(57)【要約】本発明は、特定の化合物及びそれらを含む薬学的組成物についての新規な医療的使用に関する。本発明は、ＡＳＤ、特に自閉症の処置に使用するためのｍＧｌｕ２／３ネガティブアロステリックモジュレーターである化合物に関する。別の局面において、本発明は、本発明に記載の化合物及び薬学的に許容される担体を含むＡＳＤの処置に使用するための薬学的組成物に関する。
2015534993.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
中枢神経系における過度なｍＧｌｕ２／３レセプターの活性化をもたらし、及び／又はｍＧｌｕ２／３レセプター活性化のネガティブアロステリックモジュレーションによって修正され得る、神経発達異常によって引き起こされる中枢神経系の容態の処置、予防及び／又は進行の遅延のためのｍＧｌｕ２／３のネガティブアロステリックモジュレーターの使用。
【請求項２】
皮質及び海馬における過度なｍＧｌｕ２／３の阻害をもたらす神経発達異常によって引き起こされる中枢神経系の容態の予防及び／又は進行の遅延のための、請求項１記載の使用。
【請求項３】
前記の中枢神経系の容態が自閉症スペクトラム障害である、請求項１〜２のいずれか一項記載の使用。
【請求項４】
前記の中枢神経系の容態が自閉症である、請求項１〜３のいずれか一項記載の使用。
【請求項５】
ｍＧｌｕ２／３のネガティブアロステリックモジュレーターが、式（Ｉ）及び式（ＩＩ）
【化６】
2015534993.tif 000020
（式中、
Ｅ及びＪはＮであり、ＧはＣであり、Ｌ又はＭの一方はＮであり、他方はＣＨであるか；
又は、Ｌ及びＧはＮであり、ＥはＣであり、Ｊ及びＭはＣＨであるか；
又は、Ｊ、Ｇ及びＬはＮであり、ＥはＣであり、ＭはＣＨであるか；
又は、Ｅ及びＬはＮであり、Ｊ及びＭはＣＨであり、ＧはＣであり；
Ａは、フェニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、ピリダジン−２−イル、ピリダジン−３−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−５−イル、及びチオフェン−２−イルからなる群より選択され、これらは任意で、１〜４個のＲａによって置換されていてもよく；
Ｂは、イミダゾリル、［１，２，４］オキサジアゾリル、ピロリル、１Ｈ−ピラゾリル、ピリジニル、［１，２，４］トリアゾリル、チアゾリル、ピリミジニル及びチオフェニルからなる群より選択され、その各々は任意でＣ１−６−アルキルによって置換されていてもよく；
Ｃは、任意で置換されていてもよいアリール又は任意で置換されていてもよい５もしくは６員環ヘテロアリールであり、前記置換基は、
ｉ．  ハロ、
ｉｉ．  ニトロ、
ｉｉｉ．  ヒドロキシによって任意で置換されていてもよいＣ１−６−アルキル、
ｉｖ．  ＮＲａａＲｂｂ（Ｒａａ及びＲｂｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル又は（ＣＯ）−Ｃ１−６−アルキルである）、
ｖ．  −Ｓ−Ｃ１−６−アルキル、
ｖｉ．  −（ＳＯ２）−ＯＨ、
ｖｉｉ．  −（ＳＯ２）−Ｃ１−６−アルキル、
ｖｉｉｉ．  −（ＳＯ２）−ＮＲｃｃＲｄｄ（Ｒｃｃ及びＲｄｄは、独立して、
ａ．  Ｈ、
ｂ．  ヒドロキシによって任意で置換されていてもよいＣ１−６−アルキル、
ｃ．  Ｃ１−６−ハロアルキル、
ｄ．  Ｃ１−６−アルコキシ、
ｅ．  Ｃ１−６−アルコキシによって任意で置換されていてもよい−（ＣＯ）Ｃ１−６−アルキル、
ｆ．  −（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＣＨＲｅｅ（ＲｅｅはＨ又はＣＨ２ＯＨであり、ｎは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０である）、
ｇ．  −（ＣＨ２）ｍ−アリール（ｍは１又は２であり、アリールはハロ又はＣ１−６−アルコキシによって任意で置換されていてもよい）、
ｈ．  −（ＣＨ２）ｐ−Ｃ３−６−シクロアルキル（ｐは０又は１である）、
ｉ．  ５又は６員環ヘテロシクロアルキルである）
ｉｘ．  −（ＳＯ２）−ＮＲｆｆＲｇｇ（Ｒｆｆ及びＲｇｇはそれらが付着している窒素原子と一緒に、窒素、酸素、硫黄又はＳＯ２基から選択されたさらなるヘテロ原子を任意で含んでいてもよい４、５又は６員環ヘテロシクロアルキル環を形成し、前記の４、５又は６員環ヘテロシクロアルキル環は、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルキル、任意でヒドロキシによって置換されていてもよいＣ１−６−アルコキシ、及び５又は６員環ヘテロアリールオキシからなる群より選択された置換基によって任意で置換されていてもよい）、
ｘ．  ＮＨＳＯ２−Ｃ１−６−アルキル、及び
ｘｉ．  ＮＨＳＯ２−ＮＲｈｈＲｉｉ（Ｒｈｈ及びＲｉｉは、独立して、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、−（ＣＯ）Ｏ−Ｃ１−６−アルキルであるか、又はＲｈｈ及びＲｉｉはそれらが付着している窒素原子と一緒に、窒素、酸素又は硫黄から選択されたさらなるヘテロ原子を任意で含んでいてもよい４、５又は６員環ヘテロシクロアルキル環を形成し、前記の４、５又は６員環ヘテロシクロアルキル環は、Ｃ１−６−アルキルによって任意で置換されていてもよい）
からなる群より選択され；
Ｒ１は、Ｈ、ハロ、ＣＦ３、ＣＨＦ２又はＣ１−６−アルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ＣＦ３、又はＣＨＦ２であり；
Ｒ３は、Ｈ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ；鎖状Ｃ１〜４−アルキル又はＣ３−４−シクロアルキル（これらは、１〜６個のＦ及び１〜２個のＯＨからなる群より選択された１つ以上の置換基によって任意で置換されていてもよい）であり；
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、任意でヒドロキシによって置換されていてもよいＣ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｃ３−６−シクロアルキルであり；
Ｒ５は、Ｈ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−ハロアルコキシ、Ｃ１−６−アルキル、又はＣ３−６−シクロアルキルであり；
Ｒ６は、ハロゲン、Ｈ、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ１−６−ハロアルコキシであるか、又はＮＲｊｊＲｋｋであり、Ｒｊｊ及びＲｋｋは、独立して、Ｈ、Ｃ３−８−シクロアルキル、アリール、５〜１２個の環原子を有するヘテロアリール、並びに、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ３−８−シクロアルキル、アリール、５〜１２個の環原子を有するヘテロアリール及びＮＲｌｌＲｍｍ（Ｒｌｌ及びＲｍｍは、独立して、Ｈ及びＣ１−６−アルキルからなる群より選択される）からなる群より選択された１つ以上の置換基（群）によって任意で置換されていてもよいＣ１−６−アルキルからなる群より選択されるか；
又は、Ｒｊｊ及びＲｋｋは、それらが付着している窒素原子と一緒に、窒素、酸素又は硫黄から選択されたさらなるヘテロ原子を任意で含んでいてもよい５〜１２個の環原子を含む任意で置換されていてもよいヘテロ環基を形成し、前記ヘテロアリール基は、任意で、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルキル及びＣ１−６−ハロアルキルからなる群より選択された１、２、３、４、又は５個の置換基によって置換されていてもよく；
又は、Ｒ５及びＲ６は、一緒にジオキソ橋を形成し；
Ｒ７は、Ｈ又はハロであり；
Ｒａは、ハロ；ヒドロキシ；シアノ；ＣＦ３；ＮＲｅＲｆ；アミノによって又はヒドロキシによって任意で置換されていてもよいＣ１−６−アルキル；Ｃ１−６−アルコキシ；Ｃ３−４−シクロアルキル；ＣＯ−ＮＲｂＲｃ、ＳＯ２−ＮＲｂＲｃ；又はＳＯ２−Ｒｄであり；
Ｒｂ及びＲｃは同じでも異なっていてもよく、かつ、
ｉ．  Ｈ；
ｉｉ．  以下からなる群より選択された１つ以上の置換基によって任意で置換されていてもよい直鎖状又は分岐状Ｃ１−６−アルキル：
ｉｉｉ．  Ｆ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルコキシ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、アミノ、（Ｃ１−６−アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノ、Ｃ３−６−シクロアルキル、５又は６個の環原子を有するヘテロシクロアルキル、アリール、又は５もしくは６員環ヘテロアリール；
ｉｖ．  Ｃ３−６−シクロアルキル；
ｖ．  アリール；又は
ｖｉ．  ヘテロアリールからなる群より選択されるか；
又はＲｂ及びＲｃは、それらが付着している窒素原子と一緒に、ヒドロキシによって又はＣ１−６−アルキルによって置換されていてもよい４〜６員環のヘテロ環を形成し；
ＲｄはＯＨ又はＣ１−６−アルキルであり；
Ｒｅ及びＲｆは、Ｈ、任意でヒドロキシによって置換されていてもよいＣ１−６−アルキル；−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル；Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキルである）
で示される化合物、並びにその薬学的に許容される塩から選択される、請求項１〜４のいずれか一項記載の使用。
【請求項６】
ｍＧｌｕ２／３のネガティブアロステリックモジュレーターが、式（Ｉ）及び式（ＩＩ）
（式中、
Ｅ及びＪはＮであり、ＧはＣであり、ＬはＮであり、ＭはＣＨであり；
Ａは、フェニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、ピリダジン−２−イル、ピリダジン−３−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−５−イル、及びチオフェン−２−イルからなる群より選択され；
Ｂは、イミダゾリル、［１，２，４］オキサジアゾリル、ピロリル、１Ｈ−ピラゾリル、ピリジニル、［１，２，４］トリアゾリル、チアゾリル、ピリミジニル、及びチオフェニルからなる群より選択され、その各々は任意でＣ１−６−アルキルによって置換されていてもよく；
Ｃは、任意で置換されていてもよいアリールであり、前記置換基は、
ｉ．  ハロ、
ｉｉ．  ニトロ、
ｉｉｉ．  ヒドロキシによって任意で置換されていてもよいＣ１−６−アルキル、
ｉｖ．  ＮＲａａＲｂｂ（Ｒａａ及びＲｂｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル又は（ＣＯ）−Ｃ１−６−アルキルである）、
ｖ．  −Ｓ−Ｃ１−６−アルキル、
ｖｉ．  −（ＳＯ２）−ＯＨ、
ｖｉｉ．  −（ＳＯ２）−Ｃ１−６−アルキル、
ｖｉｉｉ．  −（ＳＯ２）−ＮＲｃｃＲｄｄ（Ｒｃｃ及びＲｄｄは、独立して、
ａ．  Ｈ、
ｂ．  ヒドロキシによって任意で置換されていてもよいＣ１−６−アルキル、
ｃ．  Ｃ１−６−ハロアルキル、
ｄ．  Ｃ１−６−アルコキシ、
ｅ．  Ｃ１−６−アルコキシによって任意で置換されていてもよい−（ＣＯ）Ｃ１−６−アルキルである）
からなる群より選択され、
Ｒ１はＣＦ３であり；
Ｒ２はＨであり；
Ｒ３は、１〜６個のＦ及び１〜２個のＯＨからなる群より選択された１つ以上の置換基によって置換されている鎖状Ｃ１〜４−アルキルであり；
Ｒ４はＣ１−６−アルキルであり；
Ｒ５はＣ１−６−ハロアルキルであり；
Ｒ６はＨであり；
Ｒ７はＨである）
で示される化合物、並びにその薬学的に許容される塩から選択される、請求項１〜５のいずれか一項記載の使用。
【請求項７】
ｍＧｌｕ２／３のネガティブアロステリックモジュレーターが、式（Ｉ）及び式（ＩＩ）
（式中、
Ｅ及びＪはＮであり、ＧはＣであり、ＬはＮであり、ＭはＣＨであり；
Ａはピリジン−２−イルであり；
Ｂはピリジニルであり、
ＣはＳＯ２ＮＨ２によって置換されたフェニルであり；
Ｒ１はＣＦ３であり；
Ｒ２はＨであり；
Ｒ３はＣＦ３であり；
Ｒ４はＣＨ３であり；
Ｒ５はＣＦ３であり；
Ｒ６はＨであり；
Ｒ７はＨである）
で示される化合物、並びにその薬学的に許容される塩から選択される、請求項１〜６のいずれか一項記載の使用。
【請求項８】
ｍＧｌｕ２／３のネガティブアロステリックモジュレーターが、式（Ｉａ）
【化７】
2015534993.tif 000021
で示される化合物又はその薬学的に許容される塩である、請求項１〜７のいずれか一項記載の使用。
【請求項９】
ｍＧｌｕ２／３のネガティブアロステリックモジュレーターが、式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）
【化８】
2015534993.tif 000022
で示される化合物又はその薬学的に許容される塩である、請求項１〜７のいずれか一項記載の使用。
【請求項１０】
被験者に治療有効量の請求項１〜９のいずれか一項記載のｍＧｌｕ２／３のネガティブアロステリックモジュレーターを投与することを含む、このような処置を必要とする被験者における自閉症スペクトラム障害の処置、予防及び／又は進行の遅延のための方法。
【請求項１１】
自閉症スペクトラム障害の処置、予防及び／又は進行の遅延のための薬学的に許容される剤形の請求項１〜９のいずれか一項記載のｍＧｌｕ２／３のネガティブアロステリックモジュレーターを含む薬学的組成物。
【請求項１２】
自閉症スペクトラム障害の処置、予防及び／又は進行の遅延のための薬学的に許容される剤形の請求項１〜９のいずれか一項記載のｍＧｌｕ２／３のネガティブアロステリックモジュレーターを含む薬学的組成物。
【請求項１３】
自閉症スペクトラム障害の処置、予防及び／又は進行の遅延のための請求項１〜９のいずれか一項記載のｍＧｌｕ２／３のネガティブアロステリックモジュレーター。
【請求項１４】
自閉症スペクトラム障害の処置、予防及び／又は進行の遅延のための医薬品の調製のための請求項１〜９のいずれか一項記載のｍＧｌｕ２／３のネガティブアロステリックモジュレーター。
【請求項１５】
自閉症スペクトラム障害の処置、予防及び／又は進行の遅延のための医薬品の調製のための請求項１〜９のいずれか一項記載のｍＧｌｕ２／３のネガティブアロステリックモジュレーターの使用。
【請求項１６】
本明細書において上記されている本発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
概要
本発明は、特定の化合物及びそれらを含む薬学的組成物についての新規な医療的使用に関する。本発明は、ＡＳＤ、特に自閉症の処置に使用するためのｍＧｌｕ２／３ネガティブアロステリックモジュレーターである化合物に関する。別の局面において、本発明は、本発明に記載の化合物及び薬学的に許容される担体を含むＡＳＤの処置に使用するための薬学的組成物に関する。
【０００２】
背景技術
ＣＮＳにおいて最も一般的に存在する神経伝達物質であるＬ−グルタミン酸は、多くの生理学的プロセスにおいて重要な役割を果たしている。グルタミン酸依存性刺激レセプターは、２つの主要な群に分類される。第１の主要な群は、リガンド制御型イオンチャネルを形成する。代謝型グルタミン酸レセプター（ｍＧｌｕＲ）は第二の主要な群を形成し、さらに、Ｇタンパク質共役レセプターファミリーに属する。
【０００３】
現在では、これらのｍＧｌｕＲの８つの異なるメンバーが知られており、これらの中のいくつかはサブタイプさえ有する。構造的パラメーター、細胞内シグナル伝達分子の合成に対する異なる影響、及び低分子量の化合物に対する異なる親和性に基づいて、これらの８つのレセプターは３つの亜群にさらに分類され得：ｍＧｌｕ１及びｍＧｌｕ５はＩ群に属し、ｍＧｌｕ２及びｍＧｌｕ３はＩＩ群に属し、ｍＧｌｕ４、ｍＧｌｕ６、ｍＧｌｕ７及びｍＧｌｕ８はＩＩＩ群に属する。
【０００４】
ＩＩ群に属する代謝型グルタミン酸レセプターのリガンドは、精神病、統合失調症、大うつ病及びアルツハイマー病などの急性及び／又は慢性の神経学的疾患の処置又は予防に知られている。
【０００５】
本発明に記載の使用のための好ましい化合物は、ｍＧｌｕ２／３のネガティブアロステリックモジュレーターとして作用する化合物であり、これらはＷＯ０１／２９０１１１、ＷＯ０１／２９０１２２、ＷＯ０２／０８３６５２３、ＷＯ０２／０８３６６５４、ＷＯ０３／０６６６２３５、ＷＯ２００５／０１４００２６、ＷＯ２００５／０４０１７１７、ＷＯ２００５／１２３７３８８、ＷＯ２００６／０８４６３４９、ＷＯ２００６／０９９９７２１０、ＷＯ２００７／０３９４３９１１、ＷＯ２００７／１１０３３７１２、及びＷＯ２００８／１１９６８９１３に記載されている。
【０００６】
自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）は、社会性及び言語の障害によって特徴付けられる臨床的に多様な容態である。ＡＳＤは、情動関係を構築することが本当にできないこと、社会的相互交流、言語及び非言語コミュニケーションにおける行動異常、定型化した動作及び繰り返しの遊びを伴う周囲の環境への興味が低いことを含む、多種多様な異常を含む（Bourreau et al, 2009）14。現在までの研究は、遺伝子の素因が関与している可能性を示すが、環境因子も考慮に入れなければならない（Bourgeron, 2009）15。現在、ＡＳＤに対する効果的な生物学的／薬学的処置は存在しない。
【０００７】
発明の詳細な説明
「自閉症スペクトラム」及び「自閉症スペクトラム障害」という用語は、自閉症、アスペルガー症候群、特定不能の広汎性発達障害（ＰＤＤ−ＮＯＳ）、小児期崩壊性障害、レット症候群及び脆弱Ｘ症候群、特に自閉症を含むがそれらに限定されない、広汎性発達障害として分類された容態を要約する。これらの疾患は、典型的には、社会的障害、意思疎通の困難、定型化した又は反復した行動及び興味、並びに認知遅延によって特徴付けられる。
【０００８】
本明細書に使用される一般用語の以下の定義が、問題となっている用語が単独で出現するか他の群と組み合わせて出現するかに関係なく適用される。
【０００９】
特記しない限り、本明細書に使用される全ての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野における通常の技能を有する技術者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書に記載されたのと類似又は等価な方法及び材料を本発明の実施又は試験に使用することができるが、適切な方法及び材料が以下に記載されている。
【００１０】
本出願に使用される命名法は、特記しない限り、ＩＵＰＡＣの体系的命名法に基づいている。
【００１１】
「モジュレーター」という用語は、ターゲットレセプターと相互作用する分子を示す。相互作用は、例えば、アゴニスト活性、アンタゴニスト活性又は逆アゴニスト活性を含む。
【００１２】
「アロステリックモジュレーター」という用語は、アゴニスト結合部位から離れた部位（「アロステリック部位」）でレセプターに結合する化合物を示す。それはレセプターのコンフォメーション変化を誘発し、これは、内因性リガンド又はアゴニストの存在下の場合にはレセプターの活性化を変化させる。「ポジティブなアロステリックモジュレーター」は、アゴニストの親和性及び／又は活性を増加させるが、「ネガティブなアロステリックモジュレーター」（ＮＡＭ）は、レセプターに対するアゴニストの活性及び／又は親和性（従って、活性を減少させる）を減少させる。
【００１３】
単独で又は他の基と組み合わせた「Ｃ１−６−アルキル」という用語は、直鎖状又は分岐状（１つ又は複数の分岐を有する）であり得る炭化水素基を意味し、アルキル基は、一般的に、１〜６個の炭素原子を含み、例えばメチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル、イソプロピル（ｉ−プロピル）、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル（イソブチル）、２−ブチル（sec−ブチル）、ｔ−ブチル（tert−ブチル）、イソペンチル、２−エチル−プロピル、１，２−ジメチル−プロピルなどである。特定の「Ｃ１−６−アルキル」基は、１〜４個の炭素原子を有する。特定の基はＣＨ３である。
【００１４】
単独で又は他の基と組み合わせた「ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル」又は「Ｃ１−６−ハロアルキル」という用語は、１つ又は複数のハロゲン、特に１〜５個のハロゲン、より特定すると１〜３個のハロゲンによって置換された、本明細書に定義されているようなＣ１−６−アルキルを指し（「ハロゲン−Ｃ１〜３−アルキル」）、特定の基は１個のハロゲン又は３個のハロゲンを有する。特定のハロゲンはフルオロ（「フルオロ−Ｃ１−６−アルキル」）である。特定の「ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル」基はフルオロ−Ｃ１−６−アルキル、より特定するとＣＦ３である。
【００１５】
「Ｃ２〜６−アルケニル」という用語は、２〜６個の炭素原子、好ましくは２〜４個の炭素原子を有する直鎖状又は分岐状の不飽和炭化水素残基、例えばエテニル又はプロペニルを示す。
【００１６】
「Ｃ２〜６−アルコキシ−（エトキシ）ｒ」（ｒは１、２、３又は４である）という用語は、１〜４個の−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−基を介して結合した前記の定義の意味での低級アルコキシ残基、例えば２−メトキシ−エトキシを示す。
【００１７】
単独で又は他の基と組み合わせた「アミノ」という用語はＮＨ２を指す。
【００１８】
単独で又は他の基と組み合わせた「シアノ」という用語はＮ≡Ｃ−（ＮＣ−）を指す。
【００１９】
単独で又は他の基と組み合わせた「ニトロ」という用語はＮＯ２を指す。
【００２０】
単独で又は他の基と組み合わせた「ヒドロキシ」という用語は−ＯＨを指す。
【００２１】
単独で又は他の基と組み合わせた「ハロゲン」又は「ハロ」という用語は、クロロ（Ｃｌ）、ヨード（Ｉ）、フルオロ（Ｆ）及びブロモ（Ｂｒ）を示す。特定の「ハロゲン」はＣｌ及びＦである。特にＦである。
【００２２】
単独で又は他の基と組み合わせた「アリール」という用語は、６〜１４個、特に６〜１０個の炭素原子を含み、少なくとも１つの芳香族環又は複数の縮合環（少なくとも１つの環は芳香族である）を有する、芳香族炭素環基を指す。「アリール」の例は、ベンジル、ビフェニル、インダニル、ナフチル、フェニル（Ｐｈ）などを含む。特定の「アリール」はフェニルである。
【００２３】
単独で又は他の基と組み合わせた「ヘテロアリール」という用語は、５〜１４個、特に５〜１２個の環原子を含み、かつ、Ｎ、Ｏ及びＳ、特にＮ及びＯから個々に選択された１、２又は３個のヘテロ原子を含む、１つの４〜８員環又は複数の縮合環を有する芳香族炭素環基（この基の中で少なくとも１つのヘテロ環は芳香族である）を指す。「６員環芳香族ヘテロ環」は、１〜３個の窒素を含む単一の芳香族環又はピリジン−Ｎ−オキシドを意味する。「ヘテロアリールの例」としては、ベンゾフリル、ベンゾイミダゾリル、１Ｈ−ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサジニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアジニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、フリル、イミダゾリル、インダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル（ピラジル）、１Ｈ−ピラゾリル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、キノリニル、テトラゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリジニルなどが挙げられる。特定の「ヘテロアリール」はピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、ピリダジン−２−イル、ピリダジン−３−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−５−イル、及びチオフェン−２−イルである。
【００２４】
「ピリジン−Ｎ−オキシド」又は「ピリジン−１−オキシド」という用語は、以下の式：
【化１】
2015534993.tif 000003
を有する化合物を意味する。
【００２５】
単独で又は他の基と組み合わせた「ヘテロアリールオキシ」という用語は、−Ｏ−を介して連結された本明細書に記載のような「ヘテロアリール」を指す。
【００２６】
「アルキルチオ」という用語は、硫黄原子を介して結合した前記の定義の意味におけるＣ１−６−アルキル残基、例えばメチルスルファニルを示す。
【００２７】
「カルバモイルオキシ」という用語は−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ２基を意味する。
【００２８】
単独で又は他の基と組み合わせた「Ｃ１−６−アルコキシ」という用語は、直鎖状又は分岐状（１つ又は複数の分岐を有する）であり得る−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル基を意味し、アルキル基は、一般的に、１〜６個の炭素原子を含み、例えばメトキシ（ＯＭｅ、ＭｅＯ）、エトキシ（ＯＥｔ）、プロポキシ、イソプロポキシ（ｉ−プロポキシ）、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ（イソ−ブトキシ）、２−ブトキシ（ｓｅｃ−ブトキシ）、ｔ−ブトキシ（tert−ブトキシ）、イソペンチルオキシ（ｉ−ペンチルオキシ）などである。特定の「Ｃ１−６−アルコキシ」は、１〜４個の炭素原子を有する基である。
【００２９】
単独で又は他の基と組み合わせた「ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ」又は「Ｃ１−６−ハロアルコキシ」という用語は、１つ又は複数のハロゲン、特にフルオロによって置換された、本明細書に定義されたようなＣ１−６−アルコキシを指す。特定の「ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ」はフルオロ−Ｃ１−６−アルコキシである。
【００３０】
「Ｃ３−８−シクロアルキル」という用語は、３〜８個の環炭素原子の一価の飽和単環式又は二環式炭化水素基を示す。二環式は、１つ以上の炭素原子を共有する２つの飽和炭素環からなることを意味する。特定のＣ３−８−シクロアルキル基は単環式である。他の特定の基は「Ｃ３−６−シクロアルキル」及び「Ｃ３−４−シクロアルキル」基である。単環式シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブタニル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルである。二環式シクロアルキルの例は、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル又はビシクロ［２．２．２］オクタニルである。特定の例はシクロペンチルである。
【００３１】
「ヘテロシクロアルキル」という用語は、Ｎ、Ｏ又はＳなどの少なくとも１つのヘテロ原子を含む３〜７員環のヘテロ環を指し、Ｎの原子の数は０、１、２又は３であり、Ｏ及びＳ原子の数は各々０、１又は２である。「５員環又は６員環ヘテロシクロアルキル」という用語は、本明細書に記載のような５又は６員環ヘテロ環を指す。ヘテロシクリル基の例としては、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリル、アゼチジニル、チアゾリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、アゼパニル、ジアゼパニル、オキサゼパニルなどが挙げられる。
【００３２】
「任意で置換されていてもよい」という用語は、置換されていないか、又は、ＯＨ、ハロゲン、シアノ、ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ及びＣ１−６−アルコキシからなる群より個々に選択された１〜４個の置換基によって置換されていてもよい、Ｃａ−アルキル又はＣｂ−アルキル基；あるいは、置換されていないか、又は、ＯＨ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ及びＣ１−６−アルコキシからなる群より個々に選択された１〜４個の置換基によって置換されていてもよいシクロアルキル基を指す。
【００３３】
「薬学的に許容される塩」という用語は、ヒト及び動物の組織と接触させて使用するのに適した塩を指す。無機酸及び有機酸との適切な塩の例は、酢酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、塩酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、硝酸、リン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、コハク酸、硫酸（sulfuric acid）、硫酸（sulphuric acid）、酒石酸、トリフルオロ酢酸などであるがそれらに限定されない。特にギ酸、トリフルオロ酢酸及び塩酸である。特に塩酸、トリフルオロ酢酸及びフマル酸である。
【００３４】
「薬学的に許容される担体」及び「薬学的に許容される補助物質」という用語は、製剤の他の成分と適合性である希釈剤又は賦形剤などの担体及び補助物質を指す。
【００３５】
「プロドラッグ」という用語は、その薬理学的又は治療的作用を発揮するために生体内で薬物へと化学的に変換されなければならない薬物の構造的誘導体を指す（Patrick16又はGanellin et al.17を参照）。
【００３６】
「薬学的組成物」という用語は、予め決定された量又は比率で特定の成分を含む製品、並びに、直接的に又は間接的に特定の量の特定の成分を配合することから生じる任意の製品を包含する。特に、それは、１つ以上の活性成分と、不活性成分を含む任意の担体とを含む製品、並びに、直接的に又は間接的に、いずれかの２つ以上の成分の組合せ、複合体化もしくは凝集から、又は１つ以上の成分の解離から、又は１つ以上の成分の他の種類の反応もしくは相互作用から生じた任意の製品を包含する。
【００３７】
「治療有効量」は、疾病状態を処置するために被験者に投与された場合に、疾病状態のためのこのような処置を行なうのに十分である化合物の量を意味する。「治療有効量」は、化合物、処置される疾病状態、処置される疾病の重度、並びに被験者の年齢及び相対的な健康状態、投与経路及び剤形、担当の医師又は獣医の判断、並びに他の因子に依存して変化するだろう。
【００３８】
変数に言及する場合に「本明細書において定義されているような」及び「本明細書において記載されているような」という用語は、参照により、変数の広い定義、並びに、特定の定義、より特定の定義、最も特定した定義（ある場合）を組み込む。
【００３９】
化学反応に言及する場合の「処理する」、「接触させる」及び「反応させる」という用語は、適切な条件下で２つ又はそれ以上の試薬を添加又は混合して、指定された生成物及び／又は所望の生成物を生成することを意味する。指定された生成物及び／又は所望の生成物を生成する反応は、最初に添加された２つの試薬の組合せから必ずしも直接生じなくてもよく、すなわち、混合物中に生成される１つ以上の中間体が存在していてもよく、これにより最終的に指定された生成物及び／又は所望の生成物が形成されることが理解されるべきである。処置は、予防的処置、並びに、症状の急性寛解を含む。
【００４０】
「芳香族」という用語は、文献、特にＩＵＰＡＣ１８に定義されているような通常の芳香族性の見解を示す。
【００４１】
「薬学的に許容される賦形剤」という用語は、薬学的製品の製剤化に使用される、治療活性を全く有さず、かつ無毒性である任意の成分、例えば、崩壊剤、結合剤、充填剤、溶媒、緩衝剤、等張化剤、安定化剤、抗酸化剤、界面活性剤又は潤滑剤を示す。
【００４２】
酸を用いての対応する薬学的に許容される塩は、当業者に公知の標準的な方法によって、例えば、式Ｉの化合物を適切な溶媒、例えばジオキサン又はＴＨＦなどに溶解し、適切な量の対応する酸を添加することによって得ることができる。生成物は、通常、ろ過又はクロマトグラフィーによって単離され得る。式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物から、塩基を用いての薬学的に許容される塩への変換は、このような塩基を用いてこのような化合物を処理することによって実施され得る。このような塩を形成するための１つの可能な方法は、例えば、１/ｎ等量の塩基性塩、例えばＭ（ＯＨ）ｎ（Ｍ＝金属又はアンモニウム陽イオンであり、ｎは、水酸化物陰イオンの数である）を、適切な溶媒（例えばエタノール、エタノール−水の混合物、テトラヒドロフラン−水の混合物）中の化合物の溶液に加え、蒸発又は凍結乾燥によって溶媒を除去することである。
【００４３】
本発明は、中枢神経系、特にであって排他的にではないが皮質領域及び海馬における過剰なｍＧｌｕ２／３レセプター活性化をもたらし、及び／又はｍＧｌｕ２／３レセプター活性化のネガティブアロステリックモジュレーションによって修正され得る、神経発達異常によって引き起こされる中枢神経系の容態の処置、予防及び／又は進行の遅延のためのｍＧｌｕ２／３ネガティブアロステリックモジュレーターの使用に関する。
【００４４】
本発明は、中枢神経系、特にであって排他的にではないが皮質領域及び海馬における過剰なｍＧｌｕ２レセプター活性化をもたらし、及び／又はｍＧｌｕ２レセプター活性化のネガティブアロステリックモジュレーションによって修正され得る、神経発達異常によって引き起こされる中枢神経系の容態の処置、予防及び／又は進行の遅延のためのｍＧｌｕ２ネガティブアロステリックモジュレーターの使用に関する。
【００４５】
本発明は、中枢神経系、特にであって排他的にではないが皮質領域及び海馬における過剰なｍＧｌｕ３レセプター活性化をもたらし、及び／又はｍＧｌｕ３レセプター活性化のネガティブアロステリックモジュレーションによって修正され得る、神経発達異常によって引き起こされる中枢神経系の容態の処置、予防及び／又は進行の遅延のためのｍＧｌｕ３ネガティブアロステリックモジュレーターの使用に関する。
【００４６】
本発明は、皮質及び海馬における過剰なｍＧｌｕ２／３の阻害をもたらす神経発達異常によって引き起こされる中枢神経系の容態の処置、予防及び／又は進行の遅延のためのｍＧｌｕ２／３ネガティブアロステリックモジュレーターの使用に関する。
【００４７】
本発明の特定の局面は、前記中枢神経系の病態が自閉症スペクトラム障害である、本明細書に記載のような使用に関する。
【００４８】
本発明の特定の局面は、前記中枢神経系の病態が自閉症である、本明細書に記載のような使用に関する。
【００４９】
本発明の特定の局面は、前記中枢神経系の病態が脆弱Ｘである、本明細書に記載のような使用に関する。
【００５０】
本発明の特定の局面は、ｍＧｌｕ２／３ネガティブアロステリックモジュレーターが、式（Ｉ）及び式（ＩＩ）
【化２】
2015534993.tif 000004
（式中、
Ｅ及びＪはＮであり、ＧはＣであり、Ｌ又はＭの一方はＮであり、他方はＣＨであるか；
又は、Ｌ及びＧはＮであり、ＥはＣであり、Ｊ及びＭはＣＨであるか；
又は、Ｊ、Ｇ及びＬはＮであり、ＥはＣであり、ＭはＣＨであるか；
又は、Ｅ及びＬはＮであり、Ｊ及びＭはＣＨであり、ＧはＣであり；
Ａは、フェニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、ピリダジン−２−イル、ピリダジン−３−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−５−イル、及びチオフェン−２−イルからなる群より選択され、これらは任意で、１〜４個のＲａによって置換されていてもよく；
Ｂは、イミダゾリル、［１，２，４］オキサジアゾリル、ピロリル、１Ｈ−ピラゾリル、ピリジニル、［１，２，４］トリアゾリル、チアゾリル、ピリミジニル及びチオフェニルからなる群より選択され、その各々は任意でＣ１−６−アルキルによって置換されていてもよく；
Ｃは、任意で置換されていてもよいアリール又は任意で置換されていてもよい５もしくは６員環ヘテロアリールであり、前記置換基は、
ｉ．  ハロ、
ｉｉ．  ニトロ、
ｉｉｉ．  ヒドロキシによって任意で置換されていてもよいＣ１−６−アルキル、
ｉｖ．  ＮＲａａＲｂｂ（Ｒａａ及びＲｂｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル又は（ＣＯ）−Ｃ１−６−アルキルである）、
ｖ．  −Ｓ−Ｃ１−６−アルキル、
ｖｉ．  −（ＳＯ２）−ＯＨ、
ｖｉｉ．  −（ＳＯ２）−Ｃ１−６−アルキル、
ｖｉｉｉ．  −（ＳＯ２）−ＮＲｃｃＲｄｄ（Ｒｃｃ及びＲｄｄは、独立して、
ａ．  Ｈ、
ｂ．  ヒドロキシによって任意で置換されていてもよいＣ１−６−アルキル、
ｃ．  Ｃ１−６−ハロアルキル、
ｄ．  Ｃ１−６−アルコキシ、
ｅ．  Ｃ１−６−アルコキシによって任意で置換されていてもよい−（ＣＯ）Ｃ１−６−アルキル、
ｆ．  −（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＣＨＲｅｅ（ＲｅｅはＨ又はＣＨ２ＯＨであり、ｎは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０である）、
ｇ．  −（ＣＨ２）ｍ−アリール（ｍは１又は２であり、アリールはハロ又はＣ１−６−アルコキシによって任意で置換されていてもよい）、
ｈ．  −（ＣＨ２）ｐ−Ｃ３−６−シクロアルキル（ｐは０又は１である）、
ｉ．  ５又は６員環ヘテロシクロアルキルである）
ｉｘ．  −（ＳＯ２）−ＮＲｆｆＲｇｇ（Ｒｆｆ及びＲｇｇはそれらが付着している窒素原子と一緒に、窒素、酸素、硫黄又はＳＯ２基から選択されたさらなるヘテロ原子を任意で含んでいてもよい４、５又は６員環ヘテロシクロアルキル環を形成し、前記の４、５又は６員環ヘテロシクロアルキル環は、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルキル、任意でヒドロキシによって置換されていてもよいＣ１−６−アルコキシ、及び５又は６員環ヘテロアリールオキシからなる群より選択された置換基によって任意で置換されていてもよい）、
ｘ．  ＮＨＳＯ２−Ｃ１−６−アルキル、及び
ｘｉ．  ＮＨＳＯ２−ＮＲｈｈＲｉｉ（Ｒｈｈ及びＲｉｉは、独立して、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、−（ＣＯ）Ｏ−Ｃ１−６−アルキルであるか、又はＲｈｈ及びＲｉｉはそれらが付着している窒素原子と一緒に、窒素、酸素又は硫黄から選択されたさらなるヘテロ原子を任意で含んでいてもよい４、５又は６員環ヘテロシクロアルキル環を形成し、前記の４、５又は６員環ヘテロシクロアルキル環は、Ｃ１−６−アルキルによって任意で置換されていてもよい）
からなる群より選択され；
Ｒ１は、Ｈ、ハロ、ＣＦ３、ＣＨＦ２又はＣ１−６−アルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ＣＦ３、又はＣＨＦ２であり；
Ｒ３は、Ｈ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ；鎖状Ｃ１−４−アルキル又はＣ３−４−シクロアルキル（これらは、１〜６個のＦ及び１〜２個のＯＨからなる群より選択された１つ以上の置換基によって任意で置換されていてもよい）であり；
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、任意でヒドロキシによって置換されていてもよいＣ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｃ３−６−シクロアルキルであり；
Ｒ５は、Ｈ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−ハロアルコキシ、Ｃ１−６−アルキル、又はＣ３−６−シクロアルキルであり；
Ｒ６は、ハロゲン、Ｈ、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ１−６−ハロアルコキシであるか、又はＮＲｊｊＲｋｋであり、Ｒｊｊ及びＲｋｋは、独立して、Ｈ、Ｃ３−８−シクロアルキル、アリール、５〜１２個の環原子を有するヘテロアリール、並びに、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ３−８−シクロアルキル、アリール、５〜１２個の環原子を有するヘテロアリール及びＮＲｌｌＲｍｍ（Ｒｌｌ及びＲｍｍは、独立して、Ｈ及びＣ１−６−アルキルからなる群より選択される）からなる群より選択された１つ以上の置換基（群）によって任意で置換されていてもよいＣ１−６−アルキルからなる群より選択されるか；
又は、Ｒｊｊ及びＲｋｋは、それらが付着している窒素原子と一緒に、窒素、酸素又は硫黄から選択されたさらなるヘテロ原子を任意で含んでいてもよい５〜１２個の環原子を含む任意で置換されていてもよいヘテロ環基を形成し、前記ヘテロアリール基は、任意で、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルキル及びＣ１−６−ハロアルキルからなる群より選択された１、２、３、４、又は５個の置換基によって置換されていてもよく；
又は、Ｒ５及びＲ６は、一緒にジオキソ橋を形成し；
Ｒ７は、Ｈ又はハロであり；
Ｒａは、ハロ；ヒドロキシ；シアノ；ＣＦ３；ＮＲｅＲｆ；アミノによって又はヒドロキシによって任意で置換されていてもよいＣ１−６−アルキル；Ｃ１−６−アルコキシ；Ｃ３−４−シクロアルキル；ＣＯ−ＮＲｂＲｃ、ＳＯ２−ＮＲｂＲｃ；又はＳＯ２−Ｒｄであり；
Ｒｂ及びＲｃは同じでも異なっていてもよく、かつ、
ｉ．  Ｈ；
ｉｉ．  以下からなる群より選択された１つ以上の置換基によって任意で置換されていてもよい直鎖状又は分岐状Ｃ１−６−アルキル：
ｉｉｉ．  Ｆ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルコキシ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、アミノ、（Ｃ１−６−アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノ、Ｃ３−６−シクロアルキル、５又は６個の環原子を有するヘテロシクロアルキル、アリール、又は５もしくは６員環ヘテロアリール；
ｉｖ．  Ｃ３−６−シクロアルキル；
ｖ．  アリール；又は
ｖｉ．  ヘテロアリールからなる群より選択されるか；
又はＲｂ及びＲｃは、それらが付着している窒素原子と一緒に、ヒドロキシによって又はＣ１−６−アルキルによって置換されていてもよい４〜６員環のヘテロ環を形成し；
ＲｄはＯＨ又はＣ１−６−アルキルであり；
Ｒｅ及びＲｆは、Ｈ、任意でヒドロキシによって置換されていてもよいＣ１−６−アルキル；−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル；Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキルである）
で示される化合物、並びにその薬学的に許容される塩から選択される、本明細書に記載のような使用に関する。
【００５１】
本発明の特定の局面は、ｍＧｌｕ２／３ネガティブアロステリックモジュレーターが、式（Ｉ）及び式（ＩＩ）の化合物並びにそのプロドラッグから選択される、本明細書に記載のような使用に関する。
【００５２】
本発明の特定の局面は、ｍＧｌｕ２／３ネガティブアロステリックモジュレーターが、式（Ｉ）及び式（ＩＩ）
（式中、
Ｅ及びＪはＮであり、ＧはＣであり、ＬはＮであり、ＭはＣＨであり；
Ａは、フェニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、ピリダジン−２−イル、ピリダジン−３−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−５−イル、及びチオフェン−２−イルからなる群より選択され；
Ｂは、イミダゾリル、［１，２，４］オキサジアゾリル、ピロリル、１Ｈ−ピラゾリル、ピリジニル、［１，２，４］トリアゾリル、チアゾリル、ピリミジニル、及びチオフェニルからなる群より選択され、その各々は任意でＣ１−６−アルキルによって置換されていてもよく；
Ｃは、任意で置換されていてもよいアリールであり、前記置換基は、
ｉ．  ハロ、
ｉｉ．  ニトロ、
ｉｉｉ．  ヒドロキシによって任意で置換されていてもよいＣ１−６−アルキル、
ｉｖ．  ＮＲａａＲｂｂ（Ｒａａ及びＲｂｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル又は（ＣＯ）−Ｃ１−６−アルキルである）、
ｖ．  −Ｓ−Ｃ１−６−アルキル、
ｖｉ．  −（ＳＯ２）−ＯＨ、
ｖｉｉ．  −（ＳＯ２）−Ｃ１−６−アルキル、
ｖｉｉｉ．  −（ＳＯ２）−ＮＲｃｃＲｄｄ（Ｒｃｃ及びＲｄｄは、独立して、
ａ．  Ｈ、
ｂ．  ヒドロキシによって任意で置換されていてもよいＣ１−６−アルキル、
ｃ．  Ｃ１−６−ハロアルキル、
ｄ．  Ｃ１−６−アルコキシ、
ｅ．  Ｃ１−６−アルコキシによって任意で置換されていてもよい−（ＣＯ）Ｃ１−６−アルキルである）
からなる群より選択され、
Ｒ１はＣＦ３であり；
Ｒ２はＨであり；
Ｒ３は、１〜６個のＦ及び１〜２個のＯＨからなる群より選択された１つ以上の置換基によって置換されている鎖状Ｃ１〜４−アルキルであり；
Ｒ４はＣ１−６−アルキルであり；
Ｒ５はＣ１−６−ハロアルキルであり；
Ｒ６はＨであり；
Ｒ７はＨである）
で示される化合物、並びにその薬学的に許容される塩から選択される、本明細書に記載のような使用に関する。
【００５３】
本発明の特定の局面は、ｍＧｌｕ２／３ネガティブアロステリックモジュレーターが、式（Ｉ）及び式（ＩＩ）
（式中、
Ｅ及びＪはＮであり、ＧはＣであり、ＬはＮであり、ＭはＣＨであり；
Ａはピリジン−２−イルであり；
Ｂはピリジニルであり、
ＣはＳＯ２ＮＨ２によって置換されたフェニルであり；
Ｒ１はＣＦ３であり；
Ｒ２はＨであり；
Ｒ３はＣＦ３であり；
Ｒ４はＣＨ３であり；
Ｒ５はＣＦ３であり；
Ｒ６はＨであり；
Ｒ７はＨである）
で示される化合物、並びにその薬学的に許容される塩から選択される、本明細書に記載のような使用に関する。
【００５４】
本発明の特定の局面は、ｍＧｌｕ２／３ネガティブアロステリックモジュレーターが、式（Ｉａ）
【化３】
2015534993.tif 000005
で示される化合物又はその薬学的に許容される塩である、本明細書に記載のような使用に関する。
【００５５】
本発明の特定の局面は、ｍＧｌｕ２／３ネガティブアロステリックモジュレーターが、式（Ｉａ）の化合物又はそのプロドラッグである、本明細書に記載のような使用に関する。
【００５６】
本発明の特定の局面は、ｍＧｌｕ２／３ネガティブアロステリックモジュレーターが、式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）
【化４】
2015534993.tif 000006
で示される化合物又はその薬学的に許容される塩である、本明細書に記載のような使用に関する。
【００５７】
本発明の特定の局面は、ｍＧｌｕ２／３ネガティブアロステリックモジュレーターが、式（ＩＩａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩である、本明細書に記載のような使用に関する。
【００５８】
本発明の特定の局面は、ｍＧｌｕ２／３ネガティブアロステリックモジュレーターが、式（ＩＩａ）の化合物又はそのプロドラッグである、本明細書に記載のような使用に関する。
【００５９】
本発明の特定の局面は、ｍＧｌｕ２／３ネガティブアロステリックモジュレーターが、式（ＩＩｂ）の化合物又はその薬学的に許容される塩である、本明細書に記載のような使用に関する。
【００６０】
本発明の特定の局面は、ｍＧｌｕ２／３ネガティブアロステリックモジュレーターが、式（ＩＩＩ）
【化５】
2015534993.tif 000007
（式中、
Ｘは単結合又はエチンジイル基であり；
Ｘが単結合の場合、
Ｒ８は、水素、
シアノ、
ハロゲン、
Ｃ１−６−アルキル、
Ｃ１−６−アルコキシ、
フルオロ−Ｃ１−６−アルキル、
フルオロ−Ｃ１−６−アルコキシ、
ピロール−１−イル、又は
フェニル（これは、置換されていないか、又は、ハロゲン、Ｃ１−６−アルキルもしくはフルオロ−Ｃ１−６−アルキルからなる群より選択された１つ又は２つの置換基によって置換されている）であり；
又は、Ｘがエチンジイル基の場合、
Ｒ８は、置換されていないか、又はハロゲン、Ｃ１−６−アルキルもしくはフルオロ−Ｃ１−６−アルキルからなる群より選択された１つもしくは２つの置換基によって置換されているフェニルであり；
Ｒ９は、水素、
Ｃ１−６−アルキル、
Ｃ２〜６−アルケニル、
Ｃ１−６−アルコキシ、
ハロゲン、
−ＮＲ’Ｒ”、
ピロリジン−１−イル、
ピペリジン−１−イル、
モルホリン−４−イル、
フルオロ−Ｃ１−６−アルキル、
フルオロ−Ｃ１−６−アルコキシ、又は
Ｃ１−６−アルコキシ−（エトキシ）ｒであり、ｒは１、２、３又は４であり；
Ｒ’は、水素、Ｃ１−６−アルキル又はＣ３−６−シクロアルキルであり；
Ｒ”は、水素、Ｃ１−６−アルキル又はＣ３−６−シクロアルキルであり；
Ｙは−ＣＨ＝又は＝Ｎ−であり；
Ｒ１０は、１〜３個の窒素原子を含む６員環の芳香族ヘテロ環又はピリジン−Ｎ−オキシドであり、前記の環は置換されていないか、又は、
ハロゲン、
フルオロ−Ｃ１−６−アルキル、
フルオロ−Ｃ１−６−アルコキシ、
シアノ、
アミノ、
Ｃ１−６−アルキルアミノ、
Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキルアミノ、
Ｃ１−６−ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキルアミノ、
−（ＣＨ２）ｑ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ”、
−（ＣＨ２）ｑ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ”、
−（ＣＨ２）ｑ−ＳＯ２−ＮＲ’Ｒ”、
−（ＣＨ２）ｑ−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＲ”、
ヒドロキシ、
Ｃ１−６−アルコキシ、
Ｃ１−６−アルキルチオ、
Ｃ３−６−シクロアルキル、及び
Ｃ１−６−アルキル（これは、フルオロ、−ＮＲ’Ｒ”、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルコキシ、ピロリジン−１−イル、アゼチジン−１−イル、シアノ又はカルバモイルオキシによって任意で置換されていてもよく、Ｒ’及びＲ”は上記に明記された意味を有する）
からなる群より選択された１つ又は２つの置換基によって置換されており；
ｑは０、１、２、３又は４である）
で示される化合物又はその薬学的に許容される塩である、本明細書に記載のような使用に関する。
【００６１】
本発明の特定の局面は、被験者に治療有効量の本明細書に記載のｍＧｌｕ２／３ネガティブアロステリックモジュレーターを投与することを含む、このような処置を必要とする被験者における自閉症スペクトラム障害の処置、予防及び／又は進行の遅延のための方法に関する。
【００６２】
本発明の特定の局面は、被験者に治療有効量の本明細書に記載のｍＧｌｕ２／３ネガティブアロステリックモジュレーターを投与することを含む、このような処置を必要とする被験者における自閉症の処置、予防及び／又は進行の遅延のための方法に関する。
【００６３】
本発明の特定の局面は、自閉症スペクトラム障害の処置、予防及び／又は進行の遅延のための薬学的に許容される剤形の本明細書に記載のｍＧｌｕ２／３ネガティブアロステリックモジュレーターを含む薬学的組成物に関する。
【００６４】
本発明の特定の局面は、自閉症の処置、予防及び／又は進行の遅延のための薬学的に許容される剤形の本明細書に記載のｍＧｌｕ２／３ネガティブアロステリックモジュレーターを含む薬学的組成物に関する。
【００６５】
本発明の特定の局面は、自閉症スペクトラム障害の処置、予防及び／又は進行の遅延のための薬学的に許容される剤形の本明細書に記載のｍＧｌｕ２／３ネガティブアロステリックモジュレーターを含む薬学的組成物に関する。
【００６６】
本発明の特定の局面は、自閉症の処置、予防及び／又は進行の遅延のための薬学的に許容される剤形の本明細書に記載のｍＧｌｕ２／３ネガティブアロステリックモジュレーターを含む薬学的組成物に関する。
【００６７】
本発明の特定の局面は、自閉症スペクトラム障害の処置、予防及び／又は進行の遅延のための本明細書に記載のｍＧｌｕ２／３ネガティブアロステリックモジュレーターに関する。
【００６８】
本発明の特定の局面は、自閉症の処置、予防及び／又は進行の遅延のための本明細書に記載のｍＧｌｕ２／３ネガティブアロステリックモジュレーターに関する。
【００６９】
本発明の特定の局面は、自閉症スペクトラム障害の処置、予防及び／又は進行の遅延のための医薬品の調製のための本明細書に記載のｍＧｌｕ２／３ネガティブアロステリックモジュレーターに関する。
【００７０】
本発明の特定の局面は、自閉症の処置、予防及び／又は進行の遅延のための医薬品の調製のための本明細書に記載のｍＧｌｕ２／３ネガティブアロステリックモジュレーターに関する。
【００７１】
本発明の特定の局面は、自閉症スペクトラム障害の処置、予防及び／又は進行の遅延のための医薬品の調製のための本明細書に記載のｍＧｌｕ２／３ネガティブアロステリックモジュレーターの使用に関する。
【００７２】
本発明の特定の局面は、自閉症の処置、予防及び／又は進行の遅延のための医薬品の調製のための本明細書に記載のｍＧｌｕ２／３ネガティブアロステリックモジュレーターの使用に関する。
【００７３】
薬学的組成物
式Ｉ〜ＩＩＩの化合物並びにその薬学的に許容される塩は、例えば薬学的調製物の形態で医薬品として使用され得る。薬学的調製物は、例えば錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で経口投与され得る。しかしながら、投与はまた、例えば坐剤の剤形で直腸に、又は例えば注射液の剤形で非経口的に行なわれてもよい。
【００７４】
式Ｉ〜ＩＩＩの化合物並びにその薬学的に許容される塩は、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤の生産のために薬学的に不活性な無機又は有機賦形剤を用いて加工され得る。乳糖、コーンスターチ又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩などは、例えば、錠剤、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤のためのこのような賦形剤として使用され得る。軟ゼラチンカプセル剤に適した賦形剤は、例えば植物油、ワックス、脂肪、半固体及び液体ポリオールなどである。
【００７５】
液剤及びシロップ剤の製造に適した賦形剤は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖、ブドウ糖などである。注射液に適した賦形剤は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油などである。坐剤に適した賦形剤は、例えば、天然又は硬化油、ワックス、脂肪、半液体又は液体ポリオールなどである。
【００７６】
さらに、薬学的調製物は、保存剤、可溶化剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、芳香剤、浸透圧を変化させるための塩、緩衝剤、マスキング剤、又は抗酸化剤を含んでいてもよい。それらはまた、さらに他の治療的に価値ある物質を含んでいてもよい。
【００７７】
投与量は広い限度内で変更され得、勿論、各々の特定の場合において個々の要求に合わせられる。一般的に、経口投与の場合、１人あたり約１０〜１０００mgの１日量の式Ｉ〜ＩＩＩの化合物が適切であるが、必要であれば上記の上限を超えてもよい。
【００７８】
本発明による組成物の例は、非限定的に、下記のものである：
【００７９】
例Ａ
通常の方法で、以下の組成の錠剤を製造する。
【００８０】
【表１】
2015534993.tif 000008
【００８１】
製造手順
１．  成分１、２、３及び４を混合し、精製水で顆粒化する。
２．  顆粒を５０℃で乾燥させる。
３．  顆粒を適切な微粉砕装置に通す。
４．  成分５を加え、３分間混合し、適切な成形機で圧縮する。
【００８２】
例Ｂ−１
以下の組成のカプセル剤を製造する。
【００８３】
【表２】
2015534993.tif 000009
【００８４】
製造手順
１．  成分１、２及び３を適切なミキサーで３０分間混合する。
２．  成分４及び５を加え、３分間混合する。
３．  適切なカプセルに充填する。
【００８５】
式Ｉ−IIIの化合物、乳糖及びトウモロコシデンプンを、最初にミキサーで、次に微粉砕機で混合する。混合物をミキサーに戻し、タルクを加え、十分に混合する。混合物を、機械により適切なカプセル、例えば硬ゼラチンカプセルに充填する。
【００８６】
例Ｂ−２
以下の組成の軟ゼラチンカプセル剤を製造する。
【００８７】
【表３】
2015534993.tif 000010
【００８８】
【表４】
2015534993.tif 000011
【００８９】
製造手順
式Ｉ−IIIの化合物を、他の成分の加温溶融物に溶解し、そして混合物を適切な大きさの軟ゼラチンカプセルに充填する。充填された軟質ゼラチンカプセルを、通常の手順に従って処理する。
【００９０】
例Ｃ
以下の組成の坐剤を製造する。
【００９１】
【表５】
2015534993.tif 000012
【００９２】
製造手順
坐薬用錬剤をガラス又はスチール容器で溶解し、十分に混合し、４５℃に冷却する。その後、微粉砕した式Ｉ又はIIの化合物を加え、それが完全に分散するまで撹拌する。混合物を適切な大きさの坐剤成形型に注ぎ、放置して冷却し、次に坐剤を成形型から取り外し、パラフィン紙又は金属箔で個別に包む。
【００９３】
例Ｄ
以下の組成の注射液を製造する。
【００９４】
【表６】
2015534993.tif 000013
【００９５】
製造手順
式Ｉ−IIIの化合物を、ポリエチレングリコール400と注射液用水（一部）の混合物に溶解する。酢酸でｐＨを５．０に調整する。水の残量を加えて、容量を１．０mlに調整する。溶液を濾過し、適切な過剰量を使用してバイアルに充填し、滅菌する。
【００９６】
例Ｅ
以下の組成のサッシェ剤を製造する。
【００９７】
【表７】
2015534993.tif 000014
【００９８】
製造手順
式Ｉ−IIIの化合物を、乳糖、微晶質セルロース及びナトリウムカルボキシメチルセルロースと混合し、ポリビニルピロリドンの水中混合物で顆粒化する。顆粒をステアリン酸マグネシウム及び香味添加剤と混合し、サッシェに充填する。
【００９９】
実施例
実施例１
ＢＴＢＲ Ｔ＋ｔｆ/Ｊ（ＢＴＢＲ）１９は、強い行動表現型を示す近交系マウス株であり、当技術分野においてはＡＳＤ、特に自閉症の診断症状に対して類似している可能性を有するモデルとして知られている。社会的交流及び社会的アプローチの欠乏、超音波発声の異常なパターン、及び高いレベルの反復セルフグルーミングが含まれる２０。
【０１００】
３室の部屋による社会性試験
３室の部屋による社会性試験を使用して、自閉症に似た行動を評価する。慣習の期間の直後に、マウスの社会性を、試験マウスが、見知らぬマウスを含むワイヤーケージ（収容カップ）に近づくのに費やす時間を評価することによって決定する。
【０１０１】
手順
１群あたりｎ＝１２の４つの群の、８〜９週令の４８匹の雄マウスＢＴＢＲ−Ｔ＋/ｔｆｊを、本明細書に記載の実験に使用した。さらに、類似した年齢及び体重の６匹の雄の刺激マウス（見知らぬＢＴＢＲ Ｔ＋ｔｆ/Ｊマウス）を使用した。
【０１０２】
２０ルクスの微小光を使用した。２つの横の部屋への出入口を閉めたままで、試験マウスを中央の部屋に入れ、装置を１０分間かけて探索させた。その後、出入口を開き、試験マウスを１０分間かけて全試験ボックスを探索させた。ケージは空であった。社会性試験を、慣習期間後直ちに実施した。
【０１０３】
試験マウスを試験ボックスの中央の区画に入れたが、刺激マウスは１つの横の部屋のワイヤーケージ（収容カップ）に入れた。刺激マウスの場所は、被験体に対して社会性試験ボックスの左側と右側で交替にした。刺激マウスの配置後、ドアを再度開き、被験体マウスを再度、さらに１０分間かけて全試験ボックスを探索させた。各部屋への侵入に費やされた時間及び回数を測定し、刺激マウスを収容するカップ周囲の小さな周辺部で費やされる時間も測定した。
【０１０４】
処置（慣習の３時間前）
・  ビヒクルを経口投与−０．９％ ＮａＣｌ中０．３％ ｔｗｅｅｎ８０
・  ｍｇｌｕ２／３（ＩＩｂ）を３−１０−３０mg/kg経口投与−０．９％ ＮａＣｌ中０．３％ ｔｗｅｅｎ８０
【０１０５】
結果
ｍｇｌｕ２／３モジュレーター（ＩＩｂ）で処置されたマウスは、社会的嗜好性の増加を示し、これは１０mg/kgを投与された場合に特に最初の５分間に観察された。
【０１０６】
実施例２
［３Ｈ］ＬＹ３５４７４０（（＋）−２−アミノビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸）が当技術分野において公知の方法に従って合成された（Malherbe et al.21、Richards et al.22）。
【０１０７】
材料。［３Ｈ］ＬＹ３５４７４０（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アミノビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸一水和物（比活性３５Ci/mmol）は、F.Hoffmann-La Rocheの協定で合成された。選択的なＩＩ群アゴニストＤＣＧ ＩＶ（（２Ｓ，２’Ｒ，３’Ｒ）−２−（２’，３’−ジカルボキシシクロプロピル）グリシン）はF.Hoffmann-La Rocheで合成された。断面研究のために、類似した年齢の約３匹の雄Ｃ５７ＢＬ/６Ｊ及びＢＴＢＲマウス（Ｃ５７Ｂｌ／６マウス）は、９ｗ（８６６１番、矢状面）、４ｍ（６２４６番、矢状面）及び１６．５ｍ（８６７０番、水平面）であった。
【０１０８】
組織切片への放射性リガンドの結合。脳を、麻酔したマウス（５％フローセンで３０秒間）から迅速に摘出し、直ちにドライアイス中で凍結させた。クライオスタットで切断した傍矢状断及び水平断切片（厚さは約１２μm）を予め清潔にしたスライド上に載せ、使用するまで−２０℃で保存した。インビトロにおける［３Ｈ］ＬＹ３５４７４０の結合。局所分布研究のために、切片を室温で（２２℃；１０分間）５０mMのトリス−ＨＣｌ緩衝液ｐＨ７．０＋ＥＤＴＡ（最終容量１３０ml）中でプレインキュベーションし、その後、ＥＤＴＡの非存在下でさらにインキュベーションし、その後、５０nMの［３Ｈ］ＬＹ３５４７４０と共に同じ容量の緩衝液＋２mMのＣａＣｌ２及びＭｇＣｌ２中で６０分間２２℃でインキュベーションした。この後、１３０mlの緩衝液のみの中で４℃で３回洗浄し（２×３０秒間＋１分間；最大の相対特異的結合をもたらす最適な濯ぎ時間）；非特異的結合を、ＩＩ群の代謝型グルタミン酸レセプターアゴニストである１０μMのＤＣＧ ＩＶ（（２Ｓ，２’Ｒ，３’）−２−（２’，３’−ジカルボキシシクロプロピル）グリシン）の存在下で決定した。
【０１０９】
定量レセプターラジオオートグラフィー。放射標識切片を、トリチウムマイクロスケール（GE Healthcare Life Sciences, UK）と一緒に、トリチウム感作イメージングプレート（BAS-TR2025）に４日間露出させ、続いてハイパーフィルムトリチウム（登録商標）（GE Healthcare Life Sciences, UK）に４週間４℃で露出させた。プレートを富士フィルムＢＡＳ−５０００高解像度リンイメージャーでスキャンし、ＭＣＩＤ Ｍ２イメージ分析システム（InterFocus Ltd, Haverhill, UK）を用いて測定した。
【０１１０】
矢状断切片の測定
【０１１１】
【表８】
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【０１１２】
【表９】
2015534993.tif 000016
【０１１３】
水平断切片の測定
【０１１４】
【表１０】
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【０１１５】
【表１１】
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【図面の簡単な説明】
【０１１６】
【図１】社会性行動試験ボックス、ここでマウスは、社会的嗜好性試験の間、中央の部屋に滞在するか、見知らぬマウス（刺激マウス）のいる横の部屋で時間を費やすか、又は無生物の物体を含む横の部屋で時間を費やすかの選択を与えられる。見ず知らずのマウスをワイヤーケージ（カップ）に入れた。
【図２−１】３部屋からなる社会性試験の結果（動物対物体）、部屋における期間。
【図２−２】３部屋からなる社会性試験の結果（動物対物体）、部屋における期間。
【図２−３】３部屋からなる社会性試験の結果（動物対物体）、部屋における期間。
【図３−１】３部屋からなる社会性試験の結果（動物対物体）、匂いを嗅ぐ期間。
【図３−２】３部屋からなる社会性試験の結果（動物対物体）、匂いを嗅ぐ期間。
【図３−３】３部屋からなる社会性試験の結果（動物対物体）、匂いを嗅ぐ期間。
【図４−ａ】ｍＧｌｕ２ＢＴＢＲマウスの脳切片への［３Ｈ］ＬＹ３５４７４０の結合の分布及び量。
【図４−ｂ】ｍＧｌｕ２ＢＴＢＲマウスの脳切片への［３Ｈ］ＬＹ３５４７４０の結合の分布及び量。
【図４−ｃ】ｍＧｌｕ２ＢＴＢＲマウスの脳切片への［３Ｈ］ＬＹ３５４７４０の結合の分布及び量。
【図４−ｄ】ｍＧｌｕ２ＢＴＢＲマウスの脳切片への［３Ｈ］ＬＹ３５４７４０の結合の分布及び量。
【図４−ｅ】ｍＧｌｕ２ＢＴＢＲマウスの脳切片への［３Ｈ］ＬＹ３５４７４０の結合の分布及び量。
【０１１７】
【表１２】
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【図１】
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【図２−１】
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【図２−２】
2015534993.tif 000025
【図２−３】
2015534993.tif 000026
【図３−１】
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【図３−２】
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【図３−３】
2015534993.tif 000029
【図４−ａ】
2015534993.tif 000030
【図４−ｂ】
2015534993.tif 000031
【図４−ｃ】
2015534993.tif 000032
【図４−ｄ】
2015534993.tif 000033
【図４−ｅ】
2015534993.tif 000034
【国際調査報告】
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