(57)【要約】  本発明は、式Iの化合物、精神障害及び神経障害、特に様々な病因のうつ病及び精神病の治療のためのこれらの化合物の使用、並びにそれらの調製方法に関する。精神障害及び神経障害の治療のために提供される化合物は、一般式Iにより表されるもの、又はそれらの医薬として許容し得る塩、水和物などのそれらの溶媒和物、及びそのような化合物を含有する医薬組成物である：【化１】2015512874.tif 000048(式中、R、R’、R”、R"'は、本明細書に定義されたものである。)。【選択図】なし
2015512874.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Iの化合物、又はそれらの医薬として許容し得る誘導体、互変異性体、立体異性体、立体異性体混合物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、塩若しくは溶媒和物、並びに、それらの調製方法：
【化１】
2015512874.tif 000046
(式中：
R及びR’は、互いに独立して、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、COR1、COOR1、CONHR1、CON(R1)2、OR1、NR1R2、N(R1)2、SR1、NR1-S02-R2、NR1-S02-NR2R3、NR1-CO-NR2R3、-SO-R1、-SO2-R1、-SO2-NR1R2、-NR1COR2、-OCO-NR1R2、-NR1-COOR2、-O-COO-R1から選択され、
ここで、R及びR’の各員は、任意に置換されており、
好ましくは、R及びR'は、同一であるか、
又は、Rは、下記式の構造であり、
【化２】
2015512874.tif 000047
R1、R2、R3は、独立して、水素、アミノ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキルから選択され、ここでR1、R2、R3の各員は、任意に置換されており、
同じ炭素に結合したR及びR’は、それらが結合した炭素と一緒に、任意に不飽和のシクロアルキレン、任意に不飽和のヘテロシクロアルキレン、ヘテロアリールから選択されたサイクルを形成することができ、ここで言及されたシクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、ヘテロアリールは任意に置換され、該シクロアルキレンは、C原子で別のジアザシクロプロピルに縮合されてよく、ここでジアザシクロプロピルは、両方の窒素原子で非置換であることが好ましく、
R"及びR"'は、互いに独立して、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、COR1、COOR1、CONR1R2、OR1、-SO-R1、-SO2-R1、-SO2-NR1R2、-C(O)O-NR1R2から選択され、
同じ炭素に結合したR”及びR"'は、それらが結合した炭素と一緒に、任意に不飽和のシクロアルキレン、任意に不飽和のヘテロシクロアルキレン、ヘテロアリールから選択されたサイクルを形成することができ、ここで言及されたシクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、ヘテロアリールは任意に置換されてよく、
R”及びR"'は、水素ではない。)。
【請求項２】
請求項１記載の化合物の医薬として許容し得る塩又は溶媒和物。
【請求項３】
請求項１記載の化合物、及び1種以上の医薬として許容し得る賦形剤を含有する、医薬組成物。
【請求項４】
前記組成物が、錠剤又はカプセル剤を含む、請求項1〜3記載の医薬組成物。
【請求項５】
様々な病因の精神病性障害及び精神障害の治療のための、請求項1〜3記載の医薬組成物。
【請求項６】
不安症障害、適応障害、摂食障害、人格障害、気分障害、身体表現性障害、人格障害、睡眠障害、睡眠異常症、精神病性障害、摂食障害、身体表現性障害、解離性障害、性的障害、性機能障害、性同一性障害、衝動障害、身体表現性障害、気分障害、摂食障害、衝動制御障害の治療のための、請求項1〜3記載の医薬組成物。
【請求項７】
急性ストレス障害、特定されない(unspecified)適応障害、不安症を伴う適応障害、抑うつ気分を伴う適応障害、行動の混乱を伴う適応障害、不安症と抑うつ気分の混合を伴う適応障害、感情と行動の混合した混乱を伴う適応障害、パニック障害の既往歴のない広場恐怖症、拒食症、神経性無食欲症、反社会的人格障害、医学的状態に起因した不安症障害、不安症障害、回避性人格障害、双極性障害、完全寛解した双極性I型障害、部分寛解した双極性I型障害、軽度双極性I型障害、中等度双極性I型障害、精神病性の特徴を伴う重度の双極性I型障害、精神病性の特徴を伴わない重度の双極性I型障害、双極性II型障害、身体醜形障害、境界性人格障害、呼吸関連睡眠障害、短期精神病性障害、神経性過食症、大麻化合物耽溺、日周期リズム睡眠障害、転換性障害、気分循環性障害、小児期障害、認知障害、妄想性障害、依存性人格障害、離人性障害、様々な病因のうつ病、特にメランコリー型うつ病、治療抵抗性うつ病、重度うつ病、及び精神病性うつ病、解離性健忘、解離性障害、解離性遁走、解離性同一性障害、性交疼痛症、睡眠異常症、別の障害に関連した睡眠異常症、気分変調性障害、摂食障害、露出症、医学的状態に起因する女性性交疼痛症、医学的状態に起因する女性の性的欲求低下障害、女性オルガスム障害、女性性的興奮障害、フェチシズム、摩擦愛好症、青年期又は成人の性同一性障害、小児の性同一性障害、性同一性障害、全般性不安障害、演技性人格障害、性的欲求低下障害、心気症、衝動制御障害、不眠症、別の障害に関連した不眠症、間欠性爆発性障害、窃盗癖、不安定又は悲嘆気分、完全寛解の大うつ病性障害、部分寛解の大うつ病性障害、医学的状態に起因した男性の性交疼痛症、男性の勃起障害、医学的状態に起因した男性の勃起障害、医学的状態に起因した男性の性的欲求低下障害、男性オルガスム障害、医学的状態に起因した気分障害、自己愛性人格障害、発作性睡眠、悪夢障害、強迫性障害、強迫性人格障害、医学的状態に起因したその他の女性の性機能障害、医学的状態に起因したその他の男性の性機能障害、心理的因子及び医学的状態の両方に関連した疼痛性障害、心理的特徴に関連した疼痛性障害、広場恐怖症を伴うパニック障害、広場恐怖症を伴わないパニック障害、パラノイア様人格障害、性的倒錯、パラソムニア、病的賭博、小児性愛、人格障害、外傷後ストレス障害、早漏、月経前うつ病、原発性過眠症、原発性不眠症、様々な病因の精神病、特にアルコール精神病、循環精神病、退行期精神病、認知症に関連した精神病、アルツハイマー病に関連した精神病、器質性脳障害に関連した精神病、及び薬剤誘発性精神病、妄想を伴う医学的状態に起因した精神病性障害、幻覚を伴う医学的状態に起因した精神病性障害、放火狂、統合失調性感情障害、分裂病質人格障害、緊張型統合失調症、破瓜型統合失調症、妄想型統合失調症、残遺型統合失調症、鑑別不能型統合失調症、統合失調症様障害、統合失調症性人格障害、性嫌悪障害、性的障害、性機能障害、性的マゾヒズム、性的サディズム、共有精神病性障害、過眠症型の医学的状態に起因した睡眠障害、不眠症型の医学的状態に起因した睡眠障害、混合型の医学的状態に起因した睡眠障害、パラソムニア型の医学的状態に起因した睡眠障害、夜驚症、夢中遊行症、対人恐怖症、身体化障害、身体表現性障害、特定恐怖症、物質関連障害、服装倒錯性フェチシズム、抜毛癖、鑑別不能型身体表現性障害、自殺念慮、自殺、意欲なし(unmotivation)、膣痙、窃視症の治療のための、請求項1〜3記載の医薬組成物。
【請求項８】
様々な病因のうつ病、特にメランコリー型うつ病、治療抵抗性うつ病、重度うつ病、及び精神病性うつ病の治療のための、請求項1〜3記載の医薬組成物。
【請求項９】
様々な病因の精神病、特にアルコール精神病、循環精神病、退行期精神病、認知症に関連した精神病、アルツハイマー病に関連した精神病、器質性脳障害に関連した精神病、及び薬剤誘発性精神病の治療のための、請求項1〜3記載の医薬組成物。
【請求項１０】
様々な病因の神経障害の治療のための、請求項1〜3記載の医薬組成物。
【請求項１１】
重量感覚喪失、後天性てんかん様失語症、急性播種性脳脊髄炎、副腎白質ジストロフィー、脳梁無発育、失認症、アイカルディ症候群、静坐不能、アレキサンダー病、エイリアンハンド症候群、対側知覚症、アルパース病、交互性片麻痺、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、無脳症、アンジェルマン症候群、血管腫症、無酸素症、失語症、失行症、クモ膜嚢胞、クモ膜炎、アーノルド・キアリ奇形、動静脈奇形、毛細血管拡張性運動失調、注意欠陥多動性障害、聴覚処理障害、自律神経機能障害、背痛、バッテン病、ベーチェット病、ベル麻痺、良性本態性眼瞼けいれん、良性頭蓋内高血圧、両側性前頭頭頂多少脳回、ビンスワンガー病、眼瞼けいれん、ブロッホ・サルツバーガー症候群、腕神経叢損傷、脳膿瘍、脳傷害、脳損傷、脳腫瘍、ブラウン・セカール症候群、キャナバン病、手根管症候群、カウザルギー、中枢性疼痛症候群、中心性橋髄鞘融解症、中心核ミオパシー、頭部障害、脳動脈瘤、脳動脈硬化症、脳萎縮症、脳性巨人症、脳性麻痺、脳血管炎、頸部脊髄狭窄、シャルコー・マリー・ツース病、キアリ奇形、舞踏病、慢性疲労症候群、慢性炎症性脱髄性多発神経炎(CIDP)、慢性疼痛、コフィン・ローリー症候群、昏睡、複合性局所疼痛症候群、圧迫性ニューロパシー、先天性顔面神経対麻痺、大脳皮質基底核変性症、頭部動脈炎、頭蓋骨癒合症、クロイツフェルト・ヤコブ病、累積外傷性障害、クッシング症候群、巨大細胞性封入体症(CIBD)、サイトメガロウイルス感染症、ダンディ・ウォーカー症候群、ドーソン病、ドゥモルシエ症候群、デジェリン・クルムプケ麻痺、デジェリン・ソッタス病、睡眠相後退症候群、認知症、皮膚筋炎、発達性協調運動障害、糖尿病性ニューロパチー、広汎性硬化症、ドラベ症候群、自律神経異常症、計算力障害、書字障害、失読症、失調症、エンプティセラ症候群、脳炎、脳瘤、脳三叉神経領域血管腫症、遺糞症、てんかん、エルブ麻痺、肢端紅痛症、本態性振戦、ファブリー病、ファール病、失神、家族性痙性麻痺、熱性発作、フィッシャー症候群、フリードライヒ運動失調、線維筋痛、フォヴィーユ症候群、ゴーシェ病、ゲルストマン症候群、巨細胞性動脈炎、巨細胞性封入体病、グロボイド細胞大脳白質萎縮症、異所性灰白質、ギランバレー症候群、HTLV-1関連脊髄症、ハレルフォルデン・スパッツ病、頭部外傷、頭痛、片側顔面けいれん、遺伝性痙性対麻痺、遺伝性多発神経炎性失調、耳帯状疱疹、帯状疱疹、平山症候群、完全前脳症、ハンチントン舞踏病、水無脳症、水頭症、副腎皮質機能亢進症、低酸素症、免疫媒介性脳脊髄炎、封入体性筋炎、色素失調症、乳児型フィタン酸蓄積症、乳児レフスム病、点頭てんかん、炎症ミオパシー、頭蓋内嚢胞、頭蓋内高血圧、ジュベール症候群、カラク症候群、キーンズ・セイアー症候群、ケネディ病、キンスブルン症候群、クリッペル・ファイル症候群、クラッベ病、クーゲルバーグ・ウェランダー病、クールー病、ラフォラ病、ランバート・イートン筋無力症候群、ランドー・クレフナー症候群、外側髄症（ワレンベルグ）症候群、学習障害、リー病、レノックス・ガストー症候群、レッシュ・ナイハン症候群、大脳白質萎縮症、レヴィー小体認知症、脳回欠損、閉じ込め症候群、ルー・ゲーリック病、腰部椎間板症、腰部脊柱管狭窄症、ライム病、マチャド・ジョセフ病、巨大脳髄症、大視症、巨大脳症、メルカーソン・ローゼンタール症候群、メニエール病、髄膜炎、メンケス病、異染性白質萎縮症、小頭症、小視症、片頭痛、ミラーフィッシャー症候群、微細脳卒中(一過性虚血発作)、音恐怖症(misophonia)、ミトコンドリアミオパシー、メビウス症候群、単肢筋萎縮症、運動ニューロン疾患、運動能力障害、モヤモヤ病、ムコ多糖症、多発梗塞性認知症、多病巣性運動ニューロパチー、多発性硬化症、多系統萎縮症、筋ジストロフィー、筋痛性脳脊髄炎、重症筋無力症、髄鞘破壊性びまん性硬化症、幼児のミオクローヌス脳症、ミオクローヌス、ミオパシー、筋細管性ミオパシー、先天性筋硬直症、発作性睡眠、神経線維腫症、神経遮断薬性悪性症候群、AIDSの神経学的兆候、狼瘡の神経学的後遺症、神経ミオトニー、神経セロイドリポフスチン症、神経細胞移動障害、ニーマン・ピック病、非24時間睡眠覚醒症候群、非言語的学習障害、オサリバン・マクレオド症候群、後頭神経痛、潜在性脊椎閉鎖不全、大田原症候群、オリーブ橋小脳萎縮症、眼球クローヌス・ミオクローヌス症候群、視神経炎、起立性低血圧症、使い過ぎ症候群、反復視、知覚異常、パーキンソン病、先天性パラミオトニア、傍腫瘍性障害、発作(paroxymal attack)、パリー・ロンベルク症候群、ペリツェウス・メルツバッハー病、周期性四肢麻痺、末梢性ニューロパチー、持続性植物状態、広汎性発達障害、光くしゃみ反射、フィタン酸蓄積症、ピック病、圧迫神経(pinched nerve)、下垂体腫瘍、ポリオ、多矮小脳回症、多発性筋炎、穿孔脳症、ポリオ後症候群、疱疹後神経痛(PHN)、感染後脳脊髄炎、起立性低血圧、プラダー・ヴィリ症候群、原発性側索硬化症、プリオン病、進行性顔面片側萎縮症、進行性多病巣性白質脳症、進行性核上麻痺、偽脳腫瘍、狂犬病、I型ラムゼイ・ハント症候群、II型ラムゼイ・ハント症候群、III型ラムゼイ・ハント症候群、ラスムッセン脳炎、反射性神経血管ジストロフィー、レフサム病、反復運動過多損傷、下肢静止不能症候群、レトロウイルス-関連脊髄症、レット症候群、ライエ症候群、律動性運動障害、ロンベルグ症候群、聖ヴィトス舞踏病、サンドホフ病、統合失調症、シルダー病、裂脳症、感覚統合障害、中隔視神経異形成症、乳幼児揺さぶられ症候群、帯状疱疹、シャイ・ドレーガー症候群、シェーグレン症候群、睡眠時無呼吸、睡眠病、スナチエーション(snatiation)、ソトス症候群、痙性、脊椎披裂、脊髄損傷、脊髄腫瘍、脊髄性筋萎縮症、脊髄小脳失調、スティール・リチャードソン・オルスゼフスキー症候群、スティッフ・パーソン症候群、脳卒中、スタージ・ウェーバー症候群、亜急性硬化性全脳炎、皮質下動脈硬化性脳症、表在性シデローシス、シデナム舞踏病、失神、共感覚、脊髄空洞症、足根管症候群、遅発性異常運動症、遅発性ディスフレニア、ターロブ嚢胞、テイ・サックス病、側頭動脈炎、破傷風、脊髄係留症候群、トムゼン病、胸郭出口症候群、疼痛性チック、トッド麻痺、トゥレット症候群、中毒性脳症、一過性虚血発作、伝達性海綿状脳症、横断性脊髄炎、外傷性脳損傷、振戦、三叉神経痛、熱帯性痙性不全対麻痺、トリパノソーマ症、結節硬化症、ヒッペル・リンドウ病(VHL)、ビリウスク脳脊髄炎(VE)、ワレンベル���症状群、ウェルドニッヒ・ホフマン病、ウェスト症候群、むち打ち症、ウィリアムズ症候群、ウィルソン病、ツェルヴェーガー症候群の治療のための、請求項1〜3記載の医薬組成物。
【請求項１０】
HIV又はAIDS治療のために有用な可能性のある、請求項1〜3記載の医薬組成物。
【請求項１２】
アルツハイマー病の治療のための、請求項1〜3記載の医薬組成物。
【請求項１３】
パーキンソン病の治療のための、請求項1〜3記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の背景）
本発明は、式Iの化合物、それらの医薬として許容し得る塩、それらを含有する医薬組成物、精神障害、特に様々なうつ病の治療のためのそれらの使用、並びにそれらの調製方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
神経障害は、身体の神経系の障害である。脳、脊髄における、又はそれらへ若しくはそれらから繋がる神経における構造的、生化学的又は電気的異常は、麻痺、筋力低下、協調運動不全、感覚喪失、発作、錯乱、疼痛及び意識レベル変容などの症状を生じ得る。多くの認識された神経障害が存在し、その一部はかなり一般的であるが、多くは稀である。これらは、神経学的実験により明らかにされ、且つ神経学及び臨床神経心理学の専門内で研究及び治療され得る。介入は、予防的方策、生活スタイルの変更、理学療法若しくは他の療法、神経リハビリテーション、疼痛管理、薬物治療、又は神経外科医により執刀される手術を含む。世界保健機関(WHO)は、2006年に、神経障害とそれらの後遺症は、世界規模で10億人をも冒していると推定し、且つ関連した機能障害及び苦悩の一因となる主要要因として健康格差及び社会的烙印／差別を確定した[http://www.who.int/mental_health/neurology/neurodiso/en/index.html]。精神障害又は精神疾患は、一般に苦痛(distress)又は機能障害に関連している心理的又は行動的パターンであり、これは、通常の発達又は個人の素養の一部とはみなされない。そのような障害は、感情的成分、行動的成分、認知的成分又は知覚的成分の組合せにより定義され、これらは、多くは社会的状況において、脳又は神経系の特定の機能又は領域に関連し得る。精神衛生状態の認識及び理解は、時間と共に文化を超えて変化しており、標準の指針となる判定基準が広範に使用されているが、定義、評価及び分類においては依然ばらつきが存在する。殆どの国において1/3を超える人が、自身の人生のいずれかの時点での問題点は、1種以上の精神障害の一般型の診断基準に合致することを報告している。
【０００３】
精神障害の原因は多様であり、一部症例においては不明であり、且つ理論は、様々な分野からの知見を組み込み得る。介助(service)は、精神科病院において又は地域社会においてを基本とし、並びに評価は、精神科医、臨床心理学者、時には精神医学ソーシャルワーカーにより、様々な方法を用いるが、多くは観察と問診に頼り、実行される。臨床治療は、様々な精神衛生の専門家により提供される。社会的介入、ピアサポート(peer support)及び自助のように、心理療法及び精神病の薬物治療は、2つの主要な治療の選択肢である。少数の症例においては、法律が許す限りは、強制拘禁又は強制治療が行われる。烙印及び差別が、精神障害に関連した(又は、精神障害を有するという診断若しくは判定を伴う)苦悩及び機能障害に加わり、これは理解の増大と社会的排除への挑戦を試みる、様々な社会的運動に繋がっている。
【０００４】
多くの精神障害の主要な選択肢は、精神病の薬物治療であり、いくつかの主なグループが存在する。抗うつ薬は、臨床的うつ病に加え、時には不安症及び様々な他の障害の治療に使用される。抗不安薬(鎮静薬を含む)は、不安障害及び不眠症などの関連する問題に使用される。気分安定薬は、主に双極性障害において使用される。抗精神病薬は、精神病性障害について、特に統合失調症の陽性症状について、及びまた増しつつあるのは様々な他の障害について使用される。精神刺激薬は、一般に使用され、特にADHDについて使用される。
【０００５】
これらの薬物群には異なる通名があるが、実際に適応とされる障害にはかなり重複があり、且つ薬物治療の承認適応症外の使用もされている。薬物治療の有害作用及びそれらへの執着(adherence)の問題点が存在し、且つ製薬業界の批判及び専門家の対立する関心も存在する[WebMD Inc (2005年7月1日)。「精神衛生：精神疾患の種類(Mental Health: Types of Mental Illness)」、http://www.webmd.com/mental-health/mental-health-types-illnessより2007年4月19日検索]。
従って、様々な病因の精神障害及び神経障害の治療のための薬物の新規クラスを設計し且つ開発するというある種の必要性が存在する。
【発明の概要】
【０００６】
（発明の概要）
本発明は、式Iの化合物、精神障害及び神経障害、特に様々な病因のうつ病及び精神病を治療するためのこれらの化合物の使用、並びにそれらの調製方法に関する。精神障害及び神経障害の治療のために提供された化合物は、一般式Iにより表されるか、又は、それらの医薬として許容し得る誘導体、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、塩若しくは溶媒和物、である：
【化１】
2015512874.tif 000003
(式中：
R及びR’は、互いに独立して、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、COR1、COOR1、CONHR1、CON(R1)2、OR1、NR1R2、N(R1)2、SR1、NR1-S02-R2、NR1-S02-NR2R3、NR1-CO-NR2R3、-SO-R1、-SO2-R1、-SO2-NR1R2、-NR1COR2、-OCO-NR1R2、-NR1-COOR2、-O-COO-R1から選択され、
ここで、R及びR’の各員は、任意に置換されており、
好ましくは、R及びR'は、同一であるか、
又は、Rは、下記式の構造であり、
【化２】
2015512874.tif 000004
R1、R2、R3は、独立して、水素、アミノ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキルから選択され、ここでR1、R2、R3の各員は、任意に置換されており、
同じ炭素に結合したR及びR’は、それらが結合した炭素と一緒に、任意に不飽和のシクロアルキレン、任意に不飽和のヘテロシクロアルキレン、ヘテロアリールから選択されたサイクルを形成することができ、ここで言及されたシクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、ヘテロアリールは任意に置換され、該シクロアルキレンは、C原子で別のジアザシクロプロピルに縮合されてよく、ここでジアザシクロプロピルは、両方の窒素原子で非置換であることが好ましく、
R"及びR"'は、互いに独立して、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、COR1、COOR1、CONR1R2、OR1、-SO-R1、-SO2-R1、-SO2-NR1R2、-C(O)O-NR1R2から選択され、
同じ炭素に結合したR”及びR"'は、それらが結合した炭素と一緒に、任意に不飽和のシクロアルキレン、任意に不飽和のヘテロシクロアルキレン、ヘテロアリールから選択されたサイクルを形成することができ、ここで言及されたシクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、ヘテロアリールは任意に置換されてよく、
R”及びR"'は、水素ではなく、
ここでR”の各員は、任意に置換されている。)。
【０００７】
式Iの化合物は、既知の抗うつ薬に匹敵する、高い抗うつ活性及び神経保護活性を示す。これらは、既知の抗うつ薬と比べ、低い急性及び慢性毒性を有し、内部パラメータ、血液学的パラメータ及び生化学的パラメータのいずれにも病理学的変化を生じず、従って長期適用される。
【０００８】
化合物Iの新規クラスは、標準の抗うつ薬に抵抗性である患者を含む、標準の神経保護薬による療法に抵抗性である患者の治療のために、それらを使用する恩恵をもたらす。
【０００９】
本発明はまた、不安障害、適応障害、摂食障害、人格障害、気分障害、身体表現性障害、人格障害、睡眠障害、睡眠異常症、精神病性障害、摂食障害、身体表現性障害、解離性障害、性的障害、性機能障害、性同一性障害、衝動障害、身体表現性障害、気分障害、摂食障害、衝動制御障害を含む、様々な病因の精神病性障害及び精神障害に関する。式Iの化合物はまた、急性ストレス障害、特定されない(unspecified)適応障害、不安症を伴う適応障害、抑うつ気分を伴う適応障害、行動の混乱を伴う適応障害、不安症と抑うつ気分の混合を伴う適応障害、感情と行動の混合した混乱を伴う適応障害、パニック障害の既往歴のない広場恐怖症、拒食症、神経性無食欲症、反社会的人格障害、医学的状態に起因した不安症障害、不安症障害、回避性人格障害、双極性障害、完全寛解した双極性I型障害、部分寛解した双極性I型障害、軽度双極性I型障害、中等度双極性I型障害、精神病性の特徴を伴う重度の双極性I型障害、精神病性の特徴を伴わない重度の双極性I型障害、双極性II型障害、身体醜形障害、境界性人格障害、呼吸関連睡眠障害、短期精神病性障害、神経性過食症、大麻化合物耽溺、日周期リズム睡眠障害、転換性障害、気分循環性障害、小児期障害、認知障害、妄想性障害、依存性人格障害、離人性障害、様々な病因のうつ病、特にメランコリー型うつ病、治療抵抗性うつ病、重度うつ病、及び精神病性うつ病、解離性健忘、解離性障害、解離性遁走、解離性同一性障害、性交疼痛症、睡眠異常症、別の障害に関連した睡眠異常症、気分変調性障害、摂食障害、露出症、医学的状態に起因する女性性交疼痛症、医学的状態に起因する女性の性的欲求低下障害、女性オルガスム障害、女性性的興奮障害、フェチシズム、摩擦愛好症、青年期又は成人の性同一性障害、小児の性同一性障害、性同一性障害、全般性不安障害、演技性人格障害、性的欲求低下障害、心気症、衝動制御障害、不眠症、別の障害に関連した不眠症、間欠性爆発性障害、窃盗癖、不安定又は悲嘆気分、完全寛解の大うつ病性障害、部分寛解の大うつ病性障害、医学的状態に起因した男性の性交疼痛症、男性の勃起障害、医学的状態に起因した男性の勃起障害、医学的状態に起因した男性の性的欲求低下障害、男性オルガスム障害、医学的状態に起因した気分障害、自己愛性人格障害、発作性睡眠、悪夢障害、強迫性障害、強迫性人格障害、医学的状態に起因したその他の女性の性機能障害、医学的状態に起因したその他の男性の性機能障害、心理的因子及び医学的状態の両方に関連した疼痛性障害、心理的特徴に関連した疼痛性障害、広場恐怖症を伴うパニック障害、広場恐怖症を伴わないパニック障害、パラノイア様人格障害、性的倒錯、パラソムニア、病的賭博、小児性愛、人格障害、外傷後ストレス障害、早漏、月経前うつ病、原発性過眠症、原発性不眠症、様々な病因の精神病、特にアルコール精神病、循環精神病、退行期精神病、認知症に関連した精神病、アルツハイマー病に関連した精神病、器質性脳障害に関連した精神病、及び薬剤誘発性精神病、妄想を伴う医学的状態に起因した精神病性障害、幻覚を伴う医学的状態に起因した精神病性障害、放火狂、統合失調性感情障害、分裂病質人格障害、緊張型統合失調症、破瓜型統合失調症、妄想型統��失調症、残遺型統合失調症、鑑別不能型統合失調症、統合失調症様障害、統合失調症性人格障害、性嫌悪障害、性的障害、性機能障害、性的マゾヒズム、性的サディズム、共有精神病性障害、過眠症型の医学的状態に起因した睡眠障害、不眠症型の医学的状態に起因した睡眠障害、混合型の医学的状態に起因した睡眠障害、パラソムニア型の医学的状態に起因した睡眠障害、夜驚症、夢中遊行症、対人恐怖症、身体化障害、身体表現性障害、特定恐怖症、物質関連障害、服装倒錯性フェチシズム、抜毛癖、鑑別不能型身体表現性障害、自殺念慮、自殺、意欲なし(unmotivation)、膣痙、窃視症の治療にも使用することができる。
【００１０】
式Iの化合物はまた、様々な病因の神経障害の治療にも関連している。例えば、重量感覚喪失、後天性てんかん様失語症、急性播種性脳脊髄炎、副腎白質ジストロフィー、脳梁無発育、失認症、アイカルディ症候群、静坐不能、アレキサンダー病、エイリアンハンド症候群、対側知覚症、アルパース病、交互性片麻痺、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、無脳症、アンジェルマン症候群、血管腫症、無酸素症、失語症、失行症、クモ膜嚢胞、クモ膜炎、アーノルド・キアリ奇形、動静脈奇形、毛細血管拡張性運動失調、注意欠陥多動性障害、聴覚処理障害、自律神経機能障害、背痛、バッテン病、ベーチェット病、ベル麻痺、良性本態性眼瞼けいれん、良性頭蓋内高血圧、両側性前頭頭頂多少脳回、ビンスワンガー病、眼瞼けいれん、ブロッホ・サルツバーガー症候群、腕神経叢損傷、脳膿瘍、脳傷害、脳損傷、脳腫瘍、ブラウン・セカール症候群、キャナバン病、手根管症候群、カウザルギー、中枢性疼痛症候群、中心性橋髄鞘融解症、中心核ミオパシー、頭部障害、脳動脈瘤、脳動脈硬化症、脳萎縮症、脳性巨人症、脳性麻痺、脳血管炎、頸部脊髄狭窄、シャルコー・マリー・ツース病、キアリ奇形、舞踏病、慢性疲労症候群、慢性炎症性脱髄性多発神経炎(CIDP)、慢性疼痛、コフィン・ローリー症候群、昏睡、複合性局所疼痛症候群、圧迫性ニューロパシー、先天性顔面神経対麻痺、大脳皮質基底核変性症、頭部動脈炎、頭蓋骨癒合症、クロイツフェルト・ヤコブ病、累積外傷性障害、クッシング症候群、巨大細胞性封入体症(CIBD)、サイトメガロウイルス感染症、ダンディ・ウォーカー症候群、ドーソン病、ドゥモルシエ症候群、デジェリン・クルムプケ麻痺、デジェリン・ソッタス病、睡眠相後退症候群、認知症、皮膚筋炎、発達性協調運動障害、糖尿病性ニューロパチー、広汎性硬化症、ドラベ症候群、自律神経異常症、計算力障害、書字障害、失読症、失調症、エンプティセラ症候群、脳炎、脳瘤、脳三叉神経領域血管腫症、遺糞症、てんかん、エルブ麻痺、肢端紅痛症、本態性振戦、ファブリー病、ファール病、失神、家族性痙性麻痺、熱性発作、フィッシャー症候群、フリードライヒ運動失調、線維筋痛、フォヴィーユ症候群、ゴーシェ病、ゲルストマン症候群、巨細胞性動脈炎、巨細胞性封入体病、グロボイド細胞大脳白質萎縮症、異所性灰白質、ギランバレー症候群、HTLV-1関連脊髄症、ハレルフォルデン・スパッツ病、頭部外傷、頭痛、片側顔面けいれん、遺伝性痙性対麻痺、遺伝性多発神経炎性失調、耳帯状疱疹、帯状疱疹、平山症候群、完全前脳症、ハンチントン舞踏病、水無脳症、水頭症、副腎皮質機能亢進症、低酸素症、免疫媒介性脳脊髄炎、封入体性筋炎、色素失調症、乳児型フィタン酸蓄積症、乳児レフスム病、点頭てんかん、炎症ミオパシー、頭蓋内嚢胞、頭蓋内高血圧、ジュベール症候群、カラク症候群、キーンズ・セイアー症候群、ケネディ病、キンスブルン症候群、クリッペル・ファイル症候群、クラッベ病、クーゲルバーグ・ウェランダー病、クールー病、ラフォラ病、ランバート・イートン筋無力症候群、ランドー・クレフナー症候群、外側髄症（ワレンベルグ）症候群、学習障害、リー病、レノックス・ガストー症候群、レッシュ・ナイハン症候群、大脳白質萎縮症、レヴィー小��認知症、脳回欠損、閉じ込め症候群、ルー・ゲーリック病、腰部椎間板症、腰部脊柱管狭窄症、ライム病、マチャド・ジョセフ病、巨大脳髄症、大視症、巨大脳症、メルカーソン・ローゼンタール症候群、メニエール病、髄膜炎、メンケス病、異染性白質萎縮症、小頭症、小視症、片頭痛、ミラーフィッシャー症候群、微細脳卒中(一過性虚血発作)、音恐怖症(misophonia)、ミトコンドリアミオパシー、メビウス症候群、単肢筋萎縮症、運動ニューロン疾患、運動能力障害、モヤモヤ病、ムコ多糖症、多発梗塞性認知症、多病巣性運動ニューロパチー、多発性硬化症、多系統萎縮症、筋ジストロフィー、筋痛性脳脊髄炎、重症筋無力症、髄鞘破壊性びまん性硬化症、幼児のミオクローヌス脳症、ミオクローヌス、ミオパシー、筋細管性ミオパシー、先天性筋硬直症、発作性睡眠、神経線維腫症、神経遮断薬性悪性症候群、AIDSの神経学的兆候、狼瘡の神経学的後遺症、神経ミオトニー、神経セロイドリポフスチン症、神経細胞移動障害、ニーマン・ピック病、非24時間睡眠覚醒症候群、非言語的学習障害、オサリバン・マクレオド症候群、後頭神経痛、潜在性脊椎閉鎖不全、大田原症候群、オリーブ橋小脳萎縮症、眼球クローヌス・ミオクローヌス症候群、視神経炎、起立性低血圧症、使い過ぎ症候群、反復視、知覚異常、パーキンソン病、先天性パラミオトニア、傍腫瘍性障害、発作(paroxymal attack)、パリー・ロンベルク症候群、ペリツェウス・メルツバッハー病、周期性四肢麻痺、末梢性ニューロパチー、持続性植物状態、広汎性発達障害、光くしゃみ反射、フィタン酸蓄積症、ピック病、圧迫神経(pinched nerve)、下垂体腫瘍、ポリオ、多矮小脳回症、多発性筋炎、穿孔脳症、ポリオ後症候群、疱疹後神経痛(PHN)、感染後脳脊髄炎、起立性低血圧、プラダー・ヴィリ症候群、原発性側索硬化症、プリオン病、進行性顔面片側萎縮症、進行性多病巣性白質脳症、進行性核上麻痺、偽脳腫瘍、狂犬病、I型ラムゼイ・ハント症候群、II型ラムゼイ・ハント症候群、III型ラムゼイ・ハント症候群、ラスムッセン脳炎、反射性神経血管ジストロフィー、レフサム病、反復運動過多損傷、下肢静止不能症候群、レトロウイルス-関連脊髄症、レット症候群、ライエ症候群、律動性運動障害、ロンベルグ症候群、聖ヴィトス舞踏病、サンドホフ病、統合失調症、シルダー病、裂脳症、感覚統合障害、中隔視神経異形成症、乳幼児揺さぶられ症候群、帯状疱疹、シャイ・ドレーガー症候群、シェーグレン症候群、睡眠時無呼吸、睡眠病、スナチエーション(snatiation)、ソトス症候群、痙性、脊椎披裂、脊髄損傷、脊髄腫瘍、脊髄性筋萎縮症、脊髄小脳失調、スティール・リチャードソン・オルスゼフスキー症候群、スティッフ・パーソン症候群、脳卒中、スタージ・ウェーバー症候群、亜急性硬化性全脳炎、皮質下動脈硬化性脳症、表在性シデローシス、シデナム舞踏病、失神、共感覚、脊髄空洞症、足根管症候群、遅発性異常運動症、遅発性ディスフレニア、ターロブ嚢胞、テイ・サックス病、側頭動脈炎、破傷風、脊髄係留症候群、トムゼン病、胸郭出口症候群、疼痛性チック、トッド麻痺、トゥレット症候群、中毒性脳症、一過性虚血発作、伝達性海綿状脳症、横断性脊髄炎、外傷性脳損傷、振戦、三叉神経痛、熱帯性痙性不全対麻痺、トリパノソーマ症、結節硬化症、ヒッペル・リンドウ病(VHL)、ビリウスク脳脊髄炎(VE)、ワレンベルク症状群、ウェルドニッヒ・ホフマン病、ウェスト症候群、むち打ち症、ウィリアムズ症候群、ウィルソン病、ツェルヴェーガー症候群。
【００１１】
複雑な多工程手順を使用し、多くの既知の神経保護薬が、調製されている。更に既知の薬物治療は、様々な病因の多種多様な神経学的状態又は精神状態の治療において常に有効ではない。薬物治療の有害作用及びそれへの執着の問題点が存在し得る[WebMD Inc (2005年7月1日)。「精神衛生：精神疾患の種類(Mental Health: Types of Mental Illness)」、http://www.webmd.com/mental-health/mental-health-types-illnessより2007年4月19日検索]。
従って、様々な病因の精神障害及び神経障害の治療のための薬物の新規クラスを設計し且つ開発するというある種の必要性が存在する。
【００１２】
本発明は、神経学的状態及び精神状態を治療するための式Iの化合物に関する。本発明はまた、式Iの化合物の調製方法にも関する。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【発明を実施するための形態】
【００１４】
（発明の詳細な説明）
式Iの化合物の合成は、単純且つ簡便な一工程手順を利用し、実行することができる。
第一の合成方法は、スキーム1に表している：
【化３】
2015512874.tif 000005
【００１５】
第二の合成方法は、スキーム2に表している：
【化４】
2015512874.tif 000006
【００１６】
第三の合成方法は、スキーム3に表している：
【化５】
2015512874.tif 000007
【００１７】
第四の合成方法は、スキーム4に表している：
【化６】
2015512874.tif 000008
【００１８】
第五の合成方法は、スキーム5に表している：
【化７】
2015512874.tif 000009
【００１９】
第六の合成方法は、スキーム6に表している：
【化８】
2015512874.tif 000010
【００２０】
第七の合成方法は、スキーム7に表している：
【化９】
2015512874.tif 000011
【００２１】
下記の式Iの化合物は、スキーム1−7を使用し、調製することができる。これらの好ましい式Iの化合物の例は、以下であるが、これらに限定されるものではない：
1.  3,3-ジプロピル-1,2-ジメチル-1,2-ジアザシクロプロパン、
2.  3,3-ジイソプロピル-1,2-ジメチル-1,2-ジアザシクロプロパン、
3.  3,3-ジブチル-1,2-ジメチル-1,2-ジアザシクロプロパン、
4.  3,3-ジイソブチル-1,2-ジメチル-1,2-ジアザシクロプロパン、
5.  3,3-ジペンチル-1,2-ジメチル-1,2-ジアザシクロプロパン、
6.  3,3-ジヘキシル-1,2-ジメチル-1,2-ジアザシクロプロパン、
7.  3,3-ジヘプチル-1,2-ジメチル-1,2-ジアザシクロプロパン、
8.  3,3-ジオクチル-1,2-ジメチル-1,2-ジアザシクロプロパン、
9.  3,3-ジノニル-1,2-ジメチル-1,2-ジアザシクロプロパン、
10.  3,3-ジデシル-1,2-ジメチル-1,2-ジアザシクロプロパン。
【００２２】
下記の式Iの化合物の調製の例は、本発明を例示している。これらの好ましい式Iの化合物の例は、以下であるが、これらに限定されるものではない：
11.  3,3-ジ(2-アミノエチル)-1,2-ジメチル-1,2-ジアザシクロプロパン、
12.  3,3-ジ(2-ヒドロキシエチル)-1,2-ジメチル-1,2-ジアザシクロプロパン、
13.  3,3-ジ(2-(メチルアミノ)エチル)-1,2-ジメチル-1,2-ジアザシクロプロパン、
14.  3,3-ジ(2-(エチルアミノ)エチル)-1,2-ジメチル-1,2-ジアザシクロプロパン、
15.  3,3-ジ(2-(ジメチルアミノ)エチル)-1,2-ジメチル-1,2-ジアザシクロプロパン、
16.  3,3-ジ(2-(ジエチルアミノ)エチル)-1,2-ジメチル-1,2-ジアザシクロプロパン、
17.  3,3-ジ(2-メトキシエチル)-1,2-ジメチル-1,2-ジアザシクロプロパン、
18.  3,3-ジ(2-エトキシエチル)-1,2-ジメチル-1,2-ジアザシクロプロパン、
19.  3,3-ジ(3-アミノプロピル)-1,2-ジメチル-1,2-ジアザシクロプロパン、
20.  3,3-ジ(3-ヒドロキシプロピル)-1,2-ジメチル-1,2-ジアザシクロプロパン。
【００２３】
下記の式Iの化合物の調製の例は、本発明を例示している。これらの好ましい式Iの化合物の例は、以下であるが、これらに限定されるものではない：
21.  3-メチル-1,2-ジメチル-1,2-ジアザシクロプロパン、
22.  3-エチル-1,2-ジメチル-1,2-ジアザシクロプロパン、
23.  3-プロピル-1,2-ジメチル-1,2-ジアザシクロプロパン、
24.  3-ブチル-1,2-ジメチル-1,2-ジアザシクロプロパン、
25.  3-ペンチル-1,2-ジメチル-1,2-ジアザシクロプロパン、
26.  3-ヘキシル-1,2-ジメチル-1,2-ジアザシクロプロパン、
27.  3-ヘプチル-1,2-ジメチル-1,2-ジアザシクロプロパン、
28.  3-オクチル-1,2-ジメチル-1,2-ジアザシクロプロパン、
29.  3-ノニル-1,2-ジメチル-1,2-ジアザシクロプロパン、
30.  3-デシル-1,2-ジメチル-1,2-ジアザシクロプロパン。
【００２４】
下記の式Iの化合物の調製の例は、本発明を例示している。これらの好ましい式Iの化合物の例は、以下であるが、これらに限定されるものではない：
31.  3-(フェニルメチル)-1,2-ジメチル-1,2-ジアザシクロプロパン、
32.  3-(1-フェニルエチル)-1,2-ジメチル-1,2-ジアザシクロプロパン、
33.  3-(2-アミノエチル)-1,2-ジメチル-1,2-ジアザシクロプロパン、
34.  3-(2-ヒドロキシエチル)-1,2-ジメチル-1,2-ジアザシクロプロパン、
35.  3-(2-(2-メチルフェニル)エチル)-1,2-ジメチル-1,2-ジアザシクロプロパン、
36.  3-(2-(3-メチルフェニル)エチル)-1,2-ジメチル-1,2-ジアザシクロプロパン、
37.  3-(2-(4-メチルフェニル)エチル)-1,2-ジメチル-1,2-ジアザシクロプロパン、
38.  3-(2-(2-エチルフェニル)エチル)-1,2-ジメチル-1,2-ジアザシクロプロパン、
39.  3-(2-(3-エチルフェニル)エチル)-1,2-ジメチル-1,2-ジアザシクロプロパン、
40.  3-(2-(4-エチルフェニル)エチル)-1,2-ジメチル-1,2-ジアザシクロプロパン。
【００２５】
下記の式Iの化合物の調製の例は、本発明を例示している。これらの好ましい式Iの化合物の例は、以下であるが、これらに限定されるものではない：
41.  3,3-ヘキサメチレン-1,2-ジメチル-1,2-ジアザシクロプロパン、
42.  3,3-オクタメチレン-1,2-ジメチル-1,2-ジアザシクロプロパン、
43.  3,3-(1,2-ジメチルペンタメチレン)-1,2-ジメチル-1,2-ジアザシクロプロパン、
44.  3,3-(1-アザペンタメチレン)-1,2-ジメチル-1,2-ジアザシクロプロパン、
45.  3,3-(2-アザペンタメチレン)-1,2-ジメチル-1,2-ジアザシクロプロパン、
46.  3,3-(3-アザペンタメチレン)-1,2-ジメチル-1,2-ジアザシクロプロパン、
47.  3,3-(1-オキサペンタメチレン)-1,2-ジメチル-1,2-ジアザシクロプロパン、
48.  3,3-(2-オキサペンタメチレン)-1,2-ジメチル-1,2-ジアザシクロプロパン、
49.  3,3-(2-エチルペンタメチレン)-1,2-ジメチル-1,2-ジアザシクロプロパン、
50.  3,3-(3-エチルペンタメチレン)-1,2-ジメチル-1,2-ジアザシクロプロパン。
【００２６】
式Iの化合物は、塩基性の性質を有し、且つ様々な無機酸及び有機酸と、多種多様な異なる塩を形成することが可能である。医薬として許容し得る塩を調製するために使用することができる酸は、無毒の塩を形成するものであり、例えばリン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩などの、医薬として許容し得る陰イオンを含む塩である。
【００２７】
式Iの化合物及びそれらの医薬として許容し得る塩は、同じく不安障害、適応障害、摂食障害、人格障害、気分障害、身体表現性障害、人格障害、睡眠障害、睡眠異常症、精神病性障害、摂食障害、身体表現性障害、解離性障害、性的障害、性機能障害、性同一性障害、衝動障害、身体表現性障害、気分障害、摂食障害、衝動制御障害を含む、様々な病因の精神病性障害及び精神障害に関する、本発明の治療のために有用である。式Iの化合物はまた、急性ストレス障害、特定されない適応障害、不安症を伴う適応障害、抑うつ気分を伴う適応障害、行動の混乱を伴う適応障害、不安症と抑うつ気分の混合を伴う適応障害、感情と行動の混合した混乱を伴う適応障害、パニック障害の既往歴のない広場恐怖症、拒食症、神経性無食欲症、反社会的人格障害、医学的状態に起因した不安症障害、不安症障害、回避性人格障害、双極性障害、完全寛解した双極性I型障害、部分寛解した双極性I型障害、軽度双極性I型障害、中等度双極性I型障害、精神病性の特徴を伴う重度の双極性I型障害、精神病性の特徴を伴わない重度の双極性I型障害、双極性II型障害、身体醜形障害、境界性人格障害、呼吸関連睡眠障害、短期精神病性障害、神経性過食症、大麻化合物耽溺、日周期リズム睡眠障害、転換性障害、気分循環性障害、小児期障害、認知障害、妄想性障害、依存性人格障害、離人性障害、様々な病因のうつ病、特にメランコリー型うつ病、治療抵抗性うつ病、重度うつ病、及び精神病性うつ病、解離性健忘、解離性障害、解離性遁走、解離性同一性障害、性交疼痛症、睡眠異常症、別の障害に関連した睡眠異常症、気分変調性障害、摂食障害、露出症、医学的状態に起因する女性性交疼痛症、医学的状態に起因する女性の性的欲求低下障害、女性オルガスム障害、女性性的興奮障害、フェチシズム、摩擦愛好症、青年期又は成人の性同一性障害、小児の性同一性障害、性同一性障害、全般性不安障害、演技性人格障害、性的欲求低下障害、心気症、衝動制御障害、不眠症、別の障害に関連した不眠症、間欠性爆発性障害、窃盗癖、不安定又は悲嘆気分、完全寛解の大うつ病性障害、部分寛解の大うつ病性障害、医学的状態に起因した男性の性交疼痛症、男性の勃起障害、医学的状態に起因した男性の勃起障害、医学的状態に起因した男性の性的欲求低下障害、男性オルガスム障害、医学的状態に起因した気分障害、自己愛性人格障害、発作性睡眠、悪夢障害、強迫性障害、強迫性人格障害、医学的状態に起因したその他の女性の性機能障害、医学的状態に起因したその他の男性の性機能障害、心理的因子及び医学的状態の両方に関連した疼痛性障害、心理的特徴に関連した疼痛性障害、広場恐怖症を伴うパニック障害、広場恐怖症を伴わないパニック障害、パラノイア様人格障害、性的倒錯、パラソムニア、病的賭博、小児性愛、人格障害、外傷後ストレス障害、早漏、月経前うつ病、原発性過眠症、原発性不眠症、様々な病因の精神病、特にアルコール精神病、循環精神病、退行期精神病、認知症に関連した精神病、アルツハイマー病に関連した精神病、器質性脳障害に関連した精神病、及び薬剤誘発性精神病、妄想を伴う医学的状態に起因した精神病性障害、幻覚を伴う医学的状態に起因した精神病性障害、放火狂、統合失調性感情障害��分裂病質人格障害、緊張型統合失調症、破瓜型統合失調症、妄想型統合失調症、残遺型統合失調症、鑑別不能型統合失調症、統合失調症様障害、統合失調症性人格障害、性嫌悪障害、性的障害、性機能障害、性的マゾヒズム、性的サディズム、共有精神病性障害、過眠症型の医学的状態に起因した睡眠障害、不眠症型の医学的状態に起因した睡眠障害、混合型の医学的状態に起因した睡眠障害、パラソムニア型の医学的状態に起因した睡眠障害、夜驚症、夢中遊行症、対人恐怖症、身体化障害、身体表現性障害、特定恐怖症、物質関連障害、服装倒錯性フェチシズム、抜毛癖、鑑別不能型身体表現性障害、自殺念慮、自殺、意欲なし、膣痙、窃視症の治療のためにも有用である。
【００２８】
式Iの化合物はまた、様々な病因の神経障害の治療にも関連している。例えば、重量感覚喪失、後天性てんかん様失語症、急性播種性脳脊髄炎、副腎白質ジストロフィー、脳梁無発育、失認症、アイカルディ症候群、静坐不能、アレキサンダー病、エイリアンハンド症候群、対側知覚症、アルパース病、交互性片麻痺、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、無脳症、アンジェルマン症候群、血管腫症、無酸素症、失語症、失行症、クモ膜嚢胞、クモ膜炎、アーノルド・キアリ奇形、動静脈奇形、毛細血管拡張性運動失調、注意欠陥多動性障害、聴覚処理障害、自律神経機能障害、背痛、バッテン病、ベーチェット病、ベル麻痺、良性本態性眼瞼けいれん、良性頭蓋内高血圧、両側性前頭頭頂多少脳回、ビンスワンガー病、眼瞼けいれん、ブロッホ・サルツバーガー症候群、腕神経叢損傷、脳膿瘍、脳傷害、脳損傷、脳腫瘍、ブラウン・セカール症候群、キャナバン病、手根管症候群、カウザルギー、中枢性疼痛症候群、中心性橋髄鞘融解症、中心核ミオパシー、頭部障害、脳動脈瘤、脳動脈硬化症、脳萎縮症、脳性巨人症、脳性麻痺、脳血管炎、頸部脊髄狭窄、シャルコー・マリー・ツース病、キアリ奇形、舞踏病、慢性疲労症候群、慢性炎症性脱髄性多発神経炎(CIDP)、慢性疼痛、コフィン・ローリー症候群、昏睡、複合性局所疼痛症候群、圧迫性ニューロパシー、先天性顔面神経対麻痺、大脳皮質基底核変性症、頭部動脈炎、頭蓋骨癒合症、クロイツフェルト・ヤコブ病、累積外傷性障害、クッシング症候群、巨大細胞性封入体症(CIBD)、サイトメガロウイルス感染症、ダンディ・ウォーカー症候群、ドーソン病、ドゥモルシエ症候群、デジェリン・クルムプケ麻痺、デジェリン・ソッタス病、睡眠相後退症候群、認知症、皮膚筋炎、発達性協調運動障害、糖尿病性ニューロパチー、広汎性硬化症、ドラベ症候群、自律神経異常症、計算力障害、書字障害、失読症、失調症、エンプティセラ症候群、脳炎、脳瘤、脳三叉神経領域血管腫症、遺糞症、てんかん、エルブ麻痺、肢端紅痛症、本態性振戦、ファブリー病、ファール病、失神、家族性痙性麻痺、熱性発作、フィッシャー症候群、フリードライヒ運動失調、線維筋痛、フォヴィーユ症候群、ゴーシェ病、ゲルストマン症候群、巨細胞性動脈炎、巨細胞性封入体病、グロボイド細胞大脳白質萎縮症、異所性灰白質、ギランバレー症候群、HTLV-1関連脊髄症、ハレルフォルデン・スパッツ病、頭部外傷、頭痛、片側顔面けいれん、遺伝性痙性対麻痺、遺伝性多発神経炎性失調、耳帯状疱疹、帯状疱疹、平山症候群、完全前脳症、ハンチントン舞踏病、水無脳症、水頭症、副腎皮質機能亢進症、低酸素症、免疫媒介性脳脊髄炎、封入体性筋炎、色素失調症、乳児型フィタン酸蓄積症、乳児レフスム病、点頭てんかん、炎症ミオパシー、頭蓋内嚢胞、頭蓋内高血圧、ジュベール症候群、カラク症候群、キーンズ・セイアー症候群、ケネディ病、キンスブルン症候群、クリッペル・ファイル症候群、クラッベ病、クーゲルバーグ・ウェランダー病、クールー病、ラフォラ病、ランバート・イートン筋無力症候群、ランドー・クレフナー症候群、外側髄症（ワレンベルグ）症候群、学習障害、リー病、レノックス・ガストー症候群、レッシュ・ナイハン症候群、大脳白質萎縮症、レヴィー小��認知症、脳回欠損、閉じ込め症候群、ルー・ゲーリック病、腰部椎間板症、腰部脊柱管狭窄症、ライム病、マチャド・ジョセフ病、巨大脳髄症、大視症、巨大脳症、メルカーソン・ローゼンタール症候群、メニエール病、髄膜炎、メンケス病、異染性白質萎縮症、小頭症、小視症、片頭痛、ミラーフィッシャー症候群、微細脳卒中(一過性虚血発作)、音恐怖症、ミトコンドリアミオパシー、メビウス症候群、単肢筋萎縮症、運動ニューロン疾患、運動能力障害、モヤモヤ病、ムコ多糖症、多発梗塞性認知症、多病巣性運動ニューロパチー、多発性硬化症、多系統萎縮症、筋ジストロフィー、筋痛性脳脊髄炎、重症筋無力症、髄鞘破壊性びまん性硬化症、幼児のミオクローヌス脳症、ミオクローヌス、ミオパシー、筋細管性ミオパシー、先天性筋硬直症、発作性睡眠、神経線維腫症、神経遮断薬性悪性症候群、AIDSの神経学的兆候、狼瘡の神経学的後遺症、神経ミオトニー、神経セロイドリポフスチン症、神経細胞移動障害、ニーマン・ピック病、非24時間睡眠覚醒症候群、非言語的学習障害、オサリバン・マクレオド症候群、後頭神経痛、潜在性脊椎閉鎖不全、大田原症候群、オリーブ橋小脳萎縮症、眼球クローヌス・ミオクローヌス症候群、視神経炎、起立性低血圧症、使い過ぎ症候群、反復視、知覚異常、パーキンソン病、先天性パラミオトニア、傍腫瘍性障害、発作、パリー・ロンベルク症候群、ペリツェウス・メルツバッハー病、周期性四肢麻痺、末梢性ニューロパチー、持続性植物状態、広汎性発達障害、光くしゃみ反射、フィタン酸蓄積症、ピック病、圧迫神経、下垂体腫瘍、ポリオ、多矮小脳回症、多発性筋炎、穿孔脳症、ポリオ後症候群、疱疹後神経痛(PHN)、感染後脳脊髄炎、起立性低血圧、プラダー・ヴィリ症候群、原発性側索硬化症、プリオン病、進行性顔面片側萎縮症、進行性多病巣性白質脳症、進行性核上麻痺、偽脳腫瘍、狂犬病、I型ラムゼイ・ハント症候群、II型ラムゼイ・ハント症候群、III型ラムゼイ・ハント症候群、ラスムッセン脳炎、反射性神経血管ジストロフィー、レフサム病、反復運動過多損傷、下肢静止不能症候群、レトロウイルス-関連脊髄症、レット症候群、ライエ症候群、律動性運動障害、ロンベルグ症候群、聖ヴィトス舞踏病、サンドホフ病、統合失調症、シルダー病、裂脳症、感覚統合障害、中隔視神経異形成症、乳幼児揺さぶられ症候群、帯状疱疹、シャイ・ドレーガー症候群、シェーグレン症候群、睡眠時無呼吸、睡眠病、スナチエーション、ソトス症候群、痙性、脊椎披裂、脊髄損傷、脊髄腫瘍、脊髄性筋萎縮症、脊髄小脳失調、スティール・リチャードソン・オルスゼフスキー症候群、スティッフ・パーソン症候群、脳卒中、スタージ・ウェーバー症候群、亜急性硬化性全脳炎、皮質下動脈硬化性脳症、表在性シデローシス、シデナム舞踏病、失神、共感覚、脊髄空洞症、足根管症候群、遅発性異常運動症、遅発性ディスフレニア、ターロブ嚢胞、テイ・サックス病、側頭動脈炎、破傷風、脊髄係留症候群、トムゼン病、胸郭出口症候群、疼痛性チック、トッド麻痺、トゥレット症候群、中毒性脳症、一過性虚血発作、伝達性海綿状脳症、横断性脊髄炎、外傷性脳損傷、振戦、三叉神経痛、熱帯性痙性不全対麻痺、トリパノソーマ症、結節硬化症、ヒッペル・リンドウ病(VHL)、���リウスク脳脊髄炎(VE)、ワレンベルク症状群、ウェルドニッヒ・ホフマン病、ウェスト症候群、むち打ち症、ウィリアムズ症候群、ウィルソン病、ツェルヴェーガー症候群。
【００２９】
式Iの化合物は、かなり有望な抗うつ活性、抗精神病性活性、抗健忘活性を有し、且つ様々な神経状態及び精神状態の治療に付随することができる。
【００３０】
これらは、心臓毒及び肝臓毒の作用を有さず、心収縮の律動、拍数及び強度に対する影響も有さない。これらは、心筋への直接の影響を有さず、伝導時間を短縮せず、負の変力作用を発揮せず、動脈圧を低下せず、アドレナリンに対する反応を変化しない。三環系抗うつ薬は、起立性低血圧症、頻拍、P-Q、Q-R-S及びQ-T間隔の短縮、心耳及び心室不整脈を誘導することがわかっているので、この特性は、非常に重要である。
化合物Iは、標準の神経保護的薬物治療による療法に抵抗性である患者の治療に有用であることができる。
【００３１】
本発明の組成物は、1種以上の医薬として許容し得る担体を使用する、従来の様式で製剤することができる。活性のある式Iの化合物は、経口、口腔内、鼻腔内、非経口(例えば、静脈内、筋肉内若しくは皮下)又は経直腸のために、製剤することができる。
【００３２】
うつ病及び不安症のための薬剤としての治療上の使用において、本発明の化合物は、単独で、又は医薬として許容し得る担体若しくは賦形剤と組合せて使用される。「レミントン薬科学(Remington's Pharmaceutical Sciences)」、Mack Publishing社、イーストン、Pa.(1990)に明らかにされたものなどの、標準の医薬製剤技術を、使用することができる。本発明の化合物は、そのまま、又は通常の医薬担体と組合せて、経口又は非経口に投与することができる。「担体」とは、哺乳動物への投与に適している1種以上の適合性のある物質を意味する。担体は、固体又は液体の充填剤、希釈剤、ヒドロトロープ(hydrotopes)、界面活性剤、及びカプセル封入剤を含む。「適合性」とは、組成物の成分が、通常の使用状況下で該組成物の有効性を実質的に低下する相互作用が存在しない様式で、構造式Iにより表されたジアジリジン化合物と、及び互いに、混じり合うことが可能であることを意味する。担体を治療される哺乳動物への投与に適しているようにするために、担体は、十分に高い純度及び十分に低い毒性でなければならない。担体は、不活性であることができるか、又はこれは医薬としての恩恵、化粧品としての恩恵、若しくは両方を有することができる。
【００３３】
担体の選択は、構造式Iにより表された化合物が、投与される経路、及び該組成物の形状によって決まる。本組成物は、例えば全身投与(例えば、経口、経直腸、経鼻、舌下、口腔内、又は非経口)に適した、様々な形状であることができる。
【００３４】
医薬組成物中の各成分の正確な量は、様々な要因によって決まる。構造式Iにより表されたジアジリジン化合物の量は、選択された医薬品の結合親和性(IC50)によって決まる。この医薬品と一緒に利用される担体の量は、該化合物の単位投与量当たりの投与に関して物質の実用的量を提供するのに十分である。本発明の方法において有用な剤形を製造するための技術及び組成物は、以下の参考文献に説明されており：「最新調剤学(Modern Pharmaceutics)」、第9及び10章、Banker及びRhodes編集、(1979)；Liebermanらの文献、「医薬剤形：錠剤(Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets)」(1981)；並びに、Anselの文献、「医薬剤形入門(Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms)」、第2版(1976)、これらの各々の全体は、剤形の技術及び組成物を示すために引用によりそれらの全体が本明細書中に組み込まれている。
【００３５】
適用可能な固体担体としては、香味剤、滑沢剤、可溶化剤、懸濁化剤、充填剤、流動促進剤、圧縮助剤(compression aids)、結合剤、錠剤崩壊剤、又はカプセル封入剤としても作用することができる1種以上の物質を挙げることができるが、これらに限定されるものではない。散剤において、担体は、本微細活性成分と混合されることができる、微細固形物であることができる。錠剤において、本活性成分は、好適な割合で好適な圧縮特性を有する担体と混合され、且つ望ましい形状及びサイズに成形されることができる。散剤及び錠剤は、本活性成分を最大約99％含有することができる。
【００３６】
好適な固体担体としては、例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、乳糖、デキストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリジン、低融点ワックス、及びイオン交換樹脂が挙げられる。液体担体は、液剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、及びエリキシル剤の調製において使用することができる。
【００３７】
本発明の活性成分は、水、有機溶媒、両方の混合物、又は医薬として許容し得る油脂類(oils or fats)などの、医薬として許容し得る液体担体中に、溶解又は懸濁することができる。液体担体は、可溶化剤、乳化剤、緩衝液、保存剤、甘味料、香味剤、懸濁化剤、増粘剤、着色剤、粘度調製剤、安定化剤、又は浸透圧調節剤などの、他の好適な医薬添加剤を含有することができる。経口及び非経口投与のための液体担体の好適な例は、水(特に、例えばセルロース誘導体、非限定的に、カルボキシメチルセルロースナトリウム溶液などの前述のような添加剤を含有している)、アルコール(非限定的に、一価アルコール及び多価アルコール、例えばグリコールを含む)及びそれらの誘導体、並びに油類(例えば、非限定的に、分留されたココナツ油及び落花生油)を含む。
【００３８】
非経口投与のためには、担体はまた、オレイン酸エチル及びミリスチン酸イソプロピルなどの油性エステルであることができる。無菌の液体担体が、非経口投与のための無菌の液体形状の組成物において使用される。無菌の液剤又は懸濁剤である液体医薬組成物は、例えば、筋肉内、腹腔内、又は皮下への注射により利用することができる。無菌の液剤はまた、静脈内に投与することができる。
【００３９】
経口投与は、液体又は固体のいずれかの組成物の形状であることができる。一実施態様において、本化合物を含有する医薬組成物は、例えば錠剤又はカプセル剤などの単位剤形である。そのような形状において、本組成物は、適切な量の本活性成分を含有する単位用量に更に分割されることができる。単位剤形は、包装された組成物、例えば、包装された散剤、バイアル、アンプル、予め充填された注射器又は液体を含有するサシェなどであることができる。或いは、単位剤形は、例えばカプセル剤若しくは錠剤それ自身であることができるか、又はこれは包装された形の適当な数の任意のそのような組成物であることができる。使用される治療的に有効な用量は、治療される具体的状態並びに患者のサイズ、年齢及び反応パターンに従い、医師により変動されるか又は調節されることができ、且つ一般に約0.5mg〜約750mgの範囲である。
【００４０】
本発明の化合物の有効量は、担当医の知識と見解の範囲内で、治療される特定の状態、治療される患者の年齢及び生理的状態、状態の重症度、治療期間、併用療法の性質、投与経路、利用される特定の医薬的に許容し得る担体、並びに類似の要因により変動するであろう。本発明の化合物は、1日当たり約0.7〜約7000mg、特に約1.0〜約1000mgの用量で、患者へ投与することができる。例えば、体重約70kgの健常な成人について、投与量は、体重1kg当たり約0.01〜約100mgの1日量と言い換えられる。しかし、利用される具体的用量は、患者の必要要件、患者の状態の重症度、及び該化合物の活性に応じて変動することができる。特定の状況に関する適量の決定は、臨床において決定することができ、且つ当業者の技術レベルの範囲内である。これらの用量は、毎日の投与の割合(rate)を基本にしているが、本発明の化合物は、1日2回、1週間に2回、1週間に1回、又は1月に1回などの、他の間隔で投与することもできる。当業者は、他の投与間隔に関する好適な有効量を算出することができるであろう。
【００４１】
本医薬組成物中の各成分の正確な量は、様々な要因により決まる。医薬組成物へ添加されるジアジリジン化合物の量は、典型的にはナノモル(nM)単位で表される、該化合物のIC50によって決まる。例えば、医薬品のIC50が1nMである場合、ジアジリジン化合物の量は、約0.001〜約0.3％であろう。医薬品のIC50が10mMである場合、ジアジリジン化合物の量は、約0.01〜約1％であろう。医薬品のIC50が100nMである場合、ジアジリジン化合物の量は、約0.1〜約10％であろう。医薬品のIC50が1000nMである場合、ジアジリジン化合物の量は、1〜100％、好ましくは5％〜50％であろう。ジアジリジン化合物の量が、先に特定した範囲の外側である(すなわち、より低い)場合、治療の有効性は低下し得る。当業者は、IC50をどのように計算し且つ理解するかを了解している。最大約100％までの、組成物の残余部分は、医薬として許容し得る担体又は賦形剤であることができる。
【００４２】
本発明を例示するが、限定するように解釈されるものではない、下記の実施例を考慮し、本発明のより良い理解を得ることができる。経口投与に関して、本医薬組成物は、例えば、結合剤(例えば、ポリビニルピロリドン又はヒドロキシプロピルメチルセルロース)、滑沢剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク又はシリカ)などの医薬として許容し得る賦形剤と共に、通常の手段により調製された、錠剤又はカプセル剤の形状をとることができる。錠剤は、例えば酢酸フタル酸セルロース(acetylphtalylcellulose)を使用する、当該技術分野において周知の方法により製造することができる。注射剤の製剤は、添加された保存剤を伴い、単位剤形で、例えばアンプル又は反復投与用の容器中に、調製することができる。
【００４３】
式Iの化合物の調製に使用される無水酸の具体例としては、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、安息香酸、クエン酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、乳酸、グルコン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ヒドロキシメタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、及び同類のものが挙げられるが、これらに限定されるものではない。追加の酸については、「医薬の塩(Pharmaceutical Salts)」、J. Pharm. Sci., 1977; 66(1): 1-19を参照することができる。
【実施例】
【００４４】
（実施例）
下記実施例は、本発明を更に例証するために役立ち、且ついかなる意味においてもその範囲を限定するものとしては解釈されない。
【００４５】
（実施例の化合物：）
1)3,3-ジメチル-1,2-トリメチレン-1,2-ジアザシクロプロパン又は6,6-ジメチル-1,5-ジアザビシクロ[3.1.0]ヘキサン；質量：
【化１０】
2015512874.tif 000012
2)1-ブチル-2-メチル-3,3-ペンタメチレン-1,2-ジアザシクロプロパン；質量：
【化１１】
2015512874.tif 000013
3)1,2-ビス(2-アセトアミドエチル)-1,2-ジアザシクロプロパン；質量：
【化１２】
2015512874.tif 000014
【００４６】
4)2-ベンジル-1,3-ジメチル-1,2-ジアザシクロプロパン；質量：
【化１３】
2015512874.tif 000015
5)1,2-ビス(ジメチルアミノメチル)-3,3-ジメチル-1,2-ジアザシクロプロパン；質量：
【化１４】
2015512874.tif 000016
6)1-アリル-2-メチル-1,2-ジアザシクロプロパン；質量：
【化１５】
2015512874.tif 000017
【００４７】
7)1,2-ジ(n-ブチル)-1,2-ジアザシクロプロパン；質量：
【化１６】
2015512874.tif 000018
8)1-シクロヘキシル-2-メチル-3-エチル-1,2-ジアザシクロプロパン：
【化１７】
2015512874.tif 000019
【００４８】
9)二環式1,2-ジアザシクロプロパン(2,4,6-トリ-n-プロピル-1,3,5-トリアザビシクロ[3.1.0]ヘキサン)；質量：
【化１８】
2015512874.tif 000020
10)二環式1,2-ジアザシクロプロパン又は6-(3-ニトロフェニル)-1,5-ジアザビシクロ[3.1.0]ヘキサン；質量：
【化１９】
2015512874.tif 000021
【００４９】
11)3,3'-プロピレンビス(1,2-ジメチル-1,2-ジアザシクロプロパン)；質量：
【化２０】
2015512874.tif 000022
12)二環式1,2-ジアザシクロプロパン又は6-(4-クロロフェニル)-1,5-ジアザビシクロ[3.1.0]ヘキサン；質量：
【化２１】
2015512874.tif 000023
【００５０】
13)3-(アセトアミドメチル)-1,2,3-トリメチル-1,2-ジアザシクロプロパン；質量：
【化２２】
2015512874.tif 000024
14)2-(2-ヒドロキシエチル)-1,3,3-トリメチル-1,2-ジアザシクロプロパン；質量：
【化２３】
2015512874.tif 000025
【００５１】
（実施例の化合物は一般的方法1−7に従い調製した）
元素分析は、CHN Analyzer Perkin-Elmer 2400により行った。全ての新規化合物は、満足できる元素分析を生じた。IRスペクトル(●, cm-1)は、SPECORD-M82分光計を用いて測定した。全ての化合物のNMRスペクトルは、Bruker AM-300分光計を、CDCl3(δ, ppm)中の1Hについて300MHz及び13Cについて75MHzで用いて記録した。CDCl3残留プロトン(7.27ppm)及び炭素(77.0ppm)のシグナルの化学シフトを、内部標準として使用した。質量スペクトルは、Finigan MAT INCOS-50装置で測定した。分析用薄層クロマトグラフィー(TLC)は、シリカゲルプレート(Silufol UV-254)上で行った。
【００５２】
（式Iの1,2-ジアザシクロプロパン化合物の合成に関する一般的合成方法：）
1.  第一の合成方法を、スキーム1に示す：
【化２４】
2015512874.tif 000026
n-ブチルアミン73.1g(1.0mol)へ、2N NaOHの250mlを添加し、且つ0〜5℃で激しく攪拌しながら、30％ホルマリン50g(0.5mol)及び1.67M NaOCl溶液300mlを滴加した。次に、反応混合物を、同じ温度で1時間攪拌し、20℃で12時間放置した。有機層を分離し、Na2S2O3及び水の溶液で洗浄し、K2CO3で乾燥し、真空において蒸留した。1,2-ジ(n-ブチル)-1,2-ジアザシクロプロパンの収率は、72％であった。
【化２５】
2015512874.tif 000027
【００５３】
2.  第二の合成方法を、スキーム2に示す：
【化２６】
2015512874.tif 000028
a)N-クロロアミン調製。20％メチルアミン水溶液(1mol)へ、1.5M NaOCl水溶液0.9molを、0〜5℃で滴加し、激しく攪拌しながら5〜10分間放置した。15分以内に得られたN-クロロメチルアミンを、エーテルにより数回抽出し、K2CO3を用いて乾燥し、その濃度をヨード還元滴定により決定した。
【００５４】
b)  N-シクロヘキシルプロピリデン(0.1mol)を、エーテル中の等モル量のN-クロロメチルアミンへ、冷却しながら添加した。次にMeNH2の1molを添加し、反応混合物を一晩放置した。翌日、形成された塩を濾過し、溶液を水で洗浄し、K2CO3により乾燥させ、エーテルを蒸発させ、残渣を真空において蒸留させた。1-シクロヘキシル-2-メチル-3-エチル-1,2-ジアザシクロプロパンの収率は、57％であった。b.p. 92-93 (12 Torr), nD20 1.4582, d = 0.8876 g/cm3
【００５５】
3.  第三の合成方法を、スキーム3に示す：
【化２７】
2015512874.tif 000029
a)クロロアミン(NH2Cl)溶液の調製。メタノール中の10Nアンモニア溶液250mlへ、ButOH 30ml中のButOClの30ml(0.25mol)を、-40℃で、激しく攪拌しながら滴加した。クロロアミンの収率は、60〜80％であった(ヨード還元滴定)。
【００５６】
b)NH2Clの新たに調製した溶液を、ブチルアルデヒド(3当量)へ、激しく攪拌しながら-30℃で滴加した。その後反応混合物を、低温で1時間攪拌し、次に冷却せずに1時間攪拌した。エーテルを蒸発させ、二環式1,2-ジアザシクロプロパン(2,4,6-トリ-n-プロピル-1,3,5-トリアザビシクロ[3.1.0]ヘキサン)を、収率80％で得た。
【化２８】
2015512874.tif 000030
【００５７】
4.  第四の合成方法を、スキーム4に示す：
【化２９】
2015512874.tif 000031
CHCl3 3ml中のButOCl(22mmol)の溶液を、活発に攪拌しながら、CHCl3 3ml中の1,3-ジアミノプロパン(44mmol)の溶液へ、-5〜0℃で滴加した。その後、CHCl3 6ml中の3-ニトロベンズアルデヒド(20mmol)の溶液を添加し、この反応混合物を、20〜25℃で24時間放置し、シリカゲル薄層(1.5〜2.0cm)を通して濾過した。溶媒を真空において蒸発させ、その残渣へ水50mlを添加した。この反応混合物を、NaClにより飽和させ、CH2Cl2(3×30ml)により抽出し、K2CO3により乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残渣を結晶化させた。二環式1,2-ジアザシクロプロパン(6-(3-ニトロフェニル)-1,5-ジアザビシクロ[3.1.0]ヘキサン)の収率は、63％であった。
【化３０】
2015512874.tif 000032
【００５８】
5.  第五の合成方法を、スキーム5に示す：
【化３１】
2015512874.tif 000033
水30ml中の0.21mol NaOH及びCl2 7.1g(0.1mol)から-5〜0℃で調製したNaOCl (0.1mol)溶液を、30％MeNH2水溶液0.1molへ指定した温度で滴加し、その後得られたMeNHClを、CH2Cl2の2部分により抽出した。その後エタノールアミン0.1mol及びK2CO3 41.5g(0.3mol)を添加し、この反応混合物を、-10℃まで冷却し、アセトアルデヒド0.1molを滴加し、この混合物を、2〜22℃で10〜12時間攪拌した。無機沈殿物を濾過し、CH2Cl2により洗浄し、溶媒を真空において蒸留除去し、表題の2-(2-ヒドロキシエチル)-1,3,3-トリメチル-1,2-ジアザシクロヘキサンを、SiO2上のカラムクロマトグラフィーにより単離した。収率35.8％、質量：
【化３２】
2015512874.tif 000034
【００５９】
6.  第六の合成方法を、スキーム6に示す：
【化３３】
2015512874.tif 000035
1,3-ジメチル-1,2-ジアザシクロプロパン(0.1mol)を、THF 75ml中の粉末化したNaH2(0.12mol)の懸濁液へ、窒素大気下、20℃で添加し、この混合物を、気体の発生が静まるまで(〜6時間)、攪拌した。その後臭化ベンジル0.1molを、-30〜-15℃で10〜15分間添加し、その温度を20℃まで上昇させ、この混合物を数時間攪拌し、一晩静置した。形成された沈殿物を濾過し、THFにより洗浄し、溶媒を真空において蒸留除去し、残渣を窒素流れ中の固形KOHの存在下で蒸留させた。2-ベンジル-1,3,3-トリメチル-1,2-ジアザシクロプロパンの収率は、47％であった。質量：
【化３４】
2015512874.tif 000036
【００６０】
7.  第七の合成方法を、スキーム7に示す：
【化３５】
2015512874.tif 000037
3,3-ジメチル-1,2-ジアザシクロプロパン0.72g(0.01mol)及びメチレンビス(ジメチルアミン)2.05g(0.02mol)の混合物を、12時間静置し、真空において蒸留させた。1,2-ビス(ジメチルアミノメチル)-3,3-ジメチル-1,2-ジアザシクロプロパンの収率は、81％であった。
【化３６】
2015512874.tif 000038
【００６１】
式Iの化合物を調製するために実行した合成手順は、下記の刊行物において十分に説明されている：
1. R. Ohme、E. Schmitz、P. Dolgeの文献、Chem. Ber., 1966, 99, 2104
2. E. Schmitz及びK. Schinkowskiの文献、Chem. Ber., 1964, 97, 49
3. E. Schmitzの文献、Chem. Ber., 1962, 95, 689
4. O. G. Nabiev、M. A. Shakhgeldiev、I. I. Chervin、及びR. G. Kostyanovskyの文献、Doklady of Academii Nauk USSR, 1985, 284, 872 (ロシア)
5. V.V. Kuznetsov、N.N. Makhova、Yu. A. Strelenko、L.I. Khmelnitskiiの文献、Bull. Acad. Sci. USSR, Div, Chem. Sci, 1991, 40, 2496
6. N. N. Makhova、A. N. Mikhailyuk、A. E. Bova、V. Yu. Petukhova、T. V. Chabina、及びL. I. Khmel'nitskiiの文献、Mendeleev Commun., 1992, 146
7. N. N. Makhova、G. A. Karpov、A. N. Mikhailyuk、及びL. I. Khmel'nitskiiの文献、Mendeleev Commun., 1999, 112
8. N. N. Makhova、A. N. Mikhailyuk、V. V. Kuznetsov、S. A. Kutepov、及びP. A. Belyakovの文献、Mendeleev Commun., 2000, 182
9. V. V. Kuznetsov、S. A. Kutepov、N. N. Makhova、K. A. Lyssenko、D. E. Dmitrievの文献、Russ. Chem. Bull., Int. Ed., 2003, 52, 665
10. V. V. Kuznetsov、V. B. Ovchinnikova、V. P. Ananikov、及びN. N. Makhovaの文献、Russ. Chem. Bull, Int. Ed, 2006, 55, 2056
11. V. V. Kuznetsov、Yu. S. Syroeshkina、D. I. Moskvin、M. I. Struchkova、N. N. Makhova、A. A. Zharov、J. Heterocyclの文献、Chem., 2008, 45, 497
【００６２】
下記の生物学的実施例は、抑うつ障害の症状の予防及び治療のための、式Iの化合物の可能性のある有用性を明らかにするために、例示しているが、本発明を限定するものではない。
【００６３】
（生物学的実施例）
（実施例1）
（黒色箱及び白色箱試験）
黒色及び白色試験(明暗試験とも称す)は、明るく開放的な領域を避け、新たな環境を探索する、齧歯類の生来の性向の葛藤を基にしている。各コンパートメントの探索に費やす相対時間は、動物の不安レベルを示し：明るく照らされた領域の回避は、「不安様」行動を反映していると考えられる。抗不安薬による処置時には、齧歯類は、より多くの時間をこの領域で費やし、これは意図される不安症の軽減に起因した作用である。
【００６４】
C57BL/6Jマウスを、本発明の化合物により腹腔内で処置し、次に式Iの化合物の抗不安薬有効性を、明ゾーンへ進入する回数を概算することにより、評価した(表1参照)。
【００６５】
（実施例2）
（学習性無力試験）
マウスにおける学習性無力試験は、化合物の抗うつ薬有効性を決定するための、周知の動物モデルである。基本的に無力であることを学習する動物へ抗うつ薬が投与された場合、動物は無力であることを学習せず、且つそれらの環境を制御しようと努力し始める。
【００６６】
C57BL/6Jマウスを、腹腔内による致死量の1/3又は1/13に相当する投与量の式の化合物により腹腔内で処置し、次に化合物の抗うつ活性を、動物がストレスを回避しようとしない期間として、潜伏時間(latency time)を概算することにより、評価した(表1参照)。
【００６７】
（実施例3）
（毒性試験）
哺乳動物に対する毒性を、式Iの化合物のC57BL/6Jマウスへの腹腔内注射後に測定した。致死量中央値(LD50)を、先に説明されたように計算した(表1参照)。
【表１】
2015512874.tif 000039
*データは、100％とみなした対照(非-処置動物)に対する割合(％)として表した。
**p＜0.05、対照(非-処置動物)と比較。
【００６８】
（実施例4）
（行動的絶望試験）
動物。ホワイト系雄マウス(25〜28g)を使用し、生物活性を調べた。
行動的絶望は、Porsoltらにより、抗うつ薬活性を試験するモデルとして提唱された。これは、それらが逃避することができない制限された空間で、強制水泳されるマウス又はラットでは、無動の特徴的行動が誘導されることを示唆した。この行動は、ヒトうつ病において治療的に有効であるいくつかの薬剤により軽減され得る絶望状態を反映している。
【００６９】
雄のホワイト系マウス(25〜28g)を、以下に説明する手順に従い、腹腔内処置した。これらの動物は、2群に分け、且つ以下のように処置した。第1群のマウスは、対照として使用した。これらには、本実験の40分前に、蒸留水を腹腔内注射した。第2群は、本実験の40分前に、実施例1の化合物(3,3-ジメチル-1,2-トリメチレン-ジアザシクロプロパン)により、投与量50mg/kgで、腹腔内処置した。
【００７０】
抗うつ活性は、動物が、水泳中に無動であり続ける期間としての無動時間を概算することにより、評価した(表2参照)。統計学的データ処理は、Windows用の「BioStat」ツールを用いて行った。
【表２】
2015512874.tif 000040
【００７１】
漂流時間及び活発な水泳時間における差異は、統計学的に有意ではなく、従って、実施例1の化合物は、抗うつ活性を示さない。
【００７２】
（実施例5）
（アポモルフィン垂直化モデルを使用し評価した抗精神病活性）
動物。ホワイト系雄マウス(23〜28g)を使用し、生物活性を調べた。
垂直化(verticalisation)は、アポモルフィン(5mg/kg、s.c.)のマウスへの投与により誘導した。Protaisらにより説明された(Psychopharmacologie、1976, 50, 1-6)この試験は、可能性のある抗精神病製品のドパミン作動薬アンタゴニスト活性の評価を可能にする。アポモルフィンが投与され且つ垂直棒を備えたケージ内に配置されたマウスは、その4本の脚で棒にしがみつき、ほとんどの時間ケージの上方で無動であり続ける。その垂直化行動は、アポモルフィンの前に、ドパミン作動薬アンタゴニスト製品が投与される場合には、ブロックされる。
【００７３】
被験化合物(実施例1、50mg/kg)又は溶媒(対照群)の腹腔内(i.p.)投与後、マウスを、垂直棒を有する円筒状の格子のあるケージ(cylindrical barred cage)内に配置した。10分後、動物は、アポモルフィン投与量(5mg/kg、s.c.)を受け取った。動物は、表題化合物の注射後40分間観察し、且つ各測定した時点で、スコア0(4本の脚は床上にある)、スコア1(マウスは、2本の前脚を棒上に置き、直立している)、又はスコア2(マウスは、棒にその4本の脚でしがみついている)をつけた。
【００７４】
本製品の垂直化に対する作用は、製品の投与量が投与された各群に関して得られたスコアを、対照群について得られたスコアと、比較することにより評価する(表3参照)。
【００７５】
統計学的データ処理は、Windowsのための「BioStat」ツールを用いて行った。本製品の垂直化に対する作用は、確率p＜0.05により、マン・ホイットニーU検定を用い、製品の投与量が投与された各群に関して得られたスコアを、対照群(溶媒)について得られたスコアと、比較することにより評価する。
【表３】
2015512874.tif 000041
*p＜0.05  対照群と比較
【００７６】
垂直化の短縮は、統計学的に有意であり、従って実施例1の化合物は、有望な抗精神病薬活性を有する。
実施例2−9の化合物は、垂直化パラメータを〜30％減少した。
【００７７】
（実施例6）
動物。ホワイト系雄ラット(250〜280g)を使用し、生物活性を調べた。
【００７８】
（受動的回避行動試験）
受動的回避行動試験は、短期記憶又は長期記憶を評価するために伝統的に使用された恐怖動機づけ試験(fear-motivated test)であり、これを、別所記載のように実行した。装置(Lafayette Instrument社)は、ギロチンドア(60×60mm)を備えた、同形の明箱(400×400×400mm)及び暗箱(400×400×400mm)を装備していた。照明は60W電球を備え、暗コンパートメントの床は、1cm間隔で配置された2mmのステンレス鋼製棒で構成された。ラットを、習得試行(acquisition trial)のために明コンパートメントに静かに配置し、2つのコンパートメント間のドアを、その後10秒間開放した。ラットが暗コンパートメントへ進入した時点で、ドアは自動的に閉じ、電気的脚ショック(0.45mA、1秒のインパルスで5回)が、ステンレス鋼製棒を通じて送られた。この習得試行後24時間で、保持試行(retention trial)のために、マウスを再度、明コンパートメントに配置した。ラットがドアの開放後暗コンパートメントへ進入するのに要した時間を、習得試行と保持試行の両方に関する潜伏時間として、定義した。
【００７９】
暗コンパートメントへ進入するための潜伏は、最大180秒と記録された。ラットが、180秒以内に暗コンパートメントへ進入しない場合は、そのラットは除外し、潜伏スコア180秒に割り当てた。
【００８０】
被験薬(実施例1、50mg/kg、i.p.)を、スコポラミン投与の30分前に与えた。電気ショックを学習する20分前のスコポラミン(1mg/kg、i.p.)により、マウスにおいて、記憶障害が誘導された。対照群は、溶媒のみを受け取った。
【００８１】
抗健忘活性を、暗箱進入までの潜伏時間を概算することにより、評価した(表4参照)。統計学的データ処理は、Windowsのための「BioStat」ツールを用いて行った。
【表４】
2015512874.tif 000042
*p＜0.05  対照(第1群)と比較
【００８２】
実施例1の化合物は、スコポラミンの健忘作用を刺激し、且つスコポラミン-誘導性記憶障害を促進する。
【００８３】
（実施例6）
動物。ホワイト系雄C57BL/6マウスを使用し、生物活性を調べた。
【００８４】
（オープンフィールド試験）
オープンフィールド作業は、CNS障害の齧歯類モデルにおける全般的活動レベル、総運動活性、及び探索習慣を決定するために使用される、簡単な感覚運動試験である。評価は、正方形の白色のPlexiglas箱において行う。動物は、アリーナ内に置き、約10分間自在に動き回らせ、その間に頭上カメラにより記録する。その後その全長(footage)を、下記表に列記した様々なパラメータに関して自動化された追跡システムにより分析した。被験薬(実施例1、50mg/kg、i.p.)は、実験の40分前に投与した。対照群は、溶媒のみ受け取った。
【００８５】
統計学的データ処理は、Windowsのための「BioStat」ツールを用いて行った。オープンフィールド試験における本製品の作用は、マン・ホイットニーU検定を、確率p＜0.05で用い、製品の投与量が投与された各群について得られたスコアを、対照群(溶媒)について得られたスコアと比較することにより評価する。
【表５】
2015512874.tif 000043
*p＜0.05  対照群と比較、
【００８６】
実施例1の化合物は、本試験において統計学的に有意な刺激作用を明らかにしている。実施例2−9の化合物は、水平活動及び垂直活動を〜20％増加した。
【００８７】
前記実施例は、実施例1−9の化合物は、抗うつ薬及び神経保護薬として、非常に有望であることを明らかにしている。様々な病因の精神障害及び神経障害を治療するための薬物の新規クラスが、本発明において調べられた。
【００８８】
本発明のいくつか特定の形状が、例示され且つ説明されているが、本発明の精神及び範囲から逸脱しない限りは、本文及び図面において詳述された本発明の様々な変更及び組合せを行うことができることは明らかであろう。例えば、構築(construction)の材料、構築の方法、具体的寸法、形状、有用性又は適用性への言及はまた、任意の様式への限定を意図せず、且つ他の材料及び寸法へ置き換えることができ、本発明の精神及び範囲内に留まっている。例えば、本明細書に説明された一般式Iの化合物は、本特許において説明された方法に従い、当業者により得ることができる。置換基又はそれらの保護された誘導体は、出発(staring)材料の一部であってよい。一部の置換基の保護基は、当業者に公知の方法により、取り除くことができ、且つ例えば、通常の有機合成の著書及び教本において容易に入手可能である。従って、添付された請求項によるものを除き、本発明は限定されることは意図されてはいない。
【００８９】
前述のように、本明細書に説明された化合物は、塩基性の性質を有し、従って、胃内で認められるような、酸性環境においては、分解に供される。この分解の可能性に対処するために、本化合物は、腸溶性コーティング剤形又はカプセル剤中の腸溶性コーティングペレットで投与されることができる。腸溶性医薬製剤は、その製品が、患者の胃を変化せずに通過し、それが胃を出て小腸に進入した時点で、迅速に溶解し、且つ活性成分を放出するような様式で、製造される。そのような形成は、長期間使用されており、且つ従来は錠剤又はペレットの形状であり、ここで活性成分は、錠剤又はペレットの内側部分内にあり、且つフィルム若しくはエンベロープ、胃などの酸性環境においては不溶性であるが小腸などのほぼ中性環境においては可溶性である「腸溶性コーティング」内に封入されている。
【００９０】
本化合物は、a)本化合物及び医薬として許容し得る賦形剤からなるコア；b)任意の分離層；c)腸溶性ポリマー及び任意に医薬として許容し得る賦形剤を含有する腸溶性層；並びに、d)任意の仕上げ層：を含む、腸溶性コーティングペレットの形状で提供することができる。
【００９１】
（コア）
本ペレットに関して好ましいコアは、化合物-含有層を不活性ビーズに塗布することにより調製される。そのような不活性ビーズは、薬科学において常用され、且つ全ての工業国において容易に購入される。好適なビーズは、製薬に加え製菓における使用のための、デンプン及びショ糖から調製されたものである。しかし例えば、微晶質セルロース、植物ガム、ワックス、及び同類のものを含む、いずれかの医薬として許容し得る賦形剤のビーズを、使用することができる。不活性ビーズの主な特徴は、ペレット内の薬物及び他の賦形剤の両方に関して、並びにペレットを最終的に摂取するであろう患者に関して、不活性であることである。ビーズのサイズは、製造されるべきペレットの望ましいサイズによって決まる。概して、ペレットは、0.1mmと小さいか、又は2mmと大きいことができる。直径約0.5〜約1.5mmの望ましいサイズ範囲の仕上がったペレットを提供するために、好適なビーズは、約0.3〜約0.8mmである。ビーズをデュロキセチンでコーティングする簡便な方法は、ビーズが粘稠な液体又は結合剤により湿潤され、デュロキセチンが粉末として添加され、この混合物が乾燥される、「粉末コーティング」プロセスである。そのようなプロセスは、製薬産業の実践において通常実行され、且つ好適な装置が日常的に使用されている。
【００９２】
追加の固形物を、本化合物と共にこの層に添加することができる。これらの固形物は、流動を補助し、静電荷を減少し、嵩の構築を補助し、且つ平滑面を形成するために必要とされるコーティングプロセスを促進するために、添加することができる。タルク、カオリン、及び二酸化チタンなどの不活性物質、ステアリン酸マグネシウム、微細二酸化ケイ素、クロスポビドン、及び乳糖などの滑沢剤を、使用することができる。そのような物質の量は、製品の約1％の十分の幾つから、最大は製品の約20％までの範囲である。そのような固形物は、平滑面を作製するために、50ミクロン未満の細かい粒子サイズでなければならない。
【００９３】
本化合物は、湿っている場合には粘稠かつ接着性であり、乾燥すると強固な凝集性のフィルムとなる、医薬賦形剤を噴霧することにより、ビーズへ接着するように製造される。薬科学者は、そのほとんどはポリマーである多くのそのような物質を承知しており且つ常用している。
【００９４】
好ましいそのようなポリマーとしては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース及びポリビニルピロリドンが挙げられる。追加のそのような物質としては、例えば、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、アカシアゴム及びゼラチンが挙げられる。接着性の賦形剤の量は、本製品の約1％の十分の幾つから約5％までの範囲内であり、大部分はビーズへ接着されるべき化合物の量に応じて決まる。
【００９５】
（分離層）
化合物-含有コアと腸溶性層の間の任意の分離層は、必要とはされないが、本化合物と腸溶性ポリマーの間に何らかの有害な相互作用が存在する場合には、製剤上有用な特徴がある。分離層の他の機能は、腸溶性層の塗布のための平滑な基板を提供すること、ペレットの酸性条件に対する抵抗性を延長すること、及び本化合物を光への曝露から保護することにより安定性を改善することである。
【００９６】
分離層の平滑化の機能は、純粋に機械的であり、その目的は、腸溶性層の被覆を改善すること、及びコア上の隆起及び不整により引き起こされるその中の薄いスポットを避けることである。従って、より平滑で不整のないコアが製造され、分離層中にはより少ない材料が必要とされ、並びに分離層の平滑化の特徴に関する必要性は、本化合物が極めて細かい粒子サイズであり、且つコアが真の球形にできる限り近く製造される場合には、全体的に回避することができる。
【００９７】
場合によっては、分離層はまた、製品の水分中に溶解されたコア又は腸溶性層の成分の移動に対する拡散障壁としても作用することができる。分離層はまた、二酸化チタン、酸化鉄及び同類のものなどの物質によるその不透明化により、光障壁として使用することもできる。
【００９８】
概して、分離層は、凝集性又は高分子性の材料、及び充填剤を構成する細粉化された固形賦形剤により構成される。糖が分離層中に使用される場合、これは、水溶液の形で塗布され、且つ分離層と一緒に付着(stick)する凝集性物質の一部又は全部を構成する。糖に加えて又は糖の代わりに、高分子材料も、分離層において使用することができる。分離層の接着及び凝集を増大するために、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース及び同類のものなどの物質を、少量で使用することができる。
【００９９】
更に分離層の平滑性及び堅牢性を増大するために、分離層において充填剤の賦形剤を使用することは、妥当である。細粉化されたタルク、二酸化ケイ素及び同類のものなどの物質は、医薬賦形剤として例外なく許容されており、且つ分離層を充填し且つ平滑化するためにその状況において簡便であるので、添加することができる。
【０１００】
分離層は、化合物-含有層の調製において説明されたように、糖又は高分子材料の水溶液の噴霧により、充填剤中のダスティングにより、塗布することができる。しかし充填剤が、糖及び／又は高分子材料の溶液中に懸濁液として全体に分散され、且つこの懸濁液がコア上に噴霧され、乾燥される場合には、分離層の平滑度及び均質性は、改善される。
【０１０１】
（腸溶性層）
腸溶性層は、本化合物との相溶性に関して選択されなければならず、且つ望ましいpH-依存性の放出を提供する、腸溶性ポリマーで構成される。腸溶性ポリマーの例としては、以下が挙げられる：(メタ)アクリレートコポリマー、シェラック、HPMCP(フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース)、CAP(酢酸フタル酸セルロース)、HPMC-AS(酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース)、ポリビニルアセテートフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース、共重合されたメタクリル酸／メタクリル酸メチルエステル、例えば商品名Eudragit L 12.5若しくはEudragit L 100で公知の化合物(Rohm Pharma社)など、又は腸溶性コーティングを得るために使用される類似の化合物。腸溶性コーティング層は、任意に例えばセタノール、トリアセチン、商品名Citroflexで公知のもの(Pfizer社)などのクエン酸エステル、フタル酸エステル、コハク酸ジブチル、又は類似の可塑剤などの医薬として許容し得る可塑剤を含有することができる。可塑剤の量は、通常各腸溶性コーティングポリマーについて最適化され、且つ通常腸溶性コーティングポリマーの1〜20％の範囲内である。タルクなどの分散剤、着色剤及び顔料も、腸溶性コーティング層に含むことができる。
【０１０２】
(仕上げ層)
腸溶性層の外側の仕上げ層は、全ての場合に必要ではないが、製品の精巧性(elegance)及びその取り扱い、貯蔵及び機械加工性を改善することが多く、且つその上更に恩恵を提供することができる。最も単純な仕上げ層は、単にペレットの表面上に単純にダスティングされた、少量の、約1％未満のタルク又は二酸化ケイ素などの帯電防止成分である。別の単純な仕上げ層は、ペレットを更に平滑にし、静電荷を減少し、ペレットが一緒に付着する傾向を防止し、並びに表面の疎水性を増大するために、ペレットの循環する塊上に溶融される蜜ろうなどの、少量の、約1％のワックスである。
【０１０３】
より複雑な仕上げ層は、成分の最後に噴霧された層を構成することができる。例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン及び同類のものなどの高分子材料の薄層は、約1％の十分の幾つから約3％までの量で、塗布されることができる。この高分子材料はまた、乳白剤、タルクなどの増量剤、又は着色物質、特に赤色又は黄色酸化鉄などの不透明の微細着色剤の懸濁液を保持することができる。そのような層は、胃内で迅速に溶解除去され、本化合物を保護するための腸溶性層を残すが、製品の医薬としての精巧性及び力学的損傷からの保護のための追加の手段を提供する。
【０１０４】
下記の製剤実施例は、開示された化合物の製剤の製造における指針を提供する。
（製剤実施例1）
（化合物10mg／カプセル剤）
【表６】
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【０１０５】
薬物層は、3.6kgのバッチサイズで、CF造粒装置内のビーズへ添加する。
ヒドロキシプロピルセルロースを、最小量の水の中に溶解し、この溶液を、ビーズの攪拌しているバッチへゆっくり噴霧すると同時に、本化合物、乳糖及びクロスポビドンを、混合物として、粉化(dusting)による喪失を伴わずにビーズへ接着するような速度で、断続的に添加する。薬物層が完全に形成された時点で、タルクを同じ様式で添加し、且つビーズを55℃の炉で1.5時間乾燥し、その後20及び42メッシュスクリーンの間で分級する。次に、分離層を、Wursterカラム(Uni-Glatt、Glatt Air Techniques社、ラムジー、N.J.)内で塗布する。ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリエチレングリコールを、水中に溶解し、並びにタルク及び二酸化チタンを、ホモジナイザーにより、この溶液中に分散する。得られた懸濁液を、Wursterカラムにおいて分級されたビーズ上に噴霧する。
【０１０６】
腸溶性コーティング懸濁液を、最初にクエン酸トリエチルを水中に溶解し、この溶液を15℃まで冷却し、この冷溶液中にHPMCAS-LFの7重量/容量％懸濁液を調製することにより、調製する。HPMCAS-LF及びタルクを、発泡又はポリマー凝集塊の形成を避けるために、慎重に、ゆっくり添加する。次に、部分的に形成された顆粒を、Wursterカラムを備えた、流動床コーティング装置に添加する。このバッチは、70℃〜80℃の空気により流動化され、且つ腸溶性懸濁液を、バッチに噴霧し、噴霧速度及び空気流を、適切な攪拌を提供し且つ凝集を回避するように調節する。この添加が完了した時点で、バッチを乾燥するために、空気流を30分間継続する。
【０１０７】
最後に、この製品に、60℃の流動床内で、蜜ろうを添加することにより、仕上げ層を作製する。冷却後、このペレットへ、水和された二酸化ケイ素を添加し、Wursterカラム内で混合する。その後このバッチを、冷却し、#3号ゼラチンカプセルに充填する。
【０１０８】
（製剤実施例2及び3）
（錠剤コアバッチの製造）
【表７】
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本化合物、乳糖、ポリビニルピロリドン、及び炭酸ナトリウムの粉末混合物を、均質化し、且つメチルセルロース及び水の溶液により、造粒した。この湿った塊を、流動床乾燥機において、入口空気温度＋50℃を使用し、30分間乾燥させた。乾燥した混合物を次に、開口部0.5mmの篩を通させた。ステアリン酸マグネシウムと混合した後、この顆粒を、打錠機において、6mmパンチを使用し、錠剤とした。錠剤の重量は、100mgであった。
【０１０９】
（サブコーティング）
実施例2の錠剤を、有孔のコーティングパン装置を使用し、水溶液中のヒドロキシプロピルメチルセルロースおよそ10重量％により、サブコーティングする。実施例3の錠剤は、乾式コーティング技術を使用し、サブコーティングする。無水乳糖(4,000g)、ポリビニルピロリドン(PVP)(180g)、95％エタノール(420g)及びステアリン酸マグネシウム(42g)を含む錠剤顆粒を、下記のように調製する：乳糖をエタノール中のPVPの溶液により造粒し、乾燥し、ステアリン酸マグネシウム中で混合する。
【０１１０】
次に、この錠剤顆粒を、Manesty Dry Cota打錠機を使用し、実施例2及び3の錠剤コアの周りに、乾式コーティングする。実施例2の乾式コーティングされた錠剤の得られた錠剤重量は、本化合物20mgについておよそ475mgであろう。
【０１１１】
（腸溶性コーティング）
先に得たサブコーティングされた錠剤を、次に、同じコーティング溶液を使用し、腸溶性コーティングする：フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース(1,500g)；セチルアルコール(105g)、塩化メチレン(15,000g)、イソプロパノール(15,000g)及び蒸留水(3,150g)。このコーティングは、有孔コーティングパン装置において塗布する。錠剤1kgにつき、コーティング溶液ほぼ1kgの量を塗布する。
【０１１２】
本発明のいくつか特定の形状が、例示され且つ説明されているが、本発明の精神及び範囲から逸脱しない限りは、本文及び図面において詳述された本発明の様々な変更及び組合せを行うことができることは明らかであろう。例えば、構築の材料、構築の方法、具体的寸法、形状、有用性又は適用性への言及はまた、任意の様式への限定を意図せず、且つ他の材料及び寸法へ置き換えることができ、本発明の精神及び範囲内に留まっている。例えば、本明細書に説明された一般式Iの化合物は、本特許において説明された方法に従い、当業者により得ることができる。置換基又はそれらの保護された誘導体は、出発材料の一部であってよい。一部の置換基の保護基は、当業者に公知の方法により、取り除くことができ、且つ例えば、通常の有機合成の著書及び教本において容易に入手可能である。従って、添付された請求項によるものを除き、本発明は限定されることは意図されてはいない。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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