(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の化合物、本発明の化合物を製造する方法、および眼科疾患の処置のための補体経路調節因子としてのその治療的使用を提供する。本発明はさらに、薬理学的活性剤と医薬組成物との組合せ物を提供する。
2015526406.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）で示される化合物、またはその塩
【化３２】
2015526406.tif 000041
［式中、
Ａは、
【化３３】
2015526406.tif 000042
から選択される基であり、
Ｚ１は、Ｃ（Ｒ１）またはＮであり、
Ｚ２は、Ｃ（Ｒ２）またはＮであり、
Ｚ３は、Ｃ（Ｒ３）またはＮであり、Ｚ１、Ｚ２、またはＺ３の少なくとも１つはＮではなく、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロＣ〜Ｃ６アルキル、ハロＣ〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、ＣＯ２Ｈ、およびＣ（Ｏ）ＮＲＡＲＢからなる群から選択され、
Ｒ２およびＲ３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ＮＲＣＲＤ、シアノ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＲＡＲＢ、ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＲＡＲＢ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、−Ｃ（ＮＲＡ）ＮＲＣＲＤ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルオキシからなる群から独立して選択され、アルキル、アルケニル、アルコキシ、およびアルケニルオキシのそれぞれは、無置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、テトラゾール、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ（Ｏ）ＮＲＡＲＢ、ＮＲＣＲＤ、場合により置換されているフェニル、４〜７個の環原子およびＮ、ＯまたはＳから選択される１個、２個、または３個の環ヘテロ原子を有する複素環、５個または６個の環原子およびＮ、ＯまたはＳから選択される１個または２個または３個の環ヘテロ原子を有する、場合により置換されているヘテロアリールから独立して選択される最大４つの置換基により置換されており、任意選択のフェニルおよびヘテロアリール置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、およびＣＯ２Ｈから選択され、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、およびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシＣ１〜Ｃ４アルキル、ハロＣ１〜Ｃ４アルキル、アミノ、メチルアミノであり、
Ｘ１は、ＣＲ９Ｒ２２または硫黄であり、
Ｘ２は、ＣＲ７Ｒ８、酸素、硫黄、Ｎ（Ｈ）、またはＮ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、Ｘ１およびＸ２の少なくとも１つは炭素であるか、または
Ｘ１およびＸ２は、組み合わされて、式−Ｃ（Ｒ７）＝Ｃ（Ｈ）−または−Ｃ（Ｒ７）＝Ｃ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−であるオレフィンを形成し、Ｃ（Ｒ７）はＸ３に結合しており、
Ｘ３は、（ＣＲ６Ｒ２１）ｑまたはＮ（Ｈ）であり、ｑは０、１または２であり、Ｘ１またはＸ２の一方が硫黄であるか、またはＸ２が酸素の場合、Ｘ３はＣＲ６Ｒ２１または（ＣＲ６Ｒ２１）２であり、あるいは、
Ｘ２およびＸ３は、一緒になって、−Ｎ＝Ｃ（Ｈ）−または−Ｎ＝Ｃ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−であり、Ｃ（Ｈ）またはＣ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）は、Ｘ１に結合しており、
Ｒ６は、水素およびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ７は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシであり、
Ｒ８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アジド、シアノ、ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ＮＲＡＲＢ、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル、またはＮＲＡＲＢ、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＨもしくはＮ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ９は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＲＡＲＢ、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、およびＯＣ（Ｏ）ＮＲＣＲＤからなる群から選択され、アルキル、アルコキシ、アルケニル、およびアルキニル置換基のそれぞれは、出現する毎に、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、およびＮＲＡＲＢからなる群から独立して選択される０、１つまたは２つの基により置換されていてもよく、
Ｒ２０は、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２１は、水素、フェニルおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され、アルキル基は無置換であるか、またはヒドロキシ、アミノ、アジド、またはＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルにより置換されており、
Ｒ２２は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、およびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され、
ＣＲ７Ｒ８は、一緒になって、ハロゲンおよびメチルからなる群から独立して選択される、０、１つもしくは２つの置換基により置換されている３〜６員のスピロ環式炭素環を形成するか、または
Ｒ７およびＲ８は、一緒になって、環外のメチリデン（＝ＣＨ２）を形成し、
Ｒ７およびＲ２２、またはＲ８およびＲ９は一緒になって、エポキシド環または３〜６員の炭素環式環系を形成し、この炭素環式環は、ハロゲン、メチル、エチル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、ＣＯ２Ｈ、およびＮＲＡＲＢにより置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択される０、１つまたは２つの置換基により置換されており、
Ｒ６およびＲ７、またはＲ８およびＲ２１は一緒になって、３員の縮合炭素環式環系を形成し、この炭素環式環系は、ハロゲン、メチル、エチル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、ＣＯ２Ｈ、およびＮＲＡＲＢにより置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択される０、１つまたは２つの置換基により置換されており、あるいは、
Ｒ２０およびＲ２２は一緒になって、３員の縮合炭素環式環系を形成し、
Ｒ９およびＲ２１は一緒になって、１〜３個の炭素アルキレンリンカーの形態を形成し、
Ｒ７およびＲ２０は一緒になって、１〜３個の炭素アルキレンリンカーを形成し、
ＲＡおよびＲＢは、水素、およびＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択されるか、またはＮＲＡＲＢは一緒になって、４〜７個の環原子および０個または１個の追加の環原子Ｎ、ＯまたはＳを有する複素環を形成し、この複素環は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシからなる群から独立して選択される０、１つまたは２つの置換基により置換されており、
ＲＣおよびＲＤは、水素、およびＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル、またはヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、
ｎは、０〜４から選択される整数であり、
Ｒ１０は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロＣ１〜Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ４アルキル、またはＣ１〜Ｃ４アルコキシＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ１１は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、またはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ１２は、存在しないか、水素、ハロゲン、またはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ１３は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロＣ１〜Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ４アルキル、ハロＣ１〜Ｃ４アルコキシ、およびトリ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルシリルである］。
【請求項２】
式（ＩＩ）で示される化合物、またはその塩
【化３４】
2015526406.tif 000043
［式中、
Ａは、
【化３５】
2015526406.tif 000044
から選択される基であり、
Ｚ１は、Ｃ（Ｒ１）またはＮであり、
Ｚ２は、Ｃ（Ｒ２）またはＮであり、
Ｚ３は、Ｃ（Ｒ３）またはＮであり、Ｚ１、Ｚ２、またはＺ３の少なくとも１つはＮではなく、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロＣ〜Ｃ６アルキル、ハロＣ〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、ＣＯ２Ｈ、およびＣ（Ｏ）ＮＲＡＲＢからなる群から選択され、
Ｒ２およびＲ３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ＮＲＣＲＤ、シアノ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＲＡＲＢ、ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＲＡＲＢ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、−Ｃ（ＮＲＡ）ＮＲＣＲＤ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルオキシからなる群から独立して選択され、アルキル、アルケニル、アルコキシ、およびアルケニルオキシのそれぞれは、無置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、テトラゾール、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ（Ｏ）ＮＲＡＲＢ、ＮＲＣＲＤ、場合により置換されているフェニル、４〜７個の環原子およびＮ、ＯまたはＳから選択される１個、２個、または３個の環ヘテロ原子を有する複素環、５個または６個の環原子およびＮ、ＯまたはＳから選択される１個または２個または３個の環ヘテロ原子を有する、場合により置換されているヘテロアリールから独立して選択される最大４つの置換基により置換されており、任意選択のフェニルおよびヘテロアリール置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、およびＣＯ２Ｈから選択され、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、およびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシＣ１〜Ｃ４アルキル、ハロＣ１〜Ｃ４アルキル、アミノ、メチルアミノであり、
Ｒ６は、水素であり、
Ｒ７は、水素またはフルオロであり、
Ｒ８は、水素、メチルまたはヒドロキシメチルであり、
Ｒ９は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、もしくはＣ１〜Ｃ４アルキルであるか、または
Ｒ６およびＲ７は一緒になって、シクロプロパン環を形成するか、または
Ｒ８およびＲ９は一緒になって、シクロプロパン環を形成し、
ｎは、０〜４から選択される整数であり、
Ｒ１０は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ヒドロキシメチル、またはメトキシメチルであり、
Ｒ１１は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、またはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ１２は、存在しない、水素、ハロゲン、またはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ１３は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロＣ１〜Ｃ４アルキル、ハロＣ１〜Ｃ４アルコキシ、およびトリ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルシリルである］。
【請求項３】
式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）
【化３６】
2015526406.tif 000045
で示される、請求項１もしくは請求項２に記載の化合物、またはその塩。
【請求項４】
Ｚ１、Ｚ２およびＺ３の少なくとも２つがＮではない、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩。
【請求項５】
ｎが０または１である、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩。
【請求項６】
Ｚ３がＣＲ３であり、
Ｒ１が、水素、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ２およびＲ３が、水素、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、およびＣ１〜Ｃ４アルコキシからなる群から独立して選択され、アルコキシは、無置換であるか、または５個もしくは６個の環原子およびＮ、ＯもしくはＳから選択される１個、２個もしくは３個の環ヘテロ原子を有する、場合により置換されているヘテロアリールにより置換されており、ヘテロアリールは、１つもしくは２つのハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４アルキル基により場合により置換されており、
Ｒ４が、水素であり、
Ｒ５が、アミノまたはＣ１〜Ｃ４アルキルである、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩。
【請求項７】
Ｒ６およびＲ７が一緒になって、シクロプロパン環を形成し、
Ｒ８が水素、メチルまたはヒドロキシメチルであり、
Ｒ９が水素である、
請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩。
【請求項８】
Ｒ６およびＲ７が、水素であり、
Ｒ８およびＲ９が一緒になって、シクロプロパン環を形成する、
請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩。
【請求項９】
Ｒ６およびＲ８が水素であり、
Ｒ７がフルオロであり、
Ｒ９が水素またはメトキシである、
請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩。
【請求項１０】
式（Ｖ）または（ＶＩ）
【化３７】
2015526406.tif 000046
（式中、
ｎは、０、１または２であり、
Ｒ１０は、水素またはメチルであり、
Ｒ１１およびＲ１２は、水素であり、
Ｒ１３は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロＣ１〜Ｃ４アルコキシ、またはトリ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルシリルである）
で示される、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩。
【請求項１１】
Ｒ１３が、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメトキシ、ペンタフルオロエトキシ、またはトリメチルシリルである、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩。
【請求項１２】
ｎが、０または１であり、
Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２が、水素であり、
Ｒ１３が、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメトキシ、ペンタフルオロエトキシ、またはトリメチルシリルである、
請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩。
【請求項１３】
１−｛２−［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（３，３−ジメチル−ブチルカルバモイル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル］−２−オキソ−エチル｝−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸アミド；
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（３−アセチル−インダゾール−１−イル）−アセチル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸（３−トリフルオロメトキシ−プロピル）−アミド；
１−｛２−［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−２−（３，３−ジメチル−ブチルカルバモイル）−４−フルオロ−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸アミド；
１−｛２−［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−２−（３，３−ジメチル−ブチルカルバモイル）−４−フルオロ−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸アミド；
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−１−［２−（３−アセチル−インダゾール−１−イル）−アセチル］−４−フルオロ−３−メトキシ−ピロリジン−２−カルボン酸（３，３−ジメチル−ブチル）−アミド；
１−｛２−［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（３，３−ジメチル−ブチルカルバモイル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル］−２−オキソ−エチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸アミド；
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（３−アセチル−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）−アセチル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸（３，３−ジメチル−ブチル）−アミド；
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−｛２−［３−アセチル−５−（ピリミジン−２−イルメトキシ）−インダゾール−１−イル］−アセチル｝−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸（３，３−ジメチル−ブチル）−アミド；
１−｛２−オキソ−２−［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（２−トリメチルシラニル−エチルカルバモイル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル］−エチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸アミド；
１−｛２−［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチルカルバモイル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル］−２−オキソ−エチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸アミドトリフルオロ酢酸塩；
１−｛２−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−（３，３−ジメチル−ブチルカルバモイル）−３−フルオロ−４−メトキシ−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸アミド；
１−［２−（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−エチルカルバモイル−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル）−２−オキソ−エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸アミド；
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−｛２−［３−アセチル−５−（ピリミジン−２−イルメトキシ）−インダゾール−１−イル］−アセチル｝−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸エチルアミド；
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−｛２−［３−アセチル−５−（ピリミジン−２−イルメトキシ）−インダゾール−１−イル］−アセチル｝−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸（３−トリフルオロメトキシ−プロピル）−アミド；
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−｛２−［３−アセチル−５−（ピリミジン−２−イルメトキシ）−インダゾール−１−イル］−アセチル｝−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸（２−トリフルオロメトキシ−エチル）−アミド；
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−｛２−［３−アセチル−５−（ピリミジン−２−イルメトキシ）−インダゾール−１−イル］−アセチル｝−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸（２−ペンタフルオロエチルオキシ−エチル）−アミド；
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−｛２−［３−アセチル−５−（ピリミジン−２−イルメトキシ）−インダゾール−１−イル］−アセチル｝−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸（（Ｒ）−ｓｅｃ−ブチル）−アミド；
１−［２−（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−エチルカルバモイル−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル）−２−オキソ−エチル］−５−（ピリミジン−２−イルメトキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸アミド；
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−｛２−［３−アセチル−５−（ピリミジン−２−イルメトキシ）−インダゾール−１−イル］−アセチル｝−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸（（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチル）−アミド；
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−｛２−［３−アセチル−５−（ピリミジン−２−イルメトキシ）−インダゾール−１−イル］−アセチル｝−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸イソプロピルアミド；
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，３−ジカルボン酸２−［（１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル）−アミド］３−［（３，３−ジメチル−ブチル）−アミド］；
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，３−ジカルボン酸２−［（１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル）−アミド］３−［（２−トリメチルシラニル−エチル）−アミド］；
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，３−ジカルボン酸２−［（１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル）−アミド］３−［（２−トリフルオロメトキシ−エチル）−アミド］；
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，３−ジカルボン酸２−［（１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル）−アミド］３−エチルアミド；
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，３−ジカルボン酸２−［（１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル）−アミド］３−［（３−トリフルオロメトキシ−プロピル）−アミド］；
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，３−ジカルボン酸２−［（１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル）−アミド］３−［（４−トリフルオロメトキシ−ブチル）−アミド］；
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，３−ジアルボキシル酸２−［（１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル）−アミド］３−［（２−ペンタフルオロエチルオキシ−エチル）−アミド］；
１−｛２−オキソ−２−［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（２−トリメチルシラニル−エチルカルバモイル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル］−エチル｝−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸アミド；
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（３−アセチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）−アセチル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸（３，３−ジメチル−ブチル）−アミド；
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（３−アセチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）−アセチル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸（３−メチル−ブチル）−アミド；
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（３−アセチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）−アセチル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸（４，４，４−トリフルオロ−ブチル）−アミド；
１−｛２−［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（２，２−ジフルオロ−エチルカルバモイル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル］−２−オキソ−エチル｝−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸アミド；
１−｛２−［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブチルカルバモイル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル］−２−オキソ−エチル｝−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸アミド；
１−｛２−［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（３，３−ジメチル−２−オキソ−ブチルカルバモイル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル］−２−オキソ−エチル｝−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸アミド；
１−｛２−［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−３，３−ジメチル−ブチルカルバモイル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル］−２−オキソ−エチル｝−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸アミド；
１−｛２−オキソ−２−［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（Ｒ）−１，３，３−トリメチル−ブチルカルバモイル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル］−エチル｝−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸アミド；
１−｛２−［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−メトキシメチル−３，３−ジメチル−ブチルカルバモイル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル］−２−オキソ−エチル｝−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸アミド；
１−｛２−［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（３，３−ジフルオロ−ブチルカルバモイル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル］−２−オキソ−エチル｝−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸アミド；
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（３−アセチル−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）−アセチル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−アミド；
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（３−アセチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）−アセチル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド；
１−｛２−［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（２−フルオロ−エチルカルバモイル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル］−２−オキソ−エチル｝−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸アミド；
１−｛２−［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−３，３−ジメチル−ブチルカルバモイル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル］−２−オキソ−エチル｝−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸アミド；
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（３−アセチル−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）−アセチル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸（２−トリメチルシラニル−エチル）−アミド；および
１−｛２−［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（２−フルオロ−３，３−ジメチル−ブチルカルバモイル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル］−２−オキソ−エチル｝−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸アミド
からなる群から選択される、請求項２に記載の化合物またはその塩。
【請求項１４】
１種または複数の薬学的に許容される担体および治療有効量の請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１５】
治療有効量の請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物および第２の治療活性剤を含む組合せ物、特に医薬組合せ物。
【請求項１６】
対象における補体代替経路の活性を調節する方法であって、治療有効量の請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物を対象に投与するステップを含む、方法。
【請求項１７】
対象において補体活性化により媒介される、特に補体代替経路の活性化により媒介される、障害または疾患を処置する方法であって、治療有効量の請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物を対象に投与するステップを含む、方法。
【請求項１８】
疾患または障害が、加齢黄斑変性、地図状萎縮、糖尿病性網膜症、ブドウ膜炎、網膜色素変性、黄斑浮腫、ベーチェットブドウ膜炎、多病巣性脈絡膜炎、フォークト・小柳・原田症候群、中間部ブドウ膜炎、バードショット網脈絡膜炎、交感性眼炎、眼部瘢痕性類天疱瘡、眼天疱瘡、非動脈炎性虚血性視神経症、手術後炎症、網膜静脈閉塞症、神経障害、多発性硬化症、卒中、ギラン・バレー症候群、外傷性脳障害、パーキンソン病、不適切または望ましくない補体活性化の障害、血液透析合併症、超急性同種移植片拒絶、異種移植片拒絶、インターロイキン−２治療期間中のＩＬ−２誘導毒性、炎症性疾患、自己免疫疾患の炎症、クローン病、成人型呼吸窮迫症候群、心筋炎、虚血後再灌流状態、心筋梗塞、バルーン血管形成、心肺バイパスまたは腎臓バイパスにおけるポストポンプ症候群、アテローム性動脈硬化症、血液透析、腎虚血、大動脈再建後の腸間膜動脈再灌流、感染症または敗血症、免疫複合体障害および自己免疫疾患、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、ＳＬＥ腎炎、増殖性腎炎、肝線維症、溶血性貧血、重症筋無力症、組織再生、神経再生、呼吸困難、喀血、ＡＲＤＳ、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気腫、肺塞栓症および梗塞、肺炎、線維形成塵疾患、肺線維症、喘息、アレルギー、気管支収縮、過敏性肺炎、寄生虫症、グッドパスチャー症候群、肺脈管炎、微量免疫型脈管炎、免疫複合体関連炎症、抗リン脂質症候群、糸球体腎炎および肥満からなる群から選択される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
加齢黄斑変性を処置する方法であって、それを必要とする対象に、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物を含む有効量の組成物を投与するステップを含む、方法。
【請求項２０】
医薬として使用するための、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
対象における、補体活性化または補体代替経路活性化により媒介される障害または疾患を処置するための医薬の製造における、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項２２】
加齢黄斑変性の処置のための、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項２３】
対象において、補体の活性化または補体代替経路の活性化により媒介される障害または疾患の処置に使用するための、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、加齢黄斑変性、糖尿病性網膜症、および関連眼科疾患などの補体代替経路活性化に伴う状態および疾患の罹患患者における、補体代替経路の阻害、特に因子Ｄの阻害に関する。
【背景技術】
【０００２】
補体系は、自然免疫系の重要な構成要素であり、不活性状態で通常存在している一群のタンパク質を含む。これらのタンパク質は、３つの活性化経路：古典的経路、レクチン経路、および代替経路において組織化されている（V. M. Holers, In Clinical Immunology: Principles and Practice、R.R. Rich編、Mosby Press、1996年、363〜391頁）。微生物、抗体、または細胞構成要素に由来する分子は、これらの経路を活性化することができ、その結果、Ｃ３転換酵素およびＣ５転換酵素として知られているプロテアーゼ複合体が形成する。この古典的経路は、カルシウム／マグネシウム依存性カスケードであり、これは抗原−抗体複合体の形成により、通常、活性化される。この経路はまた、リガンドと複合体形成しているＣ反応性タンパク質の結合により、さらにはグラム陰性細菌を含む多くの病原体により、抗体に依存しない形でも活性化され得る。代替経路は、ある種の感受性表面（例えば、酵母および細菌の細胞壁多糖類、およびある種のバイオポリマー材料）上のＣ３の沈着および活性化により活性化されるマグネシウム依存性カスケードである。
【０００３】
因子Ｄは、ヒトにおけるその血漿中濃度が、極めて低い（約１．８μｇ／ｍＬ）ので、この補体経路の増幅を阻害する好適な標的となる可能性があり、代替補体経路を活性化するための制限酵素であることが示された（P. H. LesavreおよびH. J. Muller-Eberhard. J. Exp. Med.、1978年、148巻、1498〜1510頁； J.E. Volanakisら、New Eng. J. Med.、1985年、312巻、395〜401頁）。
【０００４】
黄斑変性は、ブルッフ膜、脈絡膜、神経網膜、および／または網膜色素上皮の異常に伴う中央部視覚の進行性喪失を特徴とする、疾患ファミリーについて説明するために使用されている臨床用語である。網膜の中央に、直径約１／３〜１／２ｃｍの黄斑が存在する。この斑は、円錐の密度がより高く、かつ光受容体細胞に対する神経節細胞の比が高いので、特に中央部（中心窩）に詳細な視覚をもたらす。血管、神経節細胞、内顆粒層および細胞、ならびに網状層はすべて、（光受容体細胞の上に存在しているよりもむしろ）側面に位置しており、これにより光は、円錐に向かって一層まっすぐ通過することが可能になる。網膜の下には、脈絡膜、ブドウ膜の一部、および神経網膜と脈絡膜との間にある網膜色素上皮（ＲＰＥ）が存在している。脈絡膜血管は、網膜およびその視細胞に栄養を供給する。
【０００５】
黄斑変性の中で最も流行している形態である、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）は、視野の中央部における視力の進行性喪失、色覚の変化、ならびに暗順応および感度の異常を伴う。ＡＭＤの主要な２種の臨床的徴候は、乾燥型または萎縮型、および血管新生型または滲出型として説明される。乾燥型は、読み、運転、または顔認識などの活動に利用する繊細な視覚に必要な中央部の網膜または斑の萎縮性細胞死を伴う。これらのＡＭＤ患者の約１０〜２０％は、新生血管性ＡＭＤ（ウェット型ＡＭＤとも呼ばれる）として知られている第２形態のＡＭＤへと進行する。
【０００６】
血管新生型ＡＭＤは、斑および血管漏出下の血管の成長異常を特徴としており、網膜移動、出血および瘢痕が起こる。これにより、数週から数年の期間にわたり、視覚が悪化する。血管新生型ＡＭＤの症例は、中間性または進行性乾燥型ＡＭＤに起因している。この血管新生型形態は、ＡＭＤによる法的盲の８５％を占める。血管新生型ＡＭＤの中で、異常な血管が体液および血液を漏出するにつれて、中央部の網膜を破壊する瘢痕組織が形成される。
【０００７】
血管新生型ＡＭＤにおける新しい血管は、通常、脈絡膜から派生し、脈絡膜新生血管（ＣＮＶ）と呼ばれる。新しい脈絡膜血管の病因の理解は乏しいが、炎症、虚血、および血管新生因子の局所産生のような要因が重要であると考えられている。公表されている研究により、マウスのレーザーモデルにおいて、ＣＮＶは補体活性化により引き起こされることが示唆されている（Bora P. S.、J. Immunol.、2005年、174巻、491〜497頁）。
【０００８】
ヒトの遺伝的な証拠により、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）の病因において、補体系、特に代替経路の関与が暗示されている。補体因子Ｈ（ＣＦＨ）において、ＡＭＤと多形現象との間に重要な関連性が見いだされている（Edwards AOら、Complement factor H polymorphism and age-related macular degeneration.、Science.、2005年4月15日、308巻（5720号）、421〜4頁；Hageman GSら、Acommon haplotype in the complement regulatory gene factor H(HF1/CFH) predisposes individuals to age-related macular degeneration.、Proc Natl Acad Sci USA.、2005年5月17日、102巻（20号）、7227〜32頁；Haines JLら、Complement factor H variant increases the risk of age-related macular degeneration.、Science.、2005年4月15日、308巻（5720号）、419〜21頁；Klein RJら、Complement factor H polymorphism in age-related macular degeneration.、Science.、2005年4月15日、308巻（5720号）、385〜9頁；Lau LIら、Association of the Y402H polymorphism in complement factor H gene and neovascular age-related macular degeneration in Chinese patients.、Invest Ophthalmol Vis Sci.、2006年8月、47巻（8号）、3242〜6頁；Simonelli Fら、Polymorphism p.402Y>H in the complement factor H protein is a risk factor for age related macular degeneration in an Italian population.、Br J Ophthalmol.、2006年9月、90巻（9号）、1142〜5頁、およびZareparsi Sら、Strong association of the Y402H variant in complement factor H at 1q32 with susceptibility to age-related macular degeneration.、Am J Hum Genet.、2005年7月、77巻（1号）、149〜53頁）、補体因子Ｂ（ＣＦＢ）および補体Ｃ２（Gold Bら、Variation in factor B (BF) and complement component 2 (C2) genes is associated with age-related macular degeneration.、Nat Genet. 2006年4月、38巻（4号）：458〜62頁、およびJakobsdottir Jら、C2 and CFB genes in age-related maculopathy and joint action with CFH and LOC387715 genes.、PLoS one.、2008年5月21日3巻（5号）:e2199頁）、および補体Ｃ３におけるごく最近のもの（Despriet DDら、Complement component C3 and risk of age-related macular degeneration.、Ophthalmology.、2009年3月、116巻（3号）、474〜480頁、e2；Maller JBら、Variation in complement factor 3 is associated with risk of age-related macular degeneration.、Nat Genet.、2007年10月、39巻（10号）、1200〜1頁、およびPark KHら、Complement component 3 (C3) haplotypes and risk of advanced age-related macular degeneration.、Invest Ophthalmol Vis Sci.、2009年7月、50巻（7号）：3386〜93頁、Epub 2009年2月21日。まとめると、代替経路成分ＣＦＨ、ＣＦＢおよびＣ３における遺伝的変異は、症例のほぼ８０％において、臨床の転帰を予測することができる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
現在、乾燥型ＡＭＤに対する証明済みの医学的治療法が存在しておらず、ルセンチスなどの抗ＶＥＧＦ剤による現在の治療法があるにもかかわらず、血管新生型ＡＭＤ患者の多くが、法的に盲目となっている。したがって、補体媒介性疾患の処置または予防のため、特にＡＭＤを処置するための治療剤を提供することが望ましいと思われる。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、代替補体経路の活性化を調節する、好ましくは阻害する化合物を提供する。ある種の実施形態では、本発明は、因子Ｄ活性および／または因子Ｄ媒介性補体経路活性化を調節する、好ましくは阻害する化合物を提供する。このような因子Ｄ調節因子は、好ましくは、霊長類の因子Ｄ、特にヒト因子Ｄなどの補体因子Ｄの触媒活性を阻害する、親和性の高い因子Ｄ阻害剤である。
【００１１】
本発明の化合物は、活性化の初期メカニズム（例えば、古典的経路、レクチン経路またはフィコリン経路の活性化を含む）に関わりなく、Ｃ３活性化により引き起こされる補体系の増幅を阻害する、または抑制する。
【００１２】
本発明の様々な実施形態が、本明細書で記載されている。それぞれの実施形態において具体的に述べられている特徴は、他の具体的に述べられている特徴と組み合わされて、さらなる実施形態を提供してもよいことが理解されよう。
【００１３】
ある種の態様の範囲内で、本明細書で提供されている因子Ｄ調節因子は、式Ｉの化合物、ならびにその塩である。
【００１４】
【化１】
2015526406.tif 000003
【００１５】
ある種の別の態様の範囲内では、本明細書で提供される因子Ｄ調節因子は、式Ｉの化合物
【００１６】
【化２】
2015526406.tif 000004
およびその塩である。
【００１７】
別の実施形態では、本発明は、治療有効量の式（Ｉ）または式（ＩＩ）またはその部分式の定義で示される化合物、および１種または複数の薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物を提供する。
【００１８】
別の実施形態では、本発明は、治療有効量の式（Ｉ）または式（ＩＩ）またはその部分式の定義で示される化合物、および１種または複数の治療活性剤を含む、組合せ物、特に医薬組合せ物を提供する。
【００１９】
本発明は、補体媒介性疾患を処置または予防する方法であって、補体調節療法を必要としている患者を特定するステップ、および式（Ｉ）または式（ＩＩ）またはその部分式の化合物を投与するステップを含む、方法をさらに提供する。補体媒介性疾患には、眼科疾患（早期、または血管新生型加齢黄斑変性、および地図状萎縮を含む）、自己免疫疾患（関節炎、関節リウマチを含む）、呼吸器疾患、心臓血管疾患が含まれる。
【００２０】
本発明の他の態様は、以下に議論されている。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
上記の通り、本発明は、因子Ｄの活性化、および／または補体系の因子Ｄ媒介性シグナル伝達を調節する化合物を提供する。こうした化合物は、様々な文脈において、因子Ｄの活性をインビトロまたはインビボで調節する（好ましくは、阻害する）ために使用することができる。
【００２２】
第１の実施形態では、本発明は、補体系の代替経路を調節する、式Ｉの化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩を提供する。式Ｉの化合物は、構造
【００２３】
【化３】
2015526406.tif 000005
［式中、
Ａは、
【００２４】
【化４】
2015526406.tif 000006
から選択される基であり、
Ｚ１は、Ｃ（Ｒ１）またはＮであり、
Ｚ２は、Ｃ（Ｒ２）またはＮであり、
Ｚ３は、Ｃ（Ｒ３）またはＮであり、Ｚ１、Ｚ２、またはＺ３の少なくとも１つはＮではなく、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロＣ〜Ｃ６アルキル、ハロＣ〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、ＣＯ２Ｈ、およびＣ（Ｏ）ＮＲＡＲＢからなる群から選択され、
Ｒ２およびＲ３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ＮＲＣＲＤ、シアノ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＲＡＲＢ、ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＲＡＲＢ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、−Ｃ（ＮＲＡ）ＮＲＣＲＤ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルオキシからなる群から独立して選択され、アルキル、アルケニル、アルコキシ、およびアルケニルオキシのそれぞれは、無置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、テトラゾール、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ（Ｏ）ＮＲＡＲＢ、ＮＲＣＲＤ、場合により置換されているフェニル、４〜７個の環原子およびＮ、ＯまたはＳから選択される１個、２個、または３個の環ヘテロ原子を有する複素環、５個または６個の環原子およびＮ、ＯまたはＳから選択される１個、２個、または３個の環ヘテロ原子を有するヘテロアリールから独立して選択される最大４つの置換基により置換されており、任意選択のフェニルまたはヘテロアリール置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、およびＣＯ２Ｈから選択され、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、およびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシＣ１〜Ｃ４アルキル、ハロＣ１〜Ｃ４アルキル、アミノ、メチルアミノであり、
Ｘ１は、ＣＲ９Ｒ２２または硫黄であり、
Ｘ２は、ＣＲ７Ｒ８、酸素、硫黄、Ｎ（Ｈ）、またはＮ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、Ｘ１およびＸ２の少なくとも１つは炭素であるか、または
Ｘ１およびＸ２は、組み合わされて、式−Ｃ（Ｒ７）＝Ｃ（Ｈ）−または−Ｃ（Ｒ７）＝Ｃ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−であるオレフィンを形成し、Ｃ（Ｒ７）はＸ３に結合しており、
Ｘ３は、（ＣＲ６Ｒ２１）ｑまたはＮ（Ｈ）であり、ｑは０、１または２であり、Ｘ１またはＸ２の一方が硫黄であるか、またはＸ２が酸素の場合、Ｘ３はＣＲ６Ｒ２１または（ＣＲ６Ｒ２１）２であり、
Ｘ２およびＸ３は、一緒になって、−Ｎ＝Ｃ（Ｈ）−または−Ｎ＝Ｃ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−であり、Ｃ（Ｈ）またはＣ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）は、Ｘ１に結合しており、
Ｒ６は、水素およびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ７は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシであり、
Ｒ８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アジド、シアノ、ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ＮＲＡＲＢ、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル、またはＮＲＡＲＢ、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＨもしくはＮ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ９は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＲＡＲＢ、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、およびＯＣ（Ｏ）ＮＲＣＲＤからなる群から選択され、アルキル、アルコキシ、アルケニル、およびアルキニル置換基のそれぞれは、出現する毎に、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、およびＮＲＡＲＢからなる群から独立して選択される０、１つまたは２つの基により置換されていてもよく、
Ｒ２０は、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２１は、水素、フェニルおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され、アルキル基は無置換であるか、またはヒドロキシ、アミノ、アジド、およびＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルにより置換されており、
Ｒ２２は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、およびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され、
ＣＲ７Ｒ８は、一緒になって、ハロゲンおよびメチルからなる群から独立して選択される、０、１つもしくは２つの置換基により置換されている３〜６員のスピロ環式炭素環を形成するか、または
Ｒ７およびＲ８は、一緒になって、環外のメチリデン（＝ＣＨ２）を形成し、
Ｒ７およびＲ２２、またはＲ８およびＲ９は一緒になって、エポキシド環または３〜６員の炭素環式環系を形成し、この炭素環式環は、ハロゲン、メチル、エチル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、ＣＯ２Ｈ、およびＮＲＡＲＢにより置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択される０、１つまたは２つの置換基により置換されており、
Ｒ６およびＲ７、またはＲ８およびＲ２１は一緒になって、３員の縮合炭素環式環系を形成し、この炭素環式環系は、ハロゲン、メチル、エチル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、ＣＯ２Ｈ、およびＮＲＡＲＢにより置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択される０、１つまたは２つの置換基により置換されており、
Ｒ２０およびＲ２２は一緒になって、３員の縮合炭素環式環系を形成し、
Ｒ９およびＲ２１は一緒になって、１〜３個の炭素アルキレンリンカーの形態を形成し、
Ｒ７およびＲ２０は一緒になって、１〜３個の炭素アルキレンリンカーを形成し、
ＲＡおよびＲＢは、水素、およびＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択されるか、またはＮＲＡＲＢは一緒になって、４〜７個の環原子および０個または１個の追加の環原子Ｎ、ＯまたはＳを有する複素環を形成し、この複素環は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシからなる群から独立して選択される０、１つまたは２つの置換基により置換されており、
ＲＣおよびＲＤは、水素、およびＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル、またはヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、
ｎは、０〜４から選択される整数であり、
Ｒ１０は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロＣ１〜Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ４アルキル、またはＣ１〜Ｃ４アルコキシＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ１１は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、またはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ１２は、存在しない、水素、ハロゲン、またはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ１３は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロＣ１〜Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ４アルキル、ハロＣ１〜Ｃ４アルコキシ、およびトリ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルシリルである］
によって表される。
【００２５】
第２の実施形態では、本発明は、補体系の代替経路を調節する、式ＩＩの化合物および薬学的に許容されるその塩を提供する。式ＩＩの化合物は、構造
【００２６】
【化５】
2015526406.tif 000007
［式中、
Ａは、
【００２７】
【化６】
2015526406.tif 000008
（Ｚ１は、Ｃ（Ｒ１）またはＮであり、
Ｚ２は、Ｃ（Ｒ２）またはＮであり、
Ｚ３は、Ｃ（Ｒ３）またはＮであり、Ｚ１、Ｚ２、またはＺ３の少なくとも１つはＮではなく、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロＣ〜Ｃ６アルキル、ハロＣ〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、ＣＯ２Ｈ、およびＣ（Ｏ）ＮＲＡＲＢからなる群から選択され、
Ｒ２およびＲ３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ＮＲＣＲＤ、シアノ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＲＡＲＢ、ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＲＡＲＢ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、−Ｃ（ＮＲＡ）ＮＲＣＲＤ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルオキシからなる群から独立して選択され、アルキル、アルケニル、アルコキシ、およびアルケニルオキシのそれぞれは、無置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、テトラゾール、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ（Ｏ）ＮＲＡＲＢ、ＮＲＣＲＤ、場合により置換されているフェニル、４〜７個の環原子およびＮ、ＯまたはＳから選択される１個、２個、または３個の環ヘテロ原子を有する複素環、５個または６個の環原子およびＮ、ＯまたはＳから選択される１個または２個または３個の環ヘテロ原子を有する、場合により置換されているヘテロアリールから独立して選択される最大４つの置換基により置換されており、任意選択のフェニルおよびヘテロアリール置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、およびＣＯ２Ｈから選択され、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、およびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシＣ１〜Ｃ４アルキル、ハロＣ１〜Ｃ４アルキル、アミノ、メチルアミノである）
から選択される基であり、
Ｒ６は、水素であり、
Ｒ７は、水素またはフルオロであり、
Ｒ８は、水素、メチルまたはヒドロキシメチルであり、
Ｒ９は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、もしくはＣ１〜Ｃ４アルキルであるか、または
Ｒ６およびＲ７は一緒になって、シクロプロパン環を形成するか、または
Ｒ８およびＲ９は一緒になって、シクロプロパン環を形成し、
ｎは、０〜４から選択される整数であり、
Ｒ１０は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ヒドロキシメチル、またはメトキシメチルであり、
Ｒ１１は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、またはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ１２は、存在しない、水素、ハロゲン、またはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ１３は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロＣ１〜Ｃ４アルキル、ハロＣ１〜Ｃ４アルコキシ、およびトリ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルシリルである］
によって表される。
【００２８】
第３の実施形態では、実施形態１または２で示される化合物またはその塩が提供される。第３の実施形態の化合物は、式ＩＩＩまたは式ＩＶ
【００２９】
【化７】
2015526406.tif 000009
によって表される。
【００３０】
第４の実施形態では、Ｚ１、Ｚ２、およびＺ３の少なくとも２つがＮではない、実施形態１から３のいずれか１つで示される化合物またはその塩が提供される。
【００３１】
第５の実施形態では、ｎが０または１である、実施形態１から４のいずれか１つで示される化合物またはその塩が提供される。
【００３２】
第６の実施形態では、Ｚ３がＣＲ３であり、
Ｒ１が、水素、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ２およびＲ３が、水素、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、およびＣ１〜Ｃ４アルコキシからなる群から独立して選択され、アルコキシは、無置換であるか、または５個もしくは６個の環原子およびＮ、ＯもしくはＳから選択される１個、２個または３個の環ヘテロ原子を有する、場合により置換されているヘテロアリールにより置換されており、このヘテロアリールは、１つもしくは２つのハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４アルキル基により場合により置換されており、
Ｒ４が、水素であり、
Ｒ５が、アミノまたはＣ１〜Ｃ４アルキルである、
実施形態１から５のいずれか１つで示される化合物またはその塩が提供される。
【００３３】
第７の実施形態では、Ｚ６およびＲ７が一緒になってシクロプロパン環を形成し、
Ｒ８が水素、メチルまたはヒドロキシメチルであり、
Ｒ９が水素である、
実施形態１から６のいずれか１つで示される化合物またはその塩が提供される。
【００３４】
第８の実施形態では、Ｒ６およびＲ７が水素であり、
Ｒ８およびＲ９が一緒になって、シクロプロパン環を形成する
実施形態１から６のいずれか１つで示される化合物またはその塩が提供される。
【００３５】
第９の実施形態では、Ｒ６およびＲ８が水素であり、
Ｒ７がフルオロであり、
Ｒ９が水素またはメトキシである、
実施形態１から５のいずれか１つで示される化合物またはその塩が提供される。
【００３６】
第１０の実施形態では、式（Ｖ）または（ＶＩ）
【００３７】
【化８】
2015526406.tif 000010
（式中、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒ１０は、水素またはメチルであり、
Ｒ１１およびＲ１２は、水素であり、
Ｒ１３は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロＣ１〜Ｃ４アルコキシ、またはトリ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルシリルである）
により表される、実施形態１から９のいずれか１つで示される化合物またはその塩が提供される。
【００３８】
第１１の実施形態では、Ｒ１３がｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメトキシ、ペンタフルオロエトキシ、またはトリメチルシリルである、
実施形態１から１０のいずれか１つで示される化合物またはその塩が提供される。
【００３９】
第１２の実施形態では、
ｎが、０または１であり、
Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２が、水素であり、
Ｒ１３が、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメトキシ、ペンタフルオロエトキシ、またはトリメチルシリルである、
実施形態１から１１のいずれか１つで示される化合物またはその塩が提供される。
【００４０】
第１３の実施形態では、
１−｛２−［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（３，３−ジメチル−ブチルカルバモイル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル］−２−オキソ−エチル｝−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸アミド；
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（３−アセチル−インダゾール−１−イル）−アセチル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸（３−トリフルオロメトキシ−プロピル）−アミド；
１−｛２−［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−２−（３，３−ジメチル−ブチルカルバモイル）−４−フルオロ−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸アミド；
１−｛２−［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−２−（３，３−ジメチル−ブチルカルバモイル）−４−フルオロ−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸アミド；
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−１−［２−（３−アセチル−インダゾール−１−イル）−アセチル］−４−フルオロ−３−メトキシ−ピロリジン−２−カルボン酸（３，３−ジメチル−ブチル）−アミド；
１−｛２−［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（３，３−ジメチル−ブチルカルバモイル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル］−２−オキソ−エチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸アミド；
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（３−アセチル−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）−アセチル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸（３，３−ジメチル−ブチル）−アミド；
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−｛２−［３−アセチル−５−（ピリミジン−２−イルメトキシ）−インダゾール−１−イル］−アセチル｝−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸（３，３−ジメチル−ブチル）−アミド；
１−｛２−オキソ−２−［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（２−トリメチルシラニル−エチルカルバモイル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル］−エチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸アミド；
１−｛２−［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチルカルバモイル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル］−２−オキソ−エチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸アミドトリフルオロ酢酸塩；
１−｛２−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−（３，３−ジメチル−ブチルカルバモイル）−３−フルオロ−４−メトキシ−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸アミド；
１−［２−（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−エチルカルバモイル−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル）−２−オキソ−エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸アミド；
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−｛２−［３−アセチル−５−（ピリミジン−２−イルメトキシ）−インダゾール−１−イル］−アセチル｝−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸エチルアミド；
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−｛２−［３−アセチル−５−（ピリミジン−２−イルメトキシ）−インダゾール−１−イル］−アセチル｝−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸（３−トリフルオロメトキシ−プロピル）−アミド；
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−｛２−［３−アセチル−５−（ピリミジン−２−イルメトキシ）−インダゾール−１−イル］−アセチル｝−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸（２−トリフルオロメトキシ−エチル）−アミド；
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−｛２−［３−アセチル−５−（ピリミジン−２−イルメトキシ）−インダゾール−１−イル］−アセチル｝−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸（２−ペンタフルオロエチルオキシ−エチル）−アミド；
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−｛２−［３−アセチル−５−（ピリミジン−２−イルメトキシ）−インダゾール−１−イル］−アセチル｝−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸（（Ｒ）−ｓｅｃ−ブチル）−アミド；
１−［２−（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−エチルカルバモイル−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル）−２−オキソ−エチル］−５−（ピリミジン−２−イルメトキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸アミド；
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−｛２−［３−アセチル−５−（ピリミジン−２−イルメトキシ）−インダゾール−１−イル］−アセチル｝−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸（（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチル）−アミド；
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−｛２−［３−アセチル−５−（ピリミジン−２−イルメトキシ）−インダゾール−１−イル］−アセチル｝−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸イソプロピルアミド；
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，３−ジカルボン酸２−［（１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル）−アミド］３−［（３，３−ジメチル−ブチル）−アミド］；
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，３−ジカルボン酸２−［（１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル）−アミド］３−［（２−トリメチルシラニル−エチル）−アミド］；
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，３−ジカルボン酸２−［（１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル）−アミド］３−［（２−トリフルオロメトキシ−エチル）−アミド］；
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，３−ジカルボン酸２−［（１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル）−アミド］３−エチルアミド；
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，３−ジカルボン酸２−［（１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル）−アミド］３−［（３−トリフルオロメトキシ−プロピル）−アミド］；
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，３−ジカルボン酸２−［（１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル）−アミド］３−［（４−トリフルオロメトキシ−ブチル）−アミド］；
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，３−ジアルボキシル酸２−［（１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル）−アミド］３−［（２−ペンタフルオロエチルオキシ−エチル）−アミド］；
１−｛２−オキソ−２−［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（２−トリメチルシラニル−エチルカルバモイル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル］−エチル｝−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸アミド；
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（３−アセチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）−アセチル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸（３，３−ジメチル−ブチル）−アミド；
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（３−アセチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）−アセチル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸（３−メチル−ブチル）−アミド；
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（３−アセチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）−アセチル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸（４，４，４−トリフルオロ−ブチル）−アミド；
１−｛２−［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（２，２−ジフルオロ−エチルカルバモイル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル］−２−オキソ−エチル｝−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸アミド；
１−｛２−［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブチルカルバモイル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル］−２−オキソ−エチル｝−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸アミド；
１−｛２−［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（３，３−ジメチル−２−オキソ−ブチルカルバモイル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル］−２−オキソ−エチル｝−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸アミド；
１−｛２−［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−３，３−ジメチル−ブチルカルバモイル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル］−２−オキソ−エチル｝−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸アミド；
１−｛２−オキソ−２−［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（Ｒ）−１，３，３−トリメチル−ブチルカルバモイル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル］−エチル｝−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸アミド；
１−｛２−［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−メトキシメチル−３，３−ジメチル−ブチルカルバモイル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル］−２−オキソ−エチル｝−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸アミド；
１−｛２−［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（３，３−ジフルオロ−ブチルカルバモイル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル］−２−オキソ−エチル｝−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸アミド；
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（３−アセチル−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）−アセチル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−アミド；
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（３−アセチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）−アセチル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド；
１−｛２−［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（２−フルオロ−エチルカルバモイル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル］−２−オキソ−エチル｝−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸アミド；
１−｛２−［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−３，３−ジメチル−ブチルカルバモイル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル］−２−オキソ−エチル｝−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸アミド；
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（３−アセチル−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）−アセチル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸（２−トリメチルシラニル−エチル）−アミド；および
１−｛２−［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（２−フルオロ−３，３−ジメチル−ブチルカルバモイル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル］−２−オキソ−エチル｝−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸アミド
からなる群から選択される、実施形態１または２のいずれか１つで示される化合物またはその塩が提供される。
【００４１】
上記に列挙された化合物の一部は、鏡像的に純粋な形態（すなわち鏡像体純度が、約８０％超、９０％超、または９５％超）で調製した。別の化合物は、立体異性体の混合物、例えば２種以上のジアステレオマーのジアステレオ異性体混合物として単離した。立体異性体の混合物として単離した化合物はそれぞれ、上記のリストでは混合物として印を付けている。
【００４２】
一実施形態では、本発明は、治療有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、もしくはそれらの部分式の定義、または具体的に開示されている本発明の化合物のいずれか１つで示される化合物、および１種または複数の治療活性剤（好ましくは、下記に列挙されているものから選択される）を含む、組合せ物、特に医薬組合せ物を提供する。
【００４３】
本明細書を解釈するために、以下の定義が適用され、適切な場合はいつでも、単数形で使用されている用語は複数形も含み、逆もまた同様である。
【００４４】
本明細書で使用される場合、用語「アルキル」とは、最大２０個の炭素原子を有する、完全に飽和している分岐または非分岐の炭化水素部分を指す。特に提示されない限り、アルキルとは、１〜１６個の炭素原子、１〜１０個の炭素原子、１〜７個の炭素原子、または１〜４個の炭素原子を有する炭化水素部分を指す。アルキルの代表的な例には、以下に限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシルなどが含まれる。
【００４５】
本明細書で使用される場合、用語「アルキレン」とは、１〜２０個の炭素原子を有する、本明細書の上で定義されている二価のアルキル基を指す。アルキレンは、１〜２０個の炭素原子を含む。特に提示されない限り、アルキレンは、１〜１６個の炭素原子、１〜１０個の炭素原子、１〜７個の炭素原子、または１〜４個の炭素原子を有する部分を指す。アルキレンの代表的な例には、以下に限定されないが、メチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、イソ−プロピレン、ｎ−ブチレン、ｓｅｃ−ブチレン、イソ−ブチレン、ｔｅｒｔ−ブチレン、ｎ−ペンチレン、イソペンチレン、ネオペンチレン、ｎ−ヘキシレン、３−メチルヘキシレン、２，２−ジメチルペンチレン、２，３−ジメチルペンチレン、ｎ−ヘプチレン、ｎ−オクチレン、ｎ−ノニレン、ｎ−デシレンなどが含まれる。
【００４６】
本明細書で使用される場合、用語「ハロアルキル」とは、本明細書で定義されている１つまたは複数のハロ基により置換されている、本明細書で定義されているアルキルを指す。ハロアルキルは、モノハロアルキル、ジハロアルキル、またはパーハロアルキルを含むポリハロアルキルとすることができる。モノハロアルキルは、アルキル基内に、１つのヨード、ブロモ、クロロまたはフルオロを有することができる。ジハロアルキル基およびポリハロアルキル基は、アルキル内に、２つ以上の同じハロ原子または異なるハロ基の組合せを有することができる。通常、ポリハロアルキルは、最大１２、または１０、または８つ、または６つ、または４つ、または３つ、または２つのハロ基を含有している。ハロアルキルの非限定例には、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチルおよびジクロロプロピルが含まれる。パーハロアルキルとは、水素原子のすべてがハロ原子により置き換えられているアルキルを指す。
【００４７】
用語「アリール」とは、環部分に、６〜２０個の炭素原子を有する芳香族炭化水素基を指す。通常、アリールは、６〜２０個の炭素原子を有する、単環式、二環式または三環式アリールである。
【００４８】
さらに、本明細書で使用される「アリール」という用語は、単一芳香族環、または一緒に縮合している多芳香族環とすることができる、芳香族置換基を指す。
【００４９】
非限定例には、フェニル、ナフチルまたはテトラヒドロナフチルが含まれ、これらの各々は、アルキル、トリフルオロメチル、シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アシル、アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、アリール−Ｏ−、ヘテロアリール−Ｏ−、アミノ、チオール、アルキル−Ｓ−、アリール−Ｓ−、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、カルバモイル、アルキル−Ｓ（Ｏ）−、スルホニル、スルホンアミド、フェニル、およびヘテロシクリルなどの１〜４つの置換基により、場合により置換されていてもよい。
【００５０】
本明細書で使用される場合、用語「アルコキシ」とは、アルキル−Ｏ−を指し、アルキルは本明細書の上で定義されている。アルコキシの代表的な例には、以下に限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、シクロプロピルオキシ−、シクロヘキシルオキシ−などが含まれる。通常、アルコキシ基は、約１〜７個、より好ましくは約１〜４個の炭素を有する。
【００５１】
本明細書で使用される場合、用語「ヘテロシクリル」または「ヘテロシクロ」とは、飽和または不飽和の非芳香族環または環系を指し、この環系は、例えば、４、５、６もしくは７員の単環式、７、８、９、１０、１１もしくは１２員の二環式、または１０、１１、１２、１３、１４もしくは１５員の三環式環系であり、かつＯ、ＳおよびＮから選択される、少なくとも１個のヘテロ原子を含有しており、ＮおよびＳはやはり、場合により、様々な酸化状態に酸化され得る。複素環式基は、ヘテロ原子または炭素原子に結合することができる。ヘテロシクリルは、縮合環または架橋環、ならびにスピロ環式環を含むことができる。複素環の例には、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジヒドロフラン、１，４−ジオキサン、モルホリン、１，４−ジチアン、ピペラジン、ピペリジン、１，３−ジオキソラン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピロリン、ピロリジン、テトラヒドロピラン、ジヒドロピラン、オキサチオラン、ジチオラン、１，３−ジオキサン、１，３−ジチアン、オキサチアン、チオモルホリンなどが含まれる。
【００５２】
用語「ヘテロシクリル」とは、さらに以下からなる群から独立して選択される、１〜５個の置換基により置換されている、本明細書で定義されている、複素環式基のことを指す：
（ａ）  アルキル、
（ｂ）  ヒドロキシ（または、保護ヒドロキシ）、
（ｃ）  ハロ、
（ｄ）  オキソ、すなわち＝Ｏ、
（ｅ）  アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノ、
（ｆ）  アルコキシ、
（ｇ）  シクロアルキル、
（ｈ）  カルボキシル、
（ｉ）  酸素架橋により結合している複素環式基を指す、ヘテロシクロオキシ、
（ｊ）  アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、
（ｋ）  メルカプト、
（ｌ）  ニトロ、
（ｍ）  シアノ、
（ｎ）  スルファモイルまたはスルホンアミド、
（ｏ）  アリール、
（ｐ）  アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
（ｑ）  アリール−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
（ｒ）  アリール−Ｓ−、
（ｓ）  アリールオキシ、
（ｔ）  アルキル−Ｓ−、
（ｕ）  ホルミル、すなわちＨＣ（Ｏ）−、
（ｖ）  カルバモイル、
（ｗ）  アリール−アルキル−、および、
（ｘ）  アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはハロゲンにより置換されているアリール。
【００５３】
本明細書で使用される場合、用語「シクロアルキル」とは、３〜１２個の炭素原子からなる、飽和または不飽和の単環式、二環式、または三環式炭化水素基を指す。特に提示しない限り、シクロアルキルとは、３〜９個の環炭素原子、または３〜７個の環炭素原子を有する環式炭化水素基を指し、これらの各々は、アルキル、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル−Ｃ（Ｏ）−、アシルアミノ、カルバモイル、アルキル−ＮＨ−、（アルキル）２Ｎ−、チオール、アルキル−Ｓ−、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、スルホニル、スルホンアミド、スルファモイル、およびヘテロシクリルからなる群から独立して選択される、１つ、または２つ、または３つ以上の置換基により場合により置換され得る。例示的な単環式炭化水素基には、以下に限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシルおよびシクロヘキセニルなどが含まれる。例示的な二環式炭化水素基には、ボルニル、インジル、ヘキサヒドロインジル、テトラヒドロナフチル、デカヒドロナフチル、ビシクロ［２．１．１］ヘキシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプテニル、６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプチル、２，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチルなどが含まれる。例示的な三環式炭化水素基には、アダマンチルなどが含まれる。
【００５４】
本明細書で使用される場合、用語「アリールオキシ」とは、−Ｏ−アリール基と−Ｏ−ヘテロアリール基の両方を指し、アリールおよびヘテロアリールは、本明細書で定義されている。
【００５５】
本明細書で使用される場合、用語「ヘテロアリール」とは、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１〜８個のヘテロ原子を有する、５〜１４員の単環式、または二環式、または三環式芳香族環系を指す。通常、ヘテロアリールは、５〜１０員の環系（例えば、５〜７員の単環、または８〜１０員の二環）、または５〜７員の環系である。典型的なヘテロアリール基には、２−または３−チエニル、２−または３−フリル、２−または３−ピロリル、２−、４−または５−イミダゾリル、３−、４−または５−ピラゾリル、２−、４−または５−チアゾリル、３−、４−、または５−イソチアゾリル、２−、４−または５−オキサゾリル、３−、４−または５−イソオキサゾリル、３−または５−１，２，４−トリアゾリル、４−または５−１，２，３−トリアゾリル、テトラゾリル、２−、３−または４−ピリジル、３−または４−ピリダジニル、３−、４−または５−ピラジニル、２−ピラジニル、および２−、４−または５−ピリミジニルが含まれる。
【００５６】
用語「ヘテロアリール」はまた、ヘテロ芳香族環が、１個または複数のアリール環、シクロ脂肪族環、またはヘテロシクリル環に縮合している基も指し、ラジカルまたは結合点は、このヘテロ芳香族環上にある。非限定例には、１−、２−、３−、５−、６−、７−または８−インドリジニル、１−、３−、４−、５−、６−または７−イソインドリル、２−、３−、４−、５−、６−または７−インドリル、２−、３−、４−、５−、６−または７−インダゾリル、２−、４−、５−、６−、７−または８−プリニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−または９−キノリジニル、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−キノリイル、１−、３−、４−、５−、６−、７−または８−イソキノリイル、１−、４−、５−、６−、７−または８−フタラジニル、２−、３−、４−、５−または６−ナフチリジニル、２−、３−、５−、６−、７−または８−キナゾリニル、３−、４−、５−、６−、７−または８−シンノリニル、２−、４−、６−または７−プテリジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−４ａＨカルバゾリル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−カルバゾリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−、８−または９−カルボリニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−、９−または１０−フェナントリジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−、８−または９−アクリジニル、１−、２−、４−、５−、６−、７−、８−または９−ペリミジニル、２−、３−、４−、５−、６−、８−、９−または１０−フェナトロリニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−または９−フェナジニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−、９−または１０−フェノチアジニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−、９−または１０−フェノキサジニル、２−、３−、４−、５−、６−または１−、３−、４−、５−、６−、７−、８−、９−または１０−ベンゾイソキノリニル、２−、３−、４−またはチエノ［２，３−ｂ］フラニル、２−、３−、５−、６−、７−、８−、９−、１０−または１１−７Ｈ−ピラジノ［２，３−ｃ］カルバゾリル、２−、３−、５−、６−または７−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］−ピラニル、２−、３−、４−、５−、７−または８−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］−ｏ−オキサジニル、１−、３−または５−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］−オキサゾリル、２−、４−または５４Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チアゾリル、３−、５−または８−ピラジノ［２，３−ｄ］ピリダジニル、２−、３−、５−または６−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、１−、３−、６−、７−、８−または９−フロ［３，４−ｃ］シンノリニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、８−、９−、１０または１１−４Ｈ−ピリド［２，３−ｃ］カルバゾリル、２−、３−、６−または７−イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジニル、７−ベンゾ［ｂ］チエニル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾオキサゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾイミダゾリル、２−、４−、４−、５−、６−または７−ベンゾチアゾリル、１−、２−、４−、５−、６−、７−、８−または９−ベンゾオキサピニル、２−、４−、５−、６−、７−または８−ベンゾオキサジニル、１−、２−、３−、５−、６−、７−、８−、９−、１０−または１１−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［２］ベンゾアザピニルが含まれる。典型的な縮合ヘテロアリール基には、以下に限定されないが２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−キノリニル、１−、３−、４−、５−、６−、７−または８−イソキノリニル、２−、３−、４−、５−、６−または７−インドリル、２−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾ［ｂ］チエニル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾオキサゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾイミダゾリル、および２−、４−、５−、６−または７−ベンゾチアゾリルが含まれる。
【００５７】
ヘテロアリール基は、以下からなる群から独立して選択される、１〜５個の置換基により置換されていてもよい：
（ａ）  アルキル、
（ｂ）  ヒドロキシ（または、保護ヒドロキシ）、
（ｃ）  ハロ、
（ｄ）  オキソ、すなわち＝Ｏ、
（ｅ）  アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ、
（ｆ）  アルコキシ、
（ｇ）  シクロアルキル、
（ｈ）  カルボキシル、
（ｉ）  酸素架橋により結合している複素環式基を指す、ヘテロシクロオキシ、
（ｊ）  アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、
（ｋ）  メルカプト、
（ｌ）  ニトロ、
（ｍ）  シアノ、
（ｎ）  スルファモイルまたはスルホンアミド、
（ｏ）  アリール、
（ｐ）  アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
（ｑ）  アリール−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
（ｒ）  アリール−Ｓ−、
（ｓ）  アリールオキシ、
（ｔ）  アルキル−Ｓ−、
（ｕ）  ホルミル、すなわちＨＣ（Ｏ）−、
（ｖ）  カルバモイル、
（ｗ）  アリール−アルキル−、および、
（ｘ）  アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはハロゲンにより置換されているアリール。
【００５８】
本明細書で使用される場合、用語「ハロゲン」または「ハロ」とは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを指す。
【００５９】
本明細書で使用される場合、「場合により置換されている」という用語は、別段の指定がない限り、無置換であるか、または１つもしくは複数の、通常、１、２、３もしくは４つの適切な非水素置換基により置換されている基を指し、それらの各々は、以下からなる群から独立して選択される：
（ａ）  アルキル、
（ｂ）  ヒドロキシ（または、保護ヒドロキシ）、
（ｃ）  ハロ、
（ｄ）  オキソ、すなわち＝Ｏ、
（ｅ）  アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ、
（ｆ）  アルコキシ、
（ｇ）  シクロアルキル、
（ｈ）  カルボキシル、
（ｉ）  酸素架橋により結合している複素環式基を指す、ヘテロシクロオキシ、
（ｊ）  アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、
（ｋ）  メルカプト、
（ｌ）  ニトロ、
（ｍ）  シアノ、
（ｎ）  スルファモイルまたはスルホンアミド、
（ｏ）  アリール、
（ｐ）  アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
（ｑ）  アリール−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
（ｒ）  アリール−Ｓ−、
（ｓ）  アリールオキシ、
（ｔ）  アルキル−Ｓ−、
（ｕ）  ホルミル、すなわちＨＣ（Ｏ）−、
（ｖ）  カルバモイル、
（ｗ）  アリール−アルキル−、および、
（ｘ）  アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはハロゲンにより置換されているアリール。
【００６０】
本明細書で使用される場合、「異性体」という用語は、同じ分子式を有するが、原子の配列および配置が異なる、異なる化合物を指す。また、本明細書で使用される場合、「光学異性体」または「立体異性体」という用語は、本発明の所与の化合物について存在し得る様々な立体異性配置のいずれかを指し、幾何異性体を含む。置換基は、炭素原子のキラル中心で結合していてもよいことが理解される。したがって、本発明には、化合物の鏡像異性体、ジアステレオマーまたはラセミ体が含まれる。「鏡像異性体」は、互いに重ね合わせることができない鏡像である一対の立体異性体である。一対の鏡像異性体の１：１混合物は、「ラセミ」混合物である。この用語は、適切な場合、ラセミ混合物を示すために使用される。化合物名中に示されているアスタリスク（＊）は、ラセミ混合物を意味する。「ジアステレオ異性体」または「ジアステレオマー」は、少なくとも２個の不斉原子を有するが、互いに鏡像ではない立体異性体である。その絶対立体化学は、Ｃａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇ  Ｒ−Ｓ系によって特定される。化合物が純粋な鏡像異性体である場合、それぞれのキラル炭素における立体化学は、ＲまたはＳのいずれかによって特定することができる。その絶対配置が未知の分離（分割）された化合物は、ナトリウムＤ線の波長で平面偏光を回転させる方向（右旋性または左旋性）に応じて、（＋）または（−）と指定することができる。本明細書に記載されているある種の化合物は、１個または複数の不斉中心または軸を含み、したがって、鏡像異性体、ジアステレオマー、および絶対立体化学に関して、（Ｒ）−または（Ｓ）−として定義することができる、他の立体異性形態を生じることができる。本発明は、ラセミ混合物、光学的に純粋な形態、および中間混合物を含めて、このような可能な異性体のすべてを含むことが意味される。光学活性な（Ｒ）−および（Ｓ）−異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を用いて調製することができ、または従来的な技法を用いて分離することができる。化合物が二重結合を含有する場合、その置換基は、ＥまたはＺ配置となり得る。化合物が二置換シクロアルキルを含有する場合、それらのシクロアルキル置換基は、シス−またはトランス−配置を有することができる。互変異性形態のすべても、包含されることが意図される。
【００６１】
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」という用語は、本発明の化合物の生物学的有効性および特性を保持する塩であって、かつ通常、生物学的あるいはその他の点で望ましくはないことのない塩を指す。多くの場合、本発明の化合物は、アミノ基および／もしくはカルボキシル基、またはそれらに類似している基の存在によって酸性塩および／または塩基性塩を形成することができる。
【００６２】
薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸および有機酸と形成することができ、例えば、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、臭化物／臭化水素酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、カンファースルホン酸塩、塩化物／塩酸塩、クロルテオフィリン酸塩、クエン酸塩、エタン二スルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ポリガラクツロ酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、およびトリフルオロ酢酸塩である。塩に誘導され得る無機酸には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、およびリン酸が含まれる。塩に誘導することができる有機酸には、例えば、酢酸、プロピロン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルホサリチル酸などが含まれる。
【００６３】
薬学的に許容される塩基付加塩は、無機塩基および有機塩基と形成することができる。塩が誘導され得る無機塩基には、例えば、アンモニウム塩、および周期表の第Ｉ〜ＸＩＩ列からの金属が含まれる。ある種の実施形態では、塩は、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、銀、亜鉛、および銅から誘導され、特に適切な塩には、アンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩が含まれる。塩に誘導することができる有機塩基には、例えば、一級、二級および三級アミン、天然由来の置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂などが含まれる。ある種の有機アミンには、イソプロピルアミン、ベンザチン、コリネート、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、リシン、メグルミン、ピペラジン、およびトロメタアミンが含まれる。
【００６４】
本発明の薬学的に許容される塩は、従来的な化学的方法によって、親化合物、塩基性または酸性部分から合成することができる。一般に、このような塩は、これらの遊離酸の形態の化合物を、化学量論量の適切な塩基（Ｎａ、Ｃａ、Ｍｇ、またはＫの水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩など）と反応させることによって、またはこれらの遊離塩基の形態の化合物を、化学量論量の適切な酸と反応させることによって調製することができる。このような反応は、通常、水中もしくは有機溶媒中、またはこれら２つの混合物中で行われる。一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルのような非水性媒体の使用が、実用的な場合には望ましい。さらなる適切な塩のリストは、例えば、「Remington's Pharmaceutical Sciences」、第20版、Mack Publishing Company、Easton、Pa.、（1985年）、ならびにStahlおよびWermuthによる「Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use」（Wiley-VCH、Weinheim、ドイツ、2002年）に見いだすことができる。
【００６５】
本明細書に記載のいずれの式はまた、化合物の標識されていない形態、および同位体標識されている形態を表すことが意図される。同位体標識化合物は、１個または複数の原子が、選択された原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられていることを除いて、本明細書に記載の式によって示される構造を有する。本発明の化合物中に取り込ませることができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、および塩素の同位体（それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、１２５Ｉなど）が含まれる。本発明には、本明細書で定義されている様々な同位体標識化合物、例えば、３Ｈ、１３Ｃ、および１４Ｃなどの放射性同位元素がその中に存在しているものが含まれる。このような同位体標識化合物は、薬物または基質組織分布アッセイを含めて、代謝検討（１４Ｃによる）、反応速度検討（例えば、２Ｈまたは３Ｈによる）、検出またはイメージング技法（ポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）または単光子放出コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）など）、または患者の放射線処置に有用である。特に、１８Ｆまたは標識化合物は、ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ検討に特に望ましいことがある。本発明の同位体標識化合物、およびそのプロドラッグは、一般に、非同位体標識試薬を、容易に入手可能な同位体標識試薬に置き換えることにより、スキームにおいて、または実施例において開示されている手順、および以下に記載されている調製を実施することによって調製することができる。
【００６６】
さらに、より重い同位体、特に重水素（すなわち、２ＨまたはＤ）による置換は、より大きな代謝安定性、例えば、インビボ半減期の増加または必要投与量の減少または治療指数の改善に起因する、ある種の治療上の利点をもたらすことができる。この文脈における重水素とは、式（Ｉ）の化合物の置換基と見なされるものと理解される。こうしたより重い同位体、具体的には重水素の濃度は、同位体濃縮係数によって定義することができる。本明細書で使用される「同位体濃縮係数」という用語は、特定の同位体の存在度と天然の存在度との比を意味する。本発明の化合物中の置換基が重水素を示す場合、このような化合物は、各指定重水素原子について少なくとも３５００（各指定重水素原子で５２．５％重水素取込み）、少なくとも４０００（６０％重水素取込み）、少なくとも４５００（６７．５％重水素取込み）、少なくとも５０００（７５％重水素取込み）、少なくとも５５００（８２．５％重水素取込み）、少なくとも６０００（９０％重水素取込み）、少なくとも６３３３．３（９５％重水素取込み）、少なくとも６４６６．７（９７％重水素取込み）、少なくとも６６００（９９％重水素取込み）、または少なくとも６６３３．３（９９．５％重水素取込み）の同位体濃縮係数を有する。
【００６７】
ある種の実施形態では、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物の選択的重水素化には、Ｒ５の重水素化が含まれ、Ｒ５が、アルカノイルである場合、例えば、Ｃ（Ｏ）ＣＤ３である。その他の実施形態において、プロリン環上の特定の置換基は選択的に重水素を含む。例えば、Ｒ８またはＲ９のいずれかがメチルまたはメトキシである場合、アルキル残基は好ましくは、ＣＤ３またはＯＣＤ３などの重水素を含む。特定のその他の化合物において、プロリン環の２つの置換基が結合してシクロプロピル環を形成する場合、非置換のメチレン炭素は選択的に重水素を含む。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の特定のその他の化合物において、Ｒ１０、Ｒ１１および／またはＲ１２は重水素を含むアルキル、好ましくはＣＤ３である。
【００６８】
式（Ｉ）の同位体標識化合物は、一般に、以前に使用された非標識試薬の代わりに、適当な同位体標識試薬を用いて、当業者に公知の従来的な技法により、または添付されている実施例および調製において記載されているものと類似の方法により調製することができる。
【００６９】
本発明の化合物は、本質的にまたは設計によって、溶媒（水を含む）との溶媒和物を形成することができる。したがって、本発明は、溶媒和形態および非溶媒和形態の両方を包含することが意図される。「溶媒和物」という用語は、１種または複数の溶媒分子と一緒の本発明の化合物（その塩を含む）の分子複合体を指す。このような溶媒分子は、レシピエントに無害であることが知られている、医薬分野で一般的に使用されているもの、例えば、水、エタノール、ジメチルスルホキシド、アセトン、および他の一般的な有機溶媒である。用語「水和物」とは、本発明の化合物および水を含む分子複合体を指す。本発明による薬学的に許容される溶媒和物には、結晶化の溶媒が、同位体により置換されているもの（例えば、Ｄ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯ）が含まれる。
【００７０】
本発明の化合物、すなわち、水素結合のための供与体および／または受容体として作用することができる基を含有する式（Ｉ）の化合物は、適切な共結晶形成剤と共結晶を形成することができることがある。これらの共結晶は、公知の共結晶形成手順によって式（Ｉ）の化合物から調製することができる。このような手順には、結晶化条件下で式（Ｉ）の化合物を共結晶形成剤と一緒に、粉砕、加熱、共昇華、共融、または溶液中で接触させるステップ、およびそれにより形成される共結晶を単離するステップが含まれる。適切な共結晶形成剤には、ＷＯ２００４／０７８１６３において記載されているものが含まれる。したがって、本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物を含む共結晶を提供する。
【００７１】
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される担体」という用語は、当業者に公知と思われる、任意およびすべての溶媒、分散媒体、コーティング剤、界面活性剤、抗酸化剤、保存剤（例えば、抗菌剤、抗真菌剤）、等張剤、吸収遅延剤、塩、保存剤、薬物、薬物安定剤、結合剤、添加剤、崩壊剤、潤沢剤、甘味剤、着香剤、色素剤など、およびそれらの組合せを含む（例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences、第18版、Mack Printing Company、1990年、1289〜1329頁を参照されたい）。何らかの従来的な担体が活性成分と不適合である場合を除き、治療用組成物または医薬組成物において、担体の使用が企図される。
【００７２】
本発明の化合物の「治療有効量」という用語は、対象の生物学的または医学的応答（例えば、酵素もしくはタンパク質活性の低下または阻害）を引き起こす、または症状を改善する、状態を軽減する、疾患の進行を減速もしくは遅延させる、あるいは疾患を予防することになるなどの、本発明の化合物の量を指す。非限定的な一実施形態では、「治療有効量」という用語は、対象に投与されると、（１）（ｉ）因子Ｄにより媒介される、または（ｉｉ）因子Ｄの活性に関連する、または（ｉｉｉ）補体代替経路の（正常または異常な）活性を特徴とする、状態もしくは障害もしくは疾患もしくは生物的過程（例えば、組織再生および複製）の少なくとも部分的な軽減、阻害、予防および／または改善、あるいは（２）因子Ｄの活性の低下または阻害、あるいは（３）因子Ｄの発現の低減または阻害、あるいは（４）補体系の活性化の低下または阻害、具体的にはＣ３ａ、ｉＣ３ｂ、Ｃ５ａ、または補体代替経路の活性化により産生される膜侵襲複合体の産生の低減または阻害に対して有効な、本発明の化合物の量を指す。別の非限定的な実施形態では、「治療有効量」という用語は、細胞、または組織、または非細胞生物材料、または媒体に投与される場合、因子Ｄおよび／もしくは補体代替経路の活性の少なくとも部分的な低下または阻害、あるいは因子Ｄおよび／もしくは補体代替経路の発現の少なくとも部分的な低減または阻害に対して有効な、本発明の化合物の量を指す。用語「治療有効量」の意味は、因子Ｄおよび／または補体代替経路に関する上記の実施形態において例示されている。
【００７３】
本明細書で使用される場合、「対象」という用語は、動物を指す。通常、動物は哺乳動物である。対象は、例えば霊長類（例えば、ヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、魚類、鳥類なども指す。ある種の実施形態では、対象は霊長類である。さらに別の実施形態において、対象はヒトである。
【００７４】
本明細書で使用される場合、「阻害する（inhibit）」、「阻害（inhibition）」または「阻害している（inhibiting）」という用語は、所与の状態、症状、もしくは障害、もしくは疾患の低減または抑制、あるいは生物学的活性または過程のベースライン活性の著しい低下を指す。
【００７５】
本明細書で使用される場合、任意の疾患または障害を「処置する（treat）」、「処置している（treating）」、またはそれらの「処置（treatment）」という用語は、一実施形態において、疾患または障害の改善（すなわち、疾患またはその臨床症状の少なくとも１つの発症の減速または停止または低減）を指す。別の実施形態では、「処置する」、「処置している」または「処置」とは、患者によって認識することができないものを含めて、少なくとも１つの物理的パラメータの軽減または改善を指す。さらに別の実施形態では、「処置する」、「処置している」または「処置」は、疾患または障害の、物理的な（例えば、認識できる症状の安定化）、生理学的な（例えば、物理的パラメータの安定化）のいずれか一方、または両方を調節することを指す。さらに別の実施形態では、「処置する」、「処置している」または「処置」は、疾患または障害の発生または発症または進行の予防または遅延を指す。
【００７６】
本明細書で使用される場合、対象がこうした処置から生物学的に、医学的に、または生活の質の面で利益を得ると思われる場合、こうした対象は、処置「を必要としている」。
【００７７】
本明細書で使用される場合、本発明の文脈において（とりわけ、特許請求の範囲の文脈において）使用される「１つの（a）」、「１つの（an）」、「その（the）」という用語、および類似用語は、本明細書で特に示されていないか、または文脈により明らかに矛盾しない限り、単数形および複数形の両方に及ぶものと解釈すべきである。
【００７８】
本明細書で記載されている方法はすべて、本明細書において特に示されていないか、または特に文脈により明らかに矛盾しない限り、任意の適切な順序で行うことができる。本明細書において提示されている例のいずれかおよびすべて、または例示的な言葉（例えば、「など（such as）」）の使用は、単に本発明をより一層明解にするよう意図されており、特に特許請求されている本発明の範囲に限定を課すものではない。
【００７９】
本発明の化合物の任意の不斉原子（例えば、炭素など）は、ラセミ体または鏡像異性体が豊富に、例えば、（Ｒ）−、（Ｓ）−または（Ｒ，Ｓ）−配置で存在することができる。ある種の実施形態では、各不斉原子は、（Ｒ）−または（Ｓ）−配置において、少なくとも５０％の鏡像異性体過剰率、少なくとも６０％の鏡像異性体過剰率、少なくとも７０％の鏡像異性体過剰率、少なくとも８０％の鏡像異性体過剰率、少なくとも９０％の鏡像異性体過剰率、少なくとも９５％の鏡像異性体過剰率、または少なくとも９９％の鏡像異性体過剰率を有する。不飽和結合を有する原子における置換基は、可能な場合、シス−（Ｚ）−またはトランス−（Ｅ）−型で存在することができる。
【００８０】
したがって、本明細書で使用される場合、本発明の化合物は、可能な異性体、回転体、アトロプ異性体、互変異性体またはそれらの混合物、例えば、実質的に純粋な幾何（シスまたはトランス）異性体、ジアステレオマー、光学異性体（対掌体）、ラセミ体またはそれらの混合物のうちの１つの形態をとることができる。
【００８１】
得られた異性体の混合物のいずれも、構成成分の物理化学的差異に基づき、例えば、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶化により、純粋なもしくは実質的に純粋な幾何または光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体に分離することができる。
【００８２】
得られた最終生成物または中間体のラセミ体のいずれも、公知の方法により、例えば、光学活性な酸または塩基を用いて得られた、そのジアステレオマー塩の分離、および光学活性な酸性化合物または塩基性化合物の遊離によって、光学対掌体に分離することができる。したがって、特に、塩基性部分は、例えば、光学活性な酸、例えば、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジ−Ｏ，Ｏ’−ｐ−トルオイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸またはカンファー−１０−スルホン酸と形成される塩の分別結晶化により、本発明の化合物をそれらの光学対掌体に分離するために用いることができる。ラセミ体生成物も、キラルクロマトグラフィー、例えば、キラル吸着剤を用いて高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により分離することができる。
【００８３】
本発明の化合物は、その塩としてか、またはそのプロドラッグ誘導体としてのどちらか一方の遊離形態で得られる。
【００８４】
塩基性基と酸性基の両方が、同一分子中に存在している場合、本発明の化合物は、内部塩、例えば双性イオン分子も形成することができる。
【００８５】
本発明はまた、本発明の化合物にインビボで変換される、本発明の化合物のプロドラッグも提供する。プロドラッグは、対象にプロドラッグを投与した後、加水分解、代謝などのインビボ生理作用により、本発明の化合物に化学的に修飾される、活性または不活性化合物である。プロドラッグの作製および使用に含まれる適性および技法は、当業者により周知である。プロドラッグは、概念的に、２種の非排他的な分類、すなわちバイオ前駆体プロドラッグおよび担体プロドラッグに分けることができる。The Practice of Medicinal Chemistry、Ch.31〜32頁を参照されたい（Wermuth編、Academic Press、San Diego、Calif.、2001年）。一般に、バイオ前駆体プロドラッグは、不活性であるか、または１種もしくは複数の保護基を含有している、対応する活性薬物化合物と比べて活性が低い化合物であり、代謝または可溶媒分解により活性形態に変換される。活性薬物形態と任意の放出代謝生成物の両方が、許容されるほどの低い毒性を有するべきである。
【００８６】
担体プロドラッグは、例えば、吸収、および／または作用部位への局所送達を改善する、輸送部分を含有している薬物化合物である。そのような担体プロドラッグにとって望ましいことに、薬物部分と輸送部分との連結は、共有結合であり、そのプロドラッグは不活性であるか、または薬物化合物よりも活性が低く、任意の放出輸送部分は許容可能な程に非毒性である。輸送部分が吸収を増強するように意図されているプロドラッグの場合、通常、輸送部分の放出は、迅速であるべきである。他の場合、遅延放出を実現する部分、例えばある種のポリマー、またはシクロデキストリンなどの他の部分を利用するのが望ましい。担体プロドラッグは、例えば、１つまたは複数の以下の特性を改善するために使用することができる：親油性の向上、薬理学的作用期間の増加、部位特異性の向上、毒性および有害反応の減少、および／または薬物の製剤化の改善（例えば、安定性、水溶性、望ましくない感覚刺激（organoleptic）特性または物理化学的特性の抑制）。例えば、親油性は、（ａ）ヒドロキシル基と親油性カルボン酸（例えば、少なくとも１つの親油性部分を有するカルボン酸）とのエステル化、または（ｂ）カルボン酸基と親油性アルコール（例えば、少なくとも１つの親油性部分を有するアルコール、例えば脂肪族アルコール）とのエステル化により向上することができる。
【００８７】
例示的なプロドラッグは、例えば、遊離カルボン酸のエステル、およびチオールのＳ−アシル誘導体、ならびにアルコールまたはフェノールのＯ−アシル誘導体であり、これらの場合、アシルは本明細書で定義されている意味を有する。適切なプロドラッグは、生理的条件下での加溶媒分解により、親カルボン酸に変換可能な、薬学的に許容されるエステル誘導体、例えば、ω−（アミノ、モノまたはジ低級アルキルアミノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル）−低級アルキルエステル、α−（低級アルカノイルオキシ、低級アルコキシカルボニル、またはジ低級アルキルアミノカルボニル）−低級アルキルエステル（当技術分野で従来的に使用されている、ピバロイルメチルエステルなど）などの、低級アルキルエステル、シクロアルキルエステル、低級アルケニルエステル、ベンジルエステル、一置換または二置換低級アルキルエステルであることが多い。さらに、アミンは、インビボでエステラーゼにより開裂されて、遊離薬物およびホルムアルデヒドを放出する、アリールカルボニルオキシメチル置換誘導体としてマスクされている（Bundgaard、J. Med. Chem.、2503頁（1989年））。さらに、イミダゾール、イミド、インドールなどの、酸性ＮＨ基を含有している薬物は、Ｎ−アシルオキシメチル基によりマスクされている（Bundgaard、Design of Prodrugs、Elsevier（1985年））。ヒドロキシ基は、エステルおよびエーテルとしてマスクされている。ＥＰ０３９，０５１（ＳｌｏａｎおよびＬｉｔｔｌｅ）は、マンニッヒ（Mannich）塩基ヒドロキサム酸プロドラッグ、その調製、および使用を開示している。
【００８８】
さらに、本発明の化合物（それらの塩を含む）は、それらの水和物の形態で得ることもでき、またはそれらの結晶化に使用される他の溶媒を含むことができる。
【００８９】
本文の範囲内で、文脈が特に示さない限り、本発明の化合物の特定の所望最終生成物の構成成分ではない、容易に除去可能な基だけが、「保護基」と称される。こうした保護基による官能基の保護、保護基それ自体、およびそれらの開裂反応は、例えば、J. F. W. McOmie、「Protective Groups in Organic Chemistry」、Plenum Press、London and New York 1973年、T. W. GreeneおよびP. G. M. Wuts、「Protective Groups in Organic Synthesis」、第3版、Wiley、New York 1999年、「The Peptides」、第3巻（編者E. GrossおよびJ. Meienhofer）、Academic Press、London and New York 1981年、「Methoden der organischen Chemie」（Methods of Organic Chemistry）、Houben Weyl、第4版、第15巻／I、Georg Thieme Verlag、Stuttgart 1974年、H.-D. JakubkeおよびH. Jeschkeit、「Aminosauren, Peptide, Proteine」（Amino acids, Peptides, Proteins)、Verlag Chemie、Weinheim、Deerfield BeachおよびBasel 1982年、およびJochen Lehmann、「Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate」（Chemistry of Carbohydrates: Monosaccharides and Derivatives）、Georg Thieme Verlag、Stuttgart 1974年などの標準的な参照図書に記載されている。保護基の特徴とは、保護基が、例えば、加溶媒分解、還元、光分解により、または代替として、生理的条件（例えば、酵素による開裂により）下で、容易に除去することができる（すなわち、望ましくない二次的な反応を起こすことがない）ことである。
【００９０】
少なくとも１つの塩形成基を有する本発明の化合物の塩は、当業者に公知の方法で調製することができる。例えば、酸性基を有する本発明の化合物の塩は、例えば、該化合物を、金属化合物（適切な有機カルボン酸のアルカリ金属塩（例えば、２−エチルヘキサン酸のナトリウム塩））により、有機アルカリ金属またはアルカリ土類金属化合物（対応する水酸化物、炭酸塩、または炭酸水素塩（水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム、炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウム、または炭酸水素ナトリウムもしくは炭酸水素カリウムなど））により、対応するカルシウム化合物により、またはアンモニアもしくは適切な有機アミンにより処理することによって形成することができ、化学量論量またはわずかに小過剰量の塩形成剤が、好ましくは使用される。本発明の化合物の酸付加塩は、慣用的な方法で、例えば、該化合物を酸または適切な陰イオン交換試薬により処理することによって得られる。酸性および塩基性の塩形成基、例えば、遊離カルボキシル基および遊離アミノ基を含有している本発明の化合物の内部塩は、例えば、弱塩基で酸付加塩などの塩を等電点まで中和することにより、またはイオン交換体で処理することにより形成することができる。
【００９１】
塩は、当業者に公知の方法により、遊離化合物に変換することができる。金属塩およびアンモニウム塩は、例えば、適切な酸で処理することにより、および酸付加塩は例えば適切な塩基性剤により処理することによって変換することができる。
【００９２】
本発明により入手可能な異性体の混合物は、当業者に公知の方法で、個々の異性体に分離することができる。ジアステレオ異性体は、例えば、多相溶媒混合物間に分配することにより、再結晶化により、および／もしくは例えばシリカゲル上でのクロマトグラフィー分離により、または例えば、逆相カラム上での中圧液体クロマトグラフィーにより分離することができ、またラセミ体は、例えば、光学的に純粋な塩形成試薬との塩の形成、およびそうして得ることができるジアステレオ異性体混合物の分離により、例えば、分別結晶化により、または光学的に活性なカラム材料上でのクロマトグラフィーにより分離することができる。
【００９３】
中間体および最終生成物は、標準的方法、例えば、クロマトグラフ法、分配方法、（再）結晶化などによって、後処理および／または精製することができる。
【００９４】
以下は、一般に、本明細書の上記または下記のすべての方法に適用される。
【００９５】
前記の処理工程はすべて、溶媒または賦形剤（例えば、使用される試薬に対して不活性であり、かつそれらを溶解する溶媒または賦形剤を含む）の非存在下、または、慣用的には存在下、あるいは触媒、縮合剤、もしくは中和剤（例えば、反応および／または反応物の性質に応じて、例えばＨ＋型の陽イオン交換体などのイオン交換体）の非存在下または存在下、低温、通常の温度、または高温、例えば約−１００℃〜約１９０℃の温度範囲（例えば、約−８０℃〜約１５０℃、例えば−８０℃〜−６０℃、室温、−２０℃〜４０℃、または還流温度を含む）で、大気圧下、または密封容器中（適切な場合、加圧下および／または不活性雰囲気下、例えばアルゴンまたは窒素雰囲気下）、具体的に言及されているものを含めた、当業者に公知の反応条件下で実施することができる。
【００９６】
反応のすべての段階において、形成される異性体の混合物は、個々の異性体（例えばジアステレオ異性体または鏡像異性体）に、または任意の所望の異性体混合物（例えば、ラセミ体またはジアステレオ異性体の混合物）に、例えば「追加的な処理工程」で記載されている方法と同様に分離することができる。
【００９７】
選択することができる、任意の特定の反応に適した溶媒は、具体的に記載されているもの、または方法の説明において特に示されていない限り、例えば、水、エステル（低級アルキル−低級アルカノエート（例えば、酢酸エチル）、エーテル（脂肪族エーテル、例えばジエチルエーテル）または環状エーテル（例えば、テトラヒドロフランまたはジオキサン）、液体芳香族炭化水素（ベンゼンまたはトルエンなど）、アルコール（メタノール、エタノール、または１−もしくは２−プロパノールなど）、ニトリル（アセトニトリルなど）、ハロゲン化炭化水素（塩化メチレンまたはクロロホルムなど）、酸アミド（ジメチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミドなど）、塩基（複素環式窒素塩基、例えばピリジンまたはＮ−メチルピロリジン−２−オン）、カルボン酸無水物（低級アルカン酸無水物、例えば、無水酢酸、環式、直鎖、または分岐炭化水素（シクロヘキサン、ヘキサンまたはイソペンタン、メチルシクロヘキサン）、またはこれらの溶媒の混合物、例えば水溶液が含まれる。こうした溶媒混合物はまた、例えば、クロマトグラフィーまたは分配により後処理に使用することもできる。
【００９８】
それらの塩を含む化合物はまた、水和物の形態で得ることもでき、またはそれらの結晶には、例えば結晶化に使用した溶媒が含まれることがある。異なる結晶形態が存在することがある。
【００９９】
本発明はまた、本方法の任意の段階の中間体として得ることができる化合物が出発原料として使用され、かつ残りの処理工程が実施される方法、または出発原料が反応条件下で形成されるか、もしくは誘導体の形態（例えば、保護形態または塩の形態）で使用されるか、または本発明の方法により得ることができる化合物が処理条件下で生成し、かつインシチュでさらに処理される方法の形態にも関する。
【０１００】
本発明の化合物を合成するために利用される出発原料、ビルディングブロック、試薬、酸、塩基、脱水剤、溶媒、および触媒はすべて、市販されているか、または当業者に公知の有機合成法（Houben-Weyl、第4版、1952年、Methods of Organic Synthesis、Thieme、21巻）によって生成することができる。
【０１０１】
通常、式（Ｉ）の化合物は、以下に提供されているスキームに従って調製することができる。
【０１０２】
式ＩＶまたはＶの化合物は、例えば、以下に記載されている対応するＮ−保護アミノ酸から調製することができる。
【０１０３】
【化９】
2015526406.tif 000011
【０１０４】
縮合条件下、ＰＧが保護基であるＮ−保護アミノ酸Ｉまたはその反応性誘導体をアミノ化合物と反応させることにより、式ＩＩの化合物が得られる。保護基を除去して、縮合条件下、式ＩＩＩの化合物をイソシアネートと反応させると式ＩＶの化合物が得られるか、または酸もしくはその反応性誘導体と反応させると、式Ｖの化合物が得られる。
【０１０５】
式ＩＶまたはＶの化合物は、例えば、以下に記載されている対応する保護アミノ酸から調製することができる。
【０１０６】
【化１０】
2015526406.tif 000012
【０１０７】
本発明はさらに、その任意の段階で得られる中間体生成物が出発原料として使用され、かつその残りの工程が実施される、もしくはその出発原料がその反応条件下で、インシチュで形成される、またはその反応構成成分がそれらの塩もしくは光学的に純粋な原料の形態で使用される、本発明の方法の任意の変形を含む。
【０１０８】
本発明の化合物および中間体は、当業者に一般に公知の方法によって互いに変換することもできる。
【０１０９】
別の態様では、本発明は、本発明の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。医薬組成物は、経口投与、非経口投与、および眼投与などの特定の投与経路向けに製剤化することができる。さらに、本発明の医薬組成物は、固体形態（非限定的に、カプセル剤、錠剤、丸剤、顆粒剤、散剤または坐剤を含む）、または液体形態（非限定的に、溶液剤、懸濁剤または乳剤を含み、これらの各々は、眼投与に適し得るものである）で作製することができる。医薬組成物は、滅菌などの従来の医薬操作を施すことができ、かつ／または従来の不活性な賦形剤、滑沢剤、または緩衝化剤、ならびにアジュバント（保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤および緩衝剤など）を含有することができる。
【０１１０】
通常、本医薬組成物は、
ａ）賦形剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン、
ｂ）滑沢剤、例えば、シリカ、タルカム、ステアリン酸、そのマグネシウム塩もしくはカルシウム塩、および／またはポリエチレングリコール、また錠剤のための、
ｃ）結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および／またはポリビニルピロリドン、所望の場合、
ｄ）崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、アルギン酸もしくはそのナトリウム塩、または発泡性混合物、ならびに／あるいは
ｅ）吸収剤、着色剤、着香剤、および甘味剤
と一緒に活性成分を含む、錠剤またはゼラチンカプセル剤である。
【０１１１】
錠剤は、当技術分野で公知の方法に従って、フィルムコーティングまたは腸溶コーティングのどちらかがなされてもよい。
【０１１２】
経口投与のための適切な組成物には、錠剤、ロゼンジ剤、水性もしくは油性懸濁剤、分散性散剤もしくは顆粒剤、乳剤、硬質もしくは軟質カプセル剤、またはシロップ剤もしくはエリキシル剤の形態で、有効量の本発明の化合物が含まれる。経口使用が意図される組成物は、医薬組成物の製造のための当技術分野で公知のいずれの方法によっても調製され、このような組成物は、薬学的に品位があり、かつ口当たりのよい調製物を提供するよう、甘味剤、着香剤、着色剤および保存剤からなる群から選択される１種または複数の作用剤を含有することができる。錠剤は、錠剤の製造に適する非毒性の薬学的に許容される添加剤と混合されている活性成分を含有してもよい。これらの添加剤は、例えば、不活性賦形剤（炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなど）、造粒剤および崩壊剤（例えば、トウモロコシデンプン、またはアルギン酸）、結合剤（例えば、デンプン、ゼラチンまたはアカシア）、および滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルク）である。錠剤は、コーティングされていないか、または胃腸管における崩壊および吸収を遅延させ、それによってより長期間にわたる持続作用をもたらすよう、公知技法によりコーティングされる。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延物質を用いることができる。経口使用のための製剤は、活性成分が不活性固体賦形剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンと混合される硬質ゼラチンカプセル剤として、または活性成分が、水性もしくは油性媒体、例えば、ラッカセイ油、液体パラフィンもしくはオリーブ油と混合される軟質ゼラチンカプセル剤として提供することができる。
【０１１３】
ある種の注射可能な組成物は、水性等張性溶液剤または懸濁剤であり、坐剤は、有利には脂肪乳剤または懸濁剤から調製される。前記組成物は、滅菌されていてもよく、ならびに／あるいは保存剤、安定化剤、湿潤剤もしくは乳化剤、溶解促進剤、浸透圧を調節するための塩、および／または緩衝剤などのアジュバントを含有してもよい。さらに、組成物はまた、他の治療上価値のある物質を含んでもよい。前記組成物は、それぞれ、従来の混合、造粒またはコーティング法に従って調製され、約０．１〜７５％、または約１〜５０％の活性成分を含有する。
【０１１４】
経皮施用のための適切な組成物は、適切な担体と一緒に有効量の本発明の化合物を含む。経皮送達に適した担体は、ホストの皮膚の通過を補助するために吸収可能な薬理学的に許容される溶媒を含む。例えば、経皮用装具は、裏当て部材、場合により担体と一緒に化合物を含有するリザーバー、場合により長期間にわたって制御される所定の速度でホストの皮膚の化合物を送達するための速度制御バリヤー、および皮膚に装具を固定する手段を含む帯具の形態にある。
【０１１５】
例えば、皮膚および眼への局所施用のために適した組成物には、水溶液剤、懸濁液剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、または例えば、エアゾール剤による送達のための噴霧可能製剤などが含まれる。こうした局所送達系は、特に、加齢黄斑変性および他の補体媒介性眼障害の処置において、例えば治療的または予防的に使用するための、眼施用、例えば眼疾患の処置に適したものとなろう。こうしたものは、可溶化剤、安定剤、等張性向上剤、緩衝剤および保存剤を含んでもよい。
【０１１６】
本明細書で使用される場合、局所施用はまた、吸入または鼻腔内施用にも関することができる。それらは、ドライパウダー吸入器から乾燥散剤（単独で、混合物（例えばラクトースとの乾燥ブレンド）として、または例えばリン脂質との混合構成成分粒子として）の形態で、または適切な噴射剤の使用の有無にかかわらず、加圧容器、ポンプ、スプレー、噴霧器もしくはネブライザーからのエアゾールスプレー提供物（presentation）の形態で都合よく送達することができる。
【０１１７】
本発明の化合物の局所または経皮投与のための剤形には、散剤、スプレー剤、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、溶液剤、パッチ剤および吸入剤が含まれる。活性化合物は、薬学的に許容される担体、および望ましいことがある任意の保存剤、緩衝剤、または噴射剤を滅菌条件下で混合してもよい。
【０１１８】
軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤およびゲル剤は、本発明の活性化合物に加えて、添加剤、（動物性および植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛、またはそれらの混合物など）を含有してもよい。
【０１１９】
散剤およびスプレー剤は、本発明の化合物に加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉、またはこれらの物質の混合物などの添加剤を含有することができる。噴霧剤は、さらに、クロロフルオロ炭化水素、および揮発性の無置換炭化水素（ブタンおよびプロパンなど）などの慣用的な噴射剤を含有することができる。
【０１２０】
経皮パッチ剤は、身体への本発明の化合物の制御送達を実現する追加的な利点を有する。このような剤形は、化合物を適当な媒体に溶解または分散させることによって作製することができる。吸収向上剤も、皮膚を透過する化合物の流れを高めるために使用することができる。このような流れの速度は、速度制御膜を設けるか、またはポリマーマトリックスもしくはゲル中に活性化合物を分散させるかのいずれかにより、制御することができる。
【０１２１】
眼用製剤、眼軟膏剤、散剤、溶液剤なども、本発明の範囲内にあるものとして考えられる。
【０１２２】
本発明はさらに、水がある種の化合物の分解を促進する恐れがあるので、活性成分として本発明の化合物を含む無水医薬組成物および剤形を提供する。
【０１２３】
本発明の無水医薬組成物および剤形は、無水または低水分含有成分、および低水分または低湿度条件を用いて調製することができる。無水医薬組成物は、その無水の性質が維持されるように調製および貯蔵されてもよい。したがって、無水組成物は、適切な製剤キットに同封され得るように、水への曝露を防止することが知られている材料を用いて包装される。適切な包装の例には、以下に限定されないが、密封ホイル、プラスチック、単位用量容器（例えば、バイアル）、ブリスターパック、およびストリップパックが含まれる。
【０１２４】
本発明はさらに、活性成分としての本発明の化合物が分解する速度を低下させる１種または複数の作用剤を含む医薬組成物および剤形を提供する。本明細書で「安定剤」と称される、このような作用剤には、以下に限定されないが、アスコルビン酸などの抗酸化剤、ｐＨ緩衝剤、または塩緩衝剤などが含まれる。
【０１２５】
予防的および治療的使用
遊離形態または薬学的に許容される塩の形態にある式Ｉの化合物は、例えば、次の項目で提供されるインビトロおよびインビボ試験で示される通り、価値のある薬理学的特性、例えば、因子Ｄ調節特性、補体経路調節特性、および補体代替経路特性の調節を示し、したがって、治療に適用される。
【０１２６】
本発明は、補体の活性向上に伴う疾患または障害を処置する方法であって、それを必要としている対象に、有効量の本発明の式（Ｉ）の化合物を投与することによる、方法を提供する。ある種の態様では、補体経路のＣ３増幅ループの活性向上に伴う、疾患の処置のための方法が提供される。ある種の実施形態では、補体媒介性疾患を処置するか、または予防する方法であって、この補体活性化が、抗体−抗原相互作用により、自己免疫疾患の構成要素により、または虚血障害により誘発される、方法が提供される。
【０１２７】
特定の実施形態では、本発明は、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）を処置するか、または予防する方法であって、それを必要としている対象に、有効量の本発明の式（Ｉ）の化合物を投与することによる、方法を提供する。ある種の実施形態では、現在のところ無症状ではあるが、症候性の黄斑変性関連障害を発症するリスクのある患者が、本発明の化合物による投与に好適である。ＡＭＤを処置するかまたは予防する方法には、以下に限定されないが、眼球のドルーゼンの形成、眼または眼組織の炎症、光受容体細胞の喪失、視覚喪失（視力または視野の喪失を含む）、血管新生（ＣＮＶを含む）、網膜剥離、光受容体の変性、ＲＰＥ変性、網膜の変性、脈絡網膜の変性、錐体変性、網膜の機能異常、網膜の光曝露への応答障害、ブルッフ膜の障害、および／またはＲＰＥ機能の喪失から選択される、１つまたは複数のＡＭＤの症状または特徴を処置または予防する方法が含まれる。
【０１２８】
本発明の式（Ｉ）の化合物は、とりわけ、ＡＭＤの発生の予防、血管新生型ＡＭＤまたは地図状萎縮を含む、早期ＡＭＤの進行型ＡＭＤへの進行の予防、地図状萎縮の進行の減速および／または予防、ＡＭＤ由来の黄斑浮腫もしくは他の状態（糖尿病性網膜症、ブドウ膜炎、または手術後外傷もしくは非手術外傷など）の処置または予防、ＡＭＤ由来の視覚喪失の予防または低減、ならびに既存の早期または進行性ＡＭＤによる視覚喪失の改善のために使用することができる。本化合物はまた、血管新生型ＡＭＤ患者の処置のため、または血管新生型ＡＭＤの予防のための、抗ＶＥＧＦ療法と組み合わせて使用することもできる。本発明はさらに、それを必要とする対象に有効量の本発明の化合物を投与することにより、補体関連疾患または障害を処置する方法であって、前記疾患または障害が、ブドウ膜炎、成人黄斑変性、糖尿病性網膜症、網膜色素変性、黄斑浮腫、ベーチェットブドウ膜炎、多病巣性脈絡膜炎、フォークト・小柳・原田症候群、中間部ブドウ膜炎、バードショット網脈絡膜炎（birdshot retino-chorioditis）、交感性眼炎、眼部瘢痕性類天疱瘡（ocular dicatricial pemphigoid）、眼天疱瘡、非動脈炎性虚血性視神経症、手術後炎症、および網膜静脈閉塞症から選択される方法を提供する。
【０１２９】
一部の実施形態では、補体関連疾患または障害を処置する方法であって、それを必要とする対象に有効量の本発明の化合物を投与することによる、方法を提供する。公知の補体関連疾患または障害の例には、神経障害、多発性硬化症、卒中、ギラン・バレー症候群、外傷性脳障害、パーキンソン病、不適切または望ましくない補体活性化の障害、血液透析合併症、超急性同種移植片拒絶、異種移植片拒絶、インターロイキン−２治療期間中のＩＬ−２誘導毒性、炎症性疾患、自己免疫疾患の炎症、クローン病、成人型呼吸窮迫症候群、火傷または凍傷を含む熱損傷、心筋炎、虚血後再灌流状態、心筋梗塞、バルーン血管形成、心肺バイパスまたは腎臓バイパスにおけるポストポンプ症候群、アテローム性動脈硬化症、血液透析、腎虚血、大動脈再建後の腸間膜動脈再灌流、感染症または敗血症、免疫複合体障害および自己免疫疾患、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、ＳＬＥ腎炎、増殖性腎炎、肝線維症、溶血性貧血、重症筋無力症、組織再生、および神経再生が含まれる。さらに、他の公知の補体関連疾患は、呼吸困難、喀血、ＡＲＤＳ、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気腫、肺塞栓症および梗塞、肺炎、線維形成塵疾患（fibrogenic dust diseases）、不活性粉塵および鉱物（例えば、シリコン、炭塵、ベリリウム、およびアスベスト）、肺線維症、有機粉塵疾患、化学損傷（刺激性ガスおよび化学品、例えば、塩素、ホスゲン、二酸化硫黄、硫化水素、二酸化窒素、アンモニア、および塩酸によるもの）、煙損傷、熱損傷（例えば、火傷、凍傷）、喘息、アレルギー、気管支収縮、過敏性肺炎、寄生虫症、グッドパスチャー症候群、肺脈管炎、微量免疫型脈管炎、免疫複合体関連炎症、ブドウ膜炎（ベーチェット病および他のサブタイプのブドウ膜炎を含む）、抗リン脂質症候群などの肺疾患および障害である。
【０１３０】
特定の実施形態では、本発明は、それを必要とする対象に有効量の本発明の化合物を投与することにより、補体関連疾患または障害を処置する方法であって、前記疾患または障害が、喘息、関節炎（例えば、関節リウマチ）、自己免疫性心疾患、多発性硬化症、炎症性腸疾患、虚血再灌流障害、バラクワ−シモンズ症候群、血液透析、全身性エリテマトーデス、乾癬、多発性硬化症、移植、中枢神経系の疾患（アルツハイマー病および他の神経変性状態）、非定型溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）、糸球体腎炎（膜増殖性糸球体腎炎を含む）、水疱形成性皮膚疾患（水疱性類天疱瘡、天疱瘡、および表皮水泡症を含む）、眼部瘢痕性類天疱瘡またはＭＰＧＮ  ＩＩである、方法を提供する。
【０１３１】
特定の実施形態では、本発明は、糸球体腎炎を処置する方法であって、それを必要としている対象に、本発明の化合物を含む有効量の組成物を投与することによる、方法を提供する。糸球体腎炎の症状には、以下に限定されないが、タンパク尿、糸球体濾過速度（ＧＦＲ）の低下、高窒素血症を含む血漿電解質変化（尿毒症、過剰な血中尿素窒素−ＢＵＮ）および塩分貯留（高血圧症および浮腫に至る水分貯蔵となる）、血尿および異常尿沈渣（赤血球円柱を含む）、低アルブミン血症、高脂血症、および脂肪尿が含まれる。特定の実施形態では、本発明は、発作性夜間血色素尿症（ＰＮＨ）を処置する方法であって、それを必要とする対象に、Ｓｏｌｉｒｉｓなどの補体Ｃ５阻害剤またはＣ５変換酵素阻害剤の共投与を伴うかまたは伴わない、本発明の化合物を含む有効量の組成物を投与することによる、方法を提供する。
【０１３２】
特定の実施形態では、本発明は、体外循環に伴う、免疫系および／または止血系の機能異常を低減する方法であって、それを必要としている対象に、本発明の化合物を含む有効量の組成物を投与することによる、方法を提供する。本発明の化合物は、患者の血液を患者の血管から導管に循環させるステップ、および患者の血管に戻すステップを含む、任意の手順で使用することができ、この導管は、補体活性化、血小板活性化、白血球活性化、または血小板−白血球接着の少なくとも１つを引き起こすことが可能な物質を含む、管腔表面を有する。こうした手順には、以下に限定されないが、ＥＣＣのすべての形態、および人工もしくは他人の臓器、組織、または血管を患者の血液循環に導入することを含む手順が含まれる。より詳細には、こうした手順には、以下に限定されないが、腎臓、肝臓、肺、または心臓の移植手順、および膵島細胞の移植手順を含む、移植手順が含まれる。
【０１３３】
他の実施形態では、本発明の化合物は、肥満および他の代謝障害を含む、脂肪酸代謝に伴う疾患および障害の処置に使用するのに適している。
【０１３４】
別の実施形態では、本発明の化合物は、血液採取およびサンプリングにおいて使用される、血液用アンプル、診断用キット、および他の器具に使用することができる。こうした診断用キットにおける本発明の化合物の使用により、血液のサンプリングに関連する補体経路の生体外活性化が阻害され得る。
【０１３５】
本発明の医薬組成物または組合せ物は、約５０〜７０ｋｇの対象について約１〜１０００ｍｇの活性成分、または約１〜５００ｍｇ、または約１〜２５０ｍｇ、または約１〜１５０ｍｇ、または約０．５〜１００ｍｇ、または約１〜５０ｍｇの活性成分の単位投与量にすることができる。化合物、その医薬組成物、またはそれらの組合せ物の治療有効投与量は、対象の種、体重、年齢および個人状態、処置される障害または疾患またはそれらの重症度に依存する。当業の医師、臨床医または獣医師は、障害または疾患の進行を予防、処置または阻害するのに必要な活性成分のそれぞれの有効量を容易に決定することができる。
【０１３６】
上に引用した投与量特性は、有利には哺乳動物、例えば、マウス、ラット、イヌ、サルまたはそれらの摘出臓器、組織および調製物を用いて、インビトロおよびインビボ試験で実証可能である。本発明の化合物は、溶液、例えば、水溶液の形態においてインビトロで、および例えば、懸濁液としてまたは水溶液で、経腸的に、非経口的に、有利には静脈内のいずれかでインビボで施用することができる。インビトロでの投与量は、約１０−３モル濃度から１０−９モル濃度の範囲とすることができる。インビボでの治療有効量は、投与経路に応じて、約０．１〜５００ｍｇ／ｋｇ、または約１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲とすることができる。
【０１３７】
本発明の化合物の活性は、以下のインビトロおよびインビボ法によって評価することができる。
【０１３８】
本発明の化合物は、１種または複数の他の治療剤と同時に、またはその前またはその後に投与することができる。本発明の化合物は、同じ、または異なる投与経路によって別個に、または他の薬剤と同じ医薬組成物中で一緒に投与されてもよい。
【０１３９】
一実施形態では、本発明は、治療における同時、別個または逐次使用のための組合せ調製物として、式（Ｉ）の化合物および少なくとも１種の他の治療剤を含む製品を提供する。一実施形態では、治療とは、代替補体経路により媒介される疾患または状態の処置のことである。組合せ調製物として提供される製品には、式（Ｉ）の化合物および他の治療剤を同じ医薬組成物中に一緒に含む組成物、または別個の形態、例えばキットの形態にある式（Ｉ）の化合物および他の治療剤を含む組成物が含まれる。
【０１４０】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物および別の治療剤を含む医薬組成物を提供する。場合により、本医薬組成物は、上に記載されている通りの、薬学的に許容される添加剤を含んでもよい。
【０１４１】
一実施形態では、本発明は、２つ以上の別個の医薬組成物を含むキットであって、その少なくとも１つは式（Ｉ）の化合物を含有する、キットを提供する。一実施形態では、キットは、容器、分離瓶、または分離ホイルパケットなどの、前記組成物を別個に保持するための手段を含む。こうしたキットの一例は、錠剤、カプセル剤などの包装に一般に使用されている、ブリスターパックである。
【０１４２】
本発明のキットは、異なる剤形（例えば、経口および非経口）を投与するために、別個の組成物を異なる投与間隔で投与するため、または別個の組成物を互いに漸増するために使用されてもよい。服薬遵守を補助するために、本発明のキットは、通常、投与のための指示書を含む。
【０１４３】
本発明の併用療法において、本発明の化合物および他の治療剤は、同じまたは異なる製造者により製造および／または製剤化されてもよい。さらに、本発明の化合物および他の治療剤は、（ｉ）医師への組合せ製品の発売前に（例えば、本発明の化合物および他の治療剤を含むキットの場合）、（ｉｉ）投与直前に医師自身によって（または医師の指導の下）、（ｉｉｉ）患者自身において（例えば、本発明の化合物および他の治療剤の逐次投与の間に）併用療法に一緒にされてもよい。
【０１４４】
したがって、本発明は、補体代替経路により媒介される疾患または状態を処置するための式（Ｉ）の化合物の使用であって、医薬が別の治療剤と一緒に投与するために調製される使用を提供する。本発明はまた、補体代替経路によって媒介される疾患または状態を治療するための別の治療剤の使用であって、医薬が式（Ｉ）の化合物と一緒に投与される使用を提供する。
【０１４５】
本発明はまた、補体代替経路によって媒介される疾患または状態を治療する方法における使用のための式（Ｉ）の化合物であって、式（Ｉ）の化合物が別の治療剤と一緒に投与するために調製される、式（Ｉ）の化合物を提供する。本発明はまた、補体代替経路および／または因子Ｄによって媒介される疾患または状態を処置する方法において使用するための別の治療剤であって、その他の治療剤を式（Ｉ）の化合物と一緒に投与するために調製される、別の治療剤を提供する。本発明はまた、補体代替経路および／または因子Ｄによって媒介される疾患または状態を処置する方法において使用するための式（Ｉ）の化合物であって、式（Ｉ）の化合物が別の治療剤と一緒に投与される、式（Ｉ）の化合物も提供する。本発明はまた、補体代替経路および／または因子Ｄによって媒介される疾患または状態を処置する方法において使用するための別の治療剤であって、その他の治療剤を式（Ｉ）の化合物と一緒に投与する、別の治療剤も提供する。
【０１４６】
本発明はまた、補体代替経路および／または因子Ｄによって媒介される疾患または状態を処置するための、式（Ｉ）の化合物の使用であって、患者が別の治療剤により事前に（例えば、２４時間以内に）処置されている、使用を提供する。本発明はまた、補体代替経路および／または因子Ｄによって媒介される疾患または状態を処置するための、別の治療剤の使用であって、患者が式（Ｉ）の化合物により事前に（例えば、２４時間以内に）処置されている、使用を提供する。
【０１４７】
本医薬組成物は、単独で、あるいは組織修復および再生、ならびに／または炎症を阻害することができる分子を含め、網膜接着、または損傷した網膜組織に対して有益な作用を有することが知られている他の分子と組み合わせて投与することができる。有用な補因子の例には、抗ＶＥＧＦ剤（ＶＥＧＦに対する抗体またはＦＡＢ、例えばＬｕｃｅｎｔｉｓまたはＡｖａｓｔｉｎなど）、塩基性線維芽細胞成長因子（ｂＦＧＦ）、毛様体神経栄養因子（ＣＮＴＦ）、アクソキン（ＣＮＴＦの突然変異タンパク質）、白血病阻止因子（ＬＩＦ）、ニューロトロフィン３（ＮＴ−３）、ニューロトロフィン−４（ＮＴ−４）、神経成長因子（ＮＧＦ）、インスリン様成長因子ＩＩ、プロスタグランジンＥ２、３０ｋＤ生存因子、タウリン、およびビタミンＡが含まれる。他の有用な補因子には、防腐剤、抗生剤、抗ウイルス剤および抗真菌剤、ならびに鎮痛剤および麻酔剤を含む、症状軽減補因子が含まれる。本発明の化合物による併用処置に適した薬剤には、当技術分野に公知の、補体成分の活性を調節することができる薬剤が含まれる。
【０１４８】
併用療法のレジメンは、追加的であってもよく、またはそのレジメンは、相乗的な結果（例えば、補体経路活性は、２種の薬剤の組合せ使用について予期されるよりも低下する）を生じることがある。一部の実施形態では、本発明は、本発明の化合物と抗ＶＥＧＦ剤などの抗血管新生剤（ＬｕｃｅｎｔｉｓおよびＡｖａｓｔｉｎを含む）または光線力学療法（ベルテポルフィンなど）とによる、ＡＭＤまたは上記の別の補体関連眼疾患を予防および／または処置するための併用療法を提供する。
【０１４９】
一部の実施形態では、本発明は、本発明の化合物とＢ細胞またはＴ細胞調節剤（例えば、シクロスポリンまたはそのアナログ、ラパマイシン、ＲＡＤ００１、またはそれらのアナログなど）とによる、上記の自己免疫疾患を予防および／または処置するための併用療法を提供する。特に、多発性硬化症に関すると、治療には、本発明の化合物と、フィンゴリモド、クラドリビン、タイサルビ（tysarbi）、ラキニモド、レビフ、アボネックスなどから選択される第２のＭＳ剤との組合せが含まれ得る。
【０１５０】
一実施形態では、本発明は、対象における補体代替経路の活性を調節する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の定義で示される化合物を対象に投与するステップを含む、方法を提供する。本発明はさらに、対象における因子Ｄの活性を調節することによる、補体代替経路の活性を調節する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の定義で示される化合物を対象に投与するステップを含む、方法を提供する。
【０１５１】
一実施形態では、本発明は、医薬として使用するための、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＶＩＩ）またはそれらの任意の部分式の定義で示される化合物を提供する。
【０１５２】
一実施形態では、本発明は、対象において、補体活性化により媒介される障害または疾患を処置するための、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＶＩＩ）またはそれらの任意の部分式の定義で示される化合物の使用を提供する。特に、本発明は、補体代替経路の活性化により媒介される障害または疾患を処置するための、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＶＩＩ）またはそれらの任意の部分式の定義で示される化合物の使用を提供する。
【０１５３】
一実施形態では、本発明は、対象において補体系の活性化を特徴とする障害または疾患を処置するための医薬製造における、より詳細には、対象において補体代替経路の過剰な活性化を特徴とする、疾患または障害を処置するための医薬の製造における、式（Ｉ）、（Ｉａ）の定義で示される化合物の使用を提供する。
【０１５４】
一実施形態では、本発明は、対象において補体系の活性化を特徴とする障害または疾患を処置するための、式（Ｉ）、（Ｉａ）、またはそれらの部分式の定義で示される化合物の使用を提供する。より詳細には、本発明は、補体代替経路または代替経路のＣ３増幅ループの過剰な活性化を特徴とする、疾患または障害の処置における、本明細書において提供されている化合物の使用を提供する。ある種の実施形態では、本使用は、網膜疾患（加齢黄斑変性など）から選択される疾患または障害の処置におけるものである。
【０１５５】
本発明は、補体活性の向上に伴う疾患または障害を処置するための本発明の化合物の使用であって、それを必要としている対象に、有効量の本発明の式（Ｉ）の化合物を投与することによる、使用を提供する。ある種の態様では、補体経路のＣ３増幅ループの活性向上に伴う、疾患の処置のための使用が提供される。ある種の実施形態では、補体媒介性疾患の処置、または予防の使用であって、この補体活性化が、抗体−抗原相互作用により、自己免疫疾患の構成要素により、または虚血障害により誘発される、使用が提供される。
【０１５６】
特定の実施形態では、本発明は、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）を処置する、または予防するための本発明の化合物の使用を提供する。ある種の実施形態では、現在のところ無症状ではあるが、症候性の黄斑変性関連障害を発症するリスクのある患者が、本発明の化合物による投与に好適である。ＡＭＤの処置または予防における使用には、以下に限定されないが、眼球のドルーゼンの形成、眼または眼組織の炎症、光受容体細胞の喪失、視覚喪失（視力または視野の喪失を含む）、血管新生（ＣＮＶを含む）、網膜剥離、光受容体の変性、ＲＰＥ変性、網膜の変性、脈絡網膜の変性、錐体変性、網膜の機能異常、網膜の光曝露への応答障害、ブルッフ膜の障害、および／またはＲＰＥ機能の喪失から選択される、１つまたは複数のＡＭＤの症状または特徴の処置または予防における使用が含まれる。
【０１５７】
本発明の式（Ｉ）の化合物は、とりわけ、ＡＭＤの発生の予防、血管新生型ＡＭＤまたは地図状萎縮を含む、早期ＡＭＤの進行型ＡＭＤへの進行の予防、地図状萎縮の進行の減速および／または予防、ＡＭＤ由来の黄斑浮腫もしくは他の状態（糖尿病性網膜症、ブドウ膜炎、または手術後外傷もしくは非手術外傷など）の処置または予防、ＡＭＤ由来の視覚喪失の予防または低減、ならびに既存の早期または進行性ＡＭＤによる視覚喪失の改善のために使用することができる。本化合物はまた、血管新生型ＡＭＤ患者の処置のため、または血管新生型ＡＭＤの予防のため、抗ＶＥＧＦ療法と組み合わせて使用することもできる。本発明はさらに、それを必要とする対象に有効量の本発明の化合物を投与することにより、補体関連疾患または障害を処置する方法であって、前記疾患または障害が、ブドウ膜炎、成人黄斑変性、糖尿病性網膜症、網膜色素変性、黄斑浮腫、ベーチェットブドウ膜炎、多病巣性脈絡膜炎、フォークト・小柳・原田症候群、中間部ブドウ膜炎、バードショット網脈絡膜炎、交感性眼炎、眼部瘢痕性類天疱瘡、眼天疱瘡、非動脈炎性虚血性視神経症、手術後炎症、および網膜静脈閉塞症から選択される方法を提供する。
【０１５８】
一部の実施形態では、本発明は、補体関連疾患または障害を処置するための使用を提供する。公知の補体関連疾患または障害の例には、神経障害、多発性硬化症、卒中、ギラン・バレー症候群、外傷性脳障害、パーキンソン病、不適切または望ましくない補体活性化の障害、血液透析合併症、超急性同種移植片拒絶、異種移植片拒絶、インターロイキン−２治療期間中のＩＬ−２誘導毒性、炎症性疾患、自己免疫疾患の炎症、クローン病、成人型呼吸窮迫症候群、火傷または凍傷を含む熱損傷、心筋炎、虚血後再灌流状態、心筋梗塞、バルーン血管形成、心肺バイパスまたは腎臓バイパスにおけるポストポンプ症候群、アテローム性動脈硬化症、血液透析、腎虚血、大動脈再建後の腸間膜動脈再灌流、感染症または敗血症、免疫複合体障害および自己免疫疾患、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、ＳＬＥ腎炎、増殖性腎炎、肝線維症、溶血性貧血、重症筋無力症、組織再生、および神経再生が含まれる。さらに、他の公知の補体関連疾患は、呼吸困難、喀血、ＡＲＤＳ、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気腫、肺塞栓症および梗塞、肺炎、線維形成塵疾患、不活性粉塵および鉱物（例えば、シリコン、炭塵、ベリリウム、およびアスベスト）、肺線維症、有機粉塵疾患、化学損傷（刺激性ガスおよび化学品、例えば、塩素、ホスゲン、二酸化硫黄、硫化水素、二酸化窒素、アンモニア、および塩酸によるもの）、煙損傷、熱損傷（例えば、火傷、凍傷）、喘息、アレルギー、気管支収縮、過敏性肺炎、寄生虫症、グッドパスチャー症候群、肺脈管炎、微量免疫型脈管炎、免疫複合体関連炎症、ブドウ膜炎（ベーチェット病および他のサブタイプのブドウ膜炎を含む）、抗リン脂質症候群などの肺疾患および障害である。
【０１５９】
特定の実施形態では、本発明は、補体関連疾患または障害を処置するための本発明の化合物の使用であって、前記疾患または障害が、喘息、関節炎（例えば、関節リウマチ）、自己免疫性心疾患、多発性硬化症、炎症性腸疾患、虚血再灌流障害、バラクワ−シモンズ症候群、血液透析、全身性エリテマトーデス、乾癬、多発性硬化症、移植、中枢神経系の疾患（アルツハイマー病および他の神経変性状態など）、非定型溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）、糸球体腎炎（膜増殖性糸球体腎炎を含む）、水疱形成性皮膚疾患（水疱性類天疱瘡、天疱瘡、および表皮水泡症を含む）、眼部瘢痕性類天疱瘡またはＭＰＧＮ  ＩＩである、使用を提供する。
【０１６０】
特定の実施形態では、本発明は、糸球体腎炎を処置するための本発明の化合物の使用を提供する。糸球体腎炎の症状には、以下に限定されないが、タンパク尿、糸球体濾過速度（ＧＦＲ）の低下、高窒素血症を含む血漿電解質変化（尿毒症、過剰な血中尿素窒素−ＢＵＮ）および塩分貯留（高血圧症および浮腫に至る水分貯蔵となる）、血尿および異常尿沈渣（赤血球円柱を含む）、低アルブミン血症、高脂血症、および脂肪尿が含まれる。特定の実施形態では、本発明は、発作性夜間血色素尿症（ＰＮＨ）を処置する方法であって、それを必要とする対象に、Ｓｏｌｉｒｉｓなどの補体Ｃ５阻害剤またはＣ５変換酵素阻害剤の共投与を伴うかまたは伴わない、本発明の化合物を含む有効量の組成物を投与することによる、方法を提供する。
【０１６１】
特定の実施形態では、本発明は、体外循環に伴う、免疫系および／または止血系の機能異常を低減するための本発明の化合物の使用を提供する。本発明の化合物は、患者の血液を患者の血管から導管に循環させるステップ、および患者の血管に戻すステップを含む、任意の手順で使用することができ、この導管は、補体活性化、血小板活性化、白血球活性化、または血小板−白血球接着の少なくとも１つを引き起こすことが可能な物質を含む、管腔表面を有する。こうした手順には、以下に限定されないが、ＥＣＣのすべての形態、および人工もしくは他人の臓器、組織、または血管を患者の血液循環に導入することを含む手順が含まれる。より詳細には、こうした手順には、以下に限定されないが、腎臓、肝臓、肺、または心臓の移植手順、および膵島細胞の移植手順を含む、移植手順が含まれる。
【０１６２】
以下の実施例は、本発明を例示することが意図されており、その限定であると解釈されるべきではない。温度は、摂氏度（℃）で表される。特に断りのない限り、溶媒蒸発はすべて、減圧下、通常、約１５ｍｍＨｇ〜１００ｍｍＨｇ（＝２０〜１３３ｍｂａｒ）で行われる。最終生成物、中間体および出発原料の構造は、標準的な分析方法、例えば、微量分析および分光分析特性、例えば、ＭＳ、ＩＲ、ＮＭＲによって確認される。使用されている略語は、当技術分野において従来的なものである。
【０１６３】
本発明の化合物を合成するために利用される出発原料、ビルディングブロック、試薬、酸、塩基、脱水剤、溶媒、および触媒はすべて、市販されているか、または当業者に公知の有機合成法（Houben-Weyl、第4版、1952年、Methods of Organic Synthesis、Thieme、21巻）によって生成することができる。さらに、本発明の化合物は、以下の実施例で示されている通り、当業者に公知の有機合成法により製造することができる。
【０１６４】
とりわけ、以下のインビトロ試験を使用することができる。
【０１６５】
ヒト補体因子Ｄのアッセイ：方法１
１０ｎＭ濃度の組換えヒト因子Ｄ（大腸菌（E.coli）で発現させて、標準法を使用して精製したもの）を様々な濃度の試験化合物と共に、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１Ｍ  ＮａＣｌ、および０．０５％ＣＨＡＰＳを含有する、０．１Ｍ  Ｈｅｐｅｓ緩衝液（ｐＨ７．５）中、室温で１時間インキュベートする。合成基質であるＺ−Ｌｙｓ−チオベンジルおよび２，４−ジニトロベンゼンスルホニル−フルオレセインを添加して、それぞれ２００μＭおよび２５μＭの最終濃度にする。蛍光の増加は、マイクロプレート分光蛍光光度計で、４８５ｎｍの励起および５３５ｎｍの発光で記録する。試験化合物の濃度の関数として、補体因子Ｄの活性の阻害率からＩＣ５０値を算出する。
【０１６６】
ヒト補体因子Ｄのアッセイ：方法２
１０ｎＭ濃度の組換えヒト因子Ｄ（大腸菌（E. Coli）において発現し、標準法を使用して精製したもの）を、７．５ｍＭ  ＭｇＣｌ２および０．０７５％（ｗ／ｖ）ＣＨＡＰＳを含有している０．１Ｍ  ＰＢＳ（ｐＨ７．４）中、様々な濃度の試験化合物と共に、室温で１時間、インキュベートする。コブラ毒因子およびヒト補体因子Ｂ基質複合体を加えて、最終濃度を２００μＭにした。室温で１時間インキュベート後、０．１５Ｍ  ＮａＣｌおよび４０ｍＭ  ＥＤＴＡを含有しているｐＨ９．０の０．１Ｍ炭酸ナトリウム緩衝液を添加することにより、酵素反応を停止した。反応の生成物であるＢａを、酵素結合免疫吸着検査法により定量した。試験化合物濃度の関数として、因子Ｄ活性の阻害率から、ＩＣ５０値を算出する。
【０１６７】
以下の実施例は、本発明の好ましい実施形態を表しているが、その範囲を限定することなく、本発明を例示するのに役立つ。
【０１６８】
略語：
ＡｃＯＨ              酢酸
ａｑ．                水性
ｃ−ｈｅｘａｎｅ      シクロヘキサン
ＤＡＳＴ              三フッ化ジエチルアミノ硫黄
ＤＩＰＥＡ            Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＩＢＡＬＨ          水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＭＡＰ              ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＥ                ジメトキシエタン
ＤＭＦ                ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ              ジメチルスルホキシド
ＤＰＰＡ              ジフェニルホスホリルアジド
ＥＤＣＩ              １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
Ｅｔｈｅｒ／Ｅｔ２Ｏ  ジエチルエーテル
Ｅｔ３Ｎ              トリエチルアミン
ＥｔＯＡｃ            酢酸エチル
ＥｔＯＨ              エタノール
Ｆｌｏｗ              流速
ｈ                    時間
ＨＢＴＵ              ２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸塩
ＨＰＬＣ              高速液体クロマトグラフィー
ｉＰｒＯＨ            イソプロパノール
Ｌ                    リットル
ＬＣ−ＭＳ            液体クロマトグラフィー／質量分析法
ＭｅＩ                ヨウ化メチル
ＭｅＯＨ              メタノール
ＭｅｓＣｌ            塩化メシル
ｍｉｎ                分
ｍＬ                  ミリリットル
ＭＳ                  質量分析法
ＮａＨ                水素化ナトリウム
ＮＭＲ                核磁気共鳴
Ｐｄ／Ｃ              炭素担持パラジウム
Ｐｒｅｐ．            分取の
Ｒｆ                  保持係数
ＲＰ                  逆相
ＲＴ                  室温
ｓａｔ．              飽和した
ＴＢＡＦ              フッ化テトラ−ブチルアンモニウム
ＴＦＡ                トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ                テトラヒドロフラン（tetrahydrofurane）
ＴＬＣ                薄層クロマトグラフィー
Ｔ３Ｐ                プロピルホスホン酸無水物
ｔｒ                  保持時間
ＵＰＬＣ              超高速液体クロマトグラフィー
商標
Ｃｅｌｉｔｅ                          ＝Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）（Ｔｈｅ  Ｃｅｌｉｔｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）＝珪藻土に基づく濾過助剤
Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ                    ＝Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ（登録商標）、Ｍａｃｈｅｒｙ＆Ｎａｇｅｌ（Ｄｕｒｅｎ、ＦＲＧ）の商標、ＨＰＬＣ材料
ＰＬ  Ｔｈｉｏｌ  Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ  ＝Ｓｔｒａｔｏｓｐｈｅｒｅ（登録商標）ＳＰＥ、ＰＬ−Ｔｈｉｏｌ  ＭＰ  ＳＰＥ＋、管６ｍＬあたり５００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ（名目上）
【０１６９】
温度は、摂氏度で測定される。特に示さない限り、反応は室温で行った。
【０１７０】
相分離器：Ｂｉｏｔａｇｅ−Ｉｓｏｌｕｔｅ  Ｐｈａｓｅ  ｓｅｐａｒａｔｏｒ（部品番号：１２０−１９０８−Ｆ（７０ｍＬ用）、および部品番号：１２０−１９０９−Ｊ（１５０ｍＬ用））
【０１７１】
ＴＬＣ条件：ＴＬＣに関するＲｆ値は、５×１０ｃｍ  ＴＬＣプレート、シリカゲルＦ２５４（Ｍｅｒｃｋ、Ｄａｒｍｓｔａｄｔ、ドイツ）上で測定する。
【０１７２】
ＨＰＬＣ条件：
ＨＰＬＣは、Ａｇｉｌｅｎｔ１１００または１２００シリーズの機器を使用して行った。質量スペクトルおよびＬＣ／ＭＳは、Ａｇｉｌｅｎｔ１１００シリーズの機器を使用して決定した。
ａ：Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ１８、３．５μｍ、２．１×５０ｍｍ、２０〜９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３．５分、９５％ＣＨ３ＣＮ／２分、ＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏは０．１％ＴＦＡを含有、流速：０．６ｍＬ／分。
ｂ：Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、２．５μｍ、３×３０ｍｍ、０．５分間で０〜１０％、２．５分間でＨ２Ｏ中のＣＨ３ＣＮを１０〜９８％、０．７分間でＨ２Ｏ中のＣＨ３ＣＮを９８％、ＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏは０．１％ＴＦＡを含有、流速：１．４ｍＬ／分。
ｃ：Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ−Ｃ１８；１．８μｍ；２．１×３０ｍｍ、２０〜１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３分、１００％ＣＨ３ＣＮ／０．７５分、ＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏは０．１％ＴＦＡを含有、流速：０．６ｍＬ／分。
ｄ：Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ−Ｃ１８、１．８μｍ、２．１×３０ｍｍ、５〜１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３分、１００％ＣＨ３ＣＮ／０．７５分、ＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏは０．１％ＴＦＡを含有、流速：０．６ｍＬ／分。
ｅ：Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ−Ｃ１８、１．８μｍ、４．６×５０ｍｍ、５〜１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／６分、１００％ＣＨ３ＣＮ／１．５分、ＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏは０．１％ＴＦＡを含有、流速：１ｍＬ／分。
ｆ：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、２．５μｍ、３×５０ｍｍ、１０〜９８％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／８．６分、９８％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／１．４分、ＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏはどちらも０．７３ｍＭ  ＮＨ４ＯＨを含有、流速１ｍＬ／分、Ｔ＝３０℃。
【０１７３】
項目Ａ：置換芳香族または複素芳香族（heteroromatic）ビルディングブロックの合成：
スキームＡ１：３−イソシアナト−インドール−１−カルボン酸アミドの調製
【０１７４】
【化１１】
2015526406.tif 000013
【０１７５】
Ａ．  １Ｈ−インドール−３−カルボン酸ベンジルエステル
窒素雰囲気下、１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（５ｇ、３１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７０ｍＬ）溶液に、０℃で炭酸セシウム（１１ｇ、３１ｍｍｏｌ）および臭化ベンジル（４．０５ｍＬ、３４．１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で４８時間撹拌し、水に注ぎ入れた。ＥｔＯＡｃを添加して層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（×３）により抽出した。合わせた有機層を水により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して濾過し、濃縮した。残留物をＥｔ２Ｏに入れ、得られた沈殿物を濾別すると、表題化合物が得られた。ＴＬＣ、Ｒｆ（ｃ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ１：１）＝０．５５；ＭＳ（ＬＣ−ＭＳ）：２５２．１［Ｍ＋Ｈ］＋、２７４．０［Ｍ＋Ｎａ］＋、５２５．１［２Ｍ＋Ｎａ］＋、２５０．１［Ｍ−Ｈ］−；ｔＲ（ＨＰＬＣ条件ａ）３．７７分。
【０１７６】
Ｂ．  １−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸ベンジルエステル
１Ｈ−インドール−３−カルボン酸ベンジルエステル（３．５ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７０ｍＬ）溶液に、５℃でＮａＨ（鉱物油中６０％、５５７ｍｇ、１３．９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を５℃で３０分間撹拌した後、温度を５℃〜１０℃に維持しながら、クロロスルホニルイソシアネート（２．４２ｍＬ、２７．９ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下添加した。この淡黄色溶液を室温でさらに３．５時間撹拌した。酢酸（２２．５ｍＬ）を添加し（発熱）、得られた溶液を室温で１．５時間撹拌した後、氷および水（１００ｍＬ）を添加した。白色の濃厚な懸濁液を室温で３０分間撹拌し、沈殿物を濾別して、ＭｅＯＨに入れ、再度濾別すると所望の化合物が得られた。1H-NMR (400MHz, DMSO):δ(ppm) 8.64 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.90 (m, 2H), 7.50 (d, 2H), 7.42 (t, 2H), 7.36-7.30 (m, 3H), 5.38 (s, 2H).
【０１７７】
Ｃ．  １−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸ベンジルエステル（１．３３ｇ、４．５２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ／ＴＨＦ１：１（２８ｍＬ）混合物中に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（１０％、２５０ｍｇ）を添加し、空気を窒素、次に水素を含む窒素で置きかえることにより、この溶液を３回脱気した。水素雰囲気下、この反応混合物を終夜でさらに撹拌し、触媒をセライトパッドにより除去し、ＴＨＦにより洗浄した。溶媒を高真空下で濃縮すると黄色固体が得られ、これをＥｔ２Ｏに入れて濾別すると、表題化合物が得られた。1H-NMR (400MHz, DMSO):δ(ppm) 12.6 (m, 1H), 8.54 (bs, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.85 (m, 2H), 7.34-7.27 (m, 2H).
【０１７８】
Ｄ．  ３−イソシアナト−インドール−１−カルボン酸アミド
窒素雰囲気下、トルエン（３０ｍＬ、ＣＨ２Ｃｌ２もまたトルエンの代わりに使用することができる）中の１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（１．３１ｇ、６．４２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｅｔ３Ｎ（８９３μｌ、６．４２ｍｍｏｌ）を添加した。１５分後、ＤＰＰＡ（１．５４ｍＬ、６．４２ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を室温で終夜さらに撹拌した。溶媒を蒸発させて、残留物をＣＨ２Ｃｌ２に入れ、沈殿物を濾別すると、アシルアジド中間体（５６５ｍｇ）が得られた。トルエン（２０ｍＬ）を添加し、ＴＬＣによりこのアシルアジドの消失を観察しながら、この懸濁液を１．５時間還流した。トルエンを真空下で蒸発させて、所望のイソシアネートを、さらに精製することなく、次の工程に直接使用した。1H-NMR (400MHz, CDCl3):δ(ppm) 8.18 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.44 (t, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.23 (s, 1H), 5.39 (bs, 2H).
【０１７９】
スキームＡ２：２−（３−アセチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸の調製
【０１８０】
【化１２】
2015526406.tif 000014
【０１８１】
Ａ．  ２−（３−アセチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
１−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）エタノン［４４９８−７２−０］（２ｇ、１２．４６ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（５０ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３．９７ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）および２−ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．５８ｍＬ、１７．４８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を９０℃で終夜撹拌した。この反応混合物を濾過して残留物をＣＨ３ＣＮにより洗浄して、濾液を真空下で濃縮した。こうして得られた物質をさらに精製することなく、次の工程に直接使用した。ＭＳ：２７５［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ（ＨＰＬＣ条件ｄ）：３．７８分。
【０１８２】
Ｂ．  ２−（３−アセチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸
２−（３−アセチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（４ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４５ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１５ｍＬ、１９５．０ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を室温で終夜撹拌した。次に、これをＣＨ２Ｃｌ２およびＭｅＯＨにより希釈し、揮発物を減圧下で蒸発させると表題化合物が得られた：ＭＳ：２１９［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ（ＨＰＬＣ条件ｄ）：２．７８分。
【０１８３】
スキームＡ３：（３−アセチル−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）−酢酸トリフルオロ酢酸塩の調製
【０１８４】
【化１３】
2015526406.tif 000015
【０１８５】
Ａ．  （３−アセチル−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル）−エタノン（Ｓｐｈｉｎｘ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  ＬＬＣ、カタログ番号：ＰＰＹ−１−ＣＳ０１）（２．４５ｇ、１４．４４ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（５０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（３．９９ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）およびブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．３４ｍＬ、１５．８８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で終夜撹拌した。粗製混合物を水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（×３）により抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して濾過し、濃縮した。この粗製残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｃ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ１：０から０：１）により精製すると、表題化合物が得られた。ＴＬＣ、Ｒｆ（ＥｔＯＡｃ）＝０．７；ＭＳ：２７６［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ（ＨＰＬＣ条件ｃ）：２．０６分。
【０１８６】
Ｂ．  （３−アセチル−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）−酢酸トリフルオロ酢酸塩
表題化合物は、２−（３−アセチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸の調製についてスキームＡ２の工程Ｂにおいて記載されているものと同様の方法で、（３−アセチル−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから調製した。ＭＳ：２２０［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ（ＨＰＬＣ条件ｃ）：０．６９分。
【０１８７】
（３−アセチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）−酢酸トリフルオロ酢酸塩
【０１８８】
【化１４】
2015526406.tif 000016
【０１８９】
これは、（３−アセチル−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）−酢酸トリフルオロ酢酸塩の合成について記載したものと同様の手順を使用し、１−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−エタノン（Ｓｐｈｉｎｘ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  ＬＬＣ、［８８９４５１−３１−４］、ＰＹＰ−３−００４３）から調製した。ＭＳ（ＵＰＬＣ／ＭＳ）：２２０［Ｍ＋Ｈ］＋、２１８．２［Ｍ−Ｈ］−；ｔＲ（ＨＰＬＣ条件ｄ）：２．５１分。
【０１９０】
スキームＡ４：２−（３−アセチル−５−（ピリミジン−２−イルメトキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸の調製
【０１９１】
【化１５】
2015526406.tif 000017
【０１９２】
Ａ．  ５−（ベンジルオキシ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
表題化合物は、F. CresteyらのTetrahedron、2007年、63巻、419〜428頁により記載されているものと同様の方法で調製した。ＴＨＦ（７０ｍＬ）中の５−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸［１７７９４１−１６−１］（３．５０ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）に、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン（１．４０ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を０℃に冷却した後、ピリジン（２．３０ｍＬ、２８．７ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を０℃で１．５時間、次に室温で１時間撹拌した。ピリジン（２．１０ｍＬ、２６．１ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（５．００ｇ、２６．１ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で終夜撹拌した。水を反応混合物に添加し、続いてＣＨ２Ｃｌ２（×３）により抽出した。合わせた有機物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液により洗浄して乾燥（相分離器）し、濃縮すると表題化合物が得られた。ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３１２．０［Ｍ＋Ｈ］＋、３３４．０［Ｍ＋Ｎａ］＋、６４５．１［２Ｍ＋Ｎａ］＋、３１０．０［Ｍ−Ｈ］−；ｔＲ（ＨＰＬＣ条件ｅ）：４．４４分。
【０１９３】
Ｂ．  ５−（ベンジルオキシ）−３−（メトキシ（メチル）カルバモイル）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
表題化合物は、F. CresteyらのTetrahedron、2007年、63巻、419〜428頁により記載されているものと同様の方法で調製した。５−（ベンジルオキシ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（３．４０ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（７０ｍＬ）溶液に、０℃でＤＭＡＰ（０．１３ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１．６７ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）、およびＢｏｃ無水物（３．８０ｍＬ、１６．４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を０℃で１時間撹拌し、終夜で室温に戻した。この反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２により希釈し、０．１Ｍ水性ＨＣｌ溶液５０ｍＬおよび水により洗浄した。有機相を乾燥（相分離器）して濃縮すると、表題化合物が得られた。ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：４３４．０［Ｍ＋Ｎａ］＋、８４５．０［２Ｍ＋Ｎａ］＋；ｔＲ（ＨＰＬＣ条件ｅ）：５．７９分。
【０１９４】
Ｃ．  ３−アセチル−５−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよび１−（５−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）エタノン
表題化合物は、F. CresteyらのTetrahedron、2007年、63巻、419〜428頁により記載されているものと同様の方法で調製した。−７８℃に冷却した、ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の５−（ベンジルオキシ）−３−（メトキシ（メチル）カルバモイル）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．７０ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）に、ＭｅＭｇＢｒ（Ｅｔ２Ｏ中３Ｍ溶液、２２．９ｍＬ、６８．５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を−７８℃で１時間撹拌した。この反応混合物に飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加し、温度を室温まで向上させた。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２により２回抽出し、合わせた有機物を乾燥（相分離器）して濃縮すると、表題混合物が得られ、これらを精製することなく次の工程に使用した。１−（５−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）エタノン：ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：２６７．０［Ｍ＋Ｈ］＋、２８９．０［Ｍ＋Ｎａ］＋、２６５．１［Ｍ−Ｈ］−；ｔＲ（ＨＰＬＣ条件ｅ）：４．７２分、３−アセチル−５−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３８９．０［Ｍ＋Ｎａ］＋、３１０．９［Ｍ−ｔＢｕ］＋、２６７．１［Ｍ−Ｂｏｃ］＋；ｔＲ（ＨＰＬＣ条件ｅ）：６．１２分。
【０１９５】
Ｄ．  １−（５−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）エタノン
ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の３−アセチル−５−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよび１−（５−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）エタノン（３．８０ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）の混合物にＴＦＡ（７．９９ｍＬ、１０４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で終夜撹拌し、次にＣＨ２Ｃｌ２により希釈し、２ＮＮａＯＨ水溶液１００ｍＬにより洗浄した。水層をＣＨ２Ｃｌ２により２回抽出した。合わせた有機相を乾燥（相分離器）して濃縮すると、表題化合物が得られた。ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：２６７．０［Ｍ＋Ｈ］＋、２８９．０［Ｍ＋Ｎａ］＋、２６５．１［Ｍ−Ｈ］−；ｔＲ（ＨＰＬＣ条件ｅ）：４．７１分。
【０１９６】
Ｅ．  ２−（３−アセチル−５−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸メチル
ＣＨ３ＣＮ（１００ｍＬ）中の１−（５−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）エタノン（３．５０ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）に、Ｋ２ＣＯ３（４．５４ｇ、３２．９ｍｍｏｌ）および２−ブロモ酢酸メチル（１．３３ｍＬ、１４．５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を９０℃で９０分間撹拌した。次に濾過して、残留物をＣＨ３ＣＮにより洗浄した。揮発物を蒸発させて、粗製混合物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｃ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃを１：１から１：３）により精製した。ＴＬＣ、Ｒｆ（ｃ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ１：３）＝０．６４；ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３３９．０［Ｍ＋Ｈ］＋、３６１．０［Ｍ＋Ｎａ］＋；ｔＲ（ＨＰＬＣ条件ｅ）：５．０９分。
【０１９７】
Ｆ．  ２−（３−アセチル−５−ヒドロキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸メチル
ＴＨＦ（８０ｍＬ）中の２−（３−アセチル−５−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸メチル（３．７０ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）にＰｄ／Ｃ（１０％、４００ｍｇ）を添加した。この反応混合物をＨ２雰囲気下、５０℃で終夜撹拌した。次に、セライトパッド上で濾過し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２により洗浄した。溶媒を減圧下で除去すると、表題化合物が得られた。ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：２４８．９［Ｍ＋Ｈ］＋、２７１．０［Ｍ＋Ｎａ］＋；ｔＲ（ＨＰＬＣ条件ｅ）：３．３６分。
【０１９８】
Ｇ．  ２−（３−アセチル−５−（ピリミジン−２−イルメトキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸メチル
ＣＨ３ＣＮ（７５ｍＬ）中の２−（３−アセチル−５−ヒドロキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸メチル（１．８０ｇ、７．２５ｍｍｏｌ）に２−（クロロメチル）ピリミジン塩酸塩（１．３２ｇ、７．９８ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（５．９１ｇ、１８．１３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を７０℃で２時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、ＣＨ３ＣＮにより洗浄した。溶媒を減圧下で除去し、粗製残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｃ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃを１：１から１：３）により精製した。ＴＬＣ、Ｒｆ（ｃ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ１：３）＝０．３５；ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３４０．９［Ｍ＋Ｈ］＋、３６３．０［Ｍ＋Ｎａ］＋；ｔＲ（ＨＰＬＣ条件ｅ）：３．６４分。
【０１９９】
Ｈ．  ２−（３−アセチル−５−（ピリミジン−２−イルメトキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の２−（３−アセチル−５−（ピリミジン−２−イルメトキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸メチル（１．９３ｇ、５．６７ｍｍｏｌ）に、水（１５ｍＬ）およびＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（０．２５ｇ、５．９５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。揮発物を蒸発させて、残留物を終夜、凍結乾燥すると表題化合物がリチウム塩として得られた。ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３２７．０［Ｍ＋Ｈ］＋、３２５．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ（ＨＰＬＣ条件ｅ）：３．２４分。
【０２００】
スキームＡ５：（３−カルバモイル−インダゾール−１−イル）−酢酸の調製
【０２０１】
【化１６】
2015526406.tif 000018
【０２０２】
Ａ．  ２−（３−カルバモイル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＣＨ３ＣＮ（６０ｍＬ）中の１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド［９０００４−０４−９］（２．００ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４．１２ｇ、２９．８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、室温でブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．２０ｍＬ、１４．９ｍｍｏｌ）を滴下添加し、得られた混合物を１６時間還流した。次に、この混合物を室温まで冷却して濾過し、固体をＣＨ３ＣＮで洗浄して、濾液を真空下で濃縮した。残留油状物をさらに精製することなく、次の工程に直接使用した。ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：２７６．０［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ（ＨＰＬＣ条件ｄ）：３．２２分。
【０２０３】
Ｂ．  （３−カルバモイル−インダゾール−１−イル）−酢酸
２−（３−カルバモイル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．４２ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１０ｍＬ、１３０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。この反応混合物を真空で濃縮し、残留固体をＭｅＯＨ中で懸濁し、真空で再度濃縮すると表題化合物が得られた。ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：２２０［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ（ＨＰＬＣ条件ｄ）：１．７９分。
【０２０４】
スキームＡ６：２−（３−カルバモイル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）酢酸の調製
【０２０５】
【化１７】
2015526406.tif 000019
【０２０６】
Ａ．  ３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン
１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン［２７１−４７−６］（４．００ｇ、３３．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液に、ヨウ素（１２．８ｇ、５０．４ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（４．７０ｇ、８４．０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。この混合物を１０％チオ硫酸ナトリウムおよび水により希釈し、次にＥｔＯＡｃ（３×）により抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄して乾燥（相分離器）し、真空下で濃縮した。ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：２４６．０［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ（ＨＰＬＣ条件ｄ）：０．４８分。
【０２０７】
Ｂ．  ２−（３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＣＨ３ＣＮ（５０ｍＬ）中の３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン（６．２４ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（７．２９ｇ、５２．７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、室温でブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．０６ｍＬ、２７．５ｍｍｏｌ）を滴下添加し、得られた混合物を２時間加熱して還流した。この混合物を室温まで冷却して濾過し、固体をＣＨ３ＣＮで洗浄して、濾液を真空下で濃縮した。この残留油状物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ｃ−ヘキサン１：４から１：２、１：２から１：１）により精製すると、表題化合物が得られた。ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３６０．０［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ（ＨＰＬＣ条件ｄ）：２．９３分。
【０２０８】
Ｃ．  ２−（３−シアノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
２−（３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．７６ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（ＣＮ）２（１．３５ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８５５ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（９５９ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、水（４ｍＬ）、およびＤＭＦ（３０ｍＬ）の混合物をアルゴン下、１００℃で１６時間撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃにより希釈し、水、飽和水性ＮａＨＣＯ３（２×）、およびブラインにより続けて洗浄し、乾燥（相分離器）して真空下で濃縮した。残留油状物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ｃ−ヘキサン、１：１、次に１００％ＥｔＯＡｃ）により精製した。ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：２５９．０［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ（ＨＰＬＣ条件ｋ）：３．１０分。ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ８：２でカラムから溶出させて、続いて分取ＨＰＬＣ（Ｍａｃｈｅｒｅｙ−Ｎａｇｅｌ  Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ  １００−１０  Ｃ１８、５μｍ、４０×２５０ｍｍ、流速４０ｍＬ／分、溶離液：５〜１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／２０分、１００％ＣＨ３ＣＮ／２分、ＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏは０．１％ＴＦＡを含有）により精製すると、２−（３−カルバモイル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルが副生成物として得られた。ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：２７７．０［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ（ＨＰＬＣ条件ｄ）：２．３９分。
【０２０９】
Ｄ．  ２−（３−カルバモイル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）酢酸
２−（３−シアノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（６６３ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（６ｍＬ）溶液に、１４０℃で９０分間、マイクロ波照射を施した。この反応混合物を真空で濃縮し、残留固体をＭｅＯＨ中に懸濁し、揮発物を真空で再度、除去した。ＭＳ：２２１．０［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ（ＨＰＬＣ条件ｄ）：０．２３分。
【０２１０】
２−（３−カルバモイル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルから：
２−（３−カルバモイル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（６６３ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１０ｍＬ、１３０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で６時間撹拌した。この反応混合物を真空で濃縮し、残留固体をＭｅＯＨ中に懸濁し、揮発物を真空で再度、除去すると表題化合物が得られた。
【０２１１】
スキームＡ７：（３−カルバモイル−５−メチル−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）−酢酸の調製
【０２１２】
【化１８】
2015526406.tif 000020
【０２１３】
Ａ．  ３−ヨード−５−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン
５−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン［７６００６−０６−９］（１．００ｇ、７．５１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に、ヨウ素（２．８６ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（１．０５ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で６０時間撹拌した。この混合物を１０％チオ硫酸ナトリウムおよび水により希釈し、得られた懸濁液を濾過した。この固体を水により洗浄し、真空下で乾燥した。ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：２６０．０［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ（ＨＰＬＣ条件ｄ）：０．２８分。
【０２１４】
Ｂ．  ２−（３−ヨード−５−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＣＨ３ＣＮ（４０ｍＬ）中の３−ヨード−５−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン（１．００ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．２８ｇ、９．２６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、室温でブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．６８５ｍＬ、４．６３ｍｍｏｌ）を滴下添加し、得られた混合物を１６時間還流した。この混合物を室温まで冷却して濾過し、固体をＣＨ３ＣＮで洗浄して、濾液を真空下で濃縮した。残留油状物をさらに精製することなく、次の工程に直接使用した。ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３７４．０［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ（ＨＰＬＣ条件ｄ）：２．９６分。
【０２１５】
Ｃ．  ２−（３−シアノ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
２−（３−ヨード−５−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．００ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（ＣＮ）２（３２９ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２０８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２３３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、水（２．７ｍＬ）、およびＤＭＦ（２０ｍＬ）の混合物に、アルゴン下、１２０℃で３０分間、マイクロ波照射を施した。この反応混合物をセライトパッドにより濾過し、濾液を水およびＥｔＯＡｃにより希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃにより抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄して乾燥（相分離器）し、真空下で濃縮した。この残留油状物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ｃ−ヘキサン１：２、次に１：１）により精製すると、表題化合物が得られた。ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：２７３．０［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ（ＨＰＬＣ条件ｄ）：３．０４分。
【０２１６】
Ｄ．  （３−カルバモイル−５−メチル−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）−酢酸
２−（３−シアノ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（２５０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（４ｍＬ）溶液に、１４０℃で９０分間、マイクロ波照射を施した。この反応混合物を真空で濃縮し、残留固体をＭｅＯＨ中に懸濁し、再度、真空で濃縮した。ＭＳ：２３５．０［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ（ＨＰＬＣ条件ｄ）：０．２４分。
【０２１７】
スキームＡ８：［３−カルバモイル−５−（ピリミジン−２−イルメトキシ）−インダゾール−１−イル］−酢酸の調製
【０２１８】
【化１９】
2015526406.tif 000021
【０２１９】
Ａ．  ２−（５−（ベンジルオキシ）−３−シアノ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
表題化合物は、２−（３−シアノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製に関するスキームＡ６の工程ＡからＣにおいて記載されているものと同様の方法で、５−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インダゾール［７８２９９−７５−９］から調製した。ＭＳ（ＬＣ−ＭＳ）：３０７．９［Ｍ−ｔＢｕ］＋、７４９．０［２Ｍ＋Ｎａ］＋、ｔＲ（ＨＰＬＣ条件ｅ）：５．７５分。
【０２２０】
Ｂ．  ２−（３−シアノ−５−（ピリミジン−２−イルメトキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
（５−ベンジルオキシ−３−シアノ−インダゾール−１−イル）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４ｇ、１１．０１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４００ｍＬ）溶液にＰｄ／Ａｌ２Ｏ３（５％）（４．１０ｇ、３８．５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物をＨ２雰囲気下（４ｂａｒ）、４０℃で１６時間撹拌した。この反応混合物をセライトパッドにより濾過し、次にＣＨ２Ｃｌ２により洗浄した。合わせた有機物を真空下で濃縮すると、表題化合物が黄色固体として得られた。ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：２９６．０［Ｍ＋Ｎａ］＋；ｔＲ（条件ｅ）：４．４６分。
【０２２１】
Ｃ．  ２−（３−シアノ−５−（ピリミジン−２−イルメトキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
表題化合物は、２−（３−アセチル−５−（ピリミジン−２−イルメトキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸メチルの調製についてスキームＡ４の工程Ｇおいて記載されているものと同様の方法で、ｔｅｒｔ−ブチル（３−シアノ−５−ヒドロキシ−インダゾール−１−イル）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから調製した。ＭＳ（ＬＣ−ＭＳ）：３６６．０［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ（ＨＰＬＣ条件ｅ）：４．６３分。
【０２２２】
Ｄ．  ２−（３−カルバモイル−５−（ピリミジン−２−イルメトキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸
表題化合物は、２−（３−カルバモイル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）酢酸の調製についてスキームＡ６の工程Ｄにおいて記載されているものと同様の方法で、２−（３−シアノ−５−（ピリミジン−２−イルメトキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルから調製した。ＭＳ（ＬＣ−ＭＳ）：３２８．２［Ｍ＋Ｈ］＋、３２６．３［Ｍ−Ｈ］−、ｔＲ（ＨＰＬＣ条件ｅ）：２．７７分。
【０２２３】
項目Ｂ：置換プロリンビルディングブロックの合成：
スキームＢ１：（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−２−（３，３−ジメチル−ブチルカルバモイル）−４−フルオロ−３−メトキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
【０２２４】
【化２０】
2015526406.tif 000022
【０２２５】
Ａ．  （Ｓ）−２，５−ジヒドロ−ピロール−１，２−ジカルボン酸１−ベンジルエステル
０℃に冷却した（Ｓ）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（１５ｇ、１３３ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（１０．６ｇ、２６５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液に、クロロギ酸ベンジル（３２．０ｍＬ、１６６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を終夜で室温に到達させた。この反応混合物を濃縮して水を添加し、水層をＥｔ２Ｏ（２×２００ｍＬ）により抽出して、酸性にし（６Ｎ  ＨＣｌ）、ＡｃＯＥｔ（２×２００ｍＬ）により抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して濾過し、濃縮した。粗製残留物を精製することなく、次の工程に使用した。ＭＳ（ＵＰＬＣ／ＭＳ）：２４８［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ（ＨＰＬＣ条件ｂ）：１．６６分。
【０２２６】
Ｂ．  （Ｓ）−２，５−ジヒドロ−ピロール−１，２−ジカルボン酸ジベンジルエステル
（Ｓ）−２，５−ジヒドロ−ピロール−１，２−ジカルボン酸１−ベンジルエステル（２９．６ｇ、１２０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５０ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（４２．９ｇ、１３２ｍｍｏｌ）、続いて臭化ベンジル（１７．０９ｍＬ、１４４ｍｍｏｌ）、およびヨウ化ナトリウム（２．１５ｇ、１４．３７ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で４８時間撹拌した。この反応混合物を水（５００ｍＬ）によりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）により抽出した。有機抽出物を合わせて、ブラインにより洗浄して乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過して濃縮した。この粗製残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｃ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ４：１）により精製すると、所望の物質が得られた。ＭＳ（ＵＰＬＣ／ＭＳ）：３３８［ＭＨ−Ｂｏｃ］＋；ｔＲ（ＨＰＬＣ条件ｂ）：２．３１分。
【０２２７】
Ｃ．  （１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−６−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，３−ジカルボン酸ジベンジルエステル、および（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−６−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，３−ジカルボン酸ジベンジルエステル
これは、Tetrahedron、1998年、54巻、981〜986頁に記載されている手順に従い、（Ｓ）−２，５−ジヒドロ−ピロール−１，２−ジカルボン酸ジベンジルエステルから調製した。（Ｓ）−２，５−ジヒドロ−ピロール−１，２−ジカルボン酸ジベンジルエステル（７．５ｇ、２２．２３ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（８０ｍＬ）溶液に、ｍＣＰＢＡ（７．６７ｇ、４４．５ｍｍｏｌ）および４，４’−チオビス（６−ｔｅｒｔ−ブチル−ｍ−クレゾール）（０．７９７ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）を添加した。次に、この反応混合物を９０℃で終夜、加熱した。次に、濃縮した。粗製残留物をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中で希釈し、５％Ｎａ２Ｓ２Ｏ５の水溶液、および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液により洗浄した。有機層を脱水（Ｎａ２ＳＯ４）して濾過し、濃縮した。粗製残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｃ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ１０：０から８：２）により精製すると（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−６−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，３−ジカルボン酸ジベンジルエステルが得られた。ＭＳ（ＵＰＬＣ／ＭＳ）：３５４［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ（ＨＰＬＣ条件ｂ）：２．２４分、および（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−６−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，３−ジカルボン酸ジベンジルエステル：ＭＳ（ＵＰＬＣ／ＭＳ）：３５４［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ（ＨＰＬＣ条件ｂ）：２．１５分。
【０２２８】
Ｄ．  （２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸ジベンジルエステルおよび（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メトキシ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸ジベンジルエステル
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−６−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，３−ジカルボン酸ジベンジルエステル（３０ｇ、８５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）溶液に、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ１５（３０ｇ）を添加した。この反応混合物を６５℃で終夜加熱し、次に室温まで冷却して濾過した。Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ１５の残留物をＭｅＯＨにより洗浄した。合わせた濾液を濃縮し、粗製残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００％ｃ−ヘキサン〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製すると、２種の位置異性体の混合物が黄色油状物として得られた。Ｒｆ、ＴＬＣ（ｃ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ１：１）＝０．５；ＭＳ（ＵＰＬＣ／ＭＳ）：３８６．２［Ｍ＋Ｈ］＋、４３０．２［Ｍ＋ＨＣＯＯ］−；ｔＲ（ＨＰＬＣ条件ａ）：１．９３分。
【０２２９】
Ｅ．  （２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−３−メトキシ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸ジベンジルエステル、および（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−メトキシ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸ジベンジルエステル
アルゴン下、（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸ジベンジルエステル、および（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メトキシ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸ジベンジルエステル（１７．８ｇ、４６．２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬ）溶液を−７８℃に冷却し、ＤＡＳＴ（１２．２ｍＬ、９２ｍｍｏｌ）を滴下添加した。この反応混合物を室温に到達させて、さらに１６時間撹拌した。この反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２により希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液により注意深くクエンチした。層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２により２回抽出し、合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で脱水して濾過し、濃縮した。シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｃ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ１０：０から０：１０）により精製すると、２種の位置異性体の混合物が黄色固体として与えた。Ｒｆ、ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）＝０．５；ＭＳ（ＵＰＬＣ／ＭＳ）：３８８．３［Ｍ＋Ｈ］＋、４０５．３［Ｍ＋ＮＨ４］＋；ｔＲ（ＨＰＬＣ条件ｂ）：２．１５分。
【０２３０】
Ｆ．  （２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−３−メトキシ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル、および（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−メトキシ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−３−メトキシ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸ジベンジルエステル、および（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−メトキシ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸ジベンジルエステル（１３．６ｇ、３５．１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１１０ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１．３ｇ）を添加した。この反応を水素雰囲気下（空気を窒素、次に水素を含む窒素により置きかえる、３回の脱気により）に置き、１６時間撹拌した。この混合物を窒素雰囲気下に置き、触媒をセライトパッドにより除去し、ＭｅＯＨにより洗浄した。濃縮後、残留物をＴＨＦ（１１０ｍＬ）と水（５５ｍＬ）の混合物に溶解し、次に１Ｎ  ＮａＯＨ（７０．２ｍＬ）およびＢｏｃ無水物（１６．３ｍＬ、７０．２ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を室温で７２時間撹拌した。濃縮後、粗製残留物を水に溶解し、Ｅｔ２Ｏにより２回抽出した。水層を２Ｎ  ＨＣｌを添加しることによりｐＨ＝１へと酸性にし、ＥｔＯＡｃにより２回抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して濾過し、濃縮すると、所望の位置異性体混合物が得られ、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。Ｒｆ、ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）＝０．１、ＭＳ（ＵＰＬＣ／ＭＳ）：２６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３１】
Ｇ．  （２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−２−（３，３−ジメチル−ブチルカルバモイル）−４−フルオロ−３−メトキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−（３，３−ジメチル−ブチルカルバモイル）−３−フルオロ−４−メトキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−３−メトキシ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル、および（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−メトキシ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、３，３−ジメチルブチルアミン（１１５ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、およびＨＢＴＵ（６４８ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（７ｍＬ）溶液にＤＩＰＥＡ（０．６０ｍＬ、３．４２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を窒素雰囲気下、室温で終夜撹拌し、濃縮した。粗製残留物をＥｔＯＡｃに入れ、０．１Ｎ  ＨＣｌ（×２）により洗浄して乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過して濃縮した。粗製残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（４０分間で、ｃ−ヘキサンからｃ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ６：４にした）によって精製すると、（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−２−（３，３−ジメチル−ブチルカルバモイル）−４−フルオロ−３−メトキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルが得られた。Ｒｆ、ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）＝０．５；1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 7.92 (m, 1H), 5.16 (dq, 1H), 4.29 -4.37 (m, 1H), 4.15 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.39 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.08 (m, 2H), 1.32-1.40 (m, 11H), 0.90 (s, 9H)、および（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−（３，３−ジメチル−ブチルカルバモイル）−３−フルオロ−４−メトキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：Ｒｆ、ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）＝０．６；1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 7.90 (m, 1H), 5.05 (m, 1H), 4.20 (t, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.39 (m, 1H), 3.33 (DMSOと重複, m, 1H); 3.27 (s, 3H), 3.06 (m, 2H), 1.36-1.43 (m, 11H), 0.89 (s, 9H)。
【０２３２】
スキームＢ２：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（３−アセチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）−アセチル］−２−アザビシクロ［３．１．０］−ヘキサン−３−カルボン酸の調製
【０２３３】
【化２１】
2015526406.tif 000023
【０２３４】
Ａ．  （１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，３−ジカルボン酸３−アリルエステル２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
窒素雰囲気下、（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，３−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．５ｇ、３．６ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２．２６ｇ、６．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、臭化アリル（０．６ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で４０時間撹拌した。ＤＭＦを蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、水性１Ｎ  ＨＣｌにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して濾過し、濃縮した。この粗製残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｃ−ヘキサンからｃ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ４：６）により精製すると、表題化合物が得られた。ＭＳ（ＬＣＭＳ）：１６７．９［ＭＨ−Ｂｏｃ］＋、２９０．０［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０２３５】
Ｂ．  （１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸アリルエステル塩酸塩
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，３−ジカルボン酸３−アリルエステル２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．６９ｇ、６．３２ｍｍｏｌ）に、ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ（１５．８ｍＬ、６３．２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で６時間撹拌し、続いて凍結乾燥すると所望の物質が得られた。ＭＳ：１６８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３６】
Ｃ．  （１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（３−アセチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）−アセチル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸アリルエステル
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，３−ジカルボン酸３−アリルエステル塩酸塩（１．０３ｇ、６．４３ｍｍｏｌ）、（３−アセチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）−酢酸（項目Ａにおいて記載した通り調製した。１．３ｇ、５．９３ｍｍｏｌ）とＨＢＴＵ（２．７０ｇ、７．１２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１９．７ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（３．１１ｍＬ、１７．８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。ＤＭＦを蒸発させた。残留物をＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）により抽出した。有機層を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して濾過し、濃縮した。この粗製残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｃ−ヘキサンからｃ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ０：１０）により精製すると、表題化合物が得られた。Ｒｆ、ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）＝０．６；ＭＳ（ＬＣＭＳ）：３６９．０［Ｍ＋Ｈ］＋、３９１．０［ＭＨ＋Ｎａ］＋；ｔＲ（ＨＰＬＣ条件ｄ）：２．７８分。
【０２３７】
Ｄ．  （１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（３−アセチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）−アセチル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸
アルゴン雰囲気下、アリル塩化パラジウムダイマー（０．０８４ｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）および２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’−メチルビフェニル（０．２８８ｇ、０．９２３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（７．６９ｍＬ）に溶解した。この反応混合物を室温で１０分間撹拌した。反応混合物を１０℃に冷却した後、ギ酸（０．５１３ｍＬ、１３．３８ｍｍｏｌ）、次いでＥｔ３Ｎ（１．８６ｍＬ、１３．３８ｍｍｏｌ）、および（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（３−アセチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）アセチル］−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸アリルエステル（１ｇ、２．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５．４ｍＬ）溶液を添加した。この反応混合物を１０℃で１時間撹拌した。ＤＭＦを蒸発させた。残留物をＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）により抽出した。有機層を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して濾過し、濃縮した。残留物をＭｅＯＨに溶解し、ＰＬ−Ｔｉｏｌ  ｃａｒｔｒｉｄｇｅ上で濾過した。濾液を濃縮し、粗製残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ、Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８−ＯＢＤ、５μｍ、３０×１００ｍｍ、流速：４０ｍＬ／分、溶離液：２０分間でＨ２Ｏ中のＣＨ３ＣＮを５％から８０％、ＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏは０．１％ＴＦＡを含有）により精製し、純粋なフラクションを合わせて凍結乾燥した。白色固体。ＭＳ（ＬＣＭＳ）：３２８．９［Ｍ＋Ｈ］＋、３５１．０［ＭＨ＋Ｎａ］；ｔＲ（ＨＰＬＣ条件ｃ）：１．８４分。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ(ppm) 8.66 (dd, J=4.52, 1.59Hz, 1H), 8.58 (m, J=6.36Hz, 1H), 7.35-7.50 (m, 1H), 8.54-8.61 (m, 1H), 5.88 (d, J=16.87Hz, 1H), 5.55 (d, J=17.12Hz, 1H), 4.14-4.24 (m, 1H), 3.75-3.83 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.26-2.36 (m, 1H), 2.10-2.23 (m, 1H), 1.80-1.95 (m, 1H), 0.95-1.07 (m, 1H), 0.67-0.81 (m, 1H).
【０２３８】
スキームＢ３：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（３−アセチル−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）−アセチル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸の調製
【０２３９】
【化２２】
2015526406.tif 000024
【０２４０】
Ａ．  （１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，３−ジカルボン酸３−ベンジルエステル２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
０℃に冷却した（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，３−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２ｇ、８．８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２．８７ｇ、８．８ｍｍｏｌ）の水溶液（１２．３ｍＬ）を添加した。３０分の撹拌後、得られた混合物を濃縮し、残留物をＤＭＦ（４１ｍＬ）中に懸濁した。懸濁液を０℃に冷却し、窒素雰囲気下、臭化ベンジル（１．０４５ｍＬ、８．８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。ＤＭＦを蒸発させて、残留物を水中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（相分離器）し、減圧下で濃縮した。この残留油状物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｃ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ１０：０から８：２）により精製すると、表題化合物が得られた。ＴＬＣ、Ｒｆ（ｃ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ８：２）＝０．４５；ＭＳ（ＵＰＬＣ−ＭＳ）：３１８［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ（ＨＰＬＣ条件ｄ）：３．８９分。
【０２４１】
Ｂ．  （１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸ベンジルエステル塩酸塩
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，３−ジカルボン酸３−ベンジルエステル２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．６９ｇ、８．４８ｍｍｏｌ）のジオキサン溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｎ、１０．６ｍＬ、４２．４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で終夜撹拌し、続いて凍結乾燥した。ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：２１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４２】
Ｃ．  （１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（３−アセチル−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）−アセチル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸ベンジルエステル
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸ベンジルエステル塩酸塩（２．９８ｇ、９．０６ｍｍｏｌ）、（３−アセチル−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）−酢酸（項目Ａにおいて記載した通り調製した。３．２ｇ、９．０６ｍｍｏｌ）、およびＨＢＴＵ（５．１５ｇ、１３．５９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０．２ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（４．７５ｍＬ、２７．２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、窒素雰囲気下、室温で１６時間撹拌した。ＤＭＦを蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃ中で希釈し、１Ｎ  水性ＨＣｌにより、次にＮａＨＣＯ３（水中５％）により洗浄した。有機層を乾燥（相分離器）して、濃縮した。この残留油状物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｃ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ１０：０から０：１０）により精製すると、表題化合物が得られた。ＴＬＣ、Ｒｆ（ＥｔＯＡｃ）＝０．３３；ＭＳ（ＵＰＬＣ−ＭＳ）：４１９［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ（ＨＰＬＣ条件ｄ）：２．９７分。
【０２４３】
Ｄ．  （１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（３−アセチル−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）−アセチル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（３−アセチル−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）−アセチル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸ベンジルエステル（２．２６ｇ、５．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（６０ｍｇ）を添加した。反応を水素雰囲気下に置き、７２時間撹拌した。触媒をセライトパッドにより濾過することによって除去し、ＭｅＯＨにより洗浄した。溶媒を濃縮すると、表題化合物が得られた。ＭＳ（ＵＰＬＣ−ＭＳ）：３２９［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ（ＨＰＬＣ条件ｄ）：２．２９分。
【０２４４】
スキームＢ４：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（３−カルバモイル−インダゾール−１−イル）−アセチル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸の調製
【０２４５】
【化２３】
2015526406.tif 000025
【０２４６】
Ａ．  （１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，３−ジカルボン酸３−ベンジルエステル２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，３−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．５ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（３．９４ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液に、０℃で臭化ベンジル（２．２６ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）を滴下添加した。この反応混合物を、窒素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。ＤＭＦを蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液により洗浄し、層を分離して水相をＥｔＯＡｃ（×２）により抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で脱水して濾過し、濃縮した。この粗製残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｃ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ１００：０から０：１００）により精製すると、所望の物質が無色油状物として得られた。ＭＳ（ＬＣＭＳ）：３１８．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ（ＨＰＬＣ条件ｂ）：２．２３分。
【０２４７】
Ｂ．  （１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸ベンジルエステルトリフルオロ酢酸塩
ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，３−ジカルボン酸３−ベンジルエステル２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．２７ｇ、９．７９ｍｍｏｌ）に、ＴＦＡ（７．５４ｍＬ、９８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、続いて減圧下で濃縮すると、所望の物質が黄色油状物として得られた。ＭＳ（ＵＰＬＣ）：２１８．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ（ＨＰＬＣ条件ｂ）：１．２４分。
【０２４８】
Ｃ．  （１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（３−カルバモイル−インダゾール−１−イル）−アセチル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸ベンジルエステル
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸ベンジルエステルトリフルオロ酢酸塩（３．９ｇ、９．７７ｍｍｏｌ）、（３−カルバモイル−インダゾール−１−イル）−酢酸（項目Ａにおいて記載した通り調製した。２．２６ｇ、９．７７ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（５．５６ｇ、１４．６６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（５．１２ｍＬ、２９．３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、窒素雰囲気下、室温で４８時間撹拌した。この反応混合物を水に注ぎ入れ、ＣＨ２Ｃｌ２（×３）により抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で脱水して濾過し、濃縮した。この粗製残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｃ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ１０：０から０：１０）により精製すると、表題化合物が得られた。Ｒｆ、ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）＝０．８５；ＭＳ（ＵＰＬＣ）：４３６．３［Ｍ＋ＮＨ４］＋、４６３．２［Ｍ＋ＨＣＯＯ］−；ｔＲ（ＨＰＬＣ条件ｂ）：１．８２分。
【０２４９】
Ｄ．  （１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（３−カルバモイル−インダゾール−１−イル）−アセチル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（３−カルバモイル−インダゾール−１−イル）−アセチル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸ベンジルエステル（３．９ｇ、８．８５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１２０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１２０ｍＬ）に溶解した。フラスコから空気を除去して、窒素により３回置きかえた。この溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（３９０ｍｇ）を添加し、この溶液を再度脱気して水素雰囲気下に置き、室温で４時間撹拌した。触媒をセライトパッドにより除去し、ＥｔＯＡｃにより洗浄した。溶媒を減圧下で除去し、こうして得られた発泡体をさらに精製することなく、次の工程で使用した。ＭＳ（ＬＣＭＳ）：３４６．２［Ｍ＋ＮＨ４］＋、３２７．１［Ｍ−Ｈ］−；ｔＲ（ＨＰＬＣ条件ｂ）：１．１２分。
【０２５０】
項目Ｃ：置換アルキルアミンビルディングブロックの合成：
（Ｒ）−１，３，３−トリメチル−ブチルアミントリフルオロ酢酸塩の調製
【０２５１】
【化２４】
2015526406.tif 000026
【０２５２】
Ａ．  （（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−３，３−ジメチル−ブチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
窒素雰囲気下、−１０℃の（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ツトキシカルボニルアミノ（tutoxycarbonylamino）−４，４−ジメチル−ペンタン酸（５００ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（０．２２４ｍＬ、２．０４ｍｍｏｌ）、続いてクロロギ酸エチル（０．１９６ｍｌ、２．０４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で１０分間撹拌した後、ＮａＢＨ４（２３１ｍｇ、６．１１ｍｍｏｌ）、続いてＭｅＯＨ（２０ｍＬ）を２０分間かけて滴下添加した（気体が発生し、発熱する）。この溶液を０℃で３０分間撹拌し、ＨＣｌ（１Ｎ、４ｍＬ、４．００ｍｍｏｌ）により中和した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（３×）により抽出した。合わせた有機抽出物を１Ｎ  水性ＨＣｌ、水（２×）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、および水により洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して濾過した。この粗製残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｃ−ヘキサンからｃ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ１：１）により精製すると、所望の物質が無色油状物として得られた。ＴＬＣ、Ｒｆ（ＥｔＯＡｃ）：０．５０；1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 6.45 (d, 1H), 4.59 (t, 1H), 3.47 (m, 1H), 3.22 (m, 1H), 3.08 (m, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.17-1.25 (m, 2H), 0.88 (s, 9H).
【０２５３】
Ｂ．  メタンスルホン酸（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４，４−ジメチル−ペンチルエステル
窒素雰囲気下、−１０℃に冷却した、（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−３，３−ジメチル−ブチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２５０ｍｇ、０．７５６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１１６ｍＬ、０．８３２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）溶液に、塩化メシル（０．０６５ｍＬ、０．８３２ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を０℃で１．５時間撹拌した。この反応混合物を氷および水によりクエンチし、次いでＥｔＯＡｃにより２回抽出した。合わせた有機層を水により洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して濾過し、濃縮した。粗製物質（無色油状物）を精製することなく、次の工程において使用した。ＴＬＣ、Ｒｆ（ｃ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ１：１）：０．４６。
【０２５４】
Ｃ．  （（Ｒ）−１，３，３−トリメチル−ブチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
窒素雰囲気下、メタンスルホン酸（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４，４−ジメチル−ペンチルエステル（２５０ｍｇ、０．３８０ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（４ｍＬ）溶液に、ヨウ化ナトリウム（５６９ｍｇ、３．８０ｍｍｏｌ）および亜鉛粉末（２４８ｍｇ、３．８０ｍｍｏｌ）を連続して添加した。この暗色混合物を室温で終夜、撹拌した。反応の完結後、ＮＨ４Ｃｌ（３ｍＬ）の飽和水溶液、続いてＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）をゆっくり添加し、得られた二相の混合物を室温で３０分間撹拌した。Ｎａ２Ｓの結晶を数粒添加し、この混合物をさらに１時間撹拌した。この混合物をセライトパッドによって濾過し、有機層を分離してブラインにより洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して濾過し、濃縮した。この粗製混合物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｃ−ヘキサンからｃ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ８：２）により精製すると、所望の物質が白色粉末として得られた。ＴＬＣ、Ｒｆ（ｃ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ１：１）：０．５０；1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 6.60 (d, 1H), 3.61 (m, 1H), 1.42 (dd, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.15 (dd, 1H), 1.00 (d, 3H), 0.88 (s, 9H).
【０２５５】
Ｄ．  （Ｒ）−１，３，３−トリメチル−ブチルアミントリフルオロ酢酸塩
（（Ｒ）−１，３，３−トリメチル−ブチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３５ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（０．１２５ｍＬ、１．６２５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で２時間撹拌して濃縮すると所望の物質が得られ、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 7.66 (bs, 3H), 3.25 (m, 1H), 1.50 (dd, 1H), 1.38 (dd, 1H), 1.23 (d, 3H), 0.93 (s, 9H).
【０２５６】
（Ｓ）−２−アミノ−４，４−ジメチル−ペンタン−１−オール塩酸塩
【０２５７】
【化２５】
2015526406.tif 000027
【０２５８】
（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−３，３−ジメチル−ブチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２００ｍｇ、０．６０５ｍｍｏｌ）のジオキサン（４ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｎ、６．０５ｍＬ、２４．２１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で終夜、撹拌し、濃縮すると、所望の物質が白色粉末として得られ、これをさらに精製することなく、次の工程に使用した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 7.79 (bs, 3H), 5.37 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.40 (水と重複, m, 1H), 3.09 (m, 1H), 1.47 (dd, 1H), 1.33 (dd, 1H), 0.92 (s, 9H).
【０２５９】
（Ｒ）−２−アミノ−４，４−ジメチル−ペンタン−１−オール塩酸塩
【０２６０】
【化２６】
2015526406.tif 000028
【０２６１】
表題化合物は、（Ｓ）−２−アミノ−４，４−ジメチル−ペンタン−１−オール塩酸塩の調製に関して記載したものと同じプロトコルを使用して、（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ツトキシカルボニルアミノ−４，４−ジメチル−ペンタン酸から得られた。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 7.79 (bs, 3H), 5.37 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.40 (水と重複, m, 1H), 3.09 (m, 1H), 1.47 (dd, 1H), 1.33 (dd, 1H), 0.92 (s, 9H).
【０２６２】
（Ｓ）−１−メトキシメチル−３，３−ジメチル−ブチルアミントリフルオロ塩酸塩
【０２６３】
【化２７】
2015526406.tif 000029
【０２６４】
（（Ｓ）−１−メトキシメチル−３，３−ジメチル−ブチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１９３ｍｇ、０．７８７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（０．６０６ｍＬ、７．８７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で２時間撹拌し、濃縮すると所望の物質が得られ、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 7.83 (bs, 3H), 3.50 (m, 1H), 3.35 (m, 1H), 3,35 8s, 3H), 3.28 (m, 1H), 1.48 (dd, 1H), 1.36 (dd, 1H), 0.92 (s, 9H).
【０２６５】
（（Ｓ）−１−メトキシメチル−３，３−ジメチル−ブチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
アルゴン雰囲気下、０℃に冷却したＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＮａＨ（５１．３ｍｇ、１．２８４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−３，３−ジメチル−ブチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３００ｍｇ、１．１６７ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。この混合物を０℃で３０分撹拌し、ヨードメタン（０．０９５ｍｌ、１．５１７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温に到達させて、さらに終夜撹拌した。反応を完了するために、ＮａＨ（２４ｍｇ、０．５８４ｍｍｏｌ）を再度０℃で添加し、続いて３０分後、ヨードメタン（３６μＬ、０．５８４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で６時間撹拌し、次に、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ入れ、ＣＨ２Ｃｌ２により２回抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して濾過し、濃縮した。この粗製物質をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｃ−ヘキサンからｃ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ８：２）により精製すると、所望の物質が白色粉末として得られた。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 6.60 (m, 1H), 3.66 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 3.14 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.30 (m, 2H), 0.88 (s, 9H).
【０２６６】
項目Ｄ：実施例１〜４４の合成
選択化合物の１Ｈ  ＮＭＲデータは、項目Ｄの終わりに見いだすことができる。
【０２６７】
スキームＤ１：実施例１の調製：１−｛２−［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（３，３−ジメチル−ブチルカルバモイル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル］−２−オキソ−エチル｝−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸アミド
【０２６８】
【化２８】
2015526406.tif 000030
【０２６９】
Ａ．  （１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（３，３−ジメチル−ブチルカルバモイル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
窒素雰囲気下、（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，３−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３００ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、３，３−ジメチル−ブチルアミン（１３４ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、およびＨＢＴＵ（７５１ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（９ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．９２２ｍＬ、５．２８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２および水を添加して相を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（×２）により抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して濾過し、真空で濃縮した。この残留物質をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｃ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ１−０から０−１）により精製すると、表題化合物が得られた。ＴＬＣ、Ｒｆ（ＥｔＯＡｃ）＝０．８５。
【０２７０】
ジクロロメタンの代わりに、ＤＭＦも使用することができる。
【０２７１】
Ｂ．  （１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸（３，３−ジメチル−ブチル）−アミドトリフルオロ塩酸塩
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（３，３−ジメチル−ブチルカルバモイル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３１０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（０．７６９ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を室温で２時間撹拌した。この粗製反応混合物を真空下で濃縮し、さらに精製することなく次の工程に使用した。ＵＰＬＣ／ＭＳ：２１１．３［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ（ＨＰＬＣ条件ｂ）：１．０７分。
Ｃ．
【実施例１】
【０２７２】
１−｛２−［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（３，３−ジメチル−ブチルカルバモイル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル］−２−オキソ−エチル｝−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸アミド
窒素雰囲気下、（３−カルバモイル−インダゾール−１−イル）−酢酸（項目Ａにおいて記載されている通り調製した。２５．３ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸（３，３−ジメチル−ブチル）−アミドトリフルオロ塩酸塩（５０ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）、およびＨＢＴＵ（６５．８ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０８１ｍｌ、０．４６２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で２時間撹拌し、水に注ぎ入れた。ＥｔＯＡｃを添加して層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（×２）により抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して濾過し、真空で濃縮した。残留物質を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ、Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８−ＯＤＢ、５μｍ、３０×１００ｍｍ、溶離液：２５分間でＨ２Ｏ中のＣＨ３ＣＮを５％から１００％、ＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏは０．１％ＴＦＡを含有、流速：４０ｍＬ／分）により精製した。純粋なＨＰＬＣフラクションを飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液により中和し、ＥｔＯＡｃ（×２）により抽出して乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過して濃縮すると所望の物質が得られた。ＴＬＣ、Ｒｆ（ＥｔＯＡｃ）＝０．２；ＵＰＬＣ／ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：４１２．４［Ｍ＋Ｈ］＋、４２９．３［Ｍ＋１８］＋、４５６．３［Ｍ＋ＨＣＯＯ］−；ｔＲ（ＨＰＬＣ条件ｂ）：１．６１分。
【０２７３】
以下の実施例は、項目Ａ、Ｂ、およびＣにおいて記載されているビルディングブロック、または市販のビルディングブロックから実施例１の調製に関してスキームＤ１に記載されている一般手順に従って調製した。
【０２７４】
【表１】
2015526406.tif 000031
2015526406.tif 000032
2015526406.tif 000033
【０２７５】
スキームＤ２：実施例２１の調製に関して記載されている一般プロトコル：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，３−ジカルボン酸２−［（１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル）−アミド］３−［（３，３−ジメチル−ブチル）−アミド］
【０２７６】
【化２９】
2015526406.tif 000034
【０２７７】
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸（３，３−ジメチル−ブチル）−アミドトリフルオロ塩酸塩（スキームＤ１の工程ＡおよびＢにおいて記載されている通りに調製した。３５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（４５μｌ、０．３２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．４ｍＬ）溶液に、ＴＨＦ（０．８ｍＬ）中の３−イソシアナト−インドール−１−カルボン酸アミド（２５．５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、項目Ａにおいて記載されている通りに調製した）の懸濁液を添加した。得られた溶液を窒素雰囲気下、室温で３時間撹拌し、ブラインに注ぎ入れ、この混合物をＥｔＯＡｃにより２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水して濾過し、濃縮した。粗製残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ、ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８−ＯＤＢ、５μｍ、３０×１００ｍｍ、２５分間でＨ２Ｏ中のＣＨ３ＣＮを２０％から１００％、ＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏは０．１％ＴＦＡを含有、流速：４０ｍＬ／分）により精製した。純粋なＨＰＬＣフラクションを飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液により中和し、ＣＨ２Ｃｌ２（×２）により抽出して乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過して濃縮すると所望の物質が得られた。ＴＬＣ、Ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）＝０．５；ＵＰＬＣ／ＭＳ：４１２．３［Ｍ＋Ｈ］＋、８２３．６［２Ｍ＋Ｈ］＋、４５６．３［Ｍ＋ＨＣＯＯ］−；ｔＲ（ＨＰＬＣ条件ｂ）：１．８０分。
【０２７８】
以下の実施例は、実施例２１の調製に関してスキームＤ２において記載されている一般手順に従い、市販のビルディングブロックから調製した。
【０２７９】
【表２】
2015526406.tif 000035
【０２８０】
スキームＤ３：実施例２８の調製：１−｛２−オキソ−２−［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（２−トリメチルシラニル−エチルカルバモイル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル］−エチル｝−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸アミド
【０２８１】
【化３０】
2015526406.tif 000036
【０２８２】
ＤＭＦ（０．８ｍＬ）中の（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（３−カルバモイル−インダゾール−１−イル）−アセチル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸（４０ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ、項目Ｂにおいて記載されている通りに調製した）、２−トリメチルシラニル−エチルアミン塩酸塩（Ｒａｒｅｃｈｅｍ  ＡＬ  ＢＷ０１９４、１７．９８ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）、およびＨＢＴＵ（６６．５ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（８２μｌ、０．４６２ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応の完結後、水を添加し、この混合物をＥｔＯＡｃ（×２）により抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して濾過し、濃縮した。粗製物質を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ、Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８−ＯＤＢ、５ｕｍ、３０×１００ｍｍ、流速：４０ｍＬ／分：グラジエント：０〜０．５分に５％ＣＨ３ＣＮ、０．５〜１８．５分に５〜１００％ＣＨ３ＣＮ、１８．５〜２０分に１００％ＣＨ３ＣＮ、Ｈ２ＯおよびＣＨ３ＣＮは、０．１％ＴＦＡを含有）によって精製した。純粋なＨＰＬＣフラクションを飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液により中和し、ＣＨ２Ｃｌ２（×２）により抽出して乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過して濃縮すると所望の物質が得られた。ＴＬＣ、Ｒｆ（ＥｔＯＡｃ）：０．２５；ＵＰＬＣ／ＭＳ：４２８．３［Ｍ＋Ｈ］＋、４４５．３［Ｍ＋１８］＋、４７２．２［Ｍ＋ＨＣＯＯ］−；ｔＲ（ＨＰＬＣ条件ａ）：２．６３分。
【０２８３】
以下の実施例は、項目Ｂ、Ｃにおいて調製されたビルディングブロック、または市販のビルディングブロックを使用し、実施例２８に関してスキームＤ３に記載されている一般手順に従って調製した。
【０２８４】
【表３】
2015526406.tif 000037
2015526406.tif 000038
【０２８５】
［実施例４４］
１−｛２−［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（２−フルオロ−３，３−ジメチル−ブチルカルバモイル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル］−２−オキソ−エチル｝−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸アミド
【０２８６】
【化３１】
2015526406.tif 000039
【０２８７】
窒素雰囲気下、実施例３３の１−｛２−［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブチルカルバモイル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル］−２−オキソ−エチル｝−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸アミド（４０ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）溶液に、−７８℃でＤＡＳＴ（２７μＬ、０．１８７ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を室温に到達させて、３時間撹拌した。この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ入れ、ＣＨ２Ｃｌ２により２回抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して濾過し、濃縮した。粗製残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ、Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８−ＯＤＢ、５μｍ、３０×１００ｍｍ、グラジエント：０〜０．５分にＨ２Ｏ中５％ＣＨ３ＣＮで流速５ｍＬ／分、０．５〜１８．５分にＨ２Ｏ中５〜１００％ＣＨ３ＣＮで流速：４０ｍＬ／分、１８．５〜２０分で１００％ＣＨ３ＣＮ、ＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏは０．１％ＴＦＡを含有）により精製した。純粋なＨＰＬＣフラクションを飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液により中和し、ＣＨ２Ｃｌ２（×２）により抽出して乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過して濃縮すると所望の物質が得られた。ＴＬＣ、Ｒｆ（ＥｔＯＡｃ）：０．１０；ＵＰＬＣ／ＭＳ：４３０．５［Ｍ＋Ｈ］＋、４４７．５［Ｍ＋１８］＋、４７４．４［Ｍ＋ＨＣＯＯ］−；ｔＲ（ＨＰＬＣ条件ａ）：２．２７分。
【０２８８】
選択化合物の１Ｈ  ＮＭＲデータ
実施例１：1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ(ppm): 8.19 (d, 1H), 7.74 (t, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.44 (t, 1H), 7.39 (bs, 1H), 7.28 (t, 1H), 5.74 (d, 1H), 5.45 (d, 1H), 4.17 (dd, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.11-2.98 (m, 2H), 2.19 (m, 1H), 2.13 (m, 1H), 1.83 (m, 1H), 1.29 (m, 2H), 1.02 (m, 1H), 0.88 (s, 9H), 0.70 (m, 1H).
実施例４：1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 1H NMR (400MHz, DMSO-d6): 0.75:0.25 回転異性体混合物δ(ppm): 9.01 (s, 0.75H), 8.97 (s, 0.25H), 8.36 (m, 0.25H), 7.95 (m, 0.75H), 7.89 (bs, 1H), 7.81 (m, 0.25H), 7.78 (m, 0.75H), 7.50 (bs, 1H), 5.68 (d, 0.75H), 5.63 (d, 0.25H), 5.55 (d, 0.75H), 5.45-5.22 (m, 1H), 5.06 (m, 0.25H), 4.97 (d, 0.25H), 4.56 (d, 0.75H), 4.38-4.32 (m, 0.25H), 4.22-4.12 (m, 1.5H), 4.00-3.91 (m, 0.75H), 3.75-3.67 (m, 0.5H), 3.43 (s, 0.75H), 3.39 (s, 2.25H), 3.28-2.92 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 1.41 (t, 0.5H), 1.27 (t, 1.5H), 0.92 (s, 2.25H), 0.87 (s, 6.75H).
実施例８：1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 8.85 (d, 2H), 7.74 (t, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.47 (t, 1H), 7.22 (dd, 1H), 5.79 (d, 1H), 5.49 (d, 1H), 5.36 (s, 2H), 4.18 (dd, 1H), 3.67 (m, 1H), 3.05 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.23-2.09 (m, 2H), 1.82 (m, 1H), 1.29 (m, 2H), 1.02 (m, 1H), 0.88 (s, 9H), 0.77 (m, 1H).
実施例１６：1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 8.85 (d, 2H), 8.13 (t, 1H), 7.62 (ds, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.48 (t, 1H), 7.23 (dd, 1H), 5.79 (d, 1H), 5.50 (d, 1H), 5.36 (s, 2H), 4.23 (dd, 1H), 4.12 (t, 2H), 3.68 (m, 1H), 3.38 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.23 (m, 1H), 2.11 (m, 1H), 1.81 (m, 1H), 1.02 (m, 1H), 0.80 (m, 1H).
実施例２１：1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ(ppm): 8.46 (s, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.27 (t, 1H), 7.19 (t, 1H), 4.09 (m, 1H), 3.77 (m, 1H), 3.07 (m, 2H), 2.25 (dd, 1H), 2.10 (m, 1H), 1.74 (m, 1H), 1.33 (m, 2H), 0.90 (s, 9H), 0.85 (m, 1H), 0.50 (m, 1H).
実施例２２：1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ(ppm): 8.48 (s, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.27 (t, 1H), 7.19 (t, 1H), 4.09 (m, 1H), 3.77 (m, 1H), 3.11 (m, 2H), 2.24 (m, 1H), 2.11 (m, 1H), 1.74 (m, 1H), 0.84 (m, 1H), 0.76 (m, 2H), 0.50 (m, 1H), 0.01 (s, 9H).
実施例３１：1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ(ppm): 8.66 (dd, 1H), 8.59 (dd, 1H), 7.95 (bt, 1H), 7.47 (dd, 1H), 5.85 (d, 1H), 5.60 (d, 1H), 4.15 (dd, 1H), 3.74 (m, 1H), 3.11 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.25-2.11 (m, 4H), 1.86 (m, 1H), 1.58 (m, 2H), 1.05 (m, 1H), 0.70 (m, 1H).
実施例３５：1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ(ppm): 8.20 (d, 1H), 7.67 (bs, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.44 (t, 1H), 7.39 (bs, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.28 (t, 1H), 5.75 (d, 1H), 5.45 (d, 1H), 4.53 (t, 1H), 4.22 (dd, 1H), 3.78 (m, 1H), 3.66 (m, 1H), 3.18 (m, 1H), 3.08 (m, 1H), 2.23-2.10 (m, 2H), 1.81 (m, 1H), 1.47 (m, 1H), 1.27 (dd, 1H), 1.02 (m, 1H), 0.85 (s, 3H), 0.71 (m, 1H).
【０２８９】
【表４】
2015526406.tif 000040
【国際調査報告】
2015526406.tif 000047
2015526406.tif 000048