(57)【要約】  本発明は、新規な３，５−ビス（フルオロアルキル）−ピラゾール−４−カルボン酸誘導体ならびに３，５−ビス（フルオロアルキル）−ピラゾール−４−カルボン酸誘導体および３，５−ビス（フルオロアルキル）−ピラゾール類の製造方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉａ）および（Ｉｂ）の３，５−ビス（フルオロアルキル）ピラゾール：    
【化１】
2015511227.tif 000037
［式中、  Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−１２−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ６−１８−アリール、Ｃ７−１９−アリールアルキルまたはＣ７−１９−アルキルアリール、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２ＣＸ３、ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＣＯＯ−（Ｃ１−１２）−アルキルを含む群から選択され、  Ｘは独立にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉであり；  Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立に、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル基から選択され；  Ｒ４は、Ｈ、Ｈａｌ、ＣＯＯＨ、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ５、ＣＮおよび（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６を含む群から選択され、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立にＣ１−１２−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ６−１８−アリール、Ｃ７−１９−アリールアルキルおよびＣ７−１９−アルキルアリールを含む群から選択され、またはＲ５およびＲ６がそれらが結合している窒素原子とともに、５もしくは６員環を形成することができる。］の製造方法であって、  段階Ａ）において、下記式（ＩＩ）のα，α−ジハロアミン：    
【化２】
2015511227.tif 000038
（式中、ＸはＣｌまたはＦである。）を下記式（ＩＩＩ）の化合物：    
【化３】
2015511227.tif 000039
（式中、Ｒ２およびＲ３基はそれぞれ上記および段階Ｂで定義の通りである。）と反応させ、生成物を下記式（ＩＶ）のヒドラジン：    
【化４】
2015511227.tif 000040
（式中、Ｒ１は上記で定義の通りである。）と反応させる方法。
【請求項２】
Ｒ１がＨ、Ｃ１−１２−アルキル、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２ＣＯＯ−（Ｃ１−１２）−アルキルを含む群から選択され、  Ｒ２およびＲ３がそれぞれ独立にＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ２Ｃｌを含む群から選択され；  Ｒ４が、ＣＯＯＨ、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ５、ＣＮおよび（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６を含む群から選択され、Ｒ５およびＲ６がそれぞれ独立にＣ１−１２−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ６−１８−アリール、Ｃ７−１９−アリールアルキルおよびＣ７−１９−アルキルアリールを含む群から選択され、またはＲ５およびＲ６がそれらが結合している窒素原子とともに、５もしくは６員環を形成していることができる請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒ１がＨ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＯＯ−（Ｃ１−１２）−アルキルを含む群から選択され、  Ｒ２およびＲ３がそれぞれ独立にＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ２Ｃｌを含む群から選択され；  Ｒ４がＣＯＯＨ、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ５を含む群から選択される請求項１に記載の方法。
【請求項４】
下記式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の３，５−ビス（フルオロアルキル）ピラゾール。    
【化５】
2015511227.tif 000041
［式中、  Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−１２−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ６−１８−アリール、Ｃ７−１９−アリールアルキルまたはＣ７−１９−アルキルアリール、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２ＣＸ３、ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＣＯＯ−（Ｃ１−１２）−アルキルから選択され；  Ｘは独立にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉであり；  Ｒ２およびＲ３は、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル基から選択され、  Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＯＯＨ、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ５、ＣＮおよび（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６の群から選択され、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立にＣ１−１２−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ６−１８−アリール、Ｃ７−１９−アリールアルキルおよびＣ７−１９−アルキルアリールを含む群から選択され、またはＲ５およびＲ６がそれらが結合して
いる窒素原子とともに、５もしくは６員環を形成していても良い。］
【請求項５】
Ｒ１がＨ、メチル、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＣＯＯＲ５、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２ＣＸ３から選択され：  Ｘが独立にＦ、Ｃｌであり；  Ｒ２およびＲ３が、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロフルオロメチル、ジクロロフルオロメチル、クロロジフルオロメチル、１−フルオロエチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−クロロ−２−フルオロエチル、２−クロロ，２−ジフルオロエチル、２，２−ジクロロ−２−フルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、ペンタフルオロエチルおよび１，１，１−トリフルオロプロプ−２−イルから選択され；  Ｒ４が、Ｈ、Ｂｒ、ＣＯＯＣＨ３、ＣＯＯＥｔ、ＣＯＯＣ３Ｈ７、ＣＮおよびＣＯＮＭｅ２、ＣＯＮＥｔ２を含む群から選択される請求項４に記載の式（Ｉａ）および（Ｉｂ）の化合物。
【請求項６】
Ｒ１がＨ、ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＣＯＯＭｅ、ＣＨ２ＣＮから選択され、  Ｒ２およびＲ３が、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、ジフルオロクロロメチル、ペンタフルオロエチルからなる群から選択され；  Ｒ４が、Ｈ、Ｂｒ、ＣＯＯＨからなる群から選択される請求項４に記載の式（Ｉａ）および（Ｉｂ）の化合物。
【請求項７】
Ｒ１＝Ｈ；Ｒ２＝Ｒ３＝ＣＦ２ＨおよびＲ４＝ＣＯＯＥｔである請求項４に記載の式（Ｉａ）および（Ｉｂ）の化合物。
【請求項８】
Ｒ１＝Ｈ；Ｒ２＝Ｒ３＝ＣＦ２ＨおよびＲ４＝ＣＯＯＨである請求項４に記載の式（Ｉａ）および（Ｉｂ）の化合物。
【請求項９】
Ｒ１＝ＣＨ２ＣＯＯＥｔ；Ｒ２＝Ｒ３＝ＣＦ２ＨおよびＲ４＝ＣＯＯＥｔである請求項４に記載の式（Ｉａ）および（Ｉｂ）の化合物。
【請求項１０】
下記式（ＶＩ）の化合物。    
【化６】
2015511227.tif 000042
［式中、  Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立にＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ２Ｃｌを含む群から選択され；  Ｒ４は、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ５を含む群から選択され；  Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立に、Ｃ１−６−アルキルを含む群から選択される。］
【請求項１１】
殺菌剤有効成分を製造するための請求項４に記載の式（Ｉａ）および（Ｉｂ）の化合物の使用。 
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な３，５−ビス（フルオロアルキル）ピラゾール−４−カルボン酸誘導体、ならびに３，５−ビス（フルオロアルキル）ピラゾール−４−カルボン酸誘導体および３，５−ビス（フルオロアルキル）ピラゾール類の製造方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
ポリフルオロアルキルピラゾリルカルボン酸誘導体および３，５−ビス（フルオロアルキル）ピラゾールは殺菌剤有効成分の貴重な前駆体である（ＷＯ０３／０７０７０５およびＷＯ２００８／０１３９２５参照）。  
【０００３】
ピラゾールカルボン酸誘導体は代表的には、二つの脱離基を有するアクリル酸誘導体をヒドラジン類と反応させることで製造される（ＷＯ２００９／１１２１５７およびＷＯ２００９／１０６２３０参照）。ＷＯ２００５／０４２４６８には、酸ハライドをジアルキルアミノアクリル酸エステル類と反応させ、次にアルキルヒドラジン類とそれの環化によって２−ジハロアシル−３−アミノアクリル酸エステル類を製造する方法が開示されている。ＷＯ２００８／０２２７７７には、ルイス酸存在下にα，α−ジフルオロアミン類をアクリル酸誘導体と反応させ、次にそれをアルキルヒドラジン類と反応させることで、３−ジハロメチルピラゾール−４−カルボン酸誘導体を製造する方法が記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】ＷＯ０３／０７０７０５
【特許文献２】ＷＯ２００８／０１３９２５
【特許文献３】ＷＯ２００９／１１２１５７
【特許文献４】ＷＯ２００９／１０６２３０
【特許文献５】ＷＯ２００５／０４２４６８
【特許文献６】ＷＯ２００８／０２２７７７
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
３，５−ビス（フルオロアルキル）ピラゾール類は、ビスパーフルオロアルキルジケトン類（例えば、１，１，１，５，５，５−ヘキサフルオロアセチルアセトン）をヒドラジン類と反応させることで製造され（Ｐａｓｈｋｅｖｉｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｚｈｕｒｎａｌ  Ｖｓｅｓｏｙｕｚｎｏｇｏ  Ｋｈｉｍｉｃｈｅｓｋｏｇｏ  Ｏｂｓｈｃｈｅｓｔｖａ  ｉｍ．  Ｄ．  Ｉ．  Ｍｅｎｄｅｌｅｅｖａ  （１９８１），  ２６（１），  １０５−７参照）、収率は２７から４０％に過ぎない。ポリフルオロアルキルジケトン類の合成、単離および精製は、これら化合物が一般に非常に揮発性が高く、非常に毒性が高いことから非常に複雑である。３，５−ビスパーフルオロアルキルピラゾール−４−カルボン酸エステル類は知られていない。  
【０００６】
前述の先行技術を考慮すると、上記の欠点を持たないことから、高収率で３，５−ビス（フルオロアルキル）ピラゾール−４−カルボン酸誘導体および３，５−ビス（フルオロアルキル）ピラゾールを得る立体選択的経路を提供する方法を提供することが、本発明の目的である。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
上記の目的は、下記式（Ｉａ）および（Ｉｂ）の３，５−ビス（フルオロアルキル）ピラゾール：    
【化１】
2015511227.tif 000002
【０００８】
［式中、  Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−１２−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ６−１８−アリール、Ｃ７−１９−アリールアルキルまたはＣ７−１９−アルキルアリール、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２ＣＸ３、ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＣＯＯ−（Ｃ１−１２）−アルキルを含む群から選択され、  Ｘは独立にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉであり；  Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立に、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル基から選択され；  Ｒ４は、Ｈ、Ｈａｌ、ＣＯＯＨ、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ５、ＣＮおよび（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６を含む群から選択され、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立にＣ１−１２−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ６−１８−アリール、Ｃ７−１９−アリールアルキルおよびＣ７−１９−アルキルアリールを含む群から選択され、またはＲ５およびＲ６がそれらが結合している窒素原子とともに、５もしくは６員環を形成することができる。］の製造方法であって、  段階Ａ）において、下記式（ＩＩ）のα，α−ジハロアミン：    
【化２】
2015511227.tif 000003
【０００９】
（式中、ＸはＣｌまたはＦである。）を下記式（ＩＩＩ）の化合物：    
【化３】
2015511227.tif 000004
【００１０】
（式中、Ｒ２およびＲ３基はそれぞれ上記および段階Ｂで定義の通りである。）と反応させ、生成物を下記式（ＩＶ）のヒドラジン：    
【化４】
2015511227.tif 000005
【００１１】
（式中、Ｒ１は上記で定義の通りである。）と反応させる方法によって達成された。  
【００１２】
驚くべきことに、式（Ｉ）のピラゾールは、本発明の条件下で良好な収率および立体選択性ならびに高純度で製造することができ、それは本発明による方法が先行技術で既報の製造方法の上記欠点を克服するものであることを意味する。  
【００１３】
好ましいものは、式（Ｉａ）および（Ｉｂ）の化合物における基が下記のように定義され；  Ｒ１がＨ、Ｃ１−１２−アルキル、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２ＣＯＯ−（Ｃ１−１２）−アルキルを含む群から選択され、  Ｒ２およびＲ３がそれぞれ独立にＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ２Ｃｌを含む群から選択され；  Ｒ４が、ＣＯＯＨ、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ５、ＣＮおよび（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６を含む群から選択され、Ｒ５およびＲ６がそれぞれ独立にＣ１−１２−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ６−１８−アリール、Ｃ７−１９−アリールアルキルおよびＣ７−１９−アルキルアリールを含む群から選択され、またはＲ５およびＲ６がそれらが結合している窒素原子とともに、５もしくは６員環を形成していることができる本発明による方法である。  
【００１４】
特に好ましいものは、式（Ｉａ）および（Ｉｂ）の化合物における基が下記のように定義され、  Ｒ１がＨ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＯＯ−（Ｃ１−１２）−アルキルを含む群から選択され、  Ｒ２およびＲ３がそれぞれ独立にＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ２Ｃｌを含む群から選択され；  Ｒ４がＣＯＯＨ、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ５を含む群から選択される本発明による方法である。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
一般的定義  本発明の文脈において、「ハロゲン」（Ｈａｌ）という用語は、別段の定義がない限り、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素、好ましくはフッ素、塩素および臭素、より好ましくはフッ素および塩素を含む群から選択される元素を含む。  
【００１６】
置換されていても良い基は、モノ置換または多置換されていることができ、多置換の場合の置換基は同一であっても異なっていても良い。  
【００１７】
ハロアルキル：１から６個、好ましくは１から３個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐のアルキル基（上記で記載のもの）であって、これら基における水素原子の一部または全てが上記のようにハロゲン原子によって置き換わっていても良いもの、例えば（これらに限定されるものではない）Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、例えばクロロメチル、ブロモメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロフルオロメチル、ジクロロフルオロメチル、クロロジフルオロメチル、１−クロロエチル、１−ブロモエチル、１−フルオロエチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−クロロ−２−フルオロエチル、２−クロロ，２−ジフルオロエチル、２，２−ジクロロ−２−フルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、ペンタフルオロエチルおよび１，１，１−トリフルオロプロプ−２−イル。この定義は、別段の定義がない限り、複合置換基、例えばハロアルキルアミノアルキルなどの一部としてのハロアルキルにも当てはまる。好ましいものは、１以上のハロゲン原子によって置換されたアルキル基、例えばトリフルオロメチル（ＣＦ３）、ジフルオロメチル（ＣＨＦ２）、ＣＦ３ＣＨ２、ＣＦ２ＣｌまたはＣＦ３ＣＣｌ２である。  
【００１８】
本発明の文脈におけるアルキル基は、別段の定義がない限り、直鎖、分岐もしくは環状の飽和ヒドロカルビル基である。定義Ｃ１−Ｃ１２−アルキルはアルキル基について本明細書で定義の最も広い範囲を包含するものである。具体的にはこの定義は、例えば、メチル、エチル、ｎ−、イソプロピル、ｎ−、イソ−、ｓｅｃ−およびｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、１，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ｎ−ウンデシルまたはｎ−ドデシルの意味を包含する。  
【００１９】
本発明の文脈におけるアルケニル基は、別段の定義がない限り、少なくとも一つの単不飽和（二重結合）を含む直鎖、分岐もしくは環状のヒドロカルビル基である。定義Ｃ２−Ｃ１２−アルケニルは、アルケニル基について本明細書で定義の最も広い範囲を包含する。具体的には、この定義は、例えば、ビニル；アリル（２−プロペニル）、イソプロペニル（１−メチルエテニル）；ブト−１−エンイル（クロチル）、ブト−２−エンイル、ブト−３−エンイル；ヘキス−１−エンイル、ヘキス−２−エンイル、ヘキス−３−エンイル、ヘキス−４−エンイル、ヘキス−５−エンイル；ヘプト−１−エンイル、ヘプト−２−エンイル、ヘプト−３−エンイル、ヘプト−４−エンイル、ヘプト−５−エンイル、ヘプト−６−エンイル；オクト−１−エンイル、オクト−２−エンイル、オクト−３−エンイル、オクト−４−エンイル、オクト−５−エンイル、オクト−６−エンイル、オクト−７−エンイル；ノン−１−エンイル、ノン−２−エンイル、ノン−３−エンイル、ノン−４−エンイル、ノン−５−エンイル、ノン−６−エンイル、ノン−７−エンイル、ノン−８−エンイル；デク−１−エンイル、デク−２−エンイル、デク−３−エンイル、デク−４−エンイル、デク−５−エンイル、デク−６−エンイル、デク−７−エンイル、デク−８−エンイル、デク−９−エンイル；ウンデク−１−エンイル、ウンデク−２−エンイル、ウンデク−３−エンイル、ウンデク−４−エンイル、ウンデク−５−エンイル、ウンデク−６−エンイル、ウンデク−７−エンイル、ウンデク−８−エンイル、ウンデク−９−エンイル、ウンデク−１０−エンイル；ドデク−１−エ
ンイル、ドデク−２−エンイル、ドデク−３−エンイル、ドデク−４−エンイル、ドデク−５−エンイル、ドデク−６−エンイル、ドデク−７−エンイル、ドデク−８−エンイル、ドデク−９−エンイル、ドデク−１０−エンイル、ドデク−１１−エンイル；ブタ−１，３−ジエニルまたはペンタ−１，３−ジエニルの意味を包含する。  
【００２０】
本発明の文脈におけるアルキニル基は、別段の定義がない限り、少なくとも一つの二重不飽和（三重結合）を含む直鎖、分岐または環状のヒドロカルビル基である。定義Ｃ２−Ｃ１２−アルキニルは、アルキニル基について本明細書で定義の最も広い範囲を包含するものである。具体的には、この定義は、例えば、エチニル（アセチレニル）；プロプ−１−インイルおよびプロプ−２−インイルの意味を包含する。  
【００２１】
シクロアルキル：３から８個、好ましくは３から６個の炭素環員を有する単環式の飽和ヒドロカルビル基、例えば（これらに限定されるものではない）シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル。この定義は、別段の定義がない限り、例えばシクロアルキルアルキルなどの複合置換基の一部としてのシクロアルキルにも当てはまる。  
【００２２】
本発明の文脈におけるアリール基は、別段の定義がない限り、Ｏ、Ｎ、ＰおよびＳから選択される１個、２個もしくはそれ以上のヘテロ原子を有することができる芳香族ヒドロカルビル基である。定義Ｃ６−１８−アリールは、炭素原子がヘテロ原子に交換されていても良い５から１８個の骨格原子を有するアリール基について定義の最も広い範囲を包含する。具体的には、この定義は、例えば、フェニル、シクロヘプタトリエニル、シクロオクタテトラエニル、ナフチルおよびアントラセニル；２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピロリル、３−ピロリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリル、５−イソチアゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル、５−ピラゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−イル、１，２，４−チアジアゾール−５−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−イルおよび１，３，４−トリアゾール−２−イル；１−ピロリル、１−ピラゾリル、１，２，４−トリアゾール−１−イル、１−イミダゾリル、１，２，３−トリアゾール−１−イル、１，３，４−トリアゾール−１−イル；３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、２−ピラジニル、１，３，５−トリアジン−２−イルおよび１，２，４−トリアジン−３−イルの意味を包含する。  
【００２３】
本発明の文脈におけるアリールアルキル基（アラルキル基）は、別段の定義がない限り、アリール基によって置換されており、１個のＣ１−８−アルキレン鎖を有することができ、アリール骨格においてＯ、Ｎ、ＰおよびＳから選択される１以上のヘテロ原子を有することができるアルキル基である。定義Ｃ７−１９−アラルキル基は、骨格およびアルキレン鎖に合計７から１９個の原子を有するアリールアルキル基について本明細書で定義の最も広い範囲を包含する。具体的には、この定義は、例えば、ベンジルおよびフェニルエチルの意味を含む。  
【００２４】
本発明の文脈におけるアルキルアリール基（アルカリール基）は、別段の定義がない限り、アルキル基によって置換されており、一つのＣ１−８−アルキレン鎖を有することができ、アリール骨格において、Ｏ、Ｎ、ＰおよびＳから選択される１以上のヘテロ原子を有することができるアリール基である。定義Ｃ７−１９−アルキルアリール基は、骨格およびアルキレン鎖に合計７から１９個の原子を有するアルキルアリール基について本明細書で定義の最も広い範囲を包含する。具体的には、この定義は、例えば、トリルまたは２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−もしくは３，５−ジメチルフェニルの意味を包含する。  
【００２５】
本発明の文脈で使用される中間体という用語は、本発明による方法で生じ、さらなる化学工程のために製造され、そこで消費もしくは使用されて別の物質に変換される物質を説明するものである。中間体は多くの場合に単離することができ、中間的に保存することができ、または後段の反応段階で事前の単離を行わずに用いられる。「中間体」という用語は、多段階反応（段階的反応）で一時的に生じ、反応のエネルギープロファイルにおける極小値を割り当てることができる一般的に不安定かつ単寿命の中間体も包含する。  
【００２６】
本発明の化合物は、可能ないずれか異なる異性体型、特には立体異性体、例えばＥおよびＺ異性体、トレオおよびエリトロ異性体、ならびに光学異性体の混合物として、さらに適切な場合は互変異体の混合物として存在することができる。トレオおよびエリトロ異性体、さらには光学異性体、これら異性体のいずれかの混合物、さらには可能な互変異型のように、ＥおよびＺの両方の異性体が開示および特許請求される。  
【００２７】
その方法を下記の図式に描いている。  
【００２８】
図式１ 
【化５】
2015511227.tif 000006
【００２９】
本発明は同様に、下記式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の３，５−ビス（フルオロアルキル）ピラゾールも提供する。    
【化６】
2015511227.tif 000007
【００３０】
式中、  Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−１２−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ６−１８−アリール、Ｃ７−１９−アリールアルキルまたはＣ７−１９−アルキルアリール、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２ＣＸ３、ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＣＯＯ−（Ｃ１−１２）−アルキルから選択され；  Ｘは独立にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉであり；  Ｒ２およびＲ３は、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル基から選択され、  Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＯＯＨ、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ５、ＣＮおよび（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６の群から選択され、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立にＣ１−１２−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ６−１８−アリール、Ｃ７−１９−アリールアルキルおよびＣ７−１９−アルキルアリールを含む群から選択され、またはＲ５およびＲ６がそれらが結合している窒素原子とともに、５もしくは６員環を形成していても良い。  
【００３１】
本発明の好ましい実施形態において、式（Ｉａ）および（Ｉｂ）における基は次のように定義され；  Ｒ１はＨ、メチル、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＣＯＯＲ５、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２ＣＸ３から選択され：  Ｘは独立にＦ、Ｃｌであり；  Ｒ２およびＲ３は、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロフルオロメチル、ジクロロフルオロメチル、クロロジフルオロメチル、１−フルオロエチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−クロロ−２−フルオロエチル、２−クロロ，２−ジフルオロエチル、２，２−ジクロロ−２−フルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、ペンタフルオロエチルおよび１，１，１−トリフルオロプロプ−２−イルから選択され；  Ｒ４は、Ｈ、Ｂｒ、ＣＯＯＣＨ３、ＣＯＯＥｔ、ＣＯＯＣ３Ｈ７、ＣＮおよびＣＯＮＭｅ２、ＣＯＮＥｔ２を含む群から選択される。  
【００３２】
本発明の特に好ましい実施形態では、式（Ｉａ）および（Ｉｂ）における基は下記のように定義され；  Ｒ１はＨ、ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＣＯＯＭｅ、ＣＨ２ＣＮから選択され、  Ｒ２およびＲ３は、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、ジフルオロクロロメチル、ペンタフルオロエチルからなる群から選択され；  Ｒ４は、Ｈ、Ｂｒ、ＣＯＯＨからなる群から選択される。  
【００３３】
非常に特に好ましいものは、  Ｒ１＝Ｈ；Ｒ２＝Ｒ３＝ＣＦ２ＨおよびＲ４＝ＣＯＯＥｔ、または  Ｒ１＝Ｈ；Ｒ２＝Ｒ３＝ＣＦ２ＨおよびＲ４＝ＣＯＯＨまたは  Ｒ１＝ＣＨ２ＣＯＯＥｔ；Ｒ２＝Ｒ３＝ＣＦ２ＨおよびＲ４＝ＣＯＯＥｔである一般式（Ｉ）の化合物である。  
【００３４】
工程の説明 図式２ 
【化７】
2015511227.tif 000008
【００３５】
本発明による方法の１実施形態では、段階Ａ）において、式（ＩＩ）のα，α−ジハロアミンを最初に、適宜にルイス酸［Ｌ］の存在下に式（ＩＩＩ）の化合物と反応させる。  
【００３６】
好ましい一般式（ＩＩ）の化合物は、１，１，２，２−テトラフルオロエチル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン（ＴＦＥＤＭＡ）、１，１，２，２−テトラフルオロエチル−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミン、１，１，２−トリフルオロ−２−（トリフルオロメチル）エチル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン、１，１，２−トリフルオロ−２−（トリフルオロメチル）エチル−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミン（イシカワ試薬）、１，１，２−トリフルオロ−２−クロロエチル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミンおよび１，１，２−トリフルオロ−２−クロロエチル−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミン（ヤロベンコ試薬）である。  
【００３７】
一般式（ＩＩ）の化合物はアミノアルキル化剤として用いられる。好ましいものは１，１，２，２−テトラフルオロエチル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン（ＴＦＥＤＭＡ）および１，１，２，２−テトラフルオロエチル−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミンであり、特に好ましいものは１，１，２，２−テトラフルオロエチル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミンである。ＴＦＥＤＭＡおよびイシカワ試薬などのα，α−ジハロアミン類は市販されているか、製造することができる（Ｙａｒｏｖｅｎｋｏ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｚｈ．  Ｏｂｓｈｃｈ．  Ｋｈｉｍ．  １９５９，  ２９，  ２１５９，  Ｃｈｅｍ．  Ａｂｓｔｒ．  １９６０，  ５４，  ９７２４ｈまたはＰｅｔｒｏｖ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｆｌｕｏｒ．  Ｃｈｅｍ．  １０９（２０１１）２５−３１参照）。  
【００３８】
Ｙａｇｕｐｏｌｓｋｉｉ  ｅｔ  ａｌ．  （Ｚｈ．  Ｏｒｇａｎｉｃｈｅｓｋｏｉ  Ｋｈｉｍ．  （１９７８），  １４（１２），  ２４９３−６）は、ヤロベンコ試薬（ＦＣｌＣＨＣＦ２ＮＥｔ２）の式ＲＣＨ２ＣＮ（Ｒ＝ＣＮ、ＣＯ２Ｅｔ）のニトリルとの反応によって、式（ＮＣ）ＲＣ＝Ｃ（ＮＥｔ２）ＣＨＦＣｌの誘導体が収率約７０％で得られることを明らかにしている。式（ＩＩＩ）のケト化合物は、この条件下では式（ＩＩ）のα，α−ジハロアミン類と反応しない。  
【００３９】
Ｐｅｔｒｏｖ  ｅｔ  ａｌ．  （Ｊ．  ｏｆ  Ｆｌｕｏｒｉｎｅ  Ｃｈｅｍ．  （２０１１），  １３２（１２），  １１９８−１２０６）は、ＴＦＥＤＭＡ（ＨＣＦ２ＣＦ２ＮＭｅ２）が環状β−ジケトン類と反応してジフルオロアセチル基が移動することを示している。  
【００４０】
本発明による方法の好ましい実施形態では、α，α−ジハロアミンを最初にルイス酸［Ｌ］、例えばＢＦ３、ＡｌＣｌ３、ＳｂＣｌ５
、ＳｂＦ５、ＺｎＣｌ２と反応させ、次に式（ＩＩＩ）の化合物と塩基の混合物をそのまま加えるか、好適な溶媒に溶かす（ＷＯ２００８／０２２７７７参照）。  
【００４１】
α，α−ジハロアミン類をＷＯ２００８／０２２７７７の記述に従ってルイス酸（式（Ｖ）のイミニウム塩の製造）と反応させる。本発明によれば、その反応は−２０℃から＋４０℃の温度で、好ましくは−２０℃から＋３０℃、より好ましくは−１０から２０℃の温度で、標準圧力下に行う。α，α−ジハロアミンの加水分解感受性のため、その反応は不活性気体雰囲気下に無水装置中で行う。  
【００４２】
反応時間はあまり重要ではなく、バッチ規模および温度に従って、数分から数時間の範囲内で選択することがっできる。  
【００４３】
本発明によれば、ルイス酸［Ｌ］１ｍｏｌを等モル量の式（ＩＩ）のα，α−ジハロアミンと反応させる。  
【００４４】
アミノアルキル化（式（ＩＩ）の化合物との反応）は好ましくは、塩基の存在下に行う。好ましいものは、トリアルキルアミン類、ピリジン類、アルキルピリジン類、ホスファゼン類および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン（ＤＢＵ）などの有機塩基；アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム、アルカリ金属炭酸塩（Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３）およびアルコキシド類、例えばＮａＯＭｅ、ＮａＯＥｔ、ＮａＯｔ−Ｂｕ、ＫＯｔ−ＢｕまたはＫＦである。  
【００４５】
本発明による方法において、式（ＩＩＩ）の化合物の場合の１から５、好ましくは１．５から４、最も好ましくは２から３．５モルの塩基を、等モル量の式（ＩＩ）のα，α−ジハロアミンと反応させる。  
【００４６】
好ましくは、４，４，４−トリフルオロ−３−オキソブタン酸エチル類、４，４，４−トリフルオロ−３−オキソブタン酸メチル類、４，４−ジフルオロ−３−オキソブタン酸エチル類、４−クロロ−４，４−ジフルオロ−３−オキソブタン酸エチル類、１，１，１−トリフルオロアセトンまたは４−クロロ−４，４−ジフルオロ−３−オキソブタンニトリル類を含む群から選択される式（ＩＩＩ）のケト化合物を用いる。  
【００４７】
好適な溶媒は、例えば脂肪族、脂環式もしくは芳香族炭化水素、例えば石油エーテル、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレンまたはデカリン、およびハロゲン化炭化水素、例えばクロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラクロロメタン、ジクロロエタンまたはトリクロロエタン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−アミルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，２−ジエトキシエタンまたはアニソールなどのエーテル類；アセトニトリル、プロピオニトリル、ｎ−またはイソブチロニトリルまたはベンゾニトリルなどのニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルホルムアニリド、Ｎ−メチルピロリドンまたはヘキサメチルホスホルアミドなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類またはスルホランなどのスルホン類である。特に好ましいものは、例えばＴＨＦ、アセトニトリル類、エーテル類、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサンまたはメチルシクロヘキサンであり、非常に特に好ましいものは、例えばアセトニトリル、ＴＨＦ、エーテルまたはジクロロメタンである。  
【００４８】
生成した式（ＶＩ）の中間体は、事前に後処理せずにヒドラジンとの環化段階で用いることができる。  
【００４９】
あるいは、中間体は、好適な後処理段階および適宜にさらなる精製によって単離および特性決定することができる。  
【００５０】
段階Ｂ）環化  本発明による方法での化合物（ＩＶ）との反応による段階Ｂ）での環化は、−４０℃から＋８０℃の温度で、好ましくは−１０℃から＋６０℃の温度で、より好ましくは−１０から５０℃で、標準圧下に行う。  
【００５１】
反応時間はあまり重要ではなく、バッチ規模に従って、比較的広い範囲内で選択することができる。  
【００５２】
代表的には、環化段階Ｂ）は、溶媒を変えずに行う。  
【００５３】
本発明によれば、式（ＩＩＩ）の化合物１ｍｏｌ当たり式（ＩＶ）のヒドラジン１から２ｍｏｌ、好ましくは１から１．５ｍｏｌを用いる。  
【００５４】
好ましくは、本発明による方法の全ての反応段階を同一溶媒中で行う。本発明の文脈では、例えば、ヒドラジン水和物、メチルヒドラジン、エチルヒドラジン類、フェニルヒドラジン類、ｔｅｒｔ−ブチルヒドラジン類、ヒドラジノ酢酸メチルもしくはエチル塩酸塩またはヒドラジノアセトニトリル塩酸塩を用いる。  
【００５５】
前記式（ＩＶ）のヒドラジン類は市販されているか、例えばＮｉｅｄｒｉｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｆｕｅｒ  Ｐｒａｋｔｉｓｃｈｅ  Ｃｈｅｍｉｅ  （Ｌｅｉｐｚｉｇ）（１９６２），  １７，  ２７３−８１；Ｃａｒｍｉ、Ａ．；  Ｐｏｌｌａｋ、  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  （１９６０），  ２５，  ４４−４６に記載の方法に従って製造することができる。  
【００５６】
好適な溶媒は、例えば、脂肪族、脂環式または芳香族炭化水素、例えば石油エーテル、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレンまたはデカリン、およびハロゲン化炭化水素、例えばクロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラクロロメタン、ジクロロエタンまたはトリクロロエタン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−アミルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，２−ジエトキシエタンまたはアニソールなどのエーテル類；メタノール、エタノール、イソプロパノールまたはブタノールなどのアルコール類、アセトニトリル、プロピオニトリル、ｎ−またはイソブチロニトリルまたはベンゾニトリルなどのニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルホルムアニリド、Ｎ−メチルピロリドンまたはヘキサメチルホスホルアミドなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類またはスルホランなどのスルホン類である。特に好ましいものは、例えばアセトニトリル類、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサンまたはメチルシクロヘキサンであり、非常に特に好ましいものは、例えばアセトニトリル類、ＴＨＦ、トルエンまたはキシレンである。反応が終了した後、例えば、溶媒を除去し、生成物を濾過によって単離するか、生成物を最初に水で洗浄し、抽出し、有機相を除去し、溶媒を減圧下に除去する。  
【００５７】
次に、Ｒ４＝ＣＯＯＲ５である式（Ｉ）の化合物を、式（Ｉ）Ｒ４＝ＣＯＯＨのピラゾール酸に変換することができる。  
【００５８】
その変換は通常、酸性条件下または塩基性条件下に行う。  
【００５９】
酸性加水分解の場合、好ましいのは、鉱酸、例えばＨ２ＳＯ４、ＨＣｌ、ＨＳＯ３Ｃｌ、ＨＦ、ＨＢｒ、ＨＩ、Ｈ３ＰＯ４または有機酸、例えばＣＦ３ＣＯＯＨ、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸である。その反応は、触媒、例えばＦｅＣｌ３、ＡｌＣｌ３、ＢＦ３、ＳｂＣｌ３、ＮａＨ２ＰＯ４の添加によって加速することができる。その反応は同様に、酸を加えずに、水中のみで行うことができる。  
【００６０】
塩基性加水分解は、無機塩基、例えばアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム、アルカリ金属炭酸塩、例えばＮａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３およびアルカリ金属酢酸塩、例えばＮａＯＡｃ、ＫＯＡｃ、ＬｉＯＡｃ、およびアルカリ金属アルコキシド類、例えばＮａＯＭｅ、ＮａＯＥｔ、ＮａＯｔ−Ｂｕ、ＫＯｔ−Ｂｕまたは有機塩基、例えばトリアルキルアミン類、アルキルピリジン類、ホスファゼン類および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン（ＤＢＵ）の存在下に行う。好ましいものは、無機塩基、例えばＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｎａ２ＣＯ３またはＫ２ＣＯ３である。  
【００６１】
好ましくは、塩基性加水分解によって変換を行う。  
【００６２】
本発明の工程段階は、好ましくは２０℃から＋１５０℃の温度範囲内で、より好ましくは３０℃から＋１１０℃の温度で、最も好ましくは３０から８０℃で行う。  
【００６３】
本発明の工程段階は通常、標準圧下で行う。しかしながら、別法として、減圧下または加圧下（例えば、ＨＣｌ水溶液の入ったオートクレーブ中での反応）に実施することも可能である。  
【００６４】
反応時間は、バッチ規模および温度に応じて、１時間から数時間の範囲内で選択することができる。  
【００６５】
その反応段階は、そのままでまたは溶媒中で行うことができる。好ましくは、その反応は溶媒中で行う。好適な溶媒は、例えば、水、メタノール、エタノール、イソプロパノールまたはブタノールなどのアルコール類、脂肪族および芳香族炭化水素、例えばｎ−ヘキサン、ベンゼンまたはトルエン（それらは、フッ素および塩素原子によって置換されていても良い。）、例えば塩化メチレン、ジクロロエタン、クロロベンゼンまたはジクロロベンゼン；エーテル類、例えばジエチルエーテル、ジフェニルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、イソプロピルエチルエーテル、ジオキサン、ジグライム、ジメチルグリコール、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）またはＴＨＦ；メチルニトリル、ブチルニトリルまたはフェニルニトリルなどのニトリル類；ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）などのアミド類またはそのような溶媒の混合物を含む群から選択され、特に好ましいものは、水、アセトニトリル、ジクロロメタンおよびアルコール類（エタノール）である。  
【００６６】
本発明の化合物（Ｉａ）および（Ｉｂ）は、殺菌剤有効成分の製造に用いられる。  
【００６７】
本発明は同様に、式（ＶＩ）の化合物も提供する。    
【化８】
2015511227.tif 000009
【００６８】
式中、  Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立にＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ２Ｃｌを含む群から選択され；  Ｒ４は、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ５を含む群から選択され；  Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立に、Ｃ１−６−アルキルを含む群から選択される。  
【００６９】
本発明による方法について、下記の実施例でさらに説明する。しかしながら、これら実施例は本発明を限定するものと解釈すべきではない。  
【００７０】
中間体化合物（ＹＩ）の特性決定 ２−（２−クロロ−２，２−ジフルオロアセチル）−３−（ジメチルアミノ）−４，４−ジフルオロブト−２−エン酸エチル  テフロン（登録商標）フラスコ中アルゴン下に、ＢＦ３・ＯＥｔ２（０．１２ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を、ＴＦＥＤＭＡ（０．１２ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）の脱水ジクロロメタン（１ｍＬ）中溶液に加えた。溶液を室温で１５分間撹拌してから、ジクロロメタンを減圧下に除去した。残留物を完全重水素化アセトニトリル（１ｍＬ）に取った。第２のテフロンフラスコ中、４−クロロ−４，４−ジフルオロアセト酢酸エチル（０．２０ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、フッ化カリウム（０．１８ｇ、３．０ｍｍｏｌ）のＣＤ３ＣＮ（２ｍＬ）中溶液に加え、混合物を室温で１５分間撹拌した。次に、これに−３０℃で、第１のテフロンフラスコの内容物を滴下し
、反応混合物を室温で終夜撹拌し、次に１Ｈおよび１３Ｃ  ＮＭＲスペクトル測定によって分析した。中間体化合物（２−（２−クロロ−２，２−ジフルオロアセチル）−３−（ジメチルアミノ）−４，４−ジフルオロブト−２−エン酸エチル）を、３−（ジメチルアミノ）−４，４−ジフルオロブト−２−エン酸エチルの存在下に２：１混合物（１Ｈ  ＮＭＲ）と特徴付けた。    
【化９】
2015511227.tif 000010
【００７１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＮ、３００ＭＨｚ、２５℃）：δ＝６．３６（ｔ、１Ｈ、ＣＨＦ２、ＪＨ−Ｆ＝５３．２Ｈｚ）、４．２１（ｑ、２Ｈ、ＣＨ２、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、３．０７（ｔ、３Ｈ、ＮＭｅ、ＪＨ−Ｆ＝１．２Ｈｚ）、２．９５（ｔ、３Ｈ、ＮＭｅ、ＪＨ−Ｆ＝１．２Ｈｚ）、１．２６（ｔ、３Ｈ、ＣＨ３、Ｊ＝７．２Ｈｚ）ｐｐｍ。  
【００７２】
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＮ、７５ＭＨｚ、２５℃）：δ＝１８５．３（Ｆ２ＣｌＣ−ＣＯ）、１６４．９（ＣＯ）、１６１．７（ｔ、ＣＩＶ−ＮＭｅ２、ＪＣ−Ｆ＝２５．１Ｈｚ）、１１９．４（ｔ、ＣＦ２Ｃｌ、ＪＣ−Ｆ＝３０４．３Ｈｚ）、１０８．１（ｔ、ＣＨＦ２、ＪＣ−Ｆ＝２４４．４Ｈｚ）、９８．１（ｔ、ＣＩＶ、ＪＣ−Ｆ＝４．８Ｈｚ）、６１．９（ＣＨ２）、３５．０（Ｎ−Ｍｅ２）、１３．３（ＣＨ３）ｐｐｍ。    
【化１０】
2015511227.tif 000011
【００７３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＮ、３００ＭＨｚ、２５℃）：δ＝６．６５（ｔ、１Ｈ、ＣＨＦ２、ＪＨ−Ｆ＝５１．９Ｈｚ）、５．７０（ｓ、１Ｈ、ＣＨ）、４．３１（ｑ、２Ｈ、ＣＨ２、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、３．９１（ｔ、３Ｈ、ＮＭｅ、ＪＨ−Ｆ＝０．８Ｈｚ）、３．２２（ｔ、３Ｈ、ＮＭｅ、ＪＨ−Ｆ＝１．２Ｈｚ）、１．３１（ｔ、３Ｈ、ＣＨ３、Ｊ＝７．１Ｈｚ）ｐｐｍ。  
【００７４】
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＮ、７５ＭＨｚ、２５℃）：δ＝１７１．３（ＣＯ）、１６３．４（ｔ、ＣＩＶ−ＮＭｅ２、ＪＣ−Ｆ＝２１．３Ｈｚ）、１１０．５（ｔ、ＣＨＦ２、ＪＣ−Ｆ＝２４６．７Ｈｚ）、９１．１（ｔ、ＣＩＶ、ＪＣ−Ｆ＝４．４Ｈｚ）、６１．２（ＣＨ２）、３６．４（Ｎ−Ｍｅ２）、１３．３（ＣＨ３）ｐｐｍ。  
【００７５】
製造例 実施例１ Ｎ−メチル−３−ジフルオロメチル−５−トリフルオロメチル−４−ピラゾールカルボン酸エチルエステル 
【化１１】
2015511227.tif 000012
【００７６】
テフロンフラスコ中アルゴン下、ＴＦＥＤＭＡ（０．５９ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）の脱水ジクロロメタン（５ｍＬ）中溶液にＢＦ３・ＯＥｔ２（０．６２ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で１５分間撹拌してから、ジクロロメタンを減圧下に除去した。残留物を、脱水アセトニトリル（５ｍＬ）に取った。第２のテフロンフラスコで、４，４，４−トリフルオロアセト酢酸エチル（０．７３ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）を、フッ化カリウム（０．８８ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）の脱水アセトニトリル（１０ｍＬ）中溶液に加え、混合物を室温で１５分間撹拌した。これに、第１のフラスコの内容物を−３０℃で滴下した。反応混合物を冷浴で室温に戻し、終夜撹拌した。次に、メチルヒドラジン（０．３２ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）を室温で滴下し、混合物を終夜撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をペンタン／ジエチルエーテル混合物（９：１から８：２）を用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。Ｎ−メチル−３−ジフルオロメチル−５−トリフルオロメチル−４−ピラゾールカルボン酸エチルエステル（０．９９ｇ、３．６４ｍｍｏｌ、７３％）を黄色油状物として得た。  
【００７７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ、２５℃）：δ＝７．００（ｔ、１Ｈ、ＣＨＦ２、ＪＨ−Ｆ＝５４Ｈｚ）、４．３７（ｑ、２Ｈ、ＣＨ２、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、４．１２（ｓ、３Ｈ、Ｎ−ＣＨ３）、１．３７（ｔ、３Ｈ、ＣＨ３、Ｊ＝７．２Ｈｚ）ｐｐｍ。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、７５ＭＨｚ、２５℃）：δ＝１６０．２（ＣＯ）、１４５．７（ｔ、ＣＩＶａｒｏｍ、ＪＣ−Ｆ＝２５．６Ｈｚ）、１３３．２（ｑ、ＣＩＶａｒｏｍ、ＪＣ−Ｆ＝４０．３Ｈｚ）、１１９．０（ｑ、ＣＦ３、ＪＣ−Ｆ＝２７１．２Ｈｚ）、１１４．４（ＣＩＶａｒｏｍ）、１０９．０（ｔ、ＣＨＦ２、ＪＣ−Ｆ＝２３７．９Ｈｚ）、６１．９（ＣＨ２）、４０．８（ｑ、Ｎ−ＣＨ３、ＪＣ−Ｆ＝３．２Ｈｚ）、１３．８（ＣＨ３）ｐｐｍ。１９Ｆ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、２８２ＭＨｚ、２５℃）：δ＝−５７．６（ＣＦ３）、−１１６．４（ＣＨＦ２）ｐｐｍ。  
【００７８】
実施例２  フッ化カリウムに代えてピリジンを用いた以外は実施例１と同様に行った。収率は６３％である。  
【００７９】
実施例３ Ｎ−メチル−３−ジフルオロメチル−５−トリフルオロメチル−４−ピラゾールカルボン酸 
【化１２】
2015511227.tif 000013
【００８０】
エタノール（３ｍＬ）中のＮ−メチル−３−ジフルオロメチル−５−トリフルオロメチル−４−ピラゾールカルボン酸エチルエステル（０．５ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を８Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．７ｍＬ）と徐々に混合し、室温で３時間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレータによって除去した。残留物を水（１０ｍＬ）に取り、ジエチルエーテル（１０ｍＬ）で抽出した。１Ｍ  ＨＣｌでｐＨ１の酸性とした後、酢酸エチルで抽出した（１０ｍＬで３回）。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒をロータリーエバポレータによって除去した。Ｎ−メチル−３−ジフルオロメチル−５−トリフルオロメチル−４−ピラゾールカルボン酸（０．４４ｇ、１．８０ｍｍｏｌ、９８％）を黄色様固体として単離した。  
【００８１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ、２５℃）：δ＝７．０８（ｔ、１Ｈ、ＣＨＦ２、ＪＨ−Ｆ＝５３．５Ｈｚ）、４．１６（ｓ、３Ｈ、Ｎ−ＣＨ３）ｐｐｍ。  
【００８２】
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、７５ＭＨｚ、２５℃）：δ＝１６５．５（ＣＯ）、１４６．７（ｔ、ＣＩＶａｒｏｍ、ＪＣ−Ｆ＝１８．８Ｈｚ）、１３４．４（ｑ、ＣＩＶａｒｏｍ、ＪＣ−Ｆ＝３０．８Ｈｚ）、１１８．８（ｑ、ＣＦ３、ＪＣ−Ｆ＝２０２．５Ｈｚ）、１１２．９（ＣＩＶａｒｏｍ）、１０８．７（ｔ、ＣＨＦ２、ＪＣ−Ｆ＝１７７．０Ｈｚ）、４１．１（ｑ、Ｎ−ＣＨ３、ＪＣ−Ｆ＝２．３Ｈｚ）ｐｐｍ。１９Ｆ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、２８２ＭＨｚ、２５℃）：δ＝−５７．９（ＣＦ３）、−１１７．３（ＣＨＦ２、ＪＦ−Ｈ＝５３．５Ｈｚ）ｐｐｍ。  
【００８３】
実施例４ Ｎ−Ｈ−３−ジフルオロメチル−５−トリフルオロメチル−４−ピラゾールカルボン酸エチルエステル 
【化１３】
2015511227.tif 000014
【００８４】
テフロンフラスコ中アルゴン下に、ＢＦ３・ＯＥｔ２（０．３１ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を、ＴＦＥＤＭＡ（０．３０ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）の脱水ジクロロメタン（２．５ｍＬ）中溶液に加えた。溶液を室温で１５分間撹拌してから、ジクロロメタンを減圧下に除去した。残留物を、脱水アセトニトリル（２．５ｍＬ）に取った。第２のテフロンフラスコ中、４，４，４−トリフルオロアセト酢酸エチル（０．３７ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を、フッ化カリウム（０．４４ｇ、７．５ｍｍｏｌ）の脱水アセトニトリル（５ｍＬ）中溶液に加え、混合物を室温で１５分間撹拌した。これに、−３０℃で第１のフラスコの内容物を滴下した。反応混合物を冷浴で室温とし、終夜撹拌した。ヒドラジン水和物（０．１５ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を室温で滴下し、混合物を２４時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をペンタン／ジエチルエーテル混合物（９：１から７：３）を用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。Ｎ−Ｈ−３−ジフルオロメチル−５−トリフルオロメチル−４−ピラゾールカルボン酸エチルエステル（０．４８ｇ、１．８８ｍｍｏｌ、７５％）を黄色様油状物として得て、それを放置していたら結晶化した。  
【００８５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ、２５℃）：δ＝１１．０７（ｂｒｓ、１Ｈ、ＮＨ）、７．２２（ｔ、１Ｈ、ＣＨＦ２、ＪＨ−Ｆ＝５３．５Ｈｚ）、４．３９（ｑ、２Ｈ、ＣＨ２、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、１．３８（ｔ、３Ｈ、ＣＨ３、Ｊ＝６．９Ｈｚ）ｐｐｍ。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、７５ＭＨｚ、２５℃）：δ＝１６０．４（ＣＯ）、１４２．２（ｔ、ＣＩＶａｒｏｍ、ＪＣ−Ｆ＝１８．３Ｈｚ）、１４２．２（ｑ、ＣＩＶａｒｏｍ、ＪＣ−Ｆ＝３２．０Ｈｚ）、１１９．７（ｑ、ＣＦ３、ＪＣ−Ｆ＝２６８．１Ｈｚ）、１１１．７（ＣＩＶａｒｏｍ）、１０７．４（ｔ、ＣＨＦ２、ＪＣ−Ｆ＝２３７．５Ｈｚ）、６２．０（ＣＨ２）、１３．７（ＣＨ３）ｐｐｍ。１９Ｆ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、２８２ＭＨｚ、２５℃）：δ＝−６２．５（ＣＦ３）、−１１７．１（ＣＨＦ２、ＪＦ−Ｈ＝５３．５Ｈｚ）ｐｐｍ。  
【００８６】
実施例５  フッ化カリウムに代えてピリジンを用いた以外は、実施例３と同様にして行った。収率は６７％である。  
【００８７】
実施例６ Ｎ−メチル−３，５−ビス（ジフルオロメチル）−４−ピラゾールカルボン酸エチルエステル 
【化１４】
2015511227.tif 000015
【００８８】
テフロンフラスコ中アルゴン下に、ＢＦ３・ＯＥｔ２（１．２４ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）をＴＦＥＤＭＡ（１．２０ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）の脱水ジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液に加えた。溶液を室温で１５分間撹拌してから、ジクロロメタンを減圧下に除去した。残留物を、脱水アセトニトリル（１０ｍＬ）に取った。第２のテフロンフラスコ中、４，４−ジフルオロアセト酢酸エチル（１．０３ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）をピリジン（１．６ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）の脱水アセトニトリル（２０ｍＬ）中溶液に加え、混合物を室温で１５分間撹拌した。これに、−３０℃で第１のフラスコの内容物を滴下した。反応混合物を冷浴で室温とし、終夜撹拌した。メチルヒドラジン（０．７９ｍＬ、１５．０ｍｍｏｌ）を室温で滴下し、混合物を終夜撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をペンタン／ジエチルエーテル混合物（１０：０から８：２）（１０：０から８：２）を用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。Ｎ−メチル−３，５−ジフルオロメチル−４−ピラゾールカルボン酸エチルエステル（１．７５ｇ、６．８９ｍｍｏｌ、６９％）を無色油状物とし
て得て、それは放置していると結晶化した。  
【００８９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ、２５℃）：δ＝７．４８（ｔ、１Ｈ、ＣＨＦ２、ＪＨ−Ｆ＝５２．６Ｈｚ，）、７．０４（ｔ、１Ｈ、ＣＨＦ２、ＪＨ−Ｆ＝５３．８Ｈｚ）、４．３８（ｑ、２Ｈ、ＣＨ２、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、４．１２（ｓ、３Ｈ、Ｎ−ＣＨ３）、１．３９（ｔ、３Ｈ、ＣＨ３、Ｊ＝７．２Ｈｚ）ｐｐｍ。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、７５ＭＨｚ、２５℃）：δ＝１６１．１（ＣＯ）、１４５．３（ｔ、ＣＩＶａｒｏｍ、ＪＣ−Ｆ＝２４．９Ｈｚ）、１３８．２（ｔ、ＣＩＶａｒｏｍ、ＪＣ−Ｆ＝２４．１Ｈｚ）、１１２．９（ｍ、ＣＩＶａｒｏｍ）、１０９．１（ｔ、ＣＨＦ２、ＪＣ−Ｆ＝２３７．６Ｈｚ）、１０７．２（ｔ、ＣＨＦ２、ＪＣ−Ｆ＝２３６．３Ｈｚ）、６１．５（ＣＨ２）、３９．６（ｔ、Ｎ−ＣＨ３、ＪＣ−Ｆ＝３．１Ｈｚ）、１３．９（ＣＨ３）ｐｐｍ。１９Ｆ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、２８２ＭＨｚ、２５℃）：δ＝−１１７．００（ＣＨＦ２、ＪＦ−Ｈ＝５３．８Ｈｚ）、−１１７．０４（ＣＨＦ２、ＪＦ−Ｈ＝５２．６Ｈｚ）ｐｐｍ。  
【００９０】
実施例７ Ｎ−メチル−３，５−ビス（ジフルオロメチル）−４−ピラゾールカルボン酸 
【化１５】
2015511227.tif 000016
【００９１】
エタノール（３ｍＬ）中のＮ−メチル−３，５−ジフルオロメチル−４−ピラゾールカルボン酸エチルエステル（０．５ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を、８Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．８ｍＬ）と徐々に混合し、室温で２時間撹拌した。ロータリーエバポレータによって溶媒を除去し、残留物を水（１０ｍＬ）に取り、ジエチルエーテル（１０ｍＬ）で抽出した。６Ｍ  ＨＣｌでｐＨ１の酸性とし、次に酢酸エチルで抽出した（１０ｍＬで３回）。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒をロータリーエバポレータによって除去した。Ｎ−メチル−３，５−ジフルオロメチル−４−ピラゾールカルボン酸（０．４４ｇ、１．９５ｍｍｏｌ、９７％）を無色固体として単離した。  
【００９２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ、２５℃）：δ＝１２．１６（ｂｒｓ、１Ｈ、ＣＯＯＨ）、７．４８（ｔ、１Ｈ、ＣＨＦ２、ＪＨ−Ｆ＝５２．４Ｈｚ）、７．０８（ｔ、１Ｈ、ＣＨＦ２、ＪＨ−Ｆ＝５３．６Ｈｚ）、４．１６（ｓ、３Ｈ、Ｎ−ＣＨ３）ｐｐｍ。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、７５ＭＨｚ、２５℃）：δ＝１６６．９（ＣＯ）、１４６．４（ｔ、ＣＩＶａｒｏｍ、ＪＣ−Ｆ＝２５．１Ｈｚ）、１３９．２（ｔ、ＣＩＶａｒｏｍ、ＪＣ−Ｆ＝２４．４Ｈｚ）、１１１．５（ＣＩＶａｒｏｍ）、１０８．８（ｔ、ＣＨＦ２、ＪＣ−Ｆ＝２３８．１Ｈｚ）、１０６．９（ｔ、ＣＨＦ２、ＪＣ−Ｆ＝２３７．０Ｈｚ）、３９．９（ｔ、Ｎ−ＣＨ３、ＪＣ−Ｆ＝３．１Ｈｚ）ｐｐｍ。１９Ｆ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、２８２ＭＨｚ、２５℃）：δ＝−１１７．１（ＣＨＦ２、ＪＦ−Ｈ＝５２．６Ｈｚ）、−１１７．３（ＣＨＦ２、ＪＦ−Ｈ＝５３．７Ｈｚ）ｐｐｍ。  
【００９３】
実施例８ Ｎ−Ｈ−３，５−ビス（ジフルオロメチル）−４−ピラゾールカルボン酸エチルエステル 
【化１６】
2015511227.tif 000017
【００９４】
テフロンフラスコ中アルゴン下に、ＢＦ３・ＯＥｔ２（１．８５ｍＬ、１５．０ｍｍｏｌ）をＴＦＥＤＭＡ（１．７６ｍＬ、１５．０ｍｍｏｌ）の脱水ジクロロメタン（１５ｍＬ）中溶液に加えた。溶液を室温で１５分間撹拌してから、ジクロロメタンを減圧下に除去した。残留物を、脱水アセトニトリル（１５ｍＬ）に取った。第２のテフロンフラスコ中、フッ化カリウム（２．６１ｇ、４５ｍｍｏｌ）の脱水アセトニトリル（３０ｍＬ）中溶液に４，４−ジフルオロアセト酢酸エチル（１．５５ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１５分間撹拌した。これに、−３０℃で第１のフラスコの内容物を滴下した。反応混合物を冷浴で室温とし、終夜撹拌した。ヒドラジン水和物（１．１ｍＬ、２２．５ｍｍｏｌ）を室温で滴下し、混合物を終夜撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をペンタン／ジエチルエーテル混合物（９：１から７：３）を用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。Ｎ−Ｈ−３，５−ジフルオロメチル−４−ピラゾールカルボン酸エチルエステル（２．０２ｇ、８．４０ｍｍｏｌ、５６％）を無色固体として単離した。  
【００９５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ、２５℃）：δ＝７．１５（ｔ、２Ｈ、ＣＨＦ２、ＪＨ−Ｆ＝５３．６Ｈｚ）、４．３９（ｑ、２Ｈ、ＣＨ２、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、１．３９（ｔ、３Ｈ、ＣＨ３、Ｊ＝７．１Ｈｚ）ｐｐｍ。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、７５ＭＨｚ、２５℃）：δ＝１６１．１（ＣＯ）、１４３．８（ｔ、ＣＩＶａｒｏｍ、ＪＣ−Ｆ＝２３．１Ｈｚ）、１１１．６（ＣＩＶａｒｏｍ）、１０８．２（ｔ、ＣＨＦ２、ＪＣ−Ｆ＝２３８．４Ｈｚ）、６１．７（ＣＨ２）、１３．９（ＣＨ３）ｐｐｍ。１９Ｆ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、２８２ＭＨｚ、２５℃）：δ＝−１１７．３（ＣＨＦ２、ＪＦ−Ｈ＝５３．６Ｈｚ）ｐｐｍ。  
【００９６】
実施例９  フッ化カリウムに代えてピリジンを用いた以外は、実施例８と同様に行った。収率は２９％である。  
【００９７】
実施例１０ Ｎ−メチル−３−ジフルオロメチル−５−クロロジフルオロメチル−４−ピラゾールカルボン酸エチルエステル 
【化１７】
2015511227.tif 000018
【００９８】
テフロンフラスコ中アルゴン下に、ＴＦＥＤＭＡ（１．２０ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）の脱水ジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液にＢＦ３・ＯＥｔ２（１．２４ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で１５分間撹拌してから、ジクロロメタンを減圧下に除去した。残留物を、脱水アセトニトリル（１０ｍＬ）に取った。第２のテフロンフラスコ中、ピリジン（２．４２ｍＬ、３０．０ｍｍｏｌ）の脱水アセトニトリル（２０ｍＬ）中溶液に４−クロロ−４，４−ジフルオロアセト酢酸エチル（２．０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１５分間撹拌した。これに、−３０℃で第１のフラスコの内容物を滴下した。反応混合物を冷浴で室温とし、終夜撹拌した。メチルヒドラジン（０．７９ｍＬ、１５．０ｍｍｏｌ）を室温で滴下し、混合物を終夜撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をペンタン／ジエチルエーテル混合物（１０：０から８：２）を用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。Ｎ−メチル−３−ジフルオロメチル−５−クロロジフルオロメチル−４−ピラゾールカルボン酸エチルエステル（２．０７ｇ、７．１８ｍｍｏｌ、７２％）を無色液体として単離した。  
【００９９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ、２５℃）：δ＝６．９７（ｔ、１Ｈ、ＣＨＦ２、ＪＨ−Ｆ＝５３．９Ｈｚ）、４．３７（ｑ、２Ｈ、ＣＨ２、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、４．１０（ｔ、３Ｈ、Ｎ−ＣＨ３、ＪＨ−Ｆ＝２．２Ｈｚ）、１．３８（ｔ、３Ｈ、ＣＨ３、Ｊ＝７．１Ｈｚ）ｐｐｍ。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、７５ＭＨｚ、２５℃）：δ＝１６０．３（ＣＯ）、１４５．３（ｔ、ＣＩＶａｒｏｍ、ＪＣ−Ｆ＝２５．７Ｈｚ）、１３７．５（ｔ、ＣＩＶａｒｏｍ、ＪＣ−Ｆ＝３３．３Ｈｚ）、１１９．９（ｔ、ＣＦ２Ｃｌ、ＪＣ−Ｆ＝２８８．８Ｈｚ）、１１２．７（ＣＩＶａｒｏｍ）、１０９．１（ｔ、ＣＨＦ２、ＪＣ−Ｆ＝２３７．８Ｈｚ）、６１．８（ＣＨ２）、４０．６（ｔ、Ｎ−ＣＨ３、ＪＣ−Ｆ＝４．６Ｈｚ）、１３．７（ＣＨ３）ｐｐｍ。１９Ｆ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、２８２ＭＨｚ、２５℃）：δ＝−４７．９（ＣＦ２Ｃｌ）、−１１６．７（ＣＨＦ２、ＪＦ−Ｈ＝５３．９Ｈｚ）ｐｐｍ。  
【０１００】
実施例１１ Ｎ−メチル−３−ジフルオロメチル−５−クロロジフルオロメチル−４−ピラゾールカルボン酸 
【化１８】
2015511227.tif 000019
【０１０１】
エタノール（３ｍＬ）中のＮ−メチル−３−ジフルオロメチル−５−クロロジフルオロメチル−４−ピラゾールカルボン酸エチルエステル（０．５ｇ、１．７３ｍｍｏｌ）を、８Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．７ｍＬ）と徐々に混合し、室温で３時間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレータによって除去し、残留物を水（１０ｍＬ）に取り、ジエチルエーテル（１０ｍＬ）で抽出した。６Ｍ  ＨＣｌでｐＨ１の酸性とし、次に酢酸エチルでの抽出を行った（１０ｍＬで３回）。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒をロータリーエバポレータによって除去した。Ｎ−メチル−３−ジフルオロメチル−５−クロロジフルオロメチル−４−ピラゾールカルボン酸（０．３６ｇ、１．３８ｍｍｏｌ、８０％）を無色固体として単離した。  
【０１０２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ、２５℃）：δ＝１２．１５（ｂｒｓ、１Ｈ、ＣＯＯＨ）、７．０７（ｔ、１Ｈ、ＣＨＦ２、ＪＨ−Ｆ＝５３．６Ｈｚ）、４．１５（ｔ、３Ｈ、Ｎ−ＣＨ３、ＪＨ−Ｆ＝２．１Ｈｚ）ｐｐｍ。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、７５ＭＨｚ、２５℃）：δ＝１６５．８（ＣＯ）、１４６．４（ｔ、ＣＩＶａｒｏｍ、ＪＣ−Ｆ＝２５．３Ｈｚ）、１３８．９（ｔ、ＣＩＶａｒｏｍ、ＪＣ−Ｆ＝３３．６Ｈｚ）、１１９．６（ｔ、ＣＦ２Ｃｌ、ＪＣ−Ｆ＝２８９．４Ｈｚ）、１１１．１５（ＣＩＶａｒｏｍ）、１０８．８（ｔ、ＣＨＦ２、ＪＣ−Ｆ＝２３８．４Ｈｚ）、４１．０（ｔ、Ｎ−ＣＨ３、ＪＣ−Ｆ＝４．９Ｈｚ）ｐｐｍ。１９Ｆ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、２８２ＭＨｚ、２５℃）：δ＝−４８．１（ＣＦ２Ｃｌ）、−１１７．２（ＣＨＦ２、ＪＦ−Ｈ＝５３．６Ｈｚ）ｐｐｍ。  
【０１０３】
実施例１２ Ｎ−Ｈ−３−ジフルオロメチル−５−クロロジフルオロメチル−４−ピラゾールカルボン酸エチルエステル 
【化１９】
2015511227.tif 000020
【０１０４】
テフロンフラスコ中アルゴン下に、ＴＦＥＤＭＡ（０．５９ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）の脱水ジクロロメタン（５ｍＬ）中溶液にＢＦ３・ＯＥｔ２（０．６２ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で１５分間撹拌してから、ジクロロメタンを減圧下に除去した。残留物を、脱水アセトニトリル（５ｍＬ）に取った。第２のテフロンフラスコ中、ピリジン（１．１９ｇ、１５ｍｍｏｌ）の脱水アセトニトリル（１０ｍＬ）中溶液に４−クロロ−４，４−ジフルオロアセト酢酸エチル（１．０ｇ、５．０ｍｍｏ
ｌ）を加え、混合物を室温で１５分間撹拌した。これに、−３０℃で第１のフラスコの内容物を滴下した。反応混合物を冷浴で室温とし、終夜撹拌した。ヒドラジン水和物（０．３７ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）を室温で滴下し、混合物を終夜撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を、ペンタン／ジエチルエーテル混合物（９：１から７：３）を用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。Ｎ−Ｈ−３−ジフルオロメチル−５−クロロジフルオロメチル−４−ピラゾールカルボン酸エチルエステル（０．９９ｇ、３．６１ｍｍｏｌ、７２％）を淡黄色様油状物として単離した。  
【０１０５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ、２５℃）：δ＝１１．６２（ｂｒｓ、１Ｈ、ＮＨ）、７．２５（ｔ、２Ｈ、ＣＨＦ２、ＪＨ−Ｆ＝５３．５Ｈｚ）、４．４１（ｑ、２Ｈ、ＣＨ２、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、１．４１（ｔ、３Ｈ、ＣＨ３、Ｊ＝７．１Ｈｚ）ｐｐｍ。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、７５ＭＨｚ、２５℃）：δ＝１６０．６（ＣＯ）、１４６．３（ｔ、ＣＩＶａｒｏｍ、ＪＣ−Ｆ＝３２．３Ｈｚ）、１４２．７（ｔ、ＣＨＦ２、ＪＣ−Ｆ＝２９．３Ｈｚ）、１２１．３（ｔ、ＣＦ２Ｃｌ、ＪＣ−Ｆ＝２８７．３Ｈｚ）、１１０．８（ＣＩＶａｒｏｍ）、１０９．１（ｔ、ＣＨＦ２、ＪＣ−Ｆ＝２４０．２Ｈｚ）、６２．０（ＣＨ２）、１３．６（ＣＨ３）ｐｐｍ。１９Ｆ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、２８２ＭＨｚ、２５℃）：δ＝−４９．６（ＣＦ２Ｃｌ）、−１１６．８（ＣＨＦ２、ＪＦ−Ｈ＝５３．５Ｈｚ）ｐｐｍ。  
【０１０６】
実施例１３ Ｎ−メチル−３−ジフルオロメチル−５−ペンタフルオロエチル−４−ピラゾールカルボン酸エチルエステル 
【化２０】
2015511227.tif 000021
【０１０７】
テフロンフラスコ中アルゴン下に、ＴＦＥＤＭＡ（１．２０ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）の脱水ジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液にＢＦ３・ＯＥｔ２（１．２４ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で１５分間撹拌してから、ジクロロメタンを減圧下に除去した。残留物を、脱水アセトニトリル（１０ｍＬ）に取った。第２のテフロンフラスコ中、ピリジン（２．４２ｍＬ、３０．０ｍｍｏｌ）の脱水アセトニトリル（２０ｍＬ）中溶液に４，４，５，５，５−ペンタフルオロアセト酢酸エチル（１．７５ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１５分間撹拌した。これに、−３０℃で第１のフラスコの内容物を滴下した。反応混合物を冷浴で室温とし、終夜撹拌した。メチルヒドラジン（０．７９ｍＬ、１５．０ｍｍｏｌ）を室温で滴下し、混合物を終夜撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をペンタン／ジエチルエーテル混合物（１０：０から８：２）を用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。Ｎ−メチル−３−ジフルオロメチル−５−ペンタフルオロエチル−４−ピラゾールカルボン酸エチルエステル（２．４２ｇ、７．５２ｍｍｏｌ、７５％）を無色液体として単離した。  
【０１０８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ、２５℃）：δ＝７．００（ｔ、１Ｈ、ＣＨＦ２、ＪＨ−Ｆ＝５３．９Ｈｚ，）、４．３５（ｑ、２Ｈ、ＣＨ２、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、４．１０（ｔ、３Ｈ、Ｎ−ＣＨ３、ＪＨ−Ｆ＝２．２Ｈｚ）、１．３５（ｔ、３Ｈ、ＣＨ３、Ｊ＝７．１Ｈｚ）ｐｐｍ。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、７５ＭＨｚ、２５℃）：δ＝１６０．２（ＣＯ）、１４６．１（ｔ、ＣＩＶａｒｏｍ、ＪＣ−Ｆ＝２５．６Ｈｚ）、１３１．１（ｔ、ＣＩＶａｒｏｍ、ＪＣ−Ｆ＝２９．６Ｈｚ）、１１８．６（ｑｔ、ＣＦ２ＣＦ３、Ｊ１Ｃ−Ｆ＝２８７．１Ｈｚ、Ｊ３Ｃ−Ｆ＝３７．７Ｈｚ）、１１６．３（ＣＩＶａｒｏｍ）、１０９．９８（ｔｑ、ＣＦ２ＣＦ３、Ｊ１Ｃ−Ｆ＝１９２．０Ｈｚ、Ｊ３Ｃ−Ｆ＝４１．７Ｈｚ）、１０９．１（ｔ、ＣＨＦ２、Ｊ１Ｃ−Ｆ＝２３８．１Ｈｚ）、６１．９（ＣＨ２）、４１．０（ｔ、Ｎ−ＣＨ３、ＪＣ−Ｆ＝４．３Ｈｚ）、１３．８（ＣＨ３）ｐｐｍ。１９Ｆ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、２８２ＭＨｚ、２５℃）：δ＝−８３．７（ＣＦ２ＣＦ３）、−１０９．５（ＣＦ２ＣＦ３）、−１１６．８（ＣＨＦ２、ＪＦ−Ｈ＝５３．９Ｈｚ）ｐｐｍ。  
【０１０９】
実施例１４ Ｎ−メチル−３−ジフルオロメチル−５−ペンタフルオロエチル−４−ピラゾールカルボン酸 
【化２１】
2015511227.tif 000022
【０１１０】
エタノール（３ｍＬ）中のＮ−メチル−３−ジフルオロメチル−５−ペンタフルオロエチル−４−ピラゾールカルボン酸エチルエステル（０．５ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を、８Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．６ｍＬ）と徐々に混合し、室温で３時間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレータによって除去し、残留物を水（１０ｍＬ）に取り、ジエチルエーテル（１０ｍＬ）で抽出した。６Ｍ  ＨＣｌでｐＨ１の酸性とし、次に酢酸エチルでの抽出を行った（１０ｍＬで３回）。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒をロータリーエバポレータによって除去した。Ｎ−メチル−３−ジフルオロメチル−５−ペンタフルオロエチル−４−ピラゾールカルボン酸（０．４４ｇ、１．５０ｍｍｏｌ、９７％）を無色固体として単離した。  
【０１１１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ、２５℃）：δ＝１１．１６（ｂｒｓ、１Ｈ、ＣＯＯＨ）、７．０９（ｔ、１Ｈ、ＣＨＦ２、ＪＨ−Ｆ＝５３．６Ｈｚ）、４．１５（ｔ、３Ｈ、Ｎ−ＣＨ３、ＪＨ−Ｆ＝２．４Ｈｚ）ｐｐｍ。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、７５ＭＨｚ、２５℃）：δ＝１６５．２（ＣＯ）、１４７．２（ｔ、ＣＩＶａｒｏｍ、ＪＣ−Ｆ＝２５．２Ｈｚ）、１３２．５（ｔ、ＣＩＶａｒｏｍ、ＪＣ−Ｆ＝２９．８Ｈｚ）、１１８．５（ｑｔ、ＣＦ２ＣＦ３、Ｊ１Ｃ−Ｆ＝２８７．０Ｈｚ、Ｊ３Ｃ−Ｆ＝３７．５Ｈｚ）、１１４．６（ＣＩＶａｒｏｍ）、１０９．９（ｔｑ、ＣＦ２ＣＦ３、Ｊ１Ｃ−Ｆ＝２５８．０Ｈｚ、Ｊ３Ｃ−Ｆ＝４１．７Ｈｚ）、１０８．８（ｔ、ＣＨＦ２、Ｊ１Ｃ−Ｆ＝２３８．６Ｈｚ）、４１．４（ｔ、Ｎ−ＣＨ３、ＪＣ−Ｆ＝４．８Ｈｚ）ｐｐｍ。  
【０１１２】
実施例１５ Ｎ−Ｈ−３−ジフルオロメチル−５−ペンタフルオロエチル−４−ピラゾールカルボン酸エチルエステル 
【化２２】
2015511227.tif 000023
【０１１３】
テフロンフラスコ中アルゴン下に、ＴＦＥＤＭＡ（１．２０ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）の脱水ジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液にＢＦ３・ＯＥｔ２（１．２４ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で１５分間撹拌してから、ジクロロメタンを減圧下に除去した。残留物を、脱水アセトニトリル（１０ｍＬ）に取った。第２のテフロンフラスコ中、ピリジン（２．４２ｍＬ、３０．０ｍｍｏｌ）の脱水アセトニトリル（２０ｍＬ）中溶液に４，４，５，５，５−ペンタフルオロアセト酢酸エチル（１．７５ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１５分間撹拌した。これに、−３０℃で第１のフラスコの内容物を滴下した。反応混合物を冷浴で室温とし、終夜撹拌した。ヒドラジン水和物（０．７４ｍＬ、１５．０ｍｍｏｌ）を室温で滴下し、混合物を終夜撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をペンタン／ジエチルエーテル混合物（１０：０から８：２）を用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。Ｎ−Ｈ−３−ジフルオロメチル−５−ペンタフルオロエチル−４−ピラゾールカルボン酸エチルエステル（２．０６ｇ、６．７０ｍｍｏｌ、６７％）を無色油状物として単離した。  
【０１１４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ、２５℃）：δ＝１２．６９（ｂｒｓ、１Ｈ、ＣＯＯＨ）、７．２６（ｔ、１Ｈ、ＣＨＦ２、ＪＨ−Ｆ＝５３．５Ｈｚ，）、４．４０（ｑ、２Ｈ、ＣＨ２、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、１．３９（ｔ、３Ｈ、ＣＨ３、Ｊ＝７．１Ｈｚ）ｐｐｍ。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、７５ＭＨｚ、２５℃）：δ＝１６０．６（ＣＯ）、１４１．８（ｔ、ＣＩＶａｒｏｍ、ＪＣ−Ｆ＝２５．９Ｈｚ）、１４１．１（ｔ、ＣＩＶａｒｏｍ、ＪＣ−Ｆ＝３１．７Ｈｚ）、１１８．７（ｑｔ、ＣＦ２ＣＦ３、Ｊ１Ｃ−Ｆ＝２８６．６Ｈｚ、Ｊ３Ｃ−Ｆ＝３６．３Ｈｚ）、１１３．２（ＣＩＶａｒｏｍ）、１１０．１（ｔｑ、ＣＦ２ＣＦ３、Ｊ１Ｃ−Ｆ＝２５２．９Ｈｚ、Ｊ３Ｃ−Ｆ＝３９．５Ｈｚ）、１０７．５（ｔ、ＣＨＦ２、Ｊ１Ｃ−Ｆ＝２３８．８Ｈｚ）、６２．０（ＣＨ２）、１３．６（ＣＨ３）ｐｐｍ。１９Ｆ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、２８２ＭＨｚ、２５℃）：δ＝−８３．２（ＣＦ２ＣＦ３）、−１１０．１（ＣＦ２ＣＦ３）、−１１７．２（ＣＨＦ２、ＪＦ−Ｈ＝５３．５Ｈｚ）ｐｐｍ。  
【０１１５】
実施例１６ Ｎ−メチル−３−ジフルオロメチル−５−トリフルオロメチル−４−ピラゾールカルボン酸エチルエステル 
【化２３】
2015511227.tif 000024
【０１１６】
テフロンフラスコ中アルゴン下に、ＴＦＥＤＭＡ（０．５９ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）中溶液に、アセトニトリル（０．７６ｍＬ）中１７％溶液としてのＢＦ３・（０．３４ｇ、５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で１５分間撹拌した。第２のテフロンフラスコ中、フッ化カリウム（０．８８ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）の脱水アセトニトリル（１０ｍＬ）中溶液に４，４，４−トリフルオロアセト酢酸エチル（０．７３ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１５分間撹拌した。これに、−３０℃で第１のフラスコの内容物を滴下した。反応混合物を冷浴で室温とし、終夜撹拌した。メチルヒドラジン（０．３２ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）を室温で滴下し、混合物を終夜撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をペンタン／ジエチルエーテル混合物（９：１から８：２）を用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。Ｎ−メチル−３−ジフルオロメチル−５−トリフルオロメチル−４−ピラゾールカルボン酸エチルエステル（０．９５ｇ）を黄色油状物として得た。  
【０１１７】
実施例１７ Ｎ−フェニル−３−ジフルオロメチル−５−トリフルオロメチル−４−ピラゾールカルボン酸エチルエステル 
【化２４】
2015511227.tif 000025
【０１１８】
テフロンフラスコ中アルゴン下に、ＴＦＥＤＭＡ（２．４ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）の脱水ジクロロメタン（２０ｍＬ）中溶液にＢＦ３・ＯＥｔ２（２．５ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で１５分間撹拌してから、ジクロロメタンを減圧下に除去した。残留物を、脱水アセトニトリル（２０ｍＬ）に取った。第２のテフロンフラスコ中、ピリジン（４．７ｇ、６０．０ｍｍｏｌ）の脱水アセトニトリル（４０ｍＬ）中溶液に４，４，４−トリフルオロアセト酢酸エチル（２．８ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１５分間撹拌した。これに、−３０℃で第１のフラスコの内容物を滴下した。反応混合物を冷浴で室温とし、終夜撹拌した。フェニルヒドラジン（３．０ｍＬ、３０．０ｍｍｏｌ）を室温で滴下し、混合物を終夜撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を、ペンタン／ジエチルエーテル混合物（９：１）を用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。Ｎ−フェニル−３−ジフルオロメチル−５−トリフルオロメチル−４−ピラゾールカルボン酸エチルエステル（４．４７ｇ、１３．４ｍｍｏｌ、６７％）を無色固体として単離した。  
【０１１９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ、２５℃）：δ＝７．５５−７．４２（ｍ、５Ｈ、Ｎ−Ｐｈ）、７．０５（ｔ、１Ｈ、ＣＨＦ２、ＪＨ−Ｆ＝５３．７Ｈｚ）、４．４２（ｑ、２Ｈ、ＣＨ２、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、１．４０（ｔ、３Ｈ、ＣＨ３、Ｊ＝７．１Ｈｚ）ｐｐｍ。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、７５ＭＨｚ、２５℃）：δ＝１６０．３（ＣＯ）、１４６．７（ｔ、ＣＩＶａｒｏｍ、ＪＣ−Ｆ＝２６．２Ｈｚ）、１３８．８（Ｎ−ＣＩＶフェニル）、１３３．８（ｑ、ＣＩＶａｒｏｍ、ＪＣ−Ｆ＝４０．１Ｈｚ）、１３０．４（ＣＨフェニル）、１２９．３（ＣＨフェニル）、１２５．９（ＣＨフェニル）、１１８．６（ｑ、ＣＦ３、ＪＣ−Ｆ＝２７１．９Ｈｚ）、１１５．０（ＣＩＶａｒｏｍ）、１０９．２（ｔ、ＣＨＦ２、ＪＣ−Ｆ＝２３８．４Ｈｚ）、６２．０（ＣＨ２）、１３．８（ＣＨ３）ｐｐｍ。１９ＦＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、２８２ＭＨｚ、２５℃）：δ＝−５６．８（ＣＦ３）、−１１７．３ｐｐｍ。  
【０１２０】
実施例１８ Ｎ−フェニル−３−ジフルオロメチル−５−トリフルオロメチル−４−ピラゾールカルボン酸 
【化２５】
2015511227.tif 000026
【０１２１】
エタノール（１５ｍＬ）中のＮ−フェニル−３−ジフルオロメチル−５−トリフルオロメチル−４−ピラゾールカルボン酸エチルエステル（３．０ｇ、９．０ｍｍｏｌ）を、８Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３．４ｍＬ）と徐々に混合し、室温で３時間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレータによって除去し、残留物を水（４０ｍＬ）に取り、ジエチルエーテル（２０ｍＬ）で抽出した。６Ｍ  ＨＣｌでｐＨ１の酸性とし、次に酢酸エチルでの抽出を行った（３０ｍＬで３回）。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒をロータリーエバポレータによって除去した。Ｎ−フェニル−３−ジフルオロメチル−５−トリフルオロメチル−４−ピラゾールカルボン酸（２．５８ｇ、８．４３ｍｍｏｌ、９４％）を無色固体として単離した。  
【０１２２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ、２５℃）：δ＝１１．５３（ｂｒｓ、１Ｈ、−ＣＯＯＨ）、７．５８−７．４４（ｍ、５Ｈ、Ｎ−フェニル）、７．１５（ｔ、１Ｈ、ＣＨＦ２、ＪＨ−Ｆ＝５３．５Ｈｚ）ｐｐｍ。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、７５ＭＨｚ、２５℃）：δ＝１６５．８（ＣＯ）、１４７．６（ｔ、ＣＩＶａｒｏｍ、ＪＣ−Ｆ＝２５．８Ｈｚ）、１３８．７（Ｎ−ＣＩＶフェニル）、１３５．１（ｑ、ＣＩＶａｒｏｍ、ＪＣ−Ｆ＝４０．４Ｈｚ）、１３０．６（ＣＨフェニル）、１２９．４（ＣＨフェニル）、１２５．９（ＣＨフェニル）、１１８．４（ｑ、ＣＦ３、ＪＣ−Ｆ＝２７２．３Ｈｚ）、１１４．３（ＣＩＶａｒｏｍ）、１０８．９（ｔ、ＣＨＦ２、ＪＣ−Ｆ＝２３９．０Ｈｚ）ｐｐｍ。１９Ｆ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、２８２ＭＨｚ、２５℃）：δ＝−５６．８（ＣＦ３）、−１１７．８（ＣＨＦ２）ｐｐｍ。  
【０１２３】
実施例１９ Ｎ−フェニル−３−ジフルオロメチル−５−クロロジフルオロメチル−４−ピラゾールカルボン酸エチルエステル 
【化２６】
2015511227.tif 000027
【０１２４】
テフロンフラスコ中アルゴン下に、ＴＦＥＤＭＡ（２．４ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）の脱水ジクロロメタン（２０ｍＬ）中溶液にＢＦ３・ＯＥｔ２（２．５ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で１５分間撹拌してから、ジクロロメタンを減圧下に除去した。残留物を、脱水アセトニトリル（２０ｍＬ）に取った。第２のテフロンフラスコ中、ピリジン（４．７ｇ、６０．０ｍｍｏｌ）の脱水アセトニトリル（４０ｍＬ）中溶液に４−クロロ−４，４−ジフルオロアセト酢酸エチル（４．０ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１５分間撹拌した。これに、−３０℃で第１のフラスコの内容物を滴下した。反応混合物を冷浴で室温とし、終夜撹拌した。フェニルヒドラジン（３．０ｍＬ、３０．０ｍｍｏｌ）を室温で滴下し、混合物を終夜撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をペンタン／ジエチルエーテル混合物（９：１）を用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。Ｎ−フェニル−３−ジフルオロメチル−５−クロロジフルオロメチル−４−ピラゾールカルボン酸エチルエステル（３．６７ｇ、１０．５ｍｍｏｌ、５３％）を無色固体として単離した。  
【０１２５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ、２５℃）：δ＝７．５５−７．４５（ｍ、５Ｈ、Ｎ−Ｐｈ）、７．０３（ｔ、１Ｈ、ＣＨＦ２、ＪＨ−Ｆ＝５３．７Ｈｚ）、４．４２（ｑ、２Ｈ、ＣＨ２、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、１．４１（ｔ、３Ｈ、ＣＨ３、Ｊ＝７．２Ｈｚ）ｐｐｍ。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、７５ＭＨｚ、２５℃）：δ＝１６０．５（ＣＯ）、１４６．５（ｔ、ＣＩＶａｒｏｍ、ＪＣ−Ｆ＝２６．３Ｈｚ）、１３８．９（Ｎ−ＣＩＶフェニル）、１３８．３（ｔ、ＣＩＶａｒｏｍ、ＪＣ−Ｆ＝３２．７Ｈｚ）、１３０．３（ＣＨフェニル）、１２９．２（ＣＨフェニル）、１２６．２（ＣＨフェニル）、１１９．５（ｔ、ＣＦ３、ＪＣ−Ｆ＝２９０．０Ｈｚ）、１１５．６（ＣＩＶａｒｏｍ）、１０９．３（ｔ、ＣＨＦ２、ＪＣ−Ｆ＝２３８．４Ｈｚ）、６２．０（ＣＨ２）、１３．９（ＣＨ３）ｐｐｍ。１９Ｆ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、２８２ＭＨｚ、２５℃）：δ＝−４６．６（ＣＦ２Ｃｌ）、−１１７．３（ＣＨＦ２）ｐｐｍ。  
【０１２６】
実施例２０ Ｎ−フェニル−３−ジフルオロメチル−５−クロロジフルオロメチル−４−ピラゾールカルボン酸 
【化２７】
2015511227.tif 000028
【０１２７】
エタノール（１５ｍＬ）中のＮ−フェニル−３−ジフルオロメチル−５−クロロジフルオロメチル−４−ピラゾールカルボン酸エチルエステル（３．０ｇ、８．５６ｍｍｏｌ）を、８Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３．２ｍＬ）と徐々に混合し、室温で３時間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレータによって除去し、残留物を水（４０ｍＬ）に取り、ジエチルエーテル（２０ｍＬ）で抽出した。６Ｍ  ＨＣｌでｐＨ１の酸性とし、次に酢酸エチルでの抽出を行った（３０ｍＬで３回）。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒をロータリーエバポレータによって除去した。Ｎ−フェニル−３−ジフルオロメチル−５−クロロジフルオロメチル−４−ピラゾールカルボン酸（２．７４ｇ、８．４９ｍｍｏｌ、９９％）を無色固体として単離した。  
【０１２８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ、２５℃）：δ＝７．５７−７．４７（ｍ、５Ｈ、Ｎ−フェニル）、７．１２（ｔ、１Ｈ、ＣＨＦ２、ＪＨ−Ｆ＝５３．５Ｈｚ）ｐｐｍ。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、７５ＭＨｚ、２５℃）：δ＝１６５．９（ＣＯ）、１４７．４（ｔ、ＣＩＶａｒｏｍ、ＪＣ−Ｆ＝２５．８Ｈｚ）、１３９．８（ｔ、ＣＩＶａｒｏｍ、ＪＣ−Ｆ＝３３．０Ｈｚ）、１３８．９（Ｎ−ＣＩＶフェニル）、１３０．５（ＣＨフェニル）、１２９．３（ＣＨフェニル）、１２６．２（ＣＨフェニル）、１１９．２（ｔ、ＣＦ２Ｃｌ、ＪＣ−Ｆ＝２９０．６Ｈｚ）、１１２．１（ＣＩＶａｒｏｍ）、１０８．９（ｔ、ＣＨＦ２、ＪＣ−Ｆ＝２３９．０Ｈｚ）ｐｐｍ。１９Ｆ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、２８２ＭＨｚ、２５℃）：δ＝−４６．９（ＣＦ２Ｃｌ）、−１１７．８（ＣＨＦ２）ｐｐｍ。  
【０１２９】
実施例２１ Ｎ−フェニル−３−ジフルオロメチル−５−ペンタフルオロエチル−４−ピラゾールカルボン酸エチルエステル 
【化２８】
2015511227.tif 000029
【０１３０】
テフロンフラスコ中アルゴン下に、ＴＦＥＤＭＡ（２．４ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）の脱水ジクロロメタン（２０ｍＬ）中溶液にＢＦ３・ＯＥｔ２（２．５ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で１５分間撹拌してから、ジクロロメタンを減圧下に除去した。残留物を、脱水アセトニトリル（２０ｍＬ）に取った。第２のテフロンフラスコ中、ピリジン（２．７ｇ、３４．４ｍｍｏｌ）の脱水アセトニトリル（４０ｍＬ）中溶液に４，４，５，５，５−ペンタフルオロアセト酢酸エチル（３．５ｍＬ、１１．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１５分間撹拌した。これに、−３０℃で第１のフラスコの内容物を滴下した。反応混合物を冷浴で室温とし、終夜撹拌した。フェニルヒドラジン（２．０ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）を室温で滴下し、混合物を終夜撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を、ペンタン／ジエチルエーテル混合物（９：１）を用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。Ｎ−フェニル−３−ジフルオロメチル−５−ペンタフルオロエチル−４−ピラゾールカルボン酸エチルエステル（３．７３ｇ、９．７０ｍｍｏｌ、８５％）をベージュ固体として単離した。  
【０１３１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ、２５℃）：δ＝７．５８−７．３５（ｍ、５Ｈ、Ｎ−Ｐｈ）、７．０４（ｔ、１Ｈ、ＣＨＦ２、ＪＨ−Ｆ＝５３．８Ｈｚ）、４．４０（ｑ、２Ｈ、ＣＨ２、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、１．３８（ｔ、３Ｈ、ＣＨ３、Ｊ＝７．２Ｈｚ）ｐｐｍ。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、７５ＭＨｚ、２５℃）：δ＝１６５．８（ＣＯ）、１４７．６（ｔ、ＣＩＶａｒｏｍ、ＪＣ−Ｆ＝２５．８Ｈｚ）、１３８．７（Ｎ−ＣＩＶフェニル）、１３５．１（ｑ、ＣＩＶａｒｏｍ、ＪＣ−Ｆ＝４０．４Ｈｚ）、１３０．６（ＣＨフェニル）、１２９．４（ＣＨフェニル）、１２５．９（ＣＨフェニル）、１１８．４（ｑｔ、ＣＦ３、Ｊ１Ｃ−Ｆ＝２８７．５Ｈｚ、
Ｊ３Ｃ−Ｆ＝３７．５Ｈｚ）、１１６．４（ＣＩＶａｒｏｍ）、１０９．６（ｔｑ、ＣＦ２、Ｊ１Ｃ−Ｆ＝２５５．３Ｈｚ、Ｊ３Ｃ−Ｆ＝４１．６Ｈｚ）、１０９．４（ｔ、ＣＨＦ２、ＪＣ−Ｆ＝２３８．６Ｈｚ）、６２．１（ＣＨ２）、１３．７（ＣＨ３）ｐｐｍ。１９Ｆ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、２８２ＭＨｚ、２５℃）：δ＝−８３．６（ＣＦ３）、−１０７．１（ＣＦ２）、−１１７．３（ＣＨＦ２）ｐｐｍ。  
【０１３２】
実施例２２ Ｎ−フェニル−３−ジフルオロメチル−５−ペンタフルオロエチル−４−ピラゾールカルボン酸 
【化２９】
2015511227.tif 000030
【０１３３】
エタノール（１５ｍＬ）中のＮ−フェニル−３−ジフルオロメチル−５−ペンタフルオロエチル−４−ピラゾールカルボン酸エチルエステル（３．０ｇ、７．８１ｍｍｏｌ）を、８Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３．０ｍＬ）と徐々に混合し、室温で３時間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレータによって除去し、残留物を水（４０ｍＬ）に取り、ジエチルエーテル（２０ｍＬ）で抽出した。６Ｍ  ＨＣｌでｐＨ１の酸性とし、次に酢酸エチルでの抽出を行った（３０ｍＬで３回）。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒をロータリーエバポレータによって除去した。Ｎ−フェニル−３−ジフルオロメチル−５−ペンタフルオロエチル−４−ピラゾールカルボン酸（２．７１ｇ、７．６１ｍｍｏｌ、９８％）を無色固体として単離した。  
【０１３４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ、２５℃）：δ＝７．６０−７．３７（ｍ、５Ｈ、Ｎ−フェニル）、７．１４（ｔ、１Ｈ、ＣＨＦ２、ＪＨ−Ｆ＝５３．６Ｈｚ）ｐｐｍ。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ、７５ＭＨｚ、２５℃）：δ＝１６４．０（ＣＯ）、１４８．６（ｔ、ＣＩＶａｒｏｍ、ＪＣ−Ｆ＝２５．６Ｈｚ）、１４１．４（Ｎ−ＣＩＶフェニル）、１３３．４（ＣＨフェニル）、１３３．１（ｔ、ＣＩＶａｒｏｍ、ＪＣ−Ｆ＝２９．１Ｈｚ）、１３１．７（ＣＨフェニル）、１３０．０（ＣＨフェニル）、１２０．６（ｑｔ、ＣＦ３、Ｊ１Ｃ−Ｆ＝２８７．６Ｈｚ、Ｊ３Ｃ−Ｆ＝３７．９Ｈｚ）、１２０．１（ＣＩＶａｒｏｍ）、１１２．３（ｔ、ＣＨＦ２、ＪＣ−Ｆ＝２３６．４Ｈｚ）、１１２．１（ｔｑ、ＣＦ２、Ｊ１Ｃ−Ｆ＝２６２．５Ｈｚ、Ｊ３Ｃ−Ｆ＝４０．５Ｈｚ）ｐｐｍ。１９Ｆ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、２８２ＭＨｚ、２５℃）：δ＝−８３．５（ＣＦ３）、−１０７．１（ＣＦ２）、−１１７．９（ＣＨＦ２）ｐｐｍ。  
【０１３５】
実施例２３ Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ジフルオロメチル−５−トリフルオロメチル−４−ピラゾールカルボン酸エチルエステル 
【化３０】
2015511227.tif 000031
【０１３６】
テフロンフラスコ中アルゴン下に、ＴＦＥＤＭＡ（２．５ｍＬ、２２．０ｍｍｏｌ）の脱水ジクロロメタン（２０ｍＬ）中溶液にＢＦ３・ＯＥｔ２（２．７ｍＬ、２２．０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で１５分間撹拌してから、ジクロロメタンを減圧下に除去した。残留物を、脱水アセトニトリル（２０ｍＬ）に取った。第２のテフロンフラスコ中、ピリジン（７．１ｇ、９０．０ｍｍｏｌ）の脱水アセトニトリル（４０ｍＬ）中溶液に４，４，４−トリフルオロアセト酢酸エチル（２．８ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１５分間撹拌した。これに、−３０℃で第１のフラスコの内容物を滴下した。反応混合物を冷浴で室温とし、終夜撹拌した。水酸化カリウム（１．６８ｇ、３０ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中溶液にｔｅｒｔ−ブチルヒドラジン塩酸塩（３．７４ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。次に、この混合物を、すでに製造した中間体（２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−３−（ジメチルアミノ）−４，４−ジフルオロブト−２−エン酸エチル）に加え、混合物を終夜撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をペンタン／ジエチルエーテル混合物（９：１）を用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ジフルオロメチル−５−トリフルオロメチル−４−ピラゾールカルボン酸エチルエステル（３．２９ｇ、１０．５ｍｍｏｌ、５３％）を黄色油状物として単離した。  
【０１３７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ、２５℃）：δ＝６．８０（ｔ、１Ｈ、ＣＨＦ２、ＪＨ−Ｆ＝５４．０Ｈｚ）、４．３７（ｑ、２Ｈ、ＣＨ２、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、１．７０（ｓ、９Ｈ、ｔＢｕ）、１．３６（ｔ、３Ｈ、ＣＨ３、Ｊ＝７．１Ｈｚ）ｐｐｍ。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、７５ＭＨｚ、２５℃）：δ＝１６１．５（ＣＯ）、１４１．９（ｔ、ＣＩＶａｒｏｍ、ＪＣ−Ｆ＝２７．８Ｈｚ）、１３１．５（ｑ、ＣＩＶａｒｏｍ、ＪＣ−Ｆ＝４０．６Ｈｚ）、１１９．３（ｑ、ＣＦ３、ＪＣ−Ｆ＝２７０．７Ｈｚ）、１１６．９（ＣＩＶａｒｏｍ）、１０９．９（ｔ、ＣＨＦ２、ＪＣ−Ｆ＝２３６．７Ｈｚ）、６６．０（Ｎ−ＣＩＶｔＢｕ）、６２．０（ＣＨ２）、２９．９（ｑ、ＣＨ３ｔＢｕ、ＪＣ−Ｆ＝２．４Ｈｚ）、１３．８（ＣＨ３）ｐｐｍ。１９Ｆ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、２８２ＭＨｚ、２５℃）：δ＝−５３．３（ＣＦ３）、−１１４．４（ＣＨＦ２、ＪＦ−Ｈ＝５４．０Ｈｚ）ｐｐｍ。  
【０１３８】
実施例２４ Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ジフルオロメチル−５−トリフルオロメチル−４−ピラゾールカルボン酸 
【化３１】
2015511227.tif 000032
【０１３９】
エタノール（１５ｍＬ）中のＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ジフルオロメチル−５−トリフルオロメチル−４−ピラゾールカルボン酸エチルエステル（２．４８ｇ、７．９ｍｍｏｌ）を、８Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３．０ｍＬ）と徐々に混合し、室温で３時間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレータによって除去し、残留物を水（４０ｍＬ）に取り、ジエチルエーテル（２０ｍＬ）で抽出した。６Ｍ  ＨＣｌでｐＨ１の酸性とし、次に酢酸エチルでの抽出を行った（３０ｍＬで３回）。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒をロータリーエバポレータによって除去した。Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ジフルオロメチル−５−トリフルオロメチル−４−ピラゾールカルボン酸（２．１５ｇ、７．５２ｍｍｏｌ、９４％）を黄色固体として単離した。  
【０１４０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ、２５℃）：δ＝６．９２（ｔ、１Ｈ、ＣＨＦ２、ＪＨ−Ｆ＝５３．８Ｈｚ）、１．７４（ｓ、９Ｈ、ｔＢｕ）ｐｐｍ。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、７５ＭＨｚ、２５℃）：δ＝１６６．８（ＣＯ）、１４２．９（ｔ、ＣＩＶａｒｏｍ、ＪＣ−Ｆ＝２６．９Ｈｚ）、１３２．９（ｑ、ＣＩＶａｒｏｍ、ＪＣ−Ｆ＝４１．１Ｈｚ）、１１９．１（ｑ、ＣＦ３、ＪＣ−Ｆ＝２７１．１Ｈｚ）、１１５．１（ＣＩＶａｒｏｍ）、１０９．５（ｔ、ＣＨＦ２、ＪＣ−Ｆ＝２３７．５Ｈｚ）、６６．７（Ｎ−ＣＩＶｔＢｕ）、２９．９（ｑ、ＣＨ３ｔＢｕ、ＪＣ−Ｆ＝２．５Ｈｚ）ｐｐｍ。１９Ｆ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、２８２ＭＨｚ、２５℃）：δ＝−５４．０（ＣＦ３）、−１１６．０（ＣＨＦ２）ｐｐｍ。  
【０１４１】
実施例２５ Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ジフルオロメチル−５−ペンタフルオロエチル−４−ピラゾールカルボン酸エチルエステル 
【化３２】
2015511227.tif 000033
【０１４２】
テフロンフラスコ中アルゴン下に、ＴＦＥＤＭＡ（２．５ｍＬ、２２．０ｍｍｏｌ）の脱水ジクロロメタン（２０ｍＬ）中溶液にＢＦ３・ＯＥｔ２（２．７ｍＬ、２２．０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で１５分間撹拌してから、ジクロロメタンを減圧下に除去した。残留物を、脱水アセトニトリル（２０ｍＬ）に取った。第２のテフロンフラスコ中、ピリジン（７．１ｇ、９０．０ｍｍｏｌ）の脱水アセトニトリル（４０ｍＬ）中溶液に４，４，５，５，５−ペンタフルオロアセト酢酸エチル（４．６８ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１５分間撹拌した。これに、−３０℃で第１のフラスコの内容物を滴下した。反応混合物を冷浴で室温とし、終夜撹拌した。ｔｅｒｔ−ブチルヒドラジン塩酸塩（３．７４ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）を室温で滴下し、混合物を終夜撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を、ペンタン／ジエチルエーテル混合物（９：１）を用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ジフルオロメチル−５−ペンタフルオロエチル−４−ピラゾールカルボン酸エチルエステル（２．４１ｇ、６．６１ｍｍｏｌ、３３％）を無色油状物として単離した。  
【０１４３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ、２５℃）：δ＝６．８３（ｔ、１Ｈ、ＣＨＦ２、ＪＨ−Ｆ＝５４．１Ｈｚ）、４．３５（ｑ、２Ｈ、ＣＨ２、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、１．６９（ｓ、９Ｈ、ｔＢｕ）、１．３４（ｔ、３Ｈ、ＣＨ３、Ｊ＝７．２Ｈｚ）ｐｐｍ。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、７５ＭＨｚ、２５℃）：δ＝１６１．２（ＣＯ）、１４２．８（ｔ、ＣＩＶａｒｏｍ、ＪＣ−Ｆ＝２７．３Ｈｚ）、１３０．０（ｑ、ＣＩＶａｒｏｍ、ＪＣ−Ｆ＝３１．０Ｈｚ）、１１８．６（ｑｔ、ＣＦ３、Ｊ１Ｃ−Ｆ＝２８７．８Ｈｚ、Ｊ３Ｃ−Ｆ＝３８．３Ｈｚ）、１１８．５（ＣＩＶａｒｏｍ）、１１０．８（ｔｑ、ＣＦ２、Ｊ１Ｃ−Ｆ＝２５８．１Ｈｚ、Ｊ３Ｃ−Ｆ＝４１．０Ｈｚ）、１１０．０（ｔ、ＣＨＦ２、ＪＣ−Ｆ＝２３７．２Ｈｚ）、６７．６（Ｎ−ＣＩＶｔＢｕ）、６２．０（ＣＨ２）、３０．５（ｔ、ＣＨ３ｔＢｕ、ＪＣ−Ｆ＝３．６Ｈｚ）、１３．７（ＣＨ３）ｐｐｍ。１９Ｆ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、２８２ＭＨｚ、２５℃）：δ＝−８０．７（ＣＦ３）、−１００．８（ＣＦ２）、−１１５．５（ＣＨＦ２、ＪＦ−Ｈ＝５４．１Ｈｚ）ｐｐｍ。  
【０１４４】
実施例２６ Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ジフルオロメチル−５−ペンタフルオロエチル−４−ピラゾールカルボン酸 
【化３３】
2015511227.tif 000034
【０１４５】
エタノール（１０ｍＬ）中のＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ジフルオロメチル−５−ペンタフルオロエチル−４−ピラゾールカルボン酸エチルエステル（２．０ｇ、５．５０ｍｍｏｌ）を、８Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２．０ｍＬ）と徐々に混合し、室温で３時間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレータによって除去し、残留物を水（４０ｍＬ）に取り、ジ
エチルエーテル（２０ｍＬ）で抽出した。６Ｍ  ＨＣｌでｐＨ１の酸性とし、次に酢酸エチルでの抽出を行った（３０ｍＬで３回）。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒をロータリーエバポレータによって除去した。Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ジフルオロメチル−５−ペンタフルオロエチル−４−ピラゾールカルボン酸（１．８３ｇ、５．４４ｍｍｏｌ、９９％）を黄色固体として単離した。  
【０１４６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ、２５℃）：δ＝１１．４（ｂｒｓ、１Ｈ、ＣＯＯＨ）、７．０１（ｔ、１Ｈ、ＣＨＦ２、ＪＨ−Ｆ＝５３．９Ｈｚ）、１．７８（ｓ、９Ｈ、ｔＢｕ）ｐｐｍ。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、７５ＭＨｚ、２５℃）：δ＝１６６．５（ＣＯ）、１４３．９（ｔ、ＣＩＶａｒｏｍ、ＪＣ−Ｆ＝２６．３Ｈｚ）、１３１．５（ｑ、ＣＩＶａｒｏｍ、ＪＣ−Ｆ＝３１．０Ｈｚ）、１２０．０（ｑｔ、ＣＦ３、Ｊ１Ｃ−Ｆ＝２８８．１Ｈｚ、Ｊ３Ｃ−Ｆ＝３８．１Ｈｚ）、１１７．４（ＣＩＶａｒｏｍ）、１１０．６（ｔｑ、ＣＦ２、Ｊ１Ｃ−Ｆ＝２５８．７Ｈｚ、Ｊ３Ｃ−Ｆ＝４１．２Ｈｚ）、１０９．５（ｔ、ＣＨＦ２、ＪＣ−Ｆ＝２３７．９Ｈｚ）、６８．３（Ｎ−ＣＩＶｔＢｕ）、３０．６（ｔ、ＣＨ３ｔＢｕ、ＪＣ−Ｆ＝３．７Ｈｚ）ｐｐｍ。１９Ｆ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、２８２ＭＨｚ、２５℃）：δ＝−８０．３（ＣＦ３）、−１００．４（ＣＦ２）、−１１６．３（ＣＨＦ２、ＪＦ−Ｈ＝５３．９Ｈｚ）ｐｐｍ。  
【０１４７】
実施例２７ Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３，５−ビス（ジフルオロメチル）−４−ピラゾールカルボン酸エチルエステル 
【化３４】
2015511227.tif 000035
【０１４８】
テフロンフラスコ中アルゴン下に、ＴＦＥＤＭＡ（２．５ｍＬ、２２．０ｍｍｏｌ）の脱水ジクロロメタン（２０ｍＬ）中溶液にＢＦ３・ＯＥｔ２（２．７ｍＬ、２２．０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で１５分間撹拌してから、ジクロロメタンを減圧下に除去した。残留物を、脱水アセトニトリル（２０ｍＬ）に取った。第２のテフロンフラスコ中、ピリジン（７．１ｇ、９０．０ｍｍｏｌ）の脱水アセトニトリル（４０ｍＬ）中溶液に４，４−ジフルオロアセト酢酸エチル（２．８ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１５分間撹拌した。これに、−３０℃で第１のフラスコの内容物を滴下した。反応混合物を冷浴で室温とし、終夜撹拌した。水酸化カリウム（１．６８ｇ、３０ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中溶液にｔｅｒｔ−ブチルヒドラジン塩酸塩（３．７４ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。次に、すでに製造していた中間体（２−（２，２−ジフルオロアセチル）−３−（ジメチルアミノ）−４，４−ジフルオロブト−２−エン酸エチル）に、この混合物を加え、混合物を終夜撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をペンタン／ジエチルエーテル混合物（９：１）を用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３，５−ジ（ジフルオロメチル）−４−ピラゾールカルボン酸エチルエステル（１．７７ｇ、５．９８ｍｍｏｌ、３０％）を、橙赤色油状物として単離した。  
【０１４９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ、２５℃）：δ＝７．７１（ｔ、１Ｈ、ＣＨＦ２、ＪＨ−Ｆ＝５２．９Ｈｚ）、６．９７（ｔ、１Ｈ、ＣＨＦ２、ＪＨ−Ｆ＝５４．０Ｈｚ）、４．３７（ｑ、２Ｈ、ＣＨ２、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、１．７１（ｓ、９Ｈ、ｔＢｕ）、１．３９（ｔ、３Ｈ、ＣＨ３、Ｊ＝７．１Ｈｚ）ｐｐｍ。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、７５ＭＨｚ、２５℃）：δ＝１６１．９（ＣＯ）、１４３．４（ｔ、ＣＩＶａｒｏｍ、ＪＣ−Ｆ＝２５．５Ｈｚ）、１３７．９（ｔ、ＣＩＶａｒｏｍ、ＪＣ−Ｆ＝２４．８Ｈｚ）、１１４．５（ＣＩＶａｒｏｍ）、１０９．９（ｔ、ＣＨＦ２、ＪＣ−Ｆ＝２３７．３Ｈｚ）、１０６．８（ｔ、ＣＨＦ２、ＪＣ−Ｆ＝２３８．３Ｈｚ）、６５．３（Ｎ−ＣＩＶｔＢｕ）、６１．５（ＣＨ２）、３０．０（ｔ、ＣＨ３ｔＢｕ、ＪＣ−Ｆ＝３．４Ｈｚ）、１４．０（ＣＨ３）ｐｐｍ。１９Ｆ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、２８２ＭＨｚ、２５℃）：δ＝−１１１．５（ＣＨＦ２）、−１１６．０（ＣＨＦ２）ｐｐｍ。  
【０１５０】
実施例２８ Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３，５−ビス（ジフルオロメチル）−４−ピラゾールカルボン酸 
【化３５】
2015511227.tif 000036
【０１５１】
エタノール（２３ｍＬ）中のＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−３，５−ジ（ジフルオロメチル）−４−ピラゾールカルボン酸エチルエステル（３．４０ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）を、８Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（４．３ｍＬ）と徐々に混合し、室温で３時間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレータによって除去し、残留物を水（４０ｍＬ）に取り、ジエチルエーテル（２０ｍＬ）で抽出した。６Ｍ  ＨＣｌでｐＨ１の酸性とし、次に酢酸エチルでの抽出を行った（３０ｍＬで３回）。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒をロータリーエバポレータによって除去した。Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３，５−ジ（ジフルオロメチル）−４−ピラゾールカルボン酸（３．０ｇ、１１．２ｍｍｏｌ、９７％）を淡赤色様固体として単離した。  
【０１５２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ、２５℃）：δ＝７．７２（ｔ、１Ｈ、ＣＨＦ２、ＪＨ−Ｆ＝５２．７Ｈｚ）、７．０６（ｔ、１Ｈ、ＣＨＦ２、ＪＨ−Ｆ＝５３．７Ｈｚ）、１．７５（ｓ、９Ｈ、ｔＢｕ）ｐｐｍ。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、７５ＭＨｚ、２５℃）：δ＝１６７．２５（ＣＯ）、１４４．５（ｔ、ＣＩＶａｒｏｍ、ＪＣ−Ｆ＝２５．３Ｈｚ）、１３８．８（ｑ、ＣＩＶａｒｏｍ、ＪＣ−Ｆ＝２５．１Ｈｚ）、１１３．０（ＣＩＶａｒｏｍ）、１０９．４（ｔ、ＣＦ２Ｈ、ＪＣ−Ｆ＝２３７．７Ｈｚ）、１０６．５（ｔ、ＣＨＦ２、ＪＣ−Ｆ＝２３８．８Ｈｚ）、６５．９（Ｎ−ＣＩＶｔＢｕ）、３０．０（ｔ、ＣＨ３ｔＢｕ、ＪＣ−Ｆ＝３．５Ｈｚ）ｐｐｍ。１９Ｆ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、２８２ＭＨｚ、２５℃）：δ＝−１１２．５（ＣＨＦ２）、−１１７．４（ＣＨＦ２）ｐｐｍ。 
【国際調査報告】
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