(57)【要約】本発明は、ブロモドメイン含有タンパク質の阻害剤として有用な化合物に関する。本発明は、更に、本発明の化合物を含んでなる医薬的に受容可能な組成物及び各種の疾患の治療における前記組成物を使用する方法を提供する。
2015518899.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式（Ｉ）：
【化１】
2015518899.tif 000043
［式中：
Ｒ１は、水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ２は、場合により置換された５−６員のヘテロアリールであり；
フェニル環Ａは、場合により置換され；そして
Ｒ４は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、及び（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルから選択され、そのそれぞれは、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＯＲａ）Ｒｂ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲｂＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（＝ＮＲｂ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）０−３Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＳＯ２ＮＲｂＲａ、及び−Ｐ（＝Ｏ）ＯＲａＯＲｂから選択される一つ又はそれより多い基で場合により置換されていてよく、ここにおいて、それぞれのＲａ及びＲｂは、独立に水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
但し、式Ｉの化合物は、２−（８−（６−アミノピリジン−３−イル）−１−メチル−６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４Ｈ−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾロ［４，５−ｅ］アゼピン−４−イル）アセトアミド、２−（８−（６−アミノピリジン−３−イル）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾロ［４，５−ｅ］アゼピン−４−イル）アセトアミド、又は２−（８−（６−アミノピリジン−３−イル）−６−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾロ［４，５−ｅ］アゼピン−４−イル）アセトアミド、或いは医薬的に受容可能なこれらの塩ではないことを条件とする；］
の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項２】
Ｒ４が、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、及び−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒａから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記化合物が、以下の式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、又は（ＩＶ）：
【化２】
2015518899.tif 000044
のもの；或いは医薬的に受容可能なその塩であり、ここで、フェニル環Ａは場合により置換されている、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
フェニル環Ａが、Ｒ３によって表される一つ又はそれより多い基で場合により置換され、ここにおいて、Ｒ３が、水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＮＲｃＲｃ、−Ｓ（Ｏ）ｉＲｃ、−ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲｃ、−Ｏ（Ｃ＝Ｓ）Ｒｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＮＲｃＣ（＝Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲｃＲｃ、−ＮＲｃＣ（＝Ｓ）Ｒｃ、−ＮＲｃ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲｃ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＮＲｃ（Ｃ＝Ｓ）ＯＲｃ、−Ｏ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲｃＲｃ、−ＮＲｃ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＮＲｃ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒｃ、及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃから選択され；  そしてここにおいて、それぞれのＲｃは、独立に水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
前記化合物が、以下の式（Ｖ）、（ＶＩ）、又は（ＶＩＩ）：
【化３】
2015518899.tif 000045
のもの；或いは医薬的に受容可能なその塩である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が、場合により置換されたピリジニル、場合により置換されたピラゾリル、及び場合により置換されたオキサジアゾリルから選択される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２が、ピリジニル、ピラゾリル、及びオキサジアゾリルから選択され、そのそれぞれが、水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＮＲｃＲｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、−ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲｃ、−Ｏ（Ｃ＝Ｓ）Ｒｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＮＲｃＣ（＝Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲｃＲｃ、−ＮＲｃＣ（＝Ｓ）Ｒｃ、−ＮＲｃ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲｃ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＮＲｃ（Ｃ＝Ｓ）ＯＲｃ、−Ｏ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲｃＲｃ、−ＮＲｃ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＮＲｃ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒｃ、及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃから選択される一つ又はそれより多い基で置換され；そしてここにおいて、それぞれのＲｃは、独立に水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１はアルキルであり、Ｒ２は、ピリジニル、ピラゾリル、及びオキサジアゾリルから選択され、そのそれぞれは、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｃ、及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃから選択される一つ又はそれより多い基で置換され；そしてＲ３は、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｃ、及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃから選択される、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１は、メチルであり；Ｒ２は、ピリジニル、ピラゾリル、及びオキサジアゾリルから選択され、そのそれぞれは、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、及びハロから選択される一つ又はそれより多い基で置換され；そしてＲ３は、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、及びハロから選択される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１は、メチルであり；Ｒ２は、ピリジニル、ピラゾリル、及びオキサジアゾリルから選択され、そのそれぞれは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルで場合により置換され；そしてＲ３は、ハロである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
前記化合物が、以下の式：
【化４】
2015518899.tif 000046
のもの；又は医薬的に受容可能なその塩から選択される、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
以下の式：
【化５】
2015518899.tif 000047
のもの；又は医薬的に受容可能なその塩である化合物。
【請求項１３】
前記化合物が、以下の式：
【化６】
2015518899.tif 000048
のもの；又は医薬的に受容可能なその塩である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
ｉ）医薬的に受容可能な担体又は希釈剤；及びｉｉ）請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物；又は医薬的に受容可能なその塩を含んでなる、医薬組成物。
【請求項１５】
有効な量の請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩をヒトに投与する工程を含んでなる、ブロモドメイン含有タンパク質によって調節される疾患を持つヒトを治療する方法。
【請求項１６】
前記疾患が、増殖性疾患、炎症性疾患、敗血症、自己免疫性疾患、又はウイルス感染である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記増殖性疾患が、腺癌、血管系腫瘍、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫、膀胱癌、芽細胞腫、骨癌、乳癌、脳癌、細胞腫、骨髄肉腫、子宮頸癌、直腸結腸癌、食道癌、胃腸癌、多形神経膠芽腫、神経膠腫、胆嚢癌、胃癌、頭頸部癌、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、腸癌、腎臓癌、喉頭癌、白血病、肺癌、リンパ腫、肝臓癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、中皮腫、多発性骨髄腫、眼の癌、視神経腫瘍、口腔癌、卵巣癌、下垂体腫瘍、原発性中枢神経系リンパ腫、前立腺癌、膵臓癌、咽頭癌、腎細胞癌、直腸癌、肉腫、皮膚癌、脊髄腫瘍、小腸癌、胃癌、Ｔ細胞リンパ腫、精巣癌、甲状腺癌、咽喉癌、泌尿生殖器癌、尿路上皮癌、子宮癌、膣癌、又はウイルムス腫瘍から選択される癌である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記癌が、バーキットリンパ腫、骨髄性白血病、血管系腫瘍、多発性骨髄腫、乳癌、骨肉腫、卵巣癌、肺癌、及び直腸結腸癌から選択される、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記癌が、急性骨髄性白血病又はバーキットリンパ腫である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
全ての水素が天然の存在比で存在する、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連する出願
[0001]本出願は、２０１２年６月６日に出願された米国特許仮出願６１／６５６，２０５号の利益を主張するものである。上記出願の全ての教示は、本明細書中に参考文献として援用される。
【０００２】
[0002]本発明は、一つ又はそれより多いブロモドメイン含有タンパク質の阻害剤として有用な化合物に関する。
【背景技術】
【０００３】
[0003]ヒトゲノムの３０億個のヌクレオチドの細胞の核への詰込みは、非常に大きい圧縮を必要とする。この妙技を達成するために、ヒトの染色体のＤＮＡは、ヒストンと呼ばれるタンパク質のスプールの周りを包んで、遺伝子制御のための定義テンプレートであるクロマチンとして知られる高密度の繰返しタンパク質／ＤＮＡポリマーを形成する。単なる詰込みモジュールとしての役目に加えて、クロマチンテンプレートは、新しく認識され、そして後成的制御と呼ばれる基本的に重要な遺伝子制御機構の組の基礎を形成する。広い範囲の特異的な化学的修飾をヒストン及びＤＮＡに与えることによって、後成的制御因子がヒトのゲノムの構造、機能、及び到達性を調節し、これによって、非常に大きい影響を遺伝子発現に発揮する。数百の後成的エフェクターが最近確認されており、これらの多くは、クロマチン結合タンパク質又はクロマチン変更酵素である。意義深いことに、これらのタンパク質の数の増加は、各種の疾患、例えば神経変性疾患、代謝性疾患、炎症、及び癌と関連付けられている。従って、この遺伝子制御タンパク質の出現群に向けられる高い選択性の治療剤は、ヒトの疾病の治療のための新しいアプローチを約束するものである。
【発明の概要】
【０００４】
[0004]本明細書中に記載される化合物、及び医薬的に受容可能なその組成物が、一つ又はそれより多いブロモドメイン含有タンパク質の阻害剤として有効であることが今や見出されている。このような化合物は、以下の式（Ｉ）：
【０００５】
【化１】
2015518899.tif 000003
【０００６】
のもの；又は医薬的に受容可能なその塩を含み、式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ４のそれぞれは、本明細書中で定義され、そして記載されるとおりである。
[0005]提供される化合物、及び医薬的に受容可能なその組成物は、ブロモドメイン含有タンパク質によって仲介される現象によって作動される、異常な細胞反応に伴う各種の疾病、疾患又は症状を治療するために有用である。このような疾病、疾患、又は症状は、本明細書中に記載されるものを含む。
【０００７】
[0006]提供される化合物は、更に、生物学的及び病理学的現象におけるブロモドメイン含有タンパク質の研究、ブロモドメイン含有タンパク質によって仲介される細胞内シグナル伝達経路の研究、並びにブロモドメイン含有タンパク質の新しい阻害剤の比較評価のためにも有用である。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
１．本発明の化合物の一般的説明
[0007]ある態様において、本発明は、以下の式（Ｉ）：
【０００９】
【化２】
2015518899.tif 000004
【００１０】
［式中：
Ｒ１は、水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ２は、場合により置換された５−６員のヘテロアリールであり；
フェニル環Ａは、場合により置換され；そして
Ｒ４は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、及び（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルから選択され、そのそれぞれは、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＯＲａ）Ｒｂ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲｂＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（＝ＮＲｂ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）０−３Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＳＯ２ＮＲｂＲａ、及び−Ｐ（＝Ｏ）ＯＲａＯＲｂから選択される一つ又はそれより多い基で場合により置換されていることができ、ここにおいて、それぞれのＲａ及びＲｂは、独立に水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
但し、式（Ｉ）の化合物は、２−（８−（６−アミノピリジン−３−イル）−１−メチル−６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４Ｈ−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾロ［４，５−ｅ］アゼピン−４−イル）アセトアミド、２−（８−（６−アミノピリジン−３−イル）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾロ［４，５−ｅ］アゼピン−４−イル）アセトアミド、又は２−（８−（６−アミノピリジン−３−イル）−６−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾロ［４，５−ｅ］アゼピン−４−イル）アセトアミド、或いは医薬的に受容可能なこれらの塩ではないことを条件とする；］
の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩を提供する。
【００１１】
２．化合物及び定義
[0008]具体的な官能基及び化学的用語の定義は、以下に更に詳細に記載される。本発明の目的のために、化学元素は、ＣＡＳ版のＨａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ，７５ｔｈ  Ｅｄ．の見開きの元素の周期表によって確認され、そして具体的な官能基は、一般的に、そこに記載されるように定義される。更に、有機化学の一般的原理、並びに具体的な官能分子及び反応性は、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ，１９９９；Ｓｍｉｔｈ  ａｎｄ  Ｍａｒｃｈ  Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，２００１；Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８９；Ｃａｒｒｕｔｈｅｒｓ，Ｓｏｍｅ  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，１９８７中に記載され；そのそれぞれの全ての内容は、本明細書中に参考文献として援用される。
【００１２】
[0009]他に記述しない限り、本明細書中に示される構造は、更に、構造の全ての異性（例えば、鏡像異性、ジアステレオ異性、及び幾何（又は配座）異性）体；例えば、それぞれの不斉中心に対するＲ及びＳ配置、Ｚ及びＥ二重結合異性体、及びＺ及びＥ配座異性体を含むことを意味する。従って、本発明の化合物の一つの立体化学的異性体、並びに鏡像異性、ジアステレオ異性、及び幾何（又は配座）異性の混合物は、本発明の範囲内である。他に記述しない限り、本発明の化合物の全ての互変異性体は、本発明の範囲内である。場合により、本発明の構造は、一つ又はそれより多い水素原子のジューテリウムによる置換を含む。別に、水素は、全ての位置において天然の存在比で存在する。このような化合物は、例えば、分析ツール、生物学的アッセイのプローブ、又は本発明による治療剤として有用である。
【００１３】
[0010]特定の鏡像異性体が好ましい場合、これは、幾つかの態様において、対応する鏡像異性体を実質的に含まず提供することができ、そして更に“光学的に富化された”と呼ぶことができる。“光学的に富化された”は、本明細書中で使用する場合、化合物が一つの鏡像異性体の有意に大きな部分で構成されていることを意味する。ある態様において、化合物は、少なくとも約９０重量％の好ましい鏡像異性体で構成されている。他の態様において、化合物は、少なくとも約９５％、８９％、又は９９重量％の好ましい鏡像異性体で構成されている。好ましい鏡像異性体は、ラセミ混合物から、キラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）並びにキラル塩の形成及び結晶化を含む当業者にとって既知のいずれかの方法によって単離するか、又は不斉合成によって調製することができる。例えば、Ｊａｃｑｕｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８１）；Ｗｉｌｅｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ３３：２７２５（１９７７）；Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．Ｌ．Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，ＮＹ，１９６２）；Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．Ｈ．Ｔａｂｌｅｓ  ｏｆ  Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｏｐｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ  ｐ．２６８（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，Ｅｄ．，Ｕｎｉｖ．ｏｆ  Ｎｏｔｒｅ  Ｄａｍｅ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｏｔｒｅ  Ｄａｍｅ，ＩＮ  １９７２）を参照されたい。
【００１４】
[0011]本明細書中で使用する場合、天然の存在比は、天然に見いだされるような化学元素の同位体の存在比を指し、ここで、これらの同位体の相対原子質量（加重平均）は、周期表中の元素に対して記載されている原子量である。
【００１５】
[0012]用語“異種原子”は、一つ又はそれより多い酸素、硫黄、窒素、リン、又はケイ素（窒素、硫黄、リン、又はケイ素のいずれもの酸化された形態；いずれもの塩基性窒素の四級化形態、或いは；複素環の置換可能な窒素、例えばＮ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリル中のような）、ＮＨ（ピロリジニル中のような）又はＮＲ＋（Ｎ−置換ピロリジニル中のような）を含む）を意味する。
【００１６】
[0013]用語“ハロ”及び“ハロゲン”は、本明細書中で使用する場合、フッ素（フルオロ、−Ｆ）、塩素（クロロ、−Ｃｌ）、臭素（ブロモ、−Ｂｒ）、及びヨウ素（ヨード、−Ｉ）から選択される原子を指す。
【００１７】
[0014]用語“アルキル”は、本明細書中で使用する場合、１ないし６個の間の炭素原子を含有する脂肪族分子から一個の水素原子の除去によって誘導される一価の飽和の、直鎖又は分枝鎖の炭化水素ラジカルを指す。幾つかの態様において、アルキルは、１−５個の炭素原子を含有する。もう一つの態様において、アルキルは、１−４個の炭素原子を含有する。なお他の態様において、アルキルは、１−３個の炭素原子を含有する。なおもう一つの態様において、アルキルは、１−２個の炭素を含有する。アルキルラジカルの例は、制約されるものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｓｅｃ−ペンチル、イソ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、ｓｅｃ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−デシル、ｎ−ウンデシル、ドデシル、等を含む。
【００１８】
[0015]用語“アルケニル”は、本明細書中で使用する場合、少なくとも一つの炭素−炭素二重結合を有する直鎖又は分枝鎖脂肪族分子から一個の水素原子の除去によって誘導される一価の基を意味する。ある態様において、アルケニルは、２−６個の炭素原子を含有する。ある態様において、アルケニルは、２−５個の炭素原子を含有する。幾つかの態様において、アルケニルは、２−４個の炭素原子を含有する。もう一つの態様において、アルケニルは、２−３個の炭素原子を含有する。アルケニル基は、例えば、エテニル（“ビニル”）、プロペニル（“アリル”）、ブテニル、１−メチル−２−ブテン−１−イル、等を含む。
【００１９】
[0016]用語“アルキニル”は、本明細書中で使用する場合、少なくとも一つの炭素−炭素三重結合を有する直鎖又は分枝鎖の脂肪族分子から一つの水素原子の除去によって誘導される一価の基を指す。ある態様において、アルキニルは、２−６個の炭素原子を含有する。ある態様において、アルキニルは、２−５個の炭素原子を含有する。幾つかの態様において、アルキニルは、２−４個の炭素原子を含有する。もう一つの態様において、アルキニルは、２−３個の炭素原子を含有する。代表的なアルキニル基は、制約されるものではないが、エチニル、２−プロピニル（“プロパルギル”）、１−プロピニル、等を含む。
【００２０】
[0017]単独で、或いは“アラルキル”、“アラルコキシ”、又は“アリールオキシアルキル”中のような大きい分子の一部として使用される用語“アリール”は、合計５ないし１０個の環のメンバーを有する単環、二環、及び炭素環系を指し、ここにおいて、系中の少なくとも一つの環は芳香族であり、そしてここにおいて、系中のそれぞれの環は、３ないし７個の環のメンバーを含有する。用語“アリール”は、用語“アリール環”と互換的に使用することができる。本発明のある態様において、“アリール”は、制約されるものではないが、フェニル（“Ｐｈ”と略記）、ビフェニル、ナフチル、アントラシル等を含む芳香族環系を指し、これらは、一つ又はそれより多い置換基を保有することができる。更に、それが本明細書中で使用されるような用語“アリール”の範囲内に含まれるものは、芳香族環が一つ又はそれより多い非芳香族環に縮合した基、例えば、インダニル、フタルイミジル、ナフトイミジル、フェナントリジニル、又はテトラヒドロナフチル、等である。
【００２１】
[0018]単独で、或いは大きい分子、例えば“ヘテロアラルキル”、又は“ヘテロアラルコキシ”の一部として使用される用語“ヘテロアリール”及び“ヘテロアラ−”は、５ないし１０個の環の原子、好ましくは５、６、８、又は９個の環の原子；及び１から５個までの異種原子を有する基を指す。用語“異種原子”は、窒素、酸素、又は硫黄を指し、そして窒素又は硫黄のいずれもの酸化された形態、及び塩基性窒素のいずれもの四級化された形態を含む。ヘテロアリール基は、制約されるものではないが、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニル、及びプテリジニルを含む。用語“ヘテロアリール”及び“ヘテロアラ−”は、本明細書中で使用する場合、更に、ヘテロ芳香族環が、一つ又はそれより多いアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル環に縮合している基を含み、ここで、接続のラジカル又は点は、ヘテロ芳香族環上にある。非制約的例は、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、４Ｈ−キノリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノオキサゾリル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、及びピリド［２，３−ｂ］−１，４−オキサジン−３（４Ｈ）−オンを含む。ヘテロアリール基は、単環又は二環であることができる。用語“ヘテロアリール”は、用語“ヘテロアリール環”、“ヘテロアリール基”、又は“ヘテロ芳香族”と互換的に使用することができ、いずれものこの用語は、場合により置換された環を含む。用語“ヘテロアラルキル”は、ヘテロアリールによって置換されたアルキル基を指し、ここにおいて、アルキル及びヘテロアリール部分は、独立に場合により置換されている。
【００２２】
[0019]本明細書中で使用する場合、用語“複素環”、“ヘテロシクリル”、“複素環ラジカル”、及び“複素環式環”は、互換的に使用され、そして飽和の又は部分的に不飽和のいずれかであり、そして炭素原子に加えて、一つ又はそれより多い、好ましくは１ないし４個の先に定義したような異種原子を有する、安定な４ないし７員の単環又は７−１０員の二環式複素環分子を指す。複素環の環の原子に対する言及において使用される場合、用語“窒素”は、置換された窒素を含む。例として、酸素、硫黄又は窒素から選択される０−３個の異種原子を有する飽和の又は部分的に不飽和の環において、窒素は、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリル中のような）、ＮＨ（ピロリジニル中のような）又は＋ＮＲ（Ｎ−置換ピロリジニル中のような）であることができる。
【００２３】
[0020]複素環は、安定な構造をもたらすいずれもの異種原子又は炭素原子において、そのペンダント基に接続することができ、そしていずれの環の原子も、場合により置換されていることができる。このような飽和の又は部分的に不飽和の複素環ラジカルの例は、制約されるものではないが、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピロリジニル、ピロリドニル、ピペリジニル、ピロリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、モルホリニル、及びキヌクリジニルを含む。用語“複素環”、“ヘテロシクリル”、“ヘテロシクリル環”、“複素環基”、“複素環分子”、及び“複素環ラジカル”は、本明細書中で互換的に使用され、そして更に、ヘテロシクリル環が一つ又はそれより多いアリール、ヘテロアリール、又はシクロアルキル環に縮合した基、例えば、インドリニル、３Ｈ−インドリル、クロマニル、フェナントリジニル、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、オクタヒドロインドリル、又はテトラヒドロキノリニルを含み、ここで、接続のラジカル又は点は、ヘテロシクリル環上にある。ヘテロシクリル基は、単環又は二環であることができる。用語“ヘテロシクリルアルキル”は、ヘテロシクリルによって置換されたアルキル基を指し、ここにおいて、アルキル及びヘテロシクリル部分は、独立に場合により置換されている。
【００２４】
[0021]以下で言及されるように、２−（８−（６−アミノピリジン−３−イル）−１−メチル−６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４Ｈ−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾロ［４，５−ｅ］アゼピン−４−イル）アセトアミド（Ｑ）、２−（８−（６−アミノピリジン−３−イル）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾロ［４，５−ｅ］アゼピン−４−イル）アセトアミド（Ｒ）、及び２−（８−（６−アミノピリジン−３−イル）−６−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾロ［４，５−ｅ］アゼピン−４−イル）アセトアミド（Ｓ）は、以下：
【００２５】
【化３】
2015518899.tif 000005
【００２６】
の構造を有する。
[0022]本明細書中に記載されるように、本発明の化合物は、“場合により置換された”分子を含有することができる。一般的に、用語“置換された”は、用語“場合により”によって先行されているか否かに関わらず、指定された分子の一つ又はそれより多い水素が、適した置換基で置換されていることを意味する。他に示さない限り、“場合により置換された”基は、基のそれぞれの置換可能な位置において適した置換基を有することができ、そしていずれもの所定の構造中の一つより多い位置が、規定された群から選択される一つより多い置換基で置換されることができる場合、置換基は、それぞれの位置で同一であるか又は異なっているかのいずれかであることができる。本発明下で想定される置換基の組合せは、好ましくは、安定な又は化学的に可能な化合物の形成をもたらすものである。用語“安定な”は、本明細書中で使用する場合、その製造、検出、及びある態様においてはその回収、精製、及び本明細書中に開示される一つ又はそれより多い目的のための使用を可能にする条件に暴露された場合、実質的に変更されない化合物を指す。
【００２７】
[0023]“場合により置換された”基の置換可能な炭素原子上の適した一価の置換基は、独立に、例えば、ハロゲン；−（ＣＨ２）０−４Ｒ○；−（ＣＨ２）０−４ＯＲ○；−Ｏ−（ＣＨ２）０−４Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；−（ＣＨ２）０−４ＣＨ（ＯＲ○）２；−（ＣＨ２）０−４ＳＲ○；Ｒ○で置換されていることができる−（ＣＨ２）０−４Ｐｈ；Ｒ○で置換されていることができる−（ＣＨ２）０−４Ｏ（ＣＨ２）０−１Ｐｈ；Ｒ○で置換されていることができる−ＣＨ＝ＣＨＰｈ；−ＮＯ２；−ＣＮ；−Ｎ３；−（ＣＨ２）０−４Ｎ（Ｒ○）２；−（ＣＨ２）０−４Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｓ）Ｒ○；−（ＣＨ２）０−４Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＮＲ○２；−Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｓ）ＮＲ○２；−（ＣＨ２）０−４Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；−Ｎ（Ｒ○）Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｎ（Ｒ○）Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＮＲ○２；−Ｎ（Ｒ○）Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；−（ＣＨ２）０−４Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｃ（Ｓ）Ｒ○；−（ＣＨ２）０−４Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；−（ＣＨ２）０−４Ｃ（Ｏ）ＳＲ○；−（ＣＨ２）０−４Ｃ（Ｏ）ＯＳｉＲ○３；−（ＣＨ２）０−４ＯＣ（Ｏ）Ｒ○；−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０−４ＳＲ、−ＳＣ（Ｓ）ＳＲ○；−（ＣＨ２）０−４ＳＣ（Ｏ）Ｒ○；−（ＣＨ２）０−４Ｃ（Ｏ）ＮＲ○２；−Ｃ（Ｓ）ＮＲ○２；−Ｃ（Ｓ）ＳＲ○；−ＳＣ（Ｓ）ＳＲ○、−（ＣＨ２）０−４ＯＣ（Ｏ）ＮＲ○２；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ○）Ｒ○；−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｃ（ＮＯＲ○）Ｒ○；−（ＣＨ２）０−４ＳＳＲ○；−（ＣＨ２）０−４Ｓ（Ｏ）２Ｒ○；−（ＣＨ２）０−４Ｓ（Ｏ）２ＯＲ○；−（ＣＨ２）０−４ＯＳ（Ｏ）２Ｒ○；−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ○２；−（ＣＨ２）０−４Ｓ（Ｏ）Ｒ○；−Ｎ（Ｒ○）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ○２；−Ｎ（Ｒ○）Ｓ（Ｏ）２Ｒ○；−Ｎ（ＯＲ○）Ｒ○；−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ○２；−Ｐ（Ｏ）２Ｒ○；−Ｐ（Ｏ）Ｒ○２；−ＯＰ（Ｏ）Ｒ○２；−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ○）２；−ＳｉＲ○３；−（Ｃ１−４直鎖又は分枝鎖アルキレン）Ｏ−Ｎ（Ｒ○）２；又は−（Ｃ１−４直鎖又は分枝鎖アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｎ（Ｒ○）２であり、ここにおいて、それぞれのＲ○は、以下に定義するように置換されていることができ、そして独立に、水素、Ｃ１−６アルキル、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０−１Ｐｈ、或いは窒素、酸素、又は硫黄から独立に選択される０−４個の異種原子を有する５−６員の飽和の、部分的に不飽和の、又はアリールの環であるか、或いは、先の定義に関わらず、独立に存在する二つのＲ○は、その介在原子（類）と一緒に選択されて、窒素、酸素、又は硫黄から独立に選択される０−４個の異種原子を有する３−１２員の飽和の、部分的に不飽和の、又はアリールの単環又は二環を形成し、これは、以下に定義されるように置換されていることができる。別の方法として、Ｒ○は、独立に水素、Ｃ１−６アルキル、−ＣＨ２Ｐｈ、及び、−Ｏ（ＣＨ２）０−１Ｐｈであり、ここにおいて、Ｐｈ（フェニル）は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、又は、−ＯＨで場合により置換されている。
【００２８】
[0024]Ｒ○（又はその介在原子と一緒の独立に存在する二つのＲ○の選択によって形成される環）上の適した一価の置換基は、例えば、独立に、ハロゲン、−（ＣＨ２）０−２Ｒ●、−（ハロＲ●）、−（ＣＨ２）０−２ＯＨ、−（ＣＨ２）０−２ＯＲ●、−（ＣＨ２）０−２ＣＨ（ＯＲ●）２；−Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｎ３、−（ＣＨ２）０−２Ｃ（Ｏ）Ｒ●、−（ＣＨ２）０−２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）０−２Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−（ＣＨ２）０−２ＳＲ●、−（ＣＨ２）０−２ＳＨ、−（ＣＨ２）０−２ＮＨ２、−（ＣＨ２）０−２ＮＨＲ●、−（ＣＨ２）０−２ＮＲ●２、−ＮＯ２、−ＳｉＲ●３、−ＯＳｉＲ●３、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ●、−（Ｃ１−４直鎖又は分枝鎖アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、又は−ＳＳＲ●であり、ここにおいて、それぞれのＲ●は、非置換であるか、又は“ハロ”によって先行されている場合、一つ又はそれより多いハロゲンによってのみ置換され、そしてＣ１■４アルキル、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０−１Ｐｈ、或いは窒素、酸素、又は硫黄から独立に選択される０−４個の異種原子を有する５−６員の飽和の、部分的に不飽和の、又はアリールの環から独立に選択される。Ｒ○の飽和の炭素原子上の適した二価の置換基は、＝Ｏ及び＝Ｓを含む。
【００２９】
[0025]“場合により置換された”基の飽和の炭素原子上の適した二価の置換基は、例えば、次の：＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＲ＊２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ＊、＝ＮＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ＊、＝ＮＲ＊、＝ＮＯＲ＊、−Ｏ（Ｃ（Ｒ＊２））２−３Ｏ−、又は−Ｓ（Ｃ（Ｒ＊２））２−３Ｓ−を含み、ここにおいて、独立に存在するそれぞれのＲ＊は、水素、以下に定義するように置換されていることができるＣ１−６アルキル、或いは窒素、酸素、又は硫黄から独立に選択される０−４個の異種原子を有する非置換の５−６員の飽和の、部分的に不飽和の、又はアリールの環から選択される。“場合により置換された”基の、隣接する置換可能な炭素に結合される好適な二価の置換基は：−Ｏ（ＣＲ＊２）２−３Ｏ−を含み、ここにおいて、独立に存在するそれぞれのＲ＊は、水素、以下に定義するように置換されていることができるＣ１−６アルキル、或いは窒素、酸素、又は硫黄から独立に選択される０−４個の異種原子を有する非置換の５−６員の飽和の、部分的に不飽和の、又はアリールの環から選択される。別の方法として、Ｒ＊は、水素、Ｃ１−６アルキル、−ＣＨ２Ｐｈ、及び、−Ｏ（ＣＨ２）０−１Ｐｈであり、ここにおいて、Ｐｈ（フェニル）は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、又は、−ＯＨで場合により置換されている。
【００３０】
[0026]Ｒ＊のアルキル基上の適した置換基は、例えば、ハロゲン、■Ｒ●、−（ハロＲ●）、−ＯＨ、−ＯＲ●、−Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−ＮＨ２、−ＮＨＲ●、−ＮＲ●２、又は−ＮＯ２を含み、ここにおいて、それぞれのＲ●は、非置換であるか、又は“ハロ”によって先行されている場合、一つ又はそれより多いハロゲンによってのみ置換され、そして独立にＣ１■４アルキル、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０−１Ｐｈ、或いは窒素、酸素、又は硫黄から独立に選択される０−４個の異種原子を有する５−６員の飽和の、部分的に不飽和の、又はアリールの環である。
【００３１】
[0027]“場合により置換された”基の置換可能な窒素上の適した置換基は、例えば、−Ｒ†、−ＮＲ†２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ†、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ†、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ†２、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ†２、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ†２、又は−Ｎ（Ｒ†）Ｓ（Ｏ）２Ｒ†を含み；ここにおいて、それぞれのＲ†は、独立に水素、以下に定義されるように置換されていることができるＣ１−６アルキル、非置換の−ＯＰｈ、或いは窒素、酸素、又は硫黄から独立に選択される０−４個の異種原子を有する非置換の５−６員の飽和の、部分的に不飽和の、又はアリールの環であるか、或いは、上記の定義にも関わらず、独立に存在する二つのＲ†は、その介在する原子（類）と一緒に選択されて、窒素、酸素、又は硫黄から独立に選択される０−４個の異種原子を有する非置換の３−１２員の飽和の、部分的に不飽和の、又はアリールの単環又は二環を形成する。
【００３２】
[0028]Ｒ†のアルキル基上の適した置換基は、独立に、例えば、ハロゲン、−Ｒ●、−（ハロＲ●）、−ＯＨ、−ＯＲ●、−Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−ＮＨ２、−ＮＨＲ●、−ＮＲ●２、又は−ＮＯ２であり、ここにおいて、それぞれのＲ●は、非置換であるか、又は“ハロ”によって先行されている場合、一つ又はそれより多いハロゲンによってのみ置換され、そして独立にＣ１■４アルキル、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０−１Ｐｈ、或いは窒素、酸素、又は硫黄から独立に選択される０−４個の異種原子を有する５−６員の飽和の、部分的に不飽和の、又はアリールの環である。
【００３３】
[0029]本明細書中で使用する場合、用語“阻害剤”は、標的のブロモドメイン含有タンパク質（例えば、ＢＥＴタンパク質、例えば、ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４、及び／又はＢＲＤＴ）に無視できない親和性を伴って結合する及び／又はそれを阻害する化合物として定義される。ある態様において、阻害剤は、約５０μＭより小さい、約１μＭより小さい、約５００ｎＭより小さい、約１００ｎＭより小さい、又は約１０ｎＭより小さいＩＣ５０及び／又は結合定数を有する。
【００３４】
[0030]用語“無視できない親和性”及び“無視できなく阻害する”は、本明細書中で使用する場合、提供される化合物、又はその組成物、及び少なくとも一つのヒストンメチルトランスフェラーゼを含んでなる試料、並びに前記化合物、又はその組成物の非存在における、少なくとも一つのブロモドメイン含有タンパク質を含んでなる等価な試料の間の、少なくとも一つのブロモドメイン含有タンパク質の活性における無視できない変化を意味する。
【００３５】
３．例示的な化合物の説明
[0031]第１の態様において、本発明は、以下の式（Ｉ）：
【００３６】
【化４】
2015518899.tif 000006
【００３７】
［式中：
Ｒ１は、水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ２は、場合により置換された５−６員のヘテロアリールであり；
フェニル環Ａは、場合により置換され；そして
Ｒ４は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、及び（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルから選択され、そのそれぞれは、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＯＲａ）Ｒｂ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲｂＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（＝ＮＲｂ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）０−３Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＳＯ２ＮＲｂＲａ、及び−Ｐ（＝Ｏ）ＯＲａＯＲｂから選択される一つ又はそれより多い基で場合により置換されていてよく、ここにおいて、それぞれのＲａ及びＲｂは、独立に水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；別の方法として、Ｒ４は、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、及び−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒａから選択され、ここにおいて、それぞれのＲａ及びＲｂは、独立に水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
但し、式（Ｉ）の化合物は、２−（８−（６−アミノピリジン−３−イル）−１−メチル−６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４Ｈ−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾロ［４，５−ｅ］アゼピン−４−イル）アセトアミド、２−（８−（６−アミノピリジン−３−イル）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾロ［４，５−ｅ］アゼピン−４−イル）アセトアミド、又は２−（８−（６−アミノピリジン−３−イル）−６−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾロ［４，５−ｅ］アゼピン−４−イル）アセトアミド、又は医薬的に受容可能なこれらの塩ではないことを条件とする；］
の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩を提供する。
【００３８】
[0032]第２の態様において、式（Ｉ）の化合物は、以下の式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、又は（ＩＶ）：
【００３９】
【化５】
2015518899.tif 000007
【００４０】
のもの；又は医薬的に受容可能なその塩であり、ここにおいて、フェニル環Ａは、場合により置換され；
そして構造式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、及び（ＩＶ）中の残りの可変基は、第１の態様において記載されているとおりである。
【００４１】
[0033]別の方法として、構造式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、及び（ＩＶ）中のフェニル環Ａは、Ｒ３によって表される一つ又はそれより多い基で場合により置換され、ここにおいて、Ｒ３は、水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＮＲｃＲｃ、−Ｓ（Ｏ）ｉＲｃ、−ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲｃ、−Ｏ（Ｃ＝Ｓ）Ｒｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＮＲｃＣ（＝Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲｃＲｃ、−ＮＲｃＣ（＝Ｓ）Ｒｃ、−ＮＲｃ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲｃ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＮＲｃ（Ｃ＝Ｓ）ＯＲｃ、−Ｏ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲｃＲｃ、−ＮＲｃ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＮＲｃ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒｃ、及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃから選択され；そしてここにおいて、それぞれのＲｃは、独立に水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；そして残りの可変基は、第１及び第２の態様中で記載されたとおりである。
【００４２】
[0034]第３の態様において、先に記載した式を有する化合物は、以下の式（Ｖ）、（ＶＩ）、又は（ＶＩＩ）：
【００４３】
【化６】
2015518899.tif 000008
【００４４】
のもの；又は医薬的に受容可能なその塩であり、ここにおいて、構造式（Ｖ）、（ＶＩ）、及び（ＶＩＩ）中の可変基は、第１及び第２の態様中で記載したとおりである。別の方法として、Ｒ２は、場合により置換されたピリジニル、場合により置換されたピラゾリル、及び場合により置換されたオキサジアゾリルから選択され；そして構造式（Ｖ）、（ＶＩ）、及び（ＶＩＩ）中の残りの可変基は、第１及び第２の態様中で記載したとおりである。他の態様において、Ｒ２は、ピリジニル、ピラゾリル、及びオキサゾリルから選択され、これらのそれぞれは、水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＮＲｃＲｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、＿ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲｃ、−Ｏ（Ｃ＝Ｓ）Ｒｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＮＲｃＣ（＝Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲｃＲｃ、−ＮＲｃＣ（＝Ｓ）Ｒｃ、−ＮＲｃ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲｃ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＮＲｃ（Ｃ＝Ｓ）ＯＲｃ、−Ｏ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲｃＲｃ、−ＮＲｃ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＮＲｃ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒｃ、及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃから選択される一つ又はそれより多い基で置換され；そしてここにおいて、それぞれのＲｃは、独立に水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；そして残りの可変基は、第１、第２、及び第３の態様中に記載されたとおりである。
【００４５】
[0035]式（Ｉ）−（ＶＩＩ）の化合物の第４の態様において、Ｒ１は、アルキルであり；Ｒ２は、ピリジニル、ピラゾリル、及びオキサジアゾリルから選択され、これらのそれぞれは、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｃ、及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃから選択される一つ又はそれより多い基で置換され；そしてＲ３は、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｃ、及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃから選択され；そして残りの可変基は、第１、第２、及び第３の態様中に記載されたとおりである。
【００４６】
[0036]式（Ｉ）−（ＶＩＩ）の化合物の第５の態様において、Ｒ１は、メチルであり；Ｒ２は、ピリジニル、ピラゾリル、及びオキサジアゾリルから選択され、これらのそれぞれは、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、及びハロから選択される一つ又はそれより多い基で置換され；そしてＲ３は、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、及びハロから選択され；そして残りの可変基は、第１、第２、及び第３の態様中に記載されたとおりである。
【００４７】
[0037]式（Ｉ）−（ＶＩＩ）の化合物の第６の態様において、Ｒ１は、メチルであり；Ｒ２は、ピリジニル、ピラゾリル、及びオキサジアゾリルから選択され、これらのそれぞれは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルで場合により置換され；そしてＲ３は、ハロであり；そして残りの可変基は、第１、第２、及び第３の態様中に記載されたとおりである。
【００４８】
[0038]他の態様において、本発明は、例示されたような化合物及び医薬的に受容可能なその塩に関する。
[0039]幾つかの態様において、本明細書中に記載される化合物は、以下：
【００４９】
【化７】
2015518899.tif 000009
【００５０】
から選択される式のもの；又は医薬的に受容可能なその塩である。
[0040]一つの態様において、本明細書中に記載される化合物は、以下の式：
【００５１】
【化８】
2015518899.tif 000010
【００５２】
のもの；又は医薬的に受容可能なその塩である。
[0041]もう一つの態様において、本明細書中に記載される化合物は、以下の式：
【００５３】
【化９】
2015518899.tif 000011
【００５４】
のもの；又は医薬的に受容可能なその塩である。
[0042]ある態様において、本発明は、ブロモドメイン含有タンパク質（例えばＢＥＴタンパク質、例えばＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４、及び／又はＢＲＤＴ）によって調節された疾病を持つ患者（例えば、ヒト）を治療する、本明細書中に記載されるいずれもの化合物、又は医薬的に受容可能なその塩又は組成物を伴う有効な量の化合物を、前記患者に投与する工程を含んでなる方法を提供する。
【００５５】
４．使用、処方及び投与
医薬的に受容可能な組成物
[0043]もう一つの態様によれば、本発明は、式（Ｉ）の化合物及び医薬的に受容可能な担体、アジュバント、又はベヒクルを含んでなる組成物を使用する、ブロモドメイン含有タンパク質（例えばＢＥＴタンパク質、例えばＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４、及び／又はＢＲＤＴ）によって調節された疾患を持つ患者（例えば、ヒト）を治療する方法を提供する。ある態様において、提供される組成物中の式（Ｉ）の化合物の量は、生物学的試料或いは患者中の一つ又はそれより多いブロモドメイン含有タンパク質（例えばＢＥＴタンパク質、例えばＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４、及び／又はＢＲＤＴ）又はその変異体を、無視できなく阻害するために有効であるようなものである。ある態様において、提供される組成物は、このような組成物を必要とする患者への投与のために処方される。幾つかの態様において、提供される組成物は、患者への経口投与のために処方される。
【００５６】
[0044]用語“患者”は、本明細書中で使用する場合、動物、例えば哺乳動物、例えばヒトを意味する。
[0045]用語“医薬的に受容可能な担体、アジュバント、又はベヒクル”は、それと共に処方される化合物の薬理学的活性を破壊しない、非毒性の担体、アジュバント、又はベヒクルを指す。この開示の組成物中に使用することができる医薬的に受容可能な担体、アジュバント、又はベヒクルは、制約されるものではないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清蛋白質、例えばヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えばリン酸塩、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩又は電解質、例えばプロタミン硫酸塩、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース基剤物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコール及び羊毛脂を含む。
【００５７】
[0046]本明細書中に記載される組成物は、経口、非経口的に、吸入噴霧によって、局所、直腸、鼻腔、頬側、膣的に、又は植込み貯蔵所により投与することができる。用語“非経口的”は、本明細書中で使用する場合、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑膜内、胸骨内、髄腔内、肝臓内、病巣内及び脳内注射又は注入技術を含む。
【００５８】
[0047]経口投与のための液体剤形は、制約されるものではないが、医薬的に受容可能な乳液、マイクロ乳液、溶液、懸濁液、シロップ及びエリキシルを含む。活性化合物に加えて、液体剤形は、例えば、水又は他の溶媒のような当技術において普通に使用される不活性な希釈剤、可溶化剤及び乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油類（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、プロピレングリコール及びソルビタンの脂肪酸エステル、並びにこれらの混合物を含有することができる。不活性希釈剤に加えて、経口組成物は、更にアジュバント、例えば湿潤剤、乳化及び懸濁剤、甘味、風味及び芳香剤を含むことができる。
【００５９】
[0048]注射用製剤、例えば、滅菌注射用水性又は油性懸濁液は、適した分散又は湿潤剤及び懸濁剤を使用して既知の技術によって処方することができる。滅菌注射用製剤は、更に、非毒性の非経口的に受容可能な希釈剤又は溶媒中の、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液のような滅菌注射用溶液、懸濁液又は乳液であることができる。受容可能なベヒクル及び溶媒の中で、使用することができるものは、水、Ｕ．Ｓ．Ｐ．のリンゲル溶液、及び等張塩化ナトリウム溶液である。更に、滅菌の固定油は、溶媒又は懸濁媒体として都合よく使用される。この目的のために、合成のモノ又はジグリセリドを含むいずれもの滅菌の固定油を使用することができる。更に、脂肪酸、例えばオレイン酸が、注射剤の調製のために使用される。
【００６０】
[0049]注射用製剤は、例えば、細菌保持フィルターを通す濾過によって、或いは使用前に滅菌水又は他の滅菌注射用媒体中に溶解若しくは分散することができる滅菌固体組成物の形態の滅菌剤を組込むことによって滅菌することができる。
【００６１】
[0050]提供される化合物の効果を延長するために、皮下又は筋肉内注射からの化合物の吸収を遅らせることがしばしば好まれる。これは、不良な水溶解性を持つ結晶質又は非晶質の物質の液体懸濁液の使用によって達成することができる。次いで化合物の吸収の速度は、その溶解の速度に依存し、次にこれは結晶の大きさ及び結晶形に依存することができる。別の方法として、非経口的に投与された化合物の形態の遅延吸収は、油性ベヒクル中に化合物を溶解又は懸濁することによって達成される。注射用デポーの形態は、生分解性のポリマー、例えばポリラクチド−ポリグリコリド中に化合物のマイクロカプセル化基質を形成することによって製造される。化合物とポリマーの比及び使用される特定のポリマーの性質にもよるが、化合物の放出の速度は制御することができる。他の生分解性ポリマーの例は、ポリ（オルトエステル）及びポリ（酸無水物）を含む。デポーの注射可能な製剤は、更に身体組織と適合性であるリポソーム又はマイクロ乳液中に化合物を捕捉することによっても調製される。
【００６２】
[0051]直腸又は膣投与のための組成物は、好ましくは座薬であり、これは、本発明の化合物を適した非刺激性の賦形剤又は担体、例えばココアバター、ポリエチレングリコール又は座薬用ワックスと混合することによって調製することができ、これらは、周囲温度では固体であるが、しかし体温では液体であり、そして従って、直腸又は膣の空隙で溶融し、そして活性化合物を放出する。
【００６３】
[0052]経口投与のための固体の剤形は、カプセル、錠剤、丸薬、粉末、及び顆粒を含む。このような固体の剤形において、活性化合物は、少なくとも一つの不活性な、医薬的に受容可能な賦形剤又は担体、例えばクエン酸ナトリウム又はリン酸二カルシウム及び／又はａ）充填剤又は増量剤、例えばデンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、及びサリチル酸、ｂ）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、及びアラビアゴムのような結合剤、ｃ）保湿剤、例えばグリセロール、ｄ）崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモ又はタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のケイ酸塩、及び炭酸ナトリウム、ｅ）溶解遅延剤、例えばパラフィン、ｆ）吸収促進物質、例えば四級アンモニウム化合物、ｇ）例えばセチルアルコール及びモノステアリン酸グリセロールのような湿潤剤、ｈ）吸収剤、例えばカオリン及びベントナイト粘土、並びにｉ）潤滑剤、例えばステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、及びこれらの混合物と混合される。カプセル、錠剤及び丸薬の場合、剤形は、更に緩衝剤を含んでなることができる。
【００６４】
[0053]類似の種類の固体組成物は、更に、ラクトース又は乳糖、並びに高分子量ポリエチレングリコール等のような賦形剤を使用して、軟質及び硬質充填ゼラチンカプセル中の充填物質として使用することもできる。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬、及び顆粒の固体の剤形は、被覆及び殻、例えば腸溶性被覆及び医薬品処方技術において公知の他の被覆を伴って調製することができる。これらは、所望により乳白剤を含有することができ、そして更に、これらは、活性成分（類）を、消化管の一定の部分のみにおいて、又は優先的にそこにおいて、所望により遅延様式で放出する組成物であることができる。使用することができる包埋組成物の例は、ポリマー物質及びワックスを含む。類似の種類の固体組成物は、更に、ラクトース又は乳糖、並びに高分子量ポリエチレングリコール等のような賦形剤を使用して、軟質質及び硬質充填ゼラチンカプセルの充填物質として使用することもできる。
【００６５】
[0054]提供される化合物は、更に、更に、一つ又はそれより多い先に記述したような賦形剤を伴うマイクロカプセル化形態であることもできる。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬、及び顆粒の固体剤形は、被覆及び殻、例えば腸溶性被覆、放出制御被覆及び医薬品処方技術において公知の他の被覆を伴って調製することができる。このような固体剤形において、活性化合物は、少なくとも一つの不活性希釈剤、例えばスクロース、ラクトース又はデンプンと混合することができる。このような剤形は、更に、通常の習慣であるように、不活性希釈剤以外の更なる物質、例えば、錠剤化潤滑剤及び他の錠剤化補助物質、例えばステアリン酸マグネシウム及び微結晶セルロースを含んでなることができる。カプセル、錠剤及び丸薬の場合、剤形は、更に、緩衝剤を含んでなることができる。これらは、所望により乳白剤を含有することができ、そして更に、これらは、活性成分（類）を消化管の一定の部分のみにおいて、又は優先的にそこにおいて、所望により遅延様式で放出する組成物であることができる。使用することができる包埋組成物の例は、ポリマー物質及びワックスを含む。
【００６６】
[0055]本発明の化合物の局所又は経皮投与のための剤形は、軟膏、ペースト、ローション、ゲル、粉末、溶液、シロップ、吸入剤又は貼布を含む。活性成分は、滅菌条件下で、医薬的に受容可能な担体及びいずれもの必要とされる保存剤又は緩衝剤と、必要とされるように混合される。眼科製剤、点耳剤、及び点眼剤は、更に、本発明の範囲内であることが意図されている。更に、本発明は、経皮貼布の使用を意図し、これは、身体への化合物の制御された供給を提供する更なる利益を有する。このような剤形は、化合物を適切な媒体中に溶解又は分散することによって製造することができる。吸収促進物質も、更に、皮膚を通る化合物の流束を増加するために使用することができる。速度は、速度制御膜を用意するか、或いは化合物をポリマー基質又はゲル中に分散することによるかのいずれかによって制御することができる。
【００６７】
[0056]本明細書中に提供される医薬的に受容可能な組成物は、更に、経鼻エアゾール又は吸入によって投与することができる。このような組成物は、医薬品処方の技術において公知の技術によって調製され、そして生理食塩水中の溶液として、ベンジルアルコール又は他の適した保存剤、生体利用性を向上するための吸収促進物質、フルオロカーボン、及び／又は他の慣用的な可溶化剤又は分散剤を使用して調製することができる。
【００６８】
[0057]本明細書中に提供される医薬的に受容可能な組成物は、経口投与のために処方することができる。このような製剤は、食物を伴って、又は伴わずに投与することができる。幾つかの態様において、本開示の医薬的に受容可能な組成物は、食物を伴わずに投与される。他の態様において、本開示の医薬的に受容可能な組成物は、食物を伴って投与される。
【００６９】
[0058]単一の剤形中の組成物を製造するために、担体物質と混合することができる提供される化合物の量は、治療される患者及び投与の特定の様式によって変化するものである。提供される組成物は、０．０１−１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の間の阻害剤の投与量が、これらの組成物を給与される患者に投与することができるように処方される。
【００７０】
[0059]いずれもの特定の患者のための具体的な投与量及び治療の投与計画は、年齢、体重、一般的健康状態、性別、食事、投与の時間、排出の速度、薬物の組み合わせ、治療する医師の判断、及び治療される特定の疾病の重篤度を含む各種の因子に依存するものであることは理解されるべきである。組成物中の提供される化合物の量は、更に、組成物中の特定の化合物に依存するものである。
【００７１】
化合物及び医薬的に受容可能な組成物の使用
[0060]本明細書中に記載される化合物及び組成物は、一般的に後成的制御に関係する一つ又はそれより多いタンパク質の活性の阻害のために有用である。従って、幾つかの態様において、本発明は、後成的制御に関係する一つ又はそれより多いタンパク質、例えば更にブロモドメインとしても知られるアセチル−リシン認識モチーフを含有するタンパク質（例えば、ＢＥＴタンパク質、例えば、ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４、及び／又はＢＲＤＴ）を、提供される化合物又は組成物を投与することによって阻害する方法を提供する。
【００７２】
[0061]エピジェネティクスは、根底にあるＤＮＡ配列中の変化以外の機構によって起こされる遺伝子発現における遺伝的変化の研究である。後成的制御において役割を演じる分子機構は、ＤＮＡのメチル化及びクロマチン／ヒストン修飾を含む。特に、クロマチン認識は、多くの後成的現象において重要である。
【００７３】
[0062]核ＤＮＡ及びヒストンタンパク質の組織化された集合体であるクロマチンは、転写の制御、複製、ＤＮＡ損傷の修復及び細胞周期による進行を含む多数の重要な核過程のための基本である。多くの因子、例えばクロマチン修飾酵素は、クロマチンの動的平衡の維持において重要な役割を演じることが確認されている（Ｍａｒｇｕｅｒｏｎ，ｅｔ  ａｌ．（２００５）Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｇｅｎｅｔ．Ｄｅｖ．１５：１６３−１７６）。
【００７４】
[0063]ヒストンは、クロマチンの主要なタンパク質成分である。これらは、その周りにＤＮＡが巻き付くスプールとして作用し、そしてこれらは、遺伝子制御において役割を演じる。合計六つ（Ｈ１、Ｈ２Ａ、Ｈ２Ｂ、Ｈ３、Ｈ４、及びＨ５）のヒストンのクラスが存在し、二つのスーパークラス：コアヒストン（Ｈ２Ａ、Ｈ２Ｂ、Ｈ３、及びＨ４）及びリンカーヒストン（Ｈ１及びＨ５）を構築する。クロマチンの基本単位は、ヌクレオソームであり、これは、それぞれコアヒストンＨ２Ａ、Ｈ２Ｂ、Ｈ３、及びＨ４の二つのコピーからなるヒストンオクタマーの周りを包むＤＮＡの約１４７個の塩基対からなる（Ｌｕｇｅｒ，ｅｔ  ａｌ．（１９９７）Ｎａｔｕｒｅ  ３８９：２５１−２６０）。
【００７５】
[0064]ヒストン、特にヒストンＨ３及びＨ４のアミノ末端並びにヒストンＨ２Ａ、Ｈ２Ｂ及びＨ１のアミノ及びカルボキシル末端の残基は、アセチル化、メチル化、リン酸化、リボシル化  ＳＵＭＯ化、ユビキチン化、シトルリン化、脱イミノ化、及びビオチニル化を含む各種の翻訳後修飾に対して感受性である。ヒストンＨ２Ａ及びＨ３のコアも更に修飾することができる。ヒストン修飾は、多様な生物学的過程、例えば遺伝子制御、ＤＮＡ修復、及び染色体凝縮に対して不可欠である。
【００７６】
[0065]ヒストン修飾の一つの種類のリシンアセチル化は、ブロモドメイン含有タンパク質によって認識される。ブロモドメイン含有タンパク質は、転写因子複合体及び後成的記憶の決定因子の成分である（Ｄｅｙ，ｅｔ  ａｌ．（２００９）Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｃｅｌｌ  ２０：４８９９−４９０９）。今日まで発見された合計５７個のブロモドメインを含有する４６個のヒトタンパク質が存在する。ブロモドメイン含有タンパク質の一つのファミリーのＢＥＴタンパク質（ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４、及びＢＲＤＴ）は、クロマチン修飾酵素、又はいわゆる後成的な“書き手”及び“消しゴム”に対立するものとしての後成的な“読み手”の標的タンパク質−タンパク質相互作用に対する概念実証を確立するために使用されている（Ｆｉｌｉｐｐａｋｏｐｏｕｌｏｓ，ｅｔ  ａｌ．“Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ＢＥＴ  Ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎｓ，”（Ｎａｔｕｒｅ，２０１０，４６８，１０６７−１０７３）；Ｎｉｃｏｄｅｍｅ，ｅｔ  ａｌ．“Ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  ｂｙ  ａ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｈｉｓｔｏｎｅ  Ｍｉｍｉｃ，”（Ｎａｔｕｒｅ，２０１０，４６８，１１１９−１１２３））。
【００７７】
[0066]本明細書中に記載される化合物及び組成物によって阻害され、そしてそれに対して本明細書中に記載される方法が有用であるタンパク質の例は、ブロモドメイン含有タンパク質、例えば、ＢＥＴタンパク質、例えばＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４、及び／又はＢＲＤＴ、或いはこれらのアイソフォーム又は変異体を含む。
【００７８】
[0067]ブロモドメイン含有タンパク質、例えば、ＢＥＴタンパク質、例えばＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４、及び／又はＢＲＤＴ、或いはこれらのアイソフォーム又は変異体の阻害剤としての提供される化合物、又はその組成物の活性は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ、ｉｎ  ｖｉｖｏ、又は細胞系中で分析することができる。Ｉｎ  ｖｉｔｏのアッセイは、ブロモドメイン含有タンパク質、例えば、ＢＥＴタンパク質、例えばＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４、及び／又はＢＲＤＴ、或いはこれらの変異体の阻害を決定するアッセイを含む。別の方法として、阻害剤の結合は、競合実験を行うことによって決定することができ、ここで、提供される化合物は、既知のリガンドに結合されたブロモドメイン含有タンパク質、例えば、ＢＥＴタンパク質、例えばＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４、及び／又はＢＲＤＴと共に、標識されて又は標識されずにインキュベートされる。ブロモドメイン含有タンパク質、例えば、ＢＥＴタンパク質、例えばＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４、及び／又はＢＲＤＴ、或いはこれらの変異体の阻害剤として提供される化合物を分析するための詳細な条件は、以下の実施例中に記載される。
【００７９】
[0068]アセチル化ヒストン認識及びブロモドメイン含有タンパク質（例えばＢＥＴタンパク質）は、増殖性疾病に関係する。ＢＲＤ４ノックアウトマウスは、移植の直後に死亡し、そして内部細胞塊を維持する能力が損なわれ、そして異種接合体は、減少された増殖速度に伴う出生前後の成長異常を示す。ＢＲＤ４は、成長関連遺伝子を含むＭ／Ｇ１中に発現される遺伝子を制御し、そして細胞周期を通してクロマチンに結合されたままである（Ｄｅｙ，ｅｔ  ａｌ．（２００９）Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｃｅｌｌ  ２０：４８９９−４９０９）。ＢＲＤ４は、更に、転写延長を容易にするための介在物質及びＰ−ＴＥＦｂ（ＣＤＫ９／サイクリンＴ１）と物理的に結合する（Ｙａｎｇ，ｅｔ  ａｌ．（２００５）Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ２４：１６５３−１６６２；Ｙａｎｇ，ｅｔ  ａｌ．（２００５）Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  １９：５３５−５４５）。ＣＤＫ９は、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）において確認された標識であり、そしてｃ−Ｍｙｃ依存転写に関連する（Ｐｈｅｌｐｓ，ｅｔ  ａｌ．Ｂｌｏｏｄ  １１３：２６３７−２６４５；Ｒａｈｌ，ｅｔ  ａｌ．（２０１０）Ｃｅｌｌ  １４１：４３２−４４５）。
【００８０】
[0069]ＢＲＤ４は、ヒトの扁平上皮癌の攻撃的形態である、致死的な正中線上の細胞腫を持つ患者のＮＵＴタンパク質に転座する（Ｆｒｅｎｃｈ，ｅｔ  ａｌ．（２００１）Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．１５９：１９８７−１９９２；Ｆｒｅｎｃｈ，ｅｔ  ａｌ．（２００３）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６３：３０４−３０７）。ＲＮＡｉによるｉｎ  ｖｉｔｒｏの分析は、この反復性ｔ（１５；１９）染色体性転座におけるＢＲＤ４の必然的な役割を支持する。ＢＲＤ４ブロモドメインの薬理学的阻害は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ及びｉｎ  ｖｉｖｏのＢＲＤ４−ＮＵＴ細胞系の成長停止／分化をもたらす（Ｆｉｌｉｐｐａｋｏｐｏｕｌｏｓ，ｅｔ  ａｌ．“Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ＢＥＴ  Ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎｓ，”（Ｎａｔｕｒｅ，２０１０，４６８，１０６７−１０７３））。
【００８１】
[0070]ブロモドメイン含有タンパク質（例えばＢＥＴタンパク質）は、更に、炎症性疾病に関係する。ＢＥＴタンパク質（例えば、ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４、及びＢＲＤＴ）は、炎症性遺伝子発現を制御するヒストンアセチル化依存性クロマチン複合体の構築を制御する（Ｈａｒｇｒｅａｖｅｓ，ｅｔ  ａｌ．（２００９）Ｃｅｌｌ  １３８：１２９−１４５；ＬｅＲｏｙ，ｅｔ  ａｌ．（２００８）Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  ３０：５１−６０；Ｊａｎｇ，ｅｔ  ａｌ．（２００５）Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  １９：５２３−５３４；Ｙａｎｇ，ｅｔ  ａｌ．（２００５）Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  １９：５３５−５４５）。主要な炎症性遺伝子（二次応答遺伝子）は、ＢＥＴサブファミリーのブロモドメイン阻害によって下方制御され、そして非応答性遺伝子（一次応答遺伝子）は、転写のために平衡状態にある。ＢＥＴのブロモドメイン阻害は、ｉｎ  ｖｉｖｏのＬＰＳ誘導性内毒素ショック及び細菌誘導性敗血症に対して保護する（Ｎｉｃｏｄｅｍｅ，ｅｔ  ａｌ．“Ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  ｂｙ  ａ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｈｉｓｔｏｎｅ  Ｍｉｍｉｃ，”（Ｎａｔｕｒｅ，２０１０，４６８，１１１９−１１２３））。
【００８２】
[0071]ブロモドメイン含有タンパク質（例えばＢＥＴタンパク質）は、更に、ウイルス性疾病において役割を演じる。例えば、ＢＲＤ４は、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）に関係する。上皮基底のＨＰＶ感染の第一相において、ウイルスゲノムは、染色体外エピソーム中に維持される。ＨＰＶの幾つかの株において、ＨＰＶ  Ｅ２タンパク質に結合するＢＲＤ４は、ウイルスゲノムを染色体に繋ぎ止めるために機能する。Ｅ２は、E6／Ｅ７の抑制及びＨＰＶウイルス遺伝子の活性化の両方に対して重要である。ＢＲＤ４又はＢＲＤ４−Ｅ２の相互作用の破壊は、Ｅ２依存性遺伝子活性化を遮断する。ＢＲＤ４は、更に、他のクラスのウイルスゲノムを宿主クロマチンに繋ぎ止めるために機能する（例えば、ヘルペスウイルス、エプスタインバーウイルス）。
【００８３】
[0072]本明細書中で使用する場合、用語“治療”、“治療する”、及び“治療すること”は、本明細書中に記載されるような疾病又は疾患の進行、或いは一つ又はそれより多いその症状の開始を逆転、軽減、遅延すること、或いはそれを阻害することを指す。幾つかの態様において、治療は、一つ又はそれより多い症状が発症した後に施すこと、即ち療法的治療ができる。他の態様において、治療は、症状の非存在において施すことができる。例えば、治療は、症状の開始に先立って（例えば、症状の履歴を考慮して及び／又は遺伝子的又は他の感受性の因子を考慮して）感受性な個人に施すこと、即ち、予防的治療ができる。治療は、更に、症状が回復した後に、例えばその再発を予防又は遅延するために続けることができる。
【００８４】
[0073]ある態様において、提供される化合物は、一つ又はそれより多いＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４、ＢＲＤＴ及び／又はブロモドメイン含有タンパク質の他のメンバー、或いはこれらの変異体を阻害する。幾つかの態様において、提供される化合物は、二つ又はそれより多いＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４、ＢＲＤＴ及び／又はブロモドメイン含有タンパク質のもう一つのメンバー、或いはこれらの変異体を阻害する。提供される化合物は、一つ又はそれより多いブロモドメイン含有タンパク質、例えばＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４、及び／又はＢＲＤＴの阻害剤であり、そして従って、一つ又はそれより多いブロモドメイン含有タンパク質、例えばＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４、及び／又はＢＲＤＴの活性に伴う一つ又はそれより多い疾患を治療するために有用である。従って、ある態様において、本発明は、提供される化合物、又は医薬的に受容可能なその組成物をそれを必要とする患者に投与することによって、ブロモドメイン含有タンパク質、例えば、ＢＥＴタンパク質、例えばＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４、及び／又はＢＲＤＴ、或いはこれらの変異体を阻害する工程を含んでなる、ブロモドメイン含有タンパク質で仲介される疾患、例えばＢＥＴに仲介される、ＢＲＤ２に仲介される、ＢＲＤ３に仲介される、ＢＲＤ４に仲介される疾患、及び／又はＢＲＤＴに仲介される疾患を治療するための方法を提供する。
【００８５】
[0074]本明細書中で使用される場合、用語“ブロモドメイン含有タンパク質に仲介される”、“ＢＥＴに仲介される”、“ＢＲＤ２に仲介される”、“ＢＲＤ３に仲介される”、“ＢＲＤ４に仲介される”及び／又は“ＢＲＤＴに仲介される”疾患又は症状は、一つ又はそれより多いブロモドメイン含有タンパク質、例えばＢＥＴタンパク質、例えばＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４、及び／又はＢＲＤＴ、或いはこれらの変異体が、役割を演じることが知られたいずれもの疾病又は他の有害な症状を意味する。従って、本発明のもう一つの態様は、一つ又はそれより多いブロモドメイン含有タンパク質、例えばＢＥＴタンパク質、例えばＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４、及び／又はＢＲＤＴ、或いはこれらの変異体が、役割を演じることが知られた一つ又はそれより多い疾病を治療する、又はその重篤度を軽減することに関する。
【００８６】
[0075]本発明の方法によって治療可能な疾病及び症状は、制約されるものではないが、癌及び他の増殖性疾患、炎症性疾病、敗血症、自己免疫性疾病、及びウイルス感染を含む。一つの態様において、ヒトの患者は、式（Ｉ）の化合物、及び医薬的に受容可能な担体、アジュバント、又はベヒクルで治療され、ここにおいて、前記化合物は、患者中のブロモドメイン含有タンパク質（例えばＢＥＴタンパク質、例えばＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４、及び／又はＢＲＤＴ）の活性を、無視できない程度に阻害する量で存在する。
【００８７】
[0076]本発明は、更に、癌又は他の増殖性疾患を治療又は寛解させるための、有効な量の本発明による化合物の、このような治療を必要とする哺乳動物、特にヒトへの投与による方法に関する。本発明の幾つかの側面において、本発明の方法によって治療される疾病は、癌である。本明細書中に記載される化合物及び方法を使用して治療される癌の例は、制約されるものではないが、副腎癌、腺房細胞癌、聴神経腫瘍、末端黒子型黒色腫、先端汗腺腫、急性好酸球性白血病、急性赤血球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性巨核芽球性白血病、急性単球性白血病、急性前骨髄球性白血病、腺癌、腺様嚢胞癌、腺腫、腺様歯原性腫瘍、腺扁平上皮癌、脂肪組織腫瘍、副腎皮質癌、成人性Ｔ細胞性白血病／リンパ腫、攻撃性ＮＫ細胞性白血病、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、胞巣状横紋筋肉腫、胞巣状軟部肉腫、エナメル芽細胞線維腫、未分化大細胞白血病、組織非形成性甲状腺癌、血管免疫芽性Ｔ細胞性リンパ腫、血管筋脂肪腫、血管肉腫、星状細胞種、非定型奇形腫様ラブドイド腫瘍、Ｂ細胞性慢性リンパ球性白血病、Ｂ細胞性前リンパ球性白血病、Ｂ細胞性リンパ腫、基底細胞癌、胆道癌、膀胱癌、芽細胞癌、骨癌、ブレンナー腫瘍、ブラウン腫瘍、バーキットリンパ腫、乳癌、脳癌、細胞種、上皮内癌、癌肉腫、軟骨腫瘍、セメント質腫、骨髄肉腫、軟骨腫、脊索腫、絨毛癌、脈絡叢乳頭腫、腎臓明細胞肉腫、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、子宮頸癌、結腸直腸癌、デゴス病、線維形成性小円形細胞腫瘍、瀰漫性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、胚芽異形成性神経上皮腫瘍、未分化胚細胞腫、胚性癌腫、内分泌腺腫瘍、卵黄嚢腫瘍、腸症関連Ｔ細胞リンパ腫、食道癌、封入奇形胎児、線維腫、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、濾胞性甲状腺癌、神経節腫、胃腸癌、胚細胞癌、妊娠性絨毛癌、巨細胞繊維芽細胞腫、巨骨細胞腫、膠細胞腫、多形神経膠芽腫、神経膠腫、大脳神経膠腫、グルカゴン産生腫瘍、性腺芽腫、顆粒膜細胞腫、半陰陽性卵巣腫瘍、胆嚢癌、胃癌、毛様細胞白血病、血管芽細胞腫、頭頸部癌、血管外皮細胞腫、血管腫瘍、肝芽腫、肝脾Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、浸潤性小葉癌、腸癌、腎臓癌、喉頭癌、悪性黒子、致死性の正中線上の癌、白血病、ライディッヒ細胞腫、脂肪肉腫、肺癌、リンパ管腫、リンパ管肉腫、リンパ上皮腫、リンパ腫、急性リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、肝臓癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、ＭＡＬＴリンパ腫、悪性線維性組織球腫、悪性末梢神経鞘腫、悪性トリトン腫瘍、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、マスト細胞白血病、縦隔胚細胞性腫瘍、乳房の髄様癌、髄様甲状腺癌、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、メルケル細胞癌、中皮腫、転移性尿路上皮癌、混合ミュラー管腫瘍、粘液性癌、多発性骨髄腫、筋組織腫瘍、菌状息肉腫、粘液性脂肪肉腫、粘液腫、粘液肉腫、上咽頭癌、神経鞘腫、神経芽細胞腫、神経線維腫、神経腫、結節性黒色腫、眼の癌、乏突起星細胞腫、乏突起神経膠腫、膨大細胞腫、視神経鞘髄膜腫、視神経腫瘍、口腔癌、骨肉腫、卵巣癌、パンコースト腫瘍、乳頭様甲状腺癌、傍神経節腫、松果体芽腫、松果体細胞腫、下垂体細胞腫、下垂体腺腫、下垂体腫瘍、形質細胞腫、多胚腫、前駆Ｔリンパ芽球性リンパ腫、原発性中枢神経系リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、原発性腹膜癌、前立腺癌、膵臓癌、咽頭癌、腹膜偽粘液腫、腎細胞癌、腎髄様癌、網膜芽細胞腫、横紋筋腫、横紋筋肉腫、リヒタートランスフォーメーション、直腸癌、肉腫、シュワン細胞腫、精上皮腫、セルトリ細胞腫、性索性腺間質腫瘍、印環細胞癌、皮膚癌、小青色円形細胞腫瘍、小細胞腫瘍、軟部肉腫、ソマトスタチン産生腫瘍、煤煙性疣、脊椎腫瘍、脾臓周辺帯リンパ腫、有棘細胞癌、滑膜肉腫、セザリー病、小腸癌、扁平上皮癌、胃癌、Ｔ細胞リンパ腫、精巣癌、莢膜細胞腫、甲状腺癌、移行細胞癌、咽頭癌、尿膜管癌、泌尿生殖器癌、尿路上皮癌、ブドウ膜黒色腫、子宮癌、疣状癌、視覚路神経膠腫、外陰部癌、膣癌、ワルデンストレームマクログロブリン血症、ワルチン腫瘍及びウイルムス腫瘍を含む。
【００８８】
[0077]幾つかの態様において、本発明は、良性増殖性疾患を治療する方法を提供する。このような良性増殖性疾患は、制約されるものではないが、良性の軟部腫瘍、骨腫瘍、脳及び脊髄腫瘍、瞼及び眼窩腫瘍、肉芽腫、脂肪腫、髄膜腫、多発性内分泌腺腫瘍、鼻ポリープ、下垂体腫瘍、プロラクチン産生腺腫、偽性脳腫瘍、脂漏性角化症、胃ポリープ、甲状腺結節、膵臓の嚢胞性腫瘍、血管腫、声帯結節、ポリープ、及び嚢胞、キャッスルマン病、慢性毛巣病、皮膚線維症、毛髪嚢腫、化膿性肉芽腫、及び若年性ポリープ症候群を含む。
【００８９】
[0078]本発明は、更に、感染性及び非感染性の炎症の発症並びに自己免疫性及び他の炎症性疾病を治療するための、このような治療を必要とする哺乳動物、特にヒトへの有効な量の提供される化合物の投与による方法に関する。本明細書中に記載される化合物及び方法を使用して治療される自己免疫性及び炎症性疾病、疾患、及び症候群の例は、炎症性骨盤疾患、尿道炎、日光皮膚炎、副鼻腔炎、間質性肺炎、脳炎、髄膜炎、心筋炎、腎炎、骨髄炎、筋炎、肝炎、胃炎、腸炎、皮膚炎、歯肉炎、虫垂炎、膵臓炎、胆嚢炎、無ガンマグロブリン血症、乾癬、アレルギー、クローン病、過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎、シェーグレン病、組織移植拒絶反応、移植器官の超急性拒絶反応、喘息、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、自己免疫性多腺性疾患（更に自己免疫性多腺性症候群としても知られる）、自己免疫性脱毛症、悪性貧血、糸球体腎炎、皮膚筋炎、多発性硬化症、強皮症、血管炎、自己免疫性溶血及び血小板減少状態、グッドパスチュア症候群、アテローム性動脈硬化症、アジソン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、Ｉ型糖尿病、敗血症性ショック、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、リウマチ様関節炎、乾癬性関節炎、若年性関節炎、骨関節炎、慢性特発性血小板減少性紫斑病、ワルデンストレームマクログロブリン血症、重症筋無力症、橋本甲状腺炎、アトピー性皮膚炎、変性関節疾患、白斑症、自己免疫性下垂体機能低下症、ギラン−バレー症候群、ベーチェット病、強皮症、菌状息肉腫、急性炎症性反応（例えば、急性呼吸促迫症候群及び虚血／再灌流障害）、及びバセドウ病を含む。
【００９０】
[0079]幾つかの態様において、本発明は、全身性炎症性反応症候群、例えばＬＰＳ誘導性内毒素ショック及び／又は細菌誘導性敗血症を治療する、このような治療を必要とする哺乳動物、特にヒトへの有効な量の提供される化合物の投与による方法を提供する。
【００９１】
[0080]本発明は、更に、ウイルス性感染及び疾病を治療するための、このような治療を必要とする哺乳動物、特にヒトへの有効な量の提供される化合物の投与による方法に関する。本明細書中に記載される化合物及び方法を使用して治療されるウイルス感染及び疾病の例は、制約されるものではないが、ヒトパピローマウイルス、ヘルペスウイルス、エプスタイン−バーウイルス、ヒト免疫不全ウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス、及びＣ型肝炎ウイルスを含むエピソーマベースのＤＮＡウイルスを含む。
【００９２】
[0081]本発明は、更に、上述の症状、病気、疾患又は疾病の一つに罹った患者、例えばヒトを治療する方法を提供する。この方法は、ブロモドメインを阻害することによって、そして一般的に、各種の細胞効果、特に遺伝子発現の誘導又は抑制を誘導するために遺伝子発現を調節し、細胞増殖を停止し、細胞分化を誘導し、及び／又はアポトーシスを誘導することによって機能する、一つ又はそれより多い治療的に有効な量の提供される化合物を、このような治療を必要とする患者に投与することを含んでなる。
【００９３】
[0082]本発明は、更に、先に記述した疾病、特に癌、炎症性疾病、及び／又はウイルス性疾病におけるｉｎ  ｖｉｖｏのタンパク質のメチル化、遺伝子発現、細胞増殖、細胞分化及び／又はアポトーシスを調節する、このような治療を必要とする患者に薬理学的に活性な、そして治療的に有効な量の一つ又はそれより多い提供される化合物を投与することを含んでなる治療法を提供する。
【００９４】
[0083]本発明は、更に、細胞を提供する化合物と接触させることによる、内因性又は異種性のプロモーター活性を制御する方法を提供する。
[0084]本発明は、更に、本明細書中に記述するような疾病、疾患、病気及び／又は症状の治療及び／又は予防及び／又は寛解のために使用される医薬組成物の生産のための、提供される化合物の使用に関する。
【００９５】
[0085]本発明は、更に、ブロモドメイン含有タンパク質の阻害に対して反応性又は感受性な疾病及び／又は疾患、特に先に記述した、例えば癌、炎症性疾病、ウイルス性疾病のような疾病の治療及び／又は予防のために使用される医薬組成物の生産のための、提供される化合物の使用に関する。
【００９６】
[0086]本明細書中に記載される化合物又は組成物は、癌又は他の増殖性疾患を治療或いはその重篤度を軽減するために有効な、いずれもの量及びいずれもの投与の経路を使用して投与することができる。必要とする正確な量は、患者の種、年齢、及び一般的条件、感染の重篤度、特定の薬剤、その投与様式、等によって、患者によって変化するものである。提供される化合物は、好ましくは投与の容易さ及び投与量の均一性のために単位剤形中に処方される。表現“単位剤形”は、本明細書中で使用する場合、治療される患者のために適当な薬剤の物理的に別々の単位を指す。然しながら、本開示の化合物及び組成物の合計日量は、健全な医学的判断の範囲内で主治医によって決定されるものであることは理解されるものである。いずれもの特定の患者又は生物体に対する具体的に有効な投与量レベルは、治療される疾患及び疾患の重篤度；使用される具体的な化合物の活性；使用される具体的な組成物；患者の年齢、体重、一般的健康状態、性別及び食事；投与の時間、投与の経路、使用される具体的な化合物の排出の速度；治療の期間；使用される具体的な化合物と組合せて、又は同時に使用される薬物、並びに医学の技術において公知の類似の因子を含む、各種の因子に依存するものである。
【００９７】
[0087]本開示の医薬的に受容可能な組成物は、ヒト及び他の動物に、経口、直腸、非経口的に、大槽内、膣内、腹膜内に、局所（粉末、軟膏、又は液滴によるように）、頬側的に、口腔又は鼻腔噴霧、等のように、治療される感染の重篤度によって投与することができる。ある態様において、提供される化合物は、一日当たり約０．０１ｍｇ／ｋｇないし約５０ｍｇ／ｋｇ、そして好ましくは約１ｍｇ／ｋｇから約２５ｍｇ／ｋｇの患者の体重までの投与量レベルで、所望の治療効果を得るように、一日に一回又はそれより多い回数で経口又は非経口的に投与することができる。
【００９８】
[0088]幾つかの態様によれば、本発明は、生物学的試料中のブロモドメイン含有タンパク質を阻害する前記生物学的試料を、提供される化合物、又はその組成物と接触させる工程を含んでなる方法に関する。
【００９９】
[0089]幾つかの態様によれば、本発明は、生物学的試料中のブロモドメイン含有タンパク質、例えば、ＢＥＴタンパク質、例えばＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４、及び／又はＢＲＤＴ、或いはこれらの変異体の活性を阻害する前記生物学的試料を、提供される化合物又は、その組成物と接触させる工程を含んでなる方法に関する。
【０１００】
[0090]用語“生物学的試料”は、本明細書中で使用する場合、制約されるものではないが、細胞培養物又はその抽出物、哺乳動物又はその抽出物、及び血液、唾液、尿、糞、精液、涙、或いは他の体液又はその抽出物から得られた生検物質を含む。
【０１０１】
[0091]タンパク質、例えば、生物学的試料中のブロモドメイン含有タンパク質、例えば、ＢＥＴタンパク質、例えばＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４、及び／又はＢＲＤＴ、或いはこれらの変異体の活性の阻害は、当業者にとって既知の各種の目的のために有用である。このような目的の例は、制約されるものではないが、輸血、器官移植、生物学的検体保存、及び生物学的アッセイを含む。
【０１０２】
[0092]もう一つの態様によれば、本発明は、患者の一つ又はそれより多いブロモドメイン含有タンパク質、例えば、ＢＥＴタンパク質、例えばＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４、及び／又はＢＲＤＴ、或いはこれらの変異体の活性を阻害する、提供される化合物、又は前記化合物を含んでなる組成物を、前記患者に投与する工程を含んでなる方法に関する。ある態様において、本発明は、提供される化合物又は医薬的に受容可能なその組成物を、それを必要とする患者の一つ又はそれより多いブロモドメイン含有タンパク質、例えば、ＢＥＴタンパク質、例えばＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４、及び／又はＢＲＤＴ、或いはこれらの変異体によって仲介される疾患を治療するために、前記患者に投与する工程を含んでなる方法を提供する。このような疾患は、本明細書中に詳細に記載される。
【０１０３】
[0093]治療される特定の症状、又は疾病にもよるが、その症状を治療するために通常投与される更なる治療剤も、更に本開示の組成物中に存在するか、或いは投与計画の一部として別個に投与することができる。本明細書中で使用する場合、特定の疾病、又は症状を治療するために通常投与される更なる治療剤は、“治療される疾病、又は症状に対して適当である”として知られる。
【０１０４】
[0094]幾つかの態様において、更なる治療剤は、後成的な薬物である。本明細書中で使用する場合、“後成的な薬物”は、後成的制御因子を標的とする治療剤を指す。後成的制御因子の例は、ヒストンリシンメチルトランスフェラーゼ、ヒストンアルギニンメチルトランスフェラーゼ、ヒストンデメチラーゼ、ヒストンデアセチラーゼ、ヒストンアセチラーゼ、及びＤＮＡメチルトランスフェラーゼを含む。ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、制約されるものではないが、ボリノスタットを含む。
【０１０５】
[0095]他の療法、化学療法剤、又は他の抗増殖性薬剤は、増殖性疾病及び癌を治療するために提供される化合物と組合せることができる。式Ｉの化合物と組合せて使用することができる療法及び抗癌剤の例は、外科手術、放射線療法（例えば、ガンマ線照射、中性子ビーム放射療法、電子ビーム放射療法、プロトン療法、密封小線源療法、及び全身性放射性同位体）、内分泌療法、生物反応修飾物質（例えば、インターフェロン、インターロイキン、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、温熱及び寒冷療法、いずれもの有害効果を弱める薬剤（例えば、制吐剤）、及びいずれもの他の認可された化学療法薬物を含む。
【０１０６】
[0096]提供される化合物は、更に、一つ又はそれより多い抗増殖性化合物との組合せの利益を得るために使用することができる。このような抗増殖性化合物は、アロマターゼ阻害剤；抗エストロゲン剤；抗アンドロゲン剤；ゴナドレリンアゴニスト；トポイソメラーゼＩ阻害剤；トポイソメラーゼＩＩ阻害剤；微小管活性剤；アルキル化剤；レチノイド、カロテノイド、又はトコフェロール；シクロオキシゲナーゼ阻害剤；ＭＭＰ阻害剤；ｍＴＯＲ阻害剤；代謝拮抗剤；プラチン化合物；メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤；ビスホスホネート；抗増殖性抗体；ヘパラナーゼ阻害剤；Ｒａｓ発癌性アイソフォームの阻害剤；テロメラーゼ阻害剤；プロテアソーム阻害剤；血液悪性腫瘍の治療において使用される化合物；Ｆｌｔ−３阻害剤；Ｈｓｐ９０阻害剤；キネシン紡錘体タンパク質阻害剤；ＭＥＫ阻害剤；抗腫瘍性抗生物質；ニトロソ尿素；タンパク質又は脂質キナーゼ活性を標的化／減少する化合物、タンパク質又は脂質ホスファターゼ活性を標的化／減少する化合物、又はいずれもの更なる抗血管新生化合物を含む。
【０１０７】
[0097]例示的なアロマターゼ阻害剤は、ステロイド、例えばアタメスタン、エキセメスタン及びホルメスタン、並びに非ステロイド、例えばアミノグルテチミド、ログレチミド（ｒｏｇｌｅｔｈｉｍｉｄｅ）、ピリドグルテチミド、トリロスタン、テストラクトン、ケトコナゾール、ボロゾール、ファドロゾール、アナストロゾール及びレトロゾールを含む。
【０１０８】
[0098]例示的な抗エストロゲン剤は、タモキシフェン、フルベストラン、ラロキシフェン、及びラロキシフェン塩酸塩を含む。抗アンドロゲン剤は、制約されるものではないが、ビカルタミドを含む。ゴナドレリンアゴニストは、制約されるものではないが、アバレリックス、ゴセレリン及びゴセレリン酢酸塩を含む。
【０１０９】
[0099]例示的なトポイソメラーゼＩ阻害剤は、トポテカン、ジャイマテカン、イリノテカン、カンプトテシン及びその類似体、９−ニトロカンプトテシン、並びに大分子カンプトテシン結合体ＰＵＮ−１６６１４８を含む。トポイソメラーゼＩＩ阻害剤は、制約されるものではないが、アントラサイクリン、例えばドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン及びネモルビシン、アントラキノンのミトキサントロン及びロソキサントロン、並びにポロフィロトキシンエトポシド及びテニポシドを含む。
【０１１０】
[00100]例示的な微小管活性剤は、制約されるものではないが、タキサン、例えばパクリタキセル及びドセタキセルを含む微小管安定化、微小管不安定化化合物、並びに微小管重合阻害剤；ビンカアルカロイド、例えばビンブラスチン又はビンブラスチン硫酸塩、ビンクリスチン又はビンクリスチン硫酸塩、及びビノレルビン；ディスコデルモリド；コルヒチン及びエポチロン、並びにこれらの誘導体を含む。
【０１１１】
[00101]例示的なアルキル化剤は、シクロホスファミド、イフォスファミド、メルファラン又はニトロソ尿素、例えばカルムスチン及びロムスチンを含む。
[00102]例示的なシクロオキシゲナーゼ阻害剤は、Ｃｏｘ−２阻害剤、５−アルキル置換２−アリールアミノフェニル酢酸及び誘導体、例えばセレコキシブ、ロフェコキシブ、エトリコキシブ、バルデコキシブ又は５−アルキル−２−アリールアミノフェニル酢酸、例えばルミラコキシブを含む。
【０１１２】
[00103]例示的なマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤（“ＭＭＰ阻害剤”）は、コラーゲンペプチド模倣及び非ペプチド模倣阻害剤、テトラサイクリン誘導体、バチマスタット、マリマスタット、プリノマスタット、メタスタット、ＢＭＳ−２７９２５１、ＢＡＹ１２−９５６６、ＴＡＡ２１１、ＭＭＩ２７０Ｂ、及びＡＡＪ９９６を含む。
【０１１３】
[00104]例示的なｍＴＯＲ阻害剤は、ラパマイシンの哺乳動物標的（ｍＴＯＲ）を阻害し、そして抗増殖活性を保有する化合物、例えばシロリムス、エベロリムス、ＣＣＩ−７７９、及びＡＢＴ５７８を含む。
【０１１４】
[00105]例示的な代謝拮抗剤は、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、カペシタビン、ゲムシタビン、ＤＮＡ脱メチル化化合物、例えば５−アザシチジン及びデシタビン、メトトレキセート、及びエダトレキセート、並びに葉酸アンタゴニスト、例えばペメトレキセドを含む。
【０１１５】
[00106]例示的なプラチン化合物は、カルボプラチン、シス−プラチン、及びオキサリプラチンを含む。
[00107]例示的なメチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤は、ベンガミド又はその誘導体及びＰＰＩ−２４５８を含む。
【０１１６】
[00108]例示的なビスホスホネートは、エチドロン（ｅｔｒｉｄｏｎｉｃ）酸、クロドロン酸、チルドロン酸、パミドロン酸、アレンドロン酸、イバンドロン酸、リセドロン酸及びゾレドロン酸を含む。
【０１１７】
[00109]例示的な抗増殖性抗体は、トラスツズマブ、トラスツズマブ−ＤＭ１、セツキシマブ、ベバシズマブ、リツキシマブ、ＰＲＯ６４５５３及び２Ｃ４を含む。用語“抗体”は、インタクトなモノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、少なくとも二つのインタクトな抗体から形成された多選択性抗体、及び抗体断片を、これらが所望の生物学的活性を示す限り含むことを意味する。
【０１１８】
[00110]例示的なヘパラナーゼ阻害剤は、ヘパリン硫酸塩分解を標的化、減少又は阻害する化合物、例えばＰＩ−８８及びＯＧＴ２１１５を含む。
[00111]用語“Ｒａｓ発癌性アイソフォームの阻害剤”、例えばＨ−Ｒａｓ、Ｋ−Ｒａｓ、又はＮ−Ｒａｓは、本明細書中で使用する場合、Ｒａｓの発癌性活性を標的化、減少、又は阻害する化合物；例えばファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばＬ−７４４８３２、ＤＫ８Ｇ５５７、ティピファニブ、及びロナファーニブを指す。
【０１１９】
[00112]例示的なテロメラーゼ阻害剤は、テロメラーゼの活性を標的化、減少、又は阻害する化合物、例えばテロメラーゼ受容体を阻害する化合物、例えばテロメスタチンを含む。
【０１２０】
[00113]例示的なプロテアソーム阻害剤は、制約されるものではないが、ボルテゾミブを含むプロテアソームの活性を標的化、減少、又は阻害する化合物を含む。
[00114]語句“血液悪性腫瘍の治療において使用される化合物”は、本明細書中で使用される場合、ＦＭＳ様チロシンキナーゼ阻害剤を含み、これは、ＦＭＳ様チロシンキナーゼ受容体（Ｆｌｔ−３Ｒ）の活性を標的化、減少又は阻害する化合物；インターフェロン、１−β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン（ａｒａ−ｃ）及びブズルファン；並びにＡＬＫ阻害剤であり、これは、未分化リンパ腫キナーゼを標的化、減少又は阻害する化合物である。
【０１２１】
[00115]例示的なＦｌｔ−３阻害剤は、ＰＫＣ４１２、ミドスタウリン、スタウロスポリン誘導体、ＳＵ１１２４８及びＭＬＮ５１８を含む。
[00116]例示的なＨＳＰ９０阻害剤は、ＨＰＳ９０の固有のＡＴＰアーゼ活性を標的化、減少又は阻害する；ユビキチンプロテオソーム経路によってＨＳＰ９０クライアントタンパク質を分解、標的化、減少又は阻害する化合物を含む。ＨＳＰ９０の固有のＡＴＰアーゼ活性を標的化、減少又は阻害する化合物は、特別に、ＨＳＰ９０のＡＴＰアーゼ活性を阻害する化合物、タンパク質又は抗体、例えば１７−アルキルアミノ、１７−デメトキシゲルダナマイシン（１７ＡＡＧ）、ゲルダナマイシン誘導体；他のゲルダナマイシン関連化合物；ラディシコール及びＨＤＡＣ阻害剤である。
【０１２２】
[00117]語句“タンパク質又は脂質キナーゼ活性；或いはタンパク質又は脂質ホスファターゼ活性を標的化／減少する化合物；或いはいずれもの更なる抗血管新生化合物”は、本明細書中で使用される場合、タンパク質チロシンキナーゼ及び／又はセリン及び／又はトレオニンキナーゼ阻害剤、又は脂質キナーゼ阻害剤、例えばａ）血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦＲ）の活性を標的化、減少又は阻害する化合物、例えばＰＤＧＦＲの活性を標的化、減少、又は阻害する化合物、例えばＮ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体、例えばイマチニブ、ＳＵ１０１、ＳＵ６６６８及びＧＦＢ−１１１；ｂ）繊維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）の活性を標的化、減少又は阻害する化合物；ｃ）インスリン様増殖因子受容体Ｉ（ＩＧＦ−ＩＲ）の活性を標的化、減少又は阻害する化合物、例えばＩＧＦ−ＩＲの活性を標的化、減少又は阻害する化合物；ｄ）Ｔｒｋ受容体型チロシンキナーゼファミリーの活性を標的化、減少又は阻害する化合物、又はエフリンＢ４阻害剤；ｅ）Ａｘｌ受容体型チロシンキナーゼファミリーの活性を標的化、減少又は阻害する化合物；ｆ）Ｒｅｔ受容体型チロシンキナーゼの活性を標的化、減少又は阻害する化合物；ｇ）Ｋｉｔ／ＳＣＦＲ受容体型チロシンキナーゼの活性を標的化、減少又は阻害する化合物、例えばイマチニブ；ｈ）ｃ−Ｋｉｔ受容体型チロシンキナーゼの活性を標的化、減少又は阻害する化合物、例えばイマチニブ；ｉ）ｃ−Ａｂｌファミリーのメンバー、その遺伝子融合産物（例えばＢｃｒ−Ａｂｌキナーゼ）及び変異体の活性を標的化、減少又は阻害する化合物、例えばＮ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体、例えばイマチニブ又はニロチニブ；ＰＤ１８０９７０；ＡＧ９５７；ＮＳＣ６８０４１０；ＰＤ１７３９５５；又はダサチニブ；ｊ）タンパク質キナーゼＣ（ＰＫＣ）及びセリン／トレオニンキナーゼのＲａｆファミリー、ＭＥＫ、ＳＲＣ、ＪＡＫ、ＦＡＫ、ＰＤＫ１、ＰＫＢ／Ａｋｔのメンバー、及びＲａｓ／ＭＡＰＫファミリーのメンバー、及び／又はサイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）ファミリーの活性を標的化、減少又は阻害する化合物、例えば米国特許５，０９３，３３０号に開示されているスタウロスポリン誘導体、例えばミドスタウリン；更なる化合物の例は、ＵＣＮ−０１、サフィンゴール、ＢＡＹ４３−９００６、ブリオスタチン１、ペリフォシン；イルモホシン；ＲＯ３１８２２０及びＲＯ３２０４３２；ＧＯ６９７６；ｌｓｉｓ３５２１；ＬＹ３３３５３１／ＬＹ３７９１９６；イソチノリン化合物；ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤；ＰＤ１８４３５２又はＱＡＮ６９７、或いはＡＴ５７１９を含む；ｋ）タンパク質−チロシンキナーゼの活性を標的化、減少又は阻害する化合物、例えばイマチニブメシル酸塩又はチロホスチン、例えばチロホスチンＡ２３／ＲＧ−５０８１０：ＡＧ９９；チロホスチンＡＧ２１３；チロホスチンＡＧ１７４８；チロホスチンＡＧ４９０、チロホスチンＢ４４；チロホスチンＢ４４（＋）鏡像異性体；チロホスチンＡＧ５５５；ＡＧ４９４；チロホスチンＡＧ５５６、ＡＧ９５７及びアダフォスチン（４−｛［（２，５−ジヒドロキシフェニル）メチル］アミノ｝−安息香酸アダマンチル��ステル；ＮＳＣ６８０４１０、アダフォスチン）；ｌ）受容体型チロシンキナーゼの上皮増殖因子ファミリー（ホモ又はヘテロダイマーとしてのＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４）及びこれらの変異体の活性を標的化、減少又は阻害する化合物、例えば、ＣＰ３５８７７４、ＺＤ１８３９、ＺＭ１０５１８０；トラスツズマブ、セツキシマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ＯＳＩ−７７４、Ｃｌ−１０３３、ＥＫＢ−５６９、ＧＷ−２０１６、抗体Ｅ１．１、Ｅ２．４、Ｅ２．５、Ｅ６．２、Ｅ６．４、Ｅ２．１１、Ｅ６．３及びＥ７．６．３、並びに７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体；並びにｍ）ｃ−Ｍｅｔ受容体の活性を標的化、減少又は阻害する化合物を含む。
【０１２３】
[00118]タンパク質又は脂質ホスファターゼの活性を標的化、減少又は阻害する例示的な化合物は、ホスファターゼ１、ホスファターゼ２Ａ、又はＣＤＣ２５の阻害剤、例えばオカダ酸又はその誘導体を含む。
【０１２４】
[00119]更なる抗血管新生化合物は、タンパク質又は脂質キナーゼ阻害に関係しないその活性に対するもう一つの機構を有する化合物、例えばサリドマイド及びＴＮＰ−４７０を含む。
【０１２５】
[00120]その一つ又はそれ以上が提供される化合物と組合せて使用することができる更なる例示的な化学療法化合物は：ダウノルビシン、アドリアマイシン、Ａｒａ−Ｃ、ＶＰ−１６、テニポシド、ミトキサントロン、イダルビシン、カルボプラチン、ＰＫＣ４１２、６−メルカプトプリン（６−ＭＰ）、フルダラビンリン酸塩、オクトレオチド、ＳＯＭ２３０、ＦＴＹ７２０、６−チオグアニン、クラドリビン、６−メルカプトプリン、ペントスタチン、ヒドロキシ尿素、２−ヒドロキシ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン誘導体、１−（４−クロロアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン又は医薬的に受容可能なその塩、１−（４−クロロアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジンコハク酸塩、アンギオスタチン、エンドスタチン、アントラニル酸アミド、ＺＤ４１９０、ＺＤ６４７４、ＳＵ５４１６、ＳＵ６６６８、ベバシズマブ、ｒｈｕＭＡｂ、ｒｈｕＦａｂ、マクジェン；ＦＬＴ−４阻害剤、ＦＬＴ−３阻害剤、ＶＥＧＦＲ−２  ＩｇＧＩ抗体、ＲＰＩ４６１０、ベバシズマブ、ポルフィマーナトリウム、アネコルタブ、トリアムシノロン、ヒドロコルチゾン、１１−α−エピヒドロコルチゾール、コルテキソロン、１７α−ヒドロキシプロゲステロン、コルチコステロン、デスオキシコルチコステロン、テストステロン、エストロン、デキサメタゾン、フルオシノロン、植物アルカロイド、ホルモン化合物及び／又はアンタゴニスト、生物学的反応調節物質、例えばリンフォカイン又はインターフェロン、アンチセンスオリゴヌクレオチド又はオリゴヌクレオチド誘導体、ｓｈＲＮＡ又はｓｉＲＮＡ、或いは種々の化合物又は他の若しくは未知の作用の機構を持つ化合物を含む。
【０１２６】
[00121]最新の癌療法の更なる総括的考察に関しては、その全ての内容が本明細書中に参考文献として援用されるＴｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｍａｎｕａｌ，Ｓｅｖｅｎｔｅｅｎｔｈ  Ｅｄ．１９９９を参照されたい。更に、ＦＤＡが認可した腫瘍学薬物の一覧に関しては、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（ＣＮＩ）ウェブサイト（ｗｗｗ．ｎｃｉ．ｎｉｈ．ｇｏｖ）及び  Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ（ＦＤＡ）ウェブサイトを参照されたい。
【０１２７】
[00122]その一つ又はそれより多くが提供される化合物と組合せることができる薬剤の他の例は：アルツハイマー病の治療剤、例えばドネペジル及びリバスチグミン；パーキンソン病の治療剤、例えばＬ−ＤＯＰＡ／カルビドパ、エンタカポン、ロピニロール、プラミペキソール、ブロモクリプチン、ペルゴリド、トリヘキシフェニジル（ｔｒｉｈｅｘｅｐｈｅｎｄｙｌ）、及びアマンタジン；多発性硬化症（ＭＳ）を治療するための薬剤、例えばベータインターフェロン（例えば、Ａｖｏｎｅｘ（登録商標）及びＲｅｂｉｆ（登録商標））、グラチラマー酢酸塩、及びミトキサントロン；喘息の治療剤、例えばアルブテロール及びモンテルカスト；統合失調症を治療するための薬剤、例えばジプレキサ、リスパダール、セロクエル、及びハロペリドール；抗炎症剤、例えばコルチコステロイド，ＴＮＦ遮断剤、ＩＬ−１ＲＡ、アザチオプリン、シクロホスファミド、及びスルファサラジン；免疫抑制剤を含む免疫調節剤、例えばシクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、インターフェロン、コルチコステロイド、シクロホスファミド、アザチオプリン、及びスルファサラジン；神経栄養因子、例えばアセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ＭＡＯ阻害剤、インターフェロン、抗痙攣薬、イオンチャンネル遮断剤、リルゾール、又は高パーキンソン剤；心血管疾患を治療するための薬剤、例えばベータ遮断剤、ＡＣＥ阻害剤、利尿剤、硝酸塩、カルシウムチャンネル遮断剤、又はスタチン；肝臓の疾病を治療するための薬剤、例えばコルチコステロイド、コレスチラミン、インターフェロン、及び抗ウイルス剤；血液疾患を治療するための薬剤、例えばコルチコステロイド、抗白血病剤、又は増殖因子；或いは免疫不全症を治療するための薬剤、例えばガンマグロブリンを含む。
【０１２８】
[00123]その一つ又はそれより多くが提供される化合物との組合せで使用することができる上述の化合物は、当技術において記載されるように調製及び投与することができる。
[00124]提供される化合物は、単独で、或いは可能な組合せ療法が固定した組合せの形態をとる一つ又はそれより多い他の治療化合物との組合せで、或いは提供される化合物及び一つ又はそれより多い他の治療化合物の投与が交互に配列されるか又は互いに独立に与えられるか、或いは固定された組合せ及び一つ又はそれより多い他の治療化合物の組合せ投与で投与することができる。提供される化合物は、加えて又は更に、特に腫瘍の治療のために、化学療法、放射線療法、免疫療法、光線療法、外科的介入、又はこれらの組合せと組合せて投与することができる。長期療法は、先に記載したような他の治療戦略の文脈におけるアジュバント療法として同等に可能である。他の可能な治療は、腫瘍の退行後の患者の状態を維持するための療法、又は例えば危険性のある患者の化学予防的療法でさえある。
【０１２９】
[00125]このような更なる薬剤は、多剤投与計画の一部として提供される化合物を含有する組成物とは別個に投与することができる。別の方法として、これらの薬剤は、単一の組成物中に提供される化合物と一緒に混合された単一の剤形の一部であることができる。多剤投与計画の一部として投与される場合、二つの活性剤は、同時に、連続的に、又は一定時間内に互いに、通常互いに５時間内に提出することができる。
【０１３０】
[00126]本明細書中で使用する場合、用語“組合せ”、“組合せた”、及び関連する用語は、本発明による治療剤の同時又は連続投与を指す。例えば、提供される化合物は、もう一つの治療剤と、別個の単位剤形で同時に又は連続的に、或いは単一の単位剤形中で一緒に投与することができる。従って、本発明の一つの態様は、提供される化合物、更なる治療剤、及び医薬的に受容可能な担体、アジュバント、又はベヒクルを含んでなる、本発明の方法において使用するための単一の単位剤形を提供する。
【０１３１】
[00127]単一の剤形を製造するために担体物質と組合せることができる提供される化合物及び更なる治療剤（先に記載したような更なる治療剤を含んでなる組成物において）の両方の量は、治療される宿主及び投与の特定の様式によって変化するものである。好ましくは、組成物は、０．０１−１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の間の投与量の提供される化合物を投与することができるように処方されるべきである。
【０１３２】
[00128]更なる治療剤を含んでなるこれらの組成物において、更なる治療剤及び提供される化合物は、相乗的に作用することができる。従って、このような組成物中の更なる治療剤の量は、この治療剤のみが使用される単剤療法において必要とするものより少ないものである。このような組成物において、０．０１−１，０００μｇ／ｋｇ体重／日の間の投与量の更なる治療剤を投与することができる。
【０１３３】
[00129]本開示の組成物中に存在する更なる治療剤の量は、唯一の活性剤としてこの治療剤を含んでなる組成物中で通常投与されるものである量より多くないものである。好ましくは、本発明で開示される組成物中の更なる治療剤の量は、唯一の治療的に活性な薬剤としてこの薬剤を含んでなる組成物中に通常存在する量の約５０％から１００％までの範囲であるものである。
【０１３４】
[00130]提供される化合物、又は医薬的に受容可能なその組成物は、更に、植込み式医学的デバイス、例えば人工器官、人工の弁、血管移植片、ステント及びカテーテルを被覆するための組成物中に組込むことができる。血管ステントは、例えば、再狭窄（損傷後の血管壁の再狭小化）を克服するために使用されている。然しながら、ステント又は他の植込み式デバイスを使用する患者は、血餅形成又は血小板活性化の危険性がある。これらの希望しない影響は、デバイスを、提供される化合物を含んでなる医薬的に受容可能な組成物で事前被覆することによって予防又は軽減することができる。本発明の化合物で被覆された植込み式デバイスは、本発明のもう一つの態様である。
【実施例】
【０１３５】
例証
[00131]以下の実施例に示すように、ある例示的な態様において、化合物は、以下の一般的方法によって調製される。一般的方法は、本発明のある種の化合物の合成を示すが、以下の一般的方法、及び当業者にとって既知の他の方法を、本明細書中に記載される全ての化合物、並びにこれらの化合物のそれぞれのサブクラス及び種に適用することができることは認識されるものである。
【０１３６】
[00132]式Ｉの化合物の調製。
以下のスキーム１は、本発明のある種の化合物を製造するための、一般的方法を明記する。
【０１３７】
[00133]スキーム１：
【０１３８】
【化１０】
2015518899.tif 000012
【０１３９】
[00134]イミド１０１形成のための一般的方法（工程Ｍ）。  ラクタム出発物質（Ｘが単一のハロ置換基である中間体１００；１当量）及びＤＭＡＰ（０．１０当量又は１０モル％）のＴＨＦ（０．５Ｍの基質濃度）中の溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（１．２−１．３当量）を加えた。３０分後、反応混合物を黄褐色の固体を得るまで真空中で濃縮した。粗製の生成物を、所望によりＢｉｏｔａｇｅ装置（５％ＥｔＯＡｃ：９５％ヘキサンから１０％ＥｔＯＡｃ：９０％ヘキサンへの勾配溶出、次いで１０％ＥｔＯＡｃ：９０％ヘキサンの定組成）又はＥｔＯＡｃ：ヘキサン混合物からの結晶化のいずれかで精製して、表題のＮ−Ｂｏｃイミド生成物１０１（一般的に８８％ないし９７％収率）を、白色の固体として産出した。
【０１４０】
[00135]鈴木クロスカップリングのための一般的方法（工程Ｐ）。  上記からのＮ−Ｂｏｃイミド生成物（１．０当量）の再密封可能なバイアルに、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．１０当量）、テトラフルオロホウ酸トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウム（０．２２当量）、三塩基性リン酸カリウム、一水和物（２．０当量）、及び適当なヘテロアリールボロン酸（１．５当量）を加えた。フラスコを真空にし、そして置換し（３×）、続いて１，４−ジオキサン及び水（典型的には２０：１の比）を連続して加え、そしてフラスコを再び真空にし、そしてＮ２（ガス）（３×）で置換し、そして反応混合物を、ＬＣ−ＭＳによって塩化アリールの消費が検出されるまで１００℃で加熱した。その後、反応混合物を室温に冷却し、そしてセライトのプラグで濾過した。濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（３×）で洗浄し、そして濾液を真空中で濃縮した。クロスカップリングされた生成物を所望によりＢｉｏｔａｇｅ装置（ＥｔＯＡｃ−ヘキサンの混合物を使用する一般的勾配溶出）で精製して、所望のカップリング産物１０２（５０−９０％収率）を得た。
【０１４１】
[00136]求核試薬のＮ−Ｂｏｃ−イミド１０１への添加のための一般的方法（工程Ｎ）。  カップリング生成物１０２（１当量）のＴＨＦ（０．５Ｍの基質濃度）中の冷却された（−４０℃）溶液に、適当なグリニャール試薬（典型的には１．１−１．５当量）を一度に加えた。５分後、混合物を室温まで温まらせ、そして１ＮのＨＣｌでクエンチした。水層をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。混合した有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮した。粗製の生成物を所望によりＢｉｏｔａｇｅ装置（５％ＥｔＯＡｃ：９５％ヘキサンから３０％ＥｔＯＡｃ：７０％ヘキサンへの典型的な勾配溶出）で精製して、１０３（一般的に＞９０％の収率）を一般的に白色の泡状物又は固体のいずれかとして得た。
【０１４２】
[00137]ＴＦＡ脱保護及びアゼピン１０４形成のための一般的方法（工程Ｏ）。  １０３のＣＨＣｌ３中の溶液（０．２Ｍの基質濃度）に、ＴＦＡ（１０−３０当量）を加え、そして反応混合物を還流で約２４時間加熱した。黄色の反応混合物を周囲温度に冷却し、そして真空中で濃縮した。過剰のＴＦＡを、過剰のＣＨＣｌ３、続いてトルエンを使用して共沸的に除去して、生成物１０４を得て、これを所望により更なる精製を伴って、又は伴わずに使用した。
【０１４３】
[00138]Ｒ４が−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂである式Ｉの化合物の調製のための一般的方法（工程Ｌ）
[00139]スキーム２：
【０１４４】
【化１１】
2015518899.tif 000013
【０１４５】
[00140]化合物２００−２０４の形成（工程Ｍ、Ｐ、Ｎ、及びＯ）は、先に記載したとおりである。イミノｔｅｒｔ−ブチルエステル２０３（１当量）のＣＨＣｌ３（典型的には０．５−０．１Ｍの基質）中の溶液に、ＴＦＡ（４０−６０当量）を加えた。反応混合物を、ＬＣ−ＭＳ分析がエステルの完全な消費及び所望の酸の形成を示すまで３６℃で加熱した。黄色の反応混合物を周囲温度に冷却し、真空中で濃縮し、そして過剰のＴＦＡを、トルエン（２×）、続いてＣＨＣｌ３（２×）使用して共沸的に除去した。粗製のカルボン酸を乾燥し、そして更なる精製を伴わずに使用した。
【０１４６】
[00141]粗製のカルボン酸２０４（１当量）のＤＭＦ（典型的には０．５−０．１Ｍの基質濃度）中の冷却（０℃）された溶液に、塩基（１０当量）、所望のアミン（８当量）、及びカップリング剤（典型的にはＨＡＴＵ又はＣＯＭＵ、１．５当量）を連続して加えた。試薬の完全な添加後、反応混合物を室温に温め、そしてカルボン酸の完全な消費がＬＣ−ＭＳによって検出されるまで撹拌させた。反応混合物をＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。有機層を取出し、そして水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、混合した有機抽出物を水、食塩水で洗浄し、そして真空中で濃縮した。粗製のカップリング生成物２０５を所望によりＢｉｏｔａｇｅ装置で精製した。
【０１４７】
[00142]カルボン酸２０４を、対応するカルボキシアミド２０５に転換するために使用される工程Ｌに記載されたカップリング工程に対する別の方法は、次のとおりである。カルボン酸２０４（１当量）の無水のジクロロメタン中の溶液に、塩化オキサリル（２５当量）を滴下様式で加えた。１時間撹拌した後、混合物を濃縮した。得られた残渣をジクロロメタン中に溶解し、そして１，４−ジオキサン中の０．５Ｎのアンモニア（５当量）を導入した。２時間熟成した後、反応混合物を真空中で濃縮し、そして得られた残渣を所望によりフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）によって精製して、所望のカルボキシアミド２０５生成物を、固体として得た。
【０１４８】
[00143]スキーム３：  ラクタム２００の合成、及び一般構造２０５の標的化合物の生成。
【０１４９】
【化１２】
2015518899.tif 000014
【０１５０】
[00144]実施例１：  ２−（（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４Ｈ−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾロ［４，５−ｅ］アゼピン−４−イル）アセトアミド（４０１）の合成。
【０１５１】
[00145]酢酸（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）メチル。
【０１５２】
【化１３】
2015518899.tif 000015
【０１５３】
[00146]Ｎ−クロロスクシンイミド（７１．５ｇ、５３５ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（３６０ｍＬ）及びピリジン（１．６１ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）中の懸濁液に、（Ｅ）−アセトアルデヒドオキシム（３１．６ｇ、５３５ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。１時間後、最小量のＣＨＣｌ３中の酢酸プロパルギル（３５．０ｇ、３５７ｍｍｏｌ）を、先の混合物に加えた。次いでトリエチルアミン（１１４ｇ、１１２４ｍｍｏｌ）を滴下により加え、そして反応混合物を、内部温度を沸点以下に維持するために水浴中で冷却した。１時間後、反応混合物を真空中で濃縮し、続いてＥｔＯＡｃを加えた。混合物をガラス濾過器で濾過し、そして固体をＥｔＯＡｃで洗浄し、混合した濾液を蒸発した。蒸発後、更なるＥｔＯＡｃを加え、そして前の過程を繰返した。ＥｔＯＡｃを蒸発し、そして粗製の生成物をＢｉｏｔａｇｅ装置（４０％ＥｔＯＡｃ：６０％ヘキサンの定組成溶出）で精製し、そして続いて画分をＬＣ／ＭＳにかけて、表題化合物を透明な油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  １５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５４】
[00147]酢酸（４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾール−５−イル）メチル。
【０１５５】
【化１４】
2015518899.tif 000016
【０１５６】
[00148]酢酸（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）メチル（２００ｇ、１．２９ｍｏｌ）のＡｃＯＨ（２．００Ｌ）中の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２３０ｇ、１．２９ｍｏｌ）及びＨ２ＳＯ４（１４０ｍＬ、２．６２ｍｏｌ）を加えた。反応物を１１０℃に加熱した。１時間後、反応混合物を室温に冷却し、そして氷及び飽和ＮａＨＣＯ３を含有するビーカーに注意深く注いだ。二相性の混合物を激しく撹拌し、そして塩基性溶液（ｐＨ約８−９）をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。有機層を２％チオ硫酸ナトリウムで洗浄し、食塩水（）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、明るい黄色の油状物を得た。油状物をＢｉｏｔａｇｅ装置（１０％ＥｔＯＡｃ：９０％ヘキサンの定組成溶出）で精製して、表題化合物（２２５ｇ、７４．８％収率）を、無色の黄色い油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５７】
[00149]酢酸（３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル）メチル。（Ｂｕｃｈｗａｌｄ  ｉｎ  Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００８，７３，５５８９−５５９１によって記載されているプロトコルによって調製）：
【０１５８】
【化１５】
2015518899.tif 000017
【０１５９】
[00150]５００ｍＬのフラスコ（Ｎ２（ガス）下）に、ジクロロビス（アセトニトリル）パラジウム（ＩＩ）（０．５５１ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）及びジクロロヘキシル（２’，６’−ジメトキシビフェニル−２−イル）ホスフィン（３．５０ｇ、８．５３ｍｍｏｌ）を加えた。固体に、酢酸（４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾール−５−イル）メチル（２４．８ｇ、１０６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（６５ｍＬ）中の溶液、Ｅｔ３Ｎ（４４．３ｍＬ、３１８ｍｍｏｌ）、及び４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（２４．０ｍＬ、１６０ｍｍｏｌ）を連続して加えた。フラスコを連続して真空にし、そしてＮ２下で置換し、そしてこの過程を３回繰返した。反応混合物を１１０℃で加熱し（Ｎ２（ガス）の定常流下で）、そして約４時間撹拌させた。この時点のＬＣ−ＭＳ分析は、出発したブロモ−イソオキサゾールの完全な転換を示した。反応混合物を室温に冷却し、そしてＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加えた。１５分の撹拌後、懸濁液をセライトのパッドを通して濾過した。濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で洗浄し、真空中で濃縮し、そして溶媒を１，４−ジオキサン（２×５０ｍＬ）を使用して切り換えた。ホウ酸エステルを更なる精製を伴わずに使用した。
【０１６０】
[00151]５−クロロ−２−ヨード安息香酸メチル。
【０１６１】
【化１６】
2015518899.tif 000018
【０１６２】
[00152]丸底フラスコに、ＮａＨＣＯ３（２２．３ｇ、２６６ｍｍｏｌ）、５−クロロ−２−ヨード安息香酸（２５．０ｇ、８９．０ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（８８ｍＬ）、及びＭｅＩ（１１．１ｍＬ、１７７ｍｍｏｌ）を加え、そして反応物を室温で撹拌した。２４時間後、反応物を水及びＥｔＯＡｃ間に分配した。水相をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。混合した有機抽出物を水（３×）、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。粗製の残渣をＢｉｏｔａｇｅによって精製して、５−クロロ−２−ヨード安息香酸メチル（２５．８ｇ、８７．０ｍｍｏｌ、９８％収率）を得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６３】
[00153]５−クロロ−２−（５−（ヒドロキシメチル）−３−メチルイソオキサゾール−４−イル）安息香酸メチル。
【０１６４】
【化１７】
2015518899.tif 000019
【０１６５】
[00154]丸底フラスコに、Ｋ２ＣＯ３（８．８６ｇ、６４．１ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加体（１．７５ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）、及び５−クロロ−２−ヨード安息香酸メチル（１２．７ｇ、４２．７ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコをＮ２（ガス）（３×）で真空化／再充填してから、１，４−ジオキサン（１２０ｍＬ）中に溶解された酢酸（３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル）メチル（１３．２ｇ、４７．０ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液に水（２０ｍＬ）を加え、そして反応物を１０５℃で一晩加熱した。溶液を室温に冷却し、そして水及びＥｔＯＡｃ間に分配した。層を分離し、そして水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。混合した有機相を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。得られた残渣をＢｉｏｔａｇｅ（１００ｇ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、アシル化及び脱アシル化された生成物の混合物を得た。アシル化及び脱アシル化された生成物の混合物のＭｅＯＨ（１２０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＯＭｅ（０．４６２ｇ、８．５５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。その後、溶液を水及びＥｔＯＡｃ間に分配した。層を分離し、そして水相をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。混合した有機抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。粗製の残渣をＢｉｏｔａｇｅ（１００ｇ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、５−クロロ−２−（５−（ヒドロキシメチル）−３−メチルイソオキサゾール−４−イル）安息香酸メチル（７．１３ｇ、２５．３ｍｍｏｌ、５９．２％収率）を得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２８２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６６】
[00155]２−（５−（（Ｅ）−（（（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）イミノ）メチル）−３−メチルイソオキサゾール−４−イル）−５−クロロ安息香酸メチル。
【０１６７】
【化１８】
2015518899.tif 000020
【０１６８】
[00156]塩化オキサリル（４．４３ｍＬ、５０．６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中の冷却された（−７８℃）溶液に、ＤＭＳＯ（５．３９ｍＬ、７６．０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の溶液を加えた。反応物を１５分間−７８℃で撹拌し、続いて５−クロロ−２−（５−（ヒドロキシメチル）−３−メチルイソオキサゾール−４−イル）安息香酸メチル（７．１３ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の溶液を加えた。反応混合物を１５分間−７８℃で撹拌してから、Ｅｔ３Ｎ（１４．１ｍＬ、１０１ｍｍｏｌ）を加えた。一晩撹拌した後、反応混合物を水で希釈した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×）で抽出した。混合した有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗製の残渣をＢｉｏｔａｇｅ（１００ｇ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、５−クロロ−２−（５−ホルミル−３−メチルイソオキサゾール−４−イル）安息香酸メチル（６．６４ｇ、２３．７４ｍｍｏｌ、９４％収率）を得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６９】
[00157]５−クロロ−２−（５−ホルミル−３−メチルイソオキサゾール−４−イル）安息香酸メチル（６．６４ｇ、２３．７４ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（３．４５ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の溶液に、Ｔｉ（ＯＥｔ）４（９．９６ｍＬ、４７．５ｍｍｏｌ）を加えた。２４時間撹拌した後、ＮａＣｌの飽和水溶液を導入し、そして不均一な溶液を２０分間激しく撹拌した。次いで溶液をデカントし、そして層を分離した。チタン塩をＥｔＯＡｃ（２×）で洗浄した。有機相を混合し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗製の残渣をＢｉｏｔａｇｅ（１００ｇ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、２−（５−（（Ｅ）−（（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニルイミノ）メチル）−３−メチルイソオキサゾール−４−イル）−５−クロロ安息香酸メチル（８．１３ｇ、２１．２３ｍｍｏｌ、二工程で８９％収率）。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７０】
[00158]２−（５−（（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−１−（（Ｓ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−３−オキソプロピル）−３−メチルイソオキサゾール−４−イル）−５−クロロ安息香酸メチル。
【０１７１】
【化１９】
2015518899.tif 000021
【０１７２】
[00159]２−（５−（（Ｅ）−（（（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）イミノ）メチル）−３−メチルイソオキサゾール−４−イル）−５−クロロ安息香酸エステル（５．７０ｇ、１４．８９ｍｍｏｌ）のＮＭＰ中の冷却された（−１０℃）溶液に、塩化（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）亜鉛（ＩＩ）（４４．７ｍＬ、２２．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を−８℃で２時間撹拌してから、１ＮのＨＣｌ及びＥｔＯＡｃを加えた。水層をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。混合した有機相を水、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。粗製の残渣をＢｉｏｔａｇｅ（ＥｔＯＡｃ：ヘキサンの勾配、ジアステレオ異性体の部分的分離がクロマトグラフ的分離中に達成された）により精製して、２−（５−（（Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−（（Ｓ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−３−オキソプロピル）−３−メチルイソオキサゾール−４−イル）−５−クロロ安息香酸メチル（４．１４ｇ、８．３０ｍｍｏｌ、５５．８％収率）を得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７３】
[00160]２−（（４Ｓ）−８−クロロ−１−メチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾロ［４，５−ｅ］アゼピン−４−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル。
【０１７４】
【化２０】
2015518899.tif 000022
【０１７５】
[00161]２−（５−（（Ｓ）−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシ）−１−（（Ｓ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−３−オキソプロピル）−３−メチルイソオキサゾール−４−イル）−５−クロロ安息香酸エステル（１．００ｇ、２．００ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を含有する丸底フラスコに、ジオキサン中の４ＭのＨＣｌ（０．９０ｍＬ、３．６１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１時間撹拌し、そしてその後、真空中で濃縮した。得られた油状物をトルエン（２０ｍＬ）及びヘキサン（２０ｍＬ）と共沸的に乾燥し、そして更に減圧下で乾燥（２４時間）して、２−（５−（（Ｓ）−１−アミノ−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−３−オキソプロピル）−３−メチルイソオキサゾール−４−イル）−５−クロロ安息香酸メチルを、白色の泡状物として得た。定量的収率を仮定した。
【０１７６】
塩化アンモニウム塩（０．７９１ｇ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）中に希釈し、そして−３０℃に冷却した。冷却した溶液に、臭化イソプロピルマグネシウム（２．３１ｍＬ、６．６９ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中の２．９Ｍ）を加え、そして反応物を、周囲温度に温めながら３０分間撹拌した。混合物を１ＮのＨＣｌの添加によりクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、そして水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。混合した有機抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、泡状物を得た。泡状物をＢｉｏｔａｇｅ装置（５０％ＥｔＯＡｃ：５０％ヘキサン）で精製して、２−（（４Ｓ）−８−クロロ−１−メチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾロ［４，５−ｅ］アゼピン−４−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．６７０ｇ、二工程で８３％）を得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７７】
[00162]（４Ｓ）−４−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）−８−クロロ−１−メチル−６−オキソ−４Ｈ−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾロ［４，５−ｅ］アゼピン−５（６Ｈ）カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル。
【０１７８】
【化２１】
2015518899.tif 000023
【０１７９】
[00163]２−（（４Ｓ）−８−クロロ−１−メチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾロ［４，５−ｅ］アゼピン−４−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２６８ｇ、０．７３９ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（０．０１８ｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）中の溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．２５７ｍＬ、１．１０８ｍｍｏｌ）を一度に加えた。ＣＯ２（ガス）の激しい放出が検出された。反応混合物を１時間撹拌し、そしてその後、真空中で濃縮して、褐色の泡状物を得た。泡状物をＢｉｏｔａｇｅ装置（５％ＥｔＯＡｃ：９５％ヘキサンから２０％ＥｔＯＡｃ：８０％ヘキサンへの勾配溶出、次いで２０％ＥｔＯＡｃ：８０％ヘキサンの定組成）で精製して、（４Ｓ）−４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−８−クロロ−１−メチル−６−オキソ−４Ｈ−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾロ［４，５−ｅ］アゼピン−５（６Ｈ）カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３４２ｇ、０．７３９ｍｍｏｌ、１００％収率）を、白色の泡状物として得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８０】
[00164]（４Ｓ）−４−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）−１−メチル−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−オキソ−４Ｈ−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾロ［４，５−ｅ］アゼピン−５（６Ｈ）カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル。
【０１８１】
【化２２】
2015518899.tif 000024
【０１８２】
[00165]（４Ｓ）−４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−８−クロロ−１−メチル−６−オキソ−４Ｈ−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾロ［４，５−ｅ］アゼピン−５（６Ｈ）カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１５４ｇ、０．３３３ｍｍｏｌ）を含有する再密封可能なバイアルに、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０１０ｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）、テトラフルオロホウ酸トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウム（６．３７ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．０９０ｇ、０．４３２ｍｍｏｌ）、及び三塩基性リン酸カリウム、一水和物（０．１５３ｇ、０．７２１ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルを真空にし、そしてＮ２（ガス）（３×）下で置換した。その後、バイアルに１，４−ジオキサン（１ｍＬ）及び水（０．０５ｍＬ）を加えた［ジオキサン：水は体積により約２０：１の比］。内容物を再び真空にし、そしてＮ２（ガス）下で置換し、そして反応混合物を１００℃で１時間加熱した。１時間後、混合物を室温に冷却し、そしてセライトのパッドで濾過した。フィルターパッドをＥｔＯＡｃ（３×）で洗浄し、そして濾液を濃縮して、赤色の油状物を得た。油状物をＢｉｏｔａｇｅ装置（５％ＥｔＯＡｃ：９５％ヘキサンから５０％ＥｔＯＡｃ：５０％ヘキサンまでの勾配溶出、次いで５０％ＥｔＯＡｃ：５０％ヘキサンの定組成）で精製して、（４Ｓ）−４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−１−メチル−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−オキソ−４Ｈ−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾロ［４，５−ｅ］アゼピン−５（６Ｈ）カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１５５ｇ、０．３０５ｍｍｏｌ、９２％収率）を、明るい黄色の泡状物として得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ５０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８３】
[00166]（３Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（４−（２−（４−クロロベンゾイル）−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−３−メチルイソオキサゾール−５−イル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル。
【０１８４】
【化２３】
2015518899.tif 000025
【０１８５】
[00167]（４Ｓ）−４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−１−メチル−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−オキソ−４Ｈ−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾロ［４，５−ｅ］アゼピン−５（６Ｈ）カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１７２ｇ、０．３３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．５ｍＬ、０．２Ｍ）中の冷却された（−４０℃）溶液に、臭化４−クロロフェニルマグネシウム（０．４０ｍＬ、０．４００ｍｍｏｌ、ジエチルエーテル中の１．０Ｍ）を一度に加えた。反応混合物を−４０℃で５分間撹拌し、そしてその後、室温まで温まらせた。溶液に１ＮのＨＣｌを加え、そして水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。混合した有機相を飽和ＮａＨＣＯ３、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、濃厚な黄色の油状物を得た。油状物をＢｉｏｔａｇｅ装置（５％ＥｔＯＡｃ：９５％ヘキサンから６５％ＥｔＯＡｃ：３５％ヘキサンへの勾配溶出、次いで６５％ＥｔＯＡｃ：３５％ヘキサンの定組成）で精製して、（３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（４−（２−（４−クロロベンゾイル）−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−３−メチルイソオキサゾール−５−イル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１８４ｇ、０．２９６ｍｍｏｌ、８８％収率）を、白色の泡状物として得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ６２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８６】
[00168]２−（（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４Ｈ−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾロ［４，５−ｅ］アゼピン−４−イル）アセトアミド（４０１）。
【０１８７】
【化２４】
2015518899.tif 000026
【０１８８】
[00169]（３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（４−（２−（４−クロロベンゾイル）−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−３−メチルイソオキサゾール−５−イル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１８４ｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（２ｍＬ）中の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．７０ｍＬ、５１．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応容器に還流凝縮器を装着し、そして混合物を８５℃に加熱した。８５℃で２４時間後、ＬＣ−ＭＳ分析（ＣＨＣｌ３中）はアゼピンへの完全な転換を示した。混合物を室温に冷却し、そして濃縮して、アゼピンカルボン酸を、赤色の油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．１８（ｓ，１Ｈ），７．９３−７．８８（ｍ，２Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｓ，２Ｈ），７．３８（ｓ，２Ｈ），４．３３−４．２８（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．３０（ｓ，２Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８９】
[00170]アゼピンカルボン酸のＤＭＡＣ（２ｍＬ）中の冷却された（０℃）溶液に、塩化アンモニウム（０．１３７ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（０．５５０ｍＬ、３．１５ｍｍｏｌ）、及びＣＯＭＵ（０．１８５ｇ、０．４３２ｍｍｏｌ）を連続して加えた。２時間後、反応混合物をＭＴＢＥ及び水間に分配した。水層をＭＴＢＥ（３×）で、そして最終的に５０％ＥｔＯＡｃ：ＭＴＢＥで抽出した。混合した有機層を水（２×）、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、赤色の油状物を得た。油状物をＢｉｏｔａｇｅ装置（９％ＣＨ２Ｃｌ２：６％ＩＰＡ：８５％ヘキサンから３０％ＣＨ２Ｃｌ２：２０％ＩＰＡ：６０％ヘキサンへの勾配溶出、次いで３０％ＣＨ２Ｃｌ２：２０％ＩＰＡ：６０％ヘキサンの定組成）で精製した。適当な画分を真空中で濃縮して、明るい黄色の泡状物を得た。泡状物をＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）で希釈し、溶液を冷凍し、そして乾燥して、２−（（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４Ｈ−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾロ［４，５−ｅ］アゼピン−４−イル）アセトアミド（９２．０ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ、二工程で６９．８％収率）を、オフホワイト色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．１７（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４７−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．３４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．２７−３．０７（ｍ，２Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９０】
[00171]実施例２：  ２−（（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−８−（１−トリジューテロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４Ｈ−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾロ［４，５−ｅ］アゼピン−４−イル）−１５Ｎ−アセトアミド（４００）。
【０１９１】
[00172]１−トリジューテロメチル−４−ボロン酸、ピナコールエステル。
【０１９２】
【化２５】
2015518899.tif 000027
【０１９３】
（ＷＯ２０１０１１８２０７中でＤｅｎｇ，ｅｔ．ａｌ．によって確立されたプロトコルにより調製）。
[00173]４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１．６１ｇ、８．３０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３５ｍＬ）中の冷却された（０℃）溶液に、ＮａＨ（０．６００ｇ、１５．００ｍｍｏｌ、油中の６０％分散物）を分割して加えた。反応混合物は、沈殿物を伴う不均一質に変わった。ＮａＨの完全な添加後、ヨウ化Ｄ３−メチル（１．０３ｍＬ、１６．５９ｍｍｏｌ、Ｄ原子＞９９．５％）を不均一な反応混合物にその後導入した。反応混合物を周囲温度まで徐々に温まらせ、そして一晩撹拌した。室温で２４時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃ及び水間に分配した。水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。混合した有機抽出物を水（２×）及び食塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、１−トリジューテロメチルピラゾール−４−ボロン酸、ピナコールエステル（０．８３５ｇ、３．９６ｍｍｏｌ、４７．７％収率）を、黄色の油状物として得た。
【０１９４】
[00174]（４Ｓ）−４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−１−メチル−８−（１−トリジューテロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−オキソ−４Ｈ−ベンゾ［ｃ］イソキサゾロ［４，５−ｅ］アゼピン−５（６Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル。
【０１９５】
【化２６】
2015518899.tif 000028
【０１９６】
[00175]（４Ｓ）−４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−８−クロロ−１−メチル−６−オキソ−４Ｈ−ベンゾ［ｃ］イソキサゾロ［４，５−ｅ］アゼピン−５（６Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０４ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を含有する再密封可能なバイアルに、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０７３ｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）、テトラフルオロホウ酸トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウム（０．０５４ｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン中の１−トリジューテロメチルピラゾール−４−ボロン酸、ピナコールエステル（０．７２６ｇ、３．４４ｍｍｏｌ、０．４８Ｍ）、及び三塩基性リン酸カリウム、一水和物（１．０９ｇ、４．７３ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルを真空にし、そしてＮ２（ガス）（３×）下で置換した。その後バイアルに１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）を加えた。内容物を再び真空にし、そしてＮ２（ガス）下で置換し、そして反応混合物を１００℃に加熱した。３−４時間後、混合物を室温に冷却し、そしてセライトのパッドで濾過した。フィルターパッドをＥｔＯＡｃ（３×）で洗浄し、そして濾液を濃縮して、赤色の油状物を得た。油状物をＢｉｏｔａｇｅ装置（５％ＥｔＯＡｃ：９５％ヘキサンから７５％ＥｔＯＡｃ：２５％ヘキサンへの勾配溶出、次いで７５％ＥｔＯＡｃ：２５％ヘキサンの定組成）で精製して、（４Ｓ）−４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−１−メチル−８−（１−トリジューテロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−オキソ−４Ｈ−ベンゾ［ｃ］イソキサゾロ［４，５−ｅ］アゼピン−５（６Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．８７１ｇ、１．７０ｍｍｏｌ、７６％収率）を、白色の泡状物として得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ５１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９７】
[00176]（３Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（４−（２−（４−クロロベンゾイル）−４−（１−トリジューテロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−３−メチルイソオキサゾール−５−イル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０１９８】
【化２７】
2015518899.tif 000029
【０１９９】
[00177]（４Ｓ）−４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−１−メチル−８−（１−トリジューテロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−オキソ−４Ｈ−ベンゾ［ｃ］イソキサゾロ［４，５−ｅ］アゼピン−５（６Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．８７０ｇ、１．７０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ、約０．２Ｍ）中の冷却された（−４０℃）溶液に、臭化（４−クロロフェニル）マグネシウム（２．４０ｍＬ、２．４０ｍｍｏｌ、ジエチルエーテル中の１Ｍ）を一度に加えた。反応混合物を−４０℃で５分間撹拌し、次いで室温まで温まらせた。室温で１５分間撹拌した後、１ＮのＨＣｌを反応混合物に導入した。水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。混合した有機相を飽和ＮａＨＣＯ３、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、濃厚な黄色の油状物を得た。油状物をＢｉｏｔａｇｅ装置（５％ＥｔＯＡｃ：９５％ヘキサンから６５％ＥｔＯＡｃ：３５％ヘキサンへの勾配溶出、次いで６５％ＥｔＯＡｃ：３５％ヘキサンの定組成）で精製して、（３Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（４−（２−（４−クロロベンゾイル）−４−（１−トリジューテロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−３−メチルイソオキサゾール−５−イル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．９２７ｇ、１．４８５ｍｍｏｌ、８７％収率）を、白色の泡状物として得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ６２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２００】
[00178]２−（（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−８−（１−トリジューテロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４Ｈ−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾロ［４，５−ｅ］アゼピン−４−イル）−１５Ｎ−アセトアミド
【０２０１】
【化２８】
2015518899.tif 000030
【０２０２】
[00179]（３Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（４−（２−（４−クロロベンゾイル）−４−（１−トリジューテロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−３−メチルイソオキサゾール−５−イル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．８９９ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（８ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（３．４０ｍＬ、４４．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応容器に還流凝縮器を装着し、そして混合物を８５℃に加熱した。６時間後、ＬＣ−ＭＳ分析はアゼピン−酸への完全な転換を示した。反応混合物を室温に冷却し、そして濃縮して、明るい褐色の油状物を得た。ＣＨＣｌ３（２×２５ｍＬ）を使用し、続いてヘキサン（２０ｍＬ）を使用して過剰のＴＦＡを共沸的に除去した。生成物のアゼピン−酸（０．８１３ｇ、１．４４ｍｍｏｌ、１００％収率）を、乾燥後、黄色の泡状物として単離した。酸の定量的収率を仮定した。
【０２０３】
[00180]粗製のアゼピンカルボン酸及び塩化１５Ｎ−アンモニウム（０．８２６ｇ、１５．４４ｍｍｏｌ、原子１５Ｎ＞９９％）のＴＨＦ（８ｍＬ）中の冷却された（０℃）混合物に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（４．５０ｍＬ、２５．８ｍｍｏｌ）及びＣＯＭＵ（１．０６ｇ、２．４７５ｍｍｏｌ）を連続して加えた。０℃で１時間後、ＭＴＢＥ及び水を反応混合物に導入した。水層をＭＴＢＥ（３×）で抽出した。混合した有機層を水（２×）、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、赤色の油状物を得た。油状物をＢｉｏｔａｇｅ装置（９％ＣＨ２Ｃｌ２：６％ＩＰＡ：８５％ヘキサンから３０％ＣＨ２Ｃｌ２：２０％ＩＰＡ：６０％ヘキサンへの勾配溶出、次いで３０％ＣＨ２Ｃｌ２：２０％ＩＰＡ：６０％ヘキサンの定組成）で精製した。適当な画分を真空中で濃縮して、明るい黄色の固体を得た。固体をＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）で希釈し、溶液を冷凍し、そして乾燥して、２−（（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−８−（１−トリジューテロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４Ｈ−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾロ［４，５−ｅ］アゼピン−４−イル）−１５Ｎ−アセトアミド（０．４１０ｇ、０．９１１ｍｍｏｌ、６３．３％収率）を、オフホワイト色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．１７（ｓ，１Ｈ），７．９３−７．８９（ｍ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．４７−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．１８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０４】
[00181]実施例３：  ２−（（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−８−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−４Ｈ−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾロ［４，５−ｅ］アゼピン−４−イル）アセトアミド（４０４）の合成。
【０２０５】
【化２９】
2015518899.tif 000031
【０２０６】
[00182]２−（（４Ｓ）−１−メチル−６−オキソ−８−（（Ｅ）−スチリル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾロ［４，５−ｅ］アゼピン−４−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル：
【０２０７】
【化３０】
2015518899.tif 000032
【０２０８】
[00183]（Ｅ）−スチリルボロン酸（１８４ｍｇ、１．２４０ｍｍｏｌ）、２−（（４Ｓ）−８−クロロ−１−メチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾロ［４，５−ｅ］アゼピン−４−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５０ｍｇ、０．４１３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（９．４６ｍｇ、１０．３４μｍｏｌ）、（ｔＢｕ）３Ｐ−ＨＢＦ４（６．００ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）、三塩基性リン酸カリウム、一水和物（３０７ｍｇ、１．４４７ｍｍｏｌ）及び１，４−ジオキサン（１ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（０．１ｍＬ）を、撹拌子及びセプタムを備えたバイアルに入れた。試験管を真空／窒素による再充填（４サイクル）によって脱酸素し、次いで１００℃で２時間加熱した。溶液を冷却し、そして濃縮し、次いでシリカゲルのカラムに直接付加し、そして自動化Ｂｉｏｔａｇｅクロマトグラフィー装置を使用して精製して、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０９】
[00184]（４Ｓ）−４−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）−１−メチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾロ［４，５−ｅ］アゼピン−８−カルボン酸：
【０２１０】
【化３１】
2015518899.tif 000033
【０２１１】
[00185]表題化合物を、２−（（４Ｓ）−１−メチル−６−オキソ−８−（（Ｅ）−スチリル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾロ［４，５−ｅ］アゼピン−４−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルの、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００２，１２４，３８２４−３８２５中に記載されたプロトコルを使用する酸化的開裂によって調製した。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１７［Ｍ-ｔＢｕ＋Ｈ］＋。
【０２１２】
[00186]２−（（４Ｓ）−８−（（アセトイミドアミドオキシ）カルボニル）−１−メチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾロ［４，５−ｅ］アゼピン−４−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル：
【０２１３】
【化３２】
2015518899.tif 000034
【０２１４】
[00187]（４Ｓ）−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−１−メチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾロ［４，５−ｅ］アゼピン−８−カルボン酸（１００ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（５ｍＬ）中の室温の溶液に、ＣＤＩ（４３．５ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）を加えた。５時間後、更なるＣＤＩ（４３．５ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）を加え、そして反応物を５５℃で１８時間撹拌した。次いでＮ−ヒドロキシアセトイミドアミド（１９９ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）を加え、そして反応物を５５℃で撹拌した。１時間後、水を室温で加え、そして所望の生成物をＤＣＭ（４×）で抽出した。混合した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１０：０から９：１へのＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって精製して、表題化合物（４８ｍｇ、５５％収率）を得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１５】
[00188]２−（（４Ｓ）−１−メチル−８−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾロ［４，５−ｅ］アゼピン−４−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル：
【０２１６】
【化３３】
2015518899.tif 000035
【０２１７】
[00189]２−（（４Ｓ）−８−（（アセトイミドアミドオキシ）カルボニル）−１−メチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾロ［４，５−ｅ］アゼピン−４−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（７５ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（４ｍＬ）中の溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中の１Ｍ）（５２５μｌ、０．５２５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。黄色−オレンジ色の溶液を室温で４０分、次いで５５℃で１時間撹拌した。反応物を乾燥状態まで濃縮し、そして残渣をトルエン（２×）との共沸混合物を形成することによって乾燥した。乾燥残渣に無水のＭｅＣＮ（４ｍＬ）を加え、そして反応物を６０℃に加熱した。９０分後、反応物を乾燥状態まで濃縮し、そして残渣をフラッシュクロマトグラフィー（８：２から０：１０へのヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物（５０ｍｇ、７０％収率）を得た。
【０２１８】
[00190]２−（（４Ｓ）−６−クロロ−１−メチル−８−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−４Ｈ−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾロ［４，５−ｅ］アゼピン−４−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル：
【０２１９】
【化３４】
2015518899.tif 000036
【０２２０】
[00191]２−（（４Ｓ）−１−メチル−８−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾロ［４，５−ｅ］アゼピン−４−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（７０ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の溶液に、ＰＣｌ５（６０．４ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）を一度に加えた。１時間撹拌した後、２ＭのＮａ２ＣＯ３水溶液をオレンジ色の不均一な混合物に導入した。その後、二相性の混合物をＥｔＯＡｃ（４×）で抽出した。混合した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして乾燥状態まで濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ：９５％ヘキサンから５０％ＥｔＯＡｃ：５０％ヘキサンへの勾配溶出）によって精製して、２−（（４Ｓ）−６−クロロ−１−メチル−８−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−４Ｈ−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾロ［４，５−ｅ］アゼピン−４−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（５０．０ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ、６８．４％収率）を得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２５［Ｍ（ＭｅＯＨ付加体）＋Ｈ］＋。
【０２２１】
[00192]２−（（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−８−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−４Ｈ−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾロ［４，５−ｅ］アゼピン−４−イル）アセトアミド（４０４）：
【０２２２】
【化３５】
2015518899.tif 000037
【０２２３】
[00193]４−クロロフェニルボロン酸（３６．５ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）、２−（（４Ｓ）−６−クロロ−１−メチル−８−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−４Ｈ−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾロ［４，５−ｅ］アゼピン−４−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（５０ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（６．７４ｍｇ、５．８３μｍｏｌ）、及びトルエン（３ｍＬ）を、撹拌子及びセプタムを備えた使い捨て反応試験管に入れた。試験管を、真空／窒素による再充填（４サイクル）によって脱酸素した。炭酸ナトリウム溶液（２．０Ｍ、１１７μｌ、０．２３３ｍｍｏｌ）を加え、そして試験管を８０℃で１時間加熱し、次いで室温に冷却し、シリカゲルのカラムに付加し、そして自動化Ｂｉｏｔａｇｅクロマトグラフィー装置を使用して精製して、２−（（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−８−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−４Ｈ−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾロ［４，５−ｅ］アゼピン−４−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。２−（（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−８−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−４Ｈ−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾロ［４，５−ｅ］アゼピン−４−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（５０ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（３．８１ｍＬ、４９．５ｍｍｏｌ）、及びＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）を撹拌子及びセプタムを備えた丸底フラスコに入れ、そして室温で１時間撹拌し、次いで濃縮した。粗製の酸をＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、そして乾燥状態まで濃縮し、そして真空中で乾燥した。粗製の２−（（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−８−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−４Ｈ−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾロ［４，５−ｅ］アゼピン−４−イル）酢酸（０．０９９ｍｍｏｌ）、アンモニア塩酸塩（１０６ｍｇ、１．９８０ｍｍｏｌ）、ヒューニッヒ塩基（２５９μｌ、１．４８５ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（５ｍＬ）を、撹拌子及びセプタムを備えた丸底フラスコに入れた。溶液を室温で５分間撹拌し、次いで０℃に冷却し、そして５分間撹拌した。ＣＯＭＵ（８５ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）を０℃で加え、そして得られたオレンジ色の溶液を撹拌し、そして室温まで温まらせた。１時間後、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。生成物をＭＴＢＥ（４×）で抽出した。有機層を混合し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、乾燥状態まで濃縮し、次いでＢｉｏｔａｇｅ装置を使用するシリカゲルカラムのクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。
【０２２４】
[00194]以下の表１の化合物を、先に記載した一般的プロトコルを使用して製造した。
[00195]表１。
【０２２５】
【表１−１】
2015518899.tif 000038
【０２２６】
【表１−２】
2015518899.tif 000039
【０２２７】
[00196]実施例４：  ＢＲＤ４  ＡｌｐｈａＬｉｓａ結合アッセイを使用する阻害剤のＩＣ５０測定。  Ｈｉｓ／Ｆｌａｇエピトープで標識されたＢＲＤ４のＢＤ１４２−１６８を、クローン化し、発現し、そして均一になるまで精製した。ＢＲＤ４結合及び阻害を、ビオチニル化Ｈ４−テトラアセチルペプチド（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  ＃１２−３７９）と標的の結合を、ＡｌｐｈａＬｉｓａ技術（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）を使用してモニターすることによって評価した。具体的には、３８４ウェルのＰｒｏｘｉＰｌａｔｅ中で、ＢＲＤ４（ＢＤ１）（３０ｎＭ、最終）を、ペプチド（２００ｎＭ、最終）と、４０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．０）、４０ｍＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＤＴＴ、０．０１（重量／容量）％のＢＳＡ、及び０．００８（重量／容量）％のＢｒｉｊ−３５中で、ＤＭＳＯ（最終１．２％のＤＭＳＯ）又はＤＭＳＯ中の一連の化合物の稀釈物のいずれかの存在中で混合した。室温での２０分のインキュベーション後、アルファストレプトアビジンドナービーズ及びＡｌｐｈａＬｉｓａ抗Ｆｌａｇアクセプタービーズを、それぞれ１０ｕｇ／ｍＬの最終濃度で加えた。３時間後、平衡化プレートをＥｎｖｉｓｉｏｎ装置で読取り、そしてＩＣ５０を、４パラメータ非線形曲線適合を使用して計算した。このアッセイの結果を以下の表２に示す。
【０２２８】
[00197]実施例５：  細胞ベースアッセイ
[00198]ｃＭｙｃのＲＮＡの定量化アッセイ（ＱｕａｎｔｉＧｅｎｅ（登録商標）アッセイ）：  ＭＶ４：１１（ＡＭＬ）又はＲａｊｉ（バーキットリンパ腫）細胞を、９６ウェルプレートに播種し、そして各種の濃度の化合物の存在中で４時間インキュベートした。相対的なｍＲＮＡレベルを、ＱｕａｎｔｉＧｅｎｅ２．０アッセイ（Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ）を製造業者の推奨に従って使用することによって定量化した。シグナルを、Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）を使用することによって検出した。生物学的重複物を平均し、そしてベヒクル（ＤＭＳＯ）対照に対して正規化して、ＭＹＣのｍＲＮＡレベルのパーセントを計算した。
【０２２９】
[00199]細胞ベースのＩＬ−６定量化アッセイ（ＥＬＩＳＡ、中規模アッセイ）：  １００，０００個のＴＨＰ−１細胞を、９６ウェルプレート中のＲＰＭＩ１６４０−１０％ＦＢＳ中に播種した。４μｇ／ｍＬの最終濃度のＲＰＭＩ−１０％ＦＢＳ中のＬＰＳ（Ｅ．Ｃｏｌｉ  Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）をウェルに加え、そして次いで細胞を、各種の濃度の化合物の存在中で１６時間インキュベートした。プレートを遠心（２ｒｐｍ、５分）し、２５ｕＬの上清のアリコートをＥＬＩＳＡプレート（Ｍｅｓｏｓｃａｌｅ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，ＭＳＤ）に移し、そしてＩＬ−６の検出を、製造業者の説明書を使用して行った。それぞれのウェルの細胞の量を、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）（Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用して評価した。ＥＬＩＳＡ値／ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ値の比を、ＩＬ−６分泌の阻害のパーセントを計算するために使用した。本発明のある種の化合物に対するこれらのアッセイの結果を、以下の表２に示す。
【０２３０】
[00200]表２．本発明の例示的化合物の活性。
【０２３１】
【表２】
2015518899.tif 000040
【０２３２】
[00201]実施例６：  Ｉｎ  ｖｉｔｒｏの癌細胞系の５０％成長阻害（ＧＩ５０）
[00202]規定した癌細胞系の成長を５０％阻害するために必要な化合物４０１の濃度（ＧＩ５０）を、以下に示す。
【０２３３】
【表３】
2015518899.tif 000041
【０２３４】
[00203]ＧＩ５０決定のための方法
[00204]接着細胞を、９６ウェルプレートに入れ、そして翌日、化合物の滴定物を細胞に加えた。懸濁した細胞を、化合物の滴定物を含有する９６ウェルプレートに直接入れた。化合物の滴定物は、９種の二倍希釈から構成されていた。細胞を７２時間インキュベートしてから、レサズリンによる生存率を分析した。ＤＭＳＯ処置細胞に対する生存率をプロットして、ＧＩ５０の絶対値を決定した。
【０２３５】
[00205]実施例７：  腫瘍成長の阻害
[00206]この研究は、ＭＶ４−１１リンパ芽球細胞の皮下異種移植のマウスモデルにおける腫瘍成長の阻害に対する化合物４０１の影響を調査した。
【０２３６】
ＭＶ４−１１細胞の解凍
[00207]ＭＶ４−１１細胞（ＡＴＣＣから）の一つの試験管を、次の方法によって解凍した：（１）．細胞を、３７℃の水浴中のバイアルの穏やかな撹拌によって解凍した。汚染の可能性を減少するために、Ｏ−リング及びキャップは、水の外側に保った。全体の過程は迅速でなければならない（概略２分）。（２）．バイアルを、内容物が解凍し次第、水浴から取出し、そして７５％エタノールを噴霧することによって汚染除去した。この時点以降の全ての操作は、厳密に滅菌条件下で行わなければならない。（３）．バイアルの内容物を、１０ｍｌの完全培養培地（ＲＰＭＩ１６４０＋１０％ＦＢＳ）を含有する遠心試験管に移し、そして１０００ｒｐｍで３分間遠心した。上清を廃棄した。（４）．細胞のペレットを３ｍｌの培地に再懸濁した。懸濁液を１５０ｃｍ２フラスコに移し、２７ｍｌの完全培養培地を加え、そして混合した。（５）．細胞を３７℃で５％ＣＯ２でインキュベートした。
【０２３７】
ＭＶ４−１１細胞の継代培養
[00208]ＭＶ４−１１細胞を、次の方法によって分割した：（１）．細胞を穏やかにピペット操作で吸引した。（２）．５ｍｌの細胞懸濁液を、新しい１７５ｃｍ２のフラスコに入れ、３０ｍｌの完全培養培地を加え、そして懸濁液を底に広げるためにフラスコを穏やかに振盪した。継代培養比は１：６であった。（３）．細胞を倒立顕微鏡下で観察し、そして３７℃で５％ＣＯ２でインキュベートした。
【０２３８】
ＭＶ４−１１細胞の収穫
[00209]ＭＶ４−１１細胞を次の方法によって収穫した：（１）．細胞を９０％集密で収穫し、そして生存率は９０％より少なくなかった。ＭＶ４−１１細胞を、コニカル試験管に移し、そして１０００ｒｐｍで６分間遠心し、上清を廃棄した；（２）．細胞を５０ｍｌのＰＢＳで２回洗浄し、生存細胞をカウンターで数え、１０．６×１０８の細胞を得た；（３）．１０．６ｍｌのＰＢＳを加えて、１００×１０６細胞／ｍｌの細胞懸濁液にした；（４）．１０．６ｍＬのマトリゲルを加え、そして混合した。
【０２３９】
ＭＶ４−１１細胞の注入
[00210]合計数１２０匹のメスのヌードマウスを購入した。これらのマウスに３日間の順応期間を許容してから、実験を開始した。細胞懸濁液をアイスボックスで動物室に運んだ。マウスに、２００μｌの、５０％マトリゲル中の１０×１０６のＭＶ４−１１細胞を右脇腹に皮下的に（ｓ．ｃ．）研究の最初に植え込んだ。全てのマウスを健康状態及び腫瘍の大きさをモニターするために毎日観察した。
【０２４０】
[00211]腫瘍が１５０−２００ｍｍ３の平均体積に達した時点で、１２０匹中の１００匹のマウスを、その腫瘍体積に基づいて選択し、そして投与前に１０種の群に無作為に割り当てた。それぞれの群は、１０匹の腫瘍を保有するマウスからなっていた（ｎ＝１０／群）。
【０２４１】
[00212]腫瘍を保有するマウスを、化合物４０１又はベヒクルで、皮下注射（５ｍＬ／ｋｇ）又は経口投与（１０ｍＬ／ｋｇ）によって、無作為化の日の開始し、その後２９日間、表３によって処置した。
【０２４２】
[00213]表３．研究の設計
【０２４３】
【表４】
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【０２４４】
[00214]マウスをそれぞれの投与時に秤量し、そして毎日記録した。マウスを、処置に関連するいずれもの不都合な副作用の明白な徴候に対して厳密に観察し、これらは、もしあれば記録した。受容可能な許容性は、研究中の群の２０％より少ない平均体重損失及び動物の群の１０％より多くない処置に関連する死亡率として定義した。腫瘍の大きさは、週に３回、ノギスを使用して二つの寸法を測定し、そして腫瘍の体積（Ｖ）を、式：Ｖ＝０．５ａ×ｂ２を使用してｍｍ３で表示し、ここで、ａ及びｂは、それぞれ腫瘍の長径及び短径であった。
【０２４５】
[00215]マウスを、最終投与の３０分、２時間、及び８時間後にＣＯ２暴露によって安楽死させた。３匹のマウスを３０分及び２時間の時点に犠牲にし、４匹のマウスを８時間の時点で犠牲にした。腫瘍体積及び重量、並びにマウスの体重を取得し、マウスを犠牲にし、そして血漿及び腫瘍を収集した。腫瘍が３片に分離するために小さすぎる場合、組織診断を行う必要はなかった。腫瘍体積の統計的に有意な減少は、全てのコホートにおいて観察された。
【０２４６】
[00216]本出願人等は、本発明の多くの態様を記載してきたが、本出願人等の基本的な実施例を、本発明の化合物及び方法を使用する他の態様を提供するために変更することができることは明白である。従って、本発明の範囲が、実施例として提示された具体的な態様によるより、むしろ付属する特許請求の範囲によって定義されることは認識されるものである。
【０２４７】
[00217]本出願を通して引用されている全ての参考文献（参照文献、公表された特許、公開された特許出願、及び同時係属中の特許出願を含む）の内容は、本明細書中にその全てが参考文献としてここに明白に援用される。他に定義しない限り、本明細書中に使用される全ての技術的及び科学的用語は、当業者にとって普通に知られる意味と一致する。
【国際調査報告】
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