(57)【要約】  本発明は、減少された粒子サイズ分布を有する粒子の製造方法であって：a)粒子を含有する組成物を提供する工程；b)該組成物中の粒子を、サイズ減少工程又はサイズ成長工程に供する工程；c)該粒子を、第一の膜分離システムへ供給し、該粒子をサイズに従い分離する工程；d)サイズ基準に合致しないそれらの粒子を、工程a)へ戻しリサイクルする工程；e)任意に、第一の膜分離システムの透過液を収集タンク内に収集する工程：を含む方法を、提供する。本発明の方法に従い入手可能であり、且つ近単分散粒子サイズ分布を有することを特徴とする粒子も、提供する。これらの粒子は、2.0未満のスパンを伴う粒子サイズ分布を有することを特徴とすることが好ましい。本発明はまた、本発明の粒子を含有する医薬組成物、及び本発明の方法を実行するための装置も提供する。【選択図】  図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
減少された粒子サイズ分布を有する粒子の製造方法であって：
a)粒子を含有する組成物を提供する工程；
b)該組成物中の粒子を、サイズ減少工程又はサイズ成長工程に供する工程；
c)該粒子を、第一の膜分離システムへ供給し、該粒子をサイズに従い分離する工程；
d)サイズ基準に合致しないそれらの粒子を、工程a)へ戻しリサイクルする工程；
e)任意に、第一の膜分離システムの透過液を収集タンク内に収集する工程：
を含む、前記方法。
【請求項２】
前記組成物が、薬剤の粒子を含有する医薬組成物である、請求項1記載の方法。
【請求項３】
前記組成物が、溶媒中に粒子又は薬剤の懸濁液を含有する、請求項1又は2記載の方法。
【請求項４】
前記第一の膜分離システムが、膜濾過システムを備える、請求項1、2又は3記載の方法。
【請求項５】
前記粒子サイズが、粉砕により減少される、請求項1〜4のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
工程e)の後に、溶媒の除去及び／又は選択された標的サイズを下回るか若しくは上回る粒子の除去のため、第二の膜分離システムに供給する工程を更に含む、請求項1〜5のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
医薬組成物の製造のための請求項1〜6のいずれかに記載の方法であって：
i.薬剤及び溶媒を含有する懸濁液を形成する工程；
ii.該懸濁液の粒子サイズを減少するために、該懸濁液を、湿式ミル(10)へ供給する工程；
iii.粒子の分離のために、該懸濁液を、第一の膜濾過システム(16)へ供給する工程；
iv.サイズ基準に合致しないそれらの粒子を工程i.へ戻しリサイクルする工程；並びに、任意に；
v.第一の膜濾過システム(16)の透過液を収集タンク(18)内に収集する工程：
を含む、前記方法。
【請求項８】
前記工程(iv)が、該湿式ミル(10)に供給する供給タンク(12)へ、粒子をリサイクルする、請求項7記載の方法。
【請求項９】
前記工程v.の後に、溶媒の除去及び／又は選択された標的サイズを下回る粒子の除去のために第二の膜濾過システム(22)に供給する工程を更に含む、請求項7又は8記載の方法。
【請求項１０】
前記粒子又は該粒子を含有する懸濁液の膜分離システムへの供給が、粒子を該サイズ減少工程又は該サイズ成長工程へ供する工程と並行して実行される、請求項1〜9のいずれかに記載の方法。
【請求項１１】
前記粒子又は該粒子を含有する懸濁液の膜分離システムへの供給が、粒子を該サイズ減少工程又は該サイズ成長工程へ供する工程と連続して実行される、請求項1〜10のいずれかに記載の方法。
【請求項１２】
前記懸濁液の供給タンク(12)から膜濾過システム(16)への供給が、湿式ミル(10)と並行して又は連続して実行される、請求項7〜10のいずれか一項記載の方法。
【請求項１３】
請求項１記載の工程b)及び工程c)、又は請求項7記載の工程ii.及び工程iii.が、逐次的に又は同時に起こる、請求項1〜12のいずれかに記載の方法。
【請求項１４】
第一の膜濾過システム(16)の保持液を供給タンク(12)へリサイクルする工程、及び粉砕された懸濁液を湿式ミル10から供給タンク(12)へリサイクルする工程を更に含む、請求項7〜13のいずれか一項記載の方法。
【請求項１５】
前記連続操作時に、粉砕された懸濁液を湿式ミル(10)から膜分離システム(16)へ供給し、並びに膜分離システム(16)の保持液を供給タンク(12)へリサイクルする工程を更に含む、請求項11又は請求項12記載の方法。
【請求項１６】
前記連続操作時に、懸濁液を膜分離システム(16)から湿式ミル(10)へ供給し、並びに粉砕された懸濁液を湿式ミル(10)から供給タンク(12)へリサイクルする工程を更に含む、請求項11又は請求項12記載の方法。
【請求項１７】
前記透過液粒子又は該粒子を含有する懸濁液を、第二の膜分離システム(22)へ供給し、第二の膜分離システム(22)の保持液を収集タンク(18)へリサイクルし、並びに第二の膜分離システム(22)の透過液を供給タンク(12)へリサイクルすることを更に含む、請求項1〜16のいずれかに記載の方法。
【請求項１８】
仕上げ溶媒を供給タンク(12)へ供給することを更に含む、請求項1〜17のいずれかに記載の方法。
【請求項１９】
前記処理された組成物又は懸濁液から固形粒子を単離することを更に含む、請求項1〜18のいずれかに記載の方法。
【請求項２０】
前記単離工程が、噴霧乾燥、濾過又は遠心分離を含む、請求項19記載の方法。
【請求項２１】
湿式ミル(10)が、使用され、且つ媒体粉砕型又は高圧ホモジナイゼーション型である、請求項1〜20のいずれかに記載の方法。
【請求項２２】
粒子の懸濁液が使用され、且つ該懸濁液が、1種の溶媒又は溶媒の混合物を含む、請求項1〜21のいずれかに記載の方法。
【請求項２３】
前記溶媒が、水、及び／又は有機溶媒を含む、請求項22記載の方法。
【請求項２４】
前記供給混合物が、薬剤物質に加え、プロセスを補助する機能又は製剤を改善する機能を伴う、該混合物中に溶解された、乳化された若しくは懸濁されたかのいずれかの；界面活性剤；ポリマー；又は他の好適な構成成分を含有する、請求項1〜23のいずれかに記載の方法。
【請求項２５】
前記第一及び第二の膜分離システムのいずれか又は両方における膜モジュールが、フラットシート型、チューブ状、らせん状又は中空のファイバーである、請求項1〜24のいずれかに記載の方法。
【請求項２６】
前記第一及び第二の膜分離システムのいずれか又は両方における膜が、無機のマイクロシーブ型であるか、又はポリマーのトラックエッチングされているものである、請求項1〜25いずれかに記載の方法。
【請求項２７】
前記透過液組成物又は懸濁液の粒子サイズ分布のスパンが、2.0未満である、請求項1〜26のいずれかに記載の方法。
【請求項２８】
前記透過液組成物又は懸濁液の粒子サイズ分布のスパンが、1.5未満である、請求項27記載の方法。
【請求項２９】
前記透過液組成物又は懸濁液の粒子サイズ分布のスパンが、1.0未満である、請求項28記載の方法。
【請求項３０】
前記第一及び第二の膜分離システムのいずれか又は両方における膜の細孔サイズが、1nm〜100μmの範囲である、請求項1〜29のいずれかに記載の方法。
【請求項３１】
近単分散粒子サイズ分布を有することを特徴とする、請求項1〜30のいずれかに記載の方法に従い入手可能な粒子。
【請求項３２】
スパン2.0未満の粒子サイズ分布を有することを特徴とする、請求項31記載の粒子。
【請求項３３】
スパン1.5未満の粒子サイズ分布を有することを特徴とする、請求項31記載の粒子。
【請求項３４】
スパン1.0未満の粒子サイズ分布を有することを特徴とする、請求項31記載の粒子。
【請求項３５】
請求項31〜34のいずれかに記載の粒子を含有する医薬組成物。
【請求項３６】
注射用、吸入用、若しくは経口用製剤の製造に関する、又は他の局所的投与経路に適した製剤に関する、請求項1〜35のいずれかに記載の方法により得られる粒子の使用。
【請求項３７】
減少された粒子サイズ分布を有する粒子を製造するのに適した装置であって：
a)粒子を含有する組成物を提供する手段；
b)該組成物中の粒子をサイズ減少工程又はサイズ成長工程に供するための手段；
c)該粒子をサイズに従い分離するための第一の膜分離システムを備える手段；
d)サイズ基準に合致しないそれらの粒子を、工程a)へ戻しリサイクルするための手段；
e)任意に、第一の膜分離システムの透過液を収集する手段：
を備える、前記装置。
【請求項３８】
医薬組成物を製造するための、請求項36記載の装置であって、ここで：
a)粒子を含有する組成物を提供する手段は、供給タンク(12)を備え；
b)該組成物中の粒子をサイズ減少工程又はサイズ成長工程へ供する手段は、湿式ミル(10)を備え；
c)該粒子をサイズに従い分離するための第一の膜分離システムは、第一の膜濾過システム(16)を備え；
並びにここで
e)第一の膜分離システムの透過液を収集する手段は、収集タンク(18)を備える、前記装置。
【請求項３９】
前記透過液の収集後、溶媒の除去及び／又は選択された標的サイズを下回るか若しくは上回る粒子の除去のための第二の膜分離システムを更に備える、請求項36又は37記載の装置。
【請求項４０】
前記粒子をリサイクルするための手段が、該湿式ミル(10)に供給する供給タンク(12)へ、粒子をリサイクルする、請求項37又は38のいずれかに記載の装置。
【請求項４１】
前記供給タンク(12)から膜濾過システム(16)への組成物の供給が、湿式ミル(10)と並行して実行されるように構成された、請求項37〜39のいずれか一項記載の装置。
【請求項４２】
前記供給タンク(12)から膜濾過システム(16)への組成物の供給が、湿式ミル(10)と連続して実行されるように構成された、請求項37〜39のいずれか一項記載の装置。
【請求項４３】
前記懸濁液の粒子サイズの減少のための該組成物の該湿式ミル(10)への供給；並びに、粒子の分離のための該組成物の該第一の膜濾過システム(16)への供給が、逐次的に又は同時に起こるように構成された、請求項37〜41のいずれか一項記載の装置。
【請求項４４】
前記第一の膜濾過システム(16)の保持液が、供給タンク(12)へリサイクルされるよう、並びに湿式ミル10からの粉砕された懸濁液が、供給タンク(12)へリサイクルされるように構成された、請求項37〜41のいずれか一項記載の装置。
【請求項４５】
前記湿式ミル(10)が、媒体粉砕型又は高圧ホモジナイゼーション型である、請求項37〜43のいずれか一項記載の装置。
【請求項４６】
前記第一及び第二の膜分離システムのいずれか又は両方における膜モジュールが、フラットシート型、チューブ状、らせん状又は中空のファイバーである、請求項37〜44のいずれか一項記載の装置。
【請求項４７】
前記第一及び第二の膜分離システムのいずれか又は両方における膜が、無機のマイクロシーブ型であるか、又はポリマーのトラックエッチングされているものである、請求項37〜44のいずれか一項記載の装置。
【請求項４８】
減少された粒子サイズ分布を有する粒子を製造するシステムであって、高圧ホモジナイザー装置及び膜ベースの分離システムを備える、前記システム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、粒子サイズ減少法及び分級法の技術分野にある。より詳細には、本発明は、膜技術を使用するサイズ分級法と組合せた、活性医薬成分(API)、薬剤製品中間体、賦形剤及び薬剤製品へ、特別に、しかし排他的ではなく適用される、湿式粉砕式粒子サイズ減少方法の技術分野にある。
【背景技術】
【０００２】
医薬材料の粒子サイズ分布の正確な制御は、極めて重要である。製造から安定まで、送達から効能まで、粒子サイズを変更することは、薬剤製品の挙動、活性又は有効性を増強する製品特質における変化へ繋がり得る。製品は、その流動特性を改善することにより、製造がより容易であるように変更されることができるか、又はより可溶性となり始め、より良く体内に吸収されることができる。吸入用製品としては、これは、より良く分散され且つ鼻又は肺内により効率的に沈着されるようになり得る。これらの便益は全て、活性医薬成分の、又は薬剤製品中間体の、又は使用される賦形剤の又は薬剤製品それ自身の粒子サイズを変動することにより達成され得る。場合によっては、この有益な作用は、粒子サイズを増加することにより、別の場合は、これを減少することにより、達成されるであろう。
【０００３】
製品開発の段階において、中央値粒子サイズなどの粒子サイズ分布データに関して表現された標的粒子サイズ分布が、高度な正確性を伴い達成されることは重要であり、その結果、その変動性は、±5μmの限界内、又は±1μm若しくは±0.1μm若しくは±0.01μmものより狭い限界内に含まれ得る。
【０００４】
工業的段階において、正確な分布を目標として開発において達成される粒子サイズは、バッチ毎で低い変動性で再現されることは重要である。別の言い方をすると、正にそれが必要とされる状況に粒子サイズ分布を配置し、且つ開発的状況及び工業的状況において確実に実施することができる技術が、必要とされている。
【０００５】
最新の技術は、典型的には乾燥粉末を使用し実施されるジェットミル微粉化法及びボールミリング法などの、粒子サイズを変更する、特に減少するいくつかの技術を含んでいるが、ボールミリング法の場合は液体媒体を使用することもできる。ボールミリング法において、懸濁され且つ処理された粒子は次に、粉末を得るために公知の方法を使用し乾燥されてよい。しかし概して、これらの方法は、多くの目的に適しているにもかかわらず、幅広い粒子サイズ分布、貧弱な正確さ及び限定された再現性により特徴付けられることを、本発明者らは認めている。
【０００６】
概念上は、単分散分布、すなわち全て望ましい特質（サイズ、形状又は嵩）において同じ寸法を有する粒子を実現するであろう粒子処理法は、所望の必要要件に合致するであろうが、公知の方法は、所望の均一性、正確さ及び再現性を実現するには実際は余り良くない。
【０００７】
実際に、単分散粒子又は単分散に近似している粒子は、医薬薬剤送達に関して極めて興味深い。単分散粒子の最も重要な性質の一つは、単独の粒子の物理的特徴及び化学的特徴は、全粒子集団に外挿により推定することができることである[T. Sugimotoの文献、「単分散粒子(Monodispersed Particles)」、Elsevier社、2001]。このことは、薬剤の人体への物理的送達及び剤形の送達時の薬剤のバイオアベイラビリティの予測を容易にする。経口用剤形の場合、単分散粒子は、より予測可能な溶解プロファイルを可能にする。静脈内注射投与の場合、薬剤粒子のサイズは、標的組織中のそれらの分布を指定する（粒子が非常に小さい場合、それらは血流から非常に迅速に除去され；粒子が非常に大きい場合、それらは、塞栓症を引き起こし得るか、又は捕獲され、意図された作用部位に到達しないことがある）。吸入用粉末も同じく、非常に大きい粒子は、中咽頭に影響を及ぼし、且つ肺深部へ到達することができないことがあるのに対し、非常に小さい粒子は、再度吐き出され、気管支及び肺胞内に留まることができないので、単分散粒子から便益を得ることができる。
【０００８】
吸入用薬剤製品の場合における近単分散粒子の別の利点は、非常に狭い分布を伴う、非常に正確な粒子サイズを選択することにより、非常に特異的な肺領域を、沈着の標的とすることができることである。同じく、2種の個別のサイズ画分を含む薬剤製品を混合することにより、肺の異なる領域を、同じ製品により標的とすることができる。更に同じ論法を、異なるサイズ分布を有する場合、肺の異なる領域を各々標的とすることができる2種以上の薬剤を含有する製剤に適用することができる。薬剤粒子の非常に正確な製造は、特に肺吸入の領域における医薬薬剤を製造するための今までは不可能であった製造を可能にする。
【０００９】
従来の湿式粉砕式粒子サイズ減少法は、とりわけ、媒体粉砕及び高圧ホモジナイゼーションを含む。しかしこの先行技術は、必要とされるプロセスの正確性又は堅牢性を提供しない。この先行技術において、多くのそのような説明は、高度な粒子サイズの正確性及び再現性の問題点を解決することなく、提供されている。
【００１０】
Keckらの文献[C.M. Keck、R.H. Muller、「高圧ホモジナイゼーションにより製造された溶解不良の薬物のナノ結晶薬物(Drug nanocrystals of poorly soluble drugs produced by high pressure homogenization)」、European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics、62 (2006) 3-16]は、無水媒体と水の混合物中での高圧ホモジナイゼーションによるナノ結晶の製造方法を明らかにしている。そのような条件下で、キャビテーションは、最小化され、且つ小さい安定したナノ結晶が生成される。同じく沈殿とホモジナイゼーションの組合せによるナノ結晶の製造方法も、明らかにされている。ホモジナイゼーションは、沈殿後に粒子の特定のサイズ範囲を保存する、高エネルギー工程を提供する。Hirokawaらは、EP2143423A1において、塩及びポリオールとの混合による湿式粉砕による、結晶有機化合物の微粉化された粒子の製造方法を開示している。得られた粒子の平均寸法は、600nm以下である。その後これらの粒子は、経口、注射又は吸入投与のために適用されることができる。
【００１１】
しかし、Keckら及びHirokawaらにより説明されたプロセスは、高圧ホモジナイゼーションの限界を超えて粒子サイズとその分布を操作することができず、その結果依然正確性及び再現性に関するこれらのプロセスの固有の制限を特徴としている。
【００１２】
Dalzielらは、WO2005/053851A1において、高圧媒体粉砕システムを使用する粒子サイズ減少法を開示している。この方法は、加えて、溶媒を除去し、且つ全体的に粉砕された粒子を回収するための、生成物収集／分離工程を含む。そのような生成物収集／分離工程は、（当該技術分野において公知のものの中で）濾過及び噴霧乾燥を含んでよい。
【００１３】
しかし、この収集／分離工程の目的は、流体から粒子を単離することであり、それらを分級する一方で、サイズ基準に合致しないものをリサイクルすることではない。結果的に、最終生成物の粒子サイズ分布は依然、粉砕工程により指定され且つ制限される。
【００１４】
Kesisoglouらの文献[F. Kesisoglou、S. Panmai、Y. Wu、「ナノサイズ化−経口製剤開発及び生体医薬評価(Nanosizing - Oral formulation development and biopharmaceutical evaluation)」、Advanced Drug Delivery Reviews、59 (2007) 631-644]は、ボールミリング又は高圧ホモジナイゼーションによりサブミクロン範囲にまでAPIの粒子サイズを減少する方法を明らかにしている。最終生成物の単離は、噴霧乾燥の使用により達成することができる。
【００１５】
再度、乾燥プロセスによるこの最終生成物の単離は、更なる分級工程を本プロセスに与えず、その結果単離された物質の粒子サイズ分布は、粉砕工程により本質的に指定され、制限される。
【００１６】
従って本発明者らは、単分散粒子サイズ分布の実現又は近似することにおいて、非常に高度な正確性及び再現性を達成する新規プロセスの必要性が存在することを認める。
【００１７】
分布の測定は、スパンである。スパンは、顕微鏡又はレーザー回折などの公知の方法を用い、粒子のサイズを測定し、並びにD90、D50及びD10と称される、粒子試料の最大90％、50％及び10％を構成する粒子のサイズ上限を決定することにより得られる。スパンは、（D90−D10）／D50と等しい。D50はまた、中央値粒子サイズとも称される。
【００１８】
完全な単分散分布は、D90、D50及びD10は同じであるので、スパン0を有するであろう。現在ほとんどの粉砕法は、1.5〜3の間のスパンを生じる。特定の技術は既に、1に近いスパンを達成することができるが、それには依然改善の余地がある。本発明者らはここで、粒子サイズ分布スパンを有意且つ予測可能に減少することにより、この改善を可能にするプロセスを開発し、このことは、本分野におけるかなりの進歩を表している。
【発明の概要】
【００１９】
本発明は、粉砕工程及び膜分離工程を含む、単分散粒子又は近単分散粒子の製造方法に関する。
【００２０】
本発明の一態様に従い、粒子、特に減少された粒子サイズ分布を有する粒子を製造する方法であって：
a)粒子を含有する組成物を提供する工程；
b)該組成物中の粒子を、サイズ減少工程又はサイズ成長工程に供する工程；
c)該粒子を、第一の膜分離システムへ供給し、該粒子をサイズに従い分離する工程；
d)サイズ基準に合致しないそれらの粒子を、工程a)へ戻しリサイクルする工程；
e)任意に、第一の膜分離システムの透過液を収集タンク内に収集する工程：
を含む方法が提供される。
【００２１】
工程d)において、リサイクリングは、その配置に応じて、工程b)へ直接戻すことができる。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
本方法は、単分散粒子、又は本質的にそうであるか若しくは近単分散である粒子、及びそのような粒子を含有する組成物を作製するために使用することができる。
【００２３】
好ましくは、本組成物は、薬剤（すなわちAPI）の粒子、又は薬剤の化学的中間体の粒子を含有する医薬組成物であるが、本プロセスは、原則において、任意の粒子の型に適応することができることは認められるであろう。
【００２４】
好ましい態様において、本組成物は、溶媒中に粒子又は薬剤の懸濁液を含有している。いずれか好適な溶媒が使用されてよい。
【００２５】
好ましくは、第一の膜分離システムは、膜濾過システムを含むが、いずれか好適な膜分離システムが使用されてよい。
【００２６】
本発明の好ましい態様において、粒子サイズは減少される。いずれか好適なサイズ減少方法が使用されてよいが、粉砕、より好ましくは湿式粉砕を使用することが好ましい。
【００２７】
望ましいならば、本発明の方法は、工程e)の後に、第二の膜分離システムに供給する工程を更に含む。これは例えば、溶媒の除去及び／又は選択された標的サイズを下回るか若しくは上回る粒子の除去のために使用されてよい。好ましくは、これは、選択された標的サイズを下回る粒子を除去する。
【００２８】
本発明の更なる態様において、医薬組成物、特に減少された粒子サイズ分布を有する粒子を含有する組成物を製造する方法であって：
i.薬剤及び溶媒を含有する懸濁液を形成する工程；
ii.該懸濁液の粒子サイズを減少するために、該懸濁液を、湿式ミル(10)へ供給する工程；
iii.粒子の分離のために、該懸濁液を、第一の膜濾過システム(16)へ供給する工程；
iv.サイズ基準に合致しないそれらの粒子を工程i.へ戻しリサイクルする工程；並びに、任意に
v.第一の膜濾過システム(16)の透過液を収集タンク(18)内に収集する工程：
を含む方法を提供する。
【００２９】
工程iv.において、リサイクリングは、配置に応じて、工程ii.へ直接戻すことができる。本発明はまた、本発明のプロセスを実行するのに適した装置を提供する。
【００３０】
従って更なる態様において、本発明は、減少された粒子サイズ分布を有する粒子を製造するのに適した装置であって：
a)粒子を含有する組成物を提供する手段；
b)該組成物中の粒子をサイズ減少工程又はサイズ成長工程に供するための手段；
c)該粒子をサイズに従い分離するための第一の膜分離システムを備える手段；
d)サイズ基準に合致しないそれらの粒子を、工程a)へ戻しリサイクルするための手段；
e)任意に、第一の膜分離システムの透過液を収集する手段：
を備える装置を提供する。
【００３１】
好ましくは、工程(iv)は、該湿式ミル(10)に供給する供給タンク(12)へ、粒子をリサイクルする。
【００３２】
本発明の方法は、工程v.の後に、溶媒の除去及び／又は選択された標的サイズを下回る粒子の除去のために第二の膜濾過システム(22)に供給する工程を含む。
【００３３】
本発明はまた、本発明の方法に従い得られるか、又は入手可能である粒子も提供する。そのような粒子は、単分散、又は近単分散の粒子サイズ分布を有することにより特徴付けられる。好ましくは、この粒子は、薬剤（すなわちAPI）又はそれらの中間体化合物である。
【００３４】
単分散粒子サイズ分布を伴う粒子は、スパン値が約2と等しいか、又は約2未満であるものが適している。従って、スパン2未満又は2.0を伴う粒子サイズ分布を有することを特徴とする粒子は、特に好ましい。
【００３５】
本発明はまた、約1.5と等しい又は約1.5未満；或いは、1又は1.0と等しい又はそれら未満のスパンを伴う粒子サイズ分布を有することを特徴とする粒子も提供する。また1.0未満のスパンを伴う粒子サイズ分布を有する粒子、特にAPI粒子も、特に好ましい。
【００３６】
本発明はまた、本発明の粒子を含有する医薬組成物も提供する。この組成物は、当業者に自明であるように、1種以上の医薬として許容し得る賦形剤を含有してよい。注射用、吸入用、又は経口用製剤が好ましく、同じく必要に応じて当業者により望ましい場合は、他の局所的投与経路に適した製剤も使用してよい。
【００３７】
従って本発明は、注射用、吸入用、若しくは経口用製剤の、又は他の局所的投与経路に適した製剤の製造のための、本発明の方法により得られた粒子の使用も提供する。
【００３８】
本発明はまた、医薬品として使用するための、本発明の粒子を含有する医薬組成物も提供する。
【００３９】
好ましくは、本粉砕工程は、懸濁液中の製品粒子の高圧ホモジナイゼーション、又は他の好適なプロセスを含む。本膜分離プロセスは、粉砕プロセスに並行して又は連続して操作し、粉砕物供給タンク(mill feed tank)から予め規定されたサイズよりも小さい粒子の分離を可能にする。本膜分離プロセス内で分離された予め規定されたサイズよりも小さいこれらの粒子は、透過液タンク内に収集される。より大きい粒子は、本プロセスの粉砕工程へ戻し再循環され、その結果所望の粒子のみが得られる。透過液タンク内に収集された粒子は、出発材料よりもより狭い粒子サイズ分布を有することにより特徴付けられるが、同じく粉砕された材料のそれよりも狭く、すなわち透過液中の粒子は、より小さいスパンを有する。このより小さいスパンは、粉砕された材料の再循環により達成され、且つそのサイズの特徴は、選択された膜の細孔サイズにより指定される。
【００４０】
このプロセスは、本質的に粒子の正確なサイズ減少が指示されるが、粒子を減少する代わりに、結晶化によりそれらを成長する出発プロセス又はいくつかの他のプロセスを使用することによる、粒子の正確なサイズ成長のためにも使用することができることは留意すべきである。重要な工程は、所望の物理的限界内に含まれる場合にのみ粒子を収集する分離機序を通じた、処理された粒子の再循環である。これらの限界に適合しないことは、これらの粒子を、サイズ減少工程又はサイズ成長工程へ戻すよう再指示する。
【００４１】
サイズ減少の場合、高圧ホモジナイザー装置又は他の液体ベースのシステムは、膜ベースの分級システムと共に構成され、且つそのような構造は新規である。
【００４２】
従って本発明はまた、減少された粒子サイズ分布を有する粒子を製造するシステムであって、高圧ホモジナイザー装置及び膜ベースの分離システムを備えるシステムを提供する。この膜ベースの分離システムは、好ましくは膜ベースの濾過システムである。
【００４３】
粉砕と膜濾過の組合せは、粒子サイズの調節及び粒子サイズに従う分級を提供する。しかし本発明は、より大きい粒子の粉砕段階へのリサイクリングも含み、これは標的粒子サイズ及び粒子サイズ分布を超える驚くべき制御レベルを可能にする。これは、リサイクリング工程を伴わない、いずれの単離されたプロセスによっても、それらの組合せによっても、達成することができない。
【００４４】
従って本プロセスは、薬剤及び溶媒を含有する懸濁液を形成する工程であって、ここでこの溶媒は、逆溶媒であってよく、その結果薬剤又は賦形剤は懸濁されない工程；並びに、懸濁された粒子の粒子サイズを減少するために、該懸濁液を湿式ミルへ供給する工程；並びに、必要なサイズを伴う粒子の分離のために、該懸濁液を第一の膜濾過システムへ供給する工程；サイズ基準に合致しないそれらの粒子を供給タンクへ戻しリサイクルする工程、並びに任意に、溶媒の除去及び／又は所定の標的サイズを下回る粒子の除去のために、膜濾過の透過液を収集タンク内に収集する工程：を含み、医薬組成物を製造するために使用することができる。このプロセスは新規である。
【００４５】
本発明の方法は、粒子を該サイズ減少工程又は該サイズ成長工程へ供する工程と並行して、粒子又は該粒子を含有する懸濁液を、膜分離システムへ供給することを含んでよい。
【００４６】
あるいは、本発明の方法は、粒子を該サイズ減少工程又は該サイズ成長工程へ供する工程と連続して、粒子又は該粒子を含有する懸濁液を、膜分離システムへ供給することを含んでよい。
【００４７】
例えば、本発明の方法において、例として供給タンクから第一の膜濾過への組成物又は懸濁液の供給は、湿式ミルと並行して又は連続して行われてよい。同じく懸濁液の湿式ミルへの供給及びその結果の第一の膜濾過への供給は、逐次的に又は同時に行われてよい。
【００４８】
本発明の方法は更に、第一の膜システムの保持液(retentate)の供給タンクへのリサイクリング工程、及び粉砕された懸濁液の湿式ミルから供給タンクへのリサイクリング工程を含んでよい。
【００４９】
本発明の方法は更に、粉砕された懸濁液の湿式ミルから第一の膜システムへの供給、及び膜システムの保持液の供給タンクへのリサイクリングの工程を含んでよい。
【００５０】
本発明の方法は、懸濁液の第一の膜システムから湿式ミルへの供給、及び粉砕された懸濁液の湿式ミルから供給タンクへのリサイクリングの工程を含んでよい。
【００５１】
本発明の方法は更に、第一の膜システムの透過液懸濁液を第二の膜システムへ供給し、第二の膜システムの保持液を収集タンクへリサイクリングし、及び第二の膜システムの透過液を供給タンクへリサイクルすることを含んでよい。
【００５２】
本発明の方法は更に、仕上げ(make-up)溶媒を供給タンクへ供給することを含んでよい。
【００５３】
本発明の方法は更に、第一の膜システムの透過液中で得られた処理された懸濁液からの、固形粒子の単離を含んでよい。
【００５４】
本発明の方法は更に、噴霧乾燥、濾過又は遠心分離を含む、単離工程を含んでよい。
【００５５】
本発明の方法において、湿式ミルは、いずれか好適な型；例として、媒体粉砕型又は高圧ホモジナイゼーション型であることができる。
【００５６】
本発明の方法において、本組成物又は懸濁液は、1種の溶媒又は水及び／又は1種若しくは複数の有機溶媒を含有する溶媒の混合物で構成されることができる。
【００５７】
本発明の方法において、供給混合物は、薬剤物質に加え、本プロセスを補助するか又は製剤を改善する目的で、溶解された、乳化された若しくは懸濁されたかのいずれかの；界面活性剤；ポリマー；又は当該技術分野において公知の他の構成成分を含有してよい。
【００５８】
本方法において、両方の膜濾過システムにおける膜モジュールは、フラットシート型、チューブ状、らせん状又は中空のファイバーであることができる。
【００５９】
本方法において、両方の膜濾過システム中の膜は、無機のマイクロシーブ型、又はポリマーのトラックエッチングされているもの(polymeric track-etched)であることができる。
【００６０】
本方法において、第一の膜システムの透過液において収集された粒子は、粉砕された粒子よりもより狭い粒子サイズ分布を有することにより特徴付けられることが好ましく、並びにこの粒子サイズ分布のスパンは、2又は2.0、1.5又は1又は1.0よりも小さいことができる。
【００６１】
本方法において、両方の膜システムにおける膜の細孔サイズは、1nm〜100μmの範囲であってよい。
【００６２】
本発明により得られた粒子は好適なことに、単分散サイズ分布に近似している分布を有し、並びにこの方法により得られたそれらのスパンは、2.0又は1.5又は1.0未満であってよい。
【００６３】
前記方法により得られた粒子は、注射用、局所用、吸入用又は経口用製剤を製造するために使用することができる。
【００６４】
そのような方法及びそのような方法により得られた粒子、及びそのような粒子の使用は、新規である。
【００６５】
好ましくは、本発明の装置は：
a)粒子を含有する組成物を提供する手段は、供給タンク(12)を備え；
b)該組成物中の粒子をサイズ減少工程又はサイズ成長工程へ供する手段は、湿式ミル(10)を備え；
c)該粒子をサイズに従い分離するための第一の膜分離システムは、第一の膜濾過システム(16)を備え；
並びにここで
e)第一の膜分離システムの透過液を収集する手段は、収集タンク(18)を備える：ようなものである。
【００６６】
サイズ基準に合致しないそれらの粒子を工程a)へ（又は望ましいならば工程b)へ直接）戻しリサイクルするための手段d)は、当業者には自明であるように、それがリサイクルされた組成物又は懸濁液を装置の望ましい部位へ戻し送達するように機能するならば、好適な導管又はパイプ（必要ならばポンプに装備された）などの、任意の好適な手段であってよい。 
【００６７】
本発明の装置は、その特色が本発明のプロセスへ作用をもたらすような、本方法の状況において、先に言及された特色のいずれかを備えるか、又は更に備えてよい。
【００６８】
例えば本発明の装置は更に、該透過液の収集後、溶媒の除去及び／又は選択された標的サイズを下回るか若しくは上回る粒子の除去のための第二の膜分離システムを備えてよい。
【００６９】
好ましくは、この装置において、粒子のリサイクリングのための手段は、該湿式ミル(10)に供給する供給タンク(12)へ、粒子をリサイクルする。
【００７０】
この装置は、望ましいならば、供給タンク(12)から膜濾過システム(16)への組成物又は懸濁液の供給が、湿式ミル(10)と並行して実行されるように構成されてよい。
【００７１】
あるいは、この装置は、供給タンク(12)から膜濾過システム(16)への組成物の供給が、湿式ミル(10)と連続して実行されるように構成されてよい。
【００７２】
更なる態様において、この装置は、該懸濁液の粒子サイズの減少のための該組成物の該湿式ミル(10)への供給；並びに、粒子の分離のための該組成物の該第一の膜濾過システム(16)への供給が、逐次的に又は同時に起こるように構成されてよい。
【００７３】
この装置は、第一の膜濾過システム(16)の保持液が、供給タンク(12)へリサイクルされるよう、並びに湿式ミル10からの粉砕された懸濁液が、供給タンク(12)へリサイクルされるように構成されてよい。
【００７４】
この装置において、湿式ミル(10)が使用されることが好ましく、且つこれは、媒体粉砕型又は高圧ホモジナイゼーション型が好ましい。
【００７５】
この装置において、第一及び第二の膜分離システムのいずれか又は両方における膜モジュールは、フラットシート型、チューブ状、らせん状又は中空のファイバーであることが、好ましい。
【００７６】
この装置において、第一及び第二の膜分離システムのいずれか又は両方における膜は、無機のマイクロシーブ型であるか、又はポリマーのトラックエッチングされているものであることが、好ましい。
【図面の簡単な説明】
【００７７】
（図面の簡単な説明）
図1及び図2は、各々、並行して及び連続して操作する、湿式ミル及び膜システムを備える、本発明のプロセスの特定の実施態様を図示している。
【００７８】
【図１】より詳細にここで本発明に言及するが、図1において、タンク12から懸濁液が供給され、且つその後粉砕された懸濁液が、タンク12へと戻しリサイクルされる、湿式ミル10が示されている。タンク12はまた、第一の膜濾過システム16を通り懸濁液を輸送し、且つこれをタンク12へと戻しリサイクルする、ポンプ14にも供給する。第一の膜濾過システム16からの透過液懸濁液は、タンク18内に収集される。タンク18からの懸濁液は、第二の膜濾過システム22を通り懸濁液を輸送し、且つこれをタンク18へと戻しリサイクルするポンプ20に供給する。第二の膜濾過システム22からの透過液流れは、タンク12へとリサイクルされる。追加タンク24は、必要ならば、仕上げ用溶媒を、ポンプ26を通じてタンク12へと供給することができる。
【００７９】
依然図1の本発明に言及して、より詳細には、湿式ミル10内の粒子サイズ減少速度は、選択された操作条件に応じて調節することができる。膜濾過システム16及び22の保持液コンパートメント及び透過液コンパートメントの両方の圧力は、望ましい分離効率に合致するように調節することができる。膜濾過システム16内の流量及び圧力は、湿式ミル10内の粒子サイズ減少速度に応じて調節することができる。組み合わせられたプロセスの操作条件の適切なセットにより、タンク12内の懸濁液は、予め規定されたサイズよりも小さいそれらの粒子が連続して枯渇され、これらは次にタンク18内に連続して収集されるであろう。このようにして、タンク18内に収集された懸濁液は、単分散分布に近似している粒子サイズ分布を有し、且つ選択された膜の細孔サイズにより指定されている粒子サイズを有するであろう。
【００８０】
依然図1の本発明に言及して、更により詳細には、湿式ミル10は、例えば、媒体粉砕型又は高圧ホモジナイゼーション型であることができる。タンク12内の懸濁液は、1種の溶媒、又は溶媒の混合物で構成されることができる。タンク12内の懸濁液中の溶媒は、例えば、水及び／又は1種以上の有機溶媒であることができる。供給混合物内に、薬剤物質に加え、このプロセスを補助するか又は製剤を改善する目的で、溶解された、乳化された若しくは懸濁されたかのいずれかの、他の構成成分が存在してよい。膜濾過システム16及び22中の膜モジュールは、フラットシート型、チューブ状、らせん状又は中空のファイバーであることができる。膜濾過システム16中の膜は、タンク18内の最終の近単分散懸濁液を達成すべき標的粒子サイズを基に選択される。従って16中の選択された膜は、所望の予め規定されたサイズを有する粒子の透過を可能にしなければならない。16及び22中の選択されるべき膜型は、狭い細孔サイズ分布により特徴付けられる、優先的には無機のマイクロシーブ膜、ポリマーのトラックエッチド膜又は他の好適な膜である。膜濾過システム22中の膜は、標的サイズのタンク18内の粒子の透過を可能にし、並びに加えて溶媒が透過され且つタンク12へ戻しリサイクルされることを可能にするように選択される。
【００８１】
【図２】図2は、膜濾過システム16への供給が、湿式ミル10と連続して行われる図1と同じシステムを示している。
【００８２】
本発明の利点は、大きいスパン値を有する出発薬剤懸濁液からの近単分散粒子の製造を可能にすることを含むが、これに限定されるものではない。そのような近単分散粒子は、次に、予想される送達プラットフォームに応じて、後処理することができる。注射用薬剤送達の場合、この近単分散懸濁液は、必要とされる滅菌操作基準に合致するならば、更なる処理をせずに使用することができる。経口用及び吸入用薬剤送達については、この近単分散懸濁液は、噴霧乾燥、濾過又は遠心分離などの適切なプロセスを通じて、単離することができる。
【００８３】
先の本発明の記述された説明は、当業者が、それらの最良の様式であると現在みなすものを作製し且つ使用することを可能にするが、当業者は、本明細書の具体的な実施態様、方法及び例の変更、組合せ、及び同等物の存在を理解し且つ認識するであろう。従って本発明は、先に説明された実施態様、方法及び例により限定されるものではないが、特許請求された本発明の範囲及び精神内の全ての実施態様及び方法により限定される。
【実施例】
【００８４】
（実施例）
（実施例1）
水を溶媒とする薬剤Aの5％(w/w)懸濁液を、直交流精密濾過(cross-flow microfiltration)システムにおいて処理した。細孔サイズ30μmを有する、親水性フラットシート型トラック-エッチドポリカーボネート膜を使用した。臨界フラックスは、異なる圧力値での試行実験により決定した。その後、膜表面のケーキの発生(buildup)を最小化し、且つプロセス選択性を増強するために、この臨界フラックスを下回る条件でこれらの実験を行った。粒子サイズを、顕微鏡により分析した。この供給懸濁液は、スパン1.1を有した（D10＝30μm、D50＝85μm、及びD90＝125μm）。処理後、この透過液は、スパン0.7を有し（D10＝17μm、D50＝34μm、及びD90＝42μm）、すなわち、中央値粒子サイズの60％の及びスパンの34％の減少を有した。更にこれらの結果は、選択された膜は、供給懸濁液を選択された膜細孔サイズに応じた粒子サイズに効果的に分級することが可能であったことを示している。
【００８５】
（実施例2）
水を溶媒とする薬剤Aの10％(w/w)懸濁液を、高圧ホモジナイザーを使用し、粉砕した。粉砕された懸濁液を、顕微鏡により分析し、スパン1.0を有した（D10＝2.8μm、D50＝4.8μm、及びD90＝7.5μm）。その後、粉砕された懸濁液は、2つの異なる試験において、トラック-エッチド膜を使用する膜濾過により処理した。第一の試験においては、1μm細孔サイズの膜を使用した。第一の試験からの透過液懸濁液は、スパン0.7（D10＝1.5μm、D50＝2.1μm、及びD90＝2.9μm）を伴う粒子、すなわち、中央値粒子サイズの56％の及びスパンの32％の減少を示した。第二の試験においては、同じ粉砕された懸濁液を、3μm細孔サイズ膜を使用し処理した。この場合、透過液懸濁液は、スパン0.7（D10＝1.8μm、D50＝2.6μm、及びD90＝3.7μm）を伴う粒子を示し、すなわち、中央値粒子サイズの46％（従って、より大きい細孔サイズのために顕著ではない）の及びスパンの25％の減少を示した。更にこれらの結果は、選択された膜は、供給懸濁液を選択された膜細孔サイズに応じた粒子サイズに効果的に分級することが可能であったことを示している。これら2つの試験の唯一の違いは、異なる細孔サイズの膜の使用であり、このことは、本分級システムの果たす役割を明確に示している。
【００８６】
（実施例3）
水を溶媒とする薬剤Aの5％(w/w)懸濁液(700mL)を、高圧ホモジナイザー及び直交流精密濾過システムにより逐次的に処理し、この膜分離工程は、ホモジナイゼーション処理の各サイクルの間において実行した。細孔サイズ30μmを有する、親水性フラットシート型トラック-エッチドポリカーボネート膜を使用した。第一の膜濾過システムからの透過液は、粒子を濃縮し且つ溶媒を除去するために、3μmのトラック-エッチドポリカーボネート膜により、更に処理した。水を、供給タンクへ連続して添加し、供給液容積を一定に維持した。ホモジナイザーは、最初の6サイクルには200μmチャンバーを使用し、並びに引き続きのサイクルに関しては200μm及び100μmチャンバーを連続して使用し、圧力500barで操作した。供給懸濁液の粒子サイズは、レーザー回折により分析した。懸濁された粒子の濃度が非常に低い場合は、透過液試料の粒子サイズは、顕微鏡により分析した（レーザー回折による低い遮蔽指数(obscuration index)）。供給懸濁液は、最初、D50の32μm及びスパン1.9を有した（D10＝5.6μm、D50＝32.0μm、及びD90＝67.2μm）。供給タンク内のD50は、サイクル数により以下のように発達した：サイクル1−10.4μm；サイクル2−10.1μm；サイクル3−6.9μm；及び、サイクル8−3.8μm。8サイクルの後、供給懸濁液は、スパン1.6を有した（D10＝1.7μm、D50＝3.8μm、及びD90＝7.9μm）。8サイクル後の透過液懸濁液の顕微鏡分析は、スパン0.9を有する粒子を示した（D10＝4.2μm、D50＝6.5μm、及びD90＝10.0μm）。より低いクラスであるD10は、顕著な減少を示さなかったが、中央値粒子サイズは、5倍減少され、且つD90は6倍以上減少された。スパンは、半分以上、54％減少された。この実施例は、このプロセスはまた、他のことは変化しないままで、分布曲線の特定の部分を優先的に標的とするために使用することができることを示した。この場合において、図で表された分布曲線は、有意に左側へ移動したが、その最も左側の部分は、実質的に変更されなかった。
【００８７】
まとめると以下のようになる。
【表１】
2015511623.tif 000003
【００８８】
これらの4つの実験はまた、最終スパンは、粒子サイズ寸法とは無関係であるが；微細なクラス（実施例1及び2、D50が2.1〜6.5μm）の試料の最終スパンは、およそ0.7であり、より粗い(coarser)製品試料（実施例3）の最終スパンは、0.9であり、これらは同じ桁数であることを明らかにしている。
【図１】
2015511623.tif 000004
【図２】
2015511623.tif 000005
【国際調査報告】
2015511623.tif 000006
2015511623.tif 000007