(57)【要約】【課題】糖尿病の治療に有用なチオフェン誘導体の提供。【解決手段】本発明は、以下の一般式Ｉ[化１]2015526416.tif 000172のチオフェン誘導体又はそのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、水和物、溶媒和物、互変異性体、ラセミ混合物若しくは薬学的に許容される塩に関する。また、糖尿病、その合併症及び／又は関連病状、有利には２型糖尿病又は高血糖の治療及び／又は予防を特に目的とした薬剤としてのそれらの使用に関する。【選択図】なし
2015526416.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の一般式Ｉのチオフェン誘導体
【化１】
2015526416.tif 000164
（式中、
Ｙは、アリール基、有利にはフェニル、ヘテロアリール基、有利にはフリル、又は、ベンゾ−１，３−ジオキソール基を表し、前記アリール基又はヘテロアリール基は、−ＣＮ；ハロゲン原子、有利にはＣｌ又はＦから選択されるハロゲン原子；−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基、有利には−ＯＭｅ、であって、前記アルキル基が、１つ又は複数のハロゲン原子、有利にはＦで置換されていてもよい、又は、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基、有利には−ＯＭｅで置換されていてもよい−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基；１つ又は複数のハロゲン原子、有利にはＦで置換された、又は、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基、有利には−ＯＭｅで置換された、又は、−ＯＨ基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基；−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基；−ＣＯＮＲａＲｂ（式中、Ｒａは水素原子又はＣ１〜Ｃ６アルキル基を表し、ＲｂはＣ１〜Ｃ６アルキル基を表す）；又は、−ＯＨから選択される１つ又は複数の基で置換されていてもよく；
Ｘは、−ＳＯ２基又は
【化２】
2015526416.tif 000165
基、有利には
【化３】
2015526416.tif 000166
基を表し、式中、
【化４】
2015526416.tif 000167
は結合を表し、かつ、Ｗは酸素原子又は−ＮＯＲ４基（式中、Ｒ４は、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、又は、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アリール基を表し、前記アリール基は、−ＣＮ；ハロゲン原子、有利にはＣｌ又はＦから選択されるハロゲン原子；−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基、有利には−ＯＭｅ、であって、前記アルキル基が、１つ又は複数のハロゲン原子、有利にはＦで置換されていてもよい、又は、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基、有利には−ＯＭｅで置換されていてもよい−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基；１つ又は複数のハロゲン原子、有利にはＦで置換された、又は、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基、有利には−ＯＭｅで置換された、又は、−ＯＨ基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基；−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基；−ＣＯＮＲａ’Ｒｂ’（式中、Ｒａ’は水素原子又はＣ１〜Ｃ６アルキル基を表し、Ｒｂ’はＣ１〜Ｃ６アルキル基を表す）；又は、−ＯＨから選択される１つ又は複数の基で置換されていてもよい）を表すか、又は、
【化５】
2015526416.tif 000168
は存在せず、かつ、Ｗは−ＯＨを表し；
Ｒ１は、
ハロゲン原子、有利にはＣｌで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基；
Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基；
（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基；
（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＮＲ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基（式中、Ｒは水素原子又はＣ１〜Ｃ６アルキル基を表す）；
−ＣＮ；ハロゲン原子、有利にはＣｌ又はＦから選択されるハロゲン原子；−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基、有利には−ＯＭｅ、であって、前記アルキル基が、１つ又は複数のハロゲン原子、有利にはＦで置換されていてもよい、又は、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基、有利には−ＯＭｅで置換されていてもよい−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基；−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基；−ＣＯＮＲａ”Ｒｂ”（式中、Ｒａ”は水素原子又はＣ１〜Ｃ６アルキル基を表し、Ｒｂ”はＣ１〜Ｃ６アルキル基を表す）；又は、１つ又は複数のハロゲン原子、有利にはＦで置換されていてもよい、又は、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基、有利には−ＯＭｅで置換されていてもよい、又は、−ＯＨ基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、有利にはメチル、から選択される１つ又は複数の基で置換されていてもよいアリール基、有利にはフェニル基；
（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アリール基であって、前記アリール基が、−ＣＮ；ハロゲン原子、有利にはＦ又はＣｌから選択されるハロゲン原子；−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基；又は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基から選択される１つ又は複数の基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アリール基；
−ＮＨ−アリール基であって、前記アリール基が、−ＣＮ；ハロゲン原子、有利にはＦ又はＣｌから選択されるハロゲン原子；−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基、有利には−ＯＭｅ；又は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基から選択される１つ又は複数の基で置換されていてもよい−ＮＨ−アリール基；
−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アリール基であって、前記アリール基が、−ＣＮ；ハロゲン原子；−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基；又は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基から選択される１つ又は複数の基で置換されていてもよい−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アリール基；
−ハロゲン原子で置換されていてもよいヘテロアリール基；
−ＯＨ基；
モルホリン基；又は、
Ｎ−フェニルピペラジン基；
ＮＨ−ＮＨ−ＣＯ−アリール基であって、前記アリール基が、ハロゲン原子、有利にはＣｌ、及び、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基、有利には−ＯＭｅ、から選択される１つ又は複数の基で置換されていてもよいＮＨ−ＮＨ−ＣＯ−アリール基；
ＮＨ−ＮＨ−ＣＯ−ヘテロアリール基、有利にはＮＨ−ＮＨ−ＣＯ−ピリジル
を表し、
Ｒ２は、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アリール基、又は、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基、有利には水素原子を表し、
Ｒ３は、
−ＣＯＯＲ５基（式中、Ｒ５は、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、又は、グルコピラノース基を表す）；
−ＣＯＳＲ６基（式中、Ｒ６は水素原子又はＣ１〜Ｃ６アルキル基を表す）；
−ＣＯＮＲ７Ｒ８基（式中、Ｒ７は水素原子又はＣ１〜Ｃ６アルキル基を表し、Ｒ８は、水素原子；−ＯＨ基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基；−ＯＨ基；−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基；−ＮＨ２基；−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＮＲ９Ｒ１０基（式中、Ｒ９及びＲ１０はともにＣ１〜Ｃ６アルキル基を表す）；−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＣＯＯＨ；−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基；アリール基、有利にはフェニル；又は、ヘテロアリール基を表す）；
−ＣＳＮＲ１１Ｒ１２基（式中、Ｒ１１及びＲ１２は、互いに独立して、水素原子又はＣ１〜Ｃ６アルキル基、例えばエチル等、を表す）；
−ＣＮ基；
−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＯＨ基；
−ＣＯモルホリン基；
−ＣＯピロリジン基；
−ＣＯＮ−Ｍｅ−ピペラジン基；
−ＣＯグアニジン基、又は、−ＣＯグアニジン−ＢＯＣ基；
テトラゾール基；又は、
オキサジアゾロン基を表す）
又はそのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、水和物、溶媒和物、互変異性体、ラセミ混合物若しくは薬学的に許容される塩であるが、但し以下の式（ａ）〜（ｚ１）の化合物
【化６−１】
2015526416.tif 000169
【化６−２】
2015526416.tif 000170
は除くチオフェン誘導体。
【請求項２】
【化７】
2015526416.tif 000171
が結合を表し、かつ、Ｗが酸素原子又は−ＮＯＲ４基（式中、Ｒ４は水素原子又はＣ１〜Ｃ６アルキル基を表す）を表し、有利にはＷが酸素原子を表すことを特徴とする、請求項１に記載のチオフェン誘導体。
【請求項３】
Ｒ３が、
−ＣＯグアニジン基；
−ＣＯＯＲ５基（式中、Ｒ５は水素原子又はＣ１〜Ｃ６アルキル基を表す）；
−ＣＯＮＲ７Ｒ８基（式中、Ｒ７は水素原子を表し、Ｒ８は、水素原子；−ＯＨ基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基；−ＯＨ基；−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基又は−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＮＲ９Ｒ１０基（式中、Ｒ９及びＲ１０はともにＣ１〜Ｃ６アルキル基を表す）を表す）；又は、
−ＣＯモルホリン基
を表し、有利にはＲ３が−ＣＯＯＲ５基（式中、Ｒ５は水素原子又はＣ１〜Ｃ６アルキル基を表す）を表すことを特徴とする、請求項１又は２に記載のチオフェン誘導体。
【請求項４】
Ｙが、−ＣＮ；ハロゲン原子、有利にはＣｌ又はＦから選択されるハロゲン原子；又は、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基、有利には−ＯＭｅ、から選択される１つ又は複数の基で置換されていてもよいアリール基、有利にはフェニルを表すことを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一項に記載のチオフェン誘導体。
【請求項５】
Ｙが、１つ又は複数のハロゲン原子、有利にはＣｌで置換されたフェニル基を表すことを特徴とする、請求項４に記載のチオフェン誘導体。
【請求項６】
Ｒ１が、
Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基；
−ＣＮ；ハロゲン原子、有利にはＣｌ又はＦから選択されるハロゲン原子；−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基、有利には−ＯＭｅ；又は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、有利にはメチル、から選択される１つ又は複数の基で置換されていてもよいアリール基、有利にはフェニル；
ハロゲン原子で置換されていてもよいヘテロアリール基、有利にはフラニル、ピリジル又はチアゾリル；又は、
モルホリン基
を表すことを特徴とする、請求項１〜５のいずれか一項に記載のチオフェン誘導体。
【請求項７】
Ｒ１が、
１つ又は複数の−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基、有利には−ＯＭｅで置換されていてもよいフェニル基；又は、
ハロゲン原子で置換されていてもよいフラニル基、ピリジル基、又は、チアゾリル基
を表すことを特徴とする、請求項６に記載のチオフェン誘導体。
【請求項８】
以下の化合物から選択されることを特徴とする、請求項１〜７のいずれか一項に記載のチオフェン誘導体：
２−（２−（４−クロロフェニル）−５−（（エトキシイミノ）（４−メトキシフェニル）メチル）チオフェン−３−イル）酢酸（１０８）；
２−（２−（４−クロロフェニル）−５−（（ヒドロキシイミノ）（４−メトキシフェニル）メチル）チオフェン−３−イル）酢酸（１０９）；
２−（２−（４−クロロフェニル）−５−（（メトキシイミノ）（４−メトキシフェニル）メチル）チオフェン−３−イル）酢酸（１１０）；
２−（２−（４−クロロフェニル）−５−（（エトキシイミノ）（４−メトキシフェニル）メチル）チオフェン−３−イル）酢酸エチル（１０２）；
２−（２−（４−クロロフェニル）−５−（（ヒドロキシイミノ）（４−メトキシフェニル）メチル）チオフェン−３−イル）酢酸エチル（１０４）；
２−（２−（４−クロロフェニル）−５−（（メトキシイミノ）（４−メトキシフェニル）メチル）チオフェン−３−イル）酢酸エチル（１０６）；
２−（２−（２，３−ジフルオロフェニル）−５−（４−メトキシベンゾイル）チオフェン−３−イル）酢酸（１３７）；
２−（２−（２，３−ジフルオロフェニル）−５−（フラン−２−カルボニル）チオフェン−３−イル）酢酸（１３６）；
２−（２−（３，４−ジクロロフェニル）−５−（４−メトキシベンゾイル）チオフェン−３−イル）酢酸（８１）；
２−（２−（３−シアノフェニル）−５−（フラン−２−カルボニル）チオフェン−３−イル）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）アセトアミド（１４２）；
２−（２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−（フラン−２−カルボニル）チオフェン−３−イル）酢酸（１４４）；
２−（２−（４−クロロフェニル）−５−（３−メトキシベンゾイル）チオフェン−３−イル）酢酸（５９）；
２−（２−（４−クロロフェニル）−５−（４−メトキシベンゾイル）チオフェン−３−イル）−３−メトキシプロパン酸（１２８）；
２−（２−（４−クロロフェニル）−５−（４−メトキシベンゾイル）チオフェン−３−イル）アセトアミド（８６）；
２−（２−（４−クロロフェニル）−５−（４−メトキシベンゾイル）チオフェン−３−イル）酢酸（６０）；
２−（２−（４−クロロフェニル）−５−（４−メトキシベンゾイル）チオフェン−３−イル）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）アセトアミド（８９）；
２−（２−（４−クロロフェニル）−５−（４−メトキシベンゾイル）チオフェン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アセトアミド（９６）；
２−（２−（４−クロロフェニル）−５−（４−メトキシベンゾイル）チオフェン−３−イル）−Ｎ−ヒドロキシアセトアミド（１００）；
２−（２−（４−クロロフェニル）−５−（４−メトキシベンゾイル）チオフェン−３−イル）プロパン酸（１２７）；
２−（２−（４−クロロフェニル）−５−（シクロヘキサンカルボニル）チオフェン−３−イル）酢酸（６１）；
２−（２−（４−クロロフェニル）−５−（フラン−２−カルボニル）チオフェン−３−イル）−１−モルホリノエタノン（９１）；
２−（２−（４−クロロフェニル）−５−（フラン−２−カルボニル）チオフェン−３−イル）酢酸（５６）；
２−（２−（４−クロロフェニル）−５−（フラン−２−カルボニル）チオフェン−３−イル）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）アセトアミド（９５）；
２−（２−（４−クロロフェニル）−５−（フラン−２−カルボニル）チオフェン−３−イル）−Ｎ−エトキシアセトアミド（９８）；
２−（２−（４−クロロフェニル）−５−ピコリノイルチオフェン−３−イル）酢酸（１４９）；
２−（５−（２，３−ジフルオロベンゾイル）−２−（４−メトキシフェニル）チオフェン−３−イル）酢酸（６４）；
２−（５−（２，４−ジフルオロベンゾイル）−２−（４−メトキシフェニル）チオフェン−３−イル）酢酸（６５）；
２−（５−（２−フルオロベンゾイル）−２−（４−メトキシフェニル）チオフェン−３−イル）酢酸（６７）；
２−（５−（３，５−ジフルオロベンゾイル）−２−（４−メトキシフェニル）チオフェン−３−イル）酢酸（７０）；
２−（５−（３−クロロベンゾイル）−２−（４−メトキシフェニル）チオフェン−３−イル）酢酸（７１）；
２−（５−（３−クロロベンゾイル）−２−（４−クロロフェニル）チオフェン−３−イル）酢酸（５８）；
２−（５−（３−フルオロ−４−メトキシベンゾイル）−２−（４−メトキシフェニル）チオフェン−３−イル）酢酸（７３）；
２−（５−（３−フルオロベンゾイル）−２−（４−メトキシフェニル）チオフェン−３−イル）酢酸（７２）；
２−（５−（３−メトキシベンゾイル）−２−（４−メトキシフェニル）チオフェン−３−イル）酢酸（７５）；
２−（５−（４−シアノベンゾイル）−２−（４−メトキシフェニル）チオフェン−３−イル）酢酸（７６）；
２−（５−（４−フルオロ−３−メチルベンゾイル）−２−（４−メトキシフェニル）チオフェン−３−イル）酢酸（７４）；
２−（５−（４−フルオロベンゾイル）−２−（４−メトキシフェニル）チオフェン−３−イル）酢酸（７７）；
２−（５−（４−メトキシベンゾイル）−２−フェニルチオフェン−３−イル）酢酸（５１）；
２−（５−（シクロヘキサンカルボニル）−２−フェニルチオフェン−３−イル）酢酸（５２）；
２−（５−（フラン−２−カルボニル）−２−（４−メトキシフェニル）チオフェン−３−イル）酢酸（６８）；
２−（５−（フラン−２−カルボニル）−２−フェニルチオフェン−３−イル）酢酸（４８）；
２−（５−ベンゾイル−２−（４−クロロフェニル）チオフェン−３−イル）酢酸（６３）；
２−（５−ベンゾイル−２−（４−メトキシフェニル）チオフェン−３−イル）酢酸（７８）；
２−（２−（２，３−ジフルオロフェニル）−５−（４−メトキシベンゾイル）チオフェン−３−イル）酢酸エチル（１３３）；
２−（２−（２，３−ジフルオロフェニル）−５−（フラン−２−カルボニル）チオフェン−３−イル）酢酸エチル（１３０）；
２−（２−（４−クロロフェニル）−５−（３−メトキシベンゾイル）チオフェン−３−イル）酢酸エチル（１２）；
２−（２−（４−クロロフェニル）−５−（４−メトキシベンゾイル）チオフェン−３−イル）−３−メトキシプロパン酸エチル（１２４）；
２−（２−（４−クロロフェニル）−５−（４−メトキシベンゾイル）チオフェン−３−イル）酢酸エチル（１３）；
２−（２−（４−クロロフェニル）−５−（４−メトキシベンゾイル）チオフェン−３−イル）プロパン酸エチル（１２３）；
２−（２−（４−クロロフェニル）−５−（シクロヘキサンカルボニル）チオフェン−３−イル）酢酸エチル（１４）；
２−（２−（４−クロロフェニル）−５−（フラン−２−カルボニル）チオフェン−３−イル）酢酸エチル（１０）；
２−（２−（４−クロロフェニル）−５−（モルホリン−４−カルボニル）チオフェン−３−イル）酢酸エチル（１１４）；
２−（２−（４−シアノフェニル）−５−（フラン−２−カルボニル）チオフェン−３−イル）酢酸エチル（１３９）；
２−（２−（４−メトキシフェニル）−５−（チアゾール−４−カルボニル）チオフェン−３−イル）酢酸エチル（３３）；
２−（５−（２，３−ジフルオロベンゾイル）−２−（４−メトキシフェニル）チオフェン−３−イル）酢酸エチル（１８）；
２−（５−（２，４−ジフルオロベンゾイル）−２−（４−メトキシフェニル）チオフェン−３−イル）酢酸エチル（１９）；
２−（５−（２−フルオロベンゾイル）−２−（４−メトキシフェニル）チオフェン−３−イル）酢酸エチル（２１）；
２−（５−（３，５−ジフルオロベンゾイル）−２−（４−メトキシフェニル）チオフェン−３−イル）酢酸エチル（２４）；
２−（５−（３−クロロベンゾイル）−２−（４−クロロフェニル）チオフェン−３−イル）酢酸エチル（１１）；
２−（５−（３−クロロベンゾイル）−２−（４−メトキシフェニル）チオフェン−３−イル）酢酸エチル（２５）；
２−（５−（３−フルオロ−４−メトキシベンゾイル）−２−（４−メトキシフェニル）チオフェン−３−イル）酢酸エチル（２７）；
２−（５−（３−フルオロベンゾイル）−２−（４−メトキシフェニル）チオフェン−３−イル）酢酸エチル（２６）；
２−（５−（３−メトキシベンゾイル）−２−（４−メトキシフェニル）チオフェン−３−イル）酢酸エチル（３０）；
２−（５−（４−シアノベンゾイル）−２−（４−メトキシフェニル）チオフェン−３−イル）酢酸エチル（３１）；
２−（５−（４−フルオロ−３−メチルベンゾイル）−２−（４−メトキシフェニル）チオフェン−３−イル）酢酸エチル（２９）；
２−（５−（４−フルオロベンゾイル）−２−（４−メトキシフェニル）チオフェン−３−イル）酢酸エチル（３２）；
２−（５−（フラン−２−カルボニル）−２−（４−メトキシフェニル）チオフェン−３−イル）酢酸エチル（２２）；
２−（５−ベンゾイル−２−（４−クロロフェニル）チオフェン−３−イル）酢酸エチル（１５）；
２−（５−ベンゾイル−２−（４−メトキシフェニル）チオフェン−３−イル）酢酸エチル（３５）；
２−（２−（３，４−ジクロロフェニル）−５−（４−メトキシベンゾイル）チオフェン−３−イル）酢酸イソプロピル（４０）；
２−（２−（３，４−ジクロロフェニル）−５−（フラン−２−カルボニル）チオフェン−３−イル）酢酸イソプロピル（３９）；
２−（２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−（フラン−２−カルボニル）チオフェン−３−イル）酢酸イソプロピル（１４３）；
２−（２−（４−クロロフェニル）−５−（４−メトキシベンゾイル）チオフェン−３−イル）−３−メトキシプロパン酸イソプロピル（１２５）；
２−（２−（４−クロロフェニル）−５−ピコリノイルチオフェン−３−イル）酢酸メチル（１４８）；
２−（５−（４−メトキシベンゾイル）−２−フェニルチオフェン−３−イル）酢酸メチル（５）；
２−（５−（シクロヘキサンカルボニル）−２−フェニルチオフェン−３−イル）酢酸メチル（６）；
２−（５−（フラン−２−カルボニル）−２−フェニルチオフェン−３−イル）酢酸メチル（３）；
２−（２−（４−クロロフェニル）−５−（４−メトキシベンゾイル）チオフェン−３−イル）酢酸イソプロピル（４３）；
２−（２−（４−クロロフェニル）−５−（フラン−２−カルボニル）チオフェン−３−イル）酢酸イソプロピル（４４）；
２−（２−（４−クロロフェニル）−５−（４−メトキシベンゾイル）チオフェン−３−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（８４）；
２−（２−（４−クロロフェニル）−５−（フラン−２−カルボニル）チオフェン−３−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（８３）；
Ｎ−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）カルバムイミドイル）−２−（２−（４−クロロフェニル）−５−（４−メトキシベンゾイル）チオフェン−３−イル）アセトアミド（４６）；
２−（５−（３−クロロベンゾイル）−２−フェニルチオフェン−３−イル）酢酸（４９）；
２−（５−（３−メトキシベンゾイル）−２−フェニルチオフェン−３−イル）酢酸（５０）；
２−（２−（４−クロロフェニル）−５−（４−メトキシベンゾイル）チオフェン−３−イル）−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノン（９３）；
２−（２−（４−シアノフェニル）−５−（フラン−２−カルボニル）チオフェン−３−イル）酢酸（１４０）；
２−［５−ベンゾイル−２−（４−クロロフェニル）−３−チエニル］酢酸（１５４）；
２−［５−（４−クロロ−２−メトキシベンゾイル）−２−（４−クロロフェニル）−３−チエニル］酢酸エチル（１５５）；
２−［５−（４−クロロ−２−メトキシベンゾイル）−２−（４−クロロフェニル）−３−チエニル］酢酸（１５６）；
２−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−５−（４−メトキシベンゾイル）−３−チエニル］酢酸エチル（１５７）；
２−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−５−（フラン−２−カルボニル）−３−チエニル］酢酸エチル（１５８）；
２−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−５−（フラン−２−カルボニル）−３−チエニル］酢酸（１５９）；
２−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−５−（４−メトキシベンゾイル）−３−チエニル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アセトアミド（１６５）；
２−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−５−（４−メトキシベンゾイル）−３−チエニル］−Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）アセトアミド（１６６）；
２−［２−（４−クロロフェニル）−５−［Ｃ−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−エトキシカルボンイミドイル］−３−チエニル］酢酸（１６７）；
２−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）スルホニル−３−チエニル］酢酸（１７５）；
２−［５−（５−クロロフラン−２−カルボニル）−２−（４−クロロフェニル）−３−チエニル］酢酸エチル（１７６）；
Ｎ−［Ｎ−［２−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−５−（４−メトキシベンゾイル）−３−チエニル］アセチル］カルバムイミドイル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１８２）；
Ｎ−［Ｎ−［２−［２−（４−クロロフェニル）−５−（４−メトキシベンゾイル）−３−チエニル］アセチル］カルバムイミドイル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１８３）；
Ｎ−カルバムイミドイル−２−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−５−（４−メトキシベンゾイル）−３−チエニル］アセトアミド塩酸塩（１８４）；
Ｎ−カルバムイミドイル−２−［２−（４−クロロフェニル）−５−（４−メトキシベンゾイル）−３−チエニル］アセトアミド塩酸塩（１８５）；
Ｎ−カルバムイミドイル−２−［２−（４−クロロフェニル）−５−（フラン−２−カルボニル）−３−チエニル］アセトアミド塩酸塩（１８６）；
２−［２−（４−クロロフェニル）−５−（４−メトキシベンゾイル）−３−チエニル］プロパ−２−エン酸エチル（１８７）。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか一項に記載の誘導体及び薬学的に許容される賦形剤を含有する医薬組成物。
【請求項１０】
別の抗糖尿病薬、特にメトホルミンをさらに含有する、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
薬剤として使用される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の誘導体又は請求項１に記載された式（ｆ）〜（ｐ）、（ｒ）、（ｓ）、（ｕ）、（ｙ）及び（ｚ）の化合物から選択される誘導体。
【請求項１２】
糖尿病、その合併症及び／又は関連病状、有利には２型糖尿病又は高血糖の治療及び／又は予防を目的とした薬剤として使用される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の誘導体又は請求項１に記載された式（ａ）〜（ｚ１）の化合物から選択される誘導体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、メタボリックシンドロームに関連する病状の治療、特に糖尿病の治療又は予防に有用なチオフェン誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
糖尿病は、極めて様々なものからなる疾患群であり、それらは全て、共通していくつかの特徴：高血糖、膵臓β細胞の機能的及び量的な異常、組織のインスリン抵抗性、並びに、長期的な合併症、特に心血管合併症を発症するリスクの増大という特徴を有する。
【０００３】
２型糖尿病は、主要な公衆衛生上の問題となっている。その有病率は、ほとんどの先進国において急激に増加しており、十分に経済が拡大している国においてはさらに顕著である。この有病率の高さから、とりわけ腎不全、心筋梗塞又は心血管脳卒中を起こすために極度に日常生活に支障をきたしたり、さらには致死的になったりさえし得る重大な合併症を引き起こすこの疾患が今日において蔓延している状況にあると言える。
【０００４】
糖尿病に関するいくつかの統計（ＷＨＯデータ）：
・世界中で２億２０００万人を超える人々が糖尿病である。
・糖尿病は、脳卒中のリスクを３倍にする。
・糖尿病は、西洋諸国における失明及び腎不全の第一原因である。
・推定によれば、糖尿病によって２００５年には１１０万人が死亡している。
・ＷＨＯの予測によれば、糖尿病による死亡者数は２００５年から２０３０年の間に倍増する。
【０００５】
フランスでは、糖尿病のケアと治療が国民健康保険の予算に大きな負担をかけている。現在から２０３０年までの世界の糖尿病患者数についての憂慮すべき統計を考慮し、多くの製薬企業やバイオテクノロジー企業が、新しい代替薬を上市するために代謝の分野、より詳細には２型糖尿病の分野の研究開発に集中的に投資している。
【０００６】
現在、２４時間にわたって正常な血糖の平衡状態を回復させることが可能な２型糖尿病の治療や、副作用のない２型糖尿病の治療は存在しない。疾患の病状を完全に考慮したものはなく、いずれかの欠陥を修正することを目的としたものでしかない。ごく最近に上市された抗糖尿病薬は、血糖コントロールにおいて既存の治療で観察されたものと比べて大きな改善を示しておらず、また、望ましくない副作用を引き起こしている。このことから、新規治療法の可能性の余地がある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
したがって、糖尿病あるいはその合併症及び／又は関連病状、有利には２型糖尿病を治療又は予防するのに有用な新規分子に対するニーズが存在する。
【０００８】
本発明者らは、驚くべきことに、特定のチオフェン誘導体が、肝臓でのグルコース産生に対する阻害活性及びグルコース応答性インスリン分泌活性を有し、これらのチオフェン誘導体が、特に、それらを必要とする患者において医薬用途、特に糖尿病並びにその合併症及び／又は関連病状（肥満、高血圧症等）、有利には２型糖尿病を予防及び／又は治療するための製品として使用できることを見出した。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
したがって、本発明は、以下の一般式Ｉのチオフェン誘導体
【００１０】
【化１】
2015526416.tif 000003
【００１１】
（式中、
Ｙは、アリール基、有利にはフェニル（Ｐｈ）、ヘテロアリール基、有利にはフリル、又は、ベンゾ−１，３−ジオキソール基を表し、上記アリール基又はヘテロアリール基は、−ＣＮ；ハロゲン原子、有利にはＣｌ又はＦから選択されるハロゲン原子；−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基、有利には−ＯＭｅ、であって、上記アルキル基が、−ＯＣＦ３又は−ＯＣＨＦ２等のように１つ又は複数のハロゲン原子、有利にはＦで置換されていてもよい、又は、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基、有利には−ＯＭｅで置換されていてもよい−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基；−ＣＦ３等のように１つ又は複数のハロゲン原子、有利にはＦで置換された、又は、−ＣＨ２ＯＭｅ等のように−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基、有利には−ＯＭｅで置換された、又は、−ＣＨ２ＯＨ等のように−ＯＨ基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、有利にはメチル；−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基、有利には−ＳＯ２Ｍｅ；−ＣＯＮＲａＲｂ（式中、Ｒａは水素原子又はＣ１〜Ｃ６アルキル基、有利にはメチルを表し、ＲｂはＣ１〜Ｃ６アルキル基を表す）；又は、−ＯＨから選択される１つ又は複数の基で置換されていてもよく、置換されていてもよいアリール基の例としては、Ｐｈ、４−Ｆ−Ｐｈ、２，３−（Ｆ）２−Ｐｈ、２−Ｆ−４−Ｃｌ−Ｐｈ、４−Ｃｌ−Ｐｈ、３，４−（Ｃｌ）２−Ｐｈ、３−ＮＣ−Ｐｈ、４−ＮＣ−Ｐｈ、３−ＭｅＯ−Ｐｈ、４−ＭｅＯ−Ｐｈ、２−ＭｅＯ−３−Ｆ−Ｐｈ及び２−ＯＨ−３−Ｆ−Ｐｈが挙げられ；
Ｘは、−ＳＯ２基又は
【００１２】
【化２】
2015526416.tif 000004
【００１３】
基、有利には
【００１４】
【化３】
2015526416.tif 000005
【００１５】
基を表し、式中、
【００１６】
【化４】
2015526416.tif 000006
【００１７】
は結合を表し、かつ、Ｗは酸素原子又は−ＮＯＲ４基（式中、Ｒ４は、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、又は、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アリール基を表し、上記アリール基は、−ＣＮ；ハロゲン原子、有利にはＣｌ又はＦから選択されるハロゲン原子；−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基、有利には−ＯＭｅ、であって、上記アルキル基が、１つ又は複数のハロゲン原子、有利にはＦで置換されていてもよい、又は、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基、有利には−ＯＭｅで置換されていてもよい−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基；１つ又は複数のハロゲン原子、有利にはＦで置換された、又は、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基、有利には−ＯＭｅで置換された、又は、−ＯＨ基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基；−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基；−ＣＯＮＲａ’Ｒｂ’（式中、Ｒａ’は水素原子又はＣ１〜Ｃ６アルキル基を表し、Ｒｂ’はＣ１〜Ｃ６アルキル基を表す）；又は、−ＯＨから選択される１つ又は複数の基で置換されていてもよい）を表すか、又は、
【００１８】
【化５】
2015526416.tif 000007
【００１９】
は存在せず、かつ、Ｗは−ＯＨを表し；
Ｒ１は、
・−（ＣＨ２）２Ｃｌ等のようにハロゲン原子、有利にはＣｌで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、有利にはメチル又はエチル；
・Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、有利にはシクロプロピル又はシクロヘキシル；
・（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基；
・（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＮＲ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基（式中、Ｒは水素原子又はＣ１〜Ｃ６アルキル基、有利にはメチルを表す）；
・−ＣＮ；ハロゲン原子、有利にはＣｌ又はＦから選択されるハロゲン原子；−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基、有利には−ＯＭｅ、であって、上記アルキル基が、−ＯＣＦ３又は−ＯＣＨＦ２等のように１つ又は複数のハロゲン原子、有利にはＦで置換されていてもよい、又は、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基、有利には−ＯＭｅで置換されていてもよい−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基；−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基、有利には−ＳＯ２Ｍｅ；−ＣＯＮＲａ”Ｒｂ”（式中、Ｒａ”は水素原子又はＣ１〜Ｃ６アルキル基、有利にはメチルを表し、Ｒｂ”はＣ１〜Ｃ６アルキル基、有利にはメチルを表す）；又は、−ＣＦ３等のように１つ又は複数のハロゲン原子、有利にはＦで置換されていてもよい、又は、−ＣＨ２ＯＭｅ等のように−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基、有利には−ＯＭｅで置換されていてもよい、又は、−ＣＨ２ＯＨ等のように−ＯＨ基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、有利にはメチル、から選択される１つ又は複数の基で置換されていてもよいアリール基、有利にはフェニル（Ｐｈ）（ここで、置換されていてもよいアリール基の例としては、Ｐｈ、２−Ｆ−Ｐｈ、３−Ｆ−Ｐｈ、４−Ｆ−Ｐｈ、２，３−（Ｆ）２−Ｐｈ、２，４−（Ｆ）２−Ｐｈ、２，５−（Ｆ）２−Ｐｈ、３，５−（Ｆ）２−Ｐｈ、３−Ｃｌ−Ｐｈ、２，４−（Ｃｌ）２−Ｐｈ、３，４−（Ｃｌ）２−Ｐｈ、４−ＮＣ−Ｐｈ、２−ＭｅＯ−Ｐｈ、４−ＭｅＯ−Ｐｈ、３−ＭｅＯ−Ｐｈ、３−Ｆ−４−ＭｅＯ−Ｐｈ及び３−Ｍｅ−４−Ｆ−Ｐｈが挙げられる）；
・（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アリール基、有利には（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）フェニル、特にベンジル又は（ＣＨ２）２フェニル、であって、上記アリール基が、−ＣＮ；ハロゲン原子、有利にはＦ又はＣｌ、特にＦから選択されるハロゲン原子；−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基、有利には−ＯＭｅ；又は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、有利にはメチル、から選択される１つ又は複数の基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アリール基（ここで、置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アリール基の例としては、ＣＨ２Ｐｈ、ＣＨ２−４−Ｆ−Ｐｈ及び（ＣＨ２）２Ｐｈが挙げられる）；
・−ＮＨ−アリール基、有利には−ＮＨ−フェニル、であって、上記アリール基が、−ＣＮ；ハロゲン原子、有利にはＦ又はＣｌ；−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基、有利には−ＯＭｅ；又は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、有利にはメチル、から選択される１つ又は複数の基で置換されていてもよい−ＮＨ−アリール基（ここで、置換されていてもよい−ＮＨ−アリール基の例としては、ＮＨ−４−Ｂｒ−Ｐｈ、ＮＨ−３−ＭｅＯ−Ｐｈ及びＮＨ−４−ＭｅＯ−Ｐｈが挙げられる）；
・−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アリール基、有利には−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）フェニル、特に−ＮＨ（ＣＨ２）フェニル、であって、上記アリール基が、−ＣＮ；ハロゲン原子；−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基、有利には−ＯＭｅ；又は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、有利にはメチル、から選択される１つ又は複数の基で置換されていてもよい−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アリール基（ここで、置換されていてもよい−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アリール基の例としては、−ＮＨＣＨ２−３−ＭｅＯ−Ｐｈ及びＮＨＣＨ２−４−ＭｅＯ−Ｐｈが挙げられる）；
・ハロゲン原子、特に−Ｃｌで置換されていてもよい（好ましくは置換されていない）ヘテロアリール基、有利にはフリル、ピリジル又はチアゾリル；
・−ＯＨ基；
・モルホリン基；又は、
・Ｎ−フェニルピペラジン基；
・ＮＨ−ＮＨ−ＣＯ−アリール基であって、上記アリール基が、ハロゲン原子、有利にはＣｌ、及び、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基、有利には−ＯＭｅ、から選択される１つ又は複数の基で置換されていてもよいＮＨ−ＮＨ−ＣＯ−アリール基；
・ＮＨ−ＮＨ−ＣＯ−ヘテロアリール基、有利にはＮＨ−ＮＨ−ＣＯ−ピリジル
を表し、
Ｒ２は、水素原子；Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、有利にはメチル；（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アリール基、有利には（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）フェニル、特にベンジル；又は、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基、有利には−ＣＨ２ＯＣＨ３を表し；有利にはＲ２は水素原子を表し；
Ｒ３は、
・−ＣＯＯＲ５基（式中、Ｒ５は、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、例えばメチル、エチル、イソプロピル及びｔ−ブチル等、又は、グルコピラノース基を表す）；
・−ＣＯＳＲ６基（式中、Ｒ６は水素原子又はＣ１〜Ｃ６アルキル基を表す）；
・−ＣＯＮＲ７Ｒ８基（式中、Ｒ７は水素原子又はＣ１〜Ｃ６アルキル基、例えばメチル等、を表し、Ｒ８は、水素原子；−（ＣＨ２）２ＯＨ等のように−ＯＨ基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、有利にはエチル又はメチル；−ＯＨ基；−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基、有利には−Ｏエチル；−ＮＨ２基；−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＮＲ９Ｒ１０基、有利には−（ＣＨ２）２ＮＲ９Ｒ１０（式中、Ｒ９及びＲ１０はともにＣ１〜Ｃ６アルキル基、有利にはメチル又はエチルを表す）；−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＣＯＯＨ、有利には−ＣＨ２ＣＯＯＨ；−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基、有利には−ＣＨ２ＣＯＯエチル；アリール基、有利にはフェニル（Ｐｈ）；又は、ヘテロアリール基を表し、−ＣＯＮＲ７Ｒ８基の例としては、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＥｔ、ＣＯＮＨＯＨ、ＣＯＮＨＯＥｔ、ＣＯＮＨＮＨ２、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）２ＯＨ、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）２ＮＭｅ２、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）２ＮＥｔ２、ＣＯＮＭｅＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＯＮＭｅＣＨ２ＣＯＯＥｔ、ＣＯＮＭｅＯＭｅ、ＣＯＮＨＰｈ及びＣＯＮＨヘテロアリールが挙げられる）；
・−ＣＳＮＲ１１Ｒ１２基（式中、Ｒ１１及びＲ１２は、互いに独立して、水素原子又はＣ１〜Ｃ６アルキル基、例えばエチル等、を表し、有利には、Ｒ１１は水素原子を表し、かつ、Ｒ１２はＣ１〜Ｃ６アルキル基、例えばエチル等、を表す）；
・−ＣＮ基；
・−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＯＨ基；
・−ＣＯモルホリン基；
・−ＣＯピロリジン基；
・−ＣＯＮ−Ｍｅ−ピペラジン基；
・−ＣＯグアニジン基、又は、−ＣＯグアニジン−ＢＯＣ基；
・テトラゾール基；又は、
・オキサジアゾロン基を表す）
又はそのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、水和物、溶媒和物、互変異性体、ラセミ混合物若しくは薬学的に許容される塩であるが、但し以下の式（ａ）〜（ｚ１）の化合物
【００２０】
【化６−１】
2015526416.tif 000008
【００２１】
【化６−２】
2015526416.tif 000009
【００２２】
は除くものに関する。
【００２３】
文献［１］〜［９］は、一般式（Ｉ）に包含される構造を有する１１個の化合物（上記化合物（ａ）〜（ｅ）、（ｑ）、（ｔ）、（ｖ）〜（ｘ）及び（ｚ１））を開示しているが、抗糖尿病活性については何ら記載していない。したがって、それらは式（Ｉ）の物質から除外しているが、それらの物質を糖尿病の治療又は予防において使用することは除外していない。
【００２４】
さらに、一般式（Ｉ）に包含される構造を有する１６個の化合物（上記化合物（ｆ）〜（ｐ）、（ｒ）、（ｓ）、（ｕ）、（ｙ）及び（ｚ））は市販されているが、それらの治療活性について何ら開示されていない。したがって、それらは式（Ｉ）の物質からは除外しているが、それらの物質を薬剤として、特に糖尿病の治療又は予防において、使用することは除外していない。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
本発明の範囲内において、「アリール基」とは、５〜８個の炭素原子を有する芳香環、又は、５〜１４個の炭素原子を有するいくつかの縮合芳香環を意味する。特に、アリール基は、単環式又は二環式基、好ましくはフェニル又はナフチル基であってもよい。有利にはフェニル基（Ｐｈ）である。
【００２６】
本発明の範囲内において、「ヘテロアリール基」とは、１つ又は複数のヘテロ原子、例えば硫黄、窒素又は酸素原子等を含む３〜９個の原子を有するあらゆる芳香族炭化水素基を意味する。本発明におけるヘテロアリールは、１つ又は複数の縮合環と共に形成されていてもよい。ヘテロアリール基の例としては、フリル基、イソオキサジル（ｉｓｏｘａｚｙｌ）基、ピリジル基、チアゾリル基、ピリミジル基、ベンズイミダゾール基、ベンゾオキサゾール基、ベンゾチアゾール基が挙げられる。ヘテロアリール基は、フリル基、ピリジル基及びチアゾリル基から選択されるのが有利であり、フリル基であるのが有利である。
【００２７】
本発明の範囲内において、「ハロゲン原子」とは、あらゆるハロゲン原子、有利にはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ又はＦから、特にＦ、Ｃｌ又はＢｒから、特にＦ又はＣｌから選択されるハロゲン原子を意味する。
【００２８】
本発明の範囲内において、「Ｃ１〜Ｃ６アルキル基」とは、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状又は分枝状のあらゆるアルキル基、特にメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基を意味する。メチル基、エチル基、イソプロピル基又はｔ−ブチル基、特にメチル基又はエチル基、とりわけメチル基であるのが有利である。
【００２９】
本発明の範囲内において、「Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基」とは、３〜６個の炭素原子を有するあらゆる飽和炭化水素環、特にシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル基を意味する。シクロプロピル又はシクロヘキシル基であるのが有利である。
【００３０】
本発明の範囲内において、「（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アリール基」とは、上記で定義したＣ１〜Ｃ６アルキル基を介して結合した、上記で定義したあらゆるアリール基を意味する。特に、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アリール基の例として、ベンジル基又は−（ＣＨ２）２フェニル基が挙げられる。
【００３１】
本発明の範囲内において、「薬学的に許容される」とは、概して安全で無毒性であり、生物学的にもそれ以外においても望ましくないものではなく、獣医学的使用及びヒトの医薬品において許容される、医薬組成物の調製において有用であるものを意味する。
【００３２】
本発明の範囲内において、「化合物の薬学的に許容される塩」とは、本明細書で定義したように薬学的に許容され、親化合物の所望の薬理活性を有する塩を意味する。このような塩には、
（１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の鉱酸と形成される酸付加塩；又は、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシナフトエ酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコン酸、２−ナフタレンスルホン酸、プロピオン酸、サリチル酸、コハク酸、ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリメチル酢酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸と形成される酸付加塩；又は、
（２）親化合物中に存在する酸性プロトンが金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン又はアルミニウムイオンにより置換されるか、又は、有機若しくは無機塩基に配位する際に形成される塩が含まれる。許容される有機塩基には、ジエタノールアミン、エタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、トリエタノールアミン、トロメタミン等が含まれる。許容される無機塩基には、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム及び水酸化ナトリウムが含まれる。
【００３３】
本発明の範囲内において、「化合物の溶媒和物」とは、不活性溶媒分子を本発明の化合物上に付加することによって得られるあらゆる化合物を意味し、それらの互いの引力のために溶媒和物が形成される。溶媒和物は、例えば化合物のアルコラートである。水和物は、使用する不活性溶媒が水である場合の溶媒和物である。水和物は、一、二又は三水和物であってもよい。
【００３４】
本発明の範囲内において、「互変異性体」とは、互変異性化と呼ばれる可逆的な化学反応によって相互変換可能な、本発明の化合物を構成するあらゆる異性体を意味する。ほとんどの場合、反応は、二重結合の局在性の変化に伴う水素原子の移動によって起こる。互変異性化可能な化合物の溶液においては、２つの互変異性体間に平衡が成立する。そして互変異性体間の比は、溶媒、温度及びｐＨに依存する。したがって、互変異性とは、水素原子及びπ結合（二重又は三重結合）の同時移動による場合がほとんどである、官能基の別の官能基への変換である。一般的な互変異性体は、例えば、アルデヒド／ケトン−アルコール、より詳細にはエノールの対；アミド−イミド酸；ラクタム−ラクチム；イミン−エナミン；エナミン−エナミンである。特に、開環構造から１つの環への変換に伴ってプロトンの移動が行われる際に起こる環鎖互変異性が含まれていてもよい。
【００３５】
本発明の有利な実施形態において、
【００３６】
【化７】
2015526416.tif 000010
【００３７】
は結合を表し、かつ、Ｗは酸素原子又は−ＮＯＲ４基（式中、Ｒ４は、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、例えばメチル又はエチル等、又は、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アリール基、例えば（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）フェニル、特にベンジル等、を表し、上記アリール基、有利にはフェニルは、−ＣＮ；ハロゲン原子、有利にはＣｌ又はＦから選択されるハロゲン原子；−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基、有利には−ＯＭｅ、であって、上記アルキル基が、１つ又は複数のハロゲン原子、有利にはＦで置換されていてもよい、又は、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基、有利には−ＯＭｅで置換されていてもよい−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基；１つ又は複数のハロゲン原子、有利にはＦで置換された、又は、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基、有利には−ＯＭｅで置換された、又は、−ＯＨ基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基；−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基；−ＣＯＮＲａ’Ｒｂ’（式中、Ｒａ’は水素原子又はＣ１〜Ｃ６アルキル基を表し、Ｒｂ’はＣ１〜Ｃ６アルキル基を表す）、又は、−ＯＨから選択される１つ又は複数の基で置換されていてもよい）を表す。
【００３８】
【化８】
2015526416.tif 000011
【００３９】
は結合を表し、かつ、Ｗは酸素原子又は−ＮＯＲ４基（式中、Ｒ４は水素原子又はＣ１〜Ｃ６アルキル基、例えばメチル又はエチル等、を表す）を表すのが有利であり、Ｗは酸素原子を表すのがさらにより有利である。
【００４０】
本発明の別の有利な実施形態では、Ｙは、アリール基、有利にはフェニル、ヘテロアリール基、有利にはフリル、又は、ベンゾ−１，３−ジオキソール基を表し、上記アリール基は、−ＣＮ；ハロゲン原子、有利にはＣｌ又はＦから選択されるハロゲン原子；−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基、有利には−ＯＭｅ；又は、−ＯＨから選択される１つ又は複数の基で置換されていてもよく、有利にはＹは、−ＣＮ；ハロゲン原子、有利にはＣｌ又はＦ、特にＣｌから選択されるハロゲン原子；又は、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基、有利には−ＯＭｅ、から選択される１つ又は複数の基で置換されていてもよいアリール基、有利にはフェニルを表す。フェニル基上の置換基は、オルト及び／又はメタ及び／又はパラ位にあるのが有利である。Ｙは、１つ又は複数のハロゲン原子、有利にはＣｌ及び／又はＦ、特にＣｌで、有利にはオルト及び／又はメタ及び／又はパラ位において、置換されたフェニル基を表すのがさらにより有利である。
【００４１】
本発明のさらに別の有利な実施形態では、Ｒ１は、
Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、有利にはシクロプロピル又はシクロヘキシル；
−ＣＮ；ハロゲン原子、有利にはＣｌ又はＦから選択されるハロゲン原子；−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基、有利には−ＯＭｅ；又は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、有利にはメチル、から選択される１つ又は複数の基で置換されていてもよいアリール基、有利にはフェニル；
ヘテロアリール基、有利には、ハロゲン原子、特にＣｌで置換されていてもよい（好ましくは置換されていない）フラニル基、ピリジル基、又は、チアゾリル基；又は、
モルホリン基を表す。Ｒ１は、
ハロゲン原子、有利にはＣｌ又はＦ、特にＣｌから選択されるハロゲン原子、及び、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基、有利には−ＯＭｅ、から選択される１つ又は複数の基で置換されていてもよいフェニル基（Ｐｈ）、特に１つ又は複数の−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基、有利には−ＯＭｅで置換されていてもよいフェニル基；又は、
ハロゲン原子、特にＣｌで置換されていてもよい（好ましくは置換されていない）フラニル基、ピリジル基、又は、チアゾリル基を表すのが有利である。
【００４２】
本発明の別の実施形態では、Ｒ２は、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、有利にはメチル、又は、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基を表し、特に水素原子を表す。
【００４３】
本発明のさらに別の有利な実施形態では、Ｒ３は、ＣＯグアニジン基；−ＣＯＯＲ５基（式中、Ｒ５は水素原子又はＣ１〜Ｃ６アルキル基、例えばメチル、エチル、イソプロピル及びｔ−ブチル等、を表す）；−ＣＯＮＲ７Ｒ８基（式中、Ｒ７は水素原子を表し、Ｒ８は水素原子；−（ＣＨ２）２ＯＨ等のように−ＯＨ基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、有利にはエチル又はメチル；−ＯＨ基；−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基、有利には−Ｏエチル；又は、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＮＲ９Ｒ１０基（式中、Ｒ９及びＲ１０はともにＣ１〜Ｃ６アルキル基、有利にはメチル又はエチル、を表す）を表す）；又は、−ＣＯモルホリン基を表し、有利にはＲ３は、−ＣＯＮＨＯＨ基、−ＣＯグアニジン基、又は、−ＣＯＯＲ５基（式中、Ｒ５は水素原子又はＣ１〜Ｃ６アルキル基、例えばメチル、エチル、イソプロピル及びｔ−ブチル等、を表す）を表す。さらにより有利にはＲ３は−ＣＯＯＲ５基（式中、Ｒ５は水素原子又はＣ１〜Ｃ６アルキル基、例えばメチル、エチル、イソプロピル及びｔ−ブチル等、を表す）を表す。さらに有利にはＲ３は−ＣＯＯＨ又はＣＯＯＥｔ基、特にＣＯＯＨを表す。
【００４４】
本発明の特に興味深い実施形態では、チオフェン誘導体は、後述する表１に示される式１〜１８７の化合物から選択される。
【００４５】
さらにより興味深い別の実施形態では、チオフェン誘導体は、以下の表１に示される番号３、５、６、１０〜１５、１８、１９、２１、２２、２４〜２７、２９〜３３、３５、３９、４０、４３、４４、４６、４８〜５２、５６、５８〜６１、６３〜６５、６７、６８、７０〜７８、８１、８３、８４、８６、８９、９１、９３、９５、９６、９８、１００、１０２、１０４、１０６、１０８〜１１０、１１４、１２３〜１２５、１２７、１２８、１３０、１３３、１３６、１３７、１３９、１４０、１４２〜１４４、１４８、１４９、１５４、１５５、１５６〜１５９、１６５〜１６７、１７５、１７６及び１８２〜１８７の１０２個の化合物から選択される。
【００４６】
以下の表１で示される化合物１０、１３、４９、５６、５８、６０、６３、１００、１０４、１１０、１２４、１２７、１２８、１３０、１３６、１４３、１４８、１４９、１５６、１５７〜１５９、１６７、１７５、１７６、１８４及び１８５がさらにより有利である。
【００４７】
本発明はさらに、本発明のチオフェン誘導体及び薬学的に許容される賦形剤を含有する医薬組成物に関する。
【００４８】
これらの組成物は、ヒトを含む哺乳動物へ投与するために製剤化することができる。投与量は、治療法や関連疾患に応じて異なる。これらの医薬組成物は、任意の適切な経路、例えば経口（頬側及び舌下経路を含む）、経直腸、経鼻、局所（経皮を含む）、経膣、眼内又は非経口（皮下、筋肉内又は静脈内を含む）経路による投与に適合される。医薬組成物は経口投与されるように適合されるのが有利である。これらの製剤は、活性成分と適切な薬学的に許容される賦形剤を組み合わせることによって、当業者に公知のあらゆる方法を用いて調製することができる。
【００４９】
経口投与に適した単位剤形には、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、及び、水性若しくは非水性液体中の経口液剤又は懸濁液剤、食用若しくは食品用フォーム剤、又は、油中水型若しくは水中油型乳液剤が含まれる。固体組成物が錠剤として調製される場合、主な活性成分は粉末として、ゼラチン、デンプン、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、アラビアゴム等の適切な医薬賦形剤と混合されるのが有利である。錠剤をショ糖又は他の適切な材料でコーティングすることが可能であり、さらに、錠剤は、持効性若しくは遅延性活性を付与して所定量の活性成分を持続的に放出するように処理してもよい。
【００５０】
カプセル製剤は、活性成分を有利には粉末として希釈剤と混合し、得られた混合物を軟若しくは硬カプセル、特にゼラチンカプセル中に注ぐことにより得られる。固形状の滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム又はポリエチレングリコール等は、カプセルに入れる前に組成物に添加してもよい。また、崩壊剤又は可溶化剤、例えば炭酸カルシウム又は炭酸ナトリウム等も、カプセル剤を服用した後の薬剤の有効性を改善するために添加してもよい。
【００５１】
さらに、必要に応じて、混合物に適切な結合剤、滑沢剤及び崩壊剤、さらには着色剤を添加することができる。適切な結合剤としては、例えばデンプン、ゼラチン、グルコースやβ−ラクトース等の天然の糖、トウモロコシから作られた甘味剤、アラビアゴムやアルギン酸ナトリウム等の合成若しくは天然ゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックス等が挙げられる。これらの剤形に使用できる滑沢剤としては、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム等が挙げられる。崩壊剤としては、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガム等が挙げられる。錠剤は、例えば、粉末混合物を調製し、混合物を顆粒化又は乾燥圧縮し、滑沢剤及び崩壊剤を添加し、混合物を圧縮して錠剤を得ることにより製剤化される。粉末混合物は、希釈剤又は基剤と、必要に応じて、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸、ゼラチン又はポリビニルピロリドン等の結合剤、パラフィン等の溶解遅延剤、第四級塩等の吸収促進剤、及び／又は、ベントナイト、カオリン又はリン酸二カルシウム等の吸収剤とを適切に添加した活性成分を混合することによって調製される。粉末混合物は、シロップ、デンプンペースト、アラビアゴム粘液又はセルロース溶液又はポリマー材料等の結合剤で湿らせ、ふるいを通して押圧することにより顆粒化することができる。顆粒剤は、金型にくっつくのを防いで錠剤が製造できるようにするために、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルク又は鉱油を添加して潤滑することができる。その後、潤滑した混合物を圧縮することにより錠剤を得る。必要であれば、セラック層、糖層又はポリマー材料からなる不透明若しくは透明な保護層が存在していてもよい。他の錠剤と区別するために、これらのコーティングに着色剤を添加してもよい。
【００５２】
シロップ製剤又はエリキシル製剤は、甘味剤、防腐剤や、適切な呈味付与剤（ａｇｅｎｔ  ｇｉｖｉｎｇ  ｔａｓｔｅ）及び着色剤と一緒に活性成分を含有していてもよい。一般に、シロップ製剤は、化合物を適切な呈味付与剤とともに水溶液に溶解することによって得られ、一方、エリキシル剤は無毒性アルコール担体を用いて調製される。
【００５３】
水分散性散剤又は顆粒剤は、分散化剤又は湿潤剤、又は、エトキシル化イソステアリルアルコールやポリオキシエチレンソルビトールエーテル等の懸濁化剤、さらにはフレーバー増強剤（ｆｌａｖｏｒ  ｅｎｈａｎｃｅｒ）又は甘味剤と混合した活性成分を含有していてもよい。
【００５４】
経直腸投与については、直腸温度で溶ける結合剤、例えばカカオバター又はポリエチレングリコールを用いて調製される坐剤を用いる。
【００５５】
非経口、鼻腔内又は眼内投与については、薬理学的に適合する分散化剤及び／又は湿潤剤を含有する水性懸濁液、等張生理食塩水又は無菌注射液を用いる。
【００５６】
また、活性成分は、必要に応じて添加される１つ又は複数の担体と共に、マイクロカプセル剤の形態で製剤化してもよい。
【００５７】
局所経路での投与に適合した医薬組成物は、クリーム剤、軟膏剤、懸濁剤、ローション剤、散剤、溶液剤、ペースト剤、ゲル剤、スプレー剤、エアゾール剤又は油剤として製剤化してもよい。
【００５８】
担体賦形剤が固形状である経鼻経路での投与に適合した医薬組成物には、２０〜５００ミクロンの範囲などの粒径を有する散剤が含まれ、散剤を入れた容器を鼻の近くに置き、その容器から吸入することによって投与される。
【００５９】
経膣経路での投与に適合した医薬製剤は、充分に、緩衝剤、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、フォーム剤又はスプレー剤として投与することができる。
【００６０】
有利な実施形態において、本発明の医薬組成物は、別の活性剤、有利には相補的又は相乗的な効果を有する別の活性剤をさらに含有する。特に、この活性剤は別の抗糖尿病薬であり、有利には、インスリン、スルホニル尿素、グリニド、ビグアニド、チアゾリジンジオン、ＧＬＰ−１Ｒアゴニスト、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、ＳＧＬＴ−２阻害剤から選択され、有利には、インスリン、グリベンクラミド、グリクラジド、グリピジド、グリメピリド、レパグリニド、ナテグリニド、メトホルミン、トログリタゾン、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、エクセナチド、リラグルチド、シタグリプチン、ビルダグリプチン、サクサグリプチン、アログリプチン、ダパグリフロジンから選択される。とりわけ、上記活性剤はメトホルミンである。この第２の活性剤は、本発明のチオフェン誘導体と同じ医薬組成物で投与してもよい。また、別々に、すなわち同時に又は時間間隔をあけて投与してもよい。この第２の活性剤を経口投与するのが有利である。
【００６１】
本発明はさらに、薬剤として使用される、本発明のチオフェン誘導体又は上記に記載した式（ｆ）〜（ｐ）、（ｒ）、（ｓ）、（ｕ）、（ｙ）及び（ｚ）の化合物から選択されるチオフェン誘導体に関する。実際、上述したように、化合物（ｆ）〜（ｐ）、（ｒ）、（ｓ）、（ｕ）、（ｙ）及び（ｚ）は市販されているものの、それらに関する治療活性は開示されていない。したがって、それらは薬剤としては全く開示されていない。
【００６２】
また、本発明は、薬剤を調製するための、本発明のチオフェン誘導体又は上記に記載した式（ｆ）〜（ｐ）、（ｒ）、（ｓ）、（ｕ）、（ｙ）及び（ｚ）の化合物から選択されるチオフェン誘導体の使用に関する。
【００６３】
本発明によれば、式（Ｉ）の化合物は抗高血糖活性を有する。それらは高血糖、より詳細には２型糖尿病の高血糖を低減することができる。特に、本発明の化合物は抗高血糖活性を有し、したがって、糖尿病、その合併症及び／又は関連病状、例えばメタボリックシンドロームに関連する病状など、有利には２型糖尿病又は高血糖の治療及び／又は予防に有用である。これらの薬剤は、高齢者において特に有効である。「高齢者」とは、６５歳以上の人、男性又は女性を意味する。
【００６４】
本発明の範囲内において使用される「インスリン抵抗性」という用語は、正常な量のインスリンによって生理学的又は正常な分子応答を生じさせることができない状態を指す。
【００６５】
したがって、本発明は、糖尿病、その合併症及び／又は関連病状、有利には２型糖尿病又は高血糖の治療及び／又は予防を目的とした薬剤として使用される、本発明のチオフェン誘導体又は上記に記載した式（ａ）〜（ｚ１）の化合物から選択されるチオフェン誘導体に関する。
【００６６】
実際、上述したように、式（ａ）〜（ｚ１）の化合物は抗糖尿病薬としては全く開示されていない。
【００６７】
本発明者らは、本発明の誘導体が、ＩＮＳ１細胞によるインスリン分泌を刺激し、単離されたラット肝細胞において肝臓でのグルコース産生を阻害することができることを見出した。
【００６８】
糖尿病は、初期糖尿病、末期糖尿病、小児糖尿病、高齢者及び妊婦の糖尿病、特に高齢者の糖尿病から選択されるのが有利である。糖尿病の欠陥並びに糖尿病に関連する合併症及び／又は病状は、高血糖、膵内分泌細胞の機能的及び量的な異常、インスリン抵抗性、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、炎症、肥満、高血圧、心血管系、微小血管系、神経系の問題並びに創傷治癒の問題から選択されるのが有利である。高血糖、膵内分泌細胞の機能的及び量的な異常、インスリン抵抗性並びに炎症であるのが有利である。
【００６９】
治療される患者は、糖尿病に関連する危険因子、すなわち、糖尿病の発症に直接又は間接的に関連する罹患率を有するのが有利である。特に、家族歴、妊娠糖尿病、過剰体重、肥満、運動不足、高血圧、高トリグリセリド値、炎症及び高脂血症が含まれる。
【００７０】
本発明はさらに、糖尿病、その合併症及び／又は関連病状、特に２型糖尿病又は高血糖の治療及び／又は予防を目的とした薬剤を製造するための、本発明のチオフェン誘導体又は上記に記載した式（ａ）〜（ｚ１）の化合物から選択されるチオフェン誘導体の使用に関する。
【００７１】
最後に、本発明は、糖尿病、その合併症及び／又は関連病状、有利には２型糖尿病又は高血糖の治療並びに／又は予防的及び／若しくは防止的な処置の方法、並びに／又は、その発症を遅延させるための方法であって、有効量の本発明のチオフェン誘導体又は上記に記載した式（ａ）〜（ｚ１）の化合物から選択されるチオフェン誘導体をそれを必要とする患者に投与することを含む方法に関する。
【００７２】
有効量は、治療される病状の性質及び重症度、投与経路並びに患者の体重及び年齢に応じて適合させる。通常、単位用量は、１回又は複数回の服用で１日当たり０．５ｍｇ〜２，０００ｍｇ、有利には１〜１，０００ｍｇの範囲内で変動する。
【００７３】
本発明のチオフェン誘導体は、当業者に周知の方法及び一部は以下に記載する方法によって製造される。
【００７４】
本発明は、本明細書及び以下の実施例を読むことによってさらに理解されるであろう。しかしながら、以下の実施例は本発明を限定するものではない。
【００７５】
合成及び一般的なスキームの説明
一般式（Ｉ）の化合物は、当業者にそれ自体公知の及び／又は当業者にとって実現可能なあらゆる方法、特に、ＬａｒｏｃｋによってＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ  Ｐｕｂ．，１９８９に記載されている方法を適用する又は適合させること、又は、以下の手順に記載される方法を適用する又は適合させることによって調製することができる。
【００７６】
一般式（Ｉ）の分子の合成は、文献［２］、［５］、［９］、［１０］、［１１］及び［１２］に記載されているものに近く、場合によっては同一であるが、この参考文献リストは網羅的であるとはみなされない。
【００７７】
スキーム１〜１３の各種の基Ｒ１〜Ｒ８及びＹは、上記で示した定義と同じである。
【００７８】
スキーム１：チオフェン環の形成は、適切に置換された４−フェニル−４−オキソブタン酸から３つの工程を経て達成することができ、酸官能基は標準条件下でエステル化され、クロロホルミル化は環化前の工程において硫黄の存在下で達成される。この反応の主な生成物は中間体１．４であり、その形成は副生成物１．５の生成を伴う。次いで、１．４は、フリーデル−クラフツ型条件に従ってアシル化又はスルホニル化され、エステル官能基の鹸化により、それぞれ１．７型及び１．９型の生成物を得ることができる。
【００７９】
【化９】
2015526416.tif 000012
【００８０】
複合エステルは、酸１．７又は１．９から、標準的なエステル化条件に従って、又は、中間体の酸塩化物を調製した後にアシル化反応を行うことによって調製することが考えられる。また、１．６型又は１．８型の誘導体からのエステル交換反応も標準条件に従って行うことができる。
【００８１】
スキーム２：２．１型のアミドの調製は、誘導体１．７から、中間体の酸塩化物を経て、及び、アミンにアシル化反応を行うことによって、あるいは、
【００８２】
【化１０】
2015526416.tif 000013
【００８３】
などのペプチドカップリング条件下で達成することが可能であった。
【００８４】
スキーム３：ケトンの還元は、選択的であることが判明した標準的な還元条件下で達成された。
【００８５】
【化１１】
2015526416.tif 000014
【００８６】
スキーム４：オキシムの調製は誘導体１．６から達成された。
【００８７】
【化１２】
2015526416.tif 000015
【００８８】
スキーム５：式１．５の誘導体を使用して、酸塩化物中間体の形成を経て、及び、アミンにアシル化反応を行うことによって、あるいは、ＥＤＣ．ＨＣｌ、ＨＯＢｔ又はさらにＰｙＢＯＰなどのペプチドカップリング条件下でアミドを調製した。Ａは、アリール基、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アリール基又はさらにアリールＣＯＮＨ基を表す。
【００８９】
【化１３】
2015526416.tif 000016
【００９０】
スキーム６：上記酸のα−置換誘導体は、塩基性条件下での脱プロトン化の後、求電子試薬を添加することによって調製した。求電子試薬がブロモ（メトキシ）メタンである場合、操作条件に従うと、反応によって６．２型のアクリレートが形成される。
【００９１】
【化１４】
2015526416.tif 000017
【００９２】
スキーム７：特定の基の特異的導入は、スキーム１に記載された方法の代替の合成方法を用いて行うことができた。チオフェン酢酸から出発して、エステル化反応を行った後、ハロゲン化を行い、スズキ型変換を適用してアリール又はヘテロアリール置換基を導入することにより１．４型の誘導体を得、次いで、それを上記と同じ方法で作用させる、すなわち、フリーデル−クラフツ型のアシル化反応の後、鹸化を行うことにより誘導体１．７を得る。
【００９３】
【化１５】
2015526416.tif 000018
Ｈａｌは、ハロゲン原子、有利には臭素を表す。
【００９４】
スキーム８：特定の場合では、この手順を簡素化することが考えられ、７．２型の誘導体のアシル化によって８．１型の誘導体を調製し、ヨードフェニル誘導体を伴うパラジウム触媒下でのアリール化反応に供することにより１．６型の誘導体を得た。
【００９５】
【化１６】
2015526416.tif 000019
【００９６】
スキーム９：式Ｉの化合物を調製するための代替方法では、２−ボロネート−３−メチルチオフェン誘導体を用いてスズキ型反応を行う。９．２型の誘導体はフリーデル−クラフツ条件に従ってアシル化される。ハロゲン化、シアノ化、次いで誘導体９．３のアルコール加水分解によって誘導体１．６の取得が確保される。
【００９７】
【化１７】
2015526416.tif 000020
【００９８】
スキーム１０：特異的な基が導入できるように、上記に記載された方法とは別の代替の合成方法を開発した。５−ブロモ−４−メチルチオフェン−２−カルボン酸メチルから出発して鹸化反応を行うことにより対応する酸を得、Ｗｅｉｎｒｅｂアミドを調製することができた。ハロゲン−マグネシウム型の有機金属の存在下で、１０．３型の誘導体から１０．４型の誘導体を得ることができ、次いで、それをスズキ型反応に供した後、ハロゲン化、続いてシアノ化を行うことにより１０．７型の誘導体を得た。
【００９９】
得られた誘導体をアルコール加水分解反応に供することにより１．６型のエステルを得た。
【０１００】
【化１８】
2015526416.tif 000021
【０１０１】
スキーム１１：酸官能基への置換基の導入は別の合成方法を必要とし、出発物質として２−（チオフェン−３−イル）アセトニトリルを用い、この物質をハロゲン化反応に供した後、パラジウム触媒下でスズキ型カップリングを行うことにより１１．３型の誘導体を得、この生成物をフリーデル−クラフツ条件に従ってアシル化することにより１０．７型の誘導体を得た。
【０１０２】
【化１９】
2015526416.tif 000022
【０１０３】
スキーム１２：１０．７型の誘導体をアジドで処理することによりテトラゾール誘導体１２．１を形成した。
【０１０４】
【化２０】
2015526416.tif 000023
【０１０５】
スキーム１３：１０．７型の誘導体をヒドロキシルアミンで処理することにより１３．１型の開環状誘導体を得、次いでそれをカルボニルジイミダゾールの存在下でカルボニル化反応に供することにより１３．２型のオキサジアゾロンを得た。
【０１０６】
【化２１】
2015526416.tif 000024
【０１０７】
スキーム１４：１．４型の誘導体を塩基性条件下で加水分解することにより１４．１型の中間体の酸誘導体を得、次いでそれをペプチドカップリング反応に供することにより１４．２型の誘導体を得ることができる。１４．２型の誘導体をローソン試薬で処理することにより、対応するチオアミド１４．３が形成される。最後に、フリーデル−クラフツアシル化反応を行えば１４．４型の化合物が得られる。
【０１０８】
【化２２】
2015526416.tif 000025
【０１０９】
スキーム１５：グアニジン−Ｂｏｃの存在下でのペプチドカップリング条件によって、誘導体１．７から１５．１型の誘導体が形成され、その後、酸加水分解条件下において脱保護された化合物１５．２が得られる。
【０１１０】
【化２３】
2015526416.tif 000026
【実施例】
【０１１１】
機器及び方法
プロトン（１Ｈ）核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＤＰＸ３００装置（３００．１６ＭＨｚ）で得られる。化学シフト（δ）は百万分率（ｐｐｍ）で測定される。スペクトルは、使用する重水素化溶媒の化学シフトに基づき較正される。結合定数（Ｊ）はヘルツ（Ｈｚ）で表され、多重度は、一重線（ｓ）、二重線（ｄ）、二重線−二重線（ｄｄ）、三重線（ｔ）、三重線−二重線（ｔｄ）、四重線（ｑ）、多重線（ｍ）で表される。質量スペクトル（ＭＳ）は、分光計Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ＭＳＤ  Ｇ１９４６Ａ型で得られ、試料は、「大気圧化学イオン化」（ＡＰＣＩ）源によってイオン化される。
【０１１２】
略語
ＡＩＢＮ      アゾイソブチロニトリル
ＥＤＣ        Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド
ＨＯＢｔ      １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＣＤＣｌ３    重水素化クロロホルム
ＤＭＳＯ      重水素化ジメチルスルホキシド
ＰｙＢＯＰ    （ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート）
ＤＭＰＵ      １，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン
ＤＭＦ        ジメチルホルムアミド
Ｂｏｃ        ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ｍｍｏｌ      ミリモル
μＭ          マイクロモル
ｍｌ          ミリリットル
ｇ            グラム
Ｍ            モル／リットル
Ｎ            ノルマル
ｎｍ          ナノメートル
ｍｉｎ        分
ｈ            時間
ｄ            日
ｒ．ｔ．      室温
ＵＶ          紫外線
ｃｔｒｌ      対照
ＨＧＰ        肝臓のグルコース産生
【０１１３】
以下の実施例のリストは、本発明の範囲を例示するために使用されるものであって、その適用域を限定するものではない。
【０１１４】
【表１−１】
2015526416.tif 000027
【０１１５】
【表１−２】
2015526416.tif 000028
【０１１６】
【表１−３】
2015526416.tif 000029
【０１１７】
【表１−４】
2015526416.tif 000030
【０１１８】
【表１−５】
2015526416.tif 000031
【０１１９】
【表１−６】
2015526416.tif 000032
【０１２０】
【表１−７】
2015526416.tif 000033
【０１２１】
【表１−８】
2015526416.tif 000034
【０１２２】
【表１−９】
2015526416.tif 000035
【０１２３】
【表１−１０】
2015526416.tif 000036
【０１２４】
【表１−１１】
2015526416.tif 000037
【０１２５】
【表１−１２】
2015526416.tif 000038
【０１２６】
【表１−１３】
2015526416.tif 000039
【０１２７】
【表１−１４】
2015526416.tif 000040
【０１２８】
【表１−１５】
2015526416.tif 000041
【０１２９】
【表１−１６】
2015526416.tif 000042
【０１３０】
【表１−１７】
2015526416.tif 000043
【０１３１】
【表１−１８】
2015526416.tif 000044
【０１３２】
【表１−１９】
2015526416.tif 000045
【０１３３】
【表１−２０】
2015526416.tif 000046
【０１３４】
【表１−２１】
2015526416.tif 000047
【０１３５】
【表１−２２】
2015526416.tif 000048
【０１３６】
【表１−２３】
2015526416.tif 000049
【０１３７】
【表１−２４】
2015526416.tif 000050
【０１３８】
【表１−２５】
2015526416.tif 000051
【０１３９】
実施例１：誘導体番号１：２−（５−（４−メトキシベンゾイル）−２−（４−メトキシフェニル）チオフェン−３−イル）酢酸エチルの調製
【０１４０】
工程１：４−メトキシフェニル−４−オキソブタン酸エチルの調製
【０１４１】
【化２４】
2015526416.tif 000052
【０１４２】
４−メトキシフェニル−４−オキソブタン酸５０ｇ（２４０ｍｍｏｌ）をエタノール３２０ｍｌに溶解させ、この溶液に硫酸０．６４ｍｌ（１２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をマグネチックスターラーで撹拌しながら１６時間加熱還流した。室温に戻した後、混合物を真空濃縮し、粗残留物をシリカゲルカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィーによって直接精製した（溶離液：１００％ジクロロメタン）。４−メトキシフェニル−４−オキソブタン酸エチル５４．０４ｇ（収率＝９５％）を無色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３７（ＭＨ＋）ＵＶ２５４ｎｍによる純度＝８４％．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．９７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），４．０５（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．３０−３．１８（ｍ，２Ｈ），２．６９−２．５６（ｍ，２Ｈ），１．１８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１４３】
工程２：（Ｚ／Ｅ）−４−クロロ−３−ホルミル−４−（４−メトキシフェニル）ブタ−３−エン酸エチルの調製
【０１４４】
【化２５】
2015526416.tif 000053
【０１４５】
４−メトキシフェニル−４−オキソブタン酸エチル５４．８ｇ（２２８ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド５２．９ｍｌ（６８３ｍｍｏｌ）に溶解させ、この溶液に三塩化ホスホリル５３．１ｍｌ（５６９ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。この反応は非常に発熱性であった。得られた混合物をマグネチックスターラーで撹拌しながら８０℃まで３時間加熱した。室温に戻した後、混合物を水及び氷からなる混合物１Ｌに注いだ。水相を酢酸エチル２×２００ｍｌで抽出した。集めた有機相を水３００ｍｌで洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥し、その後、濾過によってＮａ２ＳＯ４を除去し、得られた濾液を真空濃縮した。粗残留物をシリカゲルカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した（溶離液：１００％ジクロロメタン）。（Ｚ／Ｅ）−４−クロロ−３−ホルミル−４−（４−メトキシフェニル）ブタ−３−エン酸エチル５７ｇ（収率＝７５％）を橙色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８３（ＭＨ＋）ＵＶ２５４ｎｍによる純度＝９３％．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．３７（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｓ，２Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１４６】
工程３：２−（２−（４−メトキシフェニル）チオフェン−３−イル）酢酸エチルの調製
【０１４７】
【化２６】
2015526416.tif 000054
【０１４８】
（Ｚ／Ｅ）−４−クロロ−３−ホルミル−４−（４−メトキシフェニル）ブタ−３−エン酸エチル５７ｇ（１８９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン４００ｍｌに溶解させた。この溶液に、２−メルカプト酢酸１９．７１ｍｌ（２８４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン７９ｍｌ（５６７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をマグネチックスターラーで撹拌しながら６時間加熱還流した。室温に戻した後、混合物を真空濃縮した。残留物をジメチルホルムアミド２００ｍｌに取り、混合物をマグネチックスターラーで撹拌しながら１３０℃まで２時間加熱した。室温に戻した後、混合物を水６００ｍｌで処理した。水相を酢酸エチル２×２００ｍｌで抽出した。集めた有機相を水２×２００ｍｌ、飽和ＮａＣｌ水溶液３００ｍｌで洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥し、その後、濾過によってＮａ２ＳＯ４を除去し、得られた濾液を真空濃縮した。粗残留物をシリカゲルカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した（溶離液：シクロヘキサン／ジクロロメタン＝３／１（ｖ／ｖ））。２−（２−（４−メトキシフェニル）チオフェン−３−イル）酢酸エチル２９．０９ｇ（収率＝５３％）を無色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７７（ＭＨ＋）ＵＶ２５４ｎｍによる純度＝９８％．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．４６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．０３（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），４．０７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ），１．１６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
注：異なる処理が実施例１５（工程３）に記載されており、その処理によってスキーム１に記載された１．５型の副生成物が単離できる。
【０１４９】
工程４：２−（５−（４−メトキシベンゾイル）−２−（４−メトキシフェニル）チオフェン−３−イル）酢酸エチル（誘導体番号１）の調製
【０１５０】
【化２７】
2015526416.tif 000055
【０１５１】
アルゴン流下に置いたフラスコ中に、ジクロロメタン５ｍｌ、２−（２−（４−メトキシフェニル）チオフェン−３−イル）酢酸エチル０．５ｇ（１．８０９ｍｍｏｌ）及び４−メトキシベンゾイルクロリド０．３６７ｍｌ（２．７１ｍｍｏｌ）をマグネチックスターラーで撹拌しながら投入した。次いで、混合物をマグネチックスターラーで撹拌しながら５℃に保ち、塩化アルミニウム０．３６２ｇ（２．７１ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。得られた混合物を室温で５日間撹拌し、その後、氷上に注ぎ、１時間撹拌した。水相をジクロロメタン２×２０ｍｌで抽出した。集めた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、その後、濾過によってＮａ２ＳＯ４を除去し、得られた濾液を真空濃縮した。粗残留物をシリカゲルカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した（溶離液：シクロヘキサン／ジクロロメタン勾配、１００％→０％シクロヘキサン（ｖ／ｖ））。２−（５−（４−メトキシベンゾイル）−２−（４−メトキシフェニル）チオフェン−３−イル）酢酸エチル０．６５２ｇ（収率＝８７％）を淡褐色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１１（ＭＨ＋）ＵＶ２５４ｎｍによる純度＝９９％．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．８７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，８．９Ｈｚ，４Ｈ），４．０６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｓ，２Ｈ），１．１４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１５２】
誘導体２〜４３、１５５、１５７及び１５８を工程１〜４と同じ流れに従って調製した。
【０１５３】
【表２−１】
2015526416.tif 000056
【０１５４】
【表２−２】
2015526416.tif 000057
【０１５５】
【表２−３】
2015526416.tif 000058
【０１５６】
【表２−４】
2015526416.tif 000059
【０１５７】
【表２−５】
2015526416.tif 000060
【０１５８】
【表２−６】
2015526416.tif 000061
【０１５９】
【表２−７】
2015526416.tif 000062
【０１６０】
実施例２：誘導体番号４４：２−（２−（４−クロロフェニル）−５−（フラン−２−カルボニル）チオフェン−３−イル）酢酸イソプロピルの調製
【０１６１】
【化２８】
2015526416.tif 000063
【０１６２】
２−（２−（４−クロロフェニル）−５−（フラン−２−カルボニル）チオフェン−３−イル）酢酸エチル２００ｍｇ（０．５１８ｍｍｏｌ）を２−プロパノール５ｍｍｏｌに溶解させ、硫酸１滴を添加し、混合物をマグネチックスターラーで撹拌しながら還流下で１７時間撹拌した。室温に戻すことにより、反応媒体中の固体が沈殿した。固体を濾過により単離し、真空ベルジャー内で乾燥させることにより、２−（２−（４−クロロフェニル）−５−（フラン−２−カルボニル）チオフェン−３−イル）酢酸イソプロピル１１０ｍｇ（収率＝５４％）を白色粉末として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８９（ＭＨ＋）ＵＶ２５４ｎｍによる純度＝９９％．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．１５（ｄｄ，Ｊ＝６．５，５．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，５Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝３．６，１．７Ｈｚ，１Ｈ），５．００−４．７６（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ）．
【０１６３】
実施例３：誘導体番号４５：２−（５−（４−メトキシベンゾイル）−２−（４−メトキシフェニル）チオフェン−３−イル）酢酸の調製
【０１６４】
【化２９】
2015526416.tif 000064
【０１６５】
２−（５−（４−メトキシベンゾイル）−２−（４−メトキシフェニル）チオフェン−３−イル）酢酸エチル０．６１６ｇ（１．５０３ｍｍｏｌ）をエタノール５ｍｌに溶解させ、この溶液に３０質量％水酸化ナトリウム水溶液０．３０１ｍｌ（３．０１ｍｍｏｌ）をマグネチックスターラーで撹拌しながら添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を真空濃縮し、得られた残留物を水１０ｍｌに取り、水相を酢酸エチル２×５ｍｌで抽出した。次いで、１Ｎ塩酸水溶液を沈殿物が生じるまで添加することにより水相のｐＨを低下させた。固体を濾過により単離し、水２×５ｍｌで洗浄し、真空ベルジャー内で乾燥させることにより、２−（５−（４−メトキシベンゾイル）−２−（４−メトキシフェニル）チオフェン−３−イル）酢酸０．５３６ｇ（収率＝９２％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８３（ＭＨ＋）ＵＶ２５４ｎｍによる純度＝９９％．  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．６６（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，８．８Ｈｚ，４Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．６４（ｓ，２Ｈ）．
【０１６６】
誘導体４６〜８１、１５４、１５６及び１５９を同じ手順に従って調製した。
【０１６７】
【表３−１】
2015526416.tif 000065
【０１６８】
【表３−２】
2015526416.tif 000066
【０１６９】
【表３−３】
2015526416.tif 000067
【０１７０】
【表３−４】
2015526416.tif 000068
【０１７１】
【表３−５】
2015526416.tif 000069
【０１７２】
実施例４：誘導体番号８２：２−（２−（４−クロロフェニル）−５−（フラン−２−カルボニル）チオフェン−３−イル）酢酸ナトリウムの調製
【０１７３】
【化３０】
2015526416.tif 000070
【０１７４】
２−（２−（４−クロロフェニル）−５−（フラン−２−カルボニル）チオフェン−３−イル）酢酸０．２１ｇ（０．６０６ｍｍｏｌ）をメタノール３ｍｌに溶解させ、この溶液に３０質量％ナトリウムメトキシド溶液０．１１２ｍｌ（０．６０６ｍｍｏｌ）をマグネチックスターラーで撹拌しながら添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を水１０ｍｌで処理し、メタノールを真空下で留去した。残った水相を凍結乾燥することにより、２−（２−（４−クロロフェニル）−５−（フラン−２−カルボニル）チオフェン−３−イル）酢酸ナトリウム０．２２２ｇ（収率＝９７％）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４７（ＭＨ＋）ＵＶ２５４ｎｍによる純度＝９８％．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．１３（ｄｄ，Ｊ＝３．４，２．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８９−７．７４（ｍ，２Ｈ），７．５８−７．４７（ｍ，３Ｈ），６．８１（ｄｄ，Ｊ＝３．６，１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．３０（ｓ，２Ｈ）．
【０１７５】
実施例５：誘導体番号８３：２−（２−（４−クロロフェニル）−５−（フラン−２−カルボニル）チオフェン−３−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
【０１７６】
【化３１】
2015526416.tif 000071
【０１７７】
２−（２−（４−クロロフェニル）−５−（フラン−２−カルボニル）チオフェン−３−イル）酢酸２８０ｍｇ（０．７８３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５ｍｌに溶解させ、この溶液にオキサリルクロリド０．２０５ｍｌ（２．３５ｍｍｏｌ）及びジメチルホルムアミド１滴をマグネチックスターラーで撹拌しながら添加した。混合物を室温で２時間撹拌した後、真空濃縮した。この生成物をｔｅｒｔ−ブタノール０．２２５ｍｌ（２．３４９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン５ｍｌ中溶液（５℃）にマグネチックスターラーで撹拌しながら滴下した。混合物を５℃で１５分間保持し、次いで浴を取り除き、混合物を室温で４０時間撹拌した。反応媒体を水３０ｍｌに注ぎ、水相をジクロロメタン３×２０ｍｌで抽出した。集めた有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液３０ｍｌ、水３０ｍｌ、飽和ＮａＣｌ水溶液３０ｍｌで洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥し、その後、濾過によってＮａ２ＳＯ４を除去し、得られた濾液を真空濃縮した。粗残留物をシリカゲルカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した（溶離液：ヘプタン／酢酸エチル勾配、９５％→９０％ヘプタン（ｖ／ｖ））。２−（２−（４−クロロフェニル）−５−（フラン−２−カルボニル）チオフェン−３−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル０．２ｇ（収率＝６２％）を淡黄色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０３（ＭＨ＋）ＵＶ２５４ｎｍによる純度＝９７％．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．２９−７．９９（ｍ，２Ｈ），７．７７−７．４０（ｍ，５Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝３．６，１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｓ，２Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ）．
【０１７８】
誘導体８４を同じ手順に従って調製した。
【０１７９】
【表４】
2015526416.tif 000072
【０１８０】
実施例６：誘導体番号８５：１，２−３，４−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｄ−ガラクトピラノース２−（５−（３−メトキシベンゾイル）−２−（４−メトキシフェニル）チオフェン−３−イル）アセテートの調製
【０１８１】
【化３２】
2015526416.tif 000073
【０１８２】
２−（５−（４−メトキシベンゾイル）−２−（４−メトキシフェニル）チオフェン−３−イル）酢酸０．３１４ｇ（０．８１２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン４ｍｌに溶解させ、カルボニルジイミダゾール０．１４５ｇ（０．８９４ｍｍｏｌ）をマグネチックスターラーで撹拌しながら添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。１，２−３，４−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｄ−ガラクトピラノース２１１ｍｇ（０．８１２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン４ｍｌ中溶液をマグネチックスターラーで撹拌しながら添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応媒体を真空濃縮し、粗残留物をシリカゲルカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィーによって直接精製した（溶離液：ヘプタン／酢酸エチル＝９／１（ｖ／ｖ））。１，２−３，４−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｄ−ガラクトピラノース２−（５−（３−メトキシベンゾイル）−２−（４−メトキシフェニル）チオフェン−３−イル）アセテート３８６ｍｇ（収率＝７５％）を淡黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝６２５（ＭＨ＋），ＵＶ２５４ｎｍによる純度＝＞９９％．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．７１（ｓ，２６Ｈ），７．６０−７．３７（ｍ，１０４Ｈ），７．３７−７．２１（ｍ，５２Ｈ），７．１６−７．０３（ｍ，５１Ｈ），５．４１（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２５Ｈ），４．５８（ｄｄ，Ｊ＝７．９，２．４Ｈｚ，２６Ｈ），４．３５（ｄｄ，Ｊ＝５．０，２．４Ｈｚ，２６Ｈ），４．２２−３．９９（ｍ，８０Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１９Ｈ），３．８５（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１６０Ｈ），３．７５（ｓ，５０Ｈ），１．９９（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｓ，７８Ｈ），１．２９（ｓ，７９Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１６０Ｈ），１．１７（ｓ，６Ｈ），０．８４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，５Ｈ）．
【０１８３】
実施例７：誘導体番号８６：２−（２−（４−クロロフェニル）−５−（４−メトキシベンゾイル）チオフェン−３−イル）アセトアミドの調製
【０１８４】
【化３３】
2015526416.tif 000074
【０１８５】
２−（２−（４−クロロフェニル）−５−（４−メトキシベンゾイル）チオフェン−３−イル）酢酸エチル０．２５ｇ（０．６０３ｍｍｏｌ）を７Ｍアンモニア性メタノール溶液２．１５ｍｌ（１５．０６ｍｍｏｌ）に懸濁した。反応媒体をマグネチックスターラーで撹拌しながら室温で５日間撹拌した後、水２５ｍｌに注いだ。１０分間マグネチックスターラーで撹拌することによって固体が沈殿し、その固体を濾過により単離し、水２×５ｍｌで洗浄し、エタノールから再結晶した。２−（２−（４−クロロフェニル）−５−（４−メトキシベンゾイル）チオフェン−３−イル）アセトアミド０．１３７ｇ（収率＝５８％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８６（ＭＨ＋），ＵＶ２５４ｎｍによる純度＝９８％．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．８８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．７２−７．５２（ｍ，５Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．４７（ｓ，２Ｈ）．
【０１８６】
実施例８：誘導体番号８７：２−（２−（５−（４−メトキシベンゾイル）−２−フェニルチオフェン−３−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド）酢酸エチルの調製
【０１８７】
【化３４】
2015526416.tif 000075
【０１８８】
サルコシンエチルエステル塩酸塩０．０９１ｇ（０．５９３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン３ｍｌに溶解させた。この溶液に炭酸カリウム０．１４９ｇ（１．０７９ｍｍｏｌ）及び２−（５−（４−メトキシベンゾイル）−２−フェニルチオフェン−３−イル）酢酸０．２ｇ（０．５９３ｍｍｏｌ）をマグネチックスターラーで撹拌しながら添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した後、水２０ｍｌに注いだ。水相をジクロロメタン２×２０ｍｌで抽出した。集めた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、その後、濾過によってＮａ２ＳＯ４を除去し、得られた濾液を真空濃縮した。粗残留物をシリカゲルカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した（溶離液：ジクロロメタン／酢酸エチル勾配、１００％→７５％ジクロロメタン（ｖ／ｖ））。２−（２−（５−（４−メトキシベンゾイル）−２−フェニルチオフェン−３−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド）酢酸エチル０．１３３ｇ（収率＝５４％）を淡褐色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５２（ＭＨ＋），ＵＶ２５４ｎｍによる純度＝９８％．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．８８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６６−７．３９（ｍ，６Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．１５（ｄ，Ｊ＝４０．５Ｈｚ，４Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｄ，Ｊ＝３５．２Ｈｚ，２Ｈ），２．９２（ｄ，Ｊ＝５１．８Ｈｚ，３Ｈ），１．１５（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，６．０Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１８９】
実施例９：誘導体番号８８：２−（２−（５−（４−メトキシベンゾイル）−２−フェニルチオフェン−３−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド）酢酸の調製
【０１９０】
【化３５】
2015526416.tif 000076
【０１９１】
２−（２−（５−（４−メトキシベンゾイル）−２−フェニルチオフェン−３−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド）酢酸エチル０．０９９ｇ（０．２０３ｍｍｏｌ）をエタノール３ｍｌに溶解させ、この溶液に３０質量％水酸化ナトリウム水溶液０．０２ｍｌ（０．２０３ｍｍｏｌ）をマグネチックスターラーで撹拌しながら添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を真空濃縮し、得られた残留物を水５ｍｌに取り、水相を酢酸エチル５ｍｌで抽出した。次いで、１Ｎ塩酸溶液を沈殿物が生じるまで添加することにより水相のｐＨを低下させた。固体を濾過により単離し、水２×３ｍｌで洗浄し、真空ベルジャー内で乾燥させることにより、２−（２−（５−（４−メトキシベンゾイル）−２−フェニルチオフェン−３−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド）酢酸０．０１ｇ（収率＝１２％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２４（ＭＨ＋），ＵＶ２５４ｎｍによる純度＝９９％．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．８５（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７０−７．４２（ｍ，６Ｈ），７．１８−７．０８（ｍ，２Ｈ），４．０４（ｄ，Ｊ＝２１．１Ｈｚ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｄ，Ｊ＝３４．０Ｈｚ，２Ｈ），２．９１（ｄ，Ｊ＝４９．４Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１９２】
実施例１０：誘導体番号８９：２−（２−（４−クロロフェニル）−５−（４−メトキシベンゾイル）チオフェン−３−イル）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）アセトアミドの調製
【０１９３】
【化３６】
2015526416.tif 000077
【０１９４】
２−（２−（４−クロロフェニル）−５−（４−メトキシベンゾイル）チオフェン−３−イル）酢酸０．１ｇ（０．２５８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２ｍｌに溶解させた。この溶液にＥＤＣ０．０５９ｇ（０．３１０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ０．０４７ｇ（０．３１０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン０．１０８ｍｌ（０．７７５ｍｍｏｌ）をマグネチックスターラーで撹拌しながら添加した。混合物を室温で１５分間撹拌し、次いでＮ，Ｎ−ジメチルエタン−１，２−ジアミン０．０３４ｍｌ（０．３１０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。ジクロロメタン２０ｍｌを反応混合物に添加した。混合物を水２×２０ｍｌで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、その後、濾過によってＮａ２ＳＯ４を除去し、得られた濾液を真空濃縮した。粗残留物をシリカゲルカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した（溶離液：ジクロロメタン／メタノール勾配、１００％→９０％ジクロロメタン（ｖ／ｖ））。２−（２−（４−クロロフェニル）−５−（４−メトキシベンゾイル）チオフェン−３−イル）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）アセトアミド４９ｍｇ（収率＝３９％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５７（ＭＨ＋），ＵＶ２５４ｎｍによる純度＝９４％．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．０６（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７８−７．６５（ｍ，３Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．４９（ｓ，２Ｈ），３．１４（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．２５（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．１１（ｓ，６Ｈ）．
【０１９５】
誘導体１６０〜１６６を同じ手順に従って調製した。
【０１９６】
【表５−１】
2015526416.tif 000078
【０１９７】
【表５−２】
2015526416.tif 000079
【０１９８】
実施例１１：誘導体番号９０：２−（５−（４−メトキシベンゾイル）−２−フェニルチオフェン−３−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）エタノンの調製
【０１９９】
【化３７】
2015526416.tif 000080
【０２００】
２−（５−（４−メトキシベンゾイル）−２−フェニルチオフェン−３−イル）酢酸０．０９５ｇ（０．２７０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン３ｍｌに溶解させ、この溶液にオキサリルクロリド０．０４７ｍｌ（０．５４０ｍｍｏｌ）及びジメチルホルムアミド１滴をマグネチックスターラーで撹拌しながら添加した。混合物を室温で２時間撹拌した後、真空濃縮した。この生成物をテトラヒドロフラン２ｍｌに溶解させ、次いでピロリジン０．０４９ｍｌ（０．５９３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン２ｍｌ中溶液にマグネチックスターラーで撹拌しながら滴下した。混合物を室温で１６時間撹拌した。反応媒体を水２０ｍｌに注ぎ、水相をジクロロメタン２×１０ｍｌで抽出した。集めた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、その後、濾過によってＮａ２ＳＯ４を除去し、得られた濾液を真空濃縮した。粗残留物をシリカゲルカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した（溶離液：ジクロロメタン／酢酸エチル＝３／１（ｖ／ｖ））。２−（５−（４−メトキシベンゾイル）−２−フェニルチオフェン−３−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）エタノン０．０７７ｇ（収率＝６５％）を淡褐色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０６（ＭＨ＋），ＵＶ２５４ｎｍによる純度＝９３％．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．８７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．５７−７．４２（ｍ，５Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｓ，２Ｈ），３．４６−３．２３（ｍ，４Ｈ），１．９１−１．６８（ｍ，４Ｈ）．
【０２０１】
誘導体９１〜１００を同じ手順に従って調製した。
【０２０２】
【表６−１】
2015526416.tif 000081
【０２０３】
【表６−２】
2015526416.tif 000082
【０２０４】
実施例１２：誘導体番号１０１：２−（５−（ヒドロキシ（フェニル）メチル）−２−（４−メトキシフェニル）チオフェン−３−イル）酢酸エチルの調製
【０２０５】
【化３８】
2015526416.tif 000083
【０２０６】
２−（５−ベンゾイル−２−（４−メトキシフェニル）チオフェン−３−イル）酢酸エチル２．８ｇ（７．３６ｍｍｏｌ）をエタノール５０ｍｌに溶解させた。マグネチックスターラーで撹拌しながらこの混合物を０℃浴に入れ、次いで水素化ホウ素ナトリウム０．５５７ｇ（１４．７２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で１５分間保持し、次いで浴を取り除き、混合物を室温で７２時間撹拌した。反応媒体を水及び氷からなる混合物４００ｍｌに注ぎ、水相を酢酸エチル２×２００ｍｌで抽出した。集めた有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液２×５０ｍｌで洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥し、その後、濾過によってＮａ２ＳＯ４を除去し、得られた濾液を真空濃縮した。粗残留物をシリカゲルカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した（溶離液：ジクロロメタン／アセトン勾配、１００％→９５％ジクロロメタン（ｖ／ｖ））。２−（５−（ヒドロキシ（フェニル）メチル）−２−（４−メトキシフェニル）チオフェン−３−イル）酢酸エチル１．０５ｇ（収率＝３７％）を淡黄色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝イオン化されず．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．４０（ｄ，２Ｈ），７．２０−７．３５（ｍ，５Ｈ），６．８０（ｄ，２Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），５．９２（ｓ，１Ｈ），４．０７（ｑ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．４４（ｓ，２Ｈ），２．４５（ｓ，１Ｈ），１．１５（ｔ，３Ｈ）．
【０２０７】
実施例１３：誘導体番号１０２：２−（２−（４−クロロフェニル）−５−（（エトキシイミノ）（４−メトキシフェニル）メチル）チオフェン−３−イル）酢酸エチルの調製
【０２０８】
【化３９】
2015526416.tif 000084
【０２０９】
２−（２−（４−クロロフェニル）−５−（４−メトキシベンゾイル）チオフェン−３−イル）酢酸エチル０．３ｇ（０．７０１ｍｍｏｌ）をエタノール１．５ｍｌにマグネチックスターラーで撹拌しながら溶解させた。次いで、この溶液にＯ−エチルヒドロキシルアンモニウムクロリド０．３４２ｇ（３．５１ｍｍｏｌ）及びピリジン０．１８７ｍｌ（２．３１５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃で２４時間撹拌した。室温に戻した後、混合物を水５ｍｌに注いだ。水相を酢酸エチル２×５ｍｌで抽出した。集めた有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液５ｍｌ、飽和ＮａＣｌ水溶液５ｍｌで洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥し、その後、濾過によってＮａ２ＳＯ４を除去し、得られた濾液を真空濃縮した。粗残留物をシリカゲルカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した（溶離液：ヘプタン／酢酸エチル＝９／１（ｖ／ｖ））。２−（２−（４−クロロフェニル）−５−（（エトキシイミノ）（４−メトキシフェニル）メチル）チオフェン−３−イル）酢酸エチル０．２４２ｇ（収率＝７３％）を無色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５８（ＭＨ＋）；ＵＶ２５４ｎｍによる純度＝９７％．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．６２−７．３１（ｍ，６Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），７．１０−６．９８（ｍ，２Ｈ），４．３０（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１，６Ｈ），４．１１（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，０．４Ｈ），４．０１（ｐ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．６４（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２，４Ｈ），１．２６−１．１５（ｍ，０．６Ｈ），１．０９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
【０２１０】
誘導体１０３〜１０７を同じ手順に従って調製した。
【０２１１】
【表７】
2015526416.tif 000085
【０２１２】
実施例１４：誘導体番号１０８：２−（２−（４−クロロフェニル）−５−（（エトキシイミノ）（４−メトキシフェニル）メチル）チオフェン−３−イル）酢酸の調製
【０２１３】
【化４０】
2015526416.tif 000086
【０２１４】
２−（２−（４−クロロフェニル）−５−（（エトキシイミノ）（４−メトキシフェニル）メチル）チオフェン−３−イル）酢酸エチル０．２３８ｇ（０．５０５ｍｍｏｌ）をメタノール−テトラヒドロフラン混合物（１／１（ｖ／ｖ））１．１ｍｌにマグネチックスターラーで撹拌しながら溶解させ、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液０．５４５ｍｌ（０．５４５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。１Ｎ塩酸水溶液を沈殿物が生じるまで添加することによって混合物を中和した。混合物を真空濃縮し、得られた残留物をイソプロパノールに取り、無機塩を濾過によって除去し、得られた濾液を真空濃縮した後、水２ｍｌに取り、８０℃で１時間マグネチックスターラーで撹拌した。混合物を真空濃縮することにより、２−（２−（４−クロロフェニル）−５−（（エトキシイミノ）（４−メトキシフェニル）メチル）チオフェン−３−イル）酢酸０．１９１ｇ（収率＝８２％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３０（ＭＨ＋）；ＵＶ２５４ｎｍによる純度＝９７％．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）（Ｚ／Ｅ異性体混合物を観察）δ７．６５−７．２９（ｍ，６Ｈ），７．１６−６．９７（ｍ，３Ｈ），４．３０（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１，５Ｈ），４．１７−４．０４（ｍ，０．５Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．５３（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，２Ｈ），１．４０−１．２９（ｍ，１，５Ｈ），１．２０（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，６．０Ｈｚ，０．５Ｈ）．
【０２１５】
誘導体１０９〜１１１を同じ手順に従って調製した。
【０２１６】
【表８】
2015526416.tif 000087
【０２１７】
実施例１５：誘導体番号１１２：５−（４−クロロフェニル）−４−（２−イソプロポキシ−２−オキソエチル）チオフェン−２−カルボン酸の調製
【０２１８】
工程１：４−クロロフェニル−４−オキソブタン酸イソプロピルの調製
【０２１９】
【化４１】
2015526416.tif 000088
【０２２０】
４−クロロフェニル−４−オキソブタン酸５０ｇ（２３５ｍｍｏｌ）をイソプロパノール３００ｍｌに溶解させ、この溶液に硫酸０．６３ｍｌ（１１．７６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をマグネチックスターラーで撹拌しながら６日間加熱還流した。室温に戻した後、混合物を真空濃縮し、粗残留物をシリカゲルカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィーによって直接精製した（溶離液：１００％ジクロロメタン）。４−クロロフェニル−４−オキソブタン酸イソプロピル５９．８３ｇ（収率≧９９％）を無色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５５（ＭＨ＋）ＵＶ２５４ｎｍによる純度＝９５％．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．１３−７．８５（ｍ，２Ｈ），７．７０−７．４７（ｍ，２Ｈ），４．８６（ｄｔ，Ｊ＝１２．５，６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．２９−３．２２（ｍ，２Ｈ），２．６５−２．５４（ｍ，２Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ）．
【０２２１】
工程２：（Ｚ／Ｅ）−４−クロロ−３−ホルミル−４−（４−クロロフェニル）ブタ−３−エン酸イソプロピルの調製
【０２２２】
【化４２】
2015526416.tif 000089
【０２２３】
４−クロロフェニル−４−オキソブタン酸イソプロピル５９．８ｇ（２３５ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド５４．５ｍｌ（７０４ｍｍｏｌ）に溶解させ、この溶液に三塩化ホスホリル５４．７ｍｌ（５８７ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。この反応は非常に発熱性であった。次いで、得られた混合物をマグネチックスターラーで撹拌しながら８０℃まで２時間加熱した。室温に戻した後、混合物を水及び氷からなる混合物１Ｌに注ぎ、マグネチックスターラーによる撹拌をセットアップし、混合物を室温で１６時間撹拌した。水相を酢酸エチル３００ｍｌ、次いで２×１５０ｍｌで抽出した。集めた有機相を水２×２００ｍｌ、飽和ＮａＣｌ水溶液３００ｍｌで洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥し、その後、濾過によってＮａ２ＳＯ４を除去し、得られた濾液を真空濃縮した。粗残留物をシリカゲルカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した（溶離液：ヘプタン／ジクロロメタン勾配、５０％→１００％ジクロロメタン（ｖ／ｖ））。（Ｚ／Ｅ）−４−クロロ−３−ホルミル−４−（４−クロロフェニル）ブタ−３−エン酸イソプロピル４７．４ｇ（収率＝６２％）を橙色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０１（ＭＨ＋）ＵＶ２５４ｎｍによる純度＝９２％．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．２９−９．２８（ｍ，１Ｈ），７．７１−７．３８（ｍ，４Ｈ），４．８７（ｄｑ，Ｊ＝２５．０，６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｓ，１９Ｈ），３．１８−１．１６（ｍ，２Ｈ）．
【０２２４】
工程３：２−（２−（４−クロロフェニル）チオフェン−３−イル）酢酸イソプロピル及び５−（４−クロロフェニル）−４−（２−イソプロポキシ−２−オキソエチル）チオフェン−２−カルボン酸（誘導体番号１１２）の調製
【０２２５】
【化４３】
2015526416.tif 000090
【０２２６】
（Ｚ／Ｅ）−４−クロロ−３−ホルミル−４−（４−クロロフェニル）ブタ−３−エン酸イソプロピル４７．４ｇ（１５７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン２５０ｍｌに溶解させ、この溶液に２−メルカプト酢酸１６．４０ｍｌ（２３６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン６５．８ｍｌ（４７２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をマグネチックスターラーで撹拌しながら４時間加熱還流した。室温に戻した後、混合物を真空濃縮した。残留物をジメチルホルムアミド１７５ｍｌに取り、混合物をマグネチックスターラーで撹拌しながら１３０℃まで２時間加熱した。室温に戻した後、混合物を水５００ｍｌで処理した。水相を酢酸エチル３００ｍｌ、次いで２×１５０ｍｌで抽出した。集めた有機相を水２×２００ｍｌ、飽和ＮａＣｌ水溶液３００ｍｌで洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥し、その後、濾過によってＮａ２ＳＯ４を除去し、得られた濾液を真空濃縮した。粗残留物をヘプタンに取り、粉砕した。固体が沈殿し、その固体を濾過によって単離することにより、５−（４−クロロフェニル）−４−（２−イソプロポキシ−２−オキソエチル）チオフェン−２−カルボン酸２２．８ｇ（収率＝３０％）を得た。濾液を真空濃縮し、シリカゲルカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した（溶離液：ヘプタン／ジクロロメタン＝２／１（ｖ／ｖ））。２−（２−（４−クロロフェニル）チオフェン−３−イル）酢酸イソプロピル１６．１８ｇ（収率＝３４％）を淡褐色油状物として得た。
５−（４−クロロフェニル）−４−（２−イソプロポキシ−２−オキソエチル）チオフェン−２−カルボン酸：ＬＣ−ＭＳ：イオン化されず．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１３．１９（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｑ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，４Ｈ），４．８６（ｄｔ，Ｊ＝１２．５，６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｓ，２Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ）．
２−（２−（４−クロロフェニル）チオフェン−３−イル）酢酸イソプロピル：ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９４（Ｍ）ＵＶ２５４ｎｍによる純度＝９６％．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．５１（ｄｔ，Ｊ＝１９．３，６．９Ｈｚ，５Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｄｔ，Ｊ＝１２．５，６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｓ，２Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ）．
【０２２７】
誘導体番号１１３を工程１〜３と同じ流れに従って調製した。
【０２２８】
【表９】
2015526416.tif 000091
【０２２９】
実施例１６：誘導体番号１１４：２−（２−（４−クロロフェニル）−５−（モルホリン−４−カルボニル）チオフェン−３−イル）酢酸エチルの調製
【０２３０】
【化４４】
2015526416.tif 000092
【０２３１】
５−（４−クロロフェニル）−４−（２−エトキシ−２−オキソエチル）チオフェン−２−カルボン酸０．４４ｇ（１．２４４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５ｍｌに溶解させ、この溶液にオキサリルクロリド０．３２７ｍｌ（３．７３ｍｍｏｌ）及びジメチルホルムアミド１滴をマグネチックスターラーで撹拌しながら添加した。混合物を室温で２時間撹拌した後、真空濃縮した。この生成物をモルホリン０．５４２ｍｌ（６．２２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン５ｍｌ中溶液にマグネチックスターラーで撹拌しながら滴下した。混合物を室温で１６時間撹拌した。反応媒体を水２０ｍｌに注ぎ、水相をジクロロメタン３×２５ｍｌで抽出した。集めた有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液２０ｍｌ、水２０ｍｌ、飽和ＮａＣｌ水溶液２０ｍｌで洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥し、その後、濾過によってＮａ２ＳＯ４を除去し、得られた濾液を真空濃縮した。粗残留物をシリカゲルカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した（溶離液：ジクロロメタン／メタノール勾配＝９８／２（ｖ／ｖ））。２−（２−（４−クロロフェニル）−５−（モルホリン−４−カルボニル）チオフェン−３−イル）酢酸エチル０．３５９ｇ（収率＝６８％）を黄橙色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９４（ＭＨ＋）；ＵＶ２５４ｎｍによる純度＝９８％．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．６３−７．４４（ｍ，４Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），４．１６−３．９５（ｍ，２Ｈ），３．６６（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，７．８Ｈｚ，１０Ｈ），１．１４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
【０２３２】
実施例１７：誘導体番号１１５：２−（２−（４−クロロフェニル）−５−（モルホリン−４−カルボニル）チオフェン−３−イル）酢酸エチルの調製
【０２３３】
【化４５】
2015526416.tif 000093
【０２３４】
５−（４−クロロフェニル）−４−（２−イソプロポキシ−２−オキソエチル）チオフェン−２−カルボン酸０．５ｇ（１．４７６ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド１０ｍｌに溶解し、この溶液にＥＤＣ０．３１１ｇ（１．６２３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ０．２４９ｇ（１．６２３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン０．４１１ｍｏｌ（２．９５ｍｍｏｌ）をマグネチックスターラーで撹拌しながら添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した後、３−メトキシアニリン０．２０５ｍｌ（１．７７ｍｍｏｌ）を添加し、次いで混合物を室温で３時間撹拌した。反応媒体を酢酸エチル２０ｍｌで希釈し、飽和ＮａＣｌ水溶液２×２０ｍｌで洗浄した。水相を酢酸エチル２０ｍｌで抽出し、集めた有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液２０ｍｌで洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥し、その後、濾過によってＮａ２ＳＯ４を除去し、得られた濾液を真空濃縮した。粗残留物をジイソプロピルエーテル１０ｍｌ中で粉砕することによって精製し、褐色固体を濾過によって単離することにより、２−（２−（４−クロロフェニル）−５−（モルホリン−４−カルボニル）チオフェン−３−イル）酢酸エチル０．５２９ｇ（収率＝８０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４４（ＭＨ＋）；ＵＶ２５４ｎｍによる純度＞９９％．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．２７（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｑ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，４Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｄｔ，Ｊ＝１２．５，６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｓ，２Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ）．
【０２３５】
番号１１６〜１１８、１６８及び１７０の誘導体を同じ手順に従って調製した。
【０２３６】
【表１０】
2015526416.tif 000094
【０２３７】
実施例１８：誘導体番号１１９：２−（２−（４−クロロフェニル）−５−（（３−メトキシフェニル）カルバモイル）チオフェン−３−イル）酢酸の調製
【０２３８】
【化４６】
2015526416.tif 000095
【０２３９】
２−（２−（４−クロロフェニル）−５−（モルホリン−４−カルボニル）チオフェン−３−イル）酢酸エチル０．１ｇ（０．２２５ｍｍｏｌ）をメタノール２ｍｌにマグネチックスターラーで撹拌しながら溶解させ、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液０．２４８ｍｌ（０．２４８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液０．０１ｍｌ（０．０１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３時間再度撹拌した。酢酸０．０１９ｍｌ（０．３３８ｍｍｏｌ）の水５ｍｌ中溶液を添加することによって反応媒体を中和した。混合物を酢酸エチル２×１０ｍｌで抽出し、集めた有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液１０ｍｌで洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥し、その後、濾過によってＮａ２ＳＯ４を除去した。得られた濾液を真空濃縮することにより、２−（２−（４−クロロフェニル）−５−（（３−メトキシフェニル）カルバモイル）チオフェン−３−イル）酢酸０．０８２ｇ（収率＝８６％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０２（ＭＨ＋）；ＵＶ２５４ｎｍによる純度＝９５％．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．６９（ｓ，１Ｈ），１０．２９（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．６６−７．４９（ｍ，４Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ）．
【０２４０】
番号１２０〜１２２、１６９、１７１及び１７２の誘導体を同じ手順に従って調製した。
【０２４１】
【表１１】
2015526416.tif 000096
【０２４２】
実施例１９：誘導体番号１２３：２−（２−（４−クロロフェニル）−５−（４−メトキシベンゾイル）チオフェン−３−イル）プロパン酸エチルの調製
【０２４３】
【化４７】
2015526416.tif 000097
【０２４４】
２−（２−（４−クロロフェニル）−５−（４−メトキシベンゾイル）チオフェン−３−イル）酢酸エチル０．２５ｇ（０．５９７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン５ｍｌにマグネチックスターラーで撹拌しながら溶解させた。混合物を−２０℃に冷却し、リチウムジイソプロピルアミドの２Ｍテトラヒドロフラン溶液０．６６３ｍｌ（１．１９３ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を−２０℃で１時間撹拌した後、ヨウ化メチル０．０３９ｍｌ（０．６２６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を−２０℃でさらに１時間撹拌した。混合物が室温に戻るのを待たずに、混合物を水１０ｍｌに注いだ。水相を酢酸エチル３×１０ｍｌで抽出し、集めた有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液１５ｍｌで洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥し、その後、濾過によってＮａ２ＳＯ４を除去した。得られた濾液を真空濃縮した。粗残留物をシリカゲルカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した（溶離液：ジクロロメタン／石油エーテル勾配、５０→７０％ジクロロメタン（ｖ／ｖ））。２−（２−（４−クロロフェニル）−５−（４−メトキシベンゾイル）チオフェン−３−イル）プロパン酸エチル０．１４５ｇ（収率＝５５％）を淡黄色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２９（ＭＨ＋）；ＵＶ２５４ｎｍによる純度＝９７％．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ．９２−７．８３（ｍ，２Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．６５−７．５１（ｍ，４Ｈ），７．１９−７．０８（ｍ，２Ｈ），４．０５（ｄｔ，Ｊ＝７．２，３．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９２−３．８０（ｍ，４Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．１３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
【０２４５】
誘導体番号１２４を同じ手順に従って調製した。
【０２４６】
【表１２】
2015526416.tif 000098
【０２４７】
実施例２０：誘導体番号１２５：２−（２−（４−クロロフェニル）−５−（４−メトキシベンゾイル）チオフェン−３−イル）プロパン酸イソプロピルの調製
【０２４８】
【化４８】
2015526416.tif 000099
【０２４９】
２−（２−（４−クロロフェニル）−５−（４−メトキシベンゾイル）チオフェン−３−イル）酢酸イソプロピル０．２ｇ（０．３８２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン３ｍｌにマグネチックスターラーで撹拌しながら溶解させた。混合物を−８０℃に冷却し、１Ｎリチウムビス−トリメチルシリルアミドのテトラヒドロフラン溶液０．７６５ｍｌ（０．７６５ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を−５０℃で３０分間撹拌した後、−８０℃に再度冷却し、メトキシメタンクロリド０．０５８ｍｌ（０．７６５ｍｍｏｌ）を添加した。浴を取り除き、室温に戻しながら混合物をさらに１時間撹拌した。反応媒体を飽和塩化アンモニウム溶液２０ｍｌに注いだ。水相を酢酸エチル２×１５ｍｌで抽出し、集めた有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液１５ｍｌで洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥し、その後、濾過によってＮａ２ＳＯ４を除去した。得られた濾液を真空濃縮した。粗残留物をシリカゲルカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した（溶離液：石油エーテル／ジイソプロピルエーテル勾配、１００％→０％石油エーテル（ｖ／ｖ））。２−（２−（４−クロロフェニル）−５−（４−メトキシベンゾイル）チオフェン−３−イル）プロパン酸エチル０．０６２ｇ（収率＝３３％）を固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７３（ＭＨ＋）；ＵＶ２５４ｎｍによる純度＝９６％．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．８７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，４Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），４．９０（ｄｔ，Ｊ＝１２．４，６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０２−３．７６（ｍ，５Ｈ），３．７２−３．６０（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），１．１５（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，６．１Ｈｚ，６Ｈ）．
【０２５０】
実施例２１：誘導体番号１２６：２−（２−（４−クロロフェニル）−５−（シクロヘキサンカルボニル）チオフェン−３−イル）−３−フェニルプロパン酸イソプロピルの調製
【０２５１】
工程１：２−（２−（４−クロロフェニル）チオフェン−３−イル）−３−フェニルプロパン酸エチルの調製
【０２５２】
【化４９】
2015526416.tif 000100
【０２５３】
２−（２−（４−クロロフェニル）チオフェン−３−イル）酢酸エチル１ｇ（３．５６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン５ｍｌにアルゴン下で溶解させた。混合物を−５０℃に冷却し、リチウムジイソプロピルアミドの２Ｍテトラヒドロフラン溶液０．６６３ｍｌ（３．５６ｍｍｏｌ）をマグネチックスターラーで撹拌しながら滴下した。反応混合物を−２０℃で５分間撹拌した後、−５０℃に冷却した。臭化ベンジル１．２７２ｍｌ（１０．６８ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を−５０℃で１５分間撹拌した後、浴を取り除き、次いで混合物を室温に戻しながら１時間撹拌した。反応媒体を水及び氷からなる混合物３０ｍｌに注いだ。水相をジクロロメタン２×２０ｍｌで抽出し、集めた有機相を１Ｎ塩酸水溶液３０ｍｌ、水３０ｍｌで洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥し、その後、濾過によってＭｇＳＯ４を除去した。得られた濾液を真空濃縮することにより、２−（２−（４−クロロフェニル）チオフェン−３−イル）−３−フェニルプロパン酸エチル１．２８５ｇ（収率＝９４％）を橙色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝イオン化されず．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．５４（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，６Ｈ），６．９９−６．８６（ｍ，２Ｈ），４．０４−３．９１（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２３（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９５（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，８．０Ｈｚ，１Ｈ），１．０３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
【０２５４】
工程２：２−（２−（４−クロロフェニル）チオフェン−３−イル）−３−フェニルプロパン酸の調製
【０２５５】
【化５０】
2015526416.tif 000101
【０２５６】
２−（２−（４−クロロフェニル）チオフェン−３−イル）−３−フェニルプロパン酸エチル１ｇ（３．５６ｍｍｏｌ）をエタノール１０ｍｌにマグネチックスターラーで撹拌しながら溶解させた。１０Ｍ水酸化ナトリウム水溶液０．３１１ｍｌ（３．１１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３日間撹拌した後、真空濃縮した。１Ｎ塩酸水溶液を沈殿物が生じるまで添加し、水相を酢酸エチル２×２５ｍｌで抽出した。集めた有機相を水４０ｍｌ、飽和ＮａＣｌ水溶液４０ｍｌで洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥し、その後、濾過によってＭｇＳＯ４を除去した。得られた濾液を真空濃縮した。残留物を石油エーテルとジイソプロピルエーテルの混合物（１／１（ｖ／ｖ））１５ｍｌ中で粉砕することによって精製した。固体を濾過によって単離し、石油エーテル１０ｍｌで洗浄し、真空ベルジャー内で乾燥させることにより、２−（２−（４−クロロフェニル）チオフェン−３−イル）−３−フェニルプロパン酸０．６８１ｇ（収率＝７０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４０（Ｍ−Ｈ＋）；ＵＶ２５４ｎｍによる純度＞９９％．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．５６（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，７．７Ｈｚ，５Ｈ），６．９４（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．９Ｈｚ，２Ｈ），３．８３（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），２．９３（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，８．１Ｈｚ，１Ｈ）．
【０２５７】
工程３：２−（２−（４−クロロフェニル）チオフェン−３−イル）−３−フェニルプロパン酸イソプロピルの調製
【０２５８】
【化５１】
2015526416.tif 000102
【０２５９】
２−（２−（４−クロロフェニル）チオフェン−３−イル）−３−フェニルプロパン酸０．５５ｇ（１．６０４ｍｍｏｌ）をイソプロパノール２５ｍｌに溶解させ、この溶液に硫酸１滴を添加した。混合物をマグネチックスターラーで撹拌しながら１６時間加熱還流した。室温に戻した後、混合物を真空濃縮し、粗残留物を２５ｍｌに取り、混合物を室温で１６時間撹拌した。沈殿物を濾過によって単離し、水１０ｍｌ及び石油エーテル０．５ｍｌからなる混合物で洗浄し、真空ベルジャー内で乾燥させることにより、２−（２−（４−クロロフェニル）チオフェン−３−イル）−３−フェニルプロパン酸イソプロピル０．４６ｇ（収率＝７１％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝イオン化されず．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．５７（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３４−７．０５（ｍ，６Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），４．７８（ｄｔ，Ｊ＝１２．５，６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２４（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，８．１Ｈｚ，１Ｈ），２．９６（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，７．６Ｈｚ，１Ｈ），１．０２（ｄｄ，Ｊ＝６．２，３．４Ｈｚ，６Ｈ）．
【０２６０】
工程４：２−（２−（４−クロロフェニル）−５−（シクロヘキサンカルボニル）チオフェン−３−イル）−３−フェニルプロパン酸イソプロピル（誘導体番号１２６）の調製
【０２６１】
【化５２】
2015526416.tif 000103
【０２６２】
アルゴン流下に置いたフラスコに、ジクロロメタン２ｍｌ、三塩化アルミニウム０．２８５ｇ（２．１４ｍｍｏｌ）、シクロヘキサンカルボニルクロリド０．１７３ｇ（１．７７ｍｍｏｌ）、及び、２−（２−（４−クロロフェニル）チオフェン−３−イル）−３−フェニルプロパン酸イソプロピル０．４２９ｇ（１．０７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン３ｍｌ中溶液をマグネチックスターラーで撹拌しながら投入した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで水及び氷からなる混合物２５ｍｌに注ぎ、３０分間撹拌した。水相を酢酸エチル２×１５ｍｌで抽出した。集めた有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液１５ｍｌ、水１５ｍｌで洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥し、その後、濾過によってＭｇＳＯ４を除去した。得られた濾液を真空濃縮し、次いで濾過によって除去し、得られた濾液を真空濃縮した。粗残留物をシリカゲルカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した（溶離液：ジイソプロピルエーテル／石油エーテル＝１／９（ｖ／ｖ））。２−（２−（４−クロロフェニル）−５−（シクロヘキサンカルボニル）チオフェン−３−イル）−３−フェニルプロパン酸イソプロピル０．１０８ｇ（収率＝２０％）を固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９５（ＭＨ＋）；ＵＶ２５４ｎｍによる純度＝９７％．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．０７（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝１８．０，７．５Ｈｚ，５Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．８１（ｄｔ，Ｊ＝１２．５，６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１０（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，８．０Ｈｚ，１Ｈ），１．７６（ｔ，Ｊ＝２３．５Ｈｚ，５Ｈ），１．５８−１．１１（ｍ，６Ｈ），１．０４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）．
【０２６３】
実施例２２：誘導体番号１２７：２−（２−（４−クロロフェニル）−５−（４−メトキシベンゾイル）チオフェン−３−イル）プロパン酸の調製
【０２６４】
【化５３】
2015526416.tif 000104
【０２６５】
２−（２−（４−クロロフェニル）−５−（４−メトキシベンゾイル）チオフェン−３−イル）プロパン酸エチル０．０８７ｇ（０．１９７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフランとエタノールの混合物（１／１（ｖ／ｖ））１ｍｌに溶解させ、この溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液０．１９７ｍｌ（０．１９７ｍｍｏｌ）をマグネチックスターラーで撹拌しながら添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を真空濃縮し、得られた残留物を水１０ｍｌに取り、水相をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル１０ｍｌで抽出した。次いで、１Ｎ塩酸水溶液を添加することによって水相をｐＨ＝３〜４へと酸性化した。水相を酢酸エチル３×１０ｍｌで抽出し、集めた有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液２０ｍｌで洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥し、その後、濾過によってＮａ２ＳＯ４を除去した。得られた濾液を真空濃縮することにより、２−（２−（４−クロロフェニル）−５−（４−メトキシベンゾイル）チオフェン−３−イル）プロパン酸０．０７７ｇ（収率＝９５％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０１（ＭＨ＋）；ＵＶ２５４ｎｍによる純度＝９７％．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．９７−７．７９（ｍ，４Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．４６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
【０２６６】
誘導体１２８を同じ手順に従って調製した。
【０２６７】
【表１３】
2015526416.tif 000105
【０２６８】
実施例２３：誘導体番号１２９：２−（２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−５−（フラン−２−カルボニル）チオフェン−３−イル）酢酸エチルの調製
【０２６９】
工程１：２−（チオフェン−３−イル）酢酸エチルの調製
【０２７０】
【化５４】
2015526416.tif 000106
【０２７１】
２−（チオフェン−３−イル）酢酸１０．７５ｇ（７４．１ｍｍｏｌ）をエタノール１００ｍｌに溶解させ、この溶液に硫酸６ｍｌ（７２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をマグネチックスターラーで撹拌しながら還流下で２４時間加熱した。室温に戻した後、混合物を真空濃縮し、粗残留物を水及び氷からなる混合物１００ｍｌで処理した。水相を酢酸エチル２×１００ｍｌで抽出した。集めた有機相を水１００ｍｌ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液１００ｍｌ及び飽和ＮａＣｌ水溶液１００ｍｌで洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥し、その後、濾過によってＭｇＳＯ４を除去した。得られた濾液を真空濃縮することにより、２−（チオフェン−３−イル）酢酸エチル１２．２７ｇ（収率＝９７％）を無色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝イオン化されず．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２４（ｄｄ，Ｊ＝６．０，３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１６−７．０７（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
【０２７２】
工程２：２−（２−ブロモチオフェン−３−イル）酢酸エチルの調製
【０２７３】
【化５５】
2015526416.tif 000107
【０２７４】
２−（チオフェン−３−イル）酢酸エチル１２．２ｇ（７１．７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１００ｍｌにマグネチックスターラーで撹拌しながら溶解させ、Ｎ−ブロモスクシンイミド１２１．７ｍｍｏｌを添加し、混合物を還流下で３時間撹拌した。室温に戻した後、混合物を真空濃縮し、粗残留物を最少量の石油エーテルに取ってシリカゲル上で濾過（溶離液：ジクロロメタン１００％）することにより、２−（２−ブロモチオフェン−３−イル）酢酸エチル１８．３８ｇ（収率＝８８％）を淡黄色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝イオン化されず．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２７−７．１６（ｍ，１Ｈ），７．０３−６．８６（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｑｄ，Ｊ＝７．１，３．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６４−３．４８（ｍ，２Ｈ），１．２２（ｔｄ，Ｊ＝７．１，１．４Ｈｚ，３Ｈ）．
【０２７５】
工程３：２−（２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）チオフェン−３−イル）酢酸エチルの調製
【０２７６】
【化５６】
2015526416.tif 000108
【０２７７】
２−（２−ブロモチオフェン−３−イル）酢酸エチル０．７ｇ（２．５３ｍｍｏｌ）をトルエン及びエタノール（１／１（ｖ／ｖ））からなる混合物１０ｍｌにアルゴン下で溶解させ、４−フルオロ−２−メトキシフェニルボロン酸０．６４５ｇ（３．７９ｍｍｏｌ）、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液８．８５ｍｌ（１７．７ｍｍｏｌ）及びパラジウム［０］テトラキス（トリフェニルホスフィン）０．１４８ｇ（０．１２６ｍｍｏｌ）をマグネチックスターラーで撹拌しながら添加した。混合物を還流下で３時間撹拌した。室温に戻した後、混合物を水１５ｍｌ及び酢酸エチル１５ｍｌに注ぎ、希釈した後、セライト上で濾過した。分離後、水相を酢酸エチル２０ｍｌで抽出した。集めた有機相を水１０ｍｌ、飽和ＮａＣｌ水溶液１０ｍｌで洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥し、その後、濾過によってＭｇＳＯ４を除去した。得られた濾液を真空濃縮した。粗残留物をシリカゲルカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル勾配、１００→９０％石油エーテル（ｖ／ｖ））。２−（２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）チオフェン−３−イル）酢酸エチル０．５２９ｇ（収率＝７０％）を淡黄色泡状（フォーム状）物として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９５（ＭＨ＋）；ＵＶ２５４ｎｍによる純度＝８３％．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０９−７．００（ｍ，２Ｈ），６．８４（ｔｄ，Ｊ＝８．４，２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．４１（ｓ，２Ｈ），１．１３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
【０２７８】
工程４：２−（２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−５−（フラン−２−カルボニル）チオフェン−３−イル）酢酸エチル（誘導体番号１２９）の調製
【０２７９】
【化５７】
2015526416.tif 000109
【０２８０】
アルゴン流下に置いたフラスコに、ジクロロメタン５ｍｌ、三塩化アルミニウム０．５８３ｇ（４．３７ｍｍｏｌ）、２−フロイルクロリド０．１９ｍｌ（１．９２４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン２ｍｌ中溶液、及び、２−（２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）チオフェン−３−イル）酢酸エチル０．５２ｇ（１．７４９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン２ｍｌ中溶液をマグネチックスターラーで撹拌しながら投入した。得られた混合物を還流下で３時間、次いで室温で１６時間撹拌した後、水及び氷からなる混合物１５ｍｌに注ぎ、３０分間撹拌した。ジクロロメタン１５ｍｌを添加し、混合物をセライト上で濾過した。分離後、水相をジクロロメタン２０ｍｌで抽出した。集めた有機相を水２０ｍｌで洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥し、その後、濾過によってＭｇＳＯ４を除去した。得られた濾液を真空濃縮した。粗残留物をシリカゲルカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した（溶離液：石油エーテル／ジイソプロピルエーテル勾配、１００→０％石油エーテル（ｖ／ｖ））。２−（２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−５−（フラン−２−カルボニル）チオフェン−３−イル）酢酸エチル０．２８７ｇ（収率＝４１％）を固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８９（ＭＨ＋）；ＵＶ２５４ｎｍによる純度＝９８％．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．１９−８．１１（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．５，６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｔｄ，Ｊ＝８．４，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝３．６，１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．５３（ｓ，２Ｈ），１．１４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
【０２８１】
番号１３０〜１３４の誘導体を４つの工程と同じ流れに従って調製した。
【０２８２】
【表１４】
2015526416.tif 000110
【０２８３】
実施例２４：誘導体番号１３５：２−（２−（４−クロロフェニル）−５−（４−メトキシベンゾイル）チオフェン−３−イル）プロパン酸の調製
【０２８４】
【化５８】
2015526416.tif 000111
【０２８５】
２−（２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−５−（フラン−２−カルボニル）チオフェン−３−イル）酢酸エチル０．２０７ｇ（０．５２２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン及びエタノールからなる混合物（１／２（ｖ／ｖ））３ｍｌに溶解させ、この溶液に１０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液０．０５７ｍｌ（０．５７５ｍｍｏｌ）をマグネチックスターラーで撹拌しながら添加した。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を真空濃縮し、得られた残留物を水１０ｍｌに取り、１２Ｎ塩酸水溶液を添加することによって水相をｐＨ＝２〜３へと酸性化した。石油エーテル２ｍｌを添加し、混合物を１５分間激しく撹拌した。沈殿物を濾過によって単離し、水５ｍｌ及び石油エーテル５ｍｌで洗浄した後、真空ベルジャー内で乾燥させることにより、２−（２−（４−クロロフェニル）−５−（４−メトキシベンゾイル）チオフェン−３−イル）プロパン酸０．１３６ｇ（収率＝７０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６１（ＭＨ＋）；ＵＶ２５４ｎｍによる純度＝９８％．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．４４（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，２Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｔｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８６−６．７７（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．４４（ｓ，２Ｈ）．
【０２８６】
誘導体１３６及び１３７を同じ手順に従って調製した。
【０２８７】
【表１５】
2015526416.tif 000112
【０２８８】
実施例２５：誘導体番号１３８：２−（２−（４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−５−（フラン−２−カルボニル）チオフェン−３−イル）酢酸の調製
【０２８９】
【化５９】
2015526416.tif 000113
【０２９０】
Ｄ，Ｌ−メチオニン０．１２２ｇ（０．８１６ｍｍｏｌ）をメタンスルホン酸０．８８２ｍｌ（１３．６９ｍｍｏｌ）にマグネチックスターラーで撹拌しながら溶解させた。この溶液に２−（２−（４−クロロフェニル）−５−（４−メトキシベンゾイル）チオフェン−３−イル）プロパン酸０．１ｇ（０．２７２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃まで４日間加熱し、その間にＤ，Ｌ−メチオニン０．０４１ｇ（０．２７２ｍｍｏｌ）を２４時間毎に添加した（すなわち、４日間のうちに３回添加した）。室温に戻した後、混合物を水及び氷からなる混合物１５ｍｌに注いだ。水相をイソブタノール１５ｍｌで抽出した。有機相を水１５ｍｌ及び飽和ＮａＣｌ水溶液１５ｍｌで洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥し、その後、濾過によってＭｇＳＯ４を除去した。得られた濾液を真空濃縮し、分取ＨＰＬＣ／ＭＳによって精製することにより、２−（２−（４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−５−（フラン−２−カルボニル）チオフェン−３−イル）酢酸０．０２ｇ（収率＝２１％）を淡黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４７（ＭＨ＋）；ＵＶ２５４ｎｍによる純度＝９７％．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１１．６６（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，２Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．９，６．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄｄ，Ｊ＝３．６，１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），３．５１（ｓ，２Ｈ）．
【０２９１】
実施例２６：誘導体番号１３９：２−（２−（４−シアノフェニル）−５−（フラン−２−カルボニル）チオフェン−３−イル）酢酸エチルの調製
【０２９２】
工程１：２−（５−（フラン−２−カルボニル）チオフェン−３−イル）酢酸エチルの調製
【０２９３】
【化６０】
2015526416.tif 000114
【０２９４】
アルゴン流下に置いたフラスコに、ジクロロメタン２５ｍｌ、三塩化アルミニウム７．８４ｇ（０．５８５ｍｍｏｌ）、２−フロイルクロリド３．３５ｍｌ（３２．３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン１０ｍｌ中溶液、及び、２−（チオフェン−３−イル）酢酸エチル５ｇ（２９．３５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン１０ｍｌ中溶液をマグネチックスターラーで撹拌しながら投入した。得られた混合物を還流下で１時間撹拌した後、水及び氷からなる混合物７５ｍｌに注ぎ、室温で１時間撹拌した。水相をジクロロメタン２×５０ｍｌで抽出した。集めた有機相を水７５ｍｌで洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥し、その後、濾過によってＭｇＳＯ４を除去した。得られた濾液を真空濃縮した。粗残留物をシリカゲルカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル勾配、１００→８０％石油エーテル（ｖ／ｖ））。２−（５−（フラン−２−カルボニル）チオフェン−３−イル）酢酸エチル５．９ｇ（収率＝７２％）を固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６５（ＭＨ＋）；ＵＶ２５４ｎｍによる純度＝９５％．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．１２（ｓ，２Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄｄ，Ｊ＝３．６，１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．７９（ｓ，２Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
【０２９５】
工程２：２−（２−（４−シアノフェニル）−５−（フラン−２−カルボニル）チオフェン−３−イル）酢酸エチル（誘導体番号１３９）の調製
【０２９６】
【化６１】
2015526416.tif 000115
【０２９７】
２−（５−（フラン−２−カルボニル）チオフェン−３−イル）酢酸エチル１．１８９ｇ（４．２７ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ２０ｍｌにマグネチックスターラーで撹拌しながら溶解させ、次いで、４−ヨードベンゾニトリル０．９９９ｇ（４．２７ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム０．４９７ｇ（８．５５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｃｌ）２（ＰＰｈ３）２０．６ｇ（０．８５５ｍｍｏｌ）及び硝酸銀１．４５２ｇ（８．５５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１３０℃で１０分間撹拌した。室温に戻した後、混合物を水及び氷からなる混合物１００ｍｌに注いだ。水相を酢酸エチル２×５０ｍｌで抽出した。集めた有機相を水５０ｍｌ及び飽和ＮａＣｌ水溶液５０ｍｌで洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥し、その後、濾過によってＭｇＳＯ４を除去した。得られた濾液を真空濃縮し、ジクロロメタン２０ｍｌに取り、シリカゲル上で濾過した（溶離液：ジクロロメタン１００％）。得られた濾液を真空濃縮し、シリカゲルカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した（溶離液：石油エーテル／ジイソプロピルエーテル勾配、１００→０％石油エーテル（ｖ／ｖ））。２−（２−（４−シアノフェニル）−５−（フラン−２−カルボニル）チオフェン−３−イル）酢酸エチル２５４ｍｇ（収率＝１５％）を淡黄色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６６（ＭＨ＋）；ＵＶ２５４ｎｍによる純度＝９４％．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．１８（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，２Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ＝３．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），１．１４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
【０２９８】
実施例２７：誘導体番号１４０：２−（２−（４−シアノフェニル）−５−（フラン−２−カルボニル）チオフェン−３−イル）酢酸の調製
【０２９９】
【化６２】
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【０３００】
２−（２−（４−シアノフェニル）−５−（フラン−２−カルボニル）チオフェン−３−イル）酢酸エチル０．１８９ｇ（０．４９１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフランとエタノールの混合物（１／２（ｖ／ｖ））１．５ｍｌに溶解させ、この溶液に１０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液０．０５４ｍｌ（０．５４１ｍｍｏｌ）をマグネチックスターラーで撹拌しながら添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を真空濃縮し、得られた残留物を水１０ｍｌに取り、４Ｎ塩酸水溶液を添加することによって水相をｐＨ＝２〜３へと酸性化した。水相を酢酸エチル２×１０ｍｌで抽出し、集めた有機相を水２０ｍｌ及び飽和ＮａＣｌ水溶液２０ｍｌで洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥し、その後、濾過によってＭｇＳＯ４を除去した。残留物を水１０ｍｌに取り、室温で１時間撹拌し、得られた固体を濾過によって単離し、水で洗浄することにより、２−（２−（４−シアノフェニル）−５−（フラン−２−カルボニル）チオフェン−３−イル）酢酸１６６ｍｇ（収率＝６８％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝イオン化されず．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．６９（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ＝３．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｓ，２Ｈ）．
【０３０１】
実施例２８：誘導体番号１４１：２−（２−（４−シアノフェニル）−５−（フラン−２−カルボニル）チオフェン−３−イル）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）アセトアミドの調製
【０３０２】
【化６３】
2015526416.tif 000117
【０３０３】
２−（２−（４−シアノフェニル）−５−（フラン−２−カルボニル）チオフェン−３−イル）酢酸０．１２５ｇ（０．３７１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５ｍｌとジメチルホルムアミド０．１ｍｌの混合物に溶解させた。この溶液にＮ，Ｎ−ジメチルエタン−１，２−ジアミン０．０４５ｍｌ（０．４０８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ．ＨＣｌ０．１７８ｇ（０．９２６ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ０．０５５ｇ（０．４０８ｍｍｏｌ）をマグネチックスターラーで撹拌しながら０℃で添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。水３０ｍｌを反応混合物に添加した。水相をジクロロメタン３０ｍｌで抽出し、有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液１０ｍｌ、水１０ｍｌ及び飽和ＮａＣｌ水溶液１０ｍｌで洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥し、その後、濾過によってＮａ２ＳＯ４を除去し、得られた濾液を真空濃縮した。２−（２−（４−シアノフェニル）−５−（フラン−２−カルボニル）チオフェン−３−イル）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）アセトアミド０．１６ｇ（収率＝３０％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０８（ＭＨ＋）；ＵＶ２５４ｎｍによる純度＝９８％．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．２０（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，２Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄｄ，Ｊ＝３．６，１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｓ，２Ｈ），３．１６（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．２７（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．１３（ｓ，６Ｈ）．
【０３０４】
実施例２９：誘導体番号１４２：２−（２−（４−シアノフェニル）−５−（フラン−２−カルボニル）チオフェン−３−イル）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）アセトアミドの調製
【０３０５】
工程１：２−（５−（フラン−２−カルボニル）チオフェン−３−イル）酢酸の調製
【０３０６】
【化６４】
2015526416.tif 000118
【０３０７】
２−（５−（フラン−２−カルボニル）チオフェン−３−イル）酢酸エチル２ｇ（７．５７ｍｍｏｌ）をエタノール１０ｍｌに溶解させ、この溶液に１０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液０．８３２ｍｌ（８．３２ｍｍｏｌ）をマグネチックスターラーで撹拌しながら添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を真空濃縮し、得られた残留物を水１５ｍｌに取り、水相を酢酸エチル２×１５ｍｌで洗浄し、次いで、１２Ｎ塩酸水溶液を添加することによってｐＨ＝１〜２へと酸性化した。水相を酢酸エチル２×１５ｍｌで抽出し、集めた有機相を水１５ｍｌ及び飽和ＮａＣｌ水溶液１５ｍｌで洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥し、その後、濾過によってＭｇＳＯ４を除去した。２−（５−（フラン−２−カルボニル）チオフェン−３−イル）酢酸１．７１５ｇ（収率＝９６％）を橙色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝イオン化されず．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．４３（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，２Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄｄ，Ｊ＝３．６，１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｓ，２Ｈ）．
【０３０８】
工程２：Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２−（５−（フラン−２−カルボニル）チオフェン−３−イル）アセトアミドの調製
【０３０９】
【化６５】
2015526416.tif 000119
【０３１０】
２−（５−（フラン−２−カルボニル）チオフェン−３−イル）酢酸０．４１６ｇ（１．７６１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５ｍｌとジメチルホルムアミド０．１ｍｌの混合物に溶解させた。この溶液にＮ，Ｎ−ジメチルエタン−１，２−ジアミン０．２１２ｍｌ（１．９３７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ．ＨＣｌ０．８４４ｇ（４．４ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ０．２６２ｇ（１．９３７ｍｍｏｌ）をマグネチックスターラーで撹拌しながら０℃で添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。水３０ｍｌを反応混合物に添加した。水相をジクロロメタン３０ｍｌで抽出し、有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液１０ｍｌ、水１０ｍｌ及び飽和ＮａＣｌ水溶液１０ｍｌで洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥し、その後、濾過によってＮａ２ＳＯ４を除去し、得られた濾液を真空濃縮した。２−（２−（４−シアノフェニル）−５−（フラン−２−カルボニル）チオフェン−３−イル）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）アセトアミド０．１６ｇ（収率＝３０％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝イオン化されず．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．０７（ｄｄ，Ｊ＝３．８，１．２Ｈｚ，２Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄｄ，Ｊ＝３．６，１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．５０（ｓ，２Ｈ），３．１５（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．３１（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．１３（ｓ，６Ｈ）．
【０３１１】
工程３：２−（２−（３−シアノフェニル）−５−（フラン−２−カルボニル）チオフェン−３−イル）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）アセトアミド（誘導体番号１４２）の調製
【０３１２】
【化６６】
2015526416.tif 000120
【０３１３】
２−（２−（４−シアノフェニル）−５−（フラン−２−カルボニル）チオフェン−３−イル）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）アセトアミド０．１６ｇ（０．５２２ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ２ｍｌにマグネチックスターラーで撹拌しながら溶解させ、次いで、３−ヨードベンゾニトリル０．１２ｇ（０．５２２ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム０．０６１ｇ（１．０４４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｃｌ）２（ＰＰｈ３）２０．０７３ｇ（０．１０４ｍｍｏｌ）及び硝酸銀０．１７７ｇ（１．０４４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１３０℃で１０分間撹拌した。室温に戻した後、混合物を水及び氷からなる混合物１００ｍｌに注いだ。水相を酢酸エチル２×５０ｍｌで抽出した。集めた有機相を水５０ｍｌ及び飽和ＮａＣｌ水溶液５０ｍｌで洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥し、その後、濾過によってＭｇＳＯ４を除去した。得られた濾液を真空濃縮し、ジクロロメタン２０ｍｌに取り、シリカゲル上で濾過した（溶離液：ジクロロメタン１００％）。得られた濾液を真空濃縮し、シリカゲルカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した（溶離液：石油エーテル／ジイソプロピルエーテル勾配、１００→０％石油エーテル（ｖ／ｖ））。２−（２−（４−シアノフェニル）−５−（フラン−２−カルボニル）チオフェン−３−イル）酢酸エチル４５ｍｇ（収率＝２１％）を淡黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０８（ＭＨ＋）；ＵＶ２５４ｎｍによる純度＝９９％．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．１８（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），７．９４（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．７１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄｄ，Ｊ＝３．６，１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．１８（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２０（ｓ，６Ｈ）．
【０３１４】
実施例３０：誘導体番号１４３：２−（２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−（フラン−２−カルボニル）チオフェン−３−イル）酢酸イソプロピルの調製
【０３１５】
工程１：２−（５−（フラン−２−カルボニル）チオフェン−３−イル）酢酸イソプロピルの調製
【０３１６】
【化６７】
2015526416.tif 000121
【０３１７】
２−（５−（フラン−２−カルボニル）チオフェン−３−イル）酢酸１ｇ（４．２３ｍｍｏｌ）をイソプロパノール１０ｍｌに溶解させ、この溶液に硫酸１滴を添加した。混合物をマグネチックスターラーで撹拌しながら還流下で２４時間加熱した。室温に戻した後、混合物を真空濃縮し、粗残留物をジクロロメタン１５ｍｌに取り、有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液１０ｍｌ及び水１０ｍｌで洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥し、その後、濾過によってＭｇＳＯ４を除去した。得られた濾液を真空濃縮することにより、２−（５−（フラン−２−カルボニル）チオフェン−３−イル）酢酸イソプロピル０．６６７ｇ（収率＝５３％）を橙色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７９（ＭＨ＋）；ＵＶ２５４ｎｍによる純度＝９４％
【０３１８】
工程２：２−（２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−（フラン−２−カルボニル）チオフェン−３−イル）酢酸イソプロピル（誘導体番号１４３）の調製
【０３１９】
【化６８】
2015526416.tif 000122
【０３２０】
２−（５−（フラン−２−カルボニル）チオフェン−３−イル）酢酸イソプロピル０．６６ｇ（２．２９ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ１０ｍｌにマグネチックスターラーで撹拌しながら溶解させ、次いで、４−クロロ−２−フルオロ−１−ヨードベンゼン０．５７２ｇ（２．２９ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム０．２５９ｇ（４．４６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｃｌ）２（ＰＰｈ３）２０．３１３ｇ（０．４４６ｍｍｏｌ）及び硝酸銀０．７５７ｇ（４．４６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１３０℃で１０分間撹拌した。室温に戻した後、混合物を水及び氷からなる混合物１００ｍｌに注いだ。水相を酢酸エチル２×５０ｍｌで抽出した。集めた有機相を水５０ｍｌ及び飽和ＮａＣｌ水溶液５０ｍｌで洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥し、その後、濾過によってＭｇＳＯ４を除去した。得られた濾液を真空濃縮し、ジクロロメタン２０ｍｌに取り、シリカゲル上で濾過した（溶離液：ジクロロメタン１００％）。得られた濾液を真空濃縮し、シリカゲルカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した（溶離液：石油エーテル／ジクロロメタン勾配、１００→０％石油エーテル勾配（ｖ／ｖ））。２−（２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−（フラン−２−カルボニル）チオフェン−３−イル）酢酸イソプロピル１３５ｍｇ（収率＝１％）を淡黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０７（ＭＨ＋）；ＵＶ２５４ｎｍによる純度＝９７％．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．１８（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，２Ｈ），７．８２−７．２９（ｍ，５Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），４．８３（ｄｔ，Ｊ＝１２．２，６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｓ，２Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ）．
【０３２１】
実施例３１：誘導体番号１４４：２−（２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−（フラン−２−カルボニル）チオフェン−３−イル）酢酸の調製
【０３２２】
【化６９】
2015526416.tif 000123
【０３２３】
２−（２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−（フラン−２−カルボニル）チオフェン−３−イル）酢酸イソプロピル０．１１５ｇ（０．２８３ｍｍｏｌ）をイソプロパノール３ｍｌに溶解させ、この溶液に１０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液０．０２８ｍｌ（０．２８３ｍｍｏｌ）をマグネチックスターラーで撹拌しながら添加した。得られた混合物を室温で２４時間撹拌した。混合物を真空濃縮し、得られた残留物を水１５ｍｌに取り、水相をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル１５ｍｌで洗浄し、次いで４Ｎ塩酸水溶液を添加することによってｐＨ＝１〜２へと酸性化した。水相を酢酸エチル２×１０ｍｌで抽出し、集めた有機相を水１５ｍｌ及び飽和ＮａＣｌ水溶液１５ｍｌで洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥し、その後、濾過によってＭｇＳＯ４を除去した。残留物を水１０ｍｌに取り、室温で１時間撹拌し、得られた固体を濾過によって単離し、水で洗浄することにより、２−（２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−（フラン−２−カルボニル）チオフェン−３−イル）酢酸７１ｍｇ（収率＝６３％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６５（ＭＨ＋）；ＵＶ２５４ｎｍによる純度＝９１％．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．５４（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，２Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，５．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９１−６．７５（ｍ，１Ｈ），３．５７（ｓ，２Ｈ）．
【０３２４】
実施例３２：誘導体番号１４５：２−（２−（４−フルオロフェニル）−５−（フラン−２−カルボニル）チオフェン−３−イル）アセトニトリルの調製
【０３２５】
工程１：２−（４−フルオロフェニル）−３−メチルチオフェンの調製
【０３２６】
【化７０】
2015526416.tif 000124
【０３２７】
４，４，５，５−テトラメチル−２−（３−メチルチオフェン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン１ｇ（４．４６ｍｍｏｌ）をトルエン１５ｍｌにアルゴン下で溶解させ、１−ブロモ−４−フルオロベンゼン０．７８１ｇ（４．４６ｍｍｏｌ）、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液１５．６２ｍｌ（３１．２ｍｍｏｌ）及びパラジウム［０］テトラキス（トリフェニルホスフィン）０．２６ｇ（０．２２３ｍｍｏｌ）をマグネチックスターラーで撹拌しながら添加した。混合物を還流下で３時間撹拌した。室温に戻した後、混合物をセライト上で濾過した。水相を酢酸エチル２０ｍｌで抽出した。有機相を水１０ｍｌ、飽和ＮａＣｌ水溶液１０ｍｌで洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥し、その後、濾過によってＭｇＳＯ４を除去した。得られた濾液を真空濃縮した。粗残留物をシリカゲルカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した（溶離液：石油エーテル１００％）。２−（４−フルオロフェニル）−３−メチルチオフェン０．５０９ｇ（収率＝５１％）を油状物として得、直接以下の工程に供した。
【０３２８】
工程２：（５−（４−フルオロフェニル）−４−メチルチオフェン−２−イル）（フラン−２−イル）メタノンの調製
【０３２９】
【化７１】
2015526416.tif 000125
【０３３０】
アルゴン流下に置いたフラスコに、ジクロロメタン２０ｍｌ、２−（４−フルオロフェニル）−３−メチルチオフェン０．５ｇ（２．２３７ｍｍｏｌ）、２−フロイルクロリド０．２６５ｍｌ（２．６８ｍｍｏｌ）をマグネチックスターラーで撹拌しながら投入した。得られた混合物を５℃に冷却した後、三塩化アルミニウム０．３２８ｇ（２．４６ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した後、水及びジクロロメタンからなる混合物（２／１（ｖ／ｖ））１５０ｍｌに注ぎ、室温で３０分間撹拌した。この混合物をセライト上で濾過した。分離後、水相をジクロロメタン５０ｍｌで抽出し、集めた有機相を水５０ｍｌで洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥し、その後、濾過によってＭｇＳＯ４を除去した。得られた濾液を真空濃縮した。粗残留物をシリカゲルカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル勾配、１００％→７５％石油エーテル（ｖ／ｖ））。泡状物として０．５８ｇ（収率＝８９％）の（５−（４−フルオロフェニル）−４−メチルチオフェン−２−イル）（フラン−２−イル）メタノンを得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８７（ＭＨ＋）；ＵＶ２５４ｎｍによる純度＝８８％．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．１３（ｄｄ，Ｊ＝１．６，０．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄｄｄ，Ｊ＝６．３，４．２，３．０Ｈｚ，３Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），６．８３（ｄｄ，Ｊ＝３．６，１．７Ｈｚ，１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ）．
【０３３１】
工程３：（４−（ブロモメチル）−５−（４−フルオロフェニル）チオフェン−２−イル）（フラン−２−イル）メタノンの調製
【０３３２】
【化７２】
2015526416.tif 000126
【０３３３】
（５−（４−フルオロフェニル）−４−メチルチオフェン−２−イル）（フラン−２−イル）メタノン０．５６ｇ（１．７４１ｍｍｏｌ）を四塩化炭素１５ｍｌにマグネチックスターラーで撹拌しながら溶解させ、次いでＡＩＢＮ０．２８６ｇ（１．７４１ｍｍｏｌ）及びＮ−ブロモスクシンイミド０．３１ｇ（１．７４１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３００ワットの光のもとで９時間還流下で撹拌し、その間にＡＩＢＮ０．０４３ｇ（０．２６ｍｍｏｌ）及びＮ−ブロモスクシンイミド０．０４７ｇ（０．２６ｍｍｏｌ）を３時間後及び６時間後に添加した。反応媒体を真空濃縮し、得られた残留物を水及び氷からなる混合物５０ｍｌに取り、水相を酢酸エチル３×５０ｍｌで抽出した。集めた有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液１００ｍｌで洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥し、その後、濾過によってＭｇＳＯ４を除去した。得られた濾液を真空濃縮した。粗残留物をシリカゲルカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した（溶離液：石油エーテル／ジイソプロピルエーテル勾配、１００→６６％石油エーテル（ｖ／ｖ））。固体として０．３０８ｇ（収率＝３６％）の（４−（ブロモメチル）−５−（４−フルオロフェニル）チオフェン−２−イル）（フラン−２−イル）メタノンを得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６７（ＭＨ＋）；ＵＶ２５４ｎｍによる純度＝７５％．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．９８（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，８．０Ｈｚ，３Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ），１．７４−１．５１（ｍ，６Ｈ），１．４３（ｓ，３Ｈ）．
【０３３４】
工程４：２−（２−（４−フルオロフェニル）−５−（フラン−２−カルボニル）チオフェン−３−イル）アセトニトリル（誘導体番号１４５）の調製
【０３３５】
【化７３】
2015526416.tif 000127
【０３３６】
（４−（ブロモメチル）−５−（４−フルオロフェニル）チオフェン−２−イル）（フラン−２−イル）メタノン０．３ｇ（０．６１６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１０ｍｌにマグネチックスターラーで撹拌しながら溶解させ、次いでシアン化カリウム０．０４４ｇ（０．６７８ｍｍｏｌ）及び水１ｍｌを添加した。混合物を還流下で１６時間撹拌した。反応媒体を水１５ｍｌに注ぎ、水相を酢酸エチル２×１５ｍｌで抽出し、集めた有機相を水１５ｍｌ及び飽和ＮａＣｌ水溶液１５ｍｌで洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥し、その後、濾過によってＭｇＳＯ４を除去した。得られた濾液を真空濃縮した。粗残留物を分取ＨＰＬＣ／ＭＳによって精製した。淡黄色固体として０．０２４ｇ（収率＝１１％）の２−（２−（４−フルオロフェニル）−５−（フラン−２−カルボニル）チオフェン−３−イル）アセトニトリルを得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１２（ＭＨ＋）；ＵＶ２５４ｎｍによる純度＝９４％．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ．８．２５（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．７４−７．５７（ｍ，３Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．８６（ｄｄ，Ｊ＝３．６，１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｓ，２Ｈ）．
【０３３７】
実施例３３：誘導体番号１４６：２−（２−フェニル−５−ピコリノイルチオフェン−３−イル）アセトニトリルの調製
【０３３８】
工程１：５−ブロモ−４−メチルチオフェン−２−カルボン酸の調製
【０３３９】
【化７４】
2015526416.tif 000128
【０３４０】
５−ブロモ−４−メチルチオフェン−２−カルボン酸メチル５ｇ（２１．２７ｍｍｏｌ）をエタノール２５０ｍｌに溶解させ、この溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１０６ｍｌ（１０６ｍｍｏｌ）をマグネチックスターラーで撹拌しながら添加した。得られた混合物を８０℃で２時間撹拌した。混合物を真空濃縮し、得られた残留物を水２５０ｍｌに取り、１Ｎ塩酸水溶液１００ｍｌを添加した。沈殿物を濾過によって単離し、最少量の水及びペンタン１０ｍｌで洗浄した。白色固体を真空ベルジャー内で乾燥させて、５−ブロモ−４−メチルチオフェン−２−カルボン酸３．６３ｇ（収率＝７６％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２１９（Ｍ−Ｈ＋）；ＵＶ２５４ｎｍによる純度＞９９％．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１３．３４（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ）．
【０３４１】
工程２：５−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ，４−ジメチルチオフェン−２−カルボキサミドの調製
【０３４２】
【化７５】
2015526416.tif 000129
【０３４３】
５−ブロモ−４−メチルチオフェン−２−カルボン酸３．６３ｇ（１６．２６ｍｍｏｌ）をジクロロメタンにマグネチックスターラーで撹拌しながら溶解させ、次にオキサリルクロリド４．２７ｍｌ（４８．８ｍｍｏｌ）及びジメチルホルムアミド１滴を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した後、真空濃縮した。残留物をジクロロメタン／ピリジン混合物（２／１（ｖ／ｖ））７５ｍｌに取り、次いでＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩２．４２７ｇ（２４．３８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌した後、水３００ｍｌに注いだ。水相を酢酸エチル３×１５０ｍｌで抽出した。集めた有機相を１Ｎ塩酸水溶液２×１５０ｍｌ、水１５０ｍｌ及び飽和ＮａＣｌ水溶液１５０ｍｌで洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥し、その後、濾過によってＮａ２ＳＯ４を除去した。得られた濾液を真空濃縮した。５−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ，４−ジメチルチオフェン−２−カルボキサミド４．３２ｇ（収率＝１００％）を褐色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６５（ＭＨ＋）；ＵＶ２５４ｎｍによる純度＞９９％．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．６４（ｓ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ）．
【０３４４】
工程３：（５−ブロモ−４−メチルチオフェン−２−イル）（ピリジン−２−イル）メタノンの調製
【０３４５】
【化７６】
2015526416.tif 000130
【０３４６】
アルゴン下に置いたフラスコに、テトラヒドロフラン２５ｍｌ、２−ヨードピリジン０．４０７ｍｌ（３．７５ｍｍｏｌ）及びエチルマグネシウムブロミド３．７５ｍｌ（３．７５ｍｍｏｌ）を０℃で投入し、冷浴を止め、混合物を室温で３０分間撹拌した。次に、５−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ，４−ジメチルチオフェン−２−カルボキサミド１ｇ（３．７５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン２５ｍｌ中溶液を滴下した。混合物を室温で３時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液７５ｍｌに注いだ。有機相を酢酸エチル３×１００ｍｌ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液１００ｍｌ、水１００ｍｌ、飽和ＮａＣｌ水溶液１００ｍｌで抽出し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥し、その後、濾過によってＮａ２ＳＯ４を除去し、得られた濾液を真空濃縮した。粗残留物をシリカゲルカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した（溶離液：ヘプタン／酢酸エチル勾配、９５％→７５％ヘプタン（ｖ／ｖ））。（５−ブロモ−４−メチルチオフェン−２−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン０．３５７ｇ（収率＝３３％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８３（ＭＨ＋）；ＵＶ２５４ｎｍによる純度＞９９％．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．７９（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝２６．９Ｈｚ，３Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ）．
【０３４７】
工程４：（４−メチル−５−フェニルチオフェン−２−イル）（ピリジン−２−イル）メタノンの調製
【０３４８】
【化７７】
2015526416.tif 000131
【０３４９】
電子レンジに適した反応器において、ジメチルエーテル、エタノール及び水からなる混合物（１／１／１（ｖ／ｖ／ｖ））３ｍｌ、（５−ブロモ−４−メチルチオフェン−２−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン０．３５７ｇ（１．２５３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム０．８１６ｇ（２．５０５ｍｍｏｌ）及びフェニルボロン酸０．２２９ｇ（１．８７９ｍｍｏｌ）をマグネチックスターラーで撹拌しながら投入した。混合物に１５０℃で１５分間マイクロ波を照射した。一旦室温に戻ったら、反応媒体を酢酸エチル３×１０ｍｌで抽出した。集めた有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液１０ｍｌで洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥し、その後、濾過によってＮａ２ＳＯ４を除去し、得られた濾液を真空濃縮した。粗残留物をシリカゲルカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した（溶離液：ヘプタン／酢酸エチル勾配、１００％→９５％ヘプタン（ｖ／ｖ））。（４−メチル−５−フェニルチオフェン−２−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン０．３２１ｇ（収率＝９１％）を淡黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８０（ＭＨ＋）；ＵＶ２５４ｎｍによる純度＞９９％．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ．８．８５−８．７７（ｍ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），８．１７−８．０２（ｍ，２Ｈ），７．７８−７．６７（ｍ，１Ｈ），７．６５−７．３９（ｍ，５Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）．
【０３５０】
工程５：（４−（ブロモメチル）−５−フェニルチオフェン−２−イル）（ピリジン−２−イル）メタノンの調製
【０３５１】
【化７８】
2015526416.tif 000132
【０３５２】
（４−メチル−５−フェニルチオフェン−２−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン０．１５７ｇ（０．５５６ｍｍｏｌ）を四塩化炭素４．５ｍｌにマグネチックスターラーで撹拌しながら溶解させ、次いでＡＩＢＮ０．０９１ｇ（０．５５６ｍｍｏｌ）及びＮ−ブロモスクシンイミド０．０９９ｇ（０．５５６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を還流下で６時間撹拌した。反応媒体を水及び氷からなる混合物３０ｍｌに注ぎ、水相を酢酸エチル３×２０ｍｌで抽出した。集めた有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液５０ｍｌで洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥し、その後、濾過によってＮａ２ＳＯ４を除去した。得られた濾液を真空濃縮した。粗残留物をシリカゲルカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した（溶離液：ヘプタン／酢酸エチル、９５％ヘプタン（ｖ／ｖ））。（４−（ブロモメチル）−５−フェニルチオフェン−２−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン０．１９９ｇ（収率＝５６％）を淡黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５９（ＭＨ＋）;ＵＶ２５４ｎｍによる純度＝８２％．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．８９−８．７４（ｍ，１Ｈ），８．２３−７．９８（ｍ，４Ｈ），７．８２−７．３４（ｍ，５Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ）．
【０３５３】
工程６：２−（２−フェニル−５−ピコリノイルチオフェン−３−イル）アセトニトリル（誘導体番号１４６）の調製
【０３５４】
【化７９】
2015526416.tif 000133
【０３５５】
（４−（ブロモメチル）−５−フェニルチオフェン−２−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン０．１３５ｇ（０．３０９ｍｍｏｌ）をエタノール６ｍｌにマグネチックスターラーで撹拌しながら溶解させ、次いでシアン化カリウム０．０２４ｇ（０．３６１ｍｍｏｌ）及び水０．５ｍｌを添加した。混合物を室温で２時間撹拌した後、５５℃で９０分間撹拌した。反応媒体を真空濃縮し、得られた残留物を水及び酢酸エチルからなる混合物（１／１（ｖ／ｖ））２０ｍｌに取った。分離後、水相を酢酸エチル２×１５ｍｌで抽出し、集めた有機相を水２×１５ｍｌで洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥し、その後、濾過によってＮａ２ＳＯ４を除去した。得られた濾液を真空濃縮した。粗残留物をシリカゲルカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した（溶離液：ヘプタン／酢酸エチル勾配、９５％→９０％ヘプタン（ｖ／ｖ））。２−（２−フェニル−５−ピコリノイルチオフェン−３−イル）アセトニトリル０．０３３ｇ（収率＝３６％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０５（ＭＨ＋）；ＵＶ２５４ｎｍによる純度＝９９％．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．９１−８．７６（ｍ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．２５−８．０３（ｍ，２Ｈ），７．７５（ｄｄｄ，Ｊ＝７．２，４．７，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６６−７．４１（ｍ，５Ｈ），４．１４（ｓ，２Ｈ）．
【０３５６】
化合物１４７を工程１〜６と同じ流れに従って調製した。
【０３５７】
【表１６】
2015526416.tif 000134
【０３５８】
実施例３４：誘導体番号１４８：２−（２−（４−クロロフェニル）−５−ピコリノイルチオフェン−３−イル）酢酸エチルの調製
【０３５９】
【化８０】
2015526416.tif 000135
【０３６０】
２−（２−（４−クロロフェニル）−５−ピコリノイルチオフェン−３−イル）アセトニトリル０．２ｇ（０．５７８ｍｍｏｌ）をメタノール５ｍｌにマグネチックスターラーで撹拌しながら溶解させ、白っぽい懸濁液を得、硫酸０．１ｍｌ（１．８７６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を還流下で８日間撹拌した。反応媒体を真空濃縮し、得られた残留物を水及び酢酸エチルからなる混合物（１／１（ｖ／ｖ））２０ｍｌに取った。分離後、水相を酢酸エチル２×１５ｍｌで抽出し、集めた有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液２０ｍｌで洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥し、その後、濾過によってＮａ２ＳＯ４を除去した。得られた濾液を真空濃縮した。粗残留物をシリカゲルカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した（溶離液：ヘプタン／酢酸エチル勾配、８５％→７０％ヘプタン（ｖ／ｖ））。２−（２−（４−クロロフェニル）−５−ピコリノイルチオフェン−３−イル）酢酸エチル０．２１５ｇ（収率＝６０％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７２（ＭＨ＋）；ＵＶ２５４ｎｍによる純度＝９９％．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．８６−８．７７（ｍ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．１９−８．０４（ｍ，２Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，４Ｈ），３．８０（ｓ，２Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ）．
【０３６１】
実施例３５：誘導体番号１４９の調製：２−（２−（４−クロロフェニル）−５−ピコリノイルチオフェン−３−イル）酢酸の調製
【０３６２】
【化８１】
2015526416.tif 000136
【０３６３】
２−（２−（４−クロロフェニル）−５−ピコリノイルチオフェン−３−イル）酢酸エチル０．０９９ｇ（０．２６４ｍｍｏｌ）をメタノール６ｍｌにマグネチックスターラーで撹拌しながら溶解させた。この溶液に１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液０．５２７ｍｌ（０．５２７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した後、真空濃縮した。残留物を水５ｍｌに取り、１Ｎ塩酸水溶液を沈殿物が生じるまで添加し、その沈殿物を濾過によって単離し、真空ベルジャー内で乾燥させた。２−（２−（４−クロロフェニル）−５−ピコリノイルチオフェン−３−イル）酢酸０．０７ｇ（収率＝７３％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５８（Ｍ−Ｈ＋）；ＵＶ２５４ｎｍによる純度＝９９％．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．５７（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．１９−８．０４（ｍ，２Ｈ），７．７３（ｍ，１Ｈ），７．５９（ｍ，４Ｈ），３．６８（ｓ，２Ｈ）．
【０３６４】
実施例３６：誘導体番号１５０：（２−（４−クロロフェニル）−５−（フラン−２−カルボニル）チオフェン−３−イル）アセトニトリルの調製
【０３６５】
工程１：２−（２−ブロモチオフェン−３−イル）アセトニトリルの調製
【０３６６】
【化８２】
2015526416.tif 000137
【０３６７】
２−（チオフェン−３−イル）アセトニトリル５．９ｇ（４６ｍｍｏｌ）を四塩化炭素２５ｍｌにマグネチックスターラーで撹拌しながら溶解させ、Ｎ−ブロモスクシンイミド８．２７ｇ（４６ｍｍｏｌ）を添加した。激しく撹拌しながら、過塩素酸０．０４ｍｌ（０．４６０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で４．５時間撹拌した。重炭酸ナトリウム０．１５５ｇ（１．８３９ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。固体を濾過によって除去し、濾液を真空濃縮した。粗残留物をシリカゲルカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した（溶離液：ヘプタン／酢酸エチル＝９／１（ｖ／ｖ））。２−（２−ブロモチオフェン−３−イル）アセトニトリル８．４７ｇ（収率＝５７％）を淡黄色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝イオン化されず．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．６７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｓ，２Ｈ）．
【０３６８】
工程２：２−（２−ブロモ−５−（フラン−２−カルボニル）チオフェン−３−イル）アセトニトリルの調製
【０３６９】
【化８３】
2015526416.tif 000138
【０３７０】
アルゴン流下に置いたフラスコに、１，２−ジクロロエタン４ｍｌ、２−（２−ブロモチオフェン−３−イル）アセトニトリル０．２ｇ（０．９９ｍｍｏｌ）及び三塩化アルミニウム０．１４５ｇ（１．０８９ｍｍｏｌ）をマグネチックスターラーで撹拌しながら投入した。混合物をマグネチックスターラーで撹拌しながら０℃に保ち、２−フロイルクロリド０．１１３ｍｌ（１．０８９ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン１ｍｌ中溶液を滴下した。得られた混合物を室温で４日間撹拌し、次いで三塩化アルミニウム０．０７３ｇ（０．４５５ｍｍｏｌ）及び２−フロイルクロリド０．０５７ｍｌ（０．４５５ｍｍｏｌ）を添加し、室温での撹拌を２４時間続けた。反応媒体を水３０ｍｌに注いだ。水相を酢酸エチル２×２５ｍｌで抽出した。集めた有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液３０ｍｌ、飽和ＮａＣｌ水溶液３０ｍｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、その後、濾過によってＮａ２ＳＯ４を除去し、得られた濾液を真空濃縮した。２−（２−ブロモ−５−（フラン−２−カルボニル）チオフェン−３−イル）アセトニトリル０．２１１ｇ（収率＝７１％）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９６（ＭＨ＋）；ＵＶ２５４ｎｍによる純度＞９９％．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．１７（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ＝３．６，１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ）．
【０３７１】
工程３：２−（２−（４−クロロフェニル）−５−（フラン−２−カルボニル）チオフェン−３−イル）アセトニトリル（誘導体番号１５０）の調製
【０３７２】
【化８４】
2015526416.tif 000139
【０３７３】
２−（２−ブロモ−５−（フラン−２−カルボニル）チオフェン−３−イル）アセトニトリル０．２０７ｇ（０．６９９ｍｍｏｌ）をトルエン及びエタノールからなる混合物（７／５（ｖ／ｖ））６ｍｌにアルゴン下で溶解させ、４−クロロフェニルボロン酸０．１７３ｇ（１．０４８ｍｍｏｌ）、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液２．３４２ｍｌ（４．６８ｍｍｏｌ）及びパラジウム［０］テトラキス（トリフェニルホスフィン）０．０４０ｇ（０．０３５ｍｍｏｌ）をマグネチックスターラーで撹拌しながら添加した。混合物を還流下で２．５時間撹拌した。室温に戻した後、混合物を水３０ｍｌで希釈した。水相を酢酸エチル２×３０ｍｌで抽出した。集めた有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液１０ｍｌで洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥し、その後、濾過によってＮａ２ＳＯ４を除去した。得られた濾液を真空濃縮した。粗残留物をシリカゲルカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した（溶離液：ヘプタン／酢酸エチル＝８／２（ｖ／ｖ））。２−（２−（４−クロロフェニル）−５−（フラン−２−カルボニル）チオフェン−３−イル）アセトニトリル０．１６９ｇ（収率＝７２％）を淡黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２８（ＭＨ＋）；ＵＶ２５４ｎｍによる純度＝９８％．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．２５（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，５Ｈ），６．８６（ｄｄ，Ｊ＝３．６，１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｓ，２Ｈ）．
【０３７４】
実施例３７：誘導体番号１５１の調製：（４−（（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−５−（４−クロロフェニル）チオフェン−２−イル）（フラン−２−イル）メタノンの調製
【０３７５】
【化８５】
2015526416.tif 000140
【０３７６】
２−（２−（４−クロロフェニル）−５−（フラン−２−カルボニル）チオフェン−３−イル）アセトニトリル０．１４９ｇ（０．４５ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド３ｍｌにマグネチックスターラーで撹拌しながら溶解させた。この溶液にアジ化ナトリウム０．０８８ｇ（１．３５ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム０．０９６ｇ（１．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１６０℃で５時間撹拌した。室温に戻した後、反応媒体を水５ｍｌで希釈し、１Ｎ塩酸水溶液を添加することによってｐＨを２に調整した。水相を酢酸エチル３×１５ｍｌで抽出した。集めた有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液３０ｍｌで洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥し、その後、濾過によってＮａ２ＳＯ４を除去した。得られた濾液を真空濃縮した。粗残留物をシリカゲルカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した（溶離液：ジクロロメタン／メタノール勾配、１００％→９５％ジクロロメタン（ｖ／ｖ））。（４−（（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−５−（４−クロロフェニル）チオフェン−２−イル）（フラン−２−イル）メタノン０．０１５ｇ（収率＝８％）を淡黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７０（ＭＨ＋）；ＵＶ２５４ｎｍによる純度＝９７％．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．１２（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｑ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，４Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，２Ｈ），６．４２−６．２２（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ）．
【０３７７】
実施例３８：誘導体番号１５２の調製：２−（２−（４−クロロフェニル）−５−（フラン−２−カルボニル）チオフェン−３−イル）−Ｎ−ヒドロキシアセトイミドアミドの調製
【０３７８】
【化８６】
2015526416.tif 000141
【０３７９】
２−（２−（４−クロロフェニル）−５−（フラン−２−カルボニル）チオフェン−３−イル）アセトニトリル０．１ｇ（０．２９９ｍｍｏｌ）をメタノール３ｍｌにマグネチックスターラーで撹拌しながら溶解させた。この溶液にヒドロキシルアミン塩酸塩０．０２８ｇ（０．４０４ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム０．０４３ｇ（０．３１４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで５時間還流した。反応媒体を水２０ｍｌに注いだ。水相を酢酸エチル２×２０ｍｌで抽出した。集めた有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液３０ｍｌで洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥し、その後、濾過によってＮａ２ＳＯ４を除去した。得られた濾液を真空濃縮した。粗残留物をシリカゲルカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した（溶離液：ヘプタン／酢酸エチル＝４／６（ｖ／ｖ））。２−（２−（４−クロロフェニル）−５−（フラン−２−カルボニル）チオフェン−３−イル）−Ｎ−ヒドロキシアセトイミドアミド０．０２３ｇ（収率＝２１％）を淡黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６１（ＭＨ＋）；ＵＶ２５４ｎｍによる純度＞９９％．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．１１（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．６５−７．５０（ｍ，３Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝３．５，１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．６６（ｓ，２Ｈ），３．３９（ｓ，２Ｈ）．
【０３８０】
実施例３９：誘導体番号１５３の調製：３−（（２−（４−クロロフェニル）−５−（フラン−２−カルボニル）チオフェン−３−イル）メチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（２Ｈ）−オンの調製
【０３８１】
【化８７】
2015526416.tif 000142
【０３８２】
２−（２−（４−クロロフェニル）−５−（フラン−２−カルボニル）チオフェン−３−イル）−Ｎ−ヒドロキシアセトイミドアミド０．０５ｇ（０．１３９ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン１ｍｌにマグネチックスターラーで撹拌しながら溶解させた。この溶液にカルボニルジイミダゾール０．０２８ｇ（０．１７３ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ０．０２３ｍｌ（０．１５２ｍｌ）を添加した。混合物を１０５℃で３０分間撹拌した。反応媒体を水１０ｍｌに注いだ。水相を酢酸エチル５ｍｌで洗浄し、１Ｎ塩酸水溶液を添加することによって水相のｐＨを２に調整した。水相を酢酸エチル２×１０ｍｌで抽出した。集めた有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液１０ｍｌで洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥し、その後、濾過によってＮａ２ＳＯ４を除去した。３−（（２−（４−クロロフェニル）−５−（フラン−２−カルボニル）チオフェン−３−イル）メチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（２Ｈ）−オン０．０２ｇ（収率＝３６％）を淡黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８７（ＭＨ＋）；ＵＶ２５４ｎｍによる純度＝９６％．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．４０（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６６−７．５７（ｍ，５Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ＝３．６，１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｓ，２Ｈ）．
【０３８３】
実施例４０：誘導体番号１７３：５−（４−クロロフェニル）−４−［２−（２−ジメチルアミノエチルアミノ）−２−オキソ−エチル］−Ｎ−（３−ピリジル）チオフェン−２−カルボキサミドの調製
【０３８４】
【化８８】
2015526416.tif 000143
【０３８５】
２−［２−（４−クロロフェニル）−５−（３−ピリジルカルバモイル）−３−チエニル］酢酸８０ｍｇ（０．２１５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルエタン−１，２−ジアミン０．０４９ｍＬ（０．４２９ｍｍｏｌ）をＤＭＰＵ２ｍｌに溶解させた。この溶液にトリエチルアミン０．０４５ｍｌ（０．３２２ｍｏｌ）及びＰｙＢＯＰ１１２ｍｇ（０．２１５ｍｍｏｌ）をマグネチックスターラーで撹拌しながら添加した。混合物を室温で４時間撹拌した。水１０ｍｌを添加し、撹拌を３０分間維持し、得られた固体をフリット（ｆｒｉｔ）で濾過し、水で洗浄し、真空乾燥した。５−（４−クロロフェニル）−４−［２−（２−ジメチルアミノエチルアミノ）−２−オキソエチル］−Ｎ−（３−ピリジル）チオフェン−２−カルボキサミド０．０５３ｇ（収率＝５３％）を固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４３（ＭＨ＋），ＵＶ２５４ｎｍによる純度＝９５％．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．５８（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｑ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，４Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．５１（ｓ，２Ｈ），２．３１（ｓ，６Ｈ）
【０３８６】
実施例４１：誘導体番号１７４：２−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）スルホニル−３−チエニル］酢酸エチルの調製
【０３８７】
【化８９】
2015526416.tif 000144
【０３８８】
アルゴン流下に置いたフラスコに、ジクロロメタン２ｍｌ、２−（２−（３，４−ジクロロフェニル）チオフェン−３−イル）酢酸エチル０．１ｇ（０．３１７ｍｍｏｌ）及び４−メトキシベンゼン−１−スルホニルクロリド０．１３１ｇ（０．６３４ｍｍｏｌ）をマグネチックスターラーで撹拌しながら投入した。混合物をマグネチックスターラーで撹拌しながら５℃に保ち、塩化アルミニウム０．０８５ｇ（０．６３４ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。得られた混合物を室温で２４時間撹拌し、次いで氷上に注ぎ、１時間撹拌した。水相をジクロロメタン２×５ｍｌで抽出した。集めた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、その後、濾過によってＮａ２ＳＯ４を除去し、得られた濾液を真空濃縮した。粗残留物をシリカゲルカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した（溶離液：石油／ジクロロメタン勾配、１００％→０％石油エーテル（ｖ／ｖ））。２−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）スルホニル−３−チエニル］酢酸エチル０．１２０ｇ（収率＝７６％）を淡褐色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８６（ＭＨ＋）ＵＶ２５４ｎｍによる純度＝９８％．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．９３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．８２−７．７２（ｍ，３Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），４．０１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｓ，２Ｈ），１．１０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）
【０３８９】
実施例４２：誘導体番号１７５：２−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）スルホニル−３−チエニル］酢酸の調製
【０３９０】
【化９０】
2015526416.tif 000145
【０３９１】
２−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）スルホニル−３−チエニル］酢酸エチル０．０９０ｇ（０．１８５ｍｍｏｌ）をエタノール２ｍｌ及びＴＨＦ２ｍｌに溶解させ、この溶液に３０質量％水酸化ナトリウム水溶液０．０２０ｍｌ（０．２０４ｍｍｏｌ）をマグネチックスターラーで撹拌しながら添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を真空濃縮し、得られた残留物を水１０ｍｌに取った。次いで１Ｎ塩酸水溶液を沈殿物が生じるまで添加することによって水相のｐＨを低下させた。ジイソプロピルエーテル１ｍｌを添加した後、溶液を２時間撹拌した。固体を濾過によって単離し、水２×５ｍｌ及びジイソプロピルエーテル１ｍｌで洗浄し、真空ベルジャー内で乾燥させることにより、２−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）スルホニル−３−チエニル］酢酸０．０７２ｇ（収率＝８４％）を白色固体として得た。ＵＶ２５４ｎｍによる純度＝９９％．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．６９（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，３Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．６３（ｓ，２Ｈ）
【０３９２】
実施例４３：誘導体番号１７６：２−［５−（５−クロロフラン−２−カルボニル）−２−（４−クロロフェニル）−３−チエニル］酢酸エチルの調製
【０３９３】
【化９１】
2015526416.tif 000146
【０３９４】
２−［２−（４−クロロフェニル）−５−（フラン−２−カルボニル）−３−チエニル］酢酸エチル２００ｍｇ（０．５３４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル３ｍｌに溶解させた後、Ｎ−クロロスクシンイミド１４２．４ｍｇ（１．０６８ｍｍｏｌ）を添加した。反応系を１５時間還流させた。混合物を水５ｍｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、その後、濾過によってＮａ２ＳＯ４を除去し、得られた濾液を真空濃縮した。粗残留物をシリカゲルカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した（溶離液：ヘプタン／ジクロロメタン勾配、１００％→０％ヘプタン（ｖ／ｖ））。２−［５−（５−クロロフラン−２−カルボニル）−２−（４−クロロフェニル）−３−チエニル］酢酸エチル７８ｍｇ（収率＝３１％）をあまり色の付いていない油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０９（ＭＨ＋）ＵＶ２５４ｎｍによる純度＝９９％．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．１４（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６４−７．４３（ｍ，４Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１１−４．００（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ），１．１４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）
【０３９５】
実施例４４：誘導体番号１７７：２−［５−［［（４−クロロベンゾイル）アミノ］カルバモイル］−２−（４−クロロフェニル）−３−チエニル］酢酸エチルの調製
【０３９６】
【化９２】
2015526416.tif 000147
【０３９７】
５−（４−クロロフェニル）−４−（２−エトキシ−２−オキソエチル）チオフェン−２−カルボン酸１００ｍｇ（０．３０８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．１７２ｍｌ（０．９８５ｍｍｏｌ）及び４−クロロベンゾヒドラジド５２．５ｍｇ（０．３０８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ２ｍｌに加える。溶液を０℃に冷却し、ＰｙＢＯＰ２４０ｍｇ（０．４６２ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を室温で４時間撹拌する。ジイソプロピルエーテル１ｍｌが添加された水１０ｍｌに溶液を注ぐ。３０分間激しく撹拌した後、得られた固体を濾過し、次いで水及びジイソプロピルエーテルで洗浄する。２−［５−［［（４−クロロベンゾイル）アミノ］カルバモイル］−２−（４−クロロフェニル）−３−チエニル］酢酸エチル１２３ｍｇ（収率＝７８％）を固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７７（ＭＨ＋）ＵＶ２５４ｎｍによる純度＝９３％．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．６８（ｓ，２Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄｔ，Ｊ＝１７．０，８．６Ｈｚ，６Ｈ），４．０９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．７２（ｓ，２Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）
【０３９８】
誘導体１７８及び１７９を同じ手順に従って調製した。
【０３９９】
【表１７】
2015526416.tif 000148
【０４００】
実施例４５：誘導体番号１８０：２−［２−（４−クロロフェニル）−５−（フラン−２−カルボニル）−３−チエニル］−Ｎ−エチルチオアセトアミドの調製
【０４０１】
工程１：２−［２−（４−クロロフェニル）−３−チエニル］酢酸の調製
【０４０２】
【化９３】
2015526416.tif 000149
【０４０３】
２−［２−（４−クロロフェニル）−３−チエニル］酢酸エチル１．５ｇ（５．３４ｍｍｏｌ）をエタノール８ｍｌに加えた後、３０質量％水酸化ナトリウム水溶液０．５８８ｍｌ（５．８８ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で１８時間撹拌した。混合物を真空濃縮し、得られた残留物を水１５ｍｌに取った。次いで１Ｎ塩酸水溶液を沈殿物が生じるまで添加することによって水相のｐＨを低下させた。固体を濾過によって単離し、水２×５ｍｌで洗浄し、真空ベルジャー内で乾燥させた。２−［２−（４−クロロフェニル）−３−チエニル］酢酸１．２２７ｇ（収率＝８８％）を固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５１（ＭＨ−）ＵＶ２５４ｎｍによる純度＝９３％．
【０４０４】
工程２：２−［２−（４−クロロフェニル）−３−チエニル］−Ｎ−エチルアセトアミドの調製
【０４０５】
【化９４】
2015526416.tif 000150
【０４０６】
２−［２−（４−クロロフェニル）−３−チエニル］酢酸０．６ｇ（２．３７４ｍｍｏｌ）、エタンアミン塩酸塩０．２９０ｇ（３．５５ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ１．２３６ｇ（２．３７４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン０．８２７ｍｌ（５．９４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ２ｍｌに加えた。次いで溶液を室温で１８時間撹拌した。混合物を真空濃縮し、得られた残留物を１Ｎ塩酸水溶液１０ｍｌに取り、次いで１時間撹拌した。固体を濾過によって単離し、水２×５ｍｌで洗浄し、真空ベルジャー内で乾燥させた。２−［２−（４−クロロフェニル）−３−チエニル］−Ｎ−エチルアセトアミド０．５５９ｇ（収率＝７９％）を固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８０（ＭＨ＋）ＵＶ２５４ｎｍによる純度＝９４％．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．１１（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５７−７．４６（ｍ，３Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３９（ｓ，２Ｈ），３．１４−３．０２（ｍ，２Ｈ），１．０１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
【０４０７】
工程３：２−［２−（４−クロロフェニル）−３−チエニル］−Ｎ−エチルチオアセトアミドの調製
【０４０８】
【化９５】
2015526416.tif 000151
【０４０９】
２−［２−（４−クロロフェニル）−３−チエニル］−Ｎ−エチルアセトアミド５５９ｍｇ（１．９９８ｍｍｏｌ）及びローソン試薬８０８ｍｇ（１．９９８ｍｍｏｌ）をトルエン５ｍｌに添加した。溶液を撹拌し、４時間加熱還流した。水１０ｍｌを添加し、混合物を酢酸エチル２×１５ｍｌで抽出した。回収した有機相を水１０ｍｌ及びブライン１０ｍｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、その後、濾過によってＮａ２ＳＯ４を除去し、得られた濾液を真空濃縮した。粗残留物をシリカゲルカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した（溶離液：石油エーテル／ジイソプロピルエーテル勾配、１００％→０％石油エーテル（ｖ／ｖ））。４７６ｍｇ（収率＝７７％）を油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９６（ＭＨ＋）ＵＶ２５４ｎｍによる純度＝９５％．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．２２（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．５６−７．４７（ｍ，３Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｓ，２Ｈ），３．５９−３．４７（ｍ，２Ｈ），１．１４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．
【０４１０】
工程４：２−［２−（４−クロロフェニル）−５−（フラン−２−カルボニル）−３−チエニル］−Ｎ−エチルチオアセトアミド（誘導体番号１８０）の調製
【０４１１】
【化９６】
2015526416.tif 000152
【０４１２】
２−［２−（４−クロロフェニル）−３−チエニル］−Ｎ−エチルチオアセトアミド２１５ｍｇ（０．７２７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン３ｍｌに溶解させた。＋５℃で２−フランカルボニルクロリド０．１０７ｍｌ（１．０９０ｍｍｏｌ）を添加し、その後、そのまま＋５℃で塩化アルミニウム９７ｍｇ（０．７２７ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で１８時間撹拌した。混合物を水２００ｍｌに注ぎ、３時間撹拌し、セライト上で濾過し、次いで溶液をジクロロメタン１５ｍｌで２回抽出した。回収した有機相を水１０ｍｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、その後、濾過によってＮａ２ＳＯ４を除去し、得られた濾液を真空濃縮した。粗残留物をシリカゲルカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した（溶離液：石油エーテル／ジクロロメタン勾配、１００％→０％石油エーテル（ｖ／ｖ））。２−［２−（４−クロロフェニル）−５−（フラン−２−カルボニル）−３−チエニル］−Ｎ−エチルチオアセトアミド５１ｍｇ（収率＝１７％）を固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９０（ＭＨ＋）ＵＶ２５４ｎｍによる純度＝９４％．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．２７（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．６２−７．４９（ｍ，３Ｈ），６．８９−６．８１（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｓ，２Ｈ），３．６７−３．４６（ｍ，２Ｈ），１．１５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
【０４１３】
実施例４６：誘導体番号１８２：Ｎ−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）カルバムイミドイル）−２−（２−（４−クロロフェニル）−５−（４−メトキシベンゾイル）チオフェン−３−イル）アセトアミドの調製
【０４１４】
【化９７】
2015526416.tif 000153
【０４１５】
２−（２−（４−クロロフェニル）−５−（４−メトキシベンゾイル）チオフェン−３−イル）酢酸１４２ｍｇ（０．３３７ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ１７５ｍｇ（０．３３７ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ−グアニジン６４．４ｍｇ（０．４０４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ１ｍｌに添加した。次いで、トリエチルアミン０．１４１ｍｌ（１．０１１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で４時間撹拌した。溶液を水１０ｍｌ及びジイソプロピルエーテル５ｍｌに強く撹拌しながら注いだ。得られた固体を濾過し、次いで水及びジイソプロピルエーテルで洗浄した。Ｎ−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）カルバムイミドイル）−２−（２−（４−クロロフェニル）−５−（４−メトキシベンゾイル）チオフェン−３−イル）アセトアミド１７２ｍｇ（収率＝９０％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６２（ＭＨ＋）ＵＶ２５４ｎｍによる純度＝９９％．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１１．０５（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｓ，２Ｈ），７．９３−７．７７（ｍ，５Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，２Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）．
【０４１６】
誘導体１８１及び１８３を同じ手順に従って調製した。
【０４１７】
【表１８】
2015526416.tif 000154
【０４１８】
実施例４７：誘導体番号１８５：Ｎ−カルバムイミドイル−２−（２−（４−クロロフェニル）−５−（４−メトキシベンゾイル）チオフェン−３−イル）アセトアミド塩酸塩の調製
【０４１９】
【化９８】
2015526416.tif 000155
【０４２０】
Ｎ−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）カルバムイミドイル）−２−（２−（４−クロロフェニル）−５−（４−メトキシベンゾイル）チオフェン−３−イル）アセトアミド４８１ｍｇ（０．９１１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２ｍｌに溶解させ、次いでトリフルオロ酢酸２ｍｌ（２６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−ジオキサン溶液０．２５ｍｌ（１ｍｍｏｌ）を添加した後、真空下で溶媒を留去した。得られた固体を沸騰しているプロパン−２−オール５ｍｌ中で粉砕し、溶液を冷却した後、固体を濾過し、プロパン−２−オール１ｍｌで洗浄し、次いで真空乾燥した。Ｎ−カルバムイミドイル−２−（２−（４−クロロフェニル）−５−（４−メトキシベンゾイル）チオフェン−３−イル）アセトアミド塩酸塩４２１ｍｇ（収率＝９９％）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２８（ＭＨ＋）ＵＶ２５４ｎｍによる純度＝９９％．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１１．７８（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，４Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．６６−７．４５（ｍ，４Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，５Ｈ）．
【０４２１】
誘導体１８４及び１８６を同じ手順に従って調製した。
【０４２２】
【表１９】
2015526416.tif 000156
【０４２３】
実施例４８：誘導体番号１８７：２−（２−（４−クロロフェニル）−５−（４−メトキシベンゾイル）チオフェン−３−イル）アクリル酸エチルの調製
【０４２４】
【化９９】
2015526416.tif 000157
【０４２５】
アルゴン雰囲気下、２−（２−（４−クロロフェニル）−５−（４−メトキシベンゾイル）チオフェン−３−イル）酢酸エチル１．５ｇ（３．６２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン２０ｍｌに溶解させ、−７８℃に冷却した後、１ｍｏｌ/Ｌリチウムビス（トリメチルシリル）アミド−テトラヒドロフラン溶液１０．８５ｍｌ（１０．８５ｍｍｏｌ）を滴下した。溶液を−７８℃で３０分間撹拌した後、ブロモ（メトキシ）メタン０．９８４ｍｌ（１０．８５ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。温度を室温まで上げながら混合物を１６時間撹拌した。次いで混合物を水５０ｍｌに注ぎ、３分割したジクロロメタン１５ｍｌで抽出し、回収した有機相を水２０ｍｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、その後、濾過によってＮａ２ＳＯ４を除去し、得られた濾液を真空濃縮した。粗残留物をシリカゲルカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した（溶離液：ヘプタン／酢酸エチル勾配、１００％→０％ヘプタン（ｖ／ｖ））。２−（２−（４−クロロフェニル）−５−（４−メトキシベンゾイル）チオフェン−３−イル）アクリル酸エチル０．６９６ｇ（収率＝４１％）を固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２７（ＭＨ＋）ＵＶ２５４ｎｍによる純度＝９０．６％．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．９３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．５６−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．４８−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．１１（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９３−３．７８（ｍ，５Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
【０４２６】
ＩＮＳ−１細胞によるインスリン分泌の刺激試験
各種化合物をＩＮＳ−１β膵臓細胞株に対して試験し、グルコース応答性インスリン分泌を増強する能力を評価した。非常に簡単に述べると、細胞は、Ａｓｆａｒｉら［１３］によって説明されるように、１ｍＭピルビン酸ナトリウム、５０μＭ２−メルカプトエタノール、２ｍＭグルタミン、１０ｍＭＨＥＰＥＳ、１００ＩＵ／ｍＬペニシリン、１００μｇ／ｍＬストレプトマイシン及び１０％不活性化ウシ胎児血清を含有する１０ｍＭグルコースＲＰＭＩ１６４０培地で培養する。インスリン分泌試験については、ＩＮＳ−１細胞を９６ウェルプレートに播種し、培養する。湿潤雰囲気（９５％空気／５％ＣＯ２）下、３７℃で３日間培養した後、培地を除去し、５ｍＭグルコース及び１％不活性化ウシ胎児血清を含有する培地で細胞を１６時間インキュベートする。試験日に、０．１％ウシアルブミンを含有するクレブス緩衝液（ｐＨ７．４）で細胞を洗浄し、次いで２．８ｍＭグルコースを含有するこの同じ緩衝液で３７℃で３０分間プレインキュベートする。最後に、細胞をクレブス緩衝液で再度洗浄し、次いで分泌試験の緩衝液（０．１％ウシアルブミン及び３．５ｍＭグルコース及び評価する分子を含有するクレブス、ｐＨ７．４）で１時間インキュベートする。試験終了時に、細胞上清を回収し、ラット抗インスリン抗体を用いるＥＬＩＳＡキット（ＥＬＩＳＡ  Ａｌｐｃｏ  Ｃａｔ  ｎｏ．８０−ＩＮＳＲＴＨ−Ｅ１０）を用いて分泌されたインスリンを測定する。各条件を３回試験する。３．５ｍＭグルコース、１０−７Ｍ  ＧＬＰ−１及び１０−７Ｍ  Ｆｏｒｓｋｏｌｉｎｅ／１０−５Ｍ  ＩＢＭＸ混合物を試験の陽性対照として使用する。この比率が所与のグルコース投与量の対照の１３０％以上である場合、化合物はインスリンの分泌を刺激している。
【０４２７】
【表２０】
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【０４２８】
したがって、試験した式Ｉの誘導体は、ＩＮＳ−１β膵臓細胞におけるグルコース応答性インスリン分泌の増強に有意な影響を示す。値は、使用する投与量に関わらず、１３２％から３００％超の間の活性化率となっている。
【０４２９】
肝臓でのグルコース産生の阻害試験
門脈にコラゲナーゼを灌流した後、２４時間絶食させたウィスターラットの肝臓から肝細胞を単離する。コラーゲンがコーティングされた６ウェルプレートに接着用培地（ウィリアム培地）を入れ、単離したばかりの肝細胞を播種する。接着後、１６〜１８時間の間で、ヒドロコルチゾン（７×１０−５Ｍ）を含有し、グルコースは含有しないＲＰＭＩ１６４０培地と培地交換する。翌日、肝臓グルコース産生試験をクレブス培地中で３時間行う。基底条件はクレブスのみでインキュベートした細胞であり、刺激条件はクレブス＋乳酸塩＋ピルビン酸塩中に置いた細胞であり、産生条件はクレブス／乳酸塩／ピルビン酸塩培地中で化学物質に曝露した細胞である。化合物がＤＭＳＯに溶解している場合、試験の全ての条件は最終濃度０．１％のＤＭＳＯの存在下で満たされる。試験の陽性対照は、ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼを介して肝臓でのグルコース産生に対する阻害作用を示すことが知られているメルカプトピコリネートである。短期処置については、化合物を３時間インキュベートする。長期処置については、肝細胞をＲＰＭＩで培養する際に化合物を２０時間インキュベートし、その後、肝臓産生試験の間に３時間追加する。３時間のインキュベーションの終了時に、上清を回収して、グルコースオキシダーゼを用いた比色法でグルコースを測定する。細胞を０．１％ＮａＯＨ水溶液で溶解して、ローリー法でタンパク質量を測定する。結果は、タンパク質１ｍｇ当たりのグルコースのミリモルで表す。この比率が所与のグルコース投与量の対照の７５％以下である場合、化合物は肝臓でのグルコース産生を阻害している。
【０４３０】
【表２１−１】
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【０４３１】
【表２１−２】
2015526416.tif 000160
【０４３２】
試験した式Ｉの誘導体は、肝臓でのグルコース産生の阻害に有意な効果を有する。２回投与した場合の誘導体４９、５８、６３、１２７、１５６、１６７、１７５、１８５及びＹ、並びに、投与量を５０μＭとした場合の誘導体１５８及び１５９によって最も強力な阻害が示される。
【０４３３】
【表２２】
2015526416.tif 000161
【０４３４】
試験した式Ｉの誘導体は、肝臓でのグルコース産生の阻害に有意な効果を有する。誘導体１３、１００、１２８、１３０及び１４９を用いて２回投与した場合に最も強力な阻害が示される。
【０４３５】
Ｎ０ＳＴＺ糖尿病ラットの単離された灌流膵臓でのグルコース応答性インスリン分泌に対する化合物の効果の検討
【０４３６】
機器及び方法
出生日にストレプトゾトシンを注射して糖尿病に罹患させ［１４］、ペントバルビタールで麻酔した（Ｎｅｍｂｕｔａｌ（Ｃ）：４５ｍｇ／ｋｇ；腹腔内経路）ラットから膵臓を採取した。これらのラットは、２型糖尿病のヒトにおいて観察されるように、グルコースに対するインスリン応答の特異的な欠陥を有する［１５］。膵臓の単離及び灌流は、Ｓｕｓｓｍａｎら［１７］によって記載された手順を変更したもの［１６］に従って行った。化合物又は参照物質の効果について、グルコースの非存在下（Ｇ０）又は２．８ｍＭグルコース（Ｇ２．８ｍＭ）の存在下、クレブス緩衝液中で３５分間（ｔ＝２０分からｔ＝５５分まで）、次いで、１６．５ｍＭグルコースの存在下、２０分間（ｔ＝５５分からｔ＝７５分まで）試験する。培地中に分泌されるインスリンの濃度は、ＥＬＩＳＡ法（ＥＬＩＳＡ  Ａｌｐｃｏ  Ｃａｔ  ｎｏ．８０−ＩＮＳＲＴＨ−Ｅ１０）によって測定する。結果は、数回の実験の平均値±ＳＥＭ（平均の標準誤差）として表す。
【０４３７】
【表２３】
2015526416.tif 000162
【０４３８】
試験した式Ｉの誘導体は、Ｎ０ＳＴＺ糖尿病ラットの単離された灌流膵臓でのグルコース応答性インスリン分泌の回復に有意な効果を有する。化合物１０、１３及び１２４によって最も強力な分泌が示される。
【０４３９】
ＧＫ（Ｇｏｔｏ−Ｋａｋｉｓａｋｉ）ラットにおける化合物１０の抗糖尿病活性の検討
化合物１０の抗糖尿病活性を２型糖尿病の非肥満モデルであるＧＫラットにおいて評価した。このモデルは、わずかなグルコース不耐性に基づいて選択されたウィスターラットの交雑によって得た［１８］。これらのラットは、ヒトの２型糖尿病において観察される機能障害（高血糖、グルコース不耐性、インスリン抵抗性及びグルコースに対するインスリン応答の低下）の大多数を有する［１９］。これらの動物は、Ｍｅｔａｂｒａｉｎで飼育し、１２時間昼／夜サイクル（照明時間：７時間〜１９時間）で一定の湿度（５０±２０％）の下、調節された温度（２２±２℃）で動物飼育施設に収容し、飼料及び飲料水を自由摂取させた。収容及び実験条件は、実験動物の健康及び倫理的扱いに関する欧州指令（ＥＴＳ１２３）に準拠する。この検討において、使用したラットは、検討を開始する前に２時間絶食させた雌の１６週齢ＧＫラットである（吸収後条件）。耐糖能試験は、２０ｍｇ／ｋｇの単回投与により化合物１０で経口的に処置される１つの群と、担体で経口的に処置される対照群の２つの群のラットに対して静脈内経路（ＩＶＧＴＴ）で行う。耐糖能試験は、ペントバルビタール（腹腔内経路で４５ｍｇ／ｋｇ）で予め麻酔した動物に対して化合物１０の経口投与の１時間後に行う。血液サンプルは、糖負荷（静脈内経路で０．５ｇ／ｋｇ）の投与直前のＴ０、並びに、糖負荷後の時点Ｔ５、Ｔ１０、Ｔ１５、Ｔ２０及びＴ３０分に採取した。血液サンプルを遠心分離して血漿を採取することにより血糖を測定する。上記に示した結果は、
・対照群と比較した、化合物１０で処置した群のＴ０での血糖の減少率（％）として、
・対照群と比較した、化合物１０で処置した群のＡＵＣ（血糖対時間の曲線下面積）の減少率（％）として
表される。
【０４４０】
【表２４】
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【０４４１】
これらの結果は、２０ｍｇ／ｋｇの単回投与で投与した化合物１０が、２型糖尿病動物の基底高血糖及びグルコース不耐性を低減できることを示している。
【０４４２】
参考文献
［１］国際公開第２００８／０５１１９７号
［２］Ｐａｒｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００６），１４（２），３９５−４０８
［３］Ｓｈｅｎｇｗｕ  Ｊｉｓｈｕ  Ｔｏｎｇｘｕｎ（２００７），１８（４），６２５−６２７
［４］米国特許出願公開第２００９／０１６３５４５号明細書
［５］Ｆｌｏｑｕｅｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ（２００７），１７（７），１９６６−１９７０
［６］Ｋｈｉｍｉｋｏ−Ｆａｒｍａｔｓｅｖｔｉｃｈｅｓｋｉｉ  Ｚｈｕｒｎａｌ（１９８７），２１（１１），１３２０−６
［７］国際公開第２００２／０９５３６１号
［８］Ｐａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，ＰＬｏＳ  ＯＮＥ（２０１０），５（４），ｅ１０１２９
［９］Ｔａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，ＰＬｏＳ  ＯＮＥ（２００７），２（８），ｅ７６１
［１０］米国特許出願公開第２０１２／０１１４６９６号明細書
［１１］Ｍｅｒｉｎｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００６），１４（２），３５８３−３５９１
［１２］Ｐａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，ＰＬｏＳ  ＯＮＥ（２００９），４（１１），ｅ７７３０
［１３］Ａｓｆａｒｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  １３０：１６７−１７８，１９９２
［１４］Ｐｏｒｔｈａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ，２３，（１９７４），８８９−８９５
［１５］Ｇｉｒｏｉｘ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ，３２，（１９８３），４４５−４５１
［１６］Ａｓｓａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，２３９，（１９７２），１２５−１２６
［１７］Ｓｕｓｓｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ，１５，（１９６６），４６６−４７２
［１８］Ｇｏｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｊｐｎ．Ａｃａｄ．５１，８０−８５，１９７５
［１９］Ｐｏｒｔｈａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．，２９７：７３−８５，２００９
【国際調査報告】
2015526416.tif 000173
2015526416.tif 000174
2015526416.tif 000175
2015526416.tif 000176