(57)【要約】  本発明は、ＨＣＶの大環状ＮＳ３／４Ａプロテアーゼ阻害剤と、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害非ヌクレオシドと、リトナビルとの組み合わせに関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ｉ）式Ｉの化合物：
【化１】
2015526504.tif 000011
またはその薬学的に許容される塩と、
（ｉｉ）式ＩＩの化合物：
【化２】
2015526504.tif 000012
またはその薬学的に許容される塩と、
（ｉｉｉ）式ＩＩＩの化合物：
【化３】
2015526504.tif 000013
またはその薬学的に許容される塩と、
を含む組み合わせであって、前記式Ｉの化合物の量が約２５〜１００ｍｇであり、前記ＩＩの化合物の量が約１０〜５０ｍｇであり、前記式ＩＩＩの化合物の量が約１００〜７５０ｍｇである組み合わせ。
【請求項２】
前記ＩＩの化合物の量が約１５〜３０ｍｇである、請求項１に記載の組み合わせ。
【請求項３】
前記式Ｉの化合物の量が約４０〜８０ｍｇである、請求項１または２に記載の組み合わせ。
【請求項４】
前記式ＩＩＩの化合物の量が約２００〜６００ｍｇである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の組み合わせ。
【請求項５】
前記式Ｉの化合物の量が約７５ｍｇであり、前記ＩＩの化合物の量が約２５ｍｇであり、前記式ＩＩＩの化合物の量が約３００ｍｇである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の組み合わせ。
【請求項６】
ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶ生活環の別の標的の阻害剤から選択される別のＨＣＶ抗ウイルス剤、および免疫調節剤、抗ウイルス剤、およびこれらの組み合わせをさらに含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載の組み合わせ。
【請求項７】
ＨＣＶ療法に同時に、別々に、または逐次的に使用される併用製剤としての、請求項１〜６のいずれか一項に記載の式Ｉ、ＩＩの化合物、および式ＩＩＩの化合物を含む製品。
【請求項８】
請求項１〜６のいずれか一項に記載の組み合わせと、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項９】
このような治療を必要とする患者に、請求項１〜６のいずれか一項に記載の組み合わせ、または請求項８に記載の医薬組成物を投与する工程を含み、前記式Ｉ、ＩＩの化合物、および前記式ＩＩＩの化合物が別々の剤形または単一の剤形となっているＨＣＶ感染の治療方法。
【請求項１０】
前記別々の剤形がほぼ同時に投与される、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
ＨＣＶ感染またはそれに関連する疾患の予防および治療における、請求項１〜６のいずれか一項に記載の組み合わせ、または請求項７に記載の医薬組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＨＣＶの大環状ＮＳ３／４Ａプロテアーゼ阻害剤と、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害非ヌクレオシドと、リトナビルとの組み合わせに関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）は、へパシウイルス属（ｈｅｐａｃｉｖｉｒｕｓ  ｇｅｎｕｓ）のフラビウイルス（Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ）科ウイルスの一員であり、世界的に慢性肝疾患の主因となっている。診断法および血液スクリーニングの発達により新感染症の割合はかなり減少したが、ＨＣＶはその慢性の性質およびその長期肝障害の可能性のため、依然として世界的な疾病負荷となっている。ＨＣＶには６つの主要な遺伝子型（１〜６）と複数の亜型（文字で表される）がある。遺伝子型ｌｂは欧州に多いが、遺伝子型１ａは北米に多い。遺伝子型は、療法に対する応答を予測するのに、およびこのような療法に必要な期間を決定するのに臨床的に重要である。
【０００３】
ＨＣＶは、主に血液接触により伝播する。初期の急性感染期の後、ＨＣＶは肝細胞中で優先的に複製するが、直ぐに細胞変性を引き起こすわけではないため、感染した個体の大部分は慢性肝炎を発症する。感染した人の相当数は、数十年かけて線維症、肝硬変および肝細胞癌を発症し、慢性ＨＣＶ感染は肝臓移植の主因となっている。上記およびそれに含まれる患者数のため、ＨＣＶは多くの医学研究の的となってきた。
【０００４】
ＨＣＶのゲノムの複製は幾つかの酵素により媒介され、その中には、ＨＣＶ  ＮＳ３／４Ａセリンプロテアーゼおよびその関連補因子であるＮＳ４Ａがある。このプロセスの別の必須酵素はＮＳ５Ｂポリメラーゼである。ＮＳ３／４ＡセリンプロテアーゼとＮＳ５Ｂポリメラーゼは両方ともウイルス複製に不可欠であると考えられ、これらの酵素の阻害剤はＨＣＶ治療薬の候補と考えられている。
【０００５】
ＨＣＶ  ＮＳ３／４Ａセリンプロテアーゼを阻害する様々な薬剤が記載されてきた。これらの中で、大環状誘導体は、強力であり、且つ興味深い薬物動態特性を有するため魅力的である。国際公開第２００７／０１４９２６号パンフレットは、一連の大環状ＮＳ３セリンプロテアーゼ阻害剤を開示している。これらのうち、（１Ｒ，４Ｒ，６Ｓ，７Ｚ，１５Ｒ，１７Ｒ）−Ｎ−［１７−［２−（４−イソプロピルチアゾール−２−イル）−７−メトキシ−８−メチルキノリン−４−イルオキシ］−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３−ジアザトリシクロ［１３．３．０．０４，６］オクタデカ−７−エン−４−カルボニル］（シクロプロピル）−スルホンアミドと称されることもある、化合物（１Ｒ，４Ｒ，６Ｓ，１５Ｒ，１７Ｒ）−ｃｉｓ−Ｎ−［１７−［２−（４−イソプロピルチアゾール−２−イル）−７−メトキシ−８−メチルキノリン−４−イルオキシ］−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３−ジアザトリシクロ［１３．３．０．０４，６］オクタデカ−７−エン−４−カルボニル］−（シクロプロピル）スルホンアミド、即ち、化学構造を後述している式Ｉの化合物が特に有利である。
【化１】
2015526504.tif 000002
【０００６】
この化合物は、ＨＣＶに対して顕著な活性を示し、魅力的な薬物動態特性を有し、忍容性が高い。この化合物は、国際公開第２００７／０１４９２６号パンフレットの実施例５に記載の合成手順により製造することができる。
【０００７】
ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼＮＳ５ＢはＲＮＡゲノムの複製に不可欠である。この酵素のヌクレオシド阻害剤と非ヌクレオシド阻害剤は共に知られている。
【０００８】
国際公開第２０１０／００３６５８号パンフレットは幾つかの非ヌクレオシド阻害剤を記載しており、その１つは、化学構造を後述している式ＩＩＩの化合物である。
【化２】
2015526504.tif 000003
【０００９】
この化合物は、国際公開第２０１０／００３６５８号パンフレットの実施例１に記載の合成手順により製造することができる。
【００１０】
ＨＣＶ併用療法において２つの異なる作用機序を組み合わせることが有利となり得る。さらに、このような療法が次の利点；用量が比較的低いこと、薬の負担が比較的低いこと、コンプライアンスの向上が期待されること、副作用の低減、および相乗効果の少なくとも１つを有することが好ましい。
【００１１】
国際公開第１９９７／０１３４９号パンフレットは、特定の化合物である、リトナビルがチトクロームＰ４５０モノオキシゲナーゼ活性を阻害する能力を有し得ることを開示している。それは、ラットにおいて、特定のＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の薬物動態が、前記薬物とリトナビル（式（ＩＩ）の化合物）との組み合わせにより改善し得ることをさらに開示している。ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤を増強するリトナビルの成人投与量は、１００ｍｇまたは２００ｍｇ（ＢＩＤまたはＱＤ）である。
【化３】
2015526504.tif 000004
【００１２】
意外なことに、式（Ｉ）、（ＩＩ）、および（ＩＩＩ）の化合物の併用投与は、代替の／改善されたＨＣＶ療法となり得ることが判明した。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明は、（ｉ）式Ｉの化合物：
【化４】
2015526504.tif 000005
またはその薬学的に許容される塩と、
（ｉｉ）式ＩＩの化合物：
【化５】
2015526504.tif 000006
またはその薬学的に許容される塩と、
（ｉｉｉ）式ＩＩＩの化合物：
【化６】
2015526504.tif 000007
またはその薬学的に許容される塩と、
を含む組み合わせに関し、式Ｉの化合物の量は約２５〜１００ｍｇであり、ＩＩの化合物の量は約１０〜５０ｍｇであり、式ＩＩＩの化合物の量は約１００〜７５０ｍｇである。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
より一般的には、本発明は、ＨＣＶの大環状ＮＳ３／４Ａプロテアーゼ阻害剤と、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害非ヌクレオシドと、リトナビルとの組み合わせに関する。
【００１５】
本発明はさらに、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶ生活環の別の標的の阻害剤から選択される別のＨＣＶ抗ウイルス剤、および免疫調節剤、抗ウイルス剤、およびこれらの組み合わせをさらに含む、式（Ｉ）、（ＩＩ）、および（ＩＩＩ）の化合物の組み合わせに関する。
【００１６】
さらに、本発明は、ＨＣＶ療法に同時に、別々に、または逐次的に使用される併用製剤として、式Ｉ、ＩＩの化合物、および式ＩＩＩの化合物を含む製品に関する。一実施形態では、このような併用品は、式Ｉ、ＩＩの化合物、および式ＩＩＩの化合物から本質的になる。別の実施形態では、このような併用品は、式Ｉ、ＩＩの化合物、および式ＩＩＩの化合物からなる。
【００１７】
さらに、本発明は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、および（ＩＩＩ）の化合物と、薬学的に許容される担体との組み合わせを含む医薬組成物に関する。
【００１８】
さらに、本発明は、ＨＣＶ感染の治療方法であって、このような治療を必要とする患者に、式Ｉ、ＩＩの化合物、および式ＩＩＩの化合物が別々の剤形となっているまたは単一の剤形となっている本発明の組み合わせまたは医薬組成物を投与する工程を含む方法に関する。
【００１９】
最後に、本発明は、ＨＣＶ感染またはそれに関連する疾患の予防および治療における、本発明の併用医薬組成物の使用に関する。
【００２０】
以下で使用する場合は常に、「式（Ｉ）、（ＩＩ）、もしくは（ＩＩＩ）の化合物」または「本化合物」という用語、または類似の用語は、一般式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物、およびその薬学的に許容される塩の形態を含むものとする。
【００２１】
式Ｉ、式ＩＩまたは式ＩＩＩの化合物は、薬学的に許容される塩の形態で、または遊離（即ち、塩ではない）形態で使用することができる。塩の形態は、遊離形態を酸または塩基で処理することにより得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩および塩基付加塩が有利であり、それは、化合物が生成し得る治療活性のある無毒の酸付加塩および塩基付加塩の形態を含むものとする。式Ｉ、式ＩＩまたは式ＩＩＩの化合物の薬学的に許容される酸付加塩は、遊離形態をこのような適切な酸で処理することにより好都合に得ることができる。適切な酸には、例えば、臭化水素酸もしくは特に塩酸などのハロゲン化水素酸；もしくは、硫酸、硝酸、およびリン酸等の無機酸；または、例えば、酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸（即ち、ヒドロキシブタン二酸）、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、およびパモ酸等の有機酸が含まれる。式Ｉの化合物は、適切な有機塩基または無機塩基で処理することにより薬学的に許容される金属塩またはアミン付加塩の形態に変換することもできる。適切な塩基塩の形態には、例えば、アンモニウム塩、アルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩、例えば、リチウム塩、ナトリウム塩もしくはカリウム塩；またはマグネシウム塩もしくはカルシウム塩；有機塩基との塩、例えば、ベンザチン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩、ヒドラバミン塩、ならびに、アミノ酸との塩、例えば、アルギニンおよびリシン等のとの塩が含まれる。付加塩の形態という用語は、式Ｉ、式ＩＩまたは式ＩＩＩの化合物、ならびにその塩が形成し得る任意の溶媒和物も含むものとする。このような溶媒和物としては、例えば、水和物、およびアルコール付加物、例えば、エタノール付加物等がある。
【００２２】
毎日投与される本発明の組み合わせ中の式Ｉの化合物の量は、約１ｍｇ〜約２５００ｍｇ、約５ｍｇ〜約１０００ｍｇ、または約１０ｍｇ〜約５００ｍｇ、または約２５ｍｇ〜約２５０ｍｇ、または約２５ｍｇ〜約２００ｍｇの範囲であってもよい。式Ｉの化合物の１日量の例は、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、および４００ｍｇである。
【００２３】
毎日投与される式ＩＩの化合物の量は、約１０ｍｇ〜約５０ｍｇ、または約１５ｍｇ〜約４０ｍｇ、または約１５ｍｇ〜約３０ｍｇ、または約２０ｍｇ〜約２０ｍｇの範囲であってもよい。式ＩＩの化合物の１日量の例は、１５ｍｇ、１８ｍｇ、２０ｍｇ、２２ｍｇ、２４ｍｇ、２８ｍｇおよび３０ｍｇである。
【００２４】
毎日投与される式ＩＩＩの化合物の量は、約１０ｍｇ〜約２０００ｍｇ、または約２０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、または約５０ｍｇ〜約７５０ｍｇ、または約３００ｍｇ〜約６００ｍｇ、または約１２５ｍｇ〜約５００ｍｇの範囲であってもよい。式ＩＩＩの化合物の１日量の例は、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、４５０ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、７５０ｍｇおよび１０００ｍｇである。
【００２５】
本発明の一実施形態（例えば、特に好ましい実施形態）では、約５０ｍｇ〜１００ｍｇ（好ましくは７５ｍｇ）の量の式Ｉの化合物と、約２０ｍｇ〜約４０ｍｇ（好ましくは３０ｍｇ）の量の式ＩＩの化合物と、約３００ｍｇ〜約６００ｍｇ（好ましくは約４００〜５００ｍｇ、例えば、４５０ｍｇ）の量の式ＩＩＩの化合物とを含む（またはそれらからなる）組み合わせが提供される。これに関して、組み合わせは好ましくは、式Ｉの化合物７５ｍｇと、式ＩＩの化合物３０ｍｇと、式ＩＩＩの化合物４５０ｍｇとを含む。このような量／用量は１日量を指し、化合物Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩが別々の剤形である場合、１日量は同時に摂取されてもまたは逐次的に摂取されてもよい（好ましくは、それらが別々の剤形である場合、１日量は互いに１時間以内に、例えば、互いに３０分以内に摂取される）。
【００２６】
この段落および以下の段落に記載する量は全て、遊離形態（即ち、塩ではない形態）を指す。上記値は、遊離形態相当値、即ち、遊離形態を投与すると仮定した場合の量を示す。塩を投与する場合、その量は、塩と遊離形態との分子量比に応じて算出する必要がある。
【００２７】
前述の１日量は、平均体重約７０ｋｇに対して算出されたものであり、小児用の場合、または体重がそれとかなり異なる患者に使用する場合には、計算し直さなければならない。
【００２８】
その投与量は、１日を通して適切な間隔を空けて、１回分、２回分、３回分、または４回分以上の部分用量として提供することができる。使用される投与量は好ましくは前述の式Ｉ、式ＩＩまたは式ＩＩＩの化合物の１日量、またはその部分用量、例えば、その１／２、１／３、または１／４に対応する。剤形は、化合物Ｉ、化合物ＩＩ、もしくは化合物ＩＩＩ、または３種類を全て一緒に、前段落に記載の範囲または量に等しい量で、別々の製剤として、または配合剤として含有してもよい。このような配合剤が好ましい。
【００２９】
式Ｉ、式ＩＩおよび式ＩＩＩの３種類の化合物を全て１日１回投与する場合、これは、１つは化合物Ｉ、もう１つは化合物ＩＩ、３番目は化合物ＩＩＩの３つの別々の用量を投与することにより、または化合物Ｉと化合物ＩＩと化合物ＩＩＩとを含有する配合用量を投与することにより達成することができる。
【００３０】
投与量は、別々の剤形で、即ち、化合物Ｉだけ、もしくは化合物ＩＩだけ、もしくは化合物ＩＩＩだけを含有する剤形で投与されても、または有効成分Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩを含有する配合剤形で投与されてもよい。また、配合剤形の使用と別々の剤形の使用を混合して使用することもできる。投与できる剤形について後述し、経口剤形、特に錠剤またはカプセル剤が好ましい。
【００３１】
有効成分は別々に医薬組成物に製剤化されても、または配合された医薬組成物として製剤化されてもよい。後者の場合、本明細書に記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩、および式ＩＩの化合物またはその薬学的に許容される塩、および式ＩＩＩの化合物またはその薬学的に許容される塩を治療有効量と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物が提供される。この文脈における治療有効量は、感染した対象または感染のリスクがある対象の、ＨＣＶ感染を予防する、またはＨＣＶ感染を安定化させる、もしくは軽減するのに十分な量である。治療有効量は、特に、毎日投与される前述の量または毎日複数回投与することが容易なその部分用量に対応してもよい。
【００３２】
別の態様では、本発明は、薬学的に許容される担体を、治療有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩、および有効量の式ＩＩの化合物またはその薬学的に許容される塩、および治療有効量の式ＩＩＩの化合物またはその薬学的に許容される塩と均質混合する工程を含む、本明細書に記載の医薬組成物の製造方法に関する。
【００３３】
本明細書で提供する組み合わせは、ＨＣＶ療法に同時に、別々に、または逐次的に使用される併用製剤として製剤化することもできる。このような場合、式Ｉの化合物は、他の薬学的に許容される医薬品添加物を含有する医薬組成物に製剤化され、式ＩＩの化合物は他の薬学的に許容される医薬品添加物を含有する医薬組成物に別々に製剤化され、式ＩＩＩの化合物は他の薬学的に許容される医薬品添加物を含有する医薬組成物に別々に製剤化される。好都合には、これらの別々の医薬組成物は、同時に、別々に、または逐次的に使用されるキットの一部であってもよい。
【００３４】
本発明の組み合わせの個々の成分は、同時に投与されても、もしくは治療中の異なる時間に別々に投与されても、または分割した形態で併用投与されても、もしくは単一のまとめた形態で併用投与されてもよい。
【００３５】
従って、式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩの化合物を、投与目的に適した様々な医薬組成物に個々に製剤化してもまたは配合剤として製剤化してもよい。これらの中で、特定の化合物または３種類の化合物全てを治療有効量、薬学的に許容される担体と組み合わせるが、担体は、投与に望ましい剤形に応じて非常に様々な形態を取り得る。医薬組成物は、経口投与、非経口投与（皮下投与、筋肉内投与および静脈内投与を含む）、経直腸投与、経皮投与、バッカル投与、または経鼻投与される医薬として製造することができる。経口投与に好適な組成物としては、散剤、顆粒剤、凝集体剤、錠剤、圧縮丸剤または被覆丸剤、糖衣錠、サシェ剤、硬カプセル剤またはゼラチンカプセル剤、シロップ剤および懸濁剤が挙げられる。非経口投与に好適な組成物としては、水性または非水性の溶液剤または乳剤が挙げられ、経直腸投与では投与に好適な組成物としては、親水性または疎水性の賦形剤を有する坐剤が挙げられる。局所投与には、好適な経皮送達系を使用することができ、経鼻送達には好適なエアゾール送達系を使用することができる。
【００３６】
例えば、経口投与用の組成物の製造では、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤、乳剤および溶液剤などの経口液体組成物の場合、例えば、水、グリコール類、油、およびアルコール等の通常の医薬媒体のいずれかまたは、固体組成物の場合、デンプン、糖、カオリンなどの固体担体、滑沢剤、結合剤、崩壊剤等を使用することができる。非経口組成物では、担体は、通常、滅菌水を少なくとも大部分含むが、溶解補助剤、乳化剤または他の補助剤などの他の成分をそれに添加することもできる。注射用溶液剤を製造することができ、その担体には生理食塩水溶液、グルコース溶液またはこの両方の混合物が含まれる。注射用懸濁剤を製造することもでき、その場合、適切な液体担体、および懸濁剤等を使用することができる。また、再構成される散剤などの、使用直前に液状の製剤に変換することが意図された固形の製剤も含まれる。経皮投与に好適な組成物では、担体は、任意選択により、皮膚浸透促進剤および／または湿潤剤を、任意選択により少量の好適な皮膚適合性添加剤と組み合わせて含む。溶液剤、懸濁剤、または乾燥散剤などのこのタイプの投与に適した製剤で、式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩの化合物、またはこれらの組み合わせを経口吸入または吹送により投与することもできる。エアゾール剤またはスプレー剤の形態で投与するのに好適な医薬組成物は、例えば、式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩの化合物、または両方をエタノールもしくは水、またはこれらの混合物などの薬学的に許容される液体担体に懸濁した懸濁剤である。必要に応じて、製剤はまた、界面活性剤、乳化剤および安定剤ならびに噴射剤などの他の製剤補助剤をさらに含有することもできる。このような製剤は、通例、薬理活性化合物を約０．１〜５０重量％の濃度で含有する。
【００３７】
医薬組成物は、式Ｉ、もしくは式ＩＩ、もしくは式ＩＩＩの有効成分、または３種類全ての組み合わせを含有してもよい。
【００３８】
医薬組成物は、好都合には、投与が容易で且つ投与量が均一性になるように、単位剤形で提供することができる。例としては、錠剤（割線入り錠剤またはコーティング錠を含む）、カプセル剤、丸剤、坐剤、散剤分包、カシェ剤、注射用溶液剤または懸濁剤等、およびこれらのそれぞれの倍数が挙げられる。カプセル剤上の錠剤などの経口投与用の固体剤形が有利である。
【００３９】
単位剤形の固体剤形は既知の任意の包装に包装することができ、特に錠剤およびカプセル剤には、ブリスターパックが好ましい。式Ｉ、式ＩＩおよび式ＩＩＩの化合物を別々に製剤化する場合、それらを別々のブリスターに包装してもよいが、１つのブリスターが化合物Ｉの単位剤形だけでなく、化合物ＩＩの単位剤形、化合物ＩＩＩの単位剤形も含んでもよく、例えば、一列が化合物Ｉの単位を有し、別の列が化合物ＩＩを有し、別の列が化合物ＩＩＩを有してもよい。他の可能性も考えられる。
【００４０】
本発明の組み合わせは、ＨＣＶ感染およびＨＣＶに関連する疾患の治療に使用することができる。ＨＣＶに関連する疾患としては、進行性肝線維症、炎症および壊死があり、これらは肝硬変、末期肝疾患およびＨＣＣ（肝細胞癌）に至る。
【００４１】
式Ｉの化合物または式ＩＩＩの化合物のＨＣＶに対するｉｎ  ｖｉｔｒｏ抗ウイルス活性は、Ｋｒｉｅｇｅｒら（２００１）Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｖｉｒｏｌｏｇｙ  ７５：４６１４−４６２４によりさらなる変更が記載されている、Ｌｏｈｍａｎｎら（１９９９）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２８５：１１０−１１３（参照により本明細書に援用される）に基づいて、細胞ＨＣＶレプリコン系で試験することができ、それについては実施例の項でさらに例示する。このモデルは、ＨＣＶに関する完全な感染モデルではないが、最もロバスト性があり且つ有効な、現在使用可能なＨＣＶ  ＲＮＡ自己複製モデルとして広く受け入れられている。ＨＣＶに対するｉｎ  ｖｉｔｒｏ抗ウイルス活性は酵素試験により試験することもできる。
【００４２】
本明細書に記載の式Ｉの化合物と、式ＩＩと、式ＩＩＩの化合物との組み合わせは、ＨＣＶに感染した温血動物、特にヒトの治療、およびＨＣＶ感染の予防に有用である。
【００４３】
従って、本発明はさらに、ＨＣＶに感染したまたはＨＣＶ感染のリスクがある温血動物、特にヒトの治療方法に関し、前記方法は、本明細書に記載の式Ｉの化合物と、式ＩＩと、式ＩＩＩの化合物との組み合わせを抗ＨＣＶ有効量投与する工程を含む。本発明は、本明細書に記載の式Ｉの化合物と、式ＩＩと、式ＩＩＩの化合物との組み合わせを抗ウイルス有効量投与する工程を含む、哺乳動物のＨＣＶ関連疾患の治療方法またはＨＣＶ関連疾患の予防方法も提供する。
【００４４】
本発明の化合物の組み合わせの薬物動態は、当業者に既知の薬物動態パラメータを使用して記載することができる。
【００４５】
このようなパラメータの例としては：ｔ１／２（半減期）、Ｃｍｉｎ（最低血中濃度、トラフ濃度）、Ｃｍａｘ（最高血中濃度）、ＡＵＣ（血中濃度時間曲線下濃度）、Ｔｍａｘ（最高血中濃度到達時間）、（Ｃｓｓ）定常状態濃度がある。
【００４６】
本発明の組み合わせを医薬として使用することができる。本発明はまた、ＨＣＶ感染またはＨＣＶ関連疾患の治療または予防用の医薬を製造するための前述の組み合わせの使用にも関する。
【００４７】
別の態様では、本発明は、ＨＣＶ感染の治療に同時に、別々に、または逐次的に使用される併用製剤としての、式Ｉの化合物と、式ＩＩと、式ＩＩＩの化合物と、任意選択により別の抗ＨＣＶ化合物とを含有する製品に関する。
【００４８】
また、本発明の組み合わせを他の１種以上の抗ＨＣＶ化合物と組み合わせることもできる。ＩＦＮ−α（ペグ化されたまたはペグ化されていない）および／またはリバビリンまたはＨＣＶヌクレオチドポリメラーゼ阻害剤との組み合わせが有利である。
【００４９】
本発明の組み合わせと併用投与できる他の薬剤は、別々の製剤として投与されてもよく、または式Ｉの有効成分、式ＩＩの有効成分もしくは式ＩＩＩの有効成分の１種類以上と配合剤として製剤化されてもよい。
【００５０】
本明細書で使用する場合、「約」という用語は、その通常の意味を有する。特定の実施形態では、ある数値に関する場合、それはその数値±１０％、または±５％、または±２％、または±１％、または±０．５％、または±０．１％を意味するものと解釈することができる。他の実施形態では、正確な値は、即ち、「約」という用語を省くことにより意味される。
【実施例】
【００５１】
次の実施例は本発明を説明することを目的とし、本発明をそれに限定しようとするものではない。
【００５２】
単独投与した式（Ｉ）および（ＩＩＩ）の化合物の薬物動態変数を、それらを（Ｉ）、（ＩＩ）、および（ＩＩＩ）を組み合わせて併用投与した場合と比較した。
【００５３】
表は全て、幾何平均（ＣＶ％）薬物動態パラメータを示し、複数の試験の結果のとなっていることもある。下記の表では、化合物をそれらの各番号（Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩ）で示している。
【００５４】
式（Ｉ）および（ＩＩＩ）の化合物の併用投与によるリトナビル（式ＩＩの化合物、ＲＴＶ）の暴露を下記の表１に示し、それは定常状態の健常対象で実施する暴露である（カッコ内に変動係数を記載する）。
【００５５】
【表１】
2015526504.tif 000008
【００５６】
式（ＩＩＩ）の化合物１０００ｍｇを単独投与した場合と、式（ＩＩＩ）の化合物３００ｍｇを式（Ｉ）の化合物５０ｍｇおよびリトナビル（式（ＩＩ）の化合物２０ｍｇと併用投与した場合の比較を行う。結果を下記の表２に示す。
【００５７】
【表２】
2015526504.tif 000009
【００５８】
次のプロトコルに従い、式（Ｉ）の化合物１５０ｍｇを単独投与した場合と、式（ＩＩＩ）の化合物３００ｍｇを式（Ｉ）の化合物５０ｍｇおよびリトナビル（式（ＩＩ）の化合物２０ｍｇと併用投与した場合の比較を行う。
・（Ｉ）を１５０ｍｇ１日１回健常対象１０人に１４日間投与
・１４日間のウォッシュアウト
・（Ｉ）を５０ｍｇ１日１回、（ＩＩＩ）を３００ｍｇ１日１回、リトナビル（ＩＩ）を２０ｍｇ１日１回、同じ健常被験者１０人に１４日間投与
【００５９】
結果を下記の表３に示す。
【００６０】
【表３】
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【００６１】
上記表から、ｉｎ  ｖｉｖｏ暴露に関して化合物が互いに及ぼす影響を管理するには式（Ｉ）、（ＩＩ）、および（ＩＩＩ）の化合物の投与量の特定の組み合わせが必要であることが明らかである。また、低用量のリトナビル（５０ｍｇ未満、例えば２０ｍｇ）で、式（Ｉ）および（ＩＩＩ）の化合物の特定の組み合わせが効果的に増強される。
【００６２】
本組み合わせは、前述の適応症に使用されてもまたはその他に使用されても、従来技術で既知の化合物より、有効性が高く、投与頻度が低くなるためコンプライアンスが向上し、毒性が低く、作用の持続時間が長く、強力で、副作用の発生が少なく、吸収され易く、および／または薬物動態特性が優れており（例えば、経口バイオアベイラビリティが高く、および／またはクリアランスが低く）、および／または、他の有用な薬理特性、物理的特性、または化学的特性を有し得るという利点を有し得る。
【国際調査報告】
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