(57)【要約】本発明は、２−アミノ−３−メチル−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−ペンタンアミド二硫酸塩の結晶形、及び２−アミノ−３−メチル−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−ペンタンアミド一硫酸塩の結晶形を含む。更に、本発明は、該結晶形を含む組成物、及び該結晶形の治療的使用を提供する。１つの実施態様では、該結晶化合物は（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−ペンタンアミドである。１つの実施態様では、本発明は、本発明の結晶形のいずれかを含む組成物を提供する。【選択図】図１
2015535842.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
２−アミノ−３−メチル−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−ペンタンアミドの硫酸塩の結晶形。
【請求項２】
前記硫酸塩が、２−アミノ−３−メチル−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−ペンタンアミド二硫酸塩である、請求項１に記載の結晶形。
【請求項３】
約８．０１±０．３、２１．３０±０．３、及び２１．９９±０．３°２シータにピークを含むＸ線粉末回折パターンを示す、請求項２に記載の結晶形。
【請求項４】
約９．８５±０．３及び１８．８８±０．３°２シータにピークを更に含むＸ線粉末結晶回折パターンを示す、請求項３に記載の結晶形。
【請求項５】
約２９６８±１０、１６９６±１０、及び１１７５±１０ｃｍ−１にピークを含むＩＲスペクトルを示す、請求項３又は４に記載の結晶形。
【請求項６】
約３３２２±１０、１０２３±１０、及び８５５±１０ｃｍ−１にピークを更に含むＩＲスペクトルを示す、請求項５に記載の結晶形。
【請求項７】
約１０３２．７３±１０、９７６．３０±１０、及び８５１．８６±１０ｃｍ−１にピークを含むラマンスペクトルを示す、請求項３、４、５又は６のいずれか１項に記載の結晶形。
【請求項８】
約１４４８．５０±１０、１３０８．９３±１０、及び７７３．０４±１０ｃｍ−１にピークを更に含むラマンスペクトルを示す、請求項７に記載の結晶形。
【請求項９】
約２１６±２．０℃に吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示す、請求項３〜８のいずれか１項に記載の結晶形。
【請求項１０】
２−アミノ−３−メチル−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−ペンタンアミド一硫酸塩の結晶形である、請求項１に記載の結晶形。
【請求項１１】
約２３．３０７±０．３、１５．８７４±０．３、及び７．８９６±０．３°２シータにピークを含むＸ線粉末回折パターンを示す、請求項１０に記載の結晶形。
【請求項１２】
約２１．０１８±０．３及び９．８１８±０．３°２シータにピークを更に含むＸ線粉末回折パターンを示す、請求項１１に記載の結晶形。
【請求項１３】
約２９４８±１０、１６３８±１０、及び１０９７±１０ｃｍ−１にピークを含むＩＲスペクトルを示す、請求項１１又は１２に記載の結晶形。
【請求項１４】
約２５８９±１０、１０７９±１０、及び６１３±１０ｃｍ−１にピークを更に含むＩＲスペクトルを示す、請求項１３に記載の結晶形。
【請求項１５】
約１４５１．２０±１０、９６９．３４±１０、及び７８０．０９±１０ｃｍ−１にピークを含むラマンスペクトルを示す、請求項１１〜１４のいずれか１項に記載の結晶形。
【請求項１６】
約１３０８．７１±１０、１０２１．１７±１０、及び４９３．０４±１０ｃｍ−１にピークを更に含むラマンスペクトルを示す、請求項１５に記載の結晶形。
【請求項１７】
約２４５±２．０℃に開始を有する吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示す、請求項１１〜１６のいずれか１項に記載の結晶形。
【請求項１８】
約７．９２±０．３、１７．９７±０．３、及び２３．４９±０．３°２シータにピークを含むＸ線粉末回折パターンを示す、請求項１０に記載の結晶形。
【請求項１９】
約９．８３±０．３及び１５．９２±０．３°２シータにピークを更に含むＸ線粉末回折パターンを示す、請求項１８に記載の結晶形。
【請求項２０】
約２９４７±１０、１６３８±１０、及び１０９７±１０ｃｍ−１にピークを含むＩＲスペクトルを示す、請求項１８又は１９に記載の結晶形。
【請求項２１】
約３０３７±１０、１５３８±１０、及び１０６４±１０ｃｍ−１にピークを更に含むＩＲスペクトルを示す、請求項２０に記載の結晶形。
【請求項２２】
約４０±２．０℃に開始を有する吸熱、及び約９９±２．０℃に開始を有する発熱を有する示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示す、請求項１８〜２１のいずれか１項に記載の結晶形。
【請求項２３】
（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−ペンタンアミドの結晶形である、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の結晶形。
【請求項２４】
請求項１〜２３のいずれか１項に記載の結晶形を含む組成物。
【請求項２５】
ｐ７５発現細胞の変性又は不全に関連する疾患を治療するための方法であって、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の結晶形を含む医薬組成物の治療上有効量を、そのような治療を必要としている患者に投与することを含む、方法。
【請求項２６】
前記疾患が神経変性疾患である、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記疾患が、アルツハイマー病、ハンチントン病、ピック病、前頭側頭型認知症、筋萎縮性側索硬化症及び他の運動神経障害、てんかん、パーキンソン病、脊髄損傷、卒中、低酸素、虚血、脳損傷、外傷性脳損傷、糖尿病性神経障害、末梢神経障害、化学療法誘発神経障害、遺伝的神経障害、筋原性疾患、遺伝的、後天的又は外傷性聴力喪失、神経移植、多発性硬化症、末梢神経損傷、痴呆、ＨＩＶ関連痴呆、脱毛症、化学療法誘発脱毛症、加齢関連脱毛症、緑内障、網膜変性、緑内障関連網膜変性、認知障害、麻酔誘発認知障害、幹細胞変性関連障害及び幹細胞死関連疾患、並びにダウン症関連アルツハイマー痴呆からなる群より選択される、請求項２６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、本明細書に参照としてその全体が組み込まれている、２０１２年９月２７日に出願された米国仮出願第６１／７０６，２７３号、及び２０１３年３月１４日に出願された米国仮出願第６１／７８５，４６９号、の優先権を主張する。
発明の分野
本発明は、ニューロトロフィン模倣化合物の結晶形、ニューロトロフィン模倣化合物の塩及び／又は溶媒和物の結晶形、該結晶形の調製方法、並びにその使用方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
ニューロトロフィンは、ニューロン、希突起膠細胞、シュワン細胞、毛嚢細胞、及びその他の細胞を含む特定の細胞の発生、機能及び／又は生存に役割を果たすポリペプチドである。ニューロン及び他の細胞種の死又は不全は、多数の神経変性疾患に直接に関連している。そのため、ニューロトロフィン局在化、ニューロトロフィンの発現レベル、及び／又はニューロトロフィンに結合する受容体の発現レベルにおける変化が神経変性に関連していると示唆されている。変性は、特に、神経変性疾患であるアルツハイマー、パーキンソン及びＡＬＳで起こる。希突起膠細胞の変性は、中枢神経系損傷、多発性硬化症、及び他の病理で起こり得る。
【０００３】
神経成長因子（ＮＧＦ）、ニューロトロフィン３（ＮＴ−３）、ニューロトロフィン−４／５（ＮＴ−４／５）、ニューロトロフィン６（ＮＴ−６）、及び脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）を含む様々なニューロトロフィンが同定されている。ニューロトロフィンは、プロニューロトロフィンとして知られている前駆体及びその成熟形態の両方で見出される。成熟形態は、生理学状態では安定で非共有の約２５  ｋＤａホモダイマーとして存在する、約１２０アミノ酸長のタンパク質である。各ニューロトロフィンモノマーは、ニューロトロフィンファミリーに渡って比較的高度のアミノ酸保存を示すループ１、２及び４と称される、３つの溶媒露出ヘアピンループを含む。
【０００４】
成熟ニューロトロフィンは、受容体Ｔｒｋ及びｐ７５ＮＴＲ（低親和性神経成長因子受容体又はＬＮＧＦＲとも称されるｐ７５ニューロトロフィン受容体）に好ましく結合するが、成熟形態でタンパク質分解的に除かれたＮ−末端ドメインを含むプロニューロトロフィンは、ｐ７５ＮＴＲと主に相互作用し、そのＮ−末端ドメインを介してソーティング受容体ソルチリン  （Ｆａｈｎｅｓｔｏｃｋ，  Ｍ．等  （２００１）  Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  １８，  ２１０−２２０；  Ｈａｒｒｉｎｇｔｏｎ，  Ａ．  Ｗ．等  （２００４）  Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  １０１，  ６２２６−６２３０；  Ｎｙｋｉａｅｒ．  Ａ．等，  （２００４）  Ｎａｔｕｒｅ  ４２７，  ８４３−８４８）  と相互作用する。ｐ７５ＮＴＲはＴｒｋと相互作用し、Ｔｒｋシグナル伝達を調節するが、生存促進性シグナルであるＩＲＡＫ／ＴＲＡＦ６／ＮＦカッパＢ，  ＰＩ３／ＡＫＴ、及びアポトーシス促進性シグナルであるＮＲＡＧＥ／ＪＮＫを含むいくつかのシグナル系に独立に結合する  （Ｍａｍｉｄｉｐｕｄｉ，  Ｖ．等  （２００２）  Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２７７，  ２８０１０−２８０１８；  Ｒｏｕｘ，  Ｐ．  Ｐ．等  （２００１）  Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２７６，  ２３０９７−２３１０４；  Ｓａｌｅｈｉ，  Ａ．  Ｈ．等  （２０００）  Ｎｅｕｒｏｎ  ２７，  ２７９−２８８）。
【０００５】
治療用途に投与される場合には、ニューロトロフィンは、低安定性を含む、最適下限の薬理学的性質を示し、低血清半減期、可能性のある低経口生物学的利用性、及び限定された中枢神経系通過を有する  （Ｐｏｄｕｌｓｏ，  Ｊ．  Ｆ．，  Ｃｕｒｒａｎ，  Ｇ．  Ｌ．  （１９９６）  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ  Ｍｏｌ  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ  ３６，  ２８０−２８６；  Ｓａｌｔｚｍａｎ，  Ｗ．  Ｍ．等  （１９９９）  Ｐｈａｒｍ  Ｒｅｓ  １６，  ２３２−２４０；  Ｐａｒｔｒｉｄｇｅ，  Ｗ．  Ｍ．  （２００２）  Ａｄｖ  Ｅｘｐ  Ｍｅｄ  Ｂｉｏ  ５１３，  ３９７−４３０）。加えて、二重受容体シグナル伝達ネットワークの作用によるニューロトロフィンの高度に多能的な効果は、逆の効果のチャンスを増加させる。
【０００６】
ｐ７５ＮＴＲのリガンド非結合形態がアポトーシス促進性であり、ニューロトロフィン結合によって誘導されたホモ二量化はこの効果を取り除くことが示唆されており（Ｗａｎｇ，  Ｊ．  Ｊ．等  （２０００）  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｒｅｓ  ６０，  ５８７−５９３）、これは、一価のＦａｂ  （Ｍａｌｉａｒｔｃｈｏｕｋ，  Ｓ．等  （２０００）  Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２７５，  ９９４６−９９５６）、及び単環状ペプチド  （Ｌｏｎｇｏ，  Ｆ．  Ｍ．，  （１９９７）  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｒｅｓ  ４８，  １−１７）  を含むモノマーｐ７５ＮＴＲリガンドの生存に対して何の効果もないことを示す研究と一致するが、各々の研究での関連する二価形態は細胞生存を促進する。しかしながら、これらの単量体リガンドは、天然リガンドと同様に受容体に関与しないこともある。活性なＮＧＦは２つの潜在的なｐ７５ＮＴＲ結合部位を含むホモ二量体であるが、細菌の構造的証拠は、１つのｐ７５ＮＴＲ分子にのみ関与し、他のｐ７５ＮＴＲとの結合を否定することを示唆している  （Ｈｅ，  Ｘ．  Ｌ．，  （２００４）  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３０４，  ８７０−８７５）。
【０００７】
従って、残念なことに、技術的及び倫理的な考慮は、ニューロトロフィンに基づく治療剤の開発を相当に妨げてきた。例えば、組換えＤＮＡ技術を用いる十分な量な純粋ニューロトロフィンを製造するのは技術的に困難である。加えて、ニューロトロフィンを製造するためにヒト胎児細胞を利用することは可能であるが、このような細胞（典型的には、流産胎児から得られる）の利用によって生じた倫理的な派生問題は、この方法の利用をほとんど妨げてきた。従って、障害又は疾患の治療において使用するための特定のニューロトロフィン受容体を標的することができる、ニューロトロフィンに基づく好ましい薬物様特徴を有する小分子剤、すなわちニューロトロフィン模倣体、の開発のための当該分野で満たされていない要求が存在する。米国特許出願公開第２００６／０２４０７２号及び同第２００７／００６０５２６号は、あるニューロトロフィン模倣体を記載しており、これらの２つの刊行物の内容は全ての目的で本明細書にその全体が参照によって組み込まれている。
医薬分野の当業者は、活性医薬成分の結晶化が重要な生理学的性質、例えば安定性、溶解性、生物学的利用性、粒径、かさ密度、流動性、多形含有量、及び他の性質、を調節するための最良の方法を提供することを承知している。従って、ニューロトロフィン模倣体の結晶形及びそのような形態を製造するための方法の必要性がある。これらの結晶形は医薬用途のために好適であるはずである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】米国特許出願公開第２００６／０２４０７２号明細書
【特許文献２】米国特許出願公開第２００７／００６０５２６号明細書
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｆａｈｎｅｓｔｏｃｋ，  Ｍ．等  （２００１）  Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  １８，  ２１０−２２０
【非特許文献２】Ｈａｒｒｉｎｇｔｏｎ，  Ａ．  Ｗ．等  （２００４）  Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  １０１，  ６２２６−６２３０
【非特許文献３】Ｎｙｋｉａｅｒ．  Ａ．等，  （２００４）  Ｎａｔｕｒｅ  ４２７，  ８４３−８４８）
【非特許文献４】Ｍａｍｉｄｉｐｕｄｉ，  Ｖ．等  （２００２）  Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２７７，  ２８０１０−２８０１８
【非特許文献５】Ｒｏｕｘ，  Ｐ．  Ｐ．等  （２００１）  Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２７６，  ２３０９７−２３１０４
【非特許文献６】Ｓａｌｅｈｉ，  Ａ．  Ｈ．等  （２０００）  Ｎｅｕｒｏｎ  ２７，  ２７９−２８８
【非特許文献７】Ｐｏｄｕｌｓｏ，  Ｊ．  Ｆ．，  Ｃｕｒｒａｎ，  Ｇ．  Ｌ．  （１９９６）  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ  Ｍｏｌ  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ  ３６，  ２８０−２８６
【非特許文献８】Ｓａｌｔｚｍａｎ，  Ｗ．  Ｍ．等  （１９９９）  Ｐｈａｒｍ  Ｒｅｓ  １６，  ２３２−２４０
【非特許文献９】Ｐａｒｔｒｉｄｇｅ，  Ｗ．  Ｍ．  （２００２）  Ａｄｖ  Ｅｘｐ  Ｍｅｄ  Ｂｉｏ  ５１３，  ３９７−４３０
【非特許文献１０】Ｗａｎｇ，  Ｊ．  Ｊ．等  （２０００）  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｒｅｓ  ６０，  ５８７−５９３
【非特許文献１１】Ｍａｌｉａｒｔｃｈｏｕｋ，  Ｓ．等  （２０００）  Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２７５，  ９９４６−９９５６
【非特許文献１２】Ｌｏｎｇｏ，  Ｆ．  Ｍ．，  （１９９７）  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｒｅｓ  ４８，  １−１７
【非特許文献１３】Ｈｅ，  Ｘ．  Ｌ．，  （２００４）  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３０４，  ８７０−８７５
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
発明の概要
１つの実施態様では、本発明は、２−アミノ−３−メチル−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−ペンタンアミド二硫酸塩の結晶形を提供する。別の実施態様では、本発明は、２−アミノ−３−メチル−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−ペンタンアミド一硫酸塩、例えば一硫酸塩−１及び一硫酸塩−２、の結晶形を提供する。
【００１１】
１つの実施態様では、本発明は、本発明の結晶形のいずれかを含む組成物を提供する。
【００１２】
１つの実施態様では、本発明は、ｐ７５を発現する細胞の変性又は不全に関連する症状を治療する方法であって、本発明の結晶形を含む組成物をそのような治療を必要としている患者に投与することを含む、方法を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】図１は、２−アミノ−３−メチル−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−ペンタンアミド二硫酸塩の結晶二硫酸塩のＸ線粉末回折（ＸＲＤ）パターンのグラフである。
【図２Ａ】図２Ａは、２−アミノ−３−メチル−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−ペンタンアミド二硫酸塩の結晶二硫酸塩の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムである。
【図２Ｂ】図２Ｂは、２−アミノ−３−メチル−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−ペンタンアミド二硫酸塩の結晶二硫酸塩の熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムである。
【図３Ａ】図３Ａは、２−アミノ−３−メチル−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−ペンタンアミド二硫酸塩の結晶二硫酸塩の動的水蒸気吸脱着測定（ＤＶＳ）の動的プロットである。
【図３Ｂ】図３Ｂは、２−アミノ−３−メチル−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−ペンタンアミド二硫酸塩の結晶二硫酸塩のＤＶＳ等温線プロットである。
【図４】図４は、２−アミノ−３−メチル−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−ペンタンアミド二硫酸塩の結晶二硫酸塩の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルである。
【図５】図５は、２−アミノ−３−メチル−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−ペンタンアミド二硫酸塩の結晶二硫酸塩のＦＴ−ＩＲ（フーリエ変換赤外吸収）スペクトルである。
【図６】図６は、２−アミノ−３−メチル−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−ペンタンアミドの結晶二硫酸塩のラマンスペクトルのグラフである。
【図７】図７は、２−アミノ−３−メチル−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−ペンタンアミドの結晶一硫酸塩（一硫酸塩−１）のＸＲＤパターンのグラフである。
【図８Ａ】図８Ａは、２−アミノ−３−メチル−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−ペンタンアミドの結晶一硫酸塩（一硫酸塩−１）のＤＳＣサーモグラムである。
【図８Ｂ】図８Ｂは、２−アミノ−３−メチル−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−ペンタンアミドの結晶一硫酸塩（一硫酸塩−１）のＴＧＡサーモグラムである。
【図９】図９は、２−アミノ−３−メチル−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−ペンタンアミドの結晶一硫酸塩（一硫酸塩−１）の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルである。
【図１０】図１０は、２−アミノ−３−メチル−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−ペンタンアミドの結晶一硫酸塩（一硫酸塩−１）のＦＴ−ＩＲスペクトルである。
【図１１】図１１は、２−アミノ−３−メチル−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−ペンタンアミドの結晶一硫酸塩（一硫酸塩−１）のラマンスペクトルである。
【図１２】図１２は、−アミノ−３−メチル−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−ペンタンアミドの結晶一硫酸塩（一硫酸塩−２）のＸＲＤパターンである。
【図１３】図１３は、−アミノ−３−メチル−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−ペンタンアミドの結晶一硫酸塩（一硫酸塩−２）のＤＳＣサーモグラムである。
【図１４】図１４は、２−アミノ−３−メチル−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−ペンタンアミドの結晶一硫酸塩（一硫酸塩−２）のＦＴ−ＩＲスペクトルである。
【図１５】図１５は、（ｉ）２−アミノ−３−メチル−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−ペンタンアミドの結晶二硫酸塩のＸＲＤパターン、及び（ｉｉ）約４０日間、４３％の相対速度（ＲＨ）で保存された２−アミノ−３−メチル−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−ペンタンアミドの結晶二硫酸塩のＸＲＤパターン、のオーバーレイである。
【図１６Ａ】図１６Ａは、約４０日間、４３％の相対速度（ＲＨ）で保存された２−アミノ−３−メチル−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−ペンタンアミドの結晶二硫酸塩の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムである。
【図１６Ｂ】図１６Ｂは、約４０日間、４３％の相対速度（ＲＨ）で保存された２−アミノ−３−メチル−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−ペンタンアミドの結晶二硫酸塩の熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムサーモグラムである。
【図１７】図１７は、（ｉ）２−アミノ−３−メチル−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−ペンタンアミドの結晶二硫酸塩のＸＲＤパターン、及び（ｉｉ）約４０日間、５３％の相対速度（ＲＨ）で保存された２−アミノ−３−メチル−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−ペンタンアミドの結晶二硫酸塩のＸＲＤパターン、のオーバーレイである。
【図１８Ａ】図１８Ａは、約４０日間、４３％の相対速度（ＲＨ）で保存された２−アミノ−３−メチル−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−ペンタンアミドの結晶二硫酸塩の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムである。
【図１８Ｂ】図１８Ｂは、約４０日間、４３％の相対速度（ＲＨ）で保存された２−アミノ−３−メチル−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−ペンタンアミドの結晶二硫酸塩の熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムサーモグラムである。
【図１９】図１９は、（ｉ）２−アミノ−３−メチル−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−ペンタンアミドの結晶二硫酸塩のＸＲＤパターン、及び（ｉｉ）約４０日間、６０％の相対速度（ＲＨ）で保存され、次いで１５日間、４５℃で真空乾燥された、２−アミノ−３−メチル−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−ペンタンアミドの結晶二硫酸塩のＸＲＤパターン、のオーバーレイである。
【図２０Ａ】図２０Ａは、約４０日間、６０％の相対速度（ＲＨ）で保存され、次いで１５日間、４５℃で真空乾燥された、２−アミノ−３−メチル−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−ペンタンアミドの結晶二硫酸塩の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムである。
【図２０Ｂ】図２０Ｂは、約４０日間、６０％の相対速度（ＲＨ）で保存され、次いで１５日間、４５℃で真空乾燥された、２−アミノ−３−メチル−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−ペンタンアミドの結晶二硫酸塩の熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムサーモグラムである。
【図２１】図２１は、（ｉ）２−アミノ−３−メチル−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−ペンタンアミドの結晶二硫酸塩のＸＲＤパターン、及び（ｉｉ）６０％の相対速度（ＲＨ）で約３時間保存された、２−アミノ−３−メチル−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−ペンタンアミドの結晶二硫酸塩のＸＲＤパターン、のオーバーレイである。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
発明の詳細な説明
ｐ７５を発現する細胞の変性又は不全、例えば神経変性障害に関連した障害を有する患者において、ニューロトロフィン局在化、ニューロトロフィンの発現レベル、ニューロトロフィンに結合する受容体の発現レベル、及び／又は受容体シグナル伝達及び機能性転帰の変化が起こり得る。従って、細胞変性又は不全を阻止するために、そのような症状に罹患した患者に、ｐ７５ＮＴＲ機能又はプロＮＧＦ／ＮＧＦ結合を調節する対応するニューロトロフィン因子又はその模倣体を提供することによって、このような神経変性は緩和され又は阻害され得る。
【００１５】
本発明は、ニューロトロフィン模倣化合物の結晶形、並びにニューロトロフィン模倣化合物の塩及び／又は溶媒和物の結晶形に関する。これらの結晶物質は、医薬組成物に製剤化され、ｐ７５を発現する細胞の変性又は不全に関連する症状を治療するために使用され得る。
【００１６】
定義
本明細書で使用される専門用語は具体的な実施態様を記載する目的であり、限定されるものではないことを理解されたい。
【００１７】
他に定義しない限り、本明細書で使用される全ての技術的及び科学用語は、本願が属する当業者に通常理解されるのと同じ意味を有する。本明細書に記載の方法及び物質と同じ又は等価の任意の方法及び物質が、本願の実施又は試験において使用され得るが、代表的な方法及び物質は本明細書に記載されている。
【００１８】
長年の特許法条約に従って、特許請求の範囲を含んで本願で使用される時には、「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、「１又はそれ以上」を言う。従って、例えば、「担体」とは、１又はそれ以上の担体の混合物、２又はそれ以上の担体の混合物痘を含む。
【００１９】
他に指摘しない限り、本明細書及びと特許請求の範囲で使用される成分、反応条件等の量を表す全ての数字は、全ての場合に用語「約」によって修飾されると理解されたい。従って、反対に指摘しない限り、本願明細書及び添付の特許請求の範囲に記載の数字パラメタは、本願によって得られるべき追及された所望の性質に依って変化し得る近似である。一般的に、測定可能な値、例えば重量、時間、投薬量等の量を言う場合には、本明細書で使用される用語「約」は、特定の量から、１つの例では±２０％又は±１０％、別の例では±５％、別の例では±１％、及び更に別の例では±０．１％、の変数を包含するものと意味する。このような変数は開示された方法を実行するために好適であるからである。
【００２０】
用語「本発明の化合物（複数）」、「本化合物（複数）」、又は「２−アミノ−３−メチル−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−ペンタンアミド」は、本願の至る所に記載された、２−アミノ−３−メチル−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−ペンタンアミド塩、及びその水和物及び／又はその溶媒和物の結晶形を言い、２−アミノ−３−メチル−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−ペンタンアミドの塩、その水和物及び／又はその溶媒和物の任意の単一エナンチオマーの結晶形、２−アミノ−３−メチル−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−ペンタンアミドの塩、その水和物及び／又はその溶媒和物の任意の２つのエナンチオマー混合物、２−アミノ−３−メチル−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−ペンタンアミドの塩、その水和物及び／又はその溶媒和物の任意の３つのエナンチオマー混合物、並びに２−アミノ−３−メチル−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−ペンタンアミドの塩、その水和物及び／又はその溶媒和物の任意の４つのエナンチオマー混合物を含む。
【００２１】
多形は、化合物を異なった結晶形に結晶化する能力であって、同時に同一の化学式を維持するものとして特徴付けられる。所定の薬物の結晶多形は、同一の方法で互いに結合された同一原子を含む点で、該薬物の任意の他の結晶多形と化学的に同一であるが、１又はそれ以上の物理的性質、例えば安定性、溶解性、融点、かさ密度、流動性、生物学的利用性等に影響を与え得る、その結晶形の点で異なる。
【００２２】
用語「組成物」は、物理的形状、例えば固体、液体、ガス又はこれらの混合物の１又はそれ以上の物質を言う。組成物の１例は、医薬組成物、すなわち、医薬的治療に関連した、そのために調製された又はそこで使用される組成物である。
【００２３】
用語「カルボン酸」は、１又はそれ以上のカルボキシル基によって特徴付けられる有機酸、例えば酢酸及びシュウ酸を言う。「スルホン酸」は、一般式Ｒ−（Ｓ（Ｏ）２−ＯＨ）ｎ（Ｒは有機部分であり、ｎは０超の整数、例えば１、２及び３である）を有する有機酸を言う。用語「ポリヒドロキシ酸」は、２又はそれ以上のヒドロキシル基を含むカルボン酸を言う。ポリヒドロキシ酸の例は、ラクトビオン酸、グルコン酸及びガラクトースを含むがこれらに限定されない。
【００２４】
「ニューロトロフィン模倣化合物」は、ニューロトロフィンの生物学的機能又は活性を模倣する有機化合物を言う。
【００２５】
本明細書で使用される「薬学的に許容される」は、過度な毒性、刺激、アレルギー反応等なしに、ヒト及び動物の組織に接触しての使用に好適であり、合理的な利益／リスク比に釣り合い、理に適った医薬的判断の範囲内での意図したその使用のために有効であることを意味する。
【００２６】
塩は活性物質の誘導体を含み、該活性物質は、その酸又は塩基付加塩をつくることによって修飾される。好ましくは、塩は、薬学的に許容される塩である。かかる塩は、薬学的に許容される酸付加塩、薬学的に許容される塩基付加塩、薬学的に許容される金属塩、アンモニウム及びアルキル化アンモニウム塩を含むが、これらに限定されない。酸付加塩は、無機酸及び有機酸の塩を含む。好適な無機酸の代表的な例は、塩酸、臭化水素、ヨウ化水素、リン酸、硫酸、硝酸等を含む。好適な有機酸の代表的な例は、ギ酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、安息香酸、桂皮酸、クエン酸、フマル酸、グリコール酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、シュウ酸、ピクリン酸、ピルビン酸、サリチル酸、コハク酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、酒石酸、アスコルビン酸、パモン酸、ビスメチレンサリチル酸、エタンジスルホン酸、グルコン酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、ＥＤＴＡ、グルコール酸、ｐ−アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、過塩素酸塩、ホウ酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、ヒドロキシナフタレン酸塩、ヒドロキシ−ナフトエ酸塩、グリセロリン酸塩、ケトグルタル酸塩等を含む。塩基付加塩は、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−グルカミン、リジン、アルギニン、オルニチン、コリン、Ｎ，Ｎ’−人ベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェニルアミン、ジエチルアミン、ピペラジン、トリス−（ヒドロキシメチル）−アミノメタン、水酸化テトラメチルアンモニウム、トリエチルアミン、ジベンジルアミン、エフェナミン、デヒドロアビエチルアミン、Ｎ−エチルピペリジン、ベンジルアミン、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、塩基性アミノ酸、例えばリジン及びアルギニンジシクロへキシルアミン等を含むが、これらに限定されない。金属塩の例は、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム塩等を含む。アンモニウム及びアルキル化アンモニウム塩の例は、アンモニウム、メチルアンモニウム。ジメチルアンモニウム、トリメチルアンモニウム、エチルアンモニウム、ヒドロキシエチルアンモニウム、ジエチルアンモニウム、ブチルアンモニウム、テトラメチルアンモニウム塩等を含む。有機塩基の例は、リジン、アルギニン、グアニジン、ジエタノールアミン、コリン等を含む。薬学的に許容される塩お及びその製剤の標準的な調製方法は、当該分野で周知であり、例えば“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ”，  Ａ．  Ｇｅｎｎａｒｏ，  ｅｄ．，  第２０版，  Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，  Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，  ＰＡを含む様々な文献に開示されている。
【００２７】
本明細書で使用される「溶媒和物」は、溶媒和（溶媒分子と本発明の活性物質の分子又はイオンとの組み合わせ）によって形成された複合体、又は溶質イオン又は分子（本発明の活性物質）と１又はそれ以上の溶媒分子とから成る凝集体を意味する。本発明において、好ましい溶媒和物は水和物である。水和物の例は、半水和物、一水和物、二水和物、三水和物、六水和物等を含むが、これらに限定されない。当業者は承知しているように、本化合物の薬学的に許容される塩は溶媒和物の形態でも存在し得る。溶媒和物は、典型的には、本化合物の調製の一部であるか、又は本化合物の無水物によって水分の自然な吸収によってのいずれかである、水和を介して形成される。水和物を含む溶媒和物は、化学量論比、例えば１溶媒和又は水和物分子当たり２、３、４塩分子から成ってよい。別の可能性は、２つの塩分子は、例えば、３、５、７溶媒又は水和物分子に化学量論的に関連する。結晶化に使用される溶媒、例えば、アルコール、特にメタノール及びエタノール；アルデヒド；ケトン、特にアセトン；エステル、例えば酢酸エチルは、結晶格子に埋め込まれてよい。薬学的に許容される溶媒が好ましい。
【００２８】
本明細書で使用される用語「実質的に同一の」とは、参照スペクトルがピーク位置及びその強度の両方でかなりの程度で類似している、ＸＲＤパターン、１Ｈ−ＮＭＲスペクトル、ＦＴ−ＩＲスペクトル、ラマンスペクトル、ＴＧＡサーモグラム等の分析スペクトルを意味する。
【００２９】
用語「賦形剤」、「担体」及び「ビヒクル」は、本願の全体に渡って交換的に使用され、本発明の化合物が一緒に投与される物質を言う。
【００３０】
「治療上有効量」は、疾患又は他の望ましくない医学的症状を治療するために患者に投与される時に、当該疾患又は症状に関して有利な効果を有するために十分である、結晶形の量を意味する。治療上有効量は、結晶形、治療されるべき患者の疾患又は症状及びその重度、及び年齢、体重等に依って変動することになる。所定の結晶形の治療上有効量を決定することは、当業者の範囲内であり、規定の実験を超えるものを必要としない
【００３１】
本明細書で使用される用語「ｐ７５を発現する細胞の変性又は不全に関する疾患」は、ｐ７５の上方調節に関連する疾患を含むが、これらに限定されない。かかる疾患は、神経変性疾患、及びｐ７５ＮＴＲ−発現細胞の変性に関連する症状、例えば、化学療法誘発脱毛及び加齢関連脱毛を含む脱毛、及び緑内障を含む。神経系内で、ｐ７５受容体は、ニューロン、希突起膠細胞、アストロサイトを含む様々な細胞種によって発現される。ニューロンによって発現されたｐ７５受容体を標的する化合物は、アルツハイマー病、ハンチントン病、ピック病、前頭側頭型認知症、卒中、外傷性脳損傷を含む脳損傷、脊髄損傷、てんかん、多発性硬化症、  ＨＩＶ−誘発認知症を含む認知症、認知障害、麻酔誘発認知障害、筋萎縮性側索硬化症及び他の運動神経疾患、化学療法誘発神経障害及び遺伝的神経障害を含む神経障害、筋原性疾患、遺伝的、後天的又は外傷性聴力喪失、緑内障関連網膜変性を含む網膜変性の様々な形態、及びダウン症関連アルツハイマー痴呆を含む（これらに限定されない）、多数の神経系障害におけるューロンの機能喪失、変性及び／又は死を抑制するために使用され得る。これらの障害の各々においては、ニューロン、希突起膠細胞、シュワン細胞又はｐ７５を発現する神経系内の他の細胞が影響を受ける。
【００３２】
実施態様によっては、ニューロンによって発現されたｐ７５受容体を標的する化合物は、加齢関連脱毛、化学療法誘発脱毛、ハンチントン病、パーキンソン病及び前頭側頭型認知症を含む障害を治療するために使用され得る。実施態様によっては、ニューロンによって発現されたｐ７５受容体を標的する化合物は、化学療法誘発脱毛；ＨＩＶ痴呆；脊髄損傷；及びルビー体認知症を含む障害を治療するために使用され得る。
【００３３】
結晶物質
１つの実施態様において、本発明は、２−アミノ−３−メチル−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−ペンタンアミド二硫酸塩の塩及び／又は溶媒和物の結晶形を提供する。別の実施態様において、本発明は、２−アミノ−３−メチル−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−ペンタンアミド一硫酸塩、例えば一硫酸塩−１及び一硫酸塩−２、の塩及び／又は溶媒和物の結晶形を提供する。２−アミノ−３−メチル−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−ペンタンアミドの化合物は、以下から成る群より選択される：（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−ペンタンアミド；（２Ｒ，３Ｒ）−２−アミノ−３−メチル−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−ペンタンアミド；（２Ｒ，３Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−ペンタンアミド；（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノ−３−メチル−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−ペンタンアミド；及びそれらの混合物。スキームＡは、本化合物の化学構造及び絶対立体化学を示す。
【００３４】
スキームＡ：
【００３５】
【化１】
2015535842.tif 000003
【化２】
2015535842.tif 000004
【化３】
2015535842.tif 000005
【化４】
2015535842.tif 000006
【００３６】
１つの実施態様では、結晶形は、Ｘ線粉末回折パターンによって測定された格子面間隔によって特徴付けられる。ＸＲＤスペクトルは、典型的には、ピーク強度に対してピーク位置をプロットするダイアグラム、すなわち、角度２θ（２シータ）°によって表される。強度は、一般に、以下の略語を用いて括弧で示す：非常に強  ＝  ｖｓｔ；  強  ＝  ｓｔ；  中  ＝  ｍ；  弱  ＝  ｗ；  及び非常に弱  ＝  ｖｗ。所定のＸＲＤの特徴的ピークは、この結晶構造を他の結晶構造と簡便に識別するために、ピーク位置及びその相対的強度に従って選択され得る。
【００３７】
同一化合物の所定の結晶形についてのＸＲＤピーク位置及び／又は強度の測定が誤差範囲内で変化することになることを当業者は認識している。角度２θの値は、好適な誤差範囲を許容する。典型的には、誤差範囲は「±」で表される。例えば、約「８．７１６±０．３」の角度２θは、約８．７１６＋０．３の範囲、すなわち約９．０１６〜約８．７１６−０．３、すなわち約８．４１６を言う。同一の調製技術、機器に適用された校正技術、人による操作の変動等に依って、当業者は、ＸＲＤの好適な誤差範囲が±０．５；  ±０．４；  ±０．３；  ±０．２；  ±０．１；  ±０．０５；又はそれ未満でよいことを認識している。
【００３８】
ＸＲＤ分析のために使用される方法及び装置の更なる詳細は、実施例の項に記載する。
【００３９】
１つの実施態様では、２−アミノ−３−メチル−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−ペンタンアミド二硫酸塩の結晶形は、約±０．５；  約±０．４；  約±０．３；  約±０．２；  約±０．１；  約±０．０５；  又はそれ未満の誤差範囲を有する、約８．０１、約２１．３０及び約２１．９９°２シータにピークを含むＸＲＤを示す。別の実施態様では、２−アミノ−３−メチル−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−ペンタンアミド二硫酸塩の結晶形のＸＲＤは、約±０．５；  約±０．４；  約±０．３；  約±０．２；  約±０．１；  約±０．０５；  又はそれ未満の誤差範囲を有する、約９．８５及び約１８．８８°２シータにピークを更に含む。更に別の実施態様では、２−アミノ−３−メチル−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−ペンタンアミド二硫酸塩の結晶形は、以下の表に示すピークを含むＸＲＤを示す。
【００４０】
【表１−１】
2015535842.tif 000007
【表１−２】
2015535842.tif 000008
【００４１】
１つの実施態様では、２−アミノ−３−メチル−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−ペンタンアミド二硫酸塩の結晶形は、図１に示すＸＲＤと実質的に同じであるＸＲＤを示す。１つの実施態様では、上記実施態様に記載の化合物２−アミノ−３−メチル−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−ペンタンアミド二硫酸塩は、（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−ペンタンアミド二硫酸塩である。
【００４２】
別の実施態様では、本発明は、約±０．５；  約±０．４；  約±０．３；  約±０．２；  約±０．１；  約±０．０５；  又はそれ未満の誤差範囲を有する、約２３．３０７、約１５．８７４及び約７．８９６°２シータにピークを含むＸＲＤを示す、２−アミノ−３−メチル−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−ペンタンアミド一硫酸塩（「一硫酸塩−１」）の結晶形を提供する。別の実施態様では、一硫酸塩−１のＸＲＤは、約±０．５；  約±０．４；  約±０．３；  約±０．２；  約±０．１；  約±０．０５；  又はそれ未満の誤差範囲を有する、約２１．０１８及び約９．８１８°２シータに更にピークを含む。更に別の実施態様では、一硫酸塩−１は、以下の表に示すピークを含むＸＲＤを示す。
【００４３】
【表２】
2015535842.tif 000009
【００４４】
１つの実施態様では、２−アミノ−３−メチル−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−ペンタンアミド一硫酸塩の結晶形一硫酸塩−１は、図７に示すＸＲＤと実質的に同じＸＲＤを示す。１つの実施態様では、上記実施態様に記載された化合物２−アミノ−３−メチル−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−ペンタンアミド一硫酸塩は、（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−ペンタンアミド一硫酸塩である。
【００４５】
別の実施態様では、本発明は、約±０．５；  約±０．４；  約±０．３；  約±０．２；  約±０．１；  約±０．０５；  又はそれ未満の誤差範囲を有する、約７．９２、約１７．９７及び約２３．４９°２シータにピークを含むＸＲＤを示す、２−アミノ−３−メチル−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−ペンタンアミド一硫酸塩（「一硫酸塩−２」）の結晶形を提供する。別の実施態様では、一硫酸塩−２の結晶形のＸＲＤは、約±０．５；  約±０．４；  約±０．３；  約±０．２；  約±０．１；  約±０．０５；  又はそれ未満の誤差範囲を有する、約９．８３及び約１５．９２°２シータにピークを更に含む。更に別の実施態様では、２−アミノ−３−メチル−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−ペンタンアミド一硫酸塩の結晶形一硫酸塩−２は、以下の表に示すピークを含むＸＲＤを示す。
【００４６】
【表３】
2015535842.tif 000010
【００４７】
１つの実施態様では、２−アミノ−３−メチル−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−ペンタンアミド一硫酸塩の結晶形一硫酸塩−２は、図１２と実質的に同一であるＸＲＤを示す。１つの実施態様では、上記実施態様に記載された化合物２−アミノ−３−メチル−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−ペンタンアミド一硫酸塩は、（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−ペンタンアミド一硫酸塩である。
【００４８】
１つの実施態様では、結晶形はラマン分光法によって特徴付けられる。ラマンスペクトルは、典型的には、ピークのラマン強度対ピークのラマンシフトを図にプロットすることによって表される。ラマン分光法の「ピーク」は、「吸収バンド」としても知られている。強度は、通常、以下の略語で括弧で示される：強  ＝  ｓｔ；  中  ＝  ｍ；  弱  ＝  ｗ。所定のラマンスペクトルの特徴的ピークは、この結晶形と他の結晶形とを簡便に識別するためにピーク位置及びその相対的強度に従って選択され得る。
【００４９】
同一化合物の所定の結晶形のラマンピークシフト及び／又は強度の測定は、誤差範囲内で変動することになることを当業者は承知している。逆波長（ｃｍ−１）で表現されるピークシフト値は、好適な誤差範囲を許容する。典型的には、誤差範囲は「±」で表される。例えば、約「１３１０±１０」のラマンシフトは、約１３１０＋１０、すなわち約１３２０〜約１３１０−１０すなわち約１３００までの範囲を言う。試料調製技術、装置に適用された校正技術、人の操作変動等によれば、当業者は、ラマンシフトの好適な誤差範囲が±１２；  ±１０；  ±８；  ±５；  ±３；  ±１；  又はそれ未満であることを了解している。
【００５０】
ラマン分光分析のために使用される方法及び装置の更なる詳細は、実施例の項に記載する。
【００５１】
１つの実施態様では、２−アミノ−３−メチル−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−ペンタンアミド二硫酸塩の結晶形は、約±１２；  約±１０；  約±８；  約±５；  約±３；  約±１；  又はそれ未満の誤差範囲を有する、約１０３２．７３  （ｓ）；  約９７６．３０  （ｓ）；  約８５１．８６  （ｓ）  ｃｍ−１にピークを含むラマンスペクトルを示す。別の実施態様では、ラマンスペクトルは、約±１２；  約±１０；  約±８；  約±５；  約±３；  約±１；  又はそれ未満の誤差範囲を有する、約１４４８．５０  （ｍ）、約１３０８．９３  （ｍ）、及び約７７３．０４  （ｍ）  ｃｍ−１にピークを更に含む。２つの具体的な実施態様では、２−アミノ−３−メチル−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−ペンタンアミド二硫酸塩の結晶形は、図６と実質的に同じであるラマンスペクトルを示す。別の実施態様では、上記実施態様に記載された化合物２−アミノ−３−メチル−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−ペンタンアミド二硫酸塩二硫酸塩は、（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−ペンタンアミド二硫酸塩である。
【００５２】
１つの実施態様では、２−アミノ−３−メチル−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−ペンタンアミド一硫酸塩の結晶形一硫酸塩−１は、約±１２；  約±１０；  約±８；  約±５；  約±３；  約±１；  又はそれ未満の誤差範囲を有する、約１４５１．２０  （ｍ）；  約９６９．３４  （ｓ）；  及び約７８０．０９  （ｍ）  ｃｍ−１にピークを含むラマンスペクトルを示す。別の実施態様では、ラマンスペクトルは、約±１２；  約±１０；  約±８；  約±５；  約±３；  約±１；  又はそれ未満の誤差範囲を有する、約１３０８．７１  （ｍ）、約１０２１．１７  （ｍ）、及び約４９３．０４  （ｍ）  ｃｍ−１にピークを更に含む。１つの具体的な実施態様では、２−アミノ−３−メチル−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−ペンタンアミドの結晶形は、図１１と実質的に同一であるラマンスペクトルを示す。別の具体的な実施態様では、上記実施態様に記載された化合物２−アミノ−３−メチル−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−ペンタンアミド一硫酸塩は、（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−ペンタンアミド一硫酸塩である。
【００５３】
１つの実施態様では、結晶形は、赤外（ＩＲ）分光法によって特徴付けられる。ＩＲスペクトルは、典型的には、ＩＲ吸収ピークの強度対ピーク波長を図にプロットすることによって表される。強度は、一般に、以下の略語で括弧で示される：強  ＝  ｓｔ；  中  ＝  ｍ；  及び弱  ＝  ｗ。所定のＩＲスペクトルの特徴的なピークは、この結晶構造と他の結晶構造とを簡便に識別するためにピーク位置及びその相対的強度に従って選択され得る。当業者は、同一化合物の所定の結晶形のＩＲピークシフト及び／又は強度の測定が、誤差範囲で変化することになることを認識していている。逆波長（ｃｍ−１）で表されるピークシフト値は、好適な誤差を許容する。典型的には、誤差は「±」で表される。例えば、約「１３１０±１０」のＩＲシフトは、約１３１０＋１０すなわち約１３２０〜約１３１０−１０すなわち約１３００の範囲を言う。同一の調製技術、機器に適用された校正技術、人による操作の変動等に依って、当業者は、ＩＲシフトの好適な誤差範囲が±１２；  ±１０；  ±８；  ±５；  ±３；  ±１；  又はそれ未満でよいことを認識している。
【００５４】
１つの実施態様では、２−アミノ−３−メチル−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−ペンタンアミド二硫酸塩の結晶形は、約±１２；  約±１０；  約±８；  約±５；  約±３；  約±１；  又はそれ未満の誤差範囲を有する、約２９６８  （ｓ）；  約１６９６  （ｓ）；  及び約１１７５  （ｓ）  ｃｍ−１にピークを含むＩＲスペクトルを示す。別の実施態様では、ＩＲスペクトルは、約±１２；  約±１０；  約±８；  約±５；  約±３；  約±１；  又はそれ未満の誤差範囲を有する、約３３２２  （ｍ）、約１０２３  （ｍ）、及び約８５５  （ｍ）  ｃｍ−１にピークを更に含む。１つの具体的な実施態様では、２−アミノ−３−メチル−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−ペンタンアミド二硫酸塩の結晶形は、図５と実質的に同一であるＩＲスペクトルを示す。別の具体的な実施態様では、上記実施態様に記載された化合物２−アミノ−３−メチル−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−ペンタンアミド二硫酸塩は、（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−ペンタンアミド二硫酸塩である。
【００５５】
１つの実施態様では、２−アミノ−３−メチル−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−ペンタンアミド一硫酸塩の結晶形一硫酸塩−１は、約±１２；  約±１０；  約±８；  約±５；  約±３；  約±１；  又はそれ未満の誤差範囲を有する、約２９４８  （ｓ）；  約１６３８  （ｓ）；  及び約１０９７  （ｓ）  ｃｍ−１にピークを含むＩＲスペクトルを示す。別の実施態様では、ＩＲスペクトルは、約±１２；  約±１０；  約±８；  約±５；  約±３；  約±１；  又はそれ未満の誤差範囲を有する、約２５８９  （ｍ）、約１０７９  （ｓ）、及び約６１３  （ｍ）  ｃｍ−１にピークを更に含む。別の具体的な実施態様では、２−アミノ−３−メチル−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−ペンタンアミド一硫酸塩の結晶形は、図１０と実質的に同一であるラマンスペクトルを示す。別の具体的な実施態様では、上記実施態様に記載された化合物２−アミノ−３−メチル−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−ペンタンアミド一硫酸塩は、（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−ペンタンアミド一硫酸塩である。
【００５６】
１つの実施態様では、２−アミノ−３−メチル−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−ペンタンアミド一硫酸塩の結晶形一硫酸塩−２は、約±１２；  約±１０；  約±８；  約±５；  約±３；  約±１；  又はそれ未満の誤差範囲を有する、約２９４７  （ｓ）；  約１６３８  （ｓ）；及び約１０９７  （ｓ）  ｃｍ−１にピークを含むＩＲスペクトルを示す。別の実施態様では、ラマンスペクトルは、約±１２；  約±１０；  約±８；  約±５；  約±３；  約±１；  又はそれ未満の誤差範囲を有する、約３０３７  （ｓ）、１５３８  （ｍ）、及び約１０６４  （ｓ）  ｃｍ−１にピークを更に含む。１つの具体的な実施態様では、２−アミノ−３−メチル−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−ペンタンアミド一硫酸塩の結晶形は、図１４と実質的に同一であるＩＲスペクトルを示す。別の具体的な実施態様では、上記実施態様に記載された化合物２−アミノ−３−メチル−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−ペンタンアミド一硫酸塩は、（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−ペンタンアミド一硫酸塩である。
【００５７】
１つの実施態様では、結晶形は、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によって特徴付けられる。ＤＳＣサーモグラムは、典型的には、ワット／ｇ（「Ｗ／ｇ」）の単位での標準化熱流  対  ℃で測定された試料温度をグラフでプロットすることによって表される。ＤＳＣサーモグラムは、通常、外挿開始（オンセット）温度及び開始（アウトセット）温度、ピーク温度、及び融合熱について評価される。ＤＳＶサーモグラムの１つの最大値は、通常、この結晶構造と他の結晶構造とを識別するための特徴的ピークとして使用される。
【００５８】
同一化合物の所定の結晶形についてのＤＳＣサーモグラムの測定が誤差範囲内で変化することになることを当業者は認識している。℃で表される１つの最大値の値は、好適な誤差範囲を許容する。典型的には、誤差範囲は、「±」で表される。例えば、約「５３．０９±２．０」の１つの最大値は、約５３．０９＋２すなわち約５５．０９〜約５３．０９−２すなわち約５１．０９の範囲を言う。同一の調製技術、機器に適用された校正技術、人による操作の変動等に依って、当業者は、１つ最大値の好適な誤差範囲が±２．５；  ±２；  ±１．５；  ±１；  ±０．５；又はそれ未満でよいことを認識している。
【００５９】
ＤＳＣサーモグラム分析のために使用される方法及び装置の更なる詳細は、実施例の項に記載する。
【００６０】
１つの実施態様では、２−アミノ−３−メチル−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−ペンタンアミド二硫酸塩の結晶形は、約±２．５；  約±２；  約±１．５；  約±１；  約±０．５；  又はそれ未満の誤差範囲を有する、約２１６℃での吸熱を含むＤＳＣサーモグラムを示す。１つの具体的な実施態様では、２−アミノ−３−メチル−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−ペンタンアミド二硫酸塩の結晶形は、図２Ａと実質的に同一であるＤＳＣサーモグラムを示す。別の具体的な実施態様では、上記実施態様に記載された化合物２−アミノ−３−メチル−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−ペンタンアミド二硫酸塩は、（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−ペンタンアミド二硫酸塩である。
【００６１】
１つの実施態様では、２−アミノ−３−メチル−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−ペンタンアミド一硫酸塩の結晶形一硫酸塩−１は、約±２．５；  約±２；  約±１．５；  約±１；  約±０．５；  又はそれ未満の誤差範囲を有する、約２４５℃での開始を有する吸熱を含むＤＳＣサーモグラムを示す。１つの具体的な実施態様では、２−アミノ−３−メチル−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−ペンタンアミド一硫酸塩の結晶形は、図８Ａと実質的に同一であるＤＳＣサーモグラムを示す。別の具体的な実施態様では、上記実施態様に記載された化合物２−アミノ−３−メチル−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−ペンタンアミド一硫酸塩は、（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−ペンタンアミド一硫酸塩である。
【００６２】
１つの実施態様では、２−アミノ−３−メチル−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−ペンタンアミド一硫酸塩の結晶形一硫酸塩−２は、約±２．５；  約±２；  約±１．５；  約±１；  約±０．５；  又はそれ未満の誤差範囲を有する、約４０℃で開始する吸熱、及び約９９℃で開始する発熱を含むＤＳＣサーモグラムを示す。１つの具体的な実施態様では、２−アミノ−３−メチル−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−ペンタンアミド一硫酸塩の結晶形は、図１３と実質的に同一であるＤＳＣサーモグラムを示す。別の具体的な実施態様では、上記実施態様に記載された化合物２−アミノ−３−メチル−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−ペンタンアミド一硫酸塩は、（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−ペンタンアミド一硫酸塩である。
【００６３】
本結晶形を特徴付ける更なる方法は、本願の実施例の項に記載する。
【００６４】
医薬製剤
別の実施態様では、本発明は、薬学的に許容される賦形剤又は担体と組み合わせて、本発明の結晶形の治療上有効量を活性成分として含む医薬組成物を提供する。賦形剤は、様々な目的のための製剤に添加される。
【００６５】
希釈剤は、本発明の製剤に添加され得る。希釈剤は、固体医薬組成物のかさを増加させ、該組成物を含む医薬投薬形態を患者及び介護者が取扱うのを容易にさせ得る。固体組成物用希釈剤は、例えば、微結晶セルロース（例えば、ＡＶＩＣＥＬ）、マイクロファンセルロース、ラクトース、デンプン、アルファデンプン、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、糖、デキストラン（ｄｅｘｔｒａｔｅｓ）、デキストリン、第二リン酸カルシウムカルシウム二水和物、第三リン酸カルシウム、カオリン、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マルトデキストリン、マンニトール、ポリメタクリレート（例えば、ＥＵＤＲＡＧＩＴ）、塩化カリウム、粉末セルロース、塩化ナトリウム、ソルビトール、及びタルクを含む。
【００６６】
投薬形態、例えば錠剤に圧縮される固体医薬組成物は、賦形剤であって、その機能が圧縮後に活性剤及び他の賦形剤を一緒に結合するように働くことを含む賦形剤を含んでよい。固体医薬組成物用結合剤は、アカシア、アルギン酸、カルボマー（例えば、カーボポール）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストリン、エチルセルロース、ゼラチン、グアーガム、水素化植物油、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（例えば、ＫＬＵＣＥＬ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、ＭＥＴＨＯＣＥＬ）、液体グルコース、マグネシウムアルミニウムシリケート、マルトデキストリン、メチルセルロース、ポリメタクリレート、ポピドン（例えば、ＫＯＬＬＩＤＯＮ、ＰＬＡＳＤＯＮＥ）、アルファデンプン、アルギン酸ナトリウム、及びデンプンを含む。
【００６７】
患者の胃での圧縮固体医薬組成物の溶解率は、該組成物への崩壊剤の添加によって増加され得る。崩壊剤は、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム（例えば、ＡＣ−ＤＩ−ＳＯＬ、及びＰＲＩＭＥＬＬＯＳＥ）、コロイド状二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、クロスポピドン（例えば、ＫＯＬＬＩＤＯＮ、及びＰＯＬＹＰＬＡＳＤＯＮＥ）、グアールガム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、メチルセルロース、微結晶セルロース、ポラクリリンカリウム、粉末セルロース、アルファデンプン、アルギン酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム（例えば、ＥＸＰＬＯＴＡＢ）、及びデンプンを含む。
【００６８】
滑剤は、非圧縮固体組成物の流動性を改善し、投薬の正確性を改善するために添加され得る。滑剤は、滑剤として機能し得る賦形剤でよく、コロイド状二酸化ケイ素、三ケイ酸マグネシウム、粉末セルロース、デンプン、タルク、及び第三リン酸カルシウムを含む。
【００６９】
錠剤のような投薬形態が粉末組成物の圧縮によって製造される時には、該組成物は、穿孔機からの圧力及び色素に供される。賦形剤及び活性成分の中には、生成物にくぼみ及び他の表面不規則を起こさせ得る、穿孔機及び色素の表面に付着する傾向を有するものがある。滑剤は、色素の生成物への付着を減少させ及び色素からの生成物の放出を容易にするために組成物に添加され得る。滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、水素化ひまし油、水素化植物油、鉱油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸、タルク、及びステアリン酸亜鉛を含む。
【００７０】
芳香剤及び芳香エンハンサーは、投薬形態を患者により口当たりよくする。本発明の組成物に含まれ得る医薬生成物用の一般的な芳香剤及び芳香エンハンサーは、マルトール、バニリン、エチルバニリン、メントール、クエン酸、フマル酸、エチルマルトール、及び酒石酸を含む。
【００７１】
固体及び液体組成物は、その外観を改善し及び／又は生成物及び単位投薬レベルの患者同定を促進するために、任意の薬学的に許容される着色剤を用いて染色されてもよい。
【００７２】
本発明は、２−アミノ−３−メチル−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−ペンタンアミド一硫酸塩、２−アミノ−３−メチル−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−ペンタンアミド二硫酸塩、又はそれらの組み合わせの真正溶液を包含することを意図するものではなく、そうすると、本発明の２−アミノ−３−メチル−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−ペンタンアミド一硫酸塩又は２−アミノ−３−メチル−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−ペンタンアミド二硫酸塩を特徴付ける新規結晶形の結晶構造及び性質が失われる。しかしながら、このような溶液（例えば、液体医薬製剤において２−アミノ−３−メチル−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−ペンタンアミド一硫酸塩又は２−アミノ−３−メチル−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−ペンタンアミド二硫酸塩、又はそれらの組み合わせを送達するような）を調製するための新規形態の使用は、発明思想内と考えられる。
【００７３】
本発明の結晶形を用いて調製した液体医薬組成物において、２−アミノ−３−メチル−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−ペンタンアミド一硫酸塩、２−アミノ−３−メチル−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−ペンタンアミド二硫酸塩、又はそれらの組み合わせ、及び任意の他の固体賦形剤は、水、植物油、アルコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール又はグリセリン等の液体担体に溶解又は懸濁される。
【００７４】
液体医薬組成物は、活性成分又は液体担体に溶解しない他の賦形剤を、組成物全体に均一に分散させるために乳化剤を含んでよい。本発明の液体組成物において有用であり得る乳化剤は、例えば、ゼラチン、卵黄、カゼイン、コレステロール、アカシア、トラガカント、ツノマタ、ペクチン、メチルセルロース、カーボマー、セトステアリルアルコール、及びセチルアルコールを含む。
【００７５】
液体組成物は、生成物の食感を改善し及び／又は胃腸管の内面をコートするために粘度亢進剤を含んでもよい。かかる物質は、アカシア、アルギン酸ベントナイト、カーボマー、カルボキシメチルセルロースカルシウム又はナトリウム、セトステアリルアルコール、メチルセルロース、エチルセルロース、ゼラチングアールガム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メルトデキストリン、ポリビニルアルコール、ポピドン、プロピレンカーボネート、アルギン酸プロピレングリコールエステル、アルギン酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、デンプントラガカント、及びキサンタンガムを含む。
【００７６】
甘味料、例えばソルビトール、サッカリン、サッカリンナトリウム、スクロース、アスパルターム、フルクトース、マンニトール、及び不活性な糖は、味を改善するために添加され得る。
【００７７】
保存料及びキレート化剤、例えばアルコール、安息香酸ナトリウム、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソール、及びエチレンジアミン四酢酸は、保存安定性を改善するために摂取用に安全なレベルで添加され得る。
【００７８】
液体組成物は、緩衝液、例えばグルコン酸（ｇｕｃｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、乳酸、クエン酸、又は酢酸、グルコン酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｇｕｃｏｎａｔｅ）、乳酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、又は酢酸ナトリウムを含んでよい。使用される賦形剤及び量の選択は、当該分野での標準的な手法及び参照資料の経験及び考慮に基づいて製剤科学者によって容易に決定され得る。
【００７９】
本発明の固体組成物は、粉末、顆粒、凝集体及び圧縮組成物を含む。投薬量は、経口、舌下、直腸、非経口（皮下、筋肉内及び静脈内を含む）、吸入、及び眼下投与に好適な投薬量を含む。任意の所定の場合における最も好適な投与は、治療されるべき症状の性質及び重度に依拠するが、本発明の最も好ましい経路は経口である。投薬量は、単位投薬剤形で簡便に提供され、そして、医薬分野で周知の方法のいずれかによって調製され得る。
【００８０】
投薬剤形は、錠剤、粉末、カプセル、座薬、サシェ及びトローチ剤、並びに液体シロップ、懸濁剤及びエリキシルを含む。
【００８１】
本発明の経口投薬形態は、好ましくは、活性成分及び他の賦形剤を含む総重量で約５  ｍｇ〜約５００  ｍｇ（例えば、約５  ｍｇ、約１０  ｍｇ、約１５  ｍｇ、約２０  ｍｇ、約２５  ｍｇ、約３０  ｍｇ、約３５  ｍｇ、約４０  ｍｇ、約４５  ｍｇ、約５０  ｍｇ、約５５  ｍｇ、約６０  ｍｇ、約６５  ｍｇ、約７０  ｍｇ、約７５  ｍｇ、約８０  ｍｇ、約８５  ｍｇ、約９０  ｍｇ、約９５  ｍｇ、約１００  ｍｇ、約１１０  ｍｇ、約１２０  ｍｇ、約１３０  ｍｇ、約１４０  ｍｇ、約１５０  ｍｇ、約１６０  ｍｇ、約１７０  ｍｇ、約１８０  ｍｇ、約１９０  ｍｇ、約２００  ｍｇ、約２２０  ｍｇ、約２４０  ｍｇ、約２６０  ｍｇ、約２８０  ｍｇ、約３００  ｍｇ、約３２０  ｍｇ、約３４０  ｍｇ、約３６０  ｍｇ、約３８０  ｍｇ、約４００  ｍｇ、約４２０  ｍｇ、約４４０  ｍｇ、約４６０  ｍｇ、約４８０  ｍｇ、約５００  ｍｇ、又はここに記載された任意の他の値又はその範囲）の投薬量を有する経口カプセル又は錠剤の形態である。１日投薬量は１、２又はそれ以上のカプセル／日を含んでよい。
【００８２】
本発明の投薬形態は、本組成物を含むカプセルでよく、好ましくは、硬シェル又は軟シェルのいずれかの中での、本発明の粉末又は顆粒固体組成物である。該シェルは、ゼラチンからできていてよく、場合により、可塑剤、例えばグリセリン及びソルビトール、及び不透明剤又は着色剤を含み得る。
【００８３】
錠剤化又はカプセル充填のための組成物は、湿式造粒法によって調製され得る。湿式造粒法では、粉末形態にある活性成分及び賦形剤の一部又は全部が混合され、次いで、該粉末を顆粒に凝集させる液体、典型的には水、の存在下で更に混合される。顆粒は選別され及び／又は粉砕され、乾燥され、次いで所望の粒径に選別及び／又は粉砕される。次いで、顆粒は錠剤化されてもよく、あるいは滑剤及び／又は潤滑剤等の他の賦形剤が錠剤化の前に添加されてもよい。
【００８４】
錠剤化組成物は、乾燥混合によって慣用的に調製され得る。例えば、活性物及び賦形剤の混合組成物は、スラッジ又はシートに圧縮にされ、次いで圧縮顆粒に粉砕され得る。圧縮された顆粒は、次に、錠剤に圧縮され得る。
【００８５】
乾燥顆粒化に変わるものとして、混合された組成物は、直接圧縮技術を用いて圧縮投薬剤形に直接に圧縮され得る。直接圧縮は、顆粒なしにより均一な錠剤を製造する。直接圧縮錠剤化に特に非常に好適な賦形剤は、微結晶セルロース、スプレー乾燥ラクトース、リン酸二カルシウム二水和物、及びコロイド状シリカを含む。直接圧縮錠剤化におけるこれらの及び他の賦形剤の好適な使用は、経験及び直接圧縮錠剤化の特定の製剤難題技術のある当業者に知られている。
【００８６】
本発明のカプセル充填は、錠剤化に関連して記載された前記の混合物及び顆粒の任意を含んでよいが、それらは最終錠剤化ステップに供されない。
【００８７】
活性成分及び賦形剤は、当該分野で公知の方法に従って組成物及び投薬形態に製剤化され得る。
【００８８】
本発明の製剤は、アトモキセチン塩酸塩の１つの結晶形のみを含む必要はない。本発明の結晶形は、単一の成分又はアトモキセチン塩酸塩の他の結晶形もしくはアモルファスアトモキセチン塩酸塩との混合物としての医薬製剤又は組成物中で使用され得る。しかしながら、本発明の医薬製剤又は組成物は、該製剤又は組成物中のアトモキセチン塩酸塩の総量基準で、新規形態の少なくとも１つの２５〜１００重量％、特に５０〜１００重量％を含むことが好ましい。好ましくは、アトモキセチン塩酸塩の新規結晶形のこのような量は、７５〜１００重量％、特に９０〜１００重量％ある。９５〜１００重量％の量が特に好ましい。
【００８９】
治療的使用
本発明はまた、ｐ７５を発現する細胞の変性又は不全に関連する障害の治療を提供する。
【００９０】
１つの局面では、ｐ７５受容体を含む細胞を本結晶形と接触させることを含む、ｐ７５受容体を活性化するための方法を提供する。更に、本発明の結晶形の、ニューロンによって発現されたｐ７５受容体を標的する能力に基づいて、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、卒中、外傷性脳損傷、脊髄損傷、てんかん、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、神経障害、筋原性疾患、及び網膜変性の様々な形態を含む（これらに限定されないが）神経系障害を治療するための方法が開示される。
【００９１】
更に、希突起膠細胞によって発現されたｐ７５受容体を標的する本願の結晶形の能力に基づいて、多発性硬化性、脊髄損傷及び周産期無酸素症を含む（が、これらに限定されない）神経系障害を治療するための方法が開示される。
【００９２】
更に、神経系の疾患以外の疾患を治療する、特に、毛嚢細胞の損失を抑制し、それによって脱毛を抑制し；肝硬変を抑制し、肝臓再生を促進し；糖尿病損傷局面又は他の虚血性局面における血管新生を制御し、新生血管形成を促進し；虚血局面においてか又は心筋梗塞後のいずれかにおいて、心筋細胞喪失を抑制するか、又は新しい心筋細胞の成長を刺激することによって心筋症を抑制し；及び腫瘍細胞成長を阻害する、ための方法が開示される。加えて、ｐ７５は幹細胞で発現され、幹細胞成長を制御することが知られており；そのため、ｐ７５リガンドは、組織及び器官再生を促進するための戦略の一部として幹細胞成長を促進するために使用され得る。
【００９３】
本発明はまた、対象における神経変性疾患及び他の障害又は症状を治療する方法を提供する。より具体的には、本発明の方法は、神経変性疾患及び他の障害又は症状を治療するために対象に結晶形を投与することを含む。結晶形は、生存シグナル伝達を誘発し、及び／又は神経変性疾患及び他の障害に関連すると決定されているプロＮＧＦ誘発細胞不全、変性又は死を阻害するために有効な量で投与され得る。用語「対象」及び「患者」は、本願に渡って交換的に使用される。
【００９４】
治療されるべき症状は、少なくとも、部分的に、ニューロトロフィンのｐ７５ＮＴＲへの結合によって介在される、任意の症状でよい。かかる症状は、アルツハイマー病、ハンチントン病、ピック病、筋萎縮性側索硬化症、てんかん、パーキンソン病、脊髄損傷、卒中、低酸素、虚血、脳損傷、外傷性脳損傷、糖尿病性神経障害、末梢神経障害、化学療法誘発神経障害、神経移植、多発性硬化症、末梢神経損傷、痴呆、ＨＩＶ関連痴呆、脱毛症、化学療法誘発脱毛症、加齢関連脱毛症、緑内障、網膜変性、緑内障関連網膜変性、認知障害、麻酔誘発認知障害、幹細胞変性関連障害及び幹細胞死関連疾患を含むが、これらに限定されない。
【００９５】
本結晶形は、例えば化学療法によって起こった神経変性及び／又は神経変性疾患を含む神経の退化、並びに例えば化学療法によって起こった毛嚢細胞生存を誘発するような他の症状を治療するために使用され得る。
【００９６】
本発明は、細胞生存を促進する新規な方法を更に提供する。代表的な細胞は、中隔、海馬、皮膚、感覚、交感神経、運動神経の細胞、毛嚢細胞、前駆細胞、及び幹細胞を含むが、これらに限定されない。一般的に、かかる細胞は、ニューロン、希突起膠細胞、及び毛嚢細胞を含む。具体的には、本方法は、本結晶形で細胞を治療する方法であって、それによって該化合物が生存シグナル伝達を誘発し、プロＮＧＦ誘発細胞死を阻害する、方法を含む。
【００９７】
本発明はまた、対象におけるｐ７５ＮＴＲ結合によって介在された症状を緩和するために本結晶形を投与する方法を開示する。本方法は、本発明の結晶形の有効量を対象に投与するステップを含み得る。
【００９８】
本明細書で使用される、投与は、当業者に公知の様々な方法のいずれかを用いて達成されるか又は実施され得る。結晶形は、例えば、慣用的な非毒性の生理学的に許容される担体又はビヒクルを含む投薬製剤で、皮下的に、静脈内に、非経口的に、腹腔内に、皮内に、筋肉内に、局所的に、経腸で（例えば、経口的に）、直腸的に、鼻腔内に、頬側に、舌下に、膣内に、吸入スプレーによって、薬ポンプによって、又は移植したリザーバを介して、投与され得る。
【００９９】
更に、本明細書に開示された結晶形は、治療の必要のある局所部位に投与され得る。このことは、例えば、限定されるものではないが、外科手術中の局所的な点滴、局所的適用、経皮パッチ、注入による。カテーテルによる、座薬による、又はサイラスティック（ｓｉａｌａｓｔｉｃ）膜又は繊維等の膜を含むインプラント（インプラントは、場合により、多孔性、非多孔性又はゲル状の物質でよい）によって達成され得る。
【０１００】
結晶形が投与される形態（例えば、シロップ、エリキシル、カプセル、錠剤、泡、エマルジョン、ゲル等）は、それが投与される経路にある程度依拠することになる。例えば、粘膜（例えば、経口粘膜、直腸、腸粘膜、気管支粘膜）投与のためには、点鼻薬、アエロゾル、吸入剤、ネブライザー、点眼薬、又は座薬が使用され得る。結晶形はまた、神経突起伸長；、神経生存又は移植表面との細胞相互作用を亢進するために、生体埋め込み可能物質を被覆するために使用され得る。本明細書に開示された結晶形及び薬剤は、他の生物学的活性物質、例えば、鎮痛剤、抗炎症剤、麻酔剤及びｐ７５ＮＴＲ介在症状の１又はそれ以上の症状又は原因を制御し得る他の物質と一緒に投与され得る。
【０１０１】
更に、投与は、好適な時間に渡って多数の投薬量を対象に投与することを含み得る。かかる投薬計画は、本開示を参照したうえで、規定の方法に従って決定され得る。
【０１０２】
本願の結晶形は、医薬で単一の活性成分として採用され得るか、あるいは他の活性成分、例えばニューロトロフィン、又はアミロイド−β阻害剤、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ブチリルコリンエステラーゼ阻害剤及びグルタミン酸受容体アンタゴニストのＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸サブタイプを含むが、これらに限定されない、神経変性疾患の神経生存又は軸索成長を促進し得る他の因子もしくは薬物と組み合わせて使用され得る（例えば、互いにほとんど同時に、又は同一の製剤においてでも投与される）。
【０１０３】
本発明の結晶形は、一般的に、約０．０１  ｍｇ／ｋｇ／用量〜約１００  ｍｇ／ｋｇ／用量の用量で投与される。あるいは、用量は、約０．１  ｍｇ／ｋｇ／用量〜約１０  ｍｇ／ｋｇ／用量；又は約１  ｍｇ／ｋｇ／用量〜１０  ｍｇ／ｋｇ／用量でよい。実施態様によっては、本明細書に開示された結晶形は約５  ｍｇ／ｋｇ／用量で投与される。時間放出型調製物が採用されてもよく、あるいは簡便なように多数に分割された服用量で投与されてもよい。他の方法（例えば、静脈内投与）が使用される場合に、結晶形は、約０．０５〜約１０  ｍｇ／ｋｇ／時間の割合で、あるいは約０．１〜約１  ｍｇ／ｋｇ／時間の割合で罹患した組織に投与される。かかる割合は、これらの結晶形が本明細書で考察されるように静脈内で投与される場合に、容易に維持される。一般的に、局所的に投与される製剤は、約０．５  ｍｇ／ｋｇ／用量〜約１０  ｍｇ／ｋｇ／用量の範囲の用量で投与される。あるいは、局所製剤は、約１  ｍｇ／ｋｇ／用量〜約７．５  ｍｇ／ｋｇ／用量、又は約１  ｍｇ／ｋｇ／用量〜約５  ｍｇ／ｋｇ／用量の用量でさえ投与される。
【０１０４】
約０．１〜約１００  ｍｇ／ｋｇの範囲は、単一服用量には好適である。連続投与は、約０．０５〜約１０  ｍｇ／ｋｇの範囲が好適である。局所投与は、脱毛等の症状又は損傷血管再開通術に好適である。
【０１０５】
薬物用量は、体重よりもむしろ体表面積のミリグラム／平方メートルでも示される。この方法は、特定の代謝及び排泄機能との望ましい相関関係を実現するからである。更に、体表面積は、成人及び子供並びに異なった動物種での薬物投薬量の共通の特徴として使用され得る（Ｆｒｅｉｒｅｉｃｈ等，  （１９６６）  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ  Ｒｅｐ．  ５０，  ２１９−２４４）。要するに、任意の所定の種で等価なｍｇ／ｓｑ  ｍ  用量としてｍｇ／ｋｇ用量を表すために、投薬量は好適なｋｍ因子で乗じられる。ヒト成人では、１００  ｍｇ／ｋｇは１００  ｍｇ／ｋｇｘ３７  ｋｇ／ｓｑ  ｍ＝３７００  ｍｇ／ｍ２に等しい。
【０１０６】
本明細書に開示された結晶形が模倣体の形態又はその断片である限り、効力、すなわち有効量の投薬量は変動し得ることを承知されたい。しかしながら、当業者は、本願によって現在想定される種類の結晶形の効力を容易に評価できる。
【０１０７】
徐々に進行する神経系障害の状況において、本願の結晶形は、一般的に現行の基準で投与される。ある状況では、本明細書に開示された結晶形の投与は、疾患を遅らせ又は抑制する戦略の一部として疾患症状の発症前に開始できる。他の状況では、本明細書に開示された結晶形は、疾患のプロセスを遅らせ又は反転させるための戦略の一部、及び／又は細胞機能を改善し、症状を減じるための戦略の一部として、疾患症状の開始後に投与できる。血液脳関門を渡り、よって経口投与によって又は他の周辺的経路によって送達される、結晶形が開発されてきた。血液脳関門を通過しない結晶形は、中枢神経系の外側の標的に適用される。神経系の外側の標的及び組織のためには、結晶形は、他の経口投与によって、又は指向標的投与、例えば局所的適用によって、急性又は慢性の状況のいずれかで適用される。
【０１０８】
当業者には当然のことながら、投薬量の範囲が特定の結晶形及びその有効性に依拠することになる。投薬量の程度は、神経変性疾患又はそれに関連した他の障害及び症状が緩和され、及び／又は細胞生存が達成される、との所望の効果を生じるくらいに十分に大きいが、手に余る逆の副作用を起こすほどには大きくないと理解される。しかしながら、当業者によって十分理解されているように、当然のことながら、任意の特定の患者の具体的な投薬量レベルは、採用された具体的な結晶形の活性；治療されるべき個体の年齢、体重、全身的健康、性別、及び栄養；投与の時間及び経路；排出率；これまで投与されてきた他の薬物；及び、治療を受けている具体的疾患の重度を含む様々な因子に依拠することになる。投薬量はまた、任意の合併症の場合には個々の医師によって調整され得る。本明細書に開示された結晶形が本願に従って使用される時に、許容されない毒性効果は予想されない。
【０１０９】
本明細書に開示された結晶形の有効量は、測定可能な生物学的応答を小実ために十分な量を含む。本願の治療的結晶形中の活性成分の実際の投薬レベルは、特定の対象及び／又は適用のための所望の治療的応答を達成するために有効である活性な結晶形の量を投与するように変動し得る。好ましくは、最小限の用量が投与され、該用量は、最小限の有効量に対して用量制限毒性の非存在下で増量される。治療上有効量の決定及び調整、並びにこのような調整をいつするか及びどのようにするかの評価は、当業者に知られている。
【０１１０】
更に、本願の方法に関して、好ましい対象は脊椎動物対象である。好ましい脊椎動物は、温血脊椎動物であり；好ましい温血脊椎動物は望ましくは哺乳動物である。本願の原理は用語「対象」に含まれるべきすべての脊椎動物種の関して有効性を示すことが理解されるが、本開示の方法によって治療される対象は、望ましくはヒトである。この文脈において、脊椎動物は、神経変性疾患の治療が望ましい任意の脊椎動物種であると理解されたい。本明細書で使用される用語「対象」は、ヒト及び動物対象の両方を含む。従って、動物治療的使用は本願に従って提供される。
【０１１１】
そのようなわけで、本願は、哺乳動物、例えばヒト、及び危険にさらされるために重要な哺乳動物、例えばシベリアン・タイガー；経済的に重要な哺乳動物、例えばヒトによる消費のために農場で飼育される動物；及び／又はヒトに対して社会的に重要性な動物、例えばペットとして又は動物園もしくは農場で飼われている動物、の治療のために提供される。かかる動物の例は、ネコ及びイヌ等の肉食動物；ブタ（ｐｉｇｓ）、ブタ（ｈｏｇｓ）及びイノシシを含むブタ（ｓｗｉｎｅ）；牛、雄の役牛、キリン、ヒツジ、シカ、ヤギ、バイソン及びラクダ等の反芻動物及び／又は有蹄動物；及びウマを含むが、これらに限定されない。トリの治療も提供され、危険にさらされる及び／又は動物園で飼育されている種類のトリ、並びにニワトリ、より特には家畜化されたニワトリ、すなわち家禽、例えば七面鳥、ニワトリ、アヒル、ガチョウ、ホロホロ鳥等の治療が、それらもヒトに対して経済的重要性を有するので、含まれる。従って、家畜化したブタ、反芻動物、有蹄動物、ウマ（競走馬を含む）を含むがこれらに限定されない家畜の治療も提供される。
【０１１２】
以下の実施例は、本発明を更に証明するものであるが、その範囲を何ら限定するものと解すべきではない。
【実施例】
【０１１３】
分析方法−本結晶形の物理化学的性質を特徴付けるために、以下に記載の様々な分析方法を本結晶形及びその前駆体に適用した。
分子分光学  −  １Ｈ−ＮＭＲ：
サンプルは、０．０５％  （ｖ／ｖ）  テトラメチルシラン  （ＴＭＳ）  を含むジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）−ｄ６中に１〜１０  ｍｇ溶解することによって調製した。Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＩＩＩ  ４００  ＭＨｚ  ＦＴ−ＮＭＲ分光器及びＢｒｕｋｅｒ  Ｔｏｐｓｐｉｎソフトウェア  （バージョン２．１）  で、室温で、スペクトルを測定した。各サンプル分析の前に、自動シムプログラムによってサンプル周囲の磁場を最適化した。
【０１１４】
示差走査熱量測定  （ＤＳＣ）：
ＤＳＣデータをＴＡインスツルメンツＱ２０００  ＤＳＣで回収した。一般に、１〜１０  ｍｇの質量範囲のサンプルはアルミニウムサンプルパンでクリンプし、１００  ｍＬ／分の窒素パージを用いて、２５〜約３００℃で、１０℃／分でスキャンした。
【０１１５】
熱重量分析  （ＴＧＡ）：
ＴＡインスツルメンツＴＧＡ  Ｑ５００でＴＧＡデータを集めた。一般に、１〜１５  ｍｇの質量範囲のサンプルは開放された風袋付きの（ｐｒｅ−ｔａｒｅｄ）プラチナサンプルパンに置き、１００  ｍＬ／分の窒素パージを用いて、２５〜約３００℃で、１０℃／分でスキャンした。
【０１１６】
赤外分光法：
赤外スペクトルは、Ｈａｒｒｉｃｋ  Ｓｐｌｉｔｐｅａ（商標）全反射減衰装置に備えられたＮｉｃｏｌｅｔ  ５１０  Ｍ−Ｏフーリエ変換赤外分光計を使って得た。４  ｃｍ−１の分解能で４０００〜４００  ｃｍ−１で得た；各分析に１２８スキャンを行った。
【０１１７】
ラマン分光法：
７８０  ｎｍでのレーザー励起を用いて、Ｔｈｅｒｍｏ  ＤＸＲ分散ラマン分光計でラマンスペクトルを得た。４００線数／ｍｍの幅の分散グレーティングを用いて３３００〜３００  ｃｍ−１（ラマンシフト）、及び８３０  線数／ｍｍ高分解能分散グレーティングを用いて１８５０〜３００  ｃｍ−１（ラマンシフト）でスペクトルを得た。各スキャンは、名目上は１０秒であり、６４スキャンを各分析について集めた。サンプルをバルク粉末として分析した。
【０１１８】
Ｘ線粉末回折  （ＸＲＤ）：
Ｘ線粉末回折パターンは、ＸＹＺステージ、位置付けのためのレーザービデオ顕微鏡、及び２次元ＨｉＳｔａｒ面検出器又はシンチレーション検出器を備えた、Ｂｒｕｋｅｒ  Ｄ８  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ回折計を用いて得た。回収時間は、名目上、３〜３０分であった。サンプルを照射するために、４０  ｋＶ及び４０  ｍＡで作動するＣｕ  Ｋα放射線１．５４０６オングストローム源を使用した。Ｘ線光学は、０．５  ｍｍのピンホールコリメータに結合したゴーベル（Ｇｏｂｅｌ）ミラーから成る。４〜４０°の有効な２θ範囲を与える、約３０  ｃｍのサンプル検出器距離で、シータ−シータの連続スキャンを採用した。低バックグラウンド水晶板の上にサンプルを置いた。
【０１１９】
吸湿性−動的水蒸気吸脱着測定  （ＤＶＳ）：
サンプルは、自動動的水蒸気吸脱着アナライザを用いて分析した。サンプル（約１〜１０  ｍｇ）は装置内で６時間、０％ＲＨに乾燥した。サンプルを５％ＲＨの工程で、２５℃で、０〜９５％ＲＨに供し、５％ＲＨまで戻した。
【０１２０】
カールフィッシャー分析による水含量：
サンプル中の明確な水含量は、カールフィッシャー滴定によって決定した。ヨウ素が水、有機塩基及び溶媒（例えば、メタノール）の存在下で二酸化イオンによって還元される時に、電極によって終点を検出した。電量的に又は容量分析的に試験を行った。電量滴定については、Ｍｉｔｓｕｂｉｓｈｉ  Ｍｏｉｓｔｕｒｅｍｅｔｅｒ，  Ｍｏｄｅｌ  ＣＡ−１００を使用し、容量滴定につては、Ｂｒｉｎｋｍａｎｎ  ７１６  ＤＭＳ  Ｔｉｔｒｉｎｏを使用した。サンプル利用性に基づいて単一の反復又は二重のいずれかで、各々のサンプルを分析した。
【０１２１】
２−アミノ−３−メチル−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−ペンタンアミドの硫酸塩の多形の挙動を決定し、その多形を特定するために、２−アミノ−３−メチル−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−ペンタンアミドの二硫酸塩について多形選別を行った。溶媒再結晶化、非溶媒添加、冷却結晶化、水和実験、及び非競合的スラリー実験を用いて、可能な限り多くの結晶形を発見するように選別を設計した。
【０１２２】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、熱重量分析（ＴＧＡ）、フーリエ変換核磁気共鳴分光法（ＮＭＲ）、粉末Ｘ線回折（ＸＲＤ）、動的水蒸気吸収脱着法（ＤＶＳ）、フーリエ変換赤外（ＦＴＩＲ）反射分光分析、及びラマン分光分析を用いて、選別サンプルを特徴付けた。硫酸塩分析も、様々なサンプルで行った。試験の間に製造したサンプルは、３つの異なった結晶配列及び１つのアモルファス状態を示した。結晶配列の詳細な分析は、２つの一硫酸塩であることを明らかにした。第３の観察された結晶配列は、二硫酸塩形態の安定でかつ唯一の観察された多形であると帰属した。
【０１２３】
多形の選別のために使用した試験物質は、２−アミノ−３−メチル−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−ペンタンアミド二硫酸塩であり、更に精製することなく供給された状態で使用した。
【０１２４】
２−アミノ−３−メチル−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−ペンタンアミド二硫酸塩出発物質の特徴付け：
２−アミノ−３−メチル−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−ペンタンアミド二硫酸塩が結晶かどうかを決定するために、供給された該二硫酸塩を試験するために、Ｘ線粉末回折を用いた。図１は、供給された物質のＸＲＤパターンを示す。この形態は、結晶であり、最終的には形態Ａとして指定した。供給された物質の熱的挙動は、示差走査熱量測定及び熱重量分析を用いて決定した。出発物質のＤＳＣサーモグラムは、２１６℃の外挿開始温度を有する、１つの明確な融解吸熱を示し、次いで分解した。ＴＧＡは、供給された物質（形態Ａ）が１５０℃で０．４％未満、重量が減少したことを示し、このことは供給された（ａｓ  ｒｅｃｅｉｖｅｄ）物質が乾燥していることを示すものである。図２Ａ及び２ＢはＤＳＣ及びＴＧＡサーモグラムを示す。
【０１２５】
供給された物質の水含量は、カールフィッシャーにより約０．３  ｗｔ％であると決定した。水分吸収脱着等温線（図３Ａ及び３Ｂ）を動的水蒸気吸脱着（ＤＶＳ）分析を用いて集めた。この物質は実験条件下では０％〜５５％  ＲＨの水をそれほど吸収しないが、９５％  ＲＨで最大２２５  ｗｔ％の水の急激な吸収を示す。脱着相では、二硫酸塩物質は、９５％〜６５％  ＲＨの急激な脱着を示し、次いで、サンプルは比較的に遅い速度で脱着して、０％  ＲＨで元の値よりも約４  ｗｔ％大きい質量になる。高湿度での明らかな溶解後は、蒸発時にガラスを形成する。水和物は約６０％  ＲＨを形成してもよい。
【０１２６】
本サンプルのプロトンＮＭＲ、ＦＴＩＲ及びラマンスペクトルは、それぞれ、図４〜６に示す。イオンクロマトグラフィ（ＩＣ）による２−アミノ−３−メチル−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−ペンタンアミド二硫酸塩物質における硫酸塩の量は、約３７  ｗｔ％と決定した。
【０１２７】
視覚溶解性測定
約１００  ｍｇの二硫酸塩出発物質を２６個のバイアルの各々に入れた。溶媒を加え、バイアルを３０分間撹拌し、残りの固体を観察した。固体が溶解するまで追加の溶媒を徐々に添加し、溶媒の最大量を加え、実験を終了した。実験を設計し、溶媒を選択し、結晶化及びスラリー実験のための非溶媒を選択し、サンプル消費等において、この溶解性データを用いた。目に見える溶解性を決定し、以下の表４に示す。
【０１２８】
【表４−１】
2015535842.tif 000011
【表４−２】
2015535842.tif 000012
【表４−３】
2015535842.tif 000013
【０１２９】
溶媒再結晶化
多形選別の溶媒系部分を達成するために、約４００の異なった結晶成長条件下で様々な溶媒を用いて試験物質を再結晶した。結晶化実験のスケールは、約１〜１５  ｍＬであった。冷却結晶化パネル（２〜５  ｍＬスケール）、逆溶剤追加パネル（５〜２０  ｍＬスケール）、２つの９６ウェルプレート（１  ｍＬスケール）、及び４つのより大きなスケールパネル（１０〜１５  ｍＬ）を調製した。結晶成長条件を変える主な方法は、溶媒混合物のバイナリグラジエント・アレイを用いることであった。飽和温度、成長温度及び蒸発率（相対的過飽和度）も、結晶成長条件の更なる相違を生じるように変化させた。
【０１３０】
飽和溶液は、飽和温度で様々な溶媒系と接触させて過剰な（できれば）試験物質を撹拌することによって調製した。母液は、固体が該溶液に残っている場合には残渣固体から分離した。次いで、母液は、飽和温度を超えて加熱して（過剰加熱）、任意の残存固体を溶解した。次いで、各々の溶液温度は、増加する温度に調整し、溶媒蒸発を開始するために制御された窒素せん断流を導入した。
【０１３１】
本試験で使用した７枚のパネルの再結晶化条件を以下の表５にまとめる。
【０１３２】
【表５】
2015535842.tif 000014
【０１３３】
各再結晶化用パネルは８から９６個のウェル又はチューブからなる。各パネル上のウェルには異なる組成の溶媒が入っている。異なる溶媒組成のため、各ウェルはそれぞれ異なる結晶化実験を行ったことになる。溶媒について行った多形スクリーニングに用いた再結晶化用パネルの溶媒組成の組み合わせを以下の表６から１２に示す。
【０１３４】
【表６−１】
2015535842.tif 000015
【表６−２】
2015535842.tif 000016
【表６−３】
2015535842.tif 000017
【０１３５】
【表７−１】
2015535842.tif 000018
【表７−２】
2015535842.tif 000019
【０１３６】
【表８−１】
2015535842.tif 000020
【表８−２】
2015535842.tif 000021
【０１３７】
【表９】
2015535842.tif 000022
【０１３８】
【表１０】
2015535842.tif 000023
【０１３９】
【表１１−１】
2015535842.tif 000024
【表１１−２】
2015535842.tif 000025
【０１４０】
【表１２】
2015535842.tif 000026
【０１４１】
非競合的
非競合的スラリー実験
新たな固体形態の探索のため、溶媒による再結晶化実験に加えて非競合的なスラリー実験を行った。これらの実験はそれぞれの多形体（当該化合物に多形があった場合）の溶解度の差に依存する。よって、非競合的スラリー実験ではもとの結晶よりも低い溶解度を持つ（より安定な）多形のみが得られることになる。本来、固形物を溶媒に混合し懸濁液とした場合、最終的には飽和溶液が得られる。溶液は溶解している多形に対して飽和している。
【０１４２】
しかし、溶液は当初溶解していた多形よりもより安定ないずれの多形（より安定な多形は低い溶解度を持つ）に対しても過飽和となっている。よって、いずれかのより安定な多形が溶液中で核を形成し、沈殿することになる。また、非競合的スラリー実験は化合物と溶媒和物を形成する溶媒を特定するのによく用いられる。
【０１４３】
スラリー実験は過剰の「開始」物質（フォームＡ）を純粋（単独）な２成分溶媒混合物に暴露した懸濁液を常温で数日間撹拌して行う。固形物を真空濾過し、ＸＲＤ解析を行い得られた形態を確定する。単離後に起こりうる脱溶媒和や物理的な変化を避けるため試料はＸ線解析前にこれ以上乾燥させなかった。以下の表１３に非競合的スラリー実験の結果をまとめて示す。
【０１４４】
【表１３−１】
2015535842.tif 000027
【表１３−２】
2015535842.tif 000028
【０１４５】
表１３に示すように、全体として約１０のスラリー実験にて二硫酸塩のＸＲＤパターンに変化が認められた。原材料が完全に溶解してしまったため水スラリー実験は行わなかった。
【０１４６】
ＤＭＦとアセトン、ヘプタン、およびまたは２−プロパノールの２成分混合液およびＤＭＡに懸濁後１９から２７日で得られた試料のＸＲＤパターンは互いに酷似しており、開始物質のパターンとは異なっていた。これら全ての試料はイオンクロマトグラフィー（ＩＣ）により一硫酸塩であることが確認された。その他の全ての懸濁実験では、処置後２７−２８日のＸ線散乱について開始多形（フォームＡ）の形状からの大きな変化は見られなかった。
【０１４７】
スクリーニング試料のＸ線解析
７枚の再結晶化パネルおよびその他の手法（懸濁、水和、アニーリング等）から得られた固体を粉末ＸＲＤにて解析した。優先的粒子効果を軽減するため、ＸＲＤの全スクリーニングデータは２次元検出システムを用いて収集した。２次元検出器によりデバイ円すいの中心について解析することでパターンの種類を減らした。円すい環内に生じる明点は強い優先的粒子効果を示しており、得られた回折パターンにかなりの変動性が認められる可能性がある。いくつかの二硫酸塩の試料は弱めの優先的粒子効果を示す傾向があったものの、二硫酸塩は総じて優先的粒子効果の強い影響を受けていないようであった。そのため、当該多形の試料について得られたＸＲＤデータの変動性は低かった。
【０１４８】
２次元検出器より得られたＸＲＤデータはフルプロファイルケモメトリックス処理を行い、再結晶化により試料の結晶状態に変化が生じたか判定した。本解析結果は試料物質が見かけ上３種類の異なるグループとして存在していることを示唆していた。これらは最終的にはフォームＡ（開始物質）および見かけ上２種類の一硫酸塩多形と特定された。
【０１４９】
開始物質であるもとの二硫酸塩はフォームＡとした。それぞれ個別の（溶媒による）再結晶化実験で得られたフォームの呼称は上記表６から１２に示す。
【０１５０】
それぞれの多形フォームの概略を確認後、種々の固形状態を理解するためそれぞれのフォームの特徴を調べた。
【０１５１】
フォーム／塩の評価
回折挙動に基づき結晶化データをそれぞれのフォームに分類にし、新しいパターンについてはそれぞれ解析を行い、そのフォームの他の特性を差別化できるか判定した。各フォームの特性評価はそれぞれのフォームの代表的回折データをその他のフォームのものと比較することから始めた。通常、その後はＤＳＣ解析、ＴＧＡ解析、ラマン分光法、ＦＴＩＲ解析、およびＮＭＲ解析を行った。新しいパターンのサンプルについては処理中に硫酸塩の含量が減る傾向があったため、硫酸塩の解析も併せて行った。本試験中に観察された新たなＸＲＤパターンを以下の表１４にまとめる。以下に各フォームの説明をする。
【０１５２】
【表１４】
2015535842.tif 000029
【０１５３】
二硫酸塩フォームＡ
本フォームの回折および熱挙動をそれぞれ図１、２Ａおよび２Ｂに示す。本フォームの回折特性は独特でその他全てのＸＲＤ散乱グループのものと異なっている。開始時の二硫酸塩はフォームＡとした。
【０１５４】
フォームＡサンプルの代表的なＸＲＤパターンからサンプル全てが結晶であり、どれも酷似していることが示された。本フォーム（フォームＡ）のＤＳＣサーモグラムは融解吸熱が〜２１６℃で、その後分解している。ＴＧＡサーモグラムによるとフォームＡは１５０℃においての重量減少が０．４％未満であり、物質が乾燥状態であることを示している。
【０１５５】
図２Ａおよび２ＢにＤＳＣおよびＴＧＡサーモグラムを示す。フォームＡの水分含量はカールフィッシャー法により測定し、０．３重量％であった。
【０１５６】
図３Ａおよび３ＢにフォームＡの水分吸脱着等温線と動力学プロットを示す。このサンプルは６０％ＲＨ以上で水和物を形成した可能性があるが、等温線の形状は典型よりも低かった。本サンプルは０〜５５％ＲＨでは２重量％の吸収があり、６５％ＲＨでは合計〜２３重量％あり、その後も水分が継続的に吸収され９５％ＲＨで最大約２２５重量％の吸収があった。脱着過程においても、本サンプルは同様の挙動を示し、６５％ＲＨでは〜２３重量％まで急速に重量が減少し、最終的には〜４重量％でサイクルが終了するまで緩やかかつ継続的に重量が減少した。高湿度では見かけ上の潮解が起こり、蒸発に伴いガラスが形成された。
【０１５７】
フォームＡの溶液ＮＭＲを図４に示す。スペクトルは物質の化学的な特性を決定づけるものである。フォームＡの固体ＦＴＩＲスペクトル、ラマンスペクトルをそれぞれ図５および６に示す。スペクトルは二硫酸塩の分子構造と一致している。フォームＡ中の硫酸塩の量はイオンクロマトグラフィー（ＩＣ）で約３７重量％と測定された。
【０１５８】
よって、フォームＡは乾燥状態の二硫酸塩多形であると考えられ、２５℃、高湿度環境下では水和物を形成する可能性があることが分かった。
【０１５９】
一硫酸塩−１
本フォームの回折特性と熱特性をそれぞれ図７および８に示す。本フォームの回折特性は他のフォームのものと異なっている。また、本フォームは様々な溶媒中で認められており、一硫酸塩の熱力学的形態であることが示唆される。本フォームはＤＭＡまたはＤＭＦのいずれかの存在下で頻繁に認められた。本フォームは当初２−アミノ−３−メチル−Ｎ−（２−モルフォリノエチル）−ペンタンアミド二硫酸塩の乾燥状態の多形と思われていた。しかし特性を評価すると、本フォームは一硫酸塩の乾燥状態多形に最終的には起因するとされた。一硫酸塩−１の代表的なＸＲＤパターンは再現性のある粉末パターンを示しており、良好に結晶化している。ＴＧＡによると一硫酸塩−１は１５０℃で約０．３％の重量減少があり、乾燥物質であることが示唆される。図Ａ８は一硫酸塩−１サンプルのＤＳＣおよびＴＧＡサーモグラムを示している。一硫酸塩−１サンプルのＤＳＣサーモグラムは約２４５℃から始まる広範囲の吸熱を示した。このような熱イベントは本フォームの溶解と分解挙動に起因する。
【０１６０】
一硫酸塩−１の溶液ＮＭＲスペクトルを図９に示す。本フォームの固体ＦＴＩＲスペクトルおよびラマンスペクトルをそれぞれ図１０および１１に示す。イオンクロマトグラフィー（ＩＣ）による硫酸塩解析の結果、一硫酸塩−１の代表的サンプルは２７重量％で、１モルの硫酸塩の理論値（２８重量％）と一致している。この結果はこれらのサンプルが二硫酸塩ではなく、２−アミノ−３−メチル−Ｎ−（２−モルフォリノエチル）−ペンタンアミドの一硫酸塩であることを示唆している。
【０１６１】
一硫酸塩−２
本フォームの回折特性と熱挙動をそれぞれ図１２および１３に示す。本フォームの回折特性は他のサンプルとは異なっている。本フォームが観察されたのは２回のみで、２成分混合溶媒であるＤＭＦ：ヘプタン（１：１）または２−プロパノール：クロロホルム（１：２）のいずれかで観察された。開始物質はこれらいずれの溶媒に対しても溶解度が低かったため、これらサンプルの収率は非常に低かった。
【０１６２】
ＸＲＤパターンから一硫酸塩−２サンプルの結晶性は非常に低いことが示唆された。本サンプルのＤＳＣサーモグラムは約４０℃で広範囲な吸熱、その直後から９９℃まで広範囲な発熱、その後に大きく広範囲な分解吸熱を示した。
【０１６３】
一硫酸塩−２の溶液ＮＭＲスペクトルを図Ａ１４に示す。スペクトルは一硫酸塩−１と似ており、物質が二塩ではないことが示唆される。一硫酸塩−２の固体ＦＴＩＲスペクトルを図１５に示す。スペクトルは開始物質の分子構造と一致している。
【０１６４】
静電蒸気吸着試験
静電蒸気吸着試験は飽和塩を用いて密封保湿チャンバーまたは非密封湿度チャンバー内で温度および湿度を管理して行った。動力学蒸気吸着試験中に得られたデータの多くは熱力学的平衡になかった。ＡＰＩの水分吸収および臨界湿度レベルについてより深い知見を得るため、開始物質（フォームＡ）サンプルが保湿チャンバー内で大気中水分と平衡に達する様子をモニターした。
【０１６５】
これらの試験では開放下のアルミニウム皿にサンプルを載せて水蒸気吸着を重量測定法（または熱重量測定解析）にて測定した。サンプルは室温で８種類の異なる湿度（２３、３３、４３、５３、６０、６９、７５および８４％ＲＨ）のもと保管した。数百ミリグラムのフォームＡを各湿度環境下に置いた。
【０１６６】
重量変化の記録、または水分含量のモニターリング（カールフィッシャー法またはＴＧＡ、およびまたはＸＲＤパターンによる）のいずれかの測定をこれらのサンプルについて定期的に行った。４３％ＲＨ未満の湿度で１５日間保管したサンプルの重量増加は最小限または皆無であった。６０％ＲＨより高い湿度で１０日間保管したサンプルは潮解した。
【０１６７】
４３および５３％ＲＨで４０日間保管したサンプルはＴＧＡによる測定でそれぞれ約１．０および１．３重量％の重量増加があった。これら２つのサンプルのＸＲＤパターンは開始物質のものと類似していた。また、これら２サンプルのＤＳＣ解析では広範囲な脱水吸熱反応が約３５℃で、開始物質と一致する溶解吸熱反応が約２１５℃であり、その後分解した。ＩＣによる硫酸塩解析の結果、４３％ＲＨのサンプルは二硫酸塩で３７重量％硫酸塩であることが示唆された。
【０１６８】
ＸＲＤディフラクトグラムを開始物質と重ね合わせたものと、４３および５３％ＲＨで保管したサンプルの熱挙動を図１５から１８に示す。６０％ＲＨで保管したサンプルは継続的な重量増加が２０日間で約６重量％あり、その後２７日間でほとんどが潮解した。開始物質の一水和物サンプルがもし存在するならば単離し検討を行うため、本サンプルを約１５日間真空下、〜４５℃で乾燥させた。得られたサンプルはＴＧＡで約３．３重量％を示し、ＤＳＣサーモグラムには約３５℃で広範囲な脱水吸熱反応が、その後２１５℃で溶解吸熱反応（開始物質と同様）が認められた。本サンプルのＸＲＤ解析も開始物質と一致した。ＩＣにより約３７重量％硫酸塩となり、二塩であることが示唆された。開始物質と重ね合わせたＸＲＤおよび本サンプルの熱挙動をそれぞれ図Ａ１９およびＡ２０に示す。
【０１６９】
さらなる検討を行うため新たに開始物質のサンプルを用意し、６０％ＲＨのＤＶＳ内に約３時間放置し、サンプルの重量を約４重量％増加させた。このサンプルをその後ＸＲＤで解析したところ、図２１に示すように開始物質と同様のパターンを示した。
【０１７０】
要約
本試験中、いくつもの異なる結晶化条件下で様々なサンプルが生成した。多くの溶媒中でフォームＡが認められ、最も安定性の高いフォームであることが示唆される。２種類の新たなパターンがごく少ない種類の２成分混合溶媒またはおよびＤＭＡ懸濁液で生成し、一硫酸塩であると確認された。フォームＡは確認された唯一の二硫酸塩の多形であった。
【０１７１】
結論
多形スクリーニング実験（溶媒中再結晶化、アニーリング、非競合的スラリー実験）から得られた未処理の回折データを回折パターンの類似性に基づきいくつかのグループに分類した。回折および統計的解析から特定されたフォームを精査するため、これらの特徴的な結晶フォームについて追加の実験（例えばＤＳＣ、ＴＧＡ、ＮＭＲ、ＦＴＩＲ、ラマン、硫酸塩解析など）を行った。
【０１７２】
多種類の条件下で薬剤の二硫酸塩フォームを再結晶化した際に得られたＡＰＩの異なる結晶フォームについて表１４にまとめる。興味深いことにこの試験の結果、多くの再結晶化実験で一硫酸塩が得られていた。
【０１７３】
ＤＶＳ解析の結果、本サンプルが水和物を形成する傾向が示唆された。また、本試験は水和物を得ることが難しいことからやや複雑化した。６０％ＲＨ以上で保存していたサンプルはしばしば潮解し、それ未満で保存したサンプルは最大で約２重量％を吸収し、固形状態に全く変化が現れなかった。４重量％もの水分を吸収したサンプルでさえもＸＲＤパターンに変化は認められなかった。
【０１７４】
本試験において３種類の結晶フォームと１種類の非結晶フォームが認められた。一硫酸塩−１および一硫酸塩−２は一硫酸塩フォームの異なる無水多形であると考えられる。全ての再結晶化実験は二硫酸塩フォームを用いて行ったが、多くの実験で一塩の結晶フォームが現れる結果となった。再結晶化後に一塩となったサンプルは約１モルの硫酸を含んでいる傾向がある。本試験では二硫酸塩を生成する溶媒は見つけられなかった。
【０１７５】
本書記載の特許および刊行物は当分野の一般技術を説明するものであり、参照することで本明細書にそれら全ての内容を全ての目的で組み込むこととし、それぞれが個別具体的に参照され組み込まれた場合と同範囲とする。本明細書と引用文献に矛盾があった場合は本明細書を優先する。本出願の実施例の説明において、明確性を期すため特有の用語を使用している。しかし、本発明は記載した用語に限定されるものではない。本明細書中のいかなる記載も本発明の範囲を限定するものではない。記載されている全ての実施例は代表的なものでこれらに限定されない。本発明から逸脱することなく上記説明を踏まえて当業者は上記の実施例を修正、変更できる。よって、特に記載がない限り請求項および相当語句の範囲内で本発明は実施可能とする。
【図１】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８Ａ】
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【図８Ｂ】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６Ａ】
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【図１６Ｂ】
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【図１７】
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【図１８Ａ】
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【図１８Ｂ】
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【図１９】
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【図２０Ａ】
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【図２０Ｂ】
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【図２１】
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【手続補正書】
【提出日】平成27年5月26日(2015.5.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
２−アミノ−３−メチル−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−ペンタンアミドの硫酸塩の結晶形。
【請求項２】
前記硫酸塩が、２−アミノ−３−メチル−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−ペンタンアミド二硫酸塩である、請求項１に記載の結晶形。
【請求項３】
約８．０１±０．３、２１．３０±０．３、及び２１．９９±０．３°２シータにピークを含むＸ線粉末回折パターンを示す、請求項２に記載の結晶形。
【請求項４】
約９．８５±０．３及び１８．８８±０．３°２シータにピークを更に含むＸ線粉末結晶回折パターンを示す、請求項３に記載の結晶形。
【請求項５】
約２９６８±１０、１６９６±１０、及び１１７５±１０ｃｍ−１にピークを含むＩＲスペクトルを示す、請求項３又は４に記載の結晶形。
【請求項６】
約３３２２±１０、１０２３±１０、及び８５５±１０ｃｍ−１にピークを更に含むＩＲスペクトルを示す、請求項５に記載の結晶形。
【請求項７】
約１０３２．７３±１０、９７６．３０±１０、及び８５１．８６±１０ｃｍ−１にピークを含むラマンスペクトルを示す、請求項３、４、５又は６のいずれか１項に記載の結晶形。
【請求項８】
約１４４８．５０±１０、１３０８．９３±１０、及び７７３．０４±１０ｃｍ−１にピークを更に含むラマンスペクトルを示す、請求項７に記載の結晶形。
【請求項９】
約２１６±２．０℃に吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示す、請求項３〜８のいずれか１項に記載の結晶形。
【請求項１０】
２−アミノ−３−メチル−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−ペンタンアミド一硫酸塩の結晶形である、請求項１に記載の結晶形。
【請求項１１】
約２３．３０７±０．３、１５．８７４±０．３、及び７．８９６±０．３°２シータにピークを含むＸ線粉末回折パターンを示す、請求項１０に記載の結晶形。
【請求項１２】
約２１．０１８±０．３及び９．８１８±０．３°２シータにピークを更に含むＸ線粉末回折パターンを示す、請求項１１に記載の結晶形。
【請求項１３】
約２９４８±１０、１６３８±１０、及び１０９７±１０ｃｍ−１にピークを含むＩＲスペクトルを示す、請求項１１又は１２に記載の結晶形。
【請求項１４】
約２５８９±１０、１０７９±１０、及び６１３±１０ｃｍ−１にピークを更に含むＩＲスペクトルを示す、請求項１３に記載の結晶形。
【請求項１５】
約１４５１．２０±１０、９６９．３４±１０、及び７８０．０９±１０ｃｍ−１にピークを含むラマンスペクトルを示す、請求項１１〜１４のいずれか１項に記載の結晶形。
【請求項１６】
約１３０８．７１±１０、１０２１．１７±１０、及び４９３．０４±１０ｃｍ−１にピークを更に含むラマンスペクトルを示す、請求項１５に記載の結晶形。
【請求項１７】
約２４５±２．０℃に開始を有する吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示す、請求項１１〜１６のいずれか１項に記載の結晶形。
【請求項１８】
約７．９２±０．３、１７．９７±０．３、及び２３．４９±０．３°２シータにピークを含むＸ線粉末回折パターンを示す、請求項１０に記載の結晶形。
【請求項１９】
約９．８３±０．３及び１５．９２±０．３°２シータにピークを更に含むＸ線粉末回折パターンを示す、請求項１８に記載の結晶形。
【請求項２０】
約２９４７±１０、１６３８±１０、及び１０９７±１０ｃｍ−１にピークを含むＩＲスペクトルを示す、請求項１８又は１９に記載の結晶形。
【請求項２１】
約３０３７±１０、１５３８±１０、及び１０６４±１０ｃｍ−１にピークを更に含むＩＲスペクトルを示す、請求項２０に記載の結晶形。
【請求項２２】
約４０±２．０℃に開始を有する吸熱、及び約９９±２．０℃に開始を有する発熱を有する示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示す、請求項１８〜２１のいずれか１項に記載の結晶形。
【請求項２３】
（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−ペンタンアミドの結晶形である、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の結晶形。
【請求項２４】
請求項１〜２３のいずれか１項に記載の結晶形を含む組成物。
【請求項２５】
請求項１〜２３のいずれか１項に記載の治療有効量の結晶形を含む、ｐ７５発現細胞の変性又は不全に関連する疾患を治療するための医薬組成物。
【請求項２６】
前記疾患が神経変性疾患である、請求項２５に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
前記疾患が、アルツハイマー病、ハンチントン病、ピック病、前頭側頭型認知症、筋萎縮性側索硬化症及び他の運動神経障害、てんかん、パーキンソン病、脊髄損傷、卒中、低酸素、虚血、脳損傷、外傷性脳損傷、糖尿病性神経障害、末梢神経障害、化学療法誘発神経障害、遺伝的神経障害、筋原性疾患、遺伝的、後天的又は外傷性聴力喪失、神経移植、多発性硬化症、末梢神経損傷、痴呆、ＨＩＶ関連痴呆、脱毛症、化学療法誘発脱毛症、加齢関連脱毛症、緑内障、網膜変性、緑内障関連網膜変性、認知障害、麻酔誘発認知障害、幹細胞変性関連障害及び幹細胞死関連疾患、並びにダウン症関連アルツハイマー痴呆からなる群より選択される、請求項２６に記載の医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１２】
１つの実施態様では、本発明は、ｐ７５を発現する細胞の変性又は不全に関連する症状を治療する方法であって、本発明の結晶形を含む組成物をそのような治療を必要としている患者に投与することを含む、方法を提供する。
本発明は、例えば、以下の項目も提供する。
（項目１）
２−アミノ−３−メチル−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−ペンタンアミドの硫酸塩の結晶形。
（項目２）
前記硫酸塩が、２−アミノ−３−メチル−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−ペンタンアミド二硫酸塩である、項目１に記載の結晶形。
（項目３）
約８．０１±０．３、２１．３０±０．３、及び２１．９９±０．３°２シータにピークを含むＸ線粉末回折パターンを示す、項目２に記載の結晶形。
（項目４）
約９．８５±０．３及び１８．８８±０．３°２シータにピークを更に含むＸ線粉末結晶回折パターンを示す、項目３に記載の結晶形。
（項目５）
約２９６８±１０、１６９６±１０、及び１１７５±１０ｃｍ−１にピークを含むＩＲスペクトルを示す、項目３又は４に記載の結晶形。
（項目６）
約３３２２±１０、１０２３±１０、及び８５５±１０ｃｍ−１にピークを更に含むＩＲスペクトルを示す、項目５に記載の結晶形。
（項目７）
約１０３２．７３±１０、９７６．３０±１０、及び８５１．８６±１０ｃｍ−１にピークを含むラマンスペクトルを示す、項目３、４、５又は６のいずれか１項に記載の結晶形。
（項目８）
約１４４８．５０±１０、１３０８．９３±１０、及び７７３．０４±１０ｃｍ−１にピークを更に含むラマンスペクトルを示す、項目７に記載の結晶形。
（項目９）
約２１６±２．０℃に吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示す、項目３〜８のいずれか１項に記載の結晶形。
（項目１０）
２−アミノ−３−メチル−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−ペンタンアミド一硫酸塩の結晶形である、項目１に記載の結晶形。
（項目１１）
約２３．３０７±０．３、１５．８７４±０．３、及び７．８９６±０．３°２シータにピークを含むＸ線粉末回折パターンを示す、項目１０に記載の結晶形。
（項目１２）
約２１．０１８±０．３及び９．８１８±０．３°２シータにピークを更に含むＸ線粉末回折パターンを示す、項目１１に記載の結晶形。
（項目１３）
約２９４８±１０、１６３８±１０、及び１０９７±１０ｃｍ−１にピークを含むＩＲスペクトルを示す、項目１１又は１２に記載の結晶形。
（項目１４）
約２５８９±１０、１０７９±１０、及び６１３±１０ｃｍ−１にピークを更に含むＩＲスペクトルを示す、項目１３に記載の結晶形。
（項目１５）
約１４５１．２０±１０、９６９．３４±１０、及び７８０．０９±１０ｃｍ−１にピークを含むラマンスペクトルを示す、項目１１〜１４のいずれか１項に記載の結晶形。
（項目１６）
約１３０８．７１±１０、１０２１．１７±１０、及び４９３．０４±１０ｃｍ−１にピークを更に含むラマンスペクトルを示す、項目１５に記載の結晶形。
（項目１７）
約２４５±２．０℃に開始を有する吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示す、項目１１〜１６のいずれか１項に記載の結晶形。
（項目１８）
約７．９２±０．３、１７．９７±０．３、及び２３．４９±０．３°２シータにピークを含むＸ線粉末回折パターンを示す、項目１０に記載の結晶形。
（項目１９）
約９．８３±０．３及び１５．９２±０．３°２シータにピークを更に含むＸ線粉末回折パターンを示す、項目１８に記載の結晶形。
（項目２０）
約２９４７±１０、１６３８±１０、及び１０９７±１０ｃｍ−１にピークを含むＩＲスペクトルを示す、項目１８又は１９に記載の結晶形。
（項目２１）
約３０３７±１０、１５３８±１０、及び１０６４±１０ｃｍ−１にピークを更に含むＩＲスペクトルを示す、項目２０に記載の結晶形。
（項目２２）
約４０±２．０℃に開始を有する吸熱、及び約９９±２．０℃に開始を有する発熱を有する示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示す、項目１８〜２１のいずれか１項に記載の結晶形。
（項目２３）
（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−ペンタンアミドの結晶形である、項目１〜２２のいずれか１項に記載の結晶形。
（項目２４）
項目１〜２３のいずれか１項に記載の結晶形を含む組成物。
（項目２５）
ｐ７５発現細胞の変性又は不全に関連する疾患を治療するための方法であって、項目１〜２３のいずれか１項に記載の結晶形を含む医薬組成物の治療上有効量を、そのような治療を必要としている患者に投与することを含む、方法。
（項目２６）
前記疾患が神経変性疾患である、項目２５に記載の方法。
（項目２７）
前記疾患が、アルツハイマー病、ハンチントン病、ピック病、前頭側頭型認知症、筋萎縮性側索硬化症及び他の運動神経障害、てんかん、パーキンソン病、脊髄損傷、卒中、低酸素、虚血、脳損傷、外傷性脳損傷、糖尿病性神経障害、末梢神経障害、化学療法誘発神経障害、遺伝的神経障害、筋原性疾患、遺伝的、後天的又は外傷性聴力喪失、神経移植、多発性硬化症、末梢神経損傷、痴呆、ＨＩＶ関連痴呆、脱毛症、化学療法誘発脱毛症、加齢関連脱毛症、緑内障、網膜変性、緑内障関連網膜変性、認知障害、麻酔誘発認知障害、幹細胞変性関連障害及び幹細胞死関連疾患、並びにダウン症関連アルツハイマー痴呆からなる群より選択される、項目２６に記載の方法。
【国際調査報告】
2015535842.tif 000057
2015535842.tif 000058
2015535842.tif 000059