(57)【要約】  本発明は、幼若哺乳動物において健常且つ正常な認知機能の確立を促進するためのラクトバチルス・ロイテリ（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｒｅｕｔｅｒｉ）ＤＳＭ  １７９３８に関する。特に、本発明は、認知機能に関与する脳構造（例えば、皮質及び海馬）及びその関連した神経経路の発達を促進するための、並びに／又は認知機能の確立の遅滞を逆転させ、及び／若しくはその遅滞を防止するためのラクトバチルス・ロイテリＤＳＭ  １７９３８の使用に関する。ヒト又は動物、特に、胎児、早期若しくは正期産児、幼児若しくは小児、又は若年成人が、本発明から恩恵を受け得る。【特許請求の範囲】
【請求項１】
幼若哺乳動物において、認知機能の健常な確立を促進するため、及び／又は認知機能障害の予防、若しくは修復、若しくはその重症度の低下のためのラクトバチルス・ロイテリ（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｒｅｕｔｅｒｉ）ＤＳＭ  １７９３８。
【請求項２】
幼若哺乳動物が動物である、請求項１に記載のラクトバチルス・ロイテリ（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｒｅｕｔｅｒｉ）ＤＳＭ  １７９３８。
【請求項３】
幼若哺乳動物が、ヒト胎児、早期若しくは正期産児、幼児若しくは小児、又は若年成人である、請求項１に記載のラクトバチルス・ロイテリ（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｒｅｕｔｅｒｉ）ＤＳＭ  １７９３８。
【請求項４】
幼若哺乳動物が、ＩＵＧＲを経験した、若しくは経験中であり、及び／又は低出生体重、極低出生体重、若しくは超低出生体重を有した、若しくは有すると予想され、在胎週数に比べて小さく、及び／又は子宮内、若しくは出生時、若しくは出生後のいずれかで認知機能障害を患っている、若しくは患った、請求項１から３までのいずれか一項に記載のラクトバチルス・ロイテリ（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｒｅｕｔｅｒｉ）ＤＳＭ  １７９３８。
【請求項５】
認知機能障害が出生時の低酸素血−虚血による、請求項４に記載のラクトバチルス・ロイテリ（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｒｅｕｔｅｒｉ）ＤＳＭ  １７９３８。
【請求項６】
胎児への投与が妊婦を介した投与である、請求項１から５までのいずれか一項に記載のラクトバチルス・ロイテリ（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｒｅｕｔｅｒｉ）ＤＳＭ  １７９３８。
【請求項７】
妊婦への投与が、該妊婦が、妊娠１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、若しくは９ヶ月であるときに、又は妊娠している動物への投与については相当する時点で始まる、請求項６に記載のラクトバチルス・ロイテリ（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｒｅｕｔｅｒｉ）ＤＳＭ  １７９３８。
【請求項８】
幼若哺乳動物への投与が、直接的、又は授乳中の母親を介して間接的である、請求項１から５までのいずれか一項に記載のラクトバチルス・ロイテリ（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｒｅｕｔｅｒｉ）ＤＳＭ  １７９３８。
【請求項９】
胎児又は乳児への投与期間が、少なくとも１週間、好ましくは２週間、より好ましくは少なくとも１ヶ月間の継続期間を有する、請求項１から８までのいずれか一項に記載のラクトバチルス・ロイテリ（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｒｅｕｔｅｒｉ）ＤＳＭ  １７９３８。
【請求項１０】
幼児又は若年小児への投与期間が、少なくとも４週間、好ましくは２〜１２ヶ月間、より好ましくは少なくとも１８ヶ月間の継続期間を有する、請求項１から９までのいずれか一項に記載のラクトバチルス・ロイテリ（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｒｅｕｔｅｒｉ）ＤＳＭ  １７９３８。
【請求項１１】
小児についての投与期間が、小児が４歳になるまで、好ましくは６歳になるまで、より好ましくは１５歳までであり、若年成人についての投与期間が、成人早期の約２０歳までである、請求項１から１０までのいずれか一項に記載のラクトバチルス・ロイテリ（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｒｅｕｔｅｒｉ）ＤＳＭ  １７９３８。
【請求項１２】
ラクトバチルス・ロイテリ（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｒｅｕｔｅｒｉ）ＤＳＭ  １７９３８が、その純粋な形で、又は水若しくは母乳中に希釈されて、食品サプリメントにおいて、又はミルク強化物、低栄養管理（ｔｒｏｐｈｉｃ  ｆｅｅｄｉｎｇ）中のミルクサポートを含む任意の経腸栄養において、乳児用フォーミュラにおいて、又は乳飲料において、乳児又は幼児に直接、投与される、請求項１から１１までのいずれか一項に記載のラクトバチルス・ロイテリ（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｒｅｕｔｅｒｉ）ＤＳＭ  １７９３８。
【請求項１３】
乳児用フォーミュラが、未熟児用のフォーミュラ、スターターフォーミュラ、若しくはフォローオンフォーミュラ、又は発育用ミルクである、請求項１２に記載のラクトバチルス・ロイテリ（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｒｅｕｔｅｒｉ）ＤＳＭ  １７９３８。
【請求項１４】
妊婦若しくは授乳中の母親、又は小児若しくは若年成人への投与が、経口で、好ましくは食品、飲料、食事サプリメント、又は薬学的組成物においてである、請求項１から１３までのいずれか一項に記載のラクトバチルス・ロイテリ（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｒｅｕｔｅｒｉ）ＤＳＭ  １７９３８。
【請求項１５】
前記ラクトバチルス・ロイテリ（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｒｅｕｔｅｒｉ）ＤＳＭ  １７９３８が、１×１０３ｃｆｕから１×１０１２ｃｆｕまで、好ましくは１×１０７ｃｆｕから１×１０１１ｃｆｕ（ｃｆｕ＝コロニー形成単位）の一日量として乳児、幼児若しくは小児、又は若年成人に投与される、請求項１から１４までのいずれか一項に記載のラクトバチルス・ロイテリ（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｒｅｕｔｅｒｉ）ＤＳＭ  １７９３８。
【請求項１６】
前記ラクトバチルス・ロイテリ（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｒｅｕｔｅｒｉ）ＤＳＭ  １７９３８が、１×１０３ｃｆｕ／ｇから１×１０１２ｃｆｕ／ｇの間の乾燥組成物を含む組成物として、妊婦若しくは授乳中の母親、又は赤ん坊、又は幼児若しくは小児、又は若年成人へ投与される、請求項１から１５までのいずれか一項に記載のラクトバチルス・ロイテリ（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｒｅｕｔｅｒｉ）ＤＳＭ  １７９３８。
【請求項１７】
前記組成物が、好ましくは、イヌリン、フラクトオリゴ糖（ＦＯＳ）、短鎖フラクトオリゴ糖（短鎖ＩＯＳ）、ガラクトオリゴ糖（ＧＯＳ）、及び牛乳オリゴ糖（ＣＭＯＳ）から選択される、さらなる成分又はプレバイオティックを含む、請求項１６に記載のラクトバチルス・ロイテリ（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｒｅｕｔｅｒｉ）ＤＳＭ  １７９３８。
【請求項１８】
組成物が、１つ又は複数の追加のプロバイオティックも含む、請求項１６又は１７に記載のラクトバチルス・ロイテリ（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｒｅｕｔｅｒｉ）ＤＳＭ  １７９３８。
【請求項１９】
１つ又は複数の追加のプロバイオティックが、好ましくは、ビフィドバクテリウム・ロングム（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌｏｎｇｕｍ）ＢＢ５３６（ＡＴＣＣ  ＢＡＡ−９９９）、ラクトバチルス・ラムノーサス（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｒｈａｍｎｏｓｕｓ）（ＣＧＭＣＣ  １．３７２４）、ビフィドバクテリウム・ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌａｃｔｉｓ）（ＮＣＣ２８１８）、又はそれらの混合物から選択される、請求項１８に記載のラクトバチルス・ロイテリ（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｒｅｕｔｅｒｉ）ＤＳＭ  １７９３８。
【請求項２０】
前記ラクトバチルス・ロイテリ（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｒｅｕｔｅｒｉ）ＤＳＭ  １７９３８が、それを非複製性にするように不活性化されている、請求項１から１９までのいずれか一項に記載のラクトバチルス・ロイテリ（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｒｅｕｔｅｒｉ）ＤＳＭ  １７９３８。
【請求項２１】
幼若哺乳動物において認知、学習、及び／若しくは記憶、並びに／又は精神能力を促進するための、請求項１から２０までのいずれか一項に記載のラクトバチルス・ロイテリ（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｒｅｕｔｅｒｉ）ＤＳＭ  １７９３８。
【請求項２２】
幼若哺乳動物において集中力、知覚、実行機能、言語能力、及び気分を促進するための、請求項１から２１までのいずれか一項に記載のラクトバチルス・ロイテリ（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｒｅｕｔｅｒｉ）ＤＳＭ  １７９３８。
【請求項２３】
学習能力の障害、実行機能の欠如若しくは発達不良、記憶障害、集中困難、知能の低下、弱い精神能力、気分調節解除／妨害、又は自閉症など、正常にコミュニケーションして、社交的に活動することができないことに関連した障害のいずれか１つを予防する、及び／又はその重症度を低下させるための、請求項１から２２までのいずれか一項に記載のラクトバチルス・ロイテリ（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｒｅｕｔｅｒｉ）ＤＳＭ  １７９３８。
【請求項２４】
幼若哺乳動物の皮質及び／又は海馬においてＧＡＰ４３、ＢＤＮＦ、ＧＦＡＰ、又はＭＢＰのいずれか１つの発現レベルを増加させるための、請求項１から２３までのいずれか一項に記載のラクトバチルス・ロイテリ（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｒｅｕｔｅｒｉ）ＤＳＭ  １７９３８。
【請求項２５】
幼若哺乳動物の皮質及び／又は海馬において、ミエリン化、ニューロン成長、ニューロン生存、ニューロン分化、及びニューロン可塑性のいずれか１つを促進するための、請求項１から２４までのいずれか一項に記載のラクトバチルス・ロイテリ（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｒｅｕｔｅｒｉ）ＤＳＭ  １７９３８。
【請求項２６】
幼若哺乳動物において、認知機能の健常な確立を促進する、及び／又は認知機能障害を修復し、予防し、若しくはその重症度を低下させるための、ラクトバチルス・ロイテリ（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｒｅｕｔｅｒｉ）ＤＳＭ  １７９３８を含む、組成物。
【請求項２７】
組成物が、食品サプリメント、ミルク強化物、スターター乳児用フォーミュラ、フォローオン乳児用フォーミュラ、発育用ミルク、又は乳飲料である、請求項２６に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般的に、ニューロンの健康、ニューロンの保護、及びニューロンの発生の分野に関する。本発明は、具体的には、乳児、特に、早期産児、低出生体重児、極低出生体重児、及び超低出生体重児における認知機能の健常な確立を促進する能力があるプロバイオティク細菌の投与に関する。
【背景技術】
【０００２】
神経系は、ニューロン及びグリア細胞で構成される高度に複雑なネットワークである。それは、全ての哺乳類種に存在し、中枢神経系（脳及び脊髄）及び末梢神経系（体性神経系、自律神経系、及び腸管神経系）で構成される。
【０００３】
中枢神経系（ＣＮＳ）、特に脳は、認知機能を操縦する。哺乳類脳の大脳の最外側にある一面の神経組織である大脳皮質は、注意力、知覚的認識、思考、言語、高次認知（実行機能）、及び情報統合感覚入力において主要な役割を果たす。それは、６つまでの水平層からなり、各層は、ニューロン及び結合性に関して異なる組成を有する。ヒト大脳皮質は、厚さ２〜４ｍｍ（０．０８〜０．１６インチ）である。
【０００４】
大脳皮質の系統学的に最も新しい部分である新皮質（同種皮質とも呼ばれる）は、６つの水平層に分化し、脳のより古くからの部分である海馬（原皮質とも呼ばれる）は、多くても３つの細胞層を有し、亜領域へ分けられる。様々な層におけるニューロンは、垂直に接続して、カラムと呼ばれる小さなマイクロ回路を形成する。異なる新皮質の構成的フィールドは、これらの層の厚さ、それらの主な細胞型、及び神経化学的マーカーなどの他の因子における差異によって区別される［Ｋａｎｄｅｌ，Ｅ．Ｒ．ら、（２０００）；Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｎｅｕｒａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ第４版、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ、ＵＳＡ、ＩＳＢＮ  ０−８３８５−７７０１−６、ｐ．３２４］。
【０００５】
末梢神経系と共に、ＣＮＳは、行動のコントロールにおいて基本的役割を持つ。体性神経系は、身体の運動の（意識的なコントロール下で）協調に関与する。自律神経系は、意識的なコントロールなしに身体活動（心拍数など）における恒常性を維持する。
【０００６】
中枢神経系発生及び成熟は、例えば、ニューロン及びグリア細胞の成長及び分化、ニューロンの経路探索及び分岐、並びに軸索伸長及び神経伝達物質放出を介するニューロン間情報交換（神経シグナル）の確立を含む、いくつかの生理学的過程に関わる高度に複雑な生物学的現象である。さらに、全ての軸索がミエリン化されているとは限らないが、ミエリン化（グリア細胞の重要な機能）は、軸索に沿って運ばれる電気的シグナルを絶縁するために必要であり、それによって、効率的なシグナル伝達を確実にし、隣接する神経間のクロストークを防ぐ。［Ｂａｕｍａｎｎ，Ｎ．及びＰｈａｍ−Ｄｉｎｈ，Ｄ．（２００１）；哺乳類中枢神経系におけるオリゴデンドロサイト及びミエリンの生物学（Ｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｏｌｉｇｏｄｅｎｄｒｏｃｙｔｅ  ａｎｄ  Ｍｙｅｌｉｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｍａｍｍａｌｉａｎ  Ｃｅｎｔｒａｌ  Ｎｅｒｖｏｕｓ  Ｓｙｓｔｅｍ）、Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ、８１（２）：８７１〜９２７］；［Ｄｅｏｎｉ，Ｓ．Ｃ．ら（２０１１）；磁気共鳴画像法での乳児脳ミエリン化のマッピング（Ｍａｐｐｉｎｇ  ｉｎｆａｎｔ  ｂｒａｉｎ  ｍｙｅｌｉｎａｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ｍａｇｎｅｔｉｃ  ｒｅｓｏｎａｎｃｅ  ｉｍａｇｉｎｇ）、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、３１（２）：７８４〜９１］。この過程は、妊娠中に始まり、青年期／成人早期（２０歳まで）まで、及びその期間中、続く［Ｂａｕｍａｎｎ，Ｎ．及びＰｈａｍ−Ｄｉｎｈ，Ｄ．（２００１）］；［Ｂｅｎｔｏｎ，Ｄ．（２０１０）；神経発生及び神経変性：栄養的介入についての臨界期はあるか？（Ｎｅｕｒｏｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ａｎｄ  ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ：ａｒｅ  ｔｈｅｒｅ  ｃｒｉｔｉｃａｌ  ｓｔａｇｅｓ  ｆｏｒ  ｎｕｔｒｉｔｉｏｎａｌ  ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎ？）、Ｎｕｔｒ．Ｒｅｖ．、６８  Ｓｕｐｐｌ．１：Ｓ６〜１０］。
【０００７】
脳が、変化する要求にそれの機能的及び構造的組織を連続して適応させる能力として定義されるニューロン可塑性［Ｎａｖａ，Ｅ．及びＲｏｄｅｒ，Ｂ．（２０１１）；脳可塑性からの適応及び適応不全の洞察（Ａｄａｐｔａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｍａｌａｄａｐｔａｔｉｏｎ  ｉｎｓｉｇｈｔｓ  ｆｒｏｍ  ｂｒａｉｎ  ｐｌａｓｔｉｃｉｔｙ）、Ｐｒｏｇ．Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．、１９１：１７７〜９４］。再考は、神経系成熟において重要である。それは、脳の正しい機能に必須であり、認知、学習、及び記憶に必要である。これらの生理学的過程に必要とされ、又は少なくとも関連しているタンパク質及び神経栄養因子を含む、ニューロンマーカーの一部は、文献において同定され、研究されている［Ｈｕａｎｇ，Ｅ．Ｊ．及びＲｅｉｃｈａｒｄｔ，Ｌ．Ｆ．（２００１）；ニューロトロフィン：ニューロン発生及び機能における役割（Ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｎｓ：Ｒｏｌｅｓ  ｉｎ  Ｎｅｕｒｏｎａｌ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ａｎｄ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎ）、Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、２４：６７７〜７３６］；［Ｄｅｎｎｙ，Ｊ．Ｂ．（２００６）；成長関連タンパク質ＧＡＰ４３の分子機構、生物学的作用、及び神経薬理学（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ａｃｔｉｏｎｓ，ａｎｄ  Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｇｒｏｗｔｈ−Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  ＧＡＰ４３）、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、４：２９３〜３０４］；［Ｂａｕｍａｎｎ，Ｎ．及びＰｈａｍ−Ｄｉｎｈ，Ｄ．（２００１）］；［Ｍｕｓｕｍｅｃｉ，Ｇ．及びＭｉｎｉｃｈｉｅｌｌｏ，Ｌ．（２０１１）；恐怖学習におけるＢＤＮＦ−ＴｒｋＢシグナル伝達：遺伝学から神経ネットワークまで（ＢＤＮＦ−ＴｒｋＢ  ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ  ｉｎ  ｆｅａｒ  ｌｅａｒｎｉｎｇ：ｆｒｏｍ  ｇｅｎｅｔｉｃｓ  ｔｏ  ｎｅｕｒａｌ  ｎｅｔｗｏｒｋｓ）、Ｒｅｖ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、２２（３）：３０３〜１５］；［Ｘｉａｏ，Ｊ．ら（２００９）；ミエリン発生の制御におけるニューロトロフィンの役割（Ｔｈｅ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｎｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｍｙｅｌｉｎ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ）、Ｎｅｕｒｏｓｉｇｎａｌｓ、１７：２６５〜２７６］、及び［Ｖｏｎ  Ｂｏｈｌｅｎ及びＨａｌｂａｃｈ，Ｏ．（２０１１）；成体海馬内での増殖性事象、グリア新生、及びニューロン新生についての免疫組織学的マーカー（Ｉｍｍｕｎｏｈｉｓｔｏｌｏｇｉｃａｌ  ｍａｒｋｅｒｓ  ｆｏｒ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ  ｅｖｅｎｔｓ，ｇｌｉｏｇｅｎｅｓｉｓ，ａｎｄ  ｎｅｕｒｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｗｉｔｈｉｎ  ｔｈｅ  ａｄｕｌｔ  ｈｉｐｐｏｃａｍｐｕｓ）、Ｃｅｌｌ  Ｔｉｓｓｕｅ  Ｒｅｓ．、３４５（１）：１〜１９］。
【０００８】
中枢神経系は、妊娠期間中に発生し、その後、出生後期間中に成熟した機能性ネットワークにまで精緻化する。
【０００９】
ヒトにおける脳発生は、卵子の受精後すぐに始まる。脳は、外胚葉層から発生する。第１段階において、神経管が形をなす。それの膨隆により、皮質、視床及び視床下部、中脳、小脳、並びに髄質が生じる［Ｋａｕｆｍａｎｎ，Ｌ．ら（２００７）］；［Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｍ．（２００５）；Ｋｏｇｎｉｔｉｖｅ  Ｅｎｔｗｉｃｋｌｕｎｇｓｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｌｏｇｉｅ、Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ  Ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ、Ｇｏｔｔｉｎｇｅｎ：Ｈｏｇｒｅｆｅ；（第２版）Ｏｘｆｏｒｄ：Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ］。脳幹は、脳の後部であり、脳神経を介して、顔及び首へ主要な運動感覚神経支配を提供する。それは、延髄（髄脳）、脳橋（後脳の部分）、及び中脳（ｍｉｄｂｒａｉｎ）（中脳（ｍｅｓｅｎｃｅｐｈａｌｏｎ））を含む。
【００１０】
ヒト胎児において、大脳皮質は、かなり遅く発生する。ニューロン新生後、ニューロンは、脳の内部（脳室帯及び脳室下帯）から特定の領域（将来の皮質）へ遊走する。この細胞遊走を支えるグリア細胞のネットワークが、成長する。
【００１１】
未熟児は、大脳皮質（触覚、視覚、及び聴覚を知覚する領域）の一次感覚部位において、加えて、大脳皮質の一次運動部位において、非常に基本的な電気的活動を示す。最後の三半期において、胎児には、母親の腹部のすぐ外側の騒々しい物音などの繰り返される聴覚刺激に対する慣れ（彼らの驚愕反応の減少）のような単純な型の学習の能力がある。これらのかなり洗練された能力にもかかわらず、赤ん坊は、依然として原始的な大脳皮質を持ってこの世に生まれ、生涯の最初の数年間における彼らの情動性及び認知性成熟の大部分を説明するのは、脳のこの複雑な部分の漸進的成熟である［Ｌｕｂｓｅｎ，Ｊ．ら（２０１１）；発達中の早産児脳における微細構造的及び機能的結合性（Ｍｉｃｒｏｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ  ａｎｄ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｃｏｎｎｅｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｄｅｖｅｌｏｐｉｎｇ  ｐｒｅｔｅｒｍ  ｂｒａｉｎ）、Ｓｅｍｉｎａｒｓ  ｉｎ  Ｐｅｒｉｎａｔｏｌｏｇｙ、３５、３４〜４３］。
【００１２】
したがって、ＣＮＳの未熟さ又は成熟遅延は、それが制御する重要な生物学的機能の確立の遅延及び不十分な働きをもたらす。したがって、大脳皮質の未熟さ又は成熟遅延は、学習能力の遅延及び／又は障害、高次推理力の欠損又は発達不良、集中困難、言語発達の遅延、記憶障害及び実行機能障害、知能の低下、並びにしたがって、弱い精神能力をもたらす可能性がある。気分障害、及び正常にコミュニケーションして、社交的に活動することができないことに関連づけられる障害（例えば、アスペルガー症候群を含む自閉症）などの他の障害もまた、結果として生じる可能性がある。
【００１３】
これは、以下のような乳児において観察することができる：
−  早期産児、低出生体重児（＜２５００ｇ）、極低出生体重児及び超低出生体重児（＜１５００ｇ）、並びに胎内発育遅延乳児において［Ａｌｌｅｎ，Ｍ．Ｃ．（２００８）；早期産児の神経発生的結果（Ｎｅｕｒｏｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ  ｏｕｔｃｏｍｅｓ  ｏｆ  ｐｒｅｔｅｒｍ  ｉｎｆａｎｔｓ）、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ  Ｎｅｕｒｏｌ．、２１（２）：１２３〜８］。
−  妊娠期間中、任意の有害な事象（母親の喫煙、母親の薬物療法、低い胎盤の質、胎盤位置異常、母親及び胎児の栄養不良、母親の過剰なストレス／不安など）後に起こった子宮内胎児発育遅延（ＩＵＧＲ）を経験している未熟児又は正期産児［Ｇｒｅｇｏｒｙ，Ａ．ら（２００８）；子宮内胎児発育制限が早期産児の海馬に影響する（Ｉｎｔｒａｕｔｅｒｉｎｅ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｒｅｓｔｒｉｃｔｉｏｎ  Ａｆｆｅｃｔｓ  ｔｈｅ  Ｐｒｅｔｅｒｍ  Ｉｎｆａｎｔ’ｓ  Ｈｉｐｐｏｃａｍｐｕｓ）、Ｐｅｄｉａｔｒｉｃ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、６３（４）：４３８〜４４３］。
−  例えば、出生時における低酸素血−虚血、又は任意の他の有害事象後の神経系成長遅滞を示す新生児及び年少乳児［Ｂａｒｒｅｔｔ，Ｒ．Ｄ．ら（２００７）；破壊及び再構築：低酸素及び発達中の脳（Ｄｅｓｔｒｕｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｒｅｃｏｎｓｔｒｕｃｔｉｏｎ：ｈｙｐｏｘｉａ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｄｅｖｅｌｏｐｉｎｇ  ｂｒａｉｎ）、Ｂｉｒｔｈ  Ｄｅｆｅｃｔｓ  Ｒｅｓ．Ｃ．Ｅｍｂｒｙｏ  Ｔｏｄａｙ、８１：１６３〜７６］。
【００１４】
したがって、胎児、新生児、又は乳児が中枢神経系成長遅滞を経験している場合、可能であれば、この遅滞が迅速に逆転され、又は任意のさらなる遅滞が防止されて、中枢神経系発達が正常なレベルまで「追いつくこと」、並びに成長中の胎児又は乳児が以後の人生で経験する認知機能障害ができる限り小さいことが望ましい。
【００１５】
栄養が、脳におけるニューロン成熟において重要な役割を果たすことは知られている（［Ｈｕｐｐｉ，Ｐ．Ｓ．（２００８）；脳のための栄養（Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｂｒａｉｎ）、Ｐｅｄｉａｔｒｉｃ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、６３（３）：２２９−２３１］に概説されている）。具体的には、臨床研究により、必須脂肪酸が、胎児の、及び出生後の脳発達にとって重大であることが示されている［Ｃｈａｎｇ，Ｃ．Ｙ．ら（２００９）；必須脂肪酸とヒト脳（Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  ｆａｔｔｙ  ａｃｉｄｓ  ａｎｄ  ｈｕ  ｍａｎ  ｂｒａｉｎ）、Ａｃｔａ  Ｎｅｕｒｏｌ．Ｔａｉｗａｎ、１８（４）：２３１〜４１］；［Ａｌｅｓｓａｎｄｒｉ，Ｊ．Ｍ．ら（２００４）；中枢神経系における多価不飽和脂肪酸：生涯を通しての概念の進化及び栄養との関わり（Ｐｏｌｙｕｎｓａｔｕｒａｔｅｄ  ｆａｔｔｙ  ａｃｉｄｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｃｅｎｔｒａｌ  ｎｅｒｖｏｕｓ  ｓｙｓｔｅｍ：ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｏｎｃｅｐｔｓ  ａｎｄ  ｎｕｔｒｉｔｉｏｎａｌ  ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｔｈｒｏｕｇｈｏｕｔ  ｌｉｆｅ）、Ｒｅｐｒｏｄ．Ｎｕｔｒ．Ｄｅｖ．、４４（６）：５０９〜３８］。
【００１６】
早期母乳育児及びより高タンパク質の摂取もまた、乳児においてニューロン成熟に有益であることが示されている（［Ｈｕｐｐｉ，Ｐ．Ｓ．（２００８）］に概説されている）。
【００１７】
栄養不良の結果は、不可逆的であり得、認知発達、教育可能性、及びしたがって、将来の経済的生産性の不良を含み得る［Ｈｏｒｔｏｎ，Ｒ；（２００８）Ｔｈｅ  Ｌａｎｃｅｔ、３７１巻、９６０８号、１７９ページ；［Ｌａｕｓ，Ｍ．Ｆ．ら（２０１１）；出生後早期のタンパク質カロリーの栄養不良と認知：ヒト及び動物研究の検討（Ｅａｒｌｙ  ｐｏｓｔｎａｔａｌ  ｐｒｏｔｅｉｎ−ｃａｌｏｒｉｅ  ｍａｌｎｕｔｒｉｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｃｏｇｎｉｔｉｏｎ：  ａ  ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ａｎｄ  ａｎｉｍａｌ  ｓｔｕｄｉｅｓ）、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｅｎｖｉｒｏｎ．Ｒｅｓ．Ｐｕｂｌｉｃ  Ｈｅａｌｔｈ．、８（２）：５９０〜６１２］。
【００１８】
したがって、経口治療介入は、早産又は正期産の新生児、乳児、幼児、小児、又は若年成人若しくは幼若動物において認知機能及び精神能力の正常な発達を保証するために、神経系の発生にプラスの影響を与える適切な方法である。
【００１９】
ニューロン成熟は子宮内から始まるため、周産期、加えて出生後の治療介入は、認知機能に関与する脳の部分、とりわけ大脳皮質及び海馬の健常な発生及び成熟を保証するための有望なアプローチに相当する。妊娠中／授乳中の治療介入は、小児に向けられた治療介入と比較して簡便性及び服薬遵守に関してかなりの利点を有し得る。
【００２０】
神経系が急速に成熟しつつある、妊娠期間中の、加えて新生児の生涯の初期相中の、可能な限り最も早い段階で、認知機能の健常な確立を促進し、援助すること、及び／又は認知機能の確立の遅滞を逆転させること、及び／又は認知機能の確立のさらなる遅延を防止することの必要性がある。中枢神経系、特に皮質の部分は、青年期（１５歳）まで発生し、中枢神経系、特に皮質及び海馬は、生涯を通して適応する［Ｂａｕｍａｎｎ，Ｎ．及びＰｈａｍ−Ｄｉｎｈ，Ｄ．（２００１）］；［Ｎｏｓａｒｔｉ，Ｃ．ら（２０１０）；早産の神経発生的結果（Ｎｅｕｒｏｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ  ｏｕｔｃｏｍｅｓ  ｏｆ  ｐｒｅｔｅｒｍ  ｂｉｒｔｈ）、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ：Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ］。一生を通じての脳の可塑性のため、生涯の最初からずっと適応した栄養的援助が必要とされる［Ｂｅｎｔｏｎ，Ｄ．（２０１０）；神経発生及び神経変性：栄養的介入についての臨界期はあるか？（Ｎｅｕｒｏｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ａｎｄ  ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ：ａｒｅ  ｔｈｅｒｅ  ｃｒｉｔｉｃａｌ  ｓｔａｇｅｓ  ｆｏｒ  ｎｕｔｒｉｔｉｏｎａｌ  ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎ？、Ｎｕｔｒ．Ｒｅｖ．、６８  Ｓｕｐｐｌ  １：Ｓ６〜１０］。
【００２１】
科学的文献は、新生児及び乳児の健康へ、特に、炎症を低下させること、感染から保護すること、並びに用便習慣及び胃腸運動へプラスの影響を及ぼすことに関して、プラスの影響を及ぼすためにプロバイオティックの使用について報告している。最近の一般的概論については、［Ｄｏｂｒｏｇｏｓｚ，Ｗ．Ｊ．、Ｐｅａｃｏｃｋ，Ｔ．Ｊ．及びＨａｓｓａｎ，Ｈ．Ｍ．（２０１０）；プロバイオティック概念の進化：医科学における構想から確証及び承認へ（Ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｐｒｏｂｉｏｔｉｃ  Ｃｏｎｃｅｐｔ：Ｆｒｏｍ  Ｃｏｎｃｅｐｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ａｃｃｅｐｔａｎｃｅ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ）、Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ａｐｐｌｉｅｄ  ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ、７２：１−４１］を参照。
【００２２】
ヒト由来ラクトバチルス・ロイテリは、ヒト胃腸管の内在性生物体としてみなされ、胃体部及び胃噴門、十二指腸、並びに回腸の粘膜に存在する［Ｒｅｕｔｅｒ，Ｇ．（２００１）；ヒト腸のラクトバチルス属及びビフィドバクテリウム属のミクロフローラ：組成及び遷移（Ｔｈｅ  Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ａｎｄ  Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｍｉｃｒｏｆｌｏｒａ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｈｕｍａｎ  ｉｎｔｅｓｔｉｎｅ：ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｓｕｃｃｅｓｓｉｏｎ）、Ｃｕｒｒ．Ｉｓｓｕｅｓ  Ｉｎｔｅｓｔ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ、２：４３〜５３］及び［Ｖａｌｅｕｒ，Ｎ．ら（２００４）；ヒト胃腸管におけるラクトバチルス・ロイテリＡＴＣＣ  ５５７３０によるコロニー形成及び免疫調節（Ｃｏｌｏｎｉｚａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｉｍｍｕｎｏｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ  ｂｙ  Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｒｅｕｔｅｒｉ  ＡＴＣＣ  ５５７３０  ｉｎ  ｔｈｅ  ｈｕｍａｎ  ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｔｒａｃｔ）、Ａｐｐｌ．Ｅｎｖｉｒｏｎ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．、７０：１１７６〜１１８１］。下痢性疾患［Ｓａａｖｅｄｒａ，Ｊ．（２０００）；Ａｍ．Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ、９５：Ｓ１６〜Ｓ１８］、乳児性疝痛［Ｓａｖｉｎｏ，Ｆ．ら（２００７）；乳児性疝痛の処置におけるラクトバチルス・ロイテリ（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ  Ｓｔｒａｉｎ  ５５７３０）対シメチコン：前向き無作為化研究（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｒｅｕｔｅｒｉ（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ  Ｓｔｒａｉｎ  ５５７３０）  ｖｅｒｓｕｓ  ｓｉｍｅｔｈｉｃｏｎｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｉｎｆａｎｔｉｌｅ  ｃｏｌｉｃ：ａ  ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ  ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ  ｓｔｕｄｙ）、Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ、１１９：ｅ１２４〜ｅ１３０］、湿疹［Ａｂｒａｈａｍｓｓｏｎ，Ｔ．Ｒ．ら（２００７）；ＩｇＥ関連湿疹の予防におけるプロバイオティック：二重盲検無作為化プラセボ対照試験（Ｐｒｏｂｉｏｔｉｃｓ  ｉｎ  ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  ｏｆ  ＩｇＥ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｅｃｚｅｍａ：ａ  ｄｏｕｂｌｅ−ｂｌｉｎｄ，ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，ｐｌａｃｅｂｏ−ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｔｒｉａｌ）、Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１１９：１１７４−１１８０］、及びＨ．ピロリ（Ｈ．ｐｙｌｏｒｉ）感染［Ｉｍａｓｅ，Ｋ．ら（２００７）；ラクトバチルス・ロイテリ錠剤はヘリコバクター・ピロリ感染を抑制する  −  二重盲検無作為化プラセボ対照クロスオーバー臨床研究（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｒｅｕｔｅｒｉ  ｔａｂｌｅｔｓ  ｓｕｐｐｒｅｓｓ  Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ  −  ａ  ｄｏｕｂｌｅ−ｂｌｉｎｄ  ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ  ｐｌａｃｅｂｏ−ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｃｒｏｓｓ−ｏｖｅｒ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｓｔｕｄｙ）、Ｋａｎｓｅｎｓｈｏｇａｋｕ  Ｚａｓｓｈｉ、８１：３８７〜３９３］を含む多くの異なる状態についての有望な治療としてのＬ．ロイテリの報告がある。４つのＬ．ロイテリ株、ＤＳＭ  １７９３８、ＡＴＣＣ  ＰＴＡ  ４６５９、ＡＴＣＣ  ＰＴＡ  ５２８９、及���ＡＴＣＣ  ＰＴＡ  ６４７５に関する最近の研究により、それらの菌株が、新生仔ラットの小腸上皮細胞及び回腸におけるリポ多糖誘導性炎症を異なって調節することが実証された。
【００２３】
２００８年に報告された、３０人の早産新生児に関して行われた二重盲検無作為化研究において［Ｉｎｄｒｉｏ，Ｆ．ら（２００８）；早産新生児における摂食耐性、用便習慣、及び胃腸運動へのプロバイオティックの効果（Ｔｈｅ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｐｒｏｂｉｏｔｉｃｓ  ｏｎ  ｆｅｅｄｉｎｇ  ｔｏｌｅｒａｎｃｅ，ｂｏｗｅｌ  ｈａｂｉｔｓ，ａｎｄ  ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｍｏｔｉｌｉｔｙ  ｉｎ  ｐｒｅｔｅｒｍ  ｎｅｗｂｏｒｎｓ）、Ｊ．Ｐｅｄｉａｔｒ．、１５２（６）：８０１〜６］、ラクトバチルス・ロイテリＡＴＣＣ  ５５７３０を受けた新生児は、プラセボを与えられた新生児と比較して、弁閉鎖不全及び１日平均の泣く時間の有意な減少、並びにより多い回数の排便を示した。
【００２４】
２４９人の早産の生まれたばかりの赤ん坊におけるより最近の臨床研究において［Ｒｏｍｅｏ，Ｍ．Ｇ．ら（２０１１）；早産新生児でのカンジダによる腸内コロニー形成の防止におけるプロバイオティックの役割：遅発性敗血症の発生率及び神経学的結果（Ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｐｒｏｂｉｏｔｉｃｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｅｎｔｅｒｉｃ  ｃｏｌｏｎｉｚａｔｉｏｎ  ｂｙ  Ｃａｎｄｉｄａ  ｉｎ  ｐｒｅｔｅｒｍ  ｎｅｗｂｏｒｎｓ：ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ  ｏｆ  ｌａｔｅ  ｏｎｓｅｔ  ｓｅｐｓｉｓ  ａｎｄ  ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ  ｏｕｔｃｏｍｅ）、Ｊ．Ｐｅｒｉｎａｔｏｌｏｇｙ、３１：６３〜６９］、ラクトバチルス・ロイテリＡＴＣＣ  ５５７３０を与えられた（６週間、投与された）赤ん坊は、カンジダ種による胃腸管コロニー形成の有意な減少を示した。プロバイオティック補給を受けた小児について、敗血症事象の数の低下はまた、ハマースミス乳児神経学的検査（ＨＩＮＥ）により測定された場合の異常な神経学的結果の発生率の減少も伴った。ＨＩＮＥは、乳児の基本的な脳構造  −  小脳及び脳幹の反射及び機能を測定する。この研究でなされた測定は、脳神経機能（顔貌、眼の外観、聴覚反応及び視覚反応、吸乳／嚥下）、運動、緊張度、運動マイルストーン、加えて、意識の状態、情動状態、及び社会的方向付けである。その試験は、（例えば、脳性麻痺に関して観察される損傷のような）基本的な脳機能への損傷を検出するためのスクリーニング方法である。それは、乳児の集中、学習、記憶、又は高次認知を測定しない。
【００２５】
今までに、脳の認知機能の発達へのプロバイオティックの効果に関する報告はない。生理学的レベルにおいて、これは、情報の効率的伝達（外部から脳へ、及び脳から身体へ）、及び脳内でのこの情報の処理を可能にする大脳皮質及びそれの関連した神経経路の健常な発達及び成熟と解釈できる。
【００２６】
したがって、早産及び正期産の赤ん坊、乳児、幼児、及び小児を含む幼若哺乳動物の健康を向上させるための方法としてプロバイオティック投与の分野においてさらなる進歩の必要性がある。
【００２７】
具体的には、特に早産及び正期産の赤ん坊、乳児、小児、及び若年成人を含む幼若哺乳動物において健康的且つ正常な認知機能の確立を援助する必要性がある。
【００２８】
特に早産及び正期産の赤ん坊、乳児、若年小児を含む幼若哺乳動物において、学習及び記憶、注意力、知覚、思考、感情、並びに推理力の健常な発達を援助する必要性がある。
【００２９】
幼若哺乳動物において認知障害を予防し、又はその重症度を最小にする必要性がある。この認知障害は、学習能力の遅延及び／又は障害、推理力の欠損、記憶機能障害、集中困難（注意欠陥障害を含む）、知能の低下、並びにしたがって、弱い精神能力の形をとり得る。この認知障害はまた、正常にコミュニケーションして、社交的に活動することができないことに関連づけられる障害、例えば、アスペルガー症候群を含む自閉症の形をとり得る。
【００３０】
幼若哺乳動物の脳、特に認知機能に関連した脳の構造におけるニューロン成熟にプラスの影響を及ぼす必要性がある。具体的には、ニューロン成長、生存、可塑性、及び分化にプラスの影響を及ぼす必要性がある。
【００３１】
ミエリン化を援助することにより、脳におけるシグナル伝達にプラスの影響を及ぼす必要性がある。
【００３２】
本発明は、動物及びヒトを含む全ての哺乳動物に適用される。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００３３】
本発明は、幼若哺乳動物において健康的且つ正常な認知機能の確立を促進するためのラクトバチルス・ロイテリＤＳＭ  １７９３８に関する。特に、本発明は、認知機能（例えば、皮質及び海馬）に関与する脳構造及びそれらの関連した神経経路の発達を促進するため、並びに／又は認知機能の確立の遅滞を逆転させるため、並びに／又は認知機能の確立の遅滞を予防するためのラクトバチルス・ロイテリＤＳＭ  １７９３８の使用に関する。ヒト又は動物、特に、胎児、早産又は正期産の乳児、幼児若しくは小児、又は若年成人が、本発明から恩恵を受け得る。
【００３４】
本発明は、特に、ＩＵＧＲを経験している乳児、又は低出生体重、極低出生体重、若しくは超低出生体重を有する乳児、在胎週数に比べて小さい乳児、並びに／又は学習障害及び記憶障害などの認知機能障害、好奇心の欠如、短い注意持続時間、及びそれゆえに、弱い精神能力、子宮内、若しくは出生時、若しくは出生後のいずれかでの中枢神経系成長遅滞を患う乳児に有益であり得る。
【００３５】
本発明者らは、ラクトバチルス・ロイテリＤＳＭ  １７９３８の投与が、幼若哺乳動物においてニューロン及びグリアの発生を促進することを見出している。そのことは、健常なニューロン成長、生存、分化、及び可塑性、加えて、軸索ミエリン化を促進することを保証する。ラクトバチルス・ロイテリＤＳＭ  １７９３８の投与は、幼若哺乳動物の皮質及び／又は海馬において、成長関連タンパク質−４３（ＧＡＰ４３）、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）、グリア線維酸性タンパク質（ＧＦＡＰ）、又はミエリン塩基性タンパク質（ＭＢＰ）の発現レベルを増加させ得る。
【００３６】
ラクトバチルス・ロイテリＤＳＭ  １７９３８は、子宮内の胎児に、妊婦を介して投与されてもよい。
【００３７】
ラクトバチルス・ロイテリＤＳＭ  １７９３８は、その純粋な形で、又は水若しくは母乳中に希釈されて、食品サプリメントにおいて、又はミルク強化物、若しくは低栄養管理（ｔｒｏｐｈｉｃ  ｆｅｅｄｉｎｇ）中のミルクサポートを含む任意の経腸栄養において、乳児用フォーミュラにおいて、又は乳飲料において、乳児又は幼児に直接、投与されてもよい。
【００３８】
ラクトバチルス・ロイテリＤＳＭ  １７９３８は、１×１０３ｃｆｕから１×１０１２ｃｆｕまで、好ましくは１×１０７ｃｆｕから１×１０１１ｃｆｕ（ｃｆｕ＝コロニー形成単位）の一日量として乳児、幼児、又は小児に投与されてもよい。
【００３９】
ラクトバチルス・ロイテリＤＳＭ  １７９３８は、少なくとも１週間、好ましくは２週間、より好ましくは少なくとも１ヶ月間の期間、胎児又は乳児に投与されてもよい。幼児又は若年小児への投与は、少なくとも４週間、好ましくは２〜１２ヶ月間、より好ましくは少なくとも１８ヶ月間の期間であってもよい。より年長の小児又は若年成人への投与は、１５歳又はさらに２０歳までであり得る。
【００４０】
本発明はまた、幼若哺乳動物の脳において健常な認知機能の確立を促進するためのラクトバチルス・ロイテリＤＳＭ  １７９３８を含む組成物に関する。本発明は、ＩＵＧＲを患ったことがある幼若哺乳動物にとって特に有用であり得る。
【図面の簡単な説明】
【００４１】
【図１】Ｌ．ロイテリＤＳＭ  １７９３８を補給されたタンパク質制限ラット仔におけるプロ型及び成熟型の脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）タンパク質レベルを示す図である。Ａ、Ｂ：海馬屠殺時（ＰＮＤ１４）におけるＣＴＲＬ−ｗ仔、ＰＲ−ｗ仔、及びＰＲ−Ｌ．ロイテリ仔の海馬におけるプロ型（Ａ）及び成熟型（Ｂ）ＢＤＮＦタンパク質レベル。結果は、任意単位で表されており、中央値±ＳＥＭｅｄｉａｎ、ｎ＝６である。各グラフにおいて、共通の文字を含まない中央値が異なる、Ｐ＜０．０５。Ｃ、Ｄ：皮質屠殺時（ＰＮＤ１４）におけるＣＴＲＬ−ｗ仔、ＰＲ−ｗ仔、及びＰＲ−Ｌ．ロイテリ仔の皮質におけるプロ型（Ｃ）及び成熟型（Ｄ）ＢＤＮＦタンパク質レベル。結果は、任意単位で表されており、中央値±ＳＥＭｅｄｉａｎ、ｎ＝６である。各グラフにおいて、共通の文字を含まない中央値が異なる、Ｐ＜０．０５。
【図２】Ｌ．ロイテリＤＳＭ  １７９３８を補給されたタンパク質制限ラット仔における成長関連タンパク質−４３（ＧＡＰ４３）タンパク質レベルを示す図である。屠殺時（ＰＮＤ１４）におけるＣＴＲＬ−ｗ仔、ＰＲ−ｗ仔、及びＰＲ−Ｌ．ロイテリ仔の海馬（Ａ）及び皮質（Ｂ）におけるＧＡＰ４３タンパク質レベル。結果は、任意単位で表されており、中央値±ＳＥＭｅｄｉａｎ、ｎ＝６である。各グラフにおいて、共通の文字を含まない中央値が異なる、Ｐ＜０．０５。
【図３】Ｌ．ロイテリＤＳＭ  １７９３８を補給されたタンパク質制限ラット仔におけるグリア線維酸性タンパク質（ＧＦＡＰ）タンパク質レベルを示す図である。ＧＦＡＰレベルを、屠殺時（ＰＮＤ１４）、ＣＴＲＬ−ｗ仔、ＰＲ−ｗ仔、及びＰＲ−Ｌ．ロイテリ仔の海馬（Ａ）及び皮質（Ｂ）において測定した。結果は、任意単位で表されており、中央値±ＳＥＭｅｄｉａｎ、ｎ＝６である。各グラフにおいて、共通の文字を含まない中央値が異なる、Ｐ＜０．０５。
【図４】Ｌ．ロイテリＤＳＭ  １７９３８を補給されたタンパク質制限ラット仔におけるミエリン塩基性タンパク質（ＭＢＰ）タンパク質レベルを示す図である。屠殺時（ＰＮＤ１４）におけるＣＴＲＬ−ｗ仔、ＰＲ−ｗ仔、及びＰＲ−Ｌ．ロイテリ仔の皮質におけるＭＢＰタンパク質レベル。結果は、任意単位で表されており、中央値±ＳＥＭｅｄｉａｎ、ｎ＝６である。共通の文字を含まない中央値が異なる、Ｐ＜０．０５。
【発明を実施するための形態】
【００４２】
定義
本明細書において、以下の用語は以下の意味を有する：
【００４３】
「プロバイオティック」とは、宿主の健康又は幸せへの有益な効果を有する微生物細胞調製物又は微生物細胞の成分を意味する［Ｓａｌｍｉｎｅｎ，Ｓ．ら（１９９９）；プロバイオティクス：それらはどのように定義されるべきか（Ｐｒｏｂｉｏｔｉｃｓ：ｈｏｗ  ｓｈｏｕｌｄ  ｔｈｅｙ  ｂｅ  ｄｅｆｉｎｅｄ）、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｆｏｏｄ  Ｓｃｉ．Ｔｅｃｈｎｏｌ．、１０：１０７〜１０］。プロバイオティックのその定義が、一般的に認められ、ＷＨＯ定義と一致している。プロバイオティックは、ただ一つの微生物株、様々な株の混合物、並びに／又は様々な細菌種及び属の混合物を含むことができる。混合物の場合、単数形「プロバイオティック」でもなお、プロバイオティック混合物又は調製物を名付けるために用いることができる。本発明の目的のために、ラクトバチルス属の微生物は、プロバイオティックとしてみなされる。
【００４４】
「プレバイオティック」は、一般的に、宿主の腸に存在する微生物の成長及び／又は活動を選択的に刺激することにより宿主に有益に影響し、それに従って、宿主の健康を向上させようとする難消化性食物成分を意味する。
【００４５】
「早期産児」は、妊娠３７週間の前に生まれた乳児を意味する。
【００４６】
「正期産児」は、妊娠３７週間の後に生まれた乳児を意味する。
【００４７】
「幼児」は、歩き始めた頃から３歳までの小児を意味する。
【００４８】
「若年小児」は、３歳から１０歳までの小児を意味する。
【００４９】
「小児」は、１８歳までを意味する。
【００５０】
「認知機能」は、観念に気付き、知覚し、又は理解することによる、思考過程を指す。それは、知覚、思考、推理、及び想起の全ての局面を含む。それは、反射及び緊張パターンに関係がある精神運動機能とは異なる。
【００５１】
本文を通じてＬ．ロイテリと呼ばれるラクトバチルス・ロイテリＤＳＭ  １７９３８は、Ｂｉｏｇａｉａ  ＡＢ、Ｓｗｅｄｅｎに所有され、科学的菌株名ＤＳＭ  １７９３８を持ち、以前はＡＴＣＣ  ５５７３０であった、Ｌ．ロイテリ株である。ＤＳＭ同定は、ＤＳＭＺ  Ｄｅｕｔｓｃｈｅ  Ｓａｍｍｌｕｎｇ  ｖｏｎ  Ｍｉｋｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｅｎ  ｕｎｄ  Ｚｅｌｌｋｕｌｔｕｒｅｎ  ＧｍｂＨ  Ｉｎｈｏｆｆｅｎｓｔｒ．７ｂ、Ｄ−３８１２４  Ｂｒａｕｎｓｃｈｗｅｉｇ、Ｇｅｒｍａｎｙに委託する。ＤＳＭ  １７９３８。Ｄｅｕｔｓｃｈｅ  Ｓａｍｍｌｕｎｇ  ｖｏｎ  Ｍｉｋｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｅｎ  ｕｎｄ  Ｚｅｌｌｋｕｌｔｕｒｅｎ  ＧｍｂＨ  Ｉｎｈｏｆｆｅｎｓｔｒ．７ｂ  Ｄ−３８１２４  Ｂｒａｕｎｓｃｈｗｅｉｇ  −  Ｇｅｒｍａｎｙ。
【００５２】
本発明は、幼若哺乳動物における効果的な認知機能の健常な確立の促進のためのプロバイオティック、ラクトバチルス・ロイテリＤＳＭ  １７９３８を提供する。
【００５３】
プロバイオティックの投与は、母親を介しての胎児へでもよい。それはまた、早期産児又は正期産児へ、直接的に、又は母親のミルクを通してであってもよい。投与は、一般的には１０歳までの若年小児へ、又は１５歳までのより年長の小児へ、又は動物における相当する年齢へでもよい。
【００５４】
Ｌ．ロイテリの幼若哺乳動物（ヒト（胎児、乳児、幼児、小児、又は年少乳児）又は動物であってもよい）への投与により、認知機能の健常な確立へプラス効果が生じ、これらの機能に関連した神経系を正常に成熟及び発生させる。この効果は、例えば、妊娠期間中の任意の有害事象（例えば、母親の能動的又は受動的喫煙、母親の薬物療法、低い胎盤の質、胎盤位置異常、母親及び／又は胎児の栄養不良など）後に起こった可能性がある子宮内胎児発育遅延（ＩＵＧＲ）を経験しているものに特に有益である。
【００５５】
本発明者らは、本発明のＬ．ロイテリ及び／又はＬ．ロイテリ含有組成物が、ニューロン及びグリア細胞の成長、生存、可塑性、及び分化を促進するために用いられ得ることを見出している。本発明のＬ．ロイテリ及び／又はＬ．ロイテリ含有組成物は、軸索ミエリン化及びニューロン可塑性を促進する。したがって、本発明のＬ．ロイテリ及び／又はＬ．ロイテリ含有組成物の投与は、学習及び記憶、並びにそれに従って、精神能力を含む効果的な認知機能の確立を促進する。これらの効果は、これらの生物学的過程に関連しているタンパク質の発現レベルを測定する動物モデルにおいて実証されている。
【００５６】
したがって、Ｌ．ロイテリ及び／又はＬ．ロイテリ含有組成物の投与はまた、異常な認知機能（認知機能障害）を経験する哺乳動物に有益である。認知機能障害は、例えば、上記で述べられたＩＵＧＲなどの（子宮内で）胎児に影響を及ぼすもの、若しくは新生児に影響を及ぼすもの（出生時の低酸素−虚血、酸素療法及び過酸素症、炎症、腸管外サポートの必要性など）などの任意のストレス状況、又は酸化ストレスをもたらす任意の原因の結果として起こり得る。
【００５７】
乳児において、本発明のＬ．ロイテリ及び／又はＬ．ロイテリ含有組成物は、中枢神経系、特に、効果的な認知機能の確立に関連した脳における構造、すなわち、大脳皮質及びそれの関連した神経経路を、例えばニューロン発生期間中に起こる、任意のストレスから保護するために、並びに、それゆえに、ストレス誘導性ニューロン成長遅滞及びストレス関連性認知機能障害を制限及び／又は予防するために、用いられてもよい。
【００５８】
したがって、Ｌ．ロイテリは、本発明の関係において、ＣＮＳ及び、特に、脳におけるＣＮＳの発生の遅滞がすでに観察されている場合に投与されてもよい。追加として、Ｌ．ロイテリは、そのような遅滞が今までのところで観察されていない場合、予防的に投与されてもよい。
【００５９】
本発明によるＬ．ロイテリを投与することにより、処置される対象の、特に大脳皮質及びそれの関連した神経経路を含む脳が健常に発達する。より具体的には、軸索ミエリン化、ニューロン成長、及び可塑性（それらの全てが学習及び記憶に必須である）に関連した、いくつかのタンパク質の発現が上方制御される、したがって、その投与により、学習及び記憶、並びに、それに従って精神能力にプラスの影響が生じる。このように処置される乳児、又は幼児、小児、若しくは若年成人の出生後に病態関連認知機能障害を患うリスクは低下する。この障害には、学習能力の遅延及び／又は障害、高次推理力の欠損、学習障害、集中困難、知能の低下、及びしたがって、弱い精神能力が挙げられる。正常にコミュニケーションし、社交的に活動することができないことに結びつけられる他の障害（例えば、自閉症）もまた、結果として生じ得る。
【００６０】
認知機能の効果的な確立に関する哺乳動物の中枢神経系の健常な発生へのＬ．ロイテリの有益な効果は、下記の段落で詳述される。
【００６１】
プロバイオティックの用量
プロバイオティックは、一日量として、組成物の形で投与されてもよい。妊婦又は授乳期の母親へ投与されるＬ．ロイテリの一日量は、１×１０６ｃｆｕから１×１０１２ｃｆｕまで、好ましくは１×１０８から１×１０１１ｃｆｕ（ｃｆｕ＝コロニー形成単位）である。生まれたばかりの赤ん坊に適した一日量は、１×１０３ｃｆｕから１×１０１２ｃｆｕまで、好ましくは１×１０７から１×１０１１ｃｆｕの範囲である。
【００６２】
したがって、Ｌ．ロイテリは、それが、記載された有益な効果を送達するとの条件で、幅広いパーセンテージで組成物中に存在し得る。しかしながら、好ましくは、Ｌ．ロイテリは、１×１０３ｃｆｕ／ｇから１×１０１２ｃｆｕ／ｇの間の乾燥組成物に等価の量で組成物中に存在する。好ましくは、妊婦又は授乳中の母親又は若年成人への投与について、プロバイオティックは、１×１０４ｃｆｕ／ｇから１×１０１１ｃｆｕ／ｇの間の乾燥組成物に等価の量で存在する。新生児、幼児、及び小児への投与のための１グラムの乾燥組成物あたりに存在するプロバイオティックの量は、より少なく、好ましくは１×１０６から１×１０９であり、当然ながら、上記の一日量は遵守されるべきである。
【００６３】
上記の用量は、細菌が生きている可能性、不活性化され、若しくは死んでいる可能性、又はさらにＤＮＡ若しくは細胞壁物質などの断片として存在する可能性を含む。換言すれば、製剤が含有する細菌の量は、細菌が実際に、生きているか、不活性化され、若しくは死んでいるか、断片化されているか、又はこれらの状態のいずれか若しくは全部の混合物であるかに関係なく、あたかも全ての細菌が生きているかのように、その量の細菌のコロニー形成能力に関して表現される。
【００６４】
投与方法：
（ｉ）妊婦への投与
組成物は、組成物と女性の胃腸管との間の接触を誘導する限り、様々な方法によって妊婦に投与することができる。好ましくは、組成物は、妊婦の食品、飲料、又は食事サプリメントの一部として、経口投与される。組成物はまた、薬学的組成物において投与することができる。好ましくは、投与は経口である。しかしながら、病的状態において、又は別の方法として経腸栄養が用いられる場合、組成物の投与は、経腸栄養に加えることができる。
【００６５】
（ｉｉ）生まれたばかりの子孫への投与：
Ｌ．ロイテリはまた、単独で（純粋に、又は、例えば、水若しくは母乳に希釈して）、サプリメントとして（例えば、ヒトミルク強化物サプリメントとして）、又は薬学的若しくは栄養補助的組成物として、又は乳児用ミルクフォーミュラ中の成分として、子孫に直接的に経口投与することができる。そのようなフォーミュラは、その子孫が出産予定日より前に生まれ、又は低出生体重を有する場合には、「早期産児用フォーミュラ」、「スターターフォーミュラ」、又は「フォローオン（ｆｏｌｌｏｗ−ｏｎ）フォーミュラ」であり得る。フォーミュラはまた、牛乳タンパク質が加水分解されている低アレルゲン性（ＨＡ）フォーミュラであってもよい。そのようなスターターフォーミュラの例は例２に示されている。
【００６６】
（ｉｉｉ）約１５歳までの幼児、若年小児、及びより年長の小児、並びに約２０歳までの若年成人への投与：
Ｌ．ロイテリはまた、薬学的又は栄養補助的組成物、発育用ミルク、乳飲料、食品サプリメント、ミルクを主成分とするヨーグルト、デザート及びプディング菓子、ビスケット及びシリアルバー、穀物及び果実を主成分とする飲料の形で、幼児、小児、及び若年成人に経口で投与することができる。
【００６７】
（ｉｖ）動物への投与
Ｌ．ロイテリはまた、動物へ、単独で、又は水において、又は食品サプリメント、薬学的若しくは栄養補助的組成物、ミルク食品若しくはペットフードの形で、経口投与されてもよい。
【００６８】
他の化合物との投与
Ｌ．ロイテリは、単独で（純粋に、又は、例えば、水、若しくは母乳を含むミルクに希釈されて）、又は他の化合物（食事サプリメント、栄養サプリメント、医薬品、担体、香料、消化性又は難消化性成分など）との混合物において、投与することができる。ビタミン及びミネラルは、典型的な食事サプリメントの例である。好ましい実施形態において、Ｌ．ロイテリは、記載された、幼若哺乳動物への有益な効果を増強する他の化合物と共に、組成物、例えば、乳児用フォーミュラにおいて、投与される。そのような相乗的化合物は、Ｌ．ロイテリの腸管への送達を促進する担体若しくはマトリックスであってもよく、又はそれらは、子孫の腸管神経系へのその組成物の効果を別な形で増強してもよい。そのような化合物は、相乗的に、若しくは別々に、乳児における腸管神経系の発生に影響し、及び／又はプロバイオティックの効果を強化する他の活性化合物であり得る。そのような相乗的化合物の例はマルトデキストリンである。マルトデキストリンの効果の１つは、プロバイオティックについての担体を提供して、それの効果を増強すること、及び凝集を防止することである。
【００６９】
本発明の組成物、特に乳児用フォーミュラに含まれ得る相乗的化合物の他の例は、プレバイオティック化合物である。プレバイオティックは、結腸中の１つ又は限られた数の細菌の成長及び／活動を選択的に刺激することにより宿主に有益に影響し、それに従って、宿主の健康を向上させる難消化性食物成分である。そのような成分は、それらが、胃又は小腸において分解されず、吸収され、それゆえに、結腸へ無傷で通過するという意味で難消化性であり、その結腸において、それらは、有益細菌によって選択的に発酵する。プレバイオティックの例には、フラクトオリゴ糖（ＦＯＳ）、牛乳オリゴ糖（ＣＭＯＳ）、及びガラクトオリゴ糖（ＧＯＳ）などの特定のオリゴ糖が挙げられる。商標Ｒａｆｔｉｌｏｓｅ（登録商標）として販売される製品などの１０％短鎖フラクトオリゴ糖、又は商標Ｒａｆｔｉｌｉｎｅ（登録商標）として販売される製品などの１０％イヌリンと共に９０％ＧＯＳなどのプレバイオティックの組み合わせが用いられてもよい。本発明の関係において用いることができるプレバイオティックの他の例には、任意でシアル酸、フルクトース、フコース、ガラクトース、又はマンノースを含有する、ミルク又は他の源から得られるオリゴ糖群が挙げられる。好ましいプレバイオティックは、シアロオリゴ糖（ＳＯＳ）、フラクトオリゴ糖（ＦＯＳ）、ガラクトオリゴ糖（ＧＯＳ）、イソマルトオリゴ糖（ＩＭＯ）、キシロオリゴ糖（ＸＯＳ）、アラビノキシロオリゴ糖（ＡＸＯＳ）、マンナンオリゴ糖（ＭＯＳ）、ダイズのオリゴ糖、グリコシルスクロース（ＧＳ）、ラクトスクロース（ＬＳ）、シアリルラクトース（ＳＬ）、フコシルラクトース（ＦＬ）、ラクト−Ｎ−ネオテトラオース（ＬＮＮＴ）、ラクツロース（ＬＡ）、パラチノースオリゴ糖（ＰＡＯ）、マルトオリゴ糖、ガム及び／又はその加水分解産物、ペクチン、デンプン、及び／又はその加水分解産物である。本発明による乳児用フォーミュラは、好ましくは、乾燥組成物の総重量の０．３から１０％の量で少なくとも１つのプレバイオティックをさらに含有する。
【００７０】
Ｌ．ロイテリと共に投与される糖質及び全ての他の化合物の一日量は、公表された安全指針及び規制上の要求に常に従うべきである。これは、生まれたばかりの赤ん坊、とりわけ、低出生体重、極低出生体重、又は超低出生体重で生まれた赤ん坊への投与に関して、特に重要である。
【００７１】
Ｌ．ロイテリを含有する組成物、例えば、乳児用フォーミュラは、最高４．０ｇ／１００ｋｃａｌまで、３．０ｇ／１００ｋｃａｌまで、又は２．０ｇ／１００ｋｃａｌまで、好ましくは１．８〜２．０ｇ／１００ｋｃａｌの量でタンパク質源を含有してもよい。タンパク質の型は、タンパク質源の重量で５０％より多くが乳清であることが好ましいが、必須アミノ酸含有量についての最小必要量が満たされ、且つ順調な成長が保証されるという条件ならば、本発明にとって重大な意味を持つとは思われない。一実施形態において、タンパク質含有量は、３０％から８０％の間の乳清タンパク質である。したがって、乳清、カゼイン、及びそれらの混合物に基づいたタンパク質源、並びにダイズに基づいたタンパク質源もまた用いられてもよい。乳清タンパク質に関する限り、タンパク質源は、酸性乳清若しくは甘い乳清又はそれらの混合物に基づいてもよく、いかなる割合が望まれるにせよ、α−ラクトアルブミン及びβ−ラクトグロブリンを含んでもよい。
【００７２】
タンパク質は、未変性でも、加水分解されていても、又は未変性タンパク質と加水分解されたタンパク質の混合物でもよい。例えば、牛乳アレルギーを発症するリスクがあることが考えられる乳児のために、部分的に加水分解されたタンパク質（２％から２０％の間の加水分解の程度）を供給することが望ましい場合がある。加水分解されたタンパク質が必要とされる場合には、加水分解工程が、要求通り、当技術分野において知られているように、実行されてもよい。例えば、乳清タンパク質加水分解産物は、１つ又は複数の段階において乳清画分を酵素的に加水分解することにより、調製され得る。出発材料として用いられる乳清画分が実質的にラクトースを含まない場合には、そのタンパク質は、加水分解過程中にリシン妨害をほとんど受けないことが見出されている。これにより、リシン妨害の程度を、総リシン重量の約１５％からリシン重量の約１０％未満まで、例えば、タンパク質源の栄養的品質を大いに向上させる、リシン重量の約７％まで、低下させることができる。
【００７３】
組成物はまた、糖質源及び／又は脂肪源を含んでもよい。乳児用フォーミュラは、脂質源を含有してもよい。脂質源は、乳児用フォーミュラに用いるのに適している任意の脂質又は脂肪であってよい。好ましい脂肪源には、パームオレイン、高オレイン酸サンフラワー油、及び高オレイン酸サフラワー油が挙げられる。必須脂肪酸である、リノール酸及びα−リノレン酸もまた、魚油又は微生物油などの多量のあらかじめ形成されたアラキドン酸及びドコサヘキサエン酸を含有する少量の油として加えられてもよい。総計で、脂肪含有量は、好ましくは、フォーミュラの総エネルギーの３０％から５５％の間に寄与するようにする。脂肪源は、好ましくは、約５：１〜約１５：１、例えば、約８：１〜約１０：１のｎ−６脂肪酸対ｎ−３脂肪酸の比を有する。
【００７４】
追加の糖質源は、栄養組成物に加えられてもよい。それは、好ましくは、栄養組成物のエネルギーの約４０％〜約８０％を提供する。任意の適切な糖質が用いられてもよく、例えば、スクロース、ラクトース、グルコース、フルクトース、コーンシロップ固形物、マルトデキストリン、又はそれらの混合物である。
【００７５】
追加の食物繊維もまた、必要に応じて、加えられてもよい。加えられる場合には、それは好ましくは、栄養組成物のエネルギーの最高約５％までを構成する。食物繊維は、例えば、ダイズ、エンドウ、エンバク、ペクチン、グアーガム、アカシアガム、フラクトオリゴ糖、又はそれらの混合物を含む、任意の適切な起源由来であってもよい。適切なビタミン及びミネラルは、適切な指針に合う量で栄養組成物中に含まれてもよい。
【００７６】
乳児用フォーミュラに任意で存在するミネラル、ビタミン、及び他の栄養素の例には、ビタミンＡ、ビタミンＢ１、ビタミンＢ２、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、ビタミンＥ、ビタミンＫ、ビタミンＣ、ビタミンＤ、葉酸、イノシトール、ナイアシン、ビオチン、パントテン酸、コリン、カルシウム、亜リン酸、ヨウ素、鉄、マグネシウム、銅、亜鉛、マグネシウム、クロライド、カリウム、ナトリウム、セレニウム、クロム、モリブデン、タウリン、及びＬ−カルニチンが挙げられる。ミネラルは通常、塩の形で加えられる。特定のミネラル及び他のビタミンの存在及び量は、意図される乳児集団によって異なる。
【００７７】
乳児用フォーミュラは、任意で、繊維、ラクトフェリン、ヌクレオチド、ヌクレオシドなどの有益な効果を生じ得る他の物質を含有してもよい。
【００７８】
１つ又は複数の必須長鎖脂肪酸（ＬＣ−ＰＵＦＡ）が組成物中に含まれてもよい。加えられ得るＬＣ−ＰＵＦＡの例は、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）及びアラキドン酸（ＡＡ）である。ＬＣ−ＰＵＦＡは、それらが、組成物中に存在する脂肪酸の０．０１％より多くを構成するような濃度で加えられてもよい。
【００７９】
１つ又は複数の食品グレードの乳化剤が、必要に応じて、栄養組成物中に含まれてもよい；例えば、モノグリセリド及びジグリセリドのジアセチル酒石酸エステル、レシチン、及びモノグリセリド若しくはジグリセリド、又はそれらの混合物。同様に、適切な塩及び／又は安定剤が含まれてもよい。香料が組成物に加えられ得る。
【００８０】
投与期間
投与の継続期間は様々であり得る。相対的に短い投与継続期間（例えば、新生児について１〜２週間の間の連日投与）でプラス効果が予想されるが、より長い継続期間が、増強された効果を与え、又は少なくとも、年長乳児において（例えば、３ヶ月間、５ヶ月間、８ヶ月間、又は１２ヶ月間の継続期間）若しくは若年小児において（例えば、４歳、又は６歳、又はさらに１０歳までの継続期間）その効果を維持すると考えられる。投与は、小児が、約１５歳又はさらに約２０歳になるまで継続してもよい。動物への投与について、対応する継続期間が適用される。
【００８１】
妊婦は、妊娠に気付くとすぐに、Ｌ．ロイテリを摂取し始めてもよい。しかしながら、投与期間はまた、例えば女性が妊娠するように試みている最中ならば、妊娠が始まる前に始めてもよい。投与は、妊娠が始まった後の任意の時点から始めてもよい。それは、妊娠中相対的に遅くに始めてもよく、好ましくは、ヒト妊娠の場合、妊娠３ヶ月目、４ヶ月目、５ヶ月目、６ヶ月目、７ヶ月目、８ヶ月目、若しくは９ヶ月目、又は他の哺乳動物については対応する期間において、又は出産予定日の２週間前までに始めてもよい。
【００８２】
投与期間は、連続（例えば、離乳までの授乳期を含む、それまで）又は不連続であり得る。連続投与は、より持続した効果にとって好ましい。しかしながら、不連続パターン（例えば、１ヶ月あたり１週間の間、又は隔週中の連日投与）が子孫にプラス効果を誘導することができると推測される。
【００８３】
投与は、妊娠期間の少なくとも一部、及び新生児が母乳を与えられる場合には授乳期の、又は新生児が母乳を与えられないならば、その相当する期間の少なくとも一部を網羅してもよい。好ましくは、妊婦への投与期間は、実質的に妊娠期間の全期間を網羅するが、これは、より短くてもよい。同様に、授乳中の母親についての投与期間は、好ましくは、実質的に授乳期の全期間を網羅するが、この場合もやはり、この期間はより短くてもよい。
【００８４】
好ましくは、母親への投与は、毎日摂取（１日に１回又は２回、摂取されること）又は毎週摂取（１週間につき１回又は２回、摂取されること）による。
【００８５】
Ｌ．ロイテリは、乳児に直接、投与されてもよい。これは、特に、母親が母乳で育てない場合、又は母親が母乳で育てることを中止した後の場合である。しかしながら、母乳で育てられている最中の乳児もまた、Ｌ．ロイテリを直接投与によって受けてもよい。
【００８６】
好ましくは、乳児への投与は、毎日摂取による。例えば、Ｌ．ロイテリが乳児用フォーミュラとして投与される場合には、投与は、摂食ごと、すなわち、１歳未満の乳児については毎日約４回〜約６回であり、摂食の回数は年齢と共に低下する。１歳より上の乳児について、投与は、より少なく、１日に１回又は２回であってもよい。幼児及び若年小児について、投与は、毎日又は毎週（週あたり１回又は２回、摂取されること）であってもよい。
【００８７】
授乳を介してか、又は直接投与によるか、又は両方の方法によるかのいずれかでの乳児への投与は、生後６ヶ月、又はさらに１歳若しくはそれ以上まで継続されてもよい。したがって、Ｌ．ロイテリは、授乳が行われている場合には、授乳期間中、又は部分的若しくは完全離乳後、投与されてもよい。投与は、乳児に、幼児時期を通って、さらに２０歳まで、継続してもよい。
【００８８】
Ｌ．ロイテリ投与の効果：
新生児へ投与されるＬ．ロイテリは、効果的な認知機能の確立を促進する。例１に詳述されたラットモデル実験において、Ｌ．ロイテリ投与の、ニューロン成熟、具体的には、高次認知機能に関連した構造である、大脳皮質及び海馬におけるニューロン成熟への効果を、評価した。
【００８９】
この実験において、母親の食餌によって誘導された子宮内胎児発育遅延を経験したラットの仔（ＰＲ群）、及びＩＵＧＲを経験しなかった仔（ＣＴＲＬ）に、水（対照；すなわち、ＣＴＲＬ−ｗ及びＰＲ−ｗ）又はＬ．ロイテリ（ＰＲ−Ｌ．ロイテリ）を、出生後２日目から補給した。
【００９０】
出生後２週間目、屠殺時において、脳におけるニューロン発生を、皮質及び海馬におけるニューロンマーカー及び神経栄養因子のレベルによって評価した。
【００９１】
脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）の発現の増加
脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）は、ニューロンの生存、成長、及び分化を援助する神経栄養因子である［Ｈｕａｎｇ，Ｅ．Ｊ．及びＲｅｉｃｈａｒｄｔ，Ｌ．Ｆ．（２００１）］。文献において、ＢＤＮＦを学習及び記憶と結びつける多くの報告がある［Ａｇｕｉａｒ，Ａ．Ｓ．Ｊｒ．ら（２０１１）；短い時間の軽度の体操は、老齢ラットにおいて空間的学習及び記憶を向上させる：ＡＫＴ、ＣＲＥＢ、及びＢＤＮＦシグナル伝達を介する海馬可塑性の関与（Ｓｈｏｒｔ  ｂｏｕｔｓ  ｏｆ  ｍｉｌｄ−ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ  ｐｈｙｓｉｃａｌ  ｅｘｅｒｃｉｓｅ  ｉｍｐｒｏｖｅ  ｓｐａｔｉａｌ  ｌｅａｒｎｉｎｇ  ａｎｄ  ｍｅｍｏｒｙ  ｉｎ  ａｇｉｎｇ  ｒａｔｓ：Ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｈｉｐｐｏｃａｍｐａｌ  ｐｌａｓｔｉｃｉｔｙ  ｖｉａ  ＡＫＴ，ＣＲＥＢ  ａｎｄ  ＢＤＮＦ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ）、Ｍｅｃｈ．Ａｇｅｉｎｇ  Ｄｅｖ．、［印刷物に先行する電子出版］］。
【００９２】
ＢＤＮＦ（その後、タンパク質分解性に切断されて成熟型（成熟）を与える前駆タンパク質（プロ））のレベルを、屠殺時（ＰＮＤ１４）、仔の海馬及び皮質において評価した。結果は図１に示されている。
【００９３】
ＰＲ−ｗ仔において、プロ及び成熟ＢＤＮＦのレベルは、海馬においてＣＴＲＬ−ｗレベルに維持されたが（図１Ａ、Ｂ）、一方、成熟ＢＤＮＦのレベルは、ＣＴＲＬ−ｗと比較して、ＰＲ−ｗ仔の皮質においてわずかに増加した（図２Ｂ）。ＰＮＤ２からＰＮＤ１４までのＬ．ロイテリの補給は、海馬及び皮質の両方において、プロＢＤＮＦ及び成熟ＢＤＮＦのレベルの有意な増加を伴った。
【００９４】
ラットにおける学習及び記憶の機能障害における薬物誘導性向上は、ＢＤＮＦの発現レベルの増加に関連していることが、報告されている［Ｄａｉ，Ｍ．Ｈ．ら（２０１１）；脳卒中後の鬱病を有するラットにおけるベンラファキシンの認知機能及び海馬の脳由来神経栄養因子発現への効果（Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｖｅｎｌａｆａｘｉｎｅ  ｏｎ  ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｈｉｐｐｏｃａｍｐａｌ  ｂｒａｉｎ−ｄｅｒｉｖｅｄ  ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｃ  ｆａｃｔｏｒ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｎ  ｒａｔｓ  ｗｉｔｈ  ｐｏｓｔ−ｓｔｒｏｋｅ  ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ）、Ｚｈｅｊｉａｎｇ  Ｄａ  ＸｕｅＸｕｅＢａｏ  Ｙｉ  Ｘｕｅ  Ｂａｎ、４０（５）：５２７〜３４］。
【００９５】
さらに、ＢＤＮＦにより、学習及び記憶への直接的効果が生じる海馬可塑性において、重要であることが報告されている。［Ａｇｕｉａｒ，Ａ．Ｓ．Ｊｒ．ら（２０１１）］。
【００９６】
ＢＤＮＦ発現レベルはまた、気分において重要である。［Ｈａｓｈｉｍｏｔｏ，Ｋ．（２０１０）；気分障害についてのバイオマーカーとしての脳由来神経栄養因子：歴史的概観及び今後の方向性（Ｂｒａｉｎ−ｄｅｒｉｖｅｄ  ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｃ  ｆａｃｔｏｒ  ａｓ  ａ  ｂｉｏｍａｒｋｅｒ  ｆｏｒ  ｍｏｏｄ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ：ａｎ  ｈｉｓｔｏｒｉｃａｌ  ｏｖｅｒｖｉｅｗ  ａｎｄ  ｆｕｔｕｒｅ  ｄｉｒｅｃｔｉｏｎｓ）、Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  Ｃｌｉｎ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、６４（４）：３４１〜５７］。概論。正誤表：Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  Ｃｌｉｎ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２０１０年１０月；６４（５）：５９０。
【００９７】
これらのデータ、並びにニューロン生存、成長、及び分化過程におけるＢＤＮＦの知られている役割を考慮すれば、この本動物モデルにおいて観察された発現レベルの増加は、出生後発達中の生物学的及び認知的有益性及び神経保護につながる可能性が高い。
【００９８】
成長関連タンパク質−４３（ＧＡＰ４３）の発現の増加
成長関連タンパク質（ＧＡＰ４３）は、発生中のニューロン成長円錐において高度に発現する成長と可塑性のタンパク質である［Ｍｅｒｃｋｅｎ，Ｍ．ら（１９９２）；ヒト脳及び筋肉における、新たに特徴づけられたモノクローナル抗体による成長関連タンパク質Ｂ−５０の免疫細胞化学的検出（Ｉｍｍｕｎｏｃｙｔｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｇｒｏｗｔｈ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｂ−５０  ｂｙ  ｎｅｗｌｙ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｅｄ  ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｂｒａｉｎ  ａｎｄ  ｍｕｓｃｌｅ）、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．、２３（３）：３０９〜２１］。それは、ニューロン発生についてのマーカーである。［Ｄｅｎｎｙ，Ｊ．Ｂ．（２００６）］。そのタンパク質の構造ドメインによって特定化される様々な相互作用は、シナプス可塑性におけるそれの役割の基礎となると考えられ、神経突起生成中の膜伸長、神経伝達物質放出及び長期増強に関与する［Ｏｅｓｔｒｅｉｃｈｅｒ，Ａ．Ｂ．ら（１９９７）；Ｂ−５０、成長関連タンパク質−４３：神経系における細胞形態及び情報交換の調節（Ｂ−５０，ｔｈｅ  ｇｒｏｗｔｈ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ−４３：ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｅｌｌ  ｍｏｒｐｈｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｎｅｒｖｏｕｓ  ｓｙｓｔｅｍ）、Ｐｒｏｇ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．、５３（６）：６２７〜８６］。
【００９９】
さらに、ＧＡＰ４３は記憶にとって重要であることが示されている［Ｒｅｋａｒｔ，Ｊ．Ｌ．ら（２００５）；海馬依存性記憶はヘテロ接合性ＧＡＰ４３ノックアウトマウスにおいて損なわれている（Ｈｉｐｐｏｃａｍｐａｌ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｍｅｍｏｒｙ  ｉｓ  ｉｍｐａｉｒｅｄ  ｉｎ  ｈｅｔｅｒｏｚｙｇｏｕｓ  ＧＡＰ４３  ｋｎｏｃｋｏｕｔ  ｍｉｃｅ）、Ｈｉｐｐｏｃａｍｐｕｓ、１５（１）：１〜７］。
【０１００】
妊娠中のイソフルラン曝露が、出生仔ラットにおいて出生後の空間的記憶及び学習の障害を引き起こすことができ、その障害は、海馬領域におけるＧＡＰ４３の下方制御によって部分的に説明され得ることが、最近、報告されている。［Ｋｏｎｇ，Ｆ．Ｊ．ら（２０１１）；出生仔ラットにおける妊娠中のイソフルラン曝露の出生後の記憶及び学習への効果（Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｉｓｏｆｌｕｒａｎｅ  ｅｘｐｏｓｕｒｅ  ｄｕｒｉｎｇ  ｐｒｅｇｎａｎｃｙ  ｏｎ  ｐｏｓｔｎａｔａｌ  ｍｅｍｏｒｙ  ａｎｄ  ｌｅａｒｎｉｎｇ  ｉｎ  ｏｆｆｓｐｒｉｎｇ  ｒａｔｓ）、Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｒｅｐ．、［印刷物に先行する電子出版］］。
【０１０１】
ＧＡＰ４３のタンパク質発現レベルを、例１の動物モデルにおいて測定し、その結果は、図２に示されている。タンパク質レベルを、海馬（図２Ａ）及び皮質（図２Ｂ）において測定した。ＧＡＰ４３のタンパク質レベルは、ＣＴＲＬ−ｗと比較してＰＲ−ｗ仔の海馬において有意に減少したが（Ｐ＝０．０４）（図２Ａ参照）、それは、皮質においては統計学的に影響されなかった（図２Ｂ）。これは、対照と比較して、ＰＲ−ｗ仔の海馬におけるニューロン新生の低下を反映する。
【０１０２】
ＰＮＤ２からＰＮＤ１４までのＬ．ロイテリの補給により、両方の脳区域においてＧＡＰ４３タンパク質レベルが有意に増加した。これは、ニューロン発生中、これらの組織におけるニューロン新生を促進するＬ．ロイテリの可能性を示唆し、そのニューロン新生は、以後の人生において、認知的有益性につながる可能性が高い。具体的には、ニューロン成熟におけるＧＡＰ４３の役割について本発明者らが知っていることと共にこれらの結果を考慮すれば、本発明者らは、Ｌ．ロイテリの幼若哺乳動物への投与が、海馬及び皮質におけるニューロン成長、生存、分化、及び可塑性を支持し、したがって、学習及び記憶、並びにそれに従って、精神能力を支持するということを確立することができる。
【０１０３】
ＧＡＰ４３はまた、気分制御にとって重要である。最近、後のストレス要因の非存在下での非ヒト霊長類における早期の親の喪失により、シナプス機能及び可塑性に関係づけられる遺伝子の海馬での発現に長期の効果が生じることが、報告された。マーモセットサルモデルにおいて観察されるＧＡＰ４３及びセロトニン１Ａ受容体発現レベルの低下は、気分障害における所見と同程度であった。その著者らによれば、これは、後者の気分障害が、疾患脆弱性への初期発生的寄与を反映するという可能性を支持した［Ｌａｗ，Ａ．Ｊ．ら（２００９）マーモセットサルにおける早期の親の喪失が、シナプス可塑性に関与し、気分障害に関係している遺伝子の海馬での発現において長期変化が生じる（Ｅａｒｌｙ  ｐａｒｅｎｔａｌ  ｄｅｐｒｉｖａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｍａｒｍｏｓｅｔ  ｍｏｎｋｅｙ  ｐｒｏｄｕｃｅｓ  ｌｏｎｇ−ｔｅｒｍ  ｃｈａｎｇｅｓ  ｉｎ  ｈｉｐｐｏｃａｍｐａｌ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｇｅｎｅｓ  ｉｎｖｏｌｖｅｄ  ｉｎ  ｓｙｎａｐｔｉｃ  ｐｌａｓｔｉｃｉｔｙ  ａｎｄ  ｉｍｐｌｉｃａｔｅｄ  ｉｎ  ｍｏｏｄ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、Ｍａｙ；３４（６）：１３８１〜９４］。
【０１０４】
興味深いことに、ＧＡＰ４３の欠乏は、自閉症的行動と結びつけられている。［Ｚａｃｃａｒｉａ，Ｋ．Ｊ．ら（２０１０）；変化に対する抵抗性及びストレスに対する脆弱性：ＧＡＰ−４３欠乏マウスの自閉症様特徴（Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｔｏ  ｃｈａｎｇｅ  ａｎｄ  ｖｕｌｎｅｒａｂｉｌｉｔｙ  ｔｏ  ｓｔｒｅｓｓ：ａｕｔｉｓｔｉｃ−ｌｉｋｅ  ｆｅａｔｕｒｅｓ  ｏｆ  ＧＡＰ４３−ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ  ｍｉｃｅ）、Ｇｅｎｅｓ  Ｂｒａｉｎ  Ｂｅｈａｖ．、９（８）：９８５〜９６］。
【０１０５】
したがって、このデータに基づいて、本発明によるＬ．ロイテリの投与は、自閉症及び気分障害などのＧＡＰ４３との関連を持つ行動障害を予防及び／又は軽減するのも助ける可能性があると仮説を立てることができる。
【０１０６】
ＧＦＡＰ（グリア線維酸性タンパク質）及びＭＢＰ（ミエリン塩基性タンパク質）の発現の増加：
グリア線維酸性タンパク質（ＧＦＡＰ）及びミエリン塩基性タンパク質（ＭＢＰ）の発現レベルを、例１の動物モデルにおいて測定した。結果は、図３（ＧＦＡＰ、海馬についてはＡ、皮質についてはＢ）及び図４（ＭＰＢ皮質）に示されている。
【０１０７】
グリア線維酸性タンパク質（ＧＦＡＰ）は、ミエリン化、構造維持にとって、及び血液脳関門の適切な機能にとって重要な中間径フィラメントタンパク質である［Ｅｎｇ，Ｌ．Ｆ．ら（２０００）；グリア線維酸性タンパク質：ＧＦＡＰ−３１年間（１９６９〜２０００年）（Ｇｌｉａｌ  ｆｉｂｒｉｌｌａｒｙ  ａｃｉｄｉｃ  ｐｒｏｔｅｉｎ：ＧＦＡＰ−ｔｈｉｒｔｙ−ｏｎｅ  ｙｅａｒｓ（１９６９−２０００））、Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．、２５（９−１０）：１４３９〜５１］。最近の報告は、ＧＦＡＰ発現が、生後発達の初期相において急激に増加していることを示している［Ｋｉｍ，Ｊ．Ｓ．ら（２０１１）；生後発達中のマウス海馬におけるネスチン及びグリア線維酸性タンパク質発現の示差的パターン（Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ  ｐａｔｔｅｒｎｓ  ｏｆ  ｎｅｓｔｉｎ  ａｎｄ  ｇｌｉａｌ  ｆｉｂｒｉｌｌａｒｙ  ａｃｉｄｉｃ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｎ  ｍｏｕｓｅ  ｈｉｐｐｏｃａｍｐｕｓ  ｄｕｒｉｎｇ  ｐｏｓｔｎａｔａｌ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ）、Ｊ．Ｖｅｔ．Ｓｃｉ．、１２（１）：１〜６］。
【０１０８】
ミエリン塩基性タンパク質（ＭＢＰ）は、神経のミエリン化の過程において重要なタンパク質である。
【０１０９】
ＧＦＡＰのタンパク質レベルは、海馬において、又は皮質においてタンパク質制限によって影響されなかった（図３）。しかしながら、それは、両方の脳区域において、Ｌ．ロイテリ補給により有意に増加した。これは、Ｌ．ロイテリの投与が、海馬及び皮質におけるＧＦＡＰの発現レベルの増加に関連した有益な効果を生じ、それに従って、ミエリン化過程を確実にし、ニューロン構造及び血液脳関門の適切な機能を維持することを示唆している。
【０１１０】
ミエリン化は、ヒト脳の発達相において主要な役割を果たし、完成されるまでに、生後少なくとも１０〜１２年間、続く。［Ｂａｕｍａｎｎ，Ｎ．及びＰｈａｍ−Ｄｉｎｈ，Ｄ．（２００１）］。それゆえに、ミエリン化の発達速度は、関連した脳機能の発達速度を決定する。
【０１１１】
ミエリン化過程は、高速ニューロンシグナル伝播を運ぶために重要であり、異なる脳領域内での効果的な組織結合性を可能にし、認知機能、感覚機能、及び運動機能に必要とされる別個の脳領域を接続する神経経路を向上させる。
【０１１２】
したがって、Ｌ．ロイテリは、新生児期中、脳におけるミエリン化発達過程を促進するための新しい栄養溶液である。
【０１１３】
そのようなＬ．ロイテリのミエリン化過程への効果は、神経のミエリン化過程にも関与するもう一つのタンパク質であるＭＢＰの発現の増加によって裏付けられる（図４）。
【０１１４】
例１に記載された実験の結果は、Ｌ．ロイテリの投与が、皮質及び海馬においてニューロン成長、生存、分化、可塑性を促進することを実証している。正確な神経シグナル伝達は、ミエリン化及びニューロン可塑性の促進によって確保される。したがって、Ｌ．ロイテリ投与は、認知機能、特に学習及び記憶、並びに、それに従って、精神能力の確立を援助する。
【０１１５】
Ｌ．ロイテリの投与は、認知機能障害及び／気分調節解除／妨害を予防するのを助け、及び／又はその重症度を低下させるのを助ける。
【０１１６】
Ｌ．ロイテリ株は、母乳で育てられた小児の糞便微生物叢から単離されるプロバイオティックである。したがって、母乳で育てられた小児の微生物叢をできる限り忠実に模倣しようと試みる健康促進ストラテジーに関して、特に母乳で育てられない小児への、Ｌ．ロイテリの投与は、母乳で育てられた小児に見出されない他の株に対する優位性を提供する可能性がある。
【実施例】
【０１１７】
（例１）
動物研究（飼育及び屠殺）：
動物実験を、Ｏｆｆｉｃｅ  Ｖｅｔｅｒｉｎａｉｒｅ  Ｃａｎｔｏｎａｌ、Ｅｔａｔ  ｄｅ  Ｖａｕｄによって承認された許可番号２１２０により行った。月齢２ヶ月の雌スプラーグドーリーラットを、Ｈａｒｌａｎ、Ｂａｒｃｅｌｏｎａから妊娠１週間後に入手した。それらが到着した日、ラット雌親を、個々のケージに入れ、対照群（ＣＴＲＬ）か又はタンパク質制限群（ＰＲ）のいずれかに無作為に割り当てた。動物を、自由に食物及び水にアクセスさせ、１２時間の明／暗サイクルで維持した。
【０１１８】
ＣＴＲＬ雌親及びＰＲ雌親の食餌は表１に詳述されている。ＣＴＲＬ雌親は、妊娠期間中の標準ラットタンパク質必要量（Ｒｅｅｖｅｓら、１９９３）に適合する２０％のタンパク質（カゼイン）を含有する対照食餌を受けた。ＰＲ雌親は、１０％のタンパク質（カゼイン）を含有するＰＲ食餌を受けた。両方の食餌は等カロリーであり、タンパク質不足は、コーンスターチの添加によって釣り合わされた。
【表１】
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【０１１９】
ＣＴＲＬ雌親及びＰＲ雌親は、妊娠期間及び授乳期間の両方の間、屠殺の日（出産後１４日目（ＰＮＤ１４））まで、それらのそれぞれの食餌を受けた。
【０１２０】
ＰＮＤ２において、仔を、同じ実験群からの雌親に無作為に割り当て、産仔数を、同腹仔あたり最小数の４〜５匹の雄を有する、雌親あたり９匹の仔に調整した。
【０１２１】
ＰＮＤ２からＰＮＤ１４まで、水又はＬ．ロイテリ含有溶液の毎日の手／ピペットでの給餌補給を、対照群又は処置群にそれぞれ、投与した。補給の体積は、ラット仔の成長に見合うように徐々に適応させた（１５０μｌ／１００ｇ体重）。
【０１２２】
群及び食餌は以下の通りであった：
１）ＣＴＲＬ−ｗ：水の補給を受ける、ＣＴＲＬ雌親から生まれたＣＴＲＬ仔
２）ＰＲ−ｗ：水の補給を受ける、ＰＲ雌親から生まれたＰＲ仔
３）ＰＲ−Ｌ．ロイテリ：凍結乾燥されたＬ．ロイテリＤＳＭ  １７９３８（１．１０９ｃｆｕ／日）の補給を受ける、ＰＲ雌親から生まれたＰＲ仔
【０１２３】
ＰＮＤ１４において、ＣＴＲＬ群及びＰＲ群からの最大１０匹の仔の体重を測定し、その後、ハロタン麻酔後、斬首により屠殺した。
【０１２４】
タンパク質発現レベルの評価：
単離後、各群のＰＮＤ１４仔由来の海馬及び皮質を、ＰＢＳ、ｐＨ７．４及び完全プロテアーゼ阻害剤カクテル（５００μｌ溶液緩衝液あたり３０ｍｇ組織、Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ、Ｍａｎｎｈｅｉｍ、Ｇｅｒｍａｎｙ）の溶液中、ボールビーターＴｉｓｓｕｅ  Ｌｙｓｅｒ  ＩＩ（Ｑｉａｇｅｎ、ＵＳＡ）でホモジナイズした。タンパク質濃度を決定した（ＢＣＡ、Ｂｉｏ  Ｒａｄ）。タンパク質（評価するマーカーに依存して、２０〜４０マイクログラム）をＳＤＳ−Ｐａｇｅによって分離し、ニトロセルロース膜に転写し、続いて、３％ＢＳＡ中でブロッキングした。ＢＤＮＦ（脳由来神経栄養因子）、ＧＡＰ４３（成長関連タンパク質−４３）、ＧＦＡＰ（グリア線維酸性タンパク質）、及びＭＢＰ（ミエリン塩基性タンパク質）を、特異的抗体ＲｂαＢＤＮＦ（Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ）、ＭｓｅαＧＡＰ４３／Ｂ５０（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）、ＭｓｅαＧＦＡＰ（Ｃｅｌｌ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ）、及びＭｓｅαＭＢＰ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）を用いて評価した。ＨＲＰ−化学発光試薬（ＥＣＬ  ｐｌｕｓ、Ａｍｅｒｓｈａｍ）を用いて検出を行い、ソフトウェアＡＩＤＡ  Ｂａｓｉｃを用いることにより定量化した。
【０１２５】
統計
タンパク質制限の効果を、ＰＲ群をＣＴＲＬ群と比較することにより、評価した。Ｌ．ロイテリ補給の効果を、ＰＲ−Ｌ．ロイテリ群をＰＲ群と比較することにより評価し、ＣＴＲＬレベルへの最終的な回復を、ＰＲ−Ｌ．ロイテリ群をＣＴＲＬ群と比較することにより評価した。ノンパラメトリック方法を用いて、データを解析した。ウィルコクソン順位和検定を用いて、処置間の差を検定した。９５％信頼区間を有するペアワイズ処置差のホッジス・レーマン推定も得られた。
【０１２６】
（例２）
本発明により用いられる乳児用フォーミュラの組成の例は下記に示されている。この組成は、例示としてのみ示されている。タンパク質源は、通常の乳清タンパク質とカゼインの混合物である。
【表２−１】
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【表２−２】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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