(57)【要約】  本発明は、カルシウムを患者の体から除去せずに、毒素、例えば、カリウムイオンを、胃腸管から高速度で除去するために製剤される、新規カルシウム含有微多孔性ケイ酸ジルコニウム組成物に関する。高カルシウム血症をもまた罹患する患者における高カリウム血症の治療のための、カルシウム非含有、または低カルシウムの微多孔性ケイ酸ジルコニウム組成物を使用する方法もまた開示される。【選択図】図１
2015529640.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）のケイ酸ジルコニウムを含有する陽イオン交換組成物であって、
ＡｐＭｘＺｒ１−ｘＳｉｎＧｅｙＯｍ  （Ｉ）
式中、
Ａは、カリウムイオン、ナトリウムイオン、ルビジウムイオン、セシウムイオン、カルシウムイオン、マグネシウムイオン、ヒドロニウムイオン、またはこれらの混合物であり、
Ｍは、少なくとも１つの骨格金属であり、前記骨格金属は、ハフニウム（４＋）、錫（４＋）、ニオブ（５＋）、チタン（４＋）、セリウム（４＋）、ゲルマニウム（４＋）、プラセオジム（４＋）、テルビウム（４＋）、またはこれらの混合物であり、
「ｐ」は、約１〜約２０の値を有し、
「ｘ」は、０〜１未満の値を有し、
「ｎ」は、約０〜約１２の値を有し、
「ｙ」は、０〜約１２の値を有し、
「ｍ」は、約３〜約３６の値を有し、１≦ｎ＋ｙ≦１２であり、
前記組成物が３ミクロンより大きい中央粒子径を示し、前記組成物中の前記粒子のうちの７％未満が３ミクロン未満の直径を有し、前記組成物が１２重量％未満のナトリウム含有量および１〜１００ｐｐｍの２価の陽イオン含有量を示す、陽イオン交換組成物。
【請求項２】
前記ナトリウム含有量が６重量％未満である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記ナトリウム含有量が０．０５〜３重量％の間である、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記ナトリウム含有量が０．０１重量％未満である、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
前記組成物中の前記粒子のうちの４％未満が３ミクロン未満の直径を有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
前記組成物中の前記粒子のうちの１％未満が３ミクロン未満の直径を有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
前記中央粒子径が５〜１０００ミクロンの範囲である、請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
前記中央粒子径が２０〜１００ミクロンの範囲である、請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
前記組成物が少なくとも以下のｄ間隔値、
第１の強度値を有する、２．７〜３．５オングストロームの範囲内の第１のｄ間隔と、
第２の強度値を有する、５．３〜６．１オングストロームの範囲内の第２のｄ間隔であり、前記第２の強度値が前記第１の強度値よりも小さい、第２のｄ間隔と、
第３の強度値を有する、１．６〜２．４オングストロームの範囲内の第３のｄ間隔と、
第４の強度値を有する、２．０〜２．８オングストロームの範囲内の第４のｄ間隔と、
第５の強度値を有する、５．９〜６．７オングストロームの範囲内の第５のｄ間隔と、を示すＸ線粉末回折スペクトルを示し、前記第３の、第４の、および第５の強度値がそれぞれ前記第１のおよび第２の強度値よりも小さい、請求項１に記載の組成物。
【請求項１０】
前記２価の陽イオンがアルカリ土類金属である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１１】
前記２価の陽イオンがカルシウム、マグネシウム、またはカルシウムおよびマグネシウムの組み合わせである、請求項１に記載の組成物。
【請求項１２】
カルシウムおよびマグネシウムの前記組み合わせが１：１０〜１０：１の範囲の割合である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１３】
式（Ｉ）のケイ酸ジルコニウムを含有する陽イオン交換組成物であって、
ＡｐＭｘＺｒ１−ｘＳｉｎＧｅｙＯｍ  （Ｉ）
式中、
Ａは、カリウムイオン、ナトリウムイオン、ルビジウムイオン、セシウムイオン、カルシウムイオン、マグネシウムイオン、ヒドロニウムイオン、またはこれらの混合物であり、
Ｍは、少なくとも１つの骨格金属であり、前記骨格金属は、ハフニウム（４＋）、錫（４＋）、ニオブ（５＋）、チタン（４＋）、セリウム（４＋）、ゲルマニウム（４＋）、プラセオジム（４＋）、テルビウム（４＋）、またはこれらの混合物であり、
「ｐ」は、約１〜約２０の値を有し、
「ｘ」は、０〜１未満の値を有し、
「ｎ」は、約０〜約１２の値を有し、
「ｙ」は、０〜約１２の値を有し、
「ｍ」は、約３〜約３６の値を有し、１≦ｎ＋ｙ≦１２であり、
前記組成物が１〜１００ｐｐｍの間の２価の陽イオン含有量を示す、陽イオン交換組成物。
【請求項１４】
前記カリウム交換容量が３．７〜４．７ｍｅｑ／ｇの間である、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
前記組成物が３ミクロンより大きい中央粒子径を示し、前記組成物中の前記粒子のうちの７％未満が３ミクロン未満の直径を有し、前記組成物が１２重量％未満のナトリウム含有量を示す、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１６】
前記組成物が少なくとも以下のｄ間隔値、
第１の強度値を有する、２．７〜３．５オングストロームの範囲内の第１のｄ間隔と、
第２の強度値を有する、５．３〜６．１オングストロームの範囲内の第２のｄ間隔であり、前記第２の強度値が前記第１の強度値よりも小さい、第２のｄ間隔と、
第３の強度値を有する、１．６〜２．４オングストロームの範囲内の第３のｄ間隔と、
第４の強度値を有する、２．０〜２．８オングストロームの範囲内の第４のｄ間隔と、
第５の強度値を有する、５．９〜６．７オングストロームの範囲内の第５のｄ間隔と、を示すＸ線粉末回折スペクトルを示し、前記第３の、第４の、および第５の強度値がそれぞれ前記第１のおよび第２の強度値よりも小さい、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１７】
前記カリウム交換容量が４．０ｍｅｑ／ｇより大きい、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１８】
前記カリウム交換容量が４．４ｍｅｑ／ｇより大きい、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１９】
前記カリウム交換容量が３．７〜４．７ｍｅｑ／ｇの間である、請求項１３に記載の組成物。
【請求項２０】
前記組成物が３ミクロンより大きい中央粒子径を示し、前記組成物中の前記粒子のうちの７％未満が３ミクロン未満の直径を有し、前記組成物が１２重量％未満のナトリウム含有量を示す、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２１】
前記２価の陽イオンがアルカリ土類金属である、請求項１３に記載の組成物。
【請求項２２】
前記２価の陽イオンがカルシウム、マグネシウム、またはカルシウムおよびマグネシウムの組み合わせである、請求項１３に記載の組成物。
【請求項２３】
カルシウムおよびマグネシウムの前記組み合わせが１：１０〜１０：１の範囲の割合である、請求項１３に記載の組成物。
【請求項２４】
請求項１に記載の組成物をカプセルまたは錠剤の形態で含有する、医薬品。
【請求項２５】
請求項１３に記載の組成物をカプセルまたは錠剤の形態で含有する、医薬品。
【請求項２６】
請求項２０に記載の組成物をカプセルまたは錠剤の形態で含有する、医薬品。
【請求項２７】
請求項１に記載の組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む、高カリウム血症の治療方法。
【請求項２８】
請求項１３に記載の組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む、高カリウム血症の治療方法。
【請求項２９】
請求項２０に記載の組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む、高カリウム血症の治療方法。
【請求項３０】
前記患者が急性高カリウム血症を罹患する、請求項２７に記載の方法。
【請求項３１】
前記患者が約０．７〜１，５００ｍｇ／Ｋｇ／日の用量を投与される、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記患者が約５００〜１，０００ｍｇ／Ｋｇ／日の用量を投与される、請求項３０に記載の方法。
【請求項３３】
前記患者が約７００ｍｇ／Ｋｇ／日の用量を投与される、請求項３０に記載の方法。
【請求項３４】
前記患者が慢性高カリウム血症を罹患する、請求項２７に記載の方法。
【請求項３５】
前記患者が約０．２５〜１００ｍｇ／Ｋｇ／日の用量を投与される、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記患者が約１０〜７０ｍｇ／Ｋｇ／日の用量を投与される、請求項３４に記載の方法。
【請求項３７】
前記患者が約５０ｍｇ／Ｋｇ／日の用量を投与される、請求項３４に記載の方法。
【請求項３８】
前記患者が鬱血性心不全の危険性がある、請求項２７に記載の方法。
【請求項３９】
前記患者が高ナトリウム値から浮腫を有する、請求項２７に記載の方法。
【請求項４０】
ケイ酸ナトリウムおよび酢酸ジルコニウムを含有する反応混合物を反応器内に提供することと、
前記反応混合物を、攪拌器で、１つまたはそれ以上のバッフル状構造の存在下で攪拌することと、
前記陽イオン交換組成物を前記反応器から取得することであって、前記バッフル状構造の前記存在が前記得られる組成物の結晶純度およびカリウム交換容量を上昇させる、取得することと、
前記組成物を、５〜５００ｐｐｍの範囲の濃度の２価の陽イオンと接触させることと、を含む、請求項１に記載の組成物を製造する方法。
【請求項４１】
前記ケイ酸ジルコニウムを強酸の希薄溶液および／または水と接触させる段階をさらに含む、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
所望の粒子径分布を生産するために、前記陽イオン交換組成物をスクリーニングする段階をさらに含む、請求項４０に記載の方法。
【請求項４３】
前記２価の陽イオンがカルシウム、マグネシウム、またはカルシウムおよびマグネシウムの組み合わせである、請求項４０に記載の方法。
【請求項４４】
カルシウムおよびマグネシウムの前記組み合わせが１：１０〜１０：１の範囲の割合である、請求項４０に記載の方法。
【請求項４５】
前記組成物を１０〜１００ｐｐｍの範囲の濃度のカルシウムイオンと接触させる、請求項４０の工程に従って製造される微多孔性ケイ酸ジルコニウム組成物。
【請求項４６】
前記組成物を３０〜６０ｐｐｍの範囲の濃度のカルシウムイオンと接触させる、請求項４０の工程に従って製造される微多孔性ケイ酸ジルコニウム組成物。
【請求項４７】
前記組成物を１０〜１００ｐｐｍの範囲の濃度のマグネシウムイオンと接触させる、請求項４０の工程に従って製造される微多孔性ケイ酸ジルコニウム組成物。
【請求項４８】
前記組成物を３０〜６０ｐｐｍの範囲の濃度のマグネシウムイオンと接触させる、請求項４０の工程に従って製造される微多孔性ケイ酸ジルコニウム組成物。
【請求項４９】
前記組成物を１：１０〜１０：１の範囲内の割合のカルシウムおよびマグネシウムイオンの混合物と接触させ、カルシウム：マグネシウムの最終濃度が約０〜１００ｐｐｍの範囲である、請求項４０の工程に従って製造される微多孔性ケイ酸ジルコニウム組成物。
【請求項５０】
前記組成物を１：１０〜１０：１の範囲内の割合のカルシウムおよびマグネシウムイオンの混合物と接触させ、カルシウム：マグネシウムの最終濃度が約３０〜６０ｐｐｍの範囲である、請求項４０の工程に従って製造される微多孔性ケイ酸ジルコニウム組成物。
【請求項５１】
ケイ酸ナトリウムおよび酢酸ジルコニウムを含有する反応混合物を前記反応器内に提供することと、
前記反応混合物を、前記攪拌器および前記反応器のバッフル状構造で攪拌することと、
微多孔性ケイ酸ジルコニウムを前記反応器から取得することであって、前記微多孔性ケイ酸ジルコニウムが２．５ｍｅｑ／ｇより大きいカリウム交換容量を有する、取得することと、
前記組成物を、５〜５００ｐｐｍの範囲の濃度の２価のイオンと接触させることと、を含む、微多孔性ケイ酸ジルコニウム組成物を請求項４０の反応器内で製造する方法。
【請求項５２】
前記組成物を１０〜１００ｐｐｍの範囲の濃度のカルシウムイオンと接触させる、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
前記組成物を３０〜６０ｐｐｍの範囲の濃度のカルシウムイオンと接触させる、請求項５１に記載の方法。
【請求項５４】
前記組成物を１０〜１００ｐｐｍの範囲の濃度のマグネシウムイオンと接触させる、請求項５１に記載の方法。
【請求項５５】
前記組成物を３０〜６０ｐｐｍの範囲の濃度のマグネシウムイオンと接触させる、請求項５１に記載の方法。
【請求項５６】
前記組成物を１：１０〜１０：１の範囲内の割合のカルシウムおよびマグネシウムイオンの混合物と接触させ、カルシウム：マグネシウムの最終濃度が約０〜１００ｐｐｍの範囲である、請求項５１に記載の方法。
【請求項５７】
前記組成物を１：１０〜１０：１の範囲内の割合のカルシウムおよびマグネシウムイオンの混合物と接触させ、カルシウム：マグネシウムの最終濃度が約３０〜６０ｐｐｍの範囲である、請求項５１に記載の方法。
【請求項５８】
前記組成物のＦＴＩＲスペクトルが約７６４〜９５５ｃｍ−１の吸収ピークを含まない、請求項１３に記載の組成物。
【請求項５９】
前記組成物のＸＲＤプロットが７．５、３２、または４２．５の２−シータ値で有意なピークを示さない、請求項１３に記載の組成物。
【請求項６０】
前記組成物が５〜３０ｐｐｍの範囲内のカルシウム含有量を示す、請求項１に記載の組成物。
【請求項６１】
前記組成物が５〜３０ｐｐｍの範囲内のカルシウム含有量を示す、請求項１３に記載の組成物。
【請求項６２】
前記組成物が１〜１００ｐｐｍの範囲内のカルシウム含有量を示す、請求項４０に記載の方法。
【請求項６３】
前記組成物が１〜１００ｐｐｍの範囲内のカルシウム含有量を示す、請求項５１に記載の方法。
【請求項６４】
高カルシウム血症患者の高カリウム血症を治療する方法であって、式（Ｉ）のケイ酸ジルコニウムを含有する陽イオン交換組成物を投与することを含み、
ＡｐＭｘＺｒ１−ｘＳｉｎＧｅｙＯｍ  （Ｉ）
式中、
Ａは、カリウムイオン、ナトリウムイオン、ルビジウムイオン、セシウムイオン、カルシウムイオン、マグネシウムイオン、ヒドロニウムイオン、またはこれらの混合物であり、
Ｍは、少なくとも１つの骨格金属であり、前記骨格金属は、ハフニウム（４＋）、錫（４＋）、ニオブ（５＋）、チタン（４＋）、セリウム（４＋）、ゲルマニウム（４＋）、プラセオジム（４＋）、テルビウム（４＋）、またはこれらの混合物であり、
「ｐ」は、約１〜約２０の値を有し、
「ｘ」は、０〜１未満の値を有し、
「ｎ」は、約０〜約１２の値を有し、
「ｙ」は、０〜約１２の値を有し、
「ｍ」は、約３〜約３６の値を有し、１≦ｎ＋ｙ≦１２であり、
前記組成物が３ミクロンより大きい中央粒子径を示し、前記組成物中の前記粒子のうちの７％未満が３ミクロン未満の直径を有し、前記組成物が１２重量％未満のナトリウム含有量および１ｐｐｍ未満のカルシウム含有量を示す、方法。
【発明の詳細な説明】
【関連出願】
【０００１】
本出願は、それらの内容の全体が本明細書に参照によって組み込まれる、２０１２年７月１１日に出願された米国仮特許出願第６１／６７０，４１５号、および２０１３年３月１５日に出願された米国仮特許出願第６１／８００，２９１号からの利益を主張する。
【技術分野】
【０００２】
発明の背景
（ｉ）発明の分野
本発明は、毒素、例えばカリウムイオンまたはアンモニウムイオンを、カルシウムの除去を回避しながら胃腸管から高速度で除去するために製剤される、新規微多孔性ケイ酸ジルコニウム（「ＺＳ」）組成物に関する。本発明の好適な組成物は、潜在的な粒子の血流への進入および潜在的な患者の尿のｐＨの上昇を含む、ある特定の不所望な副作用をもまた回避する。これらの組成物は、高カリウム血症の治療的処置において特に有用である。改良された純度およびカリウム交換容量（ＫＥＣ）を有する微多孔性ＺＳ組成物、およびそのような微多孔性ＺＳ組成物を製造する方法もまた開示される。さらに、本発明は、カリウムまたはアンモニウムイオンなどの毒素だけでなく、カルシウムも高カルシウム血症患者から除去するための、微多孔性ＺＳ組成物の使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
（ｉ）関連技術の記載
急性高カリウム血症は、高血清カリウム値に起因する深刻な致命的疾患である。カリウムは、人体において多数のプロセスに関与する遍在イオンである。それは、最も豊富な細胞内陽イオンであり、細胞膜電位の維持、細胞体積の恒常性、および活動電位の伝達を含む多数の生理的プロセスにとって極めて重要である。その主要な食事供給源は、野菜（トマトおよびジャガイモ）、果実（オレンジ、バナナ）、および肉である。血漿中の正常カリウム値は、腎臓がカリウム値の主要な調節器となって、３．５〜５．０ｍｍｏｌ／ｌの間である。カリウムの腎排出は、近位尿細管およびヘンレ係蹄の上行脚における能動的再吸収のため、（糸球体を通して）受動的である。遠位尿細管および集合管内でのカリウムの能動的排泄が存在し、これらのプロセスの両方はアルドステロンによって制御される。
【０００４】
上昇した細胞外カリウム値は、細胞膜電位の脱分極をもたらす。この脱分極は、いくつかの電位依存性ナトリウムチャネルを開くが、活動電位を発生させるためには十分ではない。短時間後に、開いたナトリウムチャネルは不活性化し、不応性となり、活動電位を発生させるための閾値を上昇させる。これは神経筋、心臓、および胃腸器官系の障害を引き起こし、この障害が高カリウム血症に見られる症状の原因である。最大の関心は、心臓伝導の障害が不全収縮または心室細動などの致命的な心臓不整脈を引き起こし得る、心臓系への影響である。致命的な心臓不整脈の可能性のため、高カリウム血症は早急に修正されなくてはならない急性代謝緊急事態を表す。
【０００５】
高カリウム血症は血清カリウムの過剰生産（経口摂取、組織破壊）が存在する際に発症し得る。高カリウム血症の最も一般的な原因である排出不良は、ホルモン性（アルドステロン欠乏症など）、薬理的（ＡＣＥ阻害剤またはアンギオテンシン受容体遮断剤による治療）、またはより一般的には低下した腎機能または進行した心不全が原因であり得る。高カリウム血症の最も一般的な原因は腎不全であり、腎不全の程度と血清カリウム（Ｓ−Ｋ）値との間には密接な相互関係が存在する。さらに、ＡＣＥ阻害剤、アンギオテンシン受容体遮断剤、カリウム保持性利尿薬（例えば、アミロライド）、ＮＳＡＩＤ（イブプロフェン、ナプロキセン、セレコキシブなど）、ヘパリンおよびある特定の細胞毒性、および／または抗生物質（シクロスポリンおよびトリメトプリムなど）などの、多数の異なる一般的に使用される薬品が高カリウム血症を引き起こす。最後に、ベータ受容体遮断剤、ジゴキシンまたはサクシニルコリンが、高カリウム血症の他の周知の原因である。さらに、代謝性アシドーシスがほとんどの場合糖尿病性ケトアシドーシスの一部として引き起こし得るように、進行した程度の鬱血性心疾患、大怪我、熱傷、または血管内溶血は高カリウム血症を引き起こす。
【０００６】
高カリウム血症の症状は幾分非特異的であり、一般的に倦怠感、動悸、および筋力低下、または動悸などの心臓不整脈の兆候、徐−頻脈、または眩暈／失神を含む。しかしながら、しばしば高カリウム血症は医学的疾患のための定期的なスクリーニング血液検査中、または心臓不整脈または突然死などの深刻な合併症が発症した後に発見される。診断は、Ｓ−Ｋ測定によって明らかに確立される。
【０００７】
治療は、Ｓ−Ｋ値に依存する。より軽度の場合（５〜６．５ｍｍｏｌ／ｌの間のＳ−Ｋ）において、食事指導（低カリウム食）および場合により薬物治療の修正（高カリウム血症を引き起こす薬物によって治療される場合）と組み合わせられる、カリウム結合樹脂（Ｋａｙｅｘａｌａｔｅ（登録商標））による急性治療が標準治療であり、Ｓ−Ｋが６．５ｍｍｏｌ／ｌ超である、または不整脈が存在する場合、カリウムの緊急低下および病院環境における綿密なモニタリングが義務付けられる。以下の治療が典型的に使用される。
・カリウムを腸内で結合させることで糞便中排泄を増加させ、それによりＳ−Ｋ値を低下させる樹脂である、Ｋａｙｅｘａｌａｔｅ（登録商標）。しかしながら、Ｋａｙｅｘａｌａｔｅ（登録商標）が腸閉塞および潜在的な脱腸を引き起こすと示されている。さらに、下痢が治療と同時に誘導される必要がある。これらの要因は、Ｋａｙｅｘａｌａｔｅ（登録商標）による治療の嗜好性を低下させている。
・カリウムを血液から離れて細胞内に移動させる、インスリン静脈注射（低血糖を防止するためにグルコースを加える）。
・カルシウム補給。カルシウムはＳ−Ｋを低下させないが、それは心筋興奮性を減少させることで心筋を安定化させ、心臓不整脈の危険性を低下させる。
・重炭酸塩。重炭酸イオンはＫ＋のＮａ＋との交換を刺激し、したがってナトリウム−カリウムＡＴＰアーゼの刺激を引き起こす。
・透析（重症の場合）
【０００８】
実際にカリウムの身体からの排出を増加させる、唯一の商業的な薬理的方法はＫａｙｅｘａｌａｔｅ（登録商標）であるが、下痢を誘導する必要性が原因でＫａｙｅｘａｌａｔｅ（登録商標）は長期的には投与され得ず、急性期にあっても、下痢を誘導する付随の必要性がごくわずかな有効性および悪臭および悪味と組み合わされて、その有用性を低下させる。
【０００９】
毒性陽イオンおよび陰イオンを血液または透析液から除去するためのＺＳまたはケイ酸チタニウム微多孔性イオン交換体の使用が、それらのそれぞれの全体が本明細書に組み込まれる、米国特許第６，５７９，４６０号、第６，０９９，７３７号、および第６，３３２，９８５号に記載される。微多孔性イオン交換体の追加例が、それらのそれぞれの全体が本明細書に組み込まれる、米国特許第６，８１４，８７１号、第５，８９１，４１７号、および第５，８８８，４７２号に見出される。
【００１０】
その内容が本明細書に組み込まれる、２０１２年２月１０日に出願された米国特許出願第１３／３７１，０８０号（‘０８０出願）において、本発明者は、既知のＺＳ組成物が高カリウム血症の治療においてカリウムの除去のためにインビボで利用される際、不所望の影響を示し得ることを開示した。特に、ＺＳ分子篩組成物の投与は、尿のｐＨの上昇だけでなく、混合白血球炎の発生、最小急性膀胱炎、および動物実験における腎盂および尿中での未知結晶の観察とも関連付けられている。さらに、既知のＺＳ組成物は、結晶性不純物および不所望に低い陽イオン交換容量について問題を有している。‘０８０出願は、既存の高カリウム血症治療に関連する問題に対処するための新規ＺＳ分子篩、およびこれらの新規組成物を利用する高カリウム血症の新規治療方法を開示する。その内容が本明細書に組み込まれる、米国仮特許出願第６１／６５８１１７号（‘１１７出願）において、本発明者は新規ＺＳ生成物および製造方法を開示した。
【００１１】
本発明者は、‘０８０および‘１１７出願に開示されるＺＳ組成物による高カリウム血症の治療が、有意な量のカルシウムの患者の身体からの離脱を随伴することを今回発見した。
【発明の概要】
【００１２】
ＺＳおよびジルコニウムゲルマネート分子篩は、ＺｒＯ３８面体単位および少なくとも１つのＳｉＯ２４面体単位およびＧｅＯ２４面体単位から成る微多孔性構造を有する。これらの分子篩は、以下の実験式を有し、
ＡｐＭｘＺｒ１−ｘＳｉｎＧｅｙＯｍ  （Ｉ）
式中、Ａは、カリウムイオン、ナトリウムイオン、ルビジウムイオン、セシウムイオン、カルシウムイオン、マグネシウムイオン、ヒドロニウムイオン、またはこれらの混合物から選択される交換性陽イオンあって、Ｍは、ハフニウム（４＋）、錫（４＋）、ニオブ（５＋）、チタン（４＋）、セリウム（４＋）、ゲルマニウム（４＋）、プラセオジム（４＋）、およびテルビウム（４＋）から成る群から選択される少なくとも１つの骨格金属であり、「ｐ」は、約１〜約２０の値を有し、「ｘ」は、０〜１未満の値を有し、「ｎ」は、約０〜約１２の値を有し、「ｙ」は、０〜約１２の値を有し、「ｍ」は、約３〜約３６の値を有し、１≦ｎ＋ｙ≦１２である。ゲルマニウムはケイ素、ジルコニウム、またはこれらの組み合わせと置換し得る。組成物は（中性ｐＨまたは塩基性ｐＨで）体液に本質的に不溶性であるため、それらは胃腸系内の毒素を除去するために経口摂取され得る。本発明の組成物は、組成物がカルシウムを患者の身体から離脱させずに、または不所望の量のカルシウムを患者の身体から離脱させずに高カリウム血症を治療することを可能にする、高い値のカルシウムを含有する。好適には、ＺＳ組成物は１〜１００ｐｐｍ、好適には１〜３０ｐｐｍ、およびより好適には５〜２５ｐｐｍの範囲のカルシウム値を含有する。本発明の組成物は、好適には高いカリウム交換容量を維持しながら、有意な量のカルシウムの患者の身体からの吸収を回避するために十分なカルシウム含有量を有する。
【００１３】
任意の特定の機械理論に拘束されることなく、カルシウムのＺＳ組成物上への吸収は、カルシウムの離脱なく過剰なカリウムの患者の身体からの除去を可能にする。したがって、任意の２価の陽イオンが、組成物とのカルシウムの相互作用と吸収を減少させるためにＺＳ組成物上に吸収され得る。そのようなものとして、一実施形態において、カルシウムは任意の２価の陽イオンによって置換され得る。一実施形態において、２価の陽イオンは、周期表の第２群またはアルカリ土類金属に見られる任意の元素から選択され得る。別の実施形態において、２価の陽イオンは好適にはカルシウムまたはマグネシウムから選択される。２価の陽イオンは、カルシウムの、高カリウム血症を罹患する患者からの離脱を減少させるために効果的な量で存在する。一実施形態において、２価の陽イオンの単一型または２価の陽イオンの様々な型の混合物がＺＳ組成物上に吸収され得る。一実施形態において、ＺＳ組成物は高い値のマグネシウムを含有し得る。ＺＳ組成物は１〜１００ｐｐｍ、好適には１〜３０ｐｐｍ、およびより好適には５〜２５ｐｐｍの範囲の値のマグネシウムを含有する。別の実施形態において、ＺＳ組成物はカルシウムおよびマグネシウム両方の混合物を含有してもよく、カルシウム：マグネシウムの割合は１：１０〜１０：１、好適には１：５〜５：１、より好適には１：２〜２：１の範囲である。当業者は、カルシウム：マグネシウムの割合は、同時に最適なカリウム交換率を有しながら、カルシウムの高カリウム血症患者からの離脱を最適化するために任意の値に調整され得ることを理解するであろう。
【００１４】
一実施形態において、組成物は３ミクロンより大きい中央粒子径を示し、組成物中の粒子のうちの７％未満が３ミクロン未満の直径を有する。好適には、組成物中の粒子のうちの５％未満が３ミクロン未満の直径を有し、より好適には組成物中の粒子のうちの４％未満が３ミクロン未満の直径を有し、より好適には組成物中の粒子のうちの３％未満が３ミクロン未満の直径を有し、より好適には組成物中の粒子のうちの２％未満が３ミクロン未満の直径を有し、より好適には組成物中の粒子のうちの１％未満が３ミクロン未満の直径を有し、より好適には組成物中の粒子のうちの０．５％未満が３ミクロン未満の直径を有する。最も好適には、どの粒子も３ミクロン未満の直径を有さない、またはごく微量がそれを有する。
【００１５】
中央および平均粒子径は好適には３ミクロンより大きく、約１，０００ミクロンの大きさに達する粒子がある特定の適用にとって可能である。好適には、中央粒子径は５〜１０００ミクロン、より好適には１０〜６００ミクロン、より好適には１５〜２００ミクロン、および最も好適には２０〜１００ミクロンの範囲である。
【００１６】
一実施形態において、以上に記載される３ミクロン未満の直径を有する組成物中中央粒子径および粒子画分を示す組成物は、１２重量％未満のナトリウム含有量をもまた示す。好適には、ナトリウム含有量は９重量％未満であり、より好適にはナトリウム含有量は６重量％未満であり、より好適にはナトリウム含有量は３重量％未満であり、より好適にはナトリウム含有量は０．０５〜３重量％の間の範囲であり、最も好適には０．０１重量％またはそれ未満、または可能な限り低くある。
【００１７】
一実施形態において、発明は組成物をカプセル、粉末、または錠剤の形態で含有する医薬品に関する。本発明の別の実施形態において、医薬品は、低下した血清カリウム値を維持するために十分な個々の単位投与量のキットに包装される。投与量は１日当たり約１〜６０グラム、または任意の整数、またはこれらの整数区間の範囲であり得る。そのような投与量は、１．２５〜２０グラムのＺＳ、好適には２．５〜１５グラムのＺＳ、より好適には５〜１０グラムのＺＳの個々のカプセル、錠剤、または包装された粉末形態であり得る。別の実施形態において、ＺＳは約１．２５〜４５グラムの単一単位用量のカプセル、錠剤、または粉末包装であり得る。別の実施形態において、製品は１日１回、１日３回、１日おき、または週１回摂取され得る。
【００１８】
一実施形態において、高い陽イオン交換容量、特にカリウム交換容量を有する分子篩が提供される。高い陽イオン交換容量は、特殊化プロセスおよび反応中を通して結晶を引き上げる、およびより完全に浮遊させる反応器構造によって達成される。本発明の一実施形態において、ＺＳ−９結晶は２．５ｍｅｑ／ｇより大きい、より好適には３．５ｍｅｑ／ｇより大きい、より好適には４．０ｍｅｑ／ｇより大きい、より好適には４．３〜４．８ｍｅｑ／ｇの間の、さらにより好適には４．４〜４．７ｍｅｑ／ｇの間の、最も好適には約４．５ｍｅｑ／ｇのカリウム交換容量を有した。３．７〜３．９の範囲のカリウム交換容量を有するＺＳ−９結晶を、以下の実施例１３に従って生産した。本発明の実施形態において、改善されたＺＳ−９結晶組成物（すなわち、主たる結晶形態がＺＳ−９である組成物）は２．５ｍｅｑ／ｇより大きい、より好適には２．７〜３．７ｍｅｑ／ｇの間の、より好適には３．０５〜３．３５ｍｅｑ／ｇの間の、カリウム交換容量を有した。３．１ｍｅｑ／ｇのカリウム交換容量を有するＺＳ−９結晶を、商業規模で製造し、所望の臨床転帰を達成した。３．２ｍｅｑ／ｇのカリウム交換容量を有するＺＳ−９結晶が所望の臨床転帰を達成し、改善された投与形態を提供することもまた期待される。３．１および３．２ｍｅｑ／ｇの目標は、±１５％、より好適には±１０％、および最も好適には±５％の許容範囲で達成され得る。ＺＳ−９のより高い容量形態は、商業規模で生産するのがより困難であるものの所望である。ＺＳ−９のそのようなより高い容量形態は、３．５ｍｅｑ／ｇより大きい、より好適には４．０ｍｅｑ／ｇより大きい、より好適には４．３〜４．８ｍｅｑ／ｇの間の、さらにより好適には４．４〜４．７ｍｅｑ／ｇの間の、および最も好適には約４．５ｍｅｑ／ｇの高い交換容量を有する。３．７〜３．９ｍｅｑ／ｇの間の範囲内のカリウム交換容量を有するＺＳ−９結晶。
【００１９】
本発明の組成物は、組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む、腎疾患（例えば、慢性または急性）または高カリウム血症（例えば、慢性または急性）などの腎疾患の症状の治療において使用され得る。投与用量は、治療が慢性または急性高カリウム血症のためであるどうかによって異なり得る。急性高カリウム血症を治療するための用量は、慢性高カリウム血症の治療のためのそれよりも高い。急性高カリウム血症の治療のためには、用量は、好適には約０．７〜１，５００ｍｇ／Ｋｇ／日、より好適には約５００〜１，０００ｍｇ／Ｋｇ／日、および最も好適には約７００ｍｇ／Ｋｇ／日の範囲である。急性高カリウム血症治療のための典型的な１日用量は、カリウム交換容量によって、ヒト患者において１日当たり約５０ｍｇ〜６０ｇ、より好適には１日当たり約１ｍｇ〜３０ｇ、より好適には１日当たり約３〜９ｇ、および最も好適には１日当たり約３ｇの範囲である。慢性高カリウム血症の治療のためには、用量は、好適には約０．２５〜１００ｍｇ／Ｋｇ／日、より好適には約１０〜７０ｍｇ／Ｋｇ／日、および最も好適には約５０ｍｇ／Ｋｇ／日の範囲である。慢性高カリウム血症治療のための典型的な１日用量は、ヒト患者において１日当たり約０．０２０〜１０ｇ、より好適には１日当たり約０．１〜１ｇ、および最も好適には１日当たり約０．５ｇの範囲である。
【００２０】
より高いＫＥＣ組成物に対して、投与量は、患者のカリウム値を低下させるための組成物の増大した効果が原因で、典型的により低い。急性高カリウム血症の治療のためには、用量は、好適には約０．７〜８００ｍｇ／Ｋｇ／日、より好適には約２８０〜５００ｍｇ／Ｋｇ／日、および最も好適には約３９０ｍｇ／Ｋｇ／日の範囲である。急性高カリウム血症治療のための典型的な１日用量は、カリウム交換容量によって、ヒト患者において１日当たり約５０ｍｇ〜３３ｇ、より好適には１日当たり約１ｍｇ〜３０ｇ、より好適には１日当たり約３〜９ｇ、および最も好適には１日当たり約３ｇの範囲である。慢性高カリウム血症の治療のためには、用量は、好適には約０．２５〜５５ｍｇ／Ｋｇ／日、より好適には約５〜４０ｍｇ／Ｋｇ／日、および最も好適には約３０ｍｇ／Ｋｇ／日の範囲である。慢性高カリウム血症治療のためのヒト患者における典型的な１日用量は、１日当たり約０．０２０〜５ｇ、より好適には１日当たり約０．０５〜０．７ｇ、および最も好適には１日当たり約０．５ｇの範囲である。
【００２１】
本発明の組成物は、以上に記載されるＺＳ組成物にスクリーニング、または本明細書にさらに記載されるようにスクリーニングおよびイオン交換工程の組み合わせを行うことによって調製され得る。さらに、組成物は以上に説明される‘０８０出願に開示される工程を使用して調製され得る。
【００２２】
別の実施形態において、本発明は、‘０８０および‘１１７出願に開示されるものなどの既存の微多孔性ＺＳ組成物の、高カルシウム血症患者における高カリウム血症治療での使用を含む。本発明者は、これらの組成物を高カルシウム血症の治療だけでなく高カルシウム血症患者における高カリウム血症の治療においても有用にする、添加カルシウム欠乏ＺＳ組成物が過剰カルシウムを患者から離脱させるために役立つことを発見した。
【図面の簡単な説明】
【００２３】
【図１】微多孔性ＺＳ  Ｎａ２．１９ＺｒＳｉ３．０１Ｏ９．１１．−２．７１Ｈ２Ｏ（分子量４２０．７１）の構造を示す多面体図である。
【図２】実施例８に係るＺＳ−９ロット５３３２−０４３１０−Ａの粒子径分布を示す。
【図３】実施例８に係るＺＳ−９ロット５３３２−１５４１０−Ａの粒子径分布を示す。
【図４】実施例８に係るＺＳ−９臨床前ロットの粒子径分布を示す。
【図５】実施例９に係るスクリーニングなしのロット５３３２−０４３１０Ａの粒子径分布を示す。
【図６】実施例９に係るロット５３３２−０４３１０Ａ６３５メッシュの粒子径分布を示す。
【図７】実施例９に係るロット５３３２−０４３１０Ａ４５０メッシュの粒子径分布を示す。
【図８】実施例９に係るロット５３３２−０４３１０Ａ３２５メッシュの粒子径分布を示す。
【図９】実施例９に係るロット５３３２−０４３１０Ａ２３０メッシュの粒子径分布を示す。
【図１０】実施例１２に従って調製されるＺＳ−９のＸＲＤプロットである。
【図１１】実施例１２に従って調製されるＺＳ−９のＦＴＩＲプロットである。
【図１２】実施例１３に従って調製されるＺＳ−９のＸＲＤプロットである。
【図１３】実施例１３に従って調製されるＺＳ−９のＦＴＩＲプロットである。
【図１４】ブランク溶液クロマトグラムの例である。
【図１５】アッセイ標準溶液クロマトグラムの例である。
【図１６】例示的な試料のクロマトグラムである。
【図１７】標準的な攪拌器配置を有する反応槽である。
【図１８】改良されたＺＳ−９の生産のためのバッフルを有する反応槽である。
【図１９】改良されたＺＳ−９の生産のための２００Ｌ反応槽のバッフルの設計の詳細である。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
本発明者は、分子篩吸収体の、例えば高カリウム血症の治療のための、治療的使用における副作用の問題に対処する新規ＺＳ分子篩吸収体を発見した。ＺＳは、ＺｒＯ２８面体単位およびＳｉＯ２４面体単位から成る微多孔性骨格構造を有する。図１は、微多孔性ＺＳ  Ｎａ２．１９ＺｒＳｉ３．０１Ｏ９．１１．−２．７１Ｈ２Ｏ（分子量４２０．７１）の構造を示す多面体図である。明色の多角形が４面体二酸化ケイ素単位を描写する一方で、暗色の多角形は８面体酸化ジルコニウム単位を描写する。陽イオンは図１に描写されない。
【００２５】
本発明の微多孔性交換体は大きい容量および強い親和性、すなわち、カリウムまたはアンモニウムに対する選択性を有する。１１の型のＺＳが入手可能であり、それぞれイオンに対する様々な親和性を有する、ＺＳ−１〜ＺＳ−１１までが開発されている。例えば、米国特許第５，８９１，４１７号を参照されたい。ＺＳ−９は、カリウムおよびアンモニウムを吸収するために特に効果的なＺＳ吸収体である。これらのＺＳは、以下の実験式を有し、
ＡｐＭｘＺｒ１−ｘＳｉｎＧｅｙＯｍ  （Ｉ）
式中、Ａは、カリウムイオン、ナトリウムイオン、ルビジウムイオン、セシウムイオン、カルシウムイオン、マグネシウムイオン、ヒドロニウムイオン、またはこれらの混合物から選択される交換性陽イオンあって、Ｍは、ハフニウム（４＋）、錫（４＋）、ニオブ（５＋）、チタン（４＋）、セリウム（４＋）、ゲルマニウム（４＋）、プラセオジム（４＋）、およびテルビウム（４＋）から成る群から選択される少なくとも１つの骨格金属であり、「ｐ」は、約１〜約２０の値を有し、「ｘ」は、０〜１未満の値を有し、「ｎ」は、約０〜約１２の値を有し、「ｙ」は、０〜約１２の値を有し、「ｍ」は、約３〜約３６の値を有し、１≦ｎ＋ｙ≦１２である。ゲルマニウムはケイ素、ジルコニウム、またはこれらの組み合わせと置換し得る。ゲルマニウムおよび他の金属がしばしば微量に存在するため、ｘおよびｙがゼロ、または両方ともゼロに接近することが好適である。組成物は（中性ｐＨまたは塩基性ｐＨで）体液に本質的に不溶性であるため、それらは胃腸系内の毒素を除去するために経口摂取され得る。本発明の発明者は、ＺＳ−８がＺＳの他の形態（すなわち、ＺＳ−１〜ＺＳ−７およびＺＳｉ−９〜ＺＳ−１１）と比較して増加した溶解性を有することを指摘した。ＺＳの可溶性形態は尿中での高い値のジルコニウム、および／またはケイ酸に寄与し得るため、ＺＳ−８を含むＺＳの可溶性形態の存在は不所望である。ＺＳの非結晶形態もまた、実質的に可溶性であり得る。したがって、非結晶材料の比率を実行可能な限り低下させることが所望である。
【００２６】
ジルコニウムメタレートは、ジルコニウム、ケイ素、および／またはゲルマニウムの反応源、任意で１つ又はそれ以上のＭ金属、少なくとも１つのアルカリ金属、および水を結合させることによって調製される反応混合物の水熱結晶化によって調製される。アルカリ金属は鋳型剤の役割を果たす。酸化ジルコニウムまたは水酸化ジルコニウムに加水分解され得る任意のジルコニウム化合物が使用され得る。これらの化合物の具体的な例は、ジルコニウムアルコキシド、例えば、ジルコニウムｎ−プロポキシド、水酸化ジルコニウム、酢酸ジルコニウム、オキシ塩化ジルコニウム、塩化ジルコニウム、リン酸ジルコニウム、およびオキシ硝酸ジルコニウムを含む。ケイ酸の供給源は、コロイド状ケイ酸、煙霧状無水ケイ酸、およびケイ酸ナトリウムを含む。ゲルマニウムの供給源は、酸化ゲルマニウム、ゲルマニウムアルコキシド、および四塩化ゲルマニウムを含む。アルカリの供給源は、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化ルビジウム、水酸化セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ルビジウム、炭酸セシウム、ハロゲン化ナトリウム、ハロゲン化カリウム、ハロゲン化ルビジウム、ハロゲン化セシウム、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）ナトリウム、ＥＤＴＡカリウム、ＥＤＴＡルビジウム、ＥＤＴＡセシウムを含む。Ｍ金属の供給源は、酸化Ｍ金属、アルコキシド、ハロゲン化塩、酢酸塩、硝酸塩、硫酸塩を含む。Ｍ金属の供給源の具体的な例は、チタンアルコキシド、四塩化チタン、三塩化チタン、二酸化チタン、四塩化錫、錫イソプロポキシド、ニオブイソプロポキシド、水酸化ニオブ、ハフニウムイソプロポキシド、塩化ハフニウム、オキシ塩化ハフニウム、塩化セリウム、酸化セリウム、硫酸セリウムを含むがこれに限定されない。
【００２７】
一般的に、本発明のジルコニウムメタレートまたはチタンメタレートのイオン交換組成物を調製するために使用される水熱工程は、酸化物のモル比に関して、以下の式によって表される反応混合物を形成することを含み、
ａＡ２Ｏ：ｂＭＯｑ／２：１−ｂＺｒＯ２：ｃＳｉＯ２：ｄＧｅＯ２：ｅＨ２Ｏ
式中、「ａ」は約０．２５〜約４０の値を有し、「ｂ」は約０〜約１の値を有し、「ｑ」はＭの原子価であり、「ｃ」は約０．５〜約３０の値を有し、「ｄ」は約０〜約３０の値を有し、「ｅ」は１０〜約３０００の値を有する。反応混合物は、ジルコニウム、ケイ素、および任意でゲルマニウムの所望の供給源、アルカリ金属、および任意のＭ金属を、所望の混合物を生成するために任意の順序で混合することによって調製される。混合物が塩基性ｐＨ、および好適には少なくとも８のｐＨを有することもまた必要である。混合物の塩基性は、過剰水酸化アルカリ、および／または混合物の他の成分の塩基性化合物を添加することによって制御される。反応混合物を形成した後、それを次に約１００℃〜約２５０℃の温度で約１〜３０日間、密閉された反応槽内で、自生圧下で反応させる。割り当てられた時間の後、脱イオン水、酸、または希酸で洗浄し、乾燥させる、固体生成物を分離するために混合物を濾過する。真空乾燥、トレイ乾燥、流動層乾燥を含む多数の乾燥技術が利用され得る。例えば、濾過された材料は真空下の空気中でオーブン乾燥され得る。
【００２８】
素早い参照を可能にするために、異なる構造型のＺＳ分子篩およびジルコニウムゲルマネート分子篩に、「１」は構造型「１」の骨格を表すＺＳ−１の任意の指定を与えている。つまり、異なる実験式を有する１つ又はそれ以上のＺＳ、および／またはジルコニウムゲルマネート分子篩が同一の構造型を有しうる。
【００２９】
以下の例に示されるＸ線パターンを標準的なＸ線粉末回折技術を使用して取得し、米国特許第５，８９１，４１７に報告した。放射線源は、４５Ｋｖおよび３５ｍａで稼動する高強度Ｘ線管であった。銅Ｋ−アルファ放射線からの回折パターンを、適切なコンピュータに基づく技術によって取得した。平たく圧縮した粉末試料を１分当たり２°（２θ）で連続的に走査した。オングストローム単位での面間隔（ｄ）を、θはデジタル化データから観察されるようなブラッグ角である、２θとして表される回折ピークの位置から取得した。バックグラウンドを減算する後に強度を回折ピークの積算面積から決定し、「Ｉｏ」を最も強い線またはピークの強度とし、「Ｉ」を他のピークのそれぞれの強度とした。
【００３０】
当業者によって理解されるように、パラメーター２θの決定は、人的および機械的誤差の両方の影響下にあり、組み合わせで２θのそれぞれの報告値に対して、約±０．４の不確実性を与え得る。もちろん、この不確実性は、θ値から算出されるｄ間隔の報告値内にもまた示される。この不正確性は当該技術を通して一般的であり、本結晶性材料の互いからの、および従来技術の組成物からの区別を妨げるために十分ではない。報告されるＸ線パターンのうちのいくつかにおいて、ｄ間隔の相対強度は、非常に強い、強い、中位、および弱い、をそれぞれ表す、ｖｓ、ｓ、ｍ、およびｗ、の表記法によって示される。１００ｘＩ／Ｉｏに関して、以上の指定はｗ＝０〜１５、ｍ＝１５〜６０、ｓ＝６０〜８０およびｖｓ８０〜１００として定義される。
【００３１】
ある特定の例において、合成生成物の純度はそのＸ線粉末回折パターンに関連して評価され得る。したがって、例えば試料が純粋であると述べられる場合、非結晶材料が存在しないことではなく、試料のＸ線パターンが結晶性不純物に起因する線を含まないことのみが意図される。
【００３２】
本発明の結晶組成物は、それらのＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられることが可能で、そのようなものは、以下の表に記載されるｄ間隔および強度を含むＸ線パターンのうちの１つを有することが可能である。米国特許第５，８９１，４１７号に報告される、ＺＳ−１、ＺＳ−２、ＺＳ−６、ＺＳ−７、ＺＳ−８、およびＺＳ−１１のＸ線パターンは、以下の通りである。
【表１】
2015529640.tif 000003
【００３３】
本明細書の実施例１３に従って製造される高純度の高ＫＥＣ  ＺＳ−９のＸ線回折パターン（ＸＲＤは図１３に示される）は、以下の特性ｄ間隔および強度を有した。
【表２】
2015529640.tif 000004
【００３４】
ＺＳの形成は、水酸化ナトリウムおよび水の存在下でのケイ酸ナトリウムおよび酢酸ジルコニウムの反応に関する。反応は、約１〜５ガロンの小さい反応槽内で典型的に実施されてきた。より小さい反応槽が、ＺＳ−９を含むＺＳの様々な結晶形態を生産するために使用されてきた。本発明者は、これらのより小さい反応器内で生産されるＺＳ−９が不十分な、または不所望に低い陽イオン交換容量（ＣＥＣ）を有することを認識した。
【００３５】
本発明者は、バッフル状構造の、攪拌器に対する晶析槽内での使用および適切な位置決めが、（ＸＲＤおよびＦＴＩＲスペクトルによって示されるような）結晶純度を示すＺＳ−９結晶生成物、および予想外に高いカリウム交換容量を生産することを発見した。より小さい規模の反応器（５ガロン）において、バッフル状構造を提供するために冷却コイルを反応器内に配置した。冷却コイルを熱交換のために使用しなかった。いくつかの型の冷却コイルが入手可能であり、異なる意匠は本明細書に示される結果に対していくつかの効果を有し得るが、本発明者は、反応器槽の内壁に沿って蛇行するサーペンタイン型コイルを使用した。
【００３６】
本発明者は、ＺＳ−９を生産するために使用される結晶化反応が、それらが攪拌器に対して適切に配置される際バッフルから特に利益を得ることを発見した。本発明者は、不所望なＺＳ−１１不純物の有意な値を有するＺＳ−９を当初生産した。図１０〜１１を参照されたい。この不完全な反応は、反応槽の底部付近に残存する有意な量の固体から生じたと考えられる。槽の底部付近のこれらの固体は、従来の攪拌によっても残存する。適切に配置される際、バッフルおよび攪拌器は結晶を槽内で引き上げる力を反応器内に作成し、高純度の形態のＺＳ−９を製造するために必要な熱伝導および攪拌を可能にすることによって反応条件を改善した。一実施形態において、攪拌器と組み合わせられるバッフルは、使用される反応器の大きさに関係なくそれが全容積を通して十分な引き上げを提供するように構成され得る。例えば、反応器の大きさが拡大され（例えば、２００リットル反応器）反応容量が増加する場合、バッフルもまた新しい反応器容積を収容するために大きさを変更されるであろう。図１１〜１２は、高純度ＺＳ−９結晶のＸＲＤおよびＦＴＩＲスペクトルを示す。以下の表３に示されるように、これらの結晶は、より低純度のＺＳ−９組成物より有意に高い値のカリウム交換容量（ＫＥＣ）を示す。本発明の一実施形態において、ＺＳ−９結晶は２．７〜３．７ｍｅｑ／ｇの間、より好適には３．０５〜３．３５ｍｅｑ／ｇの間のカリウム交換容量を有した。３．１ｍｅｑ／ｇのカリウム交換容量を有するＺＳ−９結晶を商業規模で製造し、所望の臨床転帰を達成した。３．２ｍｅｑ／ｇのカリウム交換容量を有するＺＳ−９結晶もまた所望の臨床転帰を達成し、改善された投与形態を提供することが期待される。３．１および３．２ｍｅｑ／ｇの目標は、±１５％、より好適には±１０％、最も好適には±５％の許容範囲で達成され得る。より高い容量形態のＺＳ−９は、商業規模で生産するのがより困難であるものの所望である。ＺＳ−９のそのようなより高い容量形態は、３．５ｍｅｑ／ｇより大きい、好適には４．０ｍｅｑ／ｇより大きい、より好適には４．３〜４．８ｍｅｑ／ｇの間の、さらにより好適には４．４〜４．７ｍｅｑ／ｇの間の、および最も好適には約４．５ｍｅｑ／ｇの高い交換容量を有する。３．７〜３．９ｍｅｑ／ｇの間の範囲内のカリウム交換容量を有するＺＳ−９結晶を、以下の実施例１３に従って生産した。
【００３７】
バッフルと組み合わせられる標準的な攪拌器を有する反応器を使用することから来る別の予想外の利益は、高い結晶純度、高いカリウム交換容量のＺＳ−９結晶を、種結晶を利用せずに生産し得ることである。単一結晶形態の高い結晶純度を有する均質な結晶を製造する以前の試みは、種結晶を利用してきた。したがって、種結晶の使用を除去する能力は、従来技術工程に対する予想外の改善であった。
【００３８】
述べられるように、本発明の微多孔性組成物は、８面体ＺｒＯ３単位、４面体ＳｉＯ２単位および４面体ＧｅＯ２単位のうちの少なくとも１つ、および任意で８面体ＭＯ３単位の骨格構造を有する。この骨格は、均一な、すなわち孔の大きさが結晶学的に均一である、孔直径を有する結晶内孔系を有する微多孔性構造をもたらす。孔の直径は、約３オングストロームおよびそれより大きいものから大幅に異なり得る。
【００３９】
合成されると、本発明の微多孔性組成物はアルカリ金属鋳型剤のうちのいくつかを孔内に含有するであろう。これらの金属は、他の（第２の）Ａ′陽イオンと交換され得ることを意味する、交換性陽イオンとして記載される。一般的に、Ａ交換性陽イオンは、他のアルカリ金属陽イオン（Ｋ＋、Ｎａ＋、Ｒｂ＋、Ｃｓ＋）、アルカリ土類陽イオン（Ｍｇ２＋、Ｃａ２＋、Ｓｒ２＋、Ｂａ２＋）、ヒドロニウムイオン、またはこれらの混合物から選択されるＡ′陽イオンと交換され得る。Ａ′陽イオンはＡ陽イオンとは異なることが理解される。１つの陽イオンを別のものに交換するために使用される方法は従来技術において既知であり、微多孔性組成物を、（通常、モル過剰で）所望の陽イオンを含有する溶液と交換条件において接触させることに関する。典型的に、交換条件は、約２５℃〜約１００℃の温度および約２０分〜約２時間の時間を含む。ナトリウムイオンをヒドロニウムイオンと置換するための、イオンを交換するための水の使用は、約８〜１０時間のより長い時間を必要とし得る。最終生成物に存在する特定の陽イオン（またはその混合物）は、特定の使用および使用される特定の組成物に依存するであろう。１つの具体的な組成物は、Ａ′陽イオンがＮａ＋、Ｃａ＋２、Ｍｇ２＋の混合物、Ｃａ＋２およびＭｇ２＋の両方の混合物、およびＨ＋イオンであるイオン交換体である。
【００４０】
ＺＳ−９がこれらの工程に従って形成される際、それはＮａ−ＺＳ−９の形態で回収され得る。Ｎａ−ＺＳ−９のナトリウム含有量は、製造工程が９よりも大きいｐＨで行われる際、約１２〜１３重量％である。Ｎａ−ＺＳ−９は、室温で０．２Ｍを超える塩酸（ＨＣｌ）の濃度内では不安定であり、一晩の露出後に構造崩壊を被るであろう。ＺＳ−９は室温で０．２ＭのＨＣｌ内でわずかに安定する一方、３７℃で材料は急速に結晶化度を喪失する。室温でＮａ−ＺＳ−９は、０．１ＭのＨＣｌ、および／または約６〜７の間のｐＨの溶液内で安定する。これらの条件下で、Ｎａ値は１３％から２％まで一晩の治療において減少する。
【００４１】
Ｎａ−ＺＳ−９のＨ−ＺＳ−９への変換は、水洗浄およびイオン交換工程、すなわち希強酸、例えば０．１ＭのＨＣｌを使用する、または水での洗浄によるイオン交換の組み合わせを通して達成され得る。水での洗浄はｐＨを減少させ、ＺＳの有意な画分をプロトン化し、それによりＺＳ内のＮａの重量分率を低下させる。ＺＳのプロトン化が、ｐＨの、ＺＳが分解する値までの低下を効果的に防ぐ限り、初期のイオン交換を、強酸内でより高い濃度を使用して行うことが所望であり得る。追加のイオン交換が、ＺＳ内のナトリウムの値をさらに低下させるために水または希酸中での洗浄またはで達成され得る。本発明に従って製造されるＺＳは、１２重量％未満のナトリウム含有量を示す。好適には、ナトリウム含有量は９重量％未満であり、より好適にはナトリウム含有量は６重量％未満であり、より好適にはナトリウム含有量は３重量％未満であり、より好適にはナトリウム含有量は０．０５〜３重量％の間の範囲であり、最も好適には０．０１重量％またはそれ未満、または可能な限り低くある。プロトン化（すなわち、低ナトリウム）ＺＳがこれらの技術に従って調製される際、カリウム交換容量は非プロトン化結晶に対して低下する。この方法で調製されるＺＳは、２．８より大きいカリウム交換容量を有する。好適な態様において、カリウム交換容量は２．８〜３．５ｍｅｑ／ｇの範囲内、より好適には３．０５〜３．３５ｍｅｑ／ｇの範囲内、最も好適には約３．２ｍｅｑ／ｇである。約３．２ｍｅｑ／ｇのカリウム交換容量目標は、ＺＳ結晶の異なる回分間で期待される、測定されるカリウム交換容量内に小規模の変動を含む。
【００４２】
最適な結晶化条件下で生産されるＺＳ結晶がプロトン化する際、プロトン化が陽イオン交換容量の喪失をもたらし得ることが発見されている。本発明者は、結晶化条件が最適に満たないＺＳ−９の製造工程の拡大中に、生産されるＺＳ結晶のプロトン化が、非プロトン化形態に対して増加した陽イオン交換容量をもたらすことを発見した。次善の結晶化条件は、完全な撹拌をより大きい反応槽内で維持する課題に帰着する。例えば、反応槽の大きさを５０ガロンから１２５ガロンへと増大させる際、結晶性不純物を有するＺＳ−９結晶が生産された。しかしながら、この新しい方法を利用するプロトン化Ｈ−ＺＳ−９結晶のＫＥＣ値の評価は、３．１ｍｅｑ／ｇより大きい、より好適には３．２〜３．５ｍｅｑ／ｇの範囲内の、期待されるＫＥＣよりも大きいものを提供した。
【００４３】
ナトリウム形態のイオン交換体、例えばＮａ−ＺＳ−９は、高カリウム血症の治療において過剰なカリウムイオンを患者の胃腸管から除去するのに効果的である。ナトリウム形態が患者に投与される際、ヒドロニウムイオンがナトリウムイオンを交換体上で置換し、患者の胃および胃腸管内のｐＨの不要な上昇を引き起こす。インビトロ検査を通して、酸中でナトリウムイオン交換体を安定化させるためには約２０分かかる。
【００４４】
ヒドロニウム形態は、患者の体内のｐＨ変化に関連するナトリウム形態の不利益のうちのいくつかを回避しながら、カリウムイオンをインビボで除去することに対して典型的にナトリウム形態と同等の有効性を有する。例えば、水素化形態は、投与時のナトリウムの体内での過剰放出を回避する利益を有する。これは、特に急性疾患を治療するために使用される際、過剰なナトリウム値に起因する浮腫を緩和し得る。さらに、慢性疾患を治療するためにヒドロニウム形態を投与される患者、特に鬱血性心不全の危険性がある患者は、低下したナトリウム値から利益を得るであろう。さらに、ヒドロニウム形態が患者の尿中の不所望のｐＨの上昇を回避する効果を有するであろうと考えられる。
【００４５】
本発明者は、これらの組成物を高カルシウム血症の治療のためだけでなく、高カルシウム血症患者における高カリウム血症の治療においても有用にする、添加カルシウム欠乏ＺＳ組成物が、過剰カルシウムを患者から離脱させるために役立ち得ることを発見した。以上の工程に従って調製される組成物のカルシウム含有量は、典型的に非常に低い、すなわち１ｐｐｍ未満である。本発明者は、これらの組成物による高カリウム血症の治療は、有意な量のカルシウムの患者の身体からの除去にもまた関連付けられることを発見した。したがって、これらの組成物は、高カルシウム血症患者または高カリウム血症を罹患する高カルシウム血症患者の治療に特に有用である。
【００４６】
本発明の組成物は、上記のＺＳ組成物をカルシウムイオンで前処置することによって調製される。組成物のカルシウムでの前処置は、患者に投与される際にカルシウムを吸収しない組成物をもたらす。
【００４７】
ＺＳのカルシウム（および／またはマグネシウム）での前処置は、ＺＳを、好適には約１０〜１００ｐｐｍの範囲のカルシウムまたはマグネシウム濃度を有するカルシウムまたはマグネシウムイオンのいずれかの希薄溶液と接触させることによって達成される。前処置段階は、以上に考察されるようなヒドロニウムイオンをナトリウムイオンと交換する段階と同時に達成され得る。代替的に、前処置段階は、それらの製造の任意の段階にあるＺＳ結晶を、カルシウムまたはマグネシウムを含有する溶液と接触させることによって達成され得る。好適には、ＺＳ組成物は、１〜１００ｐｐｍ、好適には１〜３０ｐｐｍ、およびより好適には５〜２５ｐｐｍの範囲のカルシウムまたはマグネシウム値を含有する。
【００４８】
本発明の組成物は、ＺＳを、マグネシウムイオンの希薄溶液またはカルシウムおよびマグネシウムの両方の混合物で、以上に記載される方法に従って前処置することによってもまた調製され得る。好適には、マグネシウム濃度は約１０〜１００ｐｐｍ、好適には１〜３０ｐｐｍ、およびより好適には５〜２５ｐｐｍの範囲内である。カルシウムおよびマグネシウムの両方の混合物で前処置されたＺＳ組成物は１：１０〜１０：１、好適には１：５〜５：１、またはより好適には１：２〜２：１、の範囲内のカルシウム：マグネシウムの割合にあり、カルシウム：マグネシウムの両方の最終濃度は１０〜１００ｐｐｍ、好適には１〜３０ｐｐｍ、より好適には５〜１２５ｐｐｍの範囲を超えない。前処置されたＺＳは、使用される２価の陽イオンに関わらず組成物のカリウム交換濃度に影響を与えない。当業者は、ＺＳのカリウム交換速度がもたらされないように、２価の陽イオンの適切な濃度を決定することができるであろう。
【００４９】
ＺＳの前処置は、カリウム吸収容量の低下をもたらさず、したがってこれらの組成物の高カリウム血症の治療における使用を損なわない。それらの大きさが原因で、カルシウムまたはマグネシウムイオンなどの２価の陽イオンがＺＳの孔を完全に貫通しないと考えられる。むしろ、処置された２価の陽イオンはＺＳの表面上のみに残存する。添加２価の陽イオンは、カルシウムを患者の身体から吸収しない組成物をもたらし、したがって高カリウム血症の治療における臨床使用にとって好適である。
【００５０】
別の実施形態において、プロトン化ＺＳは、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、水素およびリン酸の除去に役立つ、酸化ジルコニウム（ＯＨ−ＺＯ）などのヒドロキシル処置された陰イオン交換体に関連付けられ得る。一理論に拘束されることなく、プロトン化ＺＳから放出される水素およびＯＨ−ＺＯから放出される水酸化物は結合して水を形成し、したがって他のイオンの結合を減少させる「対イオン」の濃度を減少させる。陽イオンおよび陰イオン交換体の結合容量は、それらを共に投与することによって上昇するはずである。この形態のＺＳは、多くの異なる種類の疾病の治療に対して有用である。一実施形態において、組成物はナトリウム、カリウム、アンモニウム、水素、およびリン酸を消化管からおよび腎不全を有する患者から除去するために使用される。
【００５１】
ＺＳ−９結晶は広い粒子径分布を有する。直径３ミクロン未満の小さい粒子が潜在的に患者の血流内に吸収されることが可能であり、患者の尿路、特に患者の腎臓における粒子の蓄積などの不所望な効果をもたらすことが理論化されてきた。商業的に入手可能なＺＳは、１ミクロン未満の粒子のうちのいくつかが濾去されるような方法で製造される。しかしながら、小さい粒子は濾過ケーキ内に保持されること、および３ミクロン未満の直径を有する粒子の除去は追加のスクリーニング技術の使用を必要とすることが発見されている。
【００５２】
本発明者は、スクリーニングが３ミクロン未満の直径を有する粒子を除去するために使用され得ること、およびそのような粒子の除去が、本発明のＺＳ組成物を含有する治療用製品にとって有益であることを発見した。本発明の目的を達成するために、ハンドスクリーニング、空気噴射スクリーニング、篩過または濾過、浮遊、または粒子分級の任意の他の既知の方法を含む、粒子スクリーニングのための多くの技術が使用され得る。スクリーニング技術を受けているＺＳ組成物は、ＺＳの治療的使用に関わる潜在的な合併症を回避する所望の粒子径分布を示す。一般的に、過剰に小さい粒子が除去される限り粒子径分布は重要ではない。本発明のＺＳ組成物は、３ミクロンより大きい中央粒子径を示し、組成物中の粒子のうちの７％未満が３ミクロン未満の直径を有する。好適には、組成物中の粒子のうちの５％未満が３ミクロン未満の直径を有し、より好適には組成物中の粒子のうちの４％未満が３ミクロン未満の直径を有し、より好適には組成物中の粒子のうちの３％未満が３ミクロン未満の直径を有し、より好適には組成物中の粒子のうちの２％未満が３ミクロン未満の直径を有し、より好適には組成物中の粒子のうちの１％未満が３ミクロン未満の直径を有し、より好適には組成物中の粒子のうちの０．５％未満が３ミクロン未満の直径を有する。最も好適には、どの粒子も３ミクロン未満の直径を有さない、またはごく微量がそれを有する。中央および平均粒子径は好適には３ミクロンより大きく、約１，０００ミクロンの大きさに達する粒子がある特定の適用にとって可能である。好適には、中央粒子径は５〜１０００ミクロン、より好適には１０〜６００ミクロン、より好適には１５〜２００ミクロン、および最も好適には２０〜１００ミクロンの範囲である。
【００５３】
粒子スクリーニングは、それによりＺＳ材料のナトリウム含有量を１２％未満に低下させる、以上に記載されるようなイオン交換工程の前、最中、または後に実施され得る。ナトリウム含有量の３％未満への低下は、スクリーニングと連動していくつかの段階に渡って発生することが可能であり、またはスクリーニングの前または後に完全に発生することが可能である。３％未満のナトリウム含有量を有する粒子は、本明細書に記載されるような粒子の大きさのスクリーニングありでも、またはなしでも効果的であり得る。
【００５４】
スクリーニングまたは篩過に加えて、所望の粒子径分布は、適切な大きさに形成された粒子を生産するための造粒または他の凝集技術を使用して達成され得る。
【００５５】
別の実施形態において、ＺＳ組成物は、接合結晶を生産するためにそれらの表面上に付着する原子または分子をさらに含有し得る。接合原子または分子は、ＺＳの表面に、好適には安定した共有結合を通して付着する。一実施形態において、有機ケイ酸部分はＺＳ組成物の表面上に、シラノール（≡Ｓｉ−Ｏ−Ｈ）などの活性基を結晶の表面上で反応させることを通して接合される。これは、例えば非プロトン性溶媒を使用することによって達成され得る。別の実施形態において、アルコキシシランが接合されてもよく、反応を行うために対応するアルコールの使用を必要とする。遊離シラノール基を表面上で特定することは、例えば赤外分光法によって行われ得る。別の実施形態において、接合するための材料がその表面上に活性基を欠乏する場合、それらの形成を促進するために酸洗浄が使用され得る。成功した接合に続いて、ＺＳ組成物は組成物をＣまたはＳｉなどがあるがこれに限定されない放射性同位体によってタグ付けすることをさらに含み得る。代替的な一実施形態において、ＺＳ組成物は、物質収支研究において有用であり得るＺｒ、Ｓｉ、またはＯの同位体などの非交換性原子をもまた含有し得る。
【００５６】
これらの微多孔性イオン交換組成物が粉末形態で使用されてもよく、従来技術において既知の手段によって様々な形状に形成されてもよいこともまた本発明の範囲内である。これらの様々な形状の例は、錠剤、押出物、球体、丸薬、および不規則に形成された粒子を含む。様々な形態は様々な既知の容器内に包装され得ることもまた想定される。これらは、カプセル、プラスチック袋、ポーチ、パケット、小袋、用量パック、バイアル、ボトル、または一般的に当業者にとって既知である任意の他の運搬手段を含み得る。
【００５７】
様々な形態は様々な既知の容器内に包装され得ることもまた想定される。これらは、カプセル、プラスチック袋、ポーチ、パケット、小袋、用量パック、バイアル、ボトル、または一般的に当業者にとって既知である任意の他の運搬手段を含み得る。
【００５８】
本発明の微多孔性イオン交換結晶は、所望の効果を示す組成物を生産するために他の材料と組み合わせられ得る。ＺＳ組成物は、食事、薬剤、装置、および様々な疾病を治療するために使用される組成物と組み合わせられ得る。例えば、本発明のＺＳ組成物は、毒素および毒物の除去を促進するために、炭などの毒素を低下させる化合物と組み合わせられ得る。別の実施形態において、ＺＳ結晶は、ＺＳ−１〜ＺＳ−１１のうちの２つまたはそれ以上の形態のＺＳの組み合わせとして存在し得る。一実施形態において、ＺＳの組み合わせは、ＺＳ−９およびＺＳ−１１、より好適にはＺＳ−９およびＺＳ−７、さらにより好適にはＺＳ−９、ＺＳ−１１、およびＺＳ−７を含有し得る。本発明の別の実施形態において、ＺＳ組成物は、ＺＳ−９が少なくとも４０％より多く、より好適には６０％より多く、さらにより好適には７０％より多く存在し、残余が他の形態のＺＳ結晶（すなわち、ＺＳ−１〜ＺＳ−１１）または他の非結晶形態の混合物を含有し得る、ＺＳ−９の配合物または混合物を含有し得る。別の実施形態において、ＺＳ−９の配合物は、約５０％〜７５％の間より多いＺＳ−９結晶、および約２５％〜５０％より多いＺＳ−７結晶を他の形態のＺＳ結晶である残余と共に含有してもよく、ＺＳ結晶の残余はＺＳ−８結晶を含まない。
【００５９】
述べられるように、これらの組成物は様々な毒素を、体液、透析溶液、およびこれらの混合物から選択される液体から吸収することに特定の実用性を有する。本明細書で使用される際、体液は血液および胃腸液を含むがこれに限定されない。さらに、「身体の」とは、ヒト、ウシ、ブタ、ヒツジ、サル、ゴリラ、ウマ、イヌなどを含むがこれに限定されない、任意の哺乳動物身体を意味する。本工程は、毒素を人体から除去することに特に適する。
【００６０】
ジルコニウムメタレートもまた、経口摂取され、イオン交換体が腸を通過し、最終的に排泄されるにつれて胃腸液中の毒素を収集することが可能な錠剤または他の形状に形成され得る。一実施形態において、ＺＳ組成物はウエハー、錠剤、粉末、医療食、懸濁粉末、または２つまたはそれ以上のＺＳを含有する層状構造へと製造され得る。イオン交換体を胃内の高い酸含有量から保護するために、胃内では溶解せず、腸内で溶解する成形品は様々な被覆膜で被覆され得る。一実施形態において、ＺＳは後に腸溶性被覆膜で被膜される、または部位特定的な錠剤、またはカプセル内に、部位特定的送達のために組み込まれる、形態へと成形され得る。
【００６１】
これもまた述べられているように、本組成物は様々な交換性陽イオン（「Ａ」）によって合成されるものの、陽イオンを、血液とより相溶的である、または血液に悪影響を与えない第２の陽イオン（Ａ′）と交換することが好適である。この理由から、好適な陽イオンはナトリウム、カルシウム、ヒドロニウムおよびマグネシウムである。好適な組成物は、ナトリウムおよびカルシウム、ナトリウム、カルシウムおよびマグネシウムナトリウム、およびヒドロニウムイオン、ナトリウム、マグネシウム、およびヒドロニウムイオン、またはナトリウム、カルシウムおよびヒドロニウムイオン、ナトリウム、マグネシウム、および／またはマグネシウム、またはナトリウムカルシウム、および／またはマグネシウム、およびヒドロニウムイオンを含有するものである。ナトリウムおよびカルシウム、および／またはマグネシウムの相対量は大幅に異なることが可能で、微多孔性組成物および血液中のこれらのイオンの濃度に依存する。以上に考察されるように、ナトリウムが交換性陽イオンである際、ナトリウムイオンをヒドロニウムイオンと置換し、それにより組成物のナトリウム含有量を低下させることが所望である。
【００６２】
その全体が参照によって組み込まれる、関連する米国出願第１３／３７１，０８０号に記載されるようなＺＳ結晶は、増加した陽イオン交換容量またはカリウム交換容量を有する。これらの増加した容量結晶もまた、本発明に従って使用され得る。医薬組成物を本発明に従って製剤するのに利用される投与量は、当業者によって決定される陽イオン交換容量に従って調整されるであろう。したがって、製剤中に利用される結晶の量は、この決定に基づいて異なるであろう。そのより高い陽イオン交換容量のために、同一の効果を達成するためにより少ない投与量が必要とされ得る。
【００６３】
本発明の組成物は、高血清カリウム値に関する疾病または疾患の治療において使用され得る。これらの疾病は、例えば慢性または急性腎疾患、慢性、急性または亜急性高カリウム血症を含み得る。高血清カリウム値を伴う疾病または疾患を罹患する患者に対して、本発明の生成物が特定のカリウムを低下させる投与量で投与される。投与用量は、約１．２５〜１５グラム（約１８〜２１５ｍｇ／Ｋｇ／日、好適には約５００〜１，０００ｍｇ／Ｋｇ／日、および最も好適には１日３回約１０グラム（約１４０ｍｇ／Ｋｇ／日）の範囲である。別の実施形態において、組成物の全投与用量は約１５〜４５グラム（約２１５〜６４０ｍｇ／Ｋｇ／日）、好適には２４〜３６グラム（約３５０〜５２０ｍｇ／Ｋｇ／日）、およびより好適には３０グラム（約４００ｍｇ／Ｋｇ／日）の範囲であり得る。対象に投与される際、本発明の組成物は、血清カリウム値を約３．５〜５ｍｍｏｌ／Ｌの正常値近くまで減少させることができる。本生成物の分子篩は、他の電解質に影響を与えずに特にカリウムを除去することができる（すなわち、低マグネシウム血症も、低カルシウム血症もない）。本生成物または組成物の使用は、過剰な血清カリウムの除去のために下剤または他の樹脂の補助なく達成される。
【００６４】
より高いＫＥＣ組成物に対して、投与量は、患者のカリウム値を低下させるための組成物の増大した効果が原因で、典型的により低い。急性高カリウム血症の治療のためには、用量は、好適には約０．７〜８００ｍｇ／Ｋｇ／日、より好適には約２８０〜５００ｍｇ／Ｋｇ／日、および最も好適には約３９０ｍｇ／Ｋｇ／日の範囲である。急性高カリウム血症治療のための典型的な１日用量は、カリウム交換容量によって、ヒト患者において１日当たり約５０ｍｇ〜３３ｇ、より好適には１日当たり約１ｍｇ〜３０ｇ、より好適には１日当たり約３〜９ｇ、および最も好適には１日当たり約３ｇの範囲である。慢性高カリウム血症の治療のためには、用量は、好適には約０．２５〜５５ｍｇ／Ｋｇ／日、より好適には約５〜４０ｍｇ／Ｋｇ／日、および最も好適には約３０ｍｇ／Ｋｇ／日の範囲である。慢性高カリウム血症治療のためのヒト患者における典型的な１日用量は、１日当たり約０．０２０〜５ｇ、より好適には１日当たり約０．０５〜０．７ｇ、および最も好適には１日当たり約０．５ｇの範囲である。
【００６５】
急性高カリウム血症は、血清カリウム値の、正常または正常に近い値への早急な低下を必要とする。約１．３〜２．５ｍｅｑ／ｇの範囲のＫＥＣを有する本発明の分子篩は、投与後約１〜８時間の期間内に高い値のカリウムを正常の範囲内に低下させることができる。一実施形態において、本発明の生成物は、投与後少なくとも約１、２、４、６、８、１０時間以内に高い値を低下させることができる。高カリウム値を低下させるために必要とされる用量は、約５〜１５グラム、好適には８〜１２グラム、より好適には１０グラムの範囲内であり得る。約２．５〜４．７ｍｅｑ／ｇの範囲内のより高いＫＥＣを有する分子篩は、カリウムを吸収するのにより効率的である。結果として、高カリウム値を低下させるために必要とされる用量は、約１．２５〜６グラムの範囲内であり得る。用量投与の計画は、少なくとも１日１回、より好適には１日３回であり得る。
【００６６】
慢性および亜急性高カリウム血症の治療は、カリウム値を正常の血清カリウム値近く、または正常の血清カリウム値内に保持するための維持投与を必要とするであろう。そのようなものとして、本発明の生成物の投与は、急性高カリウム血症を罹患する患者に処方されるものより低いであろう。一実施形態において、約２．５〜４．７ｍｅｑ／ｇの範囲内のＫＥＣを有する分子篩を含む組成物は、約１〜５グラム、好適には１．２５〜５グラム、好適には２．５〜５グラム、好適には２〜４グラム、より好適には２．５グラムの範囲内の用量を計画される。約２．５〜４．７ｍｅｑ／ｇの範囲内のＫＥＣを含有する分子篩を含む組成物は、より少なく受け取り、約０．４〜２．５グラム、好適には０．８〜１．６グラム、好適には１．２５〜５グラム、好適には２．５〜５グラム、より好適には１．２５グラムの範囲内の用量を計画されるであろう。患者のこのサブセットにおける服薬順守は、正常のカリウム値を維持することにおいて主要な要因である。そのようなものとして、したがって、投与計画は重要な考慮事項であるであろう。一実施形態において、用量は患者に少なくとも１日３回、より好適には１日１回与えられるであろう。
【００６７】
本発明の組成物または生成物は、投与に適当な方法で製剤され得る。例えば、本発明の組成物は錠剤、カプセル、粉末、顆粒、結晶、パケット、または当業者に一般的に既知である任意の他の用量形態として製剤化され得る。様々な形態が、１日、１週、または１月に複数回の投与のために５〜１５グラム、好適には８〜１２グラム、またはより好適には１０グラムの間を含有する個々の投与量として製剤され得る、またはそれらは、１５〜４５グラム、好適には２４〜３６グラム、またはより好適には３０グラムの間を含有する単一の投与量として製剤され得る。別の実施形態において、個々の投与量形態は、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、２０、３０または４０グラムより多くあり得る。投与量形態が錠剤である場合、それは顆粒、顆粒状として、または持続放出形態として製剤され得る。カプセルは１日３回の投与のためにスプリンクル、持続放出スプリンクル、または用量パックとして製剤され得る。粉末は再構成のためにプラスチック袋またはパケット中に含有されて製剤され得る。当業者は、投与量形態の以上の記載が限定的でないこと、および本発明の生成物または組成物を投与するために、固体の他の投与量形態が使用され得ることを認識するであろう。
【００６８】
驚くべきことに、特に記載された約１０グラム（約１４０ｍｇ／Ｋｇ／日）１日３回（すなわち、総量３０グラム（約４００ｍｇ／Ｋｇ／日））の投与での本発明の組成物の投与は、血清中カリウム値を延長した時間低下させることができる。本発明者は、本発明の生成物または組成物が１日３回約１０グラムの投与量で投与される際、血清カリウム値を正常の値内に低下させる効果が２日間の救急治療の後、５日間持続することを発見した。しかしながら、本発明の生成物が比較的迅速な方法で放出されることが期待された。
【００６９】
本発明のＺＳは、複数の疾患または疾病が対象に存在する場合、修正、および／または他の薬物または治療と組み合わせられ得る。例えば、一実施形態において、対象はＮａ−ＺＳ組成物が使用され得る高カリウム血症および慢性腎疾患の両方を示し得る。別の実施形態において、慢性腎疾患を治療するために使用されるＺＳ組成物は、ＺＳのプロトン化形態との組み合わせで重炭酸ナトリウムをさらに含有し得る。別の実施形態において、高カリウム血症および慢性心不全を示す対象は、プロトン化ＺＳ組成物の使用を必要とし得る。別の実施形態において、高カリウム血症および慢性心疾患の治療は、ＺＳ内に１０％以下、より好適には２％未満のナトリウムが存在することを必要とするであろう。
【００７０】
本発明の他の実施形態において、本明細書に記載されるＺＳは、活性炭ともまたさらに組み合わせられ得る。活性炭は、患者の体内を循環する有機分子を引きつける効果を有する。例えば、ＨＳＧＤ  Ｈａｅｍｏｓｏｒｂｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｄｅｖｉｃｅ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｎｉｋｏｌａｅｖ  Ｖ．Ｇ．Ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ，Ｌｏｎｄｏｎを参照されたい。そのようなものとして、活性炭のＺＳとの組み合わせは、過剰なカリウムおよび有機分子の両方を除去する能力を有する組み合わせ生成物の役割を果たすであろう。活性炭は、直径約８オングストローム〜約８００オングストローム、好適には少なくとも直径約５０オングストローム、の範囲の多数の吸収孔を含むであろう。本発明の活性炭と組み合わせられるＺＳは、脂質、タンパク質および毒素などであるがこれらに限定されない、過剰な有機材料の除去を必要とする多くの疾病および／または疾患の治療において有用であろう。例えば、本発明の炭素含有ＺＳ組成物は、ピリミジン、メチルグアニジン、グアニジン、ｏ−ヒドロキシ馬尿酸、ｐ−ヒドロキシ馬尿酸、パラトルモン、プリン、フェノール、インドール、農薬、発がん性複素環アミン、アスコルビン酸複合体、トリハロメタン、ジメチルアルギニン、メチルアミン、有機クロラミン、ポリアミン、またはこれらの組み合わせの除去において有用であろう。ＺＳと結合される活性炭は、高い値の胆汁酸、アルブミン、アンモニア、クレアチニンおよびビリルビンを吸収するのにもまた有用であるだろう。活性炭の被膜されたＺＳによる吸収をさらに改善するために、組成物は、約１２％〜約３５％の範囲の追加の吸収効率をもたらすアルブミン層、脂質層、ＤＮＡ層、ヘパリン層でさらに被膜され得る。
【００７１】
活性炭およびＺＳ組成物は、高カリウム血症、急性および慢性胃カタル、急性および慢性腸カタル、胃酸過多症、夏季下痢、カタル性黄疸、食物に関連する生体内毒素中毒、腎疾患、赤痢、コレラ、腸チフス、腸の保菌者、胸焼け、悪心、急性ウイルス性肝炎、慢性活動性肝炎および肝硬変、併発肝炎、機械的黄疸、肝腎不全、肝性昏睡、またはこれらの組み合わせなどの複数の疾病または疾患を示す対象を治療することにおいて有用であろう。
【００７２】
別の実施形態において、本明細書に記載されるＺＳ組成物は、過剰な値のカリウムを除去するために、本明細書に記載される組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む様々な方法で使用され得る。本発明の別の実施形態において、方法は本明細書に記載されるＺＳの組み合わせの投与を含んでもよく、毒素、タンパク質、またはイオンなどがあるがこれに限定されない他の物質を対象から同時に除去しながら、カリウムの除去を補助するために追加の組成物をさらに含んでもよい。
【００７３】
本発明をより完全に例示説明するために、以下の実施例が記載される。実施例は説明の目的のみであり、添付の特許請求の範囲に記載されるような本発明の広範な範囲への不当な限定として意図されないことが理解されるものとする。
【実施例１】
【００７４】
２０５８ｇのコロイド状ケイ酸（ＤｕＰｏｎｔ  Ｃｏｒｐ．、Ｌｕｄｏｘ（商標）ＡＳ−４０として特定される）、２２１０ｇのＫＯＨを、７６５５ｇのＨ２Ｏ中で混合することによって溶液を調製した。数分間激しく攪拌した後、１４７１ｇの酢酸ジルコニウム溶液（２２．１重量％ＺｒＯ２）を添加した。この混合物をさらに３分間攪拌し、結果として生じたゲルをステンレス鋼反応器に移動させ、３６時間２００℃で水熱反応させた。反応器を室温まで冷却し混合物を真空濾過して、固体を分離させ、脱イオン水で洗浄し空気中で乾燥させた。
【００７５】
固体反応生成物を分析し、２１．２重量％Ｓｉ、２１．５重量％Ｚｒ、Ｋ２０．９重量％Ｋ、強熱減量（ＬＯＩ）１２．８重量％を含有し、Ｋ２．３ＺｒＳｉ３．２Ｏ９．５＊３．７Ｈ２Ｏの式を生成することを発見した。この生成物を試料Ａとして特定した。
【実施例２】
【００７６】
１２１．５ｇのコロイド状ケイ酸（ＤｕＰｏｎｔ  Ｃｏｒｐ．、Ｌｕｄｏｘ（登録商標）ＡＳ−４０として特定される）、８３．７ｇのＮａＯＨを、１０５１ｇのＨ２Ｏ中で混合することによって溶液を調製した。数分間激しく攪拌した後、６６．９ｇの酢酸ジルコニウム溶液（２２．１重量％ＺｒＯ２）を添加した。これをさらに３分間攪拌し、結果として生じたゲルをステンレス鋼反応器に移動させ、攪拌しながら７２時間２００℃で水熱反応させた。反応器を室温まで冷却し混合物を真空濾過して、固体を分離させ、脱イオン水で洗浄し空気中で乾燥させた。
【００７７】
固体反応生成物を分析し、２２．７重量％Ｓｉ、２４．８重量％Ｚｒ、１２．８重量％Ｎａ、ＬＯＩ１３．７重量％を含有し、Ｎａ２．０ＺｒＳｉ３．０Ｏ９．０＊３．５Ｈ２Ｏの式を生成することを発見した。この生成物を試料Ｂとして特定した。
【実施例３】
【００７８】
コロイド状ケイ酸（ＤｕＰｏｎｔ  Ｃｏｒｐ．、Ｌｕｄｏｘ（登録商標）ＡＳ−４０として特定される）の溶液（６０．０８ｇ）を、１５分間にわたってゆっくりと、２２４ｇ脱イオン化Ｈ２Ｏ中に溶解した６４．５２ｇのＫＯＨの攪拌溶液に添加した。これに続いて、４５．６１ｇの酢酸ジルコニウム（希酢酸中、Ａｌｄｒｉｃｈ１５〜１６重量％Ｚｒ）を添加した。この添加が完了した際、４．７５ｇの含水Ｎｂ２Ｏ５（３０重量％ＬＯＩ）を添加し、さらに５分間攪拌した。結果として生じたゲルを攪拌オートクレーブ反応器に移動させ、１日間２００℃で水熱処理した。これ以降、反応器を室温まで冷却し、混合物を真空濾過し、固体を脱イオン水で洗浄し空気中で乾燥させた。
【００７９】
固体反応生成物を分析し、２０．３重量％Ｓｉ、１５．６重量％Ｚｒ、２０．２重量％Ｋ、６．６０重量％Ｎｂ、ＬＯＩ９．３２重量％を含有し、Ｋ２．１４Ｚｒ０．７１Ｎｂ０．２９Ｓｉ３Ｏ９．２＊２．３２Ｈ２Ｏの式を生成することを発見した。結晶のＥＤＡＸを含む試料の一部の走査型電子（ＳＥＭ）は、ニオブ、ジルコニウム、およびケイ素骨格元素の存在を示した。この生成物を試料Ｃとして特定した。
【実施例４】
【００８０】
１４１．９ｇのＮａＯＨ丸薬を７７４．５ｇの水に混合することによって調製した溶液に、３０３．８ｇのケイ酸ナトリウムを攪拌で添加した。この混合物に、１７９．９ｇの酢酸ジルコニウム（１０％酢酸溶液中、１５％Ｚｒ）を滴下した。完全な配合の後、混合物をＨａｓｔａｌｌｏｙ（商標）反応器に移動し、２００℃に加熱した。自生圧下で７２時間攪拌。反応時間の終了時、混合物を室温まで冷却し、濾過し、固体生成物を０．００１Ｍ  ＮａＯＨ溶液で洗浄し、その後１００℃で１６時間乾燥させた。Ｘ線粉末回折による分析は、生成物が純粋なＺＳ−１１であることを示した。
【実施例５】
【００８１】
容器に、８４８．５ｇの水に溶解した３７．６ｇＮａＯＨ丸薬の溶液を添加し、この溶液に３２２．８ｇのケイ酸ナトリウムを混合で添加した。この混合物に、１９１．２ｇの酢酸ジルコニウム（１０％酢酸溶液中、１５％Ｚｒ）を滴下した。完全な配合の後、混合物をＨａｓｔａｌｌｏｙ（商標）反応器に移動し、自生条件下で攪拌しながら７２時間、反応器を２００℃に加熱した。冷却時、生成物を濾過し、０．００１Ｍ  ＮａＯＨ溶液で洗浄し、その後１００℃で１６時間乾燥させた。Ｘ線粉末回折分析は、生成物がＺＳ−９であることを示した。
【実施例６】
【００８２】
約５７ｇ（不揮発非含有基礎、ロット００６３−５８−３０）のＮａ−ＺＳ−９を２５ｍＬの水中で懸濁させた。０．１Ｎ  ＨＣｌの溶液を徐々に緩やかな攪拌で添加し、ｐＨをｐＨ計でモニタリングした。合計約１７８ミリリットルの０．１Ｎ  ＨＣｌを攪拌で添加し、混合物を濾過し、その後さらに１．２リットル０．１Ｎ  ＨＣｌ洗浄液で濯いだ。材料を濾過し、乾燥させ、ＤＩ水で洗浄した。結果として生じた材料のｐＨは、７．０であった。この３回分式の０．１Ｎ  ＨＣｌとのイオン交換に起因するＨ−ＺＳ−９粉末は、１２％未満のＮａを有する。
【００８３】
この実施例に例示説明されるように、希強酸との回分式イオン交換は、Ｎａ−ＺＳ−９組成物のナトリウム含有量を所望の範囲内まで低下させることができる。
【実施例７】
【００８４】
約８５グラム（不揮発非含有基礎、ロット００６３−５９−２６）のＮａ−ＺＳ−９を約３１リットルのＤＩ水で２リットルの増加量で３日間、洗浄水のｐＨが７に達するまで洗浄した。材料を濾過し、乾燥させ、ＤＩ水で洗浄した。結果として生じた材料のｐＨは７であった。回分式イオン交換および水洗浄に起因するＨ−ＺＳ−９粉末は、１２％未満のＮａを有した。
【００８５】
この実施例に例示説明されるように、水洗浄は、Ｎａ−ＺＳ−９組成物のナトリウム含有量を所望の範囲内まで低下させることができる。
【実施例８】
【００８６】
別々の回分のＺＳ−９結晶を、光散乱回折技術を使用して分析した。粒子径分布および他の測定されたパラメーターを、図２〜４に示す。ｄ（０．１）、ｄ（０．５）、およびｄ（０．９）の値は、１０％、５０％、および９０％の大きさ値を表す。累積粒子径分布を、図４〜６に示す。以下の図に見られるように、３ミクロン未満の直径を有する粒子の累積体積は、約０．３％〜約６％の範囲である。さらに、異なる回分のＺＳ−９は、３ミクロン未満の直径を有する粒子の変化する値を有する、異なる粒子径分布を有する。
【実施例９】
【００８７】
ＺＳ−９の結晶は、小さい直径の粒子を除去するためにスクリーニングに供された。異なる大きさのスクリーンを使用してスクリーニングしたＺＳ−９結晶の、結果として生じた粒子径分布を分析した。以下の図に説明されるように、３ミクロン未満の直径を有する粒子の画分を、適切なメッシュの大きさのスクリーンを使用して低下し、除去させ得る。スクリーニングなしでは、約２．５％の粒子が３ミクロン未満の直径を有した。図５を参照されたい。６３５メッシュのスクリーンでのスクリーニング時、３ミクロン未満の直径を有する粒子の画分は、約２．４％まで低下した。図６を参照されたい。４５０メッシュのスクリーンでのスクリーニング時、３ミクロン未満の直径を有する粒子の画分は、約２％までさらに低下した。図７を参照されたい。３２５メッシュのスクリーンを使用する時、３ミクロン未満の直径を有する粒子の画分は、約０．１４％までさらに低下した。図８を参照されたい。最後に、２３０メッシュのスクリーンは、３ミクロン未満の粒子の画分を０％まで低下させる。図９を参照されたい。
【００８８】
この実施例で示されるスクリーニング技術は、３ミクロン未満の粒子をほとんどまたは全く提供しないＺＳ−９に対して粒子径分布が取得され得ることを例示説明する。実施例５に係るＺＳ−９、または実施例６および７に係るＨ−ＺＳ−９が、所望の粒子径分布を提供するためにこの実施例に教示されるようにスクリーニングされ得ることが理解される。特に、本明細書に開示される好適な粒子径分布は、ＺＳ−９およびＨ−ＺＳ−９の両方のためのこの実施例における技術を使用して取得され得る。
【実施例１０】
【００８９】
ビーグル犬において回復を伴う１４日反復用量経口毒性試験を実施した。このＧＬＰに準拠した投与経口毒性試験を、６時間間隔で１２時間の期間にわたって１日３回、飼料中に、少なくとも１４日間連続で投与される際のＺＳ−９の潜在的な経口毒性を評価するためにビーグル犬において行った。主試験において、ＺＳ−９を３／匹／性別／用量に、０（対照）、３２５、６５０、または１３００ｍｇ／ｋｇ／用量の投与量で投与した。回復試験に割り当てるさらなる２／匹／性別／用量が、０または１３００ｍｇ／ｋｇ／用量を主試験の動物と同時に受け、さらに１０日間無処置で保持された。１．１２７４の補正係数を、ＺＳ−９を水含有量に対して補正するために使用した。用量記録を、用量投与の正確性を確認するために使用した。
【００９０】
順化期間（−７日目〜−１日目）中に、イヌを、３回分の湿潤イヌ用試料を６時間間隔で食べるように訓練した。処置中に、必要量の検査品（最も最近記録された体重に基づく）を約１００ｇの湿潤イヌ用試料と混合し、イヌに６時間間隔で提供した。最終の１日用量の消費後、追加の乾燥飼料を与えた。各イヌは、同一量の湿潤イヌ用飼料を受けた。到着時、および−２、−１、６、１３、および２０日目に体重を記録した。順化、処置、および回復期間中に、臨床観察を１日２回行なった。処置期間中に、湿潤および乾燥飼料の消費を毎日測定した。血清化学、血液学、凝固および尿検査パラメーターの分析のための血液および尿の試料を、試験前（−１日目）および１３日目に採取した。眼科検査を試験前（−６／７日目）および７日目（雌）または８日目（雄）に行なった。心電図評価を試験前（−１日目）および１１日目に行なった。試験終了時（１４日目−主試験および２４日目−回復試験）に、解剖検査を行ない、プロトコルに明記された臓器重量を秤量し、選択された組織を顕微鏡検査した。
【００９１】
３２５、６５０、および１３００ｍｇのＺＳ−９／ｋｇ／用量、飼料と共に１日３回、６時間間隔で１２時間の期間にわたって１４日間の経口投与は、良好に耐容された。臨床兆候は、３２５ｍｇ／ｋｇ／用量のいくつかのイヌ、および≧６５０ｍｇ／ｋｇ／用量を受ける全ての動物の糞便中における、処置の第２の週の、検査品であると推定される白色物質の観察に限定された。体重、体重変化、飼料消費、血液学および凝固パラメーター、または眼底検査およびＥＣＧ評価には副作用がなかった。
【００９２】
ＺＳ−９の投与に関連する肉眼的所見はなかった。顕微鏡的に見ると、処置された動物の腎臓内に最小から軽度の限局性および／または多発性の炎症が観察されたが、対照動物内にはなかった。この病変は６５０および１３００ｍｇ／ｋｇで類似の発生率および重症度を有し、３２５ｍｇ／ｋｇではより低い頻度および重症度であった。いくつかのイヌにおいて炎症は両側性よりむしろ片側性であり、いくつかの例において膀胱および尿管の起点における炎症と関連付けられた。これらの観察を共に解釈すると、ＺＳ−９処置されたイヌの尿組成物における変化などの直接的腎傷害以外の要因が、これらの組織内に微生物は観察されなかったものの、亜臨床尿路感染症に対する増大した感受性をもたらした可能性があることを示唆する。回復動物において、炎症は雌において完全に消散し、雄において部分的に消散し、炎症の原因が何であったとしてもそれは投与の停止後に回復可能であったことを示唆する。
ＺＳ−９処置されたビーグル犬において観察された混合白血球性炎症の上昇した発生率を以下に要約する。
【表３】
2015529640.tif 000005
【００９３】
最小急性膀胱炎および未知結晶は、以下に要約されるように、６５０ｍｇ／ｋｇ／用量で投与された雌の腎盂および尿中にもまた観察された。
【表４】
2015529640.tif 000006
【００９４】
結晶は２または４群の雌において、または任意のＺＳ−９処置された雄において特定されなかった。
【００９５】
両試験において、対照と比較して尿ｐＨが上昇したことが指摘され、尿ｐＨ、および／または尿組成物における変化が尿の溶質溶解性に影響を与え、尿路刺激および／または尿路感染症（ＵＴＩ）に対する増大した感受性を引き起こす結晶形成をもたらしたと推定された。
【００９６】
検査品の粒子径プロファイルおよび不溶解性と合わせて、これらの尿結晶（細長い尖ったクラスター）の記載は、これらの結晶がＺＳ−９である可能性を非常に少なくする。
【実施例１１】
【００９７】
ＺＳ−９の結晶を調製し、「未スクリーニングＺＳ−９」と指定する。実施例１０の手順に係るスクリーニングをＺＳ−９結晶の試料に実施し、スクリーニングされた試料を「ＺＳ−９＞５μｍ」と指定する。ＺＳ−９の結晶の別の試料が、以上の実施例６の手順に係るイオン交換を受け、その後実施例１０の手順に従ってスクリーニングする。結果として生じたＨ−ＺＳ−９の結晶を「ＺＳ−９＋＞５μｍ」と指定する。
【００９８】
粒子径および粒子形態の尿ｐＨおよび尿中の結晶の存在への影響を示すために、以下の１４日間の試験を計画する。以上の化合物を、ビーグル犬に湿潤イヌ用飼料と混合することによって経口投与する。この投与計画を、１日３回、６時間間隔で１２時間の期間にわたって以下の方法で投与する。
【表５】
2015529640.tif 000007
【００９９】
以下の表に、観察、毒性動態評価、実験室検査（血液学、尿検査）、および最終手順を概説する。
【表６】
2015529640.tif 000008
【０１００】
これらの試験は、本発明のＺＳが高カリウム血症の治療に特に適することを示す。
【実施例１２】
【０１０１】
ＺＳ−９結晶を、標準的な５−Ｇ晶析槽内で反応によって調製した。
【０１０２】
反応体を以下のように調製した。２２Ｌのモートンフラスコに頭上撹拌器、熱電対、および平衡添加漏斗を備えつけた。フラスコに脱イオン水（３．２５Ｌ）を装填した。約１００ｒｐｍで撹拌を開始し、水酸化ナトリウム（１０９１ｇのＮａＯＨ）をフラスコに添加した。フラスコ内容物は水酸化ナトリウムが溶解するにつれて発熱した。溶液を撹拌し、３４℃未満に冷却した。ケイ酸ナトリウム溶液（５６７２．７ｇ）を添加した。この溶液に、酢酸ジルコニウム溶液（３３０９．５ｇ）を４３分間にわたって添加した。結果として生じた懸濁液をさらに２２分間撹拌した。ＺＳ−９の種結晶（２２３．８ｇ）を反応槽に添加し、約１７分間撹拌した。
【０１０３】
混合物を、５−Ｇ  Ｐａｒｒ圧力槽に、脱イオン水（０．５Ｌ）の補助によって移動した。この槽は、平滑な壁および標準的な撹拌器を有した。この反応器には冷却コイルが存在しなかった。槽を密閉し、反応混合物を約２７５〜３２５ｒｐｍで撹拌し、１８５＋／−１０℃まで４時間にわたって加熱し、その後１８４〜１８６℃に保持し、７２時間ソーキングした。最後に、その後反応体を８０℃まで１２．６時間にわたって冷却した。結果として生じた白色固体を脱イオン水（１８Ｌ）の補助によって濾過した。溶出濾過液のｐＨが１１未満（９．７３）になるまで、固体を脱イオン水（１２５Ｌ）で洗浄した。湿潤ケーキを真空内（２５インチＨｇ）で、４８時間、９５〜１０５℃で乾燥させて、２５７７．９ｇ（１０７．１％）のＺＳ−９を白色固体として生成した。
【０１０４】
この実施例内で取得されたＺＳ−９のＸＲＤプロットを図１０に示す。この材料のＦＴＩＲプロットを図１１に示す。これらのＸＲＤおよびＦＴＩＲスペクトルは、典型的にＺＳ−１１結晶形態に関連付けられる吸収ピークの存在によって特徴付けられる。さらに、ＺＳ−９に関連付けられるピークは結晶不純物（たとえば、ＺＳ−９組成物中のＺＳ−１１結晶の存在）が原因である有意な拡散を示す。例えば、ＦＴＩＲスペクトルは７６４および９５５ｃｍ−１付近に有意な吸収を示す。この実施例のＸＲＤプロットは、７．５、３２、および４２．５の２−シータ値で、有意なノイズおよび不明瞭なピークを示す。
【実施例１３】
【０１０５】
高容量ＺＳ−９結晶を以下の代表例に従って調製した。
【０１０６】
反応体を以下のように調製した。２２Ｌのモートンフラスコに頭上撹拌器、熱電対、および平衡添加漏斗を備えつけた。フラスコに脱イオン水（８，６００ｇ、４７７．３７モル）を装填した。約１４５〜１５０ｒｐｍで撹拌を開始し、水酸化ナトリウム（６６１．０ｇ、１６．５３モルのＮａＯＨ、８．２６モルのＮａ２０）をフラスコに添加した。フラスコ内容物は、水酸化ナトリウムが溶解するにつれて２４℃から４０℃まで３分間の期間にわたって発熱した。初期発熱を低下することを可能にするために、溶液を１時間撹拌した。ケイ酸ナトリウム溶液（５，０１７ｇ、２２．５３モルのＳＯ２、８．６７モルのＮａ２０）を添加した。この溶液に、添加漏斗の手段によって酢酸ジルコニウム溶液（２，０８０ｇ、３．７６モルのＺｒ０２）を３０分間にわたって添加した。結果として生じた懸濁液をさらに３０分間撹拌した。
【０１０７】
混合物を、５−Ｇ  Ｐａｒｒ圧力槽モデル４５５５に、脱イオン水（５００ｇ、２７．７５モル）の補助によって移動した。反応器に、反応器内に撹拌器に隣接したバッフル状構造を提供するために、サーペンタイン構造を有する冷却コイルを取り付けた。それはこの反応において単に撹拌機に隣接したバッフル状構造を提供するために使用されるので、冷却コイルに熱交換液を装填しなかった。
【０１０８】
槽を密閉し、反応混合物を約２３０〜２３５ｒｐｍで撹拌し、２１℃から１４０〜１４５℃まで７．５時間にわたって加熱し、１４０〜１４５℃で１０．５時間保持し、その後２９５〜３００ｐｓｉの最大圧力が取得される２１０〜２１５℃まで６．５時間にわたって加熱し、その後２１０〜２１５℃に４１．５時間保持した。後に、反応器を４５℃まで４．５時間にわたって冷却した。結果として生じた白色固体を脱イオン水（１．０ＫＧ）の補助によって濾過した。溶出濾液のｐＨが１１未満（１０．５４）になるまで、固体を脱イオン水（４０Ｌ）で洗浄した。湿潤ケーキの代表部分を真空内（２５インチＨｇ）で、一晩、１００℃で乾燥させて、１，３７６ｇ（８７．１％）のＺＳ−９を白色固体として生成した。
【０１０９】
取得されたＺＳ−９のＸＲＤプロットを図１２に示す。この材料のＦＴＩＲプロットを図１３に示す。これらのＸＲＤおよびＦＴＩＲスペクトルは、実施例１２（図１０〜１１）のものと比較すると、拡散していない明確な輪郭をもつピーク、およびＺＳ−９以外の結晶形態に関連付けられるピーク（例えば、ＺＳ−１１のピーク）の欠如を示した。この実施例は、反応器内のバッフル状構造の存在が、このようにして取得される結晶の品質をいかに劇的かつ予想外に改善するかを説明する。理論に拘束されるものではないが、本発明者は、固体（すなわち結晶）を引き上げるバッフルが添加乱流を提供し、結晶のより均一な懸濁液を、反応槽内で反応進行中にもたらすと理解する。この改善された懸濁液は、所望の結晶形態へのより完全な反応を可能にし、最終生成物中のＺＳの不要な結晶形態の存在を低下させる。
【実施例１４】
【０１１０】
ＺＳ（ＺＳ−９）のカリウム交換容量（ＫＥＣ）を以下のプロトコルに従って決定した。
【０１１１】
この試験方法は、勾配溶媒導入および陽イオン交換検出が可能なＨＰＬＣを使用した。カラムは、ＩｏｎＰａｃ  ＣＳ１２Ａ、Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ（２×２５０ｍｍ）であった。流速は、約８分間の実行時間で０．５ｍＬ／分であった。カラム温度を３５℃に設定した。注入体積は１０μＬであり、ニードル洗浄液は２５０μＬであった。ポンプをイソクラティックモードで稼動させ、溶媒はＤＩ水であった。
【０１１２】
これを１００μＬのプラスチックメスフラスコに移動される、約３８３ｍｇの塩化カリウム（ＡＣＳグレード）の重量を正確に秤量し、記録することによって、標準原液を調製した。材料を希釈剤で溶解し、規定の体積に希釈し、続いて混合した。標準原液は、２０００ｐｐｍ（２ｍｇ／ｍＬ）のＫ＋濃度を有した。約１１２ｍｇのＺＳ−９を正確に秤量し、記録し、２０ｍＬのプラスチックバイアルへ移動することによって、試料を調製した。２０．０ｍＬの２０００ｐｐｍカリウム標準原液を、ピペットでバイアルに入れ、容器を閉じた。試料バイアルを手首運動型振盪機上に設置し、少なくとも２時間、しかし４時間以下で振盪した。試料調製溶液を、０．４５ｐｍ  ＰＴＦＥフィルターを通してプラスチック容器内へ濾過した。７５０ｐＬの試料溶液を１００ｍＬのプラスチックメスフラスコへ移動した。試料をＤＩ水で規定の体積に希釈し、混合した。初期Ｋ＋濃度は１５ｐｐｍ（１５μｇ／ｍＬ）であった。
【０１１３】
試料をＨＰＬＣに注入した。図１４はブランク溶液のクロマトグラムの例を示す。図１５はアッセイ標準溶液のクロマトグラムの例を示す。図１６は例示的な試料のクロマトグラムを示す。カリウム交換容量が、以下の式を使用して算出された。
【数１】
2015529640.tif 000009
ＫＥＣは、ｍｅｑ／ｇでのカリウム交換容量である。カリウムの初期濃度（ｐｐｍ）がＩＣである。最終カリウムの最終濃度（ｐｐｍ）がＦＣである。当量（原子重量／原子価）がＥｑ  ｗｔ．である。試料調製中の標準の体積（Ｌ）がＶである。試料調製に使用されるＺＳ−９の重量（ｍｇ）がＷｔｓｐｌである。水含有量（ＬＯＤ）パーセント（％）が％ ｗａｔｅｒである。
【０１１４】
実施例１２の手順に従って、すなわちバッフル（たとえば、内部冷却コイル構造）なしの反応器内で生産されたＺＳ−９の３つの試料を、カリウム交換容量（ＫＥＣ）について上記の手順に従って試験した。同様に、実施例１３に従って、バッフルとして役立つ冷却コイルを有する反応器内で生産されたＺＳ−９の３つの試料を、この手順に従って試験した。以下の表３の結果は、実施例１３の手順および晶析槽内のバッフルの存在がカリウム交換容量における劇的な増大をもたらしたことを示す。
【表７】
2015529640.tif 000010
【実施例１５】
【０１１５】
バッフル状構造を反応器内に提供するための内部冷却コイルの使用は、より大きい反応器は冷却コイルを容易に取り付けることができず、典型的に利用されないため、約５ガロンの小さな反応器にのみ実現可能である。
【０１１６】
本発明者は、高純度、高ＫＥＣのＺＳ−９結晶の、より大規模な生産のための反応器を設計した。大規模の反応器は、典型的に反応室内に吊り下げたコイルよりむしろ反応チャンバーへの熱伝達を達成するためのジャケットを利用する。従来の２００Ｌ反応器１００を、図１７に示す。反応器１００は、平滑な壁、および反応室の中心内へ伸びる攪拌器１０１を有する。反応器１００は、サーモウェル１０２および底部排出弁１０３をもまた有する。本発明者は、撹拌機２０１、サールウェル２０２、および底部排出弁２０３をまた有する、改善された反応器２００、図１８、を設計した。改善された反応器２００は、撹拌機２０１との組み合わせで結晶の有意な引き上げおよび懸濁液を反応中に提供し、高純度、高ＫＥＣのＺＳ−９結晶を作成する、バッフル構造２０４をその側壁上に有する。改善された反応器は、バッフル様構造物２０４に加えて、結晶化中の反応温度を制御するための冷却または加熱ジャケットをもまた含み得る。例示的および非限定的なバッフル設計の詳細を図１９に示す。好適には、反応器は少なくとも２０Ｌ、より好適には２００Ｌまたはそれ以上、または２００Ｌ〜３０，０００Ｌの範囲内の容積を有する。
【実施例１６】
【０１１７】
本明細書に開示される微多孔性ＺＳ組成物は、高カリウム血症の治療中に、有意な量のカルシウムを患者の身体から吸収することが発見された。この実施例において、実施例１〜９および１２〜１３の実施例の組成物を、高カリウム血症の治療をされる高カルシウム血症患者に投与する。これらの組成物の、高カリウム血症を罹患する高カルシウム血症患者への投与は、患者内のカリウムおよびカルシウム値の両方を低下させる。
【実施例１７】
【０１１８】
実施例１〜９および１２〜１３の組成物を、組成物をカルシウム、マグネシウム、またはカルシウムおよびマグネシウムの両方の混合物で処置するようにさらに処理する。実施例１〜９および１２〜１３のＺＳの結晶を取得する。その後結晶を、カルシウムイオン、マグネシウムイオン、またはカルシウムおよびマグネシウムの両方を、１０〜１００ｐｐｍの間の濃度で含有する溶液と、結晶を接触させることによってイオン交換工程に供する。結果として得られるＺＳ組成物は、過剰カルシウムの吸収を回避しながら、カリウムを吸収するのに効果的である。
【実施例１８】
【０１１９】
ＺＳ結晶を、３０ｐｐｍ、４５ｐｐｍ、および６０ｐｐｍのカルシウム濃度を有するカルシウム溶液と接触させる。飽和前に各濃度の基線値を決定することに加えて、カルシウム摂取量を各濃度に対して飽和段階後に決定する。ＺＳ結晶が飽和した後、上清を引き離し、等しい体積のＵＳＰグレード水と置換し、２０分間攪拌する。この段階を２回実施する。第２の洗浄段階の完了後、水を除去し、試料を３０００ｒｐｍで５分間遠心分離する。その後、ＺＳ結晶試料を７５℃のオーブンに乾燥するまで約２時間設置する。試料が乾燥した後、それらを実施例１４のように調製して、カリウム交換容量を決定する。非結合カルシウムの量もまた決定する。
【実施例１９】
【０１２０】
ＺＳ結晶を、マグネシウムを３０ｐｐｍ、４５ｐｐｍ、および６０ｐｐｍの濃度で有するマグネシウム溶液と接触させる。飽和前に各濃度の基線値を決定することに加えて、カルシウム摂取量を各濃度に対して飽和段階後に決定する。ＺＳ結晶が飽和した後、上清を引き離し、等しい体積のＵＳＰグレード水と置換し、２０分間攪拌する。この段階を２回実施する。第２の洗浄段階の完了後、水を除去し、試料を３０００ｒｐｍで５分間遠心分離する。その後、ＺＳ結晶試料を７５℃のオーブンに乾燥するまで約２時間設置する。試料が乾燥した後、それらを実施例１４のように調製して、カリウム交換容量を決定する。非結合マグネシウムの量もまた決定する。
【実施例２０】
【０１２１】
ＺＳ結晶を、溶液が３０ｐｐｍ、４５ｐｐｍ、および６０ｐｐｍの最終カルシウムおよびマグネシウム濃度を有する、カルシウムおよびマグネシウムの両方を含有する溶液（１：１０〜１０：１の範囲の割合で）と接触させる。飽和前に各濃度の基線値を決定することに加えて、カルシウム摂取量を各濃度に対して飽和段階後に決定する。ＺＳ結晶が飽和した後、上清を引き離し、等しい体積のＵＳＰグレード水と置換し、２０分間攪拌する。この段階を２回実施する。第２の洗浄段階の完了後、水を除去し、試料を３０００ｒｐｍで５分間遠心分離する。その後、ＺＳ結晶試料を７５℃のオーブンに乾燥するまで約２時間設置する。試料が乾燥した後、それらを実施例１４のように調製して、カリウム交換容量を決定する。非結合カルシウムおよびマグネシウムの量もまた決定する。
【実施例２１】
【０１２２】
実施例１〜９および１２〜１３のＺＳ結晶を、高カルシウム血症患者に高カリウム血症を治療するために投与する。これらの組成物は、患者内のカルシウムおよびカリウムの値を低下させる。
【０１２３】
本発明の他の実施形態および使用は、本明細書の検討および本明細書に開示される発明の実践から、当業者に明らかになるであろう。全ての米国および外国特許、ならびに特許出願を含む本明細書に引用される全ての参考文献はここに、明確におよび全体的に本明細書に参照によって組み込まれる。本明細書および実施例は例示的なものとしてのみ考慮されることが意図され、本発明の真の範囲および精神は以下の特許請求の範囲によって示される。
【図１】
2015529640.tif 000011
【図２】
2015529640.tif 000012
【図３】
2015529640.tif 000013
【図４】
2015529640.tif 000014
【図５】
2015529640.tif 000015
【図６】
2015529640.tif 000016
【図７】
2015529640.tif 000017
【図８】
2015529640.tif 000018
【図９】
2015529640.tif 000019
【図１０】
2015529640.tif 000020
【図１１】
2015529640.tif 000021
【図１２】
2015529640.tif 000022
【図１３】
2015529640.tif 000023
【図１４】
2015529640.tif 000024
【図１５】
2015529640.tif 000025
【図１６】
2015529640.tif 000026
【図１７】
2015529640.tif 000027
【図１８】
2015529640.tif 000028
【図１９】
2015529640.tif 000029
【国際調査報告】
2015529640.tif 000030
2015529640.tif 000031