(57)【要約】  本発明は式Ｉの化合物又はその医薬上許容される塩、その調製方法、該化合物を含む医薬組成物、及び、疾患又は障害の治療のための医薬の製造におけるその使用に関する。（下式中、R1、R2、R5、R6、X、Y、Q、W、n1及びn2は本明細書中に記載されるものとして定義される。）2015518864.tif 000042
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物又はその医薬上許容される塩、
【化１】
2015518864.tif 000040
（上式中、X及びYは各々独立して、-O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)-, -NR'-, -CHOR'-, -CHNHR'-, -CHNR'R''-又は-CR'R''-であり、又は、X及びYは一緒に-CH=CH-を形成し、ここで、R'及びR''は各々独立して、H, C1-6アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C3-6 シクロアルキル、C1-6 アルコキシル、C1-6 アルキルアミノ、ヒドロキシルC1-6 アルキル、C1-6 ハロゲン化アルキル、ヒドロキシル、アシル、アリール又はヘテロアリールであり、そしてR'及びR''が置換部位でキラル中心を形成する場合には、式Ｉの化合物は単一のRもしくはS体又はラセミ体であることができ、
R1はベンゼン環上に場合により存在する1, 2, 3又は4個の置換基を表し、独立して、H、アルキル、アルコキシル、ハロゲン、アシル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノアルキル、ヒドロキシルアルキル、ハロゲン化アルキル、アシルアミノ、アルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、
R2はアルキル、アルコキシル、ハロゲン、アシル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アルキルチオ、シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、ハロゲン化アルキル、シアノアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、
Q及びWは各々独立してN又はCRであり、ここで、RはH、ハロゲン (例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)、シアノ、アミノ、ヒドロキシル、C1-6 アルキル、C1-6 アルコキシル、ヒドロキシル C1-6 アルキル、C1-6 ハロゲン化アルキル、シアノ C1-6 アルキル、C1-6 アルキルアミノ、C1-6ジアルキルアミノ、C2-6 アルケニル又は共役アルケニル、C2-6 アルキニル又は共役アルキニル、アシル、アシルアミノ、アルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、
R5及びR6はそれらに結合した炭素原子と一緒に5-又は6-員飽和、部分不飽和炭素環式環もしくは複素環式環、又は、共役系を形成する芳香環もしくは芳香族複素環式環を形成し、ここで、複素環式環もしくは芳香族複素環式環は、場合により、N、O又はSから独立して選ばれる1、2、3又は4個のヘテロ原子を含み、該環は、場合により、1、2、3又は4個のR3により置換されており、又は、
R5及びR6は各々独立して、H、アルキル、アルコキシル、ヒドロキシルアルキル、ハロゲン、ハロゲン化アルキル、カルボキシル、エステル基、アシル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、R5及びR6は場合により、1、2、3又は4個のR3により置換されており、
R3は独立して、H、C1-6 アルキル、C1-6 アルコキシル、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、アシル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、C1-6 アルキルアミノ、C1-6ジアルキルアミノ、アシルアミノ、C1-6アルキルチオ、C3-6 シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C5-10アリール又はヘテロアリールであり、
n1 = 0、1又は2であり、そして
n2 = 0又は1である）。
【請求項２】
X及びYは各々独立して、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-CHOR'-、-C(O)-、-NR'-又は-CR'R''-であり、ここで、R'及びR'' は独立して、H、C1-4 アルキル、C3-6 シクロアルキル、C1-4 アルコキシル、C1-4 アルキルアミノ、ヒドロキシル、アシル、アリール又はヘテロアリールであり、
R1はベンゼン環上に場合により存在する1又は2個の置換基であり、独立して、H、アルキル、アルコキシル、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、
R2はアルキル、アルコキシル、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、
Q及びWは各々独立して、N又はCRであり、RはH、ハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシル、C1-4 アルキル、C1-4 アルコキシル、ヒドロキシル C1-4 アルキル、シアノ C1-4 アルキル、C1-4 アルキルアミノ、C1-4 ジアルキルアミノ、アルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、
R5及びR6は、それらに結合した炭素原子と一緒に5-もしくは6-員芳香環又は芳香族複素環式環を形成し、該芳香族複素環式環は、独立してN、O又はSから選ばれる1又は2個のヘテロ原子を含み、前記芳香環又は芳香族複素環式環は場合により1又は2個のR3により置換されており、又は、
R5は独立してH、アルキル、アルコキシル又はハロゲンであり、R6は独立してH、アルキル、アルコキシル、ヒドロキシルアルキル、ハロゲン、ハロゲン化アルキル、カルボキシル、エステル基、アシル、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノであり、そして、場合により、1又は2個のR3により置換されており、
R3は、独立して、H、C1-4 アルキル、C1-4 アルコキシル、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、アシル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、C1-4 アルキルアミノ、C1-4 ジアルキルアミノ、アシルアミノ、C1-6 アルキルチオ、C3-6 シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C5-10 アリール又はヘテロアリールであり、
n1 = 0、1又は2であり、そして
n2 = 0又は1である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
X及びYは各々独立して、-O-、-CHOR'-、-C(O)-、-CR'R''-又は-NR'-であり、ここで、R' 及びR''は独立して、H、C1-4 アルキル、C1-4 アルコキシル又はヒドロキシルであり、
R1はベンゼン環上に場合により存在する1又は2個の置換基であり、独立して、H、アルキル、アルコキシル、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノであり、
R2はアルキル、アルコキシル、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノであり、
Q及びWは各々独立して、N又はCRであり、RはH、ハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシル、C1-4 アルキル、C1-4 アルコキシル、ヒドロキシルC1-4 アルキル、シアノ C1-4 アルキル、C1-4 アルキルアミノ又はC1-4 ジアルキルアミノであり、
R5及びR6はそれらに結合している炭素原子と一緒に、ベンゼン環又はピリジン環を形成し、該ベンゼン環又はピリジン環は場合により、1又は2個のR3により置換されており、又は、
R5は独立して、H、アルキル、アルコキシル又はハロゲンであり、R6は独立して、H、アルキル、アルコキシル、ハロゲン、カルボキシル、エステル基又はアシルであり、そして場合により1又は2個のR3により置換されており、
R3は独立して、H、C1-4 アルキル、C1-4 アルコキシル、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、アシル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、C1-4 アルキルアミノ、C1-4 ジアルキルアミノ、アシルアミノ、C1-4 アルキルチオ、C3-6 シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C5-10 アリール又はヘテロアリールであり、
n1 = 0、1又は2であり、そして
n2 = 0又は1である、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
N1-[4-(2-クロロ)キナゾリニル]-6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン (化合物 1),
N1-[4-(2-メチル)キナゾリニル]-6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン (化合物 2)、
N1-[4-(2-メトキシ)キナゾリニル]-6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン (化合物 3)、
N1-[4-(2-メチルアミノ)キナゾリニル]-6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン (化合物 4)、
2-メチル-4-(6-メトキシ-7-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)キナゾリン (化合物 5)、
N1-[4-(2-メチル)キナゾリニル]-6-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン (化合物 6)、
N1-[4-(2-メチル)キナゾリニル]-6-ブロモ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン (化合物 7)、
2-メチル-4-[N1-(5-メトキシ)インドリニル]キナゾリン (化合物 8)、
N2-[4-(2-メチル)キナゾリニル]-7-メトキシ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン (化合物 9)、
N1-[4-(2-クロロ)キナゾリニル]-7-メトキシ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン (化合物 10)、
N1-[4-(2-メチル)キナゾリニル]-4-ヒドロキシル-6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン (化合物 11)、
N1-[4-(2-クロロ)キナゾリニル]-4-エトキシ-6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン (化合物 12)、
N4-[4-(2-クロロ)キナゾリニル]-7-メトキシ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン (化合物 13)、
N4-[4-(2-メチル)キナゾリニル]-6-フルオロ-7-メトキシ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン (化合物 14)、
4-(2-クロロキナゾリン-4-イル)-7-メトキシ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]チアジン (化合物 15)、
4-(2-クロロキナゾリン-4-イル)-7-メトキシ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]-1-オキシチアジン (化合物 16)、
4-(2-クロロキナゾリン-4-イル)-7-メトキシ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]-1,1-ジオキシチアジン (化合物 17)、
N1-[4-(2-クロロ)キナゾリニル]-6-メトキシ-2,3-ジヒドロキノリン-4(1H)-オン (化合物 18)、
N4-[4-(2-メチル)キナゾリニル]-7-メトキシ-3,4-ジヒドロキノキサリン-2(1H)-オン (化合物 19)、
6-メトキシ-2'-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-1,4'-ビキノリン (化合物 20)、
2-メチル-4-(6-メトキシ-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)ピリド[2,3-d]ピリミジン (化合物 21)、
2-メチル-4-(6-メトキシ-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン (化合物 22)、
2-メチル-4-(6-メトキシ-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)ピリド[4,3-d]ピリミジン (化合物 23)、
2-メチル-4-(6-メトキシ-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)ピリド[3,2-d]ピリミジン (化合物 24)、
2-メチル-4-(6-メトキシ-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)プテリジン(化合物 25)、
N1-[(3-ブロモ-5-メトキシカルボニル)フェニル]-6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン (化合物 26)、
N1-[(3-ブロモ-5-カルボキシル)フェニル]-6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン (化合物 27)、
N1-[(3-ブロモ-5-メチルアミノアシル)フェニル]-6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン (化合物 28)、
N1-[3-ブロモ-5-(N-シクロプロピルアミノアシル)フェニル]-6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン (化合物 29)、
N1-[4-(2-アミノ-6-クロロ)ピリミジニル]-6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン (化合物 30)、
N1-メチル-N4-[4-(2-メチル)キナゾリニル]-7-メトキシ-3,4-ジヒドロキノキサリン-2(1H)-オン(化合物 31)、
2-(N-メチルメチルアミノ)-4-(6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-キノリル)キナゾリン (化合物 32)、
2-シクロプロピルアミノ-4-(6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-キノリル)キナゾリン (化合物 33)、
2-シクロペンチルアミノ-4-(6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-キノリル)キナゾリン (化合物 34)、
2-(3-ヒドロキシルプロピルアミノ)-4-(6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-キノリル)キナゾリン (化合物 35)、
4-(6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-キノリル)キナゾリン (化合物 36)、
4-(6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-キノリル)ナフタレン (化合物 37)、
4-(6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-キノリル)キノリン (化合物 38)、
1-(6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-キノリル)イソキノリン (化合物 39)、
4-(6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-キノリル)イソキノリン (化合物 40)、
8-(6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-キノリル)キノリン (化合物 41)、
6-(6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-キノリル)プリン (化合物 42)、
2-フルオロ-6-(6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-キノリル)プリン (化合物 43)、及び、
2-アミノ-6-(6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-キノリル)プリン (化合物 44)から選ばれる、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物又はその医薬上許容される塩、及び、１種以上の医薬上許容される担体又は賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項６】
請求項１記載の化合物又はその医薬上許容される塩の調製方法であって、
アルカリ又は酸の存在下に、式ＩＩＩの置換ハロゲン化物を、溶媒中で式ＩＩの置換アミン化合物と反応させて、式Ｉの化合物を提供すること、
【化２】
2015518864.tif 000041
（上式中、R1、R2、R5、R6、X、Y、Q、W、n1及びn2は上記のとおりの式Ｉのものとして定義されたとおりである）、及び、
場合により、得られた式Ｉの化合物を医薬上許容される塩へと転化すること、
を含む、方法。
【請求項７】
疾患又は障害の治療方法、又は、前記疾患又は障害の重症度の緩和方法であって、
かかる治療を必要とする患者に治療有効量の請求項１〜４のいずれか１項記載の少なくとも１種の化合物又はその医薬上許容される塩を投与することを含む、方法。
【請求項８】
疾患又は障害の治療のための、又は、前記疾患又は障害の重症度の緩和のための医薬の製造における請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物又はその医薬上許容される塩の使用。
【請求項９】
疾患又は障害の治療のために、又は、前記疾患又は障害の重症度の緩和のために使用される、請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
【請求項１０】
前記疾患又は障害は肺癌、乳癌、前立腺癌、胃癌、鼻咽頭癌、結腸直腸癌、卵巣癌、多発性骨髄腫、メラノーマ、多形性膠芽腫、リンパ癌、白血病、腎臓癌、肝臓癌、肉腫及び甲状腺癌から選ばれる、請求項７記載の方法、請求項８記載の使用、又は、請求項９記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
技術分野
本発明は複数の抗腫瘍活性を有するＮ−アリール不飽和縮合環第三級アミン化合物又はその医薬用塩、その調製方法、該化合物を含む医薬組成物、及び、抗腫瘍医薬の製造におけるその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
背景技術
腫瘍、特に、癌は人間の生命に強い影響を及ぼす最も重大な疾患の１つである。１９７０年代以降、中国での癌の発生率及び死亡率は増加している。都市住民では、癌は死因の第一位になっている。統計によると、中国では、４人のうち１人は癌で死亡している。近年では、分子レベルでの癌の発症メカニズムに基づいて、国際的な製薬会社は、多くの新規抗癌薬及び治療法を開発しており、例えば、細胞シグナル伝達又は新生血管を標的とする阻害剤、転移又は薬物耐性に対する薬剤、分化誘導物質、ターゲティング療法、身体の免疫機能の改善又は調節、及び、遺伝子治療である。しかしながら、既存の抗腫瘍及び抗癌薬は、まだ臨床的要件を満たすことができない。また、悪性腫瘍の９０％以上を占め、人間の生命及び健康に最も重大な影響を及ぼす固形腫瘍の治療は満足できる効果を達成するには程遠い。このように、新規の高性能で低毒性の抗腫瘍及び抗癌薬を見出し、開発することは薬学研究において、なおもホットスポットである。
【発明の概要】
【０００３】
発明の内容
本発明の発明者は多くのヒト癌細胞株(A459、DU145、KB、KB-VIN)における合成小分子化合物の阻害活性試験により有意な抗癌活性及び広範又は良好な選択性（一部のデータを表１に示す）を示す一連のＮ−アリール不飽和縮合環第三級アミン化合物を見出した。これらの化合物の抗癌活性はまだ報告されていない。これらの化合物の集中的な研究により、新規の構造を有する新規の抗腫瘍又は抗癌薬が開発されるであろう。
【０００４】
このように、本発明の第一の態様は式Ｉの化合物又はその医薬上の塩に関する。
【化１】
2015518864.tif 000002
【０００５】
（上式中、X及びYは各々独立して、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-NR'-、-CHOR'-、-CHNHR'-、-CHNR'R''-又は-CR'R''-であり、又は、X及びYは一緒に-CH=CH-を形成し、ここで、R'及びR''は各々独立して、H、C1-6アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C3-6 シクロアルキル、C1-6 アルコキシル、C1-6 アルキルアミノ、ヒドロキシルC1-6 アルキル、C1-6 ハロゲン化アルキル、ヒドロキシル、アシル、アリール又はヘテロアリールであり、そしてR'及びR''が置換部位でキラル中心を形成する場合には、式Ｉの化合物は単一のR、S体又はラセミ体であることができ、
R1はベンゼン環上に場合により存在する1、2、3又は4個の置換基を表し、独立して、H、アルキル、アルコキシル、ハロゲン、アシル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノアルキル、ヒドロキシルアルキル、ハロゲン化アルキル、アシルアミノ、アルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、
R2はアルキル、アルコキシル、ハロゲン、アシル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アルキルチオ、シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、ハロゲン化アルキル、シアノアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、
Q及びWは各々独立してN又はCRであり、ここで、RはH、ハロゲン (例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)、シアノ、アミノ、ヒドロキシル、C1-6 アルキル、C1-6 アルコキシル、ヒドロキシル C1-6 アルキル、C1-6 ハロゲン化アルキル、シアノ C1-6 アルキル、C1-6 アルキルアミノ、C1-6ジアルキルアミノ、C2-6 アルケニル又は共役アルケニル、C2-6 アルキニル又は共役アルキニル、アシル、アシルアミノ、アルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、
R5及びR6はそれらに結合した炭素原子と一緒に5-又は6-員飽和、部分不飽和炭素環式環もしくは複素環式環、又は、芳香環もしくは芳香族複素環式環を形成し、前記芳香環もしくは芳香族複素環式環は共役系を形成し、ここで、複素環式環もしくは芳香族複素環式環は、場合により、N、O又はSから独立して選ばれる1、2、3又は4個のヘテロ原子を含み、その環は、場合により、1、2、3又は4個のR3により置換されており、又は、
R5及びR6は各々独立して、H、アルキル、アルコキシル、ヒドロキシルアルキル、ハロゲン、ハロゲン化アルキル、カルボキシル、エステル基、アシル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、場合により、1、2、3又は4個のR3により置換されており、
R3は独立して、H、C1-6 アルキル、C1-6 アルコキシル、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、アシル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、C1-6 アルキルアミノ、C1-6ジアルキルアミノ、アシルアミノ、C1-6アルキルチオ、C3-6 シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C5-10アリール又はヘテロアリールであり、
n1 = 0、1又は2であり、そして
n2 = 0又は1である）。
【０００６】
本発明の第二の態様は、式Ｉの化合物又はその医薬上許容される塩を調製するための方法に関する。
【０００７】
本発明の第三の態様は、式Ｉの少なくとも１種の化合物又はその医薬上許容される塩又は１種以上の医薬上許容される担体又は賦形剤を含む、医薬組成物に関する。
【０００８】
本発明の第四の態様は、腫瘍、特に癌などの疾患又は障害の治療のための、又は、上述の疾患又は障害の重症度の緩和のための医薬の製造における式Ｉの化合物又はその医薬上許容される塩の使用に関し、ここで、上記の疾患は、肺癌、乳癌、前立腺癌、胃癌、鼻咽頭癌、結腸直腸癌、卵巣癌、多発性骨髄腫、メラノーマ、多形性膠芽腫、リンパ癌、白血病、腎臓癌、肝臓癌、肉腫及び甲状腺癌及び他の固形腫瘍から選ばれる。
【０００９】
本発明の第五の態様は腫瘍、特に癌などの疾患又は障害の治療方法、又は、上述の疾患又は障害の重症度の緩和方法に関し、治療を必要とする患者に治療有効量の式Ｉの化合物又はその医薬上許容される塩を投与することを含み、ここで、上記の疾患は、肺癌、乳癌、前立腺癌、胃癌、鼻咽頭癌、結腸直腸癌、卵巣癌、多発性骨髄腫、メラノーマ、多形性膠芽腫、リンパ癌、白血病、腎臓癌、肝臓癌、肉腫及び甲状腺癌及び他の固形腫瘍から選ばれる。
【００１０】
本発明の第六の態様は式Ｉの少なくとも１種の化合物又はその医薬上許容される塩に関し、該化合物又はその医薬上許容される塩は腫瘍、特に癌などの疾患又は障害の治療、又は、上述の疾患又は障害の重症度の緩和のために使用され、上記の疾患は、肺癌、乳癌、前立腺癌、胃癌、鼻咽頭癌、結腸直腸癌、卵巣癌、多発性骨髄腫、メラノーマ、多形性膠芽腫、リンパ癌、白血病、腎臓癌、肝臓癌、肉腫及び甲状腺癌及び他の固形腫瘍から選ばれる。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
置換基の定義
本テキスト中に使用される用語「アルキル」は飽和の直鎖もしくは枝分かれ鎖一価ヒドロカルビルであって、1〜12個の炭素原子を有し、好ましくは1〜10、1〜8、1〜6、1〜4又は1〜3個の炭素原子を有するものを指す。「アルキル」の典型的な例としては、限定するわけではないが、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、イソ-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、tert-ペンチル、neo-ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルなどが挙げられる。
【００１２】
本テキスト中に使用される用語「アルケニル」はオレフィン系不飽和の直鎖もしくは枝分かれ鎖一価ヒドロカルビルであって、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合(-C=C-)を有し、2〜12個の炭素原子を有し、好ましくは2〜10、2〜8、2〜6、2〜4又は2〜3個の炭素原子を有するものを指す。「アルケニル」の典型的な例としては、限定するわけではないが、ビニル、プロペニル、アリル、ブテニル、2-ブテニル、ペンテニル、2-ペンテニル、1,3-ペンタジエニル、ヘキセニル、2-ヘキセニル、1,3-ヘキサジエニル、ヘプテニル、オクテニルなどが挙げられる。
【００１３】
本テキスト中に使用される用語「アルキニル」はアセチレン系不飽和の直鎖もしくは枝分かれ鎖一価ヒドロカルビルであって、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合(-C≡C-)を有し、2〜12個の炭素原子を有し、好ましくは2〜10、2〜8、2〜6、2〜4又は2〜3 個の炭素原子を有するものを指す。「アルキニル」の典型的な例としては、限定するわけではないが、エチニル、プロピニル、プロパルギル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニルなどが挙げられる。
【００１４】
本テキスト中に使用される用語「アミノ」は-NH2を指す。
本テキスト中に使用される用語「ヒドロキシル」は-OHを指す。
本テキスト中に使用される用語「シアノ」は-CNを指す。
本テキスト中に使用される用語「カルボキシル」は-C(O)OHを指す。
【００１５】
本テキスト中に使用される用語「エステル基」は基-C(O)OR10を指し、ここで、R10は本テキスト中に定義されるとおりのアルキル及びシクロアルキルから選ばれる。「エステル基」の典型的な例としては、限定するわけではないが、-C(O)OCH3、-C(O)OC2H5などが挙げられる。
【００１６】
本テキスト中に使用される用語「アルキルアミノ」は基-NHR11を指し、ここで、R11は本テキスト中に定義されるとおりのアルキル及びシクロアルキルから選ばれる。「アルキルアミノ」の典型的な例としては、限定するわけではないが、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ブチルアミノ、シクロプロピルアミノなどが挙げられる。
【００１７】
本テキスト中に使用される用語「ジアルキルアミノ」は基-NR11R12を指し、ここで、R11 及びR12は独立して、本テキスト中に定義されるとおりのアルキル及びシクロアルキルから選ばれる。「ジアルキルアミノ」の典型的な例としては、限定するわけではないが、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノなどが挙げられる。
【００１８】
本テキスト中に使用される用語「アシルアミノ」は基-NR13C(O)R14を指し、ここで、R13 及びR14は独立して、水素及び本テキスト中に定義されるとおりの下記の基: アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選ばれる。「アシルアミノ」の典型的な例としては、限定するわけではないが、ホルミルアミノ、アセチルアミノ、シクロヘキシルカルボニルアミノ、ベンゾイルアミノ、ベンジルカルボニルアミノなどが挙げられる。
【００１９】
本テキスト中に使用される用語「アルキルチオ」は基-SR15を指し、ここで、R15は本テキスト中に定義されるとおりのアルキル又はシクロアルキルである。「アルキルチオ」の典型的な例としては、限定するわけではないが、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ、シクロヘキシルチオなどが挙げられる。
【００２０】
本テキスト中に使用される用語「シクロアルキル」は飽和の環式ヒドロカルビルであって、3〜12個の炭素原子を有し、単環式又は二環式又は多環式縮合環(縮合環系又は橋かけ環系を含む)を有し、好ましくは3〜10、3〜8、5〜8、3〜6又は5〜6個の炭素原子を有するものを指す。「シクロアルキル」の典型的な例としては、限定するわけではないが、単環式環構造、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロオクチル、1-メチルシクロプロピル、2-メチルシクロペンチル、2-メチルシクロオクチル、二環式環構造、例えば、ジシクロ[2.2.1]ヘプチル、及び、多環式環構造、例えば、アダマンチルなどが挙げられる。
【００２１】
本テキスト中に使用される用語「ヘテロシクロアルキル」は本テキスト中に定義されるとおりのシクロアルキルであって、N、O及びSから独立して選ばれる１、２又は３個のヘテロ原子を含むものを指す。「ヘテロシクロアルキル」の典型的な例としては、限定するわけではないが、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、ピロリジニル、ピペラジニル、チアジニル、ピペリジニル及びモルホリニルなどが挙げられる。
【００２２】
本テキスト中に使用される用語「アリール」は不飽和芳香族炭素環式環であって、5〜14個の炭素原子を有し、そして１つの単環式環又は２個以上の縮合環を有するものを指す。アリールは好ましくは、5〜10、5〜8又は5〜6個の炭素原子を有する。「アリール」の典型的な例としては、限定するわけではないが、、フェニル、ナフチル及びアントリルが挙げられる。
【００２３】
本テキスト中に使用される用語「ヘテロアリール」は5〜14員芳香族複素環式環基で、単環式芳香族複素環式環、及び、単環式芳香環が１個以上の他の芳香環に縮合している多環式芳香族環を含むものを指す。ヘテロアリールはO、S又はNから選ばれる１個又は２個又はそれより多くのヘテロ原子を含む。用語「ヘテロアリール」の範囲は、芳香環が１個以上の非芳香環（炭素環又は複素環）に縮合し、結合基又は部位が芳香環又は非芳香環上にある基をさらに網羅する。ヘテロアリールは、好ましくは、5〜10の環員、より好ましくは、5〜6の環員を有する。「ヘテロアリール」の典型的な例としては、限定するわけではないが、フリル、イミダゾリル、トリアゾリル、インドリル、テトラゾリル、ピリジル、プテリジル、ピリミジニル、トリアゾリル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニルが挙げられる。
【００２４】
本テキスト中に使用される用語「アルコキシル」は基-OR16を指し、ここで、R16は本テキスト中に定義されるとおりのアルキル又はシクロアルキルである。「アルコキシル」の典型的な例としては、限定するわけではないが、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソ-プロポキシ、n-ブトキシ、tert-ブトキシ、sec-ブトキシ、n-ペントキシ基、n-ヘキソキシ、1,2-ジメチルブトキシ、シクロヘキソキシ、シクロプロポキシが挙げられる。
【００２５】
本テキスト中に使用される用語「アシル」は基-C(O)R10を指し、ここで、R10は水素及びテキスト中に定義されるとおりの下記の基:アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール又はヘテロアリールから選ばれる。「アシル」の典型的な例としては、限定するわけではないが、ホルミル、アセチル、シクロヘキシルカルボニル、ベンゾイルなどが挙げられる。
【００２６】
本テキスト中に使用される用語「ハロゲン」はフッ素、塩素、臭素又はヨウ素を指し、好ましくはフッ素、塩素又は臭素である。
【００２７】
本テキスト中に使用される用語「ハロゲン化アルキル」はフッ素、塩素、臭素又はヨウ素などのハロゲンにより単置換又は多置換されたアルキルを指す。好ましいハロゲン化アルキルはクロロメチル、クロロエチル、ジクロロエチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、モノフルオロメチルなどである。
【００２８】
本テキスト中に使用される用語「シアノアルキル」はシアノにより単置換又は多置換されたアルキルを指す。好ましいシアノアルキルはシアノメチル、シアノエチル、シアノブチルなどである。
【００２９】
本テキスト中に使用される用語「ヒドロキシアルキル」はヒドロキシルにより単置換又は多置換されたアルキルを指す。好ましいヒドロキシアルキルはヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピルなどである。
【００３０】
上記の用語により定義されるとおりの基は、場合により、-CN、-OH、-NH2、C1-4 アルキル、C1-4 アルキルアミノ、C1-4 アルコキシル又はハロゲンによりさらに単置換又は多置換されていてよい。
【００３１】
本テキスト中に使用される化合物の名称が化学構造式と一致しない場合には、化学構造式を優先することとする。
【００３２】
本発明による好ましい実施形態において、式Ｉ中、n2は 0であり、n1は1である。
本発明による好ましい実施形態において、式Ｉ中、n2 は1であり、n1は1である。
本発明による好ましい実施形態において、式Ｉ中、n2 は0であり、n1は0である。
本発明による好ましい実施形態において、式Ｉ中、n2は0であり、n1は1であり、そしてX及びYは各々独立して-CR'R''-、-CHOR'-、-O-、-C(O)-、-NR'-、-S-、-S(O)-又は-S(O)2-である。
【００３３】
本発明による好ましい実施形態において、式Ｉ中、n2は0であり、n1は1であり、そしてX及びYは各々独立して-CR'R''-、-CHOR'-、-O-、-C(O)-又は-NR'-である。
【００３４】
本発明による好ましい実施形態において、式Ｉ中、n2は1であり、n1は1であり、そしてX及びYは各々独立して-CR'R''-、-CHOR'-、-O-、-C(O)-、-NR'-、-S-、-S(O)-又は-S(O)2-である。
【００３５】
本発明による好ましい実施形態において、式Ｉ中、n2は1であり、n1は1であり、そしてX及びYは各々独立して-CR'R''-、-CHOR'-、-O-、-C(O)-又は-NR'-である。
【００３６】
本発明による好ましい実施形態において、式Ｉ中、n2は0であり、n1は0であり、そしてX及びYは各々独立して-CR'R''-、-CHOR'-、-O-、-C(O)-、-NR'-、-S-、-S(O)-又は-S(O)2-である。
【００３７】
本発明による好ましい実施形態において、式Ｉ中、n2は0であり、n1は0であり、そしてX及びYは各々独立して-CR'R''-、-CHOR'-、-O-、-C(O)-又は-NR'-である。
【００３８】
本発明による好ましい実施形態において、式Ｉ中、R5及びR6は5-又は6-員芳香環又は芳香族複素環を形成であって、場合により、1又は2個のR3により置換されたものを形成し、好ましくは、ベンゼン環、ピリジン環、ピリミジン環、ピラジン環、ピリダジン、トリアジン環、フラン環又はチオフェン環、より好ましくはベンゼン環又はピリジン環、最も好ましくはベンゼン環を形成する。
【００３９】
本発明による別の好ましい実施形態において、式Ｉ中、R5及びR6は環Ａ上の置換基である。
【００４０】
本発明による別の好ましい実施形態において、式Ｉ中、R5は独立して、H、アルキル、アルコキシル又はハロゲンであり、R6は独立して、H、アルキル、アルコキシル、ヒドロキシルアルキル、ハロゲン、ハロゲン化アルキル、カルボキシル、エステル基、アシル、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノであり、それは場合により、1又は2個のR3により置換されている。
【００４１】
本発明による別の好ましい実施形態において、式Ｉ中、R5は独立して、H、アルキル、アルコキシル又はハロゲンであり、R6は独立して、H、アルキル、アルコキシル、ハロゲン、カルボキシル、エステル基又はアシルであり、それは場合により、1又は2個のR3により置換されている。
【００４２】
本発明による別の好ましい実施形態において、式Ｉ中、R5は独立して、H又はハロゲンであり、R6は独立して、アルキル、アルコキシル、ハロゲン、カルボキシル、エステル基又はアシルであり、それは場合により、1又は2個のR3により置換されている。
【００４３】
本発明による好ましい実施形態において、式Ｉ中、X及びYは各々別個に-CR'R''-である。
【００４４】
本発明による好ましい実施形態において、式Ｉ中、X及びYは各々別個に-O-である。
【００４５】
本発明による好ましい実施形態において、式Ｉ中、X及びYは各々別個に-S-である。
【００４６】
本発明による好ましい実施形態において、式Ｉ中、X及びYは各々別箇に-CHOR'-である。
【００４７】
本発明による好ましい実施形態において、式Ｉ中、Xは-NR'-、-O-又は-S-であり、そしてYは-CR'R''-である。
【００４８】
本発明による好ましい実施形態において、式Ｉ中、X及びYは各々独立して、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-又は-CR'R''-である。
【００４９】
本発明による好ましい実施形態において、X及びYは、式Ｉ中、各々独立して、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-又は-NR'-である。
【００５０】
本発明による好ましい実施形態において、式Ｉ中、R1はH、アルキル、アルコキシル、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ又はハロゲンである。
【００５１】
本発明による好ましい実施形態において、式Ｉ中、R1はH、アルキル、アルコキシル、ヒドロキシル又はハロゲンである。
【００５２】
本発明による好ましい実施形態において、式Ｉ中、R1はアルコキシル、ヒドロキシル又はハロゲンである。
【００５３】
本発明による好ましい実施形態において、式Ｉ中、R1はアルコキシル又はハロゲンである。
【００５４】
本発明による好ましい実施形態において、式Ｉ中、R2はアルキル、アルコキシル、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ又はアルキルチオである。
【００５５】
本発明による好ましい実施形態において、式Ｉ中、R2はアルキル、アルコキシル、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ又はアルキルチオである。
【００５６】
本発明による好ましい実施形態において、式Ｉ中、R2はアルキル、アルコキシル、ハロゲン、アミノ又はアルキルアミノである。
【００５７】
本発明による好ましい実施形態において、式Ｉ中、Q及びWは各々別個に、Nである。
【００５８】
本発明による好ましい実施形態において、式Ｉ中、Q及びWの一方は独立してNであり、他方はCRである。
【００５９】
本発明による好ましい実施形態において、式Ｉ中、Q及びW は各々別個にCRである。
【００６０】
本発明による別の好ましい実施形態において、式Ｉ中、X及びYは各々独立して、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-CHOR'-、-C(O)-、-NR'-又は-CR'R''-であり、ここで、R'及びR'' は各々独立して、H、C1-4 アルキル、C3-6 シクロアルキル、C1-4 アルコキシル、C1-4 アルキルアミノ、ヒドロキシル、アシル、アリール又はヘテロアリールであり、
R1はベンゼン環上に場合により存在する1又は2個の置換基であり、それは独立して、H、アルキル、アルコキシル、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、
R2はアルキル、アルコキシル、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、
Q及びWは各々独立して、N又はCRであり、RはH、ハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシル、C1-4 アルキル、C1-4 アルコキシル、ヒドロキシル C1-4 アルキル、シアノ C1-4 アルキル、C1-4 アルキルアミノ、C1-4 ジアルキルアミノ、アルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、
R5及びR6は、それらに結合した炭素原子と一緒に5-もしくは6-員芳香環又は芳香族複素環式環を形成し、芳香族複素環式環は、各々独立してN、O又はSから選ばれる1又は2個のヘテロ原子を含み、芳香環又は芳香族複素環式環は場合により1又は2個のR3により置換されており、又は、
R5は独立してH、アルキル、アルコキシル又はハロゲンである。R6は独立してH、アルキル、アルコキシル、ヒドロキシルアルキル、ハロゲン、ハロゲン化アルキル、カルボキシル、エステル基、アシル、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノであり、そしてR5及びR6の両方は、場合により、1又は2個のR3により置換されている。
R3は、独立して、H、C1-4 アルキル、C1-4 アルコキシル、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、アシル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、C1-4 アルキルアミノ、C1-4 ジアルキルアミノ、アシルアミノ、C1-6 アルキルチオ、C3-6 シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C5-10 アリール又はヘテロアリールであり、
n1 = 0、1又は2であり、そして
n2 = 0又は1である。
【００６１】
本発明による別の好ましい実施形態において、式Ｉ中、X及びYは各々独立して、-O-、-CHOR'-、-C(O)-、-CR'R''-又は-NR'-であり、R' 及びR''は、各々独立して、H、C1-4 アルキル、C1-4 アルコキシル又はヒドロキシルであり、
R1はベンゼン環上に場合により存在する1又は2個の置換基であり、独立して、H、アルキル、アルコキシル、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノであり、
R2はアルキル、アルコキシル、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノであり、
Q及びWは各々独立して、N又はCRであり、RはH、ハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシル、C1-4 アルキル、C1-4 アルコキシル、ヒドロキシルC1-4 アルキル、シアノ C1-4 アルキル、C1-4 アルキルアミノ又はC1-4 ジアルキルアミノであり、
R5及びR6はそれらに結合している炭素原子と一緒に、ベンゼン環又はピリジン環を形成し、ベンゼン環又はピリジン環は場合により、1又は2個のR3により置換されており、又は、
R5は独立して、H、アルキル、アルコキシル又はハロゲンであり、R6は独立して、H、アルキル、アルコキシル、ハロゲン、カルボキシル、エステル基又はアシルであり、そしてR5及びR6は各々独立して、場合により1又は2個のR3により置換されており、
R3は独立して、H、C1-4 アルキル、C1-4 アルコキシル、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、アシル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、C1-4 アルキルアミノ、C1-4 ジアルキルアミノ、アシルアミノ、C1-4 アルキルチオ、C3-6 シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C5-10 アリール又はヘテロアリールであり、
n1 = 0、1又は2であり、そして
n2 = 0又は1である。
【００６２】
好ましくは、本発明の式Ｉの化合物は下記から選択される:
N1-[4-(2-クロロ)キナゾリニル]-6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン (化合物 1),
N1-[4-(2-メチル)キナゾリニル]-6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン (化合物 2)、
N1-[4-(2-メトキシ)キナゾリニル]-6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン (化合物 3)、
N1-[4-(2-メチルアミノ)キナゾリニル]-6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン (化合物 4)、
2-メチル-4-(6-メトキシ-7-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)キナゾリン (化合物 5)、
N1-[4-(2-メチル)キナゾリニル]-6-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン (化合物 6)、
N1-[4-(2-メチル)キナゾリニル]-6-ブロモ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン (化合物 7)、
2-メチル-4-[N1-(5-メトキシ)インドリニル]キナゾリン (化合物 8)、
N2-[4-(2-メチル)キナゾリニル]-7-メトキシ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン (化合物 9)、
N1-[4-(2-クロロ)キナゾリニル]-7-メトキシ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン (化合物 10)、
N1-[4-(2-メチル)キナゾリニル]-4-ヒドロキシル-6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン (化合物 11)、
N1-[4-(2-クロロ)キナゾリニル]-4-エトキシ-6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン (化合物 12)、
N4-[4-(2-クロロ)キナゾリニル]-7-メトキシ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン (化合物 13)、
N4-[4-(2-メチル)キナゾリニル]-6-フルオロ-7-メトキシ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン (化合物 14)、
4-(2-クロロキナゾリン-4-イル)-7-メトキシ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]チアジン (化合物 15)、
4-(2-クロロキナゾリン-4-イル)-7-メトキシ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]-1-オキシチアジン (化合物 16)、
4-(2-クロロキナゾリン-4-イル)-7-メトキシ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]-1,1-ジオキシチアジン (化合物 17)、
N1-[4-(2-クロロ)キナゾリニル]-6-メトキシ-2,3-ジヒドロキノリン-4(1H)-オン (化合物 18)、
N4-[4-(2-メチル)キナゾリニル]-7-メトキシ-3,4-ジヒドロキノキサリン-2(1H)-オン (化合物 19)、
6-メトキシ-2'-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-1,4'-ビキノリン (化合物 20)、
2-メチル-4-(6-メトキシ-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)ピリド[2,3-d]ピリミジン (化合物 21)、
2-メチル-4-(6-メトキシ-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン (化合物 22)、
2-メチル-4-(6-メトキシ-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)ピリド[4,3-d]ピリミジン (化合物 23)、
2-メチル-4-(6-メトキシ-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)ピリド[3,2-d]ピリミジン (化合物 24)、
2-メチル-4-(6-メトキシ-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)プテリジン(化合物 25)、
N1-[(3-ブロモ-5-メトキシカルボニル)フェニル]-6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン (化合物 26)、
N1-[(3-ブロモ-5-カルボキシル)フェニル]-6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン (化合物 27)、
N1-[(3-ブロモ-5-メチルアミノアシル)フェニル]-6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン (化合物 28)、
N1-[3-ブロモ-5-(N-シクロプロピルアミノアシル)フェニル]-6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン (化合物 29)、
N1-[4-(2-アミノ-6-クロロ)ピリミジニル]-6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン (化合物 30)、
N1-メチル-N4-[4-(2-メチル)キナゾリニル]-7-メトキシ-3,4-ジヒドロキノキサリン-2(1H)-オン(化合物 31)、
2-(N-メチルメチルアミノ)-4-(6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-キノリル)キナゾリン (化合物 32)、
2-シクロプロピルアミノ-4-(6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-キノリル)キナゾリン (化合物 33)、
2-シクロペンチルアミノ-4-(6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-キノリル)キナゾリン (化合物 34)、
2-(3-ヒドロキシルプロピルアミノ)-4-(6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-キノリル)キナゾリン (化合物 35)、
4-(6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-キノリル)キナゾリン (化合物 36)、
4-(6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-キノリル)ナフタレン (化合物 37)、
4-(6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-キノリル)キノリン (化合物 38)、
1-(6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-キノリル)イソキノリン (化合物 39)、
4-(6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-キノリル)イソキノリン (化合物 40)、
8-(6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-キノリル)キノリン (化合物 41)、
6-(6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-キノリル)プリン (化合物 42)、
2-フルオロ-6-(6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-キノリル)プリン (化合物 43)、及び、
2-アミノ-6-(6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-キノリル)プリン (化合物 44)。
【００６３】
本発明による式Ｉの化合物は以下の反応経路により得ることができる。
【化２】
2015518864.tif 000003
【００６４】
（上式中、R1、R2、R5、R6、X、Y、Q、W、n1及びn2は上記のとおりに式Ｉのものとして定義されたとおりである）。
【００６５】
アルカリ又は酸の存在下に、式ＩＩＩの置換ハロゲン化物は溶媒中で式ＩＩの置換アミン化合物と反応して、式Ｉの化合物を提供する。
【００６６】
より詳細には、２〜１０当量の量のアルカリの存在下又は２当量以下の触媒量の酸の存在下に（例えば、水素化ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、トリエチルアミン、ピリジン、N,N-ジメチルアミノピリジン、又は、炭酸カリウム/炭酸カリウム、ナトリウムtert-ブトキシド、炭酸セシウム、炭酸カリウム、塩酸、硫酸、臭化水素酸または酢酸）、そして必要ならば、ハロゲン化第一銅、[ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]ジクロロパラジウム/1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、酢酸パラジウム、X-Phosなどの補助試薬の作用下で、DMF、アセトニトリル、エタノール、tert-ブタノール、アセトン、イソプロパノール、メタノール、THF、トルエン、1,4-ジオキサン又はDMSOなどの溶媒中で、２００℃を下回る温度で（例えば、温度を制御するために氷/水浴又は油浴を使用）、５分〜２４時間、置換ハロゲン化物（式ＩＩＩ）を置換アミン化合物（式ＩＩ）と反応させ、式Ｉの化合物を提供し、ここで、反応体ＩＩ／ＩＩＩのインベントリーモル比は１：１〜１：４である。
【００６７】
反応はマイクロ波の条件下に行うことができ、そしてアルカリ又は酸／反応体のインベントリー比は上述と同じであり、DMF、DMSO、t-ブタノール、イソプロパノール、アセトン、メタノール、エタノール、アセトニトリル又は1,4-ジオキサンなどの溶媒中で、６０〜２５０℃の温度で５〜６０分間である。
【００６８】
本発明の化合物は多くの癌細胞の試験において強い阻害活性を示す。後述のとおり、化合物は、肺癌細胞（A549）、前立腺癌細胞（DU145）、鼻咽頭癌細胞（KB）及び薬剤耐性鼻咽頭癌細胞（KB-VIN）の阻害活性試験において、陽性対照薬物であるパクリタキセルと比較して同等以上の阻害活性を示す。いくつかの化合物は薬剤耐性KB-VIN細胞に対して非常に強い阻害活性を有することは特に注記するに値する。このため、本発明の一連の化合物は広範な抗癌範囲を有し、そしてこれらの化合物を集中的に研究することにより腫瘍又は癌の治療のための多くの新規薬剤を開発することが見込まれる。
【００６９】
本発明の化合物は、それ自体又はその医薬上許容される塩又は溶媒和物のいずれかの形態で使用することができる。式Ｉの医薬上許容される塩は、医薬上許容される無機酸又は有機酸、又は，その医薬上許容される無機アルカリ又は有機アルカリとともに形成される塩を含む。塩を形成する適切な酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ギ酸、乳酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、パモ酸、マロン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ナフタレン-2-スルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ヒドロキシナフトエ酸、ヨウ化水素酸、リンゴ酸、タンニン酸とともに形成される塩が挙げられる。塩を形成する適切なアルカリの例としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、マグネシウム、アルミニウム、カルシウム、亜鉛、N,N'-ジベンジルエタンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エタンジアミン、N-メチルグルコサミン及びプロカインなどと形成される塩が挙げられる。本発明の化合物が本テキスト中で言及されるときに、それは式Ｉの化合物及びその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を含む。
【００７０】
本発明によれば、医薬組成物は、式Ｉの化合物及び従来の医薬上許容される担体又は賦形剤を含む。医薬組成物は、経口的又は非経口的に投与することができる。本発明の医薬組成物は、様々な剤形を調製するために従来の方法により加工することができ、その剤形としては、限定するわけではないが、経口又は非経口投与などのために、錠剤、カプセル剤、液剤、懸濁剤、顆粒剤又は注射剤が挙げられる。
【００７１】
本発明の化合物の用量及び用法は年齢、体重、性別、自然健康状態、栄養状態、化合物の活性効力、投与時間、代謝率、疾患の重症度及び医師の主観的判断を含む多くの要因に依存することがさらに指摘される。好ましい用量は０．０１〜１００ｍｇ/ｋｇ 体重／日である。
【実施例】
【００７２】
本発明を実施するための特定のモデル
本発明は以下の実施例を用いてさらに例示されるが、それらに限定されない。
方法I: 4-クロロ-2-置換キナゾリン(1.0 mmol)、5-メトキシインドリン又は6-置換-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン又は7-メトキシ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H- ベンゾ[b又はc]アゼピン (1.2 mmol)及び重炭酸ナトリウム (3.0 mmol)を無水エタノール(5 ml)に添加し、室温にて又は還流条件下に1〜10時間反応させた。反応の終了後に、反応体を氷水中に注ぎ、2N 塩酸によりpHを3に調節し、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。真空下に溶媒を除去し、そして得られた粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤:酢酸エチル及び勾配溶離用石油エーテル、酢酸エチル 5%〜80%)により分離した。
【００７３】
方法 II: 4-クロロ-2-メチルキナゾリン (0.5 mmol)、アニリン又は環状第二級アミン(0.5 mmol)を無水エタノール(5 ml)中に添加し、１滴の濃塩酸を添加し、得られた混合物を還流下に１〜５時間反応させた。反応の終了後に、反応体を氷水中に注ぎ、飽和NaHCO3によりpH＝8を調節し、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。真空下に溶媒を除去し、そして得られた粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤:酢酸エチル及び勾配溶離用石油エーテル、酢酸エチル 5%〜80%)により分離した。
【００７４】
例１: N1-[4-(2-クロロ)キナゾリニル]-6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン (化合物 1、方法 I)
【化３】
2015518864.tif 000004
【００７５】
３時間の還流下での反応の後に化合物１を得て、それは黄色固形分 282 mgであり、収率87%、融点136〜138℃であった; 1H NMR (CDCl3): δ ppm 2.12 (2H, m, 3'-CH2), 2.86 (2H, t, J = 6.8 Hz, 4'-CH2), 3.81 (3H, s, OCH3), 4.07 (2H, t, J = 6.8 Hz, 2'-CH2), 6.55 (1H, dd, J = 8.8 Hz 及び2.8 Hz, ArH-7'), 6.70 (1H, d, J = 8.8 Hz, ArH-8'), 6.81 (1H, d, J = 2.8 Hz, ArH-5'), 7.13 (1H, m, ArH-6), 7.32 (1H, dd, J = 8.8 Hz及び1.2 Hz, ArH-5), 7.63 (1H, m, ArH-7), 7.78 (1H, dd, J = 8.4 Hz及び1.2 Hz, ArH-8)。MS m/z (%) 326 (M+H+, 100), 328 (M+3+, 31)。
【００７６】
例２: N1-[4-(2-メチル)キナゾリニル]-6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン (化合物 2, 方法 I)
【化４】
2015518864.tif 000005
【００７７】
３時間の還流下での反応の後に化合物２を得て、それは黄色固形分242 mgであり、収率 79%、融点134〜136℃であった; 1H NMR (CDCl3): δ ppm 2.11 (2H, m, 3'-CH2), 2.73 (3H, s, CH3), 2.88 (2H, t, J = 6.8 Hz, 4'-CH2), 3.79 (3H, s, OCH3), 4.05 (2H, t, J = 6.8 Hz, 2'-CH2), 6.53 (1H, dd, J = 9.2 Hz及び2.8 Hz, ArH-7'), 6.63 (1H, d, J = 8.4 Hz, ArH-8'), 6.78 (1H, d, J = 2.8 Hz, ArH-5'), 7.12 (1H, m, ArH-6), 7.32 (1H, dd, J = 8.4 Hz及び1.2 Hz, ArH-5), 7.62 (1H, m, ArH-7), 7.79 (1H, d, J = 8.0 Hz, ArH-8)。MS m/z (%) 306 (M+H+, 100)。
【００７８】
例３: N1-[4-(2-メトキシ)キナゾリニル]-6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン (化合物 3)
【化５】
2015518864.tif 000006
【００７９】
2-クロロ-4-(6-メトキシ-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)キナゾリン (81 mg, 0.25 mmol)及びNaOCH3 (40 mg, 0.75 mmol)を無水メタノール(4.0 ml)中に添加し、還流下に2時間反応させた。不溶性物質をろ過し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤: 酢酸エチル及び勾配溶離用石油エーテル, 酢酸エチル 5%〜80%)を用いた分離で化合物３を得て、それは琥珀色固形分71 mgであり、収率88%、融点161〜163℃であった。1H NMR (CDCl3): δ ppm 2.09 (2H, m, 3'-CH2), 2.85 (2H, t, J = 6.8 Hz, 4'-CH2), 3.80 (3H, s, OCH3), 4.03 (2H, t, J = 6.8 Hz, 2'-CH2), 4.09 (3H, s, OCH3), 6.53 (1H, dd, J = 8.8 Hz及び2.8 Hz, ArH-7'), 6.67 (1H, d, J = 8.8 Hz, ArH-8'), 6.79 (1H, d, J = 2.8 Hz, ArH-5'), 6.98 (1H, m, ArH-6), 7.32 (1H, dd, J = 8.4 Hz及び0.8 Hz, ArH-5), 7.56 (1H, m, ArH-7), 7.68 (1H, d, J = 8.4 Hz, ArH-8)。MS m/z (%) 322 (M+H+, 100)。
【００８０】
例４: N1-[4-(2-メチルアミノ)キナゾリニル]-6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン (化合物 4)
【化６】
2015518864.tif 000007
【００８１】
2-クロロ-4-(6-メトキシ-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)キナゾリン (65 mg, 0.2 mmol)及び30% メチルアミンメタノール溶液(3 ml)を100℃に加熱し、そして1時間反応させた。反応体を氷水中に注ぎ、酢酸エチル (3×30 ml)で抽出し、飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを添加することで乾燥した。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶離剤: 酢酸エチル及び勾配溶離用石油エーテル、5%〜80%)により分離し、化合物 4を得て、それは琥珀色固形分42 mgであり、収率66%、融点139〜140℃であった; 1H NMR (CDCl3): δ ppm 2.07 (2H, m, 3'-CH2), 2.85 (2H, t, J = 6.8 Hz, 4'-CH2), 3.10 (3H, d, J = 5.2 Hz, NCH3), 3.79 (3H, s, OCH3), 3.94 (2H, t, J = 6.8 Hz, 2'-CH2), 6.53 (1H, dd, J = 9.2 Hz及び2.8 Hz, ArH-7'), 6.67 (1H, d, J = 9.2 Hz, ArH-8'), 6.76 (1H, d, J = 2.8 Hz, ArH-5'), 6.83 (1H, m, ArH-6), 7.29 (1H, d, J = 8.0 Hz, ArH-5), 7.46 (1H, m, ArH-7), 7.52 (1H, d, J = 8.0 Hz, ArH-8)。MS m/z (%) 321 (M+H+, 100)。
【００８２】
例５: N1-[4-(2-メチル)キナゾリニル]-6-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン (方法 II, 化合物 6)
【化７】
2015518864.tif 000008
【００８３】
１時間の還流下での反応の後に化合物６を得て、それは黄色固形分108 mgであり、収率75%、融点136〜138℃であった; 1H NMR (CDCl3): δ ppm 2.12 (2H, m, 3'-CH2), 2.30 (3H, s, CH3), 2.75 (3H, s, CH3), 2.88 (2H, t, J = 2.4 Hz, 4'-CH2), 4.04 (2H, t, J = 2.4 Hz, 2'-CH2), 6.55 (1H, d, J = 8.4 Hz, ArH-8'), 6.73 (1H, dd, J = 8.4 Hz及び2.0 Hz, ArH-7'), 7.03 (1H, s, J = 2.8 Hz, ArH-5'), 7.13 (1H, m, ArH-6), 7.32 (1H, dd, J = 8.4 Hz及び0.8 Hz, ArH-5), 7.63 (1H, m, ArH-7), 7.81 (1H, d, J = 8.0 Hz, ArH-8)。MS m/z (%) 290 (M+H+, 100)。
【００８４】
例６: N1-[4-(2-メチル)キナゾリニル]-6-ブロモ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン (方法 II, 化合物 7)
【化８】
2015518864.tif 000009
【００８５】
１時間の還流下での反応の後に化合物７を得て、それは黄色固形分142 mgであり、収率80%、融点129〜130℃であった。1H NMR (CDCl3): δ ppm 2.13 (2H, m, 3'-CH2), 2.76 (3H, s, CH3), 2.91 (2H, t, J = 6.8 Hz, 4'-CH2), 4.04 (2H, t, J = 6.4 Hz, 2'-CH2), 6.49 (1H, d, J = 8.8 Hz, ArH-8'), 7.01 (1H, dd, J = 8.8 Hz及び2.8 Hz, ArH-7'), 7.22 (1H, m, ArH-6), 7.34 (1H, d, J = 2.0 Hz, ArH-5'), 7.46 (1H, dd, J = 8.4 Hz及び0.8 Hz, ArH-5), 7.69 (1H, m, ArH-7), 7.85 (1H, d, J = 8.4 Hz, ArH-8)。MS m/z (%) 354 (M+H+, 60), 356 (M+3+, 100)。
【００８６】
例７: 2-メチル-4-[N1-(5-メトキシ)インドリニル]キナゾリン (方法 I, 化合物 8)
【化９】
2015518864.tif 000010
【００８７】
室温にて1時間の反応の後に、化合物８を得て、それは黄色固形分242 mgであり、収率77%、融点116〜117℃であった。1H NMR (CDCl3): δ ppm 2.70 (3H, s, CH3), 3.19 (2H, t, J = 8.0 Hz, 3'-CH2), 3.81 (3H, s, OCH3), 4.45 (2H, t, J = 8.0 Hz, 2'-CH2), 6.69 (1H, dd, J = 8.8 Hz及び2.4 Hz, ArH-6'), 6.86 (1H, d, J = 2.4 Hz, ArH-4'), 7.37 (2H, m, ArH-7'及びArH-6), 7.73 (1H, t, J = 7.6 Hz, ArH-7), 7.84 (1H, d, J = 8.4 Hz, ArH-5), 8.03 (1H, d, J = 8.4 Hz, ArH-8)。MS m/z (%) 292 (M+H+, 100)。
【００８８】
例８: N2-[4-(2-メチル)キナゾリニル]-7-メトキシ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H- ベンゾ[c]アゼピン (方法 I, 化合物 9)
【化１０】
2015518864.tif 000011
【００８９】
１時間の還流下での反応の後に化合物９を得て、それは黄色固形分236 mgであり、収率74%、融点125〜127℃であった。1H NMR (CDCl3): δ ppm 2.14 (2H, m, 4'-CH2), 2.65 (3H, s, CH3), 3.03 (2H, t, J = 5.6 Hz, 5'-CH2), 3.81 (3H, s, OCH3), 4.09 (2H, t, J = 5.2 Hz, 3'-CH2), 4.89 (2H, s, 1'-CH2), 6.73 (1H, dd, J = 8.4 Hz及び2.8 Hz, ArH-8'), 6.77 (1H, d, J = 2.4 Hz, ArH-6'), 7.24 (1H, d, J = 8.0 Hz, ArH-9'), 7.30 (1H, m, ArH-6), 7.65 (1H, m, ArH-7), 7.76 (1H, d, J = 8.4 Hz, ArH-5), 7.89 (1H, d, J = 8.4 Hz, ArH-8)。MS m/z (%) 161 (M-158+, 100), 320 (M+H+, 55)。
【００９０】
例９: N1-[4-(2-クロロ)キナゾリニル]-7-メトキシ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H- ベンゾ[b]-アゼピン (方法 I, 化合物 10)
【化１１】
2015518864.tif 000012
【００９１】
２時間の還流下での反応の後に化合物１０を得て、それは琥珀色固形分254 mgであり、収率75%、融点102〜103℃であった。13C NMR (CDCl3): δ ppm 26.03 (4'C), 28.81 (3'C), 34.27 (5'C), 50.93 (2'C), 55.49 (OCH3), 112.37 (6'C), 114.97 (8'C), 116.17 (9'C及び10C), 124.88 (8C), 126.07 (11'C), 127.25 (6C), 127.65 (5C), 138.36 (10'C), 141.15 (7'C), 153.37 (9C), 158.98 (2C), 160.92 (4C)。1H NMR (CDCl3): δ ppm 1.94 (2H, m, CH2), 2.05 (2H, m, CH2), 2.79 (2H, m, CH2), 2.94 (2H, m, CH2), 3.86 (3H, s, OCH3), 6.71 (1H, dd, J = 8.4 Hz及び2.8 Hz, ArH-8'), 6.72 (1H, d, J = 8.4 Hz, ArH), 6.84 (1H, d, J = 8.0 Hz, ArH-9'), 6.92 (1H, d, J = 2.8 Hz, ArH-8'), 6.97 (2H, t, J = 8.0 Hz,ArH-7), 7.55 (1H, d, J = 8.0 Hz, ArH-5), 7.71 (1H, d, J = 8.0 Hz, ArH-8)。MS m/z (%) 340 (M+H+, 100), 342 (M+3+, 39)。
【００９２】
例１０: N1-[4-(2-メチル)キナゾリニル]-4-ヒドロキシル-6-メトキシ-1,2,3,4- テトラヒドロキノリン (化合物 11)
【化１２】
2015518864.tif 000013
【００９３】
1-(2-メチルキナゾリン-4-イル)-6-メトキシ-2,3-ジヒドロキノリン-4(1H)-オン (100 mg, 0.31 mmol)を6 mlのメタノール中に溶解させ、0℃に冷却し、その後、水素化ホウ素ナトリウム (23 mg, 0.62 mmol)を添加し、その後、室温へと加熱し、そして1時間反応させた。0.5 mlの1N 塩酸を反応体に添加し、メタノールを真空下に除去し、20 mlのDCMを添加し、飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。粗製生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(AcOEt (5%のメタノールを含む)/PE = 0-2)により分離し、化合物 11を得て、それは黄色固形分62 mgであり、収率62%、融点: 76〜78℃であった。1H NMR (CDCl3): δ ppm 2.13 (1H, m, 3'-CH), 2.37 (1H, m, 3'-CH), 2.74 (3H, s, CH3), 3.82 (3H, s, OCH3), 4.00 (1H, m, 2'-CH), 4.21 (1H, m, 2'-CH), 4.94 (1H, m, 4'-CH), 6.60 (1H, dd, J = 9.2 Hz及び2.8 Hz, ArH-7'), 6.66 (1H, d, J = 9.2 Hz, ArH-8'), 7.06 (1H, s, J = 2.8 Hz, ArH-5'), 7.19 (1H, m, ArH-6), 7.50 (1H, d, J = 8.4 Hz, ArH-5), 7.67 (1H, m, ArH-7), 7.84 (1H, d, J = 8.4 Hz, ArH-8)。LCMS-ESI m/z (%): 322 (M+H+, 100)。
【００９４】
例１１: N1-[4-(2-クロロ)キナゾリニル]-4-エトキシ-6-メトキシ-1,2,3,4- テトラヒドロキノリン (方法 I, 化合物 12)
【化１３】
2015518864.tif 000014
【００９５】
２時間の還流下での反応の後に化合物１２を得て、それは黄色固形分264 mg、収率78%、融点70〜72℃であった。1H NMR (CDCl3): δ ppm 1.27 (3H, t, J = 6.8 Hz, CH3), 2.18 (1H, m, 3'-CH), 2.33 (1H, m, 3'-CH), 3.67 (1H, m, 2'-CH), 3.75 (1H, m, 2'-CH), 3.84 (3H, s, OCH3), 4.12 (2H, m, OCH2), 4.54 (1H, t, J = 6.0 Hz, 4'-CH), 6.63 (1H, dd, J = 9.2 Hz及び2.8 Hz, ArH-7'), 6.72 (1H, d, J = 8.8 Hz, ArH-8'), 7.03 (1H, d, J = 2.8 Hz, ArH-5'), 7.14 (1H, m, ArH-6), 7.34 (1H, d, J = 8.4 Hz, ArH-5), 7.65 (1H, m, ArH-7), 7.80 (1H, d, J = 8.4 Hz, ArH-8)。MS m/z (%) 370 (M+H+, 100), 372 (M+3+, 43)。
【００９６】
例１２: N4-[4-(2-クロロ)キナゾリニル]-7-メトキシ-3,4-ジヒドロ-2H- ベンゾ[b][1,4]オキサジン (方法 I, 化合物 13)
【化１４】
2015518864.tif 000015
【００９７】
１時間の還流下での反応の後に化合物１３を得て、それは黄色固形分176 mgであり、収率54%、融点173〜174℃であった。1H NMR (CDCl3): δ ppm 3.79 (3H, s, 7-OCH3), 4.23 (2H, t, J = 4.8 Hz, 3-CH2), 4.51 (2H, t, J = 4.8 Hz, 2-CH2), 6.31 (1H, dd, J = 8.8 Hz及び2.8 Hz, ArH-6), 6.54 (1H, d, J = 2.8 Hz, ArH-8), 6.72 (1H, d, J = 8.8 Hz, ArH-5), 7.29 (1H, m, ArH-6'), 7.73 (1H, m, ArH-7'), 7.81 (1H, d, J = 8.4 Hz, ArH-5'), 7.84 (1H, d, J = 8.4 Hz, ArH-8')。MS m/z (%) 328 (M+H+, 100), 330 (M+3+, 50)。
【００９８】
例１３: N4-[4-(2-メチル)キナゾリニル]-6-フルオロ-7-メトキシ-3,4-ジヒドロ-2H- ベンゾ[b][1,4]オキサジン (方法 II, 化合物 14)
【化１５】
2015518864.tif 000016
【００９９】
１時間の還流下での反応の後に化合物１４を得て、それは黄色固形分132mgであり、収率81%、融点192〜194℃であった。1H NMR (CDCl3): δ ppm 2.74 (3H, s, 2'-CH3), 3.86 (3H, s, 7-OCH3), 4.14 (2H, t, J = 4.8 Hz, 3-CH2), 4.45 (2H, t, J = 5.2 Hz, 2-CH2), 6.55 (1H, d, J = 12.8 Hz, ArH-5), 6.59 (1H, d, J = 8.4 Hz, ArH-8), 7.35 (1H, m, ArH-6'), 7.74 (1H, m, ArH-7'), 7.83 (1H, dd, J = 8.4 Hz及び0.8 Hz, ArH-5'), 7.88 (1H, d, J = 8.4 Hz, ArH-8')。MS m/z (%) 326 (M+H+, 100)。
【０１００】
例１４: N1-[4-(2-クロロ)キナゾリニル]-6-メトキシ-2,3-ジヒドロキノリン- 4(1H)-オン(方法 II, 化合物 18)
【化１６】
2015518864.tif 000017
【０１０１】
室温で一晩反応させた後に化合物１８を得て、それは黄色固形分122 mgであり、収率36%、融点218〜220℃であった。1H NMR (CDCl3): δ ppm 2.98 (2H, t, J = 6.4 Hz, 3'-CH2), 3.87 (3H, s, 6'-OCH3), 4.51 (2H, t, J = 6.4 Hz, 2'-CH2), 6.68 (1H, d, J = 9.2 Hz, ArH-8'), 6.88 (1H, dd, J = 8.8 Hz及び3.2 Hz, ArH-7'), 7.34 (1H, m, ArH-6), 7.52 (1H, d, J = 3.2 Hz, ArH-5'), 7.59 (1H, d, J = 8.4 Hz, ArH-5), 7.78 (1H, m, ArH-7), 7.91 (1H, d, J = 9.2 Hz, ArH-8)。MS m/z (%) 340 (M+H+, 100), 342 (M+3+, 31)。
【０１０２】
例１５: N4-[4-(2-メチル)キナゾリニル]-7-メトキシ-3,4-ジヒドロキノキサリン- 2(1H)-オン(化合物 19)
【化１７】
2015518864.tif 000018
【０１０３】
本化合物を４工程により合成した: 1) 440 mgの粗製生成物2-メチル-4-(2-ニトロ-4-メトキシ)アニリノキナゾリンを方法 IIにより調製し、2)工程1)の生成物を25 mlの酢酸エチル中に溶解し、30 mgのPd/C (10%w/w)を添加して、周囲温度及び圧力での触媒水素化還元を行った。反応は２時間以内に完了し、酢酸エチルを真空下に除去し、320 mgの粗製生成物2-メチル-4-(2-アミノ-4-メトキシ)アニリノキナゾリンを得て、3)工程2)の生成物を15 mlのアセトン中に溶解し、クロロアセチルクロリド226 mg (2.0 mmol)及び無水炭酸カリウム(414 mg, 1.5 mmol)を添加し、得られた混合物を氷浴下に1時間反応させ、反応体を氷水中に注ぎ、酢酸エチル (3×30 ml)で抽出し、そして有機相を飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に濃縮し、364 mgの 赤褐色固形分粗製生成物2-メチル-4-(2-(N-1-オキシ-2-クロロエチル)アミノ-4-メトキシ) アニリノキナゾリンを得て、4)工程3)の固形分及び無水炭酸カリウム(276 mg, 2.0 mmol)を5 mlのDMF中に添加し、100℃に加熱し、そして2時間反応させ、その後、反応体を氷水中に注ぎ、一晩撹拌し、オレンジ色固形分を沈殿させた。それをその後、ろ過しそして乾燥した。粗製生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーに付し、化合物 １９を得た。それは黄色固形分122 mgであり、合計収率38%、融点232〜233℃であった。1H NMR (CDCl3): δ ppm 2.78 (3H, s, 2'-CH2), 3.81 (3H, s, 7-OCH3), 4.68 (2H, s, 3-CH2), 6.40 (1H, dd, J = 9.2 Hz及び2.8 Hz, ArH-6), 6.57 (1H, d, J = 2.8 Hz, ArH-8), 6.62 (1H, d, J = 8.8 Hz, ArH-5), 7.22 (1H, m, ArH-6'), 7.48 (1H, d, J = 8.4 Hz, ArH-5'), 7.70 (1H, m, ArH-7'), 7.88 (1H, d, J = 8.4 Hz, ArH-8'), 8.63 (1H, brs, 1-NH)。MS m/z (%) 321 (M+H+, 100)。
【０１０４】
例１６: 6-メトキシ-2'-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-1,4'-ビキノリン (化合物 20)
【化１８】
2015518864.tif 000019
【０１０５】
2-メチル-4-クロロキノリン (178 mg, 1.0 mmol)、6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン (1.2 mmol)、酢酸パラジウム (6 mg, 0.03 mmol)、X-Phos(17 mg, 0.04 mmol)及びCs2CO3(456 mg, 1.4 mmol)を5 mlのトルエン中に添加し、100℃で10時間反応させた。不溶性物質をろ過により除去し、粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離し、化合物 ２０を得て、それは黄色固形分228 mgであり、収率75%、融点120〜121℃であった。1H NMR (CDCl3): δ ppm 2.03 (2H, m, 3'-CH2), 2.65 (3H, s, 2-CH3), 2.94 (2H, t, J = 6.4 Hz, 4'-CH2), 3.71 (2H, t, J = 5.6 Hz, 2'-CH2), 3.77 (3H, s, 6'-OCH3), 6.46 (1H, d, J = 9.2 Hz, ArH-8'), 6.53 (1H, dd, J = 9.2 Hz及び2.8 Hz, ArH-7'), 6.71 (1H, d, J = 2.8 Hz, ArH-5'), 6.97 (1H, s, ArH-3), 7.38 (1H, m, ArH-6), 7.64 (1H, m, ArH-7), 7.90 (1H, d, J = 8.4 Hz, ArH-8), 8.01 (1H, d, J = 8.4 Hz, ArH-5)。MS m/z (%) 305 (M+H+, 100)。
【０１０６】
例１７: N1-[(3-ブロモ-5-メトキシカルボニル)フェニル]-6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン (化合物 26)
【化１９】
2015518864.tif 000020
【０１０７】
メチル 3,5-ジブロモベンゾエート(294 mg, 1.0 mmol)、6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン (179 mg,1.1 mmol)、BINAP (31 mg, 0.05 mmol)及び酢酸パラジウム(10 mg, 0.05 mmol)を8 mlのトルエンに添加し、Cs2CO3 (456 mg, 1.4 mmol)を窒素ガス下に添加し、100℃に加熱し、そして１２時間反応させた。少量の酢酸エチルを添加し、不溶性物質をろ過により除去し、そして粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離し、化合物２６を得て、それは黄色オイル255 mgであり、収率77%であった。1H NMR (CDCl3): δ ppm 1.96 (2H, m, 3'-CH2), 2.76 (2H, t, J = 6.4 Hz, 4'-CH2), 3.61 (2H, t, J = 6.0 Hz, 2'-CH2), 3.78 (3H, s, OCH3), 3.89 (3H, s, OCH3), 6.65 (1H, dd, J = 8.8 Hz及び3.2 Hz, ArH-7'), 6.68 (1H, d, J = 2.8 Hz, ArH-5'), 6.95 (1H, d, J = 9.2 Hz, ArH-8'), 7.43 (1H, t, J = 2.0 Hz, ArH-4), 7.66 (1H, t, J = 2.0 Hz及び1.6 Hz, ArH-6), 7.66 (1H, dd, J = 1.2 Hz及び0.8 Hz, ArH-2)。MS m/z (%) 376 (M+H+, 100), 378 (M+3+, 91)。
【０１０８】
例１８: N1-[(3-ブロモ-5-カルボキシル)フェニル]-6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン (化合物 27)
【化２０】
2015518864.tif 000021
【０１０９】
メチル3-ブロモ-5-(6-メトキシ-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)ベンゾエート(226 mg, 0.6 mmol)を、3N水酸化ナトリウム溶液を添加した、メタノール及びテトラヒドロフラン(2.5 ml/2.5 ml)の混合溶液中に溶解し、室温にて２４時間撹拌した。その後、反応体を氷水中に注ぎ、不溶物をろ過により除去し、ろ液のpHを2N塩酸で沈殿物が分離してこなくなるまで調節した。沈殿物をろ過により回収し、乾燥して、化合物 27を提供し、それは黄色固形分178 mgであり、収率82%、融点175〜177℃であった。1H NMR (CDCl3): δ ppm 1.97 (2H, m, 3'-CH2), 2.76 (2H, t, J = 6.4 Hz, 4'-CH2), 3.62 (2H, t, J = 6.0 Hz, 2'-CH2), 3.79 (3H, s, OCH3), 6.69 (2H, m, ArH-5'及び7'), 6.98 (1H, d, J = 8.8 Hz, ArH-8'), 7.48 (1H, t, J = 2.0 Hz, ArH-4), 7.70 (1H, t, J = 1.6 Hz及び1.2 Hz, ArH-6), 7.66 (1H, t, J = 2.0 Hz及び1.6 Hz, ArH-2)。MS m/z (%) 362 (M+H+, 100), 364 (M+3+, 72)。
【０１１０】
例１９: N1-[(3-ブロモ-5-メチルアミノアシル)フェニル]-6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン(化合物 28)
【化２１】
2015518864.tif 000022
【０１１１】
シールされたチューブ中でメチル3-ブロモ-5-(6-メトキシ-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)ベンゾエート(64 mg, 0.17 mmol)及び25〜30% メチルアミンメタノール溶液(3 ml)をマイクロ波下に１００℃に加熱し、そして３０分間反応させた。反応の完了後に、反応体を約20 mlの氷水中に注ぎ、pHを2N塩酸で中性に調節し、AcOEt (3×20 ml)で抽出し、飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして粗製生成物をカラムクロマトグラフィーにより分離し、化合物 28を得て、それは白色固形分57 mgであり、収率90%、融点: 166〜167℃であった。1H NMR (CDCl3): δ ppm 1.96 (2H, m, 3'-CH2), 2.75 (2H, t, J = 6.0 Hz, 4'-CH2), 2.99 (3H, d, J = 4.8 Hz, NHCH3), 3.60 (2H, t, J = 6.0 Hz, 2'-CH2), 3.78 (3H, s, OCH3), 6.02 (1H, bs, NH), 6.68 (2H, m, ArH-5'及び7'), 6.96 (1H, d, J = 8.4 Hz, ArH-8'), 7.32 (1H, s, ArH-4), 7.36 (1H, s, ArH-6), 7.44 (1H, s, ArH-2)。MS m/z (%) 375 (M+H+, 100), 377 (M+3+, 97)。
【０１１２】
例２０: N1-[3-ブロモ-5-(N-シクロプロピルアミノアシル)フェニル]-6-メトキシ-1,2,3,4- テトラヒドロキノリン (化合物 29)
【化２２】
2015518864.tif 000023
【０１１３】
3-ブロモ-5-(6-メトキシ-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)安息香酸(109 mg, 0.3 mmol)を、HOBt (81 mg, 0.6 mmol)及びEDCI (115 mg, 0.6 mmol)が添加されたジクロロメタン(5 ml)中に溶解し、室温にて３０分間撹拌した。その後、シクロプロピルアミン(56 mg, 1.0 mmol)を添加し、そして反応を24時間続けた。反応体を約30 mlの氷水中に注ぎ、AcOEt (3×30 ml)で抽出し、飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして粗製生成物をカラムクロマトグラフィーにより分離し、化合物 29を得て、それは白色固形分108 mgであり、収率90%、融点164〜166℃であった。1H NMR (CDCl3): δ ppm 0.61 (2H, m, CH2), 0.86 (2H, m, CH2),1.95 (2H, m, 3'-CH2), 2.75 (2H, t, J = 6.4 Hz, 4'-CH2), 2.86 (1H, m, CH), 3.60 (2H, t, J = 6.0 Hz, 2'-CH2), 3.78 (3H, s, OCH3), 6.12 (1H, bs, NH), 6.66 (2H, m, ArH-5'及び7'), 6.95 (1H, d, J = 8.4 Hz, ArH-8'), 7.26 (1H, m, ArH-4), 7.35 (1H, m, ArH-6), 7.43 (1H, m, ArH-2)。MS m/z (%) 401 (M+H+, 100), 403 (M+3+, 90)。
【０１１４】
例２１: N1-[4-(2-アミノ-6-クロロ)ピリミジニル]-6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン (化合物 30)
【化２３】
2015518864.tif 000024
【０１１５】
2-アミノ-4,6-ジクロロピリミジン (1.0 mmol)、6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン (1.2 mmol)、塩酸(2 N, 0.75 ml)及びエタノール(3.0 ml)/水(6.0 ml)の混合物を２０時間還流した。その後、反応体を氷水中に注ぎ、沈殿物が分離してこなくなるまで飽和NaHCO3溶液を滴下して加え、ろ過しそして乾燥した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて分離して、化合物 30を得て、それは白色固形分145 mgであり、収率50%、融点179〜181℃であった。1H NMR (CDCl3): δ ppm 1.94 (2H, m, 3'-CH2), 2.72 (2H, t, J = 6.8 Hz, 4'-CH2), 3.81 (3H, s, OCH3), 3.89 (2H, t, J = 6.8 Hz, 2'-CH2), 4.89 (2H, brs, NH2), 6.32 (1H, s, ArH-5), 6.72 (1H, d, J = 2.8 Hz, ArH-5'), 6.75 (1H, dd, J = 8.4 Hz及び2.8 Hz, ArH-7'), 7.24 (1H, d, J = 8.4 Hz, ArH-8')。MS m/z (%) 291 (M+H+, 100), 293 (M+3+, 40)。
【０１１６】
例２２: N1-メチル-N4-[4-(2-メチル)キナゾリニル]-7-メトキシ-3,4-ジヒドロ-キノキサリン-2(1H)-オン (化合物 31)
【化２４】
2015518864.tif 000025
【０１１７】
化合物 19 (60 mg, 0.19 mmol)を3 mlのDMF中に溶解し、氷浴で0℃に冷却し、ヨードメタン(0.02 ml, 0.32 mmol)及び水素化ナトリウム(16 mg, 0.4 mmol)を相次いで添加し、そして１時間反応させた。反応体を氷水中に注ぎ、固体物質を沈殿させ、ろ過しそして乾燥した。粗製生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより分離し、化合物 31を得て、それは黄色固形分53 mgであり、収率84%、融点217〜218℃であった。1H NMR (CDCl3): δ ppm 2.77 (3H, s, CH3), 3.48 (3H, s, NCH3), 3.83 (3H, s, OCH3), 4.67 (2H, s, CH2), 6.41 (1H, dd, J = 9.2 Hz及び2.8 Hz, ArH-7'), 6.64 (1H, d, J = 8.8 Hz, ArH-5'), 6.72 (1H, d, J = 2.8 Hz, ArH-8'), 7.20 (1H, m, ArH-7), 7.47 (1H, d, J = 8.4 Hz, ArH-5), 7.69 (1H, m, ArH-6), 7.87 (1H, d, J = 8.4 Hz, ArH-8')。MS m/z (%) 335 (M+H+, 100)。
【０１１８】
例２３: 2-(N-メチルメチルアミノ)-4-(6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-キノリル)キナゾリン (化合物 32)
【化２５】
2015518864.tif 000026
【０１１９】
化合物 1 (50 mg, 0.15 mmol)を2 mLのDMF中で１５分間、0.1 mLのアンモニア溶液の存在下に、マイクロ波反応装置中にて150℃で撹拌し、反応終了後に反応器チューブを放冷し、そして反応液体を20 mLの氷水中に注ぎ、黄色沈殿物を発生した。それをろ過し、水で洗浄し、そして乾燥した。粗製生成物をフラッシュカラム(メタノール/ジクロロメタン: 0-5%)で精製し、45 mgの目標化合物 32を得て、収率: 88.2%、琥珀色固形分、mp 89〜91℃であった。1H NMR (CDCl3): δ ppm 2.08 (2H, m, 3'-CH2), 2.85 (2H, t, J = 6.6 Hz, 4'-CH2), 3.27 (6H, s, 2×NCH3), 3.78 (3H, s, OCH3), 3.97 (2H, t, J = 6.7 Hz, 2'-CH2), 6.53 (1H, dd, J = 9.0 Hz及び2.8 Hz, ArH-7'), 6.65 (1H, d, J = 8.7Hz, ArH-8'), 6.77 (2H, m, ArH-5'及びArH-6), 7.23 (1H, d, J = 8.1 Hz ArH-5), 7.42 (1H, m, ArH-7), 7.50 (1H, d, J = 8.1 Hz ArH-8)。MS m/z (%): 335(M+1, 100), 336(M+3, 18)。
【０１２０】
例２４: 2-シクロプロピルアミノ-4-(6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-キノリル) キナゾリン (化合物 33)
【化２６】
2015518864.tif 000027
【０１２１】
化合物 1 (50mg, 0.15 mmol)、シクロプロピルアミン (0.1 mL, 過剰)及びヘキサノール(2.5 mL)をマイクロ波反応装置中にて１５０℃で１５分間反応させ、51 mgの目標化合物 33を得て、収率: 96.9%、黄色固形分、mp 173〜175℃であった。1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 0.51 (2H, m, CH2), 0.66 (2H, m, CH2), 1.97 (2H, m, 3'-CH2), 2.81 (3H, m, 4'-CH2及びCH), 3.71 (3H, s, OCH3), 3.82 (2H, t, J = 6.5 Hz, 2'-CH2), 6.56 (1H, dd, J = 9.0 Hz及び2.8 Hz, ArH-7'), 6.68 (1H, d, J = 9.0Hz, ArH-8'), 6.76 (1H, d, J = 2.8Hz, ArH-5'), 6.84 (1H, m, ArH-6), 7.29 (1H, d, J = 9.1 Hz ArH-5), 7.45 (1H, m, ArH-7),7.54(1H, d, J = 8.4 Hz ArH-8)。MS m/z (%): 347(M+1, 100)。
【０１２２】
例２５: 2-シクロペンチルアミノ-4-(6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-キノリル)キナゾリン (化合物 34)
【化２７】
2015518864.tif 000028
【０１２３】
化合物 1 (150mg, 0.45 mmol)、シクロペンチルアミン(0.1 mL, 過剰)及びヘキサノール(2.5mL)をマイクロ波反応装置中にて150℃で15分間反応させ、138 mgの目標化合物 34を得て、収率: 80.1%、黄色固形分、mp 178〜180℃であった。1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 1.54 (4H, m, 2×CH2), 1.68 (2H, m, CH2), 1.92 (2H, m, CH2), 1.98 (2H, m, 3'-CH2), 2.81 (2H, t, J = 6.9 Hz,4'-CH2), 3.71 (3H, s, OCH3), 3.82 (2H, t, J = 5.6 Hz, 2'-CH2), 4.28 (1H, m, CH), 6.55 (1H, dd, J = 8.7 Hz及び2.8 Hz, ArH-7'), 6.68 (1H, d, J = 9.0Hz, ArH-8'), 6.78 (1H, d, J = 2.8Hz, ArH-5'), 6.88 (1H, m, ArH-6), 7.24 (1H, d, J = 9.1 Hz ArH-5), 7.45 (1H, m, ArH-7),7.54(1H, d, J = 8.4 Hz ArH-8)。MS m/z (%): 375(M+1, 100)。
【０１２４】
例２６: 2-(3-ヒドロキシルプロピルアミノ)-4-(6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-キノリル)キナゾリン (化合物 35)
【化２８】
2015518864.tif 000029
【０１２５】
化合物1 (145mg, 0.44 mmol)、3-ヒドロキシルプロピルアミン(0.1 mL, 過剰)及びヘキサノール(2.5mL)をマイクロ波反応装置中にて150℃で15分間させ、137 mgの目標化合物 35を得て、収率: 71.2%、黄色固形分、mp 134〜136℃であった。1H NMR (CDCl3): δ ppm 1.77 (2H, f, J = 7.2 Hz, CH2), 2.07 (2H, m, 3'-CH2), 2.85 (2H, t, J = 6.8 Hz, 4'-CH2), 3.67(4H, m, 2CH2), 3.79 (3H, s, OCH3), 3.93(2H, t, J = 6.8 Hz, 2'-CH2), 6.56 (1H, dd, J = 8.7 Hz及び2.8 Hz, ArH-7'), 6.70 (1H, d, J = 9.0Hz, ArH-8'), 6.77 (1H, d, J = 2.8Hz, ArH-5'), 6.84 (1H, m, ArH-6), 7.25 (1H, d, J = 8.1 Hz ArH-5), 7.47 (2H, m, ArH-7及びArH-8)。MS m/z (%): 365 (M+1, 100), 366 (M+3, 17)。
【０１２６】
例２７: 4-(6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-キノリル)キナゾリン (化合物 36)
【化２９】
2015518864.tif 000030
【０１２７】
4-クロロキナゾリン (170 mg, 1.04 mmol)及び6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン (180 mg, 1.10 mmol)をi-PrOH (15 ml)中に添加し、１滴の濃塩酸を添加し、そして得られた混合物を還流下に１時間反応させ、193 mgの目標化合物 36を得て、収率64.9%、黄色固形分、mp 94〜95℃であった。1H NMR (CDCl3): δ ppm 2.11 (2H, f, J = 6.4 Hz, 3'-CH2), 2.87 (2H, t, J = 6.8 Hz, 4'-CH2), 3.80 (3H, s, OCH3), 4.05 (2H, t, J = 6.4 Hz, 2'-CH2), 6.56 (1H, dd, J = 8.4及び2.8 Hz, ArH-7'), 6.65 (1H, d, J = 8.8Hz, ArH-8'), 6.79 (4H, d, J = 2.8 Hz, ArH-5'), 7.21 (1H, td, J = 8.8及び1.2Hz, ArH-6), 7.49 (1H, d, J = 8.4 Hz, ArH-5), 7.68 (1H, td, J = 8.8及び2.0Hz, ArH-7), 7.89 (1H, d, J = 8.4 Hz, ArH-8), 8.86 (1H, s, ArH-2)。MS m/z (%): 292(M+1, 100)。
【０１２８】
例２８: 4-(6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-キノリル)ナフタレン (化合物 37)
【化３０】
2015518864.tif 000031
【０１２９】
1-ブロモ-ナフタレン (207 mg, 1.0 mmol)及び6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン (180 mg,1.1 mmol)をトルエン(15.0 mL)中にて、Cs2CO3 (2 当量)、X-Phos (0.05 当量)及びPd(OAc)2  (0.04 当量)の存在下に還流下で３時間反応させ、196 mgの化合物 37を得て、収率68.6%、灰色固形分、mp 94〜96℃であった。1H NMR (CDCl3): δ ppm 2.15 (2H, brs, 3-CH2), 2.98 (2H, brs, 4-CH2), 3.63 (2H, t, J = 5.6 Hz, 2-CH2), 3.72 (3H, s, 6-OCH3), 6.06 (1H, d, J = 8.8 Hz, ArH-8), 6.41 (1H, dd, J = 8.8 Hz及び2.8 Hz, ArH-7), 6.68 (1H, d, J = 2.8 Hz, ArH-5), 6.97 (1H, d, J = 7.2 Hz, ArH-2'), 7.46 (3H, m, ArH-3', 6' 及び7'), 7.74 (1H, d, J = 8.0 Hz, ArH-4'), 7.89 (1H, d, J = 8.0 Hz, ArH-5'), 8.02 (1H, d, J = 8.0 Hz, ArH-8')。MS m/z (%): 274 (M-15+, 100), 290 (M+H+, 100)。
【０１３０】
例２９: 4-(6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-キノリル)キノリン (化合物 38)
【化３１】
2015518864.tif 000032
【０１３１】
4-クロロキンゾール (150 mg, 0.92 mmol)及び6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン (165 mg, 1.01 mmol) をトルエン(15.0 mL)中で、Cs2CO3 (2当量)、X-Phos (0.05 当量)及びPd(OAc)2 (0.04当量)の存在下に、還流下に１４時間反応させ、188 mgの目標化合物 38を得て、収率71.2%、黄色固形分、mp 41〜43℃であった。1H NMR (CDCl3): δ ppm 2.11 (2H, f, J = 5.2 Hz, 3'-CH2), 2.87 (2H, t, J = 6.4 Hz, 4'-CH2), 3.74 (2H, t, J = 5.6 Hz, 2'-CH2), 3.77 (3H, s, OCH3), 6.50 (1H, d, J = 8.8Hz, ArH-8'), 6.53 (1H, dd, J = 8.8及び2.4 Hz, ArH-7'), 6.72 (4H, d, J = 2.4 Hz, ArH-5'), 7.07 (1H, d J = 8.0 Hz, ArH-3), 7.44 (1H, td, J = 8.0及び1.2 Hz, ArH-6), 7.68 (1H, td, J = 8.0及び1.2 Hz, ArH-7), 7.95 (1H, d, J = 8.4 Hz, ArH-5), 8.11 (1H, d, J = 8.4 Hz, ArH-8), 8.75 (1H, d J = 8.0 Hz, ArH-2)。MS m/z (%): 291(M+1, 100)。
【０１３２】
例３０: 1-(6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-キノリル)イソキノリン (化合物 39)
【化３２】
2015518864.tif 000033
【０１３３】
1-ブロモイソキンゾール(170 mg, 0.83 mmol)及び6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン (150 mg, 0.92 mmol)をトルエン(15.0 mL)中にて、Cs2CO3 (2当量)、X-Phos (0.05当量)及びPd(OAc)2 (0.04当量)の存在下に、還流下で２６時間反応させ、180 mgの目標化合物 39を得て、収率75.2%、黄色固形分mp 121〜122℃であった。1H NMR (CDCl3): δ ppm 2.12 (2H, f, J = 6.0 Hz, 3'-CH2), 2.95 (2H, t, J = 6.0 Hz, 4'-CH2), 3.74 (3H, s, OCH3), 3.86 (2H, t, J = 5.6 Hz, 2'-CH2), 6.33 (1H, d, J = 8.8 Hz, ArH-8'), 6.45 (1H, dd, J = 8.8及び2.0 Hz, ArH-7'), 6.70 (4H, d, J = 1.2 Hz, ArH-5'), 6.99 (1H, d, J = 8.0 Hz, ArH-4), 7.40 (1H, t, J = 8.0 Hz, ArH-7), 7.61 (1H, t, J = 8.4 Hz, ArH-6), 7.78 (1H, d, J = 8.0 Hz, ArH-5), 7.93 (1H, d, J = 8.0 Hz, ArH-8), 8.28 (1H, s, ArH-3)。MS m/z (%): 291 (M+1, 100)。
【０１３４】
例３１: 4-(6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-キノリル)イソキノリン (化合物 40)
【化３３】
2015518864.tif 000034
【０１３５】
4-ブロモイソキンゾール(170 mg, 0.83 mmol)及び6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン (150 mg, 0.92 mmol)をトルエン(15.0 mL)中で、Cs2CO3 (2当量)、X-Phos (0.05当量)及びPd(OAc)2 (0.04当量)の存在下に、還流下で１４時間反応させ、180 mgの目標化合物 40を得て、収率75.5%、黄色固形分、mp 86〜88℃であった。1H NMR (CDCl3): δ ppm 2.11 (2H, f, J = 5.6 Hz, 3'-CH2), 2.87 (2H, t, J = 5.6 Hz, 4'-CH2), 3.74 (2H, t, J = 5.2 Hz, 2'-CH2), 3.73 (3H, s, OCH3), 6.13 (1H, d, J = 8.8Hz, ArH-8'), 6.53 (1H, dd, J = 8.8及び2.8 Hz, ArH-7'), 6.70 (4H, d, J = 2.8 Hz, ArH-5'), 7.65 (1H, td, J = 8.0及び2.0 Hz, ArH-7), 7.67 (1H, td, J = 8.0及び1.6 Hz, ArH-6), 7.95 (1H, dd, J = 8.4及び2.0 Hz, ArH-5), 8.05 (1H, dd, J = 8.4及び2.0 Hz, ArH-8), 8.41 (1H, s ArH-3), 9.15 (1H, s ArH-1)。 MS m/z (%): 291(M+1, 100)。
【０１３６】
例３２: 8-(6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-キノリル)キノリン (化合物 41)
【化３４】
2015518864.tif 000035
【０１３７】
8-クロロキンゾール(550 mg, 3.37 mmol)及び6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン (570 mg, 3.49 mmol)をトルエン(15.0 mL)中で、Cs2CO3 (2当量)、X-Phos (0.05当量)及びPd(OAc)2 (0.04当量)の存在下に、還流下に１２時間反応させ、598 mgの目標化合物 41を得て、収率61.3%、黄色固形分、mp 86〜88℃であった。1H NMR (CDCl3): δ ppm 2.00 (2H, f, J = 5.6 Hz, 3'-CH2), 2.93 (2H, t, J = 6.4 Hz, 4'-CH2), 3.74 (3H, s, OCH3), 3.74 (2H, t, J = 6.0 Hz, 2'-CH2), 6.49 (1H, d, J = 8.0Hz, ArH-8'), 6.50 (1H, dd, J = 8.0及び0.8 Hz, ArH-7'), 6.65 (4H, d, J = 0.8 Hz, ArH-5'), 7.39 (1H, td, J = 8.0及び1.2 Hz, ArH-6), 7.41 (1H, td, J = 8.0及び1.2 Hz, ArH-3), 7.45 (1H, dd, J = 8.0及び2.0 Hz, ArH-5), 7.56 (1H, dd, J = 8.0及び2.0 Hz, ArH-4), 8.15 (1H, dd, J = 8.0及び2.0 Hz, ArH-7), 8.75 (1H, d, J = 7.6 Hz, ArH-2)。MS m/z (%): 291(M+1, 100)。
【０１３８】
例３３: 6-(6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-キノリル)プリン (化合物 42)
【化３５】
2015518864.tif 000036
【０１３９】
6-クロロプリン (150 mg, 0.97 mmol)及び6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン (180 mg, 1.10 mmol)をi-PrOH (15 ml)中に添加し、１滴の濃塩酸を添加し、そして得られた混合物を還流下に５時間反応させ、201 mgの目標化合物 42を得て、収率73.6%、白色固形分、mp 189〜191℃であった。1H NMR (CDCl3): δ ppm 2.10 (2H, m, 3'-CH2), 2.87 (2H, t, J = 6.4 Hz, 4'-CH2), 3.82 (3H, s, OCH3), 4.59 (2H, t, J = 6.4 Hz, 2'-CH2), 6.73 (1H, d, J = 2.0 Hz, ArH-5'), 6.77 (1H, dd, J = 8.8及び2.4Hz, ArH-7'), 7.52 (1H, d, J = 8.8 Hz, ArH-8'), 8.03 (1H, s, ArH-8), 8.48 (1H, s, ArH-2)。MS m/z (%): 282(M+1, 100), 283(M+2,8)。
【０１４０】
例３４: 2-フルオロ-6-(6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-キノリル)プリン (化合物 43)
【化３６】
2015518864.tif 000037
【０１４１】
6-クロロ-2-フルオロプリン (110 mg, 0.64 mmol)及び6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン (115 mg, 0.70 mmol)をi-PrOH (15 ml)中に添加し、１滴の濃塩酸を添加し、そして得られた混合物を還流下に４時間反応させ、137 mgの目標化合物43を得て、収率72.6%、白色固形分、mp 218〜220℃であった。1H NMR (CDCl3): δ ppm 2.12 (2H, f, J = 6.8 Hz, 3'-CH2), 2.86 (2H, t, J = 6.8 Hz, 4'-CH2), 3.82 (3H, s, OCH3), 4.56 (2H, t, J = 6.8 Hz, 2'-CH2), 6.71 (1H, d, J = 2.8 Hz, ArH-5'), 6.77 (1H, dd, J = 8.8及び2.8Hz, ArH-7'), 7.54 (1H, d, J = 8.8 Hz, ArH-8'), 7.93 (1H, s, ArH-8)。MS m/z (%): 300(M+1, 100)。
【０１４２】
例３５: 2-アミノ-6-(6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-キノリル)プリン (化合物 44)
【化３７】
2015518864.tif 000038
【０１４３】
2-アミノ-6-クロロプリン (150 mg, 0.89 mmol)及び6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン (160 mg, 0.98 mmol)をi-PrOH (15 ml)中に添加し、１滴の濃塩酸を添加し、そして得られた混合物を還流下に４．５時間反応させ、157 mgの目標化合物 44を得て、収率60.6%、白色固形分、mp 183〜186℃であった。1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 0.83 (2H, m, 3'-CH2), 1.97 (2H, t, J = 6.0 Hz, 4'-CH2), 2.79 (2H, t, J = 6.0 Hz, 2'-CH2), 3.79 (3H, s, OCH3), 6.79 (1H, dd, J = 8.4及び2.4Hz, ArH-7'),6.81 (1H, d, J = 2.8 Hz, ArH-5'), 7.29 (1H, d, J = 8.8 Hz, ArH-8'), 8.11 (1H, s, ArH-8)。MS m/z (%): 297(M+1, 100)。
【０１４４】
例３６:癌細胞増殖阻害試験
ヒト癌細胞(A549, DU145, KB, KB-VIN, など)を単一の培地(10%(v/v) ウシ胎仔血清を含むRPMI-1640)中に入れ、そして培地中の細胞の形態学的特性及び増殖状態を顕微鏡で観察した。細胞を2.5 cm培養皿に入れて、そして5% CO2を含む湿潤空気中にて３７℃で培養した。細胞株は壁に付着して増殖した。サンプルの調製及び希釈、ならびに、細胞液にサンプルを接種する方法を無菌状態で行った。試験サンプルは、通常、DMSO中に溶解し、-70℃で貯蔵した。培養した細胞を96-ウェル培養皿に添加し、そして各ウェルは２４時間の培養後に1500〜7500の細胞数を有し、試験医薬を異なる濃度で添加し、そして連続して４８時間静置した。癌細胞の増殖阻害に関するGI50値はSRB (スルホニルローダミンB)法により決定した。陽性対照として抗癌薬であるパクリタキセルを用いた。
【０１４５】
A549: 肺癌細胞; DU145: 前立腺癌細胞; KB: 鼻咽頭癌細胞; KB-VIN: 薬剤耐性鼻咽頭癌細胞。GI50 値は50%癌細胞増殖阻害を引き起こす濃度であり、抗癌活性を示した。本発明の化合物の抗癌活性の部分的な試験結果を表１に示した。
【０１４６】
【表１】
2015518864.tif 000039
【国際調査報告】
2015518864.tif 000043
2015518864.tif 000044
2015518864.tif 000045
2015518864.tif 000046
2015518864.tif 000047
2015518864.tif 000048
2015518864.tif 000049
2015518864.tif 000050