液（４％）（溶液をｐＨ６に調節した、約１５０ｍＬ）で停止させた。混合物を１５分間撹拌した。有機層を分離し、希釈したブラインで洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣をジオキサン（１００ｍＬ）に溶解し、溶液を３７％ホルムアルデヒド水溶液（２１．２ｇ、１０当量）および２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１０当量）で処理した。反応混合物をＲ．Ｔ．で一晩撹拌した。Ｒ．Ｔ．で０．５時間撹拌した後、過剰の水酸化ナトリウム水溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ（約１５０ｍＬ）で中和した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルと５％重炭酸ナトリウムとの間で分配した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１００：１〜５０：１）により精製して、６３−３（９．２ｇ、８３．６％）を白色の泡状物として得た。
【０５０９】
（６３−４）の調製：６３−３（２３ｇ、４２．０ｍｍｏｌ）をトルエンと２回共エバポレーションした。残渣を無水ＤＣＭ（２５０ｍＬ）およびピリジン（２０ｍＬ）に溶解した。溶液を−３５℃に冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸無水物（２４．９ｇ、８８．１ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴下して加えた。反応物を−３５℃で４０分間撹拌した。反応が完結していることをＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１およびＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１５：１）が示した際、反応物を水（５０ｍＬ）で０℃にて停止させた。混合物を３０分撹拌し、ＥＡで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、シリカゲルパッドを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１００：１〜１：１）により精製して、６３−４（３０．０ｇ、８８．３％）を茶褐色の泡状物として得た。
【０５１０】
（６３−５）の調製：６３−４（３０ｇ、３６．９ｍｍｏｌ）をトルエンと２回共エバポレーションした。得られたビス−トリフラートを無水ＤＭＦ（１５０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、水素化ナトリウム（鉱油中６０％；１．５ｇ、４０．６ｍｍｏｌ、１．１当量）で処理した。ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１５：１）が、ビス−トリフラートの消失および２，５’−無水中間体の生成を示すまで、反応混合物をＲ．Ｔ．で１時間撹拌した。塩化リチウム（４．６ｇ、１１０．７ｍｍｏｌ、３当量）を加え、２時間撹拌を続けた。混合物を半飽和塩化アンモニウム１００ｍＬおよび酢酸エチル中に溶解した。有機相を分離し、希釈したブラインで洗浄し、減圧下で濃縮して、６３−５を得た。
【０５１１】
（６３−６）の調製：６３−５をＴＨＦ（１５０ｍＬ）に溶解し、溶液を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（約４１ｍＬ、４０．１ｍｍｏｌ、１．１当量）で処理した。混合物をＲ．Ｔ．で１時間撹拌した。反応をＬＣＭＳにより監視した。反応物を半飽和重炭酸ナトリウム（約６０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥（硫酸マグネシウム）し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝３００：１〜６０：１）により精製して、６３−６（１８．３ｇ、８７．６％）を黄色の泡状物として得た。
【０５１２】
（６３−７）の調製：６３−６（１８．３ｇ、３２．３３ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中溶液に、ＴＢＳ−Ｃｌ（１７．７ｇ、６４．６ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（６．６ｇ、９７ｍｍｏｌ）を加えた。反応をＲ．Ｔ．で一晩行った。反応物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝３００：１〜８０：１）により精製して、６３−７（１８．４ｇ、８３．７％）を白色の泡状物として得た。
【０５１３】
（６３−８）の調製：６３−７（１８．４ｇ、２７．１ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（６．６ｇ、５４．０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（５．４ｇ，５４．０ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（４５０ｍＬ）中溶液を、２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホニルクロリド（ＴＰＳＣｌ、１６．３ｇ、５４．０ｍｍｏｌ）で処理した。混合物をＲ．Ｔ．で３時間撹拌した。ＮＨ３Ｈ２Ｏ（７０ｍＬ）を加え、混合物を２時間撹拌した。溶液を減圧下でエバポレーションし、残渣をシリカゲルカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１から１５：１）上で精製して、６３−８（１８．０ｇ）を明黄色の固体として得た。
【０５１４】
（６３−９）の調製：６３−８（１８．０ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中溶液に、コリジン（８．１ｇ、６６．３ｍｍｏｌ、２．５当量）、硝酸銀（４．５ｇ、２６．５ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＤＭＴｒＣｌ（１３．４ｇ、３９．７ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。反応をＲ．Ｔ．で一晩行った。混合物を濾過した。濾液をブラインで洗浄し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝６０：１〜３：１）により黄色の泡状物として精製した。泡状物をＴＨＦ（１５０ｍＬ）に溶解し、ＴＢＡＦ（１０．４ｇ、３９．７ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。反応をＲ．Ｔ．で一晩行った。混合物を濃縮し、ブラインで洗浄し、ＥＡで抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝６０：１〜ＥＡ）により精製して、６３−９（２１．３ｇ、９２．４％）を黄色の泡状物として得た。
【０５１５】
（６３−１０）の調製：６３−９（２．０ｇ、２．３ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液に、窒素下デス−マーチンペルヨージナン（１．９５ｇ、４．６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応物をＲ．Ｔ．で５時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液との混合物で洗浄した。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２：１）により精製して、６３−１０（１．８ｇ、９０％）を黄色の固体として得た。
【０５１６】
（６３−１１）の調製：テトラメチルメチレンジホスホナート（３９０ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、窒素下ＮａＨ（８４ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応物を０℃で３０分間撹拌した。６３−１０（１．２ｇ、１．４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を、０℃で滴下して加えた。反応混合物をＲ．Ｔ．で１時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液により停止させ、粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１５０：１）により精製して、６３−１１（１．２ｇ、８８．２％）を黄色の固体として得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.51 (s, 1H), 7.46-7.09 (m, 22H), 6.88-6.82 (m, 6H), 6.62 (q, J1= 17.2Hz, J2 = 22.4Hz, 1H), 6.12 (d, J = 7.2Hz, 1H), 5.86-5.75 (m, 2H), 5.43 (d, J = 25.2Hz, 1H), 4.63 (dd, J = 4.8Hz, J = 21.2Hz, 1H), 4.45 (d, J = 12.0Hz, 1H), 3.94 (d, J = 12.0Hz, 1H), 3.72 (s, 9H), 3.53 (q, J = 11.2Hz, J = 16.0Hz, 6H). ESI-MS: m/z 971.59 [M + H]+.
【０５１７】
（６３ａ）の調製：６３−１１（１．０ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）の８０％ＨＯＡｃ（４６ｍＬ）中溶液を、８０〜９０℃で２時間撹拌した。溶媒を除去し、粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製して、中間体（３３７ｍｇ、８２．３％）を白色の固体として得た。中間体をＭｅＯＨに溶解し、湿潤Ｐｄ／Ｃ（３００ｍｇ）を加えた。反応混合物をＨ２（１ａｔｍ）下１時間撹拌し、その後濾過した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）上で精製して、６３ａ（１９２ｍｇ、６３．９％）を白色の固体として得た。1H NMR (CD3OD, 400MHz) δ 7.60 (d, J = 7.6Hz, 1H), 5.87 (d, J = 7.2Hz, 1H), 5.70(dd, J = 2.0Hz, J = 21.6Hz,1H), 5.31(m, 1H), 4.67 (dd, J = 5.6Hz, J = 19.6Hz,1H), 3.80(m, 2H), 3.75 (2d, J = 2.4Hz, 6H), 1.92-2.20 (m, 4H). 31P NMR (CD3OD, 162MHz) δ 35.77. ESI-MS: m/z 400.0 [M + H]+.
【０５１８】
実施例６１
化合物（６４ａ）の調製
【化１９７】
2015503506.tif 000218
【０５１９】
（６４−２）の調製：６４−１（１．０ｇ、４．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に、ＮａＨ（１２０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で１時間撹拌した。セレクトフルオル（１．２ｇ、３．４ｍｍｏｌ）を反応混合物中に加えた。粗生成物をシリカゲルカラム上で精製し、ＥＡで溶出して、６４−２（５００ｍｇ、５７％）を白色の固体として得た。1H NMR (CD3OD, 400MHz) δ 5.65 (dt, J = 14.0Hz, J = 44.8Hz, 1H), 3.90 (d, J = 9.6Hz, 12H).
【０５２０】
（６４−３）の調製：化合物６４−２（３９０ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、窒素下ＮａＨ（８４ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。６３−１０（１．２ｇ、１．４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を、０℃で滴下して加えた。反応混合物をＲ．Ｔ．で１時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で停止させ、濃縮して、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１５０：１）上で精製して、粗製の６４−３（１．２ｇ、８８．２％）を黄色の固体として得た。
【０５２１】
（６４ａ）の調製：粗製の６４−３（２３０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の８０％ＨＯＡｃ（３ｍＬ）中溶液を、８０〜９０℃で２時間撹拌した。粗生成物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１で溶出した）上で精製して、６４ａ（５４ｍｇ、５３．７％）を白色の固体として得た。1H NMR (DMSO, 400MHz) δ 7.69 (d, J = 7.2Hz, 1H), 7.37 (d, J = 1.6Hz, 2H), 6.62-6.78 (m, 1H), 6.40 (d, J = 5.6Hz, 1H), 6.03-6.07 (m, 1H), 5.77 (d, J = 7.6Hz, 1H), 5.61-5.64 (m, 1H), 5.48-5.51 (m, 1H), 4.60-4.64 (m, 1H), 4.38 (d, J = 11.6Hz, 1H), 3.98 (d, J = 11.6Hz, 1H), 3.75 (2d, J = 11.6Hz, 6H). ESI-MS: m/z 416.3 [M + H]+.
【０５２２】
実施例６２
化合物（６５ａ）の調製
【化１９８】
2015503506.tif 000219
【０５２３】
粗製の６４−３（２３０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の８０％ＨＯＡｃ（３ｍＬ）中溶液を、８０〜９０℃で２時間撹拌した。粗生成物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１で溶出した）上で精製して、６４ａ（５２ｍｇ、３３．７％）を白色の固体として得た。1H NMR (DMSO, 400MHz) δ 7.59 (d, J = 7.2Hz, 1H), 7.32 (s, 2H), 6.25-6.28 (m, 1H), 5.86-6.02 (m, 2H), 5.73 (s, 1H), 5.31 (d, J = 14.0Hz, 1H), 4.72 (d, J = 16.4Hz, 1H), 3.90 (d, J = 10.0Hz, 1H), 3.73 (2d, J = 11.6Hz, 6H).
【０５２４】
実施例６３
化合物（６６ａ）の調製
【化１９９】
2015503506.tif 000220
【０５２５】
６４ａ（１３０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）のＥＡ：ＭｅＯＨ（５：１、２０ｍＬ）中溶液を、Ｈ２（１５Ｐｓｉ）下Ｒ．Ｔ．で２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）上で精製して、６６ａ（７０ｍｇ、５４％）を白色の固体として得た。1H NMR (DMSO, 400MHz) δ 7.61 (d, J = 7.2Hz, 1H), 5.87 (d, J = 7.2Hz, 1H), 5.58-5.80 (m, 1H), 5.26-5.47 (m, 2H), 4.97-5.03 (m, 1H), 5.58-5.80 (m, 1H), 3.73-3.94 (m, 6H), 2.33-2.59 (m, 2H). ESI-MS: m/z 418.3 [M + H]+.
【０５２６】
実施例６４
化合物（６７ａ）の調製
【化２００】
2015503506.tif 000221
【０５２７】
（６７−２）の調製：６７−１（２．０ｇ、６．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に、ＮａＨ（１１０ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で１時間撹拌した。セレクトフルオル（５．０ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）を反応混合物中に加えた。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌで停止させ、ＥＡで抽出した。有機層を分離し、乾燥し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラム（ＥＡで溶出した）上で精製して、６７−２（６００ｍｇ、２８．３％）を白色の固体として得た。1H NMR (CD3OD, 400MHz) δ 5.65 (dt, J = 14.0Hz, J = 44.8Hz, 1H), 4.24-4.46 (m, 8H), 1.35-1.39 (m, 12H).
【０５２８】
（６７−３）の調製：６７−２（２．１４ｇ、７．０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、窒素下ＮａＨ（８４ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。６３−１０（３．０ｇ、３．５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を０℃で滴下して加えた。反応混合物をＲ．Ｔ．で１時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で停止させ、濃縮して、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１５０：１）上で精製して、粗製の６７−３（２．９ｇ、７９．５％）を黄色の固体として得た。
【０５２９】
（６７ａ）の調製：粗製の６７−３（１．０ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）の８０％ＨＯＡｃ（２５ｍＬ）中溶液を、８０〜９０℃で２時間撹拌した。粗生成物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１で溶出した）上で精製して、６７ａ（１３３ｍｇ、３２．５％）を白色の固体として得た。1H NMR (DMSO, 400MHz) δ 7.67 (d, J = 7.2Hz, 1H), 7.34 (d, J = 12.8Hz, 2H), 6.33-6.69 (m, 1H), 6.05 (d, J = 6.8Hz, 1H), 6.00-6.05 (m, 1H), 5.76 (d, J = 7.6Hz, 1H), 5.45-5.61 (m, 1H), 4.60-4.63 (m, 1H), 4.08-4.14 (m, 5H), 1.23-1.29 (m, 6H).31P NMR (DMSO, 162MHz) δ 1.93, 1.30.  ESI-MS: m/z 466.1 [M + Na]+.
【０５３０】
実施例６５
化合物（６８ａ）の調製
【化２０１】
2015503506.tif 000222
【０５３１】
６７ａ（１３０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中溶液を、Ｈ２（１５Ｐｓｉ）下Ｒ．Ｔ．で２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１で溶出した）上で精製して、６８ａのジアステレオマーの混合物（９０ｍｇ、６９．２％）を白色の固体として得た。1H NMR (DMSO, 400MHz) δ 7.61-7.68 (m, 1H), 7.28-7.38 (m, 2H), 5.89-5.95 (m, 1H), 5.58-5.79 (m, 2H), 5.18-5.39 (m, 2H), 4.53-4.85 (m, 1H), 4.04-4.39 (m, 4H), 3.71-3.83 (m, 2H), 2.21-2.35 (m, 2H), 1.21-1.27 (m, 6H). 31P NMR (DMSO, 162MHz) δ 18.2, 18.02, 17.73, 17.56.  ESI-MS: m/z 446.1 [M + H]+
【０５３２】
実施例６６
化合物（６９ａ）の調製
【化２０２】
2015503506.tif 000223
【０５３３】
（６９−１）の調製：６３−４（３．０ｇ、３．６９ｍｍｏｌ）をトルエンと２回共エバポレーションした。得られたビス−トリフラートを無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解した。溶液を０℃に冷却し、水素化ナトリウム（鉱油中６０％；１７７ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）で処理した。反応物をＲ．Ｔ．で１時間撹拌した（ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）は、ビス−トリフラートが完全に消失し、２’，５’−無水中間体が生成していることを示した。）。反応混合物をさらに何ら後処理することなく次工程に使用した。
【０５３４】
（６９−２）の調製：上記撹拌反応混合物に、窒素下ＮａＳＭｅ（９．０ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）および１５−クラウン−５（４．８７ｇ、２２．１４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。溶液をＲ．Ｔ．で２時間撹拌した（ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）は、反応が完結していることを示した）。反応物を水で停止させた。混合物をＥｔＯＡｃにより抽出し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水した。混合物を濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ：ＥＡ＝５：２）上で精製して、６９−２（１．２３ｇ、５９．０％）を白色の泡状物として得た。
【０５３５】
（６９−３）の調製：６９−２（１．３４ｇ、２．３２ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、窒素下ＭＭＴｒＣｌ（１．３２ｇ、４．６４ｍｍｏｌ）、ＡｇＮＯ３（１．１７ｇ、６．９６ｍｍｏｌ）およびコリジン（１．４１ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）をＲ．Ｔ．で加えた。反応混合物をＲ．Ｔ．で１時間撹拌した（ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）は、反応が完結していることを示した）。混合物を濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ：ＥＡ＝８：１）上で精製して、６９−３（１．３１ｇ、６６．５％）を白色の泡状物として得た。
【０５３６】
（６９−４）の調製：６９−３（９００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の無水ＭｅＣＮ（９ｍＬ）中溶液に、窒素下ＤＭＡＰ（２５９ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（２１４ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）およびＴＰＳＣｌ（６４０ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）をＲ．Ｔ．で加えた。反応混合物をＲ．Ｔ．で２時間撹拌した（ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）は、反応が完結していることを示した）。ＮＨ４ＯＨ（１０ｍＬ）を加え、反応混合物をさらに１時間撹拌した（ＬＣＭＳは、反応が完結していることを示した）。溶液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を１Ｍ  ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水した。混合物を濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝７０：１）上で精製して、６９−４（８７０ｍｇ、６８．５％）を白色の固体として得た。
【０５３７】
（６９ａ）の調製：６９−４（８００ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を８０％ＨＯＡｃ水溶液（５０ｍＬ）に溶解した。反応混合物を７５℃に一晩加熱した（ＬＣＭＳは、反応が完結していることを示した）。反応混合物を濃縮し、シリカゲルカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１５：１）上で精製して、６９ａ（１８０ｍｇ、６２．５％）を白色の固体として得た。1H NMR (CD3OD, 400MHz) δ 8.05 (d, J = 7.2Hz, 1H), 6.11 (dd, J =3.2Hz J = 15.6Hz, 1H), 5.87 (d, J = 7.6Hz, 1H), 5.05 (dt, J = 4.8Hz, J = 53.6Hz, 1H), 4.47 (dd, J =5.2Hz J = 17.6Hz, 1H), 3.83 (d, J = 12.0Hz, 2H), 2.84 (d, J = 14.4Hz, 2H), 2.15 (s, 3H).  ESI-MS: m/z 305.8 [M + H]+
【０５３８】
実施例６７
化合物（７０ａ）の調製
【化２０３】
2015503506.tif 000224
【０５３９】
６３−５（１００ｇ、１８２．５ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（２Ｌ）中溶液に、６Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１５ｇ）を加えた。混合物を４０℃で７時間撹拌し、その後２５％アンモニア溶液（約８ｇ）を用いてｐＨ＝５〜６に中和した。混合物を濾過して固体を得、これをＰＥによりさらに洗浄して、中間体（３２．２ｇ、６０％）を白色の固体として得た。中間体（３２．２ｇ、１０９．５ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（２２．１ｇ、２１９ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１．３４ｇ、１１ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１Ｌ）中混合物に、イソ酪酸無水物（６９．２ｇ、４３８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＲ．Ｔ．で３時間撹拌した。反応物を水（２００ｍＬ）を加えることにより停止させ、２−Ｍｅ−ＴＨＦ（８００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮して残渣を得、これをシリカゲルカラム（ヘプタン中１０％トルエン）により精製して、７０ａ（４２．３ｇ、８９％）を白色の固体として得た。1H NMR (CD3OD, 400MHz) δ 7.65 (d, J = 8.0Hz, 1H), 5.95 (dd, J = 2.8, 20.4Hz, 1H), 5.55-5.74 (m, 3H), 4.33-4.41 (m, 2H), 3.88 (s, 2H), 2.57-2.72 (m, 2H), 1.14-1.22 (m, 12H).
【０５４０】
実施例６８
化合物（７１ａ）の調製
【化２０４】
2015503506.tif 000225
【０５４１】
（７１−１）の調製：６３−４（４．２ｇ、５．１７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中溶液に、０℃でＮａＨ（６０％分散液２２７ｍｇ、５．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で２時間撹拌し、その後ＬｉＢｒ（１．３４ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＲ．Ｔ．で一晩撹拌し、ＥＡ（１５０ｍＬ）で希釈し、水およびブラインで順次洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残渣をＰＥ中１０％ＥＡで溶出したシリカゲルカラム上で精製して、７１−１を黄色の固体として得た（２ｇ、６６％）
【０５４２】
（７１−２）の調製：７１−１（１．７４ｇ、２．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に、０℃で１Ｎ  ＮａＯＨ（３．２ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で２時間撹拌した。混合物をＥＡ（１００ｍＬ）と水（２０ｍＬ）との間で分配し、有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、乾固するまでエバポレーションした。残渣をＰＥ中２０％ＥＡで溶出したシリカゲルカラム上で精製して、５’−ＯＨ誘導体を黄色の固体として得た（１．６ｇ、９０％）。
【０５４３】
５’−ＯＨ誘導体（２．３ｇ、３．７６ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液に、コリジン（０．８ｇ、６．７ｍｏｌ）およびＭＭＴｒＣｌ（２．７ｇ、８．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＲ．Ｔ．で一晩撹拌した。混合物を濾過し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで順次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残渣をＰＥ中１０％ＥＡで溶出したシリカゲルカラム上で精製して、７１−２を黄色の固体として得た（２．４ｇ、７３％）。
【０５４４】
（７１ａ）の調製：７１−２（２．４ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ３ＣＮ（３０ｍＬ）中溶液に、ＴＰＳＣｌ（１．６５ｇ、５．４４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．６６３ｇ、５．４４ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ３（１．５ｍＬ）をＲ．Ｔ．で加えた。混合物をＲ．Ｔ．で３時間撹拌し、２８％アンモニア水溶液（３０ｍＬ）を加えた。混合物を１時間撹拌した。混合物をＥＡ（１５０ｍＬ）で希釈し、水、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで順次洗浄した。溶媒を除去し、残渣をＤＣＭ中２％ＭｅＯＨで溶出したシリカゲルカラム上で精製して、シチジン誘導体を黄色の固体として得た（１．５ｇ、６２％）。
【０５４５】
シチジン誘導体（１．３５ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を８０％ＡｃＯＨ（４０ｍＬ）に溶解し、混合物を６０℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を溶出液としてＤＣＭ中５％ＭｅＯＨを用いるシリカゲルカラム上で精製して、７１ａを白色の固体として得た（１８０ｍｇ、３５％）。1H NMR (MeOD, 400MHz) δ 8.00 (d, J = 7.2Hz, 1H), 6.12 (dd, J = 3.6Hz, J = 15.6Hz, 1H), 5.88 (d, J = 7.6Hz, 1H), 5.10 (dd, J = 4.8Hz, J = 53.2Hz, 1H), 4.59 (dd, J = 5.2Hz, J = 16.4Hz, 1H), 3.95 (d, J = 11.6Hz, 1H), 3.76 (d, J = 11.6Hz, 1H), 3.70 (d, J = 11.6Hz, 1H), 3.63 (d, J = 11.2Hz, 1H); ESI-TOF-MS: m/z 337.9 [M + H]+.
【０５４６】
実施例６９
化合物（７２ａ）の調製
【化２０５】
2015503506.tif 000226
【０５４７】
（７２−１）の調製：６３−６（１．０ｇ、１．８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中溶液に、ＴＥＡ（３ｍＬ）および３７％ＨＣＨＯ（３ｍＬ）を加えた。反応混合物を６０℃で１０時間撹拌した。反応物を真空下で乾固するまで濃縮し、残渣をシリカゲルカラム上でのカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１〜３０：１）により精製して、７２−１（４７０ｍｇ、４５％）を白色の泡状物として得た。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 11.4 (s, 1H), 7.27-7.49 (m, 13H), 6.89 (d, J = 8.8Hz, 2H), 4.90-4.95 (m, 1H), 4.58 (dd, J = 5.2Hz, J = 23.6Hz, 1H), 3.96-4.07 (m, 4H), 3.73 (s, 3H), 3.50-3.62 (m, 1H), 3.37-3.39 (m, 1H), ESI-TOF-MS: m/z 596.9 [M + H]+.
【０５４８】
（７２−２）の調製：７２−１（４３０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）中溶液に、３０％ＣＨ３ＣＯＯＨ（０．７ｍＬ）およびＰｔＯ２（２９０ｍｇ）を加えた。反応混合物をＨ２（１ａｔｍ）下Ｒ．Ｔ．で２時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を乾固するまで濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１〜３０：１）上で精製して、７２−２（２６８ｍｇ、６４％）を白色の泡状物として得た。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 11.3 (s, 1H), 7.27-7.46 (m, 13H), 6.88 (d, J = 8.8Hz, 2H), 5.78 (d, J = 20.8Hz, 1H), 5.06-5.08 (t, J = 20.8Hz, 1H), 4.49 (dd, J = 4.2Hz, J = 24.4Hz, 1H), 3.94-4.04 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.59-3,63 (m, 1H), 3.52-3,53 (m, 1H), 3.34-3.40 (m, 1H), 1.66 (s, 3H). ESI-TOF-MS: m/z 580.9 [M + H]+.
【０５４９】
（７２−３）の調製：７２−２（２６０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（３ｍＬ）中溶液に、ＡｇＮＯ３（２２８ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、コリジン（２２３ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）およびＭＭＴｒＣｌ（４５６ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＲ．Ｔ．で１０時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を乾固するまで濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ：ＥＡ＝５０：１〜３：１）上で精製して、７２−３（３０３ｍｇ、８０％）を白色の泡状物として得た。
【０５５０】
（７２−４）の調製：７２−３（３００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）中溶液に、ＤＭＡＰ（１０７ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１４１ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）およびＴＰＳＣｌ（１０６ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）をＲ．Ｔ．で加えた。反応混合物をＲ．Ｔ．で４時間撹拌した。ＮＨ４ＯＨ（１ｍＬ）を加え、混合物をＲ．Ｔ．でさらに１時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をＥＡおよび水により分配した。有機層をブラインにより２回洗浄し、乾燥し、濃縮して、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ：ＥＡ＝５０：１〜３：１）上で精製して、７２−４（２７０ｍｇ、９０％）を白色の泡状物として得た。
【０５５１】
（７２ａ）の調製：６０％ＨＣＯＯＨ（１０ｍＬ）中の７２−４（２６０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）をＲ．Ｔ．で２時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をＥＡで洗浄して、７２ａ（３１ｍｇ、３２％）を白色粉体として得た。1H NMR (MeOD, 400MHz) δ 7.85 (d, J = 0.8Hz, 1H), 6.12 (dd, J = 4.0Hz, J = 15.2Hz, 1H), 5.08-5.22 (m, 1H), 4.58 (dd, J = 4.8Hz, J = 14.8Hz, 1H), 3.92 (d, J = 15.6Hz, 1H), 3.74-3.84 (m, 3H), 1.94 (d, J = 0.8Hz, 1H). ESI-TOF-MS: m/z 307.9 [M + H]+.
【０５５２】
実施例７０
化合物（７３ａ）の調製
【化２０６】
2015503506.tif 000227
【０５５３】
（７３−１）の調製：ギ酸（５ｍＬ、水中８０％）中の６３−６（６００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）をＲ．Ｔ．で一晩撹拌した。反応の完結をＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により判定した。溶媒を除去して、粗製の７３−１（２９０ｍｇ、９３．２％）を得た。
【０５５４】
（７３−２）の調製：７３−１（２９０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）のピリジン（５ｍＬ）およびアセトニトリル（５ｍＬ）中溶液に、ＢｚＣｌ（３７１ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で０．５時間撹拌した。反応物をＲ．Ｔ．に加温し、２時間撹拌した。反応の完結をＬＣＭＳにより判定した。反応物を水で停止させ、ＥＡで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２００：１）上で精製して、７３−２（２４５ｍｇ、４９．８％）を白色の固体として得た。
【０５５５】
（７３−３）の調製：７３−２（２４５ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の無水アセトニトリル（２．５ｍＬ）中溶液に、ＴＰＳＣｌ（３９４ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１１９．５ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（９８ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＲ．Ｔ．で３時間撹拌した。ＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（６８ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（３６８ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をＲ．Ｔ．で２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を１Ｍ  ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）上で精製して、７３−３（４９ｍｇ、３２．９％）を白色の固体として得た。
【０５５６】
（７３ａ）の調製：ＮＨ３／ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の７３−３（４９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をＲ．Ｔ．で２日間撹拌した。溶媒を除去した。残渣をシリカゲルカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝３０：１）上で精製して、７３ａ（１２．９ｍｇ、４４．０％）を白色の固体として得た。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 10.07 (brs, 1H), 9.68 (brs, 1H), 7.02 (d, J = 8.0Hz, 1H), 6.06 (dd, J = 6.4Hz, J = 13.6Hz, 1H), 5.94 (d, J = 5.6Hz, 1H), 5.60 (d, J = 8.4Hz, 1H), 5.36 (t, J = 5.2Hz, 1H), 5.16 (dt, J = 5.2Hz, J = 53.6Hz, 1H), 4.31-4.35 (m, 1H), 3.58-3.76 (m, 2H), 3.57-3.58 (m, 2H). ESI-TOF-MS: m/z 308.1 [M - H]+.
【０５５７】
実施例７１
化合物（７４ａ）の調製
【化２０７】
2015503506.tif 000228
【０５５８】
（７４−１）の調製：６３−６（１．２ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液に、コリジン（７５０ｍｇ、６．５１ｍｏｌ）およびＭＭＴｒＣｌ（２．６ｇ、８．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＲ．Ｔ．で一晩撹拌した。反応物を濾過し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで順次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残渣をＰＥ中１０％ＥＡで溶出したシリカゲルカラム上で精製して、７４−１を黄色の固体として得た（１．４ｇ、７２％）。
【０５５９】
（７４−２）の調製：７４−１（６００ｍｇ、０．７１５ｍｍｏｌ）の無水アセトニトリル（６ｍＬ）中撹拌溶液に、ＴＰＳＣｌ（４３２ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１７４ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１４４ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＲ．Ｔ．で２時間撹拌した。反応の完結をＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により判定した。ＣＨ３ＮＨ２（３１０ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して加えた。反応混合物をＲ．Ｔ．で２時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を１Ｍ  ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。溶媒を除去し、残渣を分取−ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製して、７４−２（３０７ｍｇ、５０．４５％）を白色の固体として得た。
【０５６０】
（７４ａ）の調製：ギ酸（１０ｍＬ、水中８０％）中の７４−２（３００ｍｇ、０．３５２ｍｍｏｌ）をＲ．Ｔ．で一晩撹拌した。反応の完結をＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により判定した。溶媒を乾固するまで除去した。残渣をメタノール２０ｍＬに溶解した。アンモニア（０．５ｍＬ）を加え、混合物をＲ．Ｔ．で５分間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をＰＥ（５ｘ）で洗浄して、７４ａ（１０３ｍｇ、９５．３％）を白色の固体として得た。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 7.79 (d, J = 4.8Hz, 1H), 7.72 (d, J = 5.2Hz, 1H), 6.10 (dd, J = 4.4Hz, J = 14.8Hz, 1H), 5.97 (brs, 1H), 5.73 (d, J = 7.6Hz, 1H), 5.39 (brs, 1H), 5.08 (dt, J = 4.2Hz, J = 53.2Hz, 1H), 4.37-4.40 (m, 1H), 3.73 (s, 2H), 3.54-3.70 (m, 2H), 2.73 (d, J = 4.4Hz, 3H). ESI-TOF-MS: m/z 308.1 [M + H]+.
【０５６１】
実施例７２
化合物（７５ａ）の調製
【化２０８】
2015503506.tif 000229
【０５６２】
（７５−３）の調製：７５−１（２０．０ｇ、１５１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）中撹拌溶液に、ＮａＨ（７．８ｇ、１９６ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ加えた。混合物を１時間撹拌し、７５−２（６５．０ｇ、１９６ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して加えた。混合物をＲ．Ｔ．で１０時間撹拌した。反応物を水で停止させ、ＥＡで抽出した。反応物をブラインで洗浄し、有機層を濃縮して、粗製の７５−３（７２ｇ）を得た。
【０５６３】
（７５−４）の調製：粗製の７５−３（７２ｇ、１５１ｍｍｏｌ）を８０％ＣＨ３ＣＯＯＨ（３００ｍＬ）で溶解し、１０時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をＥＡに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで順次洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、乾固するまで濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上で精製して粗製の中間体を得、これを無水ピリジン（８０ｍＬ）およびＤＣＭ（４００ｍＬ）に溶解した。ＤＭＴｒＣｌ（５６．０ｇ、１６６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５０ｍＬ）中溶液を、０℃で滴下して加えた。混合物をＲ．Ｔ．で１０時間撹拌した。反応混合物を乾固するまで濃縮し、残渣をシリカゲル上でのカラム（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）により精製して、７５−４（５８．５ｇ、６１％）を得た。
【０５６４】
（７５−５）の調製：７５−４（１０．０ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（８０ｍＬ）中撹拌溶液に、ＮａＨ（０．８ｇ、２０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物をＲ．Ｔ．で１時間撹拌し、ＢｎＢｒ（３３．８ｇ、２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＲ．Ｔ．で１０時間撹拌した。反応物を水で停止させ、ＥＡで抽出した。反応物をブラインで洗浄し、有機層を濃縮して、粗製の中間体（１０．５ｇ、９２％）を白色の泡状物として得た。８０％ＣＨ３ＣＯＯＨ（１００ｍＬ）中の粗製の中間体（１０．２ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）をＲ．Ｔ．で１２時間撹拌した。溶媒を除去した。残渣をＥＡに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで順次洗浄し、乾燥し、濃縮して、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）上で２回精製して、７５−５（４．２ｇ、７０％）を白色の泡状物として得た。
【０５６５】
（７５−６）の調製：７５−５（４．０ｇ、９．２ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ３ＣＮ（３０ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（６．１ｇ、４７．６ｍｍｏｌ）および２−シアノエチルＮ，Ｎ−ジイソプロピルクロロホスホルアミダイト（２．８ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＲ．Ｔ．で２時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をＥＡおよび飽和ＮａＨＣＯ３により分配した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮して、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）上で精製して、７５−６（５．１ｇ、８８％）を白色の固体として得た。
【０５６６】
（７５−７）の調製：７５−６（１．０ｇ、１．６ｍｍｏｌ）および６３−９（９２５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の無水ＭｅＣＮ（１ｍＬ）中溶液に、テトラゾール（１２ｍＬ、ＭｅＣＮ中０．４５Ｍ、５．５ｍｍｏｌ）をＲ．Ｔ．で滴下して加えた。３時間撹拌した後、ＴＢＤＰＨ（０．９６ｍＬ、５Ｍ、４．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＲ．Ｔ．で１時間撹拌した。混合物をＥＡで希釈し、飽和Ｎａ２ＳＯ３およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝５０：１から１：１）により精製して、７５−７（１．１ｇ、７３．３％）を白色の固体として得た。
【０５６７】
（７５ａ）の調製：６０％ＨＣＯＯＨ（３ｍＬ）中の７５−７（１．０ｇ、０．７ｍｍｏｌ）をＲ．Ｔ．で１２時間撹拌した。溶媒を除去した。残渣をＥＡに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで順次洗浄し、乾燥し、濃縮して、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝３０：１）上で２回精製して、粗製の７５ａ（５１０ｍｇ、８６％）を白色の泡状物として得た。粗製の７５ａ（２７５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のＣ２Ｈ５ＯＨ中溶液に、数滴の１Ｎ  ＮａＯＨをｐＨが約７．０になるまで加えた。混合物を０．５時間撹拌した。混合物を濃縮して、残渣を得た。残渣をＨＰＬＣ（ＭｅＣＮおよび水、中性系）により精製して、７５ａ（ナトリウム塩、１７０ｍｇ、６４％）を白色の固体として得た。1H NMR (CD3OD, 400MHz) δ 8.01 (d, J = 7.6Hz, 1H), 7.23-7.37 (m, 5H), 6.22 (dd, J = 3.6Hz, J = 14.4Hz, 1H), 6.01 (d, J = 7.6Hz, 1H), 5.01-5.16 (m, 1H), 4.63-4.72 (m, 2H), 4.52-4.11 (m, 1H), 4.23-4.29 (m, 1H), 3.91-4.09 (m, 3H), 3.69-3.81 (m, 3H), 3.51-3.60 (m, 2H), 3.41-3.45 (m, 2H), 1.48-1.55 (m, 2H), 1.21-1.35 (m, 32H), 0.87-0.91 (m, 3H). 31P NMR (CD3OD, 162MHz) δ -0.223. ESI-TOF-MS: m/z 788.3 [M - H]+.
【０５６８】
実施例７３
化合物（７６ａ）の調製
【化２０９】
2015503506.tif 000230
【０５６９】
（７６−１）の調製：７３−１（４．１ｇ、１３．９５ｍｍｏｌ）のピリジン（４０ｍＬ）中溶液に、Ａｃ２Ｏ（３．１３ｇ、３０．６８ｍｍｏｌ）をＲ．Ｔ．で加え、混合物を一晩撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）上で精製して、７６−１（４．０ｇ、７５．９％）を得た。
【０５７０】
（７６−２）の調製：７６−１（１．３ｇ、３．４４ｍｍｏｌ）のピリジン（２０ｍＬ）中溶液に、ＮＢＳ（１．２２ｇ、６．８８ｍｍｏｌ）をＲ．Ｔ．で加え、混合物を一晩撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ：ＥＡ＝４：１）上で精製して、７６−２（１．４３ｇ、７２．２％）を得た。
【０５７１】
（７６−３）の調製：７６−２（７７０ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）中溶液に、Ｎ２雰囲気下Ｍｅ６Ｓｎ２（１．１ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）および（ＰＰｈ３）２ＰｄＣｌ２（１００ｍｇ）を加えた。混合物を８０℃で４時間加熱した。混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラム上で精製して、中間体（４００ｍｇ、４３．９６％）を得た。中間体（３３０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の無水ＭｅＣＮ（３ｍＬ）中溶液に、セレクトフルオル（登録商標）（４６２ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）をＲ．Ｔ．で加えた。混合物をＲ．Ｔ．で２日間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ：ＥＡ＝４：１）上で精製して、７６−３（１００ｍｇ、４１．５％）を得た。
【０５７２】
（７６ａ）の調製：７６−３（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（２ｍＬ）中溶液に、ＤＭＡＰ（６２ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（５１ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）およびＴＰＳＣｌ（１５３ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＲ．Ｔ．で０．５時間撹拌した。ＮＨ３・Ｈ２Ｏ（０．７５ｍＬ）を加えた。混合物をＲ．Ｔ．で０．５時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、１Ｎ  ＨＣｌおよびブラインで洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）上で精製して、中間体（６０ｍｇ、６０．１％）を得た。ＮＨ３／ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の中間体（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をＲ．Ｔ．で３時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：１０）上で精製して、７６ａ（３０ｍｇ、７６．２％）を得た。1H NMR (CD3OD, 400MHz) δ 8.25 (d, J = 6.8Hz, 1H), 6.09 (d, J = 16.0Hz, 1H), 5.00 (dt, J = 4.0Hz, J = 53.2Hz, 1H), 4.48-4.54 (m, 1H), 3.73-3.95 (m, 4H). ESI-TOF-MS: m/z 312.1 [M + H]+.
【０５７３】
実施例７４
化合物（７７ａ）の調製
【化２１０】
2015503506.tif 000231
【０５７４】
７７−１（６８０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（３１２ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を、ダイオキシン５ｍＬと乾燥エタノール０．２５ｍＬとの混合物に溶解した。ジイソプロピルアザジカルボキシラート（トルエン中４０重量％溶液、１．２８ｍｍｏｌ）のジオキサン３ｍＬ中溶液を加え、混合物をＲ．Ｔ．で２時間撹拌した。混合物を乾固するまでエバポレーションした。残渣をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、４℃に冷却し、２当量のＴＨＦ中ＴＢＡＦを加えた。混合物をＲ．Ｔ．に加温し、溶媒をエバポレーションした。得られたヌクレオシドを８０％ＨＣＯＯＨでＲ．Ｔ．にて３時間処理し、その後酸をエバポレーションした。溶出液としてＤＣＭ（９５０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）およびＮＨ４ＯＨ（２．５ｍＬ）の混合物を使用するアイソクラチックシリカゲルクロマトグラフィーにより単離して、７７ａ（８０ｍｇ、３０％）を得た。H1-NMR (DMSO-D6) δ: 8.06 (s, 1H), 6.41 (s, 2H), 6.11-6.06 (dd, 1H), 5.98-5.89 (dd, 1H), 5.65-5.64 (d, 1H), 5.34-5.26 (m, 2H), 5.18-5.11 (m, 1H), 4.58-4.50 (dt, 1H), 4.42-4.36 (q, 2H), 3.50-3.28 (m, 2H), 1.30 (t, 3H).  MS: 384 (M-1+HCOOH).
【０５７５】
実施例７５
化合物（７８ａ）の調製
【化２１１】
2015503506.tif 000232
【０５７６】
（７８−２）の調製：７８−１（１０．０ｇ、３７．１７ｍｍｏｌ）の無水ピリジン（１００ｍＬ）中溶液に、イミダゾール（９．５４ｇ、１４０．４ｍｍｏｌ）およびＴＢＳＣｌ（２１．１ｇ、１４０．４ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。溶液を２５℃で１５時間撹拌した。溶液を減圧下で乾固するまで濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に溶解し、水およびブラインで洗浄した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を真空で濃縮して、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝１０：１から２：１）により精製して、中間体（１１．８ｇ、６４％）を得た。中間体（１１．８ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）中氷冷溶液に、Ｎ２下ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（８．２ｇ、４７．５ｍｍｏｌ）の溶液を少しずつ加えた。混合物を２５℃で３０分間撹拌し、その後飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を真空で濃縮して残渣を得、これをシリカゲル（ＰＥ／ＥＡ＝１０：１から１：１）により精製して、７８−２（６．７ｇ、７４％）を固体として得た。
【０５７７】
（７８−３）の調製：７８−２（６．７ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）の無水ピリジン（５０ｍＬ）中溶液に、Ｎ２下ＴＭＳＣｌ（２．８ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）を少しずつ０℃で加えた。反応混合物を２５℃で一晩撹拌した。無水ピリジン（５０ｍＬ）中のＡｇＮＯ３（７７．８ｇ、５１０ｍｍｏｌ）およびＭＭＴｒＣｌ（１５６．８ｇ、５１０ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下少量ずつ加えた。反応混合物を２５℃で一晩撹拌した。アンモニア（３０ｍＬ）を加え、反応混合物を３０分間撹拌した。混合物をブフナー漏斗を通して濾過し、濾液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１から２：１）により、アミンで保護された誘導体（６．１ｇ、５３％）を得た。ピリジン（１４２ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中溶液に、０℃でＴＦＡ（１．３ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。透明溶液が生成するまで、混合物を２５℃で撹拌した。その後溶液を、アミンで保護された誘導体（１．０ｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびＤＣＣ（０．９５ｇ、４．６ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＳＯ中溶液中に０℃で滴下して加えた。２５℃で１０時間撹拌を続けた。水（１０ｍＬ）を加え、混合物を２５℃で１時間撹拌した。沈殿物を濾別し、濾液をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、その後Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラム（ＥＡ：ＰＥ＝１０：１から２：１）上で精製して、アルデヒド誘導体（８５０ｍｇ、８５％）を得た。アルデヒド誘導体（２．６ｇ、４．０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）中溶液に、３７％ＣＨ２Ｏ（１．３ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）および２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（３．０ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で２時間撹拌し、その後ＡｃＯＨでｐＨ＝７に中和した。反応物に、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）およびＮａＢＨ４（９１２ｍｇ、２４．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を３０分間撹拌し、その後飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で停止させた。混合物をＥＡで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１０：１から２：１）により精製して、７８−３（１．１ｇ、４０％）を黄色の固体として得た。
【０５７８】
（７８−４）の調製：７８−３（６８５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）および無水ピリジン（５ｍＬ）中撹拌溶液を、０℃に冷却した。ＢｚＣｌ（１２６ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２５℃で撹拌した。１．５時間後、水（５ｍＬ）を加えた。得られた混合物をＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下でエバポレーションした。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２００：１から５０：１）により精製して、Ｂｚで保護された誘導体（６７９ｍｇ、８６％）を得た。Ｂｚで保護された誘導体（４３２ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中撹拌溶液に、イミダゾール（２５８ｍｇ、３．８５ｍｍｏｌ）およびＴＢＳＣｌ（２４０．０ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１５時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を加え、混合物をＥＡで抽出した。合わせた抽出物をＮａＨＣＯ３の水溶液（６０ｍＬ）およびブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下でエバポレーションして、２つのＴＢＳで保護された誘導体（６８０ｍｇ、１３７％）を得た。２つのＴＢＳで保護された誘導体（６８０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ３ＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、ＮａＯＣＨ３（１６２ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３５℃で２時間撹拌した。反応物を８０％ＡｃＯＨ（３ｍＬ）で停止させ、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をＮａＨＣＯ３の水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下でエバポレーションした。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝２０：１から３：１）により精製して、７８−４（２３９ｍｇ、４０％）を白色の泡状物として得た。
【０５７９】
（７８−５）の調製：７８−４（２３９ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）をトルエンと３回共エバポレーションして、Ｈ２Ｏを除去した。７８−４のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、Ｎ２下ＤＭＡＰ（１８２ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）およびＴｆＣｌ（６９ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を０℃で４０分間撹拌した。反応の完結をＬＣＭＳにより判定した。混合物を濃縮して、粗製のＴｆ−誘導体（３５３ｍｇ）を得た。Ｔｆ−誘導体のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、Ｎ２下ＬｉＣｌ（３１ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を２５℃で４０分間撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＥＡで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、粗製の７８−５（２６８ｍｇ）を明黄色オイルとして得た。
【０５８０】
（７８ａ）の調製：７８−５（２６８ｍｇ、０．３２８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中溶液に、ＮＨ４Ｆ（３７ｍｇ、０．９８４ｍｍｏｌ）を２５℃で４時間加えた。溶液を濾過し、乾固するまでエバポレーションした。残渣をＨＣＯＯＨ（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（４ｍＬ）に２５℃で溶解した。混合物を２５℃で１時間撹拌し、濃縮した。混合物をＭｅＣＮに溶解し、分取−ＨＰＬＣにより精製して、７８ａ（３２ｍｇ）を白色の固体として得た。1H NMR (MeOD, 400MHz) δ 8.33 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 6.32 (dd, J = 5.6, 12.4Hz, 1H), 5.77 (m, 1H), 4.69 (m, 1H), 3.85 (m, 1H). ESI-MS: m/z 317.9 [M + H]+.
【０５８１】
実施例７６
化合物（７９ａ）の調製
【化２１２】
2015503506.tif 000233
【０５８２】
（７９−１）の調製：７８−４（１．１ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（６．６ｍＬ）中溶液に、窒素下０℃でデス−マーチンペルヨージナン（１．４５ｇ、３．３３ｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で４時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、残渣をメチル−ｔ−ブチルエーテル（３０ｍＬ）で摩砕した。混合物をＭｇＳＯ４のパッドを通して濾過し、有機層が透明になるまで（約１０分）、有機溶媒を飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）中の等容量のＮａ２Ｓ２Ｏ３と共に撹拌した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水した。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ：ＥＡ＝７：１）上で精製してから、真空で溶媒を除去した後、７９−１（７５０ｍｇ、７５％）を白色の固体として得た。
【０５８３】
（７９−２）の調製：メチル−トリフェニル−ホスホニウムブロミド（１．７４ｇ、４．８９ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（８ｍＬ）中撹拌溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（１．９１ｍＬ、４．８９ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２．５Ｍ）を−７８℃で滴下して加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した。７９−１（７５０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２５℃で一晩撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（３０ｍＬ）で停止させ、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、乾固するまでエバポレーションして、明白色の固体を得た。固体をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）により精製して、７９−２（４４０ｍｇ、６０％）を得た。
【０５８４】
（７９−３）の調製：７９−２（４４０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（８ｍＬ）中溶液に、水素雰囲気下Ｐｄ／Ｃ（５００ｍｇ、１０％）をＲ．Ｔ．で加えた。混合物をＲ．Ｔ．で１．５時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を乾固するまで濃縮した。粗製の７９−３（３６５ｍｇ、８３％）をさらに精製することなく次工程に使用した。
【０５８５】
（７９ａ）の調製：ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の７９−３（３６５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）にＮＨ４Ｆ（５．６ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、溶液を一晩加熱還流した。反応の完結をＬＣＭＳにより判定した。混合物を濾過し、濾液を乾固するまで濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）上で精製して、アミンで保護された誘導体（１７３ｍｇ、７７％）を白色の固体として得た。ギ酸（４．４ｍＬ）中のアミンで保護された誘導体（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を２５℃で一晩撹拌した。溶液を乾固するまで濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ：ＥＡ＝１：３）上で精製して、７９ａ（４０ｍｇ、９０％）を白色の固体として得た。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.25 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 6.14 (dd, J = 6.0, 12.8Hz, 1H), 5.58 (m, 1H), 4.45-4.48 (m, 1H), 3.60 (q, 2H), 1.66-1.74 (m, 2H), 0.88(t, 3H); ESI-MS: m/z 297.9 [M + H]+.
【０５８６】
実施例７７
化合物（８０ａ）の調製
【化２１３】
2015503506.tif 000234
【０５８７】
（８０−１）の調製：７８−３（４．４ｇ、６．４ｍｍｏｌ）の無水ピリジン（５ｍＬ）およびＤＣＭ（２５ｍＬ）中溶液に、ＤＭＴｒＣｌ（２．３７ｇ、７．０４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液をＮ２下０℃で滴下して加えた。２時間後、反応物をＣＨ３ＯＨで停止させ、乾固するまで濃縮した。残渣をシリカゲルのカラム（ＰＥ：ＥＡ＝１００：１から２：１）上で精製して、ＤＭＴｒで保護された誘導体（４．３ｇ、６８％）を得た。１Ｍ  ＴＢＡＦ（２．５ｍＬ）中のＤＭＴｒで保護された誘導体（２．２ｇ、２．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．５ｍＬ）溶液を２５℃で３時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝５０：１から１：２）により精製して、ジオール誘導体（１．８６ｇ、９６％）を得た。ジオール誘導体（１．３ｇ、１．５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、ＮａＨ（１３２ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を１時間撹拌し、ＴＢＩ（２７６ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）およびＢｎＢｒ（５５８ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で１０時間撹拌した。反応物を水で停止させ、溶媒をエバポレーションした。混合物をＥＡおよびブラインで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、エバポレーションして、粗生成物を得た。生成物をシリカゲル（ＰＥ／ＥＡ＝１００：１から３：１）により精製して、８０−１（１．４ｇ、９０％）を白色の泡状物として得た。
【０５８８】
（８０−２）の調製：８０−１（１．３ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（１７ｍＬ）中溶液に、Ｃｌ２ＣＨＣＯＯＨ（１．５７ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）を−７８℃で加えた。混合物を−２０〜１０℃で４０分間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３で停止させ、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈した。混合物をブラインで洗浄し、有機溶液をＮａ２ＳＯ４で脱水し、真空で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝１００：１から１：１）上で精製して、８０−２（６５２ｍｇ、７０％）を白色の泡状物として得た。
【０５８９】
（８０−３）の調製：８０−２（６３０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、ＤＡＳＴ（１．３５ｇ、８．４ｍｍｏｌ）を−７８℃で加えた。混合物を０℃に徐々に加温した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３で停止させた。混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄した。有機溶液をＮａ２ＳＯ４で脱水し、真空で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝１００：１から２：１）上で精製して、８０−３を白色の固体として得た（３０２ｍｇ、４８％）。
【０５９０】
（８０ａ）の調製：８０−３（２１０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＨ）２（２００ｍｇ）のメタノール（３ｍＬ）中混合物を、Ｈ２（４０ｐｓｉ）で０℃にて２０時間撹拌した。Ｐｄ（ＯＨ）２を濾別し、濾液を乾固するまで濃縮した。残渣をカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製して、８０ａ（１２ｍｇ）を得た。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.33 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 6.33 (dd, J = 6.0, 13.2Hz, 1H), 5.79 (t, J = 5.6Hz, 1H), 5.66 (t, J = 5.2Hz, 1H), 4.52-4.80 (m, 3H), 3.80-3.82 (m, 2H). ESI-MS: m/z 302.0 [M + H] +.
【０５９１】
実施例７８
化合物（８１ａ）の調製
【化２１４】
2015503506.tif 000235
【０５９２】
（８１−２）の調製：８１−１（２０．０ｇ、７０．２ｍｍｏｌ）の無水ピリジン（２００ｍＬ）中溶液に、イミダゾール（１９．１ｇ、２８０ｍｍｏｌ）およびＴＢＳＣｌ（４２．１ｇ、２８１ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。溶液を２５℃で１５時間撹拌し、その後減圧下で乾固するまで濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、その後濾過した。濾液を乾固するまで濃縮して、ＴＢＳで保護された誘導体（３６．４ｇ、９９％）を得た。ＴＢＳで保護された誘導体（３６．５ｇ、７１．１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５０ｍＬ）に溶解した。Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）、その後ＡｃＯＨ（３００ｍＬ）を加えた。溶液を８０℃で１３時間撹拌した。反応物をＲ．Ｔ．に冷却し、その後減圧下で乾固するまで濃縮して、８１−２（３１．２ｇ、６１％）を白色の固体として得た。
【０５９３】
（８１−３）の調製：８１−２（３１．２ｇ、７８．２ｍｍｏｌ）の無水ピリジン（３００ｍＬ）中溶液に、Ａｃ２Ｏ（１１．９ｇ、１１７．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で１８時間撹拌した。ＭＭＴｒＣｌ（７２．３ｇ、２３４．６ｍｍｏｌ）およびＡｇＮＯ３（３９．９ｇ、２３４．６ｍｍｏｌ）を加え、溶液を２５℃で１５時間撹拌した。Ｈ２Ｏを加えて反応を停止させ、溶液を減圧下で乾固するまで濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を真空で濃縮して残渣を得、これをシリカゲル（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２００：１から５０：１）により精製して、ＭＭＴｒで保護されたアミン誘導体（３５．２ｇ、６３％）を得た。ＭＭＴｒで保護されたアミン誘導体（３５．２ｇ、４９．３ｍｍｏｌ）をＮＨ３／ＭｅＯＨ（３００ｍＬ）に溶解した。混合物を２５℃で２０時間撹拌した。溶液を乾固するまでエバポレーションし、シリカゲルカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１から５０：１）により精製して、８１−３を黄色の固体として得た（２８．６ｇ、８７％）。
【０５９４】
（８１−４）の調製：８１−３（１２．０ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（２００ｍＬ）中溶液に、デス−マーチンペルヨージナン（１１．３ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を０℃で２時間、その後Ｒ．Ｔ．で２時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３およびＮａ２Ｓ２Ｏ３溶液で停止させた。有機層をブライン（２Ｘ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒をエバポレーションして、アルデヒド（１２．６ｇ）を得、これを次工程に直接使用した。アルデヒド（１２．６ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１２０ｍＬ）中溶液に、３７％ＨＣＨＯ（１１．６ｇ、１４４ｍｍｏｌ）および２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（１３．５ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で一晩撹拌した。ＥｔＯＨ（６０ｍＬ）およびＮａＢＨ４（１０．９ｇ、２８８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を３０分間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で停止させ、その後ＥＡで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２００：１から５０：１）により精製して、８１−４（７．５ｇ、５９％）を黄色の固体として得た。
【０５９５】
（８１−５）の調製：８１−４（３．８ｇ、５．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）中溶液に、ピリジン（１０ｍＬ）およびＤＭＴｒＣｌ（１．８ｇ、５．４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。溶液を２５℃で１時間撹拌した。ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）を加え、溶液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２００：１から５０：１）により精製して、ＭＭＴｒで保護された誘導体（３．６ｇ、６６％）を黄色の固体として得た。ＭＭＴｒで保護された誘導体（３．６ｇ、３．６ｍｍｏｌ）の無水ピリジン（３０ｍＬ）中溶液に、ＴＢＤＰＳＣｌ（２．９６ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）およびＡｇＮＯ３（１．８４ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で１５時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮した。混合物をＥｔＯＡｃに溶解し、ブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、その後シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２００：１から５０：１）により精製して、ＴＢＤＰＳで保護された誘導体（３．８ｇ、８５．１％）を固体として得た。ＴＢＤＰＳで保護された誘導体（３．６ｇ、２．９ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（５０ｍＬ）中溶液に、無水ＤＣＭ（１８ｍＬ）中のＣｌ２ＣＨＣＯＯＨ（１．８ｍＬ）を加えた。混合物を−７８℃で１時間撹拌した。Ｃｌ２ＣＨＣＯＯＨ（３．６ｍＬ）を−７８℃で加えた。混合物を−１０℃で３０分間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で停止させ、ＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、その後シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２００：１から５０：１）により精製して、８１−５（２．２ｇ、８０％）を得た。
【０５９６】
（８１−６）の調製：８１−５（８００ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（２０ｍＬ）中氷冷溶液に、ピリジン（３３６ｍｇ、４．２５ｍｍｏｌ）およびＴｆ２Ｏ（３６０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を０℃で１５分間撹拌した。反応物を氷水により停止させ、３０分間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水した。溶媒をエバポレーションして、粗製のビス（トリフラート）誘導体を得た。無水ＤＭＦ（３５ｍＬ）中のビス（トリフラート）誘導体（７９０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）に、ＬｉＣｌ（３０２ｍｇ、７．１９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４０℃に加熱し、一晩撹拌した。反応の完結をＬＣＭＳにより判定した。溶液をブラインで洗浄し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、残渣をシリカゲルカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００：１）上で精製して、８１−６（４３０ｍｇ、６１％）を得た。
【０５９７】
（８１ａ）の調製：ＭｅＯＨ（８５ｍＬ）中の８１−６（４７０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）に、ＮＨ４Ｆ（８．１ｇ、５．９２ｍｍｏｌ）を加え、溶液を一晩加熱還流した。混合物を濾過し、濾液を乾固するまで濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１）上で精製して、ジオール（２５０ｍｇ、８４％）を白色の固体として得た。ギ酸（５ｍＬ）中のジオール（１３０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を２５℃で一晩撹拌した。溶液を乾固するまで濃縮し、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の残渣を７０℃で一晩撹拌した。反応の完結をＬＣＭＳおよびＨＰＬＣにより判定した。溶媒を除去し、粗生成物をＥｔＯＡｃで洗浄して、８１ａ（５８ｍｇ、８１％）を白色の固体として得た。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 10.73 (br, 1H), 7.98 (s, 1H), 6.58 (br, 2H), 6.08 (q, J = 4.8, 9.2Hz, 2H), 5.64 (dt, J = 5.6, 52.8Hz, 1H), 5.40 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 3.80-3.82 (m, 2H), 3.64 (q, 2H). ESI-MS: m/z 333.8 [M +H]+, 666.6 [2M +H]+
【０５９８】
実施例７９
化合物（８２ａ）の調製
【化２１５】
2015503506.tif 000236
【０５９９】
（８２−１）の調製：８１−４（３１０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、ＤＣＭにより希釈したピリジン（１３０ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）およびＴｆ２Ｏ（１３９ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して加えた。混合物を０℃で１５分間撹拌した。反応物を氷冷水で停止させた。有機層を分離し、ブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、エバポレーションして、トリフラート誘導体（４２０ｍｇ粗製物）を得、これを次工程に直接使用した。トリフラート誘導体（４２０ｍｇ粗製物）の無水ペンタン−２−オン中溶液に、ＮａＩ（３９６ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４０℃で３時間撹拌し、その後ＥｔＯＡｃで溶解した。有機層をＮａ２Ｓ２Ｏ３で２回洗浄し、ブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、エバポレーションして、残渣を得た。残渣をカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝３００：１から１００：１）により精製して、８２−１（１９５ｍｇ、２工程で５６％）を得た。
【０６００】
（８２−２）の調製：８２−１（６５０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に、ＮＨ４Ｆ（４５．８ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を一晩還流した。混合物を濾過し、乾固するまでエバポレーションした。残渣をシリカゲルカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２００：１から２０：１）上で精製して、８２−２（２５０ｍｇ、５８％）を得た。
【０６０１】
（８２−３）の調製：８２−２（３００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（２１７ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）の無水ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）を加えた。混合物を水素化装置（３０ｐｓｉ水素）中Ｒ．Ｔ．で一晩撹拌した。触媒を濾別し、濾液をエバポレーションして、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２００：１から２０：１）上で精製して、８２−３を白色の固体として得た（１８０ｍｇ、７３％）。
【０６０２】
（８２ａ）の調製：８２−３（１１０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をＨＣＯＯＨ（１８ｇ）およびＨ２Ｏ（６ｇ）に２５℃で溶解し、１時間撹拌した。溶液を乾固するまでエバポレーションし、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）に溶解した。混合物を６０℃で１２時間撹拌した。溶液を乾固するまでエバポレーションし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解した。混合物を６０℃で１時間撹拌した。混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄して、８２ａを白色の固体として得た（４５．３ｍｇ、８０％）。1H NMR (400MHz, MeOD) δ 8.00 (s, 1H), 6.11-6.15 (m, 1H), 5.35-5.50 (m, 1H), 4.53-4.59 (m, 1H), 3.54-3.64 (m, 2H), 1.26 (s, 3H). ESI-MS: m/z 299.76 [M + 1]+, 598.66 [2M + 1]+.
【０６０３】
実施例８０
化合物（８３ａ）の調製
【化２１６】
2015503506.tif 000237
【０６０４】
（８３−１）の調製：８１−１（５．７ｇ．２０ｍｍｏｌ）をピリジンと３回共エバポレーションし、その後ピリジン（２０ｍＬ）に溶解した。混合物を０℃に冷却し、Ａｃ２Ｏ（５．８ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物を２５℃で１０時間撹拌し、その後０℃に冷却した。ＡｇＮＯ３（８．５ｇ、５０ｍｍｏｌ）を、その後ＭＭＴｒＣｌ（１５．５ｇ、５０ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。混合物を２５℃で１０時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３で停止させ、ＥＡで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００：１から５０：１）により精製して、Ａｃで保護された誘導体（１２．１ｇ、９３％）を明黄色の固体として得た。Ａｃで保護された誘導体（１２．１ｇ）をメタノール性ＮＨ３（飽和）に溶解した。混合物を２５℃で１４時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝８０：１から３０：１）上で精製して、８３−１（９．２ｇ、８７％）を得た。
【０６０５】
（８３−２）の調製：８３−１（９．２ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（３００ｍＬ）中撹拌溶液に、イミダゾール（９．０ｇ、１３２ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（３４．８ｇ、１３２ｍｍｏｌ）を加えた。Ｉ２（２６．０ｇ、１０３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液を、Ｎ２下０℃で滴下して加えた。混合物を２５℃で１８時間撹拌し、その後Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液で停止させた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝８０：１から３０：１）上で精製して、ヨウ化物誘導体（１０．３ｇ、９３％）を明黄色の固体として得た。ヨウ化物誘導体（１０．２ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（３００ｍＬ）中撹拌溶液に、ＤＢＵ（４．７ｇ、３０．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で８時間撹拌した。溶液をＮａＨＣＯ３溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３：１から１：３）上で精製して、８３−２（６．２ｇ、収率７６％）を得た。
【０６０６】
（８３−３）の調製：８３−２（５．４２ｇ、１０ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ３ＯＨ（１００ｍＬ）中撹拌溶液に、ＰｂＣＯ３（１３．７ｇ、５３．１ｍｍｏｌ）を加えた。Ｉ２（１２．３ｇ、４８．９ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＯＨ（３００ｍＬ）中溶液を、０℃で滴下して加えた。混合物を２５℃で１０時間撹拌した。溶液をＮａ２Ｓ２Ｏ３溶液で停止させ、ＤＣＭで抽出した。有機層をＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、残渣を得た。残渣をＨＰＬＣ（水中０．１％ＨＣＯＯＨおよびＭｅＣＮ）により精製して、所望のメトキシル誘導体（２．４ｇ、３４％）を得た。メトキシル誘導体（２．４ｇ、３．４ｍｍｏｌ）の乾燥ピリジン（２０ｍＬ）中撹拌溶液に、ＢｚＣｌ（７２３ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した。溶液をＮａＨＣＯ３溶液で停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。シリカゲルカラム（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５：１から１：１）により精製して、８３−３（２．１ｇ、７７％）を白色の固体として得た。
【０６０７】
（８３ａ）の調製：８３−３（２．０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、ＢｚＯＮａ（３．６ｇ、２５ｍｍｏｌ）および１５−クラウン−５（５．５ｇ、２５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５０ｍＬ）に懸濁した。混合物を１１０〜１２５℃で５日間撹拌した。沈殿物を濾別し、濾液をＥＡで希釈した。溶液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１から２／１）上で精製して、粗製のＢｚで保護された誘導体（１．６ｇ、８０％）を得た。Ｂｚで保護された誘導体（１．６ｇ、２．０ｍｍｏｌ）をメタノール性アンモニア（１００ｍＬ）に溶解し、混合物を２５℃で２０時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００：１から２０：１）により精製して、ジオール誘導体を白色の固体として得た（４１０ｍｇ、３５％）。ジオール誘導体（２００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）をＨＣＯＯＨ（２４ｇ）およびＨ２Ｏ（６ｇ）に２５℃で溶解し、混合物を２５℃で１時間撹拌した。溶液を乾固するまでエバポレーションし、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）に溶解した。混合物を６０℃で１２時間撹拌した。溶液を乾固するまでエバポレーションし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解した。混合物を６０℃で１時間撹拌した。その後混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄して、８３ａを白色の固体として得た（４６．１ｍｇ、４３％）。1H NMR (CD3OD, 400MHz) δ 7.92 (s, 1H), 6.22 (dd, J = 1.6, 18.8Hz, 1H), 5.17-5.32 (m, 1H), 4.89-4.91 (m, 1H), 3.77 (m, 2H), 3.44 (s, 3H). ESI-MS: m/z 316.1 [M + H]+.
【０６０８】
実施例８１
化合物（８４ａ）の調製
【化２１７】
2015503506.tif 000238
【０６０９】
（８４−２）の調製：８４−１（１００．０ｇ、２６５．９ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１０００ｍＬ）中撹拌溶液に、Ｎ２下Ｌｉ（Ｏ−ｔ−Ｂｕ）３ＡｌＨ（３１８．９ｍＬ、３１８．９ｍｍｏｌ）を−７８℃で加えた。混合物を−７８℃で１時間、その後Ｒ．Ｔ．で１時間撹拌した。反応混合物を−５０℃に冷却し、氷および飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で停止させた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、１’−ＯＨ誘導体（１００．５ｇ）を白色の固体として得た。１’−ＯＨ誘導体（１００．５ｇ、２６５．９ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（６００ｍＬ）中撹拌溶液に、ＮＥｔ３（１１０ｍＬ）およびＭｓＣｌ（４５．５ｇ、２９８．０ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して加えた。混合物をＲ．Ｔ．で２時間撹拌した。混合物を氷水で０℃にて停止させ、ＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮し、シリカゲルカラム（ＰＥ：ＥＡ＝５０：１から５：１）上で精製して、８４−２（１１３．４ｇ、収率：９３．９％）を白色の固体として得た。
【０６１０】
（８４−３）の調製：化合物６−クロロ−９Ｈ−プリン−２−アミン（７０．１ｇ、４１４．７ｍｍｏｌ）、ＨＭＤＳ（４８０ｍＬ）および（ＮＨ４）２ＳＯ４（０．８ｇ）の懸濁液に、乾燥ＤＣＥ（４００ｍＬ）を加えた。混合物をＮ２下１８時間還流し、その後Ｒ．Ｔ．に冷却した。シリル化２−アミノ−６−クロロプリン溶液に、８４−２（７８．０ｇ、１７１．１ｍｍｏｌ）およびＴＭＳＯＴｆ（６０ｍＬ、３３１．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を一晩還流し、濃縮し、ＮａＨＣＯ３溶液で中和した。得られた沈殿物を濾過し、濾液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。シリカゲルカラム（ＰＥ：ＥＡ＝５：１から２：１）上でのクロマトグラフィーにより、８４−３（１０．８ｇ、収率：１１．９％）を明黄色の固体として得た。
【０６１１】
（８４−４）の調製：８４−３（３０．０ｇ、５６．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３００ｍＬ）中懸濁液に、ＭＭＴｒＣｌ（３４．９ｇ、１１３．２ｍｍｏｌ）およびＡｇＮＯ３（１９．３ｇ、１１３．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃に冷却し、コリジン（１８．０ｇ、１５０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液をＲ．Ｔ．で１２時間撹拌した。懸濁液を濾過した。濾液をＤＣＭで抽出し、ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。シリカゲルカラム（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１から３：１）により精製して、８４−４（３５．０ｇ、収率：７７．９％）を明黄色の固体として得た。1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.94-7.96 (m, 4H), 7.05-7.58 (m, 18H), 6.62-6.67 (m, 2H), 6.55 (dd, J = 6.0Hz, J = 9.6Hz, 1H), 5.60-5.66 (m, 1H), 4.69-4.76 (m, 2H), 4.55-4.58 (m, 1H), 3.64 (s, 1H). ESI-MS: m/z 802 [M + H]+.
【０６１２】
（８４−５）の調製：８４−４（３５．０ｇ、４３．６ｍｍｏｌ）の乾燥ＭｅＯＨ（４００ｍＬ）中撹拌溶液に、ＮａＯＭｅ（２３．５ｇ、４３６ｍｍｏｌ）および２−メルカプト−エタノール（３０．６ｇ、３９２．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を一晩還流した。ＣＯ２でｐＨを９〜１０に調節した。沈殿物を濾過し、濾液を濃縮した。シリカゲルカラム（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１から１：１）上で精製して、純粋な８４−５（２４．０ｇ、収率９５．７％）を明黄色の固体として得た。
【０６１３】
（８４−６）の調製：８４−５（２４．０ｇ、４１．７ｍｍｏｌ）のピリジン（２５０ｍＬ）中溶液に、ＤＭＴｒＣｌ（２８．２ｇ、８３．５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。溶液をＲ．Ｔ．で１５時間撹拌した。ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）を加え、混合物を減圧下で乾固するまで濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２００：１から５０：１）により精製して、最初の中間体（２７．６ｇ）を黄色の固体として得た。最初の中間体（２７．６ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍＬ）中溶液に、イミダゾール（４．３ｇ、６３ｍｍｏｌ）およびＴＢＳＣｌ（９．５ｇ、６３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＲ．Ｔ．で１２時間撹拌した。溶液をＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２００：１から１００：１）により精製して、２番目の中間体（３０．２ｇ）を黄色の固体として得た。２番目の中間体（３０．２ｇ、３０．４ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（５０ｍＬ）中溶液に、無水ＤＣＭ（５００ｍＬ）中のＣｌ２ＣＨＣＯＯＨ（２０ｍｌ）を加えた。混合物を−７８℃で１時間撹拌した。Ｃｌ２ＣＨＣＯＯＨ（３０ｍＬ）を−７８℃で加えた。混合物を−２０℃で２時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で停止させ、ＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、その後シリカゲルカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２００：１から３０：１）により精製して、８４−６（１８．０ｇ、６２．５％）を白色の固体として得た。1H NMR (400MHz, MeOD) δ 8.27 (s, 1H), 7.16-7.38 (m, 12H), 6.79-6.83 (m, 2H), 6.42 (dd, J = 4.4Hz, J = 10.0Hz, 1H), 4.54-4.62(m, 1H), 3.92 (d, J = 8.8Hz, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.70-3.72 (m, 1H), 0.92 (s, 9H), 0.11-0.13 (m, 6H). ESI-LCMS: m/z 690.0 [M + H]+.
【０６１４】
（８４−７）の調製：８４−６（７．０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＰ（１０．６ｇ、２５ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中懸濁液に０℃で加えた。混合物を２５℃で２時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、残渣をジエチルエーテル（１００ｍＬ）で摩砕した。混合物をＭｇＳＯ４のパッドを通して濾過した。有機層が透明になるまで（１０分）、有機溶媒を飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）中の等容量のＮａ２Ｓ２Ｏ３・５Ｈ２Ｏと共に撹拌した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水した。溶媒を真空で除去して、３番目の中間体を赤色の固体として得た（６．５ｇ、９５％）。３番目の中間体（６．５ｇ、９．５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（８０ｍＬ）中溶液に、３７％ＣＨ２Ｏ（６．０ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）および２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（９．５ｍＬ、１９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で２時間撹拌し、その後ＡｃＯＨでｐＨ７に中和した。ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）およびＮａＢＨ４（３．８ｇ、１００ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３０分間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で停止させ、その後ＥＡで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水した。シリカゲルカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２００：１から３０：１）により精製して、８４−７（４．２ｇ、５８．３％）を黄色の固体として得た。
【０６１５】
（８４−８）の調製：８４−７（４．２ｇ、５．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中溶液に、ピリジン（５ｍＬ）およびＤＭＴｒＣｌ（１．９ｇ、５．８ｍｍｏｌ）を−２０℃で加えた。溶液を０℃で２時間撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）で処理し、その後濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２００：１から５０：１）により精製して、４番目の中間体（１．３ｇ）を黄色の固体として得た。４番目の中間体（１．３ｇ、１．３ｍｍｏｌ）の無水ピリジン（１５ｍＬ）中溶液に、ＴＢＤＰＳＣｌ（１．１ｇ、３．９ｍｍｏｌ）およびＡｇＮＯ３（０．６８ｇ、４．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で１５時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮し、ＥｔＯＡｃに溶解し、ブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水した。シリカゲルカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２００：１から１００：１）により精製して、５番目の中間体（１．４ｇ）を固体として得た。５番目の中間体（１．４ｇ、１．１ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（５０ｍＬ）中溶液に、無水ＤＣＭ（１８ｍＬ）中のＣｌ２ＣＨＣＯＯＨ（０．７ｍｌ）を加えた。混合物を−７８℃で１時間撹拌した。Ｃｌ２ＣＨＣＯＯＨ（１．５ｍｌ）を−７８℃で加え、混合物を−２０℃で１．５時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で停止させ、ＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水した。シリカゲルカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２００：１から５０：１）により精製して、８４−８（６５０ｍｇ、１１．６％）を白色の固体として得た。
【０６１６】
（８４−９）の調製：ピリジン（５２１ｍｇ、６．５９ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中溶液に、Ｎ２下ＴＦＡ（６３６ｍｇ、５．５８ｍｍｏｌ）を１０℃で滴下して加えた。透明溶液が生成するまで、混合物を撹拌した。この溶液（０．８ｍＬ）に、Ｎ２下８４−８（６５０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）およびＤＣＣ（４１０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中混合物をＲ．Ｔ．で加えた。混合物を２０℃で一晩撹拌した。水（３０ｍＬ）を加えた。混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液をＤＣＭで抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラム（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１から１：１）上で精製して、６番目の中間体（６００ｍｇ）を黄色の固体として得た。メチル−トリフェニル−ホスホニウムブロミド（７１４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中撹拌溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（０．８ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２．５Ｍ）を−７８℃で１分かけて滴下して加えた。０℃で１時間撹拌を続けた。６番目の中間体（６００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を混合物に加え、混合物を２５℃で１５時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）で停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、乾固するまでエバポレーションして、明黄色オイルを得た。オイルをカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２００：１から５０：１）により精製して、８４−９（２５０ｍｇ、３８．５％）を黄色の固体として得た。
【０６１７】
（８４−１０）の調製：８４−９（２５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５．０ｍＬ）に溶解した。ＴＢＡＦ（１３１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を２０℃で加え、２時間撹拌を続けた。溶液を乾固するまでエバポレーションした。残渣をＥＡ（５０ｍＬ）に溶解し、水（２Ｘ）で洗浄した。溶液を乾固するまでエバポレーションし、シリカゲルカラム（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１から１：２）により精製して、８４−１０（５７．６ｍｇ、３６．９％）を白色の固体として得た。1H NMR (400MHz, MeOD) δ 8.34 (s, 1H), 7.15-7.38 (m, 12H), 6.79-6.82 (m, 2H), 6.44 (dd, J= 2.0Hz, J = 10.0Hz, 1H), 6.01 (dd, J = 11.2Hz, J= 17.6Hz, 1H), 5.51 (dd, J = 1.6Hz, J = 17.2Hz, 1H), 5.35 (dd, J = 1.6Hz, J = 17.2Hz, 1H), 4.68-4.76 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.63(dd, J = 2.0Hz, J = 12.8Hz, 1H) 3.52(dd, J = 2.0Hz, J = 12.8Hz, 1H). ESI-LCMS: m/z 602.0 [M + H]+.
【０６１８】
（８４ａ）の調製：８４−１０（２７ｍｇ）の８０％ギ酸１．５ｍＬ中溶液をＲ．Ｔ．で４．５時間放置し、その後乾固するまで濃縮した。残渣を水と混合し、凍結乾燥した。ＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）およびＴＥＡ（０．１ｍＬ）を加え、混合物を濃縮した。ＭｅＯＨおよびＥｔＯＡｃからの沈殿物を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄して、８４（９．３ｍｇ）を僅かに琥珀色の固体として得た。1H NMR (CD3OD,400MHz) δ 8.44 (s, 1H), 6.57 (d, J = 10.8Hz, 1H), 6.05 (dd, J = 17.6Hz, 10.8Hz, 1H), 5.45 (dd, J = 17.6Hz, J= 1.6Hz, 1H), 5.37 (dd, J = 10.8Hz, 1.6Hz, 1H), 4.78 (dd, J = 18.4Hz, 17.2Hz, 1H), 3.67 (d, J = 12.4Hz, 1H), 3.56 (dd, J = 12.4Hz, 2.0Hz, 1H); ESI-MS: m/z 328.4 [M -H]-.
【０６１９】
実施例８２
化合物（８５ａ）の調製
【化２１８】
2015503506.tif 000239
【０６２０】
（８５−２）の調製：８５−１（２００ｍｇ；０．２２ｍｍｏｌ）のピリジン（２．５ｍＬ）およびイソ酪酸無水物（４４μＬ；１．２当量）中混合物を、Ｒ．Ｔ．で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と水との間で分配した。有機層を１Ｎクエン酸、水、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄した。混合物をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒をエバポレーションし、残渣をヘキサン／ＥｔＯＡｃ（３０から１００％グラジエント）を使用するシリカカラム（１０ｇカラム）上で精製して、８５−２（０．１６ｇ、７５％）を得た。
【０６２１】
（８５ａ）の調製：８５−２（０．１６ｇ；０．１６ｍｍｏｌ）の８０％ＨＣＯＯＨ水溶液（５ｍＬ）中溶液を、Ｒ．Ｔ．で３時間撹拌した。溶媒をエバポレーションし、その後トルエンと共エバポレーションした。ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（４〜１０％グラジエント）を用いるシリカカラム（１０ｇカラム）上で精製して、８５ａ（４３ｍｇ、７４％）を得た。1H-NMR (DMSO-d6): δ 7.75 (d, 1 H), 7.33 (d, 2 H), 6.07 (dd, 1 H), 5.75 (d, 1 H), 5.55 (dd, 1 H), 5.43 (dt, 1 H), 5.43 (t, 1 H), 3.79 (dd, 2 H), 3.63 (ddd, 2 H), 2.64 (七重線, 1 H), 1.12 (d, 6 H).  MS: m/z = 362.1 [M+1]
【０６２２】
実施例８３
化合物（８６ａ）の調製
【化２１９】
2015503506.tif 000240
【０６２３】
（８６−２）の調製：以下の８６−１（２２０ｍｇ；０．２２ｍｍｏｌ）、（２．５ｍＬ）、イソ酪酸無水物（０．１３ｍＬ；３．６当量）、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）およびヘキサン／ＥｔＯＡｃ（３０から１００％グラジエント）を用い、８５−２を調製するための手順と同様の手順を使用して８６−２を調製して、８６−２（１７５ｍｇ、８５％）を得た。
【０６２４】
（８６ａ）の調製：以下の８６−２（１１７ｍｇ；０．１３ｍｍｏｌ）、８０％ＨＣＯＯＨ水溶液（４ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（４〜１０％グラジエント）を用い、８５ａを調製するための手順と同様の手順を使用して８６ａを調製して、８６ａ（３６ｍｇ、７７％）を得た。1H-NMR (DMSO-d6): δ 7.58 (d, 1 H), 7.29 (d, 2 H), 6.00 (s, 1 H), 5.73 (d, 1 H), 5.24 (ddd, 1 H), 4.55 (dd, 1 H), 4.22 (dd, 2 H), 3.80 (dd, 2 H), 2.58 (七重線, 1 H), 1.08, 1.07 (2d, 6 H).  MS: m/z = 364 [M+1].
【０６２５】
実施例８４
化合物（８７ａ）の調製
【化２２０】
2015503506.tif 000241
【０６２６】
（８７−２）の調製：以下の８７−１（１７８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、ヘキサン酸無水物（０．１４ｍＬ、２当量）、ピリジン（３ｍＬ）を用い、４６−２を調製するための手順と同様の手順を使用して８７−２を調製して、８７−２（１２０ｍｇ、５０％）を得た。
【０６２７】
（８７ａ）の調製：以下の８７−２（１２０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、８０％ＨＣＯＯＨ水溶液およびＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（４〜１０％グラジエント）を用い、８５ａを調製するための手順と同様の手順を使用して８７ａを調製して、８７ａ（６２ｍｇ、８５％）を得た。1H-NMR (CDCl3): δ 8.2 (br, 1 H), 7.42 (d, 1 H), 6.8 (br, 1 H), 6.03 (d, 1 H), 5.77 (dd, 1 H), 5.64 (dd, 1 H), 5.51 (ddd, 1 H), 4.43 (dd, 2 H), 3.82 (dd, 2 H), 2.41 (m, 2 H), 2.33 (m, 2 H), 1.64 (m, 4 H), 1.31 (m, 8 H), 0.82 (m, 6 H).  MS: m/z = 488 [M-1].
【０６２８】
実施例８５
化合物（８８ａ）の調製
【化２２１】
2015503506.tif 000242
【０６２９】
（８８−２）の調製：以下の８５−１（２２０ｍｇ；０．２４ｍｍｏｌ）、ピリジン（３ｍＬ）、ドデカン酸無水物（０．１２ｇ；１．３当量）、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）およびヘキサン／ＥｔＯＡｃ（２５から８０％グラジエント）を用い、８５−２を調製するための手順と同様の手順を使用して８８−２を調製して、８８−２（０．２２ｇ、８５％）を得た。
【０６３０】
（８８ａ）の調製：以下の８８−２（０．１９ｇ；０．１７ｍｍｏｌ）、８０％ＨＣＯＯＨ水溶液（５ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（４〜１０％グラジエント）を用い、８５ａを調製するための手順と同様の手順を使用して８８ａを調製して、８８ａ（６６ｍｇ、８２％）を得た。1H-NMR (DMSO-d6): δ 7.77 (d, 1 H), 7.35 (d, 2 H), 6.07 (dd, 1 H), 5.77 (d, 1 H), 5.60 (dd, 1 H), 5.55 (ddd, 1 H), 5.43 (t, 1 H), 3.78 (dd, 2 H), 3.65 (ddd, 2 H), 2.41 (m, 2 H), 1.56 (m, 2 H), 1.24 (m, 16 H), 0.85 (m, 3 H).  MS: m/z = 474 [M-1].
【０６３１】
実施例８６
化合物（８９ａ）および（９０ａ）の調製
【化２２２】
2015503506.tif 000243
【０６３２】
（８９−２）の調製：８９−１（１７５ｍｇ；０．１８ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（２．５ｍＬ）中溶液に、０℃でＴＭＳＢｒ（０．２８ｍＬ；１０当量）を加えた。混合物をＲ．Ｔ．で１時間撹拌し、エバポレーションし、水で処理した。得られた白色の固体を濾過し、乾燥し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。その後白色の固体をＮＭＰ（２ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（９４μＬ；３当量）およびピバロイルオキシメチルヨージド（８４μＬ；３当量）で処理した。混合物をＲ．Ｔ．で１日間撹拌し、その後水（２０ｍＬ）とｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ；６０ｍＬ）との間で分配した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水およびブラインで洗浄した。合わせた水性洗液をＴＢＭＥ（２ｘ２０ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し、ＣＨ２Ｃｌ２／ｉ−ＰｒＯＨ（２〜１０％グラジエント）を用いるシリカカラム（１０ｇカラム）上で精製して、８９−２（４２ｍｇ、２６％）を得た。
【０６３３】
（８９ａ）の調製：８９−２の８０％ＨＣＯＯＨ水溶液中溶液を、Ｒ．Ｔ．で３時間撹拌した。溶媒をエバポレーションし、その後トルエンと共エバポレーションした。ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（４〜１５％グラジエント）を用いるシリカカラム（１０ｇカラム）上で精製して、８９ａ（１７ｍｇ、７４％）を得た。1H-NMR (CD3OD): δ 7.47 (d, 1 H), 6. 28 (dd, 1 H), 6.04 (dd, 1 H), 5.77-5.71 (m, 2 H), 5.53 (m, 4 H), 5.18 (ddd, 1 H), 5.60 (dd, 1 H), 3. 77 (dd, 2 H), 1.08 (m, 18 H).  31P-NMR (CD3OD): δ 17.64.  MS: m/z = 598 [M+1].
【０６３４】
（９０ａ）の調製：８９ａ（１２ｍｇ；０．０２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１ｍＬ）中混合物およびＰｄ／Ｃ（１０％；２．５ｍｇ）を、水素の大気圧下一晩撹拌した。混合物をセライトパッドを通して濾過した。溶媒をエバポレーションし、生成物をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（４〜１７％グラジエント）用いるシリカカラム（１０ｇカラム）上で精製して、９０ａ（６ｍｇ、５０％）を得た。1H-NMR (CD3OD): δ 7.51 (d, 1 H), 5.79 (d, 1 H), 5.65-5.54 (m, 5 H), 5.20 (ddd, 1 H), 5.60 (dd, 1 H), 3. 70 (dd, 2 H), 2.17-2.06 (m, 1 H), 2.02-1.87 (m, 3 H), 1.13 (m, 18 H).  31P-NMR (CD3OD): δ 33.16.  MS: m/z = 600 [M+1].
【０６３５】
実施例８７
化合物（９１ａ）の調製
【化２２３】
2015503506.tif 000244
【０６３６】
（９１−２）の調製：トリエチルアンモニウムビス（イソプロピルオキシカルボニルオキシメチル）ホスファート（０．３３ｍｍｏｌ、ビス（ＰＯＣ）ホスファート１１０ｍｇおよびＥｔ３Ｎ（０．１ｍＬ）から調製した）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液に、８６−１（１００ｍｇ；０．１１ｍｍｏｌ）を、続いてジイソプロピルエチルアミン（０．１９ｍＬ；１０当量）、ＢＯＰ−Ｃｌ（１４０ｍｇ；５当量）および３−ニトロ−１，２，４−トリアゾール（６３ｍｇ；５当量）を加えた。混合物をＲ．Ｔ．で９０分間撹拌し、その後ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）で希釈した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄した。混合物をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒をエバポレーションし、残渣をヘキサン／ＥｔＯＡｃ（４０〜１００％グラジエント）を用いるシリカカラム（１０ｇカラム）上で精製して、９１−２（１１７ｍｇ、９０％）を得た。
【０６３７】
（９１ａ）の調製：以下の９１−２（８７ｍｇ；０．０７ｍｍｏｌ）、８０％ＨＣＯＯＨ水溶液（５ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（４〜１５％グラジエント）を用い、８５ａを調製するための手順と同様の手順を使用して９１ａを調製して、９１ａ（３６ｍｇ、８５％）を得た。1H-NMR (CD3CN): δ 7.67 (dd, 1 H), 6.35 (dd, 1 H), 6.1 (br, 2 H), 5.82 (d, 1 H), 5.62 (m, 4 H), 5.22 (dm, 1 H), 4.98 (br, 1H), 4.89 (m, 2 H), 4.49 (d, 1 H), 4.34 (m, 2 H), 3.88 (dd, 2H), 1.29 (d, 6 H), 1,28 (d, 6 H); 31P-NMR (CD3CN): δ -4.49.  MS: m/z = 606 [M+1].
【０６３８】
実施例８８
化合物（９２ａ）の調製
【化２２４】
2015503506.tif 000245
【０６３９】
（９２−２）および（９２−３）の調製：トリエチルアンモニウムビス（ＰＯＭ）ホスファート（０．４８ｍｍｏｌ、ビス（ＰＯＭ）ホスファート１７６ｍｇおよびＥｔ３Ｎ（０．１５ｍＬ）から調製した）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液に、９２−１（１５０ｍｇ；０．１８ｍｍｏｌ）を、続いてジイソプロピルエチルアミン（０．３１ｍＬ；１０当量）、ＢＯＰ−Ｃｌ（２２９ｍｇ；５当量）および３−ニトロ−１，２，４−トリアゾール（１０３ｍｇ；５当量）を加えた。混合物をＲ．Ｔ．で９０分間撹拌し、その後ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）で希釈した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄した。混合物をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒をエバポレーションし、残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ｉ−ＰｒＯＨ（２〜１０％グラジエント）を用いるシリカカラム（１０ｇカラム）上で精製して、９２−２（４４ｍｇ、２１％）および９２−３（７３ｍｇ、２８％）を得た。
【０６４０】
（９２ａ）の調製：９２−２および９２−３の混合物（７３ｍｇおよび４４ｍｇ）ならびに８０％ＨＣＯＯＨ水溶液（３ｍＬ）を３５℃で３０分間加熱した。溶媒をエバポレーションし、その後トルエンと共エバポレーションした。溶媒をエバポレーションし、残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（４〜１０％グラジエント）を用いるシリカカラム（１０ｇカラム）上で精製して、９２ａ（４０ｍｇ、７５％）を得た。1H-NMR (DMSO-D6): δ 10.6 (br, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 6.44 (br, 2 H), 5.99 (dd, 1 H), 5.83 (d, 1 H), 5.53-5.27 (2 m, 6 H), 4.39 (dt, 1 H), 4.04 (m, 2 H), 1.17 (s, 3 H), 1.06, 1.08 (2 s, 18 H).  31P-NMR (DMSO-d6): δ -4.09.  MS: m/z = 608 [M+1].
【０６４１】
実施例８９
化合物（９３ａ）の調製
【化２２５】
2015503506.tif 000246
【０６４２】
（９３−２）および（９３−３）の調製：９２−１からの９２−２および９２−３と同様、ＴＨＦ（３ｍＬ）中のＤＩＰＥＡ（０．４ｍＬ）、ＢｏｐＣｌ（２９０ｍｇ）および３−ニトロ−１，２，４−トリアゾール（１３０ｍｇ）を用いて、同様の方法で、９３−１（２００ｍｇ；０．２３ｍｍｏｌ）およびビス（ＰＯＭ）ホスファート（２３０ｍｇ）から９３−２および９３−３（各６８ｍｇおよび８０ｍｇ）を調製した。
【０６４３】
（９３ａ）の調製：９２−２および９２−３からの９２と同様の方法で、ギ酸を用いて９３−２および９３−３（各６８ｍｇおよび８０ｍｇ）を９３（４２ｍｇ）に変換した。1H-NMR (DMSO-D6): δ 7.73 (s, 1 H), 6.46 (br, 2 H), 6.04 (dd, 1 H), 5.91 (dd, 1 H), 5.87 (d, 1 H), 5.48 (d, 4 H), 5.33 (m, 1 H), 5.24 (ddd, 1 H), 4.60 (dt, 1 H), 4.07 (m, 2 H), 1.07, 1.06, 1.05 (4 s, 18 H).  31P-NMR (DMSO-d6): δ -4.37.  MS: m/z = 620 [M+1].
【０６４４】
実施例９０
化合物（９４ａ）の調製
【化２２６】
2015503506.tif 000247
【０６４５】
９３ａ（５３ｍｇ；０．０９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２ｍＬ）中溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）を加えた。混合物を大気圧での水素下１時間撹拌した。混合物をセライトパッドを通して濾過し、濾液をエバポレーションした。ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（４〜１１％グラジエント）を用いるシリカカラム（１０ｇカラム）上で精製して、９４ａ（４５ｍｇ、８１％）を得た。1H-NMR (DMSO-D6): δ 10.6 (br, 1 H), 7.81 (s, 1 H), 6.4 (br, 2 H), 5.97 (dd, 1 H), 5.85 (d, 1 H), 5.60-5.44 (m, 5 H), 4.37 (m, 1 H), 4.11 (ddd, 2 H), 1.66 (m, 2 H), 1.09, 1.06 (2 s, 18 H), 0.81 (7, 3 H); 31P-NMR (DMSO-d6): δ -4.10.  MS: m/z = 622 [M+1].
【０６４６】
実施例９１
化合物（９５ａ）および（９６ａ）の調製
【化２２７】
2015503506.tif 000248
【０６４７】
（９５−１）の調製：５−アミノ−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３−オン（１８０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）のＨＭＤＳ中溶液に、触媒量の（ＮＨ４）４ＳＯ４を加えた。混合物を５時間加熱還流した。ＨＭＤＳをエバポレーションして、粗生成物を得た。粗生成物の無水ＣＨ３ＣＮ中溶液に、７０ａ（２２０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびＴＭＳＯＴｆ（０．４５ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を密封管中２４時間加熱還流した。反応物をＮａＨＣＯ３で停止させ、ＥＡで希釈した。有機溶媒を除去し、残渣を最初に分取−ＴＬＣにより、その後ＲＰ−ＨＰＬＣ（水中０．５％ＨＣＯＯＨおよびＭｅＣＮ）により精製して、純粋な９５−１（１００ｍｇ、４６％）を得た。
【０６４８】
（９５−２）の調製：９５−１（８０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ３ＣＮ中溶液に、１，２，４−トリアゾール（９１１ｍｇ、１１．７ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．４５ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃に冷却し、ＰＯＣｌ３を加えた。反応混合物を２５℃で２４時間撹拌した。溶媒をエバポレーションし、ＥＡと水とで分配した。有機層を濃縮して、粗製の９５−２（８０ｍｇ、９０％）を得た。
【０６４９】
（９５ａ）の調製：９５−２（９０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を飽和ＴＨＦアンモニア２０ｍＬに溶解した。得られた溶液を２５℃で２時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラム（ＥＡ：ＰＥ＝６：１）上で精製して、９５ａを白色の固体として得た（７０ｍｇ、７０％）。
【０６５０】
（９６ａ）の調製：９５ａ（７０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を飽和ＭｅＯＨアンモニア２０ｍＬに溶解した。得られた溶液を２５℃で２時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をＲＰ−ＨＰＬＣ（水中０．５％ＨＣＯＯＨおよびＭｅＣＮ）により精製して、９６ａ（５ｍｇ、１１％）を白色の固体として得た。1H NMR (CD3OD, 400MHz) δ 7.57 (s, 1H), 6.35 (dd, J = 3.6Hz, J = 15.6Hz, 1H), 5.45-5.47 (m, 1H), 4.70 (dd, J = 4.8Hz, J = 16.2Hz, 1H), 3.83 (s, 2H), 3.71 (d, J = 1.6Hz, 2H). ESI-TOF-MS: m/z 295.1 [M + H]+.
【０６５１】
実施例９２
化合物（９７ａ−ｇ）の調製
【化２２８】
2015503506.tif 000249
【０６５２】
乾燥ヌクレオシド（０．０５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）とＤＭＡ−ＤＭＦ（０．０４ｍＬ、０．１ｍｍｏｌ）との混合物に溶解した。反応物を周囲温度で４時間保ち、その後乾固するまでエバポレーションした。残渣をＰＯ（ＯＭｅ）３（０．７ｍＬ）とピリジン（０．３ｍＬ）との混合物に溶解した。混合物を真空で４２℃にて１５分間エバポレーションし、その後Ｒ．Ｔ．に冷却した。Ｎ−メチルイミダゾール（０．００９ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を、続いてＰＯＣｌ３（９μｌ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＲ．Ｔ．で２０〜４０分間保った。反応をＬＣＭＳにより制御し、対応するヌクレオシド５’−モノホスファートの出現により監視した。反応完結後、ピロホスファートのテトラブチルアンモニウム塩（１５０ｍｇ）を、続いてＤＭＦ（０．５ｍＬ）を加えて均一溶液を得た。周囲温度で１．５時間後、反応物を水（１０ｍＬ）で希釈した。混合物をＱ  Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ  Ｈｉｇｈ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅを用いるカラムＨｉＬｏａｄ１６／１０上にロードし、５０ｍＭ  ＴＲＩＳ−緩衝液（ｐＨ７．５）中０から１Ｎ  ＮａＣｌの直線グラジエントで分離を行った。トリホスファート（９７ａ−ｆ）を７５〜８０％Ｂで溶出した。対応する分画物を濃縮した。残渣を５％水酸化アンモニウムに溶解し、Ｒ．Ｔ．で１５分間保ち、濃縮した。Ｓｙｎｅｒｇｙ４ミクロンＨｙｄｒｏ−ＲＰカラム（Ｐｈｅｎｏｍｉｎｅｘ）上でのＲＰ  ＨＰＬＣにより脱塩を行った。５０ｍＭ酢酸トリエチルアンモニウム緩衝液（ｐＨ７．５）中０から３０％メタノールの直線グラジエントを溶出液として使用した。対応する分画物を合わせ、濃縮し、３回凍結乾燥して、過剰の緩衝液を除去した。
【０６５３】
【表４】
2015503506.tif 000250
【０６５４】
実施例９３
化合物（９８ａ−ｅ）および（９９ａ）の調製
乾燥ヌクレオシド（０．０５ｍｍｏｌ）をＰＯ（ＯＭｅ）３（０．７ｍＬ）とピリジン（０．３ｍＬ）との混合物に溶解した。混合物を真空で４２℃にて１５分間エバポレーションし、その後Ｒ．Ｔ．に冷却した。Ｎ−メチルイミダゾール（０．００９ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を、続いてＰＯＣｌ３（９μｌ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＲ．Ｔ．で２０〜４０分間保った。反応物をＬＣＭＳにより制御し、対応するヌクレオシド５’−モノホスファートの出現により監視した。反応完結後、ピロホスファートのテトラブチルアンモニウム塩（１５０ｍｇ）を、続いてＤＭＦ（０．５ｍＬ）を加えて、均一溶液を得た。周囲温度で１．５時間後、反応物を水（１０ｍＬ）で希釈し、Ｑ  Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ  Ｈｉｇｈ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅを用いるカラムＨｉＬｏａｄ１６／１０上にロードした。５０ｍＭ  ＴＲＩＳ−緩衝液（ｐＨ７．５）中０から１Ｎ  ＮａＣｌの直線グラジエントで分離を行った。トリホスファート（９８ａ−ｅ）を７５〜８０％Ｂで溶出した。対応する分画物を濃縮した。Ｓｙｎｅｒｇｙ４ミクロンＨｙｄｒｏ−ＲＰカラム（Ｐｈｅｎｏｍｉｎｅｘ）上でのＲＰ  ＨＰＬＣにより脱塩を行った。５０ｍＭ酢酸トリエチルアンモニウム緩衝液（ｐＨ７．５）中０から３０％メタノールの直線グラジエントを、溶出液として使用した。対応する分画物を合わせ、濃縮し、３回凍結乾燥して、過剰の緩衝液を除去した。
【０６５５】
【表５】
2015503506.tif 000251
【０６５６】
実施例９４
化合物（１００ａ）の調製
【０６５７】
【化２２９】
2015503506.tif 000252
【０６５８】
（１００−２）の調製：１００−１（２２ｍｇ；０．０５５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（０．５ｍＬ）中氷冷溶液に、ＴＭＳＢｒ（８０μＬ；１０当量）を加えた。得られた混合物をＲ．Ｔ．で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を水とジエチルエーテルとの間で分配した。水層をＥｔ２Ｏで洗浄し、重炭酸トリエチルアンモニウム緩衝液で中和し、凍結乾燥して、１００−２のトリエチルアンモニウム塩を得た。
【０６５９】
（１００ａ）の調製：１００−２を、ピリジンおよびトルエンと共エバポレーションすることにより無水物にした。無水１００−２をＨＭＰＡ（１ｍＬ）に溶解し、１，１−カルボニルジイミダゾール（３２ｍｇ；０．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＲ．Ｔ．で６時間撹拌した。テトラブチルアンモニウムピロホスファート（０．２２ｇ；約０．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液を加えた。混合物をＲ．Ｔ．で一晩撹拌した。混合物を酢酸トリエチルアンモニウム緩衝液で希釈し、グラジエント０〜６０％Ｂ（Ａ：５０ｍＭ  ＴＥＡＡ水溶液、Ｂ：ＭｅＯＨ中５０ｍＭ  ＴＥＡＡ）を用いるＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、グラジエント０〜３０％Ｂを用いるＲＰ−ＨＰＬＣにより再度精製して、１００ａを得た。31P-NMR (D2O): δ 3.22 (d, 1P), -8.21 (br, 1 P), -22.91 (br, 1 P).  MS: m/z = 528 (M-1).
【０６６０】
実施例９５
化合物（１００ｂ）の調製
【化２３０】
2015503506.tif 000253
【０６６１】
（１００−４）の調製：１００−２の調製にて記載した手順と同様の手順を使用して、ＴＭＳＢｒ（０．１８ｍＬ）を用いて、アセトニトリル（１．３ｍＬ）中の１００−３（５４ｍｇ；０．１３ｍｍｏｌ）から１００−４を調製した。
【０６６２】
（１００ｂ）の調製：１００ａの調製にて記載した手順と同様の手順を使用して、ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＣＤＩ（８４ｍｇ）およびテトラブチルアンモニウムピロホスファート（０．５ｇ）を用いて、ＨＭＰＡ（２ｍＬ）中の１００−４から１００ｂを調製した。31P-NMR (D2O): δ 17.90 (d, 1P), -9.00 (d, 1 P), -22.91 (t, 1 P).  MS: m/z = 530 (M-1).
【０６６３】
実施例９６
化合物（１００ｃ）の調製
【化２３１】
2015503506.tif 000254
【０６６４】
（１００−６）の調製：１００−２の調製にて記載した手順と同様の手順を使用して、ＴＭＳＢｒ（０．１ｍＬ）を用いて、アセトニトリル（１ｍＬ）中の１００−５（４０ｍｇ；０．０９ｍｍｏｌ）から１００−６を調製した。
【０６６５】
（１００ｃ）の調製：１００ａの調製にて記載した手順と同様の手順を使用して、ＣＤＩ（５０ｍｇ）およびテトラブチルアンモニウムピロホスファート（０．３ｇ）を用いて、ＨＭＰＡ（１．５ｍＬ）中の１００−６から１００ｃを調製した。31P-NMR (D2O): δ -7.13 (br, 1P), -10.14 (d, 1 P), -22.84 (br, 1 P).  19F-NMR (D2O): δ -117.53 (dd, 1 F), -197.8 (m, 1 F).  MS: m/z = 545.5 (M-1).
【０６６６】
実施例９７
化合物（１００ｄ）および（１００ｅ）の調製
【化２３２】
2015503506.tif 000255
【０６６７】
（１００−８）の調製：ジアステレオマー１００−７（３５ｍｇ；０．０８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１ｍＬ）中氷冷溶液に、ＴＭＳＢｒ（０．１ｍＬ；１０当量）を加えた。得られた混合物をＲ．Ｔ．で一晩撹拌し、その後濃縮した。残渣を水とＣＨ２Ｃｌ２との間で分配した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、重炭酸トリエチルアンモニウム緩衝液で中和し、凍結乾燥して、１００−８のトリエチルアンモニウム塩を得た。
【０６６８】
（１００ｄ）および（１００ｅ）の調製：１００−８を、ピリジンおよびトルエンと共エバポレーションすることにより無水物にした。無水１００−８をＤＭＦ（１．５ｍＬ）に溶解し、ＣＤＩ（５４ｍｇ；０．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＲ．Ｔ．で７時間撹拌した。テトラブチルアンモニウムピロホスファート（０．３ｇ；約０．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）中溶液を加えた。混合物をＲ．Ｔ．で３日間撹拌した。混合物を酢酸トリエチルアンモニウム緩衝液で希釈した。グラジエント０〜６０％Ｂ（Ａ：５０ｍＭ  ＴＥＡＡ水溶液、Ｂ：ＭｅＯＨ中５０ｍＭ  ＴＥＡＡ）および０〜４０％Ｂを用いる連続した２種のＲＰ−ＨＰＬＣ精製により、１００ｄおよび１００ｅを単一のジアステレオマーとして得た。１００ｄ：31P-NMR (D2O): δ 4.28 (dd, 1P), -6.37 (d, 1 P), -22.36 (t, 1 P).  MS: m/z = 548.1 (M-1).
１００ｅ：31P-NMR (D2O): δ 4.13 (dd, 1P), -6.38 (d, 1 P), -22.46 (t, 1 P).  MS: m/z = 548.1 (M-1).
【０６６９】
実施例９８
化合物（１０１ａ）の調製
【化２３３】
2015503506.tif 000256
【０６７０】
（１０１−１）の調製：５９−４（１．５ｇ、２．３９ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（１００ｍＬ）中溶液に、窒素下デス−マーチンペルヨージナン（５．２ｇ、１１．９５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物をＲ．Ｔ．で５時間撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３およびＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液中に注ぎ入れた。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、乾固するまで濃縮して、粗製の１０１−１（１．５ｇ）を白色の固体として得、これをさらに精製することなく次工程に使用した。
【０６７１】
（１０１−２）の調製：ブロモ（イソブチル）トリフェニルホスホラン（４．８ｇ、１２．０３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（８ｍＬ）中混合物に、窒素下ｔ−ＢｕＯＫ（１１．２ｍＬ、１１．２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物をＲ．Ｔ．で１時間撹拌した。１０１−１（１．０ｇ、１．６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（４ｍＬ）中溶液を、０℃で滴下して加えた。混合物をＲ．Ｔ．で３時間撹拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌ水溶液で停止させ、ＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥し、濃縮して残渣を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、１０１−２（７９３ｍｇ、７４．４％）を白色の固体として得た。
【０６７２】
（１０１−３）の調製：１０１−２（３６４ｍｇ、０．５４７ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ３ＣＮ（６ｍＬ）中溶液に、ＴＰＳＣｌ（４１４ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１６７ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ３（１３８ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）をＲ．Ｔ．で加えた。混合物をＲ．Ｔ．で２時間撹拌した。ＮＨ４ＯＨ（６ｍＬ）を加え、混合物をさらに１時間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を分離し、濃縮して残渣を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中２％ＭｅＯＨ）により精製して、１０１−３（３４７ｍｇ、９５．０％）を白色の固体として得た。
【０６７３】
（１０１ａ）の調製：２７−３（３４７ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に、ＮＨ４Ｆ（１．５ｇ）をＲ．Ｔ．で加えた。反応混合物を１２時間還流し、その後濾過した。濾液を真空で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ）により精製して、１０１ａ（８７ｍｇ、５３％）を白色の固体として得た。1H NMR (CD3OD, 400MHz) δ 8.11 (d, J = 7.6Hz, 1H), 6.03 (dd, J = 1.2, 17.6Hz, 1H), 5.88 (d, J = 7.2Hz, 1H), 6.03 (dd, J = 1.6, 11.6Hz, 1H), 5.39 (d, J = 10.8Hz, 1H), 4.88 (dd, J = 3.2, 60.0Hz, 1H), 4.41 (dd, J = 4.8, 24.4Hz, 1H), 3.70 (d, J = 12.4Hz, 1H), 3.57 (d, J = 12.0Hz, 1H), 3.08-3.14 (m, 1H), 0.94-0.98 (m, 6H).  ESI-MS: m/z 626.9 [2M + H]+.
【０６７４】
実施例９９
化合物（１０２ａ）の調製
【化２３４】
2015503506.tif 000257
【０６７５】
（１０２−１）の調製：１０１−２（１．０ｇ、１．５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中溶液に、ＮＨ４Ｆ（６ｇ）をＲ．Ｔ．で加え、混合物を一晩還流した。Ｒ．Ｔ．に冷却した後、混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中８％ＭｅＯＨ）により精製して、１０２−１（４００ｍｇ、８５％）を白色の固体として得た。
【０６７６】
（１０２−２）の調製：１０２−１（４００ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ／Ｃ（４００ｍｇ）をＲ．Ｔ．で加えた。混合物をＨ２風船下Ｒ．Ｔ．で１．５時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空で濃縮して、１０２−２（４００ｍｇ、９９％）を白色の固体として得た。
【０６７７】
（１０２−３）の調製：１０２−２（４００ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、イミダゾール（９６８ｍｇ、１４．２ｍｍｏｌ）およびＴＢＳＣｌ（１．５ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）をＲ．Ｔ．で加えた。混合物を５０℃で一晩撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中１０％ＥＡ）により精製して、１０２−３（６７６ｍｇ、９８％）を白色の固体として得た。
【０６７８】
（１０２−４）の調製：１０２−３（６７６ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ３ＣＮ（６ｍＬ）中溶液に、ＴＰＳＣｌ（９４１ｍｇ、１３．１１ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（３７９ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ３（３１４ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ）をＲ．Ｔ．で加えた。反応物をＲ．Ｔ．で３時間撹拌した。ＮＨ４ＯＨ（１ｍＬ）を加え、反応物を４時間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中２％ＭｅＯＨ）により精製して、１０２−４（４５０ｍｇ、６７％）を白色の固体として得た。
【０６７９】
（１０２ａ）の調製：１０２−４（４５０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に、ＮＨ４Ｆ（２ｇ）をＲ．Ｔ．で加えた。反応混合物を一晩還流した。Ｒ．Ｔ．に冷却した後、混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中８％ＭｅＯＨ）により精製して、１０２ａ（１６６．６ｍｇ、６４％）を白色の固体として得た。1H NMR (CD3OD, 400MHz) δ 8.09 (d, J = 7.6Hz, 1H), 6.07 (d, J = 3.6Hz, 1H), 6.05 (d, J = 2.8Hz, 1H), 5.89 (d, J = 7.6Hz, 1H), 5.03 (dd, J = 5.2, 57.2Hz, 1H), 4.41 (dd, J = 4.2, 17.2Hz, 1H), 3.74 (d, J = 12.0Hz, 1H), 3.54 (d, J = 12.0Hz, 1H), 1.23-1.78 (m, 5H), 0.90 (d, J = 6.4Hz, 6H).  ESI-MS: m/z 631.1 [2M + H]+.
【０６８０】
実施例１００
化合物（１０３ａ）の調製
【化２３５】
2015503506.tif 000258
【０６８１】
（１０３−２）の調製：８０％ＡｃＯＨ水溶液中の１０３−１（３．８ｇ、６．９ｍｍｏｌ）を５０℃で４時間撹拌した。混合物を濃縮して残渣を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）により精製して、ウリジン誘導体（１．５ｇ、７８．２％）を白色の固体として得た。ウリジン誘導体（１．５ｇ、５．４ｍｍｏｌ）のＰｙ（１０ｍＬ）中溶液に、Ａｃ２Ｏ（１．３８ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）をＲ．Ｔ．で加えた。混合物をＲ．Ｔ．で１２時間撹拌した。混合物を濃縮して残渣を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中２０％ＥＡ）により精製して、１０３−２（１．３ｇ、６８％）を白色の固体として得た。
【０６８２】
（１０３−３）の調製：Ｎ−（５−フルオロ−２−ヒドロキシ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル）ベンズアミド（０．５ｇ、２．１ｍｍｏｌ）の無水ＰｈＣｌ（５ｍＬ）中溶液に、硫酸アンモニウム（６ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）を、続いてＨＭＤＳ（０．７ｇ、４．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１３０℃に８時間加熱した。混合物を真空下で濃縮して２ｍＬとし、その後０℃に冷却した。その後ＴＭＳＯＴｆ（３１０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で１０分間撹拌した後、ＰｈＣｌ（５ｍＬ）中の１０３−２（１５０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１３０℃で１０時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）に再度溶解し、水（５ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、乾固するまでエバポレーションし、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥＡ中６０％ＰＥ）により精製して、１０３−３（３０ｍｇ、１６％）を白色の固体として得た。
【０６８３】
（１０３ａ）の調製：１０３−３（１５０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のＮＨ３／ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中溶液を、Ｒ．Ｔ．で３時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をＨＰＬＣ分離（水中０．１％ＨＣＯＯＨおよびＭｅＣＮ）により精製して、１０３ａ（６０ｍｇ、６０％）を白色の固体として得た。1H NMR (CD3OD, 400MHz) δ 8.28 (d, J = 6.8Hz, 1H), 6.10 (dd, J = 2.0, 15.2Hz, 1H), 4.99-5.15 (m, 1H), 4.62-4.65 (m, 1H), 4.49-4.55 (m, 2H), 3.89 (dd, J = 1.6, 12.0Hz, 1H), 3.75 (dd, J = 1.2, 12.0Hz, 1H). ESI-MS: m/z 613.1 [2M + Na]+.
【０６８４】
実施例１０１
化合物（１０４ａ）の調製
【化２３６】
2015503506.tif 000259
【０６８５】
（１０４−１）の調製：１０３−３（１５０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を８０％酢酸水溶液（３ｍＬ）に溶解した。溶液を２時間加熱還流した。混合物を周囲温度に冷却し、水（５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ＞７に中和し、ＥＡで抽出した。有機層を乾燥し、乾固するまでエバポレーションした。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中５０％ＥＡ）により精製して、１０４−１（８０ｍｇ、７０％）を白色の固体として得た。
【０６８６】
（１０４ａ）の調製：飽和ＮＨ３／ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の１０４−１（８０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をＲ．Ｔ．で３時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）により精製して、１０４ａ（４０ｍｇ、６０％）を白色の固体として得た。1H NMR (CD3OD, 400MHz) δ 8.30 (d, J = 6.8Hz, 1H), 6.18 (dd, J = 4.0, 14.0Hz, 1H), 5.13-5.65 (m, 1H), 4.52-4.56 (m, 1H), 3.980-3.95 (m, 2H), 3.76 (s, 3H). ESI-MS: m/z 319.1 [M + Na]+.
【０６８７】
実施例１０２
化合物（１０５ａ）の調製
【化２３７】
2015503506.tif 000260
【０６８８】
（１０５−２）の調製：トリエチルアンモニウムビス（イソプロピルオキシカルボニルオキシメチル）ホスファート（０．０６５ｍｍｏｌ、ビス（ＰＯＣ）ホスファート２２ｍｇおよびＥｔ３Ｎから調製した）のＴＨＦ中溶液に、１０５−１（３１ｍｇ；０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をエバポレーションし、残渣をピリジンと、続いてトルエンと共エバポレーションすることにより無水物にした。エバポレーションした無水の残渣をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解し、氷浴中で冷却した。溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（３５μＬ；４当量）を、続いてＢＯＰ−Ｃｌ（２５ｍｇ；２当量）および３−ニトロ−１，２，４−トリアゾール（１１ｍｇ；２当量）を加えた。混合物を０℃で９０分間撹拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。エバポレーションした残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ｉ−ＰｒＯＨの溶媒系（３〜１０％グラジエント）を用いるシリカ（１０ｇカラム）上で精製して、１０５−２（１３ｍｇ、２８％）を得た。
【０６８９】
（１０５ａ）の調製：１０５−２（１３ｍｇ；０．０１４ｍｍｏｌ）の８０％ＨＣＯＯＨ水溶液（２ｍＬ）中溶液を、Ｒ．Ｔ．で３時間撹拌した。混合物をエバポレーションし、その後トルエンと共エバポレーションした。生成物をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨの溶媒系（４〜１５％グラジエント）を用いるシリカ（１０ｇカラム）上で精製して、１０５ａ（７ｍｇ、７８％）を得た。1H-NMR (DMSO-d6): δ 7.52 (d, 1 H), 7.28, 7.24 (2 br s, 2 H) 5.92 (dd, 1 H), 5.74 (d, 1 H), 5.69 (d, 1 H), 5.62 (d, 4 H), 4.97 (ddd, 1 H), 4.82 (m, 2 H), 4.38 (dt, 1 H), 4.07 (m, 2 H), 1.23 (m, 12 H), 1.04 (m, 1H), 0.37 (m, 4 H). 31P-NMR (DMSO-d6): δ -4.51. 19F-NMR (DMSO-d6): δ -199.23 (dt). MS: m/z = 598.4 (M+1).
【０６９０】
実施例１０３
化合物（１０６ａ）の調製
【化２３８】
2015503506.tif 000261
【０６９１】
（１０６−１）の調製：１０５−１から１０５−２と同様に、ＤＩＰＥＡ（４０μＬ）、ＢｏｐＣｌ（２９ｍｇ）および３−ニトロ−１，２，４−トリアゾール（１３ｍｇ）を用いて、同様の方法で、４３−볯袼볯銼뷯螽볯邼볯邼볯鞼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁菣릂볯낼볯ꎼ볯鮃苣閃苣벃菣袼볯钼뷯螽볯讁苣醼볯隼裢醼볯醼볯趽뷯鮼迥螎볯邼볯覼苣뾪ꏨ鞁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖 袼볯邼볯膽볯꺁ꫨ붣볯醼볯閼裢銼臣覂볯邼볯膽臣貐꟦꺁雦閳臣膀볯邼볯銈볯袼볯閼뷯螽볯銂苣뢅룤ꮁ臣醼볯隼뷯袼볯趽뷯鮼迥螎볯颼볯覼臣覤迦鞁臣芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰ⵈ䵎⁒䐨卍ⵏ㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵⤾›듎㜠㔮‵搨‬‱⥈‬⸷㈳‬⸷㜲⠠′牢猠‬′⥈㘠〮‶搨Ɽㄠ䠠Ⱙ㔠㠮‴搨‬‱⥈‬⸵㌷⠠Ɽㄠ䠠Ⱙ㔠㘮‱搨‬‴⥈‬⸵㠰⠠摤Ɽㄠ䠠Ⱙ㐠㠮″洨‬′⥈‬⸴㘳⠠Ɑㄠ䠠Ⱙ㐠㈮‱搨Ɽ䠠Ⱙ㐠ㄮ‶搨Ɽㄠ䠠Ⱙ㌠㔮‶搨‬‱⥈‬⸳㤴⠠Ɽㄠ䠠Ⱙ㌠㈮‸猨‬″⥈‬ⰱ㔲‬⸱㐲⠠′Ɽㄠ′⥈‮猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾㰱猯灵倾中前⠠䵄体搭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢㨩츠₴㐭㐮⸵䴠㩓洠稯㴠㘠㈰㐮⠠⭍⤱ਮ䐼噉邀볯隼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†껥붖뻤醼볯钼戼㹲 隌郥ꦉ볯醼볯鞼뷯覼臣뾪ꏨ㲽牢ਾ䐼噉邀賥銼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔱〵㔳㘰琮晩㸢〲㔱〵㔳㘰琮晩ꃂ〰㈰㈶⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯隼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†볯醼볯鞼裢醼볯꺁ꫨ붣볯醼볯閼裢醼臣覂볯邼볯銈볯ꢁ郥颧胣꒼볯낼볯ꆼ볯颼볯캐겼볯膀볯辽뷯ꎼ뷯袼볯颼뷯螽볯誁苣뎁볯銈菣袃菣銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣뺂菣ꮃ볯銼볯趽뷯覼苣ꢔ臣ꚁ胣貐꟦꺁雦閳臣膀볯邼裢醼볯袼볯閼뷯螽볯邼볯醼볯閼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁菣릂볯낼볯ꎼ볯鮃苣閃苣벃菣袼볯馼뷯螽볯讁苣醼볯鞼裢醼볯鎼볯趽뷯鮼迥螎볯邼볯覼苣뾪ꏨ鞁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖 袼볯邼볯膽볯꺁ꫨ붣볯醼볯閼裢銼臣覂볯邼볯膽臣貐꟦꺁雦閳臣膀볯邼볯銈볯袼볯邼뷯螽볯銂苣뢅룤ꮁ臣醼볯鞼뷯袼볯閼뷯螽볯躏軧鞼볯薼볯ꮁꓥ鮏臣龁胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾中前⠠䵄体搭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢㨩츠₴⸷〶⠠Ɽㄠ䠠Ⱙ㜠㌮ⰶ㜠㌮′㈨戠⁲ⱳ㈠䠠 ⸶㈰⠠Ɑ㈠䠠Ⱙ㔠㜮‴搨‬‱⥈‬⸵㈶⠠Ɑ㐠䠠Ⱙ㔠ㄮ‷搨摤‬‱⥈‬⸴㤹⠠煤‬‱⥈‬⸴㌸⠠Ɑ㈠䠠Ⱙ㐠㘮‱洨‬‱⥈‬⸴㤱⠠Ɑ㈠䠠Ⱙㄠ㐮‰搨Ɽ㌠䠠Ⱙㄠ㈮ⰴㄠ㈮″㈨搠‬㈱䠠⸩㰠畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢ㄳ⼼畳㹰ⵐ䵎⁒䐨卍ⵏ㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵⤾›듎ⴠ⸴㈵‮猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㰹猯灵䘾中前⠠䵄体搭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢㨩츠₴ㄭ㔸㤮′洨‬‱⥆‬㈭〰㐮‸搨‬‱⥆‮卍›⽭⁺‽〶⸴″䴨ㄫ⸩㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖 龮雦设볯邼볯㲕牢ਾ†賥袐觧袼볯邼볯膽볯꺁ꫨ붣戼㹲㰊䥄㹖���隌볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔵㌰〵⸶楴≦㈾㄰㔵㌰〵⸶楴쉦゠〰㘲㰳愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖 钼胢銈苣膃菣銈볯馀裢閃菣ꪂ菣랂菣뢂菣袼볯邼뷯螽胣邼볯醼볯鎼뷯趽뷯貽볯꺁볯궼볯袼볯趽볯覼룤뚺뛦ꮁ胣꒼볯ꎼ볯醼볯鎼뷯螽胣邼볯閼볯趽뷯辽뷯覼胣ꒂ苣ꪅ藩袼볯颼볯閼볎뷯膀볯躼볯閼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁볯궼볯낼볯銼볯趽뷯膀볯躼볯颼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣龁胣랷郥ꦉ苣늼볯뒼볯ꞁ룤ꦙ鋦貋臣龁胣랷郥ꦉ苣뺿臩鞁胣릮蟩貁藥꺁跥辇臣ꪁ苣뺁臣膀뿦늶苣궃菣뾂菣벃苣邃菣것菣뾂菣銂铧蒁臣莿룧鞁臣芀볯ꆼ苣랷郥ꦉ臣ꂊ臣龁胣랷郥ꦉ苣뒰臣膀뛧蒁臣隃菣ꒂ菣ꞁ듦蒵臣龁胣랷郥ꦉ苣ꆄ냦꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꞁ蓨뒰臣膀鳧목臣莿룧鞁臣议룦銂뻥膀臣貂苣꒼볯궼볯궼뷯꾼볯鶼볯閼볯閼苣ꢔ臣讂苣ꪃ苣늂菣ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣醼볯颼뷯袼볯邼볯颼뷯螽胣閼볯薼볯銂駧늉臣몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前⠠䵄体搭ⰶ㐠〰䡍⥺츠₴⸷㜶⠠Ɽ䨠㴠㜠㈮穈‬䠱Ⱙ㜠㌮‴戨⁲ⱳ㈠⥈‬⸵㔸‬⸵‸㈨Ɽ䨠㴠㈠⸱ⰲ㈠䠲ⱺㄠ⥈‬⸵㈷⠠Ɽ䨠㴠㜠㘮穈‬䠱Ⱙ㔠㔮ⴵ⸵ㄴ⠠Ɑ㈠⥈‬⸴‱焨‬䠲Ⱙ㈠㘮ⴸ⸲㈵⠠Ɑ㈠⥈‬⸱㜷ㄭ㘮‴洨‬䠲Ⱙㄠㄮⰳㄠㄮ‴㈨ⱳ㈠砠䠳Ⱙㄠ〮ⴹ⸱㜰⠠Ɑ㘠⥈‬⸰㘹⠠ⱴ䨠㴠㜠㘮穈‬䠳㬩䴠⁓⽭⁺ㄴ‴䴨䠭猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰Ⱙ㠠㤲⠠䴲䠫猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰⸩㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖 龮雦设볯邼볯㲖牢ਾ†賥袐觧袼볯邼볯膽볯꺁ꫨ붣戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔵㌰〵⸶楴≦㈾㄰㔵㌰〵⸶楴쉦゠〰㘲㰴愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖 鎼胢貼볯馀裢뢂苣뮂菣ꮃ菣꾂菣ꪂ苣覃볯鎼볯趽뷯膀볯趽뷯辽뷯覼苣꺼볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵꾼볯銂ꏩ貒臣龁菣뾂菣벃菣ꮁ뫦ꎧ臣膀볯躼볯躼臣肸駦鶿臣龁胣뚺ꫥ銂苣邃菣것菣랂菣뎃臣膀铧邈觧銂볯邼뷯꺁볯覽뷯钽뷯螽뷯ꮂ菣袃菣莃苣誸臣꒼볯궼룤邼臣覂볯閼볯ꆃ苣躃菣ꮃ臣낂菣뢂苣뎃菣ꞁ臣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣誂跥ꊛ臣龁胣龔裦ꦉ볯邼볯膽苣鞾臣袼볯邼뷯螽胣鞼볯薼볯芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰ⵈ䵎⁒䐨卍ⵏ㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵⤾›듎ㄠ⸱‴猨‬䠱Ⱙㄠ⸱㐸ㄭ⸱㈸⠠Ɽㄠ⥈※⸶〱㘭〮‵洨‬䠱Ⱙ㔠㤮ⴵ⸵㌸⠠Ɽㄠ⥈‬⸵ㄷ⠠ⱳㄠ⥈‬⸵㔶㔭㘮″搨‬䠱Ⱙ㔠㌮ⴷ⸳㘳⠠ⱴㄠ⥈‬⸵㘲㔭㈮‰琨‬䠱Ⱙ㔠ㄮⴱ⸵㜰⠠ⱴㄠ⥈‬⸴㘵㐭㔮‵洨‬䠱Ⱙ㐠㐮ⴶ⸴㌳⠠Ɑ㈠⥈‬⸳㠵㌭㔮‶洨‬䠲⸩†卍㈠㜷㈮⠠ⵍ⥈ਮ䐼噉邀볯鞼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†껥붖뻤醼볯鞼戼㹲 隌郥ꦉ볯醼볯邼뷯覼臣뾪ꏨ㲽牢ਾ䐼���邀賥銼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔱〵㔳㘰琮晩㸢〲㔱〵㔳㘰琮晩ꃂ〰㈰㔶⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯鞼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†볯醼볯邼裢醼볯꺁ꫨ붣볯鞼볯膽볯隼볯閼볯螽胣銼볯醼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁菣뎃苣ꒂ菣ꞁ뿤랭臣貂臣ꦡ鿥Ꞁ裦蚈볯銼볯鎼뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼臣낼뷯ꎼ뷯袼볯邼뷯겼볯궸뫦늶臣膀볯궼볯꾼볯蚽볯鎼볯隼뷯膀볯隼볯醼뷯趽뷯貽볯銂諥袁臣芀럦ꂊ뻥膀럦袐觧銂볯钼볯莄臣颼駦鎖諥놆臣龁胣랷郥ꦉ苣늼볯뒼볯ꮁ蛥뒍臣膀苣邃菣것菣랂菣뎃臣ꚁ胣议룦銂뻥龁胣议룦銂볯ꎼ볯ꮁ蛥ꚺ뫦ꎧ臣膀ꏩ貒볯膽볯ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵誁苣뎁菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁臣芀鳦龩뇥銂매ꖇ臣膀뿦꺸臣ꚁ껦ꎸ苣鞾胣鎁苣銂苣ꪃ苣늂菣ꮂ菣ꂃ볯낼볯궸볯邼볯ꖼ볯覼臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀볯醼볯銈볯袼볯邼볯趽뷯膀볯邼볯覼苣붙觨꺁鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖 袼볯醼볯膽볯꺁ꫨ붣볯颼볯薼藩뢅냦뚺뛦袼볯趽볯覼룤꺁볯醼볯銈볯袼볯邼볯趽뷯膀볯躼볯閼뷯趽뷯貽볯銂볯芙雩ꂊ蛧蒂뗦鞁臣芀럦袐觧銂釥늛룦ꚺ臣랆跥鞁胣뒰볯閼뷯겼볯ꞁ룥袇臣膀臣꺁뻥ꖼ볯ꞁ諦몇臣龁胣覜ꧦ꒱苣붣鋥꺼뷯ꢼ볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢臣袂臣隃菣ꒂ菣ꞁ듦蒵臣龁胣랷郥ꦉ苣뺹蟧鞁胣莿룧鞁臣议룦銂뻥膀臣貂苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣ꦃ菣袼볯ꖼ룤醼볯薼볯ꆼ볯ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣鶿귨閁苣龁苣ꪃ苣뎃ꫨ躰뷤袼볯颼볯趽뷯膀볯邼볯覼苣붙觨꺁鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀ꏩ貒볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯궼뷯꾼볯袼볯邼뷯겼볯궸臣鶿귨閁苣龁苣ꪃ苣뎃ꫨ躰뷤袼볯颼볯趽뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼苣늼볯뒼볯ꞁ볯芙雩릒详鞁臣芀럦袐觧銂뿦꺸臣ꚁ껦ꎸ苣鞾胣鎁苣銂裥随볯낼볯ꎼ볯뒰룤邼볯醼볯ꢼ볯꾼볯ꢼ臣袂臣궼뷯ꎼ볯覼臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀볯醼볯膽볯颼볯趽뷯膀볯邼볯覼苣붙觨꺁鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒䌨㱄畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵伾ⱄ㐠〰䡍⥺츠₴⸸ㄳ⠠Ɽ䨠㴠㘠㠮穈‬䠱Ⱙ㘠ㄮ‷搨Ɽ䨠㴠㐠〮‬㐱〮穈‬䠱Ⱙ㔠ㄮⴳ⸵㜲⠠Ɑㄠ⥈‬⸴㈵㐭㔮‶洨‬䠱Ⱙ㌠㤮′搨Ɽ䨠㴠ㄠ⸲ⰰ㔠⸸䠸ⱺ㈠⥈‮卅ⵉ佔ⵆ卍›⽭⁺㌳⸴‷䵛⬠丠嵡猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰ਮ䐼噉邀볯鞼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†껥붖뻤醼볯颼戼㹲 늼볯뚼諦Ꚃ苣ꮃ苣ꊂ菣뮂苣㲤牢ਾ†볯낼볯躽룤ꊂ菣뮂苣銂胣薃臣ꮁ铦覤臣ꚁ볯覽뷯鞽뷯貽뷯誁苣뎁볯閽뷯蚽뷯膽뷯覂胣ꆼ뷯邽뷯₌궼뷯莽뷯辽뷯覽뷯貽볯袼볯馼볯醼볯銼볯袼볯覼볯鞼볯鞼胣颼볯醼臣袂臣ꚁ꣨覼臣貂臣���臣ꮁꇨ蚁胣隼볯邼볯讀臣내菨込苣Ꞃ菣꺁뿦ꚺ臣ꢼ볯邽裢銼듧麃볯ꆼ볯ꎼ볯覼苣膀볯躼볯醼臣龄鿦骤蟩ꚺ볯趽볯辽볯覽볯覼臣늼볯뚼†볯辽뷯螽ꃦ袼볯뒼볯ꎼ볯ꮁ蓦鎟臣鮁胣ꚩ꣩隌郥ꦉ臣鶁苣麁苣銂胣떮髩貸蟩袼볯込볯覼苣뾽铧鞁臣膀볯邼볯캐궼臣覂雩讧臣讂鳦芵뿦ꚺ臣銼胩꺁苣Ꞃ菣ꮁ뻤ꚵ臣讂胣蒐賥袐觧ꮁ臣蒁臣膀볯ꒁ臣Ꚃ苣ꮃ苣麝蓦鎟鳦ꚇ뷧내菨뺯藧袼볯ꎼ볯ꢁ臣ꚁ迥ꎁ臣誁臣膀ꧨ鎨賥袐觧躯臣銼臣꺁苣Ꞃ菣꾁胣Ꚃ苣ꮃ苣螤ꏨ袼볯ꎼ볯ꮁ臣蒁臣꺁꿥ꞅ臣鞁臣Ꚃ苣ꮃ苣꺁臣銂迥醁苣芀볯ꖗ뻥ꊂ菣뮂苣銂臥ꊭ臣讂胣鶁臣趉臣膀苣ꒂ菣릂蓦鎟臣龁鳦ꚇ뷧뺯藧Ꚃ苣ꮃ룤꺁듧麃臣馁臣ꚁ臣Ꚃ苣ꮃ苣내菨薗郧袼럥내菨꺁뷥邈胣랂菣랂菣Ꚃ菣覼臣蚅胥銂ꓧ鞁臣芀苣뎃苣ꖃ菣벃苣ꞃ菣꺁뗧辂苣ꮁ胣銼볯캐겼臣내菨袨闦궂菣袃裢颼ꧨ겖볯ꎼ볯ꮼ裢颼胣꒼뷯誽뷯躽뷯辽†볯辽뷯薽뷯閽뷯膽뷯ₒ뒼뷯莽뷯躽뷯貽뷯螽뷯薽뷯貼볯躽뷯躼볯銂胣蒐苣Ꞃ菣ꮁ諥袁苣芀볯芙雩꺁苣뎃苣ꖃ菣벃苣ꞃ菣貾胣蒐苣Ꞃ菣ꮁ臣蒁臣ꆃ菣ꮂ菣꺁賦몤臣袂臣ꚁ郥覅뫥銂룦骮臣膀볯邼볯覜諥莿뫥袼볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼볯㲐猯扵覼苣膀郥莿뫥꺁賥袐觧ꮁ臣醁苣뎹鷥꾼볯꒼볯ꮁ鿥ꖁ臣ꚁ鯥낸裥邞苣뾽铧馁苣鎁臣ꮁ苣ꎁ臣袨껧馁苣芀㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖 늼볯銈볯ꎼ볯銂菣벃苣ꢁ臣讂苣莃苣ꒂ苣膀볯邼볯邼볯讀臣내菨込苣Ꞃ菣꺁뿦ꚺ臣ꢼ볯邽裢銼듧麃볯ꆼ볯ꎼ볯骼볯ꎼ볯銈볯鎼볯ꮁ臣蒁臣財臣龁臣膀臣貂苣馼볯Ꚃ苣ꮃ菣것菣袃臣꺽뫥鞁胣肸駦ꒂ菣궂菣馃菣랂菣뎃臣龁胣ꚩ꣩隌郥ꦉ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