(57)【要約】  Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が明細書に記載の通りである式（Ｉ）の化合物、及びそのエナンチオマー及び薬学的に許容可能な塩及びエステル、並びにそのような化合物を作製するための方法、該化合物を含有する薬学的組成物、及び癌の治療におけるそれらの使用が提供される。
2015512890.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
2015512890.tif 000067
（上式中、
Ｘは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、シアノ、ニトロ、エチニル、シクロプロピル、メチル、エチル、イソプロピル、ビニル及びメトキシからなる群から選択され、
Ｙは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ニトロ、低級アルキル、シクロアルキル、低級アルコキシ、低級アルケニル、シクロアルケニル及び低級アルキニルからなる群から独立して選択される１〜４の基であり、
Ｚは、低級アルコキシであり、
Ｒ１は、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル及び置換シクロアルケニルからなる群から選択され、
Ｒ２は、
2015512890.tif 000068
から選択される置換フェニルであり、
Ｗは、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒであり、
Ｖは、Ｈ又はＦであり、
Ｒ３は、水素、低級アルキル及び置換低級アルキルからなる群から選択され、
Ｒ４は、
2015512890.tif 000069
からなる群から選択され、
Ｒ５は、低級アルキル、置換低級アルキル、複素環、置換複素環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、天然及び非天然アミノ酸、-(ＯＣＨ２ＣＨ２)ｎ-ＯＨ、-(ＯＣＨ２ＣＨ２)ｎ-ＯＣＨ３、-(ＮＣＨ２ＣＨ２)ｎ-ＯＨ、-(ＮＣＨ２ＣＨ２)ｎ-ＯＣＨ３及び-(ＯＣＨ２ＣＨ２)ｎ-ＯＰ(Ｏ)(ＯＲ６)２からなる群から選択され、ここでｎは３〜６０であり、
Ｒ６は、水素又はベンジルである）
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩又はエステル。
【請求項２】
ＸがＨ、Ｆ又はＣｌから選択され、
ＹがＨ、Ｆ又はＣｌから選択され、
Ｒ１が低級アルキル又は置換低級アルキルであり、
Ｒ３が水素又は低級アルキルであり、
Ｒ５が、低級アルキル、置換低級アルキル、天然及び非天然アミノ酸、-(ＯＣＨ２ＣＨ２)ｎ-ＯＨ、-(ＯＣＨ２ＣＨ２)ｎ-ＯＣＨ３、-(ＮＣＨ２ＣＨ２)ｎ-ＯＨ、-(ＮＣＨ２ＣＨ２)ｎ-ＯＣＨ３、-(ＯＣＨ２ＣＨ２)ｎ-ＯＰ(Ｏ)(ＯＲ６)２からなる群から選択され、ここでｎは３〜６０であり、
Ｒ６は水素である、
請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３】
４-((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-シアノ-５-ネオペンチルピロリジン-２-カルボキサミド)-３-メトキシ安息香酸１-(エチル(イソプロピル)カルバモイルオキシ)エチル、
４-{[(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-シアノ-５-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-２-カルボニル]-アミノ}-３-メトキシ-安息香酸ジ-ｔｅｒｔ-ブトキシ-ホスホリルオキシメチルエステル、
４-{[(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-シアノ-５-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-２-カルボニル]-アミノ}-３-メトキシ-安息香酸１- [ビス-(２-メトキシ-エチル)-カルバモイルオキシ]-エチルエステル、
４-メチル-ピペラジン-１-カルボン酸１-(４-{[(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-シアノ-５-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-２-カルボニル]-アミノ}-３-メトキシ-ベンゾイルオキシ)-エチルエステル、
４-((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-シアノ-５-ネオペンチルピロリジン-２-カルボキサミド)-３-メトキシ安息香酸１-アセトキシエチル、
４-((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-シアノ-５-ネオペンチルピロリジン-２-カルボキサミド)-３-メトキシ安息香酸Ｒａｃ-１-(イソブチリルオキシ)エチル、
４-{[(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-４-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-シアノ-５-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-２-カルボニル]-アミノ}-３-メトキシ-安息香酸アセトキシメチルエステル、
４-((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-シアノ-５-ネオペンチルピロリジン-２-カルボキサミド)-３-メトキシ安息香酸１-(シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ)エチル、
４-((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-シアノ-５-ネオペンチルピロリジン-２-カルボキサミド)-３-メトキシ安息香酸Ｒａｃ-１-(イソプロポキシカルボニルオキシ)エチル、
モルホリン-４-カルボン酸１-(４-((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-シアノ-５-ネオペンチルピロリジン-２-カルボキサミド)-３-メトキシベンゾイルオキシ)エチル、及び
モルホリン-４-カルボン酸(Ｒ)-１-(４-{[(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-４-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-シアノ-５-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-２-カルボニル]-アミノ}-３-メトキシ-ベンゾイルオキシ)-エチルエステル
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
モルホリン-４-カルボン酸(Ｓ)-１-(４-{[(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-４-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-シアノ-５-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-２-カルボニル]-アミノ}-３-メトキシ-ベンゾイルオキシ)-エチルエステル、
４-(１-(４-((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-シアノ-５-ネオペンチルピロリジン-２-カルボキサミド)-３-メトキシベンゾイルオキシ)エチル)ピペラジン-１,４-ジカルボン酸ｒａｃ-１-ｔｅｒｔ-ブチル、
ピペラジン-１-カルボン酸１-(４-{[(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-４-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(３-クロロ２-フルオロ-フェニル)-４-シアノ-５-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-２-カルボニル]-アミノ}-３-メトキシ-ベンゾイルオキシ)-エチルエステル二塩酸塩、
Ｒａｃ-１,１-ジオキソ-チオモルホリン-４-カルボン酸１-(４-{[(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-４-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-シアノ-５-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-２-カルボニル]-アミノ}-３-メトキシ-ベンゾイルオキシ)-エチルエステル、
４-{[(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-４-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-シアノ-５-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-２-カルボニル]-アミノ}-３-メトキシ-安息香酸１-(２,２-ジメチル-[１,３]ジオキソラン-４-イルメチルカルバモイルオキシ)-エチルエステル、
４-{[(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-４-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-シアノ-５-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-２-カルボニル]-アミノ}-３-メトキシ-安息香酸１-(２,３-ジヒドロキシ-プロピルカルバモイルオキシ)-エチルエステル、
４-((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-シアノ-５-ネオペンチルピロリジン-２-カルボキサミド)-３-メトキシ安息香酸１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イルカルバモイルオキシ)エチル、
４-{[(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-シアノ-５-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-２-カルボニル]-アミノ}-３-メトキシ-安息香酸１-{２-[(２-メトキシ-エトキシ)-エトキシ]-エトキシカルボニルオキシ}-エチルエステル、
４-{[(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-シアノ-５-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-２-カルボニル]-アミノ}-３-メトキシ-安息香酸１-(２-{２-[２-(２-メトキシ-エトキシ)-エトキシ]-エトキシ}-エトキシカルボニルオキシ)-エチルエステル、
４-{[(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-シアノ-５-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-２-カルボニル]-アミノ}-３-メトキシ-安息香酸１-[２-(２-{２-[(２-メトキシ-エトキシ)-エトキシ]-エトキシ}-エトキシ)-エトキシカルボニルオキシ]-エチルエステル、及び
４-((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-シアノ-５-ネオペンチルピロリジン-２-カルボキサミド)-３-メトキシ安息香酸２１-オキソ-２,５,８,１１,１４,１７,２０,２２-オクタオキサテトラコサン-２３-イル
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
４-{[(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-シアノ-５-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-２-カルボニル]-アミノ}-３-メトキシ-安息香酸１-ｍＰＥＧ-カルボニルオキシ-エチルエステル（ｍＰＥＧ、平均ＭＷ、〜７５０）、
４-((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-シアノ-５-ネオペンチルピロリジン-２-カルボキサミド)-３-メトキシ安息香酸１-(２-(ベンジルオキシ)-２-オキソエチルカルバモイルオキシ)エチル、
２-((１-(４-((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-シアノ-５-ネオペンチルピロリジン-２-カルボキサミド)-３-メトキシベンゾイルオキシ)エトキシ)カルボニルアミノ)酢酸、
(Ｓ)-２-[１-(４-{[(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-シアノ-５-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-２-カルボニル]-アミノ}-３-メトキシ-ベンゾイルオキシ)-エトキシカルボニルアミノ]-ペンタン二酸、
４-{[(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-シアノ-５-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-２-カルボニル]-アミノ}-３-メトキシ-安息香酸１-((Ｓ)-１-カルボキシ-エチルカルバモイルオキシ)-エチルエステル、
２-(((４-((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-シアノ-５-ネオペンチルピロリジン-２-カルボキサミド)-３-メトキシベンゾイルオキシ)メトキシ)-カルボニルアミノ)酢酸、
２-(((４-((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-シアノ-５-ネオペンチルピロリジン-２-カルボキサミド)-３-メトキシベンゾイルオキシ)メトキシ)カルボニルアミノ)-ペンタン二酸(Ｓ)-ジベンジル、
(Ｓ)-２-(((４-((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-シアノ-５-ネオペンチルピロリジン-２-カルボキサミド)-３-メトキシベンゾイルオキシ)-メトキシ)カルボニルアミノ)ペンタン二酸、
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
４-((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-シアノ-５-ネオペンチルピロリジン-２-カルボキサミド)-３-メトキシ安息香酸１５-メチル-１２-オキソ-２,５,８,１１,１３-ペンタオキサヘキサデカン-１４-イル、
４-((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-シアノ-５-ネオペンチルピロリジン-２-カルボキサミド)-３-メトキシ安息香酸３-オキソ-２,４,７,１０,１３-ペンタオキサテトラデシル、
４-((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-シアノ-５-ネオペンチルピロリジン-２-カルボキサミド)-３-メトキシ安息香酸３-オキソ-２,４,７,１０,１３,１６,１９-ヘプタオキサイコシル、
４-{[(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-シアノ-５-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-２-カルボニル]-アミノ}-３-メトキシ-安息香酸１-ｍＰＥＧ-カルボニルオキシ-メチルエステル（ｍＰＥＧ、平均ＭＷ、〜７５０）、
４-{[(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-シアノ-５-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-２-カルボニル]-アミノ}-３-メトキシ-安息香酸１-ｍＰＥＧ-カルボニルオキシ-エチルエステル（ｍＰＥＧ、平均ＭＷ、〜２０００）、
４-{[(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-シアノ-５-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-２-カルボニル]-アミノ}-３-メトキシ-安息香酸１-ｍＰＥＧ-カルボニルオキシ-エチルエステル（ｍＰＥＧ、平均ＭＷ、〜２２００）、
４-{[(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-シアノ-５-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-２-カルボニル]-アミノ}-３-メトキシ-安息香酸１-ｍＰＥＧ-カルボニルオキシ-メチルエステル（ｍＰＥＧ、平均ＭＷ、〜２０００）、
４-((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-シアノ-５-ネオペンチルピロリジン-２-カルボキサミド)-３-メトキシ安息香酸３-オキソ-２,４,７,１０,１３-ペンタオキサテトラデシル、
４-((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-シアノ-５-ネオペンチルピロリジン-２-カルボキサミド)-３-メトキシ安息香酸２７-オキソ-２,５,８,１１,１４,１７,２０,２３,２６,２８-デカオキサトリアコンタン-２９-イル、
４-((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-シアノ-５-ネオペンチルピロリジン-２-カルボキサミド)-３-メトキシ安息香酸２４-オキソ-２,５,８,１１,１４,１７,２０,２３,２５-ノナオキサヘプタコサン-２６-イル、
４-{[(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-シアノ-５-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-２-カルボニル]-アミノ}-３-メトキシ-安息香酸１-ｍＰＥＧ-カルボニルオキシ-エチルアミド（ｍＰＥＧ-ＮＨ２、平均ＭＷ、〜５５０）、及び
４-{[(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-シアノ-５-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-２-カルボニル]-アミノ}-３-メトキシ-安息香酸１-ｍＰＥＧ-カルボニルオキシ-エチルアミド（ｍＰＥＧ-ＮＨ２、平均ＭＷ、〜１０００）
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
４-{[(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-シアノ-５-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-２-カルボニル]-アミノ}-３-メトキシ-安息香酸１-ｍＰＥＧ-カルボニルオキシ-エチルアミド（ｍＰＥＧ-ＮＨ２、平均ＭＷ〜２０００）、
４-{[(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-シアノ-５-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-２-カルボニル]-アミノ}-３-メトキシ-安息香酸１-ｍＰＥＧ-カルボニルオキシ-メチルアミド（ｍＰＥＧ-ＮＨ２、平均ＭＷ〜２０００）、
４-{[(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-シアノ-５-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-２-カルボニル]-アミノ}-３-メトキシ-安息香酸１-ｍＰＥＧ-カルボニルオキシ-メチルアミド（ｍＰＥＧ-ＮＨ２、平均ＭＷ〜１０００）、
４-{[(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-シアノ-５-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-２-カルボニル]-アミノ}-３-メトキシ-安息香酸１-ｍＰＥＧ-カルボニルオキシ-メチルアミド（ｍＰＥＧ-ＮＨ２、平均ＭＷ〜５５０）、
(Ｓ)-２-(((４-((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-シアノ-５-ネオペンチルピロリジン-２-カルボキサミド)-３-メトキシベンゾイルオキシ)メトキシ)カルボニルアミノ)プロパン酸、
ジベンジル=４-{[(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-４-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-シアノ-５-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-２-カルボニル]-アミノ}-３-メトキシ-安息香酸２-{２-[２-(２-ホスホノオキシ-エトキシ)-エトキシ]-エトキシ}-エトキシカルボニルオキシメチルエステル、
４-{[(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-４-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-シアノ-５-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-２-カルボニル]-アミノ}-３-メトキシ-安息香酸２-{２-[２-(２-ホスホノオキシ-エトキシ)-エトキシ]-エトキシ}-エトキシカルボニルオキシメチルエステル、
４-{[(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-シアノ-５-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-２-カルボニル]-アミノ}-３-メトキシ-安息香酸ホスホノオキシメチルエステル；トリフルオロ酢酸との化合物、
４-((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-シアノ-５-ネオペンチルピロリジン-２-カルボキサミド)-３-メトキシ安息香酸１-(((３ａＲ,５Ｒ,６Ｓ，６ａＲ)-５-((Ｒ)-２,２-ジメチル-1,３-ジオキソラン-４-イル)-２,２-ジメチルテトラヒドロフロ[３,２-ｄ][１,３]ジオキソール-６-イルオキシ)カルボニルオキシ)エチル、
４-{[(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-シアノ-５-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-２-カルボニル]-アミノ}-３-メトキシ-安息香酸１-[(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)-２-((Ｒ)-１,２-ジヒドロキシ-エチル)-４,５-ジヒドロキシ-テトラヒドロ-フラン-３-イルオキシカルボニルオキシ]-エチルエステル、 
４-{[(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-シアノ-５-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-２-カルボニル]-アミノ}-３-メトキシ-安息香酸１-(２-{２-[２-(２-ジベンジルオキシホスホリルオキシ-エトキシ)-エトキシ]-エトキシ}-エトキシカルボニルオキシ)-エチルエステル、及び
４-{[(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-シアノ-５-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-２-カルボニル]-アミノ}-３-メトキシ-安息香酸１-(２-{２-[２-(２-ホスホノオキシ-エトキシ)-エトキシ]-エトキシ}-エトキシカルボニルオキシ)-エチルエステル
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
４-{[(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-シアノ-５-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-２-カルボニル]-アミノ}-３-メトキシ-安息香酸１-[２-(２-{２-[２-(２-メトキシ-エトキシ)-エトキシ]-エトキシ}-エトキシ)-エトキシカルボニルオキシ]-エチルエステル、
４-{[(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-シアノ-５-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-２-カルボニル]-アミノ}-３-メトキシ-安息香酸１-ｍＰＥＧ-カルボニルオキシ-エチルエステル、
４-((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-シアノ-５-ネオペンチルピロリジン-２-カルボキサミド)-３-メトキシ安息香酸１５-メチル-１２-オキソ-２,５,８,１１,１３-ペンタオキサヘキサデカン-１４-イル、
４-((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-シアノ-５-ネオペンチルピロリジン-２-カルボキサミド)-３-メトキシ安息香酸３-オキソ-２,４,７,１０,１３-ペンタオキサテトラデシル、
４-((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-シアノ-５-ネオペンチルピロリジン-２-カルボキサミド)-３-メトキシ安息香酸３-オキソ-２,４,７,１０,１３,１６,１９-ヘプタオキサイコシル、
４-{[(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-シアノ-５-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-２-カルボニル]-アミノ}-３-メトキシ-安息香酸１-ｍＰＥＧ-カルボニルオキシ-エチルエステル、
４-((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-シアノ-５-ネオペンチルピロリジン-２-カルボキサミド)-３-メトキシ安息香酸３-オキソ-２,４,７,１０,１３-ペンタオキサテトラデシル、
４-((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-シアノ-５-ネオペンチルピロリジン-２-カルボキサミド)-３-メトキシ安息香酸２７-オキソ-２,５,８,１１,１４,１７,２０,２３,２６,２８-デカオキサトリアコンタン-２９-イル、
４-((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-シアノ-５-ネオペンチルピロリジン-２-カルボキサミド)-３-メトキシ安息香酸２４-オキソ-２,５,８,１１,１４,１７,２０,２３,２５-ノナオキサヘプタコサン-２６-イル、及び
４-{[(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-シアノ-５-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-２-カルボニル]-アミノ}-３-メトキシ-安息香酸１-ｍＰＥＧ-カルボニルオキシ-エチルアミド
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
４-((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-シアノ-５-ネオペンチルピロリジン-２-カルボキサミド)-３-メトキシ安息香酸３-オキソ-２,４,７,１０,１３,１６,１９-ヘプタオキサイコシルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
４-{[(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-シアノ-５-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-２-カルボニル]-アミノ}-３-メトキシ-安息香酸１-ｍＰＥＧ-カルボニルオキシ-エチルエステル（ｍＰＥＧ、平均ＭＷ、〜２０００）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
４-{[(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-シアノ-５-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-２-カルボニル]-アミノ}-３-メトキシ-安息香酸１-ｍＰＥＧ-カルボニルオキシ-エチルエステル（ｍＰＥＧ、平均ＭＷ、〜２２００）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
４-{[(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-シアノ-５-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-２-カルボニル]-アミノ}-３-メトキシ-安息香酸１-ｍＰＥＧ-カルボニルオキシ-メチルエステル（ｍＰＥＧ、平均ＭＷ、〜２０００）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
４-((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-シアノ-５-ネオペンチルピロリジン-２-カルボキサミド)-３-メトキシ安息香酸３-オキソ-２,４,７,１０,１３-ペンタオキサテトラデシルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
医薬として使用される、請求項１から１３の何れか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
請求項１から１３の何れか一項に記載の化合物と治療的に不活性な担体を含有する薬学的組成物。
【請求項１６】
癌の治療のための、請求項１から１３の何れか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１７】
癌の治療のための医薬を調製するための、請求項１から１３の何れか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１８】
癌の治療又は予防のための、請求項１から１３の何れか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
請求項１から１３の何れか一項に記載の化合物の有効量を投与することを含む、癌の治療方法。
【請求項２０】
明細書に実質的に記載された新規化合物、組成物、方法及び使用。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
ｐ５３は、癌発症に対する保護に中心的役割を果たす腫瘍サプレッサータンパク質である。それは細胞完全性を保護し、増殖停止又はアポトーシスの誘導により、永久的に損傷を受けた細胞クローンの増殖を防ぐ。分子レベルでは、ｐ５３は、細胞周期及びアポトーシスの調節に関連した遺伝子のパネルを活性化することができる転写因子である。ｐ５３は、細胞レベルではＭＤＭ２により厳密に調節される強力な細胞周期インヒビターである。ＭＤＭ２とｐ５３はフィードバックコントロールループを形成する。ＭＤＭ２はｐ５３に結合し、そのｐ５３調節遺伝子を転写活性化する能力を阻害する。更に、ＭＤＭ２はｐ５３のユビキチン依存性分解を媒介する。ｐ５３はＭＤＭ２遺伝子の発現を活性化することができ、よってＭＤＭ２タンパク質の細胞レベルを上昇させる。このフィードバックコントロールループは、ＭＤＭ２とｐ５３の双方が、正常な増殖性細胞において低レベルに保持されることを保証する。また、ＭＤＭ２は、細胞周期調節に中心的役割を担っているＥ２Ｆの補助因子である。
【０００２】
ｐ５３(Ｅ２Ｆ)に対するＭＤＭ２の比は、多くの癌において調節不全となっている。例えば、ｐ１６ＩＮＫ４／ｐ１９ＡＲＦ座位において頻繁に生じる分子欠陥はＭＤＭ２タンパク質分解に影響を及ぼすことが示されている。野生型ｐ５３での腫瘍細胞中のＭＤＭ２-ｐ５３相互作用の阻害により、ｐ５３の蓄積、細胞周期停止及び／又はアポトーシスに至るはずである。よって、ＭＤＭ２アンタゴニストは、単一薬剤として、又は広範囲の他の抗腫瘍治療との併用による、癌療法の新規アプローチを提供しうる。この方策の実現可能性は、ＭＤＭ２-ｐ５３相互作用の阻害のために様々な高分子ツール(例えば、抗体、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ペプチド)を使用することによって、実証されている。ＭＤＭ２は、ｐ５３としての保存結合領域を介してＥ２Ｆにまた結合し、サイクリンＡのＥ２Ｆ依存性転写を活性化させ、これは、ＭＤＭ２アンタゴニストがｐ５３変異細胞において効果を有しているかもしれないことを示唆している。
【０００３】
国際公開第２０１０／０３１７１３号及び国際公開第２０１１／０９８３９８号は、しばしば「親化合物」とここでは称されうるＭＤＭ２ｐ５３相互作用阻害剤としての化合物を開示する。
【発明の概要】
【０００４】
本発明は、ＭＤＭ２相互作用のアンタゴニストとして作用し、よって、強力な選択的抗癌剤として有用である、式（Ｉ）のピロリジン−２−カルボキサミド誘導体に関する。本化合物は、次の一般式
2015512890.tif 000003
（上式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４はここに記載の通りである）
のものであり、またそのエナンチオマー及び薬学的に許容可能な塩及びエステルである。
【発明を実施するための形態】
【０００５】
一実施態様では、式
2015512890.tif 000004
（上式中、
Ｘは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、シアノ、ニトロ、エチニル、シクロプロピル、メチル、エチル、イソプロピル、ビニル及びメトキシからなる群から選択され、
Ｙは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ニトロ、低級アルキル、シクロアルキル、低級アルコキシ、低級アルケニル、シクロアルケニル、低級アルキニルからなる群から独立して選択される１〜４の基であり、
Ｚは、低級アルコキシであり、
Ｒ１は、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、及び置換シクロアルケニルからなる群から選択され、
Ｒ２は、
2015512890.tif 000005
から選択される置換フェニルであり、
Ｗは、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒであり、
Ｖは、Ｈ又はＦであり、
Ｒ３は、水素、低級アルキル又は置換低級アルキルからなる群から選択され、
Ｒ４は、
2015512890.tif 000006
からなる群から選択され；
Ｒ５は、低級アルキル、置換低級アルキル、複素環、置換複素環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、天然及び非天然アミノ酸、-(ＯＣＨ２ＣＨ２)ｎ-ＯＨ、-(ＯＣＨ２ＣＨ２)ｎ-ＯＣＨ３、-(ＮＣＨ２ＣＨ２)ｎ-ＯＨ、-(ＮＣＨ２ＣＨ２)ｎ-ＯＣＨ３及び-(ＯＣＨ２ＣＨ２)ｎ-ＯＰ(Ｏ)(ＯＲ６)２からなる群から選択され、ここでｎは３〜６０、好ましくは３〜４５であり、
Ｒ６は、水素又はベンジルである）
の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩又はエステルが提供される。
【０００６】
他の実施態様では、
Ｘは、Ｈ、Ｆ又はＣｌから選択され、
Ｙは、Ｈ、Ｆ又はＣｌから選択され、
Ｒ１は、低級アルキル又は置換低級アルキルであり、
Ｒ３は、水素又は低級アルキルであり、
Ｒ５は、低級アルキル、置換低級アルキル、天然及び非天然アミノ酸、-(ＯＣＨ２ＣＨ２)ｎ-ＯＨ、-(ＯＣＨ２ＣＨ２)ｎ-ＯＣＨ３、-(ＮＣＨ２ＣＨ２)ｎ-ＯＨ、-(ＮＣＨ２ＣＨ２)ｎ-ＯＣＨ３、-(ＯＣＨ２ＣＨ２)ｎ-ＯＰ(Ｏ)(ＯＲ６)２からなる群から選択され、ここでｎは３〜６０、好ましくは３〜４５であり、  
Ｒ６は、水素である、
式Ｉの化合物又はその薬学的に許容可能な塩が提供される。
【０００７】
他の実施態様では、
Ｘは、Ｈ、Ｆ又はＣｌから選択され；
Ｙは、Ｈ、Ｆ又はＣｌから選択され；
Ｚは、Ｃ１−６アルコキシであり；
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ２は、
2015512890.tif 000007
であり、ここで、
ＷはＦ、Ｃｌ又はＢｒであり；
Ｖは、Ｈ又はＦであり；
Ｒ３は、水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ４は、-Ｃ(Ｏ)-Ｒ５であり；ここで
Ｒ５は、-(ＯＣＨ２ＣＨ２)ｎ-ＯＨ、-(ＯＣＨ２ＣＨ２)ｎ-ＯＣＨ３、及び-(ＯＣＨ２ＣＨ２)ｎ-ＯＰ(Ｏ)(ＯＲ６)２からなる群から選択され、ここでｎは３〜６０であり、Ｒ６は水素である、
式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩が提供される。
【０００８】
他のより特定的な実施態様では、ｎは３〜５５であり、より好ましくはｎは３〜４５である。この実施態様においては、Ｒ５が-(ＯＣＨ２ＣＨ２)ｎ-ＯＣＨ３であり、ｎが４０〜６０である化合物が特に好ましい。
【０００９】
更なる他の実施態様では、
４-((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-シアノ-５-ネオペンチルピロリジン-２-カルボキサミド)-３-メトキシ安息香酸１-(エチル(イソプロピル)カルバモイルオキシ)エチル、
４-{[(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-シアノ-５-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-２-カルボニル]-アミノ}-３-メトキシ-安息香酸ジ-ｔｅｒｔ-ブトキシ-ホスホリルオキシメチルエステル、
４-{[(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-シアノ-５-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-２-カルボニル]-アミノ}-３-メトキシ-安息香酸１-[ビス-(２-メトキシ-エチル)-カルバモイルオキシ]-エチルエステル、
４-メチル-ピペラジン-１-カルボン酸１-(４-{[(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-シアノ-５-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-２-カルボニル]-アミノ}-３-メトキシ-ベンゾイルオキシ)-エチルエステル、
４-((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-シアノ-５-ネオペンチルピロリジン-２-カルボキサミド)-３-メトキシ安息香酸１-アセトキシエチル、
４-((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-シアノ-５-ネオペンチルピロリジン-２-カルボキサミド)-３-メトキシ安息香酸Ｒａｃ-１-(イソブチリルオキシ)エチル、
４-{[(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-４-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-シアノ-５-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-２-カルボニル]-アミノ}-３-メトキシ-安息香酸アセトキシメチルエステル、
４-((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-シアノ-５-ネオペンチルピロリジン-２-カルボキサミド)-３-メトキシ安息香酸１-(シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ)エチル、
４-((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-シアノ-５-ネオペンチルピロリジン-２-カルボキサミド)-３-メトキシ安息香酸Ｒａｃ-１-(イソプロポキシカルボニルオキシ)エチル、
モルホリン-４-カルボン酸１-(４-((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-シアノ-５-ネオペンチルピロリジン-２-カルボキサミド)-３-メトキシベンゾイルオキシ)エチル、 
モルホリン-４-カルボン酸(Ｒ)-１-(４-{[(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-４-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-シアノ-５-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-２-カルボニル]-アミノ}-３-メトキシ-ベンゾイルオキシ)-エチルエステル、
モルホリン-４-カルボン酸(Ｓ)-１-(４-{[(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-４-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-シアノ-５-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-２-カルボニル]-アミノ}-３-メトキシ-ベンゾイルオキシ)-エチルエステル、
４-(１-(４-((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-シアノ-５-ネオペンチルピロリジン-２-カルボキサミド)-３-メトキシベンゾイルオキシ)エチル)ピペラジン-１,４-ジカルボン酸Ｒａｃ-１-ｔｅｒｔ-ブチル、
ピペラジン-１-カルボン酸１-(４-{[(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-４-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(３-クロロ２-フルオロ-フェニル)-４-シアノ-５-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-２-カルボニル]-アミノ}-３-メトキシ-ベンゾイルオキシ)-エチルエステル二塩酸塩、
Ｒａｃ-１,１-ジオキソ-チオモルホリン-４-カルボン酸１-(４-{[(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-４-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-シアノ-５-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-２-カルボニル]-アミノ}-３-メトキシ-ベンゾイルオキシ)-エチルエステル、
４-{[(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-４-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-シアノ-５-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-２-カルボニル]-アミノ}-３-メトキシ-安息香酸１-(２,２-ジメチル-[１,３]ジオキソラン-４-イルメチルカルバモイルオキシ)-エチルエステル、
４-{[(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-４-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-シアノ-５-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-２-カルボニル]-アミノ}-３-メトキシ-安息香酸１-(２,３-ジヒドロキシ-プロピルカルバモイルオキシ)-エチルエステル、
４-((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-シアノ-５-ネオペンチルピロリジン-２-カルボキサミド)-３-メトキシ安息香酸１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イルカルバモイルオキシ)エチル、
４-{[(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-シアノ-５-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-２-カルボニル]-アミノ}-３-メトキシ-安息香酸１-{２-[(２-メトキシ-エトキシ)-エトキシ]-エトキシカルボニルオキシ}-エチルエステル、
４-{[(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-シアノ-５-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-２-カルボニル]-アミノ}-３-メトキシ-安息香酸１-(２-{２-[２-(２-メトキシ-エトキシ)-エトキシ]-エトキシ}-エトキシカルボニルオキシ)-エチルエステル、
４-{[(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-シアノ-５-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-２-カルボニル]-アミノ}-３-メトキシ-安息香酸１-[２-(２-{２-[(２-メトキシ-エトキシ)-エトキシ]-エトキシ}-エトキシ)-エトキシカルボニルオキシ]-エチルエステル、
４-((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-シアノ-５-ネオペンチルピロリジン-２-カルボキサミド)-３-メトキシ安息香酸２１-オキソ-２,５,８,１１,１４,１７,２０,２２-オクタオキサテトラコサン-２３-イル、
４-{[(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-シアノ-５-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-２-カルボニル]-アミノ}-３-メトキシ-安息香酸１-ｍＰＥＧ-カルボニルオキシ-エチルエステル、
４-((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-シアノ-５-ネオペンチルピロリジン-２-カルボキサミド)-３-メトキシ安息香酸１-(２-(ベンジルオキシ)-２-オキソエチルカルバモイルオキシ)エチル、
２-((１-(４-((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-シアノ-５-ネオペンチルピロリジン-２-カルボキサミド)-３-メトキシベンゾイルオキシ)エトキシ)カルボニルアミノ)酢酸、
(Ｓ)-２-[１-(４-{[(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-シアノ-５-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-２-カルボニル]-アミノ}-３-メトキシ-ベンゾイルオキシ)-エトキシカルボニルアミノ]-ペンタン二酸、
４-{[(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-シアノ-５-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-２-カルボニル]-アミノ}-３-メトキシ-安息香酸１-((Ｓ)-１-カルボキシ-エチルカルバモイルオキシ)-エチルエステル、
２-(((４-((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-シアノ-５-ネオペンチルピロリジン-２-カルボキサミド)-３-メトキシベンゾイルオキシ)メトキシ)-カルボニルアミノ)酢酸、
２-(((４-((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-シアノ-５-ネオペンチルピロリジン-２-カルボキサミド)-３-メトキシベンゾイルオキシ)メトキシ)カルボニルアミノ)-ペンタン二酸(Ｓ)-ジベンジル、
(Ｓ)-２-(((４-((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-シアノ-５-ネオペンチルピロリジン-２-カルボキサミド)-３-メトキシベンゾイルオキシ)-メトキシ)カルボニルアミノ)ペンタン二酸、
４-((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-シアノ-５-ネオペンチルピロリジン-２-カルボキサミド)-３-メトキシ安息香酸１５-メチル-１２-オキソ-２,５,８,１１,１３-ペンタオキサヘキサデカン-１４-イル、
４-((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-シアノ-５-ネオペンチルピロリジン-２-カルボキサミド)-３-メトキシ安息香酸３-オキソ-２,４,７,１０,１３-ペンタオキサテトラデシル、
４-((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-シアノ-５-ネオペンチルピロリジン-２-カルボキサミド)-３-メトキシ安息香酸３-オキソ-２,４,７,１０,１３,１６,１９-ヘプタオキサイコシル、
４-{[(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-シアノ-５-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-２-カルボニル]-アミノ}-３-メトキシ-安息香酸１-ｍＰＥＧ-カルボニルオキシ-メチルエステル、
４-{[(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-シアノ-５-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-２-カルボニル]-アミノ}-３-メトキシ-安息香酸１-ｍＰＥＧ-カルボニルオキシ-エチルエステル、
４-{[(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-シアノ-５-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-２-カルボニル]-アミノ}-３-メトキシ-安息香酸１-ｍＰＥＧ-カルボニルオキシ-メチルエステル、
４-((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-シアノ-５-ネオペンチルピロリジン-２-カルボキサミド)-３-メトキシ安息香酸３-オキソ-２,４,７,１０,１３-ペンタオキサテトラデシル、
４-((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-シアノ-５-ネオペンチルピロリジン-２-カルボキサミド)-３-メトキシ安息香酸２７-オキソ-２,５,８,１１,１４,１７,２０,２３,２６,２８-デカオキサトリアコンタン-２９-イル、
４-((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-シアノ-５-ネオペンチルピロリジン-２-カルボキサミド)-３-メトキシ安息香酸２４-オキソ-２,５,８,１１,１４,１７,２０,２３,２５-ノナオキサヘプタコサン-２６-イル、
４-{[(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-シアノ-５-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-２-カルボニル]-アミノ}-３-メトキシ-安息香酸１-ｍＰＥＧ-カルボニルオキシ-エチルアミド、
４-{[(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-シアノ-５-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-２-カルボニル]-アミノ}-３-メトキシ-安息香酸１-ｍＰＥＧ-カルボニルオキシ-エチルアミド、  ４-{[(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-シアノ-５-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-２-カルボニル]-アミノ}-３-メトキシ-安息香酸１-ｍＰＥＧ-カルボニルオキシ-エチルアミド、
４-{[(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-シアノ-５-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-２-カルボニル]-アミノ}-３-メトキシ-安息香酸１-ｍＰＥＧ-カルボニルオキシ-メチルアミド、
４-{[(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-シアノ-５-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-２-カルボニル]-アミノ}-３-メトキシ-安息香酸１-ｍＰＥＧ-カルボニルオキシ-メチルアミド、
４-{[(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-シアノ-５-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-２-カルボニル]-アミノ}-３-メトキシ-安息香酸１-ｍＰＥＧ-カルボニルオキシ-メチルアミド、
(Ｓ)-２-(((４-((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-シアノ-５-ネオペンチルピロリジン-２-カルボキサミド)-３-メトキシベンゾイルオキシ)メトキシ)カルボニルアミノ)プロパン酸、
４-{[(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-４-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-シアノ-５-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-２-カルボニル]-アミノ}-３-メトキシ-安息香酸ジベンジル,２-{２-[２-(２-ホスホノオキシ-エトキシ)-エトキシ]-エトキシ}-エトキシカルボニルオキシメチルエステル、
４-{[(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-４-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-シアノ-５-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-２-カルボニル]-アミノ}-３-メトキシ-安息香酸２-{２-[２-(２-ホスホノオキシ-エトキシ)-エトキシ]-エトキシ}-エトキシカルボニルオキシメチルエステル、
４-{[(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-シアノ-５-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-２-カルボニル]-アミノ}-３-メトキシ-安息香酸ホスホノオキシメチルエステル;トリフルオロ酢酸との化合物、 
４-((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-シアノ-５-ネオペンチルピロリジン-２-カルボキサミド)-３-メトキシ安息香酸１-(((３ａＲ,５Ｒ,６Ｓ，６ａＲ)-５-((Ｒ)-２,２-ジメチル-1,３-ジオキソラン-４-イル)-２,２-ジメチルテトラヒドロフロ[３,２-ｄ][１,３]ジオキソール-６-イルオキシ)カルボニルオキシ)エチル、
４-{[(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-シアノ-５-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-２-カルボニル]-アミノ}-３-メトキシ-安息香酸１-[(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)-２-((Ｒ)-１,２-ジヒドロキシ-エチル)-４,５-ジヒドロキシ-テトラヒドロ-フラン-３-イルオキシカルボニルオキシ]-エチルエステル、 
４-{[(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-シアノ-５-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-２-カルボニル]-アミノ}-３-メトキシ-安息香酸１-(２-{２-[２-(２-ジベンジルオキシホスホリルオキシ-エトキシ)-エトキシ]-エトキシ}-エトキシカルボニルオキシ)-エチルエステル、及び
４-{[(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-シアノ-５-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-２-カルボニル]-アミノ}-３-メトキシ-安息香酸１-(２-{２-[２-(２-ホスホノオキシ-エトキシ)-エトキシ]-エトキシ}-エトキシカルボニルオキシ)-エチルエステル
から選択される化合物が提供される。
【００１０】
他の実施態様では、化合物
２-((１-(４-((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-シアノ-５-ネオペンチルピロリジン-２-カルボキサミド)-３-メトキシベンゾイルオキシ)エトキシ)カルボニルアミノ)酢酸
が提供される。
【００１１】
他の実施態様では、化合物
２-(((４-((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-シアノ-５-ネオペンチルピロリジン-２-カルボキサミド)-３-メトキシベンゾイルオキシ)メトキシ)-カルボニルアミノ)酢酸
が提供される。
【００１２】
他の実施態様では、化合物
４-((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-シアノ-５-ネオペンチルピロリジン-２-カルボキサミド)-３-メトキシ安息香酸３-オキソ-２,４,７,１０,１３,１６,１９-ヘプタオキサイコシル
が提供される。
【００１３】
他の実施態様では、化合物
４-{[(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-シアノ-５-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-２-カルボニル]-アミノ}-３-メトキシ-安息香酸１-ｍＰＥＧ-カルボニルオキシ-エチルエステル（ｍＰＥＧ、平均ＭＷ、〜２０００）
が提供される。
【００１４】
他の実施態様では、化合物
４-{[(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-シアノ-５-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-２-カルボニル]-アミノ}-３-メトキシ-安息香酸１-ｍＰＥＧ-カルボニルオキシ-エチルエステル（ｍＰＥＧ、平均ＭＷ、〜２２００）
が提供される。
【００１５】
他の実施態様では、化合物
４-{[(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-シアノ-５-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-２-カルボニル]-アミノ}-３-メトキシ-安息香酸１-ｍＰＥＧ-カルボニルオキシ-メチルエステル（ｍＰＥＧ、平均ＭＷ、〜２０００）
が提供される。
【００１６】
他の実施態様では、化合物
４-((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-シアノ-５-ネオペンチルピロリジン-２-カルボキサミド)-３-メトキシ安息香酸３-オキソ-２,４,７,１０,１３-ペンタオキサテトラデシル
が提供される。
【００１７】
他の実施態様では、化合物
４-((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-シアノ-５-ネオペンチルピロリジン-２-カルボキサミド)-３-メトキシ安息香酸２７-オキソ-２,５,８,１１,１４,１７,２０,２３,２６,２８-デカオキサトリアコンタン-２９-イル
が提供される。
【００１８】
他の実施態様では、化合物
４-{[(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-シアノ-５-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-２-カルボニル]-アミノ}-３-メトキシ-安息香酸１-[(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)-２-((Ｒ)-１,２-ジヒドロキシ-エチル)-４,５-ジヒドロキシ-テトラヒドロ-フラン-３-イルオキシカルボニルオキシ]-エチルエステル
が提供される。
【００１９】
他の実施態様では、化合物
４-{[(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-シアノ-５-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-２-カルボニル]-アミノ}-３-メトキシ-安息香酸１-(２-{２-[２-(２-ジベンジルオキシホスホリルオキシ-エトキシ)-エトキシ]-エトキシ}-エトキシカルボニルオキシ)-エチルエステル
が提供される。
【００２０】
他の実施態様では、化合物
４-{[(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-シアノ-５-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-２-カルボニル]-アミノ}-３-メトキシ-安息香酸１-(２-{２-[２-(２-ホスホノオキシ-エトキシ)-エトキシ]-エトキシ}-エトキシカルボニルオキシ)-エチルエステル
が提供される。
【００２１】
明細書に示される場合、様々な基は、低級アルキル、低級-アルケニル、低級-アルキニル、ジオキソ-低級-アルキレン(例えば、ベンゾジオキシル基を形成)、ハロゲン、ヒドロキシ、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＨ２、Ｎ(Ｈ，低級-アルキル)、Ｎ(低級-アルキル)２、アミノカルボニル、カルボキシ、ＮＯ２、低級-アルコキシ、チオ-低級-アルコキシ、低級-アルキルスルホニル、アミノスルホニル、低級-アルキルカルボニル、低級-アルキルカルボニルオキシ、低級-アルコキシカルボニル、低級-アルキル-カルボニル-ＮＨ、フルオロ-低級-アルキル、フルオロ-低級-アルコキシ、低級-アルコキシ-カルボニル-低級-アルコキシ、カルボキシ-低級-アルコキシ、カルバモイル-低級-アルコキシ、ヒドロキシ-低級-アルコキシ、ＮＨ２-低級-アルコキシ、Ｎ(Ｈ，低級-アルキル)-低級-アルコキシ、Ｎ(低級-アルキル)２-低級-アルコキシ、低級-アルキル-１-オキシラニル-低級-アルコキシ-低級-アルキル、２-オキソ-ピロリジン-１-イル、(１,１-ジオキソ)-２-イソチアゾリジン、３-低級-アルキルスルフィニル、置換又は未置換複素環、置換又は未置換アリール環、置換又は未置換ヘテロアリール環、トリフルオロ-低級-アルキルスルホニルアミノ-アリール、低級-アルキルスルホニルアミノカルボニル、低級-アルキルスルホニルアミノカルボニル-アリール、ヒドロキシカルバモイル-フェニル、ベンジルオキシ-低級-アルコキシ、モノ-又はジ-低級アルキル置換アミノ-スルホニル及び低級-アルキルで、場合によってはハロゲン、ヒドロキシ、ＮＨ２、Ｎ(Ｈ、低級-アルキル)又はＮ(低級-アルキル)２で置換されうるものからなる群から独立して選択される、１−５、又は好ましくは１−３の置換基で置換されていてもよい。シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール及び複素環のための好ましい置換基は、ハロゲン、低級アルコキシ、低級アルキル、ヒドロキシカルボニル、カルボキシ、カルボキシ低級アルコキシ、オキソ及びＣＮである。アルキルのための好ましい置換基は、アルコキシ及びＮ(低級アルキル)２である。
【００２２】
ここで使用される「ｍＰＥＧ」なる用語は、商業的に入手できる(例えば、Sigma-Aldrich社又はID BIOCHEM(韓国))メトキシポリエチレングリコールを意味する。ｍＰＥＧの分子量分布は、製造者及び／又はバッチに応じて変わりうる。本発明の一実施態様では、ｍＰＥＧは、約１５００Ｄａ〜約３０００Ｄａの平均分子量（ＭＷ）を有する。本発明の他の実施態様では、ｍＰＥＧは、約２０００Ｄａ〜約２２００Ｄａの平均ＭＷを有する。平均ＭＷは、ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ質量分析によって決定される。
【００２３】
「アルキル」なる用語は、１〜約７の炭素原子を有する基を含む、１〜約２０の炭素原子を有する、直鎖状又は分枝状鎖の飽和炭化水素基を意味する。所定の実施態様では、アルキル置換基は低級アルキル置換基でありうる。「低級アルキル」なる用語は、１〜６の炭素原子、所定の実施態様では１〜４の炭素原子を有するアルキル基を意味する。アルキル基の例は、限定されるものではないが、メチル、エチル、ｎ-プロピル、ｉ-プロピル、ｎ-ブチル、ｓ-ブチル、ｔ-ブチル、ｎ-ペンチル、及びｓ-ペンチルを含む。
【００２４】
ここで使用される場合、「シクロアルキル」は、炭素原子のみからなる任意の安定した単環系又は多環系で、その任意の環が飽和しているものを意味し、「シクロアルケニル」なる用語は、炭素原子のみからなる任意の安定した単環系又は多環系で、その少なくとも一の環が部分的に不飽和であるものを意味することを意図している。シクロアルキルの例は、限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、シクロオクチル、ビシクロオクタン類を含むビシクロアルキル、例えば[２.２.２]ビシクロオクタン又は[３.３.０]ビシクロオクタン、ビシクロノナン、例えば[４.３.０]ビシクロノナン、及びビシクロデカン、例えば[４.４.０]ビシクロデカン(デカリン)、又はスピロ化合物を含む。シクロアルケニルの例は、限定されるものではないが、シクロペンテニル又はシクロヘキセニルを含む。
【００２５】
ここで使用される「アルケニル」なる用語は、１つの二重結合を含み、２〜６、好ましくは２〜４の炭素原子を有する不飽和で直鎖状鎖又は分枝状の脂肪族炭化水素基を意味する。このような「アルケニル基」の例は、ビニル、エテニル、アリル、イソプロペニル、１-プロペニル、２-メチル-１-プロペニル、１-ブテニル、２-ブテニル、３-ブテニル、２-エチル-１-ブテニル、３-メチル-２-ブテニル、１-ペンテニル、２-ペンテニル、３-ペンテニル、４-ペンテニル、４-メチル-３-ペンテニル、１-ヘキセニル、２-ヘキセニル、３-ヘキセニル、４-ヘキセニル及び５-ヘキセニルである。
【００２６】
ここで使用される「アルキニル」なる用語は、１つの三重結合を含み、２〜６、好ましくは２〜４の炭素原子を有する不飽和で直鎖状鎖又は分枝状の脂肪族炭化水素基を意味する。このような「アルキニル基」の例は、エチニル、１-プロピニル、２-プロピニル、１-ブチニル、２-ブチニル、３-ブチニル、１-ペンチニル、２-ペンチニル、３-ペンチニル、４-ペンチニル、１-ヘキシニル、２-ヘキシニル、３-ヘキシニル、４-ヘキシニル及び５-ヘキシニルである。
【００２７】
定義で使用される「ハロゲン」なる用語は、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素、好ましくはフッ素及び塩素を意味する。
【００２８】
「アリール」は、一価、単環又は二環、芳香族炭素環式の炭化水素基、好ましくは６−１０員の芳香環系を意味する。好ましいアリール基は、限定されるものではないが、フェニル、ナフチル、トリル、及びキシリルを含む。アリール基が二環である場合、好ましい基は１,３-ジオキソ-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-イソインドール-５-イル基である。
【００２９】
「ヘテロアリール」は、２つまでの環を含む芳香族の複素環系を意味する。好ましいヘテロアリール基は、限定されるものではないが、チエニル、フリル、インドリル、ピロリル、ピリジニル、ピラジニル、オキサゾリル、チアキソリル、キノリニル、ピリミジニル、イミダゾリル、置換又は未置換トリアゾリル、及び置換又は未置換テトラゾリルを含む。
【００３０】
二環式であるアリール又はヘテロアリールの場合、一方の環がアリールでありうる一方、他方がヘテロアリールで、双方が置換又は未置換であることが理解されるべきである。
【００３１】
「ヘテロ環」又は「複素環」は、置換又は未置換で５〜８員の単環又は二環式の非芳香族炭化水素を意味し、ここで１〜３の炭素原子が、窒素、酸素又は硫黄原子から選択されるヘテロ原子で置き換えられている。例としては、ピロリジン-２-イル；ピロリジン-３-イル；ピペリジニル；モルホリン-４-イル等が挙げられ、これらは順に置換されうる。「ヘテロ原子」は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される原子を意味する。
【００３２】
「アルコキシ、アルコキシル又は低級アルコキシ」とは、酸素原子に結合した上記低級アルキル基の何れかを意味する。典型的な低級アルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ又はプロポキシ、ブチルオキシ等を含む。アルコキシの意味に更に含まれるものは、複数のアルコキシ側鎖、例えばエトキシエトキシ、メトキシエトキシ、メトキシエトキシエトキシ等、及び置換アルコキシ側鎖、例えばジメチルアミノエトキシ、ジエチルアミノエトキシ、ジメトキシ-ホスホリルメトキシ等である。
【００３３】
薬学的に許容可能な担体、賦形剤等の「薬学的に許容可能」とは、特定の化合物が投与される被験者に対して、薬理学的に許容可能で、実質的に無毒性であることを意味する。
【００３４】
「薬学的に許容可能な塩」とは、本発明の化合物の生物学的効果及び特性を保持し、適切な無毒性の有機又は無機酸あるいは有機又は無機塩基から形成される一般的な酸付加塩又は塩基付加塩を意味する。例となる酸付加塩には、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、及び硝酸から誘導されるもの、及び有機酸、例えばｐ-トルエンスルホン酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸、トリフルオロ酢酸等から誘導されるものが含まれる。例となる塩基付加塩には、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、及び第４級水酸化アンモニウム、例えばテトラメチルアンモニウムヒドロキシドから誘導されるものが含まれる。薬学的化合物(例えば薬剤)の塩への化学的修飾は、化合物の改善された物理的及び化学的安定性、吸湿性、流動性及び溶解性を得るための、薬化学者によく知られている技術である。例えば、Anselら, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (第6版. 1995) pp. 196 及び 1456-1457を参照。
【００３５】
少なくとも一の不斉炭素原子を有する式（Ｉ）の化合物並びにそれらの塩は、ラセミ混合物又は異なった立体異性体として存在する可能性がある。様々な異性体は、既知の分離方法、例えばクロマトグラフィーにより単離することができる。
【００３６】
ここに開示され、上記の式（Ｉ）に含まれる化合物は、互変異性又は構造異性を示し得る。本発明は、これらの化合物の任意の互変異性又は構造異性の形態、又はそれら形態の混合物を包含し、上記の式に示された何れか一の互変異性又は構造異性形態に限定されるものではないことが意図される。
【００３７】
本発明の化合物は、細胞増殖性疾患、特に腫瘍性疾患の治療又は管理に有用である。これらの化合物及び該化合物を含む製剤は、固形腫瘍、例えば乳腺、結腸、肺及び前立腺の腫瘍又は肉腫の治療又は管理に特に有用でありうる。また該化合物は、ある種の非固形腫瘍、例えば白血病及びリンパ腫の治療に有用でありうる。
【００３８】
よって、他の実施態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物を薬学的に許容可能な賦形剤と共に含有する、薬学的組成物を提供する。
【００３９】
他の実施態様では、本発明は、医薬としての使用のための式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００４０】
更なる他の実施態様では、本発明は、癌、特に固形腫瘍、より特定的には乳房、結腸、肺及び前立腺の腫瘍又は肉腫の治療のための医薬として使用するための、式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００４１】
更なる他の実施態様では、本発明は、ある種の非固形腫瘍、例えば白血病及びリンパ腫、特に急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の治療のための医薬として使用するための、式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００４２】
更なる他の実施態様では、本発明は、癌、より特定的には固形腫瘍、例えば乳房、結腸、肺及び前立腺の腫瘍又は肉腫の治療；あるいはある種の非固形腫瘍、例えば白血病及びリンパ腫の治療、特に急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の治療のための医薬の製造における式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【００４３】
この発明に係る化合物の治療的有効量とは、疾患の兆候を予防し、軽減し又は寛解し、又は治療されている被験者の生存期間を延長させるのに有効な化合物の量を意味する。治療的有効量の決定は当業者の技量の範囲内である。
【００４４】
この発明に係る化合物の治療的有効量又は投薬量は広範囲で変わり得、当該技術分野で知られている方法で決定され得る。このような投薬量は、投与される特定の化合物、投与経路、治療されている病状、並びに治療されている患者を含む、各特定の症例における、個々の必要条件に従って調節されるであろう。一般に、約７０Ｋｇの体重の成人に経口又は非経口投与する場合には、毎日の投薬量は、約１０ｍｇ〜約１００００ｍｇ、好ましくは約２００ｍｇ〜約１０００ｍｇが適切であるはずであるが、上限は示したものを超過してもよい。毎日の投薬量は、単一用量又は分割用量として、もしくは非経口投与として投与され；連続注入として投与されてもよい。
【００４５】
本発明の製剤は、経口、経鼻、局所(頬及び舌下を含む)、直腸、膣及び／又は非経口投与に適したものを含む。製剤は、単位投薬形態で簡便に提供することができ、薬学の分野でよく知られている任意の方法によって調製されうる。単一投薬形態を製造するために担体物質と組合せられうる活性成分の量は、治療される宿主、並びに特定の投与態様に応じて変わるであろう。単一投薬形態を製造するための担体物質と組合せられうる活性成分の量は一般に治療効果を生じさせる式Ｉ化合物の量であろう。一般に、１００パーセントの中で、この量は、約１パーセント〜約９９パーセント、好ましくは約５パーセント〜約７０パーセント、最も好ましくは約１０パーセント〜約３０パーセントの範囲の活性成分の量である。
【００４６】
これらの製剤又は組成物を調製する方法は、本発明の化合物を、担体と、場合によっては一又は複数の副成分と混合する工程を含む。一般に、製剤は、本発明の化合物を、液体担体、又は微細に分割された固形担体、もしくは双方と、均一かつ密に混合し、ついで必要に応じて生成物に成形することによって、調製される。
【００４７】
他の実施態様は、本発明の化合物と治療的に不活性な担体、希釈剤又は賦形剤を含む薬学的組成物又は医薬、並びにこのような組成物及び医薬を調製するために本発明の化合物を使用する方法を提供する。一例では、式Ｉの化合物は、生理学的に許容可能な担体、つまり用いられる用量及び濃度でレシピエントに対して無毒性である担体と、周囲温度、適切なｐＨ及び所望の純度で混合して、ガレヌス投与形態に処方されうる。製剤のｐＨは主として化合物の特定の用途と濃度に依存するが、好ましくは、約３から約８の間のどこかの範囲である。一例では、式Ｉの化合物はｐＨ５の酢酸バッファーで処方される。他の実施態様では、式Ｉの化合物は無菌である。化合物は、例えば固形又は非晶質組成物として、凍結乾燥製剤として、又は水溶液として、保存されうる。溶液では、本発明の化合物は、１０〜１００ｎｍ(ナノメートル)の粒径を持つミセル構造を形成することができる。
【００４８】
組成物は、良好な医療実務に一致した様式で、製剤化され、用量決定され、投与される。この背景下で考慮される要因には、治療される特定の疾患、治療される特定の哺乳動物、個々の患者の臨床状態、疾患の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与スケジュール、及び医者に既知の他の要因が含まれる。投与される化合物の「有効量」はこのような考慮により支配され、ｐ５３とのＭＤＭ２相互作用を阻害するのに必要な最小量である。例えば、このような量は、正常細胞、又は全体としての哺乳動物に対して毒性である量より少ないであろう。
【００４９】
本発明の化合物は、経口、局所(頬及び舌下を含む)、直腸、膣、経皮、非経口、皮下、腹腔内、肺内、皮内、髄腔内、及び硬膜外及び鼻腔内を含み、また所望されれば、局所治療、病巣内投与のための、任意の適切な手段によって投与されうる。非経口注入は、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内、又は皮下投与を含む。本発明の化合物は、それらの非エステル化／非アミド親化合物と比較した場合、それらの優れた溶解性及び長期にわたる血漿中の半減期のために、非経口的又は注入的に投与される際に特に有用である。更に本発明の化合物は、それらの親化合物と比較して、優れたＰＫ不変性を示す。
【００５０】
本発明の化合物は、任意の一般的な投与形態、例えば錠剤、粉剤、カプセル剤、溶液、分散液、懸濁液、シロップ、スプレー、坐薬、ゲル、エマルション、パッチ等として投与されうる。このような組成物は、薬学的調製物において常套的な成分、例えば希釈剤、担体、ｐＨ調節剤、甘味料、充填剤（増量剤）、及び更なる活性剤を含んでいてもよい。
【００５１】
典型的な製剤は、本発明の化合物と担体又は賦形剤を混合することにより調製される。適切な担体及び賦形剤は当業者によく知られており、例えばAnsel, Howard Cら, Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004; Gennaro, Alfonso Rら. Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000; 及び Rowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005に詳細に記載されている。また製剤は、一又は複数のバッファー、安定剤、界面活性剤、湿潤剤、滑剤、乳化剤、懸濁剤、保存料、酸化防止剤、不透明化剤、流動促進剤、加工助剤、着色料、甘味料、香料、フレーバー、希釈剤、及び薬剤(すなわち、本発明の化合物又はその薬学的組成物)を見栄え良く提供するための、又は薬学的製品(すなわち、医薬)の製造を補助する他の既知の添加剤を含んでいてもよい。
【００５２】
「有効量」とは、治療される被験者の疾患の兆候を予防し、軽減し又は寛解し、又は生存期間を延長させるために有効な量を意味する。
【００５３】
「ＩＣ５０」とは、特定の測定された活性を５０％阻害するのに必要とされる特定の化合物の濃度を意味する。ＩＣ５０は、とりわけ、以下に記載されるようにして測定することができる。
【００５４】
合成方法
式Ｉの化合物を調製するための一般的方法をスキーム１に与える。簡潔に述べると、本プロセスは、炭酸セシウム等の塩基の存在下でのクロロ化合物(ＩＩＩ)を用いた安息香酸(ＩＩ)のアルキル化を含む。式ＩＩの化合物は当該技術分野で知られており、例えば米国特許第２０１０／０１５２１９０−Ａ１号を参照のこと。クロロ化合物(ＩＩＩ)は、典型的には、ピリジン等の塩基の存在下でのアルコール又はアミンとのクロロギ酸１-クロロアルキルの反応によって調製される。
2015512890.tif 000008
本発明の化合物は当該技術分野で知られているプロセスによって調製することができる。これら化合物を合成するための適切なプロセスを実施例に提供する。
従って、他の実施態様では、スキーム１に開示されたような、式（Ｉ）の化合物の作製方法が提供される。
【００５５】
次の実施例及び参考例は、本発明の理解を補助するものである。しかしながら、本発明の真の範囲は添付の特許請求の範囲に記載の通りである。
【００５６】
実施例中、使用される全ての略語は、化学分野の当業者に一般的に知られている意味を有する。他の明示的な記載がないならば、平均分子量(ＭＷ)は、ＭＡＬＤＩ-ＴＯＦ質量分析法を使用して決定され、ダルトン(Ｄａ)で表される。
【実施例】
【００５７】
実施例１
４-((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-シアノ-５-ネオペンチルピロリジン-２-カルボキサミド)-３-メトキシ安息香酸１-(エチル(イソプロピル)カルバモイルオキシ)エチル
2015512890.tif 000009
【００５８】
塩化メチレン(１５ｍＬ)中の２-プロパノール(１．５７ｇ、２ｍＬ、２６．１ｍｍｏｌ)及びＮ,Ｎ-ジイソプロプルエチルアミン(６．７５ｇ、９．１３ｍＬ、５２．３ｍｍｏｌ)の冷却溶液に、クロロ炭酸１-クロロエチル(Aldrich、４．１１ｇ、２８．７ｍｍｏｌ)を０℃でゆっくりと添加した。添加後、反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮乾固し、約５０％のエチル-イソプロピル-カルバミン酸１-クロロ-エチルエステルを含む粗物質を、更に精製することなく次の工程に使用した。
【００５９】
ジメチルホルムアミド(６ｍＬ)中のキラル４-((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-シアノ-５-ネオペンチルピロリジン-２-カルボキサミド)-３-メトキシ安息香酸(米国特許第２０１００１５２１９０Ａ１号に記載のようにして調製、１５０ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ)の溶液に、炭酸セシウム(２４３ｍｇ、０．７４６ｍｍｏｌ)を加えた。数分間撹拌した後、上記の新たに調製した無水ジメチルホルムアミド(１ｍＬ)中のエチル-イソプロピル-カルバミン酸１-クロロ-エチルエステル(１９０ｍｇ、０．４９１ｍｍｏｌ)の溶液を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、ブラインで洗浄し、濃縮乾固した。粗物質をクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル、９０／１０から１０／９０)により精製し、４-((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-シアノ-５-ネオペンチルピロリジン-２-カルボキサミド)-３-メトキシ安息香酸１-(エチル(イソプロピル)-カルバモイルオキシ)エチルを白色固形物(１０２ｍｇ、５４％収率)として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ，Ｃ３９Ｈ４５Ｃｌ２Ｆ２Ｎ４Ｏ６［（Ｍ＋Ｈ）＋］として算出値：７７３，実測値：７７３。
【００６０】
実施例２
４-{[(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-シアノ-５-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-２-カルボニル]-アミノ}-３-メトキシ-安息香酸ジ-ｔｅｒｔ-ブトキシ-ホスホリルオキシメチルエステル
2015512890.tif 000010
【００６１】
水(８０ｍＬ)中のジ-ｔｅｒｔ-ブチルリン酸カリウム(２．４５ｇ、９．５１ｍｍｏｌ)、炭酸水素ナトリウム(３．１９ｇ、３８．０ｍｍｏｌ)及び硫酸水素テトラブチルアンモニウム(３４０．２ｍｇ、０．９７２ｍｍｏｌ)の溶液に塩化メチレン(５０ｍＬ)を添加した。混合物を０℃に冷却し、アルゴン下で１０分間激しく撹拌した。塩化メチレン(３０ｍＬ)中のクロロ硫酸クロロメチル(１．９２ｇ、１．２ｍＬ、１１．６ｍｍｏｌ)をゆっくりと添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、ジ-ｔｅｒｔ-ブチルクロロメチルホスフェートを無色の油(１．４６ｇ、５９％収率)として得た。
【００６２】
ジメチルホルムアミド(８ｍＬ)中のキラル４-((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-シアノ-５-ネオペンチルピロリジン-２-カルボキサミド)-３-メトキシ安息香酸(米国特許第２０１００１５２１９０Ａ１号に記載のように調製、２００．０ｍｇ、０．３２４ｍｍｏｌ)の溶液に、炭酸セシウム(５２９ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ)を添加した。混合物を〜２０分間撹拌した後、ジメチルホルムアミド(１ｍＬ)中のジ-ｔｅｒｔ-ブチルクロロメチルホスフェート(ＴＣＩ、２３６ｍｇ、０．９９１２ｍｍｏｌ)を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、その後、酢酸エチルと水の間で分配させ、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル、８５／１５〜５／９５分)により精製して、キラル４-{[(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-シアノ-５-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-２-カルボニル]-アミノ}-３-メトキシ-安息香酸ジ-ｔｅｒｔ-ブトキシ-ホスホリルオキシメチルエステルを白色固形物(１９２ｍｇ、７０％収率)として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ，Ｃ４０Ｈ４９Ｃｌ２Ｆ２Ｎ３Ｏ８Ｐ［（Ｍ＋Ｈ）＋］として算出値：８３８，実測値：８３８。
【００６３】
実施例３
４-{[(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-シアノ-５-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-２-カルボニル]-アミノ}-３-メトキシ-安息香酸１-[ビス-(２-メトキシ-エチル)-カルバモイルオキシ]-エチルエステル
2015512890.tif 000011
【００６４】
−７８℃で、塩化メチレン(１８ｍＬ)中のビス(２-メトキシエチル)アミン(１．９４ｇ、１４．５ｍｍｏｌ、Aldrich)及びピリジン(１．２６ｇ、１．２９ｍＬ、１５．９ｍｍｏｌ)の冷却溶液に、クロロ炭酸１-クロロエチル(１．９８ｇ、１．５ｍＬ、１３．８ｍｍｏｌ、Aldrich)を〜１５分かけてゆっくりと添加した。反応混合物を−７８℃で３時間撹拌し、白色沈殿物を得た。この冷反応混合物を濾過し、固形物を除去し、濾液を濃縮乾固し、粗ビス(２-メトキシエチル)カルバミン酸１-クロロエチルを得、更に精製することなく次の工程に使用した。
【００６５】
ジメチルホルムアミド(８ｍＬ)中のキラル４-((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-シアノ-５-ネオペンチルピロリジン-２-カルボキサミド)-３-メトキシ安息香酸(米国特許第２０１００１５２１９０Ａ１号、２００ｍｇ、０．３２４ｍｍｏｌ)の溶液に、炭酸セシウム(８４６ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ)を加えた。１０分間撹拌した後、上記の新たに調製したジメチルホルムアミド(３ｍＬ)中のビス(２-メトキシエチル)カルバミン酸１-クロロエチル(５１０ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ)の溶液を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルに取り上げ、水、ブラインで洗浄し、濃縮乾固した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル、９０／１０〜１０／９０)により精製して、４-{[(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-シアノ-５-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-２-カルボニル]-アミノ}-３-メトキシ-安息香酸１-[ビス-(２-メトキシ-エチル)-カルバモイルオキシ]-エチルエステルを白色固形物(１６８ｍｇ、６３％収率)として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ，Ｃ４０Ｈ４７Ｃｌ２Ｆ２Ｎ４Ｏ８［（Ｍ＋Ｈ）＋］として算出値：８１９，実測値：８１９。
【００６６】
実施例４
４-メチル-ピペラジン-１-カルボン酸１-(４-{[(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-シアノ-５-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-２-カルボニル]-アミノ}-３-メトキシ-ベンゾイルオキシ)-エチルエステル
2015512890.tif 000012
実施例３に記載した方法と同様にして、−７８℃で３時間、クロロ炭酸１-クロロエチルを、塩化メチレン中の１-メチルピペラジン及びピリジンと反応させ、４-メチルピペラジン-１-カルボン酸１-クロロエチル塩酸塩を得、一晩、ジメチルホルムアミド中の炭酸セシウムの存在下、キラル４-((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-シアノ-５-ネオペンチルピロリジン-２-カルボキサミド)-３-メトキシ安息香酸と反応させ、フラッシュクロマトグラフィー精製(ヘキサン／酢酸エチル、８０／２０〜２０／８０)後、４-メチル-ピペラジン-１-カルボン酸１-(４-{[(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-シアノ-５-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-２-カルボニル]-アミノ}-３-メトキシ-ベンゾイルオキシ)-エチルエステルを白色固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ，Ｃ３９Ｈ４４Ｃｌ２Ｆ２Ｎ５Ｏ６［（Ｍ＋Ｈ）＋］として算出値：７８６，実測値：７８６。
【００６７】
実施例５
４-((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-シアノ-５-ネオペンチルピロリジン-２-カルボキサミド)-３-メトキシ安息香酸アセトキシエチル
2015512890.tif 000013
【００６８】
塩化メチレン(７５ｍＬ)中のパラアルデヒド(JT-Baker、１．３９ｇ、１．４ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ)及びヨウ化ナトリウム(５．０１ｇ、３３．４ｍｍｏｌ)の混合物を、２０分かけて塩化メチレン(２５ｍＬ)中の塩化アセチル(２．２１ｇ、２ｍＬ、２７．８ｍｍｏｌ)で処理し、１８時間、暗所にて、室温で撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮し、酢酸１-ヨードエチルを褐色油状物として得た。
【００６９】
ジメチルホルムアミド(６ｍＬ)中の上記酢酸１-ヨードエチル(３１１ｍｇ、１．４５７ｍｍｏｌ)及びキラル４-((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-シアノ-５-ネオペンチルピロリジン-２-カルボキサミド)-３-メトキシ安息香酸(米国特許第２０１００１５２１９０Ａ１号、２０１．７ｍｇ、０．３２７ｍｍｏｌ)の混合物に、炭酸セシウム(６５９ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ)を加え、混合物を１６時間室温で攪拌した。反応混合物を酢酸エチルに取り上げ、水、次いでブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮乾固した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル、８０／２０〜２０／８０)により精製して、４-((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-シアノ-５-ネオペンチルピロリジン-２-カルボキサミド)-３-メトキシ安息香酸１-アセトキシエチル(１４９．４ｍｇ、６５％収率)を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ，Ｃ３５Ｈ３６Ｃｌ２Ｆ２Ｎ３Ｏ６：［（Ｍ＋Ｈ）＋］として算出値：７０２．１９，実測値：７０２．４。
【００７０】
実施例６
４-((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-シアノ-５-ネオペンチルピロリジン-２-カルボキサミド)-３-メトキシ安息香酸Ｒａｃ-１-(イソブチリルオキシ)エチル
2015512890.tif 000014
実施例５に記載した方法と同様にして、パラアルデヒド(JT-Baker、１．３７ｇ、１０．４ｍｍｏｌ)を、塩化メチレン(１００ｍＬ)中の塩化イソブチリル(Aldrich、２．９３ｇ、２７．５ｍｍｏｌ)及びヨウ化ナトリウム(４．９４７２ｇ、３３．０ｍｍｏｌ)と１６時間室温で反応させ、１-ヨードエチルイソブチレートを得た。ついで、この物質の一部(４００．２ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ)を、ジメチルホルムアミド(６ｍＬ)中のキラル４-((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-シアノ-５-ネオペンチルピロリジン-２-カルボキサミド)-３-メトキシ安息香酸(２００．８ｍｇ、０．３３２ｍｍｏｌ)及び炭酸セシウム(６５３．２ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ)と、室温で３時間反応させ、４-((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-シアノ-５-ネオペンチルピロリジン-２-カルボキサミド)-３-メトキシ安息香酸１-(イソブチリルオキシ)エチルをオフホワイト色固形物(１９８．８ｍｇ、８３％収率)として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ，Ｃ３７Ｈ４０Ｃｌ２Ｆ２Ｎ３Ｏ６：［（Ｍ＋Ｈ）＋］として算出値：７３０，実測値：７３０。
【００７１】
実施例７
４-{[(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-４-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-シアノ-５-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-２-カルボニル]-アミノ}-３-メトキシ-安息香酸アセトキシメチルエステル
2015512890.tif 000015
【００７２】
塩化メチレン(１００ｍＬ)中の１,３,５-トリオキサン(Aldrich、９７０．８ｍｇ、１０．８ｍｍｏｌ)及びヨウ化ナトリウム(５．１２ｇ、３４．２ｍｍｏｌ)の混合物を、塩化アセチル(２．２６ｇ、２．１ｍＬ、２８．５ｍｍｏｌ)で処理し、１６時間、暗所にて室温で撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮し、ヨードメチルアセテートを褐色油状物として得た。
【００７３】
このヨードメチルアセテートの一部(６６１ｍｇ、３．３１ｍｍｏｌ)を、ジメチルホルムアミド(８ｍＬ)中のキラル４-((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-シアノ-５-ネオペンチルピロリジン-２-カルボキサミド)-３-メトキシ安息香酸(２００．１ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ)及び炭酸セシウム(９６４．４ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ)の懸濁液に加え、反応物を暗所で一晩撹拌した。ついで、酢酸エチルに取り上げ、水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル、８０／２０〜１０／９０)により精製して、キラル-４-{[(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-４-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-シアノ-５-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-２-カルボニル]-アミノ}-３-メトキシ-安息香酸アセトキシメチルエステルを白色固形物(４２．８ｍｇ、１９％収率)として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ，Ｃ３４Ｈ３４Ｃｌ２Ｆ２Ｎ３Ｏ６：［（Ｍ＋Ｈ）＋］として算出値：６８８，実測値：６８８。
【００７４】
実施例８
４-((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-シアノ-５-ネオペンチルピロリジン-２-カルボキサミド)-３-メトキシ安息香酸１-(シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ)エチル
2015512890.tif 000016
【００７５】
実施例３に記載した方法と同様にして、−７８℃で３時間、１-クロロエチルクロロホルメート(Oakwood Products、１．９９ｇ、１．５ｍＬ、１３．９ｍｍｏｌ)を、塩化メチレン(１１ｍＬ)中のシクロヘキサノール(Alfa Aesar、１．３３ｇ、１．４ｍＬ、１３．３ｍｍｏｌ)及びピリジン(１．２７ｇ、１．３ｍＬ、１６．１ｍｍｏｌ)と反応させ、１-クロロエチルシクロヘキシルカーボネートを得た。ついで、１-クロロエチルシクロヘキシルカーボネートの一部(２５３ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ)を、一晩、ジメチルホルムアミド(５ｍＬ)中の炭酸セシウム(４８７．４ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ)の存在下、キラル４-((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-シアノ-５-ネオペンチルピロリジン-２-カルボキサミド)-３-メトキシ安息香酸(１５０．３ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ)と反応させ、フラッシュクロマトグラフィー精製(ヘキサン／酢酸エチル、８０／２０〜２０／８０)後、４-((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-シアノ-５-ネオペンチルピロリジン-２-カルボキサミド)-３-メトキシ安息香酸１-(シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ)エチル(１３５．４ｍｇ、７０％収率)を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ，Ｃ４０Ｈ４４Ｃｌ２Ｆ２Ｎ３Ｏ７：［（Ｍ＋Ｈ）＋］として算出値：７８６，実測値：７８６。
【００７６】
実施例９
４-((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-シアノ-５-ネオペンチルピロリジン-２-カルボキサミド)-３-メトキシ安息香酸Ｒａｃ-１-(イソプロポキシカルボニルオキシ)エチル
2015512890.tif 000017
【００７７】
実施例３に記載した方法と同様にして、室温で４時間、１-クロロエチルクロロホルメート(Oakwood Products、１．９９ｇ、１．５ｍＬ、１３．９ｍｍｏｌ)を、塩化メチレン(１１ｍＬ)中の２-プロパノール(７８５ｍｇ、１ｍＬ、１３．０ｍｍｏｌ)及びピリジン(１．２７ｇ、１．３ｍＬ、１６．１ｍｍｏｌ)と反応させ、１-クロロエチルイソプロピルカーボネートを得た。ついで、１-クロロエチルイソプロピルカーボネートの一部(２２１．６ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ)を、一晩、ジメチルホルムアミド(５ｍＬ)中の炭酸セシウム(４８７ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ)の存在下、キラル４-((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-シアノ-５-ネオペンチルピロリジン-２-カルボキサミド)-３-メトキシ安息香酸(１５０．３ｍｇ、２４４μｍｏｌ)と反応させ、フラッシュクロマトグラフィー精製(ヘキサン／酢酸エチル、８０／２０〜２０／８０)後、４-((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-シアノ-５-ネオペンチルピロリジン-２-カルボキサミド)-３-メトキシ安息香酸１-(イシプロポキシカルボニルオキシ)エチル(１３４．４ｍｇ、７３％収率)を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ，Ｃ３７Ｈ４０Ｃｌ２Ｆ２Ｎ３Ｏ７：［（Ｍ＋Ｈ）＋］として算出値：７４６，実測値：７４６。
【００７８】
実施例１０
モルホリン-４-カルボン酸１-(４-((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-シアノ-５-ネオペンチルピロリジン-２-カルボキサミド)-３-メトキシベンゾイルオキシ)エチル
2015512890.tif 000018
【００７９】
実施例３に記載した方法と同様にして、室温で一晩、１-クロロエチルクロロホルメート(２．６４ｇ、２ｍＬ、１８．５ｍｍｏｌ)を、塩化メチレン(２５ｍＬ)中のモルホリン(１．６９ｇ、１．７ｍＬ、１９．４ｍｍｏｌ)及びピリジン(１．６８ｇ、１．７２ｍＬ、２１．２ｍｍｏｌ)と反応させ、祖生成物、１-クロロエチルモルホリン-４-カルボキシレートを得た。ついで、１-クロロエチルモルホリン-４-カルボキシレートの一部(６７０．１ｍｇ、３．４６ｍｍｏｌ)を、一晩、ジメチルホルムアミド(７ｍＬ)中の炭酸セシウム(１．０９４ｇ、３．３６ｍｍｏｌ)の存在下、キラル４-((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-シアノ-５-ネオペンチルピロリジン-２-カルボキサミド)-３-メトキシ安息香酸(２００．５ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ)と反応させ、モルホリン-４-カルボン酸１-(４-((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-シアノ-５-ネオペンチルピロリジン-２-カルボキサミド)-３-メトキシベンゾイルオキシ)エチルをオフホワイト色固形物(１８６．５ｍｇ、７４％収率)として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ，Ｃ３８Ｈ４１Ｃｌ２Ｆ２Ｎ４Ｏ７：［（Ｍ＋Ｈ）＋］として算出値：７７３，実測値：７７３。
【００８０】
実施例１１
モルホリン-４-カルボン酸(Ｒ)-１-(４-{[(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-４-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-シアノ-５-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-２-カルボニル]-アミノ}-３-メトキシ-ベンゾイルオキシ)-エチルエステル及びモルホリン-４-カルボン酸(Ｓ)-１-(４-{[(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-４-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-シアノ-５-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-２-カルボニル]-アミノ}-３-メトキシ-ベンゾイルオキシ)-エチルエステル。(Ｒ)化合物は化合物Ａであり、(Ｓ)はＢである。
2015512890.tif 000019
【００８１】
表題化合物を、モルホリン-４-カルボン酸１-(４-((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-シアノ-５-ネオペンチルピロリジン-２-カルボキサミド)-３-メトキシベンゾイルオキシ)エチル(実施例１０)のジアステレオマー混合物の超臨界流体クロマトグラフィー分離から調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ，Ｃ３８Ｈ４１Ｃｌ２Ｆ２Ｎ４Ｏ７：［（Ｍ＋Ｈ）＋］として算出値：７７３，実測値：７７３。
【００８２】
実施例１２
４-(１-(４-((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-シアノ-５-ネオペンチルピロリジン-２-カルボキサミド)-３-メトキシベンゾイルオキシ)エチル)ピペラジン-１,４-ジカルボン酸Ｒａｃ-１-ｔｅｒｔ-ブチル
2015512890.tif 000020
【００８３】
実施例３に記載した方法と同様にして、−７８℃で１時間、ついで室温で一晩、１-クロロエチルクロロホルメート(Oakwood、１．４６ｇ、１．１ｍＬ、１０．２ｍｍｏｌ)を、塩化メチレン(１０ｍＬ)中の１-Boc-ピペラジン(Alfa Aesar、１．５７５６ｇ、８．３７ｍｍｏｌ)及びピリジン(８７０ｍｇ、０．８９ｍＬ、１１．０ｍｍｏｌ)と反応させ、ピペラジン-１,４-ジカルボン酸 ｔｅｒｔ-ブチルエステル１-クロロ-エチルエステルを得た。ついで、ピペラジン-１,４-ジカルボン酸 ｔｅｒｔ-ブチルエステル１-クロロ-エチルエステルの一部(６８２ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ)を、一晩、ジメチルホルムアミド(７ｍＬ)中の炭酸セシウム(７４３．４ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ)の存在下、キラル４-((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-シアノ-５-ネオペンチルピロリジン-２-カルボキサミド)-３-メトキシ安息香酸(２０１．４ｍｇ、０．３２７ｍｍｏｌ)と反応させ、４-(１-(４-((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-シアノ-５-ネオペンチルピロリジン-２-カルボキサミド)-３-メトキシベンゾイルオキシ)エチル)ピペラジン-１,４-ジカルボン酸１-ｔｅｒｔ-ブチルをオフホワイト色の凍結乾燥固形物(２５９．９ｍｇ、９１％収率)として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ，Ｃ３４Ｈ３６Ｃｌ２Ｆ２Ｎ４Ｏ４：［（Ｍ＋Ｈ）＋］として算出値：８７２，実測値：８７２。
【００８４】
実施例１３
ピペラジン-１-カルボン酸１-(４-{[(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-４-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(３-クロロ２-フルオロ-フェニル)-４-シアノ-５-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-２-カルボニル]-アミノ}-３-メトキシ-ベンゾイルオキシ)-エチルエステル二塩酸塩
2015512890.tif 000021
【００８５】
塩化メチレン(２ｍＬ)中の４-(１-(４-((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-シアノ-５-ネオペンチルピロリジン-２-カルボキサミド)-３-メトキシベンゾイルオキシ)エチル)ピペラジン-１,４-ジカルボン酸１-ｔｅｒｔ-ブチル(実施例１２、１１５．３ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ)の溶液を、５分間にわたり、１,４ジオキサン(Sigma Aldrich、４Ｍ、０．３３ｍＬ、１．３２ｍｍｏｌ)中の塩酸溶液で処理した。反応混合物を室温で９０分撹拌し、濃縮し、ピペラジン-１-カルボン酸１-(４-{[(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-４-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(３-クロロ２-フルオロ-フェニル)-４-シアノ-５-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-２-カルボニル]-アミノ}-３-メトキシ-ベンゾイルオキシ)-エチルエステル二塩酸を白色固形物(１１９ｍｇ、１００％収率)として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚをＣ３８Ｈ４２Ｃｌ２Ｆ２Ｎ５Ｏ６：［（Ｍ＋Ｈ）＋］として算出値：７７２，実測値：７７２。
【００８６】
実施例１４
ｒａｃ-１,１-ジオキソ-チオモルホリン-４-カルボン酸１-(４-{[(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-４-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-シアノ-５-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-２-カルボニル]-アミノ}-３-メトキシ-ベンゾイルオキシ)-エチルエステル
2015512890.tif 000022
【００８７】
実施例３に記載した方法と同様にして、室温で３時間、１-クロロエチルクロロホルメート(Oakwood、１．３２ｇ、１ｍＬ、９．２７ｍｍｏｌ)を、塩化メチレン(１５ｍＬ)中の１,１-ジオキシド(１．１６３８ｇ、８．６１ｍｍｏｌ)及びピリジン(７８３ｍｇ、８０１μｌ、９．９ｍｍｏｌ)と反応させ、１,１-ジオキソ-チオモルホリン-４-カルボン酸１-クロロ-エチルエステルを得た。ついで、１,１-ジオキソ-チオモルホリン-４-カルボン酸１-クロロ-エチルエステルの一部(５７７ｍｇ、１．６１４ｍｍｏｌ)を、一晩、ジメチルホルムアミド(７ｍＬ)中の炭酸セシウム(５９８．４ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ)の存在下、キラル４-((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-シアノ-５-ネオペンチルピロリジン-２-カルボキサミド)-３-メトキシ安息香酸(１５０．５ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ)と反応させ、１,１-ジオキソ-チオモルホリン-４-カルボン酸１-(４-{[(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-４-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-シアノ-５-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-２-カルボニル]-アミノ}-３-メトキシ-ベンゾイルオキシ)-エチルエステルをオフホワイト色固形物(１７５．３ｍｇ、８７％収率)として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ，Ｃ３８Ｈ４１Ｃｌ２Ｆ２Ｎ４Ｏ８Ｓ：［（Ｍ＋Ｈ）＋］として算出値：８２１，実測値：８２１。
【００８８】
実施例１５
４-{[(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-４-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-シアノ-５-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-２-カルボニル]-アミノ}-３-メトキシ-安息香酸１-(２,２-ジメチル-[１,３]ジオキソラン-４-イルメチルカルバモイルオキシ)-エチルエステル
2015512890.tif 000023
【００８９】
実施例３に記載した方法と同様にして、７８℃で３時間、１-クロロエチルクロロホルメート(１．４６ｇ、１．１ｍＬ、１０．２ｍｍｏｌ)を、塩化メチレン(１５ｍＬ)中の(２,２-ジメチル-[１,３]-ジオキソラン-４-イル)-メチルアミン(Aldrich、１．２１ｇ、１．２ｍＬ、８．９８ｍｍｏｌ)及びピリジン(８７０ｍｇ、０．８９ｍＬ、１１．０ｍｍｏｌ)と反応させ、１-クロロエチル(２,２-ジメチル-１,３-ジオキソラン-４-イル)メチルカルバメート及び塩酸ピリジン(１：１)を得た。この物質の一部(６２２ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ)を、一晩、ジメチルホルムアミド(７ｍＬ)中の炭酸セシウム(８０６．９ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ)の存在下、キラル４-((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-シアノ-５-ネオペンチルピロリジン-２-カルボキサミド)-３-メトキシ安息香酸(２０１ｍｇ、０．３２６ｍｍｏｌ)と反応させ、４-{[(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-４-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-シアノ-５-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-２-カルボニル]-アミノ}-３-メトキシ-安息香酸１-(２,２-ジメチル-[１,３]ジオキソラン-４-イルメチルカルバモイルオキシ)-エチルエステルを白色固形物(９７．７ｍｇ、３６％収率)として得た。ＭＳ  （ＥＳ＋）ｍ／ｚ，Ｃ４０Ｈ４５Ｃｌ２Ｆ２Ｎ４Ｏ８：［（Ｍ＋Ｈ）＋］として算出値：８１７，実測値：８１７。
【００９０】
実施例１６
４-{[(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-４-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-シアノ-５-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-２-カルボニル]-アミノ}-３-メトキシ-安息香酸１-(２,３-ジヒドロキシ-プロピルカルバモイルオキシ)-エチルエステル
2015512890.tif 000024
【００９１】
アセトニトリル(４ｍＬ)中の４-((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-シアノ-５-ネオペンチルピロリジン-２-カルボキサミド)-３-メトキシ安息香酸１-((２,２-ジメチル-１,３-ジオキソラン-４-イル)メチルカルバモイルオキシ)エチル(実施例１５、７５．７ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ)の溶液を、エーテル(Sigma Aldrich、０．５ｍＬ、１．００ｍｍｏｌ)中の塩酸の２Ｍ溶液で処理し、７０分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチルで希釈し、飽和水性炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、濃縮した。ついで、粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(塩化メチレン／メタノール)により精製して、４-{[(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-４-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-シアノ-５-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-２-カルボニル]-アミノ}-３-メトキシ-安息香酸１-(２,３-ジヒドロキシ-プロピルカルバモイルオキシ)-エチルエステルを白色固形物(３６．６ｍｇ、５０％収率)として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ，Ｃ３７Ｈ４０Ｃｌ２Ｆ２Ｎ４Ｏ８：［（Ｍ＋Ｈ）＋］として算出値：７７７，実測値：７７７。
【００９２】
実施例１７
４-((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-シアノ-５-ネオペンチルピロリジン-２-カルボキサミド)-３-メトキシ安息香酸１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イルカルバモイルオキシ)エチル
2015512890.tif 000025
【００９３】
実施例３に記載した方法と同様にして、−７８℃で３時間、１-クロロエチルクロロホルメート(Oakwood、１．３２ｇ、１．０ｍＬ、９．２７ｍｍｏｌ)を、塩化メチレン(２０ｍＬ)中の４-アミノテトラヒドロピラン(Oakwood、８９９ｍｇ、０．９２ｍＬ、８．６２ｍｍｏｌ)及びピリジン(７８２ｍｇ、０．８ｍＬ、９．８９ｍｍｏｌ)と反応させ、テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イルカルバミン酸１-クロロエチル化合物及び塩酸ピリジン(１：１)を得た。ついで、ジメチルホルムアミド(５ｍＬ)中のこの物質の一部(５２０ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ)を、室温で１７時間、ジメチルホルムアミド(４．００ｍＬ)中の炭酸セシウム(５９９．５ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ)及びキラル４-((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-シアノ-５-ネオペンチルピロリジン-２-カルボキサミド)-３-メトキシ安息香酸(１５１．４ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ)と反応させ、４-((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-シアノ-５-ネオペンチルピロリジン-２-カルボキサミド)-３-メトキシ安息香酸１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イルカルバモイルオキシ)エチルを白色固形物(１４５．７ｍｇ、７５％収率)として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ，Ｃ３９Ｈ４２Ｃｌ２Ｆ２Ｎ４Ｏ７：［（Ｍ＋Ｈ）＋］として算出値：７８７，実測値：７８７。
【００９４】
実施例１８
４-{[(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-シアノ-５-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-２-カルボニル]-アミノ}-３-メトキシ-安息香酸１-{２-[２-(２-メトキシ-エトキシ)-エトキシ]-エトキシカルボニルオキシ}-エチルエステル
2015512890.tif 000026
【００９５】
実施例３に記載した方法と同様にして、−７８℃で３時間、１-クロロエチルクロロホルメートを、塩化メチレン中の２-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)エタノール(ＴＣＩ)及びピリジンと反応させ、２-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)エチル炭酸１-クロロエチルを得た。ついで、これを、一晩、ジメチルホルムアミド中の炭酸セシウムの存在下、キラル４-((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-シアノ-５-ネオペンチルピロリジン-２-カルボキサミド)-３-メトキシ安息香酸と反応させ、フラッシュクロマトグラフィー精製(ヘキサン／酢酸エチル、８０／２０〜２０／８０)後、４-{[(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-シアノ-５-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-２-カルボニル]-アミノ}-３-メトキシ-安息香酸１-{２-[２-(２-メトキシ-エトキシ)-エトキシ]-エトキシカルボニルオキシ}-エチルエステルを白色固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ，Ｃ４１Ｈ４８Ｃｌ２Ｆ２Ｎ３Ｏ１０［（Ｍ＋Ｈ）＋］として算出値：８５０，実測値：８５０。
【００９６】
実施例１９
４-{[(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-シアノ-５-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-２-カルボニル]-アミノ}-３-メトキシ-安息香酸１-(２-{２-[２-(２-メトキシ-エトキシ)-エトキシ]-エトキシ}-エトキシカルボニルオキシ)-エチルエステル
2015512890.tif 000027
【００９７】
実施例３に記載した方法と同様にして、−７８℃で３時間、１-クロロエチルクロロホルメートを、塩化メチレン中の２,５,８,１１-テトラオキサトリデカン-１３-オール(ＴＣＩ)及びピリジンと反応させ、２,５,８,１１-テトラオキサトリデカン-１３-イル炭酸１-クロロエチルを得た。ついで、これを、一晩、ジメチルホルムアミド中の炭酸セシウムの存在下、４-((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-シアノ-５-ネオペンチルピロリジン-２-カルボキサミド)-３-メトキシ安息香酸と反応させ、フラッシュクロマトグラフィー精製(ヘキサン／酢酸エチル、８０／２０〜２０／８０)後、４-{[(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-シアノ-５-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-２-カルボニル]-アミノ}-３-メトキシ-安息香酸１-(２-{２-[２-(２-メトキシ-エトキシ)-エトキシ]-エトキシ}-エトキシカルボニルオキシ)-エチルエステルを白色固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ，Ｃ４３Ｈ５２Ｃｌ２Ｆ２Ｎ３Ｏ１１［（Ｍ＋Ｈ）＋］として算出値：８９４，実測値：８９４。
【００９８】
実施例２０
４-{[(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-シアノ-５-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-２-カルボニル]-アミノ}-３-メトキシ-安息香酸１-[２-(２-{２-[２-(２-メトキシ-エトキシ)-エトキシ]-エトキシ}-エトキシ)-エトキシカルボニルオキシ]-エチルエステル
2015512890.tif 000028
【００９９】
実施例３に記載した方法と同様にして、−７８℃で３時間、１-クロロエチルクロロホルメートを、塩化メチレン中のペンタエチレングリコールモノメチルエーテル(ＴＣＩ)及びピリジンと反応させ、２,５,８,１１,１４-ペンタオキサヘキサデカン-１６-イル炭酸１-クロロエチルを得た。ついで、これを、一晩、ジメチルホルムアミド中の炭酸セシウムの存在下、４-((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-シアノ-５-ネオペンチルピロリジン-２-カルボキサミド)-３-メトキシ安息香酸と反応させ、フラッシュクロマトグラフィー精製(ヘキサン／酢酸エチル、８０／２０〜２０／８０)後、４-{[(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-シアノ-５-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-２-カルボニル]-アミノ}-３-メトキシ-安息香酸１-[２-(２-{２-[２-(２-メトキシ-エトキシ)-エトキシ]-エトキシ}-エトキシ)-エトキシカルボニルオキシ]-エチルエステルを白色固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ，Ｃ４５Ｈ５６Ｃｌ２Ｆ２Ｎ３Ｏ１２［（Ｍ＋Ｈ）＋］として算出値：９３８，実測値：９３８。
【０１００】
実施例２１
４-((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-シアノ-５-ネオペンチルピロリジン-２-カルボキサミド)-３-メトキシ安息香酸２１-オキソ-２,５,８,１１,１４,１７,２０,２２-オクタオキサテトラコサン-２３-イル
2015512890.tif 000029
【０１０１】
実施例３に記載した方法と同様にして、−７８℃で３時間、１-クロロエチルクロロホルメートを、塩化メチレン中の２,５,８,１１,１４,１７-ヘキサオキサノナデカン-１９-オール(ＴＣＩ)及びピリジンと反応させ、２,５,８,１１,１４,１７-ヘキサオキサノナデカン-１９-イル炭酸１-クロロエチルを得た。ついで、これを、一晩、ジメチルホルムアミド中の炭酸セシウムの存在下、４-((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-シアノ-５-ネオペンチルピロリジン-２-カルボキサミド)-３-メトキシ安息香酸と反応させ、フラッシュクロマトグラフィー精製(ヘキサン／酢酸エチル、８０／２０〜２０／８０)後、４-((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-シアノ-５-ネオペンチルピロリジン-２-カルボキサミド)-３-メトキシ安息香酸２１-オキソ-２,５,８,１１,１４,１７,２０,２２-オクタオキサテトラコサン-２３-イルを白色固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚをＣ４７Ｈ６０Ｃｌ２Ｆ２Ｎ３Ｏ１３［（Ｍ＋Ｈ）＋］として算出値：９８２，実測値：９８２。
【０１０２】
実施例２２
４-{[(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-シアノ-５-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-２-カルボニル]-アミノ}-３-メトキシ-安息香酸１-ｍＰＥＧ-カルボニルオキシ-エチルエステル（ｍＰＥＧ、平均ＭＷ、〜７５０）
2015512890.tif 000030
【０１０３】
実施例３に記載した方法と同様にして、−７８℃で３時間、１-クロロエチルクロロホルメートを、塩化メチレン中のポリ(エチレングリコール)モノメチルエーテル(ｍＰＥＧ)(Aldrich、平均ＭＷ〜７５０)及びピリジンと反応させ、 １-クロロエチルｍＰＥＧカーボネートを得た。ついで、この１-クロロエチルｍＰＥＧカーボネートを、一晩、ジメチルホルムアミド中の炭酸セシウムの存在下、４-((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-シアノ-５-ネオペンチルピロリジン-２-カルボキサミド)-３-メトキシ安息香酸と反応させ、高速液体クロマトグラフィー精製(水中に１０％〜１００％のアセトニトリル)後、４-{[(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-シアノ-５-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-２-カルボニル]-アミノ}-３-メトキシ-安息香酸１-ｍＰＥＧ-カルボニルオキシ-エチルエステル（ｍＰＥＧ、平均ＭＷ、〜７５０）をロウ性固形物として得た。
【０１０４】
実施例２３
４-((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-シアノ-５-ネオペンチルピロリジン-２-カルボキサミド)-３-メトキシ安息香酸１-(２-(ベンジルオキシ)-２-オキソエチルカルバモイルオキシ)エチル
2015512890.tif 000031
【０１０５】
２-アミノ酢酸ベンジルを、水性炭酸水素ナトリウム溶液を用いた、塩化メチレン中の２-アミノアセテート塩酸ベンジル(Aldrich)の処理、続いて水洗浄から生成させた。−７８℃で、塩化メチレン(１７ｍＬ)中の２-アミノ酢酸ベンジル(１．８３７ｇ、１１．１ｍｍｏｌ)及びピリジン(１．１ｇ、１．１ｍＬ、１３．９ｍｍｏｌ)の冷却溶液に、１-クロロエチルクロロホルメート(Aldrich、１．６７ｇ、１１．７ｍｍｏｌ)を〜１０分かけて、ゆっくりと加えた。反応混合物を３時間−７８℃で撹拌し、白色沈殿物を得た。この冷反応混合物を濾過し、固形物を除去し、濾液を濃縮乾固し、粗２-((１-クロロエトキシ)カルボニルアミノ)酢酸ベンジルを得、更に精製することなく次の工程に使用した。
【０１０６】
ジメチルホルムアミド(２２ｍＬ)中の４-((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-シアノ-５-ネオペンチルピロリジン-２-カルボキサミド)-３-メトキシ安息香酸(２１５ｍｇ、０．３４９ｍｍｏｌ)の溶液に、炭酸セシウム(２．１５ｇ、６．６ｍｍｏｌ)を加えた。１０分間撹拌した後、ジメチルホルムアミド(５ｍＬ)中の２-((１-クロロエトキシ)カルボニルアミノ)酢酸ベンジル(２．７７ｇ、粗、〜５．５５ｍｍｏｌ)の新たに調製した溶液を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルに取り出し、水、ブラインで洗浄し、濃縮乾固した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル、９０／１０〜１０／９０)により精製して、４-((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-シアノ-５-ネオペンチルピロリジン-２-カルボキサミド)-３-メトキシ安息香酸１-(２-(ベンジルオキシ)-２-オキソエチルカルバモイルオキシ)エチルを白色固形物(１９１ｍｇ、６４％収率)として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ，Ｃ４３Ｈ４３Ｃｌ２Ｆ２Ｎ４Ｏ８［（Ｍ＋Ｈ）＋］として算出値：８５１，実測値：８５１。
【０１０７】
実施例２４
２-((１-(４-((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-シアノ-５-ネオペンチルピロリジン-２-カルボキサミド)-３-メトキシベンゾイルオキシ)エトキシ)カルボニルアミノ)酢酸
2015512890.tif 000032
【０１０８】
酢酸エチル(８ｍＬ)中の４-((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-シアノ-５-ネオペンチルピロリジン-２-カルボキサミド)-３-メトキシ安息香酸１-(２-(ベンジルオキシ)-２-オキソエチルカルバモイルオキシ)エチル(実施例２３、３５．８ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ)の溶液に、１０％のパラジウム炭素(１２ｍｇ)を添加した。内容物を２時間、１気圧の水素下、室温で攪拌した。パラジウム炭素固形物を濾過し、酢酸エチルで洗浄した。溶液を濃縮して、２-((１-(４-((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-シアノ-５-ネオペンチルピロリジン-２-カルボキサミド)-３-メトキシベンゾイルオキシ)エトキシ)カルボニルアミノ)酢酸を白色固形物(２０．６ｍｇ、６１％)として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ，Ｃ３６Ｈ３７Ｃｌ２Ｆ２Ｎ４Ｏ８［（Ｍ＋Ｈ）＋］として算出値：７６１，実測値：７６１。
【０１０９】
実施例２５
２-((１-(４-((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-シアノ-５-ネオペンチルピロリジン-２-カルボキサミド)-３-メトキシベンゾイルオキシ)エトキシ)-カルボニルアミノ)ペンタン二酸(２Ｓ)-ジベンジル
2015512890.tif 000033
【０１１０】
２-アミノペンタン二酸(Ｓ)-ジベンジルを、水性炭酸水素ナトリウム溶液での塩化メチレン中の(Ｓ)-グルタミン酸ジ-ベンジルエステル塩酸塩(Aldrich)の処理と、続いての水洗から生成させた。−７８℃で、塩化メチレン(４０ｍＬ)中の２-アミノペンタン二酸(Ｓ)-ジベンジル(６．７０ｇ、２０．５ｍｍｏｌ)及びピリジン(２．０５ｇ、２．１ｍＬ、２６．０ｍｍｏｌ)の冷却溶液に、１-クロロエチルクロロホルメート(Aldrich、３．０７ｇ、２．３２ｍＬ．２１．５ｍｍｏｌ)を〜１０分かけて、ゆっくりと加えた。反応混合物を３時間−７８℃で撹拌し、白色沈殿物を得た。冷反応混合物を濾過し、沈殿物を除去し、濾液を濃縮乾固し、粗２-((１-クロロエトキシ)カルボニルアミノ)-ペンタン二酸(２Ｓ)-ジベンジル(１１．１ｇ)を得、更に精製することなく次の工程に使用した。
【０１１１】
ジメチルホルムアミド(４０ｍＬ)中のキラル４-((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-シアノ-５-ネオペンチルピロリジン-２-カルボキサミド)-３-メトキシ安息香酸(９３１ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ)の溶液に、炭酸セシウム(７．８０ｇ、２３．９ｍｍｏｌ)を加えた。１０分間撹拌した後、上記の新たに調製したジメチルホルムアミド(１０ｍＬ)中の２-((１-クロロエトキシ)カルボニルアミノ)-ペンタン二酸(２Ｓ)-ジベンジル(１１．１０ｇ、粗、〜２０ｍｍｏｌ)の溶液を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。ついで、この混合物を酢酸エチルに取り上げ、水、ブラインで洗浄し、濃縮乾固した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル、９０／１０〜１０／９０)により精製して、２-((１-(４-((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-シアノ-５-ネオペンチルピロリジン-２-カルボキサミド)-３-メトキシベンゾイルオキシ)エトキシ)-カルボニルアミノ)ペンタン二酸(２Ｓ)-ジベンジルを白色固形物(１０７ｍｇ、７％収率)として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ，Ｃ５３Ｈ５３Ｃｌ２Ｆ２Ｎ４Ｏ１０［（Ｍ＋Ｈ）＋］として算出値：１０１３，実測値：１０１３。
【０１１２】
実施例２６
(Ｓ)-２-[１-(４-{[(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-シアノ-５-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-２-カルボニル]-アミノ}-３-メトキシ-ベンゾイルオキシ)-エトキシカルボニルアミノ]-ペンタン二酸の調製
2015512890.tif 000034
【０１１３】
酢酸エチル(７ｍＬ)中の２-((１-(４-((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-シアノ-５-ネオペンチルピロリジン-２-カルボキサミド)-３-メトキシベンゾイルオキシ)エトキシ)-カルボニルアミノ)-ペンタン二酸(２Ｓ)-ジベンジル(実施例２５、４４ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ)の溶液に、１０％のパラジウム炭素(３３ｍｇ)を添加した。内容物を３時間、１気圧の水素下、室温で攪拌した。パラジウム炭素固形物を濾過し、酢酸エチルで洗浄した。溶液を濃縮して、(Ｓ)-２-[１-(４-{[(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-シアノ-５-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-２-カルボニル]-アミノ}-３-メトキシ-ベンゾイルオキシ)-エトキシカルボニルアミノ]-ペンタン二酸を白色固形物(１８．６ｍｇ、４８％)として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ，Ｃ３９Ｈ４１Ｃｌ２Ｆ２Ｎ４Ｏ１０［（Ｍ＋Ｈ）＋］として算出値：８３３，実測値：８３３。
【０１１４】
実施例２７
４-((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-シアノ-５-ネオペンチルピロリジン-２-カルボキサミド)-３-メトキシ安息香酸１-((Ｓ)-１-(ベンジルオキシ)-１-オキソプロパン-２-イルカルバモイルオキシ)エチル
2015512890.tif 000035
【０１１５】
実施例２３に記載した方法と同様にして、塩化メチレン中のピリジンの存在下、２-((１-クロロエトキシ)-カルボニルアミノ)プロパン酸(Ｓ)-ベンジルを、２-アミノプロパン酸(Ｓ)-ベンジル及び１-クロロエチルクロロホルメート(Aldrich)から調製した。ついで、それを、ジメチルホルムアミド中の炭酸セシウム及びキラル４-((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-シアノ-５-ネオペンチルピロリジン-２-カルボキサミド)-３-メトキシ安息香酸と反応させ、４-((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-シアノ-５-ネオペンチルピロリジン-２-カルボキサミド)-３-メトキシ安息香酸１-((Ｓ)-１-(ベンジルオキシ)-１-オキソプロパン-２-イルカルバモイルオキシ)エチルを白色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ，Ｃ４４Ｈ４５Ｃｌ２Ｆ２Ｎ４Ｏ８［（Ｍ＋Ｈ）＋］として算出値：８６５，実測値：８６５。
【０１１６】
実施例２８
４-{[(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-シアノ-５-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-２-カルボニル]-アミノ}-３-メトキシ-安息香酸１-((Ｓ)-１-カルボキシ-エチルカルバモイルオキシ)-エチルエステル
2015512890.tif 000036
【０１１７】
実施例２４に記載した方法と同様にして、酢酸エチル中の４-((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-シアノ-５-ネオペンチルピロリジン-２-カルボキサミド)-３-メトキシ安息香酸１-((Ｓ)-１-(ベンジルオキシ)-１-オキソプロパン-２-イルカルバモイルオキシ)エチル(実施例２７)の溶液を、１気圧の水素下、１０％のパラジウム炭素で処理し、４-{[(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-シアノ-５-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-２-カルボニル]-アミノ}-３-メトキシ-安息香酸１-((Ｓ)-１-カルボキシ-エチルカルバモイルオキシ)-エチルエステルを白色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ，Ｃ３７Ｈ３９Ｃｌ２Ｆ２Ｎ４Ｏ８［（Ｍ＋Ｈ）＋］として算出値：７７５，実測値：７７５。
【０１１８】
実施例２９
４-{[(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-シアノ-５-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-２-カルボニル]-アミノ}-３-メトキシ-安息香酸ベンジルオキシカルボニルメチルカルバモイルオキシメチルエステル
2015512890.tif 000037
【０１１９】
実施例２３に記載した方法と同様にして、塩化メチレン中のピリジンの存在下、クロロメトキシカルボニルアミノ酢酸ベンジルエステルを、アミノ-酢酸ベンジルエステル及び１-クロロエチルクロロホルメート(Aldrich)から調製した。ついで、それを、ジメチルホルムアミド中の炭酸セシウム及びキラル４-((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-シアノ-５-ネオペンチルピロリジン-２-カルボキサミド)-３-メトキシ安息香酸と反応させ、キラル４-{[(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-シアノ-５-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-２-カルボニル]-アミノ}-３-メトキシ-安息香酸ベンジルオキシカルボニルメチル-カルバモイルオキシメチルエステルを白色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ，Ｃ４２Ｈ４１Ｃｌ２Ｆ２Ｎ４Ｏ８［（Ｍ＋Ｈ）＋］として算出値：８３７，実測値：８３７。
【０１２０】
実施例３０
２-(((４-((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-シアノ-５-ネオペンチルピロリジン-２-カルボキサミド)-３-メトキシベンゾイルオキシ)メトキシ)-カルボニルアミノ)酢酸
2015512890.tif 000038
【０１２１】
実施例２４に記載した方法と同様にして、酢酸エチル中の４-{[(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-シアノ-５-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-２-カルボニル]-アミノ}-３-メトキシ-安息香酸ベンジルオキシカルボニルメチル-カルバモイルオキシメチルエステル(実施例２９)の溶液を、１気圧の水素下、１０％のパラジウム炭素で処理し、２-(((４-((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-シアノ-５-ネオペンチルピロリジン-２-カルボキサミド)-３-メトキシベンゾイルオキシ)メトキシ)-カルボニルアミノ)酢酸を白色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ，Ｃ３５Ｈ３６Ｃｌ２Ｆ２Ｎ４Ｏ８［（Ｍ＋Ｈ）＋］として算出値：７４７，実測値：７４７。
【０１２２】
実施例３１
２-(((４-((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-シアノ-５-ネオペンチルピロリジン-２-カルボキサミド)-３-メトキシベンゾイルオキシ)メトキシ)カルボニルアミノ)-ペンタン二酸(Ｓ)-ジベンジル
2015512890.tif 000039
【０１２３】
実施例２３に記載した方法と同様にして、塩化メチレン中のピリジンの存在下、２-((クロロメトキシ)-カルボニルアミノ)ペンタン二酸(Ｓ)-ジベンジルを、２-アミノペンタン二酸(Ｓ)-ジベンジル及びクロロメチルクロロホルメートから調製した。ついで、それを、ジメチルホルムアミド中の炭酸セシウム及びキラル４-((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-シアノ-５-ネオペンチルピロリジン-２-カルボキサミド)-３-メトキシ安息香酸と反応させ、キラル２-(((４-((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-シアノ-５-ネオペンチルピロリジン-２-カルボキサミド)-３-メトキシベンゾイルオキシ)メトキシ)カルボニルアミノ)-ペンタン二酸(Ｓ)-ジベンジルを白色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ，Ｃ５２Ｈ５１Ｃｌ２Ｆ２Ｎ４Ｏ１０［（Ｍ＋Ｈ）＋］として算出値：９９９，実測値：９９９。
【０１２４】
実施例３２
(Ｓ)-２-(((４-((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-シアノ-５-ネオペンチルピロリジン-２-カルボキサミド)-３-メトキシベンゾイルオキシ)-メトキシ)カルボニルアミノ)ペンタン二酸
2015512890.tif 000040
【０１２５】
実施例２４に記載した方法と同様にして、酢酸エチル中のキラル２-(((４-((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-シアノ-５-ネオペンチルピロリジン-２-カルボキサミド)-３-メトキシベンゾイルオキシ)メトキシ)カルボニルアミノ)-ペンタン二酸(Ｓ)-ジベンジル(実施例３１)の溶液を、１気圧の水素下、１０％のパラジウム炭素で処理し、キラル(Ｓ)-２-(((４-((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-シアノ-５-ネオペンチルピロリジン-２-カルボキサミド)-３-メトキシベンゾイルオキシ)メトキシ)カルボニルアミノ)-ペンタン二酸を白色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ，Ｃ３８Ｈ３９Ｃｌ２Ｆ２Ｎ４Ｏ１０［（Ｍ＋Ｈ）＋］として算出値：８１９，実測値：８１９。
【０１２６】
実施例３３
４-((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-シアノ-５-ネオペンチルピロリジン-２-カルボキサミド)-３-メトキシ安息香酸１５-メチル-１２-オキソ-２,５,８,１１,１３-ペンタオキサヘキサデカン-１４-イル
2015512890.tif 000041
【０１２７】
実施例３に記載した方法と同様にして、−７８℃で３時間、１-クロロ-２-メチルプロピルクロロホルメート(Aldrich)を、塩化メチレン中の２-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)エタノール(ＴＣＩ)及びピリジンと反応させ、１-クロロ-２-メチルプロピル  ２-(２-(２-メトキシエトキシ)-エトキシ)エチルカーボネートを得た。ついで、この物質を、一晩、ジメチルホルムアミド中の炭酸セシウムの存在下、キラル４-((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-シアノ-５-ネオペンチルピロリジン-２-カルボキサミド)-３-メトキシ安息香酸と反応させ、フラッシュクロマトグラフィー精製(ヘキサン／酢酸エチル、８０／２０〜２０／８０)後、４-((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-シアノ-５-ネオペンチルピロリジン-２-カルボキサミド)-３-メトキシ安息香酸１５-メチル-１２-オキソ-２,５,８,１１,１３-ペンタオキサヘキサデカン-１４-イルを白色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ，Ｃ４３Ｈ５２Ｃｌ２Ｆ２Ｎ３Ｏ１０［（Ｍ＋Ｈ）＋］として算出値：８７８，実測値：８７８。
【０１２８】
実施例３４
４-((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-シアノ-５-ネオペンチルピロリジン-２-カルボキサミド)-３-メトキシ安息香酸３-オキソ-２,４,７,１０,１３-ペンタオキサテトラデシル
2015512890.tif 000042
【０１２９】
実施例３に記載した方法と同様にして、−７８℃で３時間、クロロメチルクロロホルメート(Aldrich)を、塩化メチレン中の２-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)エタノール(ＴＣＩ)及びピリジンと反応させ、２-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)エチルカルボン酸クロロメチルを得た。ついで、この物質を、一晩、ジメチルホルムアミド中の炭酸セシウムの存在下、キラル４-((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-シアノ-５-ネオペンチルピロリジン-２-カルボキサミド)-３-メトキシ安息香酸と反応させ、フラッシュクロマトグラフィー精製(ヘキサン／酢酸エチル、８０／２０〜２０／８０)後、キラル４-((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-シアノ-５-ネオペンチルピロリジン-２-カルボキサミド)-３-メトキシ安息香酸３-オキソ-２,４,７,１０,１３-ペンタオキサテトラデシルを白色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ，Ｃ４０Ｈ４７Ｃｌ２Ｆ２Ｎ３Ｏ１０［（Ｍ＋Ｈ）＋］として算出値：８３６，実測値：８３６。
【０１３０】
実施例３５
４-((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-シアノ-５-ネオペンチルピロリジン-２-カルボキサミド)-３-メトキシ安息香酸３-オキソ-２,４,７,１０,１３,１６,１９-ヘプタオキサイコシル
2015512890.tif 000043
【０１３１】
実施例３に記載した方法と同様にして、−７８℃で３時間、クロロメチルクロロホルメート(Aldrich)を、塩化メチレン中のペンタエチレングリコールモノメチルエーテル(ＴＣＩ)及びピリジンと反応させ、２,５,８,１１,１４-ペンタオキサヘキサデカン-１６-イルカルボン酸クロロメチルを得た。ついで、この物質を、一晩、ジメチルホルムアミド中の炭酸セシウムの存在下、キラル４-((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-シアノ-５-ネオペンチルピロリジン-２-カルボキサミド)-３-メトキシ安息香酸と反応させ、フラッシュクロマトグラフィー精製(ヘキサン／酢酸エチル、８０／２０〜２０／８０)後、キラル４-((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-シアノ-５-ネオペンチルピロリジン-２-カルボキサミド)-３-メトキシ安息香酸３-オキソ-２,４,７,１０,１３,１６,１９-ヘプタオキサイコシルを白色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ，Ｃ４４Ｈ５４Ｃｌ２Ｆ２Ｎ３Ｏ１２［（Ｍ＋Ｈ）＋］として算出値：９２４，実測値：９２４。
【０１３２】
実施例３６
４-{[(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-シアノ-５-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-２-カルボニル]-アミノ}-３-メトキシ-安息香酸１-ｍＰＥＧ-カルボニルオキシ-メチルエステル（ｍＰＥＧ、平均ＭＷ、〜７５０）
2015512890.tif 000044
【０１３３】
実施例３に記載した方法と同様にして、−７８℃で３時間、クロロメチルクロロホルメート(５９４ｍｇ、４１０μｌ、４．４３ｍｍｏｌ)を、塩化メチレン(６ｍＬ)中のポリ(エチレングリコール)モノメチルエーテル(ｍＰＥＧ)(Aldrich、平均ＭＷ〜７５０、１０．０３ｇ、１３．４ｍｍｏｌ)及びピリジン(１．３２ｇ、１．３５ｍＬ、１６．７ｍｍｏｌ)と反応させ、１-クロロメチルｍＰＥＧカーボネート及び塩酸ピリジン(１：１)を得た。ジメチルホルムアミド(１８ｍＬ)中のこの１-クロロメチルｍＰＥＧカーボネート(４．６７ｇ、４．８７ｍｍｏｌ)を、一晩、ジメチルホルムアミド(７ｍＬ)中の炭酸セシウム(１．９２ｇ、５．８９ｍｍｏｌ)及び４-((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-シアノ-５-ネオペンチルピロリジン-２-カルボキサミド)-３-メトキシ安息香酸(３００ｍｇ、０．４８７ｍｍｏｌ)と反応させ、高速液体クロマトグラフィー精製(水中に１０％〜１００％のアセトニトリル)後、キラル４-{[(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-シアノ-５-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-２-カルボニル]-アミノ}-３-メトキシ-安息香酸１-ｍＰＥＧ-カルボニルオキシ-メチルエステル（ｍＰＥＧ、平均ＭＷ、〜７５０）をロウ性固形物(５８６．３ｍｇ、８４．５％収率)として得た。
【０１３４】
実施例３７
４-{[(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-シアノ-５-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-２-カルボニル]-アミノ}-３-メトキシ-安息香酸１-ｍＰＥＧ-カルボニルオキシ-エチルエステル（ｍＰＥＧ、平均ＭＷ、〜２０００）
2015512890.tif 000045
【０１３５】
実施例３に記載した方法と同様にして、−７８℃で３時間、クロロエチルクロロホルメート(Oakwood、１．４６ｇ、１．１ｍＬ、１０．２ｍｍｏｌ)を、塩化メチレン(６ｍＬ)中のポリ(エチレングリコール)モノメチルエーテル(ｍＰＥＧ)(Aldrich、平均ＭＷ〜２０００、１８．８４ｇ、９．４２ｍｍｏｌ)及びピリジン(９３９ｍｇ、０．９６ｍＬ、１１．９ｍｍｏｌ)と反応させ、 １-クロロエチルｍＰＥＧカーボネート及び塩酸ピリジン(１：１)を得た。ついで、ジメチルホルムアミド(２５ｍＬ)中のこの１-クロロエチルｍＰＥＧカーボネート(４．６７ｇ、４．８７ｍｍｏｌ)を、一晩、ジメチルホルムアミド(６ｍＬ)中の炭酸セシウム(１．９７ｇ、６．０４ｍｍｏｌ)及びキラル４-((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-シアノ-５-ネオペンチルピロリジン-２-カルボキサミド)-３-メトキシ安息香酸(３００ｍｇ、０．４８７ｍｍｏｌ)、例えば国際公開第２０１１／０９８３９８号に開示された方法を介して得ることができるものと反応させ、高速液体クロマトグラフィー精製(水中に１０％〜１００％のアセトニトリル)後、４-{[(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-シアノ-５-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-２-カルボニル]-アミノ}-３-メトキシ-安息香酸１-ｍＰＥＧ-カルボニルオキシ-エチルエステル（ｍＰＥＧ、平均ＭＷ、〜２０００）を白色固形物(１７１．６ｍｇ、１３％収率)として得た。
【０１３６】
実施例３７ａ
４-{[(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-シアノ-５-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-２-カルボニル]-アミノ}-３-メトキシ-安息香酸１-ｍＰＥＧ-カルボニルオキシ-エチルエステル（ｍＰＥＧ、平均ＭＷ、〜２２００）
2015512890.tif 000046
【０１３７】
ａ）１-クロロエチル２-メトキシエチルカーボネート-ｍＰＥＧ(平均ＭＷ〜２３００)
メトキシ-ポリ(エチレングリコ-ル)(ID Biochem、平均ＭＷ〜２２００、ＭＡＬＤＩ-ＴＯＦＭＳで測定、２．５ｋｇ、〜１．１４ｍｏｌ)及び炭酸リチウム(１８５ｇ、２．５ｍｏｌ)を５０-Ｌのガラス反応器に充填し、そしてジクロロメタン(３９．８ｋｇ、３０．０Ｌ)を添加した。混合物を１時間撹拌した後、１-クロロエチルクロロホルメート(１．０７ｋｇ、８１９ｍＬ、７．５ｍｏｌ)を滴下漏斗を介して添加した。激しく混合しながら、触媒量のピリジン(４．９４ｇ、５．０５ｍＬ、６２．５ｍｍｏｌ)を加え、ガスの発生を観察した。混合物をＮ２下２５℃で２１時間撹拌した。ＨＰＬＣ-ＣＡＤ分析は、〜３％のｍＰＥＧ-ＯＨの残存を示した。反応混合物を濾過し、不溶性の塩を除去し、ついで液体を０．４ミクロンフィルターを通してポリッシュフィルターにかけた。液体を濃縮し、真空蒸留によりジクロロメタンを除去し、溶媒をｎ-ヘプタンに交換した。ｎ-ヘプタン中の得られたスラリーを０℃に冷却し、１時間エージングさせ、白色粉末として生成物を濾過した。固形物をｎ-ヘプタンで洗浄し、Ｎ２パージしつつ、真空オーブンにおいて３５℃で乾燥させ、２３４０ｇ(９０％)の１-クロロエチル２-メトキシエチルカーボネート-ｍＰＥＧ(平均ＭＷ〜２３００)を得た。
【０１３８】
ｂ）４-{[(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-シアノ-５-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-２-カルボニル]-アミノ}-３-メトキシ-安息香酸１-ｍＰＥＧ-カルボニルオキシ-エチルエステル（ｍＰＥＧ、平均ＭＷ、〜２２００）
１２-Ｌフラスコに、キラル４-((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-シアノ-５-ネオペンチルピロリジン-２-カルボキサミド)-３-メトキシ安息香酸セシウム塩(４００ｇ、５３３ｍｍｏｌ)、１-クロロエチル２-メトキシエチルカーボネート-ｍＰＥＧ、(平均ＭＷ〜２３００)(１．５１ｋｇ、〜６５７ｍｍｏｌ)、及び炭酸セシウム(４３．４ｇ、１３３ｍｍｏｌ、０．２５当量)、続いてＤＭＳＯ(４．００Ｌ)を加えた。混合物を攪拌し、４時間５０℃に加熱した。温度を３０℃に調節し、反応物を６日間撹拌した。追加の１-クロロエチル２-メトキシエチルカーボネート-ｍＰＥＧ、(平均ＭＷ〜２３００)(１１２ｇ、〜４９ｍｍｏｌ)を加え、混合物を２日間５０℃に再び加熱した。ＨＰＬＣ分析は、約９８％の変換を示した。反応混合物を２０℃に冷却し、次いで水(８．００Ｌ)及び塩酸(２６．７ｍｌ、３２０ｍｍｏｌ)を含有する調製溶液に注いだ。得られた溶液を数分間撹拌した後、ｐＨをＣｓ２ＣＯ３の添加により〜６．５に調整した。溶液を、分析(ＨＰＬＣ-ＣＡＤ)が、過剰の１-クロロエチル２-メトキシエチルカーボネート-ｍＰＥＧのメトキシ-ポリ(エチレングリコール)への完全な加水分解を示すまで攪拌した。溶液をジクロロメタン(１０．６ｋｇ、８．００Ｌ)で抽出した。ジクロロメタン画分を水(８．００ｋｇ、８．００Ｌ)で４回洗浄し、次いでブラインで洗浄した。有機相を真空下で濃縮し、生成物とｍＰＥＧ-ＯＨの混合物を含有する１．８８５ｋｇの粗製ペースト状固形物を得た。この残渣を酢酸イソプロピル(２６．１ｋｇ、３０．０Ｌ)に溶解させ、次いで５０％ブライン溶液(１．１３Ｌ、１．１３Ｌの水中の２００ｇのＮａＣｌから調製)で洗浄した。混合物を１時間静置した後、下部の水相を除去した。残りの酢酸イソプロピル有機相を珪藻土を通してポリッシュフィルターにかけた。この溶液を真空蒸留により濃縮し、酢酸イソプロピル(４．０Ｌ)に再溶解した固体残渣を得た。透明な溶液が得らたら、それを１０oＣまで冷却し、ついでｎ-ヘプタン(８．０Ｌ)を激しく混合しながらゆっくりと添加した。まず、約１．０リットルを添加した後、生成物は、微細な白色スラリーとして沈殿し始めた。残りのｎ-ヘプタンを添加し、懸濁液を０．５時間６-１０℃で撹拌した。濾過により白色パウダーが得られ、Ｎ２パージしつつ、真空オーブンにおいて３５℃で乾燥させた。表題化合物４-{[(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-シアノ-５-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-２-カルボニル]-アミノ}-３-メトキシ-安息香酸１-ｍＰＥＧ-カルボニルオキシ-エチルエステル（ｍＰＥＧ、平均ＭＷ、〜２２００)、平均ＭＷ：〜２９００を、１１２８ｇ(７３％)収率、９９．５％純度(ＬＣ-ＣＡＤ)で得た。
【０１３９】
実施例３８
４-{[(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-シアノ-５-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-２-カルボニル]-アミノ}-３-メトキシ-安息香酸１-ｍＰＥＧ-カルボニルオキシ-メチルエステル（ｍＰＥＧ、平均ＭＷ、〜２０００）
2015512890.tif 000047
【０１４０】
実施例３に記載した方法と同様にして、−７８℃で３時間、クロロメチルクロロホルメート(Oakwood)を、塩化メチレン中のポリ(エチレングリコール)モノメチルエーテル(ｍＰＥＧ)(Aldrich、平均ＭＷ〜２０００)及びピリジンと反応させ、 １-クロロメチルｍＰＥＧを得た。ついで、１-クロロメチルｍＰＥＧカーボネートを、一晩、ジメチルホルムアミド中の炭酸セシウム及びキラル４-((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-シアノ-５-ネオペンチルピロリジン-２-カルボキサミド)-３-メトキシ安息香酸と反応させ、高速液体クロマトグラフィー精製(水中に１０％〜１００％のアセトニトリル)後、キラル４-{[(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-シアノ-５-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-２-カルボニル]-アミノ}-３-メトキシ-安息香酸１-ｍＰＥＧ-カルボニルオキシ-メチルエステル（ｍＰＥＧ、平均ＭＷ、〜２０００）を白色固形物として得た。
【０１４１】
実施例３９
４-((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-シアノ-５-ネオペンチルピロリジン-２-カルボキサミド)-３-メトキシ安息香酸３-オキソ-２,４,７,１０,１３-ペンタオキサテトラデシル
2015512890.tif 000048
【０１４２】
実施例３に記載した方法と同様にして、−７８℃で３時間、クロロメチルクロロホルメート(Aldrich)を、塩化メチレン中の２,５,８,１１,１４,１７-ヘキサオキサノナデカン-１９-オール(ＴＣＩ)及びピリジンと反応させ、２,５,８,１１,１４,１７-ヘキサオキサノナデカン-１９-イルカルボン酸クロロメチルを得た。ついで、この物質を、一晩、ジメチルホルムアミド中の炭酸セシウムの存在下、キラル４-((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-シアノ-５-ネオペンチルピロリジン-２-カルボキサミド)-３-メトキシ安息香酸と反応させ、フラッシュクロマトグラフィー精製(ヘキサン／酢酸エチル、８０／２０〜２０／８０)後、４-((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-シアノ-５-ネオペンチルピロリジン-２-カルボキサミド)-３-メトキシ安息香酸キラル-３-オキソ-２,４,７,１０,１３-ペンタオキサテトラデシルを白色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚをＣ４６Ｈ５８Ｃｌ２Ｆ２Ｎ３Ｏ１３：［（Ｍ＋Ｈ）＋］として算出値：９６８，実測値：９６８。
【０１４３】
実施例４０
４-((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-シアノ-５-ネオペンチルピロリジン-２-カルボキサミド)-３-メトキシ安息香酸２７-オキソ-２,５,８,１１,１４,１７,２０,２３,２６,２８-デカオキサトリアコンタン-２９-イル
2015512890.tif 000049
【０１４４】
実施例３に記載した方法と同様にして、−７８℃で３時間、１-クロロエチルクロロホルメート(Aldrich)を、塩化メチレン中のオクタエチレングリコールモノメチルエーテル(ＴＣＩ)及びピリジンと反応させ、１-クロロエチル２,５,８,１１,１４,１７,２０,２３-オクタオキサペンタコサン-２５-イルカーボネートを得た。ついで、これを、一晩、ジメチルホルムアミド中の炭酸セシウムの存在下、キラル４-((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-シアノ-５-ネオペンチルピロリジン-２-カルボキサミド)-３-メトキシ安息香酸と反応させ、フラッシュクロマトグラフィー精製(ヘキサン／酢酸エチル、８０／２０〜２０／８０)後、４-((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-シアノ-５-ネオペンチルピロリジン-２-カルボキサミド)-３-メトキシ安息香酸２７-オキソ-２,５,８,１１,１４,１７,２０,２３,２６,２８-デカオキサトリアコンタン-２９-イルを白色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ，Ｃ５１Ｈ６８Ｃｌ２Ｆ２Ｎ３Ｏ１５：［（Ｍ＋Ｈ）＋］として算出値：１０７１，実測値：１０７０。
【０１４５】
実施例４１
４-((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-シアノ-５-ネオペンチルピロリジン-２-カルボキサミド)-３-メトキシ安息香酸２４-オキソ-２,５,８,１１,１４,１７,２０,２３,２５-ノナオキサヘプタコサン-２６-イル
2015512890.tif 000050
【０１４６】
実施例３に記載した方法と同様にして、−７８℃で３時間、１-クロロエチルクロロホルメート(Aldrich)を、塩化メチレン中のヘプタエチレングリコールモノメチルエーテル(ＴＣＩ)及びピリジンと反応させ、１-クロロエチル２,５,８,１１,１４,１７,２０,２３-オクタオキサペンタコサン-２５-イルカーボネートを得た。ついで、これを、一晩、ジメチルホルムアミド中の炭酸セシウムの存在下、キラル４-((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-シアノ-５-ネオペンチルピロリジン-２-カルボキサミド)-３-メトキシ安息香酸と反応させ、フラッシュクロマトグラフィー精製(ヘキサン／酢酸エチル、８０／２０〜２０／８０)後、４-((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-シアノ-５-ネオペンチルピロリジン-２-カルボキサミド)-３-メトキシ安息香酸２４-オキソ-２,５,８,１１,１４,１７,２０,２３,２５-ノナオキサヘプタコサン-２６-イルを白色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ，Ｃ５１Ｈ６８Ｃｌ２Ｆ２Ｎ３Ｏ１５：［（Ｍ＋Ｈ）＋］として算出値：１０２６，実測値：１０２６。
【０１４７】
実施例４２
４-{[(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-シアノ-５-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-２-カルボニル]-アミノ}-３-メトキシ-安息香酸１-ｍＰＥＧ-カルボニルオキシ-エチルアミド(ｍＰＥＧ-ＮＨ２、平均ＭＷ、〜５５０）
2015512890.tif 000051
【０１４８】
実施例３に記載した方法と同様にして、−７８℃で３時間、１-クロロエチルクロロホルメート(Oakwood)を、塩化メチレン中のポリ(エチレングリコール)モノアミノモノメチルエーテル(ｍＰＥＧ-ＮＨ２、平均ＭＷ、〜５５０、LaySan Bio Inc)及びピリジンと反応させ、１-クロロエチル ｍＰＥＧ-ＮＨ２カルバメート及び塩酸ピリジン(１：１)を得た。ついで、これを、一晩、ジメチルホルムアミド中の炭酸セシウムの存在下、キラル４-((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-シアノ-５-ネオペンチルピロリジン-２-カルボキサミド)-３-メトキシ安息香酸と反応させ、高速液体クロマトグラフィー精製(アセトニトリル／水)後、４-{[(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-シアノ-５-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-２-カルボニル]-アミノ}-３-メトキシ-安息香酸１-ｍＰＥＧ-カルボニルオキシ-エチルアミド（ｍＰＥＧ、平均ＭＷ、〜５５０）を淡褐色固形物として得た。
【０１４９】
実施例４３
４-{[(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-シアノ-５-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-２-カルボニル]-アミノ}-３-メトキシ-安息香酸１-ｍＰＥＧ-カルボニルオキシ-エチルアミド(ｍＰＥＧ-ＮＨ２、平均ＭＷ、〜１０００）
2015512890.tif 000052
【０１５０】
実施例３に記載した方法と同様にして、−７８℃で３時間、１-クロロエチルクロロホルメート(Oakwood)を、塩化メチレン中のポリ(エチレングリコール)モノアミノモノメチルエーテル(ｍＰＥＧ-ＮＨ２、平均ＭＷ、〜１０００、LaySan Bio Inc)及びピリジンと反応させ、１-クロロエチル ｍＰＥＧ-ＮＨ２カルバメート及び塩酸ピリジン(１：１)を得た。ついで、これを、一晩、ジメチルホルムアミド中の炭酸セシウムの存在下、キラル４-((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-シアノ-５-ネオペンチルピロリジン-２-カルボキサミド)-３-メトキシ安息香酸と反応させ、高速液体クロマトグラフィー精製(アセトニトリル／水)後、４-{[(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-シアノ-５-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-２-カルボニル]-アミノ}-３-メトキシ-安息香酸１-ｍＰＥＧ-カルボニルオキシ-エチルアミド(ｍＰＥＧ-ＮＨ２、平均ＭＷ、〜１０００)を淡褐色固形物として得た。
【０１５１】
実施例４４
４-{[(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-シアノ-５-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-２-カルボニル]-アミノ}-３-メトキシ-安息香酸１-ｍＰＥＧ-カルボニルオキシ-エチルアミド(ｍＰＥＧ-ＮＨ２、平均ＭＷ、〜２０００）
2015512890.tif 000053
【０１５２】
実施例３に記載した方法と同様にして、−７８℃で３時間、１-クロロエチルクロロホルメート(Oakwood)を、塩化メチレン中のポリ(エチレングリコール)モノアミノモノメチルエーテル(ｍＰＥＧ-ＮＨ２、平均ＭＷ、〜２０００、LaySan Bio Inc)及びピリジンと反応させ、１-クロロエチルｍＰＥＧ-ＮＨ２カルバメート及び塩酸ピリジン(１：１)を得た。ついで、これを、一晩、ジメチルホルムアミド中の炭酸セシウムの存在下、キラル４-((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-シアノ-５-ネオペンチルピロリジン-２-カルボキサミド)-３-メトキシ安息香酸と反応させ、高速液体クロマトグラフィー精製(アセトニトリル／水)後、４-{[(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-シアノ-５-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-２-カルボニル]-アミノ}-３-メトキシ-安息香酸１-ｍＰＥＧ-カルボニルオキシ-エチルアミド(ｍＰＥＧ-ＮＨ２、平均ＭＷ、〜２０００)を白色固形物として得た。
【０１５３】
実施例４５
４-{[(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-シアノ-５-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-２-カルボニル]-アミノ}-３-メトキシ-安息香酸１-ｍＰＥＧ-カルボニルオキシ-メチルアミド(ｍＰＥＧ-ＮＨ２、平均ＭＷ〜２０００）
2015512890.tif 000054
【０１５４】
実施例３に記載した方法と同様にして、−７８℃で３時間、クロロメチルクロロホルメート(Oakwood)を、塩化メチレン中のポリ(エチレングリコール)モノアミノモノメチルエーテル(ｍＰＥＧ-ＮＨ２、平均ＭＷ〜２０００、LaySan Bio Inc)及びピリジンと反応させ、１-クロロメチル ｍＰＥＧ-ＮＨ２カルバメート及び塩酸ピリジン(１：１)を得た。ついで、これを、一晩、ジメチルホルムアミド中の炭酸セシウムの存在下、キラル４-((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-シアノ-５-ネオペンチルピロリジン-２-カルボキサミド)-３-メトキシ安息香酸と反応させ、高速液体クロマトグラフィー精製(アセトニトリル／水)後、キラル４-{[(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-シアノ-５-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-２-カルボニル]-アミノ}-３-メトキシ-安息香酸１-ｍＰＥＧ-カルボニルオキシ-メチルアミド(ｍＰＥＧ-ＮＨ２、平均ＭＷ〜２０００)を白色固形物として得た。
【０１５５】
実施例４６
４-{[(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-シアノ-５-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-２-カルボニル]-アミノ}-３-メトキシ-安息香酸１-ｍＰＥＧ-カルボニルオキシ-メチルアミド(ｍＰＥＧ-ＮＨ２、平均ＭＷ〜１０００）
2015512890.tif 000055
【０１５６】
実施例３に記載した方法と同様にして、−７８℃で３時間、クロロメチルクロロホルメート(Oakwood、(１６０ｍｇ、１１０μｌ、１．２４ｍｍｏｌ))を、塩化メチレン中の分子ふるい(〜１．７４ｇ、マイクロ波乾燥、８-１２メッシュ)の存在下、ポリ(エチレングリコール)モノアミノモノメチルエーテル(ｍＰＥＧ-ＮＨ２、平均ＭＷ〜１０００、LaySan Bio Inc)(９９９．８ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ)及びピリジン(５３．８ｍｇ、０．０５５ｍＬ、０．６８ｍｍｏｌ)と反応させ、１-クロロメチル ｍＰＥＧ-ＮＨ２カルバメート及び塩酸ピリジン(１：１)を得た。ついで、これを、一晩、ジメチルホルムアミド(８ｍＬ)中の炭酸セシウム(４６７．３ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ)及びキラル４-((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-シアノ-５-ネオペンチルピロリジン-２-カルボキサミド)-３-メトキシ安息香酸(１２４ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ)と反応させ、高速液体クロマトグラフィー精製(アセトニトリル／水)後、キラル４-{[(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-シアノ-５-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-２-カルボニル]-アミノ}-３-メトキシ-安息香酸１-ｍＰＥＧ-カルボニルオキシ-メチルアミド(ｍＰＥＧ-ＮＨ２、平均ＭＷ〜１０００)を白色固形物(２５８ｍｇ、７６％収率)として得た。
【０１５７】
実施例４７
４-{[(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-シアノ-５-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-２-カルボニル]-アミノ}-３-メトキシ-安息香酸１-ｍＰＥＧ-カルボニルオキシ-メチルアミド(ｍＰＥＧ-ＮＨ２、平均ＭＷ〜５５０）
2015512890.tif 000056
【０１５８】
実施例４６に記載した方法と同様にして、−７８℃で３時間、クロロメチルクロロホルメート(Oakwood、１６７ｍｇ、０．１１ｍＬ、１．２９ｍｍｏｌ)を、塩化メチレン中の分子ふるい(〜０．５ｇ、マイクロ波乾燥、８-１２メッシュ)の存在下、ポリ(エチレングリコール)モノアミノモノメチルエーテル(ｍＰＥＧ-ＮＨ２、平均ＭＷ〜５５０、LaySan Bio Inc)(５７６．４ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ)及びピリジン(１１７ｍｇ、０．１２ｍＬ、１．４８ｍｍｏｌ)と反応させ、１-クロロメチルｍＰＥＧ-ＮＨ２カルバメート及び塩酸ピリジン(１：１)を得た。ついで、これを、一晩、ジメチルホルムアミド(８ｍＬ)中の炭酸セシウム(４７９ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ)及びキラル４-((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-シアノ-５-ネオペンチルピロリジン-２-カルボキサミド)-３-メトキシ安息香酸(１３０．４ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ)と反応させ、高速液体クロマトグラフィー精製(アセトニトリル／水)後、キラル４-{[(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-シアノ-５-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-２-カルボニル]-アミノ}-３-メトキシ-安息香酸１-ｍＰＥＧ-カルボニルオキシ-メチルアミド(ｍＰＥＧ-ＮＨ２、平均ＭＷ、〜５５０)を白色固形物(１７３．２ｍｇ、６７．０％収率)として得た。
【０１５９】
実施例４８
(Ｓ)-２-(((４-((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-シアノ-５-ネオペンチルピロリジン-２-カルボキサミド)-３-メトキシベンゾイルオキシ)メトキシ)カルボニルアミノ)プロパン酸
2015512890.tif 000057
【０１６０】
実施例２３に記載した方法と同様にして、２-((クロロメトキシ)-カルボニルアミノ)プロパン酸(Ｓ)-ベンジルを、塩化メチレン中のピリジンの存在下、２-アミノプロパン酸(Ｓ)-ベンジル(Chem-Impex)及び１-クロロメチルクロロホルメート(Aldrich)から調製した。ついで、それを、ジメチルホルムアミド中の炭酸セシウム及びキラル４-((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-シアノ-５-ネオペンチルピロリジン-２-カルボキサミド)-３-メトキシ安息香酸と反応させ、キラル４-((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-シアノ-５-ネオペンチルピロリジン-２-カルボキサミド)-３-メトキシ安息香酸((Ｓ)-１-(ベンジルオキシ)-１-オキソプロパン-２-イルカルバモイルオキシ)メチルを白色固形物として得た。
【０１６１】
実施例２４に記載した方法と同様にして、酢酸エチル中のキラル４-((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-シアノ-５-ネオペンチルピロリジン-２-カルボキサミド)-３-メトキシ安息香酸((Ｓ)-１-(ベンジルオキシ)-１-オキソプロパン-２-イルカルバモイルオキシ)メチルの溶液を、１気圧の水素下、１０％のパラジウム炭素で処理し、キラル(Ｓ)-２-(((４-((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-シアノ-５-ネオペンチルピロリジン-２-カルボキサミド)-３-メトキシベンゾイルオキシ)メトキシ)カルボニルアミノ)プロパン酸を白色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ，Ｃ３６Ｈ３６Ｃｌ２Ｆ２Ｎ４Ｏ８［（Ｍ＋Ｈ）＋］として算出値：７６１，実測値：７６１。
【０１６２】
実施例４９
ジベンジル=４-{[(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-４-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-シアノ-５-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-２-カルボニル]-アミノ}-３-メトキシ-安息香酸２-{２-[２-(２-ホスホノオキシ-エトキシ)-エトキシ]-エトキシ}-エトキシカルボニルオキシメチルエステル
2015512890.tif 000058
【０１６３】
実施例３に記載した方法と同様にして、−７８℃で３時間、クロロメチルクロロホルメート(Oakwood)を、塩化メチレン中の２-(２-(２-(２-ヒドロキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)エチルリン酸ジベンジル(実施例５４)及びピリジンと反応させ、 対応する炭酸クロロメチル及び塩酸ピリジン(１：１)を得た。ついで、これを、一晩、ジメチルホルムアミド中の炭酸セシウムの存在下、キラル４-((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-シアノ-５-ネオペンチルピロリジン-２-カルボキサミド)-３-メトキシ安息香酸と反応させ、フラッシュクロマトグラフィー精製後、キラルジベンジル=４-{[(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-４-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-シアノ-５-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-２-カルボニル]-アミノ}-３-メトキシ-安息香酸２-{２-[２-(２-ホスホノオキシ-エトキシ)-エトキシ]-エトキシ}-エトキシカルボニルオキシメチルエステルを得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ，Ｃ５５Ｈ６１Ｃｌ２Ｆ２Ｎ３Ｏ１４Ｐ：［（Ｍ＋Ｈ）＋］として算出：１１２６，実測値：１１２６。
【０１６４】
実施例５０
４-{[(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-４-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-シアノ-５-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-２-カルボニル]-アミノ}-３-メトキシ-安息香酸２-{２-[２-(２-ホスホノオキシ-エトキシ)-エトキシ]-エトキシ}-エトキシカルボニルオキシメチルエステル
2015512890.tif 000059
【０１６５】
酢酸エチル(１０ｍＬ)中のキラル４-{[(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-４-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-シアノ-５-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-２-カルボニル]-アミノ}-３-メトキシ-安息香酸ジベンジル  ２-{２-[２-(２-ホスホノオキシ-エトキシ)-エトキシ]-エトキシ}-エトキシカルボニルオキシメチルエステル(実施例４９、１０６．７ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ)の溶液を、１気圧の水素下で１時間、１０％のパラジウム炭素(５８ｍｇ)で処理した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮し、キラル４-{[(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-４-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-シアノ-５-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-２-カルボニル]-アミノ}-３-メトキシ-安息香酸２-{２-[２-(２-ホスホノオキシ-エトキシ)-エトキシ]-エトキシ}-エトキシカルボニルオキシメチルエステルを白色固形物(７５ｍｇ、８２％収率)として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ，Ｃ４１Ｈ４９Ｃｌ２Ｆ２Ｎ３Ｏ１４Ｐ：［（Ｍ＋Ｈ）＋］として算出値：９４６，実測値：９４６。
【０１６６】
実施例５１
４-{[(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-シアノ-５-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-２-カルボニル]-アミノ}-３-メトキシ-安息香酸ホスホノオキシメチルエステル；トリフルオロ-酢酸との化合物
2015512890.tif 000060
【０１６７】
２５ｍＬのナス型フラスコにおいて、４-((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-シアノ-５-ネオペンチルピロリジン-２-カルボキサミド)-３-メトキシ安息香酸(ジ-ｔｅｒｔ-ブトキシホスホリルオキシ)メチル(２０ｍｇ、２３．８μｍｏｌ、実施例２)を、ジクロロメタン(１ｍＬ)と組合せて無色溶液を得、氷水浴で冷却した。５分後、トリフルオロ酢酸(７４４ｍｇ、０．５ｍＬ、６．５３ｍｍｏｌ)を８分かけて加えた。反応混合物を濃縮し、一晩真空乾燥させ、４-{[(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-シアノ-５-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-２-カルボニル]-アミノ}-３-メトキシ-安息香酸ホスホノオキシメチルエステル，トリフルオロ-酢酸塩をオフホワイト色固形物(１９．５ｍｇ、９７％収率)として得た。
【０１６８】
実施例５２
４-((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-シアノ-５-ネオペンチルピロリジン-２-カルボキサミド)-３-メトキシ安息香酸１-(((３ａＲ,５Ｒ,６Ｓ,６ａＲ)-５-((Ｒ)-２,２-ジメチル-１,３-ジオキソラン-４-イル)-２,２-ジメチルテトラヒドロフロ[３,２-ｄ][１,３]ジオキソール-６-イルオキシ)カルボニルオキシ)エチル
2015512890.tif 000061
【０１６９】
−７８℃で塩化メチレン(６ｍＬ)中のジアセトン-Ｄ-グルコ-ス(１．５６ｇ、６ｍｍｏｌ)及びピリジン(１．０９ｇ、１．１２ｍＬ、１３．８ｍｍｏｌ)の溶液に、塩化メチレン(４ｍＬ)中の１-クロロエチルクロロホルメート(９７０ｍｇ、７３２μｌ、６．７８ｍｍｏｌ)の溶液をゆっくりと添加した。添加後、反応混合物を１．５時間−７８℃で撹拌した。次に冷浴を取り除き、反応混合物を室温まで温めた。反応混合物を真空中で濃縮し、ジエチルエーテル中に取った。沈殿物を濾過し、固形物をジエチルエーテルで十分に洗浄した。濾液及び洗浄溶液を合わせ、濃縮し、２．１３５ｇの１-クロロエチル(３ａＳ,５Ｓ,６Ｒ,６ａＳ)-５-((Ｓ)-２,２-ジメチル-１,３-ジオキソラン-４-イル)-２,２-ジメチルテトラヒドロフロ[３,２-ｄ][１,３]ジオキソール-６-イルカーボネートを粘性のある透明な淡黄色油状物として得、更に精製することなく直接使用した。
【０１７０】
無水ジメチルホルムアミド(４ｍＬ)中の４-((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-シアノ-５-ネオペンチルピロリジン-２-カルボキサミド)-３-メトキシ安息香酸(米国特許第２０１００１５２１９０Ａ１号に記載したようにして調製、１００ｍｇ、１６２μｍｏｌ)の溶液に、炭酸セシウム(１８５ｍｇ、５６８μｍｏｌ)を添加した。混合物を室温で１０分間撹拌した。４ｍＬの無水ジメチルホルムアミド中の１-クロロエチル(３ａＳ,５Ｓ,６Ｒ,６ａＳ)-５-((Ｓ)-２,２-ジメチル-１,３-ジオキソラン-４-イル)-２,２-ジメチルテトラヒドロフロ[３,２-ｄ][１,３]ジオキソール-６-イルカーボネート(１７８ｍｇ、４８７μｍｏｌ)の新たに作製した溶液を上記混合物に添加し、室温で一晩攪拌した。それを酢酸エチルで希釈し、水(２×)及びブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗物を得、フラッシュクロマトグラフィー(２５分かけてヘキサン中に０-５０％の酢酸エチル)で精製し、オフホワイト色固形物(１２７ｍｇ、８２％収量)を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ，Ｃ４６Ｈ５１Ｃｌ２Ｆ２Ｎ３Ｏ１２［（Ｍ＋Ｈ）＋］として算出値：９４６，実測値：９４６。
【０１７１】
実施例５３
４-{[(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-シアノ-５-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-２-カルボニル]-アミノ}-３-メトキシ-安息香酸１-[(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)-２-((Ｒ)-１,２-ジヒドロキシ-エチル)-４,５-ジヒドロキシ-テトラヒドロ-フラン-３-イルオキシカルボニルオキシ]-エチルエステル
2015512890.tif 000062
【０１７２】
１５ｍＬの丸底フラスコに、４-((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-シアノ-５-ネオペンチルピロリジン-２-カルボキサミド)-３-メトキシ安息香酸１-(((３ａＲ,５Ｒ,６Ｓ,６ａＲ)-５-((Ｒ)-２,２-ジメチル-１,３-ジオキソラン-４-イル)-２,２-ジメチルテトラヒドロフロ[３,２-ｄ][１,３]ジオキソール-６-イルオキシ)カルボニルオキシ)エチル(１１１ｍｇ、１１７μｍｏｌ)を充填した。トリフルオロ酢酸(１．４８ｇ、１ｍＬ、１３．０ｍｍｏｌ)と水(３７５ｍｇ、３７５μｌ、２０．８ｍｍｏｌ)の混合物を添加した。ＬＣ-ＭＳは、室温で１時間撹拌した後、反応の完了を示した。  
反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を酢酸エチルで再構成した。それを水(２×)及びブラインで洗浄した。酢酸エチル層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで濾過した。濾液を濃縮し、粗物を得、フラッシュクロマトグラフィー(２０分かけて酢酸エチルで溶出させる２４プレパックシリカゲルカラム)で精製し、白色固形物(２４ｍｇ、２３％収率)を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚをＣ４０Ｈ４３Ｃｌ２Ｆ２Ｎ３Ｏ１２［（Ｍ＋Ｈ）＋］として算出値：８６６，実測値：８６６。
【０１７３】
実施例５４
４-{[(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-シアノ-５-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-２-カルボニル]-アミノ}-３-メトキシ-安息香酸１-(２-{２-[２-(２-ジベンジルオキシホスホリルオキシ-エトキシ)-エトキシ]-エトキシ}-エトキシカルボニルオキシ)-エチルエステル
2015512890.tif 000063
【０１７４】
アルゴン導入口を備えた１００ｍＬの三口フラスコにおいて、テトラヒドロフラン(３ｍＬ)中のカリウム ｔ-ブトキシド(７５０ｍｇ、６．６９ｍｍｏｌ)溶液に、室温で、無水テトラヒドロフラン(３０ｍＬ)中のテトラエチレングリコール(５．４１ｇ、４．８１ｍＬ、２７．９ｍｍｏｌ)を添加した。混合物を２０分間室温で撹拌した。これを−４０℃に冷却した。テトラヒドロフラン(２０ｍＬ)中のピロリン酸テトラベンジル(３０００ｍｇ、５．５７ｍｍｏｌ)の溶液を、シリンジを介して、上記冷混合物に加えた。反応混合物を５分間−４０℃で撹拌し続けた。反応混合物のＬＣ-ＭＳ分析は、多くの未反応のピロリン酸テトラベンジルを示し、３０分後も、改善性は観察されなかった。テトラヒドロフラン中のテトラエチレングリコール及びカリウム ｔｅｒｔ-ブトキシドの混合物の別の新たな部分(同量、上記のような手順を繰り返した)を−４０℃で反応混合物に添加した。ピロリン酸テトラベンジルのピークは５分後に消えた。酢酸(５当量)を添加し、−４０℃で反応をクエンチした。反応混合物を室温まで温め、真空中で濃縮した。残留物を酢酸エチルで再構成した。それを水(２×)及びブラインで洗浄した。酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。固形物を濾過し、濾液を濃縮し、粗物を得、フラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル中に０-１０％のメタノールで溶出させる８０ｇプレパックシリカゲルカラム)で精製し、１．１４ｇの２-(２-(２-(２-ヒドロキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)エチルリン酸ジベンジルを透明油状物(５０％収率)として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ，Ｃ２２Ｈ３１Ｏ８Ｐ［（Ｍ＋Ｈ）＋］として算出値：４５５，実測値：４５５。
【０１７５】
−７８℃で、塩化メチレン(６ｍＬ)中の２-(２-(２-(２-ヒドロキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)エチルリン酸ジベンジル(５００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ)及びピリジン(２００ｍｇ、２０５μｌ、２．５３ｍｍｏｌ)の溶液に、塩化メチレン(２ｍＬ)中の１-クロロエチルクロロホルメ−ト(１７８ｍｇ、１３４μｌ、１．２４ｍｍｏｌ)をゆっくりと添加した。添加後、反応混合物を１．５時間−７８℃で撹拌した。次に冷浴を取り除き、反応混合物を室温まで温めた。１Ｈ-ＮＭＲは、反応の完了を示した。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をジエチルエーテルで再構成した。エーテル性溶液中の固形物を濾過し、ジエチルエーテルで十分に洗浄した。濾液及び洗浄溶液を合わせ、濃縮し、２-(２-{２-[２-(ビス-ベンジルオキシ-ホスホリルオキシ)-エトキシ]-エトキシ}-エトキシ)-エチルエステルカルボン酸  １-クロロ-エチルエステルを粘性のある透明な淡黄色油状物として得た。祖生成物を更に精製することなく使用した。
【０１７６】
無水ジメチルホルムアミド(１０ｍＬ)中の４-((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-シアノ-５-ネオペンチルピロリジン-２-カルボキサミド)-３-メトキシ安息香酸(米国特許第２０１００１５２１９０Ａ１号に記載したようにして調製、１３６ｍｇ、２２１μｍｏｌ)の溶液に、炭酸セシウム(３５９ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ)を添加した。それを室温で１０分間撹拌した。３ｍＬの無水ジメチルホルムアミドに溶解させた、２-(２-{２-[２-(ビス-ベンジルオキシ-ホスホリルオキシ)-エトキシ]-エトキシ}-エトキシ)-エチルエステルカルボン酸１-クロロ-エチルエステル、先の工程で得られた粘性のある黄色油状物(６１７ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ)を上記混合物に添加し、室温で一晩攪拌した。ＬＣ-ＭＳによって示されるように反応が完了した。反応混合物を水に注いだ。次いで、それを酢酸エチル(２×)で抽出した。酢酸エチル層を合わせ、水及びブラインで洗浄した。それを無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗物を得、フラッシュクロマトグラフィー(３０分かけてヘキサン中に３０-１００％の酢酸エチル)で精製し、４-{[(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-シアノ-５-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-２-カルボニル]-アミノ}-３-メトキシ-安息香酸１-(２-{２-[２-(２-ジベンジルオキシホスホリルオキシ-エトキシ)-エトキシ]-エトキシ}-エトキシカルボニルオキシ)-エチルエステルを透明油状物(１０２ｍｇ、４０．５％収率)として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ，Ｃ５６Ｈ６２Ｃｌ２Ｆ２Ｎ３Ｏ１４Ｐ［（Ｍ＋Ｈ）＋］として算出値：１１４０，実測値：１１４０。
【０１７７】
実施例５５
４-{[(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-シアノ-５-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-２-カルボニル]-アミノ}-３-メトキシ-安息香酸１-(２-{２-[２-(２-ホスホノオキシ-エトキシ)-エトキシ]-エトキシ}-エトキシカルボニルオキシ)-エチルエステル
2015512890.tif 000064
【０１７８】
２５ｍＬの三口フラスコにおいて、４-{[(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-シアノ-５-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-２-カルボニル]-アミノ}-３-メトキシ-安息香酸１-(２-{２-[２-(２-ジベンジルオキシホスホリルオキシ-エトキシ)-エトキシ]-エトキシ}-エトキシカルボニルオキシ)-エチルエステル(１００ｍｇ、８７．６μｍｏｌ)を、室温で、イソプロピルアルコール(５ｍＬ)と合わせた。ついで、１０％のパラジウム炭素(４６．６ｍｇ、４３．８μｍｏｌ)を添加した。フラスコを窒素でフラッシュし、次いで水素で置き換えた。反応混合物を３０分間、水素バルーン下、室温で攪拌した。
【０１７９】
反応混合物をセライトケーキを通して濾過し、触媒を除去した。セライトケーキをイソプロピルアルコールで十分に洗浄した。濾液及び洗浄溶液を合わせ、濃縮し、粗物を得、Ｇｉｌｓｏｎ逆相高速液体クロマトグラフィー(１０分かけて水中にアセトニトリルの５０-８０％勾配)で精製して、４-{[(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-シアノ-５-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-２-カルボニル]-アミノ}-３-メトキシ-安息香酸１-(２-{２-[２-(２-ホスホノオキシ-エトキシ)-エトキシ]-エトキシ}-エトキシカルボニルオキシ)-エチルエステルを白色固形物(６ｍｇ、収率７％)として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ，Ｃ４２Ｈ５０Ｃｌ２Ｆ２Ｎ３Ｏ１４Ｐ［（Ｍ＋Ｈ）＋］として算出値：９６０，実測値：９６０。
【０１８０】
実施例５６
インビトロ活性アッセイ
ｐ５３及びＭＤＭ２タンパク質間の相互作用を阻害する化合物の能力を、組換えＧＳＴタグＭＤＭ２がｐ５３のＭＤＭ２-相互作用領域に類似するペプチドに結合するＨＴＲＦ(ホモジニアス時間分解蛍光)アッセイ(Laneら)により測定した。ＧＳＴ-ＭＤＭ２タンパク質とｐ５３-ペプチド(そのＮ末端でビオチン化)との結合は、ユーロピウム(Ｅｕ)標識抗ＧＳＴ抗体とストレプトアビジンコンジュゲートアロフィコシアニン(ＡＰＣ)との間のＦＲＥＴ(蛍光共鳴エネルギー移動)により検知される。
【０１８１】
試験は、９０ｎＭのビオチン化ペプチド、１６０ｎｇ／ｍｌのＧＳＴ-ＭＤＭ２、２０ｎＭのストレプトアビジン-ＡＰＣ(PerkinElmer Wallac)、２ｎＭのＥｕ標識抗ＧＳＴ抗体(PerkinElmer Wallac)、０．２％のウシ血清アルブミン(ＢＳＡ)、１ｍＭのジチオスレイトール(ＤＴＴ)、及び２０ｍＭのトリス-ホウ酸塩生理食塩水(ＴＢＳ)バッファーを含む全容量４０μＬで、黒色で平底の３８４ウェルプレート(Costar)において、次の通りに実施される：反応バッファー中１０ｕＬのＧＳＴ-ＭＤＭ２(６４０ｎｇ／ｍｌの作業溶液)を各ウェルに添加。１０ｕＬの希釈化合物(反応バッファー中に１：５で希釈)を各ウェルに添加し、振とうして混合。反応バッファー中２０ｕＬのビオチン化ｐ５３ペプチド(１８０ｎＭの作業溶液)を各ウェルに添加し、シェーカーで混合。３７℃で１時間インキュベート。２０ｕＬのストレプトアビジン-ＡＰＣ及びＥｕ-抗ＧＳＴ抗体の混合物(６ｎＭのＥｕ-抗ＧＳＴと６０ｎＭのストレプトアビジン-ＡＰＣ作業溶液)を、０．２％のＢＳＡを含むＴＢＳバッファーに添加し、室温で３０分振とうさせ、６６５及び６１５ｎｍでＴＲＦ-ケーパブルプレートリーダーを使用して読み取る(Victor 5, Perkin ElmerWallac)。記載がない場合は、試薬はSigma Chemical社から購入している。
【０１８２】
ＩＣ５０：ｂｓａ：０．０２％として表される実施例化合物の幾つかの活性データは次の通りである：
実施例番号        ＩＣ５０（ｕＭ、０．０２％ＢＳＡ）
１                ０．０２９６
２                ０．０１０８
３                ０．０１６３
４                ０．０１８７
５                ０．０１０４
６                ０．０１４５
７                ０．０４５
８                ０．０５３６
９                ０．１１６
１０                ０．０５３６
１１Ａ              ０．０１０１
１１Ｂ              ０．０１９４
１２                ０．０２３８
１３                ０．０１４２
１４                ０．０１２
１５                ０．０１２８
１６                ０．０１３４
１７                ０．０１１７
１８                ０．０１３１
１９                ０．０５１４
２０                ０．００５８４
２１                ０．０４３５
２２                ０．００７１３
２３                ０．０１１
２４                ０．００４３９
２６                ０．００５８２
２８                ０．００８１９
３０                ０．００４３
３１                ０．１６２
３３                ０．００８２２
３４                ０．００９０９
３５                ０．００５２５
３６                ０．０２０２
３７                ０．００７１４
３８                ０．００４２１
３９                ０．００５０６
４０                ０．００４４４
４１                ０．００５１８
４２                ０．００５０９
４３                ０．００５６９
４４                ０．００４８６
４５                ０．００４６３
４６                ０．０４０８
４７                ０．０３０３
４８                ０．００６９６
４９                ０．０８０１
５０                ０．０２６５
５１                ０．００５１４
５２                ０．０２６７
５３                ０．００３４
５４                ０．００４２１
５５                ０．００４７５
【０１８３】
実施例５７
溶解度及びＰＫデータ
本発明の化合物は、それらの非エステル化／非アミド親化合物と比較した場合、優れた溶解性及びＰＫ不変性を示す。
溶解度に関し、実施例３７の化合物（化合物Ａ）：
2015512890.tif 000065
は３０ｍｇ／ｍｌ超の水溶解度を示すが、式
2015512890.tif 000066
を有するその親化合物（化合物Ｂ）は１μｇ／ｍｌ未満の水溶解度を示す。
【０１８４】
ＰＫデータ：
化合物Ａを、１ｍｇ／ｋｇの活性薬物等価物（４．３７ｍｇ／ｋｇプロドラッグ）の用量レベルで静脈内（静脈内ボーラス）投与した。化合物Ａ及び化合物Ｂを、それぞれ１ｎｇ／ｍＬ及び５ｎｇ／ｍＬの定量化下限値で、選択的ＬＣ-ＭＳ／ＭＳ法により血漿中で定量した。
【０１８５】
主な結果（平均、Ｎ＝２）は以下の通りであった：
化合物ＡのＰＫデータ（プロドラッグ）：  
４．３７ｍｇ／ｋｇ ｉｖ(１ｍｇ／ｋｇ活性親化合物に相当)(Ｎ＝２)：Ｃｍａｘ＝１４２０００ｎｇ／ｍＬ、見かけ終末半減期ｔ１／２＝２．５９ｈ、ＡＵＣ(０−ｉｎｆ)＝１０８０００(ｎｇ・ｈ)／ｍＬ、ＡＵＣ(０−ｔｌａｓｔ)＝１０８０００(ｎｇ・ｈ)／ｍＬ、ＣＬ＝０．７０９ｍＬ／分・ｋｇ及びＶｓｓ＝０．０２３５Ｌ／ｋｇ。
【０１８６】
化合物Ｂ（活性薬剤）についてのＰＫデータ：
４．３７ｍｇ／ｋｇ化合物Ａ ｉｖ(１ｍｇ／ｋｇ活性親化合物に相当)(Ｎ＝２)：Ｃｍａｘ＝４３９０ｎｇ／ｍＬ、見かけ終末半減期ｔ１／２＝５．０７ｈ、ＡＵＣ(０−ｉｎｆ)＝２１６００(ｎｇ・ｈ)／ｍＬ、及びＡＵＣ(０−ｔｌａｓｔ)＝２０９００(ｎｇ・ｈ)／ｍＬ。
【０１８７】
結論として、プロドラッグは、中程度の半減期を伴い、非常に低い血漿クリアランス及び分布容積を示した。活性薬物への有意な転換が達成された。更に、非常に少量のプロドラッグ又は活性薬物だけが尿中に回収された。
【国際調査報告】
2015512890.tif 000070
2015512890.tif 000071
2015512890.tif 000072