(57)【要約】  本文書に開示される本発明は、殺虫性チアゾールアミドの合成のための中間体としてのある種の２−（ピリジン−３−イル）チアゾール類の製造方法の分野に関する。段階ａにおいて、化合物（Ｉ）および（ＩＩ）を反応させて化合物（ＩＩＩ）を製造する。該反応は極性プロトン性溶媒中で実施される。こうした溶媒の例は限定されるものでないがギ酸、ｎ−ブタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、エタノール、メタノール、酢酸および水を挙げることができる。段階ｂにおいて、化合物（ＩＩＩ）を脱水剤を使用して環化する。こうした脱水剤の例は、限定されるものでないがＰＯＣＩ３、Ｈ２Ｓ０４、ＳＯＣＩ２、Ｐ２０５、ポリリン酸、ｐ−トルエンスルホン酸および無水トリフルオロ酢酸を挙げることができる。当該技術を上回る段階ａおよびｂの一利点は、化合物（ＩＩＩ）および（ＩＶ）が、一般に、追加の精製手順を必要としない実質的に純粋な固形物として製造されることである。【特許請求の範囲】
【請求項１】
【化１】
2015520189.tif 000017
（ｉ）化合物（Ｉ）を化合物（ＩＩ）と反応させて化合物（ＩＩＩ）を製造すること；次いで
（ｉｉ）脱水剤を使用して化合物（ＩＩＩ）を環化して化合物（ＩＶ）を製造することであって、
ここで
（Ａ）各Ｒ1は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ2、および置換若しくは未置換（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから独立に選択され、ここで各置換されているＲ1は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ2、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、および（Ｃ1−Ｃ6）ハロアルキルから独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基を有し；
（Ｂ）Ｒ2は、置換若しくは未置換（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、置換若しくは未置換（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、置換若しくは未置換（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、置換若しくは未置換（Ｃ2−Ｃ6）アルケニルオキシ、置換若しくは未置換（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、置換若しくは未置換（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルケニル、置換若しくは未置換（Ｃ6−Ｃ20）アリール、置換若しくは未置換（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）（Ｃ6−Ｃ20）アリール、および置換若しくは未置換（Ｃ1−Ｃ20）ヘテロシクリルから選択され、ここで、各置換されているＲ2は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ2、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ1−Ｃ6）ハロアルキル、（Ｃ2−Ｃ6）ハロアルケニル、（Ｃ1−Ｃ6）ハロアルキルオキシ、（Ｃ2−Ｃ6）ハロアルケニルオキシ、（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルケニル、（Ｃ3−Ｃ10）ハロシクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ10）ハロシクロアルケニル、（Ｃ6−Ｃ20）アリール、および（Ｃ1−Ｃ20）ヘテロシクリルから独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基を有し；
（Ｃ）Ｒ3は、Ｈ、置換若しくは未置換（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、置換若しくは未置換（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、置換若しくは未置換（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、置換若しくは未置換（Ｃ6−Ｃ20）アリール、および置換若しくは未置換（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（Ｃ6−Ｃ20）アリールから選択され、ここで各置換されているＲ3は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩから独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基を有し；ならびに
（Ｄ）Ｒ4は、Ｈ、置換若しくは未置換（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、置換若しくは未置換（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、置換若しくは未置換（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、置換若しくは未置換（Ｃ6−Ｃ20）アリール、置換若しくは未置換（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（Ｃ6−Ｃ20）アリール、置換若しくは未置換（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（Ｃ2−
Ｃ6）アルケニル、および置換若しくは未置換（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（Ｃ2−Ｃ6）アルキニルから選択され、ここで置換されている各前記Ｒ4は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ2、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）ハロアルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシ、（Ｃ1−Ｃ6）ハロアルキルオキシ、（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ10）ハロシクロアルキル、（Ｃ6−Ｃ20）アリール、および（Ｃ1−Ｃ20）ヘテロシクリルから選択される１個若しくはそれ以上の置換基を有する、
を含んでなる方法。
【請求項２】
各Ｒ1がＨ、ＦおよびＣｌから独立に選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
各Ｒ1がＨである、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
Ｒ3が、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）ハロアルキルおよび（Ｃ6−Ｃ20）アリールから選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
Ｒ3がＨ、ＣＦ3、ＣＨ2Ｆ、ＣＨＦ2、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ（ＣＨ3）2およびフェニルから選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
Ｒ3がＨおよびＣＨ3から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
Ｒ4が（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（Ｃ3−Ｃ10）シクロハロアルキルである、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
Ｒ4が、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（Ｃ6−Ｃ20）アリール、（Ｃ1−Ｃ6）ハロアルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、および（Ｃ3−Ｃ10）シクロハロアルキルから選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
Ｒ4が、Ｈ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ（ＣＨ3）2、ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2、シクロプロピル、（Ｃ6−Ｃ20）アリール、ＣＨ2−フェニル、ＣＨ2−フェニル−ＯＣＨ3、ＣＨ2ＯＣＨ2−フェニル、ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ2Ｆ、ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3、ＣＨ2シクロプロピル、およびシクロプロピル−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ3から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
Ｒ4が、Ｈ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ（ＣＨ3）2、ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2、ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、シクロプロピル、ＣＨ2シクロプロピル、およびＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2、ＣＨ2Ｃ≡ＣＨから選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
段階ａが、ギ酸、ｎ−ブタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、エタノール、メタノール、酢酸、水若しくはそれらの混合物中で実施される、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
段階ａがメタノール中で実施される、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
段階ｂ化合物（ＩＩＩ）が、ＰＯＣｌ3、Ｈ2ＳＯ4、ＳＯＣｌ2、Ｐ2Ｏ5、ポリリン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、無水トリフルオロ酢酸およびそれらの混合物から選択される脱水剤を使用して環化される、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
段階ｂが約６０℃から約１２０℃までの温度で実施される、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
段階ｂがアセトニトリル中で実施される、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
化合物（ＩＶ）のＲ3がＨであり、前記方法が前記Ｒ3をＦ、Ｃｌ、Ｂｒ若しくはＩにハロゲン化することをさらに含んでなる、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
前記ハロゲン化することが、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリルおよびジメチルスルホキシドから選択される溶媒中で実施される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記溶媒がジクロロメタンである、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記ハロゲン化することが約０℃から約周囲までの温度で実施される、請求項１６、１７および１８のいずれか１つに記載の方法。
【請求項２０】
Ｒ3がＣｌである、請求項１６、１７および１８のいずれか１つに記載の方法。
【請求項２１】
以下の構造
【化２】
2015520189.tif 000018
ここで
（Ａ）各Ｒ1は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ2、および置換若しくは未置換（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから独立に選択され、ここで各置換されているＲ1は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ2、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、および（Ｃ1−Ｃ6）ハロアルキルから独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基を有し；
（Ｂ）Ｒ3は、Ｈ、置換若しくは未置換（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、置換若しくは未置換（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、置換若しくは未置換（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、置換若しくは未置換（Ｃ6−Ｃ20）アリール、および置換若しくは未置換（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（Ｃ6−Ｃ20）アリールから選択され、ここで各置換されているＲ3は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩから独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基を有し；ならびに
（Ｃ）Ｒ4は、Ｈ、置換若しくは未置換（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、置換若しくは未置換（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、置換若しくは未置換（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、置換若しくは未置換（Ｃ6−Ｃ20）アリール、置換若しくは未置換（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（Ｃ6−Ｃ20）アリール、置換若しくは未置換（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、および置換若しくは未置換（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（Ｃ2−Ｃ6）アルキニルから選択され、ここで置換されている各前記Ｒ4は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ2、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）ハロアルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシ、（Ｃ1−Ｃ6）ハロアルキルオキシ、（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ10）ハロシクロアルキル、（Ｃ6−Ｃ20）アリール、および（Ｃ1−Ｃ20）ヘテロシクリルから選択される１個若しくはそれ以上の置換基を有する、
を有する化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の交差引用
本出願は、２０１２年６月４日に出願された米国仮出願第６１／６５５，０８６号からの優先権およびその利益を主張する。この仮出願の全部の内容は本明細書に引用することによりここに組み込まれる。
【０００２】
開示の分野
本文書に開示される本発明は、殺虫性チアゾールアミドの合成のための中間体としてのある種の２−（ピリジン−３−イル）チアゾール類の製造方法の分野に関する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
病害虫集団を防除することは現代の農業、食品貯蔵および衛生に不可欠である。農業における損害を引き起こす１万種以上の病害虫が存在する。世界の農業の損害は毎年合計数十億米ドルに達する。シロアリ類のような病害虫は、全部の種類の民間および公的建造物に対する被害を引き起こして毎年数十億米ドルの損害をもたらすこともまた知られている。病害虫はまた貯蔵食品も食べかつ質を落として、毎年数十億米ドルの損害ならびに人々に必要とされる食物の剥奪をもたらす。
【０００４】
ある種の病害虫は現在使用中の農薬に対する耐性を有するか若しくは発生させている。数百の病害虫種が１種若しくはそれ以上の農薬に対し耐性である。従って、新たな農薬およびこうした農薬の形成方法に対する継続的な必要性が存在する。
【０００５】
特許文献１（その開示全体は本明細書に組み込まれる）はある種の農薬を開示する。しかしながら、こうした農薬の作成方法は高価かつ非能率の双方でありうる。従って、こうした農薬の効率的な形成方法に対する必要性が存在する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】第ＷＯ  ２０１０／１２９４９７号明細書
【発明の概要】
【０００７】
定義
定義に示される例は、全般に網羅的でなく、そして本文書に開示される本発明を制限すると解釈されてはならない。置換基は、それが結合されている特定の分子に関する化学結合則および立体適合性の制約に従うはずであることが理解される。
【０００８】
「アルケニル」は、炭素および水素よりなる非環式、不飽和（最低１個の炭素−炭素二重結合）、分枝状若しくは非分枝状置換基、例えばビニル、アリル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニルおよびデセニルを意味している。
【０００９】
「アルケニルオキシ」は、炭素−酸素単結合よりさらになるアルケニル、例えばアリルオキシ、ブテニルオキシ、ペンテニルオキシ、ヘキセニルオキシ、ヘプテニルオキシ、オクテニルオキシ、ノネニルオキシおよびデセニルオキシを意味している。
【００１０】
「アルコキシ」は炭素−酸素単結合よりさらになるアルキル、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、１−ブトキシ、２−ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒ
ｔ−ブトキシ、ペントキシ、２−メチルブトキシ、１，１−ジメチルプロポキシ、ヘキソキシ、ヘプトキシ、オクトキシ、ノノキシおよびデコキシを意味している。
【００１１】
「アルキル」は、炭素および水素よりなる非環式、飽和、分枝状若しくは非分枝状置換基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、１−ブチル、２−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、２−メチルブチル、１，１−ジメチルプロピル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルおよびデシルを意味している。
【００１２】
「アルキニル」は、炭素および水素よりなる非環式、不飽和（最低１個の炭素−炭素三重結合およびいずれかの二重結合）、分枝状若しくは非分枝状置換基、例えばエチニル、プロパルギル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニルおよびデシニルを意味している。
【００１３】
「アルキニルオキシ」は、炭素−酸素単結合よりさらになるアルキニル、例えばペンチニルオキシ、ヘキシニルオキシ、ヘプチニルオキシ、オクチニルオキシ、ノニニルオキシおよびデシニルオキシを意味している。
【００１４】
「アリール」は水素および炭素よりなる環状芳香族置換基、例えばフェニル、ナフチルおよびビフェニルを意味している。
【００１５】
「シクロアルケニル」は、炭素および水素よりなる単環若しくは多環、不飽和（最低１個の炭素−炭素二重結合）置換基、例えばシクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、シクロデセニル、ノルボルネニル、ビシクロ［２．２．２］オクテニル、テトラヒドロナフチル、ヘキサヒドロナフチルおよびオクタヒドロナフチルを意味している。
【００１６】
「シクロアルケニルオキシ」は、炭素−酸素単結合よりさらになるシクロアルケニル、例えばシクロブテニルオキシ、シクロペンテニルオキシ、シクロヘキセニルオキシ、シクロヘプテニルオキシ、シクロオクテニルオキシ、シクロデセニルオキシ、ノルボルネニルオキシおよびビシクロ［２．２．２］オクテニルオキシを意味している。
【００１７】
「シクロアルキル」は、炭素および水素よりなる単環若しくは多環飽和置換基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシル、ノルボルニル、ビシクロ［２．２．２］オクチルおよびデカヒドロナフチルを意味している。
【００１８】
「シクロアルコキシ」は、炭素−酸素単結合よりさらになるシクロアルキル、例えばシクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、シクロオクチルオキシ、シクロデシルオキシ、ノルボルニルオキシおよびビシクロ［２．２．２］オクチルオキシを意味している。
【００１９】
「シクロハロアルキル」は、炭素  ハロおよび水素よりなる単環若しくは多環飽和置換基、例えば１−クロロシクロプロピル、１−クロロシクロブチルおよび１−ジクロロシクロペンチルを意味している。
【００２０】
「ハロ」はフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味している。
【００２１】
「ハロアルキル」は、１から最大の可能な数までの同一若しくは異なるハロよりさらになるアルキル、例えばフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、１−フルオロエチル、２−フルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、クロロメチル、
トリクロロメチルおよび１，１，２，２−テトラフルオロエチルを意味している。
【００２２】
「ヘテロシクリル」は、完全に飽和、部分的に不飽和若しくは完全に不飽和でありうる環状置換基であって、該環状構造が最低１個の炭素および最低１個のヘテロ原子を含有し、前記ヘテロ原子が窒素、イオウ若しくは酸素であり、例えばベンゾフラニル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、シンノリニル、フラニル、インダゾリル、インドリル、イミダゾリル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリニル、オキサゾリル、フタラジニル、ピラジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、１，２，３，４−テトラゾリル、チアゾリニル、チアゾリル、チエニル、１，２，３−トリアジニル、１，２，４−トリアジニル、１，３，５−トリアジニル、１，２，３−トリアゾリルおよび１，２，４−トリアゾリルを意味している。
【００２３】
発明の詳細な記述
本発明の一態様はスキーム１
【００２４】
【化１】
2015520189.tif 000002
【００２５】
に具体的に説明され、
ここで
（Ａ）各Ｒ1は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ2、および置換若しくは未置換（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから独立に選択され、ここで各置換されているＲ1は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ2、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、および（Ｃ1−Ｃ6）ハロアルキルから独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基を有し；
（Ｂ）Ｒ2は、置換若しくは未置換（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、置換若しくは未置換（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、置換若しくは未置換（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、置換若しくは未置換（Ｃ2−Ｃ6）アルケニルオキシ、置換若しくは未置換（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、置換若しくは未置換（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルケニル、置換若しくは未置換（Ｃ6−Ｃ20）アリール、置換若しくは未置換（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）（Ｃ6−Ｃ20）アリール、および置換若しくは未置換（Ｃ1−Ｃ20）ヘテロシクリルから選択され、ここで、各置換されているＲ2は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ2、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ1−Ｃ6）ハロアルキル、（Ｃ2−Ｃ6）ハロアルケニル、（Ｃ1−Ｃ6）ハロアルキルオキシ、（Ｃ2−Ｃ6）ハロアルケニルオキシ、（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ
10）シクロアルケニル、（Ｃ3−Ｃ10）ハロシクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ10）ハロシクロアルケニル、（Ｃ6−Ｃ20）アリール、および（Ｃ1−Ｃ20）ヘテロシクリルから独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基を有し；
（Ｃ）Ｒ3は、Ｈ、置換若しくは未置換（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、置換若しくは未置換（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、置換若しくは未置換（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、置換若しくは未置換（Ｃ6−Ｃ20）アリール、および置換若しくは未置換（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（Ｃ6−Ｃ20）アリールから選択され、ここで各置換されているＲ3は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩから独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基を有し；ならびに
（Ｄ）Ｒ4は、Ｈ、置換若しくは未置換（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、置換若しくは未置換（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、置換若しくは未置換（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、置換若しくは未置換（Ｃ6−Ｃ20）アリール、置換若しくは未置換（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（Ｃ6−Ｃ20）アリール、置換若しくは未置換（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、および置換若しくは未置換（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（Ｃ2−Ｃ6）アルキニルから選択され、ここで置換されている各前記Ｒ4は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ2、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）ハロアルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシ、（Ｃ1−Ｃ6）ハロアルキルオキシ、（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ10）ハロシクロアルキル、（Ｃ6−Ｃ20）アリール、および（Ｃ1−Ｃ20）ヘテロシクリルから選択される１個若しくはそれ以上の置換基を有する。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
本発明の別の態様において、各Ｒ1はＨ、ＦおよびＣｌから独立に選択される。
【００２７】
本発明の別の態様において、Ｒ1はＨである。
【００２８】
本発明の別の態様において、Ｒ3は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）ハロアルキルおよび（Ｃ6−Ｃ20）アリールから選択される。
【００２９】
本発明の別の態様において、Ｒ3はＨ、ＣＦ3、ＣＨ2Ｆ、ＣＨＦ2、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ（ＣＨ3）2およびフェニルから選択される。
【００３０】
本発明の別の態様において、Ｒ3はＨおよびＣＨ3から選択される。
【００３１】
本発明の別の態様において、Ｒ4は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（Ｃ3−Ｃ10）シクロハロアルキルである。
【００３２】
本発明の別の態様において、Ｒ4は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（Ｃ6−Ｃ20）アリール、（Ｃ1−Ｃ6）ハロアルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、および（Ｃ3−Ｃ10）シクロハロアルキルから選択される。
【００３３】
本発明の別の態様において、Ｒ4は、Ｈ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ（ＣＨ3）2、ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2、シクロプロピル、（Ｃ6−Ｃ20）アリール、ＣＨ2−フェニル、ＣＨ2−フェニル−ＯＣＨ3、ＣＨ2ＯＣＨ2−フェニル、ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ2Ｆ、ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3、ＣＨ2シクロプロピル、およびシクロプロピル−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ3から選択される。
【００３４】
本発明の別の態様において、Ｒ4は、Ｈ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ（ＣＨ3）2、ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2、ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、シクロプロピル、ＣＨ2シクロプロピル、およびＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2、ＣＨ2Ｃ≡ＣＨから選択される。
【００３５】
本発明の別の態様において、化合物（ＩＩＩ）の構造を有する分子が、殺虫性チアゾールアミドの合成に有用な中間体として開示される。
【００３６】
一般に、Ｓ−Ｒ2は脱離基であり、ここでＲ2は所望の反応に実質的にかつ有害に影響を及ぼさない脱離基の部分である。Ｒ2が該反応のチオ副生成物の揮発性に有益に影響を及ぼす基であることが望ましい。
【００３７】
段階ａにおいて、化合物（Ｉ）および（ＩＩ）を反応させて化合物（ＩＩＩ）を製造する。該反応は室温でかつ周囲圧下で実施し得るが、しかしより高い若しくはより低い温度および圧力を所望の場合は使用し得る。該反応は極性プロトン性溶媒中で実施する。こうした溶媒の例は、限定されるものでないが、ギ酸、ｎ−ブタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、エタノール、メタノール、酢酸および水を挙げることができる。現在メタノールが好ましい。
【００３８】
段階ｂにおいて、化合物（ＩＩＩ）を脱水剤を使用して環化する。こうした脱水剤の例は、限定されるものでないがＰＯＣｌ3、Ｈ2ＳＯ4、ＳＯＣｌ2、Ｐ2Ｏ5、ポリリン酸、ｐ−トルエンスルホン酸および無水トリフルオロ酢酸を挙げることができる。該反応は室温でおよび周囲圧下で実施し得るが、しかしより高い若しくはより低い温度および圧力を所望の場合は使用し得る。現在、室温より高い温度を使用する場合は、好ましくは溶液の沸点までおよびそれを包含する、例えば約６０℃から約１２０℃までの温度を使用し得ることが好ましい。該反応は極性プロトン性溶媒中で実施する。現在アセトニトリルが好ましい。
【００３９】
当該技術を上回る段階ａおよびｂの一利点は、化合物（ＩＩＩ）および（ＩＶ）が、一般に、追加の精製手順を必要としない実質的に純粋な固形物として製造されることである。これらの方法での別の利点は、化合物（ＩＶ）において、Ｒ3がＨである場合にそれがハロゲン化され得ることである。結果、この点でＲ3は付加的に今やＦ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩを包含する（スキーム２を参照されたい）。
【００４０】
【化２】
2015520189.tif 000003
【００４１】
段階ｃにおいて、いかなるハロゲン化剤、例えば１−クロロピロリジン−２，５−ジオン、Ｎ−ブロモスクシンイミド、および１−クロロメチル−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロボレート）も使用し得る。ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、およびジメチルスルホキシドのような極性溶媒を使用し得る。現在ジクロロメタンが好ましい。該反応は実施し得るは室温および圧であるが、しかしより高い若しくはより低い温度および圧力を所望の場合は使用し得る。現在、約０℃から約周囲までの温度が好ましい。
【００４２】
本発明の別の態様においてＲ3は好ましくはＣｌである。
【００４３】
化合物（ＩＶ）若しくは化合物（Ｖ）は、さらに反応させて、第ＷＯ  ２０１０／１２９４９７号明細書（その開示全体は引用することにより本明細書に組み込まれる）に開示されるある種の農薬を形成し得る。
【実施例】
【００４４】
実施例は具体的説明の目的上であり、そして本文書に開示される本発明をこれら実施例に開示される態様のみに制限すると解釈されるべきでない。
【００４５】
商業的供給源から得た出発原料、試薬および溶媒はさらなる精製なしに使用した。無水溶媒はＳｕｒｅ／ＳｅａｌTMとしてＡｌｄｒｉｃｈから購入し、そして受領されたとおり使用した。融点は、Ｔｈｏｍａｓ  Ｈｏｏｖｅｒ  Ｕｎｉｍｅｌｔキャピラリー融点装置、若しくはＳｔａｎｆｏｒｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ＳｙｓｔｅｍｓからのＯｐｔｉＭｅｌｔ自動融点装置で得、そして未補正である。分子は、ＩＳＩＳ  Ｄｒａｗ、ＣｈｅｍＤｒａｗ若しくはＡＣＤ  Ｎａｍｅ  Ｐｒｏ内の命名プログラムに従って命名されたそれらの既知の名称を与えられる。こうしたプログラムが分子に命名することが不可能である場合は、該分子は慣習的命名規則を使用して命名する。別の方法で述べられない限り、全部のＮＭＲはｐｐｍ（δ）でありかつ３００、４００若しくは６００ＭＨｚで記録した。
【実施例１】
【００４６】
Ｎ−（４−クロロ−２−（ピリジン−３−イル）チアゾル−５−イル）−Ｎ−エチル−２−メチル−３−（メチルチオ）プロパンアミドの製造：
【００４７】
【化３】
2015520189.tif 000004
【００４８】
段階１：Ｎ−エチル−２−（ピリジン−３−カルボチオアミド）アセトアミドの製造：
【００４９】
【化４】
2015520189.tif 000005
【００５０】
機械的攪拌装置、窒素入口、三段階の連続的メルカプタンスクラバー（漂白剤、３０％水酸化ナトリウム、および飽和水酸化カリウム）、温度計ならびに滴下ロートを装備された乾燥３Ｌ丸底フラスコに、２−アミノ−Ｎ−エチルアセトアミド塩酸塩（ＳＰＥＣＳ、カタログ番号ＡＳ−７８７、６８．８ｇ、５００ｍｍｏｌ）およびメタノール（５００ｍＬ）を充填した。該反応を５℃に冷却しそしてメタノール（５０ｍＬ）中トリエチルアミン（５０．６ｇ、５００ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した（注：１０℃までわずかに発熱性）。この混合物にメタノール（１００ｍＬ）中のメチルピリジン−３−カルボジチオラー
ト（８５．０ｇ、５００ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加し、そして生じる混合物を５〜１０℃で２時間攪拌した。該反応混合物を２５℃に温まらせそして窒素下で２時間攪拌した。該反応混合物を５℃に冷却しそして水（１Ｌ）を固形物が溶液から沈殿するまで添加した。固形物を真空濾過により収集し、水（３Ｌ）、ヘキサン（５００ｍＬ）で洗浄しかつ１６時間風乾して、Ｎ−エチル−２−（ピリジン−３−カルボチオアミド）アセトアミドを黄色綿毛状固形物（いかなるメルカプタン臭もない）として生じ、これを真空中４０℃で６時間乾燥した。これが黄色固形物（７７．７ｇ、７０％収率）：ｍｐ  １４３−１４５℃；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ  ９．０２（ｄｄ、Ｊ＝２．４、０．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．８６（ｓ、１Ｈ）、８．７０（ｄｄ、Ｊ＝４．８、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．１５（ｄｄｄ、Ｊ＝８．０、２．４、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄｄｄ、Ｊ＝８．０、４．８、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．０５（ｓ、１Ｈ）、４．４３（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．３８（ｄｄ、Ｊ＝１３．０、６．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．２０（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）；13Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ  １９５．６６、１６６．９０、１５２．００、１４７．２０、１３６．３２、１３４．９６、１２３．２４、４９．４５、３４．９２、１４．７５；分析  Ｃ10Ｈ13Ｎ3ＯＳの計算値：Ｃ、５３．７９；Ｈ、５．８７；Ｎ、１８．８２；Ｓ、１４．３６。実測値：Ｃ、５３．７７：Ｈ、５．７９；Ｎ、１８．８７；Ｓ、１４．５２を生じた。
【００５１】
段階２：Ｎ−エチル−２−（ピリジン−３−イル）チアゾル−５−アミンの製造：
【００５２】
【化５】
2015520189.tif 000006
【００５３】
機械的攪拌装置、滴下ロートおよび還流冷却器を装備された乾燥１Ｌ丸底フラスコにＮ−エチル−２−（ピリジン−３−カルボチオアミド）アセトアミド（５０．０ｇ、２２４ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（４００ｍＬ）を充填した。この混合物にオキシ塩化リン（１０３ｇ、６７２ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加し、そして該反応を周囲温度で２０分間攪拌した。該反応混合物を５５℃に加熱し、そして反応の経過をＨＰＬＣ（ＹＭＣ  ＡＱカラム  １．０ｍｌ／ｍｉｎで２０Ｍｉｎにわたり５％アセトニトリル（“ＡＣＮ”）９５％水−０．０５％トリフルオロ酢酸（“ＴＦＡ”）ないし９５％ＡＣＮ  ０．０５％ＴＦＡを含む５％水）により監視した。２時間後に該反応が本質的に完了した。該反応を２５℃に冷却しそして溶媒をロータリー蒸発により除去して粘稠な黄色シロップを生じた。該粘稠な黄色シロップを、迅速攪拌を伴い飽和水性重炭酸ナトリウム溶液（１．５Ｌ）中に慎重に注いだ。生じる黄色溶液のｐＨをわずかに塩基性（ｐＨ＝８）まで固体重炭酸ナトリウムで調節し、そして黄色固形物が溶液から沈殿した。追加の冷水（１Ｌ）を該混合物に添加しそして追加の２０分間攪拌した。沈殿物を真空濾過により収集しそして水（１Ｌ）およびヘキサン（５００ｍＬ）ですすいだ。収集された固形物を真空中４０℃で１６時間乾燥して、Ｎ−エチル−２−（ピリジン−３−イル）チアゾル−５−アミンを黄色固形物（３６．７ｇ、８０％）：ｍｐ  ９７−９８℃；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ  ８．９８（ｄｄ、Ｊ＝２．３、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．５３（ｄｄ、Ｊ＝４．８、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｄｄｄ、Ｊ＝８．０、２．３、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄｄｄ、Ｊ＝８．０、４．８、０．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．９８（ｓ、１Ｈ）、３．９６（ｓ、１Ｈ）、３．２４（ｑ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．３１（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ  １５２．００、１４９．２１、１４９．２１、１４６．６１、１３２．１７、１３０．４４、１２３．
６２、１２１．８４、４３．０９、１４．８０。分析  Ｃ10Ｈ11Ｎ3Ｓの計算値：Ｃ、５８．５１；Ｈ、５．４０；Ｎ、２０．４７。実測値：Ｃ、５８．３４：Ｈ、５．４０；Ｎ、２０．３８；ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ  ２０５（［Ｍ＋Ｈ］+）として生じた。
【００５４】
段階３：４−クロロ−Ｎ−エチル−２−（ピリジン−３−イル）チアゾル−５−アミン塩酸塩の製造：
【００５５】
【化６】
2015520189.tif 000007
【００５６】
磁気攪拌子、温度計および窒素入口を装備された乾燥５００ｍｌ丸底フラスコにＮ−エチル−２−（ピリジン−３−イル）チアゾル−５−アミン（５．１ｇ、２５ｍｍｏｌ）、ジエチルエーテル（２００ｍＬ）およびジオキサン（５ｍＬ）を充填した。生じる懸濁液（全部の固形物が溶解したわけではない）を５℃に冷却し、そしてＮ−クロロスクシンアミド（３．６５ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）を一部分ずつ添加した。塩素化剤の全部を添加した後に褐色固形物が溶液から沈殿した。該反応混合物を５℃で６０分間攪拌し、その後ＨＰＬＣ（ＹＭＣ  ＡＱカラム  １．０ｍｌ／ｍｉｎで２０Ｍｉｎにわたり５％ＡＣＮ  ９５％水−０．０５％ＴＦＡないし９５％ＡＣＮ  ０．０５％ＴＦＡを含む５％水）により分析した。ＨＰＬＣ分析は出発原料がないことおよび所望の塩化物と一致する１種の主生成物を示した。該褐色懸濁液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過し、そしてＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドをジエチルエーテル（約２０ｍＬ）ですすいだ。濾液を５℃に冷却しかつ攪拌しながら６．５ｍＬのジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌの添加により酸性化した。黄色固形物が直ちに生じた。該固形物を真空濾過により収集し、ジエチルエーテルですすぎそして真空中４０℃で２時間乾燥した。これが４−クロロ−Ｎ−エチル−２−（ピリジン−３−イル）チアゾル−５−アミン塩酸塩を黄色固形物（６．３ｇ、９２％）：ｍｐ  １８０−１８２℃；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ９．０７（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．７０（ｄｄ、Ｊ＝５．４、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．５９−８．４２（ｍ、１Ｈ）、７．８６（ｄｄ、Ｊ＝８．２、５．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．２７（ｓ、５Ｈ）、３．２０（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．２３（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  １４８．１０、１４０．１９、１３８．５８、１３７．９１、１３７．０１、１３２．０６、１２７．３０、１１５．８９、４３．４３、１３．８７；分析  Ｃ10Ｈ11Ｃｌ2Ｎ3Ｓの計算値：Ｃ、４３．４９；Ｈ、４．０１；Ｃｌ、２５．６７；Ｎ、１５．２１；Ｓ、１１．６１。実測値：Ｃ、４３．４２：Ｈ、４．０１；Ｃｌ、２５．５５；Ｎ、１４．９９；Ｓ、１１．４６として生じた。
【００５７】
段階４：Ｎ−（４−クロロ−２−（ピリジン−３−イル）チアゾル−５−イル）−Ｎ−エチル−２−メチル−３−（メチルチオ）プロパンアミドの製造：
Ｊ−ＫＥＭ  Ｔ型温度プローブ、オーバーヘッド攪拌装置、還流冷却器および窒素入口を取り付けられた１Ｌ三頚フラスコに４−クロロ−Ｎ−エチル−２−（ピリジン−３−イル）チアゾル−５−アミン塩酸塩（７５．８ｇ、２７４ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（５００ｍＬ）を添加した。生じる緑色懸濁液にピリジン（５５ｇ、６９５ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ）（注：発煙する、２０℃から２６℃までの発熱を伴う）を１分にわたり一部分
ずつ添加した。該反応が暗緑黒色溶液に変わった。この溶液にＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（ＤＭＡＰ、１６．５ｇ、１３５ｍｍｏｌ、０．５ｅｑ）（注：反応の外見若しくは温度の変化なし）次いで１分にわたり一部分ずつ添加した塩化２−メチル−３−メチルチオプロパノイル（４４．３ｇ、２９０ｍｍｏｌ、１．０６ｅｑ）を添加した。該反応は酸塩化物の添加の間に１７℃から２９℃まで発熱した。該反応を３５℃に１９時間加熱しそしてその後２５℃に４時間冷却した。ＨＰＬＣ（ＹＭＣ  ＡＱカラム  １．０ｍｌ／ｍｉｎで２０Ｍｉｎにわたり５％アセトニトリル（“ＡＣＮ”）９５％水−０．０５％トリフルオロ酢酸（“ＴＦＡ”）ないし９５％ＡＣＮ  ０．０５％ＴＦＡを含む５％水）による分析は反応が９５％完了したことを示した。該黒色反応混合物を２Ｌ分液ロートに移し、そしてジクロロメタン（２００ｍＬ）および水（３００ｍＬ）を添加した。層を分離しかつ水層（褐色）をジクロロメタン（１００ｍＬ）で抽出し、そしてジクロロメタン抽出液を合わせた。合わせられたジクロロメタン抽出液を塩水（３００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過しかつ蒸発（４０℃、４０ｍｍＨｇ、１時間）させた。これが９９．４ｇの黒色の粘稠な油状物を生じた。該粘稠な黒色油状物をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解し、そして２３０ｇのシリカゲル６０を含有する２４０ｇの固体負荷カートリッジの上部に真空添加した（ｖａｃｕｕｍ  ａｄｄｅｄ）。該固体負荷カートリッジをＩＳＣＯ  ｃｏｍｐａｎｉｏｎ  ＸＬに取り付け、そして、物質を、４００ｍＬ／ｍｉｎの流速を伴うヘキサン：酢酸エチルの移動相（勾配：２０％酢酸エチル５ｍｉｎ、７０分にわたる２０％−９０％酢酸エチル）を使用する１．５ｋｇ  Ｒｅｄｉｓｅｐシリカ事前充填済みカラムで精製した。３０〜５０分の間にカラムから溶出される所望の化合物を５００ｍＬ瓶に収集した（画分２〜１６）。画分２〜９を合わせ（注：濁っていた画分８〜９は紙で濾過した）かつロータリー蒸発（４０℃、４０ｍｍＨｇ、２時間）させた。これが２５４ｎｍでＨＰＬＣにより９８％純粋であった５６．８ｇの暗黄色油状物を生じた。画分１０〜１５を濾過しかつ合わせそしてロータリー蒸発（４０℃、４０ｍｍＨｇ、２時間）して金色油状物（２７．５１ｇ）を生じた。サンプルをＨＰＬＣ（ＹＭＣ  ＡＱカラム  １．０ｍｌ／ｍｉｎで２０Ｍｉｎにわたり５％ＡＣＮ  ９５％水−０．０５％ＴＦＡないし９５％ＡＣＮ  ０．０５％ＴＦＡを含む５％水）により２５４ｎｍで分析し、そして８８％の純度を示し、かつ、１０％のチアゾールアミン出発原料および２％の未知のより早く移動する不純物を含有した。該金色油状物（２７．５ｇ、８８％純粋）をエーテル（５０ｍＬ）に溶解し、そして黄色固形物が１分後に沈殿した。該混合物を２５℃で１５分間攪拌し、その後ヘキサン（５０ｍＬ）を添加しかつ該混合物を２５℃で別の１５分間攪拌した。固形物を真空濾過により収集し、そして該黄色固形物をエーテル／ヘキサン（１：１、２５ｍＬ）で洗浄した。これが１９．２３ｇのＮ−（４−クロロ−２−（ピリジン−３−イル）チアゾル−５−イル）−Ｎ−エチル−２−メチル−３−（メチルチオ）プロパ��アミドを黄色固形物として生じた。ＨＰＬＣによる分析は純度が２５４ｎｍで９７％であったことを示した。５６．８ｇのサンプル（金色油状物、９８％純度）をエーテル（１００ｍＬ）に溶解しかつ１分後に薄黄褐色固形物が沈殿した。該混合物を２５℃で１５分間攪拌しそしてヘキサン（１００ｍＬ）を添加した。該混合物を別の１５分間攪拌した。固形物を真空濾過により収集しそしてエーテル／ヘキサン（１：１、２×５０ｍＬ）で洗浄した。これが４９．６７ｇの薄黄色固形物を生じた。２５４ｎｍでのＨＰＬＣ（ＹＭＣ  ＡＱカラム  １．０ｍｌ／ｍｉｎで２０Ｍｉｎにわたり５％ＡＣＮ  ９５％水−０．０５％ＴＦＡないし９５％ＡＣＮ  ０．０５％ＴＦＡを含む５％水）による分析が９９％超の純度を示した。双方の再結晶化からの母液を合わせかつロータリー蒸発（４０℃、４０ｍｍＨｇ、１時間）した。これが１１．２７ｇの暗黄色油状物を生じた。該油状物をエーテル（４０ｍＬ）に再溶解しかつ３０分間攪拌し、その時間の間に暗黄色沈殿物が生じた。ヘキサン（５０ｍＬ）を添加しそして該混合物を１５分間攪拌した。黒ずんだ固形物を真空濾過により収集しそしてエーテル／ヘキサン（１：１、２×２０ｍＬ）で洗浄した。これが５．０ｇの褐色固形物を生じ、それは２５４ｎｍでのＨＰＬＣにより９９％超純粋まで含有した。該再結晶されたサンプルを全部合わせかつ人的に混合して、Ｎ−（４−クロロ−２−（ピリジン−３−イル）チアゾル−５−イル）−Ｎ−エチル
−２−メチル−３−（メチルチオ）プロパンアミドを黄色固形物（７５ｇ、８５％）：ｍｐ  ８０−８１℃；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ  ９．１２（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．７２（ｄｄ、Ｊ＝４．８、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．２２（ｄｄｄ、Ｊ＝８．０、２．２、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄｄｄ、Ｊ＝８．０、４．８、０．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．０３−３．８０（ｍ、１Ｈ）、３．８０−３．５９（ｍ、１Ｈ）、２．９７−２．６８（ｍ、２Ｈ）、２．６０−２．３９（ｍ、１Ｈ）、２．０３（ｓ、３Ｈ）、１．３０−１．１６（ｍ、６Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  １７５．６６、１６２．６３、１５１．８９、１４７．１４、１３８．１９、１３３．４９  １３３．２３、１２８．５８、１２３．９０、４４．８１、３８．９４、３７．９３、１８．１６、１６．８３、１２．９０；分析  Ｃ15Ｈ18ＣｌＮ3ＯＳ2の計算値：Ｃ、５０．６２；Ｈ、５．１０；Ｎ、１１．８１；Ｓ、１８．０２。実測値：Ｃ、５０．４９：Ｈ、５．２１；Ｎ、１１．７７；Ｓ、１７．９９として生じた。
【実施例２】
【００５８】
Ｎ−（４−クロロ−２−（ピリジン−３−イル）チアゾル−５−イル）−Ｎ−シクロプロピル−３−（メチルチオ）プロパンアミドの製造：
【００５９】
【化７】
2015520189.tif 000008
【００６０】
段階１：２−アミノ−Ｎ−シクロプロピルアセトアミド塩酸塩の製造：
【００６１】
【化８】
2015520189.tif 000009
【００６２】
ＤＭＦ（２８ｍＬ）中の３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−オール（７．７７ｇ、５７．１ｍｍｏｌ）、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）酢酸（１０ｇ、５７．１ｍｍｏｌ）、シクロプロパンアミン（３．９１ｇ、６８．５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（８．３７ｇ、６８．５ｍｍｏｌ）の溶液にＮ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩化水素塩を添加し、そして該混合物を室温で１６ｈ攪拌した。該混合物を酢酸エチルで希釈し、０．１Ｎ水性ＨＣｌ、水性ＮａＨＣＯ3および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過しかつ真空中で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル２−（シクロプロピルアミノ）−２−オキソエチルカルバメート（８．９０ｇ、４１．５ｍｍｏｌ、７２．８％）を淡黄色油状物：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ  ６．１８（ｓ、１Ｈ）、３．７４（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．７１（ｍ、１Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）；０．８４−０．７（ｍ、２Ｈ）、０．５６−０．４３（ｍ、２Ｈ）；ＥＩＭＳ  ｍ／ｚ  ２１４（［Ｍ］+）として生じた。ジオキサン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（シクロプロピルアミノ）−２−オキソエチルカルバメート（８．５ｇ、３９．７ｍｍｏｌ）の溶液にＨＣｌ（１００ｍｍｏｌ、ジオキサン中４Ｍ  ２５ｍＬ）を添加し、そして該混合物を１０℃で３ｈ攪拌した。該混合物をヘキサンで希釈しかつ真空下に濾過して、２−アミノ−Ｎ−シクロプ
ロピルアセトアミド、ＨＣｌ塩を白色固形物（５．２ｇ、８３％）：ｍｐ  １３９−１４２℃；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ８．６６（ｂｓ、１Ｈ）、８．１９（ｂｓ、３Ｈ）、３．４６（ｓ、２Ｈ）、２．７３−２．６０（ｍ、１Ｈ）、０．７１−０．６０（ｍ、２Ｈ）、０．４８−０．３６（ｍ、２Ｈ）として生じた。
【００６３】
段階２：Ｎ−シクロプロピル−２−（ピリジン−３−カルボチオアミド）アセトアミドの製造：
【００６４】
【化９】
2015520189.tif 000010
【００６５】
メタノール（１０ｍＬ）中のメチルピリジン−３−カルボジチオエート（２．９７ｇ、１７．５２ｍｍｏｌ）の溶液に２−アミノ−Ｎ−シクロプロピルアセトアミド（２ｇ、１７．５２ｍｍｏｌ）（ＨＣｌ塩）およびトリエチルアミン（３．５５ｇ、３５．０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。該混合物を室温で１時間攪拌し、そしてその後酢酸エチルで希釈しかつ飽和水性ＮａＨＣＯ3、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過しかつ真空中で濃縮して、Ｎ−シクロプロピル−２−（ピリジン−３−カルボチオアミド）アセトアミドを黄色固形物（３．６０ｇ、８３％）：ｍｐ  １５２−１５３℃；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  １０．６０（ｓ、１Ｈ）、８．９１（ｄｄｄ、Ｊ＝７．０、２．３、０．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．７６−８．５６（ｍ、１Ｈ）、８．１０（ｍ、２Ｈ）、７．５７−７．３２（ｍ、１Ｈ）、４．２６（ｍ、２Ｈ）、２．７３−２．５７（ｍ、１Ｈ）、０．７７−０．６１（ｍ、２Ｈ）、０．５０−０．２９（ｍ、２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）２３４（［Ｍ−Ｈ］-）として生じた。
【００６６】
段階３：Ｎ−シクロプロピル−２−（ピリジン−３−イル）チアゾル−５−アミンの製造：
【００６７】
【化１０】
2015520189.tif 000011
【００６８】
Ｎ−シクロプロピル−２−（ピリジン−３−カルボチオアミド）アセトアミド（１．００ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）を乾燥フラスコ中でアセトニトリル（５ｍＬ）に溶解し、そしてホスホリルオキシトリクロリド（ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌｏｘｙ  ｔｒｉｃｈｌｏｒｉｄｅ）（３．２６ｇ、２１．２５ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。該混合物を１００℃に加温しかつ１時間攪拌した。該混合物を室温に冷却しそして黄色固形物を真空下に濾過した。この固形物をアセトニトリルで洗浄しかつ真空下に乾燥して、０．３６ｇのＮ−シクロプロピル−２−（ピリジン−３−イル）チアゾル−５−アミンＨＣｌ塩を生じた（ＬＣＭＳおよび1Ｈ−ＮＭＲは１００％純度を示した）。濾液を酢酸エチルで希釈しかつ飽和水性ＮａＨＣＯ3で慎重に塩基性化した。有機層を分離しかつ塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥しかつ真空中で濃縮して、Ｎ−シクロプロピル−２−（ピリジン−３−イル）チアゾル
−５−アミンを褐色油状物（０．４５ｇ、３．４７ｍｍｏｌ、８２％）：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ  ９．１０（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．６８（ｄｄ、Ｊ＝５．５、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．６３−８．５８（ｍ、１Ｈ）、７．８９（ｄｄ、Ｊ＝８．１、５．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝７．８、１Ｈ）、２．５７（ｄｔ、Ｊ＝１０．０、３．３Ｈｚ、１Ｈ）、０．８５−０．６８（ｍ、２Ｈ）、０．５７−０．４５（ｍ、２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）２１６（［Ｍ−Ｈ］-）として生じた。
【００６９】
段階４：４−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−２−（ピリジン−３−イル）チアゾル−５−アミンの製造：
【００７０】
【化１１】
2015520189.tif 000012
【００７１】
アセトニトリル（２ｍＬ）中のＮ−シクロプロピル−２−（ピリジン−３−イル）チアゾル−５−アミン（１．００ｇ、４．６０ｍｍｏｌ）の溶液に１−クロロピロリジン−２，５−ジオン（６４５ｍｇ、４．８３ｍｍｏｌ）を添加し、そして該混合物を０℃で１ｈ攪拌した。該混合物を濾過しかつ濾液を過剰のＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ）で処理して、４−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−２−（ピリジン−３−イル）チアゾル−５−アミンを褐色固形物：ｍｐ  ５６−６０℃として生じた。
【００７２】
段階５：Ｎ−（４−クロロ−２−（ピリジン−３−イル）チアゾル−５−イル）−Ｎ−シクロプロピル−３−（メチルチオ）プロパンアミドの製造：
ＣＨ2ＣｌＣＨ2Ｃｌ（１ｍＬ）中の４−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−２−（ピリジン−３−イル）チアゾル−５−アミンＨＣｌ塩（２８８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（３０５ｍｇ、２．５００ｍｍｏｌ）の溶液に塩化３−（メチルチオ）プロパノイル（１６６ｍｇ、１．２００ｍｍｏｌ）を添加し、そして該混合物を室温で１ｈ攪拌した。該混合物を酢酸エチルで希釈し、水性ＮａＨＣＯ3（１０ｍＬ）と混合した。有機層を分離し、塩水ですすぎ（２回）、ＭｇＳＯ4で乾燥しかつ真空中で濃縮して黄色ガム状物を生じた。このガム状物を逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ−１８、ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ）で精製して、Ｎ−（４−クロロ−２−（ピリジン−３−イル）チアゾル−５−イル）−Ｎ−シクロプロピル−３−（メチルチオ）プロパンアミド（８２ｍｇ、２２％）を褐色ガム状物：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ  ９．１０（ｓ、０．６Ｈ）、９．０２（ｓ、０．４Ｈ）、８．７１（ｓ、６Ｈ）、８．６１（ｄ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、０，４Ｈ）、８．２１（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．１９−８．１０（ｍ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝５．６、０．６Ｈ）、７．３５（ｄｄ、Ｊ＝８．３、４．５Ｈｚ、０．４Ｈ）、３．１６（ｂｓ、１Ｈ）、２．９１（ｓ、３Ｈ）、２．８８−２．７２（ｍ、２Ｈ）、２．１１（ｍ、２Ｈ）、０．８５（ｍ、４Ｈ）；ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）３５４．５６（［Ｍ＋Ｈ］+）として生じた。
【実施例３】
【００７３】
Ｎ−（４−クロロ−２−（ピリジン−３−イル）チアゾル−５−イル）−Ｎ，２−ジメチル−３−（メチルチオ）プロパンアミドの製造：
【００７４】
【化１２】
2015520189.tif 000013
【００７５】
段階１：Ｎ−メチル−２−（ピリジン−３−カルボチオアミド）アセトアミドの製造：
【００７６】
【化１３】
2015520189.tif 000014
【００７７】
５リットル三頚丸底フラスコに、滴下ロートの上の窒素入口、機械的攪拌装置および還流冷却器を取り付けた。冷却器の上部からのチューブを、１リットルバンプフラスコ（ｂｕｍｐ  ｆｌａｓｋ）を通しそしてその後２．５リットルの１２％プール漂白剤で満たされた別の５リットルの三頚の攪拌されるフラスコ中のスパージチューブ中に配管した。漂白剤フラスコの出口は、約２５０ｍＬの１２％漂白剤溶液を含むアリゲータートラップ（ａｌｌｉｇａｔｏｒ  ｔｒａｐ）を通して配管した。該反応装置に２−アミノ−Ｎ−メチルアセトアミド（１６０ｇ、１．８１ｍｏｌ）およびアセトニトリル（３Ｌ）を充填して濁った溶液を生じた。滴下ロートにメチルピリジン−３−カルボジチオエート（３０７ｇ、１．８１ｍｏｌ）およびアセトニトリル（２００ｍＬ）を充填した。ジチオエートの添加は約２０ｍｉｎかかり、そして該反応を窒素の十分な流れで洗い流した。わずかな発熱が添加に際して示された（約３℃）。添加が完了した後に滴下ロートを５５０ｍＬのアセトニトリルですすいで、アセトニトリルの総容量を３７５０ｍＬにした。約１０ｍｉｎ攪拌した後に赤色溶液が沈殿して、攪拌することができなかったカッテージチーズ様固形物を生じた。滴下ロートを１／４インチのストレート型の管で置き換えて反応槽中に窒素を泡立たせた。該反応装置を約４５〜５０℃にゆっくりと加熱して帯赤色溶液を生じ、そしてその後室温にゆっくりと再度冷まさせ、そして容易に攪拌した微細な帯黄色針様固形物に結晶化させた。該針状物を真空濾過により収集しそして１００ｍＬのアセトニトリルで洗浄した。固形物を真空下４０℃で１６ｈ乾燥して、Ｎ−メチル−２−（ピリジン−３−カルボチオアミド）アセトアミド（２６８．６ｇ、７１％）を薄黄色固形物：ｍｐ  １３５−１３７℃；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  １０．６５（ｓ、１Ｈ）、８．９５（ｄｄ、Ｊ＝２．４、０．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．６７（ｄｄ、Ｊ＝４．８、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．１４（ｄｄｄ、Ｊ＝８．０、２．３、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝４．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄｄｄ、Ｊ＝７．９、４．８、０．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．３４（ｓ、２Ｈ）、２．６２（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、３Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  １９４．９８、１６５．７７、１５０．３７、１４６．４０、１３５．２５、１３４．０４、１２１．５１、４７．６６、２４．４１；分析  Ｃ9Ｈ11Ｎ3ＯＳの計算値：Ｃ、５１．６５；Ｈ、５．３０；Ｎ、２０．０８；Ｓ、１５．３２。実測値：Ｃ、５１．４７：Ｈ、５．３０；Ｎ、２０．０１；Ｓ、１５．５３として生じた。
【００７８】
段階２：Ｎ−メチル−２−（ピリジン−３−イル）チアゾル−５−アミンの製造：
【００７９】
【化１４】
2015520189.tif 000015
【００８０】
機械的攪拌装置、滴下ロートおよび還流冷却器を装備された乾燥２Ｌ丸底フラスコにＮ−メチル−２−（ピリジン−３−カルボチオアミド）アセトアミド（１００ｇ、４７８ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（１Ｌ）を充填した。この混合物にオキシ塩化リン（２５６ｇ、１６７２ｍｍｏｌ）を１０分にわたり一部分ずつ添加した。該反応混合物を周囲温度で１０分間攪拌し、その時間の間にわずかな発熱が２２℃から３４℃まで発生した（注：若干の固形物が反応混合物中で溶解されないまま留まり、そして該混合物は粘稠になったがしかしなお合理的に良好に攪拌した）。該反応混合物を８５℃に加熱した（穏やかに還流する）。３時間後に固形物の全部が溶解しており、暗黄褐色溶液を生じた。４時間後のＴＬＣ（７０％酢酸エチル：３０％ヘキサン）によるアリコートの分析は、該反応が本質的に完了したことを示した。該反応混合物を２５℃に冷まさせ、そして溶媒をロータリー蒸発により除去した。残渣を水に溶解しかつ固体重炭酸ナトリウムで継続的攪拌を伴いわずかに塩基性（ｐＨ約８）まで処理した（注：試みは温度を制御するためになされず、そしてフラスコは触るとわずかに温かかった）。褐色沈殿物が数分後に生じることを開始した。該混合物を２５℃で１６時間攪拌することを継続した。褐色固形物を真空濾過により収集しそして水で洗浄した。これが黄褐色固形湿ケーキ（９１ｇ）を生じ、これをその後真空中４０℃で一定重量まで乾燥した。これがＮ−メチル−２−（ピリジン−３−イル）チアゾル−５−アミンを砂色固形物（６８．５ｇ、７５％）：ｍｐ  １４０−１４１℃；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ  ８．９８（ｄｄ、Ｊ＝２．３、０．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．５３（ｄｄ、Ｊ＝４．８、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｄｄｄ、Ｊ＝８．０、２．２、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０−７．２１（ｍ、１Ｈ）、６．９６（ｓ、１Ｈ）、４．１８（ｓ、１Ｈ）、２．９６（ｓ、３Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、クロロホルム）δ  １５３．２３、１４９．１５、１４６．５４、１３２．２３、１３０．４７、１２３．６５、１２１．２０、３４．４８；分析  Ｃ9Ｈ9Ｎ3Ｓの計算値：Ｃ、５６．５２；Ｈ、４．７４；Ｎ、２１．９７；Ｓ、１６．７７。実測値：Ｃ、５６．３１：Ｈ、４．７４；Ｎ、２１．８１；Ｓ、１６．９６として生じた。
【００８１】
段階３：４−クロロ−Ｎ−メチル−２−（ピリジン−３−イル）チアゾル−５−アミンの製造：
【００８２】
【化１５】
2015520189.tif 000016
【００８３】
磁気攪拌子、温度計および窒素入口を装備された乾燥１００ｍｌ丸底フラスコにＮ−メチル−２−（ピリジン−３−イル）チアゾル−５−アミン（０．５２８ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（５０ｍＬ）を充填した。生じる溶液を５℃に冷却し、次い
で固体のＮ−クロロスクシンアミドを一部分ずつ添加した。塩素化剤の全部が添加された後に暗褐色溶液が生じた。該溶液を５℃で２０分間攪拌し、その後アリコートをＨＰＬＣ（ＹＭＣ  ＡＱカラム  １．０ｍｌ／ｍｉｎで２０Ｍｉｎにわたり５％ＡＣＮ  ９５％水−０．０５％ＴＦＡないし９５％ＡＣＮ  ０．０５％ＴＦＡを含む５％水）により分析した。ＨＰＬＣ分析は出発原料なしおよび１種の主生成物を示した。該反応混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）を含有する分液ロート中に注ぎ、そして水（２×１０ｍＬ）次いで飽和水性塩化ナトリウム溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過しかつロータリー蒸発させて粉末状褐色固形物（０．５１ｇ）を生じた。該固形物をＩＳＣＯ  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  Ｒｆ（シリカゲル８０ｇカートリッジ、移動相Ａ＝ヘキサン、Ｂ＝酢酸エチル、勾配  ２０分にわたり０％Ｂないし１００％Ｂ）で精製した。画分を２５ｍＬ試験管に収集した。所望の物質を含有するチューブを合わせかつロータリー蒸発させて、４−クロロ−Ｎ−メチル−２−（ピリジン−３−イル）チアゾル−５−アミンを鮮黄色固形物（０．３２ｇ、５１％）；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ  ８．９７（ｄｄ、Ｊ＝２．３、０．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．５４（ｄｄ、Ｊ＝４．８、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｄｄｄ、Ｊ＝８．０、２．３、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５−７．１４（ｍ、１Ｈ）、４．０７（ｄｄ、Ｊ＝４０．５、３８．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．０３（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、３Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ  １４９．５５、１４６．０３、１４５．６０、１４５．２８、１３１．７３、１２９．７１、１２３．６４、１１７．３７、３５．７５；分析  Ｃ9Ｈ8ＣｌＮ3Ｓの計算値：Ｃ、４９．８９；Ｈ、３．５７；Ｎ、１８．６２；Ｓ、１４．２１。実測値：Ｃ、４８．０３：Ｈ、３．６４；Ｎ、１８．４２；Ｓ、１４．２３として提供した。
【００８４】
段階４：Ｎ−（４−クロロ−２−（ピリジン−３−イル）チアゾル−５−イル）−Ｎ，２−ジメチル−３−（メチルチオ）プロパンアミドの製造：
磁気攪拌子、温度計および窒素入口を装備された乾燥５００ｍｌ丸底フラスコに４−クロロ−Ｎ−メチル−２−（ピリジン−３−イル）チアゾル−５−アミン（２２ｇ、９７ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（２５０ｍＬ）を添加した。該懸濁液を、ピリジン（８．４８ｇ、１０７ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１．２０ｇ、９．７５ｍｍｏｌ）を添加しながら室温で攪拌した。この懸濁液に塩化２−メチル−３−（メチルチオ）プロパノイル（１７．８ｇ、１１７ｍｍｏｌ）を５分にわたり添加した。添加の間に全部の固形物が溶液の状態になり、そして該反応は２０℃から３０℃まで発熱性であった。該反応を周囲温度で１６ｈ攪拌した。該混合物をＨＰＬＣ（ＹＭＣ  ＡＱカラム  １．０ｍｌ／ｍｉｎで２０Ｍｉｎにわたり５％ＡＣＮ  ９５％水−０．０５％ＴＦＡないし９５％ＡＣＮ  ０．０５％ＴＦＡを含む５％水）により確認し、それは全部の出発原料の完全な転化を示した。該反応混合物をジクロロメタンで希釈しかつ水をその後添加した。該混合物をジクロロメタンおよび水を含む分液ロート中に注ぎかつ層を分離した。有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過しかつロータリー蒸発させて３３．６ｇの黒ずんだ油状物を提供した。該油状物をＩＳＣＯ  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  Ｒｆ（３３０ｇシリカゲルカートリッジ、移動相Ａ＝ヘキサン、Ｂ＝酢酸エチル、勾配  ２０分にわたり０％Ｂないし１００％Ｂ）で精製した。画分を２５ｍＬ試験管に収集した。所望の生成物を含有するチューブを合わせ、そして溶媒をロータリー蒸発により除去した。これが２２．８ｇの粘稠な黄色液体を６８．４％の単離された収率で提供した。サンプル全体が結晶化し、そしてヘキサン（２００ｍＬ）を添加してスラリーを生じた。該スラリーを真空濾過しかつ固形物を風乾させた。これが、Ｎ−（４−クロロ−２−（ピリジン−３−イル）チアゾル−５−イル）−Ｎ，２−ジメチル−３−（メチルチオ）プロパンアミドを灰白色固形物；ｍｐ  ７５−８０℃；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ  ９．１２（ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．７３（ｄ、Ｊ＝３．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．３４−８．０９（ｍ、１Ｈ）、７．４３（ｄｄ、Ｊ＝７．９、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．３０（ｓ、３Ｈ）、３．０６−２．７０（ｍ、２Ｈ）、２．４９（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．０４（ｓ、３Ｈ）、１．２１（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＤＭ
ＳＯ−ｄ6）δ  １７５．２２、１６２．３７、１５１．９１、１４６．５３、１３６．４６、１３４．６４、１３３．３５、１２７．９８、１２４．２７、３７．４７、３６．７１、３６．４７、１７．５６、１５．４４；分析  Ｃ14Ｈ16ＣｌＮ3ＯＳ2の計算値：Ｃ、４９．１８；Ｈ、４．７２；Ｎ、１２．２９；Ｓ、１８．７６。実測値：Ｃ、４９．０４：Ｈ、４．６８；Ｎ、１２．２９；Ｓ、１８．６８として生じた。
【国際調査報告】
2015520189.tif 000019