(57)【要約】哺乳動物皮膚を美白にするための組成物および方法が、本明細書に記載される。第１の局面において、本開示は、ａ）式Ｉの化合物：（構造）；およびｂ）抗酸化剤、グリコールおよび溶媒のうちの少なくとも１つを含む組成物であって；ここで該組成物は、１００ｐｐｍ未満のＯ２を含み、そして該組成物は、周囲温度および周囲圧力である期間にわたって貯蔵される場合に約１０．０未満のＬ＊値の変化を示し、ここで該期間は、少なくとも約２日間である、組成物を提供し得る。【特許請求の範囲】
【請求項１】
組成物であって、
ａ）式Ｉの化合物：
【化２９】
2015503589.tif 000041
であって、式中、
Ｚは、ＮＲ１、Ｓ、Ｏ、ＳＯおよびＳＯ２から選択され；
Ｒ１は、水素およびＣ１−６脂肪族から選択され；
Ｘ１およびＸ２は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族、−ＯＲ２、−ＳＲ２、−Ｎ（Ｒ２）２、−ＣＯＯＲ２、および−ＣＯＮ（Ｒ２）２から独立して選択され；
各Ｒ２は、独立して、水素もしくは必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族であり；そして
ＡおよびＢは、独立して、Ｃ１−１０脂肪族、３〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜８員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環、フェニル、８〜１０員の二環式アリール環、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロアリール環から選択される必要に応じて置換された基であるか；または
ＡおよびＢは、これらが結合する原子と一緒になって、４〜１２員の原子と窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子とを有する必要に応じて置換された飽和もしくは部分不飽和の単環式もしくは二環式の環を形成し得る
式Ｉの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩；ならびに
ｂ）抗酸化剤、グリコールおよび溶媒のうちの少なくとも１種；
を含み、
ここで該組成物は、１００ｐｐｍ未満のＯ２を含み、そして該組成物は、周囲温度および周囲圧力である期間にわたって貯蔵される場合に約１０．０未満のＬ＊値の変化を示し、ここで該ある期間は、少なくとも約２日間である、組成物。
【請求項２】
Ｚは、Ｏである、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
ＡおよびＢは、これらが結合する原子と一緒になって、４〜９員の原子を有する必要に応じて置換された環を形成する、請求項１または２のいずれかに記載の組成物。
【請求項４】
ＡおよびＢは、これらが結合する原子と一緒になって、６員の原子を有する環を形成する、請求項１〜３のいずれかに記載の組成物。
【請求項５】
前記化合物は、式Ｉ−ａ：
【化３０】
2015503589.tif 000042
であって、式中、
ｎは、１、２、３、４もしくは５であり；
各Ｒは、水素およびＣ１−６脂肪族から独立して選択され；そして
各Ｒ’は、水素、Ｃ１−６脂肪族および−ＯＲａから独立して選択され、ここで各Ｒａは、水素およびＣ１−６脂肪族から独立して選択される
式Ｉ−ａ、またはその薬学的に受容可能な塩を有する、
請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
前記化合物は、式Ｉ−ｂ：
【化３１】
2015503589.tif 000043
を有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
前記化合物は、式Ｉ−ｃ：
【化３２】
2015503589.tif 000044
を有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
前記化合物は、式Ｉ−ｄ：
【化３３】
2015503589.tif 000045
であって、式中、ＲａおよびＲｂは、水素、必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族、および−ＯＲ２からなる群より各々独立して選択され、ここでＲ２は、水素および必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族からなる群より選択される
式Ｉ−ｄを有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
前記化合物は、式Ｉ−ｅ：
【化３４】
2015503589.tif 000046
を有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項１０】
前記化合物は、式Ｉ−ｆ：
【化３５】
2015503589.tif 000047
であって、式中、
Ｚは、ＮＲ１、Ｓ、Ｏ、ＳＯおよびＳＯ２から選択され；
Ｒ１は、水素およびＣ１−６脂肪族から選択され；
Ｘ１およびＸ２は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族、−ＯＲ２、−ＳＲ２、−Ｎ（Ｒ２）２、−ＣＯＯＲ２、および−ＣＯＮ（Ｒ２）２から独立して選択され；
各Ｒ２は、独立して、水素もしくは必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族であり；そして
ＡおよびＢは、独立して、Ｃ１−６脂肪族；３〜８員の飽和炭素環式環；およびフェニルからなる群より選択される必要に応じて置換された基である
式Ｉ−ｆを有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項１１】
式Ｉの化合物は、
【化３６】
2015503589.tif 000048
【化３７】
2015503589.tif 000049
【化３８】
2015503589.tif 000050
から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項１２】
式Ｉの化合物は、４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）フェノールである、請求項１〜４のいずれかに記載の組成物。
【請求項１３】
式Ｉの化合物は、約０．５重量％〜約１０重量％の濃度で前記組成物に存在する、請求項１〜１２のいずれかに記載の組成物。
【請求項１４】
前記組成物は、抗酸化剤を含み、該抗酸化剤は、アスコルビン酸、トコフェロール、ブチル化ヒドロキシ安息香酸、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソール、尿酸、没食子酸、ソルビン酸、グルタチオン、ならびにこれらのうちのいずれかのエステルおよび塩のうちの少なくとも１種を含む、請求項１〜１３のいずれかに記載の組成物。
【請求項１５】
前記組成物は、抗酸化剤を含み、該抗酸化剤は、アスコルビン酸もしくはその塩、リン酸アスコルビルもしくはその塩、パルミチン酸アスコルビルもしくはその塩、トコフェロールもしくはその塩、酢酸トコフェリルおよびメタ重亜硫酸ナトリウムのうちの少なくとも１種を含む、請求項１〜１４のいずれかに記載の組成物。
【請求項１６】
少なくとも２種の抗酸化剤を含む、請求項１〜１５のいずれかに記載の組成物。
【請求項１７】
少なくとも３種の抗酸化剤を含む、請求項１〜１６のいずれかに記載の組成物。
【請求項１８】
少なくとも４種の抗酸化剤を含む、請求項１〜１７のいずれかに記載の組成物。
【請求項１９】
少なくとも５種の抗酸化剤を含む、請求項１〜１８のいずれかに記載の組成物。
【請求項２０】
前記組成物は、抗酸化剤を含み、該抗酸化剤は、約０．０１重量％〜約３．０重量％の量で存在する、請求項１〜１９のいずれかに記載の組成物。
【請求項２１】
前記組成物は、抗酸化剤を含み、該抗酸化剤は、約０．０５重量％〜約０．６重量％の量で存在する、請求項１〜２０のいずれかに記載の組成物。
【請求項２２】
前記組成物は、グリコールを含み、該グリコールは、約０．１重量％〜約１０重量％の量で存在する、請求項１〜２１のいずれかに記載の組成物。
【請求項２３】
前記組成物は、グリコールを含み、該グリコールは、エトキシジグリコールを含む、請求項１〜２２のいずれかに記載の組成物。
【請求項２４】
乳化剤、キレート化剤、保存剤、溶媒、コンディショニング剤、ｐＨ調整剤、抗炎症剤、サンスクリーン、レチノイド、老化防止剤、エクスフォリアントおよび抗ざ瘡剤から選択される少なくとも１種の追加の成分をさらに含む、請求項１〜２３のいずれかに記載の組成物。
【請求項２５】
前記組成物は、１５ｐｐｍ未満のＯ２を含む、請求項１〜２４のいずれかに記載の組成物。
【請求項２６】
前記ある期間は、少なくとも約７日間である、請求項１〜２５のいずれかに記載の組成物。
【請求項２７】
前記ある期間は、少なくとも約１０日間である、請求項１〜２６のいずれかに記載の組成物。
【請求項２８】
前記組成物は、染料および顔料を実質的に含まない、請求項１〜２７のいずれかに記載の組成物。
【請求項２９】
前記組成物は、前記ある期間にわたって約５．０未満のＬ＊値の変化を示す、請求項１〜２８のいずれかに記載の組成物。
【請求項３０】
前記組成物は、ヒドロキノンを実質的に含まない、請求項１〜２９のいずれかに記載の組成物。
【請求項３１】
組成物であって、
ａ）式Ｉの化合物：
【化３９】
2015503589.tif 000051
であって、式中、
Ｚは、ＮＲ１、Ｓ、Ｏ、ＳＯおよびＳＯ２から選択され；
Ｒ１は、水素およびＣ１−６脂肪族から選択され；
Ｘ１およびＸ２は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族、−ＯＲ２、−ＳＲ２、−Ｎ（Ｒ２）２、−ＣＯＯＲ２、および−ＣＯＮ（Ｒ２）２から独立して選択され；
各Ｒ２は、独立して、水素もしくは必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族であり；そして
ＡおよびＢは、独立して、Ｃ１−１０脂肪族、３〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜８員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環、フェニル、８〜１０員の二環式アリール環、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロアリール環から選択される必要に応じて置換された基であるか；あるいは
ＡおよびＢは、これらが結合する原子と一緒になって、４〜１２員の原子と窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子とを有する必要に応じて置換された飽和もしくは部分不飽和の単環式もしくは二環式の環を形成し得る式Ｉの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩；
ｂ）抗酸化剤；ならびに
ｃ）エトキシジグリコール；
を含み、
ここで該組成物は、１００ｐｐｍ未満のＯ２を含む、組成物。
【請求項３２】
Ｚは、Ｏである、請求項３１に記載の組成物。
【請求項３３】
ＡおよびＢは、これらが結合する原子と一緒になって、４〜９員の原子を有する必要に応じて置換された環を形成する、請求項３１〜３２のいずれかに記載の組成物。
【請求項３４】
ＡおよびＢは、これらが結合する原子と一緒になって、６員の原子を有する環を形成する、請求項３１〜３３のいずれかに記載の組成物。
【請求項３５】
前記化合物は、式Ｉ−ａ：
【化４０】
2015503589.tif 000052
であって、式中、
ｎは、１、２、３、４もしくは５であり；
各Ｒは、水素およびＣ１−６脂肪族から独立して選択され；そして
各Ｒ’は、水素、Ｃ１−６脂肪族および−ＯＲａから独立して選択され、ここで各Ｒａは、水素およびＣ１−６脂肪族から独立して選択される
式Ｉ−ａ、またはその薬学的に受容可能な塩を有する、
請求項３１に記載の組成物。
【請求項３６】
前記化合物は、式Ｉ−ｂ：
【化４１】
2015503589.tif 000053
を有する、請求項３１に記載の組成物。
【請求項３７】
前記化合物は、式Ｉ−ｃ：
【化４２】
2015503589.tif 000054
を有する、請求項３１に記載の組成物。
【請求項３８】
前記化合物は、式Ｉ−ｄ：
【化４３】
2015503589.tif 000055
であって、式中、ＲａおよびＲｂは、水素、必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族、および−ＯＲ２からなる群より各々独立して選択され、ここでＲ２は、水素および必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族からなる群より選択される
式Ｉ−ｄを有する、請求項３１に記載の組成物。
【請求項３９】
前記化合物は、式Ｉ−ｅ：
【化４４】
2015503589.tif 000056
を有する、請求項３１に記載の組成物。
【請求項４０】
前記化合物は、式Ｉ−ｆ：
【化４５】
2015503589.tif 000057
であって、式中、
Ｚは、ＮＲ１、Ｓ、Ｏ、ＳＯおよびＳＯ２から選択され；
Ｒ１は、水素およびＣ１−６脂肪族から選択され；
Ｘ１およびＸ２は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族、−ＯＲ２、−ＳＲ２、−Ｎ（Ｒ２）２、−ＣＯＯＲ２、および−ＣＯＮ（Ｒ２）２から独立して選択され；
各Ｒ２は、独立して、水素もしくは必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族であり；そして
ＡおよびＢは、独立して、Ｃ１−６脂肪族；３〜８員の飽和炭素環式環；およびフェニルからなる群より選択される必要に応じて置換された基である
式Ｉ−ｆを有する、請求項３１に記載の組成物。
【請求項４１】
式Ｉの化合物は、
【化４６】
2015503589.tif 000058
【化４７】
2015503589.tif 000059
【化４８】
2015503589.tif 000060
から選択される、請求項３１〜３４のいずれかに記載の組成物。
【請求項４２】
式Ｉの化合物は、４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）フェノールである、請求項３１〜３４のいずれかに記載の組成物。
【請求項４３】
式Ｉの化合物は、約０．５重量％〜約１０重量％の濃度で前記組成物に存在する、請求項３１〜４２のいずれかに記載の組成物。
【請求項４４】
前記抗酸化剤は、アスコルビン酸、トコフェロール、ブチル化ヒドロキシ安息香酸、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソール、尿酸、没食子酸、ソルビン酸、グルタチオン、ならびにこれらのうちのいずれかのエステルおよび塩のうちの少なくとも１種を含む、請求項３１〜４３のいずれかに記載の組成物。
【請求項４５】
前記抗酸化剤は、アスコルビン酸もしくはその塩、リン酸アスコルビルもしくはその塩、パルミチン酸アスコルビルもしくはその塩、トコフェロールもしくはその塩、酢酸トコフェリルおよびメタ重亜硫酸ナトリウムのうちの少なくとも１種を含む、請求項３１〜４３のいずれかに記載の組成物。
【請求項４６】
少なくとも２種の抗酸化剤を含む、請求項３１〜４５のいずれかに記載の組成物。
【請求項４７】
少なくとも３種の抗酸化剤を含む、請求項３１〜４６のいずれかに記載の組成物。
【請求項４８】
少なくとも４種の抗酸化剤を含む、請求項３１〜４７のいずれかに記載の組成物。
【請求項４９】
少なくとも５種の抗酸化剤を含む、請求項３１〜４８のいずれかに記載の組成物。
【請求項５０】
前記抗酸化剤は、約０．０１重量％〜約３．０重量％の量で存在する、請求項３１〜４９のいずれかに記載の組成物。
【請求項５１】
前記抗酸化剤は、約０．０５重量％〜約０．６重量％の量で存在する、請求項３１〜５０のいずれかに記載の組成物。
【請求項５２】
エトキシジグリコールは、約０．１重量％〜約１０重量％の量で存在する、請求項３１〜５１のいずれかに記載の組成物。
【請求項５３】
乳化剤、キレート化剤、保存剤、溶媒、コンディショニング剤、ｐＨ調整剤、抗炎症剤、サンスクリーン、レチノイド、老化防止剤、エクスフォリアントおよび抗ざ瘡剤から選択される少なくとも１種の追加の成分をさらに含む、請求項３１〜５２のいずれかに記載の組成物。
【請求項５４】
前記組成物は、１５ｐｐｍ未満のＯ２を含む、請求項３１〜５３のいずれかに記載の組成物。
【請求項５５】
前記組成物は、ある期間にわたって周囲温度および周囲圧力で貯蔵される場合に、約１０．０未満のＬ＊値の変化を示し、ここで該ある期間は、少なくとも約２日間である、請求項３１〜５４のいずれかに記載の組成物。
【請求項５６】
前記ある期間は、少なくとも約７日間である、請求項５５に記載の組成物。
【請求項５７】
前記ある期間は、少なくとも約１０日間である、請求項５５のいずれかに記載の組成物。
【請求項５８】
前記組成物は、染料および顔料を実質的に含まない、請求項２５〜５７のいずれかに記載の組成物。
【請求項５９】
前記組成物は、ある期間にわたって約１０．０未満のＬ＊値の変化を示し、ここで該ある期間は、少なくとも約２日間である、請求項２５〜５８のいずれかに記載の組成物。
【請求項６０】
哺乳動物皮膚を美白にする方法であって、該方法は、哺乳動物皮膚に、治療上有効な量の請求項１〜５９のいずれかに記載の組成物を局所適用する工程を包含する、方法。
【請求項６１】
１ｃｍ２あたり約０．１ｇ〜約１０ｇの前記組成物を前記皮膚に適用する工程を包含する、請求項６０に記載の方法。
【請求項６２】
前記組成物は、毎日約１回前記皮膚に適用される、請求項６０〜６１のいずれかに記載の方法。
【請求項６３】
前記組成物は、毎日約２回前記皮膚に適用される、請求項６０〜６２のいずれかに記載の方法。
【請求項６４】
組成物を調製する方法であって、該方法は、
式Ｉの化合物：
【化４９】
2015503589.tif 000061
であって、式中、
Ｚは、ＮＲ１、Ｓ、Ｏ、ＳＯおよびＳＯ２から選択され；
Ｒ１は、水素およびＣ１−６脂肪族から選択され；
Ｘ１およびＸ２は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族、−ＯＲ２、−ＳＲ２、−Ｎ（Ｒ２）２、−ＣＯＯＲ２、および−ＣＯＮ（Ｒ２）２から独立して選択され；
各Ｒ２は、独立して、水素もしくは必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族であり；そして
ＡおよびＢは、独立して、Ｃ１−１０脂肪族、３〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜８員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環、フェニル、８〜１０員の二環式アリール環、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロアリール環から選択される必要に応じて置換された基であるか；あるいは
ＡおよびＢは、これらが結合する原子と一緒になって、４〜１２員の原子と窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子とを有する必要に応じて置換された飽和もしくは部分不飽和の単環式もしくは二環式の環を形成し得る
式Ｉの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩と、抗酸化剤、グリコールおよび溶媒のうちの少なくとも１種とを、不活性雰囲気下で混合する工程；ならびに
そのｐＨを約６．０〜約１０．０の範囲に維持する工程、
を包含する、方法。
【請求項６５】
温度は、式Ｉの化合物を添加する間に、約３０℃〜約８０℃である、請求項６４に記載の方法。
【請求項６６】
前記温度は、式Ｉの化合物を添加する間に、約４５℃〜約６０℃である、請求項６４に記載の方法。
【請求項６７】
溶媒は、水を含む、請求項６４〜６６のいずれかに記載の方法。
【請求項６８】
前記溶媒は、油ベースの溶媒を含む、請求項６４〜６７のいずれかに記載の方法。
【請求項６９】
乳化剤、キレート化剤、保存剤、溶媒、コンディショニング剤、抗炎症剤、サンスクリーン、レチノイド、老化防止剤、エクスフォリアントおよび抗ざ瘡剤から選択される少なくとも１種の追加の成分を添加する工程をさらに包含する、請求項６４〜６８のいずれかに記載の方法。
【請求項７０】
前記不活性雰囲気は、窒素を含む、請求項６４〜６９のいずれかに記載の方法。
【請求項７１】
前記不活性雰囲気は、アルゴンを含む、請求項６４〜７０のいずれかに記載の方法。
【請求項７２】
Ｚは、Ｏである、請求項６４〜７１のいずれかに記載の方法。
【請求項７３】
ＡおよびＢは、これらが結合する原子と一緒になって、４〜９員の原子を有する必要に応じて置換された環を形成する、請求項６４〜７２のいずれかに記載の方法。
【請求項７４】
ＡおよびＢは、これらが結合する原子と一緒になって、６員の原子を有する環を形成する、請求項６４〜７３のいずれかに記載の方法。
【請求項７５】
前記化合物は、式Ｉ−ａ：
【化５０】
2015503589.tif 000062
であって、式中、
ｎは、１、２、３、４もしくは５であり；
各Ｒは、水素およびＣ１−６脂肪族から独立して選択され；そして
各Ｒ’は、水素、Ｃ１−６脂肪族および−ＯＲａから独立して選択され、ここで各Ｒａは、水素およびＣ１−６脂肪族から独立して選択される
式Ｉ−ａ、またはその薬学的に受容可能な塩を有する、
請求項６４〜７１のいずれかに記載の方法。
【請求項７６】
前記化合物は、式Ｉ−ｂ：
【化５１】
2015503589.tif 000063
を有する、請求項６４〜７１のいずれかに記載の方法。
【請求項７７】
前記化合物は、式Ｉ−ｃ：
【化５２】
2015503589.tif 000064
を有する、請求項６４〜７１のいずれかに記載の方法。
【請求項７８】
前記化合物は、式Ｉ−ｄ：
【化５３】
2015503589.tif 000065
であって、式中、ＲａおよびＲｂは、水素、必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族、および−ＯＲ２からなる群より各々独立して選択され、ここでＲ２は、水素および必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族からなる群より選択される
式Ｉ−ｄを有する、請求項６４〜７１のいずれかに記載の方法。
【請求項７９】
前記化合物は、式Ｉ−ｅ：
【化５４】
2015503589.tif 000066
を有する、請求項６４〜７１のいずれかに記載の方法。
【請求項８０】
前記化合物は、式Ｉ−ｆ：
【化５５】
2015503589.tif 000067
であって、式中、
Ｚは、ＮＲ１、Ｓ、Ｏ、ＳＯおよびＳＯ２から選択され；
Ｒ１は、水素およびＣ１−６脂肪族から選択され；
Ｘ１およびＸ２は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族、−ＯＲ２、−ＳＲ２、−Ｎ（Ｒ２）２、−ＣＯＯＲ２、および−ＣＯＮ（Ｒ２）２から独立して選択され；
各Ｒ２は、独立して、水素もしくは必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族であり；そして
ＡおよびＢは、独立して、Ｃ１−６脂肪族；３〜８員の飽和炭素環式環；およびフェニルからなる群より選択される必要に応じて置換された基である、
式Ｉ−ｆを有する、請求項６４〜７１のいずれかに記載の組成物。
【請求項８１】
式Ｉの化合物は、
【化５６】
2015503589.tif 000068
【化５７】
2015503589.tif 000069
から選択される、請求項６４〜７１のいずれかに記載の方法。
【請求項８２】
式Ｉの化合物は、４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）フェノールである、請求項６４〜７１のいずれかに記載の方法。
【請求項８３】
式Ｉの化合物は、約０．５重量％〜約１０重量％に濃度で前記組成物に添加される、請求項６４〜８２のいずれかに記載の方法。
【請求項８４】
前記抗酸化剤は、アスコルビン酸、トコフェロール、ブチル化ヒドロキシ安息香酸、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソール、尿酸、没食子酸、ソルビン酸、グルタチオン、ならびにこれらのうちのいずれかのエステルおよび塩のうちの少なくとも１種を含む、請求項６４〜８３のいずれかに記載の方法。
【請求項８５】
前記抗酸化剤は、アスコルビン酸もしくはその塩、リン酸アスコルビルもしくはその塩、パルミチン酸アスコルビルもしくはその塩、トコフェロールもしくはその塩、酢酸トコフェリルおよびメタ重亜硫酸ナトリウムのうちの少なくとも１種を含む、請求項６４〜８３のいずれかに記載の方法。
【請求項８６】
少なくとも２種の抗酸化剤を添加する工程を包含する、請求項６４〜８５のいずれかに記載の方法。
【請求項８７】
少なくとも３種の抗酸化剤を添加する工程を包含する、請求項６４〜８６のいずれかに記載の方法。
【請求項８８】
少なくとも４種の抗酸化剤を添加する工程を包含する、請求項６４〜８７のいずれかに記載の方法。
【請求項８９】
少なくとも５種の抗酸化剤を添加する工程を包含する、請求項６４〜８８のいずれかに記載の方法。
【請求項９０】
前記抗酸化剤は、約０．０１重量％〜約３．０重量％の量で添加される、請求項６４〜８９のいずれかに記載の方法。
【請求項９１】
前記抗酸化剤は、約０．０５重量％〜約０．６重量％の量で添加される、請求項６４〜９０のいずれかに記載の方法。
【請求項９２】
前記グリコールは、約０．１重量％〜約１０重量％の量で添加される、請求項６４〜９１のいずれかに記載の方法。
【請求項９３】
乳化剤、キレート化剤、保存剤、溶媒、コンディショニング剤、ｐＨ調整剤、抗炎症剤、サンスクリーン、レチノイド、老化防止剤、エクスフォリアントおよび抗ざ瘡剤から選択される少なくとも１種の追加の成分を添加する工程をさらに包含する、請求項６４〜９２のいずれかに記載の方法。
【請求項９４】
前記組成物は、１００ｐｐｍ未満のＯ２を含む、請求項６４〜９３のいずれかに記載の方法。
【請求項９５】
前記組成物は、１５ｐｐｍ未満のＯ２を含む、請求項６４〜９３のいずれかに記載の方法。
【請求項９６】
前記組成物は、ある期間にわたって周囲温度および周囲圧力で貯蔵される場合、約１０．０未満のＬ＊値の変化を示し、ここで該ある期間は、少なくとも約２日間である、請求項６４〜９５のいずれかに記載の方法。
【請求項９７】
前記ある期間は、少なくとも約７日間である、請求項９６に記載の方法。
【請求項９８】
前記ある期間は、少なくとも約１０日間である、請求項９６に記載の方法。
【請求項９９】
前記組成物は、染料および顔料を実質的に含まない、請求項６４〜９８のいずれかに記載の方法。
【請求項１００】
前記組成物は、ヒドロキノンを実質的に含まない、請求項６４〜９９のいずれかに記載の方法。
【請求項１０１】
哺乳動物の毛髪の色調を明るくする方法であって、該方法は、治療上有効な量の請求項１〜５９のいずれかに記載の組成物を哺乳動物の毛髪に局所適用する工程を包含する、方法。
【請求項１０２】
１ｃｍ２あたり約０．１ｇ〜約１０ｇの前記組成物を前記毛髪に適用する工程を包含する、請求項１０１に記載の方法。
【請求項１０３】
前記組成物は、毎日約１回前記毛髪に適用される、請求項１０１〜１０２のいずれかに記載の方法。
【請求項１０４】
前記組成物は、毎日約２回前記毛髪に適用される、請求項１０１〜１０３のいずれかに記載の方法。
【請求項１０５】
組成物であって、
ａ）約０．５重量％〜約１０重量％の式Ｉの化合物：
【化５８】
2015503589.tif 000070
であって、式中、
Ｚは、ＮＲ１、Ｓ、Ｏ、ＳＯおよびＳＯ２から選択され；
Ｒ１は、水素およびＣ１−６脂肪族から選択され；
Ｘ１およびＸ２は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族、−ＯＲ２、−ＳＲ２、−Ｎ（Ｒ２）２、−ＣＯＯＲ２、および−ＣＯＮ（Ｒ２）２から独立して選択され；
各Ｒ２は、独立して、水素もしくは必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族であり；そして
ＡおよびＢは、独立して、Ｃ１−１０脂肪族、３〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜８員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環、フェニル、８〜１０員の二環式アリール環、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロアリール環から選択される必要に応じて置換された基であるか；あるいは
ＡおよびＢは、これらが結合する原子と一緒になって、４〜１２員の原子と窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子とを有する必要に応じて置換された飽和もしくは部分不飽和の単環式もしくは二環式の環を形成し得る、
式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩；
ｂ）約０．０１重量％〜約３．０重量％の少なくとも１種の抗酸化剤；
ｃ）約０．１重量％〜約１０重量％の少なくとも１種のグリコール；
ｄ）約０．０１重量％〜約１０重量％の少なくとも１種の乳化剤；ならびに
ｅ）水；
を含み、ここで該組成物は、１００ｐｐｍ未満のＯ２を含む、組成物。
【請求項１０６】
前記化合物は、式Ｉ−ａ：
【化５９】
2015503589.tif 000071
であって、式中、
ｎは、１、２、３、４もしくは５であり；
各Ｒは、水素およびＣ１−６脂肪族から独立して選択され；そして
各Ｒ’は、水素、Ｃ１−６脂肪族および−ＯＲａから独立して選択され、ここで各Ｒａは、水素およびＣ１−６脂肪族から独立して選択される式Ｉ−ａ、またはその薬学的に受容可能な塩を有する、
請求項１０５に記載の組成物。
【請求項１０７】
前記化合物は、式Ｉ−ｂ：
【化６０】
2015503589.tif 000072
を有する、請求項１０５に記載の組成物。
【請求項１０８】
前記化合物は、式Ｉ−ｃ：
【化６１】
2015503589.tif 000073
を有する、請求項１０５に記載の組成物。
【請求項１０９】
前記化合物は、式Ｉ−ｄ：
【化６２】
2015503589.tif 000074
であって、式中、ＲａおよびＲｂは、水素、必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族、および−ＯＲ２からなる群より各々独立して選択され、ここでＲ２は、水素および必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族からなる群より選択される
式Ｉ−ｄを有する、請求項１０５に記載の組成物。
【請求項１１０】
前記化合物は、式Ｉ−ｅ：
【化６３】
2015503589.tif 000075
を有する、請求項１０５に記載の組成物。
【請求項１１１】
前記化合物は、式Ｉ−ｆ：
【化６４】
2015503589.tif 000076
であって、式中、
Ｚは、ＮＲ１、Ｓ、Ｏ、ＳＯおよびＳＯ２から選択され；
Ｒ１は、水素およびＣ１−６脂肪族から選択され；
Ｘ１およびＸ２は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族、−ＯＲ２、−ＳＲ２、−Ｎ（Ｒ２）２、−ＣＯＯＲ２、および−ＣＯＮ（Ｒ２）２から独立して選択され；
各Ｒ２は、独立して、水素もしくは必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族であり；そして
ＡおよびＢは、独立して、Ｃ１−６脂肪族；３〜８員の飽和炭素環式環；およびフェニルからなる群より選択される必要に応じて置換された基である
式Ｉ−ｆを有する、
請求項１０５に記載の組成物。
【請求項１１２】
式Ｉの化合物は、
【化６５】
2015503589.tif 000077
【化６６】
2015503589.tif 000078
から選択される、請求項１０５に記載の組成物。
【請求項１１３】
式Ｉの化合物は、４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）フェノールである、請求項１０５に記載の組成物。
【請求項１１４】
前記組成物は、約１．０重量％〜約５．０重量％の式Ｉの化合物を含む、請求項１０５〜１１３のいずれかに記載の組成物。
【請求項１１５】
前記組成物は、約０．０５重量％〜約０．６重量％の少なくとも１種の抗酸化剤を含む、請求項１０５〜１１４のいずれかに記載の組成物。
【請求項１１６】
前記少なくとも１種の抗酸化剤は、アスコルビン酸もしくはその塩、リン酸アスコルビルもしくはその塩、パルミチン酸アスコルビルもしくはその塩、トコフェロールもしくはその塩、酢酸トコフェリル、ブチル化ヒドロキシ安息香酸、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソール、およびメタ重亜硫酸ナトリウムからなる群より選択される、請求項１０５〜１１５のいずれかに記載の組成物。
【請求項１１７】
前記組成物は、アスコルビン酸もしくはその塩、リン酸アスコルビルもしくはその塩、パルミチン酸アスコルビルもしくはその塩、トコフェロールもしくはその塩、酢酸トコフェリル、ブチル化ヒドロキシ安息香酸、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソール、およびメタ重亜硫酸ナトリウムからなる群より選択される少なくとも２種の抗酸化剤を含む、請求項１０５〜１１６のいずれかに記載の組成物。
【請求項１１８】
前記組成物は、アスコルビン酸もしくはその塩、リン酸アスコルビルもしくはその塩、パルミチン酸アスコルビルもしくはその塩、トコフェロールもしくはその塩、酢酸トコフェリル、ブチル化ヒドロキシ安息香酸、ブチル化ヒドロキシトルエン、およびメタ重亜硫酸ナトリウムからなる群より選択される少なくとも３種の抗酸化剤を含む、請求項１０５〜１１７のいずれかに記載の組成物。
【請求項１１９】
前記組成物は、アスコルビン酸もしくはその塩、リン酸アスコルビルもしくはその塩、パルミチン酸アスコルビルもしくはその塩、トコフェロールもしくはその塩、酢酸トコフェリル、ブチル化ヒドロキシ安息香酸、ブチル化ヒドロキシトルエン、およびメタ重亜硫酸ナトリウムからなる群より選択される少なくとも４種の抗酸化剤を含む、請求項１０５〜１１８のいずれかに記載の組成物。
【請求項１２０】
前記組成物は、アスコルビン酸もしくはその塩、リン酸アスコルビルもしくはその塩、パルミチン酸アスコルビルもしくはその塩、トコフェロールもしくはその塩、酢酸トコフェリル、ブチル化ヒドロキシ安息香酸、ブチル化ヒドロキシトルエン、およびメタ重亜硫酸ナトリウムからなる群より選択される少なくとも５種の抗酸化剤を含む、請求項１０５〜１１９のいずれかに記載の組成物。
【請求項１２１】
前記組成物は、約０．５重量％〜約７．５重量％の少なくとも１種のグリコールを含む、請求項１０５〜１２０のいずれかに記載の組成物。
【請求項１２２】
前記少なくとも１種のグリコールは、エトキシジグリコールおよび１，３−ブチレングリコールからなる群より選択される、請求項１０５〜１２１のいずれかに記載の組成物。
【請求項１２３】
前記組成物は、エトキシジグリコールおよび１，３−ブチレングリコールを含む、請求項１０５〜１２２のいずれかに記載の組成物。
【請求項１２４】
少なくとも１種の乳化剤は、脂肪アルコール、脂肪アルコールポリエチレングリコールエーテル、およびアクリレート／アルキルアクリレートクロスポリマーからなる群より選択される、請求項１０５〜１２３のいずれかに記載の組成物。
【請求項１２５】
前記少なくとも１種の乳化剤は、セチルアルコール、ステアリルアルコール、ステアレス−２、ステアレス−２１、およびアクリレート／Ｃ１０−Ｃ３０アルキルアクリレートクロスポリマーからなる群より選択される、請求項１０５〜１２４のいずれかに記載の組成物。
【請求項１２６】
約０．０１〜約５．０重量の少なくとも１種のキレート化剤をさらに含む、請求項１０５〜１２５のいずれかに記載の組成物。
【請求項１２７】
前記少なくとも１種のキレート化剤は、エチレンジアミン四酢酸である、請求項１２６に記載の組成物。
【請求項１２８】
約０．０１〜約１０重量％の少なくとも１種のコンディショニング剤をさらに含む、請求項１０５〜１２７のいずれかに記載の組成物。
【請求項１２９】
前記少なくとも１種のコンディショニング剤は、ポリプロピレングリコール−１４ブチルエーテルおよびジメチコンからなる群より選択される、請求項１２８に記載の組成物。
【請求項１３０】
前記組成物は、ポリプロピレングリコール−１４ブチルエーテルおよびジメチコンを含む、請求項１２８に記載の組成物。
【請求項１３１】
約０．０１〜約５．０重量％の少なくとも１種の保存剤をさらに含む、請求項１０５〜１３０のいずれかに記載の組成物。
【請求項１３２】
前記少なくとも１種の保存剤は、ベンジルアルコール、クロルフェネシン、メチルパラベン、ブチルパラベン、およびポリアミノプロピルビグアニドからなる群より選択される、請求項１３１に記載の組成物。
【請求項１３３】
前記組成物は、ベンジルアルコール、クロルフェネシン、メチルパラベン、ブチルパラベン、およびポリアミノプロピルビグアニドからなる群より選択される少なくとも２種の保存剤を含む、請求項１３１に記載の組成物。
【請求項１３４】
前記組成物は、ベンジルアルコール、クロルフェネシン、メチルパラベン、ブチルパラベン、およびポリアミノプロピルビグアニドからなる群より選択される少なくとも３種の保存剤を含む、請求項１３１に記載の組成物。
【請求項１３５】
前記組成物は、ベンジルアルコール、クロルフェネシン、およびポリアミノプロピルビグアニドを含む、請求項１３１に記載の組成物。
【請求項１３６】
少なくとも１種のｐＨ調整剤をさらに含む、請求項１０５〜１３５のいずれかに記載の組成物。
【請求項１３７】
前記ｐＨ調整剤は、トリエタノールアミン、水酸化ナトリウム、塩酸および乳酸からなる群より選択される、請求項１３６に記載の組成物。
【請求項１３８】
前記ｐＨ調整剤は、トリエタノールアミンおよび乳酸からなる群より選択される、請求項１３６に記載の組成物。
【請求項１３９】
前記組成物は、１５ｐｐｍ未満のＯ２を含む、請求項１０５〜１３７のいずれかに記載の組成物。
【請求項１４０】
前記組成物は、ある期間にわたって周囲温度および周囲圧力で貯蔵される場合、約１０．０未満のＬ＊値の変化を示し、該ある期間は、少なくとも約２日間である、請求項１０５〜１３９のいずれかに記載の組成物。
【請求項１４１】
前記ある期間は、少なくとも約７日間である、請求項１４０に記載の組成物。
【請求項１４２】
前記ある期間は、少なくとも約１０日間である、請求項１４０に記載の組成物。
【請求項１４３】
前記組成物は、前記ある期間にわたって約５．０未満のＬ＊値の変化を示す、請求項１４０〜１４２のいずれかに記載の組成物。
【請求項１４４】
前記組成物は、染料および顔料を実質的に含まない、請求項１０５〜１４３のいずれかに記載の組成物。
【請求項１４５】
前記組成物は、ヒドロキノンを実質的に含まない、請求項１０５〜１４４のいずれかに記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願への相互参照）
本出願は、２０１２年１月５日に出願された米国仮特許出願第６１／５８３，２４７号に対する優先権を主張し、この出願の全内容は参照として援用される。
【背景技術】
【０００２】
（諸言）
皮膚美白は、重要なスキンケアニーズである。これは、皮膚基底層の色調の領域および色素沈着過剰の領域の美白のうちの少なくとも一方を含む。しかし、多くの市販の製品およびサービスは、皮膚を覆い、その外観を隠す光沢のない製品など、欠点を隠すようにデザインされている。単に隠すというより、皮膚の欠点を実際に改善する組成物が望ましい。
【０００３】
チロシナーゼは、表皮メラノサイトにおけるメラノソーム内に存在する酵素であり、チロシンからメラニンを形成するにあたって関係するステップを触媒する。チロシナーゼは、チロシンヒドロキシラーゼ活性を有し（３，４−ジヒドロキシフェニルアラニン（ＤＯＰＡ）へのチロシンのヒドロキシル化をもたらす）、オキシダーゼ活性もまた有し、ＤＯＰＡをＤＯＰＡキノンに酸化する。次いで、ＤＯＰＡキノンは、最終的に色素であるメラニンへと変換される。チロシナーゼの阻害は、それゆえに、メラニン形成の阻害を介して皮膚美白をもたらす。
【０００４】
チロシナーゼの活性部位へのインヒビターの結合は、メラニン形成の低下を生じ得る。現在では、ヒドロキノン、コウジ酸およびアルブチンを含め、市場には、いくつかのチロシナーゼ阻害剤がある。しかし、これら製品の各々には欠点があり、これら欠点としては、十分とはいえない活性（ｍａｒｇｉｎａｌ  ａｃｔｉｖｉｔｙ）および／もしくはバイオアベイラビリティーが挙げられる。別の阻害剤であるヒドロキノンは、光および空気の存在下で容易に酸化され、皮膚刺激を生じ得る。
【０００５】
ききめがある、安定である、生物学的利用能がある、酸化耐性である、のうちの少なくとも１つであり、皮膚を刺激する副生成物を生じない、有効な皮膚美白剤が必要である。このような薬剤は、使用がより容易であり、貯蔵寿命が改善され、必要とされる適用頻度がより少ない可能性がある。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
（要旨）
第１の局面において、本開示は、
ａ）式Ｉの化合物：
【化１】
2015503589.tif 000002
であって、式中、
Ｚは、ＮＲ１、Ｓ、Ｏ、ＳＯおよびＳＯ２から選択され；
Ｒ１は、水素およびＣ１−６脂肪族から選択され；
Ｘ１およびＸ２は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族、−ＯＲ２、−ＳＲ２、−Ｎ（Ｒ２）２、−ＣＯＯＲ２、および−ＣＯＮ（Ｒ２）２から独立して選択され；
各Ｒ２は、独立して、水素もしくは必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族であり；そして
ＡおよびＢは、独立して、Ｃ１−１０脂肪族、３〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜８員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環、フェニル、８〜１０員の二環式アリール環、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロアリール環から選択される必要に応じて置換された基であるか；あるいは
ＡおよびＢは、これらが結合する原子と一緒になって、４〜１２員の原子と窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子とを有する必要に応じて置換された飽和もしくは部分不飽和の単環式もしくは二環式の環を形成し得る、
式Ｉの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩；ならびに
ｂ）抗酸化剤、グリコールおよび溶媒のうちの少なくとも１種；
を含む組成物であって、
ここで該組成物は、１００ｐｐｍ未満のＯ２を含み、該組成物は、ある期間にわたって周囲温度および周囲圧力で貯蔵される場合、約１０．０未満のＬ＊値の変化を示し、ここで該ある期間は、少なくとも約２日間である、組成物を提供し得る。
【０００７】
いくつかの実施形態において、Ｚは、Ｏである。いくつかの実施形態において、ＡおよびＢは、これらが結合する原子と一緒になって、４〜９員の原子を有する必要に応じて置換された環を形成する。いくつかの実施形態において、ＡおよびＢは、これらが結合する原子と一緒になって、６員の原子を有する環を形成する。
【０００８】
いくつかの実施形態において、上記化合物は、本明細書で定義され記載されるとおりの式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ、Ｉ−ｄ、Ｉ−ｅもしくはＩ−ｆを有する。いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、本明細書で開示されるデオキシアルブチン化合物である。いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）フェノールである。
【０００９】
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、約０．５重量％〜約１０重量％の濃度で上記組成物に存在する。いくつかの実施形態において、上記組成物は、抗酸化剤を含み、該抗酸化剤は、アスコルビン酸、トコフェロール、ブチル化ヒドロキシ安息香酸、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソール、尿酸、没食子酸、ソルビン酸、グルタチオン、ならびにこれらのうちのいずれかのエステルおよび塩のうちの少なくとも１種を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、抗酸化剤を含み、該抗酸化剤は、アスコルビン酸もしくはその塩、リン酸アスコルビルもしくはその塩、パルミチン酸アスコルビルもしくはその塩、トコフェロールもしくはその塩、酢酸トコフェリルおよびメタ重亜硫酸ナトリウムのうちの少なくとも１種を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、少なくとも２種の抗酸化剤を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、少なくとも３種の抗酸化剤を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、少なくとも４種の抗酸化剤を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、少なくとも５種の抗酸化剤を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、抗酸化剤を含み、該抗酸化剤は、約０．０１重量％〜約３．０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態において、上記組成物は、抗酸化剤を含み、該抗酸化剤は、約０．０５重量％〜約０．６重量％の量で存在する。いくつかの実施形態において、上記組成物は、グリコールを含み、該グリコールは、約０．１重量％〜約１０重量％の量で存在する。
【００１０】
いくつかの実施形態において、上記組成物は、グリコールを含み、該グリコールは、エトキシジグリコールを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、乳化剤、キレート化剤、保存剤、溶媒、コンディショニング剤、ｐＨ調整剤、抗炎症剤、サンスクリーン、レチノイド、老化防止剤、エクスフォリアントおよび抗ざ瘡剤から選択される少なくとも１種の追加の成分をさらに含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、１５ｐｐｍ未満のＯ２を含む。いくつかの実施形態において、上記ある期間は、少なくとも約７日間である。いくつかの実施形態において、上記ある期間は、少なくとも約１０日間である。いくつかの実施形態において、上記組成物は、染料および顔料を実質的に含まない。いくつかの実施形態において、上記組成物は、上記ある期間にわたって約５．０未満のＬ＊値の変化を示す。いくつかの実施形態において、上記組成物は、ヒドロキノンを実質的に含まない。
【００１１】
第２の局面において、本開示は、
ａ）式Ｉの化合物：
【化２】
2015503589.tif 000003
であって、式中、
Ｚは、ＮＲ１、Ｓ、Ｏ、ＳＯおよびＳＯ２から選択され；
Ｒ１は、水素およびＣ１−６脂肪族から選択され；
Ｘ１およびＸ２は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族、−ＯＲ２、−ＳＲ２、−Ｎ（Ｒ２）２、−ＣＯＯＲ２、および−ＣＯＮ（Ｒ２）２から独立して選択され；
各Ｒ２は、独立して、水素もしくは必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族であり；そして
ＡおよびＢは、独立して、Ｃ１−１０脂肪族、３〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜８員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環、フェニル、８〜１０員の二環式アリール環、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロアリール環から選択される必要に応じて置換された基であるか；あるいは
ＡおよびＢは、これらが結合する原子と一緒になって、４〜１２員の原子と窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子とを有する必要に応じて置換された飽和もしくは部分不飽和の単環式もしくは二環式の環を形成し得る、
式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩；
ｂ）抗酸化剤；ならびに
ｃ）エトキシジグリコール；
を含む組成物であって、
ここで該組成物は、１００ｐｐｍ未満のＯ２を含む組成物を提供し得る。
【００１２】
いくつかの実施形態において、Ｚは、Ｏである。いくつかの実施形態において、ＡおよびＢは、これらが結合する原子と一緒になって、４〜９員の原子を有する必要に応じて置換された環を形成する。いくつかの実施形態において、ＡおよびＢは、これらが結合する原子と一緒になって、６員の原子を有する環を形成する。
【００１３】
いくつかの実施形態において、上記化合物は、本明細書で定義され記載されるとおりの式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ、Ｉ−ｄ、Ｉ−ｅもしくはＩ−ｆを有する。いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、本明細書で開示されるデオキシアルブチン化合物である。いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）フェノールである。いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、約０．５重量％〜約１０重量％の濃度で上記組成物に存在する。
【００１４】
いくつかの実施形態において、上記抗酸化剤は、アスコルビン酸、トコフェロール、ブチル化ヒドロキシ安息香酸、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソール、尿酸、没食子酸、ソルビン酸、グルタチオン、ならびにこれらのうちのいずれかのエステルおよび塩のうちの少なくとも１種を含む。いくつかの実施形態において、上記抗酸化剤は、アスコルビン酸もしくはその塩、リン酸アスコルビルもしくはその塩、パルミチン酸アスコルビルもしくはその塩、トコフェロールもしくはその塩、酢酸トコフェリルおよびメタ重亜硫酸ナトリウムのうちの少なくとも１種を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、少なくとも２種の抗酸化剤を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、少なくとも３種の抗酸化剤を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、少なくとも４種の抗酸化剤を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、少なくとも５種の抗酸化剤を含む。いくつかの実施形態において、上記抗酸化剤は、約０．０１重量％〜約３．０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態において、上記抗酸化剤は、約０．０５重量％〜約０．６重量％の量で存在する。
【００１５】
いくつかの実施形態において、エトキシジグリコールは、約０．１重量％〜約１０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態において、上記組成物は、乳化剤、キレート化剤、保存剤、溶媒、コンディショニング剤、ｐＨ調整剤、抗炎症剤、サンスクリーン、レチノイド、老化防止剤、エクスフォリアントおよび抗ざ瘡剤から選択される少なくとも１種の追加の成分をさらに含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、１５ｐｐｍ未満のＯ２を含む。
【００１６】
いくつかの実施形態において、上記組成物は、ある期間にわたって周囲温度および周囲圧力で貯蔵される場合、約１０．０未満のＬ＊値の変化を示し、ここで該ある期間は、少なくとも約２日間である。いくつかの実施形態において、上記ある期間は、少なくとも約７日間である。いくつかの実施形態において、上記ある期間は、少なくとも約１０日間である。いくつかの実施形態において、上記組成物は、染料および顔料を実質的に含まない。いくつかの実施形態において、上記組成物は、ある期間にわたって約１０．０未満のＬ＊値の変化を示し、ここで該ある期間は、少なくとも約２日間である。
【００１７】
第３の局面において、本開示は、
ａ）約０．５重量％〜約１０重量％の式Ｉの化合物：
【化３】
2015503589.tif 000004
であって、式中、
Ｚは、ＮＲ１、Ｓ、Ｏ、ＳＯおよびＳＯ２から選択され；
Ｒ１は、水素およびＣ１−６脂肪族から選択され；
Ｘ１およびＸ２は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族、−ＯＲ２、−ＳＲ２、−Ｎ（Ｒ２）２、−ＣＯＯＲ２、および−ＣＯＮ（Ｒ２）２から独立して選択され；
各Ｒ２は、独立して、水素もしくは必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族であり；そして
ＡおよびＢは、独立して、Ｃ１−１０脂肪族、３〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜８員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環、フェニル、８〜１０員の二環式アリール環、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロアリール環から選択される必要に応じて置換された基であるか；あるいは
ＡおよびＢは、これらが結合する原子と一緒になって、４〜１２員の原子と窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子とを有する必要に応じて置換された飽和もしくは部分不飽和の単環式もしくは二環式の環を形成し得る、
式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩；
ｂ）約０．０１重量％〜約３．０重量％の少なくとも１種の抗酸化剤；
ｃ）約０．１重量％〜約１０重量％の少なくとも１種のグリコール；
ｄ）約０．０１重量％〜約１０重量％の少なくとも１種の乳化剤；ならびに
ｅ）水；
を含む組成物であって、
ここで該組成物は、１００ｐｐｍ未満のＯ２を含む組成物を提供し得る。
【００１８】
いくつかの実施形態において、上記化合物は、本明細書で定義され記載されるとおりの式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ、Ｉ−ｄ、Ｉ−ｅもしくはＩ−ｆを有する。いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、本明細書で開示されるデオキシアルブチン化合物である。いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）フェノールである。
【００１９】
いくつかの実施形態において、上記組成物は、約１．０重量％〜約５．０重量％の式Ｉの化合物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、約０．０５重量％〜約０．６重量％の少なくとも１種の抗酸化剤を含む。いくつかの実施形態において、上記少なくとも１種の抗酸化剤は、アスコルビン酸もしくはその塩、リン酸アスコルビルもしくはその塩、パルミチン酸アスコルビルもしくはその塩、トコフェロールもしくはその塩、酢酸トコフェリル、ブチル化ヒドロキシ安息香酸、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソール、およびメタ重亜硫酸ナトリウムからなる群より選択される。いくつかの実施形態において、上記組成物は、アスコルビン酸もしくはその塩、リン酸アスコルビルもしくはその塩、パルミチン酸アスコルビルもしくはその塩、トコフェロールもしくはその塩、酢酸トコフェリル、ブチル化ヒドロキシ安息香酸、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソール、およびメタ重亜硫酸ナトリウムからなる群より選択される少なくとも２種の抗酸化剤を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、アスコルビン酸もしくはその塩、リン酸アスコルビルもしくはその塩、パルミチン酸アスコルビルもしくはその塩、トコフェロールもしくはその塩、酢酸トコフェリル、ブチル化ヒドロキシ安息香酸、ブチル化ヒドロキシトルエン、およびメタ重亜硫酸ナトリウムからなる群より選択される少なくとも３種の抗酸化剤を含む。
【００２０】
いくつかの実施形態において、上記組成物は、アスコルビン酸もしくはその塩、リン酸アスコルビルもしくはその塩、パルミチン酸アスコルビルもしくはその塩、トコフェロールもしくはその塩、酢酸トコフェリル、ブチル化ヒドロキシ安息香酸、ブチル化ヒドロキシトルエン、およびメタ重亜硫酸ナトリウムからなる群より選択される少なくとも４種の抗酸化剤を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、アスコルビン酸もしくはその塩、リン酸アスコルビルもしくはその塩、パルミチン酸アスコルビルもしくはその塩、トコフェロールもしくはその塩、酢酸トコフェリル、ブチル化ヒドロキシ安息香酸、ブチル化ヒドロキシトルエン、およびメタ重亜硫酸ナトリウムからなる群より選択される少なくとも５種の抗酸化剤を含む。
【００２１】
いくつかの実施形態において、上記組成物は、約０．５重量％〜約７．５重量％の少なくとも１種のグリコールを含む。いくつかの実施形態において、上記少なくとも１種のグリコールは、エトキシジグリコールおよび１，３−ブチレングリコールからなる群より選択される。いくつかの実施形態において、上記組成物は、エトキシジグリコールおよび１，３−ブチレングリコールを含む。
【００２２】
いくつかの実施形態において、少なくとも１種の乳化剤は、脂肪アルコール、脂肪アルコールポリエチレングリコールエーテル、およびアクリレート／Ｃ１０−Ｃ３０アルキルアクリレートクロスポリマーからなる群より選択される。いくつかの実施形態において、上記少なくとも１種の乳化剤は、セチルアルコール、ステアリルアルコール、ステアレス−２、ステアレス−２１、およびアクリレート／Ｃ１０−Ｃ３０アルキルアクリレートクロスポリマーからなる群より選択される。
【００２３】
いくつかの実施形態において、上記組成物は、約０．０１〜約５．０重量％の少なくとも１種のキレート化剤をさらに含む。いくつかの実施形態において、上記少なくとも１種のキレート化剤は、エチレンジアミン四酢酸である。
【００２４】
いくつかの実施形態において、上記組成物は、約０．０１〜約１０重量％の少なくとも１種のコンディショニング剤をさらに含む。いくつかの実施形態において、上記少なくとも１種のコンディショニング剤は、ポリプロピレングリコール−１４ブチルエーテルおよびジメチコンからなる群より選択される。いくつかの実施形態において、上記組成物は、ポリプロピレングリコール−１４ブチルエーテルおよびジメチコンを含む。
【００２５】
いくつかの実施形態において、上記組成物は、約０．０１〜約５．０重量％の少なくとも１種の保存剤をさらに含む。いくつかの実施形態において、上記少なくとも１種の保存剤は、ベンジルアルコール、クロルフェネシン、メチルパラベン、ブチルパラベン、およびポリアミノプロピルビグアニドからなる群より選択される。いくつかの実施形態において、上記組成物は、ベンジルアルコール、クロルフェネシン、メチルパラベン、ブチルパラベン、およびポリアミノプロピルビグアニドからなる群より選択される少なくとも２種の保存剤を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、ベンジルアルコール、クロルフェネシン、メチルパラベン、ブチルパラベン、およびポリアミノプロピルビグアニドからなる群より選択される少なくとも３種の保存剤を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、ベンジルアルコール、クロルフェネシン、およびポリアミノプロピルビグアニドを含む。
【００２６】
いくつかの実施形態において、上記組成物は、少なくとも１種のｐＨ調整剤をさらに含む。いくつかの実施形態において、上記ｐＨ調整剤は、トリエタノールアミン、水酸化ナトリウム、塩酸および乳酸からなる群より選択される。いくつかの実施形態において、上記ｐＨ調整剤は、トリエタノールアミンおよび乳酸からなる群より選択される。
【００２７】
いくつかの実施形態において、上記組成物は、１５ｐｐｍ未満のＯ２を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、ある期間にわたって周囲温度および周囲圧力で貯蔵される場合、約１０．０未満のＬ＊値の変化を示し、ここで該ある期間は、少なくとも約２日間である。いくつかの実施形態において、上記ある期間は、少なくとも約７日間である。いくつかの実施形態において、上記ある期間は、少なくとも約１０日間である。いくつかの実施形態において、上記組成物は、上記ある期間にわたって約５．０未満のＬ＊値の変化を示す。いくつかの実施形態において、上記組成物は、染料および顔料を実質的に含まない。いくつかの実施形態において、上記組成物は、ヒドロキノンを実質的に含まない。
【００２８】
第４の局面において、本開示は、哺乳動物皮膚を美白にする方法を提供し得、ここで該方法は、哺乳動物皮膚に、治療上有効な量の本明細書で定義され記載されるとおりの組成物（例えば、本開示の第１、第２および第３の局面のうちのいずれかに従う組成物）を局所適用する工程を包含する。いくつかの実施形態において、上記方法は、上記皮膚に約０．１ｇ／ｃｍ２〜約１０ｇ／ｃｍ２の上記組成物を適用する工程を包含する。いくつかの実施形態において、上記組成物は、上記皮膚に毎日約１回適用する。いくつかの実施形態において、上記組成物は、上記皮膚に毎日約２回適用する。
【００２９】
第５の局面において、本開示は、組成物を調製する方法を提供し得、該方法は、
式Ｉの化合物：
【化４】
2015503589.tif 000005
であって、式中、
Ｚは、ＮＲ１、Ｓ、Ｏ、ＳＯおよびＳＯ２から選択され；
Ｒ１は、水素およびＣ１−６脂肪族から選択され；
Ｘ１およびＸ２は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族、−ＯＲ２、−ＳＲ２、−Ｎ（Ｒ２）２、−ＣＯＯＲ２、および−ＣＯＮ（Ｒ２）２から独立して選択され；
各Ｒ２は、独立して、水素もしくは必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族であり；そして
ＡおよびＢは、独立して、Ｃ１−１０脂肪族、３〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜８員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環、フェニル、８〜１０員の二環式アリール環、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロアリール環から選択される必要に応じて置換された基であるか；あるいは
ＡおよびＢは、これらが結合する原子と一緒になって、４〜１２員の原子と窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子とを有する必要に応じて置換された飽和もしくは部分不飽和の単環式もしくは二環式の環を形成し得る、式Ｉの化合物
またはその薬学的に受容可能な塩と、抗酸化剤、グリコールおよび溶媒のうちの少なくとも１種とを不活性雰囲気下で混合する
工程；ならびに
そのｐＨを約６．０〜約１０．０の範囲に維持する工程、
を包含する。
【００３０】
いくつかの実施形態において、上記温度は、式Ｉの化合物を添加する間に、約３０℃〜約８０℃である。いくつかの実施形態において、上記温度は、式Ｉの化合物を添加する間に、約４５℃〜約６０℃である。いくつかの実施形態において、上記溶媒は、水を含む。いくつかの実施形態において、上記溶媒は、油ベースの溶媒を含む。いくつかの実施形態において、上記方法は、乳化剤、キレート化剤、保存剤、溶媒、コンディショニング剤、抗炎症剤、サンスクリーン、レチノイド、老化防止剤、エクスフォリアントおよび抗ざ瘡剤から選択される少なくとも１種の追加の成分を添加する工程をさらに包含する。いくつかの実施形態において、上記不活性雰囲気は、窒素を含む。いくつかの実施形態において、上記不活性雰囲気は、アルゴンを含む。いくつかの実施形態において、Ｚは、Ｏである。いくつかの実施形態において、ＡおよびＢは、これらが結合する原子と一緒になって、４〜９員の原子を有する必要に応じて置換された環を形成する。いくつかの実施形態において、ＡおよびＢは、これらが結合する原子と一緒になって、６員の原子を有する環を形成する。
【００３１】
いくつかの実施形態において、上記化合物は、本明細書で定義され記載されるとおりの式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ、Ｉ−ｄ、Ｉ−ｅもしくはＩ−ｆを有する。いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、本明細書で開示されるデオキシアルブチン化合物である。いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）フェノールである。
【００３２】
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、約０．５重量％〜約１０重量％の濃度で上記組成物に添加される。いくつかの実施形態において、上記抗酸化剤は、アスコルビン酸、トコフェロール、ブチル化ヒドロキシ安息香酸、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソール、尿酸、没食子酸、ソルビン酸、グルタチオン、ならびにこれらのうちのいずれかのエステルおよび塩のうちの少なくとも１種を含む。いくつかの実施形態において、上記抗酸化剤は、アスコルビン酸もしくはその塩、リン酸アスコルビルもしくはその塩、パルミチン酸アスコルビルもしくはその塩、トコフェロールもしくはその塩、酢酸トコフェリルおよびメタ重亜硫酸ナトリウムのうちの少なくとも１種を含む。いくつかの実施形態において、上記方法は、少なくとも２種の抗酸化剤を添加する工程を包含する。いくつかの実施形態において、上記方法は、少なくとも３種の抗酸化剤を添加する工程を包含する。いくつかの実施形態において、上記方法は、少なくとも４種の抗酸化剤を添加する工程を包含する。いくつかの実施形態において、上記方法は、少なくとも５種の抗酸化剤を添加する工程を包含する。いくつかの実施形態において、上記抗酸化剤は、約０．０１重量％〜約３．０重量％の量で添加される。いくつかの実施形態において、上記抗酸化剤は、約０．０５重量％〜約０．６重量％の量で添加される。
【００３３】
いくつかの実施形態において、上記グリコールは、約０．１重量％〜約１０重量％の量で添加される。いくつかの実施形態において、上記方法は、乳化剤、キレート化剤、保存剤、溶媒、コンディショニング剤、ｐＨ調整剤、抗炎症剤、サンスクリーン、レチノイド、老化防止剤、エクスフォリアントおよび抗ざ瘡剤から選択される少なくとも１種の追加の成分を添加する工程をさらに包含する。
【００３４】
いくつかの実施形態において、組成物は、１００ｐｐｍ未満のＯ２を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、１５ｐｐｍ未満のＯ２を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、ある期間にわたって周囲温度および周囲圧力で貯蔵される場合、約１０．０未満のＬ＊値の変化を示し、ここで該ある期間は、少なくとも約２日間である。いくつかの実施形態において、上記ある期間は、少なくとも約７日間である。いくつかの実施形態において、上記ある期間は、少なくとも約１０日間である。いくつかの実施形態において、上記組成物は、染料および顔料を実質的に含まない。いくつかの実施形態において、上記組成物は、ヒドロキノンを実質的に含まない。
【００３５】
第６の局面において、本開示は、哺乳動物の毛髪の色調を明るくする（ｌｉｇｈｔｅｎｉｎｇ）方法を提供し得、該方法は、哺乳動物の毛髪に、治療上有効な量の本明細書で定義され記載されるとおりの組成物（例えば、本開示の第１、第２および第３の局面のうちのいずれかに従う組成物）を局所適用する工程を包含する。いくつかの実施形態において、上記方法は、約０．１ｇ／ｃｍ２〜約１０ｇ／ｃｍ２の上記組成物を、上記毛髪に適用する工程を包含する。いくつかの実施形態において、上記組成物は、上記毛髪に毎日約１回適用する。いくつかの実施形態において、上記組成物は、上記毛髪に毎日約２回適用する。
【００３６】
本開示の他の局面および実施形態は、以下の記載に鑑みて明らかになる。
【図面の簡単な説明】
【００３７】
【図１】は、本明細書で記載されるデオキシアルブチン組成物で処置した際に濃く色素沈着したモルモットの皮膚の美白を示すグラフである。
【００３８】
【図２】図２は、本明細書で記載されるデオキシアルブチン組成物で処置した際に、中等度に色素沈着したモルモットの皮膚の美白を示すグラフである。
【００３９】
【図３】図３は、本明細書で記載されるデオキシアルブチン組成物で処置した際に、ヒト皮膚の美白を例証する。
【００４０】
【図４】図４は、本明細書で記載されるデオキシアルブチン組成物での処置後、毎日２回の処置の期間の後、および処置を停止した後の、濃く色素沈着したモルモットの皮膚の明度の変化を示すグラフである。
【００４１】
【図５】図５は、本明細書で記載されるデオキシアルブチン組成物での処置後、毎日２回の処置の期間の後、および処置を停止した後の、中等度に色素沈着したモルモットの皮膚の明度の変化を示すグラフである。
【００４２】
【図６】図６は、本明細書で記載されるデオキシアルブチン組成物での処置後、毎日２回の処置の期間の後、および処置を停止した後の、薄く色素沈着したモルモットの皮膚の明度の変化を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００４３】
（詳細な説明）
有効な皮膚美白剤を含む組成物が、本明細書中に記載される。上記組成物は、デオキシアルブチン化合物もしくはその誘導体、ならびに抗酸化剤、グリコール、溶媒、および任意選択の追加の成分のうちの少なくとも１種を含む。このような組成物は、酸素分子（ｄｉｏｘｙｇｅｎ）への曝露を制限するために、不活性雰囲気下で調製され得、該プロセス全体を通じて、特定の範囲内にｐＨを維持するために注意深くモニターすることもまた、要し得る。得られた組成物は、その後に大気条件下においた場合に安定なままであり得、具体的には、色が実質的に変化し得ない。
【００４４】
デオキシアルブチンチロシナーゼ阻害剤の活性および有効性は周知であり、文献中によく記録されている。例えば、以下を参照のこと：  Ｈａｍｅｄ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ．  Ｃｏｓｍｅｔ．  Ｓｃｉ．  ５４（４）  ２００６  ２９１−３０８；およびＢｏｉｓｓｙ  ｅｔ  ａｌ．  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ  １４  （８）  ２００５  ６０１−６０８。上記デオキシアルブチンチロシナーゼ阻害剤は、米国で現在使用されている主要な皮膚美白活性物質であるヒドロキノン（これは、局所に作用する可逆的阻害剤の唯一の他の公知のクラスに属する）より安全であり、かつ刺激が少ない。世界の多くの地域において、ヒドロキノンは、安全性に懸念があることから、局所製剤では禁止されている。それらの懸念は、ＵＳ  ＦＤＡによっても表明されたが、今までのところ、ヒドロキノンの販売は米国で認められている（例えば、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｍｅｄｉｃｉｎｅｎｅｔ．ｃｏｍ／ｓｃｒｉｐｔ／ｍａｉｎ／ａｒｔ．ａｓｐ？ａｒｔｉｃｌｅｋｅｙ＝６４１６７を参照のこと）。ヒドロキノンのより安全な代替手段が相変わらず必要である。その強い印象を与えるインビボ活性および安全記録を考慮すれば、デオキシアルブチンは、当然の代替物である。しかし、安定な、褐変しない局所製剤を創製するという全ての試みは、不成功に終わった。
【００４５】
文献から、水性環境におけるデオキシアルブチン化合物の不安定性が教示され、デオキシアルブチンを含む市販の製品（例えば、Ｐｒｅｖａｇｅ  ＭＤ  （Ａｌｌｅｒｇａｎ））は、そのクリームが迅速かつ容易に着色してしまったことが一部原因で、市場から引きあげられた。このような褐変は、ボトルから出て数時間以内に起こり得、商業的な販売に対する重大な障壁である。文献から、水性環境におけるデオキシアルブチン化合物の不安定性が教示され、デオキシアルブチンを含む市販の製品（例えば、Ｐｒｅｖａｇｅ  ＭＤ  （Ａｌｌｅｒｇａｎ））は、そのクリームが迅速かつ容易に着色してしまったことが一部原因で、市場から引きあげられた。このような褐変は、ボトルから出て数時間以内に起こり得、商業的な販売に対する重大な障壁である。
【００４６】
本明細書で記載されるのは、数時間どころではなく数カ月にわたってより高温の空気に曝された場合に、褐変に抵抗性で安定なままである、水性ベースのクリームなどの製剤である。
（定義）
【００４７】
本発明の化合物は、上記で一般的に記載されるものを包含し、本明細書で開示されるクラス、サブクラス、および種によってさらに例証される。本明細書で使用される場合、別段示されなければ、以下の定義を適用するものとする。本発明の目的で、化学元素は、元素周期表（ＣＡＳ  ｖｅｒｓｉｏｎ，  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ，  ７５ｔｈ  Ｅｄ）に従って識別される。さらに、有機化学の一般原理は、「Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，  Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌｌ，  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ，  Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：  １９９９、および「Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，  ５ｔｈ  Ｅｄ．，  Ｅｄ．：  Ｓｍｉｔｈ，  Ｍ．Ｂ．  ａｎｄ  Ｍａｒｃｈ，  Ｊ．，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：  ２００１（それらの内容全体が、本明細書に参考として援用される）に記載される。
【００４８】
「デオキシアルブチン化合物」とは、混合ケタール基を含む化合物であって、ここで該混合ケタール基の１個の酸素原子がパラヒドロキシフェニル基（置換されているかもしくは置換されていない）で置換されており、それの他の酸素が炭素環もしくは炭素鎖（例えば、置換されているかもしくは置換されていないアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールもしくはヘテロアリール基）で置換されているものをいう。当業者が認識するように、混合ケタール基とは、中心の炭素原子が２個の酸素原子に単結合を介して結合する部分をいう。デオキシアルブチン化合物において、中心炭素は、炭素環もしくは炭素鎖（例えば、置換されているかもしくは置換されていないアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールもしくはヘテロアリール基）によって置換されたその２個の残りの原子価のうちの少なくとも１個を有しなければならない。例示的なデオキシアルブチン化合物としては、本明細書で記載される式Ｉ、ＩＩ、およびＩＩＩの化合物が挙げられる。用語「デオキシアルブチン」とは、単独で具体的に使用される場合、化合物  ４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）フェノールをいう。用語「デオキシアルブチン」および「デオキシアルブチン化合物」とは、デオキシアルブチンおよび全ての異性形態にあるデオキシアルブチン化合物（例えば、エナンチオマー形態およびジアステレオマー形態）ならびにこれらの混合物を含む。例えば、デオキシアルブチンとは、（Ｒ）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）フェノール、（Ｓ）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）フェノール、および任意の比でのこれらの混合物をいう。
【００４９】
「キラルの非ラセミ」とは、少なくとも１つのキラル中心を含み、両方のエナンチオマーの等量を有しない化合物を包含することが意図される。より強力かつより有用なキラル形態の％エナンチオマー過剰率（％ｅｅ）が、約０．０１％ｅｅ〜約１００％ｅｅであることは、本明細書で明確に企図される。「キラルの非ラセミ」は、各々、独立して有用性を有するので、（＋）光学活性および（−）光学活性の化合物を、ならびに上記で記載されるように全ての混合物中の化合物を包含することが意図される。
【００５０】
用語「脂肪族」もしくは「脂肪族基」とは、本明細書で使用される場合、完全に飽和しているかもしくは不飽和の１個もしくは複数のユニットを含む、直鎖（すなわち、非分枝）もしくは分枝の、置換されているかもしくは置換されていない炭化水素鎖、または完全に飽和しているかもしくは不飽和の１個もしくは複数のユニットを含むが、芳香族ではなく（本明細書では、「炭素環」、「シクロ脂肪族」もしくは「シクロアルキル」ともいう）、分子の残りへの単一の結合点を有する単環式炭化水素もしくは二環式炭化水素を意味する。別段特定されなければ、脂肪族基は、１〜６個の脂肪族炭素原子を含む。いくつかの実施形態において、脂肪族基は、１〜５個の脂肪族炭素原子を含む。他の実施形態において、脂肪族基は、１〜４個の脂肪族炭素原子を含む。さらに他の実施形態において、脂肪族基は、１〜３個の脂肪族炭素原子を含み、なお他の実施形態において、脂肪族基は、１〜２個の脂肪族炭素原子を含む。いくつかの実施形態において、「シクロ脂肪族」（もしくは「炭素環」もしくは「シクロアルキル」）とは、完全に飽和しているかもしくは不飽和の１個もしくは複数のユニットを含むが、芳香族ではなく、分子の残りへの単一の結合点を有する単環式のＣ３−Ｃ６炭化水素をいう。適切な脂肪族基としては、直鎖もしくは分枝状の、置換されているかもしくは置換されていないアルキル、アルケニル、アルキニル基、ならびにこれらのハイブリッド（例えば、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキルもしくは（シクロアルキル）アルケニル）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５１】
「アルキル」とは、直鎖および分枝鎖である基を含む飽和脂肪族炭化水素をいう。「アルキル」は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチルなどのような基によって例示され得る。アルキル基は、置換されていてもよいし、置換されていなくてもよい。置換基はまた、それ自体が置換されていてもよい。置換されている場合、その置換基は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アリール、アミノ、シアノ、ハロゲン、アルコキシもしくはヒドロキシルであり得る（しかし、これらに限定されない）。「Ｃ１−Ｃ４アルキル」とは、１〜４個の炭素原子を含むアルキル基をいう。
【００５２】
「アルケニル」とは、直鎖および分枝鎖の基を含む不飽和脂肪族炭化水素部分をいう。アルケニル部分は、少なくとも１個のアルケンを含まなければならない。「アルケニル」は、エテニル、ｎ−プロペニル、イソプロペニル、ｎ−ブテニルなどのような基によって例示され得る。アルケニル基は、置換されていてもよいし、置換されていなくてもよい。置換基はまた、それ自体が置換されていてもよい。置換されている場合、その置換基は、例えば、アルキル、ハロゲンもしくはアルコキシであり得る。置換基はまた、それ自体が置換されていてもよい。置換基は、アルケン自体に、および、また、アルキニル部分の隣接する員原子（ａｄｊａｃｅｎｔ  ｍｅｍｂｅｒ  ａｔｏｍｓ  ｏｒ  ｔｈｅ  ａｌｋｙｎｙｌ  ｍｏｉｅｔｙ）に配置され得る。「Ｃ２−Ｃ４アルケニル」とは、２〜４個の炭素原子を含むアルケニル基をいう。
【００５３】
「アルキニル」とは、直鎖および分枝鎖の基を含む不飽和脂肪族炭化水素部分をいう。アルキニル部分は、少なくとも１個のアルキンを含まなければならない。「アルキニル」は、エチニル、プロピニル、ｎ−ブチニルなどのような基によって例示され得る。アルキニル基は、置換されていてもよいし、置換されていなくてもよい。置換されている場合、その置換基は、例えば、アルキル、アミノ、シアノ、ハロゲン、アルコキシルもしくはヒドロキシルであり得る。置換基はまた、それ自体が置換されていてもよい。置換基は、アルキン自体にはないが、上記アルキニル部分の隣接する員原子にはある。「Ｃ２−Ｃ４アルキニル」とは、２〜４個の炭素原子を含むアルキニル基をいう。
【００５４】
「アシル」もしくは「カルボニル」とは、基−Ｃ（Ｏ）Ｒであって、ここでＲは、アルキル；アルケニル；アルキルアルキニル、アリール、ヘテロアリール、炭素環式、ヘテロ炭素環式（ｈｅｔｅｒｏｃａｒｂｏｃｙｃｌｉｃ）；Ｃ１−Ｃ４アルキルアリールもしくはＣ１−Ｃ４アルキルヘテロアリールであるものをいう。Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニルとは、１〜４個の炭素原子のアルキル鎖が上記カルボニル部分の前にある基をいう。
【００５５】
「アルコキシ」とは、基−Ｏ−Ｒであって、ここでＲは、アシル、アルキルアルケニル、アルキルアルキニル、アリール、炭素環式；ヘテロ炭素環式；ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ４アルキルアリールもしくはＣ１−Ｃ４アルキルヘテロアリールであるものをいう。
【００５６】
「アミノ」とは、基−ＮＲ’Ｒ’であって、ここで各Ｒ’は、独立して、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ４アルキルアリールもしくはＣ１−Ｃ４アルキルヘテロアリールであるものをいう。２個の上記Ｒ’基は、それら自体が連結されて、環を形成してもよい。
【００５７】
「アリール」とは、芳香族炭素環式基をいう。「アリール」は、フェニルによって例示され得る。上記アリール基は、置換されていてもよいし、置換されていなくてもよい。置換基はまた、それ自体が置換されていてもよい。置換されている場合、その置換基は、例えば、ヘテロアリール、アシル、カルボキシル、カルボニルアミノ、ニトロ、アミノ、シアノ、ハロゲン、もしくはヒドロキシルであり得る。
【００５８】
単独で使用されるか、もしくは「アラルキル」、「アラルコキシ」もしくは「アリールオキシアルキル」の場合のように、より大きな部分の一部として使用される用語「アリール」とは、合計５〜１４個の環員を有する単環式もしくは二環式の環系であって、ここで該系の少なくとも１個の環が芳香族であり、該系の各環が３〜７個の環員を含むものをいう。用語「アリール」は、用語「アリール環」と交換可能に使用され得る。
【００５９】
単独で使用されるか、もしくは「アラルキル」、「アラルコキシ」もしくは「アリールオキシアルキル」の場合のように、より大きな部分の一部として使用される用語「アリール」は、合計５〜１０個の環員を有する単環式および二環式の環系であって、ここで該系の少なくとも１個の環が芳香族であり、該系の各環が３〜７個の環員を含むものをいう。用語「アリール」は、用語「アリール環」と交換可能に使用され得る。本発明の特定の実施形態において、「アリール」とは、フェニル、ビフェニル、ナフチル、アントラシルなどが挙げられるが、これらに限定されず、１個もしくは複数の置換基を有し得る芳香族環系をいう。また、用語「アリール」の範囲内に含まれるのは、本明細書で使用される場合、芳香族環が１個もしくは複数の非芳香族環に縮合している基（例えば、インダニル、フタルイミジル、ナフタイミジル、フェナントリジニル、もしくはテトラヒドロナフチルなど）である。
【００６０】
「カルボキシル」とは、基−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキルをいう。
【００６１】
「カルボニルアミノ」とは、基−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’であって、ここで各Ｒ’は、独立して、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル；ヘテロシクロアルキル；ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ４アルキルアリールもしくはＣ１−Ｃ４アルキルヘテロアリールであるものをいう。２個の上記Ｒ’基は、それ自体が連結されて、環を形成してもよい。
【００６２】
「Ｃ１−Ｃ４アルキルアリール」とは、アリール置換基がアルキル基を介して結合するようにアリール置換基を有するＣ１−Ｃ４アルキル基をいう。「Ｃ１−Ｃ４アルキルアリール」は、ベンジルによって例示され得る。
【００６３】
「Ｃ１−Ｃ４アルキルヘテロアリール」とは、ヘテロアリール置換基がアルキル基を介して結合するようにヘテロアリール置換基を有するＣ１−Ｃ４アルキル基をいう。
【００６４】
「炭素環式基」もしくは「シクロアルキル」とは、一価の飽和もしくは不飽和の炭化水素環をいう。炭素環式基は、単環式環系であるか、または縮合環系、スピロ環系、もしくは橋状二環式環系である。単環式炭素環式基は、上記環に３〜１０個の炭素原子（例えば、４〜７個の炭素原子もしくは５〜６個の炭素原子）を含む。二環式炭素環式基は、上記環に８〜１２個の炭素原子（例えば、９〜１０個の炭素原子）を含む。炭素環式基は、置換されていてもよいし、置換されていなくてもよい。置換基はまた、それ自体が置換されていてもよい。炭素環式基としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、およびシクロヘプチル。適切な炭素環式基としては、シクロプロピルおよびシクロブチルが挙げられる。炭素環式基は、芳香族ではない。
【００６５】
「ハロゲン」とは、フルオロ、クロロ、ブロモもしくはヨード部分をいう。適切には、上記ハロゲンは、フルオロ、クロロ、もしくはブロモである。
【００６６】
「ヘテロアリール」もしくは「ヘテロ芳香族」とは、１個もしくは複数のヘテロ原子を炭素環式環に有する単環式もしくは二環式の芳香族炭素環式ラジカルをいう。ヘテロアリールは、置換されていてもよいし、置換されていなくてもよい。置換されている場合、その置換基は、それ自体が置換されていてもよい。置換基としては、アリール；Ｃ１−Ｃ４アルキルアリール；アミノ；ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ；カルボキシル；カルボニルアミノもしくはＣ１−Ｃ４アルキルが挙げられるが、これらに限定されない。適切なヘテロ芳香族基としては、テトラゾリル（ｔｅｔｒａｚｏｙｌ）、トリアゾリル；チエニル、チアゾリル、ブリニル、ピリミジル、ピリジル、フラニル、ベンゾチオフラニル、チエニル、フラニル、テトラゾリル、トリアゾリルおよびピリジルが挙げられる。
【００６７】
単独で使用されるか、もしくはより大きな部分（例えば、「ヘテロアラルキル」もしくは「ヘテロアラルコキシ」）の一部として使用される用語「ヘテロアリール」および「ヘテロアリ−（ｈｅｔｅｒｏａｒ−）」とは、５〜１０個の環原子、好ましくは、５、６、もしくは９個の環原子を有し；環式の並びにおいて共有される６個、１０個、もしくは１４個のπ電子を有し；そして炭素原子に加えて、１〜５個のヘテロ原子を有する基をいう。用語「ヘテロ原子」とは、窒素、酸素、もしくは硫黄をいい、窒素もしくは硫黄の任意の酸化形態、ならびに塩基性窒素の任意の四級化形態を含む。ヘテロアリール基としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニル、およびプテリジニル。用語「ヘテロアリール」および「ヘテロアリ−」とは、本明細書で使用される場合、ヘテロ芳香族環が１個もしくは複数のアリール、シクロ脂肪族、もしくはヘテロシクリル環に縮合する基であって、ラジカルもしくは結合点が該ヘテロ芳香族環にある基をも含む。非限定的な例としては、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、４Ｈ−キノリジニル、カルバゾリル、アクチジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、およびピリド［２，３−ｂ］−１，４−オキサジン−３（４Ｈ）−オンが挙げられる。ヘテロアリール基は、単環式であってもよいし、二環式であってもよい。用語「ヘテロアリール」は、用語「ヘテロアリール環」、「ヘテロアリール基」もしくは「ヘテロ芳香族」と交換可能に使用され得、それら用語のうちのいずれも、必要に応じて置換された環を含む。用語「ヘテロアラルキル」とは、ヘテロアリールによって置換されたアルキル基であって、ここで該アルキルおよびヘテロアリール部分は、独立して、必要に応じて置換されているものをいう。
【００６８】
本明細書で使用される場合、用語「複素環」、「ヘテロシクリル」、「複素環式ラジカル」および「複素環式環」は、交換可能に使用され、飽和もしくは部分不飽和のいずれかであり、炭素原子に加えて、１個もしくは複数の、好ましくは、１〜４個のヘテロ原子（上記で定義するとおり）を有する、安定な５〜７員の単環式もしくは７〜１０員の二環式の複素環式部分をいう。複素環の環原子に関連して使用される場合、用語「窒素」とは、置換された窒素を含む。例として、酸素、硫黄もしくは窒素から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する、飽和もしくは部分不飽和の環では、上記窒素は、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルの場合のとおり）、ＮＨ（ピロリジニルの場合のとおり）、もしくは＋ＮＲ（Ｎ−置換されたピロリジニルの場合のとおり）であり得る。
【００６９】
複素環式環は、安定な構造を生じる任意のヘテロ原子もしくは炭素原子においてそのペンダント基に結合し得、その環原子のうちのいずれかは、必要に応じて置換され得る。このような飽和もしくは部分不飽和の複素環式ラジカルの例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル  ピロリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、モルホリニル、およびキヌクリジニル。用語「複素環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクリル環」、「複素環式基」、「複素環式部分」および「複素環式ラジカル」は、本明細書で交換可能に使用され、また、ヘテロシクリル環が１個もしくは複数のアリール、ヘテロアリール、もしくはシクロ脂肪族環に縮合している基（例えば、インドリニル、３Ｈ−インドリル、クロマニル、フェナントリジニル、もしくはテトラヒドロキノリニル）であって、ここで該ラジカルもしくは結合点は、該ヘテロシクリル環にある基を含む。ヘテロシクリル基は、単環式もしくは二環式であり得る。用語「ヘテロシクリルアルキル」とは、ヘテロシクリルによって置換されたアルキル基であって、ここで該アルキルおよびヘテロシクリル部分は、独立して、必要に応じて置換されているものをいう。
【００７０】
「ヘテロアルキル」とは、少なくとも１個の炭素原子がヘテロ原子で置き換えられているアルキル基をいう。例示的なヘテロアルキル基は、メトキシメチル基である。
【００７１】
「ヘテロ原子」とは、複素環式基もしくはヘテロ芳香族基の環、またはヘテロアルキル基の鎖の炭素以外の原子をいう。適切には、ヘテロ原子は、窒素、硫黄、および酸素原子からなる群より選択される。１個より多くのヘテロ原子を含む基は、同じヘテロ原子を含んでいてもよいし、異なるヘテロ原子を含んでいてもよい。
【００７２】
「ヘテロ炭素環式基」もしくは「ヘテロシクロアルキル」もしくは「複素環式」とは、少なくとも１個のヘテロ原子を含む一価の飽和もしくは部分不飽和の炭化水素環を意味する。ヘテロ炭素環式基は、単環式であるか、または縮合環系、スピロ環系、もしくは橋状二環式環系である。単環式ヘテロ炭素環式基は、上記環に３〜１０個の炭素原子、適切には、４〜７個の炭素原子もしくは５〜６個の炭素原子を含む。二環式ヘテロ炭素環式基は、上記環に８〜１２個の炭素原子、例えば、９〜１０個の炭素原子を含む。ヘテロ炭素環式基は、置換されていてもよいし、置換されていなくてもよい。置換基はまた、それ自体が置換されていてもよい。例示的なヘテロ炭素環式基としては、エポキシ、テトラヒドロフラニル、アザシクロペンチル、アザシクロヘキシル、ピペリジル、ホモピペリジル、ピペリジル、およびホモピペリジルが挙げられる。適切なヘテロ炭素環式基は、ピペリジルである。
【００７３】
「ヒドロキシ」もしくは「ヒドロキシル」とは、−ＯＨをいう。アルコールは、ヒドロキシ基を含む。ヒドロキシ基は、遊離であってもよいし、保護されていてもよい。
【００７４】
「リンカー」とは、ｎが１〜４の整数であるｎ個の員原子（ｍｅｍｂｅｒ  ａｔｏｍ）の直鎖を意味する。
【００７５】
「員原子」とは、炭素、窒素、酸素もしくは硫黄原子を意味する。員原子は、最大でそれらの通常の原子価まで置換され得る。置換が特定されていない場合、原子価に必要とされる置換基は、水素である。
【００７６】
「環」とは、環状である員原子の集合を意味する。環は、炭素環式、芳香族、または複素環式もしくはヘテロ芳香族であり得、置換されていても置換されていなくてもよく、飽和であっても不飽和であってもい。主鎖との環連結は、縮合であってもよいし、スピロ環式であってもよい。環は、単環式もしくは二環式であり得る。環は、少なくとも３個の員原子および多くて１０個の員原子を含む。単環式環は、３〜７個の員原子を含み得、二環式環は、８〜１２個の員原子を含み得る。二環式環自体は、縮合していてもよいし、スピロ環式であってもよい。
【００７７】
「チオアルキル」とは、基−Ｓ−アルキルをいう。
【００７８】
「スルホニル」とは、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’基であって、ここでＲ’は、アルコキシ、アルキル、アリール、炭素環式、ヘテロ炭素環式；ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ４アルキルアリールもしくはＣ１−Ｃ４アルキルヘテロアリールであるものをいう。
【００７９】
「スルホニルアミノ」とは、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’基であって、ここで各Ｒ’は、独立して、アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ４アルキルアリールもしくはＣ１−Ｃ４アルキルヘテロアリールであるものをいう。
【００８０】
本明細書で記載されるように、本発明の化合物は、「必要に応じて置換された」部分を含み得る。一般に、用語「置換された」とは、用語「必要に応じて」が前に置かれていようがそうでなかろうが、指定された部分の１個もしくは複数の水素が適切な置換基で置き換えられていることを意味する。別段示されなければ、「必要に応じて置換された」基は、該基の各置換可能な位置において適切な置換基を有し得、任意の所定の構造において１つより多くの位置が、特定された群から選択される１個より多くの置換基で置換され得る場合、該置換基は、あらゆる位置で同じであっても、異なっていても、いずれでもよい。本発明によって想定される置換基の組み合わせは、好ましくは、安定なもしくは化学的に実現可能な化合物の形成を生じるものである。用語「安定な」とは、本明細書で使用される場合、それらの生成、検出、および特定の実施形態では、それらの回収、精製、および本明細書で開示される目的のうちの１個もしくは複数のための使用を可能にする条件に供される場合に実質的に変化しない化合物を指す。
【００８１】
「必要に応じて置換された」基の置換可能な炭素原子上の適切な一価の置換基は、独立して、ハロゲン；−（ＣＨ２）０−４Ｒ○；−（ＣＨ２）０−４ＯＲ○；−Ｏ（ＣＨ２）０−４Ｒ○、−Ｏ−（ＣＨ２）０−４Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；−（ＣＨ２）０−４ＣＨ（ＯＲ○）２；−（ＣＨ２）０−４ＳＲ○；Ｒ○で置換され得る−（ＣＨ２）０−４Ｐｈ；Ｒ○で置換され得る−（ＣＨ２）０−４Ｏ（ＣＨ２）０−１Ｐｈ；Ｒ○で置換され得る−ＣＨ＝ＣＨＰｈ；Ｒ○で置換され得る−（ＣＨ２）０−４Ｏ（ＣＨ２）０−１−ピリジル；−ＮＯ２；−ＣＮ；−Ｎ３；−（ＣＨ２）０−４Ｎ（Ｒ○）２；−（ＣＨ２）０−４Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｓ）Ｒ○；−（ＣＨ２）０−４Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＮＲ○２；−Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｓ）ＮＲ○２；−（ＣＨ２）０−４Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；−Ｎ（Ｒ○）Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｎ（Ｒ○）Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＮＲ○２；−Ｎ（Ｒ○）Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；−（ＣＨ２）０−４Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｃ（Ｓ）Ｒ○；−（ＣＨ２）０−４Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；−（ＣＨ２）０−４Ｃ（Ｏ）ＳＲ○；−（ＣＨ２）０−４Ｃ（Ｏ）ＯＳｉＲ○３；−（ＣＨ２）０−４ＯＣ（Ｏ）Ｒ○；−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０−４ＳＲ−、ＳＣ（Ｓ）ＳＲ○；−（ＣＨ２）０−４ＳＣ（Ｏ）Ｒ○；−（ＣＨ２）０−４Ｃ（Ｏ）ＮＲ○２；−Ｃ（Ｓ）ＮＲ○２；−Ｃ（Ｓ）ＳＲ○；−ＳＣ（Ｓ）ＳＲ○、−（ＣＨ２）０−４ＯＣ（Ｏ）ＮＲ○２；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ○）Ｒ○；−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｃ（ＮＯＲ○）Ｒ○；−（ＣＨ２）０−４ＳＳＲ○；−（ＣＨ２）０−４Ｓ（Ｏ）２Ｒ○；−（ＣＨ２）０−４Ｓ（Ｏ）２ＯＲ○；−（ＣＨ２）０−４ＯＳ（Ｏ）２Ｒ○；−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ○２；−（ＣＨ２）０−４Ｓ（Ｏ）Ｒ○；−Ｎ（Ｒ○）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ○２；−Ｎ（Ｒ○）Ｓ（Ｏ）２Ｒ○；−Ｎ（ＯＲ○）Ｒ○；−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ○２；−Ｐ（Ｏ）２Ｒ○；−Ｐ（Ｏ）Ｒ○２；−ＯＰ（Ｏ）Ｒ○２；−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ○）２；ＳｉＲ○３；−（Ｃ１−４直線状もしくは分枝状のアルキレン）Ｏ−Ｎ（Ｒ○）２；または−（Ｃ１−４直線状もしくは分枝状のアルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｎ（Ｒ○）２であり、ここで各Ｒ○は、以下で定義するとおりに置換され得、独立して、水素、Ｃ１−６脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０−１Ｐｈ、−ＣＨ２−（５〜６員のヘテロアリール環）、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和、部分不飽和、もしくはアリール環であるか、あるいは上記の定義にかかわらず、Ｒ○の２個の独立した存在が、それらの間に入る原子（複数可）と一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、３〜１２員の飽和、部分不飽和もしくはアリールの単環式もしくは二環式環（これらは、以下で定義するように置換され得る）を形成する。
【００８２】
Ｒ○（もしくはＲ○の２個の独立した存在がそれらの間に入る原子と一緒になることによって形成される環）上の適切な一価の置換基は、独立して、ハロゲン、−（ＣＨ２）０−２Ｒ●、−（ハロＲ●）、−（ＣＨ２）０−２ＯＨ、−（ＣＨ２）０−２ＯＲ●、−（ＣＨ２）０−２ＣＨ（ＯＲ●）２；−Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｎ３、−（ＣＨ２）０−２Ｃ（Ｏ）Ｒ●、−（ＣＨ２）０−２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）０−２Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−（ＣＨ２）０−２ＳＲ●、−（ＣＨ２）０−２ＳＨ、−（ＣＨ２）０−２ＮＨ２、−（ＣＨ２）０−２ＮＨＲ●、−（ＣＨ２）０−２ＮＲ●２、−ＮＯ２、−ＳｉＲ●３、−ＯＳｉＲ●３、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ●、−（Ｃ１−４直線状もしくは分枝状のアルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、または−ＳＳＲ●であり、ここで各Ｒ●は置換されていないか、または「ハロ」が前に置かれる場合、１個もしくは複数のハロゲンでのみ置換されており、そしてＣ１−４脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０−１Ｐｈ、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和、部分不飽和、もしくはアリール環から独立して選択される。Ｒ○の飽和炭素原子上の適切な二価の置換基としては、＝Ｏおよび＝Ｓが挙げられる。
【００８３】
「必要に応じて置換された」基の飽和炭素原子上の適切な二価の置換基としては、以下が挙げられる：＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＲ＊２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ＊、＝ＮＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ＊、＝ＮＲ＊、＝ＮＯＲ＊、−Ｏ（Ｃ（Ｒ＊２））２−３Ｏ−、もしくは−Ｓ（Ｃ（Ｒ＊２））２−３Ｓ−（ここでＲ＊の各独立した存在は、水素、以下で定義するように置換され得るＣ１−６脂肪族、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する置換されていない５〜６員の飽和、部分不飽和、もしくはアリール環から選択される）。「必要に応じて置換された」基のビシナルの置換可能な炭素に結合する適切な二価の置換基としては、以下が挙げられる：−Ｏ（ＣＲ＊２）２−３Ｏ−（ここでＲ＊の各独立した存在は、水素、以下で定義するように置換され得るＣ１−６脂肪族、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する置換されていない５〜６員の飽和、部分不飽和もしくはアリール環から選択される）。
【００８４】
Ｒ＊の脂肪族基上の適切な置換基としては、以下が挙げられる：ハロゲン、−Ｒ●、−（ハロＲ●）、−ＯＨ、−ＯＲ●、−Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−ＮＨ２、−ＮＨＲ●、−ＮＲ●２、もしくは−ＮＯ２（ここで各Ｒ●は、置換されていないか、または「ハロ」が前に置かれる場合、１個もしくは複数のハロゲンでのみ置換され、そして独立して、Ｃ１−４脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０−１Ｐｈ、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和、部分不飽和、もしくはアリール環である）。
【００８５】
「必要に応じて置換された」基の置換可能な窒素上の適切な置換基としては、以下が挙げられる：−Ｒ†、−ＮＲ†２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ†、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ†、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ†２、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ†２、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ†２、もしくは−Ｎ（Ｒ†）Ｓ（Ｏ）２Ｒ†（ここで各Ｒ†は、独立して、水素、以下で定義するように置換され得るＣ１−６脂肪族、置換されていない−ＯＰｈ、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する置換されていない５〜６員の飽和、部分不飽和、もしくはアリール環であるか、あるいは上記の定義にも関わらず、Ｒ†の２個の独立した存在がそれらの間に入る原子（複数可）と一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する置換されていない３〜１２員の飽和、部分不飽和、もしくはアリールの単環式環もしくは二環式環を形成する）。
【００８６】
Ｒ†の脂肪族基上の適切な置換基は、独立して、ハロゲン、−Ｒ●、−（ハロＲ●）、−ＯＨ、−ＯＲ●、−Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−ＮＨ２、−ＮＨＲ●、−ＮＲ●２、もしくは−ＮＯ２であり、ここで各Ｒ●は、置換されていないか、または「ハロ」が前に置かれる場合、１個もしくは複数のハロゲンでのみ置換され、そして独立して、Ｃ１−４脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０−１Ｐｈ、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和、部分不飽和、もしくはアリール環である。
【００８７】
「薬学的にもしくは美容上受容可能なキャリア」とは、以下のうちの少なくとも１つ：上記組成物の他の成分と一般に適合性である、レシピエントに対して有害でない、および生物学的にも別の点からも望ましくないものではない、である薬学的組成物の調製のために有用なキャリアを意味する。「薬学的に受容可能なキャリア」は、１種および１種より多くのキャリアの両方を含む。実施形態としては、局所、眼、非経口、静脈内、腹腔内、筋肉内、舌下、鼻および経口投与のためのキャリアが挙げられる。「薬学的にもしくは美容上受容可能なキャリア」はまた、水性分散物の調製のための剤（ａｇｅｎｔ）および注射物もしくは分散物の調製のための滅菌粉末を含む。
【００８８】
「賦形剤」は、薬学的組成物の調製において有用な生理学的に適合性の添加物を含む。薬学的にもしくは美容上受容可能なキャリアおよび賦形剤の例は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，  １６ｔｈ  Ｅｄ．において見出され得る。
【００８９】
本明細書で使用される場合、用語「薬学的に受容可能な塩」とは、確かな医学的判断の範囲内で、過度な毒性、刺激、アレルギー応答などなしにヒトおよび下等動物の組織との接触での使用に適しており、妥当な利益／リスク比に相応した塩を指す。薬学的に受容可能な塩は、当該分野で周知である。例えば、Ｓ．  Ｍ．  Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．は、薬学的に受容可能な塩を、Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  １９７７，  ６６，  １−１９（本明細書に参考として援用される）において詳細に記載している。本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩は、適切な無機酸および有機酸、ならびに無機塩基および有機塩基から得られるものを含む。薬学的に受容可能な非毒性の酸付加塩の例は、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸）により、もしくは有機酸（例えば、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸）により形成される、またはイオン交換などの当該分野で使用される他の方法を使用することによって、形成されるアミノ基の塩である。他の薬学的に受容可能な塩としては、以下が挙げられる：アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩など。
【００９０】
適切な塩基から得られる塩としては、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩およびＮ＋（Ｃ１−４アルキル）４塩が挙げられる。代表的なアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが挙げられる。さらなる薬学的に受容可能な塩としては、適切な場合、ハライド、ヒドロキシド、カルボキシレート、スルフェート、ホスフェート、ニトレート、低級アルキルスルホネートおよびアリールスルホネートなどの対イオンを使用して形成される、非毒性アンモニウムカチオン、四級アンモニウムカチオン、およびアミンカチオンが挙げられる。
【００９１】
別段述べられなければ、本明細書で記載される構造はまた、その構造の全ての異性形態（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、および幾何（もしくは立体配座）異性形態）；例えば、各不斉中心についてのＲ配置およびＳ配置、Ｚ二重結合異性体およびＥ二重結合異性体、ならびにＺ立体配座異性体およびＥ立体配座異性体を含むことが意味される。従って、本発明の化合物の１つの立体化学異性体、ならびにエナンチオマー、ジアステレオマー、および幾何（もしくは立体配座の）混合物は、本発明の範囲内にある。別段述べられなければ、本発明の化合物の全ての互変異性形態は、本発明の範囲内にある。さらに、別段述べられなければ、本明細書で示される構造はまた、１個もしくは複数の同位体が富化された原子の存在でのみ異なる化合物を含むことが意味される。例えば、重水素もしくはトリチウムによる水素の置換、または１３Ｃ富化炭素もしくは１４Ｃ富化炭素による炭素の置換を含む本発明の構造を有する化合物は、本発明の範囲内にある。このような化合物は、例えば、分析ツールとして、生物学的アッセイにおけるプローブとして、または本発明に従う治療剤として有用である。
【００９２】
「実質的に含まない」とは、組成物の成分の文脈において本明細書で使用される場合、該組成物が示される成分を完全に含まないか、または該示される成分のほんの微量を含むことを意味する。「微量」とは、１重量％未満、０．５重量％未満、０．１重量％未満であり得る。
【００９３】
「治療上有効な量」とは、本明細書で使用される場合、メラノサイトの活性に影響を及ぼすか、その活性を低下させるかもしくは阻害するか、またはメラノサイトの活性化を防止するために有効な上記化合物もしくは組成物の投与量をいう。この用語はまた、本明細書で使用される場合、動物（例えば、ヒト）において所望のインビボ効果（例えば、色素沈着全体の低下、もしくは色素沈着の局所的低下）をもたらすことにおいて有効な量をいう。
【００９４】
「投与する」とは、上記所望の効果を達成するために必要とされる場合の上記化合物の投与をいう。
【００９５】
用語「メラニン形成と関連する疾患もしくは状態」とは、色素形成の阻害によって、全体としてもしくは一部、処置可能な疾患もしくは状態を意味するために使用される。
【００９６】
用語「上記疾患もしくは状態を制御する」とは、該疾患もしくは状態に影響を及ぼすために、１種もしくは複数の酵素の活性を変化させることを意味するために使用される。
【００９７】
本明細書で記載される任意の数値（例えば、範囲）は、下のほうの値から上の方の値までの全ての値を含む、すなわち、列挙される最低値と最高値との間の数値の全ての可能な組み合わせが、本願において明示的に述べられているとみなされることは、具体的に理解される。例えば、濃度範囲が１％〜５０％として述べられる場合、２％〜４０％、１０％〜３０％、もしくは１％〜３％などのような値は、本明細書において明らかに列挙されていることが意図される。これらは、具体的に意図されるものの例に過ぎない。成分の量に関して、全てのパーセンテージは、別段明示されなければ、重量による。
（化合物）
【００９８】
本明細書で記載される組成物で使用され得る化合物は、デオキシアルブチン化合物を含む。このような化合物は、皮膚によって生成される色素の量を変化させ得、それに応じて、ヒトの皮膚に美しくなるという利益をもたらし得る。このような化合物の使用はまた、皮膚障害の発症を阻止し得る。理論に拘束されることは望まないが、本発明の化合物が皮膚色素沈着を阻止する能力は、少なくとも一部、該化合物がチロシナーゼなどの酵素を阻害する能力、ならびにそれら同じ酵素による酸化に抵抗する能力に起因する、と考えられる。
【００９９】
本発明の組成物において使用され得る化合物は、式Ｉの化合物：
【化５】
2015503589.tif 000006
であって、式中、
Ｚは、ＮＲ１、Ｓ、Ｏ、ＳＯおよびＳＯ２から選択され；
Ｒ１は、水素およびＣ１−６脂肪族から選択され；
Ｘ１およびＸ２は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族、−ＯＲ２、−ＳＲ２、−Ｎ（Ｒ２）２、−ＣＯＯＲ２、および−ＣＯＮ（Ｒ２）２から独立して選択され；
各Ｒ２は、独立して、水素もしくは必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族であり；そして
ＡおよびＢは、独立して、Ｃ１−１０脂肪族、３〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜８員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環、フェニル、８〜１０員の二環式アリール環、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロアリール環から選択される必要に応じて置換された基であるか；あるいは
ＡおよびＢは、これらが結合する原子と一緒になって、４〜１２員の原子と窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子とを有する必要に応じて置換された飽和もしくは部分不飽和の単環式もしくは二環式の環を形成し得る、式Ｉの化合物
またはその薬学的に受容可能な塩を含む。
【０１００】
特定の実施形態において、式ＩのＺ基は、Ｏである。いくつかの実施形態において、式ＩのＺ基は、ＮＲ１である。いくつかの実施形態において、式ＩのＺ基は、ＮＨである。他の実施形態において、式ＩのＺ基は、ＳＯである。いくつかの実施形態において、式ＩのＺ基は、ＳＯ２である。
【０１０１】
いくつかの実施形態において、Ｘ１およびＸ２の各々は、水素である。他の実施形態において、Ｘ１およびＸ２のうちの一方は、水素であり、他方は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族、−ＯＲ２、−ＳＲ２、−Ｎ（Ｒ２）２、−ＣＯＯＲ２、および−ＣＯＮ（Ｒ２）２である。いくつかの実施形態において、Ｘ１およびＸ２のうちの一方は、水素であり、他方は、ハロゲンである。いくつかの実施形態において、Ｘ１およびＸ２のうちの一方は、水素であり、他方は、フルオロもしくはクロロである。いくつかの実施形態において、Ｘ１およびＸ２のうちの一方は、水素であり、他方は、Ｃ１−６脂肪族である。いくつかの実施形態において、Ｘ１およびＸ２のうちの一方は、水素であり、他方は、メチルである。
【０１０２】
特定の実施形態において、ＡおよびＢの各々は、独立して、Ｃ１−６脂肪族、３〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜８員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式、フェニル、８〜１０員の二環式アリール環、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロアリール環から選択される必要に応じて置換された基である。
【０１０３】
いくつかの実施形態において、式ＩのＡおよびＢは、これらが結合する原子と一緒になって、４〜９員の原子と窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子とを有する必要に応じて置換された飽和もしくは部分不飽和の環を形成する。
【０１０４】
いくつかの実施形態において、式ＩのＡおよびＢは、一緒になって、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を有する５〜８員の単環式環を形成する。いくつかの実施形態において、式ＩのＡおよびＢは、一緒になって、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０〜１個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式環を形成する。いくつかの実施形態において、式ＩのＡおよびＢは、一緒になって、５員の単環式環を形成する。いくつかの実施形態において、式ＩのＡおよびＢは、一緒になって、６員の単環式環を形成する。ＡおよびＢによって形成される例示的な単環式環は、以下のキラルの非ラセミ混合物の代表例の表に示される。
【０１０５】
特定の実施形態において、式ＩのＡおよびＢは、一緒になって、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を有する８〜１２員の二環式環を形成する。いくつかの実施形態において、式ＩのＡおよびＢは、一緒になって、０〜２個のヘテロ原子を有する１０員の二環式環を形成する。ＡおよびＢによって形成される例示的な二環式環は、以下の化合物の代表例の表に示される。
【０１０６】
いくつかの実施形態において、本発明の組成物において使用され得る化合物は、式Ｉ−ａの化合物：
【化６】
2015503589.tif 000007
であって、式中、Ｚ、Ｘ１およびＸ２は、上記でおよび本明細書で定義され記載されるとおりであり、ｎは、１、２、３、４もしくは５であり、各Ｒは、水素およびＣ１−６脂肪族から独立して選択され、各Ｒ’は、水素、Ｃ１−６脂肪族および−ＯＲａから独立して選択される（ここで各Ｒａは、水素およびＣ１−６脂肪族から独立して選択される）、式Ｉ−ａの化合物、
またはその薬学的に受容可能な塩を含む。
【０１０７】
いくつかの実施形態において、ｎは、２、３もしくは４である。いくつかの実施形態において、ｎは、２もしくは３である。いくつかの実施形態において、ＲおよびＲ’の各存在は、水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ’の少なくとも１つの存在は、−ＯＲａであり、ここでＲａは、水素もしくはＣ１−６脂肪族（例えば、メチル）である。いくつかの実施形態において、いくつかの実施形態において、Ｚは、Ｏである。いくつかの実施形態において、Ｚは、Ｓである。いくつかの実施形態において、Ｚは、ＳＯである。いくつかの実施形態において、Ｚは、ＳＯ２である。いくつかの実施形態において、Ｘ１およびＸ２の各々は、水素である。他の実施形態において、Ｘ１およびＸ２のうちの一方は、水素であり、他方は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族、−ＯＲ２、−ＳＲ２、−Ｎ（Ｒ２）２、−ＣＯＯＲ２、および−ＣＯＮ（Ｒ２）２である。いくつかの実施形態において、Ｘ１およびＸ２のうちの一方は、水素であり、他方は、ハロゲンである。いくつかの実施形態において、Ｘ１およびＸ２のうちの一方は、水素であり、他方は、フルオロもしくはクロロである。いくつかの実施形態において、Ｘ１およびＸ２のうちの一方は、水素であり、他方は、Ｃ１−６脂肪族である。いくつかの実施形態において、Ｘ１およびＸ２のうちの一方は、水素であり、他方は、メチルである。
【０１０８】
いくつかの実施形態において、本発明の組成物において使用され得る化合物は、式Ｉ−ｂの化合物：
【化７】
2015503589.tif 000008
であって、式中、Ｚ、Ｘ１およびＸ２は、上記でおよび本明細書で定義され記載されるとおりである、式Ｉ−ｂの化合物、
またはその薬学的に受容可能な塩を含む。
【０１０９】
いくつかの実施形態において、Ｚは、Ｏである。いくつかの実施形態において、Ｚは、Ｓである。いくつかの実施形態において、Ｘ１およびＸ２の各々は、水素である。他の実施形態において、Ｘ１およびＸ２のうちの一方は、水素であり、他方は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族、−ＯＲ２、−ＳＲ２、−Ｎ（Ｒ２）２、−ＣＯＯＲ２、および−ＣＯＮ（Ｒ２）２である。いくつかの実施形態において、Ｘ１およびＸ２のうちの一方は、水素であり、他方は、ハロゲンである。いくつかの実施形態において、Ｘ１およびＸ２のうちの一方は、水素であり、他方は、フルオロもしくはクロロである。いくつかの実施形態において、Ｘ１およびＸ２のうちの一方は、水素であり、他方は、Ｃ１−６脂肪族である。いくつかの実施形態において、Ｘ１およびＸ２のうちの一方は、水素であり、他方は、メチルである。
【０１１０】
いくつかの実施形態において、本発明の組成物において使用され得る化合物は、式Ｉ−ｃの化合物：
【化８】
2015503589.tif 000009
であって、式中、Ｘ１およびＸ２は、上記でおよび本明細書で定義され記載されるとおりである、式Ｉ−ｃの化合物、
またはその薬学的に受容可能な塩を含む。
【０１１１】
いくつかの実施形態において、Ｘ１およびＸ２の各々は、水素である。他の実施形態において、Ｘ１およびＸ２のうちの一方は、水素であり、他方は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族、−ＯＲ２、−ＳＲ２、−Ｎ（Ｒ２）２、−ＣＯＯＲ２、および−ＣＯＮ（Ｒ２）２である。いくつかの実施形態において、Ｘ１およびＸ２のうちの一方は、水素であり、他方は、ハロゲンである。いくつかの実施形態において、Ｘ１およびＸ２のうちの一方は、水素であり、他方は、フルオロもしくはクロロである。いくつかの実施形態において、Ｘ１およびＸ２のうちの一方は、水素であり、他方は、Ｃ１−６脂肪族である。いくつかの実施形態において、Ｘ１およびＸ２のうちの一方は、水素であり、他方は、メチルである。
【０１１２】
いくつかの実施形態において、本発明の組成物において使用され得る化合物は、式Ｉ−ｄの化合物：
【化９】
2015503589.tif 000010
であって、式中、Ｚ、Ｘ１およびＸ２は、上記でおよび本明細書で定義され記載されるとおりであり、そしてＲａおよびＲｂは、水素、必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族、および−ＯＲ２（ここでＲ２は、水素および必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族からなる群より選択される）からなる群より各々独立して選択される、式Ｉ−ｄの化合物、
またはその薬学的に受容可能な塩を含む。
【０１１３】
いくつかの実施形態において、Ｚは、Ｏである。いくつかの実施形態において、Ｚは、Ｓである。いくつかの実施形態において、Ｚは、ＳＯである。いくつかの実施形態において、Ｚは、ＳＯ２である。いくつかの実施形態において、ＲａおよびＲｂの各々は、水素である。いくつかの実施形態において、Ｒａは、必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族、例えば、メチルもしくは−ＣＨ２ＯＨである。いくつかの実施形態において、Ｒｂは、−ＯＲ２（例えば、−ＯＨ）である。いくつかの実施形態において、Ｘ１およびＸ２の各々は、水素である。他の実施形態において、Ｘ１およびＸ２のうちの一方は、水素であり、他方は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族、−ＯＲ２、−ＳＲ２、−Ｎ（Ｒ２）２、−ＣＯＯＲ２、および−ＣＯＮ（Ｒ２）２である。いくつかの実施形態において、Ｘ１およびＸ２のうちの一方は、水素であり、他方は、ハロゲンである。いくつかの実施形態において、Ｘ１およびＸ２のうちの一方は、水素であり、他方は、フルオロもしくはクロロである。いくつかの実施形態において、Ｘ１およびＸ２のうちの一方は、水素であり、他方は、Ｃ１−６脂肪族である。いくつかの実施形態において、Ｘ１およびＸ２のうちの一方は、水素であり、他方は、メチルである。
【０１１４】
いくつかの実施形態において、本発明の組成物において使用され得る化合物は、式Ｉ−ｅの化合物：
【化１０】
2015503589.tif 000011
であって、式中、Ｘ１およびＸ２は、上記でおよび本明細書で定義され記載されるとおりである、式Ｉ−ｅの化合物、
またはその薬学的に受容可能な塩を含む。
【０１１５】
いくつかの実施形態において、Ｘ１およびＸ２の各々は、水素である。他の実施形態において、Ｘ１およびＸ２のうちの一方は、水素であり、他方は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族、−ＯＲ２、−ＳＲ２、−Ｎ（Ｒ２）２、−ＣＯＯＲ２、および−ＣＯＮ（Ｒ２）２である。いくつかの実施形態において、Ｘ１およびＸ２のうちの一方は、水素であり、他方は、ハロゲンである。いくつかの実施形態において、Ｘ１およびＸ２のうちの一方は、水素であり、他方は、フルオロもしくはクロロである。いくつかの実施形態において、Ｘ１およびＸ２のうちの一方は、水素であり、他方は、Ｃ１−６脂肪族である。いくつかの実施形態において、Ｘ１およびＸ２のうちの一方は、水素であり、他方は、メチルである。
【０１１６】
４いくつかの実施形態において、本発明の組成物において使用され得る化合物は、式Ｉ−ｆの化合物：
【化１１】
2015503589.tif 000012
であって、式中、
Ｚは、ＮＲ１、Ｓ、Ｏ、ＳＯおよびＳＯ２から選択され；
Ｒ１は、水素およびＣ１−６脂肪族から選択され；
Ｘ１およびＸ２は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族、−ＯＲ２、−ＳＲ２、−Ｎ（Ｒ２）２、−ＣＯＯＲ２、および−ＣＯＮ（Ｒ２）２から独立して選択され；
各Ｒ２は、独立して、水素もしくは必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族であり；そして
ＡおよびＢは、独立して、Ｃ１−６脂肪族；３〜８員の飽和炭素環式環；およびフェニルからなる群より選択される必要に応じて置換された基である、式Ｉ−ｆの化合物、
またはその薬学的に受容可能な塩を含む。
【０１１７】
いくつかの実施形態において、Ｚは、Ｏである。いくつかの実施形態において、Ｘ１およびＸ２の各々は、水素である。他の実施形態において、Ｘ１およびＸ２のうちの一方は、水素であり、他方は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族、−ＯＲ２、−ＳＲ２、−Ｎ（Ｒ２）２、−ＣＯＯＲ２、および−ＣＯＮ（Ｒ２）２である。いくつかの実施形態において、Ｘ１およびＸ２のうちの一方は、水素であり、他方は、ハロゲンである。いくつかの実施形態において、Ｘ１およびＸ２のうちの一方は、水素であり、他方は、フルオロもしくはクロロである。いくつかの実施形態において、Ｘ１およびＸ２のうちの一方は、水素であり、他方は、ニトロである。いくつかの実施形態において、Ｘ１およびＸ２のうちの一方は、水素であり、他方は、Ｃ１−６脂肪族である。いくつかの実施形態において、Ｘ１およびＸ２のうちの一方は、水素であり、他方は、メチルである。いくつかの実施形態において、Ａは、Ｃ１−６脂肪族である。いくつかの実施形態において、Ａは、メチルもしくはエチルである。いくつかの実施形態において、Ａは、３〜８員の飽和炭素環式環である。いくつかの実施形態において、Ａは、シクロヘキシルである。いくつかの実施形態において、Ａは、フェニルである。いくつかの実施形態において、Ｂは、Ｃ１−６脂肪族である。いくつかの実施形態において、Ｂは、エチルもしくはｎ−プロピルである。いくつかの実施形態において、Ｂは、３〜８員の飽和炭素環式環である。いくつかの実施形態において、Ｂは、シクロペンチルである。
【０１１８】
式Ｉの例示的化合物としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：
【化１２】
2015503589.tif 000013
【化１３】
2015503589.tif 000014
【０１１９】
適切なデオキシアルブチン化合物は、デオキシアルブチン（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）フェノール）である。
【０１２０】
特定の化合物は、１種もしくは複数の特定の幾何形態、光学形態、エナンチオマー形態、ジアステレオマー形態、エピマー形態、立体異性形態、互変異性形態、立体配座形態、もしくはアノマー形態において存在し得、それらとしては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：ｃｉｓ形態およびｔｒａｎｓ形態；Ｅ形態およびＺ形態；ｃ形態、ｔ形態およびｒ形態；エンド形態およびエキソ形態；Ｒ形態、Ｓ形態およびメソ形態；Ｄ形態およびＬ形態；ｄ形態およびｌ形態；（＋）形態および（−）形態；ケト形態、エノール形態、およびエノラート形態；シン（ｓｙｎ）形態およびアンチ（ａｎｔｉ）形態；向斜（ｓｙｎｃｌｉｎａｌ）形態および背斜（ａｎｔｉｃｌｉｎａｌ）形態；α形態およびβ形態；アキシャル（ａｘｉａｌ）形態およびエクアトリアル（ｅｑｕａｔｏｒｉａｌ）形態；舟形態、椅子形態、ねじれ形態、エンベロープ形態および半椅子形態；ならびにこれらの組み合わせ（本明細書中以降、まとめて「異性体」（もしくは「異性形態」）といわれる）。別段特定されなければ、特定の化合物への言及は、（完全にもしくは部分的に）ラセミ混合物およびこれらの他の混合物を含め、全てのこのような異性形態を包含する。このような異性形態の調製（例えば、非対称合成）および分離（例えば、分別結晶化およびクロマトグラフィー手段）のための方法は、当該分野で公知であるか、または本明細書で記載される方法を使用して容易に得られるかのいずれかである。
（キラルの非ラセミ化合物）
【０１２１】
特定のキラルの非ラセミ化合物はまた、本発明の組成物において使用され得る。いくつかの実施形態において、本発明の組成物において使用され得る化合物は、以下でおよび本明細書で詳細に記載されるように、鏡像異性的に富化された式ＩＩもしくは式ＩＩＩの化合物を含む。本明細書で使用される場合、用語「鏡像異性的に富化された（ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｉｃａｌｌｙ  ｅｎｒｉｃｈｅｄ）」とは、本明細書で使用される場合、一方のエナンチオマーが調製物のうちの少なくとも８０％もしくは８５％を構成することを意味する。特定の実施形態において、用語鏡像異性的に富化されたとは、上記調製物のうちの少なくとも９０％がエナンチオマーのうちの一方であることを意味する。他の実施形態において、上記用語は、上記調製物のうちの少なくとも９５％がエナンチオマーのうちの一方であることを意味する。
【０１２２】
特定の実施形態において、本発明の組成物は、少なくとも５０％の％エナンチオマー過剰率（％ｅｅ）を有する式ＩＩの化合物を含む。特定の実施形態において、本発明の組成物は、少なくとも６０％の％エナンチオマー過剰率（％ｅｅ）を有する式ＩＩの化合物を含む。特定の実施形態において、本発明の組成物は、少なくとも７０％の％エナンチオマー過剰率（％ｅｅ）を有する式ＩＩの化合物を含む。特定の実施形態において、本発明の組成物は、少なくとも８０％の％エナンチオマー過剰率（％ｅｅ）を有する式ＩＩの化合物を含む。特定の実施形態において、本発明の組成物は、少なくとも９０％の％エナンチオマー過剰率（％ｅｅ）を有する式ＩＩの化合物を含む。いくつかの実施形態において、本発明の組成物は、少なくとも９５％の％ｅｅを有する式ＩＩの化合物を含む。いくつかの実施形態において、本発明の組成物は、少なくとも９８％の％ｅｅを有する式ＩＩの化合物を含む。いくつかの実施形態において、本発明の組成物は、少なくとも９９％の％ｅｅを有する式ＩＩの化合物を含む。
【０１２３】
特定の実施形態において、本発明の組成物は、少なくとも５０％の％エナンチオマー過剰率（％ｅｅ）を有する式ＩＩＩの化合物を含む。特定の実施形態において、本発明の組成物は、少なくとも６０％の％エナンチオマー過剰率（％ｅｅ）を有する式ＩＩＩの化合物を含む。特定の実施形態において、本発明の組成物は、少なくとも７０％の％エナンチオマー過剰率（％ｅｅ）を有する式ＩＩＩの化合物を含む。特定の実施形態において、本発明の組成物は、少なくとも８０％の％エナンチオマー過剰率（％ｅｅ）を有する式ＩＩＩの化合物を含む。特定の実施形態において、本発明の組成物は、少なくとも９０％の％エナンチオマー過剰率（％ｅｅ）を有する式ＩＩＩの化合物を含む。いくつかの実施形態において、本発明の組成物は、少なくとも９５％の％ｅｅを有する式ＩＩＩの化合物を含む。いくつかの実施形態において、本発明の組成物は、少なくとも９８％の％ｅｅを有する式ＩＩＩの化合物を含む。いくつかの実施形態において、本発明の組成物は、少なくとも９９％の％ｅｅを有する式ＩＩＩの化合物を含む。
【０１２４】
特定の実施形態において、本発明の組成物は、本明細書で定義され記載されるように、式ＩＩの化合物を含み、式ＩＩＩの化合物を実質的に含まない。
【０１２５】
特定の実施形態において、本発明の組成物は、本明細書で定義され記載されるように、式ＩＩＩの化合物を含み、式ＩＩの化合物を実質的に含まない。
【０１２６】
「実質的に含まない」とは、エナンチオマーの文脈において本明細書で使用される場合、上記化合物が一方のエナンチオマーの有意により多い割合から構成されることを意味する。他の実施形態において、所望のエナンチオマーのうちの少なくとも約９５重量％が存在する。本発明のさらに他の実施形態において、所望のエナンチオマーのうちの少なくとも約９９重量％が存在する。このようなエナンチオマーは、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を含む当業者に公知の任意の方法によってラセミ混合物から単離され得る。
【０１２７】
実施形態において、以下の一般構造式ＩＩおよび式ＩＩＩ：
【化１４】
2015503589.tif 000015
によって示されるキラルの非ラセミ化合物であって、式中、
Ｚは、ＮＲ１、Ｓ、Ｏ、ＳＯおよびＳＯ２から選択され；
Ｒ１は、水素およびＣ１−６脂肪族から選択され；
Ｘ１およびＸ２は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族、−ＯＲ２、−ＳＲ２、−Ｎ（Ｒ２）２、−ＣＯＯＲ２、および−ＣＯＮ（Ｒ２）２から独立して選択され；
各Ｒ２は、独立して、水素もしくは必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族であり；そして
ＡおよびＢは、独立して、Ｃ１−１０脂肪族、３〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜８員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環、フェニル、８〜１０員の二環式アリール環、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロアリール環から選択される必要に応じて置換された基であるか；あるいは
ＡおよびＢは、これらが結合する原子と一緒になって、４〜１２員の原子と窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子とを有する必要に応じて置換された飽和もしくは部分不飽和の単環式もしくは二環式の環を形成し得る、キラルの非ラセミ化合物、
またはその薬学的に受容可能な塩は、本明細書で記載される組成物において使用され得る。
【０１２８】
キラルという意味において以外は、両方の構造は同一であるが、それらは、両方のエナンチオマーを具体的に例示するために書かれることに注意すること。
【０１２９】
いくつかの実施形態において、本発明の組成物は、式ＩＩの化合物：
【化１５】
2015503589.tif 000016
であって、式中、
Ｚは、ＮＲ１、Ｓ、Ｏ、ＳＯおよびＳＯ２から選択され；
Ｒ１は、水素およびＣ１−６脂肪族から選択され；
Ｘ１およびＸ２は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族、−ＯＲ２、−ＳＲ２、−Ｎ（Ｒ２）２、−ＣＯＯＲ２、および−ＣＯＮ（Ｒ２）２から独立して選択され；
各Ｒ２は、独立して、水素もしくは必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族であり；そして
ＡおよびＢは、独立して、Ｃ１−１０脂肪族、３〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜８員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環、フェニル、８〜１０員の二環式アリール環、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロアリール環から選択される必要に応じて置換された基であるか；あるいは
ＡおよびＢは、これらが結合する原子と一緒になって、４〜１２員の原子と窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子とを有する必要に応じて置換された飽和もしくは部分不飽和の単環式もしくは二環式の環を形成し得る、式ＩＩの化合物、
またはその薬学的に受容可能な塩を含む。
【０１３０】
いくつかの実施形態において、本発明の組成物は、式ＩＩＩの化合物：
【化１６】
2015503589.tif 000017
であって、式中、
Ｚは、ＮＲ１、Ｓ、Ｏ、ＳＯおよびＳＯ２から選択され；
Ｒ１は、水素およびＣ１−６脂肪族から選択され；
Ｘ１およびＸ２は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族、−ＯＲ２、−ＳＲ２、−Ｎ（Ｒ２）２、−ＣＯＯＲ２、および−ＣＯＮ（Ｒ２）２から独立して選択され；
各Ｒ２は、独立して、水素もしくは必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族であり；そして
ＡおよびＢは、独立して、Ｃ１−１０脂肪族、３〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜８員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環、フェニル、８〜１０員の二環式アリール環、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール環、または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロアリール環から選択される必要に応じて置換された基であるか；あるいは
ＡおよびＢは、これらが結合する原子と一緒になって、４〜１２員の原子と窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子とを有する必要に応じて置換された飽和もしくは部分不飽和の単環式もしくは二環式の環を形成し得る、式ＩＩＩの化合物、
またはその薬学的に受容可能な塩を含む。
【０１３１】
特定の実施形態において、式ＩＩもしくは式ＩＩＩのＺ基は、Ｏである。いくつかの実施形態において、式ＩＩもしくは式ＩＩＩのＺ基は、ＮＲ１である。いくつかの実施形態において、式ＩＩもしくは式ＩＩＩのＺ基は、ＮＨである。他の実施形態において、式ＩＩもしくは式ＩＩＩのＺ基は、ＳＯである。いくつかの実施形態において、式ＩＩもしくは式ＩＩＩのＺ基は、ＳＯ２である。
【０１３２】
いくつかの実施形態において、Ｘ１およびＸ２の各々は、水素である。他の実施形態において、Ｘ１およびＸ２のうちの一方は、水素であり、他方は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族、−ＯＲ２、−ＳＲ２、−Ｎ（Ｒ２）２、−ＣＯＯＲ２、および−ＣＯＮ（Ｒ２）２である。いくつかの実施形態において、Ｘ１およびＸ２のうちの一方は、水素であり、他方は、ハロゲンである。いくつかの実施形態において、Ｘ１およびＸ２のうちの一方は、水素であり、他方は、フルオロもしくはクロロである。いくつかの実施形態において、Ｘ１およびＸ２のうちの一方は、水素であり、他方は、Ｃ１−６脂肪族である。いくつかの実施形態において、Ｘ１およびＸ２のうちの一方は、水素であり、他方は、メチルである。
【０１３３】
特定の実施形態において、本発明の組成物は、式ＩＩもしくは式ＩＩＩのうちのいずれかの化合物を含み、ここでＡおよびＢの各々は、独立して、Ｃ１−６脂肪族、３〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜８員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環、フェニル、８〜１０員の二環式アリール環、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロアリール環から選択される必要に応じて置換された基である。
【０１３４】
いくつかの実施形態において、本発明の組成物は、式ＩＩもしくは式ＩＩＩのうちのいずれかの化合物を含み、ここでＡおよびＢは、これらが結合する原子と一緒になって、４〜９員の原子と窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子とを有する必要に応じて置換された飽和もしくは部分不飽和の環を形成する。
【０１３５】
いくつかの実施形態において、式ＩＩもしくは式ＩＩＩのＡおよびＢは、一緒になって、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を有する５〜８員の単環式環を形成する。いくつかの実施形態において、式ＩＩもしくは式ＩＩＩのＡおよびＢは、一緒になって、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０〜１個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式環を形成する。いくつかの実施形態において、式ＩＩもしくは式ＩＩＩのＡおよびＢは、一緒になって、５員の単環式環を形成する。いくつかの実施形態において、式ＩＩもしくは式ＩＩＩのＡおよびＢは、一緒になって、６員の単環式環を形成する。ＡおよびＢによって形成される例示的な単環式環は、以下のキラルの非ラセミ化合物の代表例の表に示される。
【０１３６】
特定の実施形態において、式ＩＩもしくは式ＩＩＩのＡおよびＢは、一緒になって、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を有する８〜１２員の二環式環を形成する。いくつかの実施形態において、式ＩＩもしくは式ＩＩＩのＡおよびＢは、一緒になって、０〜２個のヘテロ原子を有する１０員の二環式環を形成する。ＡおよびＢによって形成される例示的な二環式環は、以下のキラルの非ラセミ化合物の代表例の表に示される。
【０１３７】
いくつかの実施形態において、本発明の組成物は、式Ｉ−ａの化合物：
【化１７】
2015503589.tif 000018
であって、式中、Ｚ、Ｘ１およびＸ２は、上記でおよび本明細書で定義され記載されるとおりであり、ｎは、１、２、３、４もしくは５であり、各Ｒは、水素およびＣ１−６脂肪族から独立して選択され、各Ｒ’は、水素、Ｃ１−６脂肪族および−ＯＲａから独立して選択される（ここで各Ｒａは、水素およびＣ１−６脂肪族から独立して選択される）、式Ｉ−ａの化合物、
またはその薬学的に受容可能な塩を含む。
【０１３８】
いくつかの実施形態において、ｎは、２、３もしくは４である。いくつかの実施形態において、ｎは、２もしくは３である。いくつかの実施形態において、ＲおよびＲ’の各存在は、水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ’のうちの少なくとも１個の存在は、−ＯＲａであり、ここでＲａは、水素もしくはＣ１−６脂肪族（例えば、メチル）である。いくつかの実施形態において、いくつかの実施形態において、Ｚは、Ｏである。いくつかの実施形態において、Ｚは、Ｓである。いくつかの実施形態において、Ｚは、ＳＯである。いくつかの実施形態において、Ｚは、ＳＯ２である。いくつかの実施形態において、Ｘ１およびＸ２の各々は、水素である。他の実施形態において、Ｘ１およびＸ２のうちの一方は、水素であり、他方は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族、−ＯＲ２、−ＳＲ２、−Ｎ（Ｒ２）２、−ＣＯＯＲ２、および−ＣＯＮ（Ｒ２）２である。いくつかの実施形態において、Ｘ１およびＸ２のうちの一方は、水素であり、他方はハロゲンである。いくつかの実施形態において、Ｘ１およびＸ２のうちの一方は、水素であり、他方は、フルオロもしくはクロロである。いくつかの実施形態において、Ｘ１およびＸ２のうちの一方は、水素であり、他方は、Ｃ１−６脂肪族である。いくつかの実施形態において、Ｘ１およびＸ２のうちの一方は、水素であり、他方は、メチルである。
【０１３９】
いくつかの実施形態において、本発明の組成物は、式ＩＩ−ａの化合物を含み、式ＩＩＩ−ａの化合物を実質的に含まない。
【０１４０】
いくつかの実施形態において、本発明の組成物は、式ＩＩ−ｂの化合物：
【化１８】
2015503589.tif 000019
であって、式中、Ｚ、Ｘ１およびＸ２は、上記でおよび本明細書で定義され記載されるとおりである、式ＩＩ−ｂの化合物、
またはその薬学的に受容可能な塩を含む。
【０１４１】
いくつかの実施形態において、Ｚは、Ｏである。いくつかの実施形態において、Ｚは、Ｓである。いくつかの実施形態において、Ｘ１およびＸ２の各々は、水素である。他の実施形態において、Ｘ１およびＸ２のうちの一方は、水素であり、他方は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族、−ＯＲ２、−ＳＲ２、−Ｎ（Ｒ２）２、−ＣＯＯＲ２、および−ＣＯＮ（Ｒ２）２である。いくつかの実施形態において、Ｘ１およびＸ２のうちの一方は、水素であり、他方は、ハロゲンである。いくつかの実施形態において、Ｘ１およびＸ２のうちの一方は、水素であり、他方は、フルオロもしくはクロロである。いくつかの実施形態において、Ｘ１およびＸ２のうちの一方は、水素であり、他方は、Ｃ１−６脂肪族である。いくつかの実施形態において、Ｘ１およびＸ２のうちの一方は、水素であり、他方は、メチルである。
【０１４２】
いくつかの実施形態において、本発明の組成物は、式ＩＩ−ｂの化合物を含み、式ＩＩＩ−ｂの化合物を実質的に含まない。
【０１４３】
いくつかの実施形態において、本発明の組成物は、式ＩＩ−ｃの化合物：
【化１９】
2015503589.tif 000020
であって、式中、Ｘ１およびＸ２は、上記でおよび本明細書で定義され記載されるとおりである、式ＩＩ−ｃの化合物、
またはその薬学的に受容可能な塩を含む。
【０１４４】
いくつかの実施形態において、Ｘ１およびＸ２の各々は、水素である。他の実施形態において、Ｘ１およびＸ２のうちの一方は、水素であり、他方は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族、−ＯＲ２、−ＳＲ２、−Ｎ（Ｒ２）２、−ＣＯＯＲ２、および−ＣＯＮ（Ｒ２）２である。いくつかの実施形態において、Ｘ１およびＸ２のうちの一方は、水素であり、他方は、ハロゲンである。いくつかの実施形態において、Ｘ１およびＸ２のうちの一方は、水素であり、他方は、フルオロもしくはクロロである。いくつかの実施形態において、Ｘ１およびＸ２のうちの一方は、水素であり、他方は、Ｃ１−６脂肪族である。いくつかの実施形態において、Ｘ１およびＸ２のうちの一方は、水素であり、他方は、メチルである。
【０１４５】
いくつかの実施形態において、本発明の組成物は、式ＩＩ−ｃの化合物を含み、式ＩＩＩ−ｃの化合物を実質的に含まない。
【０１４６】
いくつかの実施形態において、本発明の組成物は、式ＩＩ−ｄの化合物：
【化２０】
2015503589.tif 000021
であって、式中、Ｚ、Ｘ１およびＸ２は、上記でおよび本明細書で定義され記載されるとおりであり、ＲａおよびＲｂは、水素、必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族、および−ＯＲ２（ここでＲ２は、水素および必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族からなる群より選択される）からなる群より各々独立して選択される、式ＩＩ−ｄの化合物、
またはその薬学的に受容可能な塩を含む。
【０１４７】
いくつかの実施形態において、Ｚは、Ｏである。いくつかの実施形態において、Ｚは、Ｓである。いくつかの実施形態において、Ｚは、ＳＯである。いくつかの実施形態において、Ｚは、ＳＯ２である。いくつかの実施形態において、ＲａおよびＲｂの各々は、水素である。いくつかの実施形態において、Ｒａは、必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族、例えば、メチルもしくは−ＣＨ２ＯＨである。いくつかの実施形態において、Ｒｂは、−ＯＲ２（例えば、−ＯＨ）である。いくつかの実施形態において、Ｘ１およびＸ２の各々は、水素である。他の実施形態において、Ｘ１およびＸ２のうちの一方は、水素であり、他方は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族、−ＯＲ２、−ＳＲ２、−Ｎ（Ｒ２）２、−ＣＯＯＲ２、および−ＣＯＮ（Ｒ２）２である。いくつかの実施形態において、Ｘ１およびＸ２のうちの一方は、水素であり、他方は、ハロゲンである。いくつかの実施形態において、Ｘ１およびＸ２のうちの一方は、水素であり、他方は、フルオロもしくはクロロである。いくつかの実施形態において、Ｘ１およびＸ２のうちの一方は、水素であり、他方は、Ｃ１−６脂肪族である。いくつかの実施形態において、Ｘ１およびＸ２のうちの一方は、水素であり、他方は、メチルである。
【０１４８】
いくつかの実施形態において、本発明の組成物は、式ＩＩ−ｄの化合物を含み、式ＩＩＩ−ｄの化合物を実質的に含まない。
【０１４９】
いくつかの実施形態において、本発明の組成物は、式ＩＩ−ｅの化合物：
【化２１】
2015503589.tif 000022
であって、式中、Ｘ１およびＸ２は、上記でおよび本明細書で定義され記載されるとおりである、式ＩＩ−ｅの化合物、
またはその薬学的に受容可能な塩を含む。
【０１５０】
いくつかの実施形態において、Ｘ１およびＸ２の各々は、水素である。他の実施形態において、Ｘ１およびＸ２のうちの一方は、水素であり、他方は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族、−ＯＲ２、−ＳＲ２、−Ｎ（Ｒ２）２、−ＣＯＯＲ２、および−ＣＯＮ（Ｒ２）２である。いくつかの実施形態において、Ｘ１およびＸ２のうちの一方は、水素であり、他方は、ハロゲンである。いくつかの実施形態において、Ｘ１およびＸ２のうちの一方は、水素であり、他方は、フルオロもしくはクロロである。いくつかの実施形態において、Ｘ１およびＸ２のうちの一方は、水素であり、他方は、Ｃ１−６脂肪族である。いくつかの実施形態において、Ｘ１およびＸ２のうちの一方は、水素であり、他方は、メチルである。
【０１５１】
いくつかの実施形態において、本発明の組成物は、式ＩＩ−ｅの化合物を含み、式ＩＩＩ−ｅの化合物を実質的に含まない。
【０１５２】
いくつかの実施形態において、本発明の組成物は、式ＩＩ−ｆの化合物：
【化２２】
2015503589.tif 000023
であって、式中、
Ｚは、ＮＲ１、Ｓ、Ｏ、ＳＯおよびＳＯ２から選択され；
Ｒ１は、水素およびＣ１−６脂肪族から選択され；
Ｘ１およびＸ２は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族、−ＯＲ２、−ＳＲ２、−Ｎ（Ｒ２）２、−ＣＯＯＲ２、および−ＣＯＮ（Ｒ２）２から独立して選択され；
各Ｒ２は、独立して、水素もしくは必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族であり；そして
ＡおよびＢは、独立して、Ｃ１−６脂肪族；３〜８員の飽和炭素環式環；およびフェニルからなる群より選択される必要に応じて置換された基である、式ＩＩ−ｆの化合物、
またはその薬学的に受容可能な塩を含む。
【０１５３】
いくつかの実施形態において、Ｚは、Ｏである。いくつかの実施形態において、Ｘ１およびＸ２の各々は、水素である。他の実施形態において、Ｘ１およびＸ２のうちの一方は、水素であり、他方は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族、−ＯＲ２、−ＳＲ２、−Ｎ（Ｒ２）２、−ＣＯＯＲ２、および−ＣＯＮ（Ｒ２）２である。いくつかの実施形態において、Ｘ１およびＸ２のうちの一方は、水素であり、他方は、ハロゲンである。いくつかの実施形態において、Ｘ１およびＸ２のうちの一方は、水素であり、他方は、フルオロもしくはクロロである。いくつかの実施形態において、Ｘ１およびＸ２のうちの一方は、水素であり、他方は、ニトロである。いくつかの実施形態において、Ｘ１およびＸ２のうちの一方は、水素であり、他方は、Ｃ１−６脂肪族である。いくつかの実施形態において、Ｘ１およびＸ２のうちの一方は、水素であり、他方は、メチルである。いくつかの実施形態において、Ａは、Ｃ１−６脂肪族である。いくつかの実施形態において、Ａは、メチルもしくはエチルである。いくつかの実施形態において、Ａは、３〜８員の飽和炭素環式環である。いくつかの実施形態において、Ａは、シクロヘキシルである。いくつかの実施形態において、Ａは、フェニルである。いくつかの実施形態において、Ｂは、Ｃ１−６脂肪族である。いくつかの実施形態において、Ｂは、エチルもしくはｎ−プロピルである。いくつかの実施形態において、Ｂは、３〜８員の飽和炭素環式環である。いくつかの実施形態において、Ｂは、シクロペンチルである。
【０１５４】
いくつかの実施形態において、本発明の組成物は、式ＩＩ−ｆの化合物を含み、式ＩＩＩ−ｆの化合物を実質的に含まない。
【０１５５】
いくつかの実施形態において、本発明の組成物は、式ＩＩＩ−ａの化合物：
【化２３】
2015503589.tif 000024
であって、式中、Ｚ、Ｘ１およびＸ２は、上記でおよび本明細書で定義され記載されるとおりであり、ｎは、１、２、３、４もしくは５であり、各Ｒは、水素およびＣ１−６脂肪族から独立して選択され、各Ｒ’は、水素、Ｃ１−６脂肪族および−ＯＲａ（ここで各Ｒａは、水素およびＣ１−６脂肪族から独立して選択される）から独立して選択される、式ＩＩＩ−ａの化合物、
またはその薬学的に受容可能な塩を含む。
【０１５６】
いくつかの実施形態において、ｎは、２、３もしくは４である。いくつかの実施形態において、ｎは、２もしくは３である。いくつかの実施形態において、ＲおよびＲ’の各存在は、水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ’のうちの少なくとも１個の存在は、−ＯＲａであり、ここでＲａは、水素もしくはＣ１−６脂肪族（例えば、メチル）である。いくつかの実施形態において、いくつかの実施形態において、Ｚは、Ｏである。いくつかの実施形態において、Ｚは、Ｓである。いくつかの実施形態において、Ｚは、ＳＯである。いくつかの実施形態において、Ｚは、ＳＯ２である。いくつかの実施形態において、Ｘ１およびＸ２の各々は、水素である。他の実施形態において、Ｘ１およびＸ２のうちの一方は、水素であり、他方は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族、−ＯＲ２、−ＳＲ２、−Ｎ（Ｒ２）２、−ＣＯＯＲ２、および−ＣＯＮ（Ｒ２）２である。いくつかの実施形態において、Ｘ１およびＸ２のうちの一方は、水素であり、他方は、ハロゲンである。いくつかの実施形態において、Ｘ１およびＸ２のうちの一方は、水素であり、他方は、フルオロもしくはクロロである。いくつかの実施形態において、Ｘ１およびＸ２のうちの一方は、水素であり、他方は、Ｃ１−６脂肪族である。いくつかの実施形態において、Ｘ１およびＸ２のうちの一方は、水素であり、他方は、メチルである。
【０１５７】
いくつかの実施形態において、本発明の組成物は、式ＩＩＩ−ａの化合物を含み、式ＩＩ−ａの化合物を実質的に含まない。
【０１５８】
いくつかの実施形態において、本発明の組成物は、式ＩＩＩ−ｂの化合物：
【化２４】
2015503589.tif 000025
であって、式中、Ｚ、Ｘ１およびＸ２は、上記でおよび本明細書で定義され記載されるとおりである、式ＩＩＩ−ｂの化合物、
またはその薬学的に受容可能な塩を含む。
【０１５９】
いくつかの実施形態において、Ｚは、Ｏである。いくつかの実施形態において、Ｚは、Ｓである。いくつかの実施形態において、Ｘ１およびＸ２の各々は、水素である。他の実施形態において、Ｘ１およびＸ２のうちの一方は、水素であり、他方は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族、−ＯＲ２、−ＳＲ２、−Ｎ（Ｒ２）２、−ＣＯＯＲ２、および−ＣＯＮ（Ｒ２）２である。いくつかの実施形態において、Ｘ１およびＸ２のうちの一方は、水素であり、他方は、ハロゲンである。いくつかの実施形態において、Ｘ１およびＸ２のうちの一方は、水素であり、他方は、フルオロもしくはクロロである。いくつかの実施形態において、Ｘ１およびＸ２のうちの一方は、水素であり、他方は、Ｃ１−６脂肪族である。いくつかの実施形態において、Ｘ１およびＸ２のうちの一方は、水素であり、他方は、メチルである。
【０１６０】
いくつかの実施形態において、本発明の組成物は、式ＩＩＩ−ｂの化合物を含み、式ＩＩ−ｂの化合物を実質的に含まない。
【０１６１】
いくつかの実施形態において、本発明の組成物は、式ＩＩＩ−ｃの化合物：
【化２５】
2015503589.tif 000026
であって、式中、Ｘ１およびＸ２は、上記でおよび本明細書で定義され記載されるとおりである、式ＩＩＩ−ｃの化合物、
またはその薬学的に受容可能な塩を含む。
【０１６２】
いくつかの実施形態において、Ｘ１およびＸ２の各々は、水素である。他の実施形態において、Ｘ１およびＸ２のうちの一方は、水素であり、他方は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族、−ＯＲ２、−ＳＲ２、−Ｎ（Ｒ２）２、−ＣＯＯＲ２、および−ＣＯＮ（Ｒ２）２である。いくつかの実施形態において、Ｘ１およびＸ２のうちの一方は、水素であり、他方は、ハロゲンである。いくつかの実施形態において、Ｘ１およびＸ２のうちの一方は、水素であり、他方は、フルオロもしくはクロロである。いくつかの実施形態において、Ｘ１およびＸ２のうちの一方は、水素であり、他方は、Ｃ１−６脂肪族である。いくつかの実施形態において、Ｘ１およびＸ２のうちの一方は、水素であり、他方は、メチルである。
【０１６３】
いくつかの実施形態において、本発明の組成物は、式ＩＩＩ−ｃの化合物を含み、式ＩＩ−ｃの化合物を実質的に含まない。
【０１６４】
いくつかの実施形態において、本発明の組成物は、式ＩＩＩ−ｄの化合物：
【化２６】
2015503589.tif 000027
であって、式中、Ｚ、Ｘ１およびＸ２は、上記でおよび本明細書で定義され記載されるとおりであり、ＲａおよびＲｂは、水素、必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族、および−ＯＲ２（ここでＲ２は、水素および必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族からなる群より選択される）からなる群より各々独立して選択される、式ＩＩＩ−ｄの化合物、
またはその薬学的に受容可能な塩を含む。
【０１６５】
いくつかの実施形態において、Ｚは、Ｏである。いくつかの実施形態において、Ｚは、Ｓである。いくつかの実施形態において、Ｚは、ＳＯである。いくつかの実施形態において、Ｚは、ＳＯ２である。いくつかの実施形態において、ＲａおよびＲｂの各々は、水素である。いくつかの実施形態において、Ｒａは、必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族、例えば、メチルもしくは−ＣＨ２ＯＨである。いくつかの実施形態において、Ｒｂは、−ＯＲ２（例えば、−ＯＨ）である。いくつかの実施形態において、Ｘ１およびＸ２の各々は、水素である。他の実施形態において、Ｘ１およびＸ２のうちの一方は、水素であり、他方は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族、−ＯＲ２、−ＳＲ２、−Ｎ（Ｒ２）２、−ＣＯＯＲ２、および−ＣＯＮ（Ｒ２）２である。いくつかの実施形態において、Ｘ１およびＸ２のうちの一方は、水素であり、他方は、ハロゲンである。いくつかの実施形態において、Ｘ１およびＸ２のうちの一方は、水素であり、他方は、フルオロもしくはクロロである。いくつかの実施形態において、Ｘ１およびＸ２のうちの一方は、水素であり、他方は、Ｃ１−６脂肪族である。いくつかの実施形態において、Ｘ１およびＸ２のうちの一方は、水素であり、他方は、メチルである。
【０１６６】
いくつかの実施形態において、本発明の組成物は、式ＩＩＩ−ｄの化合物を含み、式ＩＩ−ｄの化合物を実質的に含まない。
【０１６７】
いくつかの実施形態において、本発明の組成物は、式ＩＩＩ−ｅの化合物：
【化２７】
2015503589.tif 000028
であって、式中、Ｘ１およびＸ２は、上記でおよび本明細書で定義され記載されるとおりである、式ＩＩＩ−ｅの化合物、
またはその薬学的に受容可能な塩を含む。
【０１６８】
いくつかの実施形態において、Ｘ１およびＸ２の各々は、水素である。他の実施形態において、Ｘ１およびＸ２のうちの一方は、水素であり、他方は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族、−ＯＲ２、−ＳＲ２、−Ｎ（Ｒ２）２、−ＣＯＯＲ２、および−ＣＯＮ（Ｒ２）２である。いくつかの実施形態において、Ｘ１およびＸ２のうちの一方は、水素であり、他方は、ハロゲンである。いくつかの実施形態において、Ｘ１およびＸ２のうちの一方は、水素であり、他方は、フルオロもしくはクロロである。いくつかの実施形態において、Ｘ１およびＸ２のうちの一方は、水素であり、他方は、Ｃ１−６脂肪族である。いくつかの実施形態において、Ｘ１およびＸ２のうちの一方は、水素であり、他方は、メチルである。
【０１６９】
いくつかの実施形態において、本発明の組成物は、式ＩＩＩ−ｅの化合物を含み、式ＩＩ−ｅの化合物を実質的に含まない。
【０１７０】
いくつかの実施形態において、本発明の組成物は、式ＩＩＩ−ｆの化合物：
【化２８】
2015503589.tif 000029
であって、式中、
Ｚは、ＮＲ１、Ｓ、Ｏ、ＳＯおよびＳＯ２から選択され；
Ｒ１は、水素およびＣ１−６脂肪族から選択され；
Ｘ１およびＸ２は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族、−ＯＲ２、−ＳＲ２、−Ｎ（Ｒ２）２、−ＣＯＯＲ２、および−ＣＯＮ（Ｒ２）２から独立して選択され；  
各Ｒ２は、独立して、水素もしくは必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族であり；そして
ＡおよびＢは、独立して、Ｃ１−６脂肪族；３〜８員の飽和炭素環式環；およびフェニルからなる群より選択される必要に応じて置換された基である、式ＩＩＩ−ｆの化合物、
またはその薬学的に受容可能な塩を含む。
【０１７１】
いくつかの実施形態において、Ｚは、Ｏである。いくつかの実施形態において、Ｘ１およびＸ２の各々は、水素である。他の実施形態において、Ｘ１およびＸ２のうちの一方は、水素であり、他方は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族、−ＯＲ２、−ＳＲ２、−Ｎ（Ｒ２）２、−ＣＯＯＲ２、および−ＣＯＮ（Ｒ２）２である。いくつかの実施形態において、Ｘ１およびＸ２のうちの一方は、水素であり、他方は、ハロゲンである。いくつかの実施形態において、Ｘ１およびＸ２のうちの一方は、水素であり、他方は、フルオロもしくはクロロである。いくつかの実施形態において、Ｘ１およびＸ２のうちの一方は、水素であり、他方は、ニトロである。いくつかの実施形態において、Ｘ１およびＸ２のうちの一方は、水素であり、他方は、Ｃ１−６脂肪族である。いくつかの実施形態において、Ｘ１およびＸ２のうちの一方は、水素であり、他方は、メチルである。いくつかの実施形態において、Ａは、Ｃ１−６脂肪族である。いくつかの実施形態において、Ａは、メチルもしくはエチルである。いくつかの実施形態において、Ａは、３〜８員の飽和炭素環式環である。いくつかの実施形態において、Ａは、シクロヘキシルである。いくつかの実施形態において、Ａは、フェニルである。いくつかの実施形態において、Ｂは、Ｃ１−６脂肪族である。いくつかの実施形態において、Ｂは、エチルもしくはｎ−プロピルである。いくつかの実施形態において、Ｂは、３〜８員の飽和炭素環式環である。いくつかの実施形態において、Ｂは、シクロペンチルである。
【０１７２】
いくつかの実施形態において、本発明は、式ＩＩ−ｆの化合物を実質的に含まない式ＩＩＩ−ｆの化合物を提供する。
【０１７３】
式ＩＩおよび式ＩＩＩの例示的化合物としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：
【数１−１】
2015503589.tif 000030
【数１−２】
2015503589.tif 000031
【数１−３】
2015503589.tif 000032
【数１−４】
2015503589.tif 000033
【数１−５】
2015503589.tif 000034
【０１７４】
キラルの非ラセミ化合物は、仮特許出願、発明の名称「ＣＨＩＲＡＬ  ＣＯＭＰＯＵＮＤＳ，  ＣＯＭＰＯＳＩＴＩＯＮＳ，  ＰＲＯＤＵＣＴＳ  ＡＮＤ  ＭＥＴＨＯＤＳ  ＥＭＰＬＯＹＩＮＧ  ＳＡＭＥ」（２０１２年１月５日出願、代理人事件番号０２９６３９−９００２−ＵＳ００）に記載される。
（塩、アイソマー、保護された形態、およびプロドラッグ）
【０１７５】
別段特定されなければ、特定の化合物への言及はまた、例えば、以下で考察されるように、そのイオン形態、塩形態、溶媒和物形態、および保護された形態を包含する。その活性化合物の対応する塩（例えば、薬学的に受容可能な塩）を調製、精製、および／もしくは取扱うことは、便利もしくは望ましいことであり得る。薬学的に受容可能な塩の例は、Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．，  ６６，  １−１９  （１９７７）において考察されている。例示的な薬学的に受容可能な塩としては、塩酸塩が挙げられる。
【０１７６】
例えば、上記化合物がアニオン性であるか、またはアニオン性であり得る官能基を有する（例えば、−ＣＯＯＨが−ＣＯＯ−であり得る）場合、塩は、適切なカチオンと形成され得る。適切な無機カチオンの例としては、アルカリ金属イオン（例えば、Ｎａ＋およびＫ＋）、アルカリ土類金属カチオン（例えば、Ｃａ２＋およびＭｇ２＋）、および他のカチオン（例えば、Ａｌ３＋）が挙げられるが、これらに限定されない。適切な有機カチオンの例としては、アンモニウムイオン（すなわち、ＮＨ４＋）および置換されたアンモニウムイオン（例えば、ＮＨ３Ｒ＋、ＮＨ２Ｒ２＋、ＮＨＲ３＋、ＮＲ４＋）が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの適切な置換されたアンモニウムイオンの例は、以下から得られるものである：エチルアミン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリエチルアミン、ブチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン、ベンジルアミン、フェニルベンジルアミン、コリン、メグルミン、およびトロメタミン、ならびにアミノ酸（例えば、リジンおよびアルギニン）。一般的な四級アンモニウムイオンの例は、Ｎ（ＣＨ３）４＋である。
【０１７７】
上記化合物がカチオンであるか、またはカチオン性であり得る官能基を有する（例えば、−ＮＨ２は、−ＮＨ３＋であり得る）場合、塩は、適切なアニオンと形成され得る。適切な無機アニオンの例としては、以下の無機酸から得られるものが挙げられるが、これらに限定されない：塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、亜硫酸、硝酸、亜硝酸、リン酸、および亜リン酸。適切な有機アニオンの例としては、以下の有機酸から得られるものが挙げられるが、これらに限定されない：酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、パルミチン酸、乳酸、リンゴン酸、パモ酸、酒石酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、安息香酸、桂皮酸、ピルビン酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセチルオキシ安息香酸（ａｃｅｔｙｏｘｙｂｅｎｚｏｉｃ）、フマル酸、フェニルスルホン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、パントテン酸、イセチオン酸、吉草酸、ラクトビオン酸、およびグルコン酸。適切なポリマーアニオンンの例としては、以下のポリマー酸から得られるものが挙げられるが、これらに限定されない：タンニン酸、カルボキシメチルセルロース。
【０１７８】
互変異性形態について以下で考察されることを除いて、本明細書で使用される場合、構造（もしくは構成）異性体（すなわち、単に空間における原子の位置によるよりは寧ろ、原子間の結合（ｃｏｎｎｅｃｔｉｏｎ）において異なる異性体）は、用語「異性体」から具体的に排除されることに注意のこと。例えば、メトキシ基、−ＯＣＨ３への言及は、その構造異性体であるヒドロキシメチル基、−ＣＨ２ＯＨへの言及として見做されない。しかし、構造のクラスへの言及は、そのクラス内に入る構造上の異性形態を十分に含み得る（例えば、Ｃ１−７アルキルは、ｎ−プロピルおよびイソ−プロピルを含み；ブチルは、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルを含み；メトキシフェニルは、オルト−メトキシフェニル、メタ−メトキシフェニル、およびパラ−メトキシフェニルを含む）。
【０１７９】
用語「異性体」に具体的に包含されるのは、１個もしくは複数の同位体置換を有する化合物であることに注意のこと。例えば、Ｈは、１Ｈ、２Ｈ（Ｄ）、および３Ｈ（Ｔ）を含む任意の同位体形態にあってもよく；Ｃは、１２Ｃ、１３Ｃ、および１４Ｃを含む任意の同位体形態にあってもよく；Ｏは、１６Ｏおよび１８Ｏを含む任意の同位体形態にあってもよい；など。
【０１８０】
上記活性化合物の対応する溶媒和物を調製、精製、および／もしくは取り扱うことは、慣習的もしくは望ましいことであり得る。用語「溶媒和物」とは、溶質（例えば、活性化合物、活性化合物の塩）および溶媒の複合体に言及するために、従来の意味において本明細書で使用される。上記溶媒が水である場合、上記溶媒和物は、水和物（例えば、一水和物、二水和物、三水和物など）と従来どおりに言及され得る。
【０１８１】
化学的に保護された形態にある上記活性化合物を調製、精製、および／もしくは取り扱うことは、慣習的もしくは望ましいことであり得る。用語「化学的に保護された形態」とは、本明細書で使用される場合、１個もしくは複数の反応性官能基が望ましくない化学反応から保護される、すなわち、保護された基もしくは保護基（マスクされた基もしくはマスキング基またはブロックされた基もしくはブロッキング基としても公知）の形態にある化合物に関する。反応性官能基を保護することによって、上記保護された基に影響を及ぼすことなく、他の保護されていない反応性官能基が関わる反応が行われ得る；上記保護基は、通常、その後の工程において、その分子の残りに実質的に影響を及ぼすことなく除去され得る。例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  （Ｔ．  Ｇｒｅｅｎ  ａｎｄ  Ｐ．  Ｗｕｔｓ，  Ｗｉｌｅｙ，  １９９９）を参照のこと。
【０１８２】
例えば、ヒドロキシ基は、エーテル（−ＯＲ）もしくはエステル（−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ）として、例えば、ｔ−ブチルエーテル；ベンジルエーテル、ベンゾヒドリル（ジフェニルメチル）エーテル、もしくはトリチル（トリフェニルメチル）エーテル；トリメチルシリルエーテルもしくはｔ−ブチルジメチルシリルエーテル；またはアセチルエステル（−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＯＡｃ）として、保護され得る。例えば、アルデヒド基もしくはケトン基は、それぞれ、アセタールもしくはケタールとして保護され得、ここでそのカルボニル基（＞Ｃ＝Ｏ）は、例えば、一級アルコールとの反応によって、ジエーテル（＞Ｃ（ＯＲ）２）に変換される。上記アルデヒド基もしくはケトン基は、酸の存在下で大過剰の水を使用する加水分解によって、容易に再生される。例えば、アミン基は、例えば、アミドもしくはウレタンとして、例えば、メチルアミド（−ＮＨＣＯ−ＣＨ３）；ベンジルオキシアミド（−ＮＨＣＯ−ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＮＨＣｂｚ）として；ｔ−ブトキシアミド（−ＮＨＣＯ−ＯＣ（ＣＨ３）３、−ＮＨ−Ｂｏｃ）として；２−ビフェニル−２−プロポキシアミド（−ＮＨＣＯ−ＯＣ（ＣＨ３）２Ｃ６Ｈ４Ｃ６Ｈ５、−ＮＨ−Ｂｐｏｃ）として、９−フルオレニルメトキシアミド（−ＮＨ−Ｆｍｏｃ）として、６−ニトロベラトリルオキシアミド（−ＮＨ−Ｎｖｏｃ）として、２−トリメチルシリルエチルオキシアミド（−ＮＨ−Ｔｅｏｃ）として、２，２，２−トリクロロエチルオキシアミド（−ＮＨ−Ｔｒｏｃ）として、アリルオキシアミド（−ＮＨ−Ａｌｌｏｃ）として、２（−フェニルスルホニル）エチルオキシアミド（−ＮＨ−Ｐｓｅｃ）として；または適切な場合には、Ｎ−オキシドとして、保護され得る。
【０１８３】
例えば、カルボン酸基は、エステルとして、例えば、Ｃ１−７アルキルエステル（例えば、メチルエステル；ｔ−ブチルエステル）として；Ｃ１−７ハロアルキルエステル（例えば、Ｃ１−７トリハロアルキルエステル）として；トリＣ１−７アルキルシリル−Ｃ１−７アルキルエステルとして；もしくはＣ５−２０アリール−Ｃ１−７アルキルエステル（例えば、ベンジルエステル；ニトロベンジルエステル）として；またはアミド、例えば、メチルアミドとして、保護され得る。
【０１８４】
例えば、チオール基は、チオエーテル（−ＳＲ）として、例えば、ベンジルチオエーテルとして；アセトアミドメチルエーテル（−Ｓ−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３）として、保護され得る。プロドラッグの形態で上記活性化合物を調製、精製、および／もしくは取り扱うことは、慣習的もしくは好ましいことであり得る。
【０１８５】
用語「プロドラッグ」とは、本明細書で使用される場合、代謝される（例えば、インビボで）場合に、所望の活性化合物を生じる化合物に関する。代表的には、上記プロドラッグは、不活性であるか、上記活性化合物より活性が低いが、有利な取り扱い特性、投与特性もしくは代謝特性を提供し得る。
【０１８６】
例えば、いくつかのプロドラッグは、上記活性化合物のエステル（例えば、生理学的に受容可能な、代謝的には不安定なエステル）である。代謝の間に、そのエステル基（−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ）は切断されて、活性薬物を生じる。このようなエステルは、例えば、適切な場合には、親化合物に存在する任意の他の反応性基を事前に保護し、続いて、必要であれば脱保護して、該親化合物のカルボン酸基（−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ）のうちのいずれかのエステル化によって形成され得る。このような代謝的に不安定なエステルの例としては、ＲがＣ１−７アルキル（例えば、−Ｍｅ、−Ｅｔ）；Ｃ１−７アミノアルキル（例えば、アミノエチル；２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル；２−（４−モルホリノ）エチル）；およびアシルオキシ−Ｃ１−７アルキル（例えば、アシルオキシメチル；アシルオキシエチル；例えば、ピバロイルオキシメチル；アセトキシメチル；１−アセトキシエチル；１−（１−メトキシ−１−メチル）エチル−カルボキシルオキシエチル（ｃａｒｂｏｎｘｙｌｏｘｙｅｔｈｙｌ）；１−（ベンゾイルオキシ）エチル；イソプロポキシ−カルボニルオキシメチル；１−イソプロポキシ−カルボニルオキシエチル；シクロヘキシル−カルボニルオキシメチル；１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル；シクロヘキシルオキシ−カルボニルオキシメチル；１−シクロヘキシルオキシ−カルボニルオキシエチル；（４−テトラヒドロピラニルオキシ）カルボニルオキシメチル；１−（４−テトラヒドロピラニルオキシ）カルボニルオキシエチル；（４−テトラヒドロピラニル）カルボニルオキシメチル；および１−（４−テトラヒドロピラニル）カルボニルオキシエチル）であるものが挙げられる。
【０１８７】
また、いくつかのプロドラッグは、酵素により活性化されて、上記活性化合物を生じる化合物、もしくはさらなる化学反応の際に、上記活性化合物を生じる化合物である。例えば、上記プロドラッグは、糖誘導体もしくは他のグリコシド結合体であり得るか、またはアミノ酸エステル誘導体であり得る。
（デオキシアルブチンの組み合わせ）
【０１８８】
化合物は、個々にもしくは組み合わせて使用され得る。組み合わせ治療において、デオキシアルブチン化合物（例えば、本明細書で記載されるもの）は、哺乳動物皮膚を美しくすることにおいて強調された性能および相乗効果を示し得る。
【０１８９】
特に有効であり得る組み合わせは、以下の表に示される。各組成物は、２種の成分を含み得る；成分Ａは、デオキシアルブチンの（−）エナンチオマー（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）フェノール）である一方で、成分Ｂは、以下に示されるとおりの第２のデオキシアルブチン化合物である。
【数２】
2015503589.tif 000035
（−）エナンチオマーを（＋）エナンチオマーから分離する方法
【０１９０】
当該分野にはキラル分離の多くの方法があるが、いずれもアセタールもしくはケタール結合（ｌｉｎｋａｇｅ）において単一ののキラル中心を有し、他のキラル部分を有しない化合物の分離には適用されていない。例えば、テトラヒドロピラニル部分を含む分子の多くの例があるが、上記テトラヒドロピランのキラル中心が唯一のキラル中心である場合に、キラル分離が成功裏に行われた例はない。実際に、ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＩＡ，  ４．６×２５０ｍｍ（Ｄｉａｃｅｌ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｎｄ．，  Ｌｔｄ．）方法による分離の失敗は、このような化合物の分離が容易でないこと、およびＴＨＰ基の一時性の性質（ｔｅｍｐｏｒａｌ  ｎａｔｕｒｅ）を教示し；一時性の保護基（ｔｅｍｐｏｒａｒｙ，  ｏｒ  ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  ｇｒｏｕｐ）としてのその主な使用は、興味の欠如もしくはこの分野に進歩がないことのいずれかを生じた。例えば、当該分野では、（−）グリシドールおよび（＋）グリシドールとジヒドロピランとの反応が、ＷＯ２０１００２７１１３Ａ２：Ｐｒｏｃｅｓｓ  ｆｏｒ  Ｐｒｅｐａｒｉｎｇ  （Ｓ）−（−）−Ｆｅｌｏｄｉｐｉｎｅにおいて記載されているが、得られたテトラヒドロピランは、分離の対象ではなく、その化学的作用（ｔｈｅ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）に実質的に関与もしていない。ＵＳ７３９３８５８は、タキキニンアンタゴニストとしてのテトラヒドロピラン化合物を記載するが、ここでもまた、その開示のキラル中心は、上記エナンチオマーが分離される方法ではない。
（デオキシアルブチン化合物を合成／精製する方法）
【０１９１】
デオキシアルブチン化合物（例えば、式Ｉ、式ＩＩおよび式ＩＩＩの化合物）は、当該分野で公知の方法を使用して調製され得る。例えば、上記化合物は、米国特許第６，０６８，８３４号および同第６，５３７，５２７号（これらは、それらの全体が参考として本明細書により援用される）に記載される方法を使用して調製され得る。
【０１９２】
上記デオキシアルブチン化合物を組成物（例えば、本明細書に記載される組成物）に組み込む前にさらに精製することは、有用であり得る。よって、いくつかの実施形態において、デオキシアルブチン化合物は、適切な溶媒系から再結晶化され得る。例えば、デオキシアルブチン化合物は、水／アルコール混合物（例えば、水とイソプロパノールとの混合物）から再結晶化され得る。実施形態において、それは（ｔｈｅ）、上記デオキシアルブチン化合物の分解を妨げるためにｐＨが約７．０未満であるように、塩基（例えば、無機塩基）をさらに含み得る。実施形態において、上記再結晶化プロセスは、抗酸化剤の存在下で起こり得る。適切な抗酸化剤は、以下にさらに詳細に記載される；１つの例示的抗酸化剤は、アスコルビン酸である。酸性抗酸化剤（例えば、アスコルビン酸）の場合に、上記抗酸化剤および上記塩基の量を調整して、ｐＨが約７．０未満に維持されるように注意を払うべきであることに注意しなければならない。上記再結晶化プロセスは、低温において起こり得る（例えば、約２０℃未満、約１０℃未満もしくは約５℃の温度）。再結晶化された生成物がいったん得られたら、上記生成物は、上記デオキシアルブチン化合物の熱誘導性分解を回避するために、約３２℃未満の温度（例えば、ほぼ室温）において乾燥され得る。
（デオキシアルブチン化合物の量）
【０１９３】
デオキシアルブチン化合物（例えば、式Ｉ、式ＩＩもしくは式ＩＩＩの化合物）は、約０．５重量％〜約１０重量％、もしくは約１．０重量％〜約５．０重量％の量で組成物に含まれ得る。実施形態において、単一のデオキシアルブチン化合物は、約０．５重量％〜約１０重量％、もしくは約１．０重量％〜約５．０重量％の量で組成物に含まれる。実施形態において、１種もしくは複数のデオキシアルブチン化合物の組み合わせは、約０．５重量％〜約１０重量％、もしくは約１重量％〜約５．０重量％の総量で組成物に含まれ得る。
【０１９４】
例えば、デオキシアルブチン化合物もしくはデオキシアルブチン化合物の組み合わせは、最大約０．５重量％まで、最大約１．０重量％まで、最大約１．５重量％まで、最大約２．０重量％まで、最大約２．５重量％まで、最大約３．０重量％まで、最大約３．５重量％まで、最大約４．０重量％まで、最大約５．５重量％まで、最大約６．０重量％まで、最大約６．５重量％まで、最大約７．０重量％まで、最大約７．５重量％まで、最大約８．０重量％まで、最大約８．５重量％まで、最大約９．０重量％まで、最大約９．５重量％まで、最大約１０重量％まで、少なくとも約０．５重量％、少なくとも約１．０重量％、少なくとも約１．５重量％、少なくとも約２．０重量％、少なくとも約２．５重量％、少なくとも約３．０重量％、少なくとも約３．５重量％、少なくとも約４．０重量％、少なくとも約５．５重量％、少なくとも約６．０重量％、少なくとも約６．５重量％、少なくとも約７．０重量％、少なくとも約７．５重量％、少なくとも約８．０重量％、少なくとも約８．５重量％、少なくとも約９．０重量％、少なくとも約９．５重量％、少なくとも約１０重量％、約０．５重量％、約１．０重量％、約１．５重量％、約２．０重量％、約２．５重量％、約３．０重量％、約３．５重量％、約４．０重量％、約５．５重量％、約６．０重量％、約６．５重量％、約７．０重量％、約７．５重量％、約８．０重量％、約８．５重量％、約９．０重量％、約９．５重量％、もしくは約１０重量％の量で組成物に含まれ得る。実施形態において、組成物は、色が実質的に変化しない安定な組成物を生成する一方で、皮膚を美白にするための安全かつ有効である量で、デオキシアルブチン化合物を含み得る。
（抗酸化剤／ラジカルスカベンジャー）
【０１９５】
本開示の組成物は、少なくとも１種の抗酸化剤／ラジカルスカベンジャーを含み得る。抗酸化剤を含めることは、上記組成物の皮膚美白という利益を増大させ得、上記デオキシアルブチン化合物を酸化的損傷から保護し得る。抗酸化剤を含めることはまた、このような損傷に起因する組成物の変色（例えば、褐変）を防止し得る。
【０１９６】
例示的抗酸化剤としては、アスコルビン酸（ビタミンＣ）ならびにその塩およびエステル（例えば、アスコルビン酸ナトリウム、リン酸アスコルビルおよびその塩（例えば、リン酸アスコルビルマグネシウム）、脂肪酸のアスコルビルエステル（例えば、パルミチン酸アスコルビル））、トコフェロール（ビタミンＥ）ならびにその塩およびエステル（例えば、酢酸トコフェリル、リン酸トコフェリル）、ブチル化ヒドロキシ安息香酸およびそれらの塩、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソール、６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸（商品名ＴｒｏｌｏｘＴＭで市販されている）、没食子酸およびそのアルキルエステル（例えば、没食子酸プロピル）、尿酸およびその塩およびアルキルエステル、ソルビン酸およびその塩、アミン（例えば、Ｎ，Ｎ−ジエチルヒドロキシルアミン、アミノ−グアニジン）、スルフヒドリル化合物（例えば、グルタチオン）、メタ重亜硫酸ナトリウム、およびジヒドロキシフマル酸およびその塩が挙げられるが、これらに限定されず、これらが使用され得る。
【０１９７】
抗酸化剤の組み合わせはまた、本明細書で記載される組成物に含まれ得る。実施形態において、組成物は、少なくとも２種の抗酸化剤、少なくとも３種の抗酸化剤、少なくとも４種の抗酸化剤、少なくとも５種の抗酸化剤もしくはこれらより多くを含み得る。いくつかの実施形態において、組成物は、２種の抗酸化剤を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、３種の抗酸化剤を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、４種の抗酸化剤を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、５種の抗酸化剤を含む。例えば、一実施形態において、組成物は、アスコルビン酸の少なくとも１種の塩もしくはエステル、およびトコフェロールの少なくとも１種の塩もしくはエステルを含み得る。例えば、組成物は、酢酸トコフェリル（例えば、ｄｌ−α−トコフェリルアセテート）、リン酸アスコルビル化合物（例えば、リン酸アスコルビルマグネシウム）、およびパルミチン酸アスコルビルを含み得る。組成物は、追加の抗酸化剤（例えば、ブチル化ヒドロキシトルエンおよびメタ重亜硫酸ナトリウム）をさらに含み得る。
【０１９８】
１種もしくは複数の抗酸化剤は、上記組成物に添加され得る。例えば、抗酸化剤は、約０．０１重量％〜約３．０重量％、もしくは約０．０５％〜約０．６重量％の量で組成物に含まれ得る。実施形態において、各抗酸化剤は、約０．０１重量％〜約３．０重量％、もしくは約０．０５％〜約０．６重量％の量で含まれる。実施形態において、抗酸化剤の組み合わせは、約０．０１重量％〜約３．０重量％、もしくは約０．０５％〜約０．６重量％の総量で含まれる。
【０１９９】
実施形態において、抗酸化剤もしくは抗酸化剤の混合物は、最大約０．０１重量％まで、最大約０．０２重量％まで、最大約０．０３重量％まで、最大約０．０４重量％まで、最大約０．０５重量％まで、最大約０．０６重量％まで、最大約０．０７重量％まで、最大約０．０８重量％まで、最大約０．０９重量％まで、最大約０．１０重量％まで、最大約０．１１重量％まで、最大約０．１２重量％まで、最大約０．１３重量％まで、最大約０．１４重量％まで、最大約０．１５重量％まで、最大約０．１６重量％まで、最大約０．１７重量％まで、最大約０．１８重量％まで、最大約０．１９重量％まで、最大約０．２０重量％まで、最大約０．２５重量％まで、最大約０．３０重量％まで、最大約０．３５重量％まで、最大約０．４０重量％まで、最大約０．４５重量％まで、最大約０．５０重量％まで、最大約０．５５重量％まで、最大約０．６０重量％まで、少なくとも約０．０１重量％、少なくとも約０．０２重量％、少なくとも約０．０３重量％、少なくとも約０．０４重量％、少なくとも約０．０５重量％、少なくとも約０．０６重量％、少なくとも約０．０７重量％、少なくとも約０．０８重量％、少なくとも約０．０９重量％、少なくとも約０．１０重量％、少なくとも約０．１１重量％、少なくとも約０．１２重量％、少なくとも約０．１３重量％、少なくとも約０．１４重量％、少なくとも約０．１５重量％、少なくとも約０．１６重量％、少なくとも約０．１７重量％、少なくとも約０．１８重量％、少なくとも約０．１９重量％、少なくとも約０．２０重量％、少なくとも約０．２５重量％、少なくとも約０．３０重量％、少なくとも約０．３５重量％、少なくとも約０．４０重量％、少なくとも約０．４５重量％、少なくとも約０．５０重量％、．％、少なくとも約０．５５重量％、少なくとも約０．６０重量％、約０．０１重量％、約０．０２重量％、約０．０３重量％、約０．０４重量％、約０．０５重量％、約０．０６重量％、約０．０７重量％、約０．０８重量％、約０．０９重量％、約０．１０重量％、約０．１１重量％、約０．１２重量％、約０．１３重量％、約０．１４重量％、約０．１５重量％、約０．１６重量％、約０．１７重量％、約０．１８重量％、約０．１９重量％、約０．２０重量％、約０．２５重量％、約０．３０重量％、約０．３５重量％、約０．４０重量％、約０．４５重量％、約０．５０重量％、約０．５５重量％、もしくは約０．６０重量％の量で組成物に含まれ得る。
（グリコール）
【０２００】
本開示の組成物は、少なくとも１種のグリコールを含み得、これは、溶媒および／もしくは粘度低下剤として作用し得る。本明細書で使用される場合、「グリコール」とは、ビシナルヒドロキシル基（隣接する炭素原子上の２個のヒドロキシル基）を有する化合物をいう。実施形態において、上記グリコールは、追加のヒドロキシル基をさらに含み得る（例えば、グリセロールの場合）。実施形態において、上記グリコールは、グリコールエーテル（例えば、エチレングリコールモノメチルエーテルなど）であり得る。適切なグリコールの例としては、エチレングリコール、プロピレングリコール（例えば、１，２−プロピレングリコールおよび１，３−プロピレングリコール）、ブチレングリコール（例えば、１，３−ブチレングリコール）、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ブチレングリコール、エチレングリコールエーテル、プロピレングリコールエーテル、グリセロール、１，２，４−ブタントリオール、ならびにこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。適切なグリコールエーテルとしては、エチレングリコールモノメチルエーテル（２−メトキシエタノール）、エチレングリコールモノエチルエーテル（２−エトキシエタノール）、エチレングリコールモノプロピルエーテル（２−プロポキシエタノール）、エチレングリコールモノイソプロピルエーテル（２−イソプロポキシエタノール）、エチレングリコールモノブチルエーテル（２−ブトキシエタノール）、エチレングリコールモノフェニルエーテル（２−フェノキシエタノール）、エチレングリコールモノベンジルエーテル（２−ベンジルオキシエタノール）、ジエチレングリコールモノメチルエーテル（２−（２−メトキシエトキシ）エタノール、メチルカルビトール）、ジエチレングリコールモノエチルエーテル（２−（２−エトキシエトキシ）エタノール、エトキシジグリコール）、ジエチレングリコールモノ−ｎ−ブチルエーテル（２−（２−ブトキシエトキシ）エタノール）、エチレングリコールジメチルエーテル（ジメトキシエタン）、エチレングリコールジエチルエーテル（ジエトキシエタン）、およびエチレングリコールジブチルエーテル（ジブトキシエタン）が挙げられるが、これらに限定されない。適切なグリコールは、ジエチレングリコールモノエチルエーテル（２−（２−エトキシエトキシ）エタノール、エトキシジグリコール）であり得る。グリコールの適切な組み合わせは、ジエチレングリコールモノエチルエーテルおよび１，３−ブチレングリコールであり得る。
【０２０１】
１種もしくは複数のグリコールは、上記組成物に添加され得る。例えば、グリコールは、約０．１重量％〜約１０重量％、約０．５重量％〜約７．５重量％、もしくは約０．５重量％〜約５．０重量％の量で組成物に含まれ得る。実施形態において、各グリコールは、約０．１重量％〜約１０重量％、約０．５重量％〜約７．５重量％、もしくは約０．５重量％〜約５．０重量％の量で組成物に含まれる。実施形態において、グリコールの組み合わせは、約０．１重量％〜約１０重量％、約０．５重量％〜約７．５重量％、もしくは約０．５重量％〜約５．０重量％の総量で含まれる。
【０２０２】
実施形態において、グリコールもしくはグリコールの混合物は、少なくとも約０．１重量％、少なくとも約０．２重量％、少なくとも約０．３重量％、少なくとも約０．４重量％、少なくとも約０．５重量％、少なくとも約０．６重量％、少なくとも約０．７重量％、少なくとも約０．８重量％、少なくとも約０．９重量％、少なくとも約１．０重量％、少なくとも約１．５重量％、少なくとも約２．０重量％、少なくとも約２．５重量％、少なくとも約３．０重量％、少なくとも約３．５重量％、少なくとも約４．０重量％、少なくとも約４．５重量％、少なくとも約５．０重量％、少なくとも約５．５重量％、少なくとも約６．０重量％、少なくとも約６．５重量％、少なくとも約７．０重量％、少なくとも約７．５重量％、少なくとも約８．０重量％、少なくとも約８．５重量％、少なくとも約９．０重量％、少なくとも約９．５重量％、少なくとも約１０重量％、最大約０．１重量％まで、最大約０．２重量％まで、最大約０．３重量％まで、最大約０．４重量％まで、最大約０．５重量％まで、最大約０．６重量％まで、最大約０．７重量％まで、最大約０．８重量％まで、最大約０．９重量％まで、最大約１．０重量％まで、最大約１．５重量％まで、最大約２．０重量％まで、最大約２．５重量％まで、最大約３．０重量％まで、最大約３．５重量％まで、最大約４．０重量％まで、最大約４．５重量％まで、最大約５．０重量％まで、最大約５．５重量％まで、最大約６．０重量％まで、最大約６．５重量％まで、最大約７．０重量％まで、最大約７．５重量％まで、最大約８．０重量％まで、最大約８．５重量％まで、最大約９．０重量％まで、最大約９．５重量％まで、最大約１０重量％まで、約０．１重量％、約０．２重量％、約０．３重量％、約０．４重量％、約０．５重量％、約０．６重量％、約０．７重量％、約０．８重量％、約０．９重量％、約１．０重量％、約１．５重量％、約２．０重量％、約２．５重量％、約３．０重量％、約３．５重量％、約４．０重量％、約４．５重量％、約５．０重量％、約５．５重量％、約６．０重量％、約６．５重量％、約７．０重量％、約７．５重量％、約８．０重量％、約８．５重量％、約９．０重量％、約９．５重量％、もしくは約１０重量％の量で組成物に含まれ得る。
（キレート化剤）
【０２０３】
実施形態において、キレート化剤は、上記組成物に含まれる。キレート化剤は、金属イオンが、化学反応に容易に関与できないし化学反応を触媒もできないように、錯体を形成することによって系から該金属イオンを除去し得る。キレート化剤を含めることは、上記組成物の皮膚美白という利益および／もしくは安定性を増大し得る。
【０２０４】
キレート化剤は、当該分野で公知であり、その網羅的でない列挙は、Ａ  Ｅ  Ｍａｒｔｅｌｌ  ＆  Ｒ  Ｍ  Ｓｍｉｔｈ，  Ｃｒｉｔｉｃａｌ  Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ  Ｃｏｎｓｔａｎｔｓ，  Ｖｏｌ．  １，  Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  ＆  Ｌｏｎｄｏｎ  （１９７４）およびＡ  Ｅ  Ｍａｒｔｅｌｌ  ＆  Ｒ  Ｄ  Ｈａｎｃｏｃｋ，  Ｍｅｔａｌ  Ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ  ｉｎ  Ａｑｕｅｏｕｓ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ，  Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  ＆  Ｌｏｎｄｏｎ  （１９９６）に見出され得る。キレート化剤の例としては、ホスホン酸およびホスホネート、ホスフェート、アミノカルボキシレートおよびそれらの誘導体、ピロホスフェート、エチレンジアミン誘導体およびエチレントリアミン誘導体、ヒドロキシ酸、ならびにモノカルボキシレート、ジカルボキシレート、およびトリカルボキシレート、ならびにそれらの対応する酸が挙げられるが、これらに限定されない。他のキレート化剤としては、ニトロロアセテート（ｎｉｔｒｏｌｏａｃｅｔａｔｅ）およびそれらの誘導体が挙げられる。アミノカルボキシレートの例としては、アミノアセテートおよびその塩が挙げられる。適切なアミノアセテートとしては、Ｎ−ヒドロキシエチルアミノ二酢酸、ヒドロキシエチレンジアミン四酢酸、ニトリロ三酢酸（ＮＴＡ）、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、Ｎ−ヒドロキシエチル−エチレンジアミン三酢酸（ＨＥＤＴＡ）、エチレンジアミン四酢酸四ナトリウム（ＥＤＴＡ）、ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）、アラニン−Ｎ，Ｎ−二酢酸、ｎ−ヒドロキシエチルイミノ二酢酸など、ならびにこれらの塩（例えば、アンモニウム塩、アルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩）、ならびにこれらの混合物が挙げられる。適切なアミノホスフェートとしては、ニトリロトリスメチレンホスフェート、および８個未満の炭素原子を有する、アルキル基もしくはアルカリ性の基との他のアミノホスフェートが挙げられる。例示的なポリカルボキシレートとしては、イミノジコハク酸（ＩＤＳ）、ポリアクリル酸ナトリウム、クエン酸、グルコン酸、シュウ酸、それらの塩、それらの混合物などが挙げられる。追加のポリカルボキシレートとしては、クエン酸タイプもしくはクエン酸塩タイプのキレート化剤、ポリマーポリカルボキシレート、ならびにアクリル酸タイプもしくはポリアクリル酸タイプのキレート化剤が挙げられる。追加のキレート化剤としては、ポリアスパラギン酸もしくはアスパラギン酸と他のアミノ酸との共縮合物、Ｃ４−Ｃ２５−モノカルボン酸もしくはＣ４−Ｃ２５−ジカルボン酸、およびＣ４−Ｃ２５−モノアミンもしくはＣ４−Ｃ２５−ジアミンが挙げられる。例示的なポリマーポリカルボキシレートとしては、ポリアクリル酸、マレイン酸／オレフィンコポリマー、アクリル酸／マレイン酸コポリマー、ポリメタクリル酸、アクリル酸−メタクリル酸コポリマー、加水分解ポリアクリルアミド、加水分解ポリメタクリルアミド、加水分解ポリアミド−メタクリルアミドコポリマー、加水分解ポリアクリロニトリル、加水分解ポリメタクリロニトリル、加水分解アクリロニトリル−メタクリロニトリルコポリマーなどが挙げられる。適切なキレート化剤は、ＥＤＴＡである。
【０２０５】
１種もしくは複数のキレート化剤は、上記組成物に添加され得る。例えば、キレート化剤は、約０．０１〜約５．０重量％、約０．０２５〜約３．０重量％、もしくは約０．０５重量％〜約１．０重量％の量で組成物に含まれ得る。実施形態において、各キレート化剤は、約０．０１〜約５．０重量％、約０．０２５〜約３．０重量％、もしくは約０．０５重量％〜約１．０重量％において含まれる。実施形態において、キレート化剤の組み合わせは、約０．０１〜約５重量％、約０．０２５〜約３．０重量％、もしくは約０．０５重量％〜約１．０重量％の総量で含まれる。
【０２０６】
実施形態において、キレート化剤もしくはキレート化剤の混合物は、最大約０．０１重量％まで、最大約０．０２重量％まで、最大約０．０３重量％まで、最大約０．０４重量％まで、最大約０．０５重量％まで、最大約０．０６重量％まで、最大約０．０７重量％まで、最大約０．０８重量％まで、最大約０．０９重量％まで、最大約０．１０重量％まで、最大約０．１５重量％まで、最大約０．２０重量％まで、最大約０．２５重量％まで、最大約０．３０重量％まで、最大約０．３５重量％まで、最大約０．４０重量％まで、最大約０．４５重量％まで、最大約０．５０重量％まで、最大約０．５５重量％まで、最大約０．６０重量％まで、最大約０．７０重量％まで、最大約０．８０重量％まで、最大約０．９０重量％まで、最大約１．０重量％まで、少なくとも約０．０１重量％、少なくとも約０．０２重量％、少なくとも約０．０３重量％、少なくとも約０．０４重量％、少なくとも約０．０５重量％、少なくとも約０．０６重量％、少なくとも約０．０７重量％、少なくとも約０．０８重量％、少なくとも約０．０９重量％、少なくとも約０．１０重量％、少なくとも約０．１５重量％、少なくとも約０．２０重量％、少なくとも約０．２５重量％、少なくとも約０．３０重量％、少なくとも約０．３５重量％、少なくとも約０．４０重量％、少なくとも約０．４５重量％、少なくとも約０．５０重量％、少なくとも約０．５５重量％、少なくとも約０．６０重量％、少なくとも約０．７０重量％、少なくとも約０．８０重量％、少なくとも約０．９０重量％、少なくとも約１．０重量％、約０．０１重量％、約０．０２重量％、約０．０３重量％、約０．０４重量％、約０．０５重量％、約０．０６重量％、約０．０７重量％、約０．０８重量％、約０．０９重量％、約０．１０重量％、約０．１５重量％、約０．２０重量％、約０．２５重量％、約０．３０重量％、約０．３５重量％、約０．４０重量％、約０．４５重量％、約０．５０重量％、約０．５５重量％、約０．６０重量％、約０．７０重量％、約０．８０重量％、約０．９０重量％、もしくは約１．０重量％の量で組成物に含まれ得る。
（乳化剤／界面活性剤）
【０２０７】
組成物は、乳化剤（例えば、界面活性剤）を含み得る。乳化剤は、非イオン性、アニオン性、カチオン性、双性イオン性であってもよいし、両性（ａｍｐｈｏｔｅｒｉｃ）であってもよい。適切な乳化剤は、例えば、Ｕ  ＭｃＣｕｔｃｈｅｏｎ’ｓ  Ｄｅｔｅｒｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｅｍｕｌｓｉｆｉｅｒｓ，  Ｎｏｒｔｈ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  ｐａｇｅｓ  ３１７−３２４  （１９８６）（本明細書に参考として援用される）に開示される。
【０２０８】
適切な非イオン性界面活性剤としては、例えば、モノアルカノールアミンおよびジアルカノールアミン（例えば、コカミドモノエタノールアミンおよびコカミドジエタノールアミンなど）、アミンオキシド、アルキルポリグルコシド、エトキシル化シリコーン、エトキシル化アルコール、エトキシル化カルボン酸、エトキシル化脂肪酸、エトキシル化アミン、エトキシル化アミド、エトキシル化アルキロールアミド（ａｌｋｙｌｏｌａｍｉｄｅ）、エトキシル化アルキルフェノール、エトキシル化グリセリルエステル、エトキシル化ソルビタンエステル、エトキシル化ホスフェートエステル、グリコールステアレート、グリセリルステアレート、およびこれらの組み合わせが挙げられる。たとえば、適切な非イオン性界面活性剤としては、エトキシル化アルコール（これは、アルコール（例えば、脂肪アルコール）のポリエチレングリコールエーテルを含む）が挙げられる。例えば、ステアレスとして一般に公知の非イオン性界面活性剤のクラスは、ステアリン酸のポリエチレングリコールエーテルであり；例としては、ステアレス−２、ステアレス−１０、ステアレス−２０、ステアレス−２０、およびステアレス−２１が挙げられる。このような化合物は、広く市販されており、例えば、ＢｒｉｊＴＭ非イオン性ポリオキシエチレン（ｐｏｌｙｏｘｙｅｔｈｌｅｎｅ）界面活性剤（例えば、Ｃｒｏｄａから入手可能である）が挙げられる。
【０２０９】
適切なアニオン性界面活性剤としては、例えば、アルキルスルフェート、アルキルエーテルスルフェート、アルキルアリールスルホネート（例えば、直鎖状アルキルベンゼンスルホネート）、α−オレフィンスルホネート、アルキルスルフェートのアルカリ金属塩もしくはアンモニウム塩、アルキルエーテルスルフェートのアルカリ金属塩もしくはアンモニウム塩、アルキルホスフェート、シリコーンホスフェート、アルキルグリセリルスルホネート、アルキルスルホスクシネート、アルキルタウレート、アシルタウレート、アルキルサルコシネート（ａｌｋｙｌ  ｓａｒｃｏｓｉｎａｔｅ）、アシルサルコシネート、スルホアセテート、アルキルホスフェートエステル、モノアルキルスクシネート、モノアルキルマレエート、スルホアセテート、アシルイセチオネート、アルキルカルボキシレート、ホスフェートエステル、スルホスクシネート（例えば、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム）、およびこれらの組み合わせが挙げられる。アニオン性界面活性剤のいくつかの非限定的例としては、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルエーテル硫酸ナトリウム、ラウリルスルホコハク酸アンモニウム、ラウリル硫酸アンモニウム、ラウリルエーテル硫酸アンモニウム、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム、ドデシルベンゼンスルホン酸トリエタノールアミン、ココイルイセチオン酸ナトリウム、ラウロイルイセチオン酸ナトリウム、Ｎ−ラウリルサルコシン酸ナトリウム、およびこれらの組み合わせが挙げられる。
【０２１０】
適切なカチオン性界面活性剤としては、例えば、アルキルアンモニウム塩、ポリマーアンモニウム塩、アルキルピリジニウム塩、アリールアンモニウム塩、アルキルアリールアンモニウム塩、シリコーン四級アンモニウム化合物、およびこれらの組み合わせが挙げられる。カチオン性界面活性剤のいくつかの非限定的例としては、ベヘニルトリモニウムクロリド、ステアラルコニウムクロリド、ジステアラルコニウムクロリド、クロロヘキシジンジグルコネート、ポリヘキサメチレンビグアニド（ＰＨＭＢ）、塩化セチルピリジニウム、ベンズアンモニウムクロリド、塩化ベンザルコニウム、およびこれらの組み合わせが挙げられる。
【０２１１】
適切な、両性界面活性剤としては、例えば、ベタイン、アルキルアミドベタイン、スルホベタイン、Ｎ−アルキルベタイン、スルタイン（ｓｕｌｔａｉｎｅ）、アンホアセテート（ａｍｐｈｏａｃｅｔａｔｅ）、アンホジアセテート（ａｍｏｐｈｏｄｉａｃｅｔａｔｅ）、イミダゾリンカルボキシレート、サルコシネート、アシルアンホグリシネート（例えば、ココアンホカルボキシグリシネート（ｃｏｃａｍｐｈｏｃａｒｂｏｘｙｇｌｙｃｉｎａｔｅ）およびアシルアンホプロピオネート）、ならびにこれらの組み合わせが挙げられる。両性界面活性剤のいくつかの非限定的な例としては、コカミドプロピルベタイン、ラウラミドプロピルベタイン、メドウフォームアミドプロピルベタイン（ｍｅａｄｏｗｆｏａｍａｍｉｄｏｐｒｏｐｙｌ  ｂｅｔａｉｎｅ）、ココイルサルコシンナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｃｏｃｏｙｌ  ｓａｒｃｏｓｉｎａｔｅ）、ココアンホ酢酸ナトリウム、ココアンホ二酢酸二ナトリウム、ココイルサルコシンアンモニウム、ココアンホプロピオン酸ナトリウム、およびこれらの組み合わせが挙げられる。
【０２１２】
適切な双性イオン性界面活性剤としては、例えば、アルキルアミンオキシド、シリコーンアミンオキシド、およびこれらの組み合わせが挙げられる。適切な双性イオン性界面活性剤のいくつかの非限定的例としては、以下が挙げられる：例えば、４−［Ｎ，Ｎ−ジ（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−オクタデシルアンモニオ］−ブタン−１−カルボキシレート、Ｓ−［Ｓ−３−ヒドロキシプロピル−５−ヘキサデシルスルホニオ］−３−ヒドロキシペンタン−１−スルフェート、３−［Ｐ，Ｐ−ジエチル−Ｐ−３，６，９−トリオキサテトラデクスオプシルホスホニオ（ｔｒｉｏｘａｔｅｔｒａｄｅｘｏｐｃｙｌｐｈｏｓｐｈｏｎｉｏ）］−２−ヒドロキシプロパン−１−−ホスフェート、３−［Ｎ，Ｎ−ジプロピル−Ｎ−３−ドデコキシ（ｄｏｄｅｃｏｘｙ）−２−ヒドロキシプロピルアンモニオ］−プロパン−１−−ホスフェート、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−ヘキサデシルアンモニオ）プロパン−１−スルホネート、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−ヘキサデシルアンモニオ）−２−ヒドロキシプロパン−１−スルホネート、４−［Ｎ，Ｎ−ジ（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（２−ヒドロキシドデシル）アンモニオ］−ブタン−１−カルボキシレート、３−［Ｓ−エチル−Ｓ−（３−ドデコキシ−２−ヒドロキシプロピル）スルホニオ］−プロパン−１−ホスフェート−、３−［Ｐ，Ｐ−ジメチル−Ｐ−ドデシルホスホニオ］−プロパン−１−ホスホネート、５−［Ｎ，Ｎ−ジ（３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−ヘキサデシルアンモニオ］−２−ヒドロキシ−ペンタン−１−スルフェート、ならびにこれらの組み合わせ。
【０２１３】
追加の乳化剤としては、脂肪アルコール（例えば、約８〜約２０個の炭素原子を有する脂肪アルコール）が挙げられる。適切な脂肪アルコールとしては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：カプリルアルコール、２−エチルヘキサノール、ペラルゴンアルコール、カプリンアルコール（ｃａｐｒｉｃ  ａｌｃｏｈｏｌ）、ウンデシルアルコール、ラウリルアルコール、トリデシルアルコール、ミリスチルアルコール、ペンタデシルアルコール、セチルアルコール、パルミトレイルアルコール、ヘプタデシルアルコール、ステアリルアルコール、イソステアリルアルコール、エライジルアルコール、オレイルアルコール、リノレイルアルコール、エライドリノレイルアルコール、リノレニルアルコール、エライドリノレニルアルコール、リシノレイルアルコール、ノナデシルアルコール、アラキジルアルコールおよびベヘニルアルコール。
【０２１４】
他の適切な乳化剤としては、アクリレートコポリマーなどのコポリマーが挙げられる。例えば、適切な乳化剤としては、アクリレート／アルキルアクリレートクロスポリマー（例えば、アクリレート／Ｃ１０−Ｃ３０アルキルアクリレートクロスポリマー）が挙げられる。このようなポリマーは、商品名ＰｅｍｕｌｅｎＴＭ  ＴＲ−１で、例えば、Ｌｕｂｒｉｚｏｌから販売されている。
【０２１５】
１種もしくは複数の乳化剤は、上記組成物に添加され得る。例えば、乳化剤は、約０．０１〜約１０重量％、約０．０５〜約７．５重量％、もしくは約０．１重量％〜約５．０重量％の量で含まれ得る。実施形態において、各乳化剤は、約０．０１〜約１０重量％、約０．０５〜約７．５重量％、もしくは約０．１重量％〜約５．０重量％において含まれる。実施形態において、乳化剤の組み合わせは、約０（ａｂｏｕｔ  ０）  約０．０１〜約１０重量％、約０．０５〜約７．５重量％、もしくは約０．１重量％〜約５．０重量％の総量で含まれる。
【０２１６】
実施形態において、乳化剤もしくは乳化剤の混合物は、少なくとも約０．１重量％、少なくとも約０．２重量％、少なくとも約０．３重量％、少なくとも約０．４重量％、少なくとも約０．５重量％、少なくとも約０．６重量％、少なくとも約０．７重量％、少なくとも約０．８重量％、少なくとも約０．９重量％、少なくとも約１．０重量％、少なくとも約１．５重量％、少なくとも約２．０重量％、少なくとも約２．５重量％、少なくとも約３．０重量％、少なくとも約３．５重量％、少なくとも約４．０重量％、少なくとも約４．５重量％、少なくとも約５．０重量％、少なくとも約５．５重量％、少なくとも約６．０重量％、少なくとも約６．５重量％、少なくとも約７．０重量％、少なくとも約７．５重量％、少なくとも約８．０重量％、少なくとも約８．５重量％、少なくとも約９．０重量％、少なくとも約９．５重量％、少なくとも約１０重量％、最大約０．１重量％まで、最大約０．２重量％まで、最大約０．３重量％まで、最大約０．４重量％まで、最大約０．５重量％まで、最大約０．６重量％まで、最大約０．７重量％まで、最大約０．８重量％まで、最大約０．９重量％まで、最大約１．０重量％まで、最大約１．５重量％まで、最大約２．０重量％まで、最大約２．５重量％まで、最大約３．０重量％まで、最大約３．５重量％まで、最大約４．０重量％まで、最大約４．５重量％まで、最大約５．０重量％まで、最大約５．５重量％まで、最大約６．０重量％まで、最大約６．５重量％まで、最大約７．０重量％まで、最大約７．５重量％まで、最大約８．０重量％まで、最大約８．５重量％まで、最大約９．０重量％まで、最大約９．５重量％まで、最大約１０重量％まで、約０．１重量％、約０．２重量％、約０．３重量％、約０．４重量％、約０．５重量％、約０．６重量％、約０．７重量％、約０．８重量％、約０．９重量％、約１．０重量％、約１．５重量％、約２．０重量％、約２．５重量％、約３．０重量％、約３．５重量％、約４．０重量％、約４．５重量％、約５．０重量％、約５．５重量％、約６．０重量％、約６．５重量％、約７．０重量％、約７．５重量％、約８．０重量％、約８．５重量％、約９．０重量％、約９．５重量％、もしくは約１０重量％の量で組成物に含まれ得る。
（コンディショニング剤）
【０２１７】
上記組成物は、保湿、皮膚軟化、皮膚バリアの維持、抗刺激、もしくは他の皮膚の健康上の利益を提供するために、少なくとも１種のコンディショニング剤（例えば、皮膚軟化薬、湿潤剤、閉塞剤（ｏｃｃｌｕｓｉｖｅ  ａｇｅｎｔ）、もしくは他の保湿剤（ｍｏｉｓｔｕｒｉｚｅｒ）を含み得る。皮膚軟化剤のいくつかの非限定的例としては、ステアロキシトリメチルシラン（ｓｔｅａｒｏｘｙｔｒｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌａｎｅ）、アルキルベンゾエート、シリコーンオイル、ジメチコン、ミリスチン酸ミリスチル、ミリスチン酸セチル、ジオレイン酸グリセリル、ラウリン酸メチル、ＰＰＧ−９ラウレート、パルミチン酸オクチル、ラノリン、プロピレングリコール、グリセロール、脂肪酸、天然の油（例えば、ヒマワリ油、アーモンド油、鉱油、キャノーラ油、ごま油、大豆油、小麦胚芽油、コーン油、ラッカセイ油およびオリーブ油）、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチルアルコール、アロエベラ、加水分解シルクタンパク質、ビタミンＥ、ステアリルアルコール、パルミチン酸イソプロピル、ソルビトール、アミノ酸複合体、およびポリエチレングリコールが挙げられる。湿潤剤のいくつかの非限定的例としては、ヒドロキシエチル尿素、アガロース、アルギニンＰＣＡ、エチルヘキシルグリセリン、フルクトース、グルコース、グルタミン酸、グリセロール、はちみつ、ラクトース、マルトース、プロピレングリコール（例えば、１，２−プロピレングリコール）、ブチレングリコール（例えば、１，３−ブチレングリコール）、ポリエチレングリコールおよびそのエーテル、ポリプロピレングリコールおよびそのエーテル（例えば、ポリプロピレングリコールエーテル（例えば、ポリプロピレングリコール−１４ブチルエーテル））、ソルビトールならびにこれらの混合物が挙げられる。閉塞剤のいくつかの非限定的例としては、ワセリン、シアバター、アルキルジメチコン、アボカド油、バームミント油（ｂａｌｍ  ｍｉｎｔ  ｏｉｌ）、キャノーラ油、タラ肝油、コーン油、メチコン、鉱油、オリーブ油、フェニルトリメチコン、トリミリスチン、大豆油、グリコールジステアレート、ステアリン酸ステアリル、合成ワックス、もしくはこれらの混合物が挙げられる。他の保湿剤のいくつかの非限定的例としては、コレステロール、シスチン、ヒアルロン酸、ケラチン、レシチン、卵黄、グリシン、ＰＰＧ−１２、パンテノール、レチノール、植物性油、およびこれらの混合物が挙げられる。抗刺激剤のいくつかの非限定的例としては、ビサボロールおよびパンテノールが挙げられる。
【０２１８】
１種もしくは複数のコンディショニング剤は、上記組成物に添加され得る。例えば、コンディショニング剤は、約０．０１〜約１０重量％、約０．０５〜約７．５重量％、もしくは約０．１重量％〜約５．０重量％の量で組成物に含まれ得る。実施形態において、各コンディショニング剤は、約０．０１〜約１０重量％、約０．０５〜約７．５重量％、もしくは約０．１重量％〜約５．０重量％の量で含まれる。実施形態において、コンディショニング剤の組み合わせは、０．０１〜約１０重量％、約０．０５〜約７．５重量％、もしくは約０．１重量％〜約５．０重量％の総量で含まれる。
【０２１９】
実施形態において、コンディショニング剤もしくはコンディショニング剤の混合物は、少なくとも約０．５重量％、少なくとも約０．７５重量％、少なくとも約１．０重量％、少なくとも約１．５重量％、少なくとも約２．０重量％、少なくとも約２．５重量％、少なくとも約３．０重量％、少なくとも約３．５重量％、少なくとも約４．０重量％、少なくとも約４．５重量％、少なくとも約５．０重量％、最大約０．５重量％まで、最大約０．７５重量％まで、最大約１．０重量％まで、最大約１．５重量％まで、最大約２．０重量％まで、最大約２．５重量％まで、最大約３．０重量％まで、最大約３．５重量％まで、最大約４．０重量％まで、最大約４．５重量％まで、最大約５．０重量％まで、約０．５重量％、約０．７５重量％、約１．０重量％、約１．５重量％、約２．０重量％、約２．５重量％、約３．０重量％、約３．５重量％、約４．０重量％、約４．５重量％、もしくは約５．０重量％の量で組成物に含まれ得る。
（保存剤）
【０２２０】
上記組成物は、抗微生物活性を有し得る少なくとも１種の保存剤を含み得る。適切な保存剤は、広いスペクトルの微生物に対して有効であり得る。保存剤の例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：塩化ベンザルコニウム、安息香酸、塩化ベンゾキソニウム、ベンジルアルコール、２−ブロモ−２−ニトロプロパン−１，３−ジオール、５−ブロモ−５−ニトロ−１，３−ジオキサン、ブロモクロロフェン、カンファーベンザルコニウムメトスルフェート、キャプタン、臭化セトリモニウム、塩化セトリモニウム、塩化セチルピリジニウム、クリンバゾール（ｃｌｉｍｂａｚｏｌ）、クロロアセトアミド（ｃｈｌｏｒａｃｅｔａｍｉｄｅ）、クロルヘキシジンおよびその塩、ｐ−クロロ−ｍ−クレゾール、クロルフェネシン、クロロキシレノール、クロロフェン、クロロブタノール、ｏ−シメン−５−オール、デヒドロ酢酸、ジブロモジシアノブタン、ジブロモヘキサミジン、ジブロモプロパミジン、ジクロロベンジルアルコール、ジクロロフェニルイミダゾールジオキソラン、ジメチルオキサゾリジン、ＤＭＤＭヒダントイン、ドデシルグアニジンアセテート、ヘキサミジンジイソチオネート、ヘキサクロロフェン、ヘキセチジン、ヨードプロピニルブチルカルバメート、ラウリルイソキノリニウムブロミド、メチルジブロモグルタロニトリル、メチロールクロロアセトアミド、パラベン（例えば、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベンおよびブチルパラベン）、フェネチルアルコール、フェノキシエタノール、フェノキシプロパノール、ｏ−フェニルフェノール、ピロクトンオラミン、ポリアミノプロピルビグアニド、ソルビン酸カリウム、ウンデシレノイル加水分解コラーゲンカリウム、クオタニウム−１５、サリチル酸、安息香酸ナトリウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、ヒドロキシメチルグリシン酸ナトリウム、ｏ−フェニルフェノールナトリウム、ソルビン酸、トリクロカルバン、トリクロサン、ウンデシレン酸およびその誘導体、システイン酸亜鉛（ｚｉｎｃ  ｃｙｓｔｅａｔｅ）、グルコン酸亜鉛、ジンクピリチオン、および硫酸亜鉛。抗微生物剤として有用なウンデシレン酸の誘導体は、例えば、エステル（例えば、メチルエステル、イソプロピルエステル、グリセリルエステル、エトキシル化ダイズステロールエステル、もしくはエトキシル化ＰＨＢエステル）、またはアミド（例えば、モノエタノールアミド、モノエタノールアミド誘導体（例えば、モノエタノールアミド（ＭＥＡ）スルホスクシネート塩）、ジエタノールアミド、タンパク質縮合物（ｐｒｏｔｅｉｎ  ｃｏｎｄｅｎｓａｔｅ）（例えば、ウンデシレノイル加水分解動物性コラーゲンカリウム）、および四級化３−アミノプロピル−アミド（例えば、ウンデシレンアミドプロピルトリモニウムメトスルフェート）である。適切な殺真菌剤／静真菌剤の具体例としては、ジチオカルバメート、フタルイミド、ジカルボキサミド、オルガノホスフェート、ベンゾイミダゾール、カルボキサニリド（ｃａｒｂｏｘａｎｉｌｉｄｅｓ）、フェニルアミド、亜リン酸塩などが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２２１】
１種もしくは複数の保存剤は、上記組成物に添加され得る。例えば、保存剤は、約０．０１〜約５．０重量％、約０．０５〜約２．５重量％、もしくは約０．１重量％〜約１．０重量％の量で組成物に含まれ得る。実施形態において、各保存剤は、約０．０１〜約５．０重量％、約０．０５〜約２．５重量％、もしくは約０．１重量％〜約１．０重量％の量で含まれる。実施形態において、保存剤の組み合わせは、約０．０１〜約５．０重量％、約０．０５〜約２．５重量％、もしくは約０．１重量％〜約１．０重量％の総量で含まれる。
【０２２２】
実施形態において、保存剤もしくは保存剤の混合物は、少なくとも約最大約０．０１重量％まで（ａｔ  ｌｅａｓｔ  ａｂｏｕｔ  ｏｆ  ｕｐ  ｔｏ  ａｂｏｕｔ  ０．０１  ｗｔ．％）、最大約０．０２重量％まで、最大約０．０３重量％まで、最大約０．０４重量％まで、最大約０．０５重量％まで、最大約０．０６重量％まで、最大約０．０７重量％まで、最大約０．０８重量％まで、最大約０．０９重量％まで、最大約０．１０重量％まで、最大約０．１５重量％まで、最大約０．２０重量％まで、最大約０．２５重量％まで、最大約０．３０重量％まで、最大約０．３５重量％まで、最大約０．４０重量％まで、最大約０．４５重量％まで、最大約０．５０重量％まで、最大約０．５５重量％まで、最大約０．６０重量％まで、最大約０．６５重量％まで、最大約０．７０重量％まで、最大約０．７５重量％まで、最大約０．８０重量％まで、最大約０．８５重量％まで、最大約０．９０重量％まで、最大約０．９５重量％まで、最大約１．０重量％まで、少なくとも約０．０１重量％、少なくとも約０．０２重量％、少なくとも約０．０３重量％、少なくとも約０．０４重量％、少なくとも約０．０５重量％、少なくとも約０．０６重量％、少なくとも約０．０７重量％、少なくとも約０．０８重量％、少なくとも約０．０９重量％、少なくとも約０．１０重量％、少なくとも約０．１５重量％、少なくとも約０．２０重量％、少なくとも約０．２５重量％、少なくとも約０．３０重量％、少なくとも約０．３５重量％、少なくとも約０．４０重量％、少なくとも約０．４５重量％、少なくとも約０．５０重量％、少なくとも約０．５５重量％、少なくとも約０．６０重量％、少なくとも約０．６５重量％、少なくとも約０．７０重量％、少なくとも約０．７５重量％、少なくとも約０．８０重量％、少なくとも約０．８５重量％、少なくとも約０．９０重量％、少なくとも約０．９５重量％、少なくとも約１．０重量％、約０．０１重量％、約０．０２重量％、約０．０３重量％、約０．０４重量％、約０．０５重量％、約０．０６重量％、約０．０７重量％、約０．０８重量％、約０．０９重量％、約０．１０重量％、約０．１５重量％、約０．２０重量％、約０．２５重量％、約０．３０重量％、約０．３５重量％、約０．４０重量％、約０．４５重量％、約０．５０重量％、約０．５５重量％、約０．６０重量％、約０．６５重量％、約０．７０重量％、約０．７５重量％、約０．８０重量％、約０．８５重量％、約０．９０重量％、約０．９５重量％、もしくは約１．０重量％の量で組成物に含まれ得る。
（サンスクリーンおよびサンブロック）
【０２２３】
紫外線への曝露から生じる皮膚の黒ずみ（ｄａｒｋｅｎｉｎｇ）の調節は、上記組成物中にサンスクリーン剤もしくはサンブロックを含めて使用することによって達成され得る。有用なサンブロックとしては、例えば、酸化亜鉛および二酸化チタンが挙げられる。
【０２２４】
多種多様な従来のサンスクリーン剤は、組成物における使用に適している。Ｓａｇａｒｉｎ  ｅｔ  ａｌ．は、Ｃｏｓｍｅｔｉｃｓ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  （１９７２）、第ＶＩＩＩ章の１８９ページ以下参照で多くの適切な薬剤を開示している。特定の適切なサンスクリーン剤としては、例えば、以下が挙げられる：ｐ−アミノ安息香酸およびその塩および誘導体（エチルエステル、イソブチルエステル、グリセリルエステル；ｐ−ジメチルアミノ安息香酸）；アントラニレート（すなわち、ｏ−アミノベンゾエート；メチルエステル、メンチルエステル、フェニルエステル、ベンジルエステル、フェニルエチルエステル、リナリルエステル、テルピニルエステル、およびシクロヘキセニルエステル）；サリチレート（アミルエステル、フェニルエステル、ベンジルエステル、メンチルエステル、グリセリルエステル、およびジプロピレングリコールエステル）；桂皮酸誘導体（メチルエステルおよびベンジルエステル、α−フェニルシンナモニトリル；ブチルシンナモイルピルベート）；ジヒドロキシ桂皮酸誘導体（ウンベリフェロン、メチルウンベリフェロン、メチルアセト−ウンベリフェロン）；トリヒドロキシ桂皮酸誘導体（エスクレチン、メチルエスクレチン、ダフネチン（ｄａｐｈｎｅｔｉｎ）、およびそのグルコシド、エスクリンおよびダフニン）；炭化水素（ジフェニルブタジエン、スチルベン）；ジベンザルアセトンおよびベンザルアセトフェノン；ナフトールスルホネート（２−ナフトール−３，６−ジスルホン酸のナトリウム塩および２−ナフトール−６，８−ジスルホン酸のナトリウム塩）；ジヒドロキシ−ナフトエ酸およびその塩；ｏ−およびｐ−ヒドロキシビフェニルジスルホネート；クマリン誘導体（７−ヒドロキシ、７−メチル、３−フェニル）；ジアゾール（２−アセチル−３−ブロモインダゾール、フェニルベンゾオキサゾール、メチルナフトオキサゾール、種々のアリールベンゾチアゾール）；キニーネ塩（二硫酸塩、硫酸塩、塩化物、オレイン酸塩、およびタンニン酸塩）；キノリン誘導体（８−ヒドロキシキノリン塩、２−フェニルキノリン）；ヒドロキシ置換−もしくはメトキシ置換−ベンゾフェノン；尿酸およびビロ尿酸（ｖｉｌｏｕｒｉｃ  ａｃｉｄ）；タンニン酸およびその誘導体（例えば、ヘキサエチルエーテル）；（ブチルカルボトール（ｂｕｔｙｌ  ｃａｒｂｏｔｏｌ））  （６−プロピルピペロニル）エーテル；ベンゾフェノン（オキシベンゼン、スルイソベンゾン、ジオキシベンゾン、ベンゾレゾルシノール、２，２’，４，４’−テトラヒドロキシベンゾフェノン、２，２’−ジヒドロキシ−４，４’−ジメトキシベンゾフェノン、オクタベンゾン）；４−イソプロピルジベンゾイルメタン；４，４’−ｔ−ブチルメトキシジベンゾイルメタン；ならびにエトクリレン（ｅｔｏｃｒｙｌｅｎｅ）。
【０２２５】
適切なサンスクリーンとしては、２−エチルヘキシル−ｐ−メトキシシンナメート、４，４’−ｔ−ブチルメトキシジベンゾイルメタン、４，４’−ｔ−ブチルメトキシジベンゾイルメタン、２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン、オクチルジメチル−ｐ−アミノ安息香酸、ジガロイルトリオレエート、２，２−ジヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン、エチル−４−（ビス（ヒドロキシプロピル））アミノベンゾエート、２−エチルヘキシル−２−シアノ−３，３−ジフェニルアクリレート、２−エチルヘキシルサリチレート、グリセリル−ｐ−アミノベンゾエート、３，３，５−トリメチルシクロヘキシルサリチレート、メチルアントラニレート、ｐ−ジメチル−アミノ安息香酸もしくはアミノベンゾエート、２−エチルヘキシル−ｐ−ジメチル−アミノベンゾエート、２−フェニルベンゾイミダゾール−５−スルホン酸、２−（ｐ−ジメチルアミノフェニル）−５−スルホニックベンゾキサゾン酸（ｓｕｌｆｏｎｉｃｂｅｎｚｏｘａｚｏｉｃ  ａｃｉｄ）およびこれらの混合物が挙げられる。
【０２２６】
米国特許第４，９３７，３７０号および同第４，９９９，１８６号に開示されるものなどのサンスクリーンもまた、上記組成物において有用である。そこで開示されるサンスクリーン剤は、単一分子において、異なる紫外線吸収スペクトルを示す２個の別個の発色団部分を有する。上記発色団部分のうちの一方は、ＵＶＢ放射範囲で主に吸収し、他方は、ＵＶＡ放射範囲で強く吸収する。サンスクリーン剤のこのクラスのうちの適切なメンバーとしては、２，４−ジヒドロキシベンゾフェノンの４−Ｎ，Ｎ−（２−エチルヘキシル）メチルアミノ安息香酸エステル；４−ヒドロキシジベンゾイルメタンとのＮ，Ｎ−ジ−（２−エチルヘキシル）−４−アミノ安息香酸エステル；４−ヒドロキシジベンゾイルメタンとの４−Ｎ，Ｎ−（２−エチルヘキシル）メチルアミノ安息香酸エステル；２−ヒドロキシ−４−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾフェノンの４−Ｎ，Ｎ−（２−エチルヘキシル）メチルアミノ安息香酸エステル；４−（２−ヒドロキシエトキシ）ジベンゾイルメタンの４−Ｎ，Ｎ−（２−エチルヘキシル）−メチルアミノ安息香酸エステル；２−ヒドロキシ−４−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾフェノンのＮ，Ｎ−ジ−（２−エチルヘキシル）−４−アミノ安息香酸エステル；および４−（２−ヒドロキシエトキシ）ジベンゾイルメタンのＮ，Ｎ−ジ−（２−エチルヘキシル）−４−アミノ安息香酸エステルならびにこれらの混合物が挙げられる。
【０２２７】
安全かつ有効な量のサンスクリーンが、本発明において有用な組成物で使用され得る。上記サンスクリーン剤は、皮膚美白剤と適合性でなければならない。上記組成物は、約１重量％〜約２０重量％、もしくは約２重量％〜約１０重量％のサンスクリーン剤を含み得る。正確な量は、選択されるサンスクリーンおよび所望のサンプロテクションファクター（ＳＰＦ）に依存して変動する。
【０２２８】
薬剤はまた、本発明において有用な組成物のうちのいずれかに添加されて、それら組成物の皮膚実質性（ｓｋｉｎ  ｓｕｂｓｔａｎｔｉｖｉｔｙ）を改善、特に、水によって洗い流されるかもしくは擦られることへのそれらの抵抗性を増強し得る。この利益を提供し得る適切な薬剤は、エチレンおよびアクリル酸のコポリマーである。このコポリマーを含む組成物は、米国特許第４，６６３，１５７号に開示される。
（抗炎症剤）
【０２２９】
本開示の皮膚美白組成物において、抗炎症剤は、追加の薬剤として含められ得る。抗炎症剤を含めることは、いくつかの実施形態において、上記組成物の皮膚美白という利益を高め得る。上記抗炎症剤は、ＵＶＡ放射範囲で保護し得、いくらかのＵＶＢ保護もまた提供し得る。抗炎症剤の局所使用は、ＵＶ放射への長期間の曝露から生じる皮膚の黒ずみを低下させる（例えば、米国特許第４，８４７，０７１号および同第４，８４７，０６９号を参照のこと）。
【０２３０】
安全かつ有効な量の抗炎症剤は、例えば、本発明において有用な組成物に、該組成物のうちの約０．１重量％〜約１０重量％もしくは約０．５重量％〜約５重量％で添加され得る。上記組成物において使用される抗炎症剤の正確な量は、本発明において有用な組成物に利用される特定の抗炎症剤に依存する。なぜなら、このような薬剤は効力が広く変動するからである。
【０２３１】
ステロイド系抗炎症剤としては、コルチコステロイド（例えば、ヒドロコルチゾン、ヒドロキシルトリアムシノロン、α−メチルデキサメタゾン、デキサメタゾン−ホスフェート、ベクロメタゾンジプロピオネート、クロベタゾールバレレート、デソニド、デスオキシメタゾン、デスオキシコルチコステロンアセテート、デキサメタゾン、ジクロリゾン、ジフロラゾンジアセテート、ジフルコルトロンバレレート、フルアドレノロン（ｆｌｕａｄｒｅｎｏｌｏｎｅ）、フルクロロンアセトニド、フルドロコルチゾン、フルメタゾンピバレート、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルコルチンブチルエステル（ｆｌｕｃｏｒｔｉｎｅ  ｂｕｔｙｌｅｓｔｅｒ）、フルオコルトロン、フルプレドニデン（フルプレドニリデン（ｆｌｕｐｒｅｄｎｙｌｉｄｅｎｅ））アセテート、フルランドレノロン、ハルシノニド、ヒドロコルチゾンアセテート、ヒドロコルチゾンブチレート、メチルプレドニゾロン、トリアムシノロンアセトニド、コルチゾン、コルトドキソン、フルセトニド（ｆｌｕｃｅｔｏｎｉｄｅ）、フルドロコルチゾン、ジフルオロゾンジアセテート、フルラドレノロンアセトニド（ｆｌｕｒａｄｒｅｎｏｌｏｎｅ  ａｃｅｔｏｎｉｄｅ）、メドリゾン、アムシナフェル（ａｍｃｉｎａｆｅｌ）、アムシナフィド、ベタメタゾンおよびそのエステルの平衡物（ｔｈｅ  ｂａｌａｎｃｅ  ｏｆ  ｉｔｓ  ｅｓｔｅｒｓ）、クロロプレドニゾン、クロルプレドニゾンアセテート（ｃｈｌｏｒｐｒｅｄｎｉｓｏｎｅ  ａｃｅｔａｔｅ）、クロコルトロン（ｃｌｏｃｏｒｔｅｌｏｎｅ）、クレスシノロン（ｃｌｅｓｃｉｎｏｌｏｎｅ）、ジクロリゾン、ジフルプレドナート、フルクロロニド、フルニソリド、フルオロメトロン（ｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈａｌｏｎｅ）、フルペロロン、フルプレドニゾロン、ヒドロコルチゾンバレレート、ヒドロコルチゾンシクロペンチルプロピオネート、ヒドロコルタメート、メプレドニゾン、パラメタゾン、プレドニゾロン、プレドニゾン、ベクロメタゾンジプロピオネート、トリアムシノロン、ならびにこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されず、これらステロイド系抗炎症剤が使用され得る。使用に適切なステロイド系抗炎症剤は、ヒドロコルチゾンである。
【０２３２】
上記組成物において有用な抗炎症剤の第２のクラスは、非ステロイド系抗炎症剤を含む。このグループによって包含される化合物の多様性は、当業者に周知である。非ステロイド系抗炎症剤の化学構造、合成、副作用などの詳細な開示については、標準テキスト（Ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ａｎｄ  Ａｎｔｉ−Ｒｈｅｕｍａｔｉｃ  Ｄｒｕｇｓ，  Ｋ．  Ｄ．  Ｒａｉｎｓｆｏｒｄ，  Ｖｏｌ．  Ｉ−ＩＩＩ，  ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ，  （１９８５）、およびＡｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ，  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  １，  Ｒ．  Ａ．  Ｓｃｈｅｒｒｅｒ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｎ．Ｙ．  （１９７４）が挙げられる）を参照すべき場合がある。
【０２３３】
本発明の組成物において有用な具体的な非ステロイド系抗炎症剤としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：
【０２３４】
１）オキシカム（例えば、ピロキシカム、イソキシカム、テノキシカム、スドキシカム、およびＣＰ−１４，３０４）；  
【０２３５】
２）サリチレート（例えば、アスピリン、ジサルシド、ベノリレート、トリリサート、サファプリン（ｓａｆａｐｒｙｎ）、ソルプリン、ジフルニサル、およびフェンドサール）；
【０２３６】
３）酢酸誘導体（例えば、ジクロフェナク、フェンクロフェナク、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、イソキセパク、フロフェナク、チオピナク、ジドメタシン（ｚｉｄｏｍｅｔａｃｉｎ）、アセメタシン（ａｃｅｍａｔａｃｉｎ）、フェンチアザク、ゾメピラク（ｚｏｍｅｐｉｒａｃｔ）、クリンダナク、オキセピナク、およびフェルビナク）；
【０２３７】
４）フェナメート（例えば、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、ニフルミン酸、およびトルフェナム酸）；
【０２３８】
５）プロピオン酸誘導体（例えば、イブプロフェン、ナプロキセン、ベノキサプロフェン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、フェノプロフェン、フェンブフェン、インドプロフェン、ピルプロフェン、カルプロフェン、オキサプロジン、プラノプロフェン、ミロプロフェン、チオキサプロフェン、スプロフェン、アルミノプロフェン、およびチアプロフェン酸）；ならびに
【０２３９】
６）ピラゾール（例えば、フェニルブタゾン（ｐｈｅｎｙｂｕｔａｚｏｎｅ）、オキシフェンブタゾン、フェプラゾン、アザプロパゾン、およびトリメタゾン。
【０２４０】
これら非ステロイド系抗炎症剤の混合物もまた、これら薬剤の薬学的に受容可能な塩およびエステルと同様に使用され得る。例えば、エトフェナメート（フルフェナム酸誘導体）は、局所適用に特に有用である。上記非ステロイド系抗炎症剤のうち、イブプロフェン、ナプロキセン、フルフェナム酸、メフェナム酸、メクロフェナム酸、ピロキシカムおよびフェルビナクは、適切である。
【０２４１】
上記組成物において有用な抗炎症剤の別のクラスは、米国特許第４，７０８，９６６号に開示される抗炎症剤である。この特許は、具体的に、置換されたフェニル化合物（特に、置換された２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール誘導体）を含む非ステロイド系抗炎症化合物のクラスを開示する。例えば、４−（４’−ペンチン−３’−オン）−２，６−ジ−ｔ−ブチルフェノール；４−（５’−ヘキシノイル）−２，６−ジ−ｔ−ブチルフェノール；４−（（Ｓ）−（−）−３’−メチル−５’−ヘキシノイル）−２，６−ジ−ｔ−ブチルフェノール；４−（（Ｒ）−（＋）−３’−メチル−５’−ヘキシノイル）−２，６−ジ−ｉ−ブチルフェノール；および４−（３’，３’−ジメトキシプロピオニル）−２，６−ジ−ｔ−ブチルフェノールから選択される化合物は、適切であり得る。
【０２４２】
上記組成物において有用な抗炎症剤のさらに別のクラスは、米国特許第４，９１２，２４８号に開示されるものである。この特許は、２個もしくはそれより多くのキラル中心を有する特定の２−ナフチル含有エステル化合物、特に、ナプロキセンエステルおよびナプロキソールエステル化合物の化合物およびジアステレオマー混合物を開示する。例えば、（Ｓ）−ナプロキセン−（Ｓ）−２−ブチルエステル、（Ｓ）−ナプロキセン−（Ｒ）−２−ブチルエステル、（Ｓ）−ナプロキソール−（Ｒ）−２−メチルブチレート、（Ｓ）−ナプロキソール−（Ｓ）−２−メチルブチレート、（Ｓ）−ナプロキセン−（Ｓ）−２−ブチルエステルと（Ｓ）−ナプロキセン−（Ｒ）−２−ブチルエステルとのジアステレオマー混合物、ならびに（Ｓ）−ナプロキソール（Ｒ）−２−メチルブチレートと（Ｓ）−ナプロキソール−（Ｓ）−２−メチルブチレートとのジアステレオマー混合物から選択される化合物は、本発明において有用である。
【０２４３】
最後に、いわゆる「天然の」抗炎症剤は、本発明の方法において有用である。例えば、キャンデリラワックス、αビサボロール、アロエベラ、マンジスタ（Ｍａｎｊｉｓｔｈａ）（Ｒｕｂｉａ属の植物、特に、Ｒｕｂｉａ  Ｃｏｒｄｉｆｏｌｉａから抽出される）およびグガル（Ｇｕｇｇａｌ）（Ｃｏｍｍｉｐｈｏｒａ属の植物、特に、Ｃｏｍｍｉｐｈｏｒａ  Ｍｕｋｕｌから抽出される）が使用され得る。
（レチノイド）
【０２４４】
実施形態において、レチノイド（例えば、レチノイン酸）は、皮膚美白剤とともに活性剤として含まれる。レチノイドを含めることは、上記組成物の皮膚美白という利益を増大させる。レチノイドの適切なものが、本発明において有用な組成物に、例えば、該組成物のうちの約０．００１重量％〜約２重量％、もしくは約０．０１重量％〜約１重量％で添加され得る。本明細書で使用される場合、「レチノイド」は、ビタミンＡもしくは皮膚においてビタミンＡの生物学的活性を有するレチノール様化合物の全ての天然および／もしくは合成アナログ、ならびにこれら化合物の幾何異性体および立体異性体（例えば、全てのｔｒａｎｓーレチノイン酸および１３−ｃｉｓ−レチノイン酸）を含む。
（他の成分）
【０２４５】
種々の他の物質はまた、上記組成物に存在し得る。これらは、乳白剤（ｏｐａｃｉｆｉｅｒ）（例えば、二酸化チタン）、浸透増強剤、ビタミン、芳香剤、エクスフォリアント、抗ざ瘡剤、老化防止剤を含む。
【０２４６】
例えば、組成物は、浸透増強剤を含み得る。浸透増強剤は、上記組成物のうちの約１％〜約５％が適切である。有用な浸透増強剤の例としては、とりわけ、米国特許第４，５３７，７７６号、同第４，５５２，８７２号、同第４，５５７，９３４号、同第４，１３０，６６７号、同第３，９８９，８１６号、同第４，０１７，６４１号、および同第４，９５４，４８７号に開示される。追加の浸透増強剤は、Ｃｏｏｐｅｒ，  Ｅ．  Ｒ．，  「Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  Ｄｅｃｙｌｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｏｘｉｄｅ  ｏｎ  Ｓｋｉｎ  Ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ」，  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ  Ｂｅｈａｖｉｏｒ  ｏｆ  Ｓｕｒｆａｃｔａｎｔｓ，  Ｖｏｌ．  ２  （Ｍｉｔｔａｌ  ａｎｄ  Ｆｅｎｄｌｅｒ，  ｅｄｓ．），  Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｒｐ．，  １９８２，  ｐｐ．  １５０５−１５１６；  Ｍａｈｊｏｕｒ，  Ｍ．，  Ｂ．  Ｍａｕｓｅｒ，  Ｚ．  Ｒａｓｈｉｄｂａｉｇｉ  ＆  Ｍ．  Ｂ．  Ｆａｗｚｉ，  「Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  Ｅｇｇ  Ｙｏｌｋ  Ｌｅｃｉｔｈｉｎｓ  ａｎｄ  Ｃｏｍｍｅｒｃｉａｌ  Ｓｏｙｂｅａｎ  Ｌｅｃｉｔｈｉｎｓ  ｏｎ  Ｉｎ  Ｖｉｔｒｏ  Ｓｋｉｎ  Ｐｅｒｍｅａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｄｒｕｇｓ」，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ，  Ｖｏｌ．  １４  （１９９０），  ｐｐ．  ２４３−２５２；  Ｗｏｎｇ，  Ｏ．，  Ｊ．  Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ，  Ｒ．  Ｋｏｎｉｓｈｉ，  Ｊ．  Ｈ．  Ｒｙｔｔｉｎｇ  ＆  Ｔ．  Ｈｉｇｕｃｈｉ，  「Ｕｎｓａｔｕｒａｔｅｄ  Ｃｙｃｌｉｃ  Ｕｒｅａｓ  ａｓ  Ｎｅｗ  Ｎｏｎｔｏｘｉｃ  Ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ  Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ  Ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ  Ｅｎｈａｎｃｅｒｓ  Ｉ：  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  Ｖｏｌ．  ７７，  Ｎｏ．１１  （Ｎｏｖ．  １９８８），  ｐｐ．  ９６７−９７１；  Ｗｉｌｌｉａｍｓ，  Ａ．  Ｃ．  ＆  Ｂ．  Ｗ．  Ｂａｒｒｙ，  「Ｔｅｒｐｅｎｅｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｌｉｐｉｄ−Ｐｒｏｔｅｉｎ−Ｐａｒｔｉｔｉｏｎｉｎｇ  Ｔｈｅｏｒｙ  ｏｆ  Ｓｋｉｎ  Ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ  Ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ」，  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｖｏｌ．  ８，  Ｎｏ．  １  （１９９１），  ｐｐ．  １７−２４；およびＷｏｎｇ，  Ｏ．，  Ｊ．  Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ，  Ｔ．  Ｎｉｓｈｉｈａｔａ  ＆  Ｊ．  Ｈ．  Ｒｙｔｔｉｎｇ，  「Ｎｅｗ  Ａｌｋｙｌ  Ｎ，Ｎ−Ｄｉａｌｋｙｌ−Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ  Ａｍｉｎｏ  Ａｃｅｔａｔｅｓ  ａｓ  Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ  Ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ  Ｅｎｈａｎｃｅｒｓ」，  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，  Ｖｏｌ．  ６，  Ｎｏ．  ４  （１９８９），  ｐｐ．  ２８６−２９５に開示されている。他の従来の皮膚ケア製品添加剤もまた、上記組成物に含まれ得る。例えば、コラーゲン、ヒアルロン酸、エラスチン、加水分解物、プリムローズオイル、ホホバ油、上皮増殖因子、大豆サポニン、ムコポリサッカリド、およびこれらの混合物が使用され得る。
【０２４７】
種々のビタミンはまた、本発明において有用な組成物に含まれ得る。例えば、ビタミンＡおよびその誘導体、ビタミンＢ２、ビオチン、パントテン酸、ビタミンＤ、およびこれらの混合物が使用され得る。
【０２４８】
いくつかの実施形態において、組成物は、薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、もしくはビヒクルを含み得る。用語「薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントもしくはビヒクル」とは、一緒に製剤化される上記化合物の薬理学的活性を破壊しない、非毒性のキャリア、アジュバントもしくはビヒクルをいう。本発明の組成物において使用され得る薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントもしくはビヒクルとしては、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質（例えば、ヒト血清アルブミン）、緩衝剤物質（例えば、ホスフェート）、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩もしくは電解質（例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム）、亜鉛塩、コロイド性シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックコポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２４９】
実施形態において、組成物は、染料および顔料を実質的に含まなくてもよい。
（溶媒）
【０２５０】
本開示の組成物は、少なくとも１種の受容可能な溶媒を含み得る。適切な溶媒は、上記活性化合物（複数可）（例えば、デオキシアルブチン化合物）、追加の製剤成分をそこに分散もしくは溶解させ得、受容可能な安全特性（例えば、刺激および感作特性）を有する。水は、適切な溶媒である。適切な有機溶媒の例としては、以下が挙げられる：ポリビニルピロリドン、エタノール、イソプロパノール、ブタンジオール、およびこれらの混合物。組成物は、約５０重量％〜約９９重量％、約７０重量％〜約９０重量％の受容可能な水性溶媒もしくは有機溶媒を含み得る。上記組成物は、約９９重量％未満、約９５重量％未満、約９０重量％未満、約８５重量％未満、約８０重量％未満、もしくは約７５重量％未満の溶媒を含み得る。上記組成物は、約７０重量％より多く、約７５重量％より多く、約８０重量％より多く、約８５重量％より多くの溶媒を含み得る。上記組成物の残余は、溶媒であり得る。
（ｐＨ）
【０２５１】
デオキシアルブチン化合物を含む組成物のｐＨは、上記組成物の安定性および効力の両方に影響を及ぼし得る。例えば、より低いｐＨは、上記デオキシアルブチン化合物の分解を生じ得る。実施形態において、上記ｐＨは、約６．０〜約１０．０、もしくは約７．０〜約９．０であり得る。実施形態において、組成物は、少なくとも約６．０、少なくとも約６．５、少なくとも約７．０、少なくとも約７．５、少なくとも約８．０、少なくとも約８．５、もしくは少なくとも約９．０のｐＨを有し得る。
【０２５２】
組成物ｐＨは、必要であれば、酸もしくは塩基で調整され得る。上記組成物の成分と適合性の任意の酸もしくは塩基が使用され得る。例示的な酸としては、クエン酸、グルコン酸、乳酸、酢酸、およびグリコール酸が挙げられる。例示的な塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、およびトリエタノールアミンが挙げられる。
（酸素分子）
【０２５３】
組成物は、酸素分子の存在がデオキシアルブチン化合物の酸化的分解、ならびに潜在的な変色（例えば、褐変）を誘導し得るので、わずかに最小量の酸素分子（Ｏ２）を含み得る。よって、組成物は、以下でさらに詳細に記載されるように、不活性雰囲気（例えば、窒素もしくはアルゴンの雰囲気）下で調製され得る。最終の組成物は、１００ｐｐｍ未満のＯ２、約９０ｐｐｍ未満のＯ２、約８０ｐｐｍ未満のＯ２、約７０ｐｐｍ未満のＯ２、約６０ｐｐｍ未満のＯ２、約５０ｐｐｍ未満のＯ２、約４５ｐｐｍ未満のＯ２、約４０ｐｐｍ未満のＯ２、約３５ｐｐｍ未満のＯ２、約３０ｐｐｍ未満のＯ２、約２５ｐｐｍ未満のＯ２、約２０ｐｐｍ未満のＯ２、約１５ｐｐｍ未満のＯ２、約１０ｐｐｍ未満のＯ２、約５ｐｐｍ未満のＯ２、約４ｐｐｍ未満のＯ２、約３ｐｐｍ未満のＯ２、約２ｐｐｍ未満のＯ２、もしくは約１ｐｐｍ未満のＯ２を含み得る。
（組成物安定性）
【０２５４】
デオキシアルブチン化合物を含む組成物は、該デオキシアルブチン化合物（例えば、デオキシアルブチン）の酸化的分解もしくは熱分解に起因して、潜在的な色の変化（例えば、褐変）に感受性である。本明細書で記載される組成物は安定であり得、デオキシアルブチン化合物の分解および変色を最小限にし得るもしくはそれを排除し得る。
【０２５５】
よって、本明細書で記載される組成物は、ある期間にわたって周囲温度および周囲圧力で貯蔵される場合、色が実質的に変化する可能性がない。上記ある期間は、少なくとも約１日間、少なくとも約２日間、少なくとも約３日間、少なくとも約４日間、少なくとも約５日間、少なくとも約６日間、少なくとも約７日間、少なくとも約２週間、少なくとも約３週間もしくは少なくとも約４週間以上であり得る。
【０２５６】
色の変化を定量化するための一方法は、種々の期間（例えば、上記で考察される期間）にわたるＣＩＥＬＡＢ  Ｌ＊値を測定することを包含する。ＣＩＥＬＡＢは、ヒトの目に見える色の範囲を定義するいくつかの国際照明委員会（ＣＩＥ）色空間のうちの１つであり、当業者に容易に公知であるはずである。座標Ｌ＊は、明度を表す一方で、ａ＊は、色が赤緑軸上にある場所を表し、ｂ＊は、黄青軸上の色の位置を表す。例えば、ある色は、Ｌ＊＝１００、ａ＊＝０およびｂ＊＝０である場合に純白と定義される。ある色は、Ｌ＊＝０、ａ＊＝０およびｂ＊＝０である場合に真っ黒と定義される。組成物の上記ＣＩＥＬＡＢ値は、長期間にわたって比較的一定なままであるはずである。例えば、上記組成物は、ある期間にわたって約１０．０未満、約９．０未満、約８．０未満、約７．０未満、約６．０未満、約５．０未満、約４．０未満、約３．０未満、約２．０未満、もしくは約１．０未満のＬ＊の変化を示し得る。ここで上記ある期間は、少なくとも約１日間、少なくとも約２日間、少なくとも約３日間、少なくとも約４日間、少なくとも約５日間、少なくとも約６日間、少なくとも約７日間、少なくとも約２週間、少なくとも約３週間もしくは少なくとも約４週間以上であり得る。
【０２５７】
実施形態において、組成物は、変色を隠し得る色素もしくは顔料を実質的に含まなくてもよい。
【０２５８】
本明細書で記載される組成物はまた、経時的に貯蔵される場合、ヒドロキノン化合物を実質的に含まなくてもよい。
（組成物を調製するためのプロセス）
【０２５９】
一局面において、本開示はまた、組成物を作製する方法を提供し、該方法は、上記および本明細書で定義され記載される式Ｉの化合物、抗酸化剤、グリコールおよび溶媒を不活性雰囲気下で混合する工程、ならびにｐＨを約６．０〜約１０．０の範囲に維持する工程を包含する。
【０２６０】
安定かつ有効である組成物を生成するために、上記デオキシアルブチン化合物の酸化を回避するように注意が払われなければならない。酸素分子、熱もしくは酸性ｐＨへの曝露は、上記デオキシアルブチン化合物の分解を生じ得、その生成物の変色（例えば、褐変）がもたらされ得る。上記成分は、適切な順序で組み合わされ得、上記ｐＨが約６．０〜約１０．０（例えば、約６．５〜約８．５、もしくは約７．０〜約８．０）の範囲にあることを確実にするように、上記ｐＨはプロセス全体の過程の間に注意深くモニターされ得る。ｐＨは、上記で対処されるように、適切な酸もしくは塩基を添加することによって調整され得る。例えば、酸性化合物（例えば、アスコルビン酸）の添加を含む工程の間にまたはその工程の後に、塩基（例えば、トリエタノールアミン）が、上記ｐＨを上昇させるために含められ得る。
【０２６１】
上記プロセスの間中、酸素分子への曝露を制限して、上記デオキシアルブチン化合物の酸化を防止することはまた、有益であり得る。これは、上記混合プロセスの間に窒素もしくはアルゴンなどの不活性ガスを使用して達成され得る。
【０２６２】
上記プロセス全体の間の温度は、安定性を確実にするためにモニターされ得る。例えば、上記デオキシアルブチン化合物が添加される工程の間に、上記温度は、約３０℃〜約８０℃（例えば、約４０℃〜約７０℃、約５０℃、約５５℃、約６０℃もしくは約６５℃）に維持され得る。上記温度は、約８０℃未満、約７５℃未満、約７０℃未満、もしくは約６５℃未満で維持され得る。上記温度は、約３０℃より高く、約３５℃より高く、約４０℃より高く、約４５℃より高く、もしくは約５０℃より高く、約５５℃より高く、もしくは約６０℃より高く、維持され得る。
【０２６３】
完全なプロセスは、以下のとおりであり得る。反応容器を、窒素もしくはアルゴンなどの不活性ガスで満たし、続いて、水ならびに任意選択の水溶性成分（例えば、キレート化剤、保存剤、溶媒、コンディショニング剤および乳化剤）を添加し得る。次いで、その水性混合物を加熱し得る。別個の容器中に、例えば、乳化剤（例えば、脂肪アルコール）、および任意選択の油溶性抗酸化剤、保存剤、溶媒、およびコンディショニング剤を含む油相を調製し得る。上記混合物を、確実に均質な混合物を形成するために、必要であれば加熱し得る。次いで、上記油相を、撹拌しながら上記水相に添加し得る。そしてそのｐＨを、約６．０〜約１０．０（例えば、約６．５〜約８．５）の範囲に調整し得る。上記混合物を必要に応じて冷却し得、続いて、溶媒（例えば、グリコール溶媒）中のデオキシアルブチン化合物の予め混合した溶液を添加し得る。ここで上記予備混合は、不活性雰囲気下で行う。均一になるまで混合した後に、残りの成分を、ｐＨが約６．０〜約１０．０の範囲に確実にあるように注意を払いながら、１つもしくは複数の相に添加し得る。最終工程は、ｐＨ調整であり得る。
（哺乳動物皮膚を美白にするための方法）
【０２６４】
本開示はまた、哺乳動物皮膚を美白にするための方法を包含する。このような方法は、治療上有効な量の組成物の、美白にする予定の皮膚もしくは該皮膚の領域への投与を包含する。活性薬剤の量および適用頻度は、既に存在する色素沈着、上記皮膚もしくは該皮膚の領域がさらに黒ずむ速度、および所望の美白のレベルに依存して広く変動する。さらに、上記生成物が、過度に色素沈着したスポットを処置するために使用される場合、その適用および量は、一般的な皮膚の色調を美白にするための量と異なることが予測される。
【０２６５】
安全かつ有効である任意の用量が使用され得、それに応じて、特定の剤形、特に局所剤形に関して、その「用量」は、所望の効果を提供する任意の量であることが企図される。
【０２６６】
局所組成物において皮膚美白剤の治療上有効な量が適用され、一般に、皮膚１ｃｍ２あたり適用１回あたり約１μｇ〜約１０００ｍｇ、適用１回あたり約２μｇ〜約８００μｇ／ｃｍ２  皮膚、約３０μｇ〜約７００μｇ／ｃｍ２  皮膚、もしくは約７５μｇ〜約２５０μｇ／ｃｍ２  皮膚が適用される。適用は、１日に約４回〜１週間に約２回、１日に約３回〜１日おきに約１回、毎日約１回〜毎日約３回、毎日１回、毎日２回もしくは毎日３回であり得る。少なくとも数日間にわたる適用が、皮膚美白という効果を認めるために必要とされ得る（例えば、少なくとも５日間、少なくとも６日間、少なくとも７日間、少なくとも２週間、少なくとも３週間もしくは少なくとも４週間にわたって）。美白が達成された後には、所望であれば、その頻度および投与量（ｔｈｅ  ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ  ａｎｄ  ｄｏｓａｇｅ  ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ  ａｎｄ  ｄｏｓａｇｅ）を維持レベルにまで下げることが可能であり得る。このような維持は、個体によって変動するが、必要な場合、元の投与量および／もしくは頻度の約１／１０〜約１／２、もしくは約１／５〜約１／３であり得る。
【０２６７】
適切な投与様式は、局所投与である。
（毛髪の色調を明るくするための方法）
【０２６８】
本開示はまた、毛髪の色調を明るくする（ｌｉｇｈｔｅｎｉｎｇ  ｈａｉｒ）ための方法を包含する。このような方法は、治療上有効な量の組成物の、哺乳動物被験体の毛髪への施行を包含する。活性薬剤の量および適用頻度は、既に存在する色素沈着、および所望の色調の明るさのレベルに依存して広く変動する。
【０２６９】
安全かつ有効である任意の用量が使用され得、それに応じて、特定の剤形、特に局所剤形に関して、その「用量」は、所望の効果を提供する任意の量であることが企図される。
【実施例】
【０２７０】
（実施例１．例示的組成物）
例示的組成物は、重量％の量で表１に示される。
【表１】
2015503589.tif 000036
【０２７１】
表１の組成物を、最初に、容器を不活性ガス（例えば、窒素）で満たすことによって調製した。水を添加し、水溶性成分を続いて添加し、その混合物を均一になるまで撹拌した。油相を別個に調製し、上記容器に撹拌しながら添加して、均一な混合物を生成した。そのｐＨを６．０〜１０．０へと調整した。デオキシアルブチンと適切な溶媒（例えば、グリコール）との混合物を、不活性雰囲気下で、別個の容器の中で合わせ、均一になるまで混合し、次いで、この混合物を上記主要な反応容器に添加し、続いて、均一になるまで混合した。冷却後、残りの成分を１つもしくは複数の相に添加し、そのｐＨを６．０〜１０．０に維持した。最終工程は、７．５〜８．０の最終ｐＨへのｐＨ調整であった。
【０２７２】
（実施例２）
例示的組成物は、重量％の量で表２に示される。
【表２】
2015503589.tif 000037
【０２７３】
表２中の組成物を、最初に窒素ブランケットを用いケトルに１５ｐｓｉで充填することによって調製した。水を添加し、高剪断速度で、アクリレート／Ｃ１０−Ｃ３０アルキルアクリレートクロスポリマー（Ｐｅｍｕｌｅｎ  ＴＲ−１）をゆっくりと添加して、塊の形成を回避した。混合して透明で均一な溶液を生成した後（２０〜２５分間）、その混合物を７５℃へと加熱し、残りの相１の成分を一度に添加し、その混合物を均一になるまで撹拌した。相２の成分を別個に混合し、７５℃へと加熱し、次いで、上記ケトルに添加し、その溶液を均一になるまで混合した。その混合物を６０℃へと冷却し、相３の成分を予め混合して撹拌しながら添加した。別個のケトルを、窒素ブランケットを用い１５ｐｓｉで充填した。エトキシジグリコールを、４５〜５０℃へと加熱し、デオキシアルブチンを黄色照明下でゆっくりと添加し、完全に溶解するまでゆっくりと混合した。次いで、この混合物を、上記主要なケトルにゆっくりと添加し、それを均一になるまで混合した（１０〜１５分）。次いで、そのバッチを４５℃へと冷却し、相５の成分を一度に添加し均一になるまで混合した。その混合物を３５℃へと冷却し、その後ベンジルアルコールを添加した。次いで、相６の成分を添加し、そのｐＨを、相７の添加で最終的に調製することで、最終ｐＨが７．７５〜７．８０に達した。
【０２７４】
（実施例３．安定性データ）
例示的組成物２を、バルク形態もしくはパッケージされた形態のいずれかにおいて、２５℃もしくは４０℃のいずれかで安定性試験に供した。結果を表３および表４に提供する。
【表３】
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【表４】
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【０２７５】
例示的組成物２をまた、数回の凍結融解サイクルに供し、上記生成物を、各サイクル後に評価した。結果を表５に提供する。
【表５】
2015503589.tif 000040
【０２７６】
（実施例４．ヘアレスモルモットの皮膚を美白にする方法）
濃いもしくは中等度の皮膚色素沈着を有する色素沈着したヘアレスモルモットを購入し、ケージの中で飼育し、獣医学的管理の下でＧＬＰ（適正実験室基準）に従って処置した。上記モルモットを、毎日２回、０．２５ｇのスキンローション（例えば、プラセボもしくは表１の３％  デオキシアルブチン製剤２）を用いて、該モルモットの背中の３．５ｃｍ２  処置領域に処置した。全てのローションは、ＧＭＰ（適正製造規範）条件の下で調製し、全ての最終製品規格に合格した。時間ゼロにおいて、および６週間にわたって１週間に１回、皮膚の色（Ｌａｂ）を、Ｍｉｎｏｌｔａ  Ｃｈｒｏｍａｍｅｔｅｒによって上記処置領域内の３つの異なる領域で読み取った。その実験室区域は、Ｌ（明度）値に対する迷光のいかなる影響をも最小限にするために、照明を少なくした。上記Ｌａｂ値をＥｘｃｅｌのスプレッドシートに記録した。統計分析およびグラフを、Ｓｉｇｍａ  Ｐｌｏｔで作った。結果を図１および図２に図示し、上記デオキシアルブチン組成物で処置した皮膚の美白（ｌｉｇｈｔｅｎｉｎｇ）を示す。
【０２７７】
（実施例５．ヒトの皮膚を美白にする方法）
３％  デオキシアルブチンを含む組成物（実施例１のものに類似）を、ヒト被験体の手の皮膚に毎日約３回、約３週間にわたって適用した。上記被験体の手の写真を、図３に示し、前腕の皮膚と比較して、該手の皮膚の美白を示す。
【０２７８】
（実施例６．ヒトの皮膚を美白にする方法）
実施例１の組成物を、適用１回あたり約０．２５ｇの該組成物の量で、ヒトに皮膚に毎日２回適用する。約１ヶ月後、皮膚美白の強い効果が認められると予測される。
【０２７９】
（実施例７．ヒトの毛髪の色調を明るくする方法）
実施例１の組成物を、適用１回あたり約０．２５ｇの該組成物の量で、ヒトの毛髪に毎日２回適用する。約１ヶ月後、毛髪の色調が明るくなるという効果が認められると予測される。
【０２８０】
（実施例８．ヘアレスモルモットの皮膚を美白にする方法）
濃いもしくは中等度の皮膚色素沈着を有する色素沈着したヘアレスモルモットを購入し、ケージの中で飼育し、獣医学的管理の下でＧＬＰ（適正実験室基準）に従って処置した。上記モルモットを、毎日２回、０．２５ｇのスキンローション（例えば、プラセボもしくは表１の３％  デオキシアルブチン製剤２）を用いて、上記モルモットの背中の３．５ｃｍ２  処置領域に処置した。全てのローションは、ＧＭＰ（適正製造規範）条件の下で調製し、全ての最終製品規格に合格した。時間ゼロにおいて、および１１週間にわたって１週間に１回、皮膚の色（Ｌａｂ）を、Ｍｉｎｏｌｔａ  Ｃｈｒｏｍａｍｅｔｅｒによって上記処置領域内の３つの異なる領域で読み取った。その実験室区域は、Ｌ（明度）値に対する迷光のいかなる影響をも最小限にするために、照明を少なくした。１１週間後、毎日２回の処置を中止する一方、皮膚の色をさらに９週間にわたって記録した。上記Ｌａｂ値をＥｘｃｅｌのスプレッドシートに記録した。統計分析およびグラフを、Ｓｉｇｍａ  Ｐｌｏｔで作った。結果を図４〜６に図示し、上記デオキシアルブチン組成物で処置した皮膚の美白、続いて、いったん処置を中止した後の元の色素沈着への戻りを示す。
【０２８１】
上記の開示は、種々の局面および具体的実施形態の観点から記載されてきたが、そのようには限定されない。具体的な条件下での実施のための種々の適切な変更および改変は、当業者に明らかである。従って、以下の特許請求の範囲は、本発明の趣旨および範囲内に入るとして、全てのこのような変更および改変を網羅すると解釈されることが意図される。
【０２８２】
本明細書で引用される全ての特許、刊行物および参考文献は、十分に参考として本明細書によって援用される。本開示と援用される特許、刊行物および参考文献との間に矛盾がある場合には。本開示が優先する。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【国際調査報告】
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2015503589.tif 000086