(57)【要約】薬物送達装置のための、例えば自動注射器または無針注射器のための、改善された安定性および容器施栓完全性を有する薬物カプセル、ならびに該薬物カプセルを製造する方法を開示する。注射器は、好ましくは1重量％未満の量のPPVEのコポリマーを含めることによって改変されたPTFEから製造されたピストンによって封止された薬物カプセルを含み、装置が貯蔵されかつ温度サイクリングに供される間、より優れた性能をもたらす。2015520625.tif 000003
2015520625.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
シリンジボディと、
該シリンジボディ内に収容された、ポリテトラフルオロエチレン（PTFE）を含むピストンと
を含む、薬物送達装置において使用するための薬物カプセルであって、
該PTFEが、ペルフルオロ(プロピルビニルエーテル)（PPVE）を含めることによって改変されている、
薬物カプセル。
【請求項２】
ピストンが1重量％未満のPPVEを含む、請求項1に記載の薬物カプセル。
【請求項３】
プレフィルド型である、請求項1および2のいずれか一項に記載の薬物カプセル。
【請求項４】
シリンジボディがホウケイ酸ガラスを含む、請求項1〜3のいずれか一項に記載の薬物カプセル。
【請求項５】
ホウケイ酸ガラスがイオン交換によって強化されている、請求項4に記載の薬物カプセル。
【請求項６】
ピストンが、本質的に三角形の断面である少なくとも一つの周方向リブをさらに含む、請求項1〜5のいずれか一項に記載の薬物カプセル。
【請求項７】
少なくとも一つのリブの断面が本質的に錐台である、請求項6に記載の薬物カプセル。
【請求項８】
前記請求項のいずれか一項に記載の薬物カプセルを含む、無針注射器。
【請求項９】
請求項1〜7のいずれか一項に記載の薬物カプセルを含む、薬物送達システム。
【請求項１０】
自給式である、請求項9に記載の薬物送達システム。
【請求項１１】
ポータブルである、請求項9または10に記載の薬物送達システム。
【請求項１２】
単回使用かつ使い捨てである、請求項9〜11のいずれか一項に記載の薬物送達システム。
【請求項１３】
薬物カプセルが交換可能である、請求項9〜12のいずれか一項に記載の薬物送達システム。
【請求項１４】
薬物カプセルが交換可能ではなく、かつ製剤が尽きれば薬物送達システムが廃棄される、請求項9〜12のいずれか一項に記載の薬物送達システム。
【請求項１５】
注射システム、経皮システム、吸入システム、経眼システム、経鼻システム、皮膚システム、および口腔内システムから選択される、請求項9〜14のいずれか一項に記載の薬物送達システム。
【請求項１６】
注射システムである、請求項15に記載の薬物送達システム。
【請求項１７】
注射システムがプレフィルド型シリンジである、請求項16に記載の薬物送達システム。
【請求項１８】
注射システムが自動注射器である、請求項16に記載の薬物送達システム。
【請求項１９】
無針注射器である、請求項16または18に記載の薬物送達システム。
【請求項２０】
無針注射器が、ポータブル、自給式、プレフィルド型、単回用量使い捨て、全機械式から選択される特性を有する、請求項19に記載の薬物送達システム。
【請求項２１】
無針注射器がポータブル、自給式、プレフィルド型、単回用量使い捨て、かつ全機械式である、請求項19に記載の薬物送達システム。
【請求項２２】
ペルフルオロ(プロピルビニルエーテル)（PPVE）を含めることによって改変ポリテトラフルオロエチレン（PTFE）を作製する工程と、
該改変PTFEからピストンを形成する工程と、
該ピストンで薬物カプセルを封止する工程と
を含む、改善された容器施栓完全性を有する薬物カプセルを製造する方法。
【請求項２３】
PTFEの改変が、1重量％未満のPPVEを加えることを含む、請求項22に記載の方法。
【請求項２４】
薬物カプセルに液体製剤を充填する工程をさらに含む、請求項22または23に記載の方法。
【請求項２５】
薬物カプセルを1年間〜2年間貯蔵する工程をさらに含む、請求項22〜24のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
薬物カプセルをアクチュエータに取り付けて薬物送達システムを形成する工程をさらに含む、請求項22〜25のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
薬物送達システムが無針注射器である、請求項26に記載の方法。
【請求項２８】
薬物カプセルが、ガラスを含むシリンジボディを含む、請求項22〜27のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９】
ガラスがホウケイ酸ガラスである、請求項28に記載の方法。
【請求項３０】
ピストンが、本質的に三角形の断面である周方向リブをさらに含む、請求項22〜29のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３１】
薬物カプセルのポリテトラフルオロエチレン（PTFE）を含むピストンが熱サイクリング中に移動する性質を低減させる方法であって、ペルフルオロ(プロピルビニルエーテル)（PPVE）を含めることによってピストンを改変する工程を含む、方法。
【請求項３２】
PPVEがピストンの1重量％未満を構成する、請求項31に記載の方法。
【請求項３３】
第一端が開口している円柱形シリンジボディ；
該シリンジボディ中の、薬学的に有効な薬物で構成された液体製剤；および
カプセルの第一端に挿入され、かつ該第一端を、1年間にわたって0℃〜50℃の範囲での温度変化中の該製剤の漏出を防ぐ様式で封止する、ピストン
を含む、ピストン封止式薬物カプセル。
【請求項３４】
ホウケイ酸ガラスで構成された、第一端が開口している円柱形シリンジボディ；
薬学的に許容される担体と薬学的に有効な薬物とを含む液体製剤；
第一端を封止しかつ1年以上の期間にわたる貯蔵中の0℃〜50℃の温度変化範囲にわたって該シリンジボディからの該製剤の漏出を防ぐように、該第一端が開口している該シリンジボディの内径に実質的に等しい外径を有するピストン
を含む、無針薬物送達システムであって、
該ピストンが非反応性材料で構成されている、
無針薬物送達システム。
【請求項３５】
シリンジボディがイオン強化ホウケイ酸ガラスで構成されている、請求項33に記載の無針薬物送達システム。
【請求項３６】
ピストンがポリマーで構成されている、請求項33または35に記載の無針薬物送達システム。
【請求項３７】
ポリマーがポリテトラフルオロエチレン（PTFE）を含む、請求項36に記載の無針薬物送達システム。
【請求項３８】
ポリマーが、PTFEとペルフルオロ(プロピルビニルエーテル)（PPVE）とのコポリマーを含む、請求項36に記載の無針薬物送達システム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、コポリマーを形成するようにペルフルオロ(プロピルビニルエーテル)（PPVE）で改変されたポリテトラフルオロエチレン（PTFE）で構成されたピストンに関する。ピストンは、薬物カプセルに収容された液体製剤の送達のための薬物送達システム、例えばプレフィルド型シリンジ、自動注射器、または特に無針注射器において使用される。送達は、好ましくは無針注射による送達であり、ここで、ピストンは、送達のための機械的システムでありかつ製剤容器のための施栓シールである。ピストンを構築するために使用される材料は、ピストンが、装置にとって予想される貯蔵および安定性試験温度の範囲にわたって容器施栓システムが完全性を維持するような特性を有するように、選択される。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
多くの薬物が、危急な治療または頻繁な投与の必要性のために、例えば連続的に、毎日、1日2回、1日4回、毎週、2週に1回または毎月、医院の外で送達される必要がある。この理由のため、薬物は、多くの場合、熟練した医療サービス提供者ではない人、例えば患者または患者の家族によって送達される必要がある。パッシブ型システム、例えば経口剤形、簡単な鼻腔スプレー、またはパッシブ型経皮パッチを使用することができるが、相対的使いやすさ、高い用量制御および反復精度、用量を設定するまたは輸液速度を制御する能力、コンプライアンスモニタリング特徴、投薬催促機構などから選択される特徴のため、多くの場合、自動注射器、自動化ポンプ、ボーラス注射器、アクティブ型経皮システム、または高度な経肺送達システムがこれらの製品には好ましい。
【０００３】
経口薬は、自ら投与しやすく、かつ概して患者によって受け入れられるという利点がある。しかし、多くの薬物、特にペプチドおよびタンパク質薬は、消化および初回通過肝代謝のせいで、経口バイオアベイラビリティが非常に限られる。加えて、経口送達後の吸収が遅く、ピーク血漿濃度に達するまでの時間（Tmax）は約40分以上である。したがって、容易かつ速やかに自ら投与することができる剤形および／または薬物送達装置は、急性の衰弱化性症状、例えば片頭痛および群発頭痛、低血糖、高血糖、発作、アナフィラキシーを含むアレルギー反応、薬物過剰摂取、急性喘息、化学兵器、例えば毒素または生物兵器への曝露、急性疼痛、勃起不全、ヘビ、昆虫およびクモの咬傷、心臓病、失神、不安、精神病エピソード、不眠症、脚の痙攣および他の急性症状にとって決定的に重要であり得る。
【０００４】
多くの患者および非熟練介護者は、複雑な指示に従うことができないこと、またはその要望を欠くこと、薬物を自らに、または別の人に投与することに対する恐怖心などを含むがそれらに限定されない、薬物を投与することに難を抱えている。治療コンプライアンスおよび適切な送達の保証は、特に充填、再構成および他の準備工程を要する複雑なシステムの場合、問題になる可能性がある。したがって、容易かつ速やかに使うことができ、準備および送達のために最小限の工程しか要らない送達システム、例えばプレフィルド型シリンジ、プレフィルド型自動注射器もしくはプレフィルド型で交換可能な薬物カプセルを有する自動注射器を含むがそれらに限定されない自動注射器、プレフィルド型ポンプ、交換可能なプレフィルド型薬物カプセルを有するポンプ、プレフィルド型経皮システム、交換可能な薬物カプセルを有する経皮システム、プレフィルド型吸入器、または事前に配置可能な（preplaceable）薬物カプセルを有する吸入器には大きな利点がある。好ましい薬物送達システムは、プレフィルド型で単回用量の使い捨て自動注射器、より好ましくは無針注射器である。薬物送達システムは、準備および送達のために最小数の工程、好ましくは10未満の工程、より好ましくは五つ未満の工程、もっとも好ましくは三つ、二つまたは一つの工程しか要しないとすべきである。
【０００５】
多くの薬学的に有効な化合物は、経口、口腔内、経鼻、経肺、もしくは経皮のような他の経路を介して送達された場合の低いバイオアベイラビリティまたは他の経路によって達成することができるよりも速やかな効果発現の必要性の理由から、注射または輸液によって非経口的に送達される必要がある。プレフィルド型シリンジおよび自動注射器を含む大部分の注射器は注射針を含む。しかし、多くの患者は、針を嫌う、または針恐怖症である。加えて、有針注射器は、針刺し傷および交差汚染の危険を伴い、病院、検査室または医院の外では概して利用不可能である、特殊な鋭利器具およびバイオハザード廃棄システムを要する。加えて、一部の適応症の場合、自ら実施する注射の回数はわずか数回であるものの、注射を自ら実施するために患者が訓練を受ける必要があり得ることが問題である。加えて、針およびシリンジは概して充填される必要があり、一部の製剤の場合、乾燥薬物は再構成を要し、それがさらに自己投与を複雑化し、コンプライアンスを低下させる。これらの問題が、多くの場合、自己治療であるか、家族のような相対的に熟練していない介護者による治療であるかにかかわらず、家庭環境における治療の可能性を排除する。家で投薬することができないことは、より高額な治療費、治療の遅れ、コンプライアンスの低下、快適さの低下、および院内感染への潜在的曝露につながる可能性がある。
【０００６】
加えて、病院、クリニックまたは医院の環境においても、コスト、時間、訓練要件、刺し傷の危険、および投薬ミスを減らすために、使いやすい薬物送達装置および剤形には大きな利点がある。したがって、ポール取付け型および卓上型ポンプシステム、注射器、エアロゾル送達システムなどのようなシステムの場合に、簡単で使いやすい薬物カプセルに対する有意な必要性がある。
【０００７】
いくつかの薬物送達システムは、送達に要する準備の量を最小限にするために、工場で液体製剤がプレフィルドされた薬物カプセルを有する。または、カプセルは、マルチコンパートメント型であり、粉末化製剤および再構成のための希釈剤を含み得る。これらのカプセルは、製剤が尽きれば廃棄される装置に組み込まれてもよいし、または複数のカプセルが、使用前にカプセルが組み込まれる耐久性の装置で供給されて、送達後にカプセルが廃棄されてもよい。薬物カプセルは、ポリマーまたは金属を含み得るが、好ましくは、製剤と直接接触するガラス部品、より好ましくはホウケイ酸ガラス部品を有する。
【０００８】
プレフィルド型薬物カプセルは、貯蔵中に製剤の安定性および無菌性を保証する一次容器施栓システムとして機能する。薬物カプセル部品は、貯蔵中に製剤と接触しているときに製剤と適合性であり、製剤成分の劣化を生じさせない材料でできていなければならない。薬物カプセル部品はまた、貯蔵中に許容不可能なレベルの物質を製剤中に浸出させてはならない。薬物カプセルの材料および設計は、汚染物質、空気、水蒸気、バクテリア、またはウイルスの浸入を許さずに、貯蔵中、製剤を隔離していなければならない。薬物カプセルの材料および設計はまた、製剤成分、特に注射用の水のような液体成分の浸出が起こらないことを保証しなければならない。製剤の安定性および無菌性は、概して、6ヶ月、好ましくは1年、より好ましくは2年、さらに好ましくは3年以上の貯蔵期間、維持されなければならない。
【０００９】
多くのプレフィルド型薬物送達システムまたは剤形において、薬物カプセルはシリンジとして機能する。このタイプの注射器のカプセルは、ポリマー、金属または好ましくはガラスのシリンジボディを有する。シリンジボディは概して出口オリフィスを有し、この出口オリフィスは、例えば、針、針を接続するためのシステム、例えばルアーフィッティング、無針注射器注射オリフィス、エアロゾル発生器、経皮アプリケータ、輸液セット、複数回用量システムのための二次用量チャンバなどに通じる。シリンジボディはまた、概して、送達中にシリンジピストンとして機能するストッパによって別の領域を封止される。
【００１０】
プレフィルド型薬物カプセルは、貯蔵中に製剤の十分な安定性および無菌性を提供することを実証するために試験されなければならない。この試験は容器施栓完全性試験と呼ばれる。カプセルはまた、概して浸出・抽出物試験と呼ばれる、製剤と接触するカプセル部品が、貯蔵中に十分に低いレベルの成分しか製剤中に浸出させないことを保証するための試験を受けなければならない。多くの場合、試験は、装置の貯蔵中に予想される温度の範囲にわたって容器施栓完全性が維持されることを保証するために、高温または低温で実施される。また、より長期の貯蔵の影響を評価するために、促進安定性試験と呼ばれる高温試験が実施される。温度試験また、薬物カプセルの温度を所定の高温と低温との間で所定のサイクル数だけサイクリングさせ、かつカプセルをその高温および低温で所定の期間、保持することによって実施され得る。このタイプの試験は温度サイクリングまたは熱サイクリングと呼ばれる。温度試験は、多くの場合、安定性および無菌性を実証するために、薬物安定性、色素浸入、水蒸気透過速度、微生物チャレンジまたは他の試験と組み合わされる。したがって、シリンジボディ、ピストンおよび出口オリフィス封止特徴を含む薬物カプセル部品は、高温時、低温時および温度サイクリング中に容器施栓完全性を維持する部品で設計され、かつ作られなければならない。
【００１１】
薬物カプセル、特にシリンジ型薬物カプセルのピストンおよびシリンジボディは、貯蔵中に十分な封止を保証するために、非常に高い応力に供される。これらの応力、特にピストンに加わる応力は概して、ピストン挿入時にさらに高くなる。概して、プレフィルド型シリンジのピストンとシリンジボディとは熱膨張率が異なり、それが、高温または熱サイクリング中に応力をさらに増すことができる。この問題は、薬物カプセルがホウケイ酸ガラスを含む場合、特に深刻である。ホウケイ酸ガラスは、薬物容器および実験用ガラス器具におけるその幅広い用途のため、好ましい材料である。ホウケイ酸ガラスは、非常に低い熱膨張率を有して、高温および温度勾配に曝露されたときに割れる性質を低減させている。しかし、この低い熱膨張の特性は、シリンジピストンのような他の部品が同様に低い熱膨張率を有しないならば、高温で高い応力につながる可能性がある。ピストンのような部品がポリマー、例えばゴム、プラスチックまたはPTFEで製造されているならば、高い応力は、降伏による永久変形または、より長期的には、クリープにつながる可能性がある。これが、貯蔵または試験中の温度変化時に有意な問題を招く可能性がある。例えば、ホウケイ酸ガラスカプセル中、高温でシリンジピストンが降伏またはクリープするならば、のちにその温度が下げられると、ピストンはシリンジボディ中でもはや十分な封止特性を有しなくなって、容器施栓完全性の損失を招き得る。高温でのクリープまたは降伏が低温での容器施栓完全性の損失につながる可能性が高いため、この問題は、熱サイクリング中、薬物カプセルが高温に曝露され、次いで低温に曝露されるとき、特に深刻である。さらなる問題は、封止の低下が熱サイクリングと合わさって、時間の経過とともにシリンジボディ中でピストンを移動させて、潜在的に投薬性能および用量均一性に影響を及ぼす可能性があるということである。
【００１２】
したがって、貯蔵寿命にわたって、また試験中に容器施栓完全性および注射器性能を保証するためには、プレフィルド型シリンジ薬物カプセル部品の材料および設計を非常に注意深く選択しなければならないことが理解されよう。
【００１３】
徐放性製剤を含むがそれに限定されない、高粘度製剤およびモノクローナル抗体（MAB）のような生物学的薬物の製剤に関連していくつかの問題が特に深刻である。高い粘度は、送達に関する多くの難題、例えば針およびシリンジのために求められる高い握力、長い送達時間ならびに大口径の針に伴うさらなる痛みおよび恐怖心を招く。したがって、針なしで、好ましくは充填、再構成または他の複雑な手順を要しないシステムを使用して速やかかつ自動的にこれらの化合物を送達する必要がある。
【００１４】
一つの特に好ましい薬物送達装置が無針注射器である。無針注射器は、特にホームユースの場合、他の薬物送達システムに比べて多くの利点を有する。無針注射器は、有針注射器と同様な利点、例えば高いバイオアベイラビリティ、速やかな効果発現および高い再現精度を有する。無針注射器はまた、他の送達法の多くの利点、例えば針恐怖症の回避、針刺し傷の回避、痛みの減少または解消および鋭利器具の廃棄が不要であることを有する。
【００１５】
多くの異なるタイプのエネルギー貯蔵を使用する無針注射器が利用可能である。エネルギーは、ユーザによって供給され得、その場合、例えばばねを手で圧縮し、掛け止めして、注射器を作動させるために必要になるまでエネルギーを一時的に貯蔵する。あるいはまた、例えば事前に圧縮されたばね（機械的または圧縮ガス）または火工装填材によってエネルギーがすでに貯蔵されている注射器を供給してもよい。
【００１６】
いくつかの注射器は、単回使用後に廃棄されることを意図したものであるが、他の注射器は、再装填可能および／または複数回用量エネルギー貯蔵手段と、単回または複数回用量薬剤カートリッジとを有し、特定の用途および市場に合わせるために多くの組み合わせがある。本開示の目的に関して、語「アクチュエータ」は、エネルギー貯蔵・解放機構を指すために使用され、それが薬剤カートリッジと組み合わされているかどうかは問わない。すべての場合において、送達の最後に薬剤の全用量を必要な圧力で送達するのに十分な力を用意することが必要である。
【００１７】
EP0063341およびEP0063342は、圧力剤によってモータによって駆動される、注射される液体を放出するためのピストンポンプを含む無針注射器を開示している。液体容器はピストンポンプに対して横向きに取り付けられる。ピストンが引き込まれるとき、注射に必要な液体の量が入口通路およびフラップ逆止め弁を介してポンプチャンバに吸い込まれる。ピストンがノズルボディ方向に動かされると、ただちに液体は出口通路を介してノズルまで付勢され、放出される。ピストンポンプのピストンは固くて丸いピストンである。
【００１８】
EP0133471は、サイホンカートリッジから特殊な弁を経由して送られる加圧下の二酸化炭素によって動かされる無針予防接種ユニットを記載している。
【００１９】
EP0347190は、注射される薬物の貫入の深さをガス圧によって調節することができ、薬物の量をピストン行程によって調節することができる真空圧縮ガス注射器を開示している。
【００２０】
EP0427457は、二段弁を経由して圧縮ガスによって動かされる無針皮下シリンジを開示している。注射剤は、注射器ハウジングに固着された保護ケーシング中に装着されているアンプル中に配置されている。アンプルはピストンロッドの端部に装着されている。アンプルの他端には、アンプルの端部に向かって直径が減少するノズルが配置されている。
【００２１】
WO89/08469は1回限り使用の無針注射器を開示している。WO92/08508は、3回の注射のために設計されている無針注射器を記載している。薬物を含むアンプルが駆動ユニットの一端にねじ込まれ、ピストンロッドがアンプルの開口端の中に装着されている。アンプルはその一端にノズルを含み、このノズルを通して薬物が放出される。アンプルの長手のおおむね中央に移動可能な施栓が提供されている。注射される用量は、アンプルの深さを変えることによって調節することができる。注射器の作動ののち、駆動ユニットから突出するピストンロッドを手で押し戻す。両ユニットは圧縮ガスで動かされる。
【００２２】
WO93/03779は、2パーツハウジングと、ユニットに対して横向きに装着されている液体容器とを有する無針注射器を開示している。ピストンのための駆動ばねは駆動モータによって応力を加えられる。ノズルを注射位置に押し当てることによってハウジングの二つのパーツが互いに対して移動すると、ばねはただちに解放される。液体の取入れ通路の中および計量チャンバの出口の中にそれぞれの弁が提供されている。
【００２３】
WO95/03844はさらなる無針注射器を開示している。この無針注射器は液体充填カートリッジを含み、このカートリッジは一端にノズルを含み、そのノズルを通して液体が放出される。カートリッジは、カートリッジに押し込むことができるキャップ型ピストンによってその他端を施栓される。プレストレスを加えられたばねによって押されるピストンは、ばねの解放後、キャップ型ピストンを所定の距離だけカートリッジの中に移動させ、その場合、注射される量の液体が放出される。ばねは、ノズルが注射位置に十分に強く押し当てられるとただちに作動する。この注射器は、1回限りの使用または繰り返しの使用を意図したものである。カートリッジは、ばね押しピストンの正面に配置され、かつ注射器の固定部品である。複数回の使用を意図したものである注射器のピストンの位置は、各使用ののち、ノズル方向に一定の距離だけ移動する。ピストンおよび駆動ばねをリセットすることはできない。ばねのプレストレスは、はじめ、カートリッジ中の液体の全量をすべて一度に放出するのに十分な大きさである。ばねは、注射器が分解され、注射器の駆動部分が、完全に充填された新たなカートリッジとアセンブルされた場合のみ、再びストレスを加えることができる。
【００２４】
米国特許第5,891,086号は、アクチュエータと薬剤カートリッジとを合わせた無針注射器を記載している。カートリッジは、対象に注射される液体がプレフィルドされており、液体出口と、液体と接触した自由ピストンとを有し、アクチュエータは、ばねによって付勢され、かつラッチ手段によって一時的に制止されたインパクト部材を含み、インパクト部材は、ばねの力の下、第一の方向に移動してまず自由ピストンに当接し、次いでそのピストンを第一の方向に動かし続けて、一定用量の液体を液体出口に通して放出することができ、ばねは、内蔵エネルギー貯蔵を提供し、高エネルギー状態から低エネルギー状態まで移動するが、その逆には移動しないように適合されている。アクチュエータは、前記カートリッジの液体出口と対象との間に所定の接触力が達成された場合のみ前記ラッチを作動させ、ひいては注射を開始するための発動手段を含み得る。
【００２５】
米国特許第3,859,996号において、Mizzyは、注射器オリフィスが、対象の皮膚上に必要な圧力かつ皮膚に対して垂直な正しい態勢で正しく配置されることを保証するための制御リーク法を開示している。配置条件が満たされると、制御リークは患者の皮膚上の接触圧によって封止され、注射器制御回路内の圧力は、感圧パイロット弁が開いて高圧ガスを進入させてピストンを駆動し、薬剤を注射するまで上昇する。
【００２６】
WO特許82/02835におけるCohenおよびEp-A-347190におけるFingerは、オリフィスと皮膚との間の封止を改良し、互いの間の相対動を防ぐための方法を開示している。この方法は、真空装置を用いて表皮を放出オリフィスに直接かつ強く吸い付けるための方法である。放出オリフィスは、表皮をオリフィスに吸い込むために、皮膚表面に対して垂直に配置される。薬剤を皮膚の中に注射するためのこの方法および注射器機構は異なり、その独特なアンプル設計のため、本発明には当てはまらない。
【００２７】
米国特許第3,859,996号において、Mizzyは、オリフィスと皮膚との間の正しい接触圧が達成されるまで注射器が動作を阻止される、対象に配置される、注射器上の感圧スリーブを開示している。基本的な狙いは、放出オリフィス上で表皮を伸ばし、表皮が変形してオリフィスから離れるよりも速い速度で加圧薬剤を適用することである。
【００２８】
米国特許第5,480,381号において、T. Westonは、表皮が変形してオリフィスから離れるだけの時間を有する前に表皮を穿刺するのに十分な速度で薬剤を加圧する手段を開示している。加えて、装置は、対象の表皮上の放出オリフィスの圧力が、注射器の作動を可能にするための所定の値であることを直接感知する。装置は、機械的シーケンス制御のためのカム・カム従動子機構に基づき、液体を放出するための液体出口と、液体を散らすためのインパクト部材とを備えたチャンバを含む。
【００２９】
米国特許第5,891,086号において、T. Westonは、カートリッジの部品に当接し、一定用量の薬剤を放出させるためにインパクト部材に一定の力を加える加圧ガスがプレフィルドされたチャンバを含む無針注射器を記載している。この装置は、用量およびインパクトギャップをセットする調節ノブを含み、注射を開始するために直接接触感圧を使用する。この無針注射器へのさらなる例および改良が、参照により本明細書に組み入れられるUS6620135、US6554818、US6415631、US6409032、US6280410、US6258059、US6251091、US6216493、US6179583、US6174304、US6149625、US6135979、US5957886、US5891086、およびUS5480381に見いだされる。
【００３０】
粘稠な製剤中の多数の生物学的に有効な薬剤は、無針注射器を使用した送達から恩恵を受ける。この群は、抗炎症薬、抗菌剤、駆虫剤、抗真菌剤、抗ウイルス剤、抗腫瘍薬、鎮痛剤、麻酔剤、ワクチン、中枢神経系薬、成長因子、ホルモン、抗ヒスタミン剤、骨誘導剤、心血管系薬、抗潰瘍薬、気管支拡張剤、血管拡張剤、避妊薬および妊娠促進薬、インターフェロンα、成長ホルモン、PTHおよびPTHアナログおよびフラグメントを含む骨粗しょう症薬、肥満症薬、精神病薬、抗糖尿病薬、女性不妊症治療薬、抗AIDS薬、小児の成長遅延、肝炎、多発性硬化症、片頭痛、およびアレルギー反応の治療薬からなり得る（しかし、これらに限定されるわけではない）。
【００３１】
もっとも使いやすい薬物送達システムは、工場で薬物カプセルにプレフィルドされた液体薬物製剤を含む。これは、患者または介護者がカプセルを充填しなくてもよく、より容易かつ速やかに使えるようになるという明瞭な利点を有する。使いやすさおよび速やかな送達は、偏頭痛および群発頭痛を含むがそれらに限定されない急性の症状の場合にきわめて重要であり得る。しかし、プレフィルドすることには、薬物製剤容器がシステムの貯蔵寿命にわたって製剤の所要の特性を維持しなければならないという欠点がある。これらの特性としては、水または他の担体が大気中に失われる、または医薬有効成分が薬物接触面によって吸収されるならば変化することがある製剤濃度；薬物が環境または薬物容器部品そのものからの汚染物質に曝露されるならば変化することがある純度；下手に選択された薬物容器材料または汚染物質との接触によって悪影響を受けることがある安定性（すなわち、薬物分子の化学的および立体配座的特性）；ならびに薬物製剤が微生物またはウイルス汚染に曝露されるならば影響を受けることがある無菌性があるが、これらに限定されるわけではない。これらの特性を維持するためには、薬物製剤容器が、特に貯蔵中に薬物製剤と接触することになる材料の選択において正しく設計されることが不可欠である。製剤中に出ることがある揮発成分を有することで薬物製剤の純度に影響したり、薬物がそれらと接触した状態で貯蔵されることで薬物の化学的または立体配座的特性にさらに影響したりすることがないという意味で、多くの材料が優れた薬物接触材料であることがわかっている。これらの材料は、ガラスおよび、ポリテトラフルオロエチレン（PTFE）のようなフルオロポリマーを含むがそれに限定されない、選択されたポリマーを含む。ホウケイ酸ガラスは、その非常に低い熱膨張率が、割れにつながる応力を生じさせることなく、滅菌中に見られ得るような高温への曝露を許すという点で、好ましいガラスである。例えば、米国特許第5,891,086号に記載されているようないくつかの無針注射器は、一端をPTFEピストンによって封止されるガラス薬物容器を利用する。
【００３２】
プレフィルド型薬物カプセルは、汚染および水蒸気透過に対するバリアを含め、装置の貯蔵中に予想される温度範囲にわたってその完全性を維持しなければならないということが問題である。薬物カプセルがピストンおよびシリンジボディを含む場合、ピストンとシリンジボディとの間の熱膨張率（CTE）の違いが、低温または高温でギャップを生じさせることがあり、製剤の損失および／または汚染を許してしまう。これを避ける一つの方法は、ギャップができないように十分に圧縮される非常に軟らかなゴムを使用することである。しかし、この軟らかいゴムは、ピストンの他の所要の特性と合致しない場合がある。具体的には、インパクト部材がギャップを横切って飛び、その後ピストンに当接して、皮膚に穴を形成する圧力スパイクを発生させる、米国特許第5,891,086号に記載されているタイプの無針注射器の場合、ピストンは、この高応力条件下、十分な量のエネルギーが製剤に伝達されるのに十分な剛性を有しなければならない。これは、ゴムが概して満たさない条件である。残念ながら、より剛性の材料を、概して、予想される貯蔵温度の範囲にわたって容器施栓完全性が維持されるのに十分なほど圧縮することはできない。
【００３３】
PTFEは、ガラス薬物容器に挿入するのに十分なほど軟質であるが、エネルギーを薬物製剤に伝達するのに十分なほど硬質であるという中間的特性を有する。事実、PTFEは、ガラス薬物容器への挿入中に見られ得るようなゆっくりと加えられる力に供される場合には実質的に非弾性であるが、薬物送達イベント中に見られ得るような急速に加えられる力に供される場合には非常に弾性であるという非常に有益な特性を有する。
【００３４】
PTFEの熱膨張率および圧縮率だけを見るならば、貯蔵寿命中に予想される温度および安定性試験に求められる温度サイクリング中に曝露されるであろう温度にわたってホウケイ酸ガラス薬物容器の封止を維持することができると予想される。しかし、そのようなシステムを、例えば40℃と2℃との間で、各温度で12時間ずつ30日間（すなわち30サイクル）の温度サイクリングに曝露するならば、漏れが起こることが見いだされる。これは、PTFEの熱膨張率（CTE＝1.5×10-4/℃）とホウケイ酸ガラスの熱膨張率（CTE＝3×10-6/℃）との間の大きな違いが、薬物容器への挿入後すでに有意な応力下にある高温のPTFEをさらに高い応力に曝露して、それを降伏させ、実質的に、より小さな無応力直径を有させるためである。その後2℃に供されると、もはや封止を維持するのに十分なほどには圧縮されない。
【００３５】
概して、エラストマーピストンを備えたプレフィルド型シリンジまたは自動注射器を含むがそれらに限定されないシリンジ型薬物カプセルは、ピストンがシリンジバレルの内面に結着することを防ぐためにシリコーン油または何らか他の潤滑剤の使用を要する。加えて、バレルに沿って移動するときに許容可能な滑り摩擦を維持するためにもシリコーン油または別の潤滑剤が必要である。しかし、これらのタイプの潤滑剤の使用に伴う問題は、それらが、時間とともに、多くの組換えタンパク質および生物学的分子の凝集を生じさせることである。これらの凝集塊は免疫原性となる傾向を示す。
【発明の概要】
【００３６】
注射器、ポンプ、経皮システム、スプレーシステム（肺、鼻、皮膚、および眼を含むがそれらに限定されない特定のタイプの治療のためのエアロゾルを生成する）、好ましくはプレフィルド型シリンジまたは自動注射器を含むがそれらに限定されない薬物送達装置における使用のための、より好ましくは無針注射器システムにおける使用のための、ピストンおよびシリンジボディを含む薬物カプセルが開示される。この部品は、イオン交換で強化されたホウケイ酸ガラスであり得るガラスで構成された実質的に円柱形の容器であり得る。円柱形ガラス容器は一端が開口しており、その開口は、滅菌、試験、および貯蔵中に起こることが予想される温度変化、例えば0℃〜50℃または10℃〜40℃の温度変化中にピストンとガラスとの間に密封を維持することを可能にする材料で構成されたピストンで封止される。ピストンは、結合してコポリマーを形成し得る1種または複数種のポリマーで構成され得る。ポリマーは、単独の、またはペルフルオロ(プロピルビニルエーテル)（PPVE）と組み合わされた、ポリテトラフルオロエチレン（PTFE）であり得る。カプセルは、単回使用のために特別に設計することができ、ガラスカプセルの開口端のための封止としてピストンを使用して、内部に入った状態で封止される薬学的に有効な薬物を含む液体製剤を工場で充填しかつ封止することができる。
【００３７】
本発明の局面は、一端が開口している円柱形シリンジボディを含み、ボディが、製剤と容易には反応しない材料、例えば非反応性高密度ポリマー材料またはイオン交換で強化されたホウケイ酸ガラスのようなガラスで構成されている、無針薬物送達システムである。シリンジボディには、薬学的に許容される担体および薬学的に許容される薬物で構成された液体製剤が工場でプレフィルドされ得る。製剤は、無針注射器からの注射のために特定に設計され得る。システムは、第一端が開口しているシリンジボディの内径に実質的に等しい外径を有するピストンを含み、したがってシステムは、ピストンが注射ボディの第一端を封止しかつシリンジボディからの製剤の漏出を防ぐように、構成されている。特に、ピストンは、0℃〜50℃の範囲にわたる温度サイクリングを含み得る貯蔵中に起こり得る温度変化の範囲にわたって容器からの漏出を防ぐ。ピストンはコポリマーで構成され得る。コポリマーはポリテトラフルオロエチレン（PTFE）（ペルフルオロ(プロピルビニルエーテル)（PPVE）で改変されたもの）であり得る。
【００３８】
本発明の別の局面は、第一端が開口している円柱形シリンジボディで構成されたピストン封止式薬物カプセルである。ボディには、薬学的に許容される担体および薬学的に有効な薬物で構成された液体製剤の単回用量が工場でプレフィルドされる。円柱形シリンジボディの開口端は、非反応性ポリマー材料、例えばポリテトラフルオロエチレン（PTFE）とペルフルオロ(プロピルビニルエーテル)（PPVE）とのコポリマーで構成されたピストンで封止される。ピストンの組成およびシリンジボディの内径は、通常は貯蔵中に例えば0℃〜50℃の温度範囲で起こることが予想され得る温度サイクリング中、1年以上の期間にわたってシリンジボディ内で製剤の完全性を維持するための材料で構成され、かつサイズ決めされている。
【００３９】
本発明の目的は、送達システムを使用する薬物の準備および投与を簡素化し、患者または非熟練介護者による薬物投与に伴う恐怖心および不安を減らし、かつ薬物投与に伴う工程の数および薬物投与の複雑さを減らすことにより、病院、クリニックまたは医院の外の環境における薬物投与を可能にする薬物送達システムのための薬物カプセルを提供することである。
【００４０】
本発明のさらなる目的は、薬物送達システムおよび薬物投与の準備の所要工程および複雑さを減らすことにより、コストを減らし、転帰を改善し、かつ安全性を改善する、病院、クリニックまたは医院環境における使用のための薬物カプセルを提供することである。
【００４１】
本発明の目的は、針刺し傷および交差汚染、例えばHIVウイルスによる交差汚染の可能性を抑制し、患者コンプライアンスを改善し、針恐怖症を軽減し、かつ薬物送達の効能を改善する、治療剤を送達する方法を提供することである。
【００４２】
本発明は、プレフィルド型薬物カプセル、好ましくはピストンおよびシリンジとして機能する薬物カプセルを使用して実施される。好ましくは、薬物は、薬物送達システムのアクチュエータに取り外し可能に取り付けられ得、それにより、薬物内容物が尽きたのち、薬物カプセルを廃棄し、交換することができる。好ましくは、薬物カプセルは送達システムに永久的に取り付けられ、薬物内容物が尽きればシステム全体が廃棄される。本発明は、薬物製剤が薬物カプセルに収容されかつ薬物カプセルから送達される、非経口、皮膚、経皮、口腔内、経口、経眼、経肺、経膣、または経腸送達を含むがそれらに限定されない任意の薬物送達法を使用して実施することができる。好ましくは、本発明は、プレフィルド型シリンジまたは自動注射器を使用して、より好ましくは無針注射器を使用して実施される。もっとも好ましくは、本発明は、プレフィルド型で自給式で単回使用のポータブル無針注射器を利用して実施される。
【００４３】
特に好ましい態様において、本発明は、米国特許第5,891,086号（参照により全体として組み入れられる）に記載されている要素を有する自給式圧縮ガス装填によって駆動される無針注射器を使用して実施される。この態様は、無針注射器によって製剤を例えば皮下（SC）、皮内（ID）または筋内（IM）に送達するための装置を含む。アクチュエータが薬物カートリッジとともに使用されて無針注射器を形成する。カートリッジには、対象に注射される液体がプレフィルドされており、カートリッジは、少なくとも一つの液体出口と、液体出口よりも内側の、液体と接触する自由ピストンとを有する。
【００４４】
アクチュエータは、
（a）カートリッジと接続されるように適合された前方部分を有するハウジング；
（b）カートリッジが接続されると第一の位置から前方部分に向けて移動して自由ピストンに当接し、ピストンを液体出口に向けて動かし続け、それにより、一定用量の液体がカートリッジ中の液体出口を通って放出されるようにするための、前記ハウジング内に前方部分よりも内側で取り付けられたインパクト部材；
（c）作動するとインパクト部材の移動を許す、インパクト部材の移動を防ぐ前記ハウジング内の要素
を含む。要素は、前記インパクト部材と係合することにより、作動するまで、インパクト部材の移動を防ぎ得る、または、より好ましくは、エネルギー源がインパクト部材に力を加えることを防ぐ。好ましい態様において、エネルギー源は圧縮ガス供給源であり、要素は、装置が作動したときに開くガス弁である。要素は、ボタン、レバーなどを含む多くの方法で作動され得るが、好ましくは、作動は、液体出口を所望の注射部位に押し当てることによって起こる。
【００４５】
本発明は、第5,891,086号の注射器を含むがそれに限定されない、薬物カプセルを含む薬物送達システムを使用して送達することができる、様々な製剤を記載する。これらの製剤は有効成分を含み、かつ様々なポリマー、担体などを含み得る。
【００４６】
本発明の局面は、特に高粘性製剤の場合に望ましい送達時間である。望ましい送達時間は、製剤が正常に送達される任意の送達時間を含み得る。好ましい送達時間は、人間の反応時間未満、例えば約600ms未満、より好ましくは100ms未満の送達時間を含む。
【００４７】
本発明の別の局面は、注射に伴う許容可能な痛みである。
【００４８】
本発明の別の局面は、製剤の注射に伴う針に対する恐怖心の軽減に関する。
【００４９】
本発明の別の局面は、製剤の注射に伴う針刺し傷および交差汚染の危険の解消に関する。
【００５０】
本発明の別の局面は、プレフィルド型で単回使用のまたは複数回用量の使い捨て薬物カプセルを提供することによる、製剤の送達に伴う準備の簡素化に関する。
【００５１】
本発明の別の局面は、高粘度デポー製剤、特に表面浸食系の注射に伴う薬物放出プロファイルに関する。
【００５２】
本発明の別の局面は、薬物送達装置の薬物カプセル、好ましくはピストンおよびシリンジとして機能する薬物カプセルにおいて使用するためのピストンであって、ピストン材料が、さらなる潤滑剤を要しないように十分に潤滑性である、ピストンを提供することである。
【００５３】
本発明の別の局面は、特に、生物製剤または核酸、ポリ核酸、小分子治療薬、タンパク質、ペプチド、および抗体、好ましくはモノクローナル抗体を含むがそれらに限定されないリストから選択される少なくとも一つの医薬有効成分を含む薬物製剤と適合性である、容器施栓システムである。
【００５４】
本発明のさらなる局面は、薬物送達装置、好ましくはプレフィルド型シリンジまたは自動注射器、より好ましくは無針注射器のためのピストンおよびシリンジボディを含むプレフィルド型容器施栓システムであって、ピストンの熱膨張率とシリンジボディの熱膨張率とが、装置の貯蔵および試験中に予想される温度範囲にわたって容器施栓完全性が維持されるのに十分なほど近い、プレフィルド型容器施栓システムを提供することである。
【００５５】
本発明のさらなる局面は、ピストンによって封止されるガラスカプセル、好ましくはホウケイ酸ガラスカプセルをさらに含む製剤容器を含む薬物送達装置、好ましくはプレフィルド型注射器具、より好ましくは無針注射器のための容器施栓システムであって、特に高温における熱膨張、降伏強さ、および荷重変形（クリープ）後の復元率を含むがそれらに限定されないピストン特性は、容器施栓完全性を維持する能力が容器施栓システムの貯蔵、滅菌、および試験中に予想される温度の範囲にわたって維持されるようにするものである、容器施栓システムを提供することである。
【００５６】
本発明のさらなる局面は、ピストンによって封止されるガラスカプセルを含む薬物送達装置のためのプレフィルド型容器施栓システムであって、ピストンが、挿入のためにまたは薬物製剤を送達するためにさらなる潤滑剤を要しないようにもともと十分に潤滑性である、プレフィルド型容器施栓システムを提供することである。
【００５７】
本発明のさらなる局面は、予想される貯蔵および試験温度の範囲にわたって密封を維持するのに十分な圧縮でシリンジボディに押し込まれるのに十分に適合し、かつ、インパクト部材によって打たれたときには、インパクト部材のエネルギーの十分な比率が製剤に伝達されて正しい無針注射を達成することができるのに十分なほど剛性である、無針注射器のためのピストンを提供することである。
【００５８】
本発明のさらなる局面は、薬物送達システムのための、ピストンおよびシリンジボディを含み、注射器の機能に影響を与えないよう貯蔵および試験中に予想される温度変動域にわたってピストンの移動が十分に小さい、容器施栓システムを提供することである。
【００５９】
本発明のさらなる局面は、薬物カプセルの貯蔵寿命、信頼性、および容器施栓完全性を改善するために薬物カプセルのPTFEピストンを改変する方法を提供することである。
【００６０】
本発明のさらなる局面は、薬物カプセルのためのピストンであって、薬物カプセル、好ましくはガラスシリンジボディ、より好ましくはホウケイ酸ガラスシリンジボディの中にピストンが封止的に配置されたとき、薬物カプセルが、貯蔵および試験中に経験される温度の範囲および温度サイクリングに曝露されたのち、容器施栓完全性および装置信頼性をより良好に維持できるようなやり方で改変されているPTFE材料から製造されているピストンを提供することである。
【００６１】
本発明のさらなる局面は、容器／施栓システムを封止するピストンであって、クリープを最小限にしながらも高い封止接触封止圧を提供するために、三角形断面、好ましくはシリンジボディと接触する三角形の頂点が取り除かれて錐台を形成する三角形断面である一つまたは複数の周方向隆起リブを有するピストンを提供することである。
【００６２】
以下さらに詳細に説明する製剤および方法の詳細を読むことにより、本発明のこれらおよび他の目的、利点および特徴が当業者には明らかになるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００６３】
本発明は、添付図面と併せて読まれる以下の詳細な説明から明確に理解される。慣行にしたがって、図面の様々な特徴は原寸に比例して描かれていないことが強調される。反対に、様々な特徴の寸法は、明確に示すため、意図的に拡大または縮小されている。図面には以下の図が含まれる。
【図１】本発明を利用する無針注射器の略図である。
【図２】本発明を利用する無針注射器の別の態様を示す。
【図２ａ】本発明の発動機構において使用されるラッチの「安全」配置における態様を示す。
【図２ｂ】発射準備配置における図2aの態様を示す。
【図２ｃ】発動後配置における図2aの態様を示す。
【図３】本発明を使用する無針注射器の別の態様を示す。
【図４】本発明の上記態様および他の態様とともに使用することができる薬物カプセルの態様を示す。
【図５】本発明に使用される一つの好ましい材料 対 1％未満のPPVEを含めることによって改変されたPTFEの、荷重適用後の変形の改善を示す。
【図６】本発明に使用される好ましい材料 対 PTFEの、高温での荷重変形の減少を示す。
【図７】色素浸入によって薬物カートリッジの完全性を試験するために使用される装置の略図を示す。
【図８】事前に注射器において使用されたPTFEピストンを用いた温度サイクリングの結果を示す。
【図９】注射器における使用に関して事前に評価されたガラス充填PTFEピストンを利用する温度サイクリング中のピストン移動の計測の結果を示す。
【図１０】PTFEが1重量％未満のPPVEを含めることによって改変されている、本発明において使用される改変PTFEピストンを用いた温度サイクリングの結果を示す。
【図１１】図9に示すよりも少ないPPVEを含めることによって改変された改変PTFEピストンを用いた温度サイクリングの結果を示す。
【発明を実施するための形態】
【００６４】
発明の詳細な説明
本製剤および方法を説明する前に、記載される特定の装置、部品、製剤および方法は当然、異なり得るため、本発明はそれらに限定されないということが理解されよう。また、本発明の範囲は特許請求の範囲のみによって限定されるため、本明細書に使用される用語は、特定の態様を説明するだけの用語であり、限定的であることを意図したものではないことが理解されよう。
【００６５】
数値の範囲が提供される場合、その範囲の上限と下限との間にある、文脈が明らかにそうでないことを指示しない限り下限の単位の10分の1までである各中間値もまた具体的に開示されることが理解されよう。記載された範囲中の任意の記載値または中間値と、その記載された範囲中の任意の他の記載値または中間値との間のより小さな各範囲が本発明に包含される。これらのより小さな範囲の上限および下限は、独立して、範囲に包含または除外され得、両限界のいずれかもしくは両方がより小さな範囲に含まれる、またはいずれも含まれない各範囲もまた、記載された範囲中の任意の具体的に除外された限界を条件として、本発明に包含される。記載された範囲が両限界の一方または両方を含む場合、それら含まれた限界のいずれかまたは両方を除外する範囲もまた、本発明に含まれる。
【００６６】
別段定義されない限り、本明細書において使用されるすべての専門・科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有することを留意すべきである。本明細書に記載されるものに類似した、または等しい任意の方法および材料を本発明の実施または試行において使用することができるが、以下、好ましい方法および材料が記載される。本明細書において挙げられるすべての刊行物は、それらの刊行物が引用されている方法および／または材料に関連して方法および／または材料を開示し、説明するために、参照により本明細書に組み入れられる。
【００６７】
本明細書および特許請求の範囲において使用される単数形「一つの（a）」、「一つの（an）」、および「その（the）」は、文脈が明らかにそうでないことを指示しない限り、複数の指示対象をも含む。したがって、例えば、「製剤」の言及は複数のそのような製剤を含み、「方法」の言及は、当業者に公知である一つまたは複数の方法およびそれらの均等物の言及を含む、等々である。
【００６８】
本明細書に記載される刊行物は、本出願の出願日よりも前の開示に関してのみ提供される。本明細書におけるいかなる記載も、本発明が、先行発明のせいで、そのような刊行物に先立つ権利を有しないことを認めるものと解釈されるべきではない。さらに、提供される刊行物の日付は、独立して確認する必要があり得る実際の公開日とは異なる場合がある。
【００６９】
定義
医薬有効成分、API、有効薬物、薬剤など：薬学的に有効であり、かつ所望の効果のために送達される医薬製剤の成分。
【００７０】
アクチュエータ：機構またはシステムを作動または制御するための機械式装置。アクチュエータの例は、自動注射器を送達用に備えるために患者が使用するレバーである。または、アクチュエータは、場合によっては、送達前にセットされなければならない安全機構を含み、装置を発動させ、および送達中の正しい圧力プロファイルを保証する、薬物送達装置の機械的部分を指すこともある。装置は、ボタンを押す、装置を所望の注射部位に押し当てる、装置を通して吸入する、などの多くの手段によって発動され得る。
【００７１】
凝集：ファンデルワールス力または化学結合によって一緒に保持された結合分子の形成。
【００７２】
AUC：時間の経過とともに送達される薬物の血漿濃度の曲線下面積、すなわち積分。
【００７３】
自動注射器：送達用量、送達速度、製剤圧力または圧力プロファイル、送達期間、送達深さを含むがそれらに限定されない投薬の重要なパラメータが、送達イベント中にユーザからの任意の入力なしに、装置によって自動的に制御される注射器である薬物送達システム。場合によっては、送達の前にユーザが用量のような特定のパラメータを装置中にプログラムしてもよい。自動注射器は、電子制御式であってもよいし、または全機械式であってもよい。自動注射器は、プレフィルド型であってもよいし、または送達イベントの前にユーザによって製剤が充填されてもよい。自動注射器は好ましくはポータブルである。自動注射器は、幹線電源のような外部電源を有し得るが、好ましくは自給式電源を有する。自動注射器、特に電子式自動注射器は、さらなる特徴、例えば投薬催促機構、コンプライアンスモニタ、投薬イベントの日時スタンプを有し得、かつこれらのデータをダウンロードするための有線または無線手段を含み得る。特に好ましい自動注射器は、加圧ガス動力源と、ホウケイ酸ガラスおよび改変PTFEピストンを含む薬物カプセルとを含む、ポータブルで自給式でプレフィルド型で単回用量使い捨ての全機械式無針注射器である。
【００７４】
生分解性：体内で化学的に分解または崩壊して非毒性成分を形成することができること。デポー剤の分解速度は薬物放出速度と同じであってもよいし、または異なっていてもよい。
【００７５】
生物製剤：生物学的（化学的ではなく）プロセスによって作製された薬品。例は、ワクチン、血液および血液成分、アレルゲン、[1]体細胞、遺伝子治療、組織、幹細胞、免疫グロブリン、および組換え治療タンパク質を含む。生物製剤は、天然供給源、例えばヒト、動物、植物、または微生物から単離されてもよいし、またはバイオテクノロジー法によって製造されてもよい。
【００７６】
ホウケイ酸ガラス：化学的および医学的用途において一般に使用される、シリカおよびホウ素を含むガラスの1種。ホウケイ酸ガラスは、非常に低い熱膨張率（約3×10-6）を有し、熱に曝露されたときの、例えば乾熱滅菌されたときの割れを起こしにくくしている。
【００７７】
バルク浸食：デポー剤への水浸透の速度が、デポー剤が浸食される（すなわち、水溶性生成物に転換される）速度を超え、デポー剤の全体積にわたって起こる浸食プロセスにつながること。現在、薬物送達に使用される大部分の親水性ポリマーに当てはまる。
【００７８】
担体：液体であり得、かつ製剤のための溶媒として作用し得る、または製剤が中に懸濁される、製剤の非有効部分。有用な担体は、医薬有効成分とで有害な相互作用を起こさず、送達、例えば無針注射を可能にする特性を有する。好ましい担体としては、水、生理食塩水およびそれらの混合物がある。適当な溶液を作製するように調合することができ、かつ、その薬物またはヒト組織に悪影響を及ぼさないならば、他の担体を使用することもできる。
【００７９】
センチポアズおよびセンチストークス：ただ異なる単位ではない、粘度の異なる計測値。センチポアズは粘度の動的計測値であり、一方、センチストークスは粘度の運動的計測値である。センチストークスおよびセンチポアズからSI単位への変換を以下に記す。
1cS＝0.0001m2/s    1cP＝0.001Ns/m2
【００８０】
熱膨張率、CTEなど：1℃あたりの物質の寸法の変化率（ΔL/L）。
【００８１】
摩擦係数：二つの物質の間の法線力とそれらの物質の間の摩擦力とを関連させる比例定数。概して、摩擦は、接触面積のような他の要因から独立しているとみなされる。静的摩擦の係数は、静止時における物質間の摩擦力を特徴づける。この力は概して、相対動を開始させるために求められる力である。動的摩擦の係数は、互いに対して動いている物質間の摩擦力を特徴づける。概して、静的摩擦の係数は動的摩擦の係数よりも高い。
【００８２】
容器施栓、容器施栓システムなど：無菌性を維持し、薬物製剤の汚染の可能性をなくすように設計されている薬物容器。水性製剤を収容する容器施栓システムの場合、容器施栓システムは、製品貯蔵寿命にわたって製剤の濃度が認めうるほど変化しないような十分に低い水蒸気透過率を有しなければならない。好ましい材料は、製剤を汚染しないような十分に低い抽出物を有する。マルチ部品容器施栓システムの場合、部品間の界面が、システムの貯蔵寿命にわたって、かつ予想される温度範囲にわたって、液体担体、微生物およびウイルス汚染物質を含むがそれらに限定されない汚染物質、ならびに空気のようなガスが認めうるほど通過することができないような界面でなければならない。薬物製剤と接触する容器施栓システム材料は、前記接触が薬物製剤の許容不可能なレベルの劣化を招かないような特性を有しなければならない。容器施栓に好ましい材料としては、ガラス、より好ましくはホウケイ酸ガラスまたはフッ素化ポリマー、例えば、改変されたポリテトラフルオロエチレン（PTFE）、好ましくはPPVEコポリマーを含めることによって改変されたPTFE、より好ましくは1重量％未満の量のPPVEを含めることによって改変されたPTFEを含む、PTFEが挙げられる。
【００８３】
容器施栓完全性：容器施栓システムが無菌性を維持し、汚染の可能性を排除し、かつ貯蔵中の担体の損失を最小限にする能力。
【００８４】
荷重変形、クリープ、コールドフローなど：荷重下に配されたときの材料、特にポリマーの寸法的特性の変化。荷重は、本発明のピストンがガラス薬物カプセルに挿入されるときのように外部的に適用され得、本発明の薬物製剤容器を高温に供することによって増大され得る。
【００８５】
デポー剤注射、デポー剤など：その有効化合物を長期間にわたって一定に放出する薬理学的薬剤の注射、通常は皮下、静脈または筋肉内注射。デポー剤注射は、特定の形態の薬物、例えばデカン酸塩またはエステルとして利用可能であり得る。デポー剤注射の例はデポプロベラおよびハロペリドールデカン酸エステルを含む。デポー剤は、常にではないが、体内の一点に局在させることができる。
【００８６】
DoseProまたはIntraject：現在Zogenix Corporationによって製造されている単回使用のプレフィルド型使い捨て無針注射器。カートリッジは、対象に注射される液体がプレフィルドされており、液体出口および液体と接触した自由ピストンを有し、アクチュエータが、圧縮ガスばねによって付勢されかつ装置が作動されるまで一時的に制止されたインパクト部材を含み、インパクト部材は、ばねの力の下、第一の方向に移動してまず自由ピストンに当接し、次いでそのピストンを第一の方向に動かし続けて、一定用量の液体を液体出口に通して放出することができ、ばねは、内蔵エネルギー貯蔵を提供し、高エネルギー状態から低エネルギー状態まで移動するが、その逆には移動しないように適合されている。アクチュエータは、装置が皮膚に押し当てられたときのみ装置を作動させ、ひいては注射を開始させるための発動手段を含み得る。DoseProの要素は米国特許第5,891,086号に記載されており、さらなる記載および改良を、参照により本明細書に組み入れられるUS6620135、US6554818、US6415631、US6409032、US6280410、US6258059、US6251091、US6216493、US6179583、US6174304、US6149625、US6135979、US5957886、US5891086およびUS5480381に見いだすことができる。多くの送達システムおよび技術を本発明とともに使用し得るが、DoseProが好ましい方法である。
【００８７】
薬物カートリッジ、薬物カプセルなど：薬物送達システムに利用され、好ましくはプレフィルド型かつ使い捨てである容器施栓システム。好ましい態様において、薬物カプセルは、シリンジボディを形成し、かつ一端を改変PTFEピストンによって施栓されるガラス容器、好ましくはホウケイ酸ガラス容器を含む。ガラス容器は、使用の準備の前には例えばエンドキャップによって封止される、好ましくはピストンとは反対側の少なくとも一つの送達オリフィスを含む。好ましくは、ガラス容器はポリマースリーブ中に収容され、このポリマースリーブは、アクチュエータへの取り付けのためのねじ山のような特徴を含む。ガラス容器は、作動時の割れを避けるためにイオン交換強化によって強化され得る。薬物カプセルは、反復投与量を含み得、または好ましくは単回用量を含み、送達イベント後に廃棄される。
【００８８】
薬物送達システム、薬物送達装置など：製剤を動物または好ましくはヒト対象に送達するためのシステム。好ましい薬物送達システムは、容器施栓システムとして機能するプレフィルド型薬物カプセルを含み、また、製剤を薬物カプセルから、直接対象に送達するか、または製剤を送達するさらなる部品もしくはサブシステムに送達するかのいずれかのためのピストンおよびシリンジボディを含む。薬物カプセルは、薬物が尽きたのち廃棄され、かつ交換されてもよいし、または好ましくは、アクチュエータと永久的に一体化されてもよく、その場合、薬物が尽きたのち薬物送達システム全体が廃棄される。薬物送達システムは、非経口、経皮、経肺、口腔内、経腸、経口、経眼、経膣、または任意の他の送達経路による送達であり得る。好ましい薬物送達システムは、プレフィルド型シリンジ、ポンプまたは自動注射器であり、もっとも好ましくは、薬物送達システムは、無針注射器、好ましくはポータブルで自給式でプレフィルド型で単回使用の使い捨て無針注射器である。
【００８９】
色素浸入、色素浸透など：本発明の薬物カプセルを色素に曝露したのち、色素が液体製剤に浸透したかどうかを目視で検査する容器／施栓完全性の試験。図6は色素浸入装置を概略的に示す。この試験は、好ましくは、薬物カプセルの温度を所定の様式で周期的に上昇および低下させる、環境チャンバ中での温度サイクリング（「熱サイクリング」を参照）の後で実施される。
【００９０】
賦形剤：混合物が有効薬物の効果的な送達に必要な適切な物理的特徴を達成することを許すために有効薬物に加えられる、担体を含む任意の物質。
【００９１】
製剤：薬物送達装置から送達することができる任意の液体、固体、粉体、または他の状態の物質。好ましい製剤は、溶液、ナノ懸濁液を含む懸濁液、エマルション、ポリマーおよびゲルを含むがそれらに限定されない液体製剤である。製剤は、ヒトへの投与に適した賦形剤を含有するものを含むがこれらに限定されるわけではなく、かつ一つまたは複数の医薬有効成分を含む。
【００９２】
免疫原性：免疫原性とは、物質（抗原）が免疫応答を誘発させる能力である。凝集した生物学的薬物は、その非凝集分子が免疫原性でない場合でも、免疫原性になり得る。
【００９３】
無針注射器、ニードルレスインジェクタなど：薬物送達システムは、皮下針を使用することなく、皮下、筋肉内、または皮内注射を送達する。注射は、皮膚、皮下層、または筋肉を所望の深さまで貫通するのに十分な速度で少なくとも一つの高速液体ジェットを発生させることによって達成される。無針注射システムとしては、Zogenix Corporation製のDosePro（登録商標）システム、Bioject Medical Technologies, Incorporated製のBioject（登録商標）2000、IjectまたはVitaject装置、Antares製のMediject VISIONおよびMediject VALEO装置、Visionary Medical製のPenJet装置、Crossject製のCrossJect装置、Biovalve製のMiniJect装置、Caretek Medical製のImplaject装置、AlgoRx製のPowderJect装置、National Medical Products製のJ-tip装置、Activa Systems製のAdvantaJet、Injex-Equidyne製のInjex 30装置およびMedical House Products製のMhi-500装置を含むがこれらに限定されるわけではない。
【００９４】
ペルフルオロプロピルビニルエーテル、PPVEなど：フルオロポリマーの製造ならびに他の特殊農芸化学および薬学的用途に使用されるポリマー。本発明に関連して、PPVEは、PTFEを改変して、注射ピストンにおける使用のためのその特性を改善するために使用される。好ましくは、PTFEは、1重量％未満のPPVEを含めることによって改変される。
【００９５】
ポリテトラフルオロエチレン、PTFE、Teflonなど：テトラフルオロエチレンの合成フルオロポリマー。PTFEは、DuPontブランド名Teflonによってもっともよく知られている。PTFEは、すべて炭素およびフッ素からなる高分子量フルオロカーボン固体である。PTFEは、任意の固体に対する最低の摩擦係数の一つを有する。
【００９６】
ポータブル：人が、おそらくは手で、またはバックパックに入れて、ただし好ましくは財布、ポケットなどに入れて、容易に持ち運ぶことができること。ポータブル薬物送達装置は、30cm未満、好ましくは25cm未満、より好ましくは20cm未満、もっとも好ましくは約15cm以下である最長寸法を有するものであった。ポータブル薬物送達装置は好ましくは自給式である。
【００９７】
プレフィルド型：エンドユーザ、すなわち患者または介護者が受け取る前に製剤が充填されていること。薬物カプセルは、薬局でプレフィルドされてもよいが、好ましくは、包装されかつ出荷される前に工場でプレフィルドされる。プレフィルド型カプセルは、貯蔵寿命にわたって、また、貯蔵および使用中に予想される貯蔵条件、特に温度の範囲にわたって薬物製剤の安定性および無菌性を維持することができることを実証するための試験を要する。概して、プレフィルド型薬物カプセルは、高温および温度サイクリングでの試験を要する。
【００９８】
予防：有害な状態または医学的障害の発生または進行を防ぐために使用される薬物の投与。
【００９９】
自給式：薬物送達を実施するために必要なすべての部品および機能性を含むこと。自給式薬物送達システムは、アクチュエータおよび一つまたは複数の交換可能なプレフィルド型薬物カプセルを含み、かつ任意のさらなる部品を要しないキットであり得る。自給式薬物送達システムは、エネルギー源、例えばバッテリ、機械式ばね、圧縮ガス供給源、化学反応などを含む。エネルギー源は、複数の薬物送達イベントに十分なエネルギーを含み得、尽きれば、交換され得る、充電され得る、または装置全体が廃棄され得る。エネルギー源はまた、送達の前にユーザまたは介護者によって、例えば、圧縮されるが、送達イベント中はユーザがエネルギーを入力することを要しない機械式ばねに、通電されてもよい。好ましくは、自給式薬物送達装置は、1回の薬物送達イベントに十分なエネルギーを含み、そのイベント後には、再使用することができず、廃棄されなければならない。そのような自給式薬物送達システムは、送達イベント中に幹線電源の使用を要しないが、自給式薬物送達システムは、薬物送達イベントの前に幹線電源を使用して充電される充電可能なバッテリを含み得る。
【０１００】
表面浸食：デポー剤への水浸透の速度が、デポー剤が浸食される速度よりも遅いこと。デポー剤は、水が装置の全体積に浸透する前に表面から浸食される。
【０１０１】
比重：水の密度に対する化合物の密度の比。
【０１０２】
ばね：シリンジ中の薬剤を薬物カプセルの外に推進して任意選択の薬物送達部品またはサブアセンブリに通して体の中または上に送達するために使用されるエネルギーを貯蔵することができる機構であって、エネルギー貯蔵によって提供される力が変位に比例する機構。この機構は、機械式、例えば圧縮可能な金属部品、例えばコイルばねまたは皿ばね座金スタックであり得る。好ましくは、機構は、エネルギーが貯蔵され、解放されるとガスが膨張する圧縮ガスばねである。
【０１０３】
ひずみ：外部荷重に供されたときの物体、特に本発明のピストンの変形。変形は、外部荷重が解除されたのち物体がその以前の形状に戻る弾性変形であり得る。また、物体が荷重によって永久的に変形する非弾性変形であり得る。
【０１０４】
応力、荷重など：物体、特に本発明のピストンを変形させる傾向を有する、加えられる力または圧。ひずみも参照すること。
【０１０５】
改変PTFE：例えば注射ピストンの材料として使用されるときの性能を改善するように改変されたPTFE。好ましくは、PTFEは、ペルフルオロプロピルビニルエーテル（PPVE）改変剤を含めることにより、より好ましくは1重量％未満のPPVEを含めることにより改変される。このようにして改変されたPTFEは、類似した荷重および温度条件下、非改変PTFEよりも低い（＜1/3）荷重変形を有する。
【０１０６】
熱サイクリング、温度サイクリングなど：本発明の薬物送達システムの特性、特に薬物カプセルの容器／施栓完全性を試験する方法であって、試験される物体が環境チャンバ中に配置され、時間とともに既定の方法で変化する既定のセットの温度に曝露される方法。試験の一つの態様において、ガラスカプセルの内径およびピストンの外径を計測し、カプセルをアセンブルし、生理食塩水で満たし、環境チャンバ中にノズルを下にして配置し、40℃と2℃との間で、各温度で12時間ずつ30日間（すなわち30サイクル）サイクリングする。ガラスカプセルに対するピストンの移動を既定間隔で計測する。試験の終了時、カプセルを色素に曝露し（「色素浸入」および図6を参照すること）、漏れがないかチェックする。
【０１０７】
水蒸気透過速度（WVTR）とは、水蒸気が材料を透過する、または薬物カプセルから出る定常状態速度である。値は、米国規格単位ではg/100in2/24hrで表され、メートル単位ではg/m2/24hrで表される。
【０１０８】
発明全般
概して、薬物送達装置の容器施栓システム、すなわち薬物カプセルは、シリンジボディを形成するシリンダ、好ましくは直円シリンダを含む。シリンジボディは概して一つまたは複数の出口オリフィスを含む。シリンジボディは、一端をストッパによって施栓されており、このストッパが、好ましくは、送達中にピストンとして作用する。出口オリフィスは、それが無針注射器注射オリフィスまたはエアロゾル投与ノズルである場合などには、薬物を直接送達するか、または、さらなる薬物送達部品またはサブシステム、例えば針、輸液セットなどに通じてもよい、いずれかである。貯蔵中、出口オリフィスまたはさらなる部品もしくはサブシステムは、弁、ストッパ、エンドキャップなどによって封止される。薬物送達装置を発動させると、ピストンはシリンダのバレルに沿って下方に摺動し、製剤を出口オリフィスから押し出す。したがって、ピストンとシリンジボディとの間の摩擦は、利用可能な力が送達を達成するのに十分であるような十分な低さであることが求められる。これを達成するために、潤滑剤を使用することができる。しかし、この潤滑剤は、薬物製剤と接触し、かつ製剤の安定性に悪影響を及ぼす可能性がある。例えば、大部分の標準的な針・シリンジ型注射器は、シリコーン油のような油で潤滑されるゴムストッパを有し、そのような油は、タンパク質薬物および他の生物製剤の凝集などの問題を招く可能性があり、潜在的に免疫原性をもたらす。したがって、ピストンは、さらなる潤滑剤が必要とされないように十分に潤滑性である材料で作られていることが好ましい。
【０１０９】
ピストンにおける使用に特に好ましい一つの化合物がポリテトラフルオロエチレン、すなわちPTFEである。PTFEは、一部には炭素-フッ素結合の強さのおかげで非常に非反応性であるため、薬物製剤接触にとって優れた材料である。PTFEはまた、非常に潤滑性であり、大部分の固体に対する最低の摩擦係数の一つを有する。概して、ピストンのためのPTFEの使用は、別個の潤滑剤の必要性をなくす。
【０１１０】
プラスチック、例えばポリシクロオレフィンが、プレフィルド型注射器を含むいくつかのシリンジボディに使用されるが、シリンジボディおよび他の薬物接触面のための至適基準材料はガラス、より好ましくはホウケイ酸ガラスである。しかし、ガラスとPTFEとは熱膨張率が有意に異なり、PTFEは、約10〜16＊10-5/℃のかなり高い熱膨張率を有し、ホウケイ酸ガラスは、0.5＊10-5/℃のずっと低い熱膨張率を有するという問題がある。膨張におけるこの差が、温度が低下したときの容器施栓完全性の損失を招く可能性がある。例えば、ホウケイ酸ガラスシリンジボディ中の1cmのPTFEピストンの場合、10度の温度低下は10μmの収縮差につながる。シリンジボディに押し込まれるときのPTFE上の予荷重の量および貯蔵中のPTFEのクリープの量に依存して、この異なる熱膨張は、ピストンの周囲で5μmものギャップにつながる可能性もあり、容器施栓完全性の損失を招き、潜在的に、無菌性の損失、汚染および／または担体の蒸発を招く。低温に曝露される前に薬物カートリッジが高温、例えば促進安定性および温度サイクリング実験においてしばしば使用される40℃に曝露されるならば、この問題は悪化する可能性がある。高温へのピストンの曝露はピストンを膨張させる。シリンジボディによって圧迫されるため、これは、ピストンを降伏またはクリープさせる可能性があり、より小さな有効外径につながる。その後、低温に曝露されると、容器施栓完全性が失われる可能性はずっと高くなる。
【０１１１】
PTFEは、薬物送達システムのためのピストンにおけるその使用のためにその特性を改善するように改変することができる。好ましくは、改変PTFEは、1重量％未満のPPVEを含むテトラフルオロエチレン-ペルフルオロ(プロピルビニルエーテル)（PPVE）コポリマーである。PPVEを含めることによって改変されたPTFEは、特に高温（図6を参照）での低い荷重変形（図5を参照）、低い摩擦係数（μ＝0.2）、低い抽出・浸出物、高い引張り強さ（約40MPa）、広い温度範囲（-200〜260℃）、低い透過度、ゼロ水吸収、ほぼ万能の耐薬品性、良好な耐光性および耐候性ならびに高い純度を含む、注射薬物送達ピストンに非常に適したものにする多くの特性を有する。
【０１１２】
図1の無針注射器態様において、注射力は圧縮ガスばねによって提供される。これは、上端を施栓され、かつ一般には5.5MPa（800psi）〜20.7MPa（3000psi）の範囲である圧力下のガス、一般には空気を含有するシリンダ130の形態にある。シリンダはラム111を収容する。ラム111の端部は切頭円錐形部分131およびフランジ132を有し、それらの間にOリングシール133が位置している。使用前、ラム111は、ラムの溝に係合したラッチ108によって図示の位置に保持され、溝の上面がカム面109を形成している。ラッチ108は図2aに拡大して示されている。図1に示す位置において、ラッチは、スリーブ102の内面に当接するため、左に動くことはできない。
【０１１３】
シリンダ130の下端は外向きのフランジ130aを有し、このフランジ130aをカップリング140の上端の外向きフランジ140aの下にかしめることにより、シリンダを保持することが可能である。スリーブ102は、シリンダが中に位置する上スリーブ部分102aと、下スリーブ部分102bと共に形成されている。スリーブ部分102bは、スリーブ部分102bおよびカップリング140のそれぞれ内壁および外壁に形成されたねじ山141を相互に係合させることにより、カップリングに接続されている。
【０１１４】
注射器は、好ましくはガラス、より好ましくはホウケイ酸ガラスである薬物カプセル103を含む。薬物カプセル103は、薬剤105と接触した状態でその中に摺動的かつ封止的に位置するピストン104を有する。ピストン104の特性は、装置の貯蔵寿命にわたって製剤105と接触しても不変でなければならず、貯蔵寿命にわたって、かつ貯蔵および試験中に見られる全温度にわたって封止を維持することによって製剤105の安定性および無菌性を保証しなければならない。PTFEがピストン104に好ましい材料であり、より好ましくは改変PTFEであり、より好ましくはペルフルオロ(プロピルビニルエーテル)（PPVE）コポリマーの添加によって、もっとも好ましくは1％未満の量で改変されたPTFEである。図1の上端から考えられるように、ピストン104は、より大径の封止部分146、より好ましくは二つのより大径の封止特徴146によって包囲された円柱形部分を含み得る。より大径の封止特徴146は、ピストン104がガラスカートリッジ103に挿入されるとき高すぎる挿入力を生成することなく装置の寿命にわたって封止を維持するのに必要な圧縮を生成するように機能する。ピストン104はさらに、本質的にすべての薬剤が送達されることを保証するために、送達の最後に薬物カプセル103の下端と嵌合するように設計された切頭円錐形部分を含む。薬物カプセル103は放出オリフィス106を有する。オリフィス106は、シールキャリヤ135によって所定の位置に保持される弾性シール134によって封止されている。シールキャリヤ135は、壊れやすいジョイント136によって下スリーブ部分102bに接続されている。
【０１１５】
偶発的な発射に対する予防措置として、取り外し可能なブロック要素137が上スリーブ部分102aの下部の間に提供されている。ブロック要素137の下縁は下スリーブ部分102aに当接している。ブロック要素137の機能は、上区分と下区分との相対動を阻止し、それにより、ブロック要素137が取り外されるまでは、装置の発動を阻止することである。ブロック要素137は切り取りバンドであり得るが、好ましくは、半径方向の変位によって除去される別個の要素である。
【０１１６】
スリーブ102の内壁には、スリーブがシリンダ130に隣接する環状空間138が形成されており、この空間には制動グリースが充填されて（黒いバンドの連続によって図式に示す）、グリースが、スリーブ102およびシリンダ130の両方と密接するようになっている。画定された環状空間は、グリースのための特定の位置を提供する観点からは好都合であるが、この環状空間を省略し、グリースを、単にシリンダ130の外側および／またはスリーブ102の内側の全部または一部に塗りつけることもできることが理解されよう。
【０１１７】
図1の態様を作動させるとき、ユーザがシールキャリヤ135の壊れやすいジョイント136を折り取ると、シール134がそれと一緒に取れ、オリフィス106が露出する。次いで、ユーザは、ブロック要素137を取り外し、スリーブ102の上部を把持して、オリフィスを付勢して、注射を受ける支持体（例えばユーザ自身の皮膚）に押し当てる。この動きが上スリーブ部分102aを下スリーブ部分102bに対して下向きに移動させる。これが、上スリーブ部分102aの壁の開口部139をラッチ108と整合させ、それにより、ラッチは、ラム111中に形成されたカム面109を介してラッチ108に作用するシリンダ130内のガスの力の影響により、開口部139の中へと横に動くことができる。このようにして、注射器は発射される。結果として生じる反跳は制動グリースによって制動される。
【０１１８】
図2は、ブロック要素38を係合解除するためのセッティング手段30を備えた無針注射器の態様を示す。この図において、ブロック要素38を係合解除するための手段は、シールキャリヤ20を包囲し、堅く保持するキャップ31；レバー32；およびカラー33を含む。レバーはリップ34を末端に含み、そのリップの上にキャップ31が配置される。これは、外側キャップ31が取り外されるまではレバー32を動かすことができないことを保証し、それが他方で、キャップが取り外されるまではユーザがラッチを動かす、または安全機構を係合解除することができないことを保証する。図1に示す態様において可能であるように、キャップ31を取り外す前にブロック要素38を取り外すことができるならば、キャップ31を取り外す操作が装置を発射させてしまうことがあるため、これは重要である。レバー32は枢動軸35を中心に枢動し、注射器と接触する枢動面がカム面36である。レバー32を枢動させるために必要な力は約2N〜約30Nの範囲である。カラー33は、上スリーブ12中の開口28を通って装置の中に延びてラッチ6の末端側に突き当たるピン37を含む。ラッチ6を動かすために必要な力は約20N〜約120Nの範囲である。上スリーブ区分12が下スリーブ区分13に対して動くことを制止するために、カラー33の一部を形成する上スリーブと下スリーブとの間にブロック要素38がある。ブロック要素38は、図1に示す態様の切り取りバンドに代わるものである。
【０１１９】
装置内容物を送達するためには、キャップ31を取り外して注射オリフィス18を露出させる。外側キャップ31が取り外されると、リップ34が露出して、枢動軸35を中心にレバー32を回動させることが可能になる。外側キャップ31が取り外されたときのみ、レバー32を回動させることができる。この時点で、図2aに示すように、ラッチ6はラム2の平坦（非カム）面27にある。レバー32が回動するとき、カム面36はカラー33を方向Qに移動させ、ピン37をラッチ6に押し当てる。レバー32が完全な1サイクル約180°回動すると、図2bに示すように、ラッチ6は第二の位置に移動して、ラムのカム面7に載る。ブロック要素38はもはや下スリーブ13に対する上スリーブ12の動きを制限せず、装置は上記のように発動することができる。
【０１２０】
図3は注射器装置の別の態様を示す。この態様において、前の態様のラッチは、スプール16、弁ブロック17およびスプール保定ケージ15を含むスプール弁によって置換されている。この態様の操作は以下のとおりである。ユーザがキャップ2を取り外すと、それは、ゴムシール4およびスピンキャップ3をも取り外す。スピンキャップ3は、キャップ2をカプセルスリーブ6にねじ付ける動作が、シールの損失を招き得る応力をゴムシール4中に発生させないことを保証するために提供されている。キャップ2はカプセルスリーブ6およびケース1の両方に接するねじ山がつけられており、キャップ2が取り外されるとカプセルスリーブ6が下方に付勢され、偶発的な作動を防ぐことを保証する。次いで、ノズル20を所望の注射部位に押し当てる。これは、内部部品を、ケース1、摺動ボディ14およびスプール保定ケージ15に対して上方へと移動させる。動きが十分であるとき、スプール16は、ガスシリンダ18中のガスの圧力によってスプール保定ケージ15に押し込まれて、ガスがラムヘッド11を加圧することを許し、注射は上記のように進行する。
【０１２１】
図1〜3の態様はすべて共通に、図4に示すような、多くのタイプの薬物送達システムと共に使用することができる薬物カプセルを有する。薬物カプセルは、好ましくはガラス、より好ましくはホウケイ酸ガラスで構成されているシリンジボディ5を含む。シリンジボディ5はカプセルスリーブ6内に収容されている。シリンジボディ5は、一端をピストン7によって封止されて、好ましくは液体薬物である薬物製剤19のための貯蔵部を形成している。ピストン7はより大径の封止リブ22を含む。カプセル5の、ピストン7とは反対側の端部には出口オリフィス20があり、この出口オリフィスは、無針注射の場合には液体注射ジェットを形成し、薬物送達システムがエアロゾル薬物送達システムである態様においてはエアロゾル投与ノズルであり得、または、さらなる薬物送達部品またはサブアセンブリ、例えば針、輸液セット、経皮技術などに通じ得る。図4には一つの出口オリフィスしか示されていないが、カプセルは、二つ、三つ、四つまたはそれ以上の出口オリフィスを含み得る。エアロゾル投与ノズルである出口オリフィスの場合、システムは、100個超または1000個超の出口オリフィスを含み得る。注射の前、注射オリフィス20はシール（図示せず）によって施栓されている。アクチュエータ、例えば図1〜3に開示されたものまたは他の送達法の場合に必要な速度および力に適切な類似システムへの取り付けを容易にするためのねじ山21が設けられている。封止リブ22は、ピストン104がガラスシリンジボディ5に挿入されるとき、高すぎる挿入力を生成することなく、薬物カプセルの寿命にわたってならびに貯蔵、滅菌および／または試験中に薬物カプセルが曝露される温度にわたって封止を維持するのに必要な圧力を生成するように機能する。封止リブ22は、三角形、好ましくはシリンジボディ5と接触する頂点が平坦化または切頭されて錐台を形成する三角形を有する。この形状は、応力をシリンジボディ5との接触のゾーンに集中させるように作用して、封止リブ22が、シリンジボディ5との界面に接触圧を維持しながらも周囲材料中により低い剪断応力を維持することを可能にする。高応力接触区域は、封止リブ22の周囲材料により、シリンジボディ5からの距離が増すとともに低くなる応力で封じ込められて、本質的に圧縮性の応力を接触領域に発生させて、この領域がクリープを受けないようにする。
【０１２２】
プレフィルド型薬物送達装置の使用は、標準的な針およびシリンジのような非プレフィルド型装置に比べ、以下を含む多くの利点を有する：
・使用前に製剤を薬物カプセルの中に引き込む必要がないこと
・より少ない工程
・より簡単な取り扱い指示
・最小量の器具しか要らないこと（ユーザが注射システムを携行しなければならない急性の適応症の場合に特に重要である）
・速やかな投与
・改善された患者コンプライアンス
・改善された疾病転帰。
【０１２３】
自給式薬物送達装置システムは、送達のためのエネルギーが、薬剤を投与する患者または介護者ではなく装置から得られるため、好ましい。これは、例えば、標準的な針およびシリンジでは強い握力および長い送達時間を要する高粘度製剤の送達において非常に重要であり得る。
【０１２４】
プレフィルド型薬物送達システムは、送達のために装置を準備するためにより少ない工程しか要しない、または工程を要しないため、好ましい。これは、自己投与または非熟練介護者、例えば家族による投与の場合に非常に重要であり得る。これはまた、速やかな介入を要する急性エピソード、例えば偏頭痛および他の痛み、アナフィラキシー、発作などの場合に非常に重要であり得る。
【０１２５】
ポータブル薬物送達装置は、ユーザまたは介護者によって携行され、治療が必要であるときに利用可能であるため、好ましい。この特徴は、速やかな介入を要する急性エピソード、例えば偏頭痛および他の痛み、アナフィラキシー、発作などの場合に非常に重要であり得る。
【０１２６】
プレフィルド型ポータブル薬物送達システム、プレフィルド型自給式薬物送達システム、およびポータブル自給式薬物送達システムが特に好ましい。もっとも好ましい薬物送達システムは、プレフィルド型、ポータブル、かつ自給式である。これらのシステムは、使いやすく、最小限の訓練しか要さず、小さくて個別であり、必要なとき容易に利用可能であり、準備および送達に最小限の工程しか要さず、介護者に求められる時間熟練の量を減らすおかげで、広い範囲の症状の場合に最良の転帰を有する可能性がもっとも高い。これらの特徴すべてが、治療の時間および費用を減らし、コンプライアンスを高め、肯定的な転帰を高める。
【０１２７】
薬物送達システムの好ましい態様は自動注射器である。注射は、高いバイオアベイラビリティ、再現精度、用量を制御しかつ設定する能力および速やかな効果発現のため、好ましい。大部分の薬学的に許容される化合物を好ましくは液体形態で注射することができるが、固体および液体の注射もまた当技術分野において公知である。
【０１２８】
自動注射器の好ましい態様は無針注射器である。無針注射器は以下の理由で好ましい：
・針刺し傷および関連する疾病への曝露がないこと
・針恐怖症がないこと
・小径の液体ジェットが痛感をほとんどまたは全く生じさせないこと
・鋭利器具の廃棄が不要であること
・非常に短い経路（皮下注射針に比べて）が粘性損失を減らし、高粘度製剤の送達を可能にすること。
【０１２９】
無針注射器を含む自動注射器は、皮内、皮下、静脈、または筋肉内注射を含む任意の注射を送達することができる。好ましくは、薬物送達システムが自動注射器である態様の場合、注射は皮下注射である。
【０１３０】
もっとも好ましい態様において、薬物送達システムは、一つの注射オリフィスを有するイオン交換で強化されたホウケイ酸ガラスピストンと、1重量％未満のPPVEを含めることによって改変され、かつ錐台形状の断面を有する二つの封止リブを含むPTFEピストンとを含む、プレフィルド型で単回用量の使い捨て自給式ポータブル無針注射器である。
【０１３１】
プレフィルド型薬物カプセルは、ラベル表示されたシステムの貯蔵寿命にわたって容器施栓完全性を維持しなければならない。好ましい貯蔵寿命は、1年、好ましくは1年超、より好ましくは2年以上、もっとも好ましくは3年以上を含む。容器施栓完全性は、許された貯蔵温度、試験温度の範囲にわたって、また、部品の滅菌後または薬物カプセルの最終滅菌後、維持されなければならない。貯蔵、滅菌および試験温度は、好ましくは15〜30℃、より好ましくは2〜40℃、もっとも好ましくは-10〜50℃であり得、常に-10、0、2、5、10、15または20℃超であり得、かつ常に100、85、75、60、50、40、30または25℃未満であり得る。
【０１３２】
図5は、PTFEと、1重量％未満のPPVEを含めることによって改変されたPTFEとを比較する、ピストン材料の変形試験の結果を示す。15MPa荷重を100時間加えたのち24時間復元させると、改変PTFEが、有意に少ない変形、すなわち、非改変PTFEの場合の11％に対して4％の変形しか示さないことが見てとれる。
【０１３３】
図6は、1％未満のPPVEで改変されたPTFEの耐荷重変形性が高温でどのように見られるのかを示す。
【０１３４】
図7は、色素浸入試験に使用される装置を概略的に示す。色素容器602がカプセル604の周囲に封止的に配置され、かつ色素601で満たされている。カプセル604の中には液体605、通常は生理食塩水が収容されている。ピストン603が液体605をカプセル604の中に封止している。色素がピストン603の一方または両方のリブを通過したと見られるとき、色素浸入が観察される。
【実施例】
【０１３５】
以下の実施例は、本発明を製造し、使用する方法の完全な開示および説明を当業者に提供するために記載されるが、本発明者らが自らの発明とみなすものの範囲を限定することを意図したものでもないし、以下の実験が実施されたすべてまたは唯一の実験であることを表すことを意図したものでもない。使用される数値（例えば量、温度など）に関して正確さを保証するために努力が払われているが、いくらかの実験誤差および逸脱は斟酌されたい。別段指示しない限り、部は重量部であり、分子量は重量平均分子量であり、温度は摂氏度であり、圧力は大気圧またはその付近である。
【０１３６】
実施例1
ホウケイ酸ガラスシリンジボディおよび非改変PTFEピストンを使用して薬物カプセルを構築した。アセンブリの前に、シリンジボディの内径およびピストンリブの外径を計測し、記録した。20個の薬物カプセルをアセンブルし、生理食塩水を充填した。
【０１３７】
水を充填した薬物カプセルをインキュベータに入れ、40℃と2℃との間で5回の熱サイクルに供した。薬物カプセルを各温度極値で少なくとも12時間維持した。熱サイクリングののち、ピストンを室温（20℃）で24時間、連続色素浸入試験に供した。
【０１３８】
試験の結果を図8に示す。特に、薬物カプセルの12個が漏れを示し、これらのカプセルが製品の貯蔵寿命にわたって容器施栓完全性を維持することが困難であることを示唆した。
【０１３９】
実施例2
ガラス充填PTFEから作られたピストンを含む20個の薬物カプセルを熱サイクリング試験に供し、それらを40℃と2℃との間で、各温度で12時間ずつ30日間（すなわち30サイクル）サイクリングさせた。試験のライフサイクルを通して規則的間隔でピストン移動量を計測した。この試験の場合、事前に決定された要件に基づく最大許容可能ピストン移動量は0.5mmであった。
【０１４０】
ピストン移動量のグラフを図9に示す。この図から見てとれるように、20サイクルで最大許容可能移動量に達し、30サイクル後にはそれを超過した。
【０１４１】
実施例3
ホウケイ酸ガラスシリンジボディおよび改変PTFEピストンを使用して薬物カプセルを構築した。PTFEは、1％未満のPPVEの導入によって改変したものであった。アセンブリの前に、シリンジボディの内径および二つのピストンリブの外径を計測し、記録した。25個の薬物カプセルをアセンブルし、生理食塩水を充填した。次いで、アセンブルした薬物カプセルを環境チャンバに入れ、34回の熱サイクルに供した。各サイクルは1日続き、40℃で12時間、その後2℃で12時間からなるものであった。8、14、20および34サイクル後、注射オリフィス方向へのピストンの移動量を計測した。最後のサイクルののち、薬物カプセルを色素浸入装置（図7を参照）に入れ、漏れを試験した。
【０１４２】
これらの試験の結果を図10に示す。特に、図10の最後の列に見てとれるように、これらのカートリッジのいずれも漏れを示さず、この改変PTFEから製造されたピストンと共にアセンブルされたカートリッジが製品の貯蔵寿命にわたって容器施栓完全性を維持するということが予想された。一つの例外を除き、ピストンの移動量は0.5mmを超えず、ガラス充填PTFEピストンで見られた結果（上記実施例2を参照）よりも有意に良好な結果であった。
【０１４３】
実施例4
ホウケイ酸ガラスシリンジボディおよび改変PTFEピストンを使用して薬物カートリッジを構築した。PTFEは、1％未満のPPVEを含めることによって改変したものであるが、押出し特性を改善するためにPPVEをより少なくしたという点で、実施例3に提示したものとは異なるものであった。アセンブリの前に、シリンジボディの内径および二つのピストンリブの外径を計測し、記録した。20個のカートリッジをアセンブルし、生理食塩水を充填した。次いで、アセンブルしたカートリッジを環境チャンバに入れ、29回の温度サイクルに供した。各サイクルは1日続き、40℃で12時間、その後2℃で12時間からなるものであった。1、4、8、12、15、21および29サイクル後、ノズル方向へのピストンの移動量を計測した。最後のサイクルののち、カートリッジを色素浸入装置（図7を参照）に入れ、漏れを試験した。
【０１４４】
これらの試験の結果を図11に示す。特に、図11の最後の列に見てとれるように、これらのカートリッジのいずれも漏れを示さず、この改変PTFEを有するピストンと共にアセンブルされたカートリッジが製品の貯蔵寿命にわたって容器施栓完全性を維持するということが予想された。ここでもまた一つの例外を除き、ピストンの移動量は0.5mmを超えなかった。
【０１４５】
本発明は、もっとも実際的かつ好ましい態様であると考えられる様式で示され、記載されている。しかし、本発明の範囲内である逸脱を成し得、本開示を読むことにより、当業者は自明な変更を想到し得ることが理解されよう。
【０１４６】
特定の態様を参照して本発明を説明したが、発明の真意および範囲を逸脱することなく様々な変更を成し得、均等物を置換し得ることが当業者には理解されよう。加えて、特定の状況、材料、物質組成、方法、工程を本発明の目的、本質および範囲に適用するために多くの変更を施し得る。そのような変更はすべて特許請求の範囲の範囲内であることが意図される。
【図１】
2015520625.tif 000004
【図１ａ】
2015520625.tif 000005
【図２】
2015520625.tif 000006
【図２ａ】
2015520625.tif 000007
【図２ｂ】
2015520625.tif 000008
【図２ｃ】
2015520625.tif 000009
【図３】
2015520625.tif 000010
【図４】
2015520625.tif 000011
【図５】
2015520625.tif 000012
【図６】
2015520625.tif 000013
【図７】
2015520625.tif 000014
【図８】
2015520625.tif 000015
【図９】
2015520625.tif 000016
【図１０】
2015520625.tif 000017
【図１１】
2015520625.tif 000018
【手続補正書】
【提出日】平成27年2月6日(2015.2.6)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
シリンジボディと、
該シリンジボディ内に収容された、ポリテトラフルオロエチレン（PTFE）を含むピストンと
を含む、薬物送達装置において使用するための薬物カプセルであって、
該PTFEが、ペルフルオロ(プロピルビニルエーテル)（PPVE）を含めることによって改変されている、
薬物カプセル。
【請求項２】
ピストンが1重量％未満のPPVEを含む、請求項1に記載の薬物カプセル。
【請求項３】
生物学的薬物を含む薬物製剤を含み、さらに、さらなる潤滑剤を含まない、請求項1または2に記載の薬物カプセル。
【請求項４】
スプール弁；
スピンキャップを含むキャップ；
スプール保定ケージ；および
2組のねじ山を含む、キャップ
からなる群より選択される特徴を含む自動注射器を構成する、請求項1〜3のいずれか一項に記載の薬物カプセル。
【請求項５】
薬物送達システムを構成し、かつ
ポータブル；
自給式；
プレフィルド型；
単回用量使い捨て；
全機械式；
自動注射器；および
無針注射器
からなる群より選択される特徴を含む、請求項1〜4のいずれか一項に記載の薬物カプセル。
【請求項６】
無針注射器を構成する、請求項1〜5のいずれか一項に記載の薬物カプセル。
【請求項７】
無針注射器がポータブル、自給式、プレフィルド型、単回用量使い捨て、かつ全機械式である、請求項6に記載の薬物カプセル。
【請求項８】
プレフィルド型である、請求項1〜7のいずれか一項に記載の薬物カプセル。
【請求項９】
シリンジボディがホウケイ酸ガラスを含む、請求項1〜8のいずれか一項に記載の薬物カプセル。
【請求項１０】
シリンジボディが、イオン交換で強化されたガラスを含む、請求項1〜9のいずれか一項に記載の薬物カプセル。
【請求項１１】
ピストンが、本質的に三角形の断面である少なくとも一つの周方向リブをさらに含む、請求項1〜10のいずれか一項に記載の薬物カプセル。
【請求項１２】
少なくとも一つのリブの断面が本質的に錐台である、請求項11に記載の薬物カプセル。
【請求項１３】
薬剤送達システムを構成し、交換可能である、請求項1〜12のいずれか一項に記載の薬物カプセル。
【請求項１４】
注射システム、経皮システム、吸入システム、経眼システム、経鼻システム、皮膚システム、および口腔内システムから選択される薬物送達システムを構成する、請求項1〜13のいずれか一項に記載の薬物カプセル。
【請求項１５】
請求項1〜14のいずれか一項に記載の薬物カプセルに液体製剤を充填する工程；
40℃と2℃との間で、薬剤送達システムの温度をサイクリングする工程
を含む、薬剤送達システムを製造する方法であって、
結果として得られる薬物カプセルが、
ピストンの移動；
色素浸入；
漏れ；
凝集
から選択される特性を示さない、方法。
【請求項１６】
抗炎症薬、抗菌剤、駆虫剤、抗真菌剤、抗ウイルス剤、抗腫瘍薬、鎮痛剤、麻酔剤、ワクチン、中枢神経系薬、成長因子、ホルモン、抗ヒスタミン剤、骨誘導剤、心血管系薬、抗潰瘍薬、気管支拡張剤、血管拡張剤、避妊薬および妊娠促進薬、インターフェロンα、成長ホルモン、PTHおよびPTHアナログおよびフラグメントを含む骨粗しょう症薬、肥満症薬、精神病薬、抗糖尿病薬、女性不妊症治療薬、抗AIDS薬、小児の成長遅延、肝炎、多発性硬化症、およびアレルギー反応の治療薬から選択される生物学的に有効な薬剤を含む、請求項1〜14のいずれか一項に記載の薬物カプセル。
【請求項１７】
ワクチンを含む、請求項13または16に記載の薬物カプセル。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６２】
[本発明1001]
シリンジボディと、
該シリンジボディ内に収容された、ポリテトラフルオロエチレン（PTFE）を含むピストンと
を含む、薬物送達装置において使用するための薬物カプセルであって、
該PTFEが、ペルフルオロ(プロピルビニルエーテル)（PPVE）を含めることによって改変されている、
薬物カプセル。
[本発明1002]
ピストンが1重量％未満のPPVEを含む、本発明1001の薬物カプセル。
[本発明1003]
プレフィルド型である、本発明1001および1002のいずれかの薬物カプセル。
[本発明1004]
シリンジボディがホウケイ酸ガラスを含む、本発明1001〜1003のいずれかの薬物カプセル。
[本発明1005]
ホウケイ酸ガラスがイオン交換によって強化されている、本発明1004の薬物カプセル。
[本発明1006]
ピストンが、本質的に三角形の断面である少なくとも一つの周方向リブをさらに含む、本発明1001〜1005のいずれかの薬物カプセル。
[本発明1007]
少なくとも一つのリブの断面が本質的に錐台である、本発明1006の薬物カプセル。
[本発明1008]
前記本発明のいずれかの薬物カプセルを含む、無針注射器。
[本発明1009]
本発明1001〜1007のいずれかの薬物カプセルを含む、薬物送達システム。
[本発明1010]
自給式である、本発明1009の薬物送達システム。
[本発明1011]
ポータブルである、本発明1009または1010の薬物送達システム。
[本発明1012]
単回使用かつ使い捨てである、本発明1009〜1011のいずれかの薬物送達システム。
[本発明1013]
薬物カプセルが交換可能である、本発明1009〜1012のいずれかの薬物送達システム。
[本発明1014]
薬物カプセルが交換可能ではなく、かつ製剤が尽きれば薬物送達システムが廃棄される、本発明1009〜1012のいずれかの薬物送達システム。
[本発明1015]
注射システム、経皮システム、吸入システム、経眼システム、経鼻システム、皮膚システム、および口腔内システムから選択される、本発明1009〜1014のいずれかの薬物送達システム。
[本発明1016]
注射システムである、本発明1015の薬物送達システム。
[本発明1017]
注射システムがプレフィルド型シリンジである、本発明1016の薬物送達システム。
[本発明1018]
注射システムが自動注射器である、本発明1016の薬物送達システム。
[本発明1019]
無針注射器である、本発明1016または1018の薬物送達システム。
[本発明1020]
無針注射器が、ポータブル、自給式、プレフィルド型、単回用量使い捨て、全機械式から選択される特性を有する、本発明1019の薬物送達システム。
[本発明1021]
無針注射器がポータブル、自給式、プレフィルド型、単回用量使い捨て、かつ全機械式である、本発明1019の薬物送達システム。
[本発明1022]
ペルフルオロ(プロピルビニルエーテル)（PPVE）を含めることによって改変ポリテトラフルオロエチレン（PTFE）を作製する工程と、
該改変PTFEからピストンを形成する工程と、
該ピストンで薬物カプセルを封止する工程と
を含む、改善された容器施栓完全性を有する薬物カプセルを製造する方法。
[本発明1023]
PTFEの改変が、1重量％未満のPPVEを加えることを含む、本発明1022の方法。
[本発明1024]
薬物カプセルに液体製剤を充填する工程をさらに含む、本発明1022または1023の方法。
[本発明1025]
薬物カプセルを1年間〜2年間貯蔵する工程をさらに含む、本発明1022〜1024のいずれかの方法。
[本発明1026]
薬物カプセルをアクチュエータに取り付けて薬物送達システムを形成する工程をさらに含む、本発明1022〜1025のいずれかの方法。
[本発明1027]
薬物送達システムが無針注射器である、本発明1026の方法。
[本発明1028]
薬物カプセルが、ガラスを含むシリンジボディを含む、本発明1022〜1027のいずれかの方法。
[本発明1029]
ガラスがホウケイ酸ガラスである、本発明1028の方法。
[本発明1030]
ピストンが、本質的に三角形の断面である周方向リブをさらに含む、本発明1022〜1029のいずれかの方法。
[本発明1031]
薬物カプセルのポリテトラフルオロエチレン（PTFE）を含むピストンが熱サイクリング中に移動する性質を低減させる方法であって、ペルフルオロ(プロピルビニルエーテル)（PPVE）を含めることによってピストンを改変する工程を含む、方法。
[本発明1032]
PPVEがピストンの1重量％未満を構成する、本発明1031の方法。
[本発明1033]
第一端が開口している円柱形シリンジボディ；
該シリンジボディ中の、薬学的に有効な薬物で構成された液体製剤；および
カプセルの第一端に挿入され、かつ該第一端を、1年間にわたって0℃〜50℃の範囲での温度変化中の該製剤の漏出を防ぐ様式で封止する、ピストン
を含む、ピストン封止式薬物カプセル。
[本発明1034]
ホウケイ酸ガラスで構成された、第一端が開口している円柱形シリンジボディ；
薬学的に許容される担体と薬学的に有効な薬物とを含む液体製剤；
第一端を封止しかつ1年以上の期間にわたる貯蔵中の0℃〜50℃の温度変化範囲にわたって該シリンジボディからの該製剤の漏出を防ぐように、該第一端が開口している該シリンジボディの内径に実質的に等しい外径を有するピストン
を含む、無針薬物送達システムであって、
該ピストンが非反応性材料で構成されている、
無針薬物送達システム。
[本発明1035]
シリンジボディがイオン強化ホウケイ酸ガラスで構成されている、本発明1033の無針薬物送達システム。
[本発明1036]
ピストンがポリマーで構成されている、本発明1033または1035の無針薬物送達システム。
[本発明1037]
ポリマーがポリテトラフルオロエチレン（PTFE）を含む、本発明1036の無針薬物送達システム。
[本発明1038]
ポリマーが、PTFEとペルフルオロ(プロピルビニルエーテル)（PPVE）とのコポリマーを含む、本発明1036の無針薬物送達システム。
以下さらに詳細に説明する製剤および方法の詳細を読むことにより、本発明のこれらおよび他の目的、利点および特徴が当業者には明らかになるであろう。
【国際調査報告】
2015520625.tif 000019
2015520625.tif 000020