(57)【要約】  式（Ｉ）の化合物、その塩および組成物、ならびにその使用について記載される。前記化合物は、Ｖ１ａバソプレシンアゴニストとして、例えば、細菌性腹膜炎、ＨＲＳ２および難治性腹水を含む肝硬変の合併症の治療のために有用である。
2015518820.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2015518820.tif 000037
（式中、
Ｒ1は、（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ10）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルＮＨ、Ａｒ1−Ｌ1−および非置換または置換シクロアルキルから選択され；
Ａｒ1−Ｌ1−は、Ａｒ1−、Ａｒ1−ＣＨ2−、Ａｒ1−ＣＨ2ＣＨ2−、Ａｒ1−Ｏ−、Ａｒ1−ＣＨ2Ｏ−、Ａｒ1−ＮＨ−およびＡｒ1−ＣＨ2ＮＨ−から選択され；
Ａｒ1は、非置換アリールまたは置換アリールであり；
Ｒ2は、水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシおよびハロゲンから選択され；
Ｒ3は、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、非置換または置換シクロアルキルおよびＣｙ3−ＣＨ2−から選択され；
Ｃｙ3−は、非置換もしくは置換アリール、または非置換もしくは置換シクロアルキルであり；
Ｒ4は、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル、（Ｃ1〜Ｃ6）ハロアルキル、−（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン）−ＯＲ4a、−（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン）−ＮＲ4a2、−（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン）−Ｓ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ4a2、−（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ4a2、−（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン）−Ｃ（＝ＮＲ4a）ＮＲ4a2、−（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン）−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ4a、−（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン）−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ4a、−（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン）−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ4a2、−（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン）−ＮＲ4aＣ（＝Ｏ）Ｒ4a、−（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン）−ＮＲ4aＣ（＝Ｏ）ＯＲ4a、−（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン）−ＮＲ4aＣ（＝Ｏ）ＮＲ4a2、−（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン）−ＮＲ4aＣ（＝ＮＲ4a）ＮＲ4a2、Ａｒ4および−（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン）−Ａｒ4から選択され
各Ｒ4aは、独立して、水素および（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルから選択され；
Ａｒ4は、非置換または置換アリールおよび非置換または置換ヘテロアリールから選択され；
Ｒ5は、−（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン）−ＮＲ5a2および−（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン）−ＮＲ5aＣ（＝ＮＲ5a）ＮＲ5a2から選択され；
各Ｒ5aは、独立して、水素および（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルから選択され；
Ｑは、基Ｑ1、Ｑ2、Ｑ3およびＱ4：
【化２】
2015518820.tif 000038
から選択され；
ａおよびｂは、Ｑを分子の残部に付着させる結合を表し；
Ｒ6は、水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルおよび−Ｃ（＝ＮＲ6a）ＮＲ6a2から選択され；
各Ｒ6aは、水素または（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであり；
Ｒ7は、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、非置換アリール、置換アリール、非置換シクロアルキルおよび置換シクロアルキルから選択され；
Ｒ8は、ＮＨ2およびヒドロキシルから選択され；
Ｒ9は、水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル、（Ｃ1〜Ｃ6）ハロアルキル、−（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン）−ＯＲ9a、−（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン）−ＮＲ9a2、−（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン）−ＳＲ9a、−（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ9a2、−（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ9a2、−（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン）−Ｃ（＝ＮＲ9a）ＮＲ9a2、−（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン）−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ9a、−（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン）−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ9a、−（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン）−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ9a2、−（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン）−ＮＲ9aＣ（＝Ｏ）Ｒ9b、−（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン）−ＮＲ9aＣ（＝Ｏ）ＯＲ9a、−（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン）−ＮＲ9aＣ（＝Ｏ）ＮＲ9a2、−（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン）−ＮＲ9aＣ（＝ＮＲ9a）ＮＲ9a2、Ａｒ9および−（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン）−Ａｒ9から選択され；
各Ｒ9aは、独立して、水素および（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルから選択され；
各Ｒ9bは、独立して、水素および（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルから選択され；
Ａｒ9は、非置換アリール、置換アリール、非置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールから選択され；
Ｒ10は、−（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン）−ＯＲ10a、−（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ10a2およびＡｒ10−ＣＨ2−から選択され；
Ａｒ10は、非置換ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであり；
各Ｒ10aは、水素および（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルから選択され；
Ａｒは、アリールまたは置換アリールから選択され；
各ＸはＮＨであり、各ＹはＣ＝Ｏであり；または
各ＸはＣ＝Ｏであり、各ＹはＮＨであり；
ｍは、０、１、２、３、４または５であり；
ｎは、０、１、２、３または４であり；
ｏは、１または２であり；
ｐは、１、２または３であり；
ｒは、０、１、２、３、４、５または６であり；但し、ｒが１より大きいとき、Ｒ9は水素である）の化合物またはその塩。
【請求項２】
Ｒ1が、（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ10）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルＮＨ、Ａｒ1−Ｌ1−およびＣｙ1から選択され；
Ｃｙ1が、非置換シクロアルキル、または（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ6）ハロアルキル、−ＯＲ1aおよびオキソから独立して選択される１、２または３個の置換基によって置換されているシクロアルキルであり；
Ａｒ1が、非置換アリール、または（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ6）ハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＲ1a、−ＮＲ1a2および−ＮＲ1aＣ（＝Ｏ）Ｒ1aから独立して選択される１、２または３個の置換基によって置換されているアリールであり；
各Ｒ1aが、独立して、水素および（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルから選択され；
Ｃｙ3が、Ａｒ3または非置換シクロアルキル、または（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ6）ハロアルキル、−ＯＲ3aおよびオキソから独立して選択される１、２または３個の置換基によって置換されているシクロアルキルであり；
Ａｒ3−が、非置換アリール、または（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ6）ハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＲ3a、−ＮＲ3a2および−ＮＲ3aＣ（＝Ｏ）Ｒ3aから独立して選択される１、２または３個の置換基によって置換されているアリールであり；
各Ｒ3aが、独立して、水素および（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルから選択され；
Ａｒ4が、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、ならびに、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ6）ハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＲ4b、−ＮＲ4b2および−ＮＲ4bＣ（＝Ｏ）Ｒ4bから独立して選択される１、２または３個の置換基によって置換されているアリールおよびヘテロアリールから選択され；
各Ｒ4bが、水素および（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルから選択され；
Ｒ7が、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、Ａｒ7およびＣｙ7から選択され；
Ｃｙ7が、非置換シクロアルキル、または（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ6）ハロアルキル、−ＯＲ7aおよびオキソから独立して選択される１、２または３個の置換基によって置換されているシクロアルキルであり；
Ａｒ7が、非置換アリール、または（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ6）ハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＲ7a、−ＮＲ7a2および−ＮＲ7aＣ（＝Ｏ）Ｒ7aから独立して選択される１、２または３個の置換基によって置換されているアリールであり；
各Ｒ7aが、独立して、水素および（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルから選択され；
Ａｒ9が、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、ならびに（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ6）ハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＲ9c、−ＮＲ9c2および−ＮＲ9cＣ（＝Ｏ）Ｒ9cから選択される１、２または３個の置換基によって置換されているアリールおよびヘテロアリールから選択され；
各Ｒ9cが、水素および（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルから選択され；
Ａｒ10が、非置換ヘテロアリール、ならびに（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ6）ハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＲ10b、−ＮＲ10b2および−ＮＲ10bＣ（＝Ｏ）Ｒ10bから選択される１、２または３個の置換基によって置換されているヘテロアリールから選択され；
各Ｒ10bが、独立して、水素および（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルから選択され；
Ａｒが、非置換アリール、ならびに（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ6）ハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＲAr、−ＮＲAr2および−ＮＲArＣ（＝Ｏ）ＲArから選択される１、２または３個の置換基によって置換されているアリールから選択され；
各ＲArが、独立して、水素および（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルから選択される、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項３】
Ｒ1が、（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、（Ｃ5〜Ｃ7）シクロアルキルまたはＡｒ1−ＣＨ2−である、請求項１および２のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項４】
Ｒ1が、イソブチル、ｎ−ヘキシルまたはシクロヘキシルである、請求項３に記載の化合物またはその塩。
【請求項５】
Ｒ1がベンジルである、請求項３に記載の化合物またはその塩。
【請求項６】
Ｒ2が、ヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシおよびハロゲンから選択される、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項７】
Ｒ2が（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシである、請求項６に記載の化合物またはその塩。
【請求項８】
Ｒ2がメトキシである、請求項６に記載の化合物またはその塩。
【請求項９】
Ｒ3が、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルおよびＡｒ3−ＣＨ2−から選択され、Ａｒ3−が、非置換または置換アリールである、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項１０】
Ａｒ3が、非置換アリールまたはハロ置換アリールである、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項１１】
Ａｒ3がフェニルである、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項１２】
Ｒ3が、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルおよびＡｒ3−ＣＨ2−から選択され、Ａｒ3が、フェニルまたはハロ置換フェニルである、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項１３】
Ｒ3が、ｓ−ブチル、ネオペンチル、ベンジルおよび４−クロロベンジルから選択される、請求項１２に記載の化合物またはその塩。
【請求項１４】
Ｒ4が、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン）−ＯＲ4a、−（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン）−ＮＲ4a2、−（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ4a2、−（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン）−ＮＲ4aＣ（＝Ｏ）ＮＲ4a2、−（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン）−ＮＲ4aＣ（＝ＮＲ4a）ＮＲ4a2および−（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン）−Ａｒ4から選択される、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項１５】
Ｒ4が、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−（ＣＨ2）1〜6−ＯＲ4a、−（ＣＨ2）1〜6−ＮＲ4a2、−（ＣＨ2）1〜6−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ4a2、−（ＣＨ2）1〜6−ＮＲ4aＣ（＝Ｏ）ＮＲ4a2、−（ＣＨ2）1〜6−ＮＲ4aＣ（＝ＮＲ4a）ＮＲ4a2および−（ＣＨ2）1〜6−Ａｒ4から選択される、請求項１４に記載の化合物またはその塩。
【請求項１６】
Ｒ4が、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−（ＣＨ2）−ＯＲ4a、−（ＣＨ2）2〜4−ＮＲ4a2、−（ＣＨ2）1〜3−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ4a2、−（ＣＨ2）2〜4−ＮＲ4aＣ（＝Ｏ）ＮＲ4a2、−（ＣＨ2）2〜4−ＮＲ4aＣ（＝ＮＲ4a）ＮＲ4a2および−（ＣＨ2）−Ａｒ4から選択される、請求項１５に記載の化合物またはその塩。
【請求項１７】
Ａｒ4が非置換ヘテロアリールである、請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項１８】
Ａｒ4が、イミダゾリルまたはインドリルである、請求項１から１７のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項１９】
各Ｒ4aが、独立して、水素およびメチルから選択される、請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項２０】
各Ｒ4aが水素である、請求項１９に記載の化合物またはその塩。
【請求項２１】
Ｒ4が、Ｍｅ、イソブチル、−ＣＨ2ＯＨ、−（ＣＨ2）2−ＮＨ2、−（ＣＨ2）3−ＮＨ2、−（ＣＨ2）4−ＮＨ2、−（ＣＨ2）2−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、−（ＣＨ2）3−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ2、−（ＣＨ2）3−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ2および−ＣＨ2（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）から選択される、請求項１４に記載の化合物またはその塩。
【請求項２２】
Ｒ5が、−（ＣＨ2）1〜6−ＮＲ5a2および−（ＣＨ2）1〜6−ＮＲ5aＣ（＝ＮＲ5a）ＮＲ5a2から選択される、請求項１から２１のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項２３】
各Ｒ5aが、独立して、水素およびメチルから選択される、請求項１から２２のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項２４】
各Ｒ5aが水素である、請求項２３に記載の化合物またはその塩。
【請求項２５】
Ｒ5が、−（ＣＨ2）2−ＮＨ2、−（ＣＨ2）3−ＮＨ2、−（ＣＨ2）4−ＮＨ2または−（ＣＨ2）3−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ2である、請求項２２に記載の化合物またはその塩。
【請求項２６】
Ｒ5が−（ＣＨ2）3−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ2である、請求項２５に記載の化合物またはその塩。
【請求項２７】
Ｒ7が、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルまたは（Ｃ4〜Ｃ7）シクロアルキルである、請求項１から２６のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項２８】
Ｒ7が（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルである、請求項２７に記載の化合物またはその塩。
【請求項２９】
Ｒ7がｓ−ブチルである、請求項２７に記載の化合物またはその塩。
【請求項３０】
Ｒ8が−ＮＨ2である、請求項１から２９のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項３１】
Ｒ8が−ＯＨである、請求項１から２９のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項３２】
Ｒ10が、−（ＣＨ2）1〜6−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ10a2およびＡｒ10−ＣＨ2−から選択される、請求項１から３１のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項３３】
Ａｒ10が非置換ヘテロアリールである、請求項１から３２のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項３４】
Ａｒ10がピリジルである、請求項１から３３のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項３５】
各Ｒ10aが水素またはメチルである、請求項１から３４のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項３６】
各Ｒ10aが水素である、請求項３５に記載の化合物またはその塩。
【請求項３７】
Ｒ10が、１−ヒドロキシエチル、−（ＣＨ2）2−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2および３−ピリジル−ＣＨ2−から選択される、請求項１から３１のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項３８】
Ｒ10が−（ＣＨ2）2−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2である、請求項３７に記載の化合物またはその塩。
【請求項３９】
Ａｒが、フェニルまたは置換フェニルである、請求項１から３８のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項４０】
Ａｒがフェニルである、請求項３９に記載の化合物またはその塩。
【請求項４１】
各ＸがＮＨであり、各ＹがＣ＝Ｏである、請求項１から４０のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項４２】
各ＸがＣ＝Ｏであり、各ＹがＮＨである、請求項１から４０のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項４３】
ｍが、０、１、２、３または４である、請求項１から４２のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項４４】
ｍが１である、請求項１から４２のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項４５】
ｍが３である、請求項１から４２のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項４６】
ｏが１である、請求項１から４５のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項４７】
ｏが２である、請求項１から４５のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項４８】
ｐが１である、請求項１から４７のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項４９】
ｐが２である、請求項１から４７のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項５０】
ｐが３である、請求項１から４７のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項５１】
ＱがＱ1である、請求項１から５０のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項５２】
ｎが１である、請求項５１に記載の化合物またはその塩。
【請求項５３】
ｎが２である、請求項５１に記載の化合物またはその塩。
【請求項５４】
ｎが３である、請求項５１に記載の化合物またはその塩。
【請求項５５】
Ｑ1が、a−ＮＨ（ＣＨ2）4ＣＨ（ＮＨ2）−Ｃ（＝Ｏ）−b、a−ＮＨ（ＣＨ2）4ＣＨ（ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ2）−Ｃ（＝Ｏ）−bまたはa−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ2）2ＣＨ（ＮＨ2）−Ｃ（＝Ｏ）−bである、請求項５１に記載の化合物またはその塩。
【請求項５６】
Ｑ1が、a−ＮＨ（ＣＨ2）4Ｃ(S)Ｈ（ＮＨ2）−Ｃ（＝Ｏ）−b、a−ＮＨ（ＣＨ2）4Ｃ(S)Ｈ（ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ2）−Ｃ（＝Ｏ）−bまたはa−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ2）2Ｃ(S)Ｈ（ＮＨ2）−Ｃ（＝Ｏ）−bまたはa−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ2）2Ｃ(R)Ｈ（ＮＨ2）−Ｃ（＝Ｏ）−bである、請求項５１に記載の化合物またはその塩。
【請求項５７】
ＱがＱ3である、請求項１から５０のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項５８】
ｎが３である、請求項５７に記載の化合物またはその塩。
【請求項５９】
ｒが０である、請求項５７または５８に記載の化合物またはその塩。
【請求項６０】
Ｒ9が、水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル、（Ｃ1〜Ｃ6）ハロアルキル、−（ＣＨ2）1〜6−ＯＲ9a、−（ＣＨ2）1〜6−ＮＲ9a2、−（ＣＨ2）1〜6−ＳＲ9a、−（ＣＨ2）1〜6−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ9a2、−（ＣＨ2）1〜6−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ9a2、−（ＣＨ2）1〜6−Ｃ（＝ＮＲ9a）ＮＲ9a2、−（ＣＨ2）1〜6−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ9b、−（ＣＨ2）1〜6−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ9a、−（ＣＨ2）1〜6−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ9a2、−（ＣＨ2）1〜6−ＮＲ9aＣ（＝Ｏ）Ｒ9b、−（ＣＨ2）1〜6−ＮＲ9aＣ（＝Ｏ）ＯＲ9a、−（ＣＨ2）1〜6−ＮＲ9aＣ（＝Ｏ）ＮＲ9a2、−（ＣＨ2）1〜6−ＮＲ9aＣ（＝ＮＲ9a）ＮＲ9a2、Ａｒ9および−（ＣＨ2）1〜6−Ａｒ9から選択される、請求項５７から５９のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項６１】
Ｒ9が、−（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ9a2および−（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン）−ＮＲ9aＣ（＝Ｏ）Ｒ9bから選択される、請求項５７から５９のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項６２】
Ｒ9が、−（ＣＨ2）1〜6−ＮＲ9a2および−（ＣＨ2）1〜6−ＮＲ9aＣ（＝Ｏ）Ｒ9bから選択される、請求項６１に記載の化合物またはその塩。
【請求項６３】
各Ｒ9bが、独立して、水素および（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルから選択される、請求項５７から６２のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項６４】
各Ｒ9aが水素である、請求項５７から６３のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項６５】
ｒが３である、請求項５７または５８に記載の化合物またはその塩。
【請求項６６】
Ｒ6が、水素または−Ｃ（＝ＮＲ6a）ＮＲ6a2である、請求項５１から６５のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項６７】
Ｒ6aが、水素またはメチルである、請求項５１から６６のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項６８】
少なくとも２つのＲ6aが水素である、請求項５１から６７のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項６９】
各Ｒ6aが水素である、請求項５１から６８のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項７０】
Ｒ6が、水素または−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ2である、請求項５１から６９のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項７１】
Ｑ3が、
a−ＮＨ（ＣＨ2）4−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ2）4ＣＨ（ＮＨ2）−Ｃ（＝Ｏ）−b、
a−ＮＨＣＨ（（ＣＨ2）4ＮＨ2）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ2）4ＣＨ（ＮＨ2）−Ｃ（＝Ｏ）−b、
a−ＮＨＣＨ（（ＣＨ2）4ＮＨＡｃ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ2）4ＣＨ（ＮＨ2）−Ｃ（＝Ｏ）−bまたは
a−ＮＨＣＨ（（ＣＨ2）4ＮＨヘプタノイル）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ2）4ＣＨ（ＮＨ2）−Ｃ（＝Ｏ）−bである、請求項５７に記載の化合物。
【請求項７２】
Ｑ3が、
a−ＮＨ（ＣＨ2）4−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ2）4Ｃ(S)（ＮＨ2）−Ｃ（＝Ｏ）−b、
a−ＮＨＣ(S)Ｈ（（ＣＨ2）4ＮＨ2）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ2）4Ｃ(S)Ｈ（ＮＨ2）−Ｃ（＝Ｏ）−b、
a−ＮＨＣ(S)Ｈ（（ＣＨ2）4ＮＨＡｃ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ2）4Ｃ(S)Ｈ（ＮＨ2）−Ｃ（＝Ｏ）−b、
a−ＮＨＣ(S)Ｈ（（ＣＨ2）4ＮＨＡｃ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ2）4Ｃ(R)Ｈ（ＮＨ2）−Ｃ（＝Ｏ）−bまたは
a−ＮＨＣ(S)Ｈ（（ＣＨ2）4ＮＨヘプタノイル）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ2）4Ｃ(S)Ｈ（ＮＨ2）−Ｃ（＝Ｏ）−bである、請求項５７に記載の化合物。
【請求項７３】
ＱがＱ2である、請求項１から５０のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項７４】
ｎが０である、請求項７３に記載の化合物。
【請求項７５】
ｎが１である、請求項７３に記載の化合物。
【請求項７６】
ｎが２である、請求項７３に記載の化合物。
【請求項７７】
ｎが３である、請求項７３に記載の化合物。
【請求項７８】
Ｑ2が、a−ＮＨ（ＣＨ2）4−b、a−ＮＨ（ＣＨ2）5−b、a−ＮＨ（ＣＨ2）6−b、a−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）3−bまたはa−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）5−bである、請求項５４に記載の化合物。
【請求項７９】
ＱがＱ4である、請求項１から５０のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項８０】
ｎが１である、請求項７９に記載の化合物。
【請求項８１】
ｎが２である、請求項７９に記載の化合物。
【請求項８２】
ｎが３である、請求項７９に記載の化合物。
【請求項８３】
ｒが１である、請求項７９から８２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８４】
ｒが２である、請求項７９から８２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８５】
ｒが３である、請求項７９から８２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８６】
Ｑ4が、
a−ＮＨ−（ＣＨ2）2−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ2）5−b、
a−ＮＨ−（ＣＨ2）4−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ2）6−b、
a−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）2−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ2）6−bまたは
a−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）3−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ2）4−bである、請求項７９に記載の化合物。
【請求項８７】
以下の式：
【化３】
2015518820.tif 000039
2015518820.tif 000040
2015518820.tif 000041
2015518820.tif 000042
2015518820.tif 000043
2015518820.tif 000044
の化合物から選択される化合物およびその塩。
【請求項８８】
請求項１から８７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項８９】
肝硬変から生じる合併症の治療方法であって、そのような治療を必要とする個体に有効量の請求項１から８７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法。
【請求項９０】
前記肝硬変から生じる合併症が、血圧を上昇させることが治療的に有益である合併症である、請求項８９に記載の方法。
【請求項９１】
前記合併症が、特発性細菌性腹膜炎、ＩＩ型肝腎症候群（ＨＲＳ２）または難治性腹水である、請求項８９に記載の方法。
【請求項９２】
血圧を上昇させるための治療方法であって、そのような治療を必要とする個体に有効量の請求項１から８７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法。
【請求項９３】
血液量減少性ショック；血管拡張性ショック；出血性食道静脈瘤；肝腎症候群；Ｉ型肝腎症候群；ＩＩ型肝腎症候群；麻酔誘発性低血圧症；穿刺誘発性循環機能障害；術中失血；急性出血；熱傷創面切除に関連した失血；鼻出血に関連した失血；特発性細菌性腹膜炎；難治性腹水；高血圧性胃出血；敗血症；重症敗血症；敗血症性ショック；低血圧症；心停止；外傷関連の失血；心肺バイパス術により誘発される血管拡張性ショック；うっ血性心不全におけるミルリノン誘発性血管拡張性ショック；アナフィラキシーショック；脳死により誘発される心血管不安定；急性呼吸窮迫症候群；急性肺損傷；メトホルミン中毒により誘発されるショック；ミトコンドリア病により誘発されるショック；シアン化物中毒により誘発されるショック；インターロイキン−２、別のサイトカイン、デニロイキンジフチトクスもしくは別の免疫毒素により誘発される血管漏出症候群、または卵巣過剰刺激症候群により誘発されるショック；末期腎疾患により誘発される低血圧症；炎症性腸疾患；再潅流損傷；乳児呼吸窮迫症候群；重症急性呼吸器症候群；腹水；血管抑制性失神；血管迷走神経性失神；毒素ショック症候群；および特発性全身性毛細管漏出症候群から選択される状態のための治療方法、または心肺蘇生を容易にするための治療方法であって、そのような治療を必要とする個体に有効量の請求項１から８７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１２年５月１０日に出願された米国特許仮出願番号第６１／６４５，５５８号の利益を主張するものであり、その全体の開示は参考として本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本開示は、ペプチド化合物、より詳細には、部分的Ｖ１ａ受容体アゴニスト活性を有する化合物、そのような化合物を含有する組成物およびそのような化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
バソプレシン−バソプレシン受容体システムは２つの重要な恒常性機能に関与している。バソプレシンの主な機能は、腎臓で見られるＶ２受容体（Ｖ２Ｒ）を介して血液の浸透圧を調節することである。バソプレシンの第２の機能は、血管上で見られるＶ１ａ受容体（Ｖ１ａＲ）によって媒介される昇圧剤としてのものである。
【０００４】
様々な疾患の治療において使用するための多くのバソプレシン受容体アゴニストおよびアンタゴニストについて実験が行われてきた。Ｌｅｎｚら、Ｇｕｔ、１９８５年、２６（１２）、１３８５〜１３８６；Ｌｅｎｚら、Ｇｕｔ、１９８９年、３０（１）、９０〜９６；Ｒｕｓｓｅｌｌら、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．、２００８年、３５８（９）、８７７〜８８７；Ｆｉｍｉａｎｉら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．、２０１１年、２２（６）、５８７〜５９０；Ｃａｒｄｅｎａｓら、Ｊ．Ｈｅｐａｔｏｌ、２０１２年、５６（３）、５７１〜５７８；Ｓａｎｙａｌら、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ、２００８年、１３４（５）、１３６０〜１３６８。
【０００５】
特に臨床的に重要なことは、血液量減少症または低血圧症の患者において、動脈圧を上昇させるために昇圧活性の目的でバソプレシンアゴニストを使用することである。この使用についての既存の完全バソプレシンアゴニストの重大な欠点は、薬理学的用量で使用した場合、重度の血管収縮および組織低潅流を誘発する可能性があることである。Ｇｕｌｂｅｒｇら、Ｈｅｐａｔｏｌ、１９９９年、３０（４）、８７０〜８７５；Ｙｅｆｅｔら、Ｉｓｒ．Ｍｅｄ．Ａｓｓｏｃ．Ｊ．、２０１１年、１３（３）、１８０〜１８１；Ｓａｎｙａｌら、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ、２００８年、１３４（５）、１３６０〜１３６８。これらの化合物は治療指数が狭いため、その使用は、治療される基礎疾患の重症度のために組織低潅流の危険性が許容される患者に制限される。
【０００６】
Ｖ２受容体（Ｖ２Ｒ）は、主として腎臓、特に集合管の主細胞上に見られ、糸球体限外濾過液から水分を再吸収することにより、尿を濃縮することに関与する。水分摂取量が比例して制限されていない場合、この水分貯留は低ナトリウム血症につながり得る。Ｖ２Ｒはまた、内皮細胞上などの腎外の場所でも見られ、ヴォン・ヴィレブランド因子および一酸化窒素の放出を含む様々な作用に関与すると思われる。Ｖ１ａ受容体（ＶｌａＲ）は、主として血管系全体で平滑筋細胞上に見られ、血管緊張の重要な制御因子として作用する。バソプレシン類似体であるテルリプレシンは、肝硬変のいくつかの合併症（出血性食道静脈瘤および１型肝腎症候群）の治療のためにいくつかの国で承認され、使用され、他の肝硬変の合併症（特発性細菌性腹膜炎、２型肝腎症候群および穿刺後循環機能障害）を治療するために血管収縮を用いることの有用性が実証されている。
【０００７】
肝硬変は、過度のアルコール摂取または肝炎の一般的な末期である。肝硬変患者の約３分の１において、流体が腹腔内に蓄積し、これは穿刺することによって制御される。穿刺の合併症には、血液量減少および動脈血圧の望ましくない降下が含まれる。これらは伝統的に、ヒトアルブミン、最近になってテルリプレシンを注入することによって確認されてきた。
【０００８】
肝硬変の結果としての門脈圧亢進症の発症は、末期肝疾患に関連する心血管合併症の重要な因子である。肝臓は１〜５ｍｍＨｇの正常な肝静脈圧勾配（ＨＶＰＧ）を有している。ＨＶＰＧの増加は、肝硬変の発症に関連する肝内血管抵抗の能動的および受動的増加によって引き起こされる。これは、門脈血流の増加につながる反射性内臓細動脈の血管拡張を誘発し、１２ｍｍＨｇを超えると門脈圧亢進症であると診断されるＨＶＰＧの増加にさらに寄与する。内臓循環への全血液量のこのシフトは、有効血液量（すなわち、心血管系の中央部の血液量）の減少をもたらし、それが血液量の増加を目指す反射メカニズム、本質的にナトリウムおよび水分貯留メカニズムならびに血管収縮メカニズムを作動させ、門脈血流を増加させる内臓循環への血液量のシフトの度合いをさらに強める。最終的に、腎臓での血管収縮が悪化すると、悪化の速度に応じて、慢性（ＩＩ型肝腎症候群、ＨＲＳ２）または急性腎不全（Ｉ型肝腎症候群；ＨＲＳ１）のどちらかにつながる腎臓血流量の減少が始まる。いずれのタイプの腎不全も、内臓血管拡張および門脈圧亢進症を悪化させることなく、臨床的に管理する（すなわち、過度の腎臓血管収縮を反転させる）ことは非常に困難である。
【０００９】
肝硬変の最も重度な心血管合併症の現在の医学的管理は、主として血管収縮療法またはアルブミン投与のどちらかに依存している。腎臓血流量をさらに低下させることなく、内臓血管拡張を特異的に低減することを目標とする血管収縮療法は、最適な治療的介入である。しかしながら、利用可能な血管収縮剤は、無効な程度の内臓血管収縮および／もしくは過度の内臓外血管収縮、短すぎる作用持続時間、または狭すぎる治療濃度域など著しく不利な点を有する傾向があるため、現在、ケアの「ゴールドスタンダード」は存在しない。欧州諸国では、ＨＲＳ１の治療のためのケアの新しい標準は、テルリプレシンの投与である。肝硬変のより初期の、より重症度の低い合併症は、多くの場合、安全な血管収縮剤の非存在下で増量剤としてアルブミンを用いて管理される。
【００１０】
テルリプレシンは、大規模無作為化プラセボ対照盲検臨床試験（Ｏｒｐｈａｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）において、ＨＲＳ１を治療するのに有効であることが示され、血管収縮は肝硬変（ＨＲＳ１）に関連した腎不全の治療に有効であり得るという概念実証を提供した。試験は主要評価項目（ＨＲＳの反転で生存）を達成しなかったが、テルリプレシンは、世界のそれが承認される地域において、おそらくＨＲＳ１のための最適の治療となるであろう。テルリプレシンは、流体／アルブミン療法単独よりも良いと考えられているが、３０〜４０％の患者で腎不全を反転させることができるだけであり、改善の余地がある。テルリプレシンは、出血性食道静脈瘤（ＢＥＶ）およびＨＲＳ１における臨床効果が実証されているが、より少ない、したがってより安全な用量を使用した場合の比較的短い作用持続時間およびより高用量での過度の内臓外血管収縮などの欠点を有している。（４〜６時間毎またはＩＶ注入を介した）頻回投与の必要性および重度の有害事象の可能性のために、監視下の入院患者という設定外でテルリプレシンを使用することは実用的ではない。これらの重度の有害事象はまれであるが、それらは潜在的に生命を脅かすものであり、それに応じて管理する必要がある。
【発明の概要】
【００１１】
本開示は、式（Ｉ）：
【化１】
2015518820.tif 000003
（式中：
Ｒ1は、（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ10）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルＮＨ、Ａｒ1−Ｌ1−および非置換または置換シクロアルキルから選択され；
Ａｒ1−Ｌ1−は、Ａｒ1−、Ａｒ1−ＣＨ2−、Ａｒ1−ＣＨ2ＣＨ2−、Ａｒ1−Ｏ−、Ａｒ1−ＣＨ2Ｏ−、Ａｒ1−ＮＨ−およびＡｒ1−ＣＨ2ＮＨ−から選択され；
Ａｒ1は、非置換アリールまたは置換アリールであり；
Ｒ2は、水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシおよびハロゲンから選択され；
Ｒ3は、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、非置換または置換シクロアルキルおよびＣｙ3−ＣＨ2−から選択され；
Ｃｙ3−は、非置換もしくは置換アリール、または非置換もしくは置換シクロアルキルであり；
Ｒ4は、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル、（Ｃ1〜Ｃ6）ハロアルキル、−（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン）−ＯＲ4a、−（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン）−ＮＲ4a2、−（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン）−Ｓ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ4a2、−（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ4a2、−（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン）−Ｃ（＝ＮＲ4a）ＮＲ4a2、−（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン）−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ4a、−（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン）−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ4a、−（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン）−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ4a2、−（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン）−ＮＲ4aＣ（＝Ｏ）Ｒ4a、−（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン）−ＮＲ4aＣ（＝Ｏ）ＯＲ4a、−（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン）−ＮＲ4aＣ（＝Ｏ）ＮＲ4a2、−（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン）−ＮＲ4aＣ（＝ＮＲ4a）ＮＲ4a2、Ａｒ4および−（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン）−Ａｒ4から選択され；
各Ｒ4aは、独立して、水素および（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルから選択され；
Ａｒ4は、非置換または置換アリールおよび非置換または置換ヘテロアリールから選択され；
Ｒ5は、−（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン）−ＮＲ5a2および−（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン）−ＮＲ5aＣ（＝ＮＲ5a）ＮＲ5a2から選択され；
各Ｒ5aは、独立して、水素および（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルから選択され；
Ｑは、基Ｑ1、Ｑ2、Ｑ3およびＱ4：
【化２】
2015518820.tif 000004
から選択され；
ａおよびｂは、Ｑを分子の残部に付着させる結合を表し；
Ｒ6は、水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルおよび−Ｃ（＝ＮＲ6a）ＮＲ6a2から選択され；
各Ｒ6aは、独立して、水素または（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであり；
Ｒ7は、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、非置換アリール、置換アリール、非置換シクロアルキルおよび置換シクロアルキルから選択され；
Ｒ8は、ＮＨ2およびヒドロキシルから選択され；
Ｒ9は、水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル、（Ｃ1〜Ｃ6）ハロアルキル、−（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン）−ＯＲ9a、−（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン）−ＮＲ9a2、−（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン）−ＳＲ9a、−（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ9a2、−（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ9a2、−（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン）−Ｃ（＝ＮＲ9a）ＮＲ9a2、−（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン）−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ9a、−（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン）−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ9a、−（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン）−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ9a2、−（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン）−ＮＲ9aＣ（＝Ｏ）Ｒ9b、−（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン）−ＮＲ9aＣ（＝Ｏ）ＯＲ9a、−（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン）−ＮＲ9aＣ（＝Ｏ）ＮＲ9a2、−（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン）−ＮＲ9aＣ（＝ＮＲ9a）ＮＲ9a2、Ａｒ9および−（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン）−Ａｒ9から選択され；
各Ｒ9aは、独立して、水素および（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルから選択され；
各Ｒ9bは、独立して、水素および（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルから選択され；
Ａｒ9は、非置換アリール、置換アリール、非置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールから選択され；
Ｒ10は、−（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン）−ＯＲ10a、−（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ10a2およびＡｒ10−ＣＨ2−から選択され；
Ａｒ10は、非置換ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであり；
各Ｒ10aは、水素および（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルから選択され；
Ａｒは、アリールまたは置換アリールから選択され；
各ＸはＮＨであり、各ＹはＣ＝Ｏであり；または各ＸはＣ＝Ｏであり、各ＹはＮＨであり；ｍは、０、１、２、３、４または５であり；
ｎは、０、１、２、３または４であり；
ｏは、１または２であり；
ｐは、１、２または３であり；
ｒは、０、１、２、３、４、５または６であり；但し、ｒが１より大きいとき、Ｒ9は水素である）の化合物またはその塩を提供する。
【００１２】
例示的な化合物を含む、開示された化合物の様々な実施形態が記載されている。
【００１３】
また、式（Ｉ）の化合物またはそれらの実施形態のいずれか、またはそれらの薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物も記載されている。
【００１４】
式（Ｉ）の化合物を使用する治療方法もまた記載されている。方法は、治療を必要とする個体に、有効量の式（Ｉ）の化合物またはそれらの実施形態のいずれか、またはそれらの薬学的に許容される塩を投与することを含む。
【００１５】
化合物はまた、肝硬変から生じる合併症の治療、例えば、血圧を上昇させることが治療的に望ましい場合にも有用である。特許請求される化合物で治療することができる肝硬変の合併症としては、細菌性腹膜炎、ＩＩ型肝腎症候群または難治性腹水が挙げられる。化合物はまた、例えば、血圧を上昇させるために有用である。化合物はまた、血液量減少性ショック；血管拡張性ショック；出血性食道静脈瘤；肝腎症候群；Ｉ型肝腎症候群；ＩＩ型肝腎症候群；麻酔誘発性低血圧症；穿刺誘発性循環機能障害；術中失血；急性出血；熱傷創面切除に関連した失血；鼻出血に関連した失血；特発性細菌性腹膜炎；難治性腹水；高血圧性胃出血；敗血症；重症敗血症；敗血症性ショック；起立性低血圧症および透析時低血圧症を含む低血圧症；心停止；外傷関連の失血；心肺バイパス術により誘発される血管拡張性ショック；うっ血性心不全におけるミルリノン誘発性血管拡張性ショック；アナフィラキシーショック；脳死により誘発される心血管不安定；急性呼吸窮迫症候群；急性肺損傷；メトホルミン中毒により誘発されるショック；ミトコンドリア病により誘発されるショック；シアン化物中毒により誘発されるショック；インターロイキン−２、別のサイトカイン、デニロイキンジフチトクスもしくは別の免疫毒素により誘発される血管漏出症候群、または卵巣過剰刺激症候群により誘発されるショック；末期腎疾患により誘発される低血圧症；炎症性腸疾患；再潅流損傷；乳児呼吸窮迫症候群；重症急性呼吸器症候群；腹水；血管抑制性失神；血管迷走神経性失神；毒素ショック症候群；ならびに特発性全身性毛細管漏出症候群を治療するためにも有用である。
【００１６】
別段の定義がない限り、本明細書で使用されるすべての技術的および科学的用語は、本開示が関連する当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書に記載のものと類似または同等の方法および材料を本発明の実施または試験に用いることができるが、適切な方法および材料を以下に記載する。本明細書で言及するすべての刊行物、特許出願、特許および他の参考文献は、その全体が参考として組み込まれる。矛盾する場合には、定義を含め、本明細書の記載が優先する。さらに、材料、方法および実施例は例示にすぎず、限定を意図するものではない。
【００１７】
１つまたは複数の実施形態の詳細を、添付の図面および以下の説明で示す。他の特徴、目的および利点は、説明および図面、ならびに特許請求の範囲から明白となるであろう。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
いかなる理論にも制限されるものではないが、血管収縮の可能性に上限があるＶ１ａバソプレシンアゴニストは、一貫したレベルの血管収縮を伴う長い作用持続時間を提供することができるボーラス投与パラダイムを使用する治療に使用することができ、それによって、肝硬変合併症に関連した腎不全の反転における安全性、利便性および臨床効果を劇的に改善すると考えられる。このような化合物は、強度の低い臨床状況において、あるいは外来患者用製品として、そのような血管収縮剤を使用することを可能にする改善された安全性を提供することができ、それによって、特発性細菌性腹膜炎、ＨＲＳ２および難治性腹水などの状態の治療を可能にすると考えられている。
【００１９】
本開示は、テルリプレシンの臨床的利点を実質的にもたらすと同時に、テルリプレシンよりも長い作用持続時間を通して改善された安全性と利便性を提供することができる選択的、部分的Ｖ１ａアゴニストを記載している。血管収縮作用の望ましくない変動も、それによって低減される。このような化合物は、門脈圧亢進症の低減が臨床的に有効である心血管合併症の治療における最適の治療剤となる可能性がある。これらの利点は、一般に、完全アゴニスト化合物が適さない肝硬変合併症の実用的な治療を可能にすることができる。
【００２０】
テルリプレシンなどの既存の完全アゴニスト化合物は、狭い治療指数を有する。完全アゴニスト薬物の濃度が増加するにつれて、血管収縮の治療レベルを超えて過剰な血管収縮を引き起こす可能性がある。これは、重度の組織低酸素および虚血をもたらし得る。最大の有効性が低減された、または「部分的に有効性がある」化合物は、望ましくない追加の血管収縮を引き起こすことなく、既存の完全アゴニスト化合物を用いて可能であるよりもはるかに高い濃度で使用することができるであろう。このような化合物で達成できる最大の血管収縮作用は、Ｖ１ａ受容体の準最大アゴニスト活性により低減される。
【００２１】
本開示において、本明細書に記載の特定の特徴は、明確にするために、別個の実施形態の文脈で説明されているが、単一の実施形態において組み合わせて提供することもできると理解されたい。逆に、簡潔にするために、単一の実施形態の文脈で説明されている本明細書に記載の様々な特徴は、別個にまたは任意の適切なサブコンビネーションで提供することもできる。
【００２２】
Ｉ．定義
別段の定義がない限り、本明細書で使用されるすべての技術的および科学的用語は、本開示が属する当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。
【００２３】
用語「例えば」および「など」ならびにそれらの文法上の同義語については、明示的に別段の記載がない限り、語句「限定しない」が続くと理解される。
【００２４】
本明細書で使用する単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈上別途明確に指示されない限り、複数の指示対象を含む。
【００２５】
本明細書で使用する用語「約」は「およそ」（例えば、示される値のプラスまたはマイナスおよそ１０％）を意味する。
【００２６】
本明細書で使用する「部分的Ｖ１ａアゴニスト」は、完全Ｖ１ａアゴニストと考えられているアルギニンバソプレシン（ＡＶＰ）によって提供されるものの約１５％から約７０％の間のヒトＶ１ａ受容体での（本明細書に記載のＦＬＩＰＲアッセイによって決定される）アゴニズムを提供する化合物である。
【００２７】
本明細書で使用する「アルキル」は、直鎖または分枝鎖であり得る飽和炭化水素鎖を指す。アルキル基は、形式的には、１つのＣ−Ｈ結合が化合物の残部へのアルキル基の結合点に置き換えられたアルカンに対応する。用語「（Ｃx〜Ｃy）アルキル」（式中、ｘおよびｙは整数である）はそれ自体または別の置換基の一部として、特に明記しない限り、ｘからｙ個の炭素原子を含有するアルキル基を意味する。例えば、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基は、その中に１から６個（１個と６個を含めて）の炭素原子を有し得る。（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、ネオペンチルおよびイソヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。（Ｃx〜Ｃy）アルキル基としては、（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルおよび（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルが挙げられる。
【００２８】
用語「（Ｃx〜Ｃy）アルキレン」（式中、ｘおよびｙは整数である）は、ｘからｙ個の炭素原子を含有するアルキレン基を指す。アルキレン基は、形式的に、２つのＣ−Ｈ結合が化合物の残部へのアルキレン基の結合点に置き換えられたアルカンに対応する。例としては、−ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2−および−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−などのメチレン基からなる二価の直鎖状炭化水素基である。（Ｃx〜Ｃy）アルキレン基としては、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレンおよび（Ｃ1〜Ｃ3）アルキレンが挙げられる。
【００２９】
本明細書で使用する「アルコキシ」は、上記で定義したように、Ｒがアルキル基である基Ｒ−Ｏ−を指す。用語「（Ｃx〜Ｃy）アルコキシ」（式中、ｘおよびｙは整数である）はそれ自体または別の置換基の一部として、特に明記しない限り、ｘからｙ個の炭素原子を含有するアルキル基を意味する。（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシおよびｔ−ブトキシが挙げられるが、これらに限定されない。（Ｃx〜Ｃy）アルコキシ基としては、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシおよび（Ｃ1〜Ｃ3）アルコキシが挙げられる。
【００３０】
本明細書で使用する「アルケニル」は、Ｃ＝Ｃ二重結合を含む不飽和炭化水素鎖を指す。アルケニル基は、形式的には、１つのＣ−Ｈ結合が化合物の残部へのアルケニル基の結合点に置き換えられたアルケンに対応する。用語「（Ｃx〜Ｃy）アルケニル」（式中、ｘおよびｙは整数である）は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合が存在する（したがって、ｘは少なくとも２でなければならない）、ｘからｙ個の炭素を含有する基を表す。いくつかの実施形態は２から４個の炭素であり、いくつかの実施形態は２〜３個の炭素であり、いくつかの実施形態は２個の炭素を有する。アルケニル基は、ＥとＺ立体異性体の両方を含み得る。アルケニル基は、２つ以上の二重結合を含むことができる。アルケニル基の例としては、ビニル、アリル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキサニル、２，４−ヘキサジエニルなどが挙げられる。
【００３１】
本明細書で使用する「アルキニル」は、Ｃ≡Ｃ三重結合を含む不飽和炭化水素鎖を指す。アルキニル基は、形式的には、１つのＣ−Ｈ結合が化合物の残部へのアルキル基の結合点に置き換えられたアルキンに対応する。用語「（Ｃx〜Ｃy）アルキニル」（式中、ｘおよびｙは整数である）は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合が存在する（したがって、ｘは少なくとも２でなければならない）、ｘからｙ個の炭素を含有する基を表す。いくつかの実施形態は２から４個の炭素であり、いくつかの実施形態は２〜３個の炭素であり、いくつかの実施形態は２個の炭素を有する。アルキニルの例としては、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニルなどが挙げられる。用語「アルキニル」は、ジインおよびトリインを含む。
【００３２】
本明細書で使用する「ハロ」または「ハロゲン」は、−Ｆ、−ＣＩ、−Ｂｒおよび−Ｉを指す。
【００３３】
本明細書で使用する用語「ハロアルキル」は、１つまたは複数の水素原子がハロゲン原子に置き換えられたアルキル基を指す。用語「（Ｃx〜Ｃy）ハロアルキル」（式中、ｘおよびｙは整数である）はそれ自体または別の置換基の一部として、特に明記しない限り、ｘからｙ個の炭素原子を含有するアルキル基を意味する。アルキルは、例えば、式ＣnＦ2n+1で表されるように完全に置換されるまで、１個のハロゲンで置換されていてもよく、２個以上のハロゲンが存在する場合、それらは同じでも異なっていてもよく、Ｆ、ＣＩ、ＢｒまたはＩから選択される。いくつかの実施形態は、１から３個の炭素である。ハロアルキル基は、直鎖状でも分枝状でもよい。例としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロジフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチルなどが挙げられる。用語「ペルフルオロアルキル」は、式−ＣnＦ2n+1の基を表し、別の言い方をすれば、ペルフルオロアルキルは、アルキルがフッ素原子で完全に置換されているのでハロアルキルのサブセットと見なされる、本明細書で定義されるアルキルである。ペルフルオロアルキルの例としては、ＣＦ3、ＣＦ2ＣＦ3、ＣＦ2ＣＦ2ＣＦ3、ＣＦ（ＣＦ3）2、ＣＦ2ＣＦ2ＣＦ2ＣＦ3、ＣＦ2ＣＦ（ＣＦ3）2ＣＦ（ＣＦ3）ＣＦ2ＣＦ3などが挙げられる。
【００３４】
本明細書で使用する「シクロアルキル」は、非芳香族、飽和、単環式、二環式または多環式炭化水素環系を指す。用語「（Ｃx〜Ｃy）シクロアルキル」（式中、ｘおよびｙは整数である）は、環中にｘからｙ個の炭素原子を含有するシクロアルキル基を指す。シクロアルキル基としては、（Ｃ3〜Ｃ12）シクロアルキル、（Ｃ5〜Ｃ7）シクロアルキルおよび（Ｃ6）シクロアルキルが挙げられる。（Ｃ3〜Ｃ12）シクロアルキルの代表例としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘプチル、シクロオクチル、デカヒドロナフタレン−１−イル、オクタヒドロ−ｌＨ−インデン−２−イル、デカヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イルおよびドデカヒドロ−ｓ−インダセン−４−イルが挙げられるが、これらに限定されない。（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキルの代表例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、デカヒドロナフタレン−１−イルおよびオクタヒドロ−ｌＨ−インデン−２−イルが挙げられるが、これらに限定されない。（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキルの代表例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルおよびオクタヒドロペンタレン−２−イルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３５】
シクロアルキルは、非置換であっても、置換されていてもよい。置換シクロアルキルは、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ6）ハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ2、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ2、−Ｃ（＝ＮＲ）ＮＲ2、−ＮＲ2、−ＮＲＣ（＝Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−ＮＲＣ（＝Ｏ）ＮＲ2、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲ2、−ＮＲＳＯ2Ｒ、−ＯＲ、−Ｏ（Ｃ1〜Ｃ6）ハロアルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ2、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ2Ｒ、−ＯＳＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−ＳＯ2ＮＲ2、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン−ＣＮ、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ2、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン−ＯＲ、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン−ＮＲ2、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン−ＮＲＣ（＝Ｏ）Ｒ、−ＮＲ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−ＮＲ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ2、−ＮＲ（Ｃ2〜Ｃ6）アルキレン−ＯＲ、−ＮＲ（Ｃ2〜Ｃ6）アルキレン−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−ＮＲ（Ｃ2〜Ｃ6）アルキレン−ＮＲ2、−ＮＲ（Ｃ2〜Ｃ6）アルキレン−ＮＲＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｏ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−Ｏ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ2、−Ｏ（Ｃ2〜Ｃ6）アルキレン−ＯＲ、−Ｏ（Ｃ2〜Ｃ6）アルキレン−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｏ（Ｃ2〜Ｃ6）アルキレン−ＮＲ2および−Ｏ（Ｃ2〜Ｃ6）アルキレン−ＮＲＣ（＝Ｏ）Ｒを含む１つまたは複数の基、例えば、１、２または３個の基で置換することができる。各Ｒは、独立して、水素または（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであり得る。さらに、炭素環の同じ炭素原子上の任意の２個の水素原子の各々は、酸素原子に置き換えられてオキソ（＝Ｏ）置換基を形成することができる。
【００３６】
用語「芳香族」は、芳香族性（すなわち、（４ｎ＋２）個の非局在化π（パイ）電子を有し、ここでｎは整数である）を有する１つまたは複数の多価不飽和環を有する炭素環または複素環を指す。
【００３７】
本明細書で使用するとき、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる「アリール」は、芳香族炭化水素基を指す。アリール基は、例えば、単環式または二環式の環で構成されてもよく、フェニル、ビフェニルおよびナフチルなどの環中に例えば、６から１２個の炭素を含有してもよい。用語「（Ｃx〜Ｃy）アリール」（式中、ｘおよびｙは整数である）は、ｘからｙ個の環炭素原子を含有するアリール基を指す。（Ｃ6〜Ｃ14）アリール基の例としては、フェニル、α−ナフチル、β−ナフチル、ビフェニル、アントリル、テトラヒドロナフチル、フルオレニル、インダニル、ビフェニレニルおよびアセナナフチルが挙げられるが、これらに限定されない。Ｃ6〜Ｃ10アリール基の例としては、フェニル、α−ナフチル、β−ナフチル、ビフェニルおよびテトラヒドロナフチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３８】
アリール基は、非置換であっても、置換されていてもよい。置換アリール基は、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ6）ハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ2、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ2、−Ｃ（＝ＮＲ）ＮＲ2、−ＮＲ2、−ＮＲＣ（＝Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−ＮＲＣ（＝Ｏ）ＮＲ2、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲ2、−ＮＲＳＯ2Ｒ、−ＯＲ、−Ｏ（Ｃ1〜Ｃ6）ハロアルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ2、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ2Ｒ、−ＯＳＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−ＳＯ2ＮＲ2、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン−ＣＮ、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ2、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン−ＯＲ、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン−ＮＲ2、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン−ＮＲＣ（＝Ｏ）Ｒ、−ＮＲ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−ＮＲ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ2、−ＮＲ（Ｃ2〜Ｃ6）アルキレン−ＯＲ、−ＮＲ（Ｃ2〜Ｃ6）アルキレン−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−ＮＲ（Ｃ2〜Ｃ6）アルキレン−ＮＲ2、−ＮＲ（Ｃ2〜Ｃ6）アルキレン−ＮＲＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｏ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−Ｏ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ2、−Ｏ（Ｃ2〜Ｃ6）アルキレン−ＯＲ、−Ｏ（Ｃ2〜Ｃ6）アルキレン−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｏ（Ｃ2〜Ｃ6）アルキレン−ＮＲ2および−Ｏ（Ｃ2〜Ｃ6）アルキレン−ＮＲＣ（＝Ｏ）Ｒを含む１つまたは複数の基、例えば、１、２または３個の基で置換することができる。各Ｒは、独立して、水素または（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであり得る。
【００３９】
本明細書で使用する用語「ヘテロアリール」または「ヘテロ芳香族」は、少なくとも１つの環中に少なくとも１個のヘテロ原子を有し、環系中に２から９個の炭素原子を有する芳香族環系を指す。ヘテロアリール基は、環中に１または２個の酸素原子、１または２個の硫黄原子および／または１から４個の窒素原子を有し、炭素またはヘテロ原子を介して分子の残部に結合してもよい。例示的なヘテロアリールとしては、フリル、チエニル、ピリジル、オキサゾリル、ピロリル、インドリル、キノリニルまたはイソキノリニルなどが挙げられる。ヘテロアリール環系のヘテロ原子は、窒素、酸素および硫黄のうちの１つまたは複数から選択されるヘテロ原子を含むことができる。
【００４０】
非芳香族複素環の例としては、アジリジン、オキシラン、チイラン、アゼチジン、オキセタン、チエタン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリン、ピラゾリジン、ジオキソラン、スルホラン、２，３−ジヒドロフラン、２，５−ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チオファン、ピペリジン、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン、１，４−ジヒドロピリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ピラン、２，３−ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、１，４−ジオキサン、１，３−ジオキサン、ホモピペラジン、ホモピペリジン、１，３−ジオキセパン、４，７−ジヒドロ−１，３−ジオキセピンおよびヘキサメチレンオキシドなどの単環式基が挙げられる。
【００４１】
ヘテロアリール基の例としては、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、特に２−および４−ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル、フリル、ピロリル、特に２−ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、特に３−および５−ピラゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、テトラゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリルおよび１，３，４−オキサジアゾリルが挙げられる。
【００４２】
多環式複素環の例としては、インドリル、特に３−、４−、５−、６−および７−インドリル、インドリニル、キノリル、テトラヒドロキノリル、イソキノリル、特に１−および５−イソキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル、シンノリニル、キノキサリニル、特に２−および５−キノキサリニル、キナゾリニル、フタラジニル、１，５−ナフチリジニル、１，８−ナフチリジニル、１，４−ベンゾジオキサニル、クマリン、ジヒドロクマリン、ベンゾフリル、特に３−、４−、５−、６−および７−ベンゾフリル、２，３−ジヒドロベンゾフリル、１，２−ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチエニル、特に３−、４−、５−、６−および７−ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリル、特に２−ベンゾチアゾリルおよび５−ベンゾチアゾリル、プリニル、ベンゾイミダゾリル、特に２−ベンゾイミダゾリルおよびベンズトリアゾリルが挙げられる。
【００４３】
ヘテロアリール基は、非置換であっても、置換されていてもよい。置換ヘテロアリール基は、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ6）ハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ2、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ2、−Ｃ（＝ＮＲ）ＮＲ2、−ＮＲ2、−ＮＲＣ（＝Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−ＮＲＣ（＝Ｏ）ＮＲ2、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲ2、−ＮＲＳＯ2Ｒ、−ＯＲ、−Ｏ（Ｃ1〜Ｃ6）ハロアルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ2、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ2Ｒ、−ＯＳＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−ＳＯ2ＮＲ2、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン−ＣＮ、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ2、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン−ＯＲ、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン−ＮＲ2、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン−ＮＲＣ（＝Ｏ）Ｒ、−ＮＲ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−ＮＲ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ2、−ＮＲ（Ｃ2〜Ｃ6）アルキレン−ＯＲ、−ＮＲ（Ｃ2〜Ｃ6）アルキレン−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−ＮＲ（Ｃ2〜Ｃ6）アルキレン−ＮＲ2、−ＮＲ（Ｃ2〜Ｃ6）アルキレン−ＮＲＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｏ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−Ｏ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ2、−Ｏ（Ｃ2〜Ｃ6）アルキレン−ＯＲ、−Ｏ（Ｃ2〜Ｃ6）アルキレン−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｏ（Ｃ2〜Ｃ6）アルキレン−ＮＲ2および−Ｏ（Ｃ2〜Ｃ6）アルキレン−ＮＲＣ（＝Ｏ）Ｒを含む１つまたは複数の基、例えば、１、２または３個の基で置換することができる。各Ｒは、独立して、水素または（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであり得る。
【００４４】
ヘテロシクリルおよびヘテロアリール部分の上述のリストは、代表的なものであり、限定するものではない。
【００４５】
用語「置換」は、１つの原子または原子の基が、別の基に結合する「置換基」として、形式的に水素を置き換えることを指す。特に明記しない限り、用語「置換」は、そのような置換が許容される任意のレベルの置換、すなわち、モノ−、ジ−、トリ−、テトラ−またはペンタ−置換を指す。置換基は独立して選択され、置換は、化学的に接近可能な任意の位置であってよい。
【００４６】
本明細書の説明および特許請求の範囲において、ペプチドの技術分野、より具体的には、バソプレシン化学における一般的な命名法が使用されている。物質中のアミノ酸は、Ｌ−またはＤ−アミノ酸のどちらかであり得る。配置が述べられていない場合、アミノ酸はＬ、または天然に生じる形態である。特定の構造式において、明確にするためにβ−メルカプトプロピオン酸（１）およびシステイン（６）単位のチオメンバーを加える。本明細書に記載の物質はまた、配列が逆ペプチド結合を有するペプチドを含む。これらの配列は、好ましくは反転された配列であり、より好ましくはＤ−アミノ酸を含む。
【００４７】
用語「塩」は、化合物および１つまたは複数の対イオン種（カチオンおよび／またはアニオン）の任意のイオン形態を含む。塩はまた、双性イオン化合物（すなわち、１つまたは複数のカチオンおよびアニオン種を含有する分子、例えば、双性イオンアミノ酸）を含む。塩中に存在する対イオンは、任意のカチオン、アニオンまたは双性イオン種を含むことができる。例示的なアニオンとしては、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、過リン酸塩、過塩素酸塩、塩素酸塩、亜塩素酸塩、次亜塩素酸塩、過ヨウ素酸塩、ヨウ素酸塩、亜ヨウ素酸塩、次亜ヨウ素酸塩、炭酸塩、重炭酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチジン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカロン酸塩、サッカリン酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ｐ−トリフルオロメチルベンゼンスルホン酸塩、水酸化物、アルミン酸塩およびホウ酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。例示的なカチオンとしては、リチウム、ナトリウム、カリウム、セシウムなどの一価アルカリ金属カチオン、ならびにベリリウム、マグネシウム、カルシウム、ストロンチウムおよびバリウムなどの二価アルカリ土類金属が挙げられるが、これらに限定されない。また、金、銀、銅および亜鉛などの遷移金属カチオン、ならびにアンモニウム塩などの非金属カチオンも含まれる。
【００４８】
本明細書において記載および開示された化合物への言及は、遊離塩基とすべての付加塩の両方を含むと考えられる。付加塩は、Ｃ末端アミノ酸がＧｌｙである、またはＯＨが存在する場合のように、末端酸基におけるＮａ+、Ｃａ2+、Ｋ+もしくはＮａ+などの薬学的に許容されるカチオンとの塩、またはＡｒｇ単位中などのペプチドの塩基性中心における薬学的に許容される酸付加塩との塩のいずれかであってもよい。酢酸塩の形態が有用であり、塩酸塩、臭化水素酸塩および他の強酸との塩も有用である。実施例において概説される単離手順では、ペプチド生成物は、多くの場合、単離され、酢酸塩として精製される。自由末端カルボキシ基が存在する場合、化合物はまた、分子内塩または双性イオンを形成することができる。用語「薬学的に許容される塩」は、薬学的用途において有用性を与える範囲内の毒性プロフィールを有している塩を指す。薬学的に許容されない塩は、それにもかかわらず、高結晶度などの特性を有することができ、例えば、本明細書に記載の化合物の合成、精製または製剤のプロセスでそれらを有用にすることができる。一般に、本明細書に記載の化合物の有用な特性は、化合物が塩形態であるかどうかに依存しないので、明らかに他に指示がない限り（化合物が「遊離塩基」または「遊離酸」形態でなければならないと指定するなど）、明細書における化合物への言及は、これが明示的に述べられているかどうかにかかわらず、化合物の塩形態を含むものとして理解されるべきである。適切な塩形態の調製と選択は、Ｓｔａｈｌら、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ２００２に記載されている。
【００４９】
固体状態である場合、本明細書に記載の化合物およびその塩は様々な形態で生じ、例えば、水和物を含む溶媒和物の形態をとることができる。一般に、本明細書に記載の化合物の有用な特性は、化合物またはその塩が、多形体または溶媒和物など特定の固体状態の形態であるか形態にあるかに依存しないので、明らかに他に指示がない限り、明細書における化合物および塩への言及は、これが明示的に述べられているかどうかにかかわらず、化合物の任意の固体状態の形態を含むものとして理解されるべきである。
【００５０】
本明細書において提供される化合物はまた、中間体または最終化合物に存在する原子のすべての同位体を含むことができる。同位体は、原子番号は同じであるが、質量数が異なる原子を含む。例えば、水素の同位体にはトリチウムおよび重水素が含まれる。
【００５１】
本明細書において、語句「薬学的に許容される」は、過度の毒性、刺激、アレルギー応答または合理的な利益／リスク比（ｂｅｎｅｆｉｔ／ｒｉｓｋ  ｒａｔｉｏ）に見合った他の問題もしくは合併症を伴わずに、妥当な医学的判断の範囲内で、ヒトおよび動物の組織と接触させて使用するのに適した化合物、材料、組成物および／または剤形を指すために用いられる。
【００５２】
方法において投与される化合物の量を記述するために使用される表現「治療有効量」は、所望の薬理効果または他の効果を達成する化合物の量、例えば、異常な成長もしくは増殖を阻害する、または癌細胞のアポトーシスを誘導して有用な効果をもたらす量を指す。
【００５３】
用語「治療する」および「治療」は、例えば、既存の症状を改善すること、追加の症状を予防もしくは軽減すること、症状の根本的な代謝上の原因を改善もしくは予防すること、障害のさらなる発生を延期もしくは予防すること、および／または症状を発症する、もしくは発症することが予想される症状の重症度を軽減することなど、治療的に有益である効果をもたらすことを意味する。
【００５４】
また、以下の略語を本明細書において見出すことができる：ＡｃＯＨ（酢酸）；Ｂｏｃ（ｔ−ブトキシカルボニル）；ＤＣＭ（ジクロロメタン）；ＤＩＡＤ（Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルアジドジカルボキシレート）；ＤＩＣ（Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド）；ＤＩＰＥＡ（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）；ＤＭＥ（１，２−ジメトキシエタン）；ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）；Ｅｔ（エチル）；Ｆｍｏｃ（９−フルオレニルメチルメトキシカルボニル）；ｈ（時間（複数可））；ｉｖＤｄｅ（１−（４，４−ジメチル−２，６−ジオキソシクロヘキサ−１−イリデン）３−メチルブチル）；ＨＩＰＦ（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール）；ＨＯＢｔ（Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール）；ＨＰＬＣ（高性能液体クロマトグラフィー）；ＬＣ（液体クロマトグラフィー）；ＭｅＯＨ（メタノール）；ＭＳ（質量分析）；Ｍｔｔ（４−メチルトリチル）；ＮＭＭ（４−メチルモルホリン）；Ｐｂｆ（２，２，４，６，７−ペンタメチルジヒドロベンゾフラン−５−スルホニル）；ｔ−Ｂｕ（ｔｅｒｔ−ブチル）；ＴＥＡＰ（リン酸トリエチルアンモニウム）；ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）；ＴＦＥ（２，２，２−トリフルオロエタノール）；ＴＩＳ（トリイソプロピルシラン）；ＴＰＰ（トリフェニルホスフィン）；およびＴｒｔ（トリチル［トリフェニルメチル，（Ｃ6Ｈ5）3Ｃ−］）。
【００５５】
本明細書において使用される他の略語は、以下の通りである：３−Ｐａｌ（３−ピリジルアラニン）；５−Ａｖａ（５−アミノ吉草酸）；ｃｈｅｘｃａｒｂｏｎｙｌまたはｃＨｘＣＯ（シクロヘキシルカルボニル）；Ｏｒｎ（オルニチン）；Ｔｙｒ（Ｍｅ）（チロシンのメトキシ類似体）；Ｃｉｔ（シトルリン）；Ｄａｂ（２，４−ジアミノ酪酸）；Ｈｍｐ（２−ヒドロキシ−３−メルカプトプロピオン酸）；Ｈｇｎ（ホモグルタミン）；ｉＢｕＣＯ（イソバレロイル）、β−Ａｌａ（ベータアラニン；３−アミノプロピオン酸）；およびｉｓｏｈＡｒｇ（イソホモアルギニン）。
【００５６】
ＩＩ．化合物
本明細書において、以下の式（Ｉ）：
【化３】
2015518820.tif 000005
（式中、
Ｒ1は、（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ10）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルＮＨ、Ａｒ1−Ｌ1−および非置換または置換シクロアルキルから選択され；
Ａｒ1−Ｌ1−は、Ａｒ1−、Ａｒ1−ＣＨ2−、Ａｒ1−ＣＨ2ＣＨ2−、Ａｒ1−Ｏ−、Ａｒ1−ＣＨ2Ｏ−、Ａｒ1−ＮＨ−およびＡｒ1−ＣＨ2ＮＨ−から選択され；
Ａｒ1は、非置換アリールまたは置換アリールであり；
Ｒ2は、水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシおよびハロゲンから選択され；
Ｒ3は、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、非置換または置換シクロアルキルおよびＣｙ3−ＣＨ2−から選択され；
Ｃｙ3−は、非置換もしくは置換アリール、または非置換もしくは置換シクロアルキルであり；
Ｒ4は、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル、（Ｃ1〜Ｃ6）ハロアルキル、−（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン）−ＯＲ4a、−（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン）−ＮＲ4a2、−（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン）−Ｓ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ4a2、−（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ4a2、−（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン）−Ｃ（＝ＮＲ4a）ＮＲ4a2、−（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン）−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ4a、−（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン）−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ4a、−（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン）−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ4a2、−（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン）−ＮＲ4aＣ（＝Ｏ）Ｒ4a、−（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン）−ＮＲ4aＣ（＝Ｏ）ＯＲ4a、−（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン）−ＮＲ4aＣ（＝Ｏ）ＮＲ4a２、−（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン）−ＮＲ4aＣ（＝ＮＲ4a）ＮＲ4a2、Ａｒ4および−（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン）−Ａｒ4から選択され；
各Ｒ4aは、独立して、水素および（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルから選択され；
Ａｒ4は、非置換または置換アリールおよび非置換または置換ヘテロアリールから選択され；
Ｒ5は、−（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン）−ＮＲ5a2および−（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン）−ＮＲ5aＣ（＝ＮＲ5a）ＮＲ5a2から選択され；
各Ｒ5aは、独立して、水素および（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルから選択され；
Ｑは、基Ｑ1、Ｑ2、Ｑ3およびＱ4：
【化４】
2015518820.tif 000006
から選択され；
ａおよびｂは、Ｑを分子の残部に付着させる結合を表し；
Ｒ6は、水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルおよび−Ｃ（＝ＮＲ6a）ＮＲ6a2から選択され；
各Ｒ6aは、水素または（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであり；
Ｒ7は、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、非置換アリール、置換アリール、非置換シクロアルキルおよび置換シクロアルキルから選択され；
Ｒ8は、ＮＨ2およびヒドロキシルから選択され；
Ｒ9は、水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル、（Ｃ1〜Ｃ6）ハロアルキル、−（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン）−ＯＲ9a、−（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン）−ＮＲ9a2、−（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン）−ＳＲ9a、−（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ9a2、−（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ9a2、−（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン）−Ｃ（＝ＮＲ9a）ＮＲ9a2、−（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン）−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ9a、−（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン）−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ9a、−（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン）−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ9a2、−（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン）−ＮＲ9aＣ（＝Ｏ）Ｒ9b、−（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン）−ＮＲ9aＣ（＝Ｏ）ＯＲ9a、−（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン）−ＮＲ9aＣ（＝Ｏ）ＮＲ9a2、−（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン）−ＮＲ9aＣ（＝ＮＲ9a）ＮＲ9a2、Ａｒ9および−（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン）−Ａｒ9から選択され；
各Ｒ9aは、独立して、水素および（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルから選択され；
各Ｒ9bは、独立して、水素および（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルから選択され；
Ａｒ9は、非置換アリール、置換アリール、非置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールから選択され；
Ｒ10は、−（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン）−ＯＲ10a、−（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ10a2およびＡｒ10−ＣＨ2−から選択され；
Ａｒ10は、非置換ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであり；
各Ｒ10aは、水素および（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルから選択され；
Ａｒは、アリールまたは置換アリールから選択され；
各ＸはＮＨであり、各ＹはＣ＝Ｏであり；または
各ＸはＣ＝Ｏであり、各ＹはＮＨであり；
ｍは、０、１、２、３、４または５であり；
ｎは、０、１、２、３または４であり；
ｏは、１または２であり；
ｐは、１、２または３であり；
ｒは、０、１、２、３、４、５または６であり；但し、ｒが１より大きいとき、Ｒ9は水素である）で表される特定の一般構造式を有するペプチド性部分的Ｖ１Ａ受容体アゴニストが提供される。
【００５７】
いくつかの実施形態において、Ｒ1は（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、例えば、（Ｃ1〜Ｃ7）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルであることができる。Ｒ1は、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシルまたはｎ−ヘプチルであることができる。いくつかの実施形態において、Ｒ1は（Ｃ1〜Ｃ10）アルコキシ、例えば、（Ｃ1〜Ｃ7）アルコキシまたは（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシであることができる。Ｒ1は、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ネオペントキシ、ｎ−ヘキシルオキシまたはｎ−ヘプトキシであることができる。いくつかの実施形態において、Ｒ1は（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルアミノ、例えば、（Ｃ1〜Ｃ7）アルキルアミノまたは（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノであることができる。Ｒ1は、例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、イソブチルアミノ、ｓｅｃ−ブチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ネオペンチルアミノ、ｎ−ヘキシルアミノまたはｎ−ヘプチルアミノであることができる。
【００５８】
いくつかの実施形態において、Ｒ1は非置換または置換シクロアルキル、例えば、（Ｃ3〜Ｃ12）シクロアルキル、例えば、（Ｃ5〜Ｃ7）シクロアルキルまたは（Ｃ6）シクロアルキルであることができる。Ｒ1は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルであることができる。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは非置換であってもよい。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは置換されていてもよい。Ｒ1が置換シクロアルキルである場合、シクロアルキルは、例えば、独立して、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ6）ハロアルキル、−ＯＲ1aおよびオキソから選択される１、２または３個の置換基によって置換されてもよく、各Ｒ1aは、独立して、水素および（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ネオペンチルまたはｎ−ヘキシルから選択される。
【００５９】
いくつかの実施形態において、Ｒ1は、式Ａｒ1−Ｌ1−で表すことができ、Ａｒ1−Ｌ1−は、Ａｒ1−、Ａｒ1−ＣＨ2−、Ａｒ1−ＣＨ2ＣＨ2−、Ａｒ1−Ｏ−、Ａｒ1−ＣＨ2Ｏ−、Ａｒ1−ＮＨ−またはＡｒ1−ＣＨ2ＮＨ−であることができる。いくつかの実施形態では、Ａｒ1−Ｌ1−はＡｒ1−ＣＨ2−であることができる。いくつかの実施形態では、Ａｒ1−Ｌ1−はＡｒ1−またはＡｒ1−ＣＨ2ＣＨ2−であることができる。Ａｒ1は、非置換アリールまたは置換アリール、例えば、非置換または置換フェニルである。Ａｒ1が置換されている場合、アリール、例えば、フェニルは、例えば、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ6）ハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＲ1a、−ＮＲ1a2および−ＮＲ1aＣ（＝Ｏ）Ｒ1aから独立して選択される１、２または３個の置換基によって置換されてもよく、各Ｒ1aは、独立して、水素および（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ネオペンチルまたはｎ−ヘキシルから選択される。
【００６０】
いくつかの実施形態では、Ｒ1は（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、（Ｃ5〜Ｃ7）シクロアルキルまたはＡｒ1−ＣＨ2−である。いくつかの実施形態では、Ｒ1はイソブチル、ｎ−ヘキシルまたはシクロヘキシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ1はベンジルである。
【００６１】
いくつかの実施形態では、Ｒ2は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、例えば、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルであることができる。Ｒ2は、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ネオペンチルまたはｎ−ヘキシルであることができる。いくつかの実施形態では、Ｒ2はヒドロキシであることができる。いくつかの実施形態では、Ｒ2は（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、例えば、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシであることができる。Ｒ2は、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ネオペントキシまたはｎ−ヘキソキシであることができる。いくつかの実施形態では、Ｒ2はメトキシであることができる。いくつかの実施形態では、Ｒ2はハロゲン、例えば、フルオロ、クロロまたはブロモであることができる。
【００６２】
いくつかの実施形態において、番号１１の炭素原子がα炭素原子であるアミノ酸はＤ配置、または他の実施形態において、Ｌ配置を有する。アミノ酸は、例えば、Ｄ−Ｏ−メチル−チロシン、Ｄ−ｐ−クロロフェニルアラニン、Ｌ−Ｏ−メチル−チロシンまたはＬ−ｐ−クロロフェニルアラニンであることができる。
【００６３】
いくつかの実施形態では、Ｒ3は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、例えば、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルであることができる。Ｒ3は、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ネオペンチルまたはｎ−ヘキシルであることができる。
【００６４】
いくつかの実施形態において、Ｒ3は非置換もしくは置換シクロアルキルまたはＣｙ3−ＣＨ2−であることができ、Ｃｙ3は非置換または置換シクロアルキルである。シクロアルキルは、例えば、（Ｃ3〜Ｃ12）シクロアルキル、例えば、（Ｃ5〜Ｃ7）シクロアルキル、または（Ｃ6）シクロアルキル、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルであることができる。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、単独で、またはＣｙ3−ＣＨ2−の一部として非置換であってもよい。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、単独で、またはＣｙ3−ＣＨ2−の一部として置換されていてもよい。置換されている場合、シクロアルキルは、例えば、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ6）ハロアルキル、−ＯＲ3aおよびオキソから独立して選択される１、２または３個の置換基によって置換されてもよく、各Ｒ3aは、独立して、水素および（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ネオペンチルまたはｎ−ヘキシルから選択される。
【００６５】
いくつかの実施形態において、Ｒ3はＣｙ3−ＣＨ2−であることができ、Ｃｙ3は非置換または置換アリール（Ａｒ3）である。Ａｒ3は、非置換アリールまたは置換アリール、例えば、非置換または置換フェニルである。いくつかの実施形態において、Ａｒ3が置換されている場合、アリール、例えば、フェニルは、例えば、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ6）ハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＲ3a、−ＮＲ3a2および−ＮＲ3aＣ（＝Ｏ）Ｒ3aから独立して選択される１、２または３個の置換基によって置換されてもよく、各Ｒ3aは、独立して、水素および（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ネオペンチルまたはｎ−ヘキシルから選択される。いくつかの実施形態では、置換アリール、例えば、フェニルは、ハロ置換、例えば、モノハロ置換である。
【００６６】
いくつかの実施形態では、Ｒ3は、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルおよびＡｒ3−ＣＨ2−から選択され、Ａｒ3−は非置換または置換アリールである。いくつかの実施形態では、Ａｒ3は、非置換アリールまたはハロ置換アリールである。いくつかの実施形態では、Ａｒ3はフェニルである。いくつかの実施形態において、Ａｒ3は、フェニル、またはヒドロキシ、アルコキシもしくはハロゲンで置換されたフェニル、例えば、４−クロロフェニルであることができる。いくつかの実施形態において、Ｒ3は、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルおよびＡｒ3−ＣＨ2−から選択され、Ａｒ3はフェニルまたはハロ置換フェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ3は、ｓ−ブチル、ネオペンチル、ベンジルまたは４−クロロベンジルである。
【００６７】
いくつかの実施形態において、番号１２の炭素原子がα炭素原子である（すなわち、その側鎖としてＲ3を有する）アミノ酸は、例えば、アラニン、ロイシン、イソロイシン、バリン、フェニルアラニン、４−クロロフェニルアラニンまたはチロシンであることができる。
【００６８】
いくつかの実施形態において、Ｒ4は（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、例えば、（Ｃ1〜Ｃ7）アルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであることができる。Ｒ4は、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシルまたはｎ−ヘプチルであることができる。
【００６９】
いくつかの実施形態において、Ｒ4は、−（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン）−ＯＲ4a、−（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン）−ＯＲ4a、−（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン）−ＮＲ4a2、−（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン）−Ｓ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ4a2、−（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ4a2、−（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン）−Ｃ（＝ＮＲ4a）ＮＲ4a2、−（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン）−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ4a、−（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン）−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ4a、−（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン）−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ4a2、−（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン）−ＮＲ4aＣ（＝Ｏ）Ｒ4a、−（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン）−ＮＲ4aＣ（＝Ｏ）ＯＲ4a、−（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン）−ＮＲ4aＣ（＝Ｏ）ＮＲ4a2、−（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン）−ＮＲ4aＣ（＝ＮＲ4a）ＮＲ4a2または−（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン）−Ａｒ4であることができ、Ｒ4aは、水素または（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、例えば、メチルである。（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン鎖は、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有することができ、メチレン基で構成され得る。例えば、Ｒ4は、式−（ＣＨ2）1〜6−ＯＲ4a、−（ＣＨ2）1〜6−ＮＲ4a2、−（ＣＨ2）1〜6−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ4a2、−（ＣＨ2）1〜6−ＮＲ4aＣ（＝Ｏ）ＮＲ4a2、−（ＣＨ2）1〜6−ＮＲ4aＣ（＝ＮＲ4a）ＮＲ4a2および−（ＣＨ2）1〜6−Ａｒ4、例えば、−（ＣＨ2）−ＯＲ4a、−（ＣＨ2）2〜4−ＮＲ4a2、−（ＣＨ2）1〜3−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ4a2、−（ＣＨ2）2〜4−ＮＲ4aＣ（＝Ｏ）ＮＲ4a2、−（ＣＨ2）2〜4−ＮＲ4aＣ（＝ＮＲ4a）ＮＲ4a2および−（ＣＨ2）−Ａｒ4のものであってもよい。
【００７０】
いくつかの実施形態において、Ｒ4は、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン）−ＯＲ4a、−（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン）−ＮＲ4a2、−（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ4a2、−（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン）−ＮＲ4aＣ（＝Ｏ）ＮＲ4a2、−（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン）−ＮＲ4aＣ（＝ＮＲ4a）ＮＲ4a2または−（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン）−Ａｒ4である。いくつかの実施形態において、Ｒ4は、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−（ＣＨ2）1〜6−ＯＲ4a、−（ＣＨ2）1〜6−ＮＲ4a2、（ＣＨ2）1〜6−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ4a2、−（ＣＨ2）1〜6−ＮＲ4aＣ（＝Ｏ）ＮＲ4a2、−（ＣＨ2）1〜6−ＮＲ4aＣ（＝ＮＲ4a）ＮＲ4a2および−（ＣＨ2）1〜6−Ａｒ4から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ4は、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−（ＣＨ2）−ＯＲ4a、−（ＣＨ2）2〜4−ＮＲ4a2、−（ＣＨ2）1〜3−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ4a2、−（ＣＨ2）2〜4−ＮＲ4aＣ（＝Ｏ）ＮＲ4a2、−（ＣＨ2）2〜4−ＮＲ4aＣ（＝ＮＲ4a）ＮＲ4a2および−（ＣＨ2）−Ａｒ4から選択される。
【００７１】
Ｒ4において、各Ｒ4aは、独立して、水素または（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、例えばメチルであり得る。いくつかの実施形態では、各Ｒ4aは、独立して、水素またはメチルである。いくつかの実施形態では、各Ｒ4aは水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ4が２つ以上のＲ4a基を有する場合、すべてのＲ4a基が水素である、またはＲ4a基の１つのみが（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、例えばメチルである。
【００７２】
Ｒ4およびその実施形態において、Ａｒ4は、非置換アリールまたは置換アリール、例えば、非置換もしくは置換フェニル、または非置換ヘテロアリールもしくは置換ヘテロアリールであることができる。Ａｒ4が置換されている場合、アリール、例えば、フェニルまたはヘテロアリールは、例えば、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ6）ハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＲ4b、−ＮＲ4b2および−ＮＲ4bＣ（＝Ｏ）Ｒ4bから独立して選択される１、２または３個の置換基によって置換されてもよく、各Ｒ4bは、独立して、水素および（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ネオペンチルまたはｎ−ヘキシルから選択される。いくつかの実施形態において、Ａｒ4は、ヘテロアリール、例えば、非置換ヘテロアリール、例えば、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、インドリル、インドリニル、キノリル、イソキノリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリルおよびベンゾイミダゾリルである。いくつかの実施形態では、Ａｒ4はイミダゾリル、例えば、１Ｈ−イミダゾール−４−イル、またはインドリル、例えば、インドール−３−イルである。
【００７３】
いくつかの実施形態において、Ｒ4は、メチル、イソブチル、−ＣＨ2ＯＨ、−（ＣＨ2）2−ＮＨ2、−（ＣＨ2）3−ＮＨ2、−（ＣＨ2）4−ＮＨ2、−（ＣＨ2）2−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、−（ＣＨ2）3−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ2、−（ＣＨ2）3−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ2または−ＣＨ2（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）である。
【００７４】
いくつかの実施形態において、番号１５の炭素原子がα炭素原子である（すなわち、その側鎖としてＲ4を有する）アミノ酸は、例えば、アラニン、アルギニン、アスパラギン、シトルリン、２，４−ジアミノ酪酸、グルタミン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、オルニチン、フェニルアラニン、セリン、トリプトファンまたはバリンであることができる。
【００７５】
Ｒ5は、−（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン）−ＮＲ5a2または−（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン）−ＮＲ5aＣ（＝ＮＲ5a）ＮＲ5a2であり、各Ｒ5aは、独立して、水素または（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、例えばメチルである。（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン鎖は、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有することができ、メチレン基で構成され得る。例えば、Ｒ5は、式−（ＣＨ2）1〜6−ＮＲ5a2または式−（ＣＨ2）1〜6−ＮＲ5aＣ（＝ＮＲ5a）ＮＲ5a2のものであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ5は−（ＣＨ2）2〜4−ＮＲ5a2または−（ＣＨ2）2〜4−ＮＲ5aＣ（＝ＮＲ5a）ＮＲ5a2である。いくつかの実施形態では、各Ｒ5aは、独立して、水素またはメチルである。いくつかの実施形態では、各Ｒ5aは水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ5が−（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン）−ＮＲ5aＣ（＝ＮＲ5a）ＮＲ5a2である場合、すべてのＲ5a基は水素である、またはＲ5a基の１つのみが（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、例えばメチルである。
【００７６】
いくつかの実施形態では、Ｒ5は、−（ＣＨ2）2−ＮＨ2、−（ＣＨ2）3−ＮＨ2、−（ＣＨ2）4−ＮＨ2または−（ＣＨ2）3−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ2である。いくつかの実施形態では、Ｒ5は−（ＣＨ2）3−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ2である。
【００７７】
したがって、いくつかの実施形態において、番号１７の炭素原子がα炭素原子である（すなわち、その側鎖としてＲ5を有する）アミノ酸は、例えば、アラニン、アルギニン、２，４−ジアミノ酪酸、リジンまたはオルニチンであることができる。
【００７８】
いくつかの実施形態では、Ｒ7は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、例えば、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルであることができる。Ｒ7は、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ネオペンチルまたはｎ−ヘキシルであることができる。
【００７９】
いくつかの実施形態において、Ｒ7は非置換または置換シクロアルキル、例えば、（Ｃ3〜Ｃ12）シクロアルキル、例えば、（Ｃ5〜Ｃ7）シクロアルキルまたは（Ｃ6）シクロアルキルであることができる。Ｒ7は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルであることができる。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは非置換であってもよい。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは置換されていてもよい。Ｒ7が置換シクロアルキルである場合、シクロアルキルは、例えば、独立して、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ6）ハロアルキル、−ＯＲ7aおよびオキソから選択される１、２または３個の置換基によって置換されてもよく、各Ｒ7aは、独立して、水素および（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ネオペンチルまたはｎ−ヘキシルから選択される。
【００８０】
いくつかの実施形態において、Ｒ7は、非置換または置換アリール（Ａｒ7）、例えば、非置換または置換フェニルであることができる。アリールが置換されている場合、アリール、例えば、フェニルは、例えば、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ6）ハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＲ7a、−ＮＲ7a2および−ＮＲ7aＣ（＝Ｏ）Ｒ7aから独立して選択される１、２または３個の置換基によって置換されてもよく、各Ｒ7aは、独立して、水素および（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ネオペンチルまたはｎ−ヘキシルから選択される。
【００８１】
いくつかの実施形態では、Ｒ7は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルまたは（Ｃ4〜Ｃ7）シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ7は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ7はｓ−ブチルである。
【００８２】
したがって、いくつかの実施形態において、番号３の炭素原子がα炭素原子である（すなわち、その側鎖としてＲ7を有する）アミノ酸は、例えば、アラニン、ロイシン、イソロイシンまたはバリンであることができる。
【００８３】
Ｒ8は−ＮＨ2またはＯＨであることができる。いくつかの実施形態では、Ｒ8は−ＮＨ2である。いくつかの実施形態では、Ｒ8は−ＯＨである。したがって、いくつかの実施形態において、番号１の炭素原子がα炭素原子であるアミノ酸は、例えば、システインまたは（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−メルカプトプロパン酸であることができる。
【００８４】
いくつかの実施形態では、Ｒ10は、−（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン）−ＯＲ10aおよび−（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ10a2から選択される。（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン鎖は、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有することができ、メチレン基で構成され得る。例えば、Ｒ10は、式−（ＣＨ2）1〜6−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ10a2、例えば、−（ＣＨ2）1〜6−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ10a2のものであってもよい。各Ｒ10aは、独立して、水素および（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、例えばメチルから選択される。いくつかの実施形態では、各Ｒ10aは水素である。
【００８５】
いくつかの実施形態では、Ｒ10はＡｒ10−ＣＨ2−である。いくつかの実施形態では、Ａｒ10は非置換ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ａｒ10は置換ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ａｒ10が置換されている場合、ヘテロアリールは、例えば、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ6）ハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＲ10b、−ＮＲ10b2および−ＮＲ10bＣ（＝Ｏ）Ｒ10bから選択される１、２または３個の置換基によって置換されている。各Ｒ10bは、独立して、水素および（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、例えばメチルから選択される。いくつかの実施形態において、Ａｒ10は、ヘテロアリール、例えば、非置換ヘテロアリールであり、例えば、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、インドリル、インドリニル、キノリル、イソキノリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリルまたはベンゾイミダゾリルであることができる。いくつかの実施形態では、Ａｒ10はピリジル、例えば３−ピリジルである。
【００８６】
いくつかの実施形態では、Ｒ10は、１−ヒドロキシエチル、−（ＣＨ2）2−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2または３−ピリジル−ＣＨ2−である。いくつかの実施形態では、Ｒ10は−（ＣＨ2）2−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2である。
【００８７】
したがって、いくつかの実施形態において、番号１３の炭素原子がα炭素原子である（すなわち、その側鎖としてＲ10を有する）アミノ酸は、例えば、アスパラギン、グルタミン、トレオニンまたは３−ピリジルアラニンであることができる。
【００８８】
Ａｒは、非置換または置換アリール、例えば、非置換または置換フェニルであることができる。Ａｒが置換されている場合、アリール、例えば、フェニルは、例えば、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ6）ハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＲAr、−ＮＲAr2および−ＮＲArＣ（＝Ｏ）ＲArから独立して選択される１、２または３個の置換基によって置換されてもよく、各ＲArは、独立して、水素および（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ネオペンチルまたはｎ−ヘキシルから選択される。いくつかの実施形態では、Ａｒはフェニルまたは置換フェニルである。いくつかの実施形態では、Ａｒはフェニルである。
【００８９】
したがって、いくつかの実施形態において、番号２の炭素原子がα炭素原子である（すなわち、その側鎖として−ＣＨ2Ａｒを有する）アミノ酸は、例えば、フェニルアラニンであることができる。
【００９０】
いくつかの実施形態では、各ＸはＮＨであり、各ＹはＣ＝Ｏである。
【００９１】
他の実施形態では、各ＸはＣ＝Ｏであり、各ＹはＮＨである。
【００９２】
ｍは、０、１、２、３、４または５であることができる。いくつかの実施形態では、ｍは、０、１、２、３または４である。いくつかの実施形態では、ｍは１である。いくつかの実施形態では、ｍは３である。
【００９３】
ｏは１または２であることができる。いくつかの実施形態では、ｏは１である。いくつかの実施形態では、ｏは２である。
【００９４】
ｐは１、２または３である。いくつかの実施形態では、ｐは１である。いくつかの実施形態では、ｐは２である。いくつかの実施形態では、ｐは３である。
【００９５】
したがって、いくつかの実施形態において、番号４の炭素原子がα炭素原子である（すなわち、その側鎖として（ＣＨ2）p（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ2を有する）アミノ酸は、例えば、アスパラギン、グルタミンまたはホモグルタミンであることができる。
【００９６】
いくつかの実施形態では、ＱはＱ1である。ｎは、０、１、２、３または４のいずれかであることができる。ｒは、０、１、２、３、４、５または６のいずれかであることができる。いくつかの実施形態では、ＱがＱ1である場合、ｎは１である。いくつかの実施形態では、ＱがＱ1である場合、ｎは２である。いくつかの実施形態では、ＱがＱ1である場合、ｎは３である。いくつかの実施形態では、ＱがＱ1である場合、Ｒ6は水素または−Ｃ（＝ＮＲ6a）ＮＲ6a2である。各Ｒ6aは、独立して、水素または（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、例えばメチルである。いくつかの実施形態では、各Ｒ6aは水素またはメチルである。いくつかの実施形態では、少なくとも２つのＲ6aは水素である。いくつかの実施形態では、各Ｒ6aは水素である。いくつかの実施形態では、ＱがＱ1である場合、Ｒ6は水素または−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ2である。
【００９７】
いくつかの実施形態では、ＱがＱ1である場合、Ｑ1は、a−ＮＨ（ＣＨ2）4ＣＨ（ＮＨ2）−Ｃ（＝Ｏ）−b、a−ＮＨ（ＣＨ2）4ＣＨ（ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ2）−Ｃ（＝Ｏ）−bまたはa−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ2）2ＣＨ（ＮＨ2）−Ｃ（＝Ｏ）−bである。いくつかの実施形態では、ＱがＱ1である場合、Ｑ1は、a−ＮＨ（ＣＨ2）4Ｃ(S)Ｈ（ＮＨ2）−Ｃ（＝Ｏ）−b、a−ＮＨ（ＣＨ2）4Ｃ(S)Ｈ（ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ2）−Ｃ（＝Ｏ）−bまたはa−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ2）2Ｃ(S)Ｈ（ＮＨ2）−Ｃ（＝Ｏ）−bまたはa−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ2）2Ｃ(R)Ｈ（ＮＨ2）−Ｃ（＝Ｏ）−bである。
【００９８】
いくつかの実施形態では、ＱはＱ2である。ｎは、０、１、２、３または４のいずれかであることができる。いくつかの実施形態では、ＱがＱ2である場合、ｎは０である。いくつかの実施形態では、ＱがＱ2である場合、ｎは１である。いくつかの実施形態では、ＱがＱ2である場合、ｎは２である。いくつかの実施形態では、ＱがＱ2である場合、ｎは３である。
【００９９】
いくつかの実施形態では、ＱがＱ2である場合、Ｑ2は、a−ＮＨ（ＣＨ2）4−b、a−ＮＨ（ＣＨ2）5−b、a−ＮＨ（ＣＨ2）6−b、a−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）3−bまたはa−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）5−bである。
【０１００】
いくつかの実施形態では、ＱはＱ3である。ｎは、０、１、２、３または４のいずれかであることができる。ｒは、０、１、２、３、４、５または６のいずれかであることができる。いくつかの実施形態では、ＱがＱ3である場合、ｎは３である。いくつかの実施形態では、ＱがＱ3である場合、ｒは０である。いくつかの実施形態では、ＱがＱ3である場合、ｒは３である。いくつかの実施形態では、ＱがＱ3である場合、Ｒ6は水素または−Ｃ（＝ＮＲ6a）ＮＲ6a2である。各Ｒ6aは、独立して、水素または（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、例えばメチルである。いくつかの実施形態では、各Ｒ6aは水素またはメチルである。いくつかの実施形態では、少なくとも２つのＲ6aは水素である。いくつかの実施形態では、各Ｒ6aは水素である。いくつかの実施形態では、ＱがＱ3である場合、Ｒ6は水素または−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ2である。
【０１０１】
Ｑ3において、いくつかの実施形態では、Ｒ9は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、例えば、（Ｃ1〜Ｃ7）アルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであることができる。Ｒ9は、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシルまたはｎ−ヘプチルであることができる。
【０１０２】
いくつかの実施形態において、Ｒ9は、（Ｃ1〜Ｃ6）ハロアルキル、−（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン）−ＯＲ9a、−（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン）−ＮＲ9a2、−（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン）−ＳＲ9a、−（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ9a2、−（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ9a2、−（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン）−Ｃ（＝ＮＲ9a）ＮＲ9a2、−（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン）−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ9a、−（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン）−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ9a、−（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン）−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ9a2、−（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン）−ＮＲ9aＣ（＝Ｏ）Ｒ9b、−（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン）−ＮＲ9aＣ（＝Ｏ）ＯＲ9a、−（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン）−ＮＲ9aＣ（＝Ｏ）ＮＲ9a2または−（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン）−ＮＲ9aＣ（＝ＮＲ9a）ＮＲ9a2であることができる。（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン鎖は、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有することができ、メチレン基で構成され得る。例えば、Ｒ9は、式−（ＣＨ2）1〜6−ＯＲ9a、−（ＣＨ2）1〜6−ＮＲ9a2、−（ＣＨ2）1〜6−ＳＲ9a、−（ＣＨ2）1〜6−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ9a2、−（ＣＨ2）1〜6−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ9a2、−（ＣＨ2）1〜6−Ｃ（＝ＮＲ9a）ＮＲ9a2、−（ＣＨ2）1〜6−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ9b、−（ＣＨ2）1〜6−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ9a、−（ＣＨ2）1〜6−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ9a2、−（ＣＨ2）1〜6−ＮＲ9aＣ（＝Ｏ）Ｒ9b、−（ＣＨ2）1〜6−ＮＲ9aＣ（＝Ｏ）ＯＲ9a、−（ＣＨ2）1〜6−ＮＲ9aＣ（＝Ｏ）ＮＲ9a2または−（ＣＨ2）1〜6−ＮＲ9aＣ（＝ＮＲ9a）ＮＲ9a2のものであってもよい。いくつかの実施形態において、Ｒ9は、−（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ9a2または−（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン）−ＮＲ9aＣ（＝Ｏ）Ｒ9b、例えば、−（ＣＨ2）1〜6−ＮＲ9a2または−（ＣＨ2）1〜6−ＮＲ9aＣ（＝Ｏ）Ｒ9bであることができる。各Ｒ9aは、独立して、水素および（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、例えばメチルから選択される。いくつかの実施形態では、各Ｒ9aは水素である。各Ｒ9bは、独立して、水素および（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、例えば（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、例えば、メチルまたはｎ−ヘキシルから選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ9は、例えば、−ＣＨ2−ＮＨ2、−（ＣＨ2）2−ＮＨ2、−（ＣＨ2）3−ＮＨ2もしくは−（ＣＨ2）4−ＮＨ2、−ＣＨ2−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ9b、−（ＣＨ2）2−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ9b、−（ＣＨ2）3−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ9bもしくは−（ＣＨ2）4−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ9bであることができ；または各式Ｒ9bは、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチルもしくはｎ−ヘキシルであることができる。いくつかの実施形態では、Ｒ9は、例えば、−（ＣＨ2）4−ＮＨ2、−（ＣＨ2）4−ＮＨＡｃまたは−（ＣＨ2）4−ＮＨヘプタノイルであることができる。
【０１０３】
いくつかの実施形態では、Ｒ9はＡｒ9または−（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン）−Ａｒ9であることができる。（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン鎖は、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有することができ、メチレン基で構成され得る。例えば、Ｒ9は式−（ＣＨ2）1〜6−Ａｒ9、例えば、−ＣＨ2−Ａｒ9のものであってもよい。Ａｒ9は、非置換または置換アリール、例えば、フェニル、または非置換もしくは置換ヘテロアリールであることができる。いくつかの実施形態において、Ａｒ9が置換されている場合、アリール、例えば、フェニルまたはヘテロアリールは、例えば、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ6）ハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＲ9c、−ＮＲ9c2および−ＮＲ9cＣ（＝Ｏ）Ｒ9cから独立して選択される１、２または３個の置換基によって置換されてもよく、各Ｒ9cは、独立して、水素および（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ネオペンチルまたはｎ−ヘキシルから選択される。いくつかの実施形態において、Ａｒ9が、ヘテロアリール、例えば、非置換ヘテロアリールである場合、Ａｒ9は、例えば、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、インドリル、インドリニル、キノリル、イソキノリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリルまたはベンゾイミダゾリルであることができる。
【０１０４】
いくつかの実施形態において、Ｑ3は、a−ＮＨ（ＣＨ2）4−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ2）4ＣＨ（ＮＨ2）−Ｃ（＝Ｏ）−b、a−ＮＨＣＨ（（ＣＨ2）4ＮＨ2）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ2）4ＣＨ（ＮＨ2）−Ｃ（＝Ｏ）−b、a−ＮＨＣＨ（（ＣＨ2）4ＮＨＡｃ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ2）4ＣＨ（ＮＨ2）−Ｃ（＝Ｏ）−bまたはa−ＮＨＣＨ（（ＣＨ2）4ＮＨヘプタノイル）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ2）4ＣＨ（ＮＨ2）−Ｃ（＝Ｏ）−bである。いくつかの実施形態において、Ｑ3は、a−ＮＨ（ＣＨ2）4−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ2）4Ｃ(S)Ｈ（ＮＨ2）−Ｃ（＝Ｏ）−b、a−ＮＨＣ(S)Ｈ（（ＣＨ2）4ＮＨ2）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ2）4Ｃ(S)Ｈ（ＮＨ2）−Ｃ（＝Ｏ）−b、a−ＮＨＣ(S)Ｈ（（ＣＨ2）4ＮＨＡｃ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ2）4Ｃ(S)Ｈ（ＮＨ2）−Ｃ（＝Ｏ）−b、a−ＮＨＣ(S)Ｈ（（ＣＨ2）4ＮＨＡｃ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ2）4Ｃ(R)Ｈ（ＮＨ2）−Ｃ（＝Ｏ）−bまたはa−ＮＨＣ(S)Ｈ（（ＣＨ2）4ＮＨヘプタノイル）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ2）4Ｃ(S)Ｈ（ＮＨ2）−Ｃ（＝Ｏ）−bである。
【０１０５】
いくつかの実施形態では、ＱはＱ4である。ｎは、０、１、２、３または４のいずれかであることができる。ｒは、０、１、２、３、４、５または６のいずれかであることができる。いくつかの実施形態では、ＱがＱ4である場合、ｎは１である。いくつかの実施形態では、ＱがＱ4である場合、ｎは２である。いくつかの実施形態では、ＱがＱ4である場合、ｎは３である。いくつかの実施形態では、ＱがＱ4である場合、ｒは１である。いくつかの実施形態では、ＱがＱ4である場合、ｒは２である。いくつかの実施形態では、ＱがＱ4である場合、ｒは３である。
【０１０６】
いくつかの実施形態において、ＱがＱ4である場合、Ｑ4は、a−ＮＨ−（ＣＨ2）2−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ2）5−b、a−ＮＨ−（ＣＨ2）4−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ2）6−b、a−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）2−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ2）6−bまたはa−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）3−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ2）4−bであることができる。
【０１０７】
以下のペプチド性部分的Ｖ１ａアゴニスト化合物は、式（Ｉ）において提供される一般構造を示すことができる。構造式（１）を参照すると、以下の配列において、下の行は、式（Ｉ）において１０〜１８と標識されている炭素原子を含有するペプチド断片のアミノ酸を列挙しており、下の行は、式（Ｉ）において１〜９と標識されている炭素原子を含有するペプチド断片のアミノ酸を基Ｑとともに列挙している。Ｑと炭素原子１〜９を含有するペプチド断片の間の連結（すなわち、式（Ｉ）中の結合「ｂ」）は、垂直線で示されている。
【０１０８】
【化５】
2015518820.tif 000007
2015518820.tif 000008
2015518820.tif 000009
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2015518820.tif 000013
2015518820.tif 000014
【０１０９】
以下は、特定の例示化合物の分子構造である。
【０１１０】
【化６】
2015518820.tif 000015
【０１１１】
【化７】
2015518820.tif 000016
【０１１２】
【化８】
2015518820.tif 000017
【０１１３】
【化９】
2015518820.tif 000018
【０１１４】
【化１０】
2015518820.tif 000019
【０１１５】
【化１１】
2015518820.tif 000020
【０１１６】
【化１２】
2015518820.tif 000021
【０１１７】
【化１３】
2015518820.tif 000022
【０１１８】
【化１４】
2015518820.tif 000023
【０１１９】
【化１５】
2015518820.tif 000024
【０１２０】
ＩＩＩ．合成
一般に、ペプチド合成の方法は、式（Ｉ）の化合物の合成に適用可能である。ペプチド合成の方法は当該技術分野において十分に開発されており、典型的には、カルバメート基（例えば、ｔ−ブチルオキシカルボニル（「ＢＯＣ」）またはフルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ））で保護された保護アミノ酸を典型的に使用する。典型的なプロセスでは、保護アミノ酸は成長するペプチド鎖の遊離アミノ基に結合され、追加のアミノ酸単位によって延長ペプチドを得る。次いで、成長するペプチド鎖の新しい末端アミノ酸のアミノ基は脱保護され、さらなるカップリング反応のために利用可能である。ペプチド合成のために利用可能な十分に開発された方法であるため、式（Ｉ）の化合物の合成に適した方法は、このような化合物の構造から当業者には明らかであろう。特定の化合物の合成は、本実施例において記載されており、記載されている方法は、例えば、必要に応じて適切なアミノ酸誘導体で置換することによって、式（Ｉ）の範囲内のさらなる化合物に適合させることができる。
【０１２１】
ペプチドおよびペプチド類似体の生物学的重要性のために、多種多様なアミノ酸は市販されている、または当技術分野で既知である。また、このような化合物を製造する多数の方法は、当技術分野において既知である。したがって、式（Ｉ）の化合物を製造するために必要なアミノ酸（ならびに他の中間体）は、当技術分野で既知であり、市販されている、または当技術分野で既知の方法によって製造することができる。
【０１２２】
アミノ酸およびペプチドを合成する方法は、例えば、Ｂｅｎｏｉｔｏｎ、Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ、２００６年；Ｈｕｇｈｅｓら、Ａｍｉｎｏ  Ａｃｉｄｓ，  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｖｏｌ．１、Ｏｒｉｇｉｎｓ  ａｎｄ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ａｍｉｎｏ  Ａｃｉｄｓ、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ  ２００９年；Ｈｕｇｈｅｓら、Ａｍｉｎｏ  Ａｃｉｄｓ，  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｖｏｌ．２、Ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ａｍｉｎｏ  Ａｃｉｄｓ，Ｏｒｇａｎｏｃａｔａｌｙｓｉｓ  ａｎｄ  Ｅｎｚｙｍｅｓ；Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ  ２０１０年；Ｈｕｇｈｅｓら、Ａｍｉｎｏ  Ａｃｉｄｓ，  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｖｏｌ．３：Ｂｕｉｌｄｉｎｇ  Ｂｌｏｃｋｓ，Ｃａｔａｌｙｓｉｓ  ａｎｄ  Ｃｏｕｐｌｉｎｇ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ  ２０１１年；Ｈｕｇｈｅｓら、Ａｍｉｎｏ  Ａｃｉｄｓ，  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｖｏｌ．４：Ａｍｉｎｏ  Ａｃｉｄｓ，Ｐｅｐｔｉｄｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｃｏｍｂｉｎａｔｏｒｉａｌ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ  ２０１１年；Ａｍｉｎｏ  Ａｃｉｄｓ，Ｐｅｐｔｉｄｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｖｏｌ．５：Ａｍｉｎｏ  Ａｃｉｄｓ，Ｐｅｐｔｉｄｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ａｎａｌｙｓｉｓ  ａｎｄ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ａｍｉｎｏ  Ａｃｉｄｓ  ａｎｄ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ  ２０１１年；Ｈｏｗｌら、Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ（Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  Ｖｏｌ．２９８）、Ｈｕｍａｎａ  Ｐｒｅｓｓ、２０１０年；Ｊｏｎｅｓ、Ａｍｉｎｏ  Ａｃｉｄ  ａｎｄ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、２ｎｄ  ｅｄｎ．、Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ、２００２年；Ｊｏｎｅｓ、Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｅｒｉｅｓ  ｏｆ  Ｍｏｎｏｇｒａｐｈｓ  ｏｎ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ、１９９４年；Ｐｅｎｎｉｎｇｔｏｎら、Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ（Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  Ｖｏｌ．３５）、Ｈｕｍａｎａ  Ｐｒｅｓｓ、１９９４年；Ｓｅｗａｌｄら、Ｐｅｐｔｉｄｅｓ：Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、２００９年；Ｗｉｌｌｉａｍｓら、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ  ｔｏ  ｔｈｅ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ（Ｎｅｗ  Ｄｉｒｅｃｔｉｏｎｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ＆��ｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ  １９９７年によって説明されている。
【０１２３】
ＩＶ．製剤および投与
本明細書において提供される組成物は、本明細書に記載の式（Ｉ）の部分的Ｖ１Ａ受容体アゴニスト、それらの塩またはそれらの実施形態のいずれかを含んでもよい。本明細書において提供される化合物は、生理学的ｐＨ（例えば、約６．８から約７．４）で、特に可溶性であり、投与、特に皮下注射用の比較的濃縮された溶液として調製することができる。これらの化合物は、体内における忍容性に優れ、有効濃度で皮下投与されたときにゲル化する傾向がない。
【０１２４】
一般に、このような化合物および適当な薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物は、例えば、静脈内、腹腔内、筋肉内、皮下など非経口的に投与することができる。医薬組成物は、通常、従来の薬学的に許容される担体または希釈剤とともに化合物の有効量を含有するであろう。静脈内に投与される場合、通常、ペプチドの投与量は、宿主の体重１キログラム当たり約１マイクログラムから約２．５ミリグラムであろう。これらの化合物の性質により、効果的な経口投与が可能となるが、経口投与量はより高くなり得る。
【０１２５】
非経口投与の場合、化合物は、例えば、滅菌溶液または懸濁液として製剤することができる。化合物は、例えば、レシピエントの血液と等張とすることができる滅菌水性調製物として製剤することができる。水性調製物は、例えば、適切な分散剤、湿潤剤および／または懸濁剤を使用し、既知の方法に従って製剤することができる。水、リンゲル液および等張食塩水が適切な希釈剤の例である。滅菌固定油が溶媒または懸濁系として用いられてもよい。合成モノまたはジグリセリド、およびオレイン酸などの脂肪酸を含む無刺激性の固定油が使用されてもよい。
【０１２６】
投与されるべき化合物または組成物の量は、関連するすべての因子を考慮して、担当する医師によって決定されるであろう。好ましい実施形態において、各注射で投与される化合物または組成物の量は、１日につき体重１ｋｇ当たり約０．００１ｍｇから約２．５ｍｇの間であり、通常、約０．２ｍｇ／ｋｇ／日が十分である。
【０１２７】
化合物および化合物を含有する組成物は、例えば、全身の血管抵抗を増加させ、および／または内臓の血流を減少させて、任意の適応症を治療するために、１回または慢性的に、静脈内または皮下に投与することができる。いくつかの実施形態において、化合物は静脈内注射により投与される。一連の治療は、単回注射または反復注射を含んでもよい。
【０１２８】
一般に、投与頻度は、週に数回のまれな頻度から日に数回までの範囲とすることができる。一般に、治療期間は、数日または１週間程度ほど短いものから連続的までの範囲とすることができる。患者の治療が穿刺を含む場合、治療過程は、穿刺開始直前の注射、穿刺に続く１回または複数回（２または３回など）の注射、その後の少なくとも１回、例えば２回の注射を含むことができる。注射は、４から１２時間、より好ましくは６時間から１０時間の間など数時間離されてもよい。一連の治療は、穿刺開始前の注射および８から１６時間後のフォローアップ注射を含むことができる。
【０１２９】
本明細書において提供される化合物は、多くの場合、酸付加塩などの薬学的に許容される無毒の塩、または、例えば、亜鉛、バリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウムなどとの金属錯体（本出願の目的のための付加塩と考えられる）、またはその２つの組み合わせの形態で投与される。このような酸付加塩の例は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、タンニン酸塩、パモ酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、コハク酸塩、アルギン酸塩、リンゴ酸塩、アスコルビン酸塩、酒石酸塩などである。
【０１３０】
Ｖ．使用方法
また、本明細書において、治療方法、ならびに例えば、治療効果のための医薬品の製造のための本明細書に記載され提供されている化合物および組成物を使用する方法が提供される。化合物および化合物を含有する組成物は、例えば、細菌性腹膜炎、ＨＲＳ２および難治性腹水を含む肝硬変の合併症の治療のために有用である。
【０１３１】
本明細書においては、過剰な血管収縮のリスクが大幅に低減されるように、Ｖ１ａ受容体における最大有効性を低減させた化合物を提供する。化合物はまた、例えば、血圧を上昇させる治療のために有用である。これらの化合物は、血圧の適度な上昇が望ましい状態、例えば、血液量減少性（例えば出血性）または血管拡張性（例えば敗血症性）起源のショック、出血性食道静脈瘤（ＢＥＶ）、Ｉ型およびＩＩ型肝腎症候群を含む肝腎症候群（ＨＲＳ）、心肺蘇生ならびに麻酔誘発性低血圧症の治療において特に有用である。これらの化合物はまた、特発性細菌性腹膜炎、ＩＩ型肝腎症候群（ＨＲＳ２）および難治性腹水を含む肝硬変から生じる合併症の治療において特に有用である。難治性腹水は、腹水を動員することができないことを指し、以下の基準によって診断することができる：利尿薬の最大用量に対する少なくとも１週間の応答の欠如；他の増悪因子非存在下での利尿薬誘発性合併症；流体動員４週間以内での腹水の早期再発；ナトリウム制限にもかかわらず、持続的な腹水；利尿薬の最大用量にもかかわらず、４日間で０．８ｋｇ未満の平均体重減少；およびナトリウム摂取よりも少ない尿中ナトリウム排泄（Ｓｉｑｕｅｉｒａら、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ  Ｈｅｐａｔｏｌ、（Ｎ．Ｙ．）、２００９年、５（９）、６４７〜６５６）。
【０１３２】
本明細書に記載の化合物はまた、起立性低血圧症、穿刺誘発性循環機能障害、急性出血、術中失血ならびに熱傷創面切除に関連する失血および鼻出血に関連する失血の治療における臨床用途を有するであろう。
【０１３３】
本明細書に記載の化合物で治療することができる他の状態としては、高血圧性胃出血；敗血症；重症敗血症；敗血症性ショック；長期および重度の低血圧症を含む低血圧症、起立性低血圧症ならびに透析時低血圧症；心停止；外傷関連の失血；心肺バイパス術により誘発される血管拡張性ショック；うっ血性心不全におけるミルリノン誘発性血管拡張性ショック；Ｉ型肝腎症候群；ＩＩ型肝腎症候群；アナフィラキシーショック；脳死により誘発される心血管不安定；急性呼吸窮迫症候群；急性肺損傷；メトホルミン中毒により誘発されるショック；ミトコンドリア病により誘発されるショック；シアン化物中毒により誘発されるショック；インターロイキン−２、別のサイトカイン、デニロイキンジフチトクスもしくは別の免疫毒素により誘発される血管漏出症候群、または卵巣過剰刺激症候群により誘発されるショック；末期腎疾患により誘発される低血圧症；炎症性腸疾患；再潅流損傷；乳児呼吸窮迫症候群；重症急性呼吸器症候群；腹水；血管抑制性失神；血管迷走神経性失神、例えば、失神を伴う体位性低血圧症または神経心臓性失神；毒素ショック症候群；ならびに特発性全身性毛細管漏出症候群（クラークソン病）が挙げられる。
【０１３４】
これらの化合物はまた、例えば、テルリプレシンを伴う治療上の治療指数の改善を示す。
【実施例】
【０１３５】
１．一般的方法
アミノ酸誘導体は、商業的供給元（Ｂａｃｈｅｍ、ＥＭＤ  ＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓおよびＰｅｐｔｉｄｅｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）から購入した。樹脂は、商業的供給業者（ＰＣＡＳ  ＢｉｏＭａｔｒｉｘ  Ｉｎｃ．およびＥＭＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）から購入した。すべての追加の試薬、化学物質および溶媒は、Ｓｉｇｍａ−ＡｌｄｒｉｃｈおよびＶＷＲから購入した。
【０１３６】
本明細書中の化合物のほとんどは、Ｆｍｏｃ法を用いて固相ペプチド化学の標準的な方法によって合成した。ペプチドは、Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｔｒｉｂｕｔｅペプチドシンセサイザーを使用して手動、自動的に、または手動と自動合成の組み合わせによって組み立てた。より便利であれば、化合物は、ＢｏｃとＦｍｏｃの戦略の組み合わせを用いて手動で組み立てた（例えば、化合物２６、２９）。
【０１３７】
分取ＨＰＬＣは、Ｗａｔｅｒｓ  Ｐｒｅｐ  ＬＣ  ＳｙｓｔｅｍでＰｒｅｐＰａｃｋカートリッジＤｅｌｔａ−Ｐａｃｋ  Ｃ１８、３００Å、１５μｍ、４７×３００ｍｍを用い、流速１００ｍＬ／ｍｉｎで、および／またはＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８カラム、１００Å、５μｍ、３０×１００ｍｍで、流速４０ｍＬ／ｍｉｎで行った。分析用逆相ＨＰＬＣは、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  １２００ｒｒ  ｓｅｒｉｅｓ液体クロマトグラフでＡｇｉｌｅｎｔ  Ｚｏｒｂａｘ  Ｃ１８カラム、１．８μｍ、４．６×１１０ｍｍを用い、流速１．５ｍＬ／ｍｉｎで行った。最終化合物分析は、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  １１０Å  Ｃ１８カラム、３μｍ、２×１５０ｍｍを用い、流速０．３ｍＬ／ｍｉｎでの逆相ＨＰＬＣにより、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  １２００  Ｓｅｒｉｅｓクロマトグラフで行った。質量分析スペクトルは、ＭＡＴ  Ｆｉｎｎｉｎｇａｎ  ＬＣＱエレクトロスプレー質量分析装置で記録した。特に記載しない限り、すべての反応は室温で行った。以下の標準的な参考文献は、一般的な実験の設定ならびに必要とされる出発物質および試薬の入手に関するさらなるガイダンスを提供している：Ｋａｔｅｓら、Ｓｏｌｉｄ  Ｐｈａｓｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：Ａ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ｇｕｉｄｅ，  Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｂａｓｅｌ、２０００年；Ｇｒｅｅｎｅら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．、２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ、１９９１年；Ｓｔｅｗａｒｔら、Ｓｏｌｉｄ  Ｐｈａｓｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｐｉｅｒｃｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ、１９８４年；Ｂｉｓｅｌｌｏら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、１９９８年、２７３、２２４９８〜２２５０５；Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ、１９６３年、８５、２１４９〜２１５４；およびＣｈａｎｇら、Ｆｍｏｃ  Ｓｏｌｉｄ  Ｐｈａｓｅ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：ａ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈ、Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ、Ｏｘｆｏｒｄ、２０００年。Ｈ−Ｒｉｎｋ−ＣｈｅｍＭａｔｒｉｘ樹脂（ＰＣＡＳ  ＢｉｏＭａｔｒｉｘ  Ｉｎｃ．、Ｓｔ−Ｊｅａｎ−ｓｕｒ−Ｒｉｃｈｅｌｉｅｕ、Ｃａｎａｄａ）を自動合成のための出発物質として使用し、Ｆｍｏｃ−Ｒｉｎｋ−ＡＭ樹脂（ＥＭＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）を手動合成のために使用した。
【０１３８】
所定のアミノ酸側鎖の官能基を保護するために、以下の保護基を利用した：ＡｒｇのためにＰｂｆ（２，２，４，６，７−ペンタメチルジヒドロベンゾフラン−５−スルホニル）；Ｇｌｕ、Ａｓｐ、Ｓｅｒ、ＴｈｒおよびＴｙｒのためにｔＢｕ（ｔ−ブチル）；Ｃｙｓ、Ｈｉｓ、ＧｉｎおよびＡｓｎのためにＴｒｔ（トリチル）；Ｄａｂ、ＯｒｎおよびＬｙｓのためにＢｏｃ（ｔ−ブトキシカルボニル）基。Ｍｔｔ（４−メチルトリチル）またはｉｖＤｄｅ（１−（４，４−ジメチル−２，６−ジオキソシクロヘキサ−１−イリデン）３−メチルブチル）保護基は、分枝のためのさらなるレベルの直交性を提供するためにαアミノ酸８のジアミノ酸残基の側鎖で使用した。
【０１３９】
ペプチドは、固体支持体上で、式（Ｉ）で示されるペプチドの残基１〜９で始め、続いて８位の側鎖に直交する保護基を除去し、ペプチド断片を含有するαアミノ酸１０〜１８を添加して調製した。固相ペプチド合成は、Ｔｒｉｂｕｔｅペプチドシンセサイザー（Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｉｎｃ．、Ｔｕｃｓｏｎ、Ａｒｉｚｏｎａ）で手動で、自動で、または手動と自動の方法の組み合わせによって行われた。
【０１４０】
ＤＭＦ中のＤＩＣ／ＨＯＢｔでカップリングさせたシステイン誘導体を除き、ＴｒｉｂｕｔｅシンセサイザーでのＦｍｏｃ保護アミノ酸のカップリングはＤＭＦ中のＨＢＴＵ／ＮＭＭで実施した。合成中、５倍過剰の活性化Ｆｍｏｃ保護アミノ酸を用いて３０〜６０分の単一サイクルを使用した。Ｆｍｏｃ保護基の除去は、ＵＶによってモニターした。ＤＭＦ中２０％ピペリジンによるペプチド樹脂の２分間の洗浄を複数回（必要に応じて、１０回まで）行った。
【０１４１】
手動モードでは、すべてのアミノ酸のためにＤＭＦ中のＤＩＣ／ＨＯＢｔを介したカップリングを用いた。合成中、３倍過剰の活性化Ｆｍｏｃ保護アミノ酸を用いて少なくとも２時間の単一サイクルを使用した。カップリングの完全性は、ニンヒドリン（Ｋａｉｓｅｒ）試験で評価した。Ｆｍｏｃ保護基の除去は、ＤＭＦ中２０％ピペリジンでペプチド樹脂を３０分間１回洗浄することで達成した。
【０１４２】
α炭素１〜９を含有するペプチド断片を組み立てた後、８位の側鎖保護基を除去した。
Ｍｔｔ基で保護されたペプチド樹脂をＨＩＰＦ／ＴＦＥ／ＴＩＳ／ＤＣＭ  ４／２／１／１３（ｖ／ｖ／ｖ／ｖ）カクテルで処理した（１時間で３回）。ｉｖＤｄｅ保護基を除去するために、ペプチド樹脂を２％ヒドラジン／ＤＭＦで処理した（１０分間で３回）。直交保護基を除去した後、ペプチドの残りの部分（残基１０〜１８）は各アミノ酸を順次添加することにより組み立てた。
【０１４３】
ペプチド合成が完了したら、ペプチド樹脂をＤＣＭで洗浄し、真空中で乾燥させた。樹脂をＴＦＡ／Ｈ２０／ＴＩＳ  ９６：２：２（ｖ／ｖ／ｖ）で２時間処理して、側鎖保護基を除去し、同時に樹脂からペプチドを切断した。ペプチドを濾過し、ジエチルエーテルで沈殿させ、デカントした。沈殿物を、非希釈のＴＦＡ１０ｍＬに溶解し、続いてその溶液を、水中１０％アセトニトリル２００ｍＬ中に注いだ。線状ペプチドを０．１Ｍ  Ｉ2／ＭｅＯＨで酸化させた。黄色が持続するまで、酸化剤溶液を滴下した。過剰のヨウ素を固体アスコルビン酸で還元した。次いで、濃アンモニアでｐＨを約４に調整した。得られた溶液をＨＰＬＣ分取カラムに直接負荷し、成分Ｂの勾配（以下の表参照）で溶出した。
【０１４４】
各粗ペプチドを緩衝系Ｐで精製した。逆相分析ＨＰＬＣにより決定された９３％を超える純度を有する画分をプールし、カラムに再び負荷し、緩衝液Ｔで溶出し、トリフルオロ酢酸塩を形成した。酢酸塩を得るために、緩衝液Ｐでの操作からの画分をカラムに再び負荷し、カラムを５容量の０．１Ｍ酢酸アンモニウムで洗浄した。最終生成物を緩衝液Ａで溶出した。画分をプールし、凍結乾燥させた。
【０１４５】
【表１】
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【０１４６】
上述したように、アルキル結合（式（Ｉ）中の置換基「Ｑ」としてのアルキル）ハイブリッドを調製するために、残基１〜９を８位に直交保護基（ＭｔｔまたはｉｖＤｄｅ）を用いて組み立てた。次いで、直交保護基を除去し、２−ニトロベンゼンスルホニル基をＤＣＭ中の２−ニトロベンゼンスルホニルクロリド／２，４，６−コリジンとともに導入した。得られた樹脂に結合したスルホンアミドは、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応条件（乾燥ＤＭＥ中のアルコール／ＴＰＰ／ＤＩＡＤ１０当量、一晩）下で、適当な第一級アルコール（例えば、５−Ｆｍｏｃ−アミノ−１−ペンタノール）を用いてアルキル化した。続いて残りの残基１０〜１８を１つずつ添加し、２−ニトロベンゼンスルホニルをＤＭＦ中５％カリウムチオフェノラートで除去した（３０分で３回）。切断、環化および精製は、上記のように行った。
【０１４７】
調製された化合物は、典型的には、少なくとも約９０％純粋、例えば、少なくとも約９５％純粋、または少なくとも約９７％純粋、または少なくとも約９８．５％純粋であることが見出された。
【０１４８】
本明細書に記載の化合物のいくつかの例示的合成を以下に提供する。
【０１４９】
２．化合物番号２の合成
１〜９断片は、ＲｉｎｋアミドＡＭ樹脂（ＥＭＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、カタログ番号８５５００４、０．６８ｍｍｏｌ／ｇ）１５ｇ（１０ｍｍｏｌ）から出発して、手動で組み立てた。ＤＣＭ／ＤＭＦ（Ｇｌｙ、Ｏｒｎ、Ｐｒｏ、Ｃｙｓ、Ｉｌｅ、ＰｈｅおよびＣｙｓを１：１ｖ／ｖ）中またはＤＭＦ（Ａｓｎ、Ｇｉｎ）中のＤＩＣ／ＨＯＢｔを介したカップリングを用いた。合成中、１．５〜３倍過剰の活性化Ｆｍｏｃ保護アミノ酸を用いて少なくとも２時間の単一サイクルを使用した。カップリングの完全性は、ニンヒドリン試験で評価した。Ｆｍｏｃ保護基の除去は、ＤＭＦ中２０％ピペリジンでペプチド樹脂を３０分間１回洗浄することで達成した。樹脂結合ペプチドの残基１〜９を組み立てるために以下のアミノ酸誘導体を使用した：Ｆｍｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｏｒｎ（Ｍｔｔ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｐｒｏ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ａｓｎ（Ｔｒｔ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｉｌｅ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｐｈｅ−ＯＨおよびＢｏｃ−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−ＯＨ。残基１〜９ペプチド断片を組み立てた後、樹脂をＤＣＭで十分に洗浄し、ＤＣＭ／ＨＦＩＰ／ＴＦＥ／ＴＩＳ  １３：４：２：１（ｖ／ｖ／ｖ／ｖ）カクテル（２×２時間、各２００ｍＬ）で処理した。次いで、樹脂をＤＣＭ、ＭｅＯＨ、ＤＭＦおよびＤＣＭで洗浄した。樹脂は、この時点で湿式分割し、合成を１ｍｍｏｌのスケールで継続した。（分割部分の残りは、本明細書の記載に従って、他の化合物を合成するために使用した。）
【０１５０】
２−ニトロベンゼンスルホニル基をＤＣＭ中の２−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（１．１１ｇ、５ｍｍｏｌ）および２，４，６−コリジン（１ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）とともに導入した。２時間後、ニンヒドリン試験は陰性であった。得られた樹脂に結合したスルホンアミドを乾燥ＤＭＥで洗浄し、乾燥ＤＭＥ５ｍＬ中に懸濁させた。その後、２．６３ｇ（１０ｍｍｏｌ）の５−Ｆｍｏｃ−アミノ−１−ペンタノールおよび２．６３ｇ（１０ｍｍｏｌ）、続いてＤＩＡＤの溶液１．９７ｍＬ（１０ｍｍｏｌ）を懸濁液に添加し、樹脂を一晩振盪した。樹脂のアリコートをアルキル化の完全性をテストするために切断した。基質のピークは、切断されたペプチドのＨＰＬＣ分析によって検出されなかった。樹脂を再び分割し、合成を０．２ｍｍｏｌのスケールで続行した。次いで、樹脂を、それぞれが約０．１ｍｍｏｌの樹脂に結合した中間体ペプチドを含有する２つの自動合成容器に入れた。合成はＴｒｉｂｕｔｅペプチドシンセサイザーで並行して継続した。単一カップリング（それぞれアミノ酸１０〜１８が１つずつ添加される）は、５倍過剰のＦｍｏｃ保護アミノ酸を用いてＤＭＦ中のＨＢＴＵ／ＮＭＭで媒介した。Ｆｍｏｃ保護基は、ＤＭＦ中２０％ピペリジンで１０分間の洗浄を２回連続で行うことにより除去した。以下の誘導体を自動合成に使用した：Ｆｍｏｃ−Ｇｌｕ−ＮＨ2、Ｆｍｏｃ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｐｒｏ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ａｌａ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ａｓｎ（Ｔｒｔ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｐｈｅ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｍｅ）−ＯＨおよびＰｈＡｃ−ＯＨ。
【０１５１】
全ペプチドを組み立てた後、２つの樹脂をプールし、２−ニトロベンゼンスルホニル基は、ＤＭＦ中５％カリウムチオフェノレートで除去した（各３０分間の２回の洗浄）。ペプチド合成が完了すると、ペプチド樹脂をＤＣＭで洗浄し、真空中で乾燥させた。ペプチドはＴＦＡ／Ｈ2Ｏ／ＴＩＳ  ９６：２：２（ｖ／ｖ／ｖ）２０ｍＬで２時間で樹脂から切断した。樹脂を濾去し、ＴＦＡを蒸発させた。粗生成物をジエチルエーテルで沈殿させ、デカントした。沈殿物を、生のＴＦＡ１０ｍＬに溶解し、続いてその溶液を、水中１０％アセトニトリル２００ｍＬ中に注いだ。線状ペプチドを０．１Ｍ  Ｉ2／ＭｅＯＨで酸化させた。黄色が持続するまで、酸化剤溶液を滴下した。過剰のヨウ素を固体アスコルビン酸で還元した。次いで、ｐＨを濃アンモニアで約４に調整した。得られた溶液をＨＰＬＣ分取カラムに直接負荷し、緩衝系Ｐを用いて精製し、成分Ｂの勾配（以下の表参照）で溶出した。逆相分析ＨＰＬＣにより決定された９３％を超える純度を有する画分をプールし、カラムに再び負荷し、緩衝液Ｔで溶出し、トリフルオロ酢酸塩を形成した。画分をプールし、凍結乾燥させた。４６．２ｍｇ（０．０１８ｍｍｏｌ、８５％のペプチド含有量と仮定して９％）の白色ペプチド粉末を得た。
【０１５２】
生成物の純度は分析ＨＰＬＣにより９９．０％と決定され、実測されたＭ＋Ｈは２２１３．８であった（Ｍ＋Ｈの計算値は２２１４．１であった）。
【０１５３】
３．化合物番号４２の合成
残基５〜９を含む断片５〜９（式（Ｉ）を参照して）は、ＲｉｎｋアミドＡＭ樹脂（ＥＭＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、カタログ番号８５５００４、０．６８ｍｍｏｌ／ｇ）０．６８ｇ（１ｍｍｏｌ）から出発して、手動で組み立てた。ＤＭＦ中のＤＩＣ／ＨＯＢｔを介したカップリングを用いた。合成中、３〜４倍過剰の活性化Ｆｍｏｃ保護アミノ酸を用いて少なくとも２時間の単一サイクルを使用した。カップリングの完全性は、ニンヒドリン試験で評価した。Ｆｍｏｃ保護基の除去は、ＤＭＦ中２０％ピペリジンでペプチド樹脂を３０分間１回洗浄することで達成した。残基番号５〜９の樹脂結合ペプチドを組み立てるために以下のアミノ酸誘導体を使用した：Ｆｍｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｄａｂ（ｉｖＤｄｅ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｐｒｏ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−ＯＨおよびＦｍｏｃ−Ａｓｎ（Ｔｒｔ）−ＯＨ。番号５〜９の残基を含む断片を組み合わせた後、樹脂を湿式分割し、合成は、Ｔｒｉｂｕｔｅペプチドシンセサイザーで０．３ｍｍｏｌのスケールで、ＵＶでモニターしながら継続した。（この生成物の残りを本明細書に記載の他の化合物の合成に使用した。）
【０１５４】
５倍過剰のＦｍｏｃ保護アミノ酸を用いてＤＭＦ中のＨＢＴＵ／ＮＭＭで媒介された単一カップリングを使用した。Ｆｍｏｃ保護基は、ＤＭＦ中２０％ピペリジンで２分間の洗浄を数回連続で行うことにより除去した。番号１〜４の残基を含む断片（式（Ｉ）参照）を樹脂結合ペプチドとして組み立てるために以下のアミノ酸誘導体を使用した：Ｆｍｏｃ−Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｉｌｅ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｐｈｅ−ＯＨおよびＢｏｃ−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−ＯＨ。残基番号１〜４の断片を組み立てた後、ｉｖＤｄｅ基を２％ヒドラジン／ＤＭＦで除去し（２０ｍＬ、３×１０分）、リンカー（Ｑ）およびペプチド配列の残基１０〜１８を導入するために合成をＴｒｉｂｕｔｅで継続した。シンセサイザーの設定は、１〜４の断片の組み立てで使用されたものと同一であった。以下の誘導体を自動合成のこの部分に使用した：Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（Ｆｍｏｃ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｍｔｔ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｕ−ＮＨ2、Ｆｍｏｃ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｐｒｏ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ａｌａ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ａｓｎ（Ｔｒｔ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｐｈｅ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｍｅ）−ＯＨおよびＰｈＡｃ−ＯＨ。全ペプチド配列を組み立てた後、樹脂をＤＣＭで十分に洗浄し、ＤＣＭ／ＨＦＩＰ／ＴＦＥ／ＴＩＳ  １３：４：２：１（ｖ／ｖ／ｖ／ｖ）カクテル（３×１時間、各２０ｍＬ）で処理した。次いで、樹脂をＤＣＭおよびＤＭＦで洗浄し、ＤＭＦ中無水酢酸（０．２８ｍＬ、３ｍｍｏｌ）でアセチル化した。最後に、樹脂をＤＭＦ、ＭｅＯＨおよびＤＣＭで洗浄し、真空中で乾燥させた。ペプチドはＴＦＡ／Ｈ2Ｏ／ＴＩＳ  ９６：２：２（ｖ／ｖ／ｖ）２０ｍＬで２時間で樹脂から切断した。その後の工程は、化合物２の合成と同じであった。画分をプールし、凍結乾燥させた。２４９．６ｍｇ（０．０８８ｍｍｏｌ、８５％のペプチド含有量と仮定して２９％）の白色ペプチド粉末を得た。
【０１５５】
生成物の純度は分析ＨＰＬＣにより９５．３％と決定され、実測されたＭ＋Ｈは２４１３．０であった（Ｍ＋Ｈの計算値＝２４１３．２）。
【０１５６】
４．化合物番号４７の合成
番号５〜９の残基を含む断片（式（Ｉ）参照）は、ＲｉｎｋアミドＣｈｅｍＭａｔｒｉｘ樹脂（ＰＣＡＳ  ＢｉｏＭａｔｒｉｘ  Ｉｎｃ、カタログ番号７−６００−１３１０、０．６ｍｍｏｌ／ｇ）０．６ｇ（１ｍｍｏｌ）から出発して、手動で組み立てた。ＤＭＦ中のＤＩＣ／ＨＯＢｔを介したカップリングを用いた。合成中、３〜４倍過剰の活性化Ｆｍｏｃ保護アミノ酸を用いて少なくとも２時間の単一サイクルを使用した。カップリングの完全性は、ニンヒドリン試験で評価した。Ｆｍｏｃ保護基の除去は、ＤＭＦ中２０％ピペリジンでペプチド樹脂を３０分間１回洗浄することで達成した。１〜９の樹脂結合ペプチドを組み立てるために以下のアミノ酸誘導体を使用した：Ｆｍｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｄａｂ（ｉｖＤｄｅ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｐｒｏ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ａｓｎ（Ｔｒｔ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｈｇｎ（Ｔｒｔ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｉｌｅ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｐｈｅ−ＯＨおよびＢｏｃ−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−ＯＨ。１〜９ペプチド断片を組み立てた後、樹脂を２％ヒドラジン／ＤＭＦ２０ｍＬで３回洗浄し、この時点で湿式分割し、リンカー（Ｑ）および残基１０〜１８ペプチド配列を導入するために、合成をＴｒｉｂｕｔｅペプチドシンセサイザーで０．３ｍｍｏｌのスケールでＵＶでモニターしながら継続した。（１〜９残基樹脂生成物の残りを本明細書に記載の他の化合物の合成に使用した）
【０１５７】
５倍過剰のＦｍｏｃ保護アミノ酸を用いてＤＭＦ中のＨＢＴＵ／ＮＭＭで媒介された単一カップリングを自動合成に使用した。Ｆｍｏｃ保護基は、ＤＭＦ中２０％ピペリジンで２分間の洗浄を数回連続で行うことにより除去した。以下の誘導体を自動合成に使用した：Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（Ｆｍｏｃ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｕ−ＮＨ2、Ｆｍｏｃ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｐｒｏ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｃｉｔ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ａｓｎ（Ｔｒｔ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｐｈｅ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｍｅ）−ＯＨおよびＰｈＡｃ−ＯＨ。ペプチド合成が完了すると、ペプチド樹脂をＤＣＭで洗浄し、真空中で乾燥させた。ペプチドはＴＦＡ／Ｈ2Ｏ／ＴＩＳ  ９６：２：２（ｖ／ｖ／ｖ）２０ｍＬで２時間で樹脂から切断した。その後の工程は、化合物２の合成と同じであった。画分をプールし、凍結乾燥させた。１７４．３ｍｇ（０．０６３ｍｍｏｌ、８５％のペプチド含有量と仮定して２１％）の白色ペプチド粉末を得た。
【０１５８】
生成物の純度は分析ＨＰＬＣにより９６．９％と決定され、実測されたＭ＋Ｈは２３４３．２であった（ＭＨの計算値＝２３４３．１）。
【０１５９】
５．Ｂｏｃ／Ｆｍｏｃ戦略による化合物番号２９の合成
残基８〜９を含む断片５〜９（式（Ｉ）を参照して）は、ＭＢＨＡ樹脂（ＥＭＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、カタログ番号８５５００６、０．７０ｍｍｏｌ／ｇ）５．００ｇ（３．５ｍｍｏｌ）から出発して、手動で組み立てた。ＤＭＦ中のＤＣＣまたはＤＩＣ／ＨＯＢｔを介したカップリングを用いた。合成中、２〜４倍過剰の活性化Ｂｏｃ保護アミノ酸を用いて少なくとも２時間の単一サイクルを使用した。カップリングの完全性は、ニンヒドリン試験で評価した。Ｂｏｃ保護基の除去は、１％ｍ−クレゾールを含有する５０％ＴＦＡ／ＤＣＭでペプチド樹脂を２回連続（５および２５分）して洗浄することにより達成した。ペプチド樹脂の中和は、５％ＴＥＡ／ＤＣＭで５分間の洗浄を２回行うことで達成された。残基番号８〜９の樹脂結合ペプチドを組み立てるために以下のアミノ酸誘導体を使用した：Ｂｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨおよびＢｏｃ−Ｄａｂ（Ｆｍｏｃ）−ＯＨ。番号８〜９の残基を含む断片を組み合わせた後、樹脂を分割し、合成を０．５ｍｍｏｌのスケールで手動で継続した。（この生成物の残りを本明細書に記載の他の化合物の合成に使用した。）
【０１６０】
続いて番号２〜７の残基を含む断片（式（Ｉ）参照）を８〜９断片について記載された合成方法を用いて組み立てた。以下の誘導体をこのセグメントにおいて使用した：Ｂｏｃ−Ｐｒｏ−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ｃｙｓ（Ｍｏｂ）−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ａｓｎ−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ｇｌｎ−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ｉｌｅ−ＯＨおよびＢｏｃ−Ｐｈｅ−ＯＨ。樹脂を再び分割し、合成を０．１３ｍｍｏｌのスケールで手動で継続した。位置１のアミノ酸をＺ（２−Ｃｌ）−Ｃｙｓ（Ｍｏｂ）−ＯＨとして導入し、Ｆｍｏｃ基をＤＭＦ中２５％ピペリジンで２回連続で洗浄することにより除去した（それぞれ５および２０分）。次いで、Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＯＨを結合し、続いて番号１０〜１８の残基を含む残りの断片（式（Ｉ）参照）をＢｏｃ化学により組み立てた。以下のアミノ酸誘導体をこの断片を合成するために使用した：Ｂｏｃ−Ｇｌｕ−ＮＨ2、Ｂｏｃ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ｐｒｏ−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ａｌａ−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ａｓｎ−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ｇｌｎ−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｍｅ）−ＯＨおよびＰｈＡｃ−ＯＨ。全ペプチド配列を組み立てた後、樹脂をＤＭＦで十分に洗浄し、ＤＭＦ中２５％ピペリジンで（５および２０分）処理した。次いで、樹脂をＤＭＦで洗浄し、ＮＭＰ／ＤＭＳＯ（１：１、ｖ／ｖ）中に懸濁し、１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジンＨＣｌ（Ａｌｄｒｉｃｈ番号０２７２９ＬＢ）／ＤＩＰＥＡでグアニル化した。最後に、樹脂をＤＭＦ、ＭｅＯＨおよびＤＣＭで洗浄し、真空中で乾燥させた。ペプチドは、ＨＦ／アニソール２０：１（ｖ／ｖ）２０ｍＬを用いて０℃、１．５時間で樹脂から切断した。樹脂／粗ペプチドをエチルエーテル１００ｍＬで洗浄し、ペプチドを酢酸／水３：１（ｖ／ｖ）１００ｍＬで抽出した。その後の工程は、化合物２の合成と同じであった。画分をプールし、凍結乾燥させた。４７．５ｍｇ（０．０１８ｍｍｏｌ、８５％のペプチド含有量と仮定して７％）の白色ペプチド粉末を得た。
【０１６１】
生成物の純度は分析ＨＰＬＣにより１００．０％と決定され、実測されたＭ＋Ｈは２２８５．１であった（Ｍ＋Ｈの計算値＝２２８５．２）。
【０１６２】
６．実施例化合物の分析データ
追加の実施例化合物は、一般に、上述したものと類似の合成方法を用いて調製した。調製された実施例化合物の分析データを表２に提供する。
【０１６３】
【表２】
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【０１６４】
７．例示化合物の生物学的データ
ａ．バソプレシンＶ１ａ受容体におけるアゴニスト活性
方法は、細胞に基づいた蛍光イメージングプレートリーダー（ＦＬＩＰＲ）アッセイでのバソプレシンＶ１ａ受容体における化合物のアゴニスト活性を決定し、それらのＥＣ50値（最大の可能な応答の５０％をもたらす化合物の濃度）を評価するために設計される。有効性（％ＭＰＥ）も最大可能効果の百分率として決定される。このアゴニストアッセイは、バソプレシンＶ１ａ受容体を発現する安定な細胞株（ＨＥＫ−ｆｌｐｉｎ）からの細胞を利用する。アゴニストに応答する細胞内カルシウムの増加は、細胞内カルシウム感受性色素のリアルタイム蛍光により測定される。細胞は、試験アゴニスト化合物の様々な濃度にさらされ、細胞内カルシウムの放出がアゴニスト効力および有効性を決定するために測定される。
【０１６５】
材料
使用されるヒト細胞は、Ｆｌｐ−Ｉｎ（商標）２９３細胞株（ＨＥＫ−ｆｌｐｉｎ）から得た。細胞株は、ｌａｃＺ−Ｚｅｏｃｉｎ（商標）融合遺伝子を安定的に発現し、関心のある遺伝子およびＦｌｐリコンビナーゼ発現プラスミドｐＯＧ４４を含有するＦｌｐ−Ｉｎ（商標）発現ベクターで使用するために設計されている。細胞株は、ｐＦＲＴ／ｌａｃＺｅｏまたはｐＦＲＴ／ｌａｃＺｅｏ２からの単一の統合されたＦｌｐ組換え標的（ＦＲＴ）部位を含有する。安定的にヒトＶ１ａＲを発現するＨＥＫ−ｆｌｐｉｎ細胞株を生成するために、細胞を関心のある遺伝子（ｐｃＤＮＡ５／ＦＲＴ−ｈｖ１ａＲ）およびＦｌｐリコンビナーゼ発現プラスミドｐＯＧ４４を含有するＦｌｐ−Ｉｎ（商標）発現ベクターとともに同時トランスフェクトした。ＦｌＰリコンビナーゼは、部位特異的ＤＮＡ組換えを介して統合されたＦＲＴ部位でゲノムへのＦｌｐ−Ｉｎ（商標）発現ベクターの挿入を媒介する。Ｆｌｐ−Ｉｎ（商標）発現ベクターからｈＶｌａＲを発現する安定な細胞株は、ハイグロマイシンＢを用いた選択によって生成することができる。詳細な情報については、Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ／Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎマニュアル、Ｇｒｏｗｔｈ  ａｎｄ  Ｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅ  ｏｆ  Ｆｌｐ−Ｉｎ（商標）Ｃｅｌｌ  Ｌｉｎｅｓ、Ｖｅｒｓｉｏｎ  Ｅ、２００３年２月１２日出版を参照のこと。
【０１６６】
アルギニンバソプレシン（ＡＶＰ）をアッセイにおける参照アゴニストとして使用した。この化合物の有効性を１００％と設定した。５ｍＭの原液をＤＭＳＯ中で調製し、−２０℃で保存した。
【０１６７】
使用した試薬は、以下の通りであった：ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（Ｓｉｇｍａ、Ｄ８７７９）；グルコースおよびピルビン酸ナトリウムを含有し、Ｌ−グルタミン（Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ、１５−０１３−ＣＶ）を含有しないＤｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ  Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｅａｇｌｅ’ｓ  Ｍｅｄｉｕｍ（ＤＭＥＭ）；Ｆｅｔａｌ  Ｂｏｖｉｎｅ  Ｓｅｒｕｍ−Ｈｅａｔ  ｉｎａｃｔｉｖａｔｅｄ（ＦＢＳ−ＨＩ）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、１６１４０−０７１）；ＦＬＩＰＲ  Ｃａｌｃｉｕｍ  ４  Ａｓｓａｙ  Ｋｉｔ、バルク形式（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ、Ｒ８１４１）；Ｈａｎｋｓ’  Ｂａｌａｎｃｅｄ  Ｓａｌｔ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ（ＨＢＳＳ）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、１４０２５−０９２）；Ｈｅｐｅｓ  Ｂｕｆｆｅｒ、ｐＨ７．２（Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ、２５−０６０−ＣＩ）；Ｈｙｇｒｏｍｙｃｉｎ  Ｂ  ５０ｍｇ／ｍＬ（Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ、３０−２４０−ＣＲ）；ＧｌｕｔａＭＡＸ（商標）−Ｉ  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ、２００ｍＭ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、３５０５０−０６１）；フェノールレッドを含有しないＤＭＥＭ：４．５ｇ／Ｌのグルコースおよびピルビン酸ナトリウムを含有し、Ｌ−グルタミンとフェノールレッドを含有しないＤＭＥＭ（Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ、１７−２０５−ＣＶ）；プロベネシド（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｐ−８７６１）；ならびにトリプシンＥＤＴＡ：０．０５％トリプシン／０．５３ｍＭ  ＥＤＴＡ（Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ、２５−０５２−ＣＩ）。
【０１６８】
使用したサプライは、以下の通りであった：３８４ウェル黒色透明底、ポリ−Ｄ−リジンコーティングされたアッセイプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、３７１２）；３８４ウェルのＶ底プレート、希釈プレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ、７８１２８０）；ポリスチレン試験管（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、３５２０５７）；およびＴ１７５Ｃｅｌｌ+Ｆｌａｓｋ（Ｓａｒｓｔｅｄｔ、８３．１８１２．３０２）。使用した機器およびソフトウェアは、以下の通りであった：蛍光イメージングプレートリーダー（ＦＬＩＰＲ  Ｔｅｔｒａ）  （Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）；およびＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅソフトウェア（ＩＤＢＳ、ＵＫ）。
【０１６９】
ＨＥＫ−ｆｌｐｉｎ−ｈＶｌａＲ、ｃｍｃｑＶｌａＲ、ｄＶｌａＲおよびｐＶｌａＲ細胞は、加湿雰囲気において５％ＣＯ2下、３７℃で、１０％（ｖ／ｖ）ＦＢＳ−ＨＩ、４ｍＭ  ＧｌｕｔａＭＡＸ（商標）−Ｉ、ハイグロマイシンＢ２５μｇ／ｍＬを含有するＤＭＥＭ中で維持した。継代培養は、セミコンフルエントな培養物を１：３から１：６に分割することによって達成した。アッセイの前日に、細胞はトリプシンＥＤＴＡを使用して培養フラスコから除去し、１０％ＦＢＳ−ＨＩ、４ｍＭ  ＧｌｕｔａＭＡＸ（商標）−Ｉを含有するフェノールレッドを含まないＤＭＥＭ中で採取した。細胞を２０，０００個／ウェルの細胞密度で、３８４ウェル黒色透明底、ポリ−Ｄ−リジン処理されたプレート（２０μｌ／ウェル）に播種し、一晩インキュベートした。
【０１７０】
すべての化合物は、１０ｍＭのストック濃度で１００％ＤＭＳＯ中で作製し、−２０℃で保存した。化合物は、アッセイの直前に解凍した。化合物は、化合物の効力に応じて、１または１０μｍの最高濃度で、半対数増分の漸減濃度で２連でアッセイした。１０×最終アッセイ濃度の典型的な希釈手順は、１：１００トップ希釈（例えば、２μｌストックを１９８μｌ希釈媒体に）、続いて半対数連続希釈（例えば、２５．３μｌを１％ＤＭＳＯ（ｖ／ｖ）を補充した５４．７μｌ希釈媒体に）を含む。（希釈培体は、１０％ＦＢＳ−ＨＩ、４ｍＭ  ＧｌｕｔａＭＡＸ（商標）−Ｉを含有するフェノールレッドを含まないＤＭＥＭから構成された）参照（ＡＶＰ）を１μｍの最高濃度（例えば、１μｌストックを９９９μｌ希釈媒体に）で試験した。アッセイにおける最終ＤＭＳＯ濃度は０．１％であった。各検討には、参照（ＡＶＰ）および０．１％ＤＭＳＯ（ｖ／ｖ）を補充した希釈媒体からなるブランクが含まれた。
【０１７１】
ＥＣ50の決定
ローディングバッファーは、１バイアルのカルシウム４アッセイ試薬を１００ｍＬの１×ＨＢＳＳ−２０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ緩衝液に溶解することにより調製した。プロベネシドを２５０ｍＭで１Ｍ  ＮａＯＨに再懸濁させ、続いて最終作業濃度を２．５ｍＭにするために、ローディングバッファーに１：１００希釈した。ｐＨを７．４に調整した。
【０１７２】
細胞に、以下のようにローディングバッファーを負荷した。細胞プレートをインキュベーターから取り出し、プロベネシド（２．５ｍＭ）を含有するローディングバッファー２０μｌを各ウェルに加えた。細胞を、加湿雰囲気中、５％ＣＯ2下、３７℃で１時間インキュベートした。以下の通り、カルシウム画像を得た。ＦＬＩＰＲ  Ｔｅｔｒａでは、フィルタの選択によって決定される４７０〜４９５ｎｍの励起波長および５１５〜５７５ｎｍの発光波長を有する以下のデフォルトパラメータならびに読み取りモードを設定した：２０のゲイン；８０％の励起強度（デフォルト）；０．４秒の露光時間（デフォルト）。
【０１７３】
細胞プレートは、１０×最終試験濃度の試験化合物の半対数濃度で予め負荷した３８４ウェルＶ底プレートとともに、ＦＬＩＰＲ  Ｔｅｔｒａに移した。アッセイの残りの工程はＦＬＩＰＲ  Ｔｅｔｒａによって進めた。ベースラインの読みは、５秒に対し１秒（ｓ）間隔で採取し、続いて１０×化合物５μｌ（試験、参照またはブランク）を加えた。次いで、アゴニスト誘導蛍光信号は、１秒間隔で最初の１２０の読みを１８０秒間、続いて３秒間隔で２０の読みを測定した。全体的に、ＦＬＩＰＲアッセイにおける各ウェルは、５０μｌの総容量において、以下の構成要素で構成された：２０μｌ細胞；２０μｌカルシウム４ローディングバッファー；４．４μｌ  １０×試験または参照化合物。
【０１７４】
平均ＥＣ50（ｎＭ）および有効性の平均（ＡＶＰと比較して）を表３に提示する。
【０１７５】
【表３】
2015518820.tif 000034
2015518820.tif 000035
2015518820.tif 000036
【０１７６】
その他の実施形態
本発明をその詳細な説明とともに説明したが、前述の説明は例示であって、本発明の範囲を限定するものではなく、本発明の範囲は添付の特許請求の範囲により規定されるものであることを理解されたい。その他の態様、利点および改変は、以下の特許請求の範囲内にある。
【国際調査報告】
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