(57)【要約】薬学的に許容される賦形剤を含む外相中に分散されている、硫酸テルブタリンと薬学的に許容される賦形剤とを含む内相を含む、調節放出経口剤形を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
硫酸テルブタリンと薬学的に許容される賦形剤との混合物を含む粒子を含む内相を含み、該粒子が、薬学的に許容される賦形剤を含む外相中に分散されている、硫酸テルブタリンを含む経口剤形。
【請求項２】
硫酸テルブタリンと薬学的に許容される賦形剤との混合物を含む前記粒子が、硫酸テルブタリンおよび1種の薬学的に許容される賦形剤から本質的になる、請求項1に記載の経口剤形。
【請求項３】
前記内相が、1種または複数種の薬学的に許容される賦形剤を含む別の粒子を含む、前記請求項のいずれか1項に記載の経口剤形。
【請求項４】
前記内相が、硫酸テルブタリンおよび2種の薬学的に許容される賦形剤から本質的になる、請求項3に記載の経口剤形。
【請求項５】
錠剤の形態である、前記請求項のいずれか一項に記載の経口剤形。
【請求項６】
0.1〜10重量％の硫酸テルブタリンを含む、前記請求項のいずれか一項に記載の経口剤形。
【請求項７】
1mg、2.5mg、または5mgの硫酸テルブタリンを含む、前記請求項のいずれか一項に記載の経口剤形。
【請求項８】
前記内相および前記外相が一緒に核を形成し、核がコーティングによって覆われている、前記請求項のいずれか一項に記載の経口剤形。
【請求項９】
前記コーティングが圧縮コーティングによって形成される、請求項8に記載の経口剤形。
【請求項１０】
前記内相中の前記賦形剤が、ラクトース一水和物、無水リン酸水素カルシウム、キシリトール、または微結晶性セルロースなどの希釈剤;ポビドンなどの結合剤;ラウリル硫酸ナトリウムなどの界面活性剤;クロスカルメロースナトリウム、アルファ化デンプン、またはクロスポビドンなどの崩壊剤;コロイド状二酸化ケイ素などの流動剤(flow agent);ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤;ベヘン酸グリセリルなどの透過性調節物質;酸化第二鉄などの着色剤;エデト酸などのキレート剤;ポロキサマーなどの可溶化剤;およびアスコルビン酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、メグルミン、トロメタミン、またはブチルヒドロキシトルエンなどの抗酸化剤であってよい、前記請求項のいずれか一項に記載の経口剤形。
【請求項１１】
前記1種の薬学的に許容される賦形剤が、希釈剤、好ましくはラクトース一水和物である、請求項2に記載の経口剤形。
【請求項１２】
硫酸テルブタリンと薬学的に許容される賦形剤との混合物を含む前記粒子が、25重量％未満の硫酸テルブタリン、好ましくは約3.7重量％〜約18.4重量％の硫酸テルブタリンを含む、前記請求項のいずれか一項に記載の経口剤形。
【請求項１３】
前記外相が、ラクトース一水和物、無水リン酸水素カルシウム、キシリトール、または微結晶性セルロースなどの希釈剤;ポビドンなどの結合剤;ラウリル硫酸ナトリウムなどの界面活性剤;クロスカルメロースナトリウム、アルファ化デンプン、またはクロスポビドンなどの崩壊剤;コロイド状二酸化ケイ素などの流動剤;ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤;ベヘン酸グリセリルなどの透過性調節物質;酸化第二鉄などの着色剤;エデト酸などのキレート剤;ポロキサマーなどの可溶化剤;およびアスコルビン酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、メグルミン、トロメタミン、またはブチルヒドロキシトルエンなどの抗酸化剤を含んでよい、前記請求項のいずれか一項に記載の経口剤形。
【請求項１４】
60℃および相対湿度90％で5週間のストレス試験に供された場合に、硫酸テルブタリンの総用量に基づいて1重量％以下のテルブタリン不純物Bを含む、前記請求項のいずれか一項に記載の経口剤形。
【請求項１５】
経口摂取後または模擬生理学的媒体への浸漬後1〜3時間の遅延時間の後に硫酸テルブタリンを放出するように適合されている、前記請求項のいずれか一項に記載の経口剤形。
【請求項１６】
ヒト対象群で試験された場合に、用量5mgの硫酸テルブタリンに関して約2.5〜5ng/mlのテルブタリン平均最高血漿中濃度(Cmax)を達成する、前記請求項のいずれか一項に記載の経口剤形。
【請求項１７】
ヒト対象群で試験された場合に、用量2.5mgの硫酸テルブタリンに関して約1.0ng/mlおよび2.5ng/mlのテルブタリン平均最高血漿中濃度を達成する、請求項1〜15のいずれか1項に記載の経口剤形。
【請求項１８】
ヒト対象群で試験された場合に、前記経口剤形の投与から1時間〜6時間の間に、より具体的には該剤形の投与から1〜3時間の間に、平均最高血漿中濃度(Cmax)に至るまでの時間(Tmax)を提供する、前記請求項のいずれか一項に記載の経口剤形。
【請求項１９】
前記請求項のいずれか一項で定義される経口剤形を、治療を必要とする患者に投与する段階を含む、夜間低血糖症を治療する方法。
【請求項２０】
請求項19に記載の夜間低血糖症を治療し、かつ前記対象における目覚めた際の高血糖症の発生を予防するかまたは減少させる方法。
【請求項２１】
治療された前記対象における目覚めた際の高血糖症の発生を含む有害事象を誘発することなくもしくは少なくとも最小限にすることなく、かつ/またはブドウ糖コントロールを悪化させることなく、請求項19または20で定義される夜間低血糖症を治療する方法。
【請求項２２】
就寝時刻前に1日1回、かつ食物と同時または食後のいずれかに摂取される前記経口剤形を投与する段階を含む、請求項19〜21のいずれか1項に記載の夜間低血糖症を治療するための治療レジメン。
【請求項２３】
(a)1種または複数種の第1の薬剤を用いた治療を前記患者が受けているかどうか判定する段階、および(b)該1種または複数種の第1の薬剤を用いた該患者の治療に基づいて、ここで定義される剤形を該患者に投与する段階を含む、請求項19〜22のいずれか1項に記載の方法またはレジメン。
【請求項２４】
前記第1の薬剤が、インスリンまたは経口高血糖症剤(oral hyperglycaemic agent)を含む他の抗糖尿薬剤、エタノール、β遮断薬、例えばプロプラノロール、サリチラート、アセトアミノフェン、アセタゾラミド、水酸化アルミニウム、クロロキン、クロルプロマジン、シメチジン、ラニチジン、ジフェンヒドラミン、プロポキシフェン、ジソピラミド、ドキセピン、イソクスプリン、インスリン様成長因子1、リドカイン、リチウム、ペンタミジン、プロプラノロール、ナドロール、ラベタロール、メトプロロール、オルフェナドリン、オキシテトラサイクリン、キニーネ、キニジン、ペルヘキシリン、リトドリン、ハロペリドール、キレート剤、コルヒチン、パラアミノ安息香酸、パラアミノサリチル酸、グルココルチコイド療法中に追加されるコレスチラミン(吸収を減少させる)、上記の糖尿病においてグルコースを減少させる薬物、エナラプリルおよびカプトプリル、クマリン、フェニルブタゾン、抗ヒスタミン薬、サルファ系抗生物質(Sulfa antibiotic)、モノアミンオキシダーゼ阻害物質、アザプロパゾン、ブホルミン、カルブタミド、シベンゾリン、シクロヘプトルアミド(cycloheptolamide)、グリボルヌリド、グリクラジド、メバナジン、メタヘキサミド、ペルヘキシリン、スルファジミジン、およびスルファフェナゾールからなる群より選択される、請求項23に記載の方法またはレジメン。
【請求項２５】
(i)硫酸テルブタリンを薬学的に許容される賦形剤と混和して、該賦形剤のマトリックス中に分散された硫酸テルブタリンを含む粒子を含む内相を形成させる段階、および
(ii)該内相の該粒子を、薬学的に許容される賦形剤を含む外相と混合し、かつその混合物を経口剤形に成形する段階
を含む、硫酸テルブタリンと薬学的に許容される賦形剤とを含む経口剤形を安定化するための方法。
【請求項２６】
段階(i)の粒子が、硫酸テルブタリンおよび1種の薬学的に許容される賦形剤から本質的になる、請求項25に記載の方法。
【請求項２７】
段階(ii)の前に、段階(i)の粒子を、1種または複数種の薬学的に許容される賦形剤を含む別の粒子と混合する段階をさらに含む、請求項25または26に記載の方法。
【請求項２８】
段階(i)の粒子が湿式造粒によって形成される、請求項25〜27のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９】
段階(i)の粒子が、希釈剤、好ましくはラクトース一水和物のマトリックス中に分散された硫酸テルブタリンから本質的になる、請求項25〜28のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
請求項25〜29のいずれか一項に記載の方法によって得られる剤形。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、硫酸テルブタリンを含む剤形、および夜間低血糖症の治療におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
硫酸テルブタリンの現在市販されている剤形は、有効性成分含量(dosage strength)が2.5mgおよび5mgの錠剤、ならびに0.3mg/mlのシロップ剤の形態である。硫酸テルブタリンは、気管支炎および肺気腫に関連する喘息および可逆性気管支けいれんを患っている12歳およびそれ以上の患者における気管支けいれんの予防および回復のために慢性閉塞性肺疾患に関連する気管支けいれんを軽減するため、ならびに早産の処置のために、使用されている。これは、β2アドレナリン受容体作動薬と呼ばれる物質クラスのメンバーである。
【０００３】
The Journal of Endocrinology and Metabolism 91(6): 2087-2092 2006(非特許文献1)で報告されている研究において、即時放出錠剤剤形(「Brethine」、Novartis)中の硫酸テルブタリン5mgが、I型糖尿病患者における夜間低血糖症の推定上の治療薬として調査された。錠剤は、他のいかなる従来の治療法、例えば間食なども伴わずに投与された。これらの錠剤によって、睡眠期間全体を通して夜間低血糖症は予防されたが、残念ながら、対象は目覚めると高血糖症の症状が現れると結論が下された。また、心拍数および血中乳酸濃度が上昇した。
【０００４】
低用量(2.5mg)の同じ「Brethine」即時放出錠剤が、Diabetes Care Vol. 31, No. 12, 2271-2272 December 2008(非特許文献2)で報告されている研究において調査された。低血糖症に対するその影響が用量5mgの場合とまったく投与しない場合の中間であったため、この低用量の効果が用量比例的な効果を示唆した。しかし、研究者らは、対象における目覚めた際の高血糖症が低用量によって予防されるかどうかこの研究から確認することができなかった。
【０００５】
硫酸テルブタリンを含む調節放出経口剤形、およびインスリン治療を受けた糖尿病患者の夜間低血糖症の治療におけるその使用が、EP2456430(特許文献1)で説明されている。
【０００６】
薬物物質の安定性は、安全かつ有効な薬学的製造物を製造する際の重要な因子である。新規の薬学的製造物に関して承認を得ようとする志願者はだれしも、安定性試験を提出することが必要とされる。安定性試験の要件は、例えば、米国薬局方(the United States Pharmacopea)、医薬品の製造管理および品質管理に関する基準(Good Manufacturing Practices (GMP))、ならびにFDAガイドラインおよびICHガイドラインに含まれている。
【０００７】
多くの薬物が、乏しいまたは高くない保存安定性を示すことが公知である。これらの薬物の分解産物の存在により、有効性または毒性の問題が起こり得るが、そのような問題が起こらない場合でも、分解の結果として薬物濃度が低下することは、その薬物を用いる治療法の確実性を低下させるため、本質的に望ましくない。
【０００８】
安定性の問題は、湿度および温度などの環境的要因によって引き起こされ得る。しかし、分解は、薬物物質と、増量剤、結合剤、滑沢剤、流動促進剤、および崩壊作用剤などの薬学的賦形剤またはこれらの賦形剤のいずれかに含まれる不純物との相互作用の結果として生じ得るか、またはそれらによって加速され得る。
【０００９】
あらゆる種類の理由のために複数の賦形剤を用いて薬物物質を製剤化することは、製薬分野において通常の慣行である。多くの場合、賦形剤は、薬物物質がごく少量で存在する薬学的製剤にかさを与えるためだけに使用されるが、調節放出剤形の場合は特に、薬物が剤形から放出されて所望の治療成績を実現する仕方に影響を及ぼすために、賦形剤が使用され得る。賦形剤は、治療的かつ化学的にそれらが不活性であると予想して選択されるが、予測不可能な化学分解反応に時には関与し得る。
【００１０】
したがって、硫酸テルブタリン剤形の開発において、本出願人は、温度60℃および相対湿度90％で最長4週間、薬物に関する加速安定性試験を実施した。分解産物は観察されなかった。
【００１１】
続いて、60℃および相対湿度90％で最長5週間、硫酸テルブタリンと1種の賦形剤との混合物を用いて2成分(binary)安定性試験を実施した。やはり、分解産物を検出することができないか、または分解産物のレベルが、採用した分析方法による定量限界よりも低かった。
【００１２】
テルブタリンは、任意の酸化的分解産物を検出できるようになるまでにかなり過酷な反応条件を要する極めて安定な薬物物質であることが報告されており、硫酸テルブタリンの安定性に関する知見は、完全に予想通りである(「Stressed oxidative degradation of terbutaline in aqueous solutions - identification of the degradation products」 Leif-ake Svensson Acta Pharma Suecica 9,141-146, 1972(非特許文献3))。
【００１３】
これらの研究の結果および当技術分野において公知である事柄を考慮して、本出願人は、驚くべきことに、2成分試験において使用されたものより選択される複数の賦形剤と共に硫酸テルブタリンを製剤化した場合、顕著な検出可能レベルの分解産物テルブタリン不純物B(ジヒドロイソキノリン誘導体)が観察されることを発見した。
【００１４】
さらに、ブチルヒドロキシトルエン(BHT)またはメタ重亜硫酸ナトリウムなどの抗酸化剤を使用しても、適切にこの問題を軽減することはできなかった。
【００１５】
この問題に取り組み、硫酸テルブタリンを含む安定な経口剤形を提供する必要がある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１６】
【特許文献１】EP2456430
【非特許文献】
【００１７】
【非特許文献１】The Journal of Endocrinology and Metabolism 91(6): 2087-2092 2006
【非特許文献２】Diabetes Care Vol. 31, No. 12, 2271-2272 December 2008
【非特許文献３】「Stressed oxidative degradation of terbutaline in aqueous solutions - identification of the degradation products」 Leif-ake Svensson Acta Pharma Suecica 9,141-146, 1972
【発明の概要】
【００１８】
本発明は、この問題に取り組み、第1の局面において、硫酸テルブタリンと薬学的に許容される賦形剤との混合物を含む粒子を含む内相を含み、該粒子が、薬学的に許容される賦形剤を含む外相中に分散されている、硫酸テルブタリンを含む経口剤形を提供する。
【００１９】
本発明は、その局面の別のものにおいて、治療を必要とする患者において夜間低血糖症を治療する方法における、本明細書において説明する経口剤形の使用を提供する。
【００２０】
本発明の別の局面において、特に、治療された患者が目覚めた際の高血糖症の発生のような有害事象を誘発することなくもしくは少なくとも最小限にすることなく、かつ/またはブドウ糖コントロールを悪化させることなく、治療を必要とする患者において夜間低血糖症を治療する方法における、本明細書において説明する経口剤形の使用が提供される。
【００２１】
本発明のさらに他の局面において、治療を必要とする患者において夜間低血糖症を治療するための方法およびレジメンが提供される。
【００２２】
本発明のさらに別の局面において、特に、治療された患者が目覚めた際の高血糖症の発生のような有害事象を誘発することなくもしくは少なくとも最小限にすることなく、かつ/またはブドウ糖コントロールを悪化させることなく、治療を必要とする患者において夜間低血糖症を治療するための方法およびレジメンが、提供される。
【００２３】
本発明のさらに別の局面において、複数の賦形剤との接触に硫酸テルブタリンがさらされるのを防止または制限することによって、硫酸テルブタリンと薬学的に許容される賦形剤とを含む経口剤形を安定化するための方法が提供され、該方法は、
(i)硫酸テルブタリンを薬学的に許容される賦形剤と混和して、該賦形剤のマトリックス中に分散された硫酸テルブタリンを含む粒子を含む内相を形成させる段階、および
(ii)内相の粒子を、薬学的に許容される賦形剤を含む外相と混合し、かつその混合物を経口剤形に成形する段階
を含む。
【００２４】
本発明のさらに別の局面において、本明細書において説明される硫酸テルブタリンと薬学的に許容される賦形剤とを含む経口剤形を調製する方法が提供され、該方法は、
(i)硫酸テルブタリンを薬学的に許容される賦形剤と混和して、該賦形剤のマトリックス中に分散された硫酸テルブタリンを含む粒子からなる内相を形成させる段階、および
(ii)内相の粒子を、薬学的に許容される賦形剤からなる外相と混合し、その混合物を経口剤形に成形する段階
を含む。
【図面の簡単な説明】
【００２５】
【発明を実施するための形態】
【００２６】
本発明のこれらおよび他の局面および態様は、以下の詳細な説明においてさらに説明される。
【００２７】
本発明は、硫酸テルブタリンが、複数の賦形剤と相互作用させられた場合、例えば、2種またはそれ以上の薬学的賦形剤と一緒に混合された場合に、いわゆる「不純物B」に分解するという驚くべき発見に基づいている。
【００２８】
本発明において使用される賦形剤には、薬学的調製物中で典型的に使用されるもの、例えば、希釈剤または増量剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動化剤(flowing agent)、放出制御剤、界面活性剤、透過性調節剤(permeability regulating agent)、キレート剤、および着色剤などが含まれ、以下でさらに十分に説明する。上記の部類の賦形剤より選択されるもののような任意の賦形剤が、賦形剤として使用されてよく、その賦形剤が硫酸テルブタリンと一緒に内相を形成する。
【００２９】
本出願人は、硫酸テルブタリンを1種の賦形剤と最初に混合するという対策を取ることによって、安定な剤形を得ることができることに気付いた。内相を形成させる際に1種の賦形剤によって硫酸テルブタリンを実質的に被覆するかまたは取り囲むことによって、硫酸テルブタリンと別の賦形剤との接触を実質的に回避するかまたは少なくとも減少させ、それによって、本出願人が分解問題の原因であると考える複数の賦形剤の相互作用の可能性をなくすかまたは低くすることができる。
【００３０】
好ましくは、内相は、硫酸テルブタリンとただ1種の賦形剤との混合物から本質的になる粒子を含むが、硫酸テルブタリンが上記の様式で被覆されるかまたは取り囲まれた後で、所望の場合は、別の賦形剤を内相に添加することができる。特定の態様において、内相は、1種または複数種の薬学的に許容される賦形剤を含む別の粒子を含む。内相が硫酸テルブタリンおよび2種の薬学的に許容される賦形剤から本質的になるのが、適切である。
【００３１】
硫酸テルブタリンを被覆するまたは取り囲むために内相で使用される賦形剤は、希釈剤または増量剤であることが好ましい。このような賦形剤は経口剤形中で多量に使用されることが典型的であり、したがって、硫酸テルブタリンを特にうまく被覆するために内相中で比較的多量に使用され得ることがその理由である。特に好ましい賦形剤は、希釈剤、好ましくはラクトース一水和物である。
【００３２】
好ましくは、剤形は、1mg、2.5mg、または5mgの硫酸テルブタリンを含む。硫酸テルブタリンと薬学的に許容される賦形剤との混合物を含む粒子が、25％未満の硫酸テルブタリン、好ましくは約3.7重量％〜約18.4重量％の硫酸テルブタリンを含むことが、適切である。
【００３３】
本発明の剤形は、以下でさらに十分に説明するストレス条件下での保管に供された場合に、剤形中に含まれる硫酸テルブタリンの量に基づいて1重量％以下の不純物Bを含む。
【００３４】
本発明において有用な剤形は、経口投与用に適合されており、当技術分野において慣例的な任意の形態をとり得る。例えば、これらは、錠剤、カプセル剤、およびサシェまたはカプセル形状に入れられた多粒子などの形態で提供され得る。
【００３５】
好ましくは、剤形は、錠剤の形態である。錠剤の構造は、求められている個々の放出プロファイルを考慮して選択され得る。例えば、錠剤は、継ぎ目のないもの、または多層構成のものでよく、多層構成の場合、それらの層はサンドイッチ様の様式で、または同心円状に、配列され得る。あるいは、剤形は、カプセル中またはサシェ中に含めることができる複数のミニ錠剤または多粒子からなってもよい。
【００３６】
好ましくは、本発明の剤形は、調節放出プロファイルに従って硫酸テルブタリンを放出するように適合されている。調節放出剤形は、USPにより、時間経過および/または位置に関する薬物放出特徴が、従来の即時放出剤形によっては提供されない治療的目標または便宜的(convenience)目標を達成するように選択されるものと定義されている。より具体的には、本発明の調節放出剤形は、投与後または模擬胃腸媒体(simulated gastro-intestinal medium)への浸漬後、数時間、例えば1〜6時間の期間に渡って硫酸テルブタリンを放出する。
【００３７】
本発明の特定の態様において、剤形は、遅延放出プロファイルによって硫酸テルブタリンを放出する。さらにより具体的には、本発明の剤形は、経口摂取後の所定の遅延時間の後に硫酸テルブタリンを放出するように適合されており、この遅延時間の間、硫酸テルブタリンは、まったく放出されないか、または実質的にまったく放出されない。
【００３８】
特定の態様において、剤形は、時間依存的な様式で薬物を放出する。すなわち、薬物放出は、pHもしくは温度の変化または酵素条件もしくは食物条件など剤形を取り巻く生理学的環境のいかなる変化にも依存しない。
【００３９】
遅延時間は、経口摂取後または模擬胃腸媒体への浸漬後の1〜6時間、さらにより具体的には1〜3時間であってよい。
【００４０】
遅延時間の間、硫酸テルブタリンは、まったく放出されないか、または実質的にまったく放出されない。これは、遅延時間の間の本明細書において説明される剤形からの硫酸テルブタリンの放出が非常に少量であるため、硫酸テルブタリンまたはその活性物質の治療的に有効な血漿レベルに到達しないということを意味する。特に、いくらかの硫酸テルブタリンが放出される限り、剤形に含まれる硫酸テルブタリンの全用量の約10％以下であり、さらにより具体的には約5％以下であり、より具体的には約1％以下であり、またはそれよりなお少ない。
【００４１】
遅延時間の終了後、硫酸テルブタリンは剤形から放出され始める。これは、任意の所望の放出プロファイルに従って放出され得る。例えば、これは、急速に放出されてもよい、またはある期間に渡ってゆっくりと放出されてもよい(すなわち、制御放出もしくは持続放出)か、あるいはこれは2つの様式で(dual)放出されてもよい、すなわち、急速に放出された後にゆっくりと放出されるか、またはゆっくりと放出された後に急速に放出される。
【００４２】
遅延時間の後に薬物を放出するように適合された剤形の例は、当技術分野において公知である。それらは、患者が睡眠から目覚める朝に一般に症状が急性である朝の病態、疾患、または疾病、例えば関節炎、高血圧、および喘息を治療する際に使用するために提案されている。これらの剤形は、就寝前に服用でき、目覚めた際に起こる症状を抑えることができるため、患者にとって非常に好都合である可能性がある。このタイプの薬理学的介入を行わなければ、患者は、通常目覚める時間より前に従来の剤形を投与するために睡眠を妨げるか、または治療を施されないままいて朝の症状に苦しむかのいずれかを余儀なくされるであろう。
【００４３】
夜間低血糖症は、そのような朝の病態でも疾患でも疾病でもない。これは、患者が眠っている間に症状の発現が起こる病態である。これは、実質的な病的状態および死亡に関連付けられている病態であり、適切に認識、診断、および治療することが重要である。ある種の状況において、症状が原因となって患者が目覚めない場合には、患者は症状の発達に依然として気付かず、したがって、制御されないままである。このような場合、治療の有効性またはその欠如は、患者が眠りから目覚めた後にしか判定することができず、その時には、遅すぎて症状を抑えることができず、重症例では、急性の症状を治療するために救急処置が必要とされる場合がある。インスリン治療を受けた糖尿病患者の夜間低血糖症は、生命を脅かす事象である。
【００４４】
本発明の剤形は、1種または複数種の非機能性のコーティング、すなわち、遅延時間にも剤形の放出速度にも影響しないコーティングで被覆されてよい。このようなコーティングには、美的効果(例えば、魅力的な色もしくは好ましい味)を実現するため、または情報効果、例えば、コーティングに色をつけて、患者が医薬を確認できるようにするための視覚的手がかりの役割を果たさせることができるなどを実現するために使用されるものが含まれる。また、剤形に関する情報をコーティングの上に書いてもよいか、またはコーティングによって、取扱いに関する効果を導き出すこともでき、例えば、嚥下を容易にするための滑らかなコーティング、もしくは安定性に関する効果、例えば、保管時の防湿バリアもしくは遮光バリアがある。
【００４５】
賦形剤は、剤形の体積特性を最適化し、所望の放出プロファイルに影響を与えるために、経口剤形において使用される。賦形剤の部類には、希釈剤または増量剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動化剤、放出制御剤、界面活性剤、透過性調節剤、キレート剤、および着色剤などが含まれる。
【００４６】
希釈剤または増量剤は、製剤にかさを加えて所望の大きさの製剤を調製できるようにするために使用される。結合剤は、製剤の各粒子の接着を促進して、製造中、処理中、保管中、またはその後の使用中の剤形の完全性を維持する。崩壊剤または崩壊作用剤は、経口摂取後の剤形の分解を促進して、より容易に成分を利用できるようにする。滑沢剤または流動化剤は、製造作業中の剤形成分の流動を高め、例えば、錠剤製造機に製剤が粘着するのを防ぐ。放出制御剤および透過性調節剤は、薬物が剤形から放出される方法に影響を及ぼすために使用され得、かつ着色剤および矯味剤など他の種々の補助剤が使用され得る。
【００４７】
適切な希釈剤には、微結晶性セルロース、ラクトース、リン酸水素カルシウム、糖類、および/または上記のいずれかの混合物などの薬学的に許容される不活性な増量剤が含まれる。希釈剤の例には、アビセル(Avicel)グレードのPH101、PH102、PH112、PH113、PH200、PH300、PH301、HFE102(マンニトールと一緒に加工されている)、DG(リン酸二カルシウムと一緒に加工されている)、CE 15(グァーガムと一緒に加工されている)などの微結晶性セルロース;ラクトース一水和物、無水ラクトース、およびPharmatose DCL 21などのラクトース;EmcompressまたはCalipharmなどのリン酸水素カルシウム;マンニトール;デンプン;ソルビトール;フルクトース;スクロース;ならびにグルコースが含まれる。希釈剤は、製剤の個々の要件に合うように慎重に選択される。好ましくは、希釈剤は、剤形の10重量％〜90重量％、より具体的には50重量％の量で使用される。
【００４８】
錠剤にされる粉末の流動性および圧縮性に影響を及ぼす作用物質を含む、適切な滑沢剤および流動促進剤は、例えば、Aerosil 200、Cab O Silなどのコロイド状二酸化ケイ素;タルク;ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ポリエチレングリコール、およびラウリル硫酸ナトリウムである。好ましくは、滑沢剤は、剤形の0.5〜2重量％、具体的には1重量％の量で使用される。
【００４９】
適切な結合剤には、PEG 6000のようなポリエチレングリコール;セトステアリルアルコール;セチルアルコール;ポリオキシエチレンアルキルエーテル;ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体;ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル;ポリオキシエチレンステアラート;ポロキサマー;ロウ、アルギン酸およびその塩;HPC;HPMC;メチルセルロース;マルトデキストリンおよびデキストリン;ポビドン;ガム;デンプンおよび加工デンプンが含まれる。好ましくは、結合剤は、剤形の2〜10重量％、より具体的には5重量％の量で使用され得る。
【００５０】
適切な崩壊剤には、Explotabのようなデンプングリコール酸ナトリウム、Kollidon CL、ポリプラスドンXLなどのクロスポピドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、AcDiSoIのようなクロスカルメロースナトリウム、およびデンプンが含まれる。好ましくは、崩壊剤は、剤形の2〜10重量％、より具体的には5重量％の量で使用され得る。
【００５１】
遅延時間が終了してすぐに硫酸テルブタリンが勢いよく出ることが必要とされる場合、剤形は、ラウリル硫酸ナトリウム、モノグリセリン酸ナトリウム、ソルビタンモノオレアート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート、モノステアリン酸グリセリル、モノオレイン酸グリセリル、モノ酪酸グリセリル、プルロニック(Pluronic)系列の表面活性ポリマーのいずれか1つ、もしくは表面活性特性を有する他の任意の適切な材料などの表面活性剤、または上記のものの任意の組合せを含んでよい。
【００５２】
表面活性物質は、0.1〜10重量％の量で剤形中に存在してよい。
【００５３】
使用される賦形剤全体は、10〜99重量％の量で剤形中に存在してよい。
【００５４】
経口剤形を調製するのに使用され得る薬学的に許容される担体および賦形剤のその他の例は、the Handbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association(APhA)において説明されている。
【００５５】
制御放出という用語は、本発明の剤形に関する場合、従来の即時放出剤形を用いても可能ではない治療的目標を達成するために一定の時間内に硫酸テルブタリンを放出するように適合されている、剤形またはその一部分に関する。
【００５６】
制御放出相は、上記に説明した前述の賦形剤のいずれかを、先に言及した量で含んでよい。しかし、さらに制御放出相は1種または複数種の放出速度制御剤を含むべきである。
【００５７】
「放出速度制御剤」という用語は、従来の即時放出製剤を用いても可能ではない治療的効果を与えるために、単独でまたは組み合わせて、任意で他の賦形剤と一緒になって、硫酸テルブタリンの放出速度を持続期間の観点から制御する、任意の1種または複数種の作用物質を含み、親水性ポリマー、疎水性ポリマー、もしくはそれらの混合物、またはそれらのコポリマー、またはこれらのポリマーおよびコポリマーの混合物を含む。
【００５８】
放出制御剤は、硫酸テルブタリンが溶解または分散されているマトリックス中に存在してよい。あるいは、放出制御剤は、硫酸テルブタリンを含むマトリックスを取り囲む層またはコーティング中に存在してもよい。さらにまた、それは、マトリックスおよびコーティング中で使用されてもよい。
【００５９】
適切なマトリックスおよび/またはコーティング材料を選択することによって、遅延時間を正確に管理することができるだけでなく、遅延時間が終了すると硫酸テルブタリンのすべてまたは実質的にすべてが所望の速度で放出されて所望の治療的効果を実現することを確実にすることもできる。
【００６０】
本発明の剤形は、遅延時間の終了後に、放出速度の特徴が即時放出から制御放出に、または即時放出と制御放出が混ざったプロファイルに変化し得る。放出は、連続的またはパルス型でよい。
【００６１】
本発明において使用される放出速度制御剤の例には、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのヒドロキシアルキルセルロース;ポリ(エチレン)オキシド;エチルセルロースおよびメチルセルロースなどのアルキルセルロース;カルボキシメチルセルロース;親水性セルロース誘導体;ポリエチレングリコール;酢酸セルロース;酢酸酪酸セルロース;酢酸フタル酸セルロース;酢酸トリメリト酸セルロース;ポリビニルアセタートフタラート;ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラート;ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセタートスクシナート;ポリ(メタクリル酸アルキル);およびポリ(酢酸ビニル)が含まれる。他の適切なポリマーには、アクリル酸エステルまたはメタクリル酸エステルより誘導されるポリマーまたはコポリマー、アクリル酸エステルおよびメタクリル酸エステルのコポリマー、ゼイン、ロウ、セラック、半合成グリセリド、および硬化植物油が含まれる。
【００６２】
放出速度制御剤には、具体的には剤形の重量に基づいて5〜90％の量で存在する、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、ポリ(酸化エチレン)、エチルセルロース、またはそれらの組み合わせが含まれてよい。
【００６３】
本発明に従って使用するのに好ましいタイプのHPMCは、商標Methocel(Dow Chemical Co.)で販売されているものである。適切なMethocelには、Methocel K 15M、Methocel K 100M、Methocel K 100LV、およびMethocel K 4MなどのKグレードが含まれる。他の適切なMethocelには、Eグレード、Fグレード、およびJグレードが含まれる。
【００６４】
HPCとしては、商標Klucel(Hercules, Inc.)で販売されているものまたは等価物が使用され得る。適切なKlucelには、Klucel LF、Klucel JF、Klucel GF、Klucel MF、およびKlucel HFが含まれる。
【００６５】
ポリ(酸化エチレン)としては商標Sentry Polyox(Union Carbide Corp.)で販売されているものまたは等価物を挙げることができる。適切なPolyoxには、Polyox WSR Coagulant、Polyox WSR-301、Polyox WSR-303、Polyox WSR N-12K、Polyox WSR N-60K、Polyox WSR-1105、Polyox WSR-205、およびPolyox WSR N-3000などのPolyox WSRグレードが含まれる。
【００６６】
本発明に従って使用するためのエチルセルロースとしては、商標Ethocel(Dow Chemical Co.)で販売されているものまたは等価物を挙げることができる。
【００６７】
ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、好ましくは、約5〜100,000mPa・s、好ましくは4,000〜100,000mPa・sの粘度(20℃で2重量％の溶液)を有する。Methocel Kタイプまたはそれらの等価物が、特に適切である。本発明に従って使用されるヒドロキシプロピルメチルセルロースの数平均分子量は、好ましくは約80,000〜1,150,000、より好ましくは80,000〜600,000である。
【００６８】
ポリ(酸化エチレン)の数平均分子量は、好ましくは約100,000〜7,000,000、より好ましくは900,000〜7,000,000である。分子量が5,000,000であるPolyox WSR Coagulantが特に適している。本発明に従って使用されるエチルセルロースは、好ましくは、約3〜10mPa・s、より好ましくは7〜100mPa・sの粘度を有する。
【００６９】
制御放出マトリックスの一部分を形成し得る材料または賦形剤のさらなる例は、この目的のためにその全体が本明細書に組み入れられるRemingtons Pharmaceutical Sciences, 18th ed. Mack Publishing Co., Easton, PA, 1990, p. 1684-1685)に含まれている。
【００７０】
本発明による剤形において、内相および外相は、硫酸テルブタリンを含む核の形態で存在してよく、この核は、圧縮コーティングによって加えられ得るコーティングに取り囲まれている。硫酸テルブタリンの用量は、低用量、例えば、1〜5mg、より具体的には1mg、2mg、2.5mg、3mg、4mg、または5mgであってよい。コーティングは、約1〜3時間であり得る遅延時間の後に硫酸テルブタリンが放出されるのを可能にするバリア層の役割を果たす。その後、硫酸テルブタリンは、所望の放出プロファイル、例えば、60分以内に100％が放出される急速放出によって放出され得る。
【００７１】
核は、上記の賦形剤のいずれかを含んでよいが、特に、核は、ラクトース一水和物、無水リン酸水素カルシウム、キシリトール、または微結晶性セルロースなどの希釈剤;ポビドンなどの結合剤;ラウリル硫酸ナトリウムなどの界面活性剤;クロスカルメロースナトリウム、アルファ化デンプン、またはクロスポビドンなどの崩壊剤;コロイド状二酸化ケイ素などの流動剤(flow agent);ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤;ベヘン酸グリセリルなどの透過性調節物質;酸化第二鉄などの着色剤;エデト酸などのキレート剤;ポロキサマーなどの可溶化剤;およびアスコルビン酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、メグルミン、トロメタミン、またはブチルヒドロキシトルエンなどの抗酸化剤を含んでよい。
【００７２】
特に好ましい核およびコーティングの賦形剤は、以下に説明する実施例において説明する。本明細書において説明する剤形の調製を容易にするために、本発明のさらなる局面において、上記の本発明において有用な剤形を調製するための方法が提供される。
【００７３】
上記の混合する段階(i)および混合する段階(ii)の両方とも、互いとは無関係に、当技術分野において公知の任意の適切な技術を用いて実施され得る。例えば、各段階において、混合は、乾式混合、乾式造粒(スラッギング(slugging)およびローラーコンパクション)、または湿式造粒によって実施されてよい。
【００７４】
湿式造粒技術の例には、流動層造粒、転動流動層造粒、遠心造粒、撹拌造粒、噴霧造粒、および押出造粒が含まれる。
【００７５】
本発明において、高せん断湿式造粒が、内相中の硫酸テルブタリンおよび1種または複数種の賦形剤、例えばラクトース一水和物を顆粒化するのに使用され得る。造粒は、例えば次のような従来の方法によって実施され得る:典型的な手順では、硫酸テルブタリンおよび賦形剤がふるいにかけられ、混和される。次いで、顆粒化流体、(エタノール、イソプロピルアルコール、アセトン、または塩化メチレンなどの有機溶媒を使用できるが)典型的には水が、その混和物に添加され、その混合物がホモジナイズされて顆粒を形成し、次いで顆粒が噴霧乾燥されるかまたは流動層乾燥機を用いて乾燥されて、必要な残留水分を含む顆粒が得られる。好ましくは、残留水分含有量は、約0.4〜2.0重量％である。次いで、所望の目開き(aperture)のふるいを通過させることによって、顆粒を所定の大きさにする(sized)。この段階で、他の賦形剤を所定の大きさにし、例えば乾式混合の方法によって顆粒に添加して、圧縮に適した核組成物を形成させることができる。
【００７６】
したがって、本発明の特定の態様において、硫酸テルブタリンと薬学的に許容される賦形剤とを含む経口剤形を形成させる方法が提供され、該方法は、
(i)薬学的に許容される賦形剤、好ましくは1種の薬学的に許容される賦形剤と共に硫酸テルブタリンを顆粒化して、該賦形剤のマトリックス中に分散された硫酸テルブタリンを含む顆粒を形成させる段階、および
(ii)段階(i)で形成された顆粒を、他の薬学的に許容される賦形剤と混合し、その混合物を経口剤形に成形する段階
を含む。
【００７７】
硫酸テルブタリンと賦形剤との混合物は、圧縮法によって、剤形、例えば錠剤に成形され得る。圧縮法は、鋼、例えばステンレス鋼、パンチ、および金型を用いて粉末または顆粒に高圧を加えることを伴う。この様式では、使用するパンチおよび金型のサイズおよびデザインに応じて、多種多様の形状、大きさ、および表面模様を形成させることができる。産業規模では、それらは、回転式プレス、例えばManestyプレス、Liverpool、United Kingdom、またはKorschおよびKillianプレス、Berlin、Germanyを用いて製造され得る。一般に、プレスは、約1000〜約5000kg/cm2の圧力で稼働する。
【００７８】
剤形のコーティングが望ましい場合には、当技術分野において一般に公知である圧縮コーティング技術、スプレーコーティング技術、パンコーティング技術、または気中懸濁コーティング技術など公知のコーティング技術を用いてこれを実現することができる。前述した技術はすべて、この目的のために参照により本明細書に組み入れられるAnsel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Chapter 7, Seventh Edition, 1999 (Lippincott Williams & Wilkins)において詳細に説明されている。
【００７９】
本発明の特に好ましい剤形は、圧縮コーティング錠剤である。圧縮コーティング錠剤は、上記の賦形剤と硫酸テルブタリンとの混合物を圧縮することによって形成された錠剤核を含み、この錠剤核は、圧縮によって核の周りに形成されたコーティングで表面を被覆され(over-coated)ている。
【００８０】
核の構造は、任意の所望の形態であってよい。例えば、核は、継ぎ目のないもの、または多層式でよく、それらの層はサンドイッチ様の様式で、または同心円状に、配列され得る。
【００８１】
核は、生理学的媒体に接触すると即時放出によって硫酸テルブタリンを放出するように適合され得る。あるいは、核は、制御放出または持続放出によって硫酸テルブタリンを放出するように適合され得る。さらにまた、核は、順次的な様式で、最初に速く、次いでゆっくり、またはゆっくり、次いで速く放出するようにも適合され得る。さらにまた放出はパルス型でもよい。当業者は、核の組成ならびにコーティングの特性を考慮することにより、あらゆる様式の放出プロファイルを実現できることを認識している。
【００８２】
好ましくは、コーティングは、1種または複数種の水不溶性または難溶性の疎水性賦形剤を含む。好ましくは、これらの賦形剤は、脂肪酸またはそれらのエステルもしくは塩;長鎖脂肪アルコール;ポリオキシエチレンアルキルエーテル;ポリオキシエチレンステアラート;糖エステル;ラウロイルマクロゴール-32グリセリル、およびステアロイルマクロゴール-32グリセリルなどより選択される。
【００８３】
コーティングに疎水性の特質を与える他の賦形剤は、錠剤用賦形剤として使用するために公知である任意のロウ状物質より選択され得る。該ロウ状物質のHLB値は、5未満、およびより好ましくは約2であってよい。適切なロウ状物質には、カルナウバロウ、パラフィン、微結晶ワックス、蜜ロウ、およびセチルエステルワックスなど;またはリン酸カルシウム塩、例えばリン酸水素カルシウムのような非脂肪性疎水性物質が含まれる。
【００８４】
上記の材料を含むコーティングは、生理学的媒体に対するバリアの役割を果たし、それによって該媒体が錠剤核に到達するのを遅らせることによって、遅延時間を与える。媒体がコーティングを通過し核に侵入すると、それが原因となって、例えば膨潤、ゲル化、または発泡によって、核マトリックスが水和し膨張する場合がある。核の作用によってコーティングに及ぼされる機械的圧力が原因となって、コーティングは破裂して、核が生理学的媒体に曝露され、所望の放出プロファイルに従う核からの硫酸テルブタリンの放出が可能になる。
【００８５】
コーティング中の好ましい構成要素は以下のとおりであり、一般に適切な量の百分率が、コーティングに対する重量百分率として表される。
【００８６】
ポリビニルピロリドン(ポビドン)は好ましくは、コーティングの約1〜25重量％、より具体的には4〜12％、例えば、6〜8％の量で存在する。
【００８７】
ベヘン酸グリセリルは、グリセロールおよびベヘン酸(C22脂肪酸)のエステルである。ベヘン酸グリセリルは、そのモノエステル型、ジエステル型、もしくはトリエステル型、またはそれらの混合物として存在し得る。好ましくは、そのHLB値は、5未満、より好ましくは約2である。これは、コーティングに対して約5〜85重量％、より具体的には10〜70重量％、およびいくつかの好ましい態様において、30〜55％の量で存在してよい。
【００８８】
リン酸カルシウム塩は、無水リン酸水素カルシウムであってよく、コーティングに対して約10〜90重量％、好ましくは20〜80％、例えば40〜75％の量で存在してよい。
【００８９】
コーティングは、固形経口剤形を形成させる際に一般に使用される他の一般的な錠剤用賦形剤、例えば増量剤および結合剤などを含んでよい。
【００９０】
核を取り囲むコーティングの厚さは、遅延時間に影響し、また、コーティング材料の性質に応じて、その後の薬物放出速度にも影響を及ぼし得る。
【００９１】
圧縮コーティングは、コーティングの厚さを調節する、したがって遅延時間を管理する特に有効な手段となる。
【００９２】
圧縮コーティングは、外被重量、金型の直径、および核のサイズを調節して、正確に定められた最小限のコーティングの厚さを剤形上の選択された箇所において実現することができるため、特に有利である。コーティングの幅が最も狭い部分のコーティングを生理学的媒体が通過するのにかかる時間から、核が水和しコーティングを壊し始めるのにかかる時間が明らかになると考えられる。
【００９３】
パンチの圧縮方向に直角な面のコーティングの厚さは、正確に調節され得る。この場合、生理学的媒体はコーティングを通過することができ、最終的に、この面において、コーティングが破裂する。遅延時間は、この面におけるコーティングの厚さおよび密度に基づいて決定することができる。
【００９４】
好ましくは、この面のコーティングの厚さは、約1〜3時間の遅延時間を得るためには、約0.5〜5mm、より具体的には1〜3mmであるべきである。
【００９５】
圧縮コーティング錠剤は、分量の粉末状コーティング材料を金型に載せ、パンチを用いて突いてその粉末を密な形態に固めることによって、簡便に調製することができる。次いで、圧縮によって前もって形成された錠剤核が、固められたコーティング材料上に置かれた後に、残りのコーティング材料が金型に添加されて核を覆い、圧縮力が加えられて、コーティングされた剤形が形成される。突き固められたコーティング材料上に核が置かれることを確実にするため、および上記の直交面の周囲のコーティングの厚さが均一になるよう正確に配置されることを確実にするために、金型中のコーティング材料に対して核を配置するための手段を使用することが好ましい。典型的には、そのような手段は、ピンパンチ(pin punch)またはダブルパンチ(double punch)によって提供され得る。ピンパンチは、コーティング材料と接触して、突き固められたコーティング材料に小さなへこみまたは窪みを残す、凸面を有するパンチである。したがって、核は、金型中の突き固められた材料上に置かれると、へこみまたは窪み中に位置し、こうして、完成した圧縮コーティング形態において核が錠剤内に正確に配置される。
【００９６】
コーティング材料を選択する際、膨潤性またはゲル化性である材料を使用しないことが好ましい。セルロースエーテルまたはセルロース誘導体、例えば、ヒドロキシアルキルセルロース、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、またはカルボキシアルキルセルロースなどが、このような材料の典型的なものである。このような材料は、薬物物質が拡散することができる徐々に破壊され得るバリアを形成することによって放出制御効果を発揮するゲルを形成する傾向がある。このような材料は、信頼できない遅延時間を与える傾向があり、放出制御効果を発揮する量は避けるべきである。通常、それらの放出制御特性は、約10％またはそれ以上の量で使用される場合に明らかである。したがって、好ましくは、上記の材料のいずれかがコーティング材料として使用される場合、それらは少量、例えば、10％未満、より具体的には5％未満、さらにより具体的には1％未満の量で使用されるだけにすべきである。
【００９７】
本発明による圧縮コーティング剤形は、美的目的で(例えば着色剤を含む)、安定性目的で(例えば、防湿バリアで被覆される)、味のマスキングの目的で、または攻撃的な(aggressive)媒体から不安定な薬物物質を保護する目的、例えば腸溶コーティング目的で、薬学的に許容されるフィルムコーティングによって表面を被覆されてよい。
【００９８】
剤形の硬度は好ましくは、少なくとも40ニュートン、例えば40〜80ニュートン、およびより具体的には60〜75ュートンである。硬度は、欧州薬局方4の201頁の2.9.8(The European Pharmacopoeia 4, 2.9.8 at page 201)において説明されている方法に従って測定することができる。
【００９９】
この範囲内の硬度を有する剤形は、機械的に頑強であり、特に食物の存在下で、胃中で生じる力に耐える。さらに、剤形は、生理学的媒体がコーティングを通過し、適切な速度で核と相互作用して、本明細書において言及する所望の遅延時間を得ることを可能にするのに十分な多孔性を有している。
【０１００】
圧縮コーティング剤形は、従来の圧縮コーティング機器を用いて形成され得る。典型的には、このような機器は、回転台(ターンテーブル)上に配列された一続きの金型から構成されている。それぞれが取り外しできる状態で台に取り付けられており、その結果、異なるサイズの金型を必要に応じて使用することができる。各金型は下側パンチを受け止めるために空洞である。正確な量のコーティング材料を受け取るための体積をパンチの上面および金型の内表面が定めるように、パンチが金型内に配置される。装着されると、金型が上側パンチの下に配置されるまで、ターンテーブルが回転される。次いで、上側パンチが、所定の圧縮力のもとでコーティング材料上に力強く押し下げられ(urged down)、コーティング材料が、上側パンチと下側パンチの間で前もって圧縮されるか、または突き固められる。次いで、前もって形成された核が金型中に送り込まれて、突き固められたコーティングの上に載る(rest)。従来の圧縮コーティング装置は、垂直方向にも放射状にも核を位置付けることを可能にするセンタリング装置を備えている場合がある。これは突き固め工程によって達成され得、その場合、初期量のコーティング材料が金型に入れられ、ピンパンチのような形付けられたパンチを用いて突き固められ、核を受け取るための圧痕がコーティング材料中に残される。その後、2回目の充填作業において、正確な量のコーティング材料が金型中に送り込まれて核を覆い、上側パンチが所定の圧縮力でコーティング材料を圧縮して、圧縮コーティング剤形を形成させる。突き固め工程の間に加えられる圧縮力は比較的小さく、核を受け取り、かつ遠心力の結果としてコーティング材料が動くのを防ぐためのコーティング材料の土台を提供するのに十分な大きさにすぎない。剤形を形成させるための後続の圧縮を調整して、必要な硬度を与えることができる。
【０１０１】
好ましくは、この圧縮力は400kgであるが、所望の物理的諸特性を有する錠剤を与えるために、これは±30％まで調整され得る。
【０１０２】
金型の寸法を正確に定めることができるように、金型に送り込まれるコーティング材料の量をコーティング材料の密度を考慮して正確に定めて、圧縮後に、必要とされるコーティングの厚さを有する剤形が形成されることを確実にすることができる。コーティングの厚さを変更することが必要である場合には、適切な内部寸法を有する金型を回転台に設置してよく、金型に送り込まれるコーティング材料の量をそれに応じて調整してよい。
【０１０３】
加工速度の速い適切な回転式錠剤機は当技術分野において公知であり、本明細書においてさらに考察する必要はない。
【０１０４】
核も同様に、従来の回転式錠剤機を用いて形成され得る。好ましくは、核は、少なくとも約60ニュートン、例えば、50〜70ニュートンの硬度を提供するのに十分な圧縮力のもとで圧縮される。この範囲の硬度を有する核は、所望の放出特徴を与える。所望の場合は、圧縮コーティング錠剤を製造するのと同時に核を形成させることができる。そのような場合、Manesty Dry Cotaを使用することができる。このプレスは、並んで相互に連結した2つのプレスからなり、核は、一方のプレスで作製された後に、圧縮コーティングをするための他方のプレスに機械的に移される。このような機器およびこのような機器を用いて剤形を作製するための技術は当技術分野において公知であり、本明細書においてこれについてさらに述べる必要はない。
【０１０５】
本発明の剤形は、夜間低血糖症を治療する際に有用である。より具体的には、これらは、夜間低血糖症の治療の際に有用であり、また、報告されている副作用を克服して、夜間により顕著な血糖正常化効果をもたらし、朝の高血糖症を回避することができる。このような治療の利益は、原因が何であれ夜間低血糖症を治療するのに明らかに有用であるが、低血糖症が繰り返し起こる問題であり重大な安全性リスクを示す、インスリン治療を受けたI型糖尿病患者およびII型糖尿病患者にとって特に有用である。また、これは、低血糖症のリスクを高めることなく、より積極的な血糖コントロールを可能にするために、インスリンで治療された糖尿病患者のより大きな集団にも有用である。通常、より積極的なブドウ糖コントロール療法は、食事前および食事後の血糖値を一定範囲内に維持するために具体的な目標を設定すること、ならびに年4回の(quarterly)ヘモグロビンA1c(3ヶ月の期間に渡ってグルコース平均値を測定する試験)が約7％未満となるように試みることを含む。ブドウ糖コントロール療法は、インスリンの頻繁な注射、食事習慣の徹底的な観察、定期的な運動習慣(use of exercise)、および頻繁な血糖値試験を必要とする。
【０１０６】
本発明は、患者の夜間低血糖症の治療を提供する、より具体的には、朝に目覚めた際の高血糖症のような有害作用を誘発しないかもしくは少なくとも最小限にすることなく、かつ/またはブドウ糖コントロールを悪化させることなく提供する、剤形、レジメン、および方法を提供する。
【０１０７】
本発明の別の局面において、本明細書において定義する剤形を用いて、夜間低血糖症を治療し、同時に、対象における目覚めた際の高血糖症の発生を予防するかまたは減少させる方法が提供される。より具体的には、調節放出用に適合された本明細書において定義される剤形が用いられる。さらにより具体的には、上記の遅延時間の後に硫酸テルブタリンを放出するように適合された、本明細書において定義される剤形が用いられる。
【０１０８】
本発明の別の局面において、本明細書において定義される経口剤形を用いて夜間低血糖症を治療する方法が提供され、該経口剤形が、ヒト対象群で試験された場合に、該経口剤形の投与から1時間〜6時間の間に、より具体的には該剤形の投与から2〜3時間の間に、平均最高血漿中濃度(Cmax)に至るまでの時間(Tmax)を提供する。
【０１０９】
本発明の別の局面において、本明細書において定義する経口剤形を用いて夜間低血糖症を治療する方法が提供され、剤形が、インビトロの模擬腸液中で試験された場合に、硫酸テルブタリンの用量の10％以下が1時間後または2時間後に放出され;少なくとも80％が6時間後に放出され、少なくとも100％が10時間後に放出されるインビトロ溶解プロファイルによって定められる期間に渡って、硫酸テルブタリンを放出する。
【０１１０】
小児および成人の睡眠パターンは実質的に異なり得る。通常、小児は成人よりも早くに就寝し、睡眠の持続期間は成人よりも長い傾向がある。したがって、上記の放出プロファイルは、異なる患者集団に合うように調整され得る。
【０１１１】
特に子供に適している特定の態様において、本明細書において定義する剤形を用いて夜間低血糖症を治療する方法が提供され、該剤形が、インビトロの模擬腸液中で試験された場合に、硫酸テルブタリンの用量の10％以下が1時間後または2時間後に放出され;少なくとも50％が4時間後に放出され、少なくとも80％が8時間後に放出されるインビトロ溶解プロファイルによって定められる期間に渡って、硫酸テルブタリンを放出する。
【０１１２】
別の態様において、本明細書において定義する剤形を用いて夜間低血糖症を治療する方法が提供され、該剤形が、インビトロの模擬腸液中で試験された場合に、硫酸テルブタリンの用量の10％以下が1時間後または2時間後に放出され;少なくとも80％が4時間後に放出され、少なくとも100％が6時間後に放出されるインビトロ溶解プロファイルによって定められる期間に渡って、硫酸テルブタリンを放出する。
【０１１３】
模擬腸液(SIF)は、pH6.8のリン酸緩衝水溶液である。この目的に適した模擬流体は、脱イオン水10リットルに溶解させたリン酸二水素カリウム68.05gおよび水酸化ナトリウム8.96gからなる。SIFの代替物として、溶解媒体として精製水を使用してもよい。インビトロ試験は、USP装置IIに従って100rpmでパドルを回転させて実施され得る。
【０１１４】
硫酸テルブタリン錠剤に関するUSP研究論文では、USP装置Iが推奨されている。しかし、剤形は、下部GI管中に放出されることが意図され、放出前の通過中に比較的高い機械的ストレスを受けると考えられるため、USP装置IIが、本発明の目的に対して好ましい方法である。USP II装置は、100rpmで、インビボでの経口剤形に対する機械力をよりうまく反映する特に高い乱流力(turbulent force)を生じる。据え置き型のバスケットが、パドルの下に位置する高乱流領域中に剤形を維持するのに使用され得る。
【０１１５】
インビトロ溶解試験を実施するための手順は、当技術分野において周知である。典型的には、溶解装置は、温度、回転、および実行時間を摂氏37℃、100rpm、および12時間にプログラムすることによって、設定され得る。溶解媒体900mlが、溶解装置の6つの容器のそれぞれに入れられる。装置が組立てられ、溶解媒体は37℃に平衡化され、温度計が除去される。1個の単位剤形が、6つの容器のそれぞれに入れられる。パドルの回転は、12時間、速度100rpmで開始される。6つの容器のそれぞれから、所望の間隔を空けて一定量(各6ml)が回収され、続いて、等体積の新鮮な溶解媒体に入れ替えられる。
【０１１６】
溶解した硫酸テルブタリンの量は、慣習的にHPLCによって測定され得る。検出は、波長235nmにおけるUV吸収に基づいてよい。定量は、濃度が公知である標準物質の濃度対ピーク高さ(または面積)の標準プロットから得られるピーク高さ(または面積)に対してHPLCピーク高さ(または面積)を比較することによって実施することができる。
【０１１７】
試験調製物は、0.45マイクロメートルのメンブランフィルターに通してろ過した後、クロマトグラフに別々に注入される。クロマトグラムが記録され、試験ピークのピーク応答が、面積の観点から標準物と比較される。次いで、放出された硫酸テルブタリンの量がパーセント(％)単位で算出され得る。
【０１１８】
薬物動態パラメーターのTmax、Cmax、およびAUCは、当技術分野において周知の用語である。Tmax、Cmax、およびAUCは、時間(X軸)に対して薬物の血漿濃度(Y軸)をプロットすることによって得ることができる。Cmaxは、このプロットの観察最大値であり、Tmaxは、観察されたCmaxに至るまでの時間である。AUCtは、特定の試料採取時点までの(または場合によっては外挿された)曲線下面積に相当し、所与の投与経路における薬物の生物学的利用能を反映している。典型的には、これらの値は平均値として測定される。
【０１１９】
これらの薬物動態パラメーターに関して本明細書において使用される「平均」という用語は、患者集団(通常、少なくとも10名の患者)の算術平均測定値(arithmetic mean value measure)を表す。
【０１２０】
本発明の別の局面において、本明細書において定義する経口剤形が提供され、該剤形が、ヒト対象群で試験された場合に、用量5mgの硫酸テルブタリンに関して約2.5〜5ng/mlのテルブタリン平均最高血漿中濃度(Cmax)を達成し、用量2.5mgの硫酸テルブタリンに関して約1.0ng/mlおよび2.5ng/mlの平均最高血漿中濃度を達成する。
【０１２１】
本発明の別の局面において、本明細書において定義する剤形を用いて夜間低血糖症を治療するための治療レジメンが提供され、0.1〜10mg、より具体的には1.0mg、2mg、2.5mg、3mg、4mg、または5mgの硫酸テルブタリンが就寝時刻前に1日1回対象に投与されるスケジュールに従って該剤形が投与される。
【０１２２】
「就寝時刻」とは、この用語が上記の投薬スケジュールに関する場合、対象が睡眠のために就寝する直前の期間を意味する。この期間は、対象によって、および実質的には小児の睡眠習慣を成人と比べた場合に、異なる可能性がある。より具体的には、就寝時刻は、約7pm〜真夜中の間、さらにより具体的には、子供の場合は約7〜9pm、成人の場合は10pm〜真夜中の間である。
【０１２３】
本発明の別の局面において、本明細書において定義する剤形を用いて夜間低血糖症を治療するための治療レジメンが提供され、用量0.1〜10mgの硫酸テルブタリンが就寝時刻前に1日1回、かつ食物と同時または食後のいずれかに摂取されるスケジュールに従って該剤形が投与される。
【０１２４】
本発明の特定の態様において、食物は、炭水化物を含む飲料または食物である。標準的なコーンスターチバーは、約39gの炭水化物、4gの脂肪、および同量のタンパク質を与える。
【０１２５】
本明細書において言及する方法およびレジメンは、その病態がどのように引き起こされたかに関わらず、かつ任意の患者集団において、夜間低血糖症の治療の際に有用である。具体的には、本明細書において説明する方法およびレジメンは、I型糖尿病またはII型糖尿病の治療を受けている患者における夜間低血糖症の治療の際に有用である。さらにまた、反応性低血糖症(食事から数時間後の低血糖症)空腹時低血糖症(胃が空の状態での低血糖症)、経口糖尿病薬、β遮断薬、または他の薬物相互作用に起因する低血糖症、インスリン分泌性膵臓腫瘍に起因する低血糖症、アルコール誘発性低血糖症、食事性低血糖症(インスリン応答の増大を伴う急速な空腸排出(emptying))、胃切除後の低血糖症、腫瘍による低血糖症、ホルモンによる低血糖症(例えば、後天性副腎不全もしくは後天性下垂体機能低下症)、免疫病理学的低血糖症、またはガラクトース血症および遺伝性フルクトース不耐性などの先天性酵素欠損症により引き起こされる低血糖症。
【０１２６】
本明細書において説明する方法およびレジメンは、糖尿病を治療するために摂取されたかまたはそうでないかを問わず、別の薬剤の使用が一因である夜間低血糖症を治療の際に有用である。このような薬剤の例には、インスリンまたは経口高血糖症剤(oral hyperglycaemic agent)を含む他の抗糖尿薬剤、エタノール、β遮断薬、例えばプロプラノロール、サリチラート、アセトアミノフェン、アセタゾラミド、水酸化アルミニウム、クロロキン、クロルプロマジン、シメチジン、ラニチジン、ジフェンヒドラミン、プロポキシフェン、ジソピラミド、ドキセピン、イソクスプリン、インスリン様成長因子1、リドカイン、リチウム、ペンタミジン、プロプラノロール、ナドロール、ラベタロール、メトプロロール、オルフェナドリン、オキシテトラサイクリン、キニーネ、キニジン、ペルヘキシリン、リトドリン、ハロペリドール、キレート剤、コルヒチン、パラアミノ安息香酸、パラアミノサリチル酸、グルココルチコイド療法中に追加されるコレスチラミン(吸収を減少させる)、上記の糖尿病においてグルコースを減少させる薬物、エナラプリルおよびカプトプリル、クマリン、フェニルブタゾン、抗ヒスタミン薬、サルファ系抗生物質(Sulfa antibiotic)、モノアミンオキシダーゼ阻害物質、アザプロパゾン、ブホルミン、カルブタミド、シベンゾリン、シクロヘプトルアミド(cycloheptolamide)、グリボルヌリド、グリクラジド、メバナジン、メタヘキサミド、ペルヘキシリン、スルファジミジン、およびスルファフェナゾールが含まれるが、それらに限定されるわけではない。
【０１２７】
本発明の意図に関して、上記のこのような薬剤は「第1の薬剤」であるとみなされる。
【０１２８】
本発明の別の局面において、それを必要とする患者において夜間低血糖症を治療するための方法またはレジメンが提供され、該方法または該レジメンが、(a)1種または複数種の第1の薬剤を用いた治療を該患者が受けているかどうか判定する段階、および(b)該1種または複数種の第1の薬剤を用いた該患者の治療に基づいて、本明細書において定義する剤形を該患者に投与する段階を含む。
【０１２９】
第1の薬剤は、糖尿病を治療するのに使用される薬剤であり得、その場合、硫酸テルブタリンが、この第1の薬剤に対する補助的療法として使用されてよいか、または第1の薬剤は、糖尿病以外の病態を治療するために投与され得る。
【０１３０】
本発明のさらに別の局面において、本明細書において上記に記載した前記方法は、1種または複数種の第1の薬剤に関して対象に通知するか、または該1種または複数種の第1の薬剤の使用に関連する投薬について通知する包装またはラベル(labelling)を含むキットにおいて、剤形を使用する。
【０１３１】
以下に、本発明を例示するのに役立つ一連の実施例が続く。
【実施例】
【０１３２】
実施例1
本発明による圧縮コーティング錠剤は、下記の表に示す以下の組成を有する。
2015534561.tif 000002
2015534561.tif 000003
【０１３３】
混和物1の調製:
混和物1は、2つの内相を有する。第1の相は、ある割合のラクトース一水和物と乾式混合された硫酸テルブタリンに相当する。その後、混和物を、高せん断力のミキサー中で湿式造粒した後に流動層乾燥機中で乾燥させる。次いで、形成された乾燥顆粒を振動性粉砕機中で一定の大きさにする。
【０１３４】
第2の内相は、ある割合のラクトース一水和物と乾式混合されたAcDiSolに相当する。その後、混和物を、高せん断力のミキサー中で湿式造粒した後に流動層乾燥機中で乾燥させる。次いで、乾燥顆粒を振動性粉砕機中で一定の大きさにする。
【０１３５】
その後、拡散ブレンダー(diffusion blender)中で内相1および2を一緒に混和した後に流動促進剤および滑沢剤(外相)を添加して、圧縮コーティング錠剤の活性な核を与えるために圧縮できる状態の混和物1を形成させる。
【０１３６】
混和物2は、圧縮コーティング錠剤の外被(コーティング)に相当する。内相の成分すべてを合わせて乾式混合する。その後、混和物を、高せん断力のミキサー中で湿式造粒した後に流動層乾燥機中で乾燥させる。次いで、乾燥顆粒を、振動性粉砕機中で一定の大きさにする。
【０１３７】
次いで、拡散ブレンダー中の顆粒に外相を添加して、混和物1を用いて既に調製した活性な核上に圧縮できる状態のマンテル(mantel)混和物を形成させる。
【０１３８】
この実施例は用量1mgの硫酸テルブタリン製剤に言及しているが、使用する硫酸テルブタリンの量が多くなるにつれ、相当する量だけラクトースの量を減らして、硫酸テルブタリンとラクトースの合計重量が一定のままとなるように、表中で説明した賦形剤を適切に変更して、より高用量は形成され得ることに留意されたい。
【０１３９】
実施例2
実施例1の混和物1を用いて得られた活性な核の平均(N=6)溶解プロファイルを図1に提示している。溶解試験は、酢酸緩衝液pH5.5中でパドル速度100rpmおよび据え置き型のバスケットを用いてUSP装置IIにおいて実施する。採取した画分をHPLC法によって解析する。
【０１４０】
実施例3
実施例1に従って調製した圧縮コーティング錠剤の個々の溶解プロファイルを図2に提示している。溶解試験は、水500ml中でパドル速度100rpmにて、据え置き型のバスケットを用いてUSP装置IIにおいて実施する。採取した画分をHPLC法によって解析する。
【０１４１】
実施例4
実施例1に従って調製した1mg、2.5mg、および5mgの製剤のT0における不純物Bレベルを試験し、表1において、1段階の工程によるアプローチ(参照)で核賦形剤のすべておよび硫酸テルブタリンを混合することによって調製した錠剤製剤を用いて得られた結果と比較している。
【０１４２】
T0は、製造終了直後の製剤の初期試験に相当し、Tiは、40℃/75％RHにおける錠剤保管後の月数の単位で、安定性試験時点(stability time point)を示している。18ヶ月および24ヶ月の保管後の本発明の製剤の不純物Bレベルは、対応する参照製剤が6ヶ月後に達したレベルよりも低い。
【０１４３】
安定性試験は、ねじ蓋によって閉じて、蓋の内側に乾燥剤が入れられた75ml容白色HDPE瓶に詰められ(1瓶につき錠剤90個)、次いで、気候室中で保管された錠剤に対して実施する。
【０１４４】
【表１】
2015534561.tif 000004
LOD:検出限界(0.05％)
LOQ:定量限界(0.10％)
np:未実施
放出および安定性に関する規格値(Specifications for release and stability)≦1.0％
【０１４５】
実施例5
実施例1に従って調製し、30℃/65％RHにおいてHDPE瓶中で保管した1mg硫酸テルブタリン圧縮コーティング錠剤の平均(N=6)溶解プロファイルを、図3に提示している。溶解試験は、水500ml中でパドル速度100rpmにて、据え置き型のバスケットを用いてUSP装置IIにおいて実施する。採取した画分をHPLCによって解析する。
【０１４６】
実施例6
本発明に従って調製した製剤を、1型糖尿病(T1DM)患者に就寝時刻に投薬する。無作為単純盲検クロスオーバー試験において、T1DMに罹患している30名の一晩の血糖およびテルブタリンの血漿濃度プロファイルに関して、用量2.5mgおよび5mgの本発明の硫酸テルブタリン製剤をプラセボと比較する。同等の血糖を保つ(isoglycaemic)グルコースクランプ法を用いて血糖濃度を90mg/dL(5mmol/l)に安定させた後、対象は、個別に設定された用量のインスリングラルギンの皮下注射を先に受けてから、標準化された夕食を取る。試験薬剤を9pmごろに投与する。テルブタリン濃度(図4)および血糖(図5)を一晩モニターする。
【０１４７】
本発明による製剤は、複数のテルブタリン濃度における作用発現の遅延を達成し(tmax[平均値±SD]5.0±2.1h(2.5mg)および4.7±1.7h(5mg)、用量5mgおよび2.5mgのそれぞれについて3.82ng/mlおよび1.74ng/mlの平均Cmaxを達成した。
【図１】
2015534561.tif 000005
【図２】
2015534561.tif 000006
【図３】
2015534561.tif 000007
【図４】
2015534561.tif 000008
【図５】
2015534561.tif 000009
【国際調査報告】
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