(57)【要約】本発明は、概して抗ウイルス性化合物に関するものであり、より具体的には、C型肝炎ウイルス(HCV)によりコードされるNS5Aタンパク質の機能を阻害することができる化合物の組み合わせ、そのような組み合わせを含む組成物、および該NS5Aタンパク質の機能を阻害する方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
NS5A標的化化合物およびNS5A相乗化剤を含む組み合わせであって、該NS5A相乗化剤は、投与されると該NS5A標的化化合物のみに対して抵抗性を与える変異を含む変異体に対する相乗的抗HCV活性をもたらす、該組み合わせ。
【請求項２】
2個以上の医薬的に許容される担体を含む、請求項１に記載の組み合わせ。
【請求項３】
NS5A標的化化合物およびNS5A相乗化剤が同一の医薬的に許容される担体中で組み合わされている、請求項１に記載の組み合わせ。
【請求項４】
該NS5A相乗化剤が式(I):
【化１】
2015503617.tif 000880
［式中、
Lは、存在しないか、あるいは、C2アルキル、C2アルケニル、C2アルキニル、C4アルキニル、またはC3シクロアルキルから選択され;
Aは、存在しないか、あるいは、イソキノリニル、ナフチル、フェニル、ピラジニル、ピリジニル、ピリミジニル、またはキノリニルから選択され;
Bは、アントラセニル、ベンゾフラニル、ビシクロアルキル、インダニル、インドリル、ナフチル、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、テトラヒドロナフチル、チエニル、または、
【化２】
2015503617.tif 000881
から選択され;
各Xは、独立して、OまたはNRq’から選択され、ここでRq’は水素、アルキル、ヒドロキシ、または-NH2から選択され;
各R1は、独立して、アルコキシアルキル、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、またはヒドロキシアルキルから選択され;
各R1aは、独立して、水素またはアルキルから選択されるか;あるいは、
R1およびR1aは、それらが結合している炭素原子と一緒に、飽和または不飽和3〜6員スピロ環を形成し、ここで、該スピロ環は、4〜6員である場合、適宜、フェニル環に縮合することができ、各環系は、適宜、アルキルまたはハロから独立して選択される1または2個の基で置換されており;
各Rfは、独立して、水素、メチル、ヒドロキシ、または-NH2(Rz)から選択され、ここで、Rzはアルキルであり;
各Rpは、独立して、水素、アルキル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、またはハロアルキルから選択され;
各Rqは、独立して、水素、アルキル、ハロ、または-P(O)-(OR)2から選択され、ここで、各Rは同一または異なるアルキル基であり;そして、
各R2は、独立して、水素、アルケニルカルボニル、アルコキシアルキルカルボニル、アルコキシアルキルカルボニルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキルカルボニル、アルコキシカルボニルカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキルカルボニル、アルキルカルボニルカルボニル、アルキルスルフィニリル、アルキルスルホニル、アルキニル、アルキニルオキシカルボニル、アルキニルカルボニル、アリールカルボニル、アリールカルボニルカルボニル、アリールアルケニルカルボニル、アリールアルコキシカルボニル、アリールアルキルカルボニル、アリールオキシアルキルカルボニル、アリールスルファニルアルキルカルボニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ビシクロアルキルカルボニル、カルボキシアルキルカルボニル、カルボキシカルボニル、シアノアルキルカルボニル、(シクロアルケニル)アルキルカルボニル、(シクロアルキル)アルキル、(シクロアルキル)アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニルカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、ハロアルケニルカルボニル、ハロアルコキシアルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニルカルボニル、ヘテロシクリル、(ヘテロシクリル)アルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニルアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニルカルボニル、ヒドロキシアルケニルカルボニル、ヒドロキシアルキルカルボニル、(NRcRd)アルキルカルボニル、(NRcRd)カルボニル、(NRcRd)カルボニルアルキルカルボニル、(NRcRd)カルボニルカルボニル、または、
【化３】
2015503617.tif 000882
（式中、RおよびR’は、各々アルキルであるか、あるいは、それらが結合している炭素原子と一緒に、適宜1個の酸素または窒素原子を含む5または6員環を形成する）
から選択されるか;
R2およびRfは、それらが結合している窒素原子と一緒に、アルコキシカルボニルアミノまたはオキソから独立して選択される1または2個の基で適宜置換された5または6員環を形成するか;あるいは、
R2およびRfは、それらが結合している窒素原子と一緒に、
【化４】
2015503617.tif 000883
を形成する］
の化合物またはその医薬的に許容される塩である、請求項１に記載の組み合わせ。
【請求項５】
該NS5A相乗化剤が、式(II):
【化５】
2015503617.tif 000884
［式中、
Yは、O、O(CRz)2、または(C(Rz)2)nから選択され、ここで、nは1または2であって、各Rzは、独立して、水素、アルキル、またはハロから選択され;
各R1は、独立して、アルコキシアルキル、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、またはヒドロキシアルキルから選択され;
各R1aは、独立して、水素またはアルキルから選択されるか;あるいは、
R1およびR1aは、それらが結合している炭素原子と一緒に、飽和または不飽和3〜6員スピロ環を形成し、ここで、該スピロ環は、4〜6員である場合、適宜、フェニル環に縮合することができ、各環系は、適宜、アルキルまたはハロから独立して選択される1または2個の基で置換されており;
各Rfは、独立して、水素、メチル、ヒドロキシ、または-NH2(Rz)から選択され、ここで、Rzはアルキルであり;
各Rpは、独立して、水素、アルキル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、またはハロアルキルから選択され;
各Rqは、独立して、水素、アルキル、ハロ、または-P(O)-(OR)2から選択され、ここで、各Rは同一または異なるアルキル基であり;そして、
各R2は、独立して、アルケニルカルボニル、アルコキシアルキルカルボニル、アルコキシアルキルカルボニルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキルカルボニル、アルコキシカルボニルカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキルカルボニル、アルキルカルボニルカルボニル、アルキルスルフィニリル、アルキルスルホニル、アルキニル、アルキニルオキシカルボニル、アルキニルカルボニル、アリールカルボニル、アリールカルボニルカルボニル、アリールアルケニルカルボニル、アリールアルコキシカルボニル、アリールアルキルカルボニル、アリールオキシアルキルカルボニル、アリールスルファニルアルキルカルボニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ビシクロアルキルカルボニル、カルボキシアルキルカルボニル、カルボキシカルボニル、シアノアルキルカルボニル、(シクロアルケニル)アルキルカルボニル、(シクロアルキル)アルキル、(シクロアルキル)アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニルカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、ハロアルケニルカルボニル、ハロアルコキシアルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニルカルボニル、ヘテロシクリル、(ヘテロシクリル)アルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニルアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニルカルボニル、ヒドロキシアルケニルカルボニル、ヒドロキシアルキルカルボニル、(NRcRd)アルキルカルボニル、(NRcRd)カルボニル、(NRcRd)カルボニルアルキルカルボニル、(NRcRd)カルボニルカルボニル、または、
【化６】
2015503617.tif 000885
（式中、RおよびR’は、各々アルキルであるか、あるいは、それらが結合している炭素原子と一緒に、適宜1個の酸素または窒素原子を含む5または6員環を形成する）
から選択されるか;あるいは、
R2およびRfは、それらが結合している窒素原子と一緒に、
【化７】
2015503617.tif 000886
を形成する］
の化合物またはその医薬的に許容される塩である、請求項１に記載の組み合わせ。
【請求項６】
該NS5A相乗化剤が式(III):
【化８】
2015503617.tif 000887
［式中、
AおよびBは、独立して、イソキノリニル、ナフチル、フェニル、ピラジニル、ピリジニル、ピリミジニル、またはキノリニルから選択され;
各Rpは、独立して、水素、アルキル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、またはハロアルキルから選択され;
各Rqは、独立して、水素、アルキル、ハロ、または-P(O)-(OR)2から選択され、ここで、各Rは同一または異なるアルキル基であり;
各R1は、独立して:
【化９】
2015503617.tif 000888
（式中、mは0、1、2、または3であり;そして、
nは0、1、2、または3である）
から選択されるが;ただし、
少なくとも1つのR1は、
【化１０】
2015503617.tif 000889
以外であり;
各R2は、独立して、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルキニル、アルキニルオキシ、アリール、アリールアルケニル、アリールアルコキシ、アリールアルキル、アリールカルボニル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、アリールスルファニルアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノアルキル、(シクロアルケニル)アルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、シクロアルキルカルボニル、シクロアルキルオキシ、ハロアルケニル、ハロアルコキシアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、(ヘテロシクリル)アルキル、ヘテロシクリルカルボニルアルキル、ヘテロシクリルカルボニル、ヒドロキシアルケニル、ヒドロキシアルキル、-NRcRd、(NRcRd)アルキル、(NRcRd)カルボニルアルキル、または、
【化１１】
2015503617.tif 000890
（式中、RおよびR’は、各々アルキルであるか、あるいは、それらが結合している炭素原子と一緒に、適宜1個の酸素または窒素原子を含む5または6員環を形成する）
から選択され;
各R3は、独立して、アルキル、ハロ、またはヒドロキシから選択され;ここで、該アルキルは、適宜、隣接する炭素との縮合3〜6員環、環上の別の炭素原子との架橋4または5員環、またはそれらが結合している炭素原子とのスピロ環状3〜6員環を形成することができ;各環は、適宜、アルコキシ、アルキル、ハロ、またはハロアルキルから独立して選択される1または2個の基で置換されており;
各R6は、-N(R’)-N(R'')(R''')であり;ここで、各R’およびR''は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、またはハロアルキルから選択され;各R'''は、独立して、アルコキシカルボニル、アルキル、またはアリールから選択されるか;あるいは、R''およびR'''は、それらが結合している窒素原子と一緒に、カルバゾール、モルホリン、N-メチルピペラジン、ピペリジン、またはピロリジンから選択される環を形成し;
各R7は、独立して、アルコキシアルキル、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、またはヒドロキシアルキルから選択され;
各R7aは、独立して、水素またはアルキルから選択されるか;あるいは、
R7およびR7aは、それらが結合している炭素原子と一緒に、飽和または不飽和3〜6員スピロ環を形成し、ここで、該スピロ環は、4〜6員である場合、適宜、フェニル環に縮合することができ、各環系は、適宜、アルキルまたはハロから独立して選択される1または2個の基で置換されており;
各Rfは、独立して、水素、メチル、ヒドロキシ、または-NH2(Rz)から選択され、ここで、Rzはアルキルであり;そして、
各R8は、独立して、アルケニルカルボニル、アルコキシアルキルカルボニル、アルコキシアルキルカルボニルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキルカルボニル、アルコキシカルボニルカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキルカルボニル、アルキルカルボニルカルボニル、アルキルスルフィニリル、アルキルスルホニル、アルキニル、アルキニルオキシカルボニル、アルキニルカルボニル、アリールカルボニル、アリールカルボニルカルボニル、アリールアルケニルカルボニル、アリールアルコキシカルボニル、アリールアルキルカルボニル、アリールオキシアルキルカルボニル、アリールスルファニルアルキルカルボニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ビシクロアルキルカルボニル、カルボキシアルキルカルボニル、カルボキシカルボニル、シアノアルキルカルボニル、(シクロアルケニル)アルキルカルボニル、(シクロアルキル)アルキル、(シクロアルキル)アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニルカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、ハロアルケニルカルボニル、ハロアルコキシアルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニルカルボニル、ヘテロシクリル、(ヘテロシクリル)アルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニルアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニルカルボニル、ヒドロキシアルケニルカルボニル、ヒドロキシアルキルカルボニル、(NRcRd)アルキルカルボニル、(NRcRd)カルボニル、(NRcRd)カルボニルアルキルカルボニル、(NRcRd)カルボニルカルボニル、または、
【化１２】
2015503617.tif 000891
（式中、RおよびR’は、各々アルキルであるか、あるいは、それらが結合している炭素原子と一緒に、適宜1個の酸素または窒素原子を含む5または6員環を形成する）
から選択されるか;
R8およびRfは、それらが結合している窒素原子と一緒に、アルコキシカルボニルアミノまたはオキソから独立して選択される1または2個の基で適宜置換されている5または6員環を形成するか;あるいは、
R2およびRfは、それらが結合している窒素原子と一緒に、
【化１３】
2015503617.tif 000892
を形成する］
の化合物またはその医薬的に許容される塩である、請求項１に記載の組み合わせ。
【請求項７】
該NS5A相乗化剤が式(IV):
【化１４】
2015503617.tif 000893
［式中、
Aは、存在しないか、あるいは、イソキノリニル、ナフチル、フェニル、ピラジニル、ピリジニル、ピリミジニル、またはキノリニルから選択され;
各R1は、独立して、アルコキシアルキル、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、またはヒドロキシアルキルから選択され;
各R1aは、独立して、水素またはアルキルから選択されるか;あるいは、
R1およびR1aは、それらが結合している炭素原子と一緒に、飽和または不飽和3〜6員スピロ環を形成し、ここで、該スピロ環は、4〜6員である場合、適宜、フェニル環に縮合することができ、各環系は、適宜、アルキルまたはハロから独立して選択される1または2個の基で置換されており;
各Rfは、独立して、水素、メチル、ヒドロキシ、または-NH2(Rz)から選択され、ここで、Rzはアルキルであり;
各Rpは、独立して、水素、アルキル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、またはハロアルキルから選択され;
各Rqは、独立して、水素、アルキル、ハロ、または-P(O)-(OR)2から選択され、ここで、各Rは同一または異なるアルキル基であり;
各R2は、独立して、アルケニルカルボニル、アルコキシアルキルカルボニル、アルコキシアルキルカルボニルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキルカルボニル、アルコキシカルボニルカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキルカルボニル、アルキルカルボニルカルボニル、アルキルスルフィニリル、アルキルスルホニル、アルキニル、アルキニルオキシカルボニル、アルキニルカルボニル、アリールカルボニル、アリールカルボニルカルボニル、アリールアルケニルカルボニル、アリールアルコキシカルボニル、アリールアルキルカルボニル、アリールオキシアルキルカルボニル、アリールスルファニルアルキルカルボニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ビシクロアルキルカルボニル、カルボキシアルキルカルボニル、カルボキシカルボニル、シアノアルキルカルボニル、(シクロアルケニル)アルキルカルボニル、(シクロアルキル)アルキル、(シクロアルキル)アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニルカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、ハロアルケニルカルボニル、ハロアルコキシアルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニルカルボニル、ヘテロシクリル、(ヘテロシクリル)アルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニルアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニルカルボニル、ヒドロキシアルケニルカルボニル、ヒドロキシアルキルカルボニル、(NRcRd)アルキルカルボニル、(NRcRd)カルボニル、(NRcRd)カルボニルアルキルカルボニル、(NRcRd)カルボニルカルボニル、または、
【化１５】
2015503617.tif 000894
（式中、RおよびR’は、各々アルキルであるか、あるいは、それらが結合している炭素原子と一緒に、適宜1個の酸素または窒素原子を含む5または6員環を形成する）
から選択されるか;
R2およびRfは、それらが結合している窒素原子と一緒に、アルコキシカルボニルアミノまたはオキソから独立して選択される1または2個の基で適宜置換された5または6員環を形成するか;あるいは、
R2およびRfは、それらが結合している窒素原子と一緒に、
【化１６】
2015503617.tif 000895
を形成する］
の化合物またはその医薬的に許容される塩である、請求項１に記載の組み合わせ。
【請求項８】
該NS5A相乗化剤が式(V):
【化１７】
2015503617.tif 000896
［式中、
Lは、存在しないか、あるいは、C2アルケニル、C2アルキニル、C4アルキニル、またはフェニルから選択され;
AおよびBは、独立して、アザベンゾイミダゾール、アザナフトイミダゾール、
【化１８】
2015503617.tif 000897
から選択され;
各R1は、独立して、アルコキシアルキル、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、またはヒドロキシアルキルから選択され;
各R1aは、独立して、水素またはアルキルから選択されるか;あるいは、
R1およびR1aは、それらが結合している炭素原子と一緒に、飽和または不飽和3〜6員スピロ環を形成し、ここで、該スピロ環は、4〜6員である場合、適宜、フェニル環に縮合することができ、各環系は、適宜、アルキルまたはハロから独立して選択される1または2個の基で置換されており;
各Rfは、独立して、水素、メチル、ヒドロキシ、または-NH2(Rz)から選択され、ここで、Rzはアルキルであり;
各Rpは、独立して、水素、アルキル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、またはハロアルキルから選択され;
各Rqは、独立して、水素、アルキル、ハロ、または-P(O)-(OR)2から選択され、ここで、各Rは同一または異なるアルキル基であり;そして、
各R2は、独立して、アルケニルカルボニル、アルコキシアルキルカルボニル、アルコキシアルキルカルボニルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキルカルボニル、アルコキシカルボニルカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキルカルボニル、アルキルカルボニルカルボニル、アルキルスルフィニリル、アルキルスルホニル、アルキニル、アルキニルオキシカルボニル、アルキニルカルボニル、アリールカルボニル、アリールカルボニルカルボニル、アリールアルケニルカルボニル、アリールアルコキシカルボニル、アリールアルキルカルボニル、アリールオキシアルキルカルボニル、アリールスルファニルアルキルカルボニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ビシクロアルキルカルボニル、カルボキシアルキルカルボニル、カルボキシカルボニル、シアノアルキルカルボニル、(シクロアルケニル)アルキルカルボニル、(シクロアルキル)アルキル、(シクロアルキル)アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニルカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、ハロアルケニルカルボニル、ハロアルコキシアルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニルカルボニル、ヘテロシクリル、(ヘテロシクリル)アルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニルアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニルカルボニル、ヒドロキシアルケニルカルボニル、ヒドロキシアルキルカルボニル、(NRcRd)アルキルカルボニル、(NRcRd)カルボニル、(NRcRd)カルボニルアルキルカルボニル、(NRcRd)カルボニルカルボニル、または、
【化１９】
2015503617.tif 000898
（式中、RおよびR’は、各々アルキルであるか、あるいは、それらが結合している炭素原子と一緒に、適宜1個の酸素または窒素原子を含む5または6員環を形成する）
から選択されるか;
R2およびRfは、それらが結合している窒素原子と一緒に、アルコキシカルボニルアミノまたはオキソから独立して選択される1または2個の基で適宜置換された5または6員環を形成するか;あるいは、
R2およびRfは、それらが結合している窒素原子と一緒に、
【化２０】
2015503617.tif 000899
を形成する］
の化合物またはその医薬的に許容される塩である、請求項１に記載の組み合わせ。
【請求項９】
該NS5A相乗化剤が式(VI):
【化２１】
2015503617.tif 000900
［式中、
Aは、イソキノリニル、ナフチル、フェニル、ピラジニル、ピリジニル、ピリミジニル、キノリニル、
【化２２】
2015503617.tif 000901
から選択され;
各R1は、独立して、アルコキシアルキル、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、またはヒドロキシアルキルから選択され;
各R1aは、独立して、水素またはアルキルから選択されるか;あるいは、
R1およびR1aは、それらが結合している炭素原子と一緒に、飽和または不飽和3〜6員スピロ環を形成し、ここで、該スピロ環は、4〜6員である場合、適宜、フェニル環に縮合することができ、各環系は、適宜、アルキルまたはハロから独立して選択される1または2個の基で置換されており;
各Rfは、独立して、水素、メチル、ヒドロキシ、または-NH2(Rz)から選択され、ここで、Rzはアルキルであり;
各Rqは、独立して、水素、アルキル、ハロ、または-P(O)-(OR)2から選択され、ここで、各Rは同一または異なるアルキル基であり;
各Rpは、独立して、水素、アルキル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、またはハロアルキルから選択され;そして、
各R2は、独立して、アルケニルカルボニル、アルコキシアルキルカルボニル、アルコキシアルキルカルボニルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキルカルボニル、アルコキシカルボニルカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキルカルボニル、アルキルカルボニルカルボニル、アルキルスルフィニリル、アルキルスルホニル、アルキニル、アルキニルオキシカルボニル、アルキニルカルボニル、アリールカルボニル、アリールカルボニルカルボニル、アリールアルケニルカルボニル、アリールアルコキシカルボニル、アリールアルキルカルボニル、アリールオキシアルキルカルボニル、アリールスルファニルアルキルカルボニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ビシクロアルキルカルボニル、カルボキシアルキルカルボニル、カルボキシカルボニル、シアノアルキルカルボニル、(シクロアルケニル)アルキルカルボニル、(シクロアルキル)アルキル、(シクロアルキル)アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニルカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、ハロアルケニルカルボニル、ハロアルコキシアルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニルカルボニル、ヘテロシクリル、(ヘテロシクリル)アルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニルアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニルカルボニル、ヒドロキシアルケニルカルボニル、ヒドロキシアルキルカルボニル、(NRcRd)アルキルカルボニル、(NRcRd)カルボニル、(NRcRd)カルボニルアルキルカルボニル、(NRcRd)カルボニルカルボニル、または、
【化２３】
2015503617.tif 000902
（式中、RおよびR’は、各々アルキルであるか、あるいは、それらが結合している炭素原子と一緒に、適宜1個の酸素または窒素原子を含む5または6員環を形成する）
から選択されるか;
R2およびRfは、それらが結合している窒素原子と一緒に、アルコキシカルボニルアミノまたはオキソから独立して選択される1または2個の基で適宜置換された5または6員環を形成するか;あるいは、
R2およびRfは、それらが結合している窒素原子と一緒に、
【化２４】
2015503617.tif 000903
を形成する］
の化合物またはその医薬的に許容される塩である、請求項１に記載の組み合わせ。
【請求項１０】
該NS5A標的化化合物が式(VII):
【化２５】
2015503617.tif 000904
［式中、
Lは、存在しないか、あるいは、-O-、-CH2-O-CH2-、-OCH2-、C2アルキル、C2アルキニル、シクロプロピル、エチニルベンジル、フェニル、ピラジニル、またはピリジニルから選択され;
Aは、アリール、シクロアルケニル、またはヘテロアリールから選択され;
Bは、アリール、ビシクロアルキル、シクロアルケニル、またはヘテロアリールから選択され;
各R1は、独立して、
【化２６】
2015503617.tif 000905
（式中、各mは、独立して、0、1、または2であり;
各Xは、独立して、CH2、NH、またはNRaから選択され;ここで、Raはアルキルである）
から選択され;
各R2は、独立して、アルキル、ハロ、またはヒドロキシから選択され;ここで、該アルキルは、適宜、隣接する炭素との縮合3〜6員環、環上の別の炭素原子との架橋4または5員環、またはそれらが結合している炭素原子とのスピロ環状3〜6員環を形成することができ;各環は、適宜、アルキル、ハロ、またはハロアルキルから独立して選択される1または2個の基で置換されているか;あるいは、
R2は、それが結合している炭素原子と一緒に、C2オレフィンを形成し;
各R3は、独立して、アルコキシ、アルキル、アリールアルコキシ、アリールアルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、(NRcRd)アルケニル、または(NRcRd)アルキルから選択され;
各R4は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、またはハロアルキルから選択され;
各R5は、独立して、水素またはアルキルから選択され;
各Rpは、独立して、水素、アルキル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、またはハロアルキルから選択され;そして、
各Rqは、独立して、水素、アルキル、ハロ、または-P(O)-(OR)2から選択され、ここで、各Rは同一または異なるアルキル基である］
の化合物またはその医薬的に許容される塩である、請求項１に記載の組み合わせ。
【請求項１１】
該NS5A標的化化合物が式(VIII):
【化２７】
2015503617.tif 000906
［式中、
mおよびnは、独立して、0、1、または2であり;
Lは、存在しないか、あるいは、C2アルキニル、ナフチル、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、または、
【化２８】
2015503617.tif 000907
から選択され;
XおよびYは、各々独立して、
【化２９】
2015503617.tif 000908
（式中、
【化３０】
2015503617.tif 000909
はLへの結合点を意味し、そして、
【化３１】
2015503617.tif 000910
はピロリジン環への結合点を意味する）
から選択され;
各Rqは、独立して、水素、アルキル、ハロ、または-P(O)-(OR)2から選択され、ここで、各Rは同一または異なるアルキル基であり;
R1およびR2は、各々、独立して、アルコキシ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、またはヒドロキシから選択され;ここで、該アルキルは、適宜、隣接する炭素との縮合3〜6員環、環上の別の炭素原子との架橋4または5員環、またはそれらが結合している炭素原子とのスピロ環状3〜6員環を形成することができ;各環は、適宜、アルキル、ハロ、またはハロアルキルから独立して選択される1または2個の基で置換されているか;あるいは、
R2は、それが結合している炭素原子と一緒に、C2オレフィンを形成し;そして、
R3およびR4は、各々独立して、アルコキシ、アルキル、アリールアルコキシ、アリールアルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、(NRcRd)アルケニル、または(NRcRd)アルキルから選択される］
の化合物またはその医薬的に許容される塩である、請求項１に記載の組み合わせ。
【請求項１２】
該NS5A標的化化合物が式(IX):
【化３２】
2015503617.tif 000911
［式中、
Lは、存在しないか、あるいは、C2アルキル、-C(O)-、イソキノリニル、ナフチル、フェニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジニル、キノリニル、
【化３３】
2015503617.tif 000912
（式中、Qは、O、O(CRz)2、または(C(Rz)2)nから選択され、ここで、nは1または2であって、各Rzは、独立して、水素、アルキル、またはハロから選択される）
から選択され;
XおよびYは、各々独立して、
【化３４】
2015503617.tif 000913
（式中、
【化３５】
2015503617.tif 000914
はLへの結合点を意味し、そして、
【化３６】
2015503617.tif 000915
はピロリジン環への結合点を意味する）
から選択され;
各Rqは、独立して、水素、アルキル、ハロ、または-P(O)-(OR)2から選択され、ここで、各Rは同一または異なるアルキル基であるが;ただし、
Lが、
【化３７】
2015503617.tif 000916
である場合、XおよびYのうちの1つは、
【化３８】
2015503617.tif 000917
以外であり;
mおよびnは、各々、0、1、または2であり;
R1およびR2は、各々独立して、アルキル、ハロ、またはヒドロキシから選択され;ここで、該アルキルは、適宜、隣接する炭素との縮合3〜6員環、環上の別の炭素原子との架橋4または5員環、またはそれらが結合している炭素原子とのスピロ環状3〜6員環を形成することができ;各環は、適宜、アルキル、ハロ、またはハロアルキルから独立して選択される1または2個の基で置換されているか;あるいは、
R2は、それが結合している炭素原子と一緒に、C2オレフィンを形成し;そして、
R3およびR4は、各々独立して、アルコキシ、アルキル、アリールアルコキシ、アリールアルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、(NRcRd)アルケニル、または(NRcRd)アルキルから選択される］
の化合物またはその医薬的に許容される塩である、請求項１に記載の組み合わせ。
【請求項１３】
該NS5A標的化化合物が式(X):
【化３９】
2015503617.tif 000918
［式中、
Aは、インダニル、フェニルまたはピリジニルから選択され;
Lは、存在しないか、あるいは、C2アルケニル、C2アルキニル、
【化４０】
2015503617.tif 000919
から選択され;
R1は、
【化４１】
2015503617.tif 000920
（式中、
【化４２】
2015503617.tif 000921
はLへの結合点を意味する）
から選択され; 
R2は、
【化４３】
2015503617.tif 000922
から選択され;
各mは、独立して、0、1、または2であり;
各R3は、独立して、アルキル、ハロ、またはヒドロキシから選択されるか;あるいは、
R3は、それが結合している炭素原子と一緒に、C2オレフィンを形成し;
各R4は、独立して、アルコキシ、アルキル、アリールアルコキシ、アリールアルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、(NRcRd)アルケニル、または(NRcRd)アルキルから選択され;
各R5およびR6は、独立して、水素またはメチルから選択され;
Rxは、水素またはアルキルから選択され;そして、
Xは、CH2、CH2CH2、CHR3、C(R3)2、またはOから選択される］
の化合物またはその医薬的に許容される塩である、請求項１に記載の組み合わせ。
【請求項１４】
該NS5A標的化化合物が式(XI):
【化４４】
2015503617.tif 000923
（式中、
Lは、C2アルケニルまたは、
【化４５】
2015503617.tif 000924
から選択される）
の化合物またはその医薬的に許容される塩である、請求項１に記載の組み合わせ。
【請求項１５】
該NS5A標的化化合物が式(XII):
【化４６】
2015503617.tif 000925
［式中、
Lは、
【化４７】
2015503617.tif 000926
であり;
R1は、
【化４８】
2015503617.tif 000927
から選択され;
各R2は、独立して、アルコキシ、アルキル、アリールアルコキシ、アリールアルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、(NRcRd)アルケニル、または(NRcRd)アルキルから選択され;
nは、0、1、または2であり;
各R3は、水素、ヒドロキシ、-NRaRb、または、
【化４９】
2015503617.tif 000928
から選択され;そして、
各R4は、独立して、アルキル、ハロ、またはヒドロキシから選択され;ここで、該アルキルは、適宜、隣接する炭素との縮合3〜6員環、環上の別の炭素原子との架橋4または5員環、またはそれらが結合している炭素原子とのスピロ環状3〜6員環を形成することができ;各環は、適宜、アルキル、ハロ、またはハロアルキルから独立して選択される1または2個の基で置換されているか;あるいは、
2つのR4基は、一緒に、エチレン基を形成する］
の化合物またはその医薬的に許容される塩である、請求項１に記載の組み合わせ。
【請求項１６】
該NS5A標的化化合物が式(XIII):
【化５０】
2015503617.tif 000929
［式中、
各R1は、独立して、アルコキシ、アルキル、アリールアルコキシ、アリールアルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、(NRcRd)アルケニル、または(NRcRd)アルキルから選択される］
の化合物またはその医薬的に許容される塩である、請求項１に記載の組み合わせ。
【請求項１７】
該NS5A標的化化合物が式(XIV):
【化５１】
2015503617.tif 000930
［式中、
Lは、C2アルキルであり;そして、
各R1は、独立して、アルコキシ、アルキル、アリールアルコキシ、アリールアルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、(NRcRd)アルケニル、または(NRcRd)アルキルから選択される］
の化合物またはその医薬的に許容される塩である、請求項１に記載の組み合わせ。
【請求項１８】
該NS5A標的化化合物が、
【化５２】
2015503617.tif 000931
から選択される化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１９】
請求項１に記載の組み合わせ、またはそれらの医薬的に許容される塩、ならびに医薬的に許容される担体を含む組成物。
【請求項２０】
さらに、抗HCV活性を有する1または2個のさらなる化合物を含む請求項１９に記載の組成物。
【請求項２１】
該さらなる化合物のうちの少なくとも1つがインターフェロンまたはリバビリンである、請求項２０に記載の組成物。
【請求項２２】
該インターフェロンが、インターフェロンα2B、ペグインターフェロンα、ペグインターフェロンλ、コンセンサスインターフェロン、インターフェロンα2A、またはリンパ芽球様インターフェロンタウから選択される、請求項２１に記載の組成物。
【請求項２３】
該さらなる化合物のうちの少なくとも1つが、HCV感染症の処置のために、HCVプロテアーゼ、HCVポリメラーゼ、HCVヘリカーゼ、HCV NS4Bタンパク質、HCVエントリー、HCVアセンブリ、HCVイグレス、HCV NS5Aタンパク質、またはIMPDHから選択される標的の機能を阻害するのに有効である、請求項２０に記載の組成物。
【請求項２４】
治療上有効な量の請求項１に記載の組み合わせまたはそれらの医薬的に許容される塩を患者に投与することを含む、患者においてHCV感染症を処置する方法。
【請求項２５】
抗HCV活性を有する1または2個のさらなる化合物を該組み合わせまたはそれらの医薬的に許容される塩より前、後または同時に投与することをさらに含む、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
該さらなる化合物のうちの少なくとも1つがインターフェロンまたはリバビリンである、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
インターフェロンが、インターフェロンα2B、ペグインターフェロンα、ペグインターフェロンλ、コンセンサスインターフェロン、インターフェロンα2A、またはリンパ芽球様インターフェロンタウから選択される、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
該さらなる化合物のうちの少なくとも1つが、HCV感染症の処置のために、HCVプロテアーゼ、HCVポリメラーゼ、HCVヘリカーゼ、HCV NS4Bタンパク質、HCVエントリー、HCVアセンブリ、HCVイグレス、HCV NS5Aタンパク質、またはIMPDHから選択される標的の機能を阻害するのに有効である、請求項２５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【関連出願】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、2012年6月25日に出願された米国仮特許出願第61/663,902号および2012年1月13日に出願された米国仮特許出願第61/586,558号の利益を主張する。
【技術分野】
【０００２】
本発明は、概して抗ウイルス性化合物に関するものであり、さらに具体的には、C型肝炎ウイルス(HCV)によりコードされるNS5Aタンパク質の機能を阻害し得る化合物の組み合わせ、該組み合わせを含む組成物、およびNS5Aタンパク質の機能を阻害する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
HCVは主要なヒト病原体であり、世界中で推定1億7千万人が感染しており-これはヒト免疫不全ウイルス1型による感染数のおよそ5倍である。これらHCV感染者のかなりの割合が、肝硬変および肝細胞癌を含む重篤な進行性肝疾患を発症する。
過去10年にわたって、慢性HCVの処置における標準治療はペグインターフェロンおよびリバビリンの組み合わせを用いてきた。該処置は、6つの主要なHCV遺伝子型に対する持続性ウイルス陰性化（sustained viral response）(SVR)の達成において最高の成功率ではなく（特に、遺伝子型1に対して低い成功率である）、また、多くの副作用を引き起こす。HCV NS3/4Aプロテアーゼ(PIs)を標的とする最近認可された薬物(ビクトレリス（登録商標）およびインシベック（登録商標）)をペグインターフェロンおよびリバビリンとともに投与すると、SVRを経験する患者の割合およびSVRを達成するのに必要な処置期間において、大きな改善がもたらされる。しかしながら、プロテアーゼ阻害剤耐性に対抗し、全てのHCV遺伝子型の効果的網羅を改善し、抗ウイルス療法をインターフェロンフリー療法の最終目標に向かって前進させるためにさらなる療法を開発することが、明確かつ早急に必要とされている。
【０００４】
HCVは約9500ヌクレオチド長のプラス鎖RNAウイルスであり、約3000のアミノ酸である単一の大きなポリタンパク質をコードする単一のオープンリーディングフレーム(ORF)を有する。感染細胞において、このポリタンパク質は、細胞プロテアーゼおよびウイルスプロテアーゼにより複数の部位で切断され、構造タンパク質および非構造(NS)タンパク質を生じる。HCVの場合、成熟非構造タンパク質(NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A、およびNS5B)の生成は、２つのウイルスプロテアーゼによりもたらされる。１つめのものはメタロプロテアーゼであって、NS2-NS3接合部を切断すると考えられており;２つめは、NS3のN-末端領域内に含まれるセリンプロテアーゼ(本明細書においてNS3プロテアーゼとも称される)であり、NS3の下流、すなわちNS3-NS4A切断部位においてシスで、残りのNS4A-NS4B、NS4B-NS5A、NS5A-NS5B部位についてトランスでの両方における以降の切断の全てを仲介する。該NS4Aタンパク質は、NS3プロテアーゼの補助因子である。NS3-NS4A複合体の形成は、適切なプロテアーゼ活性のために必要である。該NS3タンパク質はまた、ヌクレオシドトリホスファターゼおよびRNAヘリカーゼ活性を示す。NS5AはウイルスRNA複製およびビリオンアセンブリに必要とされる多機能タンパク質である。NS5B(本明細書においてHCVポリメラーゼとも称される)はRNAウイルス合成に関与するRNA-依存性RNAポリメラーゼである。
【０００５】
HCVゲノム全体にわたって、ヌクレオチドおよびコードされたアミノ酸配列内に、プルーフリーディング能が欠如しているコード化RNA依存性RNAポリメラーゼの高いエラー率に起因する、かなりの多様性が見いだされる。HCVの遺伝的多様性の臨床的意義は、単独療法による処置の間の変異傾向であり、従って、全遺伝子型（pan-genotype）対象であって非依存性のメカニズムを介して作用するHCV阻害剤との組み合わせ療法が望ましい。
【０００６】
HCVウイルス複製を選択的に阻害し、HCV-感染患者の処置に有用である化合物が望ましい。特に、NS5Aタンパク質の機能を効果的に阻害する化合物が望ましい。HCV複製におけるNS5Aタンパク質の機能および重要な役割は、例えば、以下の文献:非特許文献１;非特許文献２;非特許文献３;非特許文献４;非特許文献５;非特許文献６;非特許文献７;C. Riceらの特許文献１に記載されている。
【０００７】
HCV NS5A阻害剤（例えばBMS-790052(2011年7月13日に出願された特許文献２)）と組み合わされた場合にHCVレプリコン活性の相乗的阻害を示す化合物を同定する方法が記載されている。簡単に説明すると、各化合物は、いくつかのNS5A抵抗性変異体に対して個別に試験した場合、本質的に不活性であるかまたはほとんど活性がなく、NS5A標的化化合物と組み合わせて試験した場合に相乗的阻害活性を有するのみである。該相乗的な化合物は、固定濃度のHCV NS5A阻害剤（例えばBMS-790052）の存在下における試験化合物の滴定を用いて、同定された。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】WO2006093867
【特許文献２】PCT/US2011/043785
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】S. L. Tan, et al., Virology, 284:1-12 (2001)
【非特許文献２】K.-J. Park, et al., J.  Biol. Chem., 30711-30718 (2003)
【非特許文献３】T. L. Tellinghuisen, et al., Nature, 435, 374 (2005)
【非特許文献４】R. A. Love, et al., J. Virol, 83, 4395 (2009)
【非特許文献５】N. Appel, et al., J. Biol. Chem., 281, 9833 (2006)
【非特許文献６】L. Huang, J. Biol. Chem., 280, 36417 (2005)
【非特許文献７】M. Gao, et al, Nature (2010)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明は、概して抗ウイルス性化合物に関するものであり、さらに具体的には、C型肝炎ウイルス(HCV)によりコードされるNS5Aタンパク質の機能を阻害し得る化合物の組み合わせ、該組み合わせを含む組成物、およびNS5Aタンパク質の機能を阻害する方法に関する。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
第1の態様において、本発明は、NS5A標的化化合物およびNS5A相乗化剤を含む組み合わせであって、該NS5A相乗化剤は、投与されると該NS5A標的化化合物のみに対して抵抗性を与える変異を含む変異体に対する相乗的抗HCV活性をもたらす、該組み合わせを提供する。第1の態様の第1の実施態様において、該組み合わせは、2個以上の医薬的に許容される担体を含む。第2の実施態様において、該NS5A標的化化合物および該NS5A相乗化剤は、同一の医薬的に許容される担体中で組み合わされる。
【００１２】
第3の実施態様において、本発明は、NS5A標的化化合物およびNS5A相乗化剤を含む組み合わせであって、該NS5A相乗化剤は、投与されると該NS5A標的化化合物のみに対して抵抗性を与える変異を含む変異体に対する相乗的抗HCV活性をもたらす、該組み合わせを提供し、ここで、該NS5A相乗化剤は、式(I):
【化１】
2015503617.tif 000002
［式中、
Lは、存在しないか、あるいはC2アルキル、C2アルケニル、C2アルキニル、C4アルキニル、またはC3シクロアルキルから選択され;
Aは、存在しないか、あるいはイソキノリニル、ナフチル、フェニル、ピラジニル、ピリジニル、ピリミジニル、またはキノリニルから選択され;
Bは、アントラセニル、ベンゾフラニル、ビシクロアルキル、インダニル、インドリル、ナフチル、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、テトラヒドロナフチル、チエニル、または、
【化２】
2015503617.tif 000003
から選択され;
各Xは、独立して、OまたはNRq’から選択され、ここで、Rq’は水素、アルキル、ヒドロキシ、または-NH2から選択され;
各R1は、独立して、アルコキシアルキル、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、またはヒドロキシアルキルから選択され;
各R1aは、水素またはアルキルから選択されるか;あるいは、
R1およびR1aは、それらが結合している炭素原子と一緒に、飽和または不飽和3〜6員スピロ環（spirocyclic ring）を形成し、ここで、該スピロ環は、4〜6員である場合、適宜、フェニル環に縮合することができ、各環系は、適宜、アルキルまたはハロで置換され、1または2個の基から独立して選択され;
各Rfは、独立して、水素、メチル、ヒドロキシ、または-NH2(Rz)から選択され、ここで、Rzはアルキルであり;
各Rpは、独立して、水素、アルキル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、またはハロアルキルから選択され;
各Rqは、独立して、水素、アルキル、ハロ、または-P(O)-(OR)2から選択され、ここで、各Rは同一または異なるアルキル基であり;そして、
各R2は、独立して、水素、アルケニルカルボニル、アルコキシアルキルカルボニル、アルコキシアルキルカルボニルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキルカルボニル、アルコキシカルボニルカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキルカルボニル、アルキルカルボニルカルボニル、アルキルスルフィニリル、アルキルスルホニル、アルキニル、アルキニルオキシカルボニル、アルキニルカルボニル、アリールカルボニル、アリールカルボニルカルボニル、アリールアルケニルカルボニル、アリールアルコキシカルボニル、アリールアルキルカルボニル、アリールオキシアルキルカルボニル、アリールスルファニルアルキルカルボニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ビシクロアルキルカルボニル、カルボキシアルキルカルボニル、カルボキシカルボニル、シアノアルキルカルボニル、(シクロアルケニル)アルキルカルボニル、(シクロアルキル)アルキル、(シクロアルキル)アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニルカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、ハロアルケニルカルボニル、ハロアルコキシアルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニルカルボニル、ヘテロシクリル、(ヘテロシクリル)アルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニルアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニルカルボニル、ヒドロキシアルケニルカルボニル、ヒドロキシアルキルカルボニル、(NRcRd)アルキルカルボニル、(NRcRd)カルボニル、(NRcRd)カルボニルアルキルカルボニル、(NRcRd)カルボニルカルボニル、または、
【化３】
2015503617.tif 000004
（式中、RおよびR’は、各々アルキルであるか、あるいは、それらが結合している炭素原子と一緒に、適宜1個の酸素または窒素原子を含む5または6員環を形成する）
から選択されるか;
R2およびRfは、それらが結合している窒素原子と一緒に、アルコキシカルボニルアミノまたはオキソから独立して選択される1または2個の基で適宜置換されている5または6員環を形成するか;あるいは、
R2およびRfは、それらが結合している窒素原子と一緒に、
【化４】
2015503617.tif 000005
を形成する］
の化合物またはその医薬的に許容される塩である。
【００１３】
第4の実施態様において、本発明は、NS5A標的化化合物およびNS5A相乗化剤を含む組み合わせであって、該NS5A相乗化剤は、投与されると該NS5A標的化化合物のみに対して抵抗性を与える変異を含む変異体に対する相乗的抗HCV活性をもたらす、該組み合わせを提供し、ここで、該NS5A相乗化剤は、式(II):
【化５】
2015503617.tif 000006
［式中、
Yは、O、O(CRz)2、または(C(Rz)2)nから選択され、ここで、nは1または2であって、各Rzは、独立して、水素、アルキル、またはハロから選択され;
各R1は、独立して、アルコキシアルキル、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、またはヒドロキシアルキルから選択され;
各R1aは、独立して、水素またはアルキルから選択されるか;あるいは、
R1およびR1aは、それらが結合している炭素原子と一緒に、飽和または不飽和3〜6員スピロ環を形成し、ここで、該スピロ環は、4〜6員である場合、適宜、フェニル環に縮合することができ、各環系は、適宜、アルキルまたはハロから独立して選択される1または2個の基で置換されており;
各Rfは、独立して、水素、メチル、ヒドロキシ、または-NH2(Rz)から選択され、ここで、Rzはアルキルであり;
各Rpは、独立して、水素、アルキル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、またはハロアルキルから選択され;
各Rqは、独立して、水素、アルキル、ハロ、または-P(O)-(OR)2から選択され、ここで、各Rは同一または異なるアルキル基であり;そして、
各R2は、独立して、アルケニルカルボニル、アルコキシアルキルカルボニル、アルコキシアルキルカルボニルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキルカルボニル、アルコキシカルボニルカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキルカルボニル、アルキルカルボニルカルボニル、アルキルスルフィニリル、アルキルスルホニル、アルキニル、アルキニルオキシカルボニル、アルキニルカルボニル、アリールカルボニル、アリールカルボニルカルボニル、アリールアルケニルカルボニル、アリールアルコキシカルボニル、アリールアルキルカルボニル、アリールオキシアルキルカルボニル、アリールスルファニルアルキルカルボニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ビシクロアルキルカルボニル、カルボキシアルキルカルボニル、カルボキシカルボニル、シアノアルキルカルボニル、(シクロアルケニル)アルキルカルボニル、(シクロアルキル)アルキル、(シクロアルキル)アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニルカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、ハロアルケニルカルボニル、ハロアルコキシアルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニルカルボニル、ヘテロシクリル、(ヘテロシクリル)アルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニルアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニルカルボニル、ヒドロキシアルケニルカルボニル、ヒドロキシアルキルカルボニル、(NRcRd)アルキルカルボニル、(NRcRd)カルボニル、(NRcRd)カルボニルアルキルカルボニル、(NRcRd)カルボニルカルボニル、または、
【化６】
2015503617.tif 000007
（式中、RおよびR’は各々アルキルであるか、あるいは、それらが結合している炭素原子と一緒に、適宜1個の酸素または窒素原子を含む5または6員環を形成する）
から選択されるか;あるいは、
R2およびRfは、それらが結合している窒素原子と一緒に、
【化７】
2015503617.tif 000008
を形成する］
の化合物またはその医薬的に許容される塩である。
【００１４】
第5の実施態様において、本発明は、NS5A標的化化合物およびNS5A相乗化剤を含む組み合わせであって、該NS5A相乗化剤は、投与されると該NS5A標的化化合物のみに対して抵抗性を与える変異を含む変異体に対する相乗的抗HCV活性をもたらす、該組み合わせを提供し、ここで、該NS5A相乗化剤は式(III):
【化８】
2015503617.tif 000009
［式中、
AおよびBは、独立して、イソキノリニル、ナフチル、フェニル、ピラジニル、ピリジニル、ピリミジニル、またはキノリニルから選択され;
各Rpは、独立して、水素、アルキル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、またはハロアルキルから選択され;
各Rqは、独立して、水素、アルキル、ハロ、または-P(O)-(OR)2から選択され、ここで、各Rは同一または異なるアルキル基であり;
各R1は、独立して、
【化９】
2015503617.tif 000010
（式中、mは0、1、2、または3であり;そして、
nは0、1、2、または3である）
から選択されるが;ただし、
少なくとも1つのR1は、
【化１０】
2015503617.tif 000011
以外であり;
各R2は、独立して、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルキニル、アルキニルオキシ、アリール、アリールアルケニル、アリールアルコキシ、アリールアルキル、アリールカルボニル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、アリールスルファニルアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノアルキル、(シクロアルケニル)アルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、シクロアルキルカルボニル、シクロアルキルオキシ、ハロアルケニル、ハロアルコキシアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、(ヘテロシクリル)アルキル、ヘテロシクリルカルボニルアルキル、ヘテロシクリルカルボニル、ヒドロキシアルケニル、ヒドロキシアルキル、-NRcRd、(NRcRd)アルキル、(NRcRd)カルボニルアルキル、または、
【化１１】
2015503617.tif 000012
（式中、RおよびR’は、各々アルキルであるか、あるいは、それらが結合している炭素原子と一緒に、適宜1個の酸素または窒素原子を含む5または6員環を形成する）
から選択され;
各R3は、独立して、アルキル、ハロ、またはヒドロキシから選択され;ここで、該アルキルは、適宜、隣接する炭素との縮合3〜6員環、環上の別の炭素原子との架橋4または5員環、またはそれらが結合している炭素原子とのスピロ環状3〜6員環を形成することができ;各環は、適宜、アルコキシ、アルキル、ハロ、またはハロアルキルから独立して選択される1または2個の基で置換されており;
各R6は、-N(R’)-N(R'')(R''')であり;ここで、各R’およびR''は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、またはハロアルキルから選択され;各R'''は、独立して、アルコキシカルボニル、アルキル、またはアリールから選択されるか;あるいは、R''およびR'''は、それらが結合している窒素原子と一緒に、カルバゾール、モルホリン、N-メチルピペラジン、ピペリジン、またはピロリジンから選択される環を形成し;
各R7は、独立して、アルコキシアルキル、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、またはヒドロキシアルキルから選択され;
各R7aは、独立して、水素またはアルキルから選択されるか;あるいは、
R7およびR7aは、それらが結合している炭素原子と一緒に、飽和または不飽和3〜6員スピロ環を形成し、ここで、該スピロ環は、4〜6員である場合、適宜、フェニル環に縮合することができ、各環系は、適宜、アルキルまたはハロから独立して選択される1または2個の基で置換されており;
各Rfは、独立して、水素、メチル、ヒドロキシ、または-NH2(Rz)から選択され、ここで、Rzはアルキルであり;そして、
各R8は、独立して、アルケニルカルボニル、アルコキシアルキルカルボニル、アルコキシアルキルカルボニルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキルカルボニル、アルコキシカルボニルカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキルカルボニル、アルキルカルボニルカルボニル、アルキルスルフィニリル、アルキルスルホニル、アルキニル、アルキニルオキシカルボニル、アルキニルカルボニル、アリールカルボニル、アリールカルボニルカルボニル、アリールアルケニルカルボニル、アリールアルコキシカルボニル、アリールアルキルカルボニル、アリールオキシアルキルカルボニル、アリールスルファニルアルキルカルボニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ビシクロアルキルカルボニル、カルボキシアルキルカルボニル、カルボキシカルボニル、シアノアルキルカルボニル、(シクロアルケニル)アルキルカルボニル、(シクロアルキル)アルキル、(シクロアルキル)アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニルカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、ハロアルケニルカルボニル、ハロアルコキシアルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニルカルボニル、ヘテロシクリル、(ヘテロシクリル)アルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニルアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニルカルボニル、ヒドロキシアルケニルカルボニル、ヒドロキシアルキルカルボニル、(NRcRd)アルキルカルボニル、(NRcRd)カルボニル、(NRcRd)カルボニルアルキルカルボニル、(NRcRd)カルボニルカルボニル、または、
【化１２】
2015503617.tif 000013
（式中、RおよびR’は、各々アルキルであるか、あるいは、それらが結合している炭素原子と一緒に、適宜1個の酸素または窒素原子を含む5または6員環を形成する）
から選択されるか;
R8およびRfは、それらが結合している窒素原子と一緒に、アルコキシカルボニルアミノまたはオキソから独立して選択される1または2個の基で適宜置換されている5または6員環を形成するか;あるいは、
R2およびRfは、それらが結合している窒素原子と一緒に、
【化１３】
2015503617.tif 000014
を形成する］
の化合物またはその医薬的に許容される塩である。
【００１５】
第6の実施態様において、本発明は、NS5A標的化化合物およびNS5A相乗化剤を含む組み合わせであって、該NS5A相乗化剤は、投与されると該NS5A標的化化合物のみに対して抵抗性を与える変異を含む変異体に対する相乗的抗HCV活性をもたらす、該組み合わせを提供し、ここで、該NS5A相乗化剤は、式(IV):
【化１４】
2015503617.tif 000015
［式中、
Aは、存在しないか、あるいは、イソキノリニル、ナフチル、フェニル、ピラジニル、ピリジニル、ピリミジニル、またはキノリニルから選択され;
各R1は、独立して、アルコキシアルキル、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、またはヒドロキシアルキルから選択され;
各R1aは、独立して、水素またはアルキルから選択されるか;あるいは、
R1およびR1aは、それらが結合している炭素原子と一緒に、飽和または不飽和3〜6員スピロ環を形成し、ここで、該スピロ環は、4〜6員である場合、適宜、フェニル環に縮合することができ、各環系は、適宜、アルキルまたはハロから独立して選択される1または2個の基で置換されており;
各Rfは、独立して、水素、メチル、ヒドロキシ、または-NH2(Rz)から選択され、ここで、Rzはアルキルであり;
各Rpは、独立して、水素、アルキル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、またはハロアルキルから選択され;
各Rqは、独立して、水素、アルキル、ハロ、または-P(O)-(OR)2から選択され、ここで、各Rは同一または異なるアルキル基であり;
各R2は、独立して、アルケニルカルボニル、アルコキシアルキルカルボニル、アルコキシアルキルカルボニルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキルカルボニル、アルコキシカルボニルカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキルカルボニル、アルキルカルボニルカルボニル、アルキルスルフィニリル、アルキルスルホニル、アルキニル、アルキニルオキシカルボニル、アルキニルカルボニル、アリールカルボニル、アリールカルボニルカルボニル、アリールアルケニルカルボニル、アリールアルコキシカルボニル、アリールアルキルカルボニル、アリールオキシアルキルカルボニル、アリールスルファニルアルキルカルボニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ビシクロアルキルカルボニル、カルボキシアルキルカルボニル、カルボキシカルボニル、シアノアルキルカルボニル、(シクロアルケニル)アルキルカルボニル、(シクロアルキル)アルキル、(シクロアルキル)アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニルカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、ハロアルケニルカルボニル、ハロアルコキシアルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニルカルボニル、ヘテロシクリル、(ヘテロシクリル)アルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニルアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニルカルボニル、ヒドロキシアルケニルカルボニル、ヒドロキシアルキルカルボニル、(NRcRd)アルキルカルボニル、(NRcRd)カルボニル、(NRcRd)カルボニルアルキルカルボニル、(NRcRd)カルボニルカルボニル、または、
【化１５】
2015503617.tif 000016
（式中、RおよびR’は、各々アルキルであるか、あるいは、それらが結合している炭素原子と一緒に、適宜1個の酸素または窒素原子を含む5または6員環を形成する）
から選択されるか;
R2およびRfは、それらが結合している窒素原子と一緒に、アルコキシカルボニルアミノまたはオキソから独立して選択される1または2個の基で適宜置換された5または6員環を形成するか;あるいは、
R2およびRfは、それらが結合している窒素原子と一緒に、
【化１６】
2015503617.tif 000017
を形成する］
の化合物またはその医薬的に許容される塩である。
【００１６】
第7の実施態様において、本発明は、NS5A標的化化合物およびNS5A相乗化剤を含む組み合わせであって、該NS5A相乗化剤は、投与されると該NS5A標的化化合物のみに対して抵抗性を与える変異を含む変異体に対する相乗的抗HCV活性をもたらす、該組み合わせを提供し、ここで、該NS5A相乗化剤は、式(V):
【化１７】
2015503617.tif 000018
［式中、
Lは、存在しないか、あるいは、C2アルケニル、C2アルキニル、C4アルキニル、またはフェニルから選択され;
AおよびBは、独立して、アザベンゾイミダゾール、アザナフトイミダゾール（azamaphthoimidazole）、
【化１８】
2015503617.tif 000019
から選択され;
各R1は、独立して、アルコキシアルキル、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、またはヒドロキシアルキルから選択され;
各R1aは、独立して、水素またはアルキルから選択されるか;あるいは、
R1およびR1aは、それらが結合している炭素原子と一緒に、飽和または不飽和3〜6員スピロ環を形成し、ここで、該スピロ環は、4〜6員である場合、適宜、フェニル環に縮合することができ、各環系は、適宜、アルキルまたはハロから独立して選択される1または2個の基で置換されており;
各Rfは、独立して、水素、メチル、ヒドロキシ、または-NH2(Rz)から選択され、ここで、Rzはアルキルであり;
各Rpは、独立して、水素、アルキル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、またはハロアルキルから選択され;
各Rqは、独立して、水素、アルキル、ハロ、または-P(O)-(OR)2から選択され、ここで、各Rは同一または異なるアルキル基であり;そして、
各R2は、独立して、アルケニルカルボニル、アルコキシアルキルカルボニル、アルコキシアルキルカルボニルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキルカルボニル、アルコキシカルボニルカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキルカルボニル、アルキルカルボニルカルボニル、アルキルスルフィニリル、アルキルスルホニル、アルキニル、アルキニルオキシカルボニル、アルキニルカルボニル、アリールカルボニル、アリールカルボニルカルボニル、アリールアルケニルカルボニル、アリールアルコキシカルボニル、アリールアルキルカルボニル、アリールオキシアルキルカルボニル、アリールスルファニルアルキルカルボニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ビシクロアルキルカルボニル、カルボキシアルキルカルボニル、カルボキシカルボニル、シアノアルキルカルボニル、(シクロアルケニル)アルキルカルボニル、(シクロアルキル)アルキル、(シクロアルキル)アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニルカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、ハロアルケニルカルボニル、ハロアルコキシアルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニルカルボニル、ヘテロシクリル、(ヘテロシクリル)アルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニルアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニルカルボニル、ヒドロキシアルケニルカルボニル、ヒドロキシアルキルカルボニル、(NRcRd)アルキルカルボニル、(NRcRd)カルボニル、(NRcRd)カルボニルアルキルカルボニル、(NRcRd)カルボニルカルボニル、または、
【化１９】
2015503617.tif 000020
（式中、RおよびR’は、各々アルキルであるか、あるいは、それらが結合している炭素原子と一緒に、適宜1個の酸素または窒素原子を含む5または6員環を形成する）
から選択されるか;
R2およびRfは、それらが結合している窒素原子と一緒に、アルコキシカルボニルアミノまたはオキソから独立して選択される1または2個の基で適宜置換された5または6員環を形成するか;あるいは、
R2およびRfは、それらが結合している窒素原子と一緒に、
【化２０】
2015503617.tif 000021
を形成する］
の化合物またはその医薬的に許容される塩である。
【００１７】
第8の実施態様において、本発明は、NS5A標的化化合物およびNS5A相乗化剤を含む組み合わせであって、該NS5A相乗化剤は、投与されると該NS5A標的化化合物のみに対して抵抗性を与える変異を含む変異体に対する相乗的抗HCV活性をもたらす、該組み合わせを提供し、ここで、該NS5A相乗化剤は、式(VI):
【化２１】
2015503617.tif 000022
［式中、
Aは、イソキノリニル、ナフチル、フェニル、ピラジニル、ピリジニル、ピリミジニル、キノリニル、
【化２２】
2015503617.tif 000023
から選択され;
各R1は、独立して、アルコキシアルキル、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、またはヒドロキシアルキルから選択され;
各R1aは、独立して、水素またはアルキルから選択されるか;あるいは、
R1およびR1aは、それらが結合している炭素原子と一緒に、飽和または不飽和3〜6員スピロ環を形成し、ここで、該スピロ環は、4〜6員である場合、適宜、フェニル環に縮合することができ、各環系は、適宜、アルキルまたはハロから独立して選択される1または2個の基で置換されており;
各Rfは、独立して、水素、メチル、ヒドロキシ、または-NH2(Rz)から選択され、ここで、Rzはアルキルであり;
各Rqは、独立して、水素、アルキル、ハロ、または-P(O)-(OR)2から選択され、ここで、各Rは同一または異なるアルキル基であり;
各Rpは、独立して、水素、アルキル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、またはハロアルキルから選択され;そして、
各R2は、独立して、アルケニルカルボニル、アルコキシアルキルカルボニル、アルコキシアルキルカルボニルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキルカルボニル、アルコキシカルボニルカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキルカルボニル、アルキルカルボニルカルボニル、アルキルスルフィニリル、アルキルスルホニル、アルキニル、アルキニルオキシカルボニル、アルキニルカルボニル、アリールカルボニル、アリールカルボニルカルボニル、アリールアルケニルカルボニル、アリールアルコキシカルボニル、アリールアルキルカルボニル、アリールオキシアルキルカルボニル、アリールスルファニルアルキルカルボニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ビシクロアルキルカルボニル、カルボキシアルキルカルボニル、カルボキシカルボニル、シアノアルキルカルボニル、(シクロアルケニル)アルキルカルボニル、(シクロアルキル)アルキル、(シクロアルキル)アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニルカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、ハロアルケニルカルボニル、ハロアルコキシアルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニルカルボニル、ヘテロシクリル、(ヘテロシクリル)アルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニルアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニルカルボニル、ヒドロキシアルケニルカルボニル、ヒドロキシアルキルカルボニル、(NRcRd)アルキルカルボニル、(NRcRd)カルボニル、(NRcRd)カルボニルアルキルカルボニル、(NRcRd)カルボニルカルボニル、または、
【化２３】
2015503617.tif 000024
（RおよびR’は、各々アルキルであるか、あるいは、それらが結合している炭素原子と一緒に、適宜1個の酸素または窒素原子を含む5または6員環を形成する）
から選択されるか;
R2およびRfは、それらが結合している窒素原子と一緒に、アルコキシカルボニルアミノまたはオキソから独立して選択される1または2個の基で適宜置換された5または6員環を形成するか;あるいは、
R2およびRfは、それらが結合している窒素原子と一緒に、
【化２４】
2015503617.tif 000025
を形成する］
の化合物またはその医薬的に許容される塩である。
【００１８】
第9の実施態様において、本発明は、NS5A標的化化合物およびNS5A相乗化剤を含む組み合わせであって、該NS5A相乗化剤は、投与されると該NS5A標的化化合物のみに対して抵抗性を与える変異を含む変異体に対する相乗的抗HCV活性をもたらす、該組み合わせを提供し、ここで、NS5A標的化化合物は、式(VII):
【化２５】
2015503617.tif 000026
［式中、
Lは、存在しないか、あるいは、-O-、-CH2-O-CH2-、-OCH2-、C2アルキル、C2アルキニル、シクロプロピル、エチニルベンジル、フェニル、ピラジニル、またはピリジニルから選択され;
Aは、アリール、シクロアルケニル、またはヘテロアリールから選択され;
Bは、アリール、ビシクロアルキル、シクロアルケニル、またはヘテロアリールから選択され;
各R1は、独立して、
【化２６】
2015503617.tif 000027
（式中、各mは、独立して、0、1、または2であり;
各Xは、独立して、CH2、NH、またはNRaから選択され;ここで、Raはアルキルである）
から選択され;
各R2は、独立して、アルキル、ハロ、またはヒドロキシから選択され;ここで、該アルキルは、適宜、隣接する炭素との縮合3〜6員環、環上の別の炭素原子との架橋4または5員環、またはそれらが結合している炭素原子とのスピロ環状3〜6員環を形成することができ;各環は、適宜、アルキル、ハロ、またはハロアルキルから独立して選択される1または2個の基で置換されているか;あるいは、
R2は、それが結合している炭素原子と一緒に、C2オレフィンを形成し;
各R3は、独立して、アルコキシ、アルキル、アリールアルコキシ、アリールアルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、(NRcRd)アルケニル、または(NRcRd)アルキルから選択され;
各R4は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、またはハロアルキルから選択され;
各R5は、独立して、水素またはアルキルから選択され;
各Rpは、独立して、水素、アルキル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、またはハロアルキルから選択され;そして、
各Rqは、独立して、水素、アルキル、ハロ、または-P(O)-(OR)2から選択され、ここで、各Rは同一または異なるアルキル基である］
の化合物またはその医薬的に許容される塩である。
【００１９】
第10の実施態様において、本発明は、NS5A標的化化合物およびNS5A相乗化剤を含む組み合わせであって、該NS5A相乗化剤は、投与されると該NS5A標的化化合物のみに対して抵抗性を与える変異を含む変異体に対する相乗的抗HCV活性をもたらす、該組み合わせを提供し、ここで、該NS5A標的化化合物は、式(VIII):
【化２７】
2015503617.tif 000028
［式中、
mおよびnは、独立して、0、1、または2であり;
Lは、存在しないか、あるいは、C2アルキニル、ナフチル、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、または、
【化２８】
2015503617.tif 000029
から選択され;
XおよびYは、各々、独立して、
【化２９】
2015503617.tif 000030
（式中、
【化３０】
2015503617.tif 000031
はLへの結合点を意味し、
【化３１】
2015503617.tif 000032
はピロリジン環への結合点を意味する）
から選択され;
各Rqは、独立して、水素、アルキル、ハロ、または-P(O)-(OR)2から選択され、ここで、各Rは同一または異なるアルキル基であり;
R1およびR2は、各々、独立して、アルコキシ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、またはヒドロキシから選択され;ここで、該アルキルは、適宜、隣接する炭素との縮合3〜6員環、環上の別の炭素原子との架橋4または5員環、またはそれらが結合している炭素原子とのスピロ環状3〜6員環を形成し;各環は、適宜、アルキル、ハロ、またはハロアルキルから独立して選択される1または2個の基で置換されているか;あるいは、
R2は、それが結合している炭素原子と一緒に、C2オレフィンを形成し;そして、
R3およびR4は、各々、独立して、アルコキシ、アルキル、アリールアルコキシ、アリールアルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、(NRcRd)アルケニル、または(NRcRd)アルキルから選択される］
の化合物またはその医薬的に許容される塩である。
【００２０】
第11の実施態様において、本発明は、NS5A標的化化合物およびNS5A相乗化剤を含む組み合わせであって、該NS5A相乗化剤は、投与されると該NS5A標的化化合物のみに対して抵抗性を与える変異を含む変異体に対する相乗的抗HCV活性をもたらす、該組み合わせを提供し、ここで、該NS5A標的化化合物は、式(IX):
【化３２】
2015503617.tif 000033
［式中、
Lは、存在しないか、あるいは、C2アルキル、-C(O)-、イソキノリニル、ナフチル、フェニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジニル、キノリニル、
【化３３】
2015503617.tif 000034
（式中、Qは、O、O(CRz)2、または(C(Rz)2)nから選択され、ここで、nは1または2であって、各Rzは、独立して、水素、アルキル、またはハロから選択される）
から選択され;
XおよびYは、各々、独立して、
【化３４】
2015503617.tif 000035
（式中、
【化３５】
2015503617.tif 000036
はLへの結合点を意味し、そして、
【化３６】
2015503617.tif 000037
はピロリジン環への結合点を意味する）
から選択され;
各Rqは、独立して、水素、アルキル、ハロ、または-P(O)-(OR)2から選択され、ここで、各Rは同一または異なるアルキル基であるが;ただし、
Lが、
【化３７】
2015503617.tif 000038
である場合、XおよびYのうちの1つは、
【化３８】
2015503617.tif 000039
以外であり;
mおよびnは、各々、0、1、または2であり;
R1およびR2は、各々独立して、アルキル、ハロ、またはヒドロキシから選択され;ここで、該アルキルは、適宜、隣接する炭素との縮合3〜6員環、環上の別の炭素原子との架橋4または5員環、またはそれらが結合している炭素原子とのスピロ環状3〜6員環を形成することができ;各環は、適宜、アルキル、ハロ、またはハロアルキルから独立して選択される1または2個の基で置換されているか;あるいは、
R2は、それが結合している炭素原子と一緒に、C2オレフィンを形成し;そして、
R3およびR4は、各々独立して、アルコキシ、アルキル、アリールアルコキシ、アリールアルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、(NRcRd)アルケニル、または(NRcRd)アルキルから選択される］
の化合物またはその医薬的に許容される塩である。
【００２１】
第12の実施態様において、本発明は、NS5A標的化化合物およびNS5A相乗化剤を含む組み合わせであって、該NS5A相乗化剤は、投与されると該NS5A標的化化合物のみに対して抵抗性を与える変異を含む変異体に対する相乗的抗HCV活性をもたらす、該組み合わせを提供し、ここで、該NS5A標的化化合物は、式(X):
【化３９】
2015503617.tif 000040
［式中、
Aは、インダニル、フェニルまたはピリジニルから選択され;
Lは、存在しないか、あるいは、C2アルケニル、C2アルキニル、
【化４０】
2015503617.tif 000041
から選択され;
R1は、
【化４１】
2015503617.tif 000042
（式中、
【化４２】
2015503617.tif 000043
はLへの結合点を意味する）
から選択され;
R2は、
【化４３】
2015503617.tif 000044
から選択され;
各mは、独立して、0、1、または2であり;
各R3は、独立して、アルキル、ハロ、またはヒドロキシから選択されるか;あるいは、
R3は、それが結合している炭素原子と一緒に、C2オレフィンを形成し;
各R4は、独立して、アルコキシ、アルキル、アリールアルコキシ、アリールアルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、(NRcRd)アルケニル、または(NRcRd)アルキルから選択され;
各R5およびR6は、独立して、水素またはメチルから選択され;
Rxは、水素またはアルキルから選択され;そして、
Xは、CH2、CH2CH2、CHR3、C(R3)2、またはOから選択される］
の化合物またはその医薬的に許容される塩である。
【００２２】
第13の実施態様において、本発明は、NS5A標的化化合物およびNS5A相乗化剤を含む組み合わせであって、該NS5A相乗化剤は、投与されると該NS5A標的化化合物のみに対して抵抗性を与える変異を含む変異体に対する相乗的抗HCV活性をもたらす、該組み合わせを提供し、ここで、該NS5A標的化化合物は、式(XI):
【化４４】
2015503617.tif 000045
［式中、
Lは、C2アルケニルまたは、
【化４５】
2015503617.tif 000046
から選択される］
の化合物またはその医薬的に許容される塩である。
【００２３】
第14の実施態様において、本発明は、NS5A標的化化合物およびNS5A相乗化剤を含む組み合わせであって、該NS5A相乗化剤は、投与されると該NS5A標的化化合物のみに対して抵抗性を与える変異を含む変異体に対する相乗的抗HCV活性をもたらす、該組み合わせを提供し、ここで、該NS5A標的化化合物は、式(XII):
【化４６】
2015503617.tif 000047
［式中、
Lは、
【化４７】
2015503617.tif 000048
であり;
R1は、
【化４８】
2015503617.tif 000049
から選択され;
各R2は、独立して、アルコキシ、アルキル、アリールアルコキシ、アリールアルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、(NRcRd)アルケニル、または(NRcRd)アルキルから選択され;
nは、0、1、または2であり;
各R3は、水素、ヒドロキシ、-NRaRb、または、
【化４９】
2015503617.tif 000050
から選択され;そして、
各R4は、独立して、アルキル、ハロ、またはヒドロキシから選択され;ここで、該アルキルは、適宜、隣接する炭素との縮合3〜6員環、環上の別の炭素原子との架橋4または5員環、またはそれらが結合している炭素原子とのスピロ環状3〜6員環を形成することができ;各環は、適宜、アルキル、ハロ、またはハロアルキルから独立して選択される1または2個の基で置換されているか;あるいは、
2つのR4基は、一緒に、エチレン基を形成する］
の化合物またはその医薬的に許容される塩である。
【００２４】
第15の実施態様において、本発明は、NS5A標的化化合物およびNS5A相乗化剤を含む組み合わせであって、該NS5A相乗化剤は、投与されると該NS5A標的化化合物のみに対して抵抗性を与える変異を含む変異体に対する相乗的抗HCV活性をもたらす、該組み合わせを提供し、ここで、該NS5A標的化化合物は、式(XIII):
【化５０】
2015503617.tif 000051
［式中、
各R1は、独立して、アルコキシ、アルキル、アリールアルコキシ、アリールアルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、(NRcRd)アルケニル、または(NRcRd)アルキルから選択される］
の化合物またはその医薬的に許容される塩である。
【００２５】
第16の実施態様において、本発明は、NS5A標的化化合物およびNS5A相乗化剤を含む組み合わせであって、該NS5A相乗化剤は、投与されると該NS5A標的化化合物のみに対して抵抗性を与える変異を含む変異体に対する相乗的抗HCV活性をもたらす、該組み合わせを提供し、ここで、該NS5A標的化化合物は、式(XIV):
【化５１】
2015503617.tif 000052
［式中、
Lは、C2アルキルであり;そして、
各R1は、独立して、アルコキシ、アルキル、アリールアルコキシ、アリールアルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、(NRcRd)アルケニル、または(NRcRd)アルキルから選択される］
の化合物またはその医薬的に許容される塩である。
【００２６】
第16の実施態様において、該NS5A標的化化合物は、
【化５２】
2015503617.tif 000053
から選択される。
【００２７】
第2の態様において、本発明は、NS5A標的化化合物およびNS5A相乗化剤、またはそれらの医薬的に許容される塩、ならびに医薬的に許容される担体を含む組み合わせを提供する。第2の態様の第1の実施態様において、該組み合わせは、さらに、抗HCV活性を有する1または2個のさらなる化合物を含む。第2の態様の第2の実施態様において、該さらなる化合物のうちの少なくとも1つは、インターフェロンまたはリバビリンである。第2の態様の第3の実施態様において、該インターフェロンは、インターフェロンα2B、ペグインターフェロンα、コンセンサスインターフェロン、インターフェロンα2A、ペグインターフェロンλ、またはリンパ芽球様インターフェロンタウから選択される。
【００２８】
第2の態様の第4の実施態様において、本発明は、NS5A標的化化合物およびNS5A相乗化剤、またはそれらの医薬的に許容される塩、医薬的に許容される担体、ならびに抗HCV活性を有するさらなる化合物のうちの少なくとも1つを含む組み合わせを提供し、ここで、該さらなる化合物のうちの少なくとも1つは、インターロイキン2、インターロイキン6、インターロイキン12、1型ヘルパーT細胞応答の発生を増強する化合物、干渉RNA、アンチセンスRNA、イミキモド（Imiqimod）、リバビリン、イノシン5'-一リン酸脱水素酵素阻害剤、アマンタジン、またはリマンタジンから選択される。
【００２９】
第5の実施態様において、本発明は、NS5A標的化化合物およびNS5A相乗化剤、またはそれらの医薬的に許容される塩、医薬的に許容される担体、ならびに抗HCV活性を有するさらなる化合物のうちの少なくとも1つを含む組み合わせを提供し、ここで、該さらなる化合物のうちの少なくとも1つは、HCV感染症の処置のために、HCVプロテアーゼ、HCVポリメラーゼ、HCVヘリカーゼ、HCV NS4Bタンパク質、HCVエントリー、HCVアセンブリ、HCVイグレス、HCV NS5Aタンパク質、またはIMPDHから選択される標的の機能を阻害するのに有効である。
【００３０】
第3の態様において、本発明は、患者においてHCV感染症を処置する方法であって、治療上有効な量の、NS5A標的化化合物およびNS5A相乗化剤、またはそれらの医薬的に許容される塩を含む組み合わせを該患者に投与することを含む該方法を提供する。第3の態様の第1の実施態様において、該方法は、さらに、抗HCV活性を有する1または2個のさらなる化合物を、該組み合わせより前、後、または同時に投与することを含む。第3の態様の第2の実施態様において、該さらなる化合物のうちの少なくとも1つはインターフェロンまたはリバビリンである。第3の態様の第3の実施態様において、該インターフェロンは、インターフェロンα2B、ペグインターフェロンα、コンセンサスインターフェロン、インターフェロンα2A、ペグインターフェロンλ、またはリンパ芽球様インターフェロンタウから選択される。
【００３１】
第3の態様の第4の実施態様において、本発明は、治療上有効な量の、NS5A標的化化合物およびNS5A相乗化剤またはそれらの医薬的に許容される塩を含む組み合わせであって、該NS5A標的化化合物は投与されるとNS5A標的化化合物のみに対する抵抗性を与える変異を含む変異体に対する相乗的抗HCV活性をもたらす該組み合わせを患者に投与すること含み、抗HCV活性を有するさらなる化合物のうちの少なくとも1つを該組み合わせより前、後、または同時に投与することを含む、患者においてHCV感染症を処置する方法を提供し、ここで、該さらなる化合物のうちの少なくとも1つは、インターロイキン2、インターロイキン6、インターロイキン12、1型ヘルパーT細胞応答の発生を増強する化合物、干渉RNA、アンチセンスRNA、イミキモド、リバビリン、イノシン5'-一リン酸脱水素酵素阻害剤、アマンタジン、またはリマンタジンから選択される、該方法を提供する。
【００３２】
第3の態様の第5の実施態様において、本発明は、治療上有効な量の、NS5A標的化化合物およびNS5A相乗化剤またはそれらの医薬的に許容される塩を含む組み合わせであって、該NS5A標的化化合物は投与されるとNS5A標的化化合物のみに対する抵抗性を与える変異を含む変異体に対する相乗的抗HCV活性をもたらす該組み合わせを患者に投与することを含み、抗HCV活性を有する1または2個のさらなる化合物を、該組み合わせまたはそれらの医薬的に許容される塩より前、後、または同時に投与することを含む、患者においてHCV感染症を処置する方法を提供し、ここで、該さらなる化合物のうちの少なくとも1つは、HCV感染症の処置のために、HCVプロテアーゼ、HCVポリメラーゼ、HCVヘリカーゼ、HCV NS4Bタンパク質、HCVエントリー、HCVアセンブリ、HCVイグレス、HCV NS5Aタンパク質、またはIMPDHから選択される標的の機能を阻害するのに有効である。
【００３３】
本発明の他の態様は、本明細書に記載の実施態様の適切な組み合わせを含んでよい。
【００３４】
さらに他の態様および実施態様が、本明細書の記載中に見いだされうる。
【００３５】
本明細書における本発明の記載は、化学結合の法則および原理と一致して解釈されるべきである。場合によっては、任意の所与の位置に置換基を配置するために、水素原子を除去することが必要であり得る。
【００３６】
場合によって、任意の特定の基における炭素原子の数は、該基の表記の前に記載される。例えば、用語「C2-6アルケニル」は2〜6個の炭素原子を含むアルケニル基を示す。これらの表記がされている場合、それらを本明細書に含まれる全ての他の定義に優先する。
【００３７】
本発明により包含される化合物は、医薬品としての使用に適切に安定なものであることが理解されるべきである。
【００３８】
分子中の特定の位置でのいずれの置換基または変数の定義は、該分子中の他の部分におけるその定義から独立していることを意図する。例えば、nが2である場合、該2つのR2基は、同一でも異なっていてもよい。
【００３９】
本明細書に記載の全ての特許、特許出願、および参考文献は、引用によりその全体が本明細書に援用される。一貫性に欠ける場合、本出願の開示（定義を含む）を優先する。
【発明を実施するための形態】
【００４０】
本明細書で用いられる通り、以下の用語は指定の意味を有する。
【００４１】
本明細書において用いる単数形「a」、「an」および「the」は、他に明確に指示されない限り、複数の言及も含む。
【００４２】
特に指定のない限り、本発明の全てのアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクリル基は、それらの各々の定義に記載の通り置換されていてよい。例えば、アリールアルキル基のアリール部分は、用語「アリール」の定義に記載の通り置換されていてよい。
【００４３】
本明細書で用いる用語「NS5A相乗化剤」は、単独ではHCV野生型に対してNS5A標的化化合物より弱い活性を示すが、NS5A標的化化合物と組み合わされた場合に、NS5A標的化化合物単独の効力よりも3倍以上大きいEC50効力を示す分子を言う。
【００４４】
本明細書で用いる用語「相乗的抗HCV活性」は、NS5A標的化化合物単独の効力よりも3倍以上大きいEC50効力を言う。
【００４５】
本明細書で用いる用語「NS5A標的化化合物」は、NS5Aタンパク質、最も一般的には、限定はされないが、NS5Aの最初の100残基内に少なくとも1つの抵抗性置換が存在するHCV複製を阻害する分子を言う。
【００４６】
本明細書で用いる用語「アルケニル」は、少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を有する2〜6個の炭素原子の直鎖または分枝鎖の基を言う。
【００４７】
本明細書で用いる用語「アルケニルカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したアルケニル基を言う。
【００４８】
本明細書で用いる用語「アルケニルオキシ」は、酸素原子を介して親分子部分に結合したアルケニル基を言う。
【００４９】
本明細書で用いる用語「アルケニルオキシカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したアルケニルオキシ基を言う。
【００５０】
本明細書で用いる用語「アルコキシ」は、酸素原子を介して親分子部分に結合したアルキル基を言う。
【００５１】
本明細書で用いる用語「アルコキシアルコキシ」は、酸素原子を介して親分子部分に結合したアルコキシアルキル基を言う。
【００５２】
本明細書で用いる用語「アルコキシアルコキシカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したアルコキシアルコキシ基を言う。
【００５３】
本明細書で用いる用語「アルコキシアルキル」は、1、2、または3個のアルコキシ基で置換されたアルキル基を言う。
【００５４】
本明細書で用いる用語「アルコキシアルキルカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したアルコキシアルキル基を言う。
【００５５】
本明細書で用いる用語「アルコキシカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したアルコキシ基を言う。
【００５６】
本明細書で用いる用語「アルコキシカルボニルアルキル」は、1または2個のアルコキシカルボニル基で置換されたアルキル基を言う。
【００５７】
本明細書で用いる用語「アルコキシカルボニルアルキルカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したアルコキシカルボニルアルキル基を言う。
【００５８】
本明細書で用いる用語「アルコキシカルボニルカルボニル」は、第2のカルボニル基を介して親分子部分に結合したアルコキシカルボニル基を言う。
【００５９】
本明細書で用いる用語「アルコキシカルボニルアミノ」は、R''がアルキル基であるR''O-C(O)-N(H)-を言う。
【００６０】
本明細書で用いる用語「アルキル」は、1から7個の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素由来の基を言う。
【００６１】
本明細書で用いる用語「アルキルカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したアルキル基を言う。
【００６２】
本明細書で用いる用語「アルキルカルボニルアルキル」は、1、2、または3個のアルキルカルボニル基で置換されたアルキル基を言う。
【００６３】
本明細書で用いる用語「アルキルカルボニルアルキルカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したアルキルカルボニルアルキル基を言う。
【００６４】
本明細書で用いる用語「アルキルカルボニルカルボニル」は、第2のカルボニル基を介して親分子部分に結合したアルキルカルボニル基を言う。
【００６５】
本明細書で用いる用語「アルキルカルボニルオキシ」は、酸素原子を介して親分子部分に結合したアルキルカルボニル基を言う。
【００６６】
本明細書で用いる用語「アルキルスルファニル」は、硫黄原子を介して親分子部分に結合したアルキル基を言う。
【００６７】
本明細書で用いる用語「アルキルスルフィニリル」は、スルフィニリル基を介して親分子部分に結合したアルキル基を言う。
【００６８】
本明細書で用いる用語「アルキルスルホニル」は、スルホニル基を介して親分子部分に結合したアルキル基を言う。
【００６９】
本明細書で用いる用語「アルキニル」は、少なくとも1つの炭素-炭素三重結合を有する2〜6個の炭素原子の直鎖または分枝鎖の炭化水素基を言う。
【００７０】
本明細書で用いる用語「アルキニルオキシ」は、酸素原子を介して親分子部分に結合したアルキニル基を言う。
【００７１】
本明細書で用いる用語「アルキニルオキシカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したアルキニルオキシ基を言う。
【００７２】
本明細書で用いる用語「アリール」は、フェニル基、または少なくとも1つの環がフェニル基である二環式もしくは三環式縮合環系を言う。二環式縮合環系は、4から6員芳香族または非芳香族炭素環に縮合したフェニル基から成る。三環式縮合環系は、4から6員芳香族または非芳香族炭素環に縮合した二環式縮合環系から成る。本発明のアリール基は、該基中のいずれの置換可能な炭素原子を介して親分子部分に結合することができる。アリール基の代表的な例としては、限定はされないが、インダニル、インデニル、ナフチル、フェニル、およびテトラヒドロナフチルが挙げられる。本発明のアリール基は、適宜、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、第2のアリール基、アリールオキシ、アルコキシ、アリールアルキル、アリールカルボニル、アリールオキシ、シアノ、シクロアルキル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルカルボニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、-NRxRy、(NRxRy)アルキル、オキソ、または-P(O)OR2から独立して選択される、1、2、3、4、または5個の置換基で置換されており、ここで、各Rは、独立して、水素またはアルキルから選択され;そして、該アリールアルキルおよび該ヘテロシクリルアルキルのアルキル部分は無置換であり、該第2のアリール基、該アリールアルキルのアリール部分、該アリールカルボニルのアリール部分、該アリールオキシのアリール部分、該シクロアルキル、該ヘテロシクリル、ならびに該ヘテロシクリルアルキルおよび該ヘテロシクリルカルボニルのヘテロシクリル部分はさらに、適宜、アルコキシ、アルキル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、またはニトロから独立して選択される、1、2、または3個の置換基で置換されている。
【００７３】
本明細書で用いる用語「アリールアルケニル」は、1、2、または3個のアリール基で置換されたアルケニル基を言う。
【００７４】
本明細書で用いる用語「アリールアルケニルカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したアリールアルケニル基を言う。
【００７５】
本明細書で用いる用語「アリールアルコキシ」は、アルコキシ基を介して親分子部分に結合したアリール基を言う。
【００７６】
本明細書で用いる用語「アリールアルコキシカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したアリールアルコキシ基を言う。
【００７７】
本明細書で用いる用語「アリールアルキル」は、1、2、または3個のアリール基で置換されたアルキル基を言う。該アリールアルキルのアルキル部分はさらに、適宜、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、または-NRcRdから独立して選択される1、2、または3個のさらなる基で置換されており、ここで、該ヘテロシクリルはさらに、適宜、アルコキシ、アルキル、無置換のアリール、無置換のアリールアルコキシ、無置換のアリールアルコキシカルボニル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、-NRxRy、またはオキソから独立して選択される1または2個のさらなる基で置換されている。
【００７８】
本明細書で用いる用語「アリールアルキルカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したアリールアルキル基を言う。
【００７９】
本明細書で用いる用語「アリールカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したアリール基を言う。
【００８０】
本明細書で用いる用語「アリールカルボニルカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したアリールカルボニル基を言う。
【００８１】
本明細書で用いる用語「アリールオキシ」は、酸素原子を介して親分子部分に結合したアリール基を言う。
【００８２】
本明細書で用いる用語「アリールオキシアルキル」は、1、2、または3個のアリールオキシ基で置換されたアルキル基を言う。
【００８３】
本明細書で用いる用語「アリールオキシアルキルカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したアリールオキシアルキル基を言う。
【００８４】
本明細書で用いる用語「アリールオキシカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したアリールオキシ基を言う。
【００８５】
本明細書で用いる用語「アリールスルファニル」は、硫黄原子を介して親分子部分に結合したアリール基を言う。
【００８６】
本明細書で用いる用語「アリールスルファニルアルキル」は、1、2、または3個のアリールスルファニル基で置換されたアルキル基を言う。該アリールスルファニルアルキル基のアルキル部分はさらに、適宜、1または2個のハロ基で置換され得る。
【００８７】
本明細書で用いる用語「アリールスルファニルアルキルカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したアリールスルファニルアルキル基を言う。
【００８８】
本明細書で用いる用語「アリールスルホニル」は、スルホニル基を介して親分子部分に結合したアリール基を言う。
【００８９】
本明細書で用いる用語「ビシクロアルキル」は、6〜12個の炭素原子および0個のヘテロ原子を有する、飽和か、縮合か、架橋か、またはスピロ環の二環式炭化水素環系を言う。本発明のビシクロアルキル基は、適宜、アルキル、ハロ、またはハロアルキルから独立して選択される、1、2、または3個の基で置換されている。
【００９０】
本明細書で用いる用語「ビシクロアルキルカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したビシクロアルキル基を言う。
【００９１】
本明細書で用いる用語「カルボニル」は、-C(O)-を言う。
【００９２】
本明細書で用いる用語「カルボキシ」は、-CO2Hを言う。
【００９３】
本明細書で用いる用語「カルボキシアルキル」は、1、2、または3個のカルボキシ基で置換されたアルキル基を言う。
【００９４】
本明細書で用いる用語「カルボキシアルキルカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したカルボキシアルキル基を言う。
【００９５】
本明細書で用いる用語「カルボキシカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したカルボキシ基を言う。
【００９６】
本明細書で用いる用語「シアノ」は、-CNを言う。
【００９７】
本明細書で用いる用語「シアノアルキル」は、1、2、または3個のシアノ基で置換されたアルキル基を言う。
【００９８】
本明細書で用いる用語「シアノアルキルカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したシアノアルキル基を言う。
【００９９】
本明細書で用いる用語「シクロアルケニル」は、3〜14個の炭素原子および0個のヘテロ原子を有する、非芳香族、部分不飽和の単環式、二環式、または三環式環系を言う。シクロアルケニル基の代表的な例としては、限定はされないが、シクロヘキセニル、オクタヒドロナフタレニル、およびノルボルニレニルが挙げられる。本発明のシクロアルケニル基は、適宜、1、2、または3個のアルキル基で置換されている。
【０１００】
本明細書で用いる用語「(シクロアルケニル)アルキル」は、1、2、または3個のシクロアルケニル基で置換されたアルキル基を言う。該(シクロアルケニル)アルキルのアルキル部分はさらに、適宜、アルコキシカルボニル基で置換されていてよい。
【０１０１】
本明細書で用いる用語「シクロアルキル」は、3〜14個の炭素原子および0個のヘテロ原子を有する、飽和した単環式、二環式、または三環式炭化水素環系を言う。該二環式および三環式環系は、縮合か、架橋か、またはスピロ環、あるいはそれらのいずれの組み合わせであり得る。シクロアルキル基の代表的な例としては、限定はされないが、シクロプロピル、シクロペンチル、ビシクロ[3.1.1]ヘプチル、およびアダマンチルが挙げられる。本発明のシクロアルキル基は、適宜、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリール、アリールアルキル、シアノ、シクロアルケニル、第2のシクロアルキル基、1または2個のハロ基で適宜置換された環外二重結合、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニルオキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、-NRxRy、(NRxRy)アルキル、(NRxRy)カルボニルオキシ、and オキソから独立して選択される1、2、3、4、または5個の置換基で置換されており;ここで、該アリール、該アリールアルキルのアリール部分、該シクロアルケニル、該第2のシクロアルキル基、および該ヘテロシクリルはさらに、適宜、アルコキシ、アルキル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、またはヒドロキシから独立して選択される1、2、または3個の置換基で置換されている。
【０１０２】
本明細書で用いる用語「(シクロアルキル)アルキル」は、1、2、または3個のシクロアルキル基で置換されたアルキル基を言う。該(シクロアルキル)アルキルのアルキル部分はさらに、適宜、アルコキシ、アルコキシカルボニル、ハロ、またはヒドロキシから独立して選択される1または2個の基で置換されていてよい。
【０１０３】
本明細書で用いる用語「(シクロアルキル)アルキルカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合した(シクロアルキル)アルキル基を言う。
【０１０４】
本明細書で用いる用語「シクロアルキルカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したシクロアルキル基を言う。
【０１０５】
本明細書で用いる用語「シクロアルキルカルボニルカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したシクロアルキルカルボニル基を言う。
【０１０６】
本明細書で用いる用語「シクロアルキルオキシ」は、酸素原子を介して親分子部分に結合したシクロアルキル基を言う。
【０１０７】
本明細書で用いる用語「シクロアルキルオキシカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したシクロアルキルオキシ基を言う。
【０１０８】
本明細書で用いる用語「シクロアルキルスルホニル」は、スルホニル基を介して親分子部分に結合したシクロアルキル基を言う。
【０１０９】
本明細書で用いる用語「ホルミル」は、-CHOを言う。
【０１１０】
本明細書で用いる用語「ハロ」は、Cl、Br、F、またはIを言う。
【０１１１】
本明細書で用いる用語「ハロアルケニル」は、1、2、3、または4個のハロゲン原子で置換されたアルケニル基を言う。
【０１１２】
本明細書で用いる用語「ハロアルコキシ」は、酸素原子を介して親分子部分に結合したハロアルキル基を言う。
【０１１３】
本明細書で用いる用語「ハロアルコキシアルキル」は、1、2、または3個のハロアルコキシ基で置換されたアルキル基を言う。
【０１１４】
本明細書で用いる用語「ハロアルコキシアルキルカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したハロアルコキシアルキル基を言う。
【０１１５】
本明細書で用いる用語「ハロアルコキシカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したハロアルコキシ基を言う。
【０１１６】
本明細書で用いる用語「ハロアルキル」は、1、2、3、または4個のハロゲン原子で置換されたアルキル基を言う。
【０１１７】
本明細書で用いる用語「ハロアルキルカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したハロアルキル基を言う。
【０１１８】
本明細書で用いる用語「ハロアルキルカルボニルカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したハロアルキルカルボニル基を言う。
【０１１９】
本明細書で用いる用語「ヘテロアリール」は、少なくとも1個の原子がN、O、またはSから選択され、残りの原子が炭素である、芳香族の5または6員環を言う。また、用語「ヘテロアリール」には、ヘテロアリール環が、N、O、またはSから独立して選択される0、1、または2個のさらなるヘテロ原子を有する4〜6員芳香環または非芳香環に縮合している、二環式環系が含まれる。該ヘテロアリール基は、環内のいずれの置換可能な炭素または窒素原子を介して親分子部分に結合している。ヘテロアリール基の代表的な例としては、限定はされないが、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、フラニル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、イソオキサゾリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピロリル、キノリニル、チアゾリル、チエノピリジニル、チエニル、トリアゾリル、チアジアゾリル、およびトリアジニルが挙げられる。
【０１２０】
本明細書で用いる用語「ヘテロシクリル」は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される1、2、3、または4個のヘテロ原子を有する単環式の4、5、6または7員環を言う。該4員環は0個の二重結合を有し、該5員環は0〜2個の二重結合を有し、該6および7員環は0〜3個の二重結合を有する。該用語「ヘテロシクリル」にはまた、環のうちの少なくとも1つが複素環である二環式および三環式環系が含まれる。該二環式および三環式環系は、縮合されているか、スピロ環であるか、架橋されているか、またはそれらの組み合わせであってよい。本発明のヘテロシクリル基は、該基中のいずれの炭素原子または窒素原子を介して親分子部分に結合することができる。ヘテロシクリル基の例としては、限定はされないが、ベンゾチエニル、フリル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、オキセタニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピロリジニル、ピロロピリジニル、ピロリル、キノリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリル、チエニル、およびチオモルホリニルが挙げられる。本発明のヘテロシクリル基は、適宜、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシカルボニル、アルコキシアルキル、アルコキシアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アリール、アリールアルコキシカルボニル、アリールアルキル、アリールカルボニル、シアノ、シクロアルキルカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、1または2個のハロ基で適宜置換された環外二重結合、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルコキシカルボニル、ハロアルキル、第2のヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルカルボニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、-NRxRy、(NRxRy)アルキル、またはオキソから独立して選択される1、2、3、4、または5個の置換基で置換されており、ここで、該アリールアルキルおよび該ヘテロシクリルアルキルのアルキル部分は無置換であり、該アリール、該アリールアルキルのアリール部分、該アリールカルボニルのアリール部分、該シクロアルキル、該第2のヘテロシクリル基、ならびに該ヘテロシクリルアルキルおよび該ヘテロシクリルカルボニルのヘテロシクリル部分はさらに、適宜、アルコキシ、アルキル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、またはニトロから独立して選択される1、2、または3個の置換基で置換されている。
【０１２１】
本明細書で用いる用語「ヘテロシクリルアルコキシ」は、アルコキシ基を介して親分子部分に結合したヘテロシクリル基を言う。
【０１２２】
本明細書で用いる用語「ヘテロシクリルアルコキシカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したヘテロシクリルアルコキシ基を言う。
【０１２３】
本明細書で用いる用語「ヘテロシクリルアルキル」は、1、2、または3個のヘテロシクリル基で置換されたアルキル基を言う。該ヘテロシクリルアルキルのアルキル部分はさらに、適宜、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリール、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、または-NRcRdから独立して選択される1、2、または3個のさらなる基で置換されており、ここで、該アリールはさらに、適宜、アルコキシ、アルキル、無置換のアリール、無置換のアリールアルコキシ、無置換のアリールアルコキシカルボニル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、または-NRxRyから独立して選択される1または2個の置換基で置換されている。
【０１２４】
本明細書で用いる用語「ヘテロシクリルアルキルカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したヘテロシクリルアルキル基を言う。
【０１２５】
本明細書で用いる用語「ヘテロシクリルカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したヘテロシクリル基を言う。
【０１２６】
本明細書で用いる用語「ヘテロシクリルカルボニルアルキル」は、1、2、または3個のヘテロシクリルカルボニル基で置換されたアルキル基を言う。
【０１２７】
本明細書で用いる用語「ヘテロシクリルカルボニルアルキルカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したヘテロシクリルカルボニルアルキル基を言う。
【０１２８】
本明細書で用いる用語「ヘテロシクリルカルボニルカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したヘテロシクリルカルボニル基を言う。
【０１２９】
本明細書で用いる用語「ヘテロシクリルオキシ」は、酸素原子を介して親分子部分に結合したヘテロシクリル基を言う。
【０１３０】
本明細書で用いる用語「ヘテロシクリルオキシカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したヘテロシクリルオキシ基を言う。
【０１３１】
本明細書で用いる用語「ヒドロキシ」は、-OHを言う。
【０１３２】
本明細書で用いる用語「ヒドロキシアルケニル」は、1、2、または3個のヒドロキシ基で置換されたアルケニル基を言う。
【０１３３】
本明細書で用いる用語「ヒドロキシアルキル」は、1、2、または3個のヒドロキシ基で置換されたアルキル基を言う。該ヒドロキシアルキルのアルキル部分はさらに、適宜、1、2、または3個のハロ基で置換されている。
【０１３４】
本明細書で用いる用語「ヒドロキシアルキルカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したヒドロキシアルキル基を言う。
【０１３５】
本明細書で用いる用語「ニトロ」は、-NO2を言う。
【０１３６】
本明細書で用いる用語「-NRcRd」は、窒素原子を介して親分子部分に結合した2つの基、Rc and Rdを言う。RcおよびRdは、独立して、水素、アルケニルオキシカルボニル、アルコキシアルキル、アルコキシアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アルキニル、アルキニルオキシカルボニル、アリール、アリールアルコキシカルボニル、アリールアルキル、アリールアルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリールスルホニル、シアノアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルオキシカルボニル、シクロアルキルスルホニル、ホルミル、ハロアルコキシカルボニル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルコキシカルボニル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、ヒドロキシアルキルカルボニル、(NReRf)アルキル、(NReRf)アルキルカルボニル、(NReRf)カルボニル、(NReRf)スルホニル、-C(NCN)OR’、または-C(NCN)NRxRyから選択され、ここで、R’はアルキルおよび無置換フェニルから選択され、該アリールアルキル、該アリールアルキルカルボニル、該ヘテロシクリルアルキル、および該ヘテロシクリルアルキルカルボニルのアルキル部分はさらに、適宜、1個の-NReRf基で置換されており;そして、該アリール、該アリールアルコキシカルボニル、該アリールアルキル、該アリールアルキルカルボニル、該アリールカルボニル、該アリールオキシカルボニル、および該アリールスルホニルのアリール部分、該ヘテロシクリル、ならびに該ヘテロシクリルアルコキシカルボニル、該ヘテロシクリルアルキル、該ヘテロシクリルアルキルカルボニル、該ヘテロシクリルカルボニル、およびヘテロシクリルオキシカルボニルのヘテロシクリル部分はさらに、適宜、アルコキシ、アルキル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、またはニトロから独立して選択される1、2、または3個の置換基で置換されている。
【０１３７】
本明細書で用いる用語「(NRcRd)アルケニル」は、式:
【化５３】
2015503617.tif 000054
（式中、RcおよびRdは本明細書で定義される通りであり、各Rqは、独立して、水素またはC1-3アルキルである）
を言う。
【０１３８】
本明細書で用いる用語「(NRcRd)アルキル」は、1、2、または3個の-NRcRd基で置換されたアルキル基を言う。該(NRcRd)アルキルのアルキル部分はさらに、適宜、アルコキシ、アルコキシアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルスルファニル、アリールアルコキシカルボニル、カルボキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルカルボニル、ヒドロキシ、または(NReRf)カルボニルから選択される1または2個のさらなる基で置換されており;ここで、該ヘテロシクリルはさらに、適宜、アルコキシ、アルキル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、またはニトロから独立して選択される1、2、3、4、または5個の置換基で置換されている。
【０１３９】
本明細書で用いる用語「(NRcRd)アルキルカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合した(NRcRd)アルキル基を言う。該(NRcRd)アルキルカルボニルのアルキル部分は、適宜、アリールまたはシクロアルキルから独立して選択される1または2個の基で置換され得る。
【０１４０】
本明細書で用いる用語「(NRcRd)カルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合した-NRcRd基を言う。
【０１４１】
本明細書で用いる用語「(NRcRd)カルボニルアルキル」は、1、2、または3個の(NRcRd)カルボニル基で置換されたアルキル基を言う。
【０１４２】
本明細書で用いる用語「(NRcRd)カルボニルアルキルカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合した(NRcRd)カルボニルアルキル基を言う。
【０１４３】
本明細書で用いる用語「(NRcRd)カルボニルカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合した(NRcRd)カルボニル基を言う。
【０１４４】
本明細書で用いる用語「-NReRf」は、窒素原子を介して親分子部分に結合した2つの基、ReおよびRfを言う。ReおよびRfは、独立して、水素、アルキル、無置換のアリール、無置換のアリールアルキル、無置換シクロアルキル、無置換(シクロアルキル)アルキル、無置換ヘテロシクリル、無置換ヘテロシクリルアルキル、(NRxRy)アルキル、または(NRxRy)カルボニルから選択される。
【０１４５】
本明細書で用いる用語「(NReRf)アルキル」は、1、2、または3個の-NReRf基で置換されたアルキル基を言う。
【０１４６】
本明細書で用いる用語「(NReRf)アルキルカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合した(NReRf)アルキル基を言う。
【０１４７】
本明細書で用いる用語「(NReRf)カルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合した-NReRf基を言う。
【０１４８】
本明細書で用いる用語「(NReRf)スルホニル」は、スルホニル基を介して親分子部分に結合した-NReRf基を言う。
【０１４９】
本明細書で用いる用語「-NRxRy」は、窒素原子を介して親分子部分に結合した2つの基、RxおよびRyを言う。RxおよびRyは、独立して、水素、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、無置換のアリール、無置換のアリールアルコキシカルボニル、無置換のアリールアルキル、無置換シクロアルキル、ハロアルコキシカルボニル、ハロアルキル、無置換ヘテロシクリル、無置換ヘテロシクリルカルボニルオキシ、または(NRx'Ry')カルボニルから選択され、ここで、Rx'およびRy'は、独立して、水素またはアルキルから選択される。
【０１５０】
本明細書で用いる用語「NRx'Ry'」は、窒素原子を介して親分子部分に結合した2つの基、Rx'およびRy'を言う。Rx'およびRy'は、独立して、水素またはアルキルから選択される。
【０１５１】
本明細書で用いる用語「(NRxRy)アルキル」は、1、2、または3個の-NRxRy基で置換されたアルキル基を言う。
【０１５２】
本明細書で用いる用語「(NRxRy)カルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合した-NRxRy基を言う。
【０１５３】
本明細書で用いる用語「(NRx'Ry')カルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合した-NRx'Ry'基を言う。
【０１５４】
本明細書で用いる用語「オキソ」は、=Oを言う。
【０１５５】
本明細書で用いる用語「スルフィニル」は、-S(O)-を言う。
【０１５６】
本明細書で用いる用語「スルホニル」は、-SO2-を言う。
【０１５７】
本発明の化合物には不斉中心が存在する。これら中心は、キラル炭素原子の周囲の置換基の配置によって、記号「R」または「S」により示される。本発明は、NS5Aを阻害する能力を有する全ての立体化学的な異性体、またはその混合物を包含することが理解されるべきである。化合物の個々の立体異性体は、キラル中心を有する市販の出発物質から合成的に製造することができるか、あるいは、エナンチオマーの生成物の混合物を製造した後、ジアステレオマーの混合物への変換に続く分離もしくは再結晶化、クロマトグラフ技法、またはキラルクロマトグラフィーカラムでのエナンチオマーの直接分離などといった分離を行うことによって製造することができる。特定の立体化学の出発化合物は、市販であるか、あるいは当業者に公知の方法により製造および分割され得る。
【０１５８】
本発明のある特定の化合物はまた、異なる安定した立体構造形態で存在していてよく、それは分離可能であり得る。非対称単結合について制限された回転に起因するねじれ非対称（Torsional asymmetry）（例えば、立体障害または環の歪みが原因である）により、異なる配座異性体の分離が可能になり得る。本発明は、これら化合物の各配座異性体およびその混合物を含む。
【０１５９】
本発明の化合物はまた、互変異性体として存在する;従って、本発明はまた、全ての互変異性体を包含する。
【０１６０】
該用語「本発明の化合物」および同等の表現は、本発明の組み合わせを構成する化合物ならびにその医薬的に許容されるエナンチオマー、ジアステレオマー、および塩を包含することを意味する。同様に、中間体についての言及は、内容的に許される限りそれらの塩を包含することを意味する。
【０１６１】
本発明は、本発明の化合物に出現する原子の全ての同位体を含むことを意図する。同位体には、原子番号が同一であるが質量数が異なる原子が含まれる。一般的な例として、限定されることなく、水素の同位体にはジュウテリウムおよびトリチウムが含まれる。炭素の同位体としては13Cおよび14Cが挙げられる。同位体で標識された本発明の化合物は一般に、当業者に公知の通常の技法によってか、または本明細書に記載されたものと類似した方法によって、他で用いられる非標識試薬の代わりに適切な同位体-標識試薬を用いて、製造することができる。そのような化合物は、例えば、生物活性の決定における標準物質および試薬として、様々な使用可能性を有しうる。安定な同位体の場合、そのような化合物は、生物学的、薬理学的、または薬物動態学的特性を都合よく修飾する能力を有しうる。
【０１６２】
本発明の化合物は、医薬的に許容される塩として存在し得る。本明細書で用いる用語「医薬的に許容される塩」は、本発明の化合物の塩または双性イオン形態を意味し、それは水または油-溶性または分散性であり、適切な医学的判断の範囲内で、妥当な利益/リスク比に見合って、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症を伴わずに患者の組織に接触して用いるのに適していて、それらの使用目的に有効である。該塩は化合物の最終的な単離および精製の間に製造することができるか、あるいは別途、適切な窒素原子を適切な酸と反応させることにより製造することができる。代表的な酸付加塩としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩（camphorate）、カンファースルホン酸塩;ジグルコン酸塩（digluconate）、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、2-ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メシチレンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフチレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩（palmoate）、ペクチン酸塩（pectinate）、過硫酸塩、3-フェニルプロプリオン酸塩（phenylproprionate）、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、炭酸水素塩、パラ-トルエンスルホン酸塩、およびウンデカン酸塩が挙げられる。医薬的に許容される付加塩の形成に用いることができる酸の例としては、無機酸（例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、およびリン酸）および有機酸（例えばシュウ酸、マレイン酸、コハク酸、およびクエン酸）が挙げられる。
【０１６３】
塩基付加塩は、カルボキシ基を、適切な塩基（例えば、金属カチオンのヒドロキシド、カーボネート、もしくはビカーボネート）と反応させるか、あるいはアンモニア、または有機第一級、第二級、もしくは第三級アミンと反応させることによる、化合物の最終的な単離および精製の間に製造され得る。医薬的に許容される塩のカチオンとしては、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、およびアルミニウム、ならびに無毒性のアミンカチオン（例えば、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、N,N-ジメチルアニリン、N-メチルピペリジン、N-メチルモルホリン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、N,N-ジベンジルフェネチルアミン、およびN,N'-ジベンジルエチレンジアミン）が挙げられる。塩基付加塩の形成に用いることができる他の代表的な有機アミンとしては、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジン、およびピペラジンが挙げられる。
【０１６４】
治療で用いるために、治療上有効な量の組み合わせの各化合物ならびにその医薬的に許容される塩を、未加工の化学薬品（raw chemical）として投与することができる場合、活性成分を医薬組成物として存在させることができる。従って、本発明は、治療上有効な量の、組み合わせを構成する化合物またはその医薬的に許容される塩ならびに1つ以上の医薬的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤を含む医薬組成物をさらに提供する。本明細書で用いる用語「治療上有効な量」は、有意義な患者利益（例えば、ウイルス量の持続的減少）を示すのに十分である各活性成分の総量を言う。単独で投与される個々の活性成分に適用する場合、該用語は成分単独の量を言う。組み合わせに適用する場合、該用語は、組み合わせて、連続して、あるいは同時に投与されるかどうかにかかわらず、治療効果をもたらす活性成分を合わせた量を言う。組み合わせの化合物およびその医薬的に許容される塩は上記の通りである。該担体、希釈剤、または賦形剤は、製剤の他の成分に適合し、そのレシピエントに有害でないという意味で許容可能でなくてはならない。本発明の別の態様によると、組み合わせの化合物またはその医薬的に許容される塩を、1つ以上の医薬的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤と混合することを含む、医薬製剤の製造方法もまた提供する。本明細書で用いる用語「医薬的に許容される」は、適切な医学的判断の範囲内で、妥当な利益/リスク比に見合って、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症を伴わずに患者の組織に接触させて用いるのに適していて、その使用目的に有効である、化合物、物質、組成物、および/または剤形を言う。
【０１６５】
医薬製剤は、単位用量あたり所定の量の活性成分を含む単位剤形であってもよい。本発明の化合物が1日あたり約0.01から約250ミリグラム/キログラム(「mg/kg」)体重、好ましくは1日あたり約0.05から約100 mg/kg体重である投与量濃度が、HCV介在疾患の予防および治療に対する単独療法においては典型的である。通常、本発明の医薬組成物は、1日あたり約1から約5回の投与か、あるいは持続投与されうる。そのような投与は、長期治療または救急治療として用いられ得る。担体材料と組み合わせて単一剤形を製造する活性成分の量は、治療する症状、症状の重篤性、投与回数、投与経路、用いた化合物の排出速度、処置期間、ならびに患者の年齢、性別、体重、および状態によって変わり得る。好ましい単位用量製剤は、活性成分の、本明細書において上記した１日量もしくはそれ以下、またはその適当な画分を含むものである。通常、化合物の至適用量よりかなり少ない少用量で処置を開始する。その後、該条件下での最適な効果に達するまで用量を少しずつ増加させる。概して、いずれの有害または有毒な副作用も引き起こさずに抗ウイルス効果が通常得られる濃度レベルで、該化合物を投与することが最も望ましい。
【０１６６】
本発明の組成物が、本発明の化合物と1つ以上のさらなる治療薬もしくは予防薬の組み合わせを含む場合、該化合物とさらなる薬物の両方とも、通常、単独療法レジメンにおいて標準的に投与される用量の約10から150％、より好ましくは約10から80％の用量濃度で存在する。
【０１６７】
医薬製剤は、いずれの適当な経路、例えば、経口(頬側または舌下を含む)、直腸、経鼻、局所的(頬側、舌下、または経皮を含む)、膣、または非経口(皮下、皮内、筋肉内、関節内、滑液嚢内（intrasynovial）、胸骨内、髄腔内、病巣内、静脈内、または皮内注射もしくは注入を含む)経路による投与に適応しうる。そのような製剤は、薬学の分野において公知のいずれの方法よっても（例えば、活性成分と担体もしくは賦形剤を会合させることにより）、製造されうる。経口投与または注射による投与が好ましい。
【０１６８】
経口投与に適応した医薬製剤は、カプセル剤もしくは錠剤;粉末剤または顆粒剤;水性または非水性液体中の液剤または懸濁剤;食用フォーム剤またはホイップ剤;あるいは水中油液体エマルジョン剤または油中水エマルジョン剤といった、別々のユニットであってよい。
【０１６９】
例えば、経口投与用に、錠剤またはカプセル剤の形態において、活性薬物成分を、経口で無毒の医薬的に許容される不活性担体（例えばエタノール、グリセロール、水など）と合わせることができる。粉末剤は、化合物を適切な微粒子サイズに細かく粉末化し、同様に粉末化された食用炭水化物（例えばデンプンまたはマンニトール）などの医薬担体と混合することにより製造される。着香剤、保存剤、分散剤、および着色剤もまた存在し得る。
【０１７０】
カプセル剤は、上記のように粉末混合物を製造し、成型ゼラチンシース（gelatin sheath）に詰めることにより製造される。充填工程の前に、流動化剤および滑沢剤（例えばコロイド状シリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、または固体のポリエチレングリコール）を該粉末混合物に加えることができる。カプセル剤が摂取される際の薬剤のアベイラビリティを高めるために、崩壊剤または可溶化剤（例えば寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウム）を加えることもできる。
【０１７１】
さらに、所望される場合もしくは必要な場合、適切な結合剤、滑沢剤、崩壊剤、および着色剤を混合物に加えることもできる。適切な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、天然糖（例えばグルコースまたはβ-ラクトース）、コーンシロップ、天然および合成ガム（例えばアカシア、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウム）、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコールなどが挙げられる。これらの剤形に用いられる滑沢剤としては、オレイン酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。これらの剤形に用いられる滑沢剤としては、オレイン酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。崩壊剤としては、限定はしないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが挙げられる。錠剤は、例えば、粉末混合物を製造し、顆粒化もしくは充填し、滑沢剤および崩壊剤を加え、そして錠剤に圧縮することにより製剤化される。粉末混合物は、適切に粉末化された化合物と、上記の希釈剤または塩基、ならびに適宜、結合剤（例えばカルボキシメチルセルロース、アルギネート（aliginate）、ゼラチン（gelating）、またはポリビニルピロリドン）、溶解遅延剤（例えばパラフィン）、吸収促進剤（例えば第四級塩）および/または吸収剤（例えばベントナイト、カオリン、またはリン酸水素カルシウム）とを混合することにより製造される。結合剤（例えばシロップ、デンプン糊、アカシア粘液（acadia mucilage）、またはセルロース系物質もしくはポリマー系物質の溶液）で湿らせて、ふるいに押し通すことにより、粉末混合物を顆粒化することができる。顆粒化の別法として、該粉末混合物を錠剤機に通して、不完全に成型されたスラグを得た後、顆粒に粉砕することができる。該顆粒を、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルク、または鉱物油の添加により滑らかにして、錠剤成形型への接着を防ぐことができる。次いで、滑らかにした混合物を錠剤へと圧縮する。また、本発明の化合物を、自由流動性不活性担体と合わせて、顆粒化工程または成形工程（slugging step）を経ずに直接、錠剤へと圧縮することができる。シェラックのシールコート（sealing coat）、糖もしくはポリマー材のコーティング、およびワックスの艶出しコーティングから成る、澄明もしくは不透明な保護コーティングを施すことができる。これらのコーティングに染料を加えて、異なる単位用量を区別することができる。
【０１７２】
経口液剤（例えば液剤、シロップ剤、およびエリキシル剤）は、所定の分量が所定の量の化合物を含むように単位用量形態で製造され得る。シロップ剤は、適切に風味付けされた水溶液中に化合物を溶解させることにより製造でき、一方、エリキシル剤は無毒のビヒクルを用いることにより製造され得る。可溶化剤および乳化剤（例えばエトキシ化イソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテル）、保存剤、香味添加剤（例えばペパーミント油あるいは天然甘味剤、またはサッカリンもしくは他の人工甘味剤など）を加えることもできる。
【０１７３】
必要に応じて、経口投与のための単位用量製剤をマイクロカプセル化することができる。該製剤はまた、例えば、ポリマー、ワックスなどの中に粒子状物質をコーティングまたは組み込むことによって、放出を遅延もしくは持続するように製造され得る。
【０１７４】
式(I)の化合物、およびその医薬的に許容される塩はまた、リポソームデリバリーシステム（例えば、小型の単層ベシクル、大型の単層ベシクル、および多重層ベシクル）の形態で投与することもできる。リポソームは、様々なリン脂質、例えばコレステロール、ステアリルアミン、またはホスファチジルコリンから形成することができる。
【０１７５】
該組み合わせの化合物およびその医薬的に許容される塩はまた、化合物分子が結合した個々の担体としてモノクローナル抗体を用いることによって送達されうる。また、該化合物を、標的化可能な薬物担体としての可溶性ポリマーと結合させてもよい。そのようなポリマーとしては、ポリビニルピロリドン、ピラン共重合体、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノール、またはパリトイル（palitoyl）残基で置換されたポリエチレンオキシドポリリシンを挙げることができる。さらに、該化合物は、薬物の制御放出を達成するのに有用な生分解性ポリマーの類、例えば、ポリ乳酸、ポリイプシロンカプロラクトン（polepsilon caprolactone）、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、およびヒドロゲルの架橋もしくは両親媒性ブロック共重合体に結合していてよい。
【０１７６】
経皮投与に適した医薬製剤は、長期間、レシピエントの表皮と密接な接触を維持することを目的とした、個別のパッチであってもよい。例えば、Pharmaceutical Research 1986, 3(6), 318に一般的に記載されるように、該活性成分はイオントフォレーシスによってパッチから送達されうる。
【０１７７】
局所投与に適した医薬製剤は、軟膏剤、クリーム剤、懸濁剤、ローション剤、粉末剤、液剤、ペースト剤、ゲル剤、スプレー剤、エアロゾル剤、または油剤として製剤化されうる。
【０１７８】
眼または他の外部組織、例えば口および皮膚の処置において、該製剤は好ましくは、局所用軟膏剤もしくはクリーム剤として塗布される。軟膏剤に製剤化する場合、該活性成分はパラフィン系（paraffinic）かまたは水-混和性のいずれかの軟膏基剤とともに用いられうる。別法として、該活性成分は水中油型クリーム基剤もしくは油中水型基剤を用いてクリーム剤に製剤化されうる。
【０１７９】
眼への局所投与に適した医薬製剤としては、該活性成分が適切な担体（とりわけ水性溶媒）に溶解または懸濁されている点眼剤が挙げられる。
【０１８０】
口への局所投与に適した医薬製剤としては、ドロップ剤（lozenge）、トローチ剤（pastille）、および口腔洗浄剤（mouth wash）が挙げられる。
【０１８１】
直腸投与に適した医薬製剤は、坐薬または浣腸剤であってよい。
【０１８２】
担体が固体である、経鼻投与に適した医薬製剤としては、例えば20〜500ミクロンの粒子サイズを有する粗粉末（course powder）が挙げられ、それは、嗅ぎ薬を摂取する方法、すなわち、鼻に近づけられた粉末剤の容器から鼻腔を介して急速吸入することにより、投与される。鼻腔用スプレーまたは点鼻薬として投与するための、担体が液体である適切な製剤としては、活性成分の水性または油性液剤が挙げられる。
【０１８３】
吸入による投与に適した医薬製剤としては、微粒子粉末または微粒子ミストが挙げられ、それは様々なタイプの定量加圧（metered, dose pressurized）エアロゾル、ネブライザー、または吸入器を用いて発生されうる。
【０１８４】
膣内投与に適した医薬製剤は、ペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、フォーム剤、またはスプレー製剤であってよい。
【０１８５】
非経口投与に適した医薬製剤としては、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤（bacteriostat）、および製剤を対象のレシピエントの血液と等張にする塩（soute）を含みうる水性および非水性の無菌注射液剤;ならびに懸濁化剤および増粘剤を含みうる水性および非水性の無菌懸濁剤が挙げられる。該製剤は、単位用量もしくは複数用量（multi-dose）容器、例えば、密封アンプルおよびバイアルに入っていてよく、使用の直前に無菌の液体担体（例えば注射用の水）の添加のみを必要とする凍結乾燥状態で保存してもよい。即時調製（Extemporaneous）注射液剤および懸濁剤は、無菌粉末剤、顆粒剤、および錠剤から調製されうる。
【０１８６】
具体的に上述した成分に加えて、該製剤は、当該製剤のタイプを考慮して当分野で通常の他の剤を含んでもよい（例えば経口投与に適した製剤は香味剤を含んでもよい）ことが理解されるべきである。
【０１８７】
該用語「患者」には、ヒトおよび他の哺乳動物の両方が含まれる。
【０１８８】
該用語「処置」は:(i)疾患、障害、および/または症状に罹りやすいが、まだ罹患していると診断されていない患者において、疾患、障害、または症状の発症を予防すること;(ii)疾患、障害、または症状の抑制、すなわち、その進行を抑止すること;ならびに(iii)疾患、障害、または症状を軽減すること、すなわち、疾患、障害、および/または症状の退行をもたらすことを言う。
【０１８９】
本発明の化合物はまた、シクロスポリン、例えばシクロスポリンAとともに投与することができる。シクロスポリンAは、臨床試験においてHCVに対して活性であることが示されている(Hepatology 2003, 38, 1282; Biochem.  Biophys.  Res.  Commun.  2004, 313, 42; J.  Gastroenterol.  2003, 38, 567)。
【０１９０】
以下の表Aに、本発明の化合物とともに投与することができる化合物のいくつかの実例を記載する。本発明の化合物は、併用療法において、一緒にまたは別個に、あるいは該化合物を組成物中に混合することによって、他の抗HCV活性化合物とともに投与することができる。
表A
【表１】
2015503617.tif 000055
【表２】
2015503617.tif 000056
【表３】
2015503617.tif 000057
【表４】
2015503617.tif 000058
【表５】
2015503617.tif 000059
【表６】
2015503617.tif 000060
【０１９１】
本発明の化合物は、実験用試薬として用いてもよい。化合物は、HCV疾患メカニズムの知識をさらに高めるための、ウイルス複製アッセイの設計、動物アッセイ系の検証および構造生物学研究に対する研究ツールの提供において有益でありうる。さらに、本発明の化合物は、例えば競合阻害により、他の抗ウイルス性化合物の結合部位の確立または決定に有用である。
【０１９２】
本発明の化合物はまた、物質のウイルス汚染を処理もしくは防止するのに用いてもよく、それにより、そのような物質（例えば血液、組織、手術器具および手術着、実験器具および実験着、ならびに採血または輸血の器具および材料）と接触する、実験もしくは医療の関係者または患者のウイルス感染の危険性を低下させうる。
【０１９３】
本発明は、合成プロセスまたは代謝プロセス（ヒトもしくは動物のin vivoで生じるもの、またはin vitroで生じるプロセスを含む）により作られる、式(I)で示される化合物を包含することを意図する。
【０１９４】
特に以下の例示スキームおよび実施例中のものを含む本出願で使用される略語は、当業者には周知である。使用される略語のいくつかは以下の通りである:minまたはminsは分;TFAはトリフルオロ酢酸;ACNまたはMeCNはアセトニトリル;MeOHはメタノール;OAcはアセテート;Bnはベンジル;DCMはジクロロメタン;DIEAまたはDiPEAまたはDIPEAはジイソプロピルエチルアミン;HATUはO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート;EtOAcは酢酸エチル;RTまたはrtは室温または保持時間(文脈によって決定される);hまたはhrまたはhrsは時間;DMSOはジメチルスルホキシド;DMEはジメトキシエタン;DMFはN,N-ジメチルホルムアミド;BocまたはBOCはtert-ブトキシカルボニル;Hexはヘキサン;Etはエチル;AcOHは酢酸;THFはテトラヒドロフラン;n-BuLiはn-ブチルリチウム;NBSはN-ブロモスクシンイミド;Phはフェニル;TBTUはO-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート;TEAまたはEt3Nはトリエチルアミン;DMAPは4-N,N-ジメチルアミノピリジン;Cbzはカルボベンジルオキシ;HBTUはO-ベンゾトリアゾール-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート;EtOHはエタノール;Phはフェニル;Meはメチル;TMSCNはトリメチルシリルシアニド;PCCはクロロクロム酸ピリジニウム;DCCはジシクロヘキシルカルボジイミド;DMAはN,N-ジメチルアセトアミド;DEAはジエチルアミン;Et2Oはジエチルエーテル;BuOHはブタノール;EtOはエトキシド;Bu2Oはジブチルエーテル;AcClは塩化アセチル;TPPはmeso-テトラフェニルポルフィリン;TBAFはテトラブチルアンモニウムフルオリド;dppfはジフェニルホスフィノフェロセン;DDQは2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノン;LDAはリチウムジイソプロピルアミド;PCCはクロロクロム酸ピリジニウム;OMeはメトキシド;CDIは1,1-カルボニルジイミダゾール;DCEは1,2-ジクロロエタン;およびHMPAはヘキサメチルリン酸トリアミド。
【０１９５】
本開示は特定の実施態様に関連して記載されるが、それはその発明の範囲を制限することを意図するものではない。一方、本開示は、全ての代替形態、改変形態、および同等形態を、特許請求の範囲内に含み得るものとして包含する。従って、特定の実施態様を含む以下の実施例は、本発明の1つの実例を説明し、該実施例は特定の実施態様の例示目的であり、そしてその方法および概念的態様の最も有用で且つ容易に理解される記載であると考えられるものを提供するために提示するものであると解される。
【実施例】
【０１９６】
出発物質は、商業的供給源から得ることができるか、または当業者には公知の十分に確立された文献の方法によって製造することができる。
LC-MSメソッド
条件N-1: 
カラム = Phenomenex, 2.0 X 50 mm, 3 μm
開始％B = 0; 最終％B = 100
グラジエント時間 = 4分; 停止時間 = 5分
流速 = 0.8 mL/分; 波長 = 220 nm
溶媒A = 0.1％TFA／10％メタノール/90％水
溶媒B = 0.1％TFA／90％メタノール/10％水
オーブン温度 = 40℃
条件N-2: 
カラム = Sunfire, C18, 3.0 X 150 mm, 3.5 μm
開始％B = 0; 最終％B = 100
グラジエント時間 = 15分; 停止時間 = 18分
流速 = 1 mL/分
波長1 = 220 nm; 波長2 = 254 nm
溶媒A = 0.1％TFA／5％MeCN/95％水
溶媒B = 0.1％TFA／95％MeCN/5％水
LC-MSメソッド YT-1
開始％B = 0; 最終％B = 100
グラジエント時間 = 3分; 停止時間 = 4分
流速 = 0.8 mL/分; 波長 = 220 nm
溶媒ペア = MeOH:H2O:TFA
溶媒A = 10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA
溶媒B = 90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA
カラム: Phenomenex 2.0 X 30 mm 3 μm
LC-MSメソッド YT-2
開始％B = 0; 最終％B = 100
グラジエント時間 = 4分; 停止時間=5分
流速 = 1 mL/分; 波長 = 220 nm
溶媒ペア = MeOH:H2O:TFA
溶媒A = 10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA
溶媒B = 90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA
カラム:  Phenomenex 2.0 X 30 mm 3 μm
LC-MSメソッド YT-3
開始％B = 0; 最終％B = 100
グラジエント時間 = 2分; 停止時間 = 3分
流速 = 0.8 mL/分; 波長 = 220 nm
溶媒ペア = MeOH:H2O:TFA
溶媒A = 10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA
溶媒B = 90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA
カラム: Phenomenex 2.0 X 30 mm 3 μm
LC-MSメソッド P-1
開始％B = 0; 最終％B = 100
グラジエント時間 = 3分; 停止時間 = 4分
流速 = 0.8 mL/分; 波長 = 220 nm
溶媒A = 10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA
溶媒B = 90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA
カラム: Phenomenex 2.0 X 50 mm 3 μm
LC-MSメソッド P-2
開始％B = 0; 最終％B = 100
グラジエント時間 = 2分; 停止時間 = 3分
流速 = 1 mL/分; 波長 = 220 nm
溶媒A = 10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA
溶媒B = 90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA
カラム:  Phenomenex 2.0 X 30 mm 3 μm
LC-MSメソッド P-3
開始％B = 0; 最終％B = 100
グラジエント時間 = 4分; 停止時間 = 5分
流速 = 0.8 mL/分; 波長 = 220 nm
溶媒A = 10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA
溶媒B = 90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA
カラム: Phenomenex 2.0 X 50 mm
LC-MSメソッド PS-1
波長 = 220 nm
移動相: A = 5:95 ACN:水; B = 95:5 ACN:水;
モディファイヤー = 10 mM NH4OAc
グラジエント: 8分にわたって0％-100％B, その後100％Bで1分間ホールド,
流速 = 2.0 mL/分
カラム: Supelco Ascentis Express 4.5 x 50 mm 3 μm C18
LC-MSメソッド PS-2
移動相A: 5:95 アセトニトリル:水（10 mM 酢酸アンモニウム含有）;
移動相B: 95:5 アセトニトリル:水（10 mM 酢酸アンモニウム含有）;
グラジエント: 0％Bで0.5分間ホールド, 4分にわたって0-100％B, その後100％Bで0.5分間ホールド;  流速 = 1 mL/分; カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm 粒子
LC-MSメソッド PS-3
移動相A: 5:95 メタノール:水（10 mM 酢酸アンモニウム含有）;
移動相B: 95:5 メタノール:水（10 mM 酢酸アンモニウム含有）;
グラジエント: 0％Bで0.5分間ホールド, 4分にわたって0-100％B, その後100％Bで0.5分間ホールド;  流速 = 0.5 mL/分; カラム: Waters BEH C18
条件L-1:
カラム = Phenomenex, 2.0 X 50 mm, 3 μm
開始％B = 0; 最終％B = 100
グラジエント時間 = 4分; 停止時間 = 5分
流速 = 0.8 mL/分; 波長 = 220 nm
溶媒A = 0.1％TFA／10％MeCN/90％水
溶媒B = 0.1％TFA／90％MeCN/10％水
オーブン温度 = 40℃
条件L-2:
カラム = Phenomenex, 3.0 X 2 mm, 3 μm
開始％B = 0; 最終％B = 100
グラジエント時間 = 2分; 停止時間 = 3分
流速 = 1 mL/分; 波長 = 220 nm
溶媒A = 0.1％TFA／10％MeCN/90％水
溶媒B = 0.1％TFA／90％MeCN/10％水
オーブン温度 = 40℃
条件W-1:
カラム = Phenomenex, 2.0 X 30 mm, 3 μm
開始％B = 0; 最終％B = 100
グラジエント時間 = 2分; 停止時間 = 3分
流速 = 1 mL/分; 波長 = 220 nm
溶媒A = 0.1％TFA／10％MeOH/90％水
溶媒B = 0.1％TFA／90％MeOH/10％水
オーブン温度 = 40℃
条件W-2:
カラム = Phenomenex Luna C18, 2.0 X 30 mm, 3 μm
開始％B = 0; 最終％B = 100
グラジエント時間 = 2分; 停止時間 = 3分
流速 = 1 mL/分; 波長 = 220 nm
溶媒A = 0.1％TFA／10％CH3CN/90％水
溶媒B = 0.1％TFA／90％CH3CN/10％水
オーブン温度 = 40℃
条件W-3:
カラム = Phenomenex Luna C18, 2.0 X 30 mm, 3 μm
開始％B = 30; 最終％B = 100
グラジエント時間 = 4分; 停止時間 = 5分
流速 = 1 mL/分; 波長 = 220 nm
溶媒A = 10 mM NH4OAc／5％CH3OH/95％水
溶媒B = 10 mM NH4OAc／95％CH3OH/5％水
オーブン温度 = 40℃
条件B-1:
カラム = Xbridge phenyl, 4.6 X 150 mm, 3.5 μm
溶媒A = バッファー:CH3CN (95:5)
溶媒B = バッファー:CH3CN (5:95)
バッファー = 0.05％TFA／H2O(pH 2.5, 希アンモニアで調整)
開始％B = 10; 最終％B = 100
グラジエント時間 = 12分; 停止時間 = 23分
イソクラティック時間 = 3分
流速 = 1 mL/分; 波長 = 220 & 254 nm
条件B-2:
カラム = Sunfire C18, 4.6 X150 mm, 3.5 μm
溶媒A = バッファー:CH3CN (95:5)
溶媒B = バッファー:CH3CN (5:95)
バッファー = 0.05％TFA／H2O (pH 2.5, 希アンモニアで調整)
開始％B = 10; 最終％B = 100
グラジエント時間 = 12分; 停止時間 = 23分
イソクラティック時間 = 3分
流速 = 1 mL/分; 波長 = 220 & 254 nm
条件B-3:
カラム = YMC triart, 4.6 X 150 mm, 5 μm
溶媒A = バッファー:CH3CN (95:5)
溶媒B = バッファー:CH3CN (5:95)
バッファー = 0.05％TFA／H2O (pH 2.5, 希アンモニアで調整)
開始％B = 10; 最終％B = 100
グラジエント時間 = 12分; 停止時間 = 23分
イソクラティック時間 = 3分
流速 = 1 mL/分; 波長 = 220 & 254 nm
条件B-4:
カラム = Sunfire C18, 4.6 X 150 mm, 3.5 μm
溶媒A = バッファー:CH3CN (95:5)
溶媒B = バッファー:CH3CN (5:95)
バッファー = 0.05％TFA／H2O (pH 2.5, 希アンモニアで調整)
開始％B = 0; 最終％B = 50
グラジエント時間-1 = 15分
最終％B = 100
グラジエント時間-2 = 3分
イソクラティック時間 = 5分
停止時間 = 28分
流速 = 1 mL/分; 波長 = 220 & 254 nm
条件B-5:
カラム = Sunfire C18, 4.6 X 150 mm, 3.5 μm
溶媒A = バッファー:CH3CN (95:5)
溶媒B = バッファー:CH3CN (5:95)
バッファー = 0.05％TFA／H2O (pH 2.5, 希アンモニアで調整)
開始％B = 10; 最終％B = 100
グラジエント時間 = 25分; 停止時間 = 36分
イソクラティック時間 = 5分
流速 = 1 mL/分; 波長 = 220 & 254 nm
条件B-6:
カラム = Xbridge phenyl, 4.6 X 150 mm, 3.5 μm
溶媒A = バッファー:CH3CN (95:5)
溶媒B = バッファー:CH3CN (5:95)
バッファー = 0.05％TFA／H2O (pH 2.5, 希アンモニアで調整)
開始％B = 10; 最終％B = 100
グラジエント時間 = 25分; 停止時間 = 36分
イソクラティック時間 = 5分
流速 = 1 mL/分; 波長 = 220 & 254 nm
条件B-7:
カラム = Eclipse XDB C18, 4.6 X 150 mm, 3.5 μm
溶媒A = 20 mM NH4OAc／H2O
溶媒B = CH3CN
開始％B = 10; 最終％B = 100
グラジエント時間 = 25分; 停止時間 = 36分
イソクラティック時間 = 5分
流速 = 1 mL/分; 波長 = 220 & 254 nm
条件B-8:
カラム = Eclipse XDB C18, 4.6 X 150 mm, 3.5 μm
溶媒A = 20 mM NH4OAc／H2O
溶媒B = CH3CN 
開始％B = 10; 最終％B = 100
グラジエント時間 = 12分; 停止時間 = 26分
イソクラティック時間 = 8分
流速 = 1 mL/分; 波長 = 220 & 254 nm
条件B-9:
カラム = Zorbax SB C18, 4.6 X 50 mm, 5 μm
溶媒A = MeOH(10％) + 0.1％ TFA／H2O(90％)
溶媒B = MeOH(90％) + 0.1％ TFA／H2O(10％)
開始％B = 0; 最終％B = 100
グラジエント時間 = 2分; 停止時間 = 3分
流速 = 5 mL/分; 波長 = 220 nm
条件B-10:
カラム = Purospher@star RP-18, 4.0 X 55 mm, 3 μm
溶媒A = ACN (10％) + 20 mM NH4OAc／H2O (90％)
溶媒B = ACN (90％) + 20 mM NH4OAc／H2O (10％)
開始％B = 0; 最終％B = 100
グラジエント時間 = 2分; 停止時間 = 3分
イソクラティック時間 = 0.5分
流速 = 2.5 mL/分; 波長 = 220 nm
条件B-11:
カラム = Purospher@star RP-18, 4.0 X 55 mm, 3 μm
溶媒A = ACN (10％) + 20 mM NH4OAc／H2O (90％)
溶媒B = ACN (90％) + 20 mM NH4OAc／H2O (10％)
開始％B = 0; 最終％B = 100
グラジエント時間 = 1.8分; 停止時間 = 4分
イソクラティック時間 = 1.5分
流速 = 2.5 mL/分; 波長 = 220 nm
条件B-12:
カラム = Ascentis Express C18, 2.1 X 50 mm, 2.7 μm
溶媒A = CH3CN(2％) + 10 mM NH4COOH／H2O(98％)
溶媒B = CH3CN(98％) + 10 mM NH4COOH／H2O(2％)
開始％B = 0; 最終％B = 100
グラジエント時間 = 1.4分; 停止時間 = 4分
停止時間 = 4分
流速 = 1 mL/分; 波長 = 220 nm
条件B-13:
カラム = Ascentis Express C8, 2.1 X 50 mm, 2.7 μm
溶媒A = CH3CN (2％) + 10 mM NH4COOH／H2O (98％)
溶媒B = CH3CN (98％) + 10 mM NH4COOH／H2O (2％)
開始％B = 0; 最終％B = 100
グラジエント時間 = 1.5分; 停止時間 = 4分
イソクラティック時間 = 1.7分
流速 = 1 mL/分; 波長 = 220 nm
条件B-14:
カラム = Ascentis Express C8, 2.1 X 50 mm, 2.7 μm
溶媒A = CH3CN (10％) + 10 mM NH4COOH／H2O (90％)
溶媒B = CH3CN (90％) + 10 mM NH4COOH／H2O (10％)
開始％B = 0; 最終％B = 100
グラジエント時間 = 1.6分; 停止時間 = 4分
イソクラティック時間 = 1.6分
流速 = 1 mL/分; 波長 = 220 nm
条件B-15:
カラム = Ascentis Express C18 2.1 X 50 mm, 2.7 μm
溶媒A = CH3CN (2％) + 10 mM NH4COOH／H2O (98％)
溶媒B = CH3CN (98％) + 10 mM NH4COOH／H2O (2％)
開始％B = 0; 最終％B = 100
グラジエント時間 = 1.5分; 停止時間 = 4分
イソクラティック時間 = 1.7分
流速 = 1 mL/分; 波長 = 220 nm
条件B-16:
カラム = Acquity BEH C18, 2.1 X 50 mm, 3 μm
溶媒A = ACN (5％) + 5 mM NH4OAc／H2O (95％)
溶媒B = ACN (95％) + 5 mM NH4OAc／H2O (5％)
開始％B = 5; 最終％B = 95
グラジエント時間 = 1.1分; 停止時間 = 2.4分
イソクラティック時間 = 0.6分
流速 = 0.8 mL/分; 波長 = 220 nm
条件B-17:
カラム = ACE Excel 2 C18, 3.0 X 50 mm, 2.0 μm
溶媒A = CH3CN (2％) + 10 mM NH4COOH／H2O (98％)
溶媒B = CH3CN (98％) + 10 mM NH4COOH／H2O (2％)
開始％B = 5; 最終％B = 100
グラジエント時間 = 1.8分; 停止時間 = 4分
イソクラティック時間 = 0.8分
流速 = 1.2 mL/分; 波長 = 220 nm
条件B-18:
カラム = BEH C18, 3.0 X 50 mm, 5.0 μm
溶媒A = CH3CN (5％) + 10 mM NH4OAc／H2O (95％)
溶媒B = CH3CN (95％) + 10 mM NH4OAc／H2O (5％)
開始％B = 5; 最終％B = 100
グラジエント時間 = 1.8分; 停止時間 = 4分
イソクラティック時間 = 1.4分
流速 = 1.2 mL/分; 波長 = 220 nm
条件B-19:
カラム = Xbridge C18, 2.1 X 50 mm, 2.5 μm
溶媒A = CH3CN (5％) + 10 mM NH4HCO3／H2O (95％)
溶媒B = CH3CN (95％) + 10 mM NH4HCO3／H2O (5％)
開始％B = 0; 最終％B = 100
グラジエント時間 = 1.7分; 停止時間 = 4分
イソクラティック時間 = 1.5分
流速 = 1.0 mL/分; 波長 = 220 nm
条件B-20: 
カラム = Zorbax SB-Aq, 4.6 X 50 mm, 3.5 μm
溶媒A = CH3CN (5％) + 10 mM NH4COOH／H2O (95％)
溶媒B = CH3CN (95％) + 10 mM NH4COOH／H2O (5％)
開始％B = 5; 最終％B = 95
グラジエント時間 = 1.7分; 停止時間 = 4分
イソクラティック時間 = 1.5分
流速 = 1.0 mL/分; 波長 = 220 nm
条件B-21:
カラム = Ascentis Express C18, 2.1 X 50 mm, 2.7 μm
溶媒A = CH3CN (2％) + 10 mM NH4COOH／H2O (98％)
溶媒B = CH3CN (98％) + 10 mM NH4COOH／H2O (2％)
開始％B = 0; 最終％B = 100
グラジエント時間 = 1.6分; 停止時間 = 4分
イソクラティック時間 = 1.6分
流速 = 1 mL/分; 波長 = 220 nm
条件B-22:
カラム = Ascentis Express C8, 2.1 X 50 mm, 2.7 μm
溶媒A = CH3CN (2％) + 10 mM NH4COOH／H2O (98％)
溶媒B = CH3CN (98％) + 10 mM NH4COOH／H2O (2％)
開始％B = 0; 最終％B = 100
グラジエント時間 = 1.5分; 停止時間 = 4分
イソクラティック時間 = 1.7分
流速 = 1 mL/分; 波長 = 220 nm
条件B-23:
カラム = Zorbax SB C18, 4.6 X 50 mm, 3.5 μm
溶媒A = ACN (10％) + 20 mM NH4OAc／H2O (90％)
溶媒B = ACN (90％) + 20 mM NH4OAc／H2O (10％)
開始％B = 0; 最終％B = 100
グラジエント時間 = 2.5分; 停止時間 = 3分
流速 = 2.5 mL/分; 波長 = 220 nm
条件B-24:
カラム = Zorbax SB C18, 2.1 X 30 mm, 3.5 μm
溶媒A = CH3CN (2％) + 10 mM NH4COOH／H2O (98％)
溶媒B = CH3CN (98％) + 10 mM NH4COOH／H2O (2％)
開始％B = 6; 最終％B = 100
グラジエント時間 = 1.5分; 停止時間 = 3分
イソクラティック時間 = 1.7分
流速 = 2.5 mL/分; 波長 = 220 nm
条件B-25: 
カラム = Zorbax SB-Aq, 4.6 X 50 mm, 3.5 μm
溶媒A = ACN (10％) + 0.1％ HCOOH／H2O (90％)
溶媒B = ACN (90％) + 0.1％ HCOOH／H2O (10％)
開始％B = 0; 最終％B = 20
グラジエント時間-1 = 1.5分;
最終％B = 95
グラジエント時間-2 = 2.5分; 停止時間 = 4分
流速 = 1 mL/分; 波長 = 220 nm
条件B-26: 
カラム = Xbridge BEH C18, 2.1 X 50 mm, 2.5 μm
溶媒A = 0.1％ HCOOH／H2O
溶媒B = 0.07％ HCOOH／ACN
開始％B = 10; 最終％B = 100
グラジエント時間 = 2.0分; 停止時間 = 4.0分
イソクラティック時間 = 1.分
流速 = 1.2 mL/分; 波長 = 220 nm
条件B-27:
カラム = Zorbax SB C18, 2.1 X 30 mm, 3.5 μm
溶媒A = CH3CN (2％) + 10 mM NH4COOH／H2O (98％)
溶媒B = CH3CN (98％) + 10 mM NH4COOH／H2O (2％)
開始％B = 6; 最終％B = 100
グラジエント時間 = 1.5分; 停止時間 = 3分
イソクラティック時間 = 0.7分
流速 = 1.5 mL/分; 波長 = 220 nm
条件B-28: 
カラム = Ascentis Express C18, 4.6 X 50 mm, 2.7 μm
溶媒A = CH3CN (5％) + 10 mM NH4COOH／H2O (95％)
溶媒B = CH3CN (95％) + 10 mM NH4COOH／H2O (5％)
開始％B = 0; 最終％B = 100
グラジエント時間 = 4分; 停止時間 = 5分
流速 = 4.0 mL/分; 波長 = 220 nm
条件B-29: 
カラム = Xbridge C18, 2.1 X 50 mm, 2.5 μm
溶媒A = 10 mM NH4HCO3
溶媒B = CH3CN
開始％A = 100; 最終％B = 100
グラジエント時間 = 1.7分; 停止時間 = 4分
イソクラティック時間 = 1.5分
流速 = 1.0 mL/分; 波長 = 220 nm
条件B-30:
カラム = Sunfire C18, 4.6 X 150 mm, 3.5 μm
溶媒A = バッファー:CH3CN (95:5)
溶媒B = バッファー:CH3CN (5:95)
バッファー = 0.05％TFA／H2O (pH 2.5, 希アンモニアで調整)
開始％B = 10; 最終％B = 100
グラジエント時間 = 12分; 停止時間 = 18分
イソクラティック時間 = 3分
流速 = 1 mL/分; 波長 = 220 & 254 nm
条件B-31:
カラム = XBridge, 4.6 X 150 mm, 3.5 μm
溶媒A = バッファー:CH3CN (95:5)
溶媒B = バッファー:CH3CN (5:95)
バッファー = 0.05％TFA／H2O (pH 2.5, 希アンモニアで調整)
開始％B = 10; 最終％B = 100
グラジエント時間 = 12分; 停止時間 = 18分
イソクラティック時間 = 3分
流速 = 1 mL/分; 波長 = 220 & 254 nm
条件B-32:
カラム = Sunfire C18, 4.6 X 150 mm, 3.5 μm
溶媒A = バッファー:CH3CN (95:5)
溶媒B = バッファー:CH3CN (5:95)
バッファー = 0.05％TFA／H2O (pH 2.5, 希アンモニアで調整)
開始％B = 10; 最終％B = 100
グラジエント時間 = 12分; 停止時間 = 20分
イソクラティック時間 = 3分
流速 = 1 mL/分; 波長 = 220 & 254 nm
条件B-33:
カラム = Zorbax-SB-CN, 4.6 X 150 mm,5.0 μm
溶媒A = CH3CN (10％) + 10 mM NH4COOH／H2O (90％)
溶媒B = CH3CN (90％) + 10 mM NH4COOH／H2O (10％)
開始％B = 10; 最終％B = 100
グラジエント時間 = 20分; 停止時間 = 27分
イソクラティック時間 = 5分
流速 = 1 mL/分; 波長 = 220 & 254 nm
条件B-34: 
カラム = Kinetex C-18, 2.1 X 50 mm, 2.6 μm
溶媒A = ACN (2％) + 0.1％ NH4COOH／H2O (98％)
溶媒B = ACN (98％) + 0.1％ NH4COOH／H2O (2％)
開始％B = 0; 最終％B = 100
グラジエント時間 = 1.7分; 停止時間 = 4分
イソクラティック時間 = 1.5分
流速 = 1 mL/分; 波長 = 220 nm
条件B-35:
カラム = Xbridge phenyl, 4.6 X 150 mm, 3.5 μm
溶媒A = バッファー:CH3CN (95:5)
溶媒B = バッファー:CH3CN (5:95)
バッファー = 0.05％TFA／H2O (pH 2.5, 希アンモニアで調整)
開始％B = 10; 最終％B = 100
グラジエント時間 = 12分; 停止時間 = 18分
イソクラティック時間 = 3分
流速 = 1 mL/分; 波長 = 220 & 254 nm
条件B-36:
カラム = Eclipse XDB C18, 4.6 X 150 mm, 3.5 μm
溶媒A = 10 mM NH4OAc／H2O
溶媒B = CH3CN
開始％B = 10; 最終％B = 100
グラジエント時間 = 12分; 停止時間 = 17分
イソクラティック時間 = 3分
流速 = 1 mL/分; 波長 = 220 & 254 nm
条件B-37:
カラム = Zorbax SB C18, 4.6 X 50 mm, 3.5 μm
溶媒A = ACN (10％) + 20 mM NH4OAc／H2O (90％)
溶媒B = ACN (90％) + 20 mM NH4OAc／H2O (10％)
開始％B = 10; 最終％B = 100
グラジエント時間 = 2.0分; 停止時間 = 3分
流速 = 2.5 mL/分; 波長 = 220 nm
【０１９７】
実施例N-1
【化５４】
2015503617.tif 000061
実施例N-1, 工程a
【化５５】
2015503617.tif 000062
DCM中の2-アミノ-1-(4-ブロモフェニル)エタノン, HCl(1 g, 3.99 mmol)の懸濁液に、(S)-2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-3-メチルブタン酸(1.003 g, 3.99 mmol)、DIPEA(1.534 mL, 8.78 mmol)およびHATU(1.518 g, 3.99 mmol)を加えた。該反応混合液を室温で16時間撹拌した。該反応混合液を、EtOAcで希釈し、飽和NaHCO3、水および飽和NaClで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、生成物 (S)-ベンジル 1-(2-(4-ブロモフェニル)-2-オキソエチルアミノ)-3-メチル-1-オキソブタン-2-イルカルバメートを淡黄色の固形物として得た。該生成物を、さらなる精製は行わずに用いた。 LC/MS (条件N-1): [M+H]+ 447.12,  Rt = 3.766分.
【０１９８】
実施例N-1, 工程b
【化５６】
2015503617.tif 000063
(S)-ベンジル 1-(2-(4-ブロモフェニル)-2-オキソエチルアミノ)-3-メチル-1-オキソブタン-2-イルカルバメート(1.9 g, 4.25 mmol)／ピリジン(6 mL)溶液に、POCl3(3 mL, 32.2 mmol)を室温で加えた。該反応混合液を75℃で3時間加熱した。該反応混合液をEtOAcで希釈し、冷たい飽和NaHCO3溶液に0℃にてゆっくりと注ぎ入れた。有機相を、水、飽和NaClで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して油状物を得た。残渣を80 gのシリカゲルカートリッジに充填し、0-100％ EtOAc／ヘキサンの20分のグラジエントで溶出した。生成物 (S)-ベンジル 1-(5-(4-ブロモフェニル)オキサゾール-2-イル)-2-メチルプロピルカルバメート(0.71 g)を黄色の油状物として得た。 LC/MS (条件N-1): [M+H]+ 429.17,  Rt = 4.193分. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 8.06 (1 H, d, J=8.78 Hz), 7.59 - 7.75 (5 H, m), 7.16 - 7.41 (5 H, m), 5.07 (2 H, s), 4.58 (1 H, t, J=8.16 Hz), 2.20 (1 H, dq, J=13.90, 6.91 Hz), 0.97 (3 H, d, J=6.78 Hz), 0.86 (3 H, d, J=6.78 Hz).
【０１９９】
実施例N-1, 工程c
【化５７】
2015503617.tif 000064
ジオキサン(3 mL)中の4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(0.461 g, 1.817 mmol)および(S)-ベンジル 1-(5-(4-ブロモフェニル)オキサゾール-2-イル)-2-メチルプロピルカルバメート(0.39 g, 0.908 mmol)の溶液に、酢酸カリウム(0.223 g, 2.271 mmol)を加えた。該反応混合液を5分間脱気した後、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.052 g, 0.045 mmol)を加えた。該反応混合液を85℃で6時間加熱した。該反応混合液をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3、水、飽和NaClで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して油状物を得た。該粗生成物を40 gのシリカゲルカートリッジに充填し、0-100％ EtOAc／ヘキサンの20分のグラジエントで溶出した。生成物 (S)-ベンジル 2-メチル-1-(5-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)オキサゾール-2-イル)プロピルカルバメート(0.35 g)を黄色の油状物として得た。  LC/MS (条件N-1): [M+H]+ 477.31,  Rt = 4.353分.
【０２００】
実施例N-1, 工程d
【化５８】
2015503617.tif 000065
DME(1 mL)および水(0.25 mL)中の(S)-ベンジル 2-メチル-1-(5-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)オキサゾール-2-イル)プロピルカルバメート(0.35 g, 0.735 mmol)および(S)-ベンジル 1-(5-(4-ブロモフェニル)オキサゾール-2-イル)-2-メチルプロピルカルバメート(0.35 g, 0.815 mmol)の溶液に、炭酸水素ナトリウム(0.309 g, 3.67 mmol)を加えた。該反応混合液を5分間脱気した後、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.042 g, 0.037 mmol)を加えた。該反応混合液を80℃で6時間加熱した。該反応混合液をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3、水、飽和NaClで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して固形物を得た。該粗生成物を80 gのシリカゲルカートリッジに充填し、0-100％ EtOAc／ヘキサンの20分のグラジエントで溶出した。生成物 ベンジル (1S,1'S)-1,1'-(5,5'-(ビフェニル-4,4'-ジイル)ビス(オキサゾール-5,2-ジイル))ビス(2-メチルプロパン-1,1-ジイル)ジカルバメート(0.32 g)を黄色の固形物として得た。  LC/MS (条件N-1): [M+H]+ 699.37,  Rt = 4.53分.
【０２０１】
実施例N-1, 工程e
【化５９】
2015503617.tif 000066
エタノール(2 mL)中のベンジル (1S,1'S)-1,1'-(5,5'-(ビフェニル-4,4'-ジイル)ビス(オキサゾール-5,2-ジイル))ビス(2-メチルプロパン-1,1-ジイル)ジカルバメート(0.1 g, 0.143 mmol)の混合液に、Pd/C(0.015 g, 0.014 mmol)、次いで6 N HCl/ジオキサン(0.1 mL)をN2下において加えた。該反応混合液をH2下において室温で4日間撹拌した。該反応混合液を濾過し、固形物をEtOAcで洗浄した。濾過物を濃縮して、(1S,1'S)-1,1'-(5,5'-(ビフェニル-4,4'-ジイル)ビス(オキサゾール-5,2-ジイル))ビス(2-メチルプロパン-1-アミン)(0.06 g)を淡黄色の固形物として得た。  LC/MS (条件N-1): [M+Na]+ 453.25,  Rt = 3.05 分.
【０２０２】
実施例N-1
DMF(1 mL)中の(1S,1'S)-1,1'-(5,5'-(ビフェニル-4,4'-ジイル)ビス(オキサゾール-5,2-ジイル))ビス(2-メチルプロパン-1-アミン)(0.03 g)、(R)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-3-メチルブタン酸(0.024 g, 0.139 mmol)およびHATU(0.058 g, 0.153 mmol)の混合液に、DIEA(0.049 mL, 0.279 mmol)を加えた。該反応混合液を室温で1時間撹拌した。該反応混合液を逆相HPLCにより精製して、実施例N-1(0.015 g)を白色の固形物として得た。 LC/MS (条件N-1): [M+H]+ 745.49,  Rt = 4.183分.  1H NMR (400 MHz, MeOD) ppm 7.74 - 7.87 (8 H, m), 7.50 (2 H, s), 4.92 - 5.01 (4 H, m), 3.63 (6 H, s), 2.30 - 2.44 (2 H, m), 2.10 (2 H, d, J=6.78 Hz), 1.04 - 1.12 (6 H, m), 0.99 (16 H, dd, J=9.41, 6.90 Hz), 0.96 (2 H, s).
【０２０３】
実施例N-2
【化６０】
2015503617.tif 000067
DMF(1 mL)中の(1S,1'S)-1,1'-(5,5'-(ビフェニル-4,4'-ジイル)ビス(オキサゾール-5,2-ジイル))ビス(2-メチルプロパン-1-アミン)(0.03 g)、ピバル酸(0.014 g, 0.139 mmol)およびHATU(0.058 g, 0.153 mmol)の混合液に、DIEA(0.049 mL, 0.279 mmol)を加えた。該反応混合液を室温で1時間撹拌した。該反応混合液を逆相HPLCにより精製して、実施例N-2(0.010 g)を白色の固形物として得た。 LC/MS (条件N-1): [M+H]+ 599.45,  Rt = 4.408分.  1H NMR (400 MHz, MeOD) ppm 7.74 - 7.82 (8 H, m), 7.50 (2 H, s), 4.97 - 4.99 (1 H, m), 4.96 (1 H, s), 2.29 - 2.47 (2 H, m), 1.21 - 1.30 (18 H, m), 1.04 - 1.10 (6 H, m), 0.95 (6 H, d, J=6.53 Hz).
【０２０４】
実施例N-3
【化６１】
2015503617.tif 000068
実施例N-3, 工程a
【化６２】
2015503617.tif 000069
DCM(50.0 mL)中の2-アミノ-1-(4-ブロモフェニル)エタノン, HCl(4.0 g, 15.97 mmol)の懸濁液に、炭酸水素ナトリウム(4.02 g, 47.9 mmol)を加えた。次いで、該溶液にBoc無水物(3.89 mL, 16.77 mmol)およびDIEA(3 mL, 17.18 mmol)を加え、該反応混合液を室温で2時間撹拌した。該反応混合液をEtOAcおよび水で希釈し、有機相を5％クエン酸、水および飽和NaClで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、tert-ブチル 2-(4-ブロモフェニル)-2-オキソエチルカルバメート(5.0 g)を黄色の固形物として得て、それを、さらなる精製は行わずに次の工程で用いた。  1H NMR (400 MHz, MeOD) ppm 7.89 (2 H, m), 7.68 (2 H, m, J=8.53 Hz), 4.52 (2 H, s), 1.38 - 1.51 (9 H, m). LC/MS (条件N-1): Rt = 3.56分. LC/MS: [M+Na]+  C13H16BrNaNO3として計算；計算値: 336.03; 実測値: 335.97.
【０２０５】
実施例N-3, 工程b
【化６３】
2015503617.tif 000070
tert-ブチル 2-(4-ブロモフェニル)-2-オキソエチルカルバメート(2.0 g, 6.37 mmol)／DMF(5 mL)溶液に、1,2-ビス(トリメチルスタンニル)エチン(1.119 g, 3.18 mmol)を加えた。該反応混合液を脱気し、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.184 g, 0.159 mmol)を加え、該混合液を90℃で4時間加熱した。該粗反応混合液を90 gのシリカゲルカートリッジに充填し、0-60％ EtOAc／ヘキサンの20分のグラジエントで溶出した。Tert-ブチル 2,2'-(4,4'-(エチン-1,2-ジイル)ビス(4,1-フェニレン))ビス(2-オキソエタン-2,1-ジイル)ジカルバメート(0.83 g)を黄色の固形物として得た。 LC/MS (条件N-1): Rt = 4.1分. LC/MS: [M+Na]+  C28H32NaN2O6として計算；計算値: 515.23; 実測値: 515.10.
【０２０６】
実施例N-3, 工程c
【化６４】
2015503617.tif 000071
tert-ブチル 2,2'-(4,4'-(エチン-1,2-ジイル)ビス(4,1-フェニレン))ビス(2-オキソエタン-2,1-ジイル)ジカルバメート(1.13 g, 2.294 mmol)／1,4-ジオキサン(5 mL)溶液に、4 M HCl／ジオキサン(4 mL, 16.00 mmol)を加えた。該反応混合液を室温で2時間撹拌した。該反応混合液を乾固するまで濃縮して、黄色の固形物を得た。該固形物をヘキサンおよびEtOAcで洗浄した後、乾燥させて、1,1'-(4,4'-(エチン-1,2-ジイル)ビス(4,1-フェニレン))ビス(2-アミノエタノン), 2HCl(0.508 g)を得た。 1H NMR (400 MHz, MeOD) ppm 8.10 (4 H, d, J=8.53 Hz), 7.78 (4 H, d, J=8.53 Hz), 4.64 (4 H, s). LC/MS (条件N-1): Rt = 1.94分. LC/MS: [M+H]+ C18H17N2O2として計算；計算値: 293.12; 実測値: 293.07.
【０２０７】
実施例N-3, 工程d
【化６５】
2015503617.tif 000072
DCM(2 mL)中の(S)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3,3-ジメチルブタン酸(0.190 g, 0.821 mmol)、1,1'-(4,4'-(エチン-1,2-ジイル)ビス(4,1-フェニレン))ビス(2-アミノエタノン), 2HCl(0.15 g, 0.411 mmol)、HATU(0.312 g, 0.821 mmol)の混合液に、DIEA(0.359 mL, 2.053 mmol)を加えた。該反応混合液を室温で3時間撹拌した。該反応混合液を40 gのシリカゲルカートリッジに充填し、0-100％ EtOAc／ヘキサンの20分のグラジエントで溶出した。tert-ブチル (2S,2'S)-1,1'-(2,2'-(4,4'-(エチン-1,2-ジイル)ビス(4,1-フェニレン))ビス(2-オキソエタン-2,1-ジイル))ビス(アザンジイル)ビス(3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2,1-ジイル)ジカルバメート(0.3 g)を黄色の固形物として得た。  LC/MS (条件N-1): [M+Na]+ 741.70,  Rt = 4.39分.
【０２０８】
実施例N-3, 工程e
【化６６】
2015503617.tif 000073
密閉した管において、キシレン(5 mL)中のtert-ブチル (2S,2'S)-1,1'-(2,2'-(4,4'-(エチン-1,2-ジイル)ビス(4,1-フェニレン))ビス(2-オキソエタン-2,1-ジイル))ビス(アザンジイル)ビス(3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2,1-ジイル)ジカルバメート(0.3 g, 0.417 mmol)および酢酸アンモニウム(0.322 g, 4.17 mmol)の混合液を130℃で3時間加熱した。該反応混合液をEtOAcおよび水で希釈し、有機層を飽和NaHCO3および飽和NaClで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を40 gのシリカゲルカートリッジに充填し、0-100％ EtOAc/Hexの15分のグラジエントで溶出した。生成物 tert-ブチル (1S,1'S)-1,1'-(5,5'-(4,4'-(エチン-1,2-ジイル)ビス(4,1-フェニレン))ビス(1H-イミダゾール-5,2-ジイル))ビス(2,2-ジメチルプロパン-1,1-ジイル)ジカルバメート (0.12 g)を黄色の固形物として得た。  LC/MS (条件N-1): [M+H]+ 681.52,  Rt = 3.418分.  
【０２０９】
実施例N-3, 工程f
【化６７】
2015503617.tif 000074
DCM(3 mL)中のtert-ブチル (1S,1'S)-1,1'-(5,5'-(4,4'-(エチン-1,2-ジイル)ビス(4,1-フェニレン))ビス(1H-イミダゾール-5,2-ジイル))ビス(2,2-ジメチルプロパン-1,1-ジイル)ジカルバメート(0.12 g, 0.176 mmol)の反応混合液に、4 M 塩化水素／ジオキサン(2 ml, 8.00 mmol)およびいくらかのMeOHを加えた。該反応液を室温で4時間撹拌した後、乾固するまで濃縮して、(1S,1'S)-1,1'-(5,5'-(4,4'-(エチン-1,2-ジイル)ビス(4,1-フェニレン))ビス(1H-イミダゾール-5,2-ジイル))ビス(2,2-ジメチルプロパン-1-アミン), 4HCl(0.1 g)を黄色の固形物として得た。  LC/MS (条件N-1): [M+H]+ 481.32,  Rt = 3.228分.
【０２１０】
実施例N-3
DMF(1 mL)中の3-メチルブタン酸(0.018 g, 0.176 mmol)、(1S,1'S)-1,1'-(5,5'-(4,4'-(エチン-1,2-ジイル)ビス(4,1-フェニレン))ビス(1H-イミダゾール-5,2-ジイル))ビス(2,2-ジメチルプロパン-1-アミン), 4HCl(0.05 g, 0.080 mmol)およびHATU(0.067 g, 0.176 mmol)の混合液に、DIEA(0.084 mL, 0.479 mmol)を加えた。該反応混合液を室温で1時間撹拌した。該反応混合液を逆相HPLCにより精製して、実施例N-3のTFA塩(0.008 g)を白色の固形物として得た。 LC/MS (条件N-1): [M+H]+ 649.54,  Rt = 3.456分.  1H NMR (400 MHz, MeOD) ppm 7.92 (2 H, s), 7.77 - 7.82 (4 H, m), 7.68 - 7.73 (4 H, m), 4.95 (2 H, s), 2.17 - 2.35 (4 H, m), 1.98 - 2.14 (2 H, m), 1.09 - 1.17 (18 H, m), 0.91 - 1.00 (12 H, m).
【０２１１】
実施例N-4〜N-6
実施例N-4〜N-6(ビス-TFA塩)は、アミノケトンN-3cおよび商業的供給源から入手した適切な出発物質から出発し、実施例N-3の合成について記載された方法を用いることにより、製造された。
【表７】
2015503617.tif 000075
【０２１２】
実施例N-7〜N-9およびP-1〜P-2
実施例N-7〜N-9およびP-1〜P-2(ビス-TFA塩)は、2-ブロモ-1-(4-(6-(2-ブロモアセチル)ナフタレン-2-イル)フェニル)エタノンおよび商業的供給源から入手した適切な出発物質から出発し、実施例N-3の合成について記載された方法を用いることにより、製造された。
【表８】
2015503617.tif 000076
【０２１３】
実施例N-10
【化６８】
2015503617.tif 000077
実施例N-10, 工程a
【化６９】
2015503617.tif 000078
DCM中の1,1'-(ビフェニル-4,4'-ジイル)ビス(2-ブロモエタノン)(0.25 g, 0.631 mmol)およびBoc-1-アミノ-1-シクロブタンカルボン酸(0.285 g, 1.326 mmol)の溶液に、DIEA(0.243 mL, 1.389 mmol)を加えた。該反応混合液を室温で3時間撹拌した。該反応混合液を40 gのシリカゲルカートリッジに充填し、0-100％ EtOAc／ヘキサンの15分のグラジエントで溶出した。生成物 2,2'-(ビフェニル-4,4'-ジイル)ビス(2-オキソエタン-2,1-ジイル)ビス(1-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)シクロブタンカルボキシレート)(0.25 g)を白色の固形物として得た。  LC/MS (条件N-1): [M+Na]+ 687.47,  Rt = 4.37分.
【０２１４】
実施例N-10, 工程b
【化７０】
2015503617.tif 000079
密閉した管において、キシレン中の2,2'-(ビフェニル-4,4'-ジイル)ビス(2-オキソエタン-2,1-ジイル)ビス(1-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)シクロブタンカルボキシレート)(0.25 g, 0.376 mmol)および酢酸アンモニウム(0.290 g, 3.76 mmol)の混合液を、130℃で4時間加熱した。該反応混合液をEtOAcおよび水で希釈し、有機層を飽和NaHCO3および飽和NaClで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を40 gのシリカゲルカートリッジに充填し、0-100％ EtOAc/Hexの15分のグラジエントで溶出した。生成物 tert-ブチル 1,1'-(4,4'-(ビフェニル-4,4'-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル))ビス(シクロブタン-1,1-ジイル)ジカルバメート(0.1 g)を黄色の固形物として得た。  LC/MS (条件N-1): [M+H]+ 625.23,  Rt = 3.201分.
【０２１５】
実施例N-10, 工程c
【化７１】
2015503617.tif 000080
DCM中のtert-ブチル 1,1'-(4,4'-(ビフェニル-4,4'-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル))ビス(シクロブタン-1,1-ジイル)ジカルバメート(0.1 g, 0.160 mmol)の反応混合液に、4 M 塩化水素／ジオキサン(2 ml, 8.00 mmol)およびMeOH(0.1 mL)を加えた。該反応液を室温で4時間撹拌した。該反応混合液を乾固するまで濃縮して、1,1'-(4,4'-(ビフェニル-4,4'-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル))ジシクロブタンアミン, 4HCl(0.08 g)を黄色の固形物として得た。  LC/MS (条件N-1): [M+H]+ 425.22,  Rt = 2.502分.
【０２１６】
実施例N-10
DMF(1 mL)中の1,1'-(4,4'-(ビフェニル-4,4'-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル))ジシクロブタンアミン, 4HCl(0.034 g, 0.08 mmol)、(S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-3-メチルブタン酸(0.014 g, 0.080 mmol)およびHATU(0.067 g, 0.176 mmol)の混合液に、DIEA(0.056 mL, 0.320 mmol)を加えた。該反応混合液を室温で1時間撹拌した。該反応混合液を逆相HPLCにより精製して、実施例N-10のTFA塩(0.035 g)を白色の固形物として得た。  LC/MS (条件N-1): [M+H]+ 739.51,  Rt = 3.033分.  1H NMR (400 MHz, MeOD) ppm 7.80 - 7.96 (10 H, m), 3.89 (2 H, d, J=7.28 Hz), 3.64 (6 H, s), 2.90 - 3.00 (2 H, m), 2.77 - 2.89 (2 H, m), 2.64 (4 H, ddd, J=13.74, 8.60, 5.52 Hz), 2.20 - 2.36 (2 H, m), 2.00 - 2.19 (4 H, m), 1.02 (12 H, t, J=7.03 Hz).
【０２１７】
実施例N-11〜N-27
実施例N-11〜N-27(ビス-TFA)は、1,1'-(ビフェニル-4,4'-ジイル)ビス(2-ブロモエタノン)および商業的供給源から入手した適切な出発物質から出発して、実施例N-10の合成について記載された方法を用いることにより、製造された。
【表９】
2015503617.tif 000081
【表１０】
2015503617.tif 000082
【表１１】
2015503617.tif 000083
【０２１８】
実施例N-28
【化７２】
2015503617.tif 000084
実施例N-28, 工程a
【化７３】
2015503617.tif 000085
DCM(3 mL)中の1,1'-(ビフェニル-4,4'-ジイル)ビス(2-ブロモエタノン)(0.85 g, 2.146 mmol)および(S)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3,3-ジメチルブタン酸(1.042 g, 4.51 mmol)の溶液に、DIEA(0.825 mL, 4.72 mmol)を加えた。該反応混合液を室温で16時間撹拌した。該反応液をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3、水および飽和NaClで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、生成物 (2S,2'S)-2,2'-(ビフェニル-4,4'-ジイル)ビス(2-オキソエタン-2,1-ジイル)ビス(2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3,3-ジメチルブタノエート)(1.5 g)を淡黄色の固形物として得た。  LC/MS (条件N-1): [M+H]+ 697.41,  Rt = 4.488分.
【０２１９】
実施例N-28, 工程b
【化７４】
2015503617.tif 000086
密閉した管において、キシレン中の(2S,2'S)-2,2'-(ビフェニル-4,4'-ジイル)ビス(2-オキソエタン-2,1-ジイル)ビス(2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3,3-ジメチルブタノエート)(1.5 g, 2.153 mmol)および酢酸アンモニウム(1.659 g, 21.53 mmol)の混合液を130℃で3時間加熱した。該反応混合液をEtOAcおよび水で希釈し、有機層を飽和NaHCO3および飽和NaClで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を80 gのシリカゲルカートリッジに充填し、0-100％ EtOAc/Hexの15分のグラジエントで溶出した。生成物 tert-ブチル (1S,1'S)-1,1'-(4,4'-(ビフェニル-4,4'-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル))ビス(2,2-ジメチルプロパン-1,1-ジイル)ジカルバメート(0.86 g)を黄色の固形物として得た。  LC/MS (条件N-1): [M+H]+ 657.55,  Rt = 3.295分.
【０２２０】
実施例N-28, 工程c
【化７５】
2015503617.tif 000087
DCM(3 mL)中のtert-ブチル (1S,1'S)-1,1'-(4,4'-(ビフェニル-4,4'-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル))ビス(2,2-ジメチルプロパン-1,1-ジイル)ジカルバメート(0.86 g, 1.309 mmol)の反応混合液に、4 M 塩化水素／ジオキサン(2 ml, 8.00 mmol)およびいくらかのMeOHを加えた。該反応液を室温で4時間撹拌した。該反応混合液を乾固するまで濃縮して、(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-(ビフェニル-4,4'-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル))ビス(2,2-ジメチルプロパン-1-アミン), 4HCl(0.8 g)を黄色の固形物として得た。  LC/MS (条件N-1): [M+H]+ 457.35,  Rt = 2.988分.
【０２２１】
実施例N-28
DMF(1 mL)中の(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-(ビフェニル-4,4'-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル))ビス(2,2-ジメチルプロパン-1-アミン), 4HCl(0.07 g, 0.116 mmol)、(R)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-3-メチルブタン酸(0.041 g, 0.232 mmol)およびHATU(0.097 g, 0.256 mmol)の混合液に、DIEA(0.081 mL, 0.465 mmol)を加えた。該反応混合液を室温で1時間撹拌した。該反応混合液を逆相HPLCにより精製して、実施例N-28のTFA塩(0.06 g)を白色の固形物として得た。  LC/MS (条件N-1): [M+H]+ 771.71, Rt = 3.29分.  1H NMR (400 MHz, MeOD) ppm 7.79 - 8.02 (10 H, m), 4.95 (2 H, s), 4.06 (2 H, d, J=7.53 Hz), 3.58 - 3.72 (6 H, m), 2.03 (2 H, dq, J=13.87, 6.84 Hz), 1.10 - 1.25 (18 H, m), 0.89 - 1.08 (12 H, m).
【０２２２】
実施例N-29〜N-44およびP-3〜P-10
実施例N-29〜N-44およびP-3〜P-10(ビス-TFA塩)は、1,1'-(ビフェニル-4,4'-ジイル)ビス(2-ブロモエタノン)および商業的供給源から入手した適切な出発物質から出発して、実施例N-28の合成について記載された方法を用いることにより、製造された。
【表１２】
2015503617.tif 000088
【表１３】
2015503617.tif 000089
【表１４】
2015503617.tif 000090
【表１５】
2015503617.tif 000091
【０２２３】
実施例N-45a; N-45b; N-45c
【化７６】
2015503617.tif 000092
(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-(ビフェニル-4,4'-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル))ビス(2,2-ジメチルプロパン-1-アミン), 4HClを、実施例N-28の合成について記載された方法を用いることにより、2,2-ジフルオロシクロプロパンカルボン酸とカップリングさせた。得られた3つのジアステレオマー(TFA塩)を、以下の条件を用いて分割した: カラム = Phenomenex AXIA 5 u 30 x 100 mm column, 開始％B = 0; 最終％B = 65; グラジエント時間 = 20分; 停止時間 = 22分; 流速 = 40 mL/分; 波長 = 220 nm; 溶媒A = 0.1％TFA／10％MeOH/90％水; 溶媒B = 0.1％TFA／90％MeOH/10％水.  実施例N-45a: LC/MS (条件N-1): [M+H]+ 665.43, Rt = 3.051分. 1H NMR (400 MHz, MeOD) ppm 7.82 - 7.93 (10 H, m), 4.92 - 4.96 (2 H, m), 2.89 (2 H, ddd, J=13.05, 10.79, 7.78 Hz), 1.93 - 2.08 (2 H, m), 1.75 - 1.91 (2 H, m), 1.03 - 1.23 (18 H, m).  実施例N-45b: LC/MS (条件N-1): [M+H]+ 665.43, Rt = 3.111分.  1H NMR (400 MHz, MeOD) ppm 7.92 (2 H, d, J=6.78 Hz), 7.83 - 7.90 (8 H, m), 4.94 - 4.96 (1 H, s), 4.93 (1 H, s), 2.78 - 2.98 (2 H, m), 1.89 - 2.08 (2 H, m), 1.73 - 1.89 (2 H, m), 1.10 - 1.20 (18 H, m).  実施例N-45c: LC/MS (条件N-1): [M+H]+ 665.43, Rt =  3.15分.  1H NMR (400 MHz, MeOD) ppm 7.92 (2 H, s), 7.84 - 7.92 (8 H, m), 4.94 (2 H, s), 2.83 (2 H, ddd, J=13.05, 10.79, 7.78 Hz), 1.90 - 2.03 (2 H, m), 1.73 - 1.86 (2 H, m), 1.09 - 1.21 (18 H, m).
【０２２４】
実施例N-46〜N-66、N-111〜N-117、P-11〜P-47、Y-1〜Y-10
実施例N-46〜N-66、N-111〜N-117、P-11〜P-47、Y-1〜Y-10(ビス-TFA塩)は、(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-(ビフェニル-4,4'-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル))ビス(2,2-ジメチルプロパン-1-アミン), 4HClおよび商業的供給源から入手したかまたは自家合成した適切な出発酸から出発して、実施例N-28の合成について記載された方法を用いることにより、製造された。
表1: N,N'-(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-(ビフェニル-4,4'-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル))ビス(2,2-ジメチルプロパン-1,1-ジイル)ジアミド
【表１６】
2015503617.tif 000093
【表１７】
2015503617.tif 000094
【表１８】
2015503617.tif 000095
【表１９】
2015503617.tif 000096
【表２０】
2015503617.tif 000097
【表２１】
2015503617.tif 000098
【表２２】
2015503617.tif 000099
【表２３】
2015503617.tif 000100
【０２２５】
実施例N-67
【化７７】
2015503617.tif 000101
実施例N-67(ビス-TFA塩)は、1,1'-(ビフェニル-4,4'-ジイル)ビス(2-ブロモエタノン)および商業的供給源から入手した適切な出発物質から出発して、実施例N-28の合成について記載された方法を用いることにより、製造された。  LC/MS (条件N-1): [M+H]+ 625.44,  Rt =  3.37分.  1H NMR (400 MHz, MeOD) ppm 7.92 (2 H, s), 7.83 - 7.90 (8 H, m), 4.98 (2 H, s), 2.17 - 2.37 (4 H, m), 1.99 - 2.15 (2 H, m), 1.09 - 1.20 (18 H, m), 0.91 - 1.00 (12 H, m).
【０２２６】
実施例N-68
【化７８】
2015503617.tif 000102
実施例N-68, 工程a
【化７９】
2015503617.tif 000103
1,1'-(9H-フルオレン-2,7-ジイル)ジエタノン(0.5 g, 1.998 mmol)／AcOH溶液に、Br2(0.226 mL, 4.39 mmol)／AcOH(1 mL)溶液を滴下した。該反応混合液を室温で16時間撹拌した。該反応混合液をEtOAcで希釈し、飽和Na2SO3、水および飽和NaClで洗浄した。固形物を濾過し、DCMで洗浄し、乾燥させて1,1'-(9H-フルオレン-2,7-ジイル)ビス(2-ブロモエタノン)(0.57 g)を得た。
【０２２７】
実施例N-68, 工程b
【化８０】
2015503617.tif 000104
DCMおよびDMF中の1,1'-(9H-フルオレン-2,7-ジイル)ビス(2-ブロモエタノン)(0.57 g)および(S)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-メチルブタン酸(0.637 g, 2.93 mmol)の溶液に、DIEA(0.537 mL, 3.07 mmol)を加えた。該反応混合液を室温で6時間撹拌した。該反応液をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3、水および飽和NaClで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して淡黄色の固形物を得た。該粗生成物を少量の塩化メチレンに溶解させ、40 gのシリカゲルカートリッジに充填し、0-80％ EtOAc／ヘキサンの20分のグラジエントで溶出した。(2S,2'S)-2,2'-(9H-フルオレン-2,7-ジイル)ビス(2-オキソエタン-2,1-ジイル)ビス(2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-メチルブタノエート)(0.75 g)を淡黄色の固形物として得た。  LC/MS (条件N-1): [M+Na]+ 703.40,  Rt =  4.393分.
【０２２８】
実施例N-68, 工程c
【化８１】
2015503617.tif 000105
密閉した管において、キシレン中の(2S,2'S)-2,2'-(9H-フルオレン-2,7-ジイル)ビス(2-オキソエタン-2,1-ジイル)ビス(2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-メチルブタノエート)(0.75 g, 1.102 mmol)および酢酸アンモニウム(0.849 g, 11.02 mmol)の混合液を130℃で3時間加熱した。該反応混合液をEtOAcおよび水により希釈し、有機層を飽和NaHCO3および飽和NaClで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を塩化メチレンに溶解させ、40 gのシリカゲルカートリッジに充填し、0-100％ EtOAc/Hexの15分のグラジエントおよび10分間の100％ EtOAcで溶出した。Tert-ブチル (1S,1'S)-1,1'-(4,4'-(9H-フルオレン-2,7-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル))ビス(2-メチルプロパン-1,1-ジイル)ジカルバメート(0.28 g)を黄色の固形物として得た。 LC/MS (条件N-1): [M+H]+ 641.2,  Rt = 3.38分.
【０２２９】
実施例N-68, 工程d
【化８２】
2015503617.tif 000106
DCM中のtert-ブチル (1S,1'S)-1,1'-(4,4'-(9H-フルオレン-2,7-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル))ビス(2-メチルプロパン-1,1-ジイル)ジカルバメート(0.28 g, 0.437 mmol)の反応混合液に、4 M 塩化水素／ジオキサン(2 ml)およびMeOH(0.1 mL)を加えた。該反応液を室温で3時間撹拌した。該反応混合液を乾固するまで濃縮した。(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-(9H-フルオレン-2,7-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル))ビス(2-メチルプロパン-1-アミン), 4HCl(0.26 g)を黄色の固形物として得た。  LC/MS (条件N-1): [M+H]+ 441.13,  Rt = 2.756分.
【０２３０】
実施例N-68
DMF(体積: 1 mL)中の(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-(9H-フルオレン-2,7-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル))ビス(2-メチルプロパン-1-アミン), 4HCl(0.042 g)、ピバル酸(0.015 g, 0.143 mmol)およびHATU(0.060 g, 0.158 mmol)の混合液に、DIEA(0.075 mL, 0.430 mmol)を加えた。該反応混合液を室温で1時間撹拌した。該反応混合液を逆相HPLCにより精製して、実施例N-68のTFA塩(0.033 g)を得た。  LC/MS (条件N-1): [M+H]+ 609.15,  Rt = 3.305分.  1H NMR (400 MHz, MeOD) ppm 8.01 (1 H, s), 7.98 (3 H, d, J=5.0 Hz), 7.88 (2 H, s), 7.78 (2 H, dd, J=8.0, 1.5 Hz), 4.89 (2 H, dt, J=9.8, 3.5 Hz), 4.06 (2 H, s), 2.36 - 2.50 (2 H, m, J=9.7, 6.6, 6.6, 6.6, 6.6 Hz), 1.21 - 1.27 (18 H, m), 1.16 (6 H, d, J=6.5 Hz), 0.92 (6 H, d, J=6.8 Hz).
【０２３１】
実施例N-69〜N-73
実施例N-69〜N-73(TFA塩)は、ジアミン68dおよび適切な酸から出発して、実施例68の合成について記載された方法を用いることにより、製造された。
【表２４】
2015503617.tif 000107
【０２３２】
実施例N-74
【化８３】
2015503617.tif 000108
実施例N-74, 工程a
【化８４】
2015503617.tif 000109
0℃まで冷却した塩化アルミニウム(0.925 g, 6.94 mmol)および塩化アセチル(4.93 mL, 69.4 mmol)の懸濁液に、9,10-ジヒドロフェナントレン(0.5 g, 2.77 mmol)／DCM(5 mL)を滴下した。該反応混合液を0℃で30分間撹拌した。得られた混合液を室温まで昇温させ、室温で2時間撹拌した。該反応混合液を、氷に注ぎ入れることによってクエンチした。水相をEtOAcで抽出した。有機相を、1 N NaOH、飽和NaClで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して油状物を得た。該粗生成物を塩化メチレンに溶解させ、40 gのシリカゲルカートリッジに充填し、0-100％ EtOAc／ヘキサンの20分のグラジエントで溶出した。1,1'-(9,10-ジヒドロフェナントレン-2,7-ジイル)ジエタノン(0.64 g)を黄色の固形物として得た。  LC/MS (条件N-1): [M+H]+ 265.08,  Rt = 3.641分.  1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.73 - 7.90 (6 H, m), 2.90 (4 H, d, J=2.26 Hz), 2.55 - 2.64 (6 H, m).
【０２３３】
実施例N-74, 工程b
【化８５】
2015503617.tif 000110
1,1'-(9,10-ジヒドロフェナントレン-2,7-ジイル)ジエタノン(0.64 g)／AcOH(4 mL)溶液に、Br2(0.274 mL)／AcOH(1 mL)溶液を滴下した。該反応混合液を室温で16時間撹拌した。該反応混合液をEtOAcで希釈し、飽和Na2SO3、水および飽和NaClで洗浄した。有機相中に沈殿した固形物を濾過し、DCMで洗浄し、乾燥させて、1,1'-(9,10-ジヒドロフェナントレン-2,7-ジイル)ビス(2-ブロモエタノン)(0.5 g)を得た。
【０２３４】
実施例N-74, 工程c
【化８６】
2015503617.tif 000111
DCM中の1,1'-(9,10-ジヒドロフェナントレン-2,7-ジイル)ビス(2-ブロモエタノン)(0.5 g)および(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタン酸(0.540 g, 2.487 mmol)の溶液に、DIEA(0.455 mL)を加えた。該反応混合液を室温で6時間撹拌した。該反応液をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3、水および飽和NaClで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して淡黄色の固形物を得た。該粗生成物を塩化メチレンに溶解させ、40 gのシリカゲルカートリッジに充填し、0-80％ EtOAc／ヘキサンの20分のグラジエントで溶出した。(2S,2'S)-2,2'-(9,10-ジヒドロフェナントレン-2,7-ジイル)ビス(2-オキソエタン-2,1-ジイル)ビス(2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-メチルブタノエート)(0.68 g)を淡黄色の固形物として得た: LC/MS (条件N-1): [M+H]+ 717.46,  Rt = 4.436分。
【０２３５】
実施例N-74, 工程d
【化８７】
2015503617.tif 000112
密閉した管において、キシレン中の(2S,2'S)-2,2'-(9,10-ジヒドロフェナントレン-2,7-ジイル)ビス(2-オキソエタン-2,1-ジイル)ビス(2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-メチルブタノエート)(0.68 g)および酢酸アンモニウム(0.754 g)の混合液を130℃で6時間加熱した。該反応混合液をEtOAcおよび水で希釈し、有機層を飽和NaHCO3および飽和NaClで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を塩化メチレンに溶解させ、40 gのシリカゲルカートリッジに充填し、0-100％ EtOAc／ヘキサンで18分のグラジエントにて溶出した。Tert-ブチル (1S,1'S)-1,1'-(4,4'-(9,10-ジヒドロフェナントレン-2,7-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル))ビス(2-メチルプロパン-1,1-ジイル)ジカルバメート(0.25 g)を黄色の固形物として得た。  LC/MS (条件N-1): [M+H]+ 655.55,  Rt = 3.381分.
【０２３６】
実施例N-74, 工程e
【化８８】
2015503617.tif 000113
DCM(2 mL)中のtert-ブチル (1S,1'S)-1,1'-(4,4'-(9,10-ジヒドロフェナントレン-2,7-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル))ビス(2-メチルプロパン-1,1-ジイル)ジカルバメート(0.25 g)の反応混合液に、4 M 塩化水素／ジオキサン(2 ml)およびMeOH(0.1 mL)を加えた。該反応液を室温で3時間撹拌した。該反応混合液を乾固するまで濃縮して、(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-(9,10-ジヒドロフェナントレン-2,7-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル))ビス(2-メチルプロパン-1-アミン), 4HCl(0.24 g)を黄色の固形物として得た。  LC/MS (条件N-1): [M+H]+ 443.23,  Rt = 2.706分.
【０２３７】
実施例N-74
DMF(1 mL)中の(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-(9,10-ジヒドロフェナントレン-2,7-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル))ビス(2-メチルプロパン-1-アミン), 4HCl(0.038 g), ピバル酸(0.013 g)およびHATU(0.053 g)の混合液に、DIEA(0.066 mL)を加えた。該反応混合液を室温で1時間撹拌した。該反応混合液を逆相HPLCにより精製して、実施例N-74のTFA塩(0.032 g)を得た。  LC/MS (条件N-1): [M+H]+ 623.55,  Rt = 3.355分.  1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) ppm 8.01 (2 H, d, J=8.03 Hz), 7.91 (2 H, s), 7.73 - 7.71 (4 H, m), 4.84 - 4.88 (2 H, m), 3.01 (4 H, s), 2.41 (2 H, dt, J=9.54, 6.65 Hz), 1.22 - 1.28 (18 H, m), 1.16 (6 H, d, J=6.53 Hz), 0.92 (6 H, d, J=6.78 Hz).
【０２３８】
実施例N-75〜N-76
実施例N-75〜N-76(TFA塩)は、ジアミンN74eおよび適切な酸から出発して、実施例N-74の合成について記載された方法を用いることにより、製造された。
【表２５】
2015503617.tif 000114
【０２３９】
実施例N-77
【化８９】
2015503617.tif 000115
実施例N-77, 工程a
【化９０】
2015503617.tif 000116
1-(4-ブロモ-2-メチルフェニル)エタノン(0.525 g, 2.464 mmol)／THF溶液に、フェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド(0.926 g, 2.464 mmol)を加えた。該反応混合液を室温で16時間撹拌した。該反応混合液を、珪藻土(セライト（登録商標）)のプラグによって濾過し、濾液を濃縮して、2-ブロモ-1-(4-ブロモ-2-メチルフェニル)-エタノン(0.61 g)を白色の固形物として得た。  LC/MS (条件N-1): [M+H]+ 290.84,  Rt = 3.88分.
【０２４０】
実施例N-77, 工程b
【化９１】
2015503617.tif 000117
DCM中の2-ブロモ-1-(4-ブロモ-2-メチルフェニル)エタノン(0.61 g, 2.089 mmol)および(S)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-メチルブタン酸(0.454 g, 2.089 mmol)の溶液に、DIEA(0.474 mL)を加えた。該反応混合液を室温で16時間撹拌した。該粗生成物を少量の塩化メチレンに溶解させ、80 gのシリカゲルカートリッジに充填し、0-45％ EtOAc／ヘキサンの20分のグラジエントで溶出した。(S)-2-(4-ブロモ-2-メチルフェニル)-2-オキソエチル 2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-メチルブタノエート(0.9 g)を淡黄色の油状物として得た。  LC/MS (条件N-1): [M+H]+ 451.92,  Rt = 4.145分.
【０２４１】
実施例N-77, 工程c
【化９２】
2015503617.tif 000118
密閉した管において、キシレン中の(S)-2-(4-ブロモ-2-メチルフェニル)-2-オキソエチル 2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-メチルブタノエート(1.0 g, 2.335 mmol)および酢酸アンモニウム(1.8 g, 23.35 mmol)の混合液を130℃で3時間加熱した。該反応液をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3、水および飽和NaClで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色の油状物を得た。残渣を塩化メチレンに溶解させ、80 gのシリカゲルカートリッジに充填し、0-80％ EtOAc/Hexの20分のグラジエントで溶出した。(S)-tert-ブチル 1-(4-(4-ブロモ-2-メチルフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-メチルプロピルカルバメート(0.52 g)を黄色の固形物として得た。 LC/MS (条件N-1): [M+H]+ 408.98,  Rt = 3.296分.
【０２４２】
実施例N-77, 工程d
【化９３】
2015503617.tif 000119
ジオキサン中の4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(0.747 g)および(S)-tert-ブチル 1-(4-(4-ブロモ-2-メチルフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-メチルプロピルカルバメート(0.58 g, 工程b-cに記載の方法を用いることによって2-ブロモ-1-(4-ブロモフェニル)エタノンから製造した)の溶液に、酢酸カリウム(0.361 g)を加え、それを5分間脱気し、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.085 g)を加えた。該反応混合液を85℃で14時間加熱した。該反応混合液をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3、水、飽和NaClで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して油状物を得た。該粗生成物を塩化メチレンに溶解させ、40 gのシリカゲルカートリッジに充填し、0-100％ EtOAc／ヘキサンの20分のグラジエントで溶出した。(S)-tert-ブチル 2-メチル-1-(4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)プロピルカルバメート(0.62 g)を黄色の固形物として得た。  LC/MS (条件N-1): [M+H]+ 442.19,  Rt = 3.53分.
【０２４３】
実施例N-77, 工程e
【化９４】
2015503617.tif 000120
DMEおよび水中の(S)-tert-ブチル 2-メチル-1-(4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)プロピルカルバメート(0.562 g)および(S)-tert-ブチル 1-(4-(4-ブロモ-2-メチルフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-メチルプロピルカルバメート(0.52 g)の溶液に、NaHCO3(0.535 g)を加え、それを5分間脱気し、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.074 g)を加えた。該反応混合液を80℃で16時間加熱した。該反応混合液をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3、水、飽和NaClで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して固形物を得た。該粗生成物を塩化メチレンに溶解させ、80 gのシリカゲルカートリッジに充填し、0-100％ EtOAc／ヘキサンの20分のグラジエントで溶出した。Tert-ブチル (1S,1'S)-1,1'-(4,4'-(3-メチルビフェニル-4,4'-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル))ビス(2-メチルプロパン-1,1-ジイル)ジカルバメート(0.2 g)を黄色の固形物として得た。  LC/MS (条件N-1): [M+H]+ 643.31,  Rt = 3.036分.
【０２４４】
実施例N-77, 工程f
【化９５】
2015503617.tif 000121
tert-ブチル (1S,1'S)-1,1'-(4,4'-(3-メチルビフェニル-4,4'-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル))ビス(2-メチルプロパン-1,1-ジイル)ジカルバメート(0.2 g, 0.311 mmol)／DCM(2 mL)溶液に、4 M 塩化水素／ジオキサン(2 ml)およびMeOH(0.1 mL)を加えた。該反応液を室温で3時間撹拌し、乾固するまで濃縮した。(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-(3-メチルビフェニル-4,4'-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル))ビス(2-メチルプロパン-1-アミン), 4HCl(0.2 g)を黄色の固形物として得た。  LC/MS (条件N-1): [M+H]+ 443.23,  Rt = 2.706分.
【０２４５】
実施例N-77
DMF中の(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-(3-メチルビフェニル-4,4'-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル))ビス(2-メチルプロパン-1-アミン), 4HCl(0.05 g)、ピバル酸(0.017 g)およびHATU(0.071 g)の混合液に、DIEA(0.089 mL)を加えた。該反応混合液を室温で1時間撹拌した。得られた化合物を逆相HPLCにより精製して、実施例N-77のTFA塩(0.028 g)を得た。  LC/MS (条件N-1): [M+H]+ 611.29,  Rt = 2.98分.  1H NMR (400 MHz, MeOD) ppm 8.04 (1 H, dd, J=18.9, 6.7 Hz), 7.91 (1 H, s), 7.85 - 7.89 (3 H, m), 7.75 (1 H, s), 7.68 - 7.72 (1 H, m), 7.66 (1 H, s), 7.57 - 7.62 (1 H, m), 4.83 - 4.90 (2 H, m), 2.50 (3 H, s), 2.35 - 2.48 (2 H, m), 1.21 - 1.26 (18 H, m), 1.13 - 1.19 (6 H, m), 0.93 (6 H, t, J=6.9 Hz).
【０２４６】
実施例N-78〜N-84
実施例N-78〜N-84(TFA塩)は、ジアミンN-77fおよび適切な酸から出発して、実施例N-77の合成について記載された方法を用いることにより、製造された。
【表２６】
2015503617.tif 000122
【０２４７】
実施例N-85〜N-100
実施例N-85〜N-100(TFA塩)は、適切な出発物質から出発して、実施例N-77の合成について記載された方法を用いることにより、製造された。
【表２７】
2015503617.tif 000123
【表２８】
2015503617.tif 000124
【表２９】
2015503617.tif 000125
【表３０】
2015503617.tif 000126
【０２４８】
実施例N-101
【化９６】
2015503617.tif 000127
N-((S)-2-メチル-1-(4-(4-(6-(2-((S)-2-メチル-1-ピバルアミドプロピル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)プロピル)ピバルアミド
【０２４９】
実施例N-101, 工程a
【化９７】
2015503617.tif 000128
トルエン中の2,5-ジブロモピリジン(6 g, 25.3 mmol)の混合液に、n-BuLi(11.95 mL, 29.9 mmol)を-78℃にて滴下した。該反応混合液を-78℃で2時間撹拌した。次いで、tert-ブチル (2-(メトキシ(メチル)アミノ)-2-オキソエチル)カルバメート(2.77 g, 12.69 mmol)を加えた。該反応混合液を-78℃で2時間撹拌した後、飽和NH4Clによりクエンチし、EtOAcで希釈した。有機相を飽和NaClで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して油状物を得た。該粗生成物を塩化メチレンに溶解させ、40 gのシリカゲルカートリッジに充填し、0-30％ EtOAc／ヘキサンの20分のグラジエントで溶出した。Tert-ブチル 2-(5-ブロモピリジン-2-イル)-2-オキソエチルカルバメート(0.7 g)を黄色の固形物として得た。  LC/MS (条件N-1): [M+Na]+ 337.14, RT = 3.64分. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) ppm 8.80 (1 H, dd, J=2.26, 0.75 Hz), 8.19 (1 H, dd, J=8.28, 2.26 Hz), 7.96 (1 H, d, J=8.28 Hz), 4.71 (2 H, s), 1.49 (9 H, s).
【０２５０】
実施例N-101, 工程b
【化９８】
2015503617.tif 000129
DCM中のtert-ブチル 2-(5-ブロモピリジン-2-イル)-2-オキソエチルカルバメート(0.36 g, 1.142 mmol)の反応混合液に、4 M 塩化水素／ジオキサン(2 ml, 8.00 mmol)およびいくらかのMeOHを加えた。該反応液を室温で3時間撹拌した。該反応混合液を乾固するまで濃縮して、2-アミノ-1-HCl塩の(5-ブロモピリジン-2-イル)エタノン(0.32 g)を黄色の固形物として得た。  LC/MS (条件N-1): [M+H]+ 215.13, RT = 0.945分.
【０２５１】
実施例N-101, 工程c
【化９９】
2015503617.tif 000130
DCM中の(5-ブロモピリジン-2-イル)エタノン(0.16 g)、(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタン酸(0.133 g)およびHATU(0.232 g)の混合液に、DIEA(0.340 mL)を加えた。該反応混合液を室温で1時間撹拌した。該反応混合液をシリカクロマトグラフィーにより精製した。(S)-tert-ブチル 1-(2-(5-ブロモピリジン-2-イル)-2-オキソエチルアミノ)-3-メチル-1-オキソブタン-2-イルカルバメート(0.1 g)を黄色の固形物として得た。  LC/MS (条件N-1): [M+Na]+ 436.07, RT = 3.365分.
【０２５２】
実施例N-101, 工程d
【化１００】
2015503617.tif 000131
密閉した管において、キシレン中の(S)-tert-ブチル 1-(2-(5-ブロモピリジン-2-イル)-2-オキソエチルアミノ)-3-メチル-1-オキソブタン-2-イルカルバメート(0.1 g)および酢酸アンモニウム(0.186 g)の混合液を、130℃で3時間加熱した。該反応液をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3、水および飽和NaClで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して黄色の油状物を得た。残渣をシリカクロマトグラフィー(0-100％ EtOAc／ヘキサン)により精製して、(S)-tert-ブチル 1-(4-(5-ブロモピリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-メチルプロピルカルバメート(0.06 g)を淡黄色の固形物として得た。  LC/MS (条件N-1): [M+H]+ 395.17, RT = 3.06分.
【０２５３】
実施例N-101
実施例N-101(TFA塩)は、N-101d、N-77dおよび適切な出発物質から出発して、実施例N-77の合成について記載された方法を用いることにより、製造された。 LC/MS (条件N-1): [M+H]+ 598.42, RT = 3.218分.  1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) d ppm 9.03 (1 H, dd, J=2.26, 0.75 Hz), 8.29 (1 H, dd, J=8.41, 2.38 Hz), 8.16 (1 H, s), 8.00 - 8.07 (1 H, m), 7.90 - 7.97 (5 H, m), 4.84 - 4.92 (2 H, m), 2.31 - 2.52 (2 H, m), 1.24 (18 H, d, J=0.75 Hz), 1.16 (6 H, dd, J=6.65, 3.14 Hz), 0.92 (6 H, dd, J=6.78, 2.01 Hz).
【０２５４】
実施例N-102〜N-103
実施例N-102〜N-103(TFA塩)は、適切な出発物質から出発して、実施例N-101の合成について記載された方法を用いることにより、製造された。
【表３１】
2015503617.tif 000132
【０２５５】
実施例N-104
【化１０１】
2015503617.tif 000133
実施例N-104, 工程a
【化１０２】
2015503617.tif 000134
2,5-ジブロモピラジン(1 g, 4.20 mmol)／DMF溶液に、1-エトキシビニルトリ-n-ブチルスズ(1.420 mL, 4.20 mmol)およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(0.148 g, 0.210 mmol)を加えた。該反応混合液を100℃で4時間加熱した。該反応混合液をEtOAcおよびKF水溶液で希釈した。該二層混合液を室温で20分間撹拌した後、珪藻土(セライト（登録商標）)によって濾過した。濾過物を飽和NaHCO3、飽和NaClで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。該粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(0-100％ EtOAc／ヘキサン)により精製して、2-ブロモ-5-(1-エトキシビニル)ピラジン(0.65 g)を得た。  LC/MS (条件N-1): [M+H]+ 229.05, RT = 3.799分.
【０２５６】
実施例N-104, 工程b
【化１０３】
2015503617.tif 000135
THFおよび水中の2-ブロモ-5-(1-エトキシビニル)ピラジン(0.65 g, 2.84 mmol)の溶液に、NBS(0.505 g, 2.84 mmol)を0℃にて加えた。該反応混合液を0℃で1時間撹拌した後、EtOAcおよびKF水溶液で希釈した。該二層混合液を室温で20分間撹拌した後、珪藻土(セライト（登録商標）)によって濾過した。濾過物を、飽和NaHCO3、飽和NaClで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。該粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(0-100％ EtOAc／ヘキサン)により精製して、2-ブロモ-1-(5-ブロモピラジン-2-イル)エタノン (0.38 g)を黄色の油状物として得た。  LC/MS (条件N-1): [M+H]+ 280.91, RT = 2.945分.
【０２５７】
実施例N-104
実施例N-104(TFA塩)は、ジブロモN-104bおよび適切な出発物質から出発して、実施例N-77の合成について記載された方法を用いることにより、製造された。 LC/MS (条件N-1): [M+H]+ 751.63, RT = 3.461分.  1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) ppm 9.30 (1 H, d, J=1.51 Hz), 9.22 (1 H, d, J=1.51 Hz), 8.33 - 8.39 (2 H, m), 8.30 (1 H, s), 7.99 (1 H, s), 7.91 - 7.97 (2 H, m), 4.99 (2 H, d, J=14.81 Hz), 2.54 - 2.69 (2 H, m), 2.04 - 2.21 (4 H, m), 1.67 - 1.97 (12 H, m), 1.14 (18 H, d, J=2.76 Hz).
【０２５８】
実施例N-105(TFA塩)は、適切な出発物質から出発して、実施例N-104の合成について記載された方法を用いることにより、製造された。
【表３２】
2015503617.tif 000136
【０２５９】
実施例Y-11〜Y-12
【化１０４】
2015503617.tif 000137
スキーム1
DMF(8 mL)中の1-(4-ブロモ-2-ヒドロキシフェニル)エタノン(1.1 g, 5.12 mmol)、クロロジフルオロ酢酸ナトリウム(1.96 g, 12.89 mmol)、およびCs2CO3(3.33 g, 10.23 mmol)の反応混合液を、100-110℃で1.5時間加熱した。該反応混合液を冷却し、EtOAcで希釈した。有機相を水、食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、溶媒を除去し、残渣を25 g シリカゲルカラム(EtOAc/ヘキサン: 0〜50％)で精製して、表記の化合物をベージュ色の固形物として得た(1.2 g)。  1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.69 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.47 (dd, J=8.3, 1.8 Hz, 1 H), 7.40 - 7.36 (m, 1 H), 6.63 (t, 72.78 Hz, 1 H),  2.63 (s, 3 H). 
【０２６０】
1-(4-ブロモ-2-(ジフルオロメトキシ)フェニル)エタノン(1.2 g, 4.53 mmol)／AcOH(5 mL)溶液に、Br2(0.257 mL, 4.98 mmol)／AcOH(1 mL)溶液を滴下した。該反応混合液を室温で24時間撹拌し、EtOAcで希釈した。有機相を飽和Na2SO3、水、食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、溶媒を除去して、表記の化合物を茶色の粘稠性の油状物として得て、それを次の工程で用いた。
【０２６１】
アセトニトリル(5 mL)中の2-ブロモ-1-(4-ブロモ-2-(ジフルオロメトキシ)フェニル)エタノン(0.53 g, 1.541 mmol)および(S)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-メチルブタン酸(0.402 g, 1.849 mmol)の反応混合液に、DIPEA(0.3 ml, 1.718 mmol)を加えた。該反応混合液を室温で24時間撹拌し、さらなる部のアセトニトリル(5 mL)中の(S)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-メチルブタン酸(0.2 g)およびDIPEA(0.3 ml, 1.718 mmol)を加えた。該反応混合液を24時間撹拌し、濃縮した。残渣を40 g シリカゲルカラム(EtOAc/ヘキサン: 0〜50％)で精製して、表記の化合物を茶色の塊として得た。
【０２６２】
密閉した管において、キシレン(3 mL)中の酢酸アンモニウム(3 g, 38.9 mmol)および(S)-2-(4-ブロモ-2-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-2-オキソエチル 2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノエート(0.6 g, 1.249 mmol)の反応混合液を、138℃で3時間加熱した。該反応混合液を冷却し、EtOAcで希釈し、飽和NaHCO3、食塩水で洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。溶媒を除去し、残渣を40 g シリカゲルカラム(EtOAc/hex: 0〜100％)で精製して、表記の化合物を茶色の固形物として得た(0.21 g)。  1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ  8.09 (br. s., 1 H), 7.42 (s, 1 H), 7.38 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.28 (br. s., 1 H), 6.51 (t, J=74.0 Hz, 1 H), 5.46 (br. s., 1 H), 4.49 - 4.33 (m, 1 H), 2.39 (d, J=16.1 Hz, 1 H), 1.45 (s, 9 H), 1.04 (d, J=6.3 Hz, 3 H), 0.91 (d, J=6.5 Hz, 3  H). LC/MS (メソッドYT-3): [M+H]+ 461.9,  Rt = 2.233 分.
【０２６３】
DME(4 mL)および水(2 mL)中の(S)-tert-ブチル (2-メチル-1-(5-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)プロピル)カルバメート(0.242 g, 0.547 mmol)、(S)-tert-ブチル (1-(5-(4-ブロモ-2-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-メチルプロピル)カルバメート(0.21 g, 0.456 mmol)および炭酸水素ナトリウム(0.192 g, 2.281 mmol)の混合液に窒素を5分間バブリングし、Pd(PPh3)4(0.026 g, 0.023 mmol)を加え、窒素バブリングをさらに3分間続けた。該反応混合液を78℃で18時間撹拌した。次いで、それを冷却し、EtOAcで希釈し、水、食塩水で洗浄し、乾燥させて(MgSO4)、残渣をシリカゲル 25 g カラム(EtOAc/Hex: 0〜100％)で精製して、生成物(0.27 g)を得た。  1H NMR (400MHz, MeOD) δ 8.04 (br. s., 1 H), 7.81 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.72 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 7.62 (dd, J=8.0, 1.8 Hz, 1 H), 7.49 (s, 2 H), 7.39 (s, 1 H), 7.20 - 6.77 (m, 1 H), 4.56 (t, J=7.9 Hz, 2 H), 2.25 - 2.09 (m, 2 H), 1.47 (s, 9 H), 1.22 (s, 9 H), 1.02 (d, J=6.8 Hz, 6 H), 0.92 - 0.88 (m, 6 H).  LC/MS (メソッドYT-1): [M+H]+ 695.49,  Rt = 2.66 分.
【０２６４】
ジ-tert-ブチル ((1S,1'S)-(5,5'-(3-(ジフルオロメトキシ)-[1,1'-ビフェニル]-4,4'-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-5,2-ジイル))ビス(2-メチルプロパン-1,1-ジイル))ジカルバメート(0.27 g, 0.387 mmol)／DCM(1 mL)溶液に、4N HCl/ジオキサン(2.5 mL, 10.00 mmol)を加え、該反応混合液を室温で3時間撹拌した。それを5 mlのトルエンで希釈し、揮発性成分を減圧除去して、生成物を茶色の固形物として得た(0.248 g)。 LC/MS (メソッドYT-1): [M+H]+ 495.4,  Rt = 2.28分.
【０２６５】
実施例Y-11およびY-12は、TBTUを用いて一般的なアミドカップリングの手順に従って、ビス-TFA塩として製造された。
実施例Y-11
【化１０５】
2015503617.tif 000138
1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 7.93 (s, 1 H), 7.91 - 7.86 (m, 5 H), 7.81 (s, 1 H), 7.76 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.68 (s, 1 H), 7.14 (t, J=73.0 Hz, 1 H), 2.41 (br. S., 2 H), 1.24 (s, 18 H), 1.15 (d, J=6.3 Hz, 6 H), 0.93 (d, J=6.8 Hz, 6 H).  LC/MS (メソッドYT-1): [M+H]+ 663.57,  Rt = 2.65分.
実施例Y-12
【化１０６】
2015503617.tif 000139
LC/MS (メソッドYT-1): [M+H]+ 743.59,  Rt = 2.87分.
【０２６６】
実施例N-106
【化１０７】
2015503617.tif 000140
N-106A〜N-106C:(3つのジアステレオマー)
実施例N-106, 工程a
【化１０８】
2015503617.tif 000141
DCM(2 mL)中の1,1'-([1,1'-ビフェニル]-4,4'-ジイル)ビス(2-ブロモエタノン)(0.073 g, 0.185 mmol)および2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-フルオロ-3-メチルブタン酸(0.087 g, 0.370 mmol)の溶液に、DIEA(0.071 mL, 0.407 mmol)を加えた。該反応混合液を室温で16時間撹拌し、乾固するまでエバポレートし、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(0-100％ EtOAc／ヘキサン)により精製して、2,2'-(ビフェニル-4,4'-ジイル)ビス(2-オキソエタン-2,1-ジイル)ビス(2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-フルオロ-3-メチルブタノエート)(0.1 g)を得た。  LC/MS (条件N-1): [M+H]+ 727.52, RT = 4.26分.
【０２６７】
実施例N-106, 工程b
【化１０９】
2015503617.tif 000142
密閉した管において、キシレン(2 ml)中の2,2'-(ビフェニル-4,4'-ジイル)ビス(2-オキソエタン-2,1-ジイル)ビス(2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-フルオロ-3-メチルブタノエート)(0.1 g)および酢酸アンモニウム(0.109 g, 1.419 mmol)の混合液を130℃で3時間加熱した。該反応液をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3、水および飽和NaClで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して黄色の油状物を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(0-100％ EtOAc／ヘキサン)により精製して、tert-ブチル 1,1'-(4,4'-(ビフェニル-4,4'-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル))ビス(2-フルオロ-2-メチルプロパン-1,1-ジイル)ジカルバメートを淡黄色の固形物として得た。  LC/MS (条件N-1): [M+H]+ 665.53, RT = 3.325分.  1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) ppm 7.78 (4 H, d, J=8.28 Hz), 7.69 (4 H, d, J=8.53 Hz), 7.43 (2 H, s), 4.98 (2 H, m), 1.44 - 1.55 (21 H, m), 1.41 (3 H, br. s.), 1.35 (3 H, s), 1.30 (3 H, s).  該3つのジアステレオマーを、キラルSFC(ChiralPak IC-H, 30 x 250 mm, 5 μm, 移動相: 20％MeOH w/0.1％DEA /80％CO2, 圧力: 120 bar , 温度: 35℃, 流速:70 mL/分)により分割した。 ジアステレオマー1: RT = 8.58分; ジアステレオマー2: RT = 9.78分; ジアステレオマー3: RT = 11.34分.
【０２６８】
実施例N-106A〜N-106C
実施例N-106A〜N-106C(TFA塩)は、各カルバメートから出発して、適切な出発物質および実施例N-28の合成について記載された方法を用いることにより、製造された。
実施例N-106A(立体異性体-1): LC/MS (条件N-1): [M+H]+ 757.45, RT = 3.368分. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) ppm 7.96 (2 H, s), 7.85 - 7.91 (8 H, m), 5.40 (1 H, s), 5.34 (1 H, s), 2.52 - 2.63 (2 H, m), 2.05 - 2.19 (4 H, m), 1.92 - 2.00 (2 H, m), 1.70 - 1.91 (10 H, m), 1.62 (3 H, s), 1.57 (3 H, s), 1.46 (3 H, s), 1.41 (3 H, s).
実施例N-106B(立体異性体-2): LC/MS (条件N-1): [M+H]+ 757.63, RT = 3.37分. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) ppm 7.98 (2 H, s), 7.85 - 7.93 (8 H, m), 5.38 (1 H, s), 5.33 (1 H, s), 2.51 - 2.63 (2 H, m), 2.04 - 2.20 (4 H, m), 1.97 (2 H, d, J=9.79 Hz), 1.68 - 1.91 (10 H, m), 1.63 (3 H, s), 1.58 (3 H, s), 1.46 (3 H, s), 1.41 (3 H, s).
実施例N-106C(立体異性体-3): LC/MS (条件N-1): [M+H]+ 757.5, RT = 3.38分. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) ppm 7.96 (2 H, s), 7.85 - 7.92 (8 H, m), 5.41 (1 H, s), 5.35 (1 H, s), 2.51 - 2.64 (2 H, m), 2.04 - 2.20 (4 H, m), 1.92 - 2.02 (2 H, m), 1.66 - 1.92 (10 H, m), 1.62 (3 H, s), 1.57 (3 H, s), 1.46 (3 H, s), 1.41 (3 H, s).
【０２６９】
実施例N-107
【化１１０】
2015503617.tif 000143
N-107A〜N-107B:(2つの対称的なジアステレオマー)
実施例N-107, 工程a
【化１１１】
2015503617.tif 000144
Tert-ブチル(4-(4-ブロモフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)(1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル)メチルカルバメートは、適切な出発物質から出発して、実施例N-77の合成について記載された方法を用いることにより、製造された。  LC/MS (条件N-1): [M+H]+ 460.12, RT = 3.286分.  該2つのエナンチオマーを、キラルSFC(Chiralpak AD-H, 30 x 250 mm,  5 μm, 移動相: 15％MeOH(0.1％DEA)／CO2 @ 150bar, 温度: 35℃, 流速:70 mL/分)により分離した。 エナンチオマー1: RT = 4.52分; エナンチオマー2: RT = 8.31分.
【０２７０】
実施例N-107A〜N-107B
実施例N-107A〜N-107B(TFA塩)は、ブロミドN-107aの個々のエナンチオマーおよび適切な物質から出発して、実施例N-77の合成について記載された方法を用いることにより、製造された。
実施例N-107A: LC/MS (条件N-1): [M+H]+ 729.39, RT = 3.458分. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) ppm 7.89 - 7.92 (2 H, m), 7.86 (8 H, s), 5.71 - 5.82 (2 H, m), 1.17 - 1.32 (24 H, m), 0.97 (2 H, d, J=7.03 Hz).
実施例N-107B: LC/MS (条件N-1): [M+H]+ 729.39, RT = 3.386分. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) ppm 7.89 - 7.92 (2 H, m), 7.83 - 7.89 (8 H, m), 5.75 - 5.79 (2 H, m), 1.15 - 1.34 (24 H, m), 0.90 - 1.03 (2 H, m).
【０２７１】
実施例N-108〜N-109(TFA塩)は、適切な出発物質から出発して、実施例N-107の合成について記載された方法を用いることにより、製造された。
【表３３】
2015503617.tif 000145
【０２７２】
実施例N-110
【化１１２】
2015503617.tif 000146
実施例N-110, 工程a
【化１１３】
2015503617.tif 000147
(R)-3-ヒドロキシ-4,4-ジメチルジヒドロフラン-2(3H)-オン(5 g)／DCM(5 mL)溶液に、ピリジン(3.73 mL)を加えた。該反応混合液を-78℃まで冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(7.07 mL, 41.9 mmol)を滴下した。該反応混合液を-78℃で30分間撹拌し、室温まで昇温させ、1時間撹拌した。該反応液をEtOAcで希釈し、水、飽和NaHCO3、水、クエン酸、水、および飽和NaClで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、(R)-4,4-ジメチル-2-オキソテトラヒドロフラン-3-イル トリフルオロメタンスルホネート(10 g)を澄明な油状物として得た。  LC/MS (条件N-1): [M+H]+ 263.17, RT = 3.235分. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) ppm 5.09 (1 H, s), 4.04 - 4.20 (2 H, m), 1.32 (3 H, s), 1.23 (3 H, s).
【０２７３】
実施例N-110, 工程b
【化１１４】
2015503617.tif 000148
(R)-4,4-ジメチル-2-オキソテトラヒドロフラン-3-イル トリフルオロメタンスルホネート(10 g)／DCM(10 mL)溶液に、テトラ-n-ブチルアンモニウムアジド(11.1 g)を加えた。該反応混合液を室温で16時間撹拌した。該反応液をEtOAcで希釈し、水、飽和NaHCO3、クエン酸、水、および飽和NaClで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、油状物を得た。該粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(0-100％ EtOAc／ヘキサン)により精製して、(S)-3-アジド-4,4-ジメチルジヒドロフラン-2(3H)-オンを白色の固形物として得た。  1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) ppm 3.87 - 4.02 (3 H, m), 1.17 (3 H, s), 1.02 (3 H, s).
【０２７４】
実施例N-110, 工程c
【化１１５】
2015503617.tif 000149
(S)-3-アジド-4,4-ジメチルジヒドロフラン-2(3H)-オン(5.52 g)／MeOH(910 mL)溶液に、10％Pd/C(0.379 g, 0.356 mmol)をN2下において加えた。該反応混合液を、H2下において室温で16時間撹拌した。該反応液を珪藻土(セライト（登録商標）)により濾過し、EtOAcで洗浄し、濾液を濃縮して、澄明な油状物を得た。DCM(10 mL)中の上記の油状物に、BOC2O(9.09 mL)およびTEA(13.88 mL)を加えた。該反応混合液を室温で16時間撹拌した。該反応混合液をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3、クエン酸、水、飽和NaClで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、油状物を得た。該粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(0-100％ EtOAc／ヘキサン)により精製して、(S)-tert-ブチル 4,4-ジメチル-2-オキソテトラヒドロフラン-3-イルカルバメート(3.8 g)を白色の固形物として得た。  LC/MS (条件N-1): [M+Na]+ 252.06, RT = 2.75分. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) ppm 4.81 - 4.95 (1 H, m), 4.38 (1 H, d, J=7.78 Hz), 3.97 - 4.07 (2 H, m), 1.47 (9 H, s), 1.25 (3 H, s), 1.01 (3 H, s).
【０２７５】
実施例N-110, 工程d
【化１１６】
2015503617.tif 000150
(S)-tert-ブチル 4,4-ジメチル-2-オキソテトラヒドロフラン-3-イルカルバメート(0.3 g)／THF(3 mL)溶液に、KOH(0.088 g)／水(1 mL)溶液を室温にて加えた。該反応混合液を室温で16時間撹拌した。該反応混合液を乾固するまで濃縮して白色の固形物を得て、それをDMF(3 mL)に溶解させ、ベンジルブロミド(0.156 mL)で処理した。該反応混合液を室温で16時間撹拌した後、EtOAcで希釈し、飽和NaHCO3、水、飽和NaClで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、油状物を得た。該粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー(0-100％ EtOAc／ヘキサン)により精製して、(S)-ベンジル 2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-4-ヒドロキシ-3,3-ジメチルブタノエート(0.13 g)を得た。  LC/MS (条件N-1): [M+Na]+ 360.21, RT = 3.59分.
【０２７６】
実施例N-110, 工程c
【化１１７】
2015503617.tif 000151
(S)-ベンジル 2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-4-ヒドロキシ-3,3-ジメチルブタノエート(0.3 g,)／DCM(3 mL)溶液に、DMAP(0.109 g, 0.889 mmol)および無水酢酸(0.084 mL, 0.889 mmol)を加えた。該反応混合液を室温で16時間撹拌した後、EtOAcで希釈し、飽和NaHCO3、水、飽和NaClで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して油状物を得た。該粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー(0-100％ EtOAc／ヘキサン)により精製して、(S)-ベンジル 4-アセトキシ-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3,3-ジメチルブタノエート(0.31 g)を得た。 LC/MS (条件N-1): [M+Na]+ 402.22, RT = 3.821分.
【０２７７】
実施例N-110, 工程d
【化１１８】
2015503617.tif 000152
(S)-ベンジル 4-アセトキシ-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3,3-ジメチルブタノエート(0.26 g)／MeOH(10 mL)溶液に、10％ Pd/C(0.020 g)をN2下において加えた。該反応混合液を、H2下において室温で16時間撹拌した。該反応液を珪藻土(セライト（登録商標）)によって濾過し、EtOAcで洗浄し、濃縮して、(S)-4-アセトキシ-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3,3-ジメチルブタン酸(0.18 g)を得た。  LC/MS (条件N-1): [M+Na]+ 312.21, RT = 3.12分.
【０２７８】
実施例N-110, 工程e
【化１１９】
2015503617.tif 000153
DCM(3 mL)中の1,1'-([1,1'-ビフェニル]-4,4'-ジイル)ビス(2-ブロモエタノン)(0.123 g)および(S)-4-アセトキシ-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3,3-ジメチルブタン酸(0.18 g)の溶液に、DIEA(0.120 mL)を加えた。該反応混合液を室温で6時間撹拌した後、EtOAcで希釈し、飽和NaHCO3、水および飽和NaClで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して淡黄色の油状物を得た。該粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(0-100％ EtOAc／ヘキサン)により精製して、(2S,2'S)-2,2'-(ビフェニル-4,4'-ジイル)ビス(2-オキソエタン-2,1-ジイル)ビス(4-アセトキシ-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3,3-ジメチルブタノエート)(0.18 g)を淡黄色の固形物として得た。  LC/MS (条件N-1): [M+Na]+ 835.43, RT = 4.173分.
【０２７９】
実施例N-110, 工程f
【化１２０】
2015503617.tif 000154
密閉した管において、キシレン中の(2S,2'S)-2,2'-(ビフェニル-4,4'-ジイル)ビス(2-オキソエタン-2,1-ジイル)ビス(4-アセトキシ-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3,3-ジメチルブタノエート)(0.18 g)および酢酸アンモニウム(0.171 g)の混合液を、130℃で3時間加熱した。該反応液をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3、水および飽和NaClで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して黄色の油状物を得た。該粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(0-100％ EtOAc／ヘキサン)により精製して、(3S,3'S)-3,3'-(4,4'-(ビフェニル-4,4'-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル))ビス(3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2,2-ジメチルプロパン-3,1-ジイル)ジアセテート(0.1 g)を淡黄色の固形物として得た。  LC/MS (条件N-1): [M+H]+ 773.56, RT = 3.246分.
【０２８０】
実施例N-110, 工程g
【化１２１】
2015503617.tif 000155
(3S,3'S)-3,3'-(4,4'-(ビフェニル-4,4'-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル))ビス(3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2,2-ジメチルプロパン-3,1-ジイル)ジアセテート(0.1 g)、THF(2 mL)、および1 N NaOH(0.388 mL, 0.388 mmol)の反応混合液を室温で3時間撹拌した。該反応液をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3、水および飽和NaClで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して黄色の油状物を得た。該粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(0-100％ EtOAc／ヘキサン)により精製して、tert-ブチル (1S,1'S)-1,1'-(4,4'-(ビフェニル-4,4'-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル))ビス(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロパン-1,1-ジイル)ジカルバメート(0.066 g)を淡黄色の固形物として得た。  LC/MS (条件N-1): [M+H]+ 689.50, RT = 3.211分.
【０２８１】
実施例N-110
実施例N-110(TFA塩)は、カルバメートN-110gから出発し、適切な物質を用いて、実施例N-28の合成について記載された方法を用いることにより、製造された。  LC/MS (条件N-1): [M+H]+ 657.43, RT = 2.98分.  1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) ppm 7.92 (2 H, s), 7.82 - 7.91 (8 H, m), 5.07 - 5.12 (2 H, m), 3.45 - 3.60 (4 H, m), 1.24 (18 H, s), 1.19 (6 H, s), 0.99 (6 H, s).
【０２８２】
実施例Y-13
【化１２２】
2015503617.tif 000156
スキーム2
DME(15mL)および水(8 mL)中の(S)-tert-ブチル 2-メチル-1-(5-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)プロピルカルバメート(米国特許出願公開第2008299075号（2008年12月4日）に記載の方法を用いることにより製造)(1.47 g, 3.33 mmol)、(S)-ベンジル 2-(5-(4-ブロモフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(1.704 g, 4.00 mmol)および炭酸水素ナトリウム(1.399 g, 16.65 mmol)の反応混合液をN2で5分間パージし、Pd(PPh3)4(0.192 g, 0.167 mmol)を加え、N2でさらに3分間パージした。該反応混合液を78℃で18時間撹拌し、冷却し、EtOAcで希釈し、水、食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、80 g シリカゲルカラム(EtOAc/hex: 0〜100％)で精製して、化合物3(0.58 g)を得た。  LC-MS (保持時間: 2.610分, メソッドP-1), m/z 661 (M+H)+.
【０２８３】
(S)-ベンジル 2-(5-(4'-(2-((S)-1-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-メチルプロピル)-1H-イミダゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(0.33 g, 0.499 mmol)／DCM(2 mL)溶液に、4 N HCl／ジオキサン(4 ml, 16.00 mmol)を室温にて加えた。室温で2時間撹拌した後、該反応混合液を乾固するまでエバポレートして、化合物4(トリス-HCl塩)を黄色の固形物として得た(335 mg)。  LC-MS (保持時間: 2.478分, メソッドP-1), m/z 561 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 7.73 - 8.12 (11 H, m), 7.31 - 7.45 (2 H, m), 7.04 - 7.20 (2 H, m), 5.11 - 5.30 (2 H, m), 4.53 (1 H, d, J=8.53 Hz), 3.60 - 3.88 (4 H, m), 2.46 - 2.69 (2 H, m), 1.99 - 2.27 (3 H, m), 1.25 (3 H, d, J=6.53 Hz), 1.01 (3 H, d, J=6.78 Hz).
【０２８４】
DCM(2 mL)中の(S)-ベンジル 2-(5-(4'-(2-((S)-1-アミノ-2-メチルプロピル)-1H-イミダゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート, 3HCl(0.2 g, 0.298 mmol)およびピバル酸(0.034 g, 0.328 mmol)の溶液に、N-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(0.309 g, 2.388 mmol)およびHBTU(0.136 g, 0.358 mmol)を加えた。該反応混合液を室温で1時間撹拌した。該粗反応混合液を12 g シリカゲルカラム(EtOAc/hex: 0〜100％)で精製して、化合物5(145 mg)を得た。  LC-MS (保持時間: 2.641分, メソッドP-1), m/z 645 (M+H)+.
【０２８５】
窒素下において、10％ Pd-C(11.97 mg, 0.011 mmol)を、HCl／ジオキサン(0.5 ml, 2.000 mmol)を含むEtOH中の(S)-ベンジル 2-(5-(4'-(2-((S)-2-メチル-1-ピバルアミドプロピル)-1H-イミダゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(145 mg, 0.225 mmol)の溶液に加えた。該懸濁液を、水素のバルーン圧下において室温で2日間撹拌した。該懸濁液を濾過し、濾液を乾固するまでエバポレートして、化合物6(トリス-HCl塩)を黄色の固形物として得た(124 mg)。  LC-MS (保持時間: 2.420分, メソッドP-1), m/z 511 (M+H)+.
【０２８６】
DCM(2 mL)中のN-((S)-2-メチル-1-(5-(4'-(2-((S)-ピロリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)プロピル)ピバルアミド, 3HCl(40 mg, 0.065 mmol)および3-メトキシイソキノリン-1-カルボン酸(15.73 mg, 0.077 mmol)の溶液に、N-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(41.7 mg, 0.323 mmol)およびHBTU(29.4 mg, 0.077 mmol)を加えた。室温で1.5時間撹拌した後、該反応混合液をMeOH(1 mL)で希釈し、濃縮した。残渣をプレパラティブHPLCにより精製して、ビス-TFA塩として化合物Y-13(9 mg)を得た。  LC-MS (保持時間: 2.658, メソッドP-1), m/z 696.51 (M+H)+.  回転異性体の混合物(1:2の比)が1H NMRにより認められた。主要な回転異性体についての1H NMR (400 MHz, MeOD)データ : δ ppm 0.92 (d, J=6.78 Hz, 3 H), 1.16 (d, J=6.53 Hz, 3 H), 1.24 (s, 9 H), 2.09 - 2.49 (m, 4 H), 2.66 - 2.79 (m, 1 H), 3.50 - 3.60 (m, 1 H), 3.81 - 3.90 (m, 1 H), 4.10 (s, 3 H), 4.85 - 4.88 (m, 1 H), 5.66 (dd, J=8.16, 6.65 Hz, 1 H), 7.34 - 7.42 (m, 1 H), 7.48 - 7.60 (m, 2 H), 7.66 - 7.75 (m, 1 H), 7.84 - 7.98 (m, 9 H) 8.00 (s, 1 H), 8.03 - 8.10 (m, 1 H). 
【０２８７】
実施例Y-14〜Y-16(表2)
実施例Y-14〜Y-16(ビス-TFA塩)は、実施例Y-13の合成におけるスキーム2に記載された方法を用いることにより、製造された。
【表３４】
2015503617.tif 000157
【０２８８】
実施例Y-17〜Y-18
化合物Y-17およびY-18は、スキーム3に示す通りに製造された。
【化１２３】
2015503617.tif 000158
スキーム3
tert-ブチル (1S,1'S)-1,1'-(5,5'-(ビフェニル-4,4'-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-5,2-ジイル))ビス(2-メチルプロパン-1,1-ジイル)ジカルバメート(0.45 g, 0.716 mmol)／DMF(5 mL)溶液に、K2CO3(0.218 g, 1.574 mmol)を加え、-10℃まで冷却した。該反応混合液を5分間撹拌した後、ヨードメタン(0.098 mL, 1.574 mmol)を加えた。該反応混合液を室温で18時間撹拌し、EtOAcで希釈し、水、食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、乾固するまでエバポレートした。残渣を25 g シリカゲルカラム(MeOH/DCM: 0％〜10％)で精製して、化合物2を黄色の固形物として得た(0.17 g)。  LC-MS (保持時間: 2.705分, メソッドP-1), m/z 657.48 (M+H)+.  1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.80 (4 H, d, J=8.3 Hz), 7.63 (4 H, d, J=8.5 Hz), 7.10 (2 H, s), 5.39 (2 H, d, J=9.3 Hz), 4.59 (2 H, t, J=8.7 Hz), 3.71 (6 H, s), 2.19 - 2.33 (2 H, m), 1.45 (18 H, s), 1.06 (6 H, d, J=6.8 Hz), 0.92 (6 H, d, J=6.5 Hz).
【０２８９】
スキーム2に記載の通り、4N HCl／ジオキサンを用いてBoc基を除去することにより、化合物3(4HCl塩)をベージュ色の固形物として得た。  LC-MS (保持時間: 2.503分, メソッドP-1), MS m/z 457.35 (M+1)+.
【０２９０】
実施例Y-17およびY-18は、スキーム3に示される通り、標準的なアミドカップリング方法を用いることにより製造され、逆相HPLCにより精製され、ビス-TFA塩として単離された。
実施例Y-17: LC-MS (保持時間: 2.616分, メソッドP-1), MS m/z 771.57 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 0.94 (d, J=6.78 Hz, 6 H), 0.98 - 1.03 (m, 12 H), 1.23 (d, J=6.53 Hz, 6 H), 1.93 - 2.08 (m, J=14.24, 7.03, 6.81, 6.81 Hz, 2 H), 2.38 - 2.53 (m, 2 H), 3.53 (s, 6 H), 3.87 (d, J=8.03 Hz, 2 H), 4.05 (s, 6 H), 4.85 (d, J=10.29 Hz, 2 H), 7.87 (s, 8 H), 7.88 (s, 2 H).
実施例Y-18: LC-MS (保持時間: 1.812分, メソッドP-2), MS m/z 625.56 (M+H)+.
【０２９１】
実施例P-48
【化１２４】
2015503617.tif 000159
スキーム4
ニートの1-クロロピロリジン-2,5-ジオン(60.5 mg, 0.444 mmol)をtert-ブチル (1S,1'S)-1,1'-(4,4'-(ビフェニル-4,4'-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル))ビス(2-メチルプロパン-1,1-ジイル)ジカルバメート(133 mg, 0.212 mmol)／DMF(2 mL)溶液に加え、該混合液を室温で終夜撹拌した。該粗生成物をシリカゲルFCC(3％ MeOH／DCM)により精製して、化合物2をベージュ色の固形物として得た(131 mg)。
【０２９２】
4 N HCl(1.878 mL, 7.51 mmol)／ジオキサン溶液を化合物2(131 mg, 0.188 mmol)／DCM(2 mL)溶液に加えた。該混合液を室温で終夜撹拌し、得られた懸濁液にトルエン(5 mL)を加え、乾固するまでエバポレートして、化合物3(4HCl塩)を黄色の固形物として得た。
【０２９３】
HATU(78 mg, 0.205 mmol)を、DCM(2 mL)中の(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-(ビフェニル-4,4'-ジイル)ビス(5-クロロ-1H-イミダゾール-4,2-ジイル))ビス(2-メチルプロパン-1-アミン), 4HCl(60 mg, 0.093 mmol)、3-メチルブタン酸(20.96 mg, 0.205 mmol)およびDIPEA(0.104 mL, 0.597 mmol)の撹拌溶液に加え、該混合液を室温で2時間撹拌した。該反応混合液を乾固するまでエバポレートした後、逆相プレパラティブHPLCにより精製して、実施例P-48のビス-TFA塩をベージュ色の固形物として得た: LC-MS (保持時間: 4.48分, メソッドP-3), MS m/z 665.49 (M+H)+.
【０２９４】
実施例P-49
【化１２５】
2015503617.tif 000160
HATU(56.3 mg, 0.148 mmol)を、DMF(1.0 mL)およびDCM(1.0 mL)中の4,4'-ビス(2-((1R,3S,5R)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)ビフェニル, 4HCl(40 mg, 0.067 mmol)、3-クロロ-5-メトキシイソキノリン-1-カルボン酸(32.0 mg, 0.135 mmol)およびN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(0.070 mL, 0.404 mmol)の撹拌溶液に加え、該反応混合液を室温で2時間撹拌した。該反応混合液を乾固するまで高真空下でエバポレートした後、プレパラティブHPLCにより精製して、実施例P-49のTFA塩(25 mg)をベージュ色の固形物として得た: LC-MS (保持時間: 1.948分, メソッドP-2), m/z 887.46 (M+H)+.
【０２９５】
実施例P-50
【化１２６】
2015503617.tif 000161
実施例P-50は、実施例P-49の製造について記載された標準的なアミドカップリングの手順により製造され、プレパラティブHPLCにより精製され、ビス-TFA塩として単離された: LC-MS (保持時間: 1.682分, メソッドP-2), m/z 887.46 (M+H)+.
【０２９６】
実施例P-51
2015503617.tif 000162
HATU(76 mg, 0.200 mmol)を、DCM(2 mL)中の化合物1(65.3 mg, 0.1 mmol)、3-メチルブタン酸(22.47 mg, 0.220 mmol)およびDIPEA(0.105 mL, 0.600 mmol)の撹拌溶液に加えた。該混合液を室温で2時間撹拌し、乾固するまでエバポレートし、プレパラティブHPLCにより精製して、実施例P-51(38 mg, 43％)を白色の固形物として得た。  LC-MS (保持時間: 1.780分, メソッドP-2), m/z 621.61 (M+H)+.
【０２９７】
実施例P-52
【化１２７】
2015503617.tif 000163
スキーム5
5-クロロペンタノイルクロリド(533 mg, 3.30 mmol)／DCM(5 mL)溶液を、(S)-ベンジル 2-アミノ-3-メチルブタノエート, HCl(731 mg, 3 mmol)／DCM(10 mL)および炭酸水素ナトリウム(554 mg, 6.60 mmol)／水(5.00 mL)の撹拌した冷たい(0-5℃)二相の溶液に加えた。該混合液を室温で2-3時間撹拌した後、有機層を分離し、水、食塩水で洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。溶媒をエバポレートすることにより化合物3(996 mg, 95％)を無色の油状物として得て、それを、さらなる精製は行わずに次の工程で用いた。
【０２９８】
ナトリウム ビス(トリメチルシリル)アミド(1.459 mL, 1.459 mmol)／THF(5 mL)溶液を撹拌した冷たい(-78℃)(S)-ベンジル 2-(5-クロロペンタンアミド)-3-メチルブタノエート(490 mg, 1.459 mmol)／THF(10 mL)溶液に滴下し、該混合液を室温まで昇温させ、2-3時間撹拌した。該反応液を飽和NH4Clでクエンチし、エーテルで希釈した。有機層を水、食塩水で洗浄し、乾燥させた(Na2SO4)。溶媒をエバポレートして薄茶色の油状物を得て、それをシリカゲルFCC(3％ MeOH／DCM)により精製して、4(333 mg)を得た。中間体4を、バルーン圧下において、10％ Pd-Cを含むEtOAC中で16時間水素化して、脱ベンジル化された生成物5(157 mg, 54％)を得た。
【０２９９】
DIPEA(0.220 mL, 1.259 mmol)を、アセトニトリル(3 mL)およびクロロホルム(3 mL)中の1,1'-(ビフェニル-4,4'-ジイル)ビス(2-ブロモエタノン)(227 mg, 0.572 mmol)および(S)-3-メチル-2-(2-オキソピペリジン-1-イル)ブタン酸(228 mg, 1.144 mmol)の撹拌した混合液に加えた。該反応混合液を室温で終夜撹拌した後、乾固するまでエバポレートし、シリカゲルFCC(0-3％ MeOH／DCM)により精製して、7(322 mg, 95％)を白色の固形物として得た。  LC-MS (保持時間: 2.238分, メソッドP-2), m/z 633.5 (M+H)+.
【０３００】
キシレン(6 mL)中の(2S,2'S)-2,2'-(ビフェニル-4,4'-ジイル)ビス(2-オキソエタン-2,1-ジイル)ビス(3-メチル-2-(2-オキソピペリジン-1-イル)ブタノエート)(322 mg, 0.509 mmol)および酢酸アンモニウム(785 mg, 10.18 mmol)の撹拌した懸濁液を、140℃で2.5時間加熱した。該反応混合液を室温まで冷却し、EtOAc(20 mL)で希釈した。有機相を飽和NaHCO3、水、食塩水で洗浄し、乾燥させて(Na2SO4)、茶色の固形物を得て、それをシリカゲルFCC(5-10％ MeOH／DCM)により精製して、実施例P-52を得た。 LC-MS (保持時間: 2.192分, メソッドP-2), m/z 593.5 (M+H)+.
【０３０１】
実施例P-53
【化１２８】
2015503617.tif 000164
スキーム6
HATU(760 mg, 2.000 mmol)を、DCM(5 mL)中の(S)-ベンジル 2-アミノ-3-メチルブタノエート, HCl(487 mg, 2 mmol)、(S)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-4-(メチルチオ)ブタン酸(499 mg, 2.000 mmol)およびDIPEA(0.768 mL, 4.40 mmol)の撹拌溶液に加え、該混合液を室温で2時間撹拌した。該粗生成物をシリカゲルFCC(3％ MeOH／DCM)により精製して、化合物3(854 mg, 97％)を粘稠性の油状物として得た。化合物3(0.850 g, 1.938 mmol)およびヨードメタン(4 mL, 64.1 mmol)の混合液を室温で2日間撹拌した。過剰量のMeIを、乾固するまでエバポレートすることによって除去し化合物4をベージュ色の泡状物質として得た。  LC-MS (保持時間: 1.895分, メソッドP-2), m/z 453.34 (M+H)+.
【０３０２】
LiHMDS(1.000 mL, 1.000 mmol)／THF溶液を、THF(20 mL)中の化合物4(581 mg, 1 mmol)の冷たい(0℃)撹拌溶液に加え、該混合液を0℃で2時間撹拌した。該反応混合液を飽和NH4Clでクエンチし、エーテルで希釈した。有機層を、水、食塩水で洗浄し、乾燥させた(Na2SO4)。該粗生成物をシリカゲルFCC(3％ MeOH／DCM)により精製して、化合物5(282 mg, 72％)を油状物として得た。MeOH(10 mL)中の化合物5(142 mg, 0.364 mmol)および10％ Pd-C(38.7 mg, 0.036 mmol)の撹拌した懸濁液を、パール（Parr）シェーカーボトル中で50 psiにて2時間水素化した。該懸濁液を濾過し、濾液を乾固するまでエバポレートして、化合物6(105 mg, 96％)を得た。  LC-MS (保持時間: 2.252分, メソッドP-2), m/z 299.3 (M-H)-.
【０３０３】
アセトニトリル(2 mL)およびCHCl3(1 mL)中の1,1'-(ビフェニル-4,4'-ジイル)ビス(2-ブロモエタノン)(69.2 mg, 0.175 mmol)、化合物6(105 mg, 0.350 mmol)およびDIPEA(0.067 mL, 0.385 mmol)の混合液を室温で終夜撹拌した。該反応混合液を乾固するまでエバポレートした後、シリカゲルFCC(3-4％ MeOH／DCM)により精製して、化合物8(126 mg, 87％)をベージュ色の泡状物質として得た。蓋をしたバイアルにおいて、キシレン(4 mL)中の化合物8(126 mg, 0.151 mmol)および酢酸アンモニウム(233 mg, 3.02 mmol)の撹拌した懸濁液を140℃で2.5時間加熱した。該反応混合液を室温まで冷却し、DCM(20 ml)で希釈した。有機相を飽和NaHCO3、水、食塩水で洗浄し、乾燥させて(Na2SO4)茶色の固形物を得て、それをシリカゲルFCC(5-10％ MeOH／DCM)により精製して、tert-ブチル (3S,3'S)-1,1'-((1S,1'S)-1,1'-(5,5'-(ビフェニル-4,4'-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-5,2-ジイル))ビス(2-メチルプロパン-1,1-ジイル))ビス(2-オキソピロリジン-3,1-ジイル)ジカルバメート(64 mg, 54％)を得た。4 N HCl(0.201 mL, 0.805 mmol)／ジオキサンを上記生成物(32 mg, 0.040 mmol)／DCM(0.5 mL)に加えた。該混合液を2時間撹拌した後、乾固するまでエバポレートして、脱保護された中間体を4HCl塩として得て、それをDCM(0.5 mL)に懸濁させ、炭酸水素ナトリウム(67.6 mg, 0.805 mmol)／水(1 mL)溶液と混合した後、クロロギ酸メチル(0.031 mL, 0.403 mmol)／DCM(0.5 mL)溶液で処理した。該混合液を室温で1-2時間撹拌し、有機層を分離し、1 N NaOH(2 mL)、水、食塩水で洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。該粗生成物をプレパラティブHPLCにより精製して実施例P-53(17 mg, 44％)を白色の泡状物質として得て、ビス-TFA塩として単離した。  LC-MS (保持時間: 1.623分, メソッドP-2), m/z 711.59 (M+H)+.
【０３０４】
実施例P-54
【化１２９】
2015503617.tif 000165
スキーム7
DIPEA(0.123 mL, 0.705 mmol)を、アセトニトリル(2 mL)およびクロロホルム(2 mL)中の1,1'-(ビフェニル-4,4'-ジイル)ビス(2-ブロモエタノン)(127 mg, 0.321 mmol)および(S)-2-(tert-ブトキシカルボニル(メチル)アミノ)-3-メチルブタン酸(74.2 mg, 0.321 mmol)の撹拌した懸濁液に加えた。該混合液を室温で終夜撹拌した後、乾固するまでエバポレートし、残渣をシリカゲルFCC(0-5％ MeOH／DCM)により精製して、化合物3をオフホワイト色の固形物として得た(218 mg)。
【０３０５】
キシレン(5 mL)中の3(218 mg, 0.313 mmol)および酢酸アンモニウム(482 mg, 6.26 mmol)の撹拌した懸濁液を140℃で2時間加熱した。該反応混合液を室温まで冷却し、EtOAc(20 ml)で希釈した。有機相を飽和NaHCO3、水、食塩水で洗浄し、乾燥させて(Na2SO4)茶色の固形物を得て、それをシリカゲルFCC(5-10％ MeOH／DCM)により精製して化合物4を得た。
【０３０６】
4 N HCl／ジオキサン(1 mL, 4 mmol)溶液を4(70 mg, 0.106 mmol)／DCM(1 mL)溶液に加えた。該混合液を3時間撹拌した後、乾固するまでエバポレートして、(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-(ビフェニル-4,4'-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル))ビス(N,2-ジメチルプロパン-1-アミン), 4HCl(61 mg)を黄色の固形物として得て、それをDCM(3 ml)に懸濁させ、3-メチルブタン酸(23 mg, 0.225 mmol)、DIPEA(0.106 mL, 0.607 mmol)およびHATU(85 mg, 0.223 mmol)を加えた。該反応混合液を室温で2時間撹拌した後、乾固するまでエバポレートし、残渣をプレパラティブHPLCにより精製して、実施例P-54のビス-TFA塩を白色の固形物として得た。  LC-MS (保持時間: 1.885分, メソッドP-2), m/z 625.62 (M+H)+.
【０３０７】
実施例P-54.1
実施例P-54.1は、標準的なアミドカップリング方法、中間体1-3(以下を参照)およびイソ酪酸を用いることにより製造され、ビス-TFA塩として単離された:
【化１３０】
2015503617.tif 000166
LC-MS (保持時間: 2.288分, メソッドP-2), m/z 597.5 (M+H)+.
【０３０８】
実施例V-1
【化１３１】
2015503617.tif 000167
実施例V-1, 工程a
【化１３２】
2015503617.tif 000168
以下の文献に従って製造した: J. Org. Chem. 2000, 65, p. 6984。
【０３０９】
実施例V-1, 工程b
【化１３３】
2015503617.tif 000169
Tetrahedron: Asymmetry 2006, 17, p. 620に記載の方法に従って、エステルV-1aから製造した。
【０３１０】
実施例V-1, 工程c
【化１３４】
2015503617.tif 000170
DMF(100 mL)中の2-アミノ-4'-ブロモアセトフェノン HCl(6.676 g, 0.031 mol)、エステルV-1b(5.37 g, 0.031 mol)、およびN, N-ジイソプロピルエチルアミン(11 mL, 0.063 mol)の溶液に、HATU(13 g, 0.034 mol)を加えた。該反応混合液を、室温でN2下において2時間、撹拌した。揮発性成分を減圧除去し、残渣を酢酸エチル(100 mL)に溶解させ、水で洗浄した。水層を酢酸エチル(2 x 100 ml)で逆抽出した。有機層を合わせて、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をCH2Cl2(10 mL)に溶解させ、Biotage シリカゲルカラムにロードし、75％ 酢酸エチル/ヘキサンで溶出して、アミドV-1cを薄黄色の固形物として得た(10.5 g)。  1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.27 (t, J = 5.49, 1 H), 7.91 (d, J = 8.55, 2 H), 7.76 (d, J = 8.55, 2 H), 4.65-4.46 (m, 2 H), 3.60 (s, 3 H), 3.11-2.91 (m, 2 H), 2.03-1.88 (m, 2 H), 1.77-1.68 (m, 1 H), 1.68-1.60 (m, 3 H).  LC/MS: [M+H]+ C16H1979BrNO4として計算；計算値: 368.05; 実測値: 368.11.
【０３１１】
実施例V-1, 工程d
【化１３５】
2015503617.tif 000171
密閉した反応容器において、キシレン(130 mL)中のアミドV-1c(7.3 g, 0.020 mol)およびNH4OAc(9.17 g, 0.119 mol)の混合液を、140℃で5時間加熱した。該反応液を室温まで冷却した。全ての溶媒を減圧除去した。残渣を酢酸エチル(300 mL)に溶解させ、水(100 mL)および飽和NaHCO3(水溶液 100 mL)で慎重に分配した。層を分離し、水層を酢酸エチル(2 x 150 mL)で抽出した。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧濃縮した。得られた残渣をCH2Cl2に溶解させ、Biotage シリカゲルカートリッジにロードし、25％ 酢酸エチル/CH2Cl2で溶出して、イミダゾールV-1dを薄黄色の固形物として得た(3.63 g)。  1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.17/11.93 (2つのbs, 1 H), 7.69 (d, J = 8.24, 2 H), 7.54 (d, J = 1.83, 1 H), 7.50 (d, J = 8.55, 2 H), 3.59 (s, 3 H), 3.44-3.34 (m, 1 H), 3.28-3.15 (m, 1 H), 2.17-2.02 (m, 2 H), 1.86-1.66 (m, 4 H).  LC/MS: [M+H]+ C16H1879BrN2O2として計算；計算値: 349.06; 実測値: 349.13.
【０３１２】
実施例V-1, 工程e
【化１３６】
2015503617.tif 000172
密閉した反応容器において、1,4-ジオキサン(30 mL)中のブロミドV-1d(1.8 g, 5.15 mmol)、ジボロンピナコールエステル(2.61 g, 10.3 mmol)、および酢酸カリウム(1.29 g, 13.1 mmol)の混合液に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.18 g, 0.16 mmol)を加えた。該反応容器を窒素で十分にフラッシュし、密閉し、80℃で18時間加熱した。揮発性成分を減圧除去し、残渣をCH2Cl2(100 mL)および水(25 mL)に溶解させた。層を分離し、水層をCH2Cl2(2 x 100 mL)で抽出した。有機層を合わせて、飽和NaHCO3(水溶液)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をBiotage シリカゲルカートリッジにロードし、25％ 酢酸エチル/CH2Cl2で溶出して、ボロネートV-1eを白色の泡状物質として得た(1.9 g)。  LC/MS  [M+H]+ C22H30BN2O4として計算；計算値: 397.23; 実測値: 397.33.
【０３１３】
実施例V-1, 工程f
【化１３７】
2015503617.tif 000173
密閉した反応容器において、1,2-ジメトキシエタン(30 mL)および水(10 mL)中のブロミドV-1d(1.2 g, 3.4 mmol)、ボロネートV-1e(1.86 g, 4.7 mmol)、およびNaHCO3(0.862 g, 10.3 mmol)の混合液に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.12 g, 0.10 mmol)を加えた。該反応液を窒素で十分にパージし、密閉し、80℃で24時間加熱した。揮発性成分を減圧除去し、残渣を20％ MeOH/CHCl3に溶解させ、水で洗浄した。層を分離し、水層を20％ MeOH/CHCl3(2 x 100 mL)で抽出した。有機層を合わせて、飽和NaHCO3溶液(水溶液)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣を最少量の5％ MeOH/CHCl3に溶解させ、Biotage シリカゲルカートリッジにロードし、25％ 酢酸エチル/CH2Cl2で溶出して、V-1fを薄黄色の固形物として得た(1.3 g)。  LC/MS  [M+H]+ C32H35N4O4として計算；計算値: 539.27; 実測値: 539.40.
【０３１４】
実施例V-1, 工程g
【化１３８】
2015503617.tif 000174
MeOH/H2O中のV-1f(1.2 g, 2.2 mmol)の溶液に1 N NaOH(水溶液, 4.5 mL, 4.5 mmol)を加え、該混合液を〜25℃で19時間撹拌した。該反応液を氷/水浴で冷却し、1N HCl(水溶液, 6 mL, 6 mmol)で酸性にした。生じた沈殿物を濾過し、水で洗浄して、酸V-1gのHCl塩を黄褐色の固形物として得た(838.2 mg)。  1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.31 (bs, 4 H), 7.80 (d, J = 8.24, 4 H), 7.69 (d, J = 8.24, 4 H), 7.51 (s, 2 H), 3.40 (app q, J = 8.24, 2 H), 3.16 (app q, J = 8.44, 2 H), 2.19-2.01(m, 4 H), 1.89-1.69 (m, 8 H).  LC/MS: [M+H]+ C30H31N4O4として計算；計算値: 511.23; 実測値: 511.15.
【０３１５】
実施例V-1, 工程h
【化１３９】
2015503617.tif 000175
MeOH(33 mL)中のカルバジン酸メチル(2.0 g, 22.2 mmol)およびアセトン(1.63 mL, 22.2 mmol)の溶液を、窒素下において70℃で19時間、加熱した。該反応液を〜25℃まで冷却し、NaBH3CN(1.4 g, 22.3 mmol)を加え、次いで、酢酸(1 mL, 17.5 mmol)を滴下した。窒素下において〜25℃で1時間撹拌した後、全ての揮発性成分を減圧除去した。残渣に水を加え、生成物を酢酸エチル(2 x 100 mL)で抽出した。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮してカルバゼートV-1hを無色の油状物として得て、それを静置により固化させて白色の固形物を得た(2.6 g)。 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 6.44 (br s, 1 H), 4.23 (br s, 1 H), 3.69 (br s, 3 H), 3.15 (app br s, 1 H), 1.01 (d, J = 6.41, 6 H).
【０３１６】
実施例V-1
DMF(3 mL)中の酸V-1g(0.100 g, 0.196 mmol)、カルバゼートV-1h(0.155 g, 1.175 mmol)、およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.150 mL, 0.859 mmol)の混合液に、HATU(0.164 g, 0.431 mmol)を加えた。該反応混合液を室温で1.5時間撹拌した後、45℃で15時間加熱した。周囲条件まで冷却した後、該混合液をMeOH(5 mL)で希釈し、逆相プレパラティブHPLC(MeOH/水/TFA)により精製して白色の固形物を得た。該固形物を、異なる逆相プレパラティブHPLC(アセトニトリル/水/TFA)により再精製して、実施例V-1のTFA塩を白色の固形物として得た(26.6 mg)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 14.38 (app br s, 〜3 H), 9.78/9.46 (2つのbr s, 2 H), 8.13 (br s, 2 H), 8.03-7.83 (m, 8 H), 4.66-4.46 (m, 2 H), 3.91-3.72 (m, 2 H), 3.68 (s, 2 H), 3.58 (s, 4 H), 3.51-1.48 (4つの重なりのm, 12 H), 1.10-0.91 (m, 12 H).  LC/MS: [M+H]+ C40H51N8O6として計算；計算値: 739.39; 実測値: 739.45.
【０３１７】
中間体1-1: (tert-ブチル (1S,1'S)-1,1'-(4,4'-(ビフェニル-4,4'-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル))ビス(2-メチルプロパン-1,1-ジイル)ジカルバメート)は、米国特許出願公開第2008299075号（2008年12月4日）に記載された方法を用いることにより、製造された。
【０３１８】
【化１４０】
2015503617.tif 000176
中間体1-2: (1S,1'S)-1,1'-(4,4'-(ビフェニル-4,4'-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル))ビス(2-メチルプロパン-1-アミン), 4HCl
4 N HCl(16 mL, 64.0 mmol)／ジオキサンを、DCM(5 mL)中のtert-ブチル (1S,1'S)-1,1'-(4,4'-(ビフェニル-4,4'-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル))ビス(2-メチルプロパン-1,1-ジイル)ジカルバメート(1.42 g, 2.258 mmol)の撹拌した部分溶液に加え、得られた懸濁液を室温で1.5時間撹拌した後、乾固するまでエバポレートして中間体1-2を黄色の固形物として得て、4HCl塩として単離した(1.2 g, 93％)。  LC-MS: (保持時間: 2.348分, メソッドP-1), MS m/z 429 (M+H)+.   1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.11 (2 H, br. s.), 7.95 - 8.03 (4 H, m), 7.90 (4 H, d, J=7.0 Hz), 4.56 (2 H, br. s.), 2.64 (2 H, br. s.), 1.27 (6 H, d, J=5.8 Hz), 1.01 (6 H, d, J=6.8 Hz).
【０３１９】
中間体1-3: (1R,1'R)-1,1'-(4,4'-(ビフェニル-4,4'-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル))ビス(2-メチルプロパン-1-アミン)は、米国特許出願公開第2008299075号（2008年12月4日）に記載された方法に従って、製造された。
【化１４１】
2015503617.tif 000177
【０３２０】
中間体1-4: 4-(2-((R)-ピロリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)-4'-(2-((S)-ピロリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)ビフェニルは、PCT国際特許出願第2009020825号（2009年2月12日）に記載された方法に従って、製造された。
【化１４２】
2015503617.tif 000178
【０３２１】
中間体1-5: (S)-2-メチル-1-(5-(4'-(2-((S)-ピロリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)プロパン-1-アミンは、米国特許出願公開第2008299075号（2008年12月4日）に記載された方法に従って、製造された。
【化１４３】
2015503617.tif 000179
【０３２２】
アミドカップリングの一般的方法:
方法1:以下の方法は、試薬としてHATUを用いるアミドカップリングを示す。
実施例Y-19
【化１４４】
2015503617.tif 000180
3-メトキシイソキノリン-1-カルボン酸(19.46 mg, 0.096 mmol)／DCM(1.5 mL)の混合液に、DIPEA(0.053 mL, 0.305 mmol)、(1S,1'S)-1,1'-(5,5'-(ビフェニル-4,4'-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-5,2-ジイル))ビス(2-メチルプロパン-1-アミン), 4HCl(25 mg, 0.044 mmol)およびHATU(36.4 mg, 0.096 mmol)を加えた。該混合液を室温で1.5時間撹拌し、1 mLのMeOHで希釈し、濃縮し、プレパラティブHPLCにより精製して、化合物Y-19を黄色のガラス状物として得た。該生成物をビス-TFA塩として単離した(10.5 mg)。 LC-MS (保持時間: 2.908分, メソッドP-1), m/z 799.52 (M+H)+.
【０３２３】
方法2:以下の方法は、試薬としてHBTUを用いるアミドカップリングを示す。
実施例Y-20
【化１４５】
2015503617.tif 000181
DCM(2 mL)中の(1S,1'S)-1,1'-(5,5'-(ビフェニル-4,4'-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-5,2-ジイル))ビス(2-メチルプロパン-1-アミン), 4HCl(80 mg, 0.139 mmol)および5-メチルチオフェン-2-カルボン酸(43.6 mg, 0.306 mmol)の混合液に、N-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(0.2 mL, 1.145 mmol)およびHBTU(116 mg, 0.306 mmol)を加えた。室温で1時間撹拌した後、該反応混合液をMeOH(1 mL)で希釈し、乾固するまで濃縮した。残渣をプレパラティブHPLCにより精製して、化合物Y-20をビス-TFA塩として得た(23.9 mg)。 LC-MS: 保持時間: 1.933 (メソッドP-2); m/z 677 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.91 (2 H, s), 7.86 (8 H, s), 7.73 (2 H, d, J=3.76 Hz), 6.87 (2 H, dd, J=3.76, 1.00 Hz), 5.04 (2 H, d, J=8.78 Hz), 2.42 - 2.55 (6 H, m), 1.20 (6 H, d, J=6.53 Hz), 0.99 (6 H, d, J=6.78 Hz).
【０３２４】
方法3:アミドアナログのパラレル合成を以下の通り実施した:
【化１４６】
2015503617.tif 000182
DMF(11.5 ml)中の(1S,1'S)-1,1'-(5,5'-(ビフェニル-4,4'-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-5,2-ジイル))ビス(2-メチルプロパン-1-アミン), 4HCl(660 mg, 1.15 mmol)およびDIPEA(1.61 ml, 9.2 mmol)のストック溶液ならびにDMF(11.5 ml)中のHATU(1.09 g, 2.87 mmol)のストック溶液を製造し、各反応バイアルに分注した。16x100 mm Wheaton バイアル中のカルボン酸(0.125 mmol)の溶液に、0.5 mlのHATU溶液を加えた。蓋をしたバイアルを室温で10分間振盪させた後、0.5 mlの(1S,1'S)-1,1'-(5,5'-(ビフェニル-4,4'-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-5,2-ジイル))ビス(2-メチルプロパン-1-アミン)/DIPEA溶液を各バイアルに加えた。蓋をしたバイアルを室温で18時間振盪させた。反応混合液をプレパラティブHPLCにより精製して、対応するアミドアナログを得た。
【０３２５】
方法4:カルバメートアナログのパラレル合成を以下の通り実施した:
【化１４７】
2015503617.tif 000183
DMF(12 mL)中の(2R,2'R)-N,N'-((1S,1'S)-1,1'-(5,5'-(ビフェニル-4,4'-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-5,2-ジイル))ビス(2-メチルプロパン-1,1-ジイル))ビス(2-アミノ-3-メチルブタンアミド), 4HCl(460 mg, 600 μmol)およびDIPEA(828 μL, 4.80 mmol)のストック溶液を製造し、以下のように各反応バイアルに分注した:各クロロホルメート(0.112 mmol)をねじ式（threaded）16 x 100 mm Wheaton チューブに量り入れ、そこに1.0 mLの(2R,2'R)-N,N'-((1S,1'S)-1,1'-(5,5'-(ビフェニル-4,4'-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-5,2-ジイル))ビス(2-メチルプロパン-1,1-ジイル))ビス(2-アミノ-3-メチルブタンアミド)/DIPEAストック溶液を加えた。蓋をしたバイアルを室温で18時間振盪させた。該反応混合液をプレパラティブHPLCにより精製して、対応するカルバメートアナログ(表8中の実施例S-245〜S-253)を得た。
【０３２６】
方法5:ウレアアナログのパラレル合成を以下の通り実施した:
【化１４８】
2015503617.tif 000184
DMF(9 mL)中の(1S,1'S)-1,1'-(5,5'-(ビフェニル-4,4'-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-5,2-ジイル))ビス(2-メチルプロパン-1-アミン, 4HCl(304 mg, 531 μmol)およびDIPEA(558 μL, 3.2 mmol)のストック溶液を製造し、各反応バイアルに分注した。各塩化カルバミル(0.129 mmol)をねじ式 16 x 100 mm Wheaton チューブに量り入れ、そこに1.0 mLの(1S,1'S)-1,1'-(5,5'-(ビフェニル-4,4'-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-5,2-ジイル))ビス(2-メチルプロパン-1-アミン/DIPEA溶液を加えた。蓋をしたバイアルを室温で18時間振盪させた。該反応混合液をプレパラティブHPLCにより精製して、対応するウレアアナログを得た。
表2: N,N'-(1S,1'S)-1,1'-(5,5'-(ビフェニル-4,4'-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-5,2-ジイル))ビス(2-メチルプロパン-1,1-ジイル)ビス-アミド
【表３５】
2015503617.tif 000185
【表３６】
2015503617.tif 000186
【表３７】
2015503617.tif 000187
【表３８】
2015503617.tif 000188
【表３９】
2015503617.tif 000189
【表４０】
2015503617.tif 000190
【表４１】
2015503617.tif 000191
【表４２】
2015503617.tif 000192
【表４３】
2015503617.tif 000193
【表４４】
2015503617.tif 000194
【表４５】
2015503617.tif 000195
【表４６】
2015503617.tif 000196
【表４７】
2015503617.tif 000197
【表４８】
2015503617.tif 000198
【表４９】
2015503617.tif 000199
【表５０】
2015503617.tif 000200
【表５１】
2015503617.tif 000201
【０３２７】
表3: (2S,2'S)-2,2'-(5,5'-(ビフェニル-4,4'-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-5,2-ジイル))ビス(ピロリジン-2,1-ジイル)ビス-アミド
【表５２】
2015503617.tif 000202
【表５３】
2015503617.tif 000203
【表５４】
2015503617.tif 000204
【表５５】
2015503617.tif 000205
【表５６】
2015503617.tif 000206
【表５７】
2015503617.tif 000207
【表５８】
2015503617.tif 000208
【０３２８】
表4: ジアルキル (1S,1'S)-1,1'-(5,5'-(ビフェニル-4,4'-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-5,2-ジイル))ビス(2-メチルプロパン-1,1-ジイル)ビス-カルバメート
【表５９】
2015503617.tif 000209
【０３２９】
表5: (2S,2'S)-ジアルキル 2,2'-(5,5'-(ビフェニル-4,4'-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-5,2-ジイル))ジピロリジン-1-カルボキシレート
【表６０】
2015503617.tif 000210
【０３３０】
表6: 1,1'-(1S,1'S)-1,1'-(5,5'-(ビフェニル-4,4'-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-5,2-ジイル))ビス(2-メチルプロパン-1,1-ジイル)ビス(3,3-ジアルキルウレア)
【表６１】
2015503617.tif 000211
【０３３１】
実施例P-130
【化１４９】
2015503617.tif 000212
スキーム8
ホスゲン(3.17 mL, 6.00 mmol)／トルエン溶液を、THF(6 mL)中の4,4-ジフルオロピペリジン, HCl(315 mg, 2 mmol)およびTEA(0.669 mL, 4.80 mmol)の撹拌溶液に0℃にて加えた。該反応混合液を室温まで昇温させ、室温で終夜撹拌した。エーテルを加え、該反応混合液を珪藻土(セライト（登録商標）)のプラグによって濾過し、エーテルで洗浄した。濾液を乾固するまでエバポレートして、4,4-ジフルオロピペリジン-1-カルボニルクロリドを薄黄色の油状物として得た。
DIPEA(0.039 mL, 0.225 mmol)を、DCM(3 mL)およびDMF(1 mL)中の(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-(ビフェニル-4,4'-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル))ビス(2-メチルプロパン-1-アミン), 4HCl(47 mg, 0.082 mmol)および4,4-ジフルオロピペリジン-1-カルボニルクロリド(33.0 mg, 0.180 mmol)の撹拌した混合液に加えた。該混合液を室温で終夜撹拌した後、乾固するまでエバポレートした。残渣をプレパラティブHPLCにより精製して、実施例P-130をベージュ色の固形物として得て、ビス-TFA塩として単離した。  LCMS (メソッドP-3): Rt = 3.24分, 723.05 [M+H]+; 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ  7.91 (s, 2 H), 7.90 - 7.86 (m, 8 H), 4.80 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 3.71 - 3.54 (m, J=6.5, 5.0 Hz, 8 H), 2.45 - 2.31 (m, 2 H), 2.09 - 1.89 (m, 8 H), 1.18 (d, J=6.5 Hz, 6 H), 0.96 (d, J=6.8 Hz, 6 H).
【０３３２】
実施例P-131
【化１５０】
2015503617.tif 000213
LCMS (メソッドP-3): Rt = 3.03分, 719.32 [M+H]+; 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ  7.89 (s, 2H), 7.89 - 7.84 (m, 8H), 5.35 - 5.25 (m, 2H), 3.88 - 3.79 (m, 2H), 3.69 - 3.60 (m, J=7.8, 7.8 Hz, 2H), 3.58 - 3.45 (m, 8H), 2.63 - 2.50 (m, 2H), 2.29 - 2.16 (m, J=6.0, 1.8 Hz, 2H), 2.15 - 2.03 (m, 8H), 2.02 - 1.88 (m, 4H).
【０３３３】
表7: (2S,2'S)-2,2'-(5,5'-(ビフェニル-4,4'-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-5,2-ジイル))ビス(N,N-ジアルキルピロリジン-1-カルボキサミド)
【表６２】
2015503617.tif 000214
【０３３４】
表8
【表６３】
2015503617.tif 000215
【０３３５】
実施例Y-34〜Y-37およびP-132〜P-134
【化１５１】
2015503617.tif 000216
スキーム9
DCM(30 mL)および粉末のモレキュラーシーブ4A(5 g)中の(1-メチルシクロプロピル)メタノール(1.9 g, 22.06 mmol)の混合液に、PCC(6.18 g, 28.7 mmol)を、0℃にて30分で少しずつ加えた。該反応混合液を室温で終夜撹拌した。該反応混合液を60 mLのエーテルで希釈し、10分間撹拌し、珪藻土(セライト（登録商標）)/シリカゲルによって濾過し、DCM/エーテル(1:2)で溶出した。濾液を慎重に濃縮して淡い茶色の油状物を得て、それを次の工程でそのまま用いた。
【０３３６】
1-メチルシクロプロパンカルバルデヒド／MeOH(20 mL)溶液に(R)-2-アミノ-2-フェニルエタノール(3.23 g, 23.54 mmol)を、N2下において室温で3回に分けて加えた。該混合液を室温で2時間撹拌した後、氷水浴で冷却し、シアン化トリメチルシリル(5.74 mL, 42.8 mmol)を5分かけて滴下した。該混合液を10分間撹拌し、氷浴を取り外し、該反応液を室温で終夜撹拌した。該反応混合液を濃縮し、40 g シリカゲルカラム(EtOAc/ヘキサン: 0〜100％)で精製して、(S)-2-((R)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチルアミノ)-2-(1-メチルシクロプロピル)アセトニトリルを得た。  1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ  7.40 - 7.30 (m, 5 H), 4.08 (dd, J = 9.2, 4.1 Hz, 1 H), 3.82 (dd, J = 10.8, 4.0 Hz, 1 H), 3.64 (t, J = 10.0 Hz, 1 H), 2.97 (s, 1 H), 1.26 (s, 3 H), 0.63 - 0.53 (m, 2 H), 0.51 - 0.42 (m, 2 H).
【０３３７】
MeOH(20 mL)およびDCM(20 mL)中の(S)-2-((R)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチルアミノ)-2-(1-メチルシクロプロピル)アセトニトリル(1.1 g, 4.78 mmol)の冷たい(0-5℃)撹拌溶液に、四酢酸鉛(2.75 g, 6.21 mmol)を5回に分けて加えた。該反応混合液を0℃で10分間撹拌した後、室温で50分間撹拌した。該反応液を、20 mlの飽和NaHCO3を加えることによりクエンチし、固形物を濾過した。濾過物をDCM(4X)で抽出した。抽出物を合わせて、NaHCO3、食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、溶媒を除去して油状物を得て、それを20 mlの濃HCl中で20時間還流し、冷却した。澄明な上層の溶液を別のフラスコの中にデカントし、乾固するまで濃縮して白色の固形物を得て、それを20 mlのMeOHに溶解させ、TEA(1.997 mL, 14.33 mmol)で処理した。該混合液を氷水において冷却し、BOC2O(2.085 g, 9.55 mmol)を5回に分けて加えた。該反応混合液を室温で終夜(20時間)撹拌した。溶媒を除去し、残渣を10 mlの1 N NaOHおよびEtOAc/ヘキサン(〜1:5)で分配した。水相を、氷冷2 N HClを用いて酸性化してpH〜2に調整した後、EtOAc(3 x)で抽出した。抽出物を合わせて、食塩水(2 x)で洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。溶媒を除去して(S)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(1-メチルシクロプロピル)酢酸を白色の固形物として得た。 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ  5.18 (br. S., 1 H), 3.76 (br. S., 1 H), 1.47 (s, 9 H), 1.09 (s, 3 H), 0.91 - 0.77 (m, 1 H), 0.75 - 0.67 (m, 1 H), 0.52 - 0.44 (m, 1 H), 0.44 - 0.35 (m, 1 H); [α]D = 80.95.
【０３３８】
アセトニトリル(10 mL)中の(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-(1-メチルシクロプロピル)酢酸(0.81 g, 3.53 mmol)およびDIPEA(0.679 mL, 3.89 mmol)の冷たい(0-5℃)撹拌溶液に1,1'-([1,1'-ビフェニル]-4,4'-ジイル)ビス(2-ブロモエタノン)(0.700 g, 1.766 mmol)を3回に分けて加えた。該懸濁液を氷浴で0.5時間撹拌した後、室温で18時間撹拌した。該反応混合液をEtOAcで希釈し、NH4Cl、食塩水で洗浄した。溶媒を除去して、表記の化合物を得た。  LC/MS (条件YT-1): [M+Na]+ 715.37,  Rt = 3.16 分.
【０３３９】
キシレン(5 mL)中の(2S,2'S)-[1,1'-ビフェニル]-4,4'-ジイルビス(2-オキソエタン-2,1-ジイル)ビス(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-(1-メチルシクロプロピル)アセテート)(1.22 g, 1.761 mmol)および酢酸アンモニウム(4.07 g, 52.8 mmol)の混合液を、密閉した管において、135℃で3時間加熱した。該反応混合液を冷却し、EtOAcで希釈し、NaHCO3、食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮し、残渣を25 g シリカゲルカラム(EtOAc/ヘキサン 50〜100％)で精製して、生成物を黄色の固形物として得た。 LC/MS (YT-1): [M+H]+ 653.49,  Rt = 2.33分.
【０３４０】
ジ-tert-ブチル ((1S,1'S)-(5,5'-([1,1'-ビフェニル]-4,4'-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-5,2-ジイル))ビス((1-メチルシクロプロピル)メチレン))ジカルバメート(0.64 g, 0.980 mmol)／DCM(5 mL)溶液に、氷浴中において、4 M 塩化水素／ジオキサン(5 mL, 20.0 mmol)を加えた。該反応混合液を室温で2時間撹拌し、溶媒を除去して、生成物を黄色の固形物として得た。  LC/MS (メソッドYT-1): [M+H]+ 453.3,  Rt = 1.58分.
【０３４１】
実施例Y-34〜Y-37およびP-132〜P-134(表9)は、標準的なアミドカップリングの手順を用いることにより、製造された。
表9
【表６４】
2015503617.tif 000217
* Y-34の1H NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ ppm 7.91 (2 H, s), 7.87 - 7.90 (4 H, m), 7.83 - 7.87 (4 H, m), 4.46 (2 H, s), 2.56 (2 H, t, J=10.29 Hz), 2.06 - 2.20 (4 H, m), 1.67 - 2.01 (12 H, m), 1.19 (6 H, s), 0.84 - 0.94 (2 H, m), 0.65 - 0.77 (4 H, m), 0.50 - 0.64 (2 H, m).
【０３４２】
実施例P-135
【化１５２】
2015503617.tif 000218
DIPEA(0.044 mL, 0.250 mmol)を、DCM(2 mL)およびDMF(1 mL)中の(1S,1'S)-(4,4'-([1,1'-ビフェニル]-4,4'-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル))ビス((1-メチルシクロプロピル)メタンアミン), 4HCl(54.5 mg, 0.091 mmol)および4,4-ジフルオロピペリジン-1-カルボニルクロリド(36.8 mg, 0.200 mmol)の撹拌した不完全な溶液に加えた。該混合液を室温で終夜撹拌した。該反応混合液を乾固するまでエバポレートし、プレパラティブHPLCにより精製して、実施例P-135をベージュ色の固形物として得て、ビス-TFA塩として単離した。 LCMS (メソッドP-3): Rt = 3.186分, 747.55 [M+H]+; 1H NMR (500MHz, メタノール-d4) δ  7.89 (s, 2 H), 7.89 - 7.86 (m, 8 H), 3.65 (d, J=2.7 Hz, 8 H), 2.08 - 1.96 (m, 8 H), 1.19 (s, 6 H), 0.93 - 0.87 (m, 2 H), 0.79 - 0.73 (m, 2 H), 0.73 - 0.67 (m, 2 H), 0.60 - 0.53 (m, 2 H).
【０３４３】
実施例Y-38〜Y-39
【化１５３】
2015503617.tif 000219
スキーム10
1-メチルシクロブタンカルバルデヒド(1 g, 10.19 mmol)／MeOH(20 mL)溶液に、(R)-2-アミノ-2-フェニルエタノール(1.538 g, 11.21 mmol)を、N2下において室温で、3回に分けて加えた。得られた溶液を室温で1時間撹拌した後、-20℃まで冷却し、シアン化トリメチルシリル(2.73 mL, 20.38 mmol)を5分かけて滴下した。次いで、該反応混合液を室温まで昇温させ、室温で18時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を25 g シリカゲルカラム(MeOH/DCM: 0〜24％)で精製して、表記の生成物を得た(0.64 g)。
【０３４４】
MeOH(20 mL)およびDCM(20 mL)中の(S)-2-(((R)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)アミノ)-2-(1-メチルシクロブチル)アセトニトリル(0.64 g, 2.62 mmol)の冷たい(0-5℃)撹拌溶液に、四酢酸鉛(1.510 g, 3.41 mmol)を5回に分けて加えた。該反応混合液を0-5℃で5分間撹拌し、室温まで昇温させ、3.5時間撹拌した。該反応混合液を20 mlの飽和NaHCO3でクエンチした。固形物を濾過し、濾液をDCM(4 x)で抽出した。抽出物を合わせて、NaHCO3、食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、溶媒を除去して油状物を得て、それを濃HCl(20 mL, 240 mmol)中で17時間還流した。該反応混合液を冷却し、該澄明な溶液をデカントし、乾固するまで濃縮して茶色の固形物を得て、それを20 mLのMeOHに溶解させ、TEA(1.095 mL, 7.86 mmol)およびBoc2O(0.858 g, 3.93 mmol)を、氷浴中において、5回に分けて加えた後、該反応混合液を室温まで昇温させ、室温で24時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をEtOAcに溶解させ、氷冷した1 N HCl(2 x)、食塩水(2 x)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、溶媒を除去して表記の化合物を得た(0.61 g)。  1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ  4.97 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 4.40 (d, J = 9.3 Hz, 1 H), 2.43 - 2.22 (m, 1 H), 2.20 - 2.06 (m, 1 H), 2.04 - 1.90 (m, 1 H), 1.91 - 1.79 (m, 1 H), 1.80 - 1.60 (m, 2 H), 1.46 (d, J=1.0 Hz, 9 H), 1.15 (s, 3 H); [α]D = 27.11.
【０３４５】
アセトニトリル(10 mL)中の(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-(1-メチルシクロブチル)酢酸(0.61 g, 2.507 mmol)およびDIPEA(0.482 mL, 2.76 mmol)の冷たい(0-5℃)撹拌溶液に、1,1'-([1,1'-ビフェニル]-4,4'-ジイル)ビス(2-ブロモエタノン)(0.497 g, 1.254 mmol)を、氷浴中において、3回に分けて加えた。該懸濁液を氷浴中において0.5時間撹拌した後、室温で3日間撹拌した。揮発性成分を減圧除去し、残渣を25 g シリカゲルカラムにそのままロードし、溶出して(EtOAc/ヘキサン: 0〜100％)、生成物を黄色の固形物として得た(0.802 g)。  LC/MS (メソッドYT-1): [M+H]+ 743.50,  Rt = 3.34分. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ  8.02 (d, J = 8.3 Hz, 4 H), 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 4 H), 5.56 (d, J = 16.3 Hz, 2 H), 5.29 (d, J = 16.3 Hz, 2 H), 5.05 (d, J = 9.0 Hz, 2 H), 4.54 (d, J = 9.3 Hz, 2 H), 2.44 - 2.32 (m, 2 H), 2.24 - 2.13 (m, 2 H), 2.05 - 1.82 (m, 6 H), 1.75 - 1.65 (m, 2 H), 1.51 - 1.44 (m, 18 H), 1.27 (s, 6 H).
【０３４６】
キシレン(5 ml)中の(2S,2'S)-[1,1'-ビフェニル]-4,4'-ジイルビス(2-オキソエタン-2,1-ジイル)ビス(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-(1-メチルシクロブチル)アセテート)(0.802 g, 1.113 mmol)および酢酸アンモニウム(2.57 g, 33.4 mmol)の混合液を、密閉した管において、138℃で3時間加熱し、室温まで冷却した。該反応混合液をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3、食塩水で洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。溶媒を除去し、残渣を40 g シリカゲルカラム(EtOAc/ヘキサン: 50〜100％)により精製して、黄色の泡状物質を得た(0.53 g)。  1H NMR (400MHz, MeOD) δ 7.83 - 7.74 (m, 4 H), 7.71 - 7.63 (m, 4 H), 7.37 (s, 2 H), 4.83 (s, 2 H), 2.29 (q, J=9.0 Hz, 2 H), 2.14 (quin, J = 9.5 Hz, 2 H), 2.01 - 1.87 (m, 2 H), 1.86 - 1.74 (m, 2 H), 1.77 - 1.54 (m, 4 H), 1.51 - 1.39 (m, 18 H), 1.24 - 1.11 (m, 6 H).  LC/MS (YT-1): [M+H]+ 681.45,  Rt = 2.44分.
【０３４７】
DCM(3 mL)中のジ-tert-ブチル ((1S,1'S)-(5,5'-([1,1'-ビフェニル]-4,4'-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-5,2-ジイル))ビス((1-メチルシクロブチル)メチレン))ジカルバメート(0.12 g, 0.176 mmol)の冷たい(0-5℃)撹拌した懸濁液に、4 N 塩化水素／ジオキサン(2 mL, 8.00 mmol)を加えた。該反応混合液を室温で40分間撹拌し、溶媒を除去して黄色の固形物を得た。 LC/MS (YT-1): [M+H]+ 481.45,  Rt = 2.30分.  標準的なアミドカップリングの手順を用いることにより、この生成物をエバポレートして実施例Y-38〜Y-39を得た。
【０３４８】
実施例Y-38
【化１５４】
2015503617.tif 000220
LC/MS (メソッドYT-1): [M+H]+ 773.49 ,  Rt = 2.528分; 1H NMR (400MHz, MeOD) δ  7.91 (s, 2 H), 7.90 - 7.83 (m, 8 H), 5.12 (s, 2 H), 2.68 - 2.53 (m, 2 H), 2.38 - 2.21 (m, 2 H), 2.22 - 2.01 (m, 8 H), 2.01 - 1.82 (m, 10 H), 1.84 - 1.65 (m, 8 H), 1.31 (s, 6 H).
実施例Y-39
【化１５５】
2015503617.tif 000221
LC/MS (メソッドYT-1): [M+H]+ 649.44,  Rt = 2.493分; 1H NMR (400MHz, MeOD) δ  7.93 (s, 2 H), 7.91 - 7.84 (m, 8 H), 5.34 - 5.30 (m, 2 H), 2.23 (dt, J = 11.0, 8.1 Hz, 2 H), 2.18 - 2.02 (m, 4 H), 1.97 - 1.85 (m, 4 H), 1.80 - 1.69 (m, 2 H), 1.30 (s, 6 H), 1.27 (s, 18 H).
【０３４９】
実施例Y-40〜Y-48
【化１５６】
2015503617.tif 000222
スキーム11
MeCN(40 mL)、THF(100 mL)およびDMF(100 mL)中の1,1'-(ビフェニル-4,4'-ジイル)ビス(2-ブロモエタノン)(5 g, 12.6 mmol)および(S)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-メチルブタン酸(2.74 g, 12.62 mmol)の溶液に、DIPEA(2.315 mL, 13.26 mmol)を15分で滴下した。該反応混合液を室温で20時間撹拌し、EtOAcで希釈し、氷冷飽和クエン酸(2 x)、水、食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、残渣を160 g シリカゲルカラム(EtOAc/hex: 0〜100％)で精製して、生成物を得た(2.8 g)。  LC-MS: 保持時間: 2.873分 (メソッドYT-1); m/z 556.03 [M+Na]+;  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.07 - 8.19 (4 H, m), 7.98 (4 H, d, J = 8.78 Hz), 7.26 (1 H, d, J = 8.53 Hz), 5.62 - 5.69 (1 H, m), 5.51 - 5.57 (1 H, m), 5.01 (2 H, s), 4.01 - 4.10 (1 H, m), 2.09 - 2.25 (1 H, m), 1.41 (9 H, s), 0.95 - 1.06 (6 H, m). 
【０３５０】
MeCN(5mL)およびDMF(5 mL)中の(S)-2-(4'-(2-ブロモアセチル)ビフェニル-4-イル)-2-オキソエチル 2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-メチルブタノエート(1.0 g, 1.878 mmol)および(S)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3,3-ジメチルブタン酸(0.5 g, 2.162 mmol)の溶液に、DIPEA(0.361 mL, 2.066 mmol)を15分かけて滴下した。該反応混合液を室温で4時間撹拌した後、EtOAcで希釈し、氷冷飽和クエン酸(2 x)、水、食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、25 g シリカゲルカラム(EtOAc/ヘキサン: 20-100％)で精製して、生成物(1.1 g)を白色の固形物として得た。 LC-MS: 保持時間 = 2.173分 (メソッドYT-3); m/z 683.20  [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.03 (4 H, dd, J = 8.53, 2.01 Hz), 7.76 (4 H, d, J = 8.28 Hz), 5.50 - 5.64 (2 H, m), 5.27 - 5.39 (2 H, m), 5.15 (1 H, d, J = 9.54 Hz), 5.06 (1 H, d, J = 9.54 Hz), 4.43 (1 H, dd, J = 9.16, 4.39 Hz), 4.28 (1 H, d, J = 9.79 Hz), 2.30 - 2.46 (1 H, m), 1.47 (18 H, s), 1.13 (9 H, s), 1.09 (3 H, d, J = 6.78 Hz), 1.05 (3 H, d, J = 6.78 Hz).
【０３５１】
(S)-2-(4'-(2-((S)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-メチルブタノイルオキシ)アセチル)ビフェニル-4-イル)-2-オキソエチル 2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3,3-ジメチルブタノエート(1.1 g, 1.611 mmol)および酢酸アンモニウム(2.5 g, 32.4 mmol)の混合物を、密閉した管において135℃で5時間加熱した。該反応混合液を冷却し、EtOAcで希釈し、氷冷NaHCO3、食塩水で洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。溶媒を除去し、残渣を40 g カラム(EtOAc/ヘキサン: 20〜100％)で精製して、実施例Y-40を黄色の固形物として得た(0.63 g)。  LC-MS: 保持時間 = 2.413分 (メソッドYT-1); m/z 643.34  (M+H)+.
【０３５２】
実施例Y-40(0.62 g, 0.96 mmol)／DCM(3 mL)溶液に、HCl／ジオキサン(5.00 mL, 20 mmol)を加えた。該混合液を室温で1.5時間撹拌し、乾固するまでエバポレートして生成物(0.568 g)を得て、それを4HCl塩として単離した。  LC-MS: 保持時間 = 2.338分 (メソッドYT-1); m/z 443.16 (M+H)+.
【０３５３】
DCM(2 mL)中の(S)-1-(5-(4'-(2-((S)-1-アミノ-2-メチルプロピル)-1H-イミダゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2,2-ジメチルプロパン-1-アミン, 4HCl(50 mg, 0.085 mmol)および適切な酸(2.2当量)の混合液に、DIPEA(0.2 mL, 1.145 mmol)およびHBTU(71 mg, 0.187 mmol)を加えた。該反応混合液を室温で50分間撹拌した後、MeOH(1 mL)でクエンチし、乾固するまでエバポレートし、該粗生成物をプレパラティブHPLCにより精製して、目的のビス-アミド生成物を得た。
表10
【表６５】
2015503617.tif 000223
【０３５４】
実施例Y-49およびY-50
【化１５７】
2015503617.tif 000224
スキーム12
MeCN(20 mL)およびDMF(60 mL)中の1,1'-(ビフェニル-4,4'-ジイル)ビス(2-ブロモエタノン)(2.207 g, 5.57 mmol)および(S)-2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-3-メチルブタン酸(1.4 g, 5.57 mmol)の溶液に、DIPEA(1.022 mL, 5.85 mmol)を20分かけて滴下した。該反応混合液を室温で20時間撹拌し、EtOAcで希釈し、氷冷クエン酸(2 x)、水、食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、残渣を80 g シリカゲルカラム(EtOAc/hex: 0〜100％)で精製して、生成物を白色の固形物として得た(1.6 g)。  LC-MS: 保持時間: 2.988分 (メソッドYT-1); m/z 590.01  (M+H)+.  1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.09 - 8.15 (2 H, m), 8.03 (2 H, d, J = 8.28 Hz), 7.72 - 7.82 (4 H, m), 7.31 - 7.41 (5 H, m), 5.56 (1 H, d, J = 16.31 Hz), 5.34 (1 H, d, J = 16.06 Hz), 5.15 (2 H, s), 4.50 (2 H, s), 4.46 - 4.57 (1 H, m), 2.32 - 2.48 (1 H, m, J = 11.39, 6.79, 6.79, 6.65 Hz), 1.10 (3 H, d, J = 6.78 Hz), 1.05 (3 H, d, J = 7.03 Hz).
【０３５５】
MeCN(10 mL)中の(S)-2-(4'-(2-ブロモアセチル)ビフェニル-4-イル)-2-オキソエチル 2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-3-メチルブタノエート(0.98 g, 1.730 mmol)および(S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-2-カルボン酸(0.5 g, 2.323 mmol)の溶液に、DIPEA(0.332 mL, 1.903 mmol)を15分かけて滴下した。該反応混合液を室温で18時間撹拌し、溶媒を除去し、残渣を25 g シリカゲルカラム(EtOAc/ヘキサン: 20-100％)で精製して、生成物を淡黄色の固形物として得た(1.05 g)。  LC-MS: 保持時間: 2.966分 (メソッドYT-1); m/z 723.19   (M+Na)+.
【０３５６】
(S)-2-(2-(4'-(2-((S)-2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-3-メチルブタノイルオキシ)アセチル)ビフェニル-4-イル)-2-オキソエチル) 1-tert-ブチル ピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(1.05 g, 1.498 mmol)および酢酸アンモニウム(2.5 g, 32.4 mmol)の混合液を、密閉した管において、135℃で5時間加熱した。該反応混合液を周囲温度まで冷却し、EtOAcで希釈し、氷冷NaHCO3、食塩水で洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン: 20〜100％)により精製して、生成物を黄色の固形物として得た(0.643 g)。  LC-MS: 保持時間 = 2.373分 (メソッドYT-1); m/z 661.30   (M+H)+.
【０３５７】
(S)-tert-ブチル 2-(4-(4'-(2-((S)-1-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-2-メチルプロピル)-1H-イミダゾール-4-イル)ビフェニル-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(0.63 g, 0.953 mmol)／DCM(3 mL)溶液に、HCl／ジオキサン(5 mL, 20.00 mmol)を加えた。該混合液を室温で1.5時間撹拌し、乾固するまでエバポレートして、生成物を黄色の固形物として得た(0.639 g)。  LC-MS: 保持時間: 2.265分 (メソッドYT-1); m/z 561.21 (M+H)+.
【０３５８】
DCM(5 mL)中のベンジル (S)-2-メチル-1-(4-(4'-(2-((S)-ピロリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)ビフェニル-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)プロピルカルバメート, 3HCl(0.4 g, 0.597 mmol)および(S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-3-メチルブタン酸(0.125 g, 0.716 mmol)の混合液に、DIPEA(0.5 mL, 2.86 mmol)およびHBTU(0.272 g, 0.716 mmol)を加えた。該反応混合液を室温で2時間撹拌し、そのまま、40 g シリカゲルカラム(MeOH/DCM: 0〜15％)で精製して、カップリング生成物を黄色の固形物として得た(0.29 g)。
【０３５９】
EtOH(5 mL)中の該カップリング生成物(0.29 g, 0.404 mmol)および10％ Pd-C(0.1 g, 0.94 mmol)の混合液をN2でパージした。4 N HCl／ジオキサン(2 ml, 8.00 mmol)を加え、該反応混合液を、H2バルーン下において終夜撹拌した。該懸濁液を濾過し、濾液をエバポレートして脱保護された生成物(0.28 g)を得た。  LC-MS: 保持時間: 2.250分 (メソッドYT-1); m/z 584.14 (M+H)+.
【０３６０】
実施例Y-49およびY-50:DCM(2 mL)中のメチル (S)-1-((S)-2-(4-(4'-(2-((S)-1-アミノ-2-メチルプロピル)-1H-イミダゾール-4-イル)ビフェニル-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-イル)-3-メチル-1-オキソブタン-2-イルカルバメート, 3HCl(60 mg, 0.087 mmol)および4,4-ジフルオロシクロヘキサンカルボン酸(28.4 mg, 0.173 mmol)の混合液に、DIPEA(0.15 mL, 0.859 mmol)およびHBTU(40 mg, 0.105 mmol)を加えた。該反応混合液を室温で40分間撹拌し、MeOH(1 mL)で希釈した。溶媒を除去し、残渣をプレパラティブHPLCにより精製して、実施例Y-49をビス-TFA塩として得た(46.9 mg)。実施例Y-50は、同一の方法を用いて製造された。
【表６６】
2015503617.tif 000225
【０３６１】
実施例Y-51〜Y-54
【化１５８】
2015503617.tif 000226
スキーム13
DCM(40 mL)およびMeOH(40 mL)中の(1S,1'S)-1,1'-(5,5'-(ビフェニル-4,4'-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-5,2-ジイル))ビス(2-メチルプロパン-1-アミン), 4HCl(1.6 g, 2.79 mmol)の混合液に、DIPEA(2.92 ml, 16.71 mmol)を加えた。該混合液を、固形物が溶解するまで、5分間撹拌した。Boc2O(0.608 g, 2.79 mmol)を少しずつ加えた。該反応混合液を室温で4時間撹拌し、EtOAc/DCMで希釈した。有機相を水、食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、残渣を80 g シリカゲルカラム(MeOH/DCM: 0〜25％)で精製して、生成物をベージュ色の固形物として得た(0.8 g)。  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.78 (4 H, d, J = 8.03 Hz), 7.68 (4 H, d, J = 8.28 Hz), 7.51 (1 H, s), 7.46 (1 H, s), 6.84 - 6.98 (1 H, m), 3.67 (1 H, d, J = 6.78 Hz), 1.88 - 2.11 (2 H, m), 1.35 (9 H, s), 0.88 (6 H, d, J = 6.78 Hz), 0.76 (3 H, d, J = 6.78 Hz), 0.72 (3 H, d, J = 6.78 Hz). LC/MS (YT 1): [M+H]+ 529.23,  Rt = 2.363分.
【０３６２】
DCM(6 mL)中のtert-ブチル (S)-1-(5-(4'-(2-((S)-1-アミノ-2-メチルプロピル)-1H-イミダゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-メチルプロピルカルバメート(0.46 g, 0.870 mmol)およびピバル酸(0.107 g, 1.044 mmol)の混合液に、HBTU(0.396 g, 1.044 mmol)およびDIPEA(0.304 mL, 1.740 mmol)を加えた。該反応混合液を室温で60分間撹拌し、MeOH(0.5 mL)で希釈した。揮発性成分を減圧除去し、残渣を25 g シリカゲルカラム(MeOH/DCM 0〜15％)により精製して、実施例Y-51を黄色の固形物として得た(0.4 g)。  LC/MS (YT-1): M+H]+ 613.29,  Rt = 2.547 分.
【０３６３】
実施例Y-51(0.4 g, 0.653 mmol)／DCM(3 mL)溶液に、HCl/ジオキサン(5 mL, 20.00 mmol)を加えた。該混合液を室温で1.5時間撹拌し、乾固するまでエバポレートして、生成物を黄色の固形物として得た(0.335 g)。  1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.77 - 7.97 (10 H, m), 4.84 (1 H, d, J = 9.03 Hz), 4.32 (1 H, d, J = 8.28 Hz), 2.34 - 2.54 (2 H, m), 1.23 (9 H, s), 1.18 (3 H, d, J = 6.53 Hz), 1.15 (3 H, d, J = 6.53 Hz), 0.98 (3 H, s), 0.93 (3 H, d, J = 6.78 Hz).  LC/MS (YT-1): [M+H]+ 513.27,  Rt = 2.278分.
【０３６４】
DCM(2 mL)中のN-((S)-1-(5-(4'-(2-((S)-1-アミノ-2-メチルプロピル)-1H-イミダゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-メチルプロピル)ピバルアミド, 3HCl(50 mg, 0.080 mmol)および4,4-ジフルオロシクロヘキサンカルボン酸(15 mg, 0.088 mmol)の混合液に、DIPEA(0.1 mL, 0.573 mmol)およびHBTU(36.6 mg, 0.096 mmol)を加えた。該反応混合液を室温で80分間撹拌し、MeOH(1 mL)で希釈し、揮発性成分を除去し、残渣をプレパラティブHPLCにより精製して、実施例Y-52を得た: 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.91 (2 H, s), 7.83 - 7.90 (8 H, m), 4.88 (1 H, s), 4.86 (1 H, d, J = 2.01 Hz), 2.46 - 2.57 (1 H, m), 2.30 - 2.46 (2 H, m), 2.04 - 2.17 (2 H, m), 1.83 - 1.97 (3 H, m), 1.70 - 1.82 (3 H, m), 1.24 (9 H, s), 1.16 (6 H, d, J = 6.53 Hz), 0.97 (3 H, d, J = 6.78 Hz), 0.92 (3 H, d, J = 6.78 Hz).
【０３６５】
実施例Y-53およびY-54は、実施例Y-52に記載の方法を用いることにより、適切な酸から製造された。
【表６７】
2015503617.tif 000227
【０３６６】
実施例Y-55〜Y-57
【化１５９】
2015503617.tif 000228
DCM(2 mL)およびテトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルボン酸(55 mg, 0.423 mmol)中の(1S,1'S)-1,1'-(5,5'-([1,1'-ビフェニル]-4,4'-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-5,2-ジイル))ビス(2-メチルプロパン-1-アミン), 4HCl(100 mg, 0.174 mmol)の混合液に、DIPEA(0.2 mL, 1.145 mmol)およびHBTU(141 mg, 0.372 mmol)を加えた。該反応混合液を室温で90分間撹拌し、MeOH(1 mL)でクエンチした。溶媒を除去し、残渣をプレパラティブHPLCにより精製して、示される3つの立体異性体生成物を溶出物1-3として得た。溶出物-1(実施例Y-55)および溶出物-3(実施例Y-57)について絶対立体化学は帰属されなかった。第2溶出物は非対称の立体異性体(実施例Y-56)である。
【表６８】
2015503617.tif 000229
【０３６７】
実施例Y-58
【化１６０】
2015503617.tif 000230
DCM(3 mL)中の(1S,1'S)-1,1'-(5,5'-(ビフェニル-4,4'-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-5,2-ジイル))ビス(2-メチルプロパン-1-アミン), 4HCl(80 mg, 0.139 mmol)の懸濁液に、DIPEA(0.261 mL, 1.494 mmol)および4-メチルベンゼン-1-スルホニルクロリド(58.4 mg, 0.306 mmol)を加えた。該反応混合液を室温で1.5時間撹拌し、1 mLのNH4Clを加えることによりクエンチし、20分間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をプレパラティブHPLCにより精製して、実施例Y-58(53.3 mg)を得た。  LCMS (メソッドYT-1): [M+H]+ 737.07,  Rt = 2.453分.  1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.85 - 7.92 (4 H, m), 7.70 - 7.81 (6 H, m), 7.68 (4 H, d, J = 8.28 Hz), 7.22 - 7.38 (4 H, m), 4.19 - 4.41 (2 H, m), 2.25 (6 H, s), 2.06 - 2.24 (2 H, m, J = 13.99, 6.93, 6.93, 6.78 Hz), 1.03 (6 H, d, J = 6.53 Hz), 0.81 (6 H, d, J = 6.78 Hz). 
【０３６８】
実施例Y-59〜Y-61
【化１６１】
2015503617.tif 000231
DCM(3 mL)中の(1S,1'S)-1,1'-(5,5'-([1,1'-ビフェニル]-4,4'-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-5,2-ジイル))ビス(2-メチルプロパン-1-アミン), 4HCl(200 mg, 0.348 mmol)およびDIPEA(0.486 mL, 2.79 mmol)の冷たい(0-5℃)撹拌した懸濁液に、2-メチルプロパン-2-スルフィン酸クロリド(0.095 mL, 0.766 mmol)を加えた。該反応混合液を室温まで昇温させ、1時間撹拌し、MeOH(1 mL)でクエンチし、乾固するまでエバポレートした。残渣をプレパラティブHPLCにより精製して、以下の表に記載の3つの立体異性体生成物(実施例Y-59、Y-60およびY-61)を得た:
【表６９】
2015503617.tif 000232
【０３６９】
実施例L-1
【化１６２】
2015503617.tif 000233
(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-([1,1'-ビフェニル]-4,4'-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル))ビス(2,2-ジメチルプロパン-1-アミン), 4HCl(50 mg, 0.083 mmol)、ピバルアルデヒド(0.020 mL, 0.183 mmol)およびAcOH(10.45 μl, 0.183 mmol)を、CH2Cl2(3 mL)中で合わせて、得られた混合液を5分間撹拌し、次いで、NaCNBH4(20.86 mg, 0.332 mmol)を加えた。MeOHを加えて固形物を溶解させた。該反応混合液を室温で2時間撹拌した後、飽和NaHCO3を加えることによりクエンチし、有機層を分離した。次いで、水層をDCMで抽出し、有機層を合わせて、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。残渣をメタノールに再溶解させ、分取HPLC(MeOH/H2O/TFA)により精製して、実施例L-1(30 mg, TFA塩)を白色の固形物として得た。  LC/MS (条件L-1): [M+H]+ 597.6,  Rt = 2.438分.  1H NMR (500MHz, DMSO-d6) ppm 8.12 (br. s., 2 H), 7.92 (s, 8 H), 3.83 (br. s., 2 H), 2.37 - 2.24 (m, 4 H), 1.02 (br. s., 18 H), 0.89 (s, 18 H).
【０３７０】
実施例L-2(TFA塩)は、(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-([1,1'-ビフェニル]-4,4'-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル))ビス(2,2-ジメチルプロパン-1-アミン), 4HClおよび商業的供給源から入手した適切な出発物質から、実施例L-1の合成について記載された方法を用いることにより、製造された。
【表７０】
2015503617.tif 000234
【０３７１】
実施例W-16AおよびW-16B
【化１６３】
2015503617.tif 000235
2015503617.tif 000236
アセトニトリル(1 mL)中の(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-([1,1'-ビフェニル]-4,4'-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル))ビス(2,2-ジメチルプロパン-1-アミン), 4HCl(60 mg, 0.100 mmol)、5-ブロモ-2-フルオロピリミジン(42.3 mg, 0.239 mmol)、およびDIEA(0.122 mL, 0.697 mmol)の薄黄色の濁った溶液を、マイクロ波システムにおいて65℃で2時間加熱した。該反応混合液を分取HPLC(MeOH/H2O/TFA)により精製して、実施例W-16B(11 mg, TFA塩)を白色の固形物, LC/MS (条件L-1): [M+H]+ 615.5,  Rt = 1.23分;および実施例W-16A(36 mg, TFA塩)を白色の固形物, LC/MS (条件L-1): [M+H]+ 771.4,  Rt = 1.512分として得た。  1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ ppm 8.40 (4 H, s), 7.79 - 7.93 (10 H, m), 4.99 - 5.06 (2 H, m), 1.21 (18 H, s).
【０３７２】
実施例W-17
【化１６４】
2015503617.tif 000237
実施例W-16A(20 mg)、10％ Pd/C(3.41 mg)、およびMeOH(1 mL)を含むバイアルを、30 psi H2下において3時間、パールシェーカーに入れた。該反応混合液を珪藻土(セライト（登録商標）)のプラグにより濾過した。濾過物を、分取HPLC(MeOH/H2O/TFA)により精製して、実施例W-17のTFA塩(12 mg)を白色の固形物として得た。  LC/MS (条件L-1): [M+H]+ 621.4,  Rt = 1.105分.  1H NMR (400 MHz, MEOD-d4) δ ppm 7.90 - 7.98 (6 H, m), 7.82 - 7.90 (4 H, m), 3.36 - 3.48 (8 H, m), 1.96 (4 H, quin, J=5.71 Hz), 1.13 (18 H, s).
【０３７３】
実施例W-31
【化１６５】
2015503617.tif 000238
実施例W-16A(20 mg, 0.026 mmol)、シクロヘキサ-1-エン-1-イルボロン酸(7.85 mg, 0.062 mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(6.00 mg, 5.19 μmol)、およびDMA(1 mL)を含むバイアルを、マイクロ波システムにおいて100℃で2時間加熱した。該反応混合液を濾過し、濾液を濃縮した後、分取HPLC(CH3CN/H2O/NH4OAc)により精製して、実施例W-31を得た。  LC/MS (条件L-1): [M+H]+ 691.6,  Rt = 1.6分.  1H NMR (500 MHz, MeOD-d4) δ ppm 8.32 (2 H, s), 8.28 (2 H, d, J=4.88 Hz), 7.77 (4 H, dd, J=8.39, 1.98 Hz), 7.68 (4 H, d, J=8.54 Hz), 7.36 (2 H, d, J=1.83 Hz), 6.62 (1 H, t, J=4.88 Hz), 5.25 (1 H, s), 5.18 (1 H, s), 1.08 (18 H, d, J=4.58 Hz).
【０３７４】
実施例L-3
【化１６６】
2015503617.tif 000239
(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-([1,1'-ビフェニル]-4,4'-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル))ビス(2,2-ジメチルプロパン-1-アミン), 4HCl(50 mg, 0.083 mmol)、2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-メチルプロパン酸(33.7 mg, 0.166 mmol)およびDIEA(0.101 mL, 0.581 mmol)をDMF(2 mL)中で合わせ、得られた混合液を5分間撹拌した後、HATU(66.3 mg, 0.174 mmol)を加えた。得られた溶液を室温で2時間撹拌した。その後、該黄色の溶液を分取HPLC(MeOH/H2O/TFA)により精製して、実施例L-3のTFA塩に相当する白色の固形物を得た(40 mg)。  LC/MS (条件N-1): [M+H]+ 827.0,  Rt = 3.74分.  1H NMR (500MHz, DMSO-d6) ppm 8.19 (br. s., 2 H), 8.01 - 7.83 (m, 8 H), 5.22 (br. s., 2 H), 1.46 - 1.21 (m, 30 H), 0.96 (s, 18 H).
【０３７５】
以下の実施例は、(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-([1,1'-ビフェニル]-4,4'-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル))ビス(2,2-ジメチルプロパン-1-アミン), 4HClおよび適切な出発物質から、実施例L-3の合成について記載された方法を用いることにより、製造された。得られた生成物を分取HPLC(MeOH/H2O/TFAまたはCH3CN/H2O/NH4OAc)により精製し、それらの対応するTFA塩または遊離塩基として得た。実施例W-1、W-3、W-4、W-13、W-14、W-15に関して、cap合成については特許出願WO2009146347に開示し;実施例W-67、W-68、W-69に関して、cap合成については特許出願WO2011075439に開示した。
【表７１】
2015503617.tif 000240
【表７２】
2015503617.tif 000241
【表７３】
2015503617.tif 000242
【表７４】
2015503617.tif 000243
【表７５】
2015503617.tif 000244
* 1H NMR データ:
実施例L-8  1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ  12.44 - 11.94 (m, 3H), 7.84 - 7.63 (m, 8H), 7.54 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.31 (br. s., 1H), 7.16 - 7.02 (m, 2H), 4.99 - 4.85 (m, 2H), 2.96 - 2.84 (m, 6H), 1.41 (s, 6H), 1.26 (s, 6H), 1.06 (br. s., 18H), 0.90 (s, 18H)
実施例L-19  1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ  12.43 - 12.01 (m, 2H), 7.88 - 7.81 (m, 3H), 7.77 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.73 - 7.67 (m, 4H), 7.65 - 7.58 (m, 1H), 7.39 - 7.25 (m, 2H), 5.03 - 4.83 (m, 2H), 3.74 - 3.54 (m, 5H), 3.31 (s, 8H), 3.01 - 2.91 (m, 6H), 1.48 - 1.25 (m, 4H), 1.16 (br. s., 4H), 0.89 (s, 18H)
実施例L-22  1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ  12.50 - 11.90 (m, 2H), 7.80 (d, J=7.3 Hz, 4H), 7.76 - 7.63 (m, 6H), 7.60 - 7.48 (m, 3H), 7.21 - 7.06 (m, 2H), 5.03 - 4.80 (m, 2H), 3.58 (br. s., 2H), 3.43 (br. s., 3H), 2.31 - 2.09 (m, 2H), 1.99 - 1.71 (m, 8H), 1.51 - 1.24 (m, 15H), 1.04 - 0.88 (m, 36H)
実施例L-32  1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ  12.50 - 12.10 (m, 2H), 8.62 - 8.51 (m, 2H), 7.84 (d, J=8.2 Hz, 3H), 7.78 - 7.63 (m, 5H), 7.62 - 7.56 (m, 2H), 7.43 - 7.27 (m, 2H), 5.39 - 5.19 (m, 2H), 4.93 - 4.82 (m, 2H), 1.47 - 1.36 (m, 6H), 1.13 (d, J=9.8 Hz, 2H), 1.03 (br. s., 2H), 0.90 (s, 18H)
【０３７６】
以下の実施例は、(1S,1'S)-(4,4'-([1,1'-ビフェニル]-4,4'-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル))ビス((1-メチルシクロプロピル)メタンアミン), 4HClおよび適切な出発物質から、実施例L-3の合成について記載された方法を用いることにより、製造された。得られた生成物を、分取HPLC(CH3CN/H2O/NH4OAc)により精製し、遊離塩基として得た。
【表７６】
2015503617.tif 000245
* 実施例W-71  1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.28-11.89 (2 H, m), 8.16-8.10 (2 H, m), 7.86 - 7.35 (10 H, m), 4.72-4.62 (2 H, m), 4.28-4.27 (2 H, m), 3.66-3.65 (2 H, m), 2.85-2.84 - 3.40 (2 H, m), 2.37-2.14 (4 H, m), 1.41-1.31 (19 H, m), 1.10-0.97 (13 H, m), 0.76-0.30 (8 H, m).
【０３７７】
以下の実施例は、(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-([1,1'-ビフェニル]-4,4'-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル))ビス(2,2-ジメチルプロパン-1-アミン), 4HClおよび適切な出発物質から、実施例30の合成について記載された方法を用いることにより、製造された。得られた生成物を分取HPLC(CH3CN/H2O/NH4OAc)により精製し、実施例W-11を除いて遊離塩基として得た。実施例W-11は分取HPLC(MeOH/H2O/TFA)により精製され、その対応するTFA塩として得られた。
【表７７】
2015503617.tif 000246
【表７８】
2015503617.tif 000247
【表７９】
2015503617.tif 000248
* 実施例W-24  1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.48, 12.18 (2 H, s), 9.10, 9.07, 9.05 (2 H, b), 7.87 - 7.41 (10 H, m), 5.01, 4.99, 4.93, 4.91 (2 H, s), 3.80-3.70 (2 H, m), 3.51 - 3.47 (6 H, m), 2.1-1.98 (8 H, m), 1.03 - 0.99 (18 H, m).  
【０３７８】
以下の実施例(ビス-TFA)は、(1S,1'S)-(4,4'-([1,1'-ビフェニル]-4,4'-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル))ビス((1-メチルシクロプロピル)メタンアミン), 4HClおよび適切な出発物質から、実施例W-30の合成について記載された方法を用いることにより、製造された。得られた生成物を分取HPLC(CH3CN/H2O/NH4OAc)により精製し、実施例W-39を除いて遊離塩基として得た。実施例W-39は、分取HPLC(MeOH/H2O/TFA)により精製され、その対応するTFA塩として得られた。
【表８０】
2015503617.tif 000249
* 実施例W-39  1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ ppm 7.96 - 7.88 (10 H, m), 4.70-4.15 (2 H, s), 3.82-3.80 (4 H, m), 3.75-3.73 (4 H, m), 2.16-2.07 (8 H, m), 1.20 (6 H, s), 0.98 (2 H, m), 0.81 (2 H, m), 0.70-0.67 (4 H, m).
【０３７９】
実施例W-13 (ジアステレオマー 1)
実施例W-14 (ジアステレオマー 2)
実施例W-15 (ジアステレオマー 3)
【化１６７】
2015503617.tif 000250
DCM(1 mL)中の(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-([1,1'-ビフェニル]-4,4'-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル))ビス(2,2-ジメチルプロパン-1-アミン), 4HCl(40 mg, 0.066 mmol)、1-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2,2-ジフルオロシクロプロパンカルボン酸(15.75 mg, 0.066 mmol)、HATU(63.1 mg, 0.166 mmol)のスラリーに、DIEA(0.081 mL, 0.465 mmol)を加えた。該反応混合液を室温で18時間撹拌した。該反応混合液を分取HPLC(MeOH/H2O/TFA)により精製して、生成物をジアステレオマーの混合物として得た。  LC/MS (条件W-1): [M+H]+ 896.0,  Rt = 1.96分.  該ジアステレオマーをキラルSFC Kromasil DMB, 21.2 x 250mm, 5μm (15％IPA(w/0.1％DEA)/85％CO2)により分割して、実施例W-13、実施例W-14および実施例W-15の溶出順で得た。
【０３８０】
実施例W-23A (ジアステレオマー 1)
実施例W-23B (ジアステレオマー 2)
実施例W-23C (ジアステレオマー 3)
【化１６８】
2015503617.tif 000251
DCM(15 mL)中の(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-([1,1'-ビフェニル]-4,4'-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル))ビス(2,2-ジメチルプロパン-1-アミン), 4HCl(500 mg, 0.830 mmol)、cis-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロヘキサンカルボン酸(414 mg, 1.701 mmol)、HATU(663 mg, 1.743 mmol)のスラリーに、DIEA(1.015 mL, 5.81 mmol)を加えた。該反応混合液を室温で18時間撹拌した。該反応混合液を分取HPLC(MeOH/H2O/TFA)により精製して、ジアステレオマーの混合物を得た。 LC/MS (条件W-1): [M+H]+ 908.0,  Rt = 1.832分.  該ジアステレオマーをChiralPak IC, 30 x 250 mm, 5μm (30％EtOH(w/0.1％DEA)/70％CO2)により分割して、実施例W-23A、実施例W-23Bおよび実施例W-23Cの溶出順で得た。
【０３８１】
実施例W-40A (ジアステレオマー 1)
実施例W-40B (ジアステレオマー 2)
実施例W-40C (ジアステレオマー 3)
【化１６９】
2015503617.tif 000252
DCM(1 mL)中の(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-([1,1'-ビフェニル]-4,4'-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル))ビス(2,2-ジメチルプロパン-1-アミン), 4HCl(35 mg, 0.058 mmol)、2-(trans-2,6-ジメチルモルホリノ)-2-オキソ酢酸(23.47 mg, 0.119 mmol)、HATU(46.4 mg, 0.122 mmol)の溶液に、DIEA(0.071 mL, 0.407 mmol)を加えた。該反応混合液を室温で15時間撹拌した。該反応混合液を分取HPLC(MeOH/H2O/TFA)により精製して、生成物(30 mg)をジアステレオマーの混合物として得た。  LC/MS (条件W-1): [M+H]+ 795.7,  Rt = 1.427分.  3つのジアステレオマーをChiralCel SFC OD-H(30％MeOH(w/0.1％DEA)/70％CO2)により分割して、実施例W-40A、実施例W-40Bおよび実施例W-40Cの溶出順で得た。
【０３８２】
実施例W-30
【化１７０】
2015503617.tif 000253
DCM(5 mL)中の(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-([1,1'-ビフェニル]-4,4'-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル))ビス(2,2-ジメチルプロパン-1-アミン), 4HCl(150 mg, 0.249 mmol)、2-エトキシ-2-オキソ酢酸(61.5 mg, 0.510 mmol)、HATU(199 mg, 0.523 mmol)のスラリーに、DIEA(0.304 mL, 1.743 mmol)を加えた。該反応混合液を室温で18時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を分取HPLC(CH3CN/H2O/NH4OAc)により精製して、実施例W-30を得た: LC/MS (条件W-1): [M+H]+ 657.6,  Rt = 1.447分.  1H NMR (500 MHz, MEOD-d4) δ ppm 7.95 (2 H, s), 7.85 - 7.92 (8 H, m), 5.19 (2 H, s), 4.40 (4 H, q, J = 7.09 Hz), 1.39 (6 H, t, J = 7.17 Hz), 1.15 (18 H, s).
【０３８３】
実施例W-11
【化１７１】
2015503617.tif 000254
DCM(3 mL)中の(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-([1,1'-ビフェニル]-4,4'-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル))ビス(2,2-ジメチルプロパン-1-アミン), 4HCl(100 mg, 0.166 mmol)、2-オキソ-2-(ピペリジン-1-イル)酢酸(56.3 mg, 0.340 mmol)、HATU(133 mg, 0.349 mmol)のスラリーに、DIEA(0.203 mL, 1.162 mmol)を加えた。該反応混合液を室温で18時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を分取HPLC(MeOH/H2O/TFA)により精製して、実施例W-11(95 mg, TFA塩)を得た: LC/MS (条件W-1): [M+H]+ 735.8,  Rt = 1.518分.  1H NMR (500 MHz, MeOD-d4) δ ppm 7.94 - 7.97 (2 H, m), 7.86 - 7.93 (8 H, m), 5.04 (2 H, s), 3.44 - 3.68 (8 H, m), 1.59 - 1.78 (12 H, m), 1.10 - 1.24 (18 H, m).
【０３８４】
実施例W-41
【化１７２】
2015503617.tif 000255
DCM(1 mL)およびMeOH(0.5 mL)中の実施例W-2(100 mg, 0.103 mmol)の溶液に、4 M HCl／1,4-ジオキサン(1.025 mL)を加えた。該反応混合液を室温で3時間撹拌した後、濃縮して、実施例W-41(94 mg, HCl塩)を得た。  LC/MS (条件W-1): [M+H]+ 775.8,  Rt = 1.508分.
【０３８５】
実施例W-41A-B
【化１７３】
2015503617.tif 000256
2015503617.tif 000257
CH2Cl2(5 mL)中の実施例W-41(50 mg, 0.054 mmol)の混合液に、4℃にて、DIPEA(0.095 mL)およびクロロギ酸メチル(0.034 mL)を加えた。該反応混合液を室温で1時間撹拌した。2 M アンモニア／MeOH(2 mL)溶液を加え、該反応混合液を室温で3時間撹拌した後、濃縮し、残渣を分取HPLC(MeOH/H2O/TFA)により精製して、実施例W-41A(44 mg, TFA塩)（白色の固形物として）, LC/MS (条件W-1): [M+H]+ 891.9,  Rt = 1.8分. 1H NMR (500 MHz, MeOD-d4) δ ppm 7.98 (2 H, s), 7.86 - 7.96 (8 H, m), 7.24 - 7.35 (5 H, m), 7.15 - 7.22 (5 H, m), 5.19 (2 H, br. s.), 3.54 (6 H, br. s.), 2.89 - 3.05 (2 H, m), 1.98 (2 H, dd, J=9.62, 5.83 Hz), 1.78 (2 H, dd, J=7.96, 5.91 Hz), 1.16 - 1.12 (18 H, s); および実施例W-41B.  LC/MS (条件W-1): [M+H]+ 833.8,  Rt = 1.67分を得た。
【０３８６】
実施例W-42
【化１７４】
2015503617.tif 000258
DCM(5 mL)中の(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-([1,1'-ビフェニル]-4,4'-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル))ビス(2,2-ジメチルプロパン-1-アミン), 4HCl(50 mg, 0.083 mmol)およびDIEA(0.145 mL, 0.830 mmol)の薄黄色のスラリーに、4℃にて、クロロギ酸メチル(0.040 mL, 0.415 mmol)を滴下した。該反応混合液を室温で1時間撹拌した。2 M アンモニア／MeOH(2 mL)溶液を加え、該反応混合液を室温で3時間撹拌した後、濃縮し、残渣を分取HPLC(CH3CN/H2O/NH4OAc)により精製して、実施例W-42(24 mg)を得た。  LC/MS (条件W-1): [M+H]+ 599.5,  Rt = 1.208分.
【０３８７】
実施例W-43A
【化１７５】
2015503617.tif 000259
実施例W-43B
【化１７６】
2015503617.tif 000260
DCM(20 mL)中の(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-([1,1'-ビフェニル]-4,4'-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル))ビス(2,2-ジメチルプロパン-1-アミン), 4HCl(702 mg, 1.166 mmol)、2-(tert-ブトキシ)-2-オキソ酢酸(358 mg, 2.45 mmol)、HATU(953 mg, 2.507 mmol)の溶液に、DIEA(1.426 mL, 8.16 mmol)を加えた。該反応混合液を室温で3.5時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を分取HPLC(CH3CN/H2O/NH4OAc)により精製して、実施例W-43A(619 mg), LC/MS (条件W-1): [M+H]+ 713.7,  Rt = 1.665分, 1H NMR (500 MHz, MeOD-d4) δ ppm 7.83 (3 H, br. s.), 7.63 - 7.76 (5 H, m), 7.45 (1 H, br. s.), 7.40 (1 H, br. s.), 5.06 (2 H, s), 1.59 (18 H, s), 0.97 - 1.11 (18 H, m); および実施例W-43B (45 mg), LC/MS (条件W-1): [M+H]+ 683.6,  Rt = 1.425分を得た。
【０３８８】
実施例W-44
【化１７７】
2015503617.tif 000261
実施例W-43A(35.5 mg)／DCM(5 mL)溶液に、氷浴にて、TFA(0.038 mL)を加えた。得られた溶液を室温で2時間撹拌した。揮発性物質を減圧除去して、実施例W-44(40 mg, TFA塩)を白色の固形物として得た。  LC/MS (条件W-1): [M+H]+ 601.4,  Rt = 1.162分.
【０３８９】
実施例W-45
【化１７８】
2015503617.tif 000262
DCM(1 mL)中の実施例W-44(30 mg, 0.036 mmol)、cis-2,6-ジメチルモルホリン(8.76 mg, 0.076 mmol)、HATU(28.9 mg, 0.076 mmol)の溶液に、DIEA(0.044 mL, 0.253 mmol)を加えた。得られた溶液を室温で終夜撹拌した。揮発性物質を減圧除去し、残渣を分取HPLC(CH3CN/H2O/NH4OAc)システムにより精製して、W-45を得た。  LC/MS (条件W-1): [M+H]+ 795.9,  Rt = 1.43分.
【０３９０】
実施例W-46A
【化１７９】
2015503617.tif 000263
DCM(2 mL)中の実施例W-44(50 mg, 0.060 mmol)、3,3-ジフルオロピペリジン/HCl(39.0 mg, 0.247 mmol)、HATU(71.1 mg, 0.187 mmol)の溶液に、DIEA(0.105 mL, 0.603 mmol)を加えた。該反応混合液を室温で終夜撹拌した。その後、2 M アンモニア／MeOH(2 mL)を加え、該反応混合液を室温で3時間撹拌した。揮発性成分を減圧除去し、残渣を分取HPLC(CH3CN/H2O/NH4OAc)システムにより精製して、実施例W-46A (14 mg), LC/MS (条件W-1): [M+H]+ 807.6,  Rt = 1.535分を得た。
【０３９１】
実施例W-47〜W-50は、実施例W-45に記載された方法を用いて、市販のアミンを用いることにより、合成された。
【表８１】
2015503617.tif 000264
*実施例W-47: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.48-12.14 (2 H, m), 9.25-8.96 (2 H, m), 7.87 - 7.41 (10 H, m), 5.01-4.91 (2 H, m), 4.70-4.15 (4 H, m), 3.80-3.70 (2 H, m), 3.51 - 3.40 (4 H, m), 1.17-1.15 (6 H, m), 0.99-0.96 (18 H, m).  
実施例W-49: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.50-12.26 (2 H, m), 9.06-8.90 (2 H, m), 7.85 - 7.40 (10 H, m), 5.01-4.93 (2 H, m), 4.23-4.21 (2 H, m), 1.24-1.23 (12 H, m), 1.00-0.99 (18 H, m), 0.77-0.47 (10 H, m).
【０３９２】
実施例L-18
【化１８０】
2015503617.tif 000265
実施例L-18 工程a
【化１８１】
2015503617.tif 000266
HCl(4 N／ジオキサン)(0.292 mL, 1.169 mmol)を実施例L-8(100 mg, 0.117 mmol)／DCM(5 mL)溶液に加え、得られた懸濁液を室温で3時間撹拌した。溶媒を減圧下において除去し、実施例L-18工程aに相当するベージュ色の固形物(90 mg)を単離した。  LC/MS (条件L-1): [M+H]+ 655.65,  Rt = 1.576分.
CH2Cl2(1.5 mL)中の実施例L-18工程aの混合液に、DIPEA(0.061 mL, 0.350 mmol)およびクロロギ酸メチル(3.9 μL, 0.050 mmol)を加えた。該混合液を室温で1時間撹拌した。アンモニア(2 mL, 4.0 mmol, 2 M／MeOH)を加え、該混合液を室温で3時間撹拌した。該反応混合液を減圧下において濃縮し、残渣を分取HPLC(CH3CN/H2O/NH4OAc)により精製して、実施例L-18に相当する白色の固形物(40 mg)を得た。  1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ  12.01 (br. s., 2H), 7.81 (br. s., 4H), 7.69 (br. s., 4H), 7.57 (br. s., 1H), 7.13 (d, J=9.2 Hz, 2H), 4.85 (d, J=8.2 Hz, 2H), 3.25 (br. s., 6H), 2.95 (s, 6H), 1.40 (s, 6H), 1.29 (s, 6H), 0.91 (s, 18H).  LC-MS (条件L-1): [M+H]+ 771.7,  Rt = 2.01分.
【０３９３】
実施例L-20
【化１８２】
2015503617.tif 000267
実施例L-20(ビス-TFA)は、実施例L-18の合成について記載された方法を用いることにより、製造された。  LC-MS (条件L-1): [M+H]+ 835.7,  Rt = 2.14分.
【０３９４】
実施例L-41
【化１８３】
2015503617.tif 000268
実施例L-41(ビス-TFA)は、実施例L-40および商業的供給源から入手した適切な出発物質から、実施例L-18の合成について記載された方法を用いることにより、製造された。  LC-MS (条件L-2): [M+H]+ 795.65,  Rt = 1.268分.
【０３９５】
実施例 Q-1
【化１８４】
2015503617.tif 000269
実施例Q-1 工程a
【化１８５】
2015503617.tif 000270
CH2Cl2(4 mL)中の実施例L1(320 mg, 0.387 mmol)の懸濁液に、HCl(3 mL, 12.00 mmol)(4 N／ジオキサン)を加えた。該混合液を室温で1時間撹拌した。該混合液を濃縮した。残渣をMeOHに溶解させ、Et2Oでトリチュレートして、実施例Q-1工程aを薄黄色の固形物として得た。  LC/MS (条件P-2): [M+H]+ 627.63,  Rt = 1.64分.  1H NMR (500 MHz, MeOD-d4) δ ppm 7.99 - 8.06 (6 H, m), 7.90 (4 H, d, J = 8.51 Hz), 5.38 (2 H, s), 1.81 (6 H, s), 1.75 (6 H, s), 1.16 (18 H, s).
【０３９６】
CH2Cl2(2 mL)中の実施例Q-1工程a(40 mg, 0.052 mmol)の混合液に、DIPEA(0.063 mL, 0.362 mmol)およびクロロギ酸メチル(0.012 mL, 0.155 mmol)を加えた。該混合液を室温で1時間撹拌した。
【０３９７】
次いで、アンモニア(2 mL)(2 M／MeOH)を加え、該混合液を室温で3時間撹拌した。その後、該反応混合液を濃縮し、プレパラティブHPLC(MeOH/H2O/TFA)により精製して、実施例Q-1(0.03 g)を白色の固形物として得た。  LC/MS (条件P-2): [M+H]+ 743.58,  Rt = 1.767分.  1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ ppm 7.93 (2 H, s), 7.89 (8 H, s), 5.10 (2 H, s), 3.66 (6 H, s), 1.50 (6 H, s), 1.44 (6 H, s), 1.11 (18 H, s).
【０３９８】
実施例Q-2〜Q-6(ビス-TFA)は、N,N'-((1S,1'S)-(4,4'-([1,1'-ビフェニル]-4,4'-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル))ビス(2,2-ジメチルプロパン-1,1-ジイル))ビス(2-アミノ-2-メチルプロパンアミド), 4HClおよび商業的供給源から入手した適切な出発物質から、実施例Q-1の合成について記載された方法を用いることにより、製造された。
【表８２】
2015503617.tif 000271
【０３９９】
実施例Q-7
【化１８６】
2015503617.tif 000272
モルホリン(1.2 mL, 13.77 mmol)／BuOH(3 mL)溶液に、2-ブロモ-2-メチルプロパン酸(1 g, 5.99 mmol)およびTEA(1.085 mL, 7.78 mmol)を加えた。得られた混合液を80℃で24時間撹拌した。該混合液を室温まで冷却し、NaOH(0.240 g, 5.99 mmol)を加え、混合液を室温で1時間撹拌した。その後、該混合液を乾固するまでエバポレートし、生成物およびナトリウム 2-メチル-2-モルホリノプロパノエートをさらなる精製は行わずに用いた。
(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-([1,1'-ビフェニル]-4,4'-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル))ビス(2,2-ジメチルプロパン-1-アミン), 4HCl(50 mg)、ナトリウム 2-メチル-2-モルホリノプロパノエート(64.8 mg)およびDIEA(0.101 mL)をDMF(10 mL)中で合わせて、得られた混合液を5分間撹拌した後、HATU(66.3 mg, 0.174 mmol)を加えた。得られた溶液を室温で2時間撹拌した。該反応混合液を濃縮し、プレパラティブHPLC(MeOH/H2O/TFA)により精製して、実施例Q-7を白色の固形物として得た(18 mg)。  LC/MS (条件P-2): [M+H]+ 767.57,  Rt = 1.657分.
【０４００】
実施例P-137
【化１８７】
2015503617.tif 000273
2015503617.tif 000274
ニートのDIPEA(0.384 mL)を、アセトニトリル(4 mL)およびCHCl3(4 mL)中の1,1'-([1,1'-ビフェニル]-4,4'-ジイル)ビス(2-ブロモエタノン)(396 mg)および1-(エトキシカルボニル)シクロブタンカルボン酸(362 mg)の撹拌溶液に加えた。該懸濁液を室温で終夜撹拌し、乾固するまでエバポレートした後、シリカFCC(0-1％ MeOH／DCM)により精製して、O'1,O1-([1,1'-ビフェニル]-4,4'-ジイルビス(2-オキソエタン-2,1-ジイル)) 1-ジエチル ビス(シクロブタン-1,1-ジカルボキシレート)をベージュ色の固形物として得た(0.576 g)。  1H NMR (500 MHz, CDCl3) ppm 8.01 - 8.06 (4 H, m), 7.74 - 7.79 (4 H, m), 5.43 (4 H, s), 4.27 (4 H, q, J = 7.12 Hz), 2.71 - 2.81 (4 H, m), 2.60 - 2.70 (4 H, m), 1.93 - 2.17 (4 H, m), 1.26 - 1.38 (6 H, m).
【０４０１】
密閉した管において、キシレン(5 mL)中のO'1,O1-([1,1'-ビフェニル]-4,4'-ジイルビス(2-オキソエタン-2,1-ジイル)) 1-ジエチル ビス(シクロブタン-1,1-ジカルボキシレート)(0.576 g)および酢酸アンモニウム(1.535 g)の撹拌した懸濁液を135℃まで3時間加熱した。該反応混合液をDCMで希釈し、飽和NaHCO3、水、飽和NaClで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、オレンジ色の固形物を得て、それをシリカゲルFCC(3-5％ MeOH／DCM)により精製して、ジエチル 1,1'-(4,4'-(ビフェニル-4,4'-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル))ジシクロブタンカルボキシレートを黄-オレンジ色の固形物として得た(0.217 g)。
【０４０２】
ジオキサン(5 mL)中のジエチル 1,1'-(4,4'-([1,1'-ビフェニル]-4,4'-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル))ジシクロブタンカルボキシレート(217 mg, 0.403 mmol)およびHCl(4.03 mL, 24.17 mmol)の撹拌した懸濁液を、3時間還流加熱した。得られた黄色の溶液を乾固するまでエバポレートして、1,1'-(4,4'-([1,1'-ビフェニル]-4,4'-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル))ジシクロブタンカルボン酸, 2HClを黄色の固形物として得た(55.5mg)。  LC/MS (条件P-2): [M+H]+ 483.3,  Rt = 1.73分.
【０４０３】
ニートのDIPEA(0.112 mL, 0.640 mmol)を、DCM(1 mL)およびアセトニトリル(1 mL)中の1,1'-(4,4'-([1,1'-ビフェニル]-4,4'-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル))ジシクロブタンカルボン酸, 2HCl(55.5 mg, 0.1 mmol)および4,4-ジフルオロピペリジン, HCl(34.7 mg, 0.220 mmol)の撹拌した不完全溶液に加えた。該混合液を室温で終夜撹拌した。該粗反応混合液をエバポレートし、プレパラティブHPLC(MeOH/H2O/TFA)により精製して、実施例P-137(ビス-TFA)を白色の固形物として得た。  LC/MS (条件P-3): [M+H]+ 689.43,  Rt = 3.173分.
【０４０４】
実施例P-138
【化１８８】
2015503617.tif 000275
ニートのDIPEA(0.040 mL)を、DCM(1 mL)、アセトニトリル(1 mL)およびDMF(0.5 mL)中の(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-([1,1'-ビフェニル]-4,4'-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル))ビス(2,2-ジメチルプロパン-1-アミン), 4HCl(50.2 mg)および4,4-ジフルオロシクロヘキシルカルボノクロリデート(0.40 mL, 0.20 mmol)の撹拌した不完全溶液に加えた。該混合液を室温で終夜撹拌した。該粗混合液を乾固するまでエバポレートした後、プレパラティブHPLC(MeOH/H2O/TFA)により精製して実施例P-138をベージュ色の固形物として得て、ビス-TFA塩形態として単離した(26 mg)。  1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ ppm 7.95 (2 H, s), 7.84 - 7.93 (8 H, m), 4.73 - 4.85 (2 H, m), 4.00 (2 H, s), 2.09 - 1.78 (16 H, m), 1.14 (18 H, s).
【０４０５】
実施例Y-84
【化１８９】
2015503617.tif 000276
【化１９０】
2015503617.tif 000277
アセトニトリル(25 mL)中の(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3,3-ジメチルブタン酸(1.8 g, 7.78 mmol)およびDIPEA(1.4 mL, 8.02 mmol)の溶液に、氷浴中において、(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3,3-ジメチルブタン酸(1.8 g, 7.78 mmol)を加えた。該懸濁液を室温で2時間撹拌した。該反応混合液をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3水溶液、NH4Cl、食塩水、水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮して、(S)-2-(2-クロロピリミジン-5-イル)-2-オキソエチル 2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3,3-ジメチルブタノエートを得た。該粗生成物をさらなる精製は行わずに次の工程で用いた。
【０４０６】
キシレン(20 mL)中の(S)-2-(2-クロロピリミジン-5-イル)-2-オキソエチル 2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3,3-ジメチルブタノエート(2.5 g, 6.48 mmol)および酢酸, アンモニウム塩(5 g, 64.9 mmol)の混合液を、密閉したバイアルに充填し、138℃の浴において5時間加熱した。該反応混合液をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3、食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、(S)-tert-ブチル (1-(4-(2-クロロピリミジン-5-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2,2-ジメチルプロピル)カルバメート(0.25 g, 6.5％)を得た。 LC/MS (条件Y-1): [M+H]+  366.2,  Rt =2.596分.
【０４０７】
DME(10 mL)および水(4 mL)中の(S)-tert-ブチル (1-(4-(2-クロロピリミジン-5-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2,2-ジメチルプロピル)カルバメート(0.25 g, 0.683 mmol)および(S)-tert-ブチル (2,2-ジメチル-1-(4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)プロピル)カルバメート(0.622 g, 1.367 mmol)の溶液に、炭酸水素ナトリウム(0.3 g, 3.57 mmol)を加えた。該反応混合液を脱気し、N2を充填し、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.04 g, 0.035 mmol)を加え、脱気し、N2を充填した。該反応混合液を、N2下において80℃まで16時間、加熱した。該反応混合液をEtOAcで希釈し、NaHCO3(2x)、食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、生成物Y-84a(0.16 g, 35％)を得た。 LC/MS (条件Y-1): [M+H]+ 659.45 ,  Rt =2.95分.
【０４０８】
Y-84a(0.16 g, 0.243 mmol)／DCM(3 mL)溶液に、氷浴において、塩化水素/ジオキサン(2 mL, 8.00 mmol)を加えた。該反応混合液を室温で2時間撹拌した。溶媒を除去して、(S)-1-(4-(2-(4-(2-((S)-1-アミノ-2,2-ジメチルプロピル)-1H-イミダゾール-4-イル)フェニル)ピリミジン-5-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2,2-ジメチルプロパン-1-アミン テトラヒドロクロリドを黄色の固形物として得た。 LC/MS (条件Y-1):  [M+H]+ 459,  Rt =2.625分.
【０４０９】
DCM(1 mL)中の(S)-1-(5-(2-(4-(2-((S)-1-アミノ-2,2-ジメチルプロピル)-1H-イミダゾール-5-イル)フェニル)ピリミジン-5-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2,2-ジメチルプロパン-1-アミン, 4HCl(0.040 g, 0.066 mmol)および(R)-5,5-ジフルオロ-2-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルボン酸(0.030 g, 0.165 mmol)の懸濁液に、DIPEA(0.12 mL, 0.687 mmol)およびHBTU(0.06 g, 0.158 mmol)を0℃にて加えた。該反応混合液を1時間撹拌し、MeOH(1 mL)で希釈し、溶媒を除去し、HPLCにより精製して、(R)-N-((S)-1-(5-(2-(4-(2-((S)-1-((R)-5,5-ジフルオロ-2-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルボキサミド)-2,2-ジメチルプロピル)-1H-イミダゾール-5-イル)フェニル)ピリミジン-5-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2,2-ジメチルプロピル)-5,5-ジフルオロ-2-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルボキサミド, 2TFA)を実施例Y-84として得た。 LC/MS (条件Y-1): [M+H]+ 783.45 ,  Rt =2.889分.
【０４１０】
実施例N-124
【化１９１】
2015503617.tif 000278
N-124A〜N-124C:(3つのジアステレオマー)
実施例N-124A〜N-124C(TFA塩)は、(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-(ビフェニル-4,4'-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル))ビス(2,2-ジメチルプロパン-1-アミン), 4HClおよびCap N-9から出発して、製造実施例N-28について記載された方法に従って、同様の方法で製造された。該3つのジアステレオマーを、プレパラティブHPLC(Water Sunfire 30 x 100 mm column, 0-55％Bの20分のグラジエント.  A = H2O/CH3CN/TFA 90:10:0.1, B = CH3CN/H2O/TFA 90:10:0.1)により分割した。
実施例N-124A (立体異性体-1): LC/MS (条件N-1): [M+H]+ 845.65, RT = 3.648分. 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) ppm 7.94 (s, 2H), 7.93 - 7.85 (m, 8H), 7.45 (td, J=7.5, 1.5 Hz, 2H), 7.34 - 7.23 (m, 2H), 7.16 - 7.08 (m, 2H), 7.03 (dd, J=9.9, 8.9 Hz, 2H), 5.24 - 5.15 (m, 4H), 1.20 (s, 6H), 1.15 (s, 18H), 1.13 - 1.05 (m, 6H).
実施例N-124B (立体異性体-2): LC/MS (条件N-1): [M+H]+ 845.65, RT = 3.648分. 1H NMR (400MHz, メタノール-d4)  ppm 7.96 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.92 - 7.82 (m, 8H), 7.47 (dt, J=15.1, 7.5 Hz, 1H), 7.47 (dt, J=15.1, 7.6 Hz, 1H), 7.37 - 7.25 (m, 2H), 7.22 - 6.98 (m, 4H), 5.24 - 5.16 (m, 3H), 5.04 - 4.99 (m, 1H), 1.27 - 1.06 (m, 30H).
実施例N-124C (立体異性体-3): LC/MS (条件N-1): [M+H]+ 845.65, RT = 3.648分. 1H NMR (400MHz, メタノール-d4)  ppm 7.95 - 7.83 (m, 10H), 7.49 (td, J=7.5, 1.8 Hz, 2H), 7.37 - 7.28 (m, 2H), 7.19 (td, J=7.5, 1.0 Hz, 2H), 7.07 (dd, J=10.0, 9.0 Hz, 1H), 7.07 (dd, J=11.2, 7.7 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.98 (s, 2H), 1.25 (s, 6H), 1.22 - 1.13 (m, 18H), 1.09 (s, 6H).
【０４１１】
実施例N-125
【化１９２】
2015503617.tif 000279
N-125A〜N-125C:(3つのジアステレオマー)
実施例N-125A〜N-125C(TFA塩)は、(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-(ビフェニル-4,4'-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル))ビス(2,2-ジメチルプロパン-1-アミン), 4HClおよびCap N-10から出発して、製造実施例N-28について記載された方法に従って、同様の方法で製造された。該3つのジアステレオマーを、プレパラティブHPLC(Water Sunfire 30 x 100 mm column, 0-52％Bの20分のグラジエント.  A = H2O/CH3CN/TFA 90:10:0.1, B = CH3CN/H2O/TFA 90:10:0.1)により分割した。
実施例N-125A (立体異性体-1): 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) ppm  8.02 - 7.83 (m, 10H), 7.33 (dd, J=7.7, 1.6 Hz, 2H), 7.30 - 7.18 (m, 2H), 7.01 - 6.82 (m, 4H), 5.36 (s, 2H), 5.18 - 5.08 (m, 2H), 3.88 - 3.70 (m, 6H), 1.22 - -1.05 (m, 30H).
実施例N-125B (立体異性体-2): 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) ppm  8.00 - 7.83 (m, 10H), 7.34 (dd, J=7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.38 (dd, J=7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.30 - 7.20 (m, 2H), 7.03 - 6.79 (m, 4H), 5.37 (d, J=3.5 Hz, 2H), 5.15 (s, 1H), 4.98 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 1.27 - 1.12 (m, 24H), 1.10 - 1.00 (m, 6H).
実施例N-125C (立体異性体-3): 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) ppm 7.97 - 7.81 (m, 10H), 7.38 (dd, J=7.7, 1.6 Hz, 2H), 7.31 - 7.19 (m, 2H), 7.04 - 6.90 (m, 4H), 5.37 (s, 2H), 5.01 - 4.93 (m, 2H), 3.89 - 3.73 (m, 6H), 1.23 (s, 6H), 1.20 - 1.12 (m, 18H), 1.09 - 1.00 (m, 6H).
【０４１２】
実施例N-126
【化１９３】
2015503617.tif 000280
N-126A〜N-126C:(3つのジアステレオマー)
実施例N-126A〜N-126C(TFA塩)は、(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-(ビフェニル-4,4'-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル))ビス(2,2-ジメチルプロパン-1-アミン), 4HClおよびCap N-11から出発して、製造実施例N-28について記載された方法に従って、同様の方法で製造された。3つのジアステレオマーを、プレパラティブHPLC(Water Sunfire 30 x 100 mm column, 5-45％Bの20分のグラジエント.  A = H2O/CH3CN/TFA 90:10:0.1, B = CH3CN/H2O/TFA 90:10:0.1)により分割した。
実施例N-126A (立体異性体-1): LC/MS (条件N-1): [M+H]+ 805.6, RT = 3.538分.  1H NMR (400MHz, メタノール-d4) ppm 7.93 - 7.80 (m, 10 H), 7.42 (d, J=7.3 Hz, 4 H), 7.34 - 7.21 (m, 6 H), 5.07 - 5.04 (m, 2 H), 4.94 (s, 2 H), 1.17 - 1.08 (m, 22 H), 0.95 - 0.86 (m, 2 H), 0.74 - 0.67 (m, 2 H).
実施例N-126B (立体異性体-2): LC/MS (条件N-1): [M+H]+ 805.6, RT = 3.604分.  1H NMR (400MHz, メタノール-d4) 7.95 - 7.79 (m, 10 H), 7.58 (d, J=8.0 Hz, 2 H), 7.46 - 7.34 (m, 4 H), 7.34 - 7.20 (m, 4 H), 5.06 (s, 1 H), 4.97 - 4.92 (m, 1 H), 4.76 - 4.71 (m, 1 H), 4.59 (s, 1 H), 1.58 - 1.48 (m, 1 H), 1.14 - 1.05 (m, 11 H), 1.00 - 0.82 (m, 13 H), 0.75 - 0.65 (m, 1 H).
実施例N-126B (立体異性体-3): LC/MS (条件N-1): [M+H]+ 805.6, RT = 3.638分. 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) ppm 7.94 - 7.81 (m, 10 H), 7.58 (d, J=7.8 Hz, 4 H), 7.44 - 7.35 (m, 4 H), 7.33 - 7.25 (m, 2 H), 4.75 - 4.70 (m, 2 H), 4.58 (s, 2 H), 1.60 - 1.50 (m, 2 H), 1.01 - 0.84 (m, 24 H).
【０４１３】
実施例N-127
【化１９４】
2015503617.tif 000281
N-127A〜N-127C:(3つのジアステレオマー)
実施例N-127A〜N-127C(TFA塩)は、(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-(ビフェニル-4,4'-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル))ビス(2,2-ジメチルプロパン-1-アミン), 4HClおよび3-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-3-フェニルプロパン酸から出発して、製造実施例N-28について記載された方法に従って、同様の方法で製造された。該3つのジアステレオマーを、プレパラティブHPLC(Water Sunfire 30 x 100 mm column, 10-50％Bの20分のグラジエント.  A = H2O/CH3CN/TFA 90:10:0.1, B = CH3CN/H2O/TFA 90:10:0.1)により分割した。
実施例N-127A (立体異性体-1): LC/MS (条件N-1): [M+H]+ 809.7, RT = 3.576分. 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) ppm 8.01 - 7.83 (m, 10H), 7.37 - 7.20 (m, 10H), 5.25 - 5.17 (m, 2H), 4.82 (s, 2H), 1.21 (s, 6H), 1.18 - 1.01 (m, 24H).
実施例N-127B (立体異性体-2): LC/MS (条件N-1): [M+H]+ 809.7, RT = 3.365分. 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) ppm 7.98 - 7.81 (m, 10H), 7.40 - 7.15 (m, 10H), 5.22 - 5.16 (m, 1H), 5.00 - 4.92 (m, 1H), 4.79 (d, J=7.3 Hz, 2H), 1.29 - 1.01 (m, 30H).
実施例N-127C (立体異性体-3): LC/MS (条件N-1): [M+H]+ 809.7, RT = 3.656分. 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) ppm 8.00 - 7.83 (m, 10H), 7.42 - 7.18 (m, 10H), 4.99 (t, J=2.5 Hz, 2H), 4.79 (s, 2H), 1.32 - 1.02 (m, 30H).
【０４１４】
実施例N-128
【化１９５】
2015503617.tif 000282
N-128AおよびN-128B:(2つのジアステレオマー)
実施例N-128AおよびN-128Bは、(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-(ビフェニル-4,4'-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル))ビス(2,2-ジメチルプロパン-1-アミン), 4HClおよびCap N-12AもしくはN-12Bから出発して、製造実施例N-28について記載された方法に従って、同様の方法で製造された。
実施例N-128A (立体異性体-1): LC/MS (条件N-1): [M+H]+ 811.53, RT = 2.995分.  1H NMR (400MHz, メタノール-d4) ppm 8.39 (br. s., 2 H), 7.84 (br. s., 4 H), 7.72 (br. s., 6 H), 7.54 (br. s., 2 H), 7.47 (br. s., 2 H), 7.39 (br. s., 2 H), 7.18 (br. s., 2 H), 5.08 - 4.99 (m, 3H), 4.79 (s, 2H), 1.31 (s, 7H), 1.12 (s, 7H), 1.06 (s, 20H).
実施例N-128B (立体異性体-2): LC/MS (条件N-1): [M+H]+ 811.53, RT = 2.975分.  1H NMR (400MHz, メタノール-d4) ppm 8.53 - 8.38 (m, 2 H), 7.84 - 7.64 (m, 10 H), 7.47 - 7.36 (m, 4 H), 7.27 (ddd, J=7.5, 5.0, 1.0 Hz, 2 H), 5.04 (s, 2 H), 4.90 (br. s., 2 H), 1.18 (d, J=3.5 Hz, 12 H), 1.10 - 0.95 (m, 18 H).
【０４１５】
実施例N-129
【化１９６】
2015503617.tif 000283
(ジアステレオマー混合物)
実施例N-129は、(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-(ビフェニル-4,4'-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル))ビス(2,2-ジメチルプロパン-1-アミン), 4HClおよびCap N-13から出発して、製造実施例N-28について記載された方法に従って、同様の方法で製造された。  LC/MS (条件N-1): [M+H]+ 818.3, RT = 3.256分.
【０４１６】
実施例N-130
【化１９７】
2015503617.tif 000284
実施例N-130は、実施例N-104の製造について記載された方法に従って、製造された。  LC/MS (条件N-1): [M+H]+ 783.45, RT = 3.591分. 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) ppm 9.10 (br. s., 1H), 9.05 (br. s., 1H), 8.12 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.86 (br. s., 2H), 7.76 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 5.16 - 5.00 (m, 2H), 3.86 (td, J=12.7, 6.5 Hz, 2H), 3.80 - 3.59 (m, 2H), 2.32 - 2.17 (m, 2H), 2.17 - 2.02 (m, 2H), 1.98 - 1.74 (m, 4H), 1.58 - 1.47 (m, 6H), 1.04 - 0.92 (m, 18H).
【０４１７】
実施例N-131
【化１９８】
2015503617.tif 000285
実施例N-131は、実施例N-74の製造について記載された方法に従って、製造された。  LC/MS (条件N-1): [M+H]+ 779.4, RT = 3.563分.  1H NMR (400MHz, メタノール-d4) ppm 8.01 (d, J=8.0 Hz, 2 H), 7.95 - 7.87 (m, 2 H), 7.76 - 7.63 (m, 4 H), 4.99 - 4.94 (m, 2 H), 3.97 - 3.81 (m, 2 H), 3.70 (td, J=13.9, 7.0 Hz, 2 H), 3.01 (s, 4 H), 2.41 (dquin, J=9.8, 6.6 Hz, 2 H), 2.24 - 2.06 (m, 4 H), 2.02 - 1.76 (m, 4 H), 1.50 (s, 6 H), 1.21 - 1.08 (m, 6 H), 0.98 - 0.86 (m, 6 H).
【０４１８】
実施例N-132
【化１９９】
2015503617.tif 000286
実施例N-132は、実施例N-77の製造について記載された方法に従って、製造された。  LC/MS (条件N-1): [M+H]+ 771.4, RT = 3.508分. 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ ppm 7.97 (t, J=8.2 Hz, 1 H), 7.84 - 7.76 (m, J=8.5 Hz, 2 H), 7.75 - 7.65 (m, J=8.5 Hz, 2 H), 7.60 - 7.39 (m, 4 H), 4.90 - 4.81 (m, 2 H), 3.93 - 3.79 (m, 2 H), 3.78 - 3.60 (m, 2 H), 2.34 - 2.19 (m, 4 H), 2.16 - 2.01 (m, 2 H), 1.91 - 1.71 (m, 4 H), 1.55 - 1.46 (m, 6 H), 1.04 (d, J=6.5 Hz, 6 H), 0.93 - 0.80 (m, 6 H).
【０４１９】
実施例N-133
【化２００】
2015503617.tif 000287
実施例N-133は、実施例N-77の製造について記載された方法に従って、製造された。  LC/MS (条件N-1): [M+H]+ 771.4, RT = 3.493. 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.01 - 7.91 (m, 2 H), 7.91 - 7.83 (m, 2 H), 7.82 - 7.76 (m, 2 H), 7.76 - 7.64 (m, 3 H), 5.01 - 4.93 (m, 2 H), 3.95 - 3.79 (m, 2 H), 3.77 - 3.61 (m, 2 H), 2.49 - 2.35 (m, 2 H), 2.25 - 2.05 (m, 4 H), 2.02 - 1.77 (m, 4 H), 1.57 - 1.39 (m, 6 H), 1.22 - 1.07 (m, 6 H), 1.01 - 0.83 (m, 6 H).
【０４２０】
実施例N-134
【化２０１】
2015503617.tif 000288
実施例N-134は、実施例N-101の製造について記載された方法に従って、製造された。  LC/MS (条件N-1): [M+H]+ 754.4, RT = 3.384分. 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) ppm 9.07 (dd, J=2.4, 0.6 Hz, 1 H), 8.34 - 8.24 (m, 3 H), 8.17 - 8.11 (m, 1 H), 8.05 - 7.98 (m, 2 H), 7.94 - 7.89 (m, 2 H), 5.00 - 4.94 (m, 2 H), 3.96 - 3.81 (m, 2 H), 3.80 - 3.64 (m, 2 H), 2.49 - 2.34 (m, 2 H), 2.26 - 2.07 (m, 4 H), 2.04 - 1.78 (m, 4 H), 1.50 (s, 6 H), 1.21 - 1.11 (m, 6 H), 0.99 - 0.87 (m, 6 H).
【０４２１】
以下の実施例(ビス-TFA)は、(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-([1,1'-ビフェニル]-4,4'-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル))ビス(2,2-ジメチルプロパン-1-アミン), 4HClおよび適切な出発物質から、実施例L-3の合成について記載された方法を用いることにより、製造された。
【表８３】
2015503617.tif 000289
【表８４】
2015503617.tif 000290
【表８５】
2015503617.tif 000291
* 1H NMR:
実施例P-149: 1H NMR (500MHz, メタノール-d4) δ 7.93 (s, 2 H), 7.92 - 7.84 (m, 8 H), 4.96 - 4.92 (m, 2 H), 2.27 - 2.08 (m, 4 H), 2.00 - 1.88 (m, 4 H), 1.87 - 1.73 (m, 6 H), 1.64 (d, J=12.4 Hz, 2 H), 1.33 - 1.27 (m, 6 H), 1.18 (s, 6 H), 1.15 (s, 18 H).
実施例P-150: 1H NMR (500MHz, メタノール-d4) δ 7.95 (s, 2 H), 7.92 - 7.87 (m, 8 H), 5.19 (t, J = 3.8 Hz, 2 H), 2.06 (d, J = 3.7 Hz, 4 H), 1.91 - 1.81 (m, 2 H), 1.81 - 1.67 (m, 4 H), 1.62 (t, J = 14.0 Hz, 4 H), 1.37 (t, J = 12.9 Hz, 4 H), 1.24 (s, 6 H), 1.22 - 1.19 (m, 6 H), 1.13 (s, 18 H).
実施例P-154: 1H NMR (500MHz, メタノール-d4) δ 7.98 (s, 2 H), 7.93 - 7.86 (m, 8 H), 5.33 (s, 2 H), 3.67 - 3.60 (m, 2 H), 3.58 - 3.50 (m, 4 H), 3.42 (d, J = 11.3 Hz, 2 H), 1.51 (s, 6 H), 1.17 (s, 6 H), 1.15 - 1.08 (m, 18 H), 0.79 (s, 6 H).
実施例P-155: 1H NMR (500MHz, メタノール-d4) δ 7.96 (s, 2 H), 7.93 - 7.83 (m, 8 H), 5.19 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 5.12 (d, J = 6.9 Hz, 1 H), 4.14 - 4.03 (m, 1 H), 4.03 - 3.92 (m, 1 H), 3.78 - 3.54 (m, 4 H), 2.33 - 2.16 (m, 2 H), 2.16 - 1.85 (m, 4 H), 1.80 - 1.59 (m, 2 H), 1.33 (s, 3 H), 1.25 (d, J = 6.9 Hz, 6 H), 1.19 - 1.09 (m, 21 H).
実施例Y-67A: 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 8.01 - 7.75 (m, 10 H), 5.19 (s, 2 H), 4.04 - 3.81 (m, 4 H), 2.27 - 2.13 (m, 4 H), 2.10 - 1.87 (m, 4 H), 1.46 (s, 6 H), 1.11 (s, 18 H).
実施例Y-67B: 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 7.98 (s, 2 H), 7.94 - 7.85 (m, 8 H), 5.30 - 5.21 (m, 2 H), 4.02 - 3.90 (m, 2 H), 3.89 - 3.78 (m, 2 H), 2.28 - 1.98 (m, 6 H), 1.97 - 1.85 (m, 2 H), 1.56 (s, 6 H), 1.11 (s, 18 H).
【０４２２】
以下の実施例は、(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-([1,1'-ビフェニル]-4,4'-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル))ビス(2,2-ジメチルプロパン-1-アミン), 4HClおよび適切な出発物質から、標準的なアミドカップリングの手順を用いることにより、製造された。
【表８６】
2015503617.tif 000292
【表８７】
2015503617.tif 000293
【表８８】
2015503617.tif 000294
【表８９】
2015503617.tif 000295
【表９０】
2015503617.tif 000296
【表９１】
2015503617.tif 000297
【表９２】
2015503617.tif 000298
【表９３】
2015503617.tif 000299
【表９４】
2015503617.tif 000300
【表９５】
2015503617.tif 000301
【０４２３】
以下の実施例(ビス-TFA)は、(1S,1'S)-(4,4'-([1,1'-ビフェニル]-4,4'-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル))ビス((1-メチルシクロプロピル)メタンアミン), 4HClおよび適切な出発物質から、実施例L-3の合成について記載された方法を用いることにより、製造された。
【表９６】
2015503617.tif 000302
【表９７】
2015503617.tif 000303
*1H NMR:
実施例P-142: 1H NMR (500MHz, メタノール-d4) δ  7.92 (s, 2 H), 7.91 - 7.84 (m, 8 H), 4.99 - 4.94 (m, 2 H), 4.65 - 4.58 (m, 2 H), 4.52 (s, 2 H), 2.31 (dd, J = 12.9, 4.8 Hz, 4 H), 2.09 - 1.85 (m, 8 H), 1.79 - 1.63 (m, 4 H), 1.25 - 1.17 (m, 6 H), 0.85 (dt, J = 9.9, 5.1 Hz, 2 H), 0.75 - 0.52 (m, 6 H).
実施例P-145: 1H NMR (500MHz, メタノール-d4) δ 7.95 - 7.92 (m, 2 H), 7.91 - 7.84 (m, 8 H), 4.78 (t, J = 2.8 Hz, 2 H), 3.78 (d, J = 11.3 Hz, 2 H), 3.70 (d, J = 11.3 Hz, 2 H), 2.32 - 2.19 (m, 4 H), 2.08 - 1.86 (m, 8 H), 1.70 (ddd, J = 14.3, 10.8, 4.0 Hz, 2 H), 1.64 - 1.54 (m, 2 H), 1.24 - 1.16 (m, 6 H), 0.97 - 0.87 (m, 2 H), 0.79 - 0.72 (m, 2 H), 0.69 - 0.56 (m, 4 H).
実施例P-151: 1H NMR (500MHz, メタノール-d4) δ 7.96 - 7.92 (m, 2 H), 7.91 - 7.83 (m, 8 H), 4.83 - 4.78 (m, 2 H), 2.21 - 1.97 (m, 12 H), 1.88 - 1.76 (m, 4 H), 1.26 - 1.14 (m, 6 H), 0.88 (dt, J = 9.8, 4.9 Hz, 2 H), 0.74 (dt, J = 10.0, 5.0 Hz, 2 H), 0.69 - 0.57 (m, 4 H).
【０４２４】
以下の実施例(ビス-TFA)は、(1S,1'S)-(4,4'-([1,1'-ビフェニル]-4,4'-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル))ビス((1-メチルシクロプロピル)メタンアミン), 4HClおよび適切な出発物質から、標準的なアミドカップリングの手順を用いることにより、製造された。
【表９８】
2015503617.tif 000304
【０４２５】
以下の実施例(ビス-TFA)は、(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-(ビフェニル-4,4'-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル))ビス(2-メチルプロパン-1-アミン), 4HClおよび適切な出発物質から、標準的なアミドカップリングの手順を用いることにより、製造された。
【表９９】
2015503617.tif 000305
【０４２６】
以下の実施例(ビス-TFA)は、4,4'-ビス(2-((S)-ピロリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)-1,1'-ビフェニル, 4HClおよび適切な出発物質から、標準的なアミドカップリングの手順を用いることにより、製造された。
【表１００】
2015503617.tif 000306
【０４２７】
実施例Y-68
【化２０２】
2015503617.tif 000307
【化２０３】
2015503617.tif 000308
TFA(20 mL)中の3-メチルブタン-2-オン(20 g, 232 mmol)、パラホルムアルデヒド(6.97 g, 232 mmol)の反応混合液を、密閉したバイアル中で90℃にて8時間、加熱した。該反応混合液を冷却し、揮発性溶媒を除去した。残渣を飽和NaHCO3に慎重に注ぎ入れ、EtOAcで抽出した。有機相を水、飽和NaClで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮して油状物を得た。該粗生成物をMeOH(60 mL)に溶解させ、氷浴中において冷却し、次いで1 N NaOH(180 mL)を加え、該混合液を氷浴において1.5時間撹拌した。MeOHを除去し、水相をDCMで抽出した。有機相を水、飽和NaClで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮して、4-ヒドロキシ-3,3-ジメチルブタン-2-オン(9.7 g)を得た。  1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.57 (2 H, s), 2.18 (3 H, s), 1.18 (6 H, s).
【０４２８】
0℃に冷却したDCM(50 mL)中の4-ヒドロキシ-3,3-ジメチルブタン-2-オン(9.7 g, 84 mmol)およびDIPEA(16.04 mL, 92 mmol)の溶液に、メタンスルホニルクロリド(7.16 mL, 92 mmol)を加えた。該反応混合液を室温で18時間撹拌した。該反応混合液をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3、飽和NaClで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮して、2,2-ジメチル-3-オキソブチルメタンスルホネート(14.6 g)を得た。  1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 4.21 (2 H, s), 3.04 (3 H, s), 2.21 (3 H, s), 1.25 (6 H, s).
【０４２９】
テトラエチレングリコール(80 mL)中のKF(8.73 g, 150 mmol)の懸濁液を、減圧下において、蒸留装置を備えた3つ口フラスコに入れた。該反応混合液を160℃まで加熱し、2,2-ジメチル-3-オキソブチルメタンスルホネート(14.6 g, 75 mmol)／テトラエチレングリコール(80 mL)を80分かけてゆっくりと加えた。生成物 4-フルオロ-3,3-ジメチルブタン-2-オンを固形物として得た(4.1 g)。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 4.47 (1 H, s), 4.35 (1 H, s), 2.21 (3 H, d, J = 0.50 Hz), 1.19 (6 H, d, J = 1.76 Hz).
【０４３０】
氷-アセトン浴中で冷却された、水(50 mL)およびNaOH(7 mL, 70.0 mmol)中の4-フルオロ-3,3-ジメチルブタン-2-オン(4.1 g, 34.7 mmol)の激しく撹拌中の混合液に、過マンガン酸カリウム(9.87 g, 62.5 mmol)を少しずつ加えた。添加している間、内部温度を-3〜2℃に調節した。添加の完了後、該反応混合液を氷-アセトン浴中で6時間撹拌し、次いで昇温させた。EtOH(5 mL)を加え、該反応混合液をさらに15分間撹拌した。該反応混合液を濾過し、固形物を水(〜80 mL)で洗浄した。濾過物を6 N HClで酸性化し、EtOAcで抽出した。抽出物を合わせて、1N HCl、飽和NaClで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮して、4-フルオロ-3,3-ジメチル-2-オキソブタン酸(2.3 g)を得た。
【０４３１】
4-フルオロ-3,3-ジメチル-2-オキソブタン酸(2.3 g, 15.53 mmol)／DMF(30 mL)溶液に、ヨードエタン(1.880 mL, 23.29 mmol)およびK2CO3(5.36 g, 38.8 mmol)を加えた。該反応混合液を室温で18時間撹拌した。該反応混合液をEtOAcで希釈し、10分間撹拌した。固形物を濾過した。濾過物をEtOAcおよび水間に分配した。有機相を水、飽和NaClで洗浄し、濃縮した。残渣をヘキサン(〜100 mL)で希釈し、水(2 x 30 mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、エチル 4-フルオロ-3,3-ジメチル-2-オキソブタノエート(2.3 g)を得た。
【０４３２】
エチル 4-フルオロ-3,3-ジメチル-2-オキソブタノエート(2.3 g, 13.05 mmol)／THF(20 mL)溶液に、(S)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(1.899 g, 15.67 mmol)およびテトラエトキシチタン(5.91 mL, 26.1 mmol)を加えた。該反応混合液を65℃で6時間加熱した。該反応混合液を冷却し、EtOAcおよび飽和NaCl(40 mL)で希釈し、室温で0.5時間撹拌した。固形物を濾過し、水およびEtOAcで施錠した。濾過物を分離し、有機層を水、飽和NaClで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、フラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)により精製して、(S)-エチル 2-(tert-ブチルスルフィニルイミノ)-4-フルオロ-3,3-ジメチルブタノエート(1.1 g)を得た。  1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 4.46 - 4.53 (1 H, m), 4.28 - 4.42 (3 H, m), 1.59 (3 H, s), 1.21 - 1.31 (15 H, m). 
【０４３３】
(S)-エチル 2-(tert-ブチルスルフィニルイミノ)-4-フルオロ-3,3-ジメチルブタノエート(1.1 g, 3.94 mmol)／THF(8 mL)溶液に、L-Selectride/THF(5.12 mL, 5.12 mmol)を、シリンジポンプを介して、-78℃にて6 mL/hの速度で加えた。添加が完了した後、該反応混合液を-78℃で4時間撹拌した。該反応液を、-78℃でNH4Cl水溶液を加えることによってクエンチし、EtOAcで希釈し、水、食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)で精製して、(S)-エチル 2-((S)-1,1-ジメチルエチルスルフィンアミド)-4-フルオロ-3,3-ジメチルブタノエート(0.38 g)を得た。  1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ ppm 4.20 - 4.44 (4 H, m), 3.99 (1 H, s), 1.35 (3 H, t, J = 7.15 Hz), 1.13 (6 H, dd, J = 15.81, 2.01 Hz).
【０４３４】
(S)-エチル 2-((S)-1,1-ジメチルエチルスルフィンアミド)-4-フルオロ-3,3-ジメチルブタノエート(0.38 g, 1.350 mmol)／MeOH(10 mL)溶液に、HCl/ジオキサン(1.350 mL, 5.40 mmol)を加えた。該反応混合液を室温で30分間撹拌し、濃縮して(S)-エチル 2-アミノ-4-フルオロ-3,3-ジメチルブタノエート/HClを白色の固形物として得た(0.29 g)。
【０４３５】
(S)-エチル 2-アミノ-4-フルオロ-3,3-ジメチルブタノエート/HCl(0.29 g, 1.357 mmol)／MeOH(5 mL)溶液に、TEA(0.4 mL, 2.87 mmol)およびBoc2O(0.58 g, 2.66 mmol)を加えた。該反応混合液を室温で2時間撹拌し、濃縮した。残渣をTHF(10 mL)に再溶解させ、NaOH(8 mL, 16.00 mmol)、MeOH(20 mL)で処理し、1時間撹拌した。該反応混合液を水(4 mL)で希釈し、EtOAc/ヘキサン(1/2)で抽出した。水層を、冷たい1 N HClで酸性化し、EtOAcで抽出した。有機相を、水、食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮して、(S)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-4-フルオロ-3,3-ジメチルブタン酸(0.3 g)を得た。  1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 12.06 (1 H, br. s.), 4.06 - 4.36 (3 H, m), 1.38 - 1.46 (15 H, m).
【０４３６】
アセトニトリル(5 mL)中の(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-フルオロ-3,3-ジメチルブタン酸(0.3 g, 1.203 mmol)およびDIPEA(0.230 mL, 1.318 mmol)の溶液に、1,1'-([1,1'-ビフェニル]-4,4'-ジイル)ビス(2-ブロモエタノン)(0.23 g, 0.581 mmol)を加えた。該懸濁液を室温で18時間撹拌した。該反応混合液をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3、食塩水、水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮してペールホワイト色の固形物を得た。該生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)で精製して、(2S,2'S)-[1,1'-ビフェニル]-4,4'-ジイルビス(2-オキソエタン-2,1-ジイル)ビス(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-フルオロ-3,3-ジメチルブタノエート)(0.3 g)を得た。  LC/MS (条件YT-1): [M+Na]+ 755.35, Rt = 3.384分.
【０４３７】
トルエン(5 mL)中の(2S,2'S)-[1,1'-ビフェニル]-4,4'-ジイルビス(2-オキソエタン-2,1-ジイル)ビス(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-フルオロ-3,3-ジメチルブタノエート)(0.31 g, 0.423 mmol)、酢酸アンモニウム(0.8 g, 10.38 mmol)および1H-イミダゾール(0.1 g, 1.469 mmol)の混合液を、110℃まで6時間加熱した。該反応混合液を冷却し、EtOAcで希釈した。有機抽出物を飽和NaHCO3、食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。該生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、tert-ブチル (1S,1'S)-1,1'-(5,5'-(ビフェニル-4,4'-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-5,2-ジイル))ビス(3-フルオロ-2,2-ジメチルプロパン-1,1-ジイル)ジカルバメート(0.21 g)を得た。  LC/MS (条件YT-1): [M+H]+ 693.4,  Rt = 2.486分.
【０４３８】
ジ-tert-ブチル ((1S,1'S)-(5,5'-([1,1'-ビフェニル]-4,4'-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-5,2-ジイル))ビス(3-フルオロ-2,2-ジメチルプロパン-1,1-ジイル))ジカルバメート(0.21 g, 0.303 mmol)／DCM(2 mL)溶液に、塩化水素/ジオキサン(2.0 mL, 8.0 mmol)を加えた。該反応混合液を室温で2時間撹拌し、濃縮して、(1S,1'S)-1,1'-(5,5'-([1,1'-ビフェニル]-4,4'-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-5,2-ジイル))ビス(3-フルオロ-2,2-ジメチルプロパン-1-アミン), 4HCl(0.04 g)を黄色の固形物として得た。  LC/MS (条件YT-1): [M+H]+ 493.4,  Rt = 1.84分.
【０４３９】
DCM(1mL)およびアセトニトリル(1 mL)中の(1S,1'S)-1,1'-(5,5'-([1,1'-ビフェニル]-4,4'-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-5,2-ジイル))ビス(3-フルオロ-2,2-ジメチルプロパン-1-アミン), 4HCl(0.04 g, 0.063 mmol)の混合液に、ピバル酸(20 mg)、DIPEA(0.1 mL, 0.573 mmol)およびHBTU(0.052 g, 0.138 mmol)を加えた。該反応混合液を室温で0.5時間撹拌した後、濃縮した。残渣をMeOHに溶解させ、プレパラティブHPLC(MeOH/H2O/TFA)で精製して、実施例Y-68のTFA塩(10 mg)を得た。  LC/MS (条件YT-1): [M+H]+ 661.4,  Rt = 2.238分.  1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ ppm 7.94 (2 H, s), 7.83 - 7.91 (8 H, m), 5.35 - 5.44 (2 H, m), 4.44 - 4.52 (1 H, m), 4.33 - 4.43 (2 H, m), 4.15 - 4.31 (1 H, m), 1.26 (18 H, s), 1.08 - 1.18 (12 H, m).
【０４４０】
実施例Y-69
【化２０４】
2015503617.tif 000309
実施例Y-69は、実施例Y-68に記載される方法を用いることにより、適切な前駆物質から、合成された。  LC/MS (条件YT-1): [M+H]+ 785.35,  Rt = 2.428分.  1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ ppm 7.75 - 7.96 (10 H, m), 5.23 (2 H, br. s.), 4.45 (1 H, br. s.), 4.29 - 4.42 (2 H, m), 4.25 (1 H, br. s.), 2.49 - 2.65 (2 H, m), 2.09 (4 H, br. s.), 1.91 (2 H, br. s.), 1.83 (4 H, br. s.), 1.72 (3 H, s), 1.75 (3 H, s), 1.14 (12 H, d, J = 8.03 Hz).
【０４４１】
実施例L-34
【化２０５】
2015503617.tif 000310
実施例L-34 工程a
【化２０６】
2015503617.tif 000311
実施例L-34 工程aのHCl塩は、実施例Y-68に記載される方法に従って、市販の(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-シクロピロピル酢酸から出発して、合成された。DMF(1.5 mL)中の1-((メトキシカルボニル)(メチル)アミノ)シクロプロパンカルボン酸(24.89 mg, 0.144 mmol)、実施例L-34 工程a(40 mg, 0.070 mmol)およびDIEA(0.086 mL, 0.491 mmol)の溶液を、HATU(56.0 mg, 0.147 mmol)で処理し、得られた溶液を室温で3時間撹拌した後、プレパラティブHPLC(CH3CN/H2O/NH4OAc)で精製して、実施例L-34(32 mg)を得た。  LC/MS (条件L-1): [M+H]+ 735.55,  Rt = 1.63分.  1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.96 (2 H, br. s.), 8.01 - 7.63 (12 H, m), 4.56 (2 H, br. s.), 3.62 (3 H, s), 3.65 (3 H, s), 2.84 - 3.03 (6 H, m), 1.28 - 1.51 (6 H, m), 1.15 (4 H, br. s.), 0.48 (4 H, d, J=8.24 Hz), 0.35 (4 H, d, J=17.09 Hz).
【０４４２】
実施例L-35〜L-37は、実施例L-34に記載された方法に従って、合成された。
【表１０１】
2015503617.tif 000312
【０４４３】
実施例W-51〜W-56、W-64およびW-65は、実施例L-34に記載された方法に従って、合成された。
【表１０２】
2015503617.tif 000313
【０４４４】
以下の実施例は、1S,1'S)-1,1'-(4,4'-([1,1'-ビフェニル]-4,4'-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル))ビス(2-メチルプロパン-1-アミン), 4HCl、および適切な出発物質(cap)から、実施例L-3の合成について記載された方法を用いることにより、製造した。得られた生成物を分取HPLC(MeOH/H2O/TFAまたはCH3CN/H2O/NH4OAcのいずれか)により精製し、それらの対応するTFA塩または遊離塩基として得た。
【表１０３】
2015503617.tif 000314
【０４４５】
以下の実施例は、(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-([1,1'-ビフェニル]-4,4'-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル))ビス(2,2-ジメチルプロパン-1-アミン), 4HClおよび適切な出発物質(cap)か、あるいは実施例L-3の合成について記載された方法を用いることにより、製造された。得られた生成物を、分取HPLC(MeOH/H2O/TFAまたはCH3CN/H2O/NH4OAc)により精製して、それらの対応するTFAまたは遊離塩基として得た。実施例W-80、W-102、およびW-103は、別個に記載された方法によって製造された。 
【表１０４】
2015503617.tif 000315
【表１０５】
2015503617.tif 000316
【表１０６】
2015503617.tif 000317
【表１０７】
2015503617.tif 000318
【表１０８】
2015503617.tif 000319
【表１０９】
2015503617.tif 000320
【表１１０】
2015503617.tif 000321
【表１１１】
2015503617.tif 000322
【表１１２】
2015503617.tif 000323
【表１１３】
2015503617.tif 000324
【表１１４】
2015503617.tif 000325
* 実施例W-76、W-77およびW-78は、ジアステレオマーの混合物から分取HPLCにより分割された。
** 実施例W-92は、実施例W-80の合成について記載されたものと同一の方法を用いることにより、製造された。
*** 実施例W-114は、W-115の精製の間に少量の生成物として単離された。
**** 実施例W-117およびW-118は、出発物質として実施例W-92を用いることを除いて実施例W-109およびW-107の合成について記載されたものと同一の方法を用いることにより、製造された。
# 以下の実施例は、プロトンNMRによりキャラクタライズされた:
実施例W-82 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 12.53 - 11.93 (m, 1H), 8.36 - 7.21 (m, 6H), 5.51 - 5.08 (m, 1H), 5.02 - 4.78 (m, 1H), 4.63 - 4.35 (m, 1H), 3.83 - 3.40 (m, 2H), 2.44 - 1.82 (m, 2H), 1.54 - 1.20 (m, 9H), 1.11 - 0.85 (m, 9H)
実施例W-116 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ  12.52 - 11.81 (m, 1H), 8.22 - 7.14 (m, 5H), 5.58 - 5.13 (m, 1H), 5.03 - 4.76 (m, 1H), 4.35 - 4.24 (m, 1H), 4.13 - 4.10 (m, 1H), 3.31 - 3.16 (m, 1H), 2.36 - 1.68 (m, 2H), 1.54 - 1.10 (m, 12H), 1.05 - 0.87 (m, 9H)
実施例W-184 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ  12.04 (br. s., 1H), 8.08 - 7.09 (m, 5H), 5.29 - 4.70 (m, 2H), 3.95 - 3.54 (m, 3H), 2.23 - 1.82 (m, 2H), 1.72 - 1.28 (m, 12H), 0.92 (br. s., 9H)
実施例W-185 1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 7.88 - 7.65 (m, 4H), 7.47 - 7.31 (m, 1H), 5.44 - 5.16 (m, 1H), 5.14 - 4.98 (m, 1H), 4.13 - 3.73 (m, 2H), 2.63 - 2.24 (m, 2H), 1.80 - 1.58 (m, 3H), 1.39 (s, 3H), 1.13 (s, 9H), 1.07 - 0.98 (m, 9H)
実施例L-66a 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ  8.46 (br. s., 2H), 8.02 - 7.81 (m, 9H), 7.61 (br. s., 2H), 5.20 (br. s., 2H), 1.57 (s, 6H), 1.28 - 1.21 (m, 2H), 0.97 (s, 19H); 19F NMR (471MHz, DMSO-d6) δ  -74.09 (s, 3F), -78.19 (br. s., 3F).
実施例L-66b 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ  8.43 (br. s., 2H), 8.12 (br. s., 2H), 8.02 - 7.81 (m, 8H), 7.62 (br. s., 1H), 7.51 (br. s., 1H), 5.20 (br. s., 2H), 1.57 (s, 3H), 1.48 (s, 3H), 1.29 - 1.20 (m, 2H), 0.97 (br. s., 9H), 0.95 (br. s., 9H); 19F NMR (471MHz, DMSO-d6) δ  -74.10 (br. s., 6F), -78.19 (br. s., 3F), -78.34 (br. s., 3F)
実施例L-66c 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ  8.43 (d, J=19.2 Hz, 2H), 7.87 (br. s., 9H), 7.49 (br. s., 2H), 5.19 (br. s., 2H), 1.47 (s, 6H), 1.39 (br. s., 2H), 0.94 (br. s., 18H); 19F NMR (471MHz, DMSO-d6) δ  -74.02 (br. s., 3F), -78.36 (br. s., 3F)
実施例L-96 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ  12.45 - 12.08 (m, 2H), 8.29 - 8.19 (m, 2H), 7.85 (d, J=8.2 Hz, 3H), 7.78 - 7.65 (m, 5H), 7.59 - 7.36 (m, 2H), 4.94 - 4.75 (m, 2H), 3.49 - 3.42 (m, 2H), 3.37 (d, J=4.3 Hz, 2H), 3.24 - 3.12 (m, 2H), 1.17 - 1.08 (m, 2H), 1.05 - 0.98 (m, 4H), 0.94 (s, 18H)
【０４４６】
以下の実施例は、(1S,1'S)-(4,4'-([1,1'-ビフェニル]-4,4'-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル))ビス(シクロプロピルメタンアミン), 4HClおよび適切な出発物質から、実施例L-34の合成について記載された方法を用いることにより、製造された。得られた生成物を分取HPLC(MeOH/H2O/TFAまたはCH3CN/H2O/NH4OAc)により精製して、それらの対応するTFA塩または遊離塩基として得た。
【表１１５】
2015503617.tif 000326
【０４４７】
以下の実施例は、(1S,1'S)-(4,4'-([1,1'-ビフェニル]-4,4'-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル))ビス((1-メチルシクロプロピル)メタンアミン), 4HClおよび適切な出発物質(cap)から、実施例L-3の合成について記載された方法を用いることにより、製造された。得られた生成物を、分取HPLC(MeOH/H2O/TFAまたはCH3CN/H2O/NH4OAcのいずれか)により精製して、それらの対応するTFA塩または遊離塩基として得た。
【表１１６】
2015503617.tif 000327
【表１１７】
2015503617.tif 000328
【０４４８】
実施例L-93 (ジアステレオマー 1)
実施例L-93 (ジアステレオマー 2)
実施例L-93 (ジアステレオマー 3)
【化２０７】
2015503617.tif 000329
実施例L-93 工程a
【化２０８】
2015503617.tif 000330
1-(1-メチルシクロプロピル)エタノン(5 g, 50.9 mmol)、NaOH(10.19 mL, 102 mmol)およびH2O(150 mL)を500 ml 三角フラスコに入れ、アセトン-氷浴中において冷却した。内部温度が-4℃に達した後、KMnO4(14.49 g, 92 mmol)を、激しく撹拌しながら少しずつ加えた。内部温度を、添加の間、-3〜1℃に維持した（60分続けた）。その後、該反応混合液を該浴において6時間撹拌し、その間に昇温させた(内部温度は16℃に達した)。EtOH(10ml)を加え、さらに15分撹拌を続けた。該反応混合液を濾過して固形物を除去し、水(〜100 ml)で洗浄した。濾液を、氷冷浴において、冷たい6 N HClで、pH＜2まで酸性化した。該混合液をEtOAc(4x100 mlおよび3x50ml)で抽出し、抽出物を合わせて1N HCl(10 ml))、食塩水(3x15 ml)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して、澄明な油状物を得て、このものを減圧下静置して固化させ、これは実施例L-93 工程a(3.71 g)に相当した。  1H NMR (400MHz, CDCl3) δ  10.21 (br. s., 1H), 1.84 - 1.78 (m, 2H), 1.36 (s, 3H), 1.09 - 1.04 (m, 2H); 13C NMR (101MHz, CDCl3) δ 197.0, 162.1 (br. s., 1C), 26.8, 20.5 (s, 2C), 19.2.
【０４４９】
実施例L-93 工程b(ラセミ化合物)
【化２０９】
2015503617.tif 000331
MeMgCl(3 M／THF)(21.23 mL, 63.7 mmol)を、実施例L-92 工程a(3.71 g, 29.0 mmol)／THF(40 mL)溶液に0℃にて滴下した。次いで、得られた溶液を室温で24時間撹拌した。その後、該反応混合液を0℃まで冷却し、6N HCl(〜15 mL)で慎重にクエンチした。有機溶媒を減圧下で除去し、水層をEt2O(4 X 50 mL)で抽出した。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮して白色の固形物を得た。その後、残渣を温n-ヘプタンから再結晶化させて、実施例L-93 工程b(3.15 g)をオフホワイト色の結晶として得た。 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 1.39 (s, 3H), 1.16 (s, 3H), 0.83 - 0.73 (m, 2H), 0.37 - 0.31 (m, 1H), 0.31 - 0.25 (m, 1H); 13C NMR (126MHz, CDCl3) δ 180.6, 75.9, 21.9, 21.9, 20.7, 10.7, 9.4.
【０４５０】
実施例L-93 工程c(ラセミ化合物)
【化２１０】
2015503617.tif 000332
N-メチルピペリジン(0.843 mL, 6.94 mmol)を、THF(10 mL)中の実施例L-92 工程b(0.5 g, 3.47 mmol)の撹拌溶液に室温で加えた。10分後、CCl3OCOCl(0.502 mL, 4.16 mmol)を0℃で滴下し、得られた混合液を室温で12時間撹拌した。白色の沈殿物が生じた。減圧下において溶媒を除去し、残渣をヘキサンに溶解させた。固形物を濾過して除き、ヘキサンで洗浄した。その後、ヘキサン溶液を減圧下において濃縮して、実施例L-93 工程cに相当する黄色がかった油状物(0.47 g)を得て、さらなる精製は行わずに用いた。 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.67 (s, 3H), 1.25 (s, 3H), 0.88 - 0.80 (m, 1H), 0.75 (dt, J=9.6, 4.6 Hz, 1H), 0.59 - 0.47 (m, 2H); 13C NMR (101MHz, CDCl3) δ 168.6, 147.7, 89.2, 20.2, 19.7, 19.2, 10.9, 9.5.
【０４５１】
実施例L-93 工程c(116 mg, 0.681 mmol)(0.5 mL DCM中)を、DCM(2.0 mL)およびアセトニトリル(2.0 mL)中の(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-([1,1'-ビフェニル]-4,4'-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル))ビス(2,2-ジメチルプロパン-1-アミン), 4HCl(200 mg, 0.332 mmol)およびDIEA(0.348 mL, 1.992 mmol)の溶液に加え、該混合液を室温で2時間撹拌した。試料を減圧下において濃縮し、残渣を分取HPLC(溶媒A: 05％MeCN/95％水/10 mM NH4Ac; 溶媒B: 95％MeCN/5％水/10 mM NH4Ac; カラム:  Sunfire Prep MS C18  30 X 100 mm S10; 波長:  220nM; 流速: 30 ml/分; グラジエント: 15分かけて0％B〜80％Bおよび5分ホールド時間)により精製して、下表に記載の3つのジアステレオマー生成物(実施例L-93a、実施例L-93bおよび実施例L-93c)を得た:
【表１１８】
2015503617.tif 000333
*実施例L-93a 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ  12.46 - 12.03 (m, 2H), 7.83 (d, J=8.2 Hz, 3H), 7.78 - 7.64 (m, 6H), 7.60 - 7.53 (m, 1H), 7.61 - 7.31 (m, 1H), 5.44 (s, 2H), 4.92 - 4.79 (m, 2H), 3.32 (s, 7H), 1.23 (s, 6H), 0.92 (br. s., 18H), 0.65 (d, J=5.2 Hz, 2H), 0.61 - 0.54 (m, 2H), 0.09 - 0.02 (m, 2H), -0.05 (s, 2H).
*実施例L-93b 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 12.49 - 12.05 (m, 2H), 7.83 (d, J=7.3 Hz, 3H), 7.78 - 7.62 (m, 6H), 7.60 - 7.29 (m, 2H), 5.56 - 5.33 (m, 2H), 4.84 (t, J=10.8 Hz, 2H), 3.32 (br. s., 6H), 1.22 (d, J=9.6 Hz, 6H), 0.96 - 0.85 (m, 18H), 0.81 (br. s., 1H), 0.74 (d, J=4.6 Hz, 1H), 0.65 (d, J=3.6 Hz, 1H), 0.58 (d, J=3.8 Hz, 1H), 0.20 - 0.09 (m, 2H), 0.08 - 0.02 (m, 1H), -0.05 (dd, J=8.7, 4.7 Hz, 1H).
【０４５２】
実施例L-94
【化２１１】
2015503617.tif 000334
ニートの1,1'-カルボニルジイミダゾール(50.3 mg, 0.301 mmol)を(R)-2-ヒドロキシ-2-フェニルプロパン酸(50.0 mg, 0.301 mmol)／THF(2 mL)溶液に加え、該混合液を室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をDMF(1.5 mL)に溶解させた。次いで、得られた溶液をDIPEA(0.074 mL, 0.421 mmol)および(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-([1,1'-ビフェニル]-4,4'-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル))ビス(2,2-ジメチルプロパン-1-アミン), 4HCl(59.8 mg, 0.099 mmol)で処理し、該混合液を室温で2時間撹拌した。該粗物質を、プレパラティブLC/MS(カラム: Waters XBridge C18, 19 x 200 mm, 5-μm; 移動相A: 水（20-mM 酢酸アンモニウム含有);移動相B: 95:5 アセトニトリル:水（20-mM 酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 20分かけて35-75％B、次いで100％Bで5分ホールド; 流速: 20 mL/分)により精製した。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心エバポレーションにより乾燥させて、実施例L-94に相当する固形物を得た(1.5 mg)。 LC/MS (条件PS-2): [M+H]+ 753.41,  Rt = 2.99分.  1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.81 (br. s., 3H), 7.69 (br. s., 5H), 7.57 - 7.47 (m, 6H), 7.29 - 7.10 (m, 6H), 6.44 (s, 2H), 4.79 (br. s., 2H), 1.70 (s, 6H), 0.94 (s, 18H).
【０４５３】
実施例L-95
【化２１２】
2015503617.tif 000335
実施例L-95は、実施例L-94の合成について記載された方法を用いることにより、(S)-2-ヒドロキシ-2-フェニルプロパン酸から出発して、製造された。 LC/MS (条件PS-2): [M+H]+ 756.41,  Rt = 3.18分. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ  7.98 - 7.82 (m, 5H), 7.77 - 7.66 (m, 5H), 7.59 (br. s., 5H), 7.40 - 7.22 (m, 7H), 6.41 (br. s., 2H), 4.86 - 4.73 (m, 2H), 1.61 (br. s., 6H), 0.73 (br. s., 18H).
【０４５４】
実施例W-80
【化２１３】
2015503617.tif 000336
W-77／MeOH(0.25 mL)溶液に、4 M HCl／1,4-ジオキサン(0.126 mL, 0.505 mmol)を加えた。得られた薄黄色の溶液を室温で2時間撹拌した。揮発性物質を減圧除去した。残渣をエーテルでトリチュレートし、濾過し、エーテルで洗浄し、減圧下で乾燥させて、W-80(4HCl塩)を薄黄色の固形物として得た(22 mg)。
【０４５５】
実施例W-101
【化２１４】
2015503617.tif 000337
実施例W-101は、実施例W-181から、実施例W-80の合成について記載された方法に従って、4HCl塩として製造された。
【０４５６】
実施例W-102(方法W-A)
【化２１５】
2015503617.tif 000338
CH2Cl2(1 mL)中の(2S,2'S,4R,4'R)-N,N'-((1S,1'S)-(4,4'-([1,1'-ビフェニル]-4,4'-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル))ビス(2,2-ジメチルプロパン-1,1-ジイル))ビス(4-フルオロピロリジン-2-カルボキサミド), 4HCl(実施例W-101, 50 mg, 0.060 mmol)の混合液に、4℃にて、DIPEA(0.105 mL, 0.600 mmol)および無水酢酸(0.045 mL, 0.480 mmol)を加えた。得られた混合液(10分で澄明な溶液に変化した)を室温で1時間撹拌した。2 M アンモニア／MeOH(1.000 mL, 2 mmol)を加え、室温で3時間撹拌した。溶媒を、N2を吹き付けることによりエバポレートし、残渣を1 mLのMeOHに溶解させ、プレパラティブHPLC(CH3CN/H2O/NH4OAc)により精製して、目的の生成物 実施例W-102(30 mg 白色の固形物, 62％収率)を遊離塩基として得た。
【０４５７】
実施例W-103(方法W-B)
【化２１６】
2015503617.tif 000339
DMF(1 mL)中の(2S,2'S,4R,4'R)-N,N'-((1S,1'S)-(4,4'-([1,1'-ビフェニル]-4,4'-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル))ビス(2,2-ジメチルプロパン-1,1-ジイル))ビス(4-フルオロピロリジン-2-カルボキサミド), 4HCl(50 mg, 0.060 mmol)の混合液に、4℃にて、DIPEA(0.105 mL, 0.600 mmol)、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(47.9 mg, 0.126 mmol)および2-エトキシ酢酸(0.012 mL, 0.126 mmol)を加えた。得られた溶液を室温で2時間撹拌し、プレパラティブHPLC(CH3CN/H2O/NH4OAc)により精製して、目的の生成物 実施例W-103(28 mg 白色の固形物, 54％収率)を遊離塩基として得た。
【０４５８】
下表中の実施例は、実施例W-101（実施例W-80に記載されたものと同一の方法を用いることにより製造された）を除く実施例W-102(方法W-A)または実施例W-103(方法W-B)のいずれかに記載されたものと同一の方法を用いることにより、製造された。
【表１１９】
2015503617.tif 000340
【表１２０】
2015503617.tif 000341
【０４５９】
実施例W-112および実施例W-113
【化２１７】
2015503617.tif 000342
2015503617.tif 000343
テトラヒドロフラン中の(3R,3'R,5S,5'S)-ジ-tert-ブチル 5,5'-((((1S,1'S)-(4,4'-([1,1'-ビフェニル]-4,4'-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル))ビス(2,2-ジメチルプロパン-1,1-ジイル))ビス(アザンジイル))ビス(カルボニル))ビス(3-フルオロピロリジン-1-カルボキシレート)(50 mg, 0.056 mmol)の氷冷された溶液に、DIPEA(24.61 μl, 0.141 mmol)およびジイソプロピルホスホロクロリデート(23.74 mg, 0.118 mmol)を加えた。得られた混合液(10分で澄明な溶液に変化した)を室温で1時間撹拌した。内容物をバイアルに移し、それを密閉し、マイクロ波システムにおいて80℃まで2時間、加熱した。プレパラティブHPLC(CH3CN/H2O/NH4OAc)により精製して、実施例W-112(4.4 mg)（白色の固形物として）および実施例W-113(5.4 mg)（白色の固形物として）に相当する2つの画分を得た。
実施例W-112:  LC/MS (条件W-3): 1/2[M+H]+ 526.5,  Rt = 3.25分.
実施例W-113:  LC/MS (条件W-3): 1/2[M+H]+ 608.6,  Rt = 3.39分.
【０４６０】
実施例W-135
【化２１８】
2015503617.tif 000344
実施例W-135 工程A
【化２１９】
2015503617.tif 000345
MeOH(12 mL)およびTHF(12.00 mL)中の実施例W-126, 2TFA(1.27 g, 1.311 mmol)、水(12.00 mL)の溶液に、予め製造したLiOH一水和物(0.275 g, 6.55 mmol)／水(12.00 mL)溶液を加えた。得られた濃いペースト状物を2時間穏やかに還流加熱した。アリコートを採取し、キャラクタリゼーションのためにプレパラティブHPLC(CH3CN/H2O/NH4OAc)により精製して、実施例W-133 工程Aを得た。該混合液の残りを、減圧エバポレートし、DMF(10 mL)で希釈し、撹拌しながら2 mlの2 M HClにより酸性化した。揮発性物質を高真空下において除去した。残ったガム状物質を15.8 mL DMAに溶解させた。得られた0.083 M ストック溶液を、この後のカップリングに用いた。
【０４６１】
モルホリン(15.21 mg, 0.175 mmol)およびHATU(66.4 mg, 0.175 mmol)を含むバイアルに、DMAおよびDIEA(0.145 mL, 0.831 mmol)中の0.083 M ストック溶液の実施例W-135 工程A 2HCl(1.002 mL, 0.083 mmol)を加えた。得られた薄黄色の溶液を室温で3時間撹拌した。その後、該混合液をプレパラティブHPLC(CH3CN-H2O-NH4OAc)により精製して、実施例W-135 (41 mg, 59％収率)を白色の固形物として得た。
【０４６２】
下表の実施例W-136〜W-158は、実施例W-135の合成について記載された方法を用いることにより、製造された。得られた生成物を分取HPLC(MeOH/H2O/TFAまたはCH3CN/H2O/NH4OAcのいずれか)により精製し、それらの対応するTFA塩または遊離塩基として得た。
【表１２１】
2015503617.tif 000346
【表１２２】
2015503617.tif 000347
【表１２３】
2015503617.tif 000348
*W-146は、実施例W-141の精製の間に少量の生成物として単離された。
**W-147は、実施例W-142の精製の間に少量の生成物として単離された。
【０４６３】
実施例W-179
【化２２０】
2015503617.tif 000349
(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-([1,1'-ビフェニル]-4,4'-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル))ビス(2,2-ジメチルプロパン-1-アミン), 4HCl(50 mg, 0.083 mmol)、4,5-ジクロロ-2-フルオロチアゾール(57.1 mg, 0.332 mmol)、N,N-ジ-イソ-プロピルエチルアミン(0.110 mL, 0.664 mmol)およびDMA(1 mL)を含むバイアルを、マイクロ波システムにおいて65℃で4時間加熱した。プレパラティブHPLC(CH3CN-H2O-NH4OAc)により精製して、目的の生成物を白色の固形物として得た。 LC/MS (条件W-2): [M+H]+ 761.2,  Rt = 2.25分.
【０４６４】
表中の以下の実施例は、実施例W-179に記載されたものと同一の方法により製造された。得られた生成物を、分取HPLC(CH3CN/H2O/NH4OAc)により精製し、それらの対応する遊離塩基として得た。
【表１２４】
2015503617.tif 000350
【０４６５】
実施例W-186
【化２２１】
2015503617.tif 000351
DMA(0.5 mL)中の4,4'-ビス(2-((2S,3S)-3-メチルピロリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)-1,1'-ビフェニル, 4HCl(15 mg, 0.025 mmol)、2-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-2-オキソ酢酸(10.17 mg, 0.053 mmol)、HATU(20.01 mg, 0.053 mmol)の混合液に、DIEA(0.031 mL, 0.175 mmol)を加えた。得られた薄黄色の溶液を室温で2時間撹拌した。該反応混合液をそのまま分取HPLC(CH3CN/H2O/NH4OAc)システムにより精製して、実施例W-186を得た。 LC/MS (条件W-2): [M+H]+ 803.4,  Rt = 1.66分.
【０４６６】
実施例W-187
【化２２２】
2015503617.tif 000352
実施例W-187は、精製の後半の間に、単離され、実施例W-186のアトロプ異性体として同定された。 LC/MS (条件W-2): [M+H]+ 803.4,  Rt = 1.66分.
【０４６７】
実施例W-188
【化２２３】
2015503617.tif 000353
実施例W-188は、実施例W-186の合成において記載されたものと同一の方法（代わりに4,4-ジフルオロシクロヘキサンカルボン酸を用いることを除く）により製造された。 LC/MS (条件W-2): [M+H]+ 745.5,  Rt = 1.54分.
【０４６８】
実施例W-189
【化２２４】
2015503617.tif 000354
DMA(1 mL)中の4,4'-ビス(2-((S)-ピロリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)-1,1'-ビフェニル, 4HCl(30 mg, 0.053 mmol)、2-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-2-オキソ酢酸(21.33 mg, 0.110 mmol)、HATU(42.0 mg, 0.110 mmol)の混合液に、DIEA(0.064 mL, 0.368 mmol)を加えた。得られた薄黄色の溶液を室温で2時間撹拌した。該反応混合液をそのまま分取HPLC(CH3CN/H2O/NH4OAc)システムにより精製して、実施例W-189を得た。 LC/MS (条件W-2): [M+H]+ 775.3,  Rt = 1.46分.
【０４６９】
実施例B1
【化２２５】
2015503617.tif 000355
実施例B1, 工程a
【化２２６】
2015503617.tif 000356
ニトロベンゼン(227 mL)中の2-ブロモナフタレン(25 g, 121 mmol)およびAlCl3(19.32 g, 145 mmol)の溶液に、AcCl(10.78 mL, 152 mmol)を10℃にて加えた。該反応混合液を40℃まで18時間加熱した。その後、該反応混合液を室温まで冷却し、濃HCl(400 mL)を含む氷に注ぎ入れた。該反応混合液をEtOAcで抽出し、1.5 N HCl溶液、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。該粗製物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル 60-120, 3-5％ EtOAc/石油エーテル)により精製して、ブロミドB-1a(11 g)を薄茶色の固形物として得た。  1H NMR (CDCl3), δ = 7.26 ppm, 400 MHz): δ 8.43 (s, 1 H), 8.08-8.04 (m, 2 H), 7.84 (d, J = 8.8, 1 H), 7.81 (d, J = 8.8, 1 H), 7.64 (dd, J = 8.8, 2.0, 1 H), 2.72 (s, 3 H).
【０４７０】
実施例B1, 工程b
【化２２７】
2015503617.tif 000357
ブロミドB-1a(5.0 g, 20.07 mmol)／DCM(150 mL)溶液に、Br2(0.827 mL, 16.06 mmol)／ジオキサン(50 mL)を10分かけて10℃で加え、該反応混合液を10℃で2時間撹拌した。該反応混合液を10％ NaHCO3でクエンチし、DCMで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して、クルードなジブロミドB-1b(7.0 g)を黄色の固形物として得た。  1H NMR (CDCl3), δ = 7.26 ppm, 400 MHz): δ 8.48 (s, 1 H), 8.07- 8.04 (m, 2 H), 7.85 (d, J = 8.8, 1 H), 7.84 (d, J = 8.8, 1 H), 7.66 (dd, J = 8.8, 2.0, 1 H), 4.55 (s, 2 H).
【０４７１】
実施例B1, 工程c
【化２２８】
2015503617.tif 000358
ACN中のジブロミドB-1b(7.0 g, 21.34 mmol)および(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3,3-ジメチルブタン酸(4.94 g, 21.34 mmol)の溶液に、DIPEA(7.45 mL, 42.7 mmol)を0℃にて滴下し、該反応混合液を室温で5時間撹拌した。次いで、該反応混合液を濃縮し、該粗製物をEtOAcで希釈した。有機層を10％ NaHCO3、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。該粗製物をCombiflash Isco (シリカゲル, 120 g, Redisep, EtOAc:石油エーテル, 20:80)により精製して、ケトエステルB-1c(9.2 g)を黄色の固形物として得た。  LC/MS (条件B-10): Rt = 2.43分.  1H NMR (CDCl3, δ = 7.26 ppm, 400 MHz): δ 8.40 (s, 1 H), 8.06 (d, J = 1.6, 1 H), 7.99 (dd, J = 8.8, 1.6, 1 H), 7.83 (d, J = 8.8, 2 H), 7.65 (dd, J = 8.8, 1.6, 1 H),  5.60 (d, J = 16.0, 1 H),  5.4 (d, J = 16.0, 1 H), 5.13 (d, J = 9.2, 1 H), 4.27 (d, J = 9.6, 1 H), 1.46 (s, 9 H), 1.12 (s, 9 H). LC/MS: [M-H]- C23H27BrNO5として計算；計算値: 477.38; 実測値: 478.0.
【０４７２】
実施例B1, 工程d
【化２２９】
2015503617.tif 000359
キシレン(75 mL)中のケトエステルB-1c(9.2 g, 19.23 mmol)およびNH4OAc(14.82 g, 192 mmol)の反応混合液を130℃で18時間加熱した。次いで、該反応混合液を室温まで冷却し、揮発性成分をエバポレートした。その後、残渣をDCMで希釈し、10％ NaHCO3で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。該粗製物をCombiflash Isco(シリカゲル, 120 g, Redisep, MeOH: CHCl3, 2:98)により精製して、ブロミドB-1d(6 g)を黄色の固形物として得た。  LC/MS (条件B-10): Rt = 2.34分. 1H NMR (CDCl3, δ = 7.26 ppm, 400 MHz): δ 10.05 (br s, 1 H),  8.15 (br s, 1 H),  7.94 (br s, 1 H), 7.86-7.40 (m, 4 H), 7.16 (br s, 1 H), 5.68 (d, J = 7.6, 1 H), 4.65 (br s, 1 H), 1.44 (s, 9 H),  1.08 (s, 9 H).  LC/MS: [M+H]+ C23H28BrN3O2として計算；計算値: 458.14; 実測値: 458.2.
【０４７３】
実施例B1, 工程e
【化２３０】
2015503617.tif 000360
DMF(20 mL)中のブロミドB-1d(2.0 g, 4.36 mmol)およびDIPEA(5.33 mL, 30.5 mmol)の溶液に、N2下において、トリメチルシリルアセチレン(6.12 mL, 43.6 mmol)、CuI(0.415 g, 2.182 mmol)およびPd(TPP)2Cl2(1.102 g, 1.571 mmol)を加えた。室温で10分間撹拌した後、該反応混合液を90℃で12時間加熱した。次いで、該反応混合液をEtOAcで希釈し、飽和NH4Cl、水および食塩水で洗浄した。有機層を珪藻土(セライト（登録商標）)により濾過し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。該粗製物をCombiflash Isco(シリカゲル, 40 g, Redisep, EtOAc:石油エーテル, 20:80)により精製して、トリメチルシリルアルキンB-1e(850 mg)を黄色の固形物として得た。  LC/MS (条件B-10): Rt = 2.72分.  1H NMR (CDCl3, δ = 7.26 ppm, 400 MHz): δ 9.28 (br s, 1 H), 8.22 (br s, 1 H), 7.95 (br s, 1 H), 7.78-7.00 (m, 5 H), 5.52 (br s, 1 H), 4.53 (br s, 1 H), 1.43 (s, 9 H),  1.07 (s, 9 H), 0.28/0.25 (s, 9 H).  LC/MS: [M-Boc]- C23H28N3Siとして計算；計算値: 374.21; 実測値: 374.2.
【０４７４】
実施例B1, 工程f
【化２３１】
2015503617.tif 000361
(S)-tert-ブチル (1-ヒドロキシ-3,3-ジメチルブタン-2-イル)カルバメート(10 g, 46.0 mmol)／DCM(50 mL)の溶液に、デス-マーチンペルヨージナン(39.0 g, 92 mmol)を0℃にて少しずつ加え、該反応混合液を室温で2時間撹拌した。該反応混合液を10％ NaHCO3でクエンチし、DCMで希釈した。有機層を分離し、10％ NaHCO3で洗浄した。次いで、有機層を珪藻土(セライト（登録商標）)により濾過し、DCMで洗浄した。濾液を合わせて、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。該粗製物をジエチルエーテルに溶解させ、珪藻土(セライト（登録商標）)により再び濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した。濾液を合わせて濃縮し、乾燥させて、アルデヒドB-1f(10 g)を白色の固形物として得た。  1H NMR (CDCl3, δ = 7.26 ppm, 400 MHz): δ 9.82 (s, 1 H), 5.13 (br s, 1 H), 4.17 (d, J = 8.4, 1 H), 1.44 (s, 9 H), 1.04 (s, 9 H).
【０４７５】
実施例B1, 工程g
【化２３２】
2015503617.tif 000362
アルデヒドB-1f(10 g, 46.4 mmol)／MeOH(150 mL)溶液に、グリオキサール水和物(4 mL, 46.4 mmol)を加え、該反応混合液を10℃で10分間撹拌した。次いで、NH4OH(6 mL, 154 mmol)を加え、該反応混合液を10℃で24時間撹拌した。揮発性成分をエバポレートし、得られた残渣をEtOAcに溶解させた。有機層を水、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。該粗製物をCombiflash Isco(シリカゲル, 120 g, Redisep, MeOH:CHCl3, 2:98)により精製して、イミダゾールB-1g(9.5 g)を白色の固形物として得た。  LC/MS (条件B-10): Rt = 1.36分.  1H NMR (CDCl3, δ = 7.26 ppm, 400 MHz): δ 10.21 (br s, 1 H), 7.00-6.86 (m, 2 H), 5.64 (d, J = 10.0, 1 H), 4.62 (d, J = 10.0, 1 H), 1.42 (s, 9 H), 0.99 (s, 9 H).  LC/MS: [M+H]+ C13H24N3O2として計算；計算値: 254.18; 実測値: 254.2.
【０４７６】
実施例B1, 工程h
【化２３３】
2015503617.tif 000363
イミダゾールB-1g(7.6 g, 30.0 mmol)／DCM(250 mL)溶液に、NIS(13.50 g, 60.0 mmol)を0℃にて加え、室温まで昇温させながら、2時間撹拌した。有機層を10％ NaHCO3、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。該粗製物をCombiflash Isco(シリカゲル, 120 g, Redisep, EtOAc/石油エーテル, 10:90)により精製して、ジヨージドB-1h(13 g)を白色の固形物として得た。  LC/MS (条件B-10): Rt =1.89分.  1H NMR (MeOD, δ = 3.34 ppm, 400 MHz): δ 4.51 (br s, 1 H), 1.45 (s, 9 H), 0.94 (s, 9 H).  LC/MS: [M+H]+ C13H22I2N3O2として計算；計算値: 506.13; 実測値: 506.0.
【０４７７】
実施例B1, 工程i
【化２３４】
2015503617.tif 000364
EtOH(62 mL)および水(62 mL)中のジヨージドB-1h(13 g, 25.7 mmol)の溶液に、Na2SO3(64.9 g, 515 mmol)を加え、該反応混合液を17時間還流した。次いで、揮発性成分をエバポレートし、得られた残渣をEtOAcに溶解させた。有機層を、水、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。該粗製物を、Combiflash Isco(シリカゲル, 120 g, Redisep, EtOAc/石油エーテル, 10:90)により精製して、ヨージドB-1i(6 g)を白色の固形物として得た。  LC/MS (条件B-10): Rt =1.71分.  1H NMR (CDCl3, δ = 7.26 ppm, 400 MHz): δ 10.57 (br s, 1 H), 6.89 (s, 1 H), 5.70 (d, J = 9.6, 1 H), 4.57 (d, J = 9.6, 1 H), 1.42 (s, 9 H), 0.98 (s, 9 H).  LC/MS: [M+H]+ C13H23IN3O2として計算；計算値: 380.08; 実測値: 380.0.
【０４７８】
実施例B1, 工程j-1& j-2
【化２３５】
2015503617.tif 000365
B1 j-1
【化２３６】
2015503617.tif 000366
B1 j-2
DMF(50 mL)中のトリメチルシリルアルキンB-1e(700 mg, 1.472 mmol)およびヨージドB-1i(614 mg, 1.619 mmol)の溶液に、TEA(0.615 mL, 4.41 mmol)、CuI(28.0 mg, 0.147 mmol)およびPd(TPP)2Cl2(103 mg, 0.147 mmol)を加えた。次いで、該反応混合液を70℃まで加熱し、1 M TBAF／THF(1.472 mL, 1.472 mmol)をゆっくりと加え、70℃で10時間撹拌した。該反応混合液を濃縮し、EtOAcで希釈し、10％の飽和NH4Clおよび食塩水で洗浄した。有機層を珪藻土(セライト（登録商標）)により濾過し、濾液をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を逆相HPLC(ACN/水/NH4OAc)により精製して、カルバメートB-1j-1(380 mg)を薄茶色の固形物として得た。  LC/MS (条件B-9): Rt = 2.21分. 1H NMR (MeOD, δ = 3.34 ppm, 400 MHz): δ 8.18 (br s, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 7.89-7.87 (m, 3 H), 7.55 (dd, J = 8.8, 1.6, 1 H), 7.52 (br s, 1 H), 7.34 (br s, 1 H), 4.67 (s, 1 H),  4.58 (s, 1 H), 1.47 (s, 18 H), 1.02/0.99 (s, 18 H).  LC/MS: [M-H]- C38H49N6O4として計算；計算値: 653.39; 実測値: 653.3. 対称二量体B-1j-2(130 mg)もまた薄茶色の固形物として単離された。  LC/MS (条件B-9): Rt = 2.10分.  1H NMR (MeOD, δ = 3.34 ppm, 400 M Hz): δ 8.21 (br s, 2 H), 8.11 (s, 2 H), 7.94-7.87 (m, 6 H), 7.57  (dd, J = 8.4, 1.2, 2 H), 7.55 (br s, 2 H), 4.68 (s, 2 H), 1.47 (s, 18 H), 1.03 (s, 18 H).  LC/MS: [M+H]+ C50H57N6O4として計算；計算値: 805.44; 実測値: 805.4.
【０４７９】
実施例B1, 工程k
【化２３７】
2015503617.tif 000367
カルバメートB-1j-1(200 mg, 0.305 mmol)／MeOH(10 mL)溶液に、4 N HCl／MeOH(20 mL)を0℃にて加え、該反応混合液を室温で12時間撹拌した。次いで、該反応混合液を濃縮し、乾燥させて、B-1kのHCl塩(210 mg)を淡黄色の固形物として得た。  LC/MS (条件B-10): Rt = 1.44分.  1H NMR (MeOD, δ = 3.34 ppm, 400 MHz): δ 8.47 (br s, 1 H), 8.16-8.14 (m, 2 H), 8.04-8.01 (m, 3 H), 7.67-7.66 (m, 2 H), 4.73 (s, 1 H),  4.36 (s, 1 H), 1.23 (s, 9 H), 1.14 (s, 9 H).  LC/MS: [M+H]+ C28H35N6として計算；計算値: 455.28; 実測値: 455.3.
【０４８０】
実施例B1
DMF(5 mL)中のアミンB-1k(4HCl)(80 mg, 0.152 mmol)および4,4-ジフルオロシクロヘキサンカルボン酸(52.3 mg, 0.318 mmol)の溶液に、DIPEA(0.106 mL, 0.607 mmol)を0℃にて加えた後、HATU(118 mg, 0.311 mmol)を加えた。該反応混合液を室温で2時間撹拌した後、揮発性成分を除去した。得られた残渣をDCMに溶解させ、飽和NH4Cl、10％NaHCO3、食塩水により洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。該粗製物を逆相HPLC(ACN/水/TFA)により精製して、実施例B1のTFA塩(80 mg)を白色の固形物として得た。  HPLC (条件B-1およびB-2): ＞ 97％ 均一性指数.  LC/MS (条件B-10): Rt = 2.06分.  1H NMR (MeOD, δ = 3.34 ppm, 400 MHz): δ 8.29 (br s, 1 H), 8.17 (br s, 1 H), 8.06 (d, J = 8.8, 1 H), 8.01 (d, J = 8.8, 1 H), 7.99 (s, 1 H),  7.89 (dd, J = 8.8, 2.0, 1 H), 7.68 (dd, J = 8.4, 1.6, 1 H), 7.64 (s, 1 H), 4.99-4.80 (不明瞭, 2 H), 2.63-2.55 (m, 2 H), 2.19-2.08 (m, 4 H), 2.00-1.72 (m, 12 H), 1.17 (s, 9 H), 1.09 (s, 9 H).  LC/MS: [M-H]- C42H49N6O2として計算；計算値: 745.39; 実測値: 745.4.
【０４８１】
実施例B2-5A
【化２３８】
2015503617.tif 000368
実施例B2-5A(TFA塩)は、B-1kのHCl塩およびピバル酸/3-クロロ安息香酸/2-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-2-オキソ酢酸/1-((メトキシカルボニル)(メチル)アミノ)シクロプロパンカルボン酸/2-(4,4-ジフルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)-2-メチルプロパン酸から、実施例B1について記載された方法に従って、同様の方法で製造された。
【表１２５】
2015503617.tif 000369
【０４８２】
実施例B5B
【化２３９】
2015503617.tif 000370
DMF(5 mL)中のアミンB-1k(4HCl)(20 mg, 0.033 mmol)および1-(4,4-ジフルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)シクロプロパンカルボン酸(15.40 mg, 0.070 mmol)の溶液に、DIPEA(0.023 mL, 0.133 mmol)を0℃にて加え、次いでBOP(30.2 mg, 0.068 mmol)を加えた。室温で2時間撹拌した後、揮発性成分を減圧下で除去した。得られた残渣をDCM(50 mL)に溶解させ、飽和NH4Cl溶液(50 mL)、10％NaHCO3溶液(50 mL)、食塩水(25 mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。該粗製物を逆相HPLC(ACN/水/TFA)により精製して、B5BのTFA塩(5.2 mg)を白色の固形物として得た。 HPLC (条件B-1およびB-2): ＞ 97％ 均一性指数. LC/MS (条件B-18): Rt = 2.31分. LC/MS: [M+H]+ C48H59F4N6O4として計算；計算値: 859.45; 実測値: 859.4.
【０４８３】
実施例B6
【化２４０】
2015503617.tif 000371
実施例B1(25 mg, 0.033 mmol)／MeOH(5 mL)溶液に、Pd/C(17.81 mg, 0.017 mmol)を加え、該反応混合液を、H2下において室温で2時間撹拌した。該反応混合液を珪藻土(セライト（登録商標）)により濾過し、MeOHで洗浄した。濾液を濃縮し、該粗製物を逆相HPLC(ACN/水/TFA)により精製して、実施例B6のTFA塩(20 mg)をオフホワイト色の固形物として得た。 HPLC (条件B-1およびB-2): ＞ 97％ 均一性指数.  LC/MS (条件B-10): Rt = 2.00分.  1H NMR (MeOD, δ = 3.34 ppm, 400 MHz): δ 8.20 (br s, 1 H), 7.92 (d, J = 8.4, 1 H), 7.89 (d, J = 8.4, 1 H), 7.84 (br s, 1 H), 7.79 (dd, J = 8.4, 1.6, 1 H), 7.64 (br s, 1 H), 7.44 (dd, J = 8.4, 1.6, 1 H), 7.14 (s, 1 H),  4.94 (s, 1 H), 4.72 (s, 1 H), 3.21-3.12 (m, 4 H), 2.61-2.50 (m, 2 H), 2.15-2.00 (m, 4 H), 1.90-1.62 (m, 12 H), 1.13 (s, 9 H), 1.00 (s, 9 H).  LC/MS: [M+H]+ C42H55F4N6O2として計算；計算値: 751.42; 実測値: 751.4.
【０４８４】
実施例B7-9
【化２４１】
2015503617.tif 000372
実施例B7-9, 工程a
【化２４２】
2015503617.tif 000373
ブロミドB7-9aは、ジブロミドB-1bおよび(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタン酸から、ブロミドB-1dの製造について記載された方法に従って、同様の方法で製造された。  LC/MS (条件B-9): Rt = 1.83分.  LC/MS: [M+H]+ C22H27BrN3O2として計算；計算値: 444.12; 実測値: 444.0.
【０４８５】
実施例B7-9, 工程b
【化２４３】
2015503617.tif 000374
トリメチルシリルアルキンB7-9bは、ブロミドB7-9aから、トリメチルシリルアルキン B-1eの製造について記載された方法に従って、同様の方法で製造された。  LC/MS (条件B-9): Rt = 2.19分.  LC/MS: [M+H]+ C27H36N3O2Siとして計算；計算値: 462.25; 実測値: 462.2.
【０４８６】
実施例B7-9, 工程c
【化２４４】
2015503617.tif 000375
ヨージドB7-9cは、(S)-tert-ブチル (1-ヒドロキシ-3-メチルブタン-2-イル)カルバメートから出発して、ヨージドB-1iの製造について記載された方法に従って、同様の方法で製造された。  LC/MS (条件B-13): Rt =1.84分. 1H NMR (CDCl3, δ = 7.26 ppm, 400 MHz): δ 10.29 (br s, 1 H), 6.97 (s, 1 H), 5.34 (br s, 1 H), 4.28 (br s, 1 H), 2.38-2.32 (m, 1 H), 1.42 (s, 9  H), 0.99 (d, J = 6.8, 3 H), 0.85 (d, J = 6.4, 3 H).  LC/MS: [M+H]+ C12H21IN3O2として計算；計算値: 366.06; 実測値: 366.2.
【０４８７】
実施例B7-9
実施例B7-9(TFA塩)は、トリメチルシリルアルキンB7-9bおよびヨージドB7-9cから出発して、実施例B1-3の製造について記載された方法に従って、同様の方法で製造された。
【表１２６】
2015503617.tif 000376
【０４８８】
実施例B10
【化２４５】
2015503617.tif 000377
実施例B10, 工程a
【化２４６】
2015503617.tif 000378
6-ブロモ-3,4-ジヒドロナフタレン-1(2H)-オン(2.0 g, 8.89 mmol)／DCM(100 mL)溶液に、HBr(0.048 mL, 0.400 mmol)を0℃にて加え、次いで5 mLのDCM中のBr2(0.494 mL, 9.60 mmol)を10分かけて加えた。室温で2時間撹拌した後、該反応混合液を10％NaHCO3でクエンチし、DCMで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、乾燥させてジブロミドB-10a(2.7 g)を茶色の固形物として得た。  LC/MS (条件B-10): Rt = 2.05分. LC/MS: [M+H]+ C10H8Br2Oとして計算；計算値: 304.98 ; 実測値: 305.0.
【０４８９】
実施例B10, 工程b
【化２４７】
2015503617.tif 000379
ACN(50 mL)中のジブロミドB-10a(2.7 g, 8.88 mmol)および(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3,3-ジメチルブタン酸(2.054 g, 8.88 mmol)の溶液に、DIPEA(3.10 mL, 17.76 mmol)を0℃にて滴下し、該反応混合液を0℃で10分間撹拌した後、50℃まで10時間加熱し、揮発性成分を除去した。得られた残渣をEtOAcに溶解させ、10％NaHCO3、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。該粗製物をCombiflash Isco(シリカゲル, 120 g, Redisep, EtOAc/石油エーテル, 25:75)により精製して、ケトエステルB-10b(1.9 g)を2つのジアステレオマーの混合物として得た。  LC/MS (条件B-10): Rt = 2.37分.  LC/MS: [M-H2O]- C21H27BrNO5として計算；計算値: 453.35; 実測値: 454.0.
【０４９０】
実施例B10, 工程c
【化２４８】
2015503617.tif 000380
キシレン(50 mL)中のケトエステルB-10b(3.8 g, 8.36 mmol)、NH4OAc(3.22 g, 41.8 mmol)およびTEA(1.749 mL, 12.55 mmol)の混合液を130℃で18時間加熱した。室温まで冷却した後、揮発性成分を除去した。次いで、残渣をDCMで希釈し、10％NaHCO3溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。該粗製物をCombiflash Isco(シリカゲル, 120 g, Redisep, MeOH/CHCl3, 2:95)により精製して、ブロミドB-10c(3.4 g)を茶色の固形物として得た。  1H NMR (CDCl3, δ = 7.26 ppm, 400 MHz): δ 10.51/9.45 (br s, 1 H), 7.54-6.53 (m, 3 H), 5.65-5.57 (m, 1 H), 4.60-4.48 (m, 1 H), 2.90-2.42 (m, 4 H), 1.44 (s, 9 H), 1.01 (s, 9 H).
【０４９１】
実施例B10, 工程d
【化２４９】
2015503617.tif 000381
DMF(150 mL)中の2-アミノ-1-(4-ブロモフェニル)エタノン塩酸塩(10 g, 39.9 mmol)および(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3,3-ジメチルブタン酸(10.16 g, 43.9 mmol)の溶液に、HATU(16.70 g, 43.9 mmol)、次いでDIPEA(20.91 mL, 120 mmol)を0℃にて加え、該反応混合液を室温で2時間撹拌した。水(500 mL)を加え、該反応混合液をEtOAcで抽出した。有機層を、飽和NH4Cl、10％NaHCO3、水および食塩水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮した。該粗製物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル 60-120, 0.6％ MeOH／DCM)により精製して、ケトアミドB-10d(18 g)をオフホワイト色の固形物として得た。  LC/MS (条件B-12): Rt = 2.09分.  1H NMR (CDCl3, δ = 7.26 ppm, 400 MHz): δ 7.89-7.82 (m, 2 H), 7.67-7.63 (m, 2 H), 6.65 (m, 1 H), 5.57 (br s, 1 H), 4.86-4.60 (m, 2 H), 3.97 (d, J = 9.2, 1 H), 1.44 (s, 9 H), 1.03 (s, 9 H).  LC/MS: [M+H]+ C19H28BrN2O4として計算；計算値: 428.33; 実測値: 428.1.
【０４９２】
実施例B10, 工程e
【化２５０】
2015503617.tif 000382
キシレン(125 mL)中のNH4OAc(16.23 g, 211 mmol)およびケトアミドB-10d(18 g, 42.1 mmol)の混合液を130℃で終夜加熱した。揮発性成分をエバポレートした。得られた残渣をEtOAcで希釈し、10％NaHCO3、水および食塩水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル 60-120, 1％ MeOH／CHCl3)により精製して、ブロミドB-10e(10.5 g)をオフホワイト色の固形物として得た。  LC/MS (条件B-14): Rt = 2.09分. 1H NMR (CDCl3, δ = 7.26 ppm, 400 MHz): δ 10.23 (br s, 1 H), 7.59 (d, J = 8.4, 2 H), 7.45 (d, J = 8.4, 2 H), 7.03 (s, 1 H), 5.67 (d, J = 9.2, 1 H), 4.61 (d, J = 9.2, 1 H), 1.43 (s, 9 H), 1.03 (s, 9 H). LC/MS: [M+H]+ C19H27BrN3O2として計算；計算値: 408.12; 実測値: 408.2.
【０４９３】
実施例B10, 工程f
【化２５１】
2015503617.tif 000383
1,4-ジオキサン(30 mL)中のブロミドB-10e(3.0 g, 7.35 mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(2.99 g, 11.76 mmol)およびKOAc(2.163 g, 22.04 mmol)の混合液を、N2で10分間パージした。次いで、PdCl2(dppf)(0.269 g, 0.367 mmol)を加え、該反応混合液を100℃で終夜加熱した。該反応混合液を珪藻土(セライト（登録商標）)により濾過し、洗浄した。濾液を濃縮し、得られた残渣をEtOAcで希釈した。有機層を水、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、ボロネートB-10f(3.5 g)を濃い茶色の固形物として得た。  LC/MS (条件B-10): Rt = 2.14 分.  LC/MS: [M+H]+ C25H39BN3O4として計算；計算値: 456.3; 実測値: 456.4.
【０４９４】
実施例B10, 工程g-1 & g-2
【化２５２】
2015503617.tif 000384
B10 g-1
【化２５３】
2015503617.tif 000385
B10 g-2
ブロミドB-10c(1.7 g, 3.91 mmol)／MeOH(40 mL)溶液に、ボロネートB-10f(1.782 g, 3.91 mmol)を加え、次いでK2CO3(1.082 g, 7.83 mmol)およびPd(Ph3P)4(0.226 g, 0.196 mmol)を加えた。該反応混合液を65℃で12時間加熱した。揮発性成分を除去し、得られた残渣をEtOAcに溶解させ、水で洗浄した。有機層を分離し、水層をEtOAcで抽出した。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。該粗製物を逆相HPLC(ACN/水/NH4OAc)により精製して、カルバメートB-10g-1(1.0 g)を茶色の固形物として得た。  HPLC (条件B-1およびB-2): ＞ 93％ 均一性指数.  LC/MS (条件B-10): Rt = 2.22分.  1H NMR (MeOD, δ = 3.34 ppm, 400 MHz): δ 7.76 (m, 2 H), 7.70-7.68 (m, 2 H), 7.55-7.54 (m, 3 H), 7.39 (br s, 1 H), 4.66 (s, 1 H),  4.62 (s, 1 H), 3.15 (t, J = 8.0, 2 H), 2.90 (t, J = 8.0, 2 H), 1.47 (s, 18 H), 1.01 (s, 18 H).  LC/MS: [M-H]- C40H53N6O4として計算；計算値:681.42; 実測値: 681.4.  対称二量体B-10g-2(600 mg)もまた茶色の固形物として単離された。  HPLC (条件B-5およびB-6): ＞ 96％ 均一性指数.  LC/MS (条件B-10): Rt = 2.26分.  1H NMR (MeOD, δ = 3.34 ppm, 400 MHz): δ 7.51 (br s, 6 H), 4.61 (s, 2 H),  3.13 (t, J = 8.0, 4 H), 2.88 (t, J = 8.0, 4 H), 1.47 (s, 18 H), 1.01 (s, 18 H).  LC/MS: [M-H]- C42H55N6O4として計算；計算値: 707.44; 実測値: 707.4.
【０４９５】
実施例B10, 工程h
【化２５４】
2015503617.tif 000386
アミンB-10hのHCl塩(40 mg)は、実施例B1 工程kに記載の方法に従って、製造された。  LC/MS (条件B-11): Rt = 1.44分.  1H NMR (MeOD, δ = 3.34 ppm, 400 MHz): δ 7.98-7.91 (m, 3 H), 7.83-7.76 (m, 3 H), 7.70-7.64 (m, 2 H), 4.63 (s, 1 H),  4.61 (s, 1 H), 3.35-3.20 (不明瞭, 2 H), 3.09 (br s, 2 H), 1.19 (s, 9 H), 1.18 (s, 9 H).  LC/MS: [M+H]+ C30H39N6として計算；計算値: 483.32; 実測値: 483.4.
【０４９６】
実施例B10
実施例B10のTFA塩(26.6 mg)は、実施例B1に記載の方法に従って、製造された。  HPLC (条件B-1およびB-2): ＞ 98％ 均一性指数.  LC/MS (条件B-12): Rt = 2.16分.  1H NMR (MeOD, δ = 3.34 ppm, 400 MHz): δ 7.89-7.83 (m, 5 H), 7.72-6.99 (m, 3 H), 4.94 (s, 1 H), 4.89 (s, 1 H), 3.31-3.27 (m, 2 H), 3.08-3.04 (m, 2 H), 2.64-2.57 (m, 2 H), 2.18-2.04 (m, 4 H), 1.98-1.75 (m, 12 H), 1.16 (s, 9 H), 1.15 (s, 9 H).  LC/MS: [M+H]+ C44H55F4N6O2として計算；計算値: 775.42; 実測値: 775.4.
【０４９７】
実施例B11-13A(TFA塩)は、アミンB-10hのHCl塩および適切な酸から、実施例B10について記載された方法に従って、同様の方法で製造された。
【表１２７】
2015503617.tif 000387
【０４９８】
実施例B13B
【化２５５】
2015503617.tif 000388
実施例B13B(TFA塩)は、アミンB-10hのHCl塩および1-(4,4-ジフルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)シクロプロパンカルボン酸から、実施例B5Bについて記載された方法に従って、同様の方法で製造された。 HPLC (条件B-1およびB-2): ＞ 97％ 均一性指数.  LC/MS (条件B-18): Rt = 2.33分. 1H NMR (MeOD, δ = 3.34 ppm, 400 MHz): δ 7.86-7.81 (m, 5 H), 7.71-7.65 (m, 3 H), 4.91 (s, 2 H), 3.32-3.28 (m, 2 H), 3.07-3.02 (m, 2 H), 2.28-2.17 (m, 4 H), 1.99-1.86 (m, 8 H), 1.65-1.54 (m, 4 H), 1.16 (s, 9 H), 1.15 (s, 9 H),  1.09-1.02 (m, 2 H), 0.98-0.90 (m, 6 H). LC/MS: [M+H]+ C50H63F4N6O4として計算；計算値: 887.48; 実測値: 887.4.
【０４９９】
実施例B14-16
【化２５６】
2015503617.tif 000389
実施例B14-16, 工程a
【化２５７】
2015503617.tif 000390
ブロミドB14-16aは、ジブロミドB-10aおよび(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタン酸から、ブロミドB-10cの製造について記載された方法に従って、同様の方法で製造された。  LC/MS (条件B-10): Rt = 2.05分.  LC/MS: [M+H]+ C20H27BN3O2として計算；計算値: 420.12; 実測値: 420.2.
【０５００】
実施例B14-16, 工程b
【化２５８】
2015503617.tif 000391
ブロミドB14-16bは、2-アミノ-1-(4-ブロモフェニル)エタノン塩酸塩および(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタン酸から、ブロミドB-10eの製造について記載された方法に従って、同様の方法で製造された。  LC/MS (条件B-9): Rt = 1.62分.  LC/MS: [M+H]+ C18H25BrN3O2として計算；計算値: 394.11; 実測値: 394.2.
【０５０１】
実施例B14-16, 工程c
【化２５９】
2015503617.tif 000392
ボロネートB14-16cは、ブロミドB14-16bから、ボロネートB-10fの製造について記載された方法に従って、同様の方法で製造された。  LC/MS (条件B-9): Rt = 1.83分.  LC/MS: [M+H]+ C24H37BN3O4として計算；計算値: 442.28; 実測値: 442.2. 
【０５０２】
実施例B14-16, 工程d
【化２６０】
2015503617.tif 000393
カルバメートB14-16dは、ブロミドB14-16aおよびボロネートB14-16cから出発して、カルバメートB-10gの製造について記載された方法に従って、同様の方法で製造された。 LC/MS (条件B-10): Rt = 2.02分. LC/MS: [M-H]- C38H49N6O4として計算；計算値: 653.39; 実測値: 653.4
【０５０３】
実施例B14-16
実施例B14-16(TFA塩)は、カルバメートB14-16dから出発して、実施例B10-12の製造について記載された方法に従って、同様の方法で製造された。
【表１２８】
2015503617.tif 000394
【０５０４】
実施例B17
【化２６１】
2015503617.tif 000395
実施例B17, 工程a
【化２６２】
2015503617.tif 000396
カルバメートB-10g-1(400 mg, 0.586 mmol)／THF(75 mL)溶液に、DDQ(266 mg, 1.171 mmol)／THF(10 mL)を加え、該反応混合液を70℃で2時間撹拌した。該反応混合液を室温まで冷却した後、EtOAcで希釈した。有機層を、水、飽和Na2CO3で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。該粗製物を逆相HPLC(ACN/水/NH4OAc)により精製して、カルバメートB-17a(280 mg)を茶色の固形物として得た。  HPLC (条件B-2): ＞ 97％ 均一性指数.  LC/MS (条件B-10): Rt = 2.24分.  1H NMR (MeOD, δ = 3.34 ppm, 400 MHz): δ 8.47 (m, 1 H), 8.28 (d, J = 1.2, 1 H), 7.96 (dd, J = 8.4, 2.0, 1 H), 7.88-7.81 (m, 5 H), 7.72 (d, J = 8.8, 1 H), 7.49 (s, 1 H), 4.90-4.80 (不明瞭, 1 H), 4.68 (s, 1 H), 1.47 (s, 18 H), 1.09 (s, 9 H), 1.04 (s, 9 H).  LC/MS: [M-H]- C40H51N6O4として計算；計算値: 679.4; 実測値: 679.4.
【０５０５】
実施例B17, 工程b
【化２６３】
2015503617.tif 000397
アミンB-17bのHCl塩(230 mg)は、実施例B1 工程kに記載の方法に従って、製造された。  LC/MS (条件B-10): Rt = 1.49分.  1H NMR (MeOD, δ = 3.34 ppm, 400 MHz): δ 8.64 (d,  J = 8.4, 1 H), 8.43 (br s, 1 H), 8.12-8.01 (m, 7 H), 7.87 (d, J = 8.8, 1 H), 4.77 (s, 1 H), 4.70 (s, 1 H), 1.26 (s, 9 H), 1.24 (s, 9 H).  LC/MS: [M+H]+ C30H37N6として計算；計算値:481.65; 実測値: 481.3.
【０５０６】
実施例B17
実施例B17のTFA塩(64 mg)は、実施例B1に記載の方法に従って、製造された。  HPLC (条件B-1およびB-2): ＞ 99％ 均一性指数.  LC/MS (条件B-12): Rt = 2.61分.  1H NMR (MeOD, δ = 3.34 ppm, 400 MHz): δ 8.56 (d,  J = 8.0, 1 H), 8.46 (br s, 1 H), 8.14 (dd, J = 8.8, 2.0, 1 H), 8.10 (d, J = 8.8, 1 H), 8.02 (d, J = 8.8, 2 H), 7.93 (s, 1 H), 7.91 (d, J = 8.8, 2 H), 7.84 (d, J = 8.8, 1 H), 5.13 (s, 1 H), 4.95 (s, 1 H), 2.68-2.55 (m, 2 H), 2.20-2.02 (m, 4 H), 2.00-1.70 (m, 12 H), 1.21 (s, 9 H), 1.17 (s, 9 H). LC/MS: [M+H]+ C44H53F4N6O2として計算；計算値: 773.41; 実測値: 773.8.
【０５０７】
実施例B18-19
【化２６４】
2015503617.tif 000398
実施例B18-19(TFA塩)は、アミンB-17bのHCl塩および適切な酸から、実施例B17について記載された方法に従って、製造された。
【表１２９】
2015503617.tif 000399
【０５０８】
実施例B20-22
【化２６５】
2015503617.tif 000400
実施例B20-22(TFA塩)は、カルバメートB14-16dから出発して、製造実施例B17-19について記載された方法に従って、同様の方法で製造された。
【表１３０】
2015503617.tif 000401
【０５０９】
実施例B23
【化２６６】
2015503617.tif 000402
実施例B23, 工程a
【化２６７】
2015503617.tif 000403
アミンB-23aのHCl塩(70 mg)は、実施例B1 工程kに記載の方法に従って、製造された。  LC/MS (条件B-10): Rt = 1.47分.  1H NMR (MeOD, δ = 3.34 ppm, 400 MHz): δ 7.78 (d, J = 8.0, 2 H), 7.68 (br s, 2 H), 7.67 (d, J = 8.0, 2 H), 4.59 (s, 1 H), 3.37-3.25 (不明瞭, 4 H), 3.10-3.05 (m, 4 H), 1.21 (s, 9 H).  LC/MS: [M+H]+ C32H41N6として計算；計算値: 509.33; 実測値: 509.4.
【０５１０】
実施例B23
実施例B23(45.7 mg)は、実施例B1に記載の方法に従って、製造された。  HPLC (条件B-1およびB-3): ＞ 95％ 均一性指数.  LC/MS (条件B-13): Rt = 2.13分. 1H NMR (MeOD, δ = 3.34 ppm, 400 MHz): δ 7.69 (br s, 6 H), 4.97-4.80 (不明瞭, 2 H), 3.28 (t, J = 8.0, 4 H), 3.05 (t, J = 8.4, 4 H), 2.65-2.57 (m, 2 H), 2.19-2.08 (m, 4 H), 1.99-1.68 (m, 12 H), 1.16 (s, 18 H).  LC/MS: [M-H]- C46H55F4N6O2として計算；計算値: 799.44; 実測値: 799.4.
【０５１１】
実施例B24
【化２６８】
2015503617.tif 000404
実施例B24, 工程a-1 & a-2
【化２６９】
2015503617.tif 000405
B24 a-1
【化２７０】
2015503617.tif 000406
B24 a-2
THF中のカルバメートB-10g-2(300 mg, 0.423 mmol)およびDDQ(96 mg, 0.423 mmol)の反応混合液を70℃で2時間加熱した。該反応混合液を室温まで冷却し、EtOAcで希釈した。有機層を水、飽和Na2CO3で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。該粗製物を逆相HPLC(ACN/水/NH4OAc)により精製して、カルバメートB-24a-1の遊離塩基(73 mg)をオフホワイト色の固形物として得た。  HPLC (条件B-2およびB-7): ＞ 94％ 均一性指数.  LC/MS (条件B-12): Rt = 2.62分.  1H NMR (MeOD, δ = 3.34 ppm, 400 MHz): δ 8.58 (br s, 1 H), 8.24 (s, 1 H), 7.93 (dd, J = 8.8, 1.6, 1 H), 7.79 (d, J = 8.8, 2 H), 7.75-7.52 (m, 3 H), 4.90-4.80 (不明瞭, 1 H), 4.63 (s, 1 H), 3.19 (t, J = 8.0, 2 H), 2.92 (t, J = 8.0, 2 H), 1.47 (s, 18 H), 1.09 (s, 9 H), 1.03 (s, 9 H).  LC/MS: [M-H]- C42H53N6O4として計算；計算値: 705.42; 実測値: 705.9.  対称二量体B-24a-2(79 mg)もまた、オフホワイト色の固形物として単離された。  HPLC (条件B-1およびB-2): ＞ 99％ 均一性指数.  LC/MS (条件B-12): Rt = 2.23分. 1H NMR (MeOD, δ = 3.34 ppm, 400 MHz): δ 8.52 (br s, 2 H), 8.40 (s, 2 H), 8.10 (dd, J = 8.8, 2.0, 2 H), 7.87 (d, J = 8.8, 2 H), 7.75 (d, J = 8.8, 2 H), 4.90-4.80 (不明瞭, 2 H), 1.47 (br s, 18 H), 1.10 (br s, 18 H).  LC/MS: [M-H]- C42H51N6O4として計算；計算値: 703.41; 実測値: 703.9.
【０５１２】
実施例B24, 工程b
【化２７１】
2015503617.tif 000407
アミンB-24bのHCl塩(60 mg)は、実施例B1 工程kに記載の方法に従って、製造された。  LC/MS (条件B-10): Rt = 1.52分.  1H NMR (MeOD, δ = 3.34 ppm, 400 MHz): δ 8.59 (br d, 1 H), 8.36 (br s, 1 H), 8.04 ( br d, 1 H), 7.97 (d, J = 8.4, 1 H), 7.87-7.79 (m, 4 H), 4.69 (s, 1 H), 4.61 (s, 1 H), 3.52-3.32 (不明瞭, 2 H), 3.14 (br s, 2 H), 1.23 (s, 18 H).  LC/MS: [M+H]+ C32H39N6として計算；計算値: 506.68; 実測値: 507.4.
【０５１３】
実施例B24
実施例B24(51.2 mg)は、実施例B1に記載の方法に従って、製造された。  HPLC (条件B-2): ＞ 99％ 均一性指数.  LC/MS (条件B-12): Rt = 2.14分.  1H NMR (MeOD, δ = 3.34 ppm, 400 MHz): δ 8.55 (d, J = 8.8, 1 H), 8.43 (d, J = 1.2, 1 H), 8.12 (dd, J = 8.8, 1.6, 1 H), 8.08 (d, J = 8.8, 1 H), 7.85-7.20 (m, 3 H), 7.75 (d, J = 8.0, 1 H), 5.13 (s, 1 H), 4.92-4.85 (不明瞭, 1 H), 3.35-3.29 (不明瞭, 2 H), 3.10-3.06 (m, 2 H), 2.67-2.58 (m, 2 H), 2.20-2.11 (m, 4 H), 1.98-1.73 (m, 12 H), 1.17 (s, 9 H), 1.15 (s, 9 H).  LC/MS: [M-H]- C46H53F4N6O2として計算；計算値: 797.95; 実測値: 798.1.
【０５１４】
実施例B25
【化２７２】
2015503617.tif 000408
実施例B25, 工程a
【化２７３】
2015503617.tif 000409
アミンB-25aのHCl塩(60 mg)は、実施例B1 工程kに記載の方法に従って、製造された。  LC/MS (条件B-10): Rt = 1.61分.  1H NMR (MeOD, δ = 3.34 ppm, 400 MHz): δ 8.69 (d, J = 8.0, 2 H), 8.55 (s, 2 H), 8.25 (d, J = 8.0, 2 H), 8.11 (d, J = 8.4, 2 H), 7.89 (d, J = 8.4, 2 H), 4.75 (s, 2 H), 1.27 (s, 18 H).  LC/MS: [M+H]+ C32H36N6として計算；計算値: 505.3; 実測値: 505.4.
【０５１５】
実施例B25
実施例B25(53 mg)は、実施例B1に記載の方法に従って、製造された。  HPLC (条件B-1およびB-8): ＞ 98％ 均一性指数.  LC/MS (条件B-11): Rt = 2.09分.  1H NMR (MeOD, δ = 3.34 ppm, 400 MHz): δ 8.60 (d, J = 8.8, 2 H), 8.58 (d, J = 1.6, 2 H), 8.29 (dd, J = 8.8, 1.6, 2 H), 8.15 (d, J = 8.8, 2 H), 7.86 (d, J = 8.8, 2 H), 5.14 (s, 2 H),  2.72-2.61 (m, 2 H), 2.19-2.05 (m, 4 H), 2.04-1.64 (m, 12 H), 1.22 (s, 18 H).  LC/MS: [M-H]- C46H51F4N6O2として計算；計算値: 795.41; 実測値: 795.7.
【０５１６】
実施例B26
【化２７４】
2015503617.tif 000410
実施例B26, 工程a
【化２７５】
2015503617.tif 000411
2,6-ジブロモアントラセン(1.2 g, 3.57 mmol)／1,4-ジオキサン(20 mL)溶液に、1-エトキシビニルトリ-n-ブチルスズ(3.65 mL, 10.71 mmol)を、N2下において加えた。次いで、Pd(PPh3)2Cl2(0.251 g, 0.357 mmol)を加えた。該反応混合液を100℃で16時間加熱した後、室温まで冷却し、DCMおよび1.5 N HClで希釈した。有機層を分離し、水層をDCMで抽出した。有機層を合わせて、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。該粗製物をCombiflash Isco(シリカゲル,12 g, Redisep, 0.5％ MeOH／CHCl3)により精製して、得られた生成物を石油エーテルで洗浄して、1,1'-(アントラセン-2,6-ジイル)ジエタノン(600 mg)を黄色の固形物として得た。  1H NMR (CDCl3, δ = 7.26 ppm, 400 MHz): δ 8.67 (s, 2 H), 8.61 (s, 2 H), 8.44-8.04 (m, 4 H), 2.78 (s, 6 H).
【０５１７】
実施例B26, 工程b
【化２７６】
2015503617.tif 000412
1,1'-(アントラセン-2,6-ジイル)ジエタノン(500 mg, 1.906 mmol)／1,4-ジオキサン溶液に、Br2(0.187 mL, 3.62 mmol)を加え、該反応混合液を室温で3時間撹拌した。次いで、該反応混合液に水を加え、DCMで抽出した。有機層を合わせて、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、ジブロミドB-26b(800 mg)を黄色の固形物として得た。
【０５１８】
実施例B26, 工程c-1 & c-2
【化２７７】
2015503617.tif 000413
B26 c-1
【化２７８】
2015503617.tif 000414
B26 c-2
ACN(25 mL)中のジブロミドB-26b(700 mg, 1.666 mmol)および(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3,3-ジメチルブタン酸(848 mg, 3.67 mmol)の溶液に、DIPEA(1.164 mL, 6.67 mmol)を0℃にて加えた。該反応混合液を室温で4時間撹拌した。次いで、該反応混合液に水を加え、EtOAcで抽出した。有機層を10％NaHCO3および食塩水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮した。該粗製物をCombiflash Isco(シリカゲル, 24 g, Redisep, 22％ EtOAc／石油エーテル)により精製して、ジケトエステルB-26c-1(53％) &モノケトエステルB-26c-2(20％)の混合物(650 mg)を得た。  B-26c-1: LC/MS (条件B-10): Rt = 2.55分. L C/MS: [M-H]- C40H51N2O10として計算；計算値: 719.36; 実測値: 719.2.  B-26c-2:  Rt = 2.31分.  LC/MS: [M-H]- C29H32NO6として計算；計算値: 490.23; 実測値: 490.2.
【０５１９】
実施例B26, 工程d-1 & d-2
【化２７９】
2015503617.tif 000415
B26 d-1
【化２８０】
2015503617.tif 000416
B26 d-2
キシレン中のジケトエステルB-26c-1 & モノケトエステルB-26c-2(650 mg, 0.902 mmol)およびNH4OAc(1.39 g, 18.03 mmol)の反応混合液を130℃で18時間加熱した。次いで、揮発性成分を除去した。残渣をDCMに溶解させ、水で洗浄した。水層をDCMで抽出した。有機層を合わせて、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。該粗製物を逆相HPLC精製(ACN/水/NH4OAc)により精製して、カルバメートB26d-1(100 mg)を黄色の固形物として得た。  LC/MS (条件B-10): Rt = 2.29分.  1H NMR (MeOD, δ = 3.34 ppm, 400 MHz): δ 8.44 (s, 2 H), 8.32 (br s, 2 H) 8.05 (d, J = 8.8, 2 H), 7.83 (d, J = 8, 2 H), 7.53 (s, 2 H), 4.70 (s, 2 H), 1.48 (s, 18 H), 1.04 (s, 18 H).  LC/MS: [M-H]- C40H51N6O4として計算；計算値: 679.41; 実測値: 679.4.  カルバメートB26d-2(54 mg)もまた黄色の固形物として単離された。  LC/MS (条件B-13): Rt = 2.13分.  1H NMR (MeOD, δ = 3.34 ppm, 400 MHz): δ 8.82 (s, 1 H), 8.68 (s, 1 H), 4.51 (s, 1 H), 8.41 (br s, 1 H), 8.13 (d, J = 8.8, 1 H), 8.09 (d, J = 9.2, 1 H),  7.98 (dd, J = 8.8, 1.6, 1 H), 7.96-7.88 (m, 1 H), 7.59 (br s, 1 H), 4.70 (s, 1 H), 2.78 (s, 3 H), 1.47 (s, 9 H), 1.04 (s, 9 H). LC/MS: [M+H]+ C29H34N3O3として計算；計算値: 472.25; 実測値: 472.2.
【０５２０】
実施例B26, 工程e
【化２８１】
2015503617.tif 000417
アミンB-26eのHCl塩(100 mg)は、実施例B1 工程kに記載の方法に従って、製造された。  LC/MS (条件B-13): Rt = 1.85分.  1H NMR (MeOD, δ = 3.34 ppm, 400 MHz): δ 8.60 (s, 4 H), 8.19 (d, J = 8.8, 2 H), 8.03 (s, 2 H), 7.95 (dd, J = 8.8, 1.6, 2 H), 4.58 (s, 2 H), 1.23 (s, 18 H).  LC/MS: [M+H]+ C30H37N6として計算；計算値: 481.3; 実測値: 481.2.
【０５２１】
実施例B26
実施例B26(32 mg)は、実施例B1に記載の方法に従って、製造された。  HPLC (条件B-6およびB-8): ＞ 93％ 均一性指数.  LC/MS (条件B-12): Rt = 2.71分. 1H NMR (MeOD, δ = 3.34 ppm, 400 MHz): δ 8.64 (s, 2 H), 8.50 (d, J = 0.4, 2 H), 8.24 (d, J = 9.2, 2 H), 8.03 (s, 2 H), 7.86 (dd, J = 9.03, 1.6, 2 H), 5.01 (s, 2 H), 2.68-2.57 (m, 2 H), 2.21-2.07 (m, 4 H), 2.02-1.71 (m, 12 H), 1.17 (s, 18 H).  LC/MS: [M+H]+ C44H53F4N6O2として計算；計算値: 773.41; 実測値: 773.5.
【０５２２】
実施例B27
【化２８２】
2015503617.tif 000418
実施例B27(TFA塩)は、アミンB-26eのHCl塩およびピバル酸から、実施例B26について記載された方法に従って、同様の方法で製造された。 HPLC (条件B-1およびB-2): ＞ 92％ 均一性指数.  LC/MS (条件B-10): Rt = 2.18分.  LC/MS: [M-H]- C40H51N6O2として計算；計算値:647.42; 実測値: 647.4.
【０５２３】
実施例B28
【化２８３】
2015503617.tif 000419
実施例B28, 工程a
【化２８４】
2015503617.tif 000420
アミンB-28aのHCl塩(60 mg)は、実施例B1 工程kに記載の方法に従って、製造された。  LC/MS (条件B-13): Rt = 1.93分.  1H NMR (D2O, δ = 4.79 ppm, 400 MHz): δ 7.73-7.34 (m, 7 H), 7.18-7.15 (m, 2 H), 4.90-4.40 (不明瞭, 1 H), 2.29 (s, 3 H), 1.13 (s, 9 H).  LC/MS: [M+H]+ C24H26N3Oとして計算；計算値: 372.2; 実測値: 372.2.
【０５２４】
実施例B28
実施例B28(36 mg)は、実施例B1に記載の方法に従って、製造された。  HPLC (条件B-1およびB-2): ＞ 99％ 均一性指数.  LC/MS (条件B-12): Rt = 3.22分.  1H NMR (MeOD, δ = 3.34 ppm, 400 MHz): δ 8.85 (s, 1 H), 8.77 (s, 1 H), 8.61 (s, 1 H), 8.47 (s, 1 H), 8.27 (d, J = 8.8, 1 H), 8.15 (d, J = 8.8, 1 H), 8.05 (s, 1 H),  8.02 (dd, J = 8.8, 1.6, 1 H), 7.84 (dd, J = 8.8, 2.0, 1 H),  4.99 (s, 1 H), 2.79 (s, 3 H), 2.68-2.56 (m, 1 H), 2.21-2.04 (m, 2 H), 1.99-1.69 (m, 6 H), 1.18 (s, 9 H).  LC/MS: [M+H]+ C31H34F2N3O2として計算；計算値: 518.25; 実測値: 518.1.
【０５２５】
実施例B29-31
【化２８５】
2015503617.tif 000421
実施例B29-31(TFA塩)は、ジブロミドB-26bおよび(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタン酸から出発して、製造実施例B26について記載された方法に従って、同様の方法で製造された。
【表１３１】
2015503617.tif 000422
【０５２６】
実施例B32
【化２８６】
2015503617.tif 000423
実施例B32, 工程a
【化２８７】
2015503617.tif 000424
HATU(16.25 g, 42.7 mmol)を、DMF(120 mL)中の4-ヨードベンゼン-1,2-ジアミン(10 g, 42.7 mmol)、(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3,3-ジメチルブタン酸(9.88 g, 42.7 mmol)およびDIPEA(14.93 mL, 85 mmol)の撹拌溶液に0℃にて加え、該反応混合液を室温で12時間撹拌した。該反応混合液を水およびEtOAcで希釈した。有機層を水、10％NaHCO3溶液、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、(S)-tert-ブチル (1-((2-アミノ-5-ヨードフェニル)アミノ)-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イル)カルバメート(20 g)を得た。  LC/MS (条件B-10): Rt = 1.94分. LC/MS: [M+H]+ C17H27IN3O3として計算；計算値: 448.10; 実測値: 448.2.
AcOH(150 mL)をクルードなカルバメート(20 g, 44.7 mmol)の該混合物に加え、該反応混合物を65℃で12時間加熱した。揮発性成分を除去し;得られた残渣をEtOAcに溶解させ、10％NaOHで中和した。有機層を分離し、水、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。該粗製物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル 60-120, 15％ EtOAc／石油エーテル)により精製して、ヨージドB-32a(16 g)を オフホワイト色の固形物として得た。  LC/MS (条件B-10): Rt = 1.97分. 1H NMR (MeOD, δ = 3.34 ppm, 400 MHz): δ 7.91 (s, 1 H), 7.54 (d, J = 8.4, 1.6, 1 H), 7.37 (d, J = 8.4, 1 H), 4.69 (br s, 1 H), 1.47 (s, 9 H), 1.03 (s, 9 H).  LC/MS: [M+H]+ C17H25IN3O2として計算；計算値: 430.09; 実測値: 430.0.
【０５２７】
実施例B32, 工程b-1 & b-2 & b-3
【化２８８】
2015503617.tif 000425
【化２８９】
2015503617.tif 000426
ヨージドB-32a(2 g, 4.66 mmol)／MeOH(20 mL)溶液に1,4-ビス(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゼン(3.08 g, 9.32 mmol)を加え、該反応混合液をN2で10分間パージした。その後、K2CO3(2.58 g, 18.64 mmol)を加え、次いでPd(Ph3P)4(0.538 g, 0.466 mmol)を加え、該反応混合液をN2でさらに10分間パージした。その後、該反応混合液を、マイクロ波条件下において、85℃まで2時間加熱した。揮発性成分を除去し、得られた残渣をEtOAcに溶解させた。有機層を水で洗浄し、水層をEtOAcで逆抽出した。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。該粗製物を逆相HPLC(ACN/水/NH4OAc)により精製して、カルバメートB32b-1(325 mg)を淡黄色の固形物として得た。  HPLC (条件B-1およびB-2): ＞ 96％ 均一性指数.  LC/MS (条件B-12): Rt = 2.19分.  1H NMR (MeOD, δ = 3.34 ppm, 400 MHz): δ 7.85 (s, 2 H), 7.79 (s, 4 H), 7.69-7.60 (m, 4 H), 4.76 (br s, 2 H), 1.47 (br s, 18 H), 1.07 (s, 18 H).  LC/MS: [M-H]- C40H51N6O4として計算；計算値: 680.88; 実測値: 679.8.  ボロン酸エステルB32b-2およびボロン酸B32b-3(500 mg)もまた、混合物として単離された。  B32b-2: LC/MS (条件B-10): Rt = 2.25分. LC/MS: [M+H]+ C29H41BN3O4として計算；計算値: 506.31; 実測値: 506.4; B32b-3: Rt = 1.66分. LC/MS: [M+H]+ C23H31BN3O4として計算；計算値: 424.23; 実測値: 424.2.
【０５２８】
実施例B32, 工程c
【化２９０】
2015503617.tif 000427
アミンB-32cのHCl塩(225 mg)は、実施例B1 工程kに記載の方法に従って、製造された。  LC/MS (条件B-10): Rt = 1.44分. 1H NMR (MeOD, δ = 3.34 ppm, 400 MHz): δ 8.12 (s, 2 H), 7.94 (s, 4 H), 7.89 (s, 4 H), 4.78 (s, 2 H), 1.25 (s, 18 H).  LC/MS: [M+H]+ C30H37N6として計算；計算値: 481.3; 実測値: 481.4.
【０５２９】
実施例B32
実施例B32(53.9 mg)は、実施例B1に記載の方法に従って、製造された。  HPLC (条件B-1およびB-2): ＞ 98％ 均一性指数.  LC/MS (条件B-12): Rt = 2.10分.  1H NMR (MeOD, δ = 3.34 ppm, 400 MHz): δ 8.35-8.20 (m, 2 H), 7.93 (dd, J = 8.4, 1.6, 2 H), 7.88 (br s, 4 H), 7.86 (d, J = 8.4, 2 H), 4.99 (s, 2 H), 2.68- 2.60 (m, 2 H),  2.19-2.06 (m, 4 H), 2.02-1.63 (m, 12 H), 1.20(s, 18 H).  LC/MS: [M-H]- C44H51F4N6O2として計算；計算値: 771.41; 実測値: 771.9.
【０５３０】
実施例B33-34
【化２９１】
2015503617.tif 000428
実施例B33-34(TFA塩)は、アミンB-32cおよび適切な酸から出発して、実施例B32について記載された方法に従って、同様の方法で製造された。
【表１３２】
2015503617.tif 000429
【０５３１】
実施例B35-37
【化２９２】
2015503617.tif 000430
実施例B35-37, 工程a
【化２９３】
2015503617.tif 000431
ヨージドB35-37aは、4-ヨードベンゼン-1,2-ジアミンおよび(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタン酸から出発して、ヨージドB-32aについて記載された方法に従って、同様の方法で製造された。
【０５３２】
実施例B35-37, 工程b
【化２９４】
2015503617.tif 000432
トルエン/EtOH/H2O(15 mL, 1:1:1)中のB35-37a(1 g, 2.408 mmol)および1,4-ビス(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゼン(0.397 g, 1.204 mmol)の撹拌溶液に、Cs2CO3(3.14 g, 9.63 mmol)をN2下において加えた。次いで、PdCl2(dppf)-DCM付加物(0.197 g, 0.241 mmol)を加え、得られた混合液を105℃で16時間加熱した。室温まで冷却した後、固形物を濾過し、該固形物を逆相HPLC(ACN/水/NH4OAc)により精製して、カルバメートB35-37b(80 mg)をオフホワイト色の固形物として得た。  HPLC (条件B-1およびB-2): ＞ 98％ 均一性指数.  LC/MS (条件B-12): Rt = 2.81分. LC/MS: [M+H]+ C38H49N6O4として計算；計算値: 653.27; 実測値: 653.4.
【０５３３】
実施例B35-37
実施例B35-37(TFA塩)は、カルバメートB35-37bおよび適切な酸から出発して、実施例B32について記載された方法に従って、同様の方法で製造された。
【表１３３】
2015503617.tif 000433
【０５３４】
実施例B38
【化２９５】
2015503617.tif 000434
実施例B38, 工程a
【化２９６】
2015503617.tif 000435
DMF(10 mL)中のヨージドB32a(1 g, 2.329 mmol)およびPd(TPP)4(0.269 g, 0.233 mmol)の溶液に、ビス(トリメチルスタンニル)アセチレン(0.410 g, 1.165 mmol)をN2下において加え、該反応混合液を90℃で12時間加熱した。該反応混合液を珪藻土(セライト（登録商標）)により濾過し、濾液を濃縮した。残渣をEtOAcに溶解させ、水および食塩水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮した。該粗製物をcombiflash Isco(シリカゲル, 40 g, 3％ MeOH／CHCl3)により精製して、カルバメートB38a(320 mg)を白色の固形物として得た。  LC (条件B-2およびB-8): ＞ 98％ 均一性指数. LC/MS (条件B-12): Rt = 2.40分.  1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.50 ppm, 400 MHz): δ 12.38/12.34 (s, 2 H), 7.61/7.52 (d,  J = 8.4, 2 H), 7.40-7.30 (m, 2 H), 7.03 (d, J = 9.6, 2 H), 4.68 (d, J = 8.8, 2 H), 1.39 (s, 18 H), 0.96 (s, 18 H).  LC/MS: [M+H]+ C36H49N6O4として計算；計算値: 629.37; 実測値: 629.3.
【０５３５】
実施例B38, 工程b
【化２９７】
2015503617.tif 000436
アミンB-38bのHCl塩(230 mg)は、実施例B1 工程kに記載の方法に従って、製造された。 1H NMR (MeOD, δ = 3.34 ppm, 400 MHz): δ 7.91 (s, 2 H), 7.74 (d, J = 8.4, 2 H), 7.61 (dd, J = 8.4, 1.1, 2 H), 4.57 (s, 2 H), 1.18 (s, 18 H). 
【０５３６】
実施例B38
実施例B38(72 mg)は、実施例B1に記載の方法に従って、製造された。  LC (条件B-1およびB-2): ＞ 99％ 均一性指数.  LC/MS (条件B-13): Rt = 2.03分. 1H NMR (MeOD, δ = 3.34 ppm, 400 MHz): δ 7.94 (s, 2 H), 7.77 (d, J = 8.8, 2 H), 7.72 (dd, J = 8.8, 1.2, 2 H), 4.97 (s, 2 H), 2.65-2.58 (m, 2 H), 2.18-2.03 (m, 4 H), 1.97-1.67 (m, 12 H), 1.16 (s, 18 H).  LC/MS: [M+H]+ C40H49F4N6O2として計算；計算値: 721.38; 実測値: 721.4.
【０５３７】
実施例B39-41B
【化２９８】
2015503617.tif 000437
実施例B39-41B(TFA塩)は、ヨージドB-38bおよび適切な酸から出発して、実施例B38について記載された方法に従って、同様の方法で製造された。
【表１３４】
2015503617.tif 000438
【０５３８】
実施例B42-44
【化２９９】
2015503617.tif 000439
実施例B42-44(TFA塩)は、ヨージドB35-37aおよびビス(トリメチルスタンニル)アセチレンから出発して、実施例B38-40について記載された方法に従って、同様の方法で製造された。
【表１３５】
2015503617.tif 000440
【０５３９】
実施例B45-46
実施例B45
【化３００】
2015503617.tif 000441
実施例B46
【化３０１】
2015503617.tif 000442
実施例B45-46, 工程a
【化３０２】
2015503617.tif 000443
ヨージドB-32a(2 g, 4.66 mmol)／DMF(20 mL)溶液に、DIPEA(5.70 mL, 32.6 mmol)を加え、次いでトリメチルシリルアセチレン(6.54 mL, 46.6 mmol)、CuI(0.444 g, 2.329 mmol)およびPd(PPh3)2Cl2(1.177 g, 1.677 mmol)をN2下において加えた。該反応混合液を室温で10分間撹拌し、90℃で12時間加熱した。その後、該反応混合液を、珪藻土(セライト（登録商標）)により濾過した。濾液をEtOAcで希釈し、水、飽和NH4Clおよび食塩水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮した。該粗製物をCombiflash Isco(シリカゲル, 12 g, Redisep, 3％ MeOH／CHCl3)により精製して、トリメチルシリルアルキンB45-46a(860 mg)を茶色の固形物として得た。  LC/MS (条件B-10): Rt = 2.26 分. LC/MS: [M+H]+ C22H34N3O2Siとして計算；計算値: 400.23; 実測値: 400.2.
【０５４０】
実施例B45-46, 工程b
【化３０３】
2015503617.tif 000444
2015503617.tif 000445
DMF(20 mL)中のトリメチルシリルアルキンB45-46a(944 mg, 2.312 mmol)およびブロミドB-10e(840 mg, 2.102 mmol)の溶液に、TEA(0.879 mL, 6.31 mmol)、CuI(40.0 mg, 0.210 mmol)およびPd(PPh3)2Cl2(148 mg, 0.210 mmol)を加え、該反応混合液を70℃で加熱した。次いで、TBAF(1 M／THF)(2.102 mL, 2.102 mmol)を加え、該反応混合液を70℃で14時間加熱した。その後、該反応混合液を珪藻土(セライト（登録商標）)により濾過し、濾液を濃縮した。残渣をEtOAcに溶解させ、水、飽和NH4Clおよび食塩水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮した。該粗製物をCombiflash Isco(シリカゲル, 24 g, Redisep, 3％ MeOH/CHCl3)により精製して、カルバメートB-45bおよびB-46bの混合物(70:30, 各々)を得た。
【０５４１】
実施例B45-46, 工程c
【化３０４】
2015503617.tif 000446
2015503617.tif 000447
HCl塩のアミンB-45cおよびB-46cは、実施例B1 工程kに記載の方法に従って、製造された。
【０５４２】
実施例B45-46
実施例B45およびB46を実施例B1に記載の方法に従って製造し、プレパラティブHPLCにより分離した。  実施例B45: LC (条件B-1およびB-2): ＞ 95％ 均一性指数.  LC/MS (条件15): Rt = 2.15分. 1H NMR (MeOD, δ = 3.34 ppm, 400 MHz): δ 7.92  (s, 1 H), 7.90-7.89 (m, 1 H), 7.82-7.78 (m, 2 H), 7.76-7.70 (m, 3 H), 7.68/7.65 (d, J = 1.6, 1 H), 4.99 (s, 1 H), 4.93 (s, 1 H), 2.65-2.56 (m, 2 H), 2.18-2.04 (m, 4 H), 1.96-1.68 (m, 12 H), 1.15 (s, 9 H), 1.14 (s, 9 H).  LC/MS: [M+H]+ C42H51F4N6O2として計算；計算値: 747.39; 実測値: 747.4.  実施例B46:  LC (条件B-1およびB-5): ＞ 91％ 均一性指数.  LC/MS (条件B-13): Rt = 2.13分. 1H NMR (MeOD, δ = 3.34 ppm, 400 MHz): δ 7.91 (s, 2 H), 7.73 (d, J = 8.4, 2 H), 7.64 (dd, J = 8.4, 1.2,  2 H), 4.97 (s, 2 H), 2.66-2.56 (m, 2 H), 2.18-2.06 (m, 4 H), 1.99-1.65 (m, 12 H), 1.15 (s, 18 H).  LC/MS: [M-H]- C42H47F4N6O2として計算；計算値: 743.38; 実測値: 743.4.
【０５４３】
実施例B47-50
【化３０５】
2015503617.tif 000448
実施例B47-48
【化３０６】
2015503617.tif 000449
実施例B49-50
実施例B47-50(TFA塩)は、アミンB-45cおよびアミンB-46cの混合物から出発して、実施例B45-46について記載された方法に従って、同様の方法で製造された。
【表１３６】
2015503617.tif 000450
【０５４４】
実施例B48A
【化３０７】
2015503617.tif 000451
実施例B48A(TFA塩)は、純粋なアミンB-45cおよび適切な酸から出発して、実施例B45-46について記載された方法に従って、同様の方法で製造された。 HPLC (条件B-1およびB-2): ＞ 97％ 均一性指数.  LC/MS (条件B-15): Rt = 2.25分. 1H NMR (MeOD, δ = 3.34 ppm, 400 MHz): δ 7.89 (s, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 7.78 (d, J = 8.4, 2 H), 7.72 (d, J = 8.4, 2 H), 7.71 (d, J = 8.8, 1 H), 7.64 (d, J = 8.8, 1 H), 4.95 (s, 1 H), 4.91 (s, 1 H), 2.28-2.05 (m, 4 H), 1.97-1.60 (m, 12 H), 1.29 (s, 3 H), 1.27 (s, 3 H), 1.20 (s, 3 H), 1.18 (s, 3 H), 1.14 (s, 18 H). LC/MS: [M-H]- C48H61F4N6O4として計算；計算値: 861.48; 実測値: 861.4.
【０５４５】
実施例B48B
【化３０８】
2015503617.tif 000452
実施例B48B(TFA塩)は、純粋なアミンB-45cおよび適切な酸から出発して、実施例B5Bについて記載された方法に従って、同様の方法で製造された。  (条件B-1およびB-2): ＞ 98％ 均一性指数.  LC/MS (条件B-18): Rt = 2.12分. LC/MS: [M-H]- C48H57F4N6O4として計算；計算値: 857.45; 実測値: 857.2.
【表１３７】
2015503617.tif 000453
【０５４６】
実施例B51
【化３０９】
2015503617.tif 000454
実施例B51, 工程a
【化３１０】
2015503617.tif 000455
DMF(10 mL)中のヨージドB35-37a(500 mg, 1.29 mmol)の撹拌溶液に、N2下においてDIPEA(2.94 mL, 16.86 mmol)およびCuI(0.092 g, 0.482 mmol)を加えた。次いで、トリメチルシリルアセチレン(1.689 mL, 12.04 mmol)を加え、次いでPd(PPh3)2Cl2(0.5 g, 0.71 mmol)を加え、該反応混合液を90℃で12時間撹拌した。その後、該反応液をEtOAcで希釈し、飽和NH4Cl、食塩水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮した。該粗製物をCombiflash Isco(シリカゲル, 24 g, Redisep, 30％ EtOAc/石油エーテル)により精製して、トリメチルシリルアルキンB-51a(0.7 g)を黄色の固形物として得た。  LC/MS (条件B-10): Rt = 2.12分.  LC/MS: [M+H]+ C21H32N3O2Siとして計算；計算値: 386.22; 実測値: 386.2.
【０５４７】
実施例B51, 工程b-1& b-2
【化３１１】
2015503617.tif 000456
B51 b-1
【化３１２】
2015503617.tif 000457
B51 b-2
DMF(15 mL)中のトリメチルシリルアルキンB-51a(0.7 g, 1.815 mmol)およびブロミドB14-16b(0.716 g, 1.815 mmol)の撹拌溶液に、TEA(0.759 mL, 5.45 mmol)、次いでCuI(0.035 g, 0.182 mmol)およびPd(PPh3)2Cl2(0.127 g, 0.182 mmol)をN2下において加えた。TBAF(1 M／THF)(0.475 g, 1.815 mmol)を70℃でゆっくりと加え、該反応混合液を70℃で12時間撹拌した。その後、該反応液をEtOAcで希釈し、飽和NH4Cl、食塩水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮した。該粗製物を逆相HPLC(ACN/水/NH4OAc)により精製して、カルバメートB51b-1(0.17 g)を淡黄色の固形物として得た。  LC/MS (条件B-12): Rt = 2.17分.  LC/MS: [M+H]+ C36H47N6O4として計算；計算値:627.36; 実測値: 627.3.  カルバメートB51b-2(50 mg, 0.083 mmol)もまた、オフホワイト色の固形物として単離された。  LC/MS (条件B-12): Rt = 2.15分.  LC/MS: [M+H]+ C36H45N6O4として計算；計算値:625.34; 実測値: 625.3.
【０５４８】
実施例B51
実施例B51(TFA塩)は、カルバメートB51b-1から出発して、実施例B45-46について記載された方法に従って、同様の方法で製造された。  HPLC (条件B-1およびB-2): ＞ 99％ 均一性指数.  LC/MS (条件B-12): Rt = 2.04分.  LC/MS: [M+H]+ C40H47F4N6O2として計算；計算値:719.36; 実測値: 719.3.
【０５４９】
実施例B52
【化３１３】
2015503617.tif 000458
実施例B52(TFA塩)は、カルバメートB51b-2から出発して、実施例B45-46について記載された方法に従って、同様の方法で製造された。  HPLC (条件B-1およびB-2): ＞ 98％ 均一性指数.  LC/MS (条件B-14): Rt = 2.17分.  LC/MS: [M-H]- C40H43F4N6O2として計算；計算値:715.35; 実測値: 715.2.
【０５５０】
実施例B53
【化３１４】
2015503617.tif 000459
実施例B53, 工程a
【化３１５】
2015503617.tif 000460
ブロミドB-1d(2.0 g, 4.36 mmol)／1,4-ジオキサン(20 mL)溶液に、ビス(ピナコラート)ジボロン(1.773 g, 6.98 mmol)およびKOAc(1.285 g, 13.09 mmol)、次いでPdCl2(dppf)(0.160 g, 0.218 mmol)をN2下において加え、該反応混合液をマイクロ波条件下において100℃まで3時間加熱した。揮発性成分を除去し、得られた残渣をEtOAcに溶解させ、水で洗浄した。有機層を分離し、水層をEtOAcで抽出した。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣を5％ EtOAc/石油エーテルで洗浄して、ボロネートB-53a(2.2 g)を茶色の固形物として得た。  LC/MS (条件B-10): Rt = 2.39分. [M+H]+ C29H41BN3O4として計算；計算値: 506.31; 実測値: 506.4.
【０５５１】
実施例B53, 工程b
【化３１６】
2015503617.tif 000461
ヨージドB-32a(1 g, 2.329 mmol)／MeOH(15 mL)溶液に、ボロネートB-53a(1.177 g, 2.329 mmol)およびK2CO3(0.966 g, 6.99 mmol)、次いでPd(Ph3P)4(0.135 g, 0.116 mmolをN2下において加え、該反応混合液を80℃で14時間加熱した。揮発性成分を除去し、得られた残渣をEtOAcに溶解させ、水で洗浄した。有機層を分離し、水層をEtOAcで抽出した。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。該粗製物を逆相HPLC(ACN/水/NH4OAc)により精製して、カルバメートB-53b(170 mg)をオフホワイト色の固形物として得た。  HPLC (条件B-1およびB-2): ＞ 95％ 均一性指数.  LC/MS (条件B-12): Rt = 2.21分.  1H NMR (MeOD, δ = 3.34 ppm, 400 MHz): δ 8.21 (br s, 1 H), 8.12 (br s, 1 H), 8.02-7.83 (m, 5 H), 7.74-7.46 (m, 3 H), 4.76 (s, 1 H), 4.68 (s, 1 H), 1.47 (s, 18 H), 1.07 (s, 9 H), 1.03 (s, 9 H).  LC/MS: [M-H]- C40H51N6O4として計算；計算値: 679.88; 実測値: 680.8.
【０５５２】
実施例B53, 工程c
【化３１７】
2015503617.tif 000462
アミンB-53cのHCl塩は、実施例B1 工程kに記載の方法に従って、製造された。  LC/MS (条件B-10): Rt = 1.56分.  1H NMR (MeOD, δ = 3.34 ppm, 400 MHz): δ 8.52 (s, 1 H), 8.29 (s, 1 H), 8.19-8.13 (m, 4 H), 8.02-7.88 (m, 4 H), 4.78 (s, 1 H), 4.65 (s, 1 H), 1.26 (s, 9 H), 1.24 (s, 9 H).  LC/MS: [M-H]- C30H35N6として計算；計算値: 479.3; 実測値: 479.2.
【０５５３】
実施例B53
実施例B53 実施例B1に記載の方法に従って、製造された。  HPLC (条件B-1): ＞ 97％ 均一性指数.  LC/MS (条件B-10): Rt = 2.02分. 1H NMR (MeOD, δ = 3.34 ppm, 400 MHz): δ 8.34 (br s, 1 H), 8.29 (br s, 1 H), 8.16 (d, J = 8.8, 1 H), 8.13 (d, J = 8.8, 1 H), 8.10 (br s, 1 H), 8.01-7.97 (m, 3 H), 7.91-7.86 (m, 2 H), 5.01 (s, 1H), 4.98 (s, 1 H), 2.64-2.57 (m, 2 H), 2.18-2.05 (m, 4 H), 1.99-1.70 (m, 12 H), 1.20 (s, 9 H), 1.18 (s, 9 H). LC/MS: [M-H]- C44H51F4N6O2として計算；計算値: 771.41; 実測値: 771.4.
【０５５４】
実施例B54
【化３１８】
2015503617.tif 000463
実施例B54(TFA塩)は、アミンB-53cのHCl塩およびピバル酸から出発して、実施例B53について記載された方法に従って、同様の方法で製造された。  HPLC (条件B-1): ＞ 97％ 均一性指数.  LC/MS (条件B-10): Rt = 2.08分.  LC/MS: [M-H]- C40H51N6O2として計算；計算値: 647.42; 実測値: 647.4.
【０５５５】
実施例B55
【化３１９】
2015503617.tif 000464
実施例B55(TFA塩)は、ブロミドB7-9aおよびヨージドB35-37aから出発して、実施例B53について記載された方法に従って、同様の方法で製造された。  HPLC (条件B-1およびB-2): ＞ 96％ 均一性指数.  LC/MS (条件B-12): Rt = 2.02分.  LC/MS: [M+H]+ C42H49F4N6O2として計算；計算値: 745.38; 実測値: 745.2.
【０５５６】
実施例B56
【化３２０】
2015503617.tif 000465
実施例B56, 工程a
【化３２１】
2015503617.tif 000466
ブロミドB-10e(285 mg, 0.698 mmol)／MeOH(15 mL)溶液に、ボロン酸エステルB32b-2 & 32b-3(353 mg, 0.698 mmol)およびK2CO3(193 mg, 1.396 mmol)、次いでPd(Ph3P)4(40.3 mg, 0.035 mmol)をN2下において加えた。該反応混合液を80℃で14時間加熱した。揮発性成分を除去し、得られた残渣をEtOAcに溶解させ、水で洗浄した。有機層を分離し、水層をEtOAcで抽出した。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。該粗製物を逆相HPLC(ACN/水/NH4OAc)により精製して、カルバメートB-56a(245 mg)をオフホワイト色の固形物として得た。  HPLC (条件B-1およびB-2): ＞ 95％ 均一性指数.  LC/MS (条件B-10): Rt = 2.18分. 1H NMR (MeOD, δ = 3.34 ppm, 400 MHz): δ 7.87-7.72 (m, 9 H), 7.69-7.58 (m, 2 H), 7.40 (s, 1 H), 4.76 (s, 1 H), 4.67 (s, 1 H), 1.47 (br s, 18 H), 1.07 (s, 9 H), 1.01 (s, 9 H).  LC/MS: [M-H]- C42H53N6O4として計算；計算値: 705.42; 実測値: 705.4.
【０５５７】
実施例B56, 工程c
【化３２２】
2015503617.tif 000467
アミンB-56bのHCl塩は、実施例B1 工程kに記載の方法に従って、製造された。  LC/MS (条件B-10): Rt = 1.62分.  1H NMR (MeOD, δ = 3.34 ppm, 400 MHz): δ 8.10 (s, 1 H), 8.04 (br s, 1 H), 8.01 (d, J = 8.4, 2 H), 7.91 (d, J = 8.4, 2 H), 7.87-7.82 (m, 6 H), 4.74 (s, 1 H), 4.64 (s, 1 H), 1.24 (s, 9 H), 1.23 (s, 9 H).  LC/MS: [M-H]- C32H37N6として計算；計算値: 505.32; 実測値: 505.3.
【０５５８】
実施例B56
実施例B56 実施例B1に記載の方法に従って、製造された。 HPLC (条件B-1およびB-2): ＞ 99％ 均一性指数.  LC/MS (条件B-12): Rt = 2.19分. 1H NMR (MeOD, δ = 3.34 ppm, 400 MHz): δ 8.00 (s, 1 H), 7.92-7.82 (m, 11 H), 5.00 (s, 1 H), 4.94 (s, 1 H), 2.64-2.55 (m, 2 H), 2.19-2.04 (m, 4 H), 2.00-1.65 (m, 12 H), 1.19 (s, 9 H), 1.16 (s, 9 H).  LC/MS: [M+H]+ C46H55F4N6O2として計算；計算値: 799.42; 実測値: 799.4.
【０５５９】
実施例B57
【化３２３】
2015503617.tif 000468
実施例B57, 工程a
【化３２４】
2015503617.tif 000469
ボロネートB-10f(2 g, 4.39 mmol)／MeOH(5 mL)溶液に、2,5-ジブロモチオフェン(1.063 g, 4.39 mmol)およびK2CO3(1.821 g, 13.18 mmol)、次いでPd(Ph3P)4(0.254 g, 0.220 mmol)をN2下において加え、該反応混合液を80℃で14時間加熱した。揮発性成分を除去し、得られた残渣をEtOAcに溶解させ、水で洗浄した。有機層を分離し、水層をEtOAcで抽出した。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。該粗製物をCombiflash Isco(シリカゲル, 24 g, Redisep, EtOAc/石油エーテル, 25:75)により精製して、カルバメートB-57a(750 mg)を黄色の固形物として得た。  LC/MS (条件B-10): Rt = 2.33分.  1H NMR (MeOD, δ = 3.34 ppm, 400 MHz): δ 7.79-7.62 (m, 2 H), 7.61 (d, J = 8.4, 2 H), 7.43-7.37 (m,  1 H), 7.22 (d, J = 4.0, 1 H), 7.12 (d, J = 4.0, 1 H),4.64 (s, 1 H), 1.47 (s, 9 H), 1.00 (s, 9 H).  LC/MS: [M+H]+ C23H29BrN3O2Sとして計算；計算値: 491.46; 実測値: 492.2.
【０５６０】
実施例B57, 工程b-1 & b-2
【化３２５】
2015503617.tif 000470
カルバメートB-57a(600 mg, 1.223 mmol)／1,4-ジオキサン(20 mL)溶液に、ビス(ピナコラート)ジボロン(652 mg, 2.57 mmol)およびK2CO3(516 mg, 5.26 mmol)、次いでPd(Ph3P)4(70.7 mg, 0.061 mmol)をN2下において加えた。該反応混合液をマイクロ波条件下において90℃まで12時間加熱した。揮発性成分を除去し、得られた残渣をEtOAcに溶解させ、水で洗浄した。有機層を分離し、水層をEtOAcで抽出した。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣を5％ EtOAc/石油エーテルで洗浄して、ボロン酸エステルB57b-1(21％) & ボロン酸B57b-2の混合物(840 mg)を得た。  B57b-1: LC/MS (条件B-10): Rt = 2.32分.  [M+H]+ C29H41BN3O4Sとして計算；計算値: 538.28; 実測値: 538.3.  B57b-2: Rt = 1.67分. [M+H]+ C23H31BN3O4Sとして計算；計算値456.21; 実測値: 456.2.
【０５６１】
実施例B57, 工程c
【化３２６】
2015503617.tif 000471
MeOH(15 mL)中のボロン酸エステルB57b-1 & ボロン酸B57b-2の混合物(850 mg, 1.581 mmol)の溶液に、ヨージドB-1i(600 mg, 1.581 mmol)およびK2CO3(437 mg, 3.16 mmol)、次いでPd(Ph3P)4(91 mg, 0.079 mmol)をN2下において加えた。該反応混合液を、80℃で14時間加熱した。その後、揮発性成分を除去し、得られた残渣をEtOAcに溶解させ、水で洗浄した。有機層を分離し、水層をEtOAcで抽出した。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。該粗製物を、逆相HPLC(ACN/水/NH4OAc)により精製して、B-57c(120 mg)をオフホワイト色の固形物として得た。  HPLC (条件B-1およびB-2): ＞ 95％ 均一性指数.  LC/MS (条件B-12): Rt = 2.22分. 1H NMR (MeOD, δ = 3.34 ppm, 400 MHz): δ 7.75-7.71 (m, 2 H), 7.68 (d, J = 8.4, 2 H), 7.39 (br s, 1 H), 7.37 (d, J = 3.6, 1 H),  7.9 (br s, 1 H), 7.7 (d, J = 3.6, 1 H), 4.65 (s, 1 H), 4.63 (s, 1 H), 1.47 (s, 18 H), 1.01 (s, 9 H), 1.00 (s, 9 H).  LC/MS: [M+H]+ C36H51N6O4Sとして計算；計算値: 663.36; 実測値: 663.2.
【０５６２】
実施例B57, 工程d
【化３２７】
2015503617.tif 000472
アミンB-57dは、実施例B1 工程kに記載の方法に従って、製造された。  LC/MS (条件B-10): Rt = 1.50分.  1H NMR (MeOD, δ = 3.34 ppm, 400 MHz): δ 8.04 (br s, 1 H), 7.93 (d, J = 8.0, 2 H), 7.83 (d, J = 8.0, 2 H), 7.70 (s, 1 H), 7.53 (s, 1 H), 7.49 (s, 1 H), 4.68 (s, 1 H), 4.42 (s, 1 H), 1.21 (s, 9 H), 1.17 (s, 9 H).  LC/MS: [M+H]+ C26H35N6Sとして計算；計算値: 463.26; 実測値: 463.2.
【０５６３】
実施例B57
実施例B57は、実施例B1に記載の方法に従って、製造された。  HPLC (条件B-1およびB-2): ＞ 99％ 均一性指数.  LC/MS (条件B-12): Rt = 2.12分. 1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.50 ppm, 400 MHz): δ 14.40 (m, 2 H), 8.32 (br s, 1 H), 8.19-8.02 (m, 2 H), 7.85-7.77 (m, 4 H), 7.60 (br s, 2 H), 7.38 (br s, 1 H), 4.91-4.82 (m, 2 H), 2.60-2.45 (不明瞭, 2 H), 2.10-1.99 (m, 2 H), 1.95-1.67 (m, 8 H), 1.61-1.49 (m, 4 H), 1.02 (s, 9 H), 0.97 (s, 9 H).  LC/MS: [M+H]+ C40H51F4N6O2Sとして計算；計算値: 755.37; 実測値: 755.4.
【０５６４】
実施例B58
【化３２８】
2015503617.tif 000473
実施例B58, 工程a
【化３２９】
2015503617.tif 000474
MeOH(25 mL)中のボロネートB-10f(2 g, 4.39 mmol)、ヨージドB-32a(1.885 g, 4.39 mmol)およびK2CO3(1.821 g, 13.18 mmol)の溶液に、Pd(PPh3)4(0.254 g, 0.220 mmol)をN2下において加えた。該反応混合液を80℃で終夜加熱した。該反応混合液を珪藻土(セライト（登録商標）)により濾過し、EtOAcで洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をEtOAcに再溶解させ、水および食塩水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮した。該粗製物をCombiflash Isco(シリカゲル, 40 g, 2.5％ MeOH/CHCl3)および逆相HPLC(ACN/水/NH4OAc)により精製して、カルバメートB-58a(225 mg)を淡黄色の固形物として得た。  HPLC (条件B-1およびB-2): ＞ 96％均一性指数.  LC/MS (条件B-12): Rt = 2.20 分. 1H NMR (MeOD, δ = 3.34 ppm, 400 MHz): δ 7.81 (s, 1 H), 7.79 (d, J = 8.4, 2 H), 7.72 (d, J = 8.4, 2 H), 7.64 (d, J = 8.4, 1 H), 7.58 (dd, J = 8.4, 1.2, 1 H), 7.41 (s, 1 H), 4.75 (s, 1 H), 4.67 (s, 1 H), 1.47 (br s, 18 H), 1.07 (s, 9 H), 1.02 (s, 9 H).  LC/MS: [M+H]+ C36H51N6O4として計算；計算値: 631.39; 実測値: 631.4.
【０５６５】
実施例B58, 工程b
【化３３０】
2015503617.tif 000475
アミンB-58bのHCl塩は、実施例B1 工程kに記載の方法に従って、製造された。  LC/MS (条件B-13): Rt = 1.81分.  1H NMR (MeOD, δ = 3.34 ppm, 400 MHz): δ 8.07 (s, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 8.00 (d, J = 8.0, 2 H), 7.89 (d, J = 8.0, 2 H), 7.83 (d, J = 8.4, 1 H), 7.78 (d, J = 8.4, 1 H), 4.72 (s, 1 H), 4.57 (s, 1 H), 1.23 (s, 9 H), 1.21 (s, 9 H).  LC/MS: [M+H]+ C26H35N6として計算；計算値: 431.28; 実測値: 431.2.
【０５６６】
実施例B58
実施例B58は、実施例B1に記載の方法に従って、製造された。  HPLC (条件B-1およびB-2): ＞ 98％ 均一性指数.  LC/MS (条件B-14): Rt = 2.04分. 1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.50 ppm, 400 MHz): δ 7.23 (s, 1 H), 7.13-7.04 (m, 7 H), 4.21 (s, 1 H), 4.16 (s, 1 H), 1.88-1.76 (m, 2 H), 1.38-1.22 (m, 4 H), 1.19-0.86 (m, 12 H), 0.38 (s, 9 H), 0.35 (s, 9 H).  LC/MS: [M+H]+ C40H51F4N6O2として計算；計算値: 723.39; 実測値: 723.4.
【０５６７】
実施例B58A
【化３３１】
2015503617.tif 000476
実施例B58A(TFA塩)は、実施例B1に記載の方法に従って、製造された。  HPLC (条件B-1およびB-2): ＞ 96％ 均一性指数. LC/MS (条件B-17): Rt = 2.40分. LC/MS: [M+H]+ C46H63F4N6O4として計算；計算値: 839.48; 実測値: 839.4.
【０５６８】
実施例B58B
【化３３２】
2015503617.tif 000477
実施例B B58B(TFA塩)は、実施例B5Bに記載の方法に従って、製造された。  HPLC (条件B-1およびB-2): ＞ 98％ 均一性指数. LC/MS (条件B-18): Rt = 2.06分. LC/MS: [M-H]- C46H57F4N6O4として計算；計算値: 833.45; 実測値: 833.2.
【０５６９】
実施例B59
【化３３３】
2015503617.tif 000478
実施例B59, 工程a
【化３３４】
2015503617.tif 000479
ヨージドB-1i(1 g, 2.64 mmol)／DMF(20 mL)溶液に、DIPEA(3.22 mL, 18.46 mmol)、次いでトリメチルシリルアセチレン(3.70 mL, 26.4 mmol)、CuI(0.100 g, 0.527 mmol)およびPd(PPh3)2Cl2(0.555 g, 0.791 mmol)をN2下において加えた。該反応混合液を室温で10分間撹拌し、90℃で12時間加熱した。その後、該反応混合液を濃縮した。残渣をEtOAcで希釈し、珪藻土(セライト（登録商標）)により濾過した。濾液を、水、飽和NH4Clおよび食塩水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮した。該粗製物をCombiflash Isco(シリカゲル, 40 g, Redisep, 20％ EtOAc／石油エーテル)により精製して、トリメチルシリルアルキンB-59a(720 mg)を茶色の固形物として得た。 LC/MS (条件B-13): Rt = 2.16分.  1H NMR (MeOD, δ = 3.34 ppm, 400 MHz): δ 7.23 (br s, 1 H), 4.52 (s, 1 H), 1.44 (s, 9 H), 0.94 (s, 9 H), 0.23 (s, 9 H).  LC/MS: [M+H]+ C18H32N3O2Siとして計算；計算値: 350.22; 実測値: 350.2.
【０５７０】
実施例B59, 工程b
【化３３５】
2015503617.tif 000480
DMF(20 mL)中のトリメチルシリルアルキンB-59a(660 mg, 1.888 mmol)および2,5-ジヨードベンゼン-1,4-ジオール(342 mg, 0.944 mmol)の溶液をN2で5分間パージした。次いで、TEA(0.790 mL, 5.66 mmol)、CuI(36.0 mg, 0.189 mmol)およびPd(PPh3)2Cl2(133 mg, 0.189 mmol)を加え、該反応混合液を70℃まで加熱した後、TBAF(1 M／THF)(1.888 mL, 1.888 mmol)を加え、該反応混合液を70℃で終夜撹拌した。溶媒を除去した。残渣をEtOAcに溶解させ、珪藻土(セライト（登録商標）)により濾過した。濾過物を、水、10％NaHCO3および食塩水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮した。該粗製物を、Combiflash Isco(シリカゲル, 24 g, Redisep, 2％ MeOH/CHCl3)および逆相HPLC(ACN/水/NH4OAc)により精製して、カルバメートB-59b(190 mg)をオフホワイト色の固形物として得た。  HPLC (条件B-7): ＞ 92％ 均一性指数.  LC/MS (条件B-12): Rt = 2.18分.  1H NMR (MeOD, δ = 3.34 ppm, 400 MHz): δ 7.62 (s, 2 H), 7.49 (s, 2 H), 7.05 (s, 2 H), 4.66 (s, 2 H), 1.47 (s, 18 H), 1.01 (s, 18 H).  LC/MS: [M+H]+ C36H49N6O6として計算；計算値: 661.36; 実測値: 661.3.
【０５７１】
実施例B59, 工程c
【化３３６】
2015503617.tif 000481
アミンB-59cのHCl塩は、実施例B1 工程kに記載の方法に従って、製造された。  LC/MS (条件B-14): Rt = 1.98分.  1H NMR (MeOD, δ = 3.34 ppm, 400 MHz): δ 7.96 (s, 2 H), 7.79 (s, 2 H), 7.39 (s, 2 H), 4.56 (s, 2 H), 1.19 (s, 18 H).  LC/MS: [M+H]+ C26H33N6O2として計算；計算値: 461.26; 実測値: 461.4.
【０５７２】
実施例B59
実施例B59は、実施例B1に記載の方法に従って、製造された。  HPLC (条件B-1およびB-2): ＞ 92％ 均一性指数.  LC/MS (条件B-12): Rt = 2.07分. 1H NMR (MeOD, δ = 3.34 ppm, 400 MHz): δ 7.92 (s, 2 H), 7.82 (s, 2 H), 7.38 (s, 2 H), 4.98 (s, 2 H), 2.64-2.55 (m, 2 H), 2.18-2.07 (m, 4 H), 1.97-1.70 (m, 12 H), 1.13 (s, 18 H).  LC/MS: [M+H]+ C40H49F4N6O4として計算；計算値: 753.37; 実測値: 753.3.
【０５７３】
実施例B60
【化３３７】
2015503617.tif 000482
実施例B60, 工程a
【化３３８】
2015503617.tif 000483
DMF(15 mL)中のトリメチルシリルアルキンB-59a(0.5 g, 1.430 mmol)および1,4-ジヨードベンゼン(0.236 g, 0.715 mmol)の撹拌溶液に、TEA(0.598 mL, 4.29 mmol)およびCuI(0.027 g, 0.143 mmol)を加えた。該反応混合液を、N2で30分間パージし、Pd(PPh3)2Cl2(0.100 g, 0.143 mmol)を加えた。次いで、該反応混合液を70℃まで加熱した後、TBAF(1M／THF)(0.374 g, 1.430 mmol)を加え、該反応混合液を70℃で12時間撹拌した。残渣をEtOAcで希釈し、珪藻土(セライト（登録商標）)により濾過した。濾過物を、水、飽和NH4Clおよび食塩水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮した。該粗製物を逆相HPLC(ACN/水/NH4OAc)により精製して、カルバメートB-60a(0.12 g)を淡黄色の固形物として得た。  HPLC (条件B-1およびB-2): ＞ 95％ 均一性指数.  LC/MS (条件B-10): Rt = 2.06分.  1H NMR (MeOD, δ = 3.34 ppm, 400 MHz): δ 7.50 (s, 4 H), 7.35 (s, 2 H), 4.56 (s, 2 H), 1.46 (br s, 18 H), 0.97 (s, 18 H).  LC/MS: [M+H]+ C36H49N6O4として計算；計算値: 629.8; 実測値: 630.5.
【０５７４】
実施例B60, 工程b
【化３３９】
2015503617.tif 000484
アミンB-60bのHCl塩は、実施例B1 工程kに記載の方法に従って、製造された。  LC/MS (条件B-10): Rt = 1.47分.  1H NMR (MeOD, δ = 3.34 ppm, 400 MHz): δ 7.74 (s, 2 H), 7.59 (br s, 4 H), 4.43 (s, 2 H), 1.12 (s, 18 H).  LC/MS: [M+H]+ C26H33N6として計算；計算値:429.27; 実測値: 429.3.
【０５７５】
実施例B60
実施例B60は、実施例B1に記載の方法に従って、製造された。  HPLC (条件B-1およびB-2): ＞ 95％ 均一性指数.  LC/MS (条件B-12): Rt = 2.09分. 1H NMR (MeOD, δ = 3.34 ppm, 400 MHz): δ 7.69 (s, 2 H), 7.62 (br s, 4 H), 4.81 (s, 2 H), 2.61-2.52 (m, 2 H), 2.18-2.07 (m, 4 H), 1.95-1.70 (m, 12 H), 1.09 (s, 18 H).  LC/MS: [M+H]+ C40H49F4N6O2として計算；計算値; 721.38; 実測値: 721.3.
【０５７６】
実施例B61
【化３４０】
2015503617.tif 000485
実施例B61, 工程a
【化３４１】
2015503617.tif 000486
ブロミドB-10e(1.5 g, 3.67 mmol)／DMF(10 mL)溶液に、CuI(0.140 g, 0.735 mmol)、次いでDIPEA(4.49 mL, 25.7 mmol)を加えた。該反応混合液をN2で20分間パージした。次いで、トリメチルシリルアセチレン(5.15 mL, 36.7 mmol)を加え、次いでPdCl2(TPP)2(770 mg, 1.09 mmol)を加えた。該反応混合液を90℃で12時間加熱した。該反応液をEtOAcで希釈し、飽和NH4Clおよび食塩水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、エバポレートした。該粗製物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル, 60-120, 20％ EtOAc/石油エーテル)で精製して、トリメチルシリルアルキンB-61a(0.7 g)を黄色の固形物として得た。  LC/MS (条件B-14): Rt = 2.25分.  1H NMR (MeOD, δ = 3.34 ppm, 400 MHz): δ 7.67 (d, J = 8.4, 2 H), 7.45-7.40 (m, 3 H), 4.63 (s, 1 H), 1.45 (s, 9 H), 0.98 (s, 9 H), 0.25 (s, 9 H).  LC/MS: [M-H]- C24H34N3O2Siとして計算；計算値: 424.25; 実測値: 424.2.
【０５７７】
実施例B61, 工程b
【化３４２】
2015503617.tif 000487
酢酸イソプロピル(10 mL)中の5-ブロモ-2-ヨードフェノール(0.48 g, 1.64 mmol)およびトリメチルシリルアルキンB-61a(0.7g, 1.64 mmol)の溶液に、Pd(OAc)2(7.63 mg, 0.03 mmol)およびTPP(0.029 g, 0.060 mmol)、次いでCuI(1.24 mg, 0.060 mmol)を加えた。該反応混合液をN2で20分間パージした後、DIPEA(1.51 mL, 8.2 mmol)を加えた。その後、該反応混合液を60℃まで加熱し、次いでTBAF(1 M／THF)(1.64 mL, 1.64 mmol)を加え、該反応混合液を60℃で8時間撹拌した。その後、該反応液を水でクエンチし、EtOAcで希釈した。有機層を飽和NH4Clで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、エバポレートした。該粗製物をCombiflash Isco(シリカゲル, 40 g, Redisep, 40％ EtOAc/石油エーテル)により精製して、ブロミドB-61b(0.5 g)を淡黄色の固形物として得た。  LC/MS (条件B-14): Rt = 2.30分.  1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.50 ppm, 400 MHz): δ 11.90 (br s, 1 H), 7.94-7.75 (m, 5 H), 7.66-7.58 (m, 2 H), 7.48-7.39 (m, 2 H), 6.77 (d, J = 10.0, 1 H), 4.56 (d, J = 10.0, 1 H), 1.40 (s, 9 H), 0.93 (s, 9 H). LC/MS: [M+H]+ C27H31BrN3O3として計算；計算値: 524.15; 実測値: 524.2.
【０５７８】
実施例B61, 工程c
【化３４３】
2015503617.tif 000488
1,4-ジオキサン(15 mL)中のブロミドB-61b(0.5 g, 1.907 mmol)およびビス(ピナコラート)ジボロン(0.7363 g, 1.43 mmol)の溶液に、KOAc(0.0.28 g, 2.86 mmol)を加え、該反応混合液をN2で20分間パージした。PdCl2(dppf)(0.035 g, 0.045 mmol)を加え、該反応混合液を100℃で12時間加熱した。室温まで冷却した後、該反応混合液を珪藻土(セライト（登録商標）)に通し、エバポレートした。得られた残渣をEtOAcに溶解させ、水および食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、エバポレートした。該粗製物をCombiflash Isco(Neutral Al2O3, 40 g, Redisep, 15％ EtOAc/石油エーテル)で精製して、ボロネートB-61c(0.38 g)を黄色の固形物として得た。  LC/MS (条件B-16): Rt = 1.44分.  1H NMR (MeOD, δ = 3.34 ppm, 400 MHz): δ 7.97 (d, J = 8.8, 2 H), 7.90 (d, J = 0.4, 1 H), 7.83 (d, J = 8.8, 2 H), 7.66-7.59 (m, 2 H), 7.45 (s, 1 H), 7.22 (d, J = 0.8, 1 H), 4.66 (s, 1 H), 1.47 (s, 9 H), 1.22 (s, 12 H), 1.01 (s, 9 H).  LC/MS: [M+H]+ C33H43BN3O5として計算；計算値:572.32; 実測値: 572.5.
【０５７９】
実施例B61, 工程d
【化３４４】
2015503617.tif 000489
トルエン(5 mL)およびEtOH(5 mL)および水(5 mL)中のボロネートB-61c(0.38 g, 0.66 mmol)およびヨージドB-1i(0.22 g, 0.66 mmol)の撹拌溶液に、Na2CO3(0.17 g, 1.75 mmol)をN2下において加えた。次いで、PdCl2(dppf)-DCM付加物(0.0480 g, 0.058 mmol)を加え、該反応混合液を85℃で12時間加熱した。その後、該反応液をEtOAcで希釈し、食塩水で洗浄し、珪藻土(セライト（登録商標）)により濾過し、EtOAcで洗浄した。濾液を合わせて、エバポレートした。得られた粗製物をCombiflash Isco(シリカゲル, 40 g, Redisep, 40％ EtOAc/石油エーテル)で精製して、カルバメートB-61d(0.4 g)を茶色の固形物として得た。  HPLC (条件B-1およびB-2): ＞ 97％ 均一性指数.  LC/MS (条件B-14): Rt = 2.18分.  1H NMR (MeOD, δ = 3.34 ppm, 400 MHz): δ 7.96-7.78 (m, 5 H), 7.61 (br s, 2 H), 7.45 (br s, 1 H), 7.41 (br s, 1 H), 7.21 (s, 1 H), 4.66 (br s, 2 H), 1.47 (s, 18 H), 1.01 (s, 18 H).  LC/MS: [M-H]-  696.878 C40H51N6O5として計算；計算値:695.4; 実測値: 695.3.
【０５８０】
実施例B61, 工程e
【化３４５】
2015503617.tif 000490
アミンB-61eのHCl塩は、実施例B1 工程kに記載の方法に従って、製造された。  LC/MS (条件B-16): Rt = 0.88分.  1H NMR (MeOD, δ = 3.34 ppm, 400 MHz): δ 8.19-7.92 (m, 7 H), 7.84-7.70 (m, 2 H), 7.44 (br s, 1 H), 4.77 (s, 1 H), 4.73 (s, 1 H), 1.22 (s, 9 H), 1.21 (s, 9 H).  LC/MS: [M+H]+ C30H37N6Oとして計算；計算値:497.3; 実測値: 497.47.
【０５８１】
実施例B61
実施例B61は、実施例B1に記載の方法に従って、製造された。  HPLC (条件B-1およびB-2): ＞94％ 均一性指数.  LC/MS (条件B-14): Rt = 2.10分. 1H NMR (MeOD, δ = 3.34 ppm, 400 MHz): δ 7.95 (d, J = 8.4, 2 H), 7.89-7.77 (m, 3 H) 7.62 (br s, 2 H), 7.45 (s, 1 H), 7.41 (s, 1 H), 7.22 (s, 1 H), 5.02 (s, 1 H), 5.01 (s, 1 H), 2.52-2.48 (m, 2H), 2.18-2.04 (m, 4 H), 2.00-1.70 (m, 12 H), 1.05 (s, 9 H), 1.04 (s, 9 H).  LC/MS: [M-H]- C44H51F4N6O3として計算；計算値:787.40; 実測値: 787.3.
【０５８２】
実施例B62-63
【化３４６】
2015503617.tif 000491
実施例B62-63(TFA塩)は、アミンB-61eおよび適切な酸から、実施例B61について記載された方法に従って、同様の方法で製造された。
【表１３８】
2015503617.tif 000492
【０５８３】
実施例B64
【化３４７】
2015503617.tif 000493
実施例B64, 工程a
【化３４８】
2015503617.tif 000494
ブロミドB7-9a(1 g, 2.250 mmol)／1,4-ジオキサン(20 mL)溶液を、N2で5分間パージした。その後、ビス(ピナコラート)ジボロン(0.571 g, 2.250 mmol)を加え、次いでKOAc(0.663 g, 6.75 mmol)およびPdCl2(dppf)(0.082 g, 0.113 mmol)を加えた。その後、該反応混合液を100℃で24時間加熱した。揮発性成分を除去し、得られた粗製物をEtOAcおよび水に溶解させ、珪藻土(セライト（登録商標）)により濾過した。濾液を集め、水層を分離した。有機相を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。得られた残渣を石油エーテルで洗浄して、ボロン酸エステルB-64a(443 mg)を得た。 LC/MS (条件B-10): Rt = 2.19分.  LC/MS: [M+H]+  C28H39BN3O4として計算；計算値: 492.3; 実測値: 492.2.
【０５８４】
実施例B64, 工程b
【化３４９】
2015503617.tif 000495
MeOH(25 mL)中のヨージドB7-9c(300 mg, 0.675 mmol)およびボロン酸エステルB-64a(398 mg, 0.810 mmol)の溶液をN2で10分間パージした。その後、K2CO3(280 mg, 2.025 mmol)を加え、次いでPd(Ph3P)4(78 mg, 0.068 mmol)を加えた。該反応混合液を85℃で終夜撹拌した。揮発性成分を除去し、得られた粗製物を、EtOAc、水に溶解させ、珪藻土(セライト（登録商標）)により濾過した。濾液を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。該粗製物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル 60-120, 3-5％ MeOH/DCM)および逆相HPLC(ACN/水/NH4OAc)により精製して、カルバメートB-64b(42 mg)をオフホワイト色の固形物として得た。  HPLC (条件B-1およびB-2): ＞ 91％ 均一性指数.  LC/MS (条件B-12): Rt = 2.27分.  1H NMR (MeOD, δ = 3.34 ppm, 400 MHz): δ 8.22 (br s, 4 H), 8.03-7.93 (m, 6 H), 7.87 (dd, J = 8.4, 1.2, 2 H), 7.50 (s, 2 H), 4.60 (s, 1 H), 4.58 (s, 1 H), 2.22-2.17 (m, 2 H), 1.48 (s, 18 H), 1.05 (d, J = 6.4, 6 H), 0.92 (d, J = 6.8, 6 H).  LC/MS: [M+H]+  C44H53N6O4として計算；計算値: 729.41; 実測値: 729.5.
【０５８５】
実施例B64, 工程c
【化３５０】
2015503617.tif 000496
アミン64cのHCl塩は、実施例B1 工程kに記載の方法に従って、製造された。 LC/MS (条件B-12): Rt = 1.84分. 1H NMR (MeOD, δ = 3.34 ppm, 400 MHz): δ 8.51 (s, 2 H), 8.39 (s, 2 H), 8.25-7.99 (m, 10H), 4.67 (s, 1 H), 4.65 (s, 1 H), 2.74-2.68 (m, 2 H), 1.31 (d, J = 6.4, 6 H), 1.05 (d, J = 6.0, 6 H).  LC/MS: [M+H]+  C34H36N6として計算；計算値: 529.30; 実測値: 529.2.
【０５８６】
実施例B64
実施例B64(16 mg)は、実施例B1に記載の方法に従って、製造された。 HPLC (条件B-1およびB-2): ＞ 95％ 均一性指数. LC/MS (条件B-12): Rt = 2.13分. 1H NMR (MeOD, δ = 3.34 ppm, 400 MHz): δ 8.38 (s, 2 H), 8.34 (s, 2 H), 8.17 (d, J = 8.4, 2 H), 8.13 (d, J = 8.4, 2 H), 8.09 (dd, J = 8.4, 1.6, 2 H), 7.99 (s, 2 H), 7.89 (dd, J = 8.8, 1.6, 2 H), 4.93 (s, 1 H), 4.91 (s, 1 H), 2.58-2.50 (m, 2 H), 2.45-2.34 (m, 2 H), 2.20-1.98 (m, 4 H), 2.00-1.72 (m, 12 H), 1.19 (d, J = 6.4, 6 H), 1.01 (d, J = 6.8, 6 H).  [M+H]+  C48H53F4N6O2として計算；計算値: 821.41; 実測値: 821.4.
【０５８７】
実施例B65
【化３５１】
2015503617.tif 000497
実施例B65, 工程a-1& a-2
【化３５２】
2015503617.tif 000498
B65 a-1
【化３５３】
2015503617.tif 000499
B65 a-2
DMF(10 mL)中のトリメチルシリルアルキンB-59a(0.5 g, 1.430 mmol)および2,6-ジブロモナフタレン(0.409 g, 1.430 mmol)の撹拌溶液に、CuI(0.054 g, 0.286 mmol)、TEA(0.598 mL, 4.29 mmol)をN2下において加えた。次いで、Pd(PPh3)2Cl2(0.301 g, 0.429 mmol)を加え、該反応混合液を70℃まで加熱した。その後、TBAF(1 M／THF)(0.374 g, 1.430 mmol)を加え、該反応混合液を70℃で12時間撹拌した。その後、該反応混合液をEtOAcで希釈し、飽和NH4Cl、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、エバポレートした。該粗製物を逆相HPLC(ACN/水/NH4OAc)により精製して、カルバメートB65a-1の遊離塩基(0.08 g)を淡黄色の固形物として得た。  HPLC (条件B-1およびB-2): ＞ 96％ 均一性指数.  LC/MS (条件B-14): Rt = 2.16分.  1H NMR (MeOD, δ = 3.34 ppm, 400 MHz): δ 8.02 (s, 2 H), 7.85 (m, 2 H), 7.57 (m, 2 H), 7.34 (br s, 2 H), 4.56 (s, 2 H), 1.45 (s, 18 H), 0.96 (s, 18 H).  LC/MS: [M-H]-  C40H49N6O4として計算；計算値: 677.39; 実測値: 677.2. カルバメートB65a-2(0.02 g, 0.036 mmol, 2.53％)もまた淡黄色の固形物として単離された。  LC/MS (条件B-14): Rt = 2.16分.  1H NMR (MeOD, δ = 3.34 ppm, 400 MHz): δ 7.42 (s, 2 H), 4.53 (s, 2 H), 1.45 (s, 18 H), 0.95 (s, 18 H).  LC/MS: [M-H]-  C30H43N6O4として計算；計算値: 551.34; 実測値: 551.3.
【０５８８】
実施例B65, 工程b
【化３５４】
2015503617.tif 000500
アミンB-65bのHCl塩(0.07 g)は、実施例B1 工程kに記載の方法に従って、製造された。  LC/MS (条件B-14): Rt = 1.99分.  1H NMR (MeOD, δ = 3.34 ppm, 400 MHz): δ 8.09 (s, 2 H), 7.91 (d, J = 8.4, 2 H), 7.67 (s, 2 H), 7.61 (d, J = 8.4, 2 H), 4.36 (s, 2 H), 1.12 (s, 18 H).  LC/MS: [M-H]- C30H33N6として計算；計算値:477.28; 実測値: 477.2
【０５８９】
実施例B65
実施例B65(0.038 g)は、実施例B1に記載の方法に従って、製造された。 HPLC (条件B-1およびB-2): ＞ 97％ 均一性指数.  LC/MS (条件B-12): Rt = 2.13分. 1H NMR (MeOD, δ = 3.34 ppm, 400 MHz): δ 8.17 (br s, 2H), 7.97 (d, J = 8.8, 2H), 7.76 (s, 2H), 7.67 (d, J = 8.8, 2H), 4.86 (s, 2H), 2.64-2.54 (m, 2H), 2.19-2.05 (m, 4H), 1.98-1.70 (m, 12H), 1.11 (s, 18H). LC/MS: [M+H]+ C44H51F4N6O2として計算；計算値:771.39; 実測値: 771.8.
【０５９０】
実施例B66
【化３５５】
2015503617.tif 000501
実施例B66, 工程a
【化３５６】
2015503617.tif 000502
アミンB-66aのHCl塩(0.017 g)は、実施例B1 工程kに記載の方法に従って、製造された。  LC/MS (条件16): Rt = 0.71分. 1H NMR (MeOD, δ = 3.34 ppm, 400 MHz): δ 7.55 (s, 2 H), 4.20 (s, 2 H), 1.08 (s, 18 H). LC/MS: [M+H]+ C20H29N6として計算；計算値:353.24; 実測値: 353.35.
【０５９１】
実施例B66
実施例B66(0.010 g)は、実施例B1に記載の方法に従って、製造された。 HPLC (条件B-1およびB-5): ＞ 98％ 均一性指数. LC/MS (条件B-12): Rt = 1.94分.  1H NMR (MeOD, δ = 3.34 ppm, 400 MHz): δ 7.67 (s, 2 H), 4.82 (s, 2 H), 2.57-2.48 (m, 2 H), 2.18-2.04 (m, 4 H), 1.96-1.68 (m, 12 H), 1.04 (s, 18 H). LC/MS: [M+H]+ C34H45F4N6O2として計算；計算値:645.35; 実測値: 645.7.
【０５９２】
実施例B67
【化３５７】
2015503617.tif 000503
実施例B67, 工程a
【化３５８】
2015503617.tif 000504
HATU(1.658 g, 4.36 mmol)を、DMF(20 mL)中の4-ヨードベンゼン-1,2-ジアミン(1.021 g, 4.36 mmol)、(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-(1-メチル シクロプロピル)酢酸(1 g, 4.36 mmol)およびDIPEA(1.524 mL, 8.72 mmol)の撹拌溶液に0℃にて加え、室温にて終夜撹拌した。該反応混合液に水(50 mL)を加え、EtOAc(50 mL)で抽出した。有機層を、水(50 mL)、10％ NaHCO3溶液(50 mL)および食塩水(50 mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、(S)-tert-ブチル (2-((2-アミノ-4-ヨードフェニル)アミノ)-1-(1-メチルシクロプロピル)-2-オキソエチル)カルバメート(1.9 g, 4.27 mmol)および(S)-tert-ブチル (2-((2-アミノ-5-ヨードフェニル)アミノ)-1-(1-メチルシクロプロピル)-2-オキソエチル)カルバメートの粗混合物を茶色の固形物として得た。 LC/MS (条件B-13): Rt = 2.03分. LC/MS: [M+H]+ C17H25IN3O3として計算；計算値: 446.09; 実測値: 446.0.  (S)-tert-ブチル (2-((2-アミノ-4-ヨードフェニル)アミノ)-1-(1-メチルシクロプロピル)-2-オキソエチル)カルバメート(1.9 g, 4.27 mmol)および(S)-tert-ブチル (2-((2-アミノ-5-ヨードフェニル)アミノ)-1-(1-メチルシクロプロピル)-2-オキソエチル)カルバメートの該粗混合物をAcOH(20 mL)に溶解させ、65℃で終夜加熱した。AcOHを減圧下で除去し;得られた粗残渣をEtOAc(100 mL)に溶解し、10％ NaOH溶液で中和した。有機層を分離し、水層をEtOAc(100 mL)で再び抽出した。有機層を合わせて、水(200 mL)および食塩水(100 mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質をCombiflash Isco(シリカゲル, 40 g, Redisep, 25％ EtOAc/石油エーテル)により精製して、カルバメートB-67a(1.25 g)を茶色の固形物として得た。 LC/MS (条件B-13): Rt = 2.03分. 1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.50 ppm, 400 MHz): δ 12.28/12.19 (s, 1 H), 7.94/7.83 (s, 1 H), 7.47-7.26 (m, 3 H), 4.42/4.39 (s, 1 H), 1.40 (br s, 9 H), 0.98 (s, 3 H), 0.78-0.76 (m, 1 H), 0.60-0.58 (m, 1 H), 0.34-0.30 (m, 2 H). LC/MS: [M+H]+ C17H23IN3O2として計算；計算値: 428.08; 実測値: 428.0.
【０５９３】
実施例B67, 工程b
【化３５９】
2015503617.tif 000505
窒素を、カルバメートB-67a(900 mg, 2.106 mmol)およびPd(TPP)4(243 mg, 0.211 mmol)の溶液に5分間パージした。ビス(トリメチルスタンニル)アセチレン(370 mg, 1.053 mmol)を加えた後、該反応混合液を密閉した管において90℃で終夜加熱した。該反応混合液をセライトパッドにより濾過し、濾過ケーキをEtOAc(100 mL)で洗浄した。濾過物を水(2x100 mL)および食塩水(50 mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、Combiflash Isco((シリカゲル, 40 g, Redisep, 3.5％ MeOH/CHCl3)、次いでキラルSFC(CO2/0.5％ ジエチルアミン／MeOH)により精製して、カルバメートB-67b(230 mg)を茶色の固形物として得た。 LC/MS (条件B-17): Rt = 2.14分. 1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.50 ppm, 400 MHz): δ 12.30/12.28 (s, 2 H), 7.77-7.52 (m, 4 H), 7.39-7.24 (m, 4 H), 4.43 (br s, 2 H), 1.46 (br s, 18 H), 1.01 (s, 6 H), 0.82-0.78 (m, 2 H), 0.62-0.58 (m, 2 H), 0.39-0.22 (m, 4 H). LC/MS: [M+H]+ C36H45N6O4として計算；計算値: 625.34; 実測値: 625.4.
【０５９４】
実施例B67, 工程c
【化３６０】
2015503617.tif 000506
HCl/MeOH(4 N)(5 mL, 0.128 mmol)をカルバメートB-67b(80 mg, 0.128 mmol)／MeOH(2 mL)溶液に0℃にて加え、室温で終夜撹拌した。該反応混合液を減圧下で濃縮し、DCM(3x10 mL)とともに共エバポレートして、アミンB-67cのHCl塩(73.0 mg)を茶色の固形物として得た。 LC/MS (条件B-17): Rt = 1.64分. 1H NMR (MeOD, δ = 3.34 ppm, 300 MHz): δ 7.82 (br s, 2 H), 7.65 (d, J = 8.0, 2 H), 7.49 (d, J = 8.0, 2 H), 4.14 (br s, 2 H), 1.15-1.08 (m, 2 H), 1.06 (s, 6 H), 0.88-0.81 (m, 2 H), 0.78-0.67 (m, 4 H). LC/MS: [M+H]+ C26H29N6として計算；計算値: 425.24; 実測値: 425.2.
【０５９５】
実施例B67
HATU(100 mg, 0.262 mmol)を、DMF(3 mL)中のアミンB-67c(4HCl)(73 mg, 0.128 mmol)、4,4-ジフルオロシクロヘキサンカルボン酸(44.1 mg, 0.269 mmol)およびDIPEA(0.089 mL, 0.512 mmol)の溶液に0℃にて加え、室温で2時間撹拌した。該反応混合液をEtOAcで希釈し(2x20 mL)、飽和NH4Cl溶液(20 mL)、10％ NaHCO3溶液(20 mL)、水(20 mL)および食塩水(20 mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。該粗製物をプレパラティブHPLC(ACN/水/TFA)により精製して、実施例B-67のTFA塩(50 mg)を白色の固形物として得た。 HPLC (条件B-1およびB-2): ＞ 98％ 均一性指数. LC/MS (条件B-17): Rt = 2.14分. 1H NMR (MeOD, δ = 3.34 ppm, 400 MHz): δ 7.92 (s, 2 H), 7.75 (d, J = 8.8, 2 H), 7.69 (dd, J = 8.8, 1.6, 2 H), 4.61 (s, 2 H), 2.66-2.54 (m, 2 H), 2.20-2.08 (m, 4 H), 2.06-1.93 (m, 4 H), 1.91-1.70 (m, 8 H), 1.17 (s, 6 H), 0.99-0.94 (m, 2 H), 0.78-0.74 (m, 2 H), 0.67-0.58 (m, 4 H). LC/MS: [M+H]+ C40H45F4N6O2として計算；計算値: 717.35; 実測値: 717.2.
【０５９６】
実施例B68
【化３６１】
2015503617.tif 000507
実施例B-68(TFA塩)は、実施例B-67に記載された方法に従って製造された。 HPLC (条件B-1およびB-2): ＞ 98％ 均一性指数. LC/MS (条件B-19): Rt = 2.00分.  LC/MS: [M+H]+ C40H53N6O4として計算；計算値: 681.41; 実測値: 681.1.
【０５９７】
実施例B69
【化３６２】
2015503617.tif 000508
(1S,1'S)-1,1'-(5,5'-([1,1'-ビフェニル]-4,4'-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-5,2-ジイル))ビス(2,2-ジメチルプロパン-1-アミン)テトラヒドロクロリド(75 mg, 0.124 mmol)に、3-ヒドロキシ-2,2,3-トリメチルブタン酸(38.2 mg, 0.261 mmol)／DMF(3 mL)、次いでDIPEA(0.174 mL, 0.996 mmol)を0℃にて加えた。その後、HATU(97 mg, 0.255 mmol)を加え、0℃〜室温で6時間撹拌した。該粗製物をEtOAc(50 mL)に溶解させ、飽和NH4Cl(25 mL)、10％ NaHCO3(25 mL)、食塩水(25 mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。該粗物質を逆相HPLC(ACN/水/TFA)により精製して、実施例B-69のTFA塩(30 mg)を白色の固形物として得た。 HPLC (条件B-1およびB-2): ＞ 97％ 均一性指数. LC/MS (条件B-12): Rt = 2.13分. 1H NMR (MeOD, δ = 3.34 ppm, 400 MHz): δ 7.92-7.85 (m, 10 H), 4.94 (s, 2 H), 1.28 (s, 18 H), 1.16 (s, 12 H), 1.15 (s, 12 H). LC/MS: [M+H]+ C42H61N6O4として計算；計算値: 713.47; 実測値: 713.3.
【０５９８】
実施例B70-72
【化３６３】
2015503617.tif 000509
実施例B70 (ジアステレオマー-1)
【化３６４】
2015503617.tif 000510
実施例B71 (ジアステレオマー-2)
【化３６５】
2015503617.tif 000511
実施例B72 (ジアステレオマー-3)
実施例B-70-72は、実施例B-69に記載された方法に従って製造された。該粗物質を逆相HPLC(ACN/水/TFA)により精製して、TFA塩の実施例B-70(15.3 mg, 白色の固形物, ジアステレオマー-1)および実施例B-72(19.6 mg, 白色の固形物, ジアステレオマー-3)を得た。純粋でない実施例B-71(84 mg, TFA塩, ジアステレオマー-2)をSFC(CO2/0.3％ ジエチルアミン／MeOH)により再精製して、遊離塩基の実施例B-71(32.88 mg, 白色の固形物)を得た。 実施例B-70 (ジアステレオマー-1): LC (条件B-1およびB-2): ＞ 96％ 均一性指数. LC/MS (条件B-15): Rt = 1.90分.  LC/MS: [M-H]- C44H55N6O4として計算；計算値: 731.44; 実測値: 731.2. 実施例B-71 (ジアステレオマー-2): LC (条件B-1およびB-2): ＞ 98％ 均一性指数. LC/MS (条件B-15): Rt = 1.92分.  LC/MS: [M-H]- C44H55N6O4として計算；計算値: 731.44; 実測値: 731.2. 実施例B-72 (ジアステレオマー-3): LC (条件B-1およびB-2): ＞ 97％ 均一性指数. LC/MS (条件B-15): Rt = 1.91分.  LC/MS: [M-H]- C44H55N6O4として計算；計算値: 731.44; 実測値: 731.2.
【０５９９】
実施例B73-75
【化３６６】
2015503617.tif 000512
実施例B73 (ジアステレオマー-1)
【化３６７】
2015503617.tif 000513
実施例B74 (ジアステレオマー-2)
【化３６８】
2015503617.tif 000514
実施例B75 (ジアステレオマー-3)
実施例B-73-75は、実施例B-69に記載された方法に従って製造された。該粗物質を逆相HPLC(NH4OAc/アセトニトリル/水)により精製して、3つのジアステレオマーの混合物を得た。これら3つのジアステレオマーをSFC(CO2/0.3％ ジエチルアミン／MeOH)により再精製して、実施例B-73(ジアステレオマー-1, 15 mg, オフホワイト色の固形物, 遊離塩基)、実施例B-74(ジアステレオマー-2, 25 mg, オフホワイト色の固形物, 遊離塩基)および実施例B-75(ジアステレオマー-3, 10 mg, オフホワイト色の固形物, 遊離塩基)を得た。  実施例B-73 (ジアステレオマー-1): LC (条件B-1およびB-2): ＞ 97％ 均一性指数. LC/MS (条件B-19): Rt = 1.97分.  LC/MS: [M-H]- C40H51N6O4として計算；計算値: 679.41; 実測値: 678.9. 実施例B-74 (ジアステレオマー-2): LC (条件B-1およびB-2): ＞ 96％ 均一性指数. LC/MS (条件B-19): Rt = 1.95分.  LC/MS: [M+H]+ C40H53N6O4として計算；計算値: 681.41; 実測値: 680.9. 実施例B-75 (ジアステレオマー-3): LC (条件B-1およびB-2): ＞ 98％ 均一性指数. LC/MS (条件B-24): Rt = 1.33分. 1H NMR (MeOD, δ = 3.34 ppm, 400 MHz): δ 7.92-7.69 (m, 8 H), 7.37 (s, 2 H), 5.03 (s, 2 H), 3.50-3.42 (m, 2 H), 1.35 (d, J = 6.0, 6 H), 1.26-1.21 (m, 2 H), 1.0  (s, 18 H), 0.99-0.94 (m, 2 H), 0.92-0.87 (m, 2 H), 0.60-0.53 (m, 2 H). LC/MS: [M+H]+ C40H53N6O4として計算；計算値: 681.41; 実測値: 681.4.
【０６００】
実施例B76-78
【化３６９】
2015503617.tif 000515
実施例B76 (ジアステレオマー-1)
【化３７０】
2015503617.tif 000516
実施例B77 (ジアステレオマー-2)
【化３７１】
2015503617.tif 000517
実施例B78 (ジアステレオマー-3)
実施例B-76-78は、実施例B-69に記載された方法に従って製造された。該粗物質を逆相HPLC(NH4OAc/アセトニトリル/水)により精製して、3つのジアステレオマーの混合物を得た。これら3つのジアステレオマーを順相キラルHPLCにより再精製して、実施例B-76(ジアステレオマー-1, 25 mg, 淡黄色の固形物, 遊離塩基)、実施例B-77(ジアステレオマー-2, 30 mg, 白色の固形物, 酢酸塩)および実施例B-78(ジアステレオマー-3, 40 mg, 淡黄色の固形物, 酢酸塩)を得た。  実施例B-76 (ジアステレオマー-1): LC (条件B-1およびB-2): ＞ 98％ 均一性指数. LC/MS (条件B-19): Rt = 2.03分.  LC/MS: [M-H]- C40H55N6O4として計算；計算値: 683.44; 実測値: 682.9. 実施例B-77 (ジアステレオマー-2): LC (条件B-1およびB-2): ＞ 98％ 均一性指数. LC/MS (条件B-24): Rt = 1.40分.  LC/MS: [M-H]- C40H55N6O4として計算；計算値: 683.44; 実測値: 683.4. 実施例B-78 (ジアステレオマー-3): LC (条件B-1およびB-2): ＞ 96％ 均一性指数. LC/MS (条件B-19): Rt = 2.03分.  LC/MS: [M+H]+ C40H57N6O4として計算；計算値: 685.44; 実測値: 685.0.
【０６０１】
実施例B79-81
【化３７２】
2015503617.tif 000518
実施例B79 (ジアステレオマー-1)
【化３７３】
2015503617.tif 000519
実施例B80 (ジアステレオマー-2)
【化３７４】
2015503617.tif 000520
実施例B81 (ジアステレオマー-3)
実施例B79-81は、実施例B-69に記載された方法に従って製造された。該粗物質を逆相HPLC(TFA/アセトニトリル/水)により精製して、3つのジアステレオマーの混合物を得た。これら3つのジアステレオマーをSFC(CO2/0.3％ ジエチルアミン／MeOH)により再精製して、実施例B-79(22 mg, ジアステレオマー-1, TFA塩)、実施例B-80(42 mg, ジアステレオマー-2, TFA塩)およびジエチルアミンを含む純粋でない実施例B-81(67 mg, ジアステレオマー-3, TFA塩)を得た。それ故に、該純粋でない実施例B-81(ジアステレオマー-3)をEtOAc(50 mL)に溶解させ、10％ NaHCO3(25 mL)、食塩水(25 mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。該粗物質を凍結乾燥させ(アセトニトリルおよび水)て、実施例B-81(15 mg, ジアステレオマー-3, 遊離塩基)を得た。  実施例B-79 (ジアステレオマー-1): LC (条件B-1およびB-2): ＞ 98％ 均一性指数. LC/MS (条件B-12): Rt = 1.95分.  LC/MS: [M+H]+ C40H53N6O2として計算；計算値: 649.42; 実測値: 649.1.  実施例B-80 (ジアステレオマー-2): LC (条件B-1およびB-2): ＞ 98％ 均一性指数. LC/MS (条件B-12): Rt = 1.99分.  LC/MS: [M+H]+ C40H53N6O2として計算；計算値: 649.42; 実測値: 649.1. 実施例B-81 (ジアステレオマー-3): LC (条件B-1およびB-2): ＞ 94％ 均一性指数. LC/MS (条件B-12): Rt = 2.10分.  LC/MS: [M+H]+ C40H53N6O2として計算；計算値: 649.42; 実測値: 649.1.
【０６０２】
実施例B82-83
【化３７５】
2015503617.tif 000521
実施例B82
【化３７６】
2015503617.tif 000522
実施例B83
(1S,1'S)-1,1'-(5,5'-([1,1'-ビフェニル]-4,4'-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-5,2-ジイル))ビス(2,2-ジメチルプロパン-1-アミン)テトラヒドロクロリド(90 mg, 0.149 mmol)に、2-シクロペンチル-2-メチルプロパン酸(49.0 mg, 0.314 mmol)／DCM:DMF(1:1, 4 mL)を加えた。その後、DIPEA(0.209 mL, 1.195 mmol)を0℃にて加え、次いでHATU(116 mg, 0.306 mmol)を加えた。該反応混合液を0℃〜室温で7時間撹拌した。該反応混合液を飽和NH4Cl(25 mL)でクエンチし、該粗製物をEtOAcで抽出した(50 mL)。有機層を分離し、10％ NaHCO3(25 mL)、食塩水(25 mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。該粗物質を逆相HPLC(ACN/水/TFA)により精製して、実施例B-82のTFA塩(38 mg)および実施例B-83のTFA塩(17 mg)を得た。 実施例B-82: LC (条件B-1およびB-2): ＞ 93％ 均一性指数. LC/MS (条件B-18): Rt = 2.61分.  LC/MS: [M-H]- C46H63N6O2として計算；計算値: 731.51; 実測値: 731.4. 実施例B-83: LC (条件B-1およびB-2): ＞ 95％ 均一性指数. LC/MS (条件B-18): Rt = 2.24分.  LC/MS: [M+H]+ C42H61N8Oとして計算；計算値: 693.49; 実測値: 693.4.
【０６０３】
実施例B84-85
【化３７７】
2015503617.tif 000523
実施例B84
【化３７８】
2015503617.tif 000524
実施例B85
実施例B-84(12 mg, TFA塩)および実施例B-85(6 mg, TFA塩)は、実施例B-82-83に記載された方法に従って製造された。  実施例B-84: LC (条件B-1およびB-2): ＞ 97％ 均一性指数.  LC/MS (条件B-12): Rt = 1.84分. LC/MS: [M+H]+ C48H65N6O6として計算；計算値: 821.49; 実測値: 821.2. 実施例B-85: LC (条件B-1およびB-2): ＞ 97％ 均一性指数.  LC/MS (条件B-12): Rt = 1.74分. LC/MS: [M+H]+ C43H61N8O3として計算；計算値: 737.47; 実測値: 737.1.
【０６０４】
実施例B86-87
【化３７９】
2015503617.tif 000525
実施例B86
【化３８０】
2015503617.tif 000526
実施例B87
実施例B-86(30 mg, TFA塩)および実施例B-87(5 mg, TFA塩)は、実施例B-82-83に記載された方法に従って製造された。  実施例B-86: LC (条件B-1およびB-2): ＞ 97％ 均一性指数.  LC/MS (条件B-13): Rt = 2.40分. LC/MS: [M-H]-  C48H63N6O2として計算；計算値: 755.51; 実測値: 755.4. 実施例B-87: LC (条件B-2): ＞ 92％ 均一性指数.  LC/MS (条件B-13): Rt = 2.06分. LC/MS: [M]+ C43H61N8Oとして計算；計算値: 705.50; 実測値: 705.4.
【０６０５】
実施例B88-89
【化３８１】
2015503617.tif 000527
実施例B88
【化３８２】
2015503617.tif 000528
実施例B89
実施例B-88(18 mg, 遊離塩基)および実施例B-89(2 mg, 遊離塩基)は、実施例B-82-83に記載された方法に従って製造された。  実施例B-88: LC (条件B-1およびB-2): ＞ 96％ 均一性指数.  LC/MS (条件B-27): Rt = 1.80分. LC/MS: [M+H]+  C42H61N6O2として計算；計算値: 681.48; 実測値: 681.6. 実施例B-89: LC (条件B-1およびB-2): ＞ 97％ 均一性指数.  LC/MS (条件B-27): Rt = 1.56分. LC/MS: [M+H]+ C40H59N8Oとして計算；計算値: 667.94; 実測値: 668.4.
【０６０６】
実施例B90-147
【化３８３】
2015503617.tif 000529
実施例B-90-147は、(1S,1'S)-1,1'-(5,5'-([1,1'-ビフェニル]-4,4'-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-5,2-ジイル))ビス(2,2-ジメチルプロパン-1-アミン)テトラヒドロクロリドおよび適切な酸から出発して、実施例B-69について記載された方法に従って、同様の方法で製造された。
【表１３９】
2015503617.tif 000530
【表１４０】
2015503617.tif 000531
【表１４１】
2015503617.tif 000532
【表１４２】
2015503617.tif 000533
【表１４３】
2015503617.tif 000534
【表１４４】
2015503617.tif 000535
*B90: 1H NMR (MeOD, δ = 3.34 ppm, 400 MHz): δ 7.92-7.86 (m, 10 H), 4.96 (s, 2 H), 2.45-2.32 (m, 4 H), 2.17-2.08 (m, 4 H), 1.98-1.92 (m, 2 H), 1.66-1.62 (m, 2 H), 1.28 (s, 6 H), 1.25 (s, 6 H), 1.12 (s, 18 H).
*B97: 1H NMR (MeOD, δ = 3.34 ppm, 400 MHz): δ 7.91-7.88 (m, 10 H), 5.87 (br s, 2 H), 5.15 (s, 2 H), 4.25 (dd, J = 5.2, 2.4, 4 H), 3.87-3.81 (m, 2 H), 3.77-3.71 (m, 2 H), 2.17-2.11 (m, 2 H), 2.06-1.99 (m, 2 H), 1.37 (s, 6 H), 1.36 (s, 6 H), 1.09 (s, 18 H).
*B110: 1H NMR (MeOD, δ = 3.34 ppm, 400 MHz): δ 7.78 (d, J = 8.4, 4 H), 7.70 (d, J = 8.4, 4 H), 7.36 (s, 2 H), 4.95 (s, 2 H), 1.34 (s, 6 H), 1.23 (s, 6 H), 1.07 (s, 18 H), 1.06-1.02 (m, 2 H), 0.93-0.84 (m, 6 H).
【０６０７】
実施例B148
【化３８４】
2015503617.tif 000536
HATU(61.3 mg, 0.161 mmol)を、DMF(2 mL)中の(1S,1'S)-(5,5'-([1,1'-ビフェニル]-4,4'-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-5,2-ジイル))ビス((1-メチルシクロプロピル)メタンアミン)テトラヒドロクロリド(48 mg, 0.080 mmol)、3-ヒドロキシ-2,2,3-トリメチルブタン酸(29.3 mg, 0.201 mmol)およびDIPEA(0.056 mL, 0.321 mmol)の撹拌中の溶液に0℃にて加え、該反応混合液を室温で2時間撹拌した。該反応混合液をEtOAc(40 mL)で希釈し、飽和NH4Cl溶液(20 mL)、10％ NaHCO3溶液(20 mL)、水(20 mL)および食塩水(20 mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。該粗製物をプレパラティブHPLC(ACN/水/TFA)により精製して、実施例B-148のTFA塩(17.5 mg)を白色の固形物として得た。 LC (条件B-1およびB-2): ＞ 98％ 均一性指数.  LC/MS (条件B-19): Rt = 2.06分. LC/MS: [M+H]+ C42H57N6O4として計算；計算値: 709.44; 実測値: 708.9.
【０６０８】
実施例B149
【化３８５】
2015503617.tif 000537
実施例B-149(23 mg, TFA塩)は、実施例B-148に記載された方法に従って製造された。  LC (条件B-1およびB-2): ＞ 93％ 均一性指数.  LC/MS (条件B-26): Rt = 1.54分. LC/MS: [M+H]+ C42H53N6O4として計算；計算値: 705.41; 実測値: 704.9.
【０６０９】
中間体の酸の製造:
Cap-1: 1-メトキシシクロブタンカルボン酸
【化３８６】
2015503617.tif 000538
Cap-1は、Organometallics, 6 (10), 2079-85; 1987に記載される方法に従って製造された。
【０６１０】
Cap-2: 4-フルオロビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボン酸0
【化３８７】
2015503617.tif 000539
Cap-2は、Journal of Organic Chemistry, 57 (10), 2850-5, 1992に記載される方法に従って製造された。
【０６１１】
Cap-3: 1-(フルオロメチル)シクロプロパンカルボン酸
【化３８８】
2015503617.tif 000540
ニートの(ジエチルアミノ)サルファートリフルオリド(419 mg, 2.60 mmol)を、DCM中のエチル 1-(ヒドロキシメチル)シクロプロパンカルボキシレート(288 mg, 2 mmol)の冷たい撹拌した(-78℃)溶液に加え、該混合液を室温まで昇温させ、室温で終夜撹拌した。該反応混合液を冷却し、氷冷の飽和NaHCO3でクエンチした。有機層を分離し、1 N HCl、水、食塩水で洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。DCMでエバポレートして、薄茶色の油状物(258 mg)を得て、それをTHFおよびMeOHに溶解させ、水酸化リチウム水和物(126 mg, 3.00 mmol)／水で処理した。該均質な混合液を室温で終夜撹拌した後、酸性化し、エーテルで抽出して、Cap-3を薄茶色の油状物として得た。  1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ  4.53 (d, J = 46.9 Hz, 2 H), 1.51 - 1.45 (m, 2 H), 1.13 - 1.07 (m, 2 H).
【０６１２】
Cap-4: 3-フルオロ-2,2-ジメチルプロパン酸
【化３８９】
2015503617.tif 000541
メチル 3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロパノエート(0.264 g, 2 mmol)および[ビス(2-メトキシエチル)アミノ]サルファートリフルオリド(0.531 g, 2.400 mmol)のニートの撹拌した混合液を、蓋をしたバイアル中で70℃にて18時間加熱した。該反応混合液を、氷で、冷却してクエンチし、DCMを加えた。有機層を、1 N HCl、水、食塩水で洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。DCMでエバポレートして、薄茶色の油状物(258 mg)を得て、それをTHFおよびMeOHに溶解させ、水酸化リチウム水和物(0.126 g, 3.00 mmol)／水で処理した。該均質な混合液を室温で終夜 撹拌し、1 N HClで酸性化し、EtOAcで抽出し、水、食塩水で洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。溶媒をエバポレートして、Cap-4を薄茶色の油状物として得た: 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ  4.43 (d, J = 47.1 Hz, 2 H), 1.28 (d, J = 1.0 Hz, 6 H).
【０６１３】
Cap-5: 4,4-ジフルオロ-1-メチルシクロヘキサンカルボン酸
【化３９０】
2015503617.tif 000542
n-ブチル リチウムの溶液(1.250 mL, 2.000 mmol)を、THF中のジイソプロピルアミン(0.283 mL, 2.000 mmol)の冷たい(-78℃)溶液に窒素下において加え、該混合液を-78℃で1時間撹拌した。エチル 4,4-ジフルオロシクロヘキサンカルボキシレート(192 mg, 1 mmol)／THF(1 mL)溶液を-78℃にて加えた。該反応混合液を-78℃で1時間撹拌した後、2時間かけて徐々に-20℃まで昇温させた。次いで、ニートのヨードメタン(0.138 mL, 2.200 mmol)を-78℃にて加え、該混合液を室温まで昇温させ、室温で終夜撹拌した。該反応液を飽和NH4Clでクエンチし、EtOAcで抽出し、有機相を水、食塩水で洗浄し、乾燥させた(Na2SO4)。溶媒をエバポレートして、エチル 4,4-ジフルオロ-1-メチルシクロヘキサンカルボキシレート(222 mg)を薄茶色の油状物として得て、それをEtOHに溶解させ、KOH(112 mg, 2.000 mmol)／水(2.00 mL)溶液を加えた。該反応混合液を終夜還流加熱したあと、冷却し、酸性化し、EtOAcで抽出して、Cap-5を薄茶色の固形物として得た。  1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ  2.26 - 2.17 (m, 2 H), 2.07 - 1.95 (m, 2 H), 1.94 - 1.83 (m, 2 H), 1.63 - 1.54 (m, 2 H), 1.31 (s, 3 H).
【０６１４】
Cap-6: 4,4-ジフルオロ-1-(ヒドロキシメチル)シクロヘキサンカルボン酸
【化３９１】
2015503617.tif 000543
ブチルリチウムの溶液(2.000 mL, 2.80 mmol)を、THF(5 mL)中のジイソプロピルアミン(0.396 mL, 2.80 mmol)の冷たい(-78℃)溶液にN2下において加え、該混合液を-78℃で1時間撹拌した。エチル 4,4-ジフルオロシクロヘキサンカルボキシレート(384 mg, 2 mmol)／THF(2 mL)溶液を-78℃にて加え、該混合液を1時間撹拌した後、2時間かけて-20℃まで徐々に昇温させ、その後-78℃まで再冷却した。ニートの((クロロメトキシ)メチル)ベンゼン(0.226 mL, 2.200 mmol)を加え、該混合液を2時間かけて室温まで昇温させた。該反応液を飽和NH4Clでクエンチしでクエンチし、EtOAcで抽出し、水、食塩水で洗浄し、乾燥させた(Na2SO4)。溶媒をエバポレートして、薄黄色の油状物を得て、それをシリカゲルFCC(1:1 DCM-ヘキサン)により精製して、1-((ベンジルオキシ)メチル)-4,4-ジフルオロシクロヘキサンカルボキシレートを無色の油状物として得た。
【０６１５】
ニートのメタンスルホン酸(1.102 mL, 16.97 mmol)をDCM(2 mL)中のエチル 1-((ベンジルオキシ)メチル)-4,4-ジフルオロシクロヘキサンカルボキシレート(106 mg, 0.339 mmol)の撹拌溶液に加え、該混合液を室温で2時間撹拌した。該反応混合液を、水、飽和NaHCO3、食塩水で洗浄し、乾燥させて(MgSO4)、エチル 4,4-ジフルオロ-1-(ヒドロキシメチル)シクロヘキサンカルボキシレートを油状物として得た。  1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ  4.25 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.67 (s, 2 H), 2.28 - 2.17 (m, 2 H), 2.08 - 1.93 (m, 2 H), 1.86 - 1.80 (m, 2 H), 1.67 - 1.56 (m, 2 H), 1.31 (t, J = 1.0 Hz, 3 H).
【０６１６】
1 N NaOH(0.994 mL, 0.994 mmol)を、THF(1 mL)およびMeOH(1 mL)中のエチル 4,4-ジフルオロ-1-(ヒドロキシメチル)シクロヘキサンカルボキシレート(73.6 mg, 0.331 mmol)の溶液に加え、該混合液を室温で3-4時間撹拌した。該反応混合液を酸性化し、EtOACで抽出し、食塩水で洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。溶媒をエバポレートして、Cap-6をベージュ色の固形物として得た。  1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ  3.74 (s, 2 H), 2.30 - 2.20 (m, J = 13.3 Hz, 2 H), 2.13 - 1.85 (m, 4 H), 1.71 - 1.60 (m, 2 H).
【０６１７】
Cap-7: 4,4-ジフルオロ-1-(フルオロメチル)シクロヘキサンカルボン酸
【化３９２】
2015503617.tif 000544
Deoxo-Fluor（登録商標）(196 mg, 0.887 mmol)およびエチル 4,4-ジフルオロ-1-(ヒドロキシメチル)シクロヘキサンカルボキシレート(98.6 mg, 0.444 mmol)のニートの撹拌した混合液を、70℃で終夜加熱した。該反応液を室温まで冷却し、氷でクエンチし、DCMで抽出し、飽和NaHCO3、水、食塩水で洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。DCMをエバポレートして薄茶色の油状物を得て、それをシリカゲルFCC(1:3 ヘキサン:DCM)により精製して、エチル 4,4-ジフルオロ-1-(フルオロメチル)シクロヘキサンカルボキシレートを澄明な油状物として得た。  1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ  4.42 (d, J = 47.2 Hz, 2 H), 4.25 (q, J = 7.0 Hz, 2 H), 2.33 - 2.19 (m, 2 H), 2.15 - 2.01 (m, 2 H), 2.01 - 1.81 (m, 2 H), 1.69 - 1.56 (m, 2 H), 1.31 (t, J = 7.0 Hz, 3 H).
【０６１８】
1 N NaOH(0.994 mL, 0.994 mmol)を、THF(1 mL)およびMeOH(1 ml)中のエチル 4,4-ジフルオロ-1-(フルオロメチル)シクロヘキサンカルボキシレート(73.6 mg, 0.331 mmol)の溶液に加え、該混合液を室温で3-4時間撹拌した。該反応混合液を酸性化し、EtOAcで抽出し、食塩水で洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。溶媒をエバポレートして、Cap-7をベージュ色の固形物として得た。  1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ  4.38 (d, J = 47.1 Hz, 2 H), 2.30 - 2.16 (m, 2 H), 2.11 - 1.98 (m, 2 H), 1.96 - 1.76 (m, 2 H), 1.65 - 1.51 (m, 2 H).
【０６１９】
Cap-8: 4,4-ジフルオロ-1-(メトキシメチル)シクロヘキサンカルボン酸
【化３９３】
2015503617.tif 000545
NaH(60％, 29.4 mg, 0.736 mmol)を、THF(2 mL)中のエチル 4,4-ジフルオロ-1-(ヒドロキシメチル)シクロヘキサンカルボキシレート(109 mg, 0.490 mmol)の冷たい(0℃)溶液に加え、該混合液を30分かけて室温まで昇温させた。その後、ニートの硫酸ジメチル(0.070 mL, 0.736 mmol)を加え、該混合液を室温で終夜撹拌した。過剰量のMe2SO4をTEAでクエンチし、1N HClで酸性化し、EtOAcで抽出して、薄茶色の油状物を得て、それをシリカゲルFCC(DCM)により精製して、エチル 4,4-ジフルオロ-1-(メトキシメチル)シクロヘキサンカルボキシレートを澄明な油状物(47 mg)として得た。エチルエステルを、Cap-7の合成について記載された通りにけん化して(1 N NaOH, MeOH-THF)、Cap-8を白色の固形物として得た: 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ  3.47 (s, 2 H), 3.39 (s, 3 H), 2.25 (br. d, J = 13.1 Hz, 2 H), 2.10 - 1.95 (m, 3 H), 1.69 - 1.55 (m, 3 H).
【０６２０】
Cap-9: 4,4-ジフルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸
Cap-10: 4,4-ジフルオロ-1-メトキシシクロヘキサンカルボン酸
【化３９４】
2015503617.tif 000546
ブチルリチウムの溶液(1.600 mL, 4.00 mmol)を、THF(5 mL)中のジイソプロピルアミン(0.565 mL, 4.00 mmol)の冷たい(-78℃)溶液に、窒素下において加え、該混合液を-78℃で1時間撹拌した。エチル 4,4-ジフルオロシクロヘキサンカルボキシレート(384 mg, 2 mmol)／THF(2 mL)溶液を-78℃にて加え、該混合液を1時間撹拌した。該混合液を、-20℃まで2時間かけて徐々に昇温させた後、-78℃まで再冷却し、酸素のバルーンに連結させ、-78℃で1時間撹拌した。該反応混合液に飽和NaHSO3溶液(5 mL)を加え、室温まで昇温させ、室温で終夜撹拌した。該反応混合液をエーテルで希釈し、有機層を分離し、水、食塩水で洗浄し、乾燥させた(Na2SO4)。溶媒をエバポレートして薄黄色の油状物を得て、それをシリカゲルFCC(DCM)により精製して、エチル 4,4-ジフルオロ-1-ヒドロキシ-シクロヘキサンカルボキシレートを無色の油状物として得た(143 mg)。  1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ  4.28 (q, J = 7.3 Hz, 2 H), 2.23 (br. s, 1 H), 2.19 - 1.99 (m, 6 H), 1.83 - 1.73 (m, 2 H), 1.33 (t, J = 1.0 Hz, 3 H).
【０６２１】
1 N NaOH(0.382 mL, 0.382 mmol)を、THF(0.5 mL)およびメタノール(0.5 mL)中のエチル 4,4-ジフルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキサンカルボキシレート(26.5 mg, 0.127 mmol)の溶液に加え、該混合液を室温で終夜撹拌した。該反応混合液を2 N HClで酸性化し、EtOAcで抽出し、食塩水で洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。溶媒をエバポレートして、Cap-9を白色の固形物として得た。  1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ  2.21 - 2.01 (m, 5 H), 1.92 - 1.87 (m, J = 6.8, 3.2, 3.2 Hz, 2 H), 1.86 - 1.79 (m, J = 6.7, 3.1 Hz, 2 H).
【０６２２】
NaH(60％, 2.2当量)を、THF(2 mL)中の4,4-ジフルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸(1当量)の冷たい(0℃)撹拌溶液に加え、該混合液を室温まで昇温させた(30分)。ニートの硫酸ジメチル(2.4当量)を0℃にて加え、該混合液を室温まで昇温させ、室温で終夜撹拌した。過剰量のMe2SO4をTEAでクエンチし、該反応混合液を1 N HClで酸性化し、エーテルで抽出して、メチル 4,4-ジフルオロ-1-メトキシシクロヘキサンカルボキシレートを得て、それをけん化して(1 N NaOH, THF-MeOH)、Cap-10をベージュ色の固形物として得た。  1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ  3.36 (s, 3 H), 2.17 - 1.98 (m, 8 H).
【０６２３】
Cap-11: 3,3-ジフルオロ-2,2-ジメチルプロパン酸
【化３９５】
2015503617.tif 000547
PCC(808 mg, 3.75 mmol)を、粉末の4Åモレキュラーシーブ(〜0.5 g)を含む、ベンジル 3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロパノエート(521 mg, 2.5 mmol)／DCM(5 mL)溶液に加え、該混合液を室温で終夜撹拌した。該反応混合液を、シリカゲルのプラグにより濾過し、DCMで溶出して、ベンジル 2,2-ジメチル-3-オキソプロパノエートを油状物として得た。
【０６２４】
Deoxo-Fluor（登録商標）(0.789 ml, 4.28 mmol)を、ベンジル 2,2-ジメチル-3-オキソプロパノエート(401 mg, 1.944 mmol)／DCM(5 mL)溶液に加え、次いで、触媒量のEtOH(0.034 mL, 0.583 mmol)を加えた。得られた溶液を室温で終夜撹拌した。該反応液を飽和NaHCO3でクエンチし、該混合液をDCM(2 X)で抽出した。有機層を合わせて、水、食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、乾燥させて黄-オレンジ色の油状物を得て、それをシリカゲルFCC(2:1 ヘキサン-DCM)により精製して、ベンジル 3,3-ジフルオロ-2,2-ジメチルプロパノエートを無色の油状物として得た(340 mg)。
【０６２５】
EtOAc(20 mL)中のベンジル 3,3-ジフルオロ-2,2-ジメチルプロパノエート(340 mg, 1.49 mmol)および10％ Pd-C(42 mg, 0.04 mmol)の撹拌した懸濁液を、バルーン圧下において終夜、水素化した。該懸濁液を濾過し、濾液を乾固するまでエバポレートして、Cap-11を白色の固形物として得た(205 mg)。  1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ  6.01 (t, J = 1.0 Hz, 1 H), 2.07 (br. s, 1 H), 1.34 (t, J = 1.0 Hz, 6 H).
【０６２６】
Cap-12: 5,5-ジフルオロオクタヒドロペンタレン-2-カルボン酸
【化３９６】
2015503617.tif 000548
スキーム14
NaH(60％, 0.480 g)をDMF(10 mL)中のジエチル 2-アリルマロネート(2.002 g)の冷たい(0℃)溶液に加え、該混合液を30分かけて室温まで昇温させた。次いで、3-ブロモプロパ-1-イン(1.487 g)／DMF(3 mL)溶液を0℃にて滴下し、該混合液を室温まで昇温させ、室温で終夜撹拌した。該反応混合液をエーテルで希釈した後、飽和NH4Clでクエンチし、水、食塩水で洗浄し、乾燥させた(Na2SO4)。該粗生成物をシリカゲルFCC(1:1 DCM-ヘキサン)により精製して、ジエチル 2-アリル-2-(プロパ-2-イニル)マロネートを澄明な油状物として得た。
【０６２７】
ニートの二コバルトオクタカルボニル(718 mg, 2.100 mmol)を、DCM(25 mL)中のジエチル 2-アリル-2-(プロパ-2-イン-1-イル)マロネート(477 mg, 2 mmol)の撹拌溶液に、N2下において加え、該混合液を室温で1時間撹拌した。インシチューで形成されたエンイン-Co2(CO)6錯体をDCM(25 mL)で希釈し、ニートのトリメチルアミン N-オキシド(451 mg)を、O2のバルーン下において-78℃にて一度に加えた。該反応混合液を室温まで昇温させ、室温で終夜撹拌した。該反応混合液を乾固するまでエバポレートした後、シリカゲルFCC(0-3％ MeOH／DCM)により精製して、ジエチル 5-オキソ-3,3a,4,5-テトラヒドロペンタレン-2,2(1H)-ジカルボキシレートを薄茶色の油状物として得た。  1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ  5.95 (br. s., 1 H), 4.35 - 4.15 (m, 4 H), 3.44 - 3.32 (m, 1 H), 3.32 - 3.21 (m, 1 H), 3.12 (br. s., 1 H), 2.81 (dd, J = 12.7, 7.7 Hz, 1 H), 2.65 (dd, J = 17.8, 6.3 Hz, 1 H), 2.15 (d, J = 17.6 Hz, 1 H), 1.75 (t, J = 12.8 Hz, 1 H), 1.37 - 1.18 (m, 6 H).
【０６２８】
EtOH(40 mL)中のジエチル 5-オキソ-3,3a,4,5-テトラヒドロペンタレン-2,2(1H)-ジカルボキシレート(322 mg, 1.209 mmol)および10％ Pd-C(129 mg, 0.121 mmol)の撹拌した懸濁液を、バルーン圧下において終夜、水素化した。該懸濁液を濾過し、濾液を乾固するまでエバポレートして、ジエチル 5-オキソヘキサヒドロペンタレン-2,2(1H)-ジカルボキシレートを澄明な油状物として得た。
【０６２９】
ジエチル 5-オキソヘキサヒドロペンタレン-2,2(1H)-ジカルボキシレート(0.651 g, 2.426 mmol)および6 N HCl(10 ml, 60.0 mmol)の撹拌した混合液を3-4時間還流加熱した後、乾固するまでエバポレートして、5-オキソオクタヒドロペンタレン-2-カルボン酸のendo/exo混合物を粘稠性の油状物として得た。それを、さらなる精製は行わずに次の工程で用いた。
【０６３０】
ニートの(ブロモメチル)ベンゼン(531 mg)を、アセトニトリル(2.5 mL)およびCHCl3(2.5 mL)中の5-オキソオクタヒドロペンタレン-2-カルボン酸(435 mg)およびDIPEA(0.542 mL)の撹拌した混合液に加え、該混合液を室温で終夜撹拌した。反応混合液を乾固するまでエバポレートし、シリカゲルFCC(0-1％ MeOH／DCM)により精製して、ベンジル 5-オキソオクタヒドロペンタレン-2-カルボキシレートを得て、それをendo/exo異性体混合物として単離した。
【０６３１】
ニートのDeoxo-Fluor（登録商標）(0.771 mL)を、DCM(6 mL)中のベンジル 5-オキソオクタヒドロペンタレン-2-カルボキシレート(450 mg)の冷たい(0℃)溶液に加え、次いでEtOH(0.031 mL)を加えた。得られた黄色がかった溶液を室温で終夜撹拌した。該反応液を飽和NaHCO3でクエンチし、該混合液をDCM(2 X)で抽出した。有機層を合わせて、水、食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、乾燥させて黄-オレンジ色の油状物を得た。残渣をシリカゲルFCC(1:1 ヘキサン-DCM)により精製して、ベンジル 5,5-ジフルオロオクタヒドロペンタレン-2-カルボキシレートのendo/exo混合物を無色の油状物として得た(262 mg)。
【０６３２】
ベンジル 5,5-ジフルオロオクタヒドロペンタレン-2-カルボキシレート(33 mg)／EtOAc(5 mL)溶液中の10％ Pd-C(12.53 mg)の撹拌した懸濁液を、バルーン圧下において2-3時間水素化した。該懸濁液を濾過し、乾固するまでエバポレートして、Cap-12のendo/exo異性体の混合物を白色の半固形物として得た。  1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ  3.04 - 2.93 (m, 1 H), 2.88 - 2.76 (m, 2 H), 2.40 - 2.26 (m, 2 H), 2.15 - 2.04 (m, 2 H), 1.87 - 1.71 (m, 4 H).
【０６３３】
Cap-13: 6,6-ジフルオロスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸
【化３９７】
2015503617.tif 000549
(ブロモメチル)ベンゼン(564 mg)／CHCl3(1 mL)溶液を、アセトニトリル(2 mL)およびCHCl3(2 mL)中の6-オキソスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸(462 mg)およびDIPEA(0.576 mL)の撹拌溶液に加え、該混合液を室温で終夜撹拌した。該反応混合液を乾固するまでエバポレートした後、シリカゲルFCC(1:1 DCM:ヘキサン)により精製して、ベンジル 6-オキソスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボキシレートを澄明な油状物として得た。
【０６３４】
Deoxo-Fluor（登録商標）(1.456 g)を、DCM(6 mL)中のベンジル 6-オキソスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボキシレート(0.670 g)の冷たい(0℃)溶液に加え、次いで、EtOH(0.048 mL)を加えた。得られた溶液を室温で終夜撹拌した。該反応液を飽和NaHCO3でクエンチし、DCM(2 X)で抽出した。有機層を合わせて、水、食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、エバポレートして黄-オレンジ色の油状物を得て、それをシリカゲルFCC(1:1 ヘキサン-DCM)により精製して、ベンジル 6,6-ジフルオロスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボキシレートを無色の油状物として得た(619 mg)。
【０６３５】
ベンジル 6,6-ジフルオロスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボキシレート(203 mg)のEtOAc(10 mL)溶液中の10％ Pd-C(40.6 mg)の撹拌した懸濁液を、バルーン圧下において2時間、水素化した。該懸濁液を濾過し、濾液を乾固するまでエバポレートして、Cap-13を澄明な粘稠性の油状物として得た。  1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ  3.18 - 3.08 (m, 1 H), 2.69 - 2.55 (m, 4 H), 2.52 - 2.37 (m, 4 H).
【０６３６】
Cap-14: 8,8-ジフルオロビシクロ[3.2.1]オクタン-3-エンド-カルボン酸
【化３９８】
2015503617.tif 000550
メチル 2-(ブロモメチル)アクリレート(531 mg)／アセトニトリル(3 mL)溶液を、アセトニトリル(3 mL)中の1-(シクロペンタ-1-エン-1-イル)ピロリジン(407 mg)の撹拌溶液に滴下し、次いで数滴のTEAを滴下し、その後、混合液を5時間還流加熱した。イミニウムイオン中間体の加水分解は、5％AcOH水溶液(2 mL)を加えることにより達成され、その後、該混合液を0.5時間還流した。溶媒をエバポレートし、残渣を、エーテルで抽出し、1 N HCl、飽和NaHCO3、水、食塩水で洗浄した後、乾燥させた(Na2SO4)。エーテルをエバポレートして油状物を得て、それをシリカゲルFCC(0-2％ MeOH／DCM)により精製して、メチル 8-オキソビシクロ[3.2.1]オクタン-3-エンド-カルボキシレートを澄明な油状物として得た。
【０６３７】
Deoxo-Fluor（登録商標）(411 mg)を、DCM(2 mL)中のメチル 8-オキソビシクロ[3.2.1]オクタン-3-エンド-カルボキシレート(141 mg)の冷たい(0℃)溶液に加え、次いでEtOH(0.014 mL)を加えた。得られた溶液を室温で終夜撹拌した。該反応液を飽和NaHCO3でクエンチし、該混合液をDCM(2 X)で抽出した。有機層を合わせて、水、食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、乾燥させて油状物を得て、それをシリカゲルFCC(1:1 ヘキサン-DCM)により精製して、8,8-ジフルオロビシクロ[3.2.1]オクタン-3-エンド-カルボキシレートを無色の油状物として得た(98 mg)。
【０６３８】
THF(1 mL)、MeOH(1 mL)および水(1 mL)中のメチル 8,8-ジフルオロビシクロ[3.2.1]オクタン-3-エンド-カルボキシレート(98 mg)および水酸化リチウム一水和物(60.4 mg)の撹拌溶液を、2時間、超音波処理した。揮発性成分をエバポレートし、水性残渣を2 N HClで酸性化し、EtOAcで抽出して、Cap-14を白色の固形物として得た。  1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.65 - 2.76 (1 H, m), 2.32 (2 H, dd, J = 6.26, 3.66 Hz), 2.09 (2 H, t, J = 12.74 Hz), 1.95 - 2.03 (2 H, m), 1.83 - 1.92 (2 H, m), 1.52 - 1.62 (2 H, m).
【０６３９】
Cap-15: 8,8-ジフルオロビシクロ[3.2.1]オクタン-3-exo-カルボン酸
【化３９９】
2015503617.tif 000551
ナトリウムメトキシド(0.5 ml, 0.250 mmol)／MeOH溶液を、MeOH(4 mL)中のメチル 8,8-ジフルオロビシクロ[3.2.1]オクタン-3-エンド-カルボキシレート(67.7 mg)の撹拌溶液に加え、該混合液を70℃で1時間加熱した。該反応液を冷却し、5％AcOH水溶液で酸性化し、エーテルで抽出してメチル 8,8-ジフルオロビシクロ[3.2.1]オクタン-3-exo-カルボキシレートを得て、それをCap-14の合成について記載された通りにけん化して(1 N NaOH, THF-MeOH)、Cap-15を白色の固形物として得た。  1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ  2.77 - 2.64 (m, J = 11.9, 6.1, 6.1 Hz, 1H), 2.32 (dd, J = 6.3, 3.5 Hz, 2 H), 2.15 - 2.04 (m, 2 H), 2.03 - 1.95 (m, 2 H), 1.94 - 1.84 (m, 2 H), 1.62 - 1.54 (m, 2 H).
【０６４０】
Cap Y-1: (1R,5S,6r)-3,3-ジフルオロビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸
【化４００】
2015503617.tif 000552
DCM(20 mL)中のシクロペンタ-3-エン-1-イル ベンゾエート(1.6 g)および酢酸ロジウム(II) ダイマー(0.225 g)の溶液に、20 mLのDCM中のエチル 2-ジアゾアセテート(3.53 mL,)の溶液を、シリンジポンプを介して0.8 mL/hの速度で加えた。別の部のニートのエチル 2-ジアゾアセテート(4.0 mL)を、シリンジポンプを介して0.2 mL/hの速度で加えた。添加後、該反応混合液を濃縮し、80 g シリカゲルカラム(EtOAc/ヘキサン 0〜25％)で精製して、生成物の異性体混合物を得た。
【０６４１】
上記生成物を、5 mLのTHF、20 mLのMeOHおよび30 mLの2 N NaOHに溶解させた。該混合液を1日撹拌し、ある程度濃縮した。残渣を酸性化し、EtOAc(2 X)で抽出した。抽出物を合わせて、水、食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、乾固するまでエバポレートした。残渣をEtOH(30 mL)に溶解させ、氷浴中においてSOCl2(1 mL, 13.70 mmol)を加えた。得られた澄明な溶液を、室温で2日間撹拌し、溶媒を除去し、残渣を25 g シリカゲルカラム(MeOH/DCM 0〜25％)で精製して、生成物を得た。
【０６４２】
(1R,5S,6r)-エチル 3-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボキシレート(0.59 g)／DCM(20 mL)溶液に、モレキュラーシーブ(1.5 g, 粉末)を加え、次いでPCC(0.971 g)を3回に分けて加えた。該反応混合液を室温で3時間撹拌し、シリカゲル(上部に珪藻土(セライト（登録商標）を取り付けた)により濾過し、EtOAc/ヘキサン(5〜100％)で溶出し、濃縮して、生成物を粘稠性の油状物として得た(0.5 g)。  1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ  4.16 (q, J = 7.3 Hz, 2 H), 2.73 - 2.59 (m, 2 H), 2.34 - 2.24 (m, 2 H), 2.19 (td, J = 3.5, 1.6 Hz, 2 H), 1.33 - 1.19 (m, 4 H).
【０６４３】
(1R,5S,6r)-エチル 3-オキソビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボキシレート(0.5 g)／DCM(5 mL)溶液に、Deoxo-Fluor（登録商標）(1.206 mL)を加え、次いでEtOH(0.052 mL)を加えた。得られた溶液を室温で16時間撹拌した。別の部のDeoxo-Fluor（登録商標）(0.3 mL)を加え、該反応混合液をさらに1日撹拌し、別の部のDeoxo-Fluor（登録商標）(0.5 mL)を加え、該反応混合液を室温で7時間撹拌した。該反応混合液を飽和NaHCO3およびエーテル間に分配した。有機相を、飽和NaHCO3、水、飽和NaClで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を除去して、黄色の油状物を得た(0.5 g)。  1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ  4.13 (q,  J= 7.0 Hz, 2 H), 2.54 - 2.37 (m, 2 H), 2.35 - 2.21 (m, 2 H), 1.96 (quin, J = 3.3 Hz, 2 H), 1.66 (q, J = 3.0 Hz, 1 H), 1.30 - 1.24 (m, 3 H).
【０６４４】
THF(10 mL)およびMeOH(10 mL)中のエチル 3,3-ジフルオロビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボキシレート(0.5 g)の溶液に、1 N 水酸化ナトリウム(7.89 mL)を加えた。該反応混合液を室温で18時間撹拌し、濃縮し、EtOAcで希釈し、1 N HCl、食塩水で洗浄し、乾燥させた(Na2SO4)。溶媒を除去して、Cap Y-1を茶色の固形物として得た(0.43 g)。  1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 2.57 - 2.40 (m, 2 H), 2.39 - 2.25 (m, 2 H), 2.07 - 2.02 (m, J = 3.2, 3.2, 3.2, 3.2 Hz, 2 H), 1.69 (q, J = 3.0 Hz, 1 H).
【０６４５】
Cap Y-2: (1R,3s,5S)-6,6-ジフルオロビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸
Cap Y-3: (1R,3r,5S)-6,6-ジフルオロビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸 
【化４０１】
2015503617.tif 000553
メチル シクロペンタ-3-エンカルボキシレート(0.41 g)／ジグリム(6 mL)溶液に、15 mLのジグリム中のナトリウム 2-クロロ-2,2-ジフルオロアセテート(2.5 g, 16.40 mmol)の溶液を、180℃浴の中でシリンジポンプを介して0.5 mL/hで、加えた。次いで、別の部の18 mLのジグリム中のナトリウム 2-クロロ-2,2-ジフルオロアセテート(2.5 g)を1.0 mL/hの速度で加えた。添加後、該溶液を冷却し、該反応混合液をエーテルで希釈し、水(3 x)、食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、溶媒を除去した。残渣をMeOH(5 mL)に溶解させ、1 N NaOH(15 mL)を加え、該混合液を24時間撹拌した。該反応混合液をエーテル(2 x)で抽出し、水層を6 N HClで酸性化し、EtOAc(2 x)で抽出した。EtOAc抽出物を合わせて、1 N HCl、水(2 x)、食塩水で洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。trans-およびcis-異性体をシリカゲルクロマトグラフィーにより分離した。
Cap Y-2: 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 3.08 - 2.78 (m, 1 H), 2.47 - 2.19 (m, 4 H), 2.05 (d, J = 13.8 Hz, 2 H).
Cap-Y-3: 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 3.31 - 3.16 (m, 1 H), 2.50 - 2.40 (m, 2 H), 2.40 - 2.28 (m, 2 H), 2.10 - 1.98 (m, 2 H).
【０６４６】
Cap Y-4: 2-(2-フルオロエトキシ)-2-メチルプロパン酸
【化４０２】
2015503617.tif 000554
アセトン(60 mL)中の2-フルオロエタノール(2 g)の冷たい(0-5℃)撹拌溶液に、NaOH(5.0 g)を加え、次いでクロロホルム(10 mL)を10分かけて滴下した。該反応混合液を氷浴中において1時間撹拌した後、室温で16時間撹拌した。固形物を濾過し、MeOHで洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をEtOAcで希釈し、氷冷の1 N HCl、食塩水で洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。該粗生成物を硫酸(30 mL)に溶解させ、60℃で4時間加熱し、冷却した。該反応混合液をEtOAcで抽出し、水、食塩水で洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。溶媒を除去し、残渣を25 g シリカゲルカラム(MeOH/DCM)で精製して、Cap Y-4を得た: 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ  4.73 - 4.59 (m, 1 H), 4.59 - 4.45 (m, 1 H), 3.81 - 3.68 (m, 2 H), 1.51 (s, 6 H).
【０６４７】
Cap Y-5〜Cap Y-7は、Cap Y-4の合成について記載された方法に従って製造された。
Cap Y-5: 2-(2,2-ジフルオロエトキシ)-2-メチルプロパン酸
【化４０３】
2015503617.tif 000555
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 5.75 - 6.15 (1 H, m), 3.74 (2 H, td, J = 13.49, 4.14 Hz), 1.53 (6 H, s).
Cap Y-6: 2-メチル-2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)プロパン酸
【化４０４】
2015503617.tif 000556
1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 3.94 (q, J = 8.4 Hz, 2 H), 1.54 (s, 6 H).
Cap Y-7: 2-(2-フルオロフェノキシ)-2-メチルプロパン酸
【化４０５】
2015503617.tif 000557
1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ  7.18 - 7.00 (m, 4 H), 1.59 (s, 6 H).
【０６４８】
Cap N-1: 2-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)酢酸
【化４０６】
2015503617.tif 000558
エチル 2-(4-オキソシクロヘキシル)アセテート(0.4 g)／DCM(5 mL)溶液に、Deoxo-Fluor（登録商標）(0.881 mL)およびEtOH(0.038 mL)を加えた。該反応混合液を室温で16時間撹拌した後、飽和NaHCO3およびEtOAcで希釈した。有機相を、水、飽和NaClで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、乾燥させて、エチル 2-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)アセテート(0.4 g)を得た。THF/MeOH(2 mL)中のエチル 2-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)アセテートの溶液に、1N NaOH(1 mL)を加え、該反応混合液を室温で16時間撹拌した。該反応混合液を濃縮した後、EtOAcで希釈し、1N HClで酸性化した。有機相を飽和NaClで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、2-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)酢酸を黄色の固形物として得た。  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 12.13 (1 H, br. s.), 2.06 - 2.28 (3 H, m), 1.92 - 2.03 (1 H, m), 1.72 - 1.91 (4 H, m), 1.31 - 1.48 (1 H, m), 1.10 - 1.31 (2 H, m).
【０６４９】
Cap N-2: 3,3-ジフルオロシクロペンタンカルボン酸
【化４０７】
2015503617.tif 000559
ラセミ体の3-オキソシクロペンタンカルボン酸(1.28 g)／DCM(5 mL)溶液に、DCM(5 mL)中の(S)-1-フェニルエタノール(1.281 g)、DCC(2.061 g)およびDMAP(0.122 g)を、0℃にてゆっくりと加え、該反応混合液を室温で16時間撹拌した。次いで、該反応混合液をEtOAcで希釈し、固形物を濾過して除き、濾液を飽和NaHCO3、水、クエン酸、水、飽和NaClで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た。該粗生成物をシリカクロマトグラフィーにより精製して、(S)-1-フェニルエチル 3-オキソシクロペンタンカルボキシレートのジアステレオマー混合物(1 g)を得た。  LC/MS (条件N-1): [M+Na]+ 255.15, RT = 3.245分.  1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) ppm 7.27 - 7.40 (5 H, m), 5.91 (1 H, qd, J=6.61, 2.26 Hz), 3.06 - 3.24 (1 H, m), 2.43 - 2.52 (2 H, m), 2.27 - 2.41 (2 H, m), 2.13 - 2.25 (2 H, m), 1.56 (3 H, dd, J=6.53, 1.00 Hz).
【０６５０】
(S)-1-フェニルエチル 3-オキソシクロペンタンカルボキシレート(1 g)／DCM溶液に、Deoxo-Fluor（登録商標）(1.746 mL)およびEtOH(0.075 mL)を加えた。該反応混合液を室温で16時間撹拌した後、飽和NaHCO3およびEtOAcで希釈した。有機相を、水、飽和NaClで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、乾燥させて、黄色の油状物を得た。該粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、(S)-1-フェニルエチル 3,3-ジフルオロシクロペンタンカルボキシレートを得た。 LC/MS (条件N-1): [M+Na]+ 277.16, RT = 3.8分. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) ppm 7.29 - 7.41 (5 H, m), 5.91 (1 H, q, J=6.69 Hz), 2.97 - 3.12 (1 H, m), 2.30 - 2.51 (2 H, m), 1.96 - 2.26 (4 H, m), 1.53 - 1.58 (3 H, m).  該2つのジアステレオマーをキラルカラムクロマトグラフィー(ChiralCel OJ-H, 4.6 x 100 mm,  5 μm, 移動相: 90％ ヘプタン/0.1％DEA/10％EtOH, 流速: 1.0 mL/分)により分割した:  ジアステレオマー-1: Rt = 3.58分; ジアステレオマー-2: Rt = 4.06分. 
【０６５１】
(S)-1-フェニルエチル 3,3-ジフルオロシクロペンタンカルボキシレート(ジアステレオマー-1またはジアステレオマー-2, 0.15 g)／エタノール(5 mL)溶液に、10％ Pd-Cを加えた。該反応混合液を、室温でH2下において16時間撹拌した。該反応混合液を濾過し、濾液を濃縮して、3,3-ジフルオロシクロペンタンカルボン酸の対応するエナンチオマーを得た。  1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) ppm 2.97 - 3.08 (1 H, m), 2.28 - 2.41 (2 H, m), 1.93 - 2.23 (4 H, m).
【０６５２】
Cap W-1
【化４０８】
2015503617.tif 000560
Cap W-1 工程a
【化４０９】
2015503617.tif 000561
DCM(5 mL)中のN-エチル-2,2,2-トリフルオロエタンアミン, HCl(211 mg, 1.290 mmol)およびN,N-ジイソ-プロピルエチルアミン(0.674 mL, 3.87 mmol)の溶液に、0℃にて、メチルオキサリルクロリド(0.124 mL, 1.290 mmol)／DCM(5 mL)溶液を滴下した。該反応混合液を室温で1時間撹拌した後、水(50 mL)を加えた。有機層を分離し、1 N HClおよび食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧エバポレートして、Cap W-1 工程a(239 mg)を無色の油状物として得た。
【０６５３】
MeOH(4 mL)およびTHF(4 mL)中のこの油状物の溶液に、水酸化リチウム一水和物(94 mg)／水(4 mL)溶液を加えた。該反応混合液を室温で1.5時間撹拌した。その後、該溶液を2 M HCl(2 mL )で酸性化した。揮発性物質を除去した。残った水層をNaClで飽和させ、EtOAcで抽出した。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、エバポレートして、Cap W-1(219 mg)を得た。  1H NMR (500 MHz, MeOD-d4) δ ppm 4.18 (2 H, q, J = 9.14 Hz), 3.51 - 3.61 (2 H, m), 1.24 - 1.31 (3 H, m).
【０６５４】
Cap W-2
【化４１０】
2015503617.tif 000562
Cap W-2は、適切な出発物質を用いて、Cap W-1の合成について記載された方法を用いることにより、製造された。
【０６５５】
Cap W-3
【化４１１】
2015503617.tif 000563
Cap W-3は、N-イソプロピルシクロプロパンアミンから出発して、Cap W-1の合成について記載された方法を用いることにより、製造された。  LC/MS (条件W-1): [M+H]+ 172.1,  Rt = 0.76分.
【０６５６】
Cap W-4
【化４１２】
2015503617.tif 000564
Cap W-4は、4,4-ジフルオロピペリジン/HCl塩から出発して、Cap W-1の合成について記載された方法を用いることにより、製造された。  1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.99 (1 H, br. s.), 3.97 - 4.11 (2 H, m), 3.72 - 3.90 (2 H, m), 2.12 (4 H, dtt, J = 18.69, 12.57, 12.57, 6.23, 6.23 Hz).
【０６５７】
Cap W-5
【化４１３】
2015503617.tif 000565
MeOHおよびTHF中のメチル 2-オキソ-2-(4-(トリフルオロメチル)ピペリジン-1-イル)アセテート(1.00g, 4.18 mmol)の溶液に、LiOH(8.36 mmol)／水溶液を加えた。該反応混合液を室温で1.5時間撹拌した後、2 M HClで酸性化した。揮発性物質を減圧除去した。残った水層をNaClで飽和させ、EtOAcで抽出した。有機層を合わせて食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、エバポレートして、Cap W-5(806 mg)を得た。  LC/MS (条件W-1): [M+H]+ 226.1,  Rt = 0.743分.
【０６５８】
Cap W-6
【化４１４】
2015503617.tif 000566
Cap W-6 工程a
【化４１５】
2015503617.tif 000567
酢酸(4 mL)中のオキセタン-3-オン(290 mg, 4.02 mmol)および4,4-ジフルオロピペリジン, HCl(1268 mg, 8.05 mmol)の溶液に、シアン化トリメチルシリル(1.073 mL, 8.05 mmol)を加えた。該反応混合液を60℃で5時間加熱し、DCM(20 mL)で希釈し、飽和Na2CO3(40 mL)に注ぎ入れた。有機層を分離し、1M NaOHおよび食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧エバポレートした。残留油状物をフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製して、目的の生成物 Cap W-6 工程a(410 mg)を得た。  1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 4.84 (2 H, d, J = 6.53 Hz), 4.67 (2 H, d, J = 6.53 Hz), 2.54 (4 H, t, J = 5.65 Hz), 2.02 - 2.22 (4 H, m).
【０６５９】
水(19.0 ml, 95 mmol)中のCap W-6 工程a(481 mg, 2.379 mmol)および水酸化ナトリウムの反応混合液を、100℃で12時間加熱し、冷却し、水(20 mL)で希釈し、エーテル(20 mL)で抽出した。水層を分離し、氷で冷却し、濃HClでpH = 4に酸性化した後、NaClで飽和させ、EtOAcで抽出した。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、エバポレートして、Cap W-6を白色の固形物として得た(167 mg)。  1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ ppm 4.79 (2 H, d, J = 6.53 Hz), 4.61 (2 H, d, J = 6.53 Hz), 2.64 (4 H, t, J = 5.65 Hz), 1.93 - 2.14 (4 H, m).
【０６６０】
Cap W-7
【化４１６】
2015503617.tif 000568
Cap W-7は、N-(2,2,2-トリフルオロエチル)プロパン-2-アミン, HClから出発して、Cap W-1の合成について記載された方法を用いることにより、製造された。  LC/MS (条件W-1): [M+H]+ 214.1,  Rt = 0.645分.
【０６６１】
Cap W-8
【化４１７】
2015503617.tif 000569
Cap W-8は、cis-2,6-ジメチルモルホリンから出発して、Cap W-1の合成について記載された方法を用いることにより、製造された。  1H NMR (500 MHz, MeOD-d4) δ ppm 4.23 - 4.33 (1 H, m), 3.54 - 3.71 (3 H, m), 2.89 - 2.98 (1 H, m), 2.51 (1 H, dd, J = 13.08, 10.72 Hz), 1.22 (3 H, d, J = 6.15 Hz), 1.15 - 1.20 (3 H, m).
【０６６２】
Cap W-9
【化４１８】
2015503617.tif 000570
Cap W-9 工程a
【化４１９】
2015503617.tif 000571
氷浴において、DCM(50 mL)中の2,6-ジメチルモルホリン(cisおよびtransの混合物, 5.08 mL, 40 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(15.33 mL, 88 mmol)の溶液に、メチルオキサリルクロリド(3.84 mL, 40.0 mmol)／DCM(50 mL)溶液を滴下した。該反応混合液を室温で30分間撹拌した後、水でクエンチした。飽和した有機層を、1 N HClおよび食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、エバポレートした。残留油状物を、Biotage system(240 g シリカゲルカートリッジ)により精製して、グラジエント（30％〜60％ アセトン-ヘキサン）で溶出し、Cap W-9 工程a(Cis)を第1の溶出ピーク(主要)生成物、およびCap W-9 工程a(Trans)を第2溶出(少量)生成物として得た。
Cap W-9 工程a (Cis): 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 4.34 - 4.38 (1 H, m), 3.90 (3 H, s), 3.61-3.64 (2 H, m), 3.50-3.54 (1 H, m), 2.87-2.92 (1 H, m), 2.46-2.51 (1 H, m), 1.20 - 1.24 (6 H, m).
Cap W-9 工程a (Trans): 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 4.02 - 4.12 (2 H, m), 3.90 (3 H, s), 3.77 (1 H, dd, J = 13.08, 3.47 Hz), 3.52 (1 H, dd,  J = 13.24, 3.31 Hz), 3.30 (1 H, dd, J = 13.24, 6.46 Hz), 3.19 (1 H, dd, J = 13.24, 5.67 Hz), 1.20 - 1.30 (6 H, m).
【０６６３】
MeOHおよびTHF中のCap W-9 工程a(Trans)(1.49 g)の溶液に、予め製造した水中の水酸化リチウム一水和物(0.621 g)の溶液を加えた。該反応混合液を室温で1.5時間撹拌した。該溶液を濃縮した後、2M HClで酸性化した。水層をNaClで飽和させ、EtOAcで抽出した。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、エバポレートしてCap W-9(Trans)(1.43 g)を得た。  1H NMR (500 MHz, MeOD-d4) δ ppm 4.00 - 4.09 (2 H, m), 3.70 (1 H, dd, J=13.16, 3.39 Hz), 3.60 (1 H, dd, J=13.32, 3.39 Hz), 3.22 - 3.32 (2 H, m), 1.21 (6 H, d, J = 6.46 Hz).
【０６６４】
Cap W-10
【化４２０】
2015503617.tif 000572
Cap W-10 工程a
【化４２１】
2015503617.tif 000573
メチル 2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)アクリレート(6.80 g, 28.9 mmol)、フッ化ナトリウム(0.121 g, 2.89 mmol)およびトルエン(150 mL)を含む3つ口フラスコを穏やかに還流加熱した。トリメチルシリル 2,2-ジフルオロ-2-(フルオロスルホニル)アセテート(14.24 mL, 72.3 mmol)／トルエン(150 mL)溶液を、4時間かけて滴下した。該反応混合液をさらに3時間加熱した後、室温まで冷却し、0℃の飽和Na2CO3でクエンチした。水層を分離し、EtOAcで抽出した。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、Cap W-10 工程a(7.95 g)を得た。  1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.32 - 7.47 (5 H, m), 5.54 (1 H, br. s.), 5.17 (2 H, s), 3.68 - 3.89 (3 H, m), 2.56 - 2.84 (1 H, m), 1.98 (1 H, br. s.).
【０６６５】
Cap W-10 工程b
【化４２２】
2015503617.tif 000574
THF中のCap W-10 工程a(7.12 g, 24.96 mmol)、ジ-t-ブチル ジカーボネート(6.54 g, 30.0 mmol)、および4-ジメチルアミノピリジン(0.610 g, 4.99 mmol)の溶液を室温で18時間撹拌した。該反応混合液を水でクエンチし、室温で30分間撹拌し、EtOAcで抽出した。水層を分離し、NaClで飽和させ、EtOAcで抽出した。有機層を合わせて食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、Cap W-10 工程b(9.44 g)を粘稠性の油状物として得た。  LC/MS (条件W-1): [M+Na]+ 408.12,  Rt = 2.077分. 
【０６６６】
MeOHおよびTHF中のCap W-10 工程b(9.44 g, 24.50 mmol)、3 M 水酸化ナトリウム(40.8 mL, 122 mmol)の混合液を、室温で18時間撹拌した後、減圧濃縮した。得られた溶液を水(50 mL)で希釈し、濾過し、次いで、濾過物をエーテルで抽出した。水層を、撹拌しながら、2 N HClを用いてpH 2に酸性化し、EtOAcで抽出した。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮してCap W-10(5.43 g)を得た。  1H NMR (400 MHz, MEOD-d4) δ ppm 2.39 - 2.59 (1 H, m), 1.73 - 1.93 (1 H, m), 1.43 - 1.52 (9 H, m).
【０６６７】
Cap W-11
【化４２３】
2015503617.tif 000575
Cap W-11 工程a
【化４２４】
2015503617.tif 000576
3,3-ジフルオロアゼチジン, HCl(0.775 g, 5.98 mmol)／DCM(5 mL)溶液に、0℃にてトリエチルアミン(0.834 mL, 5.98 mmol)を加え、次いで、メチル 2-クロロ-2-オキソアセテート(0.806 g, 6.58 mmol)／DCM(5 mL)滴下した。該反応液を室温で18時間撹拌した。該反応溶液を、1 N HCl(2 x 25 mL)、飽和NaHCO3(2 x 25 mL)で洗浄した後、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮して、Cap W-11 工程a(1.015 g)を白色の結晶性固形物として得た。  1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 4.84 (2 H, td, J = 11.67, 1.98 Hz), 4.46 (2 H, td, J = 11.83, 1.98 Hz), 3.88 (3 H, s).
【０６６８】
Cap W-11 工程a(0.850 g, 4.75 mmol)／EtOH(5 mL)溶液に、0℃にて22.5％ KOH水溶液(1.183 mL, 4.75 mmol)を加えた。該反応液を1時間撹拌した後、濃HClで酸性化した。得られた混合液を濃縮し、固形物をDCMで洗浄した。濾液を濃縮してCap W-11(0.205 g)を得た。  1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 14.08 (1 H, br. s.), 4.82 (2 H, td, J = 12.44, 0.76 Hz), 4.41 (2 H, td, J = 12.44, 0.76 Hz).
【０６６９】
Cap W-12
【化４２５】
2015503617.tif 000577
Cap W-12 (S)-2-(3-フルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソ酢酸は、(S)-3-フルオロピロリジン, HClから出発して、Cap W-10の合成について記載された方法を用いることにより、製造された。  1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 14.08 (1 H, br. s.), 5.36 (1 H, d, J = 53.10 Hz), 3.46 - 3.93 (4 H, m), 2.12 - 2.22 (2 H, m).
【０６７０】
Cap W-13
【化４２６】
2015503617.tif 000578
Cap W-13は、4-フルオロピペリジン, HClから出発して、Cap W-10の合成について記載された方法を用いることにより、製造された。  1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.62 (1 H, br. s.), 4.93 (1 H, d, J = 47.90 Hz), 4.36 - 4.46 (1 H, m), 4.02 - 4.11 (1 H, m), 3.79 - 3.89 (1 H, m), 3.45 - 3.53 (1 H, m), 1.78 - 2.09 (4 H, m).
【０６７１】
Cap W-14
【化４２７】
2015503617.tif 000579
Cap W-14は、2,5-ジヒドロ-1H-ピロールから出発して、Cap W-10の合成について記載された方法を用いることにより、製造された。 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ ppm 5.77 - 6.00 (2 H, m), 4.50 - 4.60 (2 H, m), 4.18 - 4.36 (2 H, m).
【０６７２】
Cap W-15
【化４２８】
2015503617.tif 000580
Cap W-15は、2,2-ジメチルモルホリンから出発して、Cap W-10の合成について記載された方法を用いることにより、製造された。  1H NMR (500 MHz, MEOD-d4) δ ppm 3.70 - 3.84 (2 H, m), 3.56 - 3.63 (1 H, m), 3.47 - 3.54 (1 H, m), 3.45 (1 H, s), 3.36 (1 H, s), 1.20 - 1.30 (6 H, m).
【０６７３】
Cap L-1
【化４２９】
2015503617.tif 000581
Cap L-1 工程a
【化４３０】
2015503617.tif 000582
クロロギ酸メチル(0.127 mL, 1.644 mmol)を、CH2Cl2(5 mL)中のベンジル 1-(メチルアミノ)シクロプロパンカルボキシレート, TFA(0.35 g, 1.096 mmol)およびDIEA(0.574 mL, 3.29 mmol)の溶液に加えた。得られた溶液を室温で2時間撹拌した。該混合液をCH2Cl2(15 mL)で希釈した後、NaHCO3および食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、Cap L-1 工程a(180 mg)を得た。  LC/MS (条件L-1): [M+H]+ 264.2,  Rt = 2.58分.  1H NMR (400MHz, CDCl3) ppm  7.43 - 7.28 (m, 5 H), 5.15 (s, 2 H), 3.75 - 3.56 (m, 3 H), 3.00 - 2.87 (m, 3 H), 1.76 - 1.56 (m, 2 H), 1.26 (br. s., 2 H).
【０６７４】
Cap L-1 工程a(180 mg)をMeOH(5 mL)に溶解させ、10％ Pd/C(36.4 mg)を充填した。該懸濁液をN2でフラッシュし、室温でH2下において16時間撹拌した。該反応混合液を濾過し、溶媒を減圧下において除去して、Cap L-1(100 mg)を得た。  1H NMR (500MHz, CDCl3) 10.65 (br. s., 1 H), 3.70 (s, 3 H), 2.93 (d, J = 5.2 Hz, 3 H), 1.85 - 1.41 (m, 2 H), 1.40 - 1.09 (m, 2 H).
【０６７５】
Cap L-2
【化４３１】
2015503617.tif 000583
Cap L-2 工程a
【化４３２】
2015503617.tif 000584
Deoxo-Fluor（登録商標）(0.473 mL, 2.57 mmol)を(S)-1-tert-ブチル 2-メチル 4-オキソピペリジン-1,2-ジカルボキシレート(300 mg, 1.166 mmol)／DCM(5 mL)溶液に加えた後、EtOH(0.020 mL)を加え、得られた溶液を室温で16時間撹拌した。
【０６７６】
該反応混合液をDCM(10 mL)で希釈し、飽和NaHCO3(20 mL)、水(20 mL)および食塩水(20 mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、Cap L-2 工程a(201 mg)を得た。 1H NMR 500MHz, CDCl3) δ  ppm 5.15 - 4.81 (m, 1H), 4.24 - 4.01 (m, 1H), 3.76 (br. s., 3H), 3.38 - 3.12 (m, 1H), 2.72 (br. s., 1H), 2.27 - 1.97 (m, 2H), 1.97 - 1.77 (m, 1H), 1.54 - 1.39 (m, 9H).
【０６７７】
LiOH(34.3 mg, 1.432 mmol)／水(3.00 mL)溶液を(S)-1-tert-ブチル 2-メチル 4,4-ジフルオロピペリジン-1,2-ジカルボキシレート(200 mg)／THF(3 mL)溶液に加え、得られた混合液を室温で3時間撹拌した。該反応混合液を水で希釈し、EtOAcで洗浄した。その後、水層を1 N HClで酸性化し、EtOAcで抽出した。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮して、Cap L-2を得た。  1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.00 (br. s., 1 H), 4.90 - 4.69 (m, 1 H), 4.19 - 3.91 (m, 1 H), 3.22 - 2.98 (m, 1 H), 2.49 - 2.14 (m, 2 H), 1.98 (dd, J = 12.2, 3.5 Hz, 1 H), 1.48 - 1.33 (m, 9 H).
【０６７８】
Cap L-3
【化４３３】
2015503617.tif 000585
(S)-2-メチルピロリジン-2-カルボン酸(0.5 g, 3.87 mmol)およびNa2CO3(0.240 g)を1 N NaOH(3.87 mL, 3.87 mmol)に溶解させ、該溶液を0℃まで冷却した。クロロギ酸メチル(0.315 mL)を滴下し、該溶液を室温で2時間撹拌した。該反応混合液を水で希釈し、Et2Oで洗浄した。有機層を1 N HClで酸性化し、CH2Cl2で抽出した。有機層を合わせて乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮して、Cap L-3(0.41 g)を得た。  1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.43 (s, 1 H), 3.55 (s, 3 H), 3.48 - 3.37 (m, 2 H), 2.16 - 1.99 (m, 1 H), 1.96 - 1.80 (m, 3 H), 1.43 (m, 3 H).
【０６７９】
Cap L-4
【化４３４】
2015503617.tif 000586
DCM(10 mL)中の(S)-2-メチルピロリジン-2-カルボン酸(0.42 g, 3.25 mmol)およびBOC2O(0.906 mL, 3.90 mmol)の撹拌溶液に、Et3N(0.680 mL, 4.88 mmol)を加え、得られた懸濁液を室温で16時間撹拌した。該反応液を水およびEtOAc間に分配した。有機層を除去した。水層をEtOAc(10 mL)と混合し、該二相性混合液のpHを10％ KHSO4で酸性化した。層を分離し、水層をEtOAcで抽出した。有機層を合わせて、乾燥させ(MgSO4)、濃縮してCap L-4(0.57 g)を白色の固形物として得た。  1H NMR (500MHz, DMSO-d6) ppm 12.36 (s, 1 H), 3.45 - 3.28 (m, 2 H), 2.13 - 1.98 (m, 1 H), 1.91 - 1.74 (m, 3 H), 1.40 (s, 3 H), 1.39 - 1.29 (m, 9 H).
【０６８０】
Cap L-5
【化４３５】
2015503617.tif 000587
THF(5 mL)中のエチル 1-((2-ヒドロキシエチル)アミノ)シクロプロパンカルボキシレート(0.180 g, 1.039 mmol)およびCDI(0.177 g, 1.091 mmol)の混合液を室温で15時間撹拌した後、15時間還流加熱した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、エチル 1-(2-オキソオキサゾリジン-3-イル)シクロプロパンカルボキシレート(0.2 g)を得た。LiOH(0.048 g)／水(3 mL)溶液を、エチル 1-(2-オキソオキサゾリジン-3-イル)シクロプロパンカルボキシレート(0.2 g, 1.004 mmol)／THF(5 mL)溶液に加え、得られた混合液を、室温で16時間激しく撹拌した。次いで、該反応混合液を水で希釈し、EtOAcで洗浄した。その後、水層を1N HClで酸性化し、EtOAcで抽出した。有機層を合わせて、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮して、Cap L-5(60 mg)を得た。  1H NMR (500MHz, DMSO-d6) ppm 12.83 (br. s., 1 H), 4.30 - 4.20 (m, 2 H), 3.65 - 3.56 (m, 2 H), 1.41 - 1.33 (m, 2 H), 1.25 - 1.19 (m, 2 H).
【０６８１】
Cap L-6
【化４３６】
2015503617.tif 000588
Cap L-6 工程a
【化４３７】
2015503617.tif 000589
THF(5 mL)中のNaH(0.200 g, 5.00 mmol)の懸濁液に、1,3-ジフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル ピリジン-2-イルカーボネート(0.5 g, 4.54 mmol)を加えた。1時間撹拌した後、該溶液をジピリジン-2-イルカーボネート(0.982 g, 4.54 mmol)／THF(5 mL)溶液に、カニューレによって移した。得られたスラリーを室温で終夜撹拌した。それをEtOAcで希釈し、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、Cap L-6 工程aを油状の残渣として得た。
【０６８２】
ベンジル 1-アミノシクロプロパンカルボキシレート, HCl(118 mg)およびCap L-6 工程a(180 mg)を、DIEA(0.136 mL)の存在下においてDCM(5 mL)中で合わせ、得られた溶液を室温で16時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルで精製して、Cap L-6 工程b(150 mg)を得た。 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ ppm 7.43 - 7.28 (m, 5H), 5.58 (br. s., 1H), 5.13 (s, 2H), 4.72 - 4.42 (m, 4H), 1.56 (br. s., 2H), 1.46 (br. s., 3H), 1.19 (d, J=1.7 Hz, 2H).
【０６８３】
Cap L-6 工程b
【化４３８】
2015503617.tif 000590
Cap L-6 工程b(150 mg)をMeOH(5 mL)に溶解し、10％ Pd/C(24.4 mg)を充填した。該反応混合液をH2下において室温で16時間撹拌した。触媒を濾過し、揮発性物質を除去して、Cap L-6(105 mg)を得た。  1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.28 (br. s., 1 H), 7.84 (br. s., 1 H), 4.73 - 4.49 (m, 4 H), 1.39 (br. s., 3 H), 1.27 (d, J = 2.8 Hz, 2 H), 0.96 (br. s., 2 H).
【０６８４】
Cap L-7
【化４３９】
2015503617.tif 000591
Cap L-7 工程a
【化４４０】
2015503617.tif 000592
ピペリジン-1-カルボニルクロリド(1.599 mL)をDCM(15 mL)中のメチル 1-ヒドロキシシクロプロパンカルボキシレート(1 mL)およびDIEA(3.04 mL)の溶液に加えた。得られた溶液を室温で2時間撹拌した後、DCMで希釈し、有機層を1N HCl、水および食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルで精製して、Cap L-7 工程a(0.75 g)を得た。
【０６８５】
LiOH(0.158 g, 6.60 mmol)／水(5 mL)溶液を1-(メトキシカルボニル)シクロプロピル ピペリジン-1-カルボキシレート(0.75 g)／THF(10 mL)溶液に加え、得られた二相性混合液を室温で16時間激しく撹拌した。その後、該反応混合液を水で希釈し、EtOAcで洗浄した。水層を1N HClで酸性化し、EtOAcで抽出した。有機層を合わせて、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮して、Cap L-7(0.65 g)を得た。 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.58 (br. s., 1 H), 3.31 (br. s., 4 H), 1.58 - 1.50 (m, 2 H), 1.48 - 1.40 (m, 4 H), 1.34 - 1.28 (m, 2 H), 1.15 - 1.10 (m, 2 H).
【０６８６】
Cap L-8
【化４４１】
2015503617.tif 000593
Cap L-8は、ジメチルカルバミン酸クロリドから出発して、Cap L-7の合成について記載された方法を用いることにより、製造された。 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) ppm 12.48 (br. s., 1 H), 2.82 (d, J = 9.0 Hz, 6 H), 1.34 - 1.29 (m, 2 H), 1.15 - 1.10 (m, 2 H).
【０６８７】
Cap L-9
【化４４２】
2015503617.tif 000594
Cap L-9 工程a
【化４４３】
2015503617.tif 000595
メチル 1-ヒドロキシシクロプロパンカルボキシレート(0.741 mL, 8.61 mmol)の溶液に、DCM(15 mL)中のジイソプロピルカルバミン酸クロリド(1.550 g, 9.47 mmol)およびDIEA(2.256 mL, 12.92 mmol)を加えた。得られた溶液を室温で2時間撹拌した後、DCMで希釈し、有機層を1 N HCl、水および食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。残渣をBiotage(15％〜30％ EtOAc/ヘキサン; 25 g カラム)により精製して、Cap L-9 工程a(0.66 g)を得た。
【０６８８】
LiOH(0.130 g, 5.43 mmol)／水(3 mL)溶液をCap L-9 工程a(0.66 g, 2.71 mmol)／THF(15 mL)溶液に加え、得られた黄色がかった混合液を室温で3時間撹拌した後、EtOAc および水で希釈した。水層を、1 N HClでpH〜2まで酸性化した後、EtOAc(3 x)で抽出した。有機層を合わせて、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮して、Cap L-9(0.12 g)を得た。 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.49 (br. s., 1 H), 3.90 (br. s., 1 H), 3.77 (br. s., 1 H), 1.36 - 1.27 (m, 2 H), 1.18 - 1.08 (m, 14 H).
【０６８９】
Cap L-10
【化４４４】
2015503617.tif 000596
THF(10 mL)中の1-(((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)メチル)シクロプロパンカルボン酸(0.5 g, 2.323 mmol)の撹拌した冷たい(氷浴)溶液に、NaH(60％油懸濁液)(0.465 g, 11.61 mmol)をN2下において加え、次いでMeI(1.16 mL, 18.58 mmol)を加え、該混合液をN2下において室温で3日間撹拌した。該混合液を水(20 mL)で希釈し、EtOAc(20 mL)で洗浄した。水相をクエン酸で酸性化し、EtOAcで抽出した。有機抽出物を、1M Na2S2O3、食塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、Cap L-10(0.37 g)まで濃縮した。  1H NMR (400MHz, DMF) ppm 11.84 (s, 1 H), 3.02 (s, 2 H), 2.34 (d, J = 16.6 Hz, 3 H), 0.92 (s, 9 H), 0.63 (br. s., 2 H), 0.39 (br. s., 2 H).
【０６９０】
Cap L-11
【化４４５】
2015503617.tif 000597
Cap L-11は、(R)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-オールから出発して、Cap L-6の合成について記載された方法を用いることにより、製造された。 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.49 (s, 1 H), 8.25 - 7.89 (m, 1 H), 5.26 (spt, J = 6.7 Hz, 1 H), 1.35 - 1.27 (m, 5 H), 1.08 - 0.95 (m, 2 H).
【０６９１】
Cap L-12
【化４４６】
2015503617.tif 000598
Cap L-12 工程a
【化４４７】
2015503617.tif 000599
DCM(10 mL)中のCap L-2 工程a(0.3 g, 1.074 mmol)の混合液にHCl(4 N／ジオキサン, 2 mL, 8.00 mmol)を加えた。得られた懸濁液を室温で2時間撹拌した。揮発性物質を除去して、Cap L-12 工程a(0.23 g)を得た。 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.11 (br. s., 2 H), 4.44 (dd, J = 11.2, 3.9 Hz, 1 H), 3.85 - 3.75 (m, 3 H), 3.50 - 3.38 (m, 1 H), 3.17 - 3.00 (m, 1 H), 2.68 - 2.51 (m, 2 H), 2.48 - 2.25 (m, 2 H).
【０６９２】
Cap L-12 工程b
【化４４８】
2015503617.tif 000600
DCM(2 mL)中のCap L-12 工程a(75 mg, 0.348 mmol)およびDIEA(0.152 mL, 0.870 mmol)の溶液に、クロロギ酸メチル(0.030 mL, 0.383 mmol)を加え、得られた溶液を室温で16時間撹拌した。該反応混合液をEtOAc(10 mL)で希釈し、H2Oおよび食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮して、Cap L-12 工程b(80 mg)を得た。
【０６９３】
Cap L-12 工程b(80 mg, 0.337 mmol)／THF(3 mL)溶液にLiOH(16.15 mg, 0.675 mmol)／水(0.5 mL)溶液を加え、得られた混合液を室温で3時間撹拌した。該反応混合液をH2O(10 mL)で希釈し、Et2O(15 mL)で洗浄した。次いで、水層を1 N HClでpH〜2まで酸性化し、EtOAcで抽出した。有機層を合わせて、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮して、Cap L-12(48 mg)を得た。  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.09 (1 H, br. s.), 4.75 - 4.93 (1 H, m), 3.95 - 4.14 (1 H, m), 3.55 - 3.70 (3 H, m), 3.20 - 3.10 (1 H, t, J = 12.17 Hz), 2.52 - 2.36 (2 H, d, J = 12.55 Hz), 2.29 (1 H, br. s.), 2.03 (1 H, d, J = 14.05 Hz).
【０６９４】
Cap L-13
【化４４９】
2015503617.tif 000601
THF(20 mL)中の1-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)シクロプロパンカルボン酸(1.01 g, 5.02 mmol)の撹拌した冷たい溶液に、60％水素化ナトリウム(1.004 g, 25.10 mmol)およびヨードメタン(5.70 g, 40.2 mmol)を加え、該混合液をN2下において室温で3日間撹拌した。該混合液を水およびEtOAcで希釈した。水相をクエン酸で酸性化し、EtOAcで抽出した。有機抽出物を1 M Na2S2O3、食塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮して、Cap L-13を白色の結晶性固形物として得た。   1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 2.79 - 2.94 (3 H, m), 1.70 (2 H, br. s.), 1.36 - 1.50 (9 H, m), 1.11 - 1.34 (2 H, m).
【０６９５】
Cap L-14
【化４５０】
2015503617.tif 000602
Cap L-14 工程a
【化４５１】
2015503617.tif 000603
DMF(5 mL)中のCap L-13(1.05 g, 4.88 mmol)、K2CO3(1.348 g, 9.76 mmol)および(ブロモメチル)ベンゼン(0.876 g, 5.12 mmol)の反応混合液を室温で18時間撹拌した。該混合液をEtOAcおよび水間に分配し、有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して、Cap L-14 工程a(1.44 g)を得た。  1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.26 - 7.40 (5 H, m), 5.05 - 5.23 (2 H, m), 2.82 - 2.90 (3 H, m), 1.49 - 1.82 (2 H, m), 1.32 - 1.46 (9 H, m), 1.06 - 1.28 (2 H, m).
【０６９６】
Cap L-14 工程b
【化４５２】
2015503617.tif 000604
Cap L-14 工程a(1.40 g, 4.58 mmol)／DCM(10 mL)溶液にTFA(1 mL)を加え、該混合液を室温で2時間撹拌した後、乾固するまで濃縮して、Cap L-14 工程b(1.96 g)を得た。
【０６９７】
Cap L-14 工程c
【化４５３】
2015503617.tif 000605
DCM(5 mL)中のCap L-14 工程b(0.93 g)およびTEA(1.502 mL)の冷たい撹拌溶液に、塩化アセチル(0.508 g, 6.47 mmol)を加え、該混合液を室温で2.5時間撹拌した。該混合液をDCMで希釈し、水、1 N HCl、飽和NaHCO3、食塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して、Cap L-14 工程c(0.89 g)を得た。
【０６９８】
EtOH(10 mL)およびEtOAc(10.00 mL)中のベンジル Cap L-14 工程c(440 mg, 1.050 mmol)の溶液に、10％ Pd-C(80 mg, 0.075 mmol)を加え、該混合液を1 atmのH2にて72時間水素化した。該混合液を濾過し、EtOHで洗浄した。濾液を合わせて、乾固するまで濃縮して、Cap L-14 (277 mg)をオフホワイト色の結晶性粉末として得た。  1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 10.29 (1 H, br. s.), 2.95 (3 H, s), 2.04 - 2.19 (3 H, m), 1.85 - 1.93 (1 H, m), 1.56 - 1.68 (1 H, m), 1.33 - 1.43 (1 H, m), 1.26 - 1.33 (1 H, m).
【０６９９】
Cap L-15
【化４５４】
2015503617.tif 000606
Cap L-15は、適切な出発物質から、Cap L-13の合成について記載された方法を用いることにより、製造された。  1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.50 (br. s., 1 H), 2.83 - 2.65 (m, 3 H), 2.42 - 2.20 (m, 4 H), 2.02 - 1.89 (m, 1 H), 1.71 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 1.42 - 1.23 (m, 9 H).
【０７００】
Cap L-16
【化４５５】
2015503617.tif 000607
Cap L-16は、適切な出発物質から、Cap L-14の合成について記載された方法を用いることにより、製造された。  1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.02 (1 H, br. s.), 2.92 (3 H, s), 2.55 - 2.67 (2 H, m), 2.21 - 2.32 (2 H, m), 2.07 - 2.10 (3 H, m), 2.00 - 2.07 (1 H, m), 1.67 - 1.82 (1 H, m).
【０７０１】
Cap L-17
【化４５６】
2015503617.tif 000608
Cap L-17 工程a
【化４５７】
2015503617.tif 000609
メチル 2,4-ジブロモブタノエート(2.60 g, 10.00 mmol)／DMF(5 mL)溶液に、ナトリウム 1,2,4-トリアゾール-1-イド(1.012 g, 10.00 mmol)をN2下において0℃で加えた。該反応混合液を0-5℃で30分間撹拌した後、室温で18時間撹拌した。該反応混合液を濃縮し、残渣をEtOAcで希釈し、水、食塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。該粗油状物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、メチル Cap L-17 工程a(279 mg)を無色の油状物として得た。  1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.46-1.61 (2H, m, 3a,4a-CH2), 1.71-1.82 (2H, m, 3b,4b-CH2), 3.57 (3H, s, 7-OCH3), 7.80 (1H, s, 6-CH), 8.13 (1H, s, 5-CH). 
【０７０２】
Cap L-17 工程a(174 mg)／MeOH(2 mL)溶液に1 N NaOH(1.041 mL)を加え、該反応混合液を室温で2時間撹拌した。該混合液を濃縮し、残渣をEtOHで処理し、乾固するまで濃縮して、Cap L-17を得た。  1H NMR (500MHz, MEOD-d4) δ ppm 8.54 (s, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 1.77 - 1.67 (m, 2 H), 1.47 - 1.36 (m, 2 H).
【０７０３】
Cap N-3
【化４５８】
2015503617.tif 000610
THF(2 mL)およびMeOH(0.5 mL)中のエチル 4-メチレンシクロヘキサンカルボキシレート(0.05 g)の溶液に、1 N NaOH(1 mL)を加えた。得られた溶液を室温で16時間撹拌した。該反応混合液を1 N HClおよびEtOAcで希釈した。有機相を飽和NaClで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、乾燥させて、Cap N-3を黄色の油状物として得た(0.042 g)。  1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 4.62 - 4.73 (2 H, m), 2.50 (1 H, tt, J=11.01, 3.54 Hz), 2.30 - 2.41 (2 H, m), 1.98 - 2.14 (4 H, m), 1.54 - 1.69 (2 H, m).
【０７０４】
Cap N-4
【化４５９】
2015503617.tif 000611
エーテル(10 mL)にLiAlH4(0.369 g, 9.73 mmol)をN2下において加え、次いでエチル シクロヘキサ-1-エンカルボキシレート(1 g, 6.48 mmol)／エーテル(4 mL)をN2下において0℃にて滴下した。添加後、該反応混合液を0℃で1時間撹拌し、次いで室温で18時間撹拌した。該反応混合液を、0℃にて6 mLのEtOAc、次いで3 mLの水を加えることにより、慎重にクエンチした。該固形物を濾過し、DCMで洗浄した。濾液を濃縮して油状物を得た。該粗生成物を40 g シリカゲルカートリッジに充填し、それを0-80％ EtOAc／ヘキサンの20分のグラジエントで溶出して、シクロヘキサ-1-エン-1-イルメタノール(0.66 g)を澄明な油状物として得た。  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 5.57 (1 H, tt, J=3.51, 1.63 Hz), 4.60 (1 H, t, J=5.65 Hz), 3.70 - 3.81 (2 H, m), 1.97 (2 H, dtt, J=7.84, 3.86, 3.86, 1.88, 1.88 Hz), 1.87 - 1.94 (2 H, m), 1.46 - 1.64 (4 H, m).
【０７０５】
シクロヘキサ-1-エン-1-イルメタノール(0.6 g, 5.35 mmol)／DCE(5 mL)溶液に、0℃にて、1 N ジエチル亜鉛／ヘキサン(8.56 mL)を加え、該反応混合液を10分間撹拌した後、クロロヨードメタン(1.242 ml, 17.12 mmol)を加えた。該反応混合液を0℃で1時間撹拌した後、室温で16時間撹拌した。該反応液をEtOAcおよび1 N HClで希釈し、有機相を飽和NaClで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して油状物を得た。該粗生成物を25 g シリカゲルカートリッジに充填し、それを0-40％ EtOAc／ヘキサンの20分のグラジエントで溶出して、ビシクロ[4.1.0]ヘプタン-1-イルメタノール(0.12 g)を得た。  1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 3.27 - 3.38 (2 H, m), 1.81 - 1.92 (2 H, m), 1.54 - 1.78 (2 H, m), 1.11 - 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