(57)【要約】  本発明の主題は、式（Ｉ）のトラボプロストの調製方法であって、式（ＩＩ）の遊離酸を、ａ）２−クロロ−1，３−ジメチルイミダゾリニウムクロリド（ＤＭＣ）で活性化させ、生じた活性化カルボン酸中間体をイソプロピルアルコールと反応させる、またはｂ）アルキルハロホルメートと反応させ、生じた混合無水物をイソプロピルアルコールと反応させる、またはｃ）直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−８ジアルキルジカルボネートで活性化させ、無水マグネシウム塩の存在下で、イソプロパノールと反応させることを特徴とする、調製方法。2015535533.tif 000013
2015535533.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2015535533.tif 000009
のトラボプロストを調製するための方法であって、
式（ＩＩ）の遊離酸を、
【化２】
2015535533.tif 000010
ａ）２−クロロ−1，３−ジメチルイミダゾリニウムクロリド（ＤＭＣ）で活性化させ、生じた活性化されたカルボン酸中間体を、活性化されていてもよいイソプロピルアルコールと反応させる、または
ｂ）直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−6アルキルハロホルメートで活性化させ、生じた混合無水物を、活性化されていてもよいイソプロピルアルコールと反応させる、または
ｃ）直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−８ジアルキルジカルボネートで活性化させ、無水マグネシウム塩の存在下で、活性化されていてもよいイソプロパノールと反応させる、
ことを特徴とする、方法。
【請求項２】
一般式（ＩＩＩ）
【化３】
2015535533.tif 000011
［式中、置換基の意味は以下の通りである：
点線の結合が、単結合または二重結合であってもよく、各々、５，６位および１３，１４位における二重結合の場合には、シスまたはトランス配置であってもよく、
ＱおよびＺがヒドロキシル基を表し、
Ｒ１が直鎖または分岐鎖Ｃ１−１０アルキル基を表し、
Ｒ３が直鎖もしくは分岐鎖、飽和もしくは不飽和Ｃ４−６炭化水素基、またはＣ４−１０アルキルシクロアルキルもしくはシクロアルキル基またはフェニル、Ｃ７−１０アルキルアリールもしくはヘタアリール基（場合によってアルキル基、ハロゲン原子もしくはトリフルオロメチル基で置換されている）を表し、
Ｙが（ＣＨ２）ｎ基またはＯもしくはＳ原子を意味し、および
ｎが０〜３である］
のプロスタグランジンエステルを調製するための方法であって、
一般式（ＩＶ）：
【化４】
2015535533.tif 000012
［式中、点線、Ｑ、Ｚ、Ｒ３、Ｙおよびｎの意味は上記の通りである］
の酸を、
ａ）２−クロロ−1，３−ジメチルイミダゾリニウムクロリド（ＤＭＣ）で活性化させ、生じた活性化カルボン酸中間体を、塩基の存在下で、活性化されていてもよい一般式Ｒ１ＯＨ［Ｒ１の意味は上記の通りである］のアルコールと反応させる、または
ｂ）直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−6アルキルハロホルメートで活性化させ、生じた混合無水物を、場合による一般式Ｒ１ＯＨ［Ｒ１の意味は上記の通りである］のアルコールと反応させる、または
ｃ）直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−８ジアルキルジカルボネートで活性化させ、次いで無水マグネシウム塩の存在下で、活性化されていてもよい一般式Ｒ１ＯＨ［Ｒ１の意味は上記の通りである］のアルコールと反応させる、
ことを特徴とする、方法。
【請求項３】
ａにおける活性化カルボン酸中間体の調製が、極性非プロトン性溶媒、芳香族溶媒、ハロゲン化溶媒、エステル型溶媒もしくはエーテル型溶媒または適切なアルコール溶媒の存在下で行われることを特徴とする、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
ｂにおける活性化混合無水物の中間体の調製が、極性非プロトン性溶媒、芳香族溶媒、ハロゲン化溶媒、エステル型溶媒もしくはエーテル型溶媒または適切なアルコール溶媒の存在下で行われることを特徴とする、請求項１または２に記載の方法。
【請求項５】
ｃにける活性化カルボン酸中間体の調製が、極性非プロトン性溶媒、芳香族溶媒、ハロゲン化溶媒、エステル型溶媒もしくはエーテル型溶媒の存在下で行われることを特徴とする、請求項１または２に記載の方法。
【請求項６】
イソプロピルアルコールが、溶媒として使用されることを特徴とする、請求項３または４に記載の方法。
【請求項７】
アセトニトリルが、溶媒として使用されることを特徴とする、請求項５に記載の方法。
【請求項８】
ａにおける活性化カルボン酸誘導体が、０〜８０℃の間の温度で、好ましくは０℃で生成されることを特徴とする、請求項１または２に記載の方法。
【請求項９】
ｂにおける活性化混合無水物が、−１０〜４０℃の温度、好ましくは室温で生成されることを特徴とする、請求項１または２に記載の方法。
【請求項１０】
ｃにおける活性化カルボン酸誘導体が、０〜８０℃の間の温度で、好ましくは２５℃で生成されることを特徴とする、請求項１または２に記載の方法。
【請求項１１】
アルコールに関しては、活性化されているアルコールが使用されることを特徴とする、請求項１または２に記載の方法。
【請求項１２】
アルコール成分が、金属アルコレートで活性化されることを特徴とする、請求項１１に記載の方法。  
【請求項１３】
金属アルコレートに関しては、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドが使用されることを特徴とする、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
方式ｃ）における無水マグネシウム塩として、塩化マグネシウムが使用されることを特徴とする、請求項１または２に記載の方法。
【請求項１５】
方式ｃ）における活性化が、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネートを使用して行われることを特徴とする、請求項１または２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の主題は、トラボプロストを調製するための新規な方法である。
【背景技術】
【０００２】
式（Ｉ）
【０００３】
【化１】
2015535533.tif 000003
のトラボプロストは、緑内障および高眼圧の治療に用いられる公知のプロスタグランジン誘導体である（ＥＰ０６３９５６３Ａ）。
【０００４】
トラボプロストの公知の調製方法（ＥＰ２１４３７１２Ａ、ＷＯ２０１１０４６５６９、ＵＳ７１６６７３０）において、エステル基は、強塩基の存在下、遊離酸と、例えばハロゲン化アルキルまたはアルキル硫酸塩のような活性アルキル誘導体との反応によって生成される。
【０００５】
強塩基として、とりわけ、炭酸カリウム、炭酸セシウム、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンが用いられる。炭酸セシウムを使用すると反応はセシウム塩を経て進行する。溶媒として、該方法には通常ジメチルホルムアミドが用いられる。該方法の不利益は、ハロゲン化アルキルまたはアルキル硫酸塩が毒性であることにあり、従ってそれらの使用は、高い安全性と環境リスクのため回避されるべきである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】欧州特許第０６３９５６３号明細書
【特許文献２】欧州特許出願公開第２１４３７１２号明細書
【特許文献３】国際公開第２０１１／０４６５６９号
【特許文献４】米国特許第７１６６７３０号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の目的は、公知の合成経路の欠点を回避しながらトラボプロストの新規な調製法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明による方法において、式（Ｉ）のトラボプロストは、式（ＩＩ）
【０００９】
【化２】
2015535533.tif 000004
の遊離酸（「トラボプロスト酸」）を、
ａ）２−クロロ−1，３−ジメチルイミダゾリニウムクロリド（ＤＭＣ）で活性化させ、生じた活性化カルボン酸中間体をイソプロピルアルコールと反応させる、または
ｂ）直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−6アルキルハロホルメートで活性化させ、生じた混合無水物をイソプロピルアルコールと反応させる、または
ｃ）直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−８ジアルキルジカルボネートで活性化させ、無水マグネシウム塩の存在下で、イソプロピルアルコールと反応させる、
手段で調製することができる。
【００１０】
本発明によれば、反応を促進するためにアルコール成分のイソプロピルアルコールを活性化することもできる。アルコール成分の活性化は金属アルコレートで行うことができ、金属アルコレートとして、例えばカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを使用することができる。
【００１１】
本発明による方式ａ）およびｂ）において、ジメチルホルムアミドの代わりに、極性非プロトン性溶媒、芳香族溶媒、ハロゲン化溶媒、エステル型溶媒もしくはエーテル型溶媒、好ましくは適切なアルコールを溶媒として使用することができ、方式ｃ）においては、アセトニトリルを溶媒として使用することができる。
【００１２】
イソプロピルエステルを生成するため、文献から公知の毒性のあるハロゲン化アルキル試薬の代わりに、本発明による方法では試薬としてアルコールそれ自体を使用し、使用される活性化剤も毒性ではない。
【００１３】
方式ａ）による全合成は図１に示される。
【００１４】
【化３】
2015535533.tif 000005
【００１５】
方式ｂ）による全合成は図２に示される。
【００１６】
【化４】
2015535533.tif 000006
【００１７】
本発明の別の主題は、一般式（ＩＩＩ）
【００１８】
【化５】
2015535533.tif 000007
のプロスタグランジンエステルの調製方法であり、
式中、置換基の意味は以下の通りである：
点線の結合が単結合または二重結合であってもよく、各々、５，６位および１３，１４位における二重結合の場合には、シスまたはトランス配置であってもよく、
ＱおよびＺがヒドロキシル基を表し、
Ｒ１が直鎖または分岐鎖Ｃ１−１０アルキル基を表し、
Ｒ３が直鎖もしくは分岐鎖、飽和もしくは不飽和Ｃ４−６炭化水素基、またはＣ４−１０アルキルシクロアルキルもしくはシクロアルキル基、またはフェニル、Ｃ７−１０アルキルアリールもしくはヘタアリール基（場合によってアルキル基、ハロゲン原子もしくはトリフルオロメチル基で置換されている）を表し、
Ｙが（ＣＨ２）ｎ基、またはＯもしくはＳ原子を意味し、および
ｎが０〜３である。
【００１９】
一般式（ＩＩＩ）のプロスタグランジンエステルは、一般式（ＩＶ）
【００２０】
【化６】
2015535533.tif 000008
［式中、点線、Ｑ、Ｚ、Ｒ３、Ｙおよびｎの意味は上記の通りである］
の酸を、
ａ）２−クロロ−1，３−ジメチルイミダゾリニウムクロリド（ＤＭＣ）で活性化させ、生じた活性化カルボン酸中間体を一般式Ｒ１ＯＨ［Ｒ１の意味は上記の通りである］のアルコールと反応させる、または
ｂ）直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−6アルキルハロホルメートと反応させ、生じた混合無水物を一般式Ｒ１ＯＨ［Ｒ１の意味は上記の通りである］のアルコールと反応させる、または
ｃ）直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−８ジアルキルジカルボネートで活性化させ、次いで無水マグネシウム塩の存在下で、一般式Ｒ１ＯＨ［Ｒ１の意味は上記の通りである］のアルコールと反応させる、
手段で調製することができる。
【００２１】
式（ＩＩ）のトラボプロスト酸および一般式（ＩＶ）のプロスタグランジン酸、例えばラタノプロスト酸は、９，１１位および１５位にエステル化が可能である遊離第二級ヒドロキシル基を含み、それらの保護がエステル化反応の前には必要であるように思われる。
【００２２】
驚くべきことに、本発明による方法において、上記の遊離第二級ヒドロキシル基の保護無しで、分子内および分子間副反応が起きるレベルは低く、イソプロピルエステル（式（Ｉ）)および一般式（ＩＩＩ）の別のエステルが高収率で得られることが見出された。
【００２３】
本発明によれば、アルコール成分も活性化して、反応を促進することができる。アルコール成分の活性化は金属アルコレートで行うことができ、例えば、金属アルコレートとして、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを使用することができる。
【００２４】
本発明による方式ａ）およびｂ）において、極性非プロトン性溶媒、芳香族溶媒、ハロゲン化溶媒、エステル型溶媒もしくはエーテル型溶媒または適切なアルコール、好ましくはイソプロピルアルコールを、方式ｃ）においてはアセトニトリルを溶媒として使用することができる。
【００２５】
アルキルハロホルメートとして直鎖または分枝鎖Ｃ１−６アルキルハロホルメートを使用することができる。イソプロピルクロロホルメートの使用が好ましいが、他のクロロホルメートもしくはブロモホルメートも使用できる。
【００２６】
活性カルボン酸誘導体は、０〜８０℃の間の温度で、好ましくは０℃で有利に生成し、次いで、０〜８０℃の間の温度で、好ましくは７０℃で活性化脂肪族第一級もしくは第二級アルコールと反応させる。
【００２７】
活性混合無水物は、（−）１０〜４０℃の間の温度で、好ましくは室温で生成し、次いで、０〜８０℃の間の温度で、好ましくは７０℃で脂肪族第一級もしくは第二級アルコールと反応させる。
【００２８】
方式ｃ）において、活性カルボン酸誘導体は０〜８０℃の温度で、好ましくは２５℃で生成する。
【００２９】
方式ｃ）において、無水マグネシウム塩として、ハロゲン化マグネシウムを使用することができる。典型的な代表例は塩化マグネシウムである。
【００３０】
本発明による方法の利点は、文献から公知の毒性のあるハロゲン化アルキル試薬の代わりに、イソプロピルエステルの生成に対して、本発明による方法が試薬としてアルコールそれ自体を使用し、使用した活性化剤がいずれも毒性がないことである。一般式（ＩＩＩ）の別のエステル生成の場合に、使用する活性化剤も同様に毒性がない。
【００３１】
さらに本発明の詳細を実施例で説明するが、特許請求の範囲は実施例に限定されない。
【実施例】
【００３２】
［実施例１］
トラボプロスト酸（式（ＩＩ）の化合物）３００ｍｇ（０．６５４ｍｍｏｌ）をイソプロパノール６ｍｌに溶解する。溶液を０℃に冷却する。この温度で攪拌しながら、溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブチレート５９ｍｇ、２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリニウムクロリド（ＤＭＣ）活性化剤１３３ｍｇ（０．７８５ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン２７４μｌ（１．９６３ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を徐々に１時間で７０℃まで加熱し、出発物質が無くなるまで（およそ１時間）、その温度で攪拌する。反応をＴＬＣで追跡する。
【００３３】
仕上げ処理
反応混合物をイソプロピルアセテートおよび１ＭのＮａＨＳＯ４溶液の混合物に注ぐ。相を分離し、水相をイソプロピルアセテートで２度洗浄する。合わせた有機相を１ＭのＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、次いで水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で留去する。トラボプロスト（式（Ｉ）の化合物）粗生成物２８９ｍｇ（０．５７７ｍｍｏｌ）が得られる。収率８８％。
【００３４】
トラボプロスト粗生成物を、トルエン−アセトン溶離液を用いてシリカゲルクロマトグラフィーで精製する。
【００３５】
［実施例２］
トラボプロスト酸（式（ＩＩ）の化合物）３００ｍｇ（０．６５４ｍｍｏｌ）をイソプロパノール６ｍｌに溶解する。室温で攪拌しながら、溶液に、トリエチルアミン１８２μｌ（１．３０９ｍｍｏｌ）およびトルエン中１Ｍのイソプロピルクロロホルメート溶液９８２μｌ（０．９８２ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を２０〜２５℃で３０分間攪拌し、次いで−１０±１０℃に冷却し、イソプロパノール２ｍｌ中のカリウムｔｅｒｔ−ブチレート３７ｍｇ（０．３２７ｍｍｏｌ）溶液を反応混合物に添加する。反応混合物をその温度で１時間攪拌し、次いで徐々に１時間で７０℃まで加熱し、出発物質が無くなるまで（およそ１時間）、その温度で攪拌する。反応をＴＬＣで追跡する。
【００３６】
仕上げ処理
反応混合物をイソプロピルアセテートおよび１ＭのＮａＨＳＯ４溶液の混合物に注ぐ。相を分離し、水相をイソプロピルアセテートで２度洗浄する。合わせた有機相を１ＭのＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、次いで水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で留去する。トラボプロスト（式（Ｉ）の化合物）粗生成物２８５ｍｇ（０．５６９ｍｍｏｌ）が得られる。収率８７％。トラボプロスト粗生成物を、ヘキサン−イソプロピルアセテート溶離液を用いてシリカゲルクロマトグラフィーで精製する。
【００３７】
［実施例３］
無水塩化マグネシウム６．３ｍｇ（０．０６６ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート１４３ｍｇ（０．６５４ｍｍｏｌ）およびトラボプロスト酸（式（ＩＩ）の化合物）３００ｍｇ（０．６５４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル１ｍｌ中で攪拌し、次いでイソプロパノール１００ｍｌ（１．３１ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を一晩攪拌する。反応をＴＬＣで追跡する。
【００３８】
仕上げ処理
反応混合物をイソプロピルアセテートおよび１ＭのＮａＨＳＯ４溶液の混合物に注ぐ。相を分離し、水相をイソプロピルアセテートで２度洗浄する。合わせた有機相を１ＭのＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、次いで水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で留去する。トラボプロスト粗生成物２７０ｍｇ（０．５３９ｍｍｏｌ）が得られる。収率８２％。トラボプロスト（式（Ｉ）の化合物）粗生成物を、トルエン−アセトン溶離液を用いてシリカゲルクロマトグラフィーで精製する。
【００３９】
［実施例４］
ラタノプロスト酸（式（ＩＶ)の化合物、ここで、ＱとＺはヒドロキシル基およびＲ３はベンジル官能基ならびに１３，１４位に二重結合がない）２５５．２ｍｇ（０．６５４ｍｍｏｌ）をイソプロパノール６ｍｌに溶解する。溶液を０℃に冷却する。この温度で攪拌しながら、溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブチレート５９ｍｇ、２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリニウムクロリド（ＤＭＣ）活性化剤１３３ｍｇ（０．７８５ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン２７４μｌ（１．９６３ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を徐々に１時間で７０℃まで加熱し、出発物質が無くなるまで（およそ１時間）、その温度で攪拌する。反応をＴＬＣで追跡する。
【００４０】
仕上げ処理
反応混合物をイソプロピルアセテートおよび１ＭのＮａＨＳＯ４溶液の混合物に注ぐ。相を分離し、水相をイソプロピルアセテートで２度洗浄する。合わせた有機相を１ＭのＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、次いで水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で留去する。ラタノプロスト粗生成物２３０ｍｇ（０．５３２ｍｍｏｌ）が得られる。収率８１．３％。
【００４１】
ラタノプロスト粗生成物を、ジイソプロピルエーテル−アセトン溶離液を用いてシリカゲルクロマトグラフィーで精製する。
【国際調査報告】
2015535533.tif 000014
2015535533.tif 000015