(57)【要約】  呼吸抑制の治療に用いるための三環系ベンゾチアゼピン化合物。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
動物における呼吸抑制の治療に用いるための式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的或いは獣医学的に許容される塩、又は何れかの構成要素の薬学的或いは獣医学的に許容される溶媒和物（ここで、式（Ｉ）の化合物は：
【化１】
2015520145.tif 000006
（式中の、Ｒ１及びＲ３は、ここで使用される場合それぞれの出現時に、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルを示し；
Ｒ２及びＲ５は、ここで使用される場合それぞれの出現時に、それぞれ独立して、Ｈ又はハロを示し；
Ｒ４は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルを示し；そして
ｍは、２〜１２を含む整数である）：を含んでいる）。
の化合物。
【請求項２】
式（Ｉ）の化合物におけるＲ１がＣ１〜Ｃ４アルキル基を示す、請求項１に記載の動物における呼吸抑制の治療に用いるための式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
式（Ｉ）の化合物におけるＲ２がハロを示す、請求項１又は２に記載の動物における呼吸抑制の治療に用いるための式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
式（Ｉ）の化合物におけるＲ３がＨを示す、前記請求項の何れか一項に記載の動物における呼吸抑制の治療に用いるための式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
式（Ｉ）の化合物におけるＲ４がＨを示す、前記請求項の何れか一項に記載の動物における呼吸抑制の治療に用いるための式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
式（Ｉ）の化合物におけるＲ５がＨを示す、前記請求項の何れか一項に記載の動物における呼吸抑制の治療に用いるための式（Ｉ）の化合物。
【請求項７】
式（Ｉ）の化合物におけるｍが２〜６を含む整数を示す、前記請求項の何れか一項に記載の動物における呼吸抑制の治療に用いるための式（Ｉ）の化合物。
【請求項８】
式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉ）の化合物においてＲ１がメチル、Ｒ２がクロロ、Ｒ３が水素、Ｒ４は水素、Ｒ５が水素、そしてｍが６であるような、チアネプチンである、請求項１に記載の動物における呼吸抑制の治療に用いるための式（Ｉ）の化合物。
【請求項９】
式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉ）の化合物においてＲ１がメチル、Ｒ２がクロロ、Ｒ３が水素、Ｒ４は水素、Ｒ５が水素、そしてｍが４であるような、チアネプチンのＭＣ５代謝物である、請求項１に記載の動物における呼吸抑制の治療に用いるための式（Ｉ）の化合物。
【請求項１０】
式（Ｉ）の化合物が、星印（＊）を付した脂肪族炭素原子に関して（Ｒ）−エナンチオマー形態であって、実質的に星印（＊）を付した脂肪族炭素原子に関して（Ｓ）−エナンチオマー形態を含んでいない、前記請求項の何れか一項に記載の動物における呼吸抑制の治療に用いるための式（Ｉ）の化合物。
【請求項１１】
式（Ｉ）の化合物が、星印（＊）を付した脂肪族炭素原子に関して（Ｓ）−エナンチオマー形態であって、実質的に星印（＊）を付した脂肪族炭素原子に関して（Ｒ）−エナンチオマー形態を含んでいない、前記請求項１〜９の何れか一項に記載の動物における呼吸抑制の治療に用いるための式（Ｉ）の化合物。
【請求項１２】
組成物が、前記請求項の何れか一項で定義したような式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に或いは獣医学的に許容される塩、又は何れかの構成要素の薬学的或いは獣医学的に許容される溶媒和物の治療有効量を、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤又は担体との混合物として含んでいる、ヒトにおける呼吸抑制の治療に用いるための医薬組成物。
【請求項１３】
ヒトにおいて同時鎮痛、麻酔又は鎮静を引き起こすように中枢性呼吸抑制剤の治療有効量を更に含んでいる、請求項１２に記載の呼吸抑制の治療に用いるための医薬組成物。
【請求項１４】
中枢性呼吸抑制剤がオピオイド又はアヘン剤である、請求項１３に記載の呼吸抑制の治療に用いるための医薬組成物。
【請求項１５】
腸の筋肉上のアヘン剤又はオピオイドの直接的便秘作用を阻害するように、初回通過代謝によって不活性化される、ナロキソン又はナルトレキソンのような、アヘン拮抗薬の治療有効量を更に含んでいる、請求項１４に記載の呼吸抑制の治療に用いるための医薬組成物。
【請求項１６】
呼吸抑制が中枢神経系抑制剤の哺乳動物への投与に起因している、呼吸抑制の治療に用いるための請求項１〜１１の何れか一項に記載の化合物又は請求項１２又は１３に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
中枢神経系抑制剤がオピオイド又はアヘン剤である、請求項１６に記載の呼吸抑制の治療に用いるための化合物（I）又は医薬組成物。
【請求項１８】
呼吸抑制の治療が、中枢性睡眠時無呼吸、脳卒中による中枢性睡眠時無呼吸、閉塞性の睡眠時無呼吸、パーキンソン病に起因する睡眠時無呼吸、先天性低換気症候群、肥満性低換気症候群、乳幼児突然死症候群、レット症候群、チェーン−ストークス呼吸、ビオー呼吸、オンディーンの呪い、脊髄性筋萎縮症、筋萎縮性側索硬化症、プラダー・ウィリー症候群、脊髄損傷及び外傷性脳損傷よりなる群から選ばれる疾患を有している哺乳動物に起因している、呼吸抑制の治療に用いるための請求項１〜１１の何れか一項に記載の化合物又は請求項１２又は１３に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
哺乳動物がヒトである、哺乳動物における呼吸抑制の治療に用いるための請求項１〜１１の何れか一項に記載の式（I）の化合物。
【請求項２０】
請求項１〜１１の何れか一項に記載の式（I）化合物、又はその獣医学的に許容される塩、又は何れかの構成要素の獣医学的に許容される溶媒和物を、獣医学的に許容されるアジュバント、希釈剤又は担体との混合物として含んでいる、動物における呼吸抑制の治療に用いるための獣医用組成物。
【請求項２１】
哺乳動物における呼吸抑制の治療が式（I）の化合物、医薬組成物又は獣医用組成物の哺乳動物への経口投与又は静脈内投与によって達成される、呼吸抑制の治療に用いるための請求項１〜１１の何れか一項に記載の化合物（Ｉ）、請求項１２又は１３に記載の医薬組成物、又は請求項１８に記載の獣医用組成物。
【請求項２２】
方法が、請求項１〜１１の何れか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、請求項１２又は１３に記載の医薬組成物、又は請求項２０に記載の獣医用組成物を哺乳動物に投与すことを含んでいる、哺乳動物における呼吸抑制を減少するか又は阻害するように、治療する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は疾患又はアヘン剤、オピオイド或いはバルビツレートのような薬剤による対象（すなわち、動物又はヒトのような哺乳動物、特にヒト）における呼吸抑制の治療に用いるための三環系ベンゾチアゼピンタイプの化合物に関する。特に、これに限らないが、本発明は疾患又はアヘン剤、オピオイド或いはバルビツレートのような薬剤による対象における呼吸抑制を、７−［（３−クロロ−６，１１−ジヒドロ−６−メチル−ジベンゾ［ｃ、ｆ］［１，２］チアゼピン−１１−イル）アミノ］ヘプタン酸 Ｓ，Ｓジオキシド（チアネプチン）及び／又はそのＭＣ５代謝物（７−［（３−クロロ−６，１’−ジヒドロ−６−メチル−ジベンゾ［ｃ、ｆ］［１，２］チアゼピン−１１−イル）アミノ］ペンタン酸 Ｓ，Ｓジオキシド）で軽減することに関する。更に、本発明は三環系ベンゾチアゼピンタイプの化合物を含有している医薬組成物、及びこのような化合物の薬物、特にヒト薬物としての使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
以下に示した、チアネプチンは最初にフランス特許第２，１０４，７２８号に記載され、そしてこれは神経変性病変、神経因性疼痛、線維筋痛、慢性疲労症候群及び過敏性腸症候群の治療に用いることができると報告された。
【０００３】
【化１】
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【０００４】
アヘン剤は呼吸数及び呼気容量を減少すること、並びにＣＯ２に対する感受性を減少することが知られている；μ−及びδ−オピオイド並びにそれらの内因性リガンドは脳橋及び髄質に存在する。オピオイドの外因性適用も吸気及び呼気神経活性を抑制することがインビボ及びインビトロに起おいて示されている。
【０００５】
アヘン剤は呼吸を抑制するので、多くの場合、特に心臓血管及び肺機能の障害を有する患者においてそれらの使用は禁忌である。別名呼吸不全又は低換気として知られている、呼吸抑制は多くの場合、患者が受け入れられる無痛覚の程度の限定因子である。従って、患者の呼吸機能を抑制せずに、アヘン剤及びオピオイドの痛覚消失を生じさせる未解決な必要性がある。
【０００６】
薬剤による呼吸リズムの攪乱に加えて、肥満又は睡眠中の不規則呼吸に伴う低換気のような、病状の結果としての異常も、潜在的に健康に重篤な結果をもたらすものとして臨床的に広く認識されている。呼吸リズムの攪乱に伴う最も一般的な生理的状態の１つは睡眠時無呼吸であって、これは閉塞性、中枢性又は複雑な病態生理であってもよい。
【０００７】
閉塞性睡眠時無呼吸（ＯＳＡ）は最初に舌の頤筋における緊張の減少を伴い、これは舌下神経によって神経支配され、通常一晩あたり数百回そして少しの間又はより長く、呼吸停止（無呼吸）を引き起こす。２０％もの成人が軽度なＯＳＡを有していて、少なくとも女性の２％及び男性の４％が中度又は重度のＯＳＡを有している。ＯＳＡは、交換神経系の活性化を引き起こし、急性高血圧及び頻脈をもたらす（これは睡眠覚醒及び質の悪い睡眠も引き起こし、運転中の居眠りのような重篤な帰結を潜在的に有している、日中の疲労をももたらす）、中枢性低酸素血症のような、様々な健康上のリスクを伴う。慢性的に、反復する低酸素血症及び血圧の急上昇は、神経認知機能障害、高血圧、心筋梗塞及び脳卒中の傾向を増大する。慢性のいびきは、多くの場合ＯＳＡの進展を予知する別の睡眠障害である。中枢性睡眠時無呼吸においては、脳の呼吸調節中枢が睡眠中に不均衡であって、一般にこの症状を有する患者は睡眠中に呼吸をたびたび停止する。中枢性睡眠時無呼吸の形成は一般に鬱血性心不全の人に生じる。ピックウィック症候群（Pickwickian syndrome）としても知られている、肥満低換気症候群（ＯＨＳ）はＯＳＡに関連している認識不足の疾患であるが、潜在的にそれとは別に生じている。その原因は無効なガス交換、及びその結果として血中ＣＯ２の高レベルを伴う、低レベルの血中酸素飽和度をもたらす、胸壁及び角膜を動かす問題に関連していると推定されている。
【０００８】
睡眠時無呼吸又はいびきを有する患者に、持続的気道陽圧法（ＣＰＡＰ）を備えた機械、煩わしい歯科装置、又は患者の上気道を再形成して閉塞を減少する再建手術を提供できる。しかしながら、ＣＰＡＰ及び（歯科）装置は一般に、低レベルの患者コンプライアンスを有し、そして手術は長期的に無効であることが多い。ＯＨＳの治療も機械的人工換気（例えば、ＢｉＰＡＰ）含むが、これも十分に満足がいくものではなく、低レベルの患者コンプライアンスを伴う。
【０００９】
オピオイドを用いている患者は、中枢性及び閉塞性の無呼吸、呼吸低下、失調性呼吸及び非無呼吸性低酸素血症を含む睡眠中呼吸の障害のリスクがあるということを認識することも重要である。
【００１０】
従って、薬剤投与の結果として又は疾患による異常に起因して生じる、患者における呼吸抑制を減少、阻害又は予防する必要がある。
【発明の概要】
【００１１】
第１の態様によると、本発明は対象（すなわち、動物又は人のような哺乳動物、特にヒト）における呼吸抑制の治療に用いるための式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的或いは獣医学的に許容される塩、又は何れかの構成要素の薬学的或いは獣医学的に許容される溶媒和物、又は上記の何れかを含有している医薬或いは獣医用組成物を提供し、ここで式（Ｉ）の化合物は、
【００１２】
【化２】
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【００１３】
（式中の、Ｒ１及びＲ３は、ここで使用される場合それぞれの出現時に、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルを示し；
Ｒ２及びＲ５は、ここで使用される場合それぞれの出現時に、それぞれ独立して、Ｈ又はハロを示し；
Ｒ４は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルを示し；そして
ｍは、２〜１２を含む整数である）を含む。
【００１４】
本明細書で用いられる用語「治療」又は「治療すること」に関しては、治癒的（根治）、対症的及び予防的治療を共に包含する。適切に、呼吸抑制の治療は、式（Ｉ）の化合物、又はその薬理学的に活性な代謝物、又はその薬学的又は獣医学的に許容される塩、又は何れかの構成要素の薬学的又は獣医学的に許容される溶媒和物、又は前記の何れかを含有している医薬又は獣医用組成物の治療有効量の対象への投与によって達成される。本明細書で用いられる用語「有効量」又は「治療有効量」は所望の治療効果をもたらすのに十分な薬剤の量又は用量を示す。このような量は達成すべき効果、用いられる薬剤、及び対象の体重によって変化するだろう。一般的に、投与される式（Ｉ）の化合物、又はその薬理学的に活性な代謝物、又はその薬学的又は獣医学的に許容される塩、又は何れかの構成要素の薬学的又は獣医学的に許容される溶媒和物の治療有効量は２〜約６００ｍｇ／日、好ましくは約５〜約４００ｍｇ／日、そしてより好ましくは約１０〜３００ｍｇ／日である。
【００１５】
好ましくは、式（Ｉ）の化合物におけるＲ１はＣ１〜Ｃ６アルキルを示し、より好ましくは、Ｒ１はＣ１〜Ｃ４アルキル、更により好ましくはＣ１〜Ｃ４直鎖アルキルを示す。最も好ましくは、Ｒ１はメチル基を示す。
【００１６】
好ましくは、式（Ｉ）の化合物におけるＲ２はＨ、フルオロ又はクロロ、より好ましくはＨ又はクロロである。最も好ましくは、Ｒ２はクロロである。
【００１７】
好ましくは、式（Ｉ）の化合物におけるＲ３はＨ又はＣ１〜Ｃ４アルキルを示す。より好ましくは、Ｒ３はＨ又は直鎖Ｃ１〜Ｃ４アルキルを示す。最も好ましくは、Ｒ３はＨを示す。
【００１８】
好ましくは、式（Ｉ）の化合物におけるＲ４はＨ又はＣ１〜Ｃ４アルキルを示す。最も好ましくは、式（Ｉ）の化合物におけるＲ４はＨである。
【００１９】
好ましくは、式（Ｉ）の化合物におけるＲ５はＨ、フルオロ又はクロロ、より好ましくはＨ又はクロロである。最も好ましくは、Ｒ５はＨを示す。
【００２０】
好ましくは、式（Ｉ）の化合物におけるｍは２〜８を含む、より好ましくは２〜６を含む、特に４〜６の整数である。最も好ましくは、ｍは４又は６、特に６である。
【００２１】
従って、最も好ましい式（Ｉ）の化合物は：式（Ｉ）の化合物においてＲ１がメチル、Ｒ２がクロロ、Ｒ３が水素、Ｒ４が水素、Ｒ５が水素、そしてｍが６である、チアネプチン（７−［（３−クロロ−６，１’−ジヒドロ−６−メチル−ジベンゾ［ｃ、ｆ］［１，２］チアゼピン−１１−イル）アミノ］ヘプタン酸 Ｓ，Ｓ−ジオキシド）；又は式（Ｉ）の化合物においてＲ１がメチル、Ｒ２がクロロ、Ｒ３が水素、Ｒ４が水素、Ｒ５が水素、そしてｍが４である、「ＭＣ５代謝物」と呼ばれるチアネプチンの薬理学的に活性な代謝物（７−［（３−クロロ６，１’−ジヒドロ−６−メチル−ジベンゾ［ｃ、ｆ］［１，２］チアゼピン−１１−イル）アミノ］ペンタン酸 Ｓ，Ｓ−ジオキシド）である。
【００２２】
系統名７−［（３−クロロ６，１’−ジヒドロ−６−メチル−ジベンゾ［ｃ、ｆ］［１，２］チアゼピン−１１−イル）アミノ］ヘプタン酸 Ｓ，Ｓ−ジオキシドを有している、チアネプチンはベンゾチアゼピンタイプの三環系抗うつ剤である。チアネプチンのナトリウム塩は最近、商標スタブロン（Ｓｔａｂｌｏｎ）（登録商標）でヨーロッパに上市されている。チアネプチンは精神刺激、抗うつ、鎮痛、鎮咳、抗ヒスタミン及び胃酸分泌抑制特性を有していることが知られている。推奨されているチアネプチンの１日用量は３７．５ｍｇであり、その短い作用時間により、毎日３回分割投与しなければならない。チアネプチンはヒトにおいて２．５＋／−１．１時間の半減期を有している。
【００２３】
本明細書で定義したように、Ｒ１、Ｒ３及びＲ４がそれぞれ独立して示すことができる、用語「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」は、他に特に規定がなければ、十分な数の炭素原子がある場合、直鎖又は分岐鎖であってよく、環式、非環式又は部分的な環式／非環式であってよい。好ましくは、アルキル基は非環式、より好ましくは直鎖アルキル基である。アルキル基の代表的な例は、これに限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉｓｏ−ペンチル、ｎｅｏ−ペンチル及びヘキシルを包含する。
【００２４】
本明細書で用いる場合、用語「ハロ」はフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを包含する。
【００２５】
誤解を避けるために、本明細書で言及されるＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ他のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５から独立している。例えば、Ｒ１及びＲ２の両方がＣ１〜Ｃ６アルキルを示すなら、２つの個々のアルキル置換基は互いに独立していて、必ずしも同一ではない（この可能性が除外されていなくても）。
【００２６】
式（Ｉ）の化合物は１つ又はそれ以上の不斉炭素原子を含んでいるので、２つ又はそれ以上の立体異性体で存在している。式（Ｉ）の化合物において、星印（＊）を付けた脂肪族の炭素は不斉炭素原子示して、その炭素原子に関する絶対配置は、カーン・インゴルド・プレローグ・システム（Cahn Ingold Prelog system）に従って示すと、（Ｒ）−又は（Ｓ）−であろう。本発明は、星印（＊）を付けた脂肪族炭素原子に関して、式（Ｉ）の化合物の個々の（Ｒ）−及び（Ｓ）エナンチオマー形態及びその混合物（例えば、ラセミ体）を包含している。好ましい態様によると、本発明は、星印（＊）を付けた脂肪族炭素原子に関して、式（Ｉ）の化合物の個々の（Ｒ）−及び（Ｓ）エナンチオマー形態を包含する。
【００２７】
本明細書で用いられる、ラセミ体の個々のエナンチオマー形態は、実質的に単一の立体異性体、すなわち、少なくとも８０％、好ましくは少なくとも９０％、より好ましくは少なくとも９５％そして更により好ましくは９８重量％のこのような単一の立体異性体を含有している、実質的に他の立体異性体が含まれていない立体異性体からなる組成物を示す。従って、用語「実質的に（Ｓ）−エナンチオマー形態を含まない（Ｒ）−エナンチオマー形態」は、少なくとも８０重量％又はそれ以上の（Ｒ）エナンチオマー（好ましくは少なくとも９０％、より好ましくは少なくとも９５％、そして更により好ましくは少なくとも９８重量％の（Ｒ）エナンチオマー）からなり、そして同様に、２０重量％又はそれ以下の（Ｓ）エナンチオマー（好ましくは１０％未満、より好ましくは５％未満、そして更により好ましくは２重量％未満の（Ｓ）−エナンチオマー）を混入物質として含有している化合物を意味する。「実質的に（Ｒ）−エナンチオマー形態を含まない（Ｓ）エナンチオマー形態」は、少なくとも８０重量％又はそれ以上の（Ｓ）エナンチオマー（好ましくは少なくとも９０％、より好ましくは少なくとも９５％、そして更により好ましくは少なくとも９８重量％の（Ｓ）エナンチオマー）からなり、そして同様に、２０重量％又はそれ以下の（Ｒ）エナンチオマー（好ましくは１０％未満、より好ましくは５％未満、そして更により好ましくは２重量％未満の（Ｒ）−エナンチオマー）を混入物質として含有している、化合物を意味する。
【００２８】
本明細書で用いる、「光学活性」はそれによって平面偏光面を回転させる特性を示す。光学的に活性である化合物は、その鏡像に重ね合わせることができない。本明細書で用いられるように、その鏡像に重ね合わせることができない物体の特性は「キラリティー」と呼ばれている。キラリティーを生じる最も一般的な構造特性は不斉炭素原子、すなわち、それに結合した４つの非等価基を有している炭素原子である。
【００２９】
本明細書で用いる、「エナンチオマー」は光学活性である純粋な化合物の２つの重ね合わせることができない２つの異性体のそれぞれを示す。単一のエナンチオマーはカーン・インゴルド・プレローグ・システムに従って示され、これは不斉炭素に付加している４つの基を順位付けするための優先規則のよく知られているセットである。例えば、March, Adv Org Chem 4th Ed., (1992), p. 109 を参照されたい。
【００３０】
本明細書で用いる、「ラセミ体」又は「ラセミ化合物」は、混合物が平面偏光面を回転しないような２つのエナンチオマーの５０−５０混合物を示す。
【００３１】
式（Ｉ）の化合物の個々のエナンチオマー、特に星印（＊）を付した脂肪族炭素に関する式（Ｉ）の化合物は、対応する光学的に純粋な中間体から、又は適切なキラル支持体を用いるラセミ体のＨＰＬＣによるか、或いは、適切なら、ラセミ体と適切な光学活性な酸又は塩基との反応によって形成されたジアステレオ異性体塩の分別再結晶の何れかによる分割によって、製造できる。
【００３２】
当然のことながら、本発明の化合物は、式（Ｉ）の化合物中の星印（＊）を付した脂肪族炭素に加えて、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５のそれぞれに応じて１つ又はそれ以上の更なる不斉炭素原子を含むことができる。誤解を避けるために、式（Ｉ）の化合物の全ての立体異性体及びジアステレオ異性体は本発明の範囲内に含まれている。
【００３３】
従って好ましい実施態様によれば、式（Ｉ）の化合物は上記で定義したようなチアネプチン、特に、式（Ｉ）の化合物における星印（＊）を付した炭素に関して、実質的に対応する（Ｓ）−エナンチオマーを含んでいない（Ｒ）−チアネプチン又は、式（Ｉ）の化合物における星印（＊）を付した炭素に関して、実質的に対応する（Ｒ）−エナンチオマーを含んでいない（Ｓ）−チアネプチンを示す。
【００３４】
更に好ましい実施態様によると、式（Ｉ）の化合物は上記で定義したようなチアネプチンＭＣ５代謝物、特に、式（Ｉ）の化合物における星印（＊）を付した炭素に関して、実質的に対応する（Ｓ）−エナンチオマーを含んでいない（Ｒ）−エナンチオマー又は、式（Ｉ）の化合物における星印（＊）を付した炭素に関して、実質的に対応する（Ｒ）−エナンチオマーを含んでいない（Ｓ）−エナンチオマーを示す。
【００３５】
チアネプチンの個々の（Ｒ）−及び（Ｓ）−エナンチオマーをラセミ体から単離するために、ラセミ体を分割しなければならない。分割は、例えば、光学活性な部位への共有結合により、又は光学活性な塩基或いは酸との塩形成により、ラセミ体のチアネプチンを１対のジアステレオマーに変換することによって達成できる。何れの方法も第２キラル中心を有する分子をもたらして、１対のジアステレオマーを生じる。次いでジアステレオマーの対を、結晶化又はクロマトグラフィーのような、従来の方法で分離する。
【００３６】
例えば、クロマトグラフィー（例えば、ＨＰＬＣ）カラムのキラル固定相上の示差吸収によって、ジアステレオマーを形成せずにラセミ体のチアネプチンをエナンチオマーに分離することもできる。ジアステレオマー分離に適しているプレパラティブＨＰＬＣカラムは広範囲の分離応用に適合する充填剤と共に市販されている。チアネプチンを分割するのに適している固定相は：（ｉ）大環状グリコペプチド、例えば、３つのポケット又は空洞の周りに１８のキラル中心を含んでいるシリカ結合バンコマイシンなど；（ｉｉ）キラル α１−酸性糖タンパク質；（ｉｉｉ）ヒト血清アルブミン；及び（ｉｖ）セロビオヒドロラーゼ（ＣＢＨ）：を包含する。
【００３７】
チアネプチン及びＭＣ５代謝物のような、本明細書で定義したような式（Ｉ）の化合物は、例えば、：フランス特許第２，１０４，７２８号；英国特許出願第１，２６９，５５１号；Malen et al. の米国特許第４，７６６，１１４号、同第３，７５８，５２８号及び同第３，８２１，２４９号；及びBlanchard et al. の米国特許第６，４４１，１６５号に記載されているような、公知の合成方法によって製造できる。
【００３８】
式（Ｉ）の化合物の薬学的に又は獣医学的に許容される塩は、例えば、無機酸或いは有機酸と形成された非毒性の酸付加塩、又は塩基付加塩である。適切な無機酸は塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸及びリン酸を包含する。適切な有機酸はギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマール酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、サリチル酸、４−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、ステアリン酸、algenic acid、ベータ−ヒドロキシ酪酸、ガラクタル酸及びガラクツロン酸のような、脂肪族、脂環式、芳香族、複素環式、カルボン酸及びスルホン酸クラスを包含する。
【００３９】
式（Ｉ）の化合物の適切な薬学的に許容される塩基付加塩は、カルシウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム及び亜鉛から作られる金属塩、又はＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）、アルギニン及びプロカインから作られる有機塩を包含する。式（Ｉ）の化合物、例えばチアネプチンは、モルヒネ、オキシコドン、ジヒドロコデイン、ヒドロコドン又はフェンタニルのような塩基性アヘン化合物との塩基付加塩を形成してもよい。
【００４０】
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される酸付加塩は従来の方法で製造できる。例えば、遊離塩基の溶液を、そのままの又は適切な溶媒中の何れかの、適切な酸で処理し、そして反応溶媒の濾過又は真空下の蒸発の何れかによって生じた塩が単離される。薬学的に許容される塩基付加塩は、式（Ｉ）の化合物の溶液を適切な塩基で処理することによって類似の方法で得ることができる。両方のタイプの塩はイオン交換樹脂技術を用いて形成又は相互交換できる。適切な薬剤の塩を再考察するために、Berge et. al., J. Pharm., Sci., 66, 1-19, 1977 を参照されたい。非常に好ましい塩はナトリウム塩である。
【００４１】
式（Ｉ）の化合物の薬学的に又は獣医学的に許容される溶媒和物はその水和物を包含する。
【００４２】
生物学的研究に適している式（Ｉ）の化合物の放射標識及び同位体標識誘導体も本発明に包含される。このような誘導体の例は、これに限定されないが、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、１８Ｆ、３５Ｓ及び３６Ｃｌを包含する。
【００４３】
式（Ｉ）のある特定の化合物は多結晶形態又は非結晶形態で存在してもよい。全ての物理形態及び多形は本発明の範囲内に含まれる。
【００４４】
当業者にとっては当然のことであるが、式（Ｉ）の化合物のある特定の誘導体はこのような薬理活性を保持していないが、ある特定の場合に、経口又は非経口で投与されて、その後体内で代謝されて薬理学的に活性である式（Ｉ）の化合物を形成できる。従って、このような誘導体を「プロドラッグ」と記載できる。更に、式（Ｉ）のある特定の化合物は、式（Ｉ）の別の化合物のプロドラッグとして作用できる。式（Ｉ）の化合物の全てのプロドラッグは本発明の範囲内に含まれる。
【００４５】
更に、式（Ｉ）の化合物は対象の体内で代謝されて活性な代謝物を形成できる。そのような代謝物を投与して呼吸抑制を治療することも本発明の範囲内であると意図されている。チアネプチンは、「ＭＣ５代謝物」として知られている活性な代謝物、７−［（３−クロロ−６，１’−ジヒドロ−６−メチル−ジベンゾ［ｃ、ｆ］［１，２］チアゼピン−１１イル）アミノ］ペンタン酸 Ｓ，Ｓ−ジオキシドに代謝される。従って、好ましい態様によると、本発明はチアネプチン及びＭＣ５代謝物、又は何れかの構成要素の薬学的又は獣医学的に許容される溶媒和物或いは医薬又は獣医用組成物の動物又はヒト、特にヒトのような、哺乳動物における呼吸抑制の治療のための使用にまで及ぶ。
【００４６】
医学的な使用
式（Ｉ）の化合物は対象（哺乳動物、特にヒト）における呼吸抑制又は低換気の治療に対して薬理学的活性を有しているので有用である。従って、これらは動物及びヒトにおける呼吸抑制を減少又は阻害するための医薬品として、並びに動物薬として使用することが示唆されている。
【００４７】
本明細書で用いられる語句「呼吸抑制」又は「低換気」は、減少した呼吸回数並びに脳及び脊髄の運動神経への吸気ドライブを特徴とする各種疾患を示す。特に、呼吸抑制は活性を生じる呼吸リズムに関連している延髄の神経ネットワークが、血中のｐＣＯ２（すなわち、ＣＯ２部分圧）の蓄積されたレベル、又はｐＯ２の減少したレベルに応答せず、次いで肺の筋肉組織を調節している運動神経を不完全に刺激する疾患を示す。
【００４８】
本明細書で用いられる用語「減少すること」又は「阻害すること」は、式（Ｉ）の化合物、好ましくはチアネプチンの存在下で、このような化合物の非存在下における呼吸抑制のレベルと比較した、対象における呼吸抑制の減少を示す。
【００４９】
本明細書で述べたように用語「対象」とは、動物及びヒト、特にヒトを含む「哺乳動物」を意味する。従って、用語「哺乳動物」は、非ヒト霊長類、ウマ、ブタ、ヤギ、ヒツジ、イヌ、ネコ、ウサギ、マウス、及びラットなどのような、家畜及び一般的な実験室動物も含むことができる。最も好ましい哺乳動物はヒト対象である。
【００５０】
本発明の方法及び組成物は呼吸抑制を有している対象に向けられている。本明細書に開示された方法及び組成物で治療できる呼吸抑制の原因は多様で、薬物の過剰摂取、中枢性呼吸抑制剤の医薬としての使用、及び外傷を含む、疾患を含んでいる。
【００５１】
呼吸抑制が薬剤の過剰摂取に起因している場合、過剰に摂取されたそのような薬剤はアヘン剤、オピオイド、バルビツレート、ベンゾジアゼピン、アルコール、非ベンゾジアゼピン系ＧＡＢＡ−Ａ調節剤（例えば、ザレプロン（zaleplon）、ゾピクロン（zopicrone）、及びゾルピデム（zolpidem）など）、せん妄発生物質（アトロピン、塩酸ジフェンヒドラミン、ジメンヒドリナート、及びスコポラミンなど）、解離性麻酔薬（フルオラタン（fluorathane）及び関連する揮発性麻酔薬、デキストロメトルファン、ケタミン、亜酸化窒素、フェンシクリジン及びサルビノリンＡなど）を包含する。
【００５２】
このような薬剤は「中枢性呼吸抑制剤」と言われることがある。本明細書で用いられる用語「中枢性呼吸抑制剤」は、中枢神経系に作用して呼吸抑制又は低換気をもたらす化合物の何れかを指す。典型的な中枢性呼吸抑制剤は、アルコール、ベンゾジアゼピン、バルビツレート、ＧＨＢ（ガンマー ヒドロキシ酪酸）オピオイド及びアヘン剤を包含し、これら全ては十分な用量を摂取すると呼吸抑制を引き起こす。
【００５３】
本明細書で用いられる用語「中枢神経系」又は「ＣＮＳ」は脳及び脊髄を含んでいる。用語「末梢神経系」又は「ＰＮＳ」は、脳及び脊髄神経を包含しているＣＮＳ、及び自律神経系の一部ではない全ての神経系を含んでいる。
【００５４】
本明細書で用いられる用語「アヘン剤」及び「オピオイド」は一般に、モルヒネのように耽溺性形成或いは耽溺性持続の特性を有しているか、又は耽溺性形成或いは耽溺性持続の特性を有している薬剤に変換できることを特徴としている麻薬化合物の群を指す。具体的に、用語「アヘン剤」は基本的なモルヒネ又はテバイン構造を含み、そしてオピオイド受容体のサブクラスの何れか又は全てに対していくらかの親和性を有している化合物を示す。アヘン剤の例は、ヘロイン、ブプレノルフィン、及びナルトレキソンである。「オピオイド」は、基本的なモルヒネ又はテバイン構造を含んでいないが、オピオイド受容体のサブクラスの何れか又は全てに対していくらかの親和性を有している化合物、ペプチド又はその他の何れかである。一般的なオピオイドは、エンドルフィン、フェンタニル及びメタドンである。アヘン剤及びオピオイドの包括的なリストは：アルフェンタニル、ブプレノルフィン、カルフェンタニル、コデイン、ジヒドロコデイン、ジプレノルフィン、エクゴニン、エトルフィン、フェンタニル、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、レボ−α−アセチルメタドール（ＬＡＡＭ）、レボルファノール、メペリジン、メタドン、モルヒネ、ナルブフィン、ナルトレキソン、β−ヒドロキシ−３−メチルフェンタニル、オキシコドン、オキシモルフォン、ペンタゾシン、プロポキシフェン、レミフェンタニル、スフェンタニル、テバイン、チリジン、及びトラマドール：を包含する。定義は、天然由来化合物、合成化合物、及び半合成化合物を含む、供給源の何にも由来する、全てのアヘン剤及びオピオイドを包含している。定義は、全ての異性体、立体異性体、エステル、エーテル、塩、及びこのような異性体、立体異性体、エステル、及びエーテルの塩をも、このような異性体、立体異性体、エステル及びエーテルの存在が具体的な化学名の範囲内に可能であるか否かを問わずに、包含している。
【００５５】
本明細書で用いられる用語「バルビツレート」は、バルビツール酸の塩又はエステルを総称的に指して、中枢神経系抑制剤として作用して鎮静剤又は睡眠剤として用いられるバルビツール酸誘導体のグループの何れをも包含する。バルビツレートの包括的な例は：アロバルビタール、アミルバルビタール（amylbarbital）、ブタバルビタール、ヘキサバルビタール（hexabarbital）、メホバルビタール、メトヘキシタール、ペントバルビタール、フェノバルビタール、フェネチルバルビタール、セコバルビタール、タルブタール、及びチオペンタール：を包含する。定義は、全ての異性体、立体異性体、エステル、エーテル、塩、及びこのような異性体、立体異性体、エステル、及びエーテルの塩をも、このような異性体、立体異性体、エステル及びエーテルの存在が具体的な化学名の範囲内に可能であるか否かを問わずに、包含している。
【００５６】
本明細書で用いられる用語「ベンゾジアゼピン」は、ＧＡＢＡ−Ａ受容体複合体の陽性調節を介する鎮静、睡眠、抗不安、抗痙攣、筋弛緩、及び健忘作用によって中枢神経系抑制剤として作用する薬剤の群を総称的に指す。限定されない典型的なベンゾジアゼピンは、アルプラゾラム、クロナゼパム、ジアゼパム、フルニトラゼパム、ロラゼパム、ニトラゼパム、及びテマゼパムを包含する。
【００５７】
従って、好ましい実施態様によると、対象（すなわち、哺乳動物）における呼吸抑制は中枢性呼吸抑制剤の対象への投与に起因している。好ましくは、中枢性呼吸抑制剤はオピオイド及びアヘン剤、とりわけモルヒネのようなアヘン剤である。
【００５８】
呼吸抑制が疾患を有している対象（すなわち、ヒトのような、哺乳動物）に生じる場合、そのような例示的な疾患は、例えば、中枢性睡眠時無呼吸、脳卒中による中枢性睡眠時無呼吸、閉塞性の睡眠時無呼吸、パーキンソン病に起因する睡眠時無呼吸、先天性低換気症候群、肥満性低換気症候群、乳幼児突然死症候群、レット（Rett's)症候群、チェーン−ストークス（Chyne-Stokes）呼吸、ビオー（Biot's)呼吸、オンディーンの呪い（Ondine's curse）、及びプラダー・ウィリー（Prader-Willi's）症候群を包含する。ある実施態様では、対象が外傷又は神経変性疾患、例えば、脊髄損傷又は外傷性脳損傷が原因で呼吸抑制を有している。限定のない例示的神経変性疾患は、パーキンソン病、進行性核上麻痺、脊髄性筋萎縮症、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病及び脳卒中を包含する。
【００５９】
別の実施態様によると、呼吸抑制は本明細書で定義したような、特にレット症候群のような、疾患を有している対象に起因している。
【００６０】
病的肥満者、睡眠時無呼吸がある患者、特定の神経筋疾患の患者、子供（未熟児、睡眠中に呼吸障害がある子供）、高齢者、重篤な患者を含む、ある特定の対象は特に薬剤による呼吸抑制の危険性が高い。更に、広範なＣｙｐ２Ｄ６遺伝子型を有する患者はある特定のアヘン剤を迅速に代謝して、異常に高レベルの活性代謝物を生じ、その結果増大した呼吸抑制を患う。体重過多及び肥満、小さい鼻腔及び口又は咽喉、或いは扁桃腺肥大を有する患者を含む、ある特定の患者群は睡眠時無呼吸の危険性が高い。睡眠時無呼吸は、鼻づまりの患者、並びに高齢患者又は喫煙者にも多くみられる。
【００６１】
本明細書に開示されたような方法及び組成物を用いて治療できる呼吸抑制の典型的な原因は上に述べられている。対象における呼吸抑制は、ある状況下において当業者による直接観察によって識別できる。呼吸抑制の１つの症状は呼吸低下であって、これは遅いか或いは浅い呼吸速度によって特徴付けられる：空気の流れが５０％以上減少して、血中Ｏ２レベルの不飽和化が１０秒以上に渡って３％以上高くなったときに臨床的に有意な低呼吸となる。呼吸抑制を有している対象はチアノーゼの兆候も示すかもしれなく、これは動脈血の酸素飽和度が８５％以下に下がったときに生じる、皮膚表面近くの血管中における脱酸素化ヘモグロビンの存在に起因している皮膚の青色着色である。
【００６２】
睡眠ポリグラフも一般に、睡眠時無呼吸又は睡眠で攪乱された呼吸リズムのいくつかの形態を有していることが疑われる対象の呼吸抑制を診断するために用いることができる。呼吸性アシドーシス（ＰａＣＯ２＞６．３ｋＰａ又は４７ｍｍＨｇ及びｐＨ７．３５）は呼吸抑制の別の兆候である。呼吸抑制はパルスオキシメトリを用いて観察することもできる。呼吸気流量は圧力変換器に接続した鼻カニュウレで測定でき、そして特に新生児における、胸部及び腹部の呼吸運動は通常、圧電ひずみゲージで監視される。
【００６３】
当業者は上記のような方法を用いて対象における呼吸抑制を認識できるので、呼吸抑制を減少又は阻害する治療有効量で、式（Ｉ）の化合物、例えば、チアネプチンを、治療を必要としている対象に投与できる。
【００６４】
従って、本発明は、本明細書で定義した式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に或いは獣医学的に許容される塩、又は何れかの構成要素の薬学的或いは獣医学的に許容される溶媒和物、又は上記の何れかを含有している医薬或いは獣医用組成物の治療有効量を対象に投与することを含んでいる、このような治療を必要としている対象（すなわち、哺乳動物）における呼吸抑制を、治療又は阻害するように、治療する方法を提供する。好ましくは、式（Ｉ）の化合物はチアネプチン又はＭＣ５代謝物である。
【００６５】
従って、本発明は、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に或いは獣医学的に許容される塩、又は何れかの構成要素の薬学的或いは獣医学的に許容される溶媒和物、又は上記の何れかを含有している医薬或いは獣医用組成物の対象（すなわち、哺乳動物）における呼吸抑制の治療のための使用を提供する。好ましくは、式（Ｉ）の化合物はチアネプチン又はＭＣ５代謝物である。
【００６６】
医薬及び獣医用製剤
式（Ｉ）の化合物は通常活性成分を、随意に非毒性の有機、又は無機の酸、又は塩基付加塩の形態で、薬学的に許容される剤形中に含有している、医薬製剤の形態で経口又は非経口によって投与される。治療される疾患及び患者、並びに投与経路によって、組成物は広範な用量で投与できる。
【００６７】
対象の体格、体重、年齢及び性別、病気浸透の程度又は症状の持続性及び重症度、並びに投与経路のような因子を考慮に入れて当業者は投与すべき式（Ｉ）の化合物の有効量を容易に決めることができる。一般に、対象に投与されるチアネプチンのような、式（Ｉ）の化合物の有効量は約２〜約６００ｍｇ／日、好ましくは約５〜約４００ｍｇ／日、そしてより好ましくは約１０〜３００ｍｇ／日である。より高い或いはより低い用量も考えられる。
【００６８】
式（Ｉ）の化合物は任意の経路、例えば、経腸的に（例えば、経口、経直腸、経鼻、など）及び非経口投与によって対象に投与できる。非経口投与は、例えば、静脈内、筋肉内、動脈内、腹腔内（ｉｐ）、膣内、嚢内（例えば、膀胱内に）、皮内又は皮下投与を包含する。式（Ｉ）の化合物の対象の体内への点滴、例えば、長時間又は遅れて生ずるように化合物の全身又は局所放出を伴う、制御放出製剤も本発明の範囲内であると考えられている。式（Ｉ）の化合物、例えば、チアネプチンを血液循環系又は消化管のような局所部位に制御放出するデポに局在させることが好ましい。
【００６９】
式（Ｉ）の化合物、例えば、チアネプチンを薬学的に又は獣医学的に供される担体と共に投与できる。医薬又は獣医用製剤は０．１〜９９．９、好ましくは２〜５０、より好ましくは５〜３０重量％の式（Ｉ）の化合物、例えば、チアネプチンを含むことができる。医薬組成物は医薬品の分野における標準的な技法に従って製剤化できる。Alphonso Gennaro, ed., Remington's Pharmaceutical Science, 18th Ed., (1990) Mack Publishing Co., Easton, Pa を参照されたい。適切な剤形は、例えば、錠剤、カプセル、溶液、注射剤、トローチ、坐剤、又は懸濁液を含むことができる。
【００７０】
「薬学的又は獣医学的に許容される担体、アジュバント又は希釈剤」は、組成物の他の成分と適合性があって、受容者に有害ではない希釈剤又は賦形剤を意味する。薬学的に許容される担体は標準的な薬学技法に従い、望ましい投与経路に基づいて選択できる。
【００７１】
非経口投与のための医薬及び獣医用組成物は、水性又は非水性の溶液、分散液、懸濁液又は乳剤の形態を採ることができる。非経口投与のための医薬及び獣医用組成物を調製する際に、式（Ｉ）の化合物、例えば、チアネプチンを適切な薬学的又は獣医学的に許容される担体、例えば、水、油（とりわけ植物油）、エタノール、食塩水（例えば、生理食塩水）、水性ブドウ糖（グルコース）及び関連する糖溶液、グリセロ−ス、又はプロピレングリコール或いはポリエチレングリコールのようなグリコールなどと混合できる。非経口投与のための医薬及び獣医用組成物は式（Ｉ）の化合物、例えば、チアネプチンの水溶性塩を含んでいることが好ましい。安定化剤、抗酸化剤及び防腐剤を非経口投与のための医薬及び獣医用組成物に添加することができる。適切な抗酸化剤は、亜硫酸塩、アスコルビン酸、クエン酸及びその塩、並びにＥＤＴＡナトリウムを包含する。適切な防腐剤は塩化ベンザルコニウム、ペンチル−又はプロピル−パラベン、及びクロロブタノールを包含する。
【００７２】
経口投与のための医薬組成物を調製する際に、式（Ｉ）の化合物、例えば、チアネプチンを１つ又はそれ以上の固体又は液体成分と混合して、錠剤、カプセル、ピル、粉剤、顆粒剤又はその他の適切な経口用剤形を形成することができる。例えば、式（Ｉ）の化合物、例えば、チアネプチンを、溶媒、増量剤、結合剤、保湿剤、崩壊剤、溶液凝結遅延剤（solution retarder）、吸収促進剤、湿潤剤、吸収剤又は滑沢剤のような、薬学的に許容される担体の少なくとも１つと混合できる。一実施態様では、式（Ｉ）の化合物、例えば、チアネプチンをカルボキシメチルセルロースカルシウム、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール及びデンプンと混合して、従来の打錠方法によって錠剤を形成する。
【００７３】
一実施態様では、放出制御医薬組成物は式（Ｉ）の化合物、例えば、チアネプチン及び制御放出成分を含有している。放出制御医薬組成物が式（Ｉ）の化合物、例えば、チアネプチンを、一定期間にわたって実質的に一定の薬理活性を保持するように、対象内に所要の速度で放出できることが好ましい。本明細書で用いられる「放出制御成分」は、ある特定の生理学的化合物又は条件に暴露されると式（Ｉ）の化合物、例えば、チアネプチンの対象内への制御放出を誘発するポリマー、ポリマーマトリックス、ゲル、透過性の膜、リポソーム及び／又はミクロスフェアのような化合物である。例えば、放出制御成分は生物分解性であり、ある特定のｐＨ又は温度に暴露されることによって、水性環境に暴露されることによって、或いは酵素に暴露されることによって活性化する。ある特定の温度に暴露されることによって活性化する放出制御成分の例はゾル−ゲルである。この実施態様では、チアネプチンを室温では固体であるゾル−ゲルマトリックス内に取り込む。このゾル−ゲルマトリックスを、ゾル−ゲルマトリックスのゲル形成を誘発すのに十分に高い体温を有している対象内に移植し、それによって活性成分を対象内に放出する。適切な放出制御製剤は、例えば、米国特許第５，６７４，５３３号（液体の剤形）、米国特許第５，５９１，７６７号（液体貯蔵経皮パッチ）、米国特許第５，１２０，５４８号（膨潤性ポリマーからなるデバイス）、米国特許第５，０７３，５４３号（ガングリオシド−リポソーム賦形剤）、米国特許第５，６３９，４７６号（疎水性アクリルポリマーでコーティングした安定な固体製剤）及び米国特許第５，８８８，５４２号（経口経路による投与の後、チアネプチンのナトリウム塩の長期にわたる放出を許容するマトリックス錠）に記載されている。生物分解性微粒子も適切な放出制御医薬組成物、例えば、米国特許第５，３５４，５６６号及び米国特許第５，７３３，５６６号に記載されているようなものを製剤化するために用いることができる。
【００７４】
一般に、ヒトにおける、医薬製剤の形態での式（Ｉ）の化合物の経口又は静脈内投与、特に経口投与、は好ましい経路である。
【００７５】
従って、本発明はヒトにおける呼吸抑制の治療に用いるための医薬組成物も提供し、組成物は本明細書で定義した式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、或いは何れかの構成要素の薬学的に許容される溶媒和物を、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤又は担体との混合物として含有している。適切に、本発明はこのような医薬組成物をヒトに投与することによってヒトにおける呼吸抑制を、阻害又は減少するように、治療する方法にも及ぶ。適切に、本発明はそのような医薬組成物のヒトにおける呼吸抑制を治療するための使用にまで及ぶ。
【００７６】
従って、更なる態様によると、本発明はヒトにおける呼吸抑制の治療に用いるための薬剤の製造における、本明細書で定義した式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、或いは何れかの構成要素の薬学的に許容される溶媒和物の使用を提供する。
【００７７】
本発明の更なる態様によると、本明細書で定義した式（Ｉ）の化合物、又はその獣医学的に許容される塩、或いは何れかの構成要素の獣医学的に許容される溶媒和物を、獣医学的供されるアジュバント、希釈剤又は担体との混合物として含有している、動物における呼吸抑制の治療に用いるための獣医用組成物が提供される。適切に、本発明はこのような獣医用組成物を動物に投与することによって動物における呼吸抑制を、阻害又は減少するように、治療する方法にも及ぶ。適切に、本発明はそのような獣医用組成物の動物における呼吸抑制を治療するための使用にまで及ぶ。
【００７８】
更なる態様によれば、本発明は、臨床的に意味のある方法で、鎮痛、麻酔、又は鎮静の望ましい効果に影響を及ぼさずに、鎮痛、麻酔、又は鎮静の望ましい効果の誘導を併用する、対象における呼吸抑制の望ましくない副作用を減少又は阻害する方法を提供し、方法は鎮痛、麻酔、又は鎮静を誘発するのに十分な中枢性呼吸抑制剤の治療有効量、及び呼吸抑制を減少又は阻害するのに十分な本明細書で定義したような式（Ｉ）の化合物、例えば、チアネプチン又はその薬学的に許容される塩、或いは何れかの構成要素の薬学的に許容される溶媒和物の治療有効量の併用投与を含んでいる。
【００７９】
適切に、中枢性呼吸抑制剤の治療有効量は中枢性抑制剤の素性及び薬剤の投与方法に依存する。
【００８０】
一般的に、このような薬剤の治療有効量は５０μｇ／日（例えば、フェンタニル）〜７２０ｍｇ／日（例えば、モルヒネ）の範囲に及ぶ。
【００８１】
本明細書で用いられる用語「併用する」又は「併用投与される」とは、第二薬剤（例えば、中枢性呼吸抑制剤）の投与前、投与中、又は投与後の第一薬剤（例えば、式（Ｉ）の化合物チアネプチン）の投与を意味する。薬剤の投与の順序は重要ではなく、そして２つの薬剤の投与は完全に重複しても、部分的に重複しても、又は重複しなくてもよい。２つの薬剤の投与時期が重複しない実施態様では、第一薬剤の生物活性期間中に第二薬剤が投与されるならこの投与は併用である。
【００８２】
式（Ｉ）の化合物は、本明細書で定義されたような中枢性呼吸抑制剤のような、他の薬剤と混合してもよい。適切には、このような組成物は対象（すなわち、動物）におけるこのような薬剤と関連している呼吸抑制の望ましくない副作用を減少又は阻害するが、同時に鎮痛、麻酔又は鎮静の望ましい効果を誘導するのに役立つ。
【００８３】
従って更なる態様では、本発明は呼吸抑制の治療に用いるための、そしてヒトにおいて鎮痛、麻酔又は鎮静を同時に発現するための医薬組成物を提供し、医薬組成物は：（ａ）中枢性呼吸抑制剤、好ましくはオピオイド又はアヘン剤、の治療有効量；及び（ｂ）本明細書で定義したような式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、或いは何れかの構成要素の薬学的に許容される溶媒和物の治療有効量の組み合わせを、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤又は担体との混合物として含有している。適切には、中枢性呼吸抑制剤がオピオイド又はアヘン剤である場合は、医薬組成物は更に（ｃ）腸の筋肉上のアヘン剤又はオピオイドの直接的便秘作用（direct constipatory effect）を阻害するように、初回通過代謝によって不活性化される、ナロキソン又はナルトレキソンのような、アヘン剤拮抗薬の治療有効量を更に包含できる。一般に、アヘン作動薬（すなわち、中枢性呼吸抑制剤がオピオイド又はアヘン剤である場合）に対するアヘン拮抗薬の割合は０．０２〜３．００の範囲内である。一般に、中枢性呼吸抑制剤、好ましくはオピオイド又はアヘン剤、は組成物の０．１〜３０、好ましくは１〜１０、より好ましくは２〜１０重量パーセントの量で存在する。適切に、医薬組成物は、１日に１回又は２回又はそれ以上投与するために、５０μｇ〜７２０ｍｇ、好ましくは７５μｇ〜５００ｍｇの中枢性呼吸抑制剤を含有できる。一般に、式（Ｉ）の化合物は本明細書で定義されたように組成物の量で存在している。このような医薬組成物は経口投与用であることが好ましい。
【００８４】
前記医薬組成物の好ましい実施態様によると、中枢性呼吸用製剤（ａ）、好ましくはオピオイド又はアヘン剤、は対象（すなわち、ヒト）に単独で投与すると呼吸抑制を誘導する量で存在して、化合物（Ｉ）は併用組成物中で、中枢性呼吸抑制剤の単独薬剤としての中枢性呼吸抑制効果を阻害、好ましくは防ぐような量で存在する。
【００８５】
従って更なる態様によると、本発明は呼吸抑制の治療で用いるための、そしてヒトにおいて鎮痛、麻酔又は鎮静を同時に発現するための医薬組成物を提供し、医薬組成物は：（ａ）単独で対象に投与すると呼吸抑制を誘発する、中枢性呼吸抑制剤、好ましくはオピオイド又はアヘン剤の治療有効量；及び（ｂ）併用組成物中で、中枢性呼吸抑制剤の単独薬剤としての中枢性呼吸抑制効果を阻害、好ましくは防ぐような量で存在する、本明細書で定義したような式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、或いは何れかの構成要素の薬学的に許容される溶媒和物の治療有効量の組み合わせを、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤又は担体との混合物として含有している。適切には、中枢性呼吸抑制剤がオピオイド又はアヘン剤である場合は、医薬組成物は更に（ｃ）腸の筋肉上のアヘン又はオピオイドの直接的便秘作用（direct constipatory effect）を阻害するように、初回通過代謝によって不活性化される、ナロキソン又はナルトレキソンのような、アヘン拮抗薬の治療有効量を更に包含できる。一般に、アヘン作動薬（すなわち、中枢性呼吸抑制剤がオピオイド又はアヘン剤である場合）に対するアヘン拮抗薬の割合は０．０２〜３．００の範囲内である。このような医薬組成物は経口投与用であることが好ましい。
【００８６】
適切に、本発明はヒトにおいて鎮痛、麻酔又は鎮静を発現する方法及び呼吸抑制を同時に治療する（例えば、減少する又は阻害する）方法にも及び、方法は、（ａ）単独で対象に投与すると呼吸抑制を誘発する、中枢性呼吸抑制剤、好ましくはオピオイド又はアヘン剤の治療有効量；及び（ｂ）本明細書で定義したような式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、或いは何れかの構成要素の薬学的に許容される溶媒和物の治療有効量の組み合わせを、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤又は担体との混合物として含有している医薬組成物をヒトへ投与することを含んでいる。適切に、本発明はヒトにおいて鎮痛、麻酔又は鎮静を発現する一方で、呼吸抑制の誘発を減少又は阻害するためのこのような医薬組成物の使用まで及ぶ。このような医薬組成物は経口投与用であることが好ましい。
【００８７】
ヒト患者への経口又は非経口投与については、式（Ｉ）の化合物、或いはその塩又は溶媒和物の１日用量レベルは通常２〜約６００ｍｇ／日、好ましくは約５〜約４００ｍｇ／日、より好ましくは約１０〜３００ｍｇ／日である。
【００８８】
従って、例えば、式（Ｉ）或いはその塩又は溶媒和物の錠剤又はカプセルは、必要に応じて、一度に１個又は２個或いはそれ以上投与するために２．５ｍｇ〜２５０ｍｇの化合物を含有できる。医師はいずれにしても、個々の患者に最も適していると思われる実際の用量を決定できて、これは個別の患者の年齢、体重及び応答によって変えることができる。上記の用量は平均ケースの典型となる。もちろん、より高い又はより低い用量範囲が相応しい個々の事例もあり得て、このようなものは本発明の範囲内である。
【図面の簡単な説明】
【００８９】
【図１】図１は（ａ）モルヒネ（１０ｍｇ／ｋｇ、筋肉内）と食塩水のみを注射した動物；（ｂ）チアネプチン（２ｍｇ／ｋｇ、ｉｐ）及びその後モルヒネ（１０ｍｇ／ｋｇ、筋肉内）を注射した動物；及び（ｃ）チアネプチン（２ｍｇ／ｋｇ、ｉｐ）及びその後モルヒネ（１０ｍｇ／ｋｇ、筋肉内）を注射した動物についての呼吸速度の変化を示す。
【図２】図２は、（ａ）モルヒネ（１０ｍｇ／ｋｇ、筋肉内）と食塩水のみを注射した動物；（ｂ）チアネプチン（２ｍｇ／ｋｇ、ｉｐ）及びその後モルヒネ（１０ｍｇ／ｋｇ、筋肉内）を注射した動物；及び（ｃ）チアネプチン（２ｍｇ／ｋｇ、ｉｐ）及びその後モルヒネ（１０ｍｇ／ｋｇ、筋肉内）を注射した動物についての１回換気量の変化を示す。
【図３】図３は（ａ）モルヒネ（１０ｍｇ／ｋｇ、筋肉内）と食塩水のみを注射した動物；（ｂ）チアネプチン（２ｍｇ／ｋｇ、ｉｐ）及びその後モルヒネ（１０ｍｇ／ｋｇ、筋肉内）を注射した動物；及び（ｃ）チアネプチン（２ｍｇ／ｋｇ、ｉｐ）及びその後モルヒネ（１０ｍｇ／ｋｇ、筋肉内）を注射した動物についての分時換気量を示す。
【実施例】
【００９０】
以下の制限のない実施例によって本発明をこれから例証する。
【００９１】
実施例１．錠剤製剤
一般的に、錠剤製剤は通常約２．５ｍｇ〜２５０ｍｇの式（Ｉ）の化合物（又はその塩）を含む一方、錠剤充填重量は５０ｍｇから１０００ｍｇに及ぶだろう。２５０ｍｇの錠剤に関する製剤例を以下に説明する
【００９２】
【表１】
2015520145.tif 000005
【００９３】
実施例２．アヘン誘発性呼吸抑制
（ａ）呼吸活性の評価
覚醒ラットにおける呼吸速度（ｆＲ、１分当りの呼吸）及び１回換気量（ＶＴ、１グラム当りのマイクロリットル）を評価するために全身プレチスモグラフィーを用いる。動物を、窒素７９％と酸素２１％の加湿混合物（温度、２２〜２４℃）を連続的に流している記録チャンバー（〜７００ｍｌ）に入れる。チャンバー内の二酸化炭素（ＣＯ２）レベルを高速応答ＣＯ２アナライザーを用いてオンラインで測定する。基礎換気の測定を行う前に、動物を〜４０分、酸素正常状態−炭酸正常状態（酸素２１％、窒素７９％及び＜０．３％ＣＯ２）のチャンバー環境に順応させる。
【００９４】
（ｂ）オピオイド誘発性呼吸抑制のモデル
モルヒネの筋肉内投与（１０ｍｇ／ｋｇ）によって覚醒ラットに呼吸抑制を誘発した。
【００９５】
（ｃ）データ収集及び分析
Ｐｏｗｅｒ １４０１ インターフェイスを用いてデータを収集し、保存して、Ｓｐｉｋｅ ２ソフトウェア（ＣＥＤ  Ｌｉｍｉｔｅｄ，  Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，  ＵＫ）を用いオフラインで分析した。測定したパラメータは、ｆＲ−呼吸速度（１分当りの呼吸）；ＶＴ−１回換気量（体重グラム当りのマイクロリットル）；ＶＥ−分時換気量ｆＲ×ＶＴ（１分間の体重グラム当りのマイクロリットル）を含んでいた。
【００９６】
データをＡＮＯＶＡで、その後必要に応じて、Ｔｕｒｋｅｙ−Ｋｒａｍｅｒのポストホック試験、スチューデントｔ−検定、又はノンパラメトリックＷｉｌｃｏｘｏｎ−Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ Ｕ検定で分析した。データは平均値±ＳＥＭとして示されている。実験群の間のｐ＜０．０５の差（すなわち、偶然生じたこの結果の確率）は有意と考えられた。
【００９７】
（ｄ）結果
結果の要約を図１〜３に提示する。
図１は（ａ）モルヒネ（１０ｍｇ／ｋｇ、筋肉内）と食塩水のみを注射した動物；（ｂ）チアネプチン（２ｍｇ／ｋｇ、ｉｐ）及びその後モルヒネ（１０ｍｇ／ｋｇ、筋肉内）を注射した動物；及び（ｃ）チアネプチン（２ｍｇ／ｋｇ、ｉｐ）及びその後モルヒネ（１０ｍｇ／ｋｇ、筋肉内）を注射した動物についての呼吸速度の変化を示す。
図２は、（ａ）モルヒネ（１０ｍｇ／ｋｇ、筋肉内）と食塩水のみを注射した動物；（ｂ）チアネプチン（２ｍｇ／ｋｇ、ｉｐ）及びその後モルヒネ（１０ｍｇ／ｋｇ、筋肉内）を注射した動物；及び（ｃ）チアネプチン（２ｍｇ／ｋｇ、ｉｐ）及びその後モルヒネ（１０ｍｇ／ｋｇ、筋肉内）を注射した動物についての１回換気量の変化を示す。
図３は（ａ）モルヒネ（１０ｍｇ／ｋｇ、筋肉内）と食塩水のみを注射した動物；（ｂ）チアネプチン（２ｍｇ／ｋｇ、ｉｐ）及びその後モルヒネ（１０ｍｇ／ｋｇ、筋肉内）を注射した動物；及び（ｃ）チアネプチン（２ｍｇ／ｋｇ、ｉｐ）及びその後モルヒネ（１０ｍｇ／ｋｇ、筋肉内）を注射した動物についての分時換気量を示す。
【００９８】
結果は、覚醒動物において、チアネプチン（２ｍｇ／ｋｇ、ｉｐ）は投与後５分に呼吸活性の有意な（ｐ＜０．０５）増大（〜３０％まで）を誘発したことを明らかにしている（図１〜３）。チアネプチン投与後５分のモルヒネ（１０ｍｇ／ｋｇ）の後注射は、チアネプチンで処置した動物の呼吸活性を顕著に減少したが、換気量は基準値以下に減少しなかった。従って、チアネプチンはモルヒネ誘発性呼吸抑制を防ぐと思われる。呼吸活性の増大がチアネプチンを１０ｍｇ／ｋｇ注射した動物で観察されなかったが、モルヒネ誘発性呼吸抑制は阻止された（図１〜３）。
【００９９】
モルヒネの投与前のチアネプチン２ｍｇ／ｋｇ ｉｐによる呼吸活性の上昇は、薬剤に起因するよりむしろ疾患に起因する呼吸抑制における潜在的な有用性を示すと考えられる。
【０１００】
実施例３．レット症候群
（ａ）動物
メチル−ＣｐＧ結合タンパク質２（Ｍｅｅｐ）欠損マウスはＢ６．１２９Ｐ２（Ｃ）−Ｍｅｅｐ２ｔｍｌ．ｌＢｉｒｄ株であった。報告されている方法（Miralves J, Magdeleine E, Joly E. Design of an improved set of oligonucleotide primers for geneotyping MeCP2tml.lBird KO mice by PCR. Mol Neurodegener. 2007;2:16; Bissonnette JM, Knopp SJ. Separate respiratory Phenotypes in methyl-CpG-binding protein 2 (Meep2) deficient mice. Pediatr Res. 2006;59:513-518）を用いてマウスを作成して遺伝子型を同定した。
【０１０１】
（ｂ）薬剤治療
ｉ．ｐ注射によって食塩水中のチアネプチン（１０ｍｇ／ｋｇ）を薬剤で処置した動物に投与した；コントロール測定は前処置動物の呼吸パターンに基づいた。
【０１０２】
（ｃ）プレチスモグラフィー
呼吸抑制実験のためと同じ方法で、薬剤治療後に６０分のコントロール期間に渡って呼吸を記録した。記録セッションの後に、マウスを安楽死させた。
【０１０３】
（ｄ）結果
薬剤治療の前後に薬剤で治療したマウスの呼吸頻度を分析した。５．６〜４．８Ｈｚ（ｐ＝０．０３７、スチューデント対応ｔ検定）のピーク有意周波数の総減少があった。これは以前の研究（Ogier, M. et al. Brain-Derived Neurotrophic Factor Expression and Respiratory Function Improve after Ampakine Treatment in a Mouse Model of Rett Dyndrome. J. Neurosci. 27, 10912-10917 (2007)）と一致して、レット症候群における利点を示唆している。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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