(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の化合物またはそれの医薬として許容される塩（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＢは明細書中で定義されている。）に関する。本発明はまた、ｗｅｅ−１などのキナーゼを阻害するのに有用な前記化合物を含む組成物ならびに癌などの疾患の治療方法に関するものでもある。2015511245.tif 000047
2015511245.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）：
【化１】
2015511245.tif 000046
の化合物［式中、
Ｂは、
（ａ）Ｃ３−８シクロアルキル、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インデニルまたはインダニル（前記Ｃ３−８シクロアルキル、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インデニルまたはインダニルは１以上のＲ５で置換されていても良い。）；
または
（ｂ）５から１６員の単環式、二環式もしくは三環式複素環（前記複素環は１以上のＲ６で置換されていても良い。）；
であり；
Ｒ１は水素、Ｃ１−８−アルキル、Ｃ２−８−アルケニル、Ｃ２−８−アルキニル、Ｃ３−８−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１−６−アルキル−、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル−またはヘテロアリール−Ｃ１−６−アルキル−であり；前記Ｒ１のＣ１−８−アルキル、Ｃ２−８−アルケニルまたはＣ２−８−アルキニルは単独でまたは別の部分の一部として、独立にＣＮ、ＮＯ２、ハロ、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＨＳＯ２Ｒａおよび−ＳＯ２ＮＲｂＮＲｃからなる群から選択される１以上の置換基で置換されていても良く；ならびに（ｂ）前記Ｒ１のＣ３−８−シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは単独でまたは別の部分の一部として、独立にＣ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｃ２−６−アルケニル、複素環アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、オキソ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＳＲｄ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｄ、−ＳＯ２Ｒｄ、−ＮＲｅＲｆ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲｅ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲｅ、−ＮＨＳＯ２Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲｅおよび−ＳＯ２ＮＨＮＲｅからなる群から選択される１以上の置換基で置換されていても良く；
Ｒ２は水素、ハロまたはＣ１−６−アルキルであり；
Ｒ３は、水素、ハロ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、複素環アルキル、アリール−Ｃ１−６−アルキル−、シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ１−６−アルキル−、複素環アルキル−Ｃ１−６−アルキル−、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９または−Ｃ１−４−アルキル−ＮＲ１０Ｒ１１であり、前記Ｒ３のＣ１−６−アルキルまたはＣ２−６−アルケニルは単独でまたは別の部分の一部として、独立にハロ、ヒドロキシおよびＣ１−６−アルコキシからなる群から選択される１以上の置換基で置換されていても良く、ならびに前記Ｒ３のＣ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールまたは複素環アルキルは単独でまたは別の部分の一部として、独立にハロ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｃ１−６−ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−ハロアルコキシおよび−ＮＲｇＲｈからなる群から選択される１以上の置換基で置換されていても良く；
または、Ｒ２およびＲ３が一体となって、５から８員のアリールまたは複素環を形成していることができ、前記環は独立にハロ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｃ１−６−ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−ハロアルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６−アルキル）およびＮ（Ｃ１−６−アルキル）２からなる群から選択される１以上の置換基で置換されていても良く；
Ｒ４は水素またはＣ１−６−アルキルであり；
Ｒ５は各場合で独立に、ＣＮ、ＮＯ２、ハロ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、ＯＲｉ、ＳＲｉ、Ｃ（Ｏ）Ｒｉ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｊＲｋ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｉ、ＮＲｊＲｋ、ＮＲｊＣ（Ｏ）Ｒｉ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｉ、ＮＲｊＳ（Ｏ）２Ｒｉ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｊＲｋ、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、複素環アルキル、アリール−Ｃ１−６−アルキル−、シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ１−６−アルキル−または複素環アルキル−Ｃ１−６−アルキル−であり；前記アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたは複素環アルキルは単独でまたは別の部分の一部として、１以上のＲ１２で置換されていても良く；
Ｒ６は各場合で独立に、ＣＮ、ＮＯ２、ハロ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｃ１−４−アルキル−複素環アルキル−、−Ｃ１−６−アルキル−Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、ＯＲｌ、ＳＲｌ、Ｃ（Ｏ）Ｒｌ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｍＲｎ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｌ、ＮＲｍＲｎ、ＮＲｌＣ（Ｏ）Ｒｍ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｌ、ＮＲｍＳ（Ｏ）２ＲｌまたはＳ（Ｏ）２ＮＲｍＲｎであり；
Ｒ７は各場合で独立に、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリールまたは複素環アルキルであり；
Ｒ８およびＲ９は各場合で独立に、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリールまたは複素環アルキルであり；
Ｒ１０およびＲ１１は各場合で独立に、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリールまたは複素環アルキルであり；
Ｒ１２は各場合で独立に、ＣＮ、ＮＯ２、ハロ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、ＯＲｐ、ＳＲｐ、Ｃ（Ｏ）Ｒｐ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｑＲｒ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｐ、ＮＲｑＲｒ、ＮＲｑＣ（Ｏ）Ｒｐ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｐ、ＮＲｑＳ（Ｏ）２ＲｐまたはＳ（Ｏ）２ＮＲｑＲｒであり；
Ｒａは各場合で独立に、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリールおよび複素環アルキルからなる群から選択され；
ＲｂおよびＲｃは各場合で独立に、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリールおよび複素環アルキルからなる群から選択され；
Ｒｄは各場合で独立に、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリールおよび複素環アルキルからなる群から選択され；
ＲｅおよびＲｆは各場合で独立に、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリールおよび複素環アルキルからなる群から選択され；
ＲｇおよびＲｈは各場合で独立に、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリールおよび複素環アルキルからなる群から選択され；
Ｒｉは各場合で独立に、水素、Ｃ１−６アルキル、アリール、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリールおよび複素環アルキルからなる群から選択され；前記Ｃ１−６−アルキルは独立にハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−６−アルキル、−Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２からなる群から選択される１以上の置換基で置換されていても良く；ならびに前記アリール、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリールおよび複素環アルキルは独立にハロ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｃ１−６−ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−ハロアルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６−アルキル）およびＮ（Ｃ１−６−アルキル）２からなる群から選択される１以上の置換基で置換されていても良く；
ＲｊおよびＲｋは各場合で、独立に水素、Ｃ１−６アルキル、アリール、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリールおよび複素環アルキルからなる群から選択され；前記Ｃ１−６−アルキルは独立にハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−６−アルキル、−Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２からなる群から選択される１以上の置換基で置換されていても良く、ならびに前記アリール、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリールおよび複素環アルキルは独立にハロ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｃ１−６−ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−ハロアルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６−アルキル）およびＮ（Ｃ１−６−アルキル）２からなる群から選択される１以上の置換基で置換されていても良く；
Ｒｌは各場合で独立に、水素、Ｃ１−６アルキル、アリール、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリールおよび複素環アルキルからなる群から選択され；前記Ｃ１−６−アルキルは、独立にハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−６−アルキルおよび−Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２からなる群から選択される１以上の置換基で置換されていても良く、ならびに前記アリール、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリールおよび複素環アルキルは、独立にハロ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｃ１−６−ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−ハロアルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６−アルキル）およびＮ（Ｃ１−６−アルキル）２からなる群から選択される１以上の置換基で置換されていても良く；
ＲｍおよびＲｎは各場合で独立に、水素、Ｃ１−６アルキル、アリール、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリールおよび複素環アルキルからなる群から選択され；前記Ｃ１−６−アルキルは、独立にハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−６−アルキルおよび−Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２からなる群から選択される１以上の置換基で置換されていても良く、ならびに前記アリール、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリールおよび複素環アルキルは、独立にハロ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｃ１−６−ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−ハロアルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６−アルキル）およびＮ（Ｃ１−６−アルキル）２からなる群から選択される１以上の置換基で置換されていても良く；
Ｒｐは各場合で独立に、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリールおよび複素環アルキルからなる群から選択され；ならびに
ＲｑおよびＲｒは各場合で独立に、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリールおよび複素環アルキルからなる群から選択される。］
または該化合物の医薬として許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ１がＣ１−８−アルキルまたはＣ２−８−アルケニルであり、前記Ｃ１−８−アルキルまたはＣ２−８−アルケニルが独立にＣＮ、ＮＯ２、ハロ、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＨＳＯ２Ｒａおよび−ＳＯ２ＮＲｂＮＲｃからなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていても良い、式（Ｉ）の請求項１に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項３】
Ｒ１がフェニルであり、前記フェニルが独立にＣＮ、ＮＯ２、ハロ、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＨＳＯ２Ｒａおよび−ＳＯ２ＮＲｂＮＲｃからなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていても良い、式（Ｉ）の請求項１に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項４】
Ｒ１がアリール−Ｃ１−６−アルキル−であり、前記アリールが独立にＣＮ、ＮＯ２、ハロ、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＨＳＯ２Ｒａおよび−ＳＯ２ＮＲｂＮＲｃからなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていても良い、式（Ｉ）の請求項１に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項５】
Ｒ１がＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル−であり、前記シクロアルキルが独立にＣＮ、ＮＯ２、ハロ、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＨＳＯ２Ｒａおよび−ＳＯ２ＮＲｂＮＲｃからなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていても良い、式（Ｉ）の請求項１に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項６】
Ｒ２が水素である、式（Ｉ）の請求項１から５のいずれかに記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項７】
Ｒ２およびＲ３が一体となって、５から８員のアリールまたはヘテロアリール環を形成していることができ、当該環が独立にハロ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｃ１−６−ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−ハロアルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６−アルキル）およびＮ（Ｃ１−６−アルキル）２からなる群から選択される１以上の置換基で置換されていても良い、式（Ｉ）の請求項１から５のいずれかに記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項８】
Ｒ３が水素またはハロである、式（Ｉ）の請求項１から６のいずれかに記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項９】
Ｒ３がＣ１−６−アルキルまたはＣ２−６−アルケニルであり、前記Ｃ１−６−アルキルまたはＣ２−６−アルケニルが独立にハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−６−アルキル、−Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２および−Ｃ１−４−アルキル−ＮＲ１０Ｒ１１からなる群から選択される１，２、３、４もしくは５個の置換基で置換されていても良く、Ｒ１０がＨであり、Ｒ１１がＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリールおよび複素環アルキルからなる群から選択される、式（Ｉ）の請求項１から６のいずれかに記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１０】
Ｒ３がアリールまたはヘテロアリールであり、前記アリールまたはヘテロアリールが独立にハロ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｃ１−６−ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−ハロアルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６−アルキル）およびＮ（Ｃ１−６−アルキル）２からなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていても良い、式（Ｉ）の請求項１から６のいずれかに記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１１】
Ｒ３がＣ３−８シクロアルキルまたはＣ３−８シクロアルケニルであり、前記Ｃ３−８シクロアルキルまたはＣ３−８シクロアルケニルが独立にハロ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｃ１−６−ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−ハロアルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６−アルキル）およびＮ（Ｃ１−６−アルキル）２からなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていても良い、式（Ｉ）の請求項１から６のいずれかに記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１２】
Ｒ３がＣ（Ｏ）Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９またはＣ（Ｏ）ＯＲ７である、式（Ｉ）の請求項１から６のいずれかに記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１３】
Ｒ４が水素である、式（Ｉ）の請求項１から１２のいずれかに記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１４】
Ｂがフェニルである、式（Ｉ）の請求項１から１３のいずれかに記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１５】
Ｂがフェニルであり、当該フェニルが１、２もしくは３個のＲ５で置換されており、および
Ｒ５が各場合で独立に、ハロ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＯＲｉ、シクロアルキル、ヘテロアリール、複素環アルキルまたは複素環アルキル−Ｃ１−６−アルキル−であり、前記複素環アルキルが単独でまたは別の部分の一部として、１、２もしくは３個のＲ１２で置換されていても良く；および
Ｒ１２が各場合で独立に、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６ハロアルキルまたはＣ（Ｏ）Ｒｐである、
請求項１４に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１６】
ＢがＣ３−８−シクロアルキル、テトラヒドロナフチルまたはインダニルであり、前記Ｃ３−８−シクロアルキル、テトラヒドロナフチルまたはインダニルが１、２もしくは３個のＲ５で置換されていても良く、およびＲ５が各場合で独立にハロ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、ＯＲｉ、ＳＲｉ、Ｃ（Ｏ）Ｒｉ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｊＲｋ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｉ、ＮＲｊＲｋ、ＮＲｊＣ（Ｏ）Ｒｉ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｉ、ＮＲｊＳ（Ｏ）２ＲｉまたはＳ（Ｏ）２ＮＲｊＲｋである、式（Ｉ）の請求項１から１３のいずれかに記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１７】
Ｂが単環式複素環であり、前記複素環が１、２もしくは３個のＲ６で置換されていても良い５から７員のヘテロアリールであり、およびＲ６が各場合で独立にハロ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、ＯＲｌ、Ｃ（Ｏ）Ｒｌ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｌ、ＮＲｍＲｎまたはＳ（Ｏ）２Ｒｌである、式（Ｉ）の請求項１から１３のいずれかに記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１８】
Ｂが二環式複素環であり、前記複素環が１、２もしくは３個のＲ６で置換されていても良い７から１１員の二環式複素環であり、およびＲ６が各場合で独立にハロ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、ＯＲｌ、Ｃ（Ｏ）Ｒｌ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｌ、ＮＲｍＲｎまたはＳ（Ｏ）２Ｒｌである、式（Ｉ）の請求項１から１３のいずれかに記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１９】
Ｂが三環式複素環であり、前記複素環が１、２もしくは３個のＲ６で置換されていても良い１０から１５員の三環式複素環であり、およびＲ６が各場合で独立にハロ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、ＯＲｌ、Ｃ（Ｏ）Ｒｌ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｌ、ＮＲｍＲｎまたはＳ（Ｏ）２Ｒｌである、式（Ｉ）の請求項１から１３のいずれかに記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２０】
２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−５−オキソ−６−（プロパ−２−エン−１−イル）−５，６−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−８−カルボン酸エチル；
２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−５−オキソ−６−フェニル−５，６−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−８−カルボン酸エチル；
２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−６−フェニルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
６−ベンジル−Ｎ−メチル−２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−５−オキソ−５，６−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−８−カルボキサミド；
６−ベンジル−２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−５−オキソ−５，６−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−８−カルボン酸エチル；
６−（２−クロロフェニル）−２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−５−オキソ−５，６−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−８−カルボン酸エチル；
２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−５−オキソ−５，６−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−８−カルボン酸エチル；
６−ベンジル−２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−８−フェニルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
６−（２−メチルベンジル）−２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−８−フェニルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
８−ブロモ−６−（２，６−ジフルオロベンジル）−２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
６−（３−メチルベンジル）−２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−８−フェニルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
６−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−８−フェニルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
６−（２−フルオロベンジル）−２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−８−フェニルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
２−｛［２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−５−オキソ−８−フェニルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル］メチル｝ベンゾニトリル；
６−（２−クロロベンジル）−２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−８−フェニルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
６−（２，６−ジクロロベンジル）−２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−８−フェニルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
６−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）−２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−８−フェニルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
６−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−８−フェニルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
６−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−８−フェニルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
［２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−５−オキソ−８−フェニルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル］酢酸エチル；
６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−８−［（フェニルアミノ）メチル］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−８−｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］メチル｝ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
８−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
６−（２，６−ジクロロフェニル）−８−エテニル−２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
６−（２，６−ジクロロフェニル）−８−エチル−２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−５−オキソ−５，６−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−８−カルボアルデヒド；
６−（２，６−ジクロロフェニル）−８−メチル−２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
６−（２，６−ジクロロフェニル）−８−メチル−２−［（２′−メチル−２′，３′−ジヒドロ−１′Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４′−イソキノリン］−７′−イル）アミノ］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（２′，３′−ジヒドロ−１′Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４′−イソキノリン］−７′−イルアミノ）−８−メチルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−｛［２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］アミノ｝−８−メチルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
６−（２，６−ジクロロフェニル）−８−エテニル−２−［（２′−メチル−２′，３′−ジヒドロ−１′Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４′−イソキノリン］−７′−イル）アミノ］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
６，８−ジメチル−２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
６−（２，６−ジクロロフェニル）−８−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（｛４−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］フェニル｝アミノ）−８−メチルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
６−（２，６−ジクロロフェニル）−８−（ジフルオロメチル）−２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
６−（２，６−ジクロロフェニル）−８−（フルオロメチル）−２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
６−（２，６−ジクロロフェニル）−８−（ヒドロキシメチル）−２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
８−ブロモ−６−（シクロプロピルメチル）−２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
８−（シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−６−（シクロプロピルメチル）−２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
８−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−６−（シクロプロピルメチル）−２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
８−ブロモ−６−エチル−２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
８−（シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−６−エチル−２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−６−フェニルピリミド［５，４−ｃ］キノリン−５（６Ｈ）−オン；
６−（２−クロロフェニル）−２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−５（６Ｈ）−オン；
２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−６−フェニルピリミド［５，４−ｃ］［１，８］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
６−（２−クロロフェニル）−２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリミド［５，４−ｃ］［１，８］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
２−アミノ−６−（２，６−ジクロロフェニル）−８−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−｛［２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］アミノ｝−８−エテニルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（｛４−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］フェニル｝アミノ）−８−エテニルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（２′，３′−ジヒドロ−１′Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４′−イソキノリン］−７′−イルアミノ）−８−エテニルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
６−（２，６−ジクロロフェニル）−８−エテニル−２−｛［４−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
６−（２，６−ジクロロフェニル）−８−（ヒドロキシメチル）−２−［（２′−メチル−２′，３′−ジヒドロ−１′Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４′−イソキノリン］−７′−イル）アミノ］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−｛［２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］アミノ｝−８−（ヒドロキシメチル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（｛４−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］フェニル｝アミノ）−８−（ヒドロキシメチル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−［（４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）アミノ］−８−エテニルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（２′，３′−ジヒドロ−１′Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４′−イソキノリン］−７′−イルアミノ）−８−（ヒドロキシメチル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−［（４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）アミノ］−８−（ヒドロキシメチル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
６−（２，６−ジクロロフェニル）−８−エテニル−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
６−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−２−（｛４−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］フェニル｝アミノ）−８−エテニルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
６−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−８−エテニル−２−｛［４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
６−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−８−エテニル−２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
６−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−８−エテニル−２−［（２′−メチル−２′，３′−ジヒドロ−１′Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４′−イソキノリン］−７′−イル）アミノ］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
６−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−２−｛［２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］アミノ｝−８−エテニルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
６−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−８−メチル−２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
６−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−８−メチル−２−［（２′−メチル−２′，３′−ジヒドロ−１′Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４′−イソキノリン］−７′−イル）アミノ］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
６−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−２−｛［２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］アミノ｝−８−メチルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
６−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−２−（｛４−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］フェニル｝アミノ）−８−メチルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
６−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−８−メチル−２−［（２，４，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）アミノ］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
６−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−８−メチル−２−｛［４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
６−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−８−メチル−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
６−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−２−［（４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）アミノ］−８−メチルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
６−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−２−（２′，３′−ジヒドロ−１′Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４′−イソキノリン］−７′−イルアミノ）−８−メチルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
６−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−８−メチル−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
６−（２，６−ジクロロフェニル）−８−メチル−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−［（４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）アミノ］−８−メチルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
６−（２，６−ジクロロフェニル）−８−メチル−２−［（２，４，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）アミノ］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
６−（２，６−ジクロロフェニル）−８−メチル−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
６−（２，６−ジクロロフェニル）−８−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
６−（２，６−ジクロロフェニル）−８−（ジフルオロメチル）−２−｛［４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
６−（２，６−ジクロロフェニル）−８−（ジフルオロメチル）−２−｛［２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］アミノ｝ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
６−（２，６−ジクロロフェニル）−８−（ジフルオロメチル）−２−（｛４−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］フェニル｝アミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
６−（２，６−ジクロロフェニル）−８−（ジフルオロメチル）−２−［（４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）アミノ］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
６−（２，６−ジクロロフェニル）−８−（ジフルオロメチル）−２−（２′，３′−ジヒドロ−１′Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４′−イソキノリン］−７′−イルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
６−（２，６−ジクロロフェニル）−８−（ジフルオロメチル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
６−（２，６−ジメチルフェニル）−８−メチル−２−［（２′−メチル−２′，３′−ジヒドロ−１′Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４′−イソキノリン］−７′−イル）アミノ］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
２−（｛４−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］フェニル｝アミノ）−６−（２，６−ジメチルフェニル）−８−メチルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
６−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−８−メチル−２−［（２′−メチル−２′，３′−ジヒドロ−１′Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４′−イソキノリン］−７′−イル）アミノ］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
６−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−２−（｛４−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］フェニル｝アミノ）−８−メチルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−［（４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］スルファニル｝フェニル）アミノ］−８−メチルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
６−（２，６−ジクロロフェニル）−８−（ジフルオロメチル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
６−（２，６−ジクロロフェニル）−８−（ジフルオロメチル）−２−［（２′−メチル−２′，３′−ジヒドロ−１′Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４′−イソキノリン］−７′−イル）アミノ］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
６−（２，６−ジクロロフェニル）−８−（ジフルオロメチル）−２−｛［２−（ピロリジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］アミノ｝ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−［（４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］スルホニル｝フェニル）アミノ］−８−メチルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
８−メチル−２−［（２′−メチル−２′，３′−ジヒドロ−１′Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４′−イソキノリン］−７′−イル）アミノ］−６−（キノリン−８−イル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
６−（２−クロロフェニル）−８−メチル−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
６−（２−クロロフェニル）−２−（｛４−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］フェニル｝アミノ）−８−メチルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
８−メチル−６−（ナフタレン−１−イル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
２−（｛４−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］フェニル｝アミノ）−８−メチル−６−（ナフタレン−１−イル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
６−（２，５−ジクロロフェニル）−８−メチル−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
６−（２−フルオロ−６−メチルフェニル）−８−メチル−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
２−（｛４−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］フェニル｝アミノ）−６−（２−フルオロ−６−メチルフェニル）−８−メチルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
８−メチル−６−［２−（１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル］−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
２−（｛４−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］フェニル｝アミノ）−８−メチル−６−［２−（１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
４−クロロ−３−［８−メチル−５−オキソ−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル］安息香酸メチル；
４−クロロ−３−［２−（｛４−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］フェニル｝アミノ）−８−メチル−５−オキソピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル］安息香酸メチル；
６−（２，６−ジクロロフェニル）−８−（フルオロメチル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
６−（２，６−ジクロロフェニル）−８−（フルオロメチル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（｛４−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］フェニル｝アミノ）−８−（フルオロメチル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−｛［２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］アミノ｝−８−（フルオロメチル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
６−（２，６−ジクロロフェニル）−８−（フルオロメチル）−２−［（２′−メチル−２′，３′−ジヒドロ−１′Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４′−イソキノリン］−７′−イル）アミノ］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
２−［（４−｛［６−（２，６−ジクロロフェニル）−８−メチル−５−オキソ−５，６−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）スルファニル］−Ｎ−メチルアセトアミド；
６−（２，６−ジクロロフェニル）−８−メチル−２−［（１，１，２−トリメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）アミノ］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
６−（２，６−ジクロロフェニル）−８−メチル−２−（｛４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］フェニル｝アミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
６−（２−ヒドロキシフェニル）−８−メチル−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
６−（２−ヒドロキシ−６−メチルフェニル）−８−メチル−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
８−メチル−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イルアミノ）−６−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
２−［（４−｛［６−（２，６−ジクロロフェニル）−８−メチル−５−オキソ−５，６−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）スルホニル］−Ｎ−メチルアセトアミド；
６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−［（１，１−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）アミノ］−８−メチルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
６−（２，６−ジクロロフェニル）−８−メチル−２−（｛４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
６−（２−ヒドロキシフェニル）−８−メチル−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
６−（２−ヒドロキシ−６−メチルフェニル）−８−メチル−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
８−メチル−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イルアミノ）−６−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
２−［（４−｛［６−（２，６−ジクロロフェニル）−８−メチル−５−オキソ−５，６−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）スルホニル］−Ｎ−メチルアセトアミド；
６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−［（１，１−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）アミノ］−８−メチルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
６−（２，６−ジクロロフェニル）−８−メチル−２−（｛４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−８−メチル−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
６−（３，５−ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−８−メチル−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
６−（２，６−ジクロロフェニル）−８−メチル−２−（｛４−［（１−メチルピロリジン−３−イル）アミノ］フェニル｝アミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
６−（２，６−ジメチルフェニル）−８−メチル−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
６−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−８−メチル−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
６−（２，６−ジクロロフェニル）−８−（１−ヒドロキシエチル）−２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
５−｛［６−（２，６−ジクロロフェニル）−８−メチル−５−オキソ−５，６−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ｝−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）安息香酸メチル；
６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−［（４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝フェニル）アミノ］−８−メチルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−［（４−｛４−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］ピペラジン−１−イル｝フェニル）アミノ］−８−メチルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−［（４−｛［トランス−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］アミノ｝フェニル）アミノ］−８−メチルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−［（４−｛［シス−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］アミノ｝フェニル）アミノ］−８−メチルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
７−（２，６−ジクロロフェニル）−５−メチル−３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イルアミノ）ピリド［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアジン−８（７Ｈ）−オン；
７−（２，６−ジクロロフェニル）−５−メチル−３−［（２′−メチル−２′，３′−ジヒドロ−１′Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４′−イソキノリン］−７′−イル）アミノ］ピリド［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアジン−８（７Ｈ）−オン；
６−（２−クロロ−６−ヒドロキシフェニル）−２−［（１，１−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）アミノ］−８−メチルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
６−（２，６−ジクロロフェニル）−８−メチル−２−｛［２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル］アミノ｝ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−［（４−｛４−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ピペラジン−１−イル｝フェニル）アミノ］−８−メチルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
２−［（４−｛４−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］ピペラジン−１−イル｝フェニル）アミノ］−６−（２，６−ジメチルフェニル）−８−メチルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−［（４−｛４−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］ピペラジン−１−イル｝フェニル）アミノ］−８−（フルオロメチル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；または
６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（｛２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル｝アミノ）−８−メチルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
である式（Ｉ）の請求項１に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２１】
請求項１から２０のいずれかに記載の化合物もしくは該化合物の医薬として許容される塩および医薬として許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項２２】
治療上許容される量の請求項１から２１のいずれかに記載の化合物もしくは該化合物の医薬として許容される塩を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物における癌の治療方法。
【請求項２３】
治療上許容される量の請求項１から２１のいずれかに記載の化合物もしくは該化合物の医薬として許容される塩を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物における腫瘍体積を低下させる方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｗｅｅ−１キナーゼの活性を阻害する化合物、その化合物の製造方法、その化合物を含む組成物、およびその化合物を用いる治療方法に関するものである。本通常実用出願は、２０１２年２月２３日出願の係属中の暫定特許出願第６１／６０２１６３号の恩恵を主張するものである。
【背景技術】
【０００２】
適切な細胞分裂が起こるようにするため、真核細胞は、忠実にそれのゲノムを複製し、次にそれらの染色体を二つの娘細胞に正確に分離しなければならない。この細胞分裂のプロセスは細胞周期とも称され、ゲノムの完全性を確認するためのチェックポイントによって制御される段階的プロセスである。ＤＮＡ複製（Ｓ期）が完了すると、細胞は成長期（Ｇ２期）に入り、その後に染色体分離のための有糸分裂に進む（Ｍ期）。有糸分裂の主要な制御因子はキナーゼＣｄｋ１（Ｃｄｃ２と称される）である（Ｎｕｒｓｅ，  Ｐ．  （１９９０）  Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  ｃｏｎｔｒｏｌ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｒｅｇｕｌａｔｉｎｇ  ｏｎｓｅｔ  ｏｆ  Ｍ−ｐｈａｓｅ．  Ｎａｔｕｒｅ  ３４４，  ５０３−５０８）。Ｃｄｋ１の活性化によって、有糸分裂の開始が生じ、その後それが失活すると、有糸分裂停止が開始する。Ｃｄｋ１は、サイクリンＡまたはサイクリンＢの結合によって活性化される。サイクリンＡ−Ｃｄｋ１複合体およびサイクリンＢ−Ｃｄｋ１複合体の両方が、有糸分裂を開始する機能を有する（Ｌｉｎｄｑｖｉｓｔ，  Ａ．，  ｅｔ．  Ａｌ．  （２００９）Ｔｈｅ  ｄｅｃｉｓｉｏｎ  ｔｏ  ｅｎｔｅｒ  ｍｉｔｏｓｉｓ：  ｆｅｅｄｂａｃｋ  ａｎｄ  ｒｅｄｕｎｄａｎｃｙ  ｉｎ  ｔｈｅｍｉｔｏｔｉｃ  ｅｎｔｒｙ  ｎｅｔｗｏｒｋ．  Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｃｅｌｌ  ｂｉｏｌｏｇｙ  １８５，  １９３−２０２）。サイクリンＢの分解がＣｄｋ１の失活を誘発して、有糸分裂停止に至り、成長（Ｇ１）期に入り、その後に細胞周期の新たな回が始まる（Ｇｌｏｔｚｅｒ，  Ｍ．，  ｅｔ  ａｌ．  （１９９１）  Ｃｙｃｌｉｎ  ｉｓ  ｄｅｇｒａｄｅｄ  ｂｙ  ｔｈｅ  ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ  ｐａｔｈｗａｙ．  Ｎａｔｕｒｅ  ３４９，  １３２−１３８）。
【０００３】
サイクリン類に加えて、Ｃｄｋ１は、チロシン１５（Ｙ１５）上のＣｄｋ１をリン酸化し、Ｃｄｋ１を失活させる非定型チロシンキナーゼであるＷｅｅ１によっても制御される（ＭｃＧｏｗａｎ，  Ｃ．Ｈ．，  ｅｔ  ａｌ．  （１９９３）  Ｈｕｍａｎ  Ｗｅｅ１  ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｓ  ｃｅｌｌ  ｄｉｖｉｓｉｏｎ  ｂｙ  ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｎｇ  ．３４ｃｄｃ２  ｅｘｃｌｕｓｉｖｅｌｙ  ｏｎ  Ｔｙｒ１５．  Ｔｈｅ  ＥＭＢＯ  ｊｏｕｒｎａｌ  １２，  ７５−８５；  Ｐａｒｋｅｒ，  Ｌ．  Ｌ．，  ｅｔ  ａｌ．  （１９９２）  Ｉｎａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｐ３４ｃｄｃ２−ｃｙｃｌｉｎ  Ｂ  ｃｏｍｐｌｅｘ  ｂｙ  ｔｈｅ  ｈｕｍａｎ  ＷＥＥ１  ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅ．  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２５７，  １９５５−１９５７）。Ｗｅｅ１は、Ｃｄｋ１の必須の陰性制御因子であり、Ｇ２からＭ期チェックポイントで機能して、ＤＮＡ複製が完了していること、そしてゲノムが有糸分裂に入る前に損傷を受けていないことを確認する（Ｏ′Ｃｏｎｎｅｌｌ，  ｅｔ  ａｌ．  （１９９７）  Ｃｈｋ１  ｉｓ  ａ  ｗｅｅ１  ｋｉｎａｓｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｇ２  ＤＮＡ  ｄａｍａｇｅ  ｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ  ｃｄｃ２  ｂｙ  Ｙ１５  ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ．  Ｔｈｅ  ＥＭＢＯ  ｊｏｕｒｎａｌ  １６，  ５４５−５５４）。Ｗｅｅ１の喪失は、有糸分裂への早期移行を生じて、結果的に有糸分裂の崩壊と細胞死に至る可能性がある（Ｓｔｕｍｐｆｆ，  Ｊ．，  ｅｔ  ａｌ．  （２００４）  Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａ  Ｗｅｅ１  ｋｉｎａｓｅ  ｒｅｇｕｌａｔｅｓ  Ｃｄｋ１  ａｎｄ  ｍｉｔｏｔｉｃ  ｅｎｔｒｙ  ｄｕｒｉｎｇ  ｅｍｂｒｙｏｇｅｎｅｓｉｓ．  Ｃｕｒｒ  Ｂｉｏｌ  １４，  ２１４３−２１４８）。さらに、多くの癌がそれのＧ１期チェックポイントに欠陥があり、Ｇ２からＭ期チェックポイントに依存している（Ｓａｎｃａｒ，  Ａ．，  ｅｔ  ａｌ．  （２００４）  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｏｆ  ｍａｍｍａｌｉａｎ  ＤＮＡ  ｒｅｐａｉｒ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ＤＮＡ  ｄａｍａｇｅ  ｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔｓ．  Ａｎｎｕａｌ  ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ７３，  ３９−８５）。実際、Ｗｅｅ１の発現喪失が、Ｇ２からＭ期チェックポイントの破棄に至り、腫瘍細胞を、特別にはｐ５３タンパク質における欠乏のためにＧ１期チェックポイントを失った腫瘍をＤＮＡ損傷に対して感作することが明らかになっている（Ｗａｎｇ，  Ｙ．，  ｅｔ  ａｌ．  （２００４）  Ｋｎｏｃｋｄｏｗｎ  ｏｆ  Ｃｈｋ１，  Ｗｅｅ１  ａｎｄ  Ｍｙｔ１  ｂｙ  ＲＮＡ  ｉｎｔｅｒｆｅｒｅｎｃｅ  ａｂｒｏｇａｔｅｓ  Ｇ２  ｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔ  ａｎｄ  ｉｎｄｕｃｅｓ  ａｐｏｐｔｏｓｉｓ．  Ｃａｎｃｅｒ  ｂｉｏｌｏｇｙ  ＆  ｔｈｅｒａｐｙ  ３，  ３０５−３１３）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Ｎｕｒｓｅ，  Ｐ．  （１９９０）  Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  ｃｏｎｔｒｏｌ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｒｅｇｕｌａｔｉｎｇ  ｏｎｓｅｔ  ｏｆ  Ｍ−ｐｈａｓｅ．  Ｎａｔｕｒｅ  ３４４，  ５０３−５０８．
【非特許文献２】Ｌｉｎｄｑｖｉｓｔ，  Ａ．，  ｅｔ．  Ａｌ．  （２００９）Ｔｈｅ  ｄｅｃｉｓｉｏｎ  ｔｏ  ｅｎｔｅｒ  ｍｉｔｏｓｉｓ：  ｆｅｅｄｂａｃｋ  ａｎｄ  ｒｅｄｕｎｄａｎｃｙ  ｉｎ  ｔｈｅｍｉｔｏｔｉｃ  ｅｎｔｒｙ  ｎｅｔｗｏｒｋ．  Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｃｅｌｌ  ｂｉｏｌｏｇｙ  １８５，  １９３−２０２．
【非特許文献３】Ｇｌｏｔｚｅｒ，  Ｍ．，  ｅｔ  ａｌ．  （１９９１）  Ｃｙｃｌｉｎ  ｉｓ  ｄｅｇｒａｄｅｄ  ｂｙ  ｔｈｅ  ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ  ｐａｔｈｗａｙ．  Ｎａｔｕｒｅ  ３４９，  １３２−１３８．
【非特許文献４】ＭｃＧｏｗａｎ，  Ｃ．Ｈ．，  ｅｔ  ａｌ．  （１９９３）  Ｈｕｍａｎ  Ｗｅｅ１  ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｓ  ｃｅｌｌ  ｄｉｖｉｓｉｏｎ  ｂｙ  ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｎｇ  ．３４ｃｄｃ２  ｅｘｃｌｕｓｉｖｅｌｙ  ｏｎ  Ｔｙｒ１５．  Ｔｈｅ  ＥＭＢＯ  ｊｏｕｒｎａｌ  １２，  ７５−８５．
【非特許文献５】Ｐａｒｋｅｒ，  Ｌ．  Ｌ．，  ｅｔ  ａｌ．  （１９９２）  Ｉｎａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｐ３４ｃｄｃ２−ｃｙｃｌｉｎ  Ｂ  ｃｏｍｐｌｅｘ  ｂｙ  ｔｈｅ  ｈｕｍａｎ  ＷＥＥ１  ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅ．  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２５７，  １９５５−１９５７．
【非特許文献６】Ｏ′Ｃｏｎｎｅｌｌ，  ｅｔ  ａｌ．  （１９９７）  Ｃｈｋ１  ｉｓ  ａ  ｗｅｅ１  ｋｉｎａｓｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｇ２  ＤＮＡ  ｄａｍａｇｅ  ｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ  ｃｄｃ２  ｂｙ  Ｙ１５  ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ．  Ｔｈｅ  ＥＭＢＯ  ｊｏｕｒｎａｌ  １６，  ５４５−５５４．
【非特許文献７】Ｓｔｕｍｐｆｆ，  Ｊ．，  ｅｔ  ａｌ．  （２００４）  Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａ  Ｗｅｅ１  ｋｉｎａｓｅ  ｒｅｇｕｌａｔｅｓ  Ｃｄｋ１  ａｎｄ  ｍｉｔｏｔｉｃ  ｅｎｔｒｙ  ｄｕｒｉｎｇ  ｅｍｂｒｙｏｇｅｎｅｓｉｓ．  Ｃｕｒｒ  Ｂｉｏｌ  １４，  ２１４３−２１４８．
【非特許文献８】Ｓａｎｃａｒ，  Ａ．，  ｅｔ  ａｌ．  （２００４）  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｏｆ  ｍａｍｍａｌｉａｎ  ＤＮＡ  ｒｅｐａｉｒ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ＤＮＡ  ｄａｍａｇｅ  ｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔｓ．  Ａｎｎｕａｌ  ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ７３，  ３９−８５．
【非特許文献９】Ｗａｎｇ，  Ｙ．，  ｅｔ  ａｌ．  （２００４）  Ｋｎｏｃｋｄｏｗｎ  ｏｆ  Ｃｈｋ１，  Ｗｅｅ１  ａｎｄ  Ｍｙｔ１  ｂｙ  ＲＮＡ  ｉｎｔｅｒｆｅｒｅｎｃｅ  ａｂｒｏｇａｔｅｓ  Ｇ２  ｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔ  ａｎｄ  ｉｎｄｕｃｅｓ  ａｐｏｐｔｏｓｉｓ．  Ｃａｎｃｅｒ  ｂｉｏｌｏｇｙ  ＆  ｔｈｅｒａｐｙ  ３，  ３０５−３１３．
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
Ｗｅｅ１の阻害薬は、他の細胞周期チェックポイントを活性化することができる正常組織を残しながら、他の細胞周期チェックポイントにおいて欠陥がある癌細胞において選択的に致死性を生じさせる能力を有する。従って、小分子のＷｅｅ１阻害薬は、癌および他の細胞増殖性障害における治療的介入に有用であると考えられる。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は多くの実施形態を有する。従って、本発明の１実施形態は、下記式（Ｉ）を有する化合物に関するものである。
【０００７】
【化１】
2015511245.tif 000003
式中、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は下記で定義の通りであり、そこでの下位集合である。
【０００８】
医薬として好適な担体と組み合わせて治療上有効量の式（Ｉ）の化合物および医薬として許容される塩を含む、医薬として許容される組成物も提供される。
【０００９】
１実施形態は、治療上許容される量の式（Ｉ）の化合物または医薬として許容される塩を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物における癌の治療方法に関するものである。別の実施形態は、哺乳動物に対して治療上許容される量の式（Ｉ）の化合物または医薬として許容される塩を投与することを含む、哺乳動物での腫瘍体積を低下させる方法に関するものである。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
この詳細な説明は、当業者に本願人らの発明、それの原理およびそれの実際の用途を理解させることで、当業界の他者が、特定の用途の要件に最も適していると考えられるように、多くの形態で本発明を適合化および応用できるようにすることのみを目的としている。本説明およびそれの具体的な例は、例示のみを目的としたものである。従って本発明は、本特許出願に記載の実施形態に限定されるものではなく、多様に改変可能なものである。
【００１１】
略称および定義
本明細書において別段の定義がない限り、本発明との関連で使用される科学用語および技術用語は、当業者が共通に理解する意味を有するものとする。用語の意味および範囲は明瞭であるべきであるが、潜在的な曖昧さがある場合、本明細書で提供される定義が辞書的定義および外部の定義に優先する。本願において、別段の断りがない限り、「または」の使用は、「および／または」を意味する。さらに、「含んでいる」という用語や、「含む」および「含まれる」などの他の形態の使用は非限定的なものである。本特許出願（特許請求の範囲を含む）における「含む」または「包含する」または「含んでいる」と言葉の使用に関して、本願人が留意点として挙げるのは、文脈上別の形態が必要でない限り、それらの言葉は排他的ではなく包括的に解釈されるべきであるという基本点および明瞭な理解に基づいて使用されるものであり、本願人がそれらの各言葉を下記の特許請求の範囲を含む本特許出願を解釈する上でそのように理解するという点である。いずれかの置換基または本発明の化合物または本明細書中のいずれかの他の式で複数個存在する可変要素に関して、各場合についてのそれの定義は、他の全ての場合でのそれの定義から独立している。置換基の組み合わせは、そのような組み合わせによって安定な化合物となる場合にのみ許容され得るものである。安定な化合物とは、反応混合物から有用な程度の純度で単離可能な化合物である。
【００１２】
理解すべき点として、本発明における全ての組み合わせについて適切な価数が維持され、複数の原子を有する一価部分がそれらの左端を介して結合しており、二価の部分は左から右に描かれている。
【００１３】
本明細書および添付の特許請求の範囲で使用される場合、逆の内容で記載されていない限りにおいて、下記の用語はここに示した意味を有する。
【００１４】
「アルキル」（単独または別の用語と組み合わせて）という用語は、代表的には１から約１０個の炭素原子；または別の実施形態では１から約８個の炭素原子；別の実施形態では１から約６個の炭素原子；および別の実施形態では１から約４個の炭素原子を含む直鎖もしくは分岐の飽和ヒドロカルビル置換基を意味する。そのような置換基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソ−アミルおよびヘキシルなどがある。
【００１５】
「アルケニル」（単独または別の用語と組み合わせて）という用語は、１以上の二重結合および代表的には２から約１０個の炭素原子；または別の実施形態では２から約８個の炭素原子；別の実施形態では２から約６個の炭素原子；および別の実施形態では２から約４個の炭素原子を含む直鎖もしくは分岐のヒドロカルビル置換基を意味する。そのような置換基の例には、エテニル（ビニル）、２−プロペニル、３−プロペニル、１，４−ペンタジエニル、１，４−ブタジエニル、１−ブテニル、２−ブテニルおよび３−ブテニルなどがある。
【００１６】
「アルキニル」（単独または別の用語と組み合わせて）という用語は、１以上の三重結合および代表的には２から約１０個の炭素原子；または別の実施形態では２から約８個の炭素原子；別の実施形態では２から約６個の炭素原子；および別の実施形態では２から約４個の炭素原子を含む直鎖もしくは分岐のヒドロカルビル置換基を意味する。そのような置換基の例には、エチニル、２−プロピニル、３−プロピニル、２−ブチニルおよび３−ブチニルなどがある。
【００１７】
「炭素環」（単独または別の用語と組み合わせて）という用語は、３から１４個の炭素環原子（「環原子」は、一体に結合して環状置換基の環もしくは複数環を形成する原子である。）を含む飽和環状（すなわち「シクロアルキル」）、部分飽和環状（すなわち「シクロアルケニル」）または完全不飽和（すなわち「アリール」）ヒドロカルビル置換基を意味する。炭素環は、単一環（単環）または多環構造であることができる。
【００１８】
炭素環は、代表的には３から８個の環原子、より代表的には３から６個の環原子、さらにより代表的には５から６個の環原子を含む単環構造であることができる。そのような単環式炭素環の例には、シクロプロピル（シクロプロパニル）、シクロブチル（シクロブタニル）、シクロペンチル（シクロペンタニル）、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキシル（シクロヘキサニル）、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニルおよびフェニルなどがある。炭素環は別形態として、多環であることができる（すなわち複数の環を含むことができる）。多環式炭素環の例には、架橋、縮合およびスピロ環系の炭素環などがある。スピロ環系炭素環では、１個の原子が２個の異なる環に共通している。スピロ環状炭素環の１例にスピロペンタニルがある。架橋炭素環では、複数の環が少なくとも２個の共通の隣接しない原子を共有する。架橋炭素環の例には、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エニルおよびアダマンタニルなどがある。縮合環炭素環系では、２以上の環が縮合していることで、２個の環が１個の共通の結合を共有するようになっていることができる。２または３縮合環系炭素環の例には、ナフタレニル、テトラヒドロナフタレニル（テトラリニル）、インデニル、インダニル（ジヒドロインデニル）、アントラセニル、フェナントレニルおよびデカリニルなどがある。
【００１９】
「シクロアルキル」（単独または別の用語と組み合わせて）という用語は、３から１４個の炭素環原子を含む飽和環状ヒドロカルビル置換基を意味する。シクロアルキルは、代表的には３から８個の炭素環原子、より代表的には３から６個の環原子を含む単一炭素環であることができる。単環式シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルなどがある。シクロアルキルは別形態として、多環式であるか、複数の環を含むことができる。多環式シクロアルキルの例には、架橋、縮合およびスピロ環状炭素環などがある。
【００２０】
「アリール」（単独または別の用語と組み合わせて）という用語は、６から１４個の炭素環原子を含む芳香族炭素環を意味する。アリールは単環式または多環式であることができる（すなわち複数の環を含むことができる）。多環式芳香環の場合、その多環系のうちの１個の環のみが不飽和である必要があり、残りの環は飽和、部分飽和または不飽和であることができる。アリールの例には、フェニル、ナフタレニル、インデニル、インダニルおよびテトラヒドロナフチルなどがある。
【００２１】
場合により、ヒドロカルビル置換基（例：アルキル、アルケニル、アルキニルまたはシクロアルキル）における炭素原子の数は、接頭辞「Ｃｘ−Ｃｙ−」（ｘは置換基の炭素原子の最小数であり、ｙは最大数である。）によって示される。従って、例えば「Ｃ１−Ｃ６−アルキル」とは、１から６個の炭素原子を含むアルキル置換基を指す。さらに例を挙げると、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルは、３から８個の炭素環原子を含む飽和ヒドロカルビル環を意味する。
【００２２】
「水素」（単独または別の用語と組み合わせて）という用語は、水素基を意味し、−Ｈと示すことができる。
【００２３】
「ヒドロキシ」（単独または別の用語と組み合わせて）という用語は、−ＯＨを意味する。
【００２４】
「カルボキシ」（単独または別の用語と組み合わせて）という用語は−Ｃ（Ｏ）−ＯＨを意味する。
【００２５】
「アミノ」（単独または別の用語と組み合わせて）という用語は−ＮＨ２を意味する。
【００２６】
「ハロゲン」または「ハロ」（単独または別の用語と組み合わせて）という用語は、フッ素基（−Ｆとも示すことができる。）、塩素基（−Ｃｌとも示すことができる。）、臭素基（−Ｂｒとも示すことができる。）またはヨウ素基（−Ｉとも示すことができる。）を意味する。
【００２７】
ある置換基が「置換された」と記載されている場合、非水素基が、置換基の炭素上もしくは窒素上の水素基に代わっている。従って、例えば、置換されたアルキル置換基は、少なくとも１個の非水素基がアルキル置換基上の水素基に代わっているアルキル置換基である。例を挙げると、モノフルオロアルキルはフルオロ基で置換されたアルキルであり、ジフルオロアルキルは２個のフルオロ基で置換されたアルキルである。確認しておくべき点として、置換基上に複数の置換がある場合、各非水素基は同一でも異なっていても良い（別段の断りがない限り）。
【００２８】
置換基が「置換されていても良い」と記載されている場合、その置換基は（１）置換されているか、（２）置換されていなくとも良い。置換基が特定数までの非水素基で置換されていても良いと記載されている場合、その置換基は、（１）置換されていないか、（２）その特定数までの非水素基または置換基上の最大数以下の置換可能な位置のいずれか少ない方で置換されていても良い。従って、例えば、置換基が３個以下の非水素基で置換されていても良いヘテロアリールと記載されている場合、３個未満の置換可能な位置を有するヘテロアリールは、そのヘテロアリールが置換可能な位置を有するのと同じ数の非水素基までしか置換可能ではないと考えられる。例を挙げると、テトラゾリル（置換可能な位置を一つのみ有する）は、１個以下の非水素基で置換されていても良いものと考えられる。さらに例を挙げると、アミノ窒素が２個以下の非水素基で置換されていても良いと記載されている場合、１級アミノ窒素は２個以下の非水素基で置換されていても良いが２級アミノ窒素は、１個のみ以下の非水素基で置換されていても良い。
【００２９】
本特許出願は、「置換基」および「基」という用語を互換的に使用する。
【００３０】
接頭辞「ハロ」は、その接頭辞が付されている置換基が１以上の独立に選択されるハロゲン基で置換されていることを示す。例えば、ハロアルキルは、少なくとも１個の水素基がハロゲン基で置き換わっているアルキル置換基を意味する。ハロアルキルの例には、クロロメチル、１−ブロモエチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルおよび１，１，１−トリフルオロエチルなどがある。確認しておくべき点として、置換基が複数のハロゲン基で置換されている場合、それらのハロゲン基は同一でも異なっていても良い（別段の断りがない限り）。
【００３１】
接頭辞「パーハロ」は、その接頭辞が付いた置換基上の全ての水素基が独立に選択されるハロゲン基で置き換わっていること、すなわちその置換基上の各水素基がハロゲン基で置き換わっていることを示している。全てのハロゲン基が同一である場合、その接頭辞は代表的にはハロゲン基を特定するものである。従って、例えば、「パーフルオロ」という用語は、その接頭辞が付いた置換基上の全ての水素基がフッ素基で置換されていることを意味している。例を挙げると、「パーフルオロアルキル」という用語は、各水素基に代わってフッ素基が存在するアルキル置換基を意味する。
【００３２】
「カルボニル」（単独または別の用語と組み合わせて）という用語は、−Ｃ（Ｏ）−を意味する。
【００３３】
「アミノカルボニル」（単独または別の用語と組み合わせて）という用語は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２を意味する。
【００３４】
「オキソ」（単独または別の用語と組み合わせて）という用語は（＝Ｏ）を意味する。
【００３５】
「オキシ」（単独または別の用語と組み合わせて）という用語は、エーテル置換基を意味し、−Ｏ−と示すことができる。
【００３６】
「アルキルヒドロキシ」（単独または別の用語と組み合わせて）という用語は、−アルキル−ＯＨを意味する。
【００３７】
「アルキルアミノ」（単独または別の用語と組み合わせて）という用語は、−アルキル−ＮＨ２を意味する。
【００３８】
「アルキルオキシ」（単独または別の用語と組み合わせて）という用語は、アルキルエーテル置換基、すなわち−Ｏ−アルキルを意味する。そのような置換基の例には、メトキシ（−Ｏ−ＣＨ３）、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシなどがある。
【００３９】
「アルキルカルボニル」（単独または別の用語と組み合わせて）という用語は、−Ｃ（Ｏ）−アルキルを意味する。
【００４０】
「アミノアルキルカルボニル」（単独または別の用語と組み合わせて）という用語は、−Ｃ（Ｏ）−アルキル−ＮＨ２を意味する。
【００４１】
「アルキルオキシカルボニル」（単独または別の用語と組み合わせて）という用語は、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキルを意味する。
【００４２】
「炭素環カルボニル」（単独または別の用語と組み合わせて）という用語は、−Ｃ（Ｏ）−炭素環を意味する。
【００４３】
同様に、「複素環カルボニル」（単独または別の用語と組み合わせて）という用語は、−Ｃ（Ｏ）−複素環を意味する。
【００４４】
「炭素環アルキルカルボニル」（単独または別の用語と組み合わせて）という用語は、−Ｃ（Ｏ）−アルキル−炭素環を意味する。
【００４５】
同様に、「複素環アルキルカルボニル」（単独または別の用語と組み合わせて）という用語は、−Ｃ（Ｏ）−アルキル−複素環を意味する。
【００４６】
「炭素環オキシカルボニル」（単独または別の用語と組み合わせて）という用語は、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−炭素環を意味する。
【００４７】
「炭素環アルキルオキシカルボニル」（単独または別の用語と組み合わせて）という用語は、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル−炭素環を意味する。
【００４８】
「チオ」または「チア」（単独または別の用語と組み合わせて）という用語は、チアエーテル置換基、すなわちエーテル酸素原子に変えて２価の硫黄原子が存在しているエーテル置換基を意味する。そのような置換基は−Ｓ−と示すことができる。この例えば「アルキル−チオ−アルキル」はアルキル−Ｓ−アルキル（アルキル−スルファニル−アルキル）を意味する。
【００４９】
「チオール」または「スルフヒドリル」（単独または別の用語と組み合わせて）という用語は、スルフヒドリル置換基を意味し、−ＳＨと示すことができる。
【００５０】
「（チオカルボニル）」（単独または別の用語と組み合わせて）という用語は、酸素原子が硫黄で置き換わっているカルボニルを意味する。そのような置換基は−Ｃ（Ｓ）−と示すことができる。
【００５１】
「スルホニル」（単独または別の用語と組み合わせて）という用語は、−Ｓ（Ｏ）２−を意味する。
【００５２】
「アミノスルホニル」（単独または別の用語と組み合わせて）という用語は、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２を意味する。
【００５３】
「スルフィニル」または「スルホキシド」（単独または別の用語と組み合わせて）という用語は、−Ｓ（Ｏ）−を意味する。
【００５４】
「複素環」（単独または別の用語と組み合わせて）という用語は、合計で３から１４個の環原子を含む飽和（すなわち「複素環アルキル」）、部分飽和（すなわち「複素環アルケニル」）または完全不飽和（すなわち「ヘテロアリール」）環構造を意味する。環原子のうちの少なくとも１個がヘテロ原子（すなわち、酸素、窒素または硫黄）であり、残りの環原子は炭素、酸素、窒素および硫黄からなる群から独立に選択される。複素環は単一環（単環式）または多環構造であることができる。
【００５５】
複素環は、代表的には３から７個の環原子、より代表的には３から６個の環原子、さらにより代表的には５から６個の環原子を含む単一環であることができる。単一環式複素環の例には、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、チオフェニル（チオフラニル）、ジヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリニル、イソチアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、チオジアゾリル、オキサジアゾリル（１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル（フラザニル）または１，３，４−オキサジアゾリルなど）、オキサトリアゾリル（１，２，３，４−オキサトリアゾリルまたは１，２，３，５−オキサトリアゾリルなど）、ジオキサゾリル（１，２，３−ジオキサゾリル、１，２，４−ジオキサゾリル、１，３，２−ジオキサゾリルまたは１，３，４−ジオキサゾリルなど）、オキサチアゾリル、オキサチオリル、オキサチオラニル、ピラニル、ジヒドロピラニル、チオピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピリジニル（アジニル）、ピペリジニル、ジアジニル（ピリダジニル（１，２−ジアジニル）、ピリミジニル（１，３−ジアジニル）またはピラジニル（１，４−ジアジニル）など）、ピペラジニル、トリアジニル（１，３，５−トリアジニル、１，２，４−トリアジニルおよび１，２，３−トリアジニル）など）、オキサジニル（１，２−オキサジニル、１，３−オキサジニルまたは１，４−オキサジニルなど）、オキサチアジニル（１，２，３−オキサチアジニル、１，２，４−オキサチアジニル、１，２，５−オキサチアジニルまたは１，２，６−オキサチアジニルなど）、オキサジアジニル（１，２，３−オキサジアジニル、１，２，４−オキサジアジニル、１，４，２−オキサジアジニルまたは１，３，５−オキサジアジニルなど）、モルホリニル、アゼピニル、オキセピニル、チエピニルおよびジアゼピニルなどがある。
【００５６】
複素環は別形態として、多環式であることができる（すなわち、複数の環を含むことができる）。多環式複素環の例には、架橋、縮合またはスピロ環状複素環などがある。スピロ環状複素環では、１個の原子が二つの異なる環に共通している。架橋複素環では、複数の環が少なくとも２個の共通する隣接しない原子を共有する。縮合環系複素環では、２個以上の環が一体となって縮合して、２個の環が１個の共通の結合を共有することができる。２個もしくは３個の環を含む縮合環系複素環の例には、インドリジニル、ピラノピロリル、４Ｈ−キノリジニル、プリニル、ナフチリジニル、ピリドピリジニル（ピリド［３，４−ｂ］−ピリジニル、ピリド［３，２−ｂ］−ピリジニルまたはピリド［４，３−ｂ］−ピリジニルなど）およびプテリジニルなどがある。縮合環系複素環の他の例には、インドリル、イソインドリル（イソベンゾアゾリル、シュードイソインドリル）、インドレニニル（シュードインドリル）、イソインダゾリル（ベンゾピラゾリル）、ベンゾアジニル（キノリニル（１−ベンゾアジニル）またはイソキノリニル（２−ベンゾアジニル）など）、フタラジニル、キノキザリニル、キナゾリニル、ベンゾジアジニル（シンノリニル（１，２−ベンゾジアジニル）またはキナゾリニル（１，３−ベンゾジアジニル）など）、ベンゾピラニル（クロマニルまたはイソクロマニルなど）、ベンゾオキサジニル（１，３，２−ベンゾオキサジニル、１，４，２−ベンゾオキサジニル、２，３，１−ベンゾオキサジニルまたは３，１，４−ベンゾオキサジニルなど）およびベンゾイソオキサジニル（１，２−ベンゾイソオキサジニルまたは１，４−ベンゾイソオキサジニルなど）のようなベンゾ縮合複素環類などがある。
【００５７】
「複素環アルキル」（単独または別の用語と組み合わせて）という用語は、飽和複素環を意味する。
【００５８】
「ヘテロアリール」（単独または別の用語と組み合わせて）という用語は、５から１４個の環原子を含む芳香族複素環を意味する。ヘテロアリールは、単一環または２個もしくは３個の縮合環であることができる。ヘテロアリール置換基の例には、ピリジル、ピラジル、ピリミジニル、ピリダジニルおよび１，３，５−、１，２，４−もしくは１，２，３−トリアジニルなどの６員環置換基；イミダジル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、１，２，３−、１，２，４−、１，２，５−もしくは１，３，４−オキサジアゾリルおよびイソチアゾリルなどの５員環置換基；ベンゾチオフラニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、プリニルおよびアントラニニルなどの６／５員縮合環置換基；およびベンゾピラニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニルおよびベンゾオキサジニルなどの６／６員縮合環などがある。
【００５９】
複数構成要素の置換基に付与された接頭辞は、最初の構成要素のみにかかる。例を挙げると、「アルキルシクロアルキル」という用語は２個の構成要素アルキルおよびシクロアルキルを含む。従って、Ｃ１−Ｃ６−アルキルシクロアルキルの頭のＣ１−Ｃ６−という接頭辞は、アルキルシクロアルキルのアルキル構成要素が１から６個の炭素原子を含むことを意味し、Ｃ１−Ｃ６−の接頭辞はシクロアルキル構成要素を説明するものではない。さらに例を挙げると、ハロアルキルオキシアルキルの頭の接頭辞「ハロ」は、アルキルオキシアルキル置換基のアルキルオキシ構成要素のみが１以上のハロゲン基で置換されていることを示す。それに代わりまたはそれに加えて、ハロゲン置換がアルキル構成要素上にある場合、その置換基は「ハロアルキルオキシアルキル」ではなく、むしろ「ハロゲン置換されたアルキルオキシアルキル」と記載されることになると考えられる。そして最後に、ハロゲン置換がアルキル構成要素上のみにあり得る場合、その置換基はむしろ「アルキルオキシハロアルキル」と記載されることになると考えられる。
【００６０】
「治療する」、「処置」および「治療」という用語は、疾患および／またはそれに付随する症状を緩和または抑制する方法を指す。
【００６１】
「予防する」、「防止」および「予防」という用語は、疾患および／またはそれに付随する症状の発症を予防する方法または対象者が疾患を獲得するのを妨害する方法を指す。本明細書で使用される場合、「予防する」、「防止」および「予防」には、疾患および／またはそれに付随する症状の発症を遅らせること、ならびに対象者が疾患を獲得するリスクを低減することも含まれる。
【００６２】
「治療上有効量」という用語は、治療対象の状態または障害の１以上の症状の発症を防止するか、それをある程度緩和する上で十分な投与化合物の量を指す。
【００６３】
「調節する」という用語は、化合物がキナーゼの機能または活性を上昇または低下させる能力を指す。各種形態で本明細書において使用される「調節」とは、キナーゼ関連の活性の拮抗作用、作働作用、部分拮抗作用および／または部分作働作用を包含するものである。キナーゼ阻害薬は、例えば、結合し、刺激を部分的もしくは完全に遮断し、低下させ、防止し、活性を遅延させ、失活させ、脱感作しまたはシグナル伝達を低下させる化合物である。キナーゼ活性化剤は、例えば結合し、刺激し、増加させ、開放し、活性化し、促進し、活性を強化し、感作し、シグナル伝達を上昇させる化合物である。
【００６４】
本明細書で使用される「組成物」という用語は、指定の成分を指定の量で含む製造物、ならびに指定の成分の指定の量での組み合わせによって直接もしくは間接に得られる製造物を包含するものである。「医薬として許容される」とは、担体、希釈剤または賦形剤が製剤の他の成分と適合性であって、その製剤の投与を受ける者に対して有害性がないものであるべきであることを意味している。
【００６５】
「対象者」は、本明細書において、霊長類（例：ヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウスなど（これらに限定されるものではない）の哺乳動物のような動物を含むものと定義される。好ましい実施形態において、対象者はヒトである。
【００６６】
化合物
式（Ｉ）の実施形態
１実施形態において、本発明は部分的に、下記式（Ｉ）の構造を有する化合物の種類またはそれの医薬として許容される塩もしくは溶媒和物に関するものである。
【００６７】
【化２】
2015511245.tif 000004
式中、
Ｂは、
（ａ）Ｃ３−８シクロアルキル、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インデニルまたはインダニル（前記Ｃ３−８シクロアルキル、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インデニルまたはインダニルは１以上のＲ５で置換されていても良い。）；
または
（ｂ）５から１６員の単環式、二環式もしくは三環式複素環（前記複素環は１以上のＲ６で置換されていても良い。）；
であり；
Ｒ１は水素、Ｃ１−８−アルキル、Ｃ２−８−アルケニル、Ｃ２−８−アルキニル、Ｃ３−８−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１−６−アルキル−、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル−またはヘテロアリール−Ｃ１−６−アルキル−であり；前記Ｒ１のＣ１−８−アルキル、Ｃ２−８−アルケニルまたはＣ２−８−アルキニルは単独でまたは別の部分の一部として、独立にＣＮ、ＮＯ２、ハロ、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＨＳＯ２Ｒａおよび−ＳＯ２ＮＲｂＮＲｃからなる群から選択される１以上の置換基で置換されていても良く；（ｂ）前記Ｒ１のＣ３−８−シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは単独でまたは別の部分の一部として、独立にＣ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｃ２−６−アルケニル、複素環アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、オキソ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＳＲｄ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｄ、−ＳＯ２Ｒｄ、−ＮＲｅＲｆ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲｅ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲｅ、−ＮＨＳＯ２Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲｅおよび−ＳＯ２ＮＨＮＲｅからなる群から選択される１以上の置換基で置換されていても良く；
Ｒ２は水素、ハロまたはＣ１−６−アルキルであり；
Ｒ３は、水素、ハロ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、複素環アルキル、アリール−Ｃ１−６−アルキル−、シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ１−６−アルキル−、複素環アルキル−Ｃ１−６−アルキル−、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９または−Ｃ１−４−アルキル−ＮＲ１０Ｒ１１であり、前記Ｒ３のＣ１−６−アルキルまたはＣ２−６−アルケニルは単独でまたは別の部分の一部として、独立にハロ、ヒドロキシおよびＣ１−６−アルコキシからなる群から選択される１以上の置換基で置換されていても良く、前記Ｒ３のＣ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールまたは複素環アルキルは単独でまたは別の部分の一部として、独立にハロ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｃ１−６−ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−ハロアルコキシおよび−ＮＲｇＲｈからなる群から選択される１以上の置換基で置換されていても良く；
または、Ｒ２およびＲ３が一体となって、５から８員のアリールまたは複素環を形成していることができ、前記環は独立にハロ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｃ１−６−ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−ハロアルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６−アルキル）およびＮ（Ｃ１−６−アルキル）２からなる群から選択される１以上の置換基で置換されていても良く；
Ｒ４は水素またはＣ１−６−アルキルであり；
Ｒ５は各場合で独立に、ＣＮ、ＮＯ２、ハロ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、ＯＲｉ、ＳＲｉ、Ｃ（Ｏ）Ｒｉ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｊＲｋ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｉ、ＮＲｊＲｋ、ＮＲｊＣ（Ｏ）Ｒｉ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｉ、ＮＲｊＳ（Ｏ）２Ｒｉ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｊＲｋ、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、複素環アルキル、アリール−Ｃ１−６−アルキル−、シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ１−６−アルキル−または複素環アルキル−Ｃ１−６−アルキル−であり；前記アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたは複素環アルキルは単独でまたは別の部分の一部として、１以上のＲ１２で置換されていても良く；
Ｒ６は各場合で独立に、ＣＮ、ＮＯ２、ハロ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｃ１−４−アルキル−複素環アルキル−、−Ｃ１−６−アルキル−Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、ＯＲｌ、ＳＲｌ、Ｃ（Ｏ）Ｒｌ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｍＲｎ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｌ、ＮＲｍＲｎ、ＮＲｌＣ（Ｏ）Ｒｍ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｌ、ＮＲｍＳ（Ｏ）２ＲｌまたはＳ（Ｏ）２ＮＲｍＲｎであり；
Ｒ７は各場合で独立に、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリールまたは複素環アルキルであり；
Ｒ８およびＲ９は各場合で独立に、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリールまたは複素環アルキルであり；
Ｒ１０およびＲ１１は各場合で独立に、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリールまたは複素環アルキルであり；
Ｒ１２は各場合で独立に、ＣＮ、ＮＯ２、ハロ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、ＯＲｐ、ＳＲｐ、Ｃ（Ｏ）Ｒｐ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｑＲｒ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｐ、ＮＲｑＲｒ、ＮＲｑＣ（Ｏ）Ｒｐ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｐ、ＮＲｑＳ（Ｏ）２ＲｐまたはＳ（Ｏ）２ＮＲｑＲｒであり；
Ｒａは各場合で独立に、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリールおよび複素環アルキルからなる群から選択され；
ＲｂおよびＲｃは各場合で独立に、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリールおよび複素環アルキルからなる群から選択され；
Ｒｄは各場合で独立に、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリールおよび複素環アルキルからなる群から選択され；
ＲｅおよびＲｆは各場合で独立に、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリールおよび複素環アルキルからなる群から選択され；
ＲｇおよびＲｈは各場合で独立に、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリールおよび複素環アルキルからなる群から選択され；
Ｒｉは各場合で独立に、水素、Ｃ１−６アルキル、アリール、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリールおよび複素環アルキルからなる群から選択され；前記Ｃ１−６−アルキルは独立にハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−６−アルキル、−Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２からなる群から選択される１以上の置換基で置換されていても良く；前記アリール、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリールおよび複素環アルキルは独立にハロ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｃ１−６−ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−ハロアルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６−アルキル）およびＮ（Ｃ１−６−アルキル）２からなる群から選択される１以上の置換基で置換されていても良く；
ＲｊおよびＲｋは各場合で、独立に水素、Ｃ１−６アルキル、アリール、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリールおよび複素環アルキルからなる群から選択され；前記Ｃ１−６−アルキルは独立にハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−６−アルキル、−Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２からなる群から選択される１以上の置換基で置換されていても良く、前記アリール、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリールおよび複素環アルキルは独立にハロ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｃ１−６−ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−ハロアルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６−アルキル）およびＮ（Ｃ１−６−アルキル）２からなる群から選択される１以上の置換基で置換されていても良く；
Ｒｌは各場合で独立に、水素、Ｃ１−６アルキル、アリール、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリールおよび複素環アルキルからなる群から選択され；前記Ｃ１−６−アルキルは、独立にハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−６−アルキルおよび−Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２からなる群から選択される１以上の置換基で置換されていても良く、前記アリール、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリールおよび複素環アルキルは、独立にハロ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｃ１−６−ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−ハロアルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６−アルキル）およびＮ（Ｃ１−６−アルキル）２からなる群から選択される１以上の置換基で置換されていても良く；
ＲｍおよびＲｎは各場合で独立に、水素、Ｃ１−６アルキル、アリール、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリールおよび複素環アルキルからなる群から選択され；前記Ｃ１−６−アルキルは、独立にハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−６−アルキルおよび−Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２からなる群から選択される１以上の置換基で置換されていても良く、前記アリール、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリールおよび複素環アルキルは、独立にハロ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｃ１−６−ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−ハロアルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６−アルキル）およびＮ（Ｃ１−６−アルキル）２からなる群から選択される１以上の置換基で置換されていても良く；
Ｒｐは各場合で独立に、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリールおよび複素環アルキルからなる群から選択され；
ＲｑおよびＲｒは各場合で独立に、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリールおよび複素環アルキルからなる群から選択される。
【００６８】
式（Ｉ）の１実施形態において、Ｒ１はＣ１−８−アルキルまたはＣ２−８−アルケニルであり、前記Ｃ１−８−アルキルまたはＣ２−８−アルケニルはハロ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＨＳＯ２Ｒａおよび−ＳＯ２ＮＲｂＮＲｃからなる群から選択される１以上の置換基で置換されていても良い。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｒ１はＣ１−８−アルキルまたはＣ２−８−アルケニルであり、前記Ｃ１−８−アルキルまたはＣ２−８−アルケニルは置換されていない。式（Ｉ）のさらに別の実施形態において、Ｒ１は−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２である。
【００６９】
式（Ｉ）の１実施形態において、Ｒ１はＣ３−８−シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、前記Ｃ３−８−シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールはＣ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｃ２−６−アルケニル、複素環アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、オキソ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＳＲｄ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｄ、−ＳＯ２Ｒｄ、−ＮＲｅＲｆ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲｅ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲｅ、−ＮＨＳＯ２Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲｅおよび−ＳＯ２ＮＨＮＲｅからなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていても良い。
【００７０】
式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｒ１は４から８員の単環式ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールはＣ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｃ２−６−アルケニル、複素環アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、オキソ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＳＲｄ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｄ、−ＳＯ２Ｒｄ、−ＮＲｅＲｆ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲｅ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲｅ、−ＮＨＳＯ２Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲｅおよび−ＳＯ２ＮＨＮＲｅからなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていても良い。別の実施形態において、前記ヘテロアリールは置換されていない。式（Ｉ）のさらに別の実施形態において、Ｒ１はピリジル、ピラジル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、１，３，５−、１，２，４−または１，２，３−トリアジニル、イミダジル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、１，２，３−、１，２，４−、１，２，５−もしくは１，３，４−オキサジアゾリルまたはイソチアゾリルである。
【００７１】
式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｒ１はアリールであり、前記アリールはフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インデニルまたはインダニルである。さらに別の実施形態において、前記フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インデニルまたはインダニルは置換されていない。さらに別の実施形態において、前記フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インデニルまたはインダニルは、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｃ２−６−アルケニル、複素環アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、オキソ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＳＲｄ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｄ、−ＳＯ２Ｒｄ、−ＮＲｅＲｆ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲｅ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲｅ、−ＮＨＳＯ２Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲｅおよび−ＳＯ２ＮＨＮＲｅからなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていても良い。
【００７２】
式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｒ１はフェニルであり、前記フェニルはＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、ハロ、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＨＳＯ２Ｒａおよび−ＳＯ２ＮＲｂＮＲｃからなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていても良い。さらに別の実施形態において、前記フェニルは置換されていない。さらに別の実施形態において、前記フェニルは１、２もしくは３個のハロまたはＣ１−６−ハロアルキルで置換されている。
【００７３】
式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｒ１はアリール−Ｃ１−６−アルキル−であり、前記Ｒ１のアリールは独立にＣ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｃ２−６−アルケニル、複素環アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、オキソ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＳＲｄ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｄ、−ＳＯ２Ｒｄ、−ＮＲｅＲｆ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲｅ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲｅ、−ＮＨＳＯ２Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲｅおよび−ＳＯ２ＮＨＮＲｅからなる群から選択される１以上の置換基で置換されていても良い。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｒ１はアリール−Ｃ１−６−アルキル−であり、前記Ｒ１のアリールはフェニルである。別の実施形態において、Ｒ１はフェニル−Ｃ１−３−アルキル−である。さらに別の実施形態において、前記フェニルは置換されていない。さらに別の実施形態において、前記フェニルは独立にＣＮ、ＮＯ２、ハロ、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＨＳＯ２Ｒａおよび−ＳＯ２ＮＲｂＮＲｃからなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されている。さらに別の実施形態において、前記フェニルは１、２もしくは３個のハロまたはＣ１−６−ハロアルキルで置換されている。
【００７４】
式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｒ１はＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル−であり、前記Ｒ１のＣ３−８−シクロアルキルは、独立にＣ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｃ２−６−アルケニル、複素環アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、オキソ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＳＲｄ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｄ、−ＳＯ２Ｒｄ、−ＮＲｅＲｆ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲｅ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲｅ、−ＮＨＳＯ２Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲｅおよび−ＳＯ２ＮＨＮＲｅからなる群から選択される１以上の置換基で置換されていても良い。
【００７５】
式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｒ１はＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル−であり、前記Ｒ１のＣ３−８−シクロアルキルは置換されていない。
【００７６】
式（Ｉ）の１実施形態において、Ｒ２は水素である。
【００７７】
式（Ｉ）の１実施形態において、Ｒ３は水素またはハロである。
【００７８】
式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｒ３はＣ１−６−アルキルまたはＣ２−６−アルケニルであり、前記Ｃ１−６−アルキルまたはＣ２−６−アルケニルは独立にハロ、ヒドロキシおよびＣ１−６−アルコキシからなる群から選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されていても良い。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｃ１−６−アルキルまたはＣ２−６−アルケニルであり、前記Ｃ１−６−アルキルまたはＣ２−６−アルケニルは置換されていない。別の実施形態において、前記Ｃ１−６−アルキルまたはＣ２−６−アルケニルは１、２もしくは３個のハロで置換されている。
【００７９】
式（Ｉ）の１実施形態において、Ｒ３はアリールまたはヘテロアリールであり、前記アリールまたはヘテロアリールは独立にハロ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｃ１−６−ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−ハロアルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６−アルキル）およびＮ（Ｃ１−６−アルキル）２からなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていても良い。
【００８０】
式（Ｉ）の１実施形態において、Ｒ３はアリールであり、前記アリールはフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インデニルまたはインダニルである。さらに別の実施形態において、前記フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インデニルまたはインダニルは置換されていない。さらに別の実施形態において、前記フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インデニルまたはインダニルはハロ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｃ１−６−ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−ハロアルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６−アルキル）およびＮ（Ｃ１−６−アルキル）２からなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていても良い。式（Ｉ）のさらに別の実施形態において、Ｒ３はフェニルである。
【００８１】
式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｒ３は４から８員の単環式ヘテロアリールまたは７から１１員の二環式ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールはハロ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｃ１−６−ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−ハロアルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６−アルキル）およびＮ（Ｃ１−６−アルキル）２からなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていても良い。別の実施形態において、前記ヘテロアリールは置換されていない。式（Ｉ）のさらに別の実施形態において、Ｒ３はピリジル、ピラジル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、１，３，５−、１，２，４−または１，２，３−トリアジニル、イミダジル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、１，２，３−、１，２，４−、１，２，５−または１，３，４−オキサジアゾリルまたはイソチアゾリルである。式（Ｉ）のさらに別の実施形態において、Ｒ３はベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾジアジニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾトリアゾリルまたはベンゾピラゾリルである。
【００８２】
式（Ｉ）の１実施形態において、Ｒ３はＣ（Ｏ）Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９またはＣ（Ｏ）ＯＲ７であり、Ｒ７は各場合で独立に、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリールまたは複素環アルキルであり；Ｒ８およびＲ９は各場合で独立に水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリールまたは複素環アルキルである。式（Ｉ）の１実施形態において、Ｒ３はＣ（Ｏ）Ｒ７またはＣ（Ｏ）ＯＲ７であり、Ｒ７は水素またはＣ１−６−アルキルである。さらに別の実施形態において、Ｒ３はＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９であり、Ｒ８およびＲ９は独立に水素またはＣ１−６アルキルである。
【００８３】
式（Ｉ）の１実施形態において、Ｒ３は、または−Ｃ１−４−アルキル−ＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ１０はＨであり、Ｒ１１はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリールおよび複素環アルキルからなる群から選択される。
【００８４】
式（Ｉ）の１実施形態において、Ｒ２およびＲ３が一体となって、５から８員のアリールまたはヘテロアリール環を形成していることができ、前記環はハロ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｃ１−６−ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−ハロアルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６−アルキル）およびＮ（Ｃ１−６−アルキル）２からなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていても良い。別の実施形態において、前記環は置換されていない。
【００８５】
式（Ｉ）の１実施形態において、Ｒ２およびＲ３が一体となって、フェニル環を形成していることができ、前記環はハロ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｃ１−６−ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−ハロアルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６−アルキル）およびＮ（Ｃ１−６−アルキル）２からなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていても良い。別の実施形態において、前記フェニル環は置換されていない。
【００８６】
式（Ｉ）の１実施形態において、Ｒ２およびＲ３が一体となってピリジル環を形成していることができ、前記ピリジル環はハロ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｃ１−６−ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−ハロアルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６−アルキル）およびＮ（Ｃ１−６−アルキル）２からなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていても良い。別の実施形態において、前記ピリジル環は置換されていない。
【００８７】
式（Ｉ）の１実施形態において、Ｒ４は水素である。
【００８８】
式（Ｉ）の１実施形態において、ＢはＣ３−８シクロアルキルであり、前記Ｃ３−８シクロアルキルは置換されていない。式（Ｉ）の別の実施形態において、ＢはＣ３−８シクロアルキルであり、Ｃ３−８シクロアルキルは１、２もしくは３個のＲ５で置換されており、Ｒ５はハロ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、ＯＲｉ、ＳＲｉ、Ｃ（Ｏ）Ｒｉ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｊＲｋ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｉ、ＮＲｊＲｋ、ＮＲｊＣ（Ｏ）Ｒｉ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｉ、ＮＲｊＳ（Ｏ）２ＲｉおよびＳ（Ｏ）２ＮＲｊＲｋからなる群から選択される。
【００８９】
式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｂはナフチル、テトラヒドロナフチル、インデニルまたはインダニルであり、前記ナフチル、テトラヒドロナフチル、インデニルまたはインダニルは置換されていない。式（Ｉ）のさらに別の実施形態において、Ｂはナフチル、テトラヒドロナフチル、インデニルまたはインダニルであり、前記ナフチル、テトラヒドロナフチル、インデニルまたはインダニルは１、２もしくは３個のＲ５で置換されており、Ｒ５はＣＮ、ＮＯ２、ハロ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、ＯＲｉ、ＳＲｉ、Ｃ（Ｏ）Ｒｉ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｊＲｋ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｉ、ＮＲｊＲｋ、ＮＲｊＣ（Ｏ）Ｒｉ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｉ、ＮＲｊＳ（Ｏ）２ＲｉおよびＳ（Ｏ）２ＮＲｊＲｋからなる群から選択される。
【００９０】
式（Ｉ）の１実施形態において、Ｂはフェニルである。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｂはフェニルであり、前記フェニルは置換されていない。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｂはフェニルであり、前記フェニルは１、２もしくは３個のＲ５で置換されており、Ｒ５はハロ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＯＲｉ、シクロアルキル、複素環アルキル、複素環アルキル−Ｃ１−６−アルキル−またはヘテロアリールであり、前記シクロアルキル、ヘテロアリールおよび複素環アルキルは単独でまたは別の部分の一部として、１、２もしくは３個のＲ１２で置換されていても良く；Ｒ１２はハロ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、ＯＲｐ、Ｃ（Ｏ）Ｒｐ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｑＲｒ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｐ、ＮＲｑＲｒ、ＮＲｑＣ（Ｏ）Ｒｐ、Ｓ（Ｏ）２ＲｐまたはＳ（Ｏ）２ＮＲｑＲｒである。式（Ｉ）のさらに別の実施形態において、Ｒ１２はＣ１−６−アルキル、Ｃ１−６ハロアルキルまたはＣ（Ｏ）Ｒｐであり；ＲｐはＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキルおよびＣ３−８シクロアルキルである。
【００９１】
式（Ｉ）の１実施形態において、Ｂはフェニルであり、前記フェニルは複素環アルキルおよび適宜に１個もしくは２個のＲ５で置換されており、Ｒ５はハロ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６ハロアルキルまたはＯＲｉであり、前記複素環アルキルは１、２もしくは３個のＲ１２で置換されていても良く；Ｒ１２はハロ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、ＯＲｐ、Ｃ（Ｏ）Ｒｐ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｑＲｒ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｐ、ＮＲｑＲｒ、ＮＲｑＣ（Ｏ）Ｒｐ、Ｓ（Ｏ）２ＲｐまたはＳ（Ｏ）２ＮＲｑＲｒである。さらに別の実施形態において、フェニルは複素環アルキルで置換されており、複素環アルキルはアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、アゼパニル、ジアゼパニルおよびヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）イルからなる群から選択される。
【００９２】
式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｂは、
【００９３】
【化３】
2015511245.tif 000005
2015511245.tif 000006
であり；
Ｒ５はハロ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６ハロアルキルまたはＯＲｉであり；ｓは０または１であり；Ｒ１２はＣ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、ＯＲｐ、Ｃ（Ｏ）Ｒｐ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｑＲｒ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｐ、ＮＲｑＲｒ、ＮＲｑＣ（Ｏ）Ｒｐ、Ｓ（Ｏ）２ＲｐまたはＳ（Ｏ）２ＮＲｑＲｒであり；ｔは０または１である。
【００９４】
式（Ｉ）の１実施形態において、
Ｂは
【００９５】
【化４】
2015511245.tif 000007
であり；Ｒ１２はＣ１−６−アルキルである。
【００９６】
式（Ｉ）の１実施形態において、Ｂは４から８員の単環式複素環である。別の実施形態において、Ｂは４から８員の複素環アルキルまたは複素環アルケニルである。別の実施形態において、Ｂは５から７員のヘテロアリールである。式（Ｉ）のさらに別の実施形態において、Ｂはピロリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペラジニル、ジオキサニル、モルホリニル、２−オキソピロリジニル、２，５−ジオキソピロリジニル、２−オキソピペリジニル、４−オキソピペリジニルまたは２，６−ジオキソピペリジニルである。式（Ｉ）のさらに別の実施形態において、Ｂはピリジル、ピラジル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、１，３，５−、１，２，４−もしくは１，２，３−トリアジニル、イミダジル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、１，２，３−、１，２，４−、１，２，５−もしくは１，３，４−オキサジアゾリルまたはイソチアゾリルである。１実施形態において、Ｂは置換されていない。別の実施形態において、Ｂは１、２もしくは３個のＲ６で置換されており、Ｒ６はハロ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、ＯＲｌ、Ｃ（Ｏ）Ｒｌ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｌ、ＮＲｍＲｎまたはＳ（Ｏ）２Ｒｌである。
【００９７】
式（Ｉ）の１実施形態において、Ｂは７から１１員の二環式複素環である。別の実施形態において、Ｂは７から１１員の二環式複素環アルキルまたは二環式複素環アルケニルである。別の実施形態において、Ｂは７から１１員の二環式ヘテロアリールである。さらに別の実施形態において、Ｂは２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、キヌクリジニル、キノリニル、キノリニル−Ｎ−オキサイド、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフリル、クロモニル、クマリニル、シンノリニル、キノキザリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジニル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロキナゾリニル、３，４−ジヒドロ−４−オキソ−キナゾリニル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾジアジニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾトリアゾリル、ベンズピラゾリル、１，３−ベンゾジオキソリル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン、ジヒドロベンゾピラニル、ジヒドロベンゾオキサジニル、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジニル、インドリニル、インダゾリル、イソクロマニル、イソインドリニル、ナフチリジニル、フタラジニル、ピペロニル、プリニル、ピリドピリジル、ピロロトリアジニル、キナゾリニル、テトラヒドロキノリニル、チエノフリル、チエノピリジル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジニルまたはチエノチエニルである。式（Ｉ）の１実施形態において、Ｂは置換されていない。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｂは１、２もしくは３個のＲ６で置換されており、Ｒ６はハロ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、ＯＲｌ、Ｃ（Ｏ）Ｒｌ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｌ、ＮＲｍＲｎまたはＳ（Ｏ）２Ｒｌである。
【００９８】
式（Ｉ）の１実施形態において、Ｂは１０から１５員の三環式複素環である。別の実施形態において、Ｂは１０から１５員の三環式複素環アルキルまたは三環式複素環アルケニルである。別の実施形態において、Ｂは１０から１５員の三環式ヘテロアリールである。式（Ｉ）の１実施形態において、Ｂは置換されていない。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｂは１、２もしくは３個のＲ６で置換されており、Ｒ６はハロ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、ＯＲｌ、Ｃ（Ｏ）Ｒｌ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｌ、ＮＲｍＲｎまたはＳ（Ｏ）２Ｒｌである。
【００９９】
式（Ｉ）の１実施形態において、Ｂは
【０１００】
【化５】
2015511245.tif 000008
2015511245.tif 000009
である。
【０１０１】
式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｂは
【０１０２】
【化６】
2015511245.tif 000010
である。
【０１０３】
本発明の一部として想到される具体的な実施形態には、例えば式（Ｉ）の化合物：
２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−５−オキソ−６−（プロパ−２−エン−１−イル）−５，６−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−８−カルボン酸エチル；
２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−５−オキソ−６−フェニル−５，６−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−８−カルボン酸エチル；
２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−６−フェニルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
６−ベンジル−Ｎ−メチル−２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−５−オキソ−５，６−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−８−カルボキサミド；
６−ベンジル−２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−５−オキソ−５，６−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−８−カルボン酸エチル；
６−（２−クロロフェニル）−２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−５−オキソ−５，６−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−８−カルボン酸エチル；
２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−５−オキソ−５，６−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−８−カルボン酸エチル；
６−ベンジル−２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−８−フェニルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
６−（２−メチルベンジル）−２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−８−フェニルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
８−ブロモ−６−（２，６−ジフルオロベンジル）−２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
６−（３−メチルベンジル）−２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−８−フェニルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
６−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−８−フェニルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
６−（２−フルオロベンジル）−２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−８−フェニルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
２−｛［２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−５−オキソ−８−フェニルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル］メチル｝ベンゾニトリル；
６−（２−クロロベンジル）−２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−８−フェニルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
６−（２，６−ジクロロベンジル）−２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−８−フェニルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
６−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）−２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−８−フェニルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
６−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−８−フェニルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
６−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−８−フェニルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
［２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−５−オキソ−８−フェニルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル］酢酸エチル；
６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−８−［（フェニルアミノ）メチル］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−８−｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］メチル｝ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
８−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
６−（２，６−ジクロロフェニル）−８−エテニル−２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
６−（２，６−ジクロロフェニル）−８−エチル−２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−５−オキソ−５，６−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−８−カルボアルデヒド；
６−（２，６−ジクロロフェニル）−８−メチル−２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
６−（２，６−ジクロロフェニル）−８−メチル−２−［（２′−メチル−２′，３′−ジヒドロ−１′Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４′−イソキノリン］−７′−イル）アミノ］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（２′，３′−ジヒドロ−１′Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４′−イソキノリン］−７′−イルアミノ）−８−メチルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−｛［２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］アミノ｝−８−メチルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
６−（２，６−ジクロロフェニル）−８−エテニル−２−［（２′−メチル−２′，３′−ジヒドロ−１′Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４′−イソキノリン］−７′−イル）アミノ］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
６，８−ジメチル−２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
６−（２，６−ジクロロフェニル）−８−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（｛４−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］フェニル｝アミノ）−８−メチルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
６−（２，６−ジクロロフェニル）−８−（ジフルオロメチル）−２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
６−（２，６−ジクロロフェニル）−８−（フルオロメチル）−２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
６−（２，６−ジクロロフェニル）−８−（ヒドロキシメチル）−２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
８−ブロモ−６−（シクロプロピルメチル）−２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
８−（シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−６−（シクロプロピルメチル）−２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
８−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−６−（シクロプロピルメチル）−２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
８−ブロモ−６−エチル−２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
８−（シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−６−エチル−２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−６−フェニルピリミド［５，４−ｃ］キノリン−５（６Ｈ）−オン；
６−（２−クロロフェニル）−２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−５（６Ｈ）−オン；
２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−６−フェニルピリミド［５，４−ｃ］［１，８］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
６−（２−クロロフェニル）−２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリミド［５，４−ｃ］［１，８］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
２−アミノ−６−（２，６−ジクロロフェニル）−８−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−｛［２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］アミノ｝−８−エテニルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（｛４−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］フェニル｝アミノ）−８−エテニルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（２′，３′−ジヒドロ−１′Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４′−イソキノリン］−７′−イルアミノ）−８−エテニルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
６−（２，６−ジクロロフェニル）−８−エテニル−２−｛［４−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
６−（２，６−ジクロロフェニル）−８−（ヒドロキシメチル）−２−［（２′−メチル−２′，３′−ジヒドロ−１′Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４′−イソキノリン］−７′−イル）アミノ］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−｛［２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］アミノ｝−８−（ヒドロキシメチル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（｛４−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］フェニル｝アミノ）−８−（ヒドロキシメチル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−［（４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）アミノ］−８−エテニルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（２′，３′−ジヒドロ−１′Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４′−イソキノリン］−７′−イルアミノ）−８−（ヒドロキシメチル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−［（４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）アミノ］−８−（ヒドロキシメチル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
６−（２，６−ジクロロフェニル）−８−エテニル−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
６−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−２−（｛４−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］フェニル｝アミノ）−８−エテニルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
６−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−８−エテニル−２−｛［４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
６−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−８−エテニル−２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
６−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−８−エテニル−２−［（２′−メチル−２′，３′−ジヒドロ−１′Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４′−イソキノリン］−７′−イル）アミノ］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
６−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−２−｛［２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］アミノ｝−８−エテニルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
６−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−８−メチル−２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
６−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−８−メチル−２−［（２′−メチル−２′，３′−ジヒドロ−１′Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４′−イソキノリン］−７′−イル）アミノ］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
６−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−２−｛［２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］アミノ｝−８−メチルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
６−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−２−（｛４−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］フェニル｝アミノ）−８−メチルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
６−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−８−メチル−２−［（２，４，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）アミノ］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
６−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−８−メチル−２−｛［４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
６−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−８−メチル−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
６−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−２−［（４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）アミノ］−８−メチルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
６−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−２−（２′，３′−ジヒドロ−１′Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４′−イソキノリン］−７′−イルアミノ）−８−メチルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
６−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−８−メチル−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
６−（２，６−ジクロロフェニル）−８−メチル−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−［（４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）アミノ］−８−メチルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
６−（２，６−ジクロロフェニル）−８−メチル−２−［（２，４，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）アミノ］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
６−（２，６−ジクロロフェニル）−８−メチル−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
６−（２，６−ジクロロフェニル）−８−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
６−（２，６−ジクロロフェニル）−８−（ジフルオロメチル）−２−｛［４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
６−（２，６−ジクロロフェニル）−８−（ジフルオロメチル）−２−｛［２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］アミノ｝ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
６−（２，６−ジクロロフェニル）−８−（ジフルオロメチル）−２−（｛４−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］フェニル｝アミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
６−（２，６−ジクロロフェニル）−８−（ジフルオロメチル）−２−［（４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）アミノ］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
６−（２，６−ジクロロフェニル）−８−（ジフルオロメチル）−２−（２′，３′−ジヒドロ−１′Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４′−イソキノリン］−７′−イルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
６−（２，６−ジクロロフェニル）−８−（ジフルオロメチル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
６−（２，６−ジメチルフェニル）−８−メチル−２−［（２′−メチル−２′，３′−ジヒドロ−１′Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４′−イソキノリン］−７′−イル）アミノ］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
２−（｛４−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］フェニル｝アミノ）−６−（２，６−ジメチルフェニル）−８−メチルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
６−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−８−メチル−２−［（２′−メチル−２′，３′−ジヒドロ−１′Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４′−イソキノリン］−７′−イル）アミノ］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
６−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−２−（｛４−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］フェニル｝アミノ）−８−メチルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−［（４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］スルファニル｝フェニル）アミノ］−８−メチルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
６−（２，６−ジクロロフェニル）−８−（ジフルオロメチル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
６−（２，６−ジクロロフェニル）−８−（ジフルオロメチル）−２−［（２′−メチル−２′，３′−ジヒドロ−１′Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４′−イソキノリン］−７′−イル）アミノ］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
６−（２，６−ジクロロフェニル）−８−（ジフルオロメチル）−２−｛［２−（ピロリジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］アミノ｝ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−［（４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］スルホニル｝フェニル）アミノ］−８−メチルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
８−メチル−２−［（２′−メチル−２′，３′−ジヒドロ−１′Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４′−イソキノリン］−７′−イル）アミノ］−６−（キノリン−８−イル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
６−（２−クロロフェニル）−８−メチル−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
６−（２−クロロフェニル）−２−（｛４−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］フェニル｝アミノ）−８−メチルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
８−メチル−６−（ナフタレン−１−イル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
２−（｛４−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］フェニル｝アミノ）−８−メチル−６−（ナフタレン−１−イル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
６−（２，５−ジクロロフェニル）−８−メチル−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
６−（２−フルオロ−６−メチルフェニル）−８−メチル−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
２−（｛４−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］フェニル｝アミノ）−６−（２−フルオロ−６−メチルフェニル）−８−メチルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
８−メチル−６−［２−（１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル］−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
２−（｛４−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］フェニル｝アミノ）−８−メチル−６−［２−（１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
４−クロロ−３−［８−メチル−５−オキソ−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル］安息香酸メチル；
４−クロロ−３−［２−（｛４−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］フェニル｝アミノ）−８−メチル−５−オキソピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル］安息香酸メチル；
６−（２，６−ジクロロフェニル）−８−（フルオロメチル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
６−（２，６−ジクロロフェニル）−８−（フルオロメチル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（｛４−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］フェニル｝アミノ）−８−（フルオロメチル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−｛［２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］アミノ｝−８−（フルオロメチル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
６−（２，６−ジクロロフェニル）−８−（フルオロメチル）−２−［（２′−メチル−２′，３′−ジヒドロ−１′Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４′−イソキノリン］−７′−イル）アミノ］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
２−［（４−｛［６−（２，６−ジクロロフェニル）−８−メチル−５−オキソ−５，６−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）スルファニル］−Ｎ−メチルアセトアミド；
６−（２，６−ジクロロフェニル）−８−メチル−２−［（１，１，２−トリメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）アミノ］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
６−（２，６−ジクロロフェニル）−８−メチル−２−（｛４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］フェニル｝アミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
６−（２−ヒドロキシフェニル）−８−メチル−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
６−（２−ヒドロキシ−６−メチルフェニル）−８−メチル−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
８−メチル−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イルアミノ）−６−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
２−［（４−｛［６−（２，６−ジクロロフェニル）−８−メチル−５−オキソ−５，６−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）スルホニル］−Ｎ−メチルアセトアミド；
６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−［（１，１−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）アミノ］−８−メチルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
６−（２，６−ジクロロフェニル）−８−メチル−２−（｛４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
６−（２−ヒドロキシフェニル）−８−メチル−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
６−（２−ヒドロキシ−６−メチルフェニル）−８−メチル−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
８−メチル−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イルアミノ）−６−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
２−［（４−｛［６−（２，６−ジクロロフェニル）−８−メチル−５−オキソ−５，６−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）スルホニル］−Ｎ−メチルアセトアミド；
６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−［（１，１−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）アミノ］−８−メチルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
６−（２，６−ジクロロフェニル）−８−メチル−２−（｛４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−８−メチル−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
６−（３，５−ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−８−メチル−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
６−（２，６−ジクロロフェニル）−８−メチル−２−（｛４−［（１−メチルピロリジン−３−イル）アミノ］フェニル｝アミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
６−（２，６−ジメチルフェニル）−８−メチル−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
６−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−８−メチル−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
６−（２，６−ジクロロフェニル）−８−（１−ヒドロキシエチル）−２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
５−｛［６−（２，６−ジクロロフェニル）−８−メチル−５−オキソ−５，６−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ｝−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）安息香酸メチル；
６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−［（４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝フェニル）アミノ］−８−メチルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−［（４−｛４−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］ピペラジン−１−イル｝フェニル）アミノ］−８−メチルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−［（４−｛［トランス−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］アミノ｝フェニル）アミノ］−８−メチルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−［（４−｛［シス−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］アミノ｝フェニル）アミノ］−８−メチルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
７−（２，６−ジクロロフェニル）−５−メチル−３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イルアミノ）ピリド［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアジン−８（７Ｈ）−オン；
７−（２，６−ジクロロフェニル）−５−メチル−３−［（２′−メチル−２′，３′−ジヒドロ−１′Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４′−イソキノリン］−７′−イル）アミノ］ピリド［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアジン−８（７Ｈ）−オン；
６−（２−クロロ−６−ヒドロキシフェニル）−２−［（１，１−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）アミノ］−８−メチルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
６−（２，６−ジクロロフェニル）−８−メチル−２−｛［２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル］アミノ｝ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−［（４−｛４−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ピペラジン−１−イル｝フェニル）アミノ］−８−メチルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
２−［（４−｛４−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］ピペラジン−１−イル｝フェニル）アミノ］−６−（２，６−ジメチルフェニル）−８−メチルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−［（４−｛４−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］ピペラジン−１−イル｝フェニル）アミノ］−８−（フルオロメチル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；または
６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（｛２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル｝アミノ）−８−メチルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１０４】
式（ＩＩ）の実施形態
１実施形態において、本発明は部分的に、下記式（ＩＩ）の構造を有する化合物の種類に関する。
【０１０５】
【化７】
2015511245.tif 000011
式中、Ｒ１、Ｒ３およびＢは式（Ｉ）に記載の通りである。
【０１０６】
式（ＩＩ）の１実施形態において、Ｒ１はＣ１−８−アルキルまたはＣ２−８−アルケニルであり、前記Ｃ１−８−アルキルまたはＣ２−８−アルケニルはハロ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＨＳＯ２Ｒａおよび−ＳＯ２ＮＲｂＮＲｃからなる群から選択される１以上の置換基で置換されていても良い。式（ＩＩ）の別の実施形態において、Ｒ１はＣ１−８−アルキルまたはＣ２−８−アルケニルであり、前記Ｃ１−８−アルキルまたはＣ２−８−アルケニルは置換されていない。式（ＩＩ）のさらに別の実施形態において、Ｒ１は−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２である。
【０１０７】
式（ＩＩ）の別の実施形態において、Ｒ１はアリールであり、前記アリールはフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インデニルまたはインダニルである。さらに別の実施形態において、前記フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インデニルまたはインダニルは置換されていない。さらに別の実施形態において、前記フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インデニルまたはインダニルはＣ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｃ２−６−アルケニル、複素環アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、オキソ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＳＲｄ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｄ、−ＳＯ２Ｒｄ、−ＮＲｅＲｆ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲｅ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲｅ、−ＮＨＳＯ２Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲｅおよび−ＳＯ２ＮＨＮＲｅからなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていても良い。
【０１０８】
式（ＩＩ）の別の実施形態において、Ｒ１はフェニルであり、前記フェニルはＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、ハロ、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＨＳＯ２Ｒａおよび−ＳＯ２ＮＲｂＮＲｃからなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていても良い。さらに別の実施形態において、前記フェニルは置換されていない。さらに別の実施形態において、前記フェニルは１、２もしくは３個のハロまたはＣ１−６−ハロアルキルで置換されている。
【０１０９】
式（ＩＩ）の別の実施形態において、Ｒ１はアリール−Ｃ１−６−アルキル−であり、前記Ｒ１のアリールは独立にＣ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｃ２−６−アルケニル、複素環アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、オキソ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＳＲｄ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｄ、−ＳＯ２Ｒｄ、−ＮＲｅＲｆ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲｅ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲｅ、−ＮＨＳＯ２Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲｅおよび−ＳＯ２ＮＨＮＲｅからなる群から選択される１以上の置換基で置換されていても良い。式（ＩＩ）の別の実施形態において、Ｒ１はアリール−Ｃ１−６−アルキル−であり、前記Ｒ１のアリールはフェニルである。別の実施形態において、Ｒ１はフェニル−Ｃ１−３−アルキル−である。さらに別の実施形態において、前記フェニルは置換されていない。さらに別の実施形態において、前記フェニルは独立にＣＮ、ＮＯ２、ハロ、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＨＳＯ２Ｒａおよび−ＳＯ２ＮＲｂＮＲｃからなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されている。さらに別の実施形態において、前記フェニルは１、２もしくは３個のハロまたはＣ１−６−ハロアルキルで置換されている。
【０１１０】
式（ＩＩ）の別の実施形態において、Ｒ１はＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル−であり、前記Ｒ１のＣ３−８−シクロアルキルは独立にＣ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｃ２−６−アルケニル、複素環アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、オキソ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＳＲｄ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｄ、−ＳＯ２Ｒｄ、−ＮＲｅＲｆ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲｅ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲｅ、−ＮＨＳＯ２Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲｅおよび−ＳＯ２ＮＨＮＲｅからなる群から選択される１以上の置換基で置換されていても良い。
【０１１１】
式（ＩＩ）の別の実施形態において、Ｒ１はＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル−であり、前記Ｒ１のＣ３−８−シクロアルキルは置換されていない。
【０１１２】
式（ＩＩ）の１実施形態において、Ｒ３は水素またはハロである。
【０１１３】
式（ＩＩ）の別の実施形態において、Ｒ３はＣ１−６−アルキルまたはＣ２−６−アルケニルであり、前記Ｃ１−６−アルキルまたはＣ２−６−アルケニルは独立にハロ、ヒドロキシおよびＣ１−６−アルコキシからなる群から選択される１，２、３、４もしくは５個の置換基で置換されていても良い。式（ＩＩ）の別の実施形態において、Ｃ１−６−アルキルまたはＣ２−６−アルケニルであり、前記Ｃ１−６−アルキルまたはＣ２−６−アルケニルは置換されていない。別の実施形態において、前記Ｃ１−６−アルキルまたはＣ２−６−アルケニルは１、２もしくは３個のハロで置換されている。
【０１１４】
式（ＩＩ）の１実施形態において、Ｒ３はアリールまたはヘテロアリールであり、前記アリールまたはヘテロアリールは独立にハロ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｃ１−６−ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−ハロアルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６−アルキル）およびＮ（Ｃ１−６−アルキル）２からなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていても良い。
【０１１５】
式（ＩＩ）の１実施形態において、Ｒ３はアリールであり、前記アリールはフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インデニルまたはインダニルである。さらに別の実施形態において、前記フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インデニルまたはインダニルは置換されていない。さらに別の実施形態において、前記フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インデニルまたはインダニルはハロ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｃ１−６−ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−ハロアルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６−アルキル）およびＮ（Ｃ１−６−アルキル）２からなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていても良い。式（ＩＩ）のさらに別の実施形態において、Ｒ３はフェニルである。
【０１１６】
式（ＩＩ）の別の実施形態において、Ｒ３は４から８員の単環式ヘテロアリールまたは７から１１員の二環式ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールはハロ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｃ１−６−ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−ハロアルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６−アルキル）およびＮ（Ｃ１−６−アルキル）２からなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていても良い。別の実施形態において、前記ヘテロアリールは置換されていない。式（ＩＩ）のさらに別の実施形態において、Ｒ３はピリジル、ピラジル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、１，３，５−、１，２，４−または１，２，３−トリアジニル、イミダジル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、１，２，３−、１，２，４−、１，２，５−または１，３，４−オキサジアゾリルまたはイソチアゾリルである。式（ＩＩ）のさらに別の実施形態において、Ｒ３はベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾジアジニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾトリアゾリルまたはベンゾピラゾリルである。
【０１１７】
式（ＩＩ）の１実施形態において、Ｒ３はＣ（Ｏ）Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９またはＣ（Ｏ）ＯＲ７であり、Ｒ７は各場合で独立に水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリールまたは複素環アルキルであり；Ｒ８およびＲ９は各場合で独立に水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリールまたは複素環アルキルである。式（ＩＩ）の１実施形態において、Ｒ３はＣ（Ｏ）Ｒ７またはＣ（Ｏ）ＯＲ７であり、Ｒ７は水素またはＣ１−６−アルキルである。さらに別の実施形態において、Ｒ３はＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９であり、Ｒ８およびＲ９は独立に水素またはＣ１−６アルキルである。
【０１１８】
式（ＩＩ）の１実施形態において、Ｒ３はまたは−Ｃ１−４−アルキル−ＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ１０はＨであり、Ｒ１１はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリールおよび複素環アルキルからなる群から選択される。
【０１１９】
式（ＩＩ）の１実施形態において、ＢはＣ３−８シクロアルキルであり、前記Ｃ３−８シクロアルキルは置換されていない。式（ＩＩ）の別の実施形態において、ＢはＣ３−８シクロアルキルであり、Ｃ３−８シクロアルキルは１、２もしくは３個のＲ５で置換されており、Ｒ５はハロ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、ＯＲｉ、ＳＲｉ、Ｃ（Ｏ）Ｒｉ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｊＲｋ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｉ、ＮＲｊＲｋ、ＮＲｊＣ（Ｏ）Ｒｉ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｉ、ＮＲｊＳ（Ｏ）２ＲｉおよびＳ（Ｏ）２ＮＲｊＲｋからなる群から選択される。
【０１２０】
式（ＩＩ）の別の実施形態において、Ｂはナフチル、テトラヒドロナフチル、インデニルまたはインダニルであり、前記ナフチル、テトラヒドロナフチル、インデニルまたはインダニルは置換されていない。式（ＩＩ）のさらに別の実施形態において、Ｂはナフチル、テトラヒドロナフチル、インデニルまたはインダニルであり、前記ナフチル、テトラヒドロナフチル、インデニルまたはインダニルは１、２もしくは３個のＲ５で置換されており、Ｒ５はＣＮ、ＮＯ２、ハロ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、ＯＲｉ、ＳＲｉ、Ｃ（Ｏ）Ｒｉ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｊＲｋ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｉ、ＮＲｊＲｋ、ＮＲｊＣ（Ｏ）Ｒｉ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｉ、ＮＲｊＳ（Ｏ）２ＲｉおよびＳ（Ｏ）２ＮＲｊＲｋからなる群から選択される。
【０１２１】
式（ＩＩ）の１実施形態において、Ｂはフェニルである。式（ＩＩ）の別の実施形態において、Ｂはフェニルであり、前記フェニルは置換されていない。式（ＩＩ）の別の実施形態において、Ｂはフェニルであり、前記フェニルは１、２もしくは３個のＲ５で置換されており、Ｒ５はハロ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＯＲｉ、シクロアルキル、複素環アルキル、複素環アルキル−Ｃ１−６−アルキル−またはヘテロアリールであり、前記シクロアルキル、ヘテロアリールおよび複素環アルキルは単独でまたは別の部分の一部として、１、２もしくは３個のＲ１２で置換されていても良く；Ｒ１２はハロ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、ＯＲｐ、Ｃ（Ｏ）Ｒｐ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｑＲｒ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｐ、ＮＲｑＲｒ、ＮＲｑＣ（Ｏ）Ｒｐ、Ｓ（Ｏ）２ＲｐまたはＳ（Ｏ）２ＮＲｑＲｒである。式（ＩＩ）のさらに別の実施形態において、Ｒ１２はＣ１−６−アルキル、Ｃ１−６ハロアルキルまたはＣ（Ｏ）Ｒｐであり；ＲｐはＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキルおよびＣ３−８シクロアルキルである。
【０１２２】
式（ＩＩ）の１実施形態において、Ｂはフェニルであり、前記フェニルは複素環アルキルおよび適宜に１個もしくは２個のＲ５で置換されており、Ｒ５はハロ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６ハロアルキルまたはＯＲｉであり、前記複素環アルキルは１、２もしくは３個のＲ１２で置換されていても良く；Ｒ１２はハロ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、ＯＲｐ、Ｃ（Ｏ）Ｒｐ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｑＲｒ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｐ、ＮＲｑＲｒ、ＮＲｑＣ（Ｏ）Ｒｐ、Ｓ（Ｏ）２ＲｐまたはＳ（Ｏ）２ＮＲｑＲｒである。さらに別の実施形態において、フェニルは複素環アルキルで置換されており、複素環アルキルはアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、アゼパニル、ジアゼパニルおよびヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）イルからなる群から選択される。
【０１２３】
式（ＩＩ）の別の実施形態において、Ｂは
【０１２４】
【化８】
2015511245.tif 000012
2015511245.tif 000013
であり；
Ｒ５はハロ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６ハロアルキルまたはＯＲｉであり；ｓは０または１であり；Ｒ１２はＣ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、ＯＲｐ、Ｃ（Ｏ）Ｒｐ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｑＲｒ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｐ、ＮＲｑＲｒ、ＮＲｑＣ（Ｏ）Ｒｐ、Ｓ（Ｏ）２ＲｐまたはＳ（Ｏ）２ＮＲｑＲｒであり；ｔは０または１である。
【０１２５】
式（ＩＩ）の１実施形態において、
Ｂは
【０１２６】
【化９】
2015511245.tif 000014
であり；
Ｒ１２はＣ１−６−アルキルである。
【０１２７】
式（ＩＩ）の１実施形態において、Ｂは４から８員の単環式複素環である。別の実施形態において、Ｂは４から８員の複素環アルキルまたは複素環アルケニルである。別の実施形態において、Ｂは５から７員のヘテロアリールである。式（ＩＩ）のさらに別の実施形態において、Ｂはピロリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペラジニル、ジオキサニル、モルホリニル、２−オキソピロリジニル、２，５−ジオキソピロリジニル、２−オキソピペリジニル、４−オキソピペリジニルまたは２，６−ジオキソピペリジニルである。式（ＩＩ）のさらに別の実施形態において、Ｂはピリジル、ピラジル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、１，３，５−、１，２，４−または１，２，３−トリアジニル、イミダジル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、１，２，３−、１，２，４−、１，２，５−または１，３，４−オキサジアゾリルまたはイソチアゾリルである。１実施形態において、Ｂは置換されていない。別の実施形態において、Ｂは１、２もしくは３個のＲ６で置換されており、Ｒ６はハロ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、ＯＲｌ、Ｃ（Ｏ）Ｒｌ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｌ、ＮＲｍＲｎまたはＳ（Ｏ）２Ｒｌである。
【０１２８】
式（ＩＩ）の１実施形態において、Ｂは７から１１員の二環式複素環である。別の実施形態において、Ｂは７から１１員の二環式複素環アルキルまたは二環式複素環アルケニルである。別の実施形態において、Ｂは７から１１員の二環式ヘテロアリールである。さらに別の実施形態において、Ｂは２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、キヌクリジニル、キノリニル、キノリニル−Ｎ−オキサイド、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフリル、クロモニル、クマリニル、シンノリニル、キノキザリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジニル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロキナゾリニル、３，４−ジヒドロ−４−オキソ−キナゾリニル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾジアジニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾトリアゾリル、ベンズピラゾリル、１，３−ベンゾジオキソリル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン、ジヒドロベンゾピラニル、ジヒドロベンゾオキサジニル、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジニル、インドリニル、インダゾリル、イソクロマニル、イソインドリニル、ナフチリジニル、フタラジニル、ピペロニル、プリニル、ピリドピリジル、ピロロトリアジニル、キナゾリニル、テトラヒドロキノリニル、チエノフリル、チエノピリジル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジニルまたはチエノチエニルである。式（ＩＩ）の１実施形態において、Ｂは置換されていない。式（ＩＩ）の別の実施形態において、Ｂは１、２もしくは３個のＲ６で置換されており、Ｒ６はハロ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、ＯＲｌ、Ｃ（Ｏ）Ｒｌ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｌ、ＮＲｍＲｎまたはＳ（Ｏ）２Ｒｌである。
【０１２９】
式（ＩＩ）の１実施形態において、Ｂは１０から１５員の三環式複素環である。別の実施形態において、Ｂは１０から１５員の三環式複素環アルキルまたは三環式複素環アルケニルである。別の実施形態において、Ｂは１０から１５員の三環式ヘテロアリールである。式（ＩＩ）の１実施形態において、Ｂは置換されていない。式（ＩＩ）の別の実施形態において、Ｂは１、２もしくは３個のＲ６で置換されており、Ｒ６はハロ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、ＯＲｌ、Ｃ（Ｏ）Ｒｌ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｌ、ＮＲｍＲｎまたはＳ（Ｏ）２Ｒｌである。
【０１３０】
式（ＩＩ）の１実施形態において、Ｂは
【０１３１】
【化１０】
2015511245.tif 000015
2015511245.tif 000016
である。
【０１３２】
式（ＩＩ）の別の実施形態において、Ｂは
【０１３３】
【化１１】
2015511245.tif 000017
である。
【０１３４】
１実施形態において、本発明は部分的に、下記式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の構造を有する化合物の種類に関する。
【０１３５】
【化１２】
2015511245.tif 000018
式中、Ｒ３およびＢは式（ＩＩ）について上記で定義の通りである。
【０１３６】
式（ＩＩＩ）の実施形態
１実施形態において、本発明は部分的に、下記式（ＩＩＩ）の構造を有する化合物の種類に関する。
【０１３７】
【化１３】
2015511245.tif 000019
式中、Ｒ１およびＢは式（Ｉ）で記載の通りである。
【０１３８】
式（ＩＩＩ）の１実施形態において、Ｒ１はＣ１−８−アルキルまたはＣ２−８−アルケニルであり、前記Ｃ１−８−アルキルまたはＣ２−８−アルケニルはハロ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＨＳＯ２Ｒａおよび−ＳＯ２ＮＲｂＮＲｃ１以上の置換基からなる群から選択されるで置換されていても良い。式（ＩＩＩ）の別の実施形態において、Ｒ１はＣ１−８−アルキルまたはＣ２−８−アルケニルであり、前記Ｃ１−８−アルキルまたはＣ２−８−アルケニルは置換されていない。式（ＩＩＩ）のさらに別の実施形態において、Ｒ１は−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２である。
【０１３９】
式（ＩＩＩ）の別の実施形態において、Ｒ１はアリールであり、前記アリールはフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インデニルまたはインダニルである。さらに別の実施形態において、前記フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インデニルまたはインダニルは置換されていない。さらに別の実施形態において、前記フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インデニルまたはインダニルはＣ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｃ２−６−アルケニル、複素環アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、オキソ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＳＲｄ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｄ、−ＳＯ２Ｒｄ、−ＮＲｅＲｆ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲｅ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲｅ、−ＮＨＳＯ２Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲｅおよび−ＳＯ２ＮＨＮＲｅからなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていても良い。
【０１４０】
式（ＩＩＩ）の別の実施形態において、Ｒ１はフェニルであり、前記フェニルはＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、ハロ、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＨＳＯ２Ｒａおよび−ＳＯ２ＮＲｂＮＲｃからなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていても良い。さらに別の実施形態において、前記フェニルは置換されていない。さらに別の実施形態において、前記フェニルは１、２もしくは３個のハロまたはＣ１−６−ハロアルキルで置換されている。
【０１４１】
式（ＩＩＩ）の別の実施形態において、Ｒ１はアリール−Ｃ１−６−アルキル−であり、前記Ｒ１のアリールは独立にＣ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｃ２−６−アルケニル、複素環アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、オキソ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＳＲｄ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｄ、−ＳＯ２Ｒｄ、−ＮＲｅＲｆ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲｅ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲｅ、−ＮＨＳＯ２Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲｅおよび−ＳＯ２ＮＨＮＲｅからなる群から選択される１以上の置換基で置換されていても良い。式（ＩＩＩ）の別の実施形態において、Ｒ１はアリール−Ｃ１−６−アルキル−であり、前記Ｒ１のアリールはフェニルである。別の実施形態において、Ｒ１はフェニル−Ｃ１−３−アルキル−である。さらに別の実施形態において、前記フェニルは置換されていない。さらに別の実施形態において、前記フェニルは独立にＣＮ、ＮＯ２、ハロ、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＨＳＯ２Ｒａおよび−ＳＯ２ＮＲｂＮＲｃからなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されている。さらに別の実施形態において、前記フェニルは１、２もしくは３個のハロまたはＣ１−６−ハロアルキルで置換されている。
【０１４２】
式（ＩＩＩ）の別の実施形態において、Ｒ１はＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル−であり、前記Ｒ１のＣ３−８−シクロアルキルは独立にＣ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｃ２−６−アルケニル、複素環アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、オキソ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＳＲｄ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｄ、−ＳＯ２Ｒｄ、−ＮＲｅＲｆ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲｅ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲｅ、−ＮＨＳＯ２Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲｅおよび−ＳＯ２ＮＨＮＲｅからなる群から選択される１以上の置換基で置換されていても良い。
【０１４３】
式（ＩＩＩ）の別の実施形態において、Ｒ１はＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル−であり、前記Ｒ１のＣ３−８−シクロアルキルは置換されていない。
【０１４４】
式（ＩＩＩ）の１実施形態において、ＢはＣ３−８シクロアルキルであり、前記Ｃ３−８シクロアルキルは置換されていない。式（ＩＩＩ）の別の実施形態において、ＢはＣ３−８シクロアルキルであり、Ｃ３−８シクロアルキルは１、２もしくは３個のＲ５で置換されており、Ｒ５はハロ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、ＯＲｉ、ＳＲｉ、Ｃ（Ｏ）Ｒｉ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｊＲｋ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｉ、ＮＲｊＲｋ、ＮＲｊＣ（Ｏ）Ｒｉ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｉ、ＮＲｊＳ（Ｏ）２ＲｉおよびＳ（Ｏ）２ＮＲｊＲｋからなる群から選択される。
【０１４５】
式（ＩＩＩ）の別の実施形態において、Ｂはナフチル、テトラヒドロナフチル、インデニルまたはインダニルであり、前記ナフチル、テトラヒドロナフチル、インデニルまたはインダニルは置換されていない。式（ＩＩＩ）のさらに別の実施形態において、Ｂはナフチル、テトラヒドロナフチル、インデニルまたはインダニルであり、前記ナフチル、テトラヒドロナフチル、インデニルまたはインダニルは１、２もしくは３個のＲ５で置換されており、Ｒ５はＣＮ、ＮＯ２、ハロ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、ＯＲｉ、ＳＲｉ、Ｃ（Ｏ）Ｒｉ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｊＲｋ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｉ、ＮＲｊＲｋ、ＮＲｊＣ（Ｏ）Ｒｉ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｉ、ＮＲｊＳ（Ｏ）２ＲｉおよびＳ（Ｏ）２ＮＲｊＲｋからなる群から選択される。
【０１４６】
式（ＩＩＩ）の１実施形態において、Ｂはフェニルである。式（ＩＩＩ）の別の実施形態において、Ｂはフェニルであり、前記フェニルは置換されていない。式（ＩＩＩ）の別の実施形態において、Ｂはフェニルであり、前記フェニルは１、２もしくは３個のＲ５で置換されており、Ｒ５はハロ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＯＲｉ、シクロアルキル、複素環アルキル、複素環アルキル−Ｃ１−６−アルキル−またはヘテロアリールであり、前記シクロアルキル、ヘテロアリールおよび複素環アルキルは単独でまたは別の部分の一部として、１、２もしくは３個のＲ１２で置換されていても良く；Ｒ１２はハロ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、ＯＲｐ、Ｃ（Ｏ）Ｒｐ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｑＲｒ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｐ、ＮＲｑＲｒ、ＮＲｑＣ（Ｏ）Ｒｐ、Ｓ（Ｏ）２ＲｐまたはＳ（Ｏ）２ＮＲｑＲｒである。式（ＩＩＩ）のさらに別の実施形態において、Ｒ１２はＣ１−６−アルキル、Ｃ１−６ハロアルキルまたはＣ（Ｏ）Ｒｐであり；ＲｐはＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキルおよびＣ３−８シクロアルキルである。
【０１４７】
式（ＩＩＩ）の１実施形態において、Ｂはフェニルであり、前記フェニルは複素環アルキルおよび適宜に１もしくは２個のＲ５で置換されており、Ｒ５はハロ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６ハロアルキルまたはＯＲｉであり、前記複素環アルキルは１、２もしくは３個のＲ１２で置換されていても良く；Ｒ１２はハロ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、ＯＲｐ、Ｃ（Ｏ）Ｒｐ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｑＲｒ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｐ、ＮＲｑＲｒ、ＮＲｑＣ（Ｏ）Ｒｐ、Ｓ（Ｏ）２ＲｐまたはＳ（Ｏ）２ＮＲｑＲｒである。さらに別の実施形態において、フェニルは複素環アルキルで置換されており、複素環アルキルはアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、アゼパニル、ジアゼパニルおよびヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）イルからなる群から選択される。
【０１４８】
式（ＩＩＩ）の別の実施形態において、Ｂは
【０１４９】
【化１４】
2015511245.tif 000020
2015511245.tif 000021
であり；
Ｒ５はハロ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６ハロアルキルまたはＯＲｉであり；ｓは０または１であり；Ｒ１２はＣ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、ＯＲｐ、Ｃ（Ｏ）Ｒｐ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｑＲｒ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｐ、ＮＲｑＲｒ、ＮＲｑＣ（Ｏ）Ｒｐ、Ｓ（Ｏ）２ＲｐまたはＳ（Ｏ）２ＮＲｑＲｒであり；ｔは０または１である。
【０１５０】
式（ＩＩＩ）の１実施形態において、
Ｂは
【０１５１】
【化１５】
2015511245.tif 000022
であり；Ｒ１２はＣ１−６−アルキルである。
【０１５２】
式（ＩＩＩ）の１実施形態において、Ｂは４から８員の単環式複素環である。別の実施形態において、Ｂは４から８員の複素環アルキルまたは複素環アルケニルである。別の実施形態において、Ｂは５から７員のヘテロアリールである。式（ＩＩＩ）のさらに別の実施形態において、Ｂはピロリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペラジニル、ジオキサニル、モルホリニル、２−オキソピロリジニル、２，５−ジオキソピロリジニル、２−オキソピペリジニル、４−オキソピペリジニルまたは２，６−ジオキソピペリジニルである。式（ＩＩＩ）のさらに別の実施形態において、Ｂはピリジル、ピラジル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、１，３，５−、１，２，４−または１，２，３−トリアジニル、イミダジル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、１，２，３−、１，２，４−、１，２，５−もしくは１，３，４−オキサジアゾリルまたはイソチアゾリルである。１実施形態において、Ｂは置換されていない。別の実施形態において、Ｂは１、２もしくは３個のＲ６で置換されており、Ｒ６はハロ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、ＯＲｌ、Ｃ（Ｏ）Ｒｌ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｌ、ＮＲｍＲｎまたはＳ（Ｏ）２Ｒｌである。
【０１５３】
式（ＩＩＩ）の１実施形態において、Ｂは７から１１員の二環式複素環である。別の実施形態において、Ｂは７から１１員の二環式複素環アルキルまたは二環式複素環アルケニルである。別の実施形態において、Ｂは７から１１員の二環式ヘテロアリールである。さらに別の実施形態において、Ｂは２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、キヌクリジニル、キノリニル、キノリニル−Ｎ−オキサイド、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフリル、クロモニル、クマリニル、シンノリニル、キノキザリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジニル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロキナゾリニル、３，４−ジヒドロ−４−オキソ−キナゾリニル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾジアジニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾトリアゾリル、ベンズピラゾリル、１，３−ベンゾジオキソリル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン、ジヒドロベンゾピラニル、ジヒドロベンゾオキサジニル、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジニル、インドリニル、インダゾリル、イソクロマニル、イソインドリニル、ナフチリジニル、フタラジニル、ピペロニル、プリニル、ピリドピリジル、ピロロトリアジニル、キナゾリニル、テトラヒドロキノリニル、チエノフリル、チエノピリジル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジニルまたはチエノチエニルである。式（ＩＩＩ）の１実施形態において、Ｂは置換されていない。式（ＩＩＩ）の別の実施形態において、Ｂは１、２もしくは３個のＲ６で置換されており、Ｒ６はハロ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、ＯＲｌ、Ｃ（Ｏ）Ｒｌ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｌ、ＮＲｍＲｎまたはＳ（Ｏ）２Ｒｌである。
【０１５４】
式（ＩＩＩ）の１実施形態において、Ｂは１０から１５員の三環式複素環である。別の実施形態において、Ｂは１０から１５員の三環式複素環アルキルまたは三環式複素環アルケニルである。別の実施形態において、Ｂは１０から１５員の三環式ヘテロアリールである。式（ＩＩＩ）の１実施形態において、Ｂは置換されていない。式（ＩＩＩ）の別の実施形態において、Ｂは１、２もしくは３個のＲ６で置換されており、Ｒ６はハロ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、ＯＲｌ、Ｃ（Ｏ）Ｒｌ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｌ、ＮＲｍＲｎまたはＳ（Ｏ）２Ｒｌである。
【０１５５】
式（ＩＩＩ）の１実施形態において、Ｂは
【０１５６】
【化１６】
2015511245.tif 000023
2015511245.tif 000024
である。
【０１５７】
式（ＩＩＩ）の別の実施形態において、Ｂは
【０１５８】
【化１７】
2015511245.tif 000025
である。
【０１５９】
式（ＩＶ）の実施形態
１実施形態において、本発明は部分的に、下記式（ＩＶ）の構造を有する化合物の種類に関するものである。
【０１６０】
【化１８】
2015511245.tif 000026
式中、Ｒ１およびＢは式（Ｉ）に記載の通りである。
【０１６１】
式（ＩＶ）の１実施形態において、Ｒ１はＣ１−８−アルキルまたはＣ２−８−アルケニルであり、前記Ｃ１−８−アルキルまたはＣ２−８−アルケニルはハロ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＨＳＯ２Ｒａおよび−ＳＯ２ＮＲｂＮＲｃからなる群から選択される１以上の置換基で置換されていても良い。式（ＩＶ）の別の実施形態において、Ｒ１はＣ１−８−アルキルまたはＣ２−８−アルケニルであり、前記Ｃ１−８−アルキルまたはＣ２−８−アルケニルは置換されていない。式（ＩＩＩ）のさらに別の実施形態において、Ｒ１は−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２である。
【０１６２】
式（ＩＶ）の別の実施形態において、Ｒ１はアリールであり、前記アリールはフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インデニルまたはインダニルである。さらに別の実施形態において、前記フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インデニルまたはインダニルは置換されていない。さらに別の実施形態において、前記フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インデニルまたはインダニルはＣ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｃ２−６−アルケニル、複素環アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、オキソ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＳＲｄ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｄ、−ＳＯ２Ｒｄ、−ＮＲｅＲｆ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲｅ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲｅ、−ＮＨＳＯ２Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲｅおよび−ＳＯ２ＮＨＮＲｅからなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていても良い。
【０１６３】
式（ＩＶ）の別の実施形態において、Ｒ１はフェニルであり、前記フェニルはＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、ハロ、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＨＳＯ２Ｒａおよび−ＳＯ２ＮＲｂＮＲｃからなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていても良い。さらに別の実施形態において、前記フェニルは置換されていない。さらに別の実施形態において、前記フェニルは１、２もしくは３個のハロまたはＣ１−６−ハロアルキルで置換されている。
【０１６４】
式（ＩＶ）の別の実施形態において、Ｒ１はアリール−Ｃ１−６−アルキル−であり、前記Ｒ１のアリールは独立にＣ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｃ２−６−アルケニル、複素環アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、オキソ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＳＲｄ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｄ、−ＳＯ２Ｒｄ、−ＮＲｅＲｆ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲｅ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲｅ、−ＮＨＳＯ２Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲｅおよび−ＳＯ２ＮＨＮＲｅからなる群から選択される１以上の置換基で置換されていても良い。式（ＩＶ）の別の実施形態において、Ｒ１はアリール−Ｃ１−６−アルキル−であり、前記Ｒ１のアリールはフェニルである。別の実施形態において、Ｒ１はフェニル−Ｃ１−３−アルキル−である。さらに別の実施形態において、前記フェニルは置換されていない。さらに別の実施形態において、前記フェニルは独立にＣＮ、ＮＯ２、ハロ、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＨＳＯ２Ｒａおよび−ＳＯ２ＮＲｂＮＲｃからなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されている。さらに別の実施形態において、前記フェニルは１、２もしくは３個のハロまたはＣ１−６−ハロアルキルで置換されている。
【０１６５】
式（ＩＶ）の別の実施形態において、Ｒ１はＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル−であり、前記Ｒ１のＣ３−８−シクロアルキルは独立にＣ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｃ２−６−アルケニル、複素環アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、オキソ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＳＲｄ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｄ、−ＳＯ２Ｒｄ、−ＮＲｅＲｆ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲｅ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲｅ、−ＮＨＳＯ２Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲｅおよび−ＳＯ２ＮＨＮＲｅからなる群から選択される１以上の置換基で置換されていても良い。
【０１６６】
式（ＩＶ）の別の実施形態において、Ｒ１はＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル−であり、前記Ｒ１のＣ３−８−シクロアルキルは置換されていない。
【０１６７】
式（ＩＶ）の１実施形態において、ＢはＣ３−８シクロアルキルであり、前記Ｃ３−８シクロアルキルは置換されていない。式（ＩＶ）の別の実施形態において、ＢはＣ３−８シクロアルキルであり、Ｃ３−８シクロアルキルは１、２もしくは３個のＲ５で置換されており、Ｒ５はハロ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、ＯＲｉ、ＳＲｉ、Ｃ（Ｏ）Ｒｉ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｊＲｋ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｉ、ＮＲｊＲｋ、ＮＲｊＣ（Ｏ）Ｒｉ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｉ、ＮＲｊＳ（Ｏ）２ＲｉおよびＳ（Ｏ）２ＮＲｊＲｋからなる群から選択される。
【０１６８】
式（ＩＶ）の別の実施形態において、Ｂはナフチル、テトラヒドロナフチル、インデニルまたはインダニルであり、前記ナフチル、テトラヒドロナフチル、インデニルまたはインダニルは置換されていない。式（ＩＶ）のさらに別の実施形態において、Ｂはナフチル、テトラヒドロナフチル、インデニルまたはインダニルであり、前記ナフチル、テトラヒドロナフチル、インデニルまたはインダニルは１、２もしくは３個のＲ５で置換されており、Ｒ５はＣＮ、ＮＯ２、ハロ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、ＯＲｉ、ＳＲｉ、Ｃ（Ｏ）Ｒｉ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｊＲｋ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｉ、ＮＲｊＲｋ、ＮＲｊＣ（Ｏ）Ｒｉ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｉ、ＮＲｊＳ（Ｏ）２ＲｉおよびＳ（Ｏ）２ＮＲｊＲｋからなる群から選択される。
【０１６９】
式（ＩＶ）の１実施形態において、Ｂはフェニルである。式（ＩＶ）の別の実施形態において、Ｂはフェニルであり、前記フェニルは置換されていない。式（ＩＶ）の別の実施形態において、Ｂはフェニルであり、前記フェニルは１、２もしくは３個のＲ５で置換されており、Ｒ５はハロ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＯＲｉ、シクロアルキル、複素環アルキル、複素環アルキル−Ｃ１−６−アルキル−またはヘテロアリールであり、前記シクロアルキル、ヘテロアリールおよび複素環アルキルは単独でまたは別の部分の一部として、１、２もしくは３個のＲ１２で置換されていても良く；Ｒ１２はハロ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、ＯＲｐ、Ｃ（Ｏ）Ｒｐ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｑＲｒ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｐ、ＮＲｑＲｒ、ＮＲｑＣ（Ｏ）Ｒｐ、Ｓ（Ｏ）２ＲｐまたはＳ（Ｏ）２ＮＲｑＲｒである。式（ＩＶ）のさらに別の実施形態において、Ｒ１２はＣ１−６−アルキル、Ｃ１−６ハロアルキルまたはＣ（Ｏ）Ｒｐであり；ＲｐはＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキルおよびＣ３−８シクロアルキルである。
【０１７０】
式（ＩＶ）の１実施形態において、Ｂはフェニルであり、前記フェニルは複素環アルキルおよび適宜に１もしくは２個のＲ５で置換されており、Ｒ５はハロ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６ハロアルキルまたはＯＲｉであり、前記複素環アルキルは１、２もしくは３個のＲ１２で置換されていても良く；Ｒ１２はハロ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、ＯＲｐ、Ｃ（Ｏ）Ｒｐ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｑＲｒ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｐ、ＮＲｑＲｒ、ＮＲｑＣ（Ｏ）Ｒｐ、Ｓ（Ｏ）２ＲｐまたはＳ（Ｏ）２ＮＲｑＲｒである。さらに別の実施形態において、フェニルは複素環アルキルで置換されており、複素環アルキルはアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、アゼパニル、ジアゼパニルおよびヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）イルからなる群から選択される。
【０１７１】
式（ＩＶ）の別の実施形態において、Ｂは
【０１７２】
【化１９】
2015511245.tif 000027
であり、
式中、Ｒ５はハロ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６ハロアルキルまたはＯＲｉであり；ｓは０または１であり；Ｒ１２はＣ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、ＯＲｐ、Ｃ（Ｏ）Ｒｐ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｑＲｒ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｐ、ＮＲｑＲｒ、ＮＲｑＣ（Ｏ）Ｒｐ、Ｓ（Ｏ）２ＲｐまたはＳ（Ｏ）２ＮＲｑＲｒであり；ｔは０または１である。
【０１７３】
式（ＩＶ）の１実施形態において、
Ｂは
【０１７４】
【化２０】
2015511245.tif 000028
であり；Ｒ１２はＣ１−６−アルキルである。
【０１７５】
式（ＩＶ）の１実施形態において、Ｂは４から８員の単環式複素環である。別の実施形態において、Ｂは４から８員の複素環アルキルまたは複素環アルケニルである。別の実施形態において、Ｂは５から７員のヘテロアリールである。式（ＩＶ）のさらに別の実施形態において、Ｂはピロリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペラジニル、ジオキサニル、モルホリニル、２−オキソピロリジニル、２，５−ジオキソピロリジニル、２−オキソピペリジニル、４−オキソピペリジニルまたは２，６−ジオキソピペリジニルである。式（ＩＶ）のさらに別の実施形態において、Ｂはピリジル、ピラジル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、１，３，５−、１，２，４−または１，２，３−トリアジニル、イミダジル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、１，２，３−、１，２，４−、１，２，５−もしくは１，３，４−オキサジアゾリルまたはイソチアゾリルである。１実施形態において、Ｂは置換されていない。別の実施形態において、Ｂは１、２もしくは３個のＲ６で置換されており、Ｒ６はハロ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、ＯＲｌ、Ｃ（Ｏ）Ｒｌ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｌ、ＮＲｍＲｎまたはＳ（Ｏ）２Ｒｌである。
【０１７６】
式（ＩＶ）の１実施形態において、Ｂは７から１１員の二環式複素環である。別の実施形態において、Ｂは７から１１員の二環式複素環アルキルまたは二環式複素環アルケニルである。別の実施形態において、Ｂは７から１１員の二環式ヘテロアリールである。さらに別の実施形態において、Ｂは２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、キヌクリジニル、キノリニル、キノリニル−Ｎ−オキサイド、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフリル、クロモニル、クマリニル、シンノリニル、キノキザリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジニル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロキナゾリニル、３，４−ジヒドロ−４−オキソ−キナゾリニル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾジアジニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾトリアゾリル、ベンズピラゾリル、１，３−ベンゾジオキソリル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン、ジヒドロベンゾピラニル、ジヒドロベンゾオキサジニル、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジニル、インドリニル、インダゾリル、イソクロマニル、イソインドリニル、ナフチリジニル、フタラジニル、ピペロニル、プリニル、ピリドピリジル、ピロロトリアジニル、キナゾリニル、テトラヒドロキノリニル、チエノフリル、チエノピリジル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジニルまたはチエノチエニルである。式（ＩＶ）の１実施形態において、Ｂは置換されていない。式（ＩＶ）の別の実施形態において、Ｂは１、２もしくは３個のＲ６で置換されており、Ｒ６はハロ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、ＯＲｌ、Ｃ（Ｏ）Ｒｌ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｌ、ＮＲｍＲｎまたはＳ（Ｏ）２Ｒｌである。
【０１７７】
式（ＩＶ）の１実施形態において、Ｂは１０から１５員の三環式複素環である。別の実施形態において、Ｂは１０から１５員の三環式複素環アルキルまたは三環式複素環アルケニルである。別の実施形態において、Ｂは１０から１５員の三環式ヘテロアリールである。式（ＩＶ）の１実施形態において、Ｂは置換されていない。式（ＩＶ）の別の実施形態において、Ｂは１、２もしくは３個のＲ６で置換されており、Ｒ６はハロ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、ＯＲｌ、Ｃ（Ｏ）Ｒｌ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｌ、ＮＲｍＲｎまたはＳ（Ｏ）２Ｒｌである。
【０１７８】
式（ＩＶ）の１実施形態において、Ｂは
【０１７９】
【化２１】
2015511245.tif 000029
2015511245.tif 000030
である。
【０１８０】
式（ＩＶ）の別の実施形態において、Ｂは
【０１８１】
【化２２】
2015511245.tif 000031
である。
【０１８２】
本発明の化合物は、ＲまたはＳ配置で不斉置換された炭素原子を含む可能性があり、「Ｒ」および「Ｓ」という用語は、Ｐｕｒｅ  Ａｐｐｌ．  Ｃｈｅｍ．  （１９７６）  ４５，  １３−１０に定義の通りである。等量のＲおよびＳ配置を有する不斉置換された炭素原子を有する化合物は、それらの炭素でラセミ体である。一方の配置を他方より過剰に有する原子は、過剰な方の立体配置を割り当てられ、好ましくは約８５％から９０％の過剰、より好ましくは約９５％から９９％の過剰、さらにより好ましくは約９９％を超える過剰である。従って、本発明は、その化合物のラセミ混合物ならびに相対的および絶対的ジアステレオマーを包含するものである。
【０１８３】
本発明の化合物は、ＥまたはＺ配置に炭素−炭素二重結合もしくは炭素−窒素二重結合を含むことができ、カーン・インゴルド・プレローグ順位則によって決定されるように、「Ｅ」という用語は炭素−炭素もしくは炭素−窒素二重結合の反対側により高次の置換基があることを表し、「Ｚ」という用語は炭素−炭素もしくは炭素−窒素二重結合と同じ側により高次の置換基があることを表す。本発明の化合物は、「Ｅ」および「Ｚ」異性体の混合物としても存在し得る。
【０１８４】
別の幾何異性体が本発明の化合物には存在し得る。例えば、本発明は、シクロアルキル基または複素環基周囲の置換基の配置によって生じる各種幾何異性体およびそれらの混合物を想到するものである。シクロアルキルまたは複素環周囲の置換基は、シスまたはトランス配置と称される。
【０１８５】
本発明の化合物は、互変異体またはそれの平衡混合物として存在することもでき、その場合には化合物の１個のプロトンが一つの原子から別の原子に移動する。互変異体の例には、ケト−エノール、フェノール−ケト、オキシム−ニトロソ、ニトロ−アシ、イミン−エナミンなどがあるが、それらに限定されるものではない。１種類の互変異型のみが描かれているとしても、互変異型は本発明の範囲によって包含されるものである。
【０１８６】
本発明はまた、一部において、式（Ｉ）の化合物の全ての塩に関するものでもある。化合物の塩は、例えば多様な温度および湿度での医薬的安定性増進または水その他の溶媒中での望ましい溶解度などの塩の特性のうちの１以上のゆえに有利である場合がある。塩を患者に投与しようとする場合（例えばイン・ビトロの文脈での使用の場合とは対照的に）、その塩は好ましくは、医薬として許容されるか、ないしは生理的に適合性である。「医薬として許容される」という用語は、本特許出願においては、修飾される名詞が医薬製品としてまたは医薬製品の一部としての使用に適していることを意味するのに形容詞的に使用される。医薬として許容される塩には、アルカリ金属塩を形成したり、遊離酸もしくは遊離塩基の付加塩を形成するのに一般に用いられる塩などがある。概して、これらの塩は代表的には、例えば適切な酸もしくは塩基を本発明の化合物を反応させることで従来の手段によって製造することができる。
【０１８７】
式（Ｉ）の化合物の医薬として許容される酸付加塩は、無機酸もしくは有機酸から製造することができる。多くの場合で好適な無機酸の例には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸およびリン酸などがある。好適な有機酸には通常、例えば脂肪族、脂環式、芳香族、アラリファティック、複素環式、カルボン酸およびスルホン酸類の有機酸などがある。多くの場合で好適な有機酸の具体例には、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ギ酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、グリコール酸塩、グルコン酸塩、ジグルコン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、グルクロン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、ピバリン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、安息香酸塩、アントラニル酸塩、メシル酸塩、ステアリン酸塩、サリチル酸塩、ｐ−ヒドロキシ安息香酸塩、フェニル酢酸塩、マンデル酸塩、エンボン酸塩（パモ酸塩）、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、パントテン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、スルファニル酸塩、シクロヘキシルアミノスルホン酸塩、アルゲン酸（ａｌｇｅｎｉｃ  ａｃｉｄ）、β−ヒドロキシ酪酸、ガラクタル酸塩、ガラクツロン酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ドデシル硫酸塩、グリコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩（ｐａｌｍｏａｔｅ）、ペクチン酸塩、２−ナフタレスルホン酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩およびウンデカン酸塩などがある。
【０１８８】
式（Ｉ）の化合物の医薬として許容される塩基付加塩には、例えば金属塩および有機塩などがある。好ましい金属塩には、アルカリ金属（Ｉａ族）塩、アルカリ土類金属（ＩＩａ族）塩および他の生理的に許容される金属塩などがある。そのような塩は、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛から製造することができる。好ましい有機塩は、トロメタミン、ジエチルアミン、Ｎ，Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）およびプロカインなどのアミン類から製造することができる。塩基性窒素含有基は、低級アルキル（Ｃ１−Ｃ６）ハライド（例：塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピルおよびブチル）、硫酸ジアルキル（例：硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミル）、長鎖ハライド（例：塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル）、アリールアルキルハライド（例：臭化ベンジルおよびフェネチル）およびその他などの薬剤で４級化することができる。
【０１８９】
あらゆるレベルの純度（純粋品および実質的に純粋品を含む）を有する式（Ｉ）の化合物（およびそれの塩）が、本願人の発明の範囲に含まれる。化合物／塩／異性体に関連しての「実質的に純粋」という用語は、その化合物／塩／異性体を含む製造物／組成物が約８５重量％を超える化合物／塩／異性体、好ましくは約９０重量％を超える化合物／塩／異性体、好ましくは約９５重量％を超える化合物／塩／異性体、好ましくは約９７重量％を超える化合物／塩／異性体、好ましくは約９９重量％を超える化合物／塩／異性体を含むことを意味する。
【０１９０】
化合物の製造
本発明の化合物は、合成化学プロセスによって製造することができ、それの例を以下に示す。それらプロセス中の段階の順序は変えることができ、試薬、溶媒および反応条件を具体的に言及されているものから代えることが可能であり、弱い部分を必要に応じて保護および脱保護することが可能であることは理解すべきである。
【０１９１】
Ｃ（Ｏ）ＯＨ部分の保護基には、アセトキシメチル、アリル、ベンゾイルメチル、ベンジル、ベンジルオキシメチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、ジフェニルメチル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロプロピル、ジフェニルメチルシリル、エチル、パラ−メトキシベンジル、メトキシメチル、メトキシエトキシメチル、メチル、メチルチオメチル、ナフチル、パラ−ニトロベンジル、フェニル、ｎ−プロピル、２，２，２−トリクロロエチル、トリエチルシリル、２−（トリメチルシリル）エチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、トリフェニルメチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。Ｃ（Ｏ）およびＣ（Ｏ）Ｈ部分の保護基には、１，３−ジオキシルケタール、ジエチルケタール、ジメチルケタール、１，３−ジチアニルケタール、Ｏ−メチルオキシム、Ｏ−フェニルオキシムなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１９２】
ＮＨ部分の保護基には、アセチル、アラニル、ベンゾイル、ベンジル（フェニルメチル）、ベンジリデン、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、ジフェニルメチル、ジフェニルホスホリル、ホルミル、メタンスルホニル、パラ−メトキシベンジルオキシカルボニル、フェニルアセチル、フタロイル、スクシニル、トリクロロエトキシカルボニル、トリエチルシリル、トリフルオロアセチル、トリメチルシリル、トリフェニルメチル、トリフェニルシリル、パラ−トルエンスルホニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１９３】
ＯＨおよびＳＨ部分の保護基には、アセチル、アリル、アリルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、ベンゾイル、ベンジル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、３，４−ジメトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、１，１−ジメチル−２−プロペニル、ジフェニルメチル、ホルミル、メタンスルホニル、メトキシアセチル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、パラ−メトキシベンジル、メトキシカルボニル、メチル、パラ−トルエンスルホニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエチル、トリエチルシリル、トリフルオロアセチル、２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル、２−トリメチルシリルエチル、トリフェニルメチル、２−（トリフェニルホスホニオ）エトキシカルボニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１９４】
図式
【０１９５】
【化２３】
2015511245.tif 000032
図式１に示したように、３−オキソペンタン二酸ジエチルを１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミンと反応させ、次にカルバミミドチオ酸メチルを加えることで、４−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボン酸エチルを得ることができる。その反応は代表的には、エタノール（これに限定されるものではない）などの溶媒中で行い、３−オキソペンタン二酸ジエチルおよび１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミンを代表的には環境温度で撹拌してから、撹拌しながら高温でカルバミミドチオ酸メチルを加える。１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミンを高温で４−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボン酸エチルと反応させて、（Ｚ）−エチル  ４−（１−（ジメチルアミノ）−３−エトキシ−３−オキソプロパ−１−エン−２−イル）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキシラートを得ることができる。
【０１９６】
【化２４】
2015511245.tif 000033
図式２において上記で示したように、４−メチル−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボン酸エチルを高温で１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミンと反応させることで、（Ｅ）−エチル  ４−（２−（ジメチルアミノ）ビニル）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキシラートを製造することができる。
【０１９７】
【化２５】
2015511245.tif 000034
図式１および図式２に記載の方法で製造することができる式（１）の化合物を、塩酸（これに限定されるものではない）などの酸の存在下に式（２）の好適なアミン（Ｒ１は本明細書に記載の通りである。）と反応させて、式（３）の化合物を得ることができる。その反応は代表的には、エタノール（これに限定されるものではない）などの溶媒中高温で行う。
【０１９８】
別法として、その反応は、テトラヒドロフラン（これに限定されるものではない）などの溶媒中、トリフ酸イットリウムの存在下に高温で行うことができる。
【０１９９】
【化２６】
2015511245.tif 000035
炭酸セシウム（これに限定されるものではない）などの塩基の存在下に、２−（メチルチオ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オンを式（４）の適切な化合物（Ｒ１は本明細書に記載の通りであり、Ｘはハライドである。）と反応させて、式（５）の化合物を得ることができる。その反応は代表的には、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（これに限定されるものではない）などの溶媒中、環境温度で行う。式（５）の化合物を酢酸中の臭素と反応させて、式（６）の化合物を得ることができる。式（６）の化合物を、当業者に公知であって、文献で広く利用可能なスズキカップリング条件下に式（７）のボロン酸（またはボロン酸エステル等価体）と反応させることで式（３）の化合物を製造することができる。
【０２００】
【化２７】
2015511245.tif 000036
図式５で示したように、式（８）の化合物（Ｒ３は本明細書に記載の通りである。）を、水酸化リチウム（これに限定されるものではない）などの塩基と反応させて、式（９）の化合物を得ることができる。その反応は代表的には、テトラヒドロフラン、メタノールまたはこれらの混合物（これらに限定されるものではない）などの溶媒中、環境温度で行う。式（９）の化合物を塩化チオニルと反応させ、次に式（１０）のアミン（ＲｘはＲ１のアリール基上の置換基について本明細書で記載の通りであり、ｎは０から５である。）と反応させて、式（１１）の化合物を得ることができる。塩化チオニル添加は代表的には環境温度で行い、アミンとの反応は代表的には高温で行う。その反応は代表的には、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはこれらの混合物（これらに限定されるものではない）などの溶媒中で行う。式（１１）の化合物を塩化（クロロメチレン）ジメチルイミニウムと反応させることで、式（１２）の化合物を製造することができる。その反応は代表的には、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（これに限定されるものではない）などの溶媒中、環境温度で行う。
【０２０１】
【化２８】
2015511245.tif 000037
図式６に示したように、図式５で示した方法で製造することができる式（１３）の化合物（Ｒ３は式（８）ではＨである。）を、水素化ホウ素シアノナトリウム（これに限定されるものではない）などの還元剤の存在下に式（１４）の化合物（Ｒ１０およびＲ１１は本明細書に記載の通りである。）と反応させて、式（１５）の化合物を得ることができる。その反応は代表的には、２−プロパノール（これに限定されるものではない）などの溶媒中の酢酸１滴を用いて行う。
【０２０２】
式（１３）の化合物を式（１６）の化合物（ＸはＳまたはＮＨである。）と反応させて、式（１７）の化合物を得ることもできる。その反応は代表的には、１，２−ジクロロエタン（これに限定されるものではない）などの溶媒中、環境温度で行う。
【０２０３】
式（１３）の化合物を、カリウムｔ−ブトキシドの存在下に臭化メチルトリフェニルホスホニウムと反応させて、式（１８）の化合物を得ることができる。その反応は代表的には、テトラヒドロフラン（これに限定されるものではない）などの溶媒中、環境温度で行う。
【０２０４】
式（１３）の化合物のＣｅＣｌ３・７水和物および水素化ホウ素ナトリウム（これに限定されるものではない）などの還元剤との反応によって、式（１９）の化合物が得られる。その反応は代表的には、ジクロロメタン、メタノールまたはこれらの混合物（これらに限定されるものではない）などの溶媒中、低温で行う。ジエチルアミノ硫黄・トリフルオリドを式（１９）の化合物と反応させて、式（２０）の化合物を得ることができる。その反応は代表的には、ジクロロメタン（これに限定されるものではない）などの溶媒中、低温で行う。
【０２０５】
あるいは、式（１３）の化合物を、ジエチルアミノ硫黄・トリフルオリドと直接反応させることで、式（２１）の化合物を得ることができる。その反応は代表的には、ジクロロメタン（これに限定されるものではない）などの溶媒中、環境温度で行う。
【０２０６】
【化２９】
2015511245.tif 000038
図式７に示したように、式（３）、（１２）、（１３）（１５）、（１７）、（１８）、（１９）、（２０）、（２１）、（３４）または（３９）の化合物を式（２３）のアミン（Ｒ４は本明細書に記載の通りである。）と反応させて、式（Ｉ）の化合物を代表するものである式（２４）の化合物を得ることができる。その反応は代表的には高温で行う。あるいは、式（３）、（１２）、（１３）（１５）、（１７）、（１８）、（１９）、（２０）、（２１）、（３４）または（３９）の化合物を、環境温度でｍ−ＣＰＢＡによって処理し、次にトリフルオロ酢酸（これに限定されるものではない）などの酸の存在下または非存在下に式（２３）の化合物と反応させることができる。さらに、その反応を代表的には、高温で、アセトニトリル、ジクロロメタンまたはジクロロエタン（これらに限定されるものではない）などの溶媒中にて行って、式（Ｉ）の化合物を代表するものである式（２４）の化合物を得る。
【０２０７】
【化３０】
2015511245.tif 000039
式（２５）の化合物を式（２６）のアミン（Ｒ８およびＲ９は本明細書に記載の通りである。）と反応させて、式（２７）の化合物を得ることができる。その反応は、テトラヒドロフラン（これに限定されるものではない）などの溶媒中で行うことができ、代表的には高温で行う。
【０２０８】
【化３１】
2015511245.tif 000040
図式９に示したように、式（２８）の化合物を、水素雰囲気下にＰｄ／Ｃと反応させて、式（Ｉ）の化合物を代表するものである式（２９）の化合物を得ることができる。その反応は代表的には、メタノール（これに限定されるものではない）などの溶媒中、環境温度で行う。
【０２０９】
【化３２】
2015511245.tif 000041
式（Ｉ）の化合物を代表するものである式（３１）の化合物（Ｂ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は本明細書に記載の通りである。）は、式（３０）の化合物をオキサルアルデヒド／水溶液およびアンモニア／メタノールで処理することで製造することができる。その反応は代表的には、環境温度で行う。
【０２１０】
【化３３】
2015511245.tif 000042
図式１１に示したように、式（３２）の化合物（各Ｒｘは、Ｒ１のアリール基上の置換基について本明細書に記載の通りであり、ｎは０から５である。）を、酢酸中の無水酢酸で処理して、式（３３）の化合物を得ることができる。その反応は代表的には、高温で行う。式（３３）の化合物を、高温で１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミンで処理し、次に酢酸中Ｓ−メチルイソチオ尿素硫酸塩で処理して、式（３４）の化合物を得ることができる。
【０２１１】
【化３４】
2015511245.tif 000043
２−クロロニコチン酸を、水中ｐ−トルエンスルホン酸／の存在下に式（３５）の化合物（各ＲｘはＲ１のアリール基上の置換基について本明細書に記載の通りであり、ｎは０から５である。）で処理し、次にアセトン中クロロアセトニトリルおよびトリエチルアミンで処理することで、式（３６）の化合物を得ることができる。その反応は代表的には、高温で行う。式（３６）の化合物を高温で酢酸で処理して、化合物（３７）を得ることができる。式（３７）の化合物をカリウムｔ−ブトキシドで処理することで、式（３８）の化合物を製造することができる。その反応は代表的には、ｍ−キシレン（これに限定されるものではない）などの溶媒中、高温で行う。式（３８）の化合物を、高温でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールで処理し、次に高温で酢酸中Ｓ−メチルイソチオ尿素硫酸塩と反応させて、式（３９）の化合物を得ることができる。
【０２１２】
組成物
別の態様において本発明は、代表的には式（Ｉ）の化合物および医薬として許容される担体を含むヒトおよび動物でのキナーゼ活性を調節するための医薬組成物を提供する。
【０２１３】
式（Ｉ）を有する化合物は、例えば口腔投与、眼球投与、経口投与、浸透圧投与、非経口投与（筋肉投与、腹腔内投与、胸骨内投与、静脈投与、皮下投与）、直腸投与、局所投与、経皮投与、膣投与および動脈投与、ならびに動脈注射、注入および例えば血管などの身体への設置で投与することができる。
【０２１４】
式（Ｉ）を有する化合物は、賦形剤とともにまたはそれを用いずに投与することができる。賦形剤には、カプセル化剤および吸収促進剤、酸化防止剤、結合剤、緩衝剤、コーティング剤、着色剤、希釈剤、崩壊剤、乳化剤、増量剤、充填剤、香味剤、保湿剤、潤滑剤、芳香剤、保存剤、推進剤、離型剤、滅菌剤、甘味剤、可溶化剤、湿展剤、これらの混合物などの添加剤などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０２１５】
固体で経口的に投与される式（Ｉ）を有する化合物を含む組成物の製造用の賦形剤には、寒天、アルギン酸、水酸化アルミニウム、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、１，３−ブチレングリコール、カルボマー類、ヒマシ油、セルロース、酢酸セルロース、カカオバター、コーンスターチ、トウモロコシ油、綿実油、クロス−ポビドン、ジグリセリド類、エタノール、エチルセルロース、ラウリン酸エチル、オレイン酸エチル、脂肪酸エステル、ゼラチン、胚芽油、グルコース、グリセリン、落花生油、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、イソプロパノール、等帳性生理食塩水、乳糖、水酸化マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、麦芽、マニトール、モノグリセリド類、オリーブ油、ピーナッツ油、リン酸カリウム塩類、ジャガイモデンプン、ポビドン、プロピレングリコール、リンゲル液、紅花油、ゴマ油、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、リン酸ナトリウム塩類、ラウリル硫酸ナトリウム、ナトリウムソルビトール、大豆油、ステアリン酸類、フマル酸ステアリル、ショ糖、界面活性剤、タルク、トラガカント、テトラヒドロフルフリルアルコール、トリグリセリド類、水、これらの混合物などがあるが、これらに限定されるものではない。眼球投与または経口投与される式（Ｉ）を有する化合物を含む組成物の製造における賦形剤には、１，３−ブチレングリコール、ヒマシ油、トウモロコシ油、綿実油、エタノール、ソルビタンの脂肪酸エステル、胚芽油、落花生油、グリセリン、イソプロパノール、オリーブ油、ポリエチレングリコール類、プロピレングリコール、ゴマ油、水、それらの混合物などがあるが、これらに限定されるものではない。浸透圧的に投与される式（Ｉ）を有する本発明の化合物を含む組成物を製造する上での賦形剤には、クロロフルオロカーボン類、エタノール、水、それらの混合物などがあるが、これらに限定されるものではない。非経口的に投与される式（Ｉ）を有する化合物を含む組成物の製造における賦形剤には、１，３−ブタンジオール、ヒマシ油、トウモロコシ油、綿実油、ブドウ糖、胚芽油、落花生油、リポソーム類、オレイン酸、オリーブ油、ピーナツ油、リンゲル液、紅花油、ゴマ油、大豆油、Ｕ．Ｓ．Ｐ．または等張性塩化ナトリウム溶液、水、それらの混合物などがあるが、これらに限定されるものではない。直腸投与または膣投与される式（Ｉ）を有する化合物を含む組成物の製造における賦形剤には、カカオバター、ポリエチレングリコール、ロウ、それらの混合物などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０２１６】
本発明の医薬組成物および方法は、上記の病的状態の治療に通常用いられる本明細書に示した他の治療活性化合物をさらに含むことができる。
【０２１７】
使用方法
別の態様において本発明は、本発明の化合物または組成物を用いて哺乳動物でのキナーゼ類の媒介、過剰発現または異常調節が関与する疾患または状態を治療または予防する方法を提供する。特に、本発明の化合物は、いずれかまたは全てのｗｅｅ−１ファミリー構成員などのタンパク質キナーゼが発現されている疾患または状態の治療において有用であると期待される。
【０２１８】
１群の実施形態において、キナーゼ阻害薬で治療可能なヒトその他の動物の疾患および状態には、聴神経腫、急性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病（単球性、骨髄芽球性、腺癌、血管肉腫、星細胞腫、骨髄単球性および前骨髄球性）、急性Ｔ細胞白血病、基底細胞癌、胆管癌、膀胱癌、脳癌、乳癌、気管支癌、子宮頸癌、軟骨肉腫、脊索腫、絨毛癌、慢性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性（顆粒球性）白血病、慢性骨髄性白血病、大腸癌、結腸直腸癌、頭蓋咽頭腫、嚢胞腺癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、増殖機能異常変化（異形成症および化生）、胚性癌腫、子宮体癌、上皮肉腫、上衣細胞腫、上皮癌、赤白血病、食道癌、エストロゲン受容体陽性乳癌、本態性血小板血症、ユーイング腫瘍、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、胚細胞精巣癌、神経膠腫、重鎖病、血管芽細胞腫、肝臓癌、肝細胞癌、ホルモン非感受性前立腺癌、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、肺癌、リンパ管内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ芽球性白血病、リンパ腫（ホジキンおよび非ホジキン）、悪性腫瘍および膀胱、乳房、結腸、肺、卵巣、膵臓、前立腺、皮膚および子宮の過剰増殖性障害、Ｔ細胞またはＢ細胞起源のリンパ性悪性疾患、白血病、リンパ腫、髄様癌、髄芽腫、メラノーマ、髄膜腫、中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄性白血病、骨髄腫、粘液肉腫、神経芽細胞腫、非小細胞肺癌、乏突起細胞腫、口腔癌、骨原性肉腫、卵巣癌、膵臓癌、乳頭腺癌、乳頭癌、松果体腫、真性赤血球増加症、前立腺癌、直腸癌、腎細胞癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、肉腫、脂腺癌、精上皮腫、皮膚癌、小細胞肺癌、固形腫瘍（癌および肉腫）、小細胞肺癌、胃癌、扁平上皮癌、滑液腫瘍、汗腺癌、甲状腺癌、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、精巣腫瘍、子宮癌およびウィルムス腫瘍などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０２１９】
実施形態の１群において、キナーゼの阻害薬を用いて治療可能なヒトその他の動物の疾患および状態には、ｐ５３タンパク質が欠乏している腫瘍などがあるが、それに限定されるものではない。ｐ５３タンパク質は、ＴＰ５３遺伝子によってヒトにおいてコードされている腫瘍抑制タンパク質である。ｐ５３タンパク質は、細胞周期を制御することから、癌の予防に関与する腫瘍抑制因子として機能する。Ｗｅｅ１キナーゼ類の阻害は、ＤＮＡ損傷および／または細胞周期撹乱に対して腫瘍細胞を感作させ、特別にはｐ５３タンパク質欠乏のためにＧ１期チェックポイントを喪失している腫瘍である。
【０２２０】
Ｗｅｅ１の発現の喪失およびそれがｐ５３タンパク質の欠乏とどのように関係するかについての議論が、Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ２００４，  ７３：３９−８５にある。
【０２２１】
ｐ５３遺伝子における突然変異の関与およびヒト腫瘍型に関して、Ｎａｔｕｒｅ，  １９８９，  ３４２：７０５−７０８に記載がある。
【０２２２】
Ｗｅｅ１キナーゼおよびｐ５３欠乏性腫瘍細胞についての議論が、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｙ，  ２００９，  ８：１１にある。
【０２２３】
ｐ５３およびＷｅｅ１キナーゼ類および抗癌療法についての議論が、ＢＭＣ  Ｃａｎｃｅｒ  ２００６，  ６：２９２にある。
【０２２４】
Ｗｅｅ１キナーゼおよびｐ５３欠乏性腫瘍細胞についての議論が、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，  ２０１０，  ５：１８６−１９１にある。
【０２２５】
本発明の方法では代表的には、治療的処置を必要とする対象者に対して有効量の式（Ｉ）の化合物の投与を行う。式（Ｉ）を有する化合物の治療上有効量は、治療を受ける対象者、処置する疾患およびそれの重度、それを含む組成物、投与時刻、投与経路、処置期間、効力、クリアランス速度および別の薬剤の併用投与の有無によって決まる。患者に対して単回投与または分割投与で１日に投与される組成物を製造するのに用いられる式（Ｉ）の化合物の量は、約０．０３から約２００ｍｇ／ｋｇ・体重である。単回投与組成物は、これらの量またはそれの分割量の組み合わせを含む。
【０２２６】
併用療法
本発明はさらに、１以上の別の活性薬剤と組み合わせて本発明の化合物または組成物を使用する方法も提供する。
【０２２７】
式（Ｉ）を有する化合物は、アルキル化剤、血管新生阻害薬、抗生物質、代謝拮抗剤、有糸分裂阻害剤、抗増殖剤、抗生物質、オーロラキナーゼ阻害薬、アポトーシス促進剤（例：Ｂｃｌ−ｘＬ、Ｂｃｌ−ｗ、Ｂｆｌ−１）阻害薬、死受容体経路の活性化剤、Ｂｃｒ−Ａｂ１キナーゼ阻害薬、ＢｉＴＥ（二重特異性Ｔ細胞誘引体）、抗体薬複合体、生物反応修飾物質、サイクリン依存型キナーゼ阻害薬、細胞周期阻害薬、シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬、ＤＶＤ類、白血病ウィルス発癌遺伝子相同体（ＥｒｂＢ２）受容体阻害薬、増殖因子阻害薬、熱ショックタンパク質（ＨＳＰ）−９０阻害薬、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害薬、ホルモン療法薬、免疫剤、アポトーシスタンパク質の阻害薬（ＩＡＰ類）、挿入（ｉｎｔｅｒｃａｌａｔｉｎｇ）抗生物質、キナーゼ阻害薬、キネシン阻害薬、Ｊａｋ阻害薬、ラパマイシン阻害薬の哺乳動物標的、ミクロＲＮＡ、マイトジェン活性化細胞外シグナル調節キナーゼ阻害薬、多価結合タンパク質、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ類）、ポリＡＤＰ（アデノシン二リン酸塩）−リボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害薬、白金系化学療法薬、ポロ様キナーゼ（Ｐｌｋ）阻害薬、ホスホイノシチド−３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害薬、プロテアソーム阻害薬、プリン類縁体、ピリミジン類縁体、受容体チロシンキナーゼ阻害薬、レチノイド類（ｅｔｉｎｏｉｄｓ）／デルトイド類、植物アルカロイド、低分子阻害性リボ核酸類（ｓｉＲＮＡ類）、トポイソメラーゼ阻害薬、ユビキチンリガーゼ阻害薬など、そしてこれら薬剤の１以上との組み合わせと併用すると有用であることが期待される。
【０２２８】
ＢｉＴＥ抗体は、二つの細胞に同時に結合することで、Ｔ細胞を癌細胞に付着させる二重特異性抗体である。次に、Ｔ細胞は標的癌細胞を攻撃する。ＢｉＴＥ抗体の例には、アデカツムマブ（Ｍｉｃｒｏｍｅｔ  ＭＴ２０１）、ブリナツモマブ（Ｍｉｃｒｏｍｅｔ  ＭＴ１０３）などがある。理論による拘束を受けるものではないが、Ｔ細胞が標的癌細胞のアポトーシスを誘発する機序の一つは、パーフォリンおよびグランザイムＢなどの細胞傷害性顆粒成分のエクソサイトーシスによるものである。これに関しては、Ｂｃｌ−２が、パーフォリンおよびグランザイムＢの両方によるアポトーシス誘発を減弱させることが明らかになっている。このデータは、Ｂｃｌ−２の阻害が癌細胞を標的とした場合にＴ細胞が誘発する細胞傷害効果を促進する可能性があることを示唆している（Ｖ．  Ｒ．  Ｓｕｔｔｏｎ，  Ｄ．Ｌ．  Ｖａｕｘ  ａｎｄ  Ｊ．  Ａ．  Ｔｒａｐａｎｉ，  Ｊ．  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  １９９７，  １５８（１２），  ５７８３）。
【０２２９】
ＳｉＲＮＡ類は、内因性ＲＮＡ塩基または化学修飾ヌクレオチドを有する分子である。その修飾は、細胞活性を消滅させるものではなく、むしろ安定性強化および／または細胞効力強化をもたらすものである。化学修飾の例には、ホスホロチオエート基、２′−デオキシヌクレオチド、２′−ＯＣＨ３含有リボヌクレオチド類、２′−Ｆ−リボヌクレオチド類、２′−メトキシエチルリボヌクレオチド類、これらの組み合わせなどがある。ｓｉＲＮＡは多様な長さ（例えば、１０から２００ｂｐｓ）および構造（例えば、ヘアピン、一本鎖／二本鎖、隆起、ニック／ギャップ、ミスマッチ）を有し、細胞中で処理されて、活性遺伝子サイレンシングを提供することができる。二本鎖ｓｉＲＮＡ（ｄｓＲＮＡ）は、各鎖（平滑末端）または非対称末端（オーバーハング）上に同じ数のヌクレオチドを有することができる。１から２個ヌクレオチドのオーバーハングが、センス鎖および／またはアンチセンス鎖上に存在し、さらには所定の鎖の５′末端および／または３′末端に存在し得る。
【０２３０】
多価結合タンパク質は、２以上の抗原結合部位を有する結合タンパク質である。多価結合タンパク質は、３以上の抗原結合部位を有するように操作され、一般には天然抗体ではない。「多特異性結合タンパク質」という用語は、２以上の関連するまたは関連しない標的に結合することができる結合タンパク質を意味する。二重可変ドメイン（ＤＶＤ）結合タンパク質は、２以上の抗原結合部位を有する４価または多価の結合タンパク質である。そのようなＤＶＤは、単一特異的、すなわち１個の抗原に結合することができるか、多特異的、すなわち２個以上の抗原に結合することができる。２個の重鎖ＤＶＤポリペプチドおよび２個の軽鎖ＤＶＤポリペプチドを含むＤＶＤ結合タンパク質は、ＤＶＤ  Ｉｇと称されるＤＶＤ  Ｉｇの各半分は、１個の重鎖ＤＶＤポリペプチド、１個の軽鎖ＤＶＤポリペプチドおよび２個の抗原結合部位を有する。各結合部位は、１個の重鎖可変ドメインおよび１個の軽鎖可変ドメインを含み、合計６個のＣＤＲが抗原結合部位当たりの抗原結合に関与する。多特異性ＤＶＤには、ＤＬＬ４とＶＥＧＦ、またはＣ−ｍｅｔとＥＦＧＲ、またはＥｒｂＢ３とＥＧＦＲに結合するＤＶＤ結合タンパク質などがある。
【０２３１】
アルキル化剤には、アルトレタミン、ＡＭＤ−４７３、ＡＰ−５２８０、アパジコオン（ａｐａｚｉｑｕｏｎｅ）、ベンダムスチン、ブロスタリシン（ｂｒｏｓｔａｌｌｉｃｉｎ）、ブスルファン、カルボコン、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、クロラムブシル、クロレタジン（登録商標）（ラロムスチン、ＶＮＰ４０１０１Ｍ）、シクロホスファミド、デカルバジン、エストラムスチン、フォテムスチン、グルフォスファミド、イホスファミド、ＫＷ−２１７０、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、マフォスファミド、メルファラン、ミトブロニトール、ミトラクトール、ニムスチン、ナイトロジェンマスタードＮ−オキサイド、ラニムスチン、テモゾロマイド、チオテパ、トレアンダ（登録商標）（ベンダムスチン）、トレオスルファン、ロフォスファミドなどがある。
【０２３２】
血管新生阻害薬には、内皮特異的受容体チロシンキナーゼ（Ｔｉｅ−２）阻害薬、上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害薬、インシュリン増殖因子−２受容体（ＩＧＦＲ−２）阻害薬、マトリクスメタロプロテアーゼ−２（ＭＭＰ−２）阻害薬、マトリクスメタロプロテアーゼ−９（ＭＭＰ−９）阻害薬、血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦＲ）阻害薬、トロンボスポンジン類縁体、血管上皮増殖因子受容体チロシンキナーゼ（ＶＥＧＦＲ）阻害薬などがある。
【０２３３】
代謝拮抗剤には、ＡＬＩＭＴＡ（登録商標）（メトレキセド（ｍｅｔｒｅｘｅｄ）・２ナトリウム、ＬＹ２３１５１４、ＭＴＡ）、５−アザシチジン、ＸＥＬＯＤＡ（登録商標）（カペシタビン）、カルモフール、ＬＥＵＳＴＡＴ（登録商標）（クラドリビン（ｃｌａｄｒｉｂｉｎｅ））、クロファラビン、シタラビン、シタラビンオクホスファート、シトシンアラビノシド、シタラビン、デフェロキサミン、ドキシフルリジン、エフロルニチン、ＥＩＣＡＲ（５−エチニル−１−β−Ｄ−リボフラノシルイミダゾール−４−カルボキサミド）、エノシタビン、エトニルシチジン（ｅｔｈｎｙｌｃｙｔｉｄｉｎｅ）、フルダラビン、５−フルオロウラシル単独もしくはロイコボリンとの併用、ＧＥＭＺＡＲ（登録商標）（ゲムシタビン）、ヒドロキシ尿素、ＡＬＫＥＲＡＮ（登録商標）（メルファラン）、メルカプトプリン、６−メルカプトプリンリボシド、メトトレキセート、ミコフェノール酸、ネララビン（ｎｅｌａｒａｂｉｎｅ）、ノラトレキセド、オクフォセート（ｏｃｆｏｓａｔｅ）、ペリトレキソール（ｐｅｌｉｔｒｅｘｏｌ）、ペントスタチン、ラルチトレキセド（ｒａｌｔｉｔｒｅｘｅｄ）、リバビリン、トリアピン（ｔｒｉａｐｉｎｅ）、トリメトレキセート、Ｓ−１、チアゾフリン、テガフール、ＴＳ−１、ビダラビン、ＵＦＴなどがある。
【０２３４】
抗ウィルス薬には、リトナビル、ヒドロキシクロロキンなどがある。
【０２３５】
オーロラキナーゼ阻害薬には、ＡＢＴ−３４８、ＡＺＤ−１１５２、ＭＬＮ−８０５４、ＶＸ−６８０、オーロラＡ特異性キナーゼ阻害薬、オーロラＢ特異性キナーゼ阻害薬およびｐａｎ−オーロラキナーゼ阻害薬などがある。
【０２３６】
Ｂｃｌタンパク質阻害薬には、ＡＴ−１０１（（−）ゴシポール）、ジェナセンス（登録商標）（Ｇ３１３９またはオブリメルセン（Ｂｃｌ−２標的アンチセンスオリゴヌクレオチド））、ＩＰＩ−１９４、ＩＰＩ−５６５、Ｎ−（４−（４−（（４′−クロロ（１，１′−ビフェニル）−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド）（ＡＢＴ−７３７）、Ｎ−（４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチル−１−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−３−（モルホリン−４−イル）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミド（ＡＢＴ−２６３）、ＧＸ−０７０（オバトクラクス（ｏｂａｔｏｃｌａｘ））などがある。
【０２３７】
Ｂｃｒ−Ａｂ１キナーゼ阻害薬には、ＤＡＳＡＴＩＮＴＢ（登録商標）（ＢＭＳ−３５４８２５）、ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標）（イマチニブ）などがある。
【０２３８】
ＣＤＫ阻害薬には、ＡＺＤ−５４３８、ＢＭＩ−１０４０、ＢＭＳ−０３２、ＢＭＳ−３８７、ＣＶＴ−２５８４、フラボピリドール、ＧＰＣ−２８６１９９、ＭＣＳ−５Ａ、ＰＤ０３３２９９１、ＰＨＡ−６９０５０９、セリシクリブ（ＣＹＣ−２０２、Ｒ−ロスコビチン）、ＺＫ−３０４７０９などがある。
【０２３９】
ＣＯＸ−２阻害薬には、ＡＢＴ−９６３、ＡＲＣＯＸＩＡ（登録商標）（エトリコキシブ）、ＢＥＸＴＲＡ（登録商標）（バルデコキシブ）、ＢＭＳ３４７０７０、ＣＥＬＥＢＲＥＸ（登録商標）（セレコキシブ）、ＣＯＸ−１８９（ルミラコキシブ）、ＣＴ−３、ＤＥＲＡＭＡＸＸ（登録商標）（デラコキシブ）、ＪＴＥ−５２２、４−メチル−２−（３，４−ジメチルフェニル）−１−（４−スルファモイルフェニル−１Ｈ−ピロール）、ＭＫ−６６３（エトリコキシブ）、ＮＳ−３９８、パレコキシブ、ＲＳ−５７０６７、ＳＣ−５８１２５、ＳＤ−８３８１、ＳＶＴ−２０１６、Ｓ−２４７４、Ｔ−６１４、ＶＩＯＸＸ（登録商標）（ロフェコキシブ）などがある。
【０２４０】
ＥＧＦＲ阻害薬には、ＡＢＸ−ＥＧＦ、抗−ＥＧＦｒ免疫リポゾーム類、ＥＧＦ−ワクチン、ＥＭＤ−７２００、ＥＲＢ１ＴＵＸ（登録商標）（セテュキマブ）、ＨＲ３、ＩｇＡ抗体、ＩＲＥＳＳＡ（登録商標）（ゲフィチニブ）、ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標）（エルロチニブまたはＯＳＩ−７７４）、ＴＰ−３８、ＥＧＦＲ融合タンパク質、ＴＹＫＥＲＢ（登録商標）（ラパチニブ）などがある。
【０２４１】
ＥｒｂＢ２受容体阻害薬には、ＣＰ−７２４−７１４、ＣＩ−１０３３（カネルチニブ（ｃａｎｅｒｔｉｎｉｂ））、ハーセプチン（登録商標）（トラスツズマブ）、ＴＹＫＥＲＢ（登録商標）（ラパチニブ）、ＯＭＮＩＴＡＲＧ（登録商標）（２Ｃ４、ペツズマブ（ｐｅｔｕｚｕｍａｂ））、ＴＡＫ−１６５、ＧＷ−５７２０１６（イオナファミブ（ｉｏｎａｆａｍｉｂ））、ＧＷ−２８２９７４、ＥＫＢ−５６９、ＰＩ−１６６、ｄＨＥＲ２（ＨＥＲ２ワクチン）、ＡＰＣ−８０２４（ＨＥＲ−２ワクチン）、抗ＨＥＲ／２ｎｅｕ二重特異性抗体、Ｂ７．ｈｅｒ２ＩｇＧ３、ＡＳＨＥＲ２三官能性二重特異性抗体、ｍＡＢＡＲ−２０９、ｍＡＢ２Ｂ−１などがある。
【０２４２】
ヒストンデアセチラーゼ阻害薬には、デプシペプチド、ＬＡＱ−８２４、ＭＳ−２７５、トラポキシン（ｔｒａｐｏｘｉｎ）、スベロイラニリド・ヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）、ＴＳＡ、バルプロ酸などがある。
【０２４３】
ＨＳＰ−９０阻害薬には、１７−ＡＡＧ−ｎａｂ、１７−ＡＡＧ、ＣＮＦ−１０１、ＣＮＦ−１０１０、ＣＮＦ−２０２４、１７−ＤＭＡＧ、ゲルダナマイシン、ＩＰＩ−５０４、ＫＯＳ−９５３、ＭＹＣＯＧＲＡＢ（登録商標）（ＨＳＰ−９０に対するヒト組換え抗体）、ＮＣＳ−６８３６６４、ＰＵ２４ＦＣ１、ＰＵ−３、ラジシコール（ｒａｄｉｃｉｃｏｌ）、ＳＮＸ−２１１２、ＳＴＡ−９０９０ＶＥＲ４９００９などがある。
【０２４４】
アポトーシスタンパク質の阻害薬には、ＨＧＳ−１０２９、ＧＤＣ−０１４５、ＧＤＣ−０１５２、ＬＣＬ−１６１、ＬＢＷ−２４２などがある。
【０２４５】
抗体薬複合体には、抗−ＣＤ２２−ＭＣ−ＭＭＡＦ、抗−ＣＤ２２−ＭＣ−ＭＭＡＥ、抗−ＣＤ２２−ＭＣＣ−ＤＭ１、ＣＲ−０１１−ｖｃＭＭＡＥ、ＰＳＭＡ−ＡＤＣ、ＭＥＤＩ−５４７、ＳＧＮ−１９ＡｍＳＧＮ−３５、ＳＧＮ−７５などがある。
【０２４６】
死受容体経路の活性化剤には、ＴＲＡＩＬ、抗体またはＴＲＡＩＬもしくは死受容体（例えば、ＤＲ４およびＤＲ５）を標的とする他の薬剤、例えばアポマブ、コナツムマブ、ＥＴＲ２−ＳＴ０１、ＧＤＣ０１４５、（レクサツムマブ）、ＨＧＳ−１０２９、ＬＢＹ−１３５、ＰＲＯ−１７６２およびトラスツズマブなどがある。
【０２４７】
キネシン阻害薬には、ＡＺＤ４８７７、ＡＲＲＹ−５２０などのＥｇ５阻害薬；ＧＳＫ９２３２９５ＡなどのＣＥＮＰＥ阻害薬などがある。
【０２４８】
ＪＡＫ−２阻害薬には、ＣＥＰ−７０１（レスタウルチニブ（ｌｅｓａｕｒｔｉｎｉｂ））、ＸＬ０１９およびＩＮＣＢ０１８４２４などがある。
【０２４９】
ＭＥＫ阻害薬には、ＡＲＲＹ−１４２８８６、ＡＲＲＹ−４３８１６２ＰＤ−３２５９０１、ＰＤ−９８０５９などがある。
【０２５０】
ｍＴＯＲ阻害薬には、ＡＰ−２３５７３、ＣＣＩ−７７９、エベロリムス、ＲＡＤ−００１、ラパマイシン、テムシロリムス、ＡＴＰ競合性ＴＯＲＣ１／ＴＯＲＣ２阻害薬、例えばＰＩ−１０３、ＰＰ２４２、ＰＰ３０、トリン１などがある。
【０２５１】
非ステロイド系抗炎症薬には、ＡＭＩＧＥＳＩＣ（登録商標）（サルサラート）、ＤＯＬＯＢＩＤ（登録商標）（ジフルニサル）、ＭＯＴＲＩＮ（登録商標）（イブプロフェン）、ＯＲＵＤＩＳ（登録商標）（ケトプロフェン）、ＲＥＬＡＦＥＮ（登録商標）（ナブメトン）、ＦＥＬＤＥＮＥ（登録商標）（ピロキシカム）、イブプロフェンクリーム、ＡＬＥＶＥ（登録商標）（ナプロキセン）およびＮＡＰＲＯＳＹＮ（登録商標）（ナプロキセン）、ＶＯＬＴＡＲＥＮ（登録商標）（ジクロフェナク）、ＩＮＤＯＣＩＮ（登録商標）（インドメタシン）、ＣＬＩＮＯＲＩＬ（登録商標）（スリンダク）、ＴＯＬＥＣＴＩＮ（登録商標）（トルメチン）、ＬＯＤＩＮＥ（登録商標）（エトドラク）、ＴＯＲＡＤＯＬ（登録商標）（ケトロラク）、ＤＡＹＰＲＯ（登録商標）（オキサプロジン）などがある。
【０２５２】
ＰＤＧＦＲ阻害薬には、Ｃ−４５１、ＣＰ−６７３、ＣＰ−８６８５９６などがある。
【０２５３】
白金系化学療法薬には、シスプラチン、ＥＬＯＸＡＴＩＮ（登録商標）（オキサリプラチン）、エプタプラチン（ｅｐｔａｐｌａｔｉｎ）、ロバプラチン、ネダプラチン、ＰＡＲＡＰＬＡＴＩＮ（登録商標）（カルボプラチン）、サトラプラチン、ピコプラチンなどがある。
【０２５４】
ポロ様キナーゼ阻害薬には、ＢＩ−２５３６などがある。
【０２５５】
ホスホイノシチド−３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害薬には、ウォルトマンニン、ＬＹ２９４００２、ＸＬ−１４７、ＣＡＬ−１２０、ＯＮＣ−２１、ＡＥＺＳ−１２７、ＥＴＰ−４５６５８、ＰＸ−８６６、ＧＤＣ−０９４１、ＢＧＴ２２６、ＢＥＺ２３５、ＸＬ７６５などがある。
【０２５６】
トロンボスポンジン類縁体には、ＡＢＴ−５１０、ＡＢＴ−５６７、ＡＢＴ−８９８、ＴＳＰ−１などがある。
【０２５７】
ＶＥＧＦＲ阻害薬には、ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）（ベバシズマブ）、ＡＢＴ−８６９、ＡＥＥ−７８８、ＡＮＧＩＯＺＹＭＥ（商標名）（血管新生を阻害するリボザイム（Ｒｉｂｏｚｙｍｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ（Ｂｏｕｌｄｅｒ，  ＣＯ．）およびＣｈｉｒｏｎ（Ｅｍｅｒｙｖｉｌｌｅ，  ＣＡ））、アキシチニブ（ＡＧ−１３７３６）、ＡＺＤ−２１７１、ＣＰ−５４７，６３２、ＩＭ−８６２、マクゲン（ペガプタミブ（ｐｅｇａｐｔａｍｉｂ））、ＮＥＸＡＶＡＲ（登録商標）（ソラフェニブ（ｓｏｒａｆｅｎｉｂ）、ＢＡＹ４３−９００６）、パゾパニブ（ＧＷ−７８６０３４）、バタラニブ（ＰＴＫ−７８７、ＺＫ−２２２５８４）、ＳＵＴＥＮＴ（登録商標）（スニチニブ（ｓｕｎｉｔｉｎｉｂ）、ＳＵ−１１２４８）、ＶＥＧＦトラップ、ＺＡＣＴＩＭＡ（商標名）（バンデタニブ、ＺＤ−６４７４）、ＧＡ１０１、オファツムマブ、ＡＢＴ−８０６（ｍＡｂ−８０６）、ＥｒｂＢ３特異抗体、ＢＳＧ２特異抗体、ＤＬＬ４特異抗体およびＣ−ｍｅｔ特異抗体などがある。
【０２５８】
抗生物質には、挿入抗生物質であるアクラルビシン、アクチノマイシンＤ、アムルビシン、アンナマイシン（ａｎｎａｍｙｃｉｎ）、アドリアマイシン、ＢＬＥＮＯＸＡＮＥ（登録商標）（ブレオマイシン）、ダウノルビシン、ＣＡＥＬＹＸ（登録商標）またはＭＹＯＣＥＴ（登録商標）（リオソームドキソルビシン）、エルサミツルシン（ｅｌｓａｍｉｔｒｕｃｉｎ）、エピルビシン（ｅｐｉｒｂｕｃｉｎ）、グラルブイシン（ｇｌａｒｂｕｉｃｉｎ）、ＺＡＶＥＤＯＳ（登録商標）（イダルビシン）、マイトマイシンＣ、ネモルビシン（ｎｅｍｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ネオカルチノスタチ、ペプロマイシン、ピラルビシン、レベッカマイシン、スチマラマー、ストレプトゾシン、ＶＡＬＳＴＡＲ（登録商標）（バルルビシン）、ジノスタチンなどがある。
【０２５９】
トポイソメラーゼ阻害薬には、アクラルビシン、９−アミノカンプトセシン、アモナフィド（ａｍｏｎａｆｉｄｅ）、アムサクリン、ベカテカリン（ｂｅｃａｔｅｃａｒｉｎ）、ベロテカン（ｂｅｌｏｔｅｃａｎ）、ＢＮ−８０９１５、ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ（登録商標）（イリノテカン塩酸塩）、カンプトセシン、ＣＡＲＤＩＯＸＡＮＥ（登録商標）（デクスラゾキシン（ｄｅｘｒａｚｏｘｉｎｅ））、ジフロモテカン（ｄｉｆｌｏｍｏｔｅｃａｎ）、エドテカリン（ｅｄｏｔｅｃａｒｉｎ）、ＥＬＬＥＮＣＥ（登録商標）またはＰＨＡＲＭＯＲＵＢＩＣＩＮ（登録商標）（エピルビシン）、エトポシド、エキサテカン（ｅｘａｔｅｃａｎ）、１０−ヒドロキシカンプトセシン、ジマテカン、ルルトテカン（ｌｕｒｔｏｔｅｃａｎ）、ミトキサントロン、オラテシン（ｏｒａｔｈｅｃｉｎ）、ピラルビシン（ｐｉｒａｒｂｕｃｉｎ）、ピキサントロン（ｐｉｘａｎｔｒｏｎｅ）、ルビテカン、ソブゾキサン、ＳＮ−３８、タフルポシド（ｔａｆｌｕｐｏｓｉｄｅ）、トポテカンなどがある。
【０２６０】
抗体には、ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）（ベバシズマブ）、ＣＤ４０特異抗体、ｃｈＴＮＴ−１／Ｂ、デノスマブ、ＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標）（セテュキマブ）、ＨＵＭＡＸ−ＣＤ４（登録商標）（ザノリムマブ（ｚａｎｏｌｉｍｕｍａｂ））、ＩＧＦ１Ｒ特異抗体、リンツズマブ（ｌｉｎｔｕｚｕｍａｂ）、ＰＡＮＯＲＥＸ（登録商標）（エドレコロマブ（ｅｄｒｅｃｏｌｏｍａｂ））、ＲＥＮＣＡＲＥＸ（登録商標）（ＷＸＧ２５０）、ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標）（リツキシマブ）、チシリムマブ（ｔｉｃｉｌｉｍｕｍａｂ）、トラスツジマブ（ｔｒａｓｔｕｚｉｍａｂ）、ＣＤ２０抗体Ｉ型およびＩＩ型などがある。
【０２６１】
ホルモン療法薬には、ＡＲＩＭＩＤＥＸ（登録商標）（アナストロゾール）、ＡＲＯＭＡＳＩＮ（登録商標）（エクセメスタン（ｅｘｅｍｅｓｔａｎｅ））、アルゾキシフェン（ａｒｚｏｘｉｆｅｎｅ）、ＣＡＳＯＤＥＸ（登録商標）（ビカルタミド）、ＣＥＴＲＯＴＩＤＥ（登録商標）（セトロレリクス）、デガレリクス、デスロレリン（ｄｅｓｌｏｒｅｌｉｎ）、ＤＥＳＯＰＡＮ（登録商標）（トリロスタン）、デキサメタゾン、ＤＲＯＧＥＮＩＬ（登録商標）、（フルタミド）、ＥＶＩＳＴＡ（登録商標）（ラロキシフェン）、ＡＦＥＭＡ（ＴＭ）（ファドロゾール）、ＦＡＲＥＳＴＯＮ（登録商標）（トレミフェン）、ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）（フルベストラント）、ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）、（レトロゾール）、フォルメスタン、糖質コルチコイド類、ＨＥＣＴＯＲＯＬ（登録商標）（ドキセルカルシフェロール）、ＲＥＮＡＧＥＬ（登録商標）（セベラマー炭酸塩）、ラソフォキシフェン、酢酸ロイプロリド、ＭＥＧＡＣＥ（登録商標）（メゲステロール（ｍｅｇｅｓｔｅｒｏｌ））、ＭＩＦＥＰＲＥＸ（登録商標）（ミフェプリストーン）、ＮＩＬＡＮＤＲＯＮＺ（商標名）（ニルタミド）、ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）（クエン酸タモキシフェン）、ＰＬＥＮＡＸＩＳ（商標名）（アバレリクス）、プレジゾン（ｐｒｅｄｉｓｏｎｅ）、ＰＲＯＰＥＣＩＡ（登録商標）（フィナステリド）、リロスタン（ｒｉｌｏｓｔａｎｅ）、ＳＵＰＲＥＦＡＣＴ（登録商標）（ブセレリン）、ＴＲＥＬＳＴＡＲ（登録商標）（黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ））、バンタス（ＶＡＮＴＡＳ）（ヒストレリンインプラント）、ＶＥＴＯＲＹＬ（登録商標）、（トリロスタンまたはモドラスタン（ｍｏｄｒａｓｔａｎｅ））、ＺＯＬＡＤＥＸ（登録商標）（フォスレリン（ｆｏｓｒｅｌｉｎ）、ゴセレリン（ｇｏｓｅｒｅｌｉｎ））などがある。
【０２６２】
デルトイド類およびレチノイド類には、セオカルシトール（ｓｅｏｃａｌｃｉｔｏｌ）（ＥＢ１０８９、ＣＢ１０９３）、レクサカルシトロール（ｌｅｘａｃａｌｃｉｔｒｏｌ）（ＫＨ１０６０）、フェンレチニド（ｆｅｎｒｅｔｉｎｉｄｅ）、ＰＡＮＲＥＴＩＮ（登録商標）（アリレチノイン（ａｌｉｒｅｔｉｎｏｉｎ））、ＡＴＲＡＧＥＮ（登録商標）（リポソームトレチノイン）、ＴＡＲＧＲＥＴＩＮ（登録商標）（ベキサロテン）、ＬＧＤ−１５５０などがある。
【０２６３】
ＰＡＲＰ阻害薬には、ＡＢＴ−８８８（ベリパリブ）、オラパリブ、ＫＵ−５９４３６、ＡＺＤ−２２８１、ＡＧ−０１４６９９、ＢＳＩ−２０１、ＢＧＰ−１５、ＩＮＯ−１００１、ＯＮＯ−２２３１などがある。
【０２６４】
植物アルカロイドには、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビンなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０２６５】
プロテアソーム阻害薬には、ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標）（ボルテゾミブ）、ｍｇ１３２、ＮＰＩ−００５２、ＰＲ−１７１などがある。
【０２６６】
免疫剤の例には、インターフェロン類および他の免疫強化剤などがある。インターフェロン類には、インターフェロンα、インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ｂ、インターフェロンβ、インターフェロンγ−１ａ、ＡＣＴＩＭＭＵＮＥ（登録商標）（インターフェロンγ−１ｂ）またはインターフェロンγ−ｎ１、それらの組み合わせなどがある。他の薬剤には、ＡＬＦＡＦＥＲＯＮＥ（登録商標）、（ＩＦＮ−α）、ＢＡＭ−００２（酸化グルタチオン）、ＢＥＲＯＭＵＮ（登録商標）（タソネルミン（ｔａｓｏｎｅｒｍｉｎ））、ＢＥＸＸＡＲ（登録商標）（トシツモマブ）、ＣＡＭＰＡＴＨ（登録商標）（アレムツズマブ）、ＣＴＬＡ４（細胞傷害性リンパ球抗原４）、ダカルバジン（ｄｅｃａｒｂａｚｉｎｅ）、デニロイキン、エプラツズマブ、ＧＲＡＮＯＣＹＴＥ（登録商標）（レノグラスチム）、レンチナン、白血球αインターフェロン、イミキモド、ＭＤＸ−０１０（抗ＣＴＬＡ−４）、メラノーマワクチン、ミツモマブ（ｍｉｔｕｍｏｍａｂ）、モルグラモスチム（ｍｏｌｇｒａｍｏｓｔｉｍ）、ＭＹＬＯＴＡＲＧ（商標名）（ゲムツズマブ・オゾガマイシン）、ＮＥＵＰＯＧＥＮ（登録商標）（フィルグラスチム）、ＯｎｃｏＶＡＣ−ＣＬ、ＯＶＡＲＥＸ（登録商標）（オレゴポマブ）、ペムツモマブ（ｐｅｍｔｕｍｏｍａｂ）（Ｙ−ｍｕＨＭＦＧ１）、ＰＲＯＶＥＮＧＥ（登録商標）（シプリューセル−Ｔ）、サルガラモスチム（ｓａｒｇａｒａｍｏｓｔｉｍ）、シゾフィラン（ｓｉｚｏｆｉｌａｎ）、テセロイキン、ＴＨＥＲＡＣＹＳ（登録商標）（カルメット-ゲラン桿菌）、ウベニメクス、ＶＩＲＵＬＩＺＩＮ（登録商標）（免疫療法薬、Ｌｏｒｕｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、Ｚ−１００（丸山ワクチン（ＳＳＭ））、ＷＦ−１０（テトラクロロデカオキシド（ＴＣＤＯ））、ＰＲＯＬＥＵＫＩＮ（登録商標）（アルデスロイキン）、ＺＡＤＡＸＩＮ（登録商標）（サイマルファシン）、ＺＥＮＡＰＡＸ（登録商標）（ダクリズマブ）、ＺＥＶＡＬＩＮ（登録商標）（９０Ｙ−イブリツモマブ・チウキセタン）などがある。
【０２６７】
生物反応修飾物質は、生きている生物の防衛機構または組織細胞の生存、増殖もしくは分化などの生体応答を変えて、それらが抗腫瘍活性を有するようにする薬剤であり、クレスチン（ｋｒｅｓｔｉｎ）、レンチナン、シゾフィラン、ピシバニールＰＦ−３５１２６７６（ＣｐＧ−８９５４）、ウベニメクスなどがある。
【０２６８】
ピリミジン類縁体には、シタラビン（ａｒａＣまたはアラビノシドＣ）、シトシンアラビノシド、ドキシフルリジン、ＦＬＵＤＡＲＡ（登録商標）（フルダラビン）、５−ＦＵ（５−フルオロウラシル）、フロクスウリジン、ＧＥＭＺＡＲ（登録商標）（ゲムシタビン）、ＴＯＭＵＤＥＸ（登録商標）（ラチトレキセド（ｒａｔｉｔｒｅｘｅｄ））、ＴＲＯＸＡＴＹＬ（商標名）（トリアセチルウリジン・トロキサシタビン（ｔｒｏｘａｃｉｔａｂｉｎｅ））などがある。
【０２６９】
プリン類縁体には、ＬＡＮＶＩＳ（登録商標）（チオグアニン）およびＰＵＲＩ−ＮＥＴＨＯＬ（登録商標）（メルカプトプリン）などがある。
【０２７０】
有糸分裂阻害剤には、バタブリン（ｂａｔａｂｕｌｉｎ）、エポチロン（ｅｐｏｔｈｉｌｏｎｅ）Ｄ（ＫＯＳ−８６２）、Ｎ−（２−（（４−ヒドロキシフェニル）アミノ）ピリジン−３−イル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミド、イクサベピロン（ＢＭＳ２４７５５０）、パクリタキセル、ＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）（ドセタキセル）、ＰＮＵ１００９４０（１０９８８１）、パツピロン（ｐａｔｕｐｉｌｏｎｅ）、ＸＲＰ−９８８１（ラロタキセル）、ビンフルニン（ｖｉｎｆｌｕｎｉｎｅ）、ＺＫ−ＥＰＯ（合成エポチロン）などがある。
【０２７１】
ユビキチンリガーゼ阻害薬には、ヌトリン類などのＭＤＭ２阻害薬、ＭＬＮ４９２４などのＮＥＤＤ８阻害薬などがある。
【０２７２】
本発明の化合物は、放射線療法の効力を高める放射線増感剤としても用いることができる。放射線療法の例には、外照射放射線療法、遠隔療法、近接照射療法ならびに密封、非密封線源放射線療法などがある。
【０２７３】
さらに、式（Ｉ）を有する化合物は、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（商標名）（ＡＢＩ−００７）、ＡＢＴ−１００（ファルネシルトランスフェラーゼ阻害薬）、ＡＤＶＥＸＩＮ（登録商標）（Ａｄ５ＣＭＶ−ｐ５３ワクチン）、ＡＬＴＯＣＯＲ（登録商標）またはＭＥＶＡＣＯＲ（登録商標）（ロバスタチン）、ＡＭＰＬＩＧＥＮ（登録商標）（ポリＩ：ポリＣ１２Ｕ、合成ＲＮＡ）、ＡＰＴＯＳＹＮ（登録商標）（エキシスリンド（ｅｘｉｓｕｌｉｎｄ））、ＡＲＥＤＩＡ（登録商標）（パミドロン酸）、アルグラビン（ａｒｇｌａｂｉｎ）、１−アスパラギナーゼ、アタメスタン（ａｔａｍｅｓｔａｎｅ）（１−メチル−３，１７−ジオン−アンドロスタ−１，４−ジエン）、ＡＶＡＧＥ（登録商標）（タザロトン（ｔａｚａｒｏｔｎｅ））、ＡＶＥ−８０６２（コンブレアスタチン（ｃｏｍｂｒｅａｓｔａｔｉｎ）誘導体）、ＢＥＣ２（ミツモマブ）、カケクチンまたはカケキシン（ｃａｃｈｅｘｉｎ）（腫瘍壊死因子）、カンバキシン（ｃａｎｖａｘｉｎ）（ワクチン）、ＣＥＡＶＡＣ（登録商標）（癌ワクチン）、ＣＥＬＥＵＫ（登録商標）（セルモロイキン）、ＣＥＰＬＥＮＥ（登録商標）（ヒスタミン・２塩酸塩）、ＣＥＲＶＡＲＩＸ（登録商標）（ヒトパピローマウイルスワクチン）、ＣＨＯＰ（登録商標）（Ｃ：ＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標）（シクロホスファミド）；Ｈ：ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ（登録商標）（ヒドロキシドキソルビシン）；Ｏ：ビンクリスチン（ＯＮＣＯＶＩＮ（登録商標））；Ｐ：プレドニゾン）、ＣＹＰＡＴ（商標名）（シプロテロン酢酸）、コンブレスタチン（ｃｏｍｂｒｅｓｔａｔｉｎ）Ａ４Ｐ、ＤＡＢ（３８９）ＥＧＦ（ヒト上皮増殖因子に対するＨｉｓ−Ａｌａリンカーを介して融合したジフテリア毒素の触媒ドメインおよび転座ドメイン）またはＴｒａｎｓＭＩＤ−１０７Ｒ（商標名）（ジフテリア毒素）、ダカルバジン、ダクチノマイシン、５，６−ジメチルキサンテノン−４−酢酸（ＤＭＸＡＡ）、エニルウラシル、ＥＶＩＺＯＮ（商標名）（乳酸スクワラミン）、ＤＩＭＥＲＩＣＥＳＴＥ（登録商標）（Ｔ４Ｎ５リポソームローション）、ディスコデルモライド、ＤＸ−８９５１ｆ（エキサテカン（ｅｘａｔｅｃａｎ）メシレート）、エンザスタウリン、ＥＰＯ９０６（エピチロン（ｅｐｉｔｈｉｌｏｎｅ）Ｂ）、ＧＡＲＤＡＳＩＬ（登録商標）（四価ヒトパピローマウイルス（６、１１、１６、１８型）組換えワクチン）、ガストリミューン（ＧＡＳＴＲＩＭＭＵＮ；登録商標）、ゲナセンス（ＧＥＮＡＳＥＮＳＥ；登録商標）、ＧＭＫ（ガングリオシド接合体ワクチン）、ＧＶＡＸ（登録商標）（前立腺癌ワクチン）、ハロフジノン、ヒステレリン（ｈｉｓｔｅｒｅｌｉｎ）、ヒドロキシカルバミド、イバンドロン酸、ＩＧＮ−１０１、ＩＬ−１３−ＰＥ３８、ＩＬ−１３−ＰＥ３８ＱＱＲ（シントレデキン・ベスドトックス（ｃｉｎｔｒｅｄｅｋｉｎ  ｂｅｓｕｄｏｔｏｘ））、ＩＬ−１３−シュードモナス・エキソトキシン、インターフェロン−α、インターフェロン−γ、ＪＵＮＯＶＡＮ（商標名）またはＭＥＰＡＣＴ（商標名）（ミファムルチド（ｍｉｆａｍｕｒｔｉｄｅ））、ロナファルニブ（ｌｏｎａｆａｒｎｉｂ）、５，１０−メチレンテトラヒドロ葉酸塩、ミルテフォシン（ｍｉｌｔｅｆｏｓｉｎｅ）（ヘキサデシルホスホコリン）、ＮＥＯＶＡＳＴＡＴ（登録商標）（ＡＥ−９４１）、ＮＥＵＴＲＥＸＩＮ（登録商標）（グルクロン酸トリメトレキセート）、ＮＩＰＥＮＴ（登録商標）（ペントスタチン）、ＯＮＣＯＮＡＳＥ（登録商標）（リボヌクレアーゼ酵素）、ＯＮＣＯＰＨＡＧＥ（登録商標）（メラノーマワクチン治療薬）、ＯＮＣＯＶＡＸ（ＩＬ−２ワクチン）、ＯＲＡＴＨＥＣＩＮ（商標名）（ルビテカン）、ＯＳＩＤＥＭ（登録商標）（抗体系細胞薬）、ＯＶＡＲＥＸ（登録商標）ＭＡｂ（マウスモノクローナル抗体）、パジタキセル（ｐａｄｉｔａｘｅｌ）、ＰＡＮＤＩＭＥＸ（商標名）（２０（Ｓ）プロトパナキサジオール（ａＰＰＤ）および２０（Ｓ）プロトパナキサトリオール（ａＰＰＴ）を含む朝鮮人参からのアグリコンサポニン類）、パニツムマブ、ＰＡＮＶＡＣ（登録商標）−ＶＦ（治験癌ワクチン）、ペグアスパラガーゼ、ＰＥＧインターフェロンＡ、フェノキソディオール、プロカルバジン、レビマスタット（ｒｅｂｉｍａｓｔａｔ）、ＲＥＭＯＶＡＢ（登録商標）（カツマキソマブ（ｃａｔｕｍａｘｏｍａｂ））、ＲＥＶＬＩＭＩＤ（登録商標）（レナリドマイド）、ＲＳＲ１３（エファプロキシラル（ｅｆａｐｒｏｘｉｒａｌ））、ＳＯＭＡＴＵＬＥＮＥ（登録商標）ＬＡ（ランレオチド（ｌａｎｒｅｏｔｉｄｅ））、ＳＯＲＩＡＴＡＮＥ（登録商標）（アシトレチン）、スタウロスポリン（ストレプトミセス・スタウロスポレス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ｓｔａｕｒｏｓｐｏｒｅｓ））、タラブロスタット（ｔａｌａｂｏｓｔａｔ）（ＰＴ１００）、ＴＡＲＧＲＥＴＩＮ（登録商標）（ベキサロテン）、タキソプレキシン（ＴＡＸＯＰＲＥＸＩＮ）（登録商標）（ＤＨＡ−パクリタキセル）、ＴＥＬＣＹＴＡ（登録商標）（カンホスファミド、ＴＬＫ２８６）、テミリフェン（ｔｅｍｉｌｉｆｅｎｅ）、ＴＥＭＯＤＡＲ（登録商標）（テモゾロマイド）、テスミリフェン（ｔｅｓｍｉｌｉｆｅｎｅ）、サリドマイド、ＴＨＥＲＡＴＯＰＥ（登録商標）（ＳＴｎ−ＫＬＨ）、チミタック（ｔｈｙｍｉｔａｑ）（２−アミノ−３，４−ジヒドロ−６−メチル−４−オキソ−５−（４−ピリジルチオ）キナゾリン・２塩酸塩）、ＴＮＦＥＲＡＤＥ（商標名）（アデノベクター：腫瘍壊死因子−αの遺伝子を含むＤＮＡキャリア）、ＴＲＡＣＬＥＥＲ（登録商標）またはＺＡＶＥＳＣＡ（登録商標）（ボセンタン）、トレチノイン（Ｒｅｔｉｎ−Ａ）、テトランドリン（ｔｅｔｒａｎｄｒｉｎｅ）、ＴＲＩＳＥＮＯＸ（登録商標）（三酸化ヒ素）、ＶＩＲＵＬＩＺＩＮ（登録商標）、ウクライン（クサノオウ植物からのアルカロイドの誘導体）、バイタクシン（抗αβ３抗体（ａｎｔｉ−ａｌｐｈａｖｂｅｔａ３  ａｎｔｉｂｏｄｙ））、ＸＣＹＴＲＩＮ（登録商標）（モテクサフィン・ガドリニウム）、ＸＩＮＬＡＹ（商標名）（アトラセンタン（ａｔｒａｓｅｎｔａｎ））、ＸＹＯＴＡＸ（商標名）（ポリグルタミン酸のパクリタキセル結合物）、ＹＯＮＤＥＬＩＳ（商標名）（トラベクテジン）、ＺＤ−６１２６、ＺＩＮＥＣＡＲＤ（登録商標）（デクスラゾキサン）、ゾメタ（登録商標）（ゾレドロン酸）、ゾルビシンなどの他の化学療法薬と併用す��ことができる。
【実施例】
【０２７４】
実施例１
２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−５−オキソ−６−（プロパ−２−エン−１−イル）−５，６−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−８−カルボン酸エチル
実施例１Ａ
４−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボン酸エチル
３−オキソペンタン二酸ジエチル（４．０３ｍＬ、２２．１９ｍｍｏｌ）のエタノール（４４．４ｍＬ）中溶液に、１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（２．９５ｍＬ、２２．１９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を環境温度で４５分間撹拌した。カルバミミドチオ酸メチル硫酸塩（３．０８ｇ、２２．１９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を還流条件下に３時間撹拌した。冷却して環境温度とした後、溶液を濃縮し、残留物を酢酸エチル２００ｍＬに溶かした。溶液を分液漏斗に投入し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１５０ｍＬで１回）およびブライン（１５０ｍＬで１回）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製（Ｉｓｃｏ（登録商標）、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ（登録商標）カラム、０％から１００％酢酸エチル／ヘキサン、直線勾配）によって標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２８５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７５】
実施例１Ｂ
（Ｚ）−エチル  ４−（１−（ジメチルアミノ）−３−エトキシ−３−オキソプロパ−１−エン−２−イル）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキシラート
実施例１Ａ（３．８７ｇ、１３．６１ｍｍｏｌ）および１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（３．６２ｍＬ、２７．２ｍｍｏｌ）を１００℃で撹拌した。４時間撹拌後、反応混合物を冷却して環境温度とし、粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ（登録商標）、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ（登録商標）カラム、１０％から１００％酢酸エチル／ヘキサン、直線勾配）によって直接精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７６】
実施例１Ｃ
６−アリル−２−（メチルチオ）−５−オキソ−５，６−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−８−カルボン酸エチル
実施例１Ｂ（３３９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）とアリルアミン（３７５μＬ、５．００ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）中溶液に、濃ＨＣｌ水溶液（１０μＬ、０．３２９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を還流条件下に３時間撹拌した。冷却して環境温度とした後、ジクロロメタンを加えて、得られた固体を完全に溶かした。混合物を濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ（登録商標）、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ（登録商標）カラム、０％から１００％酢酸エチル／ヘキサン、直線勾配）によって直接精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７７】
実施例１Ｄ
２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−５−オキソ−６−（プロパ−２−エン−１−イル）−５，６−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−８−カルボン酸エチル
実施例１Ｃ（８０ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２．６２ｍＬ）に溶かし、メタ−クロロ過安息香酸（６５ｍｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を環境温度で２０分間撹拌してから、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリン（６０ｍｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）と次にＴＦＡ（４０  Ｌ、０．５２４ｍｍｏｌ）を加えた。溶媒のほとんどが蒸発するまで窒素気流を導入することで、混合物を濃縮した。次に、得られた粗油状物をアセトニトリル１．５ｍＬに溶かし、封管中に移した。管にキャップを施し、混合物を１００℃で６時間撹拌した。冷却して環境温度とした後、混合物を濃縮し、酢酸エチル（３０ｍＬ）に溶かし、有機溶液を飽和重炭酸ナトリウム（２０ｍＬで１回）および飽和ブライン水溶液（２０ｍＬで１回）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。Ｇｉｌｓｏｎ（登録商標）逆相分取ＨＰＬＣ（１０％から７０％アセトニトリル／水（０．２％ＴＦＡ含有）、直線勾配）による精製によって、標題化合物をＴＦＡ塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．２１（ｓ、１Ｈ）、９．６３（ｓ、１Ｈ）、９．１３（ｓ、１Ｈ）、８．５０（ｓ、１Ｈ）、８．２０−７．８８（ｍ、２Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝９．１、２Ｈ）、５．９９（ｄｄｔ、Ｊ＝１５．７、１０．６、５．４、１Ｈ）、５．３１−５．１２（ｍ、２Ｈ）、４．６５（ｄ、Ｊ＝５．４、２Ｈ）、４．３８（ｑ、Ｊ＝７．０、２Ｈ）、３．９０−３．７０（ｍ、２Ｈ）、３．６０−３．４３（ｍ、２Ｈ）、３．２８−３．０８（ｍ、２Ｈ）、３．０２−２．８１（ｍ、５Ｈ）、１．３３（ｔ、Ｊ＝７．１、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７８】
実施例２
２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−５−オキソ−６−フェニル−５，６−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−８−カルボン酸エチル
実施例２Ａ
２−（メチルチオ）−５−オキソ−６−フェニル−５，６−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−８−カルボン酸エチル
アリルアミンに代えてアニリンを用い、実施例１Ｃに記載の方法と同様にして、標題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７９】
実施例２Ｂ
２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−５−オキソ−６−フェニル−５，６−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−８−カルボン酸エチル
実施例１Ｃに代えて実施例２Ａを用い、実施例１Ｄに記載の方法と同様にして、標題化合物を製造して、標題化合物をＴＦＡ塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．３０（ｓ、１Ｈ）、９．６２（ｓ、１Ｈ）、９．１６（ｓ、１Ｈ）、８．３６（ｓ、１Ｈ）、８．１２−８．０１（ｍ、２Ｈ）、７．６３−７．４６（ｍ、５Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝９．１、２Ｈ）、４．３５（ｄｄ、Ｊ＝１４．０、６．９、２Ｈ）、３．８６−３．７６（ｍ、２Ｈ）、３．６２−３．４７（ｍ、２Ｈ）、３．３０−３．０８（ｍ、２Ｈ）、３．０２−２．８１（ｍ、５Ｈ）、１．３１（ｔ、Ｊ＝７．０、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４８５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８０】
実施例３
２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−６−フェニルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
実施例３Ａ
（Ｅ）−エチル  ４−（２−（ジメチルアミノ）ビニル）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキシラート
４−メチル−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボン酸エチル（３１４ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）および１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（８ｍＬ、５９．８ｍｍｏｌ）の混合物を、密閉管中、撹拌しながら１１０℃で１２時間加熱した。次に、混合物を冷却して環境温度とし、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、シリカゲルを加えた（乾式負荷のため）。濃縮後、粗取得物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ（登録商標）、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ（登録商標）カラム、０％から５０％酢酸エチル／ヘキサン、直線勾配）によって精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２６８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８１】
実施例３Ｂ
２−（メチルチオ）−６−フェニルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
実施例１Ｂに代えて実施例３Ａを用い、アリルアミンに代えてアニリンを用い、実施例１Ｃに記載の方法と同様にして、標題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２７０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８２】
実施例３Ｃ
２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−６−フェニルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
実施例１Ｃに代えて実施例３Ｂを用い、実施例１Ｄに記載の方法と同様にして、標題化合物を製造した。標題化合物をＴＦＡ塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．１０（ｓ、１Ｈ）、９．５９（ｓ、１Ｈ）、９．１３（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝７．７、１Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝４．５、２Ｈ）、７．６１−７．４０（ｍ、５Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝９．１、２Ｈ）、６．３９（ｄ、Ｊ＝８．０、１Ｈ）、３．８５−３．７２（ｍ、２Ｈ）、３．５６−３．４８（ｍ、２Ｈ）、３．２８−３．０９（ｍ、２Ｈ）、２．９９−２．８１（ｍ、５Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８３】
実施例４
６−ベンジル−Ｎ−メチル−２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−５−オキソ−５，６−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−８−カルボキサミド
５ｍＬ高圧管に実施例５Ｂ（１０ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）および２Ｍメチルアミン／テトラヒドロフラン０．５ｍＬを入れた。容器にキャップを施し、２００℃で７５分間加熱した。冷却して環境温度とした後、混合物を減圧下に濃縮し、Ｇｉｌｓｏｎ（登録商標）逆相分取ＨＰＬＣ（１０％から７０％アセトニトリル／水（０．２％ＴＦＡ含有）、直線勾配）によって精製して、標題化合物をＴＦＡ塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．２５（ｓ、１Ｈ）、９．６５（ｓ、１Ｈ）、９．５６（ｓ、１Ｈ）、９．１７（ｓ、１Ｈ）、８．６６（ｓ、１Ｈ）、７．６０−７．２２（ｍ、７Ｈ）、７．１８−７．０１（ｍ、２Ｈ）、５．２６（ｓ、２Ｈ）、３．９０−３．７５（ｍ、２Ｈ）、３．５９−３．４７（ｍ、２Ｈ）、３．２４−３．１２（ｍ、３Ｈ）、３．０１−２．８１（ｍ、５Ｈ）、２．７３−２．６５（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４８４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８４】
実施例５
６−ベンジル−２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−５−オキソ−５，６−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−８−カルボン酸エチル
実施例５Ａ
６−ベンジル−２−（メチルチオ）−５−オキソ−５，６−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−８−カルボン酸エチル
アリルアミンに代えてベンジルアミンを用い、実施例１Ｃに記載の方法と同様にして、標題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８５】
実施例５Ｂ
６−ベンジル−２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−５−オキソ−５，６−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−８−カルボン酸エチル
実施例１Ｃに代えて実施例５Ａを用い、実施例１Ｄに記載の方法と同様にして、標題化合物を製造して、標題化合物をＴＦＡ塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．３０（ｓ、１Ｈ）、９．６２（ｓ、１Ｈ）、９．１６（ｓ、１Ｈ）、８．３６（ｓ、１Ｈ）、８．１２−８．０１（ｍ、２Ｈ）、７．６３−７．４６（ｍ、５Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝９．１、２Ｈ）、４．３５（ｄｄ、Ｊ＝１４．０、６．９、２Ｈ）、３．８６−３．７６（ｍ、２Ｈ）、３．６２−３．４７（ｍ、２Ｈ）、３．３０−３．０８（ｍ、２Ｈ）、３．０２−２．８１（ｍ、８．２、５Ｈ）、１．３１（ｔ、Ｊ＝７．０、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８６】
実施例６
６−（２−クロロフェニル）−２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−５−オキソ−５，６−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−８−カルボン酸エチル
実施例６Ａ
６−（２−クロロフェニル）−２−（メチルチオ）−５−オキソ−５，６−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−８−カルボン酸エチル
撹拌バーおよびセプタムを取り付けた４ドラムバイアルに、実施例１Ｂ（５００ｍｇ、１．４７３ｍｍｏｌ）、トリフルオロメタンスルホン酸イットリウム（ＩＩＩ）（９１４ｍｇ、１．４７３ｍｍｏｌ）およびモレキュラーシーブス（４Å、２００ｍｇ）を入れた。反応容器の排気および窒素再充填を２回行った。テトラヒドロフラン（７３６６μＬ）を加え、次に２−クロロアニリン（１７１μＬ、１．６２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で４日間撹拌した。冷却して環境温度とした後、混合物を濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ（登録商標）、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ（登録商標）カラム、０％から４０％酢酸エチル／ヘキサン、直線勾配）によって直接精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８７】
実施例６Ｂ
６−（２−クロロフェニル）−２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−５−オキソ−５，６−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−８−カルボン酸エチル
実施例１Ｃに代えて実施例６Ａを用い、実施例１Ｄに記載の方法と同様にして、標題化合物を製造して、標題化合物をＴＦＡ塩として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５１９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８８】
実施例７
２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−５−オキソ−５，６−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−８−カルボン酸エチル
実施例７Ａ
２−（メチルチオ）−５−オキソ−５，６−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−８−カルボン酸エチル
アリルアミンに代えて１．４当量のアンモニア（７Ｍ、メタノール中）を用い、実施例１Ｃに記載の方法と同様にして、標題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２６６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８９】
実施例７Ｂ
２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−５−オキソ−５，６−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−８−カルボン酸エチル
２ドラムバイアルに、実施例７Ａ（３０ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）および４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリン（７６ｍｇ、０．３９６ｍｍｏｌ）を入れた。バイアルにキャップを施し、固体混合物を１５０℃で１２時間加熱し、冷却して環境温度とした。粗生成物をＧｉｌｓｏｎ（登録商標）逆相分取ＨＰＬＣ（１０％から７０％アセトニトリル／水（０．２％ＴＦＡ含有）、直線勾配）によって精製して、標題化合物をＴＦＡ塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．９４（ｄ、Ｊ＝６．６、１Ｈ）、１０．１９（ｓ、１Ｈ）、９．６０（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．０８（ｓ、１Ｈ）、８．１７（ｄ、Ｊ＝６．８、１Ｈ）、８．１２−７．９７（ｍ、２Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝９．１、２Ｈ）、４．３４（ｑ、Ｊ＝７．１、２Ｈ）、３．８４−３．７５（ｍ、２Ｈ）、３．５９−３．４７（ｍ、２Ｈ）、３．２８−３．０６（ｍ、２Ｈ）、２．９８−２．８３（ｍ、５Ｈ）、１．３２（ｔ、Ｊ＝７．１、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９０】
実施例８
６−ベンジル−２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−８−フェニルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
実施例８Ａ
６−ベンジル−２−（メチルチオ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
実施例３Ａ（２６７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびベンジルアミン（１０９μＬ、１．０００ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）中溶液に濃ＨＣｌ水溶液（１０μＬ、０．３２９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１６時間還流した。冷却して環境温度とした後、混合物を濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ（登録商標）、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ（登録商標）カラム、０％から５０％酢酸エチル／ヘキサン、直線勾配）によって直接精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２８４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９１】
実施例８Ｂ
６−ベンジル−８−ブロモ−２−（メチルチオ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
実施例８Ａ（１１０ｍｇ、０．３８８ｍｍｏｌ）の酢酸（１．５ｍＬ、２６．２ｍｍｏｌ）中懸濁液に環境温度で、臭素（０．０２０ｍＬ、０．３８８ｍｍｏｌ）の酢酸（０．５ｍＬ）中溶液をゆっくり加えた。反応液を２時間撹拌した。次に、反応混合物を砕いた氷上に注ぎ、混合物を３０ｍＬ分液漏斗に移し入れ、ジクロロメタンで３回（それぞれ１０ｍＬ）抽出した。有機抽出液を合わせ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し（２５ｍＬで２回）、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ（登録商標）、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ（登録商標）カラム、０％から５０％酢酸エチル／ヘキサン、直線勾配）によって精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９２】
実施例８Ｃ
６−ベンジル−２−（メチルチオ）−８−フェニルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
２ドラムバイアルに、実施例８Ｂ（５３ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）を、フェニルボロン酸（２１．４１ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１１．８３ｍｇ、１０．２４μｍｏｌ）とともに加えた。バイアルにセプタムでキャップを施し、排気および窒素再充填を３回行った。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．６４３ｍＬ）、２−プロパノール（０．６５７ｍＬ）および炭酸カリウム（０．２１９ｍＬ、０．４３９ｍｍｏｌ）を加え、混合物の排気および窒素再充填を３回行った。混合物を１００℃で窒素下に終夜撹拌した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を分液漏斗に投入し、水１０ｍＬを加え、水層を酢酸エチルで２回抽出した（各１０ｍＬ）。有機分画を合わせ、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ（登録商標）、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ（登録商標）カラム、０％から５０％酢酸エチル／ヘキサン、直線勾配）によって精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９３】
実施例８Ｄ
６−ベンジル−２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−８−フェニルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
実施例７Ａに代えて実施例８Ｃを用い、実施例７Ｂに記載の方法と同様にして、標題化合物を製造して、標題化合物をＴＦＡ塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．０６（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．５９（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．１９（ｓ、１Ｈ）、８．１１（ｓ、１Ｈ）、７．７３−７．５９（ｍ、４Ｈ）、７．５５−７．２２（ｍ、８Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝８．７、２Ｈ）、５．２１（ｓ、２Ｈ）、３．７９−３．７０（ｍ、２Ｈ）、３．５７−３．４６（ｍ、２Ｈ）、３．２８−３．０８（ｍ、２Ｈ）、２．９７−２．７７（ｍ、５Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９４】
実施例９
６−（２−メチルベンジル）−２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−８−フェニルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
実施例９Ａ
２−（メチルチオ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
実施例３Ａのメタノール（１５１ｍＬ）中溶液に、塩化アンモニウム（５．６６ｇ、１０６ｍｍｏｌ）を加えた。圧力管にキャップを施し、混合物を１２０℃で４８時間加熱した。冷却して環境温度とした後、固体が生成した。その固体を濾過し、冷メタノールで洗浄して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９５】
実施例９Ｂ
６−（２−メチルベンジル）−２−（メチルチオ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
実施例９Ａ（２００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（５０６ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）および１−（ブロモメチル）−２−メチルベンゼン（２８７ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）の脱水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中懸濁液を環境温度で１６時間撹拌した。反応混合物に水（１０ｍＬ）を加え、それを２０分間撹拌し、その後に沈殿固体を濾過し、真空乾燥して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２９８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９６】
実施例９Ｃ
８−ブロモ−６−（２−メチルベンジル）−２−（メチルチオ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
実施例８Ａに代えて実施例９Ｂを用い、実施例８Ｂに記載の方法と同様にして、標題化合物を製造した。粗取得物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ（登録商標）、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ（登録商標）カラム、１０％から４０％酢酸エチル／ヘキサン、直線勾配）によって精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３７８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９７】
実施例９Ｄ
６−（２−メチルベンジル）−２−（メチルチオ）−８−フェニルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
実施例８Ｂに代えて実施例９Ｃを用い、実施例８Ｃに記載の方法と同様にして、標題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３７４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９８】
実施例９Ｅ
６−（２−メチルベンジル）−２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−８−フェニルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
高圧管に、実施例９Ｄ（３２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）および４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリン（１３１ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を加えた。容器にキャップを施し、１９０℃で４時間加熱し、冷却して環境温度とした。粗残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ（登録商標）、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ（登録商標）カラム、５％メタノール／ジクロロメタン）によって精製して、標題化合物を得た。標題化合物を、Ｇｉｌｓｏｎ（登録商標）逆相分取ＨＰＬＣ（１０％から７０％アセトニトリル／水（０．２％ＴＦＡ含有）、直線勾配）によってさらに精製して、標題化合物をＴＦＡ塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．３７（３Ｈ、ｓ）、２．８３−２．９６（２Ｈ、ｍ）、２．８８（３Ｈ、ｓ）、３．１０−３．２５（２Ｈ、ｍ）、３．５２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．８７Ｈｚ）、３．７５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１３．５６Ｈｚ）、５．２１（２Ｈ、ｓ）、６．８７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８２Ｈｚ）、６．９８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８２Ｈｚ）、７．１０−７．２６（３Ｈ、ｍ）、７．３５−７．４２（１Ｈ、ｍ）、７．４８（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．４６Ｈｚ）、７．６４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１４Ｈｚ）、７．６８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４８Ｈｚ）、７．９３（１Ｈ、ｓ）、９．２１（１Ｈ、ｓ）、９．５３（１Ｈ、ｂｒｓ）、１０．０６（１Ｈ、ｂｒｓ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９９】
実施例１０
８−ブロモ−６−（２，６−ジフルオロベンジル）−２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
実施例１０Ａ
６−（２−メチルベンジル）−２−（メチルチオ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
１−（ブロモメチル）−２−メチルベンゼンに代えて２−（ブロモメチル）−１，３−ジフルオロベンゼンを用い、実施例９Ｂに記載の方法と同様にして、標題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３００】
実施例１０Ｂ
８−ブロモ−６−（２，６−ジフルオロベンジル）−２−（メチルチオ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
実施例８Ａに代えて実施例１０Ａを用い、実施例８Ｂに記載の方法と同様にして、標題化合物を製造した。粗取得物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ（登録商標）、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ（登録商標）カラム、１０％から４０％酢酸エチル／ヘキサン、直線勾配）によって精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０１】
実施例１０Ｃ
８−ブロモ−６−（２，６−ジフルオロベンジル）−２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
実施例９Ｄに代えて実施例１０Ｂを用い、実施例９Ｅに記載の方法と同様にして、標題化合物を製造した。粗生成物をＧｉｌｓｏｎ（登録商標）逆相分取ＨＰＬＣ（１０％から７０％アセトニトリル／水（０．２％ＴＦＡ含有）、直線勾配）によってさらに精製して、標題生成物をＴＦＡ塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．２９（ｓ、１Ｈ）、９．５８（ｓ、１Ｈ）、９．０１（ｓ、１Ｈ）、８．４３（ｓ、１Ｈ）、８．０８−７．８６（ｍ、２Ｈ）、７．５１−７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．１９−７．０５（ｍ、２Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝９．１、２Ｈ）、５．２０（ｓ、２Ｈ）、３．８４−３．７５（ｍ、２Ｈ）、３．５６−３．４８（ｍ、２Ｈ）、３．２６−３．０９（ｍ、２Ｈ）、２．９９−２．８１（ｍ、５Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０２】
実施例１１
６−（３−メチルベンジル）−２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−８−フェニルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
実施例１１Ａ
６−（３−メチルベンジル）−２−（メチルチオ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
１−（ブロモメチル）−２−メチルベンゼンに代えて１−（ブロモメチル）−３−メチルベンゼンを用い、実施例９Ｂに記載の方法と同様にして、標題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２９８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０３】
実施例１１Ｂ
８−ブロモ−６−（３−メチルベンジル）−２−（メチルチオ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
実施例８Ａに代えて実施例１１Ａを用い、実施例８Ｂに記載の方法と同様にして、標題化合物を製造した。粗取得物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ（登録商標）、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ（登録商標）カラム、１０％から４０％酢酸エチル／ヘキサン、直線勾配）によって精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０４】
実施例１１Ｃ
６−（３−メチルベンジル）−２−（メチルチオ）−８−フェニルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
実施例８Ｂに代えて実施例１１Ｂを用い、実施例８Ｃに記載の方法と同様にして、標題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３７４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０５】
実施例１１Ｄ
６−（３−メチルベンジル）−２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−８−フェニルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
実施例９Ｄに代えて実施例１１Ｃを用い、実施例９Ｅに記載の方法と同様にして、標題化合物を製造した。粗残留物をＧｉｌｓｏｎ（登録商標）逆相分取ＨＰＬＣ（１０％から７０％アセトニトリル／水（０．２％ＴＦＡ含有）、直線勾配）によって精製して、標題生成物をＴＦＡ塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ９．２７（ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝９．０、２Ｈ）、７．５９（ｄｄ、Ｊ＝８．２、１．４、２Ｈ）、７．４８−７．３４（ｍ、４Ｈ）、７．２８−７．０９（ｍ、５Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝８．９、２Ｈ）、５．２１（ｓ、２Ｈ）、３．８０−３．６９（ｍ、２Ｈ）、３．６５−３．５５（ｍ、２Ｈ）、３．３０−３．２０（ｍ、２Ｈ）、３．０４−２．９０（ｍ、５Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０６】
実施例１２
６−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−８−フェニルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
実施例１２Ａ
６−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−（メチルチオ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
１−（ブロモメチル）−２−メチルベンゼンに代えて２−（ブロモメチル）−１−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンを用い、実施例９Ｂに記載の方法と同様にして、標題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３７０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０７】
実施例１２Ｂ
８−ブロモ−６−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−（メチルチオ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
実施例８Ａに代えて実施例１２Ａを用い、実施例８Ｂに記載の方法と同様にして、標題化合物を製造した。粗取得物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ（登録商標）、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ（登録商標）カラム、１０％から４０％酢酸エチル／ヘキサン、直線勾配）によって精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０８】
実施例１２Ｃ
６−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−（メチルチオ）−８−フェニルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
実施例８Ｂに代えて実施例１２Ｂを用い、実施例８Ｃに記載の方法と同様にして、標題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０９】
実施例１２Ｄ
６−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−８−フェニルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
実施例９Ｄに代えて実施例１２Ｃを用い、実施例９Ｅに記載の方法と同様にして、標題化合物を製造した。粗残留物をＧｉｌｓｏｎ（登録商標）逆相分取ＨＰＬＣ（１０％から７０％アセトニトリル／水（０．２％ＴＦＡ含有）、直線勾配）によって精製して、標題生成物をＴＦＡ塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ９．２４（ｓ、１Ｈ）、７．７１−７．５８（ｍ、５Ｈ）、７．５６−７．３２（ｍ、８Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝８．９、２Ｈ）、５．４８（ｓ、２Ｈ）、３．７９−３．７０（ｍ、２Ｈ）、３．６５−３．５６（ｍ、２Ｈ）、３．２７−３．２０（ｍ、２Ｈ）、３．０３−２．８９（ｍ、５Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５８９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１０】
実施例１３
６−（２−フルオロベンジル）−２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−８−フェニルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
実施例１３Ａ
６−（２−フルオロベンジル）−２−（メチルチオ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
１−（ブロモメチル）−２−メチルベンゼンに代えて１−（ブロモメチル）−２−フルオロベンゼンを用い、実施例９Ｂに記載の方法と同様にして、標題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１１】
実施例１３Ｂ
８−ブロモ−６−（２−フルオロベンジル）−２−（メチルチオ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
実施例８Ａに代えて実施例１３Ａを用い、実施例８Ｂに記載の方法と同様にして、標題化合物を製造した。粗取得物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ（登録商標）、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ（登録商標）カラム、１０％から４０％酢酸エチル／ヘキサン、直線勾配）によって精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１２】
実施例１３Ｃ
６６−（２−フルオロベンジル）−２−（メチルチオ）−８−フェニルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
実施例８Ｂに代えて実施例１３Ｂを用い、実施例８Ｃに記載の方法と同様にして、標題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３７８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１３】
実施例１３Ｄ
６−（２−フルオロベンジル）−２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−８−フェニルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
実施例９Ｅに記載の方法と同様にして、標題化合物を製造した。実施例９Ｄに代えて実施例１３Ｃを用い、粗残留物をＧｉｌｓｏｎ（登録商標）逆相分取ＨＰＬＣ（１０％から７０％アセトニトリル／水（０．２％ＴＦＡ含有）、直線勾配）によって精製して、標題生成物をＴＦＡ塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ９．２４（ｓ、１Ｈ）、７．８３（ｓ、１Ｈ）、７．７１−７．５７（ｍ、５Ｈ）、７．５２−７．２９（ｍ、６Ｈ）、７．２２−７．０８（ｍ、２Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝８．８、２Ｈ）、５．３０（ｓ、２Ｈ）、３．７８−３．７０（ｍ、２Ｈ）、３．６４−３．５５（ｍ、２Ｈ）、３．２９−３．２０（ｍ、２Ｈ）、３．０４−２．８６（ｍ、５Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１４】
実施例１４
２−｛［２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−５−オキソ−８−フェニルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル］メチル｝ベンゾニトリル
実施例１４Ａ
２−（（２−（メチルチオ）−５−オキソピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）メチル）ベンゾニトリル
１−（ブロモメチル）−２−メチルベンゼンに代えて２−（ブロモメチル）ベンゾニトリルを用い、実施例９Ｂに記載の方法と同様にして、標題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１５】
実施例１４Ｂ
２−（（８−ブロモ−２−（メチルチオ）−５−オキソピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）メチル）ベンゾニトリル
実施例８Ａに代えて実施例１４Ａを用い、実施例８Ｂに記載の方法と同様にして、標題化合物を製造した。粗取得物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ（登録商標）、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ（登録商標）カラム、１０％から４０％酢酸エチル／ヘキサン、直線勾配）によって精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１６】
実施例１４Ｃ
２−（（２−（メチルチオ）−５−オキソ−８−フェニルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）メチル）ベンゾニトリル
実施例８Ｂに代えて実施例１４Ｂを用い、実施例８Ｃに記載の方法と同様にして、標題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１７】
実施例１４Ｄ
２−｛［２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−５−オキソ−８−フェニルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル］メチル｝ベンゾニトリル
実施例９Ｄに代えて実施例１４Ｃを用い、実施例９Ｅに記載の方法と同様にして、標題化合物を製造した。粗残留物をＧｉｌｓｏｎ（登録商標）逆相分取ＨＰＬＣ（１０％から７０％アセトニトリル／水（０．２％ＴＦＡ含有）、直線勾配）によって精製して、標題生成物をＴＦＡ塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ９．２２（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｄｄ、Ｊ＝８．２、１．３、１Ｈ）、７．７１−７．６０（ｍ、６Ｈ）、７．５３−７．３６（ｍ、６Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝８．８、２Ｈ）、５．４５（ｓ、２Ｈ）、３．８１−３．７０（ｍ、２Ｈ）、３．６０（ｄ、２Ｈ）、３．２７−３．２０（ｍ、２Ｈ）、３．０４−２．９２（ｍ、５Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５２８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１８】
実施例１５
６−（２−クロロベンジル）−２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−８−フェニルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
実施例１５Ａ
６−（２−クロロベンジル）−２−（メチルチオ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
１−（ブロモメチル）−２−メチルベンゼンに代えて１−（ブロモメチル）−２−クロロベンゼンを用い、実施例９Ｂに記載の方法と同様にして、標題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３１９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１９】
実施例１５Ｂ
８−ブロモ−６−（２−クロロベンジル）−２−（メチルチオ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
実施例８Ａに代えて実施例１５Ａを用い、実施例８Ｂに記載の方法と同様にして、標題化合物を製造した。粗取得物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ（登録商標）、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ（登録商標）カラム、１０％から４０％酢酸エチル／ヘキサン、直線勾配）によって精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２０】
実施例１５Ｃ
６−（２−クロロベンジル）−２−（メチルチオ）−８−フェニルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
実施例８Ｂに代えて実施例１５Ｂを用い、実施例８Ｃに記載の方法と同様にして、標題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２１】
実施例１５Ｄ
６−（２−クロロベンジル）−２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−８−フェニルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
実施例９Ｄに代えて実施例１５Ｃを用い、実施例９Ｅに記載の方法と同様にして、標題化合物を製造した。粗残留物をＧｉｌｓｏｎ（登録商標）逆相分取ＨＰＬＣ（１０％から７０％アセトニトリル／水（０．２％ＴＦＡ含有）、直線勾配）によって精製して、標題生成物をＴＦＡ塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ９．２５（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｓ、１Ｈ）、７．７３−７．５６（ｍ、４Ｈ）、７．５０−７．２２（ｍ、９Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝８．７、２Ｈ）、５．３６（ｓ、２Ｈ）、３．８２−３．７０（ｍ、２Ｈ）、３．６６−３．５３（ｍ、２Ｈ）、３．２７−３．２１（ｍ、２Ｈ）、３．０４−２．９０（ｍ、５Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２２】
実施例１６
６−（２，６−ジクロロベンジル）−２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−８−フェニルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
実施例１６Ａ
６−（２，６−ジクロロベンジル）−２−（メチルチオ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
１−（ブロモメチル）−２−メチルベンゼンに代えて２−（ブロモメチル）−１，３−ジクロロベンゼンを用い、実施例９Ｂに記載の方法と同様にして、標題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２３】
実施例１６Ｂ
８−ブロモ−６−（２，６−ジクロロベンジル）−２−（メチルチオ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
実施例８Ａに代えて実施例１６Ａを用い、実施例８Ｂに記載の方法と同様にして、標題化合物を製造した。粗取得物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ（登録商標）、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ（登録商標）カラム、１０％から４０％酢酸エチル／ヘキサン、直線勾配）によって精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２４】
実施例１６Ｃ
６−（２，６−ジクロロベンジル）−２−（メチルチオ）−８−フェニルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
実施例８Ｂに代えて実施例１６Ｂを用い、実施例８Ｃに記載の方法と同様にして、標題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２５】
実施例１６Ｄ
６−（２，６−ジクロロベンジル）−２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−８−フェニルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
実施例９Ｄに代えて実施例１６Ｃを用い、実施例９Ｅに記載の方法と同様にして、標題化合物を製造した。粗残留物をＧｉｌｓｏｎ（登録商標）逆相分取ＨＰＬＣ（１０％から７０％アセトニトリル／水（０．２％ＴＦＡ含有）、直線勾配）によって精製して、標題生成物をＴＦＡ塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ２．９０−３．０６（２Ｈ、ｍ）、２．９７（３Ｈ、ｓ）、３．２１−３．４０（２Ｈ、ｍ）、３．６０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２．６９Ｈｚ）、３．７４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１３．４８Ｈｚ）、５．５４（２Ｈ、ｓ）、６．８７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７３Ｈｚ）、７．３１−７．３７（２Ｈ、ｍ）、７．３８−７．４５（３Ｈ、ｍ）、７．４５−７．５４（４Ｈ、ｍ）、７．６４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７３Ｈｚ）、９．２５（１Ｈ、ｓ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５７２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２６】
実施例１７
６−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）−２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−８−フェニルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
実施例１７Ａ
６−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）−２−（メチルチオ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
１−（ブロモメチル）−２−メチルベンゼンに代えて１−（ブロモメチル）−２−クロロ−４−フルオロベンゼンを用い、実施例９Ｂに記載の方法と同様にして、標題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２７】
実施例１７Ｂ
８−ブロモ−６−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）−２−（メチルチオ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
実施例８Ａに代えて実施例１７Ａを用い、実施例８Ｂに記載の方法と同様にして、標題化合物を製造した。粗取得物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ（登録商標）、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ（登録商標）カラム、１０％から４０％酢酸エチル／ヘキサン、直線勾配）によって精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２８】
実施例１７Ｃ
６−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）−２−（メチルチオ）−８−フェニルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
実施例８Ｂに代えて実施例１７Ｂを用い、実施例８Ｃに記載の方法と同様にして、標題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２９】
実施例１７Ｄ
６−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）−２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−８−フェニルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
実施例９Ｄに代えて実施例１７Ｃを用い、実施例９Ｅに記載の方法と同様にして、標題化合物を製造した。粗残留物をＧｉｌｓｏｎ（登録商標）逆相分取ＨＰＬＣ（１０％から７０％アセトニトリル／水（０．２％ＴＦＡ含有）、直線勾配）によって精製して、標題生成物をＴＦＡ塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ２．９３−３．０７（２Ｈ、ｍ）、２．９８（３Ｈ、ｓ）、３．２２−３．３５（２Ｈ、ｍ）、３．５６−３．６４（２Ｈ、ｍ）、３．７０−３．８１（２Ｈ、ｍ）、５．３２（２Ｈ、ｓ）、６．８８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．１６Ｈｚ）、７．０５−７．１３（１Ｈ、ｍ）、７．２８−７．３６（２Ｈ、ｍ）、７．３７−７．４１（１Ｈ、ｍ）、７．４３−７．４９（２Ｈ、ｍ）、７．５７−７．６３（２Ｈ、ｍ）、７．６６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．１６Ｈｚ）、７．７９（１Ｈ、ｓ）、９．２５（１Ｈ、ｓ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５５６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３０】
実施例１８
６−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−８−フェニルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
実施例１８Ａ
６−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−２−（メチルチオ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
１−（ブロモメチル）−２−メチルベンゼンに代えて１−（ブロモメチル）−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンを用い、実施例９Ｂに記載の方法と同様にして、標題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３１】
実施例１８Ｂ
８−ブロモ−６−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−２−（メチルチオ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
実施例８Ａに代えて実施例１８Ａを用い、実施例８Ｂに記載の方法と同様にして、標題化合物を製造した。粗取得物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ（登録商標）、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ（登録商標）カラム、１０％から４０％酢酸エチル／ヘキサン、直線勾配）によって精製し、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３２】
実施例１８Ｃ
６−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−２−（メチルチオ）−８−フェニルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
実施例８Ｂに代えて実施例１８Ｂを用い、実施例８Ｃに記載の方法と同様にして、標題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３３】
実施例１８Ｄ
６−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−８−フェニルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
実施例９Ｄに代えて実施例１８Ｃを用い、実施例９Ｅに記載の方法と同様にして、標題化合物を製造した。粗残留物をＧｉｌｓｏｎ（登録商標）逆相分取ＨＰＬＣ（１０％から７０％アセトニトリル／水（０．２％ＴＦＡ含有）、直線勾配）によって精製して、標題生成物をＴＦＡ塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ９．２６（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｓ、１Ｈ）、７．６９−７．５６（ｍ、４Ｈ）、７．５０−７．２７（ｍ、９Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝９．０、２Ｈ）、５．２２（ｓ、２Ｈ）、３．８０−３．６９（ｍ、２Ｈ）、３．６５−３．５６（ｍ、２Ｈ）、３．２８−３．２２（ｍ、２Ｈ）、３．０４−２．９０（ｍ、５Ｈ）、１．２９（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３４】
実施例１９
６−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−８−フェニルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
実施例１９Ａ
６−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−（メチルチオ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
１−（ブロモメチル）−２−メチルベンゼンに代えて２−（ブロモメチル）−１−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンを用い、実施例９Ｂに記載の方法と同様にして、標題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３７０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３５】
実施例１９Ｂ
８−ブロモ−６−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−（メチルチオ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
実施例８Ａに代えて実施例１９Ａを用い、実施例８Ｂに記載の方法と同様にして、標題化合物を製造した。粗取得物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ（登録商標）、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ（登録商標）カラム、１０％から４０％酢酸エチル／ヘキサン、直線勾配）によって精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３６】
実施例１９Ｃ
６−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−（メチルチオ）−８−フェニルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
実施例８Ｂに代えて実施例１９Ｂを用い、実施例８Ｃに記載の方法と同様にして、標題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３７】
実施例１９Ｄ
６−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−８−フェニルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
実施例９Ｄに代えて実施例１９Ｃを用い、実施例９Ｅに記載の方法と同様にして、標題化合物を製造した。粗残留物をＧｉｌｓｏｎ（登録商標）逆相分取ＨＰＬＣ（１０％から７０％アセトニトリル／水（０．２％ＴＦＡ含有）、直線勾配）によって精製して、標題生成物をＴＦＡ塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ２．９０−３．０７（２Ｈ、ｍ）、２．９８（３Ｈ、ｓ）、３．２３−３．３６（２Ｈ、ｍ）、３．６０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．５０Ｈｚ）、３．７５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２．２９Ｈｚ）、５．３３（２Ｈ、ｓ）、６．８８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３３Ｈｚ）、７．３１−７．４３（２Ｈ、ｍ）、７．４７（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．１４Ｈｚ）、７．６１−７．７１（５Ｈ、ｍ）、７．８１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝６．７４、１．９８Ｈｚ）、７．９１（１Ｈ、ｓ）、９．２３（１Ｈ、ｓ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５８９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３８】
実施例２０
［２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−５−オキソ−８−フェニルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル］酢酸エチル
実施例２０Ａ
２−（２−（メチルチオ）−５−オキソピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）酢酸エチル
１−（ブロモメチル）−２−メチルベンゼンに代えて２−ブロモ酢酸エチルを用い、実施例９Ｂに記載の方法と同様にして、標題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３９】
実施例２０Ｂ
２−（８−ブロモ−２−（メチルチオ）−５−オキソピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）酢酸エチル
実施例８Ａに代えて実施例２０Ａを用い、実施例８Ｂに記載の方法と同様にして、標題化合物を製造した。粗取得物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ（登録商標）、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ（登録商標）カラム、１０％から４０％酢酸エチル／ヘキサン、直線勾配）によって精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４０】
実施例２０Ｃ
２−（２−（メチルチオ）−５−オキソ−８−フェニルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）酢酸エチル
実施例８Ｂに代えて実施例２０Ｂを用い、実施例８Ｃに記載の方法と同様にして、標題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４１】
実施例２０Ｄ
［２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−５−オキソ−８−フェニルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル］酢酸エチル
実施例９Ｄに代えて実施例２０Ｃを用い、実施例９Ｅに記載の方法と同様にして、標題化合物を製造した。粗残留物をＧｉｌｓｏｎ（登録商標）逆相分取ＨＰＬＣ（１０％から７０％アセトニトリル／水（０．２％ＴＦＡ含有）、直線勾配）によって精製して、標題生成物をＴＦＡ塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１．３０（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．１２Ｈｚ）、２．９３−３．０８（２Ｈ、ｍ）、２．９８（３Ｈ、ｓ）、３．２４−３．３８（２Ｈ、ｍ）、３．６１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．５３Ｈｚ）、３．７０−３．８２（２Ｈ、ｍ）、４．２６（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．１２Ｈｚ）、４．８１（２Ｈ、ｓ）、６．８９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８２Ｈｚ）、７．３５−７．４２（１Ｈ、ｍ）、７．４３−７．５１（２Ｈ、ｍ）、７．６１−７．６９（４Ｈ、ｍ）、７．７７（１Ｈ、ｓ）、９．２３（１Ｈ、ｓ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４２】
実施例２１
６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−８−［（フェニルアミノ）メチル］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
実施例２１Ａ
４−メチル−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボン酸
４−メチル−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボン酸エチル（２６ｇ、１２２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２４５ｍＬ）に溶かし、ＬｉＯＨ（２４５ｍＬ、２４５ｍｍｏｌ）を加えた。メタノール（９０ｍＬ）を加え、混合物を環境温度で１２時間撹拌した。次に、混合物を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（２５０ｍＬ）で反応停止し、酢酸エチルで抽出した（３００ｍＬで３回）。抽出液を合わせ、飽和ブライン水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。再結晶（酢酸エチル／ヘキサン）によって標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１８５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４３】
実施例２１Ｂ
Ｎ−（２，６−ジクロロフェニル）−４−メチル−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキサミド
実施例２１Ａ（２３．０ｇ、１２５ｍｍｏｌ）をジオキサン（４００ｍＬ）および塩化チオニル（１０．９３ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ）に溶かし、次にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３滴）を加えた。混合物を環境温度で６０分間撹拌し、２，６−ジクロロアニリン（２４．２７ｇ、１５０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で終夜撹拌した。減圧下に濃縮後、混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）で反応停止し、酢酸エチル（３００ｍＬ）を加えた。混合物を１０分間高撹拌した。生成した沈澱を濾過し、希重炭酸ナトリウム水溶液および酢酸エチルで洗浄して、標題化合物を得た。濾液を分液漏斗に注ぎ入れ、有機層を除去し、水層を酢酸エチルで２回抽出した（それぞれ２００ｍＬ）。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。取得物を再結晶して（酢酸エチル／ヘキサン）、追加量の標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３２８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４４】
実施例２１Ｃ
６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（メチルチオ）−５−オキソ−５，６−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−８−カルボアルデヒド
（クロロメチレン）ジメチルイミニウムクロライド（１７．９３ｇ、１４０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７０ｍＬ）中溶液に実施例２１Ｂ（１３．９３ｇ、４２．４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２４時間撹拌後、反応混合物を分液漏斗に投入し、酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、重炭酸ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）、水（３００ｍＬ）およびブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ（登録商標）、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ（登録商標）カラム、３％から６５％酢酸エチル／ヘキサン、直線勾配）による精製によって標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４５】
実施例２１Ｄ
６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（メチルチオ）−８−（（フェニルアミノ）メチル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
実施例２１Ｃ（７５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびアニリン（０．０２ｍＬ、０．２１ｍｍｏｌ）の２−プロパノール（４ｍＬ）中溶液に水素化ホウ素シアノナトリウム（１５．４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）および酢酸（０．０１ｍＬ、０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。１６時間撹拌後、反応混合物を減圧下に濃縮した。粗残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ（登録商標）、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ（登録商標）カラム、２５％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４６】
実施例２１Ｅ
６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−８−［（フェニルアミノ）メチル］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
実施例９Ｄに代えて実施例２１Ｄを用い、実施例９Ｅに記載の方法と同様にして、標題化合物を製造した。粗残留物をＧｉｌｓｏｎ（登録商標）逆相分取ＨＰＬＣ（１０％から７０％アセトニトリル／水（０．２％ＴＦＡ含有）、直線勾配）によって精製して、標題化合物をＴＦＡ塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ２．９１−３．０７（２Ｈ、ｍ）、２．９８（３Ｈ、ｓ）、３．２２−３．３７（２Ｈ、ｍ）、３．５６−３．６６（２Ｈ、ｍ）、３．７０−３．８３（２Ｈ、ｍ）、４．４８（２Ｈ、ｓ）、６．７４−６．９１（５Ｈ、ｍ）、７．１９（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．９７Ｈｚ）、７．４６−７．５３（２Ｈ、ｍ）、７．５７−７．６４（２Ｈ、ｍ）、７．７３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８２Ｈｚ）、９．２２（１Ｈ、ｓ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５８６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４７】
実施例２２
６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−８−｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］メチル｝ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
実施例２２Ａ
６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（メチルチオ）−８−（（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）メチル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
実施例２１Ｃ（９０ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）および２，２，２−トリフルオロエタンアミン（２９．２ｍｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（４ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．２ｍＬ）中溶液に水素化ホウ素シアノナトリウム（１８．５３ｍｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）および酢酸（０．０１４ｍＬ、０．２４６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌し、次に減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、５％から６０％酢酸エチル／ヘキサン、直線勾配）によって精製して、標題化合物を得た。
【０３４８】
実施例２２Ｂ
６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−８−｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］メチル｝ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
実施例２２Ａ（３９ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）および４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリン（１６６ｍｇ、０．８６８ｍｍｏｌ）を１８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を、流量５０ｍＬ／分で１２分間かけて１０％から９５％アセトニトリル：１０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液の勾配を用いるＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ８  ＡＸＩＡカラム（３０×７５ｍｍ、１００Å）で行う逆相ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．３２（ｓ、３Ｈ）２．５５−２．６３（ｍ、４Ｈ）３．１３−３．１９（ｍ、４Ｈ）３．２４（ｑ、Ｊ＝１０．０７Ｈｚ、２Ｈ）３．８９（ｓ、２Ｈ）６．９２（ｄ、Ｊ＝９．１６Ｈｚ、２Ｈ）７．５３（ｓ、１Ｈ）７．５６（ｄ、Ｊ＝７．６３Ｈｚ、１Ｈ）７．６０−７．７２（ｍ、４Ｈ）９．１１（ｓ、１Ｈ）９．７８（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ５９２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４９】
実施例２３
８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
実施例２３Ａ
８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（メチルチオ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
実施例２１Ｃ（９０ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）および２−アミノベンゼンチオール（３０．８ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（３ｍＬ）中混合物を室温で３日間撹拌した。生成した固体を濾過し、ヘキサンで洗浄して、標題化合物を得た。
【０３５０】
実施例２３Ｂ
８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
実施例２３Ａ（３８ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）および４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリン（１５４ｍｇ、０．８０６ｍｍｏｌ）を十分に混和し、１８０℃で３時間加熱した。反応混合物を、流量５０ｍＬ／分で１２分間かけて１０％から９５％アセトニトリル：１０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液の勾配を用いるＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ８  ＡＸＩＡカラム（３０×７５ｍｍ、１００Å）で行う逆相ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．３８（ｓ、３Ｈ）２．６３−２．７２（ｍ、４Ｈ）３．２０−３．２９（ｍ、４Ｈ）７．００（ｄ、Ｊ＝８．８５Ｈｚ、２Ｈ）７．４０（ｔ、Ｊ＝７．６３Ｈｚ、１Ｈ）７．４５−７．５２（ｍ、１Ｈ）７．５５（ｄ、Ｊ＝９．１６Ｈｚ、２Ｈ）７．５８−７．６５（ｍ、１Ｈ）７．６９−７．７６（ｍ、２Ｈ）７．９３（ｄ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ、２Ｈ）８．６７（ｓ、１Ｈ）９．２２（ｓ、１Ｈ）９．９６（ｓ、１Ｈ）。）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ６１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５１】
実施例２４
８−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
実施例２４Ａ
８−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（メチルチオ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
実施例２１Ｃ（９０ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）および１，２−ジアミノベンゼン（３１．９ｍｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（３ｍＬ）中混合物を室温で１日間撹拌した。生成した固体を濾過し、ヘキサンで洗浄して、標題化合物を得た。
【０３５２】
実施例２４Ｂ
８−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
実施例２４Ａ（４３ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）および４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリン（１８１ｍｇ、０．９４６ｍｍｏｌ）を十分に混和し、１８０℃で３時間加熱した、反応混合物を、流量５０ｍＬ／分で１２分間かけて１０％から９５％アセトニトリル：１０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液の勾配を用いるＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ８  ＡＸＩＡカラム（３０×７５ｍｍ、１００Å）で行う逆相ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．２９（ｓ、３Ｈ）２．５１−２．５８（ｍ、４Ｈ）３．２０−３．２９（ｍ、４Ｈ）７．０５（ｄ、Ｊ＝８．８５Ｈｚ、２Ｈ）７．１５−７．２５（ｍ、２Ｈ）７．３６−７．４５（ｍ、１Ｈ）７．５１（ｄ、Ｊ＝８．８５Ｈｚ、２Ｈ）７．５４−７．６５（ｍ、２Ｈ）７．７０−７．７６（ｍ、２Ｈ）８．５９（ｓ、１Ｈ）９．２６（ｓ、１Ｈ）１０．１０（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ５９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５３】
実施例２５
６−（２，６−ジクロロフェニル）−８−エテニル−２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
実施例２５Ａ
６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（メチルチオ）−８−ビニルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
実施例２１Ｃ（６００ｍｇ、１．６３８ｍｍｏｌ）および臭化メチルトリフェニルホスホニウム（７０２ｍｇ、１．９６６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中混合物に室温で窒素下に、カリウムｔ−ブトキシド溶液（１．０Ｍテトラヒドロフラン中溶液、２．１３０ｍＬ、２．１３０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２日間撹拌した。得られた混合物をジクロロメタンと水との間で分配した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２％から４０％酢酸エチル／ヘキサン、直線勾配）によって精製して、標題化合物を得た。
【０３５４】
実施例２５Ｂ
６−（２，６−ジクロロフェニル）−８−エテニル−２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
実施例２５Ａ（５０ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．４ｍＬ）中溶液に３−クロロ過安息香酸（４０．６ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２０分間撹拌した。次に、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリン（３１．５ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）と次にＴＦＡ（２１．１５μＬ、０．２７５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２日間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、流量５０ｍＬ／分で１２分間かけて１０％から９５％アセトニトリル：１０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液の勾配を用いるＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ８  ＡＸＩＡカラム（３０×７５ｍｍ、１００Å）で行う逆相ＨＰＬＣによって精製して標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．２４（ｓ、３Ｈ）２．４５−２．５０（ｍ、４Ｈ）３．１０−３．１６（ｍ、４Ｈ）５．２６（ｄｄ、Ｊ＝１１．６０、１．５３Ｈｚ、１Ｈ）６．００（ｄｄ、Ｊ＝１７．７０、１．５３Ｈｚ、１Ｈ）６．８８−７．０１（ｍ、３Ｈ）７．５３−７．５９（ｍ、１Ｈ）７．５９−７．６４（ｍ、２Ｈ）７．６５−７．７０（ｍ、２Ｈ）７．８５（ｓ、１Ｈ）９．１２（ｓ、１Ｈ）９．７８（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ５０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５５】
実施例２６
６−（２，６−ジクロロフェニル）−８−エチル−２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
実施例２５Ｂ（１０ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ−Ｃ（６ｍｇ）のメタノール（３ｍＬ）中混合物を水素下に３時間撹拌した。固体を濾過によって除去した後、濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．２２（ｔ、Ｊ＝７．３２Ｈｚ、３Ｈ）２．２５（ｓ、３Ｈ）２．４４−２．５４（ｍ、４Ｈ）２．７０（ｑ、Ｊ＝７．４３Ｈｚ、２Ｈ）３．０９−３．１７（ｍ、４Ｈ）６．８５−６．９６（ｍ、２Ｈ）７．３８（ｓ、１Ｈ）７．４８−７．５９（ｍ、１Ｈ）７．６２−７．７６（ｍ、４Ｈ）９．１０（ｓ、１Ｈ）９．７３（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ５０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５６】
実施例２７
６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−５−オキソ−５，６−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−８−カルボアルデヒド
実施例２１Ｃ（１００ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中溶液に３−クロロ過安息香酸（７４．０ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３０分間撹拌後、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリン（６２．７ｍｇ、０．３２８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間、次に３５℃で４時間撹拌した。得られた混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１０％から４０％酢酸エチル／［メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２（２／１）］、直線勾配）によって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．２４（ｓ、３Ｈ）２．４４−２．５２（ｍ、４Ｈ）３．１０−３．１８（ｍ、４Ｈ）６．９３（ｄ、Ｊ＝８．８５Ｈｚ、２Ｈ）７．５６−７．６２（ｍ、１Ｈ）７．６５−７．７４（ｍ、４Ｈ）８．３５（ｓ、１Ｈ）９．１４（ｓ、１Ｈ）１０．０３（ｓ、１Ｈ）１０．４２（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ５０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５７】
実施例２８
６−（２，６−ジクロロフェニル）−８−メチル−２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
実施例２８Ａ
４−エチル−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボン酸エチル
３−オキソペンタン酸エチル（５．１８ｇ、３５．９ｍｍｏｌ）を１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（５．７７ｍＬ、４３．１ｍｍｏｌ）に加え、混合物を８０℃で１０分間加熱した。次に、カルバミミドチオ酸メチル硫酸塩（４．９９ｇ、３５．９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１６時間還流した（約１１０℃）。冷却して環境温度とした後、反応混合物を酢酸エチル（約８０ｍＬ）で希釈し、２５０ｍＬ分液漏斗に注ぎ入れた。有機層を重炭酸ナトリウム水溶液（８０ｍＬで１回）、水（８０ｍＬで１回）、ブライン（８０ｍＬで１回）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ（登録商標）、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ（登録商標）カラム、０％から３０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣＬ３）δ８．９２（ｓ、１Ｈ）、４．３８（ｑ、Ｊ＝７．１、２Ｈ）、３．１４（ｑ、Ｊ＝７．５、２Ｈ）、２．６０（ｓ、３Ｈ）、１．４０（ｔ、Ｊ＝７．１、３Ｈ）、１．２９（ｔ、Ｊ＝７．５、３Ｈ）。
【０３５８】
実施例２８Ｂ
４−エチル−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボン酸
実施例２８Ａ（３．２６ｇ、１４．４１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）３０ｍＬに溶かし、１Ｍ  ＬｉＯＨ水溶液（２８．８ｍＬ、２８．８ｍｍｏｌ）を加えた。メタノール（約１０ｍＬ）を加え、混合物を環境温度で３時間撹拌した。次に、混合物をＨＣｌ水溶液（１Ｍ、５０ｍＬ）で反応停止し、酢酸エチルで抽出した（６０ｍＬで３回）。有機抽出液を合わせ、ブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。再結晶（酢酸エチル／ヘキサン）によって標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１９９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５９】
実施例２８Ｃ
Ｎ−（２，６−ジクロロフェニル）−４−エチル−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキサミド
実施例２８Ｂ（２．１ｇ、１０．５９ｍｍｏｌ）をジオキサン（４２．４ｍＬ）に溶かし、塩化チオニル（０．９２８ｍＬ、１２．７１ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、次に脱水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２滴を加えた。混合物を環境温度で３０分間撹拌し、次に２，６−ジクロロアニリン（２．０６０ｇ、１２．７１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で１６時間撹拌した。冷却して環境温度とした後、混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で注意深く反応停止し、酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬで３回）。有機抽出液を合わせ、次に希重炭酸ナトリウム水溶液（８０ｍＬ）、飽和ブライン水溶液（８０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによる精製（Ｉｓｃｏ（登録商標）、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ（登録商標）カラム、０％から８５％、酢酸エチル／ヘキサン勾配、直線勾配）と、次に再結晶（酢酸エチル／ヘキサン）によって標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６０】
実施例２８Ｄ
６−（２，６−ジクロロフェニル）−８−メチル−２−（メチルチオ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
セプタムおよび撹拌バーを取り付けた乾燥機乾燥した５０ｍＬ丸底フラスコに、実施例２８Ｃ（０．８００ｇ、２．３３８ｍｍｏｌ）および（クロロメチレン）ジメチルイミニウムクロライド（０．８９８ｇ、７．０１ｍｍｏｌ）を入れた。そのフラスコにキャップを施し、排気および窒素再充填を３回行った。次に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（９．３５ｍＬ）を加え、混合物を６０℃で３時間撹拌した。フラスコを氷浴に入れ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（６０ｍＬ）を注意深く加えることで混合物を反応停止した。酢酸エチル６０ｍＬで希釈した後、混合物を分液漏斗に投入し、水層を除去し、有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬで１回）、希重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬで１回）、ブライン（５０ｍＬで１回）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによる精製（Ｉｓｃｏ（登録商標）、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ（登録商標）カラム、０％から１００％酢酸エチル／ヘキサン、直線勾配）によって標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６１】
実施例２８Ｅ
６−（２，６−ジクロロフェニル）−８−メチル−２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
実施例１Ｃに代えて実施例２８Ｄを用い、実施例１Ｄに記載の方法と同様にして、標題化合物を製造した。粗残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ（登録商標）、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ（登録商標）カラム、０％から５０％２：１［メタノール／水］／酢酸エチル、直線勾配）によって精製して、標題生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．１５（ｓ、１Ｈ）、９．１１（ｓ、１Ｈ）、７．９０−７．６７（ｍ、４Ｈ）、７．６５−７．５２（ｍ、２Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝９．１、２Ｈ）、３．１３−３．０７（ｍ、４Ｈ）、２．４７−２．４２（ｍ、Ｊ＝４．９、４Ｈ）、２．２７−２．１６（ｍ、６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６２】
実施例２９
６−（２，６−ジクロロフェニル）−８−メチル−２−［（２′−メチル−２′，３′−ジヒドロ−１′Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４′−イソキノリン］−７′−イル）アミノ］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
実施例１Ｃに代えて実施例２８Ｄを用い、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンに代えて２′−メチル−２′，３′−ジヒドロ−１′Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４′−イソキノリン］−７′−アミンを用い、実施例１Ｄに記載の方法と同様にして、標題化合物を製造した。粗残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ（登録商標）、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ（登録商標）カラム、０％から４０％２：１［メタノール／水］／酢酸エチル、直線勾配）によって精製して、標題生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．２５（ｓ、１Ｈ）、９．１５（ｓ、１Ｈ）、７．７７−７．５３（ｍ、６Ｈ）、６．７０（ｄ、Ｊ＝８．６、１Ｈ）、３．５９（ｓ、２Ｈ）、２．４５（ｓ、２Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）、２．２２（ｓ、３Ｈ）、０．９６−０．８０（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６３】
実施例３０
６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（２′，３′−ジヒドロ−１′Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４′−イソキノリン］−７′−イルアミノ）−８−メチルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
実施例１Ｃに代えて実施例２８Ｄを用い、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンに代えて７′−アミノ−１′Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４′−イソキノリン］−２′（３′Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用い、実施例１Ｄに記載の方法と同様にして、標題化合物を製造した。粗残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ（登録商標）、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ（登録商標）カラム、０％から７０％２：１［メタノール／水］／酢酸エチル、直線勾配）によって精製して、標題生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．２６（ｓ、１Ｈ）、９．１５（ｓ、１Ｈ）、７．８１−７．５２（ｍ、６Ｈ）、６．７４（ｄ、Ｊ＝８．６、１Ｈ）、４．０４（ｓ、２Ｈ）、２．８６（ｓ、２Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）、１．００−０．７５（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６４】
実施例３１
６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−｛［２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］アミノ｝−８−メチルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
実施例１Ｃに代えて実施例２８Ｄを用い、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンに代えてＮ２，Ｎ２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２，５−ジアミンを用い、実施例１Ｄに記載の方法と同様にして、標題化合物を製造した。粗残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ（登録商標）、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ（登録商標）カラム、０％から７０％２：１［メタノール／水］／酢酸エチル、直線勾配）によって精製して、標題生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．２６（ｓ、１Ｈ）、９．１５（ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｓ、１Ｈ）、７．７７−７．７０（ｍ、２Ｈ）、７．６８−７．５３（ｍ、３Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝８．２、１Ｈ）、３．０８−２．９０（ｍ、２Ｈ）、２．８５−２．６６（ｍ、２Ｈ）、２．２４−２．２０（ｍ、９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６５】
実施例３２
６−（２，６−ジクロロフェニル）−８−エテニル−２−［（２′−メチル−２′，３′−ジヒドロ−１′Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４′−イソキノリン］−７′−イル）アミノ］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
実施例２５Ａ（７１ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かし、３−クロロ過安息香酸（４８．１ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３０分間撹拌後、２′−メチル−２′，３′−ジヒドロ−１′Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４′−イソキノリン］−７′−アミン（４４．０ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）と次にＴＦＡ（３０．０μＬ、０．３９０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を５０℃で２４時間撹拌し、次に減圧下に濃縮した。残留物を、流量５０ｍＬ／分でアセトニトリル（Ａ）および０．１％トリフルオロ酢酸水溶液（Ｂ）（０％から０．５分１０％Ａ、０．５から７．０分直線勾配１０％から９５％Ａ、７．０％から１０．０分９５％Ａ、１０．０％から１２．０分直線勾配９５％から１０％Ａ）の勾配を用いるＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ８（２）  ５μｍ  １００Å  ＡＸＩＡカラム（３０ｍｍ×７５ｍｍ）での逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物をＴＦＡ塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．０９−１．１９（ｍ、４Ｈ）２．９６（ｓ、３Ｈ）３．３９（ｓ、２Ｈ）４．５０（ｓ、２Ｈ）５．３０−５．３６（ｍ、１Ｈ）６．０３（ｄｄ、Ｊ＝１７．８５、１．３７Ｈｚ、１Ｈ）６．８５−６．９１（ｍ、１Ｈ）６．９８（ｄｄ、Ｊ＝１７．７０、１１．２９Ｈｚ、１Ｈ）７．５４−７．６１（ｍ、１Ｈ）７．６９（ｄ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ、４Ｈ）７．９２（ｓ、１Ｈ）９．２０（ｓ、１Ｈ）１０．１１（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ５０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６６】
実施例３３
６，８−ジメチル−２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
実施例３３Ａ
６，８−ジメチル−２−（メチルチオ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
セプタムおよび撹拌バーを取り付けた乾燥機乾燥した５０ｍＬ丸底フラスコに実施例２８Ｃ（０．８００ｇ、２．３３８ｍｍｏｌ）および（クロロメチレン）ジメチルイミニウムクロライド（０．８９８ｇ、７．０１ｍｍｏｌ）を入れた。フラスコにキャップを施し、排気および窒素再充填を３回行った。次に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（９．３５ｍＬ）を加え、混合物を６０℃で３時間撹拌した。フラスコを氷浴に入れ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（６０ｍＬ）を注意深く加えることで混合物を反応停止した。酢酸エチル６０ｍＬで希釈後、混合物を分液漏斗に投入し、水層を除去し、有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬで１回）、希重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬで１回）、ブライン（５０ｍＬで１回）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによる精製（Ｉｓｃｏ（登録商標）、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ（登録商標）カラム、０％から１００％酢酸エチル／ヘキサン、直線勾配）によって標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６７】
実施例３３Ｂ
６，８−ジメチル−２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
実施例１Ｃに代えて実施例３３Ａを用い、実施例１Ｄに記載の方法と同様にして、標題化合物を製造した。粗残留物をＧｉｌｓｏｎ（登録商標）逆相分取ＨＰＬＣ（１０％から７０％アセトニトリル／水（０．２％ＴＦＡ含有）、直線勾配）によって精製して、標題化合物をＴＦＡ塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．０１（ｓ、１Ｈ）、９．６０（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．１０（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝７．２、２Ｈ）、７．７１（ｓ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝９．１、２Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、３．５７−３．４８（ｍ、３Ｈ）、３．２４−３．０９（ｍ、３Ｈ）、２．９６−２．８２（ｍ、５Ｈ）、２．１７（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６８】
実施例３４
６−（２，６−ジクロロフェニル）−８−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
実施例２７（３０ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）、オキサルアルデヒド溶液（４０％Ｈ２Ｏ溶液）（８５ｍｇ、０．５８９ｍｍｏｌ）およアンモニア（７Ｍメタノール中溶液、４２１μＬ、２．９４ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２４時間撹拌した。得られた混合物を減圧下に濃縮し、流量５０ｍＬ／分でアセトニトリル（Ａ）および０．１％トリフルオロ酢酸水溶液（Ｂ）（０から０．５分１０％Ａ、０．５から７．０分直線勾配１０％から９５％Ａ、７．０から１０．０分９５％Ａ、１０．０から１２．０分直線勾配９５％から１０％Ａ）の勾配を用いるＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ８（２）  ５μｍ  １００Å  ＡＸＩＡカラム（３０ｍｍ×７５ｍｍ）での逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物をＴＦＡ塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．４５−２．５５（ｍ、４Ｈ）２．８８（ｓ、３Ｈ）３．３２−３．４７（ｍ、４Ｈ）７．０４（ｄ、Ｊ＝８．８５Ｈｚ、２Ｈ）７．４３（ｓ、２Ｈ）７．５４−７．６６（ｍ、３Ｈ）７．７０−７．７６（ｍ、２Ｈ）８．４５（ｓ、１Ｈ）９．２４（ｓ、１Ｈ）１０．１７（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ５４７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６９】
実施例３５
６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（｛４−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］フェニル｝アミノ）−８−メチルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
実施例１Ｃに代えて実施例２８Ｄを用い、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンに代えて１−（４−アミノフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミンを用い、実施例１Ｄに記載の方法と同様にして、標題化合物を製造した。粗残留物をＧｉｌｓｏｎ（登録商標）逆相分取ＨＰＬＣ（１０％から７０％アセトニトリル／水（０．２％ＴＦＡ含有）、直線勾配）によって精製して、標題化合物をＴＦＡ塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．１９（ｓ、１Ｈ）、９．４８（ｓ、１Ｈ）、９．１２（ｓ、１Ｈ）、７．９２−７．６９（ｍ、４Ｈ）、７．６８−７．５２（ｍ、２Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝９．１、２Ｈ）、３．８６−３．７５（ｍ、２Ｈ）、３．３４−３．２３（ｍ、１Ｈ）、２．７９（ｄ、Ｊ＝５．０、６Ｈ）、２．７５−２．６３（ｍ、２Ｈ）、２．２１（ｓ、３Ｈ）、２．１２−２．０２（ｍ、２Ｈ）、１．８０−１．６２（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７０】
実施例３６
６−（２，６−ジクロロフェニル）−８−（ジフルオロメチル）−２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
実施例３６Ａ
６−（２，６−ジクロロフェニル）−８−（ジフルオロメチル）−２−（メチルチオ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
実施例２１Ｃ（２００ｍｇ、０．５４６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中溶液に三フッ化ジエチルアミノ硫黄（３５２ｍｇ、２．１８４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。得られた混合物を重炭酸ナトリウム水溶液（１Ｍ）で反応停止し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、５％から５０％酢酸エチル／ヘキサン、直線勾配）によって精製して、標題化合物を得た。
【０３７１】
実施例３６Ｂ
６−（２，６−ジクロロフェニル）−８−（ジフルオロメチル）−２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
実施例３６Ａ（５０ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．２ｍＬ）に溶かし、３−クロロ過安息香酸（３８．１ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。次に、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリン（２４．６３ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）と次にＴＦＡ（１９．８５μＬ、０．２５８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２４時間撹拌後、反応混合物を減圧下に濃縮し、流量５０ｍＬ／分で１２分間かけて１０％から９５％アセトニトリル：１０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液の勾配を用いるＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ８  ＡＸＩＡカラム（３０×７５ｍｍ、１００Å）で行う逆相ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．２３（ｓ、３Ｈ）２．４３−２．５４（ｍ、４Ｈ）３．０９−３．２０（ｍ、４Ｈ）６．９１（ｄ、Ｊ＝９．１６Ｈｚ、２Ｈ）７．１４（ｔ、Ｊ＝５４．７８Ｈｚ、１Ｈ）７．５３−７．６１（ｍ、１Ｈ）７．６３−７．７２（ｍ、４Ｈ）８．０４（ｓ、１Ｈ）９．１３（ｓ、１Ｈ）９．９５（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ５３１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７２】
実施例３７
６−（２，６−ジクロロフェニル）−８−（フルオロメチル）−２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
実施例３７Ａ
６−（２，６−ジクロロフェニル）−８−（ヒドロキシメチル）−２−（メチルチオ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
実施例２１Ｃ（１０００ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）およびＣｅＣｌ３・７水和物（１０１７ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２／メタノール（３／１、２０ｍＬ）中混合物に０℃で、水素化ホウ素ナトリウム（１０３ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で１０分間撹拌後、反応混合物をＨＣｌ水溶液（０．１Ｍ）で反応停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下に濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、５％から８０％酢酸エチル／ヘキサン：直線勾配）によって精製して標題化合物を得た。
【０３７３】
実施例３７Ｂ
６−（２，６−ジクロロフェニル）−８−（フルオロメチル）−２−（メチルチオ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
実施例３７Ａ（５６ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中溶液に０℃で三フッ化ジエチルアミノ硫黄（７３．５ｍｇ、０．４５６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で１時間撹拌し、次にトリエチルアミン（０．１ｍＬ）で中和した。反応混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、３％から５０％酢酸エチル／ヘキサン：直線勾配）によって精製して、標題化合物を得た。
【０３７４】
実施例３７Ｃ
６−（２，６−ジクロロフェニル）−８−（フルオロメチル）−２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
実施例３７Ｂ（２５ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）中溶液に３−クロロ過安息香酸（１９．９８ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２０分間撹拌した。次に、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリン（１５．５０ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）と次にＴＦＡ（１０．４０μＬ、０．１３５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を減圧下に濃縮し、アセトニトリル（１．５ｍＬ）を加えた。７０℃で８０分間撹拌後、反応混合物を減圧下に濃縮し、流量５０ｍＬ／分で１２分間かけて１０％から９５％アセトニトリル：１０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液の勾配を用いるＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ８  ＡＸＩＡカラム（３０×７５ｍｍ、１００Å）で行う逆相ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．２３（ｓ、３Ｈ）２．４２−２．５２（ｍ、４Ｈ）３．０９−３．１７（ｍ、４Ｈ）５．４８（ｄ、Ｊ＝４８．５２Ｈｚ、２Ｈ）６．９１（ｄ、Ｊ＝９．１６Ｈｚ、２Ｈ）７．５２−７．６０（ｍ、１Ｈ）７．６８（ｄ、Ｊ＝７．６３Ｈｚ、４Ｈ）７．９２（ｄ、Ｊ＝３．９７Ｈｚ、１Ｈ）９．１２（ｓ、１Ｈ）９．８７（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ５１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７５】
実施例３８
６−（２，６−ジクロロフェニル）−８−（ヒドロキシメチル）−２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
実施例３７Ａ（８０ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中溶液に３−クロロ過安息香酸（５３．６ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２５分間撹拌した。次に４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリン（４５．７ｍｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）を加えた。４５℃で１日間撹拌後、反応混合物を減圧下に濃縮し、流量５０ｍＬ／分で１２分間かけて１０％から９５％アセトニトリル：１０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液の勾配を用いるＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ８  ＡＸＩＡカラム（３０×７５ｍｍ、１００Å）で行う逆相ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．５３（ｓ、３Ｈ）２．８０−２．９３（ｍ、４Ｈ）３．１９−３．３１（ｍ、４Ｈ）４．６７（ｓ、２Ｈ）４．７１−４．８３（ｍ、１Ｈ）６．９０−７．０１（ｍ、２Ｈ）７．４１（ｓ、１Ｈ）７．５０−７．６０（ｍ、１Ｈ）７．６４−７．７５（ｍ、４Ｈ）９．１２（ｓ、１Ｈ）９．７９（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ５１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７６】
実施例３９
８−ブロモ−６−（シクロプロピルメチル）−２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
実施例３９Ａ
６−（シクロプロピルメチル）−２−（メチルチオ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
実施例９Ａ（２００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１０１２ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中混合物に、（ブロモメチル）シクロプロパン（１５４ｍｇ、１．１３９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル相を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を濃縮して乾固させ、０％から２０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．３０−０．６２（ｍ、Ｊ＝２８．４８Ｈｚ、４Ｈ）１．０７−１．５３（ｍ、１Ｈ）２．５９（ｓ、３Ｈ）３．８２（ｄ、Ｊ＝７．１２Ｈｚ、２Ｈ）６．５３（ｄ、Ｊ＝７．４６Ｈｚ、１Ｈ）８．０４（ｄ、Ｊ＝７．４６Ｈｚ、１Ｈ）９．２４（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７７】
実施例３９Ｂ
８−ブロモ−６−（シクロプロピルメチル）−２−（メチルチオ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
実施例３９Ａ（５００ｍｇ、２．０２２ｍｍｏｌ）の酢酸（５ｍＬ）中溶液に、酢酸１ｍＬ中のＢｒ２（０．１０４ｍＬ、２．０２２ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、次に氷水５０ｍＬに投入した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し（５０ｍＬで３回）、有機抽出液を合わせ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）、飽和ブライン水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗残留物を０％から２５％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．２５−０．６９（ｍ、４Ｈ）１．０２−１．４２（ｍ、１Ｈ）２．６５（ｓ、３Ｈ）３．８３（ｄ、Ｊ＝７．４６Ｈｚ、２Ｈ）８．５１（ｓ、１Ｈ）９．２３（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７８】
実施例３９Ｃ
８−ブロモ−６−（シクロプロピルメチル）−２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
実施例３９Ｂ（１００ｍｇ、０．３０７ｍｍｏｌ）のトルエン（３ｍＬ）中懸濁液に、ｍ−ＣＰＢＡ（９８ｍｇ、０．３９９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次に４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリン（７０．４ｍｇ、０．３６８ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１１９ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で１０時間加熱し、冷却して室温とし、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水、飽和ブライン水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を濃縮して乾固させ、残留物を０％から５％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２（直線勾配）を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．２８−０．６０（ｍ、４Ｈ）０．７５−０．９０（ｍ、１Ｈ）２．２２（ｓ、３Ｈ）２．３６−２．４８（ｍ、４Ｈ）２．９８−３．１７（ｍ、４Ｈ）３．７８（ｄ、Ｊ＝７．１４Ｈｚ、２Ｈ）６．９３（ｄ、Ｊ＝９．１２Ｈｚ、２Ｈ）７．９２（ｄ、Ｊ＝５．５５Ｈｚ、２Ｈ）８．３５（ｓ、１Ｈ）９．０８（ｓ、１Ｈ）１０．２２（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７９】
実施例４０
８−（シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−６−（シクロプロピルメチル）−２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
８−ブロモ−６−（シクロプロピルメチル）−２−（メチルチオ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン（２５ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）、シクロヘキセニルボロン酸（８．０５ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（３５ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）のジオキサン（１．５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中混合物を窒素で脱気し、次にＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３．７ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液をＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（登録商標）マイクロ波リアクター中１４０℃で２０分間加熱した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル相を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を濃縮して乾固させ、残留物を０％から１０％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２（直線勾配）を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．３０−０．５６（ｍ、４Ｈ）１．１７−１．２９（ｍ、１Ｈ）１．５３−１．８３（ｍ、４Ｈ）２．１８（ｄ、Ｊ＝３．０５Ｈｚ、２Ｈ）２．２５（ｓ、３Ｈ）２．３６−２．４８（ｍ、４Ｈ）２．９１−３．１９（ｍ、６Ｈ）３．７７（ｄ、Ｊ＝７．０２Ｈｚ、２Ｈ）５．８７（ｓ、１Ｈ）６．６７−６．９８（ｍ、２Ｈ）７．５５−７．８１（ｍ、３Ｈ）９．１０（ｓ、１Ｈ）９．９３（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８０】
実施例４１
８−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−６−（シクロプロピルメチル）−２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
シクロヘキセニルボロン酸に代えてシクロペンテニルボロン酸を用い、実施例４０に記載の方法と同様にして、標題化合物を製造した。粗残留物を０％から１０％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２（直線勾配）を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．２６−０．６６（ｍ、４Ｈ）１．０５−１．４５（ｍ、１Ｈ）１．７５−２．０７（ｍ、Ｊ＝７．４６Ｈｚ、２Ｈ）２．１１−２．３４（ｍ、４Ｈ）２．４０−２．５５（ｍ、５Ｈ）２．６１−２．８３（ｍ、２Ｈ）３．０３−３．１９（ｍ、４Ｈ）３．８１（ｄ、Ｊ＝７．１２Ｈｚ、２Ｈ）６．９２（ｄ、Ｊ＝９．１６Ｈｚ、３Ｈ）７．５７（ｄ、Ｊ＝８．８２Ｈｚ、２Ｈ）７．７２（ｓ、１Ｈ）９．１３（ｓ、１Ｈ）９．８６（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８１】
実施例４２
８−ブロモ−６−エチル−２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
実施例４２Ａ
６−エチル−２−（メチルチオ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
実施例９Ａ（１．６４ｇ、８．４９ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（８．３０ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中懸濁液に、ヨードエタン（０．７４７ｍＬ、９．３４ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。室温で３時間撹拌後、反応混合物を水（８０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した（それぞれ７５ｍＬ）。有機抽出液を合わせ、水（１００ｍＬ）、飽和ブライン水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を濃縮して乾固させ、０％から２０％酢酸エチル／ヘキサン（直線勾配）を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．２５（ｔ、Ｊ＝７．１４Ｈｚ、３Ｈ）２．５９（ｓ、３Ｈ）３．９８（ｑ、Ｊ＝７．１４Ｈｚ、２Ｈ）６．５３（ｄ、Ｊ＝７．５４Ｈｚ、１Ｈ）８．０１（ｄ、Ｊ＝７．５４Ｈｚ、１Ｈ）９．２３（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８２】
実施例４２Ｂ
８−ブロモ−６−エチル−２−（メチルチオ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
実施例４２Ａ（８００ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ）の酢酸（５ｍＬ）中溶液に、臭素（５７８ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ）の酢酸（１ｍＬ）中溶液をゆっくり加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（３０ｍＬ）で反応停止した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し（３０ｍＬで３回）、有機抽出液を合わせ、水（５０ｍＬ）、飽和ブライン水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を濃縮して乾固させ、０％から２０％酢酸エチル／ヘキサン（直線勾配）を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．２６（ｔ、Ｊ＝７．１４Ｈｚ、３Ｈ）２．６５（ｓ、３Ｈ）３．９９（ｑ、Ｊ＝７．０１Ｈｚ、２Ｈ）８．５０（ｓ、１Ｈ）９．２２（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８３】
実施例４２Ｃ
８−ブロモ−６−エチル−２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
実施例４２Ｂ（５３０ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）のトルエン（１５ｍＬ）中懸濁液にメタクロロ過安息香酸（５６６ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌後、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリン（４０５ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（６８５ｍｇ、５．３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で１０時間加熱し、次に冷却して室温とし、水（８０ｍＬ）で希釈した。得られた水系混合物を酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬで３回）。有機抽出液を合わせ、水（８０ｍＬ）、飽和ブライン水溶液（８０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を濃縮して乾固させ、０％から５％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２（直線勾配）を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．２４（ｔ、Ｊ＝６．９４Ｈｚ、３Ｈ）２．２２（ｓ、３Ｈ）２．３６−２．５１（ｍ、４Ｈ）２．９１−３．１９（ｍ、４Ｈ）３．９４（ｑ、Ｊ＝７．０１Ｈｚ、２Ｈ）６．９３（ｄ、Ｊ＝９．１２Ｈｚ、２Ｈ）７．８０−８．１２（ｍ、２Ｈ）８．３３（ｓ、１Ｈ）９．０７（ｓ、１Ｈ）１０．２１（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８４】
実施例４３
８−（シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−６−エチル−２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
実施例４２Ｃ（１３０ｍｇ、０．２９３ｍｍｏｌ）、シクロヘキセニルボロン酸（４４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１９１ｍｇ、０．５８６ｍｍｏｌ）のジオキサン（１．５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中混合物を窒素でパージし、次にＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２１ｍｇ、０．０２９）を加えた。混合物をＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（登録商標）マイクロ波リアクター中１４０℃で２０分間加熱した。反応液を水（２５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２５ｍＬで３回）。有機抽出液を合わせ、水（４０ｍＬ）および飽和ブライン水溶液（４０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を濃縮して乾固させ、０％から４％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２（直線勾配）を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．２３（ｔ、Ｊ＝６．９４Ｈｚ、３Ｈ）１．５６−１．８９（ｍ、４Ｈ）２．０５−２．３０（ｍ、５Ｈ）２．３５−２．５２（ｍ、６Ｈ）２．９２−３．１９（ｍ、４Ｈ）３．９３（ｑ、Ｊ＝７．１４Ｈｚ、２Ｈ）５．８７（ｓ、１Ｈ）６．８８（ｄ、Ｊ＝８．７２Ｈｚ、２Ｈ）７．３７−７．８９（ｍ、３Ｈ）９．０９（ｓ、１Ｈ）９．９０（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８５】
実施例４４
２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−６−フェニルピリミド［５，４−ｃ］キノリン−５（６Ｈ）−オン
実施例４４Ａ
１−フェニルキノリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
２−（フェニルアミノ）安息香酸（３ｇ、１４．０７ｍｍｏｌ）の酢酸（１０ｍＬ）中溶液に窒素下に、無水酢酸（１０ｍＬ、１４．０７ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を１２０℃で６時間加熱した。反応混合物を氷上に注ぎ、減圧下に濃縮し、ＮａＯＨ水溶液（１Ｍ）で中和し、ジクロロメタンで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０％から６％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２、直線勾配）によって精製して、標題化合物を得た。
【０３８６】
実施例４４Ｂ
２−（メチルチオ）−６−フェニルピリミド［５，４−ｃ］キノリン−５（６Ｈ）−オン
実施例４４Ａ（０．８００ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）および１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（２．２４７ｍＬ、１６．８６ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で１日間加熱し、減圧下に濃縮した。その混合物に、Ｓ−メチルイソチオ尿素硫酸塩（０．３３４ｇ、３．７１ｍｍｏｌ）および酢酸（１１．５ｍＬ）を加えた。１１０℃で５０分間撹拌後、反応混合物を減圧下に濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、７％から７０％酢酸エチル／ヘキサン、直線勾配）によって精製して標題化合物を得た。
【０３８７】
実施例４４Ｃ
２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−６−フェニルピリミド［５，４−ｃ］キノリン−５（６Ｈ）−オン
３−クロロ過安息香酸（６７．６ｍｇ、０．２７４ｍｍｏｌ）を実施例４４Ｂ（７３ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）中溶液に加え、混合物を室温で１日間撹拌した。その混合物に、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリン（５２．５ｍｇ、０．２７４ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（１０８μＬ、０．６１７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４０℃で３日間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、流量５０ｍＬ／分で１２分間かけて１０％から９５％アセトニトリル：１０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液の勾配を用いるＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ８  ＡＸＩＡカラム（３０×７５ｍｍ、１００Å）で行う逆相ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．２４（ｓ、３Ｈ）２．４３−２．５４（ｍ、４Ｈ）３．０７−３．２１（ｍ、４Ｈ）６．５５（ｄ、Ｊ＝７．８０Ｈｚ、１Ｈ）７．０２（ｄ、Ｊ＝９．１６Ｈｚ、２Ｈ）７．２８−７．４７（ｍ、３Ｈ）７．５０−７．８６（ｍ、６Ｈ）８．６１（ｄｄ、Ｊ＝７．８０、１．３６Ｈｚ、１Ｈ）９．１８（ｓ、１Ｈ）１０．２０（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４６３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８８】
実施例４５
６−（２−クロロフェニル）−２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−５（６Ｈ）−オン
実施例４５Ａ
１−（２−クロロフェニル）キノリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
２−（フェニルアミノ）安息香酸に代えて２−（２−クロロフェニルアミノ）安息香酸を用い、実施例４４Ａに記載の方法と同様にして、標題化合物を製造した。
【０３８９】
実施例４５Ｂ
６−（２−クロロフェニル）−２−（メチルチオ）ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−５（６Ｈ）−オン
実施例４５Ａ（１．２８５ｇ、４．７３ｍｍｏｌ）および１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（３．１５ｍＬ、２３．６５ｍｍｏｌ）の混合物を６５℃で２時間加熱し、減圧下に濃縮した。その混合物にＳ−メチルイソチオ尿素硫酸塩（１．４４５ｇ、５．２０ｍｍｏｌ）および酢酸（１６ｍＬ）を加えた。１１０℃で１６時間撹拌後、反応混合物を減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１０％から７０％酢酸エチル／ヘキサン、直線勾配）によって精製して、標題化合物を得た。
【０３９０】
実施例４５Ｃ
６−（２−クロロフェニル）−２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−５（６Ｈ）−オン
３−クロロ過安息香酸（２２３ｍｇ、０．９０４ｍｍｏｌ）を実施例４５Ｂ（２００ｍｇ、０．５６５ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）中溶液に加え、混合物を室温で１日間撹拌した。その反応混合物に、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリン（１３０ｍｇ、０．６７８ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（２６７μＬ、１．５２６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４０℃で３日間撹拌した。得られた混合物を減圧下に濃縮し、流量５０ｍＬ／分で１２分間かけて１０％から９５％アセトニトリル：１０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液の勾配を用いるＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ８  ＡＸＩＡカラム（３０×７５ｍｍ、１００Å）で行う逆相ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．２４（ｓ、３Ｈ）２．４０−２．５５（ｍ、４Ｈ）３．０６−３．１９（ｍ、４Ｈ）６．４７（ｄ、Ｊ＝７．８０Ｈｚ、１Ｈ）７．０２（ｄ、Ｊ＝８．８２Ｈｚ、２Ｈ）７．４１（ｔ、Ｊ＝７．４６Ｈｚ、１Ｈ）７．５３−７．８８（ｍ、７Ｈ）８．６２（ｄ、Ｊ＝７．８０Ｈｚ、１Ｈ）９．２０（ｓ、１Ｈ）１０．２６（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９１】
実施例４６
２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−６−フェニルピリミド［５，４−ｃ］［１，８］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン
実施例４６Ａ
２−（フェニルアミノ）ニコチン酸
２−クロロニコチン酸（１．０３ｇ）、アニリン（１．２ｍＬ）およびｐ−トルエンスルホン酸（１１２ｍｇ）を水１０ｍＬ中で１８時間還流した。冷却して室温とした後、得られた固体を濾過によって回収し、水で洗浄し、７０℃で高真空乾燥して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ２１５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９２】
実施例４６Ｂ
２−（フェニルアミノ）ニコチン酸メチル
実施例４６Ａ（９４６ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．６５ｍＬ）のアセトン（１０ｍＬ）中溶液にクロロアセトニトリル（０．３ｍＬ）を加えた。反応混合物を１８時間還流させた。冷却して室温とした後、反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物を脱水メタノールに溶かし、それにナトリウムメトキシド（９５％、９ｍｇ）を加えた。反応液を再度１２時間還流させ、濃縮した。粗生成物を１：１０酢酸エチル：ヘキサンで溶離を行うシリカゲル（４０ｇ）で精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ２２９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９３】
実施例４６Ｃ
２−（Ｎ−フェニルアセトアミド）ニコチン酸メチル
実施例４６Ｂ（７７０ｍｇ）を酢酸中で２４時間還流させた。冷却して室温とし、減圧下に濃縮した後、残留物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して標題化合物を得て、それをそれ以上精製せずに用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ２７０．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９４】
実施例４６Ｄ
４−ヒドロキシ−１−フェニル−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
ｍ−キシレン（１０ｍＬ）中の実施例４６Ｃ（９３０ｍｇ）にカリウムｔ−ブトキシド（９５％、８１０ｍｇ）を加えた。反応液を１８時間還流させた。冷却して室温とした後、水４０ｍＬを加えた。層を分離し、水相を氷酢酸でｐＨ６の酸性とした。得られた固体を回収し、水で洗浄し、室温で２４時間乾燥させた。標題化合物をそれ以上精製せずに用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．６０（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．４０（ｍ、１Ｈ）、８．２７（ｍ、１Ｈ）、７．４８（ｍ、３Ｈ）、７．２４（ｍ、３Ｈ）、５．９４（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ２３９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９５】
実施例４６Ｅ
３−（（ジメチルアミノ）メチレン）−１−フェニル−１，８−ナフチリジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
実施例４６Ｄ（６１７ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（６ｍＬ）を加熱して６５℃として５時間経過させた。反応液を濃縮して標題化合物を得て、それをそれ以上精製せずに用いた。
【０３９６】
実施例４６Ｆ
２−（メチルチオ）−６−フェニルピリミド［５，４−ｃ］［１，８］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン
実施例４６Ｅ（７０３ｍｇ）およびＳ−メチルイソチオ尿素硫酸塩（８４１ｍｇ）を酢酸（１５ｍＬ）に溶かし、混合物を１００℃で２４時間加熱した。反応混合物を濃縮して固体を得て、それをメタノールで洗浄し、それ以上精製せずに次の段階で用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３２１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９７】
実施例４６Ｇ
２−（メチルスルフィニル）−６−フェニルピリミド［５，４−ｃ］［１，８］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オンおよび２−（メチルスルホニル）−６−フェニルピリミド［５，４−ｃ］［１，８］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン
メタノール（７５ｍＬ）中の実施例４６Ｆ（１．１６ｇ）をモノ過硫酸カリウム（２２ｇ）の５：１メタノール：水（２００ｍＬ）中溶液に加えた。反応液を室温で２４時間撹拌し、減圧下に濃縮した。残留物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。標題生成物をスルホキシドおよびスルホンの混合物として得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０３９８】
実施例４６Ｈ
２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−６−フェニルピリミド［５，４−ｃ］［１，８］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン
実施例４６Ｇ（７８ｍｇ）、４−（４−メチルピペラジノ）アニリン（５５ｍｇ）およびトリフルオロ酢酸（１μＬ）をアセトニトリル（２ｍＬ）中７０℃で２４時間撹拌した。粗生成物を、２５４ｎｍで３０分間かけての１０／９０から５０／５０アセトニトリル／０．１％ＴＦＡ水溶液の勾配溶離を用いるＲＰ−ＨＰＬＣ（５μｍＳｕｎｆｉｒｅ５０×２５０ｍｍ）によって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、９０℃）δ１０．００（ｓ、１Ｈ）、９．２０（ｓ、１Ｈ）、８．８５（ｄ、１Ｈ）、８．４９（ｍ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、２Ｈ）、７．４２（ｍ、４Ｈ）、７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．０６（ｄ、２Ｈ）、３．４２（ｍ、４Ｈ）、３．１１（ｍ、４Ｈ）、２．８６（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４６４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９９】
実施例４７
６−（２−クロロフェニル）−２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリミド［５，４−ｃ］［１，８］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン
実施例４７Ａ
２−（２−クロロフェニルアミノ）ニコチン酸
アニリンに代えて２−クロロアニリンを用い、実施例４６Ａに記載の方法と同様にして、標題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ２４９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４００】
実施例４７Ｂ
２−（２−クロロフェニルアミノ）ニコチン酸メチル
実施例４６Ａに代えて実施例４７Ａを用い、実施例４６Ｂに記載の方法と同様にして、標題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ２６３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０１】
実施例４７Ｃ
２−（Ｎ−（２−クロロフェニル）アセトアミド）ニコチン酸メチル
実施例４６Ｂに代えて実施例４７Ｂを用い、実施例４６Ｃに記載の方法と同様にして、標題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３０４．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０２】
実施例４７Ｄ
１−（２−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例４６Ｃに代えて実施例４７Ｃを用い、実施例４６Ｄに記載の方法と同様にして、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．０１（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．４２（ｍ、１Ｈ）、８．２９（ｍ、１Ｈ）、７．６３（ｍ、１Ｈ）、７．４８（ｍ、２Ｈ）、７．４０（ｍ、１Ｈ）、７．３０（ｍ、１Ｈ）、５．９７（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ２７３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０３】
実施例４７Ｅ
１−（２−クロロフェニル）−３−（（ジメチルアミノ）メチレン）−１，８−ナフチリジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
実施例４６Ｄに代えて実施例４７Ｄを用い、実施例４６Ｅに記載の方法と同様にして、標題化合物を製造した。
【０４０４】
実施例４７Ｆ
６−（２−クロロフェニル）−２−（メチルチオ）ピリミド［５，４−ｃ］［１，８］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン
実施例４６Ｅに代えて実施例４７Ｅを用い、実施例４６Ｆに記載の方法と同様にして、標題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３５５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０５】
実施例４７Ｇ
６−（２−クロロフェニル）−２−（メチルスルフィニル）ピリミド［５，４−ｃ］［１，８］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オンおよび６−（２−クロロフェニル）−２−（メチルスルホニル）ピリミド［５，４−ｃ］［１，８］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン
実施例４６Ｆに代えて実施例４７Ｆを用い、実施例４６Ｇに記載の方法と同様にして、標題化合物を製造した。
【０４０６】
実施例４７Ｈ
６−（２−クロロフェニル）−２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリミド［５，４−ｃ］［１，８］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン
実施例４６Ｇに代えて実施例４７Ｇを用い、実施例４６Ｈに記載の方法に従って当該化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、９０℃）δ１０．０５（ｓ、１Ｈ）、９．２１（ｓ、１Ｈ）、８．８６（ｄ、１Ｈ）、８．５１（ｍ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、２Ｈ）、７．６５（ｍ、１Ｈ）、７．４７（ｍ、４Ｈ）、７．０６（ｄ、２Ｈ）、３．４０（ｍ、４Ｈ）、３．２７（ｍ、４Ｈ）、２．８１（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４９８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０７】
実施例４８
２−アミノ−６−（２，６−ジクロロフェニル）−８−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
実施例２１Ｃ（１６０ｍｇ、０．４３７ｍｍｏｌ）、オキサルアルデヒド（１２６８ｍｇ、８．７４ｍｍｏｌ）およびアンモニア（７Ｍメタノール中溶液、６．２４ｍＬ、４３．７ｍｍｏｌ）の混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１０％から１００％酢酸エチル／ヘキサン、直線勾配）によって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ６．９８（ｓ、１Ｈ）７．２０（ｓ、１Ｈ）７．５１−７．６６（ｍ、３Ｈ）７．６６−７．７４（ｍ、２Ｈ）８．２１（ｓ、１Ｈ）９．１１（ｓ、１Ｈ）１２．４５（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０８】
実施例４９
６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−｛［２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］アミノ｝−８−エテニルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
実施例２５Ａ（８０ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かし、３−クロロ過安息香酸（５４．１ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３０分間撹拌後、Ｎ２，Ｎ２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２，５−ジアミン（４２．６ｍｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）と次にＴＦＡ（３３．８μＬ、０．４４０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を５０℃で２４時間撹拌し、減圧下に濃縮した。残留物を流量５０ｍＬ／分でアセトニトリル（Ａ）および０．１％トリフルオロ酢酸水溶液（Ｂ）（０から０．５分１０％Ａ、０．５から７．０分直線勾配１０％から９５％Ａ、７．０から１０．０分９５％Ａ、１０．０から１２．０分直線勾配９５％から１０％Ａ）の勾配を用いるＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ８（２）  ５μｍ  １００Å  ＡＸＩＡカラム（３０ｍｍ×７５ｍｍ）での逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物をＴＦＡ塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１０．０３（ｓ、１Ｈ）、９．１９（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｓ、１Ｈ）、７．７１−７．６８（ｍ、２Ｈ）、７．６４（ｄｄ、Ｊ＝８．２、１．８、１Ｈ）、７．５８（ｄｄ、Ｊ＝８．９、７．４、１Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝８．３、１Ｈ）、６．９８（ｄｄ、Ｊ＝１７．８、１１．５、１Ｈ）、６．１０−５．９９（ｍ、１Ｈ）、５．３５−５．２５（ｍ、１Ｈ）、４．１６（ｐ、Ｊ＝７．７、１Ｈ）、３．４０−３．２７（ｍ、３Ｈ）、３．２５−３．１７（ｍ、２Ｈ）、２．８５（ｓ、６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０９】
実施例５０
６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（｛４−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］フェニル｝アミノ）−８−エテニルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
Ｎ２，Ｎ２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２，５−ジアミンに代えて１−（４−アミノフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミンを用い、実施例４９に記載の方法と同様にして、標題化合物を製造した。粗残留物をＧｉｌｓｏｎ（登録商標）逆相分取ＨＰＬＣ（１０％から７０％アセトニトリル／水（０．２％ＴＦＡ含有）、直線勾配）によって精製して、標題化合物をＴＦＡ塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ９．８２（ｓ、１Ｈ）、９．１４（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．７２−７．６２（ｍ、４Ｈ）、７．５７（ｄｄ、Ｊ＝８．８、７．４、１Ｈ）、７．０３−６．９２（ｍ、３Ｈ）、６．０２（ｄｄ、Ｊ＝１７．８、１．４、１Ｈ）、５．２７（ｄｄ、Ｊ＝１１．４、１．４、１Ｈ）、３．８７−３．７７（ｍ、２Ｈ）、３．３７−３．２７（ｍ、１Ｈ）、２．８１（ｓ、６Ｈ）、２．７９−２．７２（ｍ、２Ｈ）、２．１３−２．０４（ｍ、２Ｈ）、１．８０−１．６８（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５３５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１０】
実施例５１
６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（２′，３′−ジヒドロ−１′Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４′−イソキノリン］−７′−イルアミノ）−８−エテニルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
実施例２５Ａ（５０ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かし、３−クロロ過安息香酸（３３．８ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を環境温度で４５分間撹拌し、７′−アミノ−１′Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４′−イソキノリン］−２′（３′Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４１．４ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し。次に、反応混合物を濃縮し、残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（２０％から８０％酢酸エチル／ヘキサン、直線勾配）によって精製して、ｂｏｃ保護中間体を得た。その中間体（５１ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ））をトリフルオロ酢酸−ジクロロメタン混合物（０．４ｍＬ、１：１）で室温で１時間処理し、濃縮して、標題化合物をＴＦＡ塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１０．０８（ｓ、１Ｈ）、９．２０（ｓ、２Ｈ）、７．９１（ｓ、１Ｈ）、７．７５−７．６３（ｍ、４Ｈ）、７．５８（ｄｄ、Ｊ＝８．８、７．４、１Ｈ）、６．９９（ｄｄ、Ｊ＝１７．８、１１．４、１Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝８．６、１Ｈ）、６．０３（ｄｄ、Ｊ＝１７．８、１．４、１Ｈ）、５．３１（ｄｄ、Ｊ＝１１．４、１．４、１Ｈ）、４．４０（ｓ、２Ｈ）、３．２８（ｓ、２Ｈ）、１．２１−１．０２（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１１】
実施例５２
６−（２，６−ジクロロフェニル）−８−エテニル−２−｛［４−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
７′−アミノ−１′Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４′−イソキノリン］−２′（３′Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルに代えて５−（４−アミノフェニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用い、実施例５１に記載の方法と同様にして、標題化合物を製造して標題化合物をＴＦＡ塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ９．７４（ｓ、１Ｈ）、９．１２（ｓ、１Ｈ）、８．８２（ｂｒｓ、２Ｈ）、７．８５（ｓ、１Ｈ）、７．７１−７．６５（ｍ、２Ｈ）、７．６４−７．５３（ｍ、３Ｈ）、６．９６（ｄｄ、Ｊ＝１７．８、１１．４、１Ｈ）、６．７０（ｄ、Ｊ＝８．９、２Ｈ）、６．０２（ｄｄ、Ｊ＝１７．８、１．３、１Ｈ）、５．２６（ｄｄ、Ｊ＝１１．４、１．４、１Ｈ）、３．５４−３．４６（ｍ、２Ｈ）、３．３７−３．２７（ｍ、６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５１９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１２】
実施例５３
６−（２，６−ジクロロフェニル）−８−（ヒドロキシメチル）−２−［（２′−メチル−２′，３′−ジヒドロ−１′Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４′−イソキノリン］−７′−イル）アミノ］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
実施例３７Ａ（８０ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２ｍＬに溶かし、３−クロロ過安息香酸（５３．６ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を環境温度で３０分間撹拌し、次に２′−メチル−２′，３′−ジヒドロ−１′Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４′−イソキノリン］−７′−アミン（４５．０ｍｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（３３．５μＬ、０．４３５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で３時間撹拌した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を濃縮し、残留物を流量５０ｍＬ／分でアセトニトリル（Ａ）および０．１％酢酸アンモニウム緩衝水溶液（Ｂ）（０から０．５分１０％Ａ、０．５から７．０分直線勾配１０％から９５％Ａ、７．０から１０．０分９５％Ａ、１０．０から１２．０分直線勾配９５％から１０％Ａ）の勾配を用いるＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ８（２）  ５μｍ  １００Å  ＡＸＩＡカラム（３０ｍｍ×７５ｍｍ）での逆相分取ＨＰＬＣを用いて精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ９．９８（ｓ、１Ｈ）、９．１７（ｓ、１Ｈ）、７．７０−７．６７（ｍ、３Ｈ）、７．６４（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．１、１Ｈ）、７．５９−７．５４（ｍ、１Ｈ）、７．４６（ｓ、１Ｈ）、６．７８（ｄ、Ｊ＝８．６、１Ｈ）、４．６９（ｓ、２Ｈ）、４．１０（ｓ、２Ｈ）、２．８９（ｓ、２Ｈ）、２．６８（ｓ、３Ｈ）、１．０９−０．９５（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１３】
実施例５４
６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−｛［２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］アミノ｝−８−（ヒドロキシメチル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
２′−メチル−２′，３′−ジヒドロ−１′Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４′−イソキノリン］−７′−アミンに代えてＮ２，Ｎ２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２，５−ジアミンを用い、実施例５３に記載の方法と同様にして、標題化合物を製造して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ９．７２（ｓ、１Ｈ）、８．９３（ｓ、１Ｈ）、７．５４（ｓ、１Ｈ）、７．４７−７．３８（ｍ、３Ｈ）、７．３２（ｄｄ、Ｊ＝８．８、７．４、１Ｈ）、７．２０（ｓ、１Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝８．２、１Ｈ）、４．５７（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．４５（ｓ、２Ｈ）、３．７８−３．６５（ｍ、１Ｈ）、３．０９−２．８７（ｍ、４Ｈ）、２．４９（ｓ、６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１４】
実施例５５
６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（｛４−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］フェニル｝アミノ）−８−（ヒドロキシメチル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
２′−メチル−２′，３′−ジヒドロ−１′Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４′−イソキノリン］−７′−アミンに代えて１−（４−アミノフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミンを用い、実施例５３に記載の方法と同様にして、標題化合物を製造して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ９．９２（ｓ、１Ｈ）、９．２８（ｓ、１Ｈ）、７．８７−７．８１（ｍ、４Ｈ）、７．７３（ｄｄ、Ｊ＝８．８、７．４、１Ｈ）、７．５７（ｓ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝９．１、２Ｈ）、４．８５（ｓ、２Ｈ）、３．９０−３．８１（ｍ、２Ｈ）、２．９２−２．８２（ｍ、２Ｈ）、２．６２−２．５３（ｍ、１Ｈ）、２．４９（ｓ、６Ｈ）、２．０９−２．０１（ｍ、２Ｈ）、１．８０−１．６７（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５３９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１５】
実施例５６
６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−［（４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）アミノ］−８−エテニルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
７′−アミノ−１′Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４′−イソキノリン］−２′（３′Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルに代えて７−アミノ−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用い、実施例５１に記載の方法と同様にして、標題化合物を製造して、標題化合物をＴＦＡ塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１０．０９（ｓ、１Ｈ）、９．２１（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｓ、１Ｈ）、７．７３−７．６９（ｍ、３Ｈ）、７．６８（ｓ、１Ｈ）、７．５８（ｄｄ、Ｊ＝８．８、７．４、１Ｈ）、７．４８−７．４４（ｍ、１Ｈ）、７．００（ｄｄ、Ｊ＝１７．８、１１．４、１Ｈ）、６．０３（ｄｄ、Ｊ＝１７．８、１．５、１Ｈ）、５．３２（ｄｄ、Ｊ＝１１．４、１．４、１Ｈ）、４．３０（ｓ、２Ｈ）、３．２５（ｓ、２Ｈ）、１．３９（ｓ、６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１６】
実施例５７
６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（２′，３′−ジヒドロ−１′Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４′−イソキノリン］−７′−イルアミノ）−８−（ヒドロキシメチル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
実施例３７Ａ（８０ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２ｍＬに溶かし、３−クロロ過安息香酸（５３．６ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を環境温度で３０分間撹拌し、次に７′−アミノ−１′Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４′−イソキノリン］−２′（３′Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６５．６ｍｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を環境温度で１６時間撹拌した。沈殿したｂｏｃ保護中間体を濾過し、トリフルオロ酢酸−ジクロロメタン混合物（０．４ｍＬ、１：１）で室温で１時間処理した。濃縮後、得られた粗残留物を、流量５０ｍＬ／分でアセトニトリル（Ａ）および０．１％トリフルオロ酢酸水溶液（Ｂ）（０から０．５分１０％Ａ、０．５から７．０分直線勾配１０％から９５％Ａ、７．０から１０．０分９５％Ａ、１０．０から１２．０分直線勾配９５％から１０％Ａ）の勾配を用いるＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ８（２）  ５μｍ  １００Å  ＡＸＩＡカラム（３０ｍｍ×７５ｍｍ）での逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物をＴＦＡ塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１０．０５（ｓ、１Ｈ）、９．１７（ｓ、１Ｈ）、９．１４（ｂｒｓ、２Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝１．９、１Ｈ）、７．７２−７．６３（ｍ、３Ｈ）、７．５６（ｄｄ、Ｊ＝８．８、７．４、１Ｈ）、７．４７（ｓ、１Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝８．６、１Ｈ）、４．６９（ｓ、２Ｈ）、４．３９（ｓ、２Ｈ）、３．２７（ｓ、２Ｈ）、１．１６−１．０４（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１７】
実施例５８
６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−［（４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）アミノ］−８−（ヒドロキシメチル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
７′−アミノ−１′Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４′−イソキノリン］−２′（３′Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルに代えて７−アミノ−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用い、実施例５７に記載の方法と同様にして、標題化合物を製造して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１０．０７（ｓ、１Ｈ）、９．１８（ｓ、１Ｈ）、９．０２（ｂｒｓ、２Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝２．０、１Ｈ）、７．７３（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．２、１Ｈ）、７．７０−７．６６（ｍ、２Ｈ）、７．５６（ｄｄ、Ｊ＝８．８、７．４、１Ｈ）、７．４８（ｓ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝８．６、１Ｈ）、４．７０（ｓ、２Ｈ）、４．２９（ｓ、２Ｈ）、３．２４（ｓ、２Ｈ）、１．３８（ｓ、６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１８】
実施例５９
６−（２，６−ジクロロフェニル）−８−エテニル−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
７′−アミノ−１′Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４′−イソキノリン］−２′（３′Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルに代えて６−アミノ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用い、実施例５１に記載の方法と同様にして、標題化合物を製造して、標題化合物をＴＦＡ塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ９．８７（ｓ、１Ｈ）、９．１６（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．７０−７．６５（ｍ、２Ｈ）、７．６０−７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．４８（ｄｄ、Ｊ＝８．２、２．０、１Ｈ）、７．０１−６．９２（ｍ、２Ｈ）、６．０４（ｄｄ、Ｊ＝１７．８、１．４、１Ｈ）、５．２９（ｄｄ、Ｊ＝１１．４、１．４、１Ｈ）、３．８６（ｓ、２Ｈ）、３．０２−２．９７（ｍ、２Ｈ）、２．７４−２．６９（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１９】
実施例６０
６−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−２−（｛４−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］フェニル｝アミノ）−８−エテニルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
実施例６０Ａ
Ｎ−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−４−メチル−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキサミド
実施例２１Ａ（１６．５ｇ、９０ｍｍｏｌ）をジオキサン３５８ｍＬおよび塩化チオニル（７．８４ｍＬ、１０７ｍｍｏｌ）の混合物に溶かした。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４滴を加えた。反応混合物を環境温度で３０分間撹拌し、次に２−クロロ−６−フルオロアニリン（１７．４１ｇ、１２０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃で終夜撹拌した。冷却して室温とした後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液４００ｍＬの入った１０００ｍＬ分液漏斗にゆっくり注ぎ入れ、混合物を酢酸エチルで抽出した（２００ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液を重炭酸ナトリウム水溶液（１０重量％、２００ｍＬ）および飽和ブライン水溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによる精製（Ｉｓｃｏ（登録商標）、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ（登録商標）カラム、２％から８５％酢酸エチル／ヘキサン、直線勾配）によって標題化合物を得た。
【０４２０】
実施例６０Ｂ
６−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−２−（メチルチオ）−５−オキソ−５，６−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−８−カルボアルデヒド
撹拌バーおよびセプタムを取り付けた５００ｍＬ丸底フラスコに、実施例６０Ａ（１３．１９ｇ、４２．３ｍｍｏｌ）およびＮ−（クロロメチレン）−Ｎ−メチルメタンアミニウム（１６．２５ｇ、１２７ｍｍｏｌ）を入れた。フラスコにキャップを施し、排気および窒素最重点を２回行った。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１６９ｍＬ）を加え、反応混合物を環境温度で終夜撹拌した。反応混合物を冷却して０℃とし、重炭酸ナトリウム水溶液２００ｍＬを注意深く加えることで反応停止した。反応混合物に、酢酸エチル２５０ｍＬを加え、反応混合物を分液漏斗に投入した。水層を除去し、有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）および飽和ブライン水溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ（登録商標）、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ（登録商標）カラム、２％から６０％酢酸エチル／ヘキサン、直線勾配）による精製によって標題化合物を得た。
【０４２１】
実施例６０Ｃ
６−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−２−（メチルチオ）−８−ビニルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
実施例６０Ｂ（１０００ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）および臭化メチルトリフェニルホスホニウム（１２２６ｍｇ、３．４３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中混合物に室温で窒素下にカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．０Ｍテトラヒドロフラン中溶液、３．７２ｍＬ、３．７２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で２４時間撹拌し、濃縮した。残留物をジクロロメタン（１２５ｍＬ）に再溶解し、２５０ｍＬ分液漏斗に注ぎ入れ、水１００ｍＬおよび飽和ブライン水溶液１００ｍＬで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ（登録商標）、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ（登録商標）カラム、２％から４０％酢酸エチル／ヘキサン、直線勾配）によって精製して、標題化合物を得た。
【０４２２】
実施例６０Ｄ
６−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−２−（｛４−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］フェニル｝アミノ）−８−エテニルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
実施例６０Ｃ（６０ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かし、３−クロロ過安息香酸（４２．５ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３０分間撹拌後、１−（４−アミノフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミン（４１．６ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を６０℃で２４時間撹拌し、減圧下に濃縮した。残留物を、流量５０ｍＬ／分でアセトニトリル（Ａ）および０．１％トリフルオロ酢酸水溶液（Ｂ）（０から０．５分１０％Ａ、０．５から７．０分直線勾配１０％から９５％Ａ、７．０から１０．０分９５％Ａ、１０．０から１２．０分直線勾配９５％から１０％Ａ）の勾配を用いるＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ８（２）  ５μｍ  １００Å  ＡＸＩＡカラム（３０ｍｍ×７５ｍｍ）での逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物をＴＦＡ塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ９．８１（ｓ、１Ｈ）、９．１３（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｓ、１Ｈ）、７．６８−７．５１（ｍ、４Ｈ）、７．４８−７．４０（ｍ、１Ｈ）、７．０３−６．９１（ｍ、３Ｈ）、６．００（ｄｄ、Ｊ＝１７．８、１．４、１Ｈ）、５．２７（ｄｄ、Ｊ＝１１．４、１．４、１Ｈ）、３．８５−３．７７（ｍ、２Ｈ）、３．３６−３．２６（ｍ、１Ｈ）、２．８０（ｓ、６Ｈ）、２．７７−２．６９（ｍ、２Ｈ）、２．１４−２．０４（ｍ、２Ｈ）、１．８０−１．６６（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５１９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２３】
実施例６１
６−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−８−エテニル−２−｛［４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
１−（４−アミノフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミンに代えて４−（１−メチルピペリジン−４−イル）アニリンを用い、実施例６０Ｄに記載の方法と同様にして、標題化合物を製造して、標題化合物をＴＦＡ塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１０．０１（ｓ、１Ｈ）、９．１８（ｓ、１Ｈ）、７．９６（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝８．５、２Ｈ）、７．６４−７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．４８−７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．２８−７．２１（ｍ、２Ｈ）、７．０４−６．９４（ｍ、１Ｈ）、６．００（ｄｄ、Ｊ＝１７．８、１．４、１Ｈ）、５．２９（ｄｄ、Ｊ＝１１．４、１．４、１Ｈ）、３．５９−３．４９（ｍ、２Ｈ）、３．２３−３．１６（ｍ、１Ｈ）、２．８７−２．７７（ｍ、５Ｈ）、２．１３−２．００（ｍ、２Ｈ）、１．９４−１．７８（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２４】
実施例６２
６−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−８−エテニル−２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
１−（４−アミノフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミンに代えて４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンを用い、実施例６０Ｄに記載の方法と同様にして、標題化合物を製造して、標題化合物をＴＦＡ塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ９．８７（ｓ、１Ｈ）、９．１４（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝９．０、２Ｈ）、７．６４−７．５２（ｍ、２Ｈ）、７．４９−７．４０（ｍ、１Ｈ）、７．０５−６．９１（ｍ、３Ｈ）、６．００（ｄｄ、Ｊ＝１７．８、１．３、１Ｈ）、５．２７（ｄｄ、Ｊ＝１１．４、１．３、１Ｈ）、３．６１−３．３８（ｍ、８Ｈ）、２．８８（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２５】
実施例６３
６−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−８−エテニル−２−［（２′−メチル−２′，３′−ジヒドロ−１′Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４′−イソキノリン］−７′−イル）アミノ］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
１−（４−アミノフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミンに代えて２′−メチル−２′，３′−ジヒドロ−１′Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４′−イソキノリン］−７′−アミンを用い、実施例６０Ｄに記載の方法と同様にして、標題化合物を製造した。残留物を、流量５０ｍＬ／分でアセトニトリル（Ａ）および０．１％酢酸アンモニウム水溶液（Ｂ）（０から０．５分１０％Ａ、０．５から７．０分直線勾配１０％から９５％Ａ、７．０から１０．０分９５％Ａ、１０．０から１２．０分直線勾配９５％から１０％Ａ）の勾配を用いるＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ８（２）  ５μｍ  １００Å  ＡＸＩＡカラム（３０ｍｍ×７５ｍｍ）での逆相ＨＰＬＣによって精製することで、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ９．８９（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．１５（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｓ、１Ｈ）、７．６４−７．４１（ｍ、６Ｈ）、６．９５（ｄｄ、Ｊ＝１７．８、１１．４、１Ｈ）、６．６９（ｄ、Ｊ＝８．５、１Ｈ）、６．０２（ｄｄ、Ｊ＝１７．８、１．５、１Ｈ）、５．２９（ｄｄ、Ｊ＝１１．４、１．５、１Ｈ）、３．６１（ｓ、２Ｈ）、３．１９（ｓ、２Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）、０．９５−０．８０（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２６】
実施例６４
６−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−２−｛［２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］アミノ｝−８−エテニルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
１−（４−アミノフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミンに代えてＮ２，Ｎ２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２，５−ジアミンを用い、実施例６０Ｄに記載の方法と同様にして、標題化合物を製造して、標題化合物をＴＦＡ塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１０．０２（ｓ、１Ｈ）、９．１８（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｓ、１Ｈ）、７．６５−７．５３（ｍ、３Ｈ）、７．４８−７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝８．２、１Ｈ）、６．９７（ｄｄ、Ｊ＝１７．８、１１．５、１Ｈ）、６．０３（ｄｄ、Ｊ＝１７．８、１．５、１Ｈ）、５．３０（ｄｄ、Ｊ＝１１．４、１．５、１Ｈ）、４．１５（ｐ、Ｊ＝７．７、１Ｈ）、３．３９−３．２７（ｍ、２Ｈ）、３．２６−３．１８（ｍ、２Ｈ）、２．８４（ｓ、６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２７】
実施例６５
６−（２，６−ジクロロフェニル）−８−メチル−２−（メチルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
２ドラムバイアルに実施例２８Ｄ（３５ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（９９４μＬ）と次に３−クロロ過安息香酸（２６．７ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を環境温度で２０分間撹拌し、メタンアミン（２Ｍ  ＴＨＦ中溶液、１４９μＬ、０．２９８ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコにキャップを施し、反応混合物を４０℃で反応完結するまで撹拌した。濃縮後、残留物を流量５０ｍＬ／分でアセトニトリル（Ａ）および０．１％トリフルオロ酢酸水溶液（Ｂ）（０から０．５分１０％Ａ、０．５から７．０分直線勾配１０％から９５％Ａ、７．０から１０．０分９５％Ａ、１０．０から１２．０分直線勾配９５％から１０％Ａ）の勾配を用いるＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ８（２）  ５μｍ  １００Å  ＡＸＩＡカラム（３０ｍｍ×７５ｍｍ）での逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ８．９６（ｓ、１Ｈ）、８．０７−７．９７（ｍ、１Ｈ）、７．７４−７．６８（ｍ、２Ｈ）、７．６０−７．４８（ｍ、２Ｈ）、２．９７−２．９０（ｍ、３Ｈ）、２．１５（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３３５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２８】
実施例６６
６−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−８−メチル−２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
実施例６６Ａ
Ｎ−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−４−エチル−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキサミド
実施例２８Ｂ（１５ｇ、７６ｍｍｏｌ）をジオキサン（３００ｍＬ）および塩化チオニル（６．６２ｍＬ、９１ｍｍｏｌ）に溶かした。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３滴）を加えた。反応混合物を環境温度で６０分間撹拌し、２−クロロ−６−フルオロアニリン（１３．２２ｇ、９１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した。フラスコを氷浴に入れ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）を注意深く加えることで反応混合物を反応停止した。酢酸エチル２００ｍＬで希釈後、反応混合物を分液漏斗に投入し、水層を除去し、有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１５０ｍＬで１回）、希重炭酸ナトリウム水溶液（１０重量％、１５０ｍＬで１回）および飽和ブライン水溶液（１５０ｍＬで１回）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ（登録商標）、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ（登録商標）カラム、５％から８５％酢酸エチル／ヘキサン、直線勾配）による精製によって標題化合物を得た。
【０４２９】
実施例６６Ｂ
６−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−８−メチル−２−（メチルチオ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
Ｎ−（クロロメチレン）−Ｎ−メチルメタンアミニウム（１０．６４ｇ、８３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）中溶液に、実施例６６Ａ（９．０３ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）（１３５５）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を冷却して０℃とし、重炭酸ナトリウム水溶液１５０ｍＬを注意深く加えることで反応停止した。その反応混合物に酢酸エチル１５０ｍＬを加え、反応混合物を分液漏斗に投入した。水層を除去し、有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）および飽和ブライン水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ（登録商標）、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ（登録商標）カラム、２％から６５％酢酸エチル／ヘキサン、直線勾配）による精製によって標題化合物を得た。
【０４３０】
実施例６６Ｃ
６−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−８−メチル−２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
１−（４−アミノフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミンに代えて４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンを用い、実施例６０Ｃに代えて実施例６６Ｂを用い、実施例６０Ｄに記載の方法と同様にして、標題化合物を製造した。残留物を、流量５０ｍＬ／分でアセトニトリル（Ａ）および０．１％酢酸アンモニウム水溶液（Ｂ）（０から０．５分１０％Ａ、０．５から７．０分直線勾配１０％から９５％Ａ、７．０から１０．０分９５％Ａ、１０．０から１２．０分直線勾配９５％から１０％Ａ）の勾配を用いるＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ８（２）  ５μｍ  １００Å  ＡＸＩＡカラム（３０ｍｍ×７５ｍｍ）での逆相ＨＰＬＣによって精製することで、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ９．７６（ｓ、１Ｈ）、９．１０（ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝９．０、２Ｈ）、７．６１−７．５０（ｍ、３Ｈ）、７．４６−７．４０（ｍ、１Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝９．０、２Ｈ）、３．２２−３．１７（ｍ、４Ｈ）、２．７５−２．７０（ｍ、４Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）、２．２０（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３１】
実施例６７
６−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−８−メチル−２−［（２′−メチル−２′，３′−ジヒドロ−１′Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４′−イソキノリン］−７′−イル）アミノ］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
１−（４−アミノフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミンに代えて２′−メチル−２′，３′−ジヒドロ−１′Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４′−イソキノリン］−７′−アミンを用い、実施例６０Ｃに代えて実施例６６Ｂを用い、実施例６０Ｄに記載の方法と同様にして、標題化合物を製造した。残留物を、流量５０ｍＬ／分でアセトニトリル（Ａ）および０．１％酢酸アンモニウム水溶液（Ｂ）（０から０．５分１０％Ａ、０．５から７．０分直線勾配１０％から９５％Ａ、７．０から１０．０分９５％Ａ、１０．０から１２．０分直線勾配９５％から１０％Ａ）の勾配を用いるＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ８（２）  ５μｍ  １００Å  ＡＸＩＡカラム（３０ｍｍ×７５ｍｍ）での逆相ＨＰＬＣによって精製することで、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ９．８５（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．１２（ｓ、１Ｈ）、７．６６−７．５０（ｍ、５Ｈ）、７．４６−７．３８（ｍ、１Ｈ）、６．６８（ｄ、Ｊ＝８．５、１Ｈ）、３．６１（ｓ、２Ｈ）、２．３４（ｓ、２Ｈ）、２．２２（ｓ、２Ｈ）、１．８９（ｓ、２Ｈ）、０．９５−０．８０（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３２】
実施例６８
６−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−２−｛［２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］アミノ｝−８−メチルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
１−（４−アミノフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミンに代えてＮ２，Ｎ２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２，５−ジアミンを用い、実施例６０Ｃに代えて実施例６６Ｂを用い、実施例６０Ｄに記載の方法と同様にして、標題化合物を製造した。残留物を、流量５０ｍＬ／分でアセトニトリル（Ａ）および０．１％酢酸アンモニウム水溶液（Ｂ）（０から０．５分１０％Ａ、０．５から７．０分直線勾配１０％から９５％Ａ、７．０から１０．０分９５％Ａ、１０．０から１２．０分直線勾配９５％から１０％Ａ）の勾配を用いるＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ８（２）  ５μｍ  １００Å  ＡＸＩＡカラム（３０ｍｍ×７５ｍｍ）での逆相ＨＰＬＣによって精製することで標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ９．９８（ｓ、１Ｈ）、９．１５（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｄｄ、Ｊ＝８．２、１．１、１Ｈ）、７．６２−７．５１（ｍ、３Ｈ）、７．４７−７．３９（ｍ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝８．２、１Ｈ）、４．０７（ｐ、Ｊ＝７．７、１Ｈ）、３．３６−３．２４（ｍ、２Ｈ）、３．２１−３．０７（ｍ、２Ｈ）、２．８０（ｓ、６Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３３】
実施例６９
６−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−２−（｛４−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］フェニル｝アミノ）−８−メチルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
１−（４−アミノフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミンに代えて１−（４−アミノフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミンを用い、実施例６０Ｃに代えて実施例６６Ｂを用い、実施例６０Ｄに記載の方法と同様にして、標題化合物を製造した。残留物を、流量５０ｍＬ／分でアセトニトリル（Ａ）および０．１％酢酸アンモニウム水溶液（Ｂ）（０から０．５分１０％Ａ、０．５から７．０分直線勾配１０％から９５％Ａ、７．０から１０．０分９５％Ａ、１０．０から１２．０分直線勾配９５％から１０％Ａ）の勾配を用いるＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ８（２）  ５μｍ  １００Å  ＡＸＩＡカラム（３０ｍｍ×７５ｍｍ）での逆相ＨＰＬＣによって精製することで、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ９．７３（ｓ、１Ｈ）、９．０９（ｓ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝９．０、２Ｈ）、７．６１−７．４９（ｍ、３Ｈ）、７．４６−７．３９（ｍ、１Ｈ）、６．９４−６．８９（ｍ、２Ｈ）、３．６９−３．６１（ｍ、２Ｈ）、２．７４−２．６５（ｍ、２Ｈ）、２．２６（ｓ、６Ｈ）、２．２０（ｓ、３Ｈ）、１．８８−１．８１（ｍ、２Ｈ）、１．６１−１．４７（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３４】
実施例７０
６−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−８−メチル−２−［（２，４，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）アミノ］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
１−（４−アミノフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミンに代えて２，４，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−アミンを用い、実施例６０Ｃに代えて実施例６６Ｂを用い、実施例６０Ｄに記載の方法と同様にして、標題化合物を製造した。残留物を、流量５０ｍＬ／分でアセトニトリル（Ａ）および０．１％酢酸アンモニウム水溶液（Ｂ）（０から０．５分１０％Ａ、０．５から７．０分直線勾配１０％から９５％Ａ、７．０から１０．０分９５％Ａ、１０．０から１２．０分直線勾配９５％から１０％Ａ）の勾配を用いるＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ８（２）  ５μｍ  １００Å  ＡＸＩＡカラム（３０ｍｍ×７５ｍｍ）での逆相ＨＰＬＣによって精製することで、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ９．９９−９．９３（ｍ、１Ｈ）、９．１５（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝８．６、１Ｈ）、７．７２−７．６５（ｍ、１Ｈ）、７．６２−７．５０（ｍ、３Ｈ）、７．４７−７．３９（ｍ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝８．５、１Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝８．６、１Ｈ）、３．５１−３．４２（ｍ、２Ｈ）、２．８１（ｓ、３Ｈ）、２．６３（ｓ、２Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）、１．３２（ｓ、６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３５】
実施例７１
６−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−８−メチル−２−｛［４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
１−（４−アミノフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミンに代えて４−（１−メチルピペリジン−４−イル）アニリンを用い、実施例６０Ｃに代えて実施例６６Ｂを用い、実施例６０Ｄに記載の方法と同様にして、標題化合物を製造した。残留物を、流量５０ｍＬ／分でアセトニトリル（Ａ）および０．１％酢酸アンモニウム水溶液（Ｂ）（０から０．５分１０％Ａ、０．５から７．０分直線勾配１０％から９５％Ａ、７．０から１０．０分９５％Ａ、１０．０から１２．０分直線勾配９５％から１０％Ａ）の勾配を用いるＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ８（２）  ５μｍ  １００Å  ＡＸＩＡカラム（３０ｍｍ×７５ｍｍ）での逆相ＨＰＬＣによって精製することで標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ９．９３（ｓ、１Ｈ）、９．１４（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝８．６、２Ｈ）、７．６２−７．５１（ｍ、３Ｈ）、７．４６−７．３９（ｍ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝８．６、２Ｈ）、３．１５−３．１０（ｍ、２Ｈ）、２．６５−２．５５（ｍ、１Ｈ）、２．５１−２．４７（ｍ、２Ｈ）、２．４７（ｓ、３Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）、１．８８−１．７０（ｍ、４Ｈ）。）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３６】
実施例７２
６−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−８−メチル−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
実施例６６Ｂ（６０ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かし、３−クロロ過安息香酸（４４．１ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を環境温度で３０分間撹拌し、６−アミノ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４８．８ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３６時間撹拌し、濃縮した。粗ｂｏｃ保護中間体をＴＦＡ／ジクロロメタン混合物（１：１、０．６ｍＬ）で処理し、室温で１時間撹拌し、濃縮した。残留物を、流量５０ｍＬ／分でアセトニトリル（Ａ）および０．１％酢酸アンモニウム水溶液（Ｂ）（０から０．５分１０％Ａ、０．５から７．０分直線勾配１０％から９５％Ａ、７．０から１０．０分９５％Ａ、１０．０から１２．０分直線勾配９５％から１０％Ａ）の勾配を用いるＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ８（２）  ５μｍ  １００Å  ＡＸＩＡカラム（３０ｍｍ×７５ｍｍ）での逆相ＨＰＬＣによって精製することで標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１０．１９（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．３６（ｓ、１Ｈ）、８．０２（ｓ、１Ｈ）、７．９０−７．８６（ｍ、２Ｈ）、７．８２−７．７１（ｍ、３Ｈ）、７．６８−７．６０（ｍ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝８．４、１Ｈ）、４．３６（ｓ、２Ｈ）、３．５２（ｔ、Ｊ＝６．３、２Ｈ）、３．１７（ｔ、Ｊ＝６．２、２Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３７】
実施例７３
６−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−２−［（４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）アミノ］−８−メチルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
６−アミノ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルに代えて７−アミノ−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用い、実施例７２に記載の方法と同様にして標題化合物を製造して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１０．０５（ｓ、１Ｈ）、９．１７（ｓ、１Ｈ）、７．８１−７．７３（ｍ、２Ｈ）、７．６３−７．５０（ｍ、３Ｈ）、７．４８−７．３６（ｍ、２Ｈ）、４．２８（ｓ、２Ｈ）、３．２２（ｓ、２Ｈ）、２．２４（ｓ、２Ｈ）、１．３７（ｓ、６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３８】
実施例７４
６−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−２−（２′，３′−ジヒドロ−１′Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４′−イソキノリン］−７′−イルアミノ）−８−メチルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
６−アミノ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルに代えて７′−アミノ−１′Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４′−イソキノリン］−２′（３′Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用い、実施例７２に記載の方法と同様にして標題化合物を製造して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ９．９６（ｓ、１Ｈ）、９．１５（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝１．４、１Ｈ）、７．６５（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．０、１Ｈ）、７．６１−７．５１（ｍ、３Ｈ）、７．４６−７．４０（ｍ、１Ｈ）、６．８０（ｄ、Ｊ＝８．６、１Ｈ）、４．２４（ｓ、２Ｈ）、３．０９（ｓ、２Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）、１．０８−０．９３（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３９】
実施例７５
６−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−８−メチル−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
６−アミノ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルに代えて７−アミノ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用い、実施例７２に記載の方法と同様にして標題化合物を製造して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ９．８７（ｓ、１Ｈ）、９．１４（ｓ、１Ｈ）、７．６６（ｓ、１Ｈ）、７．６２−７．５０（ｍ、４Ｈ）、７．４６−７．３９（ｍ、１Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝８．３、２Ｈ）、３．９５（ｓ、２Ｈ）、３．０６（ｔ、Ｊ＝６．０、２Ｈ）、２．７３（ｔ、Ｊ＝５．９、２Ｈ）、２．２２（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４０】
実施例７６
６−（２，６−ジクロロフェニル）−８−メチル−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
６−アミノ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルに代えて６−アミノ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用い、実施例６６Ｂに代えて実施例２８Ｄを用い、実施例７２に記載の方法と同様にして標題化合物を製造して、標題化合物を酢酸塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ９．８５（ｓ、１Ｈ）、９．１４（ｓ、１Ｈ）、７．７２−７．６４（ｍ、３Ｈ）、７．６０−７．５１（ｍ、２Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝１．２、１Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝８．３、１Ｈ）、３．８９（ｓ、２Ｈ）、３．０３（ｔ、Ｊ＝６．０、２Ｈ）、２．７５（ｔ、Ｊ＝５．９、２Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４１】
実施例７７
６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−［（４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）アミノ］−８−メチルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
６−アミノ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルに代えて７−アミノ−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用い、実施例６６Ｂに代えて実施例２８Ｄを用い、実施例７２に記載の方法と同様にして標題化合物を製造して、標題化合物を酢酸塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ９．８５（ｓ、１Ｈ）、９．１４（ｓ、１Ｈ）、７．６８−７．６０（ｍ、４Ｈ）、７．５４（ｄｄ、Ｊ＝８．８、７．５、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝１．１、１Ｈ）、７．３２−７．２８（ｍ、１Ｈ）、３．９３（ｓ、２Ｈ）、２．７９（ｓ、２Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）、１．９０（ｓ、３Ｈ）、１．２５（ｓ、６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４２】
実施例７８
６−（２，６−ジクロロフェニル）−８−メチル−２−｛［４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
実施例２８Ｄ（６０ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かし、３−クロロ過安息香酸（４２．０ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を環境温度で３０分間撹拌し、次に４−（１−メチルピペリジン−４−イル）アニリン（３６．１ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（０．０５ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で４８時間撹拌し、濃縮した。残留物を、流量５０ｍＬ／分でアセトニトリル（Ａ）および０．１％酢酸アンモニウム水溶液（Ｂ）（０から０．５分１０％Ａ、０．５から７．０分直線勾配１０％から９５％Ａ、７．０から１０．０分９５％Ａ、１０．０から１２．０分直線勾配９５％から１０％Ａ）の勾配を用いるＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ８（２）  ５μｍ  １００Å  ＡＸＩＡカラム（３０ｍｍ×７５ｍｍ）での逆相ＨＰＬＣによって精製することで標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ９．９１（ｓ、１Ｈ）、９．１５（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝８．６、２Ｈ）、７．６９−７．６４（ｍ、２Ｈ）、７．５４（ｄｄ、Ｊ＝８．８、７．５、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝１．１、１Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝８．６、２Ｈ）、３．０５（ｄ、２Ｈ）、２．６０−２．５１（ｍ、１Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）、２．３７−２．２９（ｍ、２Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）、１．８８−１．６７（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４３】
実施例７９
６−（２，６−ジクロロフェニル）−８−メチル−２−［（２，４，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）アミノ］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
４−（１−メチルピペリジン−４−イル）アニリンに代えて２，４，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−アミンを用い、実施例７８に記載の方法と同様にして標題化合物を製造して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ９．８９（ｓ、１Ｈ）、９．１４（ｓ、１Ｈ）、７．６８−７．６２（ｍ、４Ｈ）、７．５４（ｄｄ、Ｊ＝８．８、７．４、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝１．１、１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝８．３、１Ｈ）、３．７０−３．５６（ｍ、２Ｈ）、２．５９−２．４９（ｍ、２Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）、１．２８（ｓ、６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４４】
実施例８０
６−（２，６−ジクロロフェニル）−８−メチル−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
６−アミノ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルに代えて７−アミノ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用い、実施例６６Ｂに代えて実施例２８Ｄを用い、実施例７２に記載の方法と同様にして標題化合物を製造して、標題化合物を酢酸塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１０．０４（ｓ、１Ｈ）、９．１７（ｓ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝１．６、１Ｈ）、７．７２（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．０、１Ｈ）、７．６９−７．６５（ｍ、２Ｈ）、７．５５（ｄｄ、Ｊ＝８．８、７．５、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝１．１、１Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝８．４、１Ｈ）、４．２８（ｓ、２Ｈ）、３．４０（ｔ、Ｊ＝６．３、２Ｈ）、３．００（ｔ、Ｊ＝６．３、２Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４５】
実施例８１
６−（２，６−ジクロロフェニル）−８−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
実施例８１Ａ
６−（６−（２，６−ジクロロフェニル）−８−ホルミル−５−オキソ−５，６−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例２１Ｃ（２４０ｍｇ、０．６５５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（８ｍＬ）に溶かし、３−クロロ過安息香酸（１７８ｍｇ、０．７２１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を環境温度で３０分間撹拌し、６−アミノ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１７９ｍｇ、０．７２１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を環境温度で２４時間撹拌し、濃縮した。粗残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ（登録商標）、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ（登録商標）カラム、５％から７０％酢酸エチル／ヘキサン、直線勾配）によって精製して、標題化合物を得た。
【０４４６】
実施例８１Ｂ
６−（６−（２，６−ジクロロフェニル）−８−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−オキソ−５，６−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
オキサルアルデヒド（５１２ｍｇ、３．５３ｍｍｏｌ）、実施例８１Ａ（１００ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）およびアンモニア（２５２２μＬ、１７．６５ｍｍｏｌ）の混合物を室温で７２時間撹拌し、濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ（登録商標）、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ（登録商標）カラム、１％から８％ＣＨ３ＯＨ／ジクロロメタン、直線勾配）（１％から８％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、勾配）によって精製して、標題化合物を得た。
【０４４７】
実施例８１Ｃ
６−（２，６−ジクロロフェニル）−８−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
実施例８１Ｂ（４８ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ／ジクロロメタン（１：１混合物、１ｍＬ）の混合物を室温で撹拌し、濃縮した。残留物を流量５０ｍＬ／分でアセトニトリル（Ａ）および０．１％トリフルオロ酢酸水溶液（Ｂ）（０から０．５分１０％Ａ、０．５から７．０分直線勾配１０％から９５％Ａ、７．０から１０．０分９５％Ａ、１０．０から１２．０分直線勾配９５％から１０％Ａ）の勾配を用いるＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ８（２）  ５μｍ  １００Å  ＡＸＩＡカラム（３０ｍｍ×７５ｍｍ）での逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物をＴＦＡ塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１０．３３（ｓ、１Ｈ）、９．２９（ｓ、１Ｈ）、８．４２（ｓ、１Ｈ）、７．７４−７．７１（ｍ、２Ｈ）、７．６４−７．５９（ｍ、２Ｈ）、７．５６（ｄｄ、Ｊ＝８．３、２．１、１Ｈ）、７．４１（ｓ、２Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝８．４、１Ｈ）、４．２７（ｓ、２Ｈ）、３．４２（ｔ、Ｊ＝６．４、２Ｈ）、３．０２（ｔ、Ｊ＝６．３、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４８】
実施例８２
６−（２，６−ジクロロフェニル）−８−（ジフルオロメチル）−２−｛［４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンに代えて４−（１−メチルピペリジン−４−イル）アニリンを用い、実施例３６Ｂに記載の方法と同様にして、標題化合物を製造した。残留物を、流量５０ｍＬ／分でアセトニトリル（Ａ）および０．１％酢酸アンモニウム水溶液（Ｂ）（０から０．５分１０％Ａ、０．５から７．０分直線勾配１０％から９５％Ａ、７．０から１０．０分９５％Ａ、１０．０から１２．０分直線勾配９５％から１０％Ａ）の勾配を用いるＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ８（２）  ５μｍ  １００Å  ＡＸＩＡカラム（３０ｍｍ×７５ｍｍ）での逆相ＨＰＬＣによって精製することで、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１０．１０（ｓ、１Ｈ）、９．１８（ｓ、１Ｈ）、８．０８（ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝８．５、２Ｈ）、７．７１−７．６６（ｍ、２Ｈ）、７．５８（ｄｄ、Ｊ＝８．９、７．４、１Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝８．６、２Ｈ）、７．１６（ｔ、Ｊ＝５４．７、１Ｈ）、２．９１−２．８５（ｍ、２Ｈ）、２．４７−２．３９（ｍ、１Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）、２．０９−１．９８（ｍ、２Ｈ）、１．８１−１．５９（ｍ、４Ｈ）。）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４９】
実施例８３
６−（２，６−ジクロロフェニル）−８−（ジフルオロメチル）−２−｛［２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］アミノ｝ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンに代えてＮ２，Ｎ２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２，５−ジアミンを用い、実施例３６Ｂに記載の方法と同様にして、標題化合物を製造した。残留物を、流量５０ｍＬ／分でアセトニトリル（Ａ）および０．１％酢酸アンモニウム水溶液（Ｂ）（０から０．５分１０％Ａ、０．５から７．０分直線勾配１０％から９５％Ａ、７．０から１０．０分９５％Ａ、１０．０から１２．０分直線勾配９５％から１０％Ａ）の勾配を用いるＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ８（２）  ５μｍ  １００Å  ＡＸＩＡカラム（３０ｍｍ×７５ｍｍ）での逆相ＨＰＬＣによって精製することで、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１０．０５（ｓ、１Ｈ）、９．１７（ｓ、１Ｈ）、８．０７（ｓ、１Ｈ）、７．７３−７．６６（ｍ、４Ｈ）、７．６１−７．５２（ｍ、３Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝５．５、１Ｈ）、７．１３（ｔ、Ｊ＝５４．７、１Ｈ）、３．２１−２．７２（ｍ、５Ｈ）、２．２３（ｓ、６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５０】
実施例８４
６−（２，６−ジクロロフェニル）−８−（ジフルオロメチル）−２−（｛４−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］フェニル｝アミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンに代えて１−（４−アミノフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミンを用い、実施例３６Ｂに記載の方法と同様にして、標題化合物を製造した。残留物を、流量５０ｍＬ／分でアセトニトリル（Ａ）および０．１％酢酸アンモニウム水溶液（Ｂ）（０から０．５分１０％Ａ、０．５から７．０分直線勾配１０％から９５％Ａ、７．０から１０．０分９５％Ａ、１０．０から１２．０分直線勾配９５％から１０％Ａ）の勾配を用いるＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ８（２）  ５μｍ  １００Å  ＡＸＩＡカラム（３０ｍｍ×７５ｍｍ）での逆相ＨＰＬＣによって精製することで、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ９．９４（ｓ、１Ｈ）、９．１２（ｓ、１Ｈ）、８．０４（ｓ、１Ｈ）、７．７１−７．６２（ｍ、４Ｈ）、７．５７（ｄｄ、Ｊ＝８．９、７．４、１Ｈ）、７．１４（ｔ、Ｊ＝５４．７、１Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝９．１、２Ｈ）、３．６９−３．６３（ｍ、２Ｈ）、２．７５−２．６５（ｍ、２Ｈ）、２．３２−２．２６（ｍ、１Ｈ）、２．２４（ｓ、６Ｈ）、１．８７−１．８０（ｍ、２Ｈ）、１．５９−１．４４（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５５９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５１】
実施例８５
６−（２，６−ジクロロフェニル）−８−（ジフルオロメチル）−２−［（４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）アミノ］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
実施例３６Ａ（７０ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かし、３−クロロ過安息香酸（４４．５ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を環境温度で６０分間撹拌し、７−アミノ−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５４．８ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２４時間撹拌後、反応混合物を濃縮し、ＴＦＡ／ジクロロメタン混合物（１：１、０．６ｍＬ）で処理した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、濃縮した。残留物を、流量５０ｍＬ／分でアセトニトリル（Ａ）および０．１％酢酸アンモニウム水溶液（Ｂ）（０から０．５分１０％Ａ、０．５から７．０分直線勾配１０％から９５％Ａ、７．０から１０．０分９５％Ａ、１０．０から１２．０分直線勾配９５％から１０％Ａ）の勾配を用いるＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ８（２）  ５μｍ  １００Å  ＡＸＩＡカラム（３０ｍｍ×７５ｍｍ）での逆相ＨＰＬＣによって精製することで、標題化合物を酢酸塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１０．１４（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．２５（ｓ、１Ｈ）、８．１６（ｓ、１Ｈ）、７．７９−７．７３（ｍ、２Ｈ）、７．７１−７．６０（ｍ、３Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝８．５、１Ｈ）、７．２３（ｔ、Ｊ＝５４．７、１Ｈ）、４．０２（ｓ、２Ｈ）、２．８８（ｓ、２Ｈ）、１．３３（ｓ、６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５２】
実施例８６
６−（２，６−ジクロロフェニル）−８−（ジフルオロメチル）−２−（２′，３′−ジヒドロ−１′Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４′−イソキノリン］−７′−イルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
７−アミノ−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルに代えて７′−アミノ−１′Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４′−イソキノリン］−２′（３′Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用い、実施例８５に記載の方法と同様にして標題化合物を製造して、標題化合物を酢酸塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１０．２４（ｓ、１Ｈ）、９．２０（ｓ、１Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）、７．８４（ｓ、１Ｈ）、７．７２−７．６６（ｍ、２Ｈ）、７．６５−７．５４（ｍ、２Ｈ）、７．１６（ｔ、Ｊ＝５４．５、１Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝８．６、１Ｈ）、４．３８（ｓ、２Ｈ）、３．２７（ｓ、２Ｈ）、１．１７−１．０３（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５３】
実施例８７
６−（２，６−ジクロロフェニル）−８−（ジフルオロメチル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
７−アミノ−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルに代えて７−アミノ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用い、実施例８５に記載の方法と同様にして標題化合物を製造して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１０．２５（ｓ、１Ｈ）、９．２１（ｓ、１Ｈ）、８．１１（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｓ、１Ｈ）、７．７２−７．６２（ｍ、３Ｈ）、７．５９（ｄｄ、Ｊ＝８．９、７．４、１Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝８．４、１Ｈ）、７．１６（ｔ、Ｊ＝５４．６、１Ｈ）、４．２８（ｓ、２Ｈ）、３．４１（ｔ、Ｊ＝６．３、２Ｈ）、３．０２−２．９４（ｍ、Ｊ＝６．３、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５４】
実施例８８
６−（２，６−ジメチルフェニル）−８−メチル−２−［（２′−メチル−２′，３′−ジヒドロ−１′Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４′−イソキノリン］−７′−イル）アミノ］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
実施例８８Ａ
Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−４−エチル−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキサミド
実施例２８Ｂ（５３９ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５４４０μＬ）中溶液に触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．２７μＬ、０．０６８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた自由流動スラリーを冷却して約５℃とした。オキサリルクロライド（２５０μＬ、２．８６ｍｍｏｌ）を注射器によって滴下した。反応混合物を５から１０℃で１時間経過させ、次に冷却浴を外し、混合物を環境温度でさらに１時間撹拌した（留意すべき点として、環境温度で固体は完全に溶解した。）。そのスラリーに、２，６−ジメチルアニリン（３５２μＬ、２．８６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を環境温度で１６時間撹拌した。反応混合物を１２５ｍＬ分液漏斗に投入し、ジクロロメタン５０ｍＬで希釈した。有機層を水（４０ｍＬで１回）、１Ｍリン酸水溶液（４０ｍＬで１回）および飽和ブライン水溶液（４０ｍＬで１回）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物を酢酸エチル／ヘキサン混合物中で再結晶して、標題化合物を得た。
【０４５５】
実施例８８Ｂ
６−（２，６−ジメチルフェニル）−８−メチル−２−（メチルチオ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
撹拌バーおよびセプタムを取り付けたシンチレーションバイアルに実施例８８Ａ（５５５ｍｇ、１．８４１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７３６５μＬ）と次にＮ−（クロロメチレン）−Ｎ−メチルメタンアミニウム（７０７ｍｇ、５．５２ｍｍｏｌ）を入れ、反応混合物を環境温度で１６時間撹拌した。反応混合物を冷却して０℃とし、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を注意深く加えることで反応停止した。その反応混合物に酢酸エチル８０ｍＬを加え、反応混合物を２５０ｍＬ分液漏斗に投入した。水層を除去し、有機層を希重炭酸ナトリウム水溶液（１０重量％、５０ｍＬ）および飽和ブライン水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ（登録商標）、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ（登録商標）カラム、２％から１００％酢酸エチル／ヘキサン、直線勾配）による精製によって標題化合物を得た。
【０４５６】
実施例８８Ｃ
６−（２，６−ジメチルフェニル）−８−メチル−２−［（２′−メチル−２′，３′−ジヒドロ−１′Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４′−イソキノリン］−７′−イル）アミノ］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
実施例８８Ｂ（７０ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２２４８μＬ）に溶かし、３−クロロ過安息香酸（６０．５ｍｇ、０．２７０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を環境温度で３０分間撹拌し、２′−メチル−２′，３′−ジヒドロ−１′Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４′−イソキノリン］−７′−アミン（５０．８ｍｇ、０．２７０ｍｍｏｌ）と次にＴＦＡ（３４．６μＬ、０．４５０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を濃縮し、アセトニトリル１ｍＬを加え、反応混合物を９０℃で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）および飽和ブライン水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ（登録商標）、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ（登録商標）カラム、２−５０％、２：１メタノール：Ｈ２Ｏ／酢酸エチル、直線勾配）による精製によって標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１０．１７（ｓ、１Ｈ）、９．１６（ｓ、１Ｈ）、７．７５−７．６０（ｍ、２Ｈ）、７．５２（ｓ、１Ｈ）、７．３５−７．１８（ｍ、３Ｈ）、６．７０（ｄ、Ｊ＝８．６、１Ｈ）、３．５８（ｓ、２Ｈ）、２．４４（ｓ、２Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）、２．０４（ｓ、６Ｈ）、０．９７−０．６９（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５７】
実施例８９
２−（｛４−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］フェニル｝アミノ）−６−（２，６−ジメチルフェニル）−８−メチルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
実施例８８Ｂ（７０ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２２４８μＬ）に溶かし、３−クロロ過安息香酸（６０．５ｍｇ、０．２７０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を環境温度で３０分間撹拌し、１−（４−アミノフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミン（５０．８ｍｇ、０．２７０ｍｍｏｌ）、次にＴＦＡ（３４．６μＬ、０．４５０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を濃縮し、アセトニトリル１ｍＬを加え、反応混合物を９０℃で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）および飽和ブライン水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ（登録商標）、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ（登録商標）カラム、２％から５０％［２：１メタノール：Ｈ２Ｏ］／酢酸エチル（５％トリエチルアミン含有）、直線勾配）による精製と、次に酢酸エチル／ヘキサン混合物中での再結晶によって標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１０．０６（ｓ、１Ｈ）、９．１２（ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｂｒｓ、２Ｈ）、７．４９（ｓ、１Ｈ）、７．３４−７．１８（ｍ、３Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝９．１、２Ｈ）、３．７１−３．５８（ｍ、２Ｈ）、２．６９−２．５６（ｍ、２Ｈ）、２．３１−２．１０（ｍ、１０Ｈ）、２．０４（ｓ、６Ｈ）、１．８７−１．７５（ｍ、２Ｈ）、１．５７−１．３６（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４８３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５８】
実施例９０
６−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−８−メチル−２−［（２′−メチル−２′，３′−ジヒドロ−１′Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４′−イソキノリン］−７′−イル）アミノ］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
実施例９０Ａ
Ｎ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−４−エチル−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキサミド
実施例２８Ｂ（５３９ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５４４０μＬ）中溶液に触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．２７μＬ、０．０６８ｍｍｏｌ）を加えた。自由流動スラリーを冷却して約５℃とした。オキサリルクロライド（２５０μＬ、２．８６ｍｍｏｌ）を注射器で滴下した。反応混合物を５から１０℃で１時間撹拌し、冷却浴を外し、反応混合物を環境温度でさらに１時間撹拌した。そのスラリーに、２−クロロ−６−メチルアニリン（３５１μＬ、２．８６ｍｍｏｌ）およびピリジン（４９５μＬ、６．１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を環境温度で終夜撹拌した。反応混合物を１２５ｍＬ分液漏斗に投入し、ジクロロメタン５０ｍＬで希釈し、有機層を水（４０ｍＬで１回）、１Ｍリン酸水溶液（４０ｍＬで１回）および飽和ブライン水溶液（４０ｍＬで１回）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物を酢酸エチル／ヘキサン混合物中で再結晶して、標題化合物を得た。
【０４５９】
実施例９０Ｂ
６−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−８−メチル−２−（メチルチオ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
撹拌バーおよびセプタムを取り付けたシンチレーションバイアルに実施例９０Ａ（６０７ｍｇ、１．８８６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７３６５μＬ）と次にＮ−（クロロメチレン）−Ｎ−メチルメタンアミニウム（７０７ｍｇ、５．５２ｍｍｏｌ）を入れ、反応混合物を環境温度で１６時間撹拌した。反応混合物を冷却して０℃とし、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を注意深く加えることで反応停止した。反応混合物に酢酸エチル８０ｍＬを加え、反応混合物を２５０ｍＬ分液漏斗に投入した。水層を除去し、有機層を希重炭酸ナトリウム水溶液（１０重量％、５０ｍＬ）および飽和ブライン水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ（登録商標）、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ（登録商標）カラム、２％から１００％酢酸エチル／ヘキサン、直線勾配）による精製によって標題化合物を得た。
【０４６０】
実施例９０Ｃ
６−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−８−メチル−２−［（２′−メチル−２′，３′−ジヒドロ−１′Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４′−イソキノリン］−７′−イル）アミノ］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
実施例８８Ｂに代えて実施例９０Ｂを用い、実施例８８Ｃに記載の方法と同様にして、標題化合物を製造した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ（登録商標）、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ（登録商標）カラム、２％から５０％［２：１メタノール：Ｈ２Ｏ］／酢酸エチル、直線勾配）による精製と次に酢酸エチル／ヘキサン混合物中の再結晶によって標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１０．２０（ｓ、１Ｈ）、９．１５（ｓ、１Ｈ）、７．７４−７．５９（ｍ、２Ｈ）、７．５８−７．４９（ｍ、２Ｈ）、７．４７−７．３９（ｍ、２Ｈ）、６．７０（ｄ、Ｊ＝８．６、１Ｈ）、３．５９（ｓ、２Ｈ）、２．４５（ｓ、２Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）、２．１２（ｓ、３Ｈ）、０．９６−０．７６（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４６１】
実施例９１
６−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−２−（｛４−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］フェニル｝アミノ）−８−メチルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
実施例８８Ｂに代えて実施例９０Ｂを用い、実施例８９に記載の方法と同様にして、標題化合物を製造した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ（登録商標）、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ（登録商標）カラム、２％から５０％［２：１メタノール：Ｈ２Ｏ］／酢酸エチル（５％トリエチルアミン含有）、直線勾配）による精製と、次に酢酸エチル／ヘキサン混合物中の再結晶によって標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１０．１０（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．１１（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｂｒｓ、２Ｈ）、７．５８−７．４９（ｍ、２Ｈ）、７．４６−７．３８（ｍ、２Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝９．１、２Ｈ）、３．７２−３．６０（ｍ、２Ｈ）、２．６９−２．５５（ｍ、２Ｈ）、２．２７−２．１５（ｍ、１０Ｈ）、２．１２（ｓ、３Ｈ）、１．８８−１．７５（ｍ、２Ｈ）、１．５８−１．３８（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４６２】
実施例９２
６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−［（４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］スルファニル｝フェニル）アミノ］−８−メチルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
４−（１−メチルピペリジン−４−イル）アニリンに代えて４−（２−（ジメチルアミノ）エチルチオ）アニリンを用い、実施例７８に記載の方法と同様にして、標題化合物を製造した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ（登録商標）、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ（登録商標）カラム、２％から５０％［２：１メタノール：Ｈ２Ｏ］／酢酸エチル、直線勾配）による精製によって標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１０．０７（ｓ、１Ｈ）、９．２０（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝８．７、２Ｈ）、７．７２−７．６７（ｍ、２Ｈ）、７．５８（ｄｄ、Ｊ＝８．８、７．５、１Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝１．２、１Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝８．７、２Ｈ）、３．１０−３．０３（ｍ、２Ｈ）、２．６５−２．５７（ｍ、２Ｈ）、２．３０−２．２４（ｍ、９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５００（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４６３】
実施例９３
６−（２，６−ジクロロフェニル）−８−（ジフルオロメチル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
７−アミノ−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルに代えて６−アミノ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用い、実施例８５に記載の方法と同様にして標題化合物を製造して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１０．２４（ｓ、１Ｈ）、９．２１（ｓ、１Ｈ）、８．９５（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｓ、１Ｈ）、７．７２−７．６４（ｍ、３Ｈ）、７．５９（ｄｄ、Ｊ＝８．９、７．４、１Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝８．４、１Ｈ）、７．１４（ｔ、Ｊ＝５４．６、１Ｈ）、４．２５（ｓ、２Ｈ）、３．４１（ｔ、Ｊ＝６．４、２Ｈ）、３．０４（ｔ、Ｊ＝６．３、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４６４】
実施例９４
６−（２，６−ジクロロフェニル）−８−（ジフルオロメチル）−２−［（２′−メチル−２′，３′−ジヒドロ−１′Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４′−イソキノリン］−７′−イル）アミノ］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンに代えて２′−メチル−２′，３′−ジヒドロ−１′Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４′−イソキノリン］−７′−アミンを用い、実施例３６Ｂに記載の方法と同様にして、標題化合物を製造した。残留物を、流量５０ｍＬ／分でアセトニトリル（Ａ）および０．１％酢酸アンモニウム水溶液（Ｂ）（０から０．５分１０％Ａ、０．５から７．０分直線勾配１０％から９５％Ａ、７．０から１０．０分９５％Ａ、１０．０から１２．０分直線勾配９５％から１０％Ａ）の勾配を用いるＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ８（２）  ５μｍ  １００Å  ＡＸＩＡカラム（３０ｍｍ×７５ｍｍ）での逆相ＨＰＬＣによって精製することで標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１０．０５（ｓ、１Ｈ）、９．１６（ｓ、１Ｈ）、８．０８（ｓ、１Ｈ）、７．７１−７．６６（ｍ、２Ｈ）、７．６２（ｓ、１Ｈ）、７．５８（ｄｄ、Ｊ＝８．９、７．４、１Ｈ）、７．５１（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．２、１Ｈ）、７．１４（ｔ、Ｊ＝５４．７、１Ｈ）、６．６８（ｄ、Ｊ＝８．５、１Ｈ）、３．６２（ｓ、２Ｈ）、２．４９（ｓ、２Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）、０．９８−０．７６（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５２８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４６５】
実施例９５
６−（２，６−ジクロロフェニル）−８−（ジフルオロメチル）−２−｛［２−（ピロリジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］アミノ｝ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
実施例９５Ａ
１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）ピロリジン．
１Ｈ−インデン−２（３Ｈ）−オン（６ｇ、４５．４ｍｍｏｌ）のメタノール１００ｍＬ中溶液に、ピロリジン（７．５１ｍＬ、９１ｍｍｏｌ）、水素化ホウ素シアノナトリウム（５．７１ｇ、９１ｍｍｏｌ）および酢酸（５．２０ｍＬ、９１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を終夜撹拌し、濃縮した。粗残留物を酢酸エチル４００ｍＬに溶かし、重炭酸ナトリウム水溶液（４００ｍＬで２回）および飽和ブライン水溶液（２００ｍＬで１回）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。酢酸エチル／ヘキサン中の再結晶によって標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４６６】
実施例９５Ｂ
１−（５−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）ピロリジン．
実施例９５Ａ（８．３８ｇ、４４．７ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（３２０ｍＬ、４１５４ｍｍｏｌ）中溶液に濃ニコチン酸（２．８６ｍＬ、４４．７ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。反応混合物を０から１５℃で５時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチル２００ｍＬに溶かした。有機溶液を分液漏斗に投入し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１５０ｍＬで２回）および飽和ブライン水溶液（１００ｍＬで１回）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗取得物を酢酸エチル／ヘキサン混合物中で再結晶して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２３３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４６７】
実施例９５Ｃ
２−（ピロリジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−アミン
実施例９５Ｂ（７．２５ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）のメタノール（１５６ｍＬ）中溶液にパラジウム／炭素（１０重量％）（７．２５ｇ、６．８１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物の排気および窒素再充填を３回行い、排気を行い、水素で再充填した。反応混合物をＨ２（１気圧、風船）下に環境温度で終夜撹拌した。反応混合物を珪藻土で濾過し、濃縮した。粗生成物を酢酸エチル／ヘキサン混合物中で再結晶して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２０３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４６８】
実施例９５Ｄ
６−（２，６−ジクロロフェニル）−８−（ジフルオロメチル）−２−｛［２−（ピロリジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］アミノ｝ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンに代えて実施例９５Ｃを用い、実施例３６Ｂに記載の方法と同様にして、標題化合物を製造した。残留物を、流量５０ｍＬ／分でアセトニトリル（Ａ）および０．１％酢酸アンモニウム水溶液（Ｂ）（０から０．５分１０％Ａ、０．５から７．０分直線勾配１０％から９５％Ａ、７．０から１０．０分９５％Ａ、１０．０から１２．０分直線勾配９５％から１０％Ａ）の勾配を用いるＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ８（２）  ５μｍ  １００Å  ＡＸＩＡカラム（３０ｍｍ×７５ｍｍ）での逆相ＨＰＬＣによって精製することで標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１０．０５（ｓ、１Ｈ）、９．１６（ｓ、１Ｈ）、８．０７（ｓ、１Ｈ）、７．７３−７．６５（ｍ、３Ｈ）、７．６２−７．５１（ｍ、２Ｈ）、７．２８−６．９９（ｍ、２Ｈ）、３．１６−２．９３（ｍ、３Ｈ）、２．８８−２．７４（ｍ、２Ｈ）、２．５８−２．５１（ｍ、４Ｈ）、１．７５−１．６５（ｍ、４Ｈ）。）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４６９】
実施例９６
６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−［（４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］スルホニル｝フェニル）アミノ］−８−メチルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
実施例９２（２０ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）および過モノ硫酸カリウム（２００ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍＬ）、テトラヒドロフラン（１ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中混合物を室温で１時間撹拌した。生成した沈澱を濾過し、固体を水（５ｍＬ）および酢酸エチル（５ｍＬ）で洗浄し、高真空下で乾燥させて標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１０．５６（ｓ、１Ｈ）、９．２７（ｓ、１Ｈ）、８．２１（ｄ、Ｊ＝８．９、２Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝８．９、２Ｈ）、７．７１−７．６５（ｍ、２Ｈ）、７．６１−７．５３（ｍ、２Ｈ）、３．６４−３．５６（ｍ、２Ｈ）、３．１２−３．０４（ｍ、２Ｈ）、２．５３（ｓ、６Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４７０】
実施例９７
８−メチル−２−［（２′−メチル−２′，３′−ジヒドロ−１′Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４′−イソキノリン］−７′−イル）アミノ］−６−（キノリン−８−イル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
実施例９７Ａ
４−エチル−２−（メチルチオ）−Ｎ−（キノリン−８−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド
実施例２８Ｂ（５３９ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５４４０μＬ）中溶液に触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．２７μＬ、０．０６８ｍｍｏｌ）を加えた。自由流動スラリーを冷却して約５℃とした。オキサリルクロライド（２５０μＬ、２．８６ｍｍｏｌ）を注射器によって滴下した。反応混合物を５から１０℃で１時間反応進行させ、冷却浴を外し、反応混合物を環境温度でさらに１時間撹拌した。そのスラリーに、キノリン−８−アミン（４１２ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）およびピリジン（４９５μＬ、６．１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を１２５ｍＬ分液漏斗に投入し、ジクロロメタン５０ｍＬで希釈し、有機層を水（４０ｍＬで１回）、１Ｍリン酸水溶液（４０ｍＬで１回）および飽和ブライン水溶液（４０ｍＬで１回）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物を酢酸エチル／ヘキサン混合物中で再結晶して、標題化合物を得た。
【０４７１】
実施例９７Ｂ
８−メチル−２−（メチルチオ）−６−（キノリン−８−イル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
撹拌バーおよびセプタムを取り付けたシンチレーションバイアルに実施例９７Ａ（４７５ｍｇ、１．４６４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７３６５μＬ）と次にＮ−（クロロメチレン）−Ｎ−メチルメタンアミニウム（７０７ｍｇ、５．５２ｍｍｏｌ）を入れ、反応混合物を環境温度で１６時間撹拌した。反応混合物を冷却して０℃とし、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を注意深く加えることで反応停止した。反応混合物に、酢酸エチル８０ｍＬを加え、反応混合物を２５０ｍＬ分液漏斗に投入した。水層を除去し、有機層を希重炭酸ナトリウム水溶液（１０重量％、５０ｍＬ）および飽和ブライン水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ（登録商標）、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ（登録商標）カラム、２％から１００％酢酸エチル／ヘキサン、直線勾配）による精製によって標題化合物を得た。
【０４７２】
実施例９７Ｃ
８−メチル−２−［（２′−メチル−２′，３′−ジヒドロ−１′Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４′−イソキノリン］−７′−イル）アミノ］−６−（キノリン−８−イル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
実施例８８Ｂに代えて実施例９７Ｂを用い、実施例８８Ｃに記載の方法と同様にして、標題化合物を製造した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ（登録商標）、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ（登録商標）カラム、２％から５０％［２：１メタノール：Ｈ２Ｏ］／酢酸エチル、直線勾配）による精製と、次に酢酸エチル／ヘキサン中の再結晶および流量５０ｍＬ／分でアセトニトリル（Ａ）および０．１％トリフルオロ酢酸水溶液（Ｂ）（０から０．５分１０％Ａ、０．５から７．０分直線勾配１０％から９５％Ａ、７．０から１０．０分９５％Ａ、１０．０から１２．０分直線勾配９５％から１０％Ａ）の勾配を用いるＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ８（２）  ５μｍ  １００Å  ＡＸＩＡカラム（３０ｍｍ×７５ｍｍ）での逆相分取ＨＰＬＣによる精製によって、標題化合物をＴＦＡ塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１０．３４（ｓ、１Ｈ）、１０．２２（ｓ、１Ｈ）、９．１７（ｓ、１Ｈ）、８．８９（ｄｄ、Ｊ＝４．２、１．７、１Ｈ）、８．５４（ｄｄ、Ｊ＝８．４、１．６、１Ｈ）、８．１８（ｄｄ、Ｊ＝８．２、１．３、１Ｈ）、７．９２−７．８６（ｍ、２Ｈ）、７．８３−７．７３（ｍ、３Ｈ）、７．６５（ｄｄ、Ｊ＝８．３、４．２、１Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝８．７、１Ｈ）、４．６６−４．４３（ｍ、２Ｈ）、３．６１−３．４８（ｍ、１Ｈ）、３．２８−３．２０（ｍ、１Ｈ）、２．９６（ｄ、Ｊ＝４．５、３Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、１．４３−０．８７（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４７３】
実施例９８
６−（２−クロロフェニル）−８−メチル−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
実施例９８Ａ
Ｎ−（２−クロロフェニル）−４−エチル−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキサミド
実施例２８Ｂ（５３９ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５４４０μＬ）中溶液に触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．２７μＬ、０．０６８ｍｍｏｌ）を加えた。自由流動スラリーを冷却して約５℃とした。オキサリルクロライド（２５０μＬ、２．８６ｍｍｏｌ）を注射器によって滴下した。反応混合物を５から１０℃で１時間撹拌し、冷却浴を外し、反応混合物を環境温度でさらに１時間撹拌した。そのスラリーに、アニリン類である２−クロロアニリン（３０１ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を環境温度で１６時間撹拌した。反応混合物を１２５ｍＬ分液漏斗に投入し、ジクロロメタン５０ｍＬで希釈し、有機層を水（４０ｍＬで１回）、１Ｍリン酸水溶液（４０ｍＬで１回）および飽和ブライン水溶液（４０ｍＬで１回）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物を酢酸エチル／ヘキサン混合物中で再結晶して、標題化合物を得た。
【０４７４】
実施例９８Ｂ
６−（２−クロロフェニル）−８−メチル−２−（メチルチオ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
撹拌バーおよびセプタムを取り付けたシンチレーションバイアルに実施例９８Ａ（６０５ｍｇ、１．９６６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７３６５μＬ）と次にＮ−（クロロメチレン）−Ｎ−メチルメタンアミニウム（７５５ｍｇ、５．９０ｍｍｏｌ）を入れ、反応混合物を環境温度で１６時間撹拌した。反応混合物を冷却して０℃とし、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を注意深く加えることで反応停止した。反応混合物に酢酸エチル８０ｍＬを加え、反応混合物を２５０ｍＬ分液漏斗に投入した。水層を除去し、有機層を希重炭酸ナトリウム水溶液（１０重量％、５０ｍＬ）および飽和ブライン水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ（登録商標）、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ（登録商標）カラム、２％から１００％酢酸エチル／ヘキサン、直線勾配）による精製によって標題化合物を得た。
【０４７５】
実施例９８Ｃ
６−（２−クロロフェニル）−８−メチル−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
実施例９８Ｂ（７０ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２２０３μＬ）に溶かし、３−クロロ過安息香酸（５９．２ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を環境温度で３０分間撹拌し、７−アミノ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６５．６ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）および飽和ブライン水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ（登録商標）、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ（登録商標）カラム、２０％から８０％酢酸エチル／ヘキサン、直線勾配）による精製によって、Ｂｏｃ保護中間体を得た。生成物をジクロロメタン０．５ｍＬおよび酢酸エチル１ｍＬの混合物に溶かした。塩酸（２Ｍジエチルエーテル中溶液、約５ｍＬ）を加え、反応混合物を５０℃で３時間撹拌した。固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄して、標題化合物をＨＣｌ塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１０．３６（ｓ、１Ｈ）、９．２６（ｂｒｓ、２Ｈ）、９．１８（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．７５−７．６５（ｍ、３Ｈ）、７．６２−７．５１（ｍ、３Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝８．５、１Ｈ）、４．３３−４．２４（ｍ、２Ｈ）、３．４４−３．３３（ｍ、２Ｈ）、２．９８（ｔ、Ｊ＝６．０、２Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４７６】
実施例９９
６−（２−クロロフェニル）−２−（｛４−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］フェニル｝アミノ）−８−メチルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
実施例８８Ｂに代えて実施例９８Ｂを用い、実施例８９に記載の方法と同様にして、標題化合物を製造した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ（登録商標）、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ（登録商標）カラム、２％から５０％［２：１メタノール：Ｈ２Ｏ］／酢酸エチル（５％トリエチルアミン含有）、直線勾配）による精製と、次に酢酸エチル／ヘキサン混合物中の再結晶によって標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１０．０９（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．１０（ｓ、１Ｈ）、７．８２−７．６６（ｍ、３Ｈ）、７．６３−７．４８（ｍ、４Ｈ）、６．９６（ｄ、Ｊ＝９．１、２Ｈ）、３．７８−３．６５（ｍ、２Ｈ）、２．６９−２．５７（ｍ、２Ｈ）、２．４１（ｓ、６Ｈ）、２．２０（ｓ、３Ｈ）、１．９６−１．８６（ｍ、２Ｈ）、１．６５−１．４８（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４８９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４７７】
実施例１００
８−メチル−６−（ナフタレン−１−イル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
実施例１００Ａ
４−エチル−２−（メチルチオ）−Ｎ−（ナフタレン−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド
実施例２８Ｂ（５３９ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５４４０μＬ）中溶液に触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．２７μＬ、０．０６８ｍｍｏｌ）を加えた。自由流動スラリーを冷却して約５℃とした。オキサリルクロライド（２５０μＬ、２．８６ｍｍｏｌ）を注射器によって滴下した。反応混合物を５から１０℃で１時間撹拌し、冷却浴を外し、反応混合物を環境温度でさらに１時間撹拌した。上記で得られたスラリーに、ナフタレン−１−アミン（４０９ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を環境温度で１６時間撹拌した。反応混合物を１２５ｍＬ分液漏斗に投入し、ジクロロメタン５０ｍＬで希釈した。有機層を水（４０ｍＬで１回）、１Ｍリン酸水溶液（４０ｍＬで１回）および飽和ブライン水溶液（４０ｍＬで１回）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物を酢酸エチル／ヘキサン混合物中で再結晶して、標題化合物を得た。
【０４７８】
実施例１００Ｂ
８−メチル−２−（メチルチオ）−６−（ナフタレン−１−イル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
撹拌バーおよびセプタムを取り付けたシンチレーションバイアルに実施例１００Ａ（６９５ｍｇ、２．１４９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７３６５μＬ）と次にＮ−（クロロメチレン）−Ｎ−メチルメタンアミニウム（７５５ｍｇ、５．９０ｍｍｏｌ）を入れ、反応混合物を環境温度で１６時間撹拌した。反応混合物を冷却して０℃とし、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を注意深く加えることで反応停止した。反応混合物に、酢酸エチル８０ｍＬを加え、反応混合物を２５０ｍＬ分液漏斗に投入した。水層を除去し、有機層を希重炭酸ナトリウム水溶液（１０重量％、５０ｍＬ）および飽和ブライン水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ（登録商標）、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ（登録商標）カラム、２％から１００％酢酸エチル／ヘキサン、直線勾配）による精製によって標題化合物を得た。
【０４７９】
実施例１００Ｃ
８−メチル−６−（ナフタレン−１−イル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
実施例９８Ｂに代えて実施例１００Ｂを用い、実施例９８Ｃに記載の方法と同様にして、標題化合物を製造した。による精製シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ（登録商標）、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ（登録商標）カラム、１０％から８０％酢酸エチル／ヘキサン、直線勾配）によって、Ｂｏｃ保護中間体を得た。生成物をジクロロメタン０．５ｍＬおよび酢酸エチル１ｍＬ中混合物に溶かした。塩酸（２Ｍジエチルエーテル中溶液、約５ｍＬ）を加え、反応混合物を５０℃で３時間撹拌した。固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄して、標題化合物をＨＣｌ塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１０．３７（ｓ、１Ｈ）、９．２６（ｂｒｓ、２Ｈ）、９．２０（ｓ、１Ｈ）、８．１４−８．０７（ｍ、２Ｈ）、７．９３（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．８２−７．４７（ｍ、７Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝８．５、１Ｈ）、４．３３−４．２７（ｍ、２Ｈ）、３．４３−３．３３（ｍ、２Ｈ）、２．９９（ｔ、Ｊ＝６．１、２Ｈ）、２．２６（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８０】
実施例１０１
２−（｛４−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］フェニル｝アミノ）−８−メチル−６−（ナフタレン−１−イル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
実施例８８Ｂに代えて実施例１００Ｂを用い、実施例８９に記載の方法と同様にして、標題化合物を製造した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ（登録商標）、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ（登録商標）カラム、２％から５０％［２：１メタノール：Ｈ２Ｏ］／酢酸エチル（５％トリエチルアミン含有）、直線勾配）による精製と、次に酢酸エチル／ヘキサン混合物中の再結晶によって標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１０．０９（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．１３（ｓ、１Ｈ）、８．１６−８．０５（ｍ、２Ｈ）、７．８０（ｂｒｓ、２Ｈ）、７．７３−７．４６（ｍ、６Ｈ）、６．９７（ｄ、Ｊ＝９．１、２Ｈ）、３．８０−３．６６（ｍ、２Ｈ）、２．７１−２．５９（ｍ、２Ｈ）、２．４２（ｓ、６Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）、１．９７−１．８７（ｍ、２Ｈ）、１．６８−１．４６（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８１】
実施例１０２
６−（２，５−ジクロロフェニル）−８−メチル−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
実施例１０２Ａ
Ｎ−（２，５−ジクロロフェニル）−４−エチル−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキサミド
実施例２８Ｂ（５３９ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５４４０μＬ）中溶液に触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．２７μＬ、０．０６８ｍｍｏｌ）を加えた。自由流動スラリーを冷却して約５℃とした。オキサリルクロライド（２５０μＬ、２．８６ｍｍｏｌ）を注射器によって滴下した。反応混合物を５から１０℃で１時間反応進行させ、冷却浴を外し、反応混合物を環境温度でさらに１時間撹拌した。得られたスラリーに、２，５−ジクロロアニリン（４６３ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を環境温度で１６時間撹拌した。反応混合物を１２５ｍＬ分液漏斗に投入し、ジクロロメタン５０ｍＬで希釈し、有機層を水（４０ｍＬで１回）、１Ｍリン酸水溶液（４０ｍＬで１回）および飽和ブライン水溶液（４０ｍＬで１回）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物を酢酸エチル／ヘキサン混合物中で再結晶して、標題化合物を得た。
【０４８２】
実施例１０２Ｂ
６−（２，５−ジクロロフェニル）−８−メチル−２−（メチルチオ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
撹拌バーおよびセプタムを取り付けたシンチレーションバイアルに、実施例１０２Ａ（５７５ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７３６５μＬ）と次にＮ−（クロロメチレン）−Ｎ−メチルメタンアミニウム（７５５ｍｇ、５．９０ｍｍｏｌ）を入れ、反応混合物を環境温度で１６時間撹拌した。反応混合物を冷却して０℃とし、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を注意深く加えることで反応停止した。反応混合物に酢酸エチル８０ｍＬを加え、反応混合物を２５０ｍＬ分液漏斗に投入した。水層を除去し、有機層を希重炭酸ナトリウム水溶液（１０重量％、５０ｍＬ）および飽和ブライン水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ（登録商標）、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ（登録商標）カラム、２％から１００％酢酸エチル／ヘキサン、直線勾配）による精製によって標題化合物を得た。
【０４８３】
実施例１０２Ｃ
６−（２，５−ジクロロフェニル）−８−メチル−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
実施例９８Ｂに代えて実施例１０２Ｂを用い、実施例９８Ｃに記載の方法と同様にして、標題化合物を製造した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ（登録商標）、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ（登録商標）カラム、１０％から８０％酢酸エチル／ヘキサン、直線勾配）による精製によって、Ｂｏｃ保護中間体を得た。生成物をジクロロメタン０．５ｍＬおよび酢酸エチル１ｍＬの混合物に溶かした。塩酸（２Ｍジエチルエーテル中溶液、約５ｍＬ）を加え、反応混合物を５０℃で３時間撹拌した。固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、流量５０ｍＬ／分でアセトニトリル（Ａ）および０．１％トリフルオロ酢酸水溶液（Ｂ）（０から０．５分１０％Ａ、０．５から７．０分直線勾配１０％から９５％Ａ、７．０から１０．０分９５％Ａ、１０．０から１２．０分直線勾配９５％から１０％Ａ）の勾配を用いるＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ８（２）  ５μｍ  １００Å  ＡＸＩＡカラム（３０ｍｍ×７５ｍｍ）での逆相分取ＨＰＬＣによってさらに精製して、標題化合物をＴＦＡ塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１０．３９（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．１８（ｓ、１Ｈ）、８．９８（ｂｒｓ、２Ｈ）、７．８８（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝２．５、１Ｈ）、７．７７−７．５９（ｍ、５Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝８．５、１Ｈ）、４．３６−４．２５（ｍ、２Ｈ）、３．４６−３．３５（ｍ、２Ｈ）、３．０２−２．９３（ｍ、２Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８４】
実施例１０３
６−（２−フルオロ−６−メチルフェニル）−８−メチル−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
実施例１０３Ａ
４−エチル−Ｎ−（２−フルオロ−６−メチルフェニル）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキサミド
実施例２８Ｂ（５３９ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５４４０μＬ）中溶液に触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．２７μＬ、０．０６８ｍｍｏｌ）を加えた。自由流動スラリーを冷却して約５℃とした。オキサリルクロライド（２５０μＬ、２．８６ｍｍｏｌ）を注射器によって滴下した。反応混合物を５から１０℃で１時間反応進行させ、冷却浴を外し、混合物を環境温度でさらに１時間撹拌した。得られたスラリーに、２−フルオロ−６−メチルアニリン（３５７ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を環境温度で１６時間撹拌した。反応混合物を１２５ｍＬ分液漏斗に投入し、ジクロロメタン５０ｍＬで希釈し、有機層を水（４０ｍＬで１回）、１Ｍリン酸水溶液（４０ｍＬで１回）および飽和ブライン水溶液（４０ｍＬで１回）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物を酢酸エチル／ヘキサン混合物中で再結晶して、標題化合物を得た。
【０４８５】
実施例１０３Ｂ
６−（２−フルオロ−６−メチルフェニル）−８−メチル−２−（メチルチオ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
撹拌バーおよびセプタムを取り付けたシンチレーションバイアルに実施例１０３Ａ（５８５ｍｇ、１．９１６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７３６５μＬ）と次にＮ−（クロロメチレン）−Ｎ−メチルメタンアミニウム（７３６ｍｇ、５．７５ｍｍｏｌ）を入れ、反応混合物を環境温度で１６時間撹拌した。反応混合物を冷却して０℃とし、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を注意深く加えることで反応停止した。反応混合物に酢酸エチル８０ｍＬを加え、反応混合物を２５０ｍＬ分液漏斗に投入した。水層を除去し、有機層を希重炭酸ナトリウム水溶液（１０重量％、５０ｍＬ）および飽和ブライン水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ（登録商標）、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ（登録商標）カラム、２％から１００％酢酸エチル／ヘキサン、直線勾配）による精製によって標題化合物を得た。
【０４８６】
実施例１０３Ｃ
６−（２−フルオロ−６−メチルフェニル）−８−メチル−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
実施例９８Ｂに代えて実施例１０３Ｂを用い、実施例９８Ｃに記載の方法と同様にして、標題化合物を製造した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ（登録商標）、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ（登録商標）カラム、１０％から８０％酢酸エチル／ヘキサン、直線勾配）による精製によって、Ｂｏｃ保護中間体を得た。生成物をジクロロメタン０．５ｍＬおよび酢酸エチル１ｍＬの混合物に溶かした。塩酸（２Ｍジエチルエーテル中溶液、約５ｍＬ）を加え、反応混合物を５０℃で３時間撹拌した。固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄して、標題化合物をＨＣｌ塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１０．３７（ｓ、１Ｈ）、９．３０（ｂｒｓ、２Ｈ）、９．１９（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．７８−７．６３（ｍ、２Ｈ）、７．５２−７．３８（ｍ、１Ｈ）、７．３６−７．１７（ｍ、３Ｈ）、４．３１−４．２３（ｍ、２Ｈ）、３．４４−３．３２（ｍ、２Ｈ）、３．０３−２．９２（ｍ、２Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）、２．１４（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８７】
実施例１０４
２−（｛４−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］フェニル｝アミノ）−６−（２−フルオロ−６−メチルフェニル）−８−メチルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
実施例８８Ｂに代えて実施例１０３Ｂを用い、実施例８９に記載の方法と同様にして、標題化合物を製造した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ（登録商標）、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ（登録商標）カラム、２％から５０％［２：１メタノール：Ｈ２Ｏ］／酢酸エチル（５％トリエチルアミン含有）、直線勾配）による精製と、次に酢酸エチル／ヘキサン混合物中の再結晶によって標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１０．１０（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．１１（ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｂｒｓ、２Ｈ）、７．６１（ｓ、１Ｈ）、７．５０−７．３８（ｍ、１Ｈ）、７．３２−７．２１（ｍ、２Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝９．１、２Ｈ）、３．７１−３．６１（ｍ、２Ｈ）、２．６８−２．５７（ｍ、２Ｈ）、２．２２（ｓ、６Ｈ）、２．２０（ｄ、Ｊ＝０．６、３Ｈ）、２．１３（ｓ、３Ｈ）、１．９０−１．８０（ｍ、２Ｈ）、１．５７−１．３８（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４８７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８８】
実施例１０５
８−メチル−６−［２−（１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル］−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
実施例１０５Ａ
４−エチル−２−（メチルチオ）−Ｎ−（２−（オキサゾール−５−イル）フェニル）ピリミジン−５−カルボキサミド
実施例２８Ｂ（５３９ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５４４０μＬ）中溶液に触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．２７μＬ、０．０６８ｍｍｏｌ）を加えた。自由流動スラリーを冷却して約５℃とした。オキサリルクロライド（２５０μＬ、２．８６ｍｍｏｌ）を注射器によって滴下した。反応混合物を５から１０℃で１時間反応進行させ、冷却浴を除去し、混合物を環境温度でさらに１時間撹拌した。得られたスラリーに、２−（オキサゾール−５−イル）アニリン（４５７ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を環境温度で１６時間撹拌した。反応混合物を１２５ｍＬ分液漏斗に投入し、ジクロロメタン５０ｍＬで希釈し、有機層を水（４０ｍＬで１回）、１Ｍリン酸水溶液（４０ｍＬで１回）および飽和ブライン水溶液（４０ｍＬで１回）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物を酢酸エチル／ヘキサン混合物中で再結晶して、標題化合物を得た。
【０４８９】
実施例１０５Ｂ
８−メチル−２−（メチルチオ）−６−（２−（オキサゾール−５−イル）フェニル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
撹拌バーおよびセプタムを取り付けたシンチレーションバイアルに、実施例１０５Ａ（６４５ｍｇ、１．８９５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７３６５μＬ）と次にＮ−（クロロメチレン）−Ｎ−メチルメタンアミニウム（７３６ｍｇ、５．７５ｍｍｏｌ）を入れ、反応混合物を環境温度で１６時間撹拌した。反応混合物を冷却して０℃とし、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を注意深く加えることで反応停止した。反応混合物に、酢酸エチル８０ｍＬを加え、反応混合物を２５０ｍＬ分液漏斗に投入した。水層を除去し、有機層を希重炭酸ナトリウム水溶液（１０重量％、５０ｍＬ）および飽和ブライン水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ（登録商標）、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ（登録商標）カラム、２％から１００％酢酸エチル／ヘキサン、直線勾配）による精製によって標題化合物を得た。
【０４９０】
実施例１０５Ｃ
８−メチル−６−［２−（１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル］−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
実施例９８Ｂに代えて実施例１０５Ｂを用い、実施例９８Ｃに記載の方法と同様にして、標題化合物を製造した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ（登録商標）、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ（登録商標）カラム、１０％から８０％酢酸エチル／ヘキサン、直線勾配）による精製によって、Ｂｏｃ保護中間体を得た。生成物をジクロロメタン０．５ｍＬおよび酢酸エチル１ｍＬの混合物に溶かした。塩酸（２Ｍジエチルエーテル中溶液、約５ｍＬ）を加え、反応混合物を５０℃で３時間撹拌した。固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄して、標題化合物をＨＣｌ塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１０．３８（ｓ、１Ｈ）、９．３３（ｂｒｓ、２Ｈ）、９．１５（ｓ、１Ｈ）、８．４０（ｓ、１Ｈ）、７．９９−７．８７（ｍ、２Ｈ）、７．７７−７．４８（ｍ、５Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝８．５、１Ｈ）、６．８５（ｓ、１Ｈ）、４．３２−４．２４（ｍ、２Ｈ）、３．４２−３．３１（ｍ、２Ｈ）、３．０４−２．９３（ｍ、２Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４９１】
実施例１０６
２−（｛４−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］フェニル｝アミノ）−８−メチル−６−［２−（１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
実施例８８Ｂに代えて実施例１０５Ｂを用い、実施例８９に記載の方法と同様にして、標題化合物を製造した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ（登録商標）、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ（登録商標）カラム、２％から５０％［２：１メタノール：Ｈ２Ｏ］／酢酸エチル（５％トリエチルアミン含有）、直線勾配）による精製と、次に酢酸エチル／ヘキサン混合物中の再結晶によって標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１０．１１（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．０７（ｓ、１Ｈ）、８．４０（ｓ、１Ｈ）、７．９７−７．８９（ｍ、１Ｈ）、７．７８（ｂｒｓ、２Ｈ）、７．６９−７．４６（ｍ、４Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝９．１、２Ｈ）、６．８５（ｓ、１Ｈ）、３．７１−３．６２（ｍ、２Ｈ）、２．６９−２．５７（ｍ、２Ｈ）、２．２４（ｓ、６Ｈ）、２．２０（ｓ、３Ｈ）、１．９０−１．８０（ｍ、２Ｈ）、１．６０−１．３８（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４９２】
実施例１０７
４−クロロ−３−［８−メチル−５−オキソ−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル］安息香酸メチル
実施例１０７Ａ
４−クロロ−３−（４−エチル−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキサミド）安息香酸メチル
実施例２８Ｂ（５３９ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５４４０μＬ）中溶液に、触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．２７μＬ、０．０６８ｍｍｏｌ）を加えた。自由流動スラリーを冷却して約５℃とした。オキサリルクロライド（２５０μＬ、２．８６ｍｍｏｌ）を注射器によって滴下した。反応混合物を５から１０℃で１時間撹拌し、冷却浴を外し、反応混合物を環境温度でさらに１時間撹拌した。得られたスラリーに、３−アミノ−４−クロロ安息香酸メチル（５３０ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を環境温度で１６時間撹拌した。反応混合物を１２５ｍＬ分液漏斗に投入し、ジクロロメタン５０ｍＬで希釈し、有機層を水（４０ｍＬで１回）、１Ｍリン酸水溶液（４０ｍＬで１回）および飽和ブライン水溶液（４０ｍＬで１回）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物を酢酸エチル／ヘキサン混合物中で再結晶して、標題化合物を得た。
【０４９３】
実施例１０７Ｂ
４−クロロ−３−（８−メチル−２−（メチルチオ）−５−オキソピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）安息香酸メチル
撹拌バーおよびセプタムを取り付けたシンチレーションバイアルに、実施例１０７Ａ（８２７ｍｇ、２．２５５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７３６５μＬ）と次にＮ−（クロロメチレン）−Ｎ−メチルメタンアミニウム（７３６ｍｇ、５．７５ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を環境温度で１６時間撹拌した。反応混合物を冷却して０℃とし、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を注意深く加えることで反応停止した。反応混合物に酢酸エチル８０ｍＬを加え、反応混合物を２５０ｍＬ分液漏斗に投入した。水層を除去し、有機層を希重炭酸ナトリウム水溶液（１０重量％、５０ｍＬ）および飽和ブライン水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ（登録商標）、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ（登録商標）カラム、２％から１００％酢酸エチル／ヘキサン、直線勾配）による精製によって標題化合物を得た。
【０４９４】
実施例１０７Ｃ
４−クロロ−３−［８−メチル−５−オキソ−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル］安息香酸メチル
実施例９８Ｂに代えて実施例１０７Ｂを用い、実施例９８Ｃに記載の方法と同様にして、標題化合物を製造した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ（登録商標）、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ（登録商標）カラム、１０％から８０％酢酸エチル／ヘキサン、直線勾配）による精製によって、Ｂｏｃ保護中間体を得た。生成物をジクロロメタン０．５ｍＬおよび酢酸エチル１ｍＬの混合物に溶かした。塩酸（２Ｍジエチルエーテル、約５ｍＬ）を加え、反応混合物を５０℃で３時間撹拌した。固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄して、標題化合物をＨＣｌ塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１０．３８（ｓ、１Ｈ）、９．２８（ｂｒｓ、２Ｈ）、９．１８（ｓ、１Ｈ）、８．１４−８．０５（ｍ、２Ｈ）、７．９４−７．８３（ｍ、２Ｈ）、７．７６−７．６７（ｍ、２Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝８．５、１Ｈ）、４．３３−４．２６（ｍ、２Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、３．４３−３．３３（ｍ、２Ｈ）、３．０３−２．９４（ｍ、２Ｈ）、２．２３（ｄ、Ｊ＝０．９、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４９５】
実施例１０８
４−クロロ−３−［２−（｛４−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］フェニル｝アミノ）−８−メチル−５−オキソピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル］安息香酸メチル
実施例８８Ｂに代えて実施例１０７Ｂを用い、実施例８９に記載の方法と同様にして、標題化合物を製造した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ（登録商標）、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ（登録商標）カラム、２％から５０％［２：１メタノール：Ｈ２Ｏ］／酢酸エチル（５％トリエチルアミン含有）、直線勾配）による精製と、次に酢酸エチル／ヘキサン混合物中の再結晶によって標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１０．１２（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．１０（ｓ、１Ｈ）、８．１２−８．０４（ｍ、２Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝８．３、１Ｈ）、７．７６（ｂｒｓ、２Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝０．８、１Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝９．１、２Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、３．７４−３．６２（ｍ、２Ｈ）、２．６９−２．５７（ｍ、２Ｈ）、２．３０−２．１２（ｍ、９Ｈ）、１．８９−１．７９（ｍ、２Ｈ）、１．５７−１．３８（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４９６】
実施例１０９
６−（２，６−ジクロロフェニル）−８−（フルオロメチル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
実施例９８Ｂに代えて実施例３７Ｂを用い、実施例９８Ｃに記載の方法と同様にして、標題化合物を製造した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ（登録商標）、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ（登録商標）カラム、１０％から８０％酢酸エチル／ヘキサン、直線勾配）による精製によって、Ｂｏｃ保護中間体を得た。生成物をジクロロメタン０．５ｍＬおよび酢酸エチル１ｍＬの混合物に溶かした。塩酸（２Ｍジエチルエーテル溶液、約５ｍＬ）を加え、反応混合物を５０℃で３時間撹拌した。固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄して、標題化合物をＨＣｌ塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１０．１７（ｓ、１Ｈ）、９．３８（ｂｒｓ、２Ｈ）、９．２０（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝４．０、１Ｈ）、７．８５（ｓ、１Ｈ）、７．７２−７．６５（ｍ、３Ｈ）、７．５９（ｄｄ、Ｊ＝８．８、７．４、１Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝８．４、１Ｈ）、５．５３（ｄ、Ｊ＝４８．４、２Ｈ）、４．２５（ｓ、２Ｈ）、３．４４−３．３４（ｍ、２Ｈ）、３．０７−２．９４（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４９７】
実施例１１０
６−（２，６−ジクロロフェニル）−８−（フルオロメチル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
実施例９８Ｂに代えて実施例３７Ｂを用い、７−アミノ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルに代えて６−アミノ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用い、実施例９８Ｃに記載の方法と同様にして、標題化合物を製造した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ（登録商標）、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ（登録商標）カラム、１０％から８０％酢酸エチル／ヘキサン、直線勾配）による精製によってＢｏｃ保護中間体を得た。生成物をジクロロメタン０．５ｍＬおよび酢酸エチル１ｍＬの混合物に溶かした。塩酸（２Ｍジエチルエーテル溶液、５ｍＬ）を加え、反応混合物を５０℃で３時間撹拌した。固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄して、標題化合物をＨＣｌ塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１０．１７（ｓ、１Ｈ）、９．３９（ｂｒｓ、２Ｈ）、９．２１（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝４．０、１Ｈ）、７．８６（ｓ、１Ｈ）、７．７２−７．６７（ｍ、３Ｈ）、７．５９（ｄｄ、Ｊ＝８．９、７．４、１Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝８．４、１Ｈ）、５．５２（ｄ、Ｊ＝４８．４、２Ｈ）、４．２２（ｓ、２Ｈ）、３．４１−３．３３（ｍ、２Ｈ）、３．０５（ｔ、Ｊ＝６．３、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４９８】
実施例１１１
６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（｛４−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］フェニル｝アミノ）−８−（フルオロメチル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
実施例８８Ｂに代えて実施例３７Ｂを用い、実施例８９に記載の方法と同様にして、標題化合物を製造した。残留物を、流量５０ｍＬ／分でアセトニトリル（Ａ）および０．１％酢酸アンモニウム水溶液（Ｂ）（０から０．５分１０％Ａ、０．５から７．０分直線勾配１０％から９５％Ａ、７．０から１０．０分９５％Ａ、１０．０から１２．０分直線勾配９５％から１０％Ａ）の勾配を用いるＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ８（２）  ５μｍ  １００Å  ＡＸＩＡカラム（３０ｍｍ×７５ｍｍ）での逆相ＨＰＬＣによって精製することで標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ９．８５（ｓ、１Ｈ）、９．１１（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝４．０、１Ｈ）、７．７１−７．６３（ｍ、４Ｈ）、７．５７（ｄｄ、Ｊ＝８．８、７．４、１Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝９．１、２Ｈ）、５．４８（ｄ、Ｊ＝４８．４、２Ｈ）、３．６９−３．５９（ｍ、２Ｈ）、２．７５−２．６２（ｍ、２Ｈ）、２．２１（ｓ、６Ｈ）、１．８７−１．７８（ｍ、２Ｈ）、１．５９−１．４３（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５４１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４９９】
実施例１１２
６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−｛［２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］アミノ｝−８−（フルオロメチル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
実施例８８Ｂに代えて実施例３７Ｂを用い、１−（４−アミノフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミンに代えてＮ２，Ｎ２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２，５−ジアミンを用い、実施例８９に記載の方法と同様にして、標題化合物を製造した。残留物を、流量５０ｍＬ／分でアセトニトリル（Ａ）および０．１％酢酸アンモニウム水溶液（Ｂ）（０から０．５分１０％Ａ、０．５から７．０分直線勾配１０％から９５％Ａ、７．０から１０．０分９５％Ａ、１０．０から１２．０分直線勾配９５％から１０％Ａ）の勾配を用いるＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ８（２）  ５μｍ  １００Å  ＡＸＩＡカラム（３０ｍｍ×７５ｍｍ）での逆相ＨＰＬＣによって精製することで標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ９．９７（ｓ、１Ｈ）、９．１６（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝４．１、１Ｈ）、７．７４−７．６５（ｍ、３Ｈ）、７．６３−７．４９（ｍ、２Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝８．１、１Ｈ）、５．４９（ｄ、Ｊ＝４８．４、２Ｈ）、３．１２−２．９２（ｍ、３Ｈ）、２．８４−２．７０（ｍ、２Ｈ）、２．２１（ｓ、６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５００】
実施例１１３
６−（２，６−ジクロロフェニル）−８−（フルオロメチル）−２−［（２′−メチル−２′，３′−ジヒドロ−１′Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４′−イソキノリン］−７′−イル）アミノ］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
実施例８８Ｂに代えて実施例３７Ｂを用い、１−（４−アミノフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミンに代えて２′−メチル−２′，３′−ジヒドロ−１′Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４′−イソキノリン］−７′−アミンを用い、実施例８９に記載の方法と同様にして、標題化合物を製造した。残留物を、流量５０ｍＬ／分でアセトニトリル（Ａ）および０．１％酢酸アンモニウム水溶液（Ｂ）（０から０．５分１０％Ａ、０．５から７．０分直線勾配１０％から９５％Ａ、７．０から１０．０分９５％Ａ、１０．０から１２．０分直線勾配９５％から１０％Ａ）の勾配を用いるＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ８（２）  ５μｍ  １００Å  ＡＸＩＡカラム（３０ｍｍ×７５ｍｍ）での逆相ＨＰＬＣによって精製することで標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ９．９７（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．１５（ｓ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝４．０、１Ｈ）、７．７２−７．６６（ｍ、２Ｈ）、７．６４−７．５０（ｍ、３Ｈ）、６．６８（ｄ、Ｊ＝８．６、１Ｈ）、５．５０（ｄ、Ｊ＝４８．４、２Ｈ）、３．６１（ｓ、２Ｈ）、２．９９（ｓ、２Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）、１．０１−０．７４（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５０１】
実施例１１４
２−［（４−｛［６−（２，６−ジクロロフェニル）−８−メチル−５−オキソ−５，６−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）スルファニル］−Ｎ−メチルアセトアミド
４−（１−メチルピペリジン−４−イル）アニリンに代えて２−（４−アミノフェニルチオ）−Ｎ−メチルアセトアミドを用い、実施例７８に記載の方法と同様にして、標題化合物を製造した。残留物を、流量５０ｍＬ／分でアセトニトリル（Ａ）および０．１％酢酸アンモニウム水溶液（Ｂ）（０から０．５分１０％Ａ、０．５から７．０分直線勾配１０％から９５％Ａ、７．０から１０．０分９５％Ａ、１０．０から１２．０分直線勾配９５％から１０％Ａ）の勾配を用いるＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ８（２）  ５μｍ  １００Å  ＡＸＩＡカラム（３０ｍｍ×７５ｍｍ）での逆相ＨＰＬＣによって精製することで標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１０．０４（ｓ、１Ｈ）、９．１６（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝８．７、２Ｈ）、７．７１−７．６２（ｍ、２Ｈ）、７．５８−７．４５（ｍ、２Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝８．７、２Ｈ）、３．５４（ｓ、２Ｈ）、２．６１（ｄ、Ｊ＝４．７、３Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）。）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５００（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５０２】
実施例１１５
６−（２，６−ジクロロフェニル）−８−メチル−２−［（１，１，２−トリメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）アミノ］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
４−（１−メチルピペリジン−４−イル）アニリンに代えて１，１，２−トリメチルイソインドリン−５−アミンを用い、実施例７８に記載の方法と同様にして、標題化合物を製造した。残留物を、流量５０ｍＬ／分でアセトニトリル（Ａ）および０．１％酢酸アンモニウム水溶液（Ｂ）（０から０．５分１０％Ａ、０．５から７．０分直線勾配１０％から９５％Ａ、７．０から１０．０分９５％Ａ、１０．０から１２．０分直線勾配９５％から１０％Ａ）の勾配を用いるＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ８（２）  ５μｍ  １００Å  ＡＸＩＡカラム（３０ｍｍ×７５ｍｍ）での逆相ＨＰＬＣによって精製することで標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ９．９０（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．１４（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｓ、１Ｈ）、７．７２−７．６４（ｍ、３Ｈ）、７．５４（ｄｄ、Ｊ＝８．８、７．５、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝１．１、１Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝８．２、１Ｈ）、３．８５（ｓ、２Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）、１．２０（ｓ、６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５０３】
実施例１１６
６−（２，６−ジクロロフェニル）−８−メチル−２−（｛４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］フェニル｝アミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
４−（１−メチルピペリジン−４−イル）アニリンに代えてＮ１−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンゼン−１，４−ジアミンを用い、実施例７８に記載の方法と同様にして、標題化合物を製造した。残留物を、流量５０ｍＬ／分でアセトニトリル（Ａ）および０．１％酢酸アンモニウム水溶液（Ｂ）（０から０．５分１０％Ａ、０．５から７．０分直線勾配１０％から９５％Ａ、７．０から１０．０分９５％Ａ、１０．０から１２．０分直線勾配９５％から１０％Ａ）の勾配を用いるＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ８（２）  ５μｍ  １００Å  ＡＸＩＡカラム（３０ｍｍ×７５ｍｍ）での逆相ＨＰＬＣによって精製することで標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ９．５５（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．０５（ｓ、１Ｈ）、７．６８−７．６２（ｍ、２Ｈ）、７．５７−７．５０（ｍ、４Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝１．２、１Ｈ）、６．６０（ｄ、Ｊ＝８．９、２Ｈ）、３．２２−３．１１（ｍ、１Ｈ）、２．７６−２．６６（ｍ、２Ｈ）、２．１８（ｓ、３Ｈ）、２．１２−２．０１（ｍ、２Ｈ）、１．９３−１．８３（ｍ、５Ｈ）、１．５２−１．３６（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５０４】
実施例１１７
６−（２−ヒドロキシフェニル）−８−メチル−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
実施例１１７Ａ
４−エチル−Ｎ−（２−ヒドロキシフェニル）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキサミド
実施例２８Ｂ（５３９ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５４４０μＬ）中溶液に触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．２７μＬ、０．０６８ｍｍｏｌ）を加えた。自由流動スラリーを冷却して約５℃とした。オキサリルクロライド（２５０μＬ、２．８６ｍｍｏｌ）を注射器によって滴下した。反応混合物を５から１０℃で１時間反応進行させ、冷却浴を外し、反応混合物を環境温度でさらに１時間撹拌した。上記で得られたスラリーに、２−アミノフェノール（３１２ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を環境温度で１６時間撹拌した。反応混合物を１２５ｍＬ分液漏斗に投入し、ジクロロメタン５０ｍＬで希釈し、有機層を水（４０ｍＬで１回）、１Ｍリン酸水溶液（４０ｍＬで１回）および飽和ブライン水溶液（４０ｍＬで１回）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物を酢酸エチル／ヘキサン混合物中で再結晶して、標題化合物を得た。
【０５０５】
実施例１１７Ｂ
６−（２−ヒドロキシフェニル）−８−メチル−２−（メチルチオ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
撹拌バーおよびセプタムを取り付けたシンチレーションバイアルに実施例１１７Ａ（５９５ｍｇ、２．０３９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７３６５μＬ）と、次にＮ−（クロロメチレン）−Ｎ−メチルメタンアミニウム（７８９ｍｇ、６．１２ｍｍｏｌ）を入れ、反応混合物を環境温度で１６時間撹拌した。反応混合物を冷却して０℃とし、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を注意深く加えることで反応停止した。反応混合物に酢酸エチル８０ｍＬを加え、反応混合物を２５０ｍＬ分液漏斗に投入した。水層を除去し、有機層を希重炭酸ナトリウム水溶液（１０重量％、５０ｍＬ）および飽和ブライン水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ（登録商標）、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ（登録商標）カラム、２％から１００％酢酸エチル／ヘキサン、直線勾配）による精製によって標題化合物を得た。
【０５０６】
実施例１１７Ｃ
６−（２−ヒドロキシフェニル）−８−メチル−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
実施例９８Ｂに代えて実施例１１７Ｂを用い、実施例９８Ｃに記載の方法と同様にして、標題化合物を製造した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ（登録商標）、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ（登録商標）カラム、２０％から７０％酢酸エチル／ヘキサン、直線勾配）による精製によってＢｏｃ保護中間体を得た。生成物をジクロロメタン０．５ｍＬおよび酢酸エチル１ｍＬの混合物に溶かした。塩酸（２Ｍジエチルエーテル溶液、約５ｍＬ）を加え、反応混合物を５０℃で３時間撹拌した。固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、生成物を、流量５０ｍＬ／分でアセトニトリル（Ａ）および０．１％トリフルオロ酢酸水溶液（Ｂ）（０から０．５分１０％Ａ、０．５から７．０分直線勾配１０％から９５％Ａ、７．０から１０．０分９５％Ａ、１０．０から１２．０分直線勾配９５％から１０％Ａ）の勾配を用いるＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ８（２）  ５μｍ  １００Å  ＡＸＩＡカラム（３０ｍｍ×７５ｍｍ）での逆相分取ＨＰＬＣによってさらに精製して、標題化合物をＴＦＡ塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１０．２９（ｓ、１Ｈ）、９．９１（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．１５（ｓ、１Ｈ）、８．９９（ｂｒｓ、２Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．７２（ｄｄ、Ｊ＝８．４、１．８、１Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝１．１、１Ｈ）、７．３４−７．１８（ｍ、３Ｈ）、７．０３（ｄｄ、Ｊ＝８．２、１．２、１Ｈ）、６．９２（ｔｄ、Ｊ＝７．６、１．２、１Ｈ）、４．３０（ｓ、２Ｈ）、３．４５−３．３３（ｍ、２Ｈ）、２．９７（ｔ、Ｊ＝６．１、２Ｈ）、２．２２（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４００（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５０７】
実施例１１８
６−（２−ヒドロキシ−６−メチルフェニル）−８−メチル−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
実施例１１８Ａ
４−エチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−６−メチルフェニル）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキサミド
実施例２８Ｂ（５３９ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５４４０μＬ）中溶液に触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．２７μＬ、０．０６８ｍｍｏｌ）を加えた。自由流動スラリーを冷却して約５℃とした。オキサリルクロライド（２５０μＬ、２．８６ｍｍｏｌ）を注射器によって滴下した。反応混合物を５から１０℃で１時間反応進行させ、冷却浴を外し、反応混合物を環境温度でさらに１時間撹拌した。得られたスラリーに、メチル２−アミノ−３−メチルフェノール（３５２ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を環境温度で１６時間撹拌した。反応混合物を１２５ｍＬ分液漏斗に投入し、ジクロロメタン５０ｍＬで希釈し、有機層を水（４０ｍＬで１回）、１Ｍリン酸水溶液（４０ｍＬで１回）および飽和ブライン水溶液（４０ｍＬで１回）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物を酢酸エチル／ヘキサン混合物中で再結晶して、標題化合物を得た。
【０５０８】
実施例１１８Ｂ
６−（２−ヒドロキシ−６−メチルフェニル）−８−メチル−２−（メチルチオ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
撹拌バーおよびセプタムを取り付けたシンチレーションバイアルに実施例１１８Ａ（３８５ｍｇ、１．２６９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７３６５μＬ）と次にＮ−（クロロメチレン）−Ｎ−メチルメタンアミニウム（７８９ｍｇ、６．１２ｍｍｏｌ）を入れ、反応混合物を環境温度で１６時間撹拌した。反応混合物を冷却して０℃とし、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を注意深く加えることで反応停止した。反応混合物に酢酸エチル８０ｍＬを加え、反応混合物を２５０ｍＬ分液漏斗に投入した。水層を除去し、有機層を希重炭酸ナトリウム水溶液（１０重量％、５０ｍＬ）および飽和ブライン水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ（登録商標）、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ（登録商標）カラム、２％から１００％酢酸エチル／ヘキサン、直線勾配）による精製によって標題化合物を得た。
【０５０９】
実施例１１８Ｃ
６−（２−ヒドロキシ−６−メチルフェニル）−８−メチル−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
実施例９８Ｂに代えて実施例１１８Ｂを用い、実施例９８Ｃに記載の方法と同様にして、標題化合物を製造した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ（登録商標）、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ（登録商標）カラム、２０％から７０％酢酸エチル／ヘキサン、直線勾配）による精製によって、Ｂｏｃ保護中間体を得た。生成物をジクロロメタン０．５ｍＬおよび酢酸エチル１ｍＬの混合物に溶かした。塩酸（２Ｍジエチルエーテル溶液、約５ｍＬ）を加え、反応混合物を５０℃で３時間撹拌した。固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、生成物を、流量５０ｍＬ／分でアセトニトリル（Ａ）および０．１％トリフルオロ酢酸水溶液（Ｂ）（０から０．５分１０％Ａ、０．５から７．０分直線勾配１０％から９５％Ａ、７．０から１０．０分９５％Ａ、１０．０から１２．０分直線勾配９５％から１０％Ａ）の勾配を用いるＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ８（２）  ５μｍ  １００Å  ＡＸＩＡカラム（３０ｍｍ×７５ｍｍ）での逆相分取ＨＰＬＣによってさらに精製して、標題化合物をＴＦＡ塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１０．２９（ｓ、１Ｈ）、９．７８（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．１７（ｓ、１Ｈ）、８．９９（ｂｒｓ、２Ｈ）、７．９０（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．７９−７．６６（ｍ、１Ｈ）、７．４８（ｓ、１Ｈ）、７．２７−７．０７（ｍ、２Ｈ）、６．９１−６．７４（ｍ、２Ｈ）、４．３０（ｓ、２Ｈ）、３．４７−３．３３（ｍ、２Ｈ）、２．９７（ｔ、Ｊ＝６．１、２Ｈ）、２．２２（ｓ、３Ｈ）、２．０２（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５１０】
実施例１１９
８−メチル−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イルアミノ）−６−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
実施例１１９Ａ
４−エチル−２−（メチルチオ）−Ｎ−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド
実施例２８Ｂ（５３９ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５４４０μＬ）中溶液に触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．２７μＬ、０．０６８ｍｍｏｌ）を加えた。自由流動スラリーを冷却して約５℃とした。オキサリルクロライド（２５０μＬ、２．８６ｍｍｏｌ）を注射器によって滴下した。反応混合物を５から１０℃で１時間反応進行させ、冷却浴を外し、反応混合物を環境温度でさらに１時間撹拌した。得られたスラリーに、１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（３５８ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を環境温度で１６時間撹拌した。反応混合物を１２５ｍＬ分液漏斗に投入し、ジクロロメタン５０ｍＬで希釈し、有機層を水（４０ｍＬで１回）、１Ｍリン酸水溶液（４０ｍＬで１回）および飽和ブライン水溶液（４０ｍＬで１回）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物を酢酸エチル／ヘキサン混合物中で再結晶して、標題化合物を得た。
【０５１１】
実施例１１９Ｂ
８−メチル−２−（メチルチオ）−６−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
撹拌バーおよびセプタムを取り付けたシンチレーションバイアルに実施例１１９Ａ（５３５ｍｇ、１．９２９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７３６５μＬ）と次にＮ−（クロロメチレン）−Ｎ−メチルメタンアミニウム（７４１ｍｇ、５．７９ｍｍｏｌ）を入れ、反応混合物を環境温度で１６時間撹拌した。反応混合物を冷却して０℃とし、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を注意深く加えることで反応停止した。反応混合物に酢酸エチル８０ｍＬを加え、反応混合物を２５０ｍＬ分液漏斗に投入した。水層を除去し、有機層を希重炭酸ナトリウム水溶液（１０重量％、５０ｍＬ）、飽和ブライン水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ（登録商標）、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ（登録商標）カラム、２％から１００％酢酸エチル／ヘキサン、直線勾配）による精製によって標題化合物を得た。
【０５１２】
実施例１１９Ｃ
８−メチル−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イルアミノ）−６−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
実施例９８Ｂに代えて実施例１１９Ｂを用い、実施例９８Ｃに記載の方法と同様にして、標題化合物を製造した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ（登録商標）、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ（登録商標）カラム、２０％から７０％酢酸エチル／ヘキサン、直線勾配）による精製によって、Ｂｏｃ保護中間体を得た。生成物をジクロロメタン０．５ｍＬおよび酢酸エチル１ｍＬの混合物に溶かした。塩酸（２Ｍジエチルエーテル中溶液、約５ｍＬ）を加え、反応混合物を５０℃で３時間撹拌した。固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、標題化合物をＨＣｌ塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１０．３１（ｓ、１Ｈ）、９．３３（ｂｒｓ、２Ｈ）、９．１７（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．７８−７．６６（ｍ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝１．１、１Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝８．５、１Ｈ）、４．２７（ｓ、２Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、３．４５−３．３３（ｍ、２Ｈ）、２．９７（ｔ、Ｊ＝６．１、２Ｈ）、２．２１（ｓ、３Ｈ）、２．０７（ｓ、３Ｈ）、１．９７（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５１３】
実施例１２０
２−［（４−｛［６−（２，６−ジクロロフェニル）−８−メチル−５−オキソ−５，６−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）スルホニル］−Ｎ−メチルアセトアミド
実施例１１４（５０ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）および過モノ硫酸カリウム（３０７ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍＬ）、テトラヒドロフラン（１ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中混合物を室温で１時間撹拌した。濃縮後、残留物を、流量５０ｍＬ／分でアセトニトリル（Ａ）および０．１％酢酸アンモニウム水溶液（Ｂ）（０から０．５分１０％Ａ、０．５から７．０分直線勾配１０％から９５％Ａ、７．０から１０．０分９５％Ａ、１０．０から１２．０分直線勾配９５％から１０％Ａ）の勾配を用いるＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ８（２）  ５μｍ  １００Å  ＡＸＩＡカラム（３０ｍｍ×７５ｍｍ）での逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１０．５１（ｓ、１Ｈ）、９．２６（ｓ、１Ｈ）、８．１６（ｄ、Ｊ＝８．９、２Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝８．９、２Ｈ）、７．７７（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．７２−７．６５（ｍ、２Ｈ）、７．６１−７．５１（ｍ、２Ｈ）、４．１４（ｓ、２Ｈ）、２．５９（ｄ、Ｊ＝４．７、３Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５１４】
実施例１２１
６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−［（１，１−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）アミノ］−８−メチルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
実施例９８Ｂに代えて実施例２８Ｄを用い、７−アミノ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルに代えて５−アミノ−１，１−ジメチルイソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用い、実施例９８Ｃに記載の方法と同様にして、標題化合物を製造した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ（登録商標）、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ（登録商標）カラム、３％から５０％酢酸エチル／ヘキサン、直線勾配）による精製によってＢｏｃ保護中間体を得た。生成物をジクロロメタン０．５ｍＬおよび酢酸エチル１ｍＬの混合物に溶かした。塩酸（２Ｍジエチルエーテル溶液、約５ｍＬ）を加え、反応混合物を５０℃で３時間撹拌した。固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、標題化合物をＨＣｌ塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１０．１７（ｓ、１Ｈ）、９．７３（ｂｒｓ、２Ｈ）、９．１９（ｓ、１Ｈ）、７．９６（ｓ、１Ｈ）、７．９２−７．８２（ｍ、１Ｈ）、７．７３−７．６３（ｍ、２Ｈ）、７．５８−７．４８（ｍ、２Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝８．４、１Ｈ）、４．５３（ｓ、２Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、１．６６（ｓ、６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５１５】
実施例１２２
６−（２，６−ジクロロフェニル）−８−メチル−２−（｛４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
４−（１−メチルピペリジン−４−イル）アニリンに代えて４−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）アニリンを用い、実施例７８に記載の方法と同様にして、標題化合物を製造した。残留物を、流量５０ｍＬ／分でアセトニトリル（Ａ）および０．１％酢酸アンモニウム水溶液（Ｂ）（０から０．５分１０％Ａ、０．５から７．０分直線勾配１０％から９５％Ａ、７．０から１０．０分９５％Ａ、１０．０から１２．０分直線勾配９５％から１０％Ａ）の勾配を用いるＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ８（２）  ５μｍ  １００Å  ＡＸＩＡカラム（３０ｍｍ×７５ｍｍ）での逆相ＨＰＬＣによって精製することで標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ９．８１（ｓ、１Ｈ）、９．１２（ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝９．０、２Ｈ）、７．６９−７．６３（ｍ、２Ｈ）、７．５４（ｄｄ、Ｊ＝８．８、７．４、１Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝１．１、１Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝９．０、２Ｈ）、４．３２−４．２２（ｍ、１Ｈ）、２．６８−２．５６（ｍ、２Ｈ）、２．２３−２．１７（ｍ、８Ｈ）、１．９６−１．８６（ｍ、２Ｈ）、１．７２−１．５９（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５１６】
実施例１２３
６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−８−メチル−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
実施例１２３Ａ
Ｎ−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−エチル−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキサミド
実施例２８Ｂ（５３９ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５４４０μＬ）中溶液に触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．２７μＬ、０．０６８ｍｍｏｌ）を加えた。自由流動スラリーを冷却して約５℃とした。オキサリルクロライド（２５０μＬ、２．８６ｍｍｏｌ）を注射器によって滴下した。反応混合物を５から１０℃で１時間反応進行させ、冷却浴を外し、反応混合物を環境温度でさらに１時間撹拌した。得られたスラリーに、３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（３１７ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を環境温度で１６時間撹拌した。反応混合物を１２５ｍＬ分液漏斗に投入し、ジクロロメタン５０ｍＬで希釈し、有機層を水（４０ｍＬで１回）、１Ｍリン酸水溶液（４０ｍＬで１回）および飽和ブライン水溶液（４０ｍＬで１回）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物を酢酸エチル／ヘキサン混合物中で再結晶して、標題化合物を得た。
【０５１７】
実施例１２３Ｂ
６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−８−メチル−２−（メチルチオ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
撹拌バーおよびセプタムを取り付けたシンチレーションバイアルに実施例１２３Ａ（３９２ｍｇ、１．３４５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７３６５μＬ）と次にＮ−（クロロメチレン）−Ｎ−メチルメタンアミニウム（６６２ｍｇ、５．１７ｍｍｏｌ）を入れ、反応混合物を環境温度で１６時間撹拌した。反応混合物を冷却して０℃とし、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を注意深く加えることで反応停止した。反応混合物に酢酸エチル８０ｍＬを加え、反応混合物を２５０ｍＬ分液漏斗に投入した。水層を除去し、有機層を希重炭酸ナトリウム水溶液（１０重量％、５０ｍＬ）および飽和ブライン水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ（登録商標）、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ（登録商標）カラム、２％から１００％酢酸エチル／ヘキサン、直線勾配）による精製によって標題化合物を得た。
【０５１８】
実施例１２３Ｃ
６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−８−メチル−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
実施例９８Ｂに代えて実施例１１９Ｂを用い、実施例９８Ｃに記載の方法と同様にして標題化合物を製造した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ（登録商標）、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ（登録商標）カラム、０％から２０％［２：１ＣＨ３ＯＨ：Ｈ２Ｏ］／酢酸エチル、直線勾配）による精製によって、Ｂｏｃ保護中間体を得た。生成物をジクロロメタン０．５ｍＬおよび酢酸エチル１ｍＬの混合物に溶かした。塩酸（２Ｍジエチルエーテル溶液、約５ｍＬ）を加え、反応混合物を５０℃で３時間撹拌した。固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、標題化合物をＨＣｌ塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１０．３１（ｓ、１Ｈ）、９．３７（ｂｒｓ、２Ｈ）、９．１７（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝８．４、１Ｈ）、７．６１（ｓ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝８．５、１Ｈ）、４．２７（ｓ、２Ｈ）、３．４３−３．３０（ｍ、２Ｈ）、２．９７（ｔ、Ｊ＝６．０、２Ｈ）、２．２２（ｄ、Ｊ＝０．５、３Ｈ）、２．０５（ｓ、６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５１９】
実施例１２４
６−（３，５−ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−８−メチル−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
実施例１２４Ａ
Ｎ−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−エチル−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキサミド
実施例２８Ｂ（５３９ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５４４０μＬ）中溶液に触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．２７μＬ、０．０６８ｍｍｏｌ）を加えた。自由流動スラリーを冷却して約５℃とした。オキサリルクロライド（２５０μＬ、２．８６ｍｍｏｌ）を注射器によって滴下した。反応混合物を５から１０℃で１時間撹拌し、冷却浴を外し、反応混合物を環境温度でさらに１時間撹拌した。上記から得られたスラリーに、３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−アミン（３２０ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を環境温度で１６時間撹拌した。反応混合物を１２５ｍＬ分液漏斗に投入し、ジクロロメタン５０ｍＬで希釈し、有機層を水（４０ｍＬで１回）、１Ｍリン酸水溶液（４０ｍＬで１回）および飽和ブライン水溶液（４０ｍＬで１回）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物を酢酸エチル／ヘキサン混合物中で再結晶して、標題化合物を得た。
【０５２０】
実施例１２４Ｂ
６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−８−メチル−２−（メチルチオ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
撹拌バーおよびセプタムを取り付けたシンチレーションバイアルに実施例１２４Ａ（５０４ｍｇ、１．７２４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７３６５μＬ）と次にＮ−（クロロメチレン）−Ｎ−メチルメタンアミニウム（６６２ｍｇ、５．１７ｍｍｏｌ）を入れ、反応混合物を環境温度で１６時間撹拌した。反応混合物を冷却して０℃とし、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を注意深く加えることで反応停止した。反応混合物に酢酸エチル８０ｍＬを加え、反応混合物を２５０ｍＬ分液漏斗に投入した。水層を除去し、有機層を希重炭酸ナトリウム水溶液（１０重量％、５０ｍＬ）および飽和ブライン水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ（登録商標）、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ（登録商標）カラム、２％から１００％酢酸エチル／ヘキサン、直線勾配）による精製によって標題化合物を得た。
【０５２１】
実施例１２４Ｃ
６−（３，５−ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−８−メチル−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
実施例９８Ｂに代えて実施例１２４Ｂを用い、実施例９８Ｃに記載の方法と同様にして、標題化合物を製造した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ（登録商標）、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ（登録商標）カラム、２０％から１００％酢酸エチル／ヘキサン、直線勾配）による精製によって、Ｂｏｃ保護中間体を得た。生成物をジクロロメタン０．５ｍＬおよび酢酸エチル１ｍＬの混合物に溶かした。塩酸（２Ｍジエチルエーテル、約５ｍＬ）を加え、反応混合物を５０℃で３時間撹拌した。固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄して、標題化合物をＨＣｌ塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１０．３８（ｓ、１Ｈ）、９．３１（ｂｒｓ、２Ｈ）、９．１８（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．７６−７．６３（ｍ、２Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝８．５、１Ｈ）、４．２７（ｓ、２Ｈ）、３．４７−３．３１（ｍ、２Ｈ）、３．０５−２．９２（ｍ、２Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）、２．２２（ｓ、３Ｈ）、２．１２（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５２２】
実施例１２５
６−（２，６−ジクロロフェニル）−８−メチル−２−（｛４−［（１−メチルピロリジン−３−イル）アミノ］フェニル｝アミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
実施例２８Ｄ（７０ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）をジクロロエタン（１９８７μＬ）に溶かし、３−クロロ過安息香酸（５３．４ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を環境温度で３０分間撹拌し、トリフルオロ酢酸（３０．６μＬ、０．３９７ｍｍｏｌ）およびＮ１−（１−メチルピロリジン−３−イル）ベンゼン−１，４−ジアミン（４５．６ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を濃縮した。アセトニトリル１．５ｍＬを加えた後、反応混合物を９０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）および飽和ブライン水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ（登録商標）、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ（登録商標）カラム、２％から５０％［２：１メタノール：Ｈ２Ｏ］／酢酸エチル（５％トリエチルアミン含有）、直線勾配）による精製と、次に酢酸エチル／ヘキサン混合物中の再結晶によって標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１０．００（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．０６（ｓ、１Ｈ）、７．７８−７．４７（ｍ、６Ｈ）、６．５５（ｄ、Ｊ＝８．９、２Ｈ）、５．５４（ｄ、Ｊ＝７．１、１Ｈ）、３．９５−３．７６（ｍ、１Ｈ）、２．８１−２．６８（ｍ、１Ｈ）、２．６４−２．５３（ｍ、１Ｈ）、２．４５−２．２９（ｍ、２Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、２．２２−２．１０（ｍ、４Ｈ）、１．６５−１．４３（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５２３】
実施例１２６
６−（２，６−ジメチルフェニル）−８−メチル−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
実施例９８Ｂに代えて実施例８８Ｂを用い、実施例９８Ｃに記載の方法と同様にして、標題化合物を製造した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ（登録商標）、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ（登録商標）カラム、３％から５０％酢酸エチル／ヘキサン、直線勾配）による精製によって、Ｂｏｃ保護中間体を得た。生成物をジクロロメタン０．５ｍＬおよび酢酸エチル１ｍＬの混合物に溶かした。塩酸（２Ｍジエチルエーテル溶液、約５ｍＬ）を加え、反応混合物を５０℃で３時間撹拌した。固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄して、標題化合物を２ＨＣｌ塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ９．９５（ｓ、１Ｈ）、９．５０（ｂｒｓ、２Ｈ）、９．１８（ｓ、１Ｈ）、７．８４（ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．１、１Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝１．１、１Ｈ）、７．３１−７．１４（ｍ、４Ｈ）、４．２４（ｓ、２Ｈ）、３．３８−３．３２（ｍ、２Ｈ）、３．０１（ｔ、Ｊ＝６．３、２Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）、２．０５（ｓ、６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５２４】
実施例１２７
６−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−８−メチル−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
実施例９８Ｂに代えて実施例９０Ｂを用い、実施例９８Ｃに記載の方法と同様にして、標題化合物を製造した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ（登録商標）、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ（登録商標）カラム、３％から５０％酢酸エチル／ヘキサン、直線勾配）による精製によってＢｏｃ保護中間体を得た。生成物をジクロロメタン０．５ｍＬおよび酢酸エチル１ｍＬの混合物に溶かした。塩酸（２Ｍジエチルエーテル溶液、約５ｍＬ）を加え、反応混合物を５０℃で３時間撹拌した。固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄して、標題化合物を２ＨＣｌ塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ９．９９（ｓ、１Ｈ）、９．４７（ｂｒｓ、２Ｈ）、９．１７（ｓ、１Ｈ）、７．８４（ｓ、１Ｈ）、７．７２（ｄｄ、Ｊ＝８．３、２．０、１Ｈ）、７．５１−７．３５（ｍ、４Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝８．４、１Ｈ）、４．２４（ｓ、２Ｈ）、３．４０−３．３３（ｍ、２Ｈ）、３．０１（ｔ、Ｊ＝６．３、２Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）、２．１３（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５２５】
実施例１２８
６−（２，６−ジクロロフェニル）−８−（１−ヒドロキシエチル）−２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
実施例２７（４８ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）に溶かし、反応混合物を冷却して０℃とした。次に、メチルマグネシウムブロミド（９４μＬ、０．１８８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で１０分間撹拌してから濃縮した。粗残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ（登録商標）、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ（登録商標）カラム、３％から１５％エチルメタノール／ジクロロメタン、直線勾配）によって直接精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ９．７７（ｓ、１Ｈ）、９．１１（ｓ、１Ｈ）、７．７２−７．６２（ｍ、Ｊ＝８．６、４Ｈ）、７．５９−７．５０（ｍ、１Ｈ）、７．３８（ｓ、１Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝９．１、２Ｈ）、５．２１−５．１０（ｍ、１Ｈ）、４．８８（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．２６−３．１９（ｍ、４Ｈ）、２．７９−２．７１（ｍ、４Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）、１．４７（ｄ、Ｊ＝６．３、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５２５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５２６】
実施例１２９
５−｛［６−（２，６−ジクロロフェニル）−８−メチル−５−オキソ−５，６−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ｝−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）安息香酸メチル
Ｎ１−（１−メチルピロリジン−３−イル）ベンゼン−１，４−ジアミンに代えて５−アミノ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）安息香酸メチルを用い、実施例１２５に記載の方法と同様にして、標題化合物を製造した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ（登録商標）、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ（登録商標）カラム、２％から１５％エチルメタノール／ジクロロメタン、直線勾配）による精製によって標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１０．０３（ｓ、１Ｈ）、９．１５（ｓ、１Ｈ）、８．３７（ｄ、Ｊ＝２．４、１Ｈ）、７．８６（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．７、１Ｈ）、７．７１−７．６３（ｍ、２Ｈ）、７．５９−７．４７（ｍ、２Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝８．８、１Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、３．１２−３．０２（ｍ、４Ｈ）、２．７４−２．６３（ｍ、４Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５５３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５２７】
実施例１３０
６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−［（４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝フェニル）アミノ］−８−メチルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
Ｎ１−（１−メチルピロリジン−３−イル）ベンゼン−１，４−ジアミンに代えてＮ１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）ベンゼン−１，４−ジアミンを用い、実施例１２５に記載の方法と同様にして、標題化合物を製造した。流量５０ｍＬ／分でアセトニトリル（Ａ）および０．１％トリフルオロ酢酸水溶液（Ｂ）（０から０．５分１０％Ａ、０．５から７．０分直線勾配１０％から９５％Ａ、７．０から１０．０分９５％Ａ、１０．０から１２．０分直線勾配９５％から１０％Ａ）の勾配を用いるＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ８（２）  ５μｍ  １００Å  ＡＸＩＡカラム（３０ｍｍ×７５ｍｍ）での逆相分取ＨＰＬＣによる精製によって、標題化合物を２ＴＦＡ塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ９．６５（ｓ、１Ｈ）、９．０８（ｓ、１Ｈ）、７．７０−７．６０（ｍ、４Ｈ）、７．５４（ｄｄ、Ｊ＝８．７、７．５、１Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝１．１、１Ｈ）、６．６８（ｄ、Ｊ＝８．７、２Ｈ）、３．４６−３．４０（ｍ、２Ｈ）、３．２８（ｔ、Ｊ＝６．３、２Ｈ）、２．８６（ｓ、６Ｈ）、２．１９（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４８３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５２８】
実施例１３１
６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−［（４−｛４−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］ピペラジン−１−イル｝フェニル）アミノ］−８−メチルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
Ｎ１−（１−メチルピロリジン−３−イル）ベンゼン−１，４−ジアミンに代えて４−（４−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）ピペラジン−１−イル）アニリンを用い、実施例１２５に記載の方法と同様にして、標題化合物を製造した。残留物を、流量５０ｍＬ／分でアセトニトリル（Ａ）および０．１％酢酸アンモニウム水溶液（Ｂ）（０から０．５分１０％Ａ、０．５から７．０分直線勾配１０％から９５％Ａ、７．０から１０．０分９５％Ａ、１０．０から１２．０分直線勾配９５％から１０％Ａ）の勾配を用いるＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ８（２）  ５μｍ  １００Å  ＡＸＩＡカラム（３０ｍｍ×７５ｍｍ）での逆相ＨＰＬＣによって精製することで標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ９．７４（ｓ、１Ｈ）、９．１０（ｓ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝９．０、２Ｈ）、７．６８−７．６３（ｍ、２Ｈ）、７．５４（ｄｄ、Ｊ＝８．７、７．５、１Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝１．１、１Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝９．１、２Ｈ）、３．１７−３．１１（ｍ、２Ｈ）、２．７２−２．６６（ｍ、２Ｈ）、２．５９−２．５５（ｍ、４Ｈ）、２．５０−２．４０（ｍ、１０Ｈ）、２．２１（ｓ、３Ｈ）、１．７９−１．６７（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５６６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５２９】
実施例１３２
６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−［（４−｛［トランス−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］アミノ｝フェニル）アミノ］−８−メチルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
Ｎ１−（１−メチルピロリジン−３−イル）ベンゼン−１，４−ジアミンに代えてＮ１−（４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）ベンゼン−１，４−ジアミン（１：１混合物シス：トランス）を用い、実施例１２５に記載の方法と同様にして標題化合物を製造した。流量５０ｍＬ／分でアセトニトリル（Ａ）および０．１％トリフルオロ酢酸水溶液（Ｂ）（０から０．５分１０％Ａ、０．５から７．０分直線勾配１０％から９５％Ａ、７．０から１０．０分９５％Ａ、１０．０から１２．０分直線勾配９５％から１０％Ａ）の勾配を用いるＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ８（２）  ５μｍ  １００Å  ＡＸＩＡカラム（３０ｍｍ×７５ｍｍ）での逆相分取ＨＰＬＣによる精製によって、標題化合物（先に溶出する異性体）を２ＴＦＡ塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ９．６８（ｓ、１Ｈ）、９．０９（ｓ、１Ｈ）、７．７２−７．４９（ｍ、５Ｈ）、７．４４（ｓ、１Ｈ）、６．７３（ｄ、Ｊ＝８．８、２Ｈ）、３．３４−３．１１（ｍ、２Ｈ）、２．７７（ｓ、６Ｈ）、２．２０（ｓ、３Ｈ）、２．１７−２．０１（ｍ、４Ｈ）、１．６８−１．５１（ｍ、２Ｈ）、１．３７−１．２２（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５３０】
実施例１３３
６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−［（４−｛［シス−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］アミノ｝フェニル）アミノ］−８−メチルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
Ｎ１−（１−メチルピロリジン−３−イル）ベンゼン−１，４−ジアミンに代えてＮ１−（４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）ベンゼン−１，４−ジアミン（１：１混合物シス：トランス）を用い、実施例１２５に記載の方法と同様にして、標題化合物を製造した。流量５０ｍＬ／分でアセトニトリル（Ａ）および０．１％トリフルオロ酢酸水溶液（Ｂ）（０から０．５分１０％Ａ、０．５から７．０分直線勾配１０％から９５％Ａ、７．０から１０．０分９５％Ａ、１０．０から１２．０分直線勾配９５％から１０％Ａ）の勾配を用いるＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ８（２）  ５μｍ  １００Å  ＡＸＩＡカラム（３０ｍｍ×７５ｍｍ）での逆相分取ＨＰＬＣによる精製によって、標題化合物（後で溶出する異性体）を２ＴＦＡ塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ９．６２（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．０７（ｓ、１Ｈ）、７．６９−７．５０（ｍ、５Ｈ）、７．４３（ｓ、１Ｈ）、６．７０（ｄ、Ｊ＝８．８、２Ｈ）、３．６４−３．５４（ｍ、１Ｈ）、３．２６−３．１３（ｍ、１Ｈ）、２．７７（ｓ、６Ｈ）、２．１９（ｓ、３Ｈ）、２．０１−１．９０（ｍ、２Ｈ）、１．８５−１．７５（ｍ、４Ｈ）、１．６９−１．５５（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５３１】
実施例１３４
７−（２，６−ジクロロフェニル）−５−メチル−３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イルアミノ）ピリド［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアジン−８（７Ｈ）−オン
実施例１３４Ａ
２−アセトキシ−２−クロロ−３−オキソペンタン酸エチル
３−オキソペンタン酸エチル（１０．１ｇ、７０．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４０ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それに塩化スルフリル（６．５５ｍＬ、８１ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。室温で４時間撹拌後、溶液を飽和炭酸ナトリウム溶液で洗浄し（１００ｍＬで２回）、有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水した。濾過後、濾液を濃縮して２−クロロ−３−オキソペンタン酸エチルを得て、それを精製せずに次の反応で用いた。氷酢酸（５０ｍＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５０ｍＬ）中溶液を氷冷下に撹拌しながら、それにトリエチルアミン（５０ｍＬ）をゆっくり加えた。昇温させて室温とした後、２−クロロ−３−オキソペンタン酸エチル（１２．５ｇ、７０．０ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で２０時間撹拌状態に放置した。溶液を水（２００ｍＬ）に投入し、ジクロロメタンで２回抽出した。合わせた抽出液を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して、２−アセトキシ−３−オキソペンタン酸エチルを得た。２−アセトキシ−３−オキソペンタン酸エチル（７．７ｇ、３８．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（９５ｍＬ）中溶液を氷冷撹拌しながら、それに塩化スルフリル（３．５６ｍＬ、４３．８ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。冷却浴を外し、混合物を環境温度で１６時間撹拌した。次に、反応混合物を分液漏斗に投入し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し（１５０ｍＬで２回）、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。生成物を、精製せずに次の段階で用いた。
【０５３２】
実施例１３４Ｂ
５−エチル−３−（メチルチオ）−１，２，４−トリアジン−６−カルボン酸エチル
実施例１３４Ａ（２．９３ｇ、１２．３８ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（２．０８０ｇ、２４．７６ｍｍｏｌ）のエタノール（１４１ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それに（Ｅ）−メチル  カルバモヒドラゾノチオアート・ＨＩ塩（３．９ｇ、１６．７３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を還流下に４時間撹拌した。反応混合物を分液漏斗に投入し、水（２５０ｍＬ）および酢酸エチル（２００ｍＬ）を加えた。水層を除去し、有機層を希重炭酸ナトリウム水溶液溶液（１５０ｍＬ）および飽和ブライン水溶液（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ（登録商標）、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ（登録商標）カラム、３％から５０％酢酸エチル／ヘキサン、直線勾配）による精製によって標題化合物を得た。
【０５３３】
実施例１３４Ｃ
５−エチル−３−（メチルチオ）−１，２，４−トリアジン−６−カルボン酸
実施例１３４Ｂ（１．７４ｇ、７．６６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５．３１ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それにメタノール約５ｍＬとともに水酸化リチウム（１５．３１ｍＬ、１５．３１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を環境温度で１時間撹拌した。反応混合物を１Ｍ塩酸水溶液（２０ｍＬ）で酸性とした。反応混合物を分液漏斗に投入し、酢酸エチル（８０ｍＬ）を加えた。水層を除去し、有機層を飽和ブライン水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。酢酸エチル／ヘキサン混合物中の再結晶によって標題化合物を得た。
【０５３４】
実施例１３４Ｄ
Ｎ−（２，６−ジクロロフェニル）−５−エチル−３−（メチルチオ）−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド
実施例１３４Ｃ（０．８３０ｇ、４．１７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８．３３ｍＬ）中溶液に触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８．０６μＬ、０．１０４ｍｍｏｌ）を加え、自由流動スラリーを冷却して約５℃とした。オキサリルクロライド（０．３８３ｍＬ、４．３７ｍｍｏｌ）を注射器によって滴下した。反応混合物を５から１０℃で１時間反応進行させ、冷却浴を外し、反応混合物を環境温度でさらに１時間撹拌した。得られたスラリーに、アニリン化合物である２，６−ジクロロアニリン（０．７０９ｇ、４．３７ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．７５８ｍＬ、９．３７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を環境温度で１６時間撹拌した。反応混合物を１２５ｍＬ分液漏斗に投入し、ジクロロメタン５０ｍＬで希釈した。有機層を水（４０ｍＬで１回）、１Ｍリン酸水溶液（４０ｍＬで１回）および飽和ブライン水溶液（４０ｍＬで１回）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ（登録商標）、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ（登録商標）カラム、１０％から１００％酢酸エチル／ヘキサン、直線勾配）によって精製して、標題化合物を得た。
【０５３５】
実施例１３４Ｅ
７−（２，６−ジクロロフェニル）−５−メチル−３−（メチルチオ）ピリド［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアジン−８（７Ｈ）−オン
撹拌バーおよびセプタムを取り付けたシンチレーションバイアルに実施例１３４Ｄ（４３０ｍｇ、１．２５３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０１１μＬ）と、次にＮ−（クロロメチレン）−Ｎ−メチルメタンアミニウム（４８１ｍｇ、３．７６ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を環境温度で１６時間撹拌した。反応混合物を冷却して０℃とし、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を注意深く加えることで反応停止した。反応混合物に酢酸エチル８０ｍＬを加え、反応混合物を２５０ｍＬ分液漏斗に投入した。水層を除去し、有機層を希重炭酸ナトリウム水溶液（１０重量％、５０ｍＬ）および飽和ブライン水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ（登録商標）、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ（登録商標）カラム、１０％から６０％酢酸エチル／ヘキサン、直線勾配）による精製によって標題化合物を得た。
【０５３６】
実施例１３４Ｆ
７−（２，６−ジクロロフェニル）−５−メチル−３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イルアミノ）ピリド［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアジン−８（７Ｈ）−オン
実施例１３４Ｅ（５５ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）をジクロロエタン（１５５７μＬ）に溶かし、３−クロロ過安息香酸（４１．９ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を環境温度で３０分間撹拌してから、７−アミノ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４６．４ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を４５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）および飽和ブライン水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ（登録商標）、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ（登録商標）カラム、２０％から１００％酢酸エチル／ヘキサン、直線勾配）による精製によって、Ｂｏｃ保護中間体を得た。生成物をジクロロメタン０．５ｍＬおよび酢酸エチル１ｍＬの混合物に溶かした。塩酸（２Ｍジエチルエーテル溶液、約５ｍＬ）を加え、混合物を５０℃で３時間撹拌した。固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄して、標題化合物をＨＣｌ塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．２３（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．１５（ｂｒｓ、２Ｈ）、７．８５−７．７０（ｍ、５Ｈ）、７．６２（ｄｄ、Ｊ＝８．９、７．４、１Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝８．５、１Ｈ）、４．３１（ｓ、２Ｈ）、３．４８−３．３６（ｍ、２Ｈ）、３．０８−２．９５（ｍ、２Ｈ）、２．２２（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５３７】
実施例１３５
７−（２，６−ジクロロフェニル）−５−メチル−３−［（２′−メチル−２′，３′−ジヒドロ−１′Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４′−イソキノリン］−７′−イル）アミノ］ピリド［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアジン−８（７Ｈ）−オン
実施例１３４Ｅ（５５ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５５７μＬ）に溶かし、３−クロロ過安息香酸（４１．９ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を環境温度で３０分間撹拌し、２′−メチル−２′，３′−ジヒドロ−１′Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４′−イソキノリン］−７′−アミン（３５．２ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（２４μＬ、０．３１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を濃縮し、アセトニトリル１ｍＬを加え、反応混合物を９０℃で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）および飽和ブライン水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ（登録商標）、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ（登録商標）カラム、２％から５０％［２：１メタノール：Ｈ２Ｏ］／酢酸エチル（２％トリエチルアミン含有）、直線勾配）による精製によって標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．１０（ｓ、１Ｈ）、７．８４−７．７２（ｍ、３Ｈ）、７．７０−７．５４（ｍ、３Ｈ）、６．７５（ｄ、Ｊ＝８．３、１Ｈ）、３．６０（ｓ、２Ｈ）、２．４５（ｓ、２Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）、２．２１（ｓ、３Ｈ）、０．９７−０．８１（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５３８】
実施例１３６
６−（２−クロロ−６−ヒドロキシフェニル）−２−［（１，１−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）アミノ］−８−メチルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
実施例１３６Ａ
Ｎ−（２−クロロ−６−ヒドロキシフェニル）−４−エチル−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキサミド
実施例２８Ｂ（８３０ｍｇ、４．１９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８３７０μＬ）中溶液に触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８．１μＬ、０．１０５ｍｍｏｌ）を加えた。自由流動スラリーを冷却して約５℃とした。オキサリルクロライド（３８５μＬ、４．４０ｍｍｏｌ）を注射器によって滴下した。反応混合物を５から１０℃で１時間反応進行させ、冷却浴を外し、反応混合物を環境温度でさらに１時間撹拌した。得られたスラリーに、メチル２−アミノ−３−メチルフェノール（６３１ｍｇ、４．４０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を環境温度で１６時間撹拌した。反応混合物を１２５ｍＬ分液漏斗に投入し、ジクロロメタン５０ｍＬで希釈し、有機層を水（４０ｍＬで１回）、１Ｍリン酸水溶液（４０ｍＬで１回）および飽和ブライン水溶液（４０ｍＬで１回）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ（登録商標）、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ（登録商標）カラム、１０％から１００％酢酸エチル／ヘキサン、直線勾配）によって精製し、次に酢酸エチル／ヘキサン混合物中で再結晶して、標題化合物を得た。
【０５３９】
実施例１３６Ｂ
６−（２−クロロ−６−ヒドロキシフェニル）−８−メチル−２−（メチルチオ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
撹拌バーおよびセプタムを取り付けたシンチレーションバイアルに実施例１３６Ａ（５９０ｍｇ、１．８２２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７２８８μＬ）と、次にＮ−（クロロメチレン）−Ｎ−メチルメタンアミニウム（７００ｍｇ、５．４７ｍｍｏｌ）を入れ、反応混合物を環境温度で１６時間撹拌した。反応混合物を冷却して０℃とし、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を注意深く加えることで反応停止した。反応混合物に酢酸エチル８０ｍＬを加え、反応混合物を２５０ｍＬ分液漏斗に投入した。水層を除去し、有機層を希重炭酸ナトリウム水溶液（１０重量％、５０ｍＬ）および飽和ブライン水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ（登録商標）、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ（登録商標）カラム、３０％から１００％酢酸エチル／ヘキサン、直線勾配）による精製によって標題化合物を得た。
【０５４０】
実施例１３６Ｃ
６−（２−クロロ−６−ヒドロキシフェニル）−２−［（１，１−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）アミノ］−８−メチルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
実施例９８Ｂに代えて実施例１３６Ｂを用い、７−アミノ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルに代えて５−アミノ−１，１−ジメチルイソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用い、実施例９８Ｃに記載の方法と同様にして、標題化合物を製造した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ（登録商標）、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ（登録商標）カラム、２０％から１００％酢酸エチル／ヘキサン、直線勾配）による精製によってＢｏｃ保護中間体を得た。生成物をジクロロメタン０．５ｍＬおよび酢酸エチル１ｍＬの混合物に溶かした。塩酸（２Ｍジエチルエーテル溶液、約５ｍＬ）を加え、反応混合物を５０℃で３時間撹拌した。固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄して、標題化合物をＨＣｌ塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１０．４５（ｂｒｓ、２Ｈ）、９．５２（ｂｒｓ、２Ｈ）、９．１８（ｓ、１Ｈ）、８．０３−７．８６（ｍ、２Ｈ）、７．５５（ｓ、１Ｈ）、７．４１−７．２７（ｍ、２Ｈ）、７．１３−６．９３（ｍ、２Ｈ）、４．６０−４．５２（ｍ、２Ｈ）、２．２３（ｄ、Ｊ＝１．０、３Ｈ）、１．６３（ｓ、６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５４１】
実施例１３７
６−（２，６−ジクロロフェニル）−８−メチル−２−｛［２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル］アミノ｝ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
実施例２８Ｄ（７０ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）をジクロロエタン（１９８７μＬ）に溶かし、３−クロロ過安息香酸（５３．４ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を環境温度で３０分間撹拌し、トリフルオロ酢酸（３０．６μＬ、０．３９７ｍｍｏｌ）および１−（５−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミン（５５．２ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を濃縮した。アセトニトリル１．５ｍＬを加えた後、反応混合物を９０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）および飽和ブライン水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって（Ｉｓｃｏ（登録商標）、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ（登録商標）カラム、２％から５０％［２：１メタノール：Ｈ２Ｏ］／酢酸エチル（５％トリエチルアミン含有）、直線勾配）と、次に流量５０ｍＬ／分でアセトニトリル（Ａ）および０．１％トリフルオロ酢酸水溶液（Ｂ）（０から０．５分１０％Ａ、０．５から７．０分直線勾配１０％から９５％Ａ、７．０から１０．０分９５％Ａ、１０．０から１２．０分直線勾配９５％から１０％Ａ）の勾配を用いるＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ８（２）  ５μｍ  １００Å  ＡＸＩＡカラム（３０ｍｍ×７５ｍｍ）での逆相分取ＨＰＬＣによる精製によって、標題化合物を２ＴＦＡ塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．０３（ｂｒｓ、１Ｈ）、１０．５７（ｓ、１Ｈ）、９．６３（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．２２（ｓ、１Ｈ）、８．０７（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝８．１、１Ｈ）、７．７８−７．６７（ｍ、３Ｈ）、７．６０（ｄｄ、Ｊ＝８．９、７．４、１Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝８．４、１Ｈ）、４．９７−４．４９（ｍ、４Ｈ）、３．１０−２．９２（ｍ、２Ｈ）、２．８１（ｓ、３Ｈ）、２．４５−２．３１（ｍ、２Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、１．９８−１．７５（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５３５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５４２】
実施例１３８
６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−［（４−｛４−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ピペラジン−１−イル｝フェニル）アミノ］−８−メチルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
Ｎ１−（１−メチルピロリジン−３−イル）ベンゼン−１，４−ジアミンに代えて４−（４−（２−（ジメチルアミノ）エチル）ピペラジン−１−イル）アニリンを用い、実施例１２５に記載の方法と同様にして、標題化合物を製造した。残留物を、流量５０ｍＬ／分でアセトニトリル（Ａ）および０．１％酢酸アンモニウム水溶液（Ｂ）（０から０．５分１０％Ａ、０．５から７．０分直線勾配１０％から９５％Ａ、７．０から１０．０分９５％Ａ、１０．０から１２．０分直線勾配９５％から１０％Ａ）の勾配を用いるＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ８（２）  ５μｍ  １００Å  ＡＸＩＡカラム（３０ｍｍ×７５ｍｍ）での逆相ＨＰＬＣによって精製することで、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ９．８５（ｓ、１Ｈ）、９．１０（ｓ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝８．８、２Ｈ）、７．６９−７．６５（ｍ、２Ｈ）、７．５５（ｄｄ、Ｊ＝８．７、７．７、１Ｈ）、７．４９（ｓ、１Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝９．１、２Ｈ）、３．１３−３．０６（ｍ、４Ｈ）、２．５９−２．５３（ｍ、４Ｈ）、２．５０−２．３８（ｍ、４Ｈ）、２．２１（ｓ、３Ｈ）、２．１９（ｓ、６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５４３】
実施例１３９
２−［（４−｛４−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］ピペラジン−１−イル｝フェニル）アミノ］−６−（２，６−ジメチルフェニル）−８−メチルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
Ｎ１−（１−メチルピロリジン−３−イル）ベンゼン−１，４−ジアミンに代えて４−（４−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）ピペラジン−１−イル）アニリンを用い、実施例２８Ｄに代えて実施例８８Ｂを用い、実施例１２５に記載の方法と同様にして、標題化合物を製造した。残留物を、流量５０ｍＬ／分でアセトニトリル（Ａ）および０．１％酢酸アンモニウム水溶液（Ｂ）（０から０．５分１０％Ａ、０．５から７．０分直線勾配１０％から９５％Ａ、７．０から１０．０分９５％Ａ、１０．０から１２．０分直線勾配９５％から１０％Ａ）の勾配を用いるＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ８（２）  ５μｍ  １００Å  ＡＸＩＡカラム（３０ｍｍ×７５ｍｍ）での逆相ＨＰＬＣによって精製することで、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ９．６５（ｓ、１Ｈ）、９．１２（ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝９．０、２Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝１．１、１Ｈ）、７．２９−７．１５（ｍ、３Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝９．１、２Ｈ）、３．１４−３．０９（ｍ、４Ｈ）、２．５５−２．５０（ｍ、５Ｈ）、２．３９−２．３３（ｍ、２Ｈ）、２．２８−２．２４（ｍ、２Ｈ）、２．２２（ｄ、Ｊ＝１．０、３Ｈ）、２．１４（ｓ、６Ｈ）、２．０５（ｓ、６Ｈ）、１．６４−１．５１（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５４４】
実施例１４０
６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−［（４−｛４−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］ピペラジン−１−イル｝フェニル）アミノ］−８−（フルオロメチル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
Ｎ１−（１−メチルピロリジン−３−イル）ベンゼン−１，４−ジアミンに代えて４−（４−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）ピペラジン−１−イル）アニリンを用い、実施例２８Ｄに代えて実施例３７Ｂを用い、実施例１２５に記載の方法と同様にして、標題化合物を製造した。残留物を、流量５０ｍＬ／分でアセトニトリル（Ａ）および０．１％酢酸アンモニウム水溶液（Ｂ）（０から０．５分１０％Ａ、０．５から７．０分直線勾配１０％から９５％Ａ、７．０から１０．０分９５％Ａ、１０．０から１２．０分直線勾配９５％から１０％Ａ）の勾配を用いるＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ８（２）  ５μｍ  １００Å  ＡＸＩＡカラム（３０ｍｍ×７５ｍｍ）での逆相ＨＰＬＣによって精製することで、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ９．８７（ｓ、１Ｈ）、９．１３（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝４．０、１Ｈ）、７．７４−７．６５（ｍ、４Ｈ）、７．５８（ｄｄ、Ｊ＝８．９、７．４、１Ｈ）、６．９５−６．８６（ｍ、２Ｈ）、５．４９（ｄ、Ｊ＝４８．４、２Ｈ）、３．１６−３．１１（ｍ、４Ｈ）、２．５５−２．５０（ｍ、４Ｈ）、２．４０−２．３３（ｍ、２Ｈ）、２．２９−２．２３（ｍ、２Ｈ）、２．１４（ｓ、６Ｈ）、１．６３−１．５３（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５８４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５４５】
実施例１４１
６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（｛２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル｝アミノ）−８−メチルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
１−（５−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミンに代えて２−（２−（ジメチルアミノ）エチル）イソインドリン−５−アミンを用い、実施例１３７に記載の方法と同様にして、標題化合物を製造した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ（登録商標）、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ（登録商標）カラム、２％から５０％［２：１メタノール：Ｈ２Ｏ］／酢酸エチル（５％トリエチルアミン含有）、直線勾配）と、次に流量５０ｍＬ／分でアセトニトリル（Ａ）および０．１％トリフルオロ酢酸水溶液（Ｂ）（０から０．５分１０％Ａ、０．５から７．０分直線勾配１０％から９５％Ａ、７．０から１０．０分９５％Ａ、１０．０から１２．０分直線勾配９５％から１０％Ａ）の勾配を用いるＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ８（２）  ５μｍ  １００Å  ＡＸＩＡカラム（３０ｍｍ×７５ｍｍ）での逆相分取ＨＰＬＣによる精製によって、標題化合物を２ＴＦＡ塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１０．４９（ｓ、１Ｈ）、９．２０（ｓ、１Ｈ）、８．０２（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝８．４、１Ｈ）、７．７７−７．７２（ｍ、２Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝１．２、１Ｈ）、７．５９（ｄｄ、Ｊ＝８．９、７．３、１Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝８．２、１Ｈ）、４．５７−４．２４（ｍ、４Ｈ）、３．６０−３．２８（ｍ、４Ｈ）、２．８５（ｓ、６Ｈ）、２．２３（ｄ、Ｊ＝１．１、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５４６】
実施例１４２
Ｗｅｅ１アッセイ：
競合的Ｗｅｅ１阻害薬による急速可逆性オレゴン・グリーン標識ＡＴＰ競合キナーゼプローブ（Ｎ−（２−（２−（２−（４−（４−（５−クロロ−４−（２−（１−ヒドロキシシクロブチル）チアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）エトキシ）エチル）−２′，７′−ジフルオロ−３′，６′−ジヒドロキシ−３−オキソ−３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，９′−キサンテン］−５−カルボキサミド）の置換をモニタリングする時間分解蛍光平衡結合アッセイを用いて、Ｗｅｅ１キナーゼのアッセイを行った。ＧＳＴ標識Ｗｅｅ１キナーゼ（Ｃａｒｎａｂｉｏ  ＃０５−１７７、最終濃度２ｎＭ）を、最終容量１８μＬのキナーゼ緩衝液（２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１００μＭ  Ｎａ３ＶＯ４、０．００７５％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００、１ｍＭ  ＤＴＴ、２％ＤＭＳＯ）中で蛍光プローブ（最終濃度３００ｎＭ、Ｋｄ＝１３７ｎＭ）およびテルビウム標識抗ＧＳＴ抗体（最終濃度１ｎＭ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ＃ＰＶ３５５１）、次に阻害薬（０．００３から１０μモル）と混合し、インキュベート（１時間）して平衡状態とし、Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレート読取装置（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ；ｅｘ＝３３７ｎＭ、ｅｍ＝４９５／５２０ｎＭ）を用いて時間分割蛍光を測定した。
【０５４７】
表１には、例示的化合物の酵素結合データ（Ｋｉ）を示してある。
【０５４８】
【表１】
2015511245.tif 000044
【０５４９】
【表２】
2015511245.tif 000045
【０５５０】
本明細書で引用した刊行物および特許出願はいずれも、あたかも各個々の刊行物または特許出願が参照によって組み込まれることが具体的かつ個別に示されているかのように、参照によって本明細書に組み込まれる。前記の発明について、理解を深めることを目的として、図示および実施例によってある程度詳細に説明したが、当業界で通常の知識を有する者であれば、本発明の記載を考慮することで、添付の特許請求の範囲の精神または範囲を逸脱しない限りにおいて、ある種の変更および修正を行うことが可能であることは容易に理解できよう。
【国際調査報告】
2015511245.tif 000048
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2015511245.tif 000050