(57)【要約】  本発明は、カヘキシア及び／又はサルコペニアをＳ−ピンドロールの経口用量又はそれらを含む医薬製剤で治療する方法、並びに治療の該方法で使用するための経口製剤に関する。この方法及び経口製剤は、２．５〜２０ｍｇのＳ−ピンドロール又はこれらを含む医薬製剤を投与する工程を含む。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
カヘキシア又はサルコペニア又はこれらの組み合わせを治療する方法であって、それを必要とするヒト患者に、Ｓ−ピンドロール２．５〜２０ｍｇの一日の総経口用量又はこれらを含む医薬製剤を投与する工程を含む、方法。
【請求項２】
Ｓ−ピンドロールの前記総経口用量が、２つのサブ用量で一日二回投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
各サブ用量が、２．５〜１０ｍｇの範囲である、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記経口製剤が、固形薬製剤である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記製剤が、微結晶セルロース、乳糖、コロイド状二酸化ケイ素、トウモロコシデンプン、ポビドン、ステアリン酸マグネシウム及びクロスポビドンから独立して選択される１つ以上の賦形剤を含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記製剤が液剤である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
ヒト患者が、癌、慢性心不全、ＣＯＰＤ、ＴＢ及びＨＩＶから選択される基礎疾患を有する、請求項１〜６のいずれか一項に記載のカヘキシアを治療する方法。
【請求項８】
前記癌が、結腸直腸癌、肺癌、膵臓癌、骨癌、胃癌、食道癌、前立腺癌及び卵巣癌、例えば、結腸直腸癌及び非小細胞肺癌などの肺癌から選択される、請求項７に記載のカヘキシアを治療する方法。
【請求項９】
前記Ｓ−ピンドロール製剤が、手術、化学療法及び放射線療法から選択される癌治療の前、後、及び／又はこれらと同時に投与される、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
用量当たり２．５〜２０ｍｇのＳ−ピンドロール及び少なくとも１つの賦形剤を含む経口医薬製剤。
【請求項１１】
用量当たり２．５〜１０ｍｇのＳ−ピンドロールを含む請求項１０に記載の経口医薬製剤。
【請求項１２】
前記製剤が液剤である、請求項１０又は１１に記載の経口医薬製剤。
【請求項１３】
前記製剤が、例えば即時放出のための、錠剤及びカプセル剤から選択される固形用量製剤である、請求項１０又は１１に記載の固形薬製剤。
【請求項１４】
１つ以上の賦形剤が、微結晶セルロース、乳糖、コロイド状二酸化ケイ素、トウモロコシデンプン、ポビドン、ステアリン酸マグネシウム及びクロスポビドンを含む群から選択される、請求項１３に記載の経口医薬製剤。
【請求項１５】
用量当たり製剤化されたものが、２．５ｍｇのＳ−ピンドロール、３．０ｍｇのポビドン  Ｋ３０、４５．５ｍｇの乳糖一水和物、１０．０ｍｇのトウモロコシデンプン、１．０ｍｇのアエロジル２００、１７．５ｍｇのアビセルＰＨ  １０１、２．０ｍｇのクロスポビドン、１７．５ｍｇのアビセルＰＨ  １０２、及び１．０ｍｇのステアリン酸マグネシウムからなる、請求項１０、１１、１３及び１４のいずれか一項に記載の経口製剤。
【請求項１６】
治療に使用するための請求項１０〜１５のいずれか一項で定義された経口製剤。
【請求項１７】
前記一日の総用量が、５〜２０ｍｇの範囲であり、例えば、前記製剤が、一日２回投与の治療計画のためのものである、請求項１６で定義された経口製剤。
【請求項１８】
前記療法が、カヘキシア又はサルコペニアの治療のためのものである、請求項１６又は１７に記載の経口製剤。
【請求項１９】
前記カヘキシアが、癌、慢性心不全、ＣＯＰＤ、ＴＢ、リウマチ性関節炎、肝硬変、腎不全及びＨＩＶから選択される基礎疾患に関連する、請求項１８に記載の経口製剤。
【請求項２０】
前記癌が、結腸直腸癌、肺癌、膵臓癌、骨癌、胃癌、食道癌、前立腺癌及び卵巣癌、例えば、結腸直腸癌及び非小細胞肺癌などの肺癌である、請求項１９に記載の経口製剤。
【請求項２１】
手術、化学療法及び放射線療法から選択される癌治療の前、後、及び／又はこれらと同時に使用されるためのものである、請求項１９又は２０に記載の経口製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、カヘキシア（悪液質）又はサルコペニア（筋肉減少症）の患者をＳ−ピンドロール又はその医薬製剤で治療する方法並びに該方法で使用するための経口製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
現在、カヘキシア及びサルコペニアの治療用に広く承認されている治療薬はない。
【０００３】
国際公開第２００８／０６８４７７号は、カヘキシアの治療のためのＳ−ピンドールの使用を開示している。カヘキシア（ギリシャ語でｋａｋｏｓは悪を意味し、ｈｅｘｉｓは状態を意味する）は、広範囲にわたる重篤な疾患を伴う重大な疾病及び死亡に関連する消耗性疾患である。
【０００４】
国際公開第２０１０／１２５３４８号は、サルコペニアの治療におけるＳ−ピンドロールの使用を開示している。サルコペニアは、炎症誘発性サイトカインが原因ではない骨格筋の標準以下の量に特徴があり、肥満症である人々で存在し得る（Ｔｈｏｍａｓ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ（２００７）２６、３８９−３９９）。特に、サルコペニアは、高齢者で発症する筋肉量及び機能の損失として定義され、６５歳以上の人々の最大２５％で発症することが報告されている。
【０００５】
これとは対照的に、カヘキシアは、慢性基礎疾患に関連する、１２ヶ月間以内の少なくとも５％の体重減少として定義される。これは、疲労、筋力低下、低除脂肪指数並びに神経ホルモン性及び生化学的異常に関連する。この病態生理は、炎症、食物摂取の減少及び異常代謝の可変の組み合わせにより動く負のタンパク質及びエネルギーバランスに特徴がある。
【０００６】
癌カヘキシアは、全癌患者の約３分の１で発症し、全ての癌関連死の最大２０％の死亡の直接的原因であることが推定されている。固形腫瘍、結腸直腸癌（ＣＲＣ）及び非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を有する患者は、それぞれ約２８％及び３４％のカヘキシアの比較的高い発症頻度を有する。
【０００７】
ピンドロールは、内因性交感神経刺激作用（ＩＳＡ）を具備する合成の非特異的なβ−１及びβ−２アドレナリン作用性受容体遮断薬（β−遮断薬）である。このβ−遮断及びＩＳＡ活性に加えて、ピンドロールは、５−ＨＴ１ａ受容体の強力な拮抗薬であり、脳内の５−ＨＴ１ａに結合する。これは、高血圧症及び狭心症の治療用に、最大６０ｍｇ／日の用量で、Ｒ（＋）及びＳ（−）鏡像異性体のラセミ体混合物として投与される。
【０００８】
そのβ−遮断及び５−ＨＴ１ａ活性の双方は主としてＳ（−）立体異性体中に存在するが、その内因性交感神経刺激作用は、Ｒ（＋）及びＳ（−）鏡像異性体により均等に分配される。加えて、中枢神経系へのＳ（−）異性体の優先的な分布の証拠が存在する。したがって、Ｓ−ピンドロールは、ラセミ体ピンドロールの等用量に比べてβ−遮断及び５−ＨＴ１ａ受容体拮抗作用のより高い効力を有するが、より低いＩＳＡ活性を有する。
【０００９】
本発明者は、カヘキシアの治療において、Ｓ−ピンドロールが、投与量基準に対する用量で、ラセミ体母材に勝る有効性を示すことを確立し、これは、立体異性体型に存在する別の有効性があることを示唆している。この広範囲に向上された活性は、この特定の立体異性体の特殊な多機能性薬理活性に起因するものと推定され、このことが、Ｓ−ピンドロールをカヘキシア及びサルコペニアの治療における使用に最適にさせている。
【００１０】
ラセミ体ピンドロールは、市販されたこともなくカヘキシア及びサルコペニアの治療用に臨床的に検討されたこともない。Ｓ−ピンドロールは、いかなる適応症に対しても市販されたこともカヘキシア及びサルコペニアの治療用に臨床的に検討されたこともない。
【００１１】
承認されたラセミ体ピンドロール製剤は、一日２回から４回、心血管適応症用に投与される。高頻度の投与は、治療薬のインビボでの短い半減期によるものであることが示唆される。心血管適応症の治療において使用されるラセミ体ピンドロールの一日の最大総用量は６０ｍｇである。この用量は、しばしば、所望の治療用量に到達するまで徐々に増加される。
【００１２】
選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩｓ）の増加に基づいてのラセミ体ピンドロールによる臨床的な鬱の治療についての調査研究は、２．５ｍｇ〜５ｍｇのピンドロールの用量を一日３回使用したが、これら用量は低すぎる場合があることが示唆された（「Ｐｉｎｄｏｌｏｌ  Ａｕｇｍｅｎｔａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ  Ｒｅｕｐｔａｋｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ：ＰＥＴ  Ｅｖｉｄｅｎｃｅ  Ｔｈａｔ  ｔｈｅ  Ｄｏｓｅ  Ｕｓｅｄ  ｉｎ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｔｒｉａｌｓ  Ｉｓ  Ｔｏｏ  Ｌｏｗ」、Ｅｕｇｅｎｉｉ  Ａ．ら著、Ａｍ  Ｊ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ２００１；１５８：２０８０−２０８２）。
【００１３】
早漏症の治療では、ピンドロールは７．５ｍｇの用量で一日１回使用されている（「Ｏｎｃｅ−ｄａｉｌｙ  ｈｉｇｈ−ｄｏｓｅ  ｐｉｎｄｏｌｏｌ  ｆｏｒ  ｐａｒｏｘｅｔｉｎｅ−ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ  ｐｒｅｍａｔｕｒｅ  ｅｊａｃｕｌａｔｉｏｎ：ａ  ｄｏｕｂｌｅ−ｂｌｉｎｄ，ｐｌａｃｅｂｏ−ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ａｎｄ  ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ  ｓｔｕｄｙ」、Ｓａｆａｒｉｎｅｊａｄ  ＭＲ．著、Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐｓｙｃｈｏｐａｒｍａｃｏｌ．２００８年２月；２８（１）：３９−４４）。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
したがって、ヒト患者のカヘキシアの治療のための適切な用量及び用法を確立するために、臨床試験が行われた。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
然して、一態様では、カヘキシア及びサルコペニアを治療する方法が提供され、方法は、それを必要とするヒト患者に、２．５〜２０ｍｇのＳ−ピンドロールの一日当たりの総経口用量を投与する工程を含む。
【００１６】
一実施形態では、合計一日用量は、２つのサブ用量に分けられ、異なる時点で一日２回投与される（例えば、２つの等しいサブ用量として、例えば、それぞれが１．２５、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５又は１０ｍｇ（２．５ｍｇなど））。
【００１７】
したがって、一態様では、カヘキシア及びサルコペニアを治療する方法が提供され、方法は、それを必要とするヒト患者に、２．５〜２０ｍｇのＳ−ピンドロールの経口用量又はそれらを含む製剤を投与する工程を含み、この方法は、この用量又は製剤を一日２回（ｂｉ−ｄａｉｌｙ）投与する工程を含む。
【００１８】
別の態様では、用量当たり２．５〜１０ｍｇのＳ−ピンドロール及び少なくとも１つの賦形剤を含む経口製剤が提供され、例えば、この経口製剤は、単位用量として提供される固体薬製剤であることを特徴とする。
【００１９】
別の態様では、Ｓ−ピンドロールの２．５〜２０ｍｇの合計一日用量が提供される（例えば、治療、特に悪液質及び／又は筋肉減少症の治療に使用するための、例えば２．５〜１０ｍｇの用量又はそれらを含む製剤として、一日２回の投与のために）。
【００２０】
更なる態様では、２．５〜２０ｍｇの合計一日用量を投与することによるカヘキシア及び／又はサルコペニアの治療のための医薬品の製造におけるＳ−ピンドロール又はそれらを含む医薬製剤の使用が提供され、この用量は、例えば、一日２回投与され、各用量は２．５〜１０ｍｇの範囲である。
【００２１】
更なる態様では、癌患者の平均余命及び／又は生命予後を向上させる方法が提供され、この方法は、それを必要とする患者に、２．５〜２０ｍｇのＳ−ピンドロールの一日当たりの経口合計用量を投与する工程を含む（例えば、２．５〜１０ｍｇの範囲の用量として、又はそれらを含む医薬製剤として一日２回投与される）。
【００２２】
一日２回の治療計画において、２．５〜１０ｍｇの代わりに、１．２５〜１０ｍｇが好適な場合もある。
【図面の簡単な説明】
【００２３】
【図１】試験概要
【図２】来院日０、２８、５６、８４及び１１２日についての評価計画
【発明を実施するための形態】
【００２４】
有利なことに、本明細書に記載される治療計画は、カヘキシア及びサルコペニアの治療に有効である。
【００２５】
本明細書で使用するとき、カヘキシアとは、例えば、慢性基礎疾患に関連する、１２ヶ月間以内の少なくとも５％の体重減少を指す。これは、疲労、筋力低下、低除脂肪指数並びに神経ホルモン性及び生化学的異常に関連する。この病態生理は、食物摂取の減少及び異常代謝の可変の組み合わせにより動く負のタンパク質及びエネルギーバランスに特徴がある。
【００２６】
本明細書で使用するとき、サルコペニアとは、老化に関連する骨格筋の標準以下の量を指し、これは炎症誘発性サイトカインが原因ではなく、肥満症又は非肥満症である人々で存在し得る。
【００２７】
したがって、サルコペニアは、身体活動の減少及び／又はタンパク同化ホルモンの産生の減少を含める種々の原因から生じる加齢性の骨格筋量の減少である。サルコペニアは、体重減少を必ずしも伴うわけではないので、体重減少が顕著であるならば、カヘキシアも存在する場合がある。
【００２８】
本明細書で使用するとき、治療とは、リスク患者における予防法並びに診断後の治療を指す。
【００２９】
本明細書で使用するとき、合計一日用量とは、２４時間にわたって活性作用物質の全量を投与される用量である。
【００３０】
本明細書で使用するとき、一日２回又はｂｉ−ｄａｉｌｙは同等であり、合計一日用量が分割されて、一日の内の２つの別々の時点で投与されることを指す。
【００３１】
一実施形態では、一日２回又はｂｉ−ｄａｉｌｙ用量は、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１又は１２時間の間隔でなど、一日の内の２つの別々の時点で投与される。例えば、第１の用量が１つの時点で投与され、第２の用量が約１２時間後の時点で投与される。
【００３２】
経口製剤は、例えば、溶液、懸濁液又は固形薬（例えば、乾燥顆粒剤、錠剤、カプセル剤、カプレット剤、舌下錠剤又はバッカル剤）の経口送達に好適な形態で提供されるものである。
【００３３】
一実施形態では、本開示による又は本方法で使用される製剤は、例えば単位として提供される固形薬製剤である。
【００３４】
本明細書で使用されるとき、単位用量とは、例えば、医薬品の１つの用量を収容する錠剤、カプセル剤、サシェ剤、アンプル剤等の個々の単位を指す。
【００３５】
固形薬製剤は、微結晶セルロース、乳糖、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、二塩基性リン酸カルシウム及びグリシン、マンニトール、前ゼラチン化デンプン、コーンスターチ、馬鈴薯デンプン、グリコール酸ナトリウムデンプン、クロスカルメロースナトリウム及びある種の複合ケイ酸塩などの崩壊剤、並びにポリビニルピロリドンなどの造粒結合剤、タルク、ステアリン酸マグネシウム、及びステアリン酸などの滑沢剤から独立して選択されるものを含める製薬上許容される賦形剤を含んでもよい。
【００３６】
カプセル剤は、それぞれがＳ−ピンドロール及び担体を含む、（医薬品単独で、又は選択された充填剤（複数可）との配合物としての）粉末で、あるいは液体で充填されてもよい。カプセルが粉末で充填される場合、Ｓ−ピンドロール及び／又は担体は、粉砕又は微粒子化され、適切な粒径を有する物質を提供してもよい。
【００３７】
一実施形態では、固形薬製剤は、微結晶セルロース、乳糖、コロイド状二酸化ケイ素、トウモロコシデンプン、ポビドン、ステアリン酸マグネシウム及びクロスポビドンから独立して選択される１つ以上の賦形剤を含む。
【００３８】
一実施形態では、固形薬製剤は、錠剤又はカプセル剤である。
【００３９】
一実施形態では、固形薬製剤は、即時放出性錠剤又はカプセル剤である。
【００４０】
本明細書で使用するとき、即時放出性又は瞬間放出性は、互換的に使用される。
【００４１】
本明細書で使用するとき、即時放出性製剤とは、実質的に全てのＳ−ピンドロールが、例えば３０分の短時間内で放出される場合を指す。
【００４２】
一実施形態では、投与形態は、投与形態当たりＳ−ピンドロールの２．５〜１０ｍｇ（２．５ｍｇなど）を含有する即時放出性錠剤又はカプセル剤である。
【００４３】
一実施形態では、本開示による製剤のための定性的又は定量的組成は、下表１に示されている。
【表１】
2015526423.tif 000002
【００４４】
Ｓ−ピンドロールの最大１０ｍｇを含む製剤は、表１の製剤により同様に調製されることが可能である。
【００４５】
一実施形態では、錠剤などの固形薬製剤は、迅速に崩壊する。
【００４６】
一実施形態では、固形薬製剤は徐放性である。
【００４７】
水性懸濁液剤及び／又はエリキシル剤については、このＳ−ピンドロールは、種々の甘味剤又は風味剤、着色物質又は染料、乳化剤及び／又は懸濁剤、並びに水、エタノール、プロピレングリコール及びグリセリン、並びにこれらの組み合わせと組み合されてもよい。
【００４８】
多くの場合、高齢者は固形薬製剤を飲み込むことが難しいために、液体製剤は、特に有利であり得る。
【００４９】
心血管適応症に使用される場合、ラセミ体ピンドロール製剤は、一日３回又は４回投与されるが、本発明者は、ｂｉ−ｄａｉｌｙ投与がカヘキシア及び／又はサルコペニアの治療に好適であることを立証した。
【００５０】
この新規かつ有利な投与方法は、カヘキシア及びサルコペニアの治療におけるＳ−ピンドロールの作用の非心血管機構によって主に説明することができる。
【００５１】
ｂｉ−ｄａｉｌｙ投与は、これが一日の種々の時点で薬剤を服用することの患者への負担を軽減するために有利であり、したがって、虚弱かつ消耗性疾患の集団における服用遵守を容易にする。
【００５２】
一実施形態では、悪液質は、癌、慢性心不全、ＣＯＰＤ、ＴＢ、リウマチ性関節炎、肝硬変、腎不全及びＨＩＶを含む群から選択される基礎疾患に関連する。
【００５３】
一実施形態では、癌は、肺癌結腸直腸癌、肺癌、膵臓癌、骨癌、胃癌、食道癌、前立腺癌及び卵巣癌、例えば結腸直腸癌及び非小細胞肺癌などの肺癌から選択される。
【００５４】
一実施形態では、治療は、標準的な癌治療と併用して用いられ、例えば、手術、化学療法及び放射線療法から選択される癌治療計画の前後に及び／又はこれらと同時に用いられる。
【００５５】
化学療法としては、アルキル化剤（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、メクロレタミン、シクロフォスファミド、クロラムブシル、イホスファミド）、代謝拮抗薬（例えば、プリン又はピリミジン）、アルカロイド及びテルペノイド（例えば、ビンカアルカロイド、並びにビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン及びタキソールなどのタキサン）、トポイソメラーゼ阻害薬（例えば、イリノテカン、トポテカン、アムサクリン、エトポシド、リン酸エトポシド及びテニポシデ）、細胞傷害性抗生物質（例えば、アクチノマイシン、ドキソルビシン、ダンルビシン、バルルビシン、イダルビシン、エピルビシン、ブレオマイシン、プリカマイシン、ミトマイシン）、ベマシズマブ、アバスチン、スーテントなどの抗血管新生薬並びにチロシンキナーゼ阻害薬及びＩＬ−６阻害薬などの他の最近承認された薬剤の使用が挙げられる。
【００５６】
一実施形態では、治療のために選択される患者又は患者集団は、２４、２３、２２、２１又は２０ｋｇ／ｍ２以下などの２５ｋｇ／ｍ２以下の肥満度指数を有する。
【００５７】
一実施形態では、治療のために選択される患者又は患者集団は、２５ｋｇ／ｍ２を超える肥満度指数を有する。
【００５８】
一実施形態では、患者又は患者集団は、前の１２ヶ月間に少なくとも５％の体重減少があったことを特徴とする。これは、少なくとも５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０％又はそれ以上の体重減少などである。
【００５９】
一実施形態では、治療のために選択されるサルコペニア患者は、全体的な体重の損失を有さない。
【００６０】
一実施形態では、患者又は患者集団は、筋力の低下の患者自身の主観的報告、疲労の患者自身の主観的報告、食欲不振及び生化学的異常の患者自身の主観的報告を含む群から独立して選択される少なくとも２つの症状を患者が有することを特徴とする。
【００６１】
本明細書で使用するとき、生化学的異常とは、次の少なくとも１つを指す：正常値の上限を超えるＣ反応性タンパク質の値、及び／又は貧血及び／又は低血清アルブミン。
【００６２】
低血清アルブミンの値は、３．２ｇ／ｄｌ未満の値を含み得る。
【００６３】
貧血は、赤血球の数の減少である。ＷＨＯのヘモグロビン閾値が貧血を定義するために使用されている。
【表２】
2015526423.tif 000003
【００６４】
一実施形態では、治療は、コルチコステロイド、タンパク質同化ステロイド、ｐ３８阻害薬、ｐ１３阻害薬、Ｂ−Ｒａｆ阻害薬及びＣ−Ｒａｆ阻害薬を含む群から選択される治療計画と併用して用いられる。
【００６５】
一実施形態では、治療は、コルチコステロイド、アスピリン（アセチルサルチル酸）、ジフルニサール、サルサレート、デクスイブプロフェン、イブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、デクスケトプロフェン、フルルビプロフェン、オキサプロジン、ロキソプロフェン、インドメタシン、トルメチン、スリンダック、エトドラック、ケトロラック、ジクロフェナク、ナブメトン、ピロキシカム、メロキシカム、テノキシカム、ドロキシカム、ロルノキシカム、イソキシカム、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム酸、セレコキシブ、リコフェロン、クロニキシン酸リシンなどの非ステロイド性抗炎症剤、パラセタモールなどの鎮痛剤、抗ＴＮＦα療法、高ＩＬ−１療法、リツキシマブ、アバタセプト又はトシリズマブを含む群から選択される治療計画と併用して用いられる。
【００６６】
一実施形態では、治療は、併用療法、例えばコンビビル、トリジビル、カレトラ、エプジコム、ツルバダ又はアトリプラを含める抗レトロウイルス療法を含む治療計画と併用して用いられる。
【００６７】
一実施形態では、抗生物質又はその組み合わせ、例えば、リファンピシン、イソニアジド、ピラジナミド及びエタンブトールを含む治療計画と併用して用いられる。
【００６８】
一実施形態では、患者集団の年齢は５０歳以上、例えば、５５、６０、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３歳又はそれ以上である。
【００６９】
本明細書で使用するとき、癌患者に対して平均余命を伸ばすことは、平均して、本開示による治療を施された患者が、この治療を受けない患者よりも長く生存すると予期されるという事実を指すよう意図される。これは、２ヶ月以上伸びた平均余命、例えば、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２ヶ月以上伸びた平均寿命に言い換えることができる。
【００７０】
本明細書で使用するとき、向上された生命予後とは、患者の健康状態における改善、例えば、改善された筋肉量、疲労感の低減、化学療法などの療法の過酷さに対処する改善された能力、損傷し易さの軽減、改善された食欲又は類似的なものを指す。
【００７１】
一実施形態では、癌は、肺癌結腸直腸癌、肺癌、膵臓癌、骨癌、胃癌、食道癌、前立腺癌及び卵巣癌、例えば結腸直腸癌及び非小細胞肺癌などの肺癌から選択される。
【００７２】
一実施形態では、癌は、腫瘍、結腸直腸癌又は非小細胞肺癌などの肺癌から選択される。
【００７３】
一実施形態では、Ｓ−ピンドロールの用量は、血圧に影響を及ぼさない。
【００７４】
本明細書のコンテキスト中のｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ（含む）は、ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ（含有する）を意味するよう意図される。
【００７５】
一実施形態では、２．５〜２０ｍｇの合計一日用量を投与することにより（例えば、２．５〜１０ｍｇの用量として一日２回投与される）、カヘキシア及び／又はサルコペニアの治療のための医薬品の製造におけるS−ピンドロール又はこれを含む医薬製剤の使用が提供される。
【００７６】
技術的に適切な場合、本発明の実施形態は組み合わされてもよい。
【００７７】
実施形態は、特定の特徴／要素を含むものとして本明細書で記載されている。本開示はまた、該特徴／要素からなる又は本質的になる別個の実施形態に及ぶ。
【００７８】
特許及び出願などの技術的参考文献は、参考により本明細書に組み込まれる。
【００７９】
本明細書に特別に明確に記載されたいかなる実施形態も、単独で又は１つ以上の他の実施形態と組み合わせてのいずれかで、権利放棄の基礎を形成し得る。
【００８０】
実施例
試験設計及び実施
以下の試験を実際に実施した。場合によっては、便宜上、これは現在時制で書かれている。
【００８１】
これは、各群内で用量漸増を伴う投与の３並行群による多国籍多施設の無作為化二重盲検プラセボ対照臨床試験である。基礎疾患の進行する又は再発後期の結腸直腸癌（ＣＲＣ）又は非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）に関連するカヘキシアを有する２５〜８０歳の年齢の最大１３２人の男性又は女性患者の登録は、Ｓ−ピンドロール又はプラセボのいずれかで１６週間処置された後に行われる。全ての患者は、彼らの担当医の判断で試験期間中に標準的なケア化学療法、放射線療法及び支持療法を受ける。担当医は、必要な判断を行い、化学療法が患者による機能評価の遂行を妨害しないように、化学療法のサイクル及び機能評価の来院を計画する。
【００８２】
インフォームドコンセントを得た後に、患者は−８日〜−１日に生じるスクリーニング来院時に参加適格性を判定される。インフォームドコンセントを得た全適格患者は、１セットの身体能力テスト[階段駆け上がりパワー（ＳＣＰ）テスト、ハンドグリップ強度（ＨＧＳ）、簡易身体能力バッテリーテスト（ＳＰＢＴ）及び６分間歩行テスト（ＳＭＷＴ）]を行い、７日間のプラセボのコースを服用した（一日当たり１錠を２回）。次いで、身体能力テストを適切に完了することができ、７日後に少なくとも８０％の服用遵守を有した（錠剤数：１４錠のうち少なくとも１１錠）患者を０日目に３つの治療群のうちの１つに無作為に割り付けた。その後、全患者は、７、１４、２１、２８日目（それぞれ＋／−１日）、５６、８４、１１２、及び１４０日（それぞれ＋／−７日）に来院する。受診、検査及び調査のスケジュールは、図１に示した試験概要に要約されている。
【００８３】
Ｓ−ピンドロール又はプラセボの用量は、「用量漸増」の表題で、以下に記載されるような盲検化で試験担当医によって増加される。薬剤漸増の最長期間は４週間であり、最短期間は２週間である。患者は、用量漸増が完了するまで、漸増相の開始後１週間の間隔で来院することを要求される。全被験者に対する用量漸増の目的は、一日当たり８錠（４錠を一日２回）の目標用量又は最初の４週間以内に特定の患者に対する最大耐用量に到達するためである。用量漸増は、ボトル２から採取される錠剤の数を変更することによって常に得られる。これは、試験薬の耐容性に従って、患者がプラセボ、２．５ｍｇのＳ−ピンドロールを一日２回、５ｍｇのＳ−ピンドロールを一日２回、７．５ｍｇのＳ−ピンドロールを一日２回、又は１０ｍｇのＳ−ピンドロールを一日２回服用するよう無作為に割り付けられる。
【００８４】
被験者の選択
組み入れ基準
１．２５〜８０歳の成人患者で、治療担当医によって、３ヶ月を超える平均余命を有すると判断された患者。
２．以下のうちの１つの診断を確定された患者：
ａ．手術にふさわしくない非治癒ＩＩＩ期又はＩＶ期の結腸直腸癌（ＣＲＣ）又は
ｂ．手術にふさわしくない非治癒ＩＩＩ期又はＩＶ期の非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）。
３．放射線療法叉は手術を施行された又は施行されていない化学療法のコースを受けている又は既に受けた患者で、以下の治療計画のうちの１つを有すること：
ａ．非小細胞肺癌については、プラチナベースの治療法
ｂ．結腸直腸癌については、５ＦＵ又はイリノテカンベースの治療法
４．治験担当医の意見により、基礎疾患の癌に起因する進行中の体重減少を伴うカヘキシアを有すること。
５．以下の１つによって判断されるカヘキシアの証拠があること：
ａ．過去１２ヶ月間に≧５％の記録された体重減少があること；又は
ｂ．過去１２ヶ月間に体重減少の患者の主観的報告及び２０．０ｋｇ／ｍ２未満の記録された肥満度指数（ＢＭＩ）があること
ｃ．０日より前の週に少なくとも１ｋｇの進行中の立証済みの体重減少；又は０日より前２週間に１．２５ｋｇ、若しくは０日より前３〜６週間に１．５ｋｇの体重減少があること。
６．以下の少なくとも２つがあること：
ａ．筋力の減少の主観的報告
ｂ．疲労の主観的報告
ｃ．食欲不振の主観的報告
ｄ．以下の１つ以上の生化学的異常があること：
ｉ．ＣＲＰ≧ＵＬＮ（中央検査機関正常値による）
ｉｉ．貧血（＜１２ｇ／ｄｌ）
ｉｉｉ．低血清アルブミン（＜３．２ｇ／ｄｌ）
７．妊娠の可能性のある患者は、無作為割り付けより前に妊娠を避ける有効な方法（経口、経皮、又は植込み避妊薬；子宮内避妊器具；男性用又は女性用コンドーム；殺精子剤を具備するダイアフラム又は子宮頚部キャップ；若しくは禁欲を含める）を用いねばならず、１４０日の安全性追跡調査の終了まで、このような予防策を使用し続けることに同意せねばならないこと。
８．プロトコル（治験実施計画書）に準拠し試験期間を完遂する意志及び能力を有していること。
９．本試験の間に、他の実験的治療形態を放棄する意志があること。
１０．いずれかの試験薬投与又はいずれかの試験関連手順を受けるより前に、インフォームドコンセントに署名し日付を記入してあること。
１１．ＥＣＯＧ（Ｅａｓｔｅｒｎ  Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  Ｇｒｏｕｐ）能力状態が０、１又は２であること。
１２．スクリーニング来院時に身体能力テスト（ＳＣＰ、ＳＭＷＴ、ＳＰＰＢ、ＨＧＳ）を完遂する能力を有し、互いに３０％以下で異なる２つの継続的無作為割り付け前のＳＭＷＴ結果を有すること。
１３．期間中のプラセボ相の際に少なくとも８０％の服用遵守であること。
【００８５】
除外基準
１．スクリーニング来院又はベースライン来院時に妊娠又は授乳していること。
２．過去３ヶ月間の≧２０％の体重減少又は１６ｋｇ／ｍ２未満のＢＭＩであること。
３．ベースライン来院時に８０歳を超える年齢又は２５歳未満の年齢であること。
４．本試験の用量漸増相（無作為割り付け後最初の３週間）の間にいずれかの化学療法の新しいコースを開始するか、又は現在の化学療法を変更することを予定していること。
５．最近１ヶ月以内にいずれかの外科手術を行ったか、又はいずれかの予定された外科手術があること。
６．消化管内にいずれかの機械的閉塞があること。
７．いずれかの難治性嘔吐の既往歴又は証拠があること。
８．いずれかの甲状腺機能亢進症、肝硬変、肝不全、ＨＩＶ、腎不全（スクリーニング時に≧２５０μｍｏｌ／ｌ又は＞２．８３ｍｇ／ｄｌの血清クレアチニンによって判定される）又は活動性結核症（過去５年以内に、痰又は他の生物学的方法によって確認される）の既往歴又は臨床的証拠があること。
９．単なる飢餓、筋消耗又は体重減少に関していずれかの身体的、医学的、社会経済的又は他の非癌性の関連原因があること。
１０．スクリーニング又はベースライン来院時に腸チューブ又は非経口栄養を受けていること。
１１．スクリーニング又はベースライン来院時に腹水又は著しい浮腫若しくは著しい胸水のいずれかの臨床的証拠があること
１２．現在以下の治療を受けているか又は治療が計画されていること：
ａ．化学療法前後のいずれかの経口副腎皮質ステロイド剤（吸入又は局所ステロイド剤及びデキサメタゾンの短期使用は許容可能）、
ｂ．βアドレナリン受容体遮断薬、
ｃ．非ジヒドロピリジン系カルシウム拮抗薬（例えば、ベラパミル、ジルチアゼム）、
ｄ．αアドレナリン受容体遮断薬、
ｅ．イバブラジン、
ｆ．５ＨＴ作動薬又は拮抗薬、例えばＳＳＲＩ（選択的セロトニン再取り込
み阻害薬）（化学療法前後の短期使用は許容可能）、
ｇ．ＭＡＯＩ（モノアミン酸化酵素阻害薬）、
ｈ．β作動薬（吸入気管支拡張薬の短期使用若しくはオンライン又はオフラ
イン使用は許容可能）、
ｉ．アミオダロン、並びに
ｊ．メゲストロール、タンパク同化ステロイド若しくは食欲を増進させるよ
う又は偶発的体重減少を治療するよう意図された任意の他の処方薬。
１３．スクリーニング来院より前２８日以内にいずれかの治験薬療法による治療を受けていること。
１４．ピンドロール又はＳ−ピンドロールの投与の既往歴があること。
１５．ＭＴ  １０２／試験薬製剤のいずれかの成分にアレルギー又は反応の既往歴があること。
１６．鬱血性心不全（＜４５％のＬＶＥＦ（左室駆出率）で）又は抑制されていない高血圧症（＞１６０／９５ｍｍＨｇのＢＰで）の既往歴があり又は存在すること。
１７．ペースメーカー、植込型除細動器、又は内在化金属製ステントを使用していること。
１８．１分当たり６８拍動未満の安静時の心拍数又は心電図上の高度の刺激伝導障害があること。
１９．１００ｍｍＨｇ未満の安静時の仰臥位収縮期血圧であること。
２０．気管支痙攣及び気管支喘息の既往歴があること。
２１．脳転移の既往歴又は診断があること。
【００８６】
Ｓ−ピンドロールの供給
Ｓ−ピンドロール：ｓ−ピンドロールは、２．５ｍｇの即時放出性錠剤として提供されることになる。
プラセボ：プラセボは、Ｓ−ピンドロールの錠剤に適合する錠剤として供給される。プラセボ製剤は、活性物質を除いては、この製剤と同一である。
全ての錠剤をボトル内に詰めた。患者は２つのボトル、ボトル「１」及びボトル「２」を服用した。ボトル「１」は、患者が臨床試験期間を通して服用する２．５ｍｇの活性物又は同等のプラセボ錠剤のいずれかの服用量を収容する。ボトル「２」は、治験担当医が現行用量の耐容性の見直しをした後に、用量を増量又は減量するために使用される、２．５ｍｇの活性物又は同等のプラセボ錠剤のいずれかの一ヶ月分の供給量を収容する。パッケージは現場の規制条件に従ってラベル付けされる。
【００８７】
治療計画
Ｓ−ピンドロール又はプラセボは、１６週の期間にわたって投与される。本試験についての治療計画は、以下に要約されている。
【００８８】
定期的なモニタリング来院時に、治験モニターは、コードブレーク封筒がそのままであることをチェックする。モニターは試験期間中には盲検化のままであり、封筒が開封された患者を含めて、治療割付が明らかでないように、モニタリング中にステップが取られるべきである。
【表３】
2015526423.tif 000004
【００８９】
治験薬の投与
治験薬は、食物と共に一日２回経口で服用される。
【００９０】
併用薬
禁止薬剤：以下の薬剤は、試験期間中に認められない：
ａ．化学療法前後のいずれかの経口副腎皮質ステロイド剤（吸入又は局所ステロイド剤及びデキサメタゾンの短期使用は許容可能）、
ｂ．βアドレナリン受容体遮断薬、
ｃ．非ジヒドロピリジン系カルシウム拮抗薬（例えば、ベラパミル、ジルチアゼム）、
ｄ．αアドレナリン受容体遮断薬、
ｅ．イバブラジン、
ｆ．５ＨＴ作動薬又は拮抗薬、例えばＳＳＲＩ（選択的セロトニン再取り込み阻害薬）（化学療法前後の短期使用は許容可能）、
ｇ．ＭＡＯＩ（モノアミン酸化酵素阻害薬）、
ｈ．β作動薬（吸入気管支拡張薬の短期使用若しくはオンライン又はオフライン使用は許容可能）、
ｉ．アミオダロン、並びに
ｊ．メゲストロール、タンパク同化ステロイド若しくは食欲を増進させるよう又は偶発的体重減少を治療するよう意図された任意の他の処方薬。
【００９１】
スクリーニング来院−８日目
−８日目〜−１日目に行われる評価：
１．   既往歴及び同意
２．   適格基準を検証する
３．   身体的検査
４．   バイタルサイン
５．   ＥＣＧ（心電図）
６．   場合に応じて妊娠テスト−尿又は血清β−ＨＣＧ
７．   体重、伸長及び派生するＢＭＩ
８．   安全性のための血液及び尿試料
９．   以下の評価を行う：
ａ．簡易身体能力バッテリー（ＳＰＰＢ）テスト
ｂ．６分間歩行テスト（ＳＭＷＴ）
ｃ．ハンドグリップ強度（ＨＧＳ）テスト
ｄ．階段駆け上がりパワー（ＳＣＰ）テスト
１０． 服薬遵守テスト用にプラセボを提供する。患者は、プラセボの単一のボトルを供与され、これが彼らの治療の開始であることを告げられる。患者は、１錠を一日２回７日間にわたって服用し、７日間の終わりに戻すよう指示される。再来院時に、治験担当医は、残っている錠剤を数え、患者が服用を遵守したかどうかを検証する。この期間に少なくとも８０％の服用遵守を達成した患者のみが無作為化割付される。
試験０日目；治験薬の最初の投与
【００９２】
試験０日目に行われる評価：
１．服用遵守チェックを行う（−１日目にまだ行われていない場合）
２．場合に応じて妊娠テスト−尿β−ＨＣＧ
３．併用薬を記録する
４．適格基準を検証する
５．治験薬番号の無作為化及び割り付け
６．６分間歩行テストを行う
７．ハンドグリップ強度（ＨＧＳ）テストを行う
８．身体的検査
９．バイタルサイン
１０．ＥＣＧ（心電図）
１１．体重、及び派生するＢＭＩ
１２．簡易身体能力バッテリー（ＳＰＰＢ）テストを行う
１３．ＱｏＬ測定を行う
１４．階段駆け上がりパワー（ＳＣＰ）テストを行う
１５．安全性のための血液及び尿試料
１６．バイオマーカーテスト用の血液試料（選択された部位のみ）
１７．試験用量としての治験薬の投与
１８．新しい有害事象（ＡＥ）、重篤な有害事象（ＳＡＥ）及びプロトコル関連有害事象（ＡＥ）を評価する
１９．耐容性の投与後２時間の評価を行う
【００９３】
試験７日目±１日：最初の用量漸増
試験７日目に行われる評価
１．有害事象（ＡＥ）、重篤な有害事象（ＳＡＥ）及びプロトコル関連有害事象（ＡＥ）を記録する
２．併用薬を更新する
３．体重及び派生するＢＭＩ
４．バイタルサイン
５．ＥＣＧ（心電図）
６．安全性のための血液及び尿試料
７．用量漸増計画に従って試験用量の投与
８．耐容性の２時間評価
９．用量漸増の決定を行い、患者に新しい投与計画をアドバイスする
【００９４】
試験１４日目±１日：第２回目の用量漸増
試験１４日目に行われる評価：
１．有害事象（ＡＥ）、重篤な有害事象（ＳＡＥ）及びプロトコル関連有害事象（ＡＥ）を記録する
２．併用薬を更新する
３．体重及び派生するＢＭＩ
４．バイタルサイン
５．ＥＣＧ（心電図）
６．安全性のための血液及び尿試料
７．用量漸増計画に従って試験用量の投与
８．耐容性の２時間評価
９．用量漸増の決定を行い、患者に新しい投与計画をアドバイスする
【００９５】
試験２１日目±１日：第３回目の用量漸増
試験２１日目に行われる評価
１．有害事象（ＡＥ）、重篤な有害事象（ＳＡＥ）及びプロトコル関連有害事象（ＡＥ）を記録する
２．併用薬を更新する
３．体重及び派生するＢＭＩ
４．バイタルサイン
５．ＥＣＧ（心電図）
６．安全性のための血液及び尿試料
７．必要ならば、用量漸増計画に従って試験用量の投与
８．必要ならば、耐容性の２時間評価
９．患者の耐容性を見直し、投与計画に対するいずれかの変更を患者にアドバイスする
【００９６】
試験２８日目±１日：第１回来院日の評価
１．６分間歩行テスト（ＳＭＷＴ）を行う
２．有害事象（ＡＥ）、重篤な有害事象（ＳＡＥ）及びプロトコル関連有害事象（ＡＥ）を記録する
３．服薬遵守をチェックする
４．併用薬を更新する
５．ハンドグリップ強度（ＨＧＳ）テストを行う
６．体重、及び派生するＢＭＩ
７．バイタルサイン及びＥＣＧ（心電図）
８．簡易身体能力バッテリー（ＳＰＰＢ）テストを行う
９．生活の質（ＱＯＬ）の測定を行う
１０．安全性のための血液及び尿試料
１１．階段駆け上がりパワー（ＳＣＰ）テストを行う
１２．必要ならば、用量漸増計画に従って試験用量の投与を行う
１３．必要ならば、耐用性の２時間評価を行う
１４．患者の耐容性を見直し、投与計画に対するいずれかの変更を患者にアドバイスする。
【００９７】
試験５６日目±７日：第２回来院日の評価
１．６分間歩行テスト（ＳＭＷＴ）を行う
２．有害事象（ＡＥ）、重篤な有害事象（ＳＡＥ）及びプロトコル関連有害事象（ＡＥ）を記録する
３．服薬遵守をチェックする
４．併用薬を更新する
５．ハンドグリップ強度（ＨＧＳ）テストを行う
６．体重、及び派生するＢＭＩ
７．身体的検査；バイタルサイン及びＥＣＧ（心電図）
８．簡易身体能力バッテリー（ＳＰＰＢ）テストを行う
９．生活の質（ＱＯＬ）の測定を行う
１０．安全性のための血液及び尿試料
１１．バイオマーカーテスト用の血液試料（選択された部位のみ）
１２．階段駆け上がりパワー（ＳＣＰ）テストを行う
１３．二重エネルギーＸ線吸収測定（ＤＥＸＡ）による体組成
【００９８】
試験８４日目±７日：第３回来院日の評価
１．６分間歩行テスト（ＳＭＷＴ）を行う
２．有害事象（ＡＥ）、重篤な有害事象（ＳＡＥ）及びプロトコル関連有害事象（ＡＥ）を記録する
３．服薬遵守をチェックする
４．併用薬を更新する
５．ハンドグリップ強度（ＨＧＳ）テストを行う
６．体重、及び派生するＢＭＩ
７．バイタルサイン及びＥＣＧ（心電図）
８．簡易身体能力バッテリー（ＳＰＰＢ）テストを行う
９．生活の質（ＱＯＬ）の測定を行う
１０．安全性のための血液及び尿試料
１１．階段駆け上がりパワー（ＳＣＰ）テストを行う
【００９９】
試験１１２日目±７日：投薬来院の終了日
１．６分間歩行テスト（ＳＭＷＴ）を行う
２．有害事象（ＡＥ）、重篤な有害事象（ＳＡＥ）及びプロトコル関連有害事象（ＡＥ）を記録する
３．服薬遵守をチェックする
４．併用薬を更新する
５．ハンドグリップ強度（ＨＧＳ）テストを行う
６．体重、及び派生するＢＭＩ
７．バイタルサイン及びＥＣＧ（心電図）
８．簡易身体能力バッテリー（ＳＰＰＢ）テストを行う
９．生活の質（ＱＯＬ）の測定を行う
１０．安全性のための血液及び尿試料
１１．バイオマーカーテスト用の血液試料（選択された部位のみ）
１２．階段駆け上がりパワー（ＳＣＰ）テストを行う
１３．二重エネルギーＸ線吸収測定（ＤＥＸＡ）による体組成
【０１００】
試験１４０日目±７日：追跡来院
１．有害事象（ＡＥ）、重篤な有害事象（ＳＡＥ）及びプロトコル関連有害事象（ＡＥ）を記録する
２．体重、及び派生するＢＭＩ
３．身体的検査；バイタルサイン及びＥＣＧ（心電図）
４．安全性のための血液及び尿試料
【０１０１】
バイオマーカーテスト
試料は−７０℃で保存され、次いで試験の完了後に分析される。栄養バイオマーカー、炎症性心血管バイオマーカー及び神経ホルモンバイオマーカーのパネル化が、これらの保存された試料で行われる。本試験において観察された臨床転帰に応じて、このパネルは、総コレステロール、低密度リポタンパク質、高密度リポタンパク質、トリグリセリド、プレアルブミン、コルチゾール、高感度Ｃ反応性タンパク質、インターロイキン−６、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、可溶型ＴＮＦ受容体、プロカルシトニン、アドレナリン、ノルアドレナリン、アルドステロン、コルチゾール、デヒドロエピアンドロステロン、遊離テストステロン、マトリックスメタロプロテイナーゼ２、マトリックスメタロプロテイナーゼ９、成長ホルモン、インスリン様成長因子１、レプチン、アラントイン、Ｂ型ナトリウム利尿ペプチド（ＢＮＰ）、Ｎ末端Ｂ型ナトリウム利尿ペプチド（ＢＮＰ）、心房性ナトリウム利尿ペプチド（ＡＮＰ）、ミッドリージョナル（Ｍｉｄ  ｒｅｇｉｏｎａｌ）プロ心房性ナトリウム利尿ペプチド（ＡＮＰ）、コペプチン、プロアドレノメデュリン及びＳ−ピンドロールから選択される。バイオマーカーパネルは、将来の臨床検査及び研究のために、安全性及び有効性の潜在的な相関関係を検討するために使用される。
【０１０２】
機能評価
６分間歩行テスト（ＳＭＷＴ）
ＳＭＷＴは、０、２８、５６、８４及び１１２日目に行われる。ＳＭＷＴは、Ｐａｕｌ  Ｌ  Ｅｎｒｉｇｈｔ（Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  Ｃａｒｅ，２００３年８月第４８巻第８号）１２によって記載された通りに行われる。各試験施設で、少なくとも２０メートルの長さ及び２メートルの幅の直線状の平坦な領域がマーキングされ、各時点において全被験者についてのＳＭＷＴに使用される。２０メートルのトラックの両端には同じ椅子が配置される。
【０１０３】
患者はテストの前に十分に安静にしなければならず、少なくとも３０分間、いかなる身体運動も行ってはならない。必要ならば、患者は、試験の施設に車椅子及び／又はエレベーターで移動されるべきである。
【０１０４】
試験担当者は、患者と一緒には歩かず、患者を補助しない。患者は、他の患者、近親者又は介護者と一緒ではなく一人で歩行せねばならない。試験担当者は、患者が好む言語で標準的なスクリプトを用いて患者に話しかけながら、標準化された言い回しを用いる。テスト中は、近親者又は介護者は、指示、補助又は激励を与えてはならない。スクリプトを用いて、試験担当者は、患者自身が選んだペースで全６分間、コースの端から端まで歩き、６分間に患者ができるだけ長い距離を歩くことを患者に指示する。患者はいつでも立ち止まり休んでもよいが、歩くことができると感じたとき、できるだけ早く歩き始めることを標準的なスクリプトを用いて指示される。助手がこのテストに参加し、歩いた時間及び長さの記録を残す。助手は、２分間隔で時間を知らせる。
【０１０５】
６分が経過した後に、歩いた距離を、最も近いメートルで測定する。患者が全く歩くことができない場合には、ＣＲＦ（治験記録書）に理由を記録し、歩行距離を０として入力する。
【０１０６】
階段駆け上がりパワー（ＳＣＰ）テスト
ＳＣＰテストは、０、２８、５６及び１１２日目に行われる。このＳＣＰテストは、試験施設の異なる階段形状を考慮して、Ｂｅａｎら（Ａｒｃｈ  Ｐｈｙｓ  Ｍｅｄ  Ｒｅｈａｂｉｌ第８８巻、２００７年５月）によって記載されたものから変更されている。
【０１０７】
各試験施設において、規則的で直線状の平坦でひと続きの７段の階段をマーキングし、各時点における全被験者についてのＳＣＰテストに使用する。各段は、１５．２ｃｍの高さに可能な限り近いが、１４ｃｍ以上かつ１７．８ｃｍ以下の高さでなければならない。階段は、十分に照らされ、テストを通じてどんな人からもはっきりと見えなければならない。現場は段の高さを記録せねばならず、段の高さはセンチメートルで測定されるべきである。
【０１０８】
患者はテストの前に十分に安静にしなければならず、少なくとも３０分間、事前にいかなる身体運動も行ってはならない。必要ならば、患者は、試験の施設に車椅子及び／又はエレベーターで移動されるべきである。
【０１０９】
患者は、階段の下から段の上まで、できるだけ速く昇るよう又は施設スタッフから昇ることをやめる指示が与えられるまで昇るよう求められる。患者が昇り始める時にテストが開始し、患者が両足を７段目に置いた時にストップウォッチが停止されねばならない。試験担当者は、患者が好む言語で、予め指定されたスクリプトを用いて患者に指示する。試験中に、近親者、介護者は、指示、補助又は激励を与えるべきではなく、患者以外の誰人も患者に同伴するべきではない。必要であれば、患者は休んでもよく、及び／又は支持のために手すり又は壁を使用してもよいが、試験担当者は、患者にできるだけ速やかに昇り始めることを奨励する。助手は昇った段数を数え、ストップウォッチを用いてテストを完了するために要した時間を０．０１秒まで記録する。患者が４分以内に７段まで到達できない場合には、４分間と記録され、この時間で昇った実際の高さ（センチメートルで）を記録する。１５分間の休憩後に、全被験者は繰り返し昇ることが求められ、テストの最終結果は、２回の繰り返しを通して達成された最大パワー／ｋｇとなる。
【０１１０】
試験現場は、昇った全高を少数第１位までセンチメートルで、かかった時間を１００分の１秒まで記録し、ＣＲＦ上にこの値を記録せねばならない。
【０１１１】
患者が、どの段にも身体的に全く昇ることができない場合、ＣＲＦに理由が記録されねばならず、この時間は４分間として記録され、昇った距離は０と入力される。
【０１１２】
パワー（Ｐ）は、力×速度として算定される。階段駆け上がりパワーについては、この力は、重力（ｇ）による加速度を乗じた患者の体質量（ｍ）であり、速度は、かかった時間（ｔ）で割られた昇った鉛直高さ（ｈ）であり、次のようになる：
ＳＣＰ＝（ｍ×ｇ）×（ｈ÷ｔ）
パワーは派生した値であり、ＣＲＦには記録されない。結果は、Ｂｅａｎらの方法に従って、標準化パワー／ｋｇとして分析される。
【０１１３】
簡易身体的能力バッテリー（ＳＰＰＢ）テスト
ＳＰＰＢテストは、０、２８、５６、８４及び１１２日目に行われる。ＳＰＰＢテストは、Ｇｕｒａｌｎｉｋら（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｇｅｒｏｎｔｏｌｏｇｙ  １９９４、第４９巻第２号）により記載された通りに行われる。テストは、立位時のバランス、４．０ｍを歩く時間、並びに椅子から立ち上がって座っていた位置に戻る動作を５回行う時間の計測を含む。全ての時間は、ストップウォッチを用いて０．０１秒まで測定される。これらサブテストは、０〜４で採点され、１２の最高スコアまで合計される。
【０１１４】
テストは、関連するウェブサイト（http://www.grc.nia.nih.gov/branches/ledb/sppb/index.htm）からダウンロードされる指示事項を用いて実行される。試験担当者は、患者が好む言語で予め指定されたスクリプトを用い、助手は結果を計測し記録する。近親者又は介護者は、指示、補助又は激励を与えてはならない。
【０１１５】
ハンドグリップ強度（ＨＧＳ）テスト
ＨＧＳテストは、０、２８、５６、８４及び１１２日目に行われる。このＨＧＳテストは、Ｂａｓｓｅｙ（１９９０；ＮＩＨ，１９９０）によって記載されたものから変更されている。手の寸法に調節することができる標準ハンドグリップ検力計（治験依頼者から提供）を全ての現場で使用する。両手を交互に３回測定し、その後４回目に利き手のみで試験される。説明を行った後に、被験者はハンドルをできるだけ力強く握り、その後離す。被験者は、標準的なスクリプトを用いて言葉で励まされ、利き手の最高スコア（キログラムで）がＣＲＦに記録される。
【０１１６】
生活の質（ＱｏＬ）
ＱｏＬは、ＥＱ−５Ｄを用いて、０、２８、５６、８４及び１１２日目に評価される。
ＥＱ−５Ｄ質問票は、関連する立証された器具を用いて、並びに患者が好む言語を用いて、試験担当医により配布される。患者の解答は、担当医によって直接ＣＲＦに記録される。患者は、ＥＱ−５Ｄの視覚尺度（Ｖｉｓｕａｌ  ａｎａｌｏｇｕｅ  ｓｃａｌｅ（ＶＡＳ））項目をＣＲＦ上で直接完成させるよう要求される。
【０１１７】
二重エネルギーＸ線吸収測定法（ＤＥＸＡ）
ＤＥＸＡは、−１、５６及び１１２日目に選択されたＤＥＸＡスキャン中心で実行される。
【０１１８】
用量漸増
Ｓ−ピンドロールの用量は、治験担当医によって盲検的に漸増される。
【０１１９】
薬剤漸増の最長期間は４週間であり、最短期間は２週間である。患者は、用量漸増が完了するまで、漸増相の開始後に１週間の間隔で試験来院に参加するよう要求される。用量漸増の目的は、最初の４週間以内に、一日当たり８錠（４錠を一日２回服用）の目的用量又は特定の患者に対する最大耐用量に到達するためである。
【０１２０】
治験担当医は、患者が以下に記載される不耐の症状を有さない限り、計画された通りに用量を増加させねばならないが、所定の試験用量が投与された後に、以下に記載される項目に該当すれば、用量は漸増されない。
ａ．安静時心拍数が＜５０拍動／分である場合、
ｂ．仰臥位収縮期血圧が＜９０ｍｍＨｇである場合、
ｃ．座位の場合の収縮期血圧の低下が＞３０ｍｍＨｇである場合、
ｄ．日常の活動を妨げる起立性低血圧又はめまいのいずれかの顕著な新しい症状がある場合、
ｅ．最大用量（４錠を一日２回として投与される一日当たり８錠）が達成されている場合、
ｆ．４週間の用量漸増期間が完了している場合。
【０１２１】
最初の４週間の期間に、上記基準ａ）〜ｆ）に従って最大耐用量を達成するために、治験担当医は、患者に投与される用量を増加又は減少させねばならない。投与される用量の増加が耐容性を示さない場合には、治験担当医は、不耐性の徴候が持続しない限り、次の週に用量を増加させてみるべきである。用量漸増がないにもかかわらず、不耐性の症候が持続する場合には、治験担当医は用量を減少させることが可能である。用量は、ボトル２から取り出される錠剤の数を変更することによっていつでも漸増される。全ての患者は、中断されない限り、試験期間を通じて、常にボトル１から１錠を一日２回服用する。
【０１２２】
いずれの変更された投薬計画の最初の用量は、治験担当医によってテスト用量として投与され、患者は投与後少なくとも２時間にわたって有害反応について監視される。用量漸増は、以下のように達成される：
０日目：  テスト用量：ボトル１から１錠（投与計画１）
耐容性を示す場合、ボトル１からの１錠を一日２回で投薬を続ける（合計で一日２錠）。
耐容性を示さない場合、試験を中止し、患者を取り替える。
７日目（±１日）  テスト用量：ボトル１から１錠及びボトル２から１錠（投与計画２）
耐容性を示す場合、ボトル１からの１錠を一日２回及びボトル２からの１錠を一日２回（合計で一日４錠）。
耐容性を示さない場合、以前の用量（ボトル１からの１錠を一日２回）を維持し、１４日目に再び用量漸増を試みる。
１４日目（±１日）  以前の用量漸増が耐容性を示した場合：テスト用量：ボトル１からの１錠及びボトル２からの３錠（投与計画３）
耐容性を示す場合、ボトル１からの１錠を一日２回及びボトル２からの３錠を一日２回（合計で一日８錠）。
耐容性を示さない場合、投与計画２を維持し、２１日目に再び用量漸増を試みる。
１４日目（±１日）  以前の用量漸増が耐容性を示さなかった場合：テスト用量：ボトル１からの１錠及びボトル２からの１錠（投与計画２）
耐容性を示す場合、ボトル１及びボトル２からそれぞれ１錠（合計で一日４錠＝投与計画２）に用量を漸増させる。
耐容性を示さない場合、投与計画１を維持し、２１日目に再び用量漸増を試みる。
２１日目（±１日）  最大用量（投与計画３＝合計で一日８錠）が十分に耐容性を示す場合：この用量を維持する。
２１日目（±１日）  最大用量が未だ達成されていないか、又は耐容性が不良である場合：テスト用量を投与計画１、２又は３のいずれかに適宜変更し、その後最大耐用量を維持する。
２８日目（±１日）  最大容量（投与計画３＝合計で一日８錠）が十分に耐用性を示す場合：この用量を維持する。
２８日目（±１日）  最大用量が未だ達成されていないか、又は耐容性が不良である場合：テスト用量を投与計画１、２又は３のいずれかに適宜変更し、その後最大耐用量を維持する。
【０１２３】
用量投与のモニタリング
いかなる治療であっても、用量投与に対するアレルギー反応の可能性がある。したがって、この反応に対処するための適切な薬剤及び医療機器が直ちに対応しなければならず、試験実施者は、この反応を認識しかつ対処するよう訓練されねばならない。
【０１２４】
引用文献
Ｐａｕｌ  Ｌ  Ｅｎｒｉｇｈｔ  ＭＤ著、「Ｔｈｅ  Ｓｉｘ−Ｍｉｎｕｔｅ  Ｗａｌｋ  Ｔｅｓｔ」、ＲＥＳＰＩＲＡＴＯＲＹ  ＣＡＲＥ  ２００３年８月、第４８巻、第８号
Ｂｅａｎら著、「Ｓｔａｉｒ  Ｃｌｉｍｂｉｎｇ  Ｐｏｗｅｒ  Ｔｅｓｔ」、Ａｒｃｈ  Ｐｈｙｓ  Ｍｅｄ  Ｒｅｈａｂｉｌ第８８巻、２００７年５月
Ｔｈｅ  Ｇｕｒａｌｎｉｋら著、「Ｓｈｏｒｔ  Ｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  Ｂａｔｔｅｒｙ  ｔｅｓｔ」、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｇｅｒｏｎｔｏｌｏｇｙ  １９９４、第４９巻、第２号
Ｂａｓｓｅｙ著、「Ｈａｎｄ  Ｇｒｉｐ  Ｓｔｒｅｎｇｔｈ  ｔｅｓｔ  １９９０」；ＮＩＨ、１９９０
【図１】
2015526423.tif 000005
【図２】
2015526423.tif 000006
【国際調査報告】
2015526423.tif 000007
2015526423.tif 000008