(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の新規な置換３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン誘導体に関し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｚ、及びＸは、請求項において定義される意義を有する。本発明の化合物は、γ−セクレターゼ調節剤として有用である。本発明は、そのような新規化合物を調製する方法、前記化合物を有効成分として含む医薬組成物、並びに前記化合物の医薬品としての使用にさらに関する。【化１】2015517517.tif 000341
2015517517.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2015517517.tif 000339
の化合物、その互変異性体若しくは立体異性体の形態、
（式中、
Ｒ１が、水素、Ｃ１〜４アルキル、又はＡｒであり、
しかしながら、Ｌが共有結合である場合、Ｒ１が、Ｃ１〜４アルキル又はＡｒであることを条件とし、
Ｒ２が、水素、フェニル、シクロＣ３〜７アルキル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル、ピペリジニル、又はハロ、ヒドロキシル、Ｃ１〜４アルキルオキシ、及びＮＲ７Ｒ８からなる群からそれぞれ独立に選択される１つ以上の置換基により任意に置換されているＣ１〜４アルキルであり、
Ｚが、メチレン又は１，２−エタンジイルであり、メチレン又は１，２−エタンジイルが、１つ又は２つのＣ１〜４アルキル置換基と任意に置換されており、
Ｌが、共有結合、−（ＣＨ２）ｍ−ｎ−Ｙ−（ＣＨ２）ｎ−、１，２−シクロプロパンジイル、
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、フェニル、及びＣ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基により任意に置換されているＣ１〜６アルカンジイル、
又は２つのジェミナルな水素原子がＣ２〜６アルカンジイルと交換されているＣ１〜６アルカンジイルであり、
ｍが、３、４、５、６、又は７を表し、
ｎが、１、２、又は３を表し、
Ｙが、Ｏ又はＮＨであり、
Ａｒが、フェニル、インドリル、オキサゾリル、ベンゾ［ｂ］チエニル、１，３−ベンゾジオキソリル、１，４−ベンゾジオキサニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピニル、ピリジル、インダニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル、及びナフタレニルからなる群から選択される環系であり、
前記環系が、ハロ、Ａｒ２、Ｒ０、ハロ、Ｃ１〜４アルキルオキシ、及びシクロＣ３〜７アルキルからなる群からそれぞれに独立に選択される１つ以上の置換基により任意に置換されているＣ１〜４アルキル、並びにハロ及びシクロＣ３〜７アルキルからなる群からそれぞれに独立に選択される１つ以上の置換基により任意に置換されているＣ１〜４アルキルオキシからなる群からそれぞれに独立に選択される１つ以上の置換基と任意に置換されている環系であり、
Ａｒ２が、ハロ及び１つ以上のハロ置換基により任意に置換されているＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれに独立に選択される１つ以上の置換基により任意に置換されているフェニルであり、
Ｒ３が、水素、ハロ、又はＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ４が、水素、ハロ、又はＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ５が、水素又はＣ１〜４アルキルであり、
Ｘが、ＣＲ６又はＮであり、
Ｒ６が、水素又はＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ７が、水素又はＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ８が、水素又はＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ０が、ピペリジニル、モルホリニル、シクロＣ３〜７アルキル、ピラゾリル、及びピロリジニルからなる群から選択される環系であり、前記環系が、ハロ又は１つ以上のハロ原子により任意に置換されているＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれに独立に選択される１つ以上の置換基と任意に置換されている）
又はその薬学的に許容できる付加塩若しくは溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ２が、水素、フェニル、シクロＣ３〜７アルキル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、又はヒドロキシル、Ｃ１〜４アルキルオキシ、及びＮＲ７Ｒ８からなる群からそれぞれ独立に選択される１つ以上の置換基により任意に置換されているＣ１〜４アルキルであり、
ｍが、３を表し、
ｎが、２を表し、
Ｙが、Ｏであり、
Ｒ３が、水素又はハロであり、
Ｒ４が、水素、ハロ、又はＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ８が、Ｃ１〜４アルキルであり、
Ｒ０が、ピペリジニル、モルホリニル、シクロＣ３〜７アルキル、ピラゾリル、及びピロリジニルからなる群から選択される環系であり、
前記環系が、１つ以上のハロ原子により任意に置換されている１つ以上のＣ１〜４アルキル基により任意に置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、Ａｒである、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘが、ＣＨである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
ｎが、１又は２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、Ａｒであり、
Ｒ２が、水素又はＣ１〜４アルキルであり、
Ｚが、メチレンであり、
Ｌが、Ｃ１〜６アルカンジイルであり、
Ａｒが、ハロ、Ａｒ２、Ｒ０、ハロ、Ｃ１〜４アルキルオキシ、及びシクロＣ３〜７アルキルからなる群からそれぞれに独立に選択される１つ以上の置換基により任意に置換されているＣ１〜４アルキル、並びにハロ及びシクロＣ３〜７アルキルからなる群からそれぞれに独立に選択される１つ以上の置換基により任意に置換されているＣ１〜４アルキルオキシからなる群からそれぞれに独立に選択される１つ以上の置換基と任意に置換されているフェニルからなる群から選択される環系であり、
Ａｒ２が、ハロ及び１つ以上のハロ置換基により任意に置換されているＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれに独立に選択される１つ以上の置換基により任意に置換されているフェニルであり、
Ｒ３が、水素であり、
Ｒ４が、Ｃ１〜４アルキルであり、
Ｒ５が、水素であり、
Ｘが、ＣＨであり、
Ｒ０が、ピペリジニル、モルホリニル、シクロＣ３〜７アルキル、ピラゾリル、及びピロリジニルからなる群から選択される環系であり、前記環系が、ハロ又は１つ以上のハロ原子により任意に置換されているＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれに独立に選択される１つ以上の置換基と任意に置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｌが、共有結合、１，２−シクロプロパンジイル、
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、フェニル、及びＣ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基により任意に置換されているＣ１〜６アルカンジイル、
又は２つのジェミナルな水素原子がＣ２〜６アルカンジイルと交換されているＣ１〜６アルカンジイルである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｌが、共有結合又はＣ１〜６アルカンジイルであり、
Ｒ１が、Ａｒであり、
Ａｒが、ハロ、Ａｒ２、Ｒ０、ハロ、Ｃ１〜４アルキルオキシ、及びシクロＣ３〜７アルキルからなる群からそれぞれに独立に選択される１つ以上の置換基により任意に置換されているＣ１〜４アルキル、並びにハロ及びシクロＣ３〜７アルキルからなる群からそれぞれに独立に選択される１つ以上の置換基により任意に置換されているＣ１〜４アルキルオキシからなる群からそれぞれに独立に選択される１つ以上の置換基と置換されているインドリルである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２が、Ｃ１〜４アルキルであり、Ｌが、Ｃ１〜６アルカンジイルである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３の位置が、式（Ｉ−ｘ）
【化２】
2015517517.tif 000340
において示されるように固定されている、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
前記化合物が、
２−［１−［１−エチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル］−３，４−ジヒドロ−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン（１Ｓ又は１Ｒ，３Ｒ）、
２−［１−（５−クロロ−１−エチル−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３，４−ジヒドロ−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン（１Ｓ又は１Ｒ，３Ｒ）、
その互変異性体及び立体異性体の形態、
並びにその遊離塩基、薬学的に許容できる付加塩、及び溶媒和物からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
薬学的に許容できる担体及び有効成分として、治療上有効な量の請求項１〜１１のいずれか一項に定義される化合物を含む医薬組成物。
【請求項１３】
医薬品として使用するための、請求項１〜１１のいずれか一項に定義される化合物。
【請求項１４】
アルツハイマー病、外傷性脳損傷、軽度認知障害、老化現象、認知症、レヴィー小体型認知症、脳アミロイド血管症、多発梗塞性認知症、ボクサー認知症、ダウン症候群、パーキンソン病に伴う認知症、及びβアミロイドに関連する認知症から選択される疾患又は症状の治療又は予防に使用するための、請求項１〜１１のいずれか一項に定義される化合物。
【請求項１５】
前記疾患が、アルツハイマー病である、請求項１４に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、γ−セクレターゼ調節剤として有用な新規な置換３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン誘導体に関する。本発明は、さらに、このような新規な化合物の製造方法、前記化合物を有効成分として含む医薬組成物、並びに前記化合物の医薬としての使用にも関する。
【背景技術】
【０００２】
アルツハイマー病（ＡＤ）は、記憶、認知、及び行動安定性の喪失を特徴とする進行性の神経変性疾患である。６５歳を超える人口の６〜１０％がＡＤに罹患し、８５歳を超えると最大５０％がＡＤに罹患する。それは認知症の主因となっており、また心血管疾患及び癌に続く３番目の死因となっている。現在、ＡＤに対する有効な治療法はない。米国におけるＡＤ関連の総純費用は年間１０００億ドルを超える。
【０００３】
ＡＤには単純な原因があるわけではないが、（１）年齢、（２）家族歴、及び（３）頭部外傷を含む特定の危険因子と関連付けられており、他の因子としては環境毒素及び低い教育水準が挙げられる。具体的な辺縁皮質及び大脳皮質の神経病理学的病変としては、タウタンパク質の過剰リン酸化によって起こる細胞内神経原線維変化、及びアミロイドベータペプチドの線維状凝集体の細胞外沈着（アミロイド斑）が挙げられる。アミロイド斑の主成分は、様々な長さのアミロイドベータ（Ａ−ベータ、Ａベータ又はＡβ）ペプチドである。その変種の１つであるＡβ１−４２ペプチド（Ａベータ−４２）は、アミロイド形成の主要な原因物質であると考えられている。別の変種には、Ａβ１−４０−ペプチド（Ａベータ−４０）がある。Ａβは、前駆体タンパク質であるベータアミロイド前駆体タンパク質（ベータ−ＡＰＰ又はＡＰＰ）のタンパク質分解産物である。
【０００４】
家族性早発性常染色体優性型のＡＤは、βアミロイド前駆体タンパク質（β−ＡＰＰ又はＡＰＰ）並びにプレセニリンタンパク質１及び２のミスセンス変異に関連付けられてきた。一部の患者で、遅発型のＡＤは、アポリポタンパク質Ｅ（ＡｐｏＥ）遺伝子の特定の対立遺伝子、より最近ではアルファ２−マクログロブリンの突然変異の所見との相関が示されており、それはＡＤ患者集団の少なくとも３０％に関連付けられる可能性がある。このような異質性にも関わらず、全ての形態のＡＤは同様の病理学的所見を示す。遺伝子解析により、ＡＤの論理的治療方法に関する最良の手掛かりが得られた。これまでに発見された突然変異は全て、Ａベータペプチド（Ａβ）として知られるアミロイド形成性ペプチド、具体的にはＡβ４２の量的又は質的産生に影響を及ぼし、ＡＤの「アミロイドカスケード仮説」を強く裏付けてきた（Ｔａｎｚｉ  ａｎｄ  Ｂｅｒｔｒａｍ，２００５，Ｃｅｌｌ  １２０，５４５）。Ａβペプチド生成とＡＤ病理との間に関連がある可能性が高く、これはＡβ産生機構をより十分に理解する必要があることを強調し、Ａβ濃度の調節による治療方法の強い根拠となる。
【０００５】
Ａβペプチドの放出は、それぞれβ−及びγ−セクレターゼによるＡβペプチドのＮ末端（Ｍｅｔ−Ａｓｐ結合）及びＣ末端（３７〜４２番目の残基）の切断と称される少なくとも２種のタンパク質分解活性により調節される。分泌経路には、最初にβ−セクレターゼにより切断が行われることを示す証拠があり、それによりｓ−ＡＰＰβ（ｓβ）が分泌され、１１ｋＤａの膜結合カルボキシ末端断片（ＣＴＦ）が保持される。ＣＴＦは、γ−セクレターゼによる切断の後、Ａβペプチドを生成するものと考えられる。特定のタンパク質（プレセニリン）の特定の遺伝子コード領域に、ある一定の突然変異を有する患者では、比較的長いアイソフォームであるＡβ４２の量が選択的に増加し、これらの突然変異は家族性早発性ＡＤとの相関が示されてきた。従って、多くの研究者はＡβ４２がＡＤの主な病因であると考えている。
【０００６】
γ−セクレターゼ活性は単一のタンパク質に帰することができず、実際には様々なタンパク質の集合体に関連していることが現在明らかになっている。
【０００７】
ガンマ（γ）−セクレターゼ活性は、プレセニリン（ＰＳ）へテロ二量体、ニカストリン、ａｐｈ−１及びｐｅｎ−２の少なくとも４つの成分を含有する多タンパク質複合体にある。ＰＳへテロ二量体は、前駆体タンパク質の鎖内部タンパク質分解（ｅｎｄｏｐｒｏｔｅｏｌｙｓｉｓ）によって生じるアミノ末端ＰＳ断片及びカルボキシ末端ＰＳ断片からなる。触媒部位の２個のアスパラギン酸は、このヘテロ二量体の境界面にある。最近、ニカストリンがγ−セクレターゼ基質の受容体の役割を果たすことが示唆された。γ−セクレターゼの他の要素の機能は不明であるが、活性を示すにはこれらが全て必要である（Ｓｔｅｉｎｅｒ，２００４．Ｃｕｒｒ．Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  １（３）：１７５〜１８１）。
【０００８】
第２の切断段階の分子機構は現在まで不明であるが、γ−セクレターゼ複合体はＡＤを治療する化合物の探求における主要なターゲットの１つとなっている。
【０００９】
触媒部位の直接ターゲティングから、γ−セクレターゼ活性の基質特異的阻害剤及び調節剤の開発にわたる、ＡＤにおける様々なγ−セクレターゼターゲティング方法が提案されてきた（Ｍａｒｊａｕｘ  ｅｔ  ａｌ．，２００４．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｏｄａｙ：Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ，Ｖｏｌｕｍｅ  １，１−６）。従って、セクレターゼを標的とする様々な化合物が記載された（Ｌａｒｎｅｒ，２００４．Ｓｅｃｒｅｔａｓｅｓ  ａｓ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ｔａｒｇｅｔｓ  ｉｎ  ＡＤ：ｐａｔｅｎｔｓ  ２０００−２００４．Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ  １４，１４０３−１４２０）。
【００１０】
実際、この知見は、γ−セクレターゼに対する特定の非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）の効果を示した生化学的研究により裏付けられた（米国特許出願公開第２００２／０１２８３１９号明細書；Ｅｒｉｋｓｅｎ（２００３）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１１２，４４０）。ＡＤを予防又は治療するためのＮＳＡＩＤの使用に関する欠点として、ＮＳＡＩＤはシクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）酵素阻害活性を有し、望ましくない副作用を引き起こし得ること、及びＣＮＳ浸透性が低いことが考えられる（Ｐｅｒｅｔｔｏ  ｅｔ  ａｌ，２００５，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４８，５７０５−５７２０）。より最近では、Ｃｏｘ阻害活性や関連する胃毒性のない鏡像異性体である、ＮＳＡＩＤ  Ｒ−フルルビプロフェンは、プラセボ群の患者と比較して、患者の思考能力又は日常活動を行う能力を有意に改善しなかったため、大規模第ＩＩＩ相試験に失敗した。
【００１１】
国際公開第２０１０／１００６０６号パンフレットは、γ−セクレターゼ調節剤として使用するためのフェニルイミダゾール及びフェニルトリアゾールを開示する。
【００１２】
米国特許出願公開第２００９００６２５２９号明細書は、Ａβによって引き起こされる疾患のための治療剤又は予防剤として有効な多環式化合物に関する。
【００１３】
国際公開第２０１０／０７０００８号パンフレットは、γ−セクレターゼ調節剤として有用な新規な置換二環式イミダゾール誘導体に関する。
【００１４】
国際公開第２０１０／０８９２９２号パンフレットは、γ−セクレターゼ調節剤として有用な新規な置換二環式複素環化合物に関する。
【００１５】
国際公開第２０１１／００６９０３号パンフレットは、γ−セクレターゼ調節剤として有用な、新規な置換トリアゾール及びイミダゾール誘導体に関する。
【００１６】
国際公開第２０１２／１３１５３９号パンフレットは、脳浸透性γ−セクレターゼ調節剤として有用な新規な二環式ピリジノンに関する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１７】
γ−セクレターゼ活性を調節し、それによりＡＤの治療の新たな道を開く新規化合物が強く必要とされている。本発明の目的は、従来技術の欠点の少なくとも１つを克服若しくは改善すること、又は有用な代替を提供することである。本発明の化合物又は本発明の化合物の一部は、従来技術で開示された化合物と比較して改善された代謝安定性特性、改善された中枢脳利用能、改善された溶解性、又は低減したＣＹＰ阻害を有し得る。従って、本発明の目的は、このような新規な化合物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
本発明の化合物は、γセクレターゼ調節剤として有用であることが判明した。本発明の化合物及びその薬学的に許容される組成物は、ＡＤの治療又は予防に有用となり得る。
【００１９】
本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2015517517.tif 000003
の新規な化合物、その互変異性体及び立体異性体の形態、（式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜４アルキル、又はＡｒであり；
しかしながら、Ｌが共有結合である場合、Ｒ１は、Ｃ１〜４アルキル又はＡｒであることを条件とし；
Ｒ２は、水素、フェニル、シクロＣ３〜７アルキル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル、ピペリジニル、又はハロ、ヒドロキシル、Ｃ１〜４アルキルオキシ、及びＮＲ７Ｒ８からなる群からそれぞれ独立に選択される１つ以上の置換基により任意に置換されているＣ１〜４アルキルであり；
Ｚは、メチレン又は１，２−エタンジイルであり、メチレン又は１，２−エタンジイルは、１つ又は２つのＣ１〜４アルキル置換基と任意に置換されており；
Ｌは、共有結合、−（ＣＨ２）ｍ−ｎ−Ｙ−（ＣＨ２）ｎ−、１，２−シクロプロパンジイル、
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、フェニル、及びＣ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基により任意に置換されているＣ１〜６アルカンジイル、
又は２つのジェミナルな水素原子がＣ２〜６アルカンジイルと交換されているＣ１〜６アルカンジイルであり；
ｍは３、４、５、６、又は７を表し；
ｎは、１、２、又は３を表し；
Ｙは、Ｏ又はＮＨであり；
Ａｒは、フェニル、インドリル、オキサゾリル、ベンゾ［ｂ］チエニル、１，３−ベンゾジオキソリル（ｂｅｎｚｏｄｉｏｘｏｌｙｌ）、１，４−ベンゾジオキサニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピニル（ｂｅｎｚｏｄｉｏｘｅｐｉｎｙｌ）、ピリジル、インダニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル、及びナフタレニルからなる群から選択される環系であり；
前記環系は、ハロ、Ａｒ２、Ｒ０、
ハロ、Ｃ１〜４アルキルオキシ、及びシクロＣ３〜７アルキルからなる群からそれぞれに独立に選択される１つ以上の置換基により任意に置換されているＣ１〜４アルキル、並びに
ハロ及びシクロＣ３〜７アルキルからなる群からそれぞれに独立に選択される１つ以上の置換基により任意に置換されているＣ１〜４アルキルオキシからなる群からそれぞれに独立に選択される１つ以上の置換基と任意に置換されており；
Ａｒ２は、ハロ及び１つ以上のハロ置換基により任意に置換されているＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれに独立に選択される１つ以上の置換基により任意に置換されているフェニルであり、
Ｒ３は、水素、ハロ、又はＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ４は、水素、ハロ、又はＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ５は、水素又はＣ１〜４アルキルであり；
Ｘは、ＣＲ６又はＮであり；
Ｒ６は、水素又はＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ７は、水素又はＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ８は、水素又はＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ０は、ピペリジニル、モルホリニル、シクロＣ３〜７アルキル、ピラゾリル、及びピロリジニルからなる群から選択される環系であり；前記環系は、ハロ又は１つ以上のハロ原子により任意に置換されているＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれに独立に選択される１つ以上の置換基と任意に置換されている）
並びにその薬学的に許容できる付加塩及び溶媒和物に関する。
【００２０】
本発明は、また、式（Ｉ）の化合物の製造方法及びそれらを含む医薬組成物にも関する。
【００２１】
本化合物は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ及びｉｎ  ｖｉｖｏでγ−セクレターゼ活性を調節することが判明し、従って、ＡＤ、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、ボクサー認知症、軽度認知障害（ＭＣＩ）、老化現象、認知症、レヴィー小体型認知症、脳アミロイド血管症、多発梗塞性認知症、ダウン症候群、パーキンソン病に伴う認知症及びβアミロイドに関連する認知症、好ましくはＡＤ及びβアミロイドの病状を有する他の障害（例えば、緑内障）の治療又は予防に有用となり得る。
【００２２】
式（Ｉ）の化合物の前述の薬理学に鑑みて、それらは医薬として使用するのに好適となり得るということになる。
【００２３】
より詳細には、本化合物は、ＡＤ、脳アミロイド血管症、多発梗塞性認知症、ボクサー認知症及びダウン症候群の治療又は予防に好適となり得る。
【００２４】
本発明は、γ−セクレターゼ活性を調節する医薬を製造するための、一般式（Ｉ）の化合物、その互変異性体及び立体異性体の形態、並びにその薬学的に許容される酸付加塩又は塩基付加塩及び溶媒和物の使用にも関する。
【００２５】
ここで、本発明をさらに説明する。以下の節において、本発明の様々な態様をより詳細に記載する。そのように記載される各態様は、特記しない限り、他の任意の１つ又は複数の態様と組み合わせることができる。特に、好ましい又は有利であると示されている任意の特徴を、好ましい又は有利であると示されている他の任意の１つ又は複数の特徴と組み合わせることができる。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
本発明の化合物について記載する場合、使用する用語は、特記しない限り、以下の定義に従って解釈されるものとする。
【００２７】
二価の基又は基が、本発明において「任意に置換されている」と定義される場合は常に、前記二価の基又は基が、置換されていない又は置換されていることを意味する。例えば、Ａｒが、「Ａｒは、フェニル、インドリル、オキサゾリル、ベンゾ［ｂ］チエニル、１，３−ベンゾジオキソリル、１，４−ベンゾジオキサニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピニル、ピリジル、インダニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル、及びナフタレニルからなる群から選択される環系であり；前記環系は、ハロ、Ａｒ２、Ｒ０、ハロ、Ｃ１〜４アルキルオキシ、及びシクロＣ３〜７アルキルからなる群からそれぞれに独立に選択される１つ以上の置換基により任意に置換されているＣ１〜４アルキル、並びにハロ及びシクロＣ３〜７アルキルからなる群からそれぞれに独立に選択される１つ以上の置換基により任意に置換されているＣ１〜４アルキルオキシからなる群からそれぞれに独立に選択される１つ以上の置換基と任意に置換されており；」と定義される場合、それは、
「Ａｒは、フェニル、インドリル、オキサゾリル、ベンゾ［ｂ］チエニル、１，３−ベンゾジオキソリル、１，４−ベンゾジオキサニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピニル、ピリジル、インダニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル、及びナフタレニルからなる群から選択される環系である；又は
Ａｒは、フェニル、インドリル、オキサゾリル、ベンゾ［ｂ］チエニル、１，３−ベンゾジオキソリル、１，４−ベンゾジオキサニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピニル、ピリジル、インダニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル、及びナフタレニルからなる群から選択される環系であり；前記環系は、ハロ、Ａｒ２、Ｒ０、ハロ、Ｃ１〜４アルキルオキシ、及びシクロＣ３〜７アルキルからなる群からそれぞれに独立に選択される１つ以上の置換基により任意に置換されているＣ１〜４アルキル、並びにハロ及びシクロＣ３〜７アルキルからなる群からそれぞれに独立に選択される１つ以上の置換基により任意に置換されているＣ１〜４アルキルオキシからなる群からそれぞれに独立に選択される１つ以上の置換基と置換されている」ということを意味する。
【００２８】
本発明において「置換された」という用語を使用するときは常に、特記しない限り又は文脈から明らかでない限り、「置換された」を使用する表現で示される原子又は基の１個以上の水素、特に１〜４個の水素、好ましくは１〜３個の水素、より好ましくは１個の水素が、示されている群から選択されるもので置き換えられていることを意味するが、但し、通常の原子価を超えず、置換により化学的に安定な化合物、すなわち反応混合物から有用な程度の純度での単離及び治療薬への製剤化に耐える十分に堅牢な化合物が得られるものとする。
【００２９】
基又は基の一部としての「ハロ」という用語は、特記しない限り又は文脈から明らかでない限り、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードを総称するものとする。
【００３０】
基又は基の一部としての「Ｃ１〜４アルキル」という用語は、式ＣｎＨ２ｎ＋１（式中、ｎは１〜４の範囲の数である）のヒドロカルビル基を指す。Ｃ１〜４アルキル基は、１〜４個の炭素原子、好ましくは１〜３個の炭素原子、より好ましくは１〜２個の炭素原子を含む。Ｃ１〜４アルキル基は、直鎖であっても又は分岐鎖であってもよく、本明細書に示すように置換されていてもよい。本明細書で炭素原子の後に下付き文字が使用されている場合、下付き文字は、当該基が含有し得る炭素数を指す。Ｃ１〜４アルキルは、１〜４個の炭素原子を有する全ての直鎖又は分岐アルキル基を含み、従って、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、２−メチル−エチル、ブチル及びその異性体（例えば、ｎ−ブチル、イソブチル及びｔｅｒｔ−ブチル）等を含む。
【００３１】
基又は基の一部としての「Ｃ１〜４アルキルオキシ」という用語は、式ＯＲｂ（式中、ＲｂはＣ１〜４アルキルである）を有する基を指す。好適なＣ１〜４アルキルオキシの非限定例としては、メチルオキシ（メトキシとも称する）、エチルオキシ（エトキとも称するシ）、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ブチルオキシ、イソブチルオキシ、ｓｅｃ−ブチルオキシ及びｔｅｒｔ−ブチルオキシが挙げられる。
【００３２】
「シクロＣ３〜７アルキル」という用語は、単独でも組み合わせても、３から７個の炭素原子を有する環式飽和炭化水素基を意味する。好適なシクロＣ３〜７アルキルの非限定的な例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロヘプチルがある。
【００３３】
基又は基の一部としての用語「Ｃ１〜６アルカンジイル」は、例えばメチレン又はメタンジイル、エタン−１，２−ジイル、エタン−１，１−ジイル又はエチリデン、プロパン−１，３−ジイル、プロパン−１，２−ジイル、ブタン−１，４−ジイル、ペンタン−１，５−ジイル、ペンタン−１，１−ジイル、ヘキサン−１，６−ジイル、２−メチルブタン−１，４−ジイル、３−メチルペンタン−１，５−ジイル、及びその他同種のものなどのような、１〜６の炭素原子を有する二価の直鎖又は分岐鎖飽和炭化水素の二価の基を示す。
【００３４】
基又は基の一部としての用語「Ｃ２〜６アルカンジイル」は、例えばエタン−１，２−ジイル、エタン−１，１−ジイル又はエチリデン、プロパン−１，３−ジイル、プロパン−１，２−ジイル、ブタン−１，４−ジイル、ペンタン−１，５−ジイル、ペンタン−１，１−ジイル、ヘキサン−１，６−ジイル、２−メチルブタン−１，４−ジイル、３−メチルペンタン−１，５−ジイル、及びその他同種のものなどのような２〜６の炭素原子から有する二価の直鎖又は分岐鎖飽和炭化水素の二価の基を定義する；特に、基又は基の一部としての「Ｃ２〜６アルカンジイル」は、エタン−１，２−ジイルを示す。
【００３５】
同様に、基又は基の一部としての用語「Ｃ１〜３アルカンジイル」は、１〜３の炭素原子を有する二価の直鎖又は分岐鎖飽和炭化水素の二価の基を示す。
【００３６】
可変「Ｌ」が、−（ＣＨ２）ｍ−ｎ−Ｙ−（ＣＨ２）ｎ−を表す場合は常に、−（ＣＨ２）ｍ−ｎ−は、「Ｒ１」に付加され、−（ＣＨ２）ｎ−は、分子の残りに対して窒素原子を介して付加されることが意図される。これは、式（Ｉ’）によって示される。
【化２】
2015517517.tif 000004
【００３７】
本発明の化合物の化学名は、ケミカルアブストラクツサービスにより合意された命名規則に従い、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｉｎｃ．，命名ソフトウェア（ＡＣＤ／Ｌａｂｓ  リリース１２．００  製品バージョン１２．０１；ビルド  ３３１０４、２００９年５月２７日）により生成された。互変異性形態の場合、描写された互変異性形態の名前が生成された。描写されない他の互変異性形態も本発明の範囲に含まれることは明らかであろう。
【００３８】
本明細書の上記及び下記において、「式（Ｉ）の化合物」という用語は、その互変異性体及び立体異性体の形態、並びにその薬学的に許容できる付加塩、及び溶媒和物を含むものとする。
【００３９】
本明細書の上記及び下記における「立体異性体」、「立体異性体の形態」、又は「立体化学的な異性体の形態」という用語は、互換的に使用される。
【００４０】
本発明は、式（Ｉ）の化合物の全ての立体異性体及びその互変異性体を、純粋な立体異性体として、又は２つ以上の立体異性体の混合物のいずれかとして含む。鏡像異性体は、重ね合わせることができない互いの鏡像となっている立体異性体である。１組の鏡像異性体の１：１混合物が、ラセミ体又はラセミ混合物である。ジアステレオマー（又はジアステレオ異性体）は、鏡像異性体ではない立体異性体であり、すなわち、それらは鏡像の関係にない。化合物が二重結合を含む場合、置換基は、Ｅ配置又はＺ配置になりうる。二価の環式の（部分的に）飽和の基にある置換基は、ｃｉｓ配置又はｔｒａｎｓ配置のいずれかを有しうる。例えば、化合物が二置換されたシクロアルキル基を含む場合、置換基は、ｃｉｓ配置又はｔｒａｎｓ配置になりうる。したがって、本発明は、化学的に可能な場合はいつでも、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、Ｅ異性体、Ｚ異性体、ｃｉｓ異性体、ｔｒａｎｓ異性体、及びこれらの混合物を含む。
【００４１】
絶対配置は、カーン−インゴルド−プレログ・システムに従って明記される。不斉原子での配置はＲ又はＳで明記される。絶対配置が未知の分割された化合物は、それらが平面偏光を回転させる方向に応じて、（＋）又は（−）で示すことができる。特定の立体異性体が同定されるとき、これは、前記立体異性体が他の異性体を実質的に含まない、即ち、共存する他の異性体が５０％未満、好ましくは２０％未満、より好ましくは１０％未満、さらにより好ましくは５％未満、特に２％未満、最も好ましくは１％未満であることを意味する。従って、式（Ｉ）の化合物が、例えば、（Ｒ）と明記されるとき、これは、化合物が（Ｓ）異性体を実質的に含まないことを意味し；式（Ｉ）の化合物が、例えば、Ｅと明記されるとき、これは、化合物がＺ異性体を実質的に含まないことを意味し；式（Ｉ）の化合物が、例えば、ｃｉｓと明記されるとき、これは、化合物がｔｒａｎｓ異性体を実質的に含まないことを意味する。
【００４２】
ＬがＣＨ（ＣＨ３）又はＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）である式（Ｉ）の化合物における立体化学についての表示については、下記のナンバリングが、ジアステレオマーの立体中心を示すために使用された。
【化３】
2015517517.tif 000005
【００４３】
式（Ｉ）の化合物のいくつかは、その互変異性体の形態でも存在することがある。そのような形態は、上記の式に明示されてはいないが、本発明の範囲に含まれるものとする。
【００４４】
治療に使用される場合、式（Ｉ）の化合物の塩は、対イオンが薬学的に許容されるものである。しかし、薬学的に許容されない酸及び塩基の塩も、例えば、薬学的に許容される化合物の製造又は精製に使用される可能性がある。薬学的に許容されるか否かにかかわらず、全ての塩が本発明の範囲内に含まれる。
【００４５】
前述及び後述の薬学的に許容される酸付加塩及び塩基付加塩は、式（Ｉ）の化合物が形成できる、治療活性を有する無毒の酸付加塩及び塩基付加塩の形態を含むものとする。薬学的に許容される酸付加塩は、好都合には、塩基の形態をこのような適切な酸で処理することにより得ることができる。適切な酸には、例えば、塩酸又は臭化水素酸などのハロゲン化水素酸、硫酸、硝酸、及びリン酸等の無機酸；又は、例えば、酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸（即ち、エタン二酸）、マロン酸、コハク酸（即ち、ブタン二酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、及びパモ酸等の有機酸が含まれる。逆に、前記塩の形態は、適切な塩基で処理することにより遊離塩基の形態に変換することができる。
【００４６】
酸性プロトンを含有する式（Ｉ）の化合物はまた、適切な有機塩基及び無機塩基で処理することによりそれらの無毒性の金属又はアミン付加塩の形態に変換することもできる。適切な塩基塩の形態には、例えば、アンモニウム塩、アルカリ金属塩及びアルカリ土類金属塩、例えば、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、及びカルシウム塩等、有機塩基との塩、例えば、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、４種のブチルアミン異性体、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ジ−ｎ−ブチルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、キヌクリジン、ピリジン、キノリン及びイソキノリンなどの一級、二級及び三級脂肪族及び芳香族アミンとの塩；ベンザチン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩、ヒドラバミン塩、並びに、アミノ酸との塩、例えば、アルギニン及びリシン等のとの塩が含まれる。逆に、塩の形態は、酸で処理することにより遊離酸の形態に変換することができる。
【００４７】
溶媒和物という用語は、式（Ｉ）の化合物が形成できる水和物及び溶媒付加形態、並びにその塩を含む。このような形態の例としては、例えば、水和物、及びアルコール和物等がある。
【００４８】
後述の方法で製造される式（Ｉ）の化合物は、鏡像異性体の混合物、特に当該技術分野で公知の分割法に従って互いに分離できる鏡像異性体のラセミ混合物の形態で合成され得る。式（Ｉ）の化合物の鏡像異性体の形態の分離方法には、キラル固定相を使用する液体クロマトグラフィーが含まれる。前記純粋な立体化学異性体の形態は、適切な出発物質の対応する純粋な立体化学異性体の形態から誘導することもできるが、但し、反応は立体特異的に起こるものとする。好ましくは、特定の立体異性体が所望される場合、前記化合物は立体特異的製造方法により合成されるであろう。これらの方法には、鏡像異性的に純粋な出発物質を使用することが有利であろう。
【００４９】
本願の枠内で、本発明の化合物は、本質的に、その化学元素の全ての同位体の組合せを含むものとする。本願の枠内で、化学元素は、特に式（Ｉ）の化合物に関して言及する場合、この元素の全ての同位体及び同位体の混合物を含む。例えば、水素について言及する場合、１Ｈ、２Ｈ、３Ｈ及びこれらの混合物を指すものと理解される。
【００５０】
従って、本発明の化合物は、１種以上の非放射性原子がその放射性同位体の１種で置換された、放射標識化合物とも称される放射性化合物を含む、１種以上の元素の１種以上の同位体及びこれらの混合物を有する化合物を本質的に含む。「放射標識化合物」という用語は、少なくとも１個の放射性原子を含有する式（Ｉ）の任意の化合物を意味する。例えば、化合物は陽電子又はγ線を放射する放射性同位体で標識することができる。放射性リガンド結合法では、３Ｈ原子又は１２５Ｉ原子が挿入され得る最適な原子である。画像化では、最も一般的に使用される陽電子放射（ＰＥＴ）放射性同位体は、１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ及び１３Ｎであり、これらは全て加速器で生成され、それぞれ２０分（ｍｉｎ）、１００分、２分及び１０分の半減期を有する。これらの放射性同位体の半減期は非常に短いため、それらの製造現場に加速器を有する施設でそれらを使用することでしか実現できず、従ってそれらの使用が制限される。これらの中で最も広く使用されるのは、１８Ｆ、９９ｍＴｃ、２０１Ｔｌ及び１２３Ｉである。これらの放射性同位体の取り扱い、それらの生成、単離及び分子への組み込みは当業者に公知である。
【００５１】
特に、放射性原子は、水素、炭素、窒素、イオウ、酸素及びハロゲンからなる群から選択される。特に、放射性同位体は、３Ｈ、１１Ｃ、１８Ｆ、１２２Ｉ、１２３Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ及び８２Ｂｒからなる群から選択される。
【００５２】
本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用する場合、単数形である「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、及び「その（ｔｈｅ）」は、特記しない限り、複数の指示対象も含むのもとする。例えば、「１種の化合物（ａ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ）」は、１種の化合物又は２種以上の化合物を意味する。
【００５３】
本明細書で使用される「式（Ｉ）の複数の化合物」又は「式（Ｉ）の化合物」という用語が、その互変異性体及び立体異性体の形態、並びにその薬学的に許容できる付加塩及び溶媒和物も網羅することを理解されたい。
【００５４】
前述の用語及び本明細中で使用する他の用語は、当業者に十分理解される。
【００５５】
ここで、本発明の化合物の好ましい特徴について記載する。
【００５６】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）：
【化４】
2015517517.tif 000006
の新規な化合物、その互変異性体及び立体異性体の形態、（式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜４アルキル、又はＡｒであり；
しかしながら、Ｌが共有結合である場合、Ｒ１は、Ｃ１〜４アルキル又はＡｒであることを条件とし；
Ｒ２は、水素、フェニル、シクロＣ３〜７アルキル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル、ピペリジニル、又はヒドロキシル、Ｃ１〜４アルキルオキシ、及びＮＲ７Ｒ８からなる群からそれぞれ独立に選択される１つ以上の置換基により任意に置換されているＣ１〜４アルキルであり；
Ｚは、メチレン又は１，２−エタンジイルであり、メチレン又は１，２−エタンジイルは、１つ又は２つのＣ１〜４アルキル置換基と任意に置換されており；
Ｌは、共有結合、−（ＣＨ２）ｍ−ｎ−Ｙ−（ＣＨ２）ｎ−、１，２−シクロプロパンジイル、
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、フェニル、及びＣ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基により任意に置換されているＣ１〜６アルカンジイル、
又は２つのジェミナルな水素原子がＣ２〜６アルカンジイルと交換されているＣ１〜６アルカンジイルであり；
ｍは３、４、５、６、又は７を表し；
ｎは、１、２、又は３を表し；
Ｙは、Ｏ又はＮＨであり；
Ａｒは、フェニル、インドリル、オキサゾリル、ベンゾ［ｂ］チエニル、１，３−ベンゾジオキソリル、１，４−ベンゾジオキサニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピニル、ピリジル、インダニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル、及びナフタレニルからなる群から選択される環系であり；
前記環系は、ハロ、Ａｒ２、Ｒ０、
ハロ、Ｃ１〜４アルキルオキシ、及びシクロＣ３〜７アルキルからなる群からそれぞれに独立に選択される１つ以上の置換基により任意に置換されているＣ１〜４アルキル、並びに
ハロ及びシクロＣ３〜７アルキルからなる群からそれぞれに独立に選択される１つ以上の置換基により任意に置換されているＣ１〜４アルキルオキシからなる群からそれぞれに独立に選択される１つ以上の置換基と任意に置換されており；
Ａｒ２は、ハロ及び１つ以上のハロ置換基により任意に置換されているＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれに独立に選択される１つ以上の置換基により任意に置換されているフェニルであり、
Ｒ３は、水素、ハロ、又はＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ４は、水素、ハロ、又はＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ５は、水素又はＣ１〜４アルキルであり；
Ｘは、ＣＲ６又はＮであり；
Ｒ６は、水素又はＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ７は、水素又はＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ８は、水素又はＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ０は、ピペリジニル、モルホリニル、シクロＣ３〜７アルキル、ピラゾリル、及びピロリジニルからなる群から選択される環系であり；前記環系は、ハロ又は１つ以上のハロ原子により任意に置換されているＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれに独立に選択される１つ以上の置換基と任意に置換されている）
並びにその薬学的に許容できる付加塩及び溶媒和物に関する。
【００５７】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の新規な化合物、その互変異性体及び立体異性体の形態、（式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜４アルキル、又はＡｒであり；
しかしながら、Ｌが共有結合である場合、Ｒ１は、Ｃ１〜４アルキル又はＡｒであることを条件とし；
Ｒ２は、水素、フェニル、シクロＣ３〜７アルキル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル、ピペリジニル、又はハロ、ヒドロキシル、Ｃ１〜４アルキルオキシ、及びＮＲ７Ｒ８からなる群からそれぞれ独立に選択される１つ以上の置換基により任意に置換されているＣ１〜４アルキルであり；
Ｚは、メチレン又は１，２−エタンジイルであり、メチレン又は１，２−エタンジイルは、１つ又は２つのＣ１〜４アルキル置換基と任意に置換されており；
Ｌは、共有結合、１，２−シクロプロパンジイル、
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、フェニル、及びＣ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基により任意に置換されているＣ１〜６アルカンジイル、
又は２つのジェミナルな水素原子がＣ２〜６アルカンジイルと交換されているＣ１〜６アルカンジイルであり；
Ａｒは、フェニル、インドリル、オキサゾリル、ベンゾ［ｂ］チエニル、１，３−ベンゾジオキソリル、１，４−ベンゾジオキサニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピニル、ピリジル、インダニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル、及びナフタレニルからなる群から選択される環系であり；
前記環系は、ハロ、Ａｒ２、Ｒ０、
ハロ、Ｃ１〜４アルキルオキシ、及びシクロＣ３〜７アルキルからなる群からそれぞれに独立に選択される１つ以上の置換基により任意に置換されているＣ１〜４アルキル、並びに
ハロ及びシクロＣ３〜７アルキルからなる群からそれぞれに独立に選択される１つ以上の置換基により任意に置換されているＣ１〜４アルキルオキシからなる群からそれぞれに独立に選択される１つ以上の置換基と任意に置換されており；
Ａｒ２は、ハロ及び１つ以上のハロ置換基により任意に置換されているＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれに独立に選択される１つ以上の置換基により任意に置換されているフェニルであり、
Ｒ３は、水素、ハロ、又はＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ４は、水素、ハロ、又はＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ５は、水素又はＣ１〜４アルキルであり；
Ｘは、ＣＲ６又はＮであり；
Ｒ６は、水素又はＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ７は、水素又はＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ８は、水素又はＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ０は、ピペリジニル、モルホリニル、シクロＣ３〜７アルキル、ピラゾリル、及びピロリジニルからなる群から選択される環系であり；前記環系は、ハロ又は１つ以上のハロ原子により任意に置換されているＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれに独立に選択される１つ以上の置換基と任意に置換されている）
並びにその薬学的に許容できる付加塩及び溶媒和物に関する。
【００５８】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の新規な化合物、その互変異性体及び立体異性体の形態、（式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜４アルキル、又はＡｒであり；
しかしながら、Ｌが共有結合である場合、Ｒ１は、Ｃ１〜４アルキル又はＡｒであることを条件とし；
Ｒ２は、水素、フェニル、シクロＣ３〜７アルキル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル、ピペリジニル、又はハロ、ヒドロキシル、Ｃ１〜４アルキルオキシ、及びＮＲ７Ｒ８からなる群からそれぞれ独立に選択される１つ以上の置換基により任意に置換されているＣ１〜４アルキルであり；
Ｚは、メチレン又は１，２−エタンジイルであり、メチレン又は１，２−エタンジイルは、１つ又は２つのＣ１〜４アルキル置換基と任意に置換されており；
Ｌは、共有結合、１，２−シクロプロパンジイル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、フェニル、及びＣ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基により任意に置換されているＣ１〜６アルカンジイル、又は
２つのジェミナルな水素原子がＣ２〜６アルカンジイルと交換されているＣ１〜６アルカンジイルであり；
特に、Ｌは、Ｃ１〜６アルカンジイルであり；
Ａｒは、ハロ、Ａｒ２、Ｒ０、ハロ、Ｃ１〜４アルキルオキシ、及びシクロＣ３〜７アルキルからなる群からそれぞれに独立に選択される１つ以上の置換基により任意に置換されているＣ１〜４アルキル、並びにハロ及びシクロＣ３〜７アルキルからなる群からそれぞれに独立に選択される１つ以上の置換基により任意に置換されているＣ１〜４アルキルオキシからなる群からそれぞれに独立に選択される１つ以上の置換基と任意に置換されているインドリルであり；
Ａｒ２は、ハロ及び１つ以上のハロ置換基により任意に置換されているＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれに独立に選択される１つ以上の置換基により任意に置換されているフェニルであり、
Ｒ３は、水素、ハロ、又はＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ４は、水素、ハロ、又はＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ５は、水素又はＣ１〜４アルキルであり；
Ｘは、ＣＲ６又はＮであり；
Ｒ６は、水素又はＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ７は、水素又はＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ８は、水素又はＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ０は、ピペリジニル、モルホリニル、シクロＣ３〜７アルキル、ピラゾリル、及びピロリジニルからなる群から選択される環系であり；前記環系は、ハロ又は１つ以上のハロ原子により任意に置換されているＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれに独立に選択される１つ以上の置換基と任意に置換されている）
並びにその薬学的に許容できる付加塩及び溶媒和物に関する。
【００５９】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の新規な化合物、その互変異性体及び立体異性体の形態、（式中、
Ｒ１は、Ａｒであり；
Ｒ２は、水素又はメチルであり；特にメチルであり；
Ｚは、メチレンであり；
Ｌは、共有結合又はＣ１〜６アルカンジイルであり；
Ａｒは、ハロ、Ａｒ２、
１つ以上のハロ置換基により任意に置換されているＣ１〜４アルキル、及び
ハロからなる群からそれぞれに独立に選択される１つ以上のハロ置換基により任意に置換されているＣ１〜４アルキルオキシからなる群からそれぞれに独立に選択される１つ以上の置換基と任意に置換されているインドリルであり；
Ａｒ２は、フェニルであり；
Ｒ３は、水素であり；
Ｒ４は、メチルであり；
Ｒ５は、水素であり；
Ｘは、ＣＨである）
並びにその薬学的に許容できる付加塩及び溶媒和物に関する。
【００６０】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の新規な化合物、その互変異性体及び立体異性体の形態、（式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜４アルキル、又はＡｒであり；
しかしながら、Ｌが共有結合である場合、Ｒ１は、Ｃ１〜４アルキル又はＡｒであることを条件とし；
Ｒ２は、メチルであり；
Ｚは、メチレン又は１，２−エタンジイルであり、メチレン又は１，２−エタンジイルは、１つ又は２つのＣ１〜４アルキル置換基と任意に置換されており；
Ｌは、共有結合、−（ＣＨ２）ｍ−ｎ−Ｙ−（ＣＨ２）ｎ−、１，２−シクロプロパンジイル、
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、フェニル、及びＣ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基により任意に置換されているＣ１〜６アルカンジイル、
又は２つのジェミナルな水素原子がＣ２〜６アルカンジイルと交換されているＣ１〜６アルカンジイルであり；
ｍは３、４、５、６、又は７を表し；
ｎは、１、２、又は３を表し；特に、ｎは、１又は２を表し；
Ｙは、Ｏ又はＮＨであり；
Ａｒは、フェニル、インドリル、オキサゾリル、ベンゾ［ｂ］チエニル、１，３−ベンゾジオキソリル、１，４−ベンゾジオキサニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピニル、ピリジル、インダニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル、及びナフタレニルからなる群から選択される環系であり；
前記環系は、ハロ、Ａｒ２、Ｒ０、
ハロ、Ｃ１〜４アルキルオキシ、及びシクロＣ３〜７アルキルからなる群からそれぞれに独立に選択される１つ以上の置換基により任意に置換されているＣ１〜４アルキル、並びに
ハロ及びシクロＣ３〜７アルキルからなる群からそれぞれに独立に選択される１つ以上の置換基により任意に置換されているＣ１〜４アルキルオキシからなる群からそれぞれに独立に選択される１つ以上の置換基と任意に置換されているインドリルであり；
Ａｒ２は、ハロ及び１つ以上のハロ置換基により任意に置換されているＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれに独立に選択される１つ以上の置換基により任意に置換されているフェニルであり、
Ｒ３は、水素、ハロ、又はＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ４は、水素、ハロ、又はＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ５は、水素又はＣ１〜４アルキルであり；
Ｘは、ＣＲ６又はＮであり；
Ｒ６は、水素又はＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ７は、水素又はＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ８は、水素又はＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ０は、ピペリジニル、モルホリニル、シクロＣ３〜７アルキル、ピラゾリル、及びピロリジニルからなる群から選択される環系であり；前記環系は、ハロ又は１つ以上のハロ原子により任意に置換されているＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれに独立に選択される１つ以上の置換基と任意に置換されている）
並びにその薬学的に許容できる付加塩及び溶媒和物に関する。
【００６１】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の新規な化合物、その互変異性体及び立体異性体の形態、（式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜４アルキル、又はＡｒであり；
しかしながら、Ｌが共有結合である場合、Ｒ１は、Ｃ１〜４アルキル又はＡｒであることを条件とし；
Ｒ２は、メチルであり；
Ｚは、メチレン又は１，２−エタンジイルであり、メチレン又は１，２−エタンジイルは、１つ又は２つのＣ１〜４アルキル置換基と任意に置換されており；
Ｌは、エチリデンであり；
ｍは３、４、５、６、又は７を表し；
ｎは、１、２、又は３を表し；
特に、ｎは、１又は２を表し；
Ｙは、Ｏ又はＮＨであり；
Ａｒは、フェニル、インドリル、オキサゾリル、ベンゾ［ｂ］チエニル、１，３−ベンゾジオキソリル、１，４−ベンゾジオキサニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピニル、ピリジル、インダニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル、及びナフタレニルからなる群から選択される環系であり；
前記環系は、ハロ、Ａｒ２、Ｒ０、ハロ、Ｃ１〜４アルキルオキシ、及びシクロＣ３〜７アルキルからなる群からそれぞれに独立に選択される１つ以上の置換基により任意に置換されているＣ１〜４アルキル、並びにハロ及びシクロＣ３〜７アルキルからなる群からそれぞれに独立に選択される１つ以上の置換基により任意に置換されているＣ１〜４アルキルオキシからなる群からそれぞれに独立に選択される１つ以上の置換基と任意に置換されているインドリルであり；
Ａｒ２は、ハロ及び１つ以上のハロ置換基により任意に置換されているＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれに独立に選択される１つ以上の置換基により任意に置換されているフェニルであり、
Ｒ３は、水素、ハロ、又はＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ４は、水素、ハロ、又はＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ５は、水素又はＣ１〜４アルキルであり；
Ｘは、ＣＲ６又はＮであり；
Ｒ６は、水素又はＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ７は、水素又はＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ８は、水素又はＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ０は、ピペリジニル、モルホリニル、シクロＣ３〜７アルキル、ピラゾリル、及びピロリジニルからなる群から選択される環系であり；前記環系は、ハロ又は１つ以上のハロ原子により任意に置換されているＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれに独立に選択される１つ以上の置換基と任意に置換されている）
並びにその薬学的に許容できる付加塩及び溶媒和物に関する。
【００６２】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の新規な化合物、その互変異性体及び立体異性体の形態、（式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜４アルキル、又はＡｒであり；
しかしながら、Ｌが共有結合である場合、Ｒ１は、Ｃ１〜４アルキル又はＡｒであることを条件とし；
Ｒ２は、水素、フェニル、シクロＣ３〜７アルキル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル、ピペリジニル、又はハロ、ヒドロキシル、Ｃ１〜４アルキルオキシ、及びＮＲ７Ｒ８からなる群からそれぞれ独立に選択される１つ以上の置換基により任意に置換されているＣ１〜４アルキルであり；
Ｚは、メチレン又は１，２−エタンジイルであり、メチレン又は１，２−エタンジイルは、１つ又は２つのＣ１〜４アルキル置換基と任意に置換されており；
Ｌは、共有結合、−（ＣＨ２）ｍ−ｎ−Ｙ−（ＣＨ２）ｎ−、１，２−シクロプロパンジイル、
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、フェニル、及びＣ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基により任意に置換されているＣ１〜６アルカンジイル、
又は２つのジェミナルな水素原子がＣ２〜６アルカンジイルと交換されているＣ１〜６アルカンジイルであり；
ｍは３、４、５、６、又は７を表し；
ｎは、１又は２を表し；
Ｙは、Ｏ又はＮＨであり；
Ａｒは、フェニル、インドリル、オキサゾリル、ベンゾ［ｂ］チエニル、１，３−ベンゾジオキソリル、１，４−ベンゾジオキサニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピニル、ピリジル、インダニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル、及びナフタレニルからなる群から選択される環系であり；
前記環系は、ハロ、Ａｒ２、Ｒ０、
ハロ、Ｃ１〜４アルキルオキシ、及びシクロＣ３〜７アルキルからなる群からそれぞれに独立に選択される１つ以上の置換基により任意に置換されているＣ１〜４アルキル、並びに
ハロ及びシクロＣ３〜７アルキルからなる群からそれぞれに独立に選択される１つ以上の置換基により任意に置換されているＣ１〜４アルキルオキシからなる群からそれぞれに独立に選択される１つ以上の置換基と任意に置換されているインドリルであり；
Ａｒ２は、ハロ及び１つ以上のハロ置換基により任意に置換されているＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれに独立に選択される１つ以上の置換基により任意に置換されているフェニルであり、
Ｒ３は、水素、ハロ、又はＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ４は、水素、ハロ、又はＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ５は、水素又はＣ１〜４アルキルであり；
Ｘは、ＣＲ６又はＮであり；
Ｒ６は、水素又はＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ７は、水素又はＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ８は、水素又はＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ０は、ピペリジニル、モルホリニル、シクロＣ３〜７アルキル、ピラゾリル、及びピロリジニルからなる群から選択される環系であり；前記環系は、ハロ又は１つ以上のハロ原子により任意に置換されているＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれに独立に選択される１つ以上の置換基と任意に置換されている）
並びにその薬学的に許容できる付加塩及び溶媒和物に関する。
【００６３】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の新規な化合物、その互変異性体及び立体異性体の形態、（式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜４アルキル、又はＡｒであり；
しかしながら、Ｌが共有結合である場合、Ｒ１は、Ｃ１〜４アルキル又はＡｒであることを条件とし；
Ｒ２は、水素であり；
Ｚは、メチレン又は１，２−エタンジイルであり、メチレン又は１，２−エタンジイルは、１つ又は２つのＣ１〜４アルキル置換基と任意に置換されており；
Ｌは、共有結合、−（ＣＨ２）ｍ−ｎ−Ｙ−（ＣＨ２）ｎ−、１，２−シクロプロパンジイル、
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、フェニル、及びＣ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基により任意に置換されているＣ１〜６アルカンジイル、
又は２つのジェミナルな水素原子がＣ２〜６アルカンジイルと交換されているＣ１〜６アルカンジイルであり；
ｍは３、４、５、６、又は７を表し；
ｎは、１又は２を表し；
Ｙは、Ｏ又はＮＨであり；
Ａｒは、フェニル、インドリル、オキサゾリル、ベンゾ［ｂ］チエニル、１，３−ベンゾジオキソリル、１，４−ベンゾジオキサニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピニル、ピリジル、インダニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル、及びナフタレニルからなる群から選択される環系であり；
前記環系は、ハロ、Ａｒ２、Ｒ０、
ハロ、Ｃ１〜４アルキルオキシ、及びシクロＣ３〜７アルキルからなる群からそれぞれに独立に選択される１つ以上の置換基により任意に置換されているＣ１〜４アルキル、並びに
ハロ及びシクロＣ３〜７アルキルからなる群からそれぞれに独立に選択される１つ以上の置換基により任意に置換されているＣ１〜４アルキルオキシからなる群からそれぞれに独立に選択される１つ以上の置換基と任意に置換されているインドリルであり；
Ａｒ２は、ハロ及び１つ以上のハロ置換基により任意に置換されているＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれに独立に選択される１つ以上の置換基により任意に置換されているフェニルであり、
Ｒ３は、水素、ハロ、又はＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ４は、水素、ハロ、又はＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ５は、水素又はＣ１〜４アルキルであり；
Ｘは、ＣＲ６又はＮであり；
Ｒ６は、水素又はＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ７は、水素又はＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ８は、水素又はＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ０は、ピペリジニル、モルホリニル、シクロＣ３〜７アルキル、ピラゾリル、及びピロリジニルからなる群から選択される環系であり；前記環系は、ハロ又は１つ以上のハロ原子により任意に置換されているＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれに独立に選択される１つ以上の置換基と任意に置換されている）
並びにその薬学的に許容できる付加塩及び溶媒和物に関する。
【００６４】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の新規な化合物、その互変異性体及び立体異性体の形態、（式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜４アルキル、又はＡｒであり；
しかしながら、Ｌが共有結合である場合、Ｒ１は、Ｃ１〜４アルキル又はＡｒであることを条件とし；
Ｒ２は、水素、フェニル、シクロＣ３〜７アルキル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、又はヒドロキシル、Ｃ１〜４アルキルオキシ、及びＮＲ７Ｒ８からなる群からそれぞれ独立に選択される１つ以上の置換基により任意に置換されているＣ１〜４アルキルであり；
Ｚは、メチレン又は１，２−エタンジイルであり、メチレン又は１，２−エタンジイルは、１つ又は２つのＣ１〜４アルキル置換基と任意に置換されており；
Ｌは、共有結合、−（ＣＨ２）ｍ−ｎ−Ｙ−（ＣＨ２）ｎ−、１，２−シクロプロパンジイル、
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、フェニル、及びＣ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基により任意に置換されているＣ１〜６アルカンジイル、
又は２つのジェミナルな水素原子がＣ２〜６アルカンジイルと交換されているＣ１〜６アルカンジイルであり；
ｍは、３を表し；
ｎは、２を表し；
Ｙは、Ｏであり；
Ａｒは、フェニル、インドリル、オキサゾリル、ベンゾ［ｂ］チエニル、１，３−ベンゾジオキソリル、１，４−ベンゾジオキサニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピニル、ピリジル、インダニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル、及びナフタレニルからなる群から選択される環系であり；
前記環系は、ハロ、Ａｒ２、Ｒ０、
ハロ、Ｃ１〜４アルキルオキシ、及びシクロＣ３〜７アルキルからなる群からそれぞれに独立に選択される１つ以上の置換基により任意に置換されているＣ１〜４アルキル、並びに
ハロ及びシクロＣ３〜７アルキルからなる群からそれぞれに独立に選択される１つ以上の置換基により任意に置換されているＣ１〜４アルキルオキシからなる群からそれぞれに独立に選択される１つ以上の置換基と任意に置換されているインドリルであり；
Ａｒ２は、ハロ及び１つ以上のハロ置換基により任意に置換されているＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれに独立に選択される１つ以上の置換基により任意に置換されているフェニルであり、
Ｒ３は、水素又はハロであり；
Ｒ４は、水素、ハロ、又はＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ５は、水素又はＣ１〜４アルキルであり；
Ｘは、ＣＲ６又はＮであり；
Ｒ６は、水素又はＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ７は、水素又はＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ８は、Ｃ１〜４アルキルであり；
Ｒ０は、ピペリジニル、モルホリニル、シクロＣ３〜７アルキル、ピラゾリル、及びピロリジニルからなる群から選択される環系であり；前記環系は、１つ以上のハロ原子により任意に置換されている１つ以上のＣ１〜４アルキル基により任意に置換されている）
並びにその薬学的に許容できる付加塩及び溶媒和物に関する。
【００６５】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の新規な化合物、その互変異性体及び立体異性体の形態、（式中、
Ｒ１は、水素、ｔｅｒｔ−ブチル、又はＡｒであり；
しかしながら、Ｌが共有結合である場合、Ｒ１は、ｔｅｒｔ−ブチル又はＡｒであることを条件とし；
Ｒ２は、水素、フェニル、シクロプロピル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、又はヒドロキシル、Ｃ１〜４アルキルオキシ、及びＮＲ７Ｒ８からなる群からそれぞれ独立に選択される１つ以上の置換基により任意に置換されているＣ１〜４アルキルであり；
Ｚは、メチレン又は１，２−エタンジイルであり、メチレン又は１，２−エタンジイルは、１つ又は２つのメチル置換基と任意に置換されており；
Ｌは、共有結合、−（ＣＨ２）ｍ−ｎ−Ｙ−（ＣＨ２）ｎ−、１，２−シクロプロパンジイル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、フェニル、及びＣ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基により任意に置換されているＣ１〜３アルカンジイル、
又は２つのジェミナルな水素原子がＣ２〜６アルカンジイルと交換されているＣ１〜３アルカンジイルであり；
ｍは、３を表し；
ｎは、２を表し；
Ｙは、Ｏであり；
Ａｒは、フェニル、インドリル、オキサゾリル、ベンゾ［ｂ］チエニル、１，３−ベンゾジオキソリル、１，４−ベンゾジオキサニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピニル、ピリジル、インダニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル、及びナフタレニルからなる群から選択される環系であり；
前記環系は、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ａｒ２、Ｒ０、
Ｆ、Ｃ１〜４アルキルオキシ、及びシクロプロピルからなる群からそれぞれに独立に選択される１つ以上の置換基により任意に置換されているＣ１〜４アルキル、並びに
Ｆ及びシクロプロピルからなる群からそれぞれに独立に選択される１つ以上の置換基により任意に置換されているＣ１〜４アルキルオキシからなる群からそれぞれに独立に選択される１つ以上の置換基と任意に置換されており；
Ａｒ２は、Ｆ、Ｃｌ、及び１つ以上のＦ置換基により任意に置換されているＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれに独立に選択される１つ以上の置換基により任意に置換されているフェニルであり、
Ｒ３は、水素又はＣｌであり；
Ｒ４は、水素、Ｃｌ、メチル、又はエチルであり；
Ｒ５は、水素又はＣ１〜４アルキルであり；
Ｘは、ＣＲ６又はＮであり；
Ｒ６は、水素又はメチルであり；
Ｒ７は、水素又はメチルであり；
Ｒ８は、メチルであり；
Ｒ０は、ピペリジニル、モルホリニル、シクロＣ３〜７アルキル、ピラゾリル、及びピロリジニルからなる群から選択される環系であり；前記環系は、１つ以上のハロ原子により任意に置換されている１つ以上のＣ１〜４アルキル基により任意に置換されている）
並びにその薬学的に許容できる付加塩及び溶媒和物に関する。
【００６６】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の新規な化合物に関し、１つ以上の下記の制限が適用される：
（ａ）Ｒ１は、Ａｒであり；
（ｂ）Ｒ２は、フェニル、シクロＣ３〜７アルキル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル、ピペリジニル、又はヒドロキシル、Ｃ１〜４アルキルオキシ、及びＮＲ７Ｒ８からなる群からそれぞれ独立に選択される１つ以上の置換基により任意に置換されているＣ１〜４アルキルであり；
（ｃ）Ｚは、メチレン又は１，２−エタンジイルであり、
（ｄ）Ｌは、−（ＣＨ２）ｍ−ｎ−Ｙ−（ＣＨ２）ｎ−、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、フェニル、及びＣ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基により任意に置換されているＣ１〜６アルカンジイルであり；
（ｅ）ｍは、３、４、５、又は６を表し；
（ｆ）ｎは、１を表し；
（ｇ）Ｙは、Ｏであり；
（ｈ）Ａｒは、ハロ、Ａｒ２、Ｒ０、ハロ、Ｃ１〜４アルキルオキシ、及びシクロＣ３〜７アルキルからなる群からそれぞれに独立に選択される１つ以上の置換基により任意に置換されているＣ１〜４アルキル、並びにハロ及びシクロＣ３〜７アルキルからなる群からそれぞれに独立に選択される１つ以上の置換基により任意に置換されているＣ１〜４アルキルオキシからなる群からそれぞれに独立に選択される１つ以上の置換基と任意に置換されているフェニルからなる群から選択される環系であり；
（ｉ）Ａｒ２は、ハロ及び１つ以上のハロ置換基により任意に置換されているＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれに独立に選択される１つ以上の置換基により任意に置換されているフェニルであり、
（ｊ）Ｒ３は、水素であり；
（ｋ）Ｒ４は、Ｃ１〜４アルキルであり；
（ｌ）Ｒ５は、水素であり；
（ｍ）Ｘは、ＣＲ６であり；
（ｎ）Ｒ６は、水素であり；
（ｏ）Ｒ７は、Ｃ１〜４アルキルであり；
（ｐ）Ｒ８は、Ｃ１〜４アルキルであり；
（ｑ）Ｒ０は、ハロ又は１つ以上のハロ原子により任意に置換されているＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれに独立に選択される１つ以上の置換基により任意に置換されているピペリジニルからなる群から選択される環系である。
【００６７】
一実施形態において、本発明は、Ｒ０が、ピペリジニル、モルホリニル、シクロＣ３〜７アルキル、ピラゾリル、及びピロリジニルからなる群から選択される環系であり；前記環系が、１つ以上のハロ原子により任意に置換されている１つ以上のＣ１〜４アルキル基により任意に置換されている、式（Ｉ）の化合物又は他の実施形態のいずれかにおいて言及されたその任意の部分群に関する。
【００６８】
一実施形態において、本発明は、Ｒ８が、Ｃ１〜４アルキルである、式（Ｉ）の化合物又は他の実施形態のいずれかにおいて言及されたその任意の部分群に関する。
【００６９】
一実施形態において、本発明は、Ｒ２が、フェニル、シクロＣ３〜７アルキル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル、ピペリジニル、又はハロ、ヒドロキシル、Ｃ１〜４アルキルオキシ、及びＮＲ７Ｒ８からなる群からそれぞれ独立に選択される１つ以上の置換基により任意に置換されているＣ１〜４アルキルである、式（Ｉ）の化合物又は他の実施形態のいずれかにおいて言及されたその任意の部分群に関する。
【００７０】
一実施形態において、本発明は、Ｒ２が、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１〜４アルキルオキシ、及びＮＲ７Ｒ８からなる群からそれぞれ独立に選択される１つ以上の置換基により任意に置換されているＣ１〜４アルキルである、式（Ｉ）の化合物又は他の実施形態のいずれかにおいて言及されたその任意の部分群に関する。
【００７１】
一実施形態において、本発明は、Ｒ２が、Ｃ１〜４アルキルである、式（Ｉ）の化合物又は他の実施形態のいずれかにおいて言及されたその任意の部分群に関する。
【００７２】
一実施形態において、本発明は、Ｒ２が、メチルである、式（Ｉ）の化合物又は他の実施形態のいずれかにおいて言及されたその任意の部分群に関する。
【００７３】
一実施形態において、本発明は、Ｒ２が、Ｈである、式（Ｉ）の化合物又は他の実施形態のいずれかにおいて言及されたその任意の部分群に関する。
【００７４】
一実施形態において、本発明は、Ｒ３が、水素又はハロである、式（Ｉ）の化合物又は他の実施形態のいずれかにおいて言及されたその任意の部分群に関する。
【００７５】
一実施形態において、本発明は、Ｚが、メチレン又は１，２−エタンジイルであり、メチレンが、１つ又は２つのＣ１〜４アルキル置換基と任意に置換されている、式（Ｉ）の化合物又は他の実施形態のいずれかにおいて言及されたその任意の部分群に関する。
【００７６】
一実施形態において、本発明は、ｍが、３、４、５、又は６を表し；特に３、４、又は５であり；より詳細には３又は４であり；さらにより詳細には３である、式（Ｉ）の化合物又は他の実施形態のいずれかにおいて言及されたその任意の部分群に関する。
【００７７】
一実施形態において、本発明は、ｎが、１又は２を表す；特に２である、式（Ｉ）の化合物又は他の実施形態のいずれかにおいて言及されたその任意の部分群に関する。
【００７８】
一実施形態において、本発明は、Ｒ１が、Ａｒである、式（Ｉ）の化合物又は他の実施形態のいずれかにおいて言及されたその任意の部分群に関する。
【００７９】
一実施形態において、本発明は、ｍが、３又は４を表し、ｎが、１又は２を表す；より詳細にはｍが、３を表し、ｎが２を表す、式（Ｉ）の化合物又は他の実施形態のいずれかにおいて言及されたその任意の部分群に関する。
【００８０】
一実施形態において、本発明は、Ｙが、Ｏを表す、式（Ｉ）の化合物又は他の実施形態のいずれかにおいて言及されたその任意の部分群に関する。
【００８１】
一実施形態において、本発明は、Ｌが、共有結合、１，２−シクロプロパンジイル、
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、フェニル、及びＣ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基により任意に置換されているＣ１〜６アルカンジイル、
又は２つのジェミナルな水素原子がＣ２〜６アルカンジイルと交換されているＣ１〜６アルカンジイルである、式（Ｉ）の化合物又は他の実施形態のいずれかにおいて言及されたその任意の部分群に関する。
【００８２】
一実施形態において、本発明は、Ａｒが、他の実施形態のいずれかにおいて定義されるように任意に置換されているインドリルであり、Ｌが、共有結合、１，２−シクロプロパンジイル、
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、フェニル、及びＣ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基により任意に置換されているＣ１〜６アルカンジイル、
又は２つのジェミナルな水素原子がＣ２〜６アルカンジイルと交換されているＣ１〜６アルカンジイルである、式（Ｉ）の化合物又は他の実施形態のいずれかにおいて言及されたその任意の部分群に関する。
【００８３】
一実施形態において、本発明は、
Ｌが、共有結合又はＣ１〜６アルカンジイルであり；
Ｒ１が、Ａｒであり；
Ａｒは、ハロ、Ａｒ２、Ｒ０、
ハロ、Ｃ１〜４アルキルオキシ、及びシクロＣ３〜７アルキルからなる群からそれぞれに独立に選択される１つ以上の置換基により任意に置換されているＣ１〜４アルキル、並びに
ハロ及びシクロＣ３〜７アルキルからなる群からそれぞれに独立に選択される１つ以上の置換基により任意に置換されているＣ１〜４アルキルオキシからなる群からそれぞれに独立に選択される１つ以上の置換基と任意に置換されている、式（Ｉ）の化合物又は他の実施形態のいずれかにおいて言及されたその任意の部分群に関する。
【００８４】
興味深い群の化合物は、（Ｉ−ｘ）
【化５】
2015517517.tif 000007
において示されるようにＲ３の位置が固定されている式（Ｉ）の化合物、その互変異性体及び立体異性体の形態、
（式中、置換基は全て、上記の実施形態のいずれかにおいて定義されるものと同じ意義を有する）
並びにその薬学的に許容できる付加塩及び溶媒和物に関する。
【００８５】
興味深い群の化合物は、（Ｉ−ｘ）
【化６】
2015517517.tif 000008
において示されるようにＲ３の位置が固定されている式（Ｉ）の化合物、その互変異性体及び立体異性体の形態、
（式中、置換基は全て、上記及び下記の実施形態のいずれかにおいて定義されるものと同じ意義を有する）
並びにその薬学的に許容できる付加塩及び溶媒和物に関する。
【００８６】
興味深い群の化合物は、（Ｉ−ｘ１）
【化７】
2015517517.tif 000009
において示されるようにＲ３の位置が固定されている式（Ｉ）の化合物、その互変異性体及び立体異性体の形態、
（式中、置換基は全て、上記及び下記の実施形態のいずれかにおいて定義されるものと同じ意義を有する）
並びにその薬学的に許容できる付加塩及び溶媒和物に関する。
【００８７】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の新規な化合物、その互変異性体及び立体異性体の形態、（式中、
Ｒ１は、Ａｒであり；
Ｒ２は、水素又はＣ１〜４アルキルであり；
Ｚは、メチレンであり；
Ｌは、Ｃ１〜６アルカンジイル、特にメチレンであり；
Ａｒは、ハロ、Ａｒ２、Ｒ０、ハロ、Ｃ１〜４アルキルオキシ、及びシクロＣ３〜７アルキルからなる群からそれぞれに独立に選択される１つ以上の置換基により任意に置換されているＣ１〜４アルキル、並びにハロ及びシクロＣ３〜７アルキルからなる群からそれぞれに独立に選択される１つ以上の置換基により任意に置換されているＣ１〜４アルキルオキシからなる群からそれぞれに独立に選択される１つ以上の置換基と任意に置換されているフェニルからなる群から選択される環系であり；
Ａｒ２は、ハロ及び１つ以上のハロ置換基により任意に置換されているＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれに独立に選択される１つ以上の置換基により任意に置換されているフェニルであり、
Ｒ３は、水素であり；
Ｒ４は、Ｃ１〜４アルキルであり；
Ｒ５は、水素であり；
Ｘは、ＣＨであり；
Ｒ０は、ピペリジニル、モルホリニル、シクロＣ３〜７アルキル、ピラゾリル、及びピロリジニルからなる群から選択される環系であり；前記環系は、ハロ又は１つ以上のハロ原子により任意に置換されているＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれに独立に選択される１つ以上の置換基と任意に置換されている；特に、Ｒ０は、ピペリジニルである）
並びにその薬学的に許容できる付加塩及び溶媒和物に関する。
【００８８】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の新規な化合物、その互変異性体及び立体異性体の形態、（式中、
Ｒ１は、Ａｒであり；
Ｒ２は、Ｃ１〜４アルキルであり；特にメチルであり、
Ｚは、メチレンであり；
Ｌは、Ｃ１〜６アルカンジイル、特にメチレンであり；
Ａｒは、ハロからなる群からそれぞれに独立に選択される１つ、２つ、又は３つの置換基により任意に置換されているＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれに独立に選択される１つ以上の置換基により置換されているフェニルであり；
Ｒ３は、水素であり；
Ｒ４は、Ｃ１〜４アルキルであり；特にメチルであり；
Ｒ５は、水素であり；
Ｘは、ＣＨである）
並びにその薬学的に許容できる付加塩及び溶媒和物に関する。
【００８９】
一実施形態において、本発明は、Ｌが、Ｃ１〜６アルカンジイルである；特にＬが、メチレン又はエチリデンである；より詳細にはＬが、エチリデンである、式（Ｉ）の化合物又は他の実施形態のいずれかにおいて言及されたその任意の部分群に関する。
【００９０】
一実施形態において、本発明は、Ｌが、メチレンである、式（Ｉ）の化合物又は他の実施形態のいずれかにおいて言及されたその任意の部分群に関する。
【００９１】
一実施形態において、本発明は、Ｒ２が、メチルであり、Ｌが、エチリデン又はメチレンである；特にＲ２が、メチルであり、Ｌが、エチリデンである、式（Ｉ）の化合物又は他の実施形態のいずれかにおいて言及されたその任意の部分群に関する。
【００９２】
一実施形態において、本発明は、Ｒ２が、Ｃ１〜４アルキルであり、Ｌが、Ｃ１〜６アルカンジイルである、式（Ｉ）の化合物又は他の実施形態のいずれかにおいて言及されたその任意の部分群に関する。
【００９３】
一実施形態において、本発明は、Ｌが、共有結合、−（ＣＨ２）ｍ−ｎ−Ｙ−（ＣＨ２）ｎ−、１，２−シクロプロパンジイル、
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、フェニル、及びＣ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基により置換されているＣ１〜６アルカンジイル、
又は２つのジェミナルな水素原子がＣ２〜６アルカンジイルと交換されているＣ１〜６アルカンジイルである；特にＬが、共有結合、−（ＣＨ２）ｍ−ｎ−Ｙ−（ＣＨ２）ｎ−、１，２−シクロプロパンジイル、又は２つのジェミナルな水素原子がＣ２〜６アルカンジイルと交換されているＣ１〜６アルカンジイルである；より詳細にはＬが、共有結合、−（ＣＨ２）ｍ−ｎ−Ｙ−（ＣＨ２）ｎ−、又は１，２−シクロプロパンジイルである、式（Ｉ）の化合物又は他の実施形態のいずれかにおいて言及されたその任意の部分群に関する。
【００９４】
一実施形態において、本発明は、Ａｒが、インドリル、オキサゾリル、ベンゾ［ｂ］チエニル、１，３−ベンゾジオキソリル、１，４−ベンゾジオキサニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピニル、ピリジル、インダニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル、及びナフタレニルからなる群から選択される環系であり；
前記環系が、ハロ、Ａｒ２、Ｒ０、ハロ、Ｃ１〜４アルキルオキシ、及びシクロＣ３〜７アルキルからなる群からそれぞれに独立に選択される１つ以上の置換基により任意に置換されているＣ１〜４アルキル、並びにハロ及びシクロＣ３〜７アルキルからなる群からそれぞれに独立に選択される１つ以上の置換基により任意に置換されているＣ１〜４アルキルオキシからなる群からそれぞれに独立に選択される１つ以上の置換基と任意に置換されている、式（Ｉ）の化合物又は他の実施形態のいずれかにおいて言及されたその任意の部分群に関する。
【００９５】
一実施形態において、本発明は、Ａｒが、ハロ、Ａｒ２、Ｒ０、ハロ、Ｃ１〜４アルキルオキシ、及びシクロＣ３〜７アルキルからなる群からそれぞれに独立に選択される１つ以上の置換基により任意に置換されているＣ１〜４アルキル、並びにハロ及びシクロＣ３〜７アルキルからなる群からそれぞれに独立に選択される１つ以上の置換基により任意に置換されているＣ１〜４アルキルオキシからなる群からそれぞれに独立に選択される１つ以上の置換基と任意に置換されているインドリルである、式（Ｉ）の化合物又は他の実施形態のいずれかにおいて言及されたその任意の部分群に関する。
【００９６】
一実施形態において、本発明は、Ａｒが、ハロ、Ａｒ２、Ｒ０、ハロ、Ｃ１〜４アルキルオキシ、及びシクロＣ３〜７アルキルからなる群からそれぞれに独立に選択される１つ以上の置換基により任意に置換されているＣ１〜４アルキル、並びにハロ及びシクロＣ３〜７アルキルからなる群からそれぞれに独立に選択される１つ以上の置換基により任意に置換されているＣ１〜４アルキルオキシからなる群からそれぞれに独立に選択される１つ以上の置換基と置換されているインドリルである、式（Ｉ）の化合物又は他の実施形態のいずれかにおいて言及されたその任意の部分群に関する。
【００９７】
一実施形態において、本発明は、Ｒ２が、フェニル、シクロＣ３〜７アルキル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル、ピペリジニル、又はハロ、ヒドロキシル、Ｃ１〜４アルキルオキシ、及びＮＲ７Ｒ８からなる群からそれぞれ独立に選択される１つ以上の置換基により任意に置換されているＣ１〜４アルキルである、式（Ｉ）の化合物又は他の実施形態のいずれかにおいて言及されたその任意の部分群に関する。
【００９８】
一実施形態において、本発明は、Ｒ２が、メチルであり；Ｌが、共有結合、１，２−シクロプロパンジイル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、フェニル、及びＣ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基により任意に置換されているＣ１〜６アルカンジイル、又は２つのジェミナルな水素原子がＣ２〜６アルカンジイルと交換されているＣ１〜６アルカンジイルである、式（Ｉ）の化合物又は他の実施形態のいずれかにおいて言及されたその任意の部分群に関する。
【００９９】
一実施形態において、本発明は、Ａｒの定義における下記の複素環式群の１つ以上が、制限されており：インドリルが、インドール−３−イルに制限され、オキサゾリルが、２−オキサゾリルに制限され、ベンゾ［ｂ］チエニルが、ベンゾ［ｂ］チエ−３−イルに制限され、１，３−ベンゾジオキソリルが、１，３−ベンゾジオキソール−５−イルに制限され、１，４−ベンゾジオキサニルが、ベンゾジオキサン−２−イルに制限され、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピニルが、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−７−イルに制限され、ピリジルが、２−ピリジニル又は４−ピリジニルに制限され、インダニルが、インダン−１−イル又はインダン−２−イルに制限され、ナフタレニルが、２−ナフタレニルに制限される、式（Ｉ）の化合物又は他の実施形態のいずれかにおいて言及されたその任意の部分群に関し；
他の実施形態のいずれかにおいて定義されるように、これらの複素環式群のいずれかが、置換されてもよいことが理解されたい。
【０１００】
一実施形態において、本発明は、Ｒ２の定義における下記の複素環式群の１つ以上が、制限されており：テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニルが、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルに制限され、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニルが、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イルに制限され、ピペリジニルが、１−ピペリジニル又は４−ピペリジニルに制限される、式（Ｉ）の化合物又は他の実施形態のいずれかにおいて言及されたその任意の部分群に関し；
他の実施形態のいずれかにおいて定義されるように、これらの複素環式群のいずれかが、置換されてもよいことが理解されたい。
【０１０１】
一実施形態において、本発明は、Ｒ０の定義における下記の複素環式群の１つ以上が、制限されており：ピペリジニルが、１−ピペリジニルに制限され、モルホリニルが、１−モルホリニルに制限され、ピラゾリルが、１−ピラゾリルに制限され、ピロリジニルが、１−ピロリジニルに制限される、式（Ｉ）の化合物又は他の実施形態のいずれかにおいて言及されたその任意の部分群に関し；
他の実施形態のいずれかにおいて定義されるように、これらの複素環式群のいずれかが、置換されてもよいことが理解されたい。
【０１０２】
一実施形態において、本発明は、Ａｒ、Ｒ２、及びＲ０の定義における１つ以上の複素環式群が、上記３つの実施形態において示されるように制限される。
【０１０３】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、下記からなる群から選択される：
２−（［１，１’−ビフェニル］−３−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
３，４−ジヒドロ−２−［（３−メトキシフェニル）メチル］−７−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
３，４−ジヒドロ−７−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−メチル］−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
３，４−ジヒドロ−２−［（３−メトキシフェニル）メチル］−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
３，４−ジヒドロ−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−（フェニルメチル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
２−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−３，４−ジヒドロ−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
２−［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−３，４−ジヒドロ−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
３，４−ジヒドロ−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−［［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル］−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
３，４−ジヒドロ−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−［１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
３，４−ジヒドロ−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−［１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン（Ｒ又はＳ；鏡像異性体Ａ（ＳＦＣ−ＭＳ））、
３，４−ジヒドロ−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−［１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン（Ｓ又はＲ；鏡像異性体Ｂ（ＳＦＣ−ＭＳ））、
３，４−ジヒドロ−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
２−［［１−（４−クロロフェニル）シクロプロピル］メチル］−３，４−ジヒドロ−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン．ＨＣｌ、
２−［［１−（４−クロロフェニル）シクロプロピル］メチル］−３，４−ジヒドロ−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
３，４−ジヒドロ−７−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−（フェニルメチル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
２−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−８−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−ピリド［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−１，７−ジオン、
２−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−８−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−ピリド［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−１，７−ジオン、
２−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−３，４−ジヒドロ−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
（３Ｓ）−２−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−３，４−ジヒドロ−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
（３Ｒ）−２−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−３，４−ジヒドロ−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
２−［［４’−フルオロ−２’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−３−イル］メチル］−３，４−ジヒドロ−７−
（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
２−（２−シクロプロピルエチル）−３，４−ジヒドロ−７−（２−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
２−（シクロプロピルメチル）−３，４−ジヒドロ−７−（２−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
３，４−ジヒドロ−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−［（２−メチルフェニル）メチル］−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
２−［（４−フルオロ−２−メチルフェニル）メチル］−３，４−ジヒドロ−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
２−［［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−３，４−ジヒドロ−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
３，４−ジヒドロ−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−（２−メチルフェニル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
３，４−ジヒドロ−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−［［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−メチル］−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
２−［（３−シクロプロピルフェニル）メチル］−３，４−ジヒドロ−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
３，４−ジヒドロ−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−［［３−（４−モルホリニル）フェニル］メチル］−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−３，４−ジヒドロ−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
３，４−ジヒドロ−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−［［３−（１−ピペリジニル）フェニル］メチル］−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン，３，４−ジヒドロ−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−［［２−（１−ピペリジニル）フェニル］メチル］−
２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン，２−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−
２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン，３，４−ジヒドロ−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−
３，４−ジヒドロ−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−［［２−メチル−３−（１−ピペリジニル）フェニル］−メチル］−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
３，４−ジヒドロ−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−［［４−メチル−３−（１−ピペリジニル）フェニル］−メチル］−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
（３Ｒ）−３，４−ジヒドロ−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−［（２−メチルフェニル）−メチル］−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
（３Ｒ）−２−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−３，４−ジヒドロ−３−（１−メチルエチル）−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
２−［２−（４−クロロフェニル）シクロプロピル］−３，４−ジヒドロ−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン（ＴＲＡＮＳ）、
（３Ｒ）−３，４−ジヒドロ−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−［［３−（１−ピペリジニル）−フェニル］メチル］−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
（３Ｒ）−２−［［１−（４−クロロフェニル）シクロプロピル］メチル］−３，４−ジヒドロ−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
（３Ｒ）−３，４−ジヒドロ−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−［［４−メチル−３−（１−ピペリジニル）フェニル］メチル］−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン．ＨＣｌ、
（３Ｒ）−３，４−ジヒドロ−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−［［４−メチル−３−（１−ピペリジニル）フェニル］メチル］−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
２−（［１，１’−ビフェニル］−３−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−７−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
２−（［１，１’−ビフェニル］−３−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−７−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
（３Ｒ）−２−［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−３，４−ジヒドロ−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
２−（［１，１’−ビフェニル］−３−イルメチル）−７−（２，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
２−（［１，１’−ビフェニル］−３−イルメチル）−９−クロロ−３，４−ジヒドロ−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
（３Ｒ）−２−［（３−クロロフェニル）メチル］−３，４−ジヒドロ−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
（３Ｒ）−２−［（３−クロロフェニル）メチル］−３，４−ジヒドロ−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン．ＨＣｌ、
２−［２−［（４−クロロフェニル）メトキシ］エチル］−３，４−ジヒドロ−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
２−（２−シクロヘキシルエチル）−３，４−ジヒドロ−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
２−［（３−クロロフェニル）メチル］−３，４−ジヒドロ−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
（３Ｒ）−３，４−ジヒドロ−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−［［１−（２−メチルフェニル）−シクロプロピル］メチル］−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
３，４−ジヒドロ−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−［［２−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］メチル］−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
２−［（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−７−イル）メチル］−３，４−ジヒドロ−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
２−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）メチル］−３，４−ジヒドロ−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
（３Ｒ）−３，４−ジヒドロ−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−［［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
２−［［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−３，４−ジヒドロ−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
（３Ｒ）−３，４−ジヒドロ−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−［［３−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］メチル］−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
３，４−ジヒドロ−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−［（６−メチル−２−ナフタレニル）メチル］−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
（３Ｒ）−２−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）メチル］−３，４−ジヒドロ−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
２−［［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−３，４−ジヒドロ−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
（３Ｒ）−２−［［３−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］メチル］−３，４−ジヒドロ−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
（３Ｒ）−２−［（３−クロロ−２−メチルフェニル）メチル］−３，４−ジヒドロ−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
３，４−ジヒドロ−２−［［４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
２−［２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）エチル］−３，４−ジヒドロ−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
２−［［５−（４−クロロフェニル）−２−オキサゾリル］メチル］−３，４−ジヒドロ−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
２−（４，４−ジメチルペンチル）−３，４−ジヒドロ−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
３，４−ジヒドロ−２−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
３，４−ジヒドロ−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
２−［１−（２，３−ジクロロフェニル）エチル］−３，４−ジヒドロ−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）エチル］−３，４−ジヒドロ−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
（３Ｒ）−２−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−３，４−ジヒドロ−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−フェニル−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
（３Ｒ）−３，４−ジヒドロ−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−［［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］メチル］−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
（３Ｒ）−３−シクロプロピル−２−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−３，４−ジヒドロ−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
（３Ｒ）−３，４−ジヒドロ−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−［［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
２−［２，３−ジヒドロ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インデン−１−イル］−３，４−ジヒドロ−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
（３Ｒ）−３，４−ジヒドロ−２−［［３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−３−メチル−７−
（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
（３Ｓ）−２−［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−３，４−ジヒドロ−３−（メトキシメチル）−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
（３Ｒ）−２−［［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−３，４−ジヒドロ−３−メチル−７−
（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
（３Ｒ）−３，４−ジヒドロ−２−［［４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−３−メチル−７−
（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
２−［１−（２，３−ジクロロフェニル）エチル］−３，４−ジヒドロ−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン（Ｒ又はＳ）、
２−［１−（２，３−ジクロロフェニル）エチル］−３，４−ジヒドロ−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン（Ｓ又はＲ）、
２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）エチル］−３，４−ジヒドロ−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン（Ｒ又はＳ）、
２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）エチル］−３，４−ジヒドロ−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン（Ｓ又はＲ）、
（３Ｒ）−２−［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−３−エチル−３，４−ジヒドロ−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
（３Ｒ）−２−［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−３−エチル−３，４−ジヒドロ−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン．ＨＣｌ、
（３Ｒ）−２−［［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−３，４−ジヒドロ−３−メチル−７−
（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
３，４−ジヒドロ−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−［［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−メチル］−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
２−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−３，４−ジヒドロ−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
３，４−ジヒドロ−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−［１，２，３，４−テトラヒドロ−７−（トリフルオロメチル）−１−ナフタレニル］−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
３，４−ジヒドロ−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−［１，２，３，４−テトラヒドロ−５−（トリフルオロメチル）−１−ナフタレニル］−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
２−［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］フェニルメチル］−３，４−ジヒドロ−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
（３Ｒ）−２−［［３，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−３，４−ジヒドロ−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
（３Ｒ）−２−［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−７−（４−エチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−３−メチル−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
（３Ｒ）−２−［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−７−（４−エチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−３−メチル−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン．ＨＣｌ、
２−［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−メチル−８−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−ピリド［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−１，７−ジオン、
（３Ｓ）−２−［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−３，４−ジヒドロ−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
（３Ｓ）−２−［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−７−（４−エチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−３−（メトキシメチル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
（３Ｓ）−２−［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−７−（４−エチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−３−（ヒドロキシメチル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
（３Ｒ）−２−［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−３−［（ジメチルアミノ）メチル］−７−
（４−エチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
（３Ｓ）−２−［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−３，４−ジヒドロ−３−（ヒドロキシメチル）−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
２−［２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］−３，４−ジヒドロ−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
２−［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−３，４−ジヒドロ−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
２−［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−３，４−ジヒドロ−３，４−ジメチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン（ＣＩＳ）、
２−［（２，３−ジクロロフェニル）メチル］−３，４−ジヒドロ−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
（３Ｒ）−２−［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−３−［（ジメチルアミノ）メチル］−３，４−ジヒドロ−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
（３Ｒ）−２−［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−３，４−ジヒドロ−３−［（メチルアミノ）−メチル］−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
（３Ｒ）−２−［［３−（シクロプロピルメトキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−３，４−ジヒドロ−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
（３Ｒ）−２−［［３−（シクロプロピルメトキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−３，４−ジヒドロ−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン．ＨＣｌ、
（３Ｒ）−３，４−ジヒドロ−３−メチル−２−［［３−（１−メチルエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
（３Ｒ）−３，４−ジヒドロ−３−メチル−２−［［３−（１−メチルエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−メチル］−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン．ＨＣｌ、
（３Ｒ）−２−［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−３，４−ジヒドロ−３−メチル−７−
（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
（３Ｒ）−２−［［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−３，４−ジヒドロ−３−メチル−７−
（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
（３Ｒ）−３，４−ジヒドロ−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−［［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
（３Ｒ）−３，４−ジヒドロ−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−［［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン．ＨＣｌ、
（３Ｒ）−２−［２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］−３，４−ジヒドロ−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
（３Ｒ）−２−［［４−クロロ−３−（１−ピペリジニル）フェニル］メチル］−３，４−ジヒドロ−３−メチル−７−
（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
（３Ｒ）−２−［［３−（エトキシメチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−３，４−ジヒドロ−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン；
（３Ｒ）−２−［［３−（エトキシメチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−３，４−ジヒドロ−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン．ＨＣｌ、
（３Ｒ）−３，４−ジヒドロ−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−［［３−（１−ピペリジニル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
（３Ｒ）−３，４−ジヒドロ−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−［［３−（１−ピペリジニル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン．ＨＣｌ、
（３Ｒ）−３，４−ジヒドロ−２−［［４−メトキシ−２−メチル−５−（１−メチルエチル）フェニル］メチル］−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
（３Ｒ）−３，４−ジヒドロ−２−［［４−メトキシ−２−メチル−５−（１−メチルエチル）フェニル］メチル］−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン．ＨＣｌ、
２−［１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−メトキシエチル］−３，４−ジヒドロ−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
２−［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−３，４−ジヒドロ−３，４−ジメチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン（ＣＩＳ  Ａ（ＳＦＣ−ＭＳ））、
２−［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−３，４−ジヒドロ−３，４−ジメチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン（ＣＩＳ  Ｂ（ＳＦＣ−ＭＳ））、
（３Ｒ）−２−［［２−クロロ−５−（４−メチル−１−ピペリジニル）フェニル］メチル］−３，４−ジヒドロ−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
（３Ｒ）−２−［［２−クロロ−５−（４−メチル−１−ピペリジニル）フェニル］メチル］−３，４−ジヒドロ−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン．ＨＣｌ、
（３Ｒ）−２−［［２−クロロ−５−［４−（トリフルオロメチル）−１−ピペリジニル］フェニル］メチル］−３，４−ジヒドロ−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
（３Ｒ）−２−［［２−クロロ−５−［４−（トリフルオロメチル）−１−ピペリジニル］フェニル］メチル］−３，４−ジヒドロ−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン．ＨＣｌ、
（３Ｒ）−２−［［２−クロロ−５−（１−ピロリジニル）フェニル］メチル］−３，４−ジヒドロ−３−メチル−７−
（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
（３Ｒ）−２−［［２−クロロ−５−（１−ピロリジニル）フェニル］メチル］−３，４−ジヒドロ−３−メチル−７−
（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン．ＨＣｌ、
（３Ｒ）−２−［［３−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］メチル］−３，４−ジヒドロ−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
（３Ｒ）−２−［［３−（シクロプロピルメチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−３，４−ジヒドロ−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン
（３Ｒ）−２−［［３−（シクロプロピルメチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−３，４−ジヒドロ−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン．ＨＣｌ、
２−［１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］−３，４−ジヒドロ−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン（１Ｒ又は１Ｓ，３Ｒ）（ジアステレオマーＡ（ＳＦＣ−ＭＳ））、
２−［１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］−３，４−ジヒドロ−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン（１Ｓ又は１Ｒ，３Ｒ）（ジアステレオマーＢ（ＳＦＣ−ＭＳ））、
（３Ｒ）−２−［（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル］−３，４−ジヒドロ−３−メチル−７−
（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
（３Ｒ）−３，４−ジヒドロ−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−［［４−メチル−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］メチル］−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
（３Ｒ）−３，４−ジヒドロ−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−［［４−メチル−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］メチル］−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン．ＨＣｌ、
（３Ｒ）−２−［（３−ブロモベンゾ［ｂ］チエ−５−イル）メチル］−３，４−ジヒドロ−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
（３Ｒ）−２−［［３−シクロプロピル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−３，４−ジヒドロ−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
（３Ｒ）−２−［［３−シクロプロピル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−３，４−ジヒドロ−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン．ＨＣｌ、
２−［［１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル］メチル］−３，４−ジヒドロ−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、及び
（３Ｒ）−２−［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−７−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−３−メチル−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
２−［２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−１−メチルエチル］−３，４−ジヒドロ−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
（３Ｒ）−３，４−ジヒドロ−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−［［３−（１−ピペリジニル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン  ＨＣｌ塩、
２−［［１−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル］メチル］−３，４−ジヒドロ−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
２−［２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル］−３，４−ジヒドロ−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
２−［１−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］−３，４−ジヒドロ−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
２−［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−３，４−ジヒドロ−３−（１−ヒドロキシエチル）−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
（３Ｒ）−３，４−ジヒドロ−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−［［３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン．ＨＣｌ、
（３Ｒ）−２−［（５−クロロベンゾ［ｂ］チエ−３−イル）メチル］−３，４−ジヒドロ−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
２−［［１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］シクロブチル］メチル］−３，４−ジヒドロ−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
（３Ｒ）−２−［［４−クロロ−２−フルオロ−５−（１−メチルエトキシ）フェニル］メチル］−３，４−ジヒドロ−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン．ＨＣｌ、
（３Ｒ）−２−［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−３，４−ジヒドロ−３，８−ジメチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
３，４−ジヒドロ−２−［［３−（１−メチルエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
（３Ｒ）−２−［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−９−クロロ−３，４−ジヒドロ−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
（３Ｒ）−２−［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−９−フルオロ−３，４−ジヒドロ−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
（３Ｒ）−２−［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−８−ブロモ−３，４−ジヒドロ−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
（３Ｒ）−３，４−ジヒドロ−３−メチル−２−［２−［３−（１−メチルエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン．ＨＣｌ、
（３Ｒ）−２−［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−３，４−ジヒドロ−３−メチル−７−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
２−［１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］−３，４−ジヒドロ−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン（１ＲＳ，３Ｒ）、
（３Ｒ）−３，４−ジヒドロ−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−［［３−（トリフルオロメチル）−５−［２−（トリフルオロメチル）−４−モルホリニル］フェニル］メチル］−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン  ＨＣｌ塩、
（３Ｒ）−２−［［３−ブロモ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル］−３，４−ジヒドロ−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン．ＨＣｌ、
（３Ｒ）−２−［［１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル］メチル］−３，４−ジヒドロ−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン．ＨＣｌ、
（３Ｒ）−２−［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−８−クロロ−３，４−ジヒドロ−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
３，４−ジヒドロ−２−［１−［３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン（１Ｓ又は１Ｒ，３Ｒ）．ＨＣｌ、
３，４−ジヒドロ−２−［１−［３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン（１Ｒ又は１Ｓ，３Ｒ）．ＨＣｌ、
３，４−ジヒドロ−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−［１−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］エチル］−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン（１Ｓ又は１Ｒ，３Ｒ）．ＨＣｌ、
３，４−ジヒドロ−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−［１−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］エチル］−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン（１Ｒ又は１Ｓ，３Ｒ）．ＨＣｌ、
（３Ｒ）−２−［［３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−３，４−ジヒドロ−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン．ＨＣｌ、
２−［１−［３−エトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］−３，４−ジヒドロ−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン（１Ｓ又は１Ｒ，３Ｒ）．ＨＣｌ、
２−［１−［３−エトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］−３，４−ジヒドロ−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン（１Ｒ又は１Ｓ，３Ｒ）．ＨＣｌ、
３，４−ジヒドロ−２−［１−［３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル］−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン（１Ｓ又は１Ｒ，３Ｒ）．ＨＣｌ、
３，４−ジヒドロ−２−［１−［３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル］−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン（１Ｒ又は１Ｓ，３Ｒ）．ＨＣｌ、
（３Ｒ）−３，４−ジヒドロ−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−［［３−（トリフルオロメトキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン．ＨＣｌ、
（３Ｒ）−２−［［３−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル］−３，４−ジヒドロ−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン．ＨＣｌ、
（３Ｒ）−２−［（５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］−３，４−ジヒドロ−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
（３Ｒ）−２−［（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］−３，４−ジヒドロ−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
２−［１−［３−（シクロプロピルメチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］−３，４−ジヒドロ−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン（１Ｓ又は１Ｒ，３Ｒ）．ＨＣｌ、
２−［１−［３−（シクロプロピルメチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］−３，４−ジヒドロ−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン（１Ｒ又は１Ｓ，３Ｒ）．ＨＣｌ、
（３Ｒ）−３，４−ジヒドロ−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−［［３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン．ＨＣｌ、
（３Ｒ）−２−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］−３，４−ジヒドロ−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
（３Ｒ）−３，４−ジヒドロ−２−［（３−メトキシフェニル）メチル］−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
（３Ｒ）−２−［（３，５−ジクロロフェニル）メチル］−３，４−ジヒドロ−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
２−［１−［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］−３，４−ジヒドロ−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン（１Ｓ又は１Ｒ，３Ｒ；ジアステレオマーＡ（ＳＦＣ−ＭＳ））、
２−［１−［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］−３，４−ジヒドロ−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン（１Ｒ又は１Ｓ，３Ｒ；ジアステレオマーＢ（ＳＦＣ−ＭＳ））；
（３Ｒ）−３，４−ジヒドロ−３−メチル−２−［［２−（１−メチルエトキシ）−６−（トリフルオロメチル）−４−ピリジニル］メチル］−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン．ＨＣｌ、
２−［１−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］エチル］−３，４−ジヒドロ−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン（１Ｓ又は１Ｒ，３Ｒ）．ＨＣｌ、
２−［１−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］エチル］−３，４−ジヒドロ−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン（１Ｒ又は１Ｓ，３Ｒ）．ＨＣｌ、
（３Ｒ）−２−［（６−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］−３，４−ジヒドロ−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
（３Ｒ）−３，４−ジヒドロ−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−（フェニルメチル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
（３Ｒ）−２−［（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］−３，４−ジヒドロ−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
（３Ｒ）−２−［（６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］−３，４−ジヒドロ−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
（３Ｒ）−２−［（６−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］−３，４−ジヒドロ−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
（３Ｒ）−３，４−ジヒドロ−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−（２−フェニルエチル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
２−［１−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］エチル］−３，４−ジヒドロ−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン（１ＲＳ，３Ｒ）．ＨＣｌ、
２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン（Ｒ又はＳ；鏡像異性体Ａ（ＳＦＣ−ＭＳ））、
２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン（Ｓ又はＲ；鏡像異性体Ｂ（ＳＦＣ−ＭＳ））、
２−［２，３−ジヒドロ−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インデン−１−イル］−３，４−ジヒドロ−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン（１Ｓ又は１Ｒ，３Ｒ）、
２−［２，３−ジヒドロ−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インデン−１−イル］−３，４−ジヒドロ−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン（１Ｒ又は１Ｓ，３Ｒ）、
２−［１−（５−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３，４−ジヒドロ−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン（１Ｒ又は１Ｓ，３Ｒ）、
２−［１−（５−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３，４−ジヒドロ−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン（１Ｓ又は１Ｒ，３Ｒ）、
２−［１−（５−クロロ−６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３，４−ジヒドロ−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン（１Ｒ又は１Ｓ，３Ｒ）、
２−［１−（５−クロロ−６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３，４−ジヒドロ−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン（１Ｓ又は１Ｒ，３Ｒ）、
２−［１−（５−クロロ−１−エチル−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３，４−ジヒドロ−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン（１Ｒ又は１Ｓ，３Ｒ）、
（３Ｒ）−２−［［６−ブロモ−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル］−３，４−ジヒドロ−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
（３Ｒ）−３，４−ジヒドロ−２−［（７−ヨード−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
２−［１−（５−クロロ−１−エチル−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３，４−ジヒドロ−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン（１Ｓ又は１Ｒ，３Ｒ）、
２−［１−［５−クロロ−６−フルオロ−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル］−３，４−ジヒドロ−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン（１Ｒ又は１Ｓ，３Ｒ）、
２−［１−［５−クロロ−６−フルオロ−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル］−３，４−ジヒドロ−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン（１Ｓ又は１Ｒ，３Ｒ）、
（３Ｒ）−２−［（５−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］−３，４−ジヒドロ−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
（３Ｒ）−２−［（５−クロロ−６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］−３，４−ジヒドロ−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
（３Ｒ）−２−［（６−ブロモ−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］−３，４−ジヒドロ−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
２−［１−（５−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３，４−ジヒドロ−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン（Ｒ又はＳ；鏡像異性体Ａ（ＳＦＣ−ＭＳ））、
２−［１−（５−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３，４−ジヒドロ−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン（Ｓ又はＲ；鏡像異性体Ｂ（ＳＦＣ−ＭＳ））、
２−［１−（５−クロロ−６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３，４−ジヒドロ−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン（Ｒ又はＳ；鏡像異性体Ａ（ＳＦＣ−ＭＳ））、
２−［１−（５−クロロ−６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３，４−ジヒドロ−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン（Ｓ又はＲ；鏡像異性体Ｂ（ＳＦＣ−ＭＳ））、
（３Ｒ）−３，４−ジヒドロ−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−［［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル］−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
（３Ｒ）−２−［［１，２−ジメチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル］−３，４−ジヒドロ−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
（３Ｒ）−２−［［１−エチル−２−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル］−３，４−ジヒドロ−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
（３Ｒ）−３，４−ジヒドロ−２−［（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
（３Ｒ）−３，４−ジヒドロ−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−［［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル］−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
（３Ｒ）−３，４−ジヒドロ−２−［（６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
（３Ｒ）−３，４−ジヒドロ−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−［［６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル］−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
２−［１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル］−３，４−ジヒドロ−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン（１Ｒ又は１Ｓ，３Ｒ）、
２−［１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル］−３，４−ジヒドロ−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン（１Ｓ又は１Ｒ，３Ｒ）、
（３Ｒ）−２−［２−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）エチル］−３，４−ジヒドロ−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
（３Ｒ）−２−［２−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］−３，４−ジヒドロ−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
（３Ｒ）−２−［２−（２，３−ジクロロフェニル）エチル］−３，４−ジヒドロ−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン．ＨＣｌ、
（３Ｒ）−２−［２−（２，５−ジクロロフェニル）エチル］−３，４−ジヒドロ−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
（３Ｒ）−３，４−ジヒドロ−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−［２−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
（３Ｒ）−３，４−ジヒドロ−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−［［１−メチル−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル］−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
（３Ｒ）−２−［［１−エチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル］−３，４−ジヒドロ−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
（３Ｒ）−３，４−ジヒドロ−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−［［１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル］−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
（３Ｒ）−３，４−ジヒドロ−２−［［５−メトキシ−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル］−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
２−［１−（５−クロロ−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３，４−ジヒドロ−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン（１Ｒ又は１Ｓ，３Ｒ）、
２−［１−（５−クロロ−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３，４−ジヒドロ−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン（１Ｓ又は１Ｒ，３Ｒ）、
２−［１−（５−クロロ−７−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３，４−ジヒドロ−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン（１Ｓ又は１Ｒ，３Ｒ）、
（３Ｒ）−２−［［１−エチル−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル］−３，４−ジヒドロ−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
２−［１−（５−クロロ−７−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３，４−ジヒドロ−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン（１Ｒ又は１Ｓ，３Ｒ）、
２−［１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル］−３，４−ジヒドロ−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン（Ｓ又はＲ；鏡像異性体Ａ（ＳＦＣ−ＭＳ））、
２−［１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル］−３，４−ジヒドロ−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン（Ｒ又はＳ；鏡像異性体Ｂ（ＳＦＣ−ＭＳ））、
２−［１−（５−クロロ−１−エチル−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３，４−ジヒドロ−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン（１Ｒ又は１Ｓ，３Ｒ）、
２−［１−（５−クロロ−１−エチル−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３，４−ジヒドロ−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン（１Ｓ又は１Ｒ，３Ｒ）、
２−［１−［１−エチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル］−３，４−ジヒドロ−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン（１Ｒ又は１Ｓ，３Ｒ）、
２−［１−［１−エチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル］−３，４−ジヒドロ−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン（１Ｓ又は１Ｒ，３Ｒ）、
３，４−ジヒドロ−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−［１−［１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル］−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン（１Ｒ又は１Ｓ，３Ｒ）、
３，４−ジヒドロ−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−［１−［１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル］−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン（１Ｓ又は１Ｒ，３Ｒ）、
３，４−ジヒドロ−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−［１−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル］−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン（１Ｒ又は１Ｓ，３Ｒ）、
３，４−ジヒドロ−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−［１−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル］−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン（１Ｓ又は１Ｒ，３Ｒ）、
（３Ｒ）−２−［［７−フルオロ−１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル］−３，４−ジヒドロ−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
（３Ｒ）−２−［［７−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル］−３，４−ジヒドロ−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
（３Ｒ）−２−［［６−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル］−３，４−ジヒドロ−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
（３Ｒ）−２−［（５−ブロモ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］−３，４−ジヒドロ−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
（３Ｒ）−２−［［６−フルオロ−１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル］−３，４−ジヒドロ−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
（３Ｒ）−２−［（５−ブロモ−６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］−３，４−ジヒドロ−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
３，４−ジヒドロ−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−［１−［６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル］−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン（１Ｒ又は１Ｓ，３Ｒ）、
２−［１−［１−エチル−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル］−３，４−ジヒドロ−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン（１Ｓ又は１Ｒ，３Ｒ）、
（３Ｒ）−２−［３−（シクロプロピルメトキシ）−４−メチルベンジル］−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン．ＨＣｌ、
（３Ｒ）−２−［３−（シクロプロピルメトキシ）−４−メチルベンジル］−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
（３Ｒ）−２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−７−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
（３Ｒ）−２−［（５−シクロプロピル−６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
（３Ｒ）−２−［（６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
２−［１−（５−クロロ−１−エチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン（１Ｓ又は１Ｒ，３Ｒ）、
２−［１−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン（１Ｒ又は１Ｓ，３Ｒ）、
２−［１−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン（１Ｓ又は１Ｒ，３Ｒ）、
２−｛１−［１−エチル−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル｝−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン（１Ｒ又は１Ｓ，３Ｒ）、
（３Ｒ）−２−［（５−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
（３Ｒ）−２−［（５−シクロプロピル−１−エチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
２−［１−（５−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン（１Ｓ又は１Ｒ，３Ｒ）、
２−［１−（５−クロロ−１−エチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン（１Ｒ又は１Ｓ，３Ｒ）、
（３Ｒ）−２−［（１−エチル−５−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
（３Ｒ）−２−［（６−クロロ−１−エチル−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
（３Ｒ）−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−｛［５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
（３Ｒ）−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−｛［１−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン．ＨＣｌ、
（３Ｒ）−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−｛［１−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
２−［（５，６−ジクロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
（３Ｒ）−２−［（５，６−ジクロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
２−［１−（５−クロロ−６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン（１Ｓ又は１Ｒ，３Ｒ）、
（３Ｒ）−２−｛［５−フルオロ−７−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
（３Ｒ）−２−｛［５−フルオロ−１−メチル−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
２−［（５，７−ジクロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
２−［（５，７−ジクロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
（３Ｒ）−２−｛［５−フルオロ−１−メチル−７−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
（３Ｒ）−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−｛［５−メチル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
２−｛［６−フルオロ−１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
２−｛［１−エチル−６−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
２−｛１−［６−フルオロ−１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル｝−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン（１Ｒ又は１Ｓ；鏡像異性体Ａ（ＳＦＣ−ＭＳ））、
２−｛１−［６−フルオロ−１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル｝−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン（１Ｓ又は１Ｒ；鏡像異性体Ｂ（ＳＦＣ−ＭＳ））、
２−｛１−［６−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル｝−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン（１Ｒ又は１Ｓ；鏡像異性体Ａ（ＳＦＣ−ＭＳ））、
２−｛１−［６−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル｝−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン（１Ｓ又は１Ｒ；鏡像異性体Ｂ（ＳＦＣ−ＭＳ））、
（３Ｒ）−２−［（６−クロロ−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
（３Ｒ）−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−［（５−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
（３Ｒ）−２−［（５，６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
（３Ｒ）−２−［（５−シクロプロピル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
（３Ｒ）−２−［（５−クロロ−４−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
（３Ｒ）−２−｛［４−フルオロ−１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−｛１−［１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン（１Ｒ又は１Ｓ；鏡像異性体Ａ（ＳＦＣ−ＭＳ））、
７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−｛１−［１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン（１Ｓ又は１Ｒ；鏡像異性体Ｂ（ＳＦＣ−ＭＳ））、
２−｛１−［１−エチル−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル｝−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン（１Ｒ又は１Ｓ；鏡像異性体Ａ（ＳＦＣ−ＭＳ））、
２−｛１−［１−エチル−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル｝−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン（１Ｓ又は１Ｒ；鏡像異性体Ｂ（ＳＦＣ−ＭＳ））、
２−［１−（５−クロロ−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン（１Ｓ又は１Ｒ，３Ｒ）、
７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−｛１−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−｛１−［６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
２−［（５，６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
２−｛［６−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
２−｛１−［６−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル｝−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
２−｛１−［６−フルオロ−１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル｝−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−｛１−［１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
２−｛１−［１−エチル−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル｝−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
（３Ｒ）−２−｛［５−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
（３Ｒ）−２−｛［４−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
（３Ｒ）−２−［（５−クロロ−４−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
２−［１−（５−クロロ−１−エチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン（１Ｒ又は１Ｓ；鏡像異性体Ａ（ＳＦＣ−ＭＳ））、
２−［１−（５−クロロ−１−エチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン（１Ｓ又は１Ｒ；鏡像異性体Ｂ（ＳＦＣ−ＭＳ））、
その互変異性体及び立体異性体の形態、
並びにその遊離塩基、薬学的に許容できる付加塩、及び溶媒和物。
【０１０４】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、下記からなる群から選択される：
（３Ｒ）−２−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−３，４−ジヒドロ−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
（３Ｒ）−２−［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−３−エチル−３，４−ジヒドロ−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン．ＨＣｌ、
（３Ｒ）−２−［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−３，４−ジヒドロ−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
（３Ｒ）−３，４−ジヒドロ−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−［［４−メチル−３−（１−ピペリジニル）フェニル］メチル］−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン．ＨＣｌ、
（３Ｒ）−３，４−ジヒドロ−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−［［４−メチル−３−（１−ピペリジニル）フェニル］メチル］−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
２−（［１，１’−ビフェニル］−３−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、及び
（３Ｒ）−２−［［３−（シクロプロピルメトキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−３，４−ジヒドロ−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン．ＨＣｌ、
その互変異性体及び立体異性体の形態、
並びにその遊離塩基、薬学的に許容できる付加塩、及び溶媒和物。
【０１０５】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物が、（３Ｒ）−２−［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）−フェニル］メチル］−３，４−ジヒドロ−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオンである。
【０１０６】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、下記からなる群から選択される：
２−［１−［１−エチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル］−３，４−ジヒドロ−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン（１Ｓ又は１Ｒ，３Ｒ）、
２−［１−（５−クロロ−１−エチル−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３，４−ジヒドロ−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン（１Ｓ又は１Ｒ，３Ｒ）、
その互変異性体及び立体異性体の形態、
並びにその遊離塩基、薬学的に許容できる付加塩、及び溶媒和物。
【０１０７】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、下記からなる群から選択される：
２−［１−（５−クロロ−１−エチル−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３，４−ジヒドロ−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン（１Ｓ又は１Ｒ，３Ｒ）
（３Ｒ）−３，４−ジヒドロ−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−［［１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル］−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
その互変異性体及び立体異性体の形態、
並びにその遊離塩基、薬学的に許容できる付加塩、及び溶媒和物。
【０１０８】
前述の興味深い実施形態の可能な組み合わせは全て、本発明の範囲内に包含されるものと見なされる。
【０１０９】
化合物の製造
本発明は、式（Ｉ）の化合物、中間体及びその部分群の製造方法も包含する。記載する反応において、反応性官能基、例えば、ヒドロキシ基、アミノ基又はカルボキシ基が最終生成物中に所望される場合、望ましくないそれらの反応への関与を回避するために、反応性官能基を保護することが必要な場合がある。通常の保護基を標準的な実施に従って使用することができ、例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｚ著、“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９９を参照されたい。
【０１１０】
式（Ｉ）の化合物及びその部分群は、後述の、具体例に記載される通りの一連の工程により製造することができる。それらは、一般に、市販されている又は当業者に明らかな標準的手段により製造される出発物質から製造される。本発明の化合物は、有機化学の当業者が一般的に使用する標準的合成方法を使用して製造することもできる。
【０１１１】
当業者は、いくつかの反応において、全体的な反応時間を短くするために、従来の加熱の代わりにマイクロ波加熱が使用されてもよいことを理解するであろう。
【０１１２】
いくつかの典型的な実施例の全般的な調製が以下に示される。変数は全て、他に示されない限り、上述の通り定められる。
【０１１３】
実験手順−スキーム１
【化８】
2015517517.tif 000010
実験手順１
式（ＩＩＩ）の中間体は、変数は全て、本発明の範囲内で記載されるように定められるが、例えば、溶媒の存在下又は非存在下における求核剤及び求電子剤の混合物の還流などのような、当業者に知られている方法により、例えば、例えばヨウ化アルキルなどのようなハロゲン化アルキルなどのような適切な求電子剤に対する式（ＩＩ−ａ）の中間体による求核置換を介して調製することができる。不活性雰囲気は、反応の結果を向上させ得る。
【０１１４】
その代わりに、中間体（ＩＩＩ）は、例えばケトン又はアルデヒドなどのような、所望のカルボニル化合物の存在下において適切なアミノアルコール（ＩＩ−ｂ）から出発して、還元的アミノ化によって得ることができる。反応は、典型的に、ＭｅＯＨ（メタノール）などのような適した溶媒及びＮａＢＨ４（水素化ホウ素ナトリウム）又はＮａＣＮＢＨ３（シアノ水素化ホウ素ナトリウム）などのような還元剤の存在下において行うことができる。加熱下で還元剤の非存在下において混合物をあらかじめ撹拌すること及び低温での還元剤の続く追加は、反応の結果を向上させることができる。
【０１１５】
その代わりに、中間体（ＩＩＩ）は、例えば、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）などのような適した溶媒の存在下においてボランメチル硫化物を使用することによる、対応するα−アミノ酸の還元などのような、当業者に知られている方法による任意の適した前駆体の操作によって得ることができる。反応混合物をあらかじめ冷却し、その後、全ての試薬の追加の後に加熱することは、反応の結果を向上させ得る。
【０１１６】
実験手順２
式（Ｖ）の中間体は、変数は全て、本発明の範囲内で記載されるように定められるが、中間体（ＩＩＩ）のアルコール官能性の保護を介して得ることができる。保護は、例えばシリル化とすることができ、これは、ＤＣＭ（ジクロロメタン）などのような適した溶媒、イミダゾールなどのような添加剤、及びＴＢＳＣｌ（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド）又はＴＭＳＣｌ（トリメチルシリルクロリド）などのようなシリル化剤の存在下において、当業者に知られている標準的な条件に従って行うことができる。
【０１１７】
その代わりに、中間体（Ｖ）は、（ＩＶ）などのようなカルボニル中間体との適切なアミン（ＩＩ−ａ）の還元的アミノ化によって得ることができ、ここで、例えば、ＰＧ（保護基）は、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルとすることができる。典型的な条件は、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド）などのような還元剤の存在下における、ＤＣＥ（１，２−ジクロロエタン）などのような適した溶媒における試薬の撹拌を必要とする。
【０１１８】
当業者は、中間体（Ｖ）がまた、構造（ＩＩ−ｂ）の中間体から出発して、標準的な還元的アミノ化条件を介してを得ることもできることに気づくであろう、ここでＲは所望の保護基（ＰＧ）である。
【０１１９】
実験手順３
式（ＶＩＩ）の中間体は、
ＰＧが保護基であり、
他の変数は全て、本発明の範囲内で記載されるように定められるが、構造（ＶＩ）の中間体による中間体（Ｖ）のアシル化を介して得ることができ、ここで
Ｒ９は水素又は臭素であり、
Ｒ１０はヒドロキシル又は塩素である。
【０１２０】
構造（ＶＩ）は、これによって、Ｒ１０がヒドロキシルである場合、（ＶＩ−ａ）、Ｒ１０が塩素である場合、（ＶＩ−ｂ）と命名される。中間体（ＶＩ−ａ）を使用するアシル化は、例えば、古典的なペプチド合成条件下で行うことができる。典型的に、反応は、ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）などのような適した溶媒中での、ＤＩＰＥＡ（ジイソプロピルエチルアミン）などのような塩基及びＨＢＴＵ（Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウム−ヘキサフルオロリン酸）などのようなペプチドカップリング試薬の存在下における、出発物質（Ｖ）及び（ＶＩ−ａ）の撹拌を必要とする。
【０１２１】
その代わりに、アシル化は、式（ＶＩ−ｂ）の中間体と中間体（Ｖ）を反応させることによって達成することができる。反応は、例えば、ＤＭＦなどのような適した溶媒中で、ＤＩＰＥＡなどのような塩基の存在下において出発物質を撹拌することによって行うことができる。
【０１２２】
実験手順４
式（ＶＩＩＩ）の中間体は、
Ｒ９が水素又は臭素であり、
他の変数は全て、本発明の範囲内で記載されるように定められるが、当業者に知られている方法による、中間体（ＶＩＩ）の脱保護によって得ることができる。シリル保護基の場合には、例えば、ある標準的な方法は、ＴＢＡＦ（テトラブチルアンモニウムフルオリド）などのようなフッ化物源により、ＴＨＦなどのような適した溶媒に溶解された中間体（ＶＩＩ）を処理することであろう。
【０１２３】
その代わりに、式（ＶＩＩＩ）の中間体は、構造（ＶＩ−ａ）の酸による構造（ＩＩＩ）の適したアミノアルコールの直接的なアシル化によって得ることができる。反応は、例えば、ＤＭＦなどのような適した溶媒中で、ＤＩＰＥＡなどのような塩基及びＨＢＴＵなどのようなペプチドカップリング試薬の存在下において、ペプチドカップリング条件下で行うことができる。
【０１２４】
実験手順−スキーム２
【化９】
2015517517.tif 000011
実験手順５
式（ＩＸ）の中間体は、
Ｒ９が水素又は臭素であり、
他の変数は全て、本発明の範囲内で記載されるように定められるが、当業者に知られている標準的な方法を使用して、中間体（ＶＩＩＩ）の脱ベンジルによって得ることができる。例えば、ベンジル化は、水素雰囲気下で、ＭｅＯＨ又はＭｅＯＨ／ＴＨＦなどのような適した溶媒中で、１０％Ｐｄ／Ｃ（パラジウムカーボン）などのような水素化触媒の存在化において、中間体（ＶＩＩＩ）の溶液を撹拌することによって達成することができる。
【０１２５】
その代わりに、中間体（ＩＸ）は、Ｒ１１が例えばメチル基である中間体（ＸＩ）などのような適したエステルから出発するアミド合成によって得ることができる。典型的な条件は、還流下で、構造（ＩＩＩ）の所望のアミノアルコールの存在下において、ＭｅＯＨなどのような適した溶媒中でエステルの溶液を撹拌することを必要とする。その代わりに、同様に、中間体（ＸＩ）から出発して、中間体（ＩＸ）は２ステップの方法を使用することによって得ることができる。第１に、エステル（ＸＩ）を鹸化して、Ｍが金属である中間体（ＸＩＩ）を得ることができる。反応は、例えば、ＬｉＯＨ（水酸化リチウム）などのような水酸化物を、適した極性溶媒中の又はＴＨＦ及び水などのような、一方が非常に極性である混和性の溶媒の混合物中のエステル（ＸＩ）の溶液に追加することによって実行することができる。反応混合物の加熱は、反応の結果を向上させることができる。第２のステップにおいて、中間体（ＸＩＩ）を構造（ＩＩＩ）のアミノアルコールと反応させて、中間体（ＩＸ）をもたらすことができる。典型的に、ＨＢＴＵなどのようなペプチドカップリング剤の存在下における、ＤＭＦなどのような適した溶媒に溶解された出発物質の撹拌などのような、ペプチドカップリング条件を適用することができる。当業者は、ＤＩＰＥＡなどのような塩基が混合物中に存在する場合、反応が環化中間体（ＸＶＩＩ）を直接もたらすことを十分に理解するであろう。反応混合物の加熱は、反応の結果を向上させることができる。
【０１２６】
その代わりに、中間体（ＩＸ）は、例えば、ＨＢＴＵなどのようなペプチドカップリング試薬の存在下における、ＤＭＦなどのような適した溶媒に溶解された中間体（Ｘ）及び所望のアミノアルコール（ＩＩＩ）の撹拌などのような、標準的なペプチドカップリング条件を使用して、酸（Ｘ）から出発して得ることができる。
【０１２７】
その代わりに、中間体（ＩＸ）は、中間体（ＶＩＩＩ）から出発する３ステップ合成を使用することによって得ることができる。第１に、遊離アルコール官能性を、例えばエステルへのアシル化などのような、標準的な保護方法を使用して保護することができる。典型的な条件は、例えば、ＤＣＭなどのような適した不活性溶媒中のＥｔ３Ｎ（トリエチルアミン）などのような塩基の存在下において、無水酢酸及びＤＭＡＰ（ジメチルアミノピリジン）の組み合わせなどのような適したアシル化剤により中間体（ＶＩＩＩ）を処理することであろう。そのように得られた中間体（ＸＩＩＩ）は、続いて、１０％Ｐｄ／Ｃなどのような水素化触媒の存在下における水素雰囲気下での、ＭｅＯＨなどのような適した溶媒中での撹拌などのような、標準的な脱保護方法を使用して、脱ベンジルを受けることができる。ピリドン中間体（ＸＩＶ）は、最終的に、選ばれた保護基に対して利用可能な脱保護方法のうちの１つを使用することによって中間体（ＩＸ）に変換することができる。エステルとしてアルコールを保護している場合には、ＭｅＯＨなどのような適した溶媒中の、ＮａＯＨ（水酸化ナトリウム）などのような塩基を使用する鹸化により、所望の遊離アルコール（ＩＸ）をもたらすことができる。当業者は、中間体（ＶＩＩＩ）中に存在するアルコール官能性が脱ベンジル条件下にある場合、この方法が有益であることを認識するであろう。
【０１２８】
実験手順６
式（ＸＶＩＩ）の中間体は、
Ｒ９が水素又は臭素であり、
他の変数は全て、本発明の範囲内で記載されるように定められるが、例えば、中間体（ＩＸ）に光延条件を適用することによって分子内環化を介して得ることができる。反応は、不活性雰囲気下で、トリフェニルホスフィンなどのようなホスフィンの存在下において、ＤＩＡＤ（ジイソプロピルアゾジカルボキシレート）などのようなアザジカルボキシレート種により、ＴＨＦなどのような適した不活性乾燥溶媒中の中間体（ＩＸ）の溶液を処理することによって行うことができる。溶液をあらかじめ冷却することが使用されてもよい。
【０１２９】
その代わりに、中間体（ＶＩＩＩ）から出発して、３ステップ方法を使用することができる。第１に、中間体（ＶＩＩＩ）中の遊離ヒドロキシル基は、適した脱離基に変換することができる。例えば、ＬＧ＝塩素である中間体（ＸＶ−ａ）は、中間体（ＶＩＩＩ）をＤＣＭなどのような適した溶媒に溶解し、塩化チオニルなどのような塩素化剤によりそれを処理することによって、穏やかな条件下で得ることができる。塩素化剤の追加の前に溶液をあらかじめ冷却することは、反応の結果を向上させることができる。次いで、中間体（ＸＶ）は、脱離基の存在と適合性の標準的な方法を使用して、脱ベンジルを受けて、中間体（ＸＶＩ）を得ることができる。中間体（ＸＶ−ａ）の場合には、例えば、脱ベンジルは、ＢＢｒ３（ホウ素三臭化物）などのようなルイス酸により、ＤＣＭなどのような適した不活性溶媒に溶解された中間体を処理することによって達成することができる。ルイス酸の追加の前に反応混合物をあらかじめ冷却することは、反応の結果を向上させることができる。当業者は、Ｒ２がＣ１〜４アルキルオキシにより置換されているＣ１〜４アルキルである及び／又はＹがＯであるいくつかの場合について、副反応を回避するために、提案される方法の代替方法が考慮されるべきであることに気づくであろう。最終的に、中間体（ＸＶＩ）は標準的な置換条件を使用することによって中間体（ＸＶＩＩ）に処理することができる。例えば、ＬＧ＝塩素である中間体（ＸＶＩ−ａ）から出発して、環閉鎖は、ＮａＨ（水素化ナトリウム）などのような塩基により、ＤＭＦなどのような適した溶媒に溶解された基質を処理することによって達成することができる。反応をあらかじめ冷却すること及び分子間反応を回避するのに十分高度な希釈のレベルは、反応の結果を向上させることができる。
【０１３０】
実験手順−スキーム３
【化１０】
2015517517.tif 000012
実験手順７
式（ＸＶＩＩＩ−ｂ）の中間体は、変数は全て、本発明の範囲内で記載されるように定められるが、構造（ＸＶＩＩ−ｂ）の中間体から得ることができ、ここで、変数は全て、これらに制限されないが、ベンジル基（Ｌ＝ＣＨ２、Ｒ１＝フェニル）又はＰＭＢ基（ｐ−メトキシベンジル、Ｌ＝ＣＨ２、Ｒ１＝ｐ−メトキシフェニル）などのような、アミドの窒素に適した任意の種類の保護基として構造（ＸＶＩＩ−ｂ）について定められる残基−Ｌ−Ｒ１を除いて、上述の通り定義される。中間体（ＸＶＩＩ−ｂ）は、当業者に知られていた脱保護方法によって中間体（ＸＶＩＩＩ−ｂ）に変換することができる。例えば、Ｌ＝ＣＨ２、Ｒ１＝フェニルである場合、脱保護は、ＴｆＯＨ（トリフルオロメタンスルホン酸）などのような強力な酸により乾燥トルエンなどのような適した溶媒に溶解された中間体（ＸＶＩＩ−ｂ）を処理すること達成することができる。撹拌下での反応混合物の加熱は、反応の結果を向上させることができる。
【０１３１】
実験手順８
式（ＸＶＩＩ−ｂ）の中間体は、変数は全て、本発明の範囲内で記載されるように定められるが、アミドの窒素の官能基化について当業者に知られている任意の操作によって中間体（ＸＶＩＩＩ−ｂ）から得ることができる。２つの一般的な実施例が報告されている。
【０１３２】
実施例１：
Ｒ１がＡｒであり；
Ｌが共有結合である場合、
官能基化は、例えば、銅触媒Ｃ−Ｎカップリングによって達成することができる。Ｋ３ＰＯ４（リン酸カリウム）などのような塩基、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−シクロヘキサンジアミンなどのようなリガンド、ハロゲン化アリール、及びＣｕＩなどのような銅触媒の存在下における、ＤＭＦなどのような適した溶媒に溶解された中間体（ＸＶＩＩＩ−ｂ）の混合物の撹拌などのような標準的な条件を使用することができる。Ｎ２又はアルゴンなどのような不活性ガスによる反応混合物の脱気及び還流温度などのような高温への反応混合物の加熱は、反応の結果を向上させ得る。
【０１３３】
実施例２：
Ｒ１がＡｒである場合、Ｌが共有結合であることを除いて、
また、ｍ及びｎが同時に値３を有することを除いて、
Ｌが本発明の範囲において記載される変数のうちの１つである場合、
官能基化は、例えば、ＮａＨなどのような塩基により、ＤＭＦなどのような適した不活性溶媒に溶解された中間体（ＸＶＩＩＩ−ｂ）を処理し、その後、求電子剤を追加することによって達成することができる。反応混合物のあらかじめ冷却することは、反応の結果を向上させることができる。
【０１３４】
実験手順９
式（ＸＶＩＩＩ−ａ）の中間体は、変数は全て、本発明の範囲内で記載されるように定められるが、構造（ＸＶＩＩ−ａ）の中間体から得ることができ、ここで、変数は全て、これらに制限されないが、ベンジル基（Ｌ＝ＣＨ２、Ｒ１＝フェニル）又はＰＭＢ基（ｐ−メトキシベンジル、Ｌ＝ＣＨ２、Ｒ１＝ｐ−メトキシフェニル）などのような、アミドの窒素に適した構造（ＸＶＩＩ−ａ）について任意の種類の保護基として定められる残基−Ｌ−Ｒ１を除いて、上述の通り定義される。
【０１３５】
中間体（ＸＶＩＩ−ａ）は、当業者に知られていた脱保護方法によって中間体（ＸＶＩＩＩ−ａ）に変換することができる。例えば、Ｌ＝ＣＨ２、Ｒ１＝フェニルである場合、脱保護は、ＴｆＯＨなどのような強力な酸を有する乾燥トルエンなどのような適した溶媒に溶解された中間体（ＸＶＩＩ−ｂ）を処理すること達成することができる。撹拌下での反応混合物の加熱は、反応の結果を向上させることができる。
【０１３６】
その代わりに、式（ＸＶＩＩＩ−ａ）の中間体は、式（ＸＶＩＩＩ−ｂ）の中間体から出発して、直接的なブロム化によって得ることができる。異なるブロム化剤を使用することができる。例えば、反応は、ＤＣＭ／ＡｃＯＨ（酢酸）などのような溶媒の混合物に中間体（ＸＶＩＩＩ−ｂ）を溶解し、混合物に臭素を追加することによって又はアセトニトリルなどのような適切な溶媒中の中間体（ＸＶＩＩＩ−ｂ）の溶液にＮＢＳ（Ｎ−ブロモスクシンイミド）を追加することによって行うことができる。反応混合物は、加熱及び不活性雰囲気下で撹拌されてもよい。
【０１３７】
実験手順１０
式（ＸＶＩＩ−ａ）の中間体は、変数は全て、本発明の範囲内で記載されるように定められるが、アミドの窒素の官能基化について当業者に知られている任意の操作によって中間体（ＸＶＩＩＩ−ａ）から得ることができる。１つの一般的な実施例が報告されている。
【０１３８】
実施例１：
Ｒ１がＡｒである場合、Ｌが共有結合であることを除いて、
また、ｍ及びｎが同時に値３を有することを除いて、
Ｌが本発明の範囲において記載される変数のうちの１つである場合、
官能基化は、例えば、ＮａＨなどのような塩基を有する、ＤＭＦなどのような適した不活性溶媒に溶解された中間体（ＸＶＩＩＩ−ａ）を処理し、その後、求電子剤によって処理することによって達成することができる。反応混合物のあらかじめ冷却することは、反応の結果を向上させることができる。
【０１３９】
その代わりに、中間体（ＸＶＩＩ−ａ）は、中間体（ＸＶＩＩ−ｂ）の直接的なブロム化によって、例えば、ＤＣＭ／ＡｃＯＨなどのような溶媒の混合物に溶解された中間体（ＸＶＩＩ−ｂ）の溶液に臭素を追加することによって得ることができる。
【０１４０】
実験手順−スキーム４
【化１１】
2015517517.tif 000013
実験手順１１
式（Ｉ）の化合物は、変数は全て、本発明の範囲内で記載されるように定められるが、例えば銅触媒Ｃ−Ｎカップリングによって得ることができる。標準的な条件は、ＤＭＦなどのような適した溶媒における、ＣｕＩなどのような銅触媒、Ｃｓ２ＣＯ３（炭酸セシウム）などのような塩基、例えば４−メチルイミダゾールなどのようなカップリングパートナー、及びＮ，Ｎ’−ジメチル−１，２−シクロヘキサンジアミンなどのようなリガンドの存在下における中間体（ＸＶＩＩ−ａ）の撹拌を必要とする。Ｎ２又はアルゴンなどのような不活性ガスによる反応混合物の脱気及び還流温度などのような高温への反応混合物の加熱は、反応の結果を向上させ得る。
【０１４１】
その代わりに、Ｒ５が水素に制限される式（Ｉ）の化合物は、パラジウム触媒Ｃ−Ｎカップリングによって得ることができる。典型的に、式（ＸＶＩＩ−ａ）の中間体は、溶媒又はトルエン／ジオキサンなどのような溶媒の混合物の存在下において、Ｋ３ＰＯ４などのような塩基、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０））などのようなパラジウム源、２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−３，４，５，６−テトラメチル−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニルなどのようなリガンド、及び所望のイミダゾールの存在下において、撹拌され、加熱される。触媒及びリガンドをあらかじめ混合し、その後、残りの試薬の追加の前に加熱すること、溶液の脱気、及び加熱は、反応の結果を向上させることができる。
【０１４２】
その代わりに、式（Ｉ）の化合物は、５ステップ合成を介して得ることができる。第１のステップにおいて、中間体（ＸＶＩＩ−ａ）は、ＰＧが一価又は二価の窒素保護基である中間体（ＸＸ）に変換することができる。例えば、ＰＧ＝アセチルである場合、反応は、知られているアミドカップリング方法論を使用して行うことができる。例えば、アセトアミドは、乾燥ＴＨＦなどのような適した溶媒中の、Ｋ３ＰＯ４などのような塩基、Ｐｄ２（ｄｂａ）３などのようなパラジウム源、（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス［ジフェニルホスフィン］（キサントホス）などのようなリガンドの存在下において、中間体（ＸＶＩＩ−ａ）と反応させることができる。Ｎ２又はアルゴンなどのような不活性ガスによる、セットアップの間の反応混合物の脱気、無水条件、及び還流温度などのような高温の使用は、反応の結果を向上させることができる。第２のステップにおいて、中間体（ＸＸ）は、分子中に存在する他の官能性が耐性がある任意の脱保護方法を使用することによって遊離アミン中間体（ＸＸＩ）に変換することができる。例えば、中間体（ＸＸ）中のＰＧ＝アセチルである場合、ＭｅＯＨなどのような適した溶媒における、例えばＨＣｌ（塩酸）を使用する酸性加水分解を使用することができる。第３のステップにおいて、中間体（ＸＸＩ）中のアミノ基はアシル化して、中間体（ＸＸＩＩ）を得ることができる。例えば、化合物（ＸＶＩＩ）中のＲ５が水素を表す場合、中間体（ＸＸＩ）のホルミル化は、ＴＨＦなどのような適した不活性溶媒に溶解された中間体（ＸＸＩ）に、無水酢酸及びギ酸の混合物などのようなホルミル化剤を追加することによって、得ることができる。加熱下での反応の撹拌は、反応の結果を向上させることができる。第４のステップにおいて、中間体（ＸＸＩＩ）は、当業者に知られている方法論により、また、所望の官能性Ｘ及びＲ４に依存して、環化前駆体（ＸＸＩＩＩ）に変換することができる。例えば、化合物（ＸＶＩＩ）Ｘ＝ＣＨ及びＲ４＝アルキルである場合、反応は、例えば１−ブロモ−２−ブタノンなどのような所望のα−ハロケトンを、ＤＭＦなどのような適した溶媒中の、中間体（ＸＸＩＩ）及びＫ２ＣＯ３などのような塩基の混合物に追加することによって行うことができる。α−ハロケトンのハロゲンがヨウ素とは異なる場合、反応は、ＫＩなどのようなヨウ素塩を反応混合物に追加することによって行われるインサイツフィンケルシュタイン反応によって改善することができる。最終的に、中間体（ＸＸＩＩＩ）は、古典的なイミダゾール合成によって化合物（Ｉ）に変換することができる。ジケト前駆体（ＸＸＩＩＩ）は、酢酸アンモニウムなどのような窒素源及びＡｃＯＨなどのような酸の存在下において所望の化合物（Ｉ）に環化することができる。還流温度への反応の加熱は、反応の結果を向上させることができる。
【０１４３】
その代わりに、化合物（Ｉ）中の残基−Ｌ−Ｒ１が、これらに制限されないが、ベンジル基（Ｌ＝ＣＨ２、Ｒ１＝フェニル）又はＰＭＢ基（ｐ−メトキシベンジル、Ｌ＝ＣＨ２、Ｒ１＝ｐ−メトキシフェニル）などのような、アミドの窒素に適した任意の種類の保護基に対応する場合、化合物は、２ステップの方法を介してさらに変換して、一般的公式（Ｉ）のように記載することができる他の構造を生成することができる。第１のステップにおいて、化合物（Ｉ）は、当業者に知られている脱保護方法によって中間体（ＸＸＩＶ）に変換することができる。例えば、Ｌ＝ＣＨ２、Ｒ１＝ｐ−メトキシフェニルである場合、脱保護は、ＴｆＯＨなどのような強力な酸により、乾燥トルエンなどのような適した溶媒に溶解された化合物（Ｉ）を処理によって達成することができる。撹拌下での反応混合物の加熱は、反応の結果を向上させることができる。第２のステップにおいて、中間体（ＸＸＩＶ）は、知られているＮ−官能基化方法によって、一般的公式（Ｉ）の化合物に変換することができる。例えば、Ｒ１がＡｒである場合、Ｌが共有結合であることを除いて、
また、ｍ及びｎが同時に値３を有することを除いて、
Ｌが、記載される変数のうちの１つである場合、
可能であるのは、ＮａＨなどのような塩基により、ＤＭＦなどのような適した不活性溶媒に溶解された中間体（ＸＸＩＶ）を処理し、その後、求電子剤によって処理することであろう。反応混合物をあらかじめ冷却すること及び無水条件は、反応の結果を向上させることができる。
【０１４４】
その代わりに、Ｒ３がハロ（ハロ＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）に制限され、これによって中間体（ＸＶＩＩ−ｂ）と呼ばれる中間体（ＸＶＩＩ−ａ）は、Ｒ３が水素に制限され、これによって（ＸＶＩＩ−ａ１）と呼ばれる中間体（ＸＶＩＩ−ａ）から出発して、ハロゲン化反応を介して得られてもよい。例えば、ハロが中間体（ＸＶＩＩ−ｂ）中のＣｌである場合、反応は、ＤＭＦなどのような適した溶媒に溶解された中間体（ＸＶＩＩ−ａ１）を、ＮＣＳ（Ｎ−クロロスクシンイミド）などのような塩素源により処理することによって行うことができる。
【化１２】
2015517517.tif 000014
【０１４５】
その代わりに、さらなる操作を受けることができるＲ１基を持つ式（Ｉ）の化合物は、当業者に知られている１つ又はいくつかの続く化学的変化によって、一般的公式（Ｉ）のように記載される他の化合物に変換し得る。例えば、Ｒ１＝インドールである場合、インドールの窒素は、例えば、ＮａＨなどのような塩基により、ＤＭＦなどのような適した不活性溶媒に溶解された化合物を処理し、その後、ヨードメタンなどのようなメチル化剤によって処理することによってメチル化を受け得る。反応混合物をあらかじめ冷却すること及び無水条件は、反応の結果を向上させることができる。
【０１４６】
実験手順−スキーム５
【化１３】
2015517517.tif 000015
実験手順１２
Ｒ２が、ヒドロキシルにより置換されているＣ１〜４アルキルであり、
他の変数は全て、本発明の範囲内で記載されるように定義され、これによって式（ＸＸＶ）の化合物と命名される式（Ｉ）の化合物は、構造（Ｉ）の化合物から得ることができ、ここで、Ｒ２は、例えばメトキシ基（ＰＧ＝メチル）などのような保護水酸基により置換されたＣ１〜４アルキルに制限され、これによって化合物（Ｉ−ａ）と命名される。エーテルのアルコールへの転換は、例えば、ＢＢｒ３などのようなルイス酸により、ＤＣＭなどのような適した溶媒に溶解された化合物（Ｉ−ａ）を処理することによって達成することができる。当業者は、いくつかの場合について、Ｒ２がＣ１〜４アルキルオキシにより置換されているＣ１〜４アルキルであり及び／又はＹがＯである場合、脱保護の間の可能な副反応のために、ＰＧ＝アルキルが回避されるべきであることに気づくであろう。
【０１４７】
実験手順１３
Ｒ２が脱離基により置換されているＣ１〜４アルキルであり、
他の変数は全て、本発明の範囲内で記載されるように定義される、構造（ＸＸＶＩ）の中間体は、化合物（ＸＸＶ）から出発して、当業者に知られている様々な方法論が利用可能である、水酸基の脱離基への転換によって得ることができる。例えば、ＬＧ＝Ｍｓ（メシル酸）である場合、中間体（ＸＸＶＩ）は、ＤＩＰＥＡなどのような塩基及びメタンスルホニルクロリドなどのような適したメシル化剤により、ＤＣＭなどのような適した溶媒に溶解された化合物（ＸＸＶ）を処理することによって得ることができる。他の試薬の追加の前に化合物（ＸＸＶ）の溶液をあらかじめ冷却することは、反応の結果を向上させることができる。
【０１４８】
実験手順１４
Ｒ２がＮＲ７Ｒ８により置換されているＣ１〜４アルキルであり、
他の変数は全て、本発明の範囲内で記載されるように定義され、これによって化合物（Ｉ−ｂ）と命名される式（Ｉ）の化合物は、中間体（ＸＸＶＩ）から出発して、一又は二置換アミンを使用する求核置換によって、得ることができる。例えば、化合物（Ｉ−ｂ）中のＲ７＝Ｒ８＝メチルである場合、反応は、ＤＭＦなどのような適した溶媒に溶解された中間体（ＸＸＶＩ）の溶液にジメチルアミンを追加することによって行うことができる。追加の前に反応混合物をあらかじめ冷却し、その後、追加が終了した後に加熱することは、反応の結果を向上させることができる。
【０１４９】
実験手順−スキーム６
【化１４】
2015517517.tif 000016
実験手順１５
Ｒ３がフッ素、塩素、又は臭素であり、
他の変数は全て、本発明の範囲内で記載されるように定義される、式（Ｉ−ｄ）の化合物は、市販で入手可能な２，６−ジクロロ−４−メトキシピリジン（ＸＸＶＩＩ）から出発して、多段階合成を介して得ることができる。
【０１５０】
第１のステップにおいて、塩素原子のうちの１つは、ＮａＨなどのような塩基の存在下における、ＴＨＦなどのような適した不活性溶媒に溶解された置換ピリジン（ＸＸＶＩＩ）の適した求電子剤による処理などのような、当業者に知られている条件に従って、アルコキシ基による置換を受けることができる。ＰＧは、例えばベンジル又はｐ−メトキシベンジル基などのような単純な操作によりさらに除去することができる成分でなければならない。次いで、そのように得られた中間体（ＸＸＶＩＩＩ）は、クロスカップリング反応によって、Ｍが金属である中間体（ＸＸＩＸ）に変換して、例えば対応する２−ビニールピリジンを得ることができ、次いで、新しく組み込まれた二重結合は、例えば、過マンガン酸カリウムを使用することによって酸化して、カルボキシル官能性を得ることができる。次いで、塩（ＸＸＩＸ）は、スキーム２において記載される条件と同様の条件下で、一連の反応を受けて、二環式骨格（ＸＸＸ）をもたらすことができ、これは、例えばＮＩＳ（Ｎ−ヨードスクシンイミド）を使用することによって、選択的ハロゲン化を受け、ハロがハロゲン、好ましくはヨウ素である中間体（ＸＸＸＩ）を得ることができる。スキーム４において記載される条件下で、中間体（ＸＸＸＩ）は、次いで、化合物（Ｉ−ｃ）に変換することができる。次いで、化合物（Ｉ−ｃ）のメトキシ成分は、最終的に、アセトニトリルなどのような適した不活性溶媒の存在下において、ＰＯＣｌ３（オキシ塩化リン）などのような適したハロゲンオキシクロリドを使用して、置き換え、化合物（Ｉ−ｄ）をもたらすことができる。
【０１５１】
実験手順−スキーム７
【化１５】
2015517517.tif 000017
実験手順１６
Ｒ１２が、本発明の範囲において定められるように、インドリル環上で許容される置換基又は例えばクロスカップリング反応若しくは脱ハロゲン化反応などのような単純な操作によって許容される置換基を得ることができる基のパターンを示し、
Ｌ１がＣＨ２又はＣＨ（ＣＨ３）であり、
他の変数は全て、本発明の範囲内で記載されるように定義される、式（Ｉ−ｅ）の化合物は、市販で入手可能である又は当業者に知られている方法によって得ることができるインドール（ＸＸＸＩＩ）から出発して、多段階合成を介して得ることができる。
【０１５２】
第１のステップにおいて、インドール（ＸＸＸＩＩ）は、例えばビルスマイヤー−ハック反応などのような、文献において報告される方法によって、カルボニル基により位置３に官能性をもたせて、中間体（ＸＸＸＩＩＩ）を得ることができる。次いで、中間体（ＸＸＸＩＩＩ）のインドール窒素は、当業者に知られている条件下で、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなどのような保護基により保護して、中間体（ＸＸＸＩＶ）を得ることができる。
【０１５３】
中間体（ＸＸＸＩＶ）におけるカルボニル基は、続いて、例えばＭｅＯＨなどのような適した溶媒の存在下において、例えばＮａＢＨ４などのような還元剤によりそれを処理することによって、対応するアルコールに還元して、中間体（ＸＸＸＶ）を得ることができる。次いで、中間体（ＸＸＸＶ）におけるアルコール基は、当業者に知られている様々な方法論が利用可能である反応を介して、脱離基に変換することができる。例えば、ＬＧ＝Ｍｓ（メシル酸）である場合、中間体（ＸＸＸＶＩＩ）は、ＤＩＰＥＡなどのような塩基及びメタンスルホニルクロリドなどのような適したメシル化剤により、ＤＣＭなどのような適した溶媒に溶解された中間体（ＸＸＸＶ）を処理することによって得ることができる。その代わりに、ＬＧ＝Ｃｌである場合、中間体（ＸＸＸＶＩＩ）は、塩化チオニルなどのような塩素化剤の存在下において、ＤＣＭなどのような適した溶媒において溶解された中間体（ＸＸＸＶ）を処理することによって得ることができる。反応混合物のあらかじめ冷却することは、反応の結果を向上させることができる。
【０１５４】
その代わりに、中間体（ＸＸＸＩＶ）は、ＴＨＦなどのような適した溶媒の存在下において、例えばメチルマグネシウムクロリドなどのような有機金属種により処理して、カルボニル化合物を中間体（ＸＸＸＶＩ）に変換することができる。反応混合物のあらかじめ冷却することは、反応の結果を向上させることができる。次いで、中間体（ＸＸＸＶＩ）におけるアルコール基は、当業者に知られている様々な方法論が利用可能である反応を介して、脱離基に変換することができる。例えば、ＬＧ＝Ｍｓ（メシル酸）である場合、中間体（ＸＸＸＶＩＩＩ）は、ＤＩＰＥＡなどのような塩基及びメタンスルホニルクロリドなどのような適したメシル化剤により、ＤＣＭなどのような適した溶媒に溶解された中間体（ＸＸＸＶＩ）を処理することによって得ることができる。その代わりに、ＬＧ＝Ｃｌである場合、中間体（ＸＸＸＶＩＩＩ）は、塩化チオニルなどのような塩素化剤の存在下において、ＤＣＭなどのような適した溶媒において溶解された中間体（ＸＸＸＶＩ）を処理することによって得ることができる。反応混合物のあらかじめ冷却することは、反応の結果を向上させることができる。
【０１５５】
中間体（ＸＸＸＩＸ）は、どのＬ１が最終化合物において所望されるかに依存して、適した中間体（ＸＸＸＶＩＩ）又は（ＸＸＸＶＩＩＩ）と、Ｒ３がＨである中間体（ＸＸＩＶ）を反応させることによって得ることができる。標準的な反応条件は、ＤＭＦなどのような適した不活性溶媒の存在下における、ＮａＨなどのような塩基の使用を必要とするであろう。反応混合物のあらかじめ冷却することは、反応の結果を向上させることができる。
【０１５６】
保護された中間体（ＸＸＸＩＸ）は、標準的な脱保護条件によって最終化合物（Ｉ−ｅ）に最終的に変換することができる。当業者は、Ｒ１２が、本発明の範囲において定義されるインドリル環上の置換基を単純な操作によって得ることができる基を示す場合、中間体（ＸＸＸＩＸ）が、通常、必要とされる操作を行うのに一般的に好まれる中間体となることを十分に理解するであろう。
【０１５７】
出発物質は市販されている又は当業者により調製できる。
【０１５８】
ＨＣｌ塩の形態の化合物を得るために、当業者に知られているいくつかの方法を使用することができる。通常の方法では、例えば、遊離塩基をＤＩＰＥ又はＥｔ２Ｏに溶解することができ、その後、ＨＣｌの６Ｎ  ２−プロパノール溶液、又はＨＣｌの１Ｎ  Ｅｔ２Ｏ溶液を滴下することができる。通常、混合物を１０分間撹拌した後、生成物を濾別することができる。ＨＣｌ塩は、通常、減圧乾燥される。
【０１５９】
必要な場合又は所望する場合、次のさらなるステップのいずれか１つ以上を任意の順番で行うことができる：
式（Ｉ）の化合物及びその任意のサブグループは、当技術分野において知られている手順を使用して、式（Ｉ）のさらなる化合物及びその任意のサブグループに変換されてもよい。
【０１６０】
前述の方法で、中間化合物の官能基は保護基により遮断されることを必要とする場合があることが当業者には分かるであろう。中間化合物の官能基を保護基で遮断した場合、それらを反応工程後に脱保護することができる。
【０１６１】
これら全ての調製物において、反応生成物は反応媒体から単離でき、必要であれば、例えば、抽出、結晶化、トリチュレーション、及びクロマトグラフィーなどの当分野に一般的に知られている方法によりさらに精製できる。特に、立体異性体は、例えば、どちらも日本国のダイセル化学工業株式会社から購入したＣｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＤ（アミロース３，５ジメチル−フェニルカルバメート）又はＣｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＳなどのキラルな固定相を使用してクロマトグラフ的に、又は超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）により単離できる。
【０１６２】
キラル的に純粋な形態の式（Ｉ）の化合物は、化合物の好ましい群を形成する。したがって、キラル的に純粋な形態の中間体及びそれらの塩の形態は、式（Ｉ）のキラル的に純粋な化合物の調製に特に有用である。また、中間体の鏡像異性体混合物は、対応する配置を持つ式（Ｉ）の化合物の調製に有用である。
【０１６３】
薬理学
本発明の化合物は、γ−セクレターゼ活性を調節することが判明した。従って、本発明の化合物及びその薬学的に許容される組成物は、ＡＤ、ＴＢＩ、ボクサー認知症、ＭＣＩ、老化現象、認知症、レヴィー小体型認知症、脳アミロイド血管症、多発梗塞性認知症、ダウン症候群、パーキンソン病に伴う認知症及びβアミロイドに関連する認知症、好ましくはＡＤの治療又は予防に有用となり得る。
【０１６４】
本発明の化合物及びその薬学的に許容される組成物は、ＡＤ、ＴＢＩ、ボクサー認知症、ＭＣＩ、老化現象、認知症、レヴィー小体型認知症、脳アミロイド血管症、多発梗塞性認知症、ダウン症候群、パーキンソン病に伴う認知症及びβアミロイドに関連する認知症からなる群から選択される疾患又は症状の治療又は予防に有用となり得る。
【０１６５】
本明細書で使用する場合、「γ−セクレターゼ活性の調節」という用語は、γ−セクレターゼ複合体によるＡＰＰのプロセシングに対する作用を指す。好ましくは、それは、ＡＰＰの全体的プロセシング速度は前記化合物を適用しない場合と本質的に同じままであるが、処理産物の相対量を変化させる、より好ましくは産生されるＡβ４２−ペプチドの量が減少するように処理産物の相対量を変化させる作用を指す。例えば、異なるＡベータ種を産生することができる（例えば、Ａベータ−４２の代わりに、Ａベータ−３８又は比較的短いアミノ酸配列を有する他のＡベータペプチド種）か、又は産物の相対量が異なる（例えば、Ａベータ−４０対Ａベータ−４２の比が変化する、好ましくは増加する）。
【０１６６】
γ−セクレターゼ複合体はノッチタンパク質のプロセシングにも関与することが以前示された。ノッチは発生過程で極めて重要な役割を果たすシグナル伝達タンパク質である（例えば、Ｓｃｈｗｅｉｓｇｕｔｈ  Ｆ（２００４）Ｃｕｒｒ．Ｂｉｏｌ．１４，Ｒ１２９に概説されている）。治療におけるγ−セクレターゼ調節剤の使用に関して、想定される望ましくない副作用を回避するためにγ−セクレターゼ活性のノッチプロセシング活性を妨げないことが特に有利であると思われる。γ−セクレターゼ阻害剤は、ノッチプロセシングの同時阻害による副作用を示すが、γ−セクレターゼ調節剤は、比較的小さく凝集性の低い形態のＡβ、即ち、Ａβ３８の産生を減少させることなく且つノッチプロセシングを同時阻害することなく、凝集性が高く神経毒性のある形態のＡβ、即ち、Ａβ４２の産生を選択的に減少させるという利点を有し得る。従って、γ−セクレターゼ複合体のノッチプロセシング活性に対する作用を示さない化合物が好ましい。
【０１６７】
本明細書で使用する場合、「治療」という用語は、疾患の進行を遅延、中断、阻止又は停止し得る全てのプロセスを指すものとするが、必ずしも全症状の完全な排除を示すものではない。
【０１６８】
本発明は、医薬品として使用される、一般式（Ｉ）の化合物、その互変異性体及び立体異性体の形態、並びにその薬学的に許容される酸付加塩又は塩基付加塩及び溶媒和物に関する。
【０１６９】
本発明は、γ−セクレターゼ活性の調節に使用するための、一般式（Ｉ）の化合物、その互変異性体及び立体異性体形態、並びにその薬学的に許容できる酸又は塩基付加塩及び溶媒和物にも関する。
【０１７０】
本発明は、ＡＤ、ＴＢＩ、ボクサー認知症、ＭＣＩ、老化現象、認知症、レヴィー小体型認知症、脳アミロイド血管症、多発梗塞性認知症、ダウン症候群、パーキンソン病に伴う認知症、及びβアミロイドに関連する認知症からなる群から選択される疾患又は症状の治療又は予防に使用するための、一般式（Ｉ）の化合物、その互変異性体及び立体異性体形態、並びにその薬学的に許容できる酸又は塩基付加塩及び溶媒和物にも関する。
【０１７１】
一実施形態では、前記疾患又は症状は好ましくはＡＤである。
【０１７２】
本発明は、前記疾患の治療に使用される、一般式（Ｉ）の化合物、その互変異性体及び立体異性体の形態、並びにその薬学的に許容される酸付加塩又は塩基付加塩及び溶媒和物にも関する。
【０１７３】
本発明は、前記疾患を治療又は予防するための、一般式（Ｉ）の化合物、その互変異性体及び立体異性体の形態、並びにその薬学的に許容される酸付加塩又は塩基付加塩及び溶媒和物にも関する。
【０１７４】
本発明は、γ−セクレターゼにより媒介される疾患又は症状を治療又は予防する、特に治療するための、一般式（Ｉ）の化合物、その互変異性体及び立体異性体の形態、並びにその薬学的に許容される酸付加塩又は塩基付加塩及び溶媒和物にも関する。
【０１７５】
本発明は、医薬を製造するための、一般式（Ｉ）の化合物、その互変異性体及び立体異性体の形態、並びにその薬学的に許容される酸付加塩又は塩基付加塩及び溶媒和物の使用にも関する。
【０１７６】
本発明は、γ−セクレターゼ活性を調節する医薬を製造するための、一般式（Ｉ）の化合物、その互変異性体及び立体異性体の形態、並びにその薬学的に許容される酸付加塩又は塩基付加塩及び溶媒和物の使用にも関する。
【０１７７】
本発明は、前述の疾患症状のいずれか１つを治療又は予防する医薬を製造するための、一般式（Ｉ）の化合物、その互変異性体及び立体異性体の形態、並びにその薬学的に許容される酸付加塩又は塩基付加塩及び溶媒和物の使用にも関する。
【０１７８】
本発明は、前述の疾患症状のいずれか１つを治療する医薬を製造するための、一般式（Ｉ）の化合物、その互変異性体及び立体異性体の形態、並びにその薬学的に許容される酸付加塩又は塩基付加塩及び溶媒和物の使用にも関する。
【０１７９】
本発明では、下記の実施例で使用されるアッセイなどの好適なアッセイで測定する場合、Ａβ４２−ペプチドの産生を阻害するＩＣ５０値が１０００ｎＭ未満、好ましくは１００ｎＭ未満、より好ましくは５０ｎＭ未満、更により好ましくは２０ｎＭ未満である式（Ｉ）の化合物又はその任意の部分群が特に好ましい。
【０１８０】
式（Ｉ）の化合物は、前述の疾患のいずれか１つを治療又は予防するために、哺乳動物、好ましくはヒトに投与することができる。
【０１８１】
式（Ｉ）の化合物の有用性に鑑みて、前述の疾患のいずれか１つに罹患しているヒトを含む温血動物の治療方法、又はヒトを含む温血動物がそれに罹患することを予防する方法が提供される。
【０１８２】
前記方法は、有効量の式（Ｉ）の化合物、その互変異性体又は立体異性体の形態、並びにその薬学的に許容される酸付加塩若しくは塩基付加塩又は溶媒和物を、ヒトを含む温血動物に投与すること、即ち、全身投与又は局所投与、好ましくは経口投与することを含む。
【０１８３】
本発明は、γ−セクレターゼ活性を調節し、その結果、産生されるＡβ４２−ペプチドの相対的量を減少させるための、式（Ｉ）の化合物の使用にも関する。
【０１８４】
本発明の化合物又は化合物の一部の利点は、高いＣＮＳ浸透性であると考えられる。
【０１８５】
このような疾患を治療する当業者は、下記に示す試験結果から有効治療１日量を決定することができる。有効治療１日量は、約０．００５ｍｇ／ｋｇ体重〜５０ｍｇ／ｋｇ体重、特に、０．０１ｍｇ／ｋｇ体重〜５０ｍｇ／ｋｇ体重、より詳細には０．０１ｍｇ／ｋｇ体重〜２５ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重〜約１５ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重、更により好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重〜約１ｍｇ／ｋｇ体重、最も好ましくは約０．０５ｍｇ／ｋｇ体重〜約１ｍｇ／ｋｇ体重であろう。治療効果を達成するのに必要な、ここで有効成分とも称される本発明の化合物の量は、もちろん、個々の状況に即して、例えば、特定の化合物、投与経路、レシピエントの年齢及び症状、並びに治療される特定の障害又は疾患に応じて変わり得る。
【０１８６】
治療方法は、また、有効成分を１日当たり１〜４回摂取する投与計画で投与することを含んでもよい。これらの治療方法では、本発明の化合物は、好ましくは投与前に製剤化される。後述のように、好適な医薬製剤は、周知の容易に入手可能な成分を使用して公知の方法で製造される。
【０１８７】
アルツハイマー病又はその症状を治療又は予防するのに好適となり得る本発明の化合物は、単独で投与されても、又は１種以上の追加の治療薬と併用投与されてもよい。併用療法には、式（Ｉ）の化合物と１種以上の追加の治療薬とを含有する単一の医薬投与製剤を投与すること、並びに式（Ｉ）の化合物と各追加の治療薬をそれ自体の別々の医薬投与製剤として投与することが含まれる。例えば、式（Ｉ）の化合物と治療薬を錠剤若しくはカプセルなどの単一の経口投与組成物として一緒に患者に投与してもよく、又は各薬剤を別々の経口投与製剤として投与してもよい。
【０１８８】
有効成分は単独で投与することが可能であるが、医薬組成物として提供することが好ましい。
【０１８９】
従って、本発明は、薬学的に許容される担体、及び有効成分として式（Ｉ）の化合物を治療有効量含む医薬組成物をさらに提供する。
【０１９０】
担体又は希釈剤は、組成物の他の成分と適合性があり、そのレシピエントに有害でないという意味で「許容される」ものでなければならない。
【０１９１】
投与の容易さのため、対象化合物を投与の目的で様々な医薬形態に製剤化することができる。本発明の化合物、特に、式（Ｉ）の化合物、その互変異性体及び立体異性体の形態、その薬学的に許容される酸付加塩又は塩基付加塩、はその任意の部分群又は組み合わせを、投与の目的で、様々な医薬形態に製剤化することができる。適切な組成物として、薬物を全身投与するのに通常使用される全ての組成物を挙げることができる。
【０１９２】
本発明の医薬組成物を製造するために、有効成分として、特定の化合物を治療有効量、薬学的に許容される担体と完全に混合した状態に組み合わせるが、その担体は投与に望ましい製剤の形態に応じて非常に様々な形態を取り得る。これらの医薬組成物は、特に、経口投与、経腸投与、経皮投与、非経口注射による投与又は吸入による投与に好適な単位剤形であることが望ましい。例えば、経口剤形の組成物の製造において、懸濁剤、シロップ、エリキシル剤、乳剤、及び溶液剤などの経口液体製剤の場合、例えば、水、グリコール、油、及びアルコール等；又は、散剤、丸剤、カプセル、及び錠剤の場合、デンプン、糖類、カオリン、希釈剤、滑沢剤、結合剤、及び崩壊剤等の固体担体などの、通常の医薬媒体のいずれかを使用することができる。投与が容易であるため、錠剤及びカプセルが最も有利な経口単位剤形であり、この場合、明らかに固体医薬担体が使用される。非経口組成物では、担体は、通常、少なくとも大部分、滅菌水を含むことになるが、例えば、溶解性を助ける他の成分が含まれてもよい。例えば、担体が生理食塩水、グルコース溶液、又は生理食塩水とグルコース溶液との混合物を含む注射用溶液剤を製造してもよい。式（Ｉ）の化合物を含有する注射用溶液剤は、持効性が得られるように油中で製剤化することができる。この目的に適切な油としては、例えば、ラッカセイ油、ゴマ油、綿実油、コーン油、大豆油、長鎖脂肪酸の合成グリセロールエステル、並びにこれら及び他の油の混合物がある。また、注射用懸濁剤を製造してもよく、この場合、適切な液体担体及び懸濁化剤等を使用してもよい。使用直前に、液体の形態の製剤に変換されることが意図された固体の形態の製剤も含まれる。経皮投与に好適な組成物では、担体は、任意選択により浸透促進剤及び／又は好適な湿潤剤を含み、これに任意選択により、皮膚にに対する顕著な有害作用を生じさせない任意の種類の好適な添加剤が少量、組み合わせられる。前記添加剤は皮膚への投与を促進し得る及び／又は所望の組成物の製造に有用となり得る。これらの組成物は、様々な方法で、例えば、経皮パッチとして、スポット・オン製剤（ｓｐｏｔ−ｏｎ）として、軟膏として投与することができる。式（Ｉ）の化合物の酸付加塩又は塩基付加塩は、対応する塩基又は酸の形態と比較して水に対する溶解度が高いため、より水性組成物の製造に好適である。
【０１９３】
投与の容易さと投与量の均一性のため、前述の医薬組成物を単位剤形に製剤化することがとりわけ有利である。本明細書で使用する場合、単位剤形とは、単位投与量として好適な物理的に別個の単位を指し、各単位は、所望の治療効果が生じるように計算された所定量の有効成分を、必要な医薬担体と共に含有する。このような単位剤形の例としては、錠剤（割線入り錠剤及びコーティング錠を含む）、カプセル、丸剤、散剤分包（ｐｏｗｄｅｒ  ｐａｃｋｅｔｓ）、カシェ剤、坐剤、注射用溶液剤又は懸濁剤等、及びこれらのそれぞれの倍数（ｓｅｇｒｅｇａｔｅｄ  ｍｕｌｔｉｐｌｅｓ  ｔｈｅｒｅｏｆ）がある。
【０１９４】
本発明の化合物は経口投与可能な強力な化合物であるため、経口投与用の前記化合物を含む医薬組成物はとりわけ有利である。
【０１９５】
医薬組成物中の式（Ｉ）の化合物の溶解性及び／又は安定性を向上させるに、α−、β−又はγ−シクロデキストリン又はそれらの誘導体、特にヒドロキシアルキル置換シクロデキストリン、例えば、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン又はスルホブチル−β−シクロデキストリンを使用することが有利な可能性がある。また、アルコールなどの補助溶媒は、医薬組成物中の本発明の化合物の溶解性及び／又は安定性を改善することができる。
【０１９６】
投与方法に応じて、医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物を好ましくは０．０５〜９９重量％、より好ましくは０．１〜７０重量％、さらにより好ましくは０．１〜５０重量％、及び薬学的に許容される担体を１〜９９．９５重量％、より好ましくは３０〜９９．９重量％、さらにより好ましくは５０〜９９．９重量％含むことになり、パーセンテージは全て組成物の全重量に基づく。
【０１９７】
以下の実施例で本発明を例証する。
【実施例】
【０１９８】
以下で、用語「ＤＣＭ」はジクロロメタンを意味し；「ＭｅＯＨ」はメタノールを意味し；「ＬＣＭＳ」は液体クロマトグラフィー／質量分析法を意味し；「ＨＰＬＣ」は高速液体クロマトグラフィーを意味し；「ｓｏｌ．」は溶液を意味し；「ｓａｔ．」は飽和を意味し；「ａｑ．」は水性を意味し；「ｒ．ｔ．」は室温を意味し；「ＣＯ」は、一酸化炭素を意味し；「ＡｃＯＨ」は酢酸を意味し；「ＴＦＡ」は、トリフルオロ酢酸を意味し；「ｍ．ｐ．」は融点を意味し；「Ｎ２」は窒素を意味し；「ＲＰ」は逆相を意味し；「ｍｉｎ」は分を意味し；「ｈ」は時間を意味し；「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルを意味し；「Ｅｔ３Ｎ」はトリエチルアミンを意味し；「ＥｔＯＨ」はエタノールを意味し；「ｅｑ．」は当量を意味し；「ｒ．ｍ．」は反応混合物を意味し；「ＤＩＰＥ」はジイソプロピルエーテルを意味し；「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを意味し；「ＤＭＦ」はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味し；「ｉＰｒＯＨ」は２−プロパノールを意味し；「ＮＨ３」はアンモニアを意味し；「ＳＦＣ」は超臨界流体クロマトグラフィーを意味し；「ＴＢＡＦ」はテトラブチルアンモニウムフルオリドを意味し；「ＯＲ」は旋光度を意味し；「ＤＩＰＥＡ」はジイソプロピルエチルアミンを意味し；「ＴｆＯＨ」はトリフルオロメタンスルホン酸を意味し；「ｖ／ｖ」は容量／容量％を意味し；「Ｅｔ２Ｏ」はジエチルエーテルを意味し；「Ｃｓ２ＣＯ３」は炭酸セシウムを意味し；「ＤＩＡＤ」はジイソプロピルアゾジカルボキシレートを意味し；「ＤＭＡＰ」は４−ジメチルアミノ−ピリジンを意味し；「ＨＢＴＵ」はＯ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウム−ヘキサフルオロリン酸を意味し；「ＣＯ２」は二酸化炭素を意味し；「ｉＰｒＮＨ２」はイソプロピルアミンを意味し；「ＥＤＴＡ」は、エチレンジアミン四酢酸を意味し；「ＨＣｌ」は、塩酸を意味し；「Ｋ２ＣＯ３」は炭酸カリウムを意味し；「Ｋ３ＰＯ４」はリン酸カリウムを意味し；「ＫＯＨ」は水酸化カリウムを意味し；「ＭｇＳＯ４」は硫酸マグネシウムを意味し；「Ｎａ２ＳＯ４」は硫酸ナトリウムを意味し；「ＮａＢＨ４」は水素化ホウ素ナトリウムを意味し；「ＬｉＡｌＨ４」は水素化アルミニウムリチウムを意味し；「ＮａＨＣＯ３」は炭酸水素ナトリウムを意味し；「ＮａＯＨ」は水酸化ナトリウムを意味し；「ＭｇＣＯ３」は炭酸マグネシウムを意味し；「ＮＣＳ」はＮ−クロロスクシンイミドを意味し；「ＮＩＳ」はＮ−ヨードスクシンイミドを意味し；「ＮＨ４Ｃｌ」は塩化アンモニウムを意味し；「ＮａＣＮＢＨ３」はシアノ水素化ホウ素ナトリウムを意味し；「Ｐｄ／Ｃ」はパラジウムカーボンを意味し；「Ｐｄ２（ｄｂａ）３」はトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）を意味し；「ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）」は［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）を意味し；「キサントホス（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）」は４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテンを意味し；「ルホス（ＲｕＰｈｏｓ）」は、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシビフェニルを意味し；「Ｐｄ（ＯＡｃ）２」は酢酸パラジウム（ＩＩ）を意味し；「Ｘ−Ｐｈｏｓ」は、２−ジシクロヘキシル−ホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニルを意味し；「ｄｐｐｆ」は１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンを意味し；「ＥＤＴＡ」は、エチレンジアミン四酢酸を意味し；「ＴＢＳＣｌ」はｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリドを意味し；「ｔＢｕＯＨ」は、ｔｅｒｔ−ブタノールを意味し；「ｗ／ｖ％」は容量に対する重量のパーセントを意味し；「ＭｓＣｌ」はメタンスルホニルクロリドを意味し；「ＴＬＣ」は薄層クロマトグラフィーを意味し、「ＴＰＰ」はトリフェニルホスフィンを意味する。
【０１９９】
Ａ．中間体の調製
実施例Ａ１
ａ）中間体１の調製
【化１６】
2015517517.tif 000018
３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（１．７ｍＬ、１０．２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５１ｍＬ）中に溶解し、次いで、（Ｒ）−（−）−２−アミノ−１−ブタノール（１．０５ｍＬ、１１．２２ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（０．７ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）を追加した。反応混合物を２時間、８０℃で撹拌し、次いで、２５℃に冷却した。ＮａＢＨ４（０．３８６ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を温度を２５℃に保って、少量ずつ加えた。混合物を１時間、２５℃で撹拌し、次いで、ＨＣｌ  ２Ｎ（ｐＨ＝１）及びＮａＨＣＯ３（ｐＨ＝７〜８）によりクエンチした。ＭｅＯＨを真空中で蒸発させ、次いで、ＥｔＯＡｃを追加した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させ、白色の固体を得た。粗中間体１（Ｒ鏡像異性体）それ自体を次のステップにおいて使用した（定量的収率）。
【０２００】
ｂ）中間体２の調製
【化１７】
2015517517.tif 000019
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の中間体１（粗製物、１０．２ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（２．１ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＴＢＳＣｌ（１．６ｇ、１０．７１ｍｍｏｌ）を追加し、反応混合物を室温で４時間撹拌した。ＤＣＭを追加し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液により洗浄し、次いで、回収し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  ０／１００から２０／８０）によって精製した。所望のフラクションを回収し、真空中で濃縮して、無色の油として中間体２（Ｒ鏡像異性体）を得た（３．７ｇ、８４％）。
【０２０１】
ｃ）中間体３の調製
【化１８】
2015517517.tif 000020
ＨＢＴＵ（４．２ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の６−（ベンジルオキシ）ピリジン−２−カルボン酸（１．９７ｇ、８．６１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．９３ｍＬ、１１．２ｍｍｏｌ）、及び中間体２（３．７ｇ、８．６１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に追加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を追加し、混合物をＥｔＯＡｃにより抽出した。合わせた抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン    ０／１００から２０／８０）によって精製した。所望のフラクションを回収し、真空中で濃縮して、油として中間体３を得た（４．４２ｇ、８０％；Ｒ鏡像異性体）。
【０２０２】
ｄ）中間体４の調製
【化１９】
2015517517.tif 000021
ＴＢＡＦ（３．３ｇ、１０．３４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２１ｍＬ）中の中間体３（４．４２ｇ、６．９ｍｍｏｌ）の溶液に追加した。反応混合物を１時間、室温で撹拌し、次いで、水で希釈し、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  ０／１００から５０／５０）によって精製した。所望のフラクションを回収し、真空中で濃縮して、無色の油として中間体４を得た（２．４ｇ、６６％；Ｒ鏡像異性体）。
【０２０３】
ｅ）中間体５の調製
【化２０】
2015517517.tif 000022
１０％Ｐｄ／Ｃ（０．２４０ｇ）を０℃でＭｅＯＨ（１４ｍＬ）中の中間体４（２．４ｇ、４．５６ｍｍｏｌ）の溶液に追加した。混合物を２時間、室温で水素化した（大気圧）。触媒を珪藻土で濾過し、溶媒を真空中で蒸発させて、無色の油を得た。粗製物それ自体を次の反応ステップにおいて使用した（定量的収率；Ｒ鏡像異性体）。
【０２０４】
ｆ）中間体６の調製
【化２１】
2015517517.tif 000023
ＤＩＡＤ（１．３ｍＬ、６．８４ｍｍｏｌ）を、０℃でＮ２下で乾燥ＴＨＦ（１４ｍＬ）中の中間体５（粗製物、４．５６ｍｍｏｌ）及びＴＰＰ（１．８ｇ、６．８４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に追加した。混合物を４時間、室温で撹拌した。次いで、溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  ０／１００から５０／５０）によって精製した。所望のフラクションを回収し、真空中で濃縮して、中間体６がもたらされた（定量的収率；Ｒ鏡像異性体）。
【０２０５】
ｇ）中間体７の調製
【化２２】
2015517517.tif 000024
臭素（０．２８０ｍＬ、５．４７ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下でＤＣＭ／ＡｃＯＨ  ４：１（４０ｍＬ）中の中間体６（４．５６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にゆっくりと滴加した。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液により希釈し、ＤＣＭにより抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  ０／１００から５０／５０）によって精製した。所望のフラクションを回収し、真空中で濃縮して、油として中間体７を得た（１．２６ｇ、５５％；Ｒ鏡像異性体）。
【０２０６】
実施例Ａ２
ａ）中間体８の調製
【化２３】
2015517517.tif 000025
ｐ−アニスアルデヒド（７．４ｍＬ、６１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３００ｍＬ）中に溶解し、次いで、Ｄ−アラニノール（５．０ｇ、６６ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（１０．２ｇ、１２１ｍｍｏｌ）を追加し、反応を２時間、８０℃で撹拌した。次いで、反応混合物を２５℃に冷却した。ＮａＢＨ４（２．３ｇ、６１ｍｍｏｌ）を２５℃未満に温度を保ちながら、少量ずつ加えた。混合物をさらに１時間、２５℃で撹拌し、次いで、ＨＣｌ  ２Ｎ（ｐＨ＝１）及びＮａＨＣＯ３（ｐＨ＝７〜８）によりクエンチした。ＭｅＯＨを真空中で蒸発させ、次いで、ＥｔＯＡｃを追加した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させて、白色の固体として収率中間体８を得た（定量的収率；Ｒ鏡像異性体）。
【０２０７】
ｂ）中間体９の調製
【化２４】
2015517517.tif 000026
ＨＢＴＵ（２．１５ｇ、５．６７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１２ｍＬ）中の６−（ベンジルオキシ）ピリジン−２−カルボン酸（１ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．９８ｍＬ、５．６８ｍｍｏｌ）、及び中間体８（０．８５２ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に追加した。混合物を室温で一晩撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を追加し、混合物をＥｔＯＡｃにより抽出した。合わせた抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  ０／１００から５０／５０）によって精製した。所望のフラクションを回収し、真空中で濃縮して、油として中間体９を得た（１．５１ｇ、８５％；Ｒ鏡像異性体）。
【０２０８】
ｃ）中間体１０の調製
【化２５】
2015517517.tif 000027
１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１８７ｇ）を０℃でＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の中間体９（１．８７ｇ、４．６０ｍｍｏｌ）の溶液に追加した。混合物を６時間、室温で水素化した（大気圧）。触媒を珪藻土で濾過し、溶媒を真空中で蒸発させて、無色の油を得た。粗中間体１０それ自体を次の反応ステップにおいて使用した（定量的収率；Ｒ鏡像異性体）。
【０２０９】
ｄ）中間体１１の調製
【化２６】
2015517517.tif 000028
ＤＩＡＤ（１．３６ｍＬ、６．９０ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の中間体１０（粗製物、４．６０ｍｍｏｌ）及びＴＰＰ（１．８ｇ、６．８６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に追加した。混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  ０／１００から１００／０）によって精製した。所望のフラクションを回収し、真空中で濃縮させて、白色の固体として中間体１１がもたらされた（９２７ｍｇ、２ステップで６８％；Ｒ鏡像異性体）。
【０２１０】
ｅ）中間体１２の調製
【化２７】
2015517517.tif 000029
水酸化リチウム一水和物（０．７６６ｇ、１８．２５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６６ｍＬ）及び水（１７ｍＬ）の混合物中のメチル３−ブロモ−２−ヒドロキシ−６−ピリジンカルボキシレート（３．８５ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に少量ずつ加えた。混合物を２４時間、６０℃で撹拌し、次いで、溶媒を真空中で蒸発させた。粗中間体１２を真空中で乾燥させ、それ自体を次の反応ステップにおいて使用した（定量的収率；Ｒ鏡像異性体）。
【０２１１】
ｆ）中間体１３の調製
【化２８】
2015517517.tif 000030
臭素（０．１７ｍＬ、３．３２ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下でＤＣＭ／ＡｃＯＨ  ４：１（１５ｍＬ）中の中間体１１（０．８２５ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にゆっくりと滴加した。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液により希釈し、ＤＣＭにより抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  ０／１００から５０／５０）によって精製した。所望のフラクションを回収し、真空中で濃縮して、油として中間体１３を得た（５３０ｍｇ、５１％；Ｒ鏡像異性体）。
【０２１２】
ｆ１）中間体１３の代替調製
ＨＢＴＵ（１６．２ｇ、４２．６６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２４ｍＬ）中の中間体１２（粗製物、２８．４４ｍｍｏｌ）、中間体８（５．５５ｇ、２８．４４ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（７．３ｍＬ、４２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に少量ずつ加えた。混合物を１４時間、室温で撹拌し、次いで、さらに０．５当量のＨＢＴＵ及びＤＩＰＥＡを追加した。混合物を４時間、室温で撹拌し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  ０／１００から５０／５０）によって精製した。所望のフラクションを回収し、真空中で濃縮して、油として中間体１３を得た（７．０３ｇ、２ステップで６５％；Ｒ鏡像異性体）。
【０２１３】
ｇ）中間体１４の調製
【化２９】
2015517517.tif 000031
トリフルオロメタンスルホン酸（０．５ｍＬ、５．６２ｍｍｏｌ）をトルエン（５ｍＬ）中の中間体１３（０．５３ｇ、１．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に追加した。混合物を２時間、還流撹拌し、次いで、ＮａＯＨ  １ＭによりｐＨ＝８に希釈し、溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ  ０／１００から１００／０）によって精製した。所望のフラクションを回収し、真空中で濃縮し、定量的収率で固体として中間体１４を得た（Ｒ鏡像異性体）。
【０２１４】
ｈ）中間体１５の調製
【化３０】
2015517517.tif 000032
中間体１４（１．５８ｇ、６．１４ｍｍｏｌ）及び水素化ナトリウム（鉱油中６０％、０．２７０ｇ、６．７６ｍｍｏｌ）を０℃でＤＭＦ（１８ｍＬ）に溶解し、次いで、３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド（１．２４ｍＬ、６．７６ｍｍｏｌ）を追加した。混合物を４時間、室温で撹拌し、ＥｔＯＡｃ及び水を追加した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して乾固させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  ０／１００から７０／３０）によって精製した。所望のフラクションを回収し、真空中で濃縮して、油として中間体１５を得た（２．８ｇ、９４％；Ｒ鏡像異性体）。
【０２１５】
ｉ）中間体１６の調製
【化３１】
2015517517.tif 000033
Ｋ３ＰＯ４（０．７２１ｇ、３．４０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０６２ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、及びキサントホス（０．０６８ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を室温で乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中の中間体１５（０．８２１ｇ、１．７０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ２で溶液を泡立たせながら追加した。１０分後、アセトアミド（０．１１ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を追加し、混合物を室温でさらに１０分間、撹拌し、次いで、９０℃で３時間、加熱した。次いで、反応を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びＥｔＯＡｃを追加し、相を分離し、水相をＥｔＯＡｃによりもう一度抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  ０／１００から７０／３０）によって精製した。所望のフラクションを回収し、真空中で濃縮して、薄茶色の固体として中間体１６を得た（０．７０８ｇ、９０％；Ｒ鏡像異性体）。
【０２１６】
ｌ）中間体１７の調製
【化３２】
2015517517.tif 000034
ＨＣｌ（ｉＰｒＯＨ中６Ｎ、０．８５３ｍＬ、５．１２ｍｍｏｌ）を室温でＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の中間体１６（０．７８７ｇ、１．７１ｍｍｏｌ）の溶液に追加した。反応混合物を一晩室温で撹拌した。溶媒を蒸発させ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びＥｔＯＡｃを追加した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃによりもう一度抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発した。粗中間体１７それ自体を、続く反応ステップにおいて使用した（定量的収率；Ｒ鏡像異性体）。
【０２１７】
ｍ）中間体１８の調製
【化３３】
2015517517.tif 000035
無水酢酸（０．６１４ｍＬ、６．５０ｍｍｏｌ）を室温でギ酸（０．９６７ｍＬ、２５．６５ｍｍｏｌ）に滴加し、３０分間、同じ温度で撹拌した。この溶液に、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の中間体１７（１．７１ｍｍｏｌ、粗製物）を滴加した。次いで、反応混合物を６０℃で１６時間、撹拌した。この後に、反応を水及びＥｔＯＡｃの間で分配し、相を分離し、水相をＥｔＯＡｃによりもう一度抽出し、合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。粗中間体１８それ自体を次の反応ステップにおいて使用した（定量的収率；Ｒ鏡像異性体）。
【０２１８】
ｎ）中間体１９の調製
【化３４】
2015517517.tif 000036
１−ブロモ−２−ブタノン（０．４３６ｍＬ、４．２７ｍｍｏｌ）を室温でＤＭＦ（５ｍＬ）中の中間体１８（１．７１ｍｍｏｌ、粗製物）、Ｋ２ＣＯ３（０．８２７ｇ、５．９９ｍｍｏｌ）、及びヨウ化カリウム（２８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に滴加した。混合物を同じ温度で１６時間撹拌し、次いで、水及びＥｔＯＡｃを追加し、相を分離した。水相をＥｔＯＡｃによりもう一度抽出し、合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗中間体１９それ自体を、続く反応ステップにおいて使用した（定量的収率；Ｒ鏡像異性体）。
【０２１９】
実施例Ａ３
ａ）中間体２０の調製
【化３５】
2015517517.tif 000037
乾燥ＴＨＦ（２２ｍＬ）中の４−メチル−３−ピペリジン−１−イル安息香酸（２．４６ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃でボラン−メチル硫化物（ＴＨＦ中２Ｍ、１１．２ｍＬ、２２．４ｍｍｏｌ）を追加した。反応混合物を５０℃で一晩加熱し、次いで、冷却した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を注意深く追加した。反応混合物をＤＣＭにより抽出した。有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮して乾固させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン    ０／１００から２０／８０）によって精製した。所望のフラクションを回収し、真空中で濃縮して、油として中間体２０を得た（２．３ｇ、９４％）。
【０２２０】
ｂ）中間体２１の調製
【化３６】
2015517517.tif 000038
塩化チオニル（０．４９７ｍＬ、０．８１ｍｍｏｌ）を０℃でＤＣＭ（１２ｍＬ）中の中間体２０（０．７ｇ、３．４ｍｍｏｌ）の溶液に追加した。混合物を２時間、室温で撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。粗中間体２１それ自体を白色の固体として次の反応ステップにおいて使用した（定量的収率）。
【０２２１】
ｃ）中間体２２の調製
【化３７】
2015517517.tif 000039
中間体１４（０．３ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）及び水素化ナトリウム（鉱油中６０％、０．０９４ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）を０℃でＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、次いで、中間体２１（粗製物、１．２８ｍｍｏｌ）を追加した。混合物を室温で一晩撹拌した。ＥｔＯＡｃ及び水を追加した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して乾固させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン    ０／１００から２０／８０）によって精製した。所望のフラクションを回収し、真空中で濃縮して、油として中間体２２を得た（０．２１９ｇ、４２％；Ｒ鏡像異性体）。
【０２２２】
実施例Ａ４
ａ）中間体２３の調製
【化３８】
2015517517.tif 000040
３，４−ジクロロベンズアルデヒド（１０ｇ、５７．１４２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３００ｍＬ）に溶解し、次いで、Ｄ−アラニノール（４．７ｇ、６２．８５ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（９．５９９ｇ、１１４．２８ｍｍｏｌ）を追加し、反応を２時間、８０℃で撹拌した。次いで、反応混合物を２５℃に冷却した。ＮａＢＨ４（２．１７１ｇ、５７．１４２ｍｍｏｌ）を２５℃未満に温度を保ちながら、少量ずつ加えた。混合物を１時間、２５℃で撹拌し、次いで、水（１００ｍＬ）によりクエンチした。ＭｅＯＨを真空中で蒸発させ、次いで、残渣をＤＣＭ（３×１００ｍＬ）により抽出した。有機層を回収し、水（５０ｍＬ）により洗浄し、真空中で蒸発させて、中間体２３がもたらされた（１３ｇ、９７％；Ｒ鏡像異性体）。
ｂ）中間体２４の調製
【化３９】
2015517517.tif 000041
ＨＢＴＵ（１．０７ｇ、２．８３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）中の６−ベンジルオキシ−２−ピリジンカルボン酸（０．５ｇ、２．１８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．４０７ｍＬ、２．８３ｍｍｏｌ）、及び中間体２３（０．５１１ｇ、２．１８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に追加した。混合物を室温で４時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を追加し、その後、ＥｔＯＡｃにより抽出した。合わせた抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  ０／１００から２０／８０）によって精製した。所望のフラクションを回収し、真空中で濃縮して、油として中間体２４を得た（０．６９０ｇ、７１％；Ｒ鏡像異性体）。
【０２２３】
ｃ）中間体２５の調製
【化４０】
2015517517.tif 000042
無水酢酸（０．１７６ｍＬ、１．８６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）中の中間体２４（０．６９ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．３２３ｍＬ、２．３２ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）の溶液に追加した。混合物を室温で一晩撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を追加し、ＤＣＭにより混合物を抽出した。合わせた抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  ０／１００から３０／７０）によって精製した。所望のフラクションを回収し、真空中で濃縮して、無色の油として中間体２５を得た（０．５ｇ、６６％；Ｒ鏡像異性体）。
【０２２４】
ｄ）中間体２６の調製
【化４１】
2015517517.tif 000043
１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０５ｇ）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の中間体２５（０．５ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の溶液に追加した。混合物を６時間、室温で水素化した（大気圧）。触媒を珪藻土で濾過し、溶媒を真空中で蒸発させて、無色の油を得た。粗中間体２６それ自体を次のステップにおいて使用した（定量的収率；Ｒ鏡像異性体）。
【０２２５】
ｅ）中間体２７の調製
【化４２】
2015517517.tif 000044
ＮａＯＨ  １Ｍ（１．１２ｍＬ、１．１２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の中間体２６（粗製物、１．０２ｍｍｏｌ）の溶液に追加した。混合物を室温で３０分間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を追加し、水相をＤＣＭにより抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を除去した。粗中間体２７それ自体を次の反応ステップにおいて使用した（定量的収率；Ｒ鏡像異性体）。
【０２２６】
ｆ）中間体２８の調製
【化４３】
2015517517.tif 000045
ＤＩＡＤ（０．３０３ｍＬ、１．５３ｍｍｏｌ）を０℃でＮ２下で乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中の中間体２７（粗製物、１．０２ｍｍｏｌ）及びＴＰＰ（０．４０１ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に追加した。混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  ０／１００から１００／０）によって精製した。所望のフラクションを回収し、真空中で濃縮して、油として中間体２８を得た（０．２２６ｇ、３ステップで６６％；Ｒ鏡像異性体）。
【０２２７】
ｇ）中間体２９の調製
【化４４】
2015517517.tif 000046
臭素（０．０４１ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）をＮ２下でＤＣＭ／ＡｃＯＨ  ４：１の５ｍＬ中の中間体２８（０．２２６ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にゆっくりと滴加した。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液により希釈し、ＤＣＭにより抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ  ０／１００から１００／０）によって精製した。所望のフラクションを回収し、真空中で濃縮して、無色の油として中間体２９を得た（０．１９３ｇ、６９％；Ｒ鏡像異性体）。
【０２２８】
ｇ１）中間体２９の代替調製
【０２２９】
ＨＢＴＵ（８．２ｇ、２１．５８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５０ｍＬ）中の中間体１２（粗製物、１６．６ｍｍｏｌ）、中間体２３（３．８９ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（４．３ｍＬ、２４．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に少量ずつ加えた。混合物を１４時間、室温で撹拌し、次いで、さらに０．５当量のＨＢＴＵ及びＤＩＰＥＡを追加した。混合物を４時間、室温で撹拌し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ  ０／１００から５０／５０）によって精製した。所望のフラクションを回収し、真空中で濃縮して、淡黄色の固体として中間体２９を得た（１．８９ｇ、２ステップで２７％；Ｒ鏡像異性体）。
【０２３０】
実施例Ａ５
ａ）中間体３０の調製
【化４５】
2015517517.tif 000047
Ｎ−ベンジルエタノールアミン（２６．３ｍＬ、１８２．８４ｍｍｏｌ）をメチル２−ヒドロキシ−６−ピリジンカルボキシレート（１４ｇ、９１．４２ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（９２ｍＬ）の混合物に追加した。反応混合物を還流下で撹拌し、溶媒を蒸発させ、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＭｅＯＨ／ＤＣＭ  ０／１００から１０／９０）によって精製した。所望のフラクションを回収し、真空中で濃縮して、中間体３０がもたらされた（２３．２ｇ、９３％）。
【０２３１】
ｂ）中間体３１の調製
【化４６】
2015517517.tif 000048
ＤＩＡＤ（１９．０５ｍＬ、９６．１１７ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で乾燥ＴＨＦ（１９３ｍＬ）中の中間体３０（１７．４４９ｇ、６４．０７８ｍｍｏｌ）及びＴＰＰ（２５．２１１ｇ、９６．１１７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に追加した。混合物を２時間、室温で撹拌した。溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ  ０／１００から１００／０）によって精製した。所望のフラクションを回収し、真空中で濃縮して、白色の固体として中間体３１がもたらされた（定量的）。
【０２３２】
ｃ）中間体３２の調製
【化４７】
2015517517.tif 000049
臭素（０．６６５ｍＬ、１２．９６ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下でＤＣＭ／ＡｃＯＨ  ４：１（５０ｍＬ）中の中間体３１（２．７５ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にゆっくりと滴加した。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液により希釈し、ＤＣＭにより抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ  ０／１００から２０／８０）によって精製した。所望のフラクションを回収し、真空中で濃縮して、黄色の固体として中間体３２を得た（定量的）。
【０２３３】
ｄ）中間体３３の調製
【化４８】
2015517517.tif 000050
トリフルオロメタンスルホン酸（５．０５ｇ、１５．１５ｍｍｏｌ）を乾燥トルエン（５０ｍＬ）中の中間体３２（５．４ｍＬ、６０．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に追加した。混合物を２４時間、還流撹拌し、次いで、飽和ＮＨ３で希釈し、溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＭｅＯＨ／ＤＣＭ  ０／１００から６／９４）によって精製した。所望のフラクションを回収し、真空中で濃縮して、白色の固体として中間体３３を得た（定量的）。
【０２３４】
ｅ）中間体３４の調製
【化４９】
2015517517.tif 000051
中間体３３（０．５７ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）及び水素化ナトリウム（鉱油中の分散液として６０％、０．１０３ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）を０℃でＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶解し、次いで、３−フェニルベンジルブロミド（０．５８ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）を追加した。混合物を室温で一晩撹拌した。ＥｔＯＡｃ及び水を追加した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して乾固させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  ０／１００から５０／５０）によって精製した。所望のフラクションを回収し、真空中で濃縮して、白色の固体として中間体３４を得た（０．６５３ｇ、９８％）。
【０２３５】
実施例Ａ６
ａ）中間体３５の調製
【化５０】
2015517517.tif 000052
Ｋ３ＰＯ４（０．７３１ｇ、３．４４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、及びキサントホス（６９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を室温で乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中の中間体１３（０．６５ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ２で混合物を泡立たせながら追加した。１０分後、アセトアミド（０．１１２ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）を追加し、混合物をさらに１０分間、撹拌し、次いで、密封した容器中で９０℃で３時間、撹拌した。次いで、反応を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びＥｔＯＡｃを追加した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃによりもう一度抽出し、合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＥｔＯＡｃ／ヘプタン０／１００から９０／１０）によって精製した。所望のフラクションを回収し、真空中で濃縮して、淡黄色の気泡として中間体３５を得た（０．３３５ｇ、５６％；Ｒ鏡像異性体）。
【０２３６】
ｂ）中間体３６の調製
【化５１】
2015517517.tif 000053
ＨＣｌ（２−プロパノール中６Ｎ、０．４７１ｍＬ、２．８２ｍｍｏｌ）を室温でＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の中間体３５（０．３３５ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）の溶液に追加し、混合物を一晩撹拌した。次いで、溶媒を蒸発させ、飽和ＮａＨＣＯ３及びＥｔＯＡｃを追加し、相を分離し、水相をもう一度抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗中間体３６それ自体を次の反応ステップにおいて使用した（定量的収率；Ｒ鏡像異性体）。
【０２３７】
ｃ）中間体３７の調製
【化５２】
2015517517.tif 000054
無水酢酸（０．３３９ｍＬ、３．５８ｍｍｏｌ）を室温でギ酸（０．５３３ｍＬ、１４．１３ｍｍｏｌ）に滴加し、３０分間、同じ温度で撹拌した。この溶液に、ＴＨＦ（６ｍＬ）中の中間体３６（粗製物、０．９４ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を１６時間、６０℃で撹拌し、次いで、水及びＥｔＯＡｃを追加した。相を分離し、水相をもう一度抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗中間体３７それ自体を次の反応ステップにおいて使用した（定量的収率；Ｒ鏡像異性体）。
【０２３８】
ｄ）中間体３８の調製
【化５３】
2015517517.tif 000055
クロロアセトン（０．１８８ｍＬ、２．３５ｍｍｏｌ）を室温でＤＭＦ（３ｍＬ）中の中間体３７（粗製物、０．９４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．４５６ｇ、３．２９ｍｍｏｌ）、及びＫＩ（１６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に滴加した。混合物を１６時間、撹拌し、次いで、水及びＥｔＯＡｃを追加した。相を分離し、水相をもう一度抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗中間体３８それ自体を、次の反応ステップに使用した（定量的収率；Ｒ鏡像異性体）。
【０２３９】
ｅ）中間体３９の調製
【化５４】
2015517517.tif 000056
ＮＨ４ＯＡｃ（０．３６２ｇ、４．７０ｍｍｏｌ）を室温でＡｃＯＨ（２ｍＬ）中の中間体３８（粗製物、０．９４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に追加し、混合物を１時間、還流撹拌した。次いで、反応を室温に冷却し、０℃で水に注いだ。５０％ＮａＯＨを塩基性ｐＨまでゆっくりと追加した。生成物をＥｔＯＡｃ（×２）により抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ−ＭｅＯＨ（９：１、ｖ／ｖ）／ＤＣＭ  ０／１００から１００／０）によって精製した。所望のフラクションを回収し、真空中で濃縮して、粘着性の褐色の油として中間体３９を得た（０．２ｇ、４ステップで５７％；Ｒ鏡像異性体）。
【０２４０】
ｆ）中間体４０の調製
【化５５】
2015517517.tif 000057
ＴｆＯＨ（０．１８６ｍＬ、２．１１ｍｍｏｌ）を室温で乾燥トルエン（２．５ｍＬ）中の中間体３９（０．２ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に追加し、混合物を２時間、還流撹拌した。次いで、溶媒を蒸発させた。ＮａＯＨ  １ＭをｐＨ＝８まで追加し、溶媒を蒸発させた。粗製物をＤＣＭ−ＭｅＯＨ（９：１、ｖ／ｖ）によりトリチュレートし、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗中間体４０それ自体を次の反応ステップにおいて使用した（定量的収率；Ｒ鏡像異性体）。
【０２４１】
ｆ１）中間体４０の代替調製
磁性撹拌棒及びねじ蓋隔壁を備えた第１のバイアルにおいて、ジオキサン（１．４５ｍＬ）及びトルエン（７．１ｍＬ）中のＰｄ２（ｄｂａ）３（５５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及び２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−３，４，５，６−テトラメチル−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル（６０ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）をＮ２で通気し、次いで、１２０℃で３分間、撹拌した。磁性撹拌棒及びねじ蓋隔壁を備えた第２のバイアルに、４−メチル−イミダゾール（４５２ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（２．１２ｇ、１０ｍｍｏｌ）、次いで中間体１４（１．３１２ｇ、５ｍｍｏｌ）を装填し、さらにＮ２で通気した。前もって混合した触媒溶液を、シリンジによって第２のバイアルに追加した。反応混合物を５時間、１２０℃で加熱した。反応を室温に冷却し、ＤＣＭにより希釈し、鹹水により洗浄し、ＮＨ４Ｃｌにより中和した。溶媒を蒸発乾固させ、次いで、残留物をＭｅＯＨに溶解し、生成物を精製するためにシリカを追加した（シリカ；ｓｉｌｉｃａＭｅＯＨ／ＤＣＭ  ５／９５から２０／８０）。フラクションを回収して、中間体４０を得た（１．３３ｇ、９８％；Ｒ鏡像異性体）。
【０２４２】
実施例Ａ７
ａ）中間体４１の調製
【化５６】
2015517517.tif 000058
ＮＣＳ（１９５ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を室温でＤＭＦ（５ｍＬ）中の中間体３４（０．５ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）の溶液に少量ずつ加えた。混合物を６５℃で一晩撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びＥｔＯＡｃを追加し、相を分離し、水相をＥｔＯＡｃによりもう一度抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発した。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＥｔＯＡｃ／ヘプタン０／１００から５０／５０）によって精製した。所望のフラクションを、回収し、真空中で濃縮して、淡黄色の気泡（４５１ｍｇ、８３％）として中間体４１を得た。
【０２４３】
実施例Ａ８
ａ）中間体４２の調製
【化５７】
2015517517.tif 000059
トリフルオロメタンスルホン酸（４．２ｍＬ、４７．１９ｍｍｏｌ）を乾燥トルエン（３３ｍＬ）中の中間体３１（３ｇ、１１．７９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に追加した。混合物を一晩、還流撹拌し、次いで、ＮａＯＨ  １ＭによりｐＨ＝８に希釈し、溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＭｅＯＨ／ＤＣＭ  ０／１００から３／９７）によって精製した。所望のフラクションを回収し、真空中で濃縮して、黄色の固体として中間体４２を得た（１．５８ｇ、８１％）。
【０２４４】
ｂ）中間体４３の調製
【化５８】
2015517517.tif 000060
ＣｕＩ（０．４９５ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を、Ｎ２で溶液を泡立たせることによって反応を脱気しながら、ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の中間体４２（０．８５５ｇ、５．２ｍｍｏｌ）、５−フルオロ−２−ヨードトルエン（１．６ｇ、６．７７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−エタン−ジアミン（０．５６ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ）、及びＫ３ＰＯ４（２．２ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）の溶液に追加した。次いで、混合物を１００℃で６時間、加熱した。水を追加し、水層をＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を除去した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  ０／１００から１００／０）によって精製した。所望のフラクションを真空中で濃縮して、褐色の固体として中間体４３を得た（０．８４８ｇ、６０％）。
【０２４５】
実施例Ａ９
ａ）中間体４４の調製
【化５９】
2015517517.tif 000061
２−（ｏ−トリルアミノ）エタノールから出発して、中間体４４を中間体４の合成について報告される手順と同様に調製した。
【０２４６】
ｂ）中間体４５の調製
【化６０】
2015517517.tif 000062
塩化チオニル（１．０８ｍＬ、１４．９ｍｍｏｌ）を０℃でＤＣＭ（１５ｍＬ）中の中間体４４（２．７ｇ、７．４４ｍｍｏｌ）の溶液に追加した。混合物を室温で一晩撹拌した。ＤＣＭを追加し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液により洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗中間体４５（油）それ自体を次の反応ステップにおいて使用した（定量的収率）。
【０２４７】
ｃ）中間体４６の調製
【化６１】
2015517517.tif 000063
ホウ素三臭化物（１．４ｍＬ、１４．８８ｍｍｏｌ）を０℃でＤＣＭ（２１ｍＬ）中の中間体４５（粗製物、７．４４ｍｍｏｌ）の溶液に追加した。混合物を２時間、室温で撹拌し、次いで、ＤＣＭ及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を追加した。水層をＤＣＭにより抽出し、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して乾固させた。粗中間体４６それ自体を次の反応ステップにおいて使用した（定量的収率）。
【０２４８】
ｄ）中間体４７の調製
【化６２】
2015517517.tif 000064
ＮａＨ（鉱油中６０％、０．３２７ｇ、８．２ｍｍｏｌ）を０℃でＤＭＦ（２１ｍＬ）中の中間体４６（粗製物、７  ４４ｍｍｏｌ）の溶液に少量ずつ加えた。混合物を２時間、室温で撹拌した。ＥｔＯＡｃ及び水を追加し、有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して乾固させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  ０／１００から１００／０）によって精製した。所望のフラクションを回収し、真空中で濃縮して、白色の固体として中間体４７を得た（１．２４ｇ、５９％）。
【０２４９】
実施例Ａ１０
ａ）中間体４８の調製
【化６３】
2015517517.tif 000065
ＡｃＯＨ（５ｍＬ）及びＨＣｌ  ３７％（５０ｍＬ）中の２−（ベンジルアミノ）−２−（オキサン−４−イル）アセトニトリル（６．０５ｇ、２６．２８ｍｍｏｌ）の溶液を４日間、９５℃で撹拌した。混合物を冷却し、溶媒を真空中で蒸発させた。黒色粗製物をアセトンによりトリチュレートして、白色の固体の得、これを廃棄した。アセトン溶液を真空中で濃縮し、残渣をＤＩＰＥ及びヘプタンによりトリチュレートした。粘着性の固体を濾過し、Ｅｔ２Ｏ、ＤＣＭ、及びアセトンにより洗浄した。生じた中間体４８（ベージュ色の固体）を真空中で乾燥させ、それ自体を次の反応ステップにおいて使用した（３．７７ｇ、５７％）。
【０２５０】
ｂ）中間体４９の調製
【化６４】
2015517517.tif 000066
ＴＨＦ（２１ｍＬ）中の中間体４８（３．７７ｇ、１３．２１ｍｍｏｌ）の懸濁液に０℃でＥｔ３Ｎ及びボラン−メチル硫化物（２Ｍ、１９．８１ｍＬ、３９．６３ｍｍｏｌ）を追加した。反応混合物を３６時間、５０℃に加熱し、次いで、冷却した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を追加し、反応をＥｔＯＡｃにより抽出し、有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮して乾固させた。粗製物それ自体を次の反応ステップのために使用した（定量的収率）。
【０２５１】
ｃ）中間体５０の調製
【化６５】
2015517517.tif 000067
中間体４９から出発して、中間体５０を中間体６の合成について報告される手順と同様に調製した。
【０２５２】
ｄ）中間体５１の調製
【化６６】
2015517517.tif 000068
ＮａＨ（鉱油中６０％、０．０５３ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）及び中間体５０（０．３ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を０℃でＤＭＦ（１２ｍＬ）に溶解した。次いで、３，４−ジクロロベンジルブロミド（０．２１７ｍＬ、１．４５ｍｍｏｌ）を追加し、混合物を４時間、室温で撹拌した。ＥｔＯＡｃ及び水を追加し、有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して乾固させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  ０／１００から１００／０）によって精製した。所望のフラクションを回収し、真空中で濃縮して、油として中間体５１を得た（０．３４５ｇ、７１％）。
【０２５３】
実施例Ａ１１
ａ）中間体５２の調製
【化６７】
2015517517.tif 000069
２−ヨードエタノール（０．２９６ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ）及び２−メチル−３−トリフルオロメチル−アニリン（１ｇ、５．７ｍｍｏｌ）の混合物を、６時間、Ｎ２雰囲気下で９０℃で加熱した。生じた固体をＥｔＯＡｃに溶解し、２Ｍ  ＮａＯＨ水溶液により洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮して乾固させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  ０／１００から５０／５０）によって精製した。所望のフラクションを回収し、真空中で濃縮して、油として中間体５２を得た（０．７１１ｇ、８５％）。
【０２５４】
ｂ）中間体５３の調製
【化６８】
2015517517.tif 000070
中間体５２から出発して、中間体５３を中間体２の合成について報告される手順と同様に調製した。
【０２５５】
ｃ）中間体５４の調製
【化６９】
2015517517.tif 000071
塩化チオニル（０．４１７ｍＬ、４．８６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５ｍＬ）中の６−（ベンジルオキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（０．７２４ｇ、３．２４ｍｍｏｌ）及び少量のＤＭＦの溶液に追加した。混合物を２時間、室温で撹拌し、次いで、溶媒を、減圧下で除去し、粗中間体５４それ自体を次の反応ステップにおいて使用した（定量的収率）。
【０２５６】
ｄ）中間体５５の調製
【化７０】
2015517517.tif 000072
中間体５３（粗製物、３．２４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１２ｍＬ）中の中間体５４（粗製物、３．２４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．７２６ｍＬ、４．２１２ｍｍｏｌ）の溶液に追加した。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を追加し、混合物をＥｔＯＡｃにより抽出した。合わせた抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン０／１００から１５／８５）によって精製した。所望のフラクションを、回収し、真空中で濃縮して、油として中間体５５を得た（０．９２０ｇ、２ステップで５２％）。
【０２５７】
実施例Ａ１２
ａ）中間体５６の調製
【化７１】
2015517517.tif 000073
２’，３’−ジクロロアセトフェノン及びエタノールアミンから出発して、中間体５６を中間体７の合成について報告される手順と同様に調製した。
【０２５８】
実施例Ａ１３
ａ）中間体５７の調製
【化７２】
2015517517.tif 000074
３’，４’−ジクロロアセトフェノン及びエタノールアミンから出発して、中間体５７を中間体７の合成について報告される手順と同様に調製した。
【０２５９】
実施例Ａ１４
ａ）中間体５８の調製
【化７３】
2015517517.tif 000075
中間体３３から出発して、中間体５８を中間体３４の合成について報告される手順と同様に調製した。中間体５８を粗製物として得、それ自体を化合物１１ａ及び１１ｂの合成において使用した。
【０２６０】
実施例Ａ１５
ａ）中間体５９の調製
【化７４】
2015517517.tif 000076
３−アミノ−２−ブタノール（Ｒ，Ｒ及びＳ，Ｓの混合物）並びに３，５−ビス（トリフルオロメチル）−ベンズアルデヒドから出発して、中間体５９（ｃｉｓ）を中間体１３の合成について報告される手順と同様に調製した。
【０２６１】
実施例Ａ１６
ａ）中間体６０の調製
【化７５】
2015517517.tif 000077
Ｅｔ３Ｎ（４．２４ｍＬ、３０．５１ｍｍｏｌ）を室温でｔＢｕＯＨ（９１．５ｍＬ）中の２−（４−クロロフェニル）−シクロプロパンカルボン酸（６ｇ、３０．５１ｍｍｏｌ）の溶液に追加した。ジフェニルリン酸アジド（６．６ｍＬ、３０．５１ｍｍｏｌ）を追加し、混合物を３０分間、室温で撹拌した。反応混合物を８０℃でゆっくりと加熱し、３時間、その温度で保った。溶媒を真空中で蒸発させた。混合物を水により希釈し、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  ０／１００から１５／８５）によって精製した。所望のフラクションを、回収し、真空中で濃縮して、白色の固体として中間体６０（ｔｒａｎｓ）を得た（２．６ｇ、３２％）。
【０２６２】
ｂ）中間体６１の調製
【化７６】
2015517517.tif 000078
中間体６０（２．６ｇ、９．７ｍｍｏｌ）及びＨＣｌ（２−プロパノール中５〜６Ｎ、９．７ｍＬ）をジオキサン（９．７ｍＬ）に溶解した。混合物を室温で一晩撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を注意深く追加した。反応をＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮して乾固させた。粗中間体６１（ｔｒａｎｓ）それ自体を次の反応ステップにおいて使用した（定量的収率）。
【０２６３】
ｃ）中間体６２の調製
【化７７】
2015517517.tif 000079
ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２．５ｇ、１１．６４ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（３０ｍＬ）中の中間体６１（粗製物、９．７ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−アセトアルデヒド（２．０３ｍＬ、１０．６７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に追加した。反応を一晩、室温で撹拌した。粗生成物をＤＣＭにより溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液により洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ  ０／１００から２０／８０）によって精製した。所望のフラクションを、回収し、真空中で濃縮して、無色の油として中間体６２（ｔｒａｎｓ）を得た（１．４ｇ、４４％）。
【０２６４】
実施例Ａ１７
ａ）中間体６３の調製
【化７８】
2015517517.tif 000080
ジオキサン／水５：１（５０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−フルオロベンゾトリフルオリド（４ｇ、１６．４６ｍｍｏｌ）、３−ホルミル−フェニルボロン酸（２．９６ｇ、１９．７５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．６０２ｇ、０．８２３ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（７．５７１ｇ、３２．９２ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２により数分間、脱気した。次いで、反応混合物を５時間、８０℃で加熱した。ジオキサンを真空下で除去し、残渣をＤＣＭにより抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ；ＥｔＯＡｃ／石油エーテル  ０／１００から１／１５）によって精製した。所望のフラクションを回収し、溶媒を蒸発させて、中間体６３（３．４ｇ、７７％）を得た。
【０２６５】
ｂ）中間体６４の調製
【化７９】
2015517517.tif 000081
中間体６３（３．４ｇ、１２．６８７ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（１００ｍＬ）の溶液にを撹拌し、０℃に冷却した。ＮａＢＨ４（１．０４ｇ、２７．３７４ｍｍｏｌ）を追加し、撹拌を１０分間、０℃で継続し、次いで、反応混合物を２時間、室温に温めた。この後に、１ｍＬの水を追加し、混合物を蒸発させた。４０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を追加し、溶液をＤＣＭにより洗浄し、有機層を回収し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、中間体６４（３．２ｇ、９３％）を得た。
【０２６６】
ｃ）中間体６５の調製
【化８０】
2015517517.tif 000082
ＤＣＭ（７０ｍＬ）中の中間体６４（２ｇ、７．４０７ｍｍｏｌ）の溶液を１０℃に冷却し、三臭化リン（４ｇ、１４．８１４ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を３時間、−２０℃で撹拌した。この後に、反応を０℃に温め、１時間、撹拌し、次いで、水（５０ｍＬ）によりクエンチし、固体Ｋ２ＣＯ３によりゆっくりとｐＨ８にした。層を分離し、水層をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、透明な油として中間体６５を得た（１．７３ｇ、７０％の収率）。
【０２６７】
実施例Ａ１８
中間体２１の合成について報告されるものと同様の手順に従って、下記の化合物を市販で入手可能な対応する酸から得た。
【０２６８】
【表１】
2015517517.tif 000083
【０２６９】
実施例Ａ１９
ａ）中間体６８の調製
【化８１】
2015517517.tif 000084
３，５−ビス（トリフルオロメチル）ブロモベンゼン（２．１ｍＬ、１０．５１ｍｍｏｌ）を、Ｎ２雰囲気下でＴＨＦ中のマグネシウム（０．３ｇ、１１．３９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に追加した。混合物を２時間、還流撹拌し、次いで、室温でＮ２雰囲気下でＴＨＦ中の４−ホルミルテトラ−ヒドロピラン（１ｇ、８．７６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に追加した。混合物を１時間、室温で撹拌し、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を追加し、混合物をＥｔＯＡｃにより抽出した。合わせた抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  ０／１００から５０／５０）によって精製した。所望のフラクションを回収し、真空中で濃縮して、油として中間体６８を得た（１．６７ｇ、５８％）。
【０２７０】
ｂ）中間体６９の調製
【化８２】
2015517517.tif 000085
ＤＩＡＤ（１．５ｍＬ、７．６２ｍｍｏｌ）を、０℃でＮ２下で乾燥ＴＨＦ中の中間体６８（１．６７ｇ、５．０８ｍｍｏｌ）、フタルイミド（０．８１２ｇ、５．６ｍｍｏｌ）、及びＴＰＰ（２ｇ、７．６２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に追加した。混合物を４時間、室温で撹拌し、次いで、溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン    ０／１００から２０／８０）によって精製した。所望のフラクションを回収し、真空中で濃縮して、油として中間体６９を得た（１．４１ｇ、６１％）。
【０２７１】
ｃ）中間体７０の調製
【化８３】
2015517517.tif 000086
ヒドラジン水化物（６４％、０．７３４ｍＬ、１５．４１ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（９ｍＬ）中の中間体６９（１．４１ｇ、３．０８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に追加した。混合物を４時間、８０℃で撹拌し、次いで、ＮａＯＨ  １Ｍにより希釈し、ＤＣＭにより抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。粗中間体７０それ自体を反応ステップにおいて使用した（定量的収率）。
【０２７２】
実施例Ａ２０
ａ）中間体７１の調製
【化８４】
2015517517.tif 000087
４−クロロ安息香酸（１．５８ｇ、１０．０９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解した。塩化オキサリル（１．３０ｍＬ、１５．１３ｍｍｏｌ）を室温でゆっくりと追加し、混合物を２時間、還流した。次いで、反応混合物を真空中で濃縮した。残留物をアセトニトリル（５０ｍＬ）に溶解し、次いで、トリメチルシリルジアゾメタン（ヘキサン中２Ｍ、５．５５ｍＬ、１１．１０ｍｍｏｌ）を０℃で追加し、その後、Ｅｔ３Ｎを追加した。混合物を２４時間、０℃で撹拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  ０／１００から２５／７５）によって精製して、中間体７１がもたらされた（０．５０３ｇ、２８％）。
【０２７３】
ｂ１）中間体７２の調製
【化８５】
2015517517.tif 000088
中間体７１（０．５０３ｇ、２．７８ｍｍｏｌ）を撹拌下で−５℃でクロロアセトニトリル（１１．２ｍＬ、１７７ｍｍｏｌ）及び三フッ化ホウ素エーテラート（０．５６０ｍＬ、９．５ｍｍｏｌ）の溶液に少しずつ追加した。反応は、Ｎ２ガスの激しい発生と共に進み、灰色の沈殿物が得られた。Ｎ２の発生が止まった後に、反応混合物を−１５℃に冷却し、沈殿を終了させた。沈殿物を濾過によって分離し、Ｅｔ２Ｏにより洗浄し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液により中和し、Ｅｔ２Ｏ（×２）により抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、中間体７２がもたらされた（０．６０２ｇ、９５％）。
【０２７４】
実施例Ａ２１
ａ）中間体７３の調製
【化８６】
2015517517.tif 000089
塩化チオニル（１．３９４ｍＬ．  １９．１０９ｍｍｏｌ）を０℃でＭｅＯＨ（２６ｍＬ）中の（Ｒ）−アミノ−シクロプロピル酢酸（１ｇ、８．６８６ｍｍｏｌ）の溶液に追加した。混合物を１６時間、８０℃で撹拌した。混合物を濃縮して乾固させた。トルエンを追加し、混合物を再び濃縮して乾固させて、中間体７３を含有する無色の油を得、さらなる精製を伴わないで続く反応ステップにおいて使用した（定量的収率；Ｒ鏡像異性体）。
【０２７５】
ｂ）中間体７４の調製
【化８７】
2015517517.tif 000090
ＤＣＭ中の３，４−ジクロロベンゾイルクロリド（２．００１ｇ、９．５５ｍｍｏｌ）の混合物をＤＣＭ（２６ｍＬ総量）中の中間体７３（粗製物、８．６８６ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（３．６３２ｍＬ、２６．０５８ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくりと滴加した。混合物を１５時間、室温で撹拌した。粗反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液により希釈し、ＤＣＭにより抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  ０／１００から２０／８０）によって精製した。所望のフラクションを回収し、真空中で濃縮して、白色の固体として中間体７４を得た（１．１３６ｇ、４４％；Ｒ鏡像異性体）。
【０２７６】
ｃ）中間体７５の調製
【化８８】
2015517517.tif 000091
ＬｉＡｌＨ４（０．１４３ｇ、３．７６０ｍｍｏｌ）を０℃で乾燥ＴＨＦ（１１．４ｍＬ）中の中間体７４（１．１３６ｇ、３．７６０ｍｍｏｌ）の混合物に少量ずつ加えた。混合物を１６時間、室温で撹拌し、次いで、０．５当量のＬｉＡｌＨ４を追加した。混合物を０℃で撹拌し、水を有するＭｇＳＯ４を０℃で少量ずつ加えた。混合物を濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。粗製物それ自体を次の反応ステップにおいて使用した（定量的収率；Ｒ鏡像異性体）。
【０２７７】
ｄ）中間体７６の調製
【化８９】
2015517517.tif 000092
ボラン硫化ジメチル（ＴＨＦ中２Ｍ、４．７ｍＬ、９．４ｍｍｏｌ）を０℃で乾燥ＴＨＦ（５．７ｍＬ）中の中間体７５（粗製物、３．７６０ｍｍｏｌ）の懸濁液に追加した。反応混合物を１６時間、６０℃で加熱し、次いで、冷却した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を注意深く追加した。反応をＤＣＭにより抽出した。有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮して乾固させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  ０／１００から３０／７０）によって精製した。所望のフラクションを、回収し、真空中で濃縮して、油として中間体７６を得た（９８％；Ｒ鏡像異性体）。
【０２７８】
実施例Ａ２２
ａ）中間体７７の調製
【化９０】
2015517517.tif 000093
ＤＩＰＥＡ（４．８７ｍＬ、２７．９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２３ｍＬ）中の１−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロパンメタノール（１．７ｇ、９．３ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に追加した。反応を室温まで到達させながら、メタンスルホニルクロリド（０．７２ｍＬ、９．３ｍｍｏｌ）を追加し、撹拌を１時間、継続した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液によってクエンチした。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。粗中間体７７それ自体を次の反応ステップにおいて使用した（定量的収率）。
【０２７９】
中間体７７の合成について報告されるものに類似した手順を使用することによって、対応する既知のアルコール又は市販で入手可能なアルコールから出発して、下記の中間体を得た。
【０２８０】
【表２】
2015517517.tif 000094
【０２８１】
【表３】
2015517517.tif 000095
【０２８２】
実施例Ａ２３
ａ）中間体８８の調製
【化９１】
2015517517.tif 000096
ＤＩＡＤ（２．８８５ｍＬ、１４．５５５ｍｍｏｌ）を５℃でＮ２下で乾燥ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の３−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（１．２ｇ、５．８２２ｍｍｏｌ）、ｉＰｒＯＨ（０．９８１ｍＬ、１２．８０８ｍｍｏｌ）、及びＴＰＰ（３．８２ｇ、１４．５５５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に追加した。混合物を１２時間、室温で撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  ０／１００から１０／９０）によって精製した。所望のフラクションを真空中で濃縮して、無色の油を得た（１．５５ｇ、９１％）。
【０２８３】
ｂ）中間体８９の調製
【化９２】
2015517517.tif 000097
ＮａＯＨ  １Ｍ（８．０１ｍＬ、８．０１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の中間体８８（１．５５ｇ、５．３４０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に追加した。混合物を１２時間、５５℃で撹拌した。溶媒を真空中で蒸発させた。混合物を水により希釈し、ＨＣｌ  ２ＮによりｐＨ＝２まで酸性化し、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。粗中間体８９それ自体を次の反応ステップのために使用した（１．２８０ｇ、９５％）。
【０２８４】
ｃ）中間体９０の調製
【化９３】
2015517517.tif 000098
中間体２１の合成について記載される類似した手順に従って、中間体９０を中間体８９から出発して得た。
【０２８５】
実施例Ａ２４
ａ）中間体９１の調製
【化９４】
2015517517.tif 000099
中間体２０及び中間体７７の合成について記載される類似した手順に従って、中間体９１を市販で入手可能な酸から出発して得た。
【０２８６】
実施例Ａ２５
ａ）中間体９２の調製
【化９５】
2015517517.tif 000100
中間体２１の合成について記載される類似した手順に従って、中間体９２を既知のアルコールから出発して得た（６９％）。
【０２８７】
ｂ）中間体９３の調製
【化９６】
2015517517.tif 000101
ルホス（７８ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（７７ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４５４．ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）、及びカリウムシクロプロピルトリフルオロボラート（２９７ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）を、Ｎ２で混合物を泡立たせながら、室温でトルエン（１９ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の中間体９２（４２４ｍｇ、１．６７８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に追加した。次いで、反応を１２０℃で１５時間、撹拌した。室温に冷却した後に、飽和ＮａＨＣＯ３及びＥｔＯＡｃを追加した。水相をＥｔＯＡｃにより抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  ０／１００から１０／９０）によって精製した。所望のフラクションを回収し、真空中で濃縮して、油として中間体９３を得た（１１０ｍｇ、２５％、６３％の純度）。
【０２８８】
ｃ）中間体９４の調製
【化９７】
2015517517.tif 000102
中間体８９、６４、及び７７の合成について記載される類似した手順に従って、中間体９４を中間体９３から出発して得た。
【０２８９】
実施例Ａ２６
ａ）中間体９５の調製
【化９８】
2015517517.tif 000103
臭素（０．１６ｍＬ、３．１１ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（１５ｍＬ）中の１−ベンゾチオフェン−５−カルボン酸（０．５ｇ、２．８ｍｍｏｌ）の溶液に追加した。次いで、溶液を４時間、室温で撹拌した。臭素をさらに追加し、溶液をさらに１６時間、室温で撹拌した。次いで、溶液を激しく撹拌しながら水（９０ｍＬ）に注ぎ、生じた固体を吸引濾過によって回収し、水により洗浄し、乾燥させ、定量的収率で中間体９５がもたらされた。
【０２９０】
ｂ）中間体９６の調製
【化９９】
2015517517.tif 000104
中間体６４及び７７の合成について記載される下記の類似した手順に従って、中間体９６を中間体９５から出発して得た。
【０２９１】
実施例Ａ２７
ａ）中間体９７の調製
【化１００】
2015517517.tif 000105
ＮａＨＣＯ３（０．８８９ｇ、１０．５９ｍｍｏｌ）を、Ｎ２で混合物を泡立たせながら、ジオキサン（８ｍＬ）及び水（３ｍＬ）中のメチル３−ブロモ−５−（トリフルオロ−メチル）安息香酸（１ｇ、３．５３ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（０．３３４ｇ、３．８９ｍｍｏｌ）、及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２（１４４ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）の溶液に追加した。溶液を１００℃で一晩撹拌し、次いで、水により希釈し、ＤＣＭにより抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  ０／１００から４０／６０）によって精製した。フラクションを回収し、真空中で蒸発させて、中間体９７（０．３５ｇ、４１％）を得た。
【０２９２】
ｂ）中間体９８の調製
【化１０１】
2015517517.tif 000106
中間体９４の合成について記載される下記の類似した手順に従って、中間体９８を中間体９７から出発して得た。
【０２９３】
実施例Ａ２８
ａ）中間体９９の調製
【化１０２】
2015517517.tif 000107
中間体２１の合成について記載される下記の類似した手順に従って、中間体９９を既知の対応するアルコールから出発して得た。
【０２９４】
実施例Ａ２９
ａ）中間体１００の調製
【化１０３】
2015517517.tif 000108
ヨウ化エチル（０．５ｍＬ、６．１２ｍｍｏｌ）を０℃でＤＭＦ（１５ｍＬ）中の３−ブロモ−５−（トリフルオロ−メチル）ベンジルアルコール（１．３ｇ、５．１０ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（鉱油中６０％、０．２３ｇ、５．６１ｍｍｏｌ）の混合物に追加した。混合物を１時間、室温で撹拌し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３により希釈し、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を、ＮａＨＣＯ３溶液により洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ；ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  ０／１００から２０／８０）によって精製した。所望のフラクションを回収し、真空中で濃縮して、中間体１００を得た（１ｇ、６９％）。
【０２９５】
ｂ）中間体１０１の調製
【化１０４】
2015517517.tif 000109
ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、２．６５ｍＬ、４．２４ｍｍｏｌ）を−７８℃で乾燥ＴＨＦ（８ｍＬ）中の中間体１００（１ｇ、３．５３ｍｍｏｌ）の溶液に追加した。混合物を１時間、同じ温度で撹拌し、次いで、過剰量のＣＯ２を追加し、混合物を室温に温めた。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、１Ｎ  ＨＣｌにより洗浄し、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  ０／１００から３０／７０）によって精製して、中間体１０１を得た（０．２８５ｇ、７３％）。
【０２９６】
ｃ）中間体１０２の調製
【化１０５】
2015517517.tif 000110
中間体２０及び中間体７７の合成について記載されるものと同様の合成ルートに従って、中間体１０２を中間体１０１から出発して得た。
【０２９７】
実施例Ａ３０
中間体１０３の調製
【化１０６】
2015517517.tif 000111
ＤＩＰＥＡ（０．０３４ｍＬ、０．１９６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）中の化合物１３（およそ０．０９８ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に追加した。反応を室温まで至らせながら、メタンスルホニルクロリド（０．００９ｍＬ、０．１１８ｍｍｏｌ）を追加し、撹拌を２時間、継続した。次いで、反応混合物を飽和水溶液ＮａＨＣＯ３によりクエンチした。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。粗製物それ自体を次の反応ステップにおいて使用した（定量的収率；Ｓ鏡像異性体）。
【０２９８】
実施例Ａ３１
中間体１０４及び１０５の調製
【化１０７】
2015517517.tif 000112
中間体１５の合成について記載されるものに同様の合成ルートに従って、中間体１４及び中間体８５から出発して粗混合物を得た。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  ０／１００から２０／８０）によって続いて精製して、中間体１０４及び中間体１０５を得た。
【０２９９】
実施例Ａ３２
中間体１０６の調製
【化１０８】
2015517517.tif 000113
中間体６４及び中間体７７の合成について記載されるものと同様の合成ルートに従って、中間体１０６を市販で入手可能なアルデヒドから出発して得た。
【０３００】
実施例Ａ３３
ａ）中間体１５５の調製
【化１０９】
2015517517.tif 000114
ＤＩＡＤ（０．８６ｍＬ、４．３４ｍｍｏｌ）を、Ｎ２で溶液を泡立たせながら、０℃でＴＨＦ（１５ｍＬ）中のメチル２−ヒドロキシ−６−（トリフルオロメチル）イソニコチナート（６４０ｍｇ、２．８９４ｍｍｏｌ）、ｉＰｒＯＨ（１９１ｍｇ、３．１８３ｍｍｏｌ）、及びＴＰＰ（１．１４ｇ、４．３４１ｍｍｏｌ）の溶液に滴加した。反応混合物を、室温で一晩撹拌し、次いで、溶媒を蒸発させた。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １００／０から９０／１０）によって精製した。所望のフラクションを回収し、真空中で濃縮し、黄色の油として中間体１５５を得た（７５９ｍｇ、９９％）。
【０３０１】
ｂ）中間体１０７の調製
【化１１０】
2015517517.tif 000115
中間体９０の合成について記載される類似した手順に従って、中間体１０７を中間体１５５から出発して得た。
【０３０２】
実施例Ａ３４
ａ）中間体１０８の調製
【化１１１】
2015517517.tif 000116
ジオキサン（５０ｍＬ）に溶解した３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）−フェニルボロン酸（２ｇ、９．０９ｍｍｏｌ）及びＣＳ２ＣＯ３（１１．８５ｇ、３６．３８７ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２で溶液を泡立たせながら、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４１６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）及びキサントホス（８９４ｍｇ、１．５４６ｍｍｏｌ）を追加した。次いで、２−ヨード−１，１，１−トリフルオロエタン（１．７９２ｍＬ、１８．１９ｍｍｏｌ）を追加した。反応混合物を１分間、室温で撹拌し、次いで、水（３ｍＬ）を追加した。混合物を１２時間、８０℃でさらに撹拌した。冷却後に、反応混合物をＥｔＯＡｃ及び水により抽出した。有機相を鹹水により洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １００／０から９５／５）によって精製した。所望のフラクションを回収し、真空中で濃縮して、中間体１０８を得た（１．５３ｇ、４９％、７５％の純度）。
【０３０３】
ｂ）中間体１０９の調製
【化１１２】
2015517517.tif 000117
ホウ素三臭化物（２．２５４ｍＬ、２３．４０ｍｍｏｌ）を５℃でＤＣＭ（１０ｍＬ）中の中間体１０８（１．５１ｇ、５．８４９ｍｍｏｌ）の溶液に追加した。混合物を４時間、室温でＮ２下で撹拌し、次いで、それをＤＣＭにより希釈し、飽和水溶液ＮａＨＣＯ３により洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １００／０から７０／３０）によって精製した。所望のフラクションを回収し、真空中で濃縮して、中間体１０９を得た（１．１７ｇ、８２％、９５％の純度）。
【０３０４】
ｃ）中間体１１０の調製
【化１１３】
2015517517.tif 000118
トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．９５８ｍＬ、５．７７ｍｍｏｌ）を−１５℃でＤＣＭ（２５ｍＬ）中の中間体１０９（１．１７ｇ、４．８０９ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．８６９ｍＬ、６．２５ｍｍｏｌ）、及びＤＭＡＰ（５８ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に追加した。溶液を３０分間、−１５℃で撹拌し、次いで、２時間にわたって室温に温めた。次いで、反応混合物をＮＨ４Ｃｌの飽和溶液に注ぎ、相を分離し、水層をＤＣＭにより抽出した（×２）。合わせた有機フラクションを洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １００／０から９０／１０）によって精製した。所望のフラクションを回収し、真空中で濃縮して、無色の油として中間体１１０を得た（１．２１ｇ、６６％、９５％の純度）。
【０３０５】
ｄ）中間体１１１の調製
【化１１４】
2015517517.tif 000119
中間体１１０（５８０ｍｇ、１．５４２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ｄｐｐｆ（３４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．６ｍＬ、４．６２６ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）、及びジオキサン（１０ｍＬ）の混合物を、１８時間、９５℃でＣＯ雰囲気（６気圧）下で加熱した。次いで、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液により希釈し、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １００／０から８０／２０）によって精製した。所望のフラクションを回収し、真空中で濃縮して、無色の油として中間体１１１を得た（３７２ｍｇ、７９％）。
【０３０６】
ｅ）中間体１１２の調製
【化１１５】
2015517517.tif 000120
中間体８９、中間体７６、及び中間体２１の合成について記載されるものと同様の合成ルートに従って、中間体１１２を中間体１１１から出発して得た。
【０３０７】
実施例Ａ３５
ａ）中間体１１３の調製
【化１１６】
2015517517.tif 000121
メチルマグネシウムブロミド（６．５４６ｍＬ、９．１６ｍｍｏｌ）をトルエン（９ｍＬ）中の３−（シクロプロピルメチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（６８８ｍｇ  ３．０６ｍｍｏｌ）の溶液に追加した。反応混合物を１時間、８０℃で撹拌し、次いで、１０％ＨＣｌ水溶液により処理し、１時間、室温で撹拌した。相を分離し、水層をＥｔＯＡｃにより洗浄し、飽和水溶液ＮａＨＣＯ３により塩基性状態にした。生じたスラリーをＥｔＯＡｃにより抽出し、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １００／０から８５／１５）によって精製した。所望のフラクションを回収し、真空中で濃縮して、無色の油として中間体１１３を得た（５３３ｍｇ、７２％）。
【０３０８】
ｂ）中間体１１４の調製
【化１１７】
2015517517.tif 000122
中間体６４及び中間体７７の合成について記載されるものと同様の合成ルートに従って、中間体１１４を中間体１１３から出発して得た。
【０３０９】
実施例Ａ３６
中間体１１５の調製
【化１１８】
2015517517.tif 000123
中間体２１の合成について記載されるものと同様の合成ルートに従って、中間体１１５を市販で入手可能なアルコールから出発して得た。
【０３１０】
実施例Ａ３７
ａ）中間体１１６の調製
【化１１９】
2015517517.tif 000124
ＨＢＴＵ（３．４１１ｇ、８．９９４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１８ｍｌ）中の３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（１．３２ｇ、５．９９６ｍｍｏｌ）、Ｎ−メトキシメチルアミンヒドロクロリド（０．７０２ｇ、７．２０ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（３ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に少量ずつ加えた。混合物を５時間、室温で撹拌し、次いで、飽和水溶液ＮａＨＣＯ３に注ぎ、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を水により洗浄し、分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １００／０から８０／２０）によって精製した。所望のフラクションを回収し、真空中で濃縮して、油として中間体１１６を得た（１．４５９ｇ、９２％、９２％の純度）。
【０３１１】
ｂ）中間体１１７の調製
【化１２０】
2015517517.tif 000125
エチルマグネシウムクロリド（４．１５８ｍＬ、８．３１５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１６．６ｍＬ）中の中間体１１６（１．４５９ｇ、５．５４３ｍｍｏｌ）の溶液に追加した。混合物を１時間、室温で撹拌し、次いで、水により希釈し、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １００／０から７０／３０）によって精製した。所望のフラクションを回収し、真空中で濃縮して、白色の固体として中間体１１７を得た（１．１５５ｇ、８９％、９４％の純度）。
【０３１２】
ｃ）中間体１１８の調製
【化１２１】
2015517517.tif 000126
中間体６４及び中間体７７の合成について記載されるものと同様の合成ルートに従って、中間体１１８を中間体１１７から出発して得た。
【０３１３】
中間体１１８の合成について報告されるものに類似した手順を使用することによって、対応する既知の酸又は市販で入手可能な酸から出発して、下記の中間体を得た。
【０３１４】
【表４】
2015517517.tif 000127
【０３１５】
実施例Ａ３８
ａ）中間体１２３の調製
【化１２２】
2015517517.tif 000128
２−（トリフルオロメチル）モルホリンヒドロクロリド（０．２ｇ、１．０４４ｍｍｏｌ）を、Ｎ２で溶液を泡立たせながら、トルエン（１０ｍＬ）中のメチル３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（０．２４６ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、Ｘ−ｐｈｏｓ（０．０３７ｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０３ｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）、及びＣＳ２ＣＯ３（０．８５ｇ、２．６１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に追加した。混合物を密封した管において１００℃で一晩撹拌し、次いで、水及びＥｔＯＡｃを追加した。水相をＥｔＯＡｃによりもう一度抽出し、次いで、合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １００／０から９０／１０）によって精製した。所望のフラクションを回収し、真空中で濃縮して、粘着性の黄色の油として中間体１２３を得た（５０ｍｇ、１７％）。
【０３１６】
ｂ）中間体１２４の調製
【化１２３】
2015517517.tif 000129
中間体８９、中間体７６、及び中間体７７の合成について記載されるものと同様の合成ルートに従って、中間体１２４を中間体１２３から出発して得た。
【０３１７】
実施例Ａ３９
ａ）中間体１２６の調製
【化１２４】
2015517517.tif 000130
中間体７６及び中間体２１の合成について記載されたものと同様の合成ルートに従って、中間体１２６を市販で入手可能な酸から出発して得た。
【０３１８】
ｂ）中間体１２７の調製
【化１２５】
2015517517.tif 000131
シアン化ナトリウム（０．４１７ｇ、８．５１８ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で０℃でＤＭＦ（２５ｍＬ）中の中間体１２６（１．４３５ｇ、５．６７９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に滴加した。反応混合物を室温で１６時間、撹拌し、次いで、飽和水溶液ＮａＨＣＯ３を追加し、混合物をＥｔＯＡｃにより抽出した。合わせた抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １００／０から６０／４０）によって精製した。所望のフラクションを回収し、真空中で濃縮して、無色の油として中間体１２７を得た（７０２ｍｇ、５１％）。
【０３１９】
ｃ）中間体１２８の調製
【化１２６】
2015517517.tif 000132
ＫＯＨ（５Ｍ、１７．３ｍＬ、８６．５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（８．６ｍＬ）中の中間体１２７（７０２ｍｇ、２．８８６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に追加した。混合物を１６時間、９５℃で撹拌し、次いで、室温に冷却し、氷冷却下で濃縮ＨＣｌにより酸性化し、ＥｔＯＡｃにより抽出した。合わせた抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製物それ自体を次の反応ステップのために使用し、収率は定量的であると考えられた。
【０３２０】
ｄ）中間体１２９の調製
【化１２７】
2015517517.tif 000133
中間体７６及び中間体７７の合成について記載されるものと同様の合成ルートに従って、中間体１２９を中間体１２８から出発して得た。
【０３２１】
実施例Ａ４０
中間体１３０の調製
【化１２８】
2015517517.tif 000134
中間体１２９の合成について記載されるものと同様の合成ルートに従って、中間体１３０を市販で入手可能なニトリルから出発して得た。
【０３２２】
実施例Ａ４１
ａ）中間体１３１の調製
【化１２９】
2015517517.tif 000135
２，２，２−トリフルオロエチルペルフルオロブチルスルホン酸（０．６３６ｍＬ、２．７２５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１１ｍＬ）中の３−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチル安息香酸メチルエステル（５００ｍｇ、２．２７１ｍｍｏｌ）及びＣＳ２ＣＯ３（１．４８ｇ、４．５４２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に追加した。混合物を３時間、室温で撹拌し、次いで、水により希釈し、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させて、油を得、これをさらなる精製を伴うことなく次のステップにおいて使用した。
【０３２３】
ｂ）中間体１３２の調製
【化１３０】
2015517517.tif 000136
中間体８９、中間体７６、及び中間体７７の合成について記載されるものと同様の合成ルートに従って、中間体１３２を中間体１３１から出発して得た。
【０３２４】
実施例Ａ４２
ａ）中間体１３４の調製
【化１３１】
2015517517.tif 000137
ＮａＯＨ  ５０％（７．８３２ｇ、９７．０ｍｍｏｌ）を２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルアセトニトリル（２ｇ、９．１０８ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−２−クロロエタン（２．６５ｍＬ、３１．８５ｍｍｏｌ）、及びベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（６２２ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）の混合物に滴加した。混合物を５０℃で一晩撹拌し、次いで、水を追加し、混合物をＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を５％ＨＣｌ水溶液により洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去した。生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １００／０から８０／２０）によって精製した。所望のフラクションを回収し、真空中で濃縮して、中間体１３４を得た（１．５２ｇ、６８％）。
【０３２５】
ｂ）中間体１３５の調製
【化１３２】
2015517517.tif 000138
中間体１２８、中間体７６、及び中間体７７の合成について記載されるものと同様の合成ルートに従って、中間体１３５を中間体１３４から出発して得た。
【０３２６】
実施例Ａ４３
ａ）中間体１３６の調製
【化１３３】
2015517517.tif 000139
ヨウ化メチル（０．３７４ｍＬ、６．０１３ｍｍｏｌ）を室温でＤＭＦ（１５ｍＬ）中のメチル３−ブロマニル−４−（トリフルオロメチル）安息香酸（１．３４８ｇ、５．１１ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２．７７ｇ、２０．０４３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に追加し、混合物を同じ温度で５時間、撹拌した。次いで、水及びＥｔＯＡｃを追加した。水相をもう一度抽出した。合わせた有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去した。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １００／０から９５／５）によって精製した。所望のフラクションを回収し、真空中で濃縮して、薄茶色の油として中間体１３６を得た（定量的）。
【０３２７】
ｂ）中間体１３７の調製
【化１３４】
2015517517.tif 000140
ピペリジン（０．７４８ｍＬ、７．５６８ｍｍｏｌ）を、Ｎ２で混合物を泡立たせながら、トルエン（２０ｍＬ）中の中間体１３６（１．７８５ｇ、６．３０６ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（０．２７１ｇ、０．５６８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．２３１ｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）、及びＣＳ２ＣＯ３（４．１１ｇ、１２．６１３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に追加した。反応を密封した管において１００℃で一晩撹拌した。次いで、水及びＥｔＯＡｃを追加した。水相をもう一度抽出し、次いで、合わせた有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １００／１００から９５／５）によって精製した。所望のフラクションを回収し、真空中で濃縮して淡黄色の固体（３．６２３ｇ、８０％、５０％の純度）を得た。
【０３２８】
ｃ）中間体１３８の調製
【化１３５】
2015517517.tif 000141
中間体８９、中間体７６、及び中間体７７の合成について記載されるものと同様の合成ルートに従って、中間体１３８を中間体１３７から出発して得た。
【０３２９】
実施例Ａ４４
ａ）中間体１３９の調製
【化１３６】
2015517517.tif 000142
Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（商標）（８９６ｍｇ、２．５２８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）中の中間体１４（５００ｍｇ、１．９４５ｍｍｏｌ）の溶液に追加し、混合物を１６時間、７０℃で撹拌した。次いで、溶媒を真空中で蒸発させ、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（（シリカ；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １００／０から９０／１０）によって精製した。所望のフラクションを回収し、真空中で濃縮して、中間体１３９を得た（２９５ｍｇ、５５％）。
【０３３０】
実施例Ａ４５
中間体２１の合成について報告されるものと同様の手順に従って、下記の中間体を市販で入手可能な対応するアルコールから得た。
【０３３１】
【表５】
2015517517.tif 000143
【０３３２】
実施例Ａ４６
ａ）中間体１４１の調製
【化１３７】
2015517517.tif 000144
中間体１４０及び中間体４０から出発して、中間体１４１（Ｒ鏡像異性体）を中間体３４の合成について報告される手順と同様に調製した。対応するＢＯＣ脱保護化合物を含有するフラクションもまた収集した。
【０３３３】
実施例Ａ４７
ａ）中間体１４５の調製
【化１３８】
2015517517.tif 000145
ＮａＨ（鉱油中６０％、１２４ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ）を０℃でＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４−メトキシベンジルアルコール（０．４２７ｇ、３．０９ｍｍｏｌ）の溶液に追加した。混合物を室温に温め、３０分間、撹拌した。２，６−ジクロロ−４−メトキシピリジン（０．５ｇ、２．８０９ｍｍｏｌ）を追加し、反応混合物を１８時間、密封した管において１００℃で加熱し、次いで、室温に冷却した。溶媒を蒸発させて乾固させ、残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、水により洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ）によって精製した。所望のフラクションを回収し、真空中で濃縮して、無色の油として中間体１４５を得た（０．７ｇ、８９％）。
【０３３４】
ｂ）中間体１４６の調製
【化１３９】
2015517517.tif 000146
ビニルボロン酸ピナコールエステル（４．９ｍＬ、２８．６ｍｍｏｌ）を、Ｎ２雰囲気下でジオキサン（４０ｍＬ）及びＥｔＯＨ（４ｍＬ）の混合物中の中間体１４５（４ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（４８２ｍｇ、２．１４５ｍｍｏｌ）、＿Ｓ−Ｐｈｏｓ（１．７６１ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）、及びＫ３ＰＯ４（９．１０６ｇ、４２．９ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に追加した。混合物を１８時間、１００℃で撹拌し、次いで、セライトで濾過し、水により希釈し、ＤＣＭにより抽出した。有機層を分離し、鹹水により洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ）によって精製した。所望のフラクションを回収し、真空中で濃縮して、無色の油として中間体１４６を得、これは置いているとすぐに凝固した（３．４７ｇ、８９％）。
【０３３５】
ｃ）中間体１４７の調製
【化１４０】
2015517517.tif 000147
過マンガン酸カリウム（５．６５９ｇ、３５．８１１ｍｍｏｌ）をアセトン（２４ｍＬ）中の中間体１４６（３．４７ｇ、１２．７９ｍｍｏｌ）の冷却溶液（０℃）に少量ずつ加え、混合物を室温に温める前に１０分間０℃で撹拌した。撹拌を１時間、継続し、次いで、過マンガン酸カリウム（０．６当量）を０℃でさらに追加し、混合物を１８時間、室温で撹拌した。混合物を濾過し、固体を水により洗浄した。濾液を濃縮して乾固させた。残留物をＥｔ２Ｏによりトリチュレートし、固体を濾過し、真空中で乾燥させ、白色の固体として中間体１４７を得た。生成物は、さらなる精製を伴わないで下記のステップにおいて使用した（３．６ｇ）。
【０３３６】
ｄ）中間体１４８の調製
【化１４１】
2015517517.tif 000148
中間体１の合成について記載される類似した手順に従って、中間体１４８を市販で入手可能なアルデヒドから出発して得た（８０％）。
【０３３７】
ｅ）中間体１４９の調製
【化１４２】
2015517517.tif 000149
中間体３の合成について記載される類似した手順に従って、中間体１４９を中間体１４７及び中間体１４８から出発して得た（７４％）。
【０３３８】
ｆ）中間体１５０の調製
【化１４３】
2015517517.tif 000150
中間体５の合成について記載される類似した手順に従って、中間体１５０を中間体１４９から出発して得た（９４％）。
【０３３９】
ｇ）中間体１５１の調製
【化１４４】
2015517517.tif 000151
中間体６の合成について記載される類似した手順に従って、中間体１５１を中間体１５０から出発して得た（８２％）。
【０３４０】
ｈ）中間体１５２の調製
【化１４５】
2015517517.tif 000152
ＴＦＡ（０．９７９ｍＬ、１２．７９５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（９．７ｍＬ）中の中間体１５１（９７５ｍｇ、２．２４５ｍｍｏｌ）及びＮＩＳ（５５６ｍｇ、２．４６９ｍｍｏｌ）の溶液に追加し、反応混合物を２時間、室温で撹拌した。反応を少量のＮａ２ＳＯ３によりクエンチし、ＤＣＭ及び飽和ＮａＨＣＯ３により希釈し、ＤＣＭにより抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて乾固させた。生じた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ  １００／０から９０／１０）によって精製した。所望のフラクションを回収し、真空中で濃縮して、白色の固体として中間体１５２を得た（１ｇ、８０％）。
【０３４１】
ｉ）中間体１５８の調製
【化１４６】
2015517517.tif 000153
中間体１５２から出発して、中間体１５８を化合物３の合成について報告される手順Ｂ３．ａ１と同様に調製した（７５％、Ｒ鏡像異性体）。
【０３４２】
実施例Ａ４８
中間体１５３の調製
【化１４７】
2015517517.tif 000154
中間体６９及び中間体７０の合成について記載される類似した手順に従って、中間体１５３を市販で入手可能なアルコールから出発して得た。
【０３４３】
実施例Ａ４９
中間体１５４の調製
【化１４８】
2015517517.tif 000155
中間体６９及び中間体７０の合成について記載される類似した手順に従って、中間体１５４を市販で入手可能なアルコールから出発して得た。
【０３４４】
実施例Ａ５０
ａ）中間体１５７の調製
【化１４９】
2015517517.tif 000156
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の塩化オキサリル（０．１４５ｍＬ、１．７１９ｍｍｏｌ）の混合物を−７８℃で撹拌した。ＤＭＳＯ（０．１８２ｍＬ）を滴加し、混合物を１０分間、−７８℃で撹拌した。ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の化合物４５（４１０ｍｇ、０．８１９ｍｍｏｌ）の溶液を滴加し、混合物を−７８℃で１時間、撹拌した。ＤＩＰＥＡ（１．４１ｍＬ、８．１９ｍｍｏｌ）を滴加し、混合物を撹拌下で室温に到達させた。反応混合物を水により洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １００／０から９５／５）を介して精製した。純粋なフラクションを蒸発させて、オレンジ色の油がもたらされた（３７０ｍｇ、９１％）。
【０３４５】
実施例Ａ５１
ａ）中間体１５９の調製
【化１５０】
2015517517.tif 000157
クロロ−ジフルオロ−酢酸メチルエステル（１．３８ｍＬ、１３．０８２ｍｍｏｌ）を密封した管においてＮ２雰囲気下でＤＭＦ（２０ｍＬ）中の１−ブロモ−３−ヨード−５−トリフルオロメトキシベンゼン（２ｇ、５．４５１ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（３８０ｍｇ、６．５４１ｍｍｏｌ）、及びヨウ化銅（１．３８ｇ、６．５４１ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に追加した。混合物を１８時間、１２０℃で撹拌し、次いで、それを水により希釈し、Ｅｔ２Ｏにより抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ペンタン）によって精製した。所望のフラクションを回収し、真空中で濃縮して（２００ｍｂａｒ）、無色の油を得た（１．４１ｇ、８３％、揮発性化合物）。
【０３４６】
ｂ）中間体１６０の調製
【化１５１】
2015517517.tif 000158
中間体１５９（１．４１ｇ、４．５６３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解した。溶液を−７８℃にＮ２下で冷却し、ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、３．１ｍＬ、５ｍｍｏｌ）を１５分間、滴加した。追加が終了したら、反応混合物を−７８℃で１時間、撹拌した。次いで、ＣＯ２（１．９８ｇ、４５ｍｍｏｌ）を同じ温度で追加した。生じた溶液を３時間、室温に温めた。水及びＨＣｌ  １Ｎを追加し、混合物をＥｔＯＡｃにより抽出した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １００／０から５０／５０）によって精製した。所望のフラクションを回収し、真空中で濃縮して、ベージュ色の固体を得た（１．２５ｇ、３８％）。
【０３４７】
ｃ）中間体１６１の調製
【化１５２】
2015517517.tif 000159
中間体２０の合成について記載される類似した手順に従って、中間体１６１を中間体１６０から出発して得た（６５％）。
【０３４８】
実施例Ａ５２
ａ）中間体１６２の調製
【化１５３】
2015517517.tif 000160
オキシ塩化リン（１４４μＬ、１．５５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．７１ｍＬ）に５℃で滴加し、混合物を５分間、５℃で、次いで、室温で４５分間、さらに撹拌した。次いで、反応混合物を、再び５℃に冷却し、２−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール（２２０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。反応混合物を５℃で５分間及び室温で４５分間、さらに撹拌し、次いで、それを氷上に注意深く注ぎ、溶液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液の追加によって中和した（ｐＨ＝７）。生成物をＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を水により洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空中で除去して、粗製物を得、これをさらなる精製を伴わないで続くステップにおいて使用した（３２０ｍｇ）。
【０３４９】
ｂ）中間体１６３の調製
【化１５４】
2015517517.tif 000161
中間体１６２（２５０ｍｇ、粗製物）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解した。ジ−Ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２９３ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１ｍｇ、１１μｍｏｌ）を追加した。反応混合物を室温で１時間、撹拌し、次いで、ＮａＨＣＯ３飽和溶液を追加した。ＤＣＭを追加し、有機層を分離した。有機層をＭｇＳＯ４により乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させて、茶色がかった固体として粗中間体１６３を得た（２２５ｍｇ）。粗製物それ自体を次の反応において使用した。
【０３５０】
ｃ）中間体１６４の調製
【化１５５】
2015517517.tif 000162
中間体１６３（２２５ｍｇ）をＭｅＯＨ（４．３ｍＬ）に溶解し、反応混合物を氷浴を使用することによって０℃に冷却した。次いで、ＮａＢＨ４（５２ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を追加した。反応混合物を室温で１時間、撹拌し、次いで、それをＤＣＭ及びＮａＨＣＯ３飽和溶液の混合物に追加した。有機層を分離し、鹹水により洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させて、茶色がかった結晶性の粗製物（２１６ｍｇ）を得、これをさらなる精製を伴うことなく続く反応のために使用した。
【０３５１】
ｄ）中間体１６５の調製
【化１５６】
2015517517.tif 000163
中間体２１の合成について報告されるものと同様の合成手順に従って、中間体１６５を中間体１６４から出発して得た。
【０３５２】
ｅ）中間体１６６の調製
【化１５７】
2015517517.tif 000164
中間体４７の合成について報告されるものと類似した実験条件を使用して、中間体１６６を中間体１６５及び中間体４０から出発して得た。
【０３５３】
実施例Ａ５３
下記の中間体を実施例Ａ５２において報告される類似した合成順序に従って合成した。下記の表のいくつかの中間体の調製について、例えば順序における中間体の１つが入手可能であった場合又は順序における中間体についてのより効率的な調製が文献からよく知られていた場合、Ａ５２における合成順序の一部のみに従わなければならなかった。
【０３５４】
【表６】
2015517517.tif 000165
【０３５５】
【表７】
2015517517.tif 000166
【０３５６】
実施例Ａ５４
ａ）中間体１７５の調製
【化１５８】
2015517517.tif 000167
中間体４７の合成について報告されるものと類似した実験条件を使用して、中間体１７５を中間体１６９及び中間体４０から出発して得た。
【０３５７】
実施例Ａ５５
ａ）中間体１７０の調製
【化１５９】
2015517517.tif 000168
中間体１６３の合成について報告されるものと同様の合成手順に従って、中間体１７０を市販で入手可能な５−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒドから出発して調製した。
【０３５８】
ｂ）中間体１７１の調製
【化１６０】
2015517517.tif 000169
０〜５℃のＴＨＦ（６０ｍＬ）中の中間体１７０（６．３４ｇ、２１．３０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にメチルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中３Ｍ、７．８１ｍＬ、２３．４２ｍｍｏｌ）を追加した。反応を３０分間、０〜５℃で撹拌し、次いで、室温に温めた。次いで、反応混合物を水によりクエンチした。ＴＨＦを蒸発させ、生成物をＤＣＭにより抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １００／０から９８／２）によって精製した。純粋なフラクションを蒸発させ、生成物をＤＩＰＥから結晶化させた。結晶を濾別し、乾燥させ、中間体１７１を得た（６．６８ｇ、定量的収率）。
【０３５９】
ｃ）中間体１７２の調製
【化１６１】
2015517517.tif 000170
中間体１７１（２ｇ、６．３８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１２２ｍＬ）中で撹拌した。ＭｓＣｌ（１．４６ｇ、１２．７５ｍｍｏｌ）を追加し、その後、Ｅｔ３Ｎ（１．２９ｇ、１２．７５ｍｍｏｌ）を追加した。反応混合物を室温で２時間、撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液を追加し、有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、トルエンと共に同時蒸発させて、中間体１７２を含有する粗製物を得、これをさらなる精製を伴うことなく続く反応のために使用した（２．５ｇ）。
【０３６０】
ｄ）中間体１７３の調製
【化１６２】
2015517517.tif 000171
中間体１７３を中間体４０の合成について報告されるものと同様の合成手順に従うことによって得た。
【０３６１】
ｄ）中間体１７４の調製
【化１６３】
2015517517.tif 000172
中間体４７の合成について報告されるものと類似した実験条件を使用して、中間体１７４を中間体１７２及び中間体１７３から出発して得た。
【０３６２】
ｅ）中間体１７６の調製
【化１６４】
2015517517.tif 000173
中間体４７の合成について報告されるものと類似した実験条件を使用して、中間体１７４を中間体１７２及び中間体４０から出発して得た。
【０３６３】
実施例Ａ５６
ａ）中間体１７７の調製
【化１６５】
2015517517.tif 000174
中間体１６４の合成について報告されるものと同様の合成手順に従うことによって、中間体１７０から出発して、中間体１７７を得た。
【０３６４】
ｂ）中間体１７８の調製
【化１６６】
2015517517.tif 000175
中間体１７２の合成について報告されるものと同様の合成手順に従うことによって、中間体１７７から出発して、中間体１７８を得た。
【０３６５】
ｃ）中間体１７９の調製
【化１６７】
2015517517.tif 000176
中間体４７の合成について報告されるものと類似した実験条件を使用して、中間体１７９を中間体１７８及び中間体４０から出発して得た。
【０３６６】
実施例Ａ５７
ａ）中間体１８０の調製
【化１６８】
2015517517.tif 000177
中間体４７の合成について報告されるものと類似した実験条件を使用して、中間体１８０を中間体１６８及び中間体４０から出発して得た。
【０３６７】
実施例Ａ５８
ａ）中間体１８２の調製
【化１６９】
2015517517.tif 000178
中間体４７の合成について報告されるものと類似した実験条件を使用して、中間体１８０を中間体１８１及び中間体４０から出発して得た。
【０３６８】
実施例Ａ５９
ａ）中間体１８４の調製
【化１７０】
2015517517.tif 000179
６−（トリフルオロメチル）インダン−１−オール（４２０ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（４．２ｍＬ）に溶解し、５時間、室温で撹拌し、次いで、蒸発乾固させ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（８ｍＬ）に再び溶解した。Ｄ−アラニノール（０．３２ｍＬ、４．１６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．０３ｍＬ）を追加し、反応混合物を７０℃で一晩、撹拌した。次いで、反応混合物を飽和水溶液ＮａＨＣＯ３によりクエンチし、ＥｔＯＡｃにより洗浄した。有機層を鹹水により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固させて、粗製物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １００／０から０／１００）によって精製し、中間体１８４（１８５ｍｇ、３４％）がもたらされた。
【０３６９】
ｂ）中間体１８５の調製
【化１７１】
2015517517.tif 000180
ＤＣＭ（９．４ｍＬ）中の中間体１８４（１８５ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、イミダゾール（９７ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）、次いでＴＢＳＣｌ（１６１ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を追加した。反応混合物を一晩室温で撹拌した。次いで、水及びＤＣＭを追加し、相を分離した。水層をＤＣＭにより再び抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、粗製物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １００／０から７０／３０）によって精製して、中間体１８５を得た（２７４ｍｇ）。
【０３７０】
ｃ）中間体１８６の調製
【化１７２】
2015517517.tif 000181
中間体５４（３７４ｍｇ、粗製物）をアセトニトリル（５ｍＬ）に溶解し、７０℃でアセトニトリル（３．５ｍＬ）中の中間体１８５（１４１ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．６５ｍＬ、３．７８ｍｍｏｌ）、及びＤＭＡＰ（２３１ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）の溶液に１ｍＬずつ追加した。反応混合物を９０分間、次いで７０℃で一晩、還流撹拌した。次いで、反応は室温に冷却し、ＮａＨＣＯ３水溶液により処理した。混合物をＥｔＯＡｃにより抽出し、有機層を水及び鹹水により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、粗製物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １００／０から５０／５０）によって精製した。溶媒の蒸発の後、中間体１８６を得た（１０９ｍｇ）。
【０３７１】
ｄ）中間体１８７の調製
【化１７３】
2015517517.tif 000182
中間体４の合成について報告されるものと同様の合成手順に従って、中間体１８７を中間体１８６から出発して得た。
【０３７２】
ｅ）中間体１８８の調製
【化１７４】
2015517517.tif 000183
１０％  Ｐｄ／Ｃ（２７）ｍｇを室温でＭｅＯＨ（８．４５ｍＬ）中の中間体１８７（１１５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に追加し、反応混合物を室温で２時間、水素化した（大気圧）。触媒をｄｉｃａｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、濾液を蒸発乾固させて、粗中間体１８８を得、これをさらなる精製を伴うことなく続く反応のために使用した（９０ｍｇ）。
【０３７３】
ｆ）中間体１８９及び１９０の調製
【化１７５】
2015517517.tif 000184
中間体１８８（９０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及びＴＰＰ（８７ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を室温でＴＨＦ（３ｍＬ）中で撹拌し、次いで、ＤＩＡＤ（６４μＬ、０．３３ｍｍｏｌ）をシリンジを介して滴加した。反応混合物を室温で一晩、撹拌し、次いで、それを蒸発乾固させて、粗製物を得、これを少量のＤＣＭに溶解し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ９５／５から０／１００）によって精製して、中間体１８９（４５ｍｇ；フラクションはまたトリフェニルホスフィンオキシドをも含有する）及び中間体１９０（１９ｍｇ）がもたらされた。
【０３７４】
中間体１８９及び１９０それ自体をさらなる精製を伴うことなく次の反応ステップにおいて使用した。
ｇ）中間体１９１の調製
【化１７６】
2015517517.tif 000185
臭素（４μＬ、０．０８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（０．６ｍＬ）及びＡｃＯＨ（０．１４ｍＬ）中の中間体１８９（２５ｍｇ、純粋ではない物質）の撹拌溶液に追加した。反応混合物を室温で一晩、撹拌し、次いで、それをＤＣＭにより希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液により洗浄した。有機層を鹹水により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固させて、粗製物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １００／０から０／１００）によって精製した。フラクションの回収及び溶媒の蒸発の後に、中間体１９１を得た（１６ｍｇ、７９％のＬＣ−ＭＳ純度、４２％）。
【化１７７】
2015517517.tif 000186
中間体１９１の合成について報告されるものと同様の合成手順に従って、中間体１９２を中間体１９０から出発して得た。
【０３７５】
実施例Ａ６０
ａ）中間体１９９の調製
【化１７８】
2015517517.tif 000187
オキシ塩化リン（７０３μＬ、７．５６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８．３６ｍＬ）に５℃で滴加し、次いで、混合物を５℃で５分間、次いで、室温で４５分間、撹拌した。この後、反応混合物を５℃に再び冷却し、５−トリフルオロメチルインドール（１ｇ、５．４０ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。反応混合物を５℃で５分間、室温で４５分間、６０℃で１時間、さらに撹拌し、次いで、それを氷上に注意深く注ぎ、溶液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液の追加によって中和した（ｐＨ＝７）。生成物の一部を沈殿させ、それを濾別して、中間体１９９の第１のバッチを得た。濾液水溶液をＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空中で除去して、油性残留物がもたらされ、水によりトリチュレートすると生成物が沈殿した。沈殿物の濾過により、中間体１９９の第２のバッチがもたらされた。２つのバッチを真空オーブンにおいて乾燥させ、それ自体を続く反応ステップにおいて使用した（１ｇ、８７％）。
【０３７６】
ｂ）中間体２００の調製
【化１７９】
2015517517.tif 000188
中間体１９９（１ｇ、４．６９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解した。ジ−Ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１．２５１ｇ、５．７３ｍｍｏｌ）を追加し、その後、ＤＭＡＰ（５．７３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を追加した。ＬＣ−ＭＳ分析が完全な転換を示すまで、反応混合物を室温で１時間、撹拌した。次いで、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を追加した。ほとんどの生成物を沈殿させ、それを濾別し、真空オーブンにおいて乾燥させた。ＤＣＭを濾液に追加し、有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物を乾燥させた沈殿物と合わせ、トルエン（×２）と共に同時蒸発させて、粗製物がもたらされ、これをさらなる精製を伴うことなく続く反応ステップのために使用した（１．４１ｇ、９６％）。
【０３７７】
ｃ）中間体２０１の調製
【化１８０】
2015517517.tif 000189
メチルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中３Ｍ、８．６２ｍＬ、２５．８６ｍｍｏｌ）を０℃でＴＨＦ（１７．３ｍＬ）中の中間体２００（１．６２ｇ、５．１７ｍｍｏｌ）に追加した。３０分後、さらに４当量のメチルマグネシウムブロミドを−７８℃で追加した。３０分後、反応混合物をＮＨ４Ｃｌにより０℃でクエンチし、室温にし、ＥｔＯＡｃ／水に注いだ。有機層を分離し、水相をＥｔＯＡｃにより抽出し、合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗製物を得、これを続く反応ステップにおいてさらなる精製を伴うことなく使用した（１．８５ｇ）。
【０３７８】
ｄ）中間体２０２の調製
【化１８１】
2015517517.tif 000190
中間体２０１（１．１２ｇ、３．４０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（９．５ｍＬ）中で撹拌し、０℃に冷却した。次いで、Ｅｔ３Ｎ（０．７１ｍＬ、５．１０ｍｍｏｌ）を追加し、その後、メタンスルホニルクロリド（０．４０ｍＬ、５．１０ｍｍｏｌ）を追加した。２０分後、ＬＣ−ＭＳ分析は、反応の終了を示した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液を追加し、有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、トルエンと共に同時蒸発させて、粗製物を得、これをさらなる精製を伴うことなく続く反応ステップのために使用した（１．２ｇ）。
【０３７９】
ｅ）中間体２０３の調製
【化１８２】
2015517517.tif 000191
中間体４０（０．６５９ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下でＤＭＦ（２００ｍＬ）中で撹拌した。ＮａＨ（鉱油中６０％、１２２ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ）を追加し、混合物を１０分間、撹拌した。中間体２０２（１．２ｇ、粗製物）を少量のＤＭＦに溶解し、反応混合物に０℃で滴加した。反応を一晩、室温で撹拌した。次いで、水を追加し、水層をＥｔＯＡｃ（×２）により抽出し、有機層を回収し、鹹水により洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させて、粗製物を得、これを続く反応ステップにおいてさらなる精製を伴うことなく使用した。
【０３８０】
実施例Ａ６１
ａ）中間体２０４の調製
【化１８３】
2015517517.tif 000192
中間体２０２の合成について報告されるものと同様の合成手順に従って、中間体２０４を市販で入手可能な５−クロロ−７−フルオロインドールから出発して得た。
【０３８１】
実施例Ａ６２
中間体４７の合成について報告されるものと類似した実験条件を使用して、中間体１４及び対応するメシル酸から出発して、下記の中間体を得た。
【０３８２】
【表８】
2015517517.tif 000193
【０３８３】
実施例Ａ６３
ａ）中間体２１０の調製
【化１８４】
2015517517.tif 000194
中間体１７２の合成について報告されるものと同様の合成手順に従って、中間体２１０を市販で入手可能な６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサルデヒドから出発して得た。
【０３８４】
ｂ）中間体２１１の調製
【化１８５】
2015517517.tif 000195
中間体２０３の合成について報告されるものと同様の合成手順に従って、中間体２１１を中間体２１０から出発して得た。
【０３８５】
実施例Ａ６４
ａ）中間体２１３の調製
【化１８６】
2015517517.tif 000196
中間体２０３の合成について報告されるものと同様の合成手順に従って、中間体２１３を中間体４０及び中間体２１２から出発して得た。中間体２１３は不純物と一緒に得られ、それ自体を次の反応ステップにおいて使用した（Ｂ３７を参照されたい）。
【０３８６】
実施例Ａ６５
ａ）中間体２１８の調製
【化１８７】
2015517517.tif 000197
２−フルオロ−６−ヨード−４−（トリフルオロメチル）−ベンゼンアミン（４．１ｇ、１３．４４ｍｍｏｌ）をＮ２下でＴＨＦ（２９ｍＬ）中で撹拌した。ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）二塩化物（５１１ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２７７ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（２９ｍＬ、２１０．０１ｍｍｏｌ）、及びトリメチルシリルアセチレン（１．５８４ｇ、１６．１３ｍｍｏｌ）を追加し、混合物を３０分間、室温で撹拌した。ＥｔＯＡｃを追加し、混合物をｄｉｃａｌｉｔｅ（登録商標）で濾過した。濾液を蒸発させ、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ヘプタン／ＥｔＯＡＣ  １００／０から９９／１）によって精製して、中間体２１８がもたらされた（２．７７ｇ、７５％）。
【０３８７】
ｂ）中間体２１９の調製
【化１８８】
2015517517.tif 000198
中間体２１８（２．７５ｇ、１０．０３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．３７ｇ、１０．０３ｍｍｏｌ）、及びＭｅＯＨ（６０ｍＬ）を３０分間、撹拌した。固体のＫ２ＣＯ３をｄｉｃａｌｉｔｅ（登録商標）で濾別し、濾液を蒸発させて、中間体２１９を得た（２．０４ｇ、定量的）。
【０３８８】
ｃ）中間体２２０の調製
【化１８９】
2015517517.tif 000199
中間体２１９（２．０４ｇ、１０．０２ｍｍｏｌ）、カリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド（２．２５ｇ、２０．０４ｍｍｏｌ）、及び１−メチル−２−ピロリジノン（３０ｍＬ）をＮ２下で２４時間、室温で撹拌した。水及びＨＣｌ（１Ｎ）を酸性ｐＨまで追加し、次いで、生成物をＤＩＰＥにより抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ヘプタン／ＥｔＯＡＣ  １００／０から９９／１）によって精製して、中間体２２０がもたらされた（１．１５ｇ、５６％）。
【０３８９】
ｄ）中間体２２１の調製
【化１９０】
2015517517.tif 000200
実施例Ａ５２において記載されるものと同様の合成手順に従うことによって、中間体２２１を中間体２２０及び中間体４０から出発して得た。
【０３９０】
実施例Ａ６６
ａ）中間体２２２の調製
【化１９１】
2015517517.tif 000201
ジヒドロピラン（０．６５５ｍＬ、７．１６２ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸（５６．７ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）を室温でＤＣＭ（３０ｍＬ）中の３−ブロモ−４−メチルベンジルアルコール（１．２ｇ、５．９６８ｍｍｏｌ）の溶液に追加した。混合物を室温で一晩、撹拌し、次いで、ＤＣＭにより希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（×２）により洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １００／０から８０／２０）によって精製した。所望のフラクションを回収し、真空中で濃縮して、無色の油を得た（１．４ｇ、８２％）。
【０３９１】
ｂ）中間体２２３の調製
【化１９２】
2015517517.tif 000202
バイアルにおいて、Ｎ２を泡立たせることによって混合物を脱気しながら、シクロプロパンメタノール（５ｍＬ）中の中間体２２２（１．４ｇ、４．９０９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ３ＰＯ４（２．０８５ｇ、９．８２ｍｍｏｌ）、８−ヒドロキシキノリン（７１ｍｇ、０．４９１ｍｍｏｌ）、及びＣｕＩ（１８７ｍｇ、０．９８２ｍｍｏｌ）を追加した。混合物を１０時間、１１０℃で撹拌し、次いで、水により希釈し、ＥｔＯＡｃにより抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １００／０から９０／１０）によって精製した。所望のフラクションを回収し、真空中で濃縮して、中間体２２３がもたらされた（１．１５ｇ）。
【０３９２】
ｃ）中間体２２４の調製
【化１９３】
2015517517.tif 000203
ＨＣｌ（１Ｍ、０．２０８ｍＬ）を室温でＭｅＯＨ（６ｍＬ）中の中間体２２３（１．１５ｇ）の溶液に追加し、混合物を同じ温度で２時間、撹拌した。次いで、溶媒を蒸発させ、飽和ＮａＨＣＯ３を追加し、生成物をＥｔＯＡｃ（×２）により抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発した。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １００／０から３０／７０）によって精製した。所望のフラクションを回収し、真空中で濃縮して、粘着性の黄色の油を得た（２００ｍｇ）。
【０３９３】
ｄ）中間体２２５の調製
【化１９４】
2015517517.tif 000204
中間体２１の合成について報告されるものと同様の合成手順に従って、中間体２２５を中間体２２４から出発して得た。
【０３９４】
実施例Ａ６７
下記の中間体を実施例Ａ６０において報告される類似した合成順序に従って、合成した。下記の表のいくつかの中間体の調製について、例えば順序における中間体の１つが入手可能であった場合又は順序における中間体についてのより効率的な調製が文献からよく知られていた場合、Ａ６０における合成順序の一部のみに従わなければならなかった。ジアステレオ異性体への分離は、他に示されない限り、標準的なフラッシュカラムクロマトグラフィーによって達成した。
【０３９５】
【表９】
2015517517.tif 000205
【０３９６】
【表１０】
2015517517.tif 000206
【０３９７】
実施例Ａ６８
中間体４７の合成について報告されるものと類似した実験条件を使用することによって、下記の中間体を得た。
【０３９８】
【表１１】
2015517517.tif 000207
【０３９９】
【表１２】
2015517517.tif 000208
【０４００】
実施例Ａ６９
ａ）中間体２３１の調製
【化１９５】
2015517517.tif 000209
圧力管を中間体２３０（７８０ｍｇ、１．３７７ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（１５４ｍｇ、１．７９８ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（３９ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）、及びトルエン（７ｍＬ）により装填した。次いで、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３２ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）及び粉砕したＫ３ＰＯ４（１．０２３ｇ、４．８１９ｍｍｏｌ）を追加した。最後に、水（０．４ｍＬ）を追加し、管に蓋をかぶせ、１２０℃の予熱した油浴中に置き、撹拌を３時間、継続した。反応混合物を冷却し、水（３０ｍＬ）により希釈した。層を分離し、水層をトルエン（５０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層を鹹水（２０ｍＬ）により処理し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １００／０から９８／２）によって精製して、中間体２３１がもたらされた（４１０ｍｇ、５６％）。
【０４０１】
実施例Ａ７０
下記の中間体を実施例Ａ５６において報告される類似した合成順序に従うことによって合成した。下記の表のいくつかの中間体の調製について、例えば順序における中間体の１つが入手可能であった場合又は順序における中間体についてのより効率的な調製が文献からよく知られていた場合、Ａ５６における合成順序の一部のみに従わなければならなかった。
【０４０２】
【表１３】
2015517517.tif 000210
【０４０３】
【表１４】
2015517517.tif 000211
【０４０４】
【表１５】
2015517517.tif 000212
【０４０５】
実施例Ａ７１
ａ）中間体２４６の調製
【化１９６】
2015517517.tif 000213
中間体２０の合成について報告されるものと同様の合成手順に従うことによって、市販で入手可能な３−アミノ−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ブタン酸から出発して中間体２４５を得た（６６１ｍｇ）。
【０４０６】
ｂ）中間体２４７の調製
【化１９７】
2015517517.tif 000214
中間体２の合成について報告されるものと同様の合成手順に従うことによって、中間体２４７を中間体２４６から出発して得た（０．５７ｇ）。
【０４０７】
ｃ）中間体２４８の調製
【化１９８】
2015517517.tif 000215
中間体６の合成について報告されるものと同様の合成手順に従うことによって、メチル５−ブロモ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボン酸及びベンジルアルコールから出発して中間体２４８を得た（６．９４２ｇ、定量的収率）。
【０４０８】
ｄ）中間体２４９の調製
【化１９９】
2015517517.tif 000216
中間体１２８の合成について報告されるものと同様の実験条件を使用して、中間体２４９を中間体２４８から出発して得た（２．９４ｇ）。
【０４０９】
ｅ）中間体２５０の調製
【化２００】
2015517517.tif 000217
中間体３の合成について報告されるものと同様の合成手順に従うことによって、中間体２５０を中間体２４７及び中間体２４９から出発して得た（５７１ｍｇ）。
【０４１０】
ｆ）中間体２５１の調製
【化２０１】
2015517517.tif 000218
中間体３４の合成について報告されるものと同様の合成手順に従うことによって、中間体２５１を中間体２５０から出発して得た（１３０ｍｇ）。
【０４１１】
ｇ）中間体２５２の調製
【化２０２】
2015517517.tif 000219
中間体４６の合成について報告されるものと同様の合成手順に従うことによって、中間体２５２を中間体２５１（９３ｍｇ）から出発して得た。
【０４１２】
ｈ）中間体２５３の調製
【化２０３】
2015517517.tif 000220
中間体６の合成について報告されるものと同様の合成手順に従うことによって、中間体２５３を中間体２５２（４５ｍｇ）から出発して得た。
【０４１３】
実施例Ａ７２
ａ）中間体２５４の調製
【化２０４】
2015517517.tif 000221
（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（５．８０７ｍＬ、３９．２８５ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（７５ｍＬ）中の１−ヨード−２−フルオロ−４−メチル−５−ニトロ−ベンゼン（５．５２ｇ、１９．６４２ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（５．６１１ｇ、２９．４６４ｍｍｏｌ）、及びフッ化カリウム（２．２８２ｇ、３９．２８５ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に追加した。生じた溶液を７０℃で撹拌した。反応を一晩続け、次いで、冷却し、ＥｔＯＡｃにより希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ、水、及び鹹水により洗浄した。いくつかの不溶性の塩がエマルションを生成したので、水相をセライトで濾過した。いくつかのさらなる有機相を濾液から回収した。有機相を回収し、乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカ上に吸着させ、フラッシュカラムクロマトグラフィーを介して精製して、オレンジ色の油を得た。物質それ自体を続く反応ステップにおいて使用した（３．１８ｇ、７３％）。
【０４１４】
ｂ）中間体２５５の調製
【化２０５】
2015517517.tif 000222
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（９．３５９ｍＬ、７０．４５３ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（１１ｍＬ）中の中間体２５４（３．１４４ｇ、１４．０９１ｍｍｏｌ）の溶液に追加し、反応混合物を１００℃で撹拌した。追加の直後に、反応が赤色から濃緑色に変わる。１時間後、ＧＣ−ＭＳは、所望の生成物への完全な転換を示す。反応を冷却し、次いで、水に注いだ。暗赤色の沈殿物が形成され、これを真空中で一晩、４０℃で、次いで、週末にわたって真空中で室温で乾燥させた。物質をさらなる精製を伴うことなく続く反応のために使用した（３．３４４ｇ、８５％）。
【０４１５】
ｃ）中間体２５６の調製
【化２０６】
2015517517.tif 000223
トルエン（４９ｍＬ）及びＡｃＯＨ（３０ｍＬ）中の中間体２５５（３．３４４ｇ、１２．０２ｍｍｏｌ）、シリカゲル（１．４５ｇ）、及び鉄粉末（３．３９３ｇ、１３２．３７１ｍｍｏｌ）を、９０分間、９０℃で加熱し、次いで、混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃにより希釈し、シリカゲルで濾過した。濾液を蒸発させ、生じた残留物をＤＣＭに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３により、次いで、水及び鹹水により洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、濃い油を得、さらなる加工を伴うことなく続く反応ステップにおいて使用した（２．５８７ｇ、定量的）。
【０４１６】
ｄ）中間体２５７の調製
【化２０７】
2015517517.tif 000224
実施例Ａ５２において報告されるものと同様の合成手順に従うことによって、中間体２５７を中間体２５６及び中間体４０から出発して得た。
【０４１７】
実施例Ａ７３
ａ）中間体２５８の調製
【化２０８】
2015517517.tif 000225
ＤＭＦ（１３ｍＬ）中の３−フルオロ−２−ヨード−４−（トリフルオロメチル）−ベンゼンアミン（１．９３３ｇ、６．３３７ｍｍｏｌ）及び２−（２−エトキシエテニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１．６３２ｇ、８．２３８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２で反応混合物を泡立たせながら、水酸化リチウム一水和物（０．７９８ｇ、１９．０１１ｍｍｏｌ）を追加した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．１５５ｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）を追加し、撹拌を７０℃で一晩、継続した。反応混合物を水及びＥｔＯＡｃの間で分配し、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １００／０から８０／２０）によって精製した。所望のフラクションを回収し、真空中で濃縮して、所望の生成物を得た（１．２４９ｇ、７９％）。
【０４１８】
ｂ）中間体２５９の調製
【化２０９】
2015517517.tif 000226
中間体２５８（１．２４９ｇ、５．０１２ｍｍｏｌ）を密封した管においてＡｃＯＨ（２８．６ｍＬ）に溶解した。次いで、生じた混合物を２時間、還流加熱した（１２５℃）。溶媒を真空中で蒸発させ、残渣ＡｃＯＨをトルエンとの共沸蒸発によって除去した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １００／０から７０／３０）によって精製した。所望のフラクションを回収し、真空中で濃縮して、所望の生成物を得た（８４０ｍｇ、８３％）。
【０４１９】
Ｂ．最終化合物の調製
実施例Ｂ１
ａ）化合物１の調製
【化２１０】
2015517517.tif 000227
ＣｕＩ（０．０９６ｇ、０．５０６ｍｍｏｌ）を、Ｎ２で溶液を泡立たせることによって反応を脱気しながら、ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の中間体７（１．２６ｇ、２．５３ｍｍｏｌ）、ＣＳ２ＣＯ３（２．１ｇ、６．３２ｍｍｏｌ）、４−メチルイミダゾール（０．４１５ｇ、５．０６ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ’−ジメチル−１，２−シクロヘキサンジアミン（０．０８０ｍＬ、０．５０６ｍｍｏｌ）の懸濁液に追加した。混合物を一晩、１０６℃で加熱した。次いで、水を追加し、水層をＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を除去した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＭｅＯＨ／ＤＣＭ  ０／１００から３／９７）によって精製した。所望のフラクションを回収し、真空中で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、ＨＣｌ  ４Ｎを追加した（１当量）。ＤＩＰＥからの再結晶の後に純粋な化合物１（Ｒ鏡像異性体）を得た（０．１７７ｇ、１３％）。
【０４２０】
実施例Ｂ２
ａ）化合物２の調製
【化２１１】
2015517517.tif 000228
ＣｕＩ（０．１１８ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を、Ｎ２で溶液を泡立たせることによって反応を脱気しながら、ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の中間体２９（１．２９３ｇ、３．１ｍｍｏｌ）、４−メチルイミダゾール（０．２５５ｇ、３．１ｍｍｏｌ）、ＣＳ２ＣＯ３（２．１２ｇ、６．５１ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ’−ジメチル−１，２−シクロヘキサンジアミン（０．０９８ｍＬ、０．６２ｍｍｏｌ）の溶液に追加した。次いで、混合物は一晩、１１０℃で加熱した。水を追加し、水層をＥｔＯＡｃにより抽出した。相を分離し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を除去した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＭｅＯＨ／ＤＣＭ  ０／１００から３／９７）によって精製した。所望のフラクションを回収し、真空中で濃縮して、化合物２がもたらされた（０．７５０ｇ、５８％；Ｒ鏡像異性体）。
【０４２１】
実施例Ｂ３
ａ）化合物３の調製
【化２１２】
2015517517.tif 000229
ＣｕＩ（０．２２１ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を、Ｎ２で溶液を泡立たせることによって反応を脱気しながら、ＤＭＦ（５８ｍＬ）中の中間体１５（２．８ｇ、５．８ｍｍｏｌ）、ＣＳ２ＣＯ３（４．７ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）、４−メチルイミダゾール（０．９５２ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ’−ジメチル−１，２−シクロヘキサンジアミン（０．１８３ｍＬ、１．１６ｍｍｏｌ）の懸濁液に追加した。混合物を一晩、１０６℃で加熱した。次いで、水を追加し、水層をＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を除去した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＭｅＯＨ／ＤＣＭ  ０／１００から３／９７）によって精製した。所望のフラクションを回収し、真空中で濃縮して、化合物３がもたらされた（０．６０４ｇ、２１％；Ｒ鏡像異性体）。
【０４２２】
ａ１）化合物３の代替調製
磁性撹拌棒及びねじ蓋隔壁を備えた第１のバイアルにおいて、ジオキサン（０．１７ｍＬ）及びトルエン（０．８３ｍＬ）中のＰｄ２（ｄｂａ）３（６ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）及び２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−３，４，５，６−テトラメチル−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル（６ｍｇ、０．０１２５ｍｍｏｌ）をＮ２で通気し、次いで、１２０℃で３分間、撹拌した。磁性撹拌棒及びねじ蓋隔壁を備えた第２のバイアルに、４−メチル−イミダゾール（４５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（２１３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）並びに次いで中間体１５（２４２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を装填し、さらにＮ２で通気した。前もって混合した触媒溶液を、シリンジによって第２のバイアルに追加した。反応混合物を５時間、１２０℃で加熱した。反応を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃにより希釈し、鹹水により洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカＭｅＯＨ／ＤＣＭ  ０／１００から３／９７）によって精製した。フラクションを回収し、溶媒を蒸発させて、化合物３を得た（１７０ｍｇ、７０％；Ｒ鏡像異性体）。
【０４２３】
実施例Ｂ４
ａ）化合物４の調製
【化２１３】
2015517517.tif 000230
ＣｕＩ（０．０４１ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、Ｎ２で溶液を泡立たせることによって反応を脱気しながら、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の中間体２２（０．４７６ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、ＣＳ２ＣＯ３（０．８７１ｇ、２．６８ｍｍｏｌ）、４−メチルイミダゾール（０．１７６ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ’−ジメチル−１，２−シクロヘキサンジアミン（０．０３８ｍＬ、０．２１４ｍｍｏｌ）の溶液に追加した。混合物を一晩、１１０℃で加熱した。次いで、水を追加し、水層をＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を除去した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＭｅＯＨ／ＤＣＭ  ０／１００から３／９７）によって精製した。所望のフラクションを回収し、真空中で濃縮した。生成物をＥｔＯＡｃ（０．５ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌ  ４Ｍを追加した（１．０当量）。ＤＩＰＥからの再結晶の後に純粋な化合物４を得た（１２７ｍｇ、２５％；Ｒ鏡像異性体）。
【０４２４】
実施例Ｂ５
ａ）化合物５の調製
【化２１４】
2015517517.tif 000231
ＣｕＩ（０．１０２ｇ、０．５３８ｍｍｏｌ）を、Ｎ２で溶液を泡立たせることによって反応を脱気しながら、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の中間体３４（１．１ｇ、２．６９ｍｍｏｌ）、ＣＳ２ＣＯ３（１．８４ｇ、５．６５ｍｍｏｌ）、４−メチルイミダゾール（０．２２ｇ、２．６９ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ’−ジメチル−１，２−シクロヘキサンジアミン（０．０８５ｍＬ、０．５３８ｍｍｏｌ）の溶液に追加した。混合物を一晩、１１０℃で加熱した。次いで、水を追加し、水層をＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を除去した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＭｅＯＨ／ＤＣＭ  ０／１００から３／９７）によって精製した。所望のフラクションを回収し、真空中で濃縮して、化合物５がもたらされた（０．５ｇ、４５％）。
【０４２５】
実施例Ｂ６
ａ）化合物６の調製
【化２１５】
2015517517.tif 000232
ＮａＨ（鉱油中６０％、０．０３６ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を、Ｎ２雰囲気下で０℃でＤＭＦ（２．５ｍＬ）中の中間体４０（粗製物、０．８３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に追加した。混合物を１５分間、撹拌し、次いで、中間体９９（粗製物、０．８３ｍｍｏｌ）を追加した。反応混合物を室温で４時間、撹拌し、次いで、それを水によりクエンチし、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ−ＭｅＯＨ（９：１、ｖ／ｖ）／ＤＣＭ、０／１００から３５／６５）によって精製した。所望のフラクションを回収し、真空中で濃縮した。生成物（０．０７ｇ）をＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）に溶解し、次いで、ジオキサン中のＨＣｌ  ４Ｍを追加して、ヒドロクロリド塩を得た。溶媒を蒸発させ、生成物をＤＩＰＥによりトリチュレートして、薄茶色の固体として化合物６を得た（０．０４８ｇ、２ステップで６９％；Ｒ鏡像異性体）。
【０４２６】
実施例Ｂ７
ａ）化合物７の調製
【化２１６】
2015517517.tif 000233
酢酸アンモニウム（６５９ｍｇ、８．５５ｍｍｏｌ）を室温でＡｃＯＨ（３．５ｍＬ）中の中間体１９（１．７１ｍｍｏｌ、粗製物）の撹拌溶液に追加した。混合物を１時間、還流撹拌し、次いで、室温に冷却し、氷／水に注いだ。５０％ＮａＯＨ水溶液を塩基性ｐＨまでゆっくりと追加した。生成物をＥｔＯＡｃ（×２）により抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発した。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＥｔＯＡｃ／ヘプタン０／１００から９０／１０）によって精製した。所望のフラクションを回収し、真空中で濃縮した。生成物をＥｔＯＡｃに溶解し、次いで、ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌを追加して、ＨＣｌ塩を得た。溶媒を蒸発させ、生成物をＤＩＰＥによりトリチュレートして、白色の固体として化合物７を得た（４ステップで３５％；Ｒ鏡像異性体）。
【０４２７】
実施例Ｂ８
ａ）化合物８の調製
【化２１７】
2015517517.tif 000234
ジメチルアミン（水中４０％溶液、０．０６２ｍＬ、０．４９ｍｍｏｌ）を０℃でＤＭＦ（５ｍＬ）中の中間体１０３（粗製物、０．０９８ｍｍｏｌ）の溶液に追加した。混合物を一晩、８０℃で撹拌し、次いで、さらに５当量のジメチルアミンを追加した。混合物を８０℃で一晩、撹拌した。ＥｔＯＡｃ及び水を追加した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して乾固させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＭｅＯＨ／ＤＣＭ  ０／１００から３／９７）によって精製した。所望のフラクションを回収し、真空中で濃縮した。固体をＤＩＰＥからトリチュレートして、化合物８がもたらされた（０．０１０ｇ、２ステップで１９％；Ｒ鏡像異性体）。
【０４２８】
実施例Ｂ９
ａ）化合物９（ラセミ混合物）、９ａ（Ｒ又はＳ鏡像異性体）、及び９ｂ（Ｓ又はＲ鏡像異性体）の調製
【化２１８】
2015517517.tif 000235
ＣｕＩ（０．１２０ｇ、０．６３３ｍｍｏｌ）を、Ｎ２で溶液を泡立たせることによって反応を脱気しながら、乾燥ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の中間体５７（１．３１６ｇ、３．１６３ｍｍｏｌ）、ＣＳ２ＣＯ３（２．５７６ｇ、７．９０７ｍｍｏｌ）、４−メチルイミダゾール（０．５１９ｇ、６．３２５ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ’−ジメチル−１，２−シクロヘキサンジアミン（０．１ｍＬ、０．６３３ｍｍｏｌ）の溶液に追加した。混合物を２４時間、１１０℃で加熱した。次いで、水を追加し、水層をＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を除去した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ中のＭｅＯＨ  ０／１００から３／９７）によって精製した。所望のフラクションを回収し、真空中で濃縮した。ＤＩＰＥ中の５％ＥｔＯＡｃからの再結晶の後に純粋な化合物９を得（４３５ｍｇ、３３％、ｒａｃ）、続いて、分取ＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  Ｄｉａｃｅｌ  ＯＪ  ２０×２５０ｍｍ；移動相（ＣＯ２、０．２％ｉＰｒＮＨ２を有するＭｅＯＨ））によってその鏡像異性体に分離した。分離された鏡像異性体を含有するフラクションを回収し、蒸発させ、ＭｅＯＨに再び溶解し、溶媒を再び蒸発させ、所望の純粋な化合物がもたらされた。収率：１６５ｍｇの化合物９ａ（４０％；Ｒ又はＳ鏡像異性体）及び１６１ｍｇの化合物９ｂ（３９％；Ｓ又はＲ鏡像異性体）。
【０４２９】
実施例Ｂ１０
ａ）化合物１０（ラセミ混合物）、１０ａ（Ｒ又はＳ鏡像異性体）、及び１０ｂ（Ｓ又はＲ鏡像異性体）の調製
【化２１９】
2015517517.tif 000236
ＣｕＩ（７３ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）を、Ｎ２で溶液を泡立たせることによって反応を脱気しながら、乾燥ＤＭＦ（１９ｍＬ）中の中間体５６（０．８ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）、ＣＳ２ＣＯ３（１．５６ｇ、４．８ｍｍｏｌ）、４−メチルイミダゾール（０．３１５ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ’−ジメチル−１，２−シクロヘキサンジアミン（０．０６ｍＬ、０．３８４ｍｍｏｌ）の溶液に追加した。混合物を一晩、１０６℃で加熱した。次いで、水を追加し、水層をＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を除去した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ中のＭｅＯＨ  ０／１００から３／９７）によって精製した。所望のフラクションを回収し、真空中で濃縮した。ＤＩＰＥからの再結晶の後に純粋な化合物１０（ラセミ）を得（１３８ｍｇ、１７％、ｒａｃ）、続いて、分取ＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  Ｄｉａｃｅｌ  ＯＤ  ２０×２５０ｍｍ；移動相（ＣＯ２、０．２％ｉＰｒＮＨ２を有するＭｅＯＨ））によってその鏡像異性体に分離した。分離された鏡像異性体を含有するフラクションを回収し、蒸発させ、ＭｅＯＨに再び溶解し、溶媒を再び蒸発させ、所望の純粋な化合物がもたらされた。収率：４６ｍｇの化合物１０ａ（３９％；Ｒ又はＳ鏡像異性体）及び４９ｍｇの化合物１０ｂ（４１％；Ｓ又はＲ鏡像異性体）。
【０４３０】
実施例Ｂ１１
ａ）化合物１１（ラセミ）、１１ａ（Ｒ又はＳ鏡像異性体）、及び１１ｂ（Ｓ又はＲ鏡像異性体）の調製
【化２２０】
2015517517.tif 000237
４−メチルイミダゾール（２４６ｍｇ、３ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（３８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、及びＣＳ２ＣＯ３（９７７ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を中間体５８（粗製物、２０ｍＬのＤＭＦ中１ｍｍｏｌ）を含有する粗反応混合物に追加した。これを４８時間、Ｎ２雰囲気下で１１０℃で密封フラスコにおいて加熱する前に、５分間、Ｎ２で混合物を泡立たせた。混合物を室温に冷却し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）の間で分配した。水相が濁っていたので、ＥＤＴＡ（５．６ｇ、１５ｍｍｏｌ）を追加し、水相が透明になるまで、二相の混合物を５分間振盪した。有機層を分離し、水層をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層を鹹水により洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させて、褐色の油としてラセミ化合物１１がもたらされ、これを、分取ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  Ｄｉａｃｅｌ  ＯＤ  ２０×２５０ｍｍ、移動相（０．２％ｉＰｒＮＨ２／７６％  ＣＯ２を有する２４％ＭｅＯＨで１２．０分間保持し、次いで、１５％の割合で０．２％ｉＰｒＮＨ２を有する２４〜５０％ＭｅＯＨ、５０％で２．０分間保持））によって鏡像異性体に分離した。収率：１１２ｍｇの化合物１１ａ（ベージュ色の固体、２７％；Ｒ又はＳ鏡像異性体；鏡像異性体Ａ（ＳＦＣ−ＭＳ））及び１０９ｍｇの化合物１１ｂ（ベージュ色の固体、２６％；Ｓ又はＲ鏡像異性体；鏡像異性体Ｂ（ＳＦＣ−ＭＳ））。
【０４３１】
実施例Ｂ１２
ａ）化合物１２の調製
【化２２１】
2015517517.tif 000238
（Ｓ）−２−アミノ−３−メトキシ−１−プロパノール及び３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドから出発して、化合物１２（Ｓ鏡像異性体）を化合物７の合成について報告される手順と同様に調製した。
【０４３２】
実施例Ｂ１３
ａ）化合物１３の調製
【化２２２】
2015517517.tif 000239
ホウ素三臭化物（０．０９３ｍＬ、０．９８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）中の化合物１２（０．０５２ｇ、０．０９８ｍＬ）の溶液に追加した。混合物を５時間、室温で撹拌し、次いで、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液を追加した。生成物をＤＣＭ（×２）により抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、化合物１３を得た（Ｓ鏡像異性体）。
【０４３３】
実施例Ｂ１４
ａ）化合物１４（ラセミ）、１４ａ（ｃｉｓ  Ａ）、及び１４ｂ（ｃｉｓ  Ｂ）の調製
【化２２３】
2015517517.tif 000240
中間体５９から出発して、化合物１４を化合物７について記載される類似した合成ルートに従って、得た。続いて、混合物を分取ＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  Ｄｉａｃｅｌ  ＯＤ  ２０×２５０ｍｍ；移動相（ＣＯ２、０．２％ｉＰｒＮＨ２を有するＭｅＯＨ））によって鏡像異性体に分離した。収率：２３ｍｇの化合物１４ａ（４９％；Ｒ，Ｓ又はＳ，Ｒ鏡像異性体；ｃｉｓ  Ａ）及び１９ｍｇの化合物１４ｂ（４０％；Ｓ，Ｒ又はＲ，Ｓ鏡像異性体；ｃｉｓ  Ｂ）。
【０４３４】
実施例Ｂ１５
ａ）化合物１１１の調製
【化２２４】
2015517517.tif 000241
中間体１０４から出発して、化合物１１１（Ｒ／Ｒ又はＳジアステレオ異性体）を化合物３の合成について報告される手順Ｂ３．ａ１と同様に調製した。続いて、生成物をＥｔＯＡｃに溶解し、わずかに過剰量のＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ）により処理して、ヒドロクロリド塩（．ＨＣｌ）を得た。次いで、溶媒を蒸発させ、残渣をＤＩＰＥによりトリチュレートして、白色の固体を得た（３８％）（１Ｒ又は１Ｓ，３Ｒ；ジアステレオマーＡ（ＳＦＣ−ＭＳ））。
【０４３５】
実施例Ｂ１６
ａ）化合物１１２の調製
【化２２５】
2015517517.tif 000242
中間体１０５から出発して、化合物１１２を化合物３の合成について報告される手順Ｂ３．ａ１と同様に調製した。続いて、生成物をＥｔＯＡｃに溶解し、わずかに過剰量のＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ）により処理して、ヒドロクロリド塩（．ＨＣｌ）を得た。次いで、溶媒を蒸発させ、残渣をＤＩＰＥによりトリチュレートして、白色の固体を得た（４３％；１Ｓ又は１Ｒ，３Ｒ；ジアステレオマーＢ（ＳＦＣ−ＭＳ））。
【０４３６】
実施例Ｂ１７
ａ）化合物１２５の調製
【化２２６】
2015517517.tif 000243
中間体１４１（４７０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で室温でＤＣＭ（９．４ｍＬ）に溶解した。ＴＦＡ（１ｍＬ、１３．０６７ｍｍｏｌ）を追加し、反応混合物を室温で一晩、撹拌し、次いで、混合物ＤＣＭ／ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）に滴加し、２０分間、撹拌した。有機層を分離し、鹹水により洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、粗製物を得、これを撹拌下でＤＩＰＥに懸濁した。そのように得られた固体を濾過し、４５℃で真空中で乾燥させ、化合物１２５がもたらされた（３５１ｍｇ、５８％；Ｒ鏡像異性体）。
【０４３７】
実施例Ｂ１８
ａ）化合物１７７の調製
【化２２７】
2015517517.tif 000244
化合物１２５（１７０ｍｇ、０．３６５ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下でＤＭＦ（１３ｍＬ）に溶解し、次いで、ＮａＨ（鉱油中６０％、１７ｍｇ、０．４１３ｍｍｏｌ）を追加した。反応混合物を１０分間、室温で撹拌し、次いで、ヨウ化メチル（０．０２５ｍＬ、０．４０２ｍｍｏｌ）を追加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。さらなる量のヨウ化メチル（１５μＬ；０．６５当量）を追加し、反応を一晩、撹拌した。さらに１１μＬのヨウ化メチル（１１μＬ；０．５当量）を追加し、反応混合物を３時間、撹拌した。続いて、１４ｍｇのＮａＨを追加し（０．９５当量）、反応をさらに３時間、撹拌し、次いで、溶媒を蒸発させ、反応混合物をＤＣＭ及び水の混合物に滴加し、混合物を２０分間、かき混ぜた。次いで、有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。溶媒を真空中で蒸発させて、粗製物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＭｅＯＨ／ＤＣＭ  ０／１００  ５／９５）を介して精製した。所望のフラクションを回収し、溶媒を真空中で除去し、残留物をＤＩＰＥに懸濁し、沈殿物を濾別し、一晩、４０℃で真空中で乾燥させて、化合物１７７がもたらされた（６９ｍｇ、４０％；Ｒ鏡像異性体）。
【０４３８】
実施例Ｂ１９
ａ）化合物１７９の調製
【化２２８】
2015517517.tif 000245
中間体１４２及び中間体４０から出発して、化合物１７９（Ｒ鏡像異性体）を中間体３４の合成について報告される手順と同様に調製した。脱保護形態を、フラッシュカラムクロマトグラフィーの後に唯一の生成物として得た（２５％；Ｒ鏡像異性体）。
【０４３９】
実施例Ｂ２０
ａ）化合物１７５、１２７、及び１２６の調製
【化２２９】
2015517517.tif 000246
中間体４０及び中間体１０６から出発して、化合物１７５を１当量の臭化リチウムの存在下において、化合物６について記載される類似した合成ルートに従って、得た。続いて、混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ  １００／０から２０／８０）によってジアステレオ異性体に分離した。所望のフラクションを回収し、真空中で濃縮した。分離されたジアステレオ異性体をＤＣＭに溶解し、ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌを追加して（１当量）、ＨＣｌ塩を得た。溶媒を蒸発させ、生成物をＥｔ２Ｏによりトリチュレートした。収率：７５ｍｇの化合物１２７（８％；４％の化合物１２６を含有するＲ，Ｓ又はＲ，Ｒジアステレオ異性体）及び２７ｍｇの化合物１２６（３％；Ｒ，Ｒ又はＲ，Ｓジアステレオ異性体）。
【０４４０】
実施例Ｂ２１
ａ）化合物１３０及び１２９の調製
【化２３０】
2015517517.tif 000247
中間体４０及び中間体１４３から出発して、化合物１３０及び化合物１２９の混合物を、１当量の臭化リチウムの存在下において、化合物６について記載される類似した合成ルートに従って（実施例Ｂ６）、ＨＣｌ塩形態として得た。続いて、混合物を分取ＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  Ｄｉａｃｅｌ  ＡＤ  ３０×２５０ｍｍ、移動相（ＣＯ２、０．２％ｉＰｒＮＨ２を有するＥｔＯＨ）によってジアステレオ異性体に分離した。収率：１０５ｍｇの化合物１３０（２３％；１Ｓ又は１Ｒ，３Ｒ；ジアステレオマーＡ（ＳＦＣ−ＭＳ））及び１８２ｍｇの化合物１２９（４１％；１Ｒ又は１Ｓ，３Ｒ；ジアステレオマーＢ（ＳＦＣ−ＭＳ））。
【０４４１】
実施例Ｂ２２
ａ）化合物１５０の調製
【化２３１】
2015517517.tif 000248
オキシ塩化リン（１当量）をアセトニトリル（０．９ｍＬ）中の中間体１５８（４５ｍｇ、０．０８７５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に追加した。混合物を１８時間、密封した管において９０℃で加熱し、次いで、さらにオキシ塩化リン（１当量）を追加し、混合物を１８時間、９０℃で加熱した。さらなる当量のオキシ塩化リンを追加し、反応をさらに１８時間、９０℃で加熱し、次いで、ＤＣＭにより希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３により洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＥｔＯＡｃ）によって精製した。所望のフラクションを回収し、真空中で濃縮した。収率：２１ｍｇの化合物１５０（４６％、Ｒ鏡像異性体）。
【０４４２】
実施例Ｂ２３
ａ）化合物１６７の調製
【化２３２】
2015517517.tif 000249
メチルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中１．６Ｍ、０．８５ｍＬ、１．１８４ｍｍｏｌ）を、５℃でＮ２下で乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の中間体１５７（３７０ｍｇ、０．７４２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に少量ずつ加えた。混合物を３時間、５℃で撹拌し、次いで、さらなるメチルマグネシウムブロミド（０．３７ｍＬ、０．５１９ｍｍｏｌ）を５℃でＮ２下で少量ずつ加えた。反応混合物を、室温で一晩、撹拌し、次いで、それを飽和ＮＨ４Ｃｌにより希釈し、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １００／０から９５／５）によって精製した。所望のフラクションを回収し、真空中で濃縮して、黄色の油を得た。生成物を、（０．１％ＴＦＡ／１９％ＭｅＣＮ−ＭｅＯＨと８１％の水〜０．１％ＴＦＡ／５５％ＭｅＣＮ−ＭｅＯＨと４５％の水）、次いで、（７５％の水（２５ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３）／２５％ＭｅＣＮ−ＭｅＯＨ〜０％の水（２５ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３）／１００％ＭｅＣＮ−ＭｅＯＨ）を使用して、２度、逆相クロマトグラフィーによって精製した。収率：９ｍｇの化合物１６７（２％）。
【０４４３】
実施例Ｂ２４
ａ）化合物１８１の調製
【化２３３】
2015517517.tif 000250
室温及びＮ２雰囲気下で、ＮａＨ（鉱油中６０％、９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３．２ｍＬ）中の化合物１８０（９４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液に追加した。反応混合物を１５分間、室温で撹拌し、次いで、ヨウ化メチル（１４μＬ、０．２２ｍｍｏｌ）を追加した。反応混合物を９０分間、撹拌し、次いで、３滴の水を追加した。ＤＭＦを真空中で除去した。残留物をＤＣＭに溶解し、有機層を水により洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。残留物をＥｔ２Ｏから結晶化させた。結晶を濾別し、乾燥させて、白色の固体として化合物１８１を得た（６０ｍｇ、６２％）。
【０４４４】
実施例Ｂ２５
ａ）化合物１８３及び１８４の調製
【化２３４】
2015517517.tif 000251
中間体１７４から出発して、化合物１８３及び化合物１８４の混合物を化合物１２５について記載される類似した合成ルートに従って得た（実施例Ｂ１７）。続いて、混合物を分取ＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  Ｄｉａｃｅｌ  ＯＤ  ２０×２５０ｍｍ、移動相（ＣＯ２、０．２％ｉＰｒＮＨ２を有するＥｔＯＨ））によって鏡像異性体に分離した。収率：９３ｍｇの化合物１８３（９％；Ｒ又はＳ；鏡像異性体Ａ（ＳＦＣ−ＭＳ））及び９０ｍｇの化合物１８４（８％；Ｓ又はＲ；鏡像異性体Ｂ（ＳＦＣ−ＭＳ））。
【０４４５】
実施例Ｂ２６
ａ）化合物１８５及び１８６の調製
【化２３５】
2015517517.tif 000252
化合物１８３及び１８４（Ｂ２５．ａを参照されたい）の混合物を、化合物１８１（実施例Ｂ２４）の合成について記載されるものと同様の合成ルートに従って処理して、化合物１８５及び化合物１８６の混合物がもたらされた。続いて、混合物を分取ＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  Ｄｉａｃｅｌ  ＯＤ  ２０×２５０ｍｍ；移動相（ＣＯ２、０．２％ｉＰｒＮＨ２を有するＥｔＯＨ））によって鏡像異性体に分離した。収率：１３９ｍｇの化合物１８５（３８％；Ｒ又はＳ；鏡像異性体Ａ（ＳＦＣ−ＭＳ））及び１３５ｍｇの化合物１８６（３７％；Ｓ又はＲ；鏡像異性体Ｂ（ＳＦＣ−ＭＳ））。
【０４４６】
実施例Ｂ２７
ａ）化合物１９８の調製
【化２３６】
2015517517.tif 000253
中間体１６７から出発して、化合物１９８を化合物６（実施例Ｂ６）について記載される類似した合成ルートに従って得た。
【０４４７】
実施例Ｂ２８
ａ）化合物１９９の調製
【化２３７】
2015517517.tif 000254
化合物１２５（１２５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（６ｍＬ）に溶解した。溶液を５分間、撹拌し、次いで、フェニルボロン酸（６６ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、酢酸銅（９７ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、モレキュラーシーブ、ピリジン（４５μＬ、０．５６ｍｍｏｌ）、及びＥｔ３Ｎ（７５μＬ、０．５４ｍｍｏｌ）を追加し、反応混合物を室温で一晩、撹拌した。一晩の後、２当量のフェニルボロン酸及び２当量の酢酸銅を追加した。反応混合物を室温で一晩、再び撹拌した。この後、反応混合物をセライトで濾過した。水及び鹹水を濾液に追加し、溶媒を全て減圧下で蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、濾過し、濾液を鹹水により洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させて、中間体（９５ｍｇ）がもたらされ、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １００／０から５０／５０）によって精製した。生成物を含有するフラクションを回収し、蒸発させて、化合物１９９がもたらされた（１６ｍｇ、１１％）。
【０４４８】
実施例Ｂ２９
ａ）化合物２０３の調製
【化２３８】
2015517517.tif 000255
中間体１８３から出発して、化合物２０３を化合物６（実施例Ｂ６）について記載される類似した合成ルートに従って得た。
【０４４９】
実施例Ｂ３０
ａ）化合物２０４の調製
【化２３９】
2015517517.tif 000256
磁性撹拌棒及びねじ蓋隔壁を備えた第１のバイアルにおいて、ジオキサン（０．１ｍＬ）及びトルエン（０．４５ｍＬ）中のＰｄ２（ｄｂａ）３（３ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）及び２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−３，４，５，６−テトラメチル−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル（３ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）をＮ２で通気し、次いで、１２０℃で３分間、撹拌した。磁性撹拌棒及びねじ蓋隔壁を備えた第２のバイアルに、４−メチル−イミダゾール（３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）並びに次いで中間体１９１（８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を装填し、さらにＮ２で通気した。前もって混合した触媒溶液を、シリンジによって第２のバイアルに追加した。反応混合物を５時間、１２０℃で加熱した。反応を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃにより希釈し、鹹水により洗浄し、有機層を、Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＨＭ−Ｎカラムフィルター（珪藻土の修飾形態）で濾過して、水を除去した。溶媒をＮ２の気流下で除去し、分取ＨＰＬＣ（ＲＰ  ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ−１０μｍ、３０×１５０ｍｍ；移動相：水中０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３溶液＋５％アセトニトリル／アセトニトリル）によって精製する前に、粗製物を真空中で濃縮し、化合物２０４（６ｍｇ、７５％）を得た。
【０４５０】
実施例Ｂ３１
ａ）化合物２１２及び２１３の調製
【化２４０】
2015517517.tif 000257
中間体２０３（１．２ｇ）をＤＣＭ（２４ｍＬ）に溶解した。ＴＦＡ（４．８４ｍＬ）を追加し、反応混合物を反応の終了まで撹拌した。次いで、溶媒を蒸発させ、ＥｔＯＡｃ及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を追加した。有機層を分離し、鹹水により洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過の後、溶媒を真空中で蒸発させて、粗製物（８０８ｍｇ）を得た。９０ｍｇの粗製物を分取ＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  Ｄｉａｃｅｌ  ＡＤ  ３０×２５０ｍｍ、移動相（ＣＯ２、０．２％ｉＰｒＮＨ２を有するＭｅＯＨ））によって精製した。所望のフラクションを回収し、蒸発させ、ＭｅＯＨに溶解し、再び蒸発させた。収率：４０ｍｇの化合物２１２（１Ｒ又は１Ｓ，３Ｒ；ジアステレオ異性体Ａ、白色の粉末（ＳＦＣ−ＭＳ））及び７ｍｇの化合物２１３（１Ｓ又は１Ｒ，３Ｒ；ジアステレオ異性体Ｂ、白色の粉末（ＳＦＣ−ＭＳ））。
【０４５１】
実施例Ｂ３２
ａ）化合物２１４及び２１５の調製
【化２４１】
2015517517.tif 000258
化合物２１２及び化合物２１３の混合物から出発して、化合物２１４及び化合物２１５を化合物１８１について記載される類似した合成ルートに従って、混合物として得た（実施例Ｂ２４）。混合物を分取ＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  Ｄｉａｃｅｌ  ＡＤ  ３０×２５０ｍｍ、移動相（ＣＯ２、０．２％ｉＰｒＮＨ２を有するＥｔＯＨ）によって１つのジアステレオ異性体に分離した。所望のフラクションを回収し、蒸発させ、ＭｅＯＨに溶解し、再び蒸発させた。収率：８６ｍｇの化合物２１４（１Ｒ又は１Ｓ，３Ｒ；ジアステレオ異性体Ａ（ＳＦＣ−ＭＳ））及び１７ｍｇの化合物２１５（１Ｓ又は１Ｒ，３Ｒ；ジアステレオ異性体Ｂ（ＳＦＣ−ＭＳ））。
【０４５２】
実施例Ｂ３３
ａ）化合物２１６及び２１７の調製
【化２４２】
2015517517.tif 000259
化合物２１２及び化合物２１３（３５８ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２フロー下でＤＭＦ（８．７ｍＬ）に溶解し、ＮａＨ（鉱油中６０％、３８ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を追加し、反応混合物を１５分間撹拌した。ヨードエタン（６９μＬ、０．８６ｍｍｏｌ）を追加し、反応混合物を９０分間、室温で撹拌し、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を追加した。混合物をＥｔＯＡｃにより抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させて、粗製物を得、これをＤＩＰＥによりトリチュレートし、真空オーブンにおいて一晩、乾燥させ、次いで、分取ＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  Ｄｉａｃｅｌ  ＡＤ  ３０×２５０ｍｍ、移動相（ＣＯ２、０．２％ｉＰｒＮＨ２を有するＥｔＯＨ）によって精製した。所望のフラクションを回収し、蒸発させ、ＭｅＯＨに溶解し、再び蒸発させた。収率：１３４ｍｇの化合物２１６（１Ｒ又は１Ｓ，３Ｒ；ジアステレオ異性体Ａ（ＳＦＣ−ＭＳ））及び２６ｍｇの化合物２１７（１Ｓ又は１Ｒ，３Ｒ；ジアステレオ異性体Ｂ（ＳＦＣ−ＭＳ））。
【０４５３】
実施例Ｂ３４
ａ）化合物２２２の調製
【化２４３】
2015517517.tif 000260
化合物２０１から出発して、化合物２２２を化合物１８１（実施例Ｂ２４）について記載される類似した合成ルートに従って得た。粗製物を分取ＨＰＬＣ（ＲＰ  ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ−１０μｍ、３０×１５０ｍｍ；移動相：水中０．２５％のＮＨ４ＨＣＯ３溶液、アセトニトリル）によって精製し、化合物２２２（２７ｍｇ、３３％）を得た。
【０４５４】
実施例Ｂ３５
ａ）化合物２２５の調製
【化２４４】
2015517517.tif 000261
化合物２０３から出発して、化合物２２５を化合物１８１（実施例Ｂ２４）について記載される類似した合成ルートに従って得た。粗製物を分取ＨＰＬＣ（ＲＰ  ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ−１０μｍ、３０×１５０ｍｍ；移動相：水中０．２５％のＮＨ４ＨＣＯ３溶液、アセトニトリル）によって精製し、化合物２２５（１５ｍｇ、２９％）を得た。
【０４５５】
実施例Ｂ３６
ａ）化合物２０８及び２０９の調製
【化２４５】
2015517517.tif 000262
中間体１７３及び中間体１９３から出発して、化合物２０８及び化合物２０９の混合物を、１当量の臭化リチウムの存在下において、化合物６（実施例Ｂ６）について記載される類似した手順に従って得た。続いて、混合物を分取ＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  Ｄｉａｃｅｌ  ＯＤ  ２０×２５０ｍｍ；移動相（ＣＯ２、０．２％ｉＰｒＮＨ２を有するＭｅＯＨ））によって鏡像異性体に分離した。所望のフラクションを回収し、蒸発させ、ＭｅＯＨに溶解し、再び蒸発させた。収率：９２ｍｇの化合物２０８（１３％；Ｒ又はＳ；鏡像異性体Ｂ（ＳＦＣ−ＭＳ））及び８６ｍｇの化合物２０９（１３％；Ｓ又はＲ；鏡像異性体Ａ（ＳＦＣ−ＭＳ））。
【０４５６】
実施例Ｂ３７
ａ）化合物２３６及び２３７の調製
【化２４６】
2015517517.tif 000263
中間体２１３から出発して、化合物２３６及び化合物２３７（中間体２１３に存在する不純物に由来）の混合物を化合物１２５（実施例Ｂ１７）について記載される類似した手順に従って得た。続いて、混合物を分取ＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  Ｄｉａｃｅｌ  ＯＪ  ２０×２５０ｍｍ、移動相（ＣＯ２、０．４％ｉＰｒＮＨ２を有するＭｅＯＨ）によって鏡像異性体に分離した。所望のフラクションを回収し、蒸発させた。収率：１２１ｍｇの化合物２３６（１７％）及び１９０ｍｇの化合物２３７（２６％）。
【０４５７】
実施例Ｂ３８
ａ）化合物１６２の調製
【化２４７】
2015517517.tif 000264
中間体２２５から出発して、化合物１６２を化合物６（実施例Ｂ６）について記載される類似した手順に従って得た。粗反応混合物を逆相によって精製した。（９０％水（０．１％酢酸）、１０％アセトニトリル〜５４％水（０．１％酢酸）、４６％のアセトニトリル）。生成物（０，１ｇ）をＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）に溶解し、次いで、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、０．０６４ｍＬ、０．２５５ｍｍｏｌ）を追加して、ヒドロクロリド塩を得た。溶媒を蒸発させ、生成物をＤＩＰＥによりトリチュレートして、白色の固体を得た。収率：７９ｍｇの化合物１６２（２５％）。
【０４５８】
実施例Ｂ３９
ａ）化合物１７４及び化合物２４２の調製
【化２４８】
2015517517.tif 000265
圧力管を化合物２３９（１７５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（４０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（１０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、及びトルエン（１．７ｍＬ）により装填した。次いで、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）及び粉砕したＫ３ＰＯ４（２６１ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を追加した。最後に、水（０．１ｍＬ）を追加し、管に蓋をかぶせ、１２０℃の予熱した油浴中に置き、撹拌を２時間、継続した。さらにシクロプロピルボロン酸、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、及びトリシクロヘキシルホスフィンを追加し、混合物を９０℃で一晩、撹拌した。次いで、反応混合物を冷却し、水（５ｍＬ）により希釈した。層を分離し、水層をトルエン（５ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層を鹹水（１０ｍＬ）により処理し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。生じた残留物を同量の等価物を使用して、再び同じ反応状態にした。次いで、得られた粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １００／０から９４／６）によって精製した。生成物フラクションを回収し、Ｐｒｅｐ  ＨＰＬＣ（ＲＰ  ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ−１０μｍ  ３０×１５０ｍｍ、移動相：水中０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３溶液、ＭｅＯＨ）によって再び精製して、化合物１７４（１３ｍｇ、８％）及び化合物２４２（２ｍｇ、１％）を得た。
【０４５９】
実施例Ｂ４０
ａ）化合物２４４の調製
【化２４９】
2015517517.tif 000266
化合物２３４から出発して、化合物２４４を化合物１８１（実施例Ｂ２４）について記載される類似した手順に従って得た。反応混合物をＰｒｅｐ  ＨＰＬＣ（ＲＰ  ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ−１０μｍ、３０×１５０ｍｍ、移動相：水中０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３溶液、アセトニトリル）によって精製した。溶媒の蒸発の後、生成物をＭｅＯＨに溶解し、溶媒を減圧下で除去した（×２）。残留物をＤＣＭ／ヘプタンに溶解し、溶媒を窒素フロー下で蒸発させた。残留物を４８時間、５０℃で真空中で乾燥させた。収率：１４５ｍｇの化合物２４４（４６％）。
【０４６０】
実施例Ｂ４１
ａ）化合物２４６の調製
【化２５０】
2015517517.tif 000267
化合物２７７から出発して、化合物２４６を化合物１８１（実施例Ｂ２４）について記載される類似した手順に従って得た。反応混合物をＰｒｅｐ  ＨＰＬＣ（ＲＰ  ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ−１０μｍ、３０×１５０ｍｍ、移動相：水中０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３溶液、アセトニトリル）によって精製した。収率：５５ｍｇの化合物２４６（４４％）。
【０４６１】
実施例Ｂ４２
ａ）化合物２４７の調製
【化２５１】
2015517517.tif 000268
化合物２７７から出発して、化合物２４７を化合物１８１（実施例Ｂ２４）について記載される類似した手順に従って得た。反応混合物をＰｒｅｐ  ＨＰＬＣ（ＲＰ  ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ−１０μｍ、３０×１５０ｍｍ、移動相：水中０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３溶液、アセトニトリル）によって精製した。収率：４８ｍｇの化合物２４７（３６％）。
【０４６２】
実施例Ｂ４３
ａ）化合物２４８の調製
【化２５２】
2015517517.tif 000269
１，２−ジクロロエタン（３５０μＬ）中の化合物１８８（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（３８ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、及び炭酸ナトリウム（４７ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の懸濁液に熱い１，２−ジクロロエタン（６００μＬ、５０℃）中の酢酸銅（４１ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及び４，４’−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２’−ビピリジル（６２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の懸濁液を追加した。混合物を７０℃に温め、大気下で６時間３０分、撹拌した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を追加し、その後、水を追加した。有機層は分離し、水層をＤＣＭ（×３）により抽出した。合わせた有機層を鹹水により洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、粗製物がもたらされ、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １００／０から９５／５）によって精製した。生成物を含有するフラクションを回収し、真空中で濃縮した。収率：５８ｍｇの化合物２４８（５３％）。
【０４６３】
実施例Ｂ４４
ａ）化合物２５１の調製
【化２５３】
2015517517.tif 000270
化合物２７９から出発して、化合物２５１を化合物１８１（実施例Ｂ２４）について記載される類似した手順に従って得た。反応混合物をＰｒｅｐ  ＨＰＬＣ（ＲＰ  Ｖｙｄａｃ  Ｄｅｎａｌｉ  Ｃ１８−１０μｍ、２００ｇ、５  ｃｍ、移動相：水中０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３溶液、アセトニトリル）によって精製した。収率：１００ｍｇの化合物２５１（４４％）。
【０４６４】
実施例Ｂ４５
ａ）化合物２５６の調製
【化２５４】
2015517517.tif 000271
化合物２８２から出発して、化合物２５６を化合物１８１（実施例Ｂ２４）について記載される類似した手順に従って得た。反応混合物をＰｒｅｐ  ＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  Ｄｉａｃｅｌ  ＯＪ  ２０×２５０ｍｍ、移動相：ＣＯ２、０．２％ｉＰｒＮＨ２を有するＭｅＯＨ）によって精製した。所望のフラクションを回収し、蒸発させ、ＭｅＯＨに溶解し、再び蒸発させた。収率：１４ｍｇの化合物２５６（２４％）。
【０４６５】
実施例Ｂ４６
ａ）化合物２８４（ラセミ混合物）、２６７（Ｒ又はＳ鏡像異性体）及び２６８（Ｓ又はＲ鏡像異性体）の調製
【化２５５】
2015517517.tif 000272
中間体２４３から出発して、化合物２８４を化合物１２５（実施例Ｂ１７）について記載される類似した手順に従って得た。反応混合物をＰｒｅｐ  ＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  Ｄｉａｃｅｌ  ＡＤ  ３０×２５０ｍｍ、移動相：ＣＯ２、０．２％ｉＰｒＮＨ２を有するＥｔＯＨ）によって精製した。所望のフラクションを回収し、蒸発させ、ＭｅＯＨに溶解し、再び蒸発させた。収率：４０ｍｇの化合物２６７及び４４ｍｇの化合物２６８。
【０４６６】
実施例Ｂ４７
ａ）化合物２８５（ラセミ混合物）、２６５（Ｒ又はＳ鏡像異性体）、及び２６６（Ｓ又はＲ鏡像異性体）の調製
【化２５６】
2015517517.tif 000273
化合物２８４から出発して、化合物２８５を化合物１８１（実施例Ｂ２４）について記載される類似した手順に従って得た。反応混合物をＰｒｅｐ  ＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  Ｄｉａｃｅｌ  ＡＤ  ３０×２５０ｍｍ、移動相：ＣＯ２、０．２％ｉＰｒＮＨ２を有するＥｔＯＨ）によって精製した。所望のフラクションを回収し、蒸発させ、ＭｅＯＨに溶解し、再び蒸発させた。収率：１３５ｍｇの化合物２６５（１９％）及び１３０ｍｇの化合物２６６（１８％）。
【０４６７】
実施例Ｂ４８
ａ）化合物２８７（ラセミ混合物）、２７１（Ｒ又はＳ鏡像異性体）、及び２７２（Ｓ又はＲ鏡像異性体）の調製
【化２５７】
2015517517.tif 000274
化合物２８６から出発して、化合物２８７を化合物１８１（実施例Ｂ２４）について記載される類似した手順に従って得た。反応混合物をＰｒｅｐ  ＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  Ｄｉａｃｅｌ  ＯＤ  ２０×２５０ｍｍ、移動相：ＣＯ２、０．４％ｉＰｒＮＨ２を有するＥｔＯＨ）によって精製した。所望のフラクションを回収し、蒸発させ、ＭｅＯＨに溶解し、再び蒸発させた。収率：６３ｍｇの化合物２７１（２５％）及び６９ｍｇの化合物２７２（２７％）。
【０４６８】
実施例Ｂ４９
ａ）化合物２６２の調製
【化２５８】
2015517517.tif 000275
室温及びＮ２下で、ＮａＨ（鉱油中６０％、２１ｍｇ、０．５２３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．４９ｍＬ）中の化合物２７８（２１０ｍｇ、０．５２３ｍｍｏｌ）の溶液に追加した。反応混合物を１５分間、室温で撹拌し、２，２，２−トリフルオロエチルペルフルオロブチルスルホン酸（２２０ｍｇ、０．５７５ｍｍｏｌ）を追加した。反応混合物を１．５時間、撹拌し、次いで、ＤＭＦを減圧下に除去した。残留物をＤＣＭ及び数滴のＭｅＯＨに溶解し、有機溶液を水により洗浄し、Ｅｘｔｒｅｌｕｔ（登録商標）で乾燥させ、溶媒を蒸発させて、粗製物がもたらされ、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １００／０から９６／４）によって精製した。生成物を含有するフラクションを、Ｐｒｅｐ  ＨＰＬＣ（ＲＰ  Ｖｙｄａｃ  Ｄｅｎａｌｉ  Ｃ１８−１０μｍ、２００ｇ、５ｃｍ、移動相：水中０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３溶液、アセトニトリル）によって再精製した。収率：４８ｍｇの化合物２６２（１９％）。
【０４６９】
実施例Ｂ５０
ａ）化合物２８９（ラセミ混合物）、２７３（Ｒ又はＳ鏡像異性体）、及び２７４（Ｓ又はＲ鏡像異性体）の調製
【化２５９】
2015517517.tif 000276
化合物２８８から出発して、化合物２８９を化合物１８１（実施例Ｂ２４）について記載される類似した手順に従って得た。反応混合物をＰｒｅｐ  ＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  Ｄｉａｃｅｌ  ＡＤ  ３０×２５０ｍｍ、移動相：ＣＯ２、０．２％ｉＰｒＮＨ２を有するＥｔＯＨ）によって精製した。所望のフラクションを回収し、蒸発させ、ＭｅＯＨに溶解し、再び蒸発させた。収率：２３ｍｇの化合物２７３（２７％）及び２３ｍｇの化合物２７４（２７％）。
【０４７０】
実施例Ｂ５１
ａ）化合物２９４（ラセミ混合物）、２９５（Ｒ又はＳ鏡像異性体）、及び２９６（Ｓ又はＲ鏡像異性体）の調製
【化２６０】
2015517517.tif 000277
化合物２９３から出発して、化合物２９４を化合物１８１（実施例Ｂ２４）について記載される類似した手順に従って得た。反応混合物をＰｒｅｐ  ＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  Ｄｉａｃｅｌ  ＯＤ  ２０×２５０ｍｍ、移動相：ＣＯ２、０．２％ｉＰｒＮＨ２を有するＥｔＯＨ）によって精製した。所望のフラクションを回収し、蒸発させ、ＭｅＯＨに溶解し、再び蒸発させた。収率：９６ｍｇの化合物２９５（２７％）及び１００ｍｇの化合物２９６（２８％）。
【０４７１】
上記実施例に記載のものに類似の反応プロトコルを利用することにより、表１ａ、１ｂ、１ｃ、１ｄ、１ｅ、１ｆ、及び１ｇに列記された化合物を調製した。
【０４７２】
「Ｃｏ．Ｎｏ．」は化合物番号を意味する。「ｃｂ」は共有結合を意味する。
【０４７３】
「Ｐｒ．」は、どの実施例番号に類似したプロトコルで化合物を合成したかを意味する。
【０４７４】
化合物の立体中心に対して具体的な立体化学が示されていない場合、これは、化合物が、Ｒ及びＳ鏡像異性体の混合物として得られたことを意味する。塩形態が示されていない場合、化合物は遊離塩基として得られた。Ｂ３＊は、Ｂ３の反応プロトコル類似物を指すが、リガンドは使用せず、反応をマイクロ波条件下で実行した。
【０４７５】
【表１６】
2015517517.tif 000278
【０４７６】
【表１７】
2015517517.tif 000279
【０４７７】
【表１８】
2015517517.tif 000280
【０４７８】
【表１９】
2015517517.tif 000281
【０４７９】
【表２０】
2015517517.tif 000282
【０４８０】
【表２１】
2015517517.tif 000283
【０４８１】
【表２２】
2015517517.tif 000284
【０４８２】
【表２３】
2015517517.tif 000285
【０４８３】
【表２４】
2015517517.tif 000286
【０４８４】
【表２５】
2015517517.tif 000287
【０４８５】
【表２６】
2015517517.tif 000288
【０４８６】
【表２７】
2015517517.tif 000289
【０４８７】
【表２８】
2015517517.tif 000290
【０４８８】
【表２９】
2015517517.tif 000291
【０４８９】
【表３０】
2015517517.tif 000292
【０４９０】
【表３１】
2015517517.tif 000293
【０４９１】
【表３２】
2015517517.tif 000294
【０４９２】
【表３３】
2015517517.tif 000295
【０４９３】
【表３４】
2015517517.tif 000296
【０４９４】
【表３５】
2015517517.tif 000297
【０４９５】
【表３６】
2015517517.tif 000298
【０４９６】
【表３７】
2015517517.tif 000299
【０４９７】
【表３８】
2015517517.tif 000300
【０４９８】
【表３９】
2015517517.tif 000301
【０４９９】
【表４０】
2015517517.tif 000302
【０５００】
【表４１】
2015517517.tif 000303
【０５０１】
【表４２】
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【０５０２】
【表４３】
2015517517.tif 000305
【０５０３】
【表４４】
2015517517.tif 000306
【０５０４】
【表４５】
2015517517.tif 000307
【０５０５】
分析パート
ＬＣＭＳ（液体クロマトグラフィー／質量分析法）
一般的手順Ａ
ＬＣ測定は、バイナリポンプ、サンプルオーガナイザー、カラムヒーター（５５℃に設定）、ダイオードアレイ検出器（ＤＡＤ）及び下記の各方法で明記するカラムを備えるＡｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ（超高速液体クロマトグラフィー）（Ｗａｔｅｒｓ）システムを使用して行った。カラムからの流れをＭＳ分光計に分岐した。ＭＳ検出器は、エレクトロスプレーイオン源と共に構成された。質量スペクトルは、０．０２秒のデータ収集時間（ｄｗｅｌｌ  ｔｉｍｅ）を使用して０．１８秒（ｓｅｃ）で１００〜１０００の走査を行うことにより取得した。キャピラリーニードル電圧は３．５ｋＶであり、イオン源温度は１４０℃に維持した。Ｎ２をネブライザーガスとして使用した。データ取得は、Ｗａｔｅｒｓ−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＭａｓｓＬｙｎｘ−Ｏｐｅｎｌｙｎｘデータシステムを用いて行った。
【０５０６】
一般的手順Ｂ
ＨＰＬＣ測定は、脱気装置を有するクォータナリポンプ、オートサンプラー、カラムオーブン（特記しない限り、４０℃に設定）、ダイオードアレイ検出器（ＤＡＤ）及び下記の各方法で明記するカラムを備えるＡｌｌｉａｎｃｅ  ＨＴ  ２７９０（Ｗａｔｅｒｓ）システムを使用して行った。カラムからの流れをＭＳ分光計に分岐した。ＭＳ検出器はエレクトロスプレーイオン源と共に構成された。質量スペクトルは、０．１秒のデータ収集時間を使用して１秒で１００から１０００の走査を行うことにより取得した。キャピラリーニードル電圧は３ｋＶであり、イオン源温度は１４０℃に維持した。窒素をネブライザーガスとして使用した。データ取得はＷａｔｅｒｓ−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＭａｓｓＬｙｎｘ−Ｏｐｅｎｌｙｎｘデータシステムを用いて行った。
【０５０７】
一般的手順Ｃ
ＨＰＬＣ測定は、それぞれの方法において下記に明示されるように、脱気装置を有するバイナリポンプ、オートサンプラー、恒温カラムオーブン部、ダイオードアレイ検出器、及びカラムを含むＡｇｉｌｅｎｔ  １１００シリーズ液体クロマトグラフィーシステムに連結したＡｇｉｌｅｎｔ  Ｇ１９５６Ａ  ＬＣ／ＭＳＤクアドラプルを使用して行った。カラムからの流れをＭＳ分光計に分岐し、これを正イオンモードで大気圧エレクトロスプレーイオン源により操作した。キャピラリー電圧は３ｋＶとし、フラグメンター電圧は７０Ｖに設定し、クアドラプル温度を１００℃に維持した。乾燥ガス流及び温度の値は、それぞれ１２．０Ｌ／分及び３５０℃であった。窒素をネブライザーガスとして使用した。データ取得はＡｇｉｌｅｎｔ  Ｃｈｅｍｓｔａｔｉｏｎソフトウェアを用いて行った。
【０５０８】
一般的手順Ｄ
ＨＰＬＣ測定は、それぞれの方法において下記に明示されるように、ポンプ、ダイオードアレイ検出器（ＤＡＤ）（使用した波長２２０ｎｍ）、カラムヒーター、及びカラムを含むＡｇｉｌｅｎｔ  １１００モジュールを使用して行った。カラムからの流れをＡｇｉｌｅｎｔ  ＭＳＤシリーズＧ１９４６Ｃ及びＧ１９５６Ａに分岐した。ＭＳの検出器は、ＡＰＩ−ＥＳ（大気圧エレクトロスプレーイオン化）と共に構成した。質量スペクトルは、１００〜１０００のスキャニングによって取得した。キャピラリーニードル電圧は、正のイオン化モードについて２５００Ｖ、負のイオン化モードについて３０００Ｖとした。フラグメンテーション電圧は５０Ｖとした。乾燥ガス温度は、１０ｌ／分の流速で３５０℃で維持した。
【０５０９】
一般的手順Ｅ
ＵＰＬＣ（超高速液体クロマトグラフィー）測定は、それぞれの方法において下記に明示されるように、サンプラーオーガナイザー、脱気装置を有するバイナリポンプ、４カラムオーブン、ダイオードアレイ検出器（ＤＡＤ）、及びカラムを含むＡｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ）システムを使用して行った。カラムフローは、ＭＳ検出器に分岐せずに使用した。ＭＳ検出器は、ＥＳＣＩデュアルイオン源（大気圧化学イオン化と組み合わせたエレクトロスプレー）と共に構成した。窒素をネブライザーガスとして使用した。イオン源温度は１４０℃に維持した。データ取得はＭａｓｓＬｙｎｘ−Ｏｐｅｎｌｙｎｘソフトウェアを用いて行った。
【０５１０】
一般的手順Ｆ
ＬＣ測定は、それぞれの方法において下記に明示されるように、バイナリポンプ、サンプルオーガナイザー、カラムヒーター（５５℃に設定）、ダイオードアレイ検出器（ＤＡＤ）、及びカラムを備えるＡｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ）システムを使用して行った。カラムからの流れは全て、ＭＳ分光計に送った。ＭＳ検出器はエレクトロスプレーイオン源と共に構成した。質量スペクトルは、０．１秒間で１２０〜１０００のスキャニングによって取得した。キャピラリーニードル電圧は３．０ｋＶとし、イオン源温度は１５０℃に維持した。窒素をネブライザーガスとして使用した。データ取得はＷａｔｅｒｓ−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＭａｓｓＬｙｎｘ−Ｏｐｅｎｌｙｎｘデータシステムを用いて行った。
【０５１１】
一般的手順Ｇ
分析は、脱気装置を有するポンプ、オートサンプラー、恒温カラムコンパートメント、及びＵＶ検出器からなるＨｉｔａｃｈｉ  ＬａＣｈｒｏｍ  Ｅｌｉｔｅ液体クロマトグラフィー（ＬＣ）システムを使用して行った。データ取得はＡｇｉｌｅｎｔ  ＥＺＣｈｒｏｍ  Ｅｌｉｔｅソフトウェアを用いて行った。
【０５１２】
ＬＣＭＳ方法１
一般的手順Ａに加えて：逆相ＵＰＬＣ（超高速液体クロマトグラフィー）を、架橋エチルシロキサン／シリカハイブリッド（ＢＥＨ）Ｃ１８カラム（１．７μｍ、２．１×５０ｍｍ；Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ）で、流速０．８ｍｌ／分で行った。２種の移動相（移動相Ａ：２５ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液／アセトニトリル、９５／５；移動相Ｂ：アセトニトリル）を使用して、Ａ９５％及びＢ５％から１．３分でＡ５％及びＢ９５％に変化させる勾配条件を実施し、０．３分間維持した。注入量０．５μｌを使用した。コーン電圧は正イオン化モードでは３０Ｖ、及び負イオン化モードでは３０Ｖであった。
【０５１３】
ＬＣＭＳ方法２
一般的手順Ａに加えて：逆相ＵＰＬＣを、架橋エチルシロキサン／シリカハイブリッド（ＢＥＨ）Ｃ１８カラム（１．７μｍ、２．１×５０ｍｍ；Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ）で、流速０．８ｍｌ／分で行った。２種の移動相（移動相Ａ：０．１％ギ酸水溶液／メタノール、９５／５；移動相Ｂ：メタノール）を使用して、Ａ９５％及びＢ５％から１．３分でＡ５％及びＢ９５％に変化させる勾配条件を実施し、０．２分間維持した。注入量０．５μｌを使用した。コーン電圧は正イオン化モードでは１０Ｖ、及び負イオン化モードでは２０Ｖであった。
【０５１４】
ＬＣＭＳ方法３
一般的手順Ｂに加えて：逆相ＨＰＬＣを、Ｘｔｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８カラム（３．５μｍ、４．６×１００ｍｍ）で、流速１．６ｍｌ／分で行った。３種の移動相（移動相Ａ：２５ｍＭ酢酸アンモニウム９５％＋アセトニトリル５％；移動相Ｂ：アセトニトリル；移動相Ｃ：メタノール）を使用して、Ａ１００％から６．５分でＡ１％、Ｂ４９％及びＣ５０％に、１分でＡ１％及びＢ９９％に変化させる勾配条件を実施し、これらの条件を１分間維持し、Ａ１００％と１．５分間再平衡化させた。注入量１０μｌを使用した。コーン電圧は正イオン化モードでは１０Ｖ、及び負イオン化モードでは２０Ｖであった。
【０５１５】
ＬＣＭＳ方法４
一般的手順Ａに加えて：逆相ＵＰＬＣ（超高速液体クロマトグラフィー）を、架橋エチルシロキサン／シリカハイブリッド（ＢＥＨ）Ｃ１８カラム（１．７μｍ、２．１×５０ｍｍ；Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ）で、流速０．８ｍＬ／分で行った。２種の移動相（Ｈ２Ｏ／アセトニトリル９５／５中２５ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：アセトニトリル）を使用して、９５％  Ａ及び５％  Ｂから１．３分で５％  Ａ及び９５％  Ｂに変化させる勾配条件を実施し、０．３分間維持した。注入量０．５μｌを使用した。コーン電圧は正イオン化モードでは１０Ｖ、及び負イオン化モードでは２０Ｖとした。
【０５１６】
ＬＣＭＳ方法５
一般的手順Ｄに加えて：逆相ＨＰＬＣを、ＹＭＣ−Ｐａｃｋ  ＯＤＳ−ＡＱ、５０×２．０ｍｍ  ５μｍカラムで、流速０．８ｍｌ／分で行った。２つの移動相（移動相Ａ：０．１％ＴＦＡを有する水；移動相Ｂ：０．０５％ＴＦＡを有するアセトニトリル）を使用した。まず、１００％  Ａを１分間維持した。次いで、４分間４０％  Ａ及び６０  ％  Ｂの勾配を適用し、２．５分間維持した。典型的な注入量２μｌを使用した。オーブン温度は５０℃とした。（ＭＳ極性：正）。
【０５１７】
ＬＣＭＳ方法６
一般的手順Ａに加えて：逆相ＵＰＬＣを、ＢＥＨ  Ｃ１８カラム（１．７μｍ、２．１×５０ｍｍ；Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ）で、流速０．８ｍｌ／分で行った。２種の移動相（１０ｍｍ酢酸アンモニウム水溶液／アセトニトリル９５／５；移動相Ｂ：アセトニトリル）を使用して、Ａ９５％及びＢ５％から１．３分でＡ５％及びＢ９５％に変化させる勾配条件を実施し、０．３分間維持した。注入量０．５μｌを使用した。コーン電圧は正イオン化モードでは１０Ｖ、及び負イオン化モードでは２０Ｖであった。
【０５１８】
ＬＣＭＳ方法７
一般的手順Ｂに加えて：カラムヒーターを４５℃に設定した。逆相ＨＰＬＣを、Ａｔｌａｎｔｉｓ  Ｃ１８カラム（３．５μｍ、４．６×１００ｍｍ）で、流速１．６ｍｌ／分で行った。２種の移動相（移動相Ａ：７０％メタノール＋３０％Ｈ２Ｏ；移動相Ｂ：０．１％ギ酸水溶液／メタノール９５／５）を使用して、１００％Ｂから９分で５％Ｂ及び９５％Ａに変化させる勾配条件を実施し、これらの条件を３分間維持した。注入量１０μｌを使用した。コーン電圧は正イオン化モードでは１０Ｖ、及び負イオン化モードでは２０Ｖであった。
【０５１９】
ＬＣＭＳ方法８
一般的手順Ｃに加えて：逆相ＨＰＬＣを、ＹＭＣ−Ｐａｃｋ  ＯＤＳ−ＡＱ  Ｃ１８カラム（４．６×５０ｍｍ；３μｍ粒径）で、流速２．６ｍＬ／分で行った。９５％（水／０．１％ギ酸）及び５％アセトニトリルから４．８０分で９５％アセトニトリル及び５％（水／０．１％ギ酸）に変化させる勾配を利用し、１分間維持した。取得範囲は、ＵＶ検出器について１９０〜４００ｎｍ及びＭＳ検出器について１００〜１４００ｍ／ｚに設定した。注入量は２μｌとした。カラム温度は３５℃とした。
【０５２０】
ＬＣＭＳ方法９
一般的手順Ｃに加えて：逆相ＨＰＬＣを、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｋｉｎｅｔｅｘ  ＸＢ−Ｃ１８カラム（４．６×５０ｍｍ；２．６μｍ粒径）で３５℃で、流速３．０ｍＬ／分で行った。９５％（水＋０．１％ギ酸）／５％アセトニトリルから４．２０分で５％（水＋０．１％ギ酸）／９５％アセトニトリルの勾配溶離を行い、次いで生じた組成をさらに０．７０分間維持した。取得範囲は、ＵＶ検出器について１９０〜４００ｎｍ及びＭＳ検出器について１００〜１２００ｍ／ｚに設定した。注入量は２μｌとした。
【０５２１】
ＬＣＭＳ方法１０
一般的手順Ｄに加えて：逆相ＨＰＬＣを、ＹＭＣ−Ｐａｃｋ  ＯＤＳ−ＡＱ、５０×２．０ｍｍ  ５μｍカラムで、流速０．８ｍｌ／分で行った。２つの移動相（移動相Ａ：０．１％ＴＦＡを有する水；移動相Ｂ：０．０５％ＴＦＡを有するアセトニトリル）を使用した。まず、９０％  Ａ及び１０  ％  Ｂを０．８分間維持した。次いで、３．７分間２０％  Ａ及び８０％  Ｂの勾配を適用し、３分間維持した。典型的な注入量２μｌを使用した。オーブン温度は５０℃とした。（ＭＳ極性：正）。
【０５２２】
ＬＣＭＳ方法１１
一般的手順Ｅに加えて、逆相ＵＰＬＣをＡｇｉｌｅｎｔのＲＲＨＤ  Ｅｃｌｉｐｓｅ  Ｐｌｕｓ−Ｃ１８カラム（１．８μｍ、２．１×５０ｍｍ）で、５０℃で１．０ｍｌ／分の流速で、ＭＳ検出器に分岐せずに実行した。使用した勾配条件は９５％  Ａ（０．５ｇ／ｌ酢酸アンモニウム溶液＋５％アセトニトリル）、５％  Ｂ（アセトニトリル）〜４０％  Ａ、６０％  Ｂを１．２分間〜５％  Ａ、９５％  Ｂを１．８分間、２．０分間保った。注入量は２μｌとした。低解像度質量スペクトル（シングルクアドラプル、ＳＱＤ検出器）は、０．０８秒間のチャネル間遅延を使用して、０．１秒間で１００〜１０００のスキャニングによって取得した。キャピラリーニードル電圧は３ｋＶとした。コーン電圧は正イオン化モードでは２５Ｖ及び負イオン化モードでは３０Ｖとした。
【０５２３】
ＬＣＭＳ方法１２
一般的手順Ｅに加えて、逆相ＵＰＬＣをＡｇｉｌｅｎｔのＲＲＨＤ  Ｅｃｌｉｐｓｅ  Ｐｌｕｓ−Ｃ１８カラム（１．８μｍ、２．１×５０ｍｍ）で、５０℃で１．０ｍｌ／分の流速で、ＭＳ検出器に分岐せずに実行した。使用した勾配条件は９５％  Ａ（０．５ｇ／ｌ酢酸アンモニウム溶液＋５％アセトニトリル）、５％  Ｂ（アセトニトリル）〜４０％  Ａ、６０％  Ｂを３．８分間〜５％  Ａ、９５％  Ｂを４．６分間、５．０分間保った。注入量は２μｌとした。低解像度質量スペクトル（シングルクアドラプル、ＳＱＤ検出器）は、０．０８秒間のチャネル間遅延を使用して、０．１秒間で１００〜１０００のスキャニングによって取得した。キャピラリーニードル電圧は３ｋＶとした。コーン電圧は正イオン化モードでは２５Ｖ及び負イオン化モードでは３０Ｖとした。
【０５２４】
ＬＣＭＳ方法１３
一般的手順Ｆに加えて、逆相ＵＰＬＣを、ＨＳＳ  Ｔ３カラム（１．８μｍ、２．１×１００ｍｍ；Ｗａｔｅｒｓ）で、流速０．８ｍｌ／分で行った。２つの移動相（Ｈ２Ｏ／アセトニトリル９５／５中１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：アセトニトリル）を、２．１分間、１００％  Ａ及び０％  Ｂ〜５％  Ａ及び９５％  Ｂ、次いで０．９分間、０％  Ａ及び１００％  Ｂ、最後に、０．５分間、５％  Ａ及び９５％  Ｂの勾配条件を実行するために使用した。当業者によって決定することができる典型的な注入量及びコーン電圧をこの方法において使用した。
【０５２５】
ＬＣＭＳ方法１４
一般的手順Ａを使用した以外は、ＬＣＭＳ方法１３と同一。
【０５２６】
ＬＣＭＳ方法１５
一般的手順Ｇに加えて、分析をＷａｔｅｒｓ  ＸＴｅｒｒａ  Ｃ１８カラム（１００×４．６ｍｍ  Ｉ．Ｄ．  ３．５μｍ粒子）で１．６ｍＬ／分の流速で４０℃で実行した。勾配溶離は以下のように行った：７．５分間、水／アセトニトリル９０：１０中酢酸アンモニウム（２５ｍＭ）の溶液の１００％〜アセトニトリル／メタノール５０：５０の混合物；１．０分間、生じた組成〜１００％アセトニトリル；１．５分間、１００％アセトニトリル；３．０分間、１００％アセトニトリル〜１００％〜水／アセトニトリル９０：１０（２５ｍＭ）中酢酸アンモニウム（２５ｍＭ）の溶液の１００％。標準的な注入量を３μＬとした。取得範囲はＵＶについて２００〜４００ｎｍに設定した。
【０５２７】
融点
化合物３、５、９ａ、１０ａ、１０ｂ、１１ａ、１１ｂ、２９、３８、４２、５３、７４、１１９、１２０、１２１、１２４、１２５、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１５５、１６５、１８５、１８６、１８９、１９０、１９６、２００、２０８、２０９、２１９、２２１、２２３、２２８、２５１、２６３、２６４、２６５、及び２６６について、融点（ｍ．ｐ．）をＤＳＣ８２３ｅ又はＤＳＣ１（Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ）により決定した。化合物３、９ａ、１０ａ、１０ｂ、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１５５，１６５、１８５、１８６、１９６、２００、２０８、２０９、２１９、２２１、２２３、２２８、２５１、２６３、２６４、２６５、及び２６６の融点を、１０℃／分の温度勾配で測定した。化合物５、１１ａ、１１ｂ、２９、３８、４２、５３、７４、１１９、１２０、１２１、１２４、１２５、１８９、及び１９０の融点を、３０℃／分の温度勾配で測定した。
【０５２８】
化合物１、２、６、７、１４、１８、２０〜２２、２４、２５、２７、２８、３０、３１、３４〜３６、４０  ４３、４６、５５〜５９、６３、６５、６７〜７０、７２、７３、７５、８０〜８２、８４、８６、８８、９１〜９３、９５〜９７、１００〜１０３、１０５〜１０７、１１１〜１１５、１１７、１１８、１２８、１３４、１３５、１３９〜１４５、１４７、１４９、１５１、１６０、１６３、１６４、１６６、１６８〜１７２、１６２、及び２５３について、融点をＭｅｔｔｌｅｒ  ＦＰ６２装置でオープンキャピラリーチューブ中で測定した。融点を、１０℃／分の勾配を使用して、５０℃から３００℃の範囲にわたる温度で測定した。融点値は、デジタルディスプレイから読み取った。
【０５２９】
化合物２６、３７、及び９０について、融点を、Ｓｈａｎｇｈａｉ  Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ  ａｎｄ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ  Ｃｏ．Ｌｔｄ．から購入したＷＲＳ−２Ａ融点測定装置により決定した。融点を、０．２〜５．０℃／分の線形昇温速度で測定した。最高温度を３００℃とした。
【０５３０】
化合物１５７及び１５８について、融点をＦＰ  ８１ＨＴ  ／  ＦＰ９０装置（Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ）で、オープンキャピラリーチューブ中で測定した。融点を１、３、５、又は１０℃／分の温度勾配で測定した。最高温度を３００℃とした。融点値は、デジタルディスプレイから読み取った。
【０５３１】
化合物１２６、１２７、２２９、２３０、２３１、２３２、２３３、２５４、２５５、２５９、２６０、２６９、及び２７０について、融点をＭｅｔｔｌｅｒ  Ｔｏｌｅｄｏ  ＭＰ５０装置でオープンキャピラリーチューブ中で測定した。融点を、１０℃／分の勾配を使用して、５０℃から３００℃の範囲にわたる温度で測定した。融点値は、デジタルディスプレイから読み取った。
【０５３２】
分析測定の結果を表２ａに示す。
【０５３３】
【表４６】
2015517517.tif 000308
【０５３４】
【表４７】
2015517517.tif 000309
【０５３５】
【表４８】
2015517517.tif 000310
【０５３６】
【表４９】
2015517517.tif 000311
【０５３７】
【表５０】
2015517517.tif 000312
【０５３８】
ＮＭＲ
いくつかの化合物では、１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、クロロホルム−ｄ（重水素化クロロホルム、ＣＤＣｌ３）又はＤＭＳＯ−ｄ６（重水素化ＤＭＳＯ、ジメチル−ｄ６スルホキシド）を溶媒として使用し、３００ＭＨｚ  Ｕｌｔｒａｓｈｉｅｌｄマグネットを有するＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＩＩＩ、４００ＭＨｚで運転するＢｒｕｋｅｒ  ＤＰＸ−４００分光器、３６０ＭＨｚで運転するＢｒｕｋｅｒ  ＤＰＸ−３６０、又は６００ＭＨｚで運転するＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ６００分光器で記録した。ケミカルシフト（δ）は、内部標準として使用したテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対して百万分率（ｐｐｍ）で報告する。
【０５３９】
【表５１】
2015517517.tif 000313
【０５４０】
【表５２】
2015517517.tif 000314
【０５４１】
【表５３】
2015517517.tif 000315
【０５４２】
【表５４】
2015517517.tif 000316
【０５４３】
【表５５】
2015517517.tif 000317
【０５４４】
【表５６】
2015517517.tif 000318
【０５４５】
【表５７】
2015517517.tif 000319
【０５４６】
【表５８】
2015517517.tif 000320
【０５４７】
【表５９】
2015517517.tif 000321
【０５４８】
【表６０】
2015517517.tif 000322
【０５４９】
【表６１】
2015517517.tif 000323
【０５５０】
【表６２】
2015517517.tif 000324
【０５５１】
【表６３】
2015517517.tif 000325
【０５５２】
【表６４】
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【０５５３】
【表６５】
2015517517.tif 000327
【０５５４】
【表６６】
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【０５５５】
【表６７】
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【０５５６】
【表６８】
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【０５５７】
【表６９】
2015517517.tif 000331
【０５５８】
【表７０】
2015517517.tif 000332
【０５５９】
ＳＦＣ−ＭＳ
ＳＦＣ−ＭＳでは、ＣＯ２及びモディファイアの輸送のためのデュアルポンプ制御モジュール（ＦＣＭ−１２００）、１〜１５０℃の範囲の温度制御をするカラム加熱のための熱制御モジュール（ＴＣＭ２１００）、及び６種の異なるカラム用のカラム選択バルブ（Ｖａｌｃｏ，ＶＩＣＩ，Ｈｏｕｓｔｏｎ，ＴＸ，ＵＳＡ）を備えたＢｅｒｇｅｒ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ（Ｎｅｗａｒｋ，ＤＥ，ＵＳＡ）の分析ＳＦＣシステムを利用した。フォトダイオードアレイ検出器（Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００，Ｗａｌｄｂｒｏｎｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）は、高圧フローセル（最大４００バール）を備えており、ＣＴＣ  ＬＣ  Ｍｉｎｉ  ＰＡＬオートサンプラー（Ｌｅａｐ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｃａｒｒｂｏｒｏ，ＮＣ，ＵＳＡ）とともに構成されている。直交Ｚ−エレクトロスプレーインターフェース（ｏｒｔｈｏｇｏｎａｌ  Ｚ−ｅｌｅｃｔｒｏｓｐｒａｙ  ｉｎｔｅｒｆａｃｅ）を有するＺＱ質量分析計（Ｗａｔｅｒｓ，Ｍｉｌｆｏｒｄ，ＭＡ，ＵＳＡ）がＳＦＣ−システムに接続されている。装置制御、データ収集、及び処理は、ＳＦＣ  ＰｒｏＮＴｏソフトウェア及びＭａｓｓｌｙｎｘソフトウェアからなる一体型プラットフォームで実施した。
【０５６０】
Ｃｏ．Ｎｏ．１１ａ−１１ｂ：ＳＦＣ−ＭＳは、ＯＤ−Ｈカラム（５００×４．６ｍｍ）（Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ  Ｌｔｄ）で、流速３ｍｌ／分で実施した。２つの移動相（移動相Ａ：ＣＯ２；移動相Ｂ：０．２％  ｉＰｒＮＨ２含有ＭｅＯＨ）を利用した。まず、３０％Ｂを１８．５分間維持した。次いで、２分で３０％Ｂから５０％Ｂの勾配を適用し、４．１分間維持した。カラム温度を５０℃に設定した。これらの条件下で、Ｃｏ．Ｎｏ．１１ａ（「鏡像異性体Ａ」）の保持時間（Ｒｔ）は、カラム上でＣｏ．Ｎｏ．１１ｂ（「鏡像異性体Ｂ」）よりも短かった。測定を、ラセミ混合物と比較した。
【０５６１】
Ｃｏ．Ｎｏ．１４ａ−１４ｂ：ＳＦＣ−ＭＳは、ＯＤ−Ｈカラム（２５０×４．６ｍｍ）（Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ  Ｌｔｄ）で、流速３ｍｌ／分で実施した。２つの移動相（移動相Ａ：ＣＯ２；移動相Ｂ：０．２％  ｉＰｒＮＨ２含有ＭｅＯＨ）を利用した。２０％Ｂを１５分間維持した。カラム温度を３０℃に設定した。これらの条件下で、Ｃｏ．１４ａ（「Ｃｉｓ  Ａ」）のＲｔは、カラム上でＣｏ．Ｎｏ．１４ｂ（「Ｃｉｓ  Ｂ」）よりも短かった。測定を、化合物の混合物と比較した。
【０５６２】
Ｃｏ．Ｎｏ．１１１−１１２：ＳＦＣ−ＭＳは、ＡＤ−Ｈカラム（２５０×４．６ｍｍ）（Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ  Ｌｔｄ）で、流速３ｍｌ／分で実施した。２つの移動相（移動相Ａ：ＣＯ２；移動相Ｂ：０．２％  ｉＰｒＮＨ２含有ＭｅＯＨ）を利用した。８％Ｂを１５分間維持した。カラム温度を３０℃に設定した。これらの条件下で、Ｃｏ．Ｎｏ．１１１（「ジアステレオマーＡ」）のＲｔは、カラム上でＣｏ．Ｎｏ．１１２（「ジアステレオマーＢ」）よりも短かった。測定を、化合物の混合物と比較した。
【０５６３】
Ｃｏ．Ｎｏ．１２９−１３０：ＳＦＣ−ＭＳは、ＡＤ−Ｈカラム（２５０×４．６ｍｍ）（Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ  Ｌｔｄ）で、流速３ｍｌ／分で実施した。２つの移動相（移動相Ａ：ＣＯ２；移動相Ｂ：０．２％  ｉＰｒＮＨ２含有ＥｔＯＨ）を利用した。２５％Ｂを１５分間維持した。カラム温度を３０℃に設定した。これらの条件下で、Ｃｏ．Ｎｏ．１３０（「ジアステレオマーＡ」）のＲｔは、カラム上でＣｏ．Ｎｏ．１２９（「ジアステレオマーＢ」）よりも短かった。測定を、化合物の混合物と比較した。
【０５６４】
Ｃｏ．Ｎｏ．１８３−１８４：ＳＦＣ−ＭＳは、ＯＤ−Ｈカラム（２５０×４．６ｍｍ）（Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ  Ｌｔｄ）で、流速３ｍｌ／分で実施した。２つの移動相（移動相Ａ：ＣＯ２；移動相Ｂ：０．２％  ｉＰｒＮＨ２含有ＥｔＯＨ）を利用した。３５％Ｂを１５分間維持した。カラム温度を３０℃に設定した。これらの条件下で、Ｃｏ．Ｎｏ．１８３（「鏡像異性体Ａ」）のＲｔは、カラム上でＣｏ．Ｎｏ．１８４（「鏡像異性体Ｂ」）よりも短かった。測定を、ラセミ混合物と比較した。
【０５６５】
Ｃｏ．Ｎｏ．１８５−１８６：Ｃｏ．Ｎｏ．１８３−１８４と同じＳＦＣ−ＭＳ条件を使用した。これらの条件下で、Ｃｏ．Ｎｏ．１８５（「鏡像異性体Ａ」）のＲｔは、カラム上でＣｏ．Ｎｏ．１８６（「鏡像異性体Ｂ」）よりも短かった。測定を、ラセミ混合物と比較した。
【０５６６】
Ｃｏ．Ｎｏ．２０６−２０７：ＳＦＣ−ＭＳは、ＯＪ−Ｈカラム（２５０×４．６ｍｍ）（Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ  Ｌｔｄ）で、流速３ｍｌ／分で実施した。２つの移動相（移動相Ａ：ＣＯ２；移動相Ｂ：０．２％  ｉＰｒＮＨ２含有ＭｅＯＨ）を利用した。まず、２５％Ｂを１８分間維持した。次いで、２．５分で２５％Ｂから５０％Ｂの勾配を適用し、５０％Ｂを４．１分間維持した。カラム温度を３０℃に設定した。これらの条件下で、Ｃｏ．Ｎｏ．２０７（「鏡像異性体Ａ」）の保持時間（Ｒｔ）は、カラム上でＣｏ．Ｎｏ．２０６（「鏡像異性体Ｂ」）よりも短かった。測定を、ラセミ混合物と比較した。
【０５６７】
Ｃｏ．Ｎｏ．２０８−２０９：ＳＦＣ−ＭＳは、ＯＤ−Ｈカラム（２５０×４．６ｍｍ）（Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ  Ｌｔｄ）で、流速３ｍｌ／分で実施した。２つの移動相（移動相Ａ：ＣＯ２；移動相Ｂ：０．２％  ｉＰｒＮＨ２含有ＭｅＯＨ）を利用した。３５％Ｂを１５分間維持した。カラム温度を３０℃に設定した。これらの条件下で、Ｃｏ．Ｎｏ．２０９（「鏡像異性体Ａ」）の保持時間（Ｒｔ）は、カラム上でＣｏ．Ｎｏ．２０８（「鏡像異性体Ｂ」）よりも短かった。測定を、ラセミ混合物と比較した。
【０５６８】
Ｃｏ．Ｎｏ．２１２−２１３：ＳＦＣ−ＭＳは、ＡＤ−Ｈカラム（２５０×４．６ｍｍ）（Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ  Ｌｔｄ）で、流速３ｍｌ／分で実施した。２つの移動相（移動相Ａ：ＣＯ２；移動相Ｂ：０．２％  ｉＰｒＮＨ２含有ＭｅＯＨ）を利用した。３０％Ｂを１５分間維持した。カラム温度を４０℃に設定した。これらの条件下で、Ｃｏ．Ｎｏ．２１２（「鏡像異性体Ａ」）の保持時間（Ｒｔ）は、カラム上でＣｏ．Ｎｏ．２１３（「鏡像異性体Ｂ」）よりも短かった。測定を、ラセミ混合物と比較した。
【０５６９】
Ｃｏ．Ｎｏ．２３６−２３７：ＳＦＣ−ＭＳは、ＯＪ−Ｈカラム（２５０×４．６ｍｍ）（Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ  Ｌｔｄ）で、流速５ｍｌ／分で実施した。２つの移動相（移動相Ａ：ＣＯ２；移動相Ｂ：０．２％  ｉＰｒＮＨ２含有ＭｅＯＨ）を利用した。２５％Ｂを７分間維持した。カラム温度を４０℃に設定した。これらの条件下で、Ｃｏ．Ｎｏ．２３６のＲｔは、カラム上でＣｏ．Ｎｏ．２３７よりも短かった。測定を、化合物の混合物と比較した。
【０５７０】
Ｃｏ．Ｎｏ．２６５−２６６：ＳＦＣ−ＭＳは、ＡＤ−Ｈカラム（２５０×４．６ｍｍ）（Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ  Ｌｔｄ）で、流速５ｍｌ／分で実施した。２つの移動相（移動相Ａ：ＣＯ２；移動相Ｂ：０．２％  ｉＰｒＮＨ２含有ＥｔＯＨ）を利用した。３５％Ｂを４分間維持し、１分間で５０％Ｂまで増加させ、５０％Ｂで２分間維持した。カラム温度を４０℃に設定した。これらの条件下で、Ｃｏ．Ｎｏ．２６５（「鏡像異性体Ａ」）のＲｔは、カラム上でＣｏ．Ｎｏ．２６６（「鏡像異性体Ｂ」）よりも短かった。測定を、混合物と比較した。
【０５７１】
Ｃｏ．Ｎｏ．２６７−２６８：ＳＦＣ−ＭＳは、ＡＤ−Ｈカラム（２５０×４．６ｍｍ）（Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ  Ｌｔｄ）で、流速５ｍｌ／分で実施した。２つの移動相（移動相Ａ：ＣＯ２；移動相Ｂ：０．２％  ｉＰｒＮＨ２含有ＥｔＯＨ）を利用した。４０％Ｂを４分間維持し、１分間で５０％Ｂまで増加させ、５０％Ｂで２分間維持した。カラム温度を４０℃に設定した。これらの条件下で、Ｃｏ．Ｎｏ．２６７（「鏡像異性体Ａ」）のＲｔは、カラム上でＣｏ．Ｎｏ．２６８（「鏡像異性体Ｂ」）よりも短かった。測定を、混合物と比較した。
【０５７２】
Ｃｏ．Ｎｏ．２７１−２７２：ＳＦＣ−ＭＳは、ＯＤ−Ｈカラム（２５０×４．６ｍｍ）（Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ  Ｌｔｄ）で、流速５ｍｌ／分で実施した。２つの移動相（移動相Ａ：ＣＯ２；移動相Ｂ：０．２％  ｉＰｒＮＨ２含有ＥｔＯＨ）を利用した。３５％Ｂを４分間維持し、１分間で５０％Ｂまで増加させ、５０％Ｂで２分間維持した。カラム温度を４０℃に設定した。これらの条件下で、Ｃｏ．Ｎｏ．２７１（「鏡像異性体Ａ」）のＲｔは、カラム上でＣｏ．Ｎｏ．２７２（「鏡像異性体Ｂ」）よりも短かった。測定を、混合物と比較した。
【０５７３】
Ｃｏ．Ｎｏ．２７３−２７４：ＳＦＣ−ＭＳは、ＡＤ−Ｈカラム（２５０×４．６ｍｍ）（Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ  Ｌｔｄ）で、流速５ｍｌ／分で実施した。２つの移動相（移動相Ａ：ＣＯ２；移動相Ｂ：０．２％  ｉＰｒＮＨ２含有ＥｔＯＨ）を利用した。３５％Ｂを４分間維持し、１分間で５０％Ｂまで増加させ、５０％Ｂで２分間維持した。カラム温度を４０℃に設定した。これらの条件下で、Ｃｏ．Ｎｏ．２７３（「鏡像異性体Ａ」）のＲｔは、カラム上でＣｏ．Ｎｏ．２７４（「鏡像異性体Ｂ」）よりも短かった。測定を、混合物と比較した。
【０５７４】
Ｃｏ．Ｎｏ．２９５−２９６：ＳＦＣ−ＭＳは、ＯＤ−Ｈカラム（２５０×４．６ｍｍ）（Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ  Ｌｔｄ）で、流速５ｍｌ／分で実施した。２つの移動相（移動相Ａ：ＣＯ２；移動相Ｂ：０．２％  ｉＰｒＮＨ２含有ＥｔＯＨ）を利用した。４０％Ｂを４分間維持し、１分間で５０％Ｂまで増加させ、５０％Ｂで２分間維持した。カラム温度を４０℃に設定した。これらの条件下で、Ｃｏ．Ｎｏ．２９５（「鏡像異性体Ａ」）のＲｔは、カラム上でＣｏ．Ｎｏ．２９６（「鏡像異性体Ｂ」）よりも短かった。測定を、混合物と比較した。
【０５７５】
薬理学
Ａ）γ−セクレターゼ調節活性に関する本発明の化合物のスクリーニング
スクリーニングは、１％非必須アミノ酸、ｌ−グルタミン２ｍＭ、Ｈｅｐｅｓ１５ｍＭ、ペニシリン５０Ｕ／ｍｌ（単位／ｍｌ）及びストレプトマイシン５０μｇ／ｍｌを補った５％血清／Ｆｅを含有するＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎにより提供されるダルベッコ改変イーグル培地／栄養混合物Ｆ−１２（ＤＭＥＭ／ＮＵＴ−ｍｉｘ  Ｆ−１２）（ＨＡＭ）（カタログ番号１０３７１−０２９）中で増殖させた、ｈＡＰＰ６９５−野生型を有するＳＫＮＢＥ２ヒト神経芽細胞腫細胞を使用して行った。細胞をほぼコンフルエント状態まで増殖させた。
【０５７６】
スクリーニングは、Ｃｉｔｒｏｎ  ｅｔ  ａｌ（１９９７）Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ３：６７に記載のアッセイの変法を使用して行った。簡潔には、細胞を、様々な試験濃度の試験化合物の存在下、１％グルタミン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、２５０３０−０２４）、１％非必須アミノ酸（ＮＥＡＡ）、ペニシリン５０Ｕ／ｍｌ及びストレプトマイシン５０μｇ／ｍｌを補ったＵｌｔｒａｃｕｌｔｕｒｅ（Ｌｏｎｚａ、ＢＥ１２−７２５Ｆ）中、１０４細胞／ウェルで３８４ウェルプレートにプレーティングした。細胞／化合物混合物を３７℃、５％ＣＯ２で終夜インキュベートした。翌日、培地のＡβ４２及び全Ａβを２種のサンドイッチイムノアッセイで分析した。
【０５７７】
Ａｐｈａｌｉｓａ法（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を使用して、細胞上清中の全Ａβ濃度及びＡβ４２濃度を定量した。Ａｌｐｈａｌｉｓａは、ストレプトアビジン被覆ドナービーズに結合したビオチン化抗体及びアクセプタービーズにコンジュゲートした抗体を使用するサンドイッチアッセイである。抗原の存在下で、ビーズは近接する。ドナービーズの励起により一重項酸素分子の放出が起こり、これによりアクセプタービーズ中で一連のエネルギー転移が誘発され、その結果、発光が生じる。細胞上清中のＡβ４２の量を定量するために、Ａβ４２のＣ末端に特異的なモノクローナル抗体（ＪＲＦ／ｃＡβ４２／２６）をレセプタービーズに結合させ、ＡβのＮ末端に特異的なビオチン化抗体（ＪＲＦ／ＡβＮ／２５）を使用してドナービーズと反応させた。細胞上清中の全Ａβの量を定量するために、ＡβのＮ末端に特異的なモノクローナル抗体（ＪＲＦ／ＡβＮ／２５）をレセプタービーズに結合させ、Ａβの中央領域に特異的なビオチン化抗体（ビオチン化４Ｇ８）を使用してドナービーズと反応さた。
【０５７８】
表３に報告する値を得るために、データを、試験化合物の非存在下で測定したアミロイドベータ４２の最大量のパーセンテージとして計算した。化合物の対数濃度に対してプロットした対照のパーセンテージを用いる非線形回帰分析を使用して、Ｓ字状用量反応曲線を解析した。４パラメータ式を使用してＩＣ５０を求めた。
【０５７９】
【表７１】
2015517517.tif 000333
【０５８０】
【表７２】
2015517517.tif 000334
【０５８１】
【表７３】
2015517517.tif 000335
【０５８２】
【表７４】
2015517517.tif 000336
【０５８３】
Ｂ）ｉｎ  ｖｉｖｏ有効性の実証
Ｂ−１）Ａβ４２
本発明のＡβ４２低下剤は、ヒトなどの哺乳動物のＡＤを治療するために使用することができる、又は、或いは、以下に限定されるものでないが、マウス、ラット若しくはモルモットなどの動物モデルで有効性を示す。哺乳動物はＡＤと診断されていなくてもよく、又はＡＤに関する遺伝的素因を有していなくてもよいが、ＡＤに罹患しているヒトに見られるものと同様にＡβを過剰産生し、最終的にそれを沈着するようなトランスジェニックとすることができる。
【０５８４】
Ａβペプチド低下剤は、任意の標準的方法を使用して任意の標準的形態で投与することができる。例えば、以下に限定されるものでないが、Ａβペプチド低下剤は、経口で又は注射により摂取される液剤、錠剤又はカプセル剤の形態であってもよい。Ａβ４２低下剤は、血液、血漿、血清、脳脊髄液（ＣＳＦ）中又は脳内のＡβ４２の濃度を著しく低減するのに十分な任意の用量で投与することができる。
【０５８５】
Ａβ４２低下剤の急性投与によりｉｎ  ｖｉｖｏでＡβ４２濃度が低下するかどうかを確認するため、非トランスジェニックげっ歯類、例えばマウス又はラットを使用した。Ａβ４２低下剤で処置した動物を検査し、非処置のもの又は溶媒で処置したものと比較し、可溶性Ａβ４２及び全Ａβの脳内濃度を標準的な方法により、例えばＥＬＩＳＡを使用して定量した。処置期間は数時間（ｈ）から数日までの範囲とし、効果の現れる時間経過を確認できた後、Ａβ４２低下の結果に基づいて調節した。
【０５８６】
ｉｎ  ｖｉｖｏでのＡβ４２低下を測定する典型的プロトコルを示すが、それは検出可能なＡβの濃度を最適化するのに使用し得る多くの変法の１つに過ぎない。例えば、Ａβ４２低下化合物を水中２０％のＣａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）（β−シクロデキストリンのスルホブチルエーテル）、又は２０％ヒドロキシプロピルβシクロデキストリン中で製剤化した。Ａβ４２低下剤を、一晩絶食した動物に単一経口用量として又は任意の許容される投与経路で投与した。４時間後、動物を犠牲にし、Ａβ４２濃度を分析した。
【０５８７】
断頭し、ＥＤＴＡ処理採血管に全採血することにより血液を採取した。血液を１９００ｇで１０分（ｍｉｎ）間、４℃で遠心分離し、血漿を回収し、後で分析するために急速凍結した。脳を頭蓋及び後脳から取り出した。小脳を除去し、左半球と右半球を分離した。左半球は、試験化合物濃度の定量分析を行うために−１８℃で保存した。右半球は、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）緩衝液で洗浄し、直ぐにドライアイス上で凍結させ、生化学的アッセイを行うためにホモジナイズするまで−８０℃で保存した。
【０５８８】
非トランスジェニック動物からのマウス脳を、組織１グラム当たり、プロテアーゼ阻害剤（Ｒｏｃｈｅ−１１８７３５８０００１又は０４６９３１５９００１）を含有する０．４％ＤＥＡ（ジエチルアミン）／５０ｍＭ  ＮａＣｌ、８容量に再懸濁させたが、例えば、脳０．１５８ｇに対して、０．４％ＤＥＡを１．２６４ｍｌ添加する。溶解マトリックスＤ（ＭＰＢｉｏ  ＃６９１３−１００）を使用し、ＦａｓｔＰｒｅｐ−２４システム（ＭＰ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ）内で全サンプルを６ｍ／ｓで２０秒間、ホモジナイズした。ホモジネートを２２１．３００×ｇで５０分間遠心分離した。次いで、得られた高速上清を新しいエッペンドルフ管に移した。上清９部を０．５Ｍトリス−ＨＣｌ、ｐＨ６．８、１部で中和し、全Ａβ及びＡβ４２の定量に使用した。
【０５８９】
脳ホモジネートの可溶性画分中の全Ａβ及びＡβ４２の量を定量するために、酵素結合免疫吸着検定法を使用した。簡潔に言えば、標準物質（合成Ａβ１−４０及びＡβ１−４２の希釈物、Ｂａｃｈｅｍ）を１．５ｍｌエッペンドルフ管内にてＵｌｔｒａｃｕｌｔｕｒｅ中で最終濃度が１００００〜０．３ｐｇ／ｍｌの範囲となるように調製した。サンプル及び標準物質を、Ａβ４２検出用のＨＲＰＯ標識Ｎ末端抗体及び全Ａβ検出用のビオチン化中央ドメイン抗体４Ｇ８と一緒に共インキュベートした（ｃｏ−ｉｎｃｕｂａｔｅｄ）。次いで、５０μｌのコンジュゲート／サンプル又はコンジュゲート／標準物質混合物を、抗体被覆プレートに添加した（捕獲抗体は、Ａβ４２のＣ末端を選択的に認識するＡβ４２検出用の抗体ＪＲＦ／ｃＡβ４２／２６と、ＡβのＮ末端を選択的に認識する全Ａβ検出用の抗体ＪＲＦ／ｒＡβ／２であった）。抗体−アミロイド複合体を形成させるため、このプレートを４℃で終夜インキュベートした。このインキュベーション及びその後の洗浄工程の後、Ａβ４２を定量するためのＥＬＩＳＡを、製造業者の指示（Ｐｉｅｒｃｅ  Ｃｏｒｐ．，Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，Ｉｌ）に従いＱｕａｎｔａ  Ｂｌｕ蛍光原ペルオキシダーゼ基質を添加することにより終了した。読み取りは１０分〜１５分後に行った（励起３２０ｎｍ／発光４２０ｎｍ）。
【０５９０】
全Ａβ検出のため、ストレプトアビジン−ペルオキシダーゼコンジュゲートを添加し、６０分後に、追加の洗浄工程を行い、製造業者の指示（Ｐｉｅｒｃｅ  Ｃｏｒｐ．，Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，Ｉｌ）に従いＱｕａｎｔａ  Ｂｌｕ蛍光原ペルオキシダーゼ基質を添加した。読み取りは１０分〜１５分後に行った（励起３２０ｎｍ／発光４２０ｎｍ）。
【０５９１】
このモデルにおいて、未処置動物と比較したＡβ４２低下が、特に少なくとも１０％のＡβ４２低下、さらに特に少なくとも２０％のＡβ４２低下が有利だろう。
【０５９２】
Ｂ−２）Ａβ３８
本発明のＡβ３８増加剤は、ヒトなどの哺乳動物のＡＤの治療に使用でき、或いはマウス、ラット、又はモルモットなどがあるがこれらに限定されない動物モデルにおいて有効性を示す。哺乳動物はＡＤと診断されていなくてよく、又はＡＤの遺伝的素因を有していなくてもよいが、ＡＤに罹患しているヒトに見られるものと同様にＡβを過剰産生し、最終的にそれを沈着するようなトランスジェニックとすることができる。
【０５９３】
Ａβ３８増加剤は、任意の標準的な方法を利用して任意の標準的な形態で投与できる。例えば、限定はされないが、Ａβ３８増加剤は、経口又は注射により摂取される液剤、錠剤、又はカプセル剤の形態であってもよい。Ａβ３８増加剤は、血液、血漿、血清、脳脊髄液（ＣＳＦ）中、又は脳内のＡβ３８の濃度を著しく増加させるのに十分な任意の用量で投与することができる。
【０５９４】
Ａβ３８増加剤の急性投与によりｉｎ  ｖｉｖｏでＡβ３８濃度が増加するかどうかを確認するため、非トランスジェニックげっ歯類、例えばマウス又はラットを使用した。Ａβ３８増加剤で処置した動物を検査し、非処置のもの又は溶媒で処置したものと比較し、可溶性Ａβ３８及び全Ａβの脳内濃度を標準的な技術により、例えばＥＬＩＳＡを使用して定量した。処置期間は数時間から数日までの範囲であり、効果の現れる時間経過を確認できた後、Ａβ３８増加の結果に基づいて調節した。
【０５９５】
ｉｎ  ｖｉｖｏでのＡβ３８増加を測定する典型的プロトコルを示すが、それは検出可能なＡβの濃度を最適化するのに使用し得る多くの変法の１つに過ぎない。例えば、Ａβ３８増加剤を水中２０％のＣａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）（β−シクロデキストリンのスルホブチルエーテル）、又は２０％ヒドロキシプロピルβシクロデキストリン中で製剤化した。Ａβ３８増加剤を、一晩絶食した動物に単一経口用量として又は任意の許容される投与経路で投与した。４時間後、動物を屠殺し、Ａβ３８濃度を分析した。
【０５９６】
断頭し、ＥＤＴＡ処理採血管に全採血することにより血液を採取した。血液を１９００ｇで１０分間、４℃で遠心分離し、血漿を回収し、後で分析するために急速凍結した。脳を頭蓋及び後脳から取り出した。小脳を除去し、左半球と右半球を分離した。左半球は、試験化合物濃度の定量分析を行うために−１８℃で保存した。右半球は、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）緩衝液で洗浄し、直ぐにドライアイス上で凍結させ、生化学的アッセイを行うためにホモジナイズするまで−８０℃で保存した。
【０５９７】
非トランスジェニック動物からのマウス脳を、組織１グラム当たり、プロテアーゼ阻害剤（Ｒｏｃｈｅ−１１８７３５８０００１又は０４６９３１５９００１）を含有する０．４％ＤＥＡ（ジエチルアミン）／５０ｍＭ  ＮａＣｌ、８容量に再懸濁させたが、例えば、脳０．１５８ｇに対して、０．４％ＤＥＡを１．２６４ｍｌ添加する。溶解マトリックスＤ（ＭＰＢｉｏ  ＃６９１３−１００）を使用し、ＦａｓｔＰｒｅｐ−２４システム（ＭＰ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ）内で全サンプルを６ｍ／ｓで２０秒間、ホモジナイズした。ホモジネートを２２１．３００×ｇで５０分間遠心分離した。次いで、得られた高速上清を新しいエッペンドルフ管に移した。上清９部を０．５Ｍトリス−ＨＣｌ、ｐＨ６．８、１部で中和し、全Ａβ及びＡβ３８の定量に使用した。
【０５９８】
脳ホモジネートの可溶性画分中の全Ａβ及びＡβ３８の量を定量するために、酵素結合免疫吸着検定法を使用した。簡潔に言えば、標準物質（合成Ａβ１−４０及びＡβ１−３８の希釈物、ＡＮＡＳＰＥＣ）を１．５ｍｌエッペンドルフ管内にてＵｌｔｒａｃｕｌｔｕｒｅ中で最終濃度が１００００〜０．３ｐｇ／ｍｌの範囲となるように調製した。サンプル及び標準物質を、Ａβ３８検出用のＨＲＰＯ標識Ｎ末端抗体及び全Ａβ検出用のビオチン化中央ドメイン抗体４Ｇ８と一緒に共インキュベートした（ｃｏ−ｉｎｃｕｂａｔｅｄ）。次いで、５０μｌのコンジュゲート／サンプル又はコンジュゲート／標準物質混合物を、抗体被覆プレートに添加した（捕獲抗体は、Ａβ３８のＣ末端を選択的に認識するＡβ３８検出用の抗体Ｊ＆ＪＰＲＤ／Ａβ３８／５と、ＡβのＮ末端を選択的に認識する全Ａβ検出用の抗体ＪＲＦ／ｒＡβ／２であった）。抗体−アミロイド複合体を形成させるため、このプレートを４℃で終夜インキュベートした。このインキュベーション及びその後の洗浄工程の後、Ａβ３８を定量するためのＥＬＩＳＡを、製造業者の指示（Ｐｉｅｒｃｅ  Ｃｏｒｐ．，Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，Ｉｌ）に従いＱｕａｎｔａ  Ｂｌｕ蛍光原ペルオキシダーゼ基質を添加することにより終了した。読み取りは１０分〜１５分後に行った（励起３２０ｎｍ／発光４２０ｎｍ）。
【０５９９】
全Ａβ検出のため、ストレプトアビジン−ペルオキシダーゼコンジュゲートを添加し、６０分後に、追加の洗浄工程を行い、製造業者の指示（Ｐｉｅｒｃｅ  Ｃｏｒｐ．，Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，Ｉｌ）に従いＱｕａｎｔａ  Ｂｌｕ蛍光原ペルオキシダーゼ基質を添加した。読み取りは１０分〜１５分後に行った（励起３２０ｎｍ／発光４２０ｎｍ）。
【０６００】
このモデルでは、未処置動物と比較したＡβ３８の増加が、特に少なくとも１０％のＡβ３８の増加、さらに特に少なくとも２０％のＡβ３８増加が有利であろう。
【０６０１】
Ｂ−３）結果
結果を表４に示す（用量３０ｍｇ／ｋｇ経口投与）（対照（Ｃｔｒｌ）として使用した未処置動物の値を１００に設定した）。
【０６０２】
【表７５】
2015517517.tif 000337
【０６０３】
Ｂ−１ｂ）Ａβ４２
本発明のＡβ４２低下剤は、ヒトなどの哺乳動物のＡＤを治療するために使用することができ、又は、マウス、ラット若しくはモルモットなどがあるがこれらに限定されない動物モデルで有効性を示す。哺乳動物はＡＤと診断されていなくてもよく、又はＡＤに関する遺伝的素因を有していなくてもよいが、ＡＤに罹患しているヒトに見られるものと同様にＡβを過剰産生し、最終的にそれを沈着するようなトランスジェニックとすることができる。
【０６０４】
Ａβ４２低下剤は、任意の標準的方法を使用して任意の標準的形態で投与することができる。例えば、限定はされないが、Ａβ４２低下剤は、経口又は注射により摂取される液剤、錠剤又はカプセル剤の形態であってもよい。Ａβ４２低下剤は、血液、血漿、血清、脳脊髄液（ＣＳＦ）中又は脳内のＡβ４２の濃度を著しく低減するのに十分な任意の用量で投与することができる。
【０６０５】
Ａβ４２低下剤の急性投与によりｉｎ  ｖｉｖｏでＡβ４２濃度が低下するかどうかを確認するため、非トランスジェニックげっ歯類、例えばマウス又はラットを使用した。Ａβ４２低下剤で処置した動物を検査し、非処置のもの又は溶媒で処置したものと比較し、可溶性Ａβ４２、Ａβ４０、Ａβ３８、及びＡβ３７の脳内濃度をＭｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ（ＭＳＤ）の電気化学発光検出技術により定量した。処置期間は数時間から数日までの範囲であり、効果の現れる時間経過を確認できた後、Ａβ４２低下の結果に基づいて調節した。
【０６０６】
ｉｎ  ｖｉｖｏでのＡβ４２低下を測定する典型的プロトコルを示すが、それは検出可能なＡβの濃度を最適化するのに使用し得る多くの変法の１つに過ぎない。例えば、Ａβ４２低下化合物を水中２０％のＣａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）（β−シクロデキストリンのスルホブチルエーテル）、又は２０％ヒドロキシプロピルβシクロデキストリン中で製剤化した。Ａβ４２低下剤を、一晩絶食した動物に単一経口用量として又は任意の許容される投与経路で投与した。４時間後、動物を屠殺し、Ａβ４２濃度を分析した。
【０６０７】
断頭し、ＥＤＴＡ処理採血管に全採血することにより血液を採取した。血液を１９００ｇで１０分間、４℃で遠心分離し、血漿を回収し、後で分析するために急速凍結した。脳を頭蓋及び後脳から取り出した。小脳を除去し、左半球と右半球を分離した。左半球は、試験化合物濃度の定量分析を行うために−１８℃で保存した。右半球は、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）緩衝液で洗浄し、直ぐにドライアイス上で凍結させ、生化学的アッセイを行うためにホモジナイズするまで−８０℃で保存した。
【０６０８】
非トランスジェニック動物から得たマウス脳を、組織１グラム当たり、プロテアーゼ阻害剤（Ｒｏｃｈｅ−１１８７３５８０００１又は０４６９３１５９００１）を含有する０．４％ＤＥＡ（ジエチルアミン）／５０ｍＭ  ＮａＣｌ、８容量に再懸濁させたが、例えば、脳０．１５８ｇに対して、０．４％ＤＥＡを１．２６４ｍｌ添加する。溶解マトリックスＤ（ＭＰＢｉｏ  ＃６９１３−１００）を使用し、ＦａｓｔＰｒｅｐ−２４システム（ＭＰ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ）内で全サンプルを６ｍ／ｓで２０秒間、ホモジナイズした。ホモジネートを２０８００×ｇで５分間遠心分離し、上清を回収した。上清を２２１．３００×ｇで５０分間、遠心分離した。次いで、得られた高速上清を新しいエッペンドルフ管に移した。上清９部を０．５Ｍトリス−ＨＣｌ、ｐＨ６．８、１部で中和し、Ａβの定量に使用した。
【０６０９】
脳ホモジネートの可溶性画分中のＡβ４２、Ａβ４０、Ａβ３８、及びＡβ３７の量を定量するために、ＭＳＤの電気化学発光多重検出技術を利用して、Ａβ４２、Ａβ４０、Ａβ３８、及びＡβ３７の同時特異的検出を実施した。このアッセイでは、Ａβ３７（ＪＲＤ／Ａβ３７／３）、Ａβ３８（Ｊ＆ＪＰＲＤ／Ａβ３８／５）、Ａβ４０（ＪＲＦ／ｃＡβ４０／２８）、及びＡβ４２（ＪＲＦ／ｃＡβ４２／２６）に特異的な精製されたモノクローナル抗体をＭＳＤ  ４−ｐｌｅｘプレートに被覆した。簡潔に言えば、標準物質（合成Ａβ４２、Ａβ４０、Ａβ３８、及びＡβ３７の希釈物）を１．５ｍｌエッペンドルフ管内にてＵｌｔｒａｃｕｌｔｕｒｅ中で最終濃度が１００００〜０．３ｐｇ／ｍｌの範囲となるように調製した。サンプル及び標準物質を、検出抗体としてＡβのＮ末端に対するＳｕｌｆｏ−ｔａｇ標識ＪＲＦ／ｒＡβ／２抗体と一緒に共インキュベートした。次いで、５０μｌのコンジュゲート／サンプル又はコンジュゲート／標準物質混合物を、抗体被覆プレートに添加した。抗体−アミロイド複合体を形成させるため、このプレートを４℃で終夜インキュベートした。このインキュベーション及びその後の洗浄工程の後、製造業者の指示（Ｍｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，Ｇａｉｔｈｅｒｂｕｒｇ，ＭＤ）に従い、読み取り緩衝液を加えてアッセイを終了した。
【０６１０】
ＳＵＬＦＯ−ＴＡＧは、電極で開始した電気化学的刺激と同時に発光する。ＭＳＤ  Ｓｅｃｔｏｒ装置ＳＩ６０００をシグナル読出しに使用した。このモデルでは、未処置動物と比較したＡβ４２の低下が、特に少なくとも１０％のＡβ４２の低下、さらに特に少なくとも２０％のＡβ４２低下が有利であろう。
【０６１１】
Ｂ−２ｂ）Ａβ３８
本発明のＡβ３８増加剤は、ヒトなどの哺乳動物のＡＤを治療するために使用することができ、又は、マウス、ラット若しくはモルモットなどがあるがこれらに限定されない動物モデルで有効性を示す。哺乳動物はＡＤと診断されていなくてもよく、又はＡＤに関する遺伝的素因を有していなくてもよいが、ＡＤに罹患しているヒトに見られるものと同様にＡβを過剰産生し、最終的にそれを沈着するようなトランスジェニックとすることができる。
【０６１２】
Ａβ３８増加剤は、任意の標準的方法を使用して任意の標準的形態で投与することができる。例えば、限定はされないが、Ａβ３８増加剤は、経口又は注射により摂取される液剤、錠剤又はカプセル剤の形態であってもよい。Ａβ３８増加剤は、血液、血漿、血清、脳脊髄液（ＣＳＦ）中又は脳内のＡβ３８の濃度を著しく増加させるのに十分な任意の用量で投与することができる。
【０６１３】
Ａβ３８増加剤の急性投与によりｉｎ  ｖｉｖｏでＡβ３８濃度が増加するかどうかを確認するため、非トランスジェニックげっ歯類、例えばマウス又はラットを使用した。Ａβ３８増加剤で処置した動物を検査し、非処置のもの又は溶媒で処置したものと比較し、可溶性Ａβ４２、Ａβ４０、Ａβ３８、及びＡβ３７の脳内濃度をＭＳＤの電気化学発光検出技術により定量した。処置期間は数時間から数日までの範囲であり、効果の現れる時間経過を確認できた後、Ａβ３８増加の結果に基づいて調節した。
【０６１４】
ｉｎ  ｖｉｖｏでのＡβ３８増加を測定する典型的プロトコルを示すが、それは検出可能なＡβの濃度を最適化するのに使用し得る多くの変法の１つに過ぎない。例えば、Ａβ３８増加剤を水中２０％のＣａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）（β−シクロデキストリンのスルホブチルエーテル）、又は２０％ヒドロキシプロピルβシクロデキストリン中で製剤化した。Ａβ３８増加剤を、一晩絶食した動物に単一経口用量として又は任意の許容される投与経路で投与した。４時間後、動物を屠殺し、Ａβ３８濃度を分析した。
【０６１５】
断頭し、ＥＤＴＡ処理採血管に全採血することにより血液を採取した。血液を１９００ｇで１０分間、４℃で遠心分離し、血漿を回収し、後で分析するために急速凍結した。脳を頭蓋及び後脳から取り出した。小脳を除去し、左半球と右半球を分離した。左半球は、試験化合物濃度の定量分析を行うために−１８℃で保存した。右半球は、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）緩衝液で洗浄し、直ぐにドライアイス上で凍結させ、生化学的アッセイを行うためにホモジナイズするまで−８０℃で保存した。
【０６１６】
非トランスジェニック動物から得たマウス脳を、組織１グラム当たり、プロテアーゼ阻害剤（Ｒｏｃｈｅ−１１８７３５８０００１又は０４６９３１５９００１）を含有する０．４％ＤＥＡ（ジエチルアミン）／５０ｍＭ  ＮａＣｌ、８容量に再懸濁させたが、例えば、脳０．１５８ｇに対して、０．４％ＤＥＡを１．２６４ｍｌ添加する。溶解マトリックスＤ（ＭＰＢｉｏ  ＃６９１３−１００）を使用し、ＦａｓｔＰｒｅｐ−２４システム（ＭＰ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ）内で全サンプルを６ｍ／ｓで２０秒間、ホモジナイズした。ホモジネートを２０８００×ｇで５分間遠心分離し、上清を回収した。上清を２２１．３００×ｇで５０分間、遠心分離した。次いで、得られた高速上清を新しいエッペンドルフ管に移した。上清９部を０．５Ｍトリス−ＨＣｌ、ｐＨ６．８、１部で中和し、Ａβの定量に使用した。
【０６１７】
脳ホモジネートの可溶性画分中のＡβ４２、Ａβ４０、Ａβ３８、及びＡβ３７の量を定量するために、ＭＳＤの電気化学発光多重検出技術を利用して、Ａβ４２、Ａβ４０、Ａβ３８、及びＡβ３７の同時特異的検出を実施した。このアッセイでは、Ａβ３７（ＪＲＤ／Ａβ３７／３）、Ａβ３８（Ｊ＆ＪＰＲＤ／Ａβ３８／５）、Ａβ４０（ＪＲＦ／ｃＡβ４０／２８）、及びＡβ４２（ＪＲＦ／ｃＡβ４２／２６）に特異的な精製されたモノクローナル抗体をＭＳＤ  ４−ｐｌｅｘプレートに被覆した。簡潔に言えば、標準物質（合成Ａβ４２、Ａβ４０、Ａβ３８、及びＡβ３７の希釈物）を１．５ｍｌエッペンドルフ管内にてＵｌｔｒａｃｕｌｔｕｒｅ中で最終濃度が１００００〜０．３ｐｇ／ｍｌの範囲となるように調製した。サンプル及び標準物質を、検出抗体としてＡβのＮ末端に対するＳｕｌｆｏ−ｔａｇ標識ＪＲＦ／ｒＡβ／２抗体と一緒に共インキュベートした。次いで、５０μｌのコンジュゲート／サンプル又はコンジュゲート／標準物質混合物を、抗体被覆プレートに添加した。抗体−アミロイド複合体を形成させるため、このプレートを４℃で終夜インキュベートした。このインキュベーション及びその後の洗浄工程の後、製造業者の指示（Ｍｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，Ｇａｉｔｈｅｒｂｕｒｇ，ＭＤ）に従い、読み取り緩衝液を加えてアッセイを終了した。
【０６１８】
ＳＵＬＦＯ−ＴＡＧは、電極で開始した電気化学的刺激と同時に発光する。ＭＳＤ  Ｓｅｃｔｏｒ装置ＳＩ６０００をシグナル読出しに使用した。このモデルでは、未処置動物と比較したＡβ３８の増加が、特に少なくとも１０％のＡβ３８の増加、さらに特に少なくとも２０％のＡβ３８増加が有利であろう。
【０６１９】
Ｂ−３ｂ）結果
結果を表５に示す（用量３０ｍｇ／ｋｇ経口投与）（対照（Ｃｔｒｌ）として使用した未処置動物の値を１００に設定した）。
【０６２０】
【表７６】
2015517517.tif 000338
【０６２１】
組成物実施例
これらの実施例全体を通して使用される「有効成分」（ａ．ｉ．）は、任意の互変異性体若しくは立体異性体の形態を含む式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる付加塩若しくは溶媒和物に関し；特に例示された化合物のいずれかに関する。
【０６２２】
本発明の製剤の処方の典型的実施例は次の通りである：
１．錠剤
有効成分  ５〜５０ｍｇ
リン酸二カルシウム  ２０ｍｇ
乳糖  ３０ｍｇ
タルク  １０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム  ５ｍｇ
バレイショデンプン  ２００ｍｇ以下
【０６２３】
２．懸濁剤
経口投与用の水性懸濁剤は、１ミリリットル当たり、有効成分１〜５ｍｇ、カルボキシメチルセルロースナトリウム５０ｍｇ、安息香酸ナトリウム１ｍｇ、ソルビトール５００ｍｇ及び水１ｍｌ以下を含有するように製造される。
【０６２４】
３．注射剤
非経口組成物は、０．９％ＮａＣｌ水溶液又は１０体積％プロピレングリコール水溶液中、有効成分１．５％（重量／容量）を攪拌することにより製造される。
【０６２５】
４．軟膏
有効成分  ５〜１０００ｍｇ
ステアリルアルコール  ３ｇ
ラノリン  ５ｇ
白色ワセリン  １５ｇ
水  １００ｇ以下
【０６２６】
本実施例において、有効成分は、同量の本発明の化合物のいずれか、特に、同量の例示した化合物のいずれかで置換することができる。
【国際調査報告】
2015517517.tif 000342
2015517517.tif 000343