(57)【要約】  本発明は少なくとも３００Ｎの破壊強度を有し、薬理学的に活性な化合物、カルボン酸基を有する陰イオン性ポリマー（ここで、前記陰イオン性ポリマーの含有量は医薬剤形の全重量を基準として≧２０重量％である）、および非イオン性界面活性剤を含む医薬剤形に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも３００Ｎの破壊強度を有し、以下を含む医薬剤形：
−薬理学的に活性な化合物、
−カルボン酸基を有する陰イオン性ポリマー（ここで、前記陰イオン性ポリマーの含有量は医薬剤形の全重量を基準として≧２０重量％である）、および
−非イオン性界面活性剤。
【請求項２】
前記の陰イオン性ポリマーが、エチレン性不飽和カルボン酸、エチレン性不飽和カルボン酸無水物、エチレン性不飽和スルホン酸およびこれらの混合物から選択されるエチレン性不飽和モノマーを含むモノマー組成物の重合により得ることができる、請求項１記載の医薬剤形。
【請求項３】
前記陰イオン性ポリマーが、（アルカ）アクリル酸、（アルカ）アクリル酸無水物、アルキル（アルカ）アクリレートまたはこれらの組み合わせから選択されるエチレン性不飽和モノマーから誘導される、請求項１または２に記載の医薬剤形。
【請求項４】
前記モノマー組成物が、アリルスクロース、アリルペンタエリスリトール、ジビニルグリコール、ジビニルポリエチレングリコール及びジオールの（メタ）アクリル酸エステルからなる群から選択される少なくとも１種の架橋剤をさらに含む、請求項２または３に記載の医薬剤形。
【請求項５】
少なくとも２００，０００ｇ／ｍｏｌの平均分子量を有するポリアルキレンオキシドを含まないか、または、少なくとも２００，０００ｇ／ｍｏｌの平均分子量を有するポリアルキレンオキシド（１種または複数）の全含有量が、前記医薬剤形の全重量を基準として≦３５重量％であるかのいずれかである、請求項１〜４のいずれか１つに記載の医薬剤形。
【請求項６】
前記の薬理学的に活性な化合物がオピオイドである、請求項１〜５のいずれか１つに記載の医薬剤形。
【請求項７】
前記の非イオン性界面活性剤が、
（ｉ）２５重量％の濃度で純水において、２０℃の温度で粘度η１を、２０℃を超える温度で粘度η２を有する（ここでη２＞η１）水性分散系を形成し；および／または
（ｉｉ）少なくとも２０のＨＬＢ値を有し；および／または
（ｉｉｉ）少なくとも３５ｄｙｎｅｓ／ｃｍの、３０℃で０．１％水溶液における表面張力を有し；および／または
（ｉｖ）モデルＬＶＦまたはＬＶＴ  Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ粘度計を用いて７０℃で測定した場合に、最大で４０００ｍＰａ・ｓの粘度を有する、
請求項１〜６のいずれか１つに記載の医薬剤形。
【請求項８】
前記の非イオン性界面活性剤が、エチレンオキシドおよびプロピレンオキシドの合成コポリマーである、請求項１〜７のいずれか１つに記載の医薬剤形。
【請求項９】
前記の非イオン性界面活性剤が、一般式（Ｉ−ａ）
【化１】
2015511950.tif 000025
［式中、ａおよびｃはそれぞれ独立に５〜３００の整数であり、ｂは１０〜１００の整数である］
で表されるブロックコポリマー；
および／または一般式（Ｉ−ｂ）
【化２】
2015511950.tif 000026
［式中、ｅ、ｆ、ｇおよびｈはそれぞれ独立に１〜１５０の整数であり、ｉ、ｊ、ｋおよびｌはそれぞれ独立に２〜５０の整数である］
で表されるブロックコポリマー、
から選択される、請求項１〜８のいずれか１つに記載の医薬剤形。
【請求項１０】
前記非イオン性界面活性剤の含有量が、医薬剤形の全重量を基準として少なくとも１０重量％である、請求項１〜９のいずれか１つに記載の医薬剤形。
【請求項１１】
前記の薬理学的に活性な化合物が、陰イオン性ポリマーおよび場合により存在する非イオン性界面活性剤を含む長期放出マトリックスに埋め込まれている、請求項１〜１０のいずれか１つに記載の医薬剤形。
【請求項１２】
１日１回または１日２回の投与用に構成されている、請求項１〜１１のいずれか１つに記載の医薬剤形。
【請求項１３】
熱成形されている、請求項１〜１２のいずれか１つに記載の医薬剤形。
【請求項１４】
タンパーレジスタントである、請求項１〜１３のいずれか１つに記載の医薬剤形。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、少なくとも３００Ｎの破壊強度を有し、薬理学的に活性な化合物、カルボン酸基を有する陰イオン性ポリマー、および非イオン性界面活性剤を含む医薬剤形であって、前記陰イオン性ポリマーの含有量が、前記医薬剤形の全重量を基準として≧２０重量％である、医薬剤形に関する。
【背景技術】
【０００２】
薬理学的に活性な化合物を含むタンパーレジスタント医薬剤形は、長年にわたって知られている。従来の剤形を用いた薬理学的に活性な化合物の乱用は、典型的には、（ｉ）医薬剤形の粉状化および該粉末の経鼻的投与；（ｉｉ）医薬剤形の粉状化、該粉末の適当な液体への溶解、および該溶液の静脈内投与；（ｉｉｉ）医薬剤形の粉状化および喫煙による吸入；（ｉｖ）医薬剤形からの薬剤の液体抽出および該溶液の静脈内投与；等によって達成される。従って、乱用のこれらの方法の多くは、医薬剤形を乱用にとって好適にするために医薬剤形の機械的破壊を要求する。
【０００３】
過去に、薬物乱用を避けるためにいくつかの異なる方法が開発されてきた。
【０００４】
医薬剤形をタンパーレジスタントにするこれらの構想のいくつかは、医薬剤形の機械的性質、特に大幅に増加させた破壊強度（耐粉砕性）に依拠する。このような医薬剤形の主な利点は、通常の手段、例えば、乳鉢中でのすり砕き又はハンマーによる破砕によって粉砕すること、特に粉状化することが不可能であるか、又は少なくとも実質的に妨げられることである。したがって、乱用者にとって利用可能な慣用の手段によっては、このような医薬剤形は、乱用に好適な形態、例えば経鼻投与のための粉末に変換することができない。この関連で、例えば、ＷＯ２００５／０１６３１３（特許文献１）、ＷＯ２００５／０１６３１４（特許文献２）、ＷＯ２００５／０６３２１４（特許文献３）、ＷＯ２００５／１０２２８６（特許文献４）、ＷＯ２００６／００２８８３（特許文献５）、ＷＯ２００６／００２８８４（特許文献６）、ＷＯ２００６／００２８８６（特許文献７）、ＷＯ２００６／０８２０９７（特許文献８）、ＷＯ２００６／０８２０９９（特許文献９）およびＷＯ２００８／１０７１４９（特許文献１０）を参照できる。
【０００５】
しかしながら、これらの公知のタンパーレジスタント医薬剤形はあらゆる点で満足ではない。
【０００６】
これらの既知の医薬剤形のタンパーレジスタンスは、マトリックス材料としての高分子量ポリアルキレンオキシド、特にポリエチレンオキシドの存在に依存し、さらに製造工程に依存する。高い破壊強度を達成するために、前記製造工程は、典型的には、ポリアルキレンオキシドおよび薬理学的に活性な物質を含む前もって形成された混合物への熱および圧力の適用を含んでおり、工程条件の注意深い選択を必要とする。
【０００７】
錠剤製剤では、アクリル酸ポリマー（カルボマー）が乾燥もしくは湿潤結合剤として、および速度調節剤として、最大１０重量の濃度において使用される。少量の陰イオン性メタクリル酸およびメチルメタクリレートコポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標））を、タンパーレジスタント剤形のポリアルキレンオキシドマトリックス中に、それらの機械的特性を変えずに含ませられることが、ＷＯ２００６／０８２０９９（特許文献１１）から知られている。しかしながら、より大きい量の陰イオン性ポリマー（複数可）を含み、それにもかかわらずに十分に高い破壊強度および耐衝撃性を示す医薬剤形は、これまでに知られていない。
【０００８】
Ｔ．  Ｏｚｅｋｉら、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ、１６５（１９９８年）２３９〜２４４頁（非特許文献１）は、溶媒としての水／エタノール混合物から調製されたポリ（エチレンオキシド）−カルボキシビニルポリマー固体分散系を開示している。同様に、Ｔ．  Ｏｚｅｋｉら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ、６３（２０００年）２８７〜２９５頁（非特許文献２）は、種々の架橋度のＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）を有するポリ（エチレンオキシド）−Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）インターポリマー複合体から構成された固形分散系からの放出制御に関する。これらの研究で使用されたポリエチレンオキシドは、平均分子量がわずか１５０，０００ｇ／ｍｏｌ未満である。しかしながら、これらの固体分散系は、好ましくは、造粒用液体として水／エタノールを使用する湿式造粒によって調製されており、従って、薬物乱用の回避には適していない。
【０００９】
ＵＳ２００８／０６９８７１（特許文献１２）は、乱用に対して抵抗性である治療剤の経口剤形、およびそれらの製剤の方法を開示している。特に、エタノールの水溶液における溶解に対して抵抗性である経口剤形が記載されている。
【００１０】
ＥＰ  １  ５０２  ５９２（特許文献１３）は、オキシコドン塩；前記オキシコドン塩を組み込んでいるマトリックスを含み、該マトリックスが；少なくとも１種のアクリル樹脂を含む、ヒト患者への経口投与用の制御放出オキシコドン剤形に関し；前記剤形は、ＵＳＰパドル法により９００ｍｌの水性バッファー（ｐＨ１．６〜７．２）において３７℃で測定した場合に、１２．５％〜４２．５％（重量）のオキシコドン塩が１時間後に放出され、２５％〜５６％（重量）のオキシコドン塩が２時間後に放出され、４５％〜７５％（重量）のオキシコドン塩が４時間後に放出され、そして５５％〜８５％（重量）のオキシコドン塩が６時間後に放出されるｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶出速度を有し、該ｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶出速度は１．６〜７．２のｐＨから独立している。
【００１１】
ＵＳ２００７／１９０１４２（特許文献１４）は、耐溶媒抽出性、不正使用抵抗性、耐粉砕性又は耐磨砕性を特徴とし、薬物放出の初期バーストを提供後、長期間にわたって制御可能な薬剤放出を提供することを特徴とする、薬剤、特に乱用薬物を送達するための剤形及び方法を開示している。
【００１２】
ＵＳ２０１１／０９７４０４（特許文献１５）は、（ｉ）放出可能な形態のオピオイドアゴニストおよび（ｉｉ）剤形が経口的にインタクトで投与された場合に放出されない隔離されたオピオイドアンタゴニストを含む、経口剤形に関する。
【００１３】
ＷＯ  ２０１０／１４０００７（特許文献１６）は、以下：薬剤を含む溶融押出された微粒子；およびマトリックスを含む剤形、特にタンパーレジスタント剤形を開示しており、前記溶融押出された微粒子は、前記マトリックスにおける不連続相として存在する。
【００１４】
ＵＳ  ２０１１／１５９１００（特許文献１７）は、活性原体の送達のための制御放出製剤、および制御放出製剤を製造するための方法に関する。前記製剤は、特定の投与スキームに調節された医薬組成物、例えば制御放出剤形を製造するために使用することができる。
【００１５】
ＷＯ２０１２／０２８３１８（特許文献１８）は、少なくとも５００Ｎの破壊強度を示す医薬剤形を開示しており、前記剤形は、−薬理活性成分（Ａ）と、−プロトン化された形態又はその生理学的に許容可能な塩のアニオン性官能基を有するエチレン性不飽和モノマーを含むモノマー組成物の重合によって得られる生理学的に許容可能なポリマー（Ｂ）と、−少なくとも２００，０００ｇ／ｍｏｌの重量平均分子量を有するポリアルキレンオキシド（Ｃ）（ポリアルキレンオキシド（Ｃ）の含有量は、剤形の全重量に基づき、少なくとも２０重量％である）とを含有し、薬理活性成分（Ａ）は、ポリマー（Ｂ）及びポリアルキレンオキシド（Ｃ）を含む放出制御マトリックス中に存在する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１６】
【特許文献１】ＷＯ２００５／０１６３１３
【特許文献２】ＷＯ２００５／０１６３１４
【特許文献３】ＷＯ２００５／０６３２１４
【特許文献４】ＷＯ２００５／１０２２８６
【特許文献５】ＷＯ２００６／００２８８３
【特許文献６】ＷＯ２００６／００２８８４
【特許文献７】ＷＯ２００６／００２８８６
【特許文献８】ＷＯ２００６／０８２０９７
【特許文献９】ＷＯ２００６／０８２０９９
【特許文献１０】ＷＯ２００８／１０７１４９
【特許文献１１】ＷＯ２００６／０８２０９９
【特許文献１２】ＵＳ２００８／０６９８７１
【特許文献１３】ＥＰ  １  ５０２  ５９２
【特許文献１４】ＵＳ２００７／１９０１４２
【特許文献１５】ＵＳ２０１１／０９７４０４
【特許文献１６】ＷＯ２０１０／１４０００７
【特許文献１７】ＵＳ２０１１／１５９１００
【特許文献１８】ＷＯ２０１２／０２８３１８
【非特許文献】
【００１７】
【非特許文献１】Ｔ．  Ｏｚｅｋｉら、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ、１６５（１９９８年）２３９〜２４４頁
【非特許文献２】Ｔ．  Ｏｚｅｋｉら、Ｊｏｕｒｎａｌｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ、６３（２０００年）２８７〜２９５頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１８】
薬理学的に活性な化合物を含有し、従来技術のタンパーレジスタント医薬剤形と比較して有利な点を有するタンパーレジスタント医薬剤形に対する需要が存在する。
【課題を解決するための手段】
【００１９】
この目的は、特許請求の範囲の主題によって達成された。
【００２０】
本発明の第一の態様は、少なくとも３００Ｎの破壊強度を有し、以下を含む医薬剤形に関する：
−薬理学的に活性な化合物、
−カルボン酸基を有する陰イオン性ポリマー（ここで、前記陰イオン性ポリマーの含有量は医薬剤形の全重量を基準として≧２０重量％である）、および
−非イオン性界面活性剤。
【００２１】
驚くべきことに、陰イオン性ポリマーおよび場合により非イオン性界面活性剤を使用することにより、高い破壊強度および耐衝撃性を有するタンパーレジスタント医薬剤形を製造できること、および高分子量ポリアルキレンオキシドの存在が必要ではないことが見出された。更に、驚くべきことに、薬理学的に活性な化合物の液体抽出、およびそれに続くそのようにして得られた液体の規定されていない非経口経路による投与を、有効量の陰イオン性ポリマーおよび場合により非イオン性界面活性剤を前記医薬剤形に組み入れることにより、実質的に妨げられることが見出された。さらに、これらの成分が、前記剤形に含まれる薬学的成分において安定化効果を有することができることが見出された。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
【図１Ａ】例Ｉ−１の対応する力−変位ダイアグラムを示す。
【図１Ｂ】例Ｉ−２の対応する力−変位ダイアグラムを示す。
【図１Ｃ】例Ｉ−３の対応する力−変位ダイアグラムを示す。
【図１Ｄ】例Ｉ−４の対応する力−変位ダイアグラムを示す。
【図１Ｅ】例Ｃの対応する力−変位ダイアグラムを示す。
【００２３】
本発明による医薬剤形は、薬学的に活性な化合物、好ましくは、向精神性活性を有する薬理学的に活性な化合物、より好ましくはオピオイドを含む。好ましくは、薬理学的に活性な化合物は、オピエート類、オピオイド類、刺激薬、精神安定薬及び他の麻酔薬からなる群から選択される。
【００２４】
本明細書の目的に関して、薬理学的に活性な化合物という語句はまた、遊離塩基およびその生理学的に許容可能な塩を含んでいる。
【００２５】
ＡＴＣ分類（ＡＴＣ  ｉｎｄｅｘ）によれば、オピオイドは、天然アヘンアルカロイド類、フェニルピペリジン誘導体、ジフェニルプロピルアミン誘導体、ベンゾモルファン誘導体、オリパビン（ｏｒｉｐａｖｉｎｅ）誘導体、モルフィナン誘導体などに分類される。天然のアヘンアルカロイドの例は、モルヒネ、アヘン、ヒドロモルフォン、ニコモルヒネ、オキシコドン、ジヒドロコデイン、ジアモルフィン、パパベレタムおよびコデインである。さらに、薬理学的に活性な化合物は、例えば、エチルモルヒネ、ヒドロコドン、オキシモルフォンおよびそれらの生理学的に許容可能な誘導体、または化合物、好ましくはそれらの塩および溶媒和物、好ましくはそれらの塩酸塩、生理学的に許容可能なエナンチオマー、立体異性体、ジアステレオマーおよびラセミ体、およびそれらの生理学的に許容可能な誘導体、好ましくはエーテル、エステルまたはアミドである。
【００２６】
以下のオピエート、オピオイド、精神安定薬又は他の麻酔薬は、向精神作用を有する物質であり、即ち、乱用の可能性があり、従って、好ましくは前記の本発明による医薬剤形に含有される：
アルフェンタニル、アロバルビタール、アリルプロジン、アルファプロジン、アルプラゾラム、アンフェプラモン、アンフェタミン、アンフェタミニル、アモバルビタール、アニレリジン、アポコデイン、アキソマドール、バルビタール、ベミドン、ベンジルモルヒネ、ベジトラミド、ブロマゼパム、ブロチゾラム、ブプレノルフィン、ブトバルビタール、ブトルファノール、カマゼパム、カーフェンタニル、カチン／Ｄ−ノルプソイドエフェドリン、クロルジアゼポキシド、クロバザムクロフェダノール、クロナゼパム、クロニタゼン、クロラゼペート、クロチアゼパム、クロキサゾラム、コカイン、コデイン、シクロバルビタール、シクロルファン、シプレノルフィン、デロラゼパム、デソモルヒネ、デキストロモラミド、デキストロプロポキシフェン、デゾシン、ジアンプロミド、ジアモルフォン、ジアゼパム、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ジヒドロモルフォン、ジメノキサドール、ジメフェタモル（ｄｉｍｅｐｈｅｔａｍｏｌ）、ジメチルチアンブテン、ジオキサフェチルブチレート、ジピパノン、ドロナビノール、エプタゾシン、エスタゾラム、エトヘプタジン、エチルメチルチアンブテン、ロフラゼプ酸エチル、エチルモルヒネ、エトニタゼン、エトルフィン、ファキセラドール、フェンカンファミン、フェネチリン、フェンピプラミド、フェンプロポレクス、フェンタニル、フルジアゼパム、フルニトラゼパム、フルラゼパム、ハラゼパム、ハロキサゾラム、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ヒドロキシメチルモルヒナン、ケタゾラム、ケトベミドン、レバセチルメタドール（ＬＡＡＭ）、レボメタドン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン、レボキセマシン（ｌｅｖｏｘｅｍａｃｉｎ）、ジメシル酸リスデキサンフェタミン、ロフェンタニル、ロプラゾラム、ロラゼパム、ロルメタゼパム、マジンドール、メダゼパム、メフェノレクス、メペリジン、メプロバメート、メタポン（ｍｅｔａｐｏｎ）、メプタジノール、メタゾシン、メチルモルヒネ、メタンフェタミン、メタドン、メタカロン、３−メチルフェンタニル、４−メチルフェンタニル、メチルフェニデート、メチルフェノバルビタール、メチプリロン、メトポン、ミダゾラム、モダフィニル、モルヒネ、ミロフィン、ナビロン、ナルブフェン、ナロルフィン、ナルセイン、ニコモルヒネ、ニメタゼパム、ニトラゼパム、ノルダゼパム、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ノルモルヒネ、ノルピパノン、アヘン、オキサゼパム、オキサゾラム、オキシコドン、オキシモルホン、パパベルソムニフェルム（Ｐａｐａｖｅｒ  ｓｏｍｎｉｆｅｒｕｍ）、パパベレタム、ペルノリン（ｐｅｒｎｏｌｉｎｅ）、ペンタゾシン、ペントバルビタール、ペチジン、フェナドキソン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ホルコデイン（ｐｈｏｌｃｏｄｅｉｎｅ）、フェンメトラジン、フェノバルビタール、フェンテルミン、ピナゼパム、ピプラドロール、ピリトラミド、プラゼパム、プロファドール、プロヘプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロポキシフェン、レミフェンタニル、セクブタバルビタール、セコバルビタール、サフェンタニル、タペンタドー���、テマゼパム、テトラゼパム、チリジン（シスおよびトランス）、トラマドール、トリアゾラム、ビニルビタール、Ｎ−（１−メチル−２−ピペリジノエチル）−Ｎ−（２−ピリジル）プロピオンアミド、（１Ｒ，２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）フェノール、（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）メチル−４−（ｐ−フルオロベンジルオキシ）−１−（ｍ−メトキシフェニル）シクロヘキサノール、（１Ｒ，２Ｒ）−３−（２−ジメチルアミノメチル−シクロヘキシル）フェノール、（１Ｓ，２Ｓ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）フェノール、（２Ｒ，３Ｒ）−１−ジメチルアミノ−３（３−メトキシフェニル）−２−メチル−ペンタン−３−オール、（１ＲＳ，３ＲＳ，６ＲＳ）−６−ジメチルアミノメチル−１−（３−メトキシフェニル）−シクロヘキサン−１，３−ジオール、（好ましくはラセミ化合物として）、（３−（２−ジメチルアミノメチル−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）フェニル  ２−（４−イソブチル−フェニル）プロピオナート、３−（２−ジメチルアミノメチル−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）フェニル  ２−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）プロピオナート、３−（２−ジメチルアミノメチル−シクロヘキサ−１−エニル）−フェニル  ２−（４−イソブチル−フェニル）プロピオナート、３−（２−ジメチルアミノメチル−シクロヘキサ−１−エニル）−フェニル  ２−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）プロピオナート、（ＲＲ−ＳＳ）−２−アセトキシ−４−トリフルオロメチル−安息香酸  ３−（２−ジメチルアミノメチル−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−フェニルエステル、（ＲＲ−ＳＳ）−２−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチル−安息香酸  ３−（２−ジメチルアミノメチル−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−フェニルエステル、（ＲＲ−ＳＳ）−４−クロロ−２−ヒドロキシ−安息香酸  ３−（２−ジメチルアミノメチル−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−フェニルエステル、（ＲＲ−ＳＳ）−２−ヒドロキシ−４−メチル−安息香酸  ３−（２−ジメチルアミノメチル−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−フェニルエステル、（ＲＲ−ＳＳ）−２−ヒドロキシ−４−メトキシ−安息香酸  ３−（２−ジメチルアミノメチル−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−フェニルエステル、（ＲＲ−ＳＳ）−２−ヒドロキシ−５−ニトロ−安息香酸  ３−（２−ジメチルアミノメチル−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−フェニルエステル、（ＲＲ−ＳＳ）−２’，４’−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−ビフェニル−４−カルボン酸  ３−（２−ジメチルアミノメチル−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−フェニルエステル、ならびに対応する立体異性体、各場合におけるそれらの対応する誘導体、生理学的に許容可能なエナンチオマー、立体異性体、ジアステレオマーおよびラセミ体、およびそれらの生理学的に許容可能な誘導体、例えばエーテル類、エステル類またはアミド類、および各場合におけるそれらの生理学的に許容可能な化合物、特にそれらの酸もしくは塩基付加塩および溶媒和物、例えば塩酸塩。
【００２７】
好ましい実施態様において、本発明の医薬剤形は、ＤＰＩ−１２５、Ｍ６Ｇ（ＣＥ−０４−４１０）、ＡＤＬ−５８５９、ＣＲ−６６５、ＮＲＰ２９０及びセバコイルジナルブフィンエステルからなる群から選択されるオピオイドを含む。
【００２８】
特に好ましい薬理学的に活性な化合物には、ヒドロモルフォン、オキシモルフォン、オキシコドン、タペンタドールおよびそれらの生理学的に許容可能な塩が含まれる。好ましい一実施形態において、本発明による医薬剤形は、オキシモルフォン、ヒドロモルフォン及びモルヒネからなる群から選択される１種の薬理学的に活性な化合物または２種以上の薬理学的に活性な化合物を含有する。別の好ましい実施形態において、薬理学的に活性な化合物は、タペンタドール、ファキセラドール及びアキソマドールからなる群から選択される。
【００２９】
さらに別の好ましい実施形態では、薬理学的に活性な化合物は１，１−（３−ジメチルアミノ−３−フェニルペンタメチレン）−６−フルオロ−１，３，４，９−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］インドール、特にそのヘミクエン酸塩；１，１−［３−ジメチルアミノ−３−（２−チエニル）ペンタメチレン］−１，３，４，９−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］インドール、特にそのクエン酸塩；および１，１−［３−ジメチルアミノ−３−（２−チエニル）ペンタメチレン］−１，３，４，９−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］−６−フルオロインドール、特にそのヘミクエン酸塩からなる群から選択される。これらの化合物は、例えば、ＷＯ２００４／０４３９６７、ＷＯ２００５／０６６１８３から知られている。
【００３０】
薬理学的に活性な化合物は、生理学的に許容可能な塩、例えば、生理学的に許容可能な酸付加塩の形態で存在していてもよい。
【００３１】
生理学的に許容可能な酸付加塩は、塩基の形態の活性成分を適切な有機酸及び無機酸で処理することによって簡便に得ることができる酸付加塩の形態を含む。酸性プロトンを含有する活性成分は、適切な有機塩基及び無機塩基による処理によって、それらの無毒性の金属もしくはアミン付加塩形態に変換してもよい。また、付加塩という用語は、活性成分が形成できる水和物及び溶媒付加形態を含む。このような形態の例は、例えば、水和物、アルコラートなどである。
【００３２】
医薬剤形における前記の薬理学的に活性な化合物の含有量は限定されない。前記の薬理学的に活性な化合物は治療上有効な量で医薬剤形中に存在する。治療上有効な量を構成する量は、使用される活性成分、治療される状態、前記状態の重症度、治療される患者、及び医薬剤形が即時放出又は遅延放出のいずれのために設計されるか、によって異なる。
【００３３】
好ましくは、薬理学的に活性な化合物の含有量は、医薬剤形の全重量を基準として０．０１〜８０重量％、より好ましくは０．１〜５０重量％、さらに好ましくは１〜２５重量％の範囲内である。好ましい実施形態では、薬理学的に活性な化合物の含有量は、医薬剤形の全重量を基準として、７±６重量％、より好ましくは７±５重量％、さらに好ましくは５±４重量％、７±４重量％または９±４重量％、最も好ましくは５±３重量％、７±３重量％または９±３重量％、特に、５±２重量％、７±２重量％または９±２重量％の範囲内にある。別の好ましい実施形態において、薬理学的に活性な化合物の含有量は、医薬剤形の全重量を基準として、１１±１０重量％、より好ましくは１１±９重量％、さらに好ましくは９±６重量％、１１±６重量％、１３±６重量％又は１５±６重量％、最も好ましくは１１±４重量％、１３±４重量％又は１５±４重量％、特に１１±２重量％、１３±２重量％又は１５±２重量％の範囲内にある。さらなる好ましい実施形態では、薬理学的に活性な化合物の含有量は、医薬剤形の全重量を基準として、２０±６重量％、より好ましくは２０±５重量％、より一層好ましくは２０±４重量％、最も好ましくは２０±３重量％、特に２０±２重量％の範囲内にある。
【００３４】
好ましくは、医薬剤形に含有される薬理学的に活性な化合物の全量は、０．０１〜２００ｍｇ、より好ましくは０．１〜１９０ｍｇ、さらに好ましくは１．０〜１８０ｍｇ、さらに好ましくは１．５〜１６０ｍｇ、最も好ましくは２．０〜１００ｍｇ、特に２．５〜８０ｍｇの範囲内である。
【００３５】
好ましい実施形態では、薬理学的に活性な化合物は、医薬剤形中に、７．５±５ｍｇ、１０±５ｍｇ、２０±５ｍｇ、３０±５ｍｇ、４０±５ｍｇ、５０±５ｍｇ、６０±５ｍｇ、７０±５ｍｇ、８０±５ｍｇ、９０±５ｍｇ、１００±５ｍｇ、１１０±５ｍｇ、１２０±５ｍｇ、１３０±５、１４０±５ｍｇ、１５０±５ｍｇまたは１６０±５ｍｇの量で含まれる。別の好ましい実施形態では、薬理学的に活性な化合物は、医薬剤形中に、５±２．５ｍｇ、７．５±２．５ｍｇ、１０±２．５ｍｇ、１５±２．５ｍｇ、２０±２．５ｍｇ、２５±２．５ｍｇ、３０±２．５ｍｇ、３５±２．５ｍｇ、４０±２．５ｍｇ、４５±２．５ｍｇ、５０±２．５ｍｇ、５５±２．５ｍｇ、６０±２．５ｍｇ、６５±２．５ｍｇ、７０±２．５ｍｇ、７５±２．５ｍｇ、８０±２．５ｍｇ、８５±２．５ｍｇ、９０±２．５ｍｇ、９５±２．５ｍｇ、１００±２．５ｍｇ、１０５±２．５ｍｇ、１１０±２．５ｍｇ、１１５±２．５ｍｇ、１２０±２．５ｍｇ、１２５±２．５ｍｇ、１３０±２．５ｍｇ、１３５±２．５ｍｇ、１４０±２．５ｍｇ、１４５±２．５ｍｇ、１５０±２．５ｍｇ、１５５±２．５ｍｇまたは１６０±２．５ｍｇの量で含まれる。
【００３６】
好ましい実施形態において、前記の薬理学的に活性な化合物は、オキシモルフォン、好ましくはその塩酸塩であり、前記の医薬剤形は１日２回の投与に適合されている。この実施態様において、前記の薬理学的に活性な化合物は、好ましくは、医薬剤形中に５〜４０ｍｇの量で含有される。別の特に好ましい実施形態において、前記の薬理学的に活性な化合物は、オキシモルフォン、好ましくはその塩酸塩であり、前記の医薬剤形は１日１回の投与に適合されている。
この実施態様において、前記の薬理学的に活性な化合物は、好ましくは、医薬剤形中に１０〜８０ｍｇの量で含有される。
【００３７】
別の好ましい実施形態において、前記の薬理学的に活性な化合物は、オキシコドン、好ましくはその塩酸塩であり、前記の医薬剤形は１日２回の投与に適合されている。この実施形態において、前記の薬理学的に活性な化合物は、好ましくは、５〜８０ｍｇ、好ましくは５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇまたは４０ｍｇの量で、医薬剤形に含まれる。別の特に好ましい実施形態において、前記の薬理学的に活性な化合物は、オキシコドン、好ましくはその塩酸塩であり、前記の医薬剤形は１日１回の投与に適合されている。この実施態様において、前記の薬理学的に活性な化合物は、好ましくは、医薬剤形中に１０〜３２０ｍｇの量で含有される。
【００３８】
さらに別の特に好ましい実施形態において、前記の薬理学的に活性な化合物は、ヒドロモルフォン、好ましくはその塩酸塩であり、前記の医薬剤形は１日２回の投与に適合されている。この実施態様において、前記の薬理学的に活性な化合物は、好ましくは、医薬剤形中に２〜５２ｍｇの量で含有される。別の特に好ましい実施形態において、前記の薬理学的に活性な化合物は、ヒドロモルフォン、好ましくはその塩酸塩であり、前記の医薬剤形は１日１回の投与に適合されている。この実施態様において、前記の薬理学的に活性な化合物は、好ましくは、医薬剤形中に４〜１０４ｍｇの量で含有される。
【００３９】
さらに別の特に好ましい実施形態において、前記の薬理学的に活性な化合物は、タペンタドール、好ましくはその塩酸塩であり、前記の医薬剤形は１日２回の投与に適合されている。この実施態様において、前記の薬理学的に活性な化合物は、好ましくは、医薬剤形中に２５〜２５０ｍｇの量で含有される。別の特に好ましい実施形態において、前記の薬理学的に活性な化合物は、タペンタドール、好ましくはその塩酸塩であり、前記の医薬剤形は１日１回の投与に適合されている。この実施態様において、前記の薬理学的に活性な化合物は、好ましくは、医薬剤形中に５０〜６００ｍｇの量で含有される。
【００４０】
本発明の医薬剤形は、カルボン酸基を有する陰イオン性ポリマーをさらに含み、ここで、前記陰イオン性ポリマーの含有量は医薬剤形の全重量を基準として≧２０重量％である。
【００４１】
好ましくは、陰イオン性ポリマーは、カルボキシル基、スルホニル基、スルフェート基及びホスホリル基から選択される陰イオン性官能基を含む。
【００４２】
好ましくは、前記陰イオン性ポリマーは、（アルカ）アクリル酸、（アルカ）アクリル酸無水物、アルキル（アルカ）アクリレート、またはこれらの組み合わせから選択されるエチレン性不飽和モノマーから誘導され、すなわち、前記陰イオン性ポリマーは、好ましくは、前記のエチレン性不飽和モノマーを１つまたは２つ以上含むモノマー組成物の重合、および場合により、場合により存在する酸無水物および／またはカルボン酸エステル基の少なくとも部分的な加水分解により得ることができる。
【００４３】
好ましくは、陰イオン性ポリマーは、エチレン性不飽和カルボン酸、エチレン性不飽和カルボン酸無水物、エチレン性不飽和スルホン酸およびこれらの混合物から選択されるエチレン性不飽和モノマーを含むモノマー組成物の重合により得ることができる。
【００４４】
好ましいエチレン性不飽和カルボン酸及びエチレン性不飽和カルボン酸無水物モノマーには、アクリル酸類、代表的にはアクリル酸自体、メタクリル酸、エタクリル酸、α−クロルアクリル酸、α−シアノアクリル酸、β−メチル−アクリル酸（クロトン酸）、α−フェニルアクリル酸、β−アクリルオキシプロピオン酸、ソルビン酸、α−クロロソルビン酸、アンゲリカ酸、桂皮酸、ｐ−クロロ桂皮酸、β−スチリルアクリル酸（１−カルボキシ−４−フェニルブタジエン−１，３）、イタコン酸、シトラコン酸、メサコン酸、グルタコン酸、アコニット酸、マレイン酸、フマル酸、トリカルボキシエチレン及び無水マレイン酸が含まれる。
【００４５】
好ましいエチレン性不飽和スルホン酸には、脂肪族又は芳香族ビニルスルホン酸、例えば、ビニルスルホン酸、アリルスルホン酸、ビニルトルエンスルホン酸及びスチレンスルホン酸；アクリル及びメタクリルスルホン酸、例えば、スルホエチルアクリレート、スルホエチルメタクリレート、スルホプロピルアクリレート、スルホプロピルメタクリレート、２−ヒドロキシ−３−アクリルオキシプロピルスルホン酸、２−ヒドロキシ−３−メタクリルオキシプロピルスルホン酸及び２−アクリルアミド−２−メチルプロパンスルホン酸が含まれる。
【００４６】
好ましくは、モノマー組成物は、アクリル酸、メタクリル酸及び／又は２−アクリルアミド−２−メチルプロパンスルホン酸を含む。アクリル酸が特に好ましい。
【００４７】
本明細書の目的において、語句「モノマー組成物の重合により得ることができる」は、必ずしも前記の陰イオン性ポリマーが実際にそのようなモノマー組成物から得られたことを必要としない。すなわち、陰イオン性ポリマーは、プロトン化された形態又はその生理学的に許容可能な塩のアニオン性官能基を有するエチレン性不飽和モノマーの重合によって生じる少なくとも１つの繰り返し単位を含むポリマーである。
【００４８】
陰イオン性ポリマーは、線状であっても、分岐していても、架橋されていてもよい。
【００４９】
好ましくは、前記陰イオン性ポリマーは親水性であり、より好ましくは水溶性又は水膨潤性である。
【００５０】
陰イオン性ポリマーは、ホモポリマーまたはコポリマーであることができる。
前記陰イオン性ポリマーがホモポリマーである場合には、それは単一の種類の繰り返し単位を含み、すなわちそれは、単一の種類のモノマーを含むモノマー組成物の重合生成物である。前記陰イオン性ポリマーがコポリマーである場合、それは、２種、３種又は４種以上の異なる繰り返し単位を含むことができ、すなわち、２種、３種又は４種以上の異なるモノマーを含むモノマー組成物の重合生成物であることができる。
【００５１】
好ましい実施形態において、陰イオン性ポリマーは、アニオン性官能基、好ましくは酸性基、より好ましくはカルボン酸基を有する約５０ｍｏｌ％〜９９．９９９ｍｏｌ％、より好ましくは約７５ｍｏｌ％〜９９．９９ｍｏｌ％の繰り返し単位を含むコポリマーである。
【００５２】
好ましくは、陰イオン性ポリマーは、カルボキシル基あたり、７６±５０ｇ／ｍｏｌの、より好ましくは７６±３０ｇ／ｍｏｌの、さらに好ましくは７６±２０ｇ／ｍｏｌの、最も好ましくは７６±１０ｇ／ｍｏｌの平均当量を有する。
【００５３】
好ましい実施形態において、陰イオン性ポリマーを誘導できるモノマー組成物は、さらに架橋剤を含み、すなわち、この実施形態において、陰イオン性ポリマーは架橋されている。
【００５４】
好適な架橋剤には以下が含まれる：
−少なくとも２つの重合可能な二重結合、例えば、エチレン性不飽和官能基を有する化合物；
−少なくとも１つの重合可能な二重結合、例えば、エチレン性不飽和官能基と、前記陰イオン性ポリマーの１つまたは２つ以上の繰り返し単位の別の官能基と反応できる少なくとも１つの官能基とを有する化合物；
−前記陰イオン性ポリマーの１つまたは２つ以上の繰り返し単位の他の官能基と反応できる少なくとも２つの官能基を有する化合物；および
−イオン性架橋結合を、例えばアニオン性官能基によって形成できる多価金属化合物。
【００５５】
少なくとも２つの重合可能な二重結合、好ましくはアリル基を有する架橋剤が、特に好ましい。
【００５６】
少なくとも２つの重合可能な二重結合を有する架橋剤には、（ｉ）ジビニル又はポリビニル化合物、例えば、ジビニルベンゼン及びジビニルトルエン；（ｉｉ）不飽和モノ又はポリカルボン酸とポリオールとのジエステル又はポリエステル（例えば、ポリオール、例えば、エチレングリコール、トリメチロールプロパン、グリセリン又はポリオキシエチレングリコールのジアクリル酸エステル又はトリアクリル酸エステルを含む）；（ｉｉｉ）ビスアクリルアミド、例えば、Ｎ，Ｎ−メチレンビスアクリルアミド；（ｉｖ）ポリイソシアネートとヒドロキシル基含有モノマーとを反応させることによって得ることができるカルバミルエステル；（ｖ）ポリオールのジアリルエーテル又はポリアリルエーテル；（ｖｉ）ポリカルボン酸のジアリルエステル又はポリアリルエステル、例えば、ジアリルフタレート、ジアリルアジペートなど；（ｖｉｉ）不飽和モノ又はポリカルボン酸とポリオールのモノアリルエステルとのエステル、例えば、ポリエチレングリコールモノアリルエーテルのアクリル酸エステル；および（ｖｉｉｉ）ジアリルアミン又はトリアリルアミンが含まれる。
【００５７】
好ましい一実施形態において、ジビニルグリコール（１，５−ヘキサジエン−３，４−ジオール）が架橋剤として含有されるが、ポリオールのアリル又はビニル誘導体、例えば、アリルスクロース又はアリルペンタエリスリトールはあまり好ましくない。この実施形態は好ましくは、米国薬局方に従ってポリカルボフィル型のポリアクリル酸ポリマーによって実現する。
【００５８】
別の好ましい実施形態において、ポリオールのアリル誘導体、例えば、アリルスクロース又はアリルペンタエリスリトールが架橋剤として含有されるが、ジビニルグリコール（１，５−ヘキサジエン−３，４−ジオール）はあまり好ましくない。この実施形態は好ましくは、米国薬局方または欧州薬局方に従ってカルボマー型のポリアクリル酸ポリマーによって実現される。
【００５９】
少なくとも１つの重合可能な二重結合と、前記陰イオン性ポリマーの１つまたは２つ以上の繰り返し単位の他の官能基と反応できる少なくとも１つの官能基とを有する架橋剤には、Ｎ−メチロールアクリルアミド、アクリル酸グリシジルなどが含まれる。
【００６０】
前記陰イオン性ポリマーの１つまたは２つ以上の繰り返し単位の他の官能基と反応できる少なくとも２つの官能基を有する好適な架橋剤には、グリオキサール；ポリオール、例えば、エチレングリコール；ポリアミン、例えば、アルキレンジアミン（例えば、エチレンジアミン）、ポリアルキレンポリアミン、ポリエポキシド、ジグリシジルエーテル又はポリグリシジルエーテルなどが含まれる。
【００６１】
イオン性架橋結合を形成できる好適な多価金属架橋剤には、アルカリ土類金属（例えば、カルシウム、マグネシウム）及び亜鉛の酸化物、水酸化物及び弱酸塩（例えば、炭酸塩、酢酸塩など）が含まれ、例えば、酸化カルシウム及び二酢酸亜鉛が含まれる。
【００６２】
全てのこの種の架橋剤のうち、ここで使用するのに最も好ましいのは、ジオール誘導体及びポリオール誘導体、より具体的には、アリルスクロース、アリルペンタエリスリトール、ジビニルグリコール、ジビニルポリエチレングリコール及びジオールの（メタ）アクリル酸エステルからなる群から選択されるものである。
【００６３】
好ましい実施形態において、前記陰イオン性ポリマーを誘導できるモノマー組成物は、架橋剤を、陰イオン性ポリマーを形成する全モノマーを基準として、最大で１．０ｍｏｌ％、より好ましくは最大で０．１ｍｏｌ％、さらに好ましくは最大で約０．０１ｍｏｌ％、最も好ましくは最大で０．００５ｍｏｌ％の量で含む。
【００６４】
好ましい実施形態において、陰イオン性ポリマーは、アクリル酸のホモポリマー（場合により架橋されており、好ましくはアリルスクロース又はアリルペンタエリスリトールで架橋されており、特にアリルペンタエリスリトールで架橋されている）である。別の好ましい実施形態において、陰イオン性ポリマーは、アクリル酸とＣ１０〜Ｃ３０アルキルアクリレートとのコポリマー（場合により架橋されている、好ましくはアリルペンタエリスリトールで架橋されている）である。別の好ましい実施形態において、陰イオン性ポリマーは、いわゆるインターポリマー、即ち、アクリル酸のホモポリマー（場合により架橋されており、好ましくはアリルスクロース又はアリルペンタエリスリトールで架橋されている）；又はアクリル酸とＣ１０〜Ｃ３０アルキルアクリレートとのコポリマー（場合により架橋されており、好ましくはアリルペンタエリスリトールで架橋されている）であって；ポリエチレングリコールと長鎖アルキル酸（好ましくはＣ８〜Ｃ３０アルキル酸）のブロックコポリマーを含有するものである。この種のポリマーは、例えば、商標Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）で市販されている。
【００６５】
陰イオン性ポリマーがインターポリマーである場合、それは好ましくは、ｐＨ７．５および２５℃で０．５重量％の水溶液においてＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄ粘度計（ＲＶＦ、２０ｒｐｍ、スピンドル５）によって測定した場合、２，０００〜６０，０００ｍＰａ・ｓ、より好ましくは２，５００〜４０，０００ｍＰａ・ｓ、さらに好ましくは３，０００〜１５，０００ｍＰａ・ｓの範囲内の粘度を示す。
【００６６】
好ましくは、陰イオン性ポリマーに含有されるアニオン性官能基の少なくとも一部は、中和された形態で存在し、即ち、プロトン化された形態では存在せず、代わりに塩形成性カチオンとの塩である。好適な塩形成性カチオンとしては、アルカリ金属、アンモニウム、置換アンモニウム及びアミンが挙げられる。
より好ましくは、アニオン性官能基の少なくとも一部、例えば、カルボン酸アニオン及び／又はスルホン酸アニオンは、ナトリウムカチオン又はカリウムカチオンの塩である。
【００６７】
中和された陰イオン性官能基のこのパーセンテージ、すなわち、陰イオン性官能基の全量を基準として、中和された形態で存在する陰イオン性官能基のパーセンテージを、ここでは「中和度」と呼ぶ。好ましい実施形態において、中和度は、２．５±２．４％、より好ましくは２．５±２．０％、さらに好ましくは２．５±１．５％、さらに好ましくは２．５±１．０％、最も好ましくは２．５±０．５％の範囲内である。別の好ましい実施形態において、中和度は、３５±３０％、より好ましくは３５±２５％、さらに好ましくは３５±２０％、さらに好ましくは３５±１５％、最も好ましくは３５±１０％、特に３５±５％の範囲内である。さらに別の好ましい実施形態において、中和度は、６５±３０％、より好ましくは６５±２５％、さらに好ましくは６５±２０％、さらに好ましくは６５±１５％、最も好ましくは６５±１０％、特に６５±５％の範囲内にある。
【００６８】
好ましい実施形態において、陰イオン性ポリマーは、少なくとも１００，０００ｇ／ｍｏｌ、好ましくは少なくとも２００，０００ｇ／ｍｏｌ又は少なくとも４００，０００ｇ／ｍｏｌ、より好ましくは約５００，０００ｇ／ｍｏｌ〜約５，０００，０００ｇ／ｍｏｌの範囲、最も好ましくは約６００，０００ｇ／ｍｏｌ〜約２，０００，０００ｇ／ｍｏｌの範囲の重量平均分子量（Ｍｗ）を有する。Ｍｗを測定するための好適な方法は、当業者には公知である。例えば、Ｍｗは、ゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ）によって測定できる。
【００６９】
好ましい実施形態において、陰イオン性ポリマーのｐＫＡは、６．０±２．０、より好ましくは６．０±１．５、さらに好ましくは６．０±１．０、最も好ましくは６．０±０．５である。別の好ましい実施形態において、陰イオン性ポリマーのｐＫＡは、７．０±２．０、より好ましくは７．０±１．５、さらに好ましくは７．０±１．０、最も好ましくは７．０±０．５である。さらに別の実施形態において、陰イオン性ポリマーのｐＫＡは、８．０±２．０、より好ましくは８．０±１．５、さらに好ましくは８．０±１．０、最も好ましくは８．０±０．５である。
【００７０】
好ましい実施形態において、陰イオン性ポリマーのｐＨ（１重量％の水性分散系における）は、３．０±３．０、より好ましくは３．０±２．０、さらに好ましくは３．０±１．５、最も好ましくは３．０±１．０である。
【００７１】
別の好ましい実施形態において、陰イオン性ポリマーのｐＨ（１重量％の水性分散系における）は、６．０±３．０、より好ましくは６．０±２．０、さらに好ましくは６．０±１．５、最も好ましくは６．０±１．０である。
【００７２】
前記陰イオン性ポリマーは、好ましくは、０．５重量％水性溶液中でｐＨ７．５及び２５℃においてブルックフィールド（Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ）粘度計（ＲＶＦ、２０ｒｐｍ、スピンドル５）によって測定された場合、２，０００〜１００，０００ｍＰａ  ｓ（ｃｐ）、より好ましくは３，０００〜８０，０００ｍＰａ  ｓ、さらに好ましくは４，０００〜６０，０００ｍＰａ  ｓの粘度を示す。
【００７３】
好ましい実施形態において、前記陰イオン性ポリマーは、０．５重量％水性溶液中でｐＨ７．５及び２５℃においてブルックフィールド粘度計（ＲＶＦ、２０ｒｐｍ、スピンドル５）によって測定された場合、最大で３０，０００ｍＰａ  ｓ（ｃｐ）の粘度、好ましくは最大で２８，０００ｍＰａ  ｓ、より好ましくは最大で２５，０００ｍＰａ  ｓ、さらに好ましくは最大で２０，０００ｍＰａ  ｓ又は最大で１５，０００ｍＰａ  ｓの粘度を示す。
【００７４】
好ましくは、陰イオン性ポリマーの全体含有量は、医薬剤形の全重量を基準として、２０〜９５重量％、より好ましくは２０〜９０重量％、最も好ましくは２５〜７５重量％、特に２５〜５０重量％の範囲内にある。
【００７５】
好ましい実施形態では、陰イオン性ポリマーの全体含有量は、医薬剤形の全重量を基準として、少なくとも２１重量％、より好ましくは少なくとも２２重量％、さらに好ましくは少なくとも２３重量％または少なくとも２４重量％、最も好ましくは少なくとも２６重量％または２８重量％、そして特に少なくとも３０重量％または少なくとも３２重量％である。
【００７６】
好ましい実施形態では、陰イオン性ポリマーの全体含有量は、２０〜５０重量％、より好ましくは２０〜４５重量％、さらに好ましくは２０〜４０重量％、最も好ましくは２０〜３５重量％、そして特に好ましくは２０〜３０重量％である。別の好ましい実施形態では、陰イオン性ポリマーの全体含有量は、２０〜５０重量％、より好ましくは２０〜４５重量％、さらに好ましくは２０〜４０重量％、最も好ましくは２０〜３５重量％または２５〜４０重量％、そして特に好ましくは２５〜３５重量％である。さらに別の好ましい実施形態において、陰イオン性ポリマーの全体含有量は、３５±１５重量％、より好ましくは３５±１０重量％、最も好ましくは３５±５重量％の範囲内である。更に別の好ましい実施形態では、陰イオン性ポリマーの全体含有量は、４０±２０重量％、より好ましくは４０±１５重量％、最も好ましくは４０±１０重量％、特に４０±５重量％の範囲内にある。更に好ましい実施形態では、陰イオン性ポリマーの全体含有量は、５０±２０重量％、より好ましくは５０±１５重量％、最も好ましくは５０±１０重量％、特に５０±５重量％の範囲内にある。
【００７７】
好ましくは、前記陰イオン性ポリマーと前記の薬理学的に活性な化合物との相対重量比は、少なくとも０．５：１、より好ましくは少なくとも１：１、少なくとも２：１、少なくとも３：１、少なくとも４：１、少なくとも５：１、少なくとも６：１、少なくとも７：１、少なくとも８：１または少なくとも９：１である。好ましい実施形態では、前記陰イオン性ポリマーと前記の薬理学的に活性な化合物との相対重量比は、５：１〜１：１、より好ましくは４：１〜２：１の範囲内にある。
【００７８】
好ましい実施形態では、薬理学的に活性な成分と陰イオン性ポリマーとの相対重量比は、最大で４．５：１、より好ましくは最大で４．０：１、さらに好ましくは最大で３．５：１、より一層好ましくは最大で３．０：１、さらに一層好ましくは最大で２．５：１、最も好ましくは最大で２．０：１、そして特に最大で１．５：１である。特に好ましい実施形態では、薬理学的に活性な成分と陰イオン性ポリマーとの相対重量比は、最大で１．４：１、より好ましくは最大で１．３：１、さらに好ましくは最大で１．２：１、より一層好ましくは最大で１．１：１、さらに一層好ましくは最大で１．０：１、最も好ましくは最大で０．９：１、そして特に最大で０．８：１である。
【００７９】
好ましくは、薬理学的に活性な成分と、陰イオン性ポリマーおよび非イオン性界面活性剤の合計との相対重量比は、最大で３．０：１、より好ましくは最大で２．８：１、さらに好ましくは最大で２．６：１、より一層好ましくは最大で２．４：１、さらに一層好ましくは最大で２．２：１、最も好ましくは最大で２．０：１、そして特に最大で１．８：１である。特に好ましい実施形態では、薬理学的に活性な成分と、陰イオン性ポリマーおよび非イオン性界面活性剤の合計との相対重量比は、最大で１．６：１、より好ましくは最大で１．４：１、さらに好ましくは最大で１．２：１、より一層好ましくは最大で１．０：１、さらに一層好ましくは最大で０．８：１、最も好ましくは最大で０．６：１、そして特に最大で０．４：１である。
【００８０】
好ましい実施形態において、陰イオン性ポリマーは、本発明の医薬剤形中に均一に分布させる。好ましくは、前記陰イオン性ポリマーが、薬理学的に活性な化合物が埋め込まれているマトリックスを形成する。特に好ましい実施態様において、薬理学的に活性な化合物および陰イオン性ポリマーは、医薬剤形が、陰イオン性ポリマーの不存在下で薬理学的に活性な化合物が存在するかまたは薬理学的に活性な化合物の不存在下で陰イオン性ポリマーが存在するかのいずれかである部分を含まないように、医薬剤形中に密接に均一に分布される。
【００８１】
医薬剤形をフィルムコーティングする場合には、陰イオン性ポリマーを、好ましくは医薬剤形のコアに均一に分布させる、即ち、フィルムコーティングは好ましくは陰イオン性ポリマーを含有しない。それにもかかわらず、フィルムコーティング自体はもちろん１種又は２種以上のポリマーを含有し得るが、好ましくは、コアに含有される陰イオン性ポリマーとは異なる。
【００８２】
本発明による医薬剤形は、種々のタイプのうちの１種だけか、あるいは２種または３種以上の陰イオン性ポリマーを含むことができる。
【００８３】
陰イオン性ポリマーは、ポリアルキレンオキシド、好ましくはポリメチレンオキシド、ポリエチレンオキシド、ポリプロピレンオキシド；ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニル、ポリカーボネート、ポリスチレン、ポリビニルピロリドン、ポリ（ヒドロキシ脂肪酸）、例えばポリ（３−ヒドロキシブチレート−ｃｏ−３−ヒドロキシバレレート（Ｂｉｏｐｏｌ（登録商標））、ポリ（ヒドロキシ吉草酸）；ポリカプロラクトン、ポリビニルアルコール、ポリエステルアミド、ポリエチレンスクシネート、ポリラクトン、ポリグリコリド、ポリウレタン、ポリアミド、ポリラクチド、ポリアセタール（例えば、場合により修飾された側鎖を有する多糖）、ポリラクチド／グリコリド、ポリラクトン、ポリグリコリド、ポリオルトエステル、ポリ無水物、ポリエチレングリコールおよびポリブチレンテレフタレートのブロックポリマー（Ｐｏｌｙａｃｔｉｖｅ（登録商標））、ポリ無水物（Ｐｏｌｉｆｅｐｒｏｓａｎ）、これらのコポリマー、これらのブロックコポリマーからなる群から選択される１種または２種以上の異なるポリマーと、あるいは上記のポリマーの少なくとも２つの混合物と組み合わせることができる。
【００８４】
好ましい実施形態において、本発明の医薬剤形は、少なくとも２００，０００ｇ／ｍｏｌ、好ましくは少なくとも１５０，０００ｇ／ｍｏｌ、より好ましくは少なくとも１００，０００ｇ／ｍｏｌ、さらに好ましくは少なくとも７５，０００ｇ／ｍｏｌ、より一層好ましくは少なくとも５０，０００ｇ／ｍｏｌ、および最も好ましくは少なくとも２５，０００ｇ／ｍｏｌの平均分子量を有するポリアルキレンオキシドを含まない。
【００８５】
しかしながら、陰イオン性ポリマーが、ポリアルキレンオキシド、好ましくはポリメチレンオキシド、ポリエチレンオキシドおよびポリプロピレンオキシドからなる群から選択される１種または２種以上のポリマーと組み合わされる場合；少なくとも２００，０００ｇ／ｍｏｌの平均分子量を有するポリアルキレンオキシド（複数可）の全含有量は、好ましくは、前記医薬剤形の全重量を基準として≦３５重量％である。
【００８６】
好ましい実施形態において、本発明の医薬剤形は、少なくとも２００，０００ｇ／ｍｏｌ、好ましくは少なくとも１５０，０００ｇ／ｍｏｌ、より好ましくは少なくとも１００，０００ｇ／ｍｏｌ、さらに好ましくは少なくとも７５，０００ｇ／ｍｏｌ、より一層好ましくは少なくとも５０，０００ｇ／ｍｏｌ、および最も好ましくは少なくとも２５，０００ｇ／ｍｏｌの平均分子量を有する少なくとも１種のポリアルキレンオキシドを含む。この実施形態において、前記剤形に含まれ、前記の最小限の平均分子量を有しているポリアルキレンオキシド（複数可）の全含有量は、医薬剤形の全重量を基準として、好ましくは≦３５重量％、より好ましくは≦３０重量％、さらに好ましくは≦２５重量％、より一層好ましくは≦２０重量％、さらに一層好ましくは≦１５重量％、最も好ましくは≦１０重量％、そして特に＜５重量％である。
【００８７】
本明細書の目的に関して、ポリアルキレンオキシドは、特定の平均分子量を有する単一のポリアルキレンオキシド、又は異なるポリマー、例えば、２、３、４又は５種のポリマー、例えば、化学的性質が同じであるが平均分子量が異なるポリマー、化学的性質が異なるが平均分子量が同じポリマー、又は化学的性質が異なり分子量も異なるポリマーの混合物（ブレンド）を含むことができる。
【００８８】
本明細書の目的においては、ポリアルキレングリコールが２０，０００ｇ／ｍｏｌ以下の分子量を有するのに対して、ポリアルキレンオキシドは２０，０００ｇ／ｍｏｌ超の分子量を有する。ポリアルキレンオキシドの重量平均分子量を決定する場合には、ポリアルキレングリコールは、あるとしても、考慮に入れないのが好ましい。
【００８９】
本発明による好ましい実施形態では、前記陰イオン性ポリマーは、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニル、ポリカーボネート、ポリスチレン、ポリ（ヒドロキシ脂肪酸）、ポリカプロラクトン、ポリビニルアルコール、ポリエステルアミド、ポリエチレンスクシネート、ポリラクトン、ポリグリコリド、ポリウレタン、ポリビニルピロリドン、ポリアミド、ポリラクチド、ポリラクチド／グリコリド、ポリラクトン、ポリグリコリド、ポリオルトエステル、ポリ無水物、ポリエチレングリコールおよびポリブチレンテレフタレートのブロックポリマー、ポリ無水物、ポリアセタール、セルロースエステル、セルロースエーテルおよびそれらのコポリマーからなる群から選択される、少なくとも１つのさらなるポリマーと組み合わされる。セルロースエステルおよびセルロースエーテル、例えば、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース等が特に好ましい。
【００９０】
好ましい実施形態では、前記のさらなるポリマーは、陰イオン性ポリマーでも、ポリアルキレングリコールまたはポリアルキレンオキシドでもない。それにもかかわらず、前記医薬剤形はポリアルキレングリコールを例えば可塑剤として、またはポリアルキレンオキシドを含むことができ、しかしその一方で前記医薬剤形は、好ましくは、ポリマーの少なくとも三成分混合物である：陰イオン性ポリマー＋さらなるポリマー＋可塑剤、または陰イオン性ポリマー＋さらなるポリマー＋ポリアルキレンオキシド。陰イオン性ポリマー＋さらなるポリマー＋可塑剤の三成分混合物が特に好ましい。
【００９１】
特に好ましい実施形態では、前記のさらなるポリマーは、親水性セルロースエステルまたはセルロースエーテル、好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）またはヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）（好ましくは１，０００〜１５０，０００ｍＰａｓ、より好ましくは３，０００〜１５０，０００の平均粘度（好ましくはキャピラリー式粘度測定法または回転式粘度測定法によって測定された）を有する）である。好ましい実施形態では、前記平均粘度は、１１０，０００±５０，０００ｍＰａｓ、より好ましくは１１０，０００±４０，０００ｍＰａｓ、さらに好ましくは１１０，０００±３０，０００ｍＰａｓ、最も好ましくは１１０，０００±２０，０００ｍＰａｓ、特に１００，０００±１０，０００ｍＰａｓの範囲内である。
【００９２】
好ましい実施形態では、さらなるポリマーは、医薬剤形の全重量を基準として、１０±８重量％、より好ましくは１０±６重量％、さらに好ましくは１０±５重量％、より一層好ましくは１０±４重量％、最も好ましくは１０±３重量％、特に１０±２重量％の範囲内の含有量を有するセルロースエステルまたはセルロースエーテル、好ましくはＨＰＭＣである。
【００９３】
別の好ましい実施形態では、さらなるポリマーは、医薬剤形の全重量を基準として、１５±８重量％、より好ましくは１５±６重量％、さらに好ましくは１５±５重量％、より一層好ましくは１５±４重量％、最も好ましくは１５±３重量％、特に１５±２重量％の範囲内の含有量を有するセルロースエステルまたはセルロースエーテル、好ましくはＨＰＭＣである。
【００９４】
好ましくは、陰イオン性ポリマーおよび非イオン性界面活性剤の合計とさらなるポリマーとの相対重量比は、１：１〜１０：１、より好ましくは２：１〜８：１の範囲内にある。
【００９５】
好ましい実施形態では、陰イオン性ポリマーおよび非イオン性界面活性剤の合計とさらなるポリマーとの相対重量比は、少なくとも２．０：１、より好ましくは少なくとも２．５：１、さらに好ましくは少なくとも３．０：１、より一層好ましくは少なくとも３．５：１、さらに一層好ましくは少なくとも４．０：１、最も好ましくは少なくとも４．５：１、そして特に少なくとも５．０：１である。
【００９６】
本発明の医薬剤形はさらに非イオン性界面活性剤を含む。
【００９７】
好ましい実施形態において、前記の非イオン性界面活性剤は、少なくとも１０、好ましくは少なくとも１２、より好ましくは少なくとも１４、さらに好ましくは少なくとも１６、より一層好ましくは少なくとも１８、さらに好ましくは少なくとも２０、最も好ましくは少なくとも２２、特に少なくとも２４または２４超の親水‐親油性バランス（ＨＬＢ）を有する。
【００９８】
親水‐親油性バランス（ＨＬＢ値）は、Ｇｒｉｆｆｉｎの方法（Ｇｒｉｆｆｉｎ，  Ｗ．  Ｃ．；  Ｊ．  Ｓｏｃ．  Ｃｏｓｍｅｔ．  Ｃｈｅｍ．  １  （１９４９）  ３１１）に従って評価することができる。
【００９９】
しかしながら、好ましくは、ＨＬＢ値はインクリメント法によって、すなわち、分子中に存在する全ての疎水性および親水性基の個々のＨＬＢインクリメントを足すことによって計算される。多くの疎水性および親水性基のＨＬＢインクリメントは、例えば、「Ｆｉｅｄｌｅｒ，  Ｈ．Ｐ．，  Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，  Ｅｄｉｔｉｏ  Ｃａｎｔｏｒ  Ｖｅｒｌａｇ，  Ａｕｌｅｎｄｏｒｆ，  ６ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  ２００７」において知ることができる。ＨＬＢ値はさらに、実験的に、例えば分配クロマトグラフィーまたはＨＰＬＣによって測定することができる。
【０１００】
別の好ましい実施形態では、前記の非イオン性界面活性剤は、少なくとも３５ｄｙｎｅｓ／ｃｍ、より好ましくは少なくとも４０ｄｙｎｅｓ／ｃｍ、さらに好ましくは少なくとも４３ｄｙｎｅｓ／ｃｍ、より一層好ましくは少なくとも４５ｄｙｎｅｓ／ｃｍ、さらに一層好ましくは少なくとも４７ｄｙｎｅｓ／ｃｍ、特に少なくとも５０ｄｙｎｅｓ／ｃｍの、２５℃で０．１％水溶液における表面張力を示す。
【０１０１】
別の好ましい実施形態では、前記の非イオン性界面活性剤は、モデルＬＶＦまたはＬＶＴ  Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ粘度計を用いて７０℃で測定した場合に、最大で４０００ｍＰａ・ｓ、より好ましくは最大で３５００ｍＰａ・ｓ、さらに好ましくは最大で３０００ｍＰａ・ｓ、より一層好ましくは最大で２５００  ｍＰａ・ｓ、さらに一層好ましくは最大で２０００ｍＰａ・ｓ、最も好ましくは最大で１５００ｍＰａ・ｓ、そして特に最大で１０００ｍＰａ・ｓの粘度を示す。
【０１０２】
好適な非イオン性界面活性剤には以下が含まれるが、これらに限定はされない：
−好ましくは一般式（Ｉ−ａ）
【０１０３】
【化１】
2015511950.tif 000002
［式中、ａおよびｃはそれぞれ独立に５〜２５０の整数であり、ｂは１０〜１００の整数であり；好ましくはａ＝ｃ≠ｂ；および／またはａ＝ｃ＞ｂである］で表されるか；
または一般式（Ｉ−ｂ）
【０１０４】
【化２】
2015511950.tif 000003
［式中、ｅ、ｆ、ｇおよびｈはそれぞれ独立に１〜１５０の整数であり、ｉ、ｊ、ｋおよびｌはそれぞれ独立に２〜５０の整数であり；好ましくは、比（ｅ＋ｆ＋ｇ＋ｈ）／（ｉ＋ｊ＋ｋ＋ｌ）は０．０１５〜３０の整数である］；
で表される、ポリオキシプロピレン−ポリオキシエチレンブロックコポリマー（例えば、ポロキサマーまたはポロキサミン）；
−線状または分枝状であることができる脂肪アルコール類、例えばセチルアルコール、ステアリルアルコール、セチルステアリルアルコール、２−オクチルドデカン−１−オールおよび２−ヘキシルデカン−１−オール；
−ステロール類、例えばコレステロール；
−ソルビタンの部分脂肪酸エステル、例えばソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンモノステアレート、ソルビタントリステアレート、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンセスキオレエートおよびソルビタントリオレエート；
−  ポリオキシエチレンソルビタンの部分脂肪酸エステル（ポリオキシエチレン−ソルビタン−脂肪酸エステル）、好ましくはポリオキシエチレンソルビタンの脂肪酸モノエステル、ポリオキシエチレンソルビタンの脂肪酸ジエステルまたはポリオキシエチレンソルビタンの脂肪酸トリエステル；例えばモノ−およびトリ−ラウリル、パルミチル、ステアリルおよびオレイルエステル、例えば、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０［ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート］、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２１［ポリオキシエチレン（４）ソルビタンモノラウレート］、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）４０［ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノパルミテート］、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０［ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノステアラート］、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６５［ポリオキシエチレン（２０）ソルビタントリステアレート］、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０［ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート］、Ｔｗｅｅｎ  ８１［ポリオキシエチレン（５）ソルビタンモノオレエート］、およびＴｗｅｅｎ（登録商標）８５［ポリオキシエチレン（２０）ソルビタントリオレエートを含む、「ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔ」の名称で知られ、「Ｔｗｅｅｎ」の商標名で市販されているタイプ；好ましくは一般式（Ｉ−ｃ）
【０１０５】
【化３】
2015511950.tif 000004
で表されるポリオキシエチレンソルビタンの脂肪酸モノエステル
［式中、（ｗ＋ｘ＋ｙ＋ｚ）は１５〜１００、好ましくは１６〜８０、より好ましくは１７〜６０、さらに好ましくは１８〜４０、最も好ましくは１９〜２１の範囲内にあり；そして、アルキレンは、６〜３０個の炭素原子、より好ましくは８〜２４個の炭素原子、最も好ましくは１０〜１６個の炭素原子を含む場合により不飽和のアルキレン基である］；
−ポリオキシエチレングリセロール脂肪酸エステル、例えばグリセロールのモノ−、ジ−およびトリエステル、および２００〜４０００ｇ／ｍｏｌの範囲内の分子量を有するマクロゴールのジ−およびモノエステルの混合物、例えば、マクロゴールグリセロールカプリロカプレート、マクロゴールグリセロールラウレート、マクロゴールグリセロールココエート、マクロゴールグリセロールリノレエート、マクロゴール−２０−グリセロールモノステアレート、マクロゴール−６−グリセロールカプリロカプレート、マクロゴールグリセロールオレエート；マクロゴールグリセロールステアレート、マクロゴールグリセロールヒドロキシステアレート（例えばＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ  ４０）およびマクロゴールグリセロールリジンオレエート（例えばＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ）；
−脂肪酸が好ましくは約８〜約１８の炭素原子を有するポリオキシエチレン脂肪酸エステル、例えば、マクロゴールオレエート、マクロゴールステアレート、マクロゴール−１５−ヒドロキシステアレート、１２−ヒドロキシステアリン酸のポリオキシエチレンエステル、例えば、商標名「Ｓｏｌｕｔｏｌ  ＨＳ１５」で公知であり市販されているタイプ；好ましくは一般式（Ｉ−ｄ）
ＣＨ３ＣＨ２−（ＯＣＨ２ＣＨ３）ｎ−Ｏ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｍＣＨ３  （Ｉ−ｄ）
（式中、ｎは６〜５００、好ましくは７〜２５０、より好ましくは８〜１００、さらに好ましくは９〜７５、より一層好ましくは１０〜５０、さらに一層好ましくは１１〜３０、最も好ましくは１２〜２５、特に１３〜２０の整数であり；そして
ｍは６〜２８；より好ましくは６〜２６、さらに好ましくは８〜２４、より一層好ましくは１０〜２２、さらに一層好ましくは１２〜２０、最も好ましくは１４〜１８、特に１６の整数である）で表される；
−ポリオキシエチレン脂肪アルコールエーテル、例えばマクロゴールセチルステアリルエーテル、マクロゴールラウリルエーテル、マクロゴールオレイルエーテル、マクロゴールステアリルエーテル；
−ショ糖の脂肪酸エステル；例えばショ糖ジステアラート、ショ糖ジオレアート、ショ糖ジパルミタート、ショ糖モノステアラート、ショ糖モノオレアート、ショ糖モノパルミテート、ショ糖モノミリステートおよびショ糖モノラウレート；
−ポリグリセロールの脂肪酸エステル、例えばポリグリセロールオレエート；
−α−コハク酸トコフェリルのポリオキシエチレンエステル、例えば、Ｄ−アルファ−トコフェリル−ＰＥＧ−１０００−スクシナート（ＴＰＧＳ）；
−ポリグリコール化グリセリド、例えば、商標「Ｇｅｌｕｃｉｒｅ  ４４／１４」、「Ｇｅｌｕｃｉｒｅ  ５０／１３」および「Ｌａｂｒａｓｏｌ」で知られ市販されているタイプ；
−天然もしくは硬化ヒマシ油およびエチレンオキシドの反応生成物、例えば商標「Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ」で公知であり市販されている様々な液体の界面活性剤；および
−多官能性アルコールの部分脂肪酸エステル、例えばグリセロール脂肪酸エステル、例えばモノ−およびトリ−ラウリル、パルミチル、ステアリルおよびオレイルエステル、例えばグリセロールモノステアレート、グリセロールモノオレエート、例えばグリセリルモノオレエート４０（商標「Ｐｅｃｅｏｌ」で知られ市販されている）；グリセロールジベヘネート、グリセロールジステアラート、グリセロールモノリノレエート；エチレングリコールモノステアラート、エチレングリコールモノパルミトステアレート、ペンタエリトリトールモノステアラート。
【０１０６】
好ましい実施形態では、非イオン性界面活性剤は、感熱性ポリマー、特に逆感熱性ポリマー、すなわち比較的低温、例えば２０℃未満または約２０℃で水に可溶性であるが、より高い温度、例えば３５℃超ではゲル（ゲルを形成する）であるポリマーである。
【０１０７】
明細書の目的に関して、「逆感熱性ポリマー」は、好ましくは、粘度が温度からの非定型の依存を示すポリマーである；慣用のポリマーは典型的には増加した温度において減少した粘度を示すが、本発明における逆感熱性ポリマーの水性分散系の粘度は、少なくとも、常温を超える特定の温度領域内では、増加した温度において増加する。好ましくは、温度の増加によって誘導される粘度の増加はゲル形成を導き、その結果、本発明における逆感熱性ポリマーの水性分散系は、好ましくは、常温では液体溶液を形成するが、上昇した温度では粘性のゲルを形成する。これらの特性を示すポリマー性非イオン性界面活性剤は、当業者に知られている。
【０１０８】
一旦ある温度を越えると、粘度およびゲル強度が再び減少し得ることは、当業者に理解される。したがって、本発明における逆感熱性ポリマーの水性分散系は好ましくは粘度最大値を有し、これは、当該水性分散系の全重量に対して２５重量％の濃度で、好ましくは４５±２０℃または５５±２０℃、または６５±２０℃または７５±２０℃の範囲内である。
【０１０９】
したがって、本発明における非イオン性界面活性剤は、好ましくは周囲温度で水において液体溶液を形成し、温度が増加すると当該界面活性剤は、少なくとも、常温を超える特定の温度領域内では水性ゲルを形成する。
【０１１０】
好ましくは、２５重量％の濃度で純水において、前記非イオン性界面活性剤は、２０℃の温度Ｔ１で粘度η１を、２０℃を超える温度Ｔ２（すなわちＴ２＞Ｔ１）で粘度η２を有する（ここでη２＞η１）水性分散系を形成する。これは必ずしも、２０℃を超える任意の温度Ｔ２での粘度η２が２０℃での粘度η１より大きくなければならないことを意味しない。むしろこれは、前記水性分散系の粘度η２がＴ１（＝２０℃）での粘度η１より大きい、少なくとも１つの２０℃を超える温度Ｔ２が存在することを意味する。
【０１１１】
好ましくは、少なくとも２０重量％または少なくとも２５重量％の非イオン性界面活性剤を含む水性溶液は、熱可逆的な挙動を示し、すなわち、該溶液の粘度は、温度増加とともに増加し、温度減少とともに減少し、そして加熱および冷却の繰り返しはこの特性に影響を及ぼさない。好ましくは、前記水性溶液は、３０〜８０℃で最大粘度を有する熱可逆的な挙動を示す。
【０１１２】
特に好ましい実施形態では、前記水性溶液は、２０℃で液体であり、最大で８０℃、より好ましくは６０℃、最も好ましくは最大で４５℃、そして特に最大で３７℃の温度に加熱すると半固体ゲルを形成する。
【０１１３】
好ましくは、ゾル−ゲル転移温度、すなわち相転移が生じる温度は、１０℃〜８０℃の範囲、より好ましくは１５℃〜７５℃の範囲、最も好ましくは２０℃〜６０℃の範囲内にある。
【０１１４】
例えば、ポロキサマー４０７およびポロキサマー１８８を含む様々なポロキサミンおよびポロキサマーが、逆感熱性を示す。
【０１１５】
特に好ましくは、前記非イオン性界面活性剤は、好ましくはポロキサマーおよびポロキサミン、特に一般式（Ｉ−ａ）で表されるポリオキシプロピレン−ポリオキシエチレンブロックコポリマーおよび一般式（Ｉ−ｂ）で表されるポリオキシプロピレン−ポリオキシエチレンブロックコポリマーから選択される、ポリオキシプロピレン−ポリオキシエチレンブロックコポリマーである。
【０１１６】
特に好ましい実施態様において、前記の非イオン性界面活性剤は、一般式（Ｉ−ａ）
【０１１７】
【化４】
2015511950.tif 000005
［式中、ａおよびｃはそれぞれ独立に５〜２５０の整数であり、ｂは１０〜１００の整数であり；好ましくはａ＝ｃ≠ｂ；および／またはａ＝ｃ＞ｂである。より好ましくは、ａおよびｃはそれぞれ独立に１０〜１２０の整数であり、ｂは１５〜７５の整数であり；好ましくはａ＝ｃ＞ｂである。］
で表されるポリオキシプロピレン−ポリオキシエチレンブロックコポリマーである。このタイプのポリオキシプロピレン−ポリオキシエチレンブロックコポリマーはまた、ポロキサマーとして知られており、商標名Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓで商業的に入手可能である。
【０１１８】
好ましい実施形態では、ａ、ｂおよびｃが各々独立に、以下の表において好ましい実施態様Ｎ１〜Ｎ３２として特定されるような整数である：
【０１１９】
【表１】
2015511950.tif 000006
別の好ましい実施態様において、前記の非イオン性界面活性剤は、一般式（Ｉ−ｂ）
【０１２０】
【化５】
2015511950.tif 000007
［式中、ｅ、ｆ、ｇおよびｈはそれぞれ独立に１〜１５０の整数であり、ｉ、ｊ、ｋおよびｌはそれぞれ独立に２〜５０の整数であり；そして好ましくは、比（ｅ＋ｆ＋ｇ＋ｈ）／（ｉ＋ｊ＋ｋ＋ｌ）は０．０１５〜３０、特に１〜１０である。より好ましくは、ｅ、ｆ、ｇおよびｈは各々独立に３〜５０の整数であり、ｉ、ｊ、ｋおよびｌは各々独立に２〜３０の整数である。］
で表されるポリオキシプロピレン−ポリオキシエチレンブロックコポリマーである。このタイプの四官能化ポリオキシプロピレン−ポリオキシエチレンブロックコポリマーはまた、ポロキサミンとして知られており、商標名Ｔｅｔｒｏｎｉｃｓで商業的に入手可能である。
【０１２１】
好ましくは、好ましくは一般式（Ｉ−ａ）で表されるかまたは一般式（Ｉ−ｂ）で表される非イオン性界面活性剤は、少なくとも２，０００ｇ／ｍｏｌ、より好ましくは少なくとも３，０００ｇ／ｍｏｌ、さらに好ましくは少なくとも４，０００ｇ／ｍｏｌ、より一層好ましくは少なくとも５，０００ｇ／ｍｏｌ、さらに一層好ましくは少なくとも６，０００ｇ／ｍｏｌ、最も好ましくは少なくとも７，０００ｇ／ｍｏｌ、そして特に少なくとも７，５００ｇ／ｍｏｌの平均分子量を有する。
【０１２２】
好ましい実施態様において、好ましくは一般式（Ｉ−ａ）で表されるかまたは一般式（Ｉ−ｂ）で表される前記の非イオン性界面活性剤は、最大で３０，０００ｇ／ｍｏｌ、より好ましくは最大で２５，０００ｇ／ｍｏｌ、さらに好ましくは最大で２０，０００ｇ／ｍｏｌ、より一層好ましくは最大で１５，０００ｇ／ｍｏｌ、さらに一層好ましくは最大で１２，５００ｇ／ｍｏｌ、最も好ましくは最大で１０，０００ｇ／ｍｏｌ、そして特に最大で９，５００ｇ／ｍｏｌの平均分子量を有する。
【０１２３】
好ましくは、好ましくは一般式（Ｉ−ａ）で表されるかまたは一般式（Ｉ−ｂ）で表される前記の非イオン性界面活性剤は、下記の表において好ましい実施態様Ｏ１〜Ｏ３２として特定されるような平均分子量を有する：
【０１２４】
【表２】
2015511950.tif 000008
好ましくは、前記非イオン性界面活性剤（好ましくは一般式（Ｉ−ａ）で表されるか、または一般式（Ｉ−ｂ）で表される）は、ＵＳＰまたは欧州薬局方に従って測定された場合に、少なくとも６０％、より好ましくは少なくとも７０％、さらに好ましくは少なくとも７２％、より一層好ましくは少なくとも７４％、さらに一層好ましくは少なくとも７６％、最も好ましくは少なくとも７８％、そして特に少なくとも８０％のオキシエチレン含有量を有する。
【０１２５】
好ましくは、前記非イオン性界面活性剤（好ましくは一般式（Ｉ−ａ）で表されるか、または一般式（Ｉ−ｂ）で表される）は、ＵＳＰまたは欧州薬局方に従って測定された場合に、最大で９０％、より好ましくは最大で８９％、さらに好ましくは最大で８８％、より一層好ましくは最大で８７％、さらに一層好ましくは最大で８６％、最も好ましくは最大で８５％、そして特に最大で８４％のオキシエチレン含有量を有する。
【０１２６】
好ましくは、好ましくは一般式（Ｉ−ａ）で表されるかまたは一般式（Ｉ−ｂ）で表される前記の非イオン性界面活性剤は、下記の表において好ましい実施態様Ｐ１〜Ｐ３２として特定されるような、ＵＳＰまたは欧州薬局方に従って測定された場合のオキシエチレン含有量を有する：
【０１２７】
【表３】
2015511950.tif 000009
前記医薬剤形における非イオン性界面活性剤の含有量は限定されない。
【０１２８】
好ましくは、本発明の医薬剤形における非イオン性界面活性剤の含有量は、薬理学的に活性な化合物の液体抽出、および従って液体抽出物の非経口的投与が妨げられるようなものである。
【０１２９】
好ましくは、非イオン性界面活性剤の含有量は、医薬剤形の全重量を基準として、少なくとも０．１重量％、より好ましくは少なくとも１．０重量％、さらに好ましくは少なくとも５重量％、より一層好ましくは少なくとも１０重量％、最も好ましくは少なくとも１５重量％、特に少なくとも２０重量％である。
【０１３０】
好ましくは、非イオン性界面活性剤の含有量は、医薬剤形の全重量を基準として、０．１〜６０重量％、より好ましくは５〜５０重量％、さらに好ましくは１０重量％〜４５重量％、最も好ましくは１５〜４０重量％、特に２０〜３５重量％の範囲内である。
【０１３１】
好ましい実施形態では、非イオン性界面活性剤の含有量は、医薬剤形の全重量を基準として、１５±１２重量％、より好ましくは１５±１０重量％、最も好ましくは１５±７重量％、特に１５±５重量％の範囲内にある。別の好ましい実施形態では、非イオン性界面活性剤の含有量は、医薬剤形の全重量を基準として、２０±１８重量％、より好ましくは２０±１５重量％、さらに好ましくは２０±１２重量％、最も好ましくは２０±１０重量％、２０±７重量％、特に２０±５重量％の範囲内にある。さらに好ましい実施形態では、非イオン性界面活性剤の含有量は、医薬剤形の全重量を基準として、２５±２０重量％、より好ましくは２５±１７重量％、さらに好ましくは２５±１５重量％、より一層好ましくは２５±１０重量％、最も好ましくは２５±７重量％、特に２５±５重量％の範囲内にある。
【０１３２】
好ましい実施形態では、非イオン性界面活性剤の含有量は、医薬剤形の全重量を基準として、３０±２０重量％、より好ましくは３０±１７重量％、さらに好ましくは３０±１５重量％、より一層好ましくは３０±１０重量％、最も好ましくは３０±７重量％、特に３０±５重量％の範囲内にある。別のさらに好ましい実施形態では、非イオン性界面活性剤の含有量は、医薬剤形の全重量を基準として、３５±２０重量％、より好ましくは３５±１７重量％、さらに好ましくは３５±１５重量％、より一層好ましくは３５±１０重量％、最も好ましくは３５±７重量％、特に３５±５重量％の範囲内にある。さらなる好ましい実施形態では、非イオン性界面活性剤の含有量は、医薬剤形の全重量を基準として、４０±２５重量％、好ましくは４０±１５重量％、より一層好ましくは４０±１０重量％、最も好ましくは４０±７重量％、特に４０±５重量％の範囲内にある。
【０１３３】
好ましくは、医薬剤形に含有される非イオン性界面活性剤の全量は、０．１〜７５０ｍｇ、より好ましくは１０〜５００ｍｇ、さらに好ましくは２５〜４００ｍｇ、より一層好ましくは５０〜３５０ｍｇ、最も好ましくは７５〜３００ｍｇ、特に１００〜２５０ｍｇの範囲内である。
【０１３４】
好ましい実施形態では、非イオン性界面活性剤は、１００±９５ｍｇ、１００±９０ｍｇ、１００±８０ｍｇ、１００±７０ｍｇ、１００±６０ｍｇ、１００±５０ｍｇ、１００±４０ｍｇ、１００±３０ｍｇ、１００±２０ｍｇまたは１００±１０ｍｇの量で、前記医薬剤形中に含まれる。別の好ましい実施形態では、非イオン性界面活性剤は、１２０±１１５ｍｇ、１２０±１００ｍｇ、１２０ｍｇ±９０ｍｇ、１２０±８０ｍｇ、１２０±７０ｍｇ、１２０±６０ｍｇ、１２０±５０ｍｇ、１２０±４０ｍｇ、１２０±３０ｍｇ、１２０±２０ｍｇまたは１２０±１０ｍｇの量で、前記医薬剤形中に含まれる。さらに別の好ましい実施形態において、非イオン性界面活性剤は、１４０±１３５ｍｇ、１４０±１２０ｍｇ、１４０±１１０ｍｇ、１４０±１００ｍｇ、１４０±９０ｍｇ、１４０±８０ｍｇ、１４０±７０ｍｇ、１４０±６０ｍｇ、１４０±５０ｍｇ、１４０±４０ｍｇ、１４０±３０ｍｇ、１４０±２０ｍｇまたは１４０±１０ｍｇの量で前記医薬剤形中に含まれる。さらに別の好ましい実施形態において、非イオン性界面活性剤は、１６０±１５５ｍｇ、１６０±１４０ｍｇ、１６０±１３０ｍｇ、１６０±１２０ｍｇ、１６０±１１０ｍｇ、１６０±１００ｍｇ、１６０±９０ｍｇ、１６０±８０ｍｇ、１６０±７０ｍｇ、１６０±６０ｍｇ、１６０±５０ｍｇ、１６０±４０ｍｇ、１６０±３０ｍｇ、１６０±２０ｍｇまたは１６０±１０ｍｇの量で医薬剤形中に含まれる。
【０１３５】
好ましい実施形態において、非イオン性界面活性剤は、１８０±１７５ｍｇ、１８０±１６０ｍｇ、１８０±１５０ｍｇ、１８０±１４０ｍｇ、１８０±１３０ｍｇ、１８０±１２０ｍｇ、１８０±１１０ｍｇ、１８０±１００ｍｇ、１８０±９０ｍｇ、１８０±８０ｍｇ、１８０±７０ｍｇ、１８０±６０ｍｇ、１８０±５０ｍｇ、１８０±４０ｍｇ、１８０±３０ｍｇ、１８０±２０ｍｇまたは１８０±１０ｍｇの量で前記医薬剤形中に含まれる。別の好ましい実施形態において、非イオン性界面活性剤は、２００±１９０ｍｇ、２００±１８０ｍｇ、２００±１７０ｍｇ、２００±１６０ｍｇ、２００±１５０ｍｇ、２００±１４０ｍｇ、２００±１３０ｍｇ、２００±１２０ｍｇ、２００±１１０ｍｇ、２００±１００ｍｇ、２００±９０ｍｇ、２００±８０ｍｇ、２００±７０ｍｇ、２００±６０ｍｇ、２００±５０ｍｇ、２００±４０ｍｇ、２００±３０ｍｇ、２００±２０ｍｇまたは２００±１０ｍｇの量で前記医薬剤形中に含まれる。さらに別の好ましい実施形態において、非イオン性界面活性剤は、２２０±２１０ｍｇ、２２０±２００ｍｇ、２２０±１８０ｍｇ、２２０±１６０ｍｇ、２２０±１５０ｍｇ、２２０±１４０ｍｇ、２２０±１３０ｍｇ、２２０±１２０ｍｇ、２２０±１１０ｍｇ、２２０±１００ｍｇ、２２０±９０ｍｇ、２２０±８０ｍｇ、２２０±７０ｍｇ、２２０±６０ｍｇ、２２０±５０ｍｇ、２２０±４０ｍｇ、２２０±３０ｍｇ、２２０±２０ｍｇまたは２２０±１０ｍｇの量で前記医薬剤形中に含まれる。さらに別の好ましい実施形態において、非イオン性界面活性剤は、２４０±２１０ｍｇ、２４０±２００ｍｇ、２４０±１８０ｍｇ、２４０±１６０ｍｇ、２４０±１５０ｍｇ、２４０±１４０ｍｇ、２４０±１３０ｍｇ、２４０±１２０ｍｇ、２４０±１１０ｍｇ、２４０±１００ｍｇ、２４０±９０ｍｇ、２４０±８０ｍｇ、２４０±７０ｍｇ、２４０±６０ｍｇ、２４０±５０ｍｇ、２４０±４０ｍｇ、２４０±３０ｍｇ、２４０±２０ｍｇまたは２４０±１０ｍｇの量で前記医薬剤形中に含まれる。
【０１３６】
好ましくは、前記の薬理学的に活性な化合物と前記非イオン性界面活性剤との相対重量比は、２０：１〜１：２０、より好ましくは１５：１〜１：１５、さらに好ましくは１０：１〜１：１０、より一層好ましく５：１〜１：１０、さらに一層好ましくは２：１〜１：５、最も好ましくは１：１〜１：４、特に１：１．５〜１：３の範囲内である
好ましい実施形態では、前記の薬理学的に活性な化合物と前記非イオン性界面活性剤との相対重量比は、最大で６．５：１、より好ましくは最大で５．０：１、より一層好ましくは最大で４．０：１、さらに好ましくは最大で３．０：１、さらに一層好ましくは最大で２．５：１、最も好ましくは最大で２．０：１、そして特に最大で１．５：１である。特に好ましい実施形態では、前記の薬理学的に活性な化合物と前記非イオン性界面活性剤との相対重量比は、最大で１．４：１、より好ましくは最大で１．３：１、さらに好ましくは最大で１．２：１、より一層好ましくは最大で１．１：１、さらに一層好ましくは最大で１．０：１、最も好ましくは最大で０．９：１、そして特に最大で０．８：１である。
【０１３７】
好ましくは前記の陰イオン性ポリマーと前記非イオン性界面活性剤との相対重量比は、２０：１〜１：２０、より好ましくは１５：１〜１：１５、さらに好ましくは１０：１〜１：１０、より一層好ましく５：１〜１：５、さらに一層好ましくは５：１〜１：３、最も好ましくは３：１〜１：２、特に２：１〜１：２の範囲内である。
【０１３８】
好ましい実施形態において、前記の非イオン性界面活性剤を、本発明の医薬剤形中に均一に分布させる。
【０１３９】
好ましくは、前記の薬理学的に活性な化合物、前記陰イオン性ポリマーおよび前記非イオン性界面活性剤は、医薬剤形にわたって、または、医薬剤形がフィルムコーティングを含む場合には医薬剤形のコーティングされたコアにわたって均一に分布する。
【０１４０】
特に好ましい実施形態では、薬理学的に活性な化合物、陰イオン性ポリマーおよび非イオン性界面活性剤は、互いに密接に混合され、その結果、前記医薬剤形は、陰イオン性ポリマーおよび／または非イオン性界面活性剤の非存在下で薬理学的に活性な化合物が存在するか、または薬理学的に活性な化合物および／または前記界面活性剤の非存在下で陰イオン性ポリマーが存在するいずれの部分も含まない。
【０１４１】
好ましくは、薬理学的に活性な化合物および非イオン性界面活性剤は、陰イオン性ポリマー中に、好ましくは分子状の分散形態または固体の分散形態で均一に分布する。すなわち、薬理学的に活性な化合物と非イオン性界面活性剤は、好ましくは陰イオン性ポリマー中に固溶体または固体分散体を形成する。
【０１４２】
好ましくは、薬理学的に活性な化合物は、陰イオン性ポリマーおよび非イオン性界面活性剤を含む長期放出マトリックスに埋め込まれている。したがって、長期放出マトリックスは、好ましくは親水性マトリックスである。好ましくは、前記の薬理学的に活性な化合物の放出プロファイルはマトリックス遅延性である。好ましくは、薬理学的に活性な化合物は、陰イオン性ポリマーと非イオン性界面活性剤を含むマトリックスに埋め込まれており、前記マトリックスが医薬剤形からの薬理学的に活性な化合物の放出を制御している。
【０１４３】
当業者に公知である生理学的に許容可能な材料を、補助的なマトリックス材料として使用することができる。ポリマー、特に好ましくは、セルロースエーテルおよび／またはセルロースエステルを、好ましくは、補助的な親水性マトリックス材料として使用する。エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースおよび／またはそれらの誘導体、例えば、それらの塩を、特に極めて好ましくは、マトリックス材料として使用する。
【０１４４】
好ましくは、本発明による医薬剤形は、経口投与のためのものである。
【０１４５】
好ましい実施形態において、本発明の医薬剤形は、１日１回の投与、好ましくは経口的な投与用に構成されている。別の好ましい実施形態において、本発明の医薬剤形は、１日２回の投与、好ましくは経口的な投与用に構成されている。さらに別の実施形態において、本発明の医薬剤形は、１日３回の投与、好ましくは経口的な投与用に構成されている。
【０１４６】
本明細書の目的において、「１日２回」とは、個々の投与間の時間間隔が等しいか又はほとんど等しい、即ち、約１２時間毎である、又は個々の投与間の時間区間が異なる、例えば、８時間と１６時間若しくは１０時間と１４時間であることを意味する。
【０１４７】
本明細書の目的において、「１日３回」とは、個々の投与間の時間間隔が等しいか又はほとんど等しい、即ち、約８時間毎である、又は個々の投与間の時間間隔が異なる、例えば、６時間、６時間及び１２時間；または７時間、７時間及び１０時間であることを意味する。
【０１４８】
好ましくは、本発明の医薬剤形は、薬理学的に活性な化合物の少なくとも部分的な遅延もしくは長期放出をもたらす。
【０１４９】
制御放出又は長期放出は、本発明によれば、好ましくは、薬理学的に活性な化合物が、該薬理学的に活性な化合物の治療作用を延長する目的で服用頻度を減らして比較的長期間にわたって放出される放出プロファイルを意味するものと理解される。好ましくは、用語「長期放出」の意味は、医薬剤形の放出プロファイルの命名法に関するヨーロッパのガイドライン（ＣＨＭＰ）による。これは、特に経口投与で達成される。「少なくとも部分的な遅延又は長期放出」という表現は、本発明によれば、医薬剤形中に含まれた薬理学的に活性な化合物の改変された放出を保障するいずれの医薬剤形もカバーする。医薬剤形は、好ましくは、コーティングされているかまたはコーティングされていない医薬剤形を含み、これらは、放出速度または放出場所を意図的に変化させるために、特定の補助物質を用いて、特定のプロセスによりまたはこれら２つの可能な選択肢を組み合わせることにより製造される。
【０１５０】
本発明による医薬剤形の場合、制御放出形態の放出プロファイルを、例えば、以下のように改変することができる：延長放出（ｅｘｔｅｎｔｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ）、反復作用放出（ｒｅｐａｅｔ  ａｃｔｉｏｎ  ｒｅｌｅａｓｅ）、長期放出（ｐｒｏｌｏｎｇｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ）および持続放出（ｓｕｓｔａｉｎｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ）。
【０１５１】
本明細書の目的において、「制御放出」は好ましくは、活性化合物の経時的放出が製剤の型及び組成によって制御される製品を意味する。本明細書の目的において、「延長放出」は好ましくは、活性化合物の放出が有限の遅延時間にわたって遅延させられ、その後は放出が妨げられない製品を意味する。本明細書の目的において、「反復作用放出」は好ましくは、活性化合物の第１の部分が最初に放出され、その後に続いて、活性化合物の少なくとも１つのさらなる部分が放出される製品を意味する。本明細書の目的において、「長期放出」は好ましくは、治療活性を維持するため、毒性作用を低減するため又は何らかの他の治療目的のために、投与後の製剤からの活性化合物の放出速度が経時的に減少される製品を意味する。本明細の目的書において、「持続放出」は好ましくは、長期にわたって絶えず体内に放出され、したがって投薬頻度が減少されるように医薬品を製剤化する方法を意味する。さらなる詳細については、例えば、Ｋ．Ｈ．  Ｂａｕｅｒ、Ｌｅｈｒｂｕｃｈ  ｄｅｒ  ＰｈａｒｍａｚｅｕｔｉｓｃｈｅｎＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅ、第６版、ＷＶＧ  Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ、１９９９年；及び欧州薬局方を参照できる。
【０１５２】
本発明による医薬剤形は、１種または２種以上の薬理学的に活性な化合物を、少なくとも部分的にさらなる制御放出形態で含むことができ、当該制御放出は、当業者に公知の慣用の材料および方法の助けにより、例えば物質を制御放出マトリックスに埋め込むか、または１種または２種以上の制御放出コーティングを施すことにより達成することができる。しかし、遅延放出性材料の添加が必要な破壊強度を損なうことがないように、物質の放出を制御しなければならない。本発明による医薬剤形からの制御放出は、好ましくは、マトリックス中に薬理学的に活性な化合物を埋め込むことによって達成される。マトリックス材料は、例えば、そこからの放出が主に浸食と拡散によって生じる親水性のゲル形成材料であることができる。好ましくは、陰イオン性ポリマーおよび非イオン性界面活性剤は、場合によりマトリックス材料としても作用する補助物質と組み合わされて、マトリックス材料として役立つ。
【０１５３】
好ましくは、放出プロファイルは、好ましくは薬理学的に活性な化合物を陰イオン性ポリマーおよび場合によりさらなるマトリックス材料、例えば非イオン性界面活性剤および／または場合により存在するさらなるポリマーをマトリックス中に埋め込むことによって、実質的にマトリックス制御される。好ましくは、前記放出プロファイルは浸透駆動性ではない。好ましくは、放出の速度論は０次ではない。
【０１５４】
好ましい実施態様において、欧州薬局方に従う、前記の薬理学的に活性な化合物のｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出プロファイルは、以下の放出プロファイルＲ１〜Ｒ５０のうちのいずれかの単一のものに従う：
【０１５５】
【表４】
2015511950.tif 000010
好適なインビトロ条件は、当業者によく知られている。この関連で、例えば、欧州薬局方を参照できる。好ましくは、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出プロファイルを、以下の条件下で測定する：シンカー（タイプ１または２）ありで３７℃の温度における６００ｍｌのリン酸塩バッファー（ｐＨ６．８）；パドルの回転速度：７５ｍｉｎ−１。
【０１５６】
好ましくは、本発明の医薬剤形の放出プロファイルは保管時に安定であり、好ましくは密封容器中で上昇させた温度、例えば３７℃において３ヵ月間の保管時に安定である。これに関連して、「安定である」とは、初期放出プロファイルを、保管後の任意の所与の時点における放出プロファイルと比較した場合に、放出プロファイルが、確実に、２０％より大きく互いに逸脱せず、より好ましくは１５％以下、さらに好ましくは１０％以下、より一層好ましくは７．５％以下、最も好ましくは５．０％以下、特に２．５％以下であることを意味する。
【０１５７】
好ましくは、本発明による医薬剤形は、モノリシックである。好ましくは、医薬剤形はモノリシックな塊である。
【０１５８】
本発明の医薬剤形の製造工程では、全てのポリマーが好ましくは粉末として使用される。
【０１５９】
本発明の医薬剤形を製造するために他の熱成形法、例えば、上昇させた温度でのプレス成形、または第一段階で慣用の圧縮により製造し、その後第二の段階で錠剤中のポリマーの軟化温度より高い温度への加熱により硬質錠剤を形成させる錠剤の加熱を使用できるが、好ましくは、本発明の医薬剤形は熱成形され、より好ましくは、ホットメルト押出される。この関連で、熱形成は、熱の適用後の塊を形づくる又は成形することを意味する。
【０１６０】
好ましい一実施形態において、医薬剤形は、ホットメルト押出によって熱成形する。溶解押出されたストランドは、好ましくは、モノリスに切断され、その後好ましくは錠剤を形成する。これに関連して、用語「錠剤」は、好ましくは、粉末又は顆粒（コンプレッシ（ｃｏｍｐｒｅｓｓｉ））の圧縮よって製造される医薬剤形ではなく、成形された押出物と理解すべきである。
【０１６１】
好ましい実施形態では、医薬剤形は、１００±７５ｍｇ、より好ましくは１００±５０ｍｇ、最も好ましくは１００±２５ｍｇの範囲内の全重量を有する。別の好ましい実施形態では、医薬剤形は、２００±７５ｍｇ、より好ましくは２００±５０ｍｇ、最も好ましくは２００±２５ｍｇの範囲内の全重量を有する。別の好ましい実施形態では、医薬剤形は、２５０±７５ｍｇ、より好ましくは２５０±５０ｍｇ、最も好ましくは２５０±２５ｍｇの範囲内の全重量を有する。さらに別の好ましい実施形態では、医薬剤形は、３００±７５ｍｇ、より好ましくは３００±５０ｍｇ、最も好ましくは３００±２５ｍｇの範囲内の全重量を有する。さらに別の好ましい実施形態では、医薬剤形は、４００±７５ｍｇ、より好ましくは４００±５０ｍｇ、最も好ましくは４００±２５ｍｇの範囲内の全重量を有する。
【０１６２】
好ましい実施形態では、医薬剤形は、５００±２５０ｍｇ、より好ましくは５００±２００ｍｇ、最も好ましくは５００±１５０ｍｇの範囲内の全重量を有する。別の好ましい実施形態では、医薬剤形は、７５０±２５０ｍｇ、より好ましくは７５０±２００ｍｇ、最も好ましくは７５０±１５０ｍｇの範囲内の全重量を有する。別の好ましい実施形態では、医薬剤形は、１０００±２５０ｍｇ、より好ましくは１０００±２００ｍｇ、最も好ましくは１０００±１５０ｍｇの範囲内の全重量を有する。さらに別の好ましい実施形態では、医薬剤形は、１２５０±２５０ｍｇ、より好ましくは１２５０±２００ｍｇ、最も好ましくは１２５０±１５０ｍｇの範囲内の全重量を有する。
【０１６３】
本発明による医薬剤形は、優れた保管安定性を特徴とする。好ましくは、４０℃および７５％相対湿度で４週間保管した後に、薬理学的に活性な化合物の含有量は、保管前のその元々の含有量の少なくとも９０％、より好ましくは少なくとも９１％、さらに好ましくは少なくとも９２％、より一層好ましくは少なくとも９３％、最も好ましくは少なくとも９４％、特に少なくとも９５％に達する。医薬剤形における薬理学的に活性な化合物の含有量を測定するための好適な方法は、当業者にはよく知られている。この関連で、Ｅｕｒ．ｐｈ．（欧州薬局方）又はＵＳＰ（米国薬局方）、特に逆相ＨＰＬＣ分析を参照する。好ましくは、医薬剤形は、閉じた、好ましくは密閉した容器、最も好ましくは酸素スカベンジャーを備えている、特に、低い相対湿度でも有効な酸素スカベンジャーを備えている容器において保管される。
【０１６４】
好ましい実施態様において、本発明の医薬剤形の経口投与後、ｉｎ  ｖｉｖｏにおいて、薬理学的に活性な化合物の平均ピーク血漿中レベル（Ｃｍａｘ）は平均で、ｔｍａｘ４．０±２．５時間後、より好ましくはｔｍａｘ４．０±２．０時間後、さらに好ましくはｔｍａｘ４．０±１．５時間後、最も好ましくはｔｍａｘ４．０±１．０時間後、特にｔｍａｘ４．０±０．５時間後に達成される。別の好ましい実施態様において、本発明の医薬剤形の経口投与後、ｉｎ  ｖｉｖｏにおいて、薬理学的に活性な化合物の平均ピーク血漿中レベル（Ｃｍａｘ）は平均で、ｔｍａｘ５．０±２．５時間後、より好ましくはｔｍａｘ５．０±２．０時間後、さらに好ましくはｔｍａｘ５．０±１．５時間後、最も好ましくはｔｍａｘ５．０±１．０時間後、特にｔｍａｘ５．０±０．５時間後に達成される。さらに別の好ましい実施態様において、本発明の医薬剤形の経口投与後、ｉｎ  ｖｉｖｏにおいて、薬理学的に活性な化合物の平均ピーク血漿中レベル（Ｃｍａｘ）は平均で、ｔｍａｘ６．０±２．５時間後、より好ましくはｔｍａｘ６．０±２．０時間後、さらに好ましくはｔｍａｘ６．０±１．５時間後、最も好ましくはｔｍａｘ６．０±１．０時間後、特にｔｍａｘ６．０±０．５時間後に達成される。
【０１６５】
好ましい実施形態において、ｉｎ  ｖｉｖｏにおける本発明の医薬剤形の経口投与後の薬理学的に活性な化合物のｔ１／２に関する平均値は、４．０±２．５時間、より好ましくは４．０±２．０時間、さらに好ましくは４．０±１．５時間、最も好ましくは４．０±１．０時間、特に４．０±０．５時間である。別の好ましい実施形態において、ｉｎ  ｖｉｖｏにおける本発明の医薬剤形の経口投与後の薬理学的に活性な化合物のｔ１／２に関する平均値は、好ましくは５．０±２．５時間、より好ましくは５．０±２．０時間、さらに好ましくは５．０±１．５時間、最も好ましくは５．０±１．０時間、特に５．０±０．５時間である。さらに別の好ましい実施形態において、ｉｎ  ｖｉｖｏにおける本発明の医薬剤形の経口投与後の薬理学的に活性な化合物のｔ１／２に関する平均値は、好ましくは６．０±２．５時間、より好ましくは６．０±２．０時間、さらに好ましくは６．０±１．５時間、最もは６．０±１．０時間、特に６．０±０．５時間である。
【０１６６】
好ましくは、薬理学的に活性な化合物のＣｍａｘは、０．０１ｎｇ／ｍｌ、または０．０５ｎｇ／ｍｌ、または０．１ｎｇ／ｍｌ、または０．５ｎｇ／ｍｌ、または１．０ｎｇ／ｍｌ、または２．５ｎｇ／ｍｌ、または５ｎｇ／ｍｌ、または１０ｎｇ／ｍｌ、または２０ｎｇ／ｍｌ、または３０ｎｇ／ｍｌ、または４０ｎｇ／ｍｌ、または５０ｎｇ／ｍｌ、または７５ｎｇ／ｍｌ、または１００ｎｇ／ｍｌ、または１５０ｎｇ／ｍｌ、または２００ｎｇ／ｍｌ、または２５０ｎｇ／ｍｌ、または３００ｎｇ／ｍｌ、または３５０ｎｇ／ｍｌ、または４００ｎｇ／ｍｌ、または４５０ｎｇ／ｍｌ、または５００ｎｇ／ｍｌ、または７５０ｎｇ／ｍｌ、または１０００ｎｇ／ｍｌを超えない。
【０１６７】
好ましい実施形態において、本発明による医薬剤形は、鼻腔及び／若しくは咽頭を刺激する物質、即ち、鼻腔及び／若しくは咽頭を経て投与する場合に身体的な反応（患者にとって非常に不快であるために男性／女性患者が投与の継続を希望しないか又は投与を継続できないかのいずれかであるもの）、例えば、灼熱感（ｂｕｒｎｉｎｇ）を引き起こす物質、又は該当する活性化合物の服用を例えば増加した鼻水又はくしゃみのために生理的に妨害する物質を含有しない。
【０１６８】
鼻腔及び／又は咽頭を刺激する物質のさらなる例は、灼熱感、かゆみ、くしゃみの衝動、分泌物の形成増加、又はこれらの刺激の少なくとも２つの組み合わせを引き起こすものである。従来から使用できる該当する物質及びそれらの量は、当業者にはよく知られている。したがって、鼻腔及び／又は咽頭を刺激する物質の一部は、辛味物質薬物（ｈｏｔ  ｓｕｂｓｔａｎｃｅ  ｄｒｕｇ）の１つ若しくは複数の構成要素又は１つ若しくは複数の植物部位をベースとする。該当する辛味物質薬物は、当業者にはそれ自体知られており、例えば、「Ｐｈａｒｍａｚｅｕｔｉｓｃｈｅ  Ｂｉｏｌｏｇｉｅ  −  Ｄｒｏｇｅｎ  ｕｎｄ  ｉｈｒｅ  Ｉｎｈａｌｔｓｓｔｏｆｆｅ」、Ｐｒｏｆ．  Ｄｒ．  Ｈｉｌｄｅｂｅｒｔ  Ｗａｇｎｅｒ著、改訂第２版、Ｇｕｓｔａｖ  Ｆｉｓｃｈｅｒ  Ｖｅｒｌａｇ、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ−Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９８２年、８２頁以降に記載されている。該当する記載を、参照によって本明細書中に取り入れ、本開示の一部とみなす。
【０１６９】
本発明による医薬剤形はさらに、好ましくは、催吐薬を含有しない。催吐薬は、当業者にはよく知られており、それ自体で又は対応する誘導体、特にエステル若しくはエーテルの形態で、又は各場合に対応する生理学的に許容可能な化合物の形態で、特にそれらの塩若しくは溶媒和物の形態で存在し得る。本発明による医薬剤形は好ましくは、例えば、「Ｐｈａｒｍａｚｅｕｔｉｓｃｈｅ  Ｂｉｏｌｏｇｉｅ  −  Ｄｒｏｇｅｎ  ｕｎｄ  ｉｈｒｅ  Ｉｎｈａｌｔｓｓｔｏｆｆｅ」、Ｐｒｏｆ．Ｄｒ．ＨｉｌｄｅｂｅｒｔＷａｇｎｅｒ著、改訂第２版、Ｇｕｓｔａｖ  Ｆｉｓｃｈｅｒ  Ｖｅｒｌａｇ、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ−Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９８２年に記載されているような、イペカクアンハ（トコン）根の１つ又は複数の構成要素をベースとする催吐薬、例えば、構成要素エメチンをベースとする催吐薬を含有しない。該当する文献の記載を、本明細書に参照によって取り入れ、本開示の一部とみなす。また、本発明による医薬剤形は好ましくは、催吐薬としてのアポモルヒネを含有しない。
【０１７０】
本発明による医薬剤形は好ましくは、苦味物質も含有しない。苦味物質及び使用に有効な量は、ＵＳ２００３／００６４０９９Ａ１に記載されており、その該当する開示は、本出願の開示とみなすべきであり、本明細書に参照によって取り入れる。苦味物質の例は、芳香油、例えば、ハッカ油、ユーカリ油、ビターアーモンド油、メントール、フルーツ芳香物質、レモン、オレンジ、ライム、グレープフルーツ由来の芳香物質若しくはそれらの混合物、及び／又は安息香酸デナトニウムである。
【０１７１】
従って、本発明による医薬剤形は、好ましくは、鼻腔および／または咽頭を刺激する物質も、催吐薬も、苦味物質も含まない。
【０１７２】
好ましくは、本発明による医薬剤形は、神経弛緩薬、例えばハロペリドール、プロメタジン（ｐｒｏｍｅｔｈａｃｉｎｅ）、フルフェナジン、ペルフェナジン、レボメプロマジン、チオリダジン、ペラジン、クロルプロマジン、クロルプロチキセン（ｃｈｌｏｒｐｒｏｔｈｉｘｉｎｅ）、ズクロペンチキソール、フルペンチキソール、プロチペンジル、ゾテピン、ベンペリドール、ピパンペロン、メルペロンおよびブロムペリドールからなる群から選択される化合物を含まない。
【０１７３】
好ましい一実施形態において、本発明による医薬剤形は薬理学的に活性な化合物アンタゴニストを含まない。
【０１７４】
別の好ましい一実施形態において、本発明による医薬剤形は薬理学的に活性な化合物アンタゴニストを含む。所与の薬理学的に活性な化合物に適している薬理学的に活性な化合物アンタゴニストは、当業者に公知であり、それら自体として、または対応する誘導体、特に、エステルもしくはエーテルの形態で、またはそれぞれの場合の対応する生理学的に許容できる化合物の形態で、特に、それらの塩もしくは溶媒和物の形態で存在することができる。本発明による医薬剤形は、好ましくは、薬理学的に活性な化合物としてのオピオイド、および薬理学的に活性な化合物アンタゴニストとしてのオピオイドアンタゴニストを含み、前記オピオイドアンタゴニストは、各場合に、場合により対応する生理学的に許容可能な化合物の形態にあり、特に塩基、塩または溶媒和物の形態にある、ナロキソン、ナルトレキソン、ナルメフェン、ナリド、ナルメキソン、ナロルフィンまたはナルフィンからなる群から選択される。ナロキソンおよびナルメキソン、ならびにそれらの生理学的に許容可能な塩が、好ましい薬理学的に活性な化合物アンタゴニストである。医薬剤形における前記の薬理学的に活性な化合物アンタゴニストの含有量は限定されない。
【０１７５】
前記の薬理学的に活性な化合物、前記陰イオン性ポリマーおよび前記非イオン性界面活性剤に加えて、本発明の医薬剤形は、さらなる構成要素、例えば慣用の薬学的な賦形剤を含むことができる。
【０１７６】
好ましくは、本発明による医薬剤形は、可塑剤を含む。
【０１７７】
好ましい可塑剤は、ポリエチレングリコールのようなポリアルキレングリコール、トリアセチン、脂肪酸、脂肪酸エステル、ワックス及び／又はマイクロクリスタリンワックスである。特に好ましい可塑剤は、ポリエチレングリコール、例えば、ＰＥＧ６０００である。
【０１７８】
好ましくは、可塑剤の含有量は、医薬剤形の全重量を基準として、好ましくは０．１〜３０重量％、より好ましくは０．５〜２７．５重量％、さらに好ましくは１．０〜２５重量％、さらに好ましくは５〜２５重量％、最も好ましくは１０〜２０重量％、特に１２．５〜１７．５重量％の範囲内である。
【０１７９】
好ましい実施形態では、可塑剤は、医薬剤形の全重量を基準として、５±４重量％、より好ましくは５±３．５重量％、さらに好ましくは５±３重量％、より一層好ましくは５±２．５重量％、最も好ましくは５±２重量％、特に５±１．５重量％の範囲内の含有量を有するポリアルキレングリコールである。
【０１８０】
別の好ましい実施形態では、可塑剤は、医薬剤形の全重量を基準として、１０±８重量％、より好ましくは１０±６重量％、さらに好ましくは１０±５重量％、より一層好ましくは１０±４重量％、最も好ましくは１０±３重量％、特に１０±２重量％の範囲内の含有量を有するポリアルキレングリコールである。
【０１８１】
さらに別の好ましい実施形態では、可塑剤は、医薬剤形の全重量を基準として、１５±８重量％、より好ましくは１５±６重量％、さらに好ましくは１５±５重量％、より一層好ましくは１５±４重量％、最も好ましくは１５±３重量％、特に１５±２重量％の範囲内の含有量を有するポリアルキレングリコールである。
【０１８２】
好ましくは、陰イオン性ポリマーと可塑剤との相対重量比は、０．１：１〜５．０：１、より好ましくは０．２：１〜４．０：１の範囲内にある。
【０１８３】
好ましい実施形態では、陰イオン性ポリマーと可塑剤との相対重量比は、少なくとも２．０：１、より好ましくは少なくとも０．４：１、さらに好ましくは少なくとも０．６：１、より一層好ましくは少なくとも０．８：１、さらに一層好ましくは少なくとも１．０：１、最も好ましくは少なくとも１．２：１、そして特に少なくとも１．４：１である。
【０１８４】
好ましくは、非イオン性界面活性剤と可塑剤との相対重量比は、０．１：１〜５．０：１、より好ましくは０．２：１〜４．０：１の範囲内にある。
【０１８５】
好ましい実施形態では、非イオン性界面活性剤と可塑剤との相対重量比は、少なくとも２．０：１、より好ましくは少なくとも０．４：１、さらに好ましくは少なくとも０．６：１、より一層好ましくは少なくとも０．８：１、さらに一層好ましくは少なくとも１．０：１、最も好ましくは少なくとも１．２：１、そして特に少なくとも１．４：１である。
【０１８６】
好ましくは、陰イオン性ポリマーおよび非イオン性界面活性剤の合計と可塑剤との相対重量比は、０．１：１〜７．０：１、より好ましくは０．２：１〜６．５：１の範囲内にある。
【０１８７】
好ましい実施形態では、陰イオン性ポリマーおよび非イオン性界面活性剤の合計と可塑剤との相対重量比は、少なくとも０．２：１、より好ましくは少なくとも０．４：１、さらに好ましくは少なくとも０．６：１、より一層好ましくは少なくとも０．８：１、さらに一層好ましくは少なくとも１．０：１、最も好ましくは少なくとも１．２：１、そして特に少なくとも１．４：１である。特に好ましい実施形態では、陰イオン性ポリマーおよび非イオン性界面活性剤の合計と可塑剤との相対重量比は、少なくとも１．６：１、より好ましくは少なくとも１．８：１、さらに好ましくは少なくとも２．０：１、より一層好ましくは少なくとも２．２：１、さらに一層好ましくは少なくとも２．４：１、最も好ましくは少なくとも２．６：１、そして特に少なくとも２．８：１である。
【０１８８】
本発明による医薬剤形は、さらに酸化防止剤を含むことができる。
【０１８９】
好適な酸化防止剤には、アスコルビン酸、α−トコフェロール（ビタミンＥ）、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、アスコルビン酸（ビタミンＣ）の塩、パルミチン酸アスコルビル（ａｓｃｏｒｂｙｌｉｃ  ｐａｌｍｉｔａｔｅ）、モノチオグリセリン、安息香酸コニフェリル、ノルジヒドログアヤレチン酸、没食子酸エステル、リン酸およびそれらの誘導体、例えば、ビタミンＥ−スクシネートまたはビタミンＥ−パルミテートおよび／または重亜硫酸ナトリウム、より好ましくは、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）またはブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）および／またはα−トコフェロールが含まれる。特に好ましい酸化防止剤はα−トコフェロールである。
【０１９０】
好ましい実施形態において、本発明の医薬剤形は、いずれの酸化防止剤も含まないか、あるいは１種または２種以上の酸化防止剤を含み、前記剤形中に存在する酸化防止剤（複数可）の含有量は、好ましくは、前記医薬剤形の全重量を基準として、最大で５．０重量％、より好ましくは最大で２．５重量％、より好ましくは最大で１．５重量％、さらに好ましくは最大で１．０重量％、より一層好ましくは最大で０．５重量％、最も好ましくは最大で０．４重量％、特に最大で０．３重量％、０．２重量％または０．１重量％である。
【０１９１】
本発明による医薬剤形は、遊離の生理学的に許容可能な酸をさらに含むことができる。酸は有機または無機、液体または固体であることができる。固体の酸が好ましく、特に結晶性の有機または無機酸が好ましい。
【０１９２】
好ましくは、前記酸は遊離である。これは、酸の酸性官能基が一斉に、前記の薬理学的に活性な化合物の塩の構成要素ではないことを意味する。前記の薬理学的に活性な化合物が酸の塩、例えば塩酸塩として存在する場合、本発明による医薬剤形は、好ましくは、酸として別の化学的に異なる酸を含み、これは、当該薬理学的に活性な化合物の塩の構成要素としては存在しない。すなわち、前記の薬理学的に活性な化合物と塩を形成する一塩基酸は、本発明の意味における遊離酸と見なすべきではない。酸が１つを超える酸性官能基を有する場合（例えばリン酸）、当該酸は、当該酸の酸性官能基の少なくとも１つが塩の形成に関与しないこと、すなわち遊離であることを条件として、前記の薬理学的に活性な化合物の塩の構成要素として存在してもよい。しかしながら、好ましくは、酸の全ての酸性官能基が、薬理学的に活性な化合物との塩の形成に関係しない。しかしながら、そのような遊離酸と、薬理学的に活性な化合物と塩を形成する酸とは、同一であることもできる。これらの状況下で、前記酸は好ましくは、薬理学的に活性な化合物と比較して、モル過剰で存在する。
【０１９３】
好ましい実施形態では、酸は、２．００±１．５０、より好ましくは２．００±１．２５、さらに好ましくは２．００±１．００、より一層好ましくは２．００±０．７５、最も好ましくは２．００±０．５０、特に２．００±０．２５の範囲内にあるｐＫＡ値を有する少なくとも１つの酸性官能基（例えば−ＣＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＰＯ３Ｈ２、−ＯＨなど）を含む。別の好ましい実施形態では、酸は、２．２５±１．５０、より好ましくは２．２５±１．２５、さらに好ましくは２．２５±１．００、より一層好ましくは２．２５±０．７５、最も好ましくは２．２５±０．５０、特に２．２５±０．２５の範囲内にあるｐＫＡ値を有する少なくとも１つの酸性官能基を含む。別の好ましい実施形態では、酸は、２．５０±１．５０、より好ましくは２．５０±１．２５、さらに好ましくは２．５０±１．００、より一層好ましくは２．５０±０．７５、最も好ましくは２．５０±０．５０、特に２．５０±０．２５の範囲内にあるｐＫＡ値を有する少なくとも１つの酸性官能基を含む。別の好ましい実施形態では、酸は、２．７５±１．５０、より好ましくは２．７５±１．２５、さらに好ましくは２．７５±１．００、より一層好ましくは２．７５±０．７５、最も好ましくは２．７５±０．５０、特に２．７５±０．２５の範囲内にあるｐＫＡ値を有する少なくとも１つの酸性官能基を含む。別の好ましい実施形態では、酸は、３．００±１．５０、より好ましくは３．００±１．２５、さらに好ましくは３．００±１．００、より一層好ましくは３．００±０．７５、最も好ましくは３．００±０．５０、特に３．００±０．２５の範囲内にあるｐＫＡ値を有する少なくとも１つの酸性官能基を含む。さらに別の好ましい実施形態では、酸は、３．２５±１．５０、より好ましくは３．２５±１．２５、さらに好ましくは３．２５±１．００、より一層好ましくは３．２５±０．７５、最も好ましくは３．２５±０．５０、特に３．２５±０．２５の範囲内にあるｐＫＡ値を有する少なくとも１つの酸性官能基を含む。
【０１９４】
さらに別の好ましい実施形態では、酸は、４．５０±１．５０、より好ましくは４．５０±１．２５、さらに好ましくは４．５０±１．００、より一層好ましくは４．５０±０．７５、最も好ましくは４．５０±０．５０、特に４．５０±０．２５の範囲内にあるｐＫＡ値を有する少なくとも１つの酸性官能基を含む。さらに別の好ましい実施形態では、酸は、４．７５±１．５０、より好ましくは４．７５±１．２５、さらに好ましくは４．７５±１．００、より一層好ましくは４．７５±０．７５、最も好ましくは４．７５±０．５０、特に４．７５±０．２５の範囲内にあるｐＫＡ値を有する少なくとも１つの酸性官能基を含む。さらに別の好ましい実施形態では、酸は、５．００±１．５０、より好ましくは５．００±１．２５、さらに好ましくは５．００±１．００、より一層好ましくは５．００±０．７５、最も好ましくは５．００±０．５０、特に５．００±０．２５の範囲内にあるｐＫＡ値を有する少なくとも１つの酸性官能基を含む。
【０１９５】
好ましくは、酸は、有機カルボン酸またはスルホン酸、特にカルボン酸である。多カルボン酸（Ｍｕｌｔｉｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  ａｃｉｄｓ）および／またはヒドロキシ−カルボン酸が特に好ましい。
【０１９６】
多カルボン酸の場合には、その部分的な塩もまた多カルボン酸としてみなされるべきである（例えば部分的なナトリウム、カリウムもしくはアンモニウム塩）。例えば、クエン酸は３つのカルボキシル基を有する多カルボン酸である。
プロトン化された少なくとも１つのカルボキシル基が残っている限り（例えば、クエン酸二水素ナトリウムまたはクエン酸水素二ナトリウム）、塩は多カルボン酸と見なされるべきである。しかしながら、好ましくは、多カルボン酸の全てのカルボキシル基がプロトン化されている。
【０１９７】
好ましくは、酸は低分子量であり、すなわち、重合していない。典型的には、酸の分子量は５００ｇ／ｍｏｌ未満である。
【０１９８】
酸の例には、飽和および不飽和モノカルボン酸、飽和および不飽和ジカルボン酸、トリカルボン酸、モノカルボン酸のα−ヒドロキシ酸およびβ−ヒドロキシ酸、ジカルボン酸のα−ヒドロキシ酸およびβ−ヒドロキシ酸、トリカルボン酸のα−ヒドロキシ酸およびβ−ヒドロキシ酸、ポリカルボン酸の、ポリヒドロキシモノカルボン酸の、ポリヒドロキシジカルボン酸の、ポリヒドロキシトリカルボン酸の、ケト酸、α−ケト酸、β−ケト酸が含まれる。
【０１９９】
好ましくは、酸は、ベンゼンスルホン酸、クエン酸、α−グルコヘプタン酸（α−ｇｌｕｃｏｈｅｐｔｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、Ｄ−グルコン酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、プロパン酸、コハク酸、酒石酸（ｄ、ｌまたはｄｌ）、トス酸（トルエンスルホン酸）、吉草酸、パルミチン酸、パモ酸、セバシン酸、ステアリン酸、ラウリン酸、酢酸、アジピン酸、グルタル酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、エタンジスルホン酸、エチルコハク酸、フマル酸、ガラクタル酸（粘液酸）、Ｄ−グルクロン酸、２−オキソ−グルタル酸、グリセロリン酸、馬尿酸、イセチオン酸（エタノールスルホン酸）、ラクトビオン酸、マレイン酸、マレイン酸（ｍａｌｅｉｎｉｃ  ａｃｉｄ）、１，５−ナフタレン−ジスルホン酸、２−ナフタレン−スルホン酸、ピバル酸、テレフタル酸、チオシアン酸、コール酸、ｎ−硫酸ドデシル、３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、オレイン酸、ウンデシレン酸、アスコルビン酸、（＋）−樟脳酸、ｄ‐カンファースルホン酸、ジクロロ酢酸、エタンスルホン酸、ギ酸、メタンスルホン酸、ニコチン酸、オロチン酸、シュウ酸、ピクリン酸、Ｌ−ピログルタミン酸、サッカリン、サリチル酸、ゲンチシン酸、および／または４−アセトアミド安息香酸からなる群から選択される。
【０２００】
好ましくは、酸は多カルボン酸である。より好ましくは、多カルボン酸は、クエン酸、マレイン酸およびフマル酸から成る群から選択される。
【０２０１】
クエン酸が特に好ましい。
【０２０２】
多カルボン酸、好ましくはクエン酸は、それぞれ、その無水形態で、または溶媒和物および水和物として、例えば、一水和物として存在することができる。
【０２０３】
遊離の生理学的に許容可能な酸が前記医薬剤形に含まれる場合には、それは好ましくは、医薬剤形の全重量を基準として、最大で５．０重量％、好ましくは最大で２．５重量％、より好ましくは最大で２．０重量％、最大で１．５重量％、最も好ましくは最大で１．０重量％、そして特に最大で０．９重量％の量で存在する。
【０２０４】
本発明による医薬剤形はまた、天然、半合成または合成のロウを含むことができる。少なくとも５０℃、より好ましくは６０℃の軟化点を有するロウが好ましい。カルナウバロウとミツロウが特に好ましく、特にカルナウバロウが好ましい。
【０２０５】
好ましくは、本発明による医薬剤形は、コーティング、好ましくは、フィルム−コーティングを含有する。適切なコーティング材料は、当業者に公知である。好適なコーティング材料は、例えば、商標名Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）及びＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）で市販されている。
【０２０６】
好適な材料の例としては、セルロースエステル類及びセルロースエーテル類、例えば、メチルセルロース（ＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（Ｎａ−ＣＭＣ）、エチルセルロース（ＥＣ）、セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）；ポリ（メタ）アクリレート、例えば、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、エチルアクリレート−メチルメタクリレートコポリマー、メタクリル酸メチルメタクリレートコポリマー、メタクリル酸メチルメタクリレートコポリマー；ビニルポリマー、例えば、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアセテートフタレート、ポリビニルアルコール、ポリビニルアセテート；並びに天然フィルム形成剤、例えばシェラックが挙げられる。
【０２０７】
特に好ましい実施形態において、コーティングは水溶性である。好ましい実施形態において、コーティングは、ポリビニルアルコール、例えば、部分加水分解ポリビニルアルコールをベースとし、ポリエチレングリコール、例えば、マクロゴール３３５０及び／又は顔料を追加的に含有できる。別の好ましい実施形態において、コーティングは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、好ましくは、３〜１５ｍＰａ・ｓの粘度を有するヒプロメロース２９１０型に基づく。
【０２０８】
医薬剤形のコーティングは、その保管安定性を増加させることができる。
【０２０９】
コーティングは、胃液抵抗性であり、放出環境のｐＨ値の相関的要素として溶解することができる。このコーティングによって、本発明による医薬剤形が、溶解しないで胃を通過し、活性化合物が腸内でのみ放出されることを確実にできる。胃液抵抗性のコーティングは好ましくは、５〜７．５のｐＨ値で溶解する。活性化合物の遅延型放出のための及び胃液抵抗性コーティングの適用のための、該当する材料及び方法は、当業者には、例えば、「Ｃｏａｔｅｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｄｏｓａｇｅ  ｆｏｒｍｓ  −  Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌｓ，  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ，  Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｐｅｃｔｓ，Ｔｅｓｔ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ａｎｄ  ＲａｗＭａｔｅｒｉａｌｓ」、Ｋｕｒｔ  Ｈ．Ｂａｕｅｒ、Ｋ．Ｌｅｈｍａｎｎ、Ｈｅｒｍａｎｎ  Ｐ．Ｏｓｔｅｒｗａｌｄ、Ｒｏｔｈｇａｎｇ，  Ｇｅｒｈａｒｔ、第１版、１９９８年、Ｍｅｄｐｈａｒｍ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓから知られている。
【０２１０】
本発明による医薬剤形は、好ましくはタンパーレジスタントである。好ましくは、タンパーレジスタンスは、粉砕が回避されるか又は少なくとも実質的に妨げられるような、医薬剤形の機械的特性に基づいて達成される。本発明によれば、粉砕という語句は、乱用者が通常利用できる通常の手段、例えば、乳棒と乳鉢、ハンマー、木槌又は力の作用下で粉状化する他の通常の手段を用いる、医薬剤形の粉状化を意味する。したがって、タンパーレジスタンスは、好ましくは、従来の方法を用いた医薬剤形の粉状化が回避されるか、少なくとも実質的に妨げられることを意味する。
【０２１１】
好ましくは、本発明による医薬剤形の機械的特性、特にその破壊強度は、陰イオン性ポリマーおよび非イオン性界面活性剤の存在及び空間分布に実質的に依拠する（典型的には、前記特性を達成するには、それ／それらが存在するだけでは十分でないが）。本発明による医薬剤形の有利な機械的特性は、医薬剤形製造のための慣用の方法によって、薬理学的に活性な化合物、非イオン性ポリマーおよび場合によりさらなる賦形剤、例えば非イオン性界面活性剤、を単に加工することによって自動的に達成することはできない。実際に、通常、好適な装置を調製のために選択しなければならず、決定的な加工パラメーター、特に圧力／力、温度及び時間を調整しなければならない。したがって、従来の装置を使用するとしても、必要な基準を満たすようにプロセスプロトコールを通常適合させなければならない。
【０２１２】
更に、タンパーレジスタンスは、アルコール、特にエタノールにおける医薬剤形の難溶性特性に基づいて達成され、それによって、有効にアルコール用量ダンピングを防ぐ。
【０２１３】
本発明の医薬剤形に含まれる陰イオン性ポリマーの目的は、特に医薬剤形が乱用者によって、規定していない経路による、特に液体抽出物の静脈内投与による投与が意図された場合の、医薬剤形のタンパーレジスタンスに関連する。
【０２１４】
好ましい実施形態において、
（ｉ）医薬剤形をそれぞれ、（ａ）５ｍＬの冷水中に５分間付すか、または（ｂ）沸騰水に付し、医薬剤形を５分間煮、
（ｉｉ）アルミニウム箔で容器を閉め、抽出物のみを沸騰させ、
（ｉｉｉ）シガレットフィルターを経るカニューレ（好ましくは０．８０×４０ｍｍ  ＢＬ／ＬＢ；２１Ｇ  ｘ  １  １／２’’）を用いて当該液体を１０ｍＬのシリンジ中に抜き取り、そして
（ｉｖ）抜き取った液体中の薬理学的に活性な化合物の含有量をＨＰＬＣ解析によって測定した場合に；
オーバーヘッド液における抽出された薬理学的に活性な化合物の含有量は、医薬剤形における薬理学的に活性な化合物の元々の全含有量（すなわち、それが抽出試験に付される前）を基準として、最大で１４．５重量％、１４．０重量％、１３．５重量％または１３．０重量％、より好ましくは最大で１２．５重量％、１２．０重量％、１１．５重量％または１１．０重量％、より一層好ましくは最大で１０．５重量％、１０重量％、９．５重量％または９．０重量％、さらに一層好ましくは最大で８．５重量％、８．０重量％、７．５重量％または７．０重量％、なお一層好ましくは最大で６．５重量％、６．０重量％、５．５重量％または５．０重量％、最もより好ましくは最大で４．５重量％、４．０重量％、３．５重量％または３．０重量％、そして特に最大で２．５重量％、２．０重量％、１．５重量％または１．０重量％に達する。
【０２１５】
好ましい実施形態において、
（ｉ）医薬剤形をそれぞれ、（ａ）５ｍＬの冷水中に５分間付すか、または（ｂ）沸騰水に付し、医薬剤形を５分間煮、
（ｉｉ）アルミニウム箔で容器を閉め、抽出物のみを沸騰させ、
（ｉｉｉ）シガレットフィルターを経るカニューレ（好ましくは０．８０×４０ｍｍ  ＢＬ／ＬＢ；２１Ｇ  ｘ  １  １／２’’）を用いて当該液体を１０ｍＬのシリンジ中に抜き取り、そして
（ｉｖ）抜き取った液体中の薬理学的に活性な化合物の含有量をＨＰＬＣ解析によって測定した場合に、
オーバーヘッド液における抽出された薬理学的に活性な化合物の全量は、
−最大で１１５ｍｇ、１１０ｍｇ、１０５ｍｇまたは１００ｍｇ、より好ましくは最大で９５ｍｇ、９０ｍｇ、８５ｍｇまたは８０ｍｇ、さらに好ましくは最大で７５ｍｇ、７０ｍｇ、６５ｍｇまたは６０ｍｇ、より一層好ましくは最大で５５ｍｇ、５０ｍｇ、４７．５ｍｇまたは４５ｍｇ、さらに一層好ましくは最大で４２．５ｍｇ、４０ｍｇ、３７．５ｍｇまたは３５ｍｇ、最もより好ましくは最大で３２．５ｍｇ、３０ｍｇ、２７．５ｍｇまたは２５ｍｇ、そして特に最大で２２．５ｍｇ、２０ｍｇ、１７．５ｍｇまたは１５ｍｇ；あるいは
−最大で１４．５ｍｇ、１４．０ｍｇ、１３．５ｍｇまたは１３．０ｍｇ、より好ましくは最大で１２．５ｍｇ、１２．０ｍｇ、１１．５ｍｇまたは１１．０ｍｇ、さらに好ましくは最大で、１０．５ｍｇ、１０ｍｇ、９．５ｍｇまたは９．０ｍｇ、より一層好ましくは最大で８．５ｍｇ、８．０ｍｇ、７．５ｍｇまたは７．０ｍｇ、さらに一層好ましくは最大で６．５ｍｇ、６．０ｍｇ、５．５ｍｇまたは５．０ｍｇ、最もより好ましくは最大で４．５ｍｇ、４．０ｍｇ、３．５ｍｇまたは３．０ｍｇ、そして特に最大で２．５ｍｇ、２．０ｍｇ、１．５ｍｇまたは１．０ｍｇに達する。
【０２１６】
好ましい実施形態において、
（ｉ）医薬剤形を、（ａ）連続的に振とうしながら３０ｍＬの溶剤に３０分間付すか、または（ｂ）医薬剤形を３０ｍＬの精製水にとり、沸騰するまで当該水を加熱し、水をゆっくりと冷却する間に３０分間振とうし；
（ｉｉ）失われた水（もしある場合には）を補い、そして
（ｉｉｉ）ＨＰＬＣ分析によってオーバーヘッド液における薬理学的に活性な化合物の含有量を測定した場合に；
オーバーヘッド液における抽出された薬理学的に活性な化合物の含有量は、医薬剤形における薬理学的に活性な化合物の元々の全含有量（すなわち、それが抽出試験に付される前の）に対して、最大で４０重量％、より好ましくは最大で３５重量％、さらに好ましくは最大で３０重量％、より一層好ましくは最大で２５重量％または２４重量％、さらに好ましくは最大で２３重量％、２２重量％、２１重量％または２０重量％、好ましくは最大で１９重量％、１８重量％、１７重量％または１６重量％、そして、特に最大で１５．５重量％、１５．０重量％、１２重量％または１０重量％に達する。
【０２１７】
好ましい実施形態において、
（ｉ）医薬剤形を、（ａ）連続的に振とうしながら３０ｍＬの溶剤に３０分間付すか、または（ｂ）医薬剤形を３０ｍＬの精製水にとり、沸騰するまで当該水を加熱し、水をゆっくりと冷却する間に３０分間振とうし；
（ｉｉ）失われた水（もしある場合には）を補い、そして
（ｉｉｉ）ＨＰＬＣ分析によってオーバーヘッド液における薬理学的に活性な化合物の含有量を測定した場合に；
オーバーヘッド液における抽出された薬理学的に活性な化合物の全量は、以下に達する
−最大で２００ｍｇ、１９０ｍｇ、１８０ｍｇまたは１７０ｍｇ、より好ましくは最大で１６０ｍｇ、１５０ｍｇ、１４０ｍｇまたは１３５ｍｇ、さらに好ましくは最大で１３０ｍｇ、１２５ｍｇ、１２０ｍｇまたは１１０ｍｇ、より一層好ましくは最大で１０５ｍｇまたは１００ｍｇ、さらに一層好ましくは最大で９５ｍｇまたは９０ｍｇ、最もより好ましくは最大で８５ｍｇまたは８０ｍｇ、そして特に最大で７５ｍｇ、７０ｍｇ、６５ｍｇまたは６０ｍｇ；あるいは
−最大で５５ｍｇ、５０ｍｇ、４７．５ｍｇまたは４５ｍｇ、より好ましくは最大で、４２．５ｍｇ、４０ｍｇ、３７．５ｍｇまたは３５ｍｇ、さらに好ましくは最大で３２．５ｍｇ、３０ｍｇ、２７．５ｍｇまたは２５ｍｇ、より一層好ましくは最大で２２．５ｍｇまたは２０ｍｇ、さらに一層好ましくは最大で１７．５ｍｇまたは１５ｍｇ、最も好ましくは最大で１４ｍｇまたは１３ｍｇ、そして特に最大で１２．５ｍｇ、１２ｍｇ、１１．５ｍｇ、１１ｍｇ、１０．５ｍｇまたは１０ｍｇに達する。
【０２１８】
好ましくは、本発明の医薬剤形を市販のコーヒーミル、好ましくはｔｙｐｅ  Ｂｏｓｃｈ  ＭＫＭ６０００で、２分間処理した場合、そのようにして得られた材料の全重量の少なくとも４０重量％、より好ましくは少なくとも５０重量％、さらに好ましくは少なくとも６０重量％、より一層好ましくは少なくとも６５重量％、また一層好ましくは少なくとも７０重量％、最も好ましくは少なくとも７５重量％、特に少なくとも８０重量％が１．０００ｍｍのメッシュサイズを有する篩を通過しない。
【０２１９】
好ましい実施形態において、本発明の医薬剤形を市販のコーヒーミル、好ましくはｔｙｐｅ  Ｂｏｓｃｈ  ＭＫＭ６０００で、２分間処理した場合、それは無傷を維持して１つの片であるか、または、それは最大で１０、好ましくは最大で７または８、より好ましくは最大で５または６、より一層好ましくは最大で４、最も好ましくは最大で３、そして特に最大で２個の片に割れる。
【０２２０】
本発明による医薬剤形は、少なくとも３００Ｎ、好ましくは少なくとも４００Ｎ、より好ましくは少なくとも５００Ｎ、さらに好ましくは少なくとも７５０Ｎ、さらに好ましくは少なくとも１０００Ｎ、最も好ましくは少なくとも１２５０Ｎ、特に少なくとも１５００Ｎの破壊強度を有する。
【０２２１】
医薬剤形の「破壊強度」（耐粉砕性）は、当業者には公知である。この関連で、例えば、Ｗ．Ａ．Ｒｉｔｓｃｈｅｌ、Ｄｉｅ  Ｔａｂｌｅｔｔｅ，２．Ａｕｆｌａｇｅ、Ｅｄｉｔｉｏ  Ｃａｎｔｏｒ  Ｖｅｒｌａｇ  Ａｕｌｅｎｄｏｒｆ、２００２年；Ｈ  Ｌｉｅｂｅｒｍａｎｎら、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｄｏｓａｇｅ  ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ、第２巻、Ｉｎｆｏｒｍａ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、第２版、１９９０年；及びＥｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｉｎｆｏｒｍａ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、第１版を参照できる。
【０２２２】
本明細書の目的に関して、破壊強度は好ましくは、医薬剤形を破砕させるのに必要な力（＝破壊力）の量と定義する。したがって、本明細書の目的では、医薬剤形は、好ましくは、破壊された場合、すなわち、相互に分離している少なくとも２つの独立した部分に破砕された場合には、所望の破壊強度を有さない。しかし、別の好ましい実施形態において、医薬剤形は、力が、測定中に測定される最大の力の２５％（閾値）減少している場合に、破壊されているとみなす（下記参照）。
【０２２３】
本発明の医薬剤形は、それらの破壊強度のおかげで、慣用の手段、例えば、乳棒と乳鉢、ハンマー、木槌または粉状化のためのその他の通常の手段、特に、この目的で開発された装置（錠剤粉砕装置）を用いて力を加えることによっては粉状化することができないという点で、慣用の医薬剤形とは区別される。この関連で、「粉状化」とは、粉々に砕けて、薬理学的に活性な化合物を適当な媒体中で即時放出するであろう小粒子となることを意味する。粉状化の回避は、経口的又は非経口的、特に静脈内又は経鼻の乱用を実質的に排除する。
【０２２４】
従来の錠剤は典型的には、いかなる伸長方向においても、２００Ｎをはるかに下回る破壊強度を有する。従来の円形の錠剤の破壊強度は、以下の実験式に従って概算することができる：破壊強度［Ｎで示す］＝１０×錠剤の直径［ｍｍで示す］。したがって、前記実験式によれば、少なくとも３００Ｎの破壊強度を有する円形錠剤は、少なくとも３０ｍｍの直径を必要とするであろう）。しかし、このような錠剤は、嚥下不能であろう。前記実験式は好ましくは、慣用のものではなくむしろ特別である本発明の医薬剤形には当てはまらない。
【０２２５】
さらに、実際の平均咀嚼力は、約２２０Ｎである（例えば、Ｐ．Ａ．  Ｐｒｏｅｓｃｈｅｌら、Ｊ  Ｄｅｎｔ  Ｒｅｓ、２００２年、８１巻（７号）、４６４〜４６８頁を参照のこと）。これは、２００Ｎをはるかに下回る破壊強度を有する従来の錠剤が、自発的な咀嚼時に粉砕され得るのに対して、本発明による医薬剤形は粉砕され得ないことを意味する。
【０２２６】
またさらに、約９．８１ｍ／ｓ２の重力加速度を適用する場合、３００Ｎは、３０ｋｇを超える重力に相当し、即ち、本発明による医薬剤形は好ましくは、３０ｋｇを超える重量に、粉状化されずに耐えることができる。
【０２２７】
医薬剤形の破壊強度を測定するための方法は、当業者には知られている。
好適な装置が市販されている。
【０２２８】
例えば、破断強度（耐粉砕性）は、欧州薬局方５．０、２．９．８または６．０、２．０９．０８「Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｔｏ  Ｃｒｕｓｈｉｎｇ  ｏｆ  Ｔａｂｌｅｔｓ」に従って測定することができる。試験は、所定の条件下で、破砕によって錠剤を崩壊させるのに必要な力によって測定して、錠剤の耐粉砕性を決定することを意図するものである。装置は、一方が他方に向かって移動する、互いに向かい合った２つのジョーからなる。ジョーの平面は、移動方向に対して垂直である。ジョーの粉砕面は、平らであり、錠剤との接触帯域よりも大きい。装置は、１ニュートンの精度を有するシステムを使用して較正する。
該当する場合は形状、割線（ｂｒｅａｋ−ｍａｒｋ）及び刻印を考慮に入れて、ジョーの間に錠剤を配置する。錠剤は、測定毎に、力を加える方向（及び破壊強度を測定しようとする伸長方向）に対して同じように配向させる。各判定前に錠剤の断片が全て除去されているよう注意して、１０個の錠剤について測定を実施する。結果は、測定した力の平均値、最小値及び最大値として、全てニュートンで表す。
【０２２９】
破壊強度（破壊力）についての同様な記載は、米国薬局方にも見ることができる。別法として、破壊強度が、特定の面で錠剤を破損させる（即ち、破壊する）のに必要な力であると述べられている、そこに記載された方法に従っても破壊強度を測定できる。錠剤は一般に、２つのプラテンの間に配置し、一方のプラテンが、錠剤の破砕を引き起こすのに十分な力を加えるように移動する。従来の、円形（横断面が円形の）錠剤の場合には、荷重はそれらの直径全体に発生し（直径荷重と称されることもある）、破砕は面で発生する。
錠剤の破壊力は一般に、製剤学の文献では硬度と呼ばれている。しかし、この用語の使用は、誤解を与える。材料科学において、硬度という語句は、小さいプローブによる貫入又は圧入に対する表面の抵抗性を指す。粉砕強度という語句もまた、圧縮荷重の適用に対する錠剤の抵抗性を表すのにしばしば使用される。この用語は、硬度よりも正確に試験の真の性質を表すが、それは、錠剤が、試験中に実際に粉砕されることを意味するが、当てはまらないことが多い。
【０２３０】
本発明の好ましい実施態様において、破壊強度（耐粉砕性）は、ＷＯ２００５／０１６３１３、ＷＯ２００５／０１６３１４及びＷＯ２００６／０８２０９９に従って測定でき、これらは、欧州薬局方に記載された方法の変法とみなすことができる。測定に使用する装置は好ましくは、最大ドローが１１５０ｍｍの「Ｚｗｉｃｋ  Ｚ２．５」材料試験機（Ｆｍａｘ＝２．５ｋＮ）であり、これは、ｔｅｓｔＣｏｔｒｏｌソフトウェアと共に、１つのカラム及び１つのスピンドル、クリアランスビハインド１００ｍ並びに０．１〜８００ｍｍ／分に調節可能な試験速度を用いて設定すべきである。測定は、ねじ込み挿入部およびシリンダー（直径１０ｍｍ）を有する圧力ピストン、力変換器、Ｆｍａｘ．１ｋＮ、直径＝８ｍｍ、ＩＳＯ７５００−１により、１０Ｎからはクラス０．５、２Ｎからはクラス１を使用して実施し、これらは、ＤＩＮ５５３５０−１８に従う製造元の検査証Ｍを有し（Ｚｗｉｃｋ総力Ｆｍａｘ＝１．４５ｋＮ）（全ての装置がＺｗｉｃｋ  ＧｍｂＨ  ＆  Ｃｏ．ＫＧ、Ｕｌｍ、ドイツ製である）、試験機の注文番号はＢＴＣ−ＦＲ２．５ＴＨ．Ｄ０９、力変換器の注文番号はＢＴＣ−ＬＣ  ００５０Ｎ．Ｐ０１、センタリング装置の注文番号はＢＯ７００００  Ｓ０６である。
【０２３１】
本発明の別の好ましい実施形態において、破壊強度は、破壊強度試験機、例えば、Ｓｏｔａｘ（登録商標）、ＨＴ１００型又はＨＴ１型（Ａｌｌｓｃｈｗｉｌ、スイス）を用いて測定する。Ｓｏｔａｘ（登録商標）ＨＴ１００及びＳｏｔａｘ（登録商標）ＨＴ１はいずれも、一定の速度（試験ジョーが、５〜２００ｍｍ／分の調節可能な一定速度で移動する）又は一定の力（試験ジョーが、５〜１００Ｎ／秒の直線的に調節可能な力を増加させる）の２つの異なる測定原理に従って破壊強度を測定できる。基本的には、いずれの測定原理も、本発明による医薬剤形の破壊強度の測定に好適である。好ましくは、破壊強度は一定速度で、好ましくは１２０ｍｍ／分の一定速度で測定する。
【０２３２】
好ましい一実施形態において、医薬剤形は、少なくとも２つの別々の破片に破砕された場合に破壊されたとみなす。
【０２３３】
本発明の医薬剤形は、好ましくは、破壊強度（耐粉砕性）に加えて、広い温度範囲にわたって機械的強度、場合によりさらに、十分な硬度、耐衝撃性、衝撃弾性、引張強さ及び／又は弾性率を、場合により、低い温度でも（例えば−２４℃未満、−４０℃未満またはあるいは液体窒素中でも）を示し、そのために、自発的な咀嚼、乳鉢におけるすり砕き、粉砕等により粉状化することは実質的に不可能である。したがって、好ましくは、低いまたは非常に低い温度においても、例えば、医薬剤形を、そのもろさを増加させるために、例えば、−２５℃未満、−４０℃未満の温度まで、または液体窒素中でさえ最初に冷やした場合でも、本発明の医薬剤形の非常に高い破壊強度は維持される。
【０２３４】
本発明による医薬剤形は、特定の程度の破壊強度を特徴とする。これは、医薬剤形が特定の程度の硬度も示さなければならないことを意味しない。硬度と破壊強度とは、異なる物理的性質である。したがって、医薬剤形のタンパーレジスタンスは、必ずしも医薬剤形の硬度によって決まるとは限らない。例えば、それぞれその破壊強度、衝撃強さ、弾性率及び引張強さのため、前記医薬剤形は、好ましくは、例えばハンマーを用いて外力をはたらかせると、例えば可塑的に変形させることができるが、粉状化、すなわち、多数の断片に砕くことはできない。換言すれば、本発明による医薬剤形は、特定の程度の破壊強度を特徴とするが、必ずしも特定の程度の形態安定性も特徴とするとは限らない。
【０２３５】
したがって、明細書の意味において、特定の伸張方向の力に曝露された場合に変形するが破壊されない（塑性変形又は塑性流動）医薬剤形を好ましくは、当該伸張方向で望ましい破壊強度を有するとみなすものとする。
【０２３６】
好ましくは、本発明による医薬剤形は、
−少なくとも４００Ｎ、より好ましくは少なくとも５００Ｎ、さらに好ましくは少なくとも７５０Ｎ、最も好ましくは少なくとも１０００Ｎの破壊強度を有し；および／または
−オピオイド、より好ましくはヒドロモルフォン、オキシコドン、オキシモルフォン、タペンタドールおよびそれらの生理学的に許容可能な塩から選択される薬理学的に活性な化合物を含み；および／または
−（アルカ）アクリル酸、（アルカ）アクリル酸無水物、アルキル（アルカ）アクリレート、またはこれらの組み合わせ、特にアクリル酸から選択される、エチレン性不飽和モノマーを含むモノマー組成物から誘導された陰イオン性ポリマー、および場合により、アリルスクロース、アリルペンタエリトリトール、ジビニルグリコール、ジビニルポリエチレングリコールおよびジオールの（メタ）アクリル酸エステルからなる群から選択される少なくとも１種の架橋剤を含み；および／または
−医薬剤形の全重量を基準として、少なくとも２５重量％、好ましくは少なくとも３０重量％または少なくとも３２重量％の量で、陰イオン性ポリマーを含み；および／または
−非イオン性界面活性剤、
（ｉ）好ましくはエチレンオキシドおよびプロピレンオキシドのコポリマー、より好ましくは一般式（Ｉ−ａ）で表されるブロックコポリマー（Ｉ−ａ）
【０２３７】
【化６】
2015511950.tif 000011
［式中、ａおよびｃは各々独立に５〜３００の整数であり、ｂは１０〜１００の整数である］；および／または、一般式（Ｉ−ｂ）で表されるブロックコポリマー
【０２３８】
【化７】
2015511950.tif 000012
［式中、ｅ、ｆ、ｇおよびｈは各々独立に１〜１５０の整数であり、ｉ、ｊ、ｋおよびｌは各々独立に２〜５０の整数である］；
を含み、
（ｉｉ）これは、好ましくは、医薬剤形の全重量を基準として、少なくとも１０重量％、少なくとも１５重量％、最も好ましくは１５〜４０重量％の量で医薬剤形中に含まれる；および／または
（ｉｉｉ）これは、好ましくは、少なくとも２０、より好ましくは少なくとも２４のＨＬＢ値を示す；および／または
−経口投与（好ましくは１日１回または１日２回）用に構成されており；および／または
−少なくとも２００，０００ｇ／ｍｏｌ、好ましくは少なくとも５０，０００ｇ／ｍｏｌの平均分子量を有するポリアルキレンオキシドを含まないか；または、それぞれ少なくとも２００，０００ｇ／ｍｏｌまたは少なくとも５０，０００ｇ／ｍｏｌの平均分子量を有するポリアルキレンオキシド（複数可）の全含有量が、医薬剤形の全重量を基準として、≦２０重量％、好ましくは≦１０重量％であるかのいずれかであり；および／または
−場合により、可塑剤、好ましくはポリエチレングリコールを含み；および／または
−場合により、追加的なマトリックスポリマー、好ましくはセルロースエーテル、より好ましくはＨＰＭＣを含む。
【０２３９】
本発明による医薬剤形は、種々の方法によって製造でき、特に好ましい方法については、以下により詳細に説明する。いくつかの好適な方法は、先行技術で既に記載されている。この関連で、例えば、ＷＯ２００５／０１６３１３、ＷＯ２００５／０１６３１４、ＷＯ２００５／０６３２１４、ＷＯ２００５／１０２２８６、ＷＯ２００６／００２８８３、ＷＯ２００６／００２８８４、ＷＯ２００６／００２８８６、ＷＯ２００６／０８２０９７及びＷＯ２００６／０８２０９９を参照できる。
【０２４０】
本発明はまた、本明細書で以下に記載する方法のいずれかによって得ることができる医薬剤形に関する。
【０２４１】
概して、本発明の医薬剤形の製造方法は、好ましくは、以下の工程を含む：
（ａ）全ての成分を混合すること；
（ｂ）場合により、工程（ａ）から得られた混合物を、好ましくは熱及び／又は力を工程（ａ）から得られた混合物に適用することによって、予備成形すること、ここで、供給される熱の量は、好ましくは、マトリックス材料をその軟化点まで加熱するのに十分ではない；
（ｃ）熱及び力を適用することによって混合物を硬化させること、ここで、力を適用する間及び／又は力を適用する前に熱を供給することが可能であり、供給される熱の量はマトリックス材料を少なくともその軟化点まで加熱するのに十分なものである；
（ｄ）場合により、硬化した混合物を単体化すること；
（ｅ）場合により、医薬剤形を形作ること；および
（ｆ）場合により、フィルムコーティングを施すこと。
【０２４２】
熱は、熱風などの高温気体の接触によって若しくはそれを用いて、あるいは超音波、マイクロ波および／または放射線の助けを借りて直接的に供給してもよい。力を適用してもよく、且つ／あるいは医薬剤形を、例えば直接錠剤化によって又は好適な押出機の助けを借りて、特に、２つのスクリューを装着したスクリュー押出機（二軸スクリュー押出機）を用いて若しくは遊星歯車押出機を用いて、成形してもよい。
【０２４３】
医薬剤形の最終形状は、混合物を硬化中に熱及び力を適用すること（工程（ｃ））によって与えてもよいし、その後の工程（工程（ｅ））で与えてもよい。いずれの場合にも、全成分の混合物は、好ましくは、可塑化された状態にあり、即ち、好ましくは、成形を、少なくともマトリックス材料の軟化点より高い温度で実施する。しかし、より低い温度、例えば周囲温度での押出も可能であり、好ましい場合がある。
【０２４４】
成形は、例えば、好適な形状のダイ及びパンチを含む打錠機を用いて実施できる。
【０２４５】
本発明の医薬剤形の、特に好ましい製造方法は、ホットメルト押出を伴う。
この方法において、本発明による医薬剤形は、押出機の助けを借りて、好ましくは押出物の観察可能な変色を生じずに、熱成形によって製造される。驚くべきことに、酸が変色を抑制できることが見出された。酸の不存在下において、押出物は、ベージュ〜黄色がかった着色を発現する傾向があるが、酸の存在下では、押出物は実質的に無色であり、すなわち、白色である。
【０２４６】
この方法は、以下を特徴とする：
ａ）全成分を混合すること、
ｂ）得られた混合物を押出機中で、少なくともマトリックス材料の軟化点まで加熱し、力を適用することによって押出機の出口オリフィスを通して押出すること、
ｃ）なおも可塑性の押出物を単体化し、医薬剤形の形態にすること、又は
ｄ）冷却され且つ任意選択で再加熱された単一化押出物を医薬剤形の形態にすること。
【０２４７】
また、方法工程ａ）による成分の混合は、押出機中で進めてもよい。
【０２４８】
また、該構成成分は、当業者に公知のミキサー中で混合してもよい。ミキサーは、例えば、ロールミキサー、シェーキングミキサー、剪断ミキサー又は強制ミキサーであることができる。
【０２４９】
押出機中で少なくともマトリックス材料の軟化点まで加熱された、好ましくは溶融された混合物を、押出機から、少なくとも１つのボアを有するダイに通して押出する。
【０２５０】
本発明による方法は、好適な押出機、好ましくはスクリュー押出機の使用を必要とする。２つのスクリューを装着したスクリュー押出機（二軸スクリュー押出機）が特に好ましい。
【０２５１】
押出によるストランドの膨張が３０％以下となるように押出を実施するのが好ましい（即ち、例えば直径６ｍｍのボアを有するダイを使用した場合に、押出ストランドが８ｍｍ以下の直径を有するべきである）。ストランドの膨張は、より好ましくは２５％以下、さらにより好ましくは２０％以下、最も好ましくは１５％以下、特に１０％以下である。
【０２５２】
好ましくは、押出は、水の非存在下で実施し、即ち、水は添加しない。しかし、極微量の水（例えば、大気湿度によるもの）は存在してもよい。
【０２５３】
押出機は、好ましくは、少なくとも２つの温度ゾーンを含み、少なくともマトリックス材料の軟化点までの混合物の加熱は第１のゾーンで行われ、これは供給ゾーン及び任意選択で混合ゾーンより下流に位置する。混合物のスループットは、好ましくは１．０ｋｇ〜１５ｇ／時間である。好ましい一実施形態において、スループットは、１〜３．５ｋｇ／時間である。別の好ましい実施形態において、スループットは４〜１５ｋｇ／時間である。
【０２５４】
好ましい一実施形態において、ダイヘッド圧は、２〜１００ｂａｒの範囲内である。好ましい一実施形態において、ダイヘッド圧は、２５〜１００ｂａｒの範囲内である。別の好ましい実施形態において、ダイヘッド圧は、２〜２５ｂａｒの範囲内である。ダイヘッド圧は、とりわけ、ダイ形状、温度プロファイル及び押出速度によって調整できる。
【０２５５】
ダイ形状又はボア形状は、自由に選択可能である。したがって、ダイ又はボアは、円形、楕円形又は長円形の横断面を示すことができ、円形横断面は好ましくは直径が０．１ｍｍ〜１５ｍｍであり、楕円形横断面は好ましくは縦の最大伸長が２１ｍｍ及び横の伸長が１０ｍｍである。好ましくは、ダイ又はボアは円形断面を有する。本発明によって使用する押出機のケーシングは加熱することも冷却することもできる。該当する温度制御、即ち、加熱又は冷却は、少なくとも、押出される混合物がマトリックス材料の軟化温度に相当する平均温度（生成物の温度）を示し且つ加工される薬理学的に活性な化合物が損傷を受け得る温度より高い温度までは上昇しないように、アレンジされる。好ましくは、押出される混合物の温度は、１８０℃未満、好ましくは１５０℃未満に、しかしながら少なくともマトリックス材料の軟化温度に調整する。典型的な押出温度は、１２０℃及び１３０℃である。
【０２５６】
好ましい実施形態において、押出機のトルクは３０〜９５％の範囲内である。
押出機のトルクは、とりわけ、ダイ形状、温度プロファイル及び押出速度によって調整することができる。
【０２５７】
溶融混合物の押出及び任意選択の、１つ又は複数の押出ストランドの冷却後に、押出物を好ましくは単体化する。この単体化は好ましくは、レボルビングナイフ若しくは回転ナイフ、ウォータージェットカッター、ワイヤー、ブレードを用いて又はレーザーカッターの助けを借りて、押出物を切り分けることによって実施できる。
【０２５８】
好ましくは、任意選択で単体化された押出物又は本発明による医薬剤形の最終形状の中間又は最終保管は、無酸素雰囲気下で実施され、これは、例えば酸素捕捉剤を用いて達成できる。
【０２５９】
医薬剤形に最終形状を与えるために、単体化押出物を錠剤にプレス成形してもよい。
【０２６０】
押出機中における、少なくとも可塑化されている混合物への力の適用は、押出機中の運搬装置の回転速度及びその形状を制御することによって、及び放出口オリフィスを必要な大きさにして、可塑化混合物の押出に必要な圧力が押出機中で、好ましくは押出直前に増大されるようにすることによって、調整する。個々の組成物毎に、所望の機械的性質を有する医薬剤形を生じさせるのに必要な押出パラメーターは、簡単な予備試験によって確定できる。
【０２６１】
例えば、限定するものではないが、押出は、スクリュー直径１８又は２７ｍｍのＺＳＥ１８又はＺＳＥ２７型（Ｌｅｉｓｔｒｉｔｚ、ニュンベルグ（ドイツ））二軸スクリュー押出機を用いて実施できる。偏心端部を有するスクリューを使用してもよい。
直径４、５、６、７、８、９又は１０ｍｍの円形ボアを有する加熱可能なダイを使用してもよい。押出パラメーターは、例えば、以下の値に調整できる：
スクリューの回転速度：１２０Ｕｐｍ；排出速度：ＺＳＥ１８の場合は２ｋｇ／ｈ又はＺＳＥ２７の場合は８ｋｇ／ｈ；生成物温度：ダイの前で１２５℃；ダイの温度１３５℃；ジャケット温度：１１０℃。
【０２６２】
好ましくは、押出は二軸スクリュー押出機又は遊星歯車押出機を用いて実施し、二軸スクリュー押出機（共回転又は反転）が特に好ましい。
【０２６３】
本発明による医薬剤形は好ましくは、押出機の助けを借りて、押出物の観察可能な変色を生じずに、熱成形によって製造される。
【０２６４】
本発明による医薬剤形の調製方法は、好ましくは連続的に実施する。好ましくは、この方法は、全構成成分の均一混合物の押出を伴う。こうして得られた中間体、例えば、押出によって得られたストランドが一様な性質を示すならば、特に有利である。特に望ましいのは、一様な密度、活性化合物の一様な分布、一様な機械的性質、一様な多孔度、一様な表面外観などである。これらの状況下でのみ、薬理学的性質、例えば、放出プロファイルの安定性の一様性を確実にすることができ、不合格品の量を少なく保つことができる。
【０２６５】
本発明のさらなる態様は、疼痛、好ましくは中等度から高度の疼痛、例えば中等度から高度の腰痛の治療のための上記のような医薬剤形の製造のための、陰イオン性ポリマーと組み合わせた薬理学的に活性な化合物の使用に関する。
【０２６６】
本発明のさらなる態様は、医薬剤形中に含有される前記の薬理学的に活性な化合物の乱用を回避するか又は妨げるための、前記医薬剤形の使用に関する。
【０２６７】
本発明のさらなる態様は、医薬剤形中に含有される前記の薬理学的に活性な化合物の意図的でない過剰摂取を回避するか又は妨げるための、前記医薬剤形の使用に関する。
【０２６８】
この関連で、本発明はまた、上記のような薬理学的に活性な化合物および／または上記のような陰イオン性ポリマーの、障害の予防および／または治療用の本発明の医薬剤形の製造のための使用に関し、それによって、当該薬理学的に活性な化合物の、特に機械的作用による医薬剤形の粉砕による、過剰摂取が妨げられる。
【０２６９】
さらに、本発明は、障害を予防及び／又は治療するための方法であって、本発明による医薬剤形を投与することを含み、それによって、特に機械的作用による医薬剤形の粉砕による、薬理学的に活性な化合物の過剰摂取を防止する方法に関する。好ましくは、前記機械的作用は、咀嚼する、乳鉢中ですり砕く、たたいて粉末にする、および従来の医薬剤形の粉状化のための装置を使用することからなる群から選択される。
【０２７０】
以下の実施例により、本発明をさらに例証するが、本発明の範囲を限定するものとして解してはならない。
【実施例】
【０２７１】
一般的手順：
Ｃａｒｂｏｐｏｌ  ７１  Ｇ、塩酸トラマドール及び全ての他の賦形剤を互いに秤量し、篩にかけた。
【０２７２】
粉末を混合し、重量測定によって押出機に計量供給した。１０ｍｍの直径（切断長６−７ｍｍまたは７−８ｍｍ）を有する加熱可能な円形ダイを装着したＺＳＥ２７ｍｉｃｒｏ  ＰＨ  ４０Ｄ型の二軸スクリュー押出機（Ｌｅｉｓｔｒｉｔｚ、ニュンベルグ（ドイツ））を用いて、ホットメルト押出（回転速度１００ｒｐｍ）を実施した。
【０２７３】
熱押出物を周囲空気によって冷却し、冷却された押出ストランドを切断片に粉砕した。切断片を、丸型パンチを備えた偏心プレスによって成形した。
【０２７４】
医薬剤形の破壊強度はＳｏｔａｘ（登録商標）ＨＴ１００によって測定した。測定の間に、医薬剤形が破砕されてバラバラになったか否かに関わらず、力が測定中に観察された最大の力の２５％の閾値未満に減少した場合に、錠剤は破壊強度試験に不合格であるとみなした。全ての値は、１０回の測定の平均として与えられる。
【０２７５】
塩酸トラマドールのｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出プロファイルを、シンカー（タイプ１または２）ありで３７℃の温度において６００ｍｌのリン酸塩バッファー（ｐＨ６．８）中で測定した。パドルの回転速度は、７５／分に調整した。
【０２７６】
例１
【０２７７】
ａ）組成
以下の組成を有する錠剤を調製した：
【０２７８】
【表５】
2015511950.tif 000013
【０２７９】
ｂ）ホットメルト押出
以下の押出パラメーターをそれぞれ調節し、測定した：
【０２８０】
【表６】
2015511950.tif 000014
以下の重量および寸法を有する粗製押出物を得た：
【０２８１】
【表７】
2015511950.tif 000015
【０２８２】
ｃ）押出物からの錠剤の形成
以下の寸法を有する円形パンチ（刻印なし）により、前記粗製押出物から錠剤を製造した：
【０２８３】
【表８】
2015511950.tif 000016
以下の重量および寸法を有する錠剤を得た：
【０２８４】
【表９】
2015511950.tif 000017
【０２８５】
ｄ）Ｉｎ−ｖｉｔｒｏ放出
【０２８６】
【表１０】
2015511950.tif 000018
【０２８７】
【表１１】
2015511950.tif 000019
【０２８８】
ｅ）タンパーレジスタンス−破壊強度
【０２８９】
【表１２】
2015511950.tif 000020
例Ｉ−１、Ｉ−２、Ｉ−３、Ｉ−４およびＣの対応する力−変位ダイアグラムをそれぞれ図１−Ａ、１−Ｂ、１−Ｃ、１−Ｄおよび１−Ｅとして示す。
【０２９０】
図１Ｃにおいて逸脱している曲線は測定誤差を表す（錠剤を置き換えた）。
【０２９１】
ｆ）タンパーレジスタンス−抽出性
薬理学的に活性な化合物の抽出可能な量を、
（ｉｖ）錠剤を、（ａ）連続的に振とうしながら３０ｍＬの溶剤に３０分間付すか、または（ｂ）３０ｍＬの精製水に錠剤をとり、沸騰するまで当該水を加熱し、水をゆっくりと冷却する間に３０分間振とうし；
（ｖ）失われた水（もしある場合には）を補い、そして
（ｖｉ）ＨＰＬＣ分析によってオーバーヘッド液における薬理学的に活性な化合物の含有量を測定すること、
により測定した。
【０２９２】
薬理学的に活性な化合物の注射可能な量を、
（ｉ）錠剤をそれぞれ、（ａ）５ｍＬの冷水中に５分間付すか、または（ｂ）沸騰水に付し、錠剤を５分間煮、
（ｉｉ）アルミニウム箔で容器を閉め、抽出物のみを沸騰させ、
（ｉｉｉ）シガレットフィルターを経るカニューレを用いて当該液体をシリンジ中に抜き取り、そして
（ｉｖ）抜き取った液体における薬理学的に活性な化合物の含有量をＨＰＬＣ分析によって測定すること、
により測定する。
【０２９３】
結果を、ここで下記表に示す。
【０２９４】
【表１３】
2015511950.tif 000021
【０２９５】
ｇ）タンパーレジスタンス−ハンマーによる衝撃
試験は、自由落下重量試験装置Ｔｙｐｅ  ４０−５５０−００１，４０−５５０−０１１  ｆｆ，Ｃｏｅｓｆｅｌｄ  ＧｍｂＨ  ＆  Ｃｏ．ＫＧ，Ｇｅｒｍａｎｙにより行った。以下のパラメーターを設定した：
落下高さ：１０００ｍｍ±１％
落下重量：５００ｇ±２％
落下重量の形態：２５ｍｍ×２５ｍｍ
サンプルの位置：サンプルホルダーの中央に緩く配置した
測定結果について以下の尺度に従って適格性を判断した：
（Ａ）錠剤は外観上損傷を受けていない
（Ｂ）錠剤は圧縮されたが、広く損傷を受けていない
（Ｃ）錠剤は圧縮されており、その端が傷ついている
（Ｄ）錠剤はいくつかの片に崩壊した
（Ｅ）錠剤は粉状化された
結果を、ここで下記表に示す。
【０２９６】
【表１４】
2015511950.tif 000022
【０２９７】
ｈ）タンパーレジスタンス−粉砕性
市販の家庭用コーヒーミルｔｙｐｅ  Ｂｏｓｃｈ  ＭＫＭ６０００（１８０Ｗ，Ｔｙｐ  ＫＭ１３）により錠剤を処理した。引き続き、このようにして得られた材料を、底板、変位リング、蓋および１４個の篩を装備した篩塔（Ｈａｖｅｒ  ＆  Ｂｏｅｃｋｅｒ、分析篩、直径５０ｍｍ）により分析し、メッシュサイズは、０．０４５ｍｍ〜４．０００ｍｍの範囲、すなわち、０．０４５ｍｍ；０．０６３ｍｍ；０．０９０ｍｍ；０．１２５ｍｍ；０．１８０ｍｍ；０．２５０ｍｍ；０．３５５ｍｍ；０．５００ｍｍ；０．７１０ｍｍ；１．０００ｍｍ；１．４００ｍｍ；２．０００ｍｍ；２．８００ｍｍ；４．０００ｍｍであった。振幅は１．５ｍｍに設定した。篩時間は１０分であった。
【０２９８】
２分の粉砕後の結果を、ここで下記表に要約する。
【０２９９】
【表１５】
2015511950.tif 000023
上記データから、本発明による剤形が、冷水および熱水における抽出性に関して、対照と比較して利点を有することは明らかである。同時に、本発明のいくつかの好ましい剤形の破壊強度、耐衝撃性、ｐＨ変化に対する放出プロファイルの不変性は、対照のものに匹敵する。
【０３００】
例２
６００ｍｇの全重量を有する錠剤を、例１と同様に製造した。錠剤の破壊強度（ＷＯ２００５／０１６３１３、ＷＯ２００５／０１６３１４およびＷＯ２００６／０８２０９９に従って測定した）を測定した（平均値、ｎ＝３）。組成および測定した破壊強度を、ここで下記表に要約する：
【０３０１】
【表１６】
2015511950.tif 000024
【図１Ａ】
2015511950.tif 000027
【図１Ｂ】
2015511950.tif 000028
【図１Ｃ】
2015511950.tif 000029
【図１Ｄ】
2015511950.tif 000030
【図１Ｅ】
2015511950.tif 000031
【手続補正書】
【提出日】平成26年4月11日(2014.4.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも３００Ｎの破壊強度を有し、以下を含む医薬剤形：
−薬理学的に活性な化合物、
−カルボン酸基を有する陰イオン性ポリマー（ここで、前記陰イオン性ポリマーの含有量は医薬剤形の全重量を基準として≧２０重量％である）、および
−ポロキサマーおよびポロキサミンから選択される非イオン性界面活性剤。
【請求項２】
前記の陰イオン性ポリマーが、エチレン性不飽和カルボン酸、エチレン性不飽和カルボン酸無水物、エチレン性不飽和スルホン酸およびこれらの混合物から選択されるエチレン性不飽和モノマーを含むモノマー組成物の重合により得ることができる、請求項１記載の医薬剤形。
【請求項３】
前記陰イオン性ポリマーが、（アルカ）アクリル酸、（アルカ）アクリル酸無水物、アルキル（アルカ）アクリレートまたはこれらの組み合わせから選択されるエチレン性不飽和モノマーから誘導される、請求項１または２に記載の医薬剤形。
【請求項４】
前記モノマー組成物が、アリルスクロース、アリルペンタエリスリトール、ジビニルグリコール、ジビニルポリエチレングリコール及びジオールの（メタ）アクリル酸エステルからなる群から選択される少なくとも１種の架橋剤をさらに含む、請求項２または３に記載の医薬剤形。
【請求項５】
少なくとも２００，０００ｇ／ｍｏｌの平均分子量を有するポリアルキレンオキシドを含まないか、または、少なくとも２００，０００ｇ／ｍｏｌの平均分子量を有するポリアルキレンオキシド（１種または複数）の全含有量が、前記医薬剤形の全重量を基準として≦３５重量％であるかのいずれかである、請求項１〜４のいずれか１つに記載の医薬剤形。
【請求項６】
前記の薬理学的に活性な化合物がオピオイドである、請求項１〜５のいずれか１つに記載の医薬剤形。
【請求項７】
前記の非イオン性界面活性剤が、
（ｉ）２５重量％の濃度で純水において、２０℃の温度で粘度η１を、２０℃を超える温度で粘度η２を有する（ここでη２＞η１）水性分散系を形成し；および／または
（ｉｉ）少なくとも２０のＨＬＢ値を有し；および／または
（ｉｉｉ）少なくとも３５ｄｙｎｅｓ／ｃｍの、３０℃で０．１％水溶液における表面張力を有し；および／または
（ｉｖ）モデルＬＶＦまたはＬＶＴ  Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ粘度計を用いて７０℃で測定した場合に、最大で４０００  ｍＰａ・ｓの粘度を有する、
請求項１〜６のいずれか１つに記載の医薬剤形。
【請求項８】
前記の非イオン性界面活性剤が、一般式（Ｉ−ａ）
【化１】
2015511950.tif 000032
［式中、ａおよびｃはそれぞれ独立に５〜３００の整数であり、ｂは１０〜１００の整数である］
で表されるブロックコポリマー；
および／または一般式（Ｉ−ｂ）
【化２】
2015511950.tif 000033
［式中、ｅ、ｆ、ｇおよびｈはそれぞれ独立に１〜１５０の整数であり、ｉ、ｊ、ｋおよびｌはそれぞれ独立に２〜５０の整数である］
で表されるブロックコポリマー、
から選択される、請求項１〜７のいずれか１つに記載の医薬剤形。
【請求項９】
前記非イオン性界面活性剤の含有量が、医薬剤形の全重量を基準として少なくとも１０重量％である、請求項１〜８のいずれか１つに記載の医薬剤形。
【請求項１０】
前記の薬理学的に活性な化合物が、陰イオン性ポリマーおよび非イオン性界面活性剤を含む長期放出マトリックスに埋め込まれている、請求項１〜９のいずれか１つに記載の医薬剤形。
【請求項１１】
１日１回または１日２回の投与用に構成されている、請求項１〜１０のいずれか１つに記載の医薬剤形。
【請求項１２】
熱成形されている、請求項１〜１１のいずれか１つに記載の医薬剤形。
【請求項１３】
タンパーレジスタントである、請求項１〜１２のいずれか１つに記載の医薬剤形。
【国際調査報告】
2015511950.tif 000034
2015511950.tif 000035
2015511950.tif 000036
2015511950.tif 000037
2015511950.tif 000038