(57)【要約】  本発明は、好塩菌抽出物を含む、皮膚損傷を治療するための組成物を提供する。好塩菌抽出物は、油及び水に溶解すると、高い酸化還元電位を有する強力な抗酸化物質をさらに含む。強力な抗酸化物質は、皮膚損傷にさらに関連した公知の酸化機序を阻害し、ここで、好塩菌抽出物は、放射線照射後の皮膚組織の回復に広範囲の影響を及ぼす古細菌ＤＮ−１である。さらに、該組成物は、好ましくは、局所送達に適応される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
好塩菌抽出物を含む、皮膚損傷を治療するための組成物であって、前記好塩菌抽出物は、油及び水に溶解されると高い酸化還元電位を有する強力な抗酸化物質を含み；前記強力な抗酸化物質は、皮膚損傷に関連した公知の酸化機序を阻害し；ここで、前記好塩菌抽出物は、放射線照射後の皮膚組織の回復に広範囲の影響を及ぼす古細菌ＤＮ−１であり；局所送達に適応される前記組成物。
【請求項２】
ドナリエラ抽出物をさらに含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
哺乳動物の被験者において皮膚損傷を治療するための、古細菌ＤＮ−１の好塩菌抽出物を含む組成物であって、前記抽出物は：
ａ．少なくとも１つの水溶性画分；及び
ｂ．少なくとも１つの油溶性画分；
を含み、
ここで、前記古細菌ＤＮ−１は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイ１〜４のいずれかによって測定されるような抗酸化活性を提供し；前記活性は、治療部位での酸素ラジカル吸収能（ＯＲＡＣ）アッセイ１によって測定される、少なくとも１６７．１μモル  トロロックス当量／１００ｇの身体血清ＴＡＣと実質的に相関する、前記組成物。
【請求項４】
哺乳動物の被験者において皮膚損傷を治療するための、古細菌ＤＮ−１の好塩菌抽出物を含む組成物であって、前記抽出物は：
ａ．少なくとも１つの水溶性画分；及び
ｂ．少なくとも１つの油溶性画分；
を含み、
ここで、前記古細菌ＤＮ−１は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイ１〜４のいずれかによって測定されるような抗酸化活性を提供し；前記活性は、治療部位での血漿の鉄還元能（ＦＲＡＰ）アッセイ４によって測定される、少なくとも１６７．１μモル  トロロックス当量／１００ｇの身体血清ＴＡＣと実質的に相関する、前記組成物。
【請求項５】
哺乳動物の被験者において皮膚損傷を治療するための、古細菌ＤＮ−１の好塩菌抽出物を含む組成物であって、前記抽出物は：
ｃ．少なくとも１つの水溶性画分；及び
ｄ．少なくとも１つの油溶性画分；
を含み、
ここで、前記古細菌ＤＮ−１は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイ１〜４のいずれかによって測定されるような抗酸化活性を提供し；前記活性は、治療部位での２，２−ジフェニル−１−ピクリルヒドラジル（ＤＰＰＨ）アッセイ４によって測定される、少なくとも１６７．１μモル  トロロックス当量／１００ｇの身体血清ＴＡＣと実質的に相関する、前記組成物。
【請求項６】
哺乳動物の被験者において皮膚損傷を治療するための、古細菌ＤＮ−１の好塩菌抽出物を含む組成物であって、前記抽出物は：
ｅ．少なくとも１つの水溶性画分；及び
ｆ．少なくとも１つの油溶性画分；
を含み、
ここで、前記古細菌ＤＮ−１は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイ１〜４のいずれかによって測定されるような抗酸化活性を提供し；前記活性は、治療部位での３−エチル−ベンゾチアゾリン−６−スルホン酸（ＡＢＴＳ）アッセイ４によって測定される、少なくとも１６７．１μモル  トロロックス当量／１００ｇの身体血清ＴＡＣと実質的に相関する、前記組成物。
【請求項７】
哺乳動物の被験者において皮膚損傷を治療するための、古細菌ＤＮ−１の好塩菌抽出物を含む組成物であって、前記抽出物は：
ｇ．少なくとも１つの水溶性画分；及び
ｈ．少なくとも１つの油溶性画分；
を含み、
ここで、前記古細菌ＤＮ−１は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイ１〜４のいずれかによって測定されるような抗酸化活性を提供し；前記活性は、治療部位でのトロロックス当量抗酸化能（ＴＥＡＣ）アッセイ５によって測定される、少なくとも１６７．１μモル  トロロックス当量／１００ｇの身体血清ＴＡＣと実質的に相関する、前記組成物。
【請求項８】
身体血清測定がどの身体部位からもなされる、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
好塩菌抽出物が、非治療対照と比較した、被治療被験者中の赤血球（ＲＢＣ）、白血球（ＷＢＣ）、インターロイキン６（ＩＬ−６）濃度、及びグルタチオン濃度の増加と相関する、創傷部位への抗酸化及び酸化還元電位を提供する、請求項１に記載の組成物。
【請求項１０】
総抗酸化活性の前記アッセイ１〜５の測定が、組成物の血清試料又は対象の血漿組織において実施される、請求項３〜７に記載の組成物。
【請求項１１】
好塩菌抽出物が、連鎖反応において産生されるラジカルと反応することによって膜を酸化から保護する、請求項１に記載の組成物。
【請求項１２】
さらに、神経系、消化系、及び血管系のような各種身体系において、放射線照射より生じる臨床症候群を低下させるためのものである、請求項１に記載の組成物。
【請求項１３】
さらに、心臓、肝臓、又は血管の疾患の治療、免疫系及び内分泌系の安定化と改善のためのものである、請求項１に記載の組成物。
【請求項１４】
２．５重量％〜１０重量％の古細菌ＤＮ−１を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１５】
送達手段が、ゲル、ミルク、ローション、血清、マスク剤、軟膏、又はクリームから成る群より選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項１６】
皮膚損傷が、放射線治療、外科治療、又は薬物治療より生じる、皮膚の染み、瘢痕、熱傷、粘膜炎、及び／又は褥瘡から成る群より選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項１７】
放射線照射後の身体組織の回復、うつ状態の緩和、放射線照射より生じる臨床症候群の軽減、心臓、肝臓、又は血管の疾患の治療、免疫系及び内分泌系の安定化及び改善を促進する、好塩菌抽出物を含む皮膚損傷治療用組成物。
【請求項１８】
保存料、界面活性剤、湿潤剤、乳化剤、増粘剤、香料、保存料、植物油又は鉱油、防腐剤、酸性化剤又はアルカリ化剤、ビタミン、抗ＵＶ剤、溶剤、ｐＨ安定化剤、シリコーン、及びこれらの組合せをさらに含む、好塩菌抽出物を含む皮膚損傷治療用組成物。
【請求項１９】
古細菌ＤＮ−１画分を産生する方法であって：
ａ．古細菌を培養することによって細菌塊を入手する工程；
ｂ．一定量の細菌塊を溶媒に分散させて溶液を形成する工程；
ｃ．該溶液をハロゲン化溶媒で抽出する工程；
ｄ．該溶液をＣ１−Ｃ４アルカノールで抽出する工程；及び
ｅ．該溶液を水で抽出する工程；
を含み、
ここで、前記好塩菌抽出物は、放射線照射後の皮膚組織の回復に広範囲の影響を及ぼす抗酸化活性を有する古細菌ＤＮ−１であり；前記活性は、治療部位での少なくとも１６７．１μモル  トロロックス当量／１００ｇの身体血清ＴＡＣと実質的に相関する、前記方法。
【請求項２０】
さらに、組成物が、神経系、消化系、及び血管系のような各種身体系において放射線照射より生じる臨床症候群を低下させるためのものである、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
さらに、組成物が、心臓、肝臓、又は血管の疾患の治療、免疫系及び内分泌系の安定化と改善のためのものである、請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
組成物が２．５重量％〜１０重量％の古細菌ＤＮ−１を含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項２３】
送達手段が、ゲル、ミルク、ローション、血清、マスク剤、軟膏、又はクリームから成る群より選択される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２４】
組成物が、放射線治療、外科治療、又は薬物治療より生じる、瘢痕、熱傷、及び／又は褥瘡のような皮膚の染みを治療する、請求項１９に記載の方法。
【請求項２５】
好塩菌抽出物を含む組成物が、放射線照射後の身体組織の回復、うつ状態の緩和、放射線照射より生じる臨床症候群の軽減、心臓、肝臓、又は血管の疾患の治療、免疫系及び内分泌系の安定化及び改善を促進する、請求項１９に記載の方法。
【請求項２６】
組成物が、保存料、界面活性剤、湿潤剤、乳化剤、増粘剤、香料、保存料、植物油剤又は鉱油、防腐剤、酸性化剤又はアルカリ化剤、ビタミン、抗ＵＶ剤、溶剤、ｐＨ安定化剤、シリコーン、及びこれらの組合せをさらに含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項２７】
好塩菌抽出物が、その酸化還元特性による抗酸化活性を有し、赤血球（ＲＢＣ）、白血球（ＷＢＣ）、インターロイキン６（ＩＬ−６）濃度、及びグルタチオン濃度の増加をもたらす、請求項１９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、好塩菌抽出物を使用することによって皮膚損傷を治療するための組成物に係るものである。より具体的には、本発明は、放射線治療後の皮膚組織の強化及び回復のための好塩菌抽出物の組成物に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
好塩菌は、好塩性の微生物として知られている。この種の古細菌は、ＤＮＡ複製、転写、及び翻訳のような、真核生物の生物学のいくつかの側面に関し、良好なモデルとしての役割を果たすことができる。好塩菌のゲノムを他の原核生物のそれと比較すると、極端な条件に対する微生物の適応への洞察が得られるはずである。
【０００３】
好塩菌は、極端な偏性菌である。それらは、その増殖のために、きわめて高い塩濃度（１０〜３０％）のＫＣｌ、ＭｇＣｌ２、そして特にＮａＣｌを必要とする。これらの微生物は、天然の培地より単離される。培地中のＮａＣｌ濃度と平衡状態にあるべき内部浸透圧を維持するために、好塩菌は、その細胞質中に３〜４Ｍの塩をＫＣｌの形態で蓄積する。２ＭのＮａＣｌ濃度を含有する培地中の好塩菌懸濁液は、細菌エンベロープの剛性を完全に消失させ、このときこの細菌は丸い形状をとる。塩濃度を１Ｍ未満に下げると、溶菌をもたらす。
【０００４】
好塩菌のコロニーは赤い色であり、それらのエンベロープは、それらが曝露される強力な紫外線照射に対してそれらを防護する、着色した色素（バクテリオ−ルベリン）をまさに含有する。好塩菌は、色素のハロロドプシンを保有し、これが光子に応答して細胞中の塩化物イオンを汲み出し、電位勾配を創出して、光からのエネルギー産生を支援する。しかしながら、このプロセスは、電子転移が関与する他の光合成の形態とは無関係であって、好塩菌は、二酸化炭素から炭素を固定することができない。
【０００５】
塩が豊富な培地中での好塩菌の慣用の形状は、長さ４〜１０μｍ、直径０．７μｍの長円の桿菌である。この細菌は、５〜８本の周鞭毛を保有する。ハロバクテリウム・ハロビウム（Halobacterium halobium）は、炭水化物を炭素源及びエネルギー源として使用することができない。
【０００６】
特許文献１は、古細菌：ハロバクテリウム・ハロビウムから抽出される糖タンパク質画分の抽出法と、その使用について開示している。化粧品に取り込まれた記載の産物は、汚染及び／又は放射線による有害な影響から皮膚細胞を保護する特性を有する。
【０００７】
特許文献２は、ハロバクテリウム・ハロビウム株の調製物が生物活性の特性を示すことを開示している。この菌株は、幅広い生物学的なマクロビオティック活性を産生する。調製物の抗ラジカル効果により、不安定なフリーラジカルの破壊的な効果が止められるのである。調製物は、好塩菌バイオマスの凍結乾燥粉末であり、生物活性のある食品添加物として、抗腫瘍化合物の有毒効果を低下させる薬剤として、使用することができる。調製物は、放射線病の予防及び治療に使用することができる。
【０００８】
各種好塩菌抽出物は、特に、ミルク、クリーム、ローション、血清、マスク剤、又はゲルのような局所組成物として、瘢痕、熱傷、電気化学火傷、及び日焼け、又は様々な種類の潰瘍を治療するのに有利な美容特性及び／又は治療特性を有することが知られている。
【０００９】
このように、皮膚組織の熱傷、染み、及び欠損の改善された治療のための手段及び方法を提供するという、満たされていない長く切望された必要性が依然として残っている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】欧州特許出願第１２５０９１８号
【特許文献２】ロシア特許出願第２１０９５１５号
【発明の概要】
【００１１】
概要
本発明の１つの目的は、好塩菌抽出物を含む、皮膚損傷を治療するための組成物を提供することであり、この好塩菌抽出物は、油及び水に溶解されると高い酸化還元電位を有する強力な抗酸化物質を含み；強力な抗酸化物質は、皮膚損傷に関連した公知の酸化機序を阻害し；ここで、好塩菌抽出物は、放射線照射後の皮膚組織の回復に広範囲の影響を及ぼす古細菌ＤＮ−１であり；該組成物は、局所送達へ適応される。
【００１２】
本発明の別の目的は、ドナリエラ（Dunaliella）抽出物をさらに含む、上に定義されるような組成物を提供することである。
【００１３】
本発明の１つの目的は、哺乳動物の被験者において皮膚損傷を治療するための、古細菌ＤＮ−１の好塩菌抽出物を含む組成物を提供することであり、該抽出物は：（ａ）少なくとも１つの水溶性画分；及び（ｂ）少なくとも１つの油溶性画分を含む。この古細菌ＤＮ−１は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイ１〜４のいずれかによって測定されるような抗酸化活性を提供し；該活性は、治療部位での酸素ラジカル吸収能（ＯＲＡＣ）アッセイ１によって測定される、少なくとも１６７．１μモル  トロロックス当量／１００ｇの身体血清ＴＡＣと実質的に相関する。
【００１４】
本発明の１つの目的は、哺乳動物の被験者において皮膚損傷を治療するための、古細菌ＤＮ−１の好塩菌抽出物を含む組成物を提供することであり、該抽出物は：（ａ）少なくとも１つの水溶性画分；及び（ｂ）少なくとも１つの油溶性画分を含む。この古細菌ＤＮ−１は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイ１〜４のいずれかによって測定されるような抗酸化活性を提供し；該活性は、治療部位での血漿の鉄還元能（ＦＲＡＰ）アッセイ４によって測定される、少なくとも１６７．１μモル  トロロックス当量／１００ｇの身体血清ＴＡＣと実質的に相関する。
【００１５】
本発明の１つの目的は、哺乳動物の被験者において皮膚損傷を治療するための、古細菌ＤＮ−１の好塩菌抽出物を含む組成物を提供することであり、該抽出物は（ａ）少なくとも１つの水溶性画分；及び（ｂ）少なくとも１つの油溶性画分を含む。この古細菌ＤＮ−１は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイ１〜４のいずれかによって測定されるような抗酸化活性を提供し；該活性は、治療部位での２，２−ジフェニル−１−ピクリルヒドラジル（ＤＰＰＨ）アッセイ４によって測定される、少なくとも１６７．１μモル  トロロックス当量／１００ｇの身体血清ＴＡＣと実質的に相関する。
【００１６】
本発明の１つの目的は、哺乳動物の被験者において皮膚損傷を治療するための、古細菌ＤＮ−１の好塩菌抽出物を含む組成物を提供することであり、該抽出物は：（ａ）少なくとも１つの水溶性画分；及び（ｂ）少なくとも１つの油溶性画分を含む。この古細菌ＤＮ−１は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイ１〜４のいずれかによって測定されるような抗酸化活性を提供し；該活性は、治療部位での３−エチル−ベンゾチアゾリン−６−スルホン酸（ＡＢＴＳ）アッセイ４によって測定される、少なくとも１６７．１μモル  トロロックス当量／１００ｇの身体血清ＴＡＣと実質的に相関する。
【００１７】
本発明の１つの目的は、哺乳動物の被験者において皮膚損傷を治療するための、古細菌ＤＮ−１の好塩菌抽出物を含む組成物を提供することであり、前記抽出物は：（ａ）少なくとも１つの水溶性画分；及び（ｂ）少なくとも１つの油溶性画分を含む。この古細菌ＤＮ−１は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイ１〜４のいずれかによって測定されるような抗酸化活性を提供し；該活性は、治療部位でのトロロックス当量抗酸化能（ＴＥＡＣ）アッセイ５によって測定される、少なくとも１６７．１μモル  トロロックス当量／１００ｇの身体血清ＴＡＣと実質的に相関する。
【００１８】
本発明の別の目的は、身体血清測定がどの身体部位からもなされる、上に定義されるような組成物を提供することである。
【００１９】
本発明の別の目的は、好塩菌抽出物が、非治療対照と比較した、被治療被験者中の赤血球（ＲＢＣ）、白血球（ＷＢＣ）、インターロイキン６（ＩＬ−６）濃度、及びグルタチオン濃度の増加と相関する、創傷部位への抗酸化及び酸化還元電位を提供する、上に定義されるような組成物を提供することである。
【００２０】
本発明の別の目的は、総抗酸化活性のアッセイ１〜５の測定が、その血清試料又は対象の血漿組織において実施される、上に定義されるような組成物を提供することである。
【００２１】
本発明の別の目的は、好塩菌抽出物が、連鎖反応において産生されるラジカルと反応することによって膜を酸化から保護する、上に定義されるような組成物を提供することである。
【００２２】
本発明の別の目的は、さらに、神経系、消化系、及び血管系のような各種身体系において、放射線照射より生じる臨床症候群を低下させるためのものである、上に定義されるような組成物を提供することである。
【００２３】
本発明の別の目的は、さらに、心臓、肝臓、又は血管の疾患の治療、免疫系と内分泌系の安定化と改善のためのものである、上に定義されるような組成物を提供することである。
【００２４】
本発明の別の目的は、２．５重量％〜１０重量％の古細菌ＤＮ−１を含む、上に定義されるような組成物を提供することである。
【００２５】
本発明の別の目的は、送達手段が、ゲル、ミルク、ローション、血清、マスク剤、軟膏、又はクリームから成る群より選択される、上に定義されるような組成物を提供することである。
【００２６】
本発明の別の目的は、皮膚損傷が、放射線治療、外科治療、又は薬物治療より生じる、皮膚の染み、瘢痕、熱傷、粘膜炎、及び／又は褥瘡から成る群より選択される、上に定義されるような組成物を提供することである。
【００２７】
本発明の１つの目的は、放射線照射後の身体組織の回復、うつ状態の緩和、放射線照射より生じる臨床症候群の軽減、心臓、肝臓、又は血管の疾患の治療、免疫系及び内分泌系の安定化及び改善を促進する、好塩菌抽出物を含む皮膚損傷治療用組成物を提供することである。
【００２８】
本発明の１つの目的は、保存料、界面活性剤、湿潤剤、乳化剤、増粘剤、香料、保存料、植物油又は鉱油、防腐剤、酸性化剤又はアルカリ化剤、ビタミン、抗ＵＶ剤、溶剤、ｐＨ安定化剤、シリコーン、及びこれらの組合せをさらに含む、好塩菌抽出物を含む皮膚損傷治療用組成物を提供することである。
【００２９】
本発明の１つの目的は、古細菌ＤＮ−１画分を産生する方法を提供することであり、該方法は、（ａ）古細菌を培養することによって細菌塊を入手する工程、（ｂ）一定量の細菌塊を溶媒に分散させて溶液を形成する工程、（ｃ）該溶液をハロゲン化溶媒で抽出する工程、（ｄ）該溶液をＣ１−Ｃ４アルカノールで抽出する工程；及び（ｅ）該溶液を水で抽出する工程、を含む。この好塩菌抽出物は、放射線照射後の皮膚組織の回復に広範囲の影響を及ぼす抗酸化活性を有する古細菌ＤＮ−１であり；該活性は、治療部位での少なくとも１６７．１μモル  トロロックス当量／１００ｇの身体血清ＴＡＣと実質的に相関する。
【００３０】
本発明の別の目的は、さらに、該組成物が、神経系、消化系、及び血管系のような多様な身体系において放射線照射より生じる臨床症候群を低下させるためのものである、上に定義されるような方法を提供することである。
【００３１】
本発明の別の目的は、さらに、該組成物が、心臓、肝臓、又は血管の疾患の治療、免疫系と内分泌系の安定化と改善のためのものである、上に定義されるような方法を提供することである。
【００３２】
本発明の別の目的は、該組成物が２．５重量％〜１０重量％の古細菌ＤＮ−１を含む、上に定義されるような方法を提供することである。
【００３３】
本発明の別の目的は、送達手段が、ゲル、ミルク、ローション、血清、マスク剤、軟膏、又はクリームから成る群より選択される、上に定義されるような方法を提供することである。
【００３４】
本発明の別の目的は、該組成物が、放射線治療、外科治療、又は薬物治療より生じる、瘢痕、熱傷、及び／又は褥瘡のような皮膚の染みを治療する、上に定義されるような方法を提供することである。
【００３５】
本発明の別の目的は、好塩菌抽出物を含む前記組成物が、放射線照射後の身体組織の回復、うつ状態の緩和、放射線照射より生じる臨床症候群の軽減、心臓、肝臓、又は血管の疾患の治療、免疫系及び内分泌系の安定化及び改善を促進する、上に定義されるような方法を提供することである。
【００３６】
本発明の別の目的は、該組成物が、保存料、界面活性剤、湿潤剤、乳化剤、増粘剤、香料、保存料、植物油又は鉱油、防腐剤、酸性化剤又はアルカリ化剤、ビタミン、抗ＵＶ剤、溶剤、ｐＨ安定化剤、シリコーン、及びこれらの組合せをさらに含む、上に定義されるような方法を提供することである。
【００３７】
本発明の別の目的は、好塩菌抽出物が、その酸化還元特性による抗酸化活性を有し、赤血球（ＲＢＣ）、白血球（ＷＢＣ）、インターロイキン６（ＩＬ−６）濃度、及びグルタチオン濃度の増加をもたらす、上に定義されるような方法を提供することである。
【発明を実施するための形態】
【００３８】
詳細な説明
以下の記載は、どの当業者も本発明を利用することを可能にするために提供されて、本発明者によって考慮される、本発明を実行するのに最良の様式について説明する。しかしながら、放射線治療、外科治療、又はあらゆる薬物治療より生じる皮膚損傷（瘢痕、熱傷、褥瘡、及び粘膜炎のような）を治療するのに有用な古細菌ＤＮ−１を提供するために、本発明の一般的な原理について具体的に明確化したので、当業者には、様々な修飾が依然として明らかであろう。
【００３９】
本発明は、油と水に溶けた強力な抗酸化物質を含む古細菌ＤＮ−１が含まれる組成物である。この組成物は、皮膚の回復に対して広範囲の影響を及ぼす。この治療薬は、局所的に送達される。強力な抗酸化物質を含む古細菌ＤＮ−１での治療は、組織損傷の伝播を妨げて、生存と疾患の神経学的転帰をともに改善する。ラジカルの過負荷によるか又は食物性抗酸化物質の摂取によって調節される（そしてそれ故、未知の酸化作用分子種と抗酸化化合物の間の測定可能で測定不能のｉｎ  ｖｉｖｏバランスをより代表するものとみなし得る）変数の１つは、血漿の総抗酸化能（ＴＡＣ）である。
【００４０】
物質の抗酸化活性について評価する、いくつかの方法がある：
酸素ラジカル吸収能（ＯＲＡＣ）は、生体試料中の抗酸化能をｉｎ  ｖｉｔｒｏで測定する方法である。このアッセイは、アゾ開始化合物のようなフリーラジカル発生剤と混合した後で、蛍光分子（β−フィコエリスリン又はフルオレセイン）の酸化的分解を測定する。
【００４１】
ＤＰＰＨ（２−ジフェニル−１−ピクリルヒドラジル）は、安定したフリーラジカル分子からなる。ＤＰＰＨは、ラジカルを伴う化学反応のモニターとして作用する。ＤＰＰＨは、ラジカルであって、他のラジカルの捕捉剤（「スカベンジャー」）である。故に、ＤＰＰＨの添加時の化学反応の速度低下は、反応のラジカル性の指標として使用される。ＤＰＰＨアッセイは、潜在的な抗酸化物質について評価するのに容易で迅速な方法を提供する。
【００４２】
抗酸化活性は、鉄還元抗酸化能（ＦＲＡＰ）アッセイによっても測定することができる。血漿の鉄還元能（ＦＲＡＰ、又は鉄イオン還元抗酸化能）は、Ｔｒｏｌｏｘ（トロロクス）を標準品として使用する抗酸化能アッセイである。ＦＲＡＰアッセイは、抗酸化物質を酸化還元に連結した比色法における還元剤として使用して、化学量論的に過剰に存在する、容易に還元される酸化系を利用する。
【００４３】
ＡＢＴＳ（２，２’−アジノ−ビス（３−エチルベンゾチアゾリン−６−スルホン酸）アッセイは、抗酸化能を測定するための別の方法である。このアッセイでは、過硫酸ナトリウムの添加によって、ＡＢＴＳをそのラジカル陽イオンへ変換する。このラジカル陽イオンは、青色で、光を７３４ｎｍで吸収する。ＡＢＴＳラジカル陽イオンは、フェノール類、チオール類、及びビタミンＣが含まれる、ほとんどの抗酸化物質に対して反応する。この反応の間に、青色のＡＢＴＳラジカル陽イオンは、その無色の中性型へ再変換される。この反応は、分光光学的にモニターすることができる。このアッセイは、しばしば、トロロックス当量抗酸化能（ＴＥＡＣ）アッセイと呼ばれる。試験される様々な抗酸化物質の反応性を、ビタミンＥの水溶性類似体であるトロロックスのそれと比較する。トロロックス当量抗酸化能（ＴＥＡＣ）は、トロロックスに基づいた、抗酸化力の追加測定法であって、トロロックス当量（ＴＥ）［例えば、μモル  ＴＥ／１００ｇ］と呼ばれる単位で測定される。複雑な混合物（ブルーベリーやトマトのような）の個別の抗酸化成分を測定することの難しさのために、トロロックス当量は、そのような混合物の抗酸化能の基準（benchmark）として使用される。トロロックス当量は、ＡＢＴＳ脱色アッセイを使用して測定されることが最も多い。
【００４４】
さらに本発明は、哺乳動物の被験者において皮膚損傷を治療するための組成物を提供し、該組成物は、古細菌ＤＮ−１の好塩菌抽出物を含んでなり、該抽出物は：（ａ）少なくとも１つの水溶性画分；及び（ｂ）少なくとも１つの油溶性画分を含む。古細菌ＤＮ−１は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイ１〜４のいずれによっても測定されるような抗酸化活性を提供し；該活性は、治療部位での酸素ラジカル吸収能（ＯＲＡＣ）アッセイ１によって測定される、少なくとも１６７．１μモル  ＴＥ／１００ｇの身体血清総抗酸化能（ＴＡＣ）と実質的に相関する。
【００４５】
さらに本発明は、哺乳動物の被験者において皮膚損傷を治療するための組成物を提供し、該組成物は、古細菌ＤＮ−１の好塩菌抽出物を含んでなり、該抽出物は：（ａ）少なくとも１つの水溶性画分；及び（ｂ）少なくとも１つの油溶性画分を含む。古細菌ＤＮ−１は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイ１〜４のいずれによっても測定されるような抗酸化活性を提供し；該活性は、治療部位での血漿の鉄還元能（ＦＲＡＰ）アッセイ４によって測定される、少なくとも１６７．１μモル  ＴＥ／１００ｇの身体血清ＴＡＣと実質的に相関する。
【００４６】
さらに本発明は、哺乳動物の被験者において皮膚損傷を治療するための組成物を提供し、該組成物は、古細菌ＤＮ−１の好塩菌抽出物を含んでなり、該抽出物は：（ａ）少なくとも１つの水溶性画分；及び（ｂ）少なくとも１つの油溶性画分を含む。古細菌ＤＮ−１は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイ１〜４のいずれによっても測定されるような抗酸化活性を提供し；該活性は、治療部位での２，２−ジフェニル−１−ピクリルヒドラジル（ＤＰＰＨ）アッセイ４によって測定される、少なくとも１６７．１μモル  ＴＥ／１００ｇの身体血清ＴＡＣと実質的に相関する。
【００４７】
さらに本発明は、哺乳動物の被験者において皮膚損傷を治療するための組成物を提供し、該組成物は、古細菌ＤＮ−１の好塩菌抽出物を含んでなり、該抽出物は：（ａ）少なくとも１つの水溶性画分；及び（ｂ）少なくとも１つの油溶性画分を含む。古細菌ＤＮ−１は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイ１〜４のいずれによっても測定されるような抗酸化活性を提供し；該活性は、治療部位での３−エチル−ベンゾチアゾリン−６−スルホン酸（ＡＢＴＳ）アッセイ４によって測定される、少なくとも１６７．１μモル  ＴＥ／１００ｇの身体血清ＴＡＣと実質的に相関する。
【００４８】
さらに本発明は、哺乳動物の被験者において皮膚損傷を治療するための組成物を提供し、該組成物は、古細菌ＤＮ−１の好塩菌抽出物を含んでなり、該抽出物は：（ａ）少なくとも１つの水溶性画分；及び（ｂ）少なくとも１つの油溶性画分を含む。古細菌ＤＮ−１は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイ１〜４のいずれによっても測定されるような抗酸化活性を提供し；該活性は、治療部位でのトロロックス当量抗酸化能（ＴＥＡＣ）アッセイ５によって測定される、少なくとも１６７．１μモル  ＴＥ／１００ｇの身体血清ＴＡＣと実質的に相関する。
【００４９】
身体血清測定は、どの身体部位からもなされ、血清総抗酸化能は、ｍＭトロロックス当量で表される。
【００５０】
好塩菌抽出物には、油と水に溶けた強力な抗酸化物質としての潜在的な応用があり；この強力な抗酸化物質には、皮膚損傷をもたらす酸化的機序を阻害する能力がある。
【００５１】
この好塩菌抽出物は、その酸化還元特性による抗酸化活性を有し、赤血球（ＲＢＣ）、白血球（ＷＢＣ）、インターロイキン６（ＩＬ−６）濃度とグルタチオン濃度の増加をもたらす。
【００５２】
Ｔ細胞とマクロファージによって分泌される、好炎症性で抗炎症性のサイトカインであるＩＬ−６の増加は、感染の間と外傷の後で、免疫反応を刺激する。
【００５３】
さらに好塩菌抽出物は、連鎖反応において産生されるラジカルと反応することによって、膜を酸化から防護する。
【００５４】
本発明は、瘢痕、熱傷、又は異なる種類の潰瘍へ、そしてより特別には放射線照射後の身体組織の回復、うつ状態の緩和へ向けられる、好塩菌抽出物ベースの栄養補助食品、医薬品、ニュートラシューティカルズ、コスメシューティカルズ（cosmoceuticals）、包帯剤と他の抽出物ベースの製品を、局所的と経口的の両方で提供し得る。
【００５５】
本組成物のいくつかの使用及び利益には、以下のようなものも含まれ得る：
多様な系（神経系、消化系、及び血管系のような）において放射線照射より生じる臨床症候群を低下させること。心臓、肝臓、又は血管系の疾患に罹患している患者を好塩菌組成物で治療すること。免疫系とまた内分泌系の安定化と改善も、本発明のいくつかの態様によって可能になる。
【００５６】
本明細書において使用される「好塩菌」、「古細菌」、「好塩性の古好塩菌」という用語は、古細菌、ハロバクテリウム・ハロビウム（Halobacterium halobium）としてもさらに理解されたい。
【００５７】
放射線療法より生じるいくつかの副作用は、通常、治療下にある患者の身体領域に限られる。放射線療法の目的の１つは、副作用を最小限まで減らすことである。
【００５８】
報告されている主要な副作用は、疲労と、軽度〜中等度の熱傷のような皮膚刺激である。疲労は、治療の経過の最中に始まることが多く、治療終了後数週間続く可能性がある。刺激された皮膚は治癒するが、以前ほどに柔軟でなくなる場合もある。
【００５９】
放射線治療より生じる、いくつかの急性の副作用がある。
【００６０】
外皮表面への損傷；
外皮表面は、放射線療法からの損傷を蒙る場合がある。治療される領域に依って、これには、皮膚、口腔粘膜、咽頭、腸粘膜、及び尿管が含まれ得る。損傷の発症とそれからの回復の速度は、上皮細胞の代謝回転率に依拠する。典型的には、皮膚は、治療への数週間で、ピンク色になって痛み始める。この反応は、治療の間に、そして放射線療法の終了に続く約１週間までの間により重篤になる場合があって、皮膚は、破壊される場合がある。この湿性剥離は不快であるが、回復は通常速やかである。
【００６１】
皮膚反応は、女性の乳房の真下、耳の後ろ、及び鼠径部中のように、皮膚に自然の襞がある領域でより悪い傾向がある。
【００６２】
口腔及び喉の痛み；
頭頚部の領域が治療される場合、口腔と喉に一時的な痛みと潰瘍形成が生じるのが一般的である。重篤であれば、これは嚥下に影響を及ぼす可能性があって、患者は、鎮痛剤と栄養支援／健康補助食品を必要とする場合がある。食道も、直接的に治療されれば、又はよく起こるように、肺癌の治療の間に一定線量の副次放射を受ければ、痛むようになる可能性がある。
【００６３】
遅発性の副作用は、治療後数ヶ月から数年で生じて、一般的には、治療を受けた領域に限定される。それらは、血管と結合組織細胞の損傷によることが多い。多くの遅発性副作用は、治療をより小さな分量へ分割することによって抑えられる。
【００６４】
線維症：
放射線照射された組織は、拡散性の瘢痕形成プロセスにより、経時的に柔軟性を失う傾向がある。
【００６５】
脱毛；
脱毛（抜け毛）は、どの有毛部皮膚でも、１Ｇｙより高い線量で起こり得る。それが生じるのは、照射野の内側だけである。抜け毛は、１０Ｇｙの単回線量でも永続的になり得るが、その線量を分割すれば、線量が４５Ｇｙを超えない限り、永続的な抜け毛は起こり得ない。
【００６６】
乾燥症；
唾液腺と涙腺には、２Ｇｙ分割量で約３０Ｇｙまでの放射線耐性があるが、これは、頭頚部癌のほとんどの放射線治療で過剰になる線量である。ドライマウス（口内乾燥症）とドライアイ（眼球乾燥症）は、炎症を起こさせる長期的な問題になって、患者の生命の質を重篤に下げる可能性がある。同様に、治療された皮膚中の汗腺（腋窩のような）も、機能しなくなる傾向があり、本来は湿っている膣粘膜は、骨盤照射の後で乾燥することが多い。
【００６７】
リンパ浮腫は、局在化した体液貯留と組織腫脹の病気であり、放射線療法の間に持続されるリンパ系への損傷より生じる可能性がある。これは、腋窩リンパ節を郭清する外科手術に続いてアジュバント腋窩放射線療法を受ける乳房放射線療法患者で最も一般的に報告されている合併症である。
【００６８】
心疾患；
放射線には、一部の過去の乳癌ＲＴレジメン後に見られた、心疾患による死のリスクを過度に高める潜在可能性がある。
【００６９】
放射線性直腸炎；
これには、出血、下痢、及び便意切迫（urgency）を含めて、直腸に対する長期の効果が関わる可能性があって、骨盤臓器への放射線療法に関連している。骨盤放射線療法はまた、膀胱が影響を受ける場合、放射線膀胱炎を引き起こす可能性がある。
【００７０】
癌への化学療法及び放射線療法の治療の有害効果の１つは、消化管の内層となる粘膜の疼痛性の炎症及び潰瘍形成として知られる、粘膜炎である。粘膜炎は、胃腸（ＧＩ）管に沿ったどこでも起こる可能性があるが、口腔粘膜炎は、口腔において生じる特別な炎症及び潰瘍形成を意味する。口腔粘膜炎は、癌治療の一般的でしばしば衰弱させる合併症である。
【００７１】
口腔及び胃腸（ＧＩ）の粘膜炎は、高用量化学療法と造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）を受けているほとんどすべての患者、頭頚部の悪性腫瘍のために放射線療法を受けている患者の８０％、そして化学療法を受けている広範囲の患者に影響を及ぼす。消化管の粘膜炎は、死亡率と罹病率を高めて、医療費上昇の原因となる。
【００７２】
頭頚部又は骨盤又は腹部への放射線療法は、しばしば５０％の患者を超える、グレード３及びグレード４の口腔又はＧＩ粘膜炎とそれぞれ関連する。頭頚部の放射線療法を受けている患者では、疼痛と口腔機能の減少が療法の終了後も長く続く場合がある。ほとんどの試験において、分割された放射線量は、粘膜炎のリスクを患者の７０％強へ高める。全身の放射線照射を受けたＨＳＣＴレシピエントの間では、口腔粘膜炎が特に深刻で長期化する。
【００７３】
化学療法を受けている癌患者は、通常、治療開始後４〜５日目に症候性になり、１０日目頃にピークに達してから、数週の経過にわたってゆっくり改善する。放射線療法に関連した粘膜炎は、通常、治療の第２週の最後に現れて、６〜８週間続く場合がある。化学療法又は放射線療法への反応時の細胞死の結果として、口腔の粘膜内層は薄くなり、剥離してから赤くなり、炎症を起こして潰瘍形成する場合がある。この潰瘍は、擬膜と呼ばれる黄白色のフィブリン塊によって覆われるようになる。通常、末梢紅斑が存在している。潰瘍は、０．５ｃｍ〜４ｃｍより大きい範囲に及び得る。口腔粘膜炎は、重度に疼痛性である。疼痛の度合いは、通常、組織損傷の程度に相関している。疼痛は、しばしば、発赤が付随する灼熱感と記載される。
【００７４】
放射線照射より生じる腫れや潰瘍形成は、ウイルス、細菌、又は真菌によって感染される可能性がある。疼痛と味覚消失は、食べることをより難しくして、それが体重減少をもたらす。潰瘍は、局部感染の部位として、そして事例によっては敗血症を引き起こし得る口腔菌叢の侵入口として作用する場合がある。化学療法を受ける全患者のほぼ半数で、そのような重篤な粘膜炎が発症する。これは、患者の癌治療を変更せざるを得なくなる用量制限因子となって、予後を悪化させる。
【００７５】
本発明は、好塩菌抽出物を含む組成物を提供する。好塩菌は、細菌というより古細菌として認識されている。「好塩菌」という名称は、古細菌ドメインの存在が理解される前にこの群の微生物に対して割り当てられたのであって、命名法の規則に従えば、依然として正当である。非命名法の文脈では、好塩性の古細菌は、それらを好塩性の細菌から区別するために、高度好塩菌と呼ばれる場合がある。
【００７６】
本組成物は、好塩菌のＤＮ−１ホモジェネートとしても知られている古細菌ＤＮ−１を含む。ＤＮ−１ホモジェネートは、２群の抗酸化物質（水溶性と油溶性）を含有するので、それは、放射線照射、創傷、熱傷、褥瘡、及び術後の瘢痕形成の後での身体の回復に対して広範囲の効果がある、抗酸化物質含有抽出物である。この抗酸化物質は、死亡率（mortality）を高めて増加させて、さらに生存期間を延長させる。抗酸化物質の活性を測定するためのいくつかの方法がある。酸素ラジカル吸収能（ＯＲＡＣ）は、食品全体、果汁、及び食品添加物の抗酸化力を評価するための現行の業界基準である。他の測定試験には、フォリン−チオカルトー（Folin-Ciocalteu）試薬と、トロロックス（Trolox）当量抗酸化能アッセイが含まれる。
【００７７】
本発明の好塩菌抽出物組成物は、ヒトの免疫系を高めるとともに強化する能力を有する。さらに本組成物は、身体の自然抵抗システムを高め、成功裡の細菌及び／又はウイルス侵入に耐える身体能力を高めて、回復する身体能力を支援する。この製剤はまた、効果的な血液浄化及び解毒を提供する。
【００７８】
本品は、以下のやり方で入手し得る：初めに、古細菌の培養物より入手した細菌塊をその液体構成分より２回の連続抽出（１回目はハロゲン化溶媒で、そして２回目はＣ１−Ｃ４アルカノールで）によって解放して、次いで蒸留水で抽出し得る。次いで、入手した抽出物を限外濾過して、残留無機塩を除去する。真空下での濾液の蒸発及び乾燥の後で、ニンヒドリンに対して強い陽性反応を示す黄白色の粉末を入手する。
【００７９】
本発明に従って本品を抽出するための方法は、古細菌へ、好ましくは好塩菌へ、そしてより特別には、ハロバクテリウム・ハロビウム（Halobacterium halobium）へ適用される。
【００８０】
本発明の組成物は、ドナリエラ抽出物をさらに含んでよい。
【００８１】
ドナリエラ抽出物と好塩菌抽出物の組合せは、さらに抗酸化活性を提供するので、放射線治療、外科治療、又はあらゆる薬物治療より生じる皮膚損傷（瘢痕、熱傷、褥瘡、及び粘膜炎のような）の治療の有用性を高める。
【００８２】
耐塩性の緑藻であるドナリエラは、一定の条件下で増殖させるとき、高濃度のβ−カロテンを蓄積する。ドナリエラは、一定の条件下でごく多量のβ−カロテン（藻乾燥重量の１０％以上）を蓄積する能力を保有する。β−カロテン蓄積の程度は、光の積算量と分裂周期の間に藻が曝露される高いＮａＣｌ濃度に正比例していることが示された。
【００８３】
β−カロテンは、強力な抗癌特性を保有する。それは、ＤＮＡを損傷する可能性があって、さらに小皺のような化粧品関連の問題をもたらし、より深刻な話では、癌の罹患リスクを高める可能性がある、身体中の有害なフリーラジカルの量を減らすことによる。ドナリエラは、免疫細胞に対して直接的な影響を有することが知られている。ドナリエラは、進行性の視力喪失を引き起こす消耗性疾患の予防に役立つとともにそれを治療する能力がある貴重な抗酸化物質である、ゼアキサンチンと呼ばれる別のカロテノイドもさらに含有する。
【００８４】
さらに本発明は、（ａ）古細菌を培養することによって細菌塊を入手する工程、（ｂ）一定量の細菌塊を溶媒に分散させて溶液を形成する工程、（ｃ）該溶液をハロゲン化溶媒で抽出する工程、（ｄ）該溶液をＣ１−Ｃ４アルカノールで抽出する工程；及び（ｅ）該溶液を水で抽出する工程を含む、古細菌ＤＮ−１画分を産生する方法を提供する。この好塩菌抽出物は、放射線照射後の皮膚組織の回復に広範囲の影響を及ぼす抗酸化活性を有する古細菌ＤＮ−１であり；該活性は、治療部位での少なくとも１６７．１μモル  トロロックス当量／１００ｇの身体血清ＴＡＣと実質的に相関する。
【００８５】
上記に定義されるような本発明の方法において、さらに該組成物は、神経系、消化系、及び血管系のような多様な身体系において放射線照射より生じる臨床症候群を低下させるためのものである。
【００８６】
上記に定義されるような本発明の方法において、さらに該組成物は、心臓、肝臓、又は血管の疾患を治療すること、免疫系と内分泌系の安定化と改善のためのものである。
【００８７】
上記に定義されるような本発明の方法において、該組成物は、２．５重量％〜１０重量％の古細菌ＤＮ−１を含む。
【００８８】
上記に定義されるような本発明の方法において、送達手段は、ゲル剤、ミルク剤、ローション剤、血清剤、マスク剤、軟膏剤、又はクリーム剤から成る群より選択される。
【００８９】
上記に定義されるような本発明の方法において、該組成物は、放射線治療、外科治療、又はあらゆる薬物治療より生じる皮膚の染み（瘢痕、熱傷、及び／又は褥瘡のような）を治療する。
【００９０】
上記に定義されるような本発明の方法において、好塩菌抽出物を含む該組成物は、放射線照射後の身体組織の回復、うつ状態の緩和、放射線照射より生じる臨床症候群の軽減、心臓、肝臓、又は血管の疾患の治療、免疫系及び内分泌系の安定化及び改善を促進する。
【００９１】
上記に定義されるような本発明の方法において、該組成物は、保存料、界面活性剤、湿潤剤、乳化剤、増粘剤、香料、保存料、植物油又は鉱油、防腐剤、酸性化剤又はアルカリ化剤、ビタミン、抗ＵＶ剤、溶剤、ｐＨ安定化剤、シリコーン、及びこれらの組合せをさらに含む。
【００９２】
上記に定義されるような本発明の方法において、好塩菌抽出物は、その酸化還元特性による抗酸化活性を有し、赤血球（ＲＢＣ）、白血球（ＷＢＣ）、インターロイキン６（ＩＬ−６）濃度とグルタチオン濃度の増加をもたらす。
【実施例】
【００９３】
好塩菌ホモジェネートＤＮ−１の抽出
単離した赤色好塩菌（古細菌）及び微細藻類ドナリエラの７．５％  ＮａＣｌ（ｐＨ＝７）中のホモジェネート
ハロバクテリウム・ハロビウム（Halobacterium halobium）より入手した好塩菌ホモジェネートＤＮ−１の抽出、塩ストック溶液の調製：フラスコへ２４０ＬのＮａＣｌ、３０ＬのＭｇＣｌ２・６Ｈ２Ｏ、３５ＬのＭｇＳＯ４・７Ｈ２Ｏ、７ＬのＫＣｌを加える。同じフラスコの最終要求量近くまで純水を加える。次いで、磁気撹拌子を使用してこの塩類を溶かす。
【００９４】
ＣａＣｌ２・２Ｈ２Ｏを加える。
【００９５】
１Ｍ  ＴｒｉｓＣｌ緩衝液を使用することによって、フラスコ溶液のｐＨを７まで調整する。
【００９６】
上記の溶液をメスシリンダーへ移して、正確な最終量になるまで水を一杯に満たす。
【００９７】
一定量の菌塊を事前に分散させて、下記に示す溶液へ加えておく：
上記の塩ストック溶液からの７６７ｍｌに、２００ｍｌの純水、５ｇのペプトン、１ｇの酵母エキス、３ｇの微細藻類（ドナリエラ）粉末、及び１ｇのカゼインを加える。
【００９８】
この容量を１０００ｍｌの純水で調整する。
【００９９】
オートクレーブを使用することによる培地の無菌化：
先の培地を十分な時間と温度でインキュベートする。
【０１００】
この培地を２週間懸濁する。
【０１０１】
１０日目の好塩菌培養物の溶液へ微小藻類ドナリエラの溶液を加えて、得られる混合物を２５℃の温度と永久照明でインキュベートする。
【０１０２】
緑藻は、以下を含む増殖培地において培養する：
【０１０３】
【表１】
2015529241.tif 000002
【０１０４】
培地は、ｐＨ＝７へ調整する。
【０１０５】
７５００ＲＰＭ、４℃で２週間の培地の遠心分離により、沈殿物を生じる。
【０１０６】
この沈殿物を単離して、２Ｍ  ＮａＣｌ＋０．１５Ｍ  ＭｇＣｌ２の溶液内でそれを再懸濁させる。
【０１０７】
この溶液の遠心分離を７５００ＲＰＭ、４℃で実施して、沈殿物を得る。
【０１０８】
この沈殿層を単離し、７．５％  ＮａＣｌの溶液内でそれを再懸濁させる。
【０１０９】
上記の溶液を各回１５秒間で３回音波処理する。各回の間には、この溶液を、その色と濁度又は透明度に変化が示されるまで、氷浴で冷やす。
【０１１０】
この溶液の遠心分離を実施して、分離した画分を得る（遠心分離操作は、７５００ＲＰＭ、４℃で１０分間実施する）。生じる沈殿物を単離して、−４℃で保存する。
【０１１１】
上述の記載では、好ましい態様を含めて、本発明の態様を例解と説明の目的のために提示した。それらは、網羅的であることも、本発明を正確な開示形態へ限定することも企図していない。上記の教示に照らして、明白な修飾又は変更が可能である。先の態様は、本発明の主題とその実地応用の最良の例示を提供して、当業者が本発明を様々な態様において利用することを可能にするために選択されて記載されたのであって、様々な修飾を施せば、熟慮される特別な使用へ適応される。すべてのそのような修飾態様及び変更態様は、付帯の特許請求項に対して公正に、合法的に、そして公平に付与される権利の幅に従って解釈される場合、それによって決定されるような本発明の範囲内にある。
【国際調査報告】
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2015529241.tif 000004
2015529241.tif 000005