(57)【要約】  本開示の実施形態は、一態様において、ベータラクタマーゼ阻害剤、ベータラクタマーゼ阻害剤を含む医薬組成物、症状（たとえば感染症）または疾患の処置方法、組成物または医薬組成物を使用する処置方法などに関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ベータラクタマーゼ阻害剤を含む組成物。
【請求項２】
抗生物質をさらに含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記抗生物質がベータラクタム抗生物質である、請求項３に記載の組成物。
【請求項４】
前記ベータラクタマーゼ阻害剤が構造Ａによって示される構造のいずれか１つによって表され：
【化１】
2015506360.tif 000018
式中、Ｚは、以下の部分の１つから選択され：
【化２】
2015506360.tif 000019
式中、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、Ｃ−Ｒ’またはＮからそれぞれ独立して選択され；式中、Ｒ’は、Ｈ、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換ビアリール、置換もしくは非置換縮合アリール、置換もしくは非置換アルケニル、または置換もしくは非置換アルキニルであり；式中、Ｒは、置換もしくは非置換アルキル基、置換もしくは非置換アリール基、置換もしくは非置換ヘテロアリール基、または置換もしくは非置換環式もしくは複素環式基であり；およびＱは、ＯまたはＳである、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
前記ベータラクタマーゼ阻害剤が構造Ａ’ によって示される構造のいずれか１つによって表される、請求項４に記載の組成物。
【化３】
2015506360.tif 000020
【請求項６】
前記ベータラクタマーゼ阻害剤が構造Ａ’’ によって示される構造のいずれか１つによって表される、請求項４に記載の組成物。
【化４】
2015506360.tif 000021
【請求項７】
前記ベータラクタマーゼ阻害剤が構造Ａ’’’ によって示される構造のいずれか１つによって表される、請求項４に記載の組成物。
【化５】
2015506360.tif 000022
【請求項８】
前記ベータラクタマーゼ阻害剤が以下に示される構造のいずれか１つによって表される、請求項４に記載の組成物。
【化６】
2015506360.tif 000023
【請求項９】
前記ベータラクタマーゼ阻害剤が構造Ｂによって示される構造のいずれか１つによって表され：
【化７】
2015506360.tif 000024
式中、Ｚは、以下の１つから選択され：
【化８】
2015506360.tif 000025
式中、Ｘ４およびＸ５は、ＣＨまたはＮからそれぞれ独立して選択され、式中、Ｙは、−ＣＨ２−、−ＣＨＲ’−、−ＣＲ’（Ｒ’）−、＞Ｃ＝Ｏ、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−または−Ｓ（＝Ｏ）２−から選択され、式中Ｒ’は、Ｈ、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換ビアリール、置換もしくは非置換縮合アリール、置換もしくは非置換アルケニル、または置換もしくは非置換アルキニルであり、式中、Ｒは置換もしくは非置換アルキル基、置換もしくは非置換アリール基、置換もしくは非置換ヘテロアリール基、または置換もしくは非置換環式もしくは複素環式基であり；および式中、Ｑは、ＯまたはＳである、請求項１に記載の組成物。
【請求項１０】
前記ベータラクタマーゼ阻害剤が以下に示される構造のいずれか１つによって表される、請求項９に記載の組成物。
【化９】
2015506360.tif 000026
【請求項１１】
症状を処置するための、治療的有効量のベータラクタマーゼ阻害剤または前記ベータラクタマーゼ阻害剤の医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項１２】
抗生物質をさらに含む、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記抗生物質がベータラクタム抗生物質である、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記ベータラクタマーゼ阻害剤が構造Ａによって示される構造のいずれか１つによって表され：
【化１０】
2015506360.tif 000027
式中、Ｚは、以下の１つから選択され：
【化１１】
2015506360.tif 000028
式中、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、Ｃ−Ｒ’またはＮからそれぞれ独立して選択され；式中、Ｒ’は、Ｈ、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換ビアリール、置換もしくは非置換縮合アリール、置換もしくは非置換アルケニル、または置換もしくは非置換アルキニルであり；式中、Ｒは、置換もしくは非置換アルキル基、置換もしくは非置換アリール基、置換もしくは非置換ヘテロアリール基、または置換もしくは非置換環式もしくは複素環式基であり；およびＱは、ＯまたはＳである、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記ベータラクタマーゼ阻害剤が構造Ａ’ によって示される構造のいずれか１つによって表される、請求項１４に記載の医薬組成物。
【化１２】
2015506360.tif 000029
【請求項１６】
前記ベータラクタマーゼ阻害剤が構造Ａ’’ によって示される構造のいずれか１つによって表される、請求項１４に記載の医薬組成物。
【化１３】
2015506360.tif 000030
【請求項１７】
前記ベータラクタマーゼ阻害剤が構造Ａ’’’ によって示される構造のいずれか１つによって表される、請求項１４に記載の医薬組成物。
【化１４】
2015506360.tif 000031
【請求項１８】
前記ベータラクタマーゼ阻害剤が以下に示される構造のいずれか１つによって表される、請求項１４に記載の医薬組成物。
【化１５】
2015506360.tif 000032
【請求項１９】
前記ベータラクタマーゼ阻害剤が構造Ｂによって示される構造のいずれか１つによって表され：
【化１６】
2015506360.tif 000033
式中、Ｚは、以下の１つから選択され：
【化１７】
2015506360.tif 000034
式中、Ｘ４およびＸ５は、ＣＨまたはＮからそれぞれ独立して選択され、式中、Ｙは、−ＣＨ２−、−ＣＨＲ’−、−ＣＲ’（Ｒ’）−、＞Ｃ＝Ｏ、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−または−Ｓ（＝Ｏ）２−から選択され、式中Ｒ’は、Ｈ、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換ビアリール、置換もしくは非置換縮合アリール、置換もしくは非置換アルケニル、または置換もしくは非置換アルキニルであり、式中、Ｒは、置換もしくは非置換アルキル基、置換もしくは非置換アリール基、置換もしくは非置換ヘテロアリール基、または置換もしくは非置換環式もしくは複素環式基であり；および式中、Ｑは、ＯまたはＳである、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
前記ベータラクタマーゼ阻害剤が以下に示される構造のいずれか１つによって表される、請求項１９に記載の医薬組成物。
【化１８】
2015506360.tif 000035
【請求項２１】
症状を処置する方法であって、処置が必要な対象に医薬組成物を送達することを含み、前記医薬組成物が前記症状を処置するための治療的有効量のベータラクタマーゼ阻害剤または前記ベータラクタマーゼ阻害剤の医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体を含む、方法。
【請求項２２】
処置が必要な対象に抗生物質を送達することをさらに含む、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記ベータラクタマーゼ阻害剤および前記抗生物質が同じ医薬組成物において送達される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記ベータラクタマーゼ阻害剤および前記抗生物質が個別に送達される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２５】
前記抗生物質がベータラクタム抗生物質である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２６】
前記ベータラクタマーゼ阻害剤が構造Ａによって示される構造のいずれか１つによって表され：
【化１９】
2015506360.tif 000036
Ｚは、以下の構造の１つから選択され：
【化２０】
2015506360.tif 000037
式中、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、Ｃ−Ｒ’またはＮからそれぞれ独立して選択され；式中、Ｒ’は、Ｈ、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換ビアリール、置換もしくは非置換縮合アリール、置換もしくは非置換アルケニル、または置換もしくは非置換アルキニルであり；式中、Ｒは、置換もしくは非置換アルキル基、置換もしくは非置換アリール基、置換もしくは非置換ヘテロアリール基、または置換もしくは非置換環式もしくは複素環式基であり；およびＱは、ＯまたはＳである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２７】
前記ベータラクタマーゼ阻害剤が構造Ａ’ によって示される構造のいずれか１つによって表される、請求項２６に記載の方法。
【化２１】
2015506360.tif 000038
【請求項２８】
前記ベータラクタマーゼ阻害剤が構造Ａ’’ によって示される構造のいずれか１つによって表される、請求項２６に記載の方法。
【化２２】
2015506360.tif 000039
【請求項２９】
前記ベータラクタマーゼ阻害剤が構造Ａ’’’ によって示される構造のいずれか１つによって表される、請求項２６に記載の方法。
【化２３】
2015506360.tif 000040
【請求項３０】
前記ベータラクタマーゼ阻害剤が以下に示される構造のいずれか１つによって表される、請求項２６に記載の方法。
【化２４】
2015506360.tif 000041
【請求項３１】
前記ベータラクタマーゼ阻害剤が構造Ｂによって示される構造のいずれか１つによって表され：
【化２５】
2015506360.tif 000042
式中、Ｚは、以下の１つから選択され：
【化２６】
2015506360.tif 000043
式中、Ｘ４およびＸ５は、ＣＨまたはＮからそれぞれ独立して選択され、式中、Ｙは、−ＣＨ２−、−ＣＨＲ’−、−ＣＲ’（Ｒ’）−、＞Ｃ＝Ｏ、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−または−Ｓ（＝Ｏ）２−から選択され、式中Ｒ’は、Ｈ、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換ビアリール、置換もしくは非置換縮合アリール、置換もしくは非置換アルケニル、または置換もしくは非置換アルキニルであり、式中、Ｒは、置換もしくは非置換アルキル基、置換もしくは非置換アリール基、置換もしくは非置換ヘテロアリール基、または置換もしくは非置換環式もしくは複素環式基であり；およびＱは、ＯまたはＳである、請求項２６に記載の方法。
【請求項３２】
前記ベータラクタマーゼ阻害剤が以下に示される構造のいずれか１つによって表される、請求項３６に記載の方法。
【化２７】
2015506360.tif 000044
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の優先権主張
本出願は、参照により全体が本明細書に組み入れられている「組成物、使用方法および処置方法（ＣＯＭＰＯＳＩＴＩＯＮＳ，ＭＥＴＨＯＤＳ  ＯＦ  ＵＳＥ，ＡＮＤ  ＭＥＴＨＯＤＳ  ＯＦ  ＴＲＥＡＴＭＥＮＴ）」と題する、２０１２年１月６日出願の同時係属米国仮出願第６１／５８３，６７９号の優先権を主張する。
【背景技術】
【０００２】
ペニシリンなどのベータラクタム化合物は、細菌細胞壁合成に必要なトランスペプチダーゼを有効に阻害するために、最も幅広く使用されている抗生物質である。ベータラクタマーゼは、β−ラクタム加水分解を触媒し、これらの化合物に対する細菌抵抗の主なメディエータである。クラスＡからＤの４種類のβ−ラクタマーゼファミリーがあり、中でもクラスＡとＣは、医療施設で最も普通に見られる。ＣＴＸ−Ｍは、基質拡張型β−ラクタム抗生物質、たとえばセフォタキシムに対して特に有効であるクラスＡ  β−ラクタマーゼの新たなグループであり、セフォタキシム自体は第一世代ペニシリンおよびセファロスポリンに対する細菌抵抗に対抗するために開発された。基質拡張型ベータラクタマーゼ（ＥＳＢＬ）、たとえばＣＴＸ−Ｍが幅広く出現することにより、細菌感染の処置の選択肢が引き続き制限される。ＣＴＸ−Ｍは１９９０年代に発見されて以来、世界の多くの地域で最もよく見られるＥＳＢＬとなっている。
【０００３】
β−ラクタマーゼ阻害剤をβ−ラクタム抗生物質と組合せて使用すると、抵抗に対抗するための十分に確立された戦略となる。既存のβ−ラクタマーゼ阻害剤（たとえばクラブラン酸）は概してβ−ラクタム環も含有し、該阻害剤はβ−ラクタマーゼ産生の上方制御、新たなβ−ラクタマーゼの選択、および細菌とβ−ラクタム産生微生物との間の数百万年の化学的な戦いから進化した他の機構から生じる抵抗に対して感受性となる。ゆえにこれらの課題に対処する必要がある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本明細書で具現され、広範に記載されるような本開示の目的に従って、本開示の実施形態は、一態様において、ベータラクタマーゼ阻害剤、ベータラクタマーゼ阻害剤を含む医薬組成物、症状（たとえば感染症）または疾患の処置方法、組成物または医薬組成物を使用する処置方法などに関するものである。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
一実施形態において、組成物は特にベータラクタマーゼ阻害剤を含む。一実施形態において、組成物は抗生物質、たとえばベータラクタム抗生物質も含む。
【０００６】
一実施形態において、ベータラクタマーゼ阻害剤は、構造Ａによって示される構造のいずれか１つによって表すことができ：
【０００７】
【化１】
2015506360.tif 000002
【０００８】
式中、Ｚは、以下の部分の１つから選択され：
【０００９】
【化２】
2015506360.tif 000003
【００１０】
式中、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、Ｃ−Ｒ’またはＮからそれぞれ独立して選択され；式中、Ｒ’は、Ｈ、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換ビアリール、置換もしくは非置換縮合アリール、置換もしくは非置換アルケニル、または置換もしくは非置換アルキニルであり；式中、Ｒは、アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基または環式もしくは複素環式基であり；およびＱは、ＯまたはＳである。
【００１１】
一実施形態において、ベータラクタマーゼ阻害剤は、構造Ｂによって示される構造のいずれか１つによって表すことができ：
【００１２】
【化３】
2015506360.tif 000004
【００１３】
式中、Ｚは、以下の１つから選択され：
【００１４】
【化４】
2015506360.tif 000005
【００１５】
式中、Ｘ４およびＸ５は、ＣＨまたはＮからそれぞれ独立して選択され、式中、Ｙは、−ＣＨ２−、−ＣＨＲ’−、−ＣＲ’（Ｒ’）−、＞Ｃ＝Ｏ、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−または−Ｓ（＝Ｏ）２−から選択され、式中Ｒ’は、Ｈ、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換ビアリール、置換もしくは非置換縮合アリール、置換もしくは非置換アルケニル、または置換もしくは非置換アルキニルであり、式中、Ｒは、アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基または環式もしくは複素環式基であり；および式中、Ｑは、ＯまたはＳである。
【００１６】
一実施形態において、医薬組成物は特に、症状を処置するための、治療的有効量のベータラクタマーゼ阻害剤またはベータラクタマーゼ阻害剤の医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体を含む。一実施形態において、医薬組成物は抗生物質、たとえばベータラクタム抗生物質も含む。一実施形態において、ベータラクタマーゼ阻害剤は、本明細書で記載するような構造ＡまたはＢによって示される構造のいずれか１つによって表すことができる。
【００１７】
一実施形態において、症状を処置する方法は特に：処置が必要な対象に医薬組成物を送達することを含み、該医薬組成物は、症状を処置するための、治療的有効量のベータラクタマーゼ阻害剤またはベータラクタマーゼ阻害剤の医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体を含む。一実施形態において、医薬組成物は抗生物質、たとえばベータラクタム抗生物質も含む。一実施形態において、ベータラクタマーゼ阻害剤は、本明細書で記載するような構造ＡまたはＢによって示される構造のいずれか１つによって表すことができる。
【００１８】
他の構造、組成物、方法、特徴および利点は、以下の図面および詳細な説明を確認すれば当業者に明らかであり、または明らかになる。このようなすべての付加的な構造、系、方法、特徴および利点は本記載内に含まれ、本開示の範囲内であり、添付の特許請求の範囲によって保護されるものとする。
【００１９】
以下の図面を参照することで、本開示の多くの態様をより良好に理解することができる。図面の構成要素は必ずしも縮尺通りではなく、本開示の原理を明瞭に示す際には代わりに強調がなされている。さらに図面において、同じ参照番号は複数の図面を通して相当する部分を示す。
【図面の簡単な説明】
【００２０】
【図１】図１は、ＣＴＸ−Ｍ−９と複合した化合物１の結晶構造を示す。化合物１（Ｋｉ＝２１μＭ）炭素原子（明灰色）、窒素（暗灰色）、酸素（中程度の灰色）およびフッ素（極明灰色）。点線は、水分子を表す球との水素結合を表す。
【図２】図２は、Ｐｒｏ１６７を標的とする化合物：（ａ）化合物４、（ｂ）化合物１０および（ｃ）化合物１１を有する結晶複合体構造を示す。灰色の点線は、配位子とＣＴＸ−Ｍ−９との間の水素結合を表す。タンパク質の炭素原子は、酸素および窒素と共に中程度の灰色に着色されている。構造の分解能は１．２〜１．４Åの範囲に及ぶ。偏りのない２Ｆｏ−Ｆｃ密度を青色で１．５σにて示す。
【図３】図３は、シアンの設計ポーズと比較した、Ａｓｐ２４０を標的とする化合物：（ａ）化合物１８、（ｂ）化合物１６および（ｃ）化合物１２を有する結晶複合体構造を示す。灰色の点線は、配位子とＣＴＸ−Ｍ−９との間の水素結合を表す。構造の分解能は１．２〜１．４Åの範囲に及ぶ。偏りのない２Ｆｏ−Ｆｃ密度を青色で１．５σにて示す。
【図４】図４、表１は、Ｐｒｏ１６７によって形成された疎水性シェルフを標的として設計された類似体を示す。
【図５】図５、表２は、Ａｓｐ２４０を標的として設計された類似体を示す。
【図６】図６、表３は、Ｐｒｏ１６７およびＡｓｐ２４０の両方を標的として設計された類似体を示す。
【図７】図７は、多くの新たな阻害剤のＣＴＸ−Ｍ活性部位への結合を記載した表を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
本開示は、記載した特定の実施形態に限定されず、このためもちろん変化することがある。本明細書で使用する用語は、特定の実施形態を説明する目的のみを果たし、限定的でないのは、本開示の範囲が添付の特許請求の範囲によってのみ限定されるためである。
【００２２】
値の範囲が与えられる場合、文脈が別途明示しない限り、下限の単位の１０分の１までの、その範囲の上限および下限の間に介在する各値、ならびにその明示した範囲内のその他の任意の明示したまたは介在する値は、本開示に含まれる。これらのより狭い範囲の上限および下限は、より狭い範囲に独立して含まれてよく、明示された範囲で特に除外された任意の限界値に応じて、また開示内に含まれる。明示した範囲が該限界値の一方または両方を含む場合、この含まれる限界値の一方または両方を除外した範囲も、本開示に含まれる。
【００２３】
本開示を読むと当業者に明らかになるように、本明細書で記載および例証する個々の実施形態はそれぞれ、本開示の範囲または精神から逸脱することなく、他の複数のいずれの実施形態の特徴からもただちに切り離されてよい、またはいずれの実施形態の特徴とも組合せてよい別個の構成要素および特徴を有する。いずれの記載した方法も、記載した事象の順序にて、または論理的に可能ないずれの他の順序でも行ってよい。
【００２４】
本開示の実施形態は、別途指摘しない限り、当業者が備えている技能の範囲内である、有機化学、生化学、分子生物学、薬理学、医学などの技法を用いる。このような技法は文献で十分に説明されている。
【００２５】
本明細書で引用する各出願および特許、ならびに各出願および特許で引用された各文書または参考文献（各発行特許の審査中を含む；「出願引用文書」）、ならびにこれらの出願および特許のいずれかに対応するおよび／またはこれらの出願および特許のいずれかの優先権を主張する各ＰＣＴおよび外国出願または特許、ならびに各出願引用文書で引用または参照された各文書は、参照により本明細書にここで明示的に組み入れられている。さらに本テキストにて、特許請求の範囲の前の参考文献リストにて、またはテキスト自体にて引用される文書または参考文献；およびこれらの各文書または参考文献（「本明細書で引用する参考文献」）、ならびに本明細書で引用する各参考文献で引用された各文書または参考文献（製造者のいずれの仕様書、説明書などを含む）は、参照により本明細書にここで明示的に組み入れられている。
【００２６】
様々な実施形態を記載する前に、以下の定義を与え、この定義は別途指摘しない限り使用されるべきである。
【００２７】
定義：
別途定義しない限り、本明細書で使用するすべての技術および科学用語は、分子生物学、医薬品化学および／または有機化学の当業者によって通常理解されるのと同じ意味を有する。本明細書で記載するものと同様または同等の方法および材料を本開示の実施または試行で使用することができるが、好適な方法および材料が本明細書に記載されている。
【００２８】
本明細書および添付の特許請求の範囲で使用する場合、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈が別途明確に指示しない限り、複数の指示対象を含んでよい。ゆえにたとえば、「支持体」への言及は複数の支持体を含む。本明細書およびこれに続く特許請求の範囲において、反対の意図が明らかでない限り、以下の意味を有すると定義されるものとするいくつかの用語が参照される。
【００２９】
「置換された」という用語は、指定した原子の通常の原子価を超えないならば、および置換によって安定な化合物が生じるならば、指摘した群からの選択対象と置き換えることができる、指定した元素のいずれか１個以上の水素を意味する。置換基がケトである場合（すなわちＣ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ）、ここで原子上の２個の水素を置き換えることができる。ケト置換基は芳香族部分には存在しない。環系（たとえば炭素環または複素環）が二重結合と置換される場合、カルボニル基または二重結合が環の一部であるものとされる。
【００３０】
「脂肪族基」という用語は、飽和または不飽和直鎖または分枝炭化水素基を指し、たとえばアルキル基、アルケニル基およびアルキニル基を含む。
【００３１】
本明細書で使用する場合、「アルキル」または「アルキル基」は、１から２０個の炭素原子を有する直鎖または分枝であることができる飽和脂肪族炭水化物ラジカルを指し、炭素原子の示された範囲は介在する各整数ならびに下位範囲を個々に含む。アルキルの例としては、これに限定されるわけではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチルおよびｓ−ペンチルが挙げられる。「低級アルキル」という用語は、１０個未満の炭素原子を有するアルキル基を意味する。
【００３２】
本明細書で使用する場合、「アルケニル」または「アルケニル基」は、少なくとも１個の炭素間二重結合を含有し、２から２０個の炭素原子を有する、直鎖または分枝であることができる脂肪族炭水化物を指し、炭素原子の示された範囲は介在する各整数ならびに下位範囲を個々に含む。アルケニル基ラジカルの例はこれに限定されるわけではないが、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、ｉ−ブテニル、３−メチルブタ−２−エニル、ｎ−ペンテニル、ヘプテニル、オクテニル、デセニルなどが挙げられる。
【００３３】
「アリールアルキル」という用語は、アリールアルキル基を指し、アリールおよびアルキルは本明細書で記載する通りである。アリールアルキルの例はこれに限定されるわけではないが、−フェニルメチル、−フェニルエチル、−フェニルプロピル、−フェニルブチルおよび−フェニルペンチルが挙げられる。
【００３４】
「置換アルキル」、「置換シクロアルキル」、「置換シクロアルケニル」、「置換アリール」、「置換ビアリール」、「置換縮合アリール」などにおける「置換」という用語は、置換基が１個以上の水素の代わりに、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ、−ＮＨ（低級アルキル）、−Ｎ（低級アルキル）２、低級アルコキシ、低級アルキルチオまたはカルボキシなどの基を含有してよいことを意味し、ゆえに後述するハロアルキル、アルコキシ、フルオロベンジルという用語ならびに硫黄およびリン含有置換を含む。
【００３５】
本明細書で使用する場合、「ハロ」、「ハロゲン」または「ハロゲンラジカル」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素ならびにそのラジカルを含む。さらに、「ハロアルキル」または「ハロアルケニル」などの複合語で使用される場合、「ハロ」は１個以上の水素がハロゲンラジカルによって置換されるアルキルまたはアルケニルラジカルを指す。ハロアルキルの例としては、これに限定されるわけではないが、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチルおよびペンタクロロエチルが挙げられる。
【００３６】
「アルコキシ」という用語は、示した数の炭素原子が酸素架橋を介して結合した、上で定義したようなアルキル基を表す。アルコキシの例としては、これに限定されるわけではないが、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシおよびｓ−ペントキシが挙げられる。「低級アルコキシ」という用語は、１０個未満の炭素原子を有するアルコキシ基を意味する。
【００３７】
「シクロアルキル」という用語は、炭素原子が約３から約１０個の、好ましくは炭素原子が約５から約１０個の非芳香族単環式または多環式環系を指す。環系の環の好ましい環のサイズとしては、約５から約６個の環原子が挙げられる。単環式シクロアルキルの例としては、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。多環式シクロアルキルの例としては、１−デカリン、ノルボルニル、アダマンタ−（１−または２−）イルなどが挙げられる。
【００３８】
「シクロアルケニル」という用語は、炭素原子が約３から約１０個の、好ましくは炭素原子が約５から約１０個の、少なくとも１個の炭素間二重結合を含有する非芳香族単環または多環式環系を指す。環系の環の好ましい環のサイズとしては、約５から約６個の環原子が挙げられる。単環式シクロアルケニルの例としては、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルなどが挙げられる。多環式シクロアルケニルの例は、ノルボルニレニルである。
【００３９】
「アリール」という用語は、本明細書で使用する場合、炭素原子が約６から約１４個の、好ましくは炭素原子が約６から約１０個の芳香族単環または多環式環系を指す。アリール基の例としては、フェニルもしくはナフチルまたは置換フェニルもしくは置換ナフチルが挙げられる。
【００４０】
「ヘテロアリール」という用語は、環内にまたは縮合環構造における１個以上の環内に１個以上の非炭素原子、たとえば酸素、窒素および硫黄を有する、炭素原子の芳香環または縮合環構造を示すために本明細書で使用する。例はフラニル、ピラニル、チエニル、イミダジル、ピロリル、ピリジル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、インドリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、キノキサリルおよびキナゾリニルである。好ましい例はフラニル、インダゾリル、イミダジル、ピラニル、ピロリルおよびピリジルである。
【００４１】
「ビアリール」という用語は、２個のアリール基が直接結合によってまたは介入アルキル基、好ましくは低級アルキル基を介して結合された、上で定義したようなアリールを指す。
【００４２】
「縮合アリール」という用語は、「アリール」という用語に含まれる多環式環系を指し、縮合されているアリール基およびヘテロアリール基を含む。例はナフチル、アントリルおよびフェナントリルである。結合はいずれの環にも付けることができる。
【００４３】
「アラルキル」および「ヘテロアラルキル」は、たとえば１個以上のメチレン基を含有する介入アルキル基によって主構造に結合されているアリールおよびヘテロアリール部分をそれぞれ指す。
【００４４】
「フルオロベンジル」という用語は、フェニル部分が、２、３、４および５個のフッ素原子置換基を含む、１個以上のフッ素原子で置換されたベンジル基を指す。
同様に、「ハロベンジル」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を含む（アスタチンは含まない）１個以上の異なるハロゲンで置換されたベンジルを指す。
【００４５】
「スルフィド」および「チオエーテル」という用語は、本明細書で使用する場合、単独でまたは組合せて、２個の原子に共有結合された硫黄原子を指す。前記硫黄の正式な酸化状態は（ＩＩ）である。これらの用語は互換的に用いてよい。
【００４６】
「スルファニル」という用語は、本明細書で使用する場合、単独でまたは組合せて、−Ｓ−Ｒ基を指し、Ｒはアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、脂環式、ヘテロ環式、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルなどの基であってよく、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、脂環式、ヘテロ環式、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキル基は場合により置換されてよい。スルファニル基の非制限的な例としては、メチルスルファニル（−ＳＣＨ３）およびイソプロピルスルファニル（−ＳＣＨ（ＣＨ３）２）などが挙げられる。
【００４７】
「スルホキシド」という用語は、本明細書で使用する場合、単独でまたは組合せて、少なくとも１個が酸素原子である３個の原子に共有結合した硫黄原子を指す。前記硫黄原子の正式な酸化状態は（ＩＶ）である。
【００４８】
「スルフィニル」という用語は、本明細書で使用する場合、単独でまたは組合せて、基−Ｓ（Ｏ）−Ｒを指し、Ｒは、これに限定されるわけではないが、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、脂環式、ヘテロ環式、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルであってよく、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、脂環式、ヘテロ環式、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキル基は場合により置換されてよい。スルフィニル基の非制限的な例としては、メチルスルフィニル（−Ｓ（Ｏ）ＣＨ３）などが挙げられる。
【００４９】
「スルホン」という用語は、本明細書で使用する場合、単独でまたは組合せて、少なくとも２個が酸素原子である４個の原子に共有結合した硫黄原子を指す。前記硫黄原子の正式な酸化状態は（ＶＩ）である。
【００５０】
「スルホニル」という用語は、本明細書で使用する場合、単独でまたは組合せて、基−Ｓ（Ｏ２）−Ｒを指し、Ｒは、これに限定されるわけではないが、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、脂環式、ヘテロ環式、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルであってよく、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、脂環式、ヘテロ環式、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキル基は場合により置換されてよい。スルホニル基の非制限的な例としては、メチルスルホニル（−Ｓ（Ｏ２）ＣＨ３）などが挙げられる。
【００５１】
「ホスファイト」という用語は、本明細書で使用する場合、単独でまたは組合せて、３個の炭素原子に共有結合したリン原子を指し、前記リンの正式な酸化状態は（ＩＩＩ）である。
【００５２】
「ホスフィニル」という用語は、本明細書で使用する場合、単独でまたは組合せて、上で定義したようなホスファイト基から誘導されるモノラジカルを指す。
【００５３】
「ホスホネート」という用語は、本明細書で使用する場合、単独でまたは組合せて、３個が酸素であり、１個が炭素である４個の原子に共有結合したリン原子を指し、前記リンの正式な酸化状態は（Ｖ）である。
【００５４】
「ホスホニル」という用語は、本明細書で使用する場合、単独でまたは組合せて、上で定義したようなホスホネート基から誘導されたモノラジカルを指す。
【００５５】
「ホスフェート」という用語は、本明細書で使用する場合、単独でまたは組合せて、４個の酸素原子に共有結合したリン原子を指し、前記リンの正式な酸化状態は（Ｖ）である。
【００５６】
「ホスファチジル」という用語は、本明細書で使用する場合、単独でまたは組合せて、上で定義したようなホスフェート基から誘導されたモノラジカルを指す。ケトン、エステル、エーテルおよびアシルという用語は、それらの分野で認識された意味を有する。
【００５７】
「単位投薬形」という用語は、本明細書で使用する場合、ヒトおよび／または動物対象に対する単位投薬量として好適な物理的に別個の単位を指し、各単位は、医薬的に許容される希釈剤、担体またはビヒクルと連係して所望の効果を生じるのに十分な量で計算された所定量の化合物（本明細書で記載するような、たとえば組成物または医薬組成物）を含有する。単位投薬形の仕様は、用いられる特定の化合物、投与の経路および頻度、達成される効果ならびに宿主における各化合物と関連した薬力学に依存する。
【００５８】
「医薬的に許容される賦形剤」、「医薬的に許容される希釈剤」、「医薬的に許容される担体」または「医薬的に許容されるアジュバント」は、概して安全であり、非毒性であり、生物学的にもそれ以外にも望ましくなくはない医薬組成物を調製するのに有用な、賦形剤、希釈剤、担体および／またはアジュバントを意味し、獣医学用途および／またはヒト医薬用途に許容される賦形剤、希釈剤、担体およびアジュバントを含む。「医薬的に許容される賦形剤、希釈剤、担体および／またはアジュバント」は、本明細書および特許請求の範囲で使用する場合、１つ以上のこのような賦形剤、希釈剤、担体およびアジュバントを含む。
【００５９】
本明細書で使用する場合、「医薬組成物」は、対象、たとえば哺乳動物、とりわけヒトへの投与に好適な組成物または医薬組成物を含むものである。概して、「医薬組成物」は滅菌であり、好ましくは対象において望ましくない反応を誘発する可能性がある汚染物質を含まない（たとえば医薬組成物中の化合物は医薬品グレードである）。医薬組成物は、経口、静脈内、頬側、経直腸、非経口、腹腔内、皮内、気管内、筋肉内、皮下、吸入などのいくつかの異なる投与経路で、それが必要な対象または患者に投与するために設計することができる。
【００６０】
「治療的有効量」という用語は、本明細書で使用する場合、処置される疾患、すなわち感染症の症候の１つ以上をある程度まで軽減する、投与される組成物または医薬組成物の実施形態の量、および／または処置される宿主が有するまたは発症のリスクに瀕している疾患、すなわち感染症の１つ以上の症候をある程度まで予防する量を指す。
【００６１】
「医薬的に許容される塩」は、生物学的有効性および場合により遊離塩基の他の特性を保持し、無機酸または有機酸、たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、リンゴ酸、マレイン酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸などとの反応によって得られる塩を指す。
【００６２】
組成物または医薬組成物中の開示した化合物の実施形態が塩を形成する場合、これらの塩は本開示の範囲内である。本明細書の式のいずれの組成物または医薬組成物で使用される化合物への言及も、別途指摘しない限り、その塩への言及を含むものと理解される。「塩」という用語は、本明細書で用いる場合、無機酸および塩基ならびに／または有機酸および塩基によって形成された酸性および／または塩基性塩を示す。加えて、化合物が塩基性部分および酸性部分の両方を含有するとき、両性イオン（「分子内塩」）が形成されることがあり、本明細書で使用する「塩」という用語に含まれる。たとえば、調製中に用いられることがある単離または精製ステップにおいては他の塩も有用であるが、医薬的に許容される（たとえば非毒性の、生理学的に許容される）塩が好ましい。化合物を酸または塩基の量、たとえば当量と媒体、たとえば塩が析出する媒体中または水性媒体中で反応させて、続いて凍結乾燥することにより、化合物の化合物の塩が形成されてよい。
【００６３】
塩基性部分を含有する本開示の組成物または医薬組成物の化合物の実施形態は、多種多様の有機酸および無機酸との塩を形成してよい。酸付加塩の例としては、アセテート（たとえば酢酸またはトリハロ酢酸、たとえばトリフルオロ酢酸によって形成される酢酸塩）、アジペート、アルギネート、アスコルベート、アスパルテート、ベンゾエート、ベンゼンスルホネート、ビサルフェート、ボレート、ブチレート、シトレート、カンファーレート、カンファースルホネート、シクロペンタンプロピオネート、ジグルコネート、ドデシルサルフェート、エタンスルホネート、フマレート、グルコヘプタノエート（ｇｌｕｃｏｈｅｐｔａｎｏａｔｅｓ）、グリセロホスフェート、ヘミサルフェート、ヘプタノエート、ヘキサノエート、ヒドロクロリド（塩酸によって形成される）、ヒドロブロミド（臭化水素によって形成される）、ヒドロヨージド、２−ヒドロキシエタンスルホネート、ラクテート、マレエート（マレイン酸によって形成される）、メタンスルホネート（メタンスルホン酸によって形成される）、２−ナフタレンスルホネート、ニコチネート、ニトレート、オキサレート、ペクチネート、パーサルフェート、３−フェニルプロピオネート、ホスフェート、ピクレート、ピバレート、プロピオネート、サリチレート、スクシネート、サルフェート（たとえば硫酸によって形成される塩）、スルホネート（たとえば本明細書で挙げたスルホネート）、タートレート、チオシアネート、トルエンスルホネート、たとえばトシレート、ウンデカノエートなどが挙げられる。
【００６４】
酸性部分を含有する本開示の組成物または医薬組成物の化合物の実施形態は、多種多様の有機塩基および無機塩基との塩を形成してよい。塩基性塩の例としては、アンモニウム塩、アルキル金属塩、たとえばナトリウム塩、リチウム塩およびカリウム塩、アルカリ土類金属塩、たとえばカルシウム塩およびマグネシウム塩、有機塩基による塩（たとえば有機アミン）、たとえばベンザチン、ジクロロヘキシルアミン、ヒドラバミン（Ｎ，Ｎ−ビス（デヒドロアビエチル）エチレンジアミンによって形成される）、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミド、ｔ−ブチルアミン、およびアミノ酸、たとえばアルギニン、リジンとの塩などが挙げられる。
【００６５】
塩基性窒素含有基は、低級アルキルハライド（たとえば塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピルおよびブチル）、ジアルキルサルフェート（たとえばジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミルサルフェート）、長鎖ハライド（たとえばデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルクロリド、ブロミドおよびヨージド）、アラルキルハライド（たとえばベンジルおよびフェネチルブロミド）およびその他などの薬剤によって四級化されてよい。
【００６６】
本開示の組成物または医薬組成物の化合物の溶媒和物も本明細書で検討される。
【００６７】
本開示の組成物または医薬組成物の開示された化合物およびその塩がその互変異性形で存在し得る程度まで、すべてのこのような互変異性形は、本開示の一部として本明細書で検討される。
【００６８】
本開示の組成物または医薬組成物の化合物のすべての立体異性体、たとえばエナンチオマー形（不斉炭素の非存在下で存在し得る）およびジアステレオマー形を含む様々な置換基上の不斉炭素によって存在し得る立体異性体は、本開示の範囲内で検討される。本開示の化合物の個々の立体異性体は、たとえば他の異性体を実質的に含まなくてよく、またはたとえばラセミ化合物として他のすべてのもしくは他の選択された立体異性体と混合されてよい。本開示の化合物のステレオジェン中心は、ＩＵＰＡＣ  １９７４年勧告によって定義されたように、ＳまたはＲ配置を有することができる。
【００６９】
「プロドラッグ」という用語は、生体内で生物学的に活性な形に変換される、本開示の組成物または医薬組成物の化合物の不活性前駆体を指す。プロドラッグがしばしば有用なのは、いくつかの状況において、プロドラッグが親化合物よりも容易に投与され得るためである。プロドラッグはたとえば、経口投与によって生物学的に利用できるようになることがあるが、親化合物は生物学的に利用できるようにならない。プロドラッグは、親ドラッグよりも医薬組成物中での溶解性が改善されることもある。プロドラッグは、酵素工程および代謝的加水分解を含む様々な機構によって、親ドラッグに変換され得る。Ｈａｒｐｅｒ，Ｎ．Ｊ．（１９６２）．Ｄｒｕｇ  Ｌａｔｅｎｔｉａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｊｕｃｋｅｒ，ｅｄ．Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，４：２２１−２９４；Ｍｏｒｏｚｏｗｉｃｈ  ｅｔ  ａｌ．（１９７７）．Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｔｏ  Ｐｒｏｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ｉｎ  Ｅ．Ｂ．Ｒｏｃｈｅ  ｅｄ．Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｔｈｒｏｕｇｈ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  Ａｎａｌｏｇｓ，ＡＰｈＡ；Ａｃａｄ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．；Ｅ．Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，ｅｄ．（１９７７）．Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，Ｔｈｅｏｒｙ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ，ＡＰｈＡ；Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，ｅｄ．（１９８５）Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ；Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．（１９９９）Ｐｒｏｄｒｕｇ  ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ  ｔｏ  ｔｈｅ  ｉｍｐｒｏｖｅｄ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｏｆ  ｐｅｐｔｉｄｅ  ｄｒｕｇ，Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓｉｇｎ．５（４）：２６５−２８７；Ｐａｕｌｅｔｔｉ  ｅｔ  ａｌ．（１９９７）．Ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ  ｉｎ  ｐｅｐｔｉｄｅ  ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ：Ｐｅｐｔｉｄｏｍｉｍｅｔｉｃｓ  ａｎｄ  Ｐｒｏｄｒｕｇ  Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ．Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖ．２７：２３５−２５６；ＭｉＺｅｎ  ｅｔ  ａｌ．（１９９８）．Ｔｈｅ  Ｕｓｅ  ｏｆ  Ｅｓｔｅｒｓ  ａｓ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ｆｏｒ  Ｏｒａｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｏｆ  β−Ｌａｃｔａｍ  ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，Ｐｈａｒｍ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．１１，：３４５−３６５；Ｇａｉｇｎａｕｌｔ  ｅｔ  ａｌ．（１９９６）．Ｄｅｓｉｇｎｉｎｇ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  Ｂｉｏｐｒｅｃｕｒｓｏｒｓ  Ｉ．Ｃａｒｒｉｅｒ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｐｒａｃｔ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．６７１−６９６；Ｍ．Ａｓｇｈａｒｎｅｊａｄ（２０００）．Ｉｍｐｒｏｖｉｎｇ  Ｏｒａｌ  Ｄｒｕｇ  Ｔｒａｎｓｐｏｒｔ  Ｖｉａ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，ｉｎ  Ｇ．Ｌ．Ａｍｉｄｏｎ，Ｐ．Ｉ．Ｌｅｅ  ａｎｄ  Ｅ．Ｍ．Ｔｏｐｐ，Ｅｄｓ．，Ｔｒａｎｓｐｏｒｔ  Ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｍａｒｃｅｌｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，ｐ．１８５−２１８；Ｂａｌａｎｔ  ｅｔ  ａｌ．（１９９０）Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｄｒｕｇ  ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ  ｖｉａ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ  ｒｏｕｔｅｓ  ｏｆ  ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂ．Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ．，１５（２）：１４３−５３；Ｂａｌｉｍａｎｅ  ａｎｄ  Ｓｉｎｋｏ（１９９９）．Ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｏｒａｌ  ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ  ｏｆ  ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ  ａｎａｌｏｇｕｅｓ，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖ．，３９（１−３）：１８３−２０９；Ｂｒｏｗｎｅ（１９９７）．Ｆｏｓｐｈｅｎｙｔｏｉｎ（Ｃｅｒｅｂｙｘ），Ｃｌｉｎ．Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０（１）：１−１２；Ｂｕｎｄｇａａｒｄ（１９７９）．Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  ｄｅｒｉｖａｔｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｄｒｕｇｓ−ｐｒｉｎｃｉｐｌｅ  ａｎｄ  ａｐｐｌｉｃａｂｉｌｉｔｙ  ｔｏ  ｉｍｐｒｏｖｅ  ｔｈｅ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｄｒｕｇｓ，Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．Ｃｈｅｍｉ．８６（１）：１−３９；Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，ｅｄ．（１９８５）Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：Ｅｌｓｅｖｉｅｒ；Ｆｌｅｉｓｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（１９９６）．Ｉｍｐｒｏｖｅｄ  ｏｒａｌ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ：ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ  ｌｉｍｉｔａｔｉｏｎｓ  ｏｖｅｒｃｏｍｅ  ｂｙ  ｔｈｅ  ｕｓｅ  ｏｆ  ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖ．１９（２）：１１５−１３０；Ｆｌｅｉｓｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（１９８５）．Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ｆｏｒ  ｉｍｐｒｏｖｅｄ  ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ  ｂｙ  ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｅｎｚｙｍｅ  ｔａｒｇｅｔｉｎｇ，Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｅｎｚｙｍｏｌ．１１２：３６０−８１；Ｆａｒｑｕｈａｒ  Ｄ，ｅｔ  ａｌ．（１９８３）．Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｌｙ  Ｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ−Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，７２（３）：３２４−３２５；Ｈａｎ，Ｈ．Ｋ．ｅｔ  ａｌ．（２０００）．Ｔａｒｇｅｔｅｄ  ｐｒｏｄｒｕｇ  ｄｅｓｉｇｎ  ｔｏ  ｏｐｔｉｍｉｚｅ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ，ＡＡＰＳ  ＰｈａｒｍＳｃｉ．，２（１）：Ｅ６；Ｓａｄｚｕｋａ  Ｙ．（２０００）．Ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ  ｐｒｏｄｒｕｇ  ｌｉｐｏｓｏｍｅ  ａｎｄ  ｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎ  ｔｏ  ａｃｔｉｖｅ  ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅ，Ｃｕｒｒ．Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂ．，１（１）：３１−４８；Ｄ．Ｍ．Ｌａｍｂｅｒｔ（２０００）Ｒａｔｉｏｎａｌｅ  ａｎｄ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｌｉｐｉｄｓ  ａｓ  ｐｒｏｄｒｕｇ  ｃａｒｒｉｅｒｓ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１１  Ｓｕｐｐｌ  ２：Ｓ１５−２７；Ｗａｎｇ，Ｗ．ｅｔ  ａｌ．（１９９９）Ｐｒｏｄｒｕｇ  ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ  ｔｏ  ｔｈｅ  ｉｍｐｒｏｖｅｄ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｏｆ  ｐｅｐｔｉｄｅ  ｄｒｕｇｓ．Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓ．，５（４）：２６５−８７。
【００７０】
「投与」という用語は、本開示の組成物を宿主中に導入することを指す。組成物の１つの好ましい投与経路は経口投与である。別の好ましい投与経路は経静脈投与である。しかしいずれの投与経路も、たとえば外用、皮下、腹膜、動脈内、吸入、経膣、経直腸、経鼻、脳脊髄液中への導入または体区画（ｂｏｄｙ  ｃｏｍｐａｒｔｍｅｎｔｓ）への設置も使用できる。
【００７１】
本明細書で使用する場合、「処置する」、「処置」「処置すること」などは、症状、疾患または障害に影響を及ぼす組成物を用いてそれを改善することまたは変化させることによって、症状、疾患または障害に作用を及ぼすことを指す。改善または改変は、症候の改善または症状、疾患もしくは障害に関連する生理的経路の改変を含むことがある。「処置」は本明細書で使用する場合、宿主（たとえば哺乳動物、通例ヒトまたは獣医学上興味のある非ヒト動物）における腫瘍または疾患の１つ以上の処置を対象とし：（ａ）症状もしくは疾患に罹患しやすいことが判定されたが、症状または疾患を有するとまだ診断されていない対象における疾患発生のリスクを低下させること、（ｂ）症状もしくは疾患の発症を妨げること、および／または（ｃ）症状疾患を軽減すること、たとえば症状もしくは疾患の後退を生じさせること、および／または１つ以上の疾患症候を軽減させることを含む。
【００７２】
本明細書で使用する場合、「予防的に処置する」または「予防的に処置すること」という用語は、症状、疾患もしくはその症候を完全にまたは部分的に（たとえば約５０％以上、約６０％以上、約７０％以上、約８０％以上、約９０％以上、約９５％以上、または約９９％以上）防止することを指し、および／または症状、疾患および／または疾患に起因する有害影響の部分的または完全な治癒の点で治療的であってよい。
【００７３】
本明細書で使用する場合、「宿主」、「対象」または「患者」という用語は、ヒトおよび哺乳動物（たとえばマウス、ラット、ブタ、ネコ、イヌおよびウマ）を含む。本開示の化合物を投与してよい通例の宿主は、哺乳動物、特に霊長類、とりわけヒトとなる。獣医学的利用のために、多種多様の対象、たとえば家畜、たとえば畜牛、ヒツジ、ヤギ、乳牛、ブタなど；家禽、たとえばニワトリ、アヒル、ガチョウ、シチメンチョウなど；および飼育動物、特にペット、たとえばイヌおよびネコが好適となる。診断または研究利用のためには、げっ歯類（たとえばマウス、ラット、ハムスター）、ウサギ、霊長類およびブタ、たとえば近交系ブタなどを含む多種多様の哺乳動物が好適な対象となる。「生物宿主」という用語は、生存している上記の宿主または別の生物を指す。「生物宿主」という用語は、宿主または生物全体を指し、生物宿主から切除した部分のみ（たとえば肝臓または他の臓器）を指すものではない。
【００７４】
（考察）
本開示は、ベータラクタマーゼ阻害剤を含む組成物、ベータラクタマーゼ阻害剤を含む医薬組成物、症状（たとえば感染症）または疾患の処置方法、組成物または医薬組成物を使用する処置方法などを提供する。本開示の実施形態は、細菌の耐性株（たとえばＭＲＳＡ）を処置するために組合せて（たとえば同じ組成物中でまたは個別に）使用することができる。さらなる詳細事項は、実施例に記載する。
【００７５】
実施例でより詳細に記載するように、ＣＴＸ−Ｍベータラクタマーゼは、世界の多くの地域で基質拡張型ベータラクタム抗生物質に対する主要な耐性機構である。これらのタンパク質に対する阻害剤は、耐性菌、たとえばＭＲＳＡ（スーパーバグ）に対するベータラクタム抗生物質の効力を回復させることができる。本開示の実施形態は、ＣＴＸ−Ｍベータラクタマーゼに対する新規阻害剤について記載する。
【００７６】
さらに本開示の実施形態は、ベータラクタム抗生物質と組合せて使用して、耐性細菌株を処置することができるベータラクタマーゼ阻害剤を含む。一実施形態において、ベータラクタム抗生物質は、ペニシリンおよびペニシリン誘導体、セファロスポリンおよびセファロスポリン誘導体、モノバクタムおよびモノバクタム誘導体、カルバペネムおよびカルバペネム誘導体ならびにその組合せを含むことができる。一実施形態において、ベータラクタム抗生物質誘導体に関して記載された誘導体は、当分野で公知である。
【００７７】
本開示の実施形態は、ベータラクタマーゼ阻害剤を含む組成物および医薬組成物を含む。一実施形態において、（たとえば細菌感染症によって直接または間接的に引き起こされたものなどの感染症の）医薬組成物および処置方法は、症状（たとえば細菌感染症）を処置するための、治療的有効量のベータラクタマーゼ阻害剤またはベータラクタマーゼ阻害剤の医薬的に許容される塩ならびに医薬的に許容される担体を含む。
【００７８】
一実施形態において、細菌感染症は、１種以上の細菌、特に薬剤または多剤耐性細菌によって引き起こされる可能性がある。一実施形態において、細菌としては、これに限定されるわけではないが、黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）、化膿性連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓ）、肺炎連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａ）、エンテロコッカス・フェカリス（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓ）、エンテロコッカス・フェシウム（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍ）、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、クロストリジウム・ディフィシル（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）、サルモネラ（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ）、アシネトバクター・バウマニ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｎｉｉ）、結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）またはその組合せを挙げることができる。
【００７９】
一実施形態において、ベータラクタマーゼ阻害剤は下に示すような構造Ａ、Ａ’、Ａ’’およびＡ’’’を含むことができる。
【００８０】
【化５】
2015506360.tif 000006
【００８１】
【化６】
2015506360.tif 000007
【００８２】
【化７】
2015506360.tif 000008
【００８３】
および
【００８４】
【化８】
2015506360.tif 000009
【００８５】
一実施形態において、Ｚは、以下の構造の１つから選択することができる：
【００８６】
【化９】
2015506360.tif 000010
【００８７】
一実施形態において、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、Ｃ−Ｒ’またはＮからそれぞれ独立して選択することができる。場合により一実施形態において、Ｘ２またはＸ３は、隣接炭素間の結合であることができる。一実施形態において、Ｒ’は、Ｈ、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換ビアリール、置換もしくは非置換縮合アリール、置換もしくは非置換アルケニル、または置換もしくは非置換アルキニルであることができる。
【００８８】
一実施形態において、Ｒは、アルキル基（たとえばＣ１−Ｃ５炭水化物、たとえばメチル、エチルなど）、アリール基、ヘテロアリール基または環式または複素（たとえばＯ、Ｎ）環式基（たとえばＣ１−Ｃ７環式炭水化物）であることができる。一実施形態において、本明細書に記載するＲ基は、置換または非置換であることができる。
【００８９】
一実施形態において、Ｑは、ＯまたはＳであることができる。
【００９０】
一実施形態において、ベークラクタマーゼ阻害剤は、構造：
【００９１】
【化１０】
2015506360.tif 000011
【００９２】
（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、ＲおよびＲ’は、構造Ａに関して本明細書で記載することができる）；
【００９３】
【化１１】
2015506360.tif 000012
【００９４】
（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＲ’は、構造Ａに関して本明細書で記載することができる）；および
【００９５】
【化１２】
2015506360.tif 000013
【００９６】
を含むことができる。
一実施形態において、ベータラクタマーゼ阻害剤は、以下で示すように構造Ｂを含むことができる。
【００９７】
【化１３】
2015506360.tif 000014
【００９８】
一実施形態において、Ｚは、以下の１つから選択することができる：
【００９９】
【化１４】
2015506360.tif 000015
【０１００】
一実施形態において、Ｘ４およびＸ５は、ＣＨまたはＮからそれぞれ独立して選択することができる。
【０１０１】
一実施形態において、Ｙは、−ＣＨ２−、−ＣＨＲ’−、−ＣＲ’（Ｒ’）−、＞Ｃ＝Ｏ、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−および−Ｓ（＝Ｏ）２−から選択することができる。場合により、一実施形態において、基Ｙは非存在であることが可能であり、この場合、Ｘ４およびＸ５は、ＣＨ２またはＮＨからそれぞれ独立して選択することができる。
【０１０２】
一実施形態において、Ｒ’は、Ｈ、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換ビアリール、置換もしくは非置換縮合アリール、置換もしくは非置換アルケニル、または置換もしくは非置換アルキニルであることができる。
【０１０３】
一実施形態において、Ｒは、アルキル基（たとえばＣ１−Ｃ５炭水化物、たとえばメチル、エチルなど）、アリール基、ヘテロアリール基または環式または複素（たとえばＯ、Ｎ）環式基（たとえばＣ１−Ｃ７環式炭水化物）であることができる。一実施形態において、本明細書に記載するＲ基は、置換または非置換であることができる。
【０１０４】
一実施形態において、Ｑは、ＯまたはＳであることができる。
【０１０５】
一実施形態において、ベータラクタマーゼ阻害剤は、構造：
【０１０６】
【化１５】
2015506360.tif 000016
【０１０７】
（式中、Ｙ、ＲおよびＲ’は、構造Ｂについて本明細書で記載した通りである）；および
【０１０８】
【化１６】
2015506360.tif 000017
【０１０９】
を含むことができる。
加えて、上で挙げた構造のいずれにおいても、Ｒ’基は、実施例１の表１〜３（それぞれ図４〜６）に挙げた構造を含むことができる。
【０１１０】
一実施形態において、化合物Ａに含まれる化合物は、組成物および医薬組成物のための化合物Ａ’’’を除外する。一実施形態において、方法は、化合物Ａ’’’を含む化合物Ａに含まれる化合物を含む。一実施形態において、方法は、化合物Ａ’’’を除外する化合物Ａに含まれる化合物を含む。
【０１１１】
ベータラクタマーゼ阻害剤および／または抗生物質（たとえばそれぞれ単独でまたは互いに組合せてのどちらかで）の宿主への取り込みを生じるための治療的有効量は、たとえば宿主の年齢、体重、全身健康状態、性別および食事；投与時間；投与経路；用いた特定の化合物の排出速度；処置期間；用いた特定の組成物と組合せてまたは同時に使用される他の薬物の存在などを含む多様な因子によって変わり、因子は医学分野において周知であることに留意されたい。
【０１１２】
（医薬製剤および投与経路）
本開示の実施形態は、本明細書で明示するようなベータラクタマーゼ阻害剤を含み、１つ以上の医薬的に許容される賦形剤、希釈剤、担体および／またはアジュバントを用いて製剤化することができる。加えて、本開示の実施形態は、１つ以上の医薬的に許容される補助物質を用いて製剤化されるベータラクタマーゼ阻害剤を含む。特に、ベータラクタマーゼ阻害剤は、本開示の組成物の実施形態を提供するために、１つ以上の医薬的に許容される賦形剤、希釈剤、担体および／またはアジュバントを用いて製剤化することができる。
【０１１３】
多種多様の医薬的に許容される賦形剤が当分野で公知である。医薬的に許容される賦形剤は、たとえばＡ．Ｇｅｎｎａｒｏ（２０００）「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，」２０ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ，＆Ｗｉｌｋｉｎｓ；Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９９９）Ｈ．Ｃ．Ａｎｓｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，ｅｄｓ．，７ｔｈ  ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ，＆Ｗｉｌｋｉｎｓ；ａｎｄ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（２０００）Ａ．Ｈ．Ｋｉｂｂｅ  ｅｔ  ａｌ．，ｅｄｓ．，３ｒｄ  ｅｄ．Ａｍｅｒ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃ．を含む多様な刊行物に詳細に記載されている。
【０１１４】
医薬的に許容される賦形剤、たとえばビヒクル、アジュバント、担体または希釈剤は、ただちに公に入手できる。さらに医薬的に許容される補助物質、たとえばｐＨ調整剤および緩衝剤、張性調整剤、安定剤、湿潤剤などはただちに公に入手できる。
【０１１５】
本開示の実施形態において、ベータラクタマーゼ阻害剤は、所望の効果を生じることができるいずれの手段を使用しても、宿主に投与することができる。このため、ベータラクタマーゼ阻害剤は、治療的投与のための多様な製剤に組み入れることができる。たとえばベータラクタマーゼ阻害剤は、適切な医薬的に許容される担体または希釈剤と組合せることによって医薬組成物として製剤化することができ、固体、半固体、液体または気体形の、たとえば錠剤、カプセル剤、粉剤、顆粒剤、軟膏、液剤、坐剤、注射剤、吸入剤およびエアゾール剤の調製物として製剤化してもよい。
【０１１６】
医薬投薬形において、ベータラクタマーゼ阻害剤はその医薬的に許容される塩の形で投与してよく、または主活性組成物は単独でまたは他の医薬的に許容される活性化合物と好適に連係して、ならびに組合せて使用してよい。以下の方法および賦形剤は単なる例示であり、決して限定するものではない。
【０１１７】
経口調製物では、ベータラクタマーゼ阻害剤は、単独でまたは好適な添加剤、たとえば従来の添加剤、たとえばラクトース、マンニトール、コーンスターチまたはジャガイモデンプンと；結合剤、たとえば結晶性セルロース、セルロース誘導体、アラビアゴム、コーンスターチまたはゼラチンと；崩壊剤、たとえばコーンスターチ、ジャガイモデンプンまたはカルボキシメチルセルロースナトリウムと；潤滑剤、たとえばタルクまたはステアリン酸マグネシウムと；および所望ならば希釈剤、緩衝剤、保湿剤、保存料および着香料と組合せて使用して、錠剤、粉剤、顆粒剤またはカプセル剤を生成することができる。
【０１１８】
ベータラクタマーゼ阻害剤の実施形態は、ベータラクタマーゼ阻害剤を水性または非水性溶媒、たとえば植物油または他の同様の油、合成脂肪族酸グリセリド、高級脂肪族酸のエステルまたはプロピレングリコールに溶解、懸濁または乳化させることによって；および所望ならば従来の添加剤、たとえば可溶化剤、等張剤、懸濁剤、乳化剤、安定剤および保存料を用いて、注射用調製物に製剤化することができる。
【０１１９】
ベータラクタマーゼ阻害剤の実施形態は、吸入によって投与されるエアロゾール製剤に利用することができる。ベータラクタマーゼ阻害剤の実施形態は、加圧された許容される噴射剤、たとえばジクロロジフルオロメタン、プロパン、窒素などの中に製剤化することができる。
【０１２０】
さらにベータラクタマーゼ阻害剤の実施形態は、多様な基剤、たとえば乳化基剤または水溶性基剤と混合することによって坐剤を生成することができる。ベータラクタマーゼ阻害剤の実施形態を坐剤によって直腸投与することができる。坐剤は、体温で溶けるが、それでも室温では固化するビヒクル、たとえばココアバター、カーボワックスおよびポリエチレングリコールを含むことができる。
【０１２１】
経口または経直腸投与用の単位投薬形、たとえばシロップ、エリキシルおよび懸濁剤が提供されてよく、各投薬形、たとえばティースプーン１杯分、テーブルスプーン１杯分、錠剤または坐剤は、１つ以上の組成物を含有する組成物の所定量を含有する。同様に、注射用または経静脈投与用の単位投薬形は、組成物を滅菌水、生理食塩水または別の医薬的に許容される担体の溶液としての組成物中にベータラクタマーゼ阻害剤を含んでよい。
【０１２２】
ベータラクタマーゼ阻害剤の実施形態は、本開示により注射用組成物に製剤化することができる。通例、注射用組成物は、液体液剤または懸濁剤として調製される；注射前の液体ビヒクルへの溶解または懸濁に好適な固体形も調製してよい。本開示により、調製物を乳化させてもよく、または活性成分（トリアミノピリジン油導体および／または標識トリアミノピリジン誘導体）をリポソームビヒクル中にカプセル化してよい。
【０１２３】
一実施形態において、ベータラクタマーゼ阻害剤を連続送達系による送達用に製剤化することができる。「連続送達系」という用語は、本明細書で「制御送達系」と互換的に使用され、当分野で多種多様のものが公知である、カテーテル、注射デバイスなどと組合せた連続（たとえば制御）送達デバイス（たとえばポンプ）を含む。
【０１２４】
機械式または電気機械式注入ポンプも本開示との使用に好適であることができる。このようなデバイスの例は、たとえば米国特許第４，６９２，１４７号；第４，３６０，０１９号；第４，４８７，６０３号；第４，３６０，０１９号；第４，７２５，８５２号；第５，８２０，５８９号；第５，６４３，２０７号；第６，１９８，９６６号明細書などに記載のものが挙げられる。概して、ベータラクタマーゼ阻害剤の送達は、多様な再充填可能なポンプ系のいずれを使用しても行うことができる。ポンプは長期間にわたって一貫した制御放出を提供する。いくつかの実施形態において、ベータラクタマーゼ阻害剤は薬物不浸透性リザーバ内の液体製剤であることが可能であり、連続方式で個人に送達される。
【０１２５】
一実施形態において、薬物送達系は少なくとも部分的なインプラント型デバイスである。インプラント型デバイスは、当分野で周知の方法およびデバイスを使用して、いずれの好適なインプラント部位にもインプラントできる。インプラント部位は、薬物送達デバイスが導入および位置決めされる対象の体内の部位である。インプラント部位は、必ずしもこれに限定されるわけではないが、真皮下、皮下、筋肉内または対象の体内の他の好適な部位が挙げられる。皮下インプラント部位がいくつかの実施形態で使用されるのは、薬物送達デバイスのインプラントおよび除去の利便性のためである。
【０１２６】
本開示での使用に好適な薬物放出デバイスは、多様な動作様式のいずれに基づいていてもよい。たとえば薬物放出デバイスは、拡散系、対流系または浸食系（たとえば浸食ベース系）に基づくことができる。たとえば薬物放出デバイスは、電気化学式ポンプ、浸透圧ポンプ、電気浸透圧ポンプ、蒸気圧ポンプまたは浸透圧バーストマトリックスであることが可能であり、たとえばここで薬物はポリマー中に組み入れられ、ポリマーは薬物が含浸されたポリマー材料（たとえば生分解性の、薬物含浸ポリマー材料）の分解と同時に薬物製剤の放出を提供する。他の実施形態において、薬物放出デバイスは、電気拡散系、電解ポンプ、発泡ポンプ、圧電ポンプおよび加水分解系などに基づく。
【０１２７】
機械式または電気機械式注入ポンプに基づいた薬物放出デバイスはまた、本開示による使用に好適であることができる。このようなデバイスの例としては、たとえば米国特許第４，６９２，１４７号；第４，３６０，０１９号；第４，４８７，６０３号；第４，３６０，０１９号；第４，７２５，８５２号明細書などに記載しているものが挙げられる。概して、主題の処置方法は、多様な再充填可能な、交換不可能なポンプ系のいずれを使用しても実現することができる。ポンプおよび他の対流系は概して、それらの長期間にわたるより一貫した制御放出のために好ましい。浸透圧ポンプは、より一貫した制御放出および比較的小さなサイズという利点の組合せのため、いくつかの実施形態において使用されている（たとえばＰＣＴ公開出願第ＷＯ  ９７／２７８４０号パンフレットならびに米国特許第５，９８５，３０５号および第５，７２８，３９６号を参照のこと）。本開示の使用に好適である例示的な浸透圧駆動装置としては、必ずしもこれに限定されるわけではないが、米国特許第３，７６０，９８４号；第３，８４５，７７０号；第３，９１６，８９９号；第３，９２３，４２６号；第３，９８７，７９０号；第３，９９５，６３１号；第３，９１６，８９９号；第４，０１６，８８０号；第４，０３６，２２８号；第４，１１１，２０２号；第４，１１１，２０３号；第４，２０３，４４０号；第４，２０３，４４２号；第４，２１０，１３９号；第４，３２７，７２５号；第４，６２７，８５０号；第４，８６５，８４５号；第５，０５７，３１８号；第５，０５９，４２３号；第５，１１２，６１４号；第５，１３７，７２７号；第５，２３４，６９２号；第５，２３４，６９３号；第５，７２８，３９６号明細書などに記載されているものが挙げられる。
【０１２８】
いくつかの実施形態において、薬物送達デバイスは、インプラント型デバイスである。薬物送達デバイスは、当分野で周知の方法およびデバイスを使用して、いずれの好適なインプラント部位にもインプラントできる。本明細書で示すように、インプラント部位は、薬物放出デバイスが導入および位置決めされる対象の体内の部位である。インプラント部位は、必ずしもこれに限定されるわけではないが、真皮下、皮下、筋肉内または対象の体内の他の好適な部位が挙げられる。
【０１２９】
いくつかの実施形態において、活性剤（たとえばベータラクタマーゼ阻害剤）は、インプラント型薬物送達系、たとえば、薬剤の投与を提供するためにプログラム可能な系を使用して送達できる。例示的なプログラム可能なインプラント型系としては、インプラント型注入ポンプが挙げられる。例示的なインプラント型注入ポンプまたはこのようなポンプに関連して有用なデバイスは、たとえば米国特許第４，３５０，１５５号；第５，４４３，４５０号；第５，８１４，０１９号；第５，９７６，１０９号；第６，０１７，３２８号；第６，１７１，２７６号；第６，２４１，７０４号；第６，４６４，６８７号；第６，４７５，１８０号；および第６，５１２，９５４号明細書に記載されている。本開示に適合させることができるさらなる例示的なデバイスは、シンクロメッド注入ポンプ（メドトロニック）である。
【０１３０】
ベータラクタマーゼ阻害剤に好適な賦形剤ビヒクルは、たとえば水、食塩水、デキストロース、グリセロール、エタノールなどおよびその組合せである。加えて所望ならば、ビヒクルは、少量の補助物質、たとえば湿潤剤または乳化剤またはｐＨ緩衝剤を含有してよい。このような投薬形を調製する方法は公知であり、または本開示を考慮すれば、当業者には明らかとなる。たとえばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ，１７ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，１９８５を参照のこと。投与される組成物または製剤は、いずれにしても、治療を受けている対象において所望の状態を達成するのに十分な量のベータラクタマーゼ阻害剤を含有する。
【０１３１】
本開示の組成物は、持続放出または制御放出マトリックスを含む組成物を含むことができる。加えて、本開示の実施形態は、持続放出製剤を使用する他の処置と併せて使用することができる。本明細書で使用する場合、持続放出マトリックスは、酵素加水分解もしくは酸をベースとする加水分解によって、または溶解によって分解可能な材料、通常、ポリマーで作られたマトリックスである。体内に挿入されると、マトリックスは、酵素および体液の作用を受ける。持続放出マトリックスは望ましくは、リポソーム、ポリラクチド（ポリ乳酸）、ポリグリコリド（グリコール酸のポリマー）、ポリラクチドコグリコリド（乳酸およびグリコール酸のコポリマー）、ポリ無水物、ポリ（オルト）エステル、ポリペプチド、ヒアルロン酸、コラーゲン、コンドロイチン硫酸、カルボン酸、脂肪酸、リン脂質、多糖類、核酸、ポリアミノ酸、アミノ酸、たとえばフェニルアラニン、チロシン、イソロイシン、ポリヌクレオチド、ポリビニルプロピレン、ポリビニルピロリドンおよびシリコーンなどの生体適合性材料から選ばれる。例証的な生分解性マトリックスとしては、ポリラクチドマトリックス、ポリグリコリドマトリックス、およびポリラクチドコグリコリド（乳酸およびグリコール酸のコポリマー）マトリックスが挙げられる。
【０１３２】
別の実施形態において、本開示の医薬組成物（ならびに組合せ組成物）は、制御放出系において送達することができる。たとえば  ベータラクタマーゼ阻害剤は、静脈内注入、インプラント型浸透圧ポンプ、経皮パッチ、リポソーム、または他の投与様式を使用して投与してよい。一実施形態において、ポンプを使用してよい（Ｓｅｆｔｏｎ（１９８７）．ＣＲＣ  Ｃｒｉｔ．Ｒｅｆ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｅｎｇ．１４：２０１；Ｂｕｃｈｗａｌｄ  ｅｔ  ａｌ．（１９８０）．Ｓｕｒｇｅｒｙ  ８８：５０７；Ｓａｕｄｅｋ  ｅｔ  ａｌ．（１９８９）．Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３２１：５７４）。別の実施形態において、ポリマー材料が使用される。また別の実施形態において、制御放出系は、治療標的に近接して配置され、したがって必要なのは、全身投与用量の一部のみである。また別の実施形態において、制御放出系は治療標的に近接して配置され、したがって必要なのは、全身用の一部のみである。他の制御放出形は、Ｌａｎｇｅｒ（１９９０）．Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４９：１５２７−１５３３による総説で論じられている。
【０１３３】
別の実施形態において、本開示の組成物（ならびに個別にまたは一緒の組合せ組成物）としては、組成物を送達するために、吸収性材料、たとえば縫合糸、包帯、およびガーゼへの本明細書に記載したベータラクタマーゼ阻害剤の含浸によって形成されるもの、または固相材料、たとえば外科用ステープル、ジッパーおよびカテーテルの表面上へのコーティングによって形成されるものが挙げられる。この種の他の送達系は、本開示を考慮すれば、当業者にただちに明らかとなる。
【０１３４】
（投薬形）
ベータラクタマーゼ阻害剤の実施形態は、宿主に１回以上の用量で投与することができる。当業者は、用量レベルが投与される特定のベータラクタマーゼ阻害剤、症候の重症度および対象の副作用に対する感受性の関数として変化する可能性があることをただちに認識するであろう。所与の化合物の好ましい投薬量は、当業者が多様な手段によってただちに決定できる。
【０１３５】
一実施形態において、ベータラクタマーゼ阻害剤の複数の用量が投与される。ベータラクタマーゼ阻害剤の投与の頻度は、多様な要因のいずれか、たとえば症候の重症度などによって変わる可能性がある。たとえば一実施形態において、ベータラクタマーゼ阻害剤は、月１回、月２回、月３回、隔週（ｑｏｗ）、週１回（ｑｗ）、週２回（ｂｉｗ）、週３回（ｔｉｗ）、週４回、週５回、週６回、１日おきに（ｑｏｄ）、毎日（ｑｄ）、１日２回（ｑｉｄ）または１日３回（ｔｉｄ）投与することができる。上で論じたように、一実施形態において、ベータラクタマーゼ阻害剤は継続的に投与される。
【０１３６】
ベータラクタマーゼ阻害剤類似体の投与の継続期間、たとえばベータラクタマーゼ阻害剤が投与される期間は、多種多様の要因のいずれか、たとえば患者の応答などによって変わる可能性がある。たとえばベータラクタマーゼ阻害剤は組合せてまたは個別に、約１日から１週間、約２週間から４週間、約１カ月から２カ月、約２カ月から４カ月、約４カ月から６カ月、約６カ月から８カ月、約８カ月から１年、約１年から２年、または約２年から４年、またはそれ以上の期間にわたって投与することができる。
【０１３７】
（投与経路）
本開示の実施形態は、生体内および生体外方法ならびに全身および局所投与経路を含む、薬物送達に好適ないずれの利用可能な方法および経路をも使用して、活性剤（たとえばベータラクタマーゼ阻害剤）を宿主（たとえばヒト）に投与するための方法および組成物を提供する。
【０１３８】
投与経路としては、鼻内、筋肉内、気管内、皮下、皮内、外用塗布、静脈内、経直腸、経鼻、経口ならびに他の経腸および非経口投与経路が挙げられる。投与経路は、薬剤および／または所望の効果に応じて、所望ならば組合せてよく、または調整してよい。活性剤（たとえばベータラクタマーゼ阻害剤）は単回用量または複数回用量で投与することができる。
【０１３９】
ベータラクタマーゼ阻害剤の実施形態は、全身または局所経路を含む、従来の薬物の送達に好適な利用可能な従来の方法および経路を使用して、宿主に投与することができる。概して、本開示によって検討される投与経路としては、これに限定されるわけではないが、腸内、非経口または吸入経路が挙げられる。
【０１４０】
吸入以外の非経口投与経路としては、これに限定されるわけではないが、外用、経皮、皮下、筋肉内、眼窩内、関節包内、脊髄内、胸骨内および静脈内経路、すなわち消化管経由以外のいずれの投与も挙げられる。非経口投与を行って、ベータラクタマーゼ阻害剤の全身または局所送達を行うことができる。全身送達が所望である場合、投与は通例、医薬調製物の侵襲性または全身吸収型外用または粘膜投与を含む。
【０１４１】
一実施形態において、ベータラクタマーゼ阻害剤は、経腸投与によって対象に送達することもできる。経腸投与経路としては、これに限定されるわけではないが、経口および経直腸（たとえば坐剤を使用）送達が挙げられる。
【０１４２】
皮膚または粘膜を通じたベータラクタマーゼ阻害剤の投与方法としては、これに限定されるわけではないが、好適な医薬調製物の外用適用、経皮透過、注射および表皮投与が挙げられる。経皮透過では、吸収促進剤またはイオン導入が好適な方法である。イオン導入による透過は、市販の「パッチ」を使用して行ってよく、パッチは、電気的パルスによって損傷のない皮膚を通じて数日以上の期間にわたって連続的にその生成物を送達する。
【０１４３】
本開示の実施形態は実施例および対応する明細書および図面に関連して記載されているが、本開示をこれらの記載の実施形態に限定しようとするものではない。反対に、本開示の実施形態の精神および範囲内に含まれるすべての改変、修正および均等物を対象としようとするものである。
【０１４４】
実施例
【０１４５】
実施例１：
概要：
ペニシリンなどのベータラクタム化合物は、細菌細胞壁合成に必要なトランスペプチダーゼを有効に阻害するために、最も幅広く使用されている抗生物質である１−３。ベータラクタマーゼは、β−ラクタム加水分解を触媒し、これらの化合物に対する細菌抵抗の主なメディエータである４，５。クラスＡからＤの４種類のβ−ラクタマーゼファミリーがあり、中でもクラスＡとＣは、医療施設で最も普通に見られる６，７。ＣＴＸ−Ｍは、基質拡張型β−ラクタム抗生物質、たとえばセフォタキシム８−１２に対して特に有効であるクラスＡのβ−ラクタマーゼの新たなグループであり、セフォタキシム自体は第一世代ペニシリンおよびセファロスポリンに対する細菌抵抗に対抗するために開発された。基質拡張型ベータラクタマーゼ（ＥＳＢＬ）、たとえばＣＴＸ−Ｍが幅広く出現することにより、細菌感染の処置の選択肢が引き続き制限される。ＣＴＸ−Ｍは１９９０年代に発見されて以来、世界の多くの地域で最もよく見られるＥＳＢＬとなっている。
【０１４６】
β−ラクタマーゼ阻害剤をβ−ラクタム抗生物質と組合せて使用すると、抵抗に対抗するための十分に確立された戦略となる１３。既存のβ−ラクタマーゼ阻害剤（たとえばクラブラン酸）は概してβ−ラクタム環も含有し、該阻害剤は、β−ラクタマーゼ産生の上方制御、新たなβ−ラクタマーゼの選択および細菌とβ−ラクタム産生微生物との間の数百万年の化学的な戦いから生じた他の機構から生じる抵抗に対して感受性となる１４−１７。原則として、これらの問題は、β−ラクタマーゼの構造的に新規な（非β−ラクタム）阻害剤を開発することによって克服できる。
【０１４７】
本発明者らは最近、ＣＴＸ−Ｍ  β−ラクタマーゼの新たなクラスの非共有結合阻害剤を同定するためのフラグメントベースの分子ドッキングの本発明者らの利用について記載した１８。本発明者らはフラグメントベース手法によって、特に抗生物質の発見に関する困難な問題をもたらしている、リード／薬物サイズ化合物ライブラリの限定された化学的多様性を克服することができた。これは、ヒトタンパク質、たとえばＧＰＣＲを標的とする薬物と比較した場合の、抗生物質の全く異なる化学的特徴によるものであり、大半のＨＴＳスクリーニングライブラリは本質的にヒトタンパク質に偏っている１９，２０。このため本発明者らのフラグメントライブラリのバーチャルスクリーニングは、化合物１によって表されるテトラゾールベースの阻害剤ケモタイプの発見につながり、化合物１はこのとき、いずれのクラスＡ  β−ラクタマーゼ中でも最も親和性が高い（Ｋｉ＝２１μＭ）非共有結合阻害剤であった（図４、表１）。テトラゾールベースのケモタイプは、複数の理由で本発明者らの興味をそそった。第１に、テトラゾール基は優れた形状と、在来のβ−ラクタム抗生物質のＣ（３）４’カルボキシレートを通常結合する、ＣＴＸ−Ｍの活性部位サブポケットとの静電相補性を有する（図１）。第２に、テトラゾール環は、周知のカルボキシレート基の結合バイオイソスターであり、より好ましい薬物動態特性を有することが多い。
【０１４８】
化合物１を有する複合体結晶構造を綿密に調べると、親和性の改善に活用され得る、２個の潜在的な結合ホットスポットが明らかとなった（図１）。第１の部位はＰｒｏ１６７を包囲する比較的非極性の結合表面であるが、Ａｓｐ２４０を構成する第２の部位によって、好ましい静電相互作用を導入する可能性が示唆される。これらの結合ホットスポットとの相互作用に着目した化合物の設計および合成により、複数の新規な高親和性非共有結合阻害剤が生じた。ＣＴＸ−Ｍ活性部位への多くの新たな阻害剤の結合について、Ｘ線結晶学を使用してさらに調査を行った（図７）。両方のホットスポットを小置換基と共に標的とすることにより、本発明者らは、現在までの報告されているクラスＡ  β−ラクタマーゼの親和性が最も高い（Ｋｉ＝８９ｎＭ）非共有結合阻害剤を含む、よりリガンド効率的な阻害剤を同定することができた。
【０１４９】
結果：
構造に基づく設計
化合物１ならびに他のより効力の弱い阻害剤を、ＺＩＮＣリードライクデータベースの分子ドッキングスクリーンによって、プログラムＤＯＣＫを使用して同定した１８，２１−２３。ＣＴＸ−Ｍを有する１の複合体結晶構造において、フルオロベンゼン環は、Ａｓｐ２４０と、Ｐｒｏ１６７を包囲する結合表面にごく近接している。フルオロベンゼン環の２個の炭素原子は、Ａｓｐ２４０のＯδ１原子とファンデルワールス接触（３．４３Å）している。１の環水素原子とＡｓｐ２４０  Ｏδ１との間に好ましい静電相互作用があるが、本発明者らは、修飾リガンド中のＡｓｐ２４０に対する水素結合相互作用または塩橋が結合親和性に大きく影響するであろうという仮説を立てた。セフタジジム側鎖を持つボロン酸阻害剤を有する先に決定された複合体構造（ｐｄｂ  ＩＤ  １ＹＬＹ）において９、Ａｓｐ２４０がリガンドの末端アミン基とこのような水素結合を形成することが認められ、このことはセフタジジムに対するＣＴＸ−Ｍ活性が改善したことを一部説明し得る。これに対して、化合物１のフッ素原子は、Ｐｒｏ１６７Ｃβ、Ｐｒｏ１６７Ｃγ、Ｐｒｏ１５７Ｃ、Ｔｈｒ１６８ＣαおよびＴｈｒ１７１Ｃγを含むタンパク質炭素原子のクラスタから４〜５Ａ離れていて、この部位とアリール環の３つの位置で修飾された類似体との間に、より好ましいファンデルワールス接触および疎水性相互作用が生成できたことが示唆される。ゆえに１の複合体構造からのこのような観察結果に基づいて、２個の潜在的な結合ホットスポットそれぞれを独立して標的とする、２組の類似体を設計、ドッキングおよび合成した。
【０１５０】
合成
１の単純なアキラル構造は、在来のβ−ラクタマーゼ阻害剤と比べて、このケモタイプの魅力的な特徴である。コンピュータを用いて設計された、ＣＴＸ−Ｍに良好にドッキングした類似体は、１〜３の合成ステップで合成されたか、またはいくつかの場合では市販品を購入することができた。このため市販の３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）アニリンと様々な市販または合成カルボン酸または酸塩化物との反応により、最終類似体を得た。本発明者らの最初の設計で１の３−フルオロアリール環にもっぱら着目したのは、この部分が本発明者らが標的化しようとした推定上の結合ホットスポットの両方に近接しているためである。１のアリールテトラゾール部分は、その結合部位にすでに高い相補性があるように思われ、このため新たな類似体において大きく異なって結合しそうにない構造アンカーと見られた。この予測は、後に詳説するように、新たな類似体の複合体構造が解明されたときに裏付けられた。
【０１５１】
酵素学および結合親和性
新たな類似体の有効性を調査するために、本発明者らはＣＴＸ−Ｍ−９およびＵＶ吸収ベースの生化学アッセイを用いて、結合親和性を得た。３つの位置に修飾がある１組の類似体を、これらの化合物がＰｒｏ１６７とのより好ましい非極性接触を形成すると予測して評価を行った（表１、図４）。化合物２〜１１は、ほぼ増大するサイズを有し、完全に親油性というわけではないが、概して親油性特性を備えた３個の置換基を持つ。興味深いことに、これらの修飾類似体はすべて、Ｋｉに関して１より優れていることが判明したが、大半のリガンド効率的な類似体は、ほぼ回転楕円形の疎水性基（たとえばＭｅ、Ｂｒ、ＣＦ３）を有するものであった。Ｐｒｏ１６７を標的とする組のうち最も親和性の高い化合物は、Ｋｉが２．４μＭの３−トリフルオロメチル化合物１０であった（表１、図４）。より疎水性が低く、回転楕円体でない置換基を持つ類似体６〜８は、リガンド効率は１と同様であったが、優れたＬｉｐＥ値を有していた（１では１．３７であるのに対して、７では２．５１）。パラメータＬｉｐＥ（ｌｏｇＫｉ−ｃｌｏｇＰとして定義された）２４は、好ましい物理化学特性を保持しながら達成された結合親和性改善の尺度を提供する。驚くべき結果は、リガンド効率は悪化するものの、３−位置では大きい置換基（２−ピリミジル、化合物１１）でさえ許容できるということであった。１１の複合体結晶構造によって１と同様の結合ポーズが確認されたため（下を参照のこと）、この類似体のリガンド効率の低下はおそらく、ピリミジン環窒素原子の埋没に関連する立体衝突および／または望ましくない脱溶媒和エネルギーを反映している。
【０１５２】
Ａｓｐ２４０周囲の区域を含む第２のホットスポットを標的とするために、本発明者らはアリール環の様々な位置に水素結合供与体および／または帯電側鎖を持つ類似体を設計した。これらの様々な設計をＣＴＸ−Ｍにドッキングさせて、ベストスコアリング（ｂｅｓｔ−ｓｃｏｒｉｎｇ）類似体を合成し、生化学アッセイで試験を行った（表２、図５）。塩基性ジメチルアミノ側鎖（化合物１２）の導入によってＡｓｐ２４０への塩橋を形成する本発明者らの試みは成功せず、類似体は中程度の親和性しか有していなかった（Ｋｉ＝７６μＭ）。位置異性体のアリールニトリル１３および１４は親和性が大きく異なり、１４におけるようなメタ置換が好ましかった（Ｋｉ＝７．２μＭ）。この組のうち圧倒的に興味深い類似体（Ｋｉ約１μＭ）はヘテロ環式類似体１６〜１８であり、これらはそれぞれ、ドッキングによってＡｓｐ２４０に非常に近接することが予測された位置（擬メタまたはパラ）に潜在的な水素結合供与体を有する。さらに化合物１６〜１８は、リガンド効率（０．３４〜０．３５）およびＬｉｐＥ値（２．５９〜３．５８）が１（０．３１および１．３７）と比較して改善したことを示した。
【０１５３】
これらの初期の２つのライブラリから、本発明者らは各結合ホットスポット（Ａｓｐ２４０およびＰｒｏ１６７）の独立した標的化によって、効力がより大きくリガンド効率的な阻害剤の産生を実際に推進できるという結論に達した。後述するように、これらの初期類似体の設計原理および予測された結合ポーズは、代表的な例での複合体結晶構造の解明によって検証した。両方のホットスポットにより好ましい結合要素が同定されたため、論理的な次のステップは、これらを組合せて両方の部位を同時に標的化する阻害剤を産生することであった（表３、図６）。実際に、１６におけるようなベンズイミダゾール環と１０におけるようなトリフルオロメチル置換基との組合せによって、これまでに同定された最も効力の大きい類似体である、類似体１９が得られた（Ｋｉ＝８９ｎＭ；Ｌ．Ｅ．＝０．３６；ＬｉｐＥ＝３．８６）。本発明者らは１９のベンズイミダゾール環がＡｓｐ２４０への重要な水素結合に寄与し得ると予想して、したがってこの位置の簡単なヒドロキシルまたはアミノ置換基が同様に機能できるか否かを調査した（類似体２０〜２２）。実際にこれらの類似体は、水素結合供与体を欠いた直接コンパレータ（ｃｏｍｐａｒａｔｏｒ）の４および１０よりも効力が大きかったが、２０〜２２は１９ほどの効力はなかった。後に詳説するように、ベンズイミダゾール類似体１６の複合体構造の解明によって、２０および２２と比較したベンズイミダゾール１９の効力改善を説明し得るさらなる接点が明らかとなった。予想外であったが、フルオロベンズイミダゾール類似体２３はデスフルオロコンパレータ（ｃｏｍｐａｒａｔｏｒ）１６と等効力であるだけで、フルオロ置換基はＰｒｏ１６７との推定上の相互作用を介したさらなる親和性を一切与えないように思われた。おそらくベンズイミダゾール環とＡｓｐ２４０とのより緊密な連係によって、リガンドがＰｒｏ１６７からわずかに引き離され、ゆえにＰｒｏ１６７と生産的に接触するためにはより大型の置換基（１９のトリフルオロメチルなど）が必要となり得る。
【０１５４】
Ｘ線結晶学による構造決定
結合親和性改善のための分子基盤の知識を得て今後の阻害剤開発を容易にするために、ＣＴＸ−Ｍ−９と複数の新たな類似体との間の相互作用の構造上の詳細事項を調査した。ＣＴＸ−Ｍ−９を有する複合体結晶構造を、リガンド結合ポーズを明白に決定できる１．２〜１．４Åの範囲の分解能まで決定した。これらの構造のすべてにおいて、阻害剤は、偏りのない２Ｆｏ−Ｆｃ電子密度によって示されるように、単一のポーズをとる。
【０１５５】
図２は、化合物４、１０および１１の、ＣＴＸ−Ｍ−９の活性部位におけるＸ線結晶構造を示す。これらの化合物は、Ｐｒｏ１６７との著しい非極性相互作用を生成するように設計された。嵩高い側の置換基、たとえばトリフルオロメチルのサイズの増大は、１のフッ素原子と比較して、より大きい電子密度量で示される。より広い意味では、新たなリガンドの原子によって、１のように周囲の活性原子との同様の接触が生成される。たとえば化合物４、１０および１１（図２ａ〜ｃ）はすべて、テトラゾール環とタンパク質からのＴｈｒ２３５、Ｓｅｒ２３７およびＳｅｒ１３０との間に水素結合を形成し、このことは化合物１と同様である（図１、表１）。これらはアミド結合とＳｅｒ２３７との間の特徴的な水介在相互作用ならびにＡｓｎ１３２またはＡｓｎ１０４との２個の水素結合も共有している。化合物１で見られるような末端のベンゼン環とＡｓｐ２４０との間の接触は化合物４および１０にて維持され、２個の環炭素原子はファンデルワールス（ｖｄｗ）接触していて、Ａｓｐ２４０のＯδ１原子からおよそ３．２〜３．３Å離れている。Ｐｒｏ１６７と４および１０の官能基との間の好ましい接触が明らかである。４の環構造上の臭素原子は、Ｐｒｏ１６７Ｃβ、Ｐｒｏ１６７Ｃγ、Ｐｒｏ１６７Ｃ、Ｔｈｒ１６８ＣαおよびＴｈｒ１７１Ｃγを含むタンパク質炭素原子のクラスタから４〜５Å離れている。同様に、化合物１０の３分枝フッ素原子は、およそ３．４〜３．８Å離れたこれらのタンパク質炭素原子と密接してｖｄｗ接触している。他方では、化合物１１の結合は、これらの領域における化合物１、４および１０とは多少異なっている（図２ｃ）。ピリミジン環はＡｓｐ２４０との水介在相互作用を形成し、Ａｓｐ２４０が新たな配座をとるよう誘導する（図２）。この水介在接触は、水の比較的弱い電子密度（２σ）と、ａｐｏおよび他の複合体構造において先に観察された１個のＡｓｐ２４０配座を含む、２個のＡｓｐ２４０配座の存在とによって示唆されるように、部分占有を有する複合体構造のみに存在する。１１におけるピリミジン環の炭素原子と、３．３〜３．６Å離れているＰｒｏ１６７Ｃγ、Ｔｈｒ１６８Ｃγ、Ｔｈｒ１７１Ｃγとの間にｖｄｗ接触が観察される。水介在水素結合および環炭素原子とＰｒｏ１６７およびＴｈｒ１６８との間のｖｄｗ接触にもかかわらず、化合物１１の親和性は、４または１０に対してよりも低く、このことは極性ピリミジン環窒素原子の埋没およびこの窒素とＰｒｏ１６７Ｏとの間の静電反発による場合がある。さらに上記のｖｄｗ接触は、ｖｄｗ相互作用における最適炭素間距離（約４Å）にはやや近すぎる場合があり、このためわずかな立体衝突の可能性が示唆される。
【０１５６】
結晶構造は、化合物１２、１６および１８を含む、Ａｓｐ２４０との極性相互作用を確立するように設計された化合物でも得られた。再度、テトラゾール環およびアミド結合を含むこれらの化合物のコア構造は、化合物１と同様のＳｅｒ１３０、Ｔｈｒ２３５、Ｓｅｒ２３７、Ａｓｎ１０４およびＡｓｎ１３２との接触を確立する（図３ａ〜ｃ）。化合物１６および１８はどちらも、設計されたように、Ａｓｐ２４０との直接水素結合を形成する。化合物１６はさらに、ベンズイミダゾール環のＮ−１／Ｃ−２／Ｎ−３とＧｌｙ２３８付近の主鎖原子との間に好ましい接触を有するが、化合物１８はＰｒｏ１６７およびＴｈｒ１６８とのより多くのｖｄｗ相互作用を確立する。ベンズイミダゾール１６およびインドール（ｉｎｄａｏｌｅ）１５はどちらも、Ｎ−１からの水素結合を介してＡｓｐ２４０と接触する。１６の追加の環窒素（Ｎ−３）は、Ｓｅｒ２３７との水介在水素結合接触を形成すると思われる（図３ｂ）。１６のＮ−３と接触している水分子の電子密度は、活性部位における他の構造水よりも弱く（２．４σ）、１６におけるこの追加の相互作用の存在によって、１５と比較して効力が著しく改善されない理由をおそらく説明するものである。または、化合物１６の適度な追加の親和性は、Ｎ−３と近接するアミドＮ−Ｈとの間の分子内水素結合から生じることがあり、この親和性は化合物とＡｓｐ２４０との間の水素結合に寄与する配座を安定させる。
【０１５７】
図３ｃは、化合物１２とＡｓｐ２４０との設計された相互作用（シアン）と結晶構造で見られるその実際の相互作用（薄灰色）との間の不一致を示す。最初に、本発明者らは化合物１２を設計してＡｓｐ２４０との塩橋を形成した。しかし、Ｘ線結晶構造によって、水介在水素結合が正に帯電した側鎖とＡｓｐ２４０との間に形成されている、実際の結合ポーズが明らかになる。新たな側鎖がＰｒｏ１６７を取り巻く小型のポケットに収容され、今後の阻害剤との新たな相互作用の確立におけるこの結合表面の潜在性が再び強調される。
【０１５８】
考察
クラスＡ  β−ラクタマーゼの新規非共有結合阻害剤の同定は、β−ラクタム抗生物質の有効性を維持するための有望で新たな手法である。この最初の研究の目的は、設計したリガンドとより生産的に結合可能である活性部位の領域を迅速に同定して、これにより、ＣＴＸ−Ｍ  β−ラクタマーゼのテトラゾールベース阻害剤の今後の最適化を可能にすることであった。１の末端の環に新たな官能基を極めて正確に導入することによって、ＣＴＸ−Ｍ  β−ラクタマーゼとの非極性および極性接触の両方を生成する改善された類似体がうまく産生され、親和性が約２００倍に改善され、同時に良好なリードライク特性が維持された（顕著に改善したＬｉｐＥ値に反映されている）。結果により、ＣＴＸ−Ｍ  β−ラクタマーゼにおける結合ホットスポットとしてのＰｒｏ１６７およびＡｓｐ２４０の重要性が確認され、新規テトラゾール阻害剤ケモタイプの取扱いやすさが示された。
【０１５９】
Ｐｒｏ１６７およびＡｓｐ２４０はどちらも、ＣＴＸ−Ｍ−９を有する複合体構造においてβ−ラクタム基質または共有結合阻害剤と相互作用することが観察されている。ＣＴＸ−Ｍ−９  Ｓ７０Ｇミュータントおよびセフォタキシムの最近の結晶構造において（ｐｄｂコード３ＨＬＷ）１２、セフォタキシムのアミノチアゾール環上のアミノ基はＡｓｐ２４０との水素結合を形成し、同時にメトキシイミノ基はＰｒｏ１６７付近のサブポケットに問題なく収容される。ａｐｏ構造と比較して、このような相互作用はこの区域における残基の原子位置のわずかな移動を引き起こし（たとえばＡｓｐ２４０Ｃαでは約０．５Å）、ベンジルペニシリンなどのより小型の基質を有する複合体構造においては、配座変化は観察されない。Ａｓｐ２４０との同様の水素結合は、ボロン酸阻害剤を有する先の複合体構造でも見出されている９，１２。さらにＰｒｏ１６７およびＡｓｐ２４０は、他のＣＴＸ−Ｍ型酵素、たとえばＴｏｈｏ−１においても保存される２５−２７。Ｔｏｈｏ−１  Ｇｌｕ１６６Ａミュータントとセフォタキシムとのアシル−酵素複合体構造（ｐｄｂ  ＩＤ，１ＩＹＯ）において２６、アミノチアゾール環はＡｓｐ２４０との直接および水介在水素結合を生成し、同時にＰｒｏ１６７とのｖｄｗ接触を確立する。本発明者らの実験と共に、これらの観察結果によって、Ａｓｐ２４０およびＰｒｏ１６７はＣＴＸ−Ｍ  β−ラクタマーゼに対する阻害剤の設計に有用な結合ホットスポットであることが示唆される。
【０１６０】
なおさらに重要なことには、他のクラスＡ  β−ラクタマーゼに対する同様のホットスポット標的の使用を検討することもできる。狭域β−ラクタマーゼ、たとえばＴＥＭ−１およびＳＨＶ−２では、残基２４０はグルタメートである。ＡｓｐをＧｌｕ２４０で置換することによって活性部位が拡大され、ＥＳＢＬ、たとえばＣＴＸ−Ｍがセフォタキシムおよび他の第３世代セファロスポリンのより嵩高い側鎖を収容可能となり得るという仮説が立てられているが、Ｇｌｕ２４０およびＡｓｐ２４０はどちらも、正味の負電荷およびカルボキシレート基からの１個の酸素原子のほぼ同一の配置を含む、タンパク質結合ポケットにおける同様の特徴を示している。セフタジジム様ボロン酸阻害剤とＣＴＸ−Ｍ−９との間の複合体構造（ｐｄｂ  ＩＤ、１ＹＬＹ）を同じ化合物とＴＥＭ−１との複合体構造（ｐｄｂ  ＩＤ  １Ｍ４０）と比較すると、両方の構造において、阻害剤のアミノチアゾール環が同様の位置に配置され、残基２４０にて水素結合を結合する９，２８。加えて、化合物１９の親和性を化合物２１および２２の親和性と比較すると、Ａｓｐ２４０の直前の残基であるＧｌｙ２３８付近の主鎖原子との相互作用（規則によるナンバリングギャップに留意のこと）も、結合に著しく寄与することがあることが示唆される。Ｇｌｙ２３８は、ＣＴＸ−Ｍ、ＴＥＭおよびＳＨＶ酵素中に高度に保存されている。一方、残基１６７付近の非極性結合表面も、これらのβ−ラクタマーゼにほぼ保存されている。ＣＴＸ−Ｍと同様に、ＴＥＭ−１はこの位置にプロリンを有する。プロリンはＳＨＶ酵素のトレオニンによって置き換えられるが、残基１６７および１６８のＣα、Ｃβ原子などの大半の炭素原子は、同様の位置にあり、このためＴｈｒ１６７Ｏγなどの一部の新たな特徴を有するにもかかわらず、ＣＴＸ−Ｍのサブポケットに匹敵する特徴を備えた結合サブポケットを形成する。セフォペラゾンとＳＨＶ−１との間の結晶構造において、化合物のピペラジン環の炭素原子は、Ｔｈｒ１６７のＣβおよびＣ原子とファンデルワールス接触している２９。
【０１６１】
リガンド結合におけるＰｒｏ１６７およびＡｓｐ２４０の重要性が明らかになったことに加えて、１９などのナノモル阻害剤への化合物１の迅速な発展は、リード骨格としてのテトラゾールケモタイプの取扱いやすさを示している。５員テトラゾール環は、良好な形状と、β−ラクタム化合物のＣ（３）４’カルボキシレート基によって通常占有されているサブポケットとの静電相補性をどちらも示し、Ｓｅｒ１３０、Ｔｈｒ２３５およびＳｅｒ２３７との３つの水素結合を形成し、同時にＴｈｒ２３５とＧｌｙ２３６との間のペプチド結合に対して積層されている。この結合サブポイントの複数の重要な特徴は、ＡｍｐＣクラスＣ  β−ラクタマーゼの活性部位にも存在する。たとえばＴｈｒ２３５およびＧｌｙ２３６は、ＡｍｐＣ（Ｔｈｒ３１６およびＧｌｙ３１７）中に保存されている。ＡｍｐＣの主要な触媒残基であるＴｙｒ１５０はそのヒドロキシル基を、ＣＴＸ−ＭのＳｅｒ１３０のヒドロキシル基と同様の位置に配置している。クラスＡおよびＣ酵素の活性部位が共有している他の共通の特徴によって、より広域の阻害剤の設計がさらに可能となり得る。たとえば、両方のクラスの酵素に対する既存の共有結合阻害剤は、２個の主鎖アミド基によって形成されたオキシアニオンホールに酸素原子をほぼ不変のまま配置する。この結合ホットスポットは、本発明者らの現在のテトラゾールベース阻害剤の複合体構造では水分子によって代わりに占有されている。オキシアニオンホールを好適に占有するテトラゾール型阻害剤の同定により、このケモタイプの有用性が拡張されて、より広範囲のβ−ラクタマーゼが標的となり得る。このような基質拡張型化合物はまた、耐性細菌に対する細胞活性により大きい潜在性を有することがある。これまで、現在の研究による阻害剤は、ＣＴＸ−Ｍ  β−ラクタマーゼを発現する大腸菌株におけるβ−ラクタマーゼ耐性を逆転させることができなかった（データは示さず）。このことが十分な効力または他の因子の欠如、たとえば細菌による不十分な透過性または能動流出を反映しているか否かは、本発明者らが積極的に追及している問題である。
【０１６２】
結論
新規クラスのＣＴＸ−Ｍ  β−ラクタマーゼ阻害剤の構造的に誘導化された最適化によって、より高い親和性阻害剤の探索で標的とすることができる２個の結合ホットスポットが確認された。重要なことに、これらのホットスポットは、β−ラクタマーゼの他の治療的に重要な基によって共有され、基質拡張型のβ−ラクタマーゼ活性を備えたテトラゾールクラス阻害剤の潜在性を示唆している。より一般的には、本発明者らがＣＴＸ−Ｍの新規非共有結合阻害剤の同定および最適化に使用した手法は、他のβ−ラクタマーゼの阻害剤の追加のクラスを同定するために効果的に使用できる。結論として、１９のナノモル効力により、この化合物は、クラスＡ  β−ラクタマーゼについてすでに同定された高親和性非共有結合阻害剤として認識される。現在、広範囲の臨床上意味のあるβ−ラクタマーゼに対して有効な新規クラスの化合物を産生することを目標として、テトラゾールケモタイプのさらなる合成に集中して取り組みが行われている。
【０１６３】
実験方法
化合物ドッキング
分子ドッキングを先に記載されたように使用して１８、新たに設計した化合物またはＺＩＮＣ小分子データベース（ｓｍａｌｌ−ｍｏｌｅｃｕｌｅ  ｄａｔａｂａｓｅ）からの既存の化合物をプログラムＤＯＣＫ  ３．５．５４を用いて評価した１８，２１−２３。
【０１６４】
合成
一般的方法
１Ｈ  ＮＭＲスペクトルをバリアン・イノーバ−４００  ４００ＭＨｚ分光計で記録した。化学シフトは、内部標準としてのＴＭＳに対してδ単位（ｐｐｍ）で報告する。カップリング定数（Ｊ）はヘルツ（Ｈｚ）で報告する。公知の化合物１、２、３、４、６、８、１０および１３３０は、一般手順に従って調製し、および／または販売元（ライアンサイエンティフィック、ティムテック）から入手した。他のすべての試薬および溶媒は、アルドリッチケミカル、アクロスオーガニクス、エナミン、アルファ・エイサー、アポロサイエンティフィックより購入して、そのまま使用した。空気および／または水分に感受性の反応は、アルゴン雰囲気下、乾燥機で乾燥させたガラス製品中で、市販供給者による無水溶媒を使用して行った。空気および／または水分に感受性の試薬は注射器またはカニューレを使用して移し、ゴムスパチュラで反応容器に導入した。溶媒除去は回転蒸発器を用いて、約１０〜５０トルにて行った。カラムクロマトグラフィーは、バイオタージ製のバイオタージＳＰ１フラッシュカラムクロマトグラフィーシステムおよびシリカゲルカートリッジを使用して行った。ＴＬＣ分析には、ＥＭサイエンス製の分析ＴＬＣプレート（シリカゲル６０  Ｆ２５４）を用いた。ＣＥＭ反応マイクロ波を使用して、マイクロ波加熱を行った。水素添加反応は、テールズナノＨ−キューブヒドロジェネータによって行った。
【０１６５】
ＣＴＸ−Ｍに対して試験を行ったすべての合成類似体は、分析的ＬＣ／ＭＳ分析に基づいて９５％以上の純度であることが判定された。ＬＣ／ＭＳ分析は、マスリンクス４．０ソフトウェアで制御したウォーターズマイクロマスＺＱ／ウォーターズ２７９５分離モジュール／ウォーターズ２９９６光ダイオードアレイ検出器システムで行った。分離は、エクステラ（ＸＴｅｒｒａ）（登録商標）ＭＳ  Ｃ１８  ５μｍ  ４．６×５０ｍｍカラムによって、周囲温度にて、０．０５％トリフルオロ酢酸を含有する水−アセトニトリルの移動相を用いて行った。勾配溶離を用い、アセトニトリル−水比は、２．５分間にわたって５から９５％までアセトニトリルを直線的に増加して、次に９５％にてアセトニトリルを１．５分間維持して、次に０．５分間にわたって５％までアセトニトリルを減少させ、０．５分間にわたって５％にてアセトニトリルを維持した。化合物純度は、２５４ｎｍにて監視した液体クロマトグラムのピーク面積を積分することによって決定した。
【０１６６】
一般手順Ａ
乾燥器で乾燥させたバイアルまたはフラスコに３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）アニリン（１当量）、適切なカルボン酸（１当量）、１−エチル−３−［３−ジメチルアミノプロピル］カルボジイミドヒドロクロリド（１．５当量）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．５当量）およびＮ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（２当量）を加え、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中で室温にて２４時間またはＬＣ／ＭＳ分析によって完了と判定されるまで撹拌する。反応混合物を水（２ｍＬ）で希釈して、１Ｎ  ＨＣｌによってｐＨ約２まで調整した後、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水して、減圧下で濃縮する。このように得た粗物質を逆相ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を得る。
【０１６７】
一般手順Ｂ
乾燥器で乾燥させたバイアルまたはフラスコに３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）アニリン（１当量）、適切な酸クロリド（１．０５当量）およびＮ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（２当量）を加え、ジクロロメタン（５ｍＬ）中で室温にて３０分間撹拌する。反応混合物をジクロロメタンで希釈して、水で洗浄する。１Ｎ  ＨＣｌによってｐＨ約２まで調整した後、混合物を酢酸エチルで抽出する。有機抽出物を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水して、減圧下で濃縮する。このように得た粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（５〜２０％メタノール／ジクロロメタン）によって精製する。
【０１６８】
３−シクロプロピル−Ｎ−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−ベンズアミド（５）
一般手順Ａに従って３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）アニリンを市販の３−シクロプロピル安息香酸と反応させて、表題化合物を収率６３％で得た；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．４２（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），１．９７−２．０３（ｍ，１Ｈ），０．９７−１．０１（ｍ，２Ｈ），０．７４−０．７８（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３０６（ＭＨ＋）．
【０１６９】
３−アセチル−Ｎ−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−ベンズアミド（７）
一般手順Ａに従って３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）アニリンを市販の３−アセチル安息香酸と反応させて、表題化合物を収率３３％で得た；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．６７（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）７．９６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３０８（ＭＨ＋）．
【０１７０】
Ｎ−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−イソフタルアミド酸メチルエステル（９）
一般手順Ａに従って３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）アニリンを市販のモノ−メチルイソフタル酸と反応させて、表題化合物を収率２２％で得た；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．７０（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，２Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）７．９６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．６８−７．７５（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３２４（ＭＨ＋）．
【０１７１】
３−シアノ−Ｎ−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−ベンズアミド（１４）
一般手順Ａに従って３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）アニリンを市販の３−シアノ安息香酸と反応させて、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して（５〜１５％メタノール／ジクロロメタン）、表題化合物を収率６６％で得た；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．６３（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）７．９２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．５６（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２９１（ＭＨ＋）．
【０１７２】
１Ｈ−インドール−４−カルボン酸［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−アミド（１５）
一般手順Ａに従って３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）アニリンを市販のインドール−４−カルボン酸と反応させて、表題化合物を収率１０％で得た；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．３５（ｓ，１Ｈ），１０．４１（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），７．５３−７．６２（ｍ，３Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３０５（ＭＨ＋）．
【０１７３】
３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−アミド（１６）
３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）アニリン（７５ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸（７６ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−［３−ジメチルアミノプロピル］カルボジイミドヒドロクロリド（１３５ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（９５ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（０．１７ｍＬ、０．９４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．５ｍＬ）中、室温にて２４時間撹拌した。反応混合物を水（２ｍＬ）で希釈して、１Ｎ  ＨＣｌによってｐＨを４まで適切に調整した後、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水して、減圧下で濃縮した。粗物質を逆相ＨＰＬＣで精製して、生成物をトリフルオロ酢酸塩として収率５％で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．６２（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），７．９９−８．０２（ｍ，３Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３０６（ＭＨ＋）．
【０１７４】
１Ｈ−インドール−５−カルボン酸［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−アミド（１７）
一般手順Ａに従って３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）アニリンを市販のインドール−５−カルボン酸と反応させて、表題化合物を収率９％で得た；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．３９（ｓ，１Ｈ），１０．３６（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．５７（ｍ，３Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３０５（ＭＨ＋）．
【０１７５】
１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−アミド（１８）
一般手順Ａに従って３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）アニリンを市販のインダゾール−５−カルボン酸と反応させて、表題化合物を収率６％で得た；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．５０（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．９５−７．９８（ｍ，３Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３０６（ＭＨ＋）．
【０１７６】
６−トリフルオロメチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−アミド（１９）
３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）アニリン（１５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、６−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸（中間体２７、２５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−［３−ジメチルアミノプロピル］カルボジイミドヒドロクロリド（２６ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１８ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（０．０４７ｍＬ、０．２７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．２ｍＬ）中、室温にて２４時間撹拌した。反応混合物を濾過して、逆相ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として収率３０％で得た；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．７８（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３７４（ＭＨ＋）．
【０１７７】
３−ブロモ−５−ヒドロキシ−Ｎ−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−ベンズアミド（２０）
一般手順Ａに従って３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）アニリンを市販の３−ブロモ−５−ヒドロキシ安息香酸と反応させて、表題化合物を収率２２％で得た；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．４８（ｓ，１Ｈ），１０．２７（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３６１（ＭＨ＋）．
【０１７８】
３−ヒドロキシ−Ｎ−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド（２１）
一般手順Ａに従って３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）アニリンを市販の３−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチルカルボン酸と反応させて、表題化合物を収率２４％で得た；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．６０（ｓ，１Ｈ），１０．５１（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３５０（ＭＨ＋）．
【０１７９】
３−アミノ−Ｎ−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド（２２）
３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）アニリン（７５ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、３−アミノ−５−トリフルオロメチル−安息香酸（９６ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−［３−ジメチルアミノプロピル］カルボジイミドヒドロクロリド（１３５ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（９５ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（０．１６ｍＬ、０．９４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．５ｍＬ）中、室温にて１８時間撹拌した。反応混合物を濾過して、逆相ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物を収率５２％で得た；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．５０（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３４９（ＭＨ＋）．
【０１８０】
６−フルオロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−アミド（２３）
一般手順Ａに従って３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）アニリンを市販の６−フルオロ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸と反応させて、表題化合物を収率１７％で得た；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．６３（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．７１−７．８０（ｍ，４Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３２４（ＭＨ＋）．
【０１８１】
３−ブロモ−５−シアノ−Ｎ−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−ベンズアミド（２４）
一般手順Ａに従って３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）アニリンを市販の３−シアノ−５−ブロモ安息香酸と反応させて、表題化合物を収率２４％で得た；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．７０（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３７０（ＭＨ＋）．
【０１８２】
２−アミノ３−ニトロ−５−トリフルオロメチル安息香酸（２５）
市販の２−クロロ−３−ニトロ−５−トリフルオロメチル安息香酸（０．１０ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）および水酸化アンモニウム水溶液（２ｍＬ）をＣＥＭマイクロ波内の密封管中で１２０℃にて１時間加熱した。冷却後、ｐＨを１Ｎ  ＨＣｌによって２まで調整した。沈殿を濾過して、乾燥させ、２−アミノ３−ニトロ−５−トリフルオロメチル安息香酸を黄色固体として得た（８０ｍｇ）。この物質を次のステップでさらに精製せずに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．４９（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ）．
【０１８３】
２，３−ジアミノ−５−トリフルオロメチル安息香酸（２６）
２−アミノ−３−ニトロ−５−トリフルオロメチル安息香酸（２５．７５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）のメタノール溶液をＰｄ／Ｃカートリッジ（１０ｗｔ％）に流量１ｍＬ／分にて、Ｈ−キューブ水素添加システムを使用して通過させた。溶液を減圧下で濃縮して、乾燥させて表題化合物を得た（６２ｍｇ）。この物質をさらに精製せずに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．８０（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２２１（ＭＨ＋）．
【０１８４】
６−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸（２７）
ギ酸（０．３４ｍｍｏｌ、３当量）を中間体２６（０．１１ｍｍｏｌ、１当量）に４Ｍ  ＨＣｌ水溶液（０．３５ｍＬ）中で添加して反応混合物を１００℃まで２時間にわたって加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮して、乾燥させて表題化合物（３５ｍｇ）をヒドロクロリド塩として得た。この物質をさらに精製せずに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．７４（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２３１（ＭＨ＋）．
【０１８５】
一般手順Ｃ
乾燥器で乾燥させたバイアルまたはフラスコに３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）アニリン（１当量）、適切なカルボン酸（１当量）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１．１当量）およびＮ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（２当量）を加え、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）中で室温にて２４時間またはＬＣ／ＭＳ分析によって完了と判定されるまで撹拌する。混合物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を得る。
【０１８６】
３−（４−メチルフェニル）−Ｎ−［３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２８）
一般手順Ｃに従って３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）アニリンを市販の３−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸と反応させて、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として収率２１％で得た；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．３１（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），７．７１−７．７２（ｍ，３Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３４６（ＭＨ＋）．
【０１８７】
３−フェニル−Ｎ−［３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）フェニル］−１，２−オキサゾール−５−カルボキサミド（２９）
一般手順Ｃに従って３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）アニリンを市販の３−フェニル−５−イソオキサゾールカルボン酸と反応させて、表題化合物を収率５０％で得た；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．０７（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），７．９４−７．９６（ｍ，３Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），７．５３−７．５５（ｍ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３３３（ＭＨ＋）．
【０１８８】
１−フェニル−Ｎ−［３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（３０）
一般手順Ｃに従って３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）アニリンを市販の１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸と反応させて、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として収率２１％で得た；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．２５（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），７．５３−７．５７（ｍ，３Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３３２（ＭＨ＋）．
【０１８９】
１−フェニル−Ｎ−［３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド（３１）
一般手順Ｃに従って３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）アニリンを市販の１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸と反応させて、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として収率５４％で得た；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．６０（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），７．４４−７．５４（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３３２（ＭＨ＋）．
【０１９０】
３−メチル−Ｎ−［３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）フェニル］−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド（３２）
一般手順Ｃに従って３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）アニリンを市販の３−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸と反応させて、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として収率２０％で得た；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．０５（ｓ，１Ｈ），１０．３４（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３１９（ＭＨ＋）．
【０１９１】
Ｎ−［３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）フェニル］−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド（３３）
一般手順Ｃに従って３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）アニリンを市販の１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸と反応させて、表題化合物を収率９％で得た；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．６１（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．６９−７．７４（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３０６（ＭＨ＋）．
【０１９２】
３−ブロモ−Ｎ−［３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）フェニル］−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド（３４）
一般手順Ｃに従って３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）アニリンを市販の３−ブロモ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸と反応させて、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として収率３％で得た；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．７７（ｓ，１Ｈ），１０．５０（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３８３（ＭＨ＋）．
【０１９３】
メチル  ３−［３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボキシレート（３５）
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）中にメチル  ３−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボキシレート（Ｒｅｆ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（２）２３９−２４２，２００１）（１３５ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、３−（トリフルオロメチル）安息香酸（１３４ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（２９３ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（０．２４ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を加えた、乾燥器で乾燥させたバイアルを室温にて１６時間撹拌した。反応混合物を水（２ｍＬ）で希釈して、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水して、減圧下で濃縮した。このように得た粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２５％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製して、全収率６９％において３：１の比でトランス異性体（Ｒｆ＝０．４４）およびシス異性体（Ｒｆ＝０．２８）を得た。トランス異性体１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．１３（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），７．７０−７．７６（ｍ，２Ｈ），７．５２−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．３８−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．３１（ｍ，２Ｈ），５．７５−５．８０（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），２．６８−２．７５（ｍ，１Ｈ），２．３３−２．３８（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３６４（ＭＨ＋）．Ｃｉｓ  ｉｓｏｍｅｒ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．０２（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．４４（ｍ，４Ｈ），６．３９（ｂｓ，１Ｈ），５．８７−５．９３（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．２３（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．０１−３．０８（ｍ，１Ｈ），２．１７−２．２４（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３６４（ＭＨ＋）．
【０１９４】
Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−シアノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（３６）
２：１の比のメタノール／水（３ｍＬ）中にメチル３−［３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボキシレートのシス異性体（７５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）および水酸化リチウムの１Ｍ水溶液（０．４１ｍＬ、０．４１ｍｍｏｌ）を加えた、乾燥器で乾燥させたバイアルを４０℃にて１時間撹拌した。反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌによっておよそｐＨ２まで調整して、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水して、減圧下で濃縮して、粗（１Ｓ，３Ｒ）−３−［３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボン酸を得て、これをさらに精製せずに使用した。
【０１９５】
アセトン（３ｍＬ）中で（１Ｓ，３Ｒ）−３−［３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボン酸、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（６０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、アンモニウムバイカーボネート（２１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびピリジン（２μＬ、０．０２７）を室温にて１８時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、酢酸エチルに再溶解させた。有機層を０．１Ｎ  ＨＣｌ、水および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水して、減圧下で濃縮して、粗（１Ｓ，３Ｒ）−３−［３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボキサミドを得て、これをさらに精製せずに使用した。
【０１９６】
１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中で（１Ｓ，３Ｒ）−３−［３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボキサミド（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、無水トリフルオロ酢酸（０．０８ｍＬ、０．５６ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．０６８ｍｌ、０．８４ｍｍｏｌ）を室温にて３時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈して、水および塩水で洗浄した。有機抽出物を硫酸マグネシウムで脱水して、減圧下で濃縮した。このように得た粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２５％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製して、表題化合物を収率５２％で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．０７（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．４４（ｍ，３Ｈ），５．７３−５．７９（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），３．１３−３．２０（ｍ，１Ｈ），２．２７−２．３４（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３３１（ＭＨ＋）．
【０１９７】
Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（３７）  
乾燥器で乾燥させたバイアルに、２−プロパノール／水（３ｍＬ）の１：２混合物中のＮ−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−シアノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（３６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（１４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、臭化亜鉛（１２ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）を加えて、１８時間にわたって還流まで加熱した。反応混合物を冷却して、０．１Ｎ  ＨＣｌによってｐＨ２まで調整して、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を硫酸マグネシウムで脱水して、減圧下で濃縮した。このように得た粗物質を逆相ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を収率３９％で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．２３（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ  ），８．３０（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．２９（ｍ，３Ｈ），５．７０−５．７４（ｍ，１Ｈ），４．７９（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），２．９３−２．９８（ｍ，１Ｈ），２．２１−２．３０（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３７４（ＭＨ＋）．
【０１９８】
Ｎ−［３−（メタンスルホニルカルバモイル）フェニル］−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（３８）  
ジクロロメタン（５．０ｍｌ）中に３−（トリフルオロメチル）安息香酸（０．１ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を加えた乾燥器で乾燥させたバイアルを、０℃まで冷却した。１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−１−プロペニルアミン（０．０７７ｍＬ、０．５８ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加して、０℃にて３０分間撹拌した。次に３−アミノ安息香酸（７１ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（０．１８ｍＬ、１．０４ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加して、室温にて２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄して、水相を１Ｎ  ＨＣｌによっておよそｐＨ２まで調整して、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を硫酸マグネシウムで脱水して、減圧下で濃縮した。このように得た粗３−［３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド］安息香酸をさらに精製せずに使用した。
【０１９９】
テトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）中の３−［３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド］安息香酸（３０ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）および１，１’−カルボニルジイミダゾール（３１ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）を、室温にて９０分間撹拌した。メタンスルホンアミド（１４ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（０．０２２ｍＬ、０．１４５ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を室温にて１８時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈して、１Ｎ  ＨＣｌ、水および塩水で洗浄した。有機抽出物を硫酸マグネシウムで脱水して、減圧下で濃縮した。このように得た粗物質を逆相ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を収率１４％で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．６４（ｓ，１Ｈ  ），８．３１（ｓ，２Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３８７（ＭＨ＋）．
【０２００】
Ｎ−｛３−［（ベンジルオキシ）カルバモイル］フェニル｝−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（３９）  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）中にメチル３−アミノベンゾエート（９０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、３−（トリフルオロメチル）安息香酸（１１３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（２５０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（０．２ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた、乾燥器で乾燥させたバイアルを室温にて１８時間撹拌した。反応混合物を水（２ｍＬ）で希釈して、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水して、減圧下で濃縮した。粗メチル３−［３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド］ベンゾエートをさらに精製せずに使用した。
【０２０１】
乾燥器で乾燥させたフラスコに、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中のメチル３−［３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド］ベンゾエート（２０ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）およびＯ−ベンジルヒドロキシルアミンヒドロクロリド（１０ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）を加え、−７８°Ｃにて撹拌した。リチウムビス（トリメチルシリル）アミドの１Ｍテトラヒドロフラン溶液（０．１９ｍＬ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加して、−７８℃にてさらに１０分間撹拌した後、反応混合物を室温まで加温した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌによって反応停止させて、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水して、減圧下で濃縮した。このように得た粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（４０％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製して、表題化合物を収率４０％で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．１９（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），７．６１（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．４５（ｍ，７Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４１５（ＭＨ＋）．
【０２０２】
Ｎ−［３−（ヒドロキシカルバモイル）フェニル］−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（４０）  Ｎ−｛３−［（ベンジルオキシ）カルバモイル］フェニル｝−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（２０ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）のメタノール溶液をＰｄ／Ｃカートリッジ（１０ｗｔ％）に流量１ｍＬ／分にて、Ｈ−キューブ水素添加システムを使用して通過させた。溶液を減圧下で濃縮して、逆相ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物を収率４１％で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．１９（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３２５（ＭＨ＋）．
【０２０３】
Ｎ−（３−ニトロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（４１）  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の３−ニトロアニリン（１００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、３−（トリフルオロメチル）安息香酸（１３８ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（３００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（０．２５ｍＬ、１．４４ｍｍｏｌ）を加えた、乾燥器で乾燥させたバイアルを室温にて１８時間撹拌した。反応混合物を水（５ｍＬ）で希釈して、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水して、減圧下で濃縮した。このように得た粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製して、収率４５％を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．３８（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），８．０３−８．１４（ｍ，２Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），７．５５−７．６９（ｍ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３１１（ＭＨ＋）．
【０２０４】
Ｎ−［３−（メチルスルホニルカルバモイルアミノ）フェニル］−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（４２）  
Ｎ−（３−ニトロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のメタノール溶液をＰｄ／Ｃカートリッジ（１０ｗｔ％）に流量１ｍＬ／分にて、Ｈ−キューブ水素添加システムを使用して通過させた。溶液を減圧下で濃縮して粗Ｎ−（３−アミノフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを得て、これをさらに精製せずに使用した。
【０２０５】
ジクロロメタン（２ｍＬ）中のＮ−（３−アミノフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（２５ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）、ｐ−ニトロフェニルクロロホルメート（２０ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）およびピリジン（８μＬ、０．０９８ｍｍｏｌ）を添加した、乾燥器で乾燥させたバイアルを室温にて２時間撹拌した。メタンスルホンアミド（１７ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０６２ｍＬ、０．４４）を反応混合物に添加して、室温にて１８時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈して、０．１Ｎ  ＨＣｌ、水および塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水して、減圧下で濃縮した。このように得た粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を収率１４％で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．４６（ｓ，１Ｈ  ），８．８９（ｓ，１Ｈ），８．２６  （ｓ，１Ｈ），８．２３  （ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），７．９４  （ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），７．７６  （ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），７．４６  （ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），７．２６  （ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），７．１５  （ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），１．２０  （ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４０２  （ＭＨ＋）．
【０２０６】
タンパク質精製、結晶化および構造決定
本発明者らが先に研究したクラスＡ  β−ラクタマーゼであるＣＴＸ−Ｍ−９をＣＴＸ−Ｍファミリーの代表として用いた。該タンパク質を先に記載したように精製して３１、１．２〜１．６Ｍリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ８．３）中で２０℃にてハンギングドロップから結晶化させた。ドロップ中のタンパク質の最終濃度は６．５ｍｇ  ｍｌ−１から９ｍｇ  ｍｌ−１の範囲であった。浸漬法によって完全な結晶を得た。溶解度および親和性の変動に基づいて、化合物の浸漬時間を１時間から２４時間まで相当に変化させた。回折は３つのビームライン：ニューヨーク州、ブルックヘブンの国立シンクロトロン・ライト・ソース（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｙｎｃｈｒｏｔｒｏｎ  Ｌｉｇｈｔ  Ｓｏｕｒｃｅ）のＸ６Ａ；イリノイ州アルゴンヌのアドバンスト・フォトン・ソース（Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｐｈｏｔｏｎ  Ｓｏｕｒｃｅ）（ＡＰＳ）のＧＭ／ＣＡ  ＣＡＴの２３−ＩＤ−Ｂ、およびカリフォルニア州バークレーのアドバンスト・ライト・ソース（Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｌｉｇｈｔ  Ｓｏｕｒｃｅ）（ＡＬＳ）の８．３．１にて測定した。データをＨＫＬ２０００３２で処理した。精密化のためのモデルは、ａｐｏ  ＣＴＸ−Ｍ−９構造を用いたＣＣＰ４３３にてＲｅｆｍａｃを使用した剛体精密化を最初に使用して得た。ＣＣＰ４およびＣｏｏｔ３４を使用してモデルの再構築および精密化を完了させた。
【０２０７】
阻害アッセイ
ＣＴＸ−Ｍ化活性の加水分解反応は、β−ラクタムの基質であるニトロセフィンを１００ｍＭトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．０、０．０１％ｖ／ｖトリトンＸ−１００と共に）中で使用して測定し、ヒューレットパッカード分光光度計を４８０ｎＭの波長で使用して監視した。阻害アッセイにおいて、ニトロセフィンは５０μＭであった。ＣＴＸ−ＭのニトロセフィンのＫｍは２４μＭと決定された。化合物は先に記載したように合成するか、またはケムブリッジ社から購入して、さらに精製せずにアッセイした。化合物の試験を行った最高濃度は、ＩＣ５０実験において（その溶解度に応じて）、最大１から３ｎＭであった。タンパク質を反応緩衝液に最後に加えることによって、反応を開始させた。
【０２０８】
参照により本明細書にそれぞれ組み入れられている、参考文献：
１．Ｃｈｅｎ，Ｙ．；Ｚｈａｎｇ，Ｗ．；Ｓｈｉ，Ｑ．；Ｈｅｓｅｋ，Ｄ．；Ｌｅｅ，Ｍ．；Ｍｏｂａｓｈｅｒｙ，Ｓ．；Ｓｈｏｉｃｈｅｔ，Ｂ．Ｋ．Ｃｒｙｓｔａｌ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ  ｏｆ  ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ−ｂｉｎｄｉｎｇ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ６  ｆｒｏｍ  Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ．Ｊ  Ａｍ  Ｃｈｅｍ  Ｓｏｃ  ２００９，１３１，１４３４５−５４．
２．Ｔｉｐｐｅｒ，Ｄ．Ｊ．；Ｓｔｒｏｍｉｎｇｅｒ，Ｊ．Ｌ．Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｏｆ  ａｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎｓ：ａ  ｐｒｏｐｏｓａｌ  ｂａｓｅｄ  ｏｎ  ｔｈｅｉｒ  ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ  ｓｉｍｉｌａｒｉｔｙ  ｔｏ  ａｃｙｌ−Ｄ−ａｌａｎｙｌ−Ｄ−ａｌａｎｉｎｅ．Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  Ｕ  Ｓ  Ａ  １９６５，５４，１１３３−４１．
３．Ｓｉｌｖａｇｇｉ，Ｎ．Ｒ．；Ａｎｄｅｒｓｏｎ，Ｊ．Ｗ．；Ｂｒｉｎｓｍａｄｅ，Ｓ．Ｒ．；Ｐｒａｔｔ，Ｒ．Ｆ．；Ｋｅｌｌｙ，Ｊ．Ａ．Ｔｈｅ  ｃｒｙｓｔａｌ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ｏｆ  ｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅ−ｉｎｈｉｂｉｔｅｄ  Ｄ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ  ｐｅｐｔｉｄａｓｅ  ｒｅｖｅａｌｓ  ａｎ  ａｎａｌｏｇｕｅ  ｏｆ  ａ  ｔｅｔｒａｈｅｄｒａｌ  ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ  ｓｔａｔｅ．Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．２００３，４２，１１９９−２０８．
４．Ｆｒｅｒｅ，Ｊ．Ｍ．Ｂｅｔａ−ｌａｃｔａｍａｓｅｓ  ａｎｄ  ｂａｃｔｅｒｉａｌ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｔｏ  ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ．Ｍｏｌ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ  １９９５，１６，３８５−９５．
５．Ｔａｕｂｅｓ，Ｇ．Ｔｈｅ  ｂａｃｔｅｒｉａ  ｆｉｇｈｔ  ｂａｃｋ．Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２００８，３２１，３５６−６１．
６．Ｂｕｓｈ，Ｋ．；Ｊａｃｏｂｙ，Ｇ．Ａ．；Ｍｅｄｅｉｒｏｓ，Ａ．Ａ．Ａ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｓｃｈｅｍｅ  ｆｏｒ  ｂｅｔａ−ｌａｃｔａｍａｓｅｓ  ａｎｄ  ｉｔｓ  ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ  Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ  １９９５，３９，１２１１−３３．
７．Ｌｉｖｅｒｍｏｒｅ，Ｄ．Ｍ．ｂｅｔａ−Ｌａｃｔａｍａｓｅｓ  ｉｎ  ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  ａｎｄ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ．Ｃｌｉｎ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ  Ｒｅｖ  １９９５，８，５５７−８４．
８．Ｃｈｅｎ，Ｙ．；Ｄｅｌｍａｓ，Ｊ．；Ｓｉｒｏｔ，Ｊ．；Ｓｈｏｉｃｈｅｔ，Ｂ．；Ｂｏｎｎｅｔ，Ｒ．Ａｔｏｍｉｃ  ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ  ｏｆ  ＣＴＸ−Ｍ  ｂｅｔａ−ｌａｃｔａｍａｓｅｓ：ｅｘｔｅｎｄｅｄ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ  ｆｒｏｍ  ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  ｍｏｂｉｌｉｔｙ  ａｎｄ  ｄｅｃｒｅａｓｅｄ  ｓｔａｂｉｌｉｔｙ．Ｊ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ  ２００５，３４８，３４９−６２．
９．Ｃｈｅｎ，Ｙ．；Ｓｈｏｉｃｈｅｔ，Ｂ．；Ｂｏｎｎｅｔ，Ｒ．Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，ｆｕｎｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ａｌｏｎｇ  ｔｈｅ  ｒｅａｃｔｉｏｎ  ｃｏｏｒｄｉｎａｔｅ  ｏｆ  ＣＴＸ−Ｍ  ｂｅｔａ−ｌａｃｔａｍａｓｅｓ．Ｊ  Ａｍ  Ｃｈｅｍ  Ｓｏｃ  ２００５，１２７，５４２３−３４．
１０．Ｂｏｎｎｅｔ，Ｒ．Ｇｒｏｗｉｎｇ  ｇｒｏｕｐ  ｏｆ  ｅｘｔｅｎｄｅｄ−ｓｐｅｃｔｒｕｍ  ｂｅｔａ−ｌａｃｔａｍａｓｅｓ：ｔｈｅ  ＣＴＸ−Ｍ  ｅｎｚｙｍｅｓ．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ  Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ  ２００４，４８，１−１４．
１１．Ｂｒａｄｆｏｒｄ，Ｐ．Ａ．Ｅｘｔｅｎｄｅｄ−ｓｐｅｃｔｒｕｍ  ｂｅｔａ−ｌａｃｔａｍａｓｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ２１ｓｔ  ｃｅｎｔｕｒｙ：ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ，ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ，ａｎｄ  ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｉｓ  ｉｍｐｏｒｔａｎｔ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｔｈｒｅａｔ．Ｃｌｉｎ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ  Ｒｅｖ  ２００１，１４，９３３−５１．
１２．Ｄｅｌｍａｓ，Ｊ．；Ｌｅｙｓｓｅｎｅ，Ｄ．；Ｄｕｂｏｉｓ，Ｄ．；Ｂｉｒｃｋ，Ｃ．；Ｖａｚｅｉｌｌｅ，Ｅ．；Ｒｏｂｉｎ，Ｆ．；Ｂｏｎｎｅｔ，Ｒ．Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ  ｉｎｓｉｇｈｔｓ  ｉｎｔｏ  ｓｕｂｓｔｒａｔｅ  ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｐｒｏｄｕｃｔ  ｅｘｐｕｌｓｉｏｎ  ｉｎ  ＣＴＸ−Ｍ  ｅｎｚｙｍｅｓ．Ｊ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ  ４００，１０８−２０．
１３．Ｄｒａｗｚ，Ｓ．Ｍ．；Ｂｏｎｏｍｏ，Ｒ．Ａ．Ｔｈｒｅｅ  ｄｅｃａｄｅｓ  ｏｆ  ｂｅｔａ−ｌａｃｔａｍａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．Ｃｌｉｎ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ  Ｒｅｖ  ２０１０，２３，１６０−２０１．
１４．Ｂｅｎｎｅｔｔ，Ｐ．Ｍ．；Ｃｈｏｐｒａ，Ｉ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｂａｓｉｓ  ｏｆ  ｂｅｔａ−ｌａｃｔａｍａｓｅ  ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｂａｃｔｅｒｉａ．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ  Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ  １９９３，３７，１５３−８．
１５．Ｊａｃｏｂｓ，Ｃ．；Ｆｒｅｒｅ，Ｊ．Ｍ．；Ｎｏｒｍａｒｋ，Ｓ．Ｃｙｔｏｓｏｌｉｃ  ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ  ｆｏｒ  ｃｅｌｌ  ｗａｌｌ  ｂｉｏｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ  ｃｏｎｔｒｏｌ  ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ  ｂｅｔａ−ｌａｃｔａｍ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｉｎ  ｇｒａｍ−ｎｅｇａｔｉｖｅ  ｂａｃｔｅｒｉａ．Ｃｅｌｌ  １９９７，８８，８２３−８３２．
１６．Ｐｅｔｒｏｓｉｎｏ，Ｊ．；Ｃａｎｔｕ，Ｃ．，３ｒｄ；Ｐａｌｚｋｉｌｌ，Ｔ．ｂｅｔａ−Ｌａｃｔａｍａｓｅｓ：ｐｒｏｔｅｉｎ  ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ  ｉｎ  ｒｅａｌ  ｔｉｍｅ．Ｔｒｅｎｄｓ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ  １９９８，６，３２３−７．
１７．Ｐａｇｅｓ，Ｊ．Ｍ．；Ｌａｖｉｇｎｅ，Ｊ．Ｐ．；Ｌｅｆｌｏｎ−Ｇｕｉｂｏｕｔ，Ｖ．；Ｍａｒｃｏｎ，Ｅ．；Ｂｅｒｔ，Ｆ．；Ｎｏｕｓｓａｉｒ，Ｌ．；Ｎｉｃｏｌａｓ−Ｃｈａｎｏｉｎｅ，Ｍ．Ｈ．Ｅｆｆｌｕｘ  ｐｕｍｐ，ｔｈｅ  ｍａｓｋｅｄ  ｓｉｄｅ  ｏｆ  ｂｅｔａ−ｌａｃｔａｍ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｉｎ  Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｉｓｏｌａｔｅｓ．ＰＬｏＳ  ＯＮＥ  ２００９，４，ｅ４８１７．
１８．Ｃｈｅｎ，Ｙ．；Ｓｈｏｉｃｈｅｔ，Ｂ．Ｋ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｄｏｃｋｉｎｇ  ａｎｄ  ｌｉｇａｎｄ  ｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙ  ｉｎ  ｆｒａｇｍｅｎｔ−ｂａｓｅｄ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ．Ｎａｔ  Ｃｈｅｍ  Ｂｉｏｌ  ２００９，５，３５８−６４．
１９．Ｐａｙｎｅ，Ｄ．Ｊ．；Ｇｗｙｎｎ，Ｍ．Ｎ．；Ｈｏｌｍｅｓ，Ｄ．Ｊ．；Ｐｏｍｐｌｉａｎｏ，Ｄ．Ｌ．Ｄｒｕｇｓ  ｆｏｒ  ｂａｄ  ｂｕｇｓ：ｃｏｎｆｒｏｎｔｉｎｇ  ｔｈｅ  ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ  ｏｆ  ａｎｔｉｂａｃｔｅｒｉａｌ  ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ．Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ．２００７，６，２９−４０．
２０．Ｒｅｎｓｌｏ，Ａ．Ｒ．Ａｎｔｉｂａｃｔｅｒｉａｌ  ｏｘａｚｏｌｉｄｉｎｏｎｅｓ：ｅｍｅｒｇｉｎｇ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−ｔｏｘｉｃｉｔｙ  ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ．Ｅｘｐｅｒｔ  Ｒｅｖ  Ａｎｔｉ  Ｉｎｆｅｃｔ  Ｔｈｅｒ  ２０１０，８，５６５−７４．
２１．Ｃｈｅｎ，Ｙ．；Ｂｏｎｎｅｔ，Ｒ．；Ｓｈｏｉｃｈｅｔ，Ｂ．Ｋ．Ｔｈｅ  ａｃｙｌａｔｉｏｎ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｏｆ  ＣＴＸ−Ｍ  ｂｅｔａ−ｌａｃｔａｍａｓｅ  ａｔ  ０．８８  ａ  ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ．Ｊ  Ａｍ  Ｃｈｅｍ  Ｓｏｃ．２００７，１２９，５３７８−８０．
２２．Ｌｏｒｂｅｒ，Ｄ．Ｍ．；Ｓｈｏｉｃｈｅｔ，Ｂ．Ｋ．Ｈｉｅｒａｒｃｈｉｃａｌ  ｄｏｃｋｉｎｇ  ｏｆ  ｄａｔａｂａｓｅｓ  ｏｆ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｌｉｇａｎｄ  ｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ．Ｃｕｒｒ  Ｔｏｐ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．２００５，５，７３９−４９．
２３．Ｉｒｗｉｎ，Ｊ．Ｊ．；Ｓｈｏｉｃｈｅｔ，Ｂ．Ｋ．ＺＩＮＣ−−ａ  ｆｒｅｅ  ｄａｔａｂａｓｅ  ｏｆ  ｃｏｍｍｅｒｃｉａｌｌｙ  ａｖａｉｌａｂｌｅ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ｆｏｒ  ｖｉｒｔｕａｌ  ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ．Ｊ  Ｃｈｅｍ  Ｉｎｆ  Ｍｏｄｅｌ．２００５，４５，１７７−８２．
２４．Ｒｙｃｋｍａｎｓ，Ｔ．；Ｅｄｗａｒｄｓ，Ｍ．Ｐ．；Ｈｏｒｎｅ，Ｖ．Ａ．；Ｃｏｒｒｅｉａ，Ａ．Ｍ．；Ｏｗｅｎ，Ｄ．Ｒ．；Ｔｈｏｍｐｓｏｎ，Ｌ．Ｒ．；Ｔｒａｎ，Ｉ．；Ｔｕｔｔ，Ｍ．Ｆ．；Ｙｏｕｎｇ，Ｔ．Ｒａｐｉｄ  ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｓｅｒｉｅｓ  ｏｆ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ＣＢ２  ａｇｏｎｉｓｔｓ  ｕｓｉｎｇ  ｐａｒａｌｌｅｌ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ：Ａ  Ｌｉｐｏｐｈｉｌｉｃ  Ｅｆｆｉｃｉｅｎｃｙ  （ＬｉｐＥ）ａｎａｌｙｓｉｓ．Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆ａｍｐ；Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２００９，１９，４４０６−４４０９．
２５．Ｉｂｕｋａ，Ａ．Ｓ．；Ｉｓｈｉｉ，Ｙ．；Ｇａｌｌｅｎｉ，Ｍ．；Ｉｓｈｉｇｕｒｏ，Ｍ．；Ｙａｍａｇｕｃｈｉ，Ｋ．；Ｆｒｅｒｅ，Ｊ．Ｍ．；Ｍａｔｓｕｚａｗａ，Ｈ．；Ｓａｋａｉ，Ｈ．Ｃｒｙｓｔａｌ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ｏｆ  ｅｘｔｅｎｄｅｄ−ｓｐｅｃｔｒｕｍ  ｂｅｔａ−ｌａｃｔａｍａｓｅ  Ｔｏｈｏ−１：ｉｎｓｉｇｈｔｓ  ｉｎｔｏ  ｔｈｅ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｆｏｒ  ｃａｔａｌｙｔｉｃ  ｒｅａｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｓｕｂｓｔｒａｔｅ  ｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙ  ｅｘｐａｎｓｉｏｎ．Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２００３，４２，１０６３４−４３．
２６．Ｓｈｉｍａｍｕｒａ，Ｔ．；Ｉｂｕｋａ，Ａ．；Ｆｕｓｈｉｎｏｂｕ，Ｓ．；Ｗａｋａｇｉ，Ｔ．；Ｉｓｈｉｇｕｒｏ，Ｍ．；Ｉｓｈｉｉ，Ｙ．；Ｍａｔｓｕｚａｗａ，Ｈ．Ａｃｙｌ−ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｅｘｔｅｎｄｅｄ−ｓｐｅｃｔｒｕｍ  ｃｌａｓｓ  Ａ  ｂｅｔａ−ｌａｃｔａｍａｓｅ，Ｔｏｈｏ−１，ｉｎ  ｃｏｍｐｌｅｘ  ｗｉｔｈ  ｃｅｆｏｔａｘｉｍｅ，ｃｅｐｈａｌｏｔｈｉｎ，ａｎｄ  ｂｅｎｚｙｌｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ．Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２００２，２７７，４６６０１−８．
２７．Ｔｏｍａｎｉｃｅｋ，Ｓ．Ｊ．；Ｂｌａｋｅｌｅｙ，Ｍ．Ｐ．；Ｃｏｏｐｅｒ，Ｊ．；Ｃｈｅｎ，Ｙ．；Ａｆｏｎｉｎｅ，Ｐ．Ｖ．；Ｃｏａｔｅｓ，Ｌ．Ｎｅｕｔｒｏｎ  ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ  ｓｔｕｄｉｅｓ  ｏｆ  ａ  ｃｌａｓｓ  Ａ  ｂｅｔａ−ｌａｃｔａｍａｓｅ  Ｔｏｈｏ−１  Ｅ１６６Ａ／Ｒ２７４Ｎ／Ｒ２７６Ｎ  ｔｒｉｐｌｅ  ｍｕｔａｎｔ．Ｊ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ  ３９６，１０７０−８０．
２８．Ｗａｎｇ，Ｘ．；Ｍｉｎａｓｏｖ，Ｇ．；Ｓｈｏｉｃｈｅｔ，Ｂ．Ｋ．Ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｎ  ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｅｎｚｙｍｅ  ｃｏｎｓｔｒａｉｎｅｄ  ｂｙ  ｓｔａｂｉｌｉｔｙ  ａｎｄ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｔｒａｄｅ−ｏｆｆｓ．Ｊ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ  ２００２，３２０，８５−９５．
２９．Ｋｅ，Ｗ．；Ｓａｍｐｓｏｎ，Ｊ．Ｍ．；Ｏｒｉ，Ｃ．；Ｐｒａｔｉ，Ｆ．；Ｄｒａｗｚ，Ｓ．Ｍ．；Ｂｅｔｈｅｌ，Ｃ．Ｒ．；Ｂｏｎｏｍｏ，Ｒ．Ａ．；ｖａｎ  ｄｅｎ  Ａｋｋｅｒ，Ｆ．Ｎｏｖｅｌ  ｉｎｓｉｇｈｔｓ  ｉｎｔｏ  ｔｈｅ  ｍｏｄｅ  ｏｆ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｌａｓｓ  Ａ  ＳＨＶ−１  ｂｅｔａ−ｌａｃｔａｍａｓｅｓ  ｒｅｖｅａｌｅｄ  ｂｙ  ｂｏｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ  ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ  ｓｔａｔｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ  Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ  ５５，１７４−８３．
３０．Ｍａｋｏｖｅｃ，Ｆ．；Ｐｅｒｉｓ，Ｗ．；Ｒｅｖｅｌ，Ｌ．；Ｇｉｏｖａｎｅｔｔｉ，Ｒ．；Ｒｅｄａｅｌｌｉ，Ｄ．；Ｒｏｖａｔｉ，Ｌ．Ｃ．Ａｎｔｉａｌｌｅｒｇｉｃ  ａｎｄ  ｃｙｔｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ｎｅｗ  Ｎ−ｐｈｅｎｙｌｂｅｎｚａｍｉｄｏ  ａｃｉｄ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ．Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  １９９２，３５，３６３３−４０．
３１．Ｃｈｅｎ，Ｙ．；Ｄｅｌｍａｓ，Ｊ．；Ｓｉｒｏｔ，Ｊ．；Ｓｈｏｉｃｈｅｔ，Ｂ．；Ｂｏｎｎｅｔ，Ｒ．Ａｔｏｍｉｃ  ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ  ｏｆ  ＣＴＸ−Ｍ  ｂｅｔａ−ｌａｃｔａｍａｓｅｓ：ｅｘｔｅｎｄｅｄ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ  ｆｒｏｍ  ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  ｍｏｂｉｌｉｔｙ  ａｎｄ  ｄｅｃｒｅａｓｅｄ  ｓｔａｂｉｌｉｔｙ．Ｊ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ  ２００５，３４８，３４９−６２．
３２．Ｏｔｗｉｎｏｗｓｋｉ，Ｚ．；Ｍｉｎｏｒ，Ｗ．Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ  ｏｆ  Ｘ−ｒａｙ  ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ  ｄａｔａ  ｃｏｌｌｅｃｔｅｄ  ｉｎ  ｏｓｃｉｌｌａｔｉｏｎ  ｍｏｄｅ．Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ  １９９７，２７６，３０７−３２６．
３３．Ｃｏｌｌａｂｏｒａｔｉｖｅ  Ｃｏｍｐｕｔａｔｉｏｎａｌ  Ｐｒｏｊｅｃｔ，Ｎ．Ｔｈｅ  ＣＣＰ４  ｓｕｉｔｅ：ｐｒｏｇｒａｍｓ  ｆｏｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｙ．Ａｃｔａ  Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒ  Ｄ  Ｂｉｏｌ  Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒ  １９９４，５０，７６０−７６３．
３４．Ｅｍｓｌｅｙ，Ｐ．；Ｃｏｗｔａｎ，Ｋ．Ｃｏｏｔ：ｍｏｄｅｌ−ｂｕｉｌｄｉｎｇ  ｔｏｏｌｓ  ｆｏｒ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｇｒａｐｈｉｃｓ．Ａｃｔａ  Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒ  Ｄ  Ｂｉｏｌ  Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒ．２００４，６０，２１２６−３２．
【０２０９】
本明細書では、比、濃度、量および他の数値データを範囲形式で表す場合があることに留意されたい。そのような範囲形式は、利便性および簡潔さのために用いられ、このため範囲の限界値として明記された数値を含むだけでなく、各数値および下位範囲があたかも明記されているかのように、その範囲内に包含される個別の数値または下位範囲をすべて包含するものと柔軟な様式で解釈すべきことを理解されたい。例を示せば、「約０．１％から約５％」という濃度範囲は、約０．１ｗｔ％から約５ｗｔ％の明記された濃度を含むだけではなく、その表示範囲内の個別の濃度（たとえば１％、２％、３％および４％）ならびに下位範囲（たとえば０．５％、１．１％、２．２％、３．３％および４．４％）を含むものと解釈すべきである。一実施形態において、「約」という用語は、数値の有効数字に従った在来の丸めを含むことができる。加えて、「約「ｘ」から「ｙ」」という句は、「約「ｘ」から約「ｙ」」を含む。
上記の実施形態に多くの変更および修正を行ってよい。このような修正および変更はすべて、本明細書で本開示の範囲内に含まれ、以下の特許請求の範囲によって保護されるものとする。
【図１】
2015506360.tif 000045
【図２ａ】
2015506360.tif 000046
【図２ｂ】
2015506360.tif 000047
【図２ｃ】
2015506360.tif 000048
【図３ａ】
2015506360.tif 000049
【図３ｂ】
2015506360.tif 000050
【図３ｃ】
2015506360.tif 000051
【図４】
2015506360.tif 000052
【図５】
2015506360.tif 000053
【図６】
2015506360.tif 000054
【図７】
2015506360.tif 000055
【手続補正書】
【提出日】平成26年9月16日(2014.9.16)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
症状を処置するための、治療的有効量のベータラクタマーゼ阻害剤または前記ベータラクタマーゼ阻害剤の医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体を含む、医薬組成物であって、
前記ベータラクタマーゼ阻害剤が下記化合物Ａによって示される構造のいずれか１つによって表され：
【化１】
2015506360.tif 000056
式中、Ｚは、以下の１つから選択され：
【化２】
2015506360.tif 000057
式中、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、Ｃ−Ｒ’またはＮからそれぞれ独立して選択され；式中、Ｒ’は、Ｈ、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換ビアリール、置換もしくは非置換縮合アリール、置換もしくは非置換アルケニル、または置換もしくは非置換アルキニルであり；式中、Ｒは、置換もしくは非置換アルキル基、置換もしくは非置換アリール基、置換もしくは非置換ヘテロアリール基、または置換もしくは非置換環式もしくは複素環式基であり；およびＱは、ＯまたはＳである、医薬組成物。
【請求項２】
前記ベータラクタマーゼ阻害剤が下記化合物Ａ’ によって示される構造のいずれか１つによって表される、請求項１に記載の医薬組成物。
【化３】
2015506360.tif 000058
【請求項３】
前記ベータラクタマーゼ阻害剤が下記化合物Ａ’’ によって示される構造のいずれか１つによって表される、請求項１に記載の医薬組成物。
【化４】
2015506360.tif 000059
【請求項４】
前記ベータラクタマーゼ阻害剤が下記化合物Ａ’’’ によって示される構造のいずれか１つによって表される、請求項１に記載の医薬組成物。
【化５】
2015506360.tif 000060
【請求項５】
前記ベータラクタマーゼ阻害剤が以下に示される構造のいずれか１つによって表される、請求項１に記載の医薬組成物。
【化６】
2015506360.tif 000061
【請求項６】
症状を処置するための、治療的有効量のベータラクタマーゼ阻害剤または前記ベータラクタマーゼ阻害剤の医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体を含む、医薬組成物であって、
前記ベータラクタマーゼ阻害剤が下記化合物Ｂによって示される構造のいずれか１つによって表され：
【化７】
2015506360.tif 000062
式中、Ｚは、以下の１つから選択され：
【化８】
2015506360.tif 000063
式中、Ｘ４およびＸ５は、ＣＨまたはＮからそれぞれ独立して選択され、式中、Ｙは、−ＣＨ２−、−ＣＨＲ’−、−ＣＲ’（Ｒ’）−、＞Ｃ＝Ｏ、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−または−Ｓ（＝Ｏ）２−から選択され、式中Ｒ’は、Ｈ、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換ビアリール、置換もしくは非置換縮合アリール、置換もしくは非置換アルケニル、または置換もしくは非置換アルキニルであり、式中、Ｒは、置換もしくは非置換アルキル基、置換もしくは非置換アリール基、置換もしくは非置換ヘテロアリール基、または置換もしくは非置換環式もしくは複素環式基であり；および式中、Ｑは、ＯまたはＳである、医薬組成物。
【請求項７】
前記ベータラクタマーゼ阻害剤が以下に示される構造のいずれか１つによって表される、請求項６に記載の医薬組成物。
【化９】
2015506360.tif 000064
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２０９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２０９】
本明細書では、比、濃度、量および他の数値データを範囲形式で表す場合があることに留意されたい。そのような範囲形式は、利便性および簡潔さのために用いられ、このため範囲の限界値として明記された数値を含むだけでなく、各数値および下位範囲があたかも明記されているかのように、その範囲内に包含される個別の数値または下位範囲をすべて包含するものと柔軟な様式で解釈すべきことを理解されたい。例を示せば、「約０．１％から約５％」という濃度範囲は、約０．１ｗｔ％から約５ｗｔ％の明記された濃度を含むだけではなく、その表示範囲内の個別の濃度（たとえば１％、２％、３％および４％）ならびに下位範囲（たとえば０．５％、１．１％、２．２％、３．３％および４．４％）を含むものと解釈すべきである。一実施形態において、「約」という用語は、数値の有効数字に従った在来の丸めを含むことができる。加えて、「約「ｘ」から「ｙ」」という句は、「約「ｘ」から約「ｙ」」を含む。
上記の実施形態に多くの変更および修正を行ってよい。このような修正および変更はすべて、本明細書で本開示の範囲内に含まれ、以下の特許請求の範囲によって保護されるものとする。
以下、本発明の例示的態様を列挙する。
＜１＞  ベータラクタマーゼ阻害剤を含む組成物。
＜２＞  抗生物質をさらに含む、＜１＞に記載の組成物。
＜３＞  前記抗生物質がベータラクタム抗生物質である、＜２＞に記載の組成物。
＜４＞  前記ベータラクタマーゼ阻害剤が構造Ａによって示される構造のいずれか１つによって表され：
【化１０】
2015506360.tif 000065
式中、Ｚは、以下の部分の１つから選択され：
【化１１】
2015506360.tif 000066
式中、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、Ｃ−Ｒ’またはＮからそれぞれ独立して選択され；式中、Ｒ’は、Ｈ、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換ビアリール、置換もしくは非置換縮合アリール、置換もしくは非置換アルケニル、または置換もしくは非置換アルキニルであり；式中、Ｒは、置換もしくは非置換アルキル基、置換もしくは非置換アリール基、置換もしくは非置換ヘテロアリール基、または置換もしくは非置換環式もしくは複素環式基であり；およびＱは、ＯまたはＳである、＜１＞に記載の組成物。
＜５＞  前記ベータラクタマーゼ阻害剤が構造Ａ’ によって示される構造のいずれか１つによって表される、＜４＞に記載の組成物。
【化１２】
2015506360.tif 000067
＜６＞  前記ベータラクタマーゼ阻害剤が構造Ａ’’ によって示される構造のいずれか１つによって表される、＜４＞に記載の組成物。
【化１３】
2015506360.tif 000068
＜７＞  前記ベータラクタマーゼ阻害剤が構造Ａ’’’ によって示される構造のいずれか１つによって表される、＜４＞に記載の組成物。
【化１４】
2015506360.tif 000069
＜８＞  前記ベータラクタマーゼ阻害剤が以下に示される構造のいずれか１つによって表される、＜４＞に記載の組成物。
【化１５】
2015506360.tif 000070
＜９＞  前記ベータラクタマーゼ阻害剤が構造Ｂによって示される構造のいずれか１つによって表され：
【化１６】
2015506360.tif 000071
式中、Ｚは、以下の１つから選択され：
【化１７】
2015506360.tif 000072
式中、Ｘ４およびＸ５は、ＣＨまたはＮからそれぞれ独立して選択され、式中、Ｙは、−ＣＨ２−、−ＣＨＲ’−、−ＣＲ’（Ｒ’）−、＞Ｃ＝Ｏ、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−または−Ｓ（＝Ｏ）２−から選択され、式中Ｒ’は、Ｈ、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換ビアリール、置換もしくは非置換縮合アリール、置換もしくは非置換アルケニル、または置換もしくは非置換アルキニルであり、式中、Ｒは置換もしくは非置換アルキル基、置換もしくは非置換アリール基、置換もしくは非置換ヘテロアリール基、または置換もしくは非置換環式もしくは複素環式基であり；および式中、Ｑは、ＯまたはＳである、請求項１に記載の組成物。
＜１０＞  前記ベータラクタマーゼ阻害剤が以下に示される構造のいずれか１つによって表される、＜９＞に記載の組成物。
【化１８】
2015506360.tif 000073
＜１１＞  症状を処置するための、治療的有効量のベータラクタマーゼ阻害剤または前記ベータラクタマーゼ阻害剤の医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体を含む、医薬組成物。
＜１２＞  抗生物質をさらに含む、＜１１＞に記載の医薬組成物。
＜１３＞  前記抗生物質がベータラクタム抗生物質である、＜１２＞に記載の医薬組成物。
＜１４＞  前記ベータラクタマーゼ阻害剤が構造Ａによって示される構造のいずれか１つによって表され：
【化１９】
2015506360.tif 000074
式中、Ｚは、以下の１つから選択され：
【化２０】
2015506360.tif 000075
式中、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、Ｃ−Ｒ’またはＮからそれぞれ独立して選択され；式中、Ｒ’は、Ｈ、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換ビアリール、置換もしくは非置換縮合アリール、置換もしくは非置換アルケニル、または置換もしくは非置換アルキニルであり；式中、Ｒは、置換もしくは非置換アルキル基、置換もしくは非置換アリール基、置換もしくは非置換ヘテロアリール基、または置換もしくは非置換環式もしくは複素環式基であり；およびＱは、ＯまたはＳである、＜１１＞に記載の医薬組成物。
＜１５＞  前記ベータラクタマーゼ阻害剤が構造Ａ’ によって示される構造のいずれか１つによって表される、＜１４＞に記載の医薬組成物。
【化２１】
2015506360.tif 000076
＜１６＞  前記ベータラクタマーゼ阻害剤が構造Ａ’’ によって示される構造のいずれか１つによって表される、＜１４＞に記載の医薬組成物。
【化２２】
2015506360.tif 000077
＜１７＞  前記ベータラクタマーゼ阻害剤が構造Ａ’’’ によって示される構造のいずれか１つによって表される、＜１４＞に記載の医薬組成物。
【化２３】
2015506360.tif 000078
＜１８＞  前記ベータラクタマーゼ阻害剤が以下に示される構造のいずれか１つによって表される、＜１４＞に記載の医薬組成物。
【化２４】
2015506360.tif 000079
＜１９＞  前記ベータラクタマーゼ阻害剤が構造Ｂによって示される構造のいずれか１つによって表され：
【化２５】
2015506360.tif 000080
式中、Ｚは、以下の１つから選択され：
【化２６】
2015506360.tif 000081
式中、Ｘ４およびＸ５は、ＣＨまたはＮからそれぞれ独立して選択され、式中、Ｙは、−ＣＨ２−、−ＣＨＲ’−、−ＣＲ’（Ｒ’）−、＞Ｃ＝Ｏ、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−または−Ｓ（＝Ｏ）２−から選択され、式中Ｒ’は、Ｈ、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換ビアリール、置換もしくは非置換縮合アリール、置換もしくは非置換アルケニル、または置換もしくは非置換アルキニルであり、式中、Ｒは、置換もしくは非置換アルキル基、置換もしくは非置換アリール基、置換もしくは非置換ヘテロアリール基、または置換もしくは非置換環式もしくは複素環式基であり；および式中、Ｑは、ＯまたはＳである、＜１１＞に記載の医薬組成物。
＜２０＞  前記ベータラクタマーゼ阻害剤が以下に示される構造のいずれか１つによって表される、＜１９＞に記載の医薬組成物。
【化２７】
2015506360.tif 000082
＜２１＞  症状を処置する方法であって、処置が必要な対象に医薬組成物を送達することを含み、前記医薬組成物が前記症状を処置するための治療的有効量のベータラクタマーゼ阻害剤または前記ベータラクタマーゼ阻害剤の医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体を含む、方法。
＜２２＞  処置が必要な対象に抗生物質を送達することをさらに含む、＜２１＞に記載の方法。
＜２３＞  前記ベータラクタマーゼ阻害剤および前記抗生物質が同じ医薬組成物において送達される、＜２２＞に記載の方法。
＜２４＞  前記ベータラクタマーゼ阻害剤および前記抗生物質が個別に送達される、＜２２＞に記載の方法。
＜２５＞  前記抗生物質がベータラクタム抗生物質である、＜２２＞に記載の方法。
＜２６＞  前記ベータラクタマーゼ阻害剤が構造Ａによって示される構造のいずれか１つによって表され：
【化２８】
2015506360.tif 000083
Ｚは、以下の構造の１つから選択され：
【化２９】
2015506360.tif 000084

式中、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、Ｃ−Ｒ’またはＮからそれぞれ独立して選択され；式中、Ｒ’は、Ｈ、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換ビアリール、置換もしくは非置換縮合アリール、置換もしくは非置換アルケニル、または置換もしくは非置換アルキニルであり；式中、Ｒは、置換もしくは非置換アルキル基、置換もしくは非置換アリール基、置換もしくは非置換ヘテロアリール基、または置換もしくは非置換環式もしくは複素環式基であり；およびＱは、ＯまたはＳである、＜２１＞に記載の方法。
＜２７＞  前記ベータラクタマーゼ阻害剤が構造Ａ’ によって示される構造のいずれか１つによって表される、＜２６＞に記載の方法。
【化３０】
2015506360.tif 000085
＜２８＞  前記ベータラクタマーゼ阻害剤が構造Ａ’’ によって示される構造のいずれか１つによって表される、＜２６＞に記載の方法。
【化３１】
2015506360.tif 000086
＜２９＞  前記ベータラクタマーゼ阻害剤が構造Ａ’’’ によって示される構造のいずれか１つによって表される、＜２６＞に記載の方法。
【化３２】
2015506360.tif 000087
＜３０＞  前記ベータラクタマーゼ阻害剤が以下に示される構造のいずれか１つによって表される、＜２６＞に記載の方法。
【化３３】
2015506360.tif 000088
＜３１＞  前記ベータラクタマーゼ阻害剤が構造Ｂによって示される構造のいずれか１つによって表され：
【化３４】
2015506360.tif 000089
式中、Ｚは、以下の１つから選択され：
【化３５】
2015506360.tif 000090
式中、Ｘ４およびＸ５は、ＣＨまたはＮからそれぞれ独立して選択され、式中、Ｙは、−ＣＨ２−、−ＣＨＲ’−、−ＣＲ’（Ｒ’）−、＞Ｃ＝Ｏ、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−または−Ｓ（＝Ｏ）２−から選択され、式中Ｒ’は、Ｈ、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換ビアリール、置換もしくは非置換縮合アリール、置換もしくは非置換アルケニル、または置換もしくは非置換アルキニルであり、式中、Ｒは、置換もしくは非置換アルキル基、置換もしくは非置換アリール基、置換もしくは非置換ヘテロアリール基、または置換もしくは非置換環式もしくは複素環式基であり；およびＱは、ＯまたはＳである、＜２６＞に記載の方法。
＜３２＞  前記ベータラクタマーゼ阻害剤が以下に示される構造のいずれか１つによって表される、＜２６＞に記載の方法。
【化３６】
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【国際調査報告】
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