(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）の化合物（式中、Ａ１〜Ａ３及びＲ１〜Ｒ３は本文及び特許請求の範囲において定義した通りである）に関する。式（Ｉ）の化合物は医薬品として使用することができる。
2015507000.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）で表される化合物
【化５７】
2015507000.tif 000060
（式中、
Ａ１はＳ又はＳＯ２であり；
Ａ２は
【化５８】
2015507000.tif 000061
であり；
Ａ３は、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ピペリジニル、置換ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ジメチルテトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル、置換ピペラジニル、又はアゼパニルであり、ここで置換シクロアルキルは、ハロゲン及びアルキルから独立して選択される１個又は２個の置換基で置換されているシクロアルキルであり、ここで置換ピペリジニルは、アルキル、フェニル、３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル、アセチル、ハロアルキル、アルコキシカルボニル及びアルキルスルホニルから選択される１個の置換基で、又はアルキルから独立して選択される２個の置換基で置換されているピペリジニルであり、ここで置換ピペラジニルは、アルキル、アルコキシカルボニル、アセチル、ホルミル、アルキルスルホニル及びハロアルキルカルボニルから選択される１個の置換基で置換されているピペラジニルであり；そして
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、独立して、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ及びハロアルコキシから選択される）
又は、その薬学的に許容しうる塩もしくはエステル。
【請求項２】
Ａ１がＳＯ２である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ａ２が
【化５９】
2015507000.tif 000062
である、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項４】
Ａ３がシクロアルキル、置換シクロアルキル、ピペリジニル、置換ピペリジニル、テトラヒドロピラニル又はチオモルホリニルであり、ここで置換シクロアルキルは、ハロゲン及びアルキルから独立して選択される１個又は２個の置換基で置換されているシクロアルキルであり、ここで置換ピペリジニルは、３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル又はアルコキシカルボニルで置換されているピペリジニルである、請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５】
Ａ３がシクロヘキシル、ジフルオロシクロヘキシル、ジメチルシクロヘキシル、（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、エトキシカルボニルピペリジニル又はチオモルホリニルである、請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が、独立して、水素、ハロゲン及びハロアルコキシから選択される、請求項１〜５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が水素又はハロゲンである、請求項１〜６のいずれか一項記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が水素、塩素又はフッ素である、請求項１〜７のいずれか一項記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２が水素又はハロゲンである、請求項１〜８のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２が水素又は塩素である、請求項１〜９のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３が水素、ハロゲン又はハロアルコキシである、請求項１〜１０のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ３が水素、塩素又はトリフルオロメトキシである、請求項１〜１１のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１３】
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（１−シクロヘキシルアゼチジン−２−カルボニル）ピロリジン−２−カルボキシアミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−［１−（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシル）−アゼチジン−２−カルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−［１−（４，４−ジメチル−シクロヘキシル）−アゼチジン−２−カルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−｛１−［１−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−アゼチジン−２−カルボニル｝−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−［１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アゼチジン−２−カルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［１−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−アゼチジン−２−カルボニル］−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−｛１−［１−（２，２，２−トリフルオロ―エチル）−ピペリジン−４−イル］−アゼチジン−２−カルボニル｝−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−［１−（２，２−ジメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）アゼチジン−２−カルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−（１−シクロペンチル−アゼチジン−２−カルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−［１−（テトラヒドロ−チオピラン−４−イル）−アゼチジン−２−カルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
４−｛２−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボニル］−アゼチジン−１−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−［１−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−アゼチジン−２−カルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
４−｛２−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニルスルファニル）−２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボニル］−アゼチジン−１−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル；
４−（２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニルスルホニル）−２−（１−シアノシクロプロピルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボニル）アゼチジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸エチル；
４−（２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニルチオ）−２−（１−シアノシクロプロピルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボニル）アゼチジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸エチル；
４−（２−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（１−シアノシクロプロピルカルバモイル）−４−（２−メトキシフェニルチオ）ピロリジン−１−カルボニル）アゼチジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸エチル；
４−（２−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（１−シアノシクロプロピルカルバモイル）−４−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニルチオ）ピロリジン−１−カルボニル）アゼチジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸エチル；
４−（２−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（１−シアノシクロプロピルカルバモイル）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルチオ）ピロリジン−１−カルボニル）アゼチジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸エチル；
４−（２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（３−クロロフェニルスルホニル）−２−（１−シアノシクロプロピルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボニル）アゼチジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸エチル；
４−（２−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（１−シアノシクロプロピルカルバモイル）−４−トシルピロリジン−１−カルボニル）アゼチジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸エチル；
４−（２−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（１−シアノシクロプロピルカルバモイル）−４−（２−メトキシフェニルスルホニル）ピロリジン−１−カルボニル）アゼチジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸エチル；
４−（２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニルスルホニル）−２−（１−シアノシクロプロピルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボニル）アゼチジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸エチル；
４−（２−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（１−シアノシクロプロピルカルバモイル）−４−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピロリジン−１−カルボニル）アゼチジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸エチル；
４−（２−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（１−シアノシクロプロピルカルバモイル）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピロリジン−１−カルボニル）アゼチジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸エチル；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−（１−ピペリジン−１−イル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−［１−（３−メチル−ピペリジン−１−イル）−シクロプロパンカルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（１−チオモルホリノシクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキシアミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（１−（ピロリジン−１−イル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキシアミド；
４−（１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−２−（１−シアノシクロプロピルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボニル）シクロプロピル）ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（１−（ピペラジン−１−イル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキシアミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−（４−アセチルピペラジン−１−イル）シクロプロパンカルボニル）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）ピロリジン−２−カルボキシアミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（１−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキシアミド；
４−（１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−２−（１−シアノシクロプロピルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボニル）シクロプロピル）ピペラジン−１−カルボン酸メチル；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（１−（４−ホルミルピペラジン−１−イル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキシアミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（１−（４−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピペラジン−１−イル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキシアミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（１−（４−エチルピペラジン−１−イル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキシアミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（１−（４−フェニルピペリジン−１−イル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキシアミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（１−（４−メチルピペリジン−１−イル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキシアミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（１−モルホリノシクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキシアミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−（アゼパン−１−イル）シクロプロパンカルボニル）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）ピロリジン−２−カルボキシアミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−［１−（２−メチル−ピペリジン−１−イル）−シクロプロパンカルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（１−（ピペリジン−１−イル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキシアミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（３−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（１−（ピペリジン−１−イル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキシアミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（１−（ピペリジン−１−イル）シクロプロパンカルボニル）−４−トシルピロリジン−２−カルボキシアミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（１−（ピペリジン−１−イル）シクロプロパンカルボニル）−４−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピロリジン−２−カルボキシアミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（１−（ピペリジン−１−イル）シクロプロパンカルボニル）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピロリジン−２−カルボキシアミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（１−（ピペリジン−１−イル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキシアミド；及び
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（１−（３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキシアミド
から選択される請求項１〜１２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１４】
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（１−シクロヘキシルアゼチジン−２−カルボニル）ピロリジン−２−カルボキシアミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−［１−（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシル）−アゼチジン−２−カルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−［１−（４，４−ジメチル−シクロヘキシル）−アゼチジン−２−カルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−｛１−［１−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−アゼチジン−２−カルボニル｝−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−［１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アゼチジン−２−カルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
４−｛２−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボニル］−アゼチジン−１−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル；
４−（２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニルスルホニル）−２−（１−シアノシクロプロピルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボニル）アゼチジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸エチル；
４−（２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（３−クロロフェニルスルホニル）−２−（１−シアノシクロプロピルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボニル）アゼチジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸エチル；
４−（２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニルスルホニル）−２−（１−シアノシクロプロピルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボニル）アゼチジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸エチル；
４−（２−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（１−シアノシクロプロピルカルバモイル）−４−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピロリジン−１−カルボニル）アゼチジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸エチル；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−（１−ピペリジン−１−イル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（１−チオモルホリノシクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキシアミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（１−（ピペリジン−１−イル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキシアミド；及び
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（３−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（１−（ピペリジン−１−イル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキシアミド
から選択される請求項１〜１３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１５】
Ａ３−Ａ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｍ（式中、Ａ１〜Ａ３及びＲ１〜Ｒ３は請求項１〜１２のいずれか一項に定義した通りであり、そしてＭは金属原子又は水素原子である）の存在下における、式（ＩＩ）
【化６０】
2015507000.tif 000063
で表される化合物の反応を含む、請求項１〜１４のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物の調製プロセス。
【請求項１６】
請求項１５のプロセスに従って製造された場合の請求項１〜１４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１７】
治療的に活性な物質として使用するための請求項１〜１４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１８】
請求項１〜１４のいずれか一項記載の化合物及び治療的に不活性な担体を含む薬学的組成物。
【請求項１９】
糖尿病、アテローム性動脈硬化症、腹部大動脈瘤、末梢動脈疾患又は糖尿病性腎症を治療又は予防するための医薬品を調製するための請求項１〜１４のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項２０】
糖尿病、アテローム性動脈硬化症、腹部大動脈瘤、末梢動脈疾患又は糖尿病性腎症の治療又は予防のための請求項１〜１４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２１】
糖尿病、アテローム性動脈硬化症、腹部大動脈瘤、末梢動脈疾患又は糖尿病性腎症を治療又は予防するための方法であって、有効量の請求項１〜１４のいずれか一項に定義した化合物を投与することを含む方法。
【請求項２２】
本明細書に記載する発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、哺乳類における処置及び／又は予防に有用な有機化合物、特に、システインプロテアーゼカテプシン、特にシステインプロテアーゼカテプシンＳの選択的阻害剤である化合物に関する。
【０００２】
本発明は、特に、式（Ｉ）で表される化合物
【化１】
2015507000.tif 000003
（式中、
Ａ１はＳ又はＳＯ２であり；
Ａ２は
【化２】
2015507000.tif 000004
であり；
Ａ３は、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ピペリジニル、置換ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ジメチルテトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル、置換ピペラジニル、又はアゼパニルであり、ここで置換シクロアルキルは、ハロゲン及びアルキルから独立して選択される１個又は２個の置換基で置換されているシクロアルキルであり、ここで置換ピペリジニルは、アルキル、フェニル、３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル、アセチル、ハロアルキル、アルコキシカルボニル及びアルキルスルホニルから選択される１個の置換基で、又はアルキルから独立して選択される２個の置換基で置換されているピペリジニルであり、ここで置換ピペラジニルは、アルキル、アルコキシカルボニル、アセチル、ホルミル、アルキルスルホニル及びハロアルキルカルボニルから選択される１個の置換基で置換されているピペラジニルであり；そして
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、独立して、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ及びハロアルコキシから選択される）
又は、その薬学的に許容しうる塩もしくはエステルに関する。
【０００３】
本発明の化合物は、システインプロテアーゼのカテプシン（Ｃａｔ）、特にカテプシンＳの選択的阻害薬であり、よって、糖尿病のような代謝疾患、アテローム動脈硬化症、腹部大動脈瘤、末梢動脈疾患、癌、慢性腎疾患及び糖尿病性腎症における心血管系イベントの減少を処置するのに有用である。更に、慢性関節リウマチ、多発性硬化症、シェーグレン症候群、エリテマトーデス、神経因性疼痛、Ｉ型糖尿病、喘息並びにアレルギー及び皮膚関連免疫疾患のような免疫介在性疾患は、カテプシンＳ阻害薬で処置するのに適した疾患である。
【０００４】
本発明の目的は、式（Ｉ）で表される化合物及びその前述の塩自体、並びに治療活性物質としてのこれらの使用、前記化合物、中間体、医薬組成物を製造する方法、前記化合物、その薬学的に許容しうる塩を含有する医薬、疾病の予防及び／又は処置、特に、糖尿病、アテローム性動脈硬化、腹部大動脈瘤、末梢動脈疾患、癌、慢性腎疾患における心血管系イベントの減少、及び糖尿病腎症の処置又は予防のための前記化合物及び塩の使用、ならびに糖尿病、アテローム性動脈硬化、腹部大動脈瘤、末梢動脈疾患、癌、慢性腎疾患における心血管系イベントの減少及び糖尿病腎症を処置又は予防する医薬を製造するための前記化合物及び塩の使用である。
【０００５】
哺乳類のカテプシンは、生物学的及び病理学的事象の重要な段階に関与するシステイン型プロテアーゼである。カテプシンは、小分子による酵素活性の阻害が実現可能であるので、扱いやすい創薬標的であると考えられ、したがって、医薬品業界において注目されている（Bromme, D. (2001), 'Papain-like cysteine proteases', Curr Protoc Protein Sci, Chapter 21, Unit 21 2; Roberts, R. (2005), 'Lysosomal cysteine proteases: structure, function and inhibition of cathepsins', Drug News Perspect, 18 (10), 605-14）。
【０００６】
カテプシンＳは、マクロファージ及び樹状細胞等の抗原提示細胞ならびに平滑筋細胞において顕著に発現する（Hsing, L. C. and Rudensky, A. Y. (2005), 'The lysosomal cysteine proteases in MHC class II antigen presentation', Immunol Rev, 207, 229-41; Rudensky, A. and Beers, C. (2006), 'Lysosomal cysteine proteases and antigen presentation', Ernst Schering Res Found Workshop, (56), 81-95）。カテプシンＳは、正常な動脈組織では弱くしか発現しないが、アテローム性動脈硬化症の動脈では強いアップレギュレーションがみられる（Liu, J., et al. (2006), 'Increased serum cathepsin S in patients with atherosclerosis and diabetes', Atherosclerosis, 186 (2), 411-9; Sukhova, G. K., et al. (1998), 'Expression of the elastolytic cathepsins S and K in human atheroma and regulation of their production in smooth muscle cells', J Clin Invest, 102 (3), 576-83）。
【０００７】
適切なマウスモデルにおいて試験したとき、カテプシンＳ欠損マウスはアテローム性動脈硬化が減少した表現型を有することから、カテプシンＳの機能がアテローム性動脈硬化にとって重要であることが前臨床データによって示唆されている。ＬＤＬ−Ｒｅｃ欠損マウスでは、脂質蓄積の減少、エラスチン繊維の崩壊、及び慢性動脈炎が報告されている。ＡＰＯＥ欠損マウスでは、急性プラーク崩壊イベントの有意な減少が報告された。ＣａｔＳ／ＩｎＡＰＯ−Ｅ欠損マウスに慢性腎疾患を導入した場合、動脈及び心臓弁における抗アテローム性動脈硬化活性に加えて、石灰化促進の強い減少がみられる (Aikawa, E., et al. (2009), 'Arterial and aortic valve calcification abolished by elastolytic cathepsin S deficiency in chronic renal disease', Circulation, 119 (13), 1785-94; de Nooijer, R., et al. (2009), 'Leukocyte cathepsin S is a potent regulator of both cell and matrix turnover in advanced atherosclerosis', Arterioscler Thromb Vasc Biol, 29 (2), 188-94; Rodgers, K. J., et al. (2006), 'Destabilizing role of cathepsin S in murine atherosclerotic plaques', Arterioscler Thromb Vasc Biol, 26 (4), 851-6; Sukhova, G. K., et al. (2003), 'Deficiency of cathepsin S reduces atherosclerosis in LDL receptor-deficient mice', J Clin Invest, 111 (6), 897-906）。これは、カテプシンＳの潜在的阻害剤が、細胞外マトリックス破壊の低減により、炎症促進性状態の低減により、並びに石灰化促進及びその後の臨床徴候の低減により、動脈硬化性プラークを安定化させることを示唆する。
【０００８】
アテローム性動脈硬化モデルに記載されているこれら表現型は、カテプシンＳの公知の細胞機能に一致している。第１に、カテプシンＳは、プラークを安定化させる細胞外マトリックスの分解に関与している。特に、カテプシンＳは、強力なエラスチン溶解活性を有し、そして、中性のｐＨでこの活性を発揮する。これは、カテプシンＳと他の全てのカテプシンとを区別する特徴である。第２に、カテプシンＳは、抗原のプロセシング、特に抗原提示細胞におけるインバリアント鎖の切断に関与して、アテローム性動脈硬化性組織の慢性炎症に対するＴ細胞の寄与を低減する主なプロテアーゼである。高度の炎症は、更に酸化及びタンパク質分解により組織に損傷を与え、次いで、プラークを不安定化させる（Cheng, X. W., et al. (2004), 'Increased expression of elastolytic cysteine proteases, cathepsins S and K, in the neointima of balloon-injured rat carotid arteries', Am J Pathol, 164 (1), 243-51; Driessen, C., et al. (1999), 'Cathepsin S controls the trafficking and maturation of MHC class II molecules in dendritic cells', J Cell Biol, 147 (4), 775-90; Rudensky, A. and Beers, C. (2006), 'Lysosomal cysteine proteases and antigen presentation', Ernst Schering Res Found Workshop, (56), 81-95）。
【０００９】
また、ＣａｔＳ阻害剤の抗炎症特性及び抗エラスチン溶解特性により、ＣａｔＳ阻害剤は、慢性閉塞性肺疾患の主な標的となっている（Williams, A. S., et al. (2009), 'Role of cathepsin S in ozone-induced airway hyperresponsiveness and inflammation', Pulm Pharmacol Ther, 22 (1), 27-32）。更に、マトリクス分解におけるその細胞外機能に起因して、カテプシンＳの阻害は、新生内膜形成及び血管新生に影響を与える（Burns-Kurtis, C. L., et al. (2004), 'Cathepsin S expression is up-regulated following balloon angioplasty in the hypercholesterolemic rabbit', Cardiovasc Res, 62 (3), 610-20; Cheng, X. W., et al. (2004), 'Increased expression of elastolytic cysteine proteases, cathepsins S and K, in the neointima of balloon-injured rat carotid arteries', Am J Pathol, 164 (1), 243-51; Shi, G. P., et al. (2003), 'Deficiency of the cysteine protease cathepsin S impairs microvessel growth', Circ Res, 92 (5), 493-500; Wang, B., et al. (2006), 'Cathepsin S controls angiogenesis and tumor growth via matrix-derived angiogenic factors', J Biol Chem, 281 (9), 6020-9）。したがって、カテプシンＳの阻害剤は、幾つかの異なる進行性疾患（desease settings）において有用である可能性がある。
【００１０】
また、カテプシンＳは、Roberta E. Burden in Clin Cancer Res 2009;15(19)によって記載されている通り、腫瘍増殖及び腫瘍細胞侵入の減少においても何らかの役割を果たしている。更に、腎臓を摘出したカテプシンＳノックアウトマウスは、腎臓を摘出した野性型マウスに比べて動脈石灰化の有意な減少を示した。これは、カテプシンＳの阻害が慢性腎疾患の患者における心血管系イベントの減少に対して有益な効果がある可能性があることを示す（Elena Aikawa, Circulation, 2009, 1785-1794）。
【００１１】
本明細書において、用語「アルキル」は、単独で又は組み合せて、１〜８個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖のアルキル基、特に１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖のアルキル基、特に１〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖のアルキル基を意味する。直鎖及び分岐鎖のＣ１−Ｃ８アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert.−ブチル、異性体のペンチル、異性体のヘキシル、異性体のヘプチル、及び異性体のオクチル、特にメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル及びtert.−ブチル、より特定するとメチル又はエチルである。
【００１２】
用語「シクロアルキル」は、単独で又は組み合せて、３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル環、特に３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル環を意味する。Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルである。特定のシクロアルキルはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルである。シクロペンチル及びシクロヘキシルが特定のシクロアルキルである。
【００１３】
用語「アルコキシ」は、単独で又は組み合せて、式アルキル−Ｏ−（式中、用語「アルキル」は、上記意味を有する）で表される基を表し、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、sec.ブトキシ、及びtert.ブトキシ、特にメトキシ、エトキシ、プロポキシ及びイソプロポキシ、より特定するとメトキシ、エトキシ及びtert−ブトキシである。
【００１４】
用語「オキシ」は、単独で又は組み合せて、−Ｏ−基を意味する。
【００１５】
用語「ハロゲン」又は「ハロ」は、単独で又は組み合せて、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素、特にフッ素又は塩素を意味する。
【００１６】
用語「ハロアルキル」、「ハロシクロアルキル」及び「ハロアルコキシ」は、単独で又は組み合せて、少なくとも１個のハロゲン、特に１〜５個のハロゲン、特に１〜３個のハロゲンで置換されている、アルキル基、シクロアルキル基、及びアルコキシ基を表す。フルオロアルキルは、少なくとも１個のフッ素原子、特に１〜５個のフッ素原子、より特定すると１〜３個のハロゲンで置換されているアルキル基である。特定のハロアルキルは、トリフルオロメチル又はトリフルオロエチルである。特定のハロアルコキシはトリフルオロメトキシである。
【００１７】
用語「スルファニル」は、単独で又は組み合せて、−ＳＯ−を意味する。
【００１８】
用語「スルホニル」は、単独で又は組み合せて、−ＳＯ２−を意味する。
【００１９】
用語「カルボニル」は、単独で又は組み合せて、−Ｃ（Ｏ）−を意味する。
【００２０】
用語「ホルミル」は、単独で又は組み合せて、−ＣＨ（Ｏ）を意味する。
【００２１】
用語「アセチル」は、単独で又は組み合せて、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３を意味する。
【００２２】
用語「薬学的に許容しうる塩」は、遊離塩基又は遊離酸の生物学的効果及び特性を保持し、生物学的にも又はその他の点でも望ましくないことはない塩を指す。塩は、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、特に、塩酸と、そして有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、Ｎ−アセチルシステインと形成される。また、これらの塩は、遊離酸に無機塩基又は有機塩基を付加させることにより調製してもよい。無機塩基から誘導される塩としては、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム塩が含まれるが、これらに限定されない。有機塩基に由来する塩は、一級、二級、及び三級のアミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リシン、アルギニン、Ｎ−エチルピペリジン、ピペリジン、ポリミン樹脂の塩を含むが、これらに限定されない。式（Ｉ）の化合物は、両性イオンの形態であってもよい。式（Ｉ）の化合物の特に好ましい薬学的に許容しうる塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸及びメタンスルホン酸の塩である。
【００２３】
「薬学的に許容しうるエステル」は、一般式（Ｉ）の化合物の官能基を誘導化して、in vivoで親化合物に再変換することができる誘導体を提供することができることを意味する。そのような化合物の例としては、生理学的に許容しうる、代謝的に不安定なエステル誘導体、例えば、メトキシメチルエステル、メチルチオメチルエステル及びピバロイルオキシメチルエステルが含まれる。また、in vivoで一般式（Ｉ）の親化合物を生成することができる代謝的に不安定なエステルと類似する、一般式（Ｉ）の化合物の任意の生理学的に許容しうる等価体も本発明の範囲内である。
【００２４】
出発物質又は式（Ｉ）の化合物の１つが、１つ又は複数の反応工程の反応条件下で安定でないか又は反応性である１つ又は複数の官能基を含有するのであれば、適切な保護基（例えば、"Protective Groups in Organic Chemistry" by T. W. Greene and P. G. M. Wutts, 3rd Ed., 1999, Wiley, New York に記載されるような保護基）を、当技術分野においてよく知られた方法を適用して、重要な工程の前に導入することができる。そのような保護基は、文献に記載の標準的な方法を使用して、その合成の後の段階で除去することができる。保護基の例は、tert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、９−フルオレニルメチルカルバメート（Ｆｍｏｃ）、２−トリメチルシリルエチルカルバメート（Ｔｅｏｃ）、カルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）及びｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル（Ｍｏｚ）である。
【００２５】
式（Ｉ）の化合物は、いくつかの不斉中心を含有することができ、光学的に純粋なエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、例えば、ラセミ体など、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体のラセミ体又はジアステレオ異性体のラセミ体の混合物の形態で存在することができる。
【００２６】
用語「不斉炭素原子」は、４個の異なる置換基を有する炭素原子を意味する。Cahn-Ingold-Prelog規則に従って、不斉炭素原子は、「Ｒ」又は「Ｓ」立体配置をとることができる。
【００２７】
本発明は、特に、以下に関する：
【００２８】
式（Ｉ）で表される化合物（式中、Ａ１はＳＯ２である）；
【００２９】
式（Ｉ）で表される化合物（式中、Ａ２は
【化３】
2015507000.tif 000005
である）；
【００３０】
式（Ｉ）で表される化合物（式中、Ａ３は、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ピペリジニル、置換ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ジメチルテトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル、置換ピペラジニル、又はアゼパニルであり、ここで置換シクロアルキルは、ハロゲン及びアルキルから独立して選択される１個又は２個の置換基で置換されているシクロアルキルであり、ここで置換ピペリジニルは、アルキル、フェニル、３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル、アセチル、ハロアルキル、アルコキシカルボニル又はアルキルスルホニルで置換されているピペリジニルであり、ここで置換ピペラジニルは、アルキル、アルコキシカルボニル、アセチル、ホルミル、アルキルスルホニル又はハロアルキルカルボニルで置換されているピペラジニルである）；
【００３１】
式（Ｉ）で表される化合物（式中、Ａ３は、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ピペリジニル、置換ピペリジニル、テトラヒドロピラニル又はチオモルホリニルであり、ここで置換シクロアルキルは、ハロゲン及びアルキルから独立して選択される１個又は２個の置換基で置換されているシクロアルキルであり、ここで置換ピペリジニルは、３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル又はアルコキシカルボニルで置換されているピペリジニルである）；
【００３２】
式（Ｉ）で表される化合物（式中、Ａ３は、シクロヘキシル、ジフルオロシクロヘキシル、ジメチルシクロヘキシル、（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、エトキシカルボニルピペリジニル又はチオモルホリニルである）；
【００３３】
式（Ｉ）で表される化合物（式中、Ａ３は、シクロヘキシル、ジフルオロシクロヘキシル、ジメチルシクロヘキシル、（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、エトキシカルボニルピペリジニル、チオモルホリニル、アセチルピペリジニル、トリフルオロエチルピペリジニル、ジメチルテトラヒドロピラニル、シクロペンチル、テトラヒドロチオピラニル、メチルスルホニルピペリジニル、ピペリジニル、メチルピペリジニル、ジメチルピペリジニル、ピロリジニル、tert−ブチルオキシカルボニルピペラジニル、ピペラジニル、アセチルピペラジニル、メチルスルホニルピペラジニル、メトキシカルボニルピペラジニル、ホルミルピペラジニル、トリフルオロメチルカルボニルピペラジニル、エチルピペラジニル、フェニルピペリジニル、メチルピペリジニル、モルホリニル、又はアゼパニルである）；
【００３４】
式（Ｉ）で表される化合物（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、独立して、水素、ハロゲン及びハロアルコキシから選択される）；
【００３５】
式（Ｉ）で表される化合物（式中、Ｒ１は水素又はハロゲンである）；
【００３６】
式（Ｉ）で表される化合物（式中、Ｒ１は水素、塩素又はフッ素である）；
【００３７】
式（Ｉ）で表される化合物（式中、Ｒ２は水素又はハロゲンである）；
【００３８】
式（Ｉ）で表される化合物（式中、Ｒ２は水素又は塩素である）；
【００３９】
式（Ｉ）で表される化合物（式中、Ｒ３は水素、ハロゲン又はハロアルコキシである）；及び
【００４０】
式（Ｉ）で表される化合物（式中、Ｒ３は水素、塩素又はトリフルオロメトキシである）。
【００４１】
本発明は更に、
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（１−シクロヘキシルアゼチジン−２−カルボニル）ピロリジン−２−カルボキシアミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−［１−（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシル）−アゼチジン−２−カルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−［１−（４，４−ジメチル−シクロヘキシル）−アゼチジン−２−カルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−｛１−［１−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−アゼチジン−２−カルボニル｝−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−［１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アゼチジン−２−カルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［１−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−アゼチジン−２−カルボニル］−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−｛１−［１−（２，２，２−トリフルオロ―エチル）−ピペリジン−４−イル］−アゼチジン−２−カルボニル｝−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−［１−（２，２−ジメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アゼチジン−２−カルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−（１−シクロペンチル−アゼチジン−２−カルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−［１−（テトラヒドロ−チオピラン−４−イル）−アゼチジン−２−カルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
４−｛２−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボニル］−アゼチジン−１−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−［１−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−アゼチジン−２−カルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
４−｛２−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニルスルファニル）−２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボニル］−アゼチジン−１−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル；
４−（２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニルスルホニル）−２−（１−シアノシクロプロピルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボニル）アゼチジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸エチル；
４−（２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニルチオ）−２−（１−シアノシクロプロピルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボニル）アゼチジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸エチル；
４−（２−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（１−シアノシクロプロピルカルバモイル）−４−（２−メトキシフェニルチオ）ピロリジン−１−カルボニル）アゼチジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸エチル；
４−（２−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（１−シアノシクロプロピルカルバモイル）−４−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニルチオ）ピロリジン−１−カルボニル）アゼチジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸エチル；
４−（２−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（１−シアノシクロプロピルカルバモイル）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルチオ）ピロリジン−１−カルボニル）アゼチジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸エチル；
４−（２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（３−クロロフェニルスルホニル）−２−（１−シアノシクロプロピルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボニル）アゼチジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸エチル；
４−（２−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（１−シアノシクロプロピルカルバモイル）−４−トシルピロリジン−１−カルボニル）アゼチジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸エチル；
４−（２−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（１−シアノシクロプロピルカルバモイル）−４−（２−メトキシフェニルスルホニル）ピロリジン−１−カルボニル）アゼチジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸エチル；
４−（２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニルスルホニル）−２−（１−シアノシクロプロピルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボニル）アゼチジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸エチル；
４−（２−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（１−シアノシクロプロピルカルバモイル）−４−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピロリジン−１−カルボニル）アゼチジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸エチル；
４−（２−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（１−シアノシクロプロピルカルバモイル）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピロリジン−１−カルボニル）アゼチジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸エチル；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−（１−ピペリジン−１−イル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−［１−（３−メチル−ピペリジン−１−イル）−シクロプロパンカルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（１−チオモルホリノシクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキシアミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（１−（ピロリジン−１−イル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキシアミド；
４−（１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−２−（１−シアノシクロプロピルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボニル）シクロプロピル）ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（１−（ピペラジン−１−イル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキシアミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−（４−アセチルピペラジン−１−イル）シクロプロパンカルボニル）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）ピロリジン−２−カルボキシアミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（１−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキシアミド；
４−（１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−２−（１−シアノシクロプロピルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボニル）シクロプロピル）ピペラジン−１−カルボン酸メチル；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（１−（４−ホルミルピペラジン−１−イル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキシアミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（１−（４−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピペラジン−１−イル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキシアミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（１−（４−エチルピペラジン−１−イル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキシアミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（１−（４−フェニルピペリジン−１−イル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキシアミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（１−（４−メチルピペリジン−１−イル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキシアミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（１−モルホリノシクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキシアミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−（アゼパン−１−イル）シクロプロパンカルボニル）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）ピロリジン−２−カルボキシアミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−［１−（２−メチル−ピペリジン−１−イル）−シクロプロパンカルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（１−（ピペリジン−１−イル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキシアミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（３−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（１−（ピペリジン−１−イル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキシアミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（１−（ピペリジン−１−イル）シクロプロパンカルボニル）−４−トシルピロリジン−２−カルボキシアミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（１−（ピペリジン−１−イル）シクロプロパンカルボニル）−４−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピロリジン−２−カルボキシアミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（１−（ピペリジン−１−イル）シクロプロパンカルボニル）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピロリジン−２−カルボキシアミド；及び
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（１−（ピペリジン−１−イル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキシアミド
から選択される式（Ｉ）の化合物に関する。
【００４２】
本発明は、特に、
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（１−シクロヘキシルアゼチジン−２−カルボニル）ピロリジン−２−カルボキシアミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−［１−（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシル）−アゼチジン−２−カルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−［１−（４，４−ジメチル−シクロヘキシル）−アゼチジン−２−カルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−｛１−［１−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−アゼチジン−２−カルボニル｝−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−［１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アゼチジン−２−カルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
４−｛２−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボニル］−アゼチジン−１−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル；
４−（２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニルスルホニル）−２−（１−シアノシクロプロピルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボニル）アゼチジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸エチル；
４−（２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（３−クロロフェニルスルホニル）−２−（１−シアノシクロプロピルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボニル）アゼチジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸エチル；
４−（２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニルスルホニル）−２−（１−シアノシクロプロピルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボニル）アゼチジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸エチル；
４−（２−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（１−シアノシクロプロピルカルバモイル）−４−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピロリジン−１−カルボニル）アゼチジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸エチル；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−（１−ピペリジン−１−イル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（１−チオモルホリノシクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキシアミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（１−（ピペリジン−１−イル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキシアミド；及び
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（３−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（１−（ピペリジン−１−イル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキシアミド
から選択される式（Ｉ）の化合物に関する。
【００４３】
本発明はまた、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（１−（３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキシアミドに関する。
【００４４】
本発明の化合物は、例えば、下記の一般的な合成手順によって調製することができる。中間体の合成は、以前に記載されている（例えば国際公開公報第２０１０１２１９１８号）。
【００４５】
【化４】
2015507000.tif 000006
【００４６】
Ｒは、例えばメチル、トリフルオロメチル、フェニル、トリル又はｐ−ニトロフェニルである。Ａ１〜Ａ３及びＲ１〜Ｒ３は、上に定義した通りである。
【００４７】
（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert.−ブチルエステル２−メチルエステル１等の直交的に（orthogonally）に保護されているcis−４−ヒドロキシプロリン誘導体を、Ｍｅｓ−Ｃｌ、Ｎｏｓ−Ｃｌ、Ｔｏｓ−Ｃｌ又はトリフルオロメタンスルホン酸無水物等の適切な塩化スルホニルと反応させて、化合物２を得る。ＮａＨ、ＬｉＨＭＤＳ、ＤＩＰＥＡ又はＴＥＡ等の適切な塩基の存在下で２とチオールとを反応させて、３型の化合物を得る。得られたチオエーテルを、Ｈ２Ｏ２、オキソン又はＭＣＰＢＡ等の適切な酸化剤によって酸化して、化合物４を得る。ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３もしくはＣｓ２ＣＯ３等の塩基又は酸による鹸化により、化合物５を得る。５と１−アミノ−シクロプロパンカルボニトリルとのアミドカップリングを、ＢＯＰ−Ｃｌ、ＴＢＴＵ、ＢＯＰ、ＰｙＢｏｐ、ＨＡＴＵ、ＥＤＣＩ／ＨＯＢＴ、ＤＩＣ／ＨＯＢＴ又はＤＣＣ／ＨＯＢＴ等の様々なカップリング試薬のうちの１つによって行なって、化合物６を得る。化合物６を、ＴＦＡ、ギ酸もしくはＨＣｌ等の酸、又はピペリジン等の塩基のいずれかを用いて脱保護することによって化合物７を得る。プロリンアミン７を、その後、カルボン酸、カルボン酸塩化物、カルボン酸無水物又はカルボン酸混合無水物等のアシル化剤を用いて修飾して、式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
【００４８】
更に、本発明の化合物は、以下の合成手順に従って調製することができる。
【００４９】
【化５】
2015507000.tif 000007
【００５０】
スキーム２は、前記した合成の改変形を記載する。相対的及び絶対的な立体配置を設定するために、公知の（１Ｓ，４Ｓ）−３−オキソ−２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル８（ＣＡＳ＃：１１３７７５−２２−７）を活用する。ラクタムを、１−アミノ−シクロプロパンカルボニトリルを用いて開環して、例えば２−エチルヘキサン酸ナトリウム水溶液を使用してヒドロキシルアミド９を形成する。９における遊離アルコールを、例えばクロロフェニルスルホネートを使用して活性化する。スルホネートをＳＮ２反応において置換し、チオエーテルを導入する。このチオエーテル１１を、その後、例えばオキソンを使用して、スルホン６へと酸化する。その後、合成を、スキーム１に記載のように実施する。化合物（Ｉｂ）を得るために、チオエーテル１１を脱保護して、アミン１２を得、そして適切なカルボン酸とカップリングさせる。
【００５１】
【化６】
2015507000.tif 000008
Ｍは、Ｎａ、Ｋ、Ｌｉのような金属原子又は水素原子を表し；Ａ３は、請求項１に定義したような窒素含有環である。
【００５２】
必要とされる酸１６及び２０を、スキーム３及び４に記載されているように調製する。（１−エトキシ−シクロプロポキシ）−トリメチル−シランチオエーテル１３を適切なアミン１４と、シアノトリメチルシランの存在下で文献（Kolczewski, S. et. al.、国際公開公報第２０１００２０５４８号）に記載されているように反応させる。還流下における半濃縮塩化水素溶液のような酸性条件下、又は加熱下における水酸化ナトリウム水溶液などの塩基性条件下での鹸化により、酸１６を得、これを直接、金属塩として又は遊離酸としてプロリン誘導体７又は１２とカップリングさせて、最終化合物（Ｉ）を得る（スキーム１及び２）。
【００５３】
【化７】
2015507000.tif 000009
Ｍは、Ｎａ、Ｋ、Ｌｉのような金属原子又は水素原子を表し；Ａ３は、請求項１に定義した通りである。
【００５４】
ジブロミド１７とアミン１８の文献で公知のカップリング（Rodebaugh, Richard M.; Cromwell, Norman H. Journal of Heterocyclic Chemistry (1968), 5(2), 309-11）により、アゼチジン１９を得る（スキーム４）。鹸化により、酸２０が遊離酸として又は塩として得られ、これを直接、次のカップリング工程に使用して、最終化合物（Ｉ）を得る（スキーム１及び２）。
【００５５】
本発明はまた、式（ＩＩ）
【化８】
2015507000.tif 000010
で表される化合物を、Ａ３−Ａ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｍ（式中、Ａ１〜Ａ３及びＲ１〜Ｒ３は上に定義した通りであり、そしてＭは金属原子又は水素原子である）の存在下で反応させることを含む、式（Ｉ）の化合物の調製プロセスに関する。
【００５６】
Ｍは、例えば、Ｎａ、Ｋ、Ｌｉ又は水素原子である。
【００５７】
本発明のプロセスは、例えばＢＯＰ−Ｃｌ、ＴＢＴＵ、ＢＯＰ、ＰｙＢｏｐ、ＨＡＴＵ、ＥＤＣＩ／ＨＯＢＴ、ＤＩＣ／ＨＯＢＴ、又はＤＣＣ／ＨＯＢＴなどのカップリング試薬を用いて直接行なうことができる。
【００５８】
本発明のプロセスは、Ｎ−メチルモルホリンなどの塩基の存在下、ＤＭＦなどの非プロトン性溶媒中、室温で行なうことができる。あるいは、化合物Ａ３−Ａ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｍは、テトラヒドロフランなどの非プロトン性溶媒中、ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下、例えばｉＰｒＣＯ２Ｅｔとの混合無水物の形成によって活性化され得る。
【００５９】
本発明は更に、本発明に係るプロセスに従って製造した場合の式（Ｉ）の化合物に関する。
【００６０】
式（Ｉ）で表される化合物及びその薬学的に許容しうる塩は、（例えば、医薬調製物の形態で）医薬として使用することができる。この製剤は、経口（例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で）、鼻内（例えば、鼻内スプレーの剤形で）又は直腸内（例えば、坐剤の剤形で）のように、内服することができる。しかし、投与はまた、筋肉内又は静脈内のように、非経口的に（例えば、注射液の剤形で）達成することができる。
【００６１】
式（Ｉ）で示される化合物及びその薬学的に許容しうる塩は、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤の製造のために、薬学的に不活性な無機又は有機補助剤と共に加工することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩は、例えば、錠剤、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤用のそのような補助剤として使用することができる。
【００６２】
軟ゼラチンカプセル剤に適切な補助剤は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体物質及び液体ポリオールである。
【００６３】
液剤及びシロップ剤の製造に適切な補助剤は、例えば、水、ポリオール、サッカロース、転化糖又はブドウ糖である。
【００６４】
注射剤に適切な補助剤は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール又は植物油である。
【００６５】
坐剤に適切な補助剤は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半固体又は液体ポリオールである。
【００６６】
更には、本製剤は、保存料、可溶化剤、増粘性物質、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香味料、浸透圧を変化させる塩、緩衝剤、マスキング剤又は酸化防止剤を含有することができる。これらはまた、更に他の治療有用物質を含有することができる。
【００６７】
従って、本発明は、また、特に、下記に関する：
治療活性物質として使用するための、式（Ｉ）の化合物；
式（Ｉ）の化合物及び治療上不活性な担体を含む、医薬組成物；
糖尿病、アテローム動脈硬化症、腹部大動脈瘤、末梢動脈疾患又は糖尿病性腎症の処置又は予防用医薬の製造のための式（Ｉ）の化合物の使用；
糖尿病、アテローム動脈硬化症、腹部大動脈瘤、末梢動脈疾患又は糖尿病性腎症の処置又は予防のための式（Ｉ）の化合物；及び
糖尿病、アテローム動脈硬化症、腹部大動脈瘤、末梢動脈疾患又は糖尿病性腎症の処置又は予防のための方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法。
【００６８】
略語：
以下の略語は、本明細書において使用される。
ＡＣＮ：アセトニトリル；
ＢＯＰ：ベンゾトリアゾリル−Ｎ−オキシ−トリス（ジメチルアミノ）−ホスホニウムへキサフルオロホスファート；
ＢＯＰ−Ｃｌ：ビス−（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）−ホスフィン酸クロリド；
ＣＤＩ：１，１’−カルボニルジイミダゾール；
ＤＣＣ：ジシクロヘキシルカルボジイミド；
ＤＩＣ：ジイミダゾールカルボニル；
ＤＩＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン；
ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ：Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド；
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；
ＥＤＣＩ：Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチル−カルボジイミド塩酸塩；
ＨＡＴＵ：Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムへキサフルオロホスファート；
ＨＭＤＳ：ヘキサメチルジシラン；
ＨＯＢＴ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール；
ｉＰｒＯＡｃ：イソプロピルアセタート；
ＬｉＨＭＤＳ：リチウムヘキサメチルジシラザン；
ＭＣＰＢＡ：３−クロロ過安息香酸；
Ｍｅｓ−Ｃｌ：塩化メシル；
Ｎａ２ＳＯ４：硫酸ナトリウム
ＮＭＰ＝Ｎ−メチルピロリジノン；
Ｎｏｓ−Ｃｌ：３−ニトロベンゼンスルホニルクロリド；
ＰｙＢＯＰ：ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリピロリジンホスホニウムへキサフルオロホスファート；
ｑｕａｎｔ．：定量；
ＴＥＡ：トリエチルアミン；
ＴＢＡＦ：フッ化テトラブチルアンモニウム；
ＴＢＴＵ：Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラフルオロホウ酸テトラメチルウロニウム；
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸；
ＴＭＳ：トリメチルシリル；及び
Ｔｏｓ−Ｃｌ：トルエン−４−スルホニルクロリド。
【００６９】
本発明は、以下の実施例により例証されるが、これらは限定性を持たない。
【００７０】
実施例
Ａ．中間体ノシルエスエル２又は１０の合成
一般的手順
アルコール１又は９（１９．８mmol）のジクロロメタン（３６mL）溶液に、０℃で窒素下で撹拌しながら、慎重にＮｏｓ−Ｃｌ（４．７９ｇ、２１．０mmol）を滴下して加え、その後、０℃でゆっくりとトリエチルアミン（８．２７mL、５９．３mmol）を滴下して加えた。反応液を０℃で２時間撹拌し、その後、室温で３時間半撹拌した。反応液を塩化メチレン（２２０mL）で希釈し、そして０．５ＭのＨＣｌ水溶液（６０mL）で２回、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（８０mL）で１回、そして飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄した。水層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮させて、ノシルエステル２又は１０を得た。
【００７１】
２．  （２Ｓ，４Ｓ）−１−tert−ブチル２−メチル４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキシレート１を、Ｎｏｓ−Ｃｌと反応させて、茶色の粘性油状物として（２Ｓ，４Ｓ）−１−tert−ブチル２−メチル４−（３−ニトロフェニルスルホニルオキシ）ピロリジン−１，２−ジカルボキシレートを得た（定量的）。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：３３１．１（１００）［（Ｍ−ＢＯＣ＋Ｈ）］＋、３７５．２（７１）［（Ｍ−イソブチレン＋Ｈ）］＋、４３１．３（８）［（Ｍ＋Ｈ）］＋。
【００７２】
１０．  （２Ｓ，４Ｓ）−tert−ブチル２−（１−シアノシクロプロピルカルバモイル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート１を、Ｎｏｓ−Ｃｌと反応させて、茶色の泡状物として（２Ｓ，４Ｓ）−tert−ブチル２−（１−シアノシクロプロピルカルバモイル）−４−（３−ニトロフェニルスルホニルオキシ）ピロリジン−１−カルボキシレートを得た（定量的）。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：３８１．３（１００）［（Ｍ−ＢＯＣ＋Ｈ）］＋、４２５．１（２２）［（Ｍ−イソブチレン＋Ｈ）］＋。
【００７３】
Ｂ．中間体のチオエーテル３又は１１の合成
一般的手順
ノシルエステル２又は１０（２０．６mmol）のプロピオニトリル（８２mL）溶液に、窒素下、室温で、チオール（３０．９mmol）及びトリエチルアミン（５．７５mL、４１．２mmol）を加えた。反応液を２日間加熱した。反応液を真空下で濃縮し、そして残渣を酢酸エチルで希釈し、１０％炭酸ナトリウム水溶液（１００mL）で２回、０．１ＭのＨＣｌ水溶液（１００mL）で１回、そして飽和塩化ナトリウム水溶液（１００mL）で１回洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残渣を、ヘプタンからヘプタンと酢酸エチルの混合物（ｖ：ｖ ４：１）までの勾配を使用してシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、チオエーテル３又は１１を得た。
【００７４】
３Ａ．  ノシレート２を、２−クロロベンゼンチオールと反応させて、明茶色の油状物として（２Ｓ，４Ｒ）−１−tert−ブチル−２−メチル４−（２−クロロフェニルチオ）ピロリジン−１，２−ジカルボキシレートを得た（８６％）。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：２７２．１（１００）［（Ｍ−ＢＯＣ＋Ｈ）］＋、３１６．０（３３）［（Ｍ−イソブチレン＋Ｈ）］＋、３７２．１（２４）［（Ｍ＋Ｈ）］＋。
【００７５】
１１Ａ．  ノシレート１０を、２−クロロ−４−フルオロベンゼンチオールと反応させて、白色固体として（２Ｓ，４Ｒ）−tert−ブチル４−（２−クロロ−４−フルオロフェニルチオ）−２−（１−シアノシクロプロピルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシレートを得た（７２％）。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：３４０．２／３４２．１（１００／３０）［（Ｍ−ＢＯＣ＋Ｈ）］＋、２３０．２／２３２．０（４７／１８）。
【００７６】
１１Ｂ．  ノシレート１０を、２−クロロ−４−フルオロベンゼンチオールと反応させて、白色固体として（２Ｓ，４Ｒ）−tert−ブチル４−（４−クロロフェニルチオ）−２−（１−シアノシクロプロピルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシレートを得た（７２％）。
【００７７】
１１Ｃ．  ノシレート１０を、２−メトキシベンゼンチオールと反応させて、無色の粘性油状物として（２Ｓ，４Ｒ）−tert−ブチル２−（１−シアノシクロプロピルカルバモイル）−４−（２−メトキシフェニルチオ）ピロリジン−１−カルボキシレートを得た（６１％）。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：３１８．１（１００）［（Ｍ−ＢＯＣ＋Ｈ）］＋、３６２．２（３１） ［（Ｍ−イソブチレン＋Ｈ）］＋、４１８．３（１３）［（Ｍ＋Ｈ）］＋。
【００７８】
１１Ｄ．  ノシレート１０を、２−トリフルオロメトキシベンゼンチオールと反応させて、無色の粘性油状物として（２Ｓ，４Ｒ）−tert−ブチル２−（１−シアノシクロプロピルカルバモイル）−４−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニルチオ）ピロリジン−１−カルボキシレートを得た（６９％）。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：３７２．２（１００）[（Ｍ−ＢＯＣ＋Ｈ）]＋、４１６．３（４９）［（Ｍ−イソブチレン＋Ｈ）］＋、４７２．２（１２）［（Ｍ＋Ｈ）］＋。
【００７９】
１１Ｅ．  ノシレート１０を、３−（トリフルオロメチル）ベンゼンチオールと反応させて、無色の粘性油状物として（２Ｓ，４Ｒ）−tert−ブチル２−（１−シアノシクロプロピルカルバモイル）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルチオ）ピロリジン−１−カルボキシレートを得た（７２％）。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：３５６．１（１００）［（Ｍ−ＢＯＣ＋Ｈ）］＋、４００．２（８９）［（Ｍ−イソブチレン＋Ｈ）］＋、４５６．４（１８） ［（Ｍ＋Ｈ）］＋、４７３．２（１８）［（Ｍ＋ＮＨ４）］＋。
【００８０】
１１Ｆ．  ノシレート１０を、３−クロロベンゼンチオールと反応させて、明黄色の固体として（２Ｓ，４Ｒ）−tert−ブチル４−（３−クロロフェニルチオ）−２−（１−シアノシクロプロピルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシレートを得た（７０％）。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：３２２．２／３２４．３（１００／３２）［（Ｍ−ＢＯＣ＋Ｈ）］＋、２１２．０／２１４．１（６０／２２）。
【００８１】
１１Ｇ．  ノシレート１０を、４−メチルベンゼンチオールと反応させて、白色の固体として（２Ｓ，４Ｒ）−tert−ブチル２−（１−シアノシクロプロピルカルバモイル）−４−（ｐ−トリルチオ）ピロリジン−１−カルボキシレートを得た（５９％）。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：３０２．３（１００）［（Ｍ−ＢＯＣ＋Ｈ）］＋、１９３．３（６１）。
【００８２】
Ｃ．中間体スルホン４又は６の合成
一般的手順
チオエーテル３又は１１（１７．８mmol）のジクロロメタン（１００mL）溶液に、０℃で、窒素下、撹拌しながらＭＣＰＢＡ（１１．７ｇ、３７．４mmol）を加えた。反応液を室温で一晩撹拌し、そして塩化メチレンで希釈した。水を加え、有機層を分離し、そして水層を塩化メチレンで１回抽出した。合わせた有機層を飽和炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、そして飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮し、そして残渣を、ヘプタンからヘプタンと酢酸エチルの混合物（ｖ：ｖ ６：４）までの勾配を使用してシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、スルホン４又は６を得た。
【００８３】
４Ａ．  チオエーテル３ＡをＭＣＰＢＡと反応させて、オフホワイトの粘性油状物として（２Ｓ，４Ｒ）−１−tert−ブチル２−メチル−４−（２−クロロフェニルスルホニル）ピロリジン−１，２−カルボキシレートを得た（８２％）。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：３０４．０（１００）［（Ｍ−ＢＯＣ＋Ｈ）］＋、３４８．１（３４）［（Ｍ−イソブチレン＋Ｈ）］＋、４０４．３（６）［（Ｍ＋Ｈ）］＋。
【００８４】
６Ａ．  （２Ｓ，４Ｒ）−tert−ブチル４−（２−クロロ−４−フルオロフェニルチオ）−２−（１−シアノシクロプロピルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシレート１１ＡをＭＣＰＢＡと反応させて、白色の固体として（２Ｓ，４Ｒ）−tert−ブチル４−（２−クロロ−４−フルオロフェニルスルホニル）−２−（１−シアノシクロプロピルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシレートを得た（９８％）。ＭＳ ＩＳＰ （ｍ／ｅ）：４１６．１（１２）［（Ｍ−イソブチレン＋Ｈ）］＋、３７２.１／３７４．０（１００／４２）［（Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ）］＋。
【００８５】
６Ｂ．  （２Ｓ，４Ｒ）−tert−ブチル４−（４−クロロフェニルチオ）−２−（１−シアノシクロプロピルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシレート１１Ｂを、ＭＣＰＢＡと反応させて、白色の固体として（２Ｓ，４Ｒ）−tert−ブチル４−（４−クロロフェニルスルホニル）−２−（１−シアノシクロプロピルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシレートを得た（定量的）。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：３５４．１／３５６．２ （１００／３５）［（Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ）］＋。
【００８６】
６Ｃ．  （２Ｓ，４Ｒ）−tert−ブチル２−（１−シアノシクロプロピルカルバモイル）−４−（２−メトキシフェニルチオ）ピロリジン−１−カルボキシレート１１Ｃを、ＭＣＰＢＡと反応させて、無色の粘性油状物として（２Ｓ，４Ｒ）−tert−ブチル２−（１−シアノシクロプロピルカルバモイル）−４−（２−メトキシフェニルスルホニル）ピロリジン−１−カルボキシレートを得た（８９％）。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：３５０．３（１００）［（Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ）］＋。
【００８７】
６Ｄ．  （２Ｓ，４Ｒ）−tert−ブチル２−（１−シアノシクロプロピルカルバモイル）−４−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニルチオ）ピロリジン−１−カルボキシレート１１Ｄを、ＭＣＰＢＡと反応させて、無色の粘性油状物として（２Ｓ，４Ｒ）−tert−ブチル２−（１−シアノシクロプロピルカルバモイル）−４−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピロリジン−１−カルボキシレートを得た（９０％）。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：４４８．１（８）［（Ｍ−イソブチレン＋Ｈ）］＋、４０４．３（１００）［（Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ）］＋。
【００８８】
６Ｅ．  （２Ｓ，４Ｒ）−tert−ブチル２−（１−シアノシクロプロピルカルバモイル）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルチオ）ピロリジン−１−カルボキシレート１１Ｅを、ＭＣＰＢＡと反応させて、白色の泡状物として（２Ｓ，４Ｒ）−tert−ブチル２−（１−シアノシクロプロピルカルバモイル）−４−（３−トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピロリジン−１−カルボキシレートを得た（９２％）。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）： ４３２．２（９）［（Ｍ−イソブチレン＋Ｈ）］＋、３８８．２（１００）［（Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ）］＋。
【００８９】
６Ｆ．  （２Ｓ，４Ｒ）−tert−ブチル４−（３−クロロフェニルチオ）−２−（１−シアノシクロプロピルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシレート１１Ｆを、ＭＣＰＢＡと反応させて、白色の泡状物として（２Ｓ，４Ｒ）−tert−ブチル４−（３−クロロフェニルスルホニル）−２−（１−シアノシクロプロピルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシレートを得た（９９％）。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）： ３９８．１（９）［（Ｍ−イソブチレン＋Ｈ）］＋、３５４．１／３５６．２（１００／４６）［（Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ）］＋。
【００９０】
６Ｇ．  （２Ｓ，４Ｒ）−tert−ブチル２−（１−シアノシクロプロピルカルバモイル）−４−（ｐ−トリルチオ）ピロリジン−１−カルボキシレート１１Ｇを、ＭＣＰＢＡと反応させて、白色の粉末として（２Ｓ，４Ｒ）−tert−ブチル２−（１−シアノシクロプロピルカルバモイル）−４−トシルピロリジン−１−カルボキシレートを得た（９７％）。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：３３４．３（１００）［（Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ）］＋。
【００９１】
Ｄ．中間体カルボン酸５Ａの合成
スルホン４Ａ（５．５３ｇ、１３．７mmol）のＴＨＦ（３０８mL）及びメタノール（６１mL）溶液に、水酸化リチウム一水和物（８６２mg、２０．５mmol）の水（６１mL）溶液を窒素下で室温で加えた。反応液を室温で一晩撹拌し、そして減圧下で濃縮した。残渣を１ＭのＨＣｌ水溶液で希釈し、そして酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、明黄色の油状物として（２Ｓ，４Ｒ）−１−（tert−ブトキシカルボニル）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）ピロリジン−２−カルボン酸５Ａを得た（定量的）。ＭＳ ＩＳＮ（ｍ／ｅ）：３８８．２（１００）［（Ｍ−Ｈ）］−。
【００９２】
Ｅ．中間体アミド６Ｈの合成
カルボン酸５Ａ（１９５mg、０．５mmol）、１−アミノシクロプロパンカルボニトリル塩酸塩（６５．２mg、５５０μmol）、ＨＡＴＵ（３８０mg、１．００mmol）及びエチルジイソプロピルアミン（２６２μL、１．５mmol）をアセトニトリル（１０mL）に溶解し、そして室温で一晩撹拌した。反応液を減圧下で濃縮した。残渣を５％炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、そして酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を１Ｍの塩化水素水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、黄色の油状物として（２Ｓ，４Ｒ）−tert−ブチル４−（２−クロロフェニルスルホニル）−２−（１−シアノシクロプロピルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボキシレート６Ｈを得た（６６％）。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：３５４．２（１００）［（Ｍ−ＢＯＣ＋Ｈ）］＋、３９８．１（２５）［（Ｍ−イソブチレン＋Ｈ）］＋、４５４．１（１２）［（Ｍ＋Ｈ）］＋。
【００９３】
Ｆ．中間体アミン７又は１２の合成
一般的手順
アミド６又は１１（１２．４mmol）をギ酸（１２４mL）に溶解し、そして室温で一晩撹拌した。反応液を飽和炭酸ナトリウム水溶液及び２Ｍの水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ８に設定した。それを塩化メチレンで３回抽出し、そして合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、アミン７を得た。
【００９４】
７Ａ．  アミド６Ａをギ酸と反応させて、白色固体として（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）ピロリジン−２−カルボキシアミドを得た（７５％）。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：３７２．１／３７４．２（１００／４０）［（Ｍ＋Ｈ）］＋。
【００９５】
７Ｂ．  アミド６Ｂをギ酸と反応させて、明黄色の粘性油状物として（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）ピロリジン−２−カルボキシアミドを得た（９０％）。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：３５４．１／３５６．２（１００／３７）［（Ｍ＋Ｈ）］＋。
【００９６】
７Ｃ．  アミド６Ｃをギ酸と反応させて、白色固体として（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−４−（２−メトキシフェニルスルホニル）ピロリジン−２−カルボキシアミドを得た（６８％）。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：３５０．３（１００）［（Ｍ＋Ｈ）］＋。
【００９７】
７Ｄ．  アミド６Ｄをギ酸と反応させて、白色固体として（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−４−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピロリジン−２−カルボキシアミドを得た（９１％）。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：４０４．３（１００）［（Ｍ＋Ｈ）］＋。
【００９８】
７Ｅ．  アミド６Ｅをギ酸と反応させて、明黄色の固体として（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピロリジン−２−カルボキシアミドを得た（８８％）。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：３８８．２（１００）［（Ｍ＋Ｈ）］＋。
【００９９】
７Ｆ．  アミド６Ｆをギ酸と反応させて、無色の粘性油状物として（２Ｓ，４Ｒ）−４−（３−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）ピロリジン−２−カルボキシアミドを得た（７４％）。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：３５４．２／３５６．２（１００／３２）［（Ｍ＋Ｈ）］＋ 。
【０１００】
７Ｇ．  アミド６Ｇをギ酸と反応させて、無色の粘性油状物として（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−４−トシルピロリジン−２−カルボキシアミドを得た（７７％）。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：３３４．３（１００）［（Ｍ＋Ｈ）］＋。
【０１０１】
７Ｈ．  アミド６Ｈをギ酸と反応させて、白色の泡状物として（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）ピロリジン−２−カルボキシアミドを得た（８５％）。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：３５４．２（１００）［（Ｍ＋Ｈ）］＋。
【０１０２】
１２Ａ．  アミド１１Ａをギ酸と反応させて、明黄色の粘性油状物として（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニルチオ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）ピロリジン−２−カルボキシアミドを得た（９９％）。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：３４０．２／３４２．０（１００／２５）［（Ｍ＋Ｈ）］＋、２３０．２／２３２．０（９４／４０）。
【０１０３】
１２Ｃ．  アミド１１Ｃをギ酸と反応させて、明黄色の粘性油状物として（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−４−（２−メトキシフェニルチオ）ピロリジン−２−カルボキシアミドを得た（７９％）。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：３１８．２（１００）［（Ｍ＋Ｈ）］＋。
【０１０４】
１２Ｄ．  アミド１１Ｄをギ酸と反応させて、無色の粘性油状物として（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−４−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニルチオ）ピロリジン−２−カルボキシアミドを得た（定量的）。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：３７２．１（９４）［（Ｍ＋Ｈ）］＋、２６２．１（１００）。
【０１０５】
１２Ｅ．  アミド１１Ｅをギ酸と反応させて、明黄色の粘性油状物として（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニルチオ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）ピロリジン−２−カルボキシアミドを得た（９７％）。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：３２２．２／３２４．４（１００／３１）（１００／４０）［（Ｍ＋Ｈ）］＋。
【０１０６】
１２Ｇ．  アミド１１Ｇをギ酸と反応させて、無色の粘性油状物として（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルチオ）ピロリジン−２−カルボキシアミドを得た（８８％）。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：３５６．３（７９）［（Ｍ＋Ｈ）］＋、２４６．２（１００）。
【０１０７】
Ｇ．中間体（２Ｓ，４Ｓ）−tert−ブチル２−（１−シアノシクロプロピルカルバモイル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート９の合成
tert−ブチル３−オキソ−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−カルボキシレート８（１ｇ、４．６９mmol）、１−アミノシクロプロパンカルボニトリル塩酸塩（７４３mg、６．２７mmol）及び２−エチルヘキサン酸ナトリウム（１．２２ｇ、７．１２mmol）の水（７mL）中懸濁液を、２日間、５０℃で撹拌した。反応液を１Ｎの塩化水素水溶液で酸性化し、塩化ナトリウムで飽和させ、そして酢酸エチルと共に１時間かけて撹拌した。有機層を分離し、そして水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残渣を、塩化メチレンから塩化メチレンとメタノールの混合物（ｖ：ｖ １９：１）までの勾配を使用してシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、オフホワイトの固体としてアミド９を得た（７６３mg、５５．１％）。ＭＳ ＩＳＮ（ｍ／ｅ）：２９４．３（１００）［（Ｍ−Ｈ）］＋。
【０１０８】
Ｈ．中間体ニトリル１５の合成
一般的手順
酢酸（１０mL）に、０℃で、アミン１４（２８．４mmol）を滴下して加えた。１０℃で（１−エトキシシクロプロポキシ）トリメチルシラン１３（１．１５mL、５．６８mmol）を加え、そして最後に０℃でトリメチルシランカルボニトリル（１．８３mL、１４．２mmol）を１０分以内に加えた。反応液を室温で一晩撹拌した。反応液を氷冷下で塩化メチレンで希釈し、そして３２％ＮａＯＨ水溶液を用いてゆっくりと塩基性としｐＨ１０とした。反応液を水で希釈し、そして塩化メチレンで３回抽出した。合わせた有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして溶媒を減圧下（最大４００〜６００ｍｂａｒ）で４０℃の浴温度で除去した。残渣を、溶媒として塩化メチレンを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、ニトリル１５を得た。
【０１０９】
１５Ａ．  （１−エトキシシクロプロポキシ）トリメチルシラン１３及びピペリジン１４Ａを、トリメチルシリルシアニドと反応させて、黄色の液体として１−（ピペリジン−１−イル）シクロプロパンカルボニトリルを得た（５２％）。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）： １５１．１（６８）［（Ｍ＋Ｈ）］＋、１４９．２（１００）。
【０１１０】
１５Ｂ．  （１−エトキシシクロプロポキシ）トリメチルシラン１３及び３−メチルピペリジン１４Ｂを、トリメチルシリルシアニドと反応させて、溶媒としてヘプタン／酢酸エチル（ｖ：ｖ ４：１）から酢酸エチルまでの勾配を用いたカラムクロマトグラフィー後に、無色の油状物として１−（３−メチルピペリジン−１−イル）シクロプロパンカルボニトリルを得た（７９％）。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：１６５．２（１００）［（Ｍ＋Ｈ）］＋。
【０１１１】
１５Ｃ．  （１−エトキシシクロプロポキシ）トリメチルシラン１３及びチオモルホリン１４Ｃを、トリメチルシリルシアニドと反応させて、溶媒としてヘプタン／酢酸エチル（ｖ：ｖ ４：１）から酢酸エチルまでの勾配を用いたカラムクロマトグラフィー後に、明黄色の固体として１−（ピロリジン−１−イル）シクロプロパンカルボニトリルを得た（９３％）。
【０１１２】
１５Ｄ．  （１−エトキシシクロプロポキシ）トリメチルシラン１３及びピロリジン１４Ｄを、トリメチルシリルシアニドと反応させ、ヘプタン／酢酸エチル（ｖ：ｖ ４：１）から酢酸エチルまでの勾配を用いたカラムクロマトグラフィー後に、黄色の油状物として１−（ピロリジン−１−イル）シクロプロパンカルボニトリルを得た（定量的）。
【０１１３】
１５Ｇ．  （１−エトキシシクロプロポキシ）トリメチルシラン１３及び４−アセチルピペラジン１４Ｇを、トリメチルシリルシアニドと反応させ、溶媒として塩化メチレン／メタノールの混合物（ｖ：ｖ １９：１）を用いたカラムクロマトグラフィー後に、無色の粘性油状物として１−（４−アセチルピペラジン−１−イル）シクロプロパンカルボニトリルを得た（７２％）。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：１９４．２（１００）［（Ｍ＋Ｈ）］＋、１６７．１（７６）［（Ｍ＋Ｈ）］＋。
【０１１４】
１５Ｈ．  （１−エトキシシクロプロポキシ）トリメチルシラン１３及び４−フェニルピペリジン１４Ｈを、トリメチルシリルシアニドと反応させ、溶媒として酢酸エチルから塩化メチレン／メタノールの混合物（ｖ：ｖ １９：１）までの勾配を用いたカラムクロマトグラフィー後に、オフホワイトの固体として１−（４−フェニルピペリジン−１−イル）シクロプロパンカルボニトリルを得た（４６％）。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：１９４．２（１００）［（Ｍ＋Ｈ）］＋、１６７．１（７６）［（Ｍ＋Ｈ）］＋。
【０１１５】
１５Ｉ．  （１−エトキシシクロプロポキシ）トリメチルシラン１３及び４−メチルピペリジン１４Ｉを、トリメチルシリルシアニドと反応させ、溶媒としてヘプタンからヘプタン／酢酸エチルの混合物（ｖ：ｖ １：１）までの勾配を用いたカラムクロマトグラフィー後に、黄色の油状物として１−（４−メチルピペリジン−１−イル）シクロプロパンカルボニトリルを得た（７２％）。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：１９４．２（１００）［（Ｍ＋Ｈ）］＋、１６７．１（７６）［（Ｍ＋Ｈ）］＋。
【０１１６】
１５Ｊ．  （１−エトキシシクロプロポキシ）トリメチルシラン１３及びモルホリン１４Ｊを、トリメチルシリルシアニドと反応させ、溶媒として塩化メチレンから塩化メチレン／メタノールの混合物（ｖ：ｖ １９：１）までの勾配を用いたカラムクロマトグラフィー後に、明黄色の固体として１−モルホリノシクロプロパンカルボニトリルを得た（４２％）。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：１９４．２（１００）［（Ｍ＋Ｈ）］＋、１６７．１（７６）［（Ｍ＋Ｈ）］＋。
【０１１７】
１５Ｋ．  （１−エトキシシクロプロポキシ）トリメチルシラン１３及びアゼパン１４Ｋを、トリメチルシリルシアニドと反応させ、溶媒として塩化メチレンから塩化メチレン／メタノールの混合物（ｖ：ｖ １９：１）までの勾配を用いたカラムクロマトグラフィー後に、明黄色の油状物として１−（アゼパン−１−イル）シクロプロパンカルボニトリルを得た（６９％）。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：１６３．４（１００）［（Ｍ＋Ｈ）］＋。
【０１１８】
１５Ｌ．  （１−エトキシシクロプロポキシ）トリメチルシラン１３及び２−メチルピペリジン１４Ｌを、トリメチルシリルシアニドと反応させ、溶媒として塩化メチレンから塩化メチレン／メタノールの混合物（ｖ：ｖ １９：１）までの勾配を用いたカラムクロマトグラフィー後に、黄色の油状物として１−（２−メチルピペリジン−１−イル）シクロプロパンカルボニトリルを得た（定量的）。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：１６５．３（１００）［（Ｍ＋Ｈ）］＋。
【０１１９】
１５Ｍ．  （１−エトキシシクロプロポキシ）トリメチルシラン１３及び３，３−ジメチルピペリジン１４Ｍを、トリメチルシリルシアニドと反応させ、溶媒として塩化メチレンから塩化メチレン／メタノールの混合物（ｖ：ｖ １９：１）までの勾配を用いたカラムクロマトグラフィー後に、無色の油状物として１−（３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）シクロプロパンカルボニトリルを得た（定量的）。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：１７９．２（１００）［（Ｍ＋Ｈ）］＋。
【０１２０】
Ｉ．中間体の酸１６の合成
一般的手順Ａ
６ＭのＨＣｌ水溶液中のニトリル１５（１．８５mmol）溶液を１１０℃で２〜３日間加熱した。反応液をＴＨＦで３回処理し、そして各回において減圧下で蒸発させて、粗ＨＣｌ塩として酸１６を得た。粗物質を、更に精製することなく次の工程に使用した。
【０１２１】
１６Ａ．  １−（ピペリジン−１−イル）シクロプロパンカルボニトリル１５Ａを、６ＭのＨＣｌ水溶液と反応させて、オフホワイトの固体として１−（ピペリジン−１−イル）シクロプロパンカルボン酸塩酸塩を得た（７３％）。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：１７０．２（１００）［（Ｍ＋Ｈ）］＋。
【０１２２】
１６Ｂ．  １−（３−メチルピペリジン−１−イル）シクロプロパンカルボニトリル１５Ｂを、６ＭのＨＣｌ水溶液と反応させて、オフホワイトの固体として１−（３−メチルピペリジン−１−イル）シクロプロパンカルボン酸塩酸塩を得た（２５％）。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：１８４．２（１００）［（Ｍ＋Ｈ）］＋。
【０１２３】
１６Ｄ．  １−（３−メチルピペリジン−１−イル）シクロプロパンカルボニトリル１５Ｄを、６ＭのＨＣｌ水溶液と反応させて、明茶色の固体として１−（ピロリジン−１−イル）シクロプロパンカルボン酸塩酸塩を得た（５７％）。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：１５６．２（１００）［（Ｍ＋Ｈ）］＋。
【０１２４】
１６Ｆ．  １−（４−アセチルピペラジン−１−イル）シクロプロパンカルボニトリル１５Ｇを、６ＭのＨＣｌ水溶液と反応させて、白色固体として１−（ピペラジン−１−イル）シクロプロパンカルボン酸二塩酸塩を得た（９３％）。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：１７１．２（１００）［（Ｍ＋Ｈ）］＋。
【０１２５】
１６Ｈ．  １−（４−フェニルピペリジン−１−イル）シクロプロパンカルボニトリル１５Ｈを、１２ＭのＨＣｌ水溶液と反応させて、白色固体として１−（４−フェニルピペリジン−１−イル）シクロプロパンカルボン酸塩酸塩を得た（１３％）。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：２８０．２（１００）［（Ｍ＋Ｈ）］＋。
【０１２６】
１６Ｉ．  １−（４−メチルピペリジン−１−イル）シクロプロパンカルボニトリル１５Ｉを、６ＭのＨＣｌ水溶液と反応させて、茶色のろう状の固体として１−（４−メチルピペリジン−１−イル）シクロプロパンカルボン酸塩酸塩を得た（９４％）。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：１８４．２（１００）［（Ｍ＋Ｈ）］＋。
【０１２７】
１６Ｋ．  １−（アゼパン−１−イル）シクロプロパンカルボニトリル１５Ｋを、６ＭのＨＣｌ水溶液と反応させて、明茶色の半固体として１−（アゼパン−１−イル）シクロプロパンカルボン酸塩酸塩を得た（１２７％）。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：１８４．１（１００）［（Ｍ＋Ｈ）］＋。
【０１２８】
１６Ｌ．  １−（２−メチルピペリジン−１−イル）シクロプロパンカルボニトリル１５Ｌを、６ＭのＨＣｌ水溶液と反応させて、明茶色のろう状の固体として１−（２−メチルピペリジン−１−イル）シクロプロパンカルボン酸塩酸塩を得た（定量的）。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：１８２．１（１００）［（Ｍ＋Ｈ）］＋。
【０１２９】
１６Ｍ．  １−（３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）シクロプロパンカルボニトリル１５Ｍを、６ＭのＨＣｌ水溶液と反応させて、オフホワイトの粘性油状物として１−（３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）シクロプロパンカルボン酸塩酸塩を得た（９２％）。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：１９８．２（１００）［（Ｍ＋Ｈ）］＋。
【０１３０】
一般的手順Ｂ
ニトリル１５（１．２８mmol）の溶液を、１ＭのＮａＯＨ水溶液（１．２８mL、１．２８mmol）と共に１１５℃で２〜３日間加熱した。反応液を水で希釈し、そして塩化メチレンで抽出して、形成された副生成物（アミド）を除去した。水層を減圧下で濃縮し、そしてＴＨＦで処理し、そして蒸発させて、粗物質としての粗カルボン酸ナトリウム塩１６を得、これを更に精製することなく次の工程に用いた。
【０１３１】
１６Ｃ．  １−チオモルホリノシクロプロパンカルボニトリル１５Ｃを、１ＭのＮａＯＨ水溶液と反応させて、白色固体として１−チオモルホリノシクロプロパンカルボン酸ナトリウムを得た（９３％）。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：１８８．２（５６）［（Ｍ＋Ｈ）］＋、２１０．１（１９）［（Ｍ＋Ｎａ）］＋。
【０１３２】
１６Ｊ．  １−モルホリノシクロプロパンカルボニトリル１５Ｊを、１ＭのＮａＯＨ水溶液と反応させて、白色固体として１−モルホリノシクロプロパンカルボン酸ナトリウムを得た（９４％）。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：１７２．１（８４）［（Ｍ＋Ｈ）］＋、１９４．１（１００）［（Ｍ＋Ｎａ）］＋。
【０１３３】
中間体の酸である１−（４−（tert−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）シクロプロパンカルボン酸１６Ｅの合成
１−（ピペラジン−１−イル）シクロプロパンカルボン酸二塩酸塩１６Ｆ（４２５mg、１．７５mmol）の塩化メチレン（１７．５mL）懸濁液に、室温で、トリエチルアミン（７３２μL、５．２５mmol）を加えた。反応液を室温で１５分間撹拌し、そしてＢｏｃ２Ｏ（３８２mg、１．７５mmol）を加えた。反応液を室温で一晩撹拌した。水を加え、そして反応液を塩化メチレンで３回抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして溶媒を減圧下で除去した。水層を蒸発させ、そして有機抽出物と合わせた。粗物質を分取ＨＰＬＣによって精製して、白色固体として表題化合物を得た（２６７mg、５６％）。ＭＳ ＩＳＮ（ｍ／ｅ）：２６９．３（１００）［（Ｍ＋Ｈ）］−。
【０１３４】
Ｊ．中間体アゼチジン１９の合成
一般的手順
２，４−ジブロモブタン酸メチル１７（５４３μl、３．７３mmol）及びアミン１８（４．１１mmol）のアセトニトリル（５mL）溶液に、撹拌下で、エチルジイソプロピルアミン（２．３３mL、１３．１mmol）を加えた。反応液を室温で２日間撹拌し、そして減圧下で濃縮した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、そして反応液をジエチルエーテルで３回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残渣を、ヘプタンと酢酸エチルの混合物（ｖ：ｖ ４：１）から酢酸エチルまでの勾配を使用してシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、アゼチジン１９を得た。
【０１３５】
１９Ａ．  ２，４−ジブロモブタン酸メチル１７を、シクロヘキシルアミン１８Ａと反応させて、茶色の油状物として１−（シクロヘキシル）アゼチジン−２−カルボン酸メチルを得た（７６％）。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：１９８．２（１００）［（Ｍ＋Ｈ）］＋。
【０１３６】
１９Ｂ．  ２，４−ジブロモブタン酸メチル１７を、４，４−ジフルオロシクロヘキシルアミン塩酸塩１８Ｂと反応させて、茶色の油状物として１−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）アゼチジン−２−カルボン酸メチルを得た（３０％）。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：２３４．１（１００）［（Ｍ＋Ｈ）］＋。
【０１３７】
１９Ｃ．  ２，４−ジブロモブタン酸メチル１７を、４，４−ジメチルシクロヘキシルアミン塩酸塩１８Ｃと反応させて、茶色の油状物として１−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）アゼチジン−２−カルボン酸メチルを得た（５２％）。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）： ２２６．３（１００）［（Ｍ＋Ｈ）］＋。
【０１３８】
１９Ｄ．  ２，４−ジブロモブタン酸メチル１７を、１−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−アミン二塩酸塩１８Ｄと反応させて、無色の油状物として１−［１−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−アゼチジン−２−カルボン酸メチルエステルを得た（１０％）。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：２９７．２（１００）［（Ｍ＋Ｈ）］＋。
【０１３９】
１９Ｅ．  ２，４−ジブロモブタン酸メチル１７を、４−アミノテトラヒドロピラン１８Ｅと反応させて、明黄色の油状物として１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アゼチジン−２−カルボン酸メチルエステルを得た（２７％）。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：２００．２（１００）［（Ｍ＋Ｈ）］＋。
【０１４０】
１９Ｆ．  ２，４−ジブロモブタン酸メチル１７を、１−アセチルピペリジン−４−アミン１８Ｆと反応させて、明黄色の油状物として１−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−アゼチジン−２−カルボン酸メチルエステルを得た（４５％）。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：２４１．２（１００）［（Ｍ＋Ｈ）］＋。
【０１４１】
１９Ｇ．  ２，４−ジブロモブタン酸メチル１７を、１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−アミン塩酸塩１８Ｇと反応させて、明茶色の固体として１−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）アゼチジン−２−カルボン酸メチルを得た（８％）。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：２８１．１（１００）［（Ｍ＋Ｈ）］＋。
【０１４２】
１９Ｈ．  ２，４−ジブロモブタン酸メチル１７を、２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン１８Ｈと反応させて、明茶色の固体として１−（２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アゼチジン−２−カルボン酸メチルを得た（３３％）。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：２２８．３（１００）［（Ｍ＋Ｈ）］＋。
【０１４３】
１９Ｉ．  ２，４−ジブロモブタン酸メチル１７を、シクロペンチルアミン１８Ｉと反応させて、明茶色の固体として１−シクロペンチル−アゼチジン−２−カルボン酸メチルエステルを得た（３３％）。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：１８４．２（１００）［（Ｍ＋Ｈ）］＋。
【０１４４】
１９Ｊ．  ２，４−ジブロモブタン酸メチル１７を、テトラヒドロ−チオピラン−４−イルアミン１８Ｊと反応させて、明茶色の固体として１−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）アゼチジン−２−カルボン酸メチルを得た（３５％）。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：２１６．３（１００）［（Ｍ＋Ｈ）］＋。
【０１４５】
１９Ｋ．  ２，４−ジブロモブタン酸メチル１７を、４−アミノピペリジン−１−カルボン酸エチル１８Ｋと反応させて、黄色の油状物として４−（２−（メトキシカルボニル）アゼチジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸エチルを得た（５０％）。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：２７１．３（１００）［（Ｍ＋Ｈ）］＋。
【０１４６】
１９Ｌ．  ２，４−ジブロモブタン酸メチル１７を、１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−アミン１８Ｌと反応させて、明茶色の固体として４−（２−（メトキシカルボニル）アゼチジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸エチルを得た（２７％）。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：２７７．３（１００）［（Ｍ＋Ｈ）］＋。
【０１４７】
Ｋ．中間体カルボン酸２０の合成
一般的手順
アゼチジン１９（２８２μmol）のＴＨＦ（１．５８mL）及びメタノール（０．７９mL）溶液に、水酸化リチウム一水和物（１２．１mg、２８２μmol）の水（０．４mL）溶液を加えた。反応液を室温で一晩撹拌し、そして減圧下で数回濃縮して、カルボン酸２０を得た。
【０１４８】
２０Ａ．  １−（シクロヘキシル）アゼチジン−２−カルボン酸メチル１９Ａと水酸化リチウム一水和物の反応により、茶色の油状物として１−（シクロヘキシル）アゼチジン−２−カルボン酸リチウムを得た（定量的）。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：１８４．２（１００）［（Ｍ＋Ｈ）］＋。
【０１４９】
２０Ｂ．  １−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）アゼチジン−２−カルボン酸メチル１９Ｂと水酸化リチウム一水和物の反応により、明黄色の固体として１−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）アゼチジン−２−カルボン酸リチウムを得た（定量的）。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：２２０．２（１００）［（Ｍ＋Ｈ）］＋、２００．２（１００）［（Ｍ−ＨＦ＋Ｈ）］＋。
【０１５０】
２０Ｃ．  １−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）アゼチジン−２−カルボン酸メチル１９Ｃと水酸化リチウム一水和物の反応により、明黄色の固体として１−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）アゼチジン−２−カルボン酸リチウムを得た（定量的）。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：２１２．２（１００）［（Ｍ＋Ｈ）］＋。
【０１５１】
２０Ｄ．  １−［１−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−アゼチジン−２−カルボン酸メチルエステル１９Ｄと水酸化リチウム一水和物の反応により、白色固体として１−［１−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−アゼチジン−２−カルボン酸リチウムを得た（定量的）。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：２８３．１（１００）［（Ｍ＋Ｈ）］＋。
【０１５２】
２０Ｅ．  １−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アゼチジン−２−カルボン酸メチルエステル１９Ｅと水酸化リチウム一水和物の反応により、明黄色の固体として１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アゼチジン−２−カルボン酸リチウムを得た（定量的）。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：１８６．１（１００）［（Ｍ＋Ｈ）］＋。
【０１５３】
２０Ｆ．  １−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−アゼチジン−２−カルボン酸メチルエステル１９Ｆと水酸化リチウム一水和物の反応により、明黄色の固体として１−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−アゼチジン−２−カルボン酸リチウムを得た（定量的）。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：２２７．３（１００）［（Ｍ＋Ｈ）］＋。
【０１５４】
２０Ｇ．  １−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）アゼチジン−２−カルボン酸メチル１９Ｇと水酸化リチウム一水和物の反応により、明茶色の固体として１−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）アゼチジン−２−カルボン酸リチウムを得た（定量的）。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：２６７．２（１００）［（Ｍ＋Ｈ）］＋。
【０１５５】
２０Ｈ．  １−（２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アゼチジン−２−カルボン酸メチル１９Ｈと水酸化リチウム一水和物の反応により、オフホワイトの固体として１−（２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アゼチジン−２−カルボン酸リチウムを得た（７２％）。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：２１２．１（１００）［（Ｍ＋Ｈ）］＋。
【０１５６】
２０Ｉ．  １−シクロペンチル−アゼチジン−２−カルボン酸メチルエステル１９Ｉと水酸化リチウム一水和物の反応により、明黄色物として１−シクロペンチル−アゼチジン−２−カルボン酸リチウムを得た（定量的％）。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：１７０．２（１００）［（Ｍ＋Ｈ）］＋。
【０１５７】
２０Ｊ．  １−（２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アゼチジン−２−カルボン酸メチル１９Ｊと水酸化リチウム一水和物の反応により、明黄色の固体として１−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）アゼチジン−２−カルボン酸リチウムを得た（定量的）。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：２０２．２（１００）［（Ｍ＋Ｈ）］＋。
【０１５８】
２０Ｋ．  ４−（２−（メトキシカルボニル）アゼチジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸エチル１９Ｋと水酸化リチウム一水和物の反応により、明黄色の固体として１−（１−（エトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）アゼチジン−２−カルボン酸リチウムを得た（定量的）。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：２５７．１（１００）［（Ｍ＋Ｈ）］＋。
【０１５９】
２０Ｌ．  １−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）アゼチジン−２−カルボン酸メチル１９Ｌと水酸化リチウム一水和物の反応により、明茶色の固体として１−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）アゼチジン−２−カルボン酸リチウムを得た（定量的）。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：２６３．１（１００）［（Ｍ＋Ｈ）］＋。
【０１６０】
Ｌ．スルホン（Ｉ）の合成
一般的手順
アミン７（０．１mmol）及びリチウム塩２０又は酸２０（０．１１mol）のいずれかのＤＭＦ（１mL）中懸濁液に、Ｎ−メチルモルホリン（４９．５μL、４５０μmol）及びＨＢＴＵ（５６．９mg、１５０μmol）を加えた。反応液を室温で一晩撹拌した。粗物質を分取ＨＰＬＣによって精製して、スルホン（Ｉ）を得た。
【０１６１】
実施例１
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（１−シクロヘキシルアゼチジン−２−カルボニル）ピロリジン−２−カルボキシアミド
【化９】
2015507000.tif 000011
一般的手順Ｌに従って実施された（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）ピロリジン−２−カルボキシアミド７Ｈと１−シクロヘキシルアゼチジン−２−カルボン酸リチウム２０Ａの反応により、オフホワイトの固体として（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（１−シクロヘキシルアゼチジン−２−カルボニル）ピロリジン−２−カルボキシアミドの１：１エピマーを得た（６９％）。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：５１９．２（１００）［（Ｍ＋Ｈ）］］＋。
【０１６２】
実施例２
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（１−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）アゼチジン−２−カルボニル）ピロリジン−２−カルボキシアミド
【化１０】
2015507000.tif 000012
一般的手順Ｌに従って実施された（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）ピロリジン−２−カルボキシアミド１７Ｈと１−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）アゼチジン−２−カルボン酸リチウム２０Ｂの反応により、オフホワイトの固体として（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（１−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）アゼチジン−２−カルボニル）ピロリジン−２−カルボキシアミドの１：１エピマーを得た（４７％）。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：５５５．１（１００）［（Ｍ＋Ｈ）］］＋。
【０１６３】
実施例３
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（１−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）アゼチジン−２−カルボニル）ピロリジン−２−カルボキシアミド
【化１１】
2015507000.tif 000013
一般的手順Ｌに従って実施された（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）ピロリジン−２−カルボキシアミド７Ｈと１−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）アゼチジン−２−カルボン酸リチウム２０Ｃの反応により、オフホワイトの固体として（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（１−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）アゼチジン−２−カルボニル）ピロリジン−２−カルボキシアミドの１：１エピマーを得た（７４％）。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：５４７．１（１００）［（Ｍ＋Ｈ）］］＋。
【０１６４】
実施例４
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（１−（１−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）アゼチジン−２−カルボニル）ピロリジン−２−カルボキシアミドギ酸塩
【化１２】
2015507000.tif 000014
一般的手順Ｌに従って実施された（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）ピロリジン−２−カルボキシアミド７Ｈと１−（１−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）アゼチジン−２−カルボン酸リチウム２０Ｄの反応により、白色固体として（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（１−（１−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）アゼチジン−２−カルボニル）ピロリジン−２−カルボキシアミドギ酸塩の１：１エピマーを得た（７３％）。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：６１８．３（１００）［（Ｍ＋Ｈ）］］＋。
【０１６５】
実施例５
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アゼチジン−２−カルボニル）ピロリジン−２−カルボキシアミドギ酸塩
【化１３】
2015507000.tif 000015
一般的手順Ｌに従って実施された（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）ピロリジン−２−カルボキシアミド７Ｈと１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アゼチジン−２−カルボン酸リチウム２０Ｅの反応により、白色固体として（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アゼチジン−２−カルボニル）ピロリジン−２−カルボキシアミドギ酸塩の１：１エピマーを得た（８７％）。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：５２１．３（１００）［（Ｍ＋Ｈ）］］＋。
【０１６６】
実施例６
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）アゼチジン−２−カルボニル）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）ピロリジン−２−カルボキシアミド
【化１４】
2015507000.tif 000016
一般的手順Ｌに従って実施された（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）ピロリジン−２−カルボキシアミド７Ｈと１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）アゼチジン−２−カルボン酸リチウム２０Ｆの反応により、オフホワイトの固体として（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）アゼチジン−２−カルボニル）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）ピロリジン−２−カルボキシアミドの１：１エピマーを得た（９３％）。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：５２６．３（１００）［（Ｍ＋Ｈ）］］＋。
【０１６７】
実施例７
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（１−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）アゼチジン−２−カルボニル）ピロリジン−２−カルボキシアミド
【化１５】
2015507000.tif 000017
一般的手順Ｌに従って実施された（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）ピロリジン−２−カルボキシアミド７Ｈと１−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）アゼチジン−２−カルボン酸リチウム２０Ｇの反応により、オフホワイトの固体として（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（１−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）アゼチジン−２−カルボニル）ピロリジン−２−カルボキシアミドの１：１エピマーを得た（６５％）。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：６０２．３（１００）［（Ｍ＋Ｈ）］］＋。
【０１６８】
実施例８
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（１−（２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アゼチジン−２−カルボニル）ピロリジン−２−カルボキシアミド
【化１６】
2015507000.tif 000018
一般的手順Ｌに従って実施された（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）ピロリジン−２−カルボキシアミド７Ｈと１−（２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アゼチジン−２−カルボン酸リチウム２０Ｈの反応により、オフホワイトの固体として（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（１−（２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アゼチジン−２−カルボニル）ピロリジン−２−カルボキシアミドの１：１エピマーを得た（定量的）。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：５４９．３（１００）［（Ｍ＋Ｈ）］］＋。
【０１６９】
実施例９
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（１−シクロペンチルアゼチジン−２−カルボニル）ピロリジン−２−カルボキシアミド
【化１７】
2015507000.tif 000019
一般的手順Ｌに従って実施された（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）ピロリジン−２−カルボキシアミド７Ｈと１−シクロペンチルアゼチジン−２−カルボン酸リチウム２０Ｉの反応により、明茶色の固体として（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（１−シクロペンチルアゼチジン−２−カルボニル）ピロリジン−２−カルボキシアミドの１：１エピマーを得た（定量的）。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：５０５．２（１００）［（Ｍ＋Ｈ）］］＋。
【０１７０】
実施例１０
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）アゼチジン−２−カルボニル）ピロリジン−２−カルボキシアミド
【化１８】
2015507000.tif 000020
一般的手順Ｌに従って実施された（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）ピロリジン−２−カルボキシアミド７Ｈと１−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）アゼチジン−２−カルボン酸リチウム２０Ｊの反応により、明茶色の固体として（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）アゼチジン−２−カルボニル）ピロリジン−２−カルボキシアミドの１：１エピマーを得た（定量的）。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：５３７．３（１００）［（Ｍ＋Ｈ）］］＋。
【０１７１】
実施例１１
４−（２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−２−（１−シアノシクロプロピルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボニル）アゼチジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸エチル
【化１９】
2015507000.tif 000021
一般的手順Ｌに従って実施された（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）ピロリジン−２−カルボキシアミド７Ｈと１−（１−（エトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）アゼチジン−２−カルボン酸リチウム２０Ｋの反応により、明茶色の固体として４−（２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−２−（１−シアノシクロプロピルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボニル）アゼチジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸エチルの１：１エピマーを得た（定量的）。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：５９２．３（１００）［（Ｍ＋Ｈ）］］＋。
【０１７２】
実施例１２
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（１−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）アゼチジン−２−カルボニル）ピロリジン−２−カルボキシアミド
【化２０】
2015507000.tif 000022
一般的手順Ｌに従って実施された（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）ピロリジン−２−カルボキシアミド７Ｈと１−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）アゼチジン−２−カルボン酸リチウム２０Ｌの反応により、明茶色の固体として（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（１−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）アゼチジン−２−カルボニル）ピロリジン−２−カルボキシアミドの１：１エピマーを得た（定量的）。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：５９８．１（１００）［（Ｍ＋Ｈ）］］＋。
【０１７３】
実施例１３
４−（２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニルチオ）−２−（１−シアノシクロプロピルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボニル）アゼチジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸エチル
【化２１】
2015507000.tif 000023
一般的手順Ｌに従って実施された（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニルチオ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）ピロリジン−２−カルボキシアミド１２Ａと１−（１−（エトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）アゼチジン−２−カルボン酸リチウム２０Ｊの反応により、白色固体として４−（２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニルチオ）−２−（１−シアノシクロプロピルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボニル）アゼチジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸エチルの１：１エピマーを得た（８２％）。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：５７８．３／５８０．４（１００／３８）［（Ｍ＋Ｈ）］］＋。
【０１７４】
実施例１４
４−（２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニルスルホニル）−２−（１−シアノシクロプロピルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボニル）アゼチジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸エチル
【化２２】
2015507000.tif 000024
一般的手順Ｌに従って実施された（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）ピロリジン−２−カルボキシアミド７Ａと１−（１−（エトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）アゼチジン−２−カルボン酸リチウム２０Ｊの反応により、白色固体として４−（２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニルスルホニル）−２−（１−シアノシクロプロピルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボニル）アゼチジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸エチルの１：１エピマーを得た（５８％）。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：６１０．３／６１２．２（１００／４２）［（Ｍ＋Ｈ）］＋。
【０１７５】
実施例１５
４−（２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニルチオ）−２−（１−シアノシクロプロピルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボニル）アゼチジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸エチル
【化２３】
2015507000.tif 000025
一般的手順Ｌに従って実施された（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニルチオ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）ピロリジン−２−カルボキシアミド１２Ｇと１−（１−（エトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）アゼチジン−２−カルボン酸リチウム２０Ｊの反応により、白色固体として４−（２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニルチオ）−２−（１−シアノシクロプロピルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボニル）アゼチジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸エチルの１：１エピマーを得た（７０％）。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：５６０．３／５６２．１（１００／６２）［（Ｍ＋Ｈ）］＋。
【０１７６】
実施例１６
４−（２−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（１−シアノシクロプロピルカルバモイル）−４−（２−メトキシフェニルチオ）ピロリジン−１−カルボニル）アゼチジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸エチル
【化２４】
2015507000.tif 000026
一般的手順Ｌに従って実施された（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−４−（２−メトキシフェニルチオ）ピロリジン−２−カルボキシアミド１２Ｃと１−（１−（エトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）アゼチジン−２−カルボン酸リチウム２０Ｊの反応により、白色固体として４−（２−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（１−シアノシクロプロピルカルバモイル）−４−（２−メトキシフェニルチオ）ピロリジン−１−カルボニル）アゼチジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸エチルの１：１エピマーを得た（６７％）。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：５５６．２（１００）［（Ｍ＋Ｈ）］＋。
【０１７７】
実施例１７
４−（２−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（１−シアノシクロプロピルカルバモイル）−４−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニルチオ）ピロリジン−１−カルボニル）アゼチジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸エチル
【化２５】
2015507000.tif 000027
一般的手順Ｌに従って実施された（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−４−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニルチオ）ピロリジン−２−カルボキシアミド１２Ｄと１−（１−（エトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）アゼチジン−２−カルボン酸リチウム２０Ｊの反応により、白色固体として４−（２−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（１−シアノシクロプロピルカルバモイル）−４−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニルチオ）ピロリジン−１−カルボニル）アゼチジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸エチルの１：１エピマーを得た（７０％）。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：６１０．３（１００）［（Ｍ＋Ｈ）］＋。
【０１７８】
実施例１８
４−（２−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（１−シアノシクロプロピルカルバモイル）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルチオ）ピロリジン−１−カルボニル）アゼチジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸エチル
【化２６】
2015507000.tif 000028
一般的手順Ｌに従って実施された（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルチオ）ピロリジン−２−カルボキシアミド１２Ｅと１−（１−（エトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）アゼチジン−２−カルボン酸リチウム２０Ｊの反応により、白色固体として４−（２−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（１−シアノシクロプロピルカルバモイル）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルチオ）ピロリジン−１−カルボニル）アゼチジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸エチルの１：１エピマーを得た（５８％）。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：５９４．４（１００）［（Ｍ＋Ｈ）］＋。
【０１７９】
実施例１９
４−（２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（３−クロロフェニルスルホニル）−２−（１−シアノシクロプロピルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボニル）アゼチジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸エチル
【化２７】
2015507000.tif 000029
一般的手順Ｌに従って実施された（２Ｓ，４Ｒ）−４−（３−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）ピロリジン−２−カルボキシアミド７Ｆと１−（１−（エトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）アゼチジン−２−カルボン酸リチウム２０Ｊの反応により、白色固体として４−（２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（３−クロロフェニルスルホニル）−２−（１−シアノシクロプロピルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボニル）アゼチジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸エチルの１：１エピマーを得た（６４％）。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：５９２．４／５９４．３（１００／４１）［（Ｍ＋Ｈ）］＋。
【０１８０】
実施例２０
４−（２−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（１−シアノシクロプロピルカルバモイル）−４−トシルピロリジン−１−カルボニル）アゼチジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸エチル
【化２８】
2015507000.tif 000030
一般的手順Ｌに従って実施された（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−４−トシルピロリジン−２−カルボキシアミド７Ｇと１−（１−（エトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）アゼチジン−２−カルボン酸リチウム２０Ｊの反応により、白色固体として４−（２−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（１−シアノシクロプロピルカルバモイル）−４−トシルピロリジン−１−カルボニル）アゼチジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸エチルの１：１エピマーを得た（７０％）。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：５７２．２（１００）［（Ｍ＋Ｈ）］＋。
【０１８１】
実施例２１
４−（２−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（１−シアノシクロプロピルカルバモイル）−４−（２−メトキシフェニルスルホニル）ピロリジン−１−カルボニル）アゼチジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸エチル
【化２９】
2015507000.tif 000031
一般的手順Ｌに従って実施された（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−４−（２−メトキシフェニルスルホニル）ピロリジン−２−カルボキシアミド７Ｃと１−（１−（エトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）アゼチジン−２−カルボン酸リチウム２０Ｊの反応により、白色固体として４−（２−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（１−シアノシクロプロピルカルバモイル）−４−（２−メトキシフェニルスルホニル）ピロリジン−１−カルボニル）アゼチジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸エチルの１：１エピマーを得た（７６％）。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：５８８．２（１００）［（Ｍ＋Ｈ）］＋。
【０１８２】
実施例２２
４−（２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニルスルホニル）−２−（１−シアノシクロプロピルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボニル）アゼチジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸エチル
【化３０】
2015507000.tif 000032
一般的手順Ｌに従って実施された（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）ピロリジン−２−カルボキシアミド７Ｂと１−（１−（エトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）アゼチジン−２−カルボン酸リチウム２０Ｊの反応により、白色固体として４−（２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニルスルホニル）−２−（１−シアノシクロプロピルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボニル）アゼチジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸エチルの１：１エピマーを得た（７３％）。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：５９２．３／５９４．２（１００／４０）［（Ｍ＋Ｈ）］＋。
【０１８３】
実施例２３
４−（２−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（１−シアノシクロプロピルカルバモイル）−４−（２−トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピロリジン−１−カルボニル）アゼチジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸エチル
【化３１】
2015507000.tif 000033
一般的手順Ｌに従って実施された（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−４−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピロリジン−２−カルボキシアミド７Ｄと１−（１−（エトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）アゼチジン−２−カルボン酸リチウム２０Ｊの反応により、白色固体として４−（２−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（１−シアノシクロプロピルカルバモイル）−４−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピロリジン−１−カルボニル）アゼチジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸エチルの１：１エピマーを得た（７８％）。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：６４２．３（１００）［（Ｍ＋Ｈ）］＋。
【０１８４】
実施例２４
４−（２−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（１−シアノシクロプロピルカルバモイル）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピロリジン−１−カルボニル）アゼチジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸エチル
【化３２】
2015507000.tif 000034
一般的手順Ｌに従って実施された（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピロリジン−２−カルボキシアミド７Ｅと１−（１−（エトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）アゼチジン−２−カルボン酸リチウム２０Ｊの反応により、白色固体として４−（２−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（１−シアノシクロプロピルカルバモイル）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピロリジン−１−カルボニル）アゼチジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸エチルの１：１エピマーを得た（７７％）。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）： ６２６．３（１００）［（Ｍ＋Ｈ）］＋。
【０１８５】
実施例２５
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（１−（ピペリジン−１−イル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキシアミド
【化３３】
2015507000.tif 000035
一般的手順Ｌに従って実施された（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）ピロリジン−２−カルボキシアミド７Ｈと１−（ピペリジン−１−イル）シクロプロパンカルボン酸塩酸塩１６Ａの反応により、無色の油状物として（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（１−（ピペリジン−１−イル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキシアミドを得た（７５％）。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：５０５．２（１００）［（Ｍ＋Ｈ）］＋。
【０１８６】
実施例２６
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（１−（３−メチルピペリジン−１−イル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキシアミド
【化３４】
2015507000.tif 000036
一般的手順Ｌに従って実施された（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）ピロリジン−２−カルボキシアミド７Ｈと１−（３−メチルピペリジン−１−イル）シクロプロパンカルボン酸塩酸塩１６Ｂの反応により、明茶色のガム状物として（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（１−（３−メチルピペリジン−１−イル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキシアミドを得た（４１％）。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：５１９．３（１００）［（Ｍ＋Ｈ）］＋。
【０１８７】
実施例２７
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（１−チオモルホリノシクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキシアミド
【化３５】
2015507000.tif 000037
一般的手順Ｌに従って実施された（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）ピロリジン−２−カルボキシアミド７Ｈと１−チオモルホリノシクロプロパンカルボン酸ナトリウム塩１６Ｃの反応により、明茶色の固体として（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（１−チオモルホリノシクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキシアミドを得た（４６％）。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：５２３．３（１００）［（Ｍ＋Ｈ）］＋。
【０１８８】
実施例２８
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（１−（ピロリジン−１−イル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキシアミド
【化３６】
2015507000.tif 000038
一般的手順Ｌに従って実施された（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）ピロリジン−２−カルボキシアミド７Ｈと１−（ピロリジン−１−イル）シクロプロパンカルボン酸塩酸塩１６Ｄの反応により、黄色の固体として（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（１−（ピロリジン−１−イル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキシアミドを得た（４１％）。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：４９１．２（１００）［（Ｍ＋Ｈ）］＋。
【０１８９】
実施例２９
４−（１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−２−（１−シアノシクロプロピルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボニル）シクロプロピル）ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル
【化３７】
2015507000.tif 000039
一般的手順Ｌに従って実施された（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）ピロリジン−２−カルボキシアミド７Ｈと１−（４−（tert−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）シクロプロパンカルボン酸１６Ｅの反応により、白色固体として４−（１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−２−（１−シアノシクロプロピルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボニル）シクロプロピル）ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルを得た（９１％）。ＭＳ ＩＳＮ（ｍ／ｅ）：６０４．４／６０６．３（４１／１５）［（Ｍ−Ｈ）］−、６６４．３／６６６．４（１００／５４）［（Ｍ＋ＯＡｃ）］−。
【０１９０】
実施例３０
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（１−（ピペラジン−１−イル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキシアミド
【化３８】
2015507000.tif 000040
４−（１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−２−（１−シアノシクロプロピルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボニル）シクロプロピル）ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル（３６７mg、６０５μmol）のギ酸（６．０５mL）溶液を、室温で５時間撹拌した。反応液を氷冷下で水で希釈し、そして最初に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、その後、固体の炭酸水素ナトリウムを加えることによって、ゆっくりとｐＨを７から８に設定した。反応液を塩化メチレンで３回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして溶媒を減圧下で蒸発させて、明黄色の泡状物として表題化合物を得た（２２４mg、７３％）。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：５０６．１／５０８．２（１００／４５）［（Ｍ＋Ｈ）］＋。
【０１９１】
実施例３１
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−（４−アセチルピペラジン−１−イル）シクロプロパンカルボニル）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）ピロリジン−２−カルボキシアミド
【化３９】
2015507000.tif 000041
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（１−（ピペラジン−１−イル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキシアミド（３８mg、７５．１μmol）の塩化メチレン（０．７５mL）溶液に、撹拌下で、エチルジイソプロピルアミン（１９．７μL、１１３μmol）及び塩化アセチル（５．９９μL、８２．６μmol）を加えた。反応液を室温で５時間撹拌し、そして追加のエチルジイソプロピルアミン（１９．７μL、１１３μmol）及び塩化アセチル（５．９９μL、８２．６μmol）を加えた。反応液を室温で一晩撹拌した。反応液を、溶媒として、塩化メチレンから塩化メチレン／メタノールの混合物（ｖ：ｖ １９：１）までの勾配を使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色固体として表題化合物を得た（２８．８mg、７０％）。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：５４８．３／５５０．４（１００／４１）［（Ｍ＋Ｈ）］＋。
【０１９２】
実施例３２
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（１−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキシアミド
【化４０】
2015507000.tif 000042
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（１−（ピペラジン−１−イル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキシアミド（３５．４mg、７０μmol）の塩化メチレン（０．７mL）溶液に、撹拌下で、エチルジイソプロピルアミン（１８．３μL、１０５μmol）及び塩化メタンスルホニル（６．００μL、７７．０μmol）を加えた。反応液を室温で５時間撹拌し、そして追加のエチルジイソプロピルアミン（１８．３μL、１０５μmol）及び塩化メタンスルホニル（６．００μL、７７．０μmol）を加えた。反応液を室温で一晩撹拌した。反応液を、溶媒として酢酸エチルを使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色の固体として表題化合物を得た（３９mg、９５％）。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：５８４．１／５８６．１（１００／４４）［（Ｍ＋Ｈ）］＋。
【０１９３】
実施例３３
４−（１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−２−（１−シアノシクロプロピルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボニル）シクロプロピル）ピペラジン−１−カルボン酸メチル
【化４１】
2015507000.tif 000043
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（１−（ピペラジン−１−イル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキシアミド（３５．４mg、７０μmol）の塩化メチレン（０．７mL）溶液に、撹拌下で、エチルジイソプロピルアミン（１８．３μL、１０５μmol）及びクロロギ酸メチル（６．１５μL、７７．０μmol）を加えた。反応液を室温で一晩撹拌した。反応液を、溶媒として塩化メチレンから塩化メチレン／メタノールの混合物（ｖ：ｖ １９：１）までの勾配を使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色固体として表題化合物を得た（３２mg、８０％）。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：５６４．３／５６６．１（１００／４０）［（Ｍ＋Ｈ）］＋。
【０１９４】
実施例３４
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（１−（４−ホルミルピペラジン−１−イル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキシアミド
【化４２】
2015507000.tif 000044
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（１−（ピペラジン−１−イル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキシアミド（３５．４mg、７０μmol）及びギ酸（５．３７μL、１４０μmol）の塩化メチレン（０．７mL）溶液に、カルボニルジイミダゾール（２３．４mg、１４０μmol）を加えた。反応液を室温で一晩撹拌した。反応液を、溶媒としての塩化メチレンから塩化メチレン／メタノールの混合物（ｖ：ｖ １９：１）までの勾配を使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色固体として表題化合物を得た（２５mg、６７％）。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：５３４．２／５３６．３（１００／２９）［（Ｍ＋Ｈ）］＋。
【０１９５】
実施例３５
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（１−（４−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピペラジン−１−イル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキシアミド
【化４３】
2015507000.tif 000045
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（１−（ピペラジン−１−イル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキシアミド（３２．９mg、６５μmol）の塩化メチレン（０．６５mL）溶液に、撹拌下で、エチルジイソプロピルアミン（１７．０μL、９７．５μmol）及び無水トリフルオロ酢酸（１０．３μL、７１．５μmol）を加えた。反応液を室温で一晩撹拌した。反応液を、溶媒としての塩化メチレンから塩化メチレン／メタノールの混合物（ｖ：ｖ １９：１）までの勾配を使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色固体として表題化合物を得た（２６．５mg、６７％）。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：６０２．２／６０４．２（１００／４０）［（Ｍ＋Ｈ）］＋。
【０１９６】
実施例３６
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（１−（４−エチルピペラジン−１−イル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキシアミド
【化４４】
2015507000.tif 000046
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（１−（ピペラジン−１−イル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキシアミド（３５．４mg、７０μmol）のＴＨＦ（１．０５mL）溶液に、室温で、アセトアルデヒド（４．３５μL、７７．０μmol）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（４４．５mg、２１０μmol）及び酢酸（８．０１μL、１４０μmol）を加えた。反応液を室温で２日間撹拌した。それを１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液及び水で希釈し、そして酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を、分取ＨＰＬＣによって精製して、白色固体として表題化合物を得た（７．４mg、２０％）。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：５３４．２／５３６．３（１００／３８）［（Ｍ＋Ｈ）］＋。
【０１９７】
実施例３７
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（１−（４−フェニルピペリジン−１−イル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキシアミド
【化４５】
2015507000.tif 000047
一般的手順Ｌに従って実施された（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）ピロリジン−２−カルボキシアミド７Ｈと１−（４−フェニルピペリジン−１−イル）シクロプロパンカルボン酸塩酸塩１６Ｈの反応により、オフホワイトの固体として（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（１−（４−フェニルピペリジン−１−イル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキシアミドを得た（５２％）。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：５８１．２（１００）［（Ｍ＋Ｈ）］＋。
【０１９８】
実施例３８
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（１−（４−メチルピペリジン−１−イル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキシアミド
【化４６】
2015507000.tif 000048
一般的手順Ｌに従って実施された（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）ピロリジン−２−カルボキシアミド７Ｈと１−（４−メチルピペリジン−１−イル）シクロプロパンカルボン酸塩酸塩１６Ｉの反応により、オフホワイトの固体として（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（１−（４−メチルピペリジン−１−イル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキシアミドを得た（３９％）。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：５１９．２（１００）［（Ｍ＋Ｈ）］＋。
【０１９９】
実施例３９
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（１−モルホリノ−シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキシアミド
【化４７】
2015507000.tif 000049
一般的手順Ｌに従って実施された（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）ピロリジン−２−カルボキシアミド７Ｈと１−モルホリノシクロプロパンカルボン酸ナトリウム塩１６Ｊの反応により、黄色の油状物として（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（１−モルホリノシクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキシアミドを得た（６５％）。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：５０７．２（１００）［（Ｍ＋Ｈ）］＋。
【０２００】
実施例４０
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−（アゼパン−１−イル）シクロプロパンカルボニル）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）ピロリジン−２−カルボキシアミド
【化４８】
2015507000.tif 000050
一般的手順Ｌに従って実施された（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）ピロリジン−２−カルボキシアミド７Ｈと１−（１−アゼパン−１−イル）シクロプロパンカルボン酸塩酸塩１６Ｋの反応により、黄色の固体として（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（１−モルホリノシクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキシアミドを得た（８％）。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：５１９．３（１００）［（Ｍ＋Ｈ）］＋。
【０２０１】
実施例４１
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（１−（２−メチルピペリジン−１−イル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキシアミド
【化４９】
2015507000.tif 000051
一般的手順Ｌに従って実施された（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）ピロリジン−２−カルボキシアミド７Ｈと１−（２−メチルピペリジン−１−イル）シクロプロパンカルボン酸塩酸塩１６Ｌの反応により、黄色の固体として（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（１−（２−メチルピペリジン−１−イル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキシアミドを得た（３３％）。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：５１９．３（１００）［（Ｍ＋Ｈ）］＋。
【０２０２】
実施例４２
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（１−（ピペリジン−１−イル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキシアミド
【化５０】
2015507000.tif 000052
一般的手順Ｌに従って実施された（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）ピロリジン−２−カルボキシアミド７Ａと１−（ピペリジン−１−イル）シクロプロパンカルボン酸塩酸塩１６Ａの反応により、明茶色の固体として（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（１−（ピペリジン−１−イル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキシアミドを得た（４９％）。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：５２３．４／５２５．３（１００／４７）［（Ｍ＋Ｈ）］＋。
【０２０３】
実施例４３
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（３−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（１−（ピペリジン−１−イル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキシアミド
【化５１】
2015507000.tif 000053
一般的手順Ｌに従って実施された（２Ｓ，４Ｒ）−４−（３−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）ピロリジン−２−カルボキシアミド７Ｆと１−（ピペリジン−１−イル）シクロプロパンカルボン酸塩酸塩１６Ａの反応により、白色固体として（２Ｓ，４Ｒ）−４−（３−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（１−（ピペリジン−１−イル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキシアミドを得た（３９％）。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：５０５．２／５０７．３（１００／３４）［（Ｍ＋Ｈ）］＋。
【０２０４】
実施例４４
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（１−（ピペリジン−１−イル）シクロプロパンカルボニル）−４−トシルピロリジン−２−カルボキシアミド
【化５２】
2015507000.tif 000054
一般的手順Ｌに従って実施された（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−４−トシルピロリジン−２−カルボキシアミド７Ｇと１−（ピペリジン−１−イル）シクロプロパンカルボン酸塩酸塩１６Ａの反応により、明黄色の固体として（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（１−（ピペリジン−１−イル）シクロプロパンカルボニル）−４−トシルピロリジン−２−カルボキシアミドを得た（４０％）。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：４８５．４（１００）［（Ｍ＋Ｈ）］＋。
【０２０５】
実施例４５
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（１−（ピペリジン−１−イル）シクロプロパンカルボニル）−４−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピロリジン−２−カルボキシアミド
【化５３】
2015507000.tif 000055
一般的手順Ｌに従って実施された（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−４−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピロリジン−２−カルボキシアミド７Ｄと１−（ピペリジン−１−イル）シクロプロパンカルボン酸塩酸塩１６Ａの反応により、明黄色の固体として（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（１−（ピペリジン−１−イル）シクロプロパンカルボニル）−４−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピロリジン−２−カルボキシアミドを得た（６１％）。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：５５５．３（１００）［（Ｍ＋Ｈ）］＋。
【０２０６】
実施例４６
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（１−（ピペリジン−１−イル）シクロプロパンカルボニル）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピロリジン−２−カルボキシアミド
【化５４】
2015507000.tif 000056
一般的手順Ｌに従って実施された（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピロリジン−２−カルボキシアミド７Ｅと１−（ピペリジン−１−イル）シクロプロパンカルボン酸塩酸塩１６Ａの反応により、明黄色の固体として（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（１−（ピペリジン−１−イル）シクロプロパンカルボニル）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピロリジン−２−カルボキシアミドを得た（５６％）。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：５３９．３（１００）［（Ｍ＋Ｈ）］＋。
【０２０７】
実施例４７
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（１−（ピペリジン−１−イル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキシアミド
【化５５】
2015507000.tif 000057
一般的手順Ｌに従って実施された（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）ピロリジン−２−カルボキシアミド７Ｂと１−（ピペリジン−１−イル）シクロプロパンカルボン酸塩酸塩１６Ａの反応により、明黄色の粘性油状物として（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（１−（ピペリジン−１−イル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキシアミドを得た（４６％）。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：５０５．２／５０７．２［（Ｍ＋Ｈ）］＋。
【０２０８】
実施例４８
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（１−（３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキシアミド
【化５６】
2015507000.tif 000058
一般的手順Ｌに従って実施された（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）ピロリジン−２−カルボキシアミド７Ａと１−（３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）シクロプロパンカルボン酸塩酸塩１６Ｍの反応により、明黄色の固体として（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（１−（３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキシアミドを得た（１５％）。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：５３３．３（１００）［（Ｍ＋Ｈ）］＋。
【０２０９】
実施例４９
カテプシン酵素阻害アッセイ
酵素活性は、フルオロフォアを含有するペプチド基質の切断によって引き起こされる、蛍光強度の増加を観測することによって測定される（発光は、無傷ペプチドでは消光される）。
アッセイバッファー：１００mM リン酸カリウムｐＨ６．５、ＥＤＴＡ−Ｎａ５mM、Triton X-100 ０．００１％、ＤＴＴ５mM
酵素（全て、１nM）：ヒト及びマウスのカテプシンＳ、カテプシンＫ、カテプシンＢ、カテプシンＬ
基質（２０μM):カテプシンＫがＺ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−ＡＭＣを使用する以外は、Ｚ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−ＡＭＣ（共に、Bachem社製）
Ｚ＝ベンジルオキシカルボニル
ＡＭＣ＝７−アミノ−４−メチル−クマリン
ＤＴＴ＝ジチオトレイトール
最終容量：１００μＬ
励起３６０nm、発光４６５nm
【０２１０】
酵素を９６ウェルマイクロタイタープレート中の物質希釈物に加え、基質を用いて反応を開始する。蛍光発光を２０分間にわたって測定し、その間、阻害剤の不在下では線形増加が観察される。ＩＣ５０を標準的な方法で算出する。
【０２１１】
ヒトカテプシンＳ、マウスカテプシンＳ、ヒトカテプシンＫ、ヒトカテプシンＢ、ヒトカテプシンＬ及びマウスカテプシンＬの阻害を別々に測定した。本発明の代表的化合物について、ヒトカテプシンＳに対して得られた結果を下記表にμＭで表す。
【０２１２】
【表１】
2015507000.tif 000059
【０２１３】
本発明の化合物は、カテプシン−Ｌ、Ｋ及びＢを上回る、カテプシン−Ｓの選択的な阻害剤である。
【０２１４】
前述のアッセイでは、本発明に係る化合物は、０．００００１〜１００μM、特に０．００００１〜５０μM、より特定すると０．００００１〜２０μMのカテプシンＳのＩＣ５０を有する。本発明の特定の化合物は、前述のアッセイにおいて０．０９μM未満のＩＣ５０を有する。
【０２１５】
実施例Ａ
式（Ｉ）の化合物は、それ自体既知のやり方で、以下の組成の錠剤の製造用の活性成分として使用することができる：
１錠当たり
有効成分                                ２００mg
微晶質セルロース                        １５５mg
トウモロコシデンプン                      ２５mg
タルク                                    ２５mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース        ２０mg
４２５mg
【０２１６】
実施例Ｂ
式（Ｉ）の化合物は、それ自体既知のやり方で、以下の組成のカプセル剤の製造用の活性成分として使用することができる：
１カプセル当たり
有効成分                                １００．０mg
トウモロコシデンプン                      ２０．０mg
乳糖                                      ９５．０mg
タルク                                      ４．５mg
ステアリン酸マグネシウム                    ０．５mg
２２０．０mg
【国際調査報告】
2015507000.tif 000064
2015507000.tif 000065