(57)【要約】４，９−ジヒドロキシ−ナフト［２，３−ｂ］フラン脂肪族酸エステルの誘導体の水性ナノ粒子懸濁液を調製する方法を開示する。また、該組成物および本明細書に記載の方法に従って調製される水性ナノ粒子懸濁液の使用も開示する。一態様において、本発明は、式Ｉの化合物の水性ナノ粒子懸濁液を調製する方法を提供する。該方法は：（１）式Ｉの化合物および任意選択で、薬学的に許容され得る界面活性剤（１種類または複数種）を水混和性有機溶媒に溶解させ、有機溶液を形成すること；（２）任意選択で、薬学的に許容され得る薬剤（１種類もしくは複数種）および／または任意選択で、薬学的に許容され得る界面活性剤（１種類もしくは複数種）を水に溶解させ、水溶液を形成すること；ならびに（３）該有機溶液と該水溶液を混合し、ナノ粒子懸濁液を形成することを含む。
2015506990.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化９】
2015506990.tif 000023
（式中：
ｎは０〜４であり；
Ｒ１は、独立して、ハロゲン；−ＮＯ２；−ＣＮ；−ＯＲ；−ＳＲ；−Ｎ＋（Ｒ）３；−Ｎ（Ｒ）２；−Ｃ（Ｏ）Ｒ；−ＣＯ２Ｒ；−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ；−Ｓ（Ｏ）Ｒ；−Ｓ（Ｏ）２Ｒ；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２；−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２；−ＯＣ（Ｏ）Ｒ；−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ；−Ｎ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）２；−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝ＮＲ）Ｎ（Ｒ）２；−Ｃ（＝ＮＲ）Ｎ（Ｒ）２；−Ｃ＝ＮＯＲ；−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２；−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２；−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ；−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２；またはＣ１〜１２脂肪族、３〜１４員のカルボシクリル；３〜１４員のヘテロシクリル；６〜１４員のアリール；もしくは５〜１４員のヘテロアリールから選択される任意選択で置換されている基であるか；あるいは
Ｒ１とＲ２が、これらの介在原子と一体となって、３〜１４員の炭素環、または３〜１４員の複素環、または６〜１４員のアリール、または５〜１４員のヘテロアリールから選択される任意選択で置換されている環を形成しており；
Ｒ２は、独立して、水素；ハロゲン；−ＮＯ２；−ＯＲ；−ＳＲ；−Ｎ＋（Ｒ）３；−Ｎ（Ｒ）２；−Ｃ（Ｏ）Ｒ；−ＣＯ２Ｒ；−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ；−Ｓ（Ｏ）Ｒ；−Ｓ（Ｏ）２Ｒ；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２；−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２；−ＯＣ（Ｏ）Ｒ；−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ；−Ｎ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）２；−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝ＮＲ）Ｎ（Ｒ）２；−Ｃ（＝ＮＲ）Ｎ（Ｒ）２；−Ｃ＝ＮＯＲ；−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２；−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２；−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ；−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２；またはＣ１〜１２脂肪族；３〜１４員のカルボシクリル；３〜１４員のヘテロシクリル；６〜１４員のアリール；もしくは５〜１４員のヘテロアリールから選択される任意選択で置換されている基であるか；あるいは
Ｒ１とＲ２が、これらの介在原子と一体となって、３〜１４員の炭素環、または３〜１４員の複素環、または６〜１４員のアリール、または５〜１４員のヘテロアリールから選択される任意選択で置換されている環を形成しており；
Ｒ３およびＲ５は各々、独立して、Ｃ１〜２１脂肪族から選択される任意選択で置換されている基であり；
各Ｒ４は、独立して、ハロゲン；−ＮＯ２；−ＣＮ；−ＯＲ；−ＳＲ；−Ｎ＋（Ｒ）３；−Ｎ（Ｒ）２；−Ｃ（Ｏ）Ｒ；−ＣＯ２Ｒ；−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ；−Ｓ（Ｏ）Ｒ；−Ｓ（Ｏ）２Ｒ；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２；−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２；−ＯＣ（Ｏ）Ｒ；−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ；−Ｎ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）２；−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝ＮＲ）Ｎ（Ｒ）２；−Ｃ（＝ＮＲ）Ｎ（Ｒ）２；−Ｃ＝ＮＯＲ；−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２；−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２；−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ；−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２；またはＣ１〜１２脂肪族；３〜１４員のカルボシクリル；３〜１４員のヘテロシクリル；６〜１４員のアリール；もしくは５〜１４員のヘテロアリールから選択される任意選択で置換されている基であるか、あるいは：
隣接している炭素原子上の２つのＲ４基が、これらの介在原子と一体となって、３〜１４員の炭素環；３〜１４員の複素環；６〜１４員のアリール環；または５〜１４員のヘテロアリール環から選択される任意選択で置換されている環を形成しており；
各Ｒは、独立して、水素であるか、またはＣ１〜１２脂肪族；３〜１４員のカルボシクリル；３〜１４員のヘテロシクリル；６〜１４員のアリール；もしくは５〜１４員のヘテロアリールから選択される任意選択で置換されている基である）
に示す式Ｉの化合物またはその薬学的に許容され得る塩の水性ナノ粒子懸濁液を調製する方法であって；
（１）式Ｉの化合物および任意選択で、薬学的に許容され得る界面活性剤（１種類または複数種）を水混和性有機溶媒に溶解させ、有機溶液を形成すること；（２）任意選択で、薬学的に許容され得る薬剤（１種類もしくは複数種）および／または任意選択で、薬学的に許容され得る界面活性剤（１種類もしくは複数種）を水に溶解させ、水溶液を形成すること；ならびに（３）該有機溶液と該水溶液を混合し、粒子が約１０ｎｍ〜約５０００ｎｍの範囲の中央粒径（Ｄ５０）を有するナノ粒子懸濁液を形成すること
を含む方法。
【請求項２】
前記式Ｉの化合物が４，９−ジヒドロキシ−ナフト［２，３−ｂ］フラン脂肪族酸エステルの誘導体である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記式Ｉの化合物が、２−アセチル−４，９−ジヒドロキシ−ナフト［２，３−ｂ］フランオクタン酸エステル、２−アセチル−４，９−ジヒドロキシ−ナフト［２，３−ｂ］フランドデカン酸エステルおよび２−アセチル−４，９−ジヒドロキシ−ナフト［２，３−ｂ］フランヘキサン酸エステルからなる群より選択される、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記水混和性有機溶媒中の前記任意選択の薬学的に許容され得る界面活性剤が、グリセロールモノ−（またはジ−）脂肪酸エステル、レシチン、リン脂質（例えば、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルイノシトール、スフィンゴミエリンなど）、コレステロール、ＰＥＧ−リン脂質、ＰＥＧ−コレステロール、ＰＥＧ−コレステロール誘導体、ＰＥＧ−ビタミンＡ、ＰＥＧ−ビタミンＥ、ＰＥＧ−グリセロールモノ−（またはジ−）脂肪酸エステル、エチレングリコールモノ脂肪酸エステル、プロピレングリコールモノ脂肪酸エステル、３−ジアルキル（Ｃ１〜８）アミノ−プロピレングリコールジ脂肪酸エステル、ポリ（エチレングリコール）モノ脂肪酸エステル、ステアリン酸、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポロキサマー、ステアリン酸スクロースとジステアリン酸スクロースの混合物、酢酸ビニルとビニルピロリドンのランダムコポリマー、デオキシコール酸、グリコデオキシコール酸、タウロコール酸およびその混合物を含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
前記水混和性有機溶媒中の前記任意選択の薬学的に許容され得る界面活性剤が、ＰＥＧ−リン脂質、ＰＥＧ−コレステロール、ＰＥＧ−コレステロール誘導体、ＰＥＧ−ビタミンＡ、ＰＥＧ−ビタミンＥ、ＰＥＧ−グリセロールモノ−（またはジ−）脂肪酸エステル、ポリ（エチレングリコール）モノ脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポロキサマーおよびその混合物を含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
前記水混和性有機溶媒が、エタノール、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、ポリエチレングリコール、プロピレングリコールおよびその混合物を含む、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
前記水混和性有機溶媒が、ジメチルアセトアミド、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ４０００、ＰＥＧ２００００およびその混合物を含む、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
前記水混和性有機溶媒溶液が、０．１〜２００ｍｇ／ｍｌの式Ｉの化合物および０〜５００ｍｇ／ｍｌの薬学的に許容され得る界面活性剤（１種類または複数種）を含む、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
前記水混和性有機溶媒溶液が、３〜５０ｍｇ／ｍｌの式Ｉの化合物および０〜１００ｍｇ／ｍｌの薬学的に許容され得る界面活性剤（１種類または複数種）を含む、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
前記水溶液中の前記任意選択の薬学的に許容され得る薬剤が、マンニトール、ラクトース、マルチトール、マルトデキストリン、マルトース、デキストレート、デキストリン、デキストロース、フルクトース、ソルビトール、グルコース、スクロース、ゼラチン、アルギン酸およびその塩、安息香酸ナトリウム、塩化ナトリウムならびにその混合物から選択される、請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
前記水溶液中の前記任意選択の薬学的に許容され得る界面活性剤が、ＰＥＧ−リン脂質、ＰＥＧ−コレステロール、ＰＥＧ−コレステロール誘導体、ＰＥＧ−ビタミンＡ、ＰＥＧ−ビタミンＥ、ＰＥＧ−グリセロールモノ−（またはジ−）脂肪酸エステル、ポリ（エチレングリコール）モノ脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、アルブミン、ポロキサマーおよびその混合物から選択される、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
前記水溶液が、０〜１００ｍｇ／ｍｌのアルブミン含有生理食塩水、０〜１００ｍｇ／ｍｌのポロキサマー含有生理食塩水、０〜１００ｍｇ／ｍｌのアルブミン含有デキストロース液、および０〜１００ｍｇ／ｍｌのポロキサマー含有デキストロース液から選択される、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
約１〜１０００倍体積の前記水溶液を式Ｉの化合物の有機溶液に、撹拌またはボルテックスしながら添加し、粒子が約１０ｎｍ〜約５０００ｎｍの範囲の中央粒径（Ｄ５０）を有するナノ粒子懸濁液を形成する、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
式Ｉの化合物の前記有機溶液を約１〜１０００倍体積の前記水溶液に、撹拌またはボルテックスしながら添加し、粒子が約１０ｎｍ〜約５０００ｎｍの範囲の中央粒径（Ｄ５０）を有するナノ粒子懸濁液を形成する、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
調製されるナノ粒子懸濁液が約５０００ｎｍ未満の中央粒径（Ｄ５０）を有する、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
調製されるナノ粒子懸濁液が約２０００ｎｍ未満の中央粒径（Ｄ５０）を有する、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
調製されるナノ粒子懸濁液が約５００ｎｍ未満の中央粒径（Ｄ５０）を有する、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８】
調製されるナノ粒子懸濁液が約２００ｎｍ未満の中央粒径（Ｄ５０）を有する、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
請求項１〜１８のいずれか１項に記載の方法に従って調製される式Ｉの化合物の水性ナノ粒子懸濁液、および任意選択で、薬学的に許容され得る担体を含む医薬組成物。
【請求項２０】
式Ｉの化合物の前記水性ナノ粒子懸濁液が：
約０．１〜２０ｍｇ／ｍｌの式Ｉの化合物；
約０〜２００ｍｇ／ｍｌの１種類以上の薬学的に許容され得る薬剤；
約０〜２００ｍｇ／ｍｌの１種類以上の薬学的に許容され得る界面活性剤；および
約０．１〜５０体積％の水混和性の有機溶媒または溶媒混合物
を含む、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
前記任意選択の薬学的に許容され得る担体が、デンプンおよびその誘導体、マンニトール、ラクトース、マルチトール、マルトデキストリン、マルトース、デキストレート、デキストリン、デキストロース、フルクトース、ソルビトール、グルコース、スクロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、微晶質セルロース、エチルセルロース、メチルセルロース、他の適当なセルロース誘導体、ゼラチン、アルギン酸およびその塩、コロイド状二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ポビドン、ベンジルフェニルホルメート、クロロブタノール、フタル酸ジエチル、ステアリン酸カルシウム、グリセリルパルミトステアレート、酸化マグネシウム、ポロキサマー、ポリビニルアルコール、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸、タルク、ステアリン酸亜鉛、アカシア、アクリル酸とメタクリル酸のコポリマー、グアーガムなどのガム、医薬用光沢剤、グリセリルパルミトステアレート、水添植物油、カオリン、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、ポリメタクリレート、塩化ナトリウム、ならびに当業者に周知の他の慣用的な充填物質から選択される、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
前記式Ｉの化合物が４，９−ジヒドロキシ−ナフト［２，３−ｂ］フラン脂肪族酸エステルの誘導体である、請求項１９〜２１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
前記式Ｉの化合物が、２−アセチル−４，９−ジヒドロキシ−ナフト［２，３−ｂ］フランオクタン酸エステル、２−アセチル−４，９−ジヒドロキシ−ナフト［２，３−ｂ］フランドデカン酸エステルおよび２−アセチル−４，９−ジヒドロキシ−ナフト［２，３−ｂ］フランヘキサン酸エステルからなる群より選択される、請求項１９〜２２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
前記薬学的に許容され得る薬剤が、マンニトール、ラクトース、マルチトール、マルトデキストリン、マルトース、デキストレート、デキストリン、デキストロース、フルクトース、ソルビトール、グルコース、スクロース、ゼラチン、アルギン酸およびその塩、安息香酸ナトリウム、塩化ナトリウムならびにその混合物から選択される、請求項１９〜２３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
前記薬学的に許容され得る薬剤が、デキストロース、グルコース、塩化ナトリウムおよびその混合物から選択される、請求項１９〜２４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
前記薬学的に許容され得る界面活性剤が、グリセロールモノ−（またはジ−）脂肪酸エステル、レシチン、リン脂質（例えば、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルイノシトール、スフィンゴミエリンなど）、コレステロール、ＰＥＧ−リン脂質、ＰＥＧ−コレステロール、ＰＥＧ−コレステロール誘導体、ＰＥＧ−ビタミンＡ、ＰＥＧ−ビタミンＥ、ＰＥＧ−グリセロールモノ−（またはジ−）脂肪酸エステル、エチレングリコールモノ脂肪酸エステル、プロピレングリコールモノ脂肪酸エステル、３−ジアルキル（Ｃ１〜８）アミノ−プロピレングリコールジ脂肪酸エステル、ポリ（エチレングリコール）モノ脂肪酸エステル、ステアリン酸、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、アルブミン、ポロキサマー、ステアリン酸スクロースとジステアリン酸スクロースの混合物、酢酸ビニルとビニルピロリドンのランダムコポリマー、デオキシコール酸、グリコデオキシコール酸、タウロコール酸およびその混合物から選択される、請求項１９〜２５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
前記薬学的に許容され得る界面活性剤が、ＰＥＧ−リン脂質、ＰＥＧ−コレステロール、ＰＥＧ−コレステロール誘導体、ＰＥＧ−ビタミンＡ、ＰＥＧ−ビタミンＥ、ＰＥＧ−グリセロールモノ−（またはジ−）脂肪酸エステル、ポリ（エチレングリコール）モノ脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、アルブミン、ポロキサマーおよびその混合物から選択される、請求項１９〜２６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
前記水混和性有機溶媒が、エタノール、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、ポリエチレングリコール、プロピレングリコールおよびその混合物を含む、請求項１９〜２７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
前記水混和性有機溶媒が、ジメチルアセトアミド、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ４０００、ＰＥＧ２００００およびその混合物を含む、請求項１９〜２８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
前記ナノ粒子懸濁液が約５０００ｎｍ未満の中央粒径（Ｄ５０）を有する、請求項１９〜２９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
前記ナノ粒子懸濁液が約２０００ｎｍ未満の中央粒径（Ｄ５０）を有する、請求項１９〜３０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
前記ナノ粒子懸濁液が約５００ｎｍ未満の中央粒径（Ｄ５０）を有する、請求項１９〜３１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
前記ナノ粒子懸濁液が約２００ｎｍ未満の中央粒径（Ｄ５０）を有する、請求項１９〜３２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
請求項１９〜３３のいずれか１項に記載の医薬組成物の調製に使用され得るキットであって：
（ａ）水混和性有機溶媒中に約０．１〜２００ｍｇ／ｍｌの式Ｉの化合物および０〜５００ｍｇ／ｍｌの薬学的に許容され得る界面活性剤（１種類もしくは複数種）を有する有機溶液またはかかる有機溶液の調製のための成分；
（ｂ）約０〜２００ｍｇ／ｍｌの薬学的に許容され得る薬剤（１種類もしくは複数種）および約０〜２００ｍｇ／ｍｌの薬学的に許容され得る界面活性剤（１種類もしくは複数種）を有する水溶液またはかかる水溶液の調製のための成分；ならびに
（ｃ）該有機溶液と該水溶液を混合することにより水性ナノ粒子懸濁液を調製するため、および該有機溶液ではなく該成分がキットに備えられている場合に該有機溶液を調製するため、およびまた、該水溶液ではなく該成分がキットに備えられている場合に該水溶液を調製するための使用説明書
を備えるキット。
【請求項３５】
前記式Ｉの化合物が４，９−ジヒドロキシ−ナフト［２，３−ｂ］フラン脂肪族酸エステルの誘導体である、請求項３４に記載のキット。
【請求項３６】
前記式Ｉの化合物が、２−アセチル−４，９−ジヒドロキシ−ナフト［２，３−ｂ］フランオクタン酸エステル、２−アセチル−４，９−ジヒドロキシ−ナフト［２，３−ｂ］フランドデカン酸エステルおよび２−アセチル−４，９−ジヒドロキシ−ナフト［２，３−ｂ］フランヘキサン酸エステルからなる群より選択される、請求項３４または３５に記載のキット。
【請求項３７】
前記水混和性有機溶媒中の薬学的に許容され得る界面活性剤が、グリセロールモノ−（またはジ−）脂肪酸エステル、レシチン、リン脂質（例えば、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルイノシトール、スフィンゴミエリンなど）、コレステロール、ＰＥＧ−リン脂質、ＰＥＧ−コレステロール、ＰＥＧ−コレステロール誘導体、ＰＥＧ−ビタミンＡ、ＰＥＧ−ビタミンＥ、ＰＥＧ−グリセロールモノ−（またはジ−）脂肪酸エステル、エチレングリコールモノ脂肪酸エステル、プロピレングリコールモノ脂肪酸エステル、３−ジアルキル（Ｃ１〜８）アミノ−プロピレングリコールジ脂肪酸エステル、ポリ（エチレングリコール）モノ脂肪酸エステル、ステアリン酸、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポロキサマー、ステアリン酸スクロースとジステアリン酸スクロースの混合物、酢酸ビニルとビニルピロリドンのランダムコポリマー、デオキシコール酸、グリコデオキシコール酸、タウロコール酸およびその混合物を含む、請求項３４〜３６のいずれか１項に記載のキット。
【請求項３８】
前記水混和性有機溶媒中の薬学的に許容され得る界面活性剤が、ＰＥＧ−リン脂質、ＰＥＧ−コレステロール、ＰＥＧ−コレステロール誘導体、ＰＥＧ−ビタミンＡ、ＰＥＧ−ビタミンＥ、ＰＥＧ−グリセロールモノ−（またはジ−）脂肪酸エステル、ポリ（エチレングリコール）モノ脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポロキサマーおよびその混合物を含む、請求項３４〜３７のいずれか１項に記載のキット。
【請求項３９】
前記水混和性有機溶媒が、エタノール、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、ポリエチレングリコール、プロピレングリコールおよびその混合物を含む、請求項３４〜３８のいずれか１項に記載のキット。
【請求項４０】
前記水混和性有機溶媒が、ジメチルアセトアミド、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ４０００、ＰＥＧ２００００およびその混合物を含む、請求項３４〜３９のいずれか１項に記載のキット。
【請求項４１】
前記水溶液中の前記任意選択の薬学的に許容され得る薬剤が、マンニトール、ラクトース、マルチトール、マルトデキストリン、マルトース、デキストレート、デキストリン、デキストロース、フルクトース、ソルビトール、グルコース、スクロース、ゼラチン、アルギン酸およびその塩、安息香酸ナトリウム、塩化ナトリウムならびにその混合物から選択される、請求項３４〜４０のいずれか１項に記載のキット。
【請求項４２】
前記水溶液中の前記任意選択の薬学的に許容され得る界面活性剤が、ＰＥＧ−リン脂質、ＰＥＧ−コレステロール、ＰＥＧ−コレステロール誘導体、ＰＥＧ−ビタミンＡ、ＰＥＧ−ビタミンＥ、ＰＥＧ−グリセロールモノ−（またはジ−）脂肪酸エステル、ポリ（エチレングリコール）モノ脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、アルブミン、ポロキサマーおよびその混合物から選択される、請求項３４〜４１のいずれか１項に記載のキット。
【請求項４３】
前記水溶液が、０〜１００ｍｇ／ｍｌのアルブミン含有生理食塩水、０〜１００ｍｇ／ｍｌのポロキサマー含有生理食塩水、０〜１００ｍｇ／ｍｌのアルブミン含有デキストロース液、および０〜１００ｍｇ／ｍｌのポロキサマー含有デキストロース液から選択される、請求項３４〜４２のいずれか１項に記載のキット。
【請求項４４】
前記使用説明書が、約１〜１０００倍体積の前記水溶液を式Ｉの化合物の前記有機溶液に撹拌しながら添加するか、または式Ｉの化合物の該有機溶液を約１〜１０００倍体積の該水溶液に撹拌またはボルテックスしながら添加するなどの手順を記載する、請求項３４〜４３のいずれか１項に記載のキット。
【請求項４５】
疾患、障害または病状に苦しんでいるか、あるいは疾患、障害または病状に易罹患性である被験体を処置する方法であって、該被験体に治療有効量の請求項１９〜３３のいずれか１項に記載の組成物または請求項３４〜４４のいずれか１項に記載のキットにより調製される組成物を投与することを含む、方法。
【請求項４６】
前記疾患、障害または病状が増殖性の疾患、障害または病状である、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
前記疾患、障害または病状が、肥満、肥満関連の障害もしくは病状、糖尿病、代謝疾患または変性疾患から選択される、請求項４５に記載の方法。
【請求項４８】
前記疾患、障害または病状がミトコンドリア機能不全と関連しているものである、請求項４６に記載の方法。
【請求項４９】
前記増殖性疾患ががんである、請求項４６に記載の方法。
【請求項５０】
前記被験体に治療有効量の第２の化学療法剤を投与することをさらに含む、請求項４６に記載の方法。
【請求項５１】
前記被験体が臨床的寛解状態であるか、または該被験体が手術によって処置された場合は限局的非切除疾患部を有する、請求項４９または５０に記載の方法。
【請求項５２】
前記がんが充実性腫瘍である、請求項４９に記載の方法。
【請求項５３】
放射線療法での前記がんの処置をさらに含む、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
前記がんが、結腸がん、肺がん、骨のがん、膵がん、胃のがん、食道がん、皮膚がん、脳がん、肝臓がん、卵巣がん、頚部がん、子宮がん、精巣がん、前立腺がん、膀胱がん、腎臓がん、神経内分泌がん、乳がん、胃がん、目のがん、鼻咽頭がん、胆嚢がん、喉頭がん、口腔がん、陰茎がん、腺腫瘍、直腸がん、小腸のがん、頭頸部がん、多発性骨髄腫、結腸直腸癌、カポジ肉腫、ユーイング肉腫、骨肉腫、平滑筋肉腫、神経膠腫、髄膜腫、髄芽腫、黒色腫、尿道がん、および膣がんからなる群より選択される、請求項４９に記載の方法。
【請求項５５】
前記がんが転移性である、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
前記被験体が哺乳動物である、請求項５４に記載の方法。
【請求項５７】
前記治療有効量が約１ｍｇ／ｍ２〜約５，０００ｍｇ／ｍ２（Ｉ．Ｖ．）または約１ｍｇ／ｍ２〜約５０，０００ｍｇ／ｍ２（ＰＯ）の投薬量である、請求項５４に記載の方法。
【請求項５８】
前記治療有効量が約２ｍｇ／ｍ２〜約３，０００ｍｇ／ｍ２（Ｉ．Ｖ．）または約１０ｍｇ／ｍ２〜約３０，０００ｍｇ／ｍ２（ＰＯ）の投薬量である、請求項５７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
技術分野
本出願は、４，９−ジヒドロキシ−ナフト［２，３−ｂ］フラン脂肪族酸エステルの誘導体の水性ナノ粒子懸濁液を調製する方法に関する。また、本出願は、本明細書に記載の方法に従って調製される水性ナノ粒子懸濁液の組成物に関する。さらに、本出願は、本明細書に記載の方法に従って調製される水性ナノ粒子懸濁液の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
背景
製薬業界には、水に難溶性の医薬活性化合物が経口、注射用および他の送達経路に適した製剤に製剤化される緊要的必要性が存在している。水に難溶性の医薬活性化合物を含むナノ粒子製剤では、経口バイオアベイラビリティの改善、注射用製剤の毒性の都合のよいプロフィール（例えば、有機溶媒の使用の低減のため）、有窓血管構造が緩くなり小分子薬物粒子が直接移動して通過できることと関連する一部の特定のがん性腫瘍の受動的ターゲティング、ならびに筋肉内注射用薬物の徐放形態などの利点がもたらされる。
【０００３】
本発明者らの先のＰＣＴ出願（ＣＮ２０１１／０００３５７）に開示しているように、４，９−ジヒドロキシ−ナフト［２，３−ｂ］フランの治療活性は、主に、その反応性酸素種（ＲＯＳ）を誘起する能力によるものである。そのプロドラッグである４，９−ジヒドロキシ−ナフト［２，３−ｂ］フランエステルの誘導体は、親薬物よりも医薬組成物において改善された安定性を有するだけでなく、意図されたものでない標的組織への不必要な曝露が回避されることにより親薬物と比べて毒性が低減される。
【０００４】
しかしながら、広範な治療的用途を有する一部の４，９−ジヒドロキシ−ナフト［２，３−ｂ］フランエステルの誘導体は水に難溶性であり、これにより製剤化が困難となっている。そのため、依然として、種々の疾患、障害および病状の処置における使用のための４，９−ジヒドロキシ−ナフト［２，３−ｂ］フランエステルの誘導体の製剤を開発する必要性が存在している。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
概要
とりわけ、４，９−ジヒドロキシ−ナフト［２，３−ｂ］フラン脂肪族酸エステルの誘導体は、式Ｉ：
【０００６】
【化１】
2015506990.tif 000003
【０００７】
（式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は各々、本明細書において定義および説明したとおりである）
に示すものまたはその薬学的に許容され得る塩である。
【０００８】
一態様において、本発明は、式Ｉの化合物の水性ナノ粒子懸濁液を調製する方法を提供する。該方法は：（１）式Ｉの化合物および任意選択で、薬学的に許容され得る界面活性剤（１種類または複数種）を水混和性有機溶媒に溶解させ、有機溶液を形成すること；（２）任意選択で、薬学的に許容され得る薬剤（１種類もしくは複数種）および／または任意選択で、薬学的に許容され得る界面活性剤（１種類もしくは複数種）を水に溶解させ、水溶液を形成すること；ならびに（３）該有機溶液と該水溶液を混合し、ナノ粒子懸濁液を形成することを含む。
【０００９】
別の態様において、本発明は、本明細書に記載の方法に従って調製される、式Ｉの化合物の水性ナノ粒子懸濁液を提供する。
【００１０】
また別の態様において、本発明は、式Ｉの化合物の水性ナノ粒子懸濁液を調製するために使用され得るキットを提供する。該キットは：（１）水混和性有機溶媒中の式Ｉの化合物および任意選択で、薬学的に許容され得る界面活性剤（１種類もしくは複数種）の有機溶液、またはかかる溶液の調製のための成分；（２）水中の任意選択で、薬学的に許容され得る薬剤（１種類もしくは複数種）および／または任意選択で、薬学的に許容され得る界面活性剤（１種類もしくは複数種）の水溶液、またはかかる溶液の調製のための成分；ならびに（３）どのようにして該有機溶液と該水溶液を混合してナノ粒子懸濁液を形成するかに関する、また、完成状態の溶液（１種類もしくは複数種）ではなく該成分がキットに備えられている場合、どのようにして該有機溶液および／または該水溶液を調製するかに関する使用説明書を備えたものである。
【００１１】
さらなる一態様において、本発明は、本明細書に記載の方法に従って調製される水性ナノ粒子懸濁液および任意選択で、薬学的に許容され得る担体（１種類または複数種）を含む医薬組成物を提供する。
【００１２】
別のさらなる一態様において、本発明は：
約０．１〜２０ｍｇ／ｍｌの式Ｉの化合物；
約０〜２００ｍｇ／ｍｌの薬学的に許容され得る薬剤（１種類または複数種）；
約０〜２００ｍｇ／ｍｌの薬学的に許容され得る界面活性剤（１種類または複数種）；および
約０．１〜５０体積％の水混和性の有機溶媒または溶媒混合物
を含む水性ナノ粒子懸濁液を提供する。
【００１３】
また別のさらなる一態様において、本発明は：
約０．１〜２０ｍｇ／ｍｌの２−アセチル−４，９−ジヒドロキシ−ナフト［２，３−ｂ］フラン脂肪族酸エステル；約０〜２００ｍｇ／ｍｌの薬学的に許容され得る薬剤（１種類または複数種）；
約０〜２００ｍｇ／ｍｌの薬学的に許容され得る界面活性剤（１種類または複数種）；および
約０．１〜５０体積％の水混和性の有機溶媒または溶媒混合物
を含む水性ナノ粒子懸濁液を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】図１は、実施例１２に記載の方法に従って調製したナノ粒子懸濁液ＮＳ−ＶＩＩＩ−４．００の粒子分布を示す。
【図２Ａ】図２は、実施例１３に記載のＩＣＲマウスでのナノ粒子懸濁液ＮＳ−Ｉ−４の薬物動態試験におけるマウス血漿中の化合物Ｉの濃度、酸化型薬物および酸化型活性代謝産物の時間的推移を示す。２Ａ，化合物Ｉの濃度の時間的推移；２Ｂ，２−アセチル−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン（スキーム１に示す酸化型薬物）の濃度の時間的推移；２Ｃ，２−（１−ヒドロキシ）エチル−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン（スキーム１に示す酸化型活性代謝産物）の濃度の時間的推移。
【図２Ｂ】図２は、実施例１３に記載のＩＣＲマウスでのナノ粒子懸濁液ＮＳ−Ｉ−４の薬物動態試験におけるマウス血漿中の化合物Ｉの濃度、酸化型薬物および酸化型活性代謝産物の時間的推移を示す。２Ａ，化合物Ｉの濃度の時間的推移；２Ｂ，２−アセチル−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン（スキーム１に示す酸化型薬物）の濃度の時間的推移；２Ｃ，２−（１−ヒドロキシ）エチル−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン（スキーム１に示す酸化型活性代謝産物）の濃度の時間的推移。
【図２Ｃ】図２は、実施例１３に記載のＩＣＲマウスでのナノ粒子懸濁液ＮＳ−Ｉ−４の薬物動態試験におけるマウス血漿中の化合物Ｉの濃度、酸化型薬物および酸化型活性代謝産物の時間的推移を示す。２Ａ，化合物Ｉの濃度の時間的推移；２Ｂ，２−アセチル−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン（スキーム１に示す酸化型薬物）の濃度の時間的推移；２Ｃ，２−（１−ヒドロキシ）エチル−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン（スキーム１に示す酸化型活性代謝産物）の濃度の時間的推移。
【図３Ａ】図３は、ヌードマウスＨＣＴ１１６腫瘍異種移植片モデルにおける化合物Ｉの抗がん有効性試験の結果を示す。３Ａ，３つの異なる投薬群の処置期間に対する腫瘍体積；３Ｂ，３つの異なる投薬群の腫瘍を有するヌードマウスから単離した腫瘍の写真。
【図３Ｂ】図３は、ヌードマウスＨＣＴ１１６腫瘍異種移植片モデルにおける化合物Ｉの抗がん有効性試験の結果を示す。３Ａ，３つの異なる投薬群の処置期間に対する腫瘍体積；３Ｂ，３つの異なる投薬群の腫瘍を有するヌードマウスから単離した腫瘍の写真。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
定義
本明細書で用いる場合、特に記載のない限り、以下の定義が適用されるものとする。
【００１６】
用語「脂肪族」または「脂肪族基」は、本明細書で用いる場合、直鎖（すなわち、非分枝鎖）または分枝鎖の置換または非置換の炭化水素鎖であって、完全飽和状態であるか、もしくは１つ以上の不飽和単位を含むもの、または単環式炭化水素もしくは二環式炭化水素であって、完全飽和状態であるか、もしくは１つ以上の不飽和単位を含むが、芳香族（本明細書では「炭素環」、「脂環式」または「シクロアルキル」とも称する）ではなく、分子の残部に対して単一の結合点を有するものを意味する。
【００１７】
用語「脂肪族酸」または「脂肪族カルボン酸」は、本明細書で用いる場合、脂肪族基を有するカルボン酸を意味する。
【００１８】
本明細書で用いる用語「水」は、純水、例えばイオン化水を意味する。
【００１９】
用語「水溶液」には、限定されないが、水、生理食塩水溶液、デキストロース液、１種類以上の薬学的に許容され得る薬剤を含有している上記の水溶液、および１種類以上の薬学的に許容され得る界面活性剤を含有している上記の水溶液が包含される。
【００２０】
用語「Ｄ１０」、「Ｄ５０」、および「Ｄ９０」は、それぞれ、微粒子の累積体積が全粒子の全体積の１０％、５０％および９０％に達する粒子直径をいう。
【００２１】
本明細書および特許請求の範囲で用いる場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、本文中にそうでないことを明示していない限り、複数に対する言及を包含している。したがって、例えば、「化合物（ａ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ）」に対する言及は複数のかかる化合物を包含している。
【００２２】
語句「薬学的に許容され得る」は、本明細書において、正しい医学的判断の範囲内で、過度な毒性、刺激、アレルギー応答、または他の問題もしくは合併症がなく人間および動物の組織との接触における使用に適しており、妥当な便益／リスク比に見合う化合物、物質、組成物および／または投薬形態を示すために用いている。
【００２３】
本明細書で用いる場合、用語「プロドラッグ」は、インビボで親薬物に変換される薬剤を意味する。一部の特定の実施形態において、プロドラッグは親薬物よりも投与が容易である。また、一部の特定の実施形態では、プロドラッグは、親薬物よりも医薬組成物における安定性が改善されたものであり得る。一部の特定の実施形態では、プロドラッグは、意図されたものでない標的組織への不必要な曝露が回避されることにより親薬物と比べて毒性が低減されたものである。
【００２４】
用語「投与する」、「投与すること」または「投与」は、本明細書で用いる場合、患者への化合物または組成物のいずれかの直接投与をいう。
【００２５】
語句「非経口投与」および「非経口投与される」は、本明細書で用いる場合、経腸および経表面投与以外の通常、注射による投与様式を意味し、限定されないが、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、包内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、脊髄内および胸骨内注射および輸液が挙げられる。
【００２６】
語句「全身投与」、「全身投与される」、「末梢投与」および「末梢投与される」は、本明細書で用いる場合、中枢神経系への直接投与以外の化合物、薬物または他の物質の投与であって、患者の系内に入り、したがって代謝および他の同様のプロセスに供されるような投与（例えば、皮下投与）を意味する。
【００２７】
用語「待期療法的」は、疾患の症状および／または治療レジメンの副作用の軽減に重点が置かれており、治癒的でない処置をいう。
【００２８】
本明細書で用いる場合、用語「治療有効量」は、治療レジメンの一部として投与した場合、所望の生物学的応答が誘発される物質（例えば、治療用薬剤、組成物および／または製剤）の量を意味する。一部の実施形態において、物質の治療有効量は、疾患、障害および／もしくは病状に苦しんでいるか、または疾患、障害および／もしくは病状に易罹患性である被験体に投与した場合、該疾患、障害および／または病状が処置されるのに充分な量である。当業者には認識されようが、物質の有効量は、例えば、所望の生物学的エンドポイント、送達する物質、標的細胞または組織などの要素に応じて異なり得る。例えば、疾患、障害および／または病状を処置するための製剤中の化合物の有効量は、疾患、障害および／または病状の１つ以上の症状または特徴が緩和、改善、軽減、抑止、予防される、その発症が遅延される、その重篤度が低減される、および／またはその発生率が低減される量である。一部の実施形態において、治療有効量は単回用量で投与される；一部の実施形態では、治療有効量を送達するのに反復単位用量が必要とされる。
【００２９】
本明細書で用いる場合、用語「処置する」、「処置」、または「処置すること」は、疾患、障害および／または病状の１つ以上の症状または特徴を一部または完全に緩和、改善、軽減、抑止、予防するため、その発症を遅延させる、その重篤度を低減させるため、および／またはその発生率を低減させるために使用される任意の方法をいう。処置は、疾患、障害および／または病状の徴候を示していない被験体に施されることがあり得る。一部の実施形態では、処置は、疾患、障害および／または病状のごく初期の徴候を示している被験体に、該疾患、障害および／または病状と関連する病態の発現リスクを低下させる目的で施され得る。
【００３０】
表現「単位用量」は、本明細書で用いる場合、処置対象の被験体に適切な物理的に個々に独立した単位の製剤をいう。しかしながら、本発明の製剤の１日の総使用量は、担当医師により正しい医学的判断の範囲内で決定されることは理解されよう。任意の特定の被験体または生物体に対する具体的な有効用量レベルは、さまざまな要素、例えば、処置対象の障害および該障害の重篤度；使用される具体的な活性化合物の活性；使用される具体的な組成物；被験体の年齢、体重、一般健康状態、性別および食生活；投与期間、および
使用される具体的な活性化合物の排出速度；処置期間；使用される具体的な化合物（１種類もしくは複数種）と併用もしくは同時使用される薬物および／またはさらなる治療、または医療技術分野で周知の同様の要素に依存し得る。具体的な単位用量は、治療用薬剤の治療有効量を含むものであってもそうでなくてもよい。
【００３１】
疾患、障害および／または病状「に苦しんでいる」個体は、疾患、障害および／または病状が診断された個体および／またはその１つ以上の症状を示している個体である。
【００３２】
疾患、障害および／または病状「に易罹患性である」個体は、疾患、障害および／または病状は診断されていない個体である。一部の実施形態において、疾患、障害および／または病状に易罹患性である個体は該疾患、障害および／または病状の症状を示している個体であり得る。一部の実施形態では、疾患、障害および／または病状に易罹患性である個体は該疾患、障害および／または病状の症状を示していない個体であり得る。一部の実施形態では、疾患、障害および／または病状に易罹患性である個体は該疾患、障害および／または病状を発症する個体である。一部の実施形態では、疾患、障害および／または病状に易罹患性である個体は該疾患、障害および／または病状を発症しない個体である。
【００３３】
詳細説明
ナノ粒子懸濁液を調製する方法
とりわけ、本発明は、式Ｉ：
【００３４】
【化２】
2015506990.tif 000004
【００３５】
（式中：
ｎは０〜４であり；
Ｒ１は、独立して、ハロゲン；−ＮＯ２；−ＣＮ；−ＯＲ；−ＳＲ；−Ｎ＋（Ｒ）３；−Ｎ（Ｒ）２；−Ｃ（Ｏ）Ｒ；−ＣＯ２Ｒ；−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ；−Ｓ（Ｏ）Ｒ；−Ｓ（Ｏ）２Ｒ；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２；−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２；−ＯＣ（Ｏ）Ｒ；−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ；−Ｎ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）２；−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝ＮＲ）Ｎ（Ｒ）２；−Ｃ（＝ＮＲ）Ｎ（Ｒ）２；−Ｃ＝ＮＯＲ；−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２；−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２；−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ；−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２；またはＣ１〜１２脂肪族、３〜１４員のカルボシクリル；３〜１４員のヘテロシクリル；６〜１４員のアリール；もしくは５〜１４員のヘテロアリールから選択される任意選択で置換されている基であるか；あるいは
Ｒ１とＲ２が、これらの介在原子と一体となって、３〜１４員の炭素環、または３〜１４員の複素環、または６〜１４員のアリール、または５〜１４員のヘテロアリールから選択される任意選択で置換されている環を形成しており；
Ｒ２は、独立して、水素；ハロゲン；−ＮＯ２；−ＯＲ；−ＳＲ；−Ｎ＋（Ｒ）３；−Ｎ（Ｒ）２；−Ｃ（Ｏ）Ｒ；−ＣＯ２Ｒ；−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ；−Ｓ（Ｏ）Ｒ；−Ｓ（Ｏ）２Ｒ；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２；−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２；−ＯＣ（Ｏ）Ｒ；−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ；−Ｎ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）２；−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝ＮＲ）Ｎ（Ｒ）２；−Ｃ（＝ＮＲ）Ｎ（Ｒ）２；−Ｃ＝ＮＯＲ；−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２；−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２；−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ；−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２；またはＣ１〜１２脂肪族；３〜１４員のカルボシクリル；３〜１４員のヘテロシクリル；６〜１４員のアリール；もしくは５〜１４員のヘテロアリールから選択される任意選択で置換されている基であるか；あるいは
Ｒ１とＲ２が、これらの介在原子と一体となって、３〜１４員の炭素環、または３〜１４員の複素環、または６〜１４員のアリール、または５〜１４員のヘテロアリールから選択される任意選択で置換されている環を形成しており；
Ｒ３およびＲ５は各々、独立して、Ｃ１〜２１脂肪族から選択される任意選択で置換されている基であり；
各Ｒ４は、独立して、ハロゲン；−ＮＯ２；−ＣＮ；−ＯＲ；−ＳＲ；−Ｎ＋（Ｒ）３；−Ｎ（Ｒ）２；−Ｃ（Ｏ）Ｒ；−ＣＯ２Ｒ；−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ；−Ｓ（Ｏ）Ｒ；−Ｓ（Ｏ）２Ｒ；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２；−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２；−ＯＣ（Ｏ）Ｒ；−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ；−Ｎ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）２；−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝ＮＲ）Ｎ（Ｒ）２；−Ｃ（＝ＮＲ）Ｎ（Ｒ）２；−Ｃ＝ＮＯＲ；−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２；−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２；−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ；−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２；またはＣ１〜１２脂肪族；３〜１４員のカルボシクリル；３〜１４員のヘテロシクリル；６〜１４員のアリール；もしくは５〜１４員のヘテロアリールから選択される任意選択で置換されている基であるか、あるいは：
隣接している炭素原子上の２つのＲ４基が、これらの介在原子と一体となって、３〜１４員の炭素環；３〜１４員の複素環；６〜１４員のアリール環；または５〜１４員のヘテロアリール環から選択される任意選択で置換されている環を形成しており；
各Ｒは、独立して、水素であるか、またはＣ１〜１２脂肪族；３〜１４員のカルボシクリル；３〜１４員のヘテロシクリル；６〜１４員のアリール；もしくは５〜１４員のヘテロアリールから選択される任意選択で置換されている基である）
に示す４，９−ジヒドロキシ−ナフト［２，３−ｂ］フラン脂肪族酸エステルの誘導体またはその薬学的に許容され得る塩の製剤に関する。
【００３６】
例示的な式Ｉの化合物を以下の表１に示す。
【００３７】
【表１−１】
2015506990.tif 000005
【００３８】
【表１−２】
2015506990.tif 000006
【００３９】
本発明は、一部において、式Ｉの化合物の水性ナノ粒子懸濁液を調製する方法を提供する。該方法は：（１）式Ｉの化合物および任意選択で、薬学的に許容され得る界面活性剤（１種類または複数種）を水混和性有機溶媒に溶解させ、有機溶液を形成すること；（２）任意選択で、薬学的に許容され得る薬剤（１種類もしくは複数種）および／または任意選択で、薬学的に許容され得る界面活性剤（１種類もしくは複数種）を水に溶解させ、水溶液を形成すること；ならびに（３）該有機溶液と該水溶液を混合し、粒子が約１０ｎｍ〜約５０００ｎｍの範囲の中央粒径（Ｄ５０）を有するナノ粒子懸濁液を形成することを含む。
【００４０】
一部の特定の実施形態において、式Ｉの化合物は４，９−ジヒドロキシ−ナフト［２，３−ｂ］フラン脂肪族酸エステルの誘導体である。他の一部の特定の実施形態では、式Ｉの化合物は２−アセチル−４，９−ジヒドロキシ−ナフト［２，３−ｂ］フラン脂肪族酸エステルである。他の一部の特定の実施形態では、式Ｉの化合物は２−アセチル−４，９−ジヒドロキシ−ナフト［２，３−ｂ］フランオクタン酸エステルである。他の一部の特定の実施形態では、式Ｉの化合物は２−アセチル−４，９−ジヒドロキシ−ナフト［２，３−ｂ］フランドデカン酸エステルである。他の一部の特定の実施形態では、式Ｉの化合物は２−アセチル−４，９−ジヒドロキシ−ナフト［２，３−ｂ］フランヘキサン酸エステルである。
【００４１】
一部の特定の実施形態において、水混和性有機溶媒としては、エタノール、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、ポリエチレングリコール、プロピレングリコールおよびその混合物が挙げられる。他の一部の特定の実施形態では、水混和性有機溶媒として、エタノール、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、ジメチルアセトアミド、ポリエチレングリコール、プロピレングリコールおよびその混合物が挙げられる。また他の実施形態では、水混和性有機溶媒として、ジメチルアセトアミド、ポリエチレングリコール、その混合物が挙げられる。さらに他の実施形態では、水混和性有機溶媒として、ジメチルアセトアミド、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、その混合物が挙げられる。
【００４２】
一部の特定の実施形態において、水混和性有機溶媒中の該任意選択の薬学的に許容され得る界面活性剤としては、グリセロールモノ−（またはジ−）脂肪酸エステル、レシチン、リン脂質（例えば、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルイノシトール、スフィンゴミエリンなど）、コレステロール、ＰＥＧ−リン脂質、ＰＥＧ−コレステロール、ＰＥＧ−コレステロール誘導体、ＰＥＧ−ビタミンＡ、ＰＥＧ−ビタミンＥ、ＰＥＧ−グリセロールモノ−（またはジ−）脂肪酸エステル、エチレングリコールモノ脂肪酸エステル、プロピレングリコールモノ脂肪酸エステル、３−ジアルキル（Ｃ１〜８）アミノ−プロピレングリコールジ脂肪酸エステル、ポリ（エチレングリコール）モノ脂肪酸エステル、ステアリン酸、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポロキサマー、ステアリン酸スクロースとジステアリン酸スクロースの混合物、酢酸ビニルとビニルピロリドンのランダムコポリマー、デオキシコール酸、グリコデオキシコール酸、タウロコール酸およびその混合物が挙げられる。他の一部の特定の実施形態では、水混和性有機溶媒中の該任意選択の薬学的に許容され得る界面活性剤として、ＰＥＧ−リン脂質、ＰＥＧ−コレステロール、ＰＥＧ−コレステロール誘導体、ＰＥＧ−ビタミンＡ、ＰＥＧ−ビタミンＥ、ＰＥＧ−グリセロールモノ−（またはジ−）脂肪酸エステル、ポリ（エチレングリコール）モノ脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポロキサマーおよびその混合物が挙げられる。
【００４３】
一部の特定の実施形態において、水混和性有機溶媒溶液は、０．１〜２００ｍｇ／ｍｌの式Ｉの化合物および０〜５００ｍｇ／ｍｌの薬学的に許容され得る界面活性剤（１種類または複数種）を含む。他の一部の特定の実施形態では、水混和性有機溶媒溶液は、０．５〜１００ｍｇ／ｍｌの式Ｉの化合物および０〜２００ｍｇ／ｍｌの薬学的に許容され得る界面活性剤（１種類または複数種）を含む。また他の実施形態では、水混和性有機溶媒溶液は、３〜５０ｍｇ／ｍｌの式Ｉの化合物および０〜１００ｍｇ／ｍｌの薬学的に許容され得る界面活性剤（１種類または複数種）を含む。さらに他の実施形態では、水混和性有機溶媒溶液は、５〜３０ｍｇ／ｍｌの式Ｉの化合物および０〜５０ｍｇ／ｍｌの薬学的に許容され得る界面活性剤（１種類または複数種）を含む。
【００４４】
一部の特定の実施形態において、該水溶液中の該任意選択の薬学的に許容され得る薬剤は、マンニトール、ラクトース、マルチトール、マルトデキストリン、マルトース、デキストレート（ｄｅｘｔｒａｔｅ）、デキストリン、デキストロース、フルクトース、ソルビトール、グルコース、スクロース、ゼラチン、アルギン酸およびその塩、安息香酸ナトリウム、塩化ナトリウムおよびその混合物から選択される。他の一部の特定の実施形態では、該水溶液中の該任意選択の薬学的に許容され得る薬剤は、マンニトール、マルチトール、マルトース、デキストロース、フルクトース、ソルビトール、グルコース、スクロース、安息香酸ナトリウム、塩化ナトリウムおよびその混合物から選択される。また他の実施形態では、該水溶液中の該任意選択の薬学的に許容され得る薬剤は、デキストロース、グルコース、塩化ナトリウムおよびその混合物から選択される。さらに他の実施形態では、該水溶液中の該任意選択の薬学的に許容され得る薬剤は塩化ナトリウムである。
【００４５】
一部の特定の実施形態において、該水溶液中の該任意選択の薬学的に許容され得る界面活性剤は、グリセロールモノ−（またはジ−）脂肪酸エステル、レシチン、リン脂質（例えば、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルイノシトール、スフィンゴミエリンなど）、コレステロール、ＰＥＧ−リン脂質、ＰＥＧ−コレステロール、ＰＥＧ−コレステロール誘導体、ＰＥＧ−ビタミンＡ、ＰＥＧ−ビタミンＥ、ＰＥＧ−グリセロールモノ−（またはジ−）脂肪酸エステル、エチレングリコールモノ脂肪酸エステル、プロピレングリコールモノ脂肪酸エステル、３−ジアルキル（Ｃ１〜８）アミノ−プロピレングリコールジ脂肪酸エステル、ポリ（エチレングリコール）モノ脂肪酸エステル、ステアリン酸、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、アルブミン、ポロキサマー、ステアリン酸スクロースとジステアリン酸スクロースの混合物、酢酸ビニルとビニルピロリドンのランダムコポリマー、デオキシコール酸、グリコデオキシコール酸、タウロコール酸およびその混合物から選択される。他の一部の特定の実施形態では、該水溶液中の該任意選択の薬学的に許容され得る界面活性剤は、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、アルブミン、ポロキサマーおよびその混合物から選択される。また他の実施形態では、該水溶液中の該任意選択の薬学的に許容され得る界面活性剤は、アルブミンおよびポロキサマーから選択される。
【００４６】
一部の特定の実施形態において、該水溶液は、約０〜２００ｍｇ／ｍｌの該任意選択の薬学的に許容され得る薬剤（１種類または複数種）および約０〜２００ｍｇ／ｍｌの該任意選択の薬学的に許容され得る界面活性剤（１種類または複数種）を含有している。他の一部の特定の実施形態では、該水溶液は、約０〜１００ｍｇ／ｍｌの該任意選択の薬学的に許容され得る薬剤（１種類または複数種）および約０〜１００ｍｇ／ｍｌの該任意選択の薬学的に許容され得る界面活性剤（１種類または複数種）を含有している。また他の実施形態では、該水溶液は、約３〜３０ｍｇ／ｍｌの該任意選択の薬学的に許容され得る薬剤（１種類または複数種）および約５〜５０ｍｇ／ｍｌの該任意選択の薬学的に許容され得る界面活性剤（１種類または複数種）を含有している。
【００４７】
一部の特定の実施形態において、約１〜１０００倍体積の該水溶液を式Ｉの化合物の有機溶液に、撹拌またはボルテックスしながら添加する。他の一部の特定の実施形態では、約２〜２０倍体積の該水溶液を式Ｉの化合物の有機溶液に、撹拌またはボルテックスしながら添加する。また他の実施形態では、式Ｉの化合物の有機溶液を約１〜１０００倍体積の該水溶液に、撹拌またはボルテックスしながら添加する。さらに他の実施形態では、式Ｉの化合物の有機溶液を約２〜２０倍体積の該水溶液に、撹拌またはボルテックスしながら添加する。
【００４８】
一部の特定の実施形態において、本明細書に記載の方法に従って調製されるナノ粒子懸濁液は約５０００ｎｍ未満の中央粒径（Ｄ５０）を有する。他の一部の特定の実施形態では、該ナノ粒子懸濁液は約２０００ｎｍ未満の中央粒径（Ｄ５０）を有する。また他の実施形態では、該ナノ粒子懸濁液は約５００ｎｍ未満の中央粒径（Ｄ５０）を有する。さらに他の実施形態では、該ナノ粒子懸濁液は約２００ｎｍ未満の中央粒径（Ｄ５０）を有する。
【００４９】
ナノ粒子懸濁液の組成物
本発明は、一部において：
約０．１〜２０ｍｇ／ｍｌの式Ｉの化合物；
約０〜２００ｍｇ／ｍｌの薬学的に許容され得る薬剤（１種類または複数種）；
約０〜２００ｍｇ／ｍｌの薬学的に許容され得る界面活性剤（１種類または複数種）；および
約０．１〜５０体積％の水混和性の有機溶媒または溶媒混合物
を含む水性ナノ粒子懸濁液を提供する。
【００５０】
とりわけ、式Ｉの化合物は、式Ｉ：
【００５１】
【化３】
2015506990.tif 000007
【００５２】
（式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は各々、本明細書において定義および説明したとおりである）
に示す医薬活性化合物またはその薬学的に許容され得る塩である。
【００５３】
一部の実施形態において、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｒであり、式中、Ｒは、Ｃ１〜１２脂肪族から選択される任意選択で置換されている基である。一部の実施形態において、Ｒ２およびＲ４は各々、独立して水素またはハロゲンである。一部の実施形態において、Ｒ３およびＲ５は各々、独立して、Ｃ５〜１７脂肪族である。
【００５４】
一部の実施形態では、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３である。一部の実施形態では、Ｒ２およびＲ４は各々、水素である。一部の実施形態では、Ｒ３およびＲ５は各々、ｎ−ヘプチルである。
【００５５】
とりわけ、該薬学的に許容され得る薬剤は、限定されないが、マンニトール、ラクトース、マルチトール、マルトデキストリン、マルトース、デキストレート、デキストリン、デキストロース、フルクトース、ソルビトール、グルコース、スクロース、ゼラチン、アルギン酸およびその塩、安息香酸ナトリウム、塩化ナトリウムおよびその混合物から選択される。好ましい該薬学的に許容され得る薬剤は、マンニトール、マルチトール、マルトース、デキストロース、フルクトース、ソルビトール、グルコース、スクロース、安息香酸ナトリウム、塩化ナトリウムおよびその混合物から選択される。より好ましい該薬学的に許容され得る薬剤は、マンニトール、マルチトール、マルトース、デキストロース、ソルビトール、グルコース、塩化ナトリウムおよびその混合物から選択される。最も好ましい薬学的に許容され得る薬剤は塩化ナトリウムである。
【００５６】
とりわけ、薬学的に許容され得る界面活性剤は、グリセロールモノ−（またはジ−）脂肪酸エステル、レシチン、リン脂質（例えば、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルイノシトール、スフィンゴミエリンなど）、ＰＥＧ−リン脂質、ＰＥＧ−コレステロール、ＰＥＧ−コレステロール誘導体、ＰＥＧ−ビタミンＡ、ＰＥＧ−ビタミンＥ、ＰＥＧ−グリセロールモノ−（またはジ−）脂肪酸エステル、エチレングリコールモノ脂肪酸エステル、プロピレングリコールモノ脂肪酸エステル、３−ジアルキル（Ｃ１〜８）アミノ−プロピレングリコールジ脂肪酸エステル、ポリ（エチレングリコール）モノ脂肪酸エステル、ステアリン酸、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、アルブミン、ポロキサマー、ステアリン酸スクロースとジステアリン酸スクロースの混合物、酢酸ビニルとビニルピロリドンのランダムコポリマー、デオキシコール酸、グリコデオキシコール酸、タウロコール酸およびその混合物から選択される。好ましい該界面活性剤は、レシチン、リン脂質（例えば、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルイノシトール、スフィンゴミエリンなど）、ＰＥＧ−リン脂質、ＰＥＧ−コレステロール、ＰＥＧ−コレステロール誘導体、ＰＥＧ−ビタミンＡ、ＰＥＧ−ビタミンＥ、ＰＥＧ−グリセロールモノ−（またはジ−）脂肪酸エステル、ポリ（エチレングリコール）モノ脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、アルブミン、ポロキサマーおよびその混合物から選択される。より好ましい該界面活性剤は、ＰＥＧ−リン脂質、ＰＥＧ−コレステロール、ＰＥＧ−コレステロール誘導体、ＰＥＧ−ビタミンＡ、ＰＥＧ−ビタミンＥ、ＰＥＧ−グリセロールモノ−（またはジ−）脂肪酸エステル、ポリ（エチレングリコール）モノ脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、アルブミン、ポロキサマーおよびその混合物から選択される。最も好ましい界面活性剤はポロキサマー１８８である。
【００５７】
とりわけ、好ましい水混和性有機溶媒は、エタノール、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、ポリエチレングリコール、プロピレングリコールおよびその混合物から選択される。より好ましい水混和性有機溶媒は、エタノール、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、ジメチルアセトアミド、ポリエチレングリコール、プロピレングリコールおよびその混合物から選択される。最も好ましい水混和性有機溶媒は、ジメチルアセトアミドとポリエチレングリコール３００の混合物である。
【００５８】
一部の特定の実施形態において、本発明の水性ナノ粒子懸濁液は：約０．１〜２０ｍｇ／ｍｌの式Ｉの化合物；約０〜２００ｍｇ／ｍｌの薬学的に許容され得る薬剤（１種類または複数種）；約０〜２００ｍｇ／ｍｌの薬学的に許容され得る界面活性剤（１種類または複数種）；および約０．１〜５０体積％の水混和性の有機溶媒または溶媒混合物を含む。他の一部の特定の実施形態では、本発明の水性ナノ粒子懸濁液は：約０．２〜１０ｍｇ／ｍｌの式Ｉの化合物；約１〜１００ｍｇ／ｍｌの薬学的に許容され得る薬剤（１種類または複数種）；約０〜１００ｍｇ／ｍｌの薬学的に許容され得る界面活性剤（１種類または複数種）；および約０．５〜４０体積％の水混和性の有機溶媒または溶媒混合物を含む。また他の実施形態では、本発明の水性ナノ粒子懸濁液は：約０．３〜８ｍｇ／ｍｌの式Ｉの化合物；約１〜８０ｍｇ／ｍｌの薬学的に許容され得る薬剤（１種類または複数種）；約１〜８０ｍｇ／ｍｌの薬学的に許容され得る界面活性剤（１種類または複数種）；および約１〜３０体積％の水混和性の有機溶媒または溶媒混合物を含む。
【００５９】
一部の特定の実施形態において、本明細書に記載の方法に従って調製されるナノ粒子懸濁液は約５０００ｎｍ未満の中央粒径（Ｄ５０）を有する。他の一部の特定の実施形態では、該ナノ粒子懸濁液は約２０００ｎｍ未満の中央粒径（Ｄ５０）を有する。また他の実施形態では、該ナノ粒子懸濁液は約５００ｎｍ未満の中央粒径（Ｄ５０）を有する。さらに他の実施形態では、該ナノ粒子懸濁液は約２００ｎｍ未満の中央粒径（Ｄ５０）を有する。
【００６０】
本発明は、さらに、当業者が式Ｉの化合物の水性ナノ粒子懸濁液を調製するために使用され得るキットを提供する。一部の特定の実施形態において、キットは：約０．１〜２００ｍｇ／ｍｌの式Ｉの化合物および０〜５００ｍｇ／ｍｌの薬学的に許容され得る界面活性剤（１種類もしくは複数種）を含む水混和性有機溶媒溶液またはかかる有機溶液の調製のための成分；約０〜２００ｍｇ／ｍｌの薬学的に許容され得る薬剤（１種類もしくは複数種）および約０〜２００ｍｇ／ｍｌの薬学的に許容され得る界面活性剤（１種類もしくは複数種）を含む水溶液またはかかる水溶液の調製のための成分；ならびにどのようにして該有機溶液と該水溶液を混合してナノ粒子懸濁液を形成するかに関する、また、完成状態の溶液（１種類もしくは複数種）ではなく該成分がキットに備えられている場合、どのようにして該有機溶液および／または該水溶液を調製するかに関する使用説明書を備えたものである。他の一部の特定の実施形態では、キットは：約０．５〜１００ｍｇ／ｍｌの式Ｉの化合物および０〜１００ｍｇ／ｍｌの薬学的に許容され得る界面活性剤（１種類もしくは複数種）を含む水混和性有機溶媒溶液またはかかる有機溶液の調製のための成分；約５〜１００ｍｇ／ｍｌの薬学的に許容され得る薬剤（１種類もしくは複数種）および約５〜１００ｍｇ／ｍｌの薬学的に許容され得る界面活性剤（１種類もしくは複数種）を含む水溶液またはかかる水溶液の調製のための成分；ならびにどのようにして該有機溶液と該水溶液を混合してナノ粒子懸濁液を形成するかに関する、また、完成状態の溶液（１種類もしくは複数種）ではなく該成分がキットに備えられている場合、どのようにして該有機溶液および／または該水溶液を調製するかに関する使用説明書を備えたものである。
【００６１】
ナノ粒子懸濁液の使用
本発明は、本明細書に記載の方法に従って調製されるナノ粒子懸濁液を提供する。該ナノ粒子懸濁液はインビトロで使用してもインビボで使用してもよい。一部の実施形態において、本発明のナノ粒子懸濁液は、インビトロで研究用または臨床目的（例えば、式Ｉの化合物に対する患者の疾患の感受性の測定、作用機序の研究、細胞経路もしくは細胞プロセスの解明）のために使用される。一部の実施形態では、本発明のナノ粒子懸濁液はインビボで薬として使用される。
【００６２】
該ナノ粒子懸濁液は、非経口投与のために薬として、または経腸および経表面投与のために薬として、または経口投与のために薬として使用され得る。一部の実施形態において、該ナノ粒子懸濁液は非経口投与のために使用される。一部の実施形態では、該ナノ粒子懸濁液は経腸投与のために使用される。一部の実施形態では、該ナノ粒子懸濁液は経表面投与のために使用される。一部の実施形態では、該ナノ粒子懸濁液は経口投与のために使用される。
【００６３】
一部の実施形態において、本発明は、被験体に治療有効量の式Ｉの化合物を本明細書に記載の方法に従って調製されるナノ粒子懸濁液にて投与することを含む、疾患、障害または病状に苦しんでいるか、または易罹患性である被験体を処置する方法を提供する。
【００６４】
一部の実施形態において、本発明は、被験体に治療有効量の式Ｉの化合物を本明細書に記載の方法に従って調製されるナノ粒子懸濁液にて投与することを含む、増殖性の疾患、障害または病状に苦しんでいるか、または易罹患性である被験体を処置する方法を提供する。一部の特定の実施形態では、増殖性疾患が良性新生物である。一部の特定の実施形態では、増殖性疾患ががんである。一部の特定の実施形態では、増殖性疾患が炎症性疾患である。一部の特定の実施形態では、増殖性疾患が自己免疫疾患である。一部の特定の実施形態では、増殖性疾患が糖尿病性網膜症である。
【００６５】
式Ｉの化合物のナノ粒子懸濁液は新生物の処置に使用され得る。一部の特定の実施形態において、新生物は良性新生物である。他の実施形態では、新生物は悪性新生物である。
【００６６】
一部の実施形態において、本発明は、被験体に治療有効量の式Ｉの化合物を本明細書に記載の方法に従って調製されるナノ粒子懸濁液にて投与することを含む、がんに苦しんでいるか、または易罹患性である被験体を処置する方法を提供する。一部の実施形態では、がんは造血器悪性腫瘍である。一部の特定の実施形態では、がんは充実性腫瘍である。式Ｉの化合物を含むナノ粒子懸濁液を用いて処置され得る例示的ながんとしては、いくつか例を挙げると、結腸がん、肺がん、骨のがん、膵がん、胃のがん、食道がん、皮膚がん、脳がん、肝臓がん、卵巣がん、頚部がん、子宮がん、精巣がん、前立腺がん、膀胱がん、腎臓がん、神経内分泌がん、乳がん、胃がん、目のがん、鼻咽頭がん、胆嚢がん、喉頭がん、口腔がん、陰茎がん、腺腫瘍、直腸がん、小腸のがん、頭頸部がん、多発性骨髄腫、結腸直腸癌、カポジ肉腫、ユーイング肉腫、骨肉腫、平滑筋肉腫、神経膠腫、髄膜腫、髄芽腫、黒色腫、尿道がん、膣がんが挙げられる。
【００６７】
造血器悪性腫瘍は、血液、骨髄および／またはリンパ節が障害される型のがんである。式Ｉの化合物を含むナノ粒子懸濁液を用いて処置され得る造血器悪性腫瘍の例としては、限定されないが、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、ヘアリー細胞白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）、末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）、マントル細胞リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、急性リンパ芽球性Ｔ細胞白血病（Ｔ−ＡＬＬ）、急性前骨髄球性白血病、および多発性骨髄腫が挙げられる。
【００６８】
また、式Ｉの化合物を含むナノ粒子懸濁液は、難治性または再発型の悪性腫瘍を処置するためにも使用され得る。一部の特定の実施形態において、がんは難治性および／または再発型の造血器悪性腫瘍である。例えば、がんは、特定の化学療法剤に耐性のものであり得る。
【００６９】
一部の実施形態において、本発明は、有効量の式Ｉの化合物含有の本明細書に記載の方法に従って調製されるナノ粒子懸濁液により、がん幹細胞の生存および／または自己再生を抑止する、または低減させる方法を提供する。
【００７０】
また、式Ｉの化合物を含むナノ粒子懸濁液は、細胞をインビトロまたはインビボで処理する、および／または死滅させるためにも使用され得る。一部の特定の実施形態では、細胞を死滅させるために、細胞毒性濃度の式Ｉの化合物を含有するナノ粒子懸濁液を該細胞と接触させる。一部の実施形態では、亜致死濃度の式Ｉの化合物を含有するナノ粒子懸濁液を用いて細胞を処理する。一部の特定の実施形態において、式Ｉの化合物の濃度は０．１ｎＭ〜１００μＭの範囲である。一部の特定の実施形態では、式Ｉの化合物の濃度は０．０１μＭ〜１００μＭの範囲である。一部の特定の実施形態では、式Ｉの化合物の濃度は０．１μＭ〜５０μＭの範囲である。一部の特定の実施形態では、式Ｉの化合物の濃度は１μＭ〜１０μＭの範囲である。一部の特定の実施形態では、式Ｉの化合物の濃度は１μＭ〜１０μＭ、より特別には１μＭ〜５μＭの範囲である。
【００７１】
任意の型の細胞が式Ｉの化合物を含有するナノ粒子懸濁液で試験または死滅され得る。かかる細胞は、任意の動物、植物、細菌または真菌供給源に由来するものであり得、任意の分化段階または発育段階のものであり得る。一部の特定の実施形態において、細胞は動物細胞である。一部の特定の実施形態では、細胞は脊椎動物細胞である。一部の特定の実施形態では、細胞は哺乳動物細胞である。一部の特定の実施形態では、細胞はヒト細胞である。細胞は、任意の発育段階の男性または女性のヒトに由来するものであり得る。一部の特定の実施形態では、細胞は霊長類細胞である。他の実施形態では、細胞は齧歯類（例えば、マウス、ラット、モルモット、ハムスター、アレチネズミ）に由来するものである。一部の特定の実施形態では、細胞は飼養化動物、例えば、イヌ、ネコ、ウシ、ヤギ、ブタなどに由来するものである。また、細胞は、遺伝子操作された動物または植物、例えば、トランスジェニックマウスに由来するものであってもよい。
【００７２】
本発明に従って使用される細胞は、野生型細胞であっても変異型細胞であってもよく、遺伝子操作されたものであってもよい。一部の特定の実施形態において、細胞は正常細胞である。一部の特定の実施形態では、細胞は造血器細胞である。一部の特定の実施形態では、細胞は白血球である。一部の特定の具体的な実施形態では、細胞は白血球の前駆体（例えば、幹細胞、前駆細胞、芽細胞）である。一部の特定の実施形態では、細胞は新生細胞である。一部の特定の実施形態では、細胞はがん細胞である。一部の特定の実施形態では、細胞は造血器悪性腫瘍に由来するものである。他の実施形態では、細胞は充実性腫瘍に由来するものである。例えば、細胞は、患者の腫瘍（例えば、生検材料または外科的切除物）に由来するものであり得る。一部の特定の実施形態では、細胞は被験体の血液試料または骨髄生検材料に由来するものである。一部の特定の実施形態では、細胞はリンパ節生検材料に由来するものである。細胞毒性に関するかかる試験は、患者が具体的な併用療法に応答するかどうかの判定に有用であり得る。また、かかる試験は、悪性腫瘍を処置するために必要とされる投薬量の判断にも有用であり得る。この式Ｉの化合物を含有するナノ粒子懸濁液に対する患者のがんの感受性の試験により、患者に効果のない薬物の不必要な投与が抑制され得る。また、該試験により、患者のがんが式Ｉの化合物に特に感受性である場合は低用量での式Ｉの化合物の使用が可能となり得る。
【００７３】
一部の特定の実施形態では、細胞はがん細胞株に由来するものである。例えば、一部の特定の実施形態では、細胞は造血性前駆細胞、例えば、ＣＤ３４＋骨髄細胞である。一部の特定の実施形態では、細胞はＡ５４９、ＤＬＤ１、ＳＷ４８０、ＬＯＶＯ、ＨＴ−２９、Ｕ−２０Ｓ、ＭＥＳ−ＳＡ、ＳＫ−ＭＥＬ−２８、Ｐａｎｃ−１、ＤＵ−１４５、ＣＮＥ、Ｕ２５１、Ｅｃａ−１０９、ＭＧＣ８０−３、ＳＧＣ−７９０１、ＱＧＹ−７７０１、ＢＥＬ−７４０４、ＰＬＣ／ＰＲＦ／５、Ｈｕｈ−７、ＭＯＬＴ−３（急性リンパ芽球性Ｔ細胞）、ＳＫＮＬＰ（神経芽細胞腫）、ＰＣ９（腺癌）、Ｈ１６５０（腺癌）、Ｈ１９７５（腺癌）、Ｈ２０３０（腺癌）、Ｈ３２５５（腺癌）、ＴＣ７１（ユーイング肉腫）、ＨＴＰ−１５（グリア芽腫）、Ａ４３１（上皮癌）、ＨｅＬａ（頚部腺癌）、またはＷＤ００８２（高分化型脂肪肉腫）細胞である。一部の特定の実施形態では、細胞株は特定の化学療法剤に耐性のものである。
【００７４】
一部の実施形態において、本発明は、被験体に治療有効量の式Ｉの化合物を含有するナノ粒子懸濁液を投与することを含む、肥満または肥満関連の障害もしくは病状に苦しんでいるか、または易罹患性である被験体を処置する方法を提供する。
【００７５】
一部の実施形態では、本発明は、被験体に治療有効量の式Ｉの化合物を含有するナノ粒子懸濁液を投与することを含む、糖尿病に苦しんでいるか、または易罹患性である被験体を処置する方法を提供する。
【００７６】
一部の実施形態では、本発明は、被験体に治療有効量の式Ｉの化合物を含有するナノ粒子懸濁液を投与することを含む、代謝性の疾患、障害または病状に苦しんでいるか、または易罹患性である被験体を処置する方法を提供する。
【００７７】
一部の実施形態では、本発明は、被験体に治療有効量の式Ｉの化合物を含有するナノ粒子懸濁液を投与することを含む、変性性の疾患、障害または病状に苦しんでいるか、または易罹患性である被験体を処置する方法を提供する。
【００７８】
一部の実施形態では、本発明は、被験体に治療有効量の式Ｉの化合物を含有するナノ粒子懸濁液を投与することを含む、ミトコンドリア機能不全と関連している疾患、障害または病状に苦しんでいるか、または易罹患性である被験体を処置する方法を提供する。
【００７９】
一部の実施形態では、本発明は、被験体に治療有効量の式Ｉの化合物を含有するナノ粒子懸濁液を投与することを含む、心血管の疾患、障害または病状に苦しんでいるか、または易罹患性である被験体を処置する方法を提供する。一部の実施形態において、該疾患、障害または病状は、高血圧、鬱血性心不全、心臓発作、高血圧性心疾患、アテローム性動脈硬化、冠動脈疾患、アンギナ、虚血、虚血性脳卒中からなる群より選択される。
【００８０】
一部の実施形態において、式Ｉの化合物を含むナノ粒子懸濁液は、ＷＯ２００９／０３６０５９およびＷＯ２００６／０８８３１５（各々の全内容は引用により本明細書に組み込まれる）に記載のような他の疾患、障害または病状を処置するために有用であり得る。
【００８１】
一部の特定の実施形態において、本発明のナノ粒子懸濁液は併用療法に使用され得る、すなわち、該ナノ粒子懸濁液は、１種類以上の他の所望の治療薬または医学的手技と同時、その前、またはその後に投与され得る。併用レジメンに使用するための治療（治療薬または手技）の具体的な組合せには、所望の治療薬および／または手技の適合性ならびに得られる所望の治療効果が考慮される。
【００８２】
一部の特定の実施形態において、本発明のナノ粒子懸濁液と併用して使用され得る他の治療または抗がん剤としては、いくつか例を挙げると、手術、放射線療法（いくつか例を挙げると、γ放射線、中性子ビーム放射線療法、電子ビーム放射線療法、陽子線治療、近接照射療法、および全身性放射性同位体）、内分泌療法、生物学的応答修飾剤（いくつか例を挙げると、インターフェロン、インターロイキン、および腫瘍壊死因子（ＴＮＦ））、高体温および寒冷療法、有害効果（あれば）を減弱させる薬剤（例えば、制吐薬）、ならびに他の承認された化学療法薬、例えば限定されないが、アルキル化薬（メクロレタミン、クロラムブシル、シクロホスファミド、メルファラン、イホスファミド）、代謝拮抗薬（メトトレキサート）、プリン拮抗薬およびピリミジン拮抗薬（６−メルカプトプリン、５−フルオロウラシル、シタラビン、ゲムシタビン）、紡錘体毒（ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、パクリタキセル）、ポドフィロトキシン（エトポシド、イリノテカン、トポテカン）、抗生物質（ドキソルビシン、ブレオマイシン、マイトマイシン）、ニトロソ尿素類（カルムスチン、ロムスチン）、無機イオン（シスプラチン、カルボプラチン）、酵素（アスパラギナーゼ）、ならびにホルモン（タモキシフェン、ロイプロリド、フルタミド、およびメゲストロール）が挙げられる。さらに、本発明はまた、現在治験中であり、最終的にはＦＤＡによって承認されるであろう一部の特定の細胞毒性剤または抗がん剤（例えば限定されないが、エポチロンおよびその類似体ならびにゲルダナマイシンおよびその類似体）の使用も包含している。最新のがん治療のさらに包括的な論考については、Ｔｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｍａｎｕａｌ，第１８版．２００６（その全内容は引用により本明細書に組み込まれる）を参照されたい。
【００８３】
一部の特定の実施形態において、本発明のナノ粒子懸濁液は、臨床的寛解状態の被験体の処置に有用である。一部の実施形態では、被験体は、手術によって処置されており、限局的非切除疾患部を有し得る被験体である。
【００８４】
所望により、有効日用量の式Ｉの化合物含有の本発明のナノ粒子懸濁液を、１日を通して適切な間隔で別々に、任意選択で単位投薬形態にて投与される２、３、４、５、６回またはそれ以上の下位用量として投与してもよい。
【００８５】
本発明のナノ粒子懸濁液中の式Ｉの化合物の実際の投薬量レベルは、具体的な患者に対して患者に対して毒性でなく所望の治療応答が得られるのに有効な量の式Ｉの化合物が得られるように、組成物および投与様式によって異なり得る。
【００８６】
選択される投薬量レベルは、さまざまな要素、例えば、使用される本発明のナノ粒子懸濁液中の具体的な式Ｉの化合物の活性、投与経路、投与期間、使用される具体的な化合物の排出速度または代謝速度、処置期間、使用される具体的な化合物と併用して使用される他の薬物、化合物および／または物質、処置対象の患者の年齢、性別、体重、体調、一般健康状態および病気の既往歴、ならびに医療技術分野で周知の同様の要素に依存する。
【００８７】
当該技術分野の通常の技能を有する医師または獣医は、必要とされる医薬組成物の有効量を容易に決定し、処方することができよう。例えば、医師または獣医により、所望の治療効果を得るために必要とされるものより低いレベルで式Ｉの化合物を含有するナノ粒子懸濁液の投与が開始され、次いで、所望の効果が得られるまで徐々に投薬量が増大され得る。
【００８８】
一部の実施形態において、式Ｉの化合物を含むナノ粒子懸濁液は被験体に慢性的に施与される。慢性的処置には、長期間の任意の形態の反復投与、例えば、１ヶ月以上、１ヶ月〜１年間、１年以上、またはそれより長期間の反復投与が包含される。一部の実施形態において、慢性的処置は、式Ｉの化合物を含むナノ粒子懸濁液を反復的に被験体の一生にわたって投与することを伴うものである。一部の実施形態では、慢性的処置は、例えば、１日１回以上、１週間に１回以上、または１ヶ月に１回以上の定期的な投与を伴うものである。一般に、ナノ粒子懸濁液中の式Ｉの化合物の好適な用量（日用量など）は、治療効果がもたらされるのに有効な最低用量である該化合物の量である。かかる有効用量は、一般的には上記の要素に依存する。一般的に、患者に対する該ナノ粒子懸濁液中の該化合物の用量は、指示された効果のために使用される場合、約０．０００１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲である。好ましくは、日投薬量は０．００１〜５０ｍｇの化合物／ｋｇ体重、さらにより好ましくは０．０１〜１０ｍｇの化合物／ｋｇ体重の範囲である。しかしながら、より少ない、またはより多い用量が使用される場合もあり得る。一部の実施形態では、被験体に投与される用量は、年齢、疾患の進行、体重または他の要素による被験体の変化の生理機能に応じて加減され得る。
【００８９】
一部の特定の実施形態において、該ナノ粒子懸濁液中の式Ｉの化合物の治療有効量は約１ｍｇ／ｍ２〜約５，０００ｍｇ／ｍ２（Ｉ．Ｖ．）または約１ｍｇ／ｍ２〜約５０，０００ｍｇ／ｍ２（ＰＯ）である。一部の特定の実施形態では、該ナノ粒子懸濁液中の式Ｉの化合物の治療有効量は約２ｍｇ／ｍ２〜約３，０００ｍｇ／ｍ２（Ｉ．Ｖ．）または約１０ｍｇ／ｍ２〜約３０，０００ｍｇ／ｍ２（ＰＯ）である。
【００９０】
一部の特定の実施形態において、式Ｉの化合物は、治療有効量の式Ｉの化合物を含有するナノ粒子懸濁液を少なくとも１種類の賦形剤または担体または希釈剤と、当該技術分野で周知の慣用的な手順に従って合わせることにより調製される適当な投薬形態で投与される。がんの処置のための投薬形態は、腫瘍に直接注射され得るもの、血流中もしくは体腔内に注射され得るもの、または経口摂取され得るもの、または貼付剤により皮膚を通して適用され得るものである。
【実施例】
【００９１】
実施例
実施例１
２−アセチル−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンの調製
１．  ３−ブテン−２−オンの調製
１Ｌ容丸底フラスコに、６００ｍｌの４−ヒドロキシ−２−ブタノン、１００ｍｌの水、５０ｍｌのメタノールおよび２０ｍｌの８５％リン酸を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで減圧（１００〜３００ｍｍＨｇ）蒸留した。沸点が６５〜８０℃の画分を捕集した。捕集した画分に、８０グラムの塩化ナトリウムを添加した。得られた混合物を４℃で１時間撹拌し、次いで、上部の有機層を漏斗で分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、使用のため４℃で置いておいた。
２．  ２−アセチル−ナフト［２，３−ｂ］ジヒドロフラン−４，９−ジオンの調製
１６．１グラム（０．２３ｍｏｌ）の３−ブテン−２−オンおよび４０ｍｌのジクロロメタンを入れた５００ｍｌ容丸底フラスコに、氷−塩浴中で冷却下、３６．７グラム（０．２３ｍｏｌ）の臭素（１０ｍｌのジクロロメタンで希釈）を１５分間で滴下した。混合物を５０ｍｌの水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、エバポレートしてジクロロメタンを除去した。４３．４グラム（０．１９ｍｏｌ）の残渣を１Ｌ容丸底フラスコに移し、４０ｍｌのＤＭＦで希釈し、氷−塩浴中で冷却した。激しく撹拌しながら、２７．３グラム（０．１８ｍｏｌ）の１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデス−７−エン（ＤＢＵ）を含む５０ｍｌのＤＭＦを１５分間で滴下した。この混合物に、３１．４グラム（０．１８ｍｏｌ）の２−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノンを添加し、氷−塩浴を外した。激しく撹拌しながら空気中に開放状態で、２５．８グラム（０．１７ｍｏｌ）のＤＢＵを含む５０ｍｌのＤＭＦを室温にて３０分間で滴下した。４時間撹拌した後、この混合物に５００ｍｌの氷冷水を添加した。粗製生成物を濾過し、水、５％水性重炭酸ナトリウム、水、２％酢酸水溶液、氷冷エタノールで逐次洗浄した。純粋な生成物（２１．８グラム，収率５０．１％）が酢酸エチル中での晶出によって得られ、１Ｈ  ＮＭＲおよび質量スペクトルによって特性評価した。
【００９２】
【化４】
2015506990.tif 000008
【００９３】
質量（Ｍ＋Ｈ）は２４１である。
【００９４】
実施例２
２−アセチル−４，９−ビス（オクタノイルオキシ）−ナフト［２，３−ｂ］フラン（化合物Ｉ）の調製
１Ｌ容丸底フラスコに、３０グラム（１２５ｍｍｏｌ）の２−アセチル−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン（実施例１に記載のようにして調製）、３００ｍｌのジメチルホルムアミド（ｆｏｒｍｉｄｅ）、８７．１ｍｌのトリエチルアミン（６２５ｍｍｏｌ）、３０グラム（４７０ｍｍｏｌ）の亜鉛粉末、３グラムの臭化テトラブチルアンモニウム、１０９グラム（６２５ｍｍｏｌ）のヒドロ亜硫酸ナトリウムを添加した。混合物を窒素雰囲気によって、または空気中から密閉することによって空気中から単離し、室温で２０分間激しく撹拌した。次いで、８１．３グラム（５００ｍｍｏｌ）のカプリル酸クロリドをシリンジにより３０分間で滴下し、得られた混合物を室温でさらに３時間激しく撹拌した。反応混合物を濾過し、固形物を５０ｍｌのジメチルホルムアミドで洗浄した。合わせた濾液に、１０００ｍｌの５％酢酸水溶液を添加し、得られた混合物を１時間撹拌した。粗製固形生成物を濾過によって収集し、２００ｍｌの水で２回洗浄し、エタノール中で晶出させ、アセトン／水（８：１）中で再結晶させた。１５．０グラム（３０．４ｍｍｏｌ，収率２４．３％）の生成物が得られ、１Ｈ  ＮＭＲによって特性評価した。
【００９５】
【化５】
2015506990.tif 000009
【００９６】
実施例３
２−アセチル−４，９−ビス（ドデカノイルオキシ）−ナフト［２，３−ｂ］フラン（化合物ＩＩ）の調製
２５０ｍｌ容丸底フラスコに、５グラム（２０．８ｍｍｏｌ）の２−アセチル−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン（実施例１に記載のようにして調製）、１００ｍｌのジメチルホルムアミド、１１．６ｍｌのトリエチルアミン（８３．３ｍｍｏｌ）、５グラム（７８．１ｍｍｏｌ）の亜鉛粉末、１グラムの臭化テトラブチルアンモニウム、１８．１グラム（１０４．２ｍｍｏｌ）のヒドロ亜硫酸ナトリウムを添加した。混合物を窒素雰囲気によって、または空気中から密閉することによって空気中から単離し、室温で２０分間激しく撹拌した。次いで、１３．７ｍｌ（６２．５ｍｍｏｌ）のラウロイルクロリドをシリンジにより３０分間で滴下し、得られた混合物を室温でさらに５時間激しく撹拌した。反応混合物を濾過し、固形物を１５０ｍｌの酢酸エチルで３回洗浄した。合わせた濾液を分液漏斗に移し、１５０ｍｌの３％クエン酸水溶液で２回洗浄し、得られた水相を合わせ、１００ｍｌの酢酸エチルで逆抽出した。合わせた有機相を２００ｍｌの水で４回洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機溶液を濾過し、減圧下でエバポレートして乾固させた。残渣をエタノール中で晶出させた。４．１グラム（６．７６ｍｍｏｌ，収率３２．５％）の生成物が得られ、１Ｈ  ＮＭＲによって特性評価した。
【００９７】
【化６】
2015506990.tif 000010
【００９８】
実施例４
２−アセチル−４，９−ビス（ヘキサノイルオキシ）−ナフト［２，３−ｂ］フラン（化合物ＩＩＩ）の調製
２５０ｍｌ容丸底フラスコに、５グラム（２０．８ｍｍｏｌ）の２−アセチル−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン（実施例１に記載のようにして調製）、１００ｍｌのジメチルホルムアミド、１４．６ｍｌのトリエチルアミン（１０４．２ｍｍｏｌ）、５グラム（７８．１ｍｍｏｌ）の亜鉛粉末、１グラムの臭化テトラブチルアンモニウム、１８．１グラム（１０４．２ｍｍｏｌ）のヒドロ亜硫酸ナトリウムを添加した。混合物を窒素雰囲気によって、または空気中から密閉することによって空気中から単離し、室温で２０分間激しく撹拌した。次いで、１９．２グラム（８３．３ｍｍｏｌ）の無水カプロン酸をシリンジにより３０分間で滴下し、得られた混合物を室温でさらに５時間激しく撹拌した。反応混合物を濾過し、固形物を１５０ｍｌの酢酸エチルで３回洗浄した。合わせた濾液を分液漏斗に移し、１５０ｍｌの３％クエン酸水溶液で２回洗浄し、得られた水相を合わせ、１００ｍｌの酢酸エチルで逆抽出した。合わせた有機相を２００ｍｌの水で４回洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機溶液を濾過し、減圧下でエバポレートして乾固させた。残渣をエタノール中で晶出させた。４．２グラム（９．５９ｍｍｏｌ，収率４６．１％）の生成物が得られ、１Ｈ  ＮＭＲおよび質量スペクトルによって特性評価した。
【００９９】
【化７】
2015506990.tif 000011
【０１００】
質量（Ｍ＋Ｈ）は４３９である。
【０１０１】
実施例５
ナノ粒子懸濁液（ＮＳ−Ｉ）の調製
２０ｍｌ容バイアルに、２４０ｍｇの２−アセチル−４，９−ビス（オクタノイルオキシ）−ナフト［２，３−ｂ］フラン（化合物Ｉ）および１０ｍｌのＰＥＧ４００を添加した。混合物を８０℃まで加熱し、混合物が透明な溶液になるまで激しく撹拌した。この透明な溶液を２分割し、これらを、それぞれ５倍および１１倍体積の３％（ｗ／ｖ）ポロキサマー１８８含有生理食塩水で希釈した。得られた混合物は、２ｍｇ／ｍｌの化合物Ｉナノ粒子懸濁液（ＮＳ−Ｉ−２）および４ｍｇ／ｍｌの化合物Ｉナノ粒子懸濁液（ＮＳ−Ｉ−４）であり、その化合物Ｉの濃度をＨＰＬＣ解析によって確認した。調製後、種々の時点で、ＮＳ−Ｉ−２またはＮＳ−Ｉ−４のいずれかの一部を水で３０〜１００倍に希釈し、次いで、Ｗｉｎｎｅｒ  ８０１（Ｊｉｎａｎ  Ｗｉｎｎｅｒ  Ｐａｒｔｉｃｌｅ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｓｔｏｃｋ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ，Ｊｉｎａｎ，Ｓｈａｎｄｏｎｇ，Ｃｈｉｎａから購入）で、その粒子分布について解析した。以下は粒子分布のデータである。
【０１０２】
【表２】
2015506990.tif 000012
【０１０３】
実施例６
ナノ粒子懸濁液（ＮＳ−ＩＩ）の調製
２０ｍｌ容バイアルに、２４０ｍｇの２−アセチル−４，９−ビス（オクタノイルオキシ）−ナフト［２，３−ｂ］フラン（化合物Ｉ）、２４ｍｇのクエン酸および１０ｍｌのＰＥＧ４００を添加した。混合物を８０℃まで加熱し、混合物が透明な溶液になるまで激しく撹拌した。この透明な溶液を５倍体積の３％（ｗ／ｖ）ポロキサマー１８８含有リン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ７．４）で希釈した。得られた混合物は４ｍｇ／ｍｌの化合物Ｉナノ粒子懸濁液（ＮＳ−ＩＩ−４）であり、その化合物Ｉの濃度をＨＰＬＣ解析によって確認した。調製後、種々の時点で、ＮＳ−ＩＩ−４の一部を水で３０〜１００倍に希釈し、次いで、Ｗｉｎｎｅｒ  ８０１（Ｊｉｎａｎ  Ｗｉｎｎｅｒ  Ｐａｒｔｉｃｌｅ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｓｔｏｃｋ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ，Ｊｉｎａｎ，Ｓｈａｎｄｏｎｇ，Ｃｈｉｎａから購入）で、その粒子分布について解析した。以下は粒子分布のデータである。
【０１０４】
【表３】
2015506990.tif 000013
【０１０５】
実施例７
ナノ粒子懸濁液（ＮＳ−ＩＩＩ）の調製
２０ｍｌ容バイアルに、５０ｍｇの２−アセチル−４，９−ビス（ドデカノイルオキシ）−ナフト［２，３−ｂ］フラン（化合物ＩＩ）および１０ｍｌのＰＥＧ４００を添加した。混合物を８０℃まで加熱し、混合物が透明な溶液になるまで激しく撹拌した。この透明な溶液を４倍体積の６％（ｗ／ｖ）ポロキサマー１８８含有生理食塩水で希釈した。得られた混合物は１ｍｇ／ｍｌの化合物ＩＩナノ粒子懸濁液（ＮＳ−ＩＩＩ）であり、その化合物ＩＩの濃度をＨＰＬＣ解析によって確認した。調製後、種々の時点で、ＮＳ−ＩＩＩの一部を水で１０〜２０倍に希釈し、次いで、Ｗｉｎｎｅｒ  ８０１（Ｊｉｎａｎ  Ｗｉｎｎｅｒ  Ｐａｒｔｉｃｌｅ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｓｔｏｃｋ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ，Ｊｉｎａｎ，Ｓｈａｎｄｏｎｇ，Ｃｈｉｎａから購入）で、その粒子分布について解析した。以下は粒子分布のデータである。
【０１０６】
【表４】
2015506990.tif 000014
【０１０７】
実施例８
ナノ粒子懸濁液（ＮＳ−ＩＶ）の調製
２０ｍｌ容バイアルに、５０ｍｇの２−アセチル−４，９−ビス（ヘキサノイルオキシ）−ナフト［２，３−ｂ］フラン（化合物ＩＩＩ）および１０ｍｌのＰＥＧ４００を添加した。混合物を８０℃まで加熱し、混合物が透明な溶液になるまで激しく撹拌した。この透明な溶液を４倍体積の６％（ｗ／ｖ）ポロキサマー１８８含有生理食塩水で希釈した。得られた混合物は１ｍｇ／ｍｌの化合物ＩＩＩナノ粒子懸濁液（ＮＳ−ＩＶ）であり、その化合物ＩＩＩの濃度をＨＰＬＣ解析によって確認した。調製後、種々の時点で、ＮＳ−ＩＶの一部を水で１０〜２０倍に希釈し、次いで、Ｗｉｎｎｅｒ  ８０１（Ｊｉｎａｎ  Ｗｉｎｎｅｒ  Ｐａｒｔｉｃｌｅ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｓｔｏｃｋ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ，Ｊｉｎａｎ，Ｓｈａｎｄｏｎｇ，Ｃｈｉｎａから購入）で、その粒子分布について解析した。以下は粒子分布のデータである。
【０１０８】
【表５】
2015506990.tif 000015
【０１０９】
実施例９
ナノ粒子懸濁液（ＮＳ−Ｖ）の調製
２０ｍｌ容バイアルに、４０ｍｇの２−アセチル−４，９−ビス（オクタノイルオキシ）−ナフト［２，３−ｂ］フラン（化合物Ｉ）および２１００ｍｇのＰＥＧ４０００を添加した。混合物を８０℃の炉内で、時々ボルテックスしながら、混合物が透明な溶液になるまで加熱した。次いで、この透明な溶液を４倍体積の生理食塩水で希釈した。得られた混合物は４ｍｇ／ｍｌの化合物Ｉナノ粒子懸濁液（ＮＳ−Ｖ）であり、その化合物Ｉの濃度をＨＰＬＣ解析によって確認した。調製後、種々の時点で、ＮＳ−Ｖの一部を水で３０〜６０倍に希釈し、次いで、Ｗｉｎｎｅｒ  ８０１（Ｊｉｎａｎ  Ｗｉｎｎｅｒ  Ｐａｒｔｉｃｌｅ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｓｔｏｃｋ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ，Ｊｉｎａｎ，Ｓｈａｎｄｏｎｇ，Ｃｈｉｎａから購入）で、その粒子分布について解析した。以下は粒子分布のデータである。
【０１１０】
【表６】
2015506990.tif 000016
【０１１１】
実施例１０
ナノ粒子懸濁液（ＮＳ−ＶＩ）の調製
２０ｍｌ容バイアルに、４０ｍｇの２−アセチル−４，９−ビス（オクタノイルオキシ）−ナフト［２，３−ｂ］フラン（化合物Ｉ）および２１００ｍｇのＰＥＧ２００００を添加した。混合物を８０℃の炉内で、時々ボルテックスしながら、混合物が透明な溶液になるまで加熱した。次いで、この透明な溶液を４倍体積の生理食塩水で希釈した。得られた混合物は４ｍｇ／ｍｌの化合物Ｉナノ粒子懸濁液（ＮＳ−ＶＩ）であり、その化合物Ｉの濃度をＨＰＬＣ解析によって確認した。調製後、種々の時点で、ＮＳ−ＶＩの一部を水で３０〜６０倍に希釈し、次いで、Ｗｉｎｎｅｒ  ８０１（Ｊｉｎａｎ  Ｗｉｎｎｅｒ  Ｐａｒｔｉｃｌｅ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｓｔｏｃｋ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ，Ｊｉｎａｎ，Ｓｈａｎｄｏｎｇ，Ｃｈｉｎａから購入）で、その粒子分布について解析した。以下は粒子分布のデータである。
【０１１２】
【表７】
2015506990.tif 000017
【０１１３】
実施例１１
ナノ粒子懸濁液（ＮＳ−ＶＩＩ）の調製
４ｍｌ容バイアル内で、１００ｍｇの２−アセチル−４，９−ビス（オクタノイルオキシ）−ナフト［２，３−ｂ］フラン（化合物Ｉ）を０．５ｍｌのジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）に溶解させ、１６７ｍｇ／ｍｌの化合物ＩのＤＭＡ溶液にした。次いで、０．２７２ｍｌのこの溶液を、２０ｍｌ容バイアル内の溶融２１００ｍｇのＰＥＧ４０００（８０℃）に添加した。混合物を８０℃の炉内で、時々ボルテックスしながら、混合物が均一な溶液（２０ｍｇ／ｍｌの化合物ＩのＤＭＡ溶液／ＰＥＧ４０００，１／９，Ｖ／Ｖ）になるまで加熱した。次いで、この透明な溶液を４倍体積（９．０９ｍｌ）の生理食塩水で希釈した。得られた混合物は４ｍｇ／ｍｌの化合物Ｉナノ粒子懸濁液（ＮＳ−ＶＩＩ）であり、その化合物Ｉの濃度をＨＰＬＣ解析によって確認した。調製後、種々の時点で、ＮＳ−ＶＩＩの一部を水で３０〜６０倍に希釈し、次いで、Ｗｉｎｎｅｒ  ８０１（Ｊｉｎａｎ  Ｗｉｎｎｅｒ  Ｐａｒｔｉｃｌｅ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｓｔｏｃｋ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ，Ｊｉｎａｎ，Ｓｈａｎｄｏｎｇ，Ｃｈｉｎａから購入）で、その粒子分布について解析した。以下は粒子分布のデータである。
【０１１４】
【表８】
2015506990.tif 000018
【０１１５】
実施例１２
ナノ粒子懸濁液（ＮＳ−ＶＩＩＩ）の調製
４ｍｌ容バイアル内で、１６０ｍｇの２−アセチル−４，９−ビス（オクタノイルオキシ）−ナフト［２，３−ｂ］フラン（化合物Ｉ）を１．０ｍｌのジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）に溶解させ、１４１ｍｇ／ｍｌの化合物ＩのＤＭＡ溶液にした。２０ｍｌ容バイアルに、０．５６７ｍｌの１４１ｍｇ／ｍｌの化合物ＩのＤＭＡ溶液および３．４３３ｍｌのＰＥＧ３００を添加し、２０ｍｇ／ｍｌの化合物ＩのＤＭＡ溶液／ＰＥＧ３００（６．８７：１）にした。次いで、この溶液に、連続ボルテックスしながら、８ｍｌの２％ポロキサマー１８８含有生理食塩水を手早く（２秒以内で）添加した。得られた混合物は、４．１７％のＤＭＡ、２８．６５％のＰＥＧ３００および１．３３％のポロキサマー１８８を含む６．６７ｍｇ／ｍｌの化合物Ｉナノ粒子懸濁液（ＮＳ−ＶＩＩＩ−６．６７）の水溶液であった。化合物Ｉナノ粒子懸濁液（ＮＳ−ＶＩＩＩ−６．６７）を生理食塩水でさらに希釈し、２．５０％のＤＭＡ、１７．１８％のＰＥＧ３００および０．８０％のポロキサマー１８８を含む４．００ｍｇ／ｍｌの化合物Ｉナノ粒子懸濁液（ＮＳ−ＶＩＩＩ−４．００）の水溶液にした。ＮＳ−ＶＩＩＩ−６．６７およびＮＳ−ＶＩＩＩ−４．００の両方における化合物Ｉの濃度をＨＰＬＣ解析によって確認した。調製後、種々の時点で、ＮＳ−ＶＩＩＩ−６．６７およびＮＳ−ＶＩＩＩ−４．００ともに、一部を水で３０〜６０倍に希釈し、次いで、Ｗｉｎｎｅｒ  ８０１（Ｊｉｎａｎ  Ｗｉｎｎｅｒ  Ｐａｒｔｉｃｌｅ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｓｔｏｃｋ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ，Ｊｉｎａｎ，Ｓｈａｎｄｏｎｇ，Ｃｈｉｎａから購入）で、その粒子分布についてについて解析した（ＮＳ−ＶＩＩＩ−４．００の粒子分布については図１参照）。以下は粒子分布のデータである。
【０１１６】
【表９】
2015506990.tif 000019
【０１１７】
実施例１３
ＩＣＲマウスにおけるナノ粒子懸濁液ＮＳ−Ｉ−４の薬物動態試験
実施例５に記載の方法に従って調製したナノ粒子懸濁液ＮＳ−Ｉ−４を、ＩＣＲマウスに３０ｍｇ／ｋｇの投薬量で静脈内投与した。薬物の注射後、種々の時点（５分、１０分、３０分、１時間、２時間、３時間、４時間、６時間）で投与マウスから血液試料を採取し、次いで、６，０００ｒｐｍで４℃にて１０分間遠心分離した。上清み血漿試料を取り、０．５％トリフルオロメタンスルホン酸含有の９倍体積のアセトニトリルで処理した。処理した血漿を１２，０００ｒｐｍで４℃にて１５分間遠心分離し、次いで、上清みを取り、ＨＰＬＣで解析した。
【０１１８】
ＩＣＲマウスに静脈内投与した場合、化合物Ｉは、エステラーゼによって、活性薬物２−アセチル−４，９−ジヒドロキシ−ナフト［２，３−ｂ］フランに分解され、これは、さらに活性代謝産物２−（１−ヒドロキシ）エチル−４，９−ジヒドロキシ−ナフト［２，３−ｂ］フランに代謝され得る（スキーム１参照）。
【０１１９】
ＨＰＬＣ解析前の血液試料の処理中、活性薬物２−アセチル−４，９−ジヒドロキシ−ナフト［２，３−ｂ］フランおよび活性代謝産物２−（１−ヒドロキシ）エチル−４，９−ジヒドロキシ−ナフト［２，３−ｂ］フランはともに、それぞれ、２−アセチル−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンおよび２−（１−ヒドロキシ）エチル−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンに酸化される（スキーム１参照）。
【０１２０】
【化８】
2015506990.tif 000020
【０１２１】
スキーム１：化合物Ｉはエステラーゼによって活性薬物に分解され、これは、さらに活性代謝産物に代謝される。ＨＰＬＣ解析のための前処理中、活性薬物および代謝産物は空気中の酸素によって、それぞれ、酸化型薬物および酸化型代謝産物に酸化される。
【０１２２】
この試験で使用したＷａｔｅｒｓ  ＨＰＬＣシステムには：１５２５複式ポンプ、２９９８光ダイオードアレイ検出器、２７０７オートサンプラー、Ｂｒｅｅｚｅ  ２制御／解析ソフトウェアが含まれている。この試験で使用したＨＰＬＣカラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８，２５０×４．６０ｍｍ  ５ミクロン。ＨＰＬＣ移動相：バッファーＡ、８０％水，２０％アセトニトリル；バッファーＢ、１０％水，７０％アセトニトリル，２０％テトラヒドロフラン。ＨＰＬＣ移動相の勾配：０〜３分，５０％バッファーＢから５０％バッファーＢまで、３〜１０分，５０％バッファーＢから１００％バッファーＢまで、１０〜２０分，１００％バッファーＢから１００％バッファーＢまで、２０〜２２分，１００％バッファーＢから５０％バッファーＢまで、２２〜２５分，５０％バッファーＢから５０％バッファーＢまで；流速，１ｍｌ／分。
【０１２３】
以下は、薬物動態試験のパラメータの結果である。化合物Ｉ、酸化型薬物および酸化型活性代謝産物の時間的推移を図２に示す。
【０１２４】
【表１０】
2015506990.tif 000021
【０１２５】
実施例１４
ヌードマウス異種移植片モデルでの化合物Ｉの抗がん有効性試験
ＨＣＴ１１６腫瘍細胞を、インビトロで単層培養物として、１０％の熱不活化ウシ胎仔血清、１００Ｕ／ｍｌのペニシリンおよび１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシンならびにＬ−グルタミン（２ｍＭ）を補給したＤＭＥＭ培地中に、空気中５％ＣＯ２の雰囲気で３７℃にて維持した。腫瘍細胞は、トリプシン−ＥＤＴＡ処理によって週に２回、常套的に継代培養する。対数増殖期まで増殖している細胞を腫瘍移植用に収集し、計数する。
【０１２６】
Ｂａｌｂ／ｃヌードマウス（雌，体重およそ２０±１グラム）をＳｈａｎｇｈａｉ  Ｓｌａｃ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａｎｉｍａｌ  Ｃｅｎｔｅｒから購入した。各マウスの右脇腹にＨＣＴ１１６腫瘍細胞（１０×１０６）（０．１ｍｌのＰＢＳ中）を皮下移植し、腫瘍を発生させた。平均腫瘍サイズがおよそ１００ｍｍ３に達したとき処置を開始した。以下の表に示す３つの治療群（６匹のマウス／群）存在させた：
【０１２７】
【表１１】
2015506990.tif 000022
【０１２８】
腫瘍サイズは、週に２回、カリパスを用いて２次元で測定し、体積を単位：ｍｍ３で、式：Ｖ＝０．５ａ×ｂ２（式中、ａおよびｂは、それぞれ、腫瘍の長径および短径である）を用いて表示した。次いで、腫瘍サイズを時間（日）に対する腫瘍体積（ｍｍ３）のプロットに使用した（図３Ａ参照）。２２日間投与した後、３つの群のマウスをすべて致死させ、生じた腫瘍を単離し、重量測定し、写真撮影した（図３Ｂ参照）。
【図１】
2015506990.tif 000024
【図２Ａ】
2015506990.tif 000025
【図２Ｂ】
2015506990.tif 000026
【図２Ｃ】
2015506990.tif 000027
【図３Ａ】
2015506990.tif 000028
【図３Ｂ】
2015506990.tif 000029
【手続補正書】
【提出日】平成26年10月21日(2014.10.21)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物またはその薬学的に許容され得る塩の水性ナノ粒子懸濁液を調製する方法であって、
該方法は、（１）式Ｉの化合物および任意選択で、薬学的に許容され得る界面活性剤（１種類または複数種）を水混和性有機溶媒に溶解させ、有機溶液を形成すること；（２）任意選択で、薬学的に許容され得る薬剤（１種類もしくは複数種）および／または任意選択で、薬学的に許容され得る界面活性剤（１種類もしくは複数種）を水に溶解させ、水溶液を形成すること；ならびに（３）該有機溶液と該水溶液を混合し、粒子が約１０ｎｍ〜約５０００ｎｍの範囲の中央粒径（Ｄ５０）を有するナノ粒子懸濁液を形成すること
を含み、
該式Ｉの化合物は、以下：
【化９】
2015506990.tif 000030
（式中：
ｎは０〜４であり；
Ｒ１は、独立して、ハロゲン；−ＮＯ２；−ＣＮ；−ＯＲ；−ＳＲ；−Ｎ＋（Ｒ）３；−Ｎ（Ｒ）２；−Ｃ（Ｏ）Ｒ；−ＣＯ２Ｒ；−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ；−Ｓ（Ｏ）Ｒ；−Ｓ（Ｏ）２Ｒ；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２；−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２；−ＯＣ（Ｏ）Ｒ；−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ；−Ｎ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）２；−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝ＮＲ）Ｎ（Ｒ）２；−Ｃ（＝ＮＲ）Ｎ（Ｒ）２；−Ｃ＝ＮＯＲ；−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２；−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２；−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ；−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２；またはＣ１〜１２脂肪族、３〜１４員のカルボシクリル；３〜１４員のヘテロシクリル；６〜１４員のアリール；もしくは５〜１４員のヘテロアリールから選択される任意選択で置換されている基であり；
Ｒ２は、独立して、水素；ハロゲン；−ＮＯ２；−ＯＲ；−ＳＲ；−Ｎ＋（Ｒ）３；−Ｎ（Ｒ）２；−Ｃ（Ｏ）Ｒ；−ＣＯ２Ｒ；−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ；−Ｓ（Ｏ）Ｒ；−Ｓ（Ｏ）２Ｒ；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２；−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２；−ＯＣ（Ｏ）Ｒ；−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ；−Ｎ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）２；−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝ＮＲ）Ｎ（Ｒ）２；−Ｃ（＝ＮＲ）Ｎ（Ｒ）２；−Ｃ＝ＮＯＲ；−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２；−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２；−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ；−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２；またはＣ１〜１２脂肪族；３〜１４員のカルボシクリル；３〜１４員のヘテロシクリル；６〜１４員のアリール；もしくは５〜１４員のヘテロアリールから選択される任意選択で置換されている基であるか；あるいは
Ｒ１とＲ２が、これらの介在原子と一体となって、３〜１４員の炭素環、または３〜１４員の複素環、または６〜１４員のアリール、または５〜１４員のヘテロアリールから選択される任意選択で置換されている環を形成しており；
Ｒ３およびＲ５は各々、独立して、Ｃ１〜２１脂肪族から選択される任意選択で置換されている基であり；
各Ｒ４は、独立して、ハロゲン；−ＮＯ２；−ＣＮ；−ＯＲ；−ＳＲ；−Ｎ＋（Ｒ）３；−Ｎ（Ｒ）２；−Ｃ（Ｏ）Ｒ；−ＣＯ２Ｒ；−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ；−Ｓ（Ｏ）Ｒ；−Ｓ（Ｏ）２Ｒ；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２；−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２；−ＯＣ（Ｏ）Ｒ；−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ；−Ｎ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）２；−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝ＮＲ）Ｎ（Ｒ）２；−Ｃ（＝ＮＲ）Ｎ（Ｒ）２；−Ｃ＝ＮＯＲ；−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２；−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２；−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ；−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２；またはＣ１〜１２脂肪族；３〜１４員のカルボシクリル；３〜１４員のヘテロシクリル；６〜１４員のアリール；もしくは５〜１４員のヘテロアリールから選択される任意選択で置換されている基であるか、あるいは：
隣接している炭素原子上の２つのＲ４基が、これらの介在原子と一体となって、３〜１４員の炭素環；３〜１４員の複素環；６〜１４員のアリール環；または５〜１４員のヘテロアリール環から選択される任意選択で置換されている環を形成しており；
各Ｒは、独立して、水素であるか、またはＣ１〜１２脂肪族；３〜１４員のカルボシクリル；３〜１４員のヘテロシクリル；６〜１４員のアリール；もしくは５〜１４員のヘテロアリールから選択される任意選択で置換されている基である）
である、方法。
【請求項２】
前記式Ｉの化合物が４，９−ジヒドロキシ−ナフト［２，３−ｂ］フラン脂肪族酸エステルの誘導体である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記式Ｉの化合物が、２−アセチル−４，９−ジヒドロキシ−ナフト［２，３−ｂ］フランオクタン酸エステル、２−アセチル−４，９−ジヒドロキシ−ナフト［２，３−ｂ］フランドデカン酸エステルおよび２−アセチル−４，９−ジヒドロキシ−ナフト［２，３−ｂ］フランヘキサン酸エステルからなる群より選択される、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記水混和性有機溶媒中の前記任意選択の薬学的に許容され得る界面活性剤が、グリセロールモノ−（またはジ−）脂肪酸エステル、レシチン、リン脂質、コレステロール、ＰＥＧ−リン脂質、ＰＥＧ−コレステロール、ＰＥＧ−コレステロール誘導体、ＰＥＧ−ビタミンＡ、ＰＥＧ−ビタミンＥ、ＰＥＧ−グリセロールモノ−（またはジ−）脂肪酸エステル、エチレングリコールモノ脂肪酸エステル、プロピレングリコールモノ脂肪酸エステル、３−ジアルキル（Ｃ１〜８）アミノ−プロピレングリコールジ脂肪酸エステル、ポリ（エチレングリコール）モノ脂肪酸エステル、ステアリン酸、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポロキサマー、ステアリン酸スクロースとジステアリン酸スクロースの混合物、酢酸ビニルとビニルピロリドンのランダムコポリマー、デオキシコール酸、グリコデオキシコール酸、タウロコール酸またはその混合物から選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
前記水混和性有機溶媒中の前記任意選択の薬学的に許容され得る界面活性剤が、ＰＥＧ−リン脂質、ＰＥＧ−コレステロール、ＰＥＧ−コレステロール誘導体、ＰＥＧ−ビタミンＡ、ＰＥＧ−ビタミンＥ、ＰＥＧ−グリセロールモノ−（またはジ−）脂肪酸エステル、ポリ（エチレングリコール）モノ脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポロキサマーおよびその混合物を含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
前記水混和性有機溶媒が、エタノール、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、ポリエチレングリコール、プロピレングリコールおよびその混合物を含む、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
前記水混和性有機溶媒が、ジメチルアセトアミド、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ４０００、ＰＥＧ２００００およびその混合物を含む、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
前記水混和性有機溶媒溶液が、０．１〜２００ｍｇ／ｍｌの式Ｉの化合物および０〜５００ｍｇ／ｍｌの薬学的に許容され得る界面活性剤（１種類または複数種）を含む、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
前記水混和性有機溶媒溶液が、３〜５０ｍｇ／ｍｌの式Ｉの化合物および０〜１００ｍｇ／ｍｌの薬学的に許容され得る界面活性剤（１種類または複数種）を含む、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
前記水溶液中の前記任意選択の薬学的に許容され得る薬剤が、マンニトール、ラクトース、マルチトール、マルトデキストリン、マルトース、デキストレート、デキストリン、デキストロース、フルクトース、ソルビトール、グルコース、スクロース、ゼラチン、アルギン酸およびその塩、安息香酸ナトリウム、塩化ナトリウムまたはその混合物から選択される、請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
前記水溶液中の前記任意選択の薬学的に許容され得る界面活性剤が、ＰＥＧ−リン脂質、ＰＥＧ−コレステロール、ＰＥＧ−コレステロール誘導体、ＰＥＧ−ビタミンＡ、ＰＥＧ−ビタミンＥ、ＰＥＧ−グリセロールモノ−（またはジ−）脂肪酸エステル、ポリ（エチレングリコール）モノ脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、アルブミン、ポロキサマーまたはその混合物から選択される、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
前記水溶液が、０〜１００ｍｇ／ｍｌのアルブミン含有生理食塩水、０〜１００ｍｇ／ｍｌのポロキサマー含有生理食塩水、０〜１００ｍｇ／ｍｌのアルブミン含有デキストロース液、または０〜１００ｍｇ／ｍｌのポロキサマー含有デキストロース液から選択される、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
約１〜１０００倍体積の前記水溶液を式Ｉの化合物の有機溶液に、撹拌またはボルテックスしながら添加し、粒子が約１０ｎｍ〜約５０００ｎｍの範囲の中央粒径（Ｄ５０）を有するナノ粒子懸濁液を形成する、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
式Ｉの化合物の前記有機溶液を約１〜１０００倍体積の前記水溶液に、撹拌またはボルテックスしながら添加し、粒子が約１０ｎｍ〜約５０００ｎｍの範囲の中央粒径（Ｄ５０）を有するナノ粒子懸濁液を形成する、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
調製されるナノ粒子懸濁液が約５０００ｎｍ未満の中央粒径（Ｄ５０）を有する、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
調製されるナノ粒子懸濁液が約２０００ｎｍ未満の中央粒径（Ｄ５０）を有する、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
調製されるナノ粒子懸濁液が約５００ｎｍ未満の中央粒径（Ｄ５０）を有する、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８】
調製されるナノ粒子懸濁液が約２００ｎｍ未満の中央粒径（Ｄ５０）を有する、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
請求項１〜１８のいずれか１項に記載の方法に従って調製される式Ｉの化合物の水性ナノ粒子懸濁液、および任意選択で、薬学的に許容され得る担体を含む医薬組成物。
【請求項２０】
前記医薬組成物が：
約０．１〜２０ｍｇ／ｍｌの式Ｉの化合物；
約０〜２００ｍｇ／ｍｌの１種類以上の薬学的に許容され得る薬剤；
約０〜２００ｍｇ／ｍｌの１種類以上の薬学的に許容され得る界面活性剤；および
約０．１〜５０体積％の水混和性の有機溶媒または溶媒混合物
を含む、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
前記任意選択の薬学的に許容され得る担体が、デンプンおよびその誘導体、マンニトール、ラクトース、マルチトール、マルトデキストリン、マルトース、デキストレート、デキストリン、デキストロース、フルクトース、ソルビトール、グルコース、スクロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、微晶質セルロース、エチルセルロース、メチルセルロース、他の適当なセルロース誘導体、ゼラチン、アルギン酸およびその塩、コロイド状二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ポビドン、ベンジルフェニルホルメート、クロロブタノール、フタル酸ジエチル、ステアリン酸カルシウム、グリセリルパルミトステアレート、酸化マグネシウム、ポロキサマー、ポリビニルアルコール、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸、タルク、ステアリン酸亜鉛、アカシア、アクリル酸とメタクリル酸のコポリマー、グアーガムなどのガム、医薬用光沢剤、グリセリルパルミトステアレート、水添植物油、カオリン、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、ポリメタクリレート、または塩化ナトリウムから選択される、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
前記式Ｉの化合物が４，９−ジヒドロキシ−ナフト［２，３−ｂ］フラン脂肪族酸エステルの誘導体である、請求項１９〜２１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
前記式Ｉの化合物が、２−アセチル−４，９−ジヒドロキシ−ナフト［２，３−ｂ］フランオクタン酸エステル、２−アセチル−４，９−ジヒドロキシ−ナフト［２，３−ｂ］フランドデカン酸エステルおよび２−アセチル−４，９−ジヒドロキシ−ナフト［２，３−ｂ］フランヘキサン酸エステルからなる群より選択される、請求項１９〜２２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
前記薬学的に許容され得る薬剤が、マンニトール、ラクトース、マルチトール、マルトデキストリン、マルトース、デキストレート、デキストリン、デキストロース、フルクトース、ソルビトール、グルコース、スクロース、ゼラチン、アルギン酸およびその塩、安息香酸ナトリウム、塩化ナトリウムまたはその混合物から選択される、請求項１９〜２３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
前記薬学的に許容され得る薬剤が、デキストロース、グルコース、塩化ナトリウムまたはその混合物から選択される、請求項１９〜２４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
前記薬学的に許容され得る界面活性剤が、グリセロールモノ−（またはジ−）脂肪酸エステル、レシチン、リン脂質、コレステロール、ＰＥＧ−リン脂質、ＰＥＧ−コレステロール、ＰＥＧ−コレステロール誘導体、ＰＥＧ−ビタミンＡ、ＰＥＧ−ビタミンＥ、ＰＥＧ−グリセロールモノ−（またはジ−）脂肪酸エステル、エチレングリコールモノ脂肪酸エステル、プロピレングリコールモノ脂肪酸エステル、３−ジアルキル（Ｃ１〜８）アミノ−プロピレングリコールジ脂肪酸エステル、ポリ（エチレングリコール）モノ脂肪酸エステル、ステアリン酸、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、アルブミン、ポロキサマー、ステアリン酸スクロースとジステアリン酸スクロースの混合物、酢酸ビニルとビニルピロリドンのランダムコポリマー、デオキシコール酸、グリコデオキシコール酸、タウロコール酸またはその混合物から選択される、請求項１９〜２５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
前記薬学的に許容され得る界面活性剤が、ＰＥＧ−リン脂質、ＰＥＧ−コレステロール、ＰＥＧ−コレステロール誘導体、ＰＥＧ−ビタミンＡ、ＰＥＧ−ビタミンＥ、ＰＥＧ−グリセロールモノ−（またはジ−）脂肪酸エステル、ポリ（エチレングリコール）モノ脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、アルブミン、ポロキサマーまたはその混合物から選択される、請求項１９〜２６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
前記水混和性有機溶媒が、エタノール、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、ポリエチレングリコール、プロピレングリコールまたはその混合物を含む、請求項１９〜２７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
前記水混和性有機溶媒が、ジメチルアセトアミド、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ４０００、ＰＥＧ２００００またはその混合物を含む、請求項１９〜２８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
前記ナノ粒子懸濁液が約５０００ｎｍ未満の中央粒径（Ｄ５０）を有する、請求項１９〜２９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
前記ナノ粒子懸濁液が約２０００ｎｍ未満の中央粒径（Ｄ５０）を有する、請求項１９〜３０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
前記ナノ粒子懸濁液が約５００ｎｍ未満の中央粒径（Ｄ５０）を有する、請求項１９〜３１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
前記ナノ粒子懸濁液が約２００ｎｍ未満の中央粒径（Ｄ５０）を有する、請求項１９〜３２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
請求項１９〜３３のいずれか１項に記載の医薬組成物の調製に使用され得るキットであって：
（ａ）水混和性有機溶媒中に約０．１〜２００ｍｇ／ｍｌの式Ｉの化合物および０〜５００ｍｇ／ｍｌの薬学的に許容され得る界面活性剤（１種類もしくは複数種）を有する有機溶液またはかかる有機溶液の調製のための成分；
（ｂ）約０〜２００ｍｇ／ｍｌの薬学的に許容され得る薬剤（１種類もしくは複数種）および約０〜２００ｍｇ／ｍｌの薬学的に許容され得る界面活性剤（１種類もしくは複数種）を有する水溶液またはかかる水溶液の調製のための成分；ならびに
（ｃ）該有機溶液と該水溶液を混合することにより水性ナノ粒子懸濁液を調製するため、および該有機溶液ではなく該成分がキットに備えられている場合に該有機溶液を調製するため、およびまた、該水溶液ではなく該成分がキットに備えられている場合に該水溶液を調製するための使用説明書
を備えるキット。
【請求項３５】
前記式Ｉの化合物が４，９−ジヒドロキシ−ナフト［２，３−ｂ］フラン脂肪族酸エステルの誘導体である、請求項３４に記載のキット。
【請求項３６】
前記式Ｉの化合物が、２−アセチル−４，９−ジヒドロキシ−ナフト［２，３−ｂ］フランオクタン酸エステル、２−アセチル−４，９−ジヒドロキシ−ナフト［２，３−ｂ］フランドデカン酸エステルおよび２−アセチル−４，９−ジヒドロキシ−ナフト［２，３−ｂ］フランヘキサン酸エステルからなる群より選択される、請求項３４または３５に記載のキット。
【請求項３７】
前記水混和性有機溶媒中の薬学的に許容され得る界面活性剤が、グリセロールモノ−（またはジ−）脂肪酸エステル、レシチン、リン脂質、コレステロール、ＰＥＧ−リン脂質、ＰＥＧ−コレステロール、ＰＥＧ−コレステロール誘導体、ＰＥＧ−ビタミンＡ、ＰＥＧ−ビタミンＥ、ＰＥＧ−グリセロールモノ−（またはジ−）脂肪酸エステル、エチレングリコールモノ脂肪酸エステル、プロピレングリコールモノ脂肪酸エステル、３−ジアルキル（Ｃ１〜８）アミノ−プロピレングリコールジ脂肪酸エステル、ポリ（エチレングリコール）モノ脂肪酸エステル、ステアリン酸、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポロキサマー、ステアリン酸スクロースとジステアリン酸スクロースの混合物、酢酸ビニルとビニルピロリドンのランダムコポリマー、デオキシコール酸、グリコデオキシコール酸、タウロコール酸またはその混合物を含む、請求項３４〜３６のいずれか１項に記載のキット。
【請求項３８】
前記水混和性有機溶媒中の薬学的に許容され得る界面活性剤が、ＰＥＧ−リン脂質、ＰＥＧ−コレステロール、ＰＥＧ−コレステロール誘導体、ＰＥＧ−ビタミンＡ、ＰＥＧ−ビタミンＥ、ＰＥＧ−グリセロールモノ−（またはジ−）脂肪酸エステル、ポリ（エチレングリコール）モノ脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポロキサマーまたはその混合物を含む、請求項３４〜３７のいずれか１項に記載のキット。
【請求項３９】
前記水混和性有機溶媒が、エタノール、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、ポリエチレングリコール、プロピレングリコールまたはその混合物を含む、請求項３４〜３８のいずれか１項に記載のキット。
【請求項４０】
前記水混和性有機溶媒が、ジメチルアセトアミド、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ４０００、ＰＥＧ２００００およびその混合物を含む、請求項３４〜３９のいずれか１項に記載のキット。
【請求項４１】
前記水溶液中の前記任意選択の薬学的に許容され得る薬剤が、マンニトール、ラクトース、マルチトール、マルトデキストリン、マルトース、デキストレート、デキストリン、デキストロース、フルクトース、ソルビトール、グルコース、スクロース、ゼラチン、アルギン酸およびその塩、安息香酸ナトリウム、塩化ナトリウムまたはその混合物から選択される、請求項３４〜４０のいずれか１項に記載のキット。
【請求項４２】
前記水溶液中の前記任意選択の薬学的に許容され得る界面活性剤が、ＰＥＧ−リン脂質、ＰＥＧ−コレステロール、ＰＥＧ−コレステロール誘導体、ＰＥＧ−ビタミンＡ、ＰＥＧ−ビタミンＥ、ＰＥＧ−グリセロールモノ−（またはジ−）脂肪酸エステル、ポリ（エチレングリコール）モノ脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、アルブミン、ポロキサマーまたはその混合物から選択される、請求項３４〜４１のいずれか１項に記載のキット。
【請求項４３】
前記水溶液が、０〜１００ｍｇ／ｍｌのアルブミン含有生理食塩水、０〜１００ｍｇ／ｍｌのポロキサマー含有生理食塩水、０〜１００ｍｇ／ｍｌのアルブミン含有デキストロース液、および０〜１００ｍｇ／ｍｌのポロキサマー含有デキストロース液から選択される、請求項３４〜４２のいずれか１項に記載のキット。
【請求項４４】
前記使用説明書が、約１〜１０００倍体積の前記水溶液を式Ｉの化合物の前記有機溶液に撹拌しながら添加することか、または式Ｉの化合物の該有機溶液を約１〜１０００倍体積の該水溶液に撹拌またはボルテックスしながら添加することを記載する、請求項３４〜４３のいずれか１項に記載のキット。
【請求項４５】
疾患、障害または病状に苦しんでいるか、あるいは疾患、障害または病状に易罹患性である被験体を処置するための組成物であって、該組成物が、治療有効量の請求項１９〜３３のいずれか１項に記載の医薬組成物または請求項３４〜４４のいずれか１項に記載のキットにより調製される医薬組成物を含む、組成物。
【請求項４６】
前記疾患、障害または病状が増殖性の疾患、障害または病状である、請求項４５に記載の組成物。
【請求項４７】
前記疾患、障害または病状が、肥満、肥満関連の障害もしくは病状、糖尿病、代謝疾患または変性疾患から選択される、請求項４５に記載の組成物。
【請求項４８】
前記疾患、障害または病状がミトコンドリア機能不全と関連しているものである、請求項４６に記載の組成物。
【請求項４９】
前記増殖性疾患ががんである、請求項４６に記載の組成物。
【請求項５０】
前記組成物が、治療有効量の第２の化学療法剤と併用して投与されることを特徴とする、請求項４６に記載の組成物。
【請求項５１】
前記被験体が臨床的寛解状態であるか、または該被験体が手術によって処置された場合は限局的非切除疾患部を有する、請求項４９または５０に記載の組成物。
【請求項５２】
前記がんが充実性腫瘍である、請求項４９に記載の組成物。
【請求項５３】
前記組成物が、放射線療法と併用して投与されることを特徴とする、請求項５２に記載の組成物。
【請求項５４】
前記がんが、結腸がん、肺がん、骨のがん、膵がん、胃のがん、食道がん、皮膚がん、脳がん、肝臓がん、卵巣がん、頚部がん、子宮がん、精巣がん、前立腺がん、膀胱がん、腎臓がん、神経内分泌がん、乳がん、胃がん、目のがん、鼻咽頭がん、胆嚢がん、喉頭がん、口腔がん、陰茎がん、腺腫瘍、直腸がん、小腸のがん、頭頸部がん、多発性骨髄腫、結腸直腸癌、カポジ肉腫、ユーイング肉腫、骨肉腫、平滑筋肉腫、神経膠腫、髄膜腫、髄芽腫、黒色腫、尿道がん、および膣がんからなる群より選択される、請求項４９に記載の組成物。
【請求項５５】
前記がんが転移性である、請求項５４に記載の組成物。
【請求項５６】
前記被験体が哺乳動物である、請求項５４に記載の組成物。
【請求項５７】
前記治療有効量が約１ｍｇ／ｍ２〜約５，０００ｍｇ／ｍ２（Ｉ．Ｖ．）または約１ｍｇ／ｍ２〜約５０，０００ｍｇ／ｍ２（ＰＯ）の投薬量である、請求項５４に記載の組成物。
【請求項５８】
前記治療有効量が約２ｍｇ／ｍ２〜約３，０００ｍｇ／ｍ２（Ｉ．Ｖ．）または約１０ｍｇ／ｍ２〜約３０，０００ｍｇ／ｍ２（ＰＯ）の投薬量である、請求項５７に記載の組成物。
【請求項５９】
前記リン脂質が、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルイノシトール、またはスフィンゴミエリンである、請求項４に記載の方法、請求項２６に記載の組成物、または請求項３７に記載のキット。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
技術分野
本出願は、４，９−ジヒドロキシ−ナフト［２，３−ｂ］フラン脂肪族酸エステルの誘導体の水性ナノ粒子懸濁液を調製する方法に関する。また、本出願は、本明細書に記載の方法に従って調製される水性ナノ粒子懸濁液の組成物に関する。さらに、本出願は、本明細書に記載の方法に従って調製される水性ナノ粒子懸濁液の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
背景
製薬業界には、水に難溶性の医薬活性化合物が経口、注射用および他の送達経路に適した製剤に製剤化される緊要的必要性が存在している。水に難溶性の医薬活性化合物を含むナノ粒子製剤では、経口バイオアベイラビリティの改善、注射用製剤の毒性の都合のよいプロフィール（例えば、有機溶媒の使用の低減のため）、有窓血管構造が緩くなり小分子薬物粒子が直接移動して通過できることと関連する一部の特定のがん性腫瘍の受動的ターゲティング、ならびに筋肉内注射用薬物の徐放形態などの利点がもたらされる。
【０００３】
本発明者らの先のＰＣＴ出願（ＣＮ２０１１／０００３５７）に開示しているように、４，９−ジヒドロキシ−ナフト［２，３−ｂ］フランの治療活性は、主に、その反応性酸素種（ＲＯＳ）を誘起する能力によるものである。そのプロドラッグである４，９−ジヒドロキシ−ナフト［２，３−ｂ］フランエステルの誘導体は、親薬物よりも医薬組成物において改善された安定性を有するだけでなく、意図されたものでない標的組織への不必要な曝露が回避されることにより親薬物と比べて毒性が低減される。
【０００４】
しかしながら、広範な治療的用途を有する一部の４，９−ジヒドロキシ−ナフト［２，３−ｂ］フランエステルの誘導体は水に難溶性であり、これにより製剤化が困難となっている。そのため、依然として、種々の疾患、障害および病状の処置における使用のための４，９−ジヒドロキシ−ナフト［２，３−ｂ］フランエステルの誘導体の製剤を開発する必要性が存在している。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
概要
４，９−ジヒドロキシ−ナフト［２，３−ｂ］フラン脂肪族酸エステルの誘導体は、式Ｉ：
【０００６】
【化１】
2015506990.tif 000031
【０００７】
（式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は各々、本明細書において定義および説明したとおりである）
に示すものまたはその薬学的に許容され得る塩である。
【０００８】
一態様において、本発明は、式Ｉの化合物の水性ナノ粒子懸濁液を調製する方法を提供する。該方法は：（１）式Ｉの化合物および任意選択で、薬学的に許容され得る界面活性剤（１種類または複数種）を水混和性有機溶媒に溶解させ、有機溶液を形成すること；（２）任意選択で、薬学的に許容され得る薬剤（１種類もしくは複数種）および／または任意選択で、薬学的に許容され得る界面活性剤（１種類もしくは複数種）を水に溶解させ、水溶液を形成すること；ならびに（３）該有機溶液と該水溶液を混合し、ナノ粒子懸濁液を形成することを含む。
【０００９】
別の態様において、本発明は、本明細書に記載の方法に従って調製される、式Ｉの化合物の水性ナノ粒子懸濁液を提供する。
【００１０】
また別の態様において、本発明は、式Ｉの化合物の水性ナノ粒子懸濁液を調製するために使用され得るキットを提供する。該キットは：（１）水混和性有機溶媒中の式Ｉの化合物および任意選択で、薬学的に許容され得る界面活性剤（１種類もしくは複数種）の有機溶液、またはかかる溶液の調製のための成分；（２）水中の任意選択で、薬学的に許容され得る薬剤（１種類もしくは複数種）および／または任意選択で、薬学的に許容され得る界面活性剤（１種類もしくは複数種）の水溶液、またはかかる溶液の調製のための成分；ならびに（３）どのようにして該有機溶液と該水溶液を混合してナノ粒子懸濁液を形成するかに関する、また、完成状態の溶液（１種類もしくは複数種）ではなく該成分がキットに備えられている場合、どのようにして該有機溶液および／または該水溶液を調製するかに関する使用説明書を備えたものである。
【００１１】
さらなる一態様において、本発明は、本明細書に記載の方法に従って調製される水性ナノ粒子懸濁液および任意選択で、薬学的に許容され得る担体（１種類または複数種）を含む医薬組成物を提供する。
【００１２】
別の一態様において、本発明は：
約０．１〜２０ｍｇ／ｍｌの式Ｉの化合物；
約０〜２００ｍｇ／ｍｌの薬学的に許容され得る薬剤（１種類または複数種）；
約０〜２００ｍｇ／ｍｌの薬学的に許容され得る界面活性剤（１種類または複数種）；および
約０．１〜５０体積％の水混和性の有機溶媒または溶媒混合物
を含む水性ナノ粒子懸濁液を提供する。
【００１３】
また別の一態様において、本発明は：
約０．１〜２０ｍｇ／ｍｌの２−アセチル−４，９−ジヒドロキシ−ナフト［２，３−ｂ］フラン脂肪族酸エステル；約０〜２００ｍｇ／ｍｌの薬学的に許容され得る薬剤（１種類または複数種）；
約０〜２００ｍｇ／ｍｌの薬学的に許容され得る界面活性剤（１種類または複数種）；および
約０．１〜５０体積％の水混和性の有機溶媒または溶媒混合物
を含む水性ナノ粒子懸濁液を提供する。
一実施形態において、例えば、以下の項目が提供される。
（項目１）
式Ｉ：
【化９】
2015506990.tif 000032
（式中：
ｎは０〜４であり；
Ｒ１は、独立して、ハロゲン；−ＮＯ２；−ＣＮ；−ＯＲ；−ＳＲ；−Ｎ＋（Ｒ）３；−Ｎ（Ｒ）２；−Ｃ（Ｏ）Ｒ；−ＣＯ２Ｒ；−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ；−Ｓ（Ｏ）Ｒ；−Ｓ（Ｏ）２Ｒ；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２；−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２；−ＯＣ（Ｏ）Ｒ；−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ；−Ｎ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）２；−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝ＮＲ）Ｎ（Ｒ）２；−Ｃ（＝ＮＲ）Ｎ（Ｒ）２；−Ｃ＝ＮＯＲ；−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２；−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２；−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ；−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２；またはＣ１〜１２脂肪族、３〜１４員のカルボシクリル；３〜１４員のヘテロシクリル；６〜１４員のアリール；もしくは５〜１４員のヘテロアリールから選択される任意選択で置換されている基であるか；あるいは
Ｒ１とＲ２が、これらの介在原子と一体となって、３〜１４員の炭素環、または３〜１４員の複素環、または６〜１４員のアリール、または５〜１４員のヘテロアリールから選択される任意選択で置換されている環を形成しており；
Ｒ２は、独立して、水素；ハロゲン；−ＮＯ２；−ＯＲ；−ＳＲ；−Ｎ＋（Ｒ）３；−Ｎ（Ｒ）２；−Ｃ（Ｏ）Ｒ；−ＣＯ２Ｒ；−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ；−Ｓ（Ｏ）Ｒ；−Ｓ（Ｏ）２Ｒ；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２；−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２；−ＯＣ（Ｏ）Ｒ；−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ；−Ｎ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）２；−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝ＮＲ）Ｎ（Ｒ）２；−Ｃ（＝ＮＲ）Ｎ（Ｒ）２；−Ｃ＝ＮＯＲ；−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２；−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２；−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ；−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２；またはＣ１〜１２脂肪族；３〜１４員のカルボシクリル；３〜１４員のヘテロシクリル；６〜１４員のアリール；もしくは５〜１４員のヘテロアリールから選択される任意選択で置換されている基であるか；あるいは
Ｒ１とＲ２が、これらの介在原子と一体となって、３〜１４員の炭素環、または３〜１４員の複素環、または６〜１４員のアリール、または５〜１４員のヘテロアリールから選択される任意選択で置換されている環を形成しており；
Ｒ３およびＲ５は各々、独立して、Ｃ１〜２１脂肪族から選択される任意選択で置換されている基であり；
各Ｒ４は、独立して、ハロゲン；−ＮＯ２；−ＣＮ；−ＯＲ；−ＳＲ；−Ｎ＋（Ｒ）３；−Ｎ（Ｒ）２；−Ｃ（Ｏ）Ｒ；−ＣＯ２Ｒ；−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ；−Ｓ（Ｏ）Ｒ；−Ｓ（Ｏ）２Ｒ；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２；−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２；−ＯＣ（Ｏ）Ｒ；−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ；−Ｎ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）２；−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝ＮＲ）Ｎ（Ｒ）２；−Ｃ（＝ＮＲ）Ｎ（Ｒ）２；−Ｃ＝ＮＯＲ；−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２；−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２；−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ；−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２；またはＣ１〜１２脂肪族；３〜１４員のカルボシクリル；３〜１４員のヘテロシクリル；６〜１４員のアリール；もしくは５〜１４員のヘテロアリールから選択される任意選択で置換されている基であるか、あるいは：
隣接している炭素原子上の２つのＲ４基が、これらの介在原子と一体となって、３〜１４員の炭素環；３〜１４員の複素環；６〜１４員のアリール環；または５〜１４員のヘテロアリール環から選択される任意選択で置換されている環を形成しており；
各Ｒは、独立して、水素であるか、またはＣ１〜１２脂肪族；３〜１４員のカルボシクリル；３〜１４員のヘテロシクリル；６〜１４員のアリール；もしくは５〜１４員のヘテロアリールから選択される任意選択で置換されている基である）
に示す式Ｉの化合物またはその薬学的に許容され得る塩の水性ナノ粒子懸濁液を調製する方法であって；
（１）式Ｉの化合物および任意選択で、薬学的に許容され得る界面活性剤（１種類または複数種）を水混和性有機溶媒に溶解させ、有機溶液を形成すること；（２）任意選択で、薬学的に許容され得る薬剤（１種類もしくは複数種）および／または任意選択で、薬学的に許容され得る界面活性剤（１種類もしくは複数種）を水に溶解させ、水溶液を形成すること；ならびに（３）該有機溶液と該水溶液を混合し、粒子が約１０ｎｍ〜約５０００ｎｍの範囲の中央粒径（Ｄ５０）を有するナノ粒子懸濁液を形成すること
を含む方法。
（項目２）
前記式Ｉの化合物が４，９−ジヒドロキシ−ナフト［２，３−ｂ］フラン脂肪族酸エステルの誘導体である、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記式Ｉの化合物が、２−アセチル−４，９−ジヒドロキシ−ナフト［２，３−ｂ］フランオクタン酸エステル、２−アセチル−４，９−ジヒドロキシ−ナフト［２，３−ｂ］フランドデカン酸エステルおよび２−アセチル−４，９−ジヒドロキシ−ナフト［２，３−ｂ］フランヘキサン酸エステルからなる群より選択される、項目１または２に記載の方法。
（項目４）
前記水混和性有機溶媒中の前記任意選択の薬学的に許容され得る界面活性剤が、グリセロールモノ−（またはジ−）脂肪酸エステル、レシチン、リン脂質（例えば、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルイノシトール、スフィンゴミエリンなど）、コレステロール、ＰＥＧ−リン脂質、ＰＥＧ−コレステロール、ＰＥＧ−コレステロール誘導体、ＰＥＧ−ビタミンＡ、ＰＥＧ−ビタミンＥ、ＰＥＧ−グリセロールモノ−（またはジ−）脂肪酸エステル、エチレングリコールモノ脂肪酸エステル、プロピレングリコールモノ脂肪酸エステル、３−ジアルキル（Ｃ１〜８）アミノ−プロピレングリコールジ脂肪酸エステル、ポリ（エチレングリコール）モノ脂肪酸エステル、ステアリン酸、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポロキサマー、ステアリン酸スクロースとジステアリン酸スクロースの混合物、酢酸ビニルとビニルピロリドンのランダムコポリマー、デオキシコール酸、グリコデオキシコール酸、タウロコール酸およびその混合物を含む、項目１〜３のいずれか１項に記載の方法。
（項目５）
前記水混和性有機溶媒中の前記任意選択の薬学的に許容され得る界面活性剤が、ＰＥＧ−リン脂質、ＰＥＧ−コレステロール、ＰＥＧ−コレステロール誘導体、ＰＥＧ−ビタミンＡ、ＰＥＧ−ビタミンＥ、ＰＥＧ−グリセロールモノ−（またはジ−）脂肪酸エステル、ポリ（エチレングリコール）モノ脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポロキサマーおよびその混合物を含む、項目１〜４のいずれか１項に記載の方法。
（項目６）
前記水混和性有機溶媒が、エタノール、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、ポリエチレングリコール、プロピレングリコールおよびその混合物を含む、項目１〜５のいずれか１項に記載の方法。
（項目７）
前記水混和性有機溶媒が、ジメチルアセトアミド、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ４０００、ＰＥＧ２００００およびその混合物を含む、項目１〜６のいずれか１項に記載の方法。
（項目８）
前記水混和性有機溶媒溶液が、０．１〜２００ｍｇ／ｍｌの式Ｉの化合物および０〜５００ｍｇ／ｍｌの薬学的に許容され得る界面活性剤（１種類または複数種）を含む、項目１〜７のいずれか１項に記載の方法。
（項目９）
前記水混和性有機溶媒溶液が、３〜５０ｍｇ／ｍｌの式Ｉの化合物および０〜１００ｍｇ／ｍｌの薬学的に許容され得る界面活性剤（１種類または複数種）を含む、項目１〜８のいずれか１項に記載の方法。
（項目１０）
前記水溶液中の前記任意選択の薬学的に許容され得る薬剤が、マンニトール、ラクトース、マルチトール、マルトデキストリン、マルトース、デキストレート、デキストリン、デキストロース、フルクトース、ソルビトール、グルコース、スクロース、ゼラチン、アルギン酸およびその塩、安息香酸ナトリウム、塩化ナトリウムならびにその混合物から選択される、項目１〜９のいずれか１項に記載の方法。
（項目１１）
前記水溶液中の前記任意選択の薬学的に許容され得る界面活性剤が、ＰＥＧ−リン脂質、ＰＥＧ−コレステロール、ＰＥＧ−コレステロール誘導体、ＰＥＧ−ビタミンＡ、ＰＥＧ−ビタミンＥ、ＰＥＧ−グリセロールモノ−（またはジ−）脂肪酸エステル、ポリ（エチレングリコール）モノ脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、アルブミン、ポロキサマーおよびその混合物から選択される、項目１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
（項目１２）
前記水溶液が、０〜１００ｍｇ／ｍｌのアルブミン含有生理食塩水、０〜１００ｍｇ／ｍｌのポロキサマー含有生理食塩水、０〜１００ｍｇ／ｍｌのアルブミン含有デキストロース液、および０〜１００ｍｇ／ｍｌのポロキサマー含有デキストロース液から選択される、項目１〜１１のいずれか１項に記載の方法。
（項目１３）
約１〜１０００倍体積の前記水溶液を式Ｉの化合物の有機溶液に、撹拌またはボルテックスしながら添加し、粒子が約１０ｎｍ〜約５０００ｎｍの範囲の中央粒径（Ｄ５０）を有するナノ粒子懸濁液を形成する、項目１〜１２のいずれか１項に記載の方法。
（項目１４）
式Ｉの化合物の前記有機溶液を約１〜１０００倍体積の前記水溶液に、撹拌またはボルテックスしながら添加し、粒子が約１０ｎｍ〜約５０００ｎｍの範囲の中央粒径（Ｄ５０）を有するナノ粒子懸濁液を形成する、項目１〜１２のいずれか１項に記載の方法。
（項目１５）
調製されるナノ粒子懸濁液が約５０００ｎｍ未満の中央粒径（Ｄ５０）を有する、項目１〜１４のいずれか１項に記載の方法。
（項目１６）
調製されるナノ粒子懸濁液が約２０００ｎｍ未満の中央粒径（Ｄ５０）を有する、項目１〜１５のいずれか１項に記載の方法。
（項目１７）
調製されるナノ粒子懸濁液が約５００ｎｍ未満の中央粒径（Ｄ５０）を有する、項目１〜１６のいずれか１項に記載の方法。
（項目１８）
調製されるナノ粒子懸濁液が約２００ｎｍ未満の中央粒径（Ｄ５０）を有する、項目１〜１７のいずれか１項に記載の方法。
（項目１９）
項目１〜１８のいずれか１項に記載の方法に従って調製される式Ｉの化合物の水性ナノ粒子懸濁液、および任意選択で、薬学的に許容され得る担体を含む医薬組成物。
（項目２０）
式Ｉの化合物の前記水性ナノ粒子懸濁液が：
約０．１〜２０ｍｇ／ｍｌの式Ｉの化合物；
約０〜２００ｍｇ／ｍｌの１種類以上の薬学的に許容され得る薬剤；
約０〜２００ｍｇ／ｍｌの１種類以上の薬学的に許容され得る界面活性剤；および
約０．１〜５０体積％の水混和性の有機溶媒または溶媒混合物
を含む、項目１９に記載の医薬組成物。
（項目２１）
前記任意選択の薬学的に許容され得る担体が、デンプンおよびその誘導体、マンニトール、ラクトース、マルチトール、マルトデキストリン、マルトース、デキストレート、デキストリン、デキストロース、フルクトース、ソルビトール、グルコース、スクロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、微晶質セルロース、エチルセルロース、メチルセルロース、他の適当なセルロース誘導体、ゼラチン、アルギン酸およびその塩、コロイド状二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ポビドン、ベンジルフェニルホルメート、クロロブタノール、フタル酸ジエチル、ステアリン酸カルシウム、グリセリルパルミトステアレート、酸化マグネシウム、ポロキサマー、ポリビニルアルコール、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸、タルク、ステアリン酸亜鉛、アカシア、アクリル酸とメタクリル酸のコポリマー、グアーガムなどのガム、医薬用光沢剤、グリセリルパルミトステアレート、水添植物油、カオリン、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、ポリメタクリレート、塩化ナトリウム、ならびに当業者に周知の他の慣用的な充填物質から選択される、項目１９に記載の医薬組成物。
（項目２２）
前記式Ｉの化合物が４，９−ジヒドロキシ−ナフト［２，３−ｂ］フラン脂肪族酸エステルの誘導体である、項目１９〜２１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（項目２３）
前記式Ｉの化合物が、２−アセチル−４，９−ジヒドロキシ−ナフト［２，３−ｂ］フランオクタン酸エステル、２−アセチル−４，９−ジヒドロキシ−ナフト［２，３−ｂ］フランドデカン酸エステルおよび２−アセチル−４，９−ジヒドロキシ−ナフト［２，３−ｂ］フランヘキサン酸エステルからなる群より選択される、項目１９〜２２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（項目２４）
前記薬学的に許容され得る薬剤が、マンニトール、ラクトース、マルチトール、マルトデキストリン、マルトース、デキストレート、デキストリン、デキストロース、フルクトース、ソルビトール、グルコース、スクロース、ゼラチン、アルギン酸およびその塩、安息香酸ナトリウム、塩化ナトリウムならびにその混合物から選択される、項目１９〜２３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（項目２５）
前記薬学的に許容され得る薬剤が、デキストロース、グルコース、塩化ナトリウムおよびその混合物から選択される、項目１９〜２４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（項目２６）
前記薬学的に許容され得る界面活性剤が、グリセロールモノ−（またはジ−）脂肪酸エステル、レシチン、リン脂質（例えば、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルイノシトール、スフィンゴミエリンなど）、コレステロール、ＰＥＧ−リン脂質、ＰＥＧ−コレステロール、ＰＥＧ−コレステロール誘導体、ＰＥＧ−ビタミンＡ、ＰＥＧ−ビタミンＥ、ＰＥＧ−グリセロールモノ−（またはジ−）脂肪酸エステル、エチレングリコールモノ脂肪酸エステル、プロピレングリコールモノ脂肪酸エステル、３−ジアルキル（Ｃ１〜８）アミノ−プロピレングリコールジ脂肪酸エステル、ポリ（エチレングリコール）モノ脂肪酸エステル、ステアリン酸、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、アルブミン、ポロキサマー、ステアリン酸スクロースとジステアリン酸スクロースの混合物、酢酸ビニルとビニルピロリドンのランダムコポリマー、デオキシコール酸、グリコデオキシコール酸、タウロコール酸およびその混合物から選択される、項目１９〜２５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（項目２７）
前記薬学的に許容され得る界面活性剤が、ＰＥＧ−リン脂質、ＰＥＧ−コレステロール、ＰＥＧ−コレステロール誘導体、ＰＥＧ−ビタミンＡ、ＰＥＧ−ビタミンＥ、ＰＥＧ−グリセロールモノ−（またはジ−）脂肪酸エステル、ポリ（エチレングリコール）モノ脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、アルブミン、ポロキサマーおよびその混合物から選択される、項目１９〜２６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（項目２８）
前記水混和性有機溶媒が、エタノール、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、ポリエチレングリコール、プロピレングリコールおよびその混合物を含む、項目１９〜２７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（項目２９）
前記水混和性有機溶媒が、ジメチルアセトアミド、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ４０００、ＰＥＧ２００００およびその混合物を含む、項目１９〜２８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（項目３０）
前記ナノ粒子懸濁液が約５０００ｎｍ未満の中央粒径（Ｄ５０）を有する、項目１９〜２９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（項目３１）
前記ナノ粒子懸濁液が約２０００ｎｍ未満の中央粒径（Ｄ５０）を有する、項目１９〜３０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（項目３２）
前記ナノ粒子懸濁液が約５００ｎｍ未満の中央粒径（Ｄ５０）を有する、項目１９〜３１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（項目３３）
前記ナノ粒子懸濁液が約２００ｎｍ未満の中央粒径（Ｄ５０）を有する、項目１９〜３２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（項目３４）
項目１９〜３３のいずれか１項に記載の医薬組成物の調製に使用され得るキットであって：
（ａ）水混和性有機溶媒中に約０．１〜２００ｍｇ／ｍｌの式Ｉの化合物および０〜５００ｍｇ／ｍｌの薬学的に許容され得る界面活性剤（１種類もしくは複数種）を有する有機溶液またはかかる有機溶液の調製のための成分；
（ｂ）約０〜２００ｍｇ／ｍｌの薬学的に許容され得る薬剤（１種類もしくは複数種）および約０〜２００ｍｇ／ｍｌの薬学的に許容され得る界面活性剤（１種類もしくは複数種）を有する水溶液またはかかる水溶液の調製のための成分；ならびに
（ｃ）該有機溶液と該水溶液を混合することにより水性ナノ粒子懸濁液を調製するため、および該有機溶液ではなく該成分がキットに備えられている場合に該有機溶液を調製するため、およびまた、該水溶液ではなく該成分がキットに備えられている場合に該水溶液を調製するための使用説明書
を備えるキット。
（項目３５）
前記式Ｉの化合物が４，９−ジヒドロキシ−ナフト［２，３−ｂ］フラン脂肪族酸エステルの誘導体である、項目３４に記載のキット。
（項目３６）
前記式Ｉの化合物が、２−アセチル−４，９−ジヒドロキシ−ナフト［２，３−ｂ］フランオクタン酸エステル、２−アセチル−４，９−ジヒドロキシ−ナフト［２，３−ｂ］フランドデカン酸エステルおよび２−アセチル−４，９−ジヒドロキシ−ナフト［２，３−ｂ］フランヘキサン酸エステルからなる群より選択される、項目３４または３５に記載のキット。
（項目３７）
前記水混和性有機溶媒中の薬学的に許容され得る界面活性剤が、グリセロールモノ−（またはジ−）脂肪酸エステル、レシチン、リン脂質（例えば、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルイノシトール、スフィンゴミエリンなど）、コレステロール、ＰＥＧ−リン脂質、ＰＥＧ−コレステロール、ＰＥＧ−コレステロール誘導体、ＰＥＧ−ビタミンＡ、ＰＥＧ−ビタミンＥ、ＰＥＧ−グリセロールモノ−（またはジ−）脂肪酸エステル、エチレングリコールモノ脂肪酸エステル、プロピレングリコールモノ脂肪酸エステル、３−ジアルキル（Ｃ１〜８）アミノ−プロピレングリコールジ脂肪酸エステル、ポリ（エチレングリコール）モノ脂肪酸エステル、ステアリン酸、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポロキサマー、ステアリン酸スクロースとジステアリン酸スクロースの混合物、酢酸ビニルとビニルピロリドンのランダムコポリマー、デオキシコール酸、グリコデオキシコール酸、タウロコール酸およびその混合物を含む、項目３４〜３６のいずれか１項に記載のキット。
（項目３８）
前記水混和性有機溶媒中の薬学的に許容され得る界面活性剤が、ＰＥＧ−リン脂質、ＰＥＧ−コレステロール、ＰＥＧ−コレステロール誘導体、ＰＥＧ−ビタミンＡ、ＰＥＧ−ビタミンＥ、ＰＥＧ−グリセロールモノ−（またはジ−）脂肪酸エステル、ポリ（エチレングリコール）モノ脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポロキサマーおよびその混合物を含む、項目３４〜３７のいずれか１項に記載のキット。
（項目３９）
前記水混和性有機溶媒が、エタノール、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、ポリエチレングリコール、プロピレングリコールおよびその混合物を含む、項目３４〜３８のいずれか１項に記載のキット。
（項目４０）
前記水混和性有機溶媒が、ジメチルアセトアミド、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ４０００、ＰＥＧ２００００およびその混合物を含む、項目３４〜３９のいずれか１項に記載のキット。
（項目４１）
前記水溶液中の前記任意選択の薬学的に許容され得る薬剤が、マンニトール、ラクトース、マルチトール、マルトデキストリン、マルトース、デキストレート、デキストリン、デキストロース、フルクトース、ソルビトール、グルコース、スクロース、ゼラチン、アルギン酸およびその塩、安息香酸ナトリウム、塩化ナトリウムならびにその混合物から選択される、項目３４〜４０のいずれか１項に記載のキット。
（項目４２）
前記水溶液中の前記任意選択の薬学的に許容され得る界面活性剤が、ＰＥＧ−リン脂質、ＰＥＧ−コレステロール、ＰＥＧ−コレステロール誘導体、ＰＥＧ−ビタミンＡ、ＰＥＧ−ビタミンＥ、ＰＥＧ−グリセロールモノ−（またはジ−）脂肪酸エステル、ポリ（エチレングリコール）モノ脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、アルブミン、ポロキサマーおよびその混合物から選択される、項目３４〜４１のいずれか１項に記載のキット。
（項目４３）
前記水溶液が、０〜１００ｍｇ／ｍｌのアルブミン含有生理食塩水、０〜１００ｍｇ／ｍｌのポロキサマー含有生理食塩水、０〜１００ｍｇ／ｍｌのアルブミン含有デキストロース液、および０〜１００ｍｇ／ｍｌのポロキサマー含有デキストロース液から選択される、項目３４〜４２のいずれか１項に記載のキット。
（項目４４）
前記使用説明書が、約１〜１０００倍体積の前記水溶液を式Ｉの化合物の前記有機溶液に撹拌しながら添加するか、または式Ｉの化合物の該有機溶液を約１〜１０００倍体積の該水溶液に撹拌またはボルテックスしながら添加するなどの手順を記載する、項目３４〜４３のいずれか１項に記載のキット。
（項目４５）
疾患、障害または病状に苦しんでいるか、あるいは疾患、障害または病状に易罹患性である被験体を処置する方法であって、該被験体に治療有効量の項目１９〜３３のいずれか１項に記載の組成物または項目３４〜４４のいずれか１項に記載のキットにより調製される組成物を投与することを含む、方法。
（項目４６）
前記疾患、障害または病状が増殖性の疾患、障害または病状である、項目４５に記載の方法。
（項目４７）
前記疾患、障害または病状が、肥満、肥満関連の障害もしくは病状、糖尿病、代謝疾患または変性疾患から選択される、項目４５に記載の方法。
（項目４８）
前記疾患、障害または病状がミトコンドリア機能不全と関連しているものである、項目４６に記載の方法。
（項目４９）
前記増殖性疾患ががんである、項目４６に記載の方法。
（項目５０）
前記被験体に治療有効量の第２の化学療法剤を投与することをさらに含む、項目４６に記載の方法。
（項目５１）
前記被験体が臨床的寛解状態であるか、または該被験体が手術によって処置された場合は限局的非切除疾患部を有する、項目４９または５０に記載の方法。
（項目５２）
前記がんが充実性腫瘍である、項目４９に記載の方法。
（項目５３）
放射線療法での前記がんの処置をさらに含む、項目５２に記載の方法。
（項目５４）
前記がんが、結腸がん、肺がん、骨のがん、膵がん、胃のがん、食道がん、皮膚がん、脳がん、肝臓がん、卵巣がん、頚部がん、子宮がん、精巣がん、前立腺がん、膀胱がん、腎臓がん、神経内分泌がん、乳がん、胃がん、目のがん、鼻咽頭がん、胆嚢がん、喉頭がん、口腔がん、陰茎がん、腺腫瘍、直腸がん、小腸のがん、頭頸部がん、多発性骨髄腫、結腸直腸癌、カポジ肉腫、ユーイング肉腫、骨肉腫、平滑筋肉腫、神経膠腫、髄膜腫、髄芽腫、黒色腫、尿道がん、および膣がんからなる群より選択される、項目４９に記載の方法。
（項目５５）
前記がんが転移性である、項目５４に記載の方法。
（項目５６）
前記被験体が哺乳動物である、項目５４に記載の方法。
（項目５７）
前記治療有効量が約１ｍｇ／ｍ２〜約５，０００ｍｇ／ｍ２（Ｉ．Ｖ．）または約１ｍｇ／ｍ２〜約５０，０００ｍｇ／ｍ２（ＰＯ）の投薬量である、項目５４に記載の方法。
（項目５８）
前記治療有効量が約２ｍｇ／ｍ２〜約３，０００ｍｇ／ｍ２（Ｉ．Ｖ．）または約１０ｍｇ／ｍ２〜約３０，０００ｍｇ／ｍ２（ＰＯ）の投薬量である、項目５７に記載の方法。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】図１は、実施例１２に記載の方法に従って調製したナノ粒子懸濁液ＮＳ−ＶＩＩＩ−４．００の粒子分布を示す。
【図２Ａ】図２は、実施例１３に記載のＩＣＲマウスでのナノ粒子懸濁液ＮＳ−Ｉ−４の薬物動態試験におけるマウス血漿中の化合物Ｉの濃度、酸化型薬物および酸化型活性代謝産物の時間的推移を示す。２Ａ，化合物Ｉの濃度の時間的推移；２Ｂ，２−アセチル−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン（スキーム１に示す酸化型薬物）の濃度の時間的推移；２Ｃ，２−（１−ヒドロキシ）エチル−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン（スキーム１に示す酸化型活性代謝産物）の濃度の時間的推移。
【図２Ｂ】図２は、実施例１３に記載のＩＣＲマウスでのナノ粒子懸濁液ＮＳ−Ｉ−４の薬物動態試験におけるマウス血漿中の化合物Ｉの濃度、酸化型薬物および酸化型活性代謝産物の時間的推移を示す。２Ａ，化合物Ｉの濃度の時間的推移；２Ｂ，２−アセチル−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン（スキーム１に示す酸化型薬物）の濃度の時間的推移；２Ｃ，２−（１−ヒドロキシ）エチル−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン（スキーム１に示す酸化型活性代謝産物）の濃度の時間的推移。
【図２Ｃ】図２は、実施例１３に記載のＩＣＲマウスでのナノ粒子懸濁液ＮＳ−Ｉ−４の薬物動態試験におけるマウス血漿中の化合物Ｉの濃度、酸化型薬物および酸化型活性代謝産物の時間的推移を示す。２Ａ，化合物Ｉの濃度の時間的推移；２Ｂ，２−アセチル−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン（スキーム１に示す酸化型薬物）の濃度の時間的推移；２Ｃ，２−（１−ヒドロキシ）エチル−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン（スキーム１に示す酸化型活性代謝産物）の濃度の時間的推移。
【図３Ａ】図３は、ヌードマウスＨＣＴ１１６腫瘍異種移植片モデルにおける化合物Ｉの抗がん有効性試験の結果を示す。３Ａ，３つの異なる投薬群の処置期間に対する腫瘍体積；３Ｂ，３つの異なる投薬群の腫瘍を有するヌードマウスから単離した腫瘍の写真。
【図３Ｂ】図３は、ヌードマウスＨＣＴ１１６腫瘍異種移植片モデルにおける化合物Ｉの抗がん有効性試験の結果を示す。３Ａ，３つの異なる投薬群の処置期間に対する腫瘍体積；３Ｂ，３つの異なる投薬群の腫瘍を有するヌードマウスから単離した腫瘍の写真。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
定義
本明細書で用いる場合、特に記載のない限り、以下の定義が適用されるものとする。
【００１６】
用語「脂肪族」または「脂肪族基」は、本明細書で用いる場合、直鎖（すなわち、非分枝鎖）または分枝鎖の置換または非置換の炭化水素鎖であって、完全飽和状態であるか、もしくは１つ以上の不飽和単位を含むもの、または単環式炭化水素もしくは二環式炭化水素であって、完全飽和状態であるか、もしくは１つ以上の不飽和単位を含むが、芳香族（本明細書では「炭素環」、「脂環式」または「シクロアルキル」とも称する）ではなく、分子の残部に対して単一の結合点を有するものを意味する。
【００１７】
用語「脂肪族酸」または「脂肪族カルボン酸」は、本明細書で用いる場合、脂肪族基を有するカルボン酸を意味する。
【００１８】
本明細書で用いる用語「水」は、純水、例えばイオン化水を意味する。
【００１９】
用語「水溶液」には、限定されないが、水、生理食塩水溶液、デキストロース液、１種類以上の薬学的に許容され得る薬剤を含有している上記の水溶液、および１種類以上の薬学的に許容され得る界面活性剤を含有している上記の水溶液が包含される。
【００２０】
用語「Ｄ１０」、「Ｄ５０」、および「Ｄ９０」は、それぞれ、微粒子の累積体積が全粒子の全体積の１０％、５０％および９０％に達する粒子直径をいう。
【００２１】
本明細書および特許請求の範囲で用いる場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、本文中にそうでないことを明示していない限り、複数に対する言及を包含している。したがって、例えば、「化合物（ａ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ）」に対する言及は複数のかかる化合物を包含している。
【００２２】
語句「薬学的に許容され得る」は、本明細書において、正しい医学的判断の範囲内で、過度な毒性、刺激、アレルギー応答、または他の問題もしくは合併症がなく人間および動物の組織との接触における使用に適しており、妥当な便益／リスク比に見合う化合物、物質、組成物および／または投薬形態を示すために用いている。
【００２３】
本明細書で用いる場合、用語「プロドラッグ」は、インビボで親薬物に変換される薬剤を意味する。一部の特定の実施形態において、プロドラッグは親薬物よりも投与が容易である。また、一部の特定の実施形態では、プロドラッグは、親薬物よりも医薬組成物における安定性が改善されたものであり得る。一部の特定の実施形態では、プロドラッグは、意図されたものでない標的組織への不必要な曝露が回避されることにより親薬物と比べて毒性が低減されたものである。
【００２４】
用語「投与する」、「投与すること」または「投与」は、本明細書で用いる場合、患者への化合物または組成物のいずれかの直接投与をいう。
【００２５】
語句「非経口投与」および「非経口投与される」は、本明細書で用いる場合、経腸および経表面投与以外の通常、注射による投与様式を意味し、限定されないが、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、包内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、脊髄内および胸骨内注射および輸液が挙げられる。
【００２６】
語句「全身投与」、「全身投与される」、「末梢投与」および「末梢投与される」は、本明細書で用いる場合、中枢神経系への直接投与以外の化合物、薬物または他の物質の投与であって、患者の系内に入り、したがって代謝および他の同様のプロセスに供されるような投与（例えば、皮下投与）を意味する。
【００２７】
用語「待期療法的」は、疾患の症状および／または治療レジメンの副作用の軽減に重点が置かれており、治癒的でない処置をいう。
【００２８】
本明細書で用いる場合、用語「治療有効量」は、治療レジメンの一部として投与した場合、所望の生物学的応答が誘発される物質（例えば、治療用薬剤、組成物および／または製剤）の量を意味する。一部の実施形態において、物質の治療有効量は、疾患、障害および／もしくは病状に苦しんでいるか、または疾患、障害および／もしくは病状に易罹患性である被験体に投与した場合、該疾患、障害および／または病状が処置されるのに充分な量である。当業者には認識されようが、物質の有効量は、例えば、所望の生物学的エンドポイント、送達する物質、標的細胞または組織などの要素に応じて異なり得る。例えば、疾患、障害および／または病状を処置するための製剤中の化合物の有効量は、疾患、障害および／または病状の１つ以上の症状または特徴が緩和、改善、軽減、抑止、予防される、その発症が遅延される、その重篤度が低減される、および／またはその発生率が低減される量である。一部の実施形態において、治療有効量は単回用量で投与される；一部の実施形態では、治療有効量を送達するのに反復単位用量が必要とされる。
【００２９】
本明細書で用いる場合、用語「処置する」、「処置」、または「処置すること」は、疾患、障害および／または病状の１つ以上の症状または特徴を一部または完全に緩和、改善、軽減、抑止、予防するため、その発症を遅延させる、その重篤度を低減させるため、および／またはその発生率を低減させるために使用される任意の方法をいう。処置は、疾患、障害および／または病状の徴候を示していない被験体に施されることがあり得る。一部の実施形態では、処置は、疾患、障害および／または病状のごく初期の徴候を示している被験体に、該疾患、障害および／または病状と関連する病態の発現リスクを低下させる目的で施され得る。
【００３０】
表現「単位用量」は、本明細書で用いる場合、処置対象の被験体に適切な物理的に個々に独立した単位の製剤をいう。しかしながら、本発明の製剤の１日の総使用量は、担当医師により正しい医学的判断の範囲内で決定されることは理解されよう。任意の特定の被験体または生物体に対する具体的な有効用量レベルは、さまざまな要素、例えば、処置対象の障害および該障害の重篤度；使用される具体的な活性化合物の活性；使用される具体的な組成物；被験体の年齢、体重、一般健康状態、性別および食生活；投与期間、および
使用される具体的な活性化合物の排出速度；処置期間；使用される具体的な化合物（１種類もしくは複数種）と併用もしくは同時使用される薬物および／またはさらなる治療、または医療技術分野で周知の同様の要素に依存し得る。具体的な単位用量は、治療用薬剤の治療有効量を含むものであってもそうでなくてもよい。
【００３１】
疾患、障害および／または病状「に苦しんでいる」個体は、疾患、障害および／または病状が診断された個体および／またはその１つ以上の症状を示している個体である。
【００３２】
疾患、障害および／または病状「に易罹患性である」個体は、疾患、障害および／または病状は診断されていない個体である。一部の実施形態において、疾患、障害および／または病状に易罹患性である個体は該疾患、障害および／または病状の症状を示している個体であり得る。一部の実施形態では、疾患、障害および／または病状に易罹患性である個体は該疾患、障害および／または病状の症状を示していない個体であり得る。一部の実施形態では、疾患、障害および／または病状に易罹患性である個体は該疾患、障害および／または病状を発症する個体である。一部の実施形態では、疾患、障害および／または病状に易罹患性である個体は該疾患、障害および／または病状を発症しない個体である。
【００３３】
詳細説明
ナノ粒子懸濁液を調製する方法
とりわけ、本発明は、式Ｉ：
【００３４】
【化２】
2015506990.tif 000033
【００３５】
（式中：
ｎは０〜４であり；
Ｒ１は、独立して、ハロゲン；−ＮＯ２；−ＣＮ；−ＯＲ；−ＳＲ；−Ｎ＋（Ｒ）３；−Ｎ（Ｒ）２；−Ｃ（Ｏ）Ｒ；−ＣＯ２Ｒ；−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ；−Ｓ（Ｏ）Ｒ；−Ｓ（Ｏ）２Ｒ；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２；−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２；−ＯＣ（Ｏ）Ｒ；−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ；−Ｎ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）２；−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝ＮＲ）Ｎ（Ｒ）２；−Ｃ（＝ＮＲ）Ｎ（Ｒ）２；−Ｃ＝ＮＯＲ；−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２；−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２；−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ；−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２；またはＣ１〜１２脂肪族、３〜１４員のカルボシクリル；３〜１４員のヘテロシクリル；６〜１４員のアリール；もしくは５〜１４員のヘテロアリールから選択される任意選択で置換されている基であるか；あるいは
Ｒ１とＲ２が、これらの介在原子と一体となって、３〜１４員の炭素環、３〜１４員の複素環、６〜１４員のアリール、または５〜１４員のヘテロアリールから選択される任意選択で置換されている環を形成しており；
Ｒ２は、独立して、水素；ハロゲン；−ＮＯ２；−ＯＲ；−ＳＲ；−Ｎ＋（Ｒ）３；−Ｎ（Ｒ）２；−Ｃ（Ｏ）Ｒ；−ＣＯ２Ｒ；−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ；−Ｓ（Ｏ）Ｒ；−Ｓ（Ｏ）２Ｒ；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２；−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２；−ＯＣ（Ｏ）Ｒ；−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ；−Ｎ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）２；−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝ＮＲ）Ｎ（Ｒ）２；−Ｃ（＝ＮＲ）Ｎ（Ｒ）２；−Ｃ＝ＮＯＲ；−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２；−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２；−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ；−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２；またはＣ１〜１２脂肪族；３〜１４員のカルボシクリル；３〜１４員のヘテロシクリル；６〜１４員のアリール；もしくは５〜１４員のヘテロアリールから選択される任意選択で置換されている基であるか；あるいは
Ｒ１とＲ２が、これらの介在原子と一体となって、３〜１４員の炭素環、３〜１４員の複素環、６〜１４員のアリール、または５〜１４員のヘテロアリールから選択される任意選択で置換されている環を形成しており；
Ｒ３およびＲ５は各々、独立して、Ｃ１〜２１脂肪族から選択される任意選択で置換されている基であり；
各Ｒ４は、独立して、ハロゲン；−ＮＯ２；−ＣＮ；−ＯＲ；−ＳＲ；−Ｎ＋（Ｒ）３；−Ｎ（Ｒ）２；−Ｃ（Ｏ）Ｒ；−ＣＯ２Ｒ；−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ；−Ｓ（Ｏ）Ｒ；−Ｓ（Ｏ）２Ｒ；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２；−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２；−ＯＣ（Ｏ）Ｒ；−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ；−Ｎ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）２；−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝ＮＲ）Ｎ（Ｒ）２；−Ｃ（＝ＮＲ）Ｎ（Ｒ）２；−Ｃ＝ＮＯＲ；−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２；−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２；−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ；−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２；またはＣ１〜１２脂肪族；３〜１４員のカルボシクリル；３〜１４員のヘテロシクリル；６〜１４員のアリール；もしくは５〜１４員のヘテロアリールから選択される任意選択で置換されている基であるか、あるいは：
隣接している炭素原子上の２つのＲ４基が、これらの介在原子と一体となって、３〜１４員の炭素環；３〜１４員の複素環；６〜１４員のアリール環；または５〜１４員のヘテロアリール環から選択される任意選択で置換されている環を形成しており；
各Ｒは、独立して、水素であるか、またはＣ１〜１２脂肪族；３〜１４員のカルボシクリル；３〜１４員のヘテロシクリル；６〜１４員のアリール；もしくは５〜１４員のヘテロアリールから選択される任意選択で置換されている基である）
に示す４，９−ジヒドロキシ−ナフト［２，３−ｂ］フラン脂肪族酸エステルの誘導体またはその薬学的に許容され得る塩の製剤に関する。
【００３６】
例示的な式Ｉの化合物を以下の表１に示す。
【００３７】
【表１−１】
2015506990.tif 000034
【００３８】
【表１−２】
2015506990.tif 000035
【００３９】
本発明は、一部において、式Ｉの化合物の水性ナノ粒子懸濁液を調製する方法を提供する。該方法は：（１）式Ｉの化合物および任意選択で、薬学的に許容され得る界面活性剤（１種類または複数種）を水混和性有機溶媒に溶解させ、有機溶液を形成すること；（２）任意選択で、薬学的に許容され得る薬剤（１種類もしくは複数種）および／または任意選択で、薬学的に許容され得る界面活性剤（１種類もしくは複数種）を水に溶解させ、水溶液を形成すること；ならびに（３）該有機溶液と該水溶液を混合し、粒子が約１０ｎｍ〜約５０００ｎｍの範囲の中央粒径（Ｄ５０）を有するナノ粒子懸濁液を形成することを含む。
【００４０】
一部の特定の実施形態において、式Ｉの化合物は４，９−ジヒドロキシ−ナフト［２，３−ｂ］フラン脂肪族酸エステルの誘導体である。他の一部の特定の実施形態では、式Ｉの化合物は２−アセチル−４，９−ジヒドロキシ−ナフト［２，３−ｂ］フラン脂肪族酸エステルである。他の一部の特定の実施形態では、式Ｉの化合物は２−アセチル−４，９−ジヒドロキシ−ナフト［２，３−ｂ］フランオクタン酸エステルである。他の一部の特定の実施形態では、式Ｉの化合物は２−アセチル−４，９−ジヒドロキシ−ナフト［２，３−ｂ］フランドデカン酸エステルである。他の一部の特定の実施形態では、式Ｉの化合物は２−アセチル−４，９−ジヒドロキシ−ナフト［２，３−ｂ］フランヘキサン酸エステルである。
【００４１】
一部の特定の実施形態において、水混和性有機溶媒としては、エタノール、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、ポリエチレングリコール、プロピレングリコールおよびその混合物が挙げられる。他の一部の特定の実施形態では、水混和性有機溶媒として、エタノール、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、ジメチルアセトアミド、ポリエチレングリコール、プロピレングリコールおよびその混合物が挙げられる。また他の実施形態では、水混和性有機溶媒として、ジメチルアセトアミド、ポリエチレングリコール、およびその混合物が挙げられる。さらに他の実施形態では、水混和性有機溶媒として、ジメチルアセトアミド、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、およびその混合物が挙げられる。
【００４２】
一部の特定の実施形態において、水混和性有機溶媒中の該任意選択の薬学的に許容され得る界面活性剤としては、グリセロールモノ−（またはジ−）脂肪酸エステル、レシチン、リン脂質（例えば、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルイノシトール、スフィンゴミエリンなど）、コレステロール、ＰＥＧ−リン脂質、ＰＥＧ−コレステロール、ＰＥＧ−コレステロール誘導体、ＰＥＧ−ビタミンＡ、ＰＥＧ−ビタミンＥ、ＰＥＧ−グリセロールモノ−（またはジ−）脂肪酸エステル、エチレングリコールモノ脂肪酸エステル、プロピレングリコールモノ脂肪酸エステル、３−ジアルキル（Ｃ１〜８）アミノ−プロピレングリコールジ脂肪酸エステル、ポリ（エチレングリコール）モノ脂肪酸エステル、ステアリン酸、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポロキサマー、ステアリン酸スクロースとジステアリン酸スクロースの混合物、酢酸ビニルとビニルピロリドンのランダムコポリマー、デオキシコール酸、グリコデオキシコール酸、タウロコール酸およびその混合物が挙げられる。他の一部の特定の実施形態では、水混和性有機溶媒中の該任意選択の薬学的に許容され得る界面活性剤として、ＰＥＧ−リン脂質、ＰＥＧ−コレステロール、ＰＥＧ−コレステロール誘導体、ＰＥＧ−ビタミンＡ、ＰＥＧ−ビタミンＥ、ＰＥＧ−グリセロールモノ−（またはジ−）脂肪酸エステル、ポリ（エチレングリコール）モノ脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポロキサマーおよびその混合物が挙げられる。
【００４３】
一部の特定の実施形態において、水混和性有機溶媒溶液は、０．１〜２００ｍｇ／ｍｌの式Ｉの化合物および０〜５００ｍｇ／ｍｌの薬学的に許容され得る界面活性剤（１種類または複数種）を含む。他の一部の特定の実施形態では、水混和性有機溶媒溶液は、０．５〜１００ｍｇ／ｍｌの式Ｉの化合物および０〜２００ｍｇ／ｍｌの薬学的に許容され得る界面活性剤（１種類または複数種）を含む。また他の実施形態では、水混和性有機溶媒溶液は、３〜５０ｍｇ／ｍｌの式Ｉの化合物および０〜１００ｍｇ／ｍｌの薬学的に許容され得る界面活性剤（１種類または複数種）を含む。さらに他の実施形態では、水混和性有機溶媒溶液は、５〜３０ｍｇ／ｍｌの式Ｉの化合物および０〜５０ｍｇ／ｍｌの薬学的に許容され得る界面活性剤（１種類または複数種）を含む。
【００４４】
一部の特定の実施形態において、該水溶液中の該任意選択の薬学的に許容され得る薬剤は、マンニトール、ラクトース、マルチトール、マルトデキストリン、マルトース、デキストレート（ｄｅｘｔｒａｔｅ）、デキストリン、デキストロース、フルクトース、ソルビトール、グルコース、スクロース、ゼラチン、アルギン酸およびその塩、安息香酸ナトリウム、塩化ナトリウムおよびその混合物から選択される。他の一部の特定の実施形態では、該水溶液中の該任意選択の薬学的に許容され得る薬剤は、マンニトール、マルチトール、マルトース、デキストロース、フルクトース、ソルビトール、グルコース、スクロース、安息香酸ナトリウム、塩化ナトリウムおよびその混合物から選択される。また他の実施形態では、該水溶液中の該任意選択の薬学的に許容され得る薬剤は、デキストロース、グルコース、塩化ナトリウムおよびその混合物から選択される。さらに他の実施形態では、該水溶液中の該任意選択の薬学的に許容され得る薬剤は塩化ナトリウムである。
【００４５】
一部の特定の実施形態において、該水溶液中の該任意選択の薬学的に許容され得る界面活性剤は、グリセロールモノ−（またはジ−）脂肪酸エステル、レシチン、リン脂質（例えば、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルイノシトール、スフィンゴミエリンなど）、コレステロール、ＰＥＧ−リン脂質、ＰＥＧ−コレステロール、ＰＥＧ−コレステロール誘導体、ＰＥＧ−ビタミンＡ、ＰＥＧ−ビタミンＥ、ＰＥＧ−グリセロールモノ−（またはジ−）脂肪酸エステル、エチレングリコールモノ脂肪酸エステル、プロピレングリコールモノ脂肪酸エステル、３−ジアルキル（Ｃ１〜８）アミノ−プロピレングリコールジ脂肪酸エステル、ポリ（エチレングリコール）モノ脂肪酸エステル、ステアリン酸、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、アルブミン、ポロキサマー、ステアリン酸スクロースとジステアリン酸スクロースの混合物、酢酸ビニルとビニルピロリドンのランダムコポリマー、デオキシコール酸、グリコデオキシコール酸、タウロコール酸およびその混合物から選択される。他の一部の特定の実施形態では、該水溶液中の該任意選択の薬学的に許容され得る界面活性剤は、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、アルブミン、ポロキサマーおよびその混合物から選択される。また他の実施形態では、該水溶液中の該任意選択の薬学的に許容され得る界面活性剤は、アルブミンおよびポロキサマーから選択される。
【００４６】
一部の特定の実施形態において、該水溶液は、約０〜２００ｍｇ／ｍｌの該任意選択の薬学的に許容され得る薬剤（１種類または複数種）および約０〜２００ｍｇ／ｍｌの該任意選択の薬学的に許容され得る界面活性剤（１種類または複数種）を含有している。他の一部の特定の実施形態では、該水溶液は、約０〜１００ｍｇ／ｍｌの該任意選択の薬学的に許容され得る薬剤（１種類または複数種）および約０〜１００ｍｇ／ｍｌの該任意選択の薬学的に許容され得る界面活性剤（１種類または複数種）を含有している。また他の実施形態では、該水溶液は、約３〜３０ｍｇ／ｍｌの該任意選択の薬学的に許容され得る薬剤（１種類または複数種）および約５〜５０ｍｇ／ｍｌの該任意選択の薬学的に許容され得る界面活性剤（１種類または複数種）を含有している。
【００４７】
一部の特定の実施形態において、約１〜１０００倍体積の該水溶液を式Ｉの化合物の有機溶液に、撹拌またはボルテックスしながら添加する。他の一部の特定の実施形態では、約２〜２０倍体積の該水溶液を式Ｉの化合物の有機溶液に、撹拌またはボルテックスしながら添加する。また他の実施形態では、式Ｉの化合物の有機溶液を約１〜１０００倍体積の該水溶液に、撹拌またはボルテックスしながら添加する。さらに他の実施形態では、式Ｉの化合物の有機溶液を約２〜２０倍体積の該水溶液に、撹拌またはボルテックスしながら添加する。
【００４８】
一部の特定の実施形態において、本明細書に記載の方法に従って調製されるナノ粒子懸濁液は約５０００ｎｍ未満の中央粒径（Ｄ５０）を有する。他の一部の特定の実施形態では、該ナノ粒子懸濁液は約２０００ｎｍ未満の中央粒径（Ｄ５０）を有する。また他の実施形態では、該ナノ粒子懸濁液は約５００ｎｍ未満の中央粒径（Ｄ５０）を有する。さらに他の実施形態では、該ナノ粒子懸濁液は約２００ｎｍ未満の中央粒径（Ｄ５０）を有する。
【００４９】
ナノ粒子懸濁液の組成物
本発明は、一部において：
約０．１〜２０ｍｇ／ｍｌの式Ｉの化合物；
約０〜２００ｍｇ／ｍｌの薬学的に許容され得る薬剤（１種類または複数種）；
約０〜２００ｍｇ／ｍｌの薬学的に許容され得る界面活性剤（１種類または複数種）；および
約０．１〜５０体積％の水混和性の有機溶媒または溶媒混合物
を含む水性ナノ粒子懸濁液を提供する。
【００５０】
とりわけ、式Ｉの化合物は、式Ｉ：
【００５１】
【化３】
2015506990.tif 000036
【００５２】
（式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は各々、本明細書において定義および説明したとおりである）
に示す医薬活性化合物またはその薬学的に許容され得る塩である。
【００５３】
一部の実施形態において、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｒであり、式中、Ｒは、任意選択で置換されているＣ１〜１２脂肪族である。一部の実施形態において、Ｒ２およびＲ４は各々、独立して水素またはハロゲンである。一部の実施形態において、Ｒ３およびＲ５は各々、独立して、Ｃ５〜１７脂肪族である。
【００５４】
一部の実施形態では、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３である。一部の実施形態では、Ｒ２およびＲ４は各々、水素である。一部の実施形態では、Ｒ３およびＲ５は各々、ｎ−ヘプチルである。
【００５５】
一部の実施形態では、該薬学的に許容され得る薬剤は、限定されないが、マンニトール、ラクトース、マルチトール、マルトデキストリン、マルトース、デキストレート、デキストリン、デキストロース、フルクトース、ソルビトール、グルコース、スクロース、ゼラチン、アルギン酸およびその塩、安息香酸ナトリウム、塩化ナトリウムおよびその混合物から選択される。好ましい該薬学的に許容され得る薬剤は、マンニトール、マルチトール、マルトース、デキストロース、フルクトース、ソルビトール、グルコース、スクロース、安息香酸ナトリウム、塩化ナトリウムおよびその混合物から選択される。より好ましい該薬学的に許容され得る薬剤は、マンニトール、マルチトール、マルトース、デキストロース、ソルビトール、グルコース、塩化ナトリウムおよびその混合物から選択される。最も好ましい薬学的に許容され得る薬剤は塩化ナトリウムである。
【００５６】
一部の実施形態では、薬学的に許容され得る界面活性剤は、グリセロールモノ−（またはジ−）脂肪酸エステル、レシチン、リン脂質（例えば、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルイノシトール、スフィンゴミエリンなど）、ＰＥＧ−リン脂質、ＰＥＧ−コレステロール、ＰＥＧ−コレステロール誘導体、ＰＥＧ−ビタミンＡ、ＰＥＧ−ビタミンＥ、ＰＥＧ−グリセロールモノ−（またはジ−）脂肪酸エステル、エチレングリコールモノ脂肪酸エステル、プロピレングリコールモノ脂肪酸エステル、３−ジアルキル（Ｃ１〜８）アミノ−プロピレングリコールジ脂肪酸エステル、ポリ（エチレングリコール）モノ脂肪酸エステル、ステアリン酸、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、アルブミン、ポロキサマー、ステアリン酸スクロースとジステアリン酸スクロースの混合物、酢酸ビニルとビニルピロリドンのランダムコポリマー、デオキシコール酸、グリコデオキシコール酸、タウロコール酸およびその混合物から選択される。好ましい該界面活性剤は、レシチン、リン脂質（例えば、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルイノシトール、スフィンゴミエリンなど）、ＰＥＧ−リン脂質、ＰＥＧ−コレステロール、ＰＥＧ−コレステロール誘導体、ＰＥＧ−ビタミンＡ、ＰＥＧ−ビタミンＥ、ＰＥＧ−グリセロールモノ−（またはジ−）脂肪酸エステル、ポリ（エチレングリコール）モノ脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、アルブミン、ポロキサマーおよびその混合物から選択される。より好ましい該界面活性剤は、ＰＥＧ−リン脂質、ＰＥＧ−コレステロール、ＰＥＧ−コレステロール誘導体、ＰＥＧ−ビタミンＡ、ＰＥＧ−ビタミンＥ、ＰＥＧ−グリセロールモノ−（またはジ−）脂肪酸エステル、ポリ（エチレングリコール）モノ脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、アルブミン、ポロキサマーおよびその混合物から選択される。最も好ましい界面活性剤はポロキサマー１８８である。
【００５７】
とりわけ、好ましい水混和性有機溶媒は、エタノール、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、ポリエチレングリコール、プロピレングリコールおよびその混合物から選択される。より好ましい水混和性有機溶媒は、エタノール、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、ジメチルアセトアミド、ポリエチレングリコール、プロピレングリコールおよびその混合物から選択される。最も好ましい水混和性有機溶媒は、ジメチルアセトアミドとポリエチレングリコール３００の混合物である。
【００５８】
一部の特定の実施形態において、本発明の水性ナノ粒子懸濁液は：約０．１〜２０ｍｇ／ｍｌの式Ｉの化合物；約０〜２００ｍｇ／ｍｌの薬学的に許容され得る薬剤（１種類または複数種）；約０〜２００ｍｇ／ｍｌの薬学的に許容され得る界面活性剤（１種類または複数種）；および約０．１〜５０体積％の水混和性の有機溶媒または溶媒混合物を含む。他の一部の特定の実施形態では、本発明の水性ナノ粒子懸濁液は：約０．２〜１０ｍｇ／ｍｌの式Ｉの化合物；約１〜１００ｍｇ／ｍｌの薬学的に許容され得る薬剤（１種類または複数種）；約０〜１００ｍｇ／ｍｌの薬学的に許容され得る界面活性剤（１種類または複数種）；および約０．５〜４０体積％の水混和性の有機溶媒または溶媒混合物を含む。また他の実施形態では、本発明の水性ナノ粒子懸濁液は：約０．３〜８ｍｇ／ｍｌの式Ｉの化合物；約１〜８０ｍｇ／ｍｌの薬学的に許容され得る薬剤（１種類または複数種）；約１〜８０ｍｇ／ｍｌの薬学的に許容され得る界面活性剤（１種類または複数種）；および約１〜３０体積％の水混和性の有機溶媒または溶媒混合物を含む。
【００５９】
一部の特定の実施形態において、本明細書に記載の方法に従って調製されるナノ粒子懸濁液は約５０００ｎｍ未満の中央粒径（Ｄ５０）を有する。他の一部の特定の実施形態では、該ナノ粒子懸濁液は約２０００ｎｍ未満の中央粒径（Ｄ５０）を有する。また他の実施形態では、該ナノ粒子懸濁液は約５００ｎｍ未満の中央粒径（Ｄ５０）を有する。さらに他の実施形態では、該ナノ粒子懸濁液は約２００ｎｍ未満の中央粒径（Ｄ５０）を有する。
【００６０】
本発明は、さらに、当業者が式Ｉの化合物の水性ナノ粒子懸濁液を調製するために使用され得るキットを提供する。一部の特定の実施形態において、キットは：約０．１〜２００ｍｇ／ｍｌの式Ｉの化合物および０〜５００ｍｇ／ｍｌの薬学的に許容され得る界面活性剤（１種類もしくは複数種）を含む水混和性有機溶媒溶液またはかかる有機溶液の調製のための成分；約０〜２００ｍｇ／ｍｌの薬学的に許容され得る薬剤（１種類もしくは複数種）および約０〜２００ｍｇ／ｍｌの薬学的に許容され得る界面活性剤（１種類もしくは複数種）を含む水溶液またはかかる水溶液の調製のための成分；ならびにどのようにして該有機溶液と該水溶液を混合してナノ粒子懸濁液を形成するかに関する、また、完成状態の溶液（１種類もしくは複数種）ではなく該成分がキットに備えられている場合、どのようにして該有機溶液および／または該水溶液を調製するかに関する使用説明書を備えたものである。他の一部の特定の実施形態では、キットは：約０．５〜１００ｍｇ／ｍｌの式Ｉの化合物および０〜１００ｍｇ／ｍｌの薬学的に許容され得る界面活性剤（１種類もしくは複数種）を含む水混和性有機溶媒溶液またはかかる有機溶液の調製のための成分；約５〜１００ｍｇ／ｍｌの薬学的に許容され得る薬剤（１種類もしくは複数種）および約５〜１００ｍｇ／ｍｌの薬学的に許容され得る界面活性剤（１種類もしくは複数種）を含む水溶液またはかかる水溶液の調製のための成分；ならびにどのようにして該有機溶液と該水溶液を混合してナノ粒子懸濁液を形成するかに関する、また、完成状態の溶液（１種類もしくは複数種）ではなく該成分がキットに備えられている場合、どのようにして該有機溶液および／または該水溶液を調製するかに関する使用説明書を備えたものである。
【００６１】
ナノ粒子懸濁液の使用
本発明は、本明細書に記載の方法に従って調製されるナノ粒子懸濁液を提供する。該ナノ粒子懸濁液はインビトロで使用してもインビボで使用してもよい。一部の実施形態において、本発明のナノ粒子懸濁液は、インビトロで研究用または臨床目的（例えば、式Ｉの化合物に対する患者の疾患の感受性の測定、作用機序の研究、細胞経路もしくは細胞プロセスの解明）のために使用される。一部の実施形態では、本発明のナノ粒子懸濁液はインビボで薬として使用される。
【００６２】
該ナノ粒子懸濁液は、非経口投与のために薬として、または経腸および経表面投与のために薬として、または経口投与のために薬として使用され得る。一部の実施形態において、該ナノ粒子懸濁液は非経口投与のために使用される。一部の実施形態では、該ナノ粒子懸濁液は経腸投与のために使用される。一部の実施形態では、該ナノ粒子懸濁液は経表面投与のために使用される。一部の実施形態では、該ナノ粒子懸濁液は経口投与のために使用される。
【００６３】
一部の実施形態において、本発明は、被験体に治療有効量の式Ｉの化合物を本明細書に記載の方法に従って調製されるナノ粒子懸濁液にて投与することを含む、疾患、障害または病状に苦しんでいるか、または易罹患性である被験体を処置する方法を提供する。
【００６４】
一部の実施形態において、本発明は、被験体に治療有効量の式Ｉの化合物を本明細書に記載の方法に従って調製されるナノ粒子懸濁液にて投与することを含む、増殖性の疾患、障害または病状に苦しんでいるか、または易罹患性である被験体を処置する方法を提供する。一部の特定の実施形態では、増殖性疾患が良性新生物である。一部の特定の実施形態では、増殖性疾患ががんである。一部の特定の実施形態では、増殖性疾患が炎症性疾患である。一部の特定の実施形態では、増殖性疾患が自己免疫疾患である。一部の特定の実施形態では、増殖性疾患が糖尿病性網膜症である。
【００６５】
式Ｉの化合物のナノ粒子懸濁液は新生物の処置に使用され得る。一部の特定の実施形態において、新生物は良性新生物である。他の実施形態では、新生物は悪性新生物である。
【００６６】
一部の実施形態において、本発明は、被験体に治療有効量の式Ｉの化合物を本明細書に記載の方法に従って調製されるナノ粒子懸濁液にて投与することを含む、がんに苦しんでいるか、または易罹患性である被験体を処置する方法を提供する。一部の実施形態では、がんは造血器悪性腫瘍である。一部の特定の実施形態では、がんは充実性腫瘍である。式Ｉの化合物を含むナノ粒子懸濁液を用いて処置され得る例示的ながんとしては、いくつか例を挙げると、結腸がん、肺がん、骨のがん、膵がん、胃のがん、食道がん、皮膚がん、脳がん、肝臓がん、卵巣がん、頚部がん、子宮がん、精巣がん、前立腺がん、膀胱がん、腎臓がん、神経内分泌がん、乳がん、胃がん、目のがん、鼻咽頭がん、胆嚢がん、喉頭がん、口腔がん、陰茎がん、腺腫瘍、直腸がん、小腸のがん、頭頸部がん、多発性骨髄腫、結腸直腸癌、カポジ肉腫、ユーイング肉腫、骨肉腫、平滑筋肉腫、神経膠腫、髄膜腫、髄芽腫、黒色腫、尿道がん、および膣がんが挙げられる。
【００６７】
造血器悪性腫瘍は、血液、骨髄および／またはリンパ節が障害される型のがんである。式Ｉの化合物を含むナノ粒子懸濁液を用いて処置され得る造血器悪性腫瘍の例としては、限定されないが、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、ヘアリー細胞白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）、末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）、マントル細胞リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、急性リンパ芽球性Ｔ細胞白血病（Ｔ−ＡＬＬ）、急性前骨髄球性白血病、および多発性骨髄腫が挙げられる。
【００６８】
また、式Ｉの化合物を含むナノ粒子懸濁液は、難治性または再発型の悪性腫瘍を処置するためにも使用され得る。一部の特定の実施形態において、がんは難治性および／または再発型の造血器悪性腫瘍である。例えば、がんは、特定の化学療法剤に耐性のものであり得る。
【００６９】
一部の実施形態において、本発明は、有効量の式Ｉの化合物含有の本明細書に記載の方法に従って調製されるナノ粒子懸濁液により、がん幹細胞の生存および／または自己再生を抑止する、または低減させる方法を提供する。
【００７０】
また、式Ｉの化合物を含むナノ粒子懸濁液は、細胞をインビトロまたはインビボで処理する、および／または死滅させるためにも使用され得る。一部の特定の実施形態では、細胞を死滅させるために、細胞毒性濃度の式Ｉの化合物を含有するナノ粒子懸濁液を該細胞と接触させる。一部の実施形態では、亜致死濃度の式Ｉの化合物を含有するナノ粒子懸濁液を用いて細胞を処理する。一部の特定の実施形態において、式Ｉの化合物の濃度は０．１ｎＭ〜１００μＭの範囲である。一部の特定の実施形態では、式Ｉの化合物の濃度は０．０１μＭ〜１００μＭの範囲である。一部の特定の実施形態では、式Ｉの化合物の濃度は０．１μＭ〜５０μＭの範囲である。一部の特定の実施形態では、式Ｉの化合物の濃度は１μＭ〜１０μＭの範囲である。一部の特定の実施形態では、式Ｉの化合物の濃度は１μＭ〜１０μＭ、より特別には１μＭ〜５μＭの範囲である。
【００７１】
任意の型の細胞が式Ｉの化合物を含有するナノ粒子懸濁液で試験または死滅され得る。かかる細胞は、任意の動物、植物、細菌または真菌供給源に由来するものであり得、任意の分化段階または発育段階のものであり得る。一部の特定の実施形態において、細胞は動物細胞である。一部の特定の実施形態では、細胞は脊椎動物細胞である。一部の特定の実施形態では、細胞は哺乳動物細胞である。一部の特定の実施形態では、細胞はヒト細胞である。細胞は、任意の発育段階の男性または女性のヒトに由来するものであり得る。一部の特定の実施形態では、細胞は霊長類細胞である。他の実施形態では、細胞は齧歯類（例えば、マウス、ラット、モルモット、ハムスター、アレチネズミ）に由来するものである。一部の特定の実施形態では、細胞は飼養化動物、例えば、イヌ、ネコ、ウシ、ヤギ、ブタなどに由来するものである。また、細胞は、遺伝子操作された動物または植物、例えば、トランスジェニックマウスに由来するものであってもよい。
【００７２】
本発明に従って使用される細胞は、野生型細胞であっても変異型細胞であってもよく、遺伝子操作されたものであってもよい。一部の特定の実施形態において、細胞は正常細胞である。一部の特定の実施形態では、細胞は造血器細胞である。一部の特定の実施形態では、細胞は白血球である。一部の特定の具体的な実施形態では、細胞は白血球の前駆体（例えば、幹細胞、前駆細胞、芽細胞）である。一部の特定の実施形態では、細胞は新生細胞である。一部の特定の実施形態では、細胞はがん細胞である。一部の特定の実施形態では、細胞は造血器悪性腫瘍に由来するものである。他の実施形態では、細胞は充実性腫瘍に由来するものである。例えば、細胞は、患者の腫瘍（例えば、生検材料または外科的切除物）に由来するものであり得る。一部の特定の実施形態では、細胞は被験体の血液試料または骨髄生検材料に由来するものである。一部の特定の実施形態では、細胞はリンパ節生検材料に由来するものである。細胞毒性に関するかかる試験は、患者が具体的な併用療法に応答するかどうかの判定に有用であり得る。また、かかる試験は、悪性腫瘍を処置するために必要とされる投薬量の判断にも有用であり得る。この式Ｉの化合物を含有するナノ粒子懸濁液に対する患者のがんの感受性の試験により、患者に効果のない薬物の不必要な投与が抑制され得る。また、該試験により、患者のがんが式Ｉの化合物に特に感受性である場合は低用量での式Ｉの化合物の使用が可能となり得る。
【００７３】
一部の特定の実施形態では、細胞はがん細胞株に由来するものである。例えば、一部の特定の実施形態では、細胞は造血性前駆細胞、例えば、ＣＤ３４＋骨髄細胞である。一部の特定の実施形態では、細胞はＡ５４９、ＤＬＤ１、ＳＷ４８０、ＬＯＶＯ、ＨＴ−２９、Ｕ−２０Ｓ、ＭＥＳ−ＳＡ、ＳＫ−ＭＥＬ−２８、Ｐａｎｃ−１、ＤＵ−１４５、ＣＮＥ、Ｕ２５１、Ｅｃａ−１０９、ＭＧＣ８０−３、ＳＧＣ−７９０１、ＱＧＹ−７７０１、ＢＥＬ−７４０４、ＰＬＣ／ＰＲＦ／５、Ｈｕｈ−７、ＭＯＬＴ−３（急性リンパ芽球性Ｔ細胞）、ＳＫＮＬＰ（神経芽細胞腫）、ＰＣ９（腺癌）、Ｈ１６５０（腺癌）、Ｈ１９７５（腺癌）、Ｈ２０３０（腺癌）、Ｈ３２５５（腺癌）、ＴＣ７１（ユーイング肉腫）、ＨＴＰ−１５（グリア芽腫）、Ａ４３１（上皮癌）、ＨｅＬａ（頚部腺癌）、またはＷＤ００８２（高分化型脂肪肉腫）細胞である。一部の特定の実施形態では、細胞株は特定の化学療法剤に耐性のものである。
【００７４】
一部の実施形態において、本発明は、被験体に治療有効量の式Ｉの化合物を含有するナノ粒子懸濁液を投与することを含む、肥満または肥満関連の障害もしくは病状に苦しんでいるか、または易罹患性である被験体を処置する方法を提供する。
【００７５】
一部の実施形態では、本発明は、被験体に治療有効量の式Ｉの化合物を含有するナノ粒子懸濁液を投与することを含む、糖尿病に苦しんでいるか、または易罹患性である被験体を処置する方法を提供する。
【００７６】
一部の実施形態では、本発明は、被験体に治療有効量の式Ｉの化合物を含有するナノ粒子懸濁液を投与することを含む、代謝性の疾患、障害または病状に苦しんでいるか、または易罹患性である被験体を処置する方法を提供する。
【００７７】
一部の実施形態では、本発明は、被験体に治療有効量の式Ｉの化合物を含有するナノ粒子懸濁液を投与することを含む、変性性の疾患、障害または病状に苦しんでいるか、または易罹患性である被験体を処置する方法を提供する。
【００７８】
一部の実施形態では、本発明は、被験体に治療有効量の式Ｉの化合物を含有するナノ粒子懸濁液を投与することを含む、ミトコンドリア機能不全と関連している疾患、障害または病状に苦しんでいるか、または易罹患性である被験体を処置する方法を提供する。
【００７９】
一部の実施形態では、本発明は、被験体に治療有効量の式Ｉの化合物を含有するナノ粒子懸濁液を投与することを含む、心血管の疾患、障害または病状に苦しんでいるか、または易罹患性である被験体を処置する方法を提供する。一部の実施形態において、該疾患、障害または病状は、高血圧、鬱血性心不全、心臓発作、高血圧性心疾患、アテローム性動脈硬化、冠動脈疾患、アンギナ、虚血、虚血性脳卒中からなる群より選択される。
【００８０】
一部の実施形態において、式Ｉの化合物を含むナノ粒子懸濁液は、ＷＯ２００９／０３６０５９およびＷＯ２００６／０８８３１５（各々の全内容は引用により本明細書に組み込まれる）に記載のような他の疾患、障害または病状を処置するために有用であり得る。
【００８１】
一部の特定の実施形態において、本発明のナノ粒子懸濁液は併用療法に使用され得る、すなわち、該ナノ粒子懸濁液は、１種類以上の他の所望の治療薬または医学的手技と同時、その前、またはその後に投与され得る。併用レジメンに使用するための治療（治療薬または手技）の具体的な組合せには、所望の治療薬および／または手技の適合性ならびに得られる所望の治療効果が考慮される。
【００８２】
一部の特定の実施形態において、本発明のナノ粒子懸濁液と併用して使用され得る他の治療または抗がん剤としては、いくつか例を挙げると、手術、放射線療法（いくつか例を挙げると、γ放射線、中性子ビーム放射線療法、電子ビーム放射線療法、陽子線治療、近接照射療法、および全身性放射性同位体）、内分泌療法、生物学的応答修飾剤（いくつか例を挙げると、インターフェロン、インターロイキン、および腫瘍壊死因子（ＴＮＦ））、高体温および寒冷療法、有害効果（あれば）を減弱させる薬剤（例えば、制吐薬）、ならびに他の承認された化学療法薬、例えば限定されないが、アルキル化薬（メクロレタミン、クロラムブシル、シクロホスファミド、メルファラン、イホスファミド）、代謝拮抗薬（メトトレキサート）、プリン拮抗薬およびピリミジン拮抗薬（６−メルカプトプリン、５−フルオロウラシル、シタラビン、ゲムシタビン）、紡錘体毒（ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、パクリタキセル）、ポドフィロトキシン（エトポシド、イリノテカン、トポテカン）、抗生物質（ドキソルビシン、ブレオマイシン、マイトマイシン）、ニトロソ尿素類（カルムスチン、ロムスチン）、無機イオン（シスプラチン、カルボプラチン）、酵素（アスパラギナーゼ）、ならびにホルモン（タモキシフェン、ロイプロリド、フルタミド、およびメゲストロール）が挙げられる。さらに、本発明はまた、現在治験中であり、最終的にはＦＤＡによって承認されるであろう一部の特定の細胞毒性剤または抗がん剤（例えば限定されないが、エポチロンおよびその類似体ならびにゲルダナマイシンおよびその類似体）の使用も包含している。最新のがん治療のさらに包括的な論考については、Ｔｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｍａｎｕａｌ，第１８版．２００６（その全内容は引用により本明細書に組み込まれる）を参照されたい。
【００８３】
一部の特定の実施形態において、本発明のナノ粒子懸濁液は、臨床的寛解状態の被験体の処置に有用である。一部の実施形態では、被験体は、手術によって処置されており、限局的非切除疾患部を有し得る被験体である。
【００８４】
所望により、有効日用量の式Ｉの化合物含有の本発明のナノ粒子懸濁液を、１日を通して適切な間隔で別々に、任意選択で単位投薬形態にて投与される２、３、４、５、６回またはそれ以上の下位用量として投与してもよい。
【００８５】
本発明のナノ粒子懸濁液中の式Ｉの化合物の実際の投薬量レベルは、具体的な患者に対して患者に対して毒性でなく所望の治療応答が得られるのに有効な量の式Ｉの化合物が得られるように、組成物および投与様式によって異なり得る。
【００８６】
選択される投薬量レベルは、さまざまな要素、例えば、使用される本発明のナノ粒子懸濁液中の具体的な式Ｉの化合物の活性、投与経路、投与期間、使用される具体的な化合物の排出速度または代謝速度、処置期間、使用される具体的な化合物と併用して使用される他の薬物、化合物および／または物質、処置対象の患者の年齢、性別、体重、体調、一般健康状態および病気の既往歴、ならびに医療技術分野で周知の同様の要素に依存する。
【００８７】
当該技術分野の通常の技能を有する医師または獣医は、必要とされる医薬組成物の有効量を容易に決定し、処方することができよう。例えば、医師または獣医により、所望の治療効果を得るために必要とされるものより低いレベルで式Ｉの化合物を含有するナノ粒子懸濁液の投与が開始され、次いで、所望の効果が得られるまで徐々に投薬量が増大され得る。
【００８８】
一部の実施形態において、式Ｉの化合物を含むナノ粒子懸濁液は被験体に慢性的に施与される。慢性的処置には、長期間の任意の形態の反復投与、例えば、１ヶ月以上、１ヶ月〜１年間、１年以上、またはそれより長期間の反復投与が包含される。一部の実施形態において、慢性的処置は、式Ｉの化合物を含むナノ粒子懸濁液を反復的に被験体の一生にわたって投与することを伴うものである。一部の実施形態では、慢性的処置は、例えば、１日１回以上、１週間に１回以上、または１ヶ月に１回以上の定期的な投与を伴うものである。一般に、ナノ粒子懸濁液中の式Ｉの化合物の好適な用量（日用量など）は、治療効果がもたらされるのに有効な最低用量である該化合物の量である。かかる有効用量は、一般的には上記の要素に依存する。一般的に、患者に対する該ナノ粒子懸濁液中の該化合物の用量は、指示された効果のために使用される場合、約０．０００１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲である。好ましくは、日投薬量は０．００１〜５０ｍｇの化合物／ｋｇ体重、さらにより好ましくは０．０１〜１０ｍｇの化合物／ｋｇ体重の範囲である。しかしながら、より少ない、またはより多い用量が使用される場合もあり得る。一部の実施形態では、被験体に投与される用量は、年齢、疾患の進行、体重または他の要素による被験体の変化の生理機能に応じて加減され得る。
【００８９】
一部の特定の実施形態において、該ナノ粒子懸濁液中の式Ｉの化合物の治療有効量は約１ｍｇ／ｍ２〜約５，０００ｍｇ／ｍ２（Ｉ．Ｖ．）または約１ｍｇ／ｍ２〜約５０，０００ｍｇ／ｍ２（ＰＯ）である。一部の特定の実施形態では、該ナノ粒子懸濁液中の式Ｉの化合物の治療有効量は約２ｍｇ／ｍ２〜約３，０００ｍｇ／ｍ２（Ｉ．Ｖ．）または約１０ｍｇ／ｍ２〜約３０，０００ｍｇ／ｍ２（ＰＯ）である。
【００９０】
一部の特定の実施形態において、式Ｉの化合物は、治療有効量の式Ｉの化合物を含有するナノ粒子懸濁液を少なくとも１種類の賦形剤または担体または希釈剤と、当該技術分野で周知の慣用的な手順に従って合わせることにより調製される適当な投薬形態で投与される。がんの処置のための投薬形態は、腫瘍に直接注射され得るもの、血流中もしくは体腔内に注射され得るもの、または経口摂取され得るもの、または貼付剤により皮膚を通して適用され得るものである。
【実施例】
【００９１】
実施例
実施例１
２−アセチル−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンの調製
１．  ３−ブテン−２−オンの調製
１Ｌ容丸底フラスコに、６００ｍｌの４−ヒドロキシ−２−ブタノン、１００ｍｌの水、５０ｍｌのメタノールおよび２０ｍｌの８５％リン酸を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで減圧（１００〜３００ｍｍＨｇ）蒸留し、沸点が６５〜８０℃の画分を捕集した。捕集した画分に、８０グラムの塩化ナトリウムを添加した。得られた混合物を４℃で１時間撹拌し、次いで、上部の有機層を漏斗で分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、４℃で保存した。
２．  ２−アセチル−ナフト［２，３−ｂ］ジヒドロフラン−４，９−ジオンの調製
１６．１グラム（０．２３ｍｏｌ）の３−ブテン−２−オンおよび４０ｍｌのジクロロメタンを入れた５００ｍｌ容丸底フラスコに、氷−塩浴中で冷却下、３６．７グラム（０．２３ｍｏｌ）の臭素（１０ｍｌのジクロロメタンで希釈）を１５分間で滴下した。混合物を５０ｍｌの水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、エバポレートしてジクロロメタンを除去した。４３．４グラム（０．１９ｍｏｌ）の残渣を１Ｌ容丸底フラスコに移し、４０ｍｌのＤＭＦで希釈し、氷−塩浴中で冷却した。激しく撹拌しながら、２７．３グラム（０．１８ｍｏｌ）の１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデス−７−エン（ＤＢＵ）を含む５０ｍｌのＤＭＦを１５分間で滴下した。この混合物に、３１．４グラム（０．１８ｍｏｌ）の２−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノンを添加し、氷−塩浴を外した。激しく撹拌しながら空気中に開放状態で、２５．８グラム（０．１７ｍｏｌ）のＤＢＵを含む５０ｍｌのＤＭＦを室温にて３０分間で滴下した。４時間撹拌した後、この混合物に５００ｍｌの氷冷水を添加した。粗製生成物を濾過し、水、５％水性重炭酸ナトリウム、水、２％酢酸水溶液、および氷冷エタノールで逐次洗浄した。純粋な生成物（２１．８グラム，収率５０．１％）が酢酸エチル中での晶出によって得られ、１Ｈ  ＮＭＲおよび質量スペクトルによって特性評価した。
【００９２】
【化４】
2015506990.tif 000037
【００９３】
質量（Ｍ＋Ｈ）は２４１である。
【００９４】
実施例２
２−アセチル−４，９−ビス（オクタノイルオキシ）−ナフト［２，３−ｂ］フラン（化合物Ｉ）の調製
１Ｌ容丸底フラスコに、３０グラム（１２５ｍｍｏｌ）の２−アセチル−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン（実施例１に記載のようにして調製）、３００ｍｌのジメチルホルムアミド（ｆｏｒｍｉｄｅ）、８７．１ｍｌのトリエチルアミン（６２５ｍｍｏｌ）、３０グラム（４７０ｍｍｏｌ）の亜鉛粉末、３グラムの臭化テトラブチルアンモニウム、および１０９グラム（６２５ｍｍｏｌ）のヒドロ亜硫酸ナトリウムを添加した。混合物を窒素雰囲気によって、または空気中から密閉することによって空気中から単離し、室温で２０分間激しく撹拌した。次いで、８１．３グラム（５００ｍｍｏｌ）のカプリル酸クロリドをシリンジにより３０分間で滴下し、得られた混合物を室温でさらに３時間激しく撹拌した。反応混合物を濾過し、固形物を５０ｍｌのジメチルホルムアミドで洗浄した。合わせた濾液に、１０００ｍｌの５％酢酸水溶液を添加し、得られた混合物を１時間撹拌した。粗製固形生成物を濾過によって収集し、２００ｍｌの水で２回洗浄し、エタノール中で晶出させ、アセトン／水（８：１）中で再結晶させた。１５．０グラム（３０．４ｍｍｏｌ，収率２４．３％）の生成物が得られ、１Ｈ  ＮＭＲによって特性評価した。
【００９５】
【化５】
2015506990.tif 000038
【００９６】
実施例３
２−アセチル−４，９−ビス（ドデカノイルオキシ）−ナフト［２，３−ｂ］フラン（化合物ＩＩ）の調製
２５０ｍｌ容丸底フラスコに、５グラム（２０．８ｍｍｏｌ）の２−アセチル−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン（実施例１に記載のようにして調製）、１００ｍｌのジメチルホルムアミド、１１．６ｍｌのトリエチルアミン（８３．３ｍｍｏｌ）、５グラム（７８．１ｍｍｏｌ）の亜鉛粉末、１グラムの臭化テトラブチルアンモニウム、および１８．１グラム（１０４．２ｍｍｏｌ）のヒドロ亜硫酸ナトリウムを添加した。混合物を窒素雰囲気によって、または空気中から密閉することによって空気中から単離し、室温で２０分間激しく撹拌した。次いで、１３．７ｍｌ（６２．５ｍｍｏｌ）のラウロイルクロリドをシリンジにより３０分間で滴下し、得られた混合物を室温でさらに５時間激しく撹拌した。反応混合物を濾過し、固形物を１５０ｍｌの酢酸エチルで３回洗浄した。合わせた濾液を分液漏斗に移し、１５０ｍｌの３％クエン酸水溶液で２回洗浄し、得られた水相を合わせ、１００ｍｌの酢酸エチルで逆抽出した。合わせた有機相を２００ｍｌの水で４回洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機溶液を濾過し、減圧下でエバポレートして乾固させた。残渣をエタノール中で晶出させた。４．１グラム（６．７６ｍｍｏｌ，収率３２．５％）の生成物が得られ、１Ｈ  ＮＭＲによって特性評価した。
【００９７】
【化６】
2015506990.tif 000039
【００９８】
実施例４
２−アセチル−４，９−ビス（ヘキサノイルオキシ）−ナフト［２，３−ｂ］フラン（化合物ＩＩＩ）の調製
２５０ｍｌ容丸底フラスコに、５グラム（２０．８ｍｍｏｌ）の２−アセチル−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン（実施例１に記載のようにして調製）、１００ｍｌのジメチルホルムアミド、１４．６ｍｌのトリエチルアミン（１０４．２ｍｍｏｌ）、５グラム（７８．１ｍｍｏｌ）の亜鉛粉末、１グラムの臭化テトラブチルアンモニウム、および１８．１グラム（１０４．２ｍｍｏｌ）のヒドロ亜硫酸ナトリウムを添加した。混合物を窒素雰囲気によって、または空気中から密閉することによって空気中から単離し、室温で２０分間激しく撹拌した。次いで、１９．２グラム（８３．３ｍｍｏｌ）の無水カプロン酸をシリンジにより３０分間で滴下し、得られた混合物を室温でさらに５時間激しく撹拌した。反応混合物を濾過し、固形物を１５０ｍｌの酢酸エチルで３回洗浄した。合わせた濾液を分液漏斗に移し、１５０ｍｌの３％クエン酸水溶液で２回洗浄し、得られた水相を合わせ、１００ｍｌの酢酸エチルで逆抽出した。合わせた有機相を２００ｍｌの水で４回洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機溶液を濾過し、減圧下でエバポレートして乾固させた。残渣をエタノール中で晶出させた。４．２グラム（９．５９ｍｍｏｌ，収率４６．１％）の生成物が得られ、１Ｈ  ＮＭＲおよび質量スペクトルによって特性評価した。
【００９９】
【化７】
2015506990.tif 000040
【０１００】
質量（Ｍ＋Ｈ）は４３９である。
【０１０１】
実施例５
ナノ粒子懸濁液（ＮＳ−Ｉ）の調製
２０ｍｌ容バイアルに、２４０ｍｇの２−アセチル−４，９−ビス（オクタノイルオキシ）−ナフト［２，３−ｂ］フラン（化合物Ｉ）および１０ｍｌのＰＥＧ４００を添加した。混合物を８０℃まで加熱し、混合物が透明な溶液になるまで激しく撹拌した。この透明な溶液を２分割し、これらを、それぞれ５倍および１１倍体積の３％（ｗ／ｖ）ポロキサマー１８８含有生理食塩水で希釈した。得られた混合物は、２ｍｇ／ｍｌの化合物Ｉナノ粒子懸濁液（ＮＳ−Ｉ−２）および４ｍｇ／ｍｌの化合物Ｉナノ粒子懸濁液（ＮＳ−Ｉ−４）であり、その化合物Ｉの濃度をＨＰＬＣ解析によって確認した。調製後、種々の時点で、ＮＳ−Ｉ−２またはＮＳ−Ｉ−４のいずれかの一部を水で３０〜１００倍に希釈し、次いで、Ｗｉｎｎｅｒ  ８０１（Ｊｉｎａｎ  Ｗｉｎｎｅｒ  Ｐａｒｔｉｃｌｅ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｓｔｏｃｋ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ，Ｊｉｎａｎ，Ｓｈａｎｄｏｎｇ，Ｃｈｉｎａから購入）で、その粒子分布について解析した。粒子分布のデータを以下に示す。
【０１０２】
【表２】
2015506990.tif 000041
【０１０３】
実施例６
ナノ粒子懸濁液（ＮＳ−ＩＩ）の調製
２０ｍｌ容バイアルに、２４０ｍｇの２−アセチル−４，９−ビス（オクタノイルオキシ）−ナフト［２，３−ｂ］フラン（化合物Ｉ）、２４ｍｇのクエン酸および１０ｍｌのＰＥＧ４００を添加した。混合物を８０℃まで加熱し、混合物が透明な溶液になるまで激しく撹拌した。この透明な溶液を５倍体積の３％（ｗ／ｖ）ポロキサマー１８８含有リン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ７．４）で希釈した。得られた混合物は４ｍｇ／ｍｌの化合物Ｉナノ粒子懸濁液（ＮＳ−ＩＩ−４）であり、その化合物Ｉの濃度をＨＰＬＣ解析によって確認した。調製後、種々の時点で、ＮＳ−ＩＩ−４の一部を水で３０〜１００倍に希釈し、次いで、Ｗｉｎｎｅｒ  ８０１（Ｊｉｎａｎ  Ｗｉｎｎｅｒ  Ｐａｒｔｉｃｌｅ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｓｔｏｃｋ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ，Ｊｉｎａｎ，Ｓｈａｎｄｏｎｇ，Ｃｈｉｎａから購入）で、その粒子分布について解析した。粒子分布のデータを以下に示す。
【０１０４】
【表３】
2015506990.tif 000042
【０１０５】
実施例７
ナノ粒子懸濁液（ＮＳ−ＩＩＩ）の調製
２０ｍｌ容バイアルに、５０ｍｇの２−アセチル−４，９−ビス（ドデカノイルオキシ）−ナフト［２，３−ｂ］フラン（化合物ＩＩ）および１０ｍｌのＰＥＧ４００を添加した。混合物を８０℃まで加熱し、混合物が透明な溶液になるまで激しく撹拌した。この透明な溶液を４倍体積の６％（ｗ／ｖ）ポロキサマー１８８含有生理食塩水で希釈した。得られた混合物は１ｍｇ／ｍｌの化合物ＩＩナノ粒子懸濁液（ＮＳ−ＩＩＩ）であり、その化合物ＩＩの濃度をＨＰＬＣ解析によって確認した。調製後、種々の時点で、ＮＳ−ＩＩＩの一部を水で１０〜２０倍に希釈し、次いで、Ｗｉｎｎｅｒ  ８０１（Ｊｉｎａｎ  Ｗｉｎｎｅｒ  Ｐａｒｔｉｃｌｅ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｓｔｏｃｋ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ，Ｊｉｎａｎ，Ｓｈａｎｄｏｎｇ，Ｃｈｉｎａから購入）で、その粒子分布について解析した。粒子分布のデータを以下に示す。
【０１０６】
【表４】
2015506990.tif 000043
【０１０７】
実施例８
ナノ粒子懸濁液（ＮＳ−ＩＶ）の調製
２０ｍｌ容バイアルに、５０ｍｇの２−アセチル−４，９−ビス（ヘキサノイルオキシ）−ナフト［２，３−ｂ］フラン（化合物ＩＩＩ）および１０ｍｌのＰＥＧ４００を添加した。混合物を８０℃まで加熱し、混合物が透明な溶液になるまで激しく撹拌した。この透明な溶液を４倍体積の６％（ｗ／ｖ）ポロキサマー１８８含有生理食塩水で希釈した。得られた混合物は１ｍｇ／ｍｌの化合物ＩＩＩナノ粒子懸濁液（ＮＳ−ＩＶ）であり、その化合物ＩＩＩの濃度をＨＰＬＣ解析によって確認した。調製後、種々の時点で、ＮＳ−ＩＶの一部を水で１０〜２０倍に希釈し、次いで、Ｗｉｎｎｅｒ  ８０１（Ｊｉｎａｎ  Ｗｉｎｎｅｒ  Ｐａｒｔｉｃｌｅ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｓｔｏｃｋ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ，Ｊｉｎａｎ，Ｓｈａｎｄｏｎｇ，Ｃｈｉｎａから購入）で、その粒子分布について解析した。粒子分布のデータを以下に示す。
【０１０８】
【表５】
2015506990.tif 000044
【０１０９】
実施例９
ナノ粒子懸濁液（ＮＳ−Ｖ）の調製
２０ｍｌ容バイアルに、４０ｍｇの２−アセチル−４，９−ビス（オクタノイルオキシ）−ナフト［２，３−ｂ］フラン（化合物Ｉ）および２１００ｍｇのＰＥＧ４０００を添加した。混合物を８０℃の炉内で、時々ボルテックスしながら、混合物が透明な溶液になるまで加熱した。次いで、この透明な溶液を４倍体積の生理食塩水で希釈した。得られた混合物は４ｍｇ／ｍｌの化合物Ｉナノ粒子懸濁液（ＮＳ−Ｖ）であり、その化合物Ｉの濃度をＨＰＬＣ解析によって確認した。調製後、種々の時点で、ＮＳ−Ｖの一部を水で３０〜６０倍に希釈し、次いで、Ｗｉｎｎｅｒ  ８０１（Ｊｉｎａｎ  Ｗｉｎｎｅｒ  Ｐａｒｔｉｃｌｅ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｓｔｏｃｋ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ，Ｊｉｎａｎ，Ｓｈａｎｄｏｎｇ，Ｃｈｉｎａから購入）で、その粒子分布について解析した。粒子分布のデータを以下に示す。
【０１１０】
【表６】
2015506990.tif 000045
【０１１１】
実施例１０
ナノ粒子懸濁液（ＮＳ−ＶＩ）の調製
２０ｍｌ容バイアルに、４０ｍｇの２−アセチル−４，９−ビス（オクタノイルオキシ）−ナフト［２，３−ｂ］フラン（化合物Ｉ）および２１００ｍｇのＰＥＧ２００００を添加した。混合物を８０℃の炉内で、時々ボルテックスしながら、混合物が透明な溶液になるまで加熱した。次いで、この透明な溶液を４倍体積の生理食塩水で希釈した。得られた混合物は４ｍｇ／ｍｌの化合物Ｉナノ粒子懸濁液（ＮＳ−ＶＩ）であり、その化合物Ｉの濃度をＨＰＬＣ解析によって確認した。調製後、種々の時点で、ＮＳ−ＶＩの一部を水で３０〜６０倍に希釈し、次いで、Ｗｉｎｎｅｒ  ８０１（Ｊｉｎａｎ  Ｗｉｎｎｅｒ  Ｐａｒｔｉｃｌｅ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｓｔｏｃｋ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ，Ｊｉｎａｎ，Ｓｈａｎｄｏｎｇ，Ｃｈｉｎａから購入）で、その粒子分布について解析した。粒子分布のデータを以下に示す。
【０１１２】
【表７】
2015506990.tif 000046
【０１１３】
実施例１１
ナノ粒子懸濁液（ＮＳ−ＶＩＩ）の調製
４ｍｌ容バイアル内で、１００ｍｇの２−アセチル−４，９−ビス（オクタノイルオキシ）−ナフト［２，３−ｂ］フラン（化合物Ｉ）を０．５ｍｌのジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）に溶解させ、１６７ｍｇ／ｍｌの化合物ＩのＤＭＡ溶液にした。次いで、０．２７２ｍｌのこの溶液を、２０ｍｌ容バイアル内の溶融２１００ｍｇのＰＥＧ４０００（８０℃）に添加した。混合物を８０℃の炉内で、時々ボルテックスしながら、混合物が均一な溶液（２０ｍｇ／ｍｌの化合物ＩのＤＭＡ溶液／ＰＥＧ４０００，１／９，Ｖ／Ｖ）になるまで加熱した。次いで、この透明な溶液を４倍体積（９．０９ｍｌ）の生理食塩水で希釈した。得られた混合物は４ｍｇ／ｍｌの化合物Ｉナノ粒子懸濁液（ＮＳ−ＶＩＩ）であり、その化合物Ｉの濃度をＨＰＬＣ解析によって確認した。調製後、種々の時点で、ＮＳ−ＶＩＩの一部を水で３０〜６０倍に希釈し、次いで、Ｗｉｎｎｅｒ  ８０１（Ｊｉｎａｎ  Ｗｉｎｎｅｒ  Ｐａｒｔｉｃｌｅ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｓｔｏｃｋ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ，Ｊｉｎａｎ，Ｓｈａｎｄｏｎｇ，Ｃｈｉｎａから購入）で、その粒子分布について解析した。粒子分布のデータを以下に示す。
【０１１４】
【表８】
2015506990.tif 000047
【０１１５】
実施例１２
ナノ粒子懸濁液（ＮＳ−ＶＩＩＩ）の調製
４ｍｌ容バイアル内で、１６０ｍｇの２−アセチル−４，９−ビス（オクタノイルオキシ）−ナフト［２，３−ｂ］フラン（化合物Ｉ）を１．０ｍｌのジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）に溶解させ、１４１ｍｇ／ｍｌの化合物ＩのＤＭＡ溶液にした。２０ｍｌ容バイアルに、０．５６７ｍｌの１４１ｍｇ／ｍｌの化合物ＩのＤＭＡ溶液および３．４３３ｍｌのＰＥＧ３００を添加し、２０ｍｇ／ｍｌの化合物ＩのＤＭＡ溶液／ＰＥＧ３００（６．８７：１）にした。次いで、この溶液に、連続ボルテックスしながら、８ｍｌの２％ポロキサマー１８８含有生理食塩水を手早く（２秒以内で）添加した。得られた混合物は、４．１７％のＤＭＡ、２８．６５％のＰＥＧ３００および１．３３％のポロキサマー１８８を含む６．６７ｍｇ／ｍｌの化合物Ｉナノ粒子懸濁液（ＮＳ−ＶＩＩＩ−６．６７）の水溶液であった。化合物Ｉナノ粒子懸濁液（ＮＳ−ＶＩＩＩ−６．６７）を生理食塩水でさらに希釈し、２．５０％のＤＭＡ、１７．１８％のＰＥＧ３００および０．８０％のポロキサマー１８８を含む４．００ｍｇ／ｍｌの化合物Ｉナノ粒子懸濁液（ＮＳ−ＶＩＩＩ−４．００）の水溶液にした。ＮＳ−ＶＩＩＩ−６．６７およびＮＳ−ＶＩＩＩ−４．００の両方における化合物Ｉの濃度をＨＰＬＣ解析によって確認した。調製後、種々の時点で、ＮＳ−ＶＩＩＩ−６．６７およびＮＳ−ＶＩＩＩ−４．００ともに、一部を水で３０〜６０倍に希釈し、次いで、Ｗｉｎｎｅｒ  ８０１（Ｊｉｎａｎ  Ｗｉｎｎｅｒ  Ｐａｒｔｉｃｌｅ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｓｔｏｃｋ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ，Ｊｉｎａｎ，Ｓｈａｎｄｏｎｇ，Ｃｈｉｎａから購入）で、その粒子分布についてについて解析した（ＮＳ−ＶＩＩＩ−４．００の粒子分布については図１参照）。粒子分布のデータを以下に示す。
【０１１６】
【表９】
2015506990.tif 000048
【０１１７】
実施例１３
ＩＣＲマウスにおけるナノ粒子懸濁液ＮＳ−Ｉ−４の薬物動態試験
実施例５に記載の方法に従って調製したナノ粒子懸濁液ＮＳ−Ｉ−４を、ＩＣＲマウスに３０ｍｇ／ｋｇの投薬量で静脈内投与した。薬物の注射後、種々の時点（５分、１０分、３０分、１時間、２時間、３時間、４時間、６時間）で投与マウスから血液試料を採取し、次いで、６，０００ｒｐｍで４℃にて１０分間遠心分離した。上清み血漿試料を取り、０．５％トリフルオロメタンスルホン酸含有の９倍体積のアセトニトリルで処理した。処理した血漿を１２，０００ｒｐｍで４℃にて１５分間遠心分離し、次いで、上清みを取り、ＨＰＬＣで解析した。
【０１１８】
ＩＣＲマウスに静脈内投与した場合、化合物Ｉは、エステラーゼによって、活性薬物２−アセチル−４，９−ジヒドロキシ−ナフト［２，３−ｂ］フランに分解され、これは、さらに活性代謝産物２−（１−ヒドロキシ）エチル−４，９−ジヒドロキシ−ナフト［２，３−ｂ］フランに代謝され得る（スキーム１参照）。
【０１１９】
ＨＰＬＣ解析前の血液試料の処理中、活性薬物２−アセチル−４，９−ジヒドロキシ−ナフト［２，３−ｂ］フランおよび活性代謝産物２−（１−ヒドロキシ）エチル−４，９−ジヒドロキシ−ナフト［２，３−ｂ］フランはともに、それぞれ、２−アセチル−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンおよび２−（１−ヒドロキシ）エチル−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンに酸化される（スキーム１参照）。
【０１２０】
【化８】
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【０１２１】
スキーム１：化合物Ｉはエステラーゼによって活性薬物に分解され、これは、さらに活性代謝産物に代謝される。ＨＰＬＣ解析のための前処理中、活性薬物および代謝産物は空気中の酸素によって、それぞれ、酸化型薬物および酸化型代謝産物に酸化される。
【０１２２】
この試験で使用したＷａｔｅｒｓ  ＨＰＬＣシステムには：１５２５複式ポンプ、２９９８光ダイオードアレイ検出器、２７０７オートサンプラー、Ｂｒｅｅｚｅ  ２制御／解析ソフトウェアが含まれている。この試験で使用したＨＰＬＣカラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８，２５０×４．６０ｍｍ  ５ミクロン。ＨＰＬＣ移動相：バッファーＡ、８０％水，２０％アセトニトリル；バッファーＢ、１０％水，７０％アセトニトリル，２０％テトラヒドロフラン。ＨＰＬＣ移動相の勾配：０〜３分，５０％バッファーＢから５０％バッファーＢまで、３〜１０分，５０％バッファーＢから１００％バッファーＢまで、１０〜２０分，１００％バッファーＢから１００％バッファーＢまで、２０〜２２分，１００％バッファーＢから５０％バッファーＢまで、２２〜２５分，５０％バッファーＢから５０％バッファーＢまで；流速，１ｍｌ／分。
【０１２３】
薬物動態試験のパラメータの結果を以下に示す。化合物Ｉ、酸化型薬物および酸化型活性代謝産物の時間的推移を図２に示す。
【０１２４】
【表１０】
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【０１２５】
実施例１４
ヌードマウス異種移植片モデルでの化合物Ｉの抗がん有効性試験
ＨＣＴ１１６腫瘍細胞を、インビトロで単層培養物として、１０％の熱不活化ウシ胎仔血清、１００Ｕ／ｍｌのペニシリン、１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシンならびにＬ−グルタミン（２ｍＭ）を補給したＤＭＥＭ培地中に、空気中５％ＣＯ２の雰囲気で３７℃にて維持した。腫瘍細胞は、トリプシン−ＥＤＴＡ処理によって週に２回、常套的に継代培養した。対数増殖期まで増殖している細胞を腫瘍移植用に収集し、計数した。
【０１２６】
Ｂａｌｂ／ｃヌードマウス（雌，体重およそ２０±１グラム）をＳｈａｎｇｈａｉ  Ｓｌａｃ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａｎｉｍａｌ  Ｃｅｎｔｅｒから購入した。各マウスの右脇腹にＨＣＴ１１６腫瘍細胞（１０×１０６）（０．１ｍｌのＰＢＳ中）を皮下移植し、腫瘍を発生させた。平均腫瘍サイズがおよそ１００ｍｍ３に達したとき処置を開始した。以下の表に示す３つの治療群（６匹のマウス／群）存在させた：
【０１２７】
【表１１】
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【０１２８】
腫瘍サイズは、週に２回、カリパスを用いて２次元で測定し、体積を単位：ｍｍ３で、式：Ｖ＝０．５ａ×ｂ２（式中、ａおよびｂは、それぞれ、腫瘍の長径および短径である）を用いて表示した。次いで、腫瘍サイズを時間（日）に対する腫瘍体積（ｍｍ３）のプロットに使用した（図３Ａ参照）。２２日間投与した後、３つの群のマウスをすべて致死させ、生じた腫瘍を単離し、重量測定し、写真撮影した（図３Ｂ参照）。
【国際調査報告】
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