(57)【要約】本発明は、新たな窒素含有複素環c-Met阻害剤化合物、それらを調製する方法、その製剤、c-Metキナーゼシグナル経路の阻害、調整と制御のための治療剤としての応用とそれらの治療者におけるc-Metを介した細胞増殖病又は疾患を治療するための応用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式Iの化合物又はその薬学上許容できる塩。
【化１】
2015526486.tif 000073
ただし、
R1とR2は独立的に水素又はハロゲンであり、
XとX1は独立的に水素又はハロゲンであり、
AとGは独立的にCH又はNであり、或いはCH=Gは硫黄原子で置換され、
EはNであり、
JはCH、S又はNHであり、
MはN又はCであり、
Arはアリール又はヘテロアリールであり、任意に1〜3個の置換基で置換され、前記置換基は独立的にC1-6アルキル、C1-6アルコキシル、ハロC1-6アルキル、ハロC1-6 アルコキシ、C3-7シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、アミノ、-CONR4R5、-NHCOR6、-SO2NR7R8、C1-6アルコキシル-C1-6アルキル-、アミノ-C1-6アルキル-、複素環基と複素環基-C1-6アルキル-から選ばれるものであり、又はArに結合した二つの置換基はそれらに結合する原子とともにアリール又はヘテロアリールが縮合された4-6員ラクタムを形成し、
R3は水素、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロC1-6アルキル、ハロゲン、アミノ、又は-CONH-C1-6アルキル-複素環基であり、
R4とR5は独立的に水素、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、複素環基-C1-6アルキルであり、或いはR4とR5 はそれらに結合するNとともに複素環基を形成し、
R6はC1-6アルキル又はC3-7シクロアルキルであり、
R7とR8は独立的に水素又はC1-6アルキルである。
【請求項２】
前記、単独の複素環基、又は複素環基-C1-6アルキル又は-CONH-C1-6アルキル-複素環基における複素環基は、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼピニル、ジオキソラニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、キヌクリジニル、チアジアゾリル、ジヒドロフリル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルスルホキシド、又はチオモルホリニルスルホンである請求項1に記載の化合物、又はその薬学上許容できる塩。
【請求項３】
前記R1とR2はFである請求項1又は2に記載の化合物、又はその薬学上許容できる塩。
【請求項４】
前記XとX1のうちの一つはFであり、もう一つは水素である請求項 1〜3のいずれかに記載の化合物、又はその薬学上許容できる塩。
【請求項５】
前記AはNである請求項 1〜4のいずれかに記載の化合物、又はその薬学上許容できる塩。
【請求項６】
前記GはCHである請求項 1〜5のいずれかに記載の化合物、又はその薬学上許容できる塩。
【請求項７】
前記R3はC1-6アルキルである請求項 1〜6のいずれかに記載の化合物、又はその薬学上許容できる塩。
【請求項８】
前記R3はメチル基である請求項7に記載の化合物、又はその薬学上許容できる塩。
【請求項９】
前記Arはアリール又はヘテロアリールであり、任意に1〜3個の置換基で置換され、前記置換基は独立的にC1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、-CONR4R5、-NHCOR6、-SO2NR7R8、C1-6アルコキシル-C1-6アルキル-、複素環基と複素環基-C1-6アルキル-から選ばれるものである請求項 1〜8のいずれかに記載の化合物、又はその薬学上許容できる塩。
【請求項１０】
前記Arはフェニルであり、任意に1〜3個の置換基で置換され、前記置換基は独立的にC1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、-CONR4R5、-NHCOR6、-SO2NR7R8、C1-6アルコキシル-C1-6アルキル-、複素環基と複素環基-C1-6アルキル-から選ばれるものである請求項9に記載の化合物、又はその薬学上許容できる塩。
【請求項１１】
前記フェニルはFと-CONR4R5で二置換されている請求項10に記載の化合物、又はその薬学上許容できる塩。
【請求項１２】
前記Fは結合点に対してメタ位にあり、-CONR4R5は結合点に対してパラ位にある請求項11に記載の化合物、又はその薬学上許容できる塩。
【請求項１３】
前記R4とR5は独立的に水素、C1-6アルキル、又はC3-7シクロアルキルである請求項11又は12に記載の化合物、又はその薬学上許容できる塩。
【請求項１４】
前記R4とR5はそれらに結合しているNとともに複素環基を形成する請求項11又は12に記載の化合物、又はその薬学上許容できる塩。
【請求項１５】
前記複素環基はピロリジニル、モルホリニル又はメチルピペラジニルである請求項14に記載の化合物、又はその薬学上許容できる塩。
【請求項１６】
前記Arはフリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、チエニル、イソキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、1, 2, 3-チアジアゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾキサリル、ベンゾイソキサゾリルオキサゾリルとキノリルからなる群より選ばれるヘテロアリールであり、任意に1〜3個の置換基で置換され、前記置換基は独立的にC1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、-CONR4R5、-NHCOR6、-SO2NR7R8、C1-6アルコキシル-C1-6アルキル-、複素環基と複素環基-C1-6アルキル-から選ばれるものである請求項9に記載の化合物、又はその薬学上許容できる塩。 
【請求項１７】
前記ヘテロアリールはピリジルであり、任意に1〜3個の置換基で置換され、前記置換基は独立的にC1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、-CONR4R5、-NHCOR6、-SO2NR7R8、C1-6アルコキシル-C1-6アルキル-、複素環基と複素環基-C1-6アルキル-から選ばれるものである請求項16に記載の化合物、又はその薬学上許容できる塩。
【請求項１８】
前記ピリジルはC1-6アルキル、ハロゲン、シアノ、又は-CONR4R5で単置換されたものである請求項17に記載の化合物、又はその薬学上許容できる塩。
【請求項１９】
前記R4とR5は独立的に水素、C1-6アルキル、又はC3-7シクロアルキルである請求項18に記載の化合物、又はその薬学上許容できる塩。
【請求項２０】
前記ピリジルはC1-6アルキル、ハロゲン、又はシアノで単置換されたものである請求項18に記載の化合物、又はその薬学上許容できる塩。
【請求項２１】
前記ピリジル環におけるNは結合点に対してメタ位にある請求項 18〜20のいずれかに記載の化合物、又はその薬学上許容できる塩。
【請求項２２】
前記ヘテロアリールはピラゾリルであり、任意に1〜3個の置換基で置換され、前記置換基は独立的にC1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、-CONR4R5、-NHCOR6、-SO2NR7R8、C1-6アルコキシ-C1-6アルキル-、複素環基と複素環基-C1-6アルキル-から選ばれるものである請求項16に記載の化合物、又はその薬学上許容できる塩。
【請求項２３】
前記ピラゾリルはC1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C1-6アルコキシ-C1-6アルキル-、複素環基、又は複素環基-C1-6アルキル-で単置換されたものである請求項22に記載の化合物、又はその薬学上許容できる塩。
【請求項２４】
前記ピラゾリルはC1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、又はC1-6アルコキシ-C1-6アルキル-で単置換されたものである請求項23に記載の化合物、又はその薬学上許容できる塩。
【請求項２５】
前記ピラゾリルはC3-7シクロアルキルで単置換されたものである請求項24に記載の化合物、又はその薬学上許容できる塩。
【請求項２６】
前記ピラゾリルはシクロプロピルで単置換されたものである請求項25に記載の化合物、又はその薬学上許容できる塩。
【請求項２７】
前記ピラゾリルは4-位で結合して1-位に置換されたものである請求項 23〜26のいずれかに記載の化合物、又はその薬学上許容できる塩。
【請求項２８】
前記JはCHである請求項1〜27のいずれかに記載の化合物、又はその薬学上許容できる塩。
【請求項２９】
前記MはNである請求項1〜28のいずれかに記載の化合物、又はその薬学上許容できる塩。
【請求項３０】
以下のものからなる群より選ばれる請求項 1〜28のいずれかに記載の化合物、又はその薬学上許容できる塩。
【化２】
2015526486.tif 000074
【化３】
2015526486.tif 000075
【化４】
2015526486.tif 000076
【化５】
2015526486.tif 000077
【化６】
2015526486.tif 000078
【化７】
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【化８】
2015526486.tif 000080
【化９】
2015526486.tif 000081
【化１０】
2015526486.tif 000082
【化１１】
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【化１２】
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【化１３】
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【化１４】
2015526486.tif 000086
【化１５】
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【化１６】
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【化１７】
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【化１８】
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【化１９】
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【化２０】
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【化２１】
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【化２２】
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【化２３】
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【化２４】
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【化２５】
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【化２６】
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【化２７】
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【化２８】
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【化２９】
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【化３０】
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【化３１】
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【化３２】
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【化３３】
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【化３４】
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【化３５】
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【化３６】
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【化３７】
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【化３８】
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【化３９】
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【化４０】
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【化４１】
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【化４２】
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【化４３】
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【化４４】
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【化４５】
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【化４６】
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【化４７】
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【化４８】
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【化４９】
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【化５０】
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【化５１】
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【化５２】
2015526486.tif 000124
【化５３】
2015526486.tif 000125
【請求項３１】
請求項 1〜30のいずれかに記載の化合物、又はその薬学上許容できる塩、並びに薬学上許容できるキャリア又は賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項３２】
薬剤として用いられる請求項 1〜30のいずれかに記載の化合物、又はその薬学上許容できる塩。
【請求項３３】
ガンを治療するための請求項 1〜30のいずれかに記載の化合物、又はその薬学上許容できる塩。  
【請求項３４】
この治療を必要とする哺乳類動物に治療有効量の請求項 1〜30のいずれかに記載の化合物、又はその薬学上許容できる塩を投与することを含むガン疾患を治療する方法。
【請求項３５】
前記ガン疾患は結腸直腸がん、乳がん、肝臓がん、肺がん、前立腺がん、膵臓がん、胃がん、膀胱がん、卵巣がん、黒色腫、神経芽細胞腫、子宮頸部がん又は腎がん、白血病又はリンパ腫である請求項34に記載の方法。
【請求項３６】
前記ガン疾患は乳がん、結腸がん、肝臓がん、肺がん、前立腺がん、又は消化管間質腫瘍である請求項35に記載の方法。
【請求項３７】
前記ガン疾患は骨髄性白血病、急性リンパ性白血病と膵臓がんである請求項34に記載の方法。
【請求項３８】
請求項 1〜30のいずれかに記載の化合物、又はその薬学上許容できる塩の、ガンを治療するための薬剤の調製における応用。
【請求項３９】
前記ガン疾患は結長直腸がん、乳がん、肝臓がん、肺がん、前立腺がん、膵臓がん、胃がん、膀胱がん、卵巣がん、黒色腫、神経芽細胞腫、子宮頸部がん又は腎がん、白血病又はリンパ腫である請求項38に記載の応用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新たな窒素含有複素環c-Met阻害剤、それらの調製方法、それらの製剤、それらのc-Metキナーゼのシグナル経路を阻害、調整や制御するための治療剤としての応用、並びにそれらのc-Metを介した細胞増殖性疾患を治療するための応用に関する。
【背景技術】
【０００２】
肝細胞増殖因子(HGF)（拡散因子とも称される）受容体c-Metは細胞増殖、形態形成と能動性をコントロールする受容体チロシンキナーゼである。c-Met遺伝子は170 kD タンパクに転写され、このタンパクは140 kDの膜貫通サブユニットと50 kDの糖−共役細胞外サブユニットの両者からなる細胞表面受容体に加工される。
種々な人固形腫瘍において、正常細胞はc-Met突然変異、c-Met及び／又はHGF/SFの過剰発現、或いは両者によって変化する。これは血管新生、腫瘍の進行、浸潤と転移に関与すると考えられる。例えば、コントロールされないc-Met活性を有する細胞株は、浸潤性と転移性が高いものである。c-Met受容体の発現の点で、正常細胞と変えた細胞との重要な区別は、腫瘍細胞においてチロシンキナーゼドメインのリン酸化はリガンドの登場に依存しないことである。
c-Met突然変異／置換は既に、乳頭状腎がん、乳がん、結腸直腸がん、胃がん、神経膠腫、卵巣がん、肝細胞がん、頭と頚鱗状細胞がん、精巣腫瘍、基底細胞がん、肝細胞癌、肉腫、悪性胸膜中皮腫、黒色腫、多発性骨髄腫、骨肉腫、膵臓がん、前立腺がん、滑膜肉腫、甲状腺がん、非小細胞肺がん(NSCLC)膀胱移行細胞がんと小細胞肺がん、精巣腫瘍、基底細胞がん、肝臓がん−白血病、リンパ腫と骨髄腫（例えば、急性リンパ性白血病(ALL)、急性骨髄性白血病(AML)、急性前骨髄球性白血病(APL)、慢性リンパ性白血病(CLL)、慢性骨髄性白血病(CML)、慢性好中球性白血病(CNL)、急性未分化白血病(AUL)、未分化大細胞型リンパ腫(ALCL骨髄異形成)、前リンパ球性白血病(PML)、若年性骨髄単球性白血病(JMML)、成人T-細胞ALL、三系骨髄異形成を伴うAML(AML/TMDS)、混合血統白血病(MLL)症候群(MDSs)、骨髄増殖性疾患(MPD)、多発性骨髄腫(MM)、骨髄肉腫、非ホジキンリンパ腫とホジキン疾患(ホジキンリンパ腫としても知られている)）を含む腫瘍とガン疾患において確認された。
【０００３】
Eli Lilly and Companyにより出願されたWO2012/015677は、6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3-(2-メチル-2H-インダゾール-5-イルチオ)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジンc-Met阻害剤を開示し、c-Met受容体の活性を介したガン疾患の治療に有用である。Novartis Pharmaにより出願されたWO2009/106577は、人体または動物体に関わる増殖疾患、特に c-Metチロシンキナーゼを介した疾患を治療するためのイミダゾ[1,2-b]ピリダジン誘導体；このような疾患を治療するための薬剤の製造へのそれらの応用；これらの化合物を含む医薬組成物、但し、組み合わせパートナーが存在してもよい；及びそれらの調製方法を開示した。
Janssen Pharmaceuticaより出願されたWO2007/075567は、トリアゾロピリダジン 化合物、前記化合物のタンパクチロシンキナーゼ調節剤、特にc-Metの阻害剤としての応用、前記化合物が細胞又は治療者におけるc-Metのキナーゼ活性を減少又は阻害することへの応用、細胞又は治療者におけるc-Met発現を調節することへの応用、及び前記化合物が治療者におけるc-Metに関わる細胞増殖病症及び／又は疾患を防止又は治療することへの応用を開示した。WO2007/075567は更に、これらの化合物を含む医薬組成物及び病症、例えば、ガン疾患と他の細胞増殖疾患を治療する方法に関する。
SGX Pharmaceuticalsより出願されたWO2008/051805は、トリアゾロピリダジン タンパクキナーゼ調節剤及びこれらの化合物を用いてキナーゼ活性を介した疾患を治療する方法を開示した。 特に、当該発明の化合物は、Metを含むチロシンキナーゼを調節及び/又は阻害することに用いられる。 更に、係る化合物は細胞又は治療者におけるMetのキナーゼ活性を減少又は阻害することや細胞又は治療者におけるMet発現を調節することに用いられる。開示された化合物は、治療者におけるMetに関わる細胞増殖病症及び/又は疾患を防止又は治療することにも有用である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】国際公開WO2012/015677
【特許文献２】国際公開WO2009/106577
【特許文献３】国際公開WO2007/075567
【特許文献４】国際公開WO2008/051805
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、既知の化合物より改善された抗がん活性を示す新たな高選択性窒素含有複素環c-Met阻害剤を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
一方、本発明は構造式Iの化合物又はその薬学上許容できる塩を提供する。
【０００７】
【化１】
2015526486.tif 000002
【０００８】
ただし、
R1とR2は独立的に水素又はハロゲンであり、
XとX1は独立的に水素又はハロゲンであり、
AとGは独立的にCH又はNであり、或いはCH=Gは硫黄原子で置換され、
EはNであり、
JはCH、S又はNHであり、
MはN又はCであり、
Arはアリール又はヘテロアリールであり、任意に1〜3個の置換基で置換され、前記置換基は独立的にC1-6アルキル、C1-6アルコキシル、ハロ-C1-6アルキル、ハロ-C1-6 アルコキシ、C3-7シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、アミノ、-CONR4R5、-NHCOR6、-SO2NR7R8、C1-6アルコキシル-C1-6アルキル-、アミノ-C1-6アルキル-、複素環基と複素環基アルキルから選ばれるものであり、又はArに結合した二つの置換基はそれらに結合する原子とともにアリール又はヘテロアリールが縮合された4-6員ラクタムを形成し、
R3は水素、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロC1-6 アルキル、ハロゲン、アミノ、又は-CONH-C1-6アルキル-複素環基であり、
R4とR5は独立的に水素、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、複素環基アルキルであり、或いはR4とR5はそれらに結合するNとともに複素環基を形成し、
R6はC1-6アルキル又はC3-7シクロアルキルであり、
R7とR8は独立的に水素又はC1-6アルキルである。 
【０００９】
一つの形態では、単独の複素環基、又は複素環基-C1-6アルキルと-CONH-C1-6アルキル-複素環基における複素環基は、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼピニル、ジオキソラニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、キヌクリジニル、チアジアゾリル、ジヒドロフリル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルスルホキシド、又はチオモルホリニルスルホンである。
【００１０】
もう一つの形態では、R1とR2はFである。
もう一つの形態では、XとX1 のうちの一つはFであり、もう一つは水素である。
もう一つの形態では、AはNである。
もう一つの形態では、GはCHである。
もう一つの形態では、R3はC1-6アルキルである。
もう一つの形態では、R3はメチル基である。
【００１１】
もう一つの形態では、Arはアリール又はヘテロアリールであり、任意に1〜3個の置換基で置換され、前記置換基は独立的にC1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、-CONR4R5、-NHCOR6、-SO2NR7R8、C1-6アルコキシル-C1-6アルキル-、複素環基と複素環基-C1-6アルキル-から選ばれるものである。
【００１２】
もう一つの形態では、Arはフェニルであり、任意に1〜3個の置換基で置換され、前記置換基は独立的にC1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、-CONR4R5、-NHCOR6、-SO2NR7R8、C1-6アルコキシル-C1-6アルキル-、複素環基と複素環基-C1-6アルキル-から選ばれるものである。
【００１３】
もう一つの形態では、フェニルはFと-CONR4R5で二置換される。
もう一つの形態では、Fは結合点に対してメタ位にあり、-CONR4R5は結合点に対してパラ位にある。
もう一つの形態では、R4とR5は独立的に水素、C1-6アルキル、又はC3-7シクロアルキルである。
もう一つの形態では、R4とR5はそれらに結合するNとともに複素環基を形成する。
もう一つの形態では、複素環基はピロリジニル、モルホリニル又はメチルピペラジニルである。
【００１４】
もう一つの形態では、Arはヘテロアリールであり、フリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、チエニル、イソキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、1, 2, 3-チアジアゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾキサリル、ベンゾイソキサゾリルオキサゾリルとキノリルから選ばれるものであり、任意に1〜3個の置換基で置換され、前記置換基は独立的にC1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、-CONR4R5、-NHCOR6、-SO2NR7R8、C1-6アルコキシル-C1-6アルキル-、複素環基と複素環基-C1-6アルキル-から選ばれるものである。 
【００１５】
もう一つの形態では、ヘテロアリールはピリジルであり、任意に1〜3個の置換基で置換され、前記置換基は独立的にC1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、-CONR4R5、-NHCOR6、-SO2NR7R8、C1-6アルコキシル-C1-6アルキル-、複素環基と複素環基-C1-6アルキル-から選ばれるものである。
【００１６】
もう一つの形態では、ピリジルはC1-6アルキル、ハロゲン、シアノ、又は-CONR4R5に単置換されている。
もう一つの形態では、R4とR5は独立的に水素、C1-6アルキル、又はC3-7シクロアルキルである。
もう一つの形態では、ピリジルはC1-6アルキル、ハロゲン、又はシアノに単置換されている。
【００１７】
もう一つの形態では、ピリジル環におけるNは結合点に対してメタ位にある。
もう一つの形態では、ヘテロアリールはピラゾリルであり、任意に1〜3個の置換基で置換され、前記置換基は独立的にC1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、-CONR4R5、-NHCOR6、-SO2NR7R8、C1-6アルコキシ-C1-6アルキル-、複素環基と複素環基-C1-6アルキル-から選ばれるものである。
【００１８】
もう一つの形態では、ピラゾリルはC1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C1-6アルコキシ-C1-6アルキル-、複素環基、又は複素環基-C1-6アルキル-に単置換されている。
もう一つの形態では、ピラゾリルはC1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、又はC1-6アルコキシ-C1-6アルキル-に単置換されている。
【００１９】
もう一つの形態では、ピラゾリルはC3-7シクロアルキルに単置換されている。
もう一つの形態では、ピラゾリルはシクロプロピルに単置換されている。
もう一つの形態では、ピラゾリルは4-位で結合して1-位に置換される。
もう一つの形態では、JはCHである。
もう一つの形態では、MはNである。
もう一つの形態では、JはCHであり、MはNである。
もう一つの形態では、JはCHであり、MはNであり、R3はCH3である。
【００２０】
以下、本発明の好ましい化合物である実施例1〜52を説明する。
上記の実施形態のすべての化学上可能な組み合わせが本発明の更なる実施形態としても考えられることは、理解すべきである。   
【００２１】
第２の面では、本発明は、実施例に示されるような構造式Iの化合物の調製方法を提供する。例えば、構造式Iの化合物は以下の合成経路により調製できる。
1）構造式Bの化合物と構造式Cの化合物との反応:
【００２２】
【化２】
2015526486.tif 000003
【００２３】
ただし、A、Ar、E、G、J、M、R1、R2、R3、XとX1は本願において定義される通りである。
【００２４】
2）構造式Dの化合物と構造式Eの化合物との反応:
【００２５】
【化３】
2015526486.tif 000004
【００２６】
ただし、A、Ar、E、G、J、M、R1、R2、R3、XとX1は本願において定義される通りである。
【００２７】
3）構造式F の化合物と構造式Gの化合物との反応:
【００２８】
【化４】
2015526486.tif 000005
【００２９】
ただし、A、Ar、E、G、J、M、R1、R2、R3、XとX1は本願において定義される通りである。Lは脱離基（例えば、Cl、Br、フェノキシ、4-ニトロフェノキシ、2, 3-ジクロロフェノキシなど）である。
【００３０】
4）構造式Hの化合物と構造式Jの化合物との反応:
【００３１】
【化５】
2015526486.tif 000006
【００３２】
ただし、A、Ar、E、G、J、M、R1、R2、R3、XとX1は本願において定義される通りである。 QはCl、Br、又はIである。 
【００３３】
5）構造式K の化合物と構造式Lの化合物との反応:
【００３４】
【化６】
2015526486.tif 000007
【００３５】
ただし、A、Ar、E、G、J、M、R1、R2、R3、XとX1は本願において定義される通りである。
【００３６】
第３の面では、本発明は、構造式Iの化合物又はその薬学上許容できる塩、並びに薬学上許容できるキャリア又は賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
第４の面では、本発明は薬剤として用いられる構造式Iの化合物、又はその薬学上許容できる塩を提供する。
第５の面では、本発明はガンの治療に用いられる構造式Iの化合物、又はその薬学上許容できる塩を提供する。  
第６の面では、本発明は、このような治療を必要とする哺乳類動物に治療有効量の構造式Iの化合物、又はその薬学上許容できる塩を投薬することを含むガンを治療する方法を提供する。
【発明の実施するための形態】
【００３７】
他に断らない限り、下記の実例の定義は、本発明に用いられる種々な用語の意味と範囲を解釈と定義するものである。
用語「ハロゲン」と「ハロ」とは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素である。好ましくはフッ素、塩素、臭素である。より好ましくはフッ素である。
用語「C1-6アルキル」とは、単独で又は他の官能基と組み合わせとして、1〜6個の炭素原子を有する分岐鎖又は直鎖の１価のアルキルである。実例はメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチルとtert-ブチルを含む。 C1-4 アルキルが好ましい。
「ハロC1-6アルキル」とは、本願で定義されるC1-6アルキルであり、ただし、一つ又は複数の水素は独立的にハロゲンで置換されている。実例は、-CH2Cl、-CH2CF3、-CH2CCl3、パーフルオロアルキル（例えば、-CF3）がある。
用語「C3-7シクロアルキル」とは、単独で又は他の官能基と組み合わせとして、3〜7個の炭素を有する飽和した１価の環状炭化水素基を指し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルである。
用語「C1-6アルコキシ」とは、単独で又は他の官能基と組み合わせとして、R'-O-を指し、但し、R'はC1-6アルキルである。
用語「アリール」とは、単独で又は他の官能基と組み合わせとして、フェニル又はナフチルを意味し、好ましくはフェニルである。
用語「複素環基」は単独又は他の官能基と組み合わせとして、4-6個の環原子を有する非芳香族１価の官能基を指し、この中で、１個の又は２個の環原子はN、O、又はS(O)n(ただし、nは0から 2までの整数である)から選ばれ、残った環原子はCである。実例は、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼピニル、ジオキソラニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、キヌクリジニル、チアジアゾリル、ジヒドロフリル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルスルホキシドとチオモルホリニルスルホンがある。好ましい官能基は、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、ジオキソラニルである。  
【００３８】
用語「ヘテロアリール」とは、芳香族5から6員の単環又は9から10員の二環基を指し、独立的に窒素、酸素、硫黄から選ばれる1、2又は3個の環原子を含む。実例は、フリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、チエニル、イソキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、1, 2, 3-チアジアゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾキサリル、ベンゾイソキサゾリルオキサゾリル、キノリルを含む。 好ましい官能基はピラゾリルとピリジニルである。
当業者にとって、本発明の化合物は数多くの無機や有機酸と反応して薬学上許容できる酸添加塩を形成することができることがわかっている。このような薬学上許容できる酸添加塩とそれらを調製する慣用方法は本領域においてよく知られている。例えば、P. Stahlら, HANDBOOK OF PHARMACEUTICAL SALTS: PROPERTIES, SELECTION AND USE,(VCHA/Wiley-VCH, 2002);とS.M. Bergeら, 「Pharmaceutical Salts」 Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 66, No. 1, January 1977に参照する。
「薬学上許容できる塩」とは、好適な無毒の有機或いは無機酸、又は有機又は無機塩基から形成される常用の酸又は塩素添加塩を指す。無機酸の実例は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸と硝酸を含む。有機酸の実例は、トルエンスルホン酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、マレイン酸、乳酸、フマル酸を含む。アルカリ添加塩の実例は、アンモニウム、カリウム、ナトリウムと第四級アンモニウムヒドロキシドから誘導された塩、例えばテトラメチルアンモニウムヒドロキシドを含む。
「薬学上許容できる」、例えば薬学上許容できるキャリア、賦形剤などは、特定な化合物の投与対象にとって薬学上許容でき、実質的に無毒である。
【００３９】
本発明の化合物はc-Metキナーゼに対して阻害活性を有する。これらの化合物は、過剰増殖疾患、例えばガン疾患や特に結腸直腸がん、乳がん、肺がん、前立腺がん、膵臓がん、胃がん、膀胱がん、卵巣がん、黒色腫、神経芽細胞腫、子宮頸部がん又は腎がん、白血病又はリンパ腫の治療に用いられる。治療は急性-骨髄性白血病(AML, 急性リンパ性白血病(ALL)と消化管間質腫瘍(GIST)を含む。
代替実施形態では、本発明は、少なくとも一つの構造式Iの化合物又はその薬学上許容できる塩を含む医薬組成物を含む。前記医薬組成物はさらに薬学上許容できる賦形剤及び／又はキャリアを含んでもいい。
本発明の化合物は種々な経路によって投与する医薬組成物に調製されることが好ましい。本領域において、このような医薬組成物とそれらを調製する方法はよく知られている。例えは、REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY(A. Gennaroら、eds, 19th ed. Mack Publishing Co., 1995)に参照する。
これらの医薬組成物は経口投与でき、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬又は軟カプセル剤、溶液、乳剤又は懸濁剤として投与できる。これらは直腸的にも例えば坐薬の形で投与でき、又は非経口の形で、例えば注射の形で投与できる。
構造式Iの化合物及び／又はその塩又はエステルを含む本発明の医薬組成物は当業者が知っている方法、例えば通常の混合、カプセルに封入、溶解、造粒、乳化、糖衣錠化又は冷凍乾燥法により調製でき；これらの医薬製剤と薬理作用を示さない無機又は有機キャリア製剤について、ラクトース、コーンデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリル酸又はその塩は、錠剤、コーティング錠、糖衣錠と硬質ゼラチンカプセルのキャリアのために用いられる。軟カプセル剤を調製するための好適なキャリアは植物油、ワックスと脂肪を含む。活性成分の性質にもよるが、通常、軟カプセル剤の場合では、キャリアがない。溶液又はシロップを調製するための好適なキャリアは、水、ポリオール、スクロース、転化糖とグルコースである。注射剤のための好適なキャリアは水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油、リン酸と界面活性剤である。坐薬に好適なキャリアは天然油、又は固化油、ワックス、脂油と半固体ポリオールである。
医薬製剤は、保存剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色剤、着香料、浸透圧を変化させる塩、緩衝液、コーティング剤又は酸化防止剤を含んでもよい。それらは、構造式Iの化合物と異なる生体活性を持つ追加の活性成分を含む、他の治療に価値のある物質も含んでもよい。
【００４０】
上述したように、構造式Iの化合物を含む本発明の化合物は、細胞増殖疾患の治療又は制御に用いられる。これらの化合物と前記化合物を含有する製剤は、特に固形腫瘍、例えば、乳がん、結腸がん、肺がんと前立腺がんの治療又は抑制に有用である。
本発明の化合物の「治療有効量」は、疾患の進行を有効に防止又は遅延させたり、疾患の一部の症状を緩和、改善したり、患者の寿命を延長する化合物の量を意味する。治療有効量の決定は、医学分野においてよく知られている種々な因子に依存する。
有効量又は用量は幅広い限度において変化でき、本分野において知られている方法で本発明の化合物の治療によって決定される。それぞれの特定の場合における用量は個別要求や投与される具体的な化合物、投与経路、治療されるケースと治療される患者を含む特定な状況によって調節される。通常、約70 Kgの成人に経口又は非経口で投与する場合に、約10 mg から10, 000 mgまで、好ましくは約100 mgから1, 000 mgまでの一日用量は適宜であるが、上限を超えてもいい示唆もある。一日用量は単一用量であっても分配用量であってもよい。また非経口投与では、連続的注入の形で投与することできる。
【００４１】
EDCIは1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カーボジイミドを表す。
DMFはジメチルホルムアミドを意味する。HOBtはヒドロキシベンゾチアゾールを表す。 
THFはテトラヒドロフランを表す。 
DIPEAはN,N-ジイソプロピルエチルアミンを表す。 
HATUはO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N′,N′-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートを表す。 
Pd2(dba)3はトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)を表す。 
PCy3はトリシクロヘキシルホスフィンを表す。  
Pd(dppf)Cl2は[1,1′-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)を表す。
18-クラウン-6は1,4,7,10,13,16-ヘキサオキサシクロオクタデカンを表す。 
DMSOはジメチルスルホキシドを表す。 
そして、MSはESI-MS（すなわち、エレクトロスプレーイオン化質量分析）を表す。 
【００４２】
中間体の調製
中間体A
【００４３】
【化７】
2015526486.tif 000008
【００４４】
ステップ1：4-ブロモ-2-フルオロ-N-メチルベンズアミド
【００４５】
【化８】
2015526486.tif 000009
【００４６】
100 mLフラスコに4-ブロモ-2-フルオロ安息香酸(3.0 g、13.7 mmol)、2 Mメチルアミン(34.3 mL、68.5 mmol)、EDCI(6.6 g、34.25 mmol)、HOBt(2.8 g、20.6 mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミンとDMF(50 mL)を加えた。反応混合物は室温で16時間攪拌した。そして水(50 mL)を加えた。水相は分離され、酢酸エチル(3 x 50 mL)で抽出した。合併した有機相は無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過と濃縮された。残留物はシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで酢酸エチル/石油エーテル(1:3）を用いて精製し、白い固体として表題化合物(2.34 g、収率74%)が得られた。（MS: [M+1] 232)
【００４７】
【化９】
2015526486.tif 000010
【００４８】
ステップ1：4-ブロモ-2-フルオロ-ベンゾイルクロリド
【００４９】
【化１０】
2015526486.tif 000011
【００５０】
100 mLフラスコに4-ブロモ-2-フルオロ安息香酸(5.0 g、22.8 mmol)、二塩化硫黄(50 mL)を加えた。反応混合物は室温で2時間攪拌した。過剰の二塩化硫黄を除去した後、残留物(4.0 g、74%)は更に精製せずに次のステップに用いられた。（MS: [M+1] 239)
【００５１】
ステップ2：4-ブロモ-2-フルオロ-N、N-ジメチルベンズアミド
【００５２】
【化１１】
2015526486.tif 000012
【００５３】
50 mLフラスコに4-ブロモ-2-フルオロベンゾイルクロリド(4.0 g、16.9 mmol)、ジメチルアミン(2 M、13 mL、10.8 mmol)、炭酸セシウム(11 g、33.8 mmol)とTHF(50 mL)を加えた。反応混合物は一晩攪拌し、そして食塩水(30 mL)を加えた。水相は分離されて酢酸エチル(3 x 50 mL)で抽出した。合併した有機相は無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過と濃縮された。残留物はシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで酢酸エチル/石油エーテル(1:3)を用いて精製し、白い固体(3.6 g、88%)として産物が得られた。（MS: [M+1] 246)
【００５４】
【化１２】
2015526486.tif 000013
【００５５】
ステップ1：4-ブロモ-2-フルオロ-N-エチルベンズアミド
【００５６】
【化１３】
2015526486.tif 000014
【００５７】
100 mLフラスコに4-ブロモ-2-フルオロ安息香酸(0.767 g、3.5 mmol)、エチルアミン(2 M、3.5 mL、7.0 mmol)、HATU(1.65 g、7.0 mmol)、N、N-ジイソプロピルエチルアミン(0.925 g、7.0 mmol)とDMF(50 mL)を加えた。反応混合物は室温において2時間撹拌した後に水(10 mL)を加えた。水相は分離され、酢酸エチル(3 x 10 mL)で抽出した。合併した有機相は無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過と濃縮された。残留物はシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで酢酸エチル/石油エーテル(1:3)を用いて精製し、白い固体として所望の化合物(0.80 g、収率95%)が得られた。（MS: [M+1] 246)
【００５８】
【化１４】
2015526486.tif 000015
【００５９】
ステップ1：5-ブロモ-N-メチルピコリンアミド
【００６０】
【化１５】
2015526486.tif 000016
【００６１】
50 mLフラスコにメチル5-ブロモピコリネート(2.0 g、9.3 mmol)とメチルアミン(2 M、18.5 mL、37.0 mmol)を加えた。反応混合物は室温で一晩攪拌した。濃縮後、白い固体が得られ、更に精製せずに次のステップに用いられた(2.0 g、100%)。（MS: [M+1] 216)
【００６２】
上記の方法は以下の中間体A1-A14(表A1)を調製するために用いられる。
表A1. 中間体A1-A14
【００６３】
【表１】
2015526486.tif 000017
【００６４】
【表２】
2015526486.tif 000018
【００６５】
【化１６】
2015526486.tif 000019
【００６６】
ステップ1：テトラヒドロフラン-3-イル-4-メチルベンゼンスルホン酸エステル
【００６７】
【化１７】
2015526486.tif 000020
【００６８】
50 mLフラスコにテトラヒドロフラン-3-オール(1.0 g、11.4 mmol)、4-メチルベンゼン-1-スルホニルクロリド(2.42 g、13.7 mmol)、トリエチルアミン(4.6 g、45.4 mmol)とジクロロメタン(10 mL)を加えた。反応混合物は室温で一晩撹拌し、ジクロロメタン(50 mL)で希釈され、水(2 x 10 mL)で洗浄された。有機相は分離され、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過と濃縮された。残留物はシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで酢酸エチル/石油エーテル(1:5)を用いて精製し、表題化合物(2.3 g、収率91%)が得られた。（MS: [M+1] 243)
【００６９】
【化１８】
2015526486.tif 000021
【００７０】
ステップ1：4-ブロモ-2-フルオロベンズアミド
【００７１】
【化１９】
2015526486.tif 000022
【００７２】
50 mLフラスコにアンモニア水溶液(60 mL)を加え、フラスコは氷-塩バスで冷却された。そして、4-ブロモ-2-フルオロベンゼンスルホニルクロリドは小分け(4.0 g、14.6 mmol)で加えた。5時間攪拌した後、反応混合物は酢酸エチル(4 x 50 mL)で抽出された。合併した有機相は無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過と濃縮され、白い固体(3.7 g、100%収率)が得られた。これは更に精製せずに次のステップに用いられた。（MS: [M+1] 254)
【００７３】
【化２０】
2015526486.tif 000023
【００７４】
ステップ1：メチル4-ブロモ-2、6-ジフルオロベンゾエート 
【００７５】
【化２１】
2015526486.tif 000024
【００７６】
100 mLフラスコに4-ブロモ-2,6-ジフルオロ安息香酸(5.0 g、21.1 mmol)、ジクロロメタン(20 mL)、二塩化硫黄(15 mL)とDMF(0.5 mL)を加えた。反応混合物は室温において2.5時間攪拌した後に0 oCに冷却され、そしてメタノール(20 mL)を滴下した。3時間後、水(50 mL)とジクロロメタン(50 mL)を加えた。有機相は分離され、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50 mL)と食塩水(50 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過と濃縮され、褐色固体(3.39 g、収率64%)が得られ、精製せずに次のステップに用いられた。（MS: [M+1] 251)
【００７７】
ステップ2：メチル4-ブロモ-2-フルオロ-6-ニトロメチルベンゾエート
【００７８】
【化２２】
2015526486.tif 000025
【００７９】
50 mLフラスコにニトロメタン(1.0 mL、16.9 mmol)、無水硫酸マグネシウム(4.0 g)、DMSO(15 mL)と小分けで水素化ナトリウム(405 mg、16.9 mmol)を加えた。30分間後、メチル4-ブロモ-2,6-ジフルオロベンゾエート(530 mg、2.1 mmol)を加えた。2日間攪拌した後、水(80 mL)と塩酸水溶液(6 M、50 mL)を加え、そしてジクロロメタン(100 mL)を加えた。水層は分離されてジクロロメタン(2 x 50 mL)で抽出した。合併した有機相は食塩水(50 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過と濃縮された。残留物はシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー で酢酸エチル/石油エーテル(1:30)を用いて精製し、淡黄色固体として表題化合物(270 mg、収率44%)が得られた。（MS: [M+1] 292)
【００８０】
Steps 3と4：5-ブロモ-7-フルオロイソインドリン-1-オン
【００８１】
【化２３】
2015526486.tif 000026
【００８２】
100 mLフラスコに水(20 mL)、エタノール(60 mL)、メチル4-ブロモ-2-フルオロ-6-ニトロメチルベンゾエート(500 mg、1.71 mmol)と鉄粉(959 mg、17.1 mmol)を加えた。反応混合物は還流しながら3時間攪拌し、室温に冷却し、濾過と濃縮された。残留物はエタノール(50 mL)に溶解し、そして炭酸カリウム(1.0 g、7.2 mmol)を加えた。反応混合物は室温で30分間撹拌し、濾過と濃縮して白い固体(330 mg、収率44%)が得られた。これを精製せずに、次のステップに用いられた。（MS: [M+1] 230)
【００８３】
【化２４】
2015526486.tif 000027
【００８４】
ステップ1： 4-ブロモ-1-シクロプロピル-1-ヒドロピラゾール
【００８５】
【化２５】
2015526486.tif 000028
【００８６】
4-ブロモ-1H-ピラゾール(1.0 g、6.8 mmol)、ブロモシクロプロパン(1.3 g、10.7 mmol)、炭酸セシウム(3.5 g、10.7 mmol)とDMF(6 mL)の混合物を30 mLマイクロ波バイアルで放射条件下、180 oCに1.5時間加熱した。室温に冷却し、反応混合物を濾過した。ろ液は濃縮されて、残留物はシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで酢酸エチル/石油エーテル(1:5)を用いて精製し、褐色液体(0.87 g、収率68%)が得られた。(MS: [M+1] 259)
【００８７】
上記の方法は中間体A24、26〜A31(表A2)の調製に用いられる。
表A2. 中間体A24、A26〜A31
【００８８】
【表３】
2015526486.tif 000029
【００８９】
中間体B
【００９０】
【化２６】
2015526486.tif 000030
【００９１】
ステップ1：3-クロロ-6-(1-トリチル-1H -ピラゾール-4-イル)ピリダジン
【００９２】
【化２７】
2015526486.tif 000031
【００９３】
100 mLフラスコに3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1-トリチル- 1H-ピラゾール (20 g、45.9 mmol)、3, 6-ジクロロピリダジン(10.2 g、68.5 mmol)、Pd(dppf)Cl2(1.0 g、1.4 mmol)、リン酸カリウム(26.4 g、115 mmol)、1, 4-ジオキサン(300 mL)と水(30 mL)を加えた。反応混合物は窒素下で100 oC において一晩攪拌し、濾過と濃縮された。残留物はシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで酢酸エチル/石油エーテル(1:4)を用いて精製し、褐色固体として表題化合物(13 g、収率67%)が得られた。（MS: [M+1] 423)
【００９４】
ステップ2：3-クロロ-6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピリダジン
【００９５】
【化２８】
2015526486.tif 000032
【００９６】
250 mLフラスコに 3-クロロ-6-(1-トリチル-1H-ピラゾール-4-イル）ピリダジン(13 g、30.8 mmol)、THF(100 mL)を加えて、さらに濃塩酸(50 mL)を加えた。反応混合物は室温において4時間攪拌して濃縮された。残留物は飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH 8〜9に調整し、濾過と濃縮されて褐色固体(5 g、90%)が得られた。（MS: [M+1] 181)
【００９７】
【化２９】
2015526486.tif 000033
【００９８】
ステップ1：2-フルオロ-N-メチル-4--(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアミド
【００９９】
【化３０】
2015526486.tif 000034
【０１００】
100 mLフラスコに4-ブロモ-2-フルオロ-N-メチルベンズアミド(2.34 g、10 mmol)、4, 4, 4’, 4’, 5, 5, 5’, 5’-オクタメチル-2, 2’-ビス(1,3,2-ジオキサボロラン)(3.05 g、12.0 mmol)、Pd2(dba)3(275 mg、0.03 mmol)、PCy3(168 mg、0.06 mmol)、酢酸カリウム(2.95 g、30.0 mmol)と1, 4-ジオキサン(25 mL)を加えた。反応混合物は窒素下で80 oCにおいて3時間攪拌して濃縮された。残留物は水(50 mL)で処理して酢酸エチル(3 x 50 mL)で抽出した。合併した有機相は食塩水(50 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過と濃縮された。粗生成物は精製せずに次のステップに用いられた。（MS: [M+1] 280)
【０１０１】
ステップ2：2-クロロ-6-(3-フルオロ-N-メチル-4-ベンズアミド)ピリダジン
【０１０２】
【化３１】
2015526486.tif 000035
【０１０３】
100 mLフラスコに2-フルオロ-N-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2- ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアミド(10 mmol)、3, 6-ジクロロピリダジン(2.23 g、15.0 mmol)、Pd2(dba)3(275 mg、0.03 mmol)、PCy3(168 mg、0.06 mmol)、リン酸カリウム(4.60 g、20.0 mmol)、1,4-ジオキサン(20 mL)と水(5 mL)を加えた。反応混合物は窒素下で110oC において一晩撹拌して濃縮された。残留物は水(50 mL)で処理して酢酸エチル(3 x 50 mL)で抽出した。合併した有機層は食塩水(2 x 50 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過と濃縮された。残留物はシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで酢酸エチル/石油エーテル(1:2)を用いて精製し、褐色固体として所望の産物(675 mg、２ステップの収率24%)が得られた。（MS: [M+1] 266)
【０１０４】
【化３２】
2015526486.tif 000036
【０１０５】
ステップ1：2-フルオロ-N-エチル-4--(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアミド
【０１０６】
【化３３】
2015526486.tif 000037
【０１０７】
50 mLフラスコに4-ブロモ-2-フルオロ-N-エチルベンズアミド(0.231 g、0.94 mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビス(1,3,2-ジオキサボロラン)(0.354 g、1.41 mmol)、Pd(dppf)Cl2(34 mg、0.05 mmol)、PCy3(36 mg、0.09 mmol)、酢酸カリウム(0.231 g、2.35 mmol)と1,4-ジオキサン(4 mL)を加えた。反応混合物は90℃で一晩撹拌し、濾過と濃縮された。粗生成物は更に精製せずに次のステップに用いられた。(MS: [M+1] 294)
【０１０８】
ステップ1：2-クロロ-6-(3-フルオロ-N-エチル-4-ベンズアミド)ピリダジン
【０１０９】
【化３４】
2015526486.tif 000038
【０１１０】
50 mLフラスコに2-フルオロ-N-エチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアミド(0.94 mmol)、3,6-ジクロロピリダジン(0.282 g、1.9 mmol)、Pd(dppf)Cl2(34 mg、0.05 mmol)、PCy3(26 mg、0.09 mmol)、リン酸カリウム(0.433 g、1.9 mmol)、1,4-ジオキサン(5 mL)と水(0.5 mL)を加えた。反応混合物は90℃で一晩撹拌し、濾過と濃縮された。残留物はシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで酢酸エチル/石油エーテル(1:1)を用いて精製し、褐色固体として表題化合物(133 mg、２ステップの収率51%)が得られた。(MS: [M+1] 280)
【０１１１】
【化３５】
2015526486.tif 000039
【０１１２】
ステップ1：3-シアノ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン 
【０１１３】
【化３６】
2015526486.tif 000040
【０１１４】
50 mLフラスコに5-ブロモ-3-シアノピリジン(0.50 g、2.7 mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビス(1,3,2-ジオキサボロラン)(0.832 g、3.3 mmol)、Pd2(dba)3(75 mg、0.08 mmol)、PCy3(46 mg、0.16 mmol)、酢酸カリウム(0.803 g、3.0 mmol)と1,4-ジオキサン(10 mL)を加えた。反応混合物は80℃で一晩撹拌した。そして、水(40 mL)で処理し、酢酸エチル(3 x 30 mL)で抽出された。有機層は分離され、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過と濃縮された。残留物は更に精製せずに次の反応に用いられた。(MS: [M+1] 231)
【０１１５】
ステップ2：2-クロロ-6-(5-シアノピリジン-3-イル)ピリダジン
【０１１６】
【化３７】
2015526486.tif 000041
【０１１７】
50 mLフラスコに4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3-シアノピリジン(0.523 g、2.7 mmol)、3,6-ジクロロピリダジン(0.611 g、4.1 mmol)、Pd(PPh3)4(158 mg、0.014 mmol)、炭酸セシウム(1.78 g、5.5 mmol)と1, 4-ジオキサン(20 mL)を加えた。反応混合物は100 oCで一晩撹拌し、濾過と濃縮された。残留物はシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで酢酸エチル/石油エーテル(1:1）を用いて精製し、褐色固体として所望の産物(200 mg、総収率34%)が得られた。(MS: [M+1] 217)
【０１１８】
【化３８】
2015526486.tif 000042
【０１１９】
ステップ1：3-クロロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリダジン
【０１２０】
【化３９】
2015526486.tif 000043
【０１２１】
100 mLフラスコに3-クロロ-6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピリダジン(1.7 g、9.4 mmol)、カリウムtert-ブトキシド(1.23 g、10.4 mmol)、18-クラウン-6(250 mg、0.94 mmol)とエーテル(40 mL)を加えた。反応混合物は室温で20分間撹拌してから0 oCまで冷却し、そしてヨードメタンを滴下した(1.56 g、10.9 mmol)。混合物は室温に昇温して一晩攪拌してもよい。そして氷水(30 mL)を加えて、この混合物はジクロロメタン(3 x 50 mL)で抽出された。合併した有機相は無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過と濃縮され、褐色固体として表題化合物(1.7 g、収率93%)が得られた。（MS: [M+1] 195)
【０１２２】
【化４０】
2015526486.tif 000044
【０１２３】
ステップ1：3-クロロ-6-(1-(テトラヒドロフラン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリダジン
【０１２４】
【化４１】
2015526486.tif 000045
【０１２５】
100 mLフラスコに3-クロロ-6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピリダジン(300 mg、1.7 mmol)、2-ブロモプロパン(820 mg、6.7 mmol)、炭酸セシウム(2.77 g、8.5 mmol)とDMF(50 mL)を加えた。反応混合物は室温で一晩攪拌してから、水(20 mL)で処理し、酢酸エチル(2 x 20 mL)で抽出された。合併した有機相は無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過と濃縮され、所望の産物(314 mg、収率85%)が得られた。（MS: [M+1] 223)
【０１２６】
【化４２】
2015526486.tif 000046
【０１２７】
ステップ1：1-シクロプロピル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピリダジン
【０１２８】
【化４３】
2015526486.tif 000047
【０１２９】
100 mLフラスコに4-ブロモ-1-シクロプロピルピラゾール(6.57 g、35.1 mmol)と無水THF(30 mL)を加えた。この溶液は窒素下で-78 oCに冷却された。そして n-ブチルリチウム(15.5 mL、2.5 M、ヘキサン溶液、38.6 mmol)を滴下した。反応混合物は室温で1時間攪拌し、そしてイソプロピルボロナート(9.17 g、94.1 mmol)を添加して-70 oC以下で3時間攪拌した。反応は水(20 mL)でクエンチされ、得られた混合物は塩酸水溶液(1 N)でpH 8-9に調節された。合併した有機相は濃縮され、更に精製せずに次のステップに用いられた(6.64 g、収率81%)。(MS: [M+1] 235)
【０１３０】
ステップ2：3-クロロ-6-(1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリダジン 
【０１３１】
【化４４】
2015526486.tif 000048
【０１３２】
室温において窒素下で、100 mL丸底フラスコに、上記の固体(6.64 g、28.4 mol)、3,6-ジクロロピリダジン(8.46 g、56.8 mmol)、Pd(dppf)Cl2(1.04 g、1.42 mol)、リン酸カリウム(18.1 g、85.2 mmol)、水(5 mL)と1,4-ジオキサン(50 g)を加えた。反応混合物は90℃で一晩撹拌した。30oCに冷却した後、水(20 mL)を加えた。水相は分離され、酢酸エチル(3 x 30 mL)で抽出された。合併した有機相は濃縮され、残留物はシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、黄色固体(4.07 g、収率65%)が得られた。(MS: [M+1] 222)
【０１３３】
上記の方法は中間体B0〜B32(表B)の調製に用いられる。
表B. 中間体B0 〜B32
【０１３４】
【表４】
2015526486.tif 000049
【０１３５】
【表５】
2015526486.tif 000050
【０１３６】
【表６】
2015526486.tif 000051
【０１３７】
【表７】
2015526486.tif 000052
【０１３８】
中間体C
【０１３９】
【化４５】
2015526486.tif 000053
【０１４０】
ステップ1： 5-フルオロ-4-ヨード-2-メチルアニリン
【０１４１】
【化４６】
2015526486.tif 000054
【０１４２】
1 L丸底フラスコに5-フルオロ-2-メチルアニリン(26.4 g、211 mmol)、酢酸エチル(500 mL)、ヨウ素(27.0 g、106 mmol)、過酸化尿素(14.8 g、158 mmol)を加えた。反応混合物は50 oCで3時間攪拌した。室温に冷却した後、これを飽和亜ジチオン酸ナトリウム溶液(300 mL)に入れた。有機相は分離と濃縮され、褐色液体(53.0 g、100%)が得られた。これは更に精製せずに次のステップに用いられた。(MS: [M+1] 252)
【０１４３】
ステップ2： N-(5-フルオロ-4-ヨード-2-メチルフェニル)アセトアミド
【０１４４】
【化４７】
2015526486.tif 000055
【０１４５】
1 L丸底フラスコに5-フルオロ-4-ヨード-2-メチルアニリン(53.0 g、211 mmol)、無水酢酸(23.7 g、232 mmol)とクロロホルム(500 mL)を加えた。反応混合物は室温で3時間攪拌した。溶媒を除去した後に茶褐色固体が得られた。これは更に精製せずに次のステップに用いられた(61.7 g、100%)。(MS: [M+1] 294)
【０１４６】
ステップ3： エチル2-(4-アセトアミド-2-フルオロ-5-メチルフェニル)-2, 2-ジフルオロアセテート 
【０１４７】
【化４８】
2015526486.tif 000056
【０１４８】
室温において窒素下で、1 L丸底フラスコに、銅(粉末、54.0 g、844 mmol)、無水ジメチルスルホキシド(500 mL)、N-(5-フルオロ-4-ヨード-2-メチルフェニル)アセトアミド(61.7 g、211 mmol)とエチルブロモジフルオロアセテート(64.3 g、317 mmol)を加えた。反応混合物は60 oCで18時間攪拌した。室温に冷却した後、これをアンモニウムクロリドの飽和水溶液(300 mL)に入れた。水相は分離され、酢酸エチル(3 x 300 mL)で抽出された。合併した有機相は無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去した後、残留物はシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで酢酸エチル/石油エーテル(1:2)を用いて精製し、褐色固体(60.9 g、収率100%)が得られた。(MS: [M+1] 290)
【０１４９】
ステップ4：エチル 2-(1-アセチル-6-フルオロ-1H-インダゾール-5-イル)-2,2-ジフルオロアセテート 
【０１５０】
【化４９】
2015526486.tif 000057
【０１５１】
窒素下で、500 mL丸底フラスコにエチル 2-(4-アセトアミド-2-フルオロ- 5-メチルフェニル)- 2，2-ジフルオロアセテート(10.4 g、35.8 mmol)、クロロホルム(150 mL)、亜硝酸イソペンチル(9.23 g、78.9 mmol)、酢酸カリウム(7.02 g、71.7 mmol)、無水酢酸(11.0 g、108 mmol)と18-クラウン-6(1.83 g、7.17 mmol)を加えた。反応混合物は65 oC で18時間攪拌した。室温に冷却した後、固体はろ別され、ろ液は濃縮された。残留物はシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで酢酸エチル/石油エーテル(1:5)を用いて精製し、淡黄色固体(5.9 g、収率55%)が得られた。 (MS: [M+1] 301)
【０１５２】
ステップ5： エチル2-(6-フルオロ-1H-インダゾール-5-イル)-2, 2-ジフルオロアセテート 
【０１５３】
【化５０】
2015526486.tif 000058
【０１５４】
1 L丸底フラスコにエチル 2-(1-アセチル-6-フルオロ-1H-インダゾール-5-イル)-2, 2-ジフルオロアセテート(67 g、223 mmol)とTHF(400 mL)を加えた。よく攪拌しながら、濃塩酸水溶液(400 mL)を滴下した。そして反応混合物は65 oCで3時間攪拌した。溶媒を除去した後、無水エタノール(800 mL)を加え、そしてよく攪拌しながら濃硫酸(40 mL)を添加した。得られた混合物は80 oCで12 h攪拌した。室温に冷却した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(500 mL)を加えた。水相は分離され、酢酸エチル(2 x 500 mL)で抽出された。合併した有機相は無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮された。残留物はシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで酢酸エチル/石油エーテル(1:2)を用いて精製し、淡黄色固体(40.3 g、70%)が得られた。(MS: [M+1] 259)
【０１５５】
ステップ6：エチル 2-(6-フルオロ-2-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-2, 2-ジフルオロアセテート
【０１５６】
【化５１】
2015526486.tif 000059
【０１５７】
100 mL丸底フラスコにエチル 2-(1-アセチル-6-フルオロ-1H-インダゾール-5-イル)-2, 2-ジフルオロアセテート(1.40 g、5.4 mmol)、酢酸エチル(40 mL)とトリメチルオキソニウムテトラフルオロボラート(1.2 g、8.1 mmol)を加えた。反応混合物は室温で一晩攪拌した。そして、飽和亜ジチオン酸ナトリウム水溶液（50 mL)を加えた。水相は分離され、酢酸エチル(2 x 40 mL)で抽出された。合併した有機相は食塩水(50 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮された。残留物はシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで酢酸エチル/石油エーテル(1:3)を用いて精製し、黄色固体(1.3 g、収率59%)が得られた。(MS: [M+1] 273)
【０１５８】
ステップ7： 2, 2-ジフルオロ-2-(6-フルオロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)アセトヒドラジド
【０１５９】
【化５２】
2015526486.tif 000060
【０１６０】
100 mLフラスコにエチル 2-(6-フルオロ-2-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-2, 2-ジフルオロアセテート(2.13 g、7.8 mmol)、ヒドラジン(3.90 g、78 mmol)とエタノール(20 mL)を加えた。反応混合物は室温で1時間撹拌した。溶媒を除去した後、淡黄色固体が得られた(2.01 g、収率100%)。これは更に精製せずに次の反応に用いられた。(MS: [M+1] 259)
【０１６１】
上記の方法は中間体C1〜C5(表C)の調製に用いられる。
表C.中間体C1〜C5
【０１６２】
【表８】
2015526486.tif 000061
【０１６３】
実施例
実施例 1：4-(3-(ジフルオロ(4-フルオロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)メチル)-[1,2,4]トリアゾロ [4,3-b]ピリダジン-6-イル)-2-フルオロ-N-メチルベンズアミド
【０１６４】
【化５３】
2015526486.tif 000062
【０１６５】
50 mLフラスコに2, 2-ジフルオロ-2-(4-フルオロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)アセトヒドラジン(194 mg、0.75 mmol)、4-(6-クロロピリダジン-3-イル)-2-フルオロ-N-メチルベンズアミド(199 mg、0.75 mmol)、メチルスルホン酸(0.06 mL、0.9 mmol)と1-メトキシ-2-プロパノール(6 mL)を加えた。反応混合物は90 oCで16時間攪拌して濃縮された。残留物はシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーでメタノール/ジクロロメタン(1:20)を用いて精製し、淡黄色固体として所望の化合物(156 mg、収率44%)が得られた。(MS: [M+1] 470)
【０１６６】
実施例 1-17は中間体C2(表1)から上記の方法で調製される。
表1. 実施例 1-17
【０１６７】
【表９】
2015526486.tif 000063
【０１６８】
【表１０】
2015526486.tif 000064
【０１６９】
実施例 44：6-(1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)-3-(ジフルオロ(6-フルオロ-2-メチル-(2H-インダゾール-5-イル)メチル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン
【０１７０】
【化５４】
2015526486.tif 000065
【０１７１】
100 mL丸底フラスコに1-メトキシ-2-プロパノール(15 mL)、メチルスルホン酸(0.898 g、9.4 mmol)、2, 2-ジフルオロ-2-(6-フルオロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)アセトヒドラジド(2.01 g、7.8 mmol)と3-クロロ-6-(1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリダジン(1.81 g、8.2 mmol)を加えた。反応混合物は90 oCで16時間攪拌した。溶媒を除去した後、残留物はシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーでメタノール/ジクロロメタン(1:20)を用いて精製し、淡黄色固体(1.32 g、収率40%)が得られた。(MS: [M+1] 425)
【０１７２】
実施例 18〜52は中間体C1、C3〜C5 から上記の方法で調製される(表2)。
表2. 実施例 18〜52
【０１７３】
【表１１】
2015526486.tif 000066
【０１７４】
【表１２】
2015526486.tif 000067
【０１７５】
【表１３】
2015526486.tif 000068
【０１７６】
【表１４】
2015526486.tif 000069
【０１７７】
生体活性に関する実施例
生体活性実施例 1： c-Met体外キナーゼ試験
〔方法〕        PerKinElmerのLance@Ultra UlightTM-TK 測定キットを用いてc-Metキナーゼに対する化合物の阻害効果を評価する。 
〔器具〕        PerKinElmerのENVISIONプレートリーダー 
〔材料〕        Optiplate-384ウェルプレート(PerKinElmer)、キナーゼバッファー(50 mM Hepes pH7.5、25 mM NaCl、2 mM DTT、0.01% Tween 20、5 mM Mg2+、0.5 mM Mn2+)、c-Metキナーゼ(1038−1346AA、自作)、c-Met基質(PerKinElmer、#TRF0127-M)、Lance@Eu-W1024-抗-ホスホチロシン(PT66)、(PerKinElmer、#AD0068)、ATP(Invitrogen)、DMSO(Sigma、#34869)、水(Millipore、モデルMilli-Q)。
〔手順〕c-Metキナーゼ (終濃度12.5 nM)と測定化合物(最終DMSOは0.5%)の混合物を30 oCにおいて20分間プレインキュベートした。そしてATP(終濃度2.5 uM)とキナーゼ基質(終濃度50 nM)を加えた。得られた混合物を30 oCにおいて1時間保持し、そして抗c-Met抗体を添加した。1時間後、プレートリーダーで615 nmと665 nmでの吸光度を読み取った。665 nmと615 nmにある吸収値の比を計算し、以下のようにデータ分析に使用した。この試験は2〜3のMinimum Significant Ratio(MSA)を有する。
〔サンプル〕        全実施例化合物と陽性対照としてのCrizotinib
〔データ分析〕      背景（Background）- 665 nm/615 nm (酵素なし):  0.003285
最大（Max）- 665 nm/615 nm (試験化合物なし):  0.075356
阻害率（%）：
【０１７８】
【数１】
2015526486.tif 000070
【０１７９】
〔ソフトウェア〕CBIS データ分析ソフトウェアでIC50 値を計算する。
【０１８０】
生体活性実施例 2：S114 Cell-based ELISA
〔方法〕ELISAを用いてS114 細胞におけるc-Metタンパクのリン酸化を測定する。
〔器具〕        PerKinElmerのENVISIONプレートリーダー 
〔材料〕        S114細胞(NIH)、96ウェルプレート(CORNING、#3596)、DMEM培地(Gibco、#11965-092)、96ウェルプレート(Thermo、#14-245-61)、PBS(Invitrogen、#10010023)、ウシ胎児血清(Gibco、#16000044)、フィブロネクチン(Invitrogen、#33016-015)、1/2Tris炭酸水素アンモニウム(25 mM Tris、100 mM NaCl、12 mM NH4HCO3、pH 7.5)、ブロッキングバッファー(25 mM Hepes、100 mM NaCl、0.2% Tween20、pH 7.5)、結合バッファー(0.3%ゼラチン、25 mM Hepes、100 mM NaCl、0.01% Tween20、pH 7.5)、分解バッファー（50 mM Tris、150 mM NaCl、1.25% CHAPS、1錠のプロテアーゼ阻害剤/10 mL、1 錠のホスファターゼ阻害剤/10 mL)、DMSO(Sigma、#D2650)；捕捉抗体(抗- c-Met抗体、Cell Signaling、#3148s)、１次抗体(抗-リン酸化c-Met抗体、R&D Systems、#AF2480)、２次抗体(Anti-rabbit IgG HRP-linked抗体、Cell Signaling、#7074)、A.B.T.S(Sigma、#A1888)、A.B.T.S 溶液(0.1% A.B.T.S、0.1 mMクエン酸、0.1 mM リン酸二ナトリウム)、30%過酸化水素(Sinopharm)、純水(Millipore、モデルMilli-Q)。
〔手順〕        S114 細胞はDMEM 培地(10%FBS含有)の中で培養した。細胞は80%培養密度に達したとき、トリプシン処理して800 rpmで5分間遠心分離することで収集した。細胞はDMEMで再懸濁させ、密度500,000細胞/mLに調整した。96ウェルプレートは100 μL/ウェルのフィブロネクチンのPBS(5μg/mL)溶液で2時間前処理した。細胞懸濁液を100 μL/ウェルとなるように96-ウェル培養プレートに分配して一晩インキュベートした(37 oC、5% CO2)。捕捉抗体を1/2Tris-炭酸水素アンモニウムバッファー(1:1000)で希釈し、96ウェル吸着プレート(70 μL/ウェル)に移して4 oCで一晩放置した。溶液を捨て、プレートをブロッキングバッファーで洗浄し、そしてブロッキングバッファー(150 μL/ウェル)を加え、室温で1時間保持した。96-ウェル培養プレートにおける培地を捨て、プレートをDMEM(FBSなし)で洗浄した。そして、80 μLのDMEM(FBSなし)と20 μLの種々な濃度の測定化合物のDMEM(FBSなし)溶液を加えた。培養プレートを培養インキュベーターの中で30分間保持した(37 oC、5% CO2)。細胞培地を捨て、培養プレートをPBSで洗浄し、そして分解バッファー(50 μL/ウェル)を加え、4 oCで20分間インキュベートした。吸着プレートにおける溶液を捨て、プレートを結合バッファーで洗浄した。それぞれの吸着プレートのウェルに結合バッファー(50 μL)と前記培養プレートからのライセート(40 μL)を加えた。そして、プレートを室温で2時間インキュベートした。培地を捨て、プレートを結合バッファーで二回洗浄し、そして第１抗体の溶液を加え(結合バッファーで1:1000に希釈し、100 μL/ウェル )37 oC で1時間インキュベートした。溶液を捨て、プレートを結合バッファーで二回洗浄した。そして、2次抗体の溶液(100 μL/ウェル)を加え37 oCでさらに１時間インキュベートした。培地を捨て、プレートをは結合バッファーで二回、PBSで一回洗浄した。それぞれのウェルに、100 μLのA.B.T.S溶液を加え、37 oCで30分間インキュベートした。そして、OD405はENVISIONプレートリーダーで測定した。この試験は2-3のMinimum Significant Ratio(MSA)を有する。
〔サンプル〕        全実施例化合物と陽性対照としてのCrizotinib。
〔データ分析〕      背景（Background）(細胞ライセートなし):    0.084
最大（Max）(試験化合物なし):    0.517
阻害率（%）：
【０１８１】
【数２】
2015526486.tif 000071
【０１８２】
〔ソフトウェア〕CBIS データ分析ソフトウェアでIC50 値を計算する。
【０１８３】
表3.化合物 1-52の生体活性（IC50、nM）
【０１８４】
【表１５】
2015526486.tif 000072
【手続補正書】
【提出日】平成26年1月6日(2014.1.6)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式Iの化合物又はその薬学上許容できる塩。
【化１】
2015526486.tif 000126
ただし、
R1とR2はFであり、
XとX1は独立的に水素又はFであり、
AはNであり、
GはCHであり、
EはNであり、
JはCHであり、
MはNであり、
Arはアリール又はヘテロアリールであり、任意に1〜3個の置換基で置換され、前記置換基は独立的にC1-6アルキル、C1-6アルコキシル、ハロC1-6アルキル、ハロC1-6 アルコキシ、C3-7シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、アミノ、-CONR4R5、-NHCOR6、-SO2NR7R8、C1-6アルコキシル-C1-6アルキル-、アミノ-C1-6アルキル-、複素環基と複素環基-C1-6アルキル-から選ばれるものであり、又はArに結合した二つの置換基はそれらに結合する原子とともにアリール又はヘテロアリールが縮合された4-6員ラクタムを形成し、
R3はメチルであり、
R4とR5は独立的に水素、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、複素環基-C1-6アルキルであり、或いはR4とR5 はそれらに結合するNとともに複素環基を形成し、
R6はC1-6アルキル又はC3-7シクロアルキルであり、
R7とR8は独立的に水素又はC1-6アルキルである。
【請求項２】
前記、単独の複素環基、又は複素環基-C1-6アルキル又は-CONH-C1-6アルキル-複素環基における複素環基は、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼピニル、ジオキソラニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、キヌクリジニル、チアジアゾリル、ジヒドロフリル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルスルホキシド、又はチオモルホリニルスルホンである請求項1に記載の化合物、又はその薬学上許容できる塩。
【請求項３】
前記XとX1のうちの一つはFであり、もう一つは水素である請求項 1〜2のいずれかに記載の化合物、又はその薬学上許容できる塩。
【請求項４】
前記Arはアリール又はヘテロアリールであり、任意に1〜3個の置換基で置換され、前記置換基は独立的にC1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、-CONR4R5、-NHCOR6、-SO2NR7R8、C1-6アルコキシル-C1-6アルキル-、複素環基と複素環基-C1-6アルキル-から選ばれるものである請求項 1〜3のいずれかに記載の化合物、又はその薬学上許容できる塩。
【請求項５】
前記Arはフェニルであり、任意に1〜3個の置換基で置換され、前記置換基は独立的にC1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、-CONR4R5、-NHCOR6、-SO2NR7R8、C1-6アルコキシル-C1-6アルキル-、複素環基と複素環基-C1-6アルキル-から選ばれるものである請求項4に記載の化合物、又はその薬学上許容できる塩。
【請求項６】
前記フェニルはFと-CONR4R5で二置換されている請求項5に記載の化合物、又はその薬学上許容できる塩。
【請求項７】
前記Fは結合点に対してメタ位にあり、-CONR4R5は結合点に対してパラ位にある請求項6に記載の化合物、又はその薬学上許容できる塩。
【請求項８】
前記R4とR5は独立的に水素、C1-6アルキル、又はC3-7シクロアルキルである請求項6又は7に記載の化合物、又はその薬学上許容できる塩。
【請求項９】
前記R4とR5はそれらに結合しているNとともに複素環基を形成する請求項6又は7に記載の化合物、又はその薬学上許容できる塩。
【請求項１０】
前記複素環基はピロリジニル、モルホリニル又はメチルピペラジニルである請求項9に記載の化合物、又はその薬学上許容できる塩。
【請求項１１】
前記Arはフリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、チエニル、イソキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、1, 2, 3-チアジアゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾキサリル、ベンゾイソキサゾリルオキサゾリルとキノリルからなる群より選ばれるヘテロアリールであり、任意に1〜3個の置換基で置換され、前記置換基は独立的にC1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、-CONR4R5、-NHCOR6、-SO2NR7R8、C1-6アルコキシル-C1-6アルキル-、複素環基と複素環基-C1-6アルキル-から選ばれるものである請求項4に記載の化合物、又はその薬学上許容できる塩。 
【請求項１２】
前記ヘテロアリールはピリジルであり、任意に1〜3個の置換基で置換され、前記置換基は独立的にC1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、-CONR4R5、-NHCOR6、-SO2NR7R8、C1-6アルコキシル-C1-6アルキル-、複素環基と複素環基-C1-6アルキル-から選ばれるものである請求項11に記載の化合物、又はその薬学上許容できる塩。
【請求項１３】
前記ピリジルはC1-6アルキル、ハロゲン、シアノ、又は-CONR4R5で単置換されたものである請求項12に記載の化合物、又はその薬学上許容できる塩。
【請求項１４】
前記R4とR5は独立的に水素、C1-6アルキル、又はC3-7シクロアルキルである請求項13に記載の化合物、又はその薬学上許容できる塩。
【請求項１５】
前記ピリジルはC1-6アルキル、ハロゲン、又はシアノで単置換されたものである請求項13に記載の化合物、又はその薬学上許容できる塩。
【請求項１６】
前記ピリジル環におけるNは結合点に対してメタ位にある請求項13〜15のいずれかに記載の化合物、又はその薬学上許容できる塩。
【請求項１７】
前記ヘテロアリールはピラゾリルであり、任意に1〜3個の置換基で置換され、前記置換基は独立的にC1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、-CONR4R5、-NHCOR6、-SO2NR7R8、C1-6アルコキシ-C1-6アルキル-、複素環基と複素環基-C1-6アルキル-から選ばれるものである請求項11に記載の化合物、又はその薬学上許容できる塩。
【請求項１８】
前記ピラゾリルはC1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C1-6アルコキシ-C1-6アルキル-、複素環基、又は複素環基-C1-6アルキル-で単置換されたものである請求項17に記載の化合物、又はその薬学上許容できる塩。
【請求項１９】
前記ピラゾリルはC1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、又はC1-6アルコキシ-C1-6アルキル-で単置換されたものである請求項18に記載の化合物、又はその薬学上許容できる塩。
【請求項２０】
前記ピラゾリルはC3-7シクロアルキルで単置換されたものである請求項19に記載の化合物、又はその薬学上許容できる塩。
【請求項２１】
前記ピラゾリルはシクロプロピルで単置換されたものである請求項20に記載の化合物、又はその薬学上許容できる塩。
【請求項２２】
前記ピラゾリルは4-位で結合して1-位に置換されたものである請求項18〜21のいずれかに記載の化合物、又はその薬学上許容できる塩。
【請求項２３】
以下のものからなる群より選ばれる請求項 1に記載の化合物、又はその薬学上許容できる塩。
【化２】
2015526486.tif 000127
【化３】
2015526486.tif 000128
【化４】
2015526486.tif 000129
【化５】
2015526486.tif 000130
【化６】
2015526486.tif 000131
【化７】
2015526486.tif 000132
【化８】
2015526486.tif 000133
【化９】
2015526486.tif 000134
【化１０】
2015526486.tif 000135
【化１１】
2015526486.tif 000136
【化１２】
2015526486.tif 000137
【化１３】
2015526486.tif 000138
【化１４】
2015526486.tif 000139
【化１５】
2015526486.tif 000140
【化１６】
2015526486.tif 000141
【化１７】
2015526486.tif 000142
【化１８】
2015526486.tif 000143
【化１９】
2015526486.tif 000144
【化２０】
2015526486.tif 000145
【化２１】
2015526486.tif 000146
【化２２】
2015526486.tif 000147
【化２３】
2015526486.tif 000148
【化２４】
2015526486.tif 000149
【化２５】
2015526486.tif 000150
【化２６】
2015526486.tif 000151
【化２７】
2015526486.tif 000152
【化２８】
2015526486.tif 000153
【化２９】
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【化３０】
2015526486.tif 000155
【化３１】
2015526486.tif 000156
【化３２】
2015526486.tif 000157
【化３３】
2015526486.tif 000158
【化３４】
2015526486.tif 000159
【化３５】
2015526486.tif 000160
【化３６】
2015526486.tif 000161
【化３７】
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【化３８】
2015526486.tif 000163
【化３９】
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【化４０】
2015526486.tif 000165
【化４１】
2015526486.tif 000166
【化４２】
2015526486.tif 000167
【化４３】
2015526486.tif 000168
【化４４】
2015526486.tif 000169
【化４５】
2015526486.tif 000170
【請求項２４】
請求項1〜23のいずれかに記載の化合物、又はその薬学上許容できる塩、並びに薬学上許容できるキャリア又は賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項２５】
薬剤として用いられる請求項1〜23のいずれかに記載の化合物、又はその薬学上許容できる塩。
【請求項２６】
ガンを治療するための請求項 1〜23のいずれかに記載の化合物、又はその薬学上許容できる塩。  
【請求項２７】
この治療を必要とする哺乳類動物に治療有効量の請求項1〜23のいずれかに記載の化合物、又はその薬学上許容できる塩を投与することを含むガン疾患を治療する方法。
【請求項２８】
前記ガン疾患は結腸直腸がん、乳がん、肝臓がん、肺がん、前立腺がん、膵臓がん、胃がん、膀胱がん、卵巣がん、黒色腫、神経芽細胞腫、子宮頸部がん又は腎がん、白血病又はリンパ腫である請求項27に記載の方法。
【請求項２９】
前記ガン疾患は乳がん、結腸がん、肝臓がん、肺がん、前立腺がん、又は消化管間質腫瘍である請求項28に記載の方法。
【請求項３０】
前記ガン疾患は骨髄性白血病、急性リンパ性白血病と膵臓がんである請求項27に記載の方法。
【請求項３１】
請求項1〜23のいずれかに記載の化合物、又はその薬学上許容できる塩の、ガンを治療するための薬剤の調製における応用。
【請求項３２】
前記ガン疾患は結長直腸がん、乳がん、肝臓がん、肺がん、前立腺がん、膵臓がん、胃がん、膀胱がん、卵巣がん、黒色腫、神経芽細胞腫、子宮頸部がん又は腎がん、白血病又はリンパ腫である請求項31に記載の応用。
【国際調査報告】
2015526486.tif 000171
2015526486.tif 000172
2015526486.tif 000173
2015526486.tif 000174
2015526486.tif 000175
2015526486.tif 000176