(57)【要約】  本発明は、一組のボクセルに対して、ボクセルごとの予測組織梗塞形成確率を示すリスクマップを生成する方法であって、各ボクセルについて、一組の組織マーカー値に対応する第１の値（ｘ）を受け取るステップと、被験者群からのデータに基づく統計学的モデルと確率変数とを用いて前記リスクマップを生成するステップとを有し、前記統計学的モデルは、さらに、確率変数に基づく、たとえば、非計測値をモデリングする、第２の値（ｚｉ）を有する方法に関する。本発明は、非計測値を考慮に入れることでボクセルごとの組織梗塞形成確率の被験者によるばらつきを認識することで、梗塞形成確率のより信頼性の高い推定を可能にすることができるので、優位性があると考えられる。【選択図】図１
2015535699.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一組のボクセルに対するボクセルごとの予測組織梗塞形成確率を示すリスクマップ（１０６）を生成する方法であって、
−  各ボクセルについて、それぞれが、対応するボクセルを表す量を表す一組の組織マーカー値に対応する、第１の値（ｘ）を受け取るステップ（３３０）と、
−  前記リスクマップを生成するステップ（３３２）と
を有し、前記リスクマップは、被験者群からのデータ（１０４）に基づく統計学的モデル（１０２）および確率変数を用いて生成され、前記統計学的モデルは、各ボクセルについて、入力として、
・前記第１の値（ｘ）
を受け取り、
前記統計学的モデルは、さらに、入力として、
・前記確率変数に基づく第２の値（ｚｉ）を受け取り、
前記統計学的モデルがリスクマップを出力する（３３４）
ことを特徴とする方法。
【請求項２】
前記第１の値は、拡散強調画像法（ＤＷＩ）データおよび／または灌流強調画像法（ＰＷＩ）データを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記方法は、
ａ．複数のリスクマップ（１０６，１０８，１１０）を生成するステップ
をさらに含み、当該複数のリスクマップの各リスクマップは、前記第２の値の特定の値に対応することを特徴とする先行する請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項４】
前記被験者群からのデータは、実際の組織梗塞形成状態を含むことを特徴とする先行する請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
前記方法は、第２の被験者群のための経過観察追跡画像に基づくとともに、空間位置の関数としての梗塞尤度を示すバックグラウンドマップを受け取ることを含み、
前記リスクマップは、前記バックグラウンドマップも用いて生成される
ことを特徴とする先行する請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
前記リスクマップが、被験者群からの前記データ（１０４）および前記確率変数に基づく前記統計学的モデルと、前記バックグラウンドマップとを有することによって、前記バックグラウンドマップに基づくことを特徴とする請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記リスクマップが、被験者群からの前記データ（１０４）および前記確率変数に基づく前記統計学的モデルに前記リスクマップを出力させること、そして、前記リスクマップが続けて前記バックグラウンドマップに基づいて修正されることによって、前記バックグラウンドマップに基づくことを特徴とする請求項５に記載の方法。
【請求項８】
前記統計学的モデル（１０２）が、
2015535699.tif 000026
［Ｐｒ（Ｉｎｆａｒｃｔ｜ｘ，ｚ）は、ボクセルに対する梗塞のリスクであり、前記第１の値ｘ＝（ｘ１，ｘ２，・・・，ｘＫ）は、前記ボクセルに対するＫ個の組織マーカー値のそれぞれに対応し、αは、Ｋ個の組織マーカー値のそれぞれに割り当てられた加重値の組であり、ｚは、第２の値ｚｉがそれに基づいて決まる確率変数であり、Ｇは、非線形数学関数である］
により与えられることを特徴とする先行する請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
前記統計学的モデル（１０２）が、
2015535699.tif 000027
［Ｐｒ（Ｉｎｆａｒｃｔ｜ｘ，ｚ）は、ボクセルに対する梗塞のリスクであり、前記第１の値ｘ＝（ｘ１，ｘ２，・・・，ｘＫ）は、前記ボクセルに対するＫ個の組織マーカー値のそれぞれに対応し、α（ｚ）＝（α１（ｚ），α２（ｚ），・・・αＫ（ｚ））は、Ｋ個の組織マーカー値のそれぞれに割り当てられた加重値であり、ｚは、前記第２の値ｚｉがそれに基づいて決まる確率変数であり、Ｇは、数学関数である］
により与えられることを特徴とする先行する請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
前記数学関数Ｇは、
−  ロジスティック的関数
−  プロビット的関数
−  補対数対数回帰に実質的に同様の関数
を含む組から選択されてもよいことを特徴とする請求項８〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記確率変数ｚは、確率密度関数により与えられることを特徴とする先行する請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項１２】
前記統計学的モデル（１０２）が、
2015535699.tif 000028
［Ｐｒ（Ｉｎｆａｒｃｔ｜ｘ）は、ボクセルに対する梗塞のリスクであり、前記第１の値ｘ＝（ｘ１，ｘ２，・・・，ｘＫ）は、前記ボクセルに対するＫ個の組織マーカー値のそれぞれに対応し、α＝（α１，α２，・・・αＫ）は、Ｋ個の組織マーカー値のそれぞれに割り当てられた加重値であり、ｚは、第２の値ｚｉがそれに基づいて決まる確率変数である］
により与えられることを特徴とする先行する請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項１３】
前記確率変数ｚが、
2015535699.tif 000029
［Ｎ（０，σ２）は、ゼロ平均およびゼロ以外の標準偏差σをもつガウス的分布である］
により与えられることを特徴とする先行する請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記統計学的モデル（１０２）が、
2015535699.tif 000030
［Ｐｒ（Ｉｎｆａｒｃｔ｜ｘ）は、ボクセルに対する梗塞のリスクであり、前記第１の値ｘ＝（ｘ１，ｘ２，・・・，ｘＫ）は、前記ボクセルに対するＫ個の組織マーカー値のそれぞれに対応し、α＝（α１，α２，・・・αＫ）は、Ｋ個の組織マーカー値のそれぞれに割り当てられた加重値であり、前記確率変数ｚは、Ｍ個の離散可能値の集合（ｚ１，・・・ｚＭ）により与えられる］
により与えられる請求項１〜９，１１，１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記方法は、さらに、
ａ．複数のリスクマップ（１０６，１０８，１１０）を生成するステップ
を有し、各リスクマップは、各群が特定の療法で治療されている被験者群からのデータに基づく前記統計学的モデル（１０２）を用いて生成されることを特徴とする先行する請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項１６】
前記方法は、さらに、梗塞形成が見込まれる組織の体積（１１６）を決定するステップを含むことを特徴とする先行する請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
前記方法は、さらに、
ａ．複数のリスクマップ（１０６，１０８，１１０）を生成するにあたり、各リスクマップを、各複数被験者が特定の療法で治療されている複数の被験者からのデータに基づく前記統計学的モデル（１０２）を用いて生成するステップと、
ｂ．前記リスクマップのそれぞれについて、梗塞形成が見込まれる組織の体積（１１６，１１８，１２０）を決定するステップと
を含むことを特徴とする先行する請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項１８】
梗塞形成が見込まれる組織の前記体積は、各ボクセルの体積に当該ボクセルに対する梗塞確率を乗算した積の、全ボクセルにわたる合計を計算することにより計算されることを特徴とする請求項１６〜１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
前記方法は、さらに、
−  患者に関連する情報を受け取るステップ
を含むことを特徴とする先行する請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項２０】
先行する請求項のいずれか一項に記載の方法を実行するよう構成されたプロセッサー（２２４）を有するシステム（２２２）。
【請求項２１】
前記システムが、さらに、一ないし複数の第１の値を取得するよう構成された装置（２２６）を有することを特徴とする請求項２０に記載のシステム（２２２）。
【請求項２２】
請求項１〜１９のいずれか一項に記載の方法を実行することを可能にされたコンピュータープログラム製品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、組織梗塞形成を予測する方法に関し、より具体的には、一組のボクセルに対するボクセルごとの組織梗塞形成の予測確率を示すリスクマップを生成する方法、システムおよびコンピュータープログラム製品に関する。
【背景技術】
【０００２】
急性脳卒中で、脳大動脈の一部が突然閉塞すると、閉塞部位よりも下流では組織損傷の差し迫ったリスクが生じる。患者が病院に到着する前に、通常、一定体積の組織がすでに回復のほとんど見込めない重篤な損傷を受けているが、周辺組織は、機能が損なわれていても、血流が再び回復すれば機能を回復する可能性がおおいにある状態かもしれない。治療計画策定は、このような回復が見込める組織の体積により決まる。
【０００３】
急性期組織状態と最終梗塞継続期との間の関係はきわめて複雑なので、広い範囲の組織特性に関する情報を取得するために、たとえば、磁気共鳴画像法（Magnetic Resonance Imaging：ＭＲＩ）が使用される。急性期においては、経験豊富な放射線専門医が、脳の多数の領域における対応する多数の画像タイプを吟味し、経験に基づいて、治療に対して起こり得る組織の反応を推測しなければならない。
【０００４】
国際出願公開第WO 01/56466 A2 号には、ボクセルごとに組織梗塞形成の確率を示すリスクマップを生成し、新しい治療法の治療効果を評価するための確率範囲を選択することを含む新しい脳卒中治療法の評価方法について記載されている。ある特定の実施形態において、組織梗塞形成確率５０％の組織が選択される。予測値と比較して全体的な実際の梗塞形成のレベルを引き下げた新しい治療法が、治療効果を示している。
【０００５】
ボクセルごとに組織梗塞形成の確率を示すリスクマップを生成する改良された方法には優位性があり、特に、効率、信頼性、速度、再現性に優れているであろうし、同時に／あるいは代替的に、ボクセルごとに組織梗塞形成を示すリスクマップを生成する自動化された方法にも優位性があるだろう。
【発明の概要】
【０００６】
先行技術に対する代替案を提供することが本発明のさらなる目的である。
【０００７】
特に、効率、信頼性、時間消費、再現性、および／または、経験豊富な放射線専門医からの入力のような、ボクセルごとの組織梗塞形成確率における被験者の多様性を認識し定量化する手動入力の必要性、といった前述の問題を解決する、一組のボクセルに対する組織梗塞形成のボクセルごとの予測確率を示すリスクマップを生成する方法、システムおよびコンピュータープログラム製品を提供することを、本発明の目的と考えてもよい。
【０００８】
したがって、前記目的およびいくつかの他の目的は、本発明の一態様において、一組のボクセルに対する組織梗塞形成のボクセルごとの予測確率を示すリスクマップを生成する方法によって、達成されることが意図されている。その方法は、たとえば、
−  各ボクセルに対して、それぞれが、対応するボクセルを表す量（可測量など）を表す一組の組織マーカー値に対応する第１の値（ｘ）を受け取るステップと、
−  前記リスクマップを生成するステップと
を有し、
前記リスクマップは、被験者群からのデータ（複数の画像法からのデータなど）に基づく統計学的モデルおよび確率変数を用いて生成され、前記統計学的モデルが、各ボクセルごとの入力として、
・前記第１の値（ｘ）
を受け取り、前記統計学的モデルが、入力として、
・確率変数に基づく第２の値（ｚｉ）（計測により得られたのではない値をモデリングする第２の値など）
をさらに受け取り、
前記統計学的モデルが前記リスクマップを出力する
ことを特徴とする。
【０００９】
本発明は、一組のボクセルに対する組織梗塞形成のボクセルごとの予測確率を表すリスクマップを生成する方法において、組織マーカー値を入力として、リスクマップを出力としてとるため、効率的、確実、迅速、再現可能および／または自動的に、生成する方法が得られるという点において、特に、といってもそれだけではないが、優位性がある。この方法は、訓練を受けた人員からの判断を必要としないので、効率的であるとみなしうるし、さらには、手動入力がないため人為ミスの影響が最小化されるので、確実であるとも考えられる。また、判断が介在しないことで、方法を再現可能なものにすることができる。さらに、本発明は、計測で得られたのではない値を考慮することで、ボクセルごとの組織梗塞形成確率の被験者によるばらつきを認めることで、組織梗塞確率のより信頼性の高い推定を提供することができるものであるので、優位性があると考えられる。
【００１０】
本発明の基礎にある基本的な洞察は、観測されない因子が個々の被験者にとってある役割を果たしており、それが組織梗塞形成確率を偏倚させているという洞察であると考えることができる。このことは、被験者のレベルでは観測することはできないが、母集団のレベル（たとえば、前記統計学的モデルが母集団としている複数の被験者を含む被験者群の中）では観測できる。この知見は、さらに、本発明の方法においても、当該統計学的モデルにおける一ないし複数の確率変数を導入することによって、この結果を考慮に入れるものとすることで、活用することができる。
【００１１】
画像によって理解されるのは、空間分解されたパラメータを表す一組のデータポイント（たとえば、一組の空間分解された値）であり、各データポイントは、ある位置におけるパラメータの値に対応している。位置は、２次元画像に対応する平面内に含まれていてもよく、あるいは、より高い次元（たとえば、３次元）に分布させてもよいと考えられる。また、位置は数学的に空間内の理想的な点として記述されるが、各データポイントは有限の面積または体積に対応する、たとえば、有限の面積または有限の体積が各データポイントに割り当てられると考えられる。本願においては、「マップ」が「画像」と同義で用いられている。
【００１２】
「リスクマップ」とは、ボクセルごとの組織梗塞形成の予測確率である空間分解パラメータを表すデータポイントをもつマップのことと理解される。
【００１３】
「梗塞形成」とは、回復不能な損傷を被り永久的にその機能を喪失した組織の領域のことと理解される。
【００１４】
「第１の値」とは、対応するボクセルを表す量（可測量など）を表す多次元ベクトルなどの一組の組織マーカー値のことと理解される。たとえば、ボクセルに対する第１の値は、ＤＷＩおよびＰＷＩに対する一組の組織マーカー値、すなわち特定のボクセルに対するＤＷＩ値および特定のボクセルに対するＰＷＩ値であってもよい。一組の組織マーカー値は、各組織マーカー値が対応するボクセルを表す量（可測量など）を表す複数の組織マーカー値に対応していると理解してもよい。たとえば、例示としての実施形態において、第１の値は、ＤＷＩ値およびＰＷＩ値を表すベクトルに対応している、すなわち、各ボクセルに対する第１の値が、ボクセルのＤＷＩ値（たとえば、ボクセルにおいて計測される値）に対応するＤＷＩ値およびボクセルのＰＷＩ値（たとえば、ボクセルにおいて計測される値）に対応するＰＷＩ値を含むものあってもよい。さらに、たとえば、ＤＷＩ画像またはＰＷＩ画像などの、画像またはマップが、複数のボクセルの位置に対応して空間分解されている（第１の値における）単一組織マーカー値に対応するものであってもよい。
【００１５】
「統計学的モデル」とは、本技術分野において一般に、第１の値における組織マーカー値のような一ないし複数のランダムな変数がどのように、観測されたボクセルごとの組織の転帰（「梗塞形成」や「生存」など）のような一ないし複数のランダムな変数と関連づけられるかを記述する数式として表現される、変数間の関係の公式化として理解される。統計学的モデルは、データに基づくものとして理解される。たとえば、第１の値における組織マーカー値に対応するデータや、複数の画像処理手法（ＤＷＩおよびＰＷＩなど）からの被験者群から得られるデータや、対応するボクセルごとの転帰など、所定期間経過後のボクセルごとの転帰（たとえば、「梗塞形成」や「生存」）を含むデータなどに基づくものと考えられる。被験者群には、複数のヒトの患者のような、複数の患者などの複数の被験者が含まれると考えることができる。各被験者と関連づけられるボクセルの数は、１より多い、たとえば、１を大幅に上回る、少なくとも３２、６４、１２８、２５６、５１２、１０２４、２０４８、４０９６、８１９２、１６３８４のような数であると考えることができる。一般に、「被験者群」は、「複数の被験者」と同義に用いることができると理解してよい。
【００１６】
第２の値（ｚｉ）は、確率変数に基づくものであり、たとえば、非計測値をモデリングする第２の値などがある。
【００１７】
「確率変数」は、技術常識として知られており、ランダムな実験の結果に関して定義される数値で表現される量を示すものと理解されている。数学的には、それは、整数または実数をとる確率空間上に定義される関数である。
【００１８】
確率変数は、被験者群における非計測値を表すものとすることができると考えられる。統計学的モデルの作成には、例示としての実施形態においては、患者の平均的な転帰、確率変数の平均値、上界（サンプルのある部分がそれよりも下にある値など）、下界（サンプルのある部分がそれよりも下にある値など）のうちのいずれか一つを反映するよう選択することができる第２の値ｚｉを求めることを可能にする確率変数ｚの確率的性質を定量化することを含んでいてもよい。具体的な実施形態においては、複数のリスクマップが生成され、その複数のリスクマップのうちの各リスクマップが異なる第２の値ｚｉに対応するものとされる。
【００１９】
この文脈においては、第２の値ｚｉは、非計測値をモデリングするものであってもよいと考えられる。個別被験者に対しては、非計測値（“個別の”第２の値ｚｉ）は、定数をとると理解してもよい。しかし、異なる被験者に対して、非計測値は異なる値をとってもよい。複数の被験者に対して、第２の値は、複数の非計測値をモデリングするものであってもよい。換言すれば、個別の被験者は、特定の非計測値に関連付けられるが、この特定の値は、未知であり、それゆえ、モデルに組み入れることができない。しかし、複数の被験者を観測しておくことで、非計測値が何かを推定することができ、そのことが、これらの非計測値を統計学的モデルに組み入れることを可能にしている。
【００２０】
ボクセルは、当該技術分野において一般に知られており、生体組織内の体積のような、所与の体積を表す実体であると理解されている。ボクセルは、灌流パラメータや拡散パラメータのようなパラメータの値を割り当てることができる。一ないし複数のボクセルが画像を構成することができる。
【００２１】
「ボクセルごとの組織梗塞形成確率」とは、各個別ボクセルに対する組織梗塞形成確率と理解されている。
【００２２】
組織マーカー値は、任意の測定基準に関連づけることができる。本願において、画像モダリティ（画像診断法）と測定基準が同義で用いられる。測定基準の、非限定的な集合としては、ＴＴＰ，ＭＴＴ，ＡＤＣ，ＤＷＩ，ＣＢＦ，ＣＢＶを含むものとすることができる。
【００２３】
ピーク到達時間（ＴＴＰ）画像は当該技術分野で一般に知られており、ＴＴＰ画像とは、空間分解パラメータが開始時間から所与の位置に置いて計測された組織濃度曲線の最大値に対応する時間までの時間間隔の長さに対応するような画像であると理解されている。
【００２４】
見かけの拡散係数（ＡＤＣ）画像は当該技術分野で一般に知られており、ＡＤＣ画像とは、空間分解パラメータが、分子の微環境における移動度、特に水分子の動的変位を定量化する、または表す、あるいはそれに関連する測定基準に対応する、そのような画像であると理解されている。ＡＤＣ画像の強度は、絶対目盛りである。
【００２５】
脳血流量（ＣＢＦ）は当該技術分野で一般に知られており、血液の組織への送達率のことをいう。ＤＳＣ−ＭＲＩにおいて、ＣＢＦは、通常、デコンボリューション解析された組織曲線の最大関数値により各体積要素（ボクセル）ごとに計算される。
【００２６】
脳血液量（ＣＢＶ）は当該技術分野で一般に知られており、組織領域における血液の体積部分のことをいう。ＤＳＣ−ＭＲＩにおいて、ＣＢＶは、しばしば、造影剤濃度曲線の下の領域として計算され、動脈入力関数の下の領域により正規化される。
【００２７】
平均通過時間（ＭＴＴ）画像は当該技術分野で一般に知られており、ＭＴＴ画像とは、空間分解パラメータが生体組織の毛細管を通る血液のような流体の平均リードタイムに対応するような画像であると理解されている。ＭＴＴ値は、例示的実施形態において、比率ＣＢＶ／ＣＢＦにより求めることができる。
【００２８】
ある実施形態において、第１の値として拡散強調画像法（ＤＷＩ）データおよび／または灌流強調画像法（ＰＷＩ）データを含む方法が提供される。
【００２９】
ＰＷＩおよびＤＷＩデータを採用することの考えられる利点としては、これらの測定基準が梗塞形成予測に関して有益であることがわかっていることが挙げられる。
【００３０】
拡散パラメータとは、水分子の動的変位のような、分子の微環境における移動度を定量化する、または表す、あるいはそれに関連する測定基準であると理解されている。
【００３１】
拡散強調画像法（ＤＷＩ）は当該技術分野で一般に知られており、分子の微環境における移動度の測定法のことである。拡散強調画像法（ＤＷＩ）データとは、ＤＷＩ画像におけるボクセルの値として理解されている。
【００３２】
灌流パラメータとは、生体器官などの生体組織のような要素を通る流体の通過、特に、毛細管への動脈血の送達、を定量化し、表し、あるいはそれに関連する測定基準であると理解されている。
【００３３】
灌流強調画像法（ＰＷＩ）は当該技術分野で一般に知られている。灌流強調画像法（ＰＷＩ）データとは、ＰＷＩ画像におけるボクセルの値として理解されている。ＰＷＩ画像は、ＭＴＴ，ＴＴＰ，ＣＢＦ，ＣＢＶを含む、測定基準の非限定的な集合のうちのいずれかに基づくものとすることができる。
【００３４】
「一組のボクセル」とは、諸実施形態において、そのボクセルの組が、一人のヒトなどの患者のような単一の被験者に属しているものとして理解することができる。諸実施形態において、一組のボクセルは、脳のボクセルを含むものとして理解することができる。特定の実施形態において、一組のボクセルは、脳のボクセルのみからなると理解することができる。
【００３５】
他の実施形態において、
−  複数のリスクマップのうちの各リスクマップが第２の値の特定の値に対応するような複数のリスクマップを生成するステップ
をさらに含む方法を提供する。
【００３６】
このような複数のリスクマップの利点として考えられるのは、第２の値の値によって、リスクマップを、たとえば、リスクの上界または下界を表すものとしてもよいことが挙げられる。したがって、未来の値の予測値を求めることに加え、転帰における計測されなかったばらつきがあった場合にこの予測値のばらつきに関する情報、すなわち、被験者の異質性がどのように予測値のずれをもたらすかに関する情報、を求めることもできる。このことが可能となるのは、統計学的モデルの作成が、確率変数ｚの確率的性質を定量化することを含み、その結果、第２の値ｚｉを求めることが可能となり、それを、例示的実施形態においては、患者の平均転帰または確率変数の平均値、上界または下界を反映するよう選択することができるから、であると考えられる。
【００３７】
統計学的モデルについては、ｘの各要素（すなわち、各組織マーカー）に対応する係数および確率変数ｚの確率的性質の定量化値を、被験者群からのデータのような複数の画像手法および／または画像モダリティからのデータなどのデータに基づき生成することができると理解されている。たとえば、ｘの各要素（すなわち、各組織マーカー）に対応する係数および確率変数ｚの確率的性質の定量化値を、生成する方法は、
−  各ボクセルに対する複数のボクセルに対して、それぞれが、可測量など、対応するボクセルを表す量を表す一組の組織マーカー値に対応する第１の値（ｘ）を受け取ることを含み、
ｘの各要素に対応する係数および確率変数ｚの確率的性質の定量化値を出力する。これらの量で、ボクセル値ｘが入力として与えられたときの所与の患者に対するリスクマップを生成することができる。
【００３８】
各要素ｘ（すなわち各組織マーカー）に対応する係数および確率変数ｚの確率的性質の定量化値を生成する方法は、任意選択的に、
−  臨床所見または治療法の決定など患者に関連する情報を受け取ること、
−  所与の被験者に対する最終梗塞形成体積の大きさを示す経過観察追跡検査に関連するデータを受け取ること
のいずれか一方を含んでいてもよい。ここで、患者に関連する情報とは、第１の値の情報の一部であってもよいと理解することができる。
【００３９】
他の実施形態において、前記被験者群からのデータが、前記第１の値により表される被験者の実際の経過観察時の組織梗塞形成状態のような、前記第１の値により表される被験者の実際の組織梗塞形成状態などの、実際の組織梗塞形成状態を含む、方法を提供する。被験者群からのデータは、
−  被験者群における各被験者のボクセルまたはボクセル群を表す可測量のような量を表す一組の組織マーカー値のような第１の値。なお、被験者のボクセルに対する「第１の値」は、組織梗塞形成の予測が望まれるボクセルを表す「第１の値（ｘ）と一致するとは限らないが、同様の組織マーカー値の数値を表しているかもしれないと考えられる。
実際の経過観察時組織梗塞形成状態
を両方含んでいる（各被験者の一ないし複数のボクセル群における各ボクセルに対して含んでいる）と理解することができる。
【００４０】
他の実施形態において、
−  被験者の第２の群に対する経過観察追跡画像にのみ基づいている場合のような、実質的に、被験者の第２の群に対する経過観察追跡画像にもっぱら基づいている場合のような、被験者の第２の群に対する経過観察追跡画像に主として基づいている場合のような、被験者の第２の群に対する経過観察追跡画像に基づくとともに、空間位置の関数として梗塞の尤度を表すバックグラウンドマップを受け取ること
をさらに含み、
前記リスクマップを前記バックグラウンドマップも利用して生成する方法を提供する。
【００４１】
なお、「被験者の第２の群」とは、（前記実施形態の統計学的モデルがそれに基づいており、代替的表現では「被験者の第１の群」と呼ぶこともできる）前記被験者群よりも小さくても、等しくても、大きくてもよく、被験者群と重なっていても重なっていなくてもよい。具体的な実施形態において、本実施形態の「被験者の第２の群」は、前記被験者群よりも数値が大きい。
【００４２】
経過観察期画像を急性期画像と関連づけて利用すると、急性期画像における人為結果により予測が不明確になる可能性がありうることは、本実施形態を基礎づける鍵となる洞察とみることができる。換言すれば、（統計学的モデルがそれに基づいて決まる）被験者群からのデータが孤立値またはノイズを伴うデータを含み、第１の値に対応する組織マーカー値の非生理学的値を生む場合、モデルの決定論的パラメータが、少し誤っているかもしれないということである。さらに、（リスクマップを生成した）被験者からのデータが、孤立値または、第１の値に対応する組織マーカー値の非生理学的値を生むデータに過ぎない値を含む場合、対応するボクセルに対する予測が、少し誤っているかもしれないのである。しかし、本実施形態で提案しているように、方法にバックグラウンドマップを組み込むことによって、急性期モダリティ（すなわち、第１の値の一ないし複数の組織マーカー値に対応する可能性がある急性期モダリティ）に固有のノイズから独立に、重要な経過観察追跡情報を使用することができるのである。本実施形態は、したがって、組織梗塞形成しがちな領域から離れた領域におけるノイズのせいで推測されるリスクを減少させること、および、組織梗塞形成しがちな領域内の信頼を増加させることなどによって、全体としてのパフォーマンスを効果的に強化させている。
【００４３】
この実施形態の利点は、したがって、経過観察追跡画像を、たとえば経過観察追跡画像のみを、利用して、
（ａ）リスクマップを生成する方法の空間精度を向上させること、および／または、
（ｂ）臨床研究からの非常に大量な利用可能データを組み込むことができることで、方法の全体としてのパフォーマンスを向上させること
ができるようにしているということである。特記されるのは、一般に、大量な
【００４４】
したがって、
（１）第１の値に対応する組織マーカー値のようなスキャン画像は、少なからぬノイズを示すかもしれない。特に、ＰＷＩ画像のような灌流ベースの測定基準においては、ノイズは、空間的に未知のモデルにより通常リスクマップを通じて分散するランダムハイリスク予測に転嫁するいわゆるデコンボリューション法により複合化される、および／または、
（２）入院時および経過観察時の完全なスキャンが取得される場合の相対的に少ないデータセット（たとえば、モデルにおける第１の値に対応する組織マーカー値すべてに対応するデータを含むデータセット）しか、統計学的モデルを構築するために利用できず、現在までに取得された臨床データ（そこでは、時機やロジスティックスや、たとえば、特定の状況においてはＣＴ画像法のような十分なデータを提供することができない技法しか利用できないなどのため、たとえばＭＲＩが入院時に実施されていない）の大部分が実際には除外されている
といった潜在的な問題のうちの一つないし複数が、部分的に、または、完全に、本実施形態を利用することによって改善されるかもしれない、ということを、潜在的な利点として含むことはさらに特筆される。
【００４５】
さらなる実施形態において、バックグラウンドマップを提供するステップは、
−  被験者の第２の群に対する経過観察追跡画像のそれぞれにおける、永続的病変などの、組織梗塞形成を表すボクセルを特定すること、
−  被験者の第２の群に対する経過観察追跡画像のそれぞれにおける、組織梗塞形成を表すボクセルの空間位置に関する情報に基づくバックグラウンドマップを提供すること
を含んでいる。
【００４６】
さらなる実施形態において、バックグラウンドマップを提供するステップは、ローリスクを弱めるための、および／または、ハイリスクを強めるための変換のような、前記バックグラウンドマップの変換をさらに含む。
【００４７】
さらに他の実施形態において、統計学的モデルを被験者群からの前記データ（１０４）および前記確率変数およびバックグラウンドマップに基づくものとすることによって、リスクマップをバックグラウンドマップに基づくものとする方法を提供する。たとえば、組織マーカー値とともに第１の値の組に追加する値として入力することによって、前記実施形態のうちのいずれかの方法で、バックグラウンドマップを組み合わせてもよい。
【００４８】
さらに他の実施形態において、リスクマップが被験者群からの前記データ（１０４）および確率変数に基づく統計学的モデルに前記リスクマップを出力させ、前記リスクマップを続けてバックグラウンドマップに基づいて修正することによって、リスクマップをバックグラウンドマップに基づくものとする方法を提供する。たとえば、リスクマップは、統計学的モデル（これはバックグラウンドマップに基づくものでなくてもよい）に基づいて生成してもよく、リスクマップは、続けてバックグラウンドマップに基づいて修正してもよい。たとえば、その修正されたリスクマップは、統計学的モデルから出力されたリスクマップおよびバックグラウンドマップの加重平均であってもよい。
【００４９】
他の実施形態において、統計学的モデルを、
2015535699.tif 000003
によって求める方法を提供する。ここで、Ｐｒ（Ｉｎｆａｒｃｔ｜ｘ，ｚ）は、ボクセルに対する梗塞のリスクであり、第１の値ｘ＝（ｘ１，ｘ２，・・・，ｘＫ）は、ボクセルに対するＫ個の組織マーカー値のそれぞれに対応し、αは、Ｋ個の組織マーカー値のそれぞれに割り当てられた加重値の組であり、ｚは、第２の値ｚｉがそれに基づいて決まる確率変数であり、Ｇは、非線形数学関数である。組織の梗塞に対する被験者固有の傾向（ここで、梗塞に対する組織の被験者固有の傾向は、第２の値ｚｉがそれに基づいて決まる確率変数でモデリングされる）を本実施形態において説明しているように推定することによって、モデル係数における偏倚を解決する（たとえば、患者の異質性が広がるにつれてゼロに向かう縮小を回避する）。このように、モデルパラメータは、確率変数が患者間を横断した梗塞の尤度におけるばらつきを考慮するので、偏倚していないものとみなすことができる。したがって、この実施形態の利点として考えられるのは、組織マーカーの効果と治療の有効性を偏倚なく推定し、ボクセルごとの組織梗塞形成確率における被験者のばらつきを認めたうえでそれを定量化する方法を可能にすることであろう。ここで、仮に確率変数がモデルに含まれていないとすると、モデルを生成するために利用される被験者の数の増加にともない、異質性も増大することになりがちで、そのため、異なる入力値に対する梗塞の確率における差異が縮小してしまうだろうことに触れておく。これは、特に、治療の転帰の予測に対するモデルの有用性を損ない、ひいては意思決定支援システムの有用性を損なうことになるため、不適切であるといえよう。
【００５０】
他の実施形態において、統計学的モデルを、
2015535699.tif 000004
によって求める方法を提供する。ここで、Ｐｒ（Ｉｎｆａｒｃｔ｜ｘ，ｚ）は、ボクセルに対する梗塞のリスクであり、第１の値ｘ＝（ｘ１，ｘ２，・・・，ｘＫ）は、ボクセルに対するＫ個の組織マーカー値のそれぞれに対応し、α（ｚ）＝（α１（ｚ），α２（ｚ），・・・αＫ（ｚ））は、Ｋ個の組織マーカー値のそれぞれに割り当てられた加重値であり、ｚは、第２の値ｚｉがそれに基づいて決まる確率変数であり、Ｇは、数学関数である。
【００５１】
Ｋ個の組織マーカー値のそれぞれに割り当てられる加重値は、モデルフィッティング過程で推定される、すなわち、統計学的モデルを作成するときに生成される。
【００５２】
数学関数Ｇは、一般に、区間［０，１］の値をとる任意の関数とすることができる。
【００５３】
確率変数ｚは、一般に、離散分布、あるいは、連続分布のいずれであってもよい。
【００５４】
さらなる実施形態において、数学関数Ｇが、
−  ロジスティック的関数（logistic-like function、たとえば、数学的に
2015535699.tif 000005
と記述される関数などの、ロジスティック関数等）、
−  プロビット的関数（probit-like function、たとえば、数学的に
2015535699.tif 000006
と記述される関数などの、プロビット関数等）
−  補対数対数回帰（complementary log-log regression）と実質的に同様な関数（たとえば、数学的に、
2015535699.tif 000007
と記述される関数などの、補対数対数回帰等）
を含む組から選択されてもよい、方法を提供する。
【００５５】
「〜的（-like）」という接尾辞によって、たとえば、ロジスティック関数の場合、それからの小さなずれがあっても、特許請求の範囲に記載された実施形態の範囲に含まれ得ることを強調している。具体的な実施形態において、数学関数Ｇは、完全ロジスティック関数、完全プロビット関数、完全補対数対数回帰、を含む組から選択することができる（実際に選択されている）。
【００５６】
さらに他の実施形態において、確率変数ｚを、ガウス密度などの、確率密度関数によって求める方法を提供する。
【００５７】
他の実施形態において、統計学的モデルを、
2015535699.tif 000008
によって求める方法を提供する。ここで、Ｐｒ（Ｉｎｆａｒｃｔ｜ｘ）は、ボクセルに対する梗塞のリスクであり、第１の値ｘ＝（ｘ１，ｘ２，・・・，ｘＫ）は、ボクセルに対するＫ個の組織マーカー値のそれぞれに対応し、α＝（α１，α２，・・・αＫ）は、Ｋ個の組織マーカー値のそれぞれに割り当てられた加重値であり、ｚは、第２の値ｚｉがそれに基づいて決まる確率変数である。この実施形態では、切片のみが変数で、関数Ｇは、ロジスティック関数により与えられる。なお、式からの小さなずれは、特許請求の範囲に記載された実施形態の範囲に含まれ得るものとする。
【００５８】
他の実施形態において、確率変数ｚを、
2015535699.tif 000009
によって求める方法を提供する。ここで、Ｎ（０，σ２）は、ゼロ平均およびゼロ以外の標準偏差σをもつガウス分布などの、ガウス的（Gaussian-like）分布である。この実施形態では、確率変数ｚをゼロ平均およびゼロ以外の標準偏差をもつガウス密度としての確率密度関数により求める。
【００５９】
他の実施形態において、統計学的モデルを、
2015535699.tif 000010
によって求める方法を提供する。ここで、Ｐｒ（Ｉｎｆａｒｃｔ｜ｘ）は、ボクセルに対する梗塞のリスクであり、第１の値ｘ＝（ｘ１，ｘ２，・・・，ｘＫ）は、ボクセルに対するＫ個の組織マーカー値のそれぞれに対応し、α＝（α１，α２，・・・αＫ）は、Ｋ個の組織マーカー値のそれぞれに割り当てられた加重値であり、確率変数ｚは、Ｍ個の離散可能値の集合（ｚ１，・・・ｚＭ）により与えられる。この実施形態では、確率変数ｚは値の離散集合とすることができる。なお、式からの小さなずれは、特許請求の範囲に記載された実施形態の範囲に含まれ得るものとする。
【００６０】
他の実施形態において、
−  特定の療法で治療が施された複数の被験者群内の各被験者群などの被験者群からのデータに基づく前記統計学的モデルを用いてそれぞれ生成された複数の被験者群に対応する複数のリスクマップなどの、複数のリスクマップを生成するステップ
をさらに含む方法を提供する。このような複数のリスクマップを生成する利点として考えられるのは、判定された梗塞形成リスクは異なる療法に基づくものなので、他の療法の梗塞形成リスクと比べて、梗塞形成のリスクが比較的低い療法の選択が可能になるかもしれないからである。また、リスク区間もこの方法で得られるので、特定のリスクの必然性の高い療法を選択することを可能にし得ることも留意されたい。
【００６１】
「そのそれぞれが、被験者群からのデータに基づく前記統計学的モデルを用いて生成される」とは、リスクマップのそれぞれの生成に（「複数のリスクマップを生成する」という限りにおいて）異なる統計学的モデルが用いられると一般に理解することができる。さらに、異なる統計学的モデル間の差異が、当該異なる統計学的モデルに対するデータの出所である被験者群の差異によるものかもしれないと理解してもよい。換言すれば、異なる被験者群（たとえば、それぞれが特定の療法で治療された異なる被験者群）が異なるデータを生むかもしれないのであり、それが異なる統計学的モデルを生むかもしれないのであり、それが異なるリスクマップ（それが「複数のリスクマップ」に対応する）を生むかもしれないのである。
【００６２】
本願の文脈において、「療法（therapy）」とは、「治療法（treatment）」と同義で使用されている。
【００６３】
他の実施形態において、梗塞形成の見込まれる組織の体積を決定するステップをさらに含む方法を提供する。
【００６４】
梗塞形成の見込まれる体積を決定することの利点は、それが、シンプルな値、すなわち、療法、被験者、時間等を横断して容易に比較できる「体積」という値を提供することである。
【００６５】
他の実施形態において、
−  それぞれ複数の被験者（たとえば、複数の被験者群内の被験者群、各複数の被験者、たとえば、各被験者群、たとえば、複数の被験者群内の特定の療法で治療された各被験者群）からのデータに基づく前記統計学的モデルを用いて生成される複数の被験者に対応する複数のリスクマップのような、複数のリスクマップを生成するステップと、
−  前記リスクマップのそれぞれに対して、梗塞形成の見込まれる組織の体積を決定するステップと
をさらに有する方法を提供する。
【００６６】
この実施形態は、統計学的モデルを介してリスクマップを予測、たとえば、予測および比較、をすることを可能にすることができるが、各リスクマップを生成するために用いられる統計学的モデルは、統計学的モデルの係数を生成するのに用いられる「複数の被験者」の異なる群の間のデータの差異のせいで、他のリスクマップを生成するのみ用いられる統計学的モデルとは異なっているかもしれない。このことの利点として考えられるのは、梗塞形成が見込まれる体積が複数の療法に対して得られ、その結果、療法比較のシンプルな方法がもたらされるということであろう。
【００６７】
さらに他の実施形態において、梗塞形成が見込まれる組織の体積を、各ボクセルの体積に当該ボクセルに対する梗塞形成確率を乗算した積の全ボクセルについての合計を計算することにより決定する、方法を提供する。例示的実施形態において、体積は、式：Σｊ（ｖｏｌｕｍｅｊ＊Ｐｒ（ｉｎｆａｒｃｔ｜ｘｊ））により計算することができる。ここで、ｊは、すべてのボクセルについて合計され、ｖｏｌｕｍｅｊは、ｊ番目のボクセルの体積であり、Ｐｒ（ｉｎｆａｒｃｔ｜ｘｊ）は、ｊ番目のボクセルの梗塞形成リスクである。このことの利点として考えられるのは、体積がリスク値で加重されるので、梗塞形成が見込まれるボリュームの現実的な推定値が得られることである。
【００６８】
他の実施形態において、
−  臨床所見などの患者に関連する情報を受け取るステップ
をさらに有する方法を提供する。患者に関連する情報としては、たとえば、性別や年齢や臨床所見、たとえば、障害、疾患、あるいは糖尿病などの底に潜む状況の存在などを含んでいてもよい。特定の実施形態において、患者に関連する情報は、治療法を含んでいてもよい。患者に関連する情報として治療法を含むことの利点として考えられるのは、特定の治療法に対応するリスクマップを形成することが可能になり、ひいては、治療法のタイプの効果を予測することができるかもしれないことである。
【００６９】
第２の態様として、本発明は、前記第１の態様による方法を実行するために構成されたプロセッサーを含むシステムに関連する。
【００７０】
さらなる実施形態において、核磁気共鳴（ＮＭＲ）スキャナーなどの、一ないし複数の第１の値を得るために構成された装置をさらに含むシステムを提供する。
【００７１】
第３の態様において、本発明は、前記第２の態様によるコンピューターシステムのような、データ記憶手段を接続した少なくとも一つのコンピューターを含むコンピューターシステムが、ＮＭＲスキャナーなどの装置を制御できるようにするよう構成されたコンピュータープログラム製品のような、前記第１の態様による方法を実行可能にされたコンピュータープログラム製品に関連する。本発明のこの態様は、本発明が、システムにダウンロードまたはアップロードされたときに、コンピューターシステムが本発明の第２の態様のシステムのオペレーションを実行することができるようにするコンピュータープログラム製品により実現することができるという点で、特に、有利であるが、利点はそれだけではない。このようなコンピュータープログラムは、任意の種類のコンピューター可読媒体に、あるいはネットワークを介して、提供することができる。
【００７２】
本発明の第１の態様、第２の態様、第３の態様は、それぞれ、他のいずれかの態様と組み合わせることができる。本発明のこれらの態様そして他の態様は、以下に記載する実施形態から明らかになるであろうし、以下の実施形態を参照しつつ解明されるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００７３】
以下に、本発明による方法、システムおよびコンピュータープログラムについて添付の図面を参照しつつより詳しく説明する。図面は、本発明を実施する一つの方法を示すものであり、添付の特許請求の範囲に含まれる他の可能な実施形態を限定するものと解釈されるべきではない。
【００７４】
【図１】本発明の実施形態による方法の概略図を示す。
【図２】本発明の実施形態によるシステムを示す。
【図３】一組のボクセルに対する組織梗塞形成のボクセルごとの予測確率を示すリスクマップを生成する方法のフローチャートである。
【図４】急性期ボクセル値を経過観察期ボクセル値に関連付ける基本原理を示す。
【図５】加法モデルで推定した場合の梗塞リスクに対する再灌流の影響を示す。
【図６】２つの群に対して別のモデルで推定した場合の梗塞リスクに対する再灌流の影響を示す。
【図７】再灌流を伴うボクセルに対するグレースケールプロットでのボクセル−梗塞頻度を示す。
【図８】再灌流を伴わないボクセルに対するグレースケールプロットでのボクセル−梗塞頻度を示す。
【図９】さまざまなＭＴＴおよびＤＷＩの組み合わせによる示差効果を示す。
【図１０】あてはめ後の確率のヒストグラムを示すことにより、チャンスレベルから、より確度の高い生存／梗塞へ向かって離れる方向の偏倚を示す。
【図１１】ＧＬＭに対してあてはめ後のリスクと本発明の実施形態によるモデルとの比較を示す。
【図１２】予測リスク区間を示す。
【図１３】患者に潜在する異質性効果の影響を示す。
【図１４】図１４〜１７は、Ｔｍａｘ（ｓＳＶＤ）、ＴＴＰ、毛細管通過時間異質性（パラメトリック）、酸素抽出比（パラメトリック）の関数としての、梗塞リスクに対する再灌流の影響を示す。
【図１５】図１４〜１７は、Ｔｍａｘ（ｓＳＶＤ）、ＴＴＰ、毛細管通過時間異質性（パラメトリック）、酸素抽出比（パラメトリック）の関数としての、梗塞リスクに対する再灌流の影響を示す。
【図１６】図１４〜１７は、Ｔｍａｘ（ｓＳＶＤ）、ＴＴＰ、毛細管通過時間異質性（パラメトリック）、酸素抽出比（パラメトリック）の関数としての、梗塞リスクに対する再灌流の影響を示す。
【図１７】図１４〜１７は、Ｔｍａｘ（ｓＳＶＤ）、ＴＴＰ、毛細管通過時間異質性（パラメトリック）、酸素抽出比（パラメトリック）の関数としての、梗塞リスクに対する再灌流の影響を示す。
【発明を実施するための形態】
【００７５】
図１に、本発明の実施形態による方法の概略図を示す。ここで、第１の値ｘと、確率変数に基づく第２の値ｚｉとが、被験者群および確率変数からの、複数の画像法からのデータなどの、データ１０４に基づく統計学的モデル１０２に、入力される。すると、統計学的モデルは、一組のボクセルに対する組織梗塞形成のボクセルごとの予測確率を示すリスクマップ１０６を出力する。図示されている実施形態においては、統計学的モデル１０２は、リスクマップ１０８，１１０を出力する。ここで、リスクマップ１０６，１０８，１１０は複数のリスクマップに対応し、複数のリスクマップのうちの各リスクマップが第２の値の特定の値に対応する。さらに、方法は、梗塞形成が見込まれる組織の体積１１６を（リスクマップ１０６に対応する第２の値の特定の値に対して）決定することを含み、梗塞形成が見込まれる組織の体積は、各ボクセルの体積に当該ボクセルに対する梗塞確率を乗算した積の全ボクセルについての合計を計算することにより決定される。第２の値の他の値に対するリスクマップ１０８，１１０についても、同様の体積１１８，１２０が計算される。他の諸実施形態において、複数のリスクマップ１０６，１０８，１１０と、梗塞が見込まれる組織の対応する体積１１６，１１８，１２０とが、異なる複数の被験者、たとえば、異なる療法で治療された複数の被験者それぞれに対するデータに基づく統計学的モデルを用いて生成してもよい。
【００７６】
図２に本発明の実施形態によるシステム２２２を示し、このシステムは、第１の態様による方法を実行するよう構成されたプロセッサー２２４を有し、システムは、さらに、一ないし複数の第１の値を取得するよう構成された装置２２６を有し、この装置は、本実施形態では、核磁気共鳴スキャナーである。システムは、受取ユニット２２８にリスクマップを出力するよう構成されており、例示としての諸実施形態において、この受取ユニットは、コンピュータースクリーンや、ネットワークコネクションや、コンピューター可読記憶装置のうちの任意の一つとすることができる。
【００７７】
図３は、一組のボクセルに対する組織梗塞形成のボクセルごとの予測確率を示すリスクマップを生成する方法のフローチャートであって、該方法は、
−  各ボクセルについて、それぞれが対応するボクセルを表す量（たとえば可測量）を表す一組の組織マーカー値に対応する第１の値（ｘ）を受け取るステップ３３０と、
−  リスクマップを生成するステップ３３２と
を有し、前記リスクマップは、被験者群からの、たとえば、複数の画像法からのデータなどの、データおよび確率変数に基づく統計的モデルを用いて生成され、前記統計学的モデルは、各ボクセルごとの入力として、
・第１の値
を受け取り、前記統計学的モデルは、入力として、さらに、
・確率変数に基づく、たとえば、非計測値をモデリングする、第２の値（ｚｉ）
を受け取り、リスクマップ３３４を出力する。
例示としての方法は、さらに、梗塞形成が見込まれる組織の体積を決定するステップ３３６を有する。
【００７８】
画像組織体積（ボクセル）のレベルで組織梗塞形成の予測リスクを推定することが提案されている。さらに、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、１０またはそれ以上の治療オプションを与える画像組織体積（ボクセル）のレベルで組織梗塞形成の予測リスクの差を推定することが提案されている。この予測は、すべての利用可能な過去の被験者、たとえば患者の、実際の組織の進行歴に基づき、任意の数の画像モダリティ、たとえば、入院許可時に取得した任意の数の画像モダリティを、最終組織転帰と関連づけることによってなされる。患者ごとに虚血耐性が異なり、それらの相違によって、急性期の所見と最終的な転帰との単一の機械的な関連づけに基づく転帰の意味ある予測が阻害されている。
【００７９】
急性期の値、たとえば、全ボクセルに対する複数の第１の値を、最終的な転帰に関連づけるモデルにおける係数は、特定の被験者の固有の、しかし観察されない、虚血に対する耐性
2015535699.tif 000011
に依存すべきである。ここで、第１の値ｘは、ｘ＝（ｘ１，ｘ２，・・・ｘＫ）が所与のボクセルにおける組織マーカーの値を含むような一組の組織マーカー値（ｘ１，ｘ２，・・・ｘＫ）に対応し、α（ｚｉ）＝（α１（ｚｉ），α２（ｚｉ），・・・αＫ（ｚｉ））は、各組織マーカーに割り当てられた加重値であり、これらはモデルフィッティング過程で推定される。確率をモデリングする際に、ロジスティック関数
2015535699.tif 000012
を用いることは一般的であるが、他の関数も、本発明の範囲に含まれる。
【００８０】
上記式［１］における変数ｚｉは、係数が異なる被験者ごとに異なることを（添え字ｉで）示している。ｚｉの値は、アプリオリに知られていないし、必ずしも直接観察されるわけでもないが、本願において示されているように、定量的に、組織梗塞形成リスクに影響を与えている。本願において、
−  被験者の差異を無視すると、治療の効果について矛盾する結論が得られることが示され、
−  組織梗塞形成リスクの予測が予想される被験者固有の虚血に対する耐性に基づいてなされるべきであることが提案され、
−  被験者の異質性を無視する場合には係数を偏倚させることができることが提案される。
【００８１】
図４は、急性期ボクセル値を経過観察期ボクセル値、たとえば、最終的な転帰、に関連づける基本原理を示している。画像Ｍ１〜Ｍｋは、ＤＷＩおよびＰＷＩのような異なる画像モダリティから出力されたものであり、各画像（ここで、画像は当該技術分野において一般に理解されているように、「マップ」と交換可能な用語である）は、組織マーカー値の空間分解された値の組に対応している。ボクセル値ｘ１ｉ〜ｘＫｉは、その特定の（画像の左側に淡いグレーで示されている）ボクセルに対する第１の値に対応する。同様に、ｘ１ｉ’〜ｘＫｉ’は、他の特定の（画像の右側に濃いグレーで示されている）ボクセルに対する第１の値に対応する。画像の右側に濃いグレーで示されているボクセルは（経過観察時画像に見えるように）梗塞を起こしており、一方、画像の左側に淡いグレーで示されているボクセルは生存している。
【００８２】
先行参考文献
引用文献国際公開ＷＯ０１／５６４６６号（Ａ２）パンフレットでは、組織梗塞形成リスクに対して、組織マーカーの線形（一般線形モデル（ＧＬＭ））または非線形（一般加法モデル（ＧＡＭ））の組み合わせを結合するため、標準回帰アプローチが採用されている。
【００８３】
以下、０時間、２時間、１ヶ月ＭＲＩデータによるＮ＝５６の脳卒中患者からなるデータセットを検討する。これらの患者に対し、組織に再灌流があった（ここでは、急性期の半影帯が２時間以内で少なくとも２０％の減少があったことにより定義する）かどうかを判定することができた。再灌流は、より好ましい転帰に関連づけられることが示された。
【００８４】
標準一般線形モデル（ＧＬＭ）をこのデータ（Ｎ＝５６患者から、Ｍ＝１２７２６８データポイント）にあてはめ、以下の加重値を、ＭＴＴ（潅流指標）、ＤＷＩ（拡散指標）および再灌流の効果について取得する。
【００８５】
2015535699.tif 000013
【００８６】
潅流および拡散の異常が増大すると局所組織梗塞形成リスクが増大することは特筆される。しかし、再灌流は、組織梗塞形成リスクを増大させ、それによる悪影響を示すものと推定されている。
【００８７】
モデルは、再灌流が、梗塞リスク全体を偏倚させる効果を有すると想定している。しかし、この効果は、局部的なＭＴＴ値およびＤＷＩ値によって異なり得る。
【００８８】
したがって、モデルを再度あてはめることで、全パラメータ間の完全な相互作用がなされるようにする。このことは、形式的には、別のモデルを２つの群にあてはめることと同等である。
【００８９】
2015535699.tif 000014
【００９０】
効果をＭＴＴ値およびＤＷＩ値によって修正しても、再灌流が梗塞形成リスクを増大させることが、なお推定される。純粋な効果を検討するため、両方の群に対し、代表的なＤＷＩ値についてＭＴＴ値の特定範囲にわたって、梗塞リスクを計算する。図５〜６参照。
【００９１】
図５〜６は、梗塞リスクへの再灌流の影響を示している。両図において、水平な第１軸はＭＭＴ（標準に対する増加）を表し、垂直な第２軸は梗塞リスクを表す。
【００９２】
図５は、加法モデルで推定した再潅流の梗塞リスクへの影響を示しており、再灌流でリスクが上方に偏倚していることがわかる。
【００９３】
図６は、２つの群に対する別モデルで推定した再灌流の梗塞リスクへの影響を示しており、極度に高いＭＴＴおよび低いＤＷＩを除き、ここでも、再灌流でのリスクの上方偏倚が表れている。
【００９４】
極度に高いＭＴＴが低いＤＷＩと組み合わさったとき再灌流にともなう梗塞リスクが、再灌流がなかった場合よりもわずかに低くなるという例外の可能性はあるが、別々のモデルを用いた場合でも、再灌流が梗塞形成リスクを増大させることが確認されている。
【００９５】
この結果が、基礎となるデータへのあてはめ不良の帰結である可能性がある。したがって、ＭＴＴおよびＤＷＩの組み合わせの範囲についてボクセル−梗塞頻度を計算し図７〜８にプロットした。図７〜８のプロットは、独立モデルであり、患者の平均において、延長されたＭＴＴおよび通常のＤＷＩの領域、すなわち半影帯、において再灌流に伴い高まるリスクが存在することを確認している。
【００９６】
図７は、再灌流をともなうボクセルに対するグレートーンのプロットにおけるボクセル−梗塞頻度を示す。最も高い頻度は、右下の角に配置され、最も低い頻度は、左上の角に配置されている。
【００９７】
図８は、再灌流をともなわないボクセルに対するグレートーンプロットにおけるボクセル−梗塞頻度を示す。最も高い頻度は、右下の角に配置され、最も低い頻度は、左上の角に配置されている。
【００９８】
方法案
先行参考文献は、最終的な梗塞体積の予測に焦点を当てている。これは、患者の群全体（コーホート）の平均をとることにより効果的に求められるＭＲＩマーカーの特定の組み合わせに対する（たとえば、第１の値ｘに対する）確率スコアに基づいている。前節では、ＭＴＴ値およびＤＷＩ値の広い範囲にわたり、確率スコアが確率０（確実な生存）と確率１（確実な梗塞）とにより表される「確実性」の間の中間にあることが説明されている。実際上は、このことは、予測が、チャンスレベル（確率０．５）近傍の中央にくることを含意し、モデルが制限された情報を追加することを意味する。
【００９９】
急性期と経過観察期の関連づけのため個別化されたモデルを獲得することで、母集団を平均すること（ｃｆ．先行参考文献）により見出される関連づけの欠如（それは、本願発明者の洞察によれば、患者間の関連づけパターンにおける多様性ゆえの帰結である）を克服することが本発明者の目的と考えることができる。被験者を横断する多様性（直接観察可能でないかもしれない潜在的な要因）を推定することによって、われわれは、急性期ＭＲＩおよび経過観察期の間の実際の関連づけのモデルであって、被験者間の差異を「捨象」したモデルを提供することができる。また、これによって、梗塞の尤度における被験者間の差異の取っ掛かりが提供されるため、観察された母集団に基づく最も蓋然性の高い治療効果を区切る境界を決定することができる。
【０１００】
したがって、試料の大きさの増大にともない、これらの境界は漸進的に最適化される。
【０１０１】
以下では、式［１］の単純化バージョンをあてはめる。ここで、急性期モダリティを梗塞リスクに結びつける決定項は、全患者において同一であるが、個々の患者ごとに全体の梗塞リスクを偏倚させた、確率的であるが患者固有の項（ずなわち、確率変数ｚ）を含めている。
2015535699.tif 000015
ここで、ｐ（ｚｉ）＝Ｎ（０，σ２）である。ゼロ平均をもつランダムな項が、治療の効果が、急性期ＭＲＩモダリティとともに、被験者固有の効果へと調整されることを確実にする。これをランダムな効果としてあてはめることで、同時に、個々のモデルが制約なしに全被験者にあてはめられた場合に生じ得る過度なあてはめ（overfitting）が回避される。
【０１０２】
ラプラス近似を用いて尤度関数へこのモデルをあてはめることで、次のような効果の推定が得られる：
【０１０３】
2015535699.tif 000016
【０１０４】
驚くべきことに、ＭＴＴおよびＤＷＩの関連性のない効果が先行分析に匹敵する一方で、再灌流が梗塞リスクを低減すると推定されることが確認されている。上述のように、ＭＴＴおよびＤＷＩの効果が再灌流で変化することも許容することが可能であり、次の結果がもたらされる。
【０１０５】
2015535699.tif 000017
【０１０６】
再灌流のリスクを低減する効果はここに明らかである（主たる効果：−０．４８）。
【０１０７】
図９に、梗塞リスクに対する再灌流の影響（混合モデル）を示すことで、さまざまなＭＴＴおよびＤＷＩの組み合わせにおける示差効果を示す。図５〜６に示すように、水平な第１軸は、ＭＭＴ（標準に対する増加）を表し、垂直な第２軸は梗塞のリスクを表す。
【０１０８】
これは、再灌流が、通常のＤＷＩおよび延長されたＭＴＴの領域（これは、正確に、いわゆる半影帯領域である）において有益な効果を持つことを示している。ＤＷＩの増加、すなわち、進行する非可逆的な梗塞を伴う場合、再灌流は有害であることが示されており、このことは、文献では仮説として取り上げられてはいたが、実際の組織レベルで実証されたことはなかった。
【０１０９】
このモデリングアプローチにおける第２の驚くべき発見は、梗塞の確率が、チャンスレベルから離れ、より確度の高い生存／梗塞に向かう方向に偏倚することである。
【０１１０】
図１０に、あてはめ後の確率のヒストグラムを示すことにより、チャンスレベルから、より確度の高い生存／梗塞へ向かって離れる方向の偏倚を示す（グラフ縦軸は、あてはめ後の確率の頻度を表す）。図１０の左側がＧＬＭで得たあてはめ後の確率を示す。図１０の右側が、本発明の実施形態によるモデリングアプローチで得たあてはめ後の確率を示す。図１０の左側と右側の両方のグラフの水平な第１軸は、あてはめ後の確率を示し、垂直な第２軸は頻度を示す。
【０１１１】
第３の発見は、先行参考文献において採用されているＧＬＭアプローチが、本発明の諸実施形態と比較して、個々の患者における梗塞リスクを、過大、もしくは過小に評価しているということである。
【０１１２】
図１１に、あてはめ後のリスクの比較を示す。ここで、水平軸は、ＧＬＭであてはめ後のリスクを表し、垂直軸は、本発明の実施形態によるモデルであてはめ後のリスクを表している。グレーの濃淡はそれぞれ患者に対応し、ドットは画像ボクセルにおけるあてはめ後の値を表す（ここで、グレーの同じ濃淡が複数の患者に用いられているが、それでも傾向は明白に表れている）。点は、コヒーレントな曲線を形成しており、これらは、通常完全に均等線の下側もしくは上側にあるので、先行参考文献においてなされたＧＬＭによるあてはめが、相対的に、どれも均一に、個々の患者における組織梗塞形成リスクを過大に、もしくは、過小に評価していることを示唆している。
【０１１３】
第４の発見は、本発明の諸実施形態による方法が、母集団における潜在的な観察されないリスクの多様性に基づいて、個人の信頼できるリスク区間を生成するために使用することができるということである。このことは、われわれが、個々の患者の実際の転帰が、ユーザー固有の精度で含められるリスク区間を生成することができることを意味する。
【０１１４】
図１２に、母集団の範囲が約７０％に及ぶ予測リスク区間を示す。水平な第１軸はＭＭＴ（標準に対する増加）を表し、垂直な第２軸は梗塞リスクを表す。
【０１１５】
図１３に、患者の潜在的な異質性の影響の効果を示す。この図は、母集団からの偏倚のばらつきの標準偏差の＋／−２倍の切片を用いて、再灌流していない被験者に対する予測転帰を示す。より詳しくは、図のＡ部分において、標準偏差の＋２倍で切片が用いられたリスクの上界を示し、図のＢ部分において、標準偏差の−２倍で切片が用いられたリスクの下界を示し、図のＣ部分において、実際の転帰を示している。上界および下界の両方で最終転帰と一致する大きな梗塞が予想されているとはいえ、推定リスクには顕著な差異が認められる。上界および下界の間の量的な一致は、予測の信頼性を担保するものである。
【０１１６】
組織灌流は、ＭＴＴ以外の手段を用いて定量化することができる。したがって、先行技術と提案技術との間の同じ差異が上述の結果と整合するかどうかが研究された。
【０１１７】
図１４に、遅延の関数Ｔｍａｘ（ｓＳＶＤ）としての、梗塞リスクに対する再灌流の影響を示す。図１４Ａは、混合モデルでの梗塞リスクに対する再灌流の影響を示す。図１４Ｂは、梗塞リスクに対する再灌流の影響（ロジスティック回帰）を示す。
【０１１８】
図１５に、遅延の関数ＴＴＰ（モデルに依存しない）としての、梗塞リスクに対する再灌流の影響を示す。図１５Ａは、混合モデルでの梗塞リスクに対する再灌流の影響を示す。図１５Ｂは、梗塞リスクに対する再灌流の影響（ロジスティック回帰）を示す。
【０１１９】
図１６に、毛細管通過時間異質性の関数（パラメトリック）としての、梗塞リスクに対する再灌流の影響を示す。図１６Ａは、混合モデルでの梗塞リスクに対する再灌流の影響を示す。図１６Ｂは、梗塞リスクに対する再灌流の影響（ロジスティック回帰）を示す。
【０１２０】
図１７に、酸素抽出比の関数（パラメトリック）としての、梗塞リスクに対する再灌流の影響を示す。図１７Ａは、混合モデルでの梗塞リスクに対する再灌流の影響を示す。図１７Ｂは、梗塞リスクに対する再灌流の影響（ロジスティック回帰）を示す。
【０１２１】
図１４〜１７は、これが、確かに、モデルに依存しない技法、モデルに依存する技法、そしてパラメトリック技法を用いて計算されたマーカーの範囲に対する場合であることを示している。
【０１２２】
治療の有効性を定量化し、予想される組織の転帰の上界および下界を計算することの実現可能性は、式［１］のシンプルな実行形態を用いて実証されている。ここで、切片の項は被験者により変化するが、正常性の想定により拘束される。しかし、他の態様でも同様の結果が観察される。たとえば、被験者が虚血に対する耐性において同一の少数の群に分割することができると推定することが可能である。確率変数ｚが連続せず離散した数値をとることを想定することで、これをモデリングすることができる。この場合、梗塞リスクは、次のように記述可能である：
2015535699.tif 000018
ここで、ｚ１，・・・ｚＧは確率変数ｚの可能値である。たとえば、Ｇ＝３であれば、次の係数が得られる（切片のみ変わる場合）：
【０１２３】
2015535699.tif 000019
【０１２４】
同様に、灌流パラメータおよび拡散パラメータの係数は、式［１］の完全な一般性を用いて、ｚの値に依存させることもできる。
【０１２５】
要するに、一組のボクセルに対するボクセルごとの組織梗塞予測確率を示すリスクマップを生成する方法であって、該方法は、各ボクセルについて、一組の組織マーカー値に対応する第１の値（ｘ）を受け取るステップと、被験者群からのデータに基づく統計学的モデルおよび確率変数を用いてリスクマップを生成するステップとを有し、前記統計学的モデルは、前記確率変数に基づく、たとえば、非計測値をモデリングする、第２の値（ｚｉ）をも含むことを特徴とする方法を提供する。本発明は、非計測値を考慮に入れることでボクセルごとの組織梗塞形成確率の被験者によるばらつきを認識することで、梗塞形成確率のより信頼性の高い推定を可能にすることができるので、優位性があると考えられる。
【０１２６】
本発明は、ハードウェア、ソフトウェア、ファームウェアまたはこれらの任意の組み合わせによって実現可能である。本発明またはその特徴のいくつかを、一ないし複数のデータプロセッサーおよび／またはデジタル信号プロセッサー上で実行されるソフトウェアとして実装することもできる。
【０１２７】
本発明の実施形態の個々の要素は、物理的、機能的および論理的に、任意の適切な方法で、たとえば、単一ユニットとして、複数のユニットとして、あるいは、別々に分かれた機能ユニットの一部として、実現することができる。本発明は、単一ユニット内に実装することも、物理的に、かつ、機能的に、異なる複数のユニットおよびプロセッサー間に分散させることもできる。
【０１２８】
例示としての実施形態Ｅ１〜Ｅ１９において、本発明は、次のように記述することができる：
【０１２９】
Ｅ１：一組のボクセルに対して、ボクセルごとの予測組織梗塞形成確率を示すリスクマップ（１０６）を生成する方法であって、該方法は、
−  各ボクセルについて、それぞれが、対応するボクセルを表す量（たとえば可測量）を表す一組の組織マーカー値に対応する、第１の値（ｘ）を受け取るステップ（３３０）と、
−  前記リスクマップを生成するステップ（３３２）と
を有し、前記リスクマップは、被験者群からのデータ（１０４）、たとえば、複数の画像モダリティからのデータ、に基づく統計学的モデル（１０２）と、確率変数とを用いて生成され、前記統計学的モデルは、各ボクセルごとに、入力として、
・第１の値（ｘ）
を受け取り、
前記統計学的モデルは、入力として、さらに、
・確率変数に基づく、たとえば、非計測値をモデリングする、第２の値（ｚｉ）
を受け取り、
前記統計学的モデルは前記リスクマップを出力する（３３４）。
【０１３０】
Ｅ２：実施形態Ｅ１に記載の方法において、前記第１の値が、拡散強調画像法（ＤＷＩ）データおよび／または灌流強調画像法（ＰＷＩ）データを含む。
【０１３１】
Ｅ３：前記諸実施形態のいずれかによる方法において、
前記方法が、
ａ．複数のリスクマップ（１０６，１０８，１１０）を生成するステップをさらに含み、当該複数のリスクマップ中の各リスクマップは、前記第２の値の特定の値に対応している。
【０１３２】
Ｅ４：前記諸実施形態のいずれかによる方法において、前記被験者群からのデータが、実際の組織梗塞形成状態、たとえば、前記第１の値により表される被験者に対する実際の組織梗塞形成状態、たとえば、前記第１の値により表される被験者に対する実際の経過観察期の組織梗塞形成状態、を含む。
【０１３３】
Ｅ５：実施形態Ｅ１〜Ｅ４のいずれか一つによる方法において、前記統計学的モデル（１０２）が、
2015535699.tif 000020
［Ｐｒ（Ｉｎｆａｒｃｔ｜ｘ，ｚ）は、ボクセルに対する梗塞のリスクであり、前記第１の値ｘ＝（ｘ１，ｘ２，・・・，ｘＫ）は、前記ボクセルに対するＫ個の組織マーカー値のそれぞれに対応し、αは、Ｋ個の組織マーカー値のそれぞれに割り当てられた加重値の組であり、ｚは、第２の値ｚｉがそれに基づいて決まる確率変数であり、Ｇは、非線形数学関数である］
により求められる。
【０１３４】
Ｅ６：実施形態Ｅ１〜Ｅ５のいずれか一つによる方法において、前記統計学的モデル（１０２）が、
2015535699.tif 000021
［Ｐｒ（Ｉｎｆａｒｃｔ｜ｘ，ｚ）は、ボクセルに対する梗塞のリスクであり、前記第１の値ｘ＝（ｘ１，ｘ２，・・・，ｘＫ）は、前記ボクセルに対するＫ個の組織マーカー値のそれぞれに対応し、α（ｚ）＝（α１（ｚ），α２（ｚ），・・・αＫ（ｚ））は、Ｋ個の組織マーカー値のそれぞれに割り当てられた加重値であり、ｚは、前記第２の値ｚｉがそれに基づいて決まる確率変数であり、Ｇは、数学関数である］
により与えられる。
【０１３５】
Ｅ７：実施形態Ｅ５〜Ｅ６のいずれか一つによる方法において、前記数学関数Ｇは、
2015535699.tif 000022
を含む組から選択されてもよい。
【０１３６】
Ｅ８：前記諸実施形態のいずれかによる方法において、前記確率変数ｚは、確率密度関数により与えられる。
【０１３７】
Ｅ９：前記諸実施形態のいずれかによる方法において、前記統計学的モデル（１０２）が、
2015535699.tif 000023
［Ｐｒ（Ｉｎｆａｒｃｔ｜ｘ）は、ボクセルに対する梗塞のリスクであり、前記第１の値ｘ＝（ｘ１，ｘ２，・・・，ｘＫ）は、前記ボクセルに対するＫ個の組織マーカー値のそれぞれに対応し、α＝（α１，α２，・・・αＫ）は、Ｋ個の組織マーカー値のそれぞれに割り当てられた加重値であり、ｚは、第２の値ｚｉがそれに基づいて決まる確率変数である］
により与えられる。
【０１３８】
Ｅ１０：前記諸実施形態のいずれかによる方法において、前記確率変数ｚが、
2015535699.tif 000024
［Ｎ（０，σ２）は、ゼロ平均およびゼロ以外の標準偏差σをもつガウス分布である］
により与えられる。
【０１３９】
Ｅ１１：実施形態Ｅ１〜Ｅ６のいずれか一つによる方法において、前記統計学的モデル（１０２）が、
2015535699.tif 000025
［Ｐｒ（Ｉｎｆａｒｃｔ｜ｘ）は、ボクセルに対する梗塞のリスクであり、前記第１の値ｘ＝（ｘ１，ｘ２，・・・，ｘＫ）は、前記ボクセルに対するＫ個の組織マーカー値のそれぞれに対応し、α＝（α１，α２，・・・αＫ）は、Ｋ個の組織マーカー値のそれぞれに割り当てられた加重値であり、前記確率変数ｚは、Ｍ個の離散可能値の集合（ｚ１，・・・ｚＭ）により与えられる］
により与えられる。
【０１４０】
Ｅ１２：前記諸実施形態のいずれかによる方法において、前記方法は、さらに、
ａ．複数のリスクマップ（１０６，１０８，１１０）を生成するステップ
を有し、各リスクマップは、各群が特定の療法で治療されている被験者群からのデータに基づく前記統計学的モデル（１０２）を用いて生成される。
【０１４１】
Ｅ１３：前記諸実施形態のいずれかによる方法において、前記方法は、さらに、梗塞形成が見込まれる組織の体積（１１６）を決定するステップを含む。
【０１４２】
Ｅ１４：前記諸実施形態のいずれかによる方法において、前記方法は、さらに、
ａ．複数のリスクマップ（１０６，１０８，１１０）を生成するにあたり、各リスクマップを、各複数被験者が特定の療法で治療されている複数の被験者からのデータに基づく前記統計学的モデル（１０２）を用いて生成するステップと、
ｂ．前記リスクマップのそれぞれについて、梗塞形成が見込まれる組織の体積（１１６，１１８，１２０）を決定するステップと
を含む。
【０１４３】
Ｅ１５：実施形態Ｅ１３〜Ｅ１４のいずれか一つによる方法において、梗塞形成が見込まれる組織の前記体積は、各ボクセルの体積に当該ボクセルに対する梗塞確率を乗算した積の、全ボクセルにわたる合計を計算することにより計算される。
【０１４４】
Ｅ１６：前記諸実施形態のいずれかによる方法において、前記方法は、さらに、
−  臨床所見などの、患者に関連する情報を受け取るステップ
を含む。
【０１４５】
Ｅ１７：前記諸実施形態のいずれか一つによる方法を実行するよう構成されたプロセッサー（２２４）を有するシステム（２２２）。
【０１４６】
Ｅ１８：実施形態Ｅ１７によるシステム（２２２）において、前記システムが、さらに、核磁気共鳴スキャナーなどの、一ないし複数の第１の値を取得するよう構成された装置（２２６）を有する。
【０１４７】
Ｅ１９：実施形態Ｅ１〜Ｅ１６のいずれか一つによる方法を実行することが可能にされたコンピュータープログラム製品。
【０１４８】
さらなる例示としての実施形態Ｅ２０〜Ｅ２６において、以下に提示する。
Ｅ２０：一組のボクセルに対して、ボクセルごとの予測組織梗塞形成確率を示すリスクマップ（１０６）を生成する方法であって、該方法は、
−  各ボクセルについて、それぞれが、対応するボクセルを表す量（たとえば可測量）を表す一組の組織マーカー値に対応する、第１の値（ｘ）を受け取るステップ（３３０）と、
−  前記リスクマップを生成するステップ（３３２）と
を有し、前記リスクマップは、被験者群からのデータ（１０４）、たとえば、複数の画像モダリティからのデータ、に基づく統計学的モデル（１０２）を用いて生成され、前記統計学的モデルは、各ボクセルごとに、入力として、
・第１の値（ｘ）
を受け取り、
前記統計学的モデルは前記リスクマップを出力する（３３４）。
【０１４９】
Ｅ２１：実施形態Ｅ２０による方法において、当該方法は、さらに、
−  被験者の第２の群に対する経過観察追跡画像に基づくとともに、空間位置の関数として梗塞の尤度を表すバックグラウンドマップを受け取ること
をさらに含み、
前記リスクマップは前記バックグラウンドマップに基づく。
【０１５０】
Ｅ２２：実施形態Ｅ２１による方法において、前記リスクマップは、被験者群からのデータ（１０４）に基づく統計学的モデルと、確率変数と、前記バックグラウンドマップを有することによって、前記バックグラウンドマップに基づくものとする。
【０１５１】
Ｅ２３：実施形態Ｅ２１による方法において、前記リスクマップは、被験者群からのデータ（１０４）および確率変数に基づく統計学的モデルに前記リスクマップを出力させ、当該リスクマップが続けて前記バックグラウンドマップに基づいて修正されることによって、前記バックグラウンドマップに基づくものとする。
【０１５２】
Ｅ２４：前記実施形態Ｅ２０〜Ｅ２３のいずれか一つによる方法を実行するよう構成されたプロセッサー（２２４）を有するシステム（２２２）。
【０１５３】
Ｅ２５：実施形態Ｅ２４によるシステム（２２２）であって、前記システムはさらに、核磁気共鳴スキャナーのような、一ないし複数の第１の値を取得するよう構成された装置（２２６）を有する。
【０１５４】
Ｅ２６：前記実施形態Ｅ２０〜Ｅ２３のいずれか一つによる方法を実行することを可能にされたコンピュータープログラム製品。
【０１５５】
本発明を、具体的に特定された実施形態と関連づけて説明したが、本発明は、いかなる意味においても、提示された例に限定されるものと解釈されるべきではない。本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲により記載されている。特許請求の範囲の文脈において、用語「有する」「含む」（“comprising” or “comprises”）は、他の可能な要素またはステップを除外しない。また、複数であることを明示しない（“a” or “an” etc.）指示対象の言及は、複数を除外するものと解釈されるべきではない。図面に示された要素に関する特許請求の範囲における参照符号の使用も、同様に、本発明の範囲を限定するものと解釈されてはならない。さらに、異なる請求項または実施形態において言及されている個々の特徴は、組み合わせるのが好ましいこともあり得るのであって、これらの特徴が異なる請求項または実施形態において言及されていることは、特徴の組み合わせが不可能であり有利な効果を有することを除外しない。
【図１】
2015535699.tif 000031
【図２】
2015535699.tif 000032
【図３】
2015535699.tif 000033
【図４】
2015535699.tif 000034
【図５】
2015535699.tif 000035
【図６】
2015535699.tif 000036
【図７】
2015535699.tif 000037
【図８】
2015535699.tif 000038
【図９】
2015535699.tif 000039
【図１０】
2015535699.tif 000040
【図１１】
2015535699.tif 000041
【図１２】
2015535699.tif 000042
【図１３】
2015535699.tif 000043
【図１４】
2015535699.tif 000044
【図１５】
2015535699.tif 000045
【図１６】
2015535699.tif 000046
【図１７】
2015535699.tif 000047
【手続補正書】
【提出日】平成27年5月29日(2015.5.29)
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１４】
「第１の値」とは、対応するボクセルを表す量（可測量など）を表す多次元ベクトルなどの一組の組織マーカー値のことと理解される。たとえば、ボクセルに対する第１の値は、拡散強調画像法（ＤＷＩ）および灌流強調画像法（ＰＷＩ）に対する一組の組織マーカー値、すなわち特定のボクセルに対するＤＷＩ値および特定のボクセルに対するＰＷＩ値であってもよい。一組の組織マーカー値は、各組織マーカー値が対応するボクセルを表す量（可測量など）を表す複数の組織マーカー値に対応していると理解してもよい。たとえば、例示としての実施形態において、第１の値は、ＤＷＩ値およびＰＷＩ値を表すベクトルに対応している、すなわち、各ボクセルに対する第１の値が、ボクセルのＤＷＩ値（たとえば、ボクセルにおいて計測される値）に対応するＤＷＩ値およびボクセルのＰＷＩ値（たとえば、ボクセルにおいて計測される値）に対応するＰＷＩ値を含むものあってもよい。さらに、たとえば、ＤＷＩ画像またはＰＷＩ画像などの、画像またはマップが、複数のボクセルの位置に対応して空間分解されている（第１の値における）単一組織マーカー値に対応するものであってもよい。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４３】
この実施形態の利点は、したがって、経過観察追跡画像を、たとえば経過観察追跡画像のみを、利用して、
（ａ）リスクマップを生成する方法の空間精度を向上させること、および／または、
（ｂ）臨床研究からの非常に大量な利用可能データを組み込むことができることで、方法の全体としてのパフォーマンスを向上させること
ができるようにしているということである。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４９】
他の実施形態において、統計学的モデルを、
2015535699.tif 000048
によって求める方法を提供する。ここで、Ｐｒ（Ｉｎｆａｒｃｔ｜ｘ）は、ボクセルに対する梗塞のリスクであり、第１の値ｘ＝（ｘ１，ｘ２，・・・，ｘＫ）は、ボクセルに対するＫ個の組織マーカー値のそれぞれに対応し、αは、Ｋ個の組織マーカー値のそれぞれに割り当てられた加重値の組であり、ｚは、第２の値ｚｉがそれに基づいて決まる確率変数であり、Ｇは、非線形数学関数である。組織の梗塞に対する被験者固有の傾向（ここで、梗塞に対する組織の被験者固有の傾向は、第２の値ｚｉがそれに基づいて決まる確率変数でモデリングされる）を本実施形態において説明しているように推定することによって、モデル係数における偏倚を解決する（たとえば、患者の異質性が広がるにつれてゼロに向かう縮小を回避する）。このように、モデルパラメータは、確率変数が患者間を横断した梗塞の尤度におけるばらつきを考慮するので、偏倚していないものとみなすことができる。したがって、この実施形態の利点として考えられるのは、組織マーカーの効果と治療の有効性を偏倚なく推定し、ボクセルごとの組織梗塞形成確率における被験者のばらつきを認めたうえでそれを定量化する方法を可能にすることであろう。ここで、仮に確率変数がモデルに含まれていないとすると、モデルを生成するために利用される被験者の数の増加にともない、異質性も増大することになりがちで、そのため、異なる入力値に対する梗塞の確率における差異が縮小してしまうだろうことに触れておく。これは、特に、治療の転帰の予測に対するモデルの有用性を損ない、ひいては意思決定支援システムの有用性を損なうことになるため、不適切であるといえよう。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５０】
他の実施形態において、統計学的モデルを、
2015535699.tif 000049
によって求める方法を提供する。ここで、Ｐｒ（Ｉｎｆａｒｃｔ｜ｘ）は、ボクセルに対する梗塞のリスクであり、第１の値ｘ＝（ｘ１，ｘ２，・・・，ｘＫ）は、ボクセルに対するＫ個の組織マーカー値のそれぞれに対応し、α（ｚ）＝（α１（ｚ），α２（ｚ），・・・αＫ（ｚ））は、Ｋ個の組織マーカー値のそれぞれに割り当てられた加重値であり、ｚは、第２の値ｚｉがそれに基づいて決まる確率変数であり、Ｇは、数学関数である。 
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１３３】
Ｅ５：実施形態Ｅ１〜Ｅ４のいずれか一つによる方法において、前記統計学的モデル（１０２）が、
2015535699.tif 000050
［Ｐｒ（Ｉｎｆａｒｃｔ｜ｘ）は、ボクセルに対する梗塞のリスクであり、前記第１の値ｘ＝（ｘ１，ｘ２，・・・，ｘＫ）は、前記ボクセルに対するＫ個の組織マーカー値のそれぞれに対応し、αは、Ｋ個の組織マーカー値のそれぞれに割り当てられた加重値の組であり、ｚは、第２の値ｚｉがそれに基づいて決まる確率変数であり、Ｇは、非線形数学関数である］
により求められる。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１３４】
Ｅ６：実施形態Ｅ１〜Ｅ５のいずれか一つによる方法において、前記統計学的モデル（１０２）が、
2015535699.tif 000051
［Ｐｒ（Ｉｎｆａｒｃｔ｜ｘ）は、ボクセルに対する梗塞のリスクであり、前記第１の値ｘ＝（ｘ１，ｘ２，・・・，ｘＫ）は、前記ボクセルに対するＫ個の組織マーカー値のそれぞれに対応し、α（ｚ）＝（α１（ｚ），α２（ｚ），・・・αＫ（ｚ））は、Ｋ個の組織マーカー値のそれぞれに割り当てられた加重値であり、ｚは、前記第２の値ｚｉがそれに基づいて決まる確率変数であり、Ｇは、数学関数である］
により与えられる。
【手続補正８】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
プロセッサーが実行することにより、一組のボクセルに対するボクセルごとの予測組織梗塞形成確率を示すリスクマップ（１０６）を生成する方法であって、
−  各ボクセルについて、それぞれが、対応するボクセルを表す量を表す一組の組織マーカー値に対応する、第１の値（ｘ）を受け取るステップ（３３０）と、
−  前記リスクマップを生成するステップ（３３２）と
を有し、前記リスクマップは、被験者群からのデータ（１０４）に基づく統計学的モデル（１０２）および確率変数を用いて生成され、前記統計学的モデルは、各ボクセルについて、入力として、
・前記第１の値（ｘ）
を受け取り、
前記統計学的モデルは、さらに、入力として、
・前記確率変数に基づく第２の値（ｚｉ）を受け取り、
前記統計学的モデルがリスクマップを出力する（３３４）
ことを特徴とする方法。
【請求項２】
前記第２の値は、前記確率変数の平均値として選択されることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記第１の値は、拡散強調画像法データおよび／または灌流強調画像法データを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記方法は、
ａ．複数のリスクマップ（１０６，１０８，１１０）を生成するステップ
をさらに含み、当該複数のリスクマップの各リスクマップは、前記第２の値の特定の値に対応することを特徴とする請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記方法は、第２の被験者群のための経過観察追跡画像に基づくとともに、空間位置の関数としての梗塞尤度を示すバックグラウンドマップを受け取ることを含み、
前記リスクマップは、前記バックグラウンドマップも用いて生成される
ことを特徴とする請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記リスクマップが、被験者群からの前記データ（１０４）および前記確率変数に基づく前記統計学的モデルと、前記バックグラウンドマップとを有することによって、前記バックグラウンドマップに基づく、もしくは、
前記リスクマップが、被験者群からの前記データ（１０４）および前記確率変数に基づく前記統計学的モデルに前記リスクマップを出力させること、そして、前記リスクマップが続けて前記バックグラウンドマップに基づいて修正されることによって、前記バックグラウンドマップに基づくことを特徴とする請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記統計学的モデル（１０２）が、
2015535699.tif 000052
［Ｐｒ（Ｉｎｆａｒｃｔ｜ｘ）は、ボクセルに対する梗塞のリスクであり、前記第１の値ｘ＝（ｘ１，ｘ２，・・・，ｘＫ）は、前記ボクセルに対するＫ個の組織マーカー値のそれぞれに対応し、αは、Ｋ個の組織マーカー値のそれぞれに割り当てられた加重値の組であり、ｚは、第２の値ｚｉがそれに基づいて決まる確率変数であり、Ｇは、非線形数学関数である］
により与えられることを特徴とする請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
組織が梗塞に向かう被験者固有の傾向が前記統計変数でモデリングされることを特徴とする請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記統計学的モデル（１０２）が、
2015535699.tif 000053
［Ｐｒ（Ｉｎｆａｒｃｔ｜ｘ）は、ボクセルに対する梗塞のリスクであり、前記第１の値ｘ＝（ｘ１，ｘ２，・・・，ｘＫ）は、前記ボクセルに対するＫ個の組織マーカー値のそれぞれに対応し、α（ｚ）＝（α１（ｚ），α２（ｚ），・・・αＫ（ｚ））は、Ｋ個の組織マーカー値のそれぞれに割り当てられた加重値であり、ｚは、前記第２の値ｚｉがそれに基づいて決まる確率変数であり、Ｇは、数学関数である］
により与えられることを特徴とする請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記数学関数Ｇは、
−  ロジスティック関数
−  プロビット関数
−  補対数対数回帰
を含む組から選択されてもよいことを特徴とする請求項７〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記確率変数ｚは、確率密度関数により与えられることを特徴とする請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記統計学的モデル（１０２）が、
2015535699.tif 000054
［Ｐｒ（Ｉｎｆａｒｃｔ｜ｘ）は、ボクセルに対する梗塞のリスクであり、前記第１の値ｘ＝（ｘ１，ｘ２，・・・，ｘＫ）は、前記ボクセルに対するＫ個の組織マーカー値のそれぞれに対応し、α＝（α１，α２，・・・αＫ）は、Ｋ個の組織マーカー値のそれぞれに割り当てられた加重値であり、ｚは、第２の値ｚｉがそれに基づいて決まる確率変数である］
により与えられることを特徴とする請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記確率変数ｚが、
2015535699.tif 000055
［Ｎ（０，σ２）は、ゼロ平均およびゼロ以外の標準偏差σをもつガウス分布である］
により与えられることを特徴とする請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記方法は、さらに、統計学的モデルの作成を含み、当該統計学モデルの作成は、梗塞リスクＰｒ（Ｉｎｆａｒｃｔ｜ｘ）のあてはめを含み、
被験者固有の効果を、前記確率変数ｚとしてパラメータ化したランダムな効果としてあてはめることによって調整することが可能になることを特徴とする請求項１２または１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記統計学的モデル（１０２）が、
2015535699.tif 000056
［Ｐｒ（Ｉｎｆａｒｃｔ｜ｘ）は、ボクセルに対する梗塞のリスクであり、前記第１の値ｘ＝（ｘ１，ｘ２，・・・，ｘＫ）は、前記ボクセルに対するＫ個の組織マーカー値のそれぞれに対応し、α＝（α１，α２，・・・αＫ）は、Ｋ個の組織マーカー値のそれぞれに割り当てられた加重値であり、前記確率変数ｚは、Ｍ個の離散可能値の集合（ｚ１，・・・ｚＭ）により与えられる］
により与えられる請求項１〜９，１１，１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
前記方法は、さらに、
ａ．複数のリスクマップ（１０６，１０８，１１０）を生成するステップ
を有し、各リスクマップは、各群が特定の療法で治療されている被験者群からのデータに基づく前記統計学的モデル（１０２）を用いて生成されることを特徴とする請求項１〜１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
前記方法は、さらに、梗塞形成が見込まれる組織の体積（１１６）を決定するステップを含み、梗塞形成が見込まれる組織の前記体積は、各ボクセルの体積に当該ボクセルに対する梗塞確率を乗算した積の、全ボクセルにわたる合計を計算することにより計算されることを特徴とする請求項１〜１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
請求項１〜１７のいずれか一項に記載の方法を実行するよう構成されたプロセッサー（２２４）を有するシステム（２２２）。
【請求項１９】
前記システムが、さらに、一ないし複数の第１の値を取得するよう構成された装置（２２６）を有することを特徴とする請求項１８に記載のシステム（２２２）。
【請求項２０】
プロセッサーに、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の方法を実行させることを可能にされたコンピュータープログラム。
【国際調査報告】
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