(57)【要約】非水、無エタノールのタキサンナノ分散配合物を提供する。本発明の態様のナノ分散配合物は、タキサン、油、非イオン界面活性剤、非水溶媒、および有機酸成分を含有し、有機酸成分は非水溶媒に可溶性であり、かつ非イオン界面活性剤の重量は非水溶媒の重量に等しいかまたはそれより多い。同様に、非水、無エタノールのドセタキセルナノ分散配合物を提供する。本発明の態様のナノ分散配合物は、ドセタキセル、油、非イオン界面活性剤、非水溶媒、および有機酸を含有し、有機酸は非水溶媒に可溶性であっていずれかの共役塩基を実質的に含まない。ナノ分散配合物の使用方法、およびナノ分散配合物を収容したキットをも提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記のものを含む、非水、無エタノールのタキサン液体ナノ分散配合物：
タキサン；
油；
非イオン界面活性剤；
非水溶媒；および
有機酸成分；
有機酸成分は非水溶媒に可溶性であり、かつ非イオン界面活性剤の重量は非水溶媒の重量に等しいかまたはそれより多く、あるいはタキサンはドセタキセルであり、かつ有機酸成分は非水溶媒に可溶性であっていずれかの共役塩基を実質的に含まない。
【請求項２】
タキサンが約０．５から約５重量％までの範囲の量で存在する、請求項１に記載のナノ分散配合物。
【請求項３】
タキサンが約２重量％存在する、請求項１に記載のナノ分散配合物。
【請求項４】
タキサンがパクリタキセルである、請求項１〜３のいずれか１項に記載のナノ分散配合物。
【請求項５】
タキサンがドセタキセルである、請求項１〜３のいずれか１項に記載のナノ分散配合物。
【請求項６】
タキサンが無水ドセタキセルである、請求項３に記載のナノ分散配合物。
【請求項７】
タキサンがドセタキセル・３水和物である、請求項３に記載のナノ分散配合物。
【請求項８】
油が、合成油、植物油、トコフェロール、およびその組合わせからなる群から選択される、請求項１〜７のいずれか１項に記載のナノ分散配合物。
【請求項９】
油が、ダイズ油、オリーブ油、ゴマ油、トウモロコシ油、中鎖トリグリセリド、トコフェロールまたはその誘導体、およびその組合わせからなる群から選択される、請求項８に記載のナノ分散配合物。
【請求項１０】
油が約１から約２０重量％までの範囲の量で存在する、請求項１〜９のいずれか１項に記載のナノ分散配合物。
【請求項１１】
油がダイズ油である、請求項１０に記載のナノ分散配合物。
【請求項１２】
ダイズ油が約１から約５重量％までの範囲の量で存在する、請求項１１に記載のナノ分散配合物。
【請求項１３】
油が中鎖トリグリセリドである、請求項１０に記載のナノ分散配合物。
【請求項１４】
中鎖トリグリセリドが約１から約５重量％までの範囲の量で存在する、請求項１３に記載のナノ分散配合物。
【請求項１５】
非イオン界面活性剤が約４０から約７５重量％までの範囲の量で存在する、請求項１〜１４のいずれか１項に記載のナノ分散配合物。
【請求項１６】
非イオン界面活性剤が約５０から約６０重量％までの範囲の量で存在する、請求項１５に記載のナノ分散配合物。
【請求項１７】
非イオン界面活性剤がポリソルベート８０である、請求項１〜１６のいずれか１項に記載のナノ分散配合物。
【請求項１８】
非水溶媒が約２０から約６０重量％までの範囲の量で存在する、請求項１〜１７のいずれか１項に記載のナノ分散配合物。
【請求項１９】
非水溶媒が約３５から約４５重量％までの範囲の量で存在する、請求項１８に記載のナノ分散配合物。
【請求項２０】
非水溶媒がポリエチレングリコールである、請求項１〜１９のいずれか１項に記載のナノ分散配合物。
【請求項２１】
ポリエチレングリコールが０℃より低い融点を有する、請求項２０に記載のナノ分散配合物。
【請求項２２】
有機酸成分が０．３から３重量％までの範囲の量で存在する、請求項１〜２１のいずれか１項に記載のナノ分散配合物。
【請求項２３】
有機酸成分が０．５から１重量％までの範囲の量で存在する、請求項２２に記載のナノ分散配合物。
【請求項２４】
有機酸成分が有機酸である、請求項１〜２３のいずれか１項に記載のナノ分散配合物。
【請求項２５】
有機酸が、クエン酸、乳酸および酢酸からなる群から選択される、請求項２４に記載のナノ分散配合物。
【請求項２６】
有機酸がクエン酸または乳酸である、請求項２５に記載のナノ分散配合物。
【請求項２７】
クエン酸または乳酸が約０．３重量％〜約１重量％存在する、請求項２６に記載のナノ分散配合物。
【請求項２８】
クエン酸または乳酸が約０．８重量％存在する、請求項２６に記載のナノ分散配合物。
【請求項２９】
有機酸成分が有機酸緩衝液である、請求項１〜２３のいずれか１項に記載のナノ分散配合物。
【請求項３０】
有機酸緩衝液が乳酸緩衝液である、請求項２９に記載のナノ分散配合物。
【請求項３１】
乳酸緩衝液が約１重量％存在する、請求項３０に記載のナノ分散配合物。
【請求項３２】
油の重量がタキサンの量の約２．５倍に等しいかまたはそれ未満である、前記請求項のいずれか１項に記載のナノ分散配合物。
【請求項３３】
タキサン：油の重量比が約１：０．５から約１：２．５までである、前記請求項のいずれか１項に記載のナノ分散配合物。
【請求項３４】
下記のものを含む、非水、無エタノールのドセタキセル液体ナノ分散配合物：
ドセタキセル；
約１から約５重量％までの範囲の量のダイズ油；
約５０から約６０重量％までの範囲の量のポリソルベート８０；
約３５から約４５重量％までの範囲の量のポリエチレングリコール；および
０．３から１重量％までの範囲の量のクエン酸または乳酸または乳酸緩衝液；
非イオン界面活性剤の重量は非水溶媒の重量にほぼ等しいかまたはそれより多い。
【請求項３５】
クエン酸または乳酸が約０．３から約１重量％までの範囲の量で存在し、クエン酸はシトレートを実質的に含まず、あるいは乳酸はラクテートを実質的に含まない、請求項３４に記載のナノ分散配合物。
【請求項３６】
下記のものを含む、非水、無エタノールのドセタキセル液体ナノ分散配合物：
ドセタキセル；
約１から約５重量％までの範囲の量の中鎖トリグリセリド；
約５０から約６０重量％までの範囲の量のポリソルベート８０；
約３５から約４５重量％までの範囲の量のポリエチレングリコール；および
０．３から１重量％までの範囲の量のクエン酸または乳酸または乳酸緩衝液；
非イオン界面活性剤の重量は非水溶媒の重量にほぼ等しいかまたはそれより多い。
【請求項３７】
クエン酸または乳酸が約０．３から約１重量％までの範囲の量で存在し、クエン酸はシトレートを実質的に含まず、あるいは乳酸はラクテートを実質的に含まない、請求項３５に記載のナノ分散配合物。
【請求項３８】
ドセタキセルが無水ドセタキセルである、請求項３４〜３７のいずれか１項に記載のナノ分散配合物。
【請求項３９】
ドセタキセルがドセタキセル・３水和物である、請求項３４〜３７のいずれか１項に記載のナノ分散配合物。
【請求項４０】
ドセタキセルが約０．５から約５重量％までの範囲の量で存在する、請求項３４〜３９のいずれか１項に記載のナノ分散配合物。
【請求項４１】
ドセタキセルが約２重量％存在する、請求項４０に記載のナノ分散配合物。
【請求項４２】
ポリエチレングリコールが０℃より低い融点を有する、請求項３４〜４１のいずれか１項に記載のナノ分散配合物。
【請求項４３】
ドセタキセル：油の重量比が１：０．５から１：２．５までである、請求項３４〜４２のいずれか１項に記載のナノ分散配合物。
【請求項４４】
無エタノールのタキサン液体ナノ分散配合物が約３．５より低いｐＨを有する、前記請求項のいずれか１項に記載のナノ分散配合物。
【請求項４５】
配合物が４０℃で６か月より長期間安定である、前記請求項のいずれか１項に記載のナノ分散配合物。
【請求項４６】
配合物が４０℃で６か月後に９５％より多いタキサン回収率を示す、前記請求項のいずれか１項に記載のナノ分散配合物。
【請求項４７】
水性媒体と混和した際に配合物が約２０ｎｍより小さい粒子を形成する、前記請求項のいずれか１項に記載のナノ分散配合物。
【請求項４８】
無エタノールのタキサン液体ナノ分散配合物を対象に投与する方法であって：
（ａ）前記請求項のいずれか１項に記載の無エタノールのタキサン液体ナノ分散配合物を水性媒体と混和して、無エタノールのタキサン希釈溶液を調製し；そして
（ｂ）無エタノールのタキサン希釈溶液を対象に投与する
ことを含む方法。
【請求項４９】
タキサンがドセタキセルである、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
（ａ）前記請求項のいずれか１項に記載の無エタノールのタキサンナノ分散配合物を収容したバイアル；および
（ｂ）無エタノールのタキサンナノ分散配合物を使用するための指示
を含むキット。
【請求項５１】
さらに（ｃ）水性媒体を含む、請求項４６に記載のキット。
【請求項５２】
タキサンがドセタキセルである、請求項５０または５１に記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
[0001]  本出願は、US Provisional Applications 61/708,595および61/708586（両方とも2012年10月1日出願）に基づく優先権を主張し、それぞれを全体として本明細書に援用する。
【背景技術】
【０００２】
[0002]  タキサン(taxane)は、パクリタキセル(paclitaxel)を含む天然ジテルペン化合物のファミリーを構成する。最初にタイヘイヨウイチイ(Pacific Yew tree (Taxus brevifolia))の樹皮から単離されたパクリタキセルおよびそれの半合成アナログであるドセタキセル(dosetaxel)は、タキサン化合物の２つの例である。タキサンは、微小管干渉によって有糸分裂を停止させることにより細胞増殖を遮断する有効薬剤である。
【０００３】
[0003]  たとえば、ドセタキセルはタキソイドファミリーに属する抗新生物薬である。それは、イチイ植物の再生可能な針葉部のバイオマスから抽出した前駆体から開始する半合成により製造される。ドセタキセルの化学名は５β−２０−エポキシ−１，２α，４，７β，１０β，１３α−ヘキサヒドロキシタキサ−１１−エン−９−オン  ４−アセテート  ２−ベンゾエートとの（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−カルボキシ−３−フェニルイソセリン，Ｎ  ｔｅｒｔ−ブチルエステル、１３−エステルである。ドセタキセルは下記の構造式をもつ：
【０００４】
【化１】
2015534558.tif 000002
【０００５】
[0004]  タキサンは多様な癌を治療するために効果的に使用でき、また特定の炎症性疾患の治療に療法効果をもつと報告されている。たとえばパクリタキセルは、卵巣癌および乳癌、ならびに悪性メラノーマ、大腸癌、白血病および肺癌に対する活性をもつことが見出された(たとえば、下記を参照：Borman, Chemical & Engineering News, Sep. 2, 1991, pp. 11-18; The Pharmacological Basis of Therapeutics (Goodman Gilman et al., eds.), Pergamon Press, New   York (1990), p. 1239: Suffness, Antitumor Alkaloids, in: “The Alkaloids, Vol. XXV”, Academic Press, Inc. (1985), Chapter 1, pp. 6-18: Rizzo et al., J. Pharm. & Biomed. Anal. 8(2):159-164 (1990);およびBiotechnology 9:933-938 (October, 1991)。
【０００６】
[0005]  タキサンを動物に投与できるように療法有用なキャリヤー中にタキサンを配合するのは、水性キャリヤーおよび脂質キャリヤーの両方に貧溶性である可能性のあるタキサン分子の性質によって困難になる。たとえば、ドセタキセルは親油性が高く、実際上、水に不溶性である。これが療法有用なキャリヤー中におけるドセタキセルの配合を困難にしている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Borman, Chemical & Engineering News, Sep. 2, 1991, pp. 11-18
【非特許文献２】The Pharmacological Basis of Therapeutics (Goodman Gilman et al., eds.), Pergamon Press, New   York (1990), p. 1239
【非特許文献３】Suffness, Antitumor Alkaloids, : “The Alkaloids, Vol. XXV”, Academic Press, Inc. (1985), Chapter 1, pp. 6-18
【非特許文献４】Rizzo et al., J. Pharm. & Biomed. Anal. 8(2):159-164 (1990)
【非特許文献５】Biotechnology 9:933-938 (October, 1991)
【発明の概要】
【０００８】
[0006]  非水、無エタノールのタキサン液体ナノ分散配合物を提供する。これらのナノ分散配合物は、タキサン、油、非イオン界面活性剤、非水溶媒、および有機酸成分を含有し、有機酸成分は非水溶媒に可溶性であり、非イオン界面活性剤の重量は非水溶媒の重量に等しいかまたはそれより多い。これらのナノ分散配合物の使用方法、およびナノ分散配合物を収容したキットをも提供する。さらに、本明細書には、ドセタキセル、油、非イオン界面活性剤、非水溶媒、および有機酸を含む、非水、無エタノールのドセタキセル液体ナノ分散配合物を提供し、その有機酸は非水溶媒に可溶性であり、かついずれかの共役塩基を実質的に含まない。これらのナノ分散配合物の使用方法、およびナノ分散配合物を収容したキットをも提供する。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
[0007]  非水、無エタノールのタキサン液体ナノ分散配合物を提供する。これらのナノ分散配合物は、タキサン、油、非イオン界面活性剤、非水溶媒、および有機酸成分を含有し、有機酸成分は非水溶媒に可溶性であり、非イオン界面活性剤の重量は非水溶媒の重量に等しいかまたはそれより多い。これらのナノ分散配合物の使用方法、およびナノ分散配合物を収容したキットをも提供する。さらに、本明細書には、ドセタキセル、油、非イオン界面活性剤、非水溶媒、および有機酸を含む、非水、無エタノールのドセタキセル液体ナノ分散配合物を提供し、その有機酸は非水溶媒に可溶性であり、かついずれかの共役塩基を実質的に含まない。これらのナノ分散配合物の使用方法、およびナノ分散配合物を収容したキットをも提供する。
【００１０】
[0008]  本発明をより詳細に記載する前に、記載された特定の態様はもちろん変更できるので本発明はそれらに限定されないことを理解すべきである。本発明の範囲は特許請求の範囲のみによって限定されるので、本明細書中で用いる技術用語は特定の態様を説明するためのものにすぎず、限定するためのものではないことも理解すべきである。
【００１１】
[0009]  ある範囲の数値を提示する場合、状況からそうではないことが示されない限り、その範囲の上限と下限の間にある、下限の単位の１０分の１までのそれぞれの数値、およびその明記した範囲内の他のいずれかの明記した数値または間にある数値は、本発明に包含されると理解される。これらのより小さい範囲の上限と下限は、明記した範囲の具体的に除外されるいずれかの限界を条件として、独立してそのより小さい範囲に含めることができ、同様に本発明に包含される。明記した範囲がそれらの限界のうち一方または両方を含む場合、これらの除外された限界のうち一方または両方を除外した範囲も本発明に含まれる。
【００１２】
[0010]  本明細書中で特定の範囲は用語“約”を前に付けた数値で提示される。用語“約”は、本明細書中で、それを前に付けた数字そのものに対する、およびそれを前に付けた数字に近似または類似する数字に対する、文字通りの支持を与えるために用いられる。ある数字が具体的に列記された数字に近似または類似するするかどうかを判定する際、列記されていない数字であって近似または類似する数字は、それが提示されている状況において、具体的に列記された数字の実質的均等物を提供する数字であればよい。
【００１３】
[0011]  別に定義しない限り、本明細書中で用いるすべての技術用語および科学用語は本発明が属する技術分野の専門家が一般的に理解している意味をもつ。本明細書に記載するものと類似または同等な方法および材料はいずれも本発明の実施または試験に使用できるが、代表例となる方法および材料を以下に記載する。
【００１４】
[0012]  本明細書に引用するすべての刊行物および特許は、それぞれの刊行物または特許が具体的かつ個別に援用すると指示されたと同様に本明細書に援用され、それに関してそれらの刊行物を引用した方法および／または材料を開示および記載するために本明細書に援用される。いずれの刊行物の引用も出願日以前のそれの開示内容についてであり、本発明が先行発明によってそのような刊行物に先行しないことを認めたものと解釈すべきではない。さらに、提示された発行日は実際の発行日と異なる可能性があり、それを自主的に確認する必要があろう。
【００１５】
[0013]  本明細書および特許請求の範囲で用いる単数形“a”、“an”および“the”は、状況からそうではないことが示されない限り、複数の指示物を含むことを留意する。さらに、特許請求の範囲は何らかの任意選択要素を除外するように作成されている可能性があることを留意する。したがって、この記述は、特許請求要素に関して、“単に(solely)”、“のみ(only)”などの除外用語の使用、または“負の”限定の使用に対する前提として使うためのものである。
【００１６】
[0014]  当業者がこの開示内容を読めば分かるように、本明細書に記載および説明する個々の態様はそれぞれ個別の構成要素および特徴をもち、それらは、本発明の範囲または精神から逸脱することなく容易に他の幾つかの態様のいずれかから分離し、またはそれらと組み合わせることができる。列記した方法はいずれも列記した事象の順序で、または理論的に可能な他のいずれかの順序で実施できる。
【００１７】
[0015]  以下の各セクションに、タキサンナノ分散配合物およびそれから調製したタキサン希釈溶液ならびにそれを使用する方法、ならびにナノ分散配合物および希釈溶液を調製するための方法、ならびにそれらの配合物を収容できるキットを、より詳細に記載する。
【００１８】
タキサンナノ分散配合物
[0016]  本発明の観点は、タキサンナノ分散配合物を含む。ある態様において、ナノ分散配合物は非水、液体、無エタノールの組成物であり、それを水性媒体と組み合わせるとタキサン希釈溶液が得られる。本発明の態様の非水、無エタノールのタキサン液体ナノ分散配合物は、タキサン、油、非イオン界面活性剤、非水溶媒、および有機酸成分を含み、有機酸成分は非水溶媒に可溶性であり、かつ非イオン界面活性剤の重量は非水溶媒の重量に等しいかまたはそれより多い。特定の態様において、本発明の態様の非水、無エタノールのタキサン液体ナノ分散配合物は、本質的にタキサン、油、非イオン界面活性剤、非水溶媒、および有機酸成分からなり、有機酸成分は非水溶媒に可溶性であり、かつ非イオン界面活性剤の重量は非水溶媒の重量に等しいかまたはそれより多い。
【００１９】
[0017]  本明細書中で用いる用語“ナノ分散液”は、ナノサイズの粒子を含む実質的に澄明な（すなわち透明な）溶液を表わす。ある態様において、粒度は約３から約７０ｎｍまで、約５から約５０ｎｍまで、約７から約３０ｎｍまで、または約８から約１５ｎｍまでの範囲である。
【００２０】
[0018]  着目するタキサンはジテルペン化合物である。ある態様において、タキサンは次式により記載される化合物である：
【００２１】
【化２】
2015534558.tif 000003
【００２２】
式中：
ＲはＨまたはＣＨ３；
【００２３】
【化３】
2015534558.tif 000004
【００２４】
炭素原子１〜６個のアルキル、またはフェニル；
【００２５】
【化４】
2015534558.tif 000005
【００２６】
Ｘ＝０〜６
Ｒ３＝炭素原子１〜６個のアルキル、またはフェニル；
Ｒ４＝炭素原子１〜６個のアルキル、またはフェニル。
【００２７】
[0019]  着目するのは、無水タキサン、ならびにその水和物、たとえば１、２、３、４および５水和物などである。特定の態様において、タキサンはパクリタキセルまたはドセタキセルであり、その無水物または水和物が含まれ、たとえば無水ドセタキセル、ドセタキセル・３水和物、パクリタキセル・３水和物を配合物中に使用できる。着目するタキサンには下記のものも含まれるが、それらに限定されない：７−エピタキソール、７−アセチルタキソール、１０−デスアセチル−タキソール、１０−デスアセチル−７−エピタキソール、７−キシロシルタキソール、１０−デスアセチル−７−グルタリルタキソール、７−Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシルタキソール、７−Ｌ−アラニルタキソール、ＳＢ−Ｔ−１０１１など。タキサンは遊離塩基または塩として存在してもよい。
【００２８】
[0020]  タキサンナノ分散配合物は有効量のタキサンを含有する。有効量とは、希望する結果、たとえば細胞増殖の阻害をもたらすのに十分な用量を意味する。タキサンの有効量は用いる個々のタキサンに応じて異なる可能性があり、特定の態様において、０．０５から５重量％まで、たとえば０．５から５重量％までの範囲であり、０．３から３重量％までの範囲が含まれる。特定の態様において、ナノ分散配合物は有効量のパクリタキセルまたはパクリタキセル・３水和物を含有する。特定の態様において、パクリタキセルまたはパクリタキセル・３水和物は、ナノ分散配合物中に０．０５から５．０％  ｗ／ｗまで、たとえば０．５から５．０％  ｗ／ｗまでの範囲の量で存在し、０．３から３．０％  ｗ／ｗまでの範囲が含まれ、ある場合には、その量は０．３から５．０％  ｗ／ｗまで、たとえば０．３から３．０％  ｗ／ｗまで、たとえば０．４から２．５％  ｗ／ｗまで、たとえば０．５から２．０％  ｗ／ｗまでの範囲であり、１．０から１．５％  ｗ／ｗまでの範囲が含まれる。特定の態様において、ナノ分散配合物は有効量のドセタキセルまたはドセタキセル・３水和物を含有する。特定の態様において、無水ドセタキセルまたはドセタキセル・３水和物は、ナノ分散配合物中に約０．１から約５重量％まで、または約０．５から約５重量％まで、または約０．５から約３重量％まで、または約１から約３重量％までの範囲の量で存在し、あるいは約２重量％である。配合物中のタキサンの濃度は多様であってよく、ある態様において、約３０ｍｇ／ｍｌ以下、約２５ｍｇ／ｍｌ以下、約２０ｍｇ／ｍｌ以下、約１０ｍｇ／ｍｌ以下、約１ｍｇ／ｍｌ以下であり、あるいは、約０．０５から約２０ｍｇ／ｍｌまで、約０．５から約２０ｍｇ／ｍｌまで、約１から約２０ｍｇ／ｍｌまで、約５から約２０ｍｇ／ｍｌまで、約０．０５から約２５ｍｇ／ｍｌまで、約０．５から約２５ｍｇ／ｍｌまで、約１から約２５ｍｇ／ｍｌまで、または約５から約２５ｍｇ／ｍｌまでの範囲である。ある態様において、タキサンの重量は活性部分（たとえば、ドセタキセル・３水和物中のドセタキセル）を基準とする。ある態様において、タキサンは無水ドセタキセルまたはドセタキセル・３水和物である。
【００２９】
[0021]  本明細書中で用いる用語“非水(non-aqueous)”は、含水量が約３重量％以下の配合物を表わすものとする。含有水は配合物中の１種類以上の成分、たとえば有機酸成分に由来し、あるいはドセタキセル・３水和物を用いる場合にはそれに結合した水に由来する可能性がある。ある態様において、配合物は約３重量％未満の水、または約２．５重量％未満の水、または約２重量％未満の水、または約１．５重量％未満の水、または約１重量％未満の水、または約０．５重量％未満の水、または約０．１重量％未満の水、または約０．０１％重量％未満の水、または約０．００５重量％未満の水を含む。
【００３０】
[0022]  同様にナノ分散配合物中に存在するのは、１種類以上の油から構成される油成分である。いずれか１つの理論により拘束されたくはないが、ナノ分散配合物中に油を含有させるのは希釈溶液を安定化するのに役立つと考えられる。着目される油は生理的に許容でき、下記のものを含むが、それらに限定されない：単純脂質、誘導脂質、植物油および脂肪から誘導した複合脂質、動物の油および脂肪、またはその混合物；油は天然または合成のものであってよい。
【００３１】
[0023]  特定の態様において、油には下記のものが含まれるが、それらに限定されない：植物油、たとえばダイズ油、オリーブ油、ゴマ油、ヒマシ油、トウモロコシ油、ラッカセイ油、サフラワー油、ブドウ種油およびユーカリ油、中鎖脂肪酸エステル、低鎖脂肪酸エステル、トリグリセリドなど。着目される動物油および動物脂肪には、タラ肝油、アザラシ油、サーディン油、ドコサヘキサエン酸およびエイコサペンタエン酸が含まれるが、これらに限定されない。これらのタイプの油のうち１種類、または２種類以上の組合わせを使用できる。たとえば、本発明の配合物のある態様は、ダイズ油、オリーブ油、ゴマ油、またはその組合わせを含有する。他の態様は、ダイズ油、オリーブ油、またはその組合わせを含有する。高度に精製した油および脂肪を特定の態様に用いる。ある態様において、油はダイズ油である。ある態様において、油は中鎖トリグリセリド（すなわち、中鎖脂肪酸エステル）である。ある態様において、油は中鎖トリグリセリド（すなわち、中鎖脂肪酸エステル）ではない。
【００３２】
[0024]  本明細書に開示する配合物中に用いる油にはトコフェロールも含めることができる。トコフェロールは天然および合成化合物のファミリーであって、一般名トコールまたはビタミンＥによっても知られる。α−トコフェロールはこのクラスの化合物のうち最も多量に存在する活性形態であり、下記の化学構造をもつ。
【００３３】
【化５】
2015534558.tif 000006
【００３４】
[0025]  このクラスの他のメンバーには、α−、β−、γ−、およびδ−トコフェロール、ならびにα−トコフェロール誘導体、たとえば酢酸、リン酸、コハク酸、ニコチン酸およびリノール酸トコフェロールが含まれる。希望に応じて、上記に挙げた特定のトコフェロールを含めたいずれか好都合なトコフェロールが存在してもよい。
【００３５】
[0026]  着目される油には、中鎖脂肪酸のポリオールエステルも含まれる。用語“中鎖脂肪酸のポリオールエステル”は、グリセロール、プロピレングリコールまたは他の開鎖ポリオール、たとえばポリエチレングリコールが、中鎖脂肪酸、たとえば炭素原子６〜１２個の鎖長をもつ脂肪酸と反応した、エステルおよび混合エステルを含むものとする。ある場合には、中鎖脂肪酸のポリオールエステルは、Ｃ８〜Ｃ１０脂肪酸のトリグリセリドまたはジグリセリド、たとえばヤシ油の分画から商業的に得られるものである。本明細書に記載する市販製品は、商品名“ＮＥＯＢＥＥ（登録商標）”、“ＯＤＯ（登録商標）”、“Ｐａｎａｃｅｔ（登録商標）”、“Ｍｉｇｌｙｏｌ（登録商標）”および“Ｃａｐｔｅｘ（登録商標）３００”で販売されており、それらは主量のＣ８脂肪酸（カプリル酸）トリグリセリドおよびＣ１０脂肪酸（カプリン酸）トリグリセリドを副量のＣ６およびＣ１４脂肪酸トリグリセリドと共に含む。ある態様において、油はＮＥＯＢＥＥ（登録商標）である。
【００３６】
[0027]  特定の態様において、油は合成油、植物油、トコフェロール、およびその組合わせからなる群から選択される。他の態様において、油はダイズ油、オリーブ油、ゴマ油、トウモロコシ油、中鎖トリグリセリド、トコフェロールまたはその誘導体、およびその組合わせからなる群から選択される。
【００３７】
[0028]  特定の態様において、油は配合物の約２０重量％以下である。ある態様において、ナノ分散配合物中の油の量は約０．５から約２０重量％まで、または約１から約２０重量％まで、または約１から約１０重量％までの範囲である。特定の態様において、油は約１から約５重量％までの範囲の量で存在する。他の態様において、油は約１から約３重量％まで、約２から約３重量％までの範囲、約２．５重量％、または約２重量％の量で存在する。特定の態様において、ナノ分散配合物中の油の量は、配合物中のドセタキセルの量を基準として計算される。たとえば、ある態様において、油の量がドセタキセルの量（ｗ／ｗ）を大幅に上回る場合には粒度がより大きくなる可能性があり、その結果、一般に配合物は混濁する。したがって、ある態様において、油の量はタキサンの量の約３倍未満（ｗ／ｗ）、またはタキサンの量の約２．５倍に等しいかもしくはそれ未満（ｗ／ｗ）、またはタキサンの量の約２倍に等しいかもしくはそれ未満（ｗ／ｗ）、またはタキサンの量の約１．５倍に等しいかもしくはそれ未満（ｗ／ｗ）であり、あるいはタキサンの量にほぼ等しく（ｗ／ｗ）、あるいはタキサンの量のほぼ半分（ｗ／ｗ）である。
【００３８】
[0029]  ナノ分散配合物中には非イオン界面活性剤も存在し、それは１種類以上の非イオン界面活性剤を含むことができる。着目される界面活性剤には、医薬配合物に使用できるいずれかのタイプの非イオン界面活性剤が含まれる。着目される非イオン界面活性剤にはポリオキシアルキレンコポリマーおよびソルビタン脂肪酸エステルが含まれるが、これらに限定されない。ある態様において、ソルビタン脂肪酸エステルは下記のものである：ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（たとえば、ポリオキシエチレンソルビタントリステアレート（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）  ６５）；ポリオキシエチレンソルビタントリオレエート（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）  ８５）；ポリエチレングリコール４００モノステアレート；ポリソルベート６０；（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）  ６０）；ポリオキシエチレンモノステアレート（Ｍｙｒｊ（登録商標）  ４９）；ポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）  ８０）；ポリソルベート４０（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）  ４０）；およびポリソルベート２０（Ｔｗｅｅｎ  ２０））、またはソルビタン脂肪酸エステル（たとえば、ソルビタントリオレエート（Ｓｐａｎ（登録商標）  ８５）；ソルビタントリステアレート（Ｓｐａｎ（登録商標）  ６５）；ソルビタンセスキオレエート（Ａｒｌａｃｅｌ（登録商標）  ８３）；グリセリルモノステアレート；ソルビタンモノオレエート（Ｓｐａｎ（登録商標）  ８０）；ソルビタン  モノステアレート（Ｓｐａｎ（登録商標）  ６０）；ソルビタンモノパルミテート（Ｓｐａｎ（登録商標）  ４０）；およびソルビタンモノラウレート（Ｓｐａｎ（登録商標）  ２０））。ある態様において、非イオン界面活性剤はポリソルベート８０である。ある態様において、ポリソルベート８０は精製グレードのものである。
【００３９】
[0030]  ナノ分散配合物中の非イオン界面活性剤の量は多様であってよい。ある場合には、ナノ分散配合物中の非イオン界面活性剤の量は４０重量％以上である。ある場合には、非イオン界面活性剤は約４０から約７５重量％まで、または約５０から約６５重量％まで、または約５０から約６０重量％まで、または約５０から約５７重量％まで、約５０から約５５重量％まで、または約５７から約６５重量％までの範囲の量で存在する。本発明のナノ分散配合物中の油と界面活性剤の組合わせの重量比は多様であってよく、ある場合には、約１／１００、または１／５０、または１／４０、または１／３０、または１／２０、または１／１０、または１／８、または１／６、または１／４、または１／２、または１／１である。
【００４０】
[0031]  本発明のナノ分散配合物はさらに非水溶媒を含有し、それは１種類以上の非水溶媒を含有することができる。着目される非水溶媒には下記のものが含まれるが、それらに限定されない：プロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコール（たとえば、ＰＥＧ  ３００、ＰＥＧ  ４００、ＰＥＧ  ６００、ＰＥＧ  ８００、ＰＥＧ  １０００など；特定の態様において、ポリエチレングリコールを用いる場合、それは１０００以下の平均分子量をもつ）、グリセリン、トリアセチン(triacetin)、ジメチルイソソルビド(dimethyl isosorbide)、グリコフロール(glycofurol)、炭酸プロピレン、ジメチルアセトアミド、またはその混合物。ある態様において、非水溶媒はポリエチレングリコールである。ある態様において、非水溶媒はポリエチレングリコール４００である。ある態様において、ポリエチレングリコールは０℃より低い融点をもつ。ある態様において、非水溶媒はポリエチレングリコール３００である。
【００４１】
[0032]  非水溶媒は多様な量で存在することができ、ある場合には、約２０から約６０重量％まで、または約３５から約４５重量％までの範囲の量で存在し、約３５から約４０重量％まで、または約４０から約４５重量％までの範囲の量が含まれる。
【００４２】
[0033]  本発明の配合物において、非イオン界面活性剤の量（ｗ／ｗ）は配合物中の非水溶媒の量にほぼ等しいか、もしくはより多く（ｗ／ｗ）、または非水溶媒の量の約９５％より多く（ｗ／ｗ）なければならない；あるいは、言い換えると非イオン界面活性剤と非水溶媒の重量比は０．９５以上である。実施例に示すように、そのような量で用いると、配合物の安定性が増す。
【００４３】
[0034]  本発明のナノ分散液において、ナノ分散配合物中の油と非水溶媒の組合わせ重量比は多様であってよく、ある場合には、１／１００、または１／５０、または１／４０、または１／３０、または１／２０、または１／１０、または１／７、または１／５、または１／３、または１／１である。
【００４４】
[0035]  ナノ分散配合物は、さらに有機酸成分を含む。有機酸成分には、有機酸および／または有機酸緩衝液（すなわち、有機酸およびそれの共役塩基（またはその塩））を含めることができる。したがって、ある場合には、有機酸緩衝液は有機酸およびそれの共役塩基の塩を含む。有機酸成分の基礎となりうる着目される有機酸には、非水溶媒に可溶性である（使用量で）ものが含まれる。具体例には、乳酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸および酢酸が含まれる。
【００４５】
[0036]  ある場合には、有機酸成分は乳酸／乳酸ナトリウム成分であり、したがって、その成分は乳酸および乳酸ナトリウムの両方を含有する。ナトリウム塩以外の乳酸塩も使用でき、この開示に含まれる。有機酸は吸湿性である可能性があり、少量または痕跡量の水を含有する場合があるので、乳酸および／または乳酸ナトリウムを使用前に購入するか、または実質的に脱水することができる。ある場合には、乳酸／乳酸ナトリウム成分は約０．３から３重量％まで、または約０．３から約２重量％まで、または約０．３から約１．５重量％まで、または約０．５から約１．５重量％まで、または約０．８から約１．２重量％まで、または約０．８から約１重量％までの範囲、または約１重量％の量で存在する。
【００４６】
[0037]  他の例において、有機酸成分、たとえば乳酸、クエン酸または酢酸は、有意量のそれの共役塩基（またはその塩）を含有しない。さらに、ある態様において、ここに開示するナノ分散配合物は緩衝液または鉱酸を含有しない。ある態様において、有機酸成分は乳酸である。乳酸はＤ−もしくはＬ−乳酸、またはその混合物であってもよい。ある態様において、有機酸はクエン酸である。クエン酸を使用前に購入し、または実質的に脱水することができる。クエン酸は無水であってもよい。有機酸は多様な量で存在することができ、ある場合には、約０．３から約３重量％まで、または約０．３から約１重量％まで、または約０．３から約０．６重量％まで、または約０．４から約０．５重量％まで、または約０．５から約１重量％まで、または約０．７から約１重量％までの範囲、または約０．８重量％の量で存在する。
【００４７】
[0038]  ある態様において、本明細書の開示内容は、下記のものを含む非水、無エタノールのドセタキセル液体ナノ分散配合物を提供する：ドセタキセル、約１から約５重量％までの範囲の量のダイズ油、約５０から約６０重量％までの範囲の量のポリソルベート８０、約３５から約４５重量％までの範囲の量のポリエチレングリコール、および０．３から１重量％までの範囲の量の乳酸もしくは乳酸緩衝液またはクエン酸；非イオン界面活性剤の重量は非水溶媒の重量に等しいか、またはそれより多い。
【００４８】
[0039]  他の態様において、本明細書の開示内容は、下記のものを含む非水、無エタノールのドセタキセル液体ナノ分散配合物を提供する：ドセタキセル、約１から約５重量％までの範囲の量の中鎖トリグリセリド、約５０から約６０重量％までの範囲の量のポリソルベート８０、約３５から約４５重量％までの範囲の量のポリエチレングリコール、および０．３から１重量％までの範囲の量の乳酸もしくは乳酸緩衝液またはクエン酸；非イオン界面活性剤の重量は非水溶媒の重量に等しいか、またはそれより多い。
【００４９】
[0040]  前記のナノ分散配合物は、一般に約４より低い、または約３．５より低い、または約３．４より低い、または約３．３より低い、または約３．２５より低い、または約３．２より低い、または約３．１より低い、または約３．０から約３．１までのｐＨをもつ。
【００５０】
ドセタキセルナノ分散配合物
[0041]  本発明の観点は、ドセタキセルナノ分散配合物を含む。ある態様において、ナノ分散配合物は非水、無エタノールのドセタキセル液体組成物であり、それを水性媒体と組み合わせるとドセタキセル希釈溶液が得られる。本発明のこの態様の非水液体ナノ分散配合物は、ドセタキセル、油、非イオン界面活性剤、非水溶媒、および有機酸を含み、その有機酸は非水溶媒に可溶性であり、かつ実質的に共役塩基を含まない。特定の態様において、本発明の態様の非水液体ナノ分散配合物は、本質的にドセタキセル、油、非イオン界面活性剤、非水溶媒、および有機酸からなり、有機酸は非水溶媒に可溶性であり、かつ実質的に共役塩基を含まない。
【００５１】
[0042]  本明細書中で用いる用語“ナノ分散液”は、ナノサイズの粒子を含む実質的に澄明な（すなわち透明な）溶液を表わす。ある態様において、粒度は約３から約７０ｎｍまで、約５から約５０ｎｍまで、約７から約３０ｎｍまで、または約８から約１５ｎｍまでの範囲である。
【００５２】
[0043]  無水ドセタキセル、ならびにその水和物、たとえば１、２、３、４および５水和物などをドセタキセルナノ分散配合物中に使用できる。特定の態様において、ドセタキセルは無水ドセタキセルである。他の態様において、ドセタキセルはドセタキセル・３水和物である。
【００５３】
[0044]  ナノ分散配合物は有効量のドセタキセルを含有する。有効量とは、希望する結果、たとえば細胞増殖の阻害をもたらすのに十分な用量を意味する。ドセタキセルの有効量は、約０．１から約５重量％まで、または約０．５から約５重量％（重量パーセント）まで、または約０．５から約３重量％まで、または約１から約３重量％までの範囲であってもよく、あるいは約２重量％である。したがって、特定の態様において、無水ドセタキセルまたはドセタキセル・３水和物はナノ分散配合物中に約０．１から約５重量％まで、または約０．５から約５重量％まで、または約０．５から約３重量％まで、または約１から約３重量％までの範囲で存在し、あるいは約２重量％である。配合物中のタキサンの濃度は多様であってよく、ある態様において、約３０ｍｇ／ｍｌ以下、約２５ｍｇ／ｍｌ以下、約２０ｍｇ／ｍｌ以下、約１０ｍｇ／ｍｌ以下、約１ｍｇ／ｍｌ以下であり、あるいは約０．０５から約２０ｍｇ／ｍｌまで、約０．５から約２０ｍｇ／ｍｌまで、約１から約２０ｍｇ／ｍｌまで、約５から約２０ｍｇ／ｍｌまで、約０．０５から約２５ｍｇ／ｍｌまで、約０．５から約２５ｍｇ／ｍｌまで、約１から約２５ｍｇ／ｍｌまで、または約５から約２５ｍｇ／ｍｌまでの範囲である。ある態様において、タキサンの重量は活性部分（たとえば、ドセタキセル・３水和物においてはドセタキセル）を基準とする。ある態様において、タキサンは無水ドセタキセルまたはドセタキセル・３水和物である。
【００５４】
[0045]  本明細書中で用いる用語“非水”は、含水量が約３重量％以下の配合物を表わすものとする。含有水は配合物中の１種類以上の成分、たとえば有機酸成分に由来し、あるいはドセタキセル・３水和物を用いる場合にはそれに結合する水に由来する可能性がある。ある態様において、配合物は約３重量％未満の水、または約２．５重量％未満の水、または約２重量％未満の水、または約１．５重量％未満の水、または約１重量％未満の水、または約０．５重量％未満の水、または約０．１重量％未満の水、または約０．０１％重量％未満の水、または約０．００５重量％未満の水を含む。
【００５５】
[0046]  同様にナノ分散配合物中に存在するのは、１種類以上の油から構成される油成分である。いずれか１つの理論により拘束されたくはないが、ナノ分散配合物中に油を含有させるのは希釈溶液を安定化するのに役立つと考えられる。着目される油は生理的に許容できるものであり、下記のものが含まれるが、それらに限定されない：単純脂質、誘導脂質、植物油および脂肪から誘導した複合脂質、動物の油および脂肪、ならびに鉱油、またはその混合物；油は天然または合成のいずれかであってもよい。
【００５６】
[0047]  特定の態様において、油には下記のものが含まれるが、それらに限定されない：植物油、たとえばダイズ油、オリーブ油、ゴマ油、ヒマシ油、トウモロコシ油、ラッカセイ油、サフラワー油、ブドウ種油およびユーカリ油、中鎖脂肪酸エステル、低鎖脂肪酸エステル、トリグリセリドなど。着目される動物油および動物脂肪には、タラ肝油、アザラシ油、サーディン油、ドコサヘキサエン酸およびエイコサペンタエン酸が含まれるが、これらに限定されない。これらのタイプの油のうち１種類または２種類以上の組合わせを使用できる。たとえば、本発明の配合物のある態様は、ダイズ油、オリーブ油、ゴマ油、またはその組合わせを含有する。他の態様は、ダイズ油、オリーブ油、またはその組合わせを含有する。高度に精製した油および脂肪を特定の態様に使用できる。ある態様において、油はダイズ油である。
【００５７】
[0048]  本明細書に開示する配合物に用いる油には、中鎖脂肪酸のポリオールエステルも含まれる。用語“中鎖脂肪酸のポリオールエステル”は、グリセロール、プロピレングリコールまたは他の開鎖ポリオール、たとえばポリエチレングリコールが、中鎖脂肪酸、たとえば炭素原子６〜１２個の鎖長をもつ脂肪酸と反応したエステルおよび混合エステルを含むものとする。ある態様において、中鎖脂肪酸のポリオールエステルは、Ｃ８−Ｃ１０脂肪酸のトリグリセリドまたはジグリセリド、たとえばヤシ油の分画から商業的に得られるものである。この記載の市販製品は、商品名“ＮＥＯＢＥＥ（登録商標）”、“ＯＤＯ（登録商標）”、“Ｐａｎａｃｅｔ（登録商標）”、“Ｍｉｇｌｙｏｌ（登録商標）”および“Ｃａｐｔｅｘ（登録商標）３００”で販売されており、それらは主量のＣ８脂肪酸（カプリル酸）トリグリセリドおよびＣ１０脂肪酸（カプリン酸）トリグリセリドを副量のＣ６およびＣ１４脂肪酸トリグリセリドと共に含む。ある態様において、油はＮＥＯＢＥＥ（登録商標）である。
【００５８】
[0049]  特定の態様において、油は配合物の約２０重量％以下である。ある態様において、ナノ分散配合物中の油の量は約０．５から約２０重量％まで、または約１から約２０重量％まで、または約１から約１０重量％までの範囲である。特定の態様において、油は約１から約５重量％までの範囲の量で存在する。他の態様において、油は約１から約３重量％までの範囲、または約２重量％の量で存在する。特定の態様において、ナノ分散配合物中の油の量は、配合物中のドセタキセルの量を基準として計算される。たとえば、ある態様において、油の量がドセタキセルの量（ｗ／ｗ）を大幅に上回る場合には粒度がより大きくなる可能性があり、その結果、一般に配合物は混濁する。したがって、ある態様において、油の量はドセタキセルの量の約３倍未満（ｗ／ｗ）、またはドセタキセルの量の約２．５倍に等しいかもしくはそれ未満（ｗ／ｗ）、またはドセタキセルの量の約２倍に等しいかもしくはそれ未満（ｗ／ｗ）、またはドセタキセルの量の約１．５倍に等しいかもしくはそれ未満（ｗ／ｗ）であり、あるいはドセタキセルの量にほぼ等しく（ｗ／ｗ）、あるいはドセタキセルの量のほぼ半分（ｗ／ｗ）である。
【００５９】
[0050]  ナノ分散配合物中には非イオン界面活性剤も存在し、それは１種類以上の非イオン界面活性剤を含むことができる。着目される界面活性剤には、医薬配合物に使用できるいずれかのタイプの非イオン界面活性剤が含まれる。着目される非イオン界面活性剤にはポリオキシアルキレンコポリマーおよびソルビタン脂肪酸エステルが含まれるが、これらに限定されない。ある態様において、ソルビタン脂肪酸エステルは下記のものである：ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（たとえば、ポリオキシエチレンソルビタントリステアレート（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）  ６５）；ポリオキシエチレンソルビタントリオレエート（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）  ８５）；ポリエチレングリコール４００モノステアレート；ポリソルベート６０；（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）  ６０）；ポリオキシエチレンモノステアレート（Ｍｙｒｊ（登録商標）  ４９）；ポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）  ８０）；ポリソルベート４０（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）  ４０）；およびポリソルベート２０（Ｔｗｅｅｎ  ２０））、またはソルビタン脂肪酸エステル（たとえば、ソルビタントリオレエート（Ｓｐａｎ（登録商標）  ８５）；ソルビタントリステアレート（Ｓｐａｎ（登録商標）  ６５）；ソルビタンセスキオレエート（Ａｒｌａｃｅｌ（登録商標）  ８３）；グリセリルモノステアレート；ソルビタンモノオレエート（Ｓｐａｎ（登録商標）  ８０）；ソルビタン  モノステアレート（Ｓｐａｎ（登録商標）  ６０）；ソルビタンモノパルミテート（Ｓｐａｎ（登録商標）  ４０）；およびソルビタンモノラウレート（Ｓｐａｎ（登録商標）  ２０））。ある態様において、非イオン界面活性剤はポリソルベート８０である。ある態様において、ポリソルベート８０は精製グレードのものである。
【００６０】
[0051]  このナノ分散配合物中の非イオン界面活性剤の量は多様であってよい。ある場合には、ナノ分散配合物中の非イオン界面活性剤の量は約４０重量％以上である。ある場合には、非イオン界面活性剤は約４０から約７５重量％まで、または約５０から約６５重量％まで、または約５０から約６０重量％まで、または約５０から約５７重量％まで、または約５７から約６５重量％までの範囲の量で存在する。本発明のナノ分散配合物中の油と界面活性剤の組合わせの重量比は多様であってよく、ある場合には、約１／１００、または１／５０、または１／４０、または１／３０、または１／２０、または１／１０、または１／８、または１／６、または１／４、または１／２、または１／１である。
【００６１】
[0052]  ある場合には、本発明のナノ分散配合物はさらに非水溶媒を含有し、それは１種類以上の非水溶媒を含有することができる。着目される非水溶媒には下記のものが含まれるが、それらに限定されない：プロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコール（たとえば、ＰＥＧ  ３００、ＰＥＧ  ４００、ＰＥＧ  ６００、ＰＥＧ  ８００、ＰＥＧ  １０００など；特定の態様において、ポリエチレングリコールを用いる場合、それは１０００以下の平均分子量をもつ）、グリセリン、トリアセチン、ジメチルイソソルビド、グリコフロール、炭酸プロピレン、ジメチルアセトアミド、またはその混合物。ある態様において、非水溶媒はポリエチレングリコールである。ある態様において、非水溶媒はポリエチレングリコール４００である。ある態様において、ポリエチレングリコールは０℃より低い融点をもつ。ある態様において、非水溶媒はポリエチレングリコール３００である。
【００６２】
[0053]  非水溶媒は多様な量で存在することができ、ある場合には、約２０から約６０重量％まで、または約３５から約４５重量％までの範囲の量で存在し、約３５から約４０重量％まで、または約４０から約４５重量％までの範囲の量が含まれる。ナノ分散配合物中の油と非水溶媒の組合わせの重量比は多様であってよく、ある場合には、約１／１００、または約１／５０、または約１／４０、または約１／３０、または約１／２０、または約１／１０、または約１／７、または約１／５、または約１／３、または約１／１である。
【００６３】
[0054]  ある場合には、非水溶媒の量は配合物中の非イオン界面活性剤の量を基準として決定される。そのような場合、非イオン界面活性剤の量（ｗ／ｗ）は配合物中の非水溶媒の量にほぼ等しいかもしくはより多く（ｗ／ｗ）、または非水溶媒の量の約９５％より多く（ｗ／ｗ）なければならない；あるいは、言い換えると非イオン界面活性剤と非水溶媒の重量比は約０．９５以上である。実施例に示すように、そのような量で用いると、配合物の安定性が増す。
【００６４】
[0055]  ここに開示するナノ分散配合物は、さらに有機酸成分を含む。ここで用いる有機酸は、非水、無エタノール配合物に可溶性であり（使用量で）、いずれか有意量のそれの共役塩基（またはその塩）を含有しない（すなわち、実質的に含まない）。ある態様において、有機酸は約５％未満、または約４％未満、または約３％未満、または約２％未満、または約１％未満、または約０．５％未満、または約０．１％未満、または約０．０５％未満、または約０．０１％未満のそれの共役塩基（またはその塩）を含有する。有機酸成分の基礎となりうる着目される有機酸には、乳酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸および酢酸が含まれる。ある態様において、ここに開示するナノ分散配合物は、緩衝液または鉱酸を含有しない。ある態様において、有機酸成分は乳酸である。乳酸はＤ−もしくはＬ−乳酸、またはその混合物であってよい。ある態様において、有機酸成分はクエン酸である。クエン酸は無水クエン酸であってもよい。
【００６５】
[0056]  有機酸は多様な量で存在することができ、ある場合には、約０．３から約３重量％まで、または約０．３から約１重量％まで、または約０．３から約０．６重量％まで、または約０．４から約０．５重量％まで、または約０．５から約１重量％まで、または約０．７から約１重量％までの範囲、または約０．８重量％の量で存在する。
【００６６】
[0057]  ある態様において、本明細書の開示内容は、下記のものを含む非水、無エタノールのドセタキセル液体ナノ分散配合物を提供する：ドセタキセル、約１から約５重量％までの範囲の量のダイズ油、約５０から約６０重量％までの範囲の量のポリソルベート８０、約３５から約４５重量％までの範囲の量のポリエチレングリコール、および約０．３から約１重量％までの範囲の量のクエン酸または乳酸；クエン酸はシトレートを実質的に含まず、あるいは乳酸はラクテートを実質的に含まない。
【００６７】
[0058]  他の態様において、本明細書の開示内容は、下記のものを含む非水、無エタノールのドセタキセル液体ナノ分散配合物を提供する：ドセタキセル、約１から約５重量％までの範囲の量の中鎖トリグリセリド、約５０から約６０重量％までの範囲の量のポリソルベート８０、約３５から約４５重量％までの範囲の量のポリエチレングリコール、および０．３から１重量％までの範囲の量のクエン酸または乳酸；クエン酸はシトレートを実質的に含まず、あるいは乳酸はラクテートを実質的に含まない。
【００６８】
[0059]  ナノ分散配合物は、約３．５より低い、または約３．４より低い、または約３．３より低い、または約３．２５より低い、または約３．２より低い、または約３．１より低い、または約３．０から約３．１までのｐＨをもつ。
【００６９】
タキサンナノ分散配合物の調製方法
[0060]  ナノ分散配合物は、いずれか好都合なプロトコルに従って調製できる。よって、希望するナノ分散液の成分を、希望するナノ分散液の調製に十分な条件下で混和することができる。したがって、ある量のタキサン、油、非イオン界面活性剤、非水溶媒、および有機酸成分（有機酸成分は非水溶媒に可溶性であり、かつ非イオン界面活性剤の重量は非水溶媒の重量に等しいかまたはそれより多い）をナノ分散液の調製に十分な条件下で混和することができる。これらの成分はいずれか好都合な順序で混和できる。これらの成分を、いずれか好都合な温度、たとえば室温または高められた温度、たとえば３０から９５℃まで、または５０から６０℃まで、または７０から８０℃までの範囲の温度で混和することができる。これらの成分のうちあるものを互いに混和し、次いで一緒に混和するか、あるいは全成分を実質的に同時に混和することができる。たとえば、ドセタキセル；油；非イオン界面活性剤；非水溶媒；および有機酸のうちいずれか１種類をまず他の４成分のうちの１種類の一部または全部と混和し、続いてこれらの成分のうち他のものを他の４成分のうちの１種類の一部または全部と混和する、など；続いてこれら２種類または混和物を混合して最終組成物を得ることができる。あるいは、全成分を実質的に同時に添加することができる。ある態様において、ドセタキセルを他の４成分の一部または全部に添加し、続いてこの混和物を添加して最終組成物を得る。ある態様において、油を他の４成分の一部または全部に添加し、続いてこの混和物を添加して最終組成物を得る。ある態様において、非イオン界面活性剤を他の４成分の一部または全部に添加し、続いてこの混和物を添加して最終組成物を得る。ある態様において、非水溶媒を他の４成分の一部または全部に添加し、続いてこの混和物を添加して最終組成物を得る。ある態様において、有機酸を他の４成分の一部または全部に添加し、続いてこの混和物を添加して最終組成物を得る。たとえば、有機酸を非水溶媒に溶解した後、他の成分と混合することができる。ナノ分散液を調製するために、混和は多様な掻き混ぜまたは混合の様式、たとえば撹拌、音波処理などを含むことができる。個々の調製方法に応じて、ナノ分散組成物の調製に際して、水性溶媒、たとえば水などを用いてもよく、用いなくてもよい。
【００７０】
[0061]  １態様において、ナノ分散配合物は水性溶媒を用いずに調製される。これらの態様において、希望する量のナノ分散液の成分、たとえばタキサン、油、非イオン界面活性剤、非水溶媒、および有機酸成分を混和する。混和には、ナノ分散液を調製するための多様な掻き混ぜ様式、たとえば撹拌、音波処理などを含めることができる。混合を促進するために所望により熱を用いてもよいが、ある態様において、混和は周囲温度で実施される。特定の態様において、ナノ分散液は澄明である。澄明である(clear)とは、ナノ分散液が透明な(transparent)液体ではないとしても半透明(translucent)であること、すなわちその液体が透き通っている(pellucid)ことを意味する。
【００７１】
[0062]  ある場合には、ナノ分散液調製プロトコルは、水性溶媒、たとえば純水の使用を含む。これらの例では、水性配合物が調製され、それはタキサン、油、非イオン界面活性剤、非水溶媒、有機酸成分、および水性溶媒、たとえば水などを含有する。特定の態様において、水性配合組成物は澄明である。澄明であるとは、ナノ分散液が透明な液体ではないとしても半透明であること、すなわちその液体が透き通っていることを意味する。したがって、初期調製物は混濁してはいない。ある場合には、初期組成物の粒度は約３から約７０ｎｍまで、たとえば約５から約５０ｎｍまでの範囲であり、約７から約３０ｎｍまで、たとえば約８から約１５ｎｍまでの範囲が含まれる。特定の態様において着目されるものは、透明な（たとえば、前記のように）初期組成物であって、約７０ｎｍ以下、たとえば約５０ｎｍ以下の粒度をもつものであり、約３０ｎｍ以下、約２５ｎｍ以下、約２０ｎｍ以下、および約１５ｎｍ以下の粒度が含まれる。これらの態様において、最終工程として水を組成物から除去して最終的な非水ナノ分散液を調製することができる。水の除去はいずれか好都合なプロトコルを用いて、たとえば圧力調節および／または温度調節の組合わせ、たとえば加熱により達成できる。
【００７２】
[0063]  調製方法は特定の温度、たとえば約３０℃から約９５℃まで、約５０℃から約６０℃まで、約６０℃から約７０℃まで、または約７０℃から約８０℃までの範囲の温度で実施できる。具体例を後記の実施例のセクションに提示する。
【００７３】
[0064]  ある態様において、本明細書に開示する無エタノールのタキサンナノ分散配合物の調製方法は、水および／またはエタノールの添加、それに続くその除去を含まない。したがって、非水、無エタノールのタキサンナノ分散配合物は配合プロセスで水またはエタノールのいずれとも接触していないので、それは実質的に水を含まず（すなわち、約３％未満）、かつエタノールを含まない。ある態様において、配合物は本質的に水を含まない（すなわち、約１％未満）。さらに、特定の態様において、配合物はいずれか検出可能な量のエタノールを含まない。その結果、安定な配合物が得られ、それはエタノールに対して有害反応を伴なう対象に適切となることができる。ある態様において、配合物は活性炭を含有しない。
【００７４】
[0065]  所望により、ある量のナノ分散液を個別用量容器、たとえばバイアルに装填することができ、それは輸送、貯蔵および取扱いに際してナノ分散液を保持し、それを無菌状態に維持する。装填段階の前または途中で、細菌またはウイルスをいずれも除去するのに十分なほど小さい細孔サイズをもつサブミクロンの滅菌フィルター（たとえば、０．２μｍの親水性フィルター）にナノ分散液を通すことができる。着目される滅菌フィルターには親水性フィルターが含まれるが、これらに限定されない。ある態様において、フィルターはＣＡ（酢酸セルロース）メンブレンフィルター、ＰＴＦＥ（ポリテトラフルオロエチレン）メンブレンフィルター、ＰＶＤＦ（ポリフッ化ビニリデンまたはポリ二フッ化ビニリデン）メンブレンフィルターまたはＰＥＳ（ポリエーテルスルホン）メンブレンフィルターであってもよい。
【００７５】
[0066]  本明細書中で用いる用語“バイアル”は、ナノ分散配合物を保持するために用いられるいずれかの容器を表わす。多くの医薬用バイアルが透明なガラスで作成され、それは収容した薬物の目視検査（使用できる状態にある場合にそれがなお澄明で、非カラメル化、非崩壊形態であることを確認するために）および容器自体の目視検査（それが壁の１つに、収容された薬物の無菌性を危うくしまたは破壊する可能性のあるヘアライン亀裂をもたないことを確認するために）を含めた幾つかの利点をもつ。多様なタイプの医薬用バイアルが知られている。単一チャンバーバイアルはゴムまたはプラスチックのプラグでシールでき、それにより皮下注射針をゴムシールに突き通すことが可能になる。例には、適切なストッパー（たとえば、テフロン(Teflon)コーティング）を備えたいずれかの水解安定ガラス、たとえばホウケイ酸タイプＩまたはソーダライムシリカタイプＩＩガラスバイアルが含まれる。あるいは、単一チャンバーバイアルを脆くて壊れやすい材料で作成し、水溶液（たとえば、静注バッグ内の生理食塩水またはデキストロース溶液）を収容できるシールしたバッグの内側に入れることができる；このタイプのバイアルを破壊すると、それはその内容物をシール状態が維持されたバッグ内へ混合のために放出するであろう。さらに他の態様において、２チャンバーバイアルまたはこれに類する構造物、たとえば、Published United States Application Publication No. 2003/0099674およびU.S. Pat. No. 4,781,354に記載されたものを使用できる。本明細書に開示するタキサン配合物を調製するための他の方法は、Published United States Application Publication No. 2011/0269829にあり、それの全体を本明細書に援用する。
【００７６】
[0067]  所望により、ナノ分散配合物を水性媒体と混和する前に、ある期間貯蔵することができる。このナノ分散液の貯蔵期間は多様であってよく、貯蔵期間は１年以上、たとえば２年以上であってもよく、３年以上が含まれる。貯蔵条件は多様であってよいが、ある場合には貯蔵条件は約５から６０℃までの範囲、たとえば５℃、たとえば約８から４０℃までの範囲、たとえば約２５℃の温度を特徴とする。タキサン有効薬剤の活性は、貯蔵期間中、実質的に保存されるので、ナノ分散配合物は貯蔵安定性である。したがって、貯蔵後の輸液中のタキサン有効薬剤の活性は、乾燥させる前のナノ分散液中のものと実質的に同じであり、その際、たとえばＨＰＬＣにより測定できるように、ナノ分散液と希釈溶液の活性の差の大きさは約１５％以下、たとえば約１０％以下であり、約５％以下が含まれる。
【００７７】
[0068]  実施例に示すように、本明細書の開示によるナノ分散配合物は、４０℃で少なくとも６か月間は安定である（参照：実施例３および６）。ナノ分散配合物の安定性は当技術分野で既知の方法により、たとえばタキサン（たとえば、ドセタキセル）ピークの回収率をＨＰＬＣにより測定することによって判定できる。ある態様において、ナノ分散配合物は約４０℃で６か月後に約９５％より多い、または約９６％より多い、または約９７％より多い、または約９８％より多い、または約９９％より多いタキサン（たとえば、ドセタキセル）回収率を示す。回収率は配合物中のドセタキセルの測定量を基準として計算され、それは必ずしも配合物に添加したドセタキセルの量ではない（したがって、ドセタキセル中の不純物からの潜在誤差はいずれも排除される）。
【００７８】
ドセタキセルナノ分散配合物の調製方法
[0069]  ナノ分散配合物は、いずれか好都合なプロトコルに従って調製できる。よって、希望するナノ分散液の成分を、希望するナノ分散液の調製に十分な条件下で混和することができる。したがって、ある量のドセタキセル、油、非イオン界面活性剤、非水溶媒、および有機酸（有機酸は非水溶媒に可溶性であり、かついずれかの共役塩基を実質的に含まない）をナノ分散液の調製に十分な条件下で混和することができる。これらの成分はいずれか好都合な順序で混和することができる。これらの成分を、いずれか好都合な温度、たとえば室温または高められた温度、たとえば約３０から約９５℃まで、約４０から約６０℃まで、約５０から約６０℃まで、または約７０から約８０℃までの範囲の温度で混和することができる。これらの成分のうちあるものを互いに混和し、次いで一緒に混和するか、あるいは全成分を実質的に同時に混和することができる。たとえば、ドセタキセル；油；非イオン界面活性剤；非水溶媒；および有機酸のうちいずれか１種類をまず他の４成分のうちの１種類の一部または全部と混和し、続いてこれらの成分のうち他のものを他の４成分のうちの１種類の一部または全部混和する、など；続いてこれら２種類または混和物を混合して最終組成物を得ることができる。あるいは、全成分を実質的に同時に添加することができる。ある態様において、ドセタキセルを他の４成分の一部または全部に添加し、続いてこの混和物を添加して最終組成物を得る。ある態様において、油を他の４成分の一部または全部に添加し、続いてこの混和物を添加して最終組成物を得る。ある態様において、非イオン界面活性剤を他の４成分の一部または全部に添加し、続いてこの混和物を添加して最終組成物を得る。ある態様において、非水溶媒を他の４成分の一部または全部に添加し、続いてこの混和物を添加して最終組成物を得る。ある態様において、有機酸を他の４成分の一部または全部に添加し、続いてこの混和物を添加して最終組成物を得る。希望するナノ分散液を調製するために、混和は多様な掻き混ぜまたは混合の様式、たとえば撹拌、音波処理などを含むことができる。
【００７９】
[0070]  前記に示したように、ドセタキセル、油、非イオン界面活性剤、非水溶媒および有機酸（その有機酸は非水溶媒に可溶性であり、かついずれかの共役塩基を実質的に含まない）を含有する初期ナノ分散液を調製する。特定の態様において、初期ナノ分散液は澄明である。澄明であるとは、ナノ分散液が透明な液体ではないとしても半透明であること、すなわちその液体が透き通っていることを意味する。したがって、初期調製物は混濁してはいない。ドセタキセル初期組成物前駆体から調製できるナノ分散液に関するさらなる詳細を以下に提示する。
【００８０】
[0071]  ある態様において、本明細書の開示内容は、本明細書に開示する非水、無エタノールのドセタキセルナノ分散配合物の調製方法を提供し、この方法は、ドセタキセル、油、非イオン界面活性剤、非水溶媒および有機酸を混和し;そしてその生成物を滅菌して、非水、無エタノールのドセタキセルナノ分散配合物を得ることを含む。
【００８１】
[0072]  調製方法は、特定の温度、たとえば約３０から約９５℃まで、約４０から約６０℃まで、約５０から約６０℃まで、約６０から約７０℃まで、または約７０から約８０℃までの範囲の温度で実施できる。具体例を後記の実験のセクションに提示する。
【００８２】
[0073]  ある態様において、本明細書に開示する非水、無エタノールのドセタキセルナノ分散配合物の調製方法は、水および／またはエタノールの添加、それに続くその除去を含まない。したがって、非水、無エタノールのドセタキセルナノ分散配合物は配合プロセスで水またはエタノールのいずれとも接触していないので、それは実質的に水を含まず（すなわち、約３％未満）、かつエタノールを含まない。ある態様において、配合物は本質的に水を含まない（すなわち、約１％未満）。さらに、特定の態様において、配合物はいずれか検出可能な量のエタノールを含まない。その結果、安定な配合物が得られ、それはエタノールに対して有害反応を伴なう対象に適切となることができる。ある態様において、配合物は活性炭を含有しない。
【００８３】
[0074]  所望により、タキサンナノ分散配合物の調製方法に記載したものと類似の方法で、ある量のナノ分散液を個別用量に装填することができる。
【００８４】
ドセタキセルおよびタキサンの希釈溶液および使用方法
[0075]  たとえば前記に従ってナノ分散配合物を調製した後、対象への投与を希望する時点で、投与量のナノ分散液を水性媒体と混和して、使用に適した希釈溶液を調製することができる。投与量のナノ分散配合物をいずれか適切な水性媒体と混和することができ、その際、着目される水性媒体には下記のものが含まれるが、それらに限定されない：脱イオン水、ＵＳＰ注射用水(water for injection)（ＷＦＩ）、塩類溶液、輸液、生理的溶液など。ある態様において、水性媒体は０．９％塩化ナトリウム水溶液または５％デキストロースもしくはグルコース水溶液を含む。希釈溶液の調製に際して用いる液体とナノ分散液（高粘度液体）の比は多様であってよく、特定の態様において、約０．５から約３００まで、たとえば約１から約１００まで、約２から約５０まで、または約２から約２０までの範囲であり、約２から約１０までの範囲が含まれる。ある場合には、水性媒体と混和するナノ分散配合物の投与量は、約１００から約１２００ｇまで、たとえば約３００から約６００ｇまでの範囲であり、投与量と混和する水性媒体の量は、約１００から約１２００ｍｌまで、たとえば約２５０から約６００ｍｌまでの範囲である。希釈溶液の調製に際して用いるドセタキセル液体とナノ分散液（高粘度液体）の比は多様であってよく、特定の態様において、０．５から３００まで、たとえば１から１００まで、２から５０まで、または２から２０までの範囲であり、２から１０までを含む。ある場合には、水性媒体と混和するナノ分散配合物の投与量は、１００から１２００ｇまで、たとえば３００から６００ｇまでの範囲であり、投与量と混和する水性媒体の量は、１００から１２００ｍｌまで、たとえば２５０から６００ｍｌまでの範囲である。
【００８５】
[0076]  ナノ分散配合物から調製した希釈溶液は液体調製物であり、これは、第１液体が混合しない第２液体中における、１種類の液体の小粒子（すなわち、小球）の懸濁液である。タキサン希釈溶液中に存在する水は、いずれか好都合な水であってよく、これには脱イオン水、ＵＳＰ注射用水（ＷＦＩ）などが含まれる。
【００８６】
[0077]  混和プロトコルは多様であってよく、その際、たとえば撹拌によるもの、ナノ分散液と水性媒体の両方を収容したバッグの混練によるもの、などの掻き混ぜを採用できる。
【００８７】
[0078]  希釈溶液は、タキサン、油成分、非イオン界面活性剤成分、非水溶媒成分、および水性媒体を含有する。特定の態様において、希釈溶液は澄明である。澄明であるとは、その希釈溶液が透明な液体ではないとしても半透明であること、すなわちその液体が透き通っていることを意味する。したがって、たとえば懸濁液が出現するであろうから、希釈溶液は混濁しない。タキサンナノ分散液前駆体から調製できる希釈溶液に関するさらなる詳細を以下に提示する。ある場合には、最終希釈溶液の粒度は約３から約７０ｎｍまで、たとえば約５から約５０ｎｍまでの範囲であり、約７から約３０ｎｍまで、たとえば約８から約１５ｎｍまでの範囲が含まれる。特定の態様において着目されるのは、透明な（たとえば、前記のように）希釈溶液であって、約７０ｎｍ以下、たとえば約５０ｎｍ以下の粒度をもつものであり、約３０ｎｍ以下、約２５ｎｍ以下、約２０ｎｍ以下、および約１５ｎｍ以下の粒度のものが含まれる。ある場合には、ナノ分散液と希釈溶液に粒度の差があるとすればそれは最小限であり、したがって、ナノ分散液と希釈溶液の粒度は実質的に同じである。ある場合には、ナノ分散液と希釈溶液に粒度の差があるとすればそれは約３０ｎｍ以下、たとえば約２０ｎｍ以下、約１５ｎｍ以下、約１０ｎｍ以下、または約５ｎｍ以下である。いずれか１つの理論により拘束されたくはないが、ナノ分散配合物中に油を含有させるのは希釈溶液を安定化するのに役立つと考えられる。
【００８８】
[0079]  ナノ分散配合物から調製したドセタキセル希釈溶液は液体調製物であり、これは、第１液体が混合しない第２液体中における、１種類の液体の小粒子（すなわち、小球）の懸濁液である。ドセタキセル希釈溶液中に存在する水は、いずれか好都合な水であってよく、これには脱イオン水、ＵＳＰ注射用水（ＷＦＩ）などが含まれる。
【００８９】
[0080]  ドセタキセル希釈溶液は、ドセタキセル、油、非イオン界面活性剤、非水溶媒、および有機酸（その有機酸は非水溶媒に可溶性であり、かついずれかの共役塩基を実質的に含まない）、および水性媒体を含有する。特定の態様において、ドセタキセル希釈溶液は澄明である。澄明であるとは、その希釈溶液が透明な液体ではないとしても半透明であること、すなわちその液体が透き通っていることを意味する。したがって、たとえば懸濁液が出現するであろうから、希釈溶液は混濁しない。ドセタキセルナノ分散液前駆体から調製できるドセタキセル希釈溶液に関するさらなる詳細を以下に提示する。ある場合には、最終ドセタキセル希釈溶液の粒度は約３から約７０ｎｍまで、たとえば約５から約５０ｎｍまでの範囲であり、約７から約３０ｎｍまで、たとえば約８から約１５ｎｍまでの範囲が含まれる。ある場合には、非水配合物とドセタキセル希釈溶液に粒度の差があるとすればそれは最小限であり、したがって、非水配合物とドセタキセル希釈溶液の粒度は実質的に同じである。ある場合には、非水配合物とドセタキセル希釈溶液に粒度の差があるとすればそれは約３０ｎｍ以下、たとえば約２０ｎｍ以下、約１５ｎｍ以下、約１０ｎｍ以下、または約５ｎｍ以下である。いずれか１つの理論により拘束されたくはないが、ナノ分散配合物中に油を含有させるのは希釈溶液を安定化するのに役立つと考えられる。
【００９０】
[0081]  所望により、ナノ分散配合物を水性媒体と混和する前に、ある期間貯蔵することができる。このナノ分散組成物の貯蔵期間は多様であってよく、貯蔵期間は約１年以上、たとえば約２年以上であってもよく、約３年以上が含まれる。貯蔵条件は多様であってよいが、ある場合には貯蔵条件は約５から約６０℃までの範囲、たとえば約５℃、たとえば約８から約４０℃までの範囲、たとえば約２５℃の温度を特徴とする。ドセタキセルの活性は、貯蔵期間中、実質的に保存されるので、ナノ分散配合物は貯蔵安定性である。したがって、貯蔵後のドセタキセル希釈溶液中のドセタキセルの活性は、水性媒体と混和する前のナノ分散液中のものと実質的に同じであり、その際、非水配合物とドセタキセル希釈溶液の活性の差の大きさは約１５％以下、たとえば約１０％以下であり、約５％以下が含まれる。
【００９１】
[0082]  実施例２ａに示すように、本明細書の開示によるナノ分散配合物は、約４０℃で約２か月間より長期間安定であり、約４０℃で約３か月間より長期間安定であり、または約４０℃で約６か月間より長期間安定である（参照：実施例３ａ）。これと対照的に、乳酸のみではなく乳酸緩衝液（すなわち、乳酸ナトリウムを含む乳酸）を含有する配合物は、同じ期間中に劣化の兆候を示す。クエン酸を含有する配合物も、同様に約４０℃で約２か月間より長期間安定である（参照：実施例４ａ）。したがって、ある態様において、本明細書の開示によるナノ分散配合物はクエン酸を含み、約４０℃で約２か月間より長期間安定であり、約４０℃で約３か月間より長期間安定であり、または約４０℃で約６か月間より長期間安定である。本発明のナノ分散配合物の安定性は当技術分野で既知の方法により、たとえばドセタキセルピークの低下率をＨＰＬＣにより測定することによって、あるいはドセタキセルの回収率をＨＰＬＣにより測定することによって判定できる。ある態様において、ナノ分散配合物は約４０℃で６か月後に約９５％より多い、または約９６％以上、または約９７％以上より多い、または約９８％以上より多い、または約９９％以上のドセタキセル回収率を示す。回収率は配合物中のドセタキセルの測定量を基準として計算され、それは必ずしも配合物に添加したドセタキセルの量ではない（したがって、ドセタキセル中の不純物からの潜在誤差はいずれも排除される）。
【００９２】
[0083]  希釈溶液は、生理的に許容できるｐＨをもつ。特定の態様において、希釈溶液のｐＨは約２．５から約８まで、たとえば約３から約７までの範囲であり、約３．５から約６までの範囲が含まれる。希釈溶液は実質的に澄明な（すなわち、透明な）配合物である。希釈溶液中のタキサンの濃度は多様であってよく、ある態様において、約０．０５から約１０ｍｇ／ｍｌまで、たとえば約０．２から約３ｍｇ／ｍｌまでの範囲である。希釈溶液の使用方法には、着目する標的状態に対して対象を処置するために有効な量の希釈溶液を対象に投与することが含まれる。“処置する”または“処置”は、対象を冒している状態に関連する症状を少なくとも抑制または改善することを意味する；その際、抑制および改善は、少なくとも、処置される状態と関連するあるパラメーター、たとえば疼痛などの症状の大きさの低減を表わすために、広い意味で用いられる。したがって、処置には、その状態が完全に阻害され、たとえば発症が予防され、または停止し、たとえば終止し、したがって対象はもはやその状態を経験しない状況も含まれる。したがって、処置には、ある状態の予防および管理の両方が含まれる。
【００９３】
[0084]  本方法を実施する際、本明細書に開示する希釈溶液を対象に非経口投与することができる。“非経口投与”とは、ある量の希釈溶液を、対象、たとえば細胞増殖性疾患に罹患している患者に、消化管以外の経路により送達するプロトコルによる投与を意味する。非経口投与の例には筋肉内注射、静脈内注射などが含まれるが、これらに限定されない。特定の態様において、非経口投与は注入送達デバイスを用いる注入によるものである。
【００９４】
[0085]  対象に投与する希釈溶液の量は、患者の種、状態の性質、タキサン有効薬剤の性質など、多数の要因に応じて異なる可能性がある。特定の態様において、対象に投与する希釈溶液の容量は、約１００から約１０００ｍｌまで、たとえば約２００から約６００ｍｌまでの範囲であってもよい。この容量を投与する期間は異なる可能性があり、約０．５から約６時間、たとえば約１から約３時間の範囲である。ある措置に際して対象に投与する用量も異なる可能性があり、ある場合には、約２０から約５００ｍｇ／ｍ２まで、たとえば約５０から約３００ｍｇ／ｍ２までの範囲である。
【００９５】
[0086]  したがって、本明細書には、非水、無エタノールのタキサン液体ナノ分散配合物を対象に投与する方法が提供され、その方法は（ａ）本明細書の開示による非水、無エタノールのタキサン液体ナノ分散配合物を水性媒体と混和して、希釈溶液を調製し；そして（ｂ）その希釈溶液を対象に投与することを含む。
【００９６】
[0087]  ある態様において、本明細書に開示するナノ分散配合物を使用する方法は、下記の工程を含む：（ａ）希望する量のナノ分散配合物（たとえば、約２０ｍｇのタキサン／ｍＬを含む配合物）を目盛付き注射器で無菌的に取り出し、（ｂ）その配合物を、０．９％塩化ナトリウム溶液または５％デキストロース溶液の２５０ｍＬ注入バッグまたはボトルに注入して、約０．３ｍｇ／ｍＬから約０．７４ｍｇ／ｍＬまでの濃度の最終タキサン濃度をもつ希釈溶液を調製し、そして（ｃ）その希釈溶液を患者に投与する。２００ｍｇより多い用量のタキサンが必要な場合、タキサン０．７４ｍｇ／ｍＬの濃度を超えないようなより多い容量の注入ビヒクルを使用できる。
【００９７】
[0088]  特定の態様において、本発明方法は診断工程を含む。いずれか好都合なプロトコルを用いて、個体を本発明方法が必要であると診断できる。さらに、個体は本発明方法が必要であると分かっている可能性がある；たとえば、本発明方法を実施する前に個体は標的疾患状態（たとえば、細胞増殖性疾患）に罹患している。標的状態の診断または査定は、いずれか好都合な診断プロトコルを用いて実施できる。
【００９８】
[0089]  本発明方法はさらに、タキサン希釈溶液の投与を含むプロトコルの有効性の査定を含むことができる。処置の有効性の査定は、いずれか好都合なプロトコルを用いて実施できる。
【００９９】
[0090]  本発明のタキサン希釈溶液は、多種多様なタイプの対象に投与できる。着目される対象には下記のものが含まれるが、それらに限定されない：ヒトおよびヒト以外の両方の哺乳動物；肉食目（たとえば、イヌおよびネコ）、齧歯目（たとえば、マウス、モルモット、およびラット）、ウサギ目（たとえば、ウサギ）および霊長類（たとえば、ヒト、チンパンジー、およびサル）を含む。特定の態様において、対象、たとえば患者は、ヒトである。
【０１００】
[0091]  特定の対象に希釈溶液を投与するかどうかを判定する際、その配合物がその対象に禁忌ではないことを確認することに注意を払う。したがって、その希釈溶液の投与は希釈溶液が提供する有益性を上回る有害作用をもたないことを確認するために、対象の症状を査定することができる。
【０１０１】
有用性
[0092]  本発明の配合物、希釈溶液および／または方法には、細胞増殖性疾患状態に罹患している対象の処置を含めた多様な用途がある。本発明の配合物で処置できる細胞増殖性疾患には下記のものが含まれるが、それらに限定されない：脳、乳、肺、結腸、前立腺または卵巣の癌、骨髄腫、神経芽細胞腫、または肉腫、および白血病またはリンパ腫。着目される具体的な疾患状態には、ヒトの卵巣癌、乳癌、悪性リンパ腫、肺癌、黒色腫およびカポジ肉腫が含まれるが、これらに限定されない。
【０１０２】
キット
[0093]  前記の本発明方法を実施する際に使用できるキットも提供される。たとえば、本発明方法を実施するためのキットは、単位投与量（たとえば、バイアル）または多数回投与用フォーマットで存在するある量のナノ分散配合物を収容することができる。したがって、特定の態様において、キットはナノ分散配合物の１以上の単位投与量を収容することができる（たとえば、バイアル）。本明細書中で用いる用語“単位投与量”は、ヒトおよび動物対象に対するユニタリー投与量として適する物理的に分離した単位を表わし、それぞれの単位は希望する効果を生じるのに十分な量で計算された前決定量の本発明のナノ分散配合物を含有する。本発明配合物の単位投与量の量は、多様な要因、たとえば対象に使用する具体的な有効薬剤、達成すべき効果、および対象における有効薬剤に関連する薬力学的効果に依存する。さらに他の態様において、キットは単一の多数回投与量の配合物を収容することができる。
【０１０３】
[0094]  特定の態様において、キットはさらに希釈溶液の調製に使用するのに適した量の水性媒体を収容することができる。水性媒体は、いずれか適切な媒体、たとえば静注バッグ内に存在するいずれか好都合な水性媒体、たとえば前記のものであってもよい。
【０１０４】
[0095]  ある態様において、キットはドセタキセル希釈溶液の調製に適した注射器を収容することができる。一定量のドセタキセルナノ分散液を計量するために、目盛付き注射器が好ましい。
【０１０５】
[0096]  前記構成要素のほかに、本発明のキットはさらに、本発明方法を実施するための指示を収容することができる。これらの指示は本発明のキット内に多様な形態で存在でき、それがキット内に１以上存在してもよい。これらの指示が存在する可能性がある１形態は、適切な媒体または支持体にプリントされた情報としてである；たとえば、情報がプリントされた１枚以上の紙、キットのパッケージング、パッケージ挿入物。指示は、情報が記録されたコンピューター可読媒体、たとえばフロッピーディスク、ＣＤ、ＤＶＤなどに存在してもよい。指示はウェブサイトに存在してもよく、それは遠隔サイトで情報にアクセスするインターネットを介して利用できる。他の好都合な手段が可能であり、それらをキットに収容することができる。
【０１０６】
[0097]  以下の例は本発明を調製および使用する方法に関して完全な開示内容および記載を当業者に提供するために示すものであり、本発明者らが本発明であるとみなす範囲を限定するためのものではなく、それらは以下の実験が実施したすべてまたは唯一の実験であることを示すためのものでもない。用いた数字（たとえば、量、温度など）に関して精確さを保証するように努力したが、若干の実験誤差および偏差を考慮すべきである。別に指示しない限り、部(part)は重量部であり、分子量は重量平均分子量であり、温度は摂氏によるものであり、圧力は大気圧またはその付近である。
【０１０７】
追加の態様
[0098]  態様１：下記のものを含む、非水、無エタノールのタキサン液体ナノ分散配合物：タキサン；油；非イオン界面活性剤；非水溶媒；および有機酸成分；有機酸成分は非水溶媒に可溶性であり、かつ非イオン界面活性剤の重量は非水溶媒の重量に等しいかまたはそれより多い。
【０１０８】
[0099]  態様２：タキサンが約０．５から約５重量％までの範囲の量で存在する、態様１に記載のナノ分散配合物。
【０１０９】
[0100]  態様３：タキサンが約２重量％存在する、態様１に記載のナノ分散配合物。
【０１１０】
[0101]  態様４：タキサンがパクリタキセルである、態様１〜３のいずれか１つに記載のナノ分散配合物。
【０１１１】
[0102]  態様５：タキサンがドセタキセルである、態様１〜３のいずれか１つに記載のナノ分散配合物。
【０１１２】
[0103]  態様６：タキサンが無水ドセタキセルである、態様３に記載のナノ分散配合物。
【０１１３】
[0104]  態様７：タキサンがドセタキセル・３水和物である、態様３に記載のナノ分散配合物。
【０１１４】
[0105]  態様８：油が、合成油、植物油、トコフェロール、およびその組合わせからなる群から選択される、態様１〜７のいずれか１つに記載のナノ分散配合物。
【０１１５】
[0106]  態様９：油が、ダイズ油、オリーブ油、ゴマ油、トウモロコシ油、中鎖トリグリセリド、トコフェロールまたはその誘導体、およびその組合わせからなる群から選択される、態様８に記載のナノ分散配合物。
【０１１６】
[0107]  態様１０：油が約１から約２０重量％までの範囲の量で存在する、態様１〜９のいずれか１つに記載のナノ分散配合物。
【０１１７】
[0108]  態様１１：油がダイズ油である、態様１０に記載のナノ分散配合物。
【０１１８】
[0109]  態様１２：ダイズ油が約１から約５重量％までの範囲の量で存在する、態様１１に記載のナノ分散配合物。
【０１１９】
[0110]  態様１３：油が中鎖トリグリセリドである、態様１０に記載のナノ分散配合物。
【０１２０】
[0111]  態様１４：中鎖トリグリセリドが約１から約５重量％までの範囲の量で存在する、態様１３に記載のナノ分散配合物。
【０１２１】
[0112]  態様１５：非イオン界面活性剤が約４０から約７５重量％までの範囲の量で存在する、態様１〜１４のいずれか１つに記載のナノ分散配合物。
【０１２２】
[0113]  態様１６：非イオン界面活性剤が約５０から約６０重量％までの範囲の量で存在する、態様１５に記載のナノ分散配合物。
【０１２３】
[0114]  態様１７：非イオン界面活性剤がポリソルベート８０である、態様１〜１６のいずれか１つに記載のナノ分散配合物。
【０１２４】
[0115]  態様１８：非水溶媒が約２０から約６０重量％までの範囲の量で存在する、態様１〜１７のいずれか１つに記載のナノ分散配合物。
【０１２５】
[0116]  態様１９：非水溶媒が約３５から約４５重量％までの範囲の量で存在する、態様１８に記載のナノ分散配合物。
【０１２６】
[0117]  態様２０：非水溶媒がポリエチレングリコールである、態様１〜１９のいずれか１つに記載のナノ分散配合物。
【０１２７】
[0118]  態様２１：ポリエチレングリコールが０℃より低い融点を有する、態様２０に記載のナノ分散配合物。
【０１２８】
[0119]  態様２２：有機酸成分が０．３から３重量％までの範囲の量で存在する、態様１〜２１のいずれか１つに記載のナノ分散配合物。
【０１２９】
[0120]  態様２３：有機酸成分が０．５から１重量％までの範囲の量で存在する、態様２２に記載のナノ分散配合物。
【０１３０】
[0121]  態様２４：有機酸成分が有機酸である、態様１〜２３のいずれか１つに記載のナノ分散配合物。
【０１３１】
[0122]  態様２５：有機酸が、乳酸および酢酸からなる群から選択される、態様２４に記載のナノ分散配合物。
【０１３２】
[0123]  態様２６：有機酸が乳酸である、態様２５に記載のナノ分散配合物。
【０１３３】
[0124]  態様２７：乳酸が約０．８重量％存在する、態様２６に記載のナノ分散配合物。
【０１３４】
[0125]  態様２８：有機酸成分が有機酸緩衝液である、態様１〜２３のいずれか１つに記載のナノ分散配合物。
【０１３５】
[0126]  態様２９：有機酸緩衝液が乳酸緩衝液である、態様２８に記載のナノ分散配合物。
【０１３６】
[0127]  態様３０：乳酸緩衝液が約１重量％存在する、態様２９に記載のナノ分散配合物。
【０１３７】
[0128]  態様３１：油の重量がタキサンの量の約２．５倍に等しいかまたはそれ未満である、前記態様のいずれか１つに記載のナノ分散配合物。
【０１３８】
[0129]  態様３２：タキサン：油の重量比が約１：０．５から約１：２．５までである、前記態様のいずれか１つに記載のナノ分散配合物。
【０１３９】
[0130]  態様３３：下記のものを含む、非水、無エタノールのドセタキセル液体ナノ分散配合物：ドセタキセル；約１から約５重量％までの範囲の量のダイズ油；約５０から約６０重量％までの範囲の量のポリソルベート８０；約３５から約４５重量％までの範囲の量のポリエチレングリコール；および０．３から１重量％までの範囲の量の乳酸または乳酸緩衝液；非イオン界面活性剤の重量は非水溶媒の重量にほぼ等しいかまたはそれより多い。
【０１４０】
[0131]  態様３４：下記のものを含む、非水、無エタノールのドセタキセル液体ナノ分散配合物：ドセタキセル；約１から約５重量％までの範囲の量の中鎖トリグリセリド；約５０から約６０重量％までの範囲の量のポリソルベート８０；約３５から約４５重量％までの範囲の量のポリエチレングリコール；および０．３から１重量％までの範囲の量の乳酸または乳酸緩衝液；非イオン界面活性剤の重量は非水溶媒の重量にほぼ等しいかまたはそれより多い。
【０１４１】
[0132]  態様３５：ドセタキセルが無水ドセタキセルである、態様３３または３４に記載のナノ分散配合物。
【０１４２】
[0133]  態様３６：ドセタキセルがドセタキセル・３水和物である、態様３３または３４に記載のナノ分散配合物。
【０１４３】
[0134]  態様３７：ドセタキセルが約０．５から約５重量％までの範囲の量で存在する、態様３３〜３６のいずれか１つに記載のナノ分散配合物。
【０１４４】
[0135]  態様３８：ドセタキセルが約２重量％存在する、態様３７に記載のナノ分散配合物。
【０１４５】
[0136]  態様３９：ポリエチレングリコールが０℃より低い融点を有する、態様３３〜３８のいずれか１つに記載のナノ分散配合物。
【０１４６】
[0137]  態様４０：ドセタキセル：油の重量比が１：０．５から１：２．５までである、態様３３〜３９のいずれか１つに記載のナノ分散配合物。
【０１４７】
[0138]  態様４１：無エタノールのタキサン液体ナノ分散配合物が約３．５より低いｐＨを有する、前記態様のいずれか１つに記載のナノ分散配合物。
【０１４８】
[0139]  態様４２：配合物が４０℃で６か月より長期間安定である、前記態様のいずれか１つに記載のナノ分散配合物。
【０１４９】
[0140]  態様４３：配合物が４０℃で６か月後に９５％より多いタキサン回収率を示す、前記態様のいずれか１つに記載のナノ分散配合物。
【０１５０】
[0141]  態様４４：水性媒体と混和した際に配合物が約２０ｎｍより小さい粒子を形成する、前記態様のいずれか１つに記載のナノ分散配合物。
【０１５１】
[0142]  態様４５：無エタノールのタキサン液体ナノ分散配合物を対象に投与する、下記を含む方法：
[0143]  （ａ）前記態様のいずれか１つに記載の無エタノールのタキサン液体ナノ分散配合物を水性媒体と混和して、無エタノールのタキサン希釈溶液を調製し；そして（ｂ）無エタノールのタキサン希釈溶液を対象に投与する。
【０１５２】
[0144]  態様４６：（ａ）前記態様のいずれか１つに記載の無エタノールのタキサンナノ分散配合物を収容したバイアル；および（ｂ）無エタノールのタキサンナノ分散配合物を使用するための指示を含む、キット。
【０１５３】
[0145]  態様４７：さらに（ｃ）水性媒体を含む、態様４６に記載のキット。
【０１５４】
[0146]  態様４８：有機酸がクエン酸である、態様１〜４７のいずれか１つ。
【０１５５】
追加の“ａ”態様
[0147]  態様１ａ：下記のものを含む、非水、無エタノールのドセタキセル液体ナノ分散配合物：ドセタキセル；油；非イオン界面活性剤；非水溶媒；および有機酸；有機酸は非水溶媒に可溶性であり、かついずれかの共役塩基を実質的に含まない。
【０１５６】
[0148]  態様２ａ：ドセタキセルが無水ドセタキセルである、態様１ａに記載のナノ分散配合物。
【０１５７】
[0149]  態様３ａ：ドセタキセルがドセタキセル・３水和物である、態様１ａに記載のナノ分散配合物。
【０１５８】
[0150]  態様４ａ：ドセタキセルが約０．５から約５重量％までの範囲の量で存在する、態様１ａ〜３ａのいずれか１つに記載のナノ分散配合物。
【０１５９】
[0151]  態様５ａ：ドセタキセルが約２重量％存在する、態様４ａに記載のナノ分散配合物。
【０１６０】
[0152]  態様６ａ：油が、合成油、植物油、トコフェロール、およびその組合わせからなる群から選択される、態様１ａ〜５ａのいずれか１つに記載のナノ分散配合物。
【０１６１】
[0153]  態様７ａ：油が、ダイズ油、オリーブ油、ゴマ油、トウモロコシ油、中鎖トリグリセリド、トコフェロールまたはその誘導体、およびその組合わせからなる群から選択される、態様６ａに記載のナノ分散配合物。
【０１６２】
[0154]  態様８ａ：油が約１から約２０重量％までの範囲の量で存在する、態様１ａ〜７ａのいずれか１つに記載のナノ分散配合物。
【０１６３】
[0155]  態様９ａ：油が約１から約５重量％までの範囲の量で存在する、態様８ａに記載のナノ分散配合物。
【０１６４】
[0156]  態様１０ａ：油が約２重量％存在する、態様８ａに記載のナノ分散配合物。
【０１６５】
[0157]  態様１１ａ：油がダイズ油である、態様１ａ〜１０ａのいずれか１つに記載のナノ分散配合物。
【０１６６】
[0158]  態様１２ａ：油が中鎖トリグリセリドである、態様１ａ〜１０ａのいずれか１つに記載のナノ分散配合物。
【０１６７】
[0159]  態様１３ａ：非イオン界面活性剤がポリソルベート８０である、態様１ａ〜１２ａのいずれか１つに記載のナノ分散配合物。
【０１６８】
[0160]  態様１４ａ：非イオン界面活性剤が約４０から約７５重量％までの範囲の量で存在する、態様１ａ〜１３ａのいずれか１つに記載のナノ分散配合物。
【０１６９】
[0161]  態様１５ａ：非イオン界面活性剤が約５０から約６０重量％までの範囲の量で存在する、態様１４ａに記載のナノ分散配合物。
【０１７０】
[0162]  態様１６ａ：非水溶媒が、プロピレングリコール、グリセリン、ポリエチレングリコールおよびその組合わせからなる群から選択される、態様１ａ〜１３ａのいずれか１つに記載のナノ分散配合物。
【０１７１】
[0163]  態様１７ａ：非水溶媒がポリエチレングリコールである、態様１４ａに記載のナノ分散配合物。
【０１７２】
[0164]  態様１８ａ：ポリエチレングリコールが０℃より低い融点を有する、態様１７ａに記載のナノ分散配合物。
【０１７３】
[0165]  態様１９ａ：非水溶媒が約２０から約６０重量％までの範囲の量で存在する、態様１ａ〜１８ａのいずれか１つに記載のナノ分散配合物。
【０１７４】
[0166]  態様２０ａ：非水溶媒が約３５から約４５重量％までの範囲の量で存在する、態様１９ａに記載のナノ分散配合物。
【０１７５】
[0167]  態様２１ａ：有機酸が、乳酸および酢酸からなる群から選択される、態様１ａ〜２０ａのいずれか１つに記載のナノ分散配合物。
【０１７６】
[0168]  態様２２ａ：有機酸が乳酸である、態様２１ａに記載のナノ分散配合物。
【０１７７】
[0169]  態様２３ａ：有機酸が約０．３から約１重量％までの範囲の量で存在する、態様１ａ〜２２ａのいずれか１つに記載のナノ分散配合物。
【０１７８】
[0170]  態様２４ａ：有機酸が約０．８重量％存在する、態様２３ａに記載のナノ分散配合物。
【０１７９】
[0171]  態様２５ａ：下記のものを含む、非水、無エタノールのドセタキセル液体ナノ分散配合物：ドセタキセル；約１から約５重量％までの範囲の量のダイズ油；約５０から約６０重量％までの範囲の量のポリソルベート８０；約３５から約４５重量％までの範囲の量のポリエチレングリコール；および約０．３から約１重量％までの範囲の量の乳酸；乳酸は実質的にラクテートを含まない。
【０１８０】
[0172]  態様２６ａ：下記のものを含む、非水、無エタノールのドセタキセル液体ナノ分散配合物：ドセタキセル；約１から約５重量％までの範囲の量の中鎖トリグリセリド；
約５０から約６０重量％までの範囲の量のポリソルベート８０；約３５から約４５重量％までの範囲の量のポリエチレングリコール；および約０．３から約１重量％までの範囲の量の乳酸；乳酸は実質的にラクテートを含まない。
【０１８１】
[0173]  態様２７ａ：ドセタキセルが無水ドセタキセルである、態様２５ａまたは２６ａに記載のナノ分散配合物。
【０１８２】
[0174]  態様２８ａ：ドセタキセルがドセタキセル・３水和物である、態様２５ａまたは２６ａに記載のナノ分散配合物。
【０１８３】
[0175]  態様２９ａ：ドセタキセルが約０．５から約５重量％までの範囲の量で存在する、態様２５ａ〜２８ａのいずれか１つに記載のナノ分散配合物。
【０１８４】
[0176]  態様３０ａ：ドセタキセルが約２重量％存在する、態様２９ａに記載のナノ分散配合物。
【０１８５】
[0177]  態様３１ａ：ポリエチレングリコールが０℃より低い融点を有する、態様２５ａ〜３０ａのいずれか１つに記載のナノ分散配合物。
【０１８６】
[0178]  態様３２ａ：無エタノールのドセタキセル液体ナノ分散配合物が約３．３より低いｐＨを有する、前記“ａ”態様のいずれか１つに記載のナノ分散配合物。
【０１８７】
[0179]  態様３３ａ：無エタノールのドセタキセル液体ナノ分散配合物が約３．２より低いｐＨを有する、前記“ａ”態様のいずれか１つに記載のナノ分散配合物。
【０１８８】
[0180]  態様３４ａ：非イオン界面活性剤の量が非水溶媒の量より多いかまたはそれに等しい、前記“ａ”態様のいずれか１つに記載のナノ分散配合物。
【０１８９】
[0181]  態様３５ａ：油成分の量がドセタキセルの量の約３倍未満である、前記“ａ”態様のいずれか１つに記載のナノ分散配合物。
【０１９０】
[0182]  態様３６ａ：配合物が４０℃で３か月より長期間安定である、前記“ａ”態様のいずれか１つに記載のナノ分散配合物。
【０１９１】
[0183]  態様３７ａ：配合物が４０℃で６か月より長期間安定である、前記“ａ”態様のいずれか１つに記載のナノ分散配合物。
【０１９２】
[0184]  態様３８ａ：配合物が４０℃で３か月後に９５％より多いドセタキセル回収率を示す、前記“ａ”態様のいずれか１つに記載のナノ分散配合物。
【０１９３】
[0185]  態様３９ａ：配合物が４０℃で６か月後に９５％より多いドセタキセル回収率を示す、前記“ａ”態様のいずれか１つに記載のナノ分散配合物。
【０１９４】
[0186]  態様４０ａ：水性媒体と混和した際に配合物が約１５ｎｍより小さい粒子を形成する、前記“ａ”態様のいずれか１つに記載のナノ分散配合物。
【０１９５】
[0187]  態様４１ａ：無エタノールのドセタキセル液体ナノ分散配合物を対象に投与する、下記を含む方法：（ａ）前記態様のいずれか１つに記載の無エタノールのドセタキセルナノ分散配合物を水性媒体と混和して、無エタノールのドセタキセル希釈溶液を調製し；そして（ｂ）無エタノールのドセタキセル希釈溶液を対象に投与する。
【０１９６】
[0188]  態様４２ａ：（ａ）前記態様のいずれか１つに記載の無エタノールのドセタキセルナノ分散配合物を収容した１バイアル；および（ｂ）無エタノールのドセタキセルナノ分散配合物を使用するための指示を含む、キット。
【０１９７】
[0189]  態様４３ａ：有機酸がクエン酸である、態様１ａ〜４２ａのいずれか１つ。
【実施例】
【０１９８】
実施例１：一般的配合物
ナノ分散配合物
[0190]  タキサン（たとえば、無水ドセタキセルまたはドセタキセル・３水和物）、油（たとえば、ダイズ油）、界面活性剤（たとえば、ポリソルベート８０）、非水溶媒（たとえば、ポリエチレングリコール３００，平均分子量＝３００）および有機酸成分（たとえば、クエン酸、乳酸、または乳酸：乳酸ナトリウム  ４：１重量比の乳酸混合物）をビーカーに入れる。ビーカーを７０〜８０℃に加熱し、成分を超音波分散により混合する。
【０１９９】
[0191]  得られた溶液を、窒素を付与しながら０．２ミクロンのフィルターを通してバイアルに注入し、チューブをシールする。所望により、次いでスチーム処理（９５℃×３０分）を施すことができる。
【０２００】
希釈溶液
[0192]  得られたナノ分散配合物を、次いで試験管に入れる。精製水を添加し、試験管を手で約２０秒間振とうして、澄明な溶液を得る。次いで動的光散乱測定プロトコルで粒度分布により粒度を測定する。
【０２０１】
[0193]  上記により調製したナノ分散配合物および希釈溶液を用いて実施した種々の試験を以下の実施例に概説する。
【０２０２】
実施例２：油試験
[0194]  実施例１に従ってナノ分散液試料を調製し、０．５ｍｌの試料をガラス製遠心管内の２５ｍｌの５％グルコース溶液に添加した。遠心管を手で約２０秒間振とうした。この希釈試料を、透明ガラス管内で目視検査により相分離、色、澄明度、粘稠度および微粒子について評価した。
【０２０３】
油試験１
[0195]  以下の実施例において、すべての成分を混合し、水を添加し、配合物を高圧蒸気滅菌し、次いで室温に４日間放置した。表１に示すように、ダイズ油：ドセタキセルの比（重量）が１（エントリー（１））または２．５（エントリー（２））の場合、４日後に相分離は見られなかった。
【０２０４】
【表１】
2015534558.tif 000007
【０２０５】
○：澄明、粒状物なし；△:ごくわずかに混濁；×：わずかに混濁／混濁／相分離／沈殿
油試験２
[0196]  表２に示すように、ダイズ油：ドセタキセルの比（重量）が３（エントリー（２））の場合、ナノ分散液の品質は低下する。
【０２０６】
【表２】
2015534558.tif 000008
【０２０７】
○：澄明、粒状物なし；△:ごくわずかに混濁；×：わずかに混濁／混濁／相分離／沈殿
*：ゼラチン状外観
油試験３
[0197]  下記のドセタキセルナノ分散液を、調製した時点で、透明ガラス管内で目視検査により相分離、色、澄明度、粘稠度および微粒子について評価した。さらに、５．２５ｍｌの各試料を２５０ｍｌの０．９％塩化ナトリウム溶液または５％グルコース溶液と混和した。次いでこれらの希釈溶液を６時間後および２４時間後に目視検査した。結果を表３および４に示す。ドセタキセル希釈溶液の安定性は油の添加によって増大した。
【０２０８】
【表３】
2015534558.tif 000009
【０２０９】
○：澄明、粒状物なし；△:ごくわずかに混濁；×：わずかに混濁／混濁／相分離／沈殿
【０２１０】
【表４】
2015534558.tif 000010
【０２１１】
○：澄明、粒状物なし；△:ごくわずかに混濁；×：わずかに混濁／混濁／相分離／沈殿
油試験４：比較例
[0198]  表５は、配合プロセスで水を用いて得た配合物の安定性を示す(参照：US2011/0269829, section II: Docetaxel Formulations, A. Working example 1.)。脱水プロセスの前に粒度を測定した。
【０２１２】
【表５】
2015534558.tif 000011
【０２１３】
＊  ＭＣＴ：  Ｎｉｓｓｈｉｎ  Ｏ．Ｄ．Ｏ
実施例３：ＰＥＧ（ポリエチレングリコール）
[0199]  ナノ分散液試料を実施例１に従って調製し、透明ガラスバイアル内で目視検査により相分離、色、澄明度、粘稠度および微粒子について評価した。
【０２１４】
ＰＥＧ試験１：安定性
[0200]  表６に示す配合物を、４０℃／７５％  ＲＨで６か月間（配合物Ｇ，エントリー（１），（２），および（３））、および５℃で６か月間（配合物Ｈ，エントリー（１），（２），および（３））貯蔵した。表６は、ＰＥＧ  ３００（−１５℃〜−８℃の融点をもつ）を用いた配合物が透明性を維持したことを示す。
【０２１５】
【表６】
2015534558.tif 000012
【０２１６】
ＰＥＧ試験２：溶解性
[0201]  無水ドセタキセルおよびＰＥＧ  ４００またはＰＥＧ  ３００のいずれかの配合物を調製し、超音波分散を用いて７０〜８０℃で５分間混合した。１ｇのＰＥＧ  ４００は２５ｍｇの無水ドセタキセルを溶解した。１ｇのＰＥＧ  ４００は５０ｍｇの無水ドセタキセルを完全には溶解しなかった。１ｇのＰＥＧ  ３００は１００ｍｇの無水ドセタキセルを溶解した。したがって、ＰＥＧ  ３００の方が良好に無水ドセタキセルを溶解することができた。
【０２１７】
ＰＥＧ試験３：ポリソルベート／ＰＥＧ比
[0202]  表７に示すように、ポリソルベート：ＰＥＧの比が１より大きいかまたはそれに等しい（すなわち、ポリソルベートの量がＰＥＧの量より多いかまたはそれに等しい）場合、配合物はポリソルベートに対してより少量のＰＥＧを含む配合物と比較して安定性を示す。
【０２１８】
【表７】
2015534558.tif 000013
【０２１９】
○：澄明、粒状物なし；△:ごくわずかに混濁；×：わずかに混濁／混濁／相分離／沈殿
ＰＥＧ試験４：ポリソルベート／ＰＥＧ比（ＡＰＩなし）
[0203]  表８、９および１０において、ポリソルベート：ＰＥＧの比が０．９５または１（すなわち、ポリソルベートの量がＰＥＧの量より多いかまたはそれにほぼ等しい）以上である場合、配合物はポリソルベートに対してより多量のＰＥＧを含む配合物と比較して安定性を示す（表８および９ではタキサンを添加しなかった）。
【０２２０】
【表８】
2015534558.tif 000014
【０２２１】
○：澄明、粒状物なし；△:ごくわずかに混濁；×：わずかに混濁／混濁／相分離／沈殿
【０２２２】
【表９】
2015534558.tif 000015
【０２２３】
○：澄明、粒状物なし；△:ごくわずかに混濁；×：わずかに混濁／混濁／相分離／沈殿
【０２２４】
【表１０】
2015534558.tif 000016
【０２２５】
○：澄明、粒状物なし；△:ごくわずかに混濁；×：わずかに混濁／混濁／相分離／沈殿
ＰＥＧ試験５：ポリソルベート／ＰＥＧ比
[0204]  表１１および１２は、油がドセタキセルナノ分散液の安定性に寄与することを示す。
【０２２６】
【表１１】
2015534558.tif 000017
【０２２７】
○：澄明、粒状物なし；△:ごくわずかに混濁；×：わずかに混濁／混濁／相分離／沈殿
【０２２８】
【表１２】
2015534558.tif 000018
【０２２９】
○：澄明、粒状物なし；△:ごくわずかに混濁；×：わずかに混濁／混濁／相分離／沈殿
ＰＥＧ試験６：  ＰＥＧとＰＧ（ポリグリコール）の比較
[0205]  表１３は、ポリソルベート／ＰＧ比が１より大きい場合ですら配合物は希望する品質レベルを満たさなかったことを示す。
【０２３０】
【表１３】
2015534558.tif 000019
【０２３１】
○：澄明、粒状物なし；△:ごくわずかに混濁；×：わずかに混濁／混濁／相分離／沈殿
[0206]  表１４は、ポリグリコールを添加した場合、ポリソルベート／ポリグリコール＆ＰＥＧの比が１より大きい場合ですらナノ分散液の品質が低下したことを示す。
【０２３２】
【表１４】
2015534558.tif 000020
【０２３３】
○：澄明、粒状物なし；△:ごくわずかに混濁；×：わずかに混濁／混濁／相分離／沈殿
実施例５：緩衝剤
乳酸試験１：乳酸および乳酸緩衝液
[0207]  乳酸は乳酸緩衝液よりさらにｐＨを低下させた（ドセタキセルはｐＨ３．０〜４．０で安定である）（表１５）。
【０２３４】
【表１５】
2015534558.tif 000021
【０２３５】
○：澄明、粒状物なし；△:ごくわずかに混濁；×：わずかに混濁／混濁／相分離／沈殿
実施例６：無水配合物
クエン酸および乳酸  試験１：ＣＡ、ＬＡおよびＬＡ緩衝液
[0208]  表１６および１７の配合物は、６か月間にわたって安定性を示す。これらの表において、乳酸配合物は乳酸緩衝液配合物と比較して増大した安定性を示した（表１６−対−表１７）。ドセタキセル・３水和物（１．９１％）、ダイズ油（２．４６％）、ポリソルベート８０（５４．５２％）、ＰＥＧ  ３００（４０．２２％）、および無水クエン酸（０．８９％）からなるクエン酸配合物についての回収率は、類似の安定性を示した（たとえば、表１８を参照）。
【０２３６】
【表１６】
2015534558.tif 000022
【０２３７】
【表１７】
2015534558.tif 000023
【０２３８】
【表１８】
2015534558.tif 000024
【０２３９】
＊  濾過前
＊＊  ＢＱＬ＝below quantitation limit(定量限界未満)
実施例１ａ：乳酸を用いたドセタキセルナノ分散配合物
[0209]  ドセタキセル、油、非イオン界面活性剤、非水溶媒および乳酸をビーカーに入れた。ビーカーを７０〜８０℃に加熱し、成分を超音波分散により混合し、得られた溶液を、窒素を付与しながら０．２μｍのフィルターを通してバイアルチューブに注入し、チューブをシールした。
【０２４０】
[0210]  粒度を測定するために、上記に概説した一般法を用いて調製した非水組成物を試験管に入れた。精製水を添加し、試験管を手で約２０秒間振とうして、澄明な溶液を得た。次いで動的光散乱測定プロトコルで粒度分布により粒度を測定すると、平均粒度は約８〜約１３ｎｍであることが認められた。
【０２４１】
[0211]  上記に開示した一般法により調製した個々の配合物（ｍｇ）を、下記の表１ａにまとめる。
【０２４２】
【表１９】
2015534558.tif 000025
【０２４３】
＊  ４．２７ｍｇのドセタキセル・３水和物は４ｍｇのドセタキセルに等しい
実施例２ａ：乳酸緩衝液を用いたドセタキセルナノ分散配合物
[0212]  乳酸ではなく１ｍｇの乳酸緩衝液（０．８０ｍｇの乳酸および０．２０ｍｇの９０％乳酸ナトリウム）を用いて、実施例１に概説した一般法に従ってドセタキセル配合物を調製した。これらの配合物を下記の表２ａにまとめる。
【０２４４】
【表２０】
2015534558.tif 000026
【０２４５】
＊  赤外線照射により脱水した９０％乳酸ナトリウム
＊＊  スチーム処理（９５℃×３０分）を施した
＊＊＊  平均分子量＝３００
＊＊＊＊  平均分子量＝４００
†  ０．８０ｍｇの乳酸および０．２０ｍｇの７０％乳酸ナトリウム
＃  ０．８０ｍｇの乳酸および０．２０ｍｇの９０％乳酸ナトリウム
実施例３ａ：安定性試験
[0213]  ドセタキセル回収率、分解ピークのパーセント（ＨＰＬＣにより測定）および配合物のｐＨを、４０℃で１か月目、３か月目、６か月目に測定した。３ｍｌの水および７５０ｍｌのドセタキセルナノ分散液試料を混合することにより、ｐＨを測定した。この安定性試験からの結果を下記の表３に示す。乳酸緩衝液または脱水乳酸ナトリウムからの乳酸緩衝液のいずれかではなく乳酸を含むそれぞれの配合物は、有意の安定性増大を示した。
【０２４６】
【表２１−１】
2015534558.tif 000027
【０２４７】
【表２１−２】
2015534558.tif 000028
【０２４８】
【表２１−３】
2015534558.tif 000029
【０２４９】
【表２１−４】
2015534558.tif 000030
【０２５０】
実施例４ａ：クエン酸を用いたドセタキセルナノ分散配合物
[0214]  ドセタキセル、油、非イオン界面活性剤、非水溶媒およびクエン酸をビーカーに入れた。ビーカーを４０〜６０℃に加熱し、成分を撹拌により混合し、得られた溶液を、窒素を付与しながら０．２μｍのフィルターを通してバイアルチューブに注入し、チューブをシールした。配合物の成分は下記のとおりであった：
【０２５１】
【表２２】
2015534558.tif 000031
【０２５２】
[0215]  実施例３の場合と同じ方法で配合物の安定性試験を行なった；ただし、４０℃で２週目、１か月目、および２か月目に、ドセタキセル回収率、分解ピークのパーセント（ＨＰＬＣにより測定）および配合物のｐＨを測定した。この安定性試験からの結果を下記の表４ａに示す。
【０２５３】
【表２３】
2015534558.tif 000032
【０２５４】
[0216]  理解を明らかにするために以上に本発明を説明および例によってある程度詳細に記載したが、特許請求の範囲の精神または範囲から逸脱することなくそれらに対して一定の変更および改変をなしうることは、本発明の教示からみて当業者には自明である。
【０２５５】
[0217]  したがって、以上は本発明の原理を説明するにすぎない。本明細書に明確に記載または提示されてはいないけれども本発明の原理を具体化しかつ本発明の精神および範囲に含まれる種々の改変を当業者が考案できることは認識されるであろう。さらに、すべての例および条件付きの言語は、原則として、技術水準を高めるために本発明者らが寄与した本発明の原理および概念を読者が理解するのを補助するためのものであり、そのような具体的に列記した例および条件に限定されないと解釈すべきである。さらに、本発明の原理、観点および態様ならびにその具体例を列記した本明細書中のすべての記述は、その構造均等物および機能均等物を共に包含する。さらに、そのような均等物には現在知られている均等物および将来開発される均等物、すなわち開発される要素であって構造に関係なく同じ機能を行なうものを共に含むものとする。したがって、本発明の範囲は、本明細書に提示および記載された代表的態様に限定されないものとする。そうではなく、本発明の範囲および精神は特許請求の範囲によって具体化される。
【国際調査報告】
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