(57)【要約】  C-末端Hsp90阻害剤、及びこのような化合物を含有する医薬組成物を提供する。本開示の化合物は、糖尿病性末梢神経障害等の神経変性障害の治療及び/又は予防に有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Iによる化合物又は薬学的に許容される塩
【化１】
2015506982.tif 000112
(式中、
R1は、水素、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環式、複素環式、アリ-ル、アラルキル、カルボキシル、アミド、アミノ、アルコキシ、ハロ、トリフルオロメチル、スルファニル、スルフェニル、スルホニル、又はエ-テルであり、
R2は、水素、ハロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環式、炭素環式アルキル、複素環式アルキル、複素環式、若しくは-R9-OR10であり、ここでR9は、共有結合又はアルキルであり、R10は、水素、アルキル、C-アミド若しくはアシルである;又はR2はR3と共に、それらが付着する原子と、酸素若しくは窒素から選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む5〜7員環を有する炭素環、若しくは4〜8員環を有する複素環を形成し、
R3は、水素、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロアルキル、アルキル、アルコキシ、スルファニル、若しくは-R11-O-R12であり、ここでR11は共有結合若しくはアルキルであり、R12は、アルキル、C-アミド若しくはアシルである;又はR3はR2と共に、それらが付着する原子と、酸素若しくは窒素から選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む5〜7員環を有する炭素環、若しくは4〜8員環を有する複素環を形成し、
R4は、水素、ヒドロキシ、アルキル、アリ-ルアルコキシ、カルボキシル、-R13-O-R14-、又は-R13-R15であり、ここでR13は、共有結合又はアルキルであり、R14は、水素、C-アミド又はアシルであり、R15は、N-アミド、-POR16R17-SO2R18、又はスルホンアミドであり、R16、R17、R18は、独立にアルコキシであり、
R5は、水素、ヒドロキシ、アルキル、アリ-ルアルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリ-ル、又はアラルキルであり、
R6は、水素、ヒドロキシ、スルファニル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリ-ル、アリ-ルアルキル、アルコキシ、アリ-ルオキシ、アリ-ルアルコキシ又は酸素若しくは窒素から選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む4〜8員環を有する複素環であり、
R7は、水素、ヒドロキシル、アリ-ルアルコキシ、アルキル、アシル、カルボキシルであるか、又は存在せず、
R8は、水素、ヒドロキシル、又はアリ-ルアルコキシであり、
R22は、水素、ヒドロキシ、アミノ、アミド、シアノ、アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、エステル、ニトロ、カルボキシル、アラルキル、アリ-ル、炭素環式、複素環式、トリフルオロメチル、スルホニル、スルファニル、スルフェニル、エ-テル、R25-OR26、又はR25-NR26であり、ここでR25は、共有結合又はアルキルであり、R26は、水素、アルキル、C-アミド又はアシルであり、
R23は、水素、ヒドロキシ、アミノ、アミド、シアノ、アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、エステル、ニトロ、カルボキシル、アラルキル、アリ-ル、炭素環式、複素環式、トリフルオロメチル、スルホニル、スルファニル、スルフェニル、エ-テル、R27-OR28、若しくはR27-NR28であり、ここでR27は、共有結合若しくはアルキルであり、R28は、水素、アルキル、C-アミド若しくはアシルである;又はR23はR24と共に、それらが付着する原子と、酸素若しくは窒素から選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む5〜7員環を有する炭素環、若しくは4〜8員環を有する複素環を形成し、
R24は、水素、ヒドロキシ、アミノ、アミド、シアノ、アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、エステル、ニトロ、カルボキシル、アラルキル、アリ-ル、炭素環式、複素環式、トリフルオロメチル、スルホニル、スルファニル、スルフェニル、エ-テル、R29-O R30、若しくはR29-NR30であり、ここでR29は、共有結合若しくはアルキルであり、R30は、水素、アルキル、C-アミド若しくはアシルである;又はR24はR23と共に、それらが付着する原子と、酸素若しくは窒素から選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む5〜7員環を有する炭素環、若しくは4〜8員環を有する複素環を形成し、
X1は、-CHR19-若しくは-CR19=であり、ここでR19は、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、若しくはアルキニルから選択される;又はX2はX1と共に、3〜7員環を有する炭素環を形成する;又はX1-X2は、-C=C-であり、
X2は、-CHR20-若しくは=CR20-であり、ここでR20は、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、若しくはアルキニルから選択される;又はX2はX1と共に、3〜7員環を有する炭素環を形成する;又はX1-X2は、-C=C-であり、
X3は、O又はCH2であり、
Xは、=CR21-又は=N-であり、ここでR21は、水素、ハロ、トリフルオロメチル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、又はヒドロキシであり、
R'は、H又はアルキルであり、
R''は、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アルキルシクロアルキル、又はアルキルアミドアルキルであり、
Yは、=CR3-又は=N-であり、
Zは、CHである、又はZ-Z1は-C=C-であり、
Z1は、CH、O、S、Nである、又はZ-Z1は-C=C-であり、
nは、0、1、2又は3である)。
【請求項２】
X1が、-CHR19-であり、R19が水素若しくはアルキルである;又はX1がX2と共に、3〜7員環を有する炭素環を形成し、
X2が、-CHR20-であり、ここでR20が水素若しくはアルキルである;又はX2がX1と共に、3〜7員環を有する炭素環を形成する、
請求項1に記載の化合物又は塩。
【請求項３】
R'がHであり、
R''がCH3であり、
X1がCH2であり、
X1がCH2である、
請求項1に記載の化合物又は塩。
【請求項４】
R4及びR5が、独立にメチル又は水素である、請求項1に記載の化合物又は塩。
【請求項５】
R6が、水素、ヒドロキシ、メトキシ、スルファニル、又はアルキルから選択される、請求項1に記載の化合物又は塩。
【請求項６】
R7及びR8がヒドロキシである、請求項1に記載の化合物又は塩。
【請求項７】
式(II)のものである、請求項1に記載の化合物又は塩
【化２】
2015506982.tif 000113
(式中、
R1が、水素、ハロ、ヒドロキシ、トリフルオロアルキル、アルコキシ、又はスルファニルであり、
R2が、水素、ハロ、ヒドロキシ、トリフルオロアルキル、アルコキシ、スルファニル、若しくはアルキルである;又はR2がR3と共に、それらが付着する原子と、酸素若しくは窒素から選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む5〜7員環を有する炭素環、若しくは4〜8員環を有する複素環を形成し、
R3が、水素、ハロ、ヒドロキシ、トリフルオロアルキル、アルコキシ、スルファニル、アルキル;又はR3がR2と共に、それらが付着する原子と、酸素若しくは窒素から選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む5〜7員環を有する炭素環、若しくは4〜8員環を有する複素環を形成し、
Xが、=CR21-又は=N-であり、ここでR21は水素、ハロ、又はトリフルオロメチルであり、
Yが、=CR3-又は=N-である)。
【請求項８】
R1が、水素、ハロ、アルコキシ、又はスルファニルであり、
R2が、水素、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロアルキル、アルコキシ、又はスルファニルであり、
R3が、水素、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロアルキル、アルコキシ、又はスルファニルであり、
Xが、=CR21-であり、ここでR21は水素、ハロ、又はトリフルオロメチルであり、
Yが、=CR3-である、
請求項7に記載の化合物又は塩。
【請求項９】
式(III)のものである、請求項1に記載の化合物又は塩
【化３】
2015506982.tif 000114
(式中、R22、R23、及びR24のうちの1つはHではない)。
【請求項１０】
N-(2-(5-(((3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-メトキシ-6,6-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)エチル)アセトアミド(11a);
N-(2-(5-(((3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-メトキシ-6,6-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-3'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)エチル)アセトアミド(11b);
N-(2-(5-(((3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-メトキシ-6,6-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-4'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)エチル)アセトアミド(11c);
N-(2-(2'-クロロ-5-(((3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-メトキシ-6,6-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)エチル)アセトアミド(11d);
N-(2-(3'-クロロ-5-(((3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-メトキシ-6,6-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)エチル)アセトアミド(11e);
N-(2-(5-(((3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-メトキシ-6,6-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-3'-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)エチル)アセトアミド(11f);
N-(2-(5-(((3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-メトキシ-6,6-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-4'-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)エチル)アセトアミド(11g);
N-(2-(5-(((3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-メトキシ-6,6-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-2'-(メチルチオ)-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)エチル)アセトアミド(11h);
N-(2-(5-(((3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-メトキシ-6,6-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-2'-メトキシ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)エチル)アセトアミド(11i);
N-(2-(5-(((3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-メトキシ-6,6-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-3'-メトキシ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)エチル)アセトアミド(11j);
N-(2-(5-(((3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-メトキシ-6,6-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-3'-メチル-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)エチル)アセトアミド(11k);
N-(2-(5-(((3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-メトキシ-6,6-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-3'-(モルホリノメチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)エチル)アセトアミド(11l);
N-(2-(5-(((3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-メトキシ-6,6-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-4'-ヒドロキシ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)エチル)アセトアミド(11m);
N-(2-(5-(((3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-メトキシ-6,6-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-4'-ヒドロキシ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)エチル)アセトアミド(11m);
N-(2-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-4-(((3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-メトキシ-6,6-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)フェネチル)アセトアミド(11n);
N-(4-(((3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-メトキシ-6,6-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-2-(ピリジン-3-イル)フェネチル)アセトアミド(11o);
N-(4-(((3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-メトキシ-6,6-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-2-(ピリジン-4-イル)フェネチル)アセトアミド(11p);
N-(4'-(((3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-メトキシ-6,6-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-3"-フルオロ-1,2,3,6-テトラヒドロ-[1,1':2',1"-テルフェニル]-2-イル)アセトアミド(20a);
N-(4'-(((3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-メトキシ-6,6-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-3"-(トリフルオロメチル)-1,2,3,6-テトラヒドロ-[1,1':2',1"-テルフェニル]-2-イル)アセトアミド(20b);
N-(2-(5-((4-(ベンジルオキシ)シクロヘキシル)オキシ)-3'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)エチル)アセトアミド(24);
N-(2-(5-((4-(ベンジルオキシ)シクロヘキサ-2-エン-1-イル)オキシ)-3'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)エチル)アセトアミド(36);
N-(2-(5-((4-(ベンジルオキシ)-2,3-ジヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)-3'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)エチル)アセトアミド(37);
N-(2-(5-((4-(tert-ブチル)シクロヘキシル)オキシ)-3'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)エチル)アセトアミド(39);
N-(2-(3'-フルオロ-5-((4-(ピペリジン-4-イル)シクロヘキシル)オキシ)-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)エチル)アセトアミド(40);
N-(2-(5-(((3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-メトキシ-6,6-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-3'-フルオロ-6-ヒドロキシ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)エチル)アセトアミド(41);
N-(2-(5-(((3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-メトキシ-6,6-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-3'-フルオロ-3-メトキシ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)エチル)アセトアミド(42);および
N-(2-(5-(((3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-メトキシ-6,6-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-3'-フルオロ-4-メチル-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)エチル)アセトアミド(43)からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物又は塩。
【請求項１１】
N-(2-(5-(((3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-メトキシ-6,6-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-3'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)エチル)アセトアミド(11b);
N-(2-(5-(((3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-メトキシ-6,6-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-4'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)エチル)アセトアミド(11c);
N-(2-(2'-クロロ-5-(((3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-メトキシ-6,6-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)エチル)アセトアミド(11d);
N-(2-(3'-クロロ-5-(((3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-メトキシ-6,6-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)エチル)アセトアミド(11e);
N-(2-(5-(((3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-メトキシ-6,6-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-3'-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)エチル)アセトアミド(11f);または
N-(2-(5-(((3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-メトキシ-6,6-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-4'-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)エチル)アセトアミド(11g)である、請求項10に記載の化合物又は塩。
【請求項１２】
N-(2-(5-(((3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-メトキシ-6,6-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-3'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)エチル)アセトアミド(11b);
N-(2-(3'-クロロ-5-(((3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-メトキシ-6,6-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)エチル)アセトアミド(11e);または
N-(2-(5-(((3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-メトキシ-6,6-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-3'-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)エチル)アセトアミド(11f)である、請求項11に記載の化合物又は塩。
【請求項１３】
治療有効量の請求項1に記載の化合物又は薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１４】
神経変性障害を、治療又は予防を必要とする対象において治療又は予防する方法であって、治療有効量の請求項1に記載の化合物又は薬学的に許容される塩を前記対象に投与する工程を含む方法。
【請求項１５】
神経変性障害が糖尿病性末梢神経障害である、請求項14に記載の方法。
【請求項１６】
前記化合物が、Hsp70の上方制御によって神経保護効果を発揮する、請求項14に記載の方法。
【請求項１７】
神経変性障害を、治療を必要とする対象において、治療するための組成物の製造における請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用であって、ここで前記組成物が神経糖毒性の症状を緩和又は予防するのに有効な量で投与されるものである、使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、PCT国際出願として2013年2月8日に出願され、参照により本明細書に組み込まれる2012年2月9日出願の米国仮出願第61/597,004号に対して優先権の利益を主張するものである。
【０００２】
連邦政府による資金提供を受けた研究開発の記載
本発明は、国立衛生研究所により授与された認可番号CA120458、CA109265、NS054847及びDK073594の政府支援で行なわれた。政府は、本発明における特定の権利を有する。
【０００３】
本発明は、感覚神経糖毒性に対する細胞保護活性を有する新規なC末端熱ショックタンパク質90(Hsp90)阻害剤を対象とする。
【背景技術】
【０００４】
約2600万人の米国人が1型又は2型いずれかの糖尿病を患っている。インシュリン及び経口抗糖尿病薬を使用して正常血糖値の維持を援助しているにも関わらず、これらの個体のうち約60〜70%に糖尿病性末梢神経障害(DPN)が現れる。Veves、A.; Backonja、M.; Malik、R. A.、Painful diabetic neuropathy;Epidemiology, natural history, early diagnosis, and treatment options. Pain Med. 2008、9、660〜674頁。
【０００５】
これまで、DPNの治療に向けた手法は、高血糖に直接限定される経路/標的(すなわち、ポリオ-ル及びヘキソサミン経路、後期糖化生成物(AGE)、増強された酸化ストレス、PKCの活性化)に焦点を当ててきた。Tomlinson、D. R.; Gardiner、N. J.、Glucose neurotoxicity. Nat Rev Neurosci 2008、9(1)、36〜45頁。
【０００６】
残念ながら、DPNの進行に対するこれらの標的/経路の寄与は個体間で異なり、生化学的均一性を伴って行なわれず、したがってこれらの手法は、DPNの管理にほとんど成果があがらない結果となっている。代替の手法として、本発明者らは、患者が高血糖性発作に耐える能力を高め、DPNの症状を改善し得る広域細胞保護反応(broad cytoprotective response)を促進するために、分子シャペロンの薬理学的調節を探索した。
【０００７】
熱ショックタンパク質90及び70(Hsp90、Hsp70)等の分子シャペロンは、新生ポリペプチドをその生物活性構造にフォールディングするために、また細胞ストレスで生じる凝集した変性タンパク質をリフォールディングするために重要である。Mayer、M. P.; Bukau、B.、Hsp70 chaperones: cellular functions and molecular mechanism. Cell Mol Life Sci 2005、62 (6)、670〜84頁; Peterson、L, B.; Blagg、B. S.、To fold or not to fold: modulation and consequences of Hsp90 inhibition. Future Med Chem 2009、1 (2)、267〜283頁。
【０００８】
細胞ストレスを引き起こす数多くの状態は、「熱ショック応答」(HSR);抗酸化遺伝子及びHsp70等のシャペロンの転写上方制御も誘発する恐れがある。重要なことには、Hsp90の小分子阻害は、HSRを誘発するのに十分である。KU-32(図1)は、DNAジャイレ-スを阻害する天然抗菌剤のノボビオシンをベースとする小分子C末端Hsp90阻害剤である。KU-32は、Blaggらの米国特許第7,622,451号及びBlaggの米国特許第7,960,353号で開示されている。DPNの原因はミスフォールディングした、又は凝集した一つの特異タンパク質の蓄積とは無関係であるが、高血糖は、酸化ストレス及びアミノ酸の酸化修飾を増加し得(Obrosova、I. G.、Diabetes and the peripheral nerve. Biochim Biophys Acta 2009、10、931〜940頁;Akude、E.; Zherebitskaya、E.; Roy Chowdhury、S. K.; Girling、K.; Fernyhough、P.、4-Hydroxy-2-Nonenal Induces Mitochondrial Dysfunction and Aberrant Axonal Outgrowth in Adult Sensory Neurons that Mimics Features of Diabetic Neuropathy. Neurotox Res 2009、1、28〜38頁)、これはタンパク質のフォールディングを害し(Muchowski、P. J.; Wacker、J. L.、Modulation of neurodegeneration by molecular chaperones. Nat Rev Neurosci 2005、6 (1)、11〜22頁)、ミトコンドリアのタンパク質輸入を減らし(Baseler、W. A.; Dabkowski、E. R.; Williamson、C. L.; Croston、T. L.; Thapa、D.; Powell、M. J.; Razunguzwa、T. T.; Hollander、J. M.、Proteomic alterations of distinct mitochondrial subpopula
tions in the type 1 diabetic heart: contribution of protein import dysfunction. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2011、300 (2)、R186〜200頁)、ミトコンドリア機能障害を促進する。Tomlinsonら、2008 Id.; Obrosovaら、2009 Id。
【０００９】
単一の疾患特異的タンパク質凝集体がない場合でも、細胞保護分子シャペロンの薬理学的誘発は、糖毒性ストレスの細胞モデル及びDPNの動物モデルにおける有髄及び無髄線維機能を改善し得ることが示されてきた。Urban、M. J.; Li、C.; Yu、C.; Lu、Y.; Krise、J. M.; McIntosh、M. P.; Rajewski、R. A.; Blagg、B. S. J.; Dobrowsky、R. T.、Inhibiting Heat Shock Protein 90 Reverses Sensory Hypoalgesia in Diabetic Mice. ASN Neuro 2010、2、e00040 DOI:189〜199頁。
【００１０】
機構的に、KU-32は、Hsp70.1及び70.3ダブルノックアウトマウスから調製される有髄の感覚神経培養物のニュ-レグリン誘導性脱髄を防止する点で効果がなく、Hsp70がKU-32により明示される神経保護的活性に不可欠であることを示す。同様に、KU-32による週単位の治療は、糖尿病の野生型マウスの正常な感覚神経及び運動神経の機能を回復したが、糖尿病のHsp70ノックアウトマウスのDPNの多数の臨床的指標を逆行させることはできなかった。Urbanら、2010 ID。まとめて、これらの研究は、DPNの治療に向けた実行可能な手法として分子シャペロンの調節を支援する生物学的及び臨床的根拠を提供する。
【００１１】
KU-32の羨望される面は、Hsp90のタンパク質フォールディング能力を阻害するのに必要とされる濃度をはるかに下回る濃度でHsp70を誘発する点である。Urbanら、2010 Id。したがって、KU-32は、いくぶん広範な治療濃度域を有し、Hsp90依存性クライアントタンパク質の分解から生じる潜在的細胞傷害効果から細胞保護特性を切り離す。Petersonら、2009 Id。この実験は、ノボビオシン中で見られるベンズアミドを含有する分子が増殖抑制作用を示す一方、アセトアミドを含有する分子(例えば、KU-32)が神経保護特性を明示することをすでに実証していた。しかし、これらの先行研究は、ノボビオシンをベースとする類似体の神経保護特性を強化する化学的属性を探索するよりも、抗がん剤としてのノボビオシン類似体の構造活性相関を評価しようとした(Burlison、J. A.; Avila、C.; Vielhauer、G.; Lubbers、D. J.; Holzbeierlein、J.; Blagg、B. S.、Development of novobiocin analogues that manifest anti-proliferative activity against several cancer cell lines. J Org Chem 2008、73 (6)、2130〜7頁; Donnelly、A. C.; Mays、J. R.; Burlison、J. A.; Nelson、J. T.; Vielhauer、G.; Holzbeierlein、J.: Blagg、B. S. J.、The Design、Synthesis, and Evaluation of Coumarin Ring Derivatives of the Novobiocin Scaffold that Exhibit Antiproliferative Activity. J. Org. Chem. 2008、73 (22)、8901〜8920頁)。したがって、クマリン環系がないにもかかわらず、意外にもC末端Hsp90阻害剤により明示される神経保護特性を強化する新規な化合物を特定するために、KU-32骨格の多様化が探索された。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１２】
【特許文献１】米国特許第7,622,451号
【特許文献２】米国特許第7,960,353号
【非特許文献】
【００１３】
【非特許文献１】Veves、A.; Backonja、M.; Malik、R. A.、Painful diabetic neuropathy;Epidemiology, natural history, early diagnosis, and treatment options. Pain Med. 2008、9、660〜674頁
【非特許文献２】Tomlinson、D. R.; Gardiner、N. J.、Glucose neurotoxicity. Nat Rev Neurosci 2008、9(1)、36〜45頁
【非特許文献３】Mayer、M. P.; Bukau、B.、Hsp70 chaperones: cellular functions and molecular mechanism. Cell Mol Life Sci 2005、62 (6)、670〜84頁
【非特許文献４】Peterson、L, B.; Blagg、B. S.、To fold or not to fold: modulation and consequences of Hsp90 inhibition. Future Med Chem 2009、1 (2)、267〜283頁。
【非特許文献５】Obrosova、I. G.、Diabetes and the peripheral nerve. Biochim Biophys Acta 2009、10、931〜940頁
【非特許文献６】Akude、E.; Zherebitskaya、E.; Roy Chowdhury、S. K.; Girling、K.; Fernyhough、P.、4-Hydroxy-2-Nonenal Induces Mitochondrial Dysfunction and Aberrant Axonal Outgrowth in Adult Sensory Neurons that Mimics Features of Diabetic Neuropathy. Neurotox Res 2009、1、28〜38頁
【非特許文献７】Muchowski、P. J.; Wacker、J. L.、Modulation of neurodegeneration by molecular chaperones. Nat Rev Neurosci 2005、6 (1)、11〜22頁
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【非特許文献１０】Matts、R. L.; Dixit、A.; Peterson、L. B.; Sun、L.; Voruganti、S.; Kalyanaraman、P.; Hartson、S. D.; Verkhivker、G. M.; Blagg、B. S.、Elucidation of the Hsp90 C-terminal Inhibitor Binding Site. ACS Chem Biol 2011
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【非特許文献１３】Grasa、G. A.; Viciu、M. S.; Huang、J.; Zhang、C.; Trudell、M. L.; Nolan、S. P.、Suzuki-Miyaura Cross-Coupling Reactions Mediated by Palladium/Imidazolium Salt Systems. Organometallics 2002、21 (14)、2866〜2873頁
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【非特許文献２０】Brandt、G. E. L.; Blagg、B. S. J.、Monoenomycin: a simplified trienomycin A analog that manifests anticancer activity. ACS Medicinal Chemistry Letters、ACS ASAP; Pei、Z.; Li、X.; von Geldern、T. W.; Madar、D. J.; Longenecker、K.; Yong、H.; Lubben、T. H.; Stewart、K. D.; Zinker、B. A.; Backes、B. J.; Judd、A. S.; Mulhern、M.; Ballaron、S. J.; Stashko、M. A.; Mika、A. K.; Beno、D. W. A.; Reinhart、G. A.; Fryer、R. M.; Preusser、L. C.; Kempf-Grote、A. J.; Sham、H. L.; Trevillyan、J. M.、Discovery of ((4R,5S)-5-Amino-4-(2,4,5-trifluorophenyl)cyclohex-1-enyl)-(3-(trifluoromethyl)-5,6-dihydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7(8H)-yl)methanone (ABT-341), a Highly Potent, Selective, Orally Efficacious, and Safe Dipeptidyl Peptidase IV Inhibitor for the Treatment of Type 2 Diabetes. Journal of Medicinal Chemistry 2006、49 (22)、6439〜6442頁
【非特許文献２１】Andrieux、C. P.; Farriol、M.; Gallardo、I.; Marquet、J.、Thermodynamics and kinetics of hemolytic cleavage of carbon-oxygen bonds in radical anions obtained by electrochemical reduction of alkyl aryl ethers. Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 2 2002、(5)、985〜990頁
【非特許文献２２】Vincent、A. M.; Kato、K.; McLean、L. L.; Soules、M. E.; Feldman、E. L.、Sensory Neurons and Schwann Cells Respond to Oxidative Stress by Increasing Antioxidant Defense Mechanisms. Antioxid Redox Signal 2009、11、425〜438頁
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【非特許文献２４】Zhang、L.; Yu、C.; Vasquez、F. E.; Galeva、N.; Onyango、I.; Swerdlow、R. H.; Dobrowsky、R. T.、Hyperglycemia alters the schwann cell mitochondrial proteome and decreases coupled respiration in the absence of superoxide production. J Proteome Res 2010、9 (1)、458〜71頁
【非特許文献２５】Yu、C.; Rouen、S.; Dobrowsky、R. T.、Hyperglycemia and downregulation of caveolin-1 enhance neuregulin-induced demyelination. Glia 2008、56m877〜887頁
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明は、Hsp90阻害剤として、特に神経保護剤として有用な新規な化合物を対象とする。特に、本発明は、糖尿病性末梢神経障害又は他の神経変性障害の治療及び/又は予防における、それを必要とする対象への該化合物の治療的使用を対象とする。
【００１５】
一実施形態において、本開示は、次式(I)による化合物又は薬学的に許容される塩を提供する:
【００１６】
【化１】
2015506982.tif 000002
【００１７】
式(I)において、R1は、水素、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環式、複素環式、アリ-ル、アラルキル、カルボキシル、アミド、アミノ、アルコキシ、ハロ、トリフルオロメチル、スルファニル、スルフェニル、スルホニル、又はエ-テルであり、
【００１８】
R2は、水素、ハロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環式、炭素環式アルキル、複素環式アルキル、複素環式、若しくは-R9-OR10であり、ここでR9は、共有結合又はアルキルであり、R10は、水素、アルキル、C-アミド若しくはアシルである;又はR2はR3と共に、それらが付着する原子と、酸素若しくは窒素から選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む5〜7員環を有する炭素環、若しくは4〜8員環を有する複素環を形成し、
【００１９】
R3は、水素、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロアルキル、アルキル、アルコキシ、スルファニル、若しくは-R11-O-R12であり、ここでR11は共有結合若しくはアルキルであり、R12は、アルキル、C-アミド若しくはアシルである;又はR3はR2と共に、それらが付着する原子と、酸素若しくは窒素から選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む5〜7員環を有する炭素環、若しくは4〜8員環を有する複素環を形成し、
【００２０】
R4は、水素、ヒドロキシ、アルキル、アリ-ルアルコキシ、カルボキシル、-R13-O-R14-、又は-R13-R15であり、ここでR13は、共有結合又はアルキルであり、R14は、水素、C-アミド又はアシルであり、R15は、N-アミド、-POR16R17-SO2R18、又はスルホンアミドであり、R16、R17、R18は、独立にアルコキシであり、
【００２１】
R5は、水素、ヒドロキシ、アルキル、アリ-ルアルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリ-ル、又はアラルキルであり、
【００２２】
R6は、水素、ヒドロキシ、スルファニル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリ-ル、アリ-ルアルキル、アルコキシ、アリ-ルオキシ、アリ-ルアルコキシ又は酸素若しくは窒素から選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む4〜8員環を有する複素環であり、
【００２３】
R7は、水素、ヒドロキシル、アリ-ルアルコキシ、アルキル、アシル、カルボキシルであるか、又は存在せず、
【００２４】
R8は、水素、ヒドロキシル、又はアリ-ルアルコキシであり、
【００２５】
R22は、水素、ヒドロキシ、アミノ、アミド、シアノ、アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、エステル、ニトロ、カルボキシル、アラルキル、アリ-ル、炭素環式、複素環式、トリフルオロメチル、スルホニル、スルファニル、スルフェニル、エ-テル、R25-OR26、又はR25-NR26であり、ここでR25は、共有結合又はアルキルであり、R26は、水素、アルキル、C-アミド又はアシルであり、
【００２６】
R23は、水素、ヒドロキシ、アミノ、アミド、シアノ、アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、エステル、ニトロ、カルボキシル、アラルキル、アリ-ル、炭素環式、複素環式、トリフルオロメチル、スルホニル、スルファニル、スルフェニル、エ-テル、R27-OR28、若しくはR27-NR28であり、ここでR27は、共有結合若しくはアルキルであり、R28は、水素、アルキル、C-アミド若しくはアシルである;又はR23はR24と共に、それらが付着する原子と、酸素若しくは窒素から選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む5〜7員環を有する炭素環、若しくは4〜8員環を有する複素環を形成し、
【００２７】
R24は、水素、ヒドロキシ、アミノ、アミド、シアノ、アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、エステル、ニトロ、カルボキシル、アラルキル、アリ-ル、炭素環式、複素環式、トリフルオロメチル、スルホニル、スルファニル、スルフェニル、エ-テル、R29-OR30、若しくはR29-NR30であり、ここでR29は、共有結合若しくはアルキルであり、R30は、水素、アルキル、C-アミド若しくはアシルである;又はR24はR23と共に、それらが付着する原子と、酸素若しくは窒素から選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む5〜7員環を有する炭素環、若しくは4〜8員環を有する複素環を形成し、
【００２８】
X1は、-CHR19-若しくは-CR19=であり、ここでR19は、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、若しくはアルキニルから選択される;又はX1はX2と共に、3〜7員環を有する炭素環を形成する;又はX1-X2は、-C=C-であり、
【００２９】
X2は、-CHR20-若しくは=CR20-であり、ここでR20は、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、若しくはアルキニルから選択される;又はX2はX1と共に、3〜7員環を有する炭素環を形成する;又はX1-X2は、-C=C-であり、
【００３０】
X3は、O又はCH2であり、
【００３１】
Xは、=CR21-又は=N-であり、ここでR21は、水素、ハロ、トリフルオロメチル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、又はヒドロキシであり、
【００３２】
R'は、H又はアルキルであり、
【００３３】
R''は、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アルキルシクロアルキル、又はアルキルアミドアルキルであり、
【００３４】
Yは、=CR3-又は=N-であり、
【００３５】
Zは、CHである、又はZ-Z1は-C=C-であり、
【００３６】
Z1は、CH、O、S、Nである、又はZ-Z1は-C=C-であり、
【００３７】
nは、0、1、2又は3である。
【００３８】
いくつかの実施形態では、本開示は、式(I)による化合物又は塩を提供する(式中、X1は-CHR19-であり、R19は水素若しくはアルキルである;又はX1はX2と共に、3〜7員環を有する炭素環を形成し、X2は-CHR20-であり、R20は水素若しくはアルキルである;又はX2はX1と共に、3〜7員環を有する炭素環を形成する)。
【００３９】
いくつかの実施形態では、本開示は、式(I)による化合物又は塩を提供する(式中、X1はCH2であり、X2はCH2である)。
【００４０】
いくつかの実施形態では、本開示は、式(I)による化合物又は塩を提供する(式中、R'はHであり、R''はCH3である)。
【００４１】
さらなる態様において、本開示は、式(I)による化合物又は塩を提供する(式中、R4及びR5は、独立にメチル又は水素である)。
【００４２】
別の態様では、本開示は、式(I)による化合物又は塩を提供する(式中、R6は、水素、ヒドロキシ、メトキシ、スルファニル、又はアルキルから選択される)。
【００４３】
別の態様では、本開示は、式(I)による化合物又は塩を提供する(式中、R7及びR8は、ヒドロキシである)。
【００４４】
別の態様では、本開示は、次式(II)の化合物を提供する:
【００４５】
【化２】
2015506982.tif 000003
【００４６】
式中、
R1は、水素、ハロ、ヒドロキシ、トリフルオロアルキル、アルコキシ、又はスルファニルであり、
【００４７】
R2は、水素、ハロ、ヒドロキシ、トリフルオロアルキル、アルコキシ、スルファニル、若しくはアルキルである;又はR2はR3と共に、それらが付着する原子と、酸素若しくは窒素から選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む5〜7員環を有する炭素環若しくは4〜8員環を有する複素環を形成し、
【００４８】
R3は、水素、ハロ、ヒドロキシ、トリフルオロアルキル、アルコキシ、スルファニル、アルキルである;又はR3はR2と共に、それらが付着する原子と、酸素若しくは窒素から選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む5〜7員環を有する炭素環若しくは4〜8員環を有する複素環を形成し、
【００４９】
Xは、=CR21-又は=N-であり、ここでR21は水素、ハロ又はトリフルオロメチルであり、
【００５０】
Yは、=CR3-又は=N-である。
【００５１】
別の態様では、本開示は、式(II)による化合物又は塩を提供する(式中、R1は、水素、ハロ、アルコキシ、又はスルファニルであり、R2は、水素、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロアルキル、アルコキシ、又はスルファニルであり、R3は、水素、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロアルキル、アルコキシ、又はスルファニルであり、Xは、=CR21-であり、ここでR21は水素、ハロ、又はトリフルオロメチルであり、Yは=CR3-である)。
【００５２】
特定の態様において、本開示は、N-(2-(5-(((3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-メトキシ-6,6-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)エチル)アセトアミド(11a); N-(2-(5-(((3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-メトキシ-6,6-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-3'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)エチル)アセトアミド(11b); N-(2-(5-(((3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-メトキシ-6,6-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-4'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)エチル)アセトアミド(11c); N-(2-(2'-クロロ-5-(((3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-メトキシ-6,6-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)エチル)アセトアミド(11d); N-(2-(3'-クロロ-5-(((3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-メトキシ-6,6-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)エチル)アセトアミド(11e); N-(2-(5-(((3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-メトキシ-6,6-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-3'-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)エチル)アセトアミド(11f); N-(2-(5-(((3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-メトキシ-6,6-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-4'-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)エチル)アセトアミド(11g); N-(2-(5-(((3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-メトキシ-6,6-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-2'-(メチルチオ)-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)エチル)アセトアミド(11h); N-(2-(5-(((3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-メトキシ-6,6-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-2'-メトキシ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)エチル)アセトアミド(11i); N-(2-(5-(((3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-メトキシ-6,6-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-3'-メトキシ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)エチル)アセトアミド(11j); N-(2-(5-(((3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-メトキシ-6,6-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-3'-メチル-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)エチル)アセトアミド(11k); N-(2-(5-(((3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-メトキシ-6,6-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-3'-(モルホリノメチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)エチル)アセトアミド(11l); N-(2-(5-(((3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-メトキシ-6,6-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-4'-ヒドロキシ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)エチル)アセトアミド(11m); N-(2-(5-(((3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-メトキシ-6,6-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-4'-ヒドロキシ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)エチル)アセトアミド(11m): N-(2-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-4-(((3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-メトキシ-6,6-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)フェネチル)アセトアミド(11n): N-(4-(((3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-メトキシ-6,6-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-2-(ピリジン-3-イル)フェネチル)アセトアミド(11o); N-(4-(((3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-メトキシ-6,6-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-2-(ピリジン-4-イル)フェネチル)アセトアミド(11p); N-(4'-(((3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-メトキシ-6,6-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-3"-フルオロ-1,2,3,6-テトラヒドロ-[1,1':2',1"-テルフェニル]-2-イル)アセトアミド(20a); N-(4'-(((3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-メトキシ-6,6-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-3"-(トリフルオロメチル)-1,2,3,6-テトラヒドロ-[1,1':2',1"-テルフェニル]-2-イル)アセトアミド(20b); N-(2-(5-((4-(ベンジルオキシ)シクロヘキシル)オキシ)-3'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)エチル)アセトアミド(24); N-(2-(5-((4-(ベンジルオキシ)  シクロヘキサ-2-エン-1-イル)オキシ)-3'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)エチル)アセトアミド(36); N-(2-(5-((4-(ベンジルオキシ)-2,3-ジヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)-3'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)エチル)アセトアミド(37); N-(2-(5-((4-(tert-ブチル)シクロヘキシル)オキシ)-3'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)エチル)アセトアミド(39); N-(2-(3'-フルオロ-5-((4-(ピペリジン-4-イル)シクロヘキシル)オキシ)-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)エチル)アセトアミド(40); N-(2-(5-(((3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-メトキシ-6,6-ジメミルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-3'-フルオロ-6-ヒドロキシ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)エチル)アセトアミド(41); N-(2-(5-(((3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-メトキシ-6,6-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-3'-フルオロ-3-メトキシ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)エチル)アセトアミド(42);およびN-(2-(5-(((3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-メトキシ-6,6-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-3'-フルオロ-4-メチル-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)エチル)アセトアミド(43)から選択される神経変性障害を治療又は予防する上で有用な化合物を提供する。
【００５３】
特定の態様において、化合物は、N-(2-(5-(((3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-メトキシ-6,6-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-3'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)エチル)アセトアミド(11b); N-(2-(5-(((3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-メトキシ-6,6-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-4'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)エチル)アセトアミド(11c); N-(2-(2'-クロロ-5-(((3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-メトキシ-6,6-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)エチル)アセトアミド(11d); N-(2-(3'-クロロ-5-(((3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-メトキシ-6,6-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)エチル)アセトアミド(11e); N-(2-(5-(((3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-メトキシ-6,6-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-3'-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)エチル)アセトアミド(11f);またはN-(2-(5-(((3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-メトキシ-6,6-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-4'-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)エチル)アセトアミド(11g)から選択される。
【００５４】
別の特定の態様では、化合物はN-(2-(5-(((3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-メトキシ-6,6-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-3'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)エチル)アセトアミド(11b); N-(2-(3'-クロロ-5-(((3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-メトキシ-6,6-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)エチル)アセトアミド(11e);またはN-(2-(5-(((3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-メトキシ-6,6-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-3'-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)エチル)アセトアミド(11f)から選択される。
【００５５】
いくつかの実施形態では、本開示は、治療有効量の式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を、薬学的に許容される担体と組み合わせて含む医薬組成物を提供する(式中、置換基は、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R22、R23、R24、Z、Z1、X1、X2、X3、R'、R''、X、Y及びnについて上で定義した通りである)。
【００５６】
【化３】
2015506982.tif 000004
【００５７】
いくつかの実施形態では、本開示は、式(I)の化合物を提供する(式中、X3はOである)。いくつかの実施形態では、本開示は、式(I)の化合物を提供する(式中、X3はCH2である)。いくつかの実施形態では、本開示は、式(I)の化合物を提供する(式中、R1、R2及びR3のうちの1つはHではない)。いくつかの実施形態では、本開示は、式(I)の化合物を提供する(式中、R1、R2及びR3のうちの1つは、ハロである)。いくつかの実施形態では、本開示は、式(I)の化合物を提供する(式中、R22、R23及びR24のうちの1つはHではない)。いくつかの実施形態では、本開示は、式(I)の化合物を提供する(式中、R22、R23及びR24のうちの1つは、ヒドロキシル、アルコキシ又はアルキルである)。いくつかの実施形態では、本開示は、式(I)の化合物を提供する(式中、X1は-CH=であり、X2は=CH-である)。いくつかの実施形態では、本開示は、式(I)の化合物を提供する(式中、X1及びX2は両方ともCH2である)。いくつかの実施形態では、本開示は、式(I)の化合物を提供する(式中、Z-Z1は-C=C-である)。いくつかの実施形態では、本開示は、式(I)の化合物を提供する(式中、R4及びR5は独立にアルキルである)。いくつかの実施形態では、本開示は、式(I)の化合物を提供する(式中、R6はアルコキシ、アラルコキシ又はアルキルである)。いくつかの実施形態では、n=1である。
【００５８】
いくつかの実施形態では、Z1はOであり、R7は存在しない。いくつかの実施形態では、Z1はSであり、R7は存在しない。いくつかの実施形態では、Z1はNであり、R7はアルキル、水素又はカルボキシルである。
【００５９】
いくつかの実施形態では、式(I)の化合物は、式(Ia)の化合物から選択される(式中、置換基は、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、X1、X2、R'、R''、X、Y及びnについて上で定義した通りである)。
【００６０】
【化４】
2015506982.tif 000005
【００６１】
いくつかの実施形態では、式(I)の化合物は、式(Ia)の化合物から選択される(式中、置換基は、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、X1、X2、R'、R''、X、Y及びnについて上で定義した通りである)。
【００６２】
他の実施形態では、本開示は、神経変性障害を、治療又は予防を必要とする対象において治療又は予防する方法であって、該対象に治療有効量の式(I)の化合物(式中、置換基は上記の通りである)又はその薬学的に許容される塩を投与する工程を含む方法を提供する。
【００６３】
他の実施形態では、本開示は、神経変性障害を、治療を必要とする対象において治療するための組成物の製造において、式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用を提供するが、ここで該組成物は、神経糖毒性の症状を緩和又は予防するのに有効な量で投与される。特定の実施形態において、神経糖毒性は感覚神経糖毒性である。
【００６４】
別の特定の実施形態では、神経変性障害は、糖尿病性末梢神経障害である。
【００６５】
さらに別の実施形態では、本発明の化合物は、Hsp70の上方制御による神経保護効果を示す。
【図面の簡単な説明】
【００６６】
【図１】ノボビオシン及びKU-32の化学構造を示す図である。
【図２】図２ＡはHsp90のC末端結合部位とドッキングしたKU-32の分子モデルを示す図である。図２ＢはHsp90のC末端結合部位とドッキングしたノボログ(図2Dに構造を示す)の分子モデルを示す図である。図２ＣはHsp90のC末端結合部位とドッキングしたKU-32及びノボログ(図2Dに構造を示す)のオーバーレイを示す図である。図２Ｄはノボログの化学構造とその属性を示す図である。
【図３】選択されるノボログKU-32、11f、11l、11b、11n、11h及び11oの細胞生存率の決定を示すグラフである。0.1〜1000nMの指示ノボログの存在なし又は存在下で、終夜、DRG感覚神経をインキュベートし、次いで4時間の高血糖に晒した。細胞生存率を実施例2に記載の通り測定し、データは正常血糖対照のパーセントを表した。高血糖状態、及びノボログ非存在下で、細胞生存率は20%±7だった。
【図４】図3の選択されるノボログKU-32、11f、11l、11b、11n、11h及び11oのEC50の決定を示すグラフである。EC50は、GraphPad Prism 5.0のECanything機能を利用して決定し、平均±SEM(n=3〜8)を示す。#、KU-32に対してp<0.05。
【図５】選択されるノボログKU-32、11n及び11bによるHsp70の誘発のイムノブロット解析を示す図である。DRG感覚神経を、DMSO(対照)又は10〜1000nMの指示ノボログの存在下で終夜インキュベートし、次いで4時間の高血糖に晒した。ニューロンを収穫し、Hsp70及びβ-アクチン各レベルをイムノブロット解析によって決定した。バンド強度をImage Jを使用して定量化し、Hsp70発現はβ-アクチンレベルまで正規化された。
【発明を実施するための形態】
【００６７】
分子項は、本出願で使用する際、別段指定のない限り、それぞれの一般的な意味を持つ。本発明の式に使用されるアルファベット文字は、本明細書で規定される官能基、部分、又は置換基として解釈されるべきであることに留意されたい。別段規定されない限り、記号は当業者にとって通常の慣例の意味をそれぞれ有するであろう。
【００６８】
用語「アシル」は、-CORを指し、ここで、本規定で使用されるRは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環式、複素環式、アリール、又はアラルキルである。最も好ましくは、Rは水素、アルキル、アリール、又はアラルキルである。
【００６９】
用語「アミド」は、-CONR'R''等のC-アミド基又は-NR'COR''等のN-アミド基のいずれかを指し、ここで、本規定で使用されるR'及びR''は、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、炭素環式、複素環式、アリール、又はアラルキルである。「スルホアミド」基は、-NR'-SO2-R''を含む。最も好ましくは、R'及びR''は、水素、アルキル、アリール又はアラルキルである。
【００７０】
用語「アミノ」は、式-NR'R''(式中、本規定で使用されるR'及びR''は、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、炭素環式、複素環式、アラルキル、若しくは他のアミノ(ヒドラジドの場合)である、又はR'及びR''は、それらが付着する窒素原子と共に、4〜8個の原子を有する環を形成する)の第一級、第二級又は第三級アミノ基を意味する。すなわち、本明細書で使用する用語「アミノ」は、非置換、一置換(例えば、モノアルキルアミノ又はモノアリールアミノ)、及び二置換(例えば、ジアルキルアミノ又はアラルキルアミノ)アミノ基を含む。アミノ基には、-NH2、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルエチルアミノ、ピロリジン-1-イル、又はピペリジノ、モルホリノ等が挙げられる。他の例示的な、環を形成する「アミノ」基は、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、キノリジニルが挙げられる。アミノ基を含有する環は、別のアミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、又はヒドロキシル基で任意選択により置換されてもよい。
【００７１】
用語「アルキル」は、炭素原子1〜24個の分枝又は非分枝、飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、t-ブチル、オクチル、デシル、テトラデシル、ヘキサデシル、アイコシル、テトラコシル等を指す。本明細書において好ましい「アルキル」基は、1〜12個の炭素原子を含有する。最も好ましいのは、炭素原子1〜6個、より好ましくは1〜4個のアルキル基を指す「低級アルキル」である。アルキル基は、任意選択により、アミノ、アルキル、シクロアルキル、ハロ、又はヒドロキシル基で置換されていてもよい。
【００７２】
用語「アルコキシ」は、アルキル、又はシクロアルキル基で置換されるオキシ含有基を指す。例として、限定されないが、メトキシ、エトキシ、tert-ブトキシ、及びシクロヘキシルオキシが挙げられる。最も好ましいのは、1〜6個の炭素原子を有する「低級アルコキシ」基である。このような基の例として、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、イソプロポキシ、及びtert-ブトキシ基が挙げられる。
【００７３】
用語「アルケニル」及び「アルキニル」は、長さ及び可能な置換の点で上記のアルキルに類似しているが、それぞれ少なくとも1つの二重結合又は三重結合を含有する不飽和脂肪族基を指す。
【００７４】
用語「アリール」は、1つ、2つ又は3つの環を含有し、該環が共に結合してペンダントになっていてもよい、又は縮合していてもよい炭素環式芳香族系を意味する。用語「縮合した」は、第1の環と共同する(すなわち、共有する)2個の隣接する原子を有することによって第2の環が存在する(すなわち、結合されている、又は形成されている)ことを意味する。用語「縮合した」は、用語「凝縮した」と同等である。用語「アリール」は、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダン、及びビフェニルなどの芳香族基を包含する。アリール基は、アミノ、アルキル、ハロ、ヒドロキシル、炭素環式、複素環式、又は別のアリール基で任意選択により置換されていてもよい。
【００７５】
用語「アラルキル」は、アリール置換アルキル部分を包含する。好ましいアラルキル基は、1〜6個の炭素原子を有するアルキル基に結合したアリール基を有する「低級アラルキル」基である。このような基の例として、ベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、フェニルエチル、及びジフェニルエチルが挙げられる。ベンジル及びフェニルメチルの各用語は、互換的である。
【００７６】
用語「アリールオキシ」は、酸素原子に結合した上記のアリール基を包含する。アリールオキシ基は、ハロ、ヒドロキシル、又はアルキル基で任意選択により置換されていてもよい。このような基の例として、フェノキシ、4-クロロ-3-エチルフェノキシ、4-クロロ-3-メチルフェノキシ、3-クロロ-4-エチルフェノキシ、3,4-ジクロロフェノキシ、4-メチルフェノキシ、3-トリフルオロメトキシフェノキシ、3-トリフルオロメチルフェノキシ、4-フルオロフェノキシ、3,4-ジメチルフェノキシ、5-ブロモ-2-フルオロフェノキシ、4-ブロモ-3-フルオロフェノキシ、4-フルオロ-3-メチルフェノキシ、5,6,7,8-テトラヒドロナフチルオキシ、3-イソプロピルフェノキシ、3-シクロプロピルフェノキシ、3-エチルフェノキシ、4-tert-ブチルフェノキシ、3-ペンタフルオロエチルフェノキシ、および3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェノキシが挙げられる。
【００７７】
用語「アリールアルコキシ」は、酸素原子を通して他の基に結合しているオキシ含有アラルキル基を包含する。「低級アリールアルコキシ」基は、フェニル基が上記の低級アルコキシ基に結合しているものである。このような基の例として、ベンジルオキシ、1-フェニルエトキシ、3-トリフルオロメトキシベンジルオキシ、3-トリフルオロメチルベンジルオキシ、3,5-ジフルオロベンジルオキシ、3-ブロモベンジルオキシ、4-プロピルベンジルオキシ、2-フルオロ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ、及び2-フェニルエトキシが挙げられる。
【００７８】
用語「カルボキシル」は、-R'C(=O)OR''(式中、本規定で使用されるR'及びR''は、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環式、複素環式、アリール、若しくはアラルキルである、又はR'は追加的に共有結合であってもよい)。「カルボキシル」は、カルボン酸及びカルボン酸エステルの両方を含む。用語「カルボン酸」は、R''が水素であるカルボキシル基を指す。このような酸には、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸、2-メチルプロピオン酸、オキシランカルボン酸、及びシクロプロパンカルボン酸が挙げられる。用語「カルボン酸エステル」又は「エステル」は、R''がアルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環式、複素環式、アリール、又はアラルキルであるカルボキシル基を指す。
【００７９】
用語「炭素環式」は、1つ又は複数の共有結合閉環構造を含有し、環のバックボーンを形成する原子が全て炭素原子である基を指す。環構造は、飽和していても、飽和していなくてもよい。この用語は、このようにして炭素環を、環バックボーンが少なくとも1個の非炭素原子を含有する複素環から区別する。炭素環という用語は、シクロアルキル環系を範囲に含む。
【００８０】
用語「シクロアルカン」又は「環状アルカン」又は「シクロアルキル」は、環が環状脂肪族炭化水素である炭素環式基、例えば、好ましくは環炭素3〜12個の環状アルキル基を指す。「シクロアルキル」として、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、又はシクロオクチルなどが挙げられる。シクロアルキル基は、アミノ、アルキル、ハロ、又はヒドロキシル基で任意選択により置換されていてもよい。
【００８１】
用語「エーテル」は、-R'-O-R''基(式中、本規定で使用されるR'及びR''は、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環式、複素環式、アリール、又はアラルキルであり、R'は追加的に炭素に結合された共有結合であってもよい)を指す。
【００８２】
用語「ハロ」又は「ハロゲン」は、通常、有機化合物中の水素原子のハロ置換に関係するフルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードを指す。
【００８３】
用語「複素環式」、「het」、又は「複素環」は、炭素原子4〜約12個、好ましくは約5〜約6個を有し、炭素原子1〜約4個が窒素、酸素又は硫黄で置き換えられる、任意選択により置換された、飽和又は不飽和、芳香族又は非芳香族環式炭化水素基を意味する。芳香族である例示的な複素環式として、ピペリジニル、ピリジニル、フラニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ピロリル、チエニル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、インドリル、イミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリミジニル、オキサゾリル、トリアジニル、及びテトラゾリル基が挙げられる。例示的な複素環として、ベンズイミダゾール、ジヒドロチオフェン、ジオキシン、ジオキサン、ジオキソラン、ジチアン、ジチアジン、ジチアゾール、ジチオラン、フラン、インドール、3-Hインダゾール、3-H-インドール、イミダゾール、インドリジン、イソインドール、イソチアゾール、イソキサゾール、モルホリン、オキサゾール、オキサジアゾール、オキサチアゾール、オキサチアゾリジン、オキサジン、オキサジアジン、ピペラジン、ピペリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピロール、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラジン、チアジアジン、チアジアゾール、チアトリアゾール、チアジン、チアゾール、チオモルホリン、チオフェン、チオピラン、トリアジン、及びトリアゾール基が挙げられる。複素環は、任意選択により、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、炭素環式、チオ、他の複素環式、又はアリール基で置換されていてもよい。例示的な複素環式基として、1-ピペリジニル、2-ピペリジニル、3-ピペリジニル、4-ピペリジニル、1-ピロリル、2-ピロリル、3-ピロリル、1-インドリル、2-インドリル、3-インドリル、1-ピリジル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、1-イミダゾリル、2-イミダゾリル、3-イミダゾリル、4-イミダゾリル、1-ピラゾリル、2-ピラゾリル、3-ピラゾリル、4-ピラゾリル、5-ピラゾリル、1-ピラジニル、2-ピラジニル、1-ピリミジニル、2-ピリミジニル、4-ピリミジニル、5-ピリミジニル、1-ピリダジニル、2-ピリダジニル、3-ピリダジニル、4-ピリジジニル、1-インドリジニル、2
-インドリジニル、3-インドリジニル、4-インドリジニル、5-インドリジニル、6-インドリジニル、7-インドリジニル、8-インドリジニル、1-イソインドリル、2-イソインドリル、3-イソインドリル、4-イソインドリル、5-イソインドリルが挙げられる。
【００８４】
用語「ヒドロキシ」又は「ヒドロキシル」は、置換基-OHを指す。
【００８５】
用語「オキソ」は、置換基=Oを指すものとする。
【００８６】
用語「ニトロ」は、-NO2を意味する。
【００８７】
用語「スルファニル」は、-SR'(式中、本規定で使用されるR'は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環式、複素環式、アリール、又はアラルキルである)を指す。
【００８８】
用語「スルフェニル」は、-SOR'(式中、本規定で使用されるR'は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環式、複素環式、アリール、又はアラルキルである)を指す。
【００８９】
用語「スルホニル」は、-SOR'(式中、本規定で使用されるR'は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環式、複素環式、アリール、又はアラルキルである)を指す。
【００９０】
「任意選択による」又は「任意選択により」は、これらの後に記述された事象又は状況が起きても起きなくてもよく、記述に、前記事象又は状況が起こる場合と起きない場合とが含まれることを意味する。「任意選択により」は、記述される状態が存在する実施形態と、記述される状態が存在しない実施形態とを含む。例えば、「任意選択により置換されているフェニル」は、フェニルが置換されていても、置換されていなくてもよく、記述が非置換フェニル及び置換があるフェニルの両方を含むことを意味する。「任意選択により」は、記述される状態が存在する実施形態と、記述される状態が存在しない実施形態とを含む。
【００９１】
本発明の化合物は、互変異性、幾何学的、又は立体異性体の形態で存在することができる。本発明は、シス-及びトランス-幾何異性体、E-及びZ-幾何異性体、R-及びS-鏡像体、ジアステレオマー、d-異性体、l-異性体、それらのラセミ混合物及びそれらの他の混合物を含めた、本発明の範囲内に含まれる全ての係る化合物を企図する。
【００９２】
また、本発明の化合物の薬学的に許容される塩、エステル、及びプロドラッグも本発明の化合物のファミリーに含まれる。用語「薬学的に許容される塩」は、アルカリ金属塩を形成するために一般的に使用される塩、及び遊離酸又は遊離塩基の付加塩を形成するために一般的に使用される塩を包含する。塩の性質は重要でないが、ただし薬学的に許容されるものとする。好適な本発明の化合物の薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸又は有機酸から調製される。このような無機酸の例には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸、及びリン酸がある。適当な有機酸は、脂肪酸、脂環式酸、芳香族酸、芳香脂肪族酸、複素環式酸、カルボン酸、スルホン酸の有機酸クラス、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、サリチル酸、p-ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボニン酸(パモ酸)、メタンスルホン酸、エチルスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、スルファニル酸、ステアリン酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、アルギン酸(algenic)、ガラクツロン酸、から選択してもよい。好適な本発明の化合物の薬学的に許容される塩基付加塩として、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム及び亜鉛から作製される金属塩、又はN,N'-ジベンジルエチレンジアミン、コリン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン(N-メチルグルカミン)及びプロカインから作製される有機塩が挙げられる。これらの塩は全て、適当な酸又は塩基の対応する化合物を、例えば本発明の化合物と反応させることによる従来の手段によって調製することができる。
【００９３】
本明細書で使用する用語「薬学的に許容されるエステル」は、in vivoで加水分解するエステルを指し、これらに限定されないが、人体中で容易に分解して親化合物又はその塩を残すものを含む。好適なエステル基には、例えば、薬学的に許容される脂肪族カルボン酸由来のもの、特に、各アルキル又はアルケニル部分が6個以下の炭素原子を持つと有利なアルカン酸、アルケン酸、シクロアルカン酸及びアルカン二酸が挙げられる。特定のエステルの例として、ギ酸エステル、酢酸エステル、プロピオン酸エステル、酪酸エステル、アクリル酸エステル、及びエチルコハク酸エステルが挙げられる。
【００９４】
本明細書で使用する用語「薬学的に許容されるプロドラッグ」は、正しい医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応等なくヒト及び下等動物の組織と接触して使用することが好適であり、妥当なリスク/便益比に見合い、本発明の化合物のその使用目的が可能な場合に効果的な、本発明の化合物のプロドラッグを指す。用語「プロドラッグ」は、例えば、血液中の加水分解によって、in vivoで即座に変換して上式の親化合物を生じる化合物を指す。徹底的な議論が、T. Higuchi及びV. Stella、Prodrugs as Novel delivery Systems、A.C.S. Symposium Series、14巻、並びにEdward B. Roche、編、Bioreversible Carriers in Drug Design、American Pharmaceutical Association and Pergamon Press、(1987)で行なわれ、両方とも参照により本明細書に組み込まれる。
【００９５】
用語「神経保護」は、細胞死に至るニューロンの進行性劣化の阻害を包含する。
【００９６】
用語「神経変性障害」は、ニューロンの進行性消失が末梢神経系又は中枢神経系のいずれかで起こる障害を包含する。一実施形態において、本開示の化合物、組成物、方法によって治療及び/又は予防される状態は、神経変性障害である。理論に束縛されるものではないが、本開示の化合物及び組成物は、神経変性障害の治療中に、細胞死に至るニューロンの進行性劣化を阻害することによって、Hsp90阻害剤(複数可)の神経保護効果を与えると考えられている。
【００９７】
一態様において、神経変性障害は、例えば、糖尿病状態を伴う高血糖によってもたらされる感覚神経糖毒性であり、例えば、糖尿病性末梢神経障害における結果である。
【００９８】
神経変性障害の例として、これらに限定されないが、慢性神経変性病、例えば糖尿病性末梢神経障害(第三脳神経まひ、単神経障害、多発性単神経障害、糖尿病性筋萎縮症、自律神経障害及び胸腹部神経障害など)、アルツハイマー病、加齢による物忘れ、老衰、加齢による認知症、ピック病、びまん性レヴィー小体病、進行性核上まひ(スティール-リチャードソン症候群)、多系統変性(シャイ-ドレーガー症候群)、運動ニューロン疾患、例えば筋萎縮性側索硬化症(「ALS」)、変性運動失調、大脳皮質基底核変性症(cortical basal degeneration)、グアムのALS-パーキンソン認知症複合、亜急性硬化性全脳炎、ハンチントン病、パーキンソン病、多発性硬化症(「MS」)、シヌクレイン病、原発性進行性失語症、線条体黒質変性症、マシャド-ジョセフ病/脊髄小脳失調症3型及びオリーブ橋小脳変性、ジルドラトゥレット病、球まひ及び仮性球まひ、脊髄性及び球脊髄性筋萎縮症(ケネディ病)、原発性側索硬化、家族性痙性対まひ、ウェルニッケ-コルサコフ関連の認知症(アルコールによる認知症)、ウェルドニッヒ-ホフマン病、クーゲルベルク-ウェランダー病、テイ-サックス病、サンドホフ病、家族性痙性病、ウォヒファルト(Wohifart)-クーゲルバーグ-ウェランダー病、痙攣性不全対まひ、進行性多巣性白質脳症、及びプリオン病(クロイツフェルト-ヤコブ病、ゲルストマン-シュトロイスラー-シャインカー病、クールー及び致死性家族性不眠症など)が挙げられる。また、本発明の方法のうちに含まれる他の状態として、加齢による認知症及び他の認知症、並びに血管性認知症、びまん性白質疾患(ビンスワンガー病)、内分泌及び代謝原因の認知症、頭部外傷及び広汎性脳損傷による認知症、拳闘家認知症、並びに前頭葉認知症を含む物忘れを伴う状態も挙げられる。また、脳虚血又は梗塞に起因する他の神経変性障害として、塞栓性閉塞及び血栓性閉塞並びに任意の型の頭蓋内出血(これらに限定されないが、硬膜外、硬膜下、くも膜下、及び大脳内を含む)と、頭蓋内及び脊椎内病巣(これらに限定されないが、挫傷、穿通、剪断、圧迫、及び裂傷を含む)も挙げられる。したがって、用語は、急性神経変性障害、例えば脳卒中、外傷性脳損傷、統合失調症、末梢神経損傷、低血糖、脊髄損傷、てんかん、並びに無酸素症及
び低酸素症を伴うものも範囲に含む。
【００９９】
いくつかの実施形態では、神経変性障害は、アミロイドーシス症である。アミロイドーシス症は、アルツハイマー病、遺伝性脳血管障害、非神経障害性遺伝性アミロイド、ダウン症、マクログロブリン血症、二次性家族性地中海熱、マックル-ウェルズ症候群、多発性骨髄腫、膵臓及び心臓関連アミロイドーシス症、慢性血液透析関節症、並びにフィンランド型及びアイオワ型アミロイドーシス症に見られる。好ましい実施形態において、本開示の方法及び組成物を使用して治療及び/又は予防する神経変性障害は、糖尿病性末梢神経障害である。
【０１００】
語句「薬学的に許容される」は、正しい医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、又は他の問題若しくは面倒な事態がなくヒト及び動物の組織と接触して使用することが好適であり、妥当な便益/リスク比に見合った、化合物、材料、組成物、及び/又は剤形のものを指すために本明細書で用いられる。
【０１０１】
本明細書で使用される語句「薬学的に許容される担体」は、身体の一器官又は一部分から身体の別の器官又は別の部分への類似体又は誘導体の運搬又は輸送に関与する、薬学的に許容される材料、組成物又はビヒクル、例えば液体若しくは個体のフィラー、希釈剤、賦形剤、溶媒又は封入材を意味する。各担体は、製剤の他の成分と適合するという意味で「許容される」必要があり、患者に無害でなければならない。薬学的に許容される担体として働き得る材料のいくつかの例として、(1)糖、例えば乳糖、ブドウ糖、及びショ糖、(2)デンプン、例えばコーンスターチ及びジャガイモデンプン、(3)セルロース及びその誘導体、例えばカルボキシルメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及び酢酸セルロース、(4)粉末トラガカント、(5)麦芽、(6)ゼラチン、(7)タルク、(8)賦形剤、例えばココアバター及び坐薬ワックス(suppository waxes)、(9)油、例えばピーナッツ油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油及びダイズ油、(10)グリコール、例えばプロピレングリコール、(11)ポリオール、例えばグリセリン、ソルビトール、マンニトール及びポリエチレングリコール、(12)エステル、例えばオレイン酸エチル及びラウリン酸エチル、(13)寒天、(14)緩衝剤、例えば水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウム、(15)アルギン酸、(16)発熱物質なしの水、(17)等張食塩水、(18)リンガー液、(19)エチルアルコール、(20)リン酸緩衝液、並びに(21)医薬製剤に用いられる他の非毒性の相溶性物質が挙げられる。
【０１０２】
本発明の化合物で治療しようとする「患者」又は「対象」は、任意の動物、例えば、イヌ、ネコ、マウス、サル、ラット、ウサギ、ウマ、ウシ、モルモット、ヒツジであってもよく、愛玩動物又は家畜動物等の哺乳類が好ましい。別の態様では、患者はヒトである。
【０１０３】
用語「阻害する」又は「阻害すること」は、好ましくは本明細書で述べられる1つ又は複数のアッセイによって測定される、神経毒性における統計的に有意な、無視できないほどの減少、好ましくは対照に対して少なくとも約10%の減少、より好ましくは約50%以上の減少、さらにより好ましくは約60%、70%、80%、又は90%以上の減少を指す。
【０１０４】
本明細書で使用する用語「予防すること」は、本発明の化合物が、投与時に障害又は疾患を有する可能性が診断されていないが、障害若しくは疾患を発病することが普通に予測される、又は障害若しくは疾患のリスクが上昇していると思われる患者に投与する際に、有用であることを意味する。本発明の化合物は、障害若しくは疾患の症状の現れを減速させる、障害若しくは疾患の発症を遅延させる、又は個体が障害若しくは疾患を全く発病しないように予防する。予防には、年齢、家族歴、遺伝的性質若しくは染色体異常のために、及び/又は障害若しくは疾患の1つ又は複数の生物学的マーカーの存在のために、障害又は疾患にかかりやすいと考えられる個体への本発明の化合物の投与も含まれる。
【０１０５】
本明細書で使用される用語「治療すること」は、一般的に、本発明の化合物が、障害又は疾患が少なくとも仮診断されたヒト又は動物に使用できることを意味する。本発明の化合物は、障害又は疾患の進行を遅延又は減速させることにより、個体により有意義な寿命を与える。用語「治療」は、患者の障害又は疾患に伴う症状の少なくとも改善が実現することを包含し、改善とは、治療される状態に伴うパラメータ、例えば症状、の大きさにおける少なくとも低減を指すように広い意味で使用される。そのため、「治療」は、疾患の状態若しくは障害、又はそれらに伴う少なくとも症状が完全に阻害される、例えば起こるのを防ぐ、又は中止させる、例えば終わらせて、患者が状態若しくは障害、又は少なくとも状態若しくは障害を特徴とする症状をもはや患わないようになる状況も含む。
【０１０６】
「治療有効量」は、状態の進行を全体的に又は部分的に阻害し、状態の1つ又は複数の症状を少なくとも部分的に軽減する、本発明の化合物又は2つ以上の該化合物の組合せの量である。治療有効量はまた、予防的に有効な量であってもよい。治療上有効な量は、患者のサイズ及び性別、治療すべき状態、状態の重篤度、及び求められる結果に依存するであろう。所与の患者及び状態のために、治療有効量は、当業者に公知の方法によって決定され得る。
【０１０７】
KU-32は、一次感覚神経のグルコースによる死を減らし、マウスにおける糖尿病性末梢神経障害の多数の臨床的指標を逆行させる第一世代ノボログ(ノボビオシンベースのC末端熱ショックタンパク質90(Hsp90)阻害剤)である。KU-32及びノボビオシンの各構造を図1に示す。本開示は、神経保護活性を強化するために、水素結合及び疎水性相互作用を最適化するように設計された新規なC末端Hsp90阻害剤シリーズを提供する。一連の置換フェニルボロン酸を合成経路で使用して、KU-32のクマリンラクトンをアリール部分、例えばビフェニル部分で置き換えた。B-環のメタ位にある電気陰性原子が細胞保護活性を改善すると特定され、これは、理論に束縛されるものではないが、Hsp90のC-末端結合ポケットにおけるLys539との好都合な相互作用に起因すると考えられる。これらの結果と一致して、メタ-3-フルオロフェニル置換ノボログ(11b)は、驚くべきことに、一次感覚神経のグルコース誘導性毒性に対する保護のためのED50が、KU-32と比較して14倍低かった。
【０１０８】
近年、分子モデリング研究が、この実験によって実施され、アジド含有ノボビオシン誘導体を光親和性プローブとして使用して、Hsp90のC-末端結合部位を初めて解明した。Matts、R. L.; Dixit、A.; Peterson、L. B.; Sun、L.; Voruganti、S.; Kalyanaraman、P.; Hartson、S. D.; Verkhivker、G. M.; Blagg、B. S.、Elucidation of the Hsp90 C-Terminal Inhibitor Binding Site. ACS Chem Biol 2011。図2(A〜C)に示すように、KU-32はこの領域にドッキングし、ノボビオシンにより明らかにされるそれと同様のタンパク質バックボーン及びアミノ酸側鎖の両方との結合相互作用を示すように見える。興味深いことに、KU-32のクマリンラクトンは、この残基と互助作用を実現するにはLys539から遠すぎるように見える。加えて、3-アミド側鎖は、柔軟性リンカーをさらに収容できそうな大きな疎水ポケットの中に突出しているように見える。これらの観察の結果として、ノボログ骨格(図2D)は、B-環をLys539が存在するポケット内に突出させ、さらなる多様化のための主要化合物として働くように設計された。理論に束縛されるものではないが、A-環から出ている柔軟なエチルアミドが、KU-32の存在下では空いたままになっている大きな疎水ポケットをより良好に占めることができる多数の配向に適応できることは可能である。
【０１０９】
ノボログ設計に基づいて、並列ライブラリの構築を設計して、この骨格を神経保護剤として使用することを検証した。ライブラリは、ノビオース上の3'-カルバメートがHsp90阻害活性に有害であることを示した先行研究に基づいて、この基が除外されるように設計された。Burlison、J. A.: Neckers、L.; Smith、A. B.; Maxwell、A.; Blagg、B. S. J.、Novobiocin; Redesigning a DNA Gyrase Inhibitor for Selective Inhibition of Hsp90. Journal of the American Chemical Society 2006、128 (48)、15529〜15536頁。
【０１１０】
一方、追加の疎水性相互作用及び水素結合相互作用が、Lys539との互助作用がもたらされるように設計された3-アリール置換基(B-環)に官能性を取り込むことによって実現される。クマリン環系周辺の結合ポケットを占めるように4-エチルアセトアミドが含まれる。一態様において、先行研究で得られたデータと一致して、7-ノビオシル結合が、必要とされる2',3'-ジオールと同様に維持される。本開示は、Hsp90のC-末端阻害剤として合理的に設計されたノボログの並列合成とそれらの神経保護活性の評価を提供する。
【０１１１】
逆合成的に、ノボログのライブラリを、4つの成分:レゾルシノールベンズアルデヒド(1)、種々の市販のボロン酸(2a〜2p)、ノビオース(3)、及びアセトアミド側鎖(スキーム1)を介する構築(スキーム1)のために設計した。この実験前に行なった作業は、ノビオースカーボネートのトリクロロアセトイミデートがフェノールと高速でカップリングして、所望のα-アノマーを高収率で得ることを実証した。
【０１１２】
【化５】
2015506982.tif 000006
【０１１３】
スキーム1.ノボログの構築についての逆合成解析。
【０１１４】
本研究のために選択されるボロン酸は、電子的部分及び立体部分の両方を含有し、構造活性相関の解明を助け、Lys539及び周りのポケットとの重要な相互作用を実現する。この目標に向かって、メタ位及びパラ位で電気陰性原子を含有するフェニルボロン酸(スキーム2)を探索した。加えて、水素結合受容体をこれらの位置に含めて、プロトン化形態のLys539との潜在的水素結合相互作用を実現した。対照として役立つように、疎水性基(2j、2k)及び第三級アミン(2l)をこのシリーズに加えた。
【０１１５】
【化６】
2015506982.tif 000007
【０１１６】
スキーム2.ノボログX骨格に取り込むために選択されたボロン酸。
【０１１７】
ノボログ11a〜11pを含有するエチルアセトアミド側鎖の合成は、市販の2,4-ジヒドロキシベンズアルデヒド1で開始した。レゾルシノールベンズアルデヒド1の4-フェノールは、対応するベンジルエーテル4として保護され(Lee、M.; Gubernator、N. G.; Sulzer、D.; Sames、D.、Development of pH-Responsive Fluorescent False Neurotransmitters. Journal of the American Chemical Society 2010、132 (26)、8828〜8830頁)、トリフルオロメタンスルホン酸無水物及びトリエチルアミンを使用して2-フェノールはトリフラート5に変換した(スキーム3)。化合物5を後続して市販のアリールボロン酸(2a〜2p)と、標準のスズキ条件下でカップリングさせて、ビアリール環系6a〜6pを高収率で得た。Grasa、G. A.; Viciu、M. S.; Huang、J.; Zhang、C.; Trudell、M. L.; Nolan、S. P.、Suzuki-Miyaura Cross-Coupling Reactions Mediated by Palladium/Imidazolium Salt Systems. Organometallics 2002、21 (14)、2866〜2873頁; Olson、J. P.; Gichinga、M. G.; Butala、E.; Navarro、H. A.; Gilmour、B. P.; Carroll、F. I.、Synthesis and evaluation of 1,2,4-methyltriazines as mGluR5 antagonists. Organic & Biomolecular Chemistry 2011、9 (11)、4276〜4286頁。
【０１１８】
ニトロメタン及び酢酸アンモニウムとのヘンリー反応の後で、ベンズアルデヒド6a〜6pを、対応するニトロスチレン(7a〜7p)に変換した。Fuganti、C.; Sacchetti、A.、Biocatalytic enantioselective approach to 3-aryl-2-nitropropanols: Synthesis of enantioenriched (R)-5-methoxy-3-aminochroman、a key precursor to the antidepressant drug Robalzotan. Journal of Molecular Catalysis B: Enzymatic 2010、66 (3〜4)、276〜284頁; Wood、K.; Black、D.S.; Kumar、N.、Ring closing metathesis strategies towards functionalized 1,7-annulated 4,6-dimethoxyindoles. Tetrahedron 2011、67 (22)、4093〜4102頁。
【０１１９】
水素化アルミニウムリチウムによるニトロ官能基及びオレフィン官能基の還元の後、生じたアミンのアシル化によって、アセトアミド8a〜8pを高収率で得た。化合物8a〜8pのベンジルエーテルを水素化分解条件下で開裂し、フェノール9a〜9pを得て、これをノビオースカーボネート1014のトリクロロアセトイミデートと、触媒量の三フッ化ホウ素エーテラートの存在下でカップリングした。Burlison、J. A.; Neckers、L.; Smith、A. B.; Maxwell、A.; Blagg、B. S. J.、Novobiocin: Redesigning a DNA Gyrase Inhibitor for Selective Inhibition of Hsp90. Journal of the American Chemical Society 2006、128 (48)、15529〜15536頁; Kusama、B. R.; Peterson、L. B.;Zhao、H.; Vielhauer、G.; Holzbeierlein、J.; Blagg、B. S. J.、Targeting the Heat Shock Protein 90 Dimer with Dimeric Inhibitors. Journal of Medicinal Chemistry 2011、54 (18)、6234〜6253頁。
【０１２０】
生じたノビオシル化ビアリール系を、メタノール性アンモニア(methanolic ammonia)に曝露して環状炭酸エステルを加溶媒分解して、所望のノボログ(11a〜11p)を高収率から中程度の収率で得た。
【０１２１】
【化７】
2015506982.tif 000008
【０１２２】
スキーム3に示すプロトコルによって化合物41〜43を同様のやり方で調製する。
【０１２３】
【化８】
2015506982.tif 000009
【０１２４】
いくつかの実施形態では、本開示は、式(I)の化合物(式中、X2がX1と共に、3〜7員環を有する炭素環を形成する)を提供する。例えば、2つのシクロヘキセン類似体20a〜20bを調製して、柔軟側鎖周りの領域に関する仮説を検査した(スキーム4)。これらの分子が同じリンカー長を含有していても、これらの類似体は、ビアリール環系及びアセトアミド間でバルキーなシクロヘキサンテザーを含有する。
【０１２５】
シクロヘキセン類似体20a〜20bの合成は、前述のフェノール4で開始し、これはメトキシメチル(MOM)エーテル13として保護され(Toda、N. T.、K.; Marumoto、S.; Takami、K.; Ori、M.; Yamada、N.; Koyama、K.; Naruto、S.; Abe、K.i; Yamazaki、R.; Hara、T.; Aoyagi、A.; Abe、Y.; Kaneko、T.; Kogen、H、Monoenomycin; a simplified trienomycin A analog that manifests anticancer activity. Bioorganig & Medicinal Chemistry Letters、ACS ASAP)、その後、ヘンリー条件下でそのアルデヒドをニトロスチレン14に変換した。Olsonら、2011 Id。電子不足のニトロスチレン(14)は、過剰ブタジエンによるディールス-アルダー付加環化を受けて、シクロヘキセン誘導体15の鏡像異性混合物が優れた収率で得られた。Bryce、M. R.; Gardiner、J. M.、Functionalised (+/-)-cephalotaxine analogues. Journal of the Chemical Society, Chemical Communications 1989、(16)、1162〜1164頁。
【０１２６】
亜鉛末及び酸性イソプロパノールを介して、15のニトロ基を選択的にアミンに還元し(Brandt、G. E. L.; Blagg、B. S. J.、Monoenomycin: a simplified trienomycin A analog that manifests anticancer activity. ACS Medicinal Chemistry Letters、ACS ASAP; Pei、Z.; Li、X.; von Geldern、T. W.; Madar、D. J.; Longenecker、K.; Yong、H.; Lubben、T. H.; Stewart、K. D.; Zinker、B. A.; Backes、B. J.; Judd、A. S.; Mulhern、M.; Ballaron、S. J.; Stashko、M. A.; Mika、A. K.; Beno、D. W. A.; Reinhart、G. A.; Fryer、R. M.; Preusser、L. C.; Kempf-Grote、A. J.; Sham、H. L.; Trevillyan、J. M.、Discovery of ((4R,5S)-5-Amino-4-(2,4,5-trifluorophenyl)cyclohex-1-enyl)-(3-(trifluoromethyl)-5,6-dihydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7(8H)-yl)methanone (ABT-341), a Highly Potent, Selective, Orally Efficacious, and Safe Dipeptidyl Peptidase IV Inhibitor for the Treatment of Type 2 Diabetes. Journal of Medicinal Chemistry 2006、49 (22)、6439〜6442頁)、その後、アセチル化して、アセトアミド16を2つの工程を経て71%の収率で得た。ビアリール環系を構築するために、MOM-エーテルを開裂してフェノールを得て、次いでこれを対応するトリフラート17に変換した。17と3-フルオロフェニルボロン酸又は3-(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸とのスズキ反応によって、それぞれビアリール化合物18a又は18bを生成した。最後に、三フッ化ホウ素エーテラートが、化合物18a〜18b上のベンジルエーテルの除去を促進させ(Andrieux、C. P.; Farriol、M.; Gallardo、I.; Marquet、J.、Thermodynamics and kinetics of hemolytic cleavage of carbon-oxygen bonds in radical anions obtained by electrochemical reduction of alkyl aryl ethers. Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 2 2002、(5)、985〜990頁)、フェノール19a〜19bを得た。活性ノビオースカーボネート(10)を用いた19a〜19bのルイス酸触媒によるノビオシル化の後、メタノリシスを行い、ジアステレオマー生成物20a〜20bの分離不可能な混合物を得た。
【０１２７】
【化９】
2015506982.tif 000010
【０１２８】
いくつかの実施形態では、本開示は、式(I)の化合物(式中、X3はCH2であり、換言すればノビオース糖置換基は炭素環式糖類似体置換基で置き換えられる)を提供する。
【０１２９】
いくつかの実施形態では、本開示は、式(IV)の化合物
【０１３０】
【化１０】
2015506982.tif 000011
【０１３１】
(式中、R'、R''、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、X、X1、X2、X3、Y、Z及びZ1は、上の式(I)の化合物について定義された通りである)を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、式(IV)の化合物(式中、X3はCH2である)を提供する。
【０１３２】
例えば、ある化合物は、スキーム5に示す合成経路によって調製される。
【０１３３】
【化１１】
2015506982.tif 000012
【０１３４】
スキーム5.炭素環式糖類似体化合物24の合成。
【０１３５】
スキーム5のフェノールコア中間体23は、スキーム6に示す合成経路によって調製できる。
【０１３６】
【化１２】
2015506982.tif 000013
【０１３７】
スキーム6.フェノールコア中間体23の合成。
【０１３８】
いくつかの実施形態では、本開示は、式(I)又は式(IV)の化合物(式中、X3はCH2であり、ZはCHであり、Z1はCHである)を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、式(I)又は式(IV)の化合物(式中、X3はCH2であり、Z-Z1は-C=C-である)を提供する。例えば、スキーム7は、式(I)又は式(IV)の化合物(式中、X3はCH2である、及び/又はZ-Z1は-C=C-である)、例えば化合物36の代表的な合成を示す。例えば、スキーム7は、式(I)又は式(IV)の化合物(式中、X3はCH2であり、ZはCHである)、例えば化合物37の代表的な合成を示す。
【０１３９】
【化１３】
2015506982.tif 000014
【０１４０】
スキーム7.炭素環式糖類似体36及び37の合成。
【０１４１】
いくつかの実施形態では、本開示は、式(I)又は式(IV)の化合物(式中、X3はCH2であり、R6はアルキルである)を提供する。代表的な合成経路をスキーム8に示す。
【０１４２】
【化１４】
2015506982.tif 000015
【０１４３】
スキーム8.炭素環式化合物39の合成。
【０１４４】
神経保護有効性の評価
B-環に種々の置換基(水素結合受容体、水素結合供与体、疎水性基、及び第三級アミン)を含有するエチルアセトアミド側鎖ノボログ11a〜11pを合成したら、胚後根神経節(DRG)感覚神経培養物のグルコース誘導性毒性に対するその神経保護有効性を評価した。Table 1(表1)に示すように、メタ-置換アセトアミドノボログ(11b、11e及び11f)は、糖毒性に対して有意な保護を示し、KU-32で見られたそれに匹敵する。対応するオルト置換及びパラ置換(11c、11d及び11g)の各誘導体は、グルコース誘導性細胞死に対して有意な保護を示したが、ノボログ11b、11e及び11fより効果がやや弱かった。しかし、類似体11i(オルト-OMe)及び11j(メタ-OMe)の場合、反対の傾向が見られた。メタ位の電気陰性原子(F、Cl、CF3)は、より高い細胞保護活性を示し、これはHsp90のC-末端結合ポケット中でのLys539との好都合な相互作用に起因すると考えられる。この仮説と一致して、メタ位の電気陰性原子のサイズ(F〜Cl〜CF3)が大きくなると、結果として神経保護活性は低くなった。同様に、立体的バルクも好まれなかった。類似体11b(メタ-F)は、最も細胞保護的な(95%±14)化合物と評価された。
【０１４５】
環Bのオルト位又はパラ位にある電気陰性原子(11c、11d及び11g)は、非置換類似体(11a)に匹敵する活性を明示し、対応するメタ置換類似体(11b、11e及び11f)より活性が低かった。ノボログ11d及び11gは神経糖毒性に対して保護を明示したが、KU-32及び11bより効果が低かった。B-環のパラ位で水素結合供与体特性を有する化合物(11m)(パラ-OH)も非置換類似体(11a)よりやや保護効果が低かったが、有意に低いわけではなかった。
【０１４６】
【表１】
2015506982.tif 000016
【０１４７】
一方、パラ位の水素結合受容体(11c及び11g)は、グルコース誘導性神経細胞死に対して保護したが、パラ位の水素結合供与体(11m)を含有するノボログと比較して有意に高い保護を示さなかった。
【０１４８】
ピリジン含有類似体(11o〜11p)も合成し、神経保護活性について評価した。3-ピリジン類似体(11o)は、グルコース誘導性毒性に対して保護できず、また対応する4-ピリジン類似体11p、KU-32、及び非置換フェニル類似体11aよりも有意に保護的でなかった。4-ピリジン含有類似体(11p)は、単純なフェニル類似体11aと比べた際、中程度に改善された神経保護活性を実証したが、有効性の差に大差はなかった。
【０１４９】
神経保護活性は、B環のメタ位にフルオロ又はトリフルオロメタン置換基を含有するノボログ(20a〜20b)を含有するシクロヘキセンについても決定した。一般的に、シクロヘキセン含有類似体20a〜20bは、柔軟な側鎖を含有する対応する誘導体(20aに対して11b、及び20bに対して11f)よりも効果が少なかった。統計的には違わないが、ノボログ20a(メタ-F)は、類似体20b(メタ-CF3)よりも多少良好な細胞保護活性を示し、これは化合物(11fに対して11b)を含有する柔軟なアセトアミドについて見られた傾向と同じであった。これらのデータは、疎水性ポケットの適合性が有効性を上げると考える本発明者らの仮説とは矛盾するが、シクロヘキセン環は、この結合溝中の許容される空間を超過し得る。
【０１５０】
【表２】
2015506982.tif 000017
【０１５１】
Table 1(表1)のデータは、合成したノボログのほとんどが、高血糖ストレスによって誘発される神経毒性を低減することを明確に支持している。これらの化合物のうちいくつかは、1μMのKU-32より効果が高くみえるが、違いは比較的わずかだった。したがって、これらの有効性をさらに注意深く調べるために、高い神経保護活性を示す化合物をさらに評価してEC50値を決定した。メタ-F及びメタ-CF3置換基を11b及び11fに持つ各ノボログの有効性の差が1μMでKU-32と比べて、又は互いに大差なかったため、これらの化合物の各EC50値は11h、11l、11n及び11oと一緒に決定した。図4に示すように、EC50値は、より厳密な検査をすると有意に改善され、より綿密な差異が得られた。ノボログ11bは、KU-32(240.2±42.5nM)又は11f(187.7±43.5nM)より約14倍低いEC50値(13.0±3.6nM)を示した。同様の結果がノボログ11nでも見られ、これは18.4±3.2nMのEC50値を示した。一方、1μMでKU-32に類似した有効性を明らかにしたノボログ11hは、KU-32より約1.6倍高い384±108nMのEC50を示した。
【０１５２】
図4のデータは、ノボログ11b及び11nが、最初の主要化合物のKU-32よりも驚くほど高く細胞保護的であることを実証している。KU-32により明らかにされる細胞保護活性がHsp70を必要とすることが先に示されていたので、11b及び11nのHsp70を誘発する能力は、KU-32と比較して決定された。KU-32の濃度を増加し、11n及び11bをDRG感覚神経と共に24時間インキュベートした後、細胞を4時間、糖毒性ストレスを受けさせた。細胞溶解物を用いてイムノブロット解析を実施することによりHsp70レベルを調べた(図5)。11n及び11bは、神経保護に必要とするそれと類似の濃度(10nM)でHsp70レベルを誘発した。相関するが、これらのデータは、神経保護と、11b及び11nのHsp70レベル等の熱ショック応答を誘発する能力との間に明白なつながりを与える。
【０１５３】
ノボログのB-環上の置換基(Table 2(表2))の体系的な置き換えを通して、化合物11bを、驚くことに主要化合物KU-32より約14倍高いグルコース誘導性毒性に対する有効性を示した神経保護剤として特定した。11bの濃度は、Hsp70レベルを誘発するその能力とよく相関した神経保護活性を明示する必要があり、したがって細胞保護はHsp70誘発につながる。組み合わせると、これらのデータは、合理的に設計されたノボログ骨格が、B-環の多様化によって優れた神経保護活性を発揮する化合物を生じ得る有望なプラットフォームを実現することを実証する。
【０１５４】
一実施形態において、本開示は、式(I)による化合物又は薬学的に許容される塩を提供する。
【０１５５】
【化１５】
2015506982.tif 000018
【０１５６】
式中、
R1は、水素、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環式、複素環式、アリール、アラルキル、カルボキシル、アミド、アミノ、アルコキシ、ハロ、トリフルオロメチル、スルファニル、スルフェニル、スルホニル、又はエーテルであり、
【０１５７】
R2は、水素、ハロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環式、炭素環式アルキル、複素環式アルキル、複素環式、又は-R9-OR10であり、ここでR9は、共有結合又はアルキルであり、R10は、水素、アルキル、C-アミド若しくはアシルである;又はR2はR3と共に、それらが付着する原子と、酸素若しくは窒素から選択される少なくとも1個のヘテロ原子を有する、5〜7員環の炭素環若しくは4〜8員環の複素環を形成し、
【０１５８】
R3は、水素、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロアルキル、アルキル、アルコキシ、スルファニル、又は-R11-O-R12であり、ここでR11は、共有結合又はアルキルであり、R12は、アルキル、C-アミド若しくはアシルである;又はR3はR2と共に、それらが付着する原子と、酸素若しくは窒素から選択される少なくとも1個のヘテロ原子を有する、5〜7員環の炭素環若しくは4〜8員環の複素環を形成し、
【０１５９】
R4は、水素、ヒドロキシ、アルキル、アリールアルコキシ、カルボキシル、-R13-O-R14、又は-R13- R15であり、ここでR13は、共有結合又はアルキルであり、R14は、水素、C-アミド若しくはアシルであり、R15は、N-アミド、-POR16R17-SO2R18、又はスルホンアミドであり、ここでR16、R17、R18は、独立にアルコキシであり、
【０１６０】
R5は、水素、ヒドロキシ、アルキル、アリールアルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、又はアラルキルであり、
【０１６１】
R6は、水素、ヒドロキシ、スルファニル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ又は酸素若しくは窒素から選択される少なくとも1個のヘテロ原子を有する4〜8員環の複素環であり、
【０１６２】
R7は、水素、ヒドロキシル、アリールアルコキシ、アルキル、アシル、カルボキシルである、又は存在せず、
【０１６３】
R8は、水素、ヒドロキシル、又はアリールアルコキシであり、
【０１６４】
R22は、水素、ヒドロキシ、アミノ、アミド、シアノ、アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロアルキル、アルキル、
【０１６５】
アルケニル、アルキニル、エステル、ニトロ、カルボキシル、アラルキル、アリール、炭素環式、複素環式、トリフルオロメチル、スルホニル、スルファニル、スルフェニル、エーテル、R25-OR26、又はR25-NR26であり、ここでR25は、共有結合又はアルキルであり、R26は水素、アルキル、C-アミド、又はアシルであり、
【０１６６】
R23は、水素、ヒドロキシ、アミノ、アミド、シアノ、アルコキシ、ハロゲン、トルフルオロアルキル、アルキル、
【０１６７】
アルケニル、アルキニル、エステル、ニトロ、カルボキシル、アラルキル、アリール、炭素環式、複素環式、トリフルオロメチル、スルホニル、スルファニル、スルフェニル、エーテル、R27-OR28、又はR27-NR28であり、R27は共有結合、又はアルキルであり、R28は、水素、アルキル、C-アミド、又はアシルである;又はR23はR24と共に、それらが付着する原子と、酸素若しくは窒素から選択される少なくとも1個のヘテロ原子を有する、5〜7員環の炭素環若しくは4〜8員環の複素環を形成し、
【０１６８】
R24は、水素、ヒドロキシ、アミノ、アミド、シアノ、アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、エステル、ニトロ、カルボキシル、アラルキル、アリール、炭素環式、複素環式、トリフルオロメチル、スルホニル、スルファニル、スルフェニル、エーテル、R29-OR30、又はR29-NR30であり、R29は共有結合、又はアルキルであり、R30は、水素、アルキル、C-アミド、又はアシルである;又はR24はR23と共に、それらが付着する原子と、酸素若しくは窒素から選択される少なくとも1個のヘテロ原子を有する、5〜7員環の炭素環若しくは4〜8員環の複素環を形成し、
【０１６９】
X1は、-CHR19-、又は-CR19=であり、ここでR19は、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、又はアルキニルから選択される;又はX2はX1と共に、3〜7員環の炭素環を形成する;又はX1- X2は-C=C-であり、
【０１７０】
X2は、-CHR20-、又は=CR20-であり、ここでR20は、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、又はアルキニルから選択される;又はX2はX1と共に、3〜7員環の炭素環を形成する;又はX1- X2は-C=C-であり、
【０１７１】
X3は、O又はCH2であり、
【０１７２】
Xは、=CR21-又は=N-であり、ここでR21は、水素、ハロ、トリフルオロメチル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、又はヒドロキシであり、
【０１７３】
R'は、H又はアルキルであり、
【０１７４】
R''は、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アルキルシクロアルキル又はアルキルアミドアルキルであり、
【０１７５】
Yは、=CR3-又は=N-であり、
【０１７６】
Zは、CHである、又はZ-Z1は-C=C-であり、
【０１７７】
Z1は、CH、O、S、Nである、又はZ-Z1は-C=C-であり、
【０１７８】
nは、0、1、2又は3である。
【０１７９】
いくつかの実施形態では、本開示は式(II)の化合物を提供する。
【０１８０】
【化１６】
2015506982.tif 000019
【０１８１】
式中、R1、R2、R3、X及びYは、上記の通りである。
【０１８２】
別の実施形態では、本開示は、式(II)の化合物又は塩を提供するが、式中、R1は水素、ハロ、ヒドロキシ、トリフルオロアルキル、アルコキシ、又はスルファニルであり、
【０１８３】
R2は、水素、ハロ、ヒドロキシ、トリフルオロアルキル、アルコキシ、スルファニル、又はアルキルである;又はR2はR3と共に、それらが付着する原子と、酸素若しくは窒素から選択される少なくとも1個のヘテロ原子を有する、5〜7員環の炭素環若しくは4〜8員環の複素環を形成し、
【０１８４】
R3は、水素、ハロ、ヒドロキシ、トリフルオロアルキル、アルコキシ、スルファニル、アルキルである;又はR3はR2と共に、それらが付着する原子と、酸素若しくは窒素から選択される少なくとも1個のヘテロ原子を有する、5〜7員環の炭素環若しくは4〜8員環の複素環を形成し、
【０１８５】
Xは、=CR21-又は=N-であり、ここでR21は、水素、ハロ、又はトリフルオロメチルであり、
【０１８６】
Yは、=CR3-又は=N-である。
【０１８７】
いくつかの実施形態では、本開示は、式(III)の化合物を提供し、式中、R1、R2、R3、R22、R23、R24、X及びYは、上記の通りである。
【０１８８】
【化１７】
2015506982.tif 000020
【０１８９】
いくつかの実施形態では、本開示は、式(III)の化合物を提供し、式中、R22、R23、及びR24のうち1つはHではない。
【０１９０】
特定の実施形態では、神経保護化合物は、以下から選択される。
【０１９１】
N-(2-(5-(((3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-メトキシ-6,6-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)エチル)アセトアミド(11a);
【０１９２】
N-(2-(5-(((3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-メトキシ-6,6-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-3'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)エチル)アセトアミド(11b);
【０１９３】
N-(2-(5-(((3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-メトキシ-6,6-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-4'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)エチル)アセトアミド(11c);
【０１９４】
N-(2-(2'-クロロ-5-(((3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-メトキシ-6,6-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)エチル)アセトアミド(11d);
【０１９５】
N-(2-(3'-クロロ-5-(((3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-メトキシ-6,6-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)エチル)アセトアミド(11e);
【０１９６】
N-(2-(5-(((3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-メトキシ-6,6-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-3'-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)エチル)アセトアミド(11f);
【０１９７】
N-(2-(5-(((3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-メトキシ-6,6-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-4'-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)エチル)アセトアミド(11g);
【０１９８】
N-(2-(5-(((3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-メトキシ-6,6-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-2'-(メチルチオ)-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)エチル)アセトアミド(11h);
【０１９９】
N-(2-(5-(((3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-メトキシ-6,6-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-2'-メトキシ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)エチル)アセトアミド(11i);
【０２００】
N-(2-(5-(((3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-メトキシ-6,6-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-3'-メトキシ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)エチル)アセトアミド(11j);
【０２０１】
N-(2-(5-(((3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-メトキシ-6,6-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-3'-メチル-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)エチル)アセトアミド(11k);
【０２０２】
N-(2-(5-(((3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-メトキシ-6,6-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-3'-(モルホリノメチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)エチル)アセトアミド(11l);
【０２０３】
N-(2-(5-(((3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-メトキシ-6,6-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-4'-ヒドロキシ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)エチル)アセトアミド(11m);
【０２０４】
N-(2-(5-(((3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-メトキシ-6,6-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-4'-ヒドロキシ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)エチル)アセトアミド(11m):
【０２０５】
N-(2-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-4-(((3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-メトキシ-6,6-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)フェネチル)アセトアミド(11n):
【０２０６】
N-(4-(((3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-メトキシ-6,6-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-2-(ピリジン-3-イル)フェネチル)アセトアミド(11o);
【０２０７】
N-(4-(((3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-メトキシ-6,6-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-2-(ピリジン-4-イル)フェネチル)アセトアミド(11p);
【０２０８】
N-(4'-(((3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-メトキシ-6,6-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-3"-フルオロ-1,2,3,6-テトラヒドロ-[1,1':2',1"-テルフェニル]-2-イル)アセトアミド(20a);
【０２０９】
N-(4'-(((3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-メトキシ-6,6-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-3"-(トリフルオロメチル)-1,2,3,6-テトラヒドロ-[1,1':2',1"-テルフェニル]-2-イル)アセトアミド(20b);
【０２１０】
N-(2-(5-((4-(ベンジルオキシ)シクロヘキシル)オキシ)-3'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)エチル)アセトアミド(24);
【０２１１】
N-(2-(5-((4-(ベンジルオキシ)シクロヘキサ-2-エン-1-イル)オキシ)-3'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)エチル)アセトアミド(36);
【０２１２】
N-(2-(5-((4-(ベンジルオキシ)-2,3-ジヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)-3'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)エチル)アセトアミド(37);
【０２１３】
N-(2-(5-((4-(tert-ブチル)シクロヘキシル)オキシ)-3'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)エチル)アセトアミド(39);
【０２１４】
N-(2-(3'-フルオロ-5-((4-(ピペリジン-4-イル)シクロヘキシル)オキシ)-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)エチル)アセトアミド(40);
【０２１５】
N-(2-(5-(((3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-メトキシ-6,6-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-3'-フルオロ-6-ヒドロキシ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)エチル)アセトアミド(41);
【０２１６】
N-(2-(5-(((3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-メトキシ-6,6-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-3'-フルオロ-3-メトキシ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)エチル)アセトアミド(42);および
【０２１７】
N-(2-(5-(((3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-メトキシ-6,6-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-3'-フルオロ-4-メチル-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)エチル)アセトアミド(43)。
【０２１８】
本発明の化合物のいくつかは、in vitroでHsp90を阻害することが示されている。したがって、治療有効量の本発明の化合物が神経保護剤として有用であり、所与の期間にわたって、ある状態下、例えばin vitroでグルコース誘導性毒性下、又はin vivoで糖尿病状態下、対照と比較して細胞生存率が少なくとも10%向上する結果となることが企図される。
【０２１９】
神経保護に照らして、いくつかの本発明の化合物は、他のHsp90阻害剤及び/又は神経保護剤と使用してもよい。
【０２２０】
以下の実施例は、本発明を説明するために提供するものであり、その範囲を制限することを意図しない。当業者は、以下の調製手順の条件及び方法の公知のバリエーションが、これらの化合物を調製するのに使用できることを容易に理解するであろう。
【０２２１】
本発明は、神経変性障害、例えば糖尿病性末梢神経障害を治療及び/若しくは予防するための、並びに/又は神経保護をもたらすための、治療有効量の、本明細書で開示される1つ又は複数の化合物の使用を対象とする。
【０２２２】
本発明の組成物
【０２２３】
別の態様によれば、本発明は、治療有効量の1つ又は複数の本発明の化合物、又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグを、薬学的に許容される希釈剤若しくは担体と共に含む医薬組成物を提供する。医薬組成物は、神経保護をもたらし、神経変性障害を治療及び/又は予防するために使用する。
【０２２４】
組成物は、任意の投与経路、特に経口、直腸、経皮、皮下、静脈内、筋内、又は鼻腔内投与向けに製剤化してもよい。組成物は、任意の従来形態、例えば、錠剤、カプセル、カプレット、溶液、懸濁液、分散体、シロップ、噴霧液、ゲル、坐薬、パッチ、及びエマルションで製剤化してもよい。
【０２２５】
したがって、本発明の化合物は、神経変性障害、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、ルー-ゲーリック病、又は多発性硬化症、数例を挙げると、当然、中枢又は末梢神経系の損傷、機能不全、又は浮腫、傷害、若しくは外傷に由来する同等物を伴う合併症の治療又は緩和に有用である。このような損傷、機能不全、又は合併症は、明らかな神経学的、神経変性、生理学的、心理的、又は行動異常によって特徴付けられ得、これらの症状は、治療有効量の本発明の化合物の投与によって低減できる。
【０２２６】
以下の実施例は、本発明をさらに説明するために提供するものであって、本発明を制限するものではない。
【実施例】
【０２２７】
(実施例1)
胚後根神経節(DRG)ニューロン培養物の調製
【０２２８】
胎生期15〜18日のスプレーグドーリー子ラットをリーボビッツのL15培地(L15)に採取し、37℃で0.25%トリプシンを用いて30分間、解離させた。神経節を5分間で1,000×g沈殿させ、増殖培地[25mMグルコース、1XB-27添加剤、50ng/ml NGF(Harlan Bioscience、Indianapolis、IN)、4mMグルタミン、100U/mLペニシリン及び100μg/mLストレプトマイシンを含有するフェノールレッド不含Neurobasal培地(Gibco、Grand Island、NY)]中で再懸濁し、先端熱加工したガラスピペットでつき砕いた。細胞を、ウェル当たり2〜3×104細胞数の播種密度で、コラーゲンコート(0.1mg/mLコラーゲン、後続して層流フード中で終夜空気乾燥)した黒色壁面96ウェルプレート(Corning Incorporated Corning、NY)上で培養した。DRGニューロンを翌日、40μMフルオロデオキシウリジン及び10μMシトシンβ-D-アラビノシド(両方ともSigma Aldrich、St. Louis、MO製)を含有する新鮮な増殖培地を用いて2日間再供給し、増殖細胞を取り除いた。細胞を新鮮な増殖培地に入れた後、3日目に培養物中のDRGニューロンで実験を行なった。
【０２２９】
(実施例2)
糖毒性アッセイ
【０２３０】
未熟DRGは、高血糖による死を起こしやすい。Vincent、A. M.; Kato、K.; McLean、L. L.; Soules、M. E.; Feldman、E. L.、Sensory Neurons and Schwann Cells Respond to Oxidative Stress by Increasing Antioxidant Defense Mechanisms. Antioxid Redox Signal 2009、11、425〜438頁。したがって、追加の20mMグルコースを実施例1の増殖培地に4時間添加した(合計で45mMグルコースが生じた)。予備実験は、4時間の20mM過剰グルコースが、神経生存率のうち、再現可能な40〜50%損失を誘導するのに十分であることを見出した。結果として、グルコース濃度の急変によって誘発される毒性によって、それは薬物スクリーニングに有用なモデルになる。Urban、M. J.; Li、C.; Yu、C.; Lu、Y.; Krise、J. M.; McIntosh、M. P.; Rajewski、R. A.; Blagg、B. S. J.; Dobrowsky、R. T.、Inhibiting Heat Shock Protein 90 Reverses Sensory Hypoalgesia in Diabetic Mice. ASN Neuro 2010、2、e00040 DOI: 189〜199頁; Vincent、A. M.; Stevens、M. J.; Backus、C.; McLean、L. L.; Feldman、E. L.、Cell culture modeling to test therapies against hyperglycemia-mediated oxidative stress and injury. Antioxid Redox Signal 2005、7(11〜12)、1494〜506頁。
【０２３１】
ニューロンがin vitroで成長する時間枠が短いと、純粋な神経培養物ではないが、代わりに高度に濃縮される。重要なことには、培養物中に残る汚染SCは、グルコース誘導性の死に耐性であり、本発明者ら及び他の研究者が先に報告した通りである。Vincent、A. M.; Kato、K.; McLean、L. L.; Soules、M. E.; Feldman、E. L.、Sensory Neurons and Schwann Cells Respond to Oxidative Stress by Increasing Antioxidant Defense Mechanisms. Antioxid Redox Signal 2009、11、425〜438頁; Zhang、L.; Yu、C.; Vasquez、F. E.; Galeva、N.; Onyango、I.; Swerdlow、R. H.; Dobrowsky、R. T.、Hyperglycemia alters the schwann cell mitochondrial proteome and decreases coupled respiration in the absence of superoxide production. J Proteome Res 2010、9 (1)、458〜71頁。
【０２３２】
残念なことに、細胞が軸索を伸張し、お互いとのつながりを確立することにより、高血糖による死に対して耐性になるので、高度に純化された培養物の使用は問題がある。Yu、C.; Rouen、S.; Dobrowsky、R. T.、Hyperglycemia and downregulation of caveolin-1 enhance neuregulin-induced demyelination. Glia 2008、56m877〜887頁。
【０２３３】
Neurobasal培地、50ng/ml NGF及び抗生物質のみの存在下で、DRGニューロンを、試験化合物と共に終夜インキュベートした。化合物の、DRGニューロンを糖毒性から保護する有効性をモニタリングするために、カルセインAM (Invitrogen、Carlsbad、CA)を利用して細胞生存率を測定した。蛍光生成物を産出するカルセインAMの加水分解は、生細胞でのみ起こり得る。過剰グルコースを培養物に4時間添加し、細胞を2μMカルセインAMと共に30分間、37℃の暗所でインキュベートすることによって細胞生存率を測定した。次いで、励起及び放射各波長をそれぞれ485nm及び520nmに設定したプレートリーダーを使用して、蛍光を測定した。任意の蛍光測定値は、各ウェルそれぞれの神経培養物に由来するタンパク質の総量に対して正規化した。各ウェルのタンパク質濃度は、DCタンパク質アッセイ(Bio-Rad)を使用して決定した。ノボログの細胞生存率を高める有効性における有意な差は、Kruskal-WallisノンパラメトリックANOVA及びDunnの事後試験を使用して決定した。
【０２３４】
(実施例3)
化学一般-NMR
【０２３５】
1H NMRは、400又は500MHz(H/C/P/F QNP勾配プローブを備えたBruker DRX-400 Bruker)分光計で記録され、13C NMRスペクトルは、125MHz(広帯域の逆三重共鳴、及び高分解能マジック角回転HR-MAプローブを備えたBruker DRX 500分光計)で記録され、化学シフトは、内部基準クロロホルム-d(CDCl3、7.27ppm)に対してδ(ppm)で報告される。
【０２３６】
(実施例4)
化学一般-質量分析及びHPLC
【０２３７】
FAB(HRMS)スペクトルは、LCT Premier (Waters Corp.、Milford、MA)で記録した。
【０２３８】
別段言及されない限り、全ての化合物の純度は、1H NMR及び13C NMRスペクトルによって決定したところ、>95%に決定された。最も活性的な5つの化合物を、HPLC解析によって>95%純度について検証した。TLCを、UV光線によって可視化したスポットを有するガラスシリカゲルプレート(glass backed silica gel plate)(ユニプレート)上で実施した。全ての溶媒は試薬等級であり、必要に応じて、標準の方法によって精製し、乾燥した。反応後の溶液の濃縮及び抽出には、減圧下で操作するロータリーエバポレーターの使用を必要とした。
【０２３９】
(実施例5)
5-(ベンジルオキシ)-2-ホルミルフェニルトリフルオロメタンスルホネート(3)の合成:
フェノール2(11.2g、mmol)の無水DCM(245mL)溶液を0℃で撹拌し、トリエチルアミン(10.2mL、73.5mmol)、後続してトリフルオロメタンスルホン酸無水物(triflic anhydride) (13.8mL、63.5mmol)を5分間にわたって添加した。反応が完了したら、水(50mL)を添加してクエンチして、飽和NaCl水溶液で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過して濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、4:1、Hex:EtOAc)によって精製して黄色油のトリフラート3(8.4g、23.6mmol、48%)を得た。即座にスズキカップリング反応に使用した。
【０２４０】
(実施例6)
トリフラート3及びボロン酸2a〜2pのスズキカップリング反応の基本手順:
【０２４１】
5-(ベンジルオキシ)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルバルデヒド(6a):
密封管中、アルゴン雰囲気下、トリフラート5(0.246g、0.68mmol)、フェニルボロン酸2a(92mg、0.75mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(70.4mg、0.068mmol)及びK2CO3(0.169g、1.2mmol)をDMF(6.8mL)に溶かした。得た反応混合物を密封し、加熱して16時間還流した。反応物を室温まで冷却し、飽和重炭酸ナトリウムでクエンチして、EtOAc(3×5mL)で抽出し、飽和含水塩化ナトリウムで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、濾過して濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(SiO2、3:1、Hex:EtOAc)によって精製して非晶質固体の6a(0.16g、0.56mmol、82%)を得た。
【０２４２】
【数１】
2015506982.tif 000021
【０２４３】
5-(ベンジルオキシ)-3'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-カルバルデヒド(6b):
3-フルオロフェニルボロン酸を使用した。
【０２４４】
【数２】
2015506982.tif 000022
【０２４５】
5-(ベンジルオキシ)-4'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-カルバルデヒド(6c):
4-フルオロフェニルボロン酸を使用した。
【０２４６】
【数３】
2015506982.tif 000023
【０２４７】
5-(ベンジルオキシ)-2'-クロロ-[1,1'-ビフェニル]-2-カルバルデヒド(6d):
2-クロロフェニルボロン酸を使用した。
【０２４８】
【数４】
2015506982.tif 000024
【０２４９】
5-(ベンジルオキシ)-3'-クロロ-[1,1'-ビフェニル]-2-カルバルデヒド(6e):
3-クロロフェニルボロン酸を使用した。
【０２５０】
【数５】
2015506982.tif 000025
【０２５１】
5-(ベンジルオキシ)-3'-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルバルデヒド(6f):
3-(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸を使用した。
【０２５２】
【数６】
2015506982.tif 000026
【０２５３】
5-(ベンジルオキシ)-4'-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルバルデヒド(6g):
4-(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸を使用した。
【０２５４】
【数７】
2015506982.tif 000027
【０２５５】
5-(ベンジルオキシ)-2'-(メチルチオ)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルバルデヒド(6h):
2-(メチルチオ)フェニルボロン酸を使用した。
【０２５６】
【数８】
2015506982.tif 000028
【０２５７】
5-(ベンジルオキシ)-2'-メトキシ-[1,1'-ビフェニル]-2-カルバルデヒド(6i):
2-メトキシフェニルボロン酸を使用した。
【０２５８】
【数９】
2015506982.tif 000029
【０２５９】
5-(ベンジルオキシ)-3'-メトキシ-[1,1'-ビフェニル]-2-カルバルデヒド(6j):
3-メトキシフェニルボロン酸を使用した。
【０２６０】
【数１０】
2015506982.tif 000030
【０２６１】
5-(ベンジルオキシ)-3'-メチル-[1,1'-ビフェニル]-2-カルバルデヒド(6k):
3-メチルフェニルボロン酸を使用した。
【０２６２】
【数１１】
2015506982.tif 000031
【０２６３】
5-(ベンジルオキシ)-3'-(モルホリノメチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルバルデヒド(6l):
3-(4-モルホリノメチル)フェニルボロン酸ピナコールエステルを使用した。
【０２６４】
【数１２】
2015506982.tif 000032
【０２６５】
5-(ベンジルオキシ)-4'-ヒドロキシ-[1,1'-ビフェニル]-2-カルバルデヒド(6m):
4-ヒドロキシフェニルボロン酸を使用した。
【０２６６】
部分的に精製したビアリールフェノールを、DCM中TBSCI(1.2当量)及びイミダゾール(3当量)で処理し、室温で2時間撹拌した。TLCによる反応完了を確認後、得た反応混合物を濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、4:1、Hex:EtOAc)によって精製して、非晶質固体の6m(94%)を得た。
【０２６７】
【数１３】
2015506982.tif 000033
【０２６８】
2-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-4-(ベンジルオキシ)ベンズアルデヒド(6n):
3,4-(メチレンジオキシ)フェニルボロン酸を使用した。
【０２６９】
【数１４】
2015506982.tif 000034
【０２７０】
4-(ベンジルオキシ)-2-(ピリジン-3-イル)ベンズアルデヒド(6o):
【０２７１】
【数１５】
2015506982.tif 000035
【０２７２】
4-(ベンジルオキシ)-2-(ピリジン-4-イル)ベンズアルデヒド(6p):
【０２７３】
【数１６】
2015506982.tif 000036
【０２７４】
(実施例7)
化合物6a〜6pのヘンリー反応の基本手順:
【０２７５】
(E)-5-(ベンジルオキシ)-2-(2-ニトロビニル)-1,1'-ビフェニル(7a):
ニトロメタン(1.4mL)を、アルデヒド6a(0.16g、0.56mmol)及び酢酸アンモニウム(77mg、1.0mmol)の混合物に添加し、50℃まで加熱した。完了したら(約15〜30分)、反応混合物を室温まで冷却し、カラムクロマトグラフィー(SiO2、3:1、Hex:EtOAc)によるワークアップなしで精製して、黄色油のニトロスチレン7a(182mg、0.55mmol、98%)を得た。
【０２７６】
【数１７】
2015506982.tif 000037
【０２７７】
(E)-5-(ベンジルオキシ)-3'-フルオロ-2-(2-ニトロビニル)-1,1'-ビフェニル(7b):
【０２７８】
【数１８】
2015506982.tif 000038
【０２７９】
(E)-5-(ベンジルオキシ)-4'-フルオロ-2-(2-ニトロビニル)-1,1'-ビフェニル(7c):
【０２８０】
【数１９】
2015506982.tif 000039
【０２８１】
(E)-5-(ベンジルオキシ)-2'-クロロ-2-(2-ニトロビニル)-1,1'-ビフェニル(7d):
【０２８２】
【数２０】
2015506982.tif 000040
【０２８３】
5-(ベンジルオキシ)-3'-クロロ-2-(2-ニトロビニル)-1,1'-ビフェニル(7e):
【０２８４】
【数２１】
2015506982.tif 000041
【０２８５】
(E)-5-(ベンジルオキシ)-2-(2-ニトロビニル)-3'-(トリフルオロメチル)-1,1'-ビフェニル(7f):
【０２８６】
【数２２】
2015506982.tif 000042
【０２８７】
(E)-5-(ベンジルオキシ)-2-(2-ニトロビニル)-4'-(トリフルオロメチル)-1,1'-ビフェニル(7g): SiO2の押込みプラグ。TS1-189:
【０２８８】
【数２３】
2015506982.tif 000043
【０２８９】
(E)-(5'-(ベンジルオキシ)-2'-(2-ニトロビニル)-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)(メチル)スルファン(7h):
【０２９０】
【数２４】
2015506982.tif 000044
【０２９１】
(E)-5-(ベンジルオキシ)-2'-メトキシ-2-(2-ニトロビニル)-1,1'-ビフェニル(7i):
【０２９２】
【数２５】
2015506982.tif 000045
【０２９３】
(E)-5-(ベンジルオキシ)-3'-メトキシ-2-(2-ニトロビニル)-1,1'-ビフェニル(7j):
【０２９４】
【数２６】
2015506982.tif 000046
【０２９５】
(E)-5-(ベンジルオキシ)-3'-メチル-2-(2-ニトロビニル)1,1'-ビフェニル(7k):
【０２９６】
【数２７】
2015506982.tif 000047
【０２９７】
(E)-4-((5'-(ベンジルオキシ)-2'-(2-ニトロビニル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)モルホリン(7l):
【０２９８】
【数２８】
2015506982.tif 000048
【０２９９】
(E)-((5'-(ベンジルオキシ)-2'-(2-ニトロビニル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)オキシ)(tert-ブチル)ジメチルシラン(7m):
【０３００】
【数２９】
2015506982.tif 000049
【０３０１】
(E)-5-(5-(ベンジルオキシ)-2-(2-ニトロビニル)フェニル)ベンゾ[d][1,3]ジオキソール(7n):
【０３０２】
【数３０】
2015506982.tif 000050
【０３０３】
(E)-3-(5-(ベンジルオキシ)-2-(2-ニトロビニル)フェニル)ピリジン(7o):
【０３０４】
【数３１】
2015506982.tif 000051
【０３０５】
(E)-4-(5-(ベンジルオキシ)-2-(2-ニトロビニル)フェニル)ピリジン(7p):
【０３０６】
【数３２】
2015506982.tif 000052
【０３０７】
(実施例8)
7a〜7pからの8a〜8pの調製の基本手順:
【０３０８】
N-(2-(5-(ベンジルオキシ)-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)エチル)アセトアミド(8a):
THF(0.7mL)に溶かしたニトロスチレン7a(182mg、0.55mmol)を、アルゴン雰囲気下、室温で、水素化アルミニウムリチウム(42mg、1.12mmol)のTHF(2mL)溶液に滴下で加えた。完了したら(ほぼすぐ)、水(42μL)、3M NaOH(42μL)、及び水(84μL)を添加することによって反応をクエンチした。得た混合物を、セライト栓を通して濾過し、DCMで洗浄し、K2CO3上で乾燥した。濾過直後、混合物を油に濃縮し、さらなる精製をせずに使用した。無水酢酸(58μL、0.62mmol)及びトリエチルアミン(93μL、0.67mmol)を、アルゴン雰囲気下、室温で、粗アミンのDCM(5.6mL)溶液に添加した。3時間後、飽和含水塩化アンモニウムで反応をクエンチして、DCM(3×10mL)で抽出し、合わせた有機画分を飽和含水塩化ナトリウムで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過して濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー(SiO2、3:1、Hex:EtOAc)によって精製して、アセトアミド8a(0.12g、0.35mmol、64%)を得た。
【０３０９】
【数３３】
2015506982.tif 000053
【０３１０】
N-(2-(5-(ベンジルオキシ)-3'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)エチル)アセトアミド(8b):
【０３１１】
【数３４】
2015506982.tif 000054
【０３１２】
N-(2-(5-(ベンジルオキシ)-4'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)エチル)アセトアミド(8c):
【０３１３】
【数３５】
2015506982.tif 000055
【０３１４】
N-(2-(5-(ベンジルオキシ)-2'-クロロ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)エチル)アセトアミド(8d):
【０３１５】
【数３６】
2015506982.tif 000056
【０３１６】
N-(2-(5-(ベンジルオキシ)-3'-クロロ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)エチル)アセトアミド(8e):
【０３１７】
【数３７】
2015506982.tif 000057
【０３１８】
N-(2-(5-(ベンジルオキシ)-3'-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)エチル)アセトアミド(8f):
【０３１９】
【数３８】
2015506982.tif 000058
【０３２０】
N-(2-(5-(ベンジルオキシ)-4'-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)エチル)アセトアミド(8g):
【０３２１】
【数３９】
2015506982.tif 000059
【０３２２】
N-(2-(5-(ベンジルオキシ)-2'-(メチルチオ)-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)エチル)アセトアミド(8h):
【０３２３】
【数４０】
2015506982.tif 000060
【０３２４】
N-(2-(5-(ベンジルオキシ)-2'-メトキシ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)エチル)アセトアミド(8i):
【０３２５】
【数４１】
2015506982.tif 000061
【０３２６】
N-(2-(5-(ベンジルオキシ)-3'-メトキシ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)エチル)アセトアミド(8j):
【０３２７】
【数４２】
2015506982.tif 000062
【０３２８】
N-(2-(5-(ベンジルオキシ)-3'-メチル-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)エチル)アセトアミド(8k):
【０３２９】
【数４３】
2015506982.tif 000063
【０３３０】
N-(2-(5-(ベンジルオキシ)-3'-(モルホリノメチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)エチル)アセトアミド(8l):
【０３３１】
【数４４】
2015506982.tif 000064
【０３３２】
N-(2-(5-(ベンジルオキシ)-4'-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)エチル)アセトアミド(8m):
【０３３３】
【数４５】
2015506982.tif 000065
【０３３４】
N-(2-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-4-(ベンジルオキシ)フェネチル)アセトアミド(8n):
【０３３５】
【数４６】
2015506982.tif 000066
【０３３６】
N-(4-(ベンジルオキシ)-2-(ピリジン-3-イル)フェネチル)アセトアミド(8o):
【０３３７】
【数４７】
2015506982.tif 000067
【０３３８】
N-(4-(ベンジルオキシ)-2-(ピリジン-4-イル)フェネチル)アセトアミド(8p):
【０３３９】
【数４８】
2015506982.tif 000068
【０３４０】
(実施例9)
化合物8a〜8pの水素化分解の基本手順:
【０３４１】
N-(2-(5-ヒドロキシ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)エチル)アセトアミド(9a):
炭素担持パラジウム(10%、5mg)を、脱気MeOH(3.5mL)に溶かした8a(120mg、0.35mmol)に添加し、溶液をH2雰囲気下に置いた。12時間後、溶液をDCMで希釈し、セライトを通して濾過した。濾液を濃縮して黄色の固体を得、これをカラムクロマトグラフィー(SiO2、100:5、DCM:MeOH)によって精製して、淡黄色の非晶質固体のフェノール9a(64mg、0.25mmol、79%)を得た。
【０３４２】
【数４９】
2015506982.tif 000069
【０３４３】
N-(2-(3'-フルオロ-5-ヒドロキシ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)エチル)アセトアミド(9b):
【０３４４】
【数５０】
2015506982.tif 000070
【０３４５】
N-(2-(4'-フルオロ-5-ヒドロキシ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)エチル)アセトアミド(9c):
【０３４６】
【数５１】
2015506982.tif 000071
【０３４７】
N-(2-(2'-クロロ-5-ヒドロキシ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)エチル)アセトアミド(9d):
【０３４８】
【数５２】
2015506982.tif 000072
【０３４９】
N-(2-(3'-クロロ-5-ヒドロキシ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)エチル)アセトアミド(9e):
【０３５０】
【数５３】
2015506982.tif 000073
【０３５１】
N-(2-(5-ヒドロキシ-3'-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)エチル)アセトアミド(9f):
【０３５２】
【数５４】
2015506982.tif 000074
【０３５３】
N-(2-(5-ヒドロキシ-4'-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)エチル)アセトアミド(9g):
【０３５４】
【数５５】
2015506982.tif 000075
【０３５５】
N-(2-(5-ヒドロキシ-2'-(メチルチオ)-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)エチル)アセトアミド(9h):
【０３５６】
【数５６】
2015506982.tif 000076
【０３５７】
N-(2-(5-ヒドロキシ-2'-メトキシ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)エチル)アセトアミド(9i):
【０３５８】
【数５７】
2015506982.tif 000077
【０３５９】
N-(2-(5-ヒドロキシ-3'-メトキシ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)エチル)アセトアミド(9j):
【０３６０】
【数５８】
2015506982.tif 000078
【０３６１】
N-(2-(5-ヒドロキシ-3'-メチル-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)エチル)アセトアミド(9k):
【０３６２】
【数５９】
2015506982.tif 000079
【０３６３】
N-(2-(5-ヒドロキシ-3'-(モルホリノメチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)エチル)アセトアミド(9l):
【０３６４】
【数６０】
2015506982.tif 000080
【０３６５】
N-(2-(4'-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-5-ヒドロキシ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)エチル)アセトアミド(9m):
【０３６６】
【数６１】
2015506982.tif 000081
【０３６７】
N-(2-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-4-ヒドロキシフェネチル)アセトアミド(9n):
【０３６８】
【数６２】
2015506982.tif 000082
【０３６９】
N-(4-ヒドロキシ-2-(ピリジン-3-イル)フェネチル)アセトアミド(9o):
【０３７０】
【数６３】
2015506982.tif 000083
【０３７１】
N-(4-ヒドロキシ-2-(ピリジン-4-イル)フェネチル)アセトアミド(9p):
【０３７２】
【数６４】
2015506982.tif 000084
【０３７３】
(実施例10)
活性化ノビオースカルバメートカップリングと、後続する化合物9a〜9pのメタノリシスの基本手順:
【０３７４】
三フッ化ホウ素エーテラート(6.2μL、0.05mmol)を、2.5mLの無水DCMに溶かした9a〜9p(0.25mmol)及び活性化ノビオース(0.2mmole)に添加した。室温で2時間撹拌した後、トリエチルアミン(150μL)を添加し、溶媒を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、100:8、DCM:アセトン)によって部分的に精製し、無色の泡のノビオース結合生成物を得、これは次の工程に直接使用した。トリエチルアミン(0.22mL、10%)を、MeOH(2.2mL)に溶かした環状炭酸エステル(100mg、0.22mmol)に添加した。12時間後、溶媒を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(SiO2、10:1、DCM:アセトン)によって残渣を精製して、無色の非晶質固体の非分離ジアステレオマー11a〜11p(ジアステレオ選択性についての以下の実験項を参照)を得た。
【０３７５】
N-(2-(5-(((3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-メトキシ-6,6-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)エチル)アセトアミド(11a):
無色の非晶質固体(2つの工程を経て収率63%)、
【０３７６】
【数６５】
2015506982.tif 000085
【０３７７】
N-(2-(5-(((3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-メトキシ-6,6-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-3'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)エチル)アセトアミド(11b):
無色の非晶質固体(2つの工程を経て収率51%)、
【０３７８】
【数６６】
2015506982.tif 000086
【０３７９】
この材料は、HPLC(Phenomenex Luna C-18、5μm、10×250mmカラムに30%CH3CN、70%H2Oで溶出、流量5.0mL/min)により純度95.6%(保持時間=6.401)と決定された。
【０３８０】
N-(2-(5-(((3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-メトキシ-6,6-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-4'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)エチル)アセトアミド(11c):
無色の非晶質固体(2つの工程を経て収率57%)、
【０３８１】
【数６７】
2015506982.tif 000087
【０３８２】
N-(2-(2'-クロロ-5-(((3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-メトキシ-6,6-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)エチル)アセトアミド(11d):
無色の非晶質固体(2つの工程を経て収率62%)、
【０３８３】
【数６８】
2015506982.tif 000088
【０３８４】
N-(2-(3'-クロロ-5-(((3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-メトキシ-6,6-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)エチル)アセトアミド(11e):
無色の非晶質固体(2つの工程を経て収率55%)、
【０３８５】
【数６９】
2015506982.tif 000089
【０３８６】
N-(2-(5-(((3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-メトキシ-6,6-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-3'-(トルフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)エチル)アセトアミド(11f):
無色の非晶質固体(2つの工程を経て収率52%)、
【０３８７】
【数７０】
2015506982.tif 000090
【０３８８】
この材料は、HPLC(Phenomenex Luna C-18、5μm、10×250mmカラムに30%CH3CN、70%H2Oで溶出、流量5.0mL/min)により純度97.2%(保持時間=7.631)と決定された。
【０３８９】
N-(2-(5-(((3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-メトキシ-6,6-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-4'-(トルフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)エチル)アセトアミド(11g):
無色の非晶質固体(2つの工程を経て収率49%)、
【０３９０】
【数７１】
2015506982.tif 000091
【０３９１】
N-(2-(5-(((3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-メトキシ-6,6-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-2'-(メチルチオ)-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)エチル)アセトアミド(11h):
無色の非晶質固体(2つの工程を経て収率63%)、
【０３９２】
【数７２】
2015506982.tif 000092
【０３９３】
この材料は、HPLC(Phenomenex Luna C-18、5μm、10×250mmカラムに30%CH3CN、70%H2Oで溶出、流量5.0mL/min)により純度95%(保持時間=7.465)と決定された。
【０３９４】
N-(2-(5-(((3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-メトキシ-6,6-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-2'-メトキシ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)エチル)アセトアミド(11i):
無色の非晶質固体(2つの工程を経て収率41%)、
【０３９５】
【数７３】
2015506982.tif 000093
【０３９６】
この材料は、HPLC(Phenomenex Luna C-18、5μm、10×250mmカラムに30%CH3CN、70%H2Oで溶出、流量5.0mL/min)により純度96.1%(保持時間=5.057)と決定された。
【０３９７】
N-(2-(5-(((3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-メトキシ-6,6-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-3'-メトキシ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)エチル)アセトアミド(11j):
無色の非晶質固体(2つの工程を経て収率53%)、
【０３９８】
【数７４】
2015506982.tif 000094
【０３９９】
N-(2-(5-(((3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-メトキシ-6,6-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-3'-メチル-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)エチル)アセトアミド(11k):
無色の非晶質固体(2つの工程を経て収率44%)、
【０４００】
【数７５】
2015506982.tif 000095
【０４０１】
N-(2-(5-(((3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-メトキシ-6,6-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-3'-(モルホリノメチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)エチル)アセトアミド(11l):
無色の非晶質固体(2つの工程を経て収率47%)、
【０４０２】
【数７６】
2015506982.tif 000096
【０４０３】
N-(2-(5-(((3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-メトキシ-6,6-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-4'-ヒドロキシ- [1,1'-ビフェニル]-2-イル)エチル)アセトアミド(11m):
【０４０４】
化合物11a〜11pと同じ手順にしたがって環状炭酸エステル加水分解した後、TBS保護粗化合物をTHF(2mL)に溶解し、フッ化テトラブチルアンモニウム(1.5当量)をアルゴン雰囲気下、0℃で滴下して加えた。1時間後、反応物を水でクエンチして、EtOAc(3×10mL)で抽出し、合わせた有機画分を飽和含水塩化ナトリウムで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、濾過して濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、10:1、DCM:アセトン)によって精製し、非晶質固体のアセトアミド11m(3つの工程を得て収率40%)を得た。
【０４０５】
【数７７】
2015506982.tif 000097
【０４０６】
N-(2-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-4-(((3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-メトキシ-6,6-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)フェネチル)アセトアミド(11n):
無色の非晶質固体(2つの工程を経て収率51%)、
【０４０７】
【数７８】
2015506982.tif 000098
【０４０８】
この材料は、HPLC(Phenomenex Luna C-18、5μm、10×250mmカラムに40%CH3CN、60%H2Oで溶出、流量5.0mL/min)により純度98.4%(保持時間=4.384)と決定された。
【０４０９】
N-(4-(((3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-メトキシ-6,6-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-2-(ピリジン-3-イル)フェネチル)アセトアミド(11o):
無色の非晶質固体(2つの工程を経て収率37%)、
【０４１０】
【数７９】
2015506982.tif 000099
【０４１１】
N-(4-(((3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-メトキシ-6,6-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-2-(ピリジン-4-イル)フェネチル)アセトアミド(11p):
無色の非晶質固体(2つの工程を経て収率42%)、
【０４１２】
【数８０】
2015506982.tif 000100
【０４１３】
(実施例11)
(Z)-4-(ベンジルオキシ)-2-(メトキシメトキシ)-1-(2-ニトロビニル)ベンゼン(14):
ニトロメタン(11.5mL)を、アルデヒド13(1.24g、4.6mmol)及び酢酸アンモニウム(0.63g、8.2mmol)の混合物に添加し、50℃まで加熱した。完了したら(20分)、反応混合物を室温まで冷却し、カラムクロマトグラフィー(SiO2、4:1、Hex:EtOAc)によるワークアップなしで精製し、透明無色の油のニトロスチレン14(1.22g、3.87mmol、84%)を得た。
【０４１４】
【数８１】
2015506982.tif 000101
【０４１５】
(実施例12)
4'-(ベンジルオキシ)-2'-(メトキシメトキシ)-2-ニトロ-1,2,3,6-テトラヒドロ-1,1'-ビフェニル(15):
2mL密封管中で、ニトロスチレン14(0.65g、2.06mmol)をトルエン(0.6mL)に溶解し、-78℃まで冷却した。ブタジエンを泡立てて2倍容量の溶液にし、次いで管を密封して48時間加熱還流した。ブタジエンガスの突沸を防ぐため、管を再度-78℃まで冷却し、カラムクロマトグラフィー(SiO2、3:1、Hex:EtOAc)による精製に直接使用して、シクロヘキセン15(0.72g、1.96mmol、95%)を得た。
【０４１６】
【数８２】
2015506982.tif 000102
【０４１７】
(実施例13)
N-(4'-(ベンジルオキシ)-2'-(メトキシメトキシ)-1,2,3,6-テトラヒドロ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)アセトアミド(16):
ニトロ化合物13(0.23g、0.62mmol)を、イソプロパノール(12.4mL)及び水性1M HCl(6.2mL)に溶解した。亜鉛末(811mg、12.4mmol)を添加し、50℃で混合物を1.5時間激しく撹拌した。室温まで冷却した後、飽和NaHCO3(8mL)を添加し、得た混合物をさらに20分間撹拌した。濾過によって固体を除去し、残った溶液をDCM(3×20mL)で抽出した。有機層を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濃縮して、透明無色の油のアミン(0.20g、0.59mmol、95%)を得た。
【０４１８】
無水酢酸(62μL、0.65mmol)及びトリエチルアミン(95μL、0.68mmol)を、ある雰囲気下、室温でアミン(0.62mmol)のDCM(6.2mL)溶液に添加した。3時間後、飽和含水塩化アンモニウムで反応をクエンチして、DCM(3×10mL)で抽出し、合わせた有機画分をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過して濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー(SiO2、3:1、Hex:EtOAc)によって精製し、アセトアミド16(0.17g、0.46mmol、74%)を得た。
【０４１９】
【数８３】
2015506982.tif 000103
【０４２０】
(実施例14)
N-(4'-(ベンジルオキシ)-2'-ヒドロキシ-1,2,3,6-テトラヒドロ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)アセトアミド:
触媒量の濃縮HCl(数滴)を、メタノール(7.1mL)に溶かしたMOM保護フェノール16(0.27g、0.71mmol)に添加し、50℃で終夜激しく撹拌した。完了したら、反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(SiO2、5:100、MeOH:DCM)によって精製して、フェノール(0.19g、0.58mmol、81%)を得た。
【０４２１】
【数８４】
2015506982.tif 000104
【０４２２】
(実施例15)
2'-アセトアミド-4-(ベンジルオキシ)-1',2',3',6'-テトラヒドロ-[1,1'-ビフェニル]-2-イルトリフルオロメタンスルホネート(17):
フェノール(0.19g、0.58mmol)の無水DCM(5.8mL)溶液を0℃で撹拌し、トリエチルアミン(0.12mL、0.87mmol)、後続してN-フェニル-ビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)(0.31g、0.87mmol)を添加した。完了したら、水(50mL)を添加することによって反応をクエンチして、飽和NaCl水溶液で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過して濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、3:1、Hex:EtOAc)によって精製し、透明な黄色の油のトリフラート17(0.23g、0.49mmol、85%)を得た。
【０４２３】
【数８５】
2015506982.tif 000105
【０４２４】
(実施例16)
N-(4'-(ベンジルオキシ)-3''-フルオロ-1,2,3,6-テトラヒドロ-[1,1':2',1''-テルフェニル]-2-イル)アセトアミド(18a):
6a〜6pについて上述したスズキカップリングと同じ手順にしたがった。
【０４２５】
【数８６】
2015506982.tif 000106
【０４２６】
N-(4'-(ベンジルオキシ)-3''-(トリフルオロメチル)-1,2,3,6-テトラヒドロ-[1,1':2',1''-テルフェニル]-2-イル)アセトアミド(18b):
6a〜6pについて上述したスズキカップリングと同じ手順にしたがった。
【０４２７】
【数８７】
2015506982.tif 000107
【０４２８】
(実施例17)
N-(3''-フルオロ-4'-ヒドロキシ-1,2,3,6-テトラヒドロ-[1,1':2',1''-テルフェニル]-2-イル)アセトアミド(19a):
1,2-エタンジチオール(0.22mL、2.66mmol)及びBF3OEt2(0.176mL、1.4mmol)を、DCM(1.8mL)に溶かしたベンジルエーテル18a(64mg、0.14mmol)に添加した。8時間後、反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(SiO2、10:100、MeOH:DCM)によって精製し、非晶質固体のフェノール19a(45mg、0.12mmol、86%)を得た。
【０４２９】
【数８８】
2015506982.tif 000108
【０４３０】
N-(4'-ヒドロキシ-3''-(トリフルオロメチル)-1,2,3,6-テトラヒドロ-[1,1':2',1''-テルフェニル]-2-イル)アセトアミド(19b):
19aと同じ手順にしたがった。
【０４３１】
【数８９】
2015506982.tif 000109
【０４３２】
(実施例18)
N-(4'-(((3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-メトキシ-6,6-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-3''-フルオロ-1,2,3,6-テトラヒドロ-[1,1':2',1''-テルフェニル]-2-イル)アセトアミド(20a):
11a〜11pについて上述した同じノビオースカップリング手順にしたがって、ジアステレオマーの非分離混合物である20aを得た。
【０４３３】
【数９０】
2015506982.tif 000110
【０４３４】
N-(4'-(((3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-メトキシ-6,6-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-3''-(トリフルオロメチル)-1,2,3,6-テトラヒドロ-[1,1':2',1''-テルフェニル]-2-イル)アセトアミド(20b):
11a〜11pについて上述した同じノビオースカップリング手順にしたがって、ジアステレオマーの非分離混合物である20bを得た。
【０４３５】
【数９１】
2015506982.tif 000111
【０４３６】
(実施例19)
炭素環式類似体、N-(2-(5-((4-(ベンジルオキシ)シクロヘキシル)オキシ)-3'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)エチル)アセトアミド(24)の合成:
【０４３７】
4-ヒドロキシシクロヘキシル4-メチルベンセンスルホネート(21):
【０４３８】
ピリジン(4g、0.025mol)のCHCl3(25mL)溶液に、シクロヘキサンジオール(2.5g、0.021mol)を室温で添加した。次いで、これを0℃まで冷却し、塩化トシル(4.1g、0.021mol)を混合物に添加した。反応物をアルゴン下、室温で16時間撹拌した。TLCで反応の完了を確認したら、反応混合物を希釈したHClに注ぎ入れ、固体沈殿物を濾過によって集め、水で洗浄して乾燥した(Na2SO4)。
【０４３９】
4-(ベンジルオキシ)シクロヘキシル4-メチルベンセンスルホネート(22):
【０４４０】
21(0.5mg、1.8mmol)のアセトニトリル(3mL)溶液に、水素化ナトリウム(0.11g、2.7mmol)を0℃で添加した。次いで、臭化ベンジル(0.48mL、2mmol)のアセトニトリル(2mL)溶液を、アルゴン雰囲気下、混合物に滴下で加えた。反応物を室温で16時間撹拌した。完了したら、蒸留水(10mL)を混合物に添加し、有機層を抽出して酢酸エチルを得た。有機層を合わせ、乾燥し、濃縮して、粗混合物を得て、これをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中10%〜20% EtOAc)によって精製して白色の固体の22(300mg)を得た。
【０４４１】
N-(2-(5-((4-(ベンジルオキシ)シクロヘキシル)オキシ)-3'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)エチル)アセトアミド(24):
【０４４２】
フェノール23(45mg、0.16mmol)のDMF(1mL)溶液に、炭酸カリウム(30mg、0.19mmol)を添加し、室温で30分間撹拌し、その後、22(75mg、0.19mmol)及びTBAI(7mg、0.016mmol)を溶液に添加し、終夜加熱還流した。完了したら、蒸留水(5mL)を混合物に添加し、有機層を抽出して酢酸エチルを得た。ロータリーエバポレーターで溶媒を除去した後、粗混合物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中40% EtOAc)によって精製して、白色の固体の24(8mg)を得た。
【０４４３】
フェノールコア中間体23の合成
【０４４４】
4-(ベンジルオキシ)-2-ヒドロキシベンズアルデヒド(25):
【０４４５】
2,4-ジヒドロキシベンズアルデヒド(10g、0.072mol)をアセトニトリル(83mL)に溶解した。この溶液に、NaHCO3(9.1g、0.10mol)を添加し、5分間撹拌した。臭化ベンジル(12.9mL、0.10mol)を、アルゴン雰囲気下、添加した。反応物を16時間加熱還流した。室温まで冷却した後、蒸留水を添加することによって反応をクエンチして、有機層をジクロロメタンに抽出(3×50mL)し、有機層を合わせ、水及びブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)して濃縮した。粗混合物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中10%〜20% EtOAc)によって精製し、25を収率65%で得た。
【０４４６】
5-(ベンジルオキシ)-2-ホルミルフェニルトリフルオロメタンスルホネート(26):
【０４４７】
新たに蒸留されたジクロロメタン(10mL)に溶かした25(1.1g、4.9mmol)の溶液を0℃で撹拌した。トリエチルアミン(1.02mL、7.35mmol)、後続してトリフルオロメタンスルホン酸無水物(1.38mL、6.35mmol)を、この溶液に5分間にわたって添加した。TLCで反応の完了を確認したら、蒸留水を添加することにより反応をクエンチし、ジクロロメタン(3×10mL)に抽出した。有機層を合わせ、乾燥(Na2SO4)した。ロータリーエバポレーターで溶媒を除去した後、茶色の粗混合物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中10% EtOAc)によって精製し、26を収率55%で得た。
【０４４８】
5-(ベンジルオキシ)-3'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-カルバルデヒド(27):
【０４４９】
密封管中、26(246mg、0.68mmol)、ボロン酸(92mg、0.75mmol)、Pd(PPh3)4(70.4mg、0.068mmol)及びK2CO3(0.169g、1.2mmol)の無水DMF(7mL)溶液を、室温で10分間、アルゴンによって脱気した。この後、反応混合物を16時間加熱還流した。TLCで反応の完了を確認したら、反応物を室温まで冷却し、飽和NaHCO3を添加することによってクエンチし、酢酸エチルに抽出(3×5mL)した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濃縮した。茶色の粗混合物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中20% EtOAc)によって精製して所望の生成物を得た。
【０４５０】
(E)-5-(ベンジルオキシ)-3'-フルオロ-2-(2-ニトロビニル)-1,1'-ビフェニル(28):
【０４５１】
0.37g、1.2mmolの7を、3.3mLのニトロメタンを含有するフラスコに添加した。酢酸アンモニウム(1.8g、2.2mmol)を溶液に添加し、得た混合物を50℃で、TLC上の出発材料の消失によって反応の完了が確認されるまで撹拌した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、溶離液として3:1のヘキサン:EtOAc混合物を使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、収率93%で所望の生成物を得た。
【０４５２】
2-(5-(ベンジルオキシ)-3'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)エタンアミン(29):
【０４５３】
新たに蒸留されたTHF(2mL)に溶かしたニトロスチレン28 (400mg、1.1mmol)を、アルゴン雰囲気下、0℃で、LiAlH4(87mg、2.2mmol)の溶液に滴下で加えた。反応が完了したら(TLCで確認)、水(45μL)、3M NaOH(45μL)、及び追加の水80μL、及び20mLのEtOAcを添加することによって反応をクエンチした。得た混合物を室温で1時間撹拌し、セライト栓に通して濾過し、EtOAcで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、茶色の粗混合物に濃縮し、これをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、DCM中10% MeOH)によって精製して所望の生成物を得た。
【０４５４】
N-(2-(5-(ベンジルオキシ)-3'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)エチル)アセトアミド(30):
【０４５５】
アルゴン雰囲気下、80mg、0.25mmolの29を、5mLの新たに蒸留されたDCMを含有するオーブン乾燥した25mLフラスコに添加した。次いで、無水酢酸(21μL、0.22mmol)及びトリエチルアミン(35μL)を溶液に添加し、得た混合物を室温で3時間撹拌した。次いで、飽和塩化アンモニウムを添加することにより反応混合物をクエンチし、DCMに抽出した。合わせた有機層を乾燥(Na2SO4)し、粗混合物に濃縮し、これをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、3:1のヘキサン:EtOAc)によって精製して所望の生成物を得た。
【０４５６】
N-(2-(3'-フルオロ-5-ヒドロキシ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)エチル)アセトアミド(23):
【０４５７】
400mgの10を、メタノールを含有する10mL丸底フラスコに添加し、このフラスコに10mol% Pd(OH)2を添加した。これを、取り付けた水素バルーンを使用して10分間脱気し、次いで水素雰囲気下、室温で8時間撹拌したままにしておいた。反応物を濾過し、濃縮して、純粋な生成物23を得、これはさらなる精製はせず使用した。
【０４５８】
(実施例20)
炭素環式類似体、N-(2-(5-((4-(ベンジルオキシ)シクロヘキサ-2-エン-1-イル)オキシ)-3'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2イル)エチル)アセトアミド(36)、及びN-(2-(5-((4-(ベンジルオキシ)-2,3-ジヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)-3'-フルオフォ-[1,1'-ビフェニル]-2イル)エチル)アセトアミド(37)の合成:
【０４５９】
1,2-ジ(オキシラン-2-イル)エタン(32):
【０４６０】
新たに蒸留されたDCM(100mL)に溶かした1,5-ヘキサジエン(5g、0.12mol)の溶液に、mCPBA(12.5g、0.146mol、70wt%)を0℃で添加した。懸濁液を室温で2時間撹拌した。反応物を飽和NaHCO3溶液(4×80mL)、後続してブライン(100mL)で洗浄した。次いで、有機層を乾燥(Na2SO4)し、濃縮した。残渣を、溶離液として5〜20% EtOAc/hexを使用したフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、収率65%で所望の生成物を得た。
【０４６１】
1,6-ヘプタジエン-3,5-ジオール(33):
【０４６２】
撹拌した-10℃のヨウ化トリメチルスルホニウム(6.12g、30mmol)の乾燥THF(50mL)溶液に、ブチルリチウム(14mL、ヘキサン中2.5M)を滴下で加えた。反応混合物を-10℃で30分間撹拌し、ジエポキシド32(570mg、5mmol)の乾燥THF(5mL)溶液を添加した。反応混合物を室温まで温め、白色の懸濁液を終夜撹拌した。混合物を、飽和NH4Cl水溶液(15mL)で処理し、CH2Cl2(3×10mL)で抽出し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮した。粗生成物をシリカゲル(ペンタン/エーテル  50/50)上で精製し、化合物33(360mg、収率45%)を得た。
【０４６３】
シクロヘキサ-2-エン-1,4-ジオール(34):
【０４６４】
33(190mg、1.3mmol)のDCM(0.1M)撹拌溶液に、グラブス触媒第二世代(22mg、0.026mmol)を添加した。反応混合物を2時間加熱還流し、次いで真空下で濃縮した。粗生成物を、50〜100% EtOAc/hexを用いたシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を得た。
【０４６５】
4-(ベンジルオキシ)シクロヘキサ-2-エン-1-オール(35):
【０４６６】
34(79mg、0.69mmol)のDMF(1mL)溶液に、水素化ナトリウム(14mg、0.62mmol)を0℃で添加した。アルゴン雰囲気下、臭化ベンジル(73μL、0.62mmol)を混合物に滴下で加えた。反応物を室温で16時間撹拌した。完了したら、蒸留水(3mL)を混合物に添加し、有機層を酢酸エチルに抽出した。有機層を合わせ、乾燥し、濃縮して、粗混合物を得、これをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中10%〜20% EtOAc)によって精製して油の35を得た。
【０４６７】
N-(2-(5-((4-(ベンジルオキシ)シクロヘキサ-2-エン-1-イル)オキシ)-3'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2イル)エチル)アセトアミド(36):
【０４６８】
35(70mg、0.34mmol)を新たに蒸留されたTHF(3mL)に溶かした溶液に、0℃でトリフェニルホスフィン(180mg、0.68mmol)及び23(90mg、0.34mmol)を添加した。DIAD(0.135mL、0.68mmol)を混合物に滴下で加えた。反応物を室温まで温め、4時間撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液(2mL)で処理し、水、後続してブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して粗混合物を得、これをカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中30%〜50% EtOAc)によって精製して油の36を得た。
【０４６９】
N-(2-(5-((4-(ベンジルオキシ)-2,3-ジヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)-3'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2イル)エチル)アセトアミド(37):
【０４７０】
36(15mg、0.032mmol)をTHF/H2O混合液(1:1、1mL)に溶かした溶液に、触媒量のOsO4(0.0032mmol)及びNMO(5.7mg、0.048mmol)を添加した。得た溶液を室温で終夜撹拌した。THFを蒸発させ、残渣をEtOAcで抽出した。有機層を飽和NaHCO3、後続して飽和NH4Clで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濃縮し、精製(ヘキサン中50%〜100% EtOAc)して37を得た。
【０４７１】
(実施例21)
炭素環式類似体、N-(2-(5-((4-(tert-ブチル)シクロヘキシル)オキシ)-3'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)エチル)アセトアミド(39)の合成:
【０４７２】
4-(tert-ブチル)シクロヘキシル4-メチルベンゼンスルホネート(38):
【０４７３】
4-(tert-ブチル)シクロヘキサン-1-オール(500mg、3mmol)をピリジン(50mL)に溶解し、室温で30分間撹拌した。塩化トシル(915mg、4.79mmol)を反応混合物に添加し、終夜撹拌した。水(50mL)を添加することにより反応をクエンチして、エーテル(3×20mL)で抽出し、飽和CuSO4、水、飽和含水NaHCO3、水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濃縮し、精製(ヘキサン中10% EtOAc)して白色の固体の38を得た。
【０４７４】
N-(2-(5-((4-(tert-ブチル)シクロヘキシル)オキシ)-3'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)エチル)アセトアミド(39):
【０４７５】
38(50mg、0.16mmol)の無水DMF(2mL)溶液に、K2CO3(24mg)、38(44mg、0.16mmol)及びTBAI(6mg)を添加した。混合溶液を4日間、80℃まで加熱した。完了したら、蒸留水(4mL)を混合物に添加し、有機層を酢酸エチルに抽出した。ロータリーエバポレーターで溶媒を除去した後、粗混合物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中50% EtOAc)によって精製して39を得た。
【０４７６】
上記から、本発明が、本明細書中で上に説明した全ての結末及び目的の達成と共に、明白且つ本発明に固有のその他の利点によく適応しているものであることがわかるであろう。本発明の範囲を逸脱することなく、多くの可能な実施形態が本発明で構成され得るため、添付の図面で説明される、又は示される本明細書中の全てのものは説明目的であって、制限する意味ではないと解釈されるべきと理解されたい。特定の実施形態が示され、解説されてきたが、当然ながら種々の修正を行うことができ、本発明は、制限が以下の特許請求の範囲に含まれない限り、本明細書で記載される特定の形態又は部分や工程の仕組みに限定されない。さらに、ある特徴及びサブコンビネーションが有用であり、他の特徴及びサブコンビネーションを参照せずに用いることができることを理解されたい。これは企図され、特許請求の範囲の範囲内である。
【図１】
2015506982.tif 000115
【図３】
2015506982.tif 000116
【図４】
2015506982.tif 000117
【図２】
2015506982.tif 000118
【図５】
2015506982.tif 000119
【国際調査報告】
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2015506982.tif 000121