(57)【要約】  本発明は、筋肉、脂肪等の全ての軟組織、またはその他の臓器、たとえば心臓、肺、腎臓、肝臓、膵臓、腎臓腺に挿入されるように適合されたｐＨセンサであって、ａ）センサの較正性能情報を提供する手段と、ｂ）ｐＨの読み値が所定の範囲を逸脱した場合に使用者に示すセンサ外れ警報と、ｃ）センサがその使用期間を超過したことを示す警報と、ｄ）センサがその有効期限を超過していたことを示す警報との１つまたは複数を備えるｐＨセンサに関する。治療計画の有効性を評価する方法であって、治療中の軟組織のｐＨの任意の変化を決定するステップを含み、当該組織の種類の好ましい範囲に向かうｐＨの任意の変化が有効な治療計画を示し、当該組織の種類の好ましい範囲から離れるｐＨの任意の変化が当該組織の状態の悪化の指標、すなわち無効な治療計画を示す方法も提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
筋肉、脂肪等の軟組織またはその他の臓器に挿入されるように適合されたｐＨセンサであって、
ａ）センサの較正性能情報を提供する手段、
ｂ）ｐＨの読み値が所定の範囲を逸脱した場合に使用者に示すセンサ外れ警報、
ｃ）前記センサがその使用期間を超過したことを示す警報、および
ｄ）前記センサがその有効期限を超過していたことを示す警報
の１つまたは複数を備えるｐＨセンサ。
【請求項２】
前記較正性能情報が較正インジケータ組成物および前記較正インジケータ組成物のｐＨの表示を含む、請求項１に記載のｐＨセンサ。
【請求項３】
シャフトと、
前記シャフトの一端にあって、内表面および外表面を有する検出膜を備える先端部、
内部の、すなわち前記センサの前記先端部に密接した、または外部の、すなわち前記センサの前記先端部から離間した、参照電極、
前記検出膜の前記内表面と接触する内部溶液、
前記内部溶液の中に延在する測定電極、および
前記センサをメータに接続するために適した接続手段を備えるｐＨセンサであって、
前記ｐＨセンサが、前記ｐＨセンサの無菌性の維持に適した密閉したハウジングによって取り囲まれ、
前記ハウジングが、ｐＨ既知の較正インジケータ組成物を含み、
前記較正インジケータ組成物が前記ｐＨセンサの前記検出膜と接しており、
前記較正インジケータ組成物のｐＨが表示される、請求項２に記載のｐＨセンサ。
【請求項４】
前記較正インジケータ組成物が前記検出膜の水和の維持に適している、請求項３に記載のｐＨセンサ。
【請求項５】
前記較正インジケータ組成物が緩衝ゲルの形態である、請求項２から４のいずれか一項に記載のｐＨセンサ。
【請求項６】
前記較正インジケータ組成物がハイドロゲルコーティングの形態である、請求項２から５のいずれか一項に記載のｐＨセンサ。
【請求項７】
前記較正インジケータ組成物のｐＨが６．３〜６．５である、請求項２から６のいずれか一項に記載のｐＨセンサ。
【請求項８】
前記較正インジケータ組成物のｐＨの表示がセンサパッケージと一体に提供される、請求項３から６のいずれか一項に記載のｐＨセンサ。
【請求項９】
前記センサ製造の際の当該センサの較正性能に関する情報を保存する手段を備える、請求項１から８のいずれか一項に記載のｐＨセンサ。
【請求項１０】
前記較正性能に関する情報を保存する手段が、種々の温度および湿度のもとにおける製造時の前記ｐＨセンサの性能に関する情報を含んだアルゴリズムを含むチップの形態である、請求項９に記載のｐＨセンサ。
【請求項１１】
ｐＨの読み値が所定の範囲を逸脱した場合に使用者に示すセンサ外れ警報を備える、請求項１に記載のｐＨセンサ。
【請求項１２】
前記所定のｐＨの範囲が、前記ｐＨセンサが挿入された組織に依存し、好ましくは前記所定のｐＨの範囲が６．０〜７．２である、請求項１１に記載のｐＨセンサ。
【請求項１３】
前記警報が可視かつ可聴である、請求項１１および１２のいずれか一項に記載のｐＨセンサ。
【請求項１４】
前記警報が、ｐＨの読み値が所定のｐＨの範囲を逸脱してから１分以内に起動する、請求項１１から１３のいずれか一項に記載のｐＨセンサ。
【請求項１５】
前記センサがその使用期間を超過したか、超過しそうであることを示す警報を備える、請求項１に記載のｐＨセンサ。
【請求項１６】
前記使用期間が、前記ｐＨセンサとメータが接続されてから８０時間である、請求項１５に記載のｐＨセンサ。
【請求項１７】
前記警報が前記使用期間の終了の３０分前に起動する、請求項１５および１６のいずれか一項に記載のｐＨセンサ。
【請求項１８】
前記センサがその有効期限を超過したか、超過しそうであることを示す警報を備える、請求項１に記載のｐＨセンサ。
【請求項１９】
前記有効期限が製造から１年である、請求項１８に記載のｐＨセンサ。
【請求項２０】
前記有効期限が製造から３年である、請求項１８に記載のｐＨセンサ。
【請求項２１】
その有効期限が超過したか、超過しそうである場合に、メータに接続した直後に前記警報が起動する、請求項１８から２０のいずれか一項に記載のｐＨセンサ。
【請求項２２】
前記警報が可視かつ可聴である、請求項１５から２１のいずれか一項に記載のｐＨセンサ。
【請求項２３】
較正性能情報を提供する手段、およびセンサ外れ警報を備える、請求項１に記載のｐＨセンサ。
【請求項２４】
診断または治療の方法における使用のための、請求項１から２３のいずれか一項に記載のｐＨセンサ。
【請求項２５】
請求項１から２３のいずれか一項に記載のｐＨセンサを対象の軟組織に挿入するステップを含む、軟組織のｐＨを測定する方法。
【請求項２６】
前記軟組織が筋肉（骨格筋または心筋）または脂肪、好ましくは骨折部位近傍の筋肉または四肢（骨格筋）もしくは心臓（心筋）に含まれる筋肉等の筋肉である、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記軟組織が脳、肺、腎臓、肝臓、膵臓または腎臓腺組織である、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
請求項１から２３のいずれか一項に記載のｐＨセンサを用いて対象の軟組織のｐＨを（好ましくは長期間、たとえば７０〜１００時間にわたって）測定するステップを含む、軟組織の状態に関する情報を解明する方法。
【請求項２９】
長期にわたって一定の間隔でｐＨを計算することによってｐＨの傾向を測定し、前記ｐＨの傾向を調査中の軟組織の好ましい範囲と比較して、前記ｐＨの傾向が調査中の特定種の軟組織の好ましい範囲に近づこうとする場合には、前記軟組織の状態は改善しているとみなし、前記ｐＨの傾向が検査される特定種の軟組織の好ましい範囲から外れようとする場合には、前記軟組織の状態は悪化しているとみなす、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
治療計画の有効性を評価する方法であって、治療中の対象の組織のｐＨの任意の変化を測定するステップを含み、当該組織種の好ましい範囲に向かうｐＨの任意の変化が有効な治療計画を示し、当該組織種の好ましい範囲から離れるｐＨの任意の変化が当該組織の状態の悪化の指標、即ち無効な治療計画を示す、方法。
【請求項３１】
患者における病状、特に虚血の診断方法であって、請求項１から２３のいずれか一項に記載のｐＨセンサを用いて患者の軟組織のｐＨを測定するステップと、該ｐＨを病状を示す所定の範囲と比較するステップとを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、インビボにおける軟組織、いずれもインビトロで増殖させた細胞と組織の複合培養（外植片）および細胞培養の健康または状態の評価におけるｐＨセンサおよびその使用に関する。病状の診断におけるｐＨセンサの使用も提供される。特に本発明は、センサの精度を使用直前に評価する手段、および／またはｐＨセンサが使用中に体から外れた場合に使用者に警告する手段を備えるｐＨメータを提供する。
【背景技術】
【０００２】
特定の状態、特に虚血の診断においてｐＨセンサを使用することは知られている。米国特許第７８１３７８１号は、ｐＨセンサを用いて虚血に関する情報を決定するための方法および装置を開示している。情報は、急性コンパートメント症候群、血管障害、手術手技等の組織潅流に影響する疾患または状態、ならびに全身性疾患または状態、たとえば敗血症、顕著な血液喪失およびたとえば皮膚熱傷による顕著な体液喪失等のいくつかの要因によって引き起こされる虚血について決定し得る。
【０００３】
米国特許第６６００９４１号および米国特許第６５６７６７９号はいずれも、診断および／または手術手技を制御するためのシステムとしての組織のｐＨ測定の使用を開示している。組織のｐＨ測定を実施するために用いる装置も開示されている。リアルタイム組織ｐＨ測定は、組織の虚血部分を決定し、手術手技の間およびその後の処置の方向を使用者に提供する方法として用いることができる。組織内に虚血が存在することが判明した場合には、使用者は対象の部位に保存液を最適に供給し、および／または薬学的方法を用いて組織潅流を改善し、および／または手術手順の実施を変更して、対象の部位内におけるｐＨを正常化することができる。
一般に、ｐＨセンサは使用の数か月前に製造される。ｐＨセンサおよび関連するプローブは、適切な条件（−５〜４０℃、湿度３０〜８０％）に保存し、使用すべきである。しかし、保存または使用の条件が適切でないと、ｐＨセンサの精度は悪影響を受けることがある。
【０００４】
現在の設計から、ｐＨセンサを使用直前に較正することが知られている。特に、測定すべきｐＨ値の範囲内のかなりの部分にわたる少なくとも２種の標準緩衝溶液（たとえばｐＨ４およびｐＨ１０の緩衝液）を用いてｐＨセンサを較正することが知られている。しかし、ｐＨセンサは虚血等の生命に関わる状態の診断に用いられることがある。そのような使用のためには、ｐＨセンサは直ちに使用することが可能でなければならず、その場合には患者は致命的なまたは重篤な状態に陥っている可能性があり、使用直前に複雑な較正手順を行なう十分な時間がない。さらに、複雑な較正手順は汚染の可能性を増大させ、センサの無菌性が損なわれるかもしれない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】米国特許第７８１３７８１号明細書
【特許文献２】米国特許第６６００９４１号明細書
【特許文献３】米国特許第６５６７６７９号明細書
【発明の概要】
【０００６】
発明の陳述
本発明の第１の態様によれば、筋肉、脂肪等の全ての軟組織、またはその他の臓器、たとえば心臓、肺、腎臓、肝臓、膵臓、腎臓腺に挿入されるように適合されたｐＨセンサであって、
ａ）センサの較正性能情報を提供する手段、
ｂ）ｐＨの読み値が所定の範囲を逸脱した場合に使用者に示すセンサ外れ警報、
ｃ）センサがその使用期間（usage period）を超過したことを示す警報、および
ｄ）センサがその有効期限（shelf period）を超過していたことを示す警報
の１つまたは複数を備えるｐＨセンサが提供される。
【０００７】
本発明の第２の態様によれば、上記したｐＨセンサを対象の軟組織に挿入するステップを含む、軟組織のｐＨを決定する方法が提供される。
【０００８】
本発明の第３の態様によれば、上記のｐＨセンサを用いて（好ましくは長期間、たとえば７０〜１００時間にわたって）、軟組織のｐＨを決定するステップを含む、対象の軟組織の状態に関する情報を測定する方法が提供される。
【０００９】
本発明の第４の態様によれば、治療計画の有効性を評価する方法であって、治療中の軟組織のｐＨの任意の変化を測定するステップを含み、当該組織の種類の好ましい範囲に向かうｐＨの任意の変化が有効な治療計画を示し、当該組織の種類の好ましい範囲から離れるｐＨの任意の変化が当該組織の状態の悪化の指標、すなわち無効な治療計画を示す方法が提供される。
【００１０】
本発明の第５の態様によれば、患者における病状、特に虚血の診断方法であって、上記のｐＨセンサを用いて患者の軟組織のｐＨを決定するステップと、該ｐＨを病状を示す所定の範囲と比較するステップとを含む方法が提供される。ある種の状態において、または薬剤の摂取もしくはある種の薬学的処置の結果として、代謝性アシドーシスまたは代謝性アルカローシスも起こり得ることに注意する必要がある。
【００１１】
本発明の第６の態様によれば、治療または診断において使用するための上記のセンサが提供される。
【００１２】
本発明の第７の態様によれば、軟組織に影響する病状、特に虚血の診断において使用するための上記のセンサが提供される。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
詳細な説明
ｐＨセンサ
溶液のｐＨは、その溶液の酸性度または塩基性（アルカリ性）度を示す。ｐＨという用語は水素イオン濃度の値に言い換えられる。水素イオン濃度は通常、約１〜１０−１４ｇ当量／ｌの範囲であり、数値としては０〜１４の範囲である。
【００１４】
ｐＨセンサは液体のｐＨを測定する電子機器である。ｐＨは一般に、ｐＨセンサの中の検査試料から電極へのカチオンの流れによって生じる電圧を測定することによって測定される。一般に、ｐＨセンサはメータに接続され、メータは電圧の測定値をｐＨ単位によるｐＨの読み値に変換し、ｐＨの読み値を表示する。
【００１５】
ｐＨセンサは一般に、
シャフト、
前記シャフトの一端に配置され、内表面および外表面を有する検出膜を備える先端部、
内部の、すなわち前記センサの前記先端部に密接した、または外部の、すなわち前記センサの前記先端部から離間した、参照電極、
前記検出膜の前記内表面と接触する内部溶液、
前記内部溶液中に延設された測定電極、および
前記センサをメータに接続するのに適した接続手段を備える。
【００１６】
使用に際して、ｐＨセンサの先端部と参照電極は検査すべき試料の中に浸漬される。試料は一般に液体（外部液）もしくは全ての生体組織中に存在するような液体培地によって取り囲まれた細胞の形態、またはいずれもインビトロで増殖させた、培養された細胞と組織の複合培養（外植片）および細胞培養を持続させる液体培地である。いくつかの実施形態においては、試料は気体であってもよい。検出膜の内表面および外表面は、平衡に到達するまでそれぞれ、内部溶液および外部液からのＨ＋イオンによってプロトン化される。検出膜の内表面および外表面は吸着したプロトンによって荷電し、検出膜の２つの表面の間に電位が生じる。この電位は内部溶液と外部液との間のｐＨの差に正比例する。使用に際して、ｐＨセンサはメータに接続され、メータはこの電位をｐＨ単位に変換して表示する。それぞれのｐＨセンサについて、ｐＨ単位と電圧との間の変換式は知られている。たとえばあるｐＨセンサについては、１ｐＨ単位は約０．０６ボルトと等価である。しかし、異なったｐＨセンサは異なった変換式を有することがある。
【００１７】
ｐＨセンサはまた一般に、それに対して測定電極を比較することができる安定な電位を与える参照電極を備える。参照電極は、ｐＨが既知の参照溶液によって取り囲まれている。参照溶液は、一般に低い抵抗で検査液と接続する多孔性セパレータを通して、内部溶液とイオンを交換することができる。あるいは、内部参照電極は内部溶液とイオンを交換することはできないが、それにも関わらず、ｐＨセンサの先端部と密接していてもよい。
【００１８】
あるいは、参照電極はｐＨセンサの外部にあってもよい。
【００１９】
検出膜はイオン選択性バリアを形成し、水素イオンを外部液中の他の全てのイオンから分離する。検出膜は一般にｐＨ感受性ガラスまたはプラスチック（特にエポキシまたはポリマー系プラスチックス）から形成されている。検出膜は典型的にはｐＨ感受性ガラスから形成された球形をしている。
【００２０】
内部溶液および参照溶液のｐＨは一般的には既知であり、典型的にはｐＨ約６〜７である。１つの実施形態によれば、内部溶液および参照溶液のｐＨは約６．４である。しかし、種々のｐＨセンサはこれに関して異なる。内部溶液および／または参照溶液は塩化カリウム溶液（典型的には０．１ｍｏｌ／Ｌ）でもよい。しかし、当技術において他の好適な溶液が知られており、使用可能である。
【００２１】
好ましくは内部溶液のｐＨはｐＨ約６．２〜６．６、典型的には約６．４である。
【００２２】
測定電極および／または参照電極はＨ＋イオン感受性であり、典型的には銀、一般には塩化銀で被覆された銀から形成される。
【００２３】
多孔性セパレータは参照溶液と内部溶液との間の接続を提供し、一般にはセラミック、アスベストまたは石英繊維から形成されるか、これらを含む。
【００２４】
あるいは、本発明においては他の形態のｐＨセンサを用いることができる。ｐＨセンサの他のファミリーとしては、アンチモン、イオン感受性電界効果トランジスタ（ＩＳＦＥＴ）、またはイオン選択性電極が挙げられる。特に商品名Ｏａｋｆｉｅｌｄ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ（アンチモン）、Ｂｉｏｃｏｎｔｒｏｌ（ＩＳＦＥＴ）として販売されているもの等のｐＨセンサを用いることができる。
【００２５】
一般に、ｐＨセンサは使用直前にｐＨが既知の緩衝液を用いて較正される。しかし本発明の新規技術を用いれば、較正は工場内で行なうことができ、較正情報はセンサ内に保存され、たとえばセンサはそのような情報の詳細を有するチップを有し得る。ｐＨセンサの性能は、そのセンサが用いられる温度および湿度条件によって異なることがある。好ましくは、同じ規格によって同時に製造される多くのセンサは、種々の所定の温度および湿度条件のもとで較正される。次いで、同じ「ファミリー」に属する多種のセンサの性能に関するアルゴリズムが作成され得る。このアルゴリズムはセンサに付随して保存され、たとえばセンサの一部を形成するチップに含まれてもよく、またはセンサに付随するメータに保存されてもよい。あるいは、温度および湿度に関するそれぞれのプローブの個別のパラメータを、それぞれのセンサの一部を形成するチップに保存することが有利な場合もある。
【００２６】
センサの較正性能情報を提供する手段
１つの実施形態によれば、本発明のｐＨセンサは、センサの較正性能情報を提供する手段を備える。ｐＨセンサは較正インジケータ組成物、およびこの組成物のｐＨの表示を有し得る。使用直前に本発明のｐＨセンサを較正インジケータ組成物に接触させ、得られた読み値をｐＨセンサに付随して提供される較正インジケータ組成物のｐＨの表示と比較することができる。このようにして、ｐＨセンサの較正が正確であるという迅速かつ直接的なチェックが得られ、保存中に較正が変動しなかった、または損なわれなかったことの再確認が可能になる。
【００２７】
較正チェックは迅速かつ容易であり、ｐＨセンサが使用直前に正確であるか否かの表示が提供される。チェックそれ自体は極めて迅速であり、一般に５分以下、典型的には１分以下で行なわれる。したがって、本発明のｐＨセンサは緊急状況において特に有用である。較正チェックは極めて簡単であるので、医学的訓練を受けていない使用者による使用にも好適であり、特に家庭の使用者に有用である。
【００２８】
典型的には、ｐＨセンサをメータに接続し、較正チェックを行なって、ｐＨセンサが正確であることが較正チェックによって示されれば、ｐＨセンサを用いることができる。較正チェックは一般にｐＨセンサを用いる前５分以内に行なう。
【００２９】
１つの実施形態によれば、ｐＨセンサをその無菌環境から取り出してから使用するまでの時間は５分以内であり、この時間内に較正性能チェックを行なう。
【００３０】
較正インジケータ組成物はｐＨセンサパッケージの一体の部品であってもよく、またはｐＨセンサとは別であってもよい。好ましくは、較正インジケータ組成物はｐＨセンサパッケージの一部を形成する。
【００３１】
本発明のｐＨセンサは一般に１つの較正インジケータ組成物を有するのみである。したがって、本発明のｐＨセンサは、通常はｐＨセンサの完全な較正を可能にするのではなく、較正インジケータ組成物について正確なｐＨの読み値を与えないようなｐＨセンサは廃棄するか、または完全な較正のために除けておく。一般に、正確なｐＨの読み値を与えないｐＨセンサは廃棄することになる。
【００３２】
ｐＨセンサが較正性能情報を提供する手段を備える場合、ｐＨセンサは全体的または部分的に検出膜を覆うコーティングを有し、前記コーティングはｐＨが既知の較正インジケータ組成物を含む。
【００３３】
１つの実施形態によれば、較正インジケータ組成物は、ｐＨが既知の水の薄層を検出膜の近傍に効果的にトラップするハイドロゲルの形態でもよい。
【００３４】
ｐＨセンサが較正性能情報を提供する手段を備える場合、センサは、上述のｐＨセンサを含み、ｐＨセンサの無菌性の維持に適した密閉したハウジングによって取り囲まれた、センサパッケージの形態であってよく、ハウジングは一般にｐＨが既知の較正インジケータ組成物を含み、較正インジケータ組成物はｐＨセンサの検出膜と接しており、センサパッケージは較正インジケータ組成物のｐＨの表示を有する。
【００３５】
製造プロセスの一部として、ｐＨセンサは包装および滅菌に先立って較正することができる。一般に、現代のセンサ技術を用いれば、製造されたセンサの約８０〜９０％は厳密な製造プロセスの後で正確に作動し、較正チェックはセンサの精度を確認するために実施される。しかし、製造された全てのセンサの１０〜２０％は、較正チェックを行なうと十分な精度をもって作動しない。どのセンサが十分に正確でなく、使用前にさらなる較正を必要とするかの表示は、ｐＨセンサの精度を最大化するために極めて有用である。１つの実施形態によれば、較正性能チェックによって正確なｐＨの読み値を与えないｐＨセンサは廃棄されることになる。
【００３６】
さらに、ｐＨセンサの精度は製造後に影響を受けることがある。一般に、ｐＨセンサは使用前に数か月保存される。製造後に正確に作動するセンサでさえも、最終的な使用に際して十分な精度をもって作動しないことがある。ｐＨセンサの精度は、特に最適条件下に保存されなかったセンサにおいては、保存によって正確な値から変動することがある。特に、不適切な温度または湿度条件下でのｐＨセンサの保存によって、その精度が影響されることがある。較正性能チェックによって、どのｐＨセンサが十分な精度をもって作動していないかの表示が提供される。一般にはそのようなセンサは廃棄される。しかし、１つの実施形態によれば、そのようなセンサは更なる較正のもとでその精度が改善され得る。
【００３７】
ｐＨセンサを使用直前に較正することが知られている。特に、測定すべきｐＨ値の範囲にわたる少なくとも２種の標準緩衝溶液（たとえばｐＨ４およびｐＨ１０の緩衝液）を用いてｐＨセンサを較正することが知られている。しかし、ｐＨセンサは虚血等の生命に関わるまたは重篤な状態の診断に用いられることがある。そのような使用のためには、ｐＨセンサは直ちに使用することが可能でなければならず、その場合には患者は致命的な状態に陥っている可能性があり、使用直前に複雑な較正手順を行なう時間がない。複雑な較正手順は汚染の可能性を増大させ、したがってセンサの無菌性を損なう可能性が増大する。
【００３８】
最近、可能であれば患者を家庭で治療することを可能にする動きがある。これにより、患者自身が読み値を遠隔の医療従事者に提供することになる。患者は一般にはｐＨセンサ等の科学装置を自分自身で較正する手段または経験を有していない。
【００３９】
本発明のセンサは使用直前にセンサの精度の表示を提供する。センサを、閉じたハウジングから取り出した直後にメータに接続する。最初のｐＨの読み値を記録し、典型的にはセンサパッケージの一部としてセンサパッケージとともに提供される較正インジケータ組成物のｐＨの表示と比較する。最初の読み値が所定値とほぼ同一であれば、自信をもってセンサを用いることができる。最初の読み値が所定値と比較して正確な読み値を与えないならば、センサは一般には廃棄される。一般には所定値の１０％、典型的には５％、有利には１％以下の差は許容される。
【００４０】
本発明のセンサは使用直前にセンサの精度の表示を提供する。自信をもってｐＨセンサを直ちに使用できることに加え、これにより未経験の使用者によるｐＨセンサの使用が促進される。科学装置の較正は費用と時間がかかることがあるが、本発明のｐＨセンサによりこれらの努力が最小化され、または不正確なセンサが廃棄されずに保管されている場合に、較正を必要とするそれらのセンサに対する較正が最小化される。好ましくは、十分な精度をもって作動しないｐＨセンサは廃棄される。
【００４１】
較正インジケータ組成物は典型的にはｐＨセンサの検出膜の水和の維持に適している。現在入手可能なｐＨセンサのいくつかのモデルのためには、検出膜は、検出膜の多孔性を変化させる可能性のある脱水を避けるために、流体、特に水素イオンを含む流体の存在下に保存しなければならない。脱水によってｐＨセンサが正しく機能しなくなり、または全く機能を停止してしまう可能性がある。
【００４２】
その他の現在入手可能なｐＨセンサは検出膜が水和状態に維持されることを必要としない。そのような実施形態については、較正インジケータ組成物が検出膜の水和を維持する必要はない。
【００４３】
較正インジケータ組成物は一般には液体、溶液、懸濁液、ペースト、ゲルまたはフォームの形態である。有利には、較正インジケータ組成物はゲルの形態である。
【００４４】
１つの実施形態によれば、較正インジケータ組成物のｐＨは６〜７．５、典型的には６〜６．５、好適には６．３〜６．５、好ましくは約６．４である。
【００４５】
較正インジケータ組成物のｐＨは、一般にはｐＨセンサの内部溶液のｐＨとほぼ同じである。較正インジケータ組成物のｐＨが内部溶液のｐＨとほぼ同じである場合、ｐＨ検出膜を横切るカチオンの移動は中性（neutral）であり、すなわち内部溶液から較正インジケータ組成物へのカチオンの移動は、較正インジケータ組成物から内部溶液へのカチオンの移動とほぼ同じである。したがって、検出膜を横切る関連電位は、正確に較正されたｐＨセンサについてはほぼゼロである。ｐＨセンサの較正が不正確であれば、較正インジケータ組成物のｐＨが内部溶液のｐＨ（一般にはｐＨ約６．４）とほぼ等しい場合に、そのような実施形態では検出膜を横切る電位はゼロで無ければならないのであるから、このことは特に明白になる。検出膜をｐＨセンサの内部溶液のｐＨとほぼ等しいｐＨを有する較正インジケータ組成物と接触させて保存することにより、ｐＨセンサの較正が正確か否かの良い指標が得られる。
【００４６】
較正性能情報を提供する手段は、一般にはセンサパッケージと一体である。較正インジケータ組成物は典型的には閉じたハウジングの内部にあり、一般には保存中に検出膜と接触している。較正インジケータ組成物のｐＨは閉じたハウジングの上または中に表示され得る。
【００４７】
１つの実施形態によれば、較正インジケータ組成物は緩衝ゲル、たとえば商品名Ｆｒｉｓｋｏｌｙｔｅとして販売されているもの等のカリウム含有緩衝ゲルの形態である。
【００４８】
センサ外れ警報
上記のように、本発明のｐＨセンサは、ｐＨの読み値が所定の範囲を逸脱した場合に使用者に示すセンサ外れ警報を備えてもよい。
【００４９】
使用の際、ｐＨセンサの先端部は通常、対象の組織に挿入され、ｐＨセンサのシャフトは通常、患者の外に延在しており、ｐＨセンサはバンデージまたはその他の形態のドレッシング(包帯）によって適所に保持されている。一般に、ｐＨセンサはｐＨの経時的な変化または傾向を表示するため、数時間または数日にわたって連続測定するために用いられる。これにより、検査される組織の健康または状態を表示することができ、したがって治療の有効性の尺度を得ることができる。医療従事者がｐＨを測定する場合には、医療従事者は一般に、間隔を置いて得られたｐＨ測定値を検討する。ｐＨセンサを患者の体内に挿入した点は通常、包帯によって覆われているので、ｐＨセンサは観察されることなしに体から外れることがある。そのような状況においては、ｐＨセンサは包帯の下ではあるが体の外にあることになる。ｐＨの読み値は引き続き得られるが、ヒト／哺乳類の組織について予想される範囲を逸脱することになる。医療従事者がｐＨの読み値を異常とみなして、ｐＨセンサが外れていないか調べることはあり得る。しかし、医療従事者は通常、ｐＨの読み値を、間隔を置いて検討するに過ぎず、ｐＨセンサが外れてから患者の体内に再び挿入するまでの読み値は無意味になる。ｐＨの傾向を同定することはより困難になり、提供されるべき治療の有効性の尺度を得るための時間は増大することになる。
【００５０】
本発明のセンサは、患者自身を含む訓練されていない個人によって使用されることがある。そのような使用者は一般に、異常な読み値の重大性を理解せず、センサが外れていないかを直ちに調べようとしないであろう。
【００５１】
本発明のセンサはセンサ外れの警報を発し、外れが発生すると直ちに医療従事者が調査することを可能にする。警報は、ｐＨの読み値が所定の範囲を逸脱すると発せられる。
【００５２】
所定の範囲は、ｐＨセンサが挿入される組織の種類に左右されよう。たとえば、脂肪のｐＨの範囲は腎臓のｐＨの範囲とはかなり異なる。さらに、腎臓または消化管に関連し得るｐＨの範囲は、筋肉または脂肪等の組織に関連し得るｐＨの範囲と比べると非常に広い。
【００５３】
上記のように、所定のｐＨの範囲は対象の組織による。しかし一般には所定のｐＨの範囲は５〜８、典型的には６．０〜７．２である。
【００５４】
上記のように、ｐＨセンサは検出膜を横切る電位を表示する。次いでｐＨメータはこの電位をｐＨの読み値に変換する。それぞれのｐＨセンサは検出膜を横切る電位をｐＨの読み値に変換するための相関比率を有しており、その変換比率はそれぞれのｐＨセンサについて知られていることになる。現在知られているいくつかのｐＨセンサは、約０．０６Ｖの電位を１ｐＨ単位に変換する。しかし、この変換比率はｐＨセンサの間で異なることがある。警報が起動する電位はｐＨセンサおよびその変換比率によることになる。１つの実施形態によれば、検出膜を横切る電位が０．３Ｖ未満になったとき、または電位が０．４８Ｖを超えたときに警報が起動してもよい。
【００５５】
警報は可視もしくは可聴、または可視と可聴の両方でよい。一般には、警報はｐＨの読み値がｐＨの範囲を逸脱してから１分以内、典型的には３０秒以内、好適には１０秒以内に起動する。
【００５６】
警報は一般には５〜１０分、継続する。その間、警報の可聴および可視の態様は連続的でもよい。警報が可聴かつ可視の場合、警報の可聴の態様はその期間の後、停止し、可視の態様はｐＨの読み値が所定の範囲内になるまで継続してもよい。
【００５７】
警報は、典型的にはｐＨの読み値が所定の範囲を外れている間、間隔を置いて繰り返してもよい。
【００５８】
センサがその使用期間を超過したことを示す警報
上記のように、本発明のｐＨセンサは、センサがその使用期間を超過したか、または超過しそうであることを示す警報を備えてもよい。
【００５９】
ｐＨセンサは、長期間にわたって対象の組織に挿入されていることがある。ｐＨセンサがあまりに長い間、患者の体内に残留していると、センサが皮膚を貫通している部位におけるセンサ周囲の感染の進展の可能性が非常に大きくなる。一般に、使用期間が終了すれば、局所感染のリスクを最小化するため、新しいセンサは近くではあるが異なった部位に挿入すべきである。ｐＨセンサは連続的な読み値を得るために用いられ、それにより経時的なｐＨの変化または傾向の表示が得られる。医療従事者は間隔を置いて読み値を検討する傾向がある。ｐＨセンサが挿入されている時間にわたって異なった医療従事者が読み値を検討することになり、個々のｐＨセンサがどれほど長い間患者に挿入されていたかを医療従事者が認識しないことが容易に起こり得る。したがって、ｐＨセンサは最適な時間よりはるかに長い間、患者に挿入され、そのため感染のリスクが増大する可能性がある。
【００６０】
本発明のセンサは、センサがその使用期間を超過したことを示す警報を備えてもよい。センサが患者に挿入される時間が最小化され、それにより感染のリスクが最小化される。
【００６１】
一般に使用期間は１００時間、典型的には９０時間、好適には８０時間である。１つの実施形態によれば、使用期間は７２時間である。
【００６２】
使用期間は一般に、センサが対象の組織に挿入される直前にｐＨセンサとメータが接続される時点から測定される。一般に、ｐＨセンサは、ｐＨセンサがメータに接続されてから２分以内、典型的には接続後１分以内、好ましくは接続後３０秒以内に対象の組織に挿入される。
【００６３】
１つの実施形態によれば、警報は使用期間の終了の１時間前、好適には３０分前、典型的には使用期間の終了の１０分前に起動する。
【００６４】
センサがその有効期限を超過したことを示す警報
上記のように、本発明のｐＨセンサは、センサがその有効期限を超過したか、超過しそうであることを示す警報を備えてもよい。
【００６５】
ｐＨセンサは製造中に較正されているが、保存に際して、特にｐＨセンサの保存が最適でなく、検出膜の多孔性に影響を与え得る条件下であった場合には、その較正の精度は低下する。いくつかの設計では、ｐＨセンサの検出膜は流体、特に正しく機能させるために水素イオンを含む流体と接触していなければならない。その他の設計では、検出膜の水和は不要である。製造から使用までの時間が長くなるとともに、センサの不正確さのリスクも増大する。
【００６６】
センサの有効期限は一般には１年、好適には２年である。１つの実施形態によれば、センサの有効期限は３年である。
【００６７】
有効期限は一般に製造から、特にセンサの滅菌から測定される。
【００６８】
１つの実施形態によれば、警報は有効期限の終了から１週間、典型的には３日、好適には有効期限の終了から１日で起動する。
【００６９】
センサがその使用期間またはその有効期限を超過したことを示す警報は、可視もしくは可聴、または可視と可聴の両方でよい。一般には警報はメータに接続した直後に起動する。
【００７０】
１つの実施形態においては、有効期限を超過した場合には、メータに接続した後でセンサはｐＨの記録を許可しない。
【００７１】
一般には、センサがその有効期限または使用期間を超過したことを警報が示す場合、警報は可聴かつ可視である。
【００７２】
警報は一般に５〜１０分、継続する。その間、警報の可聴および可視の態様は連続的でもよい。警報が可聴かつ可視の場合、警報の可聴の態様はその期間の後、停止し、可視の態様は警報が無効になるまで継続してもよい。あるいは、またはさらに、警報はそれが無効になるまで間隔を置いて繰り返してもよい。有利には、警報が無効になる場合には、センサはそれを表示し、メータはこの事象を記録する。
【００７３】
上述のようにセンサがその使用期間または有効期限を超過したことを示す警報をセンサが備える場合には、センサは一般に使用期間／有効期限を計時する時計機構を有する。時計機構は一般に警報に連結されている。時計機構が使用期間／有効期限の終了を示す場合、警報はｐＨセンサをメータに接続した時に起動する。
【００７４】
好ましい実施形態
好ましくは、本発明のセンサは較正性能情報を提供する手段を備える。
【００７５】
さらなる実施形態によれば、本発明のセンサは有利にはセンサ外れ警報を備える。
【００７６】
本発明のセンサは較正性能情報を提供する手段、およびセンサ外れ警報を備えてもよい。さらに、本発明のセンサは使用期間、および／または有効期限が終了した、または終了しそうであることを示す警報を備えてもよい。
【００７７】
１つの実施形態によれば、センサは情報、たとえば患者の詳細の１つまたはそれ以上、使用の日付および時刻、ならびに使用中に記録された最大および最小のｐＨ値を記録する手段を備えてもよい。情報を記録する手段はチップの形態であってよく、特にセンサをメータに接続する接続手段はチップを備えてもよい。
【００７８】
軟組織のｐＨの測定
本発明の１つの態様によれば、治療または診断方法における上述のｐＨセンサの使用が提供される。
【００７９】
診断方法はインビボまたはインビトロでもよい。
【００８０】
本発明の１つの態様によれば、上で開示したｐＨセンサを対象の軟組織に挿入するステップを含む、軟組織のｐＨを決定する方法が提供される。
【００８１】
軟組織は一般には筋肉（骨格筋または心筋）または脂肪、好ましくは骨折部位近傍の筋肉または四肢（骨格筋）もしくは心臓（心筋）に含まれる筋肉等の筋肉であるが、他の臓器、たとえば脳、肺、腎臓、肝臓、膵臓、腎臓腺等もモニターすることができる。センサは典型的にはセンサの先端部が対象の軟組織内に包含されるまで挿入される。
【００８２】
軟組織は一般にはヒトまたは動物、特に哺乳類の軟組織である。
【００８３】
センサの挿入角度は、一般には対象の皮膚または組織の表面に対して約３０〜４５度の間である。
【００８４】
ｐＨの測定は一定の間隔で、たとえば数秒ごとから１分ごとに行なってよい。
【００８５】
軟組織の状態の決定方法
本発明の第３の態様によれば、上述のｐＨセンサを用いて対象の軟組織のｐＨを（好ましくは長期間、たとえば７０〜１００時間にわたって）測定するステップを含む、軟組織の状態に関する情報を測定する方法が提供される。
【００８６】
典型的には、ｐＨの変化の傾向は長期（たとえば数時間から５日まで）にわたって評価される。ｐＨの傾向が調査中の特定種の軟組織の好ましい範囲に近づこうとする場合には、軟組織の状態は改善しているとみなされる。ｐＨの傾向が検査される特定種の軟組織の好ましい範囲から外れようとする場合には、軟組織の状態は悪化しているとみなされる。
【００８７】
腕および脚の筋肉（骨格筋）の好ましいｐＨの範囲は５．５〜７．５である。
【００８８】
心臓の筋肉（心筋）の好ましいｐＨの範囲は５．５〜７．５である。
【００８９】
脂肪の好ましいｐＨの範囲は５．５〜７．５である。
【００９０】
本発明のさらなる態様によれば、治療計画の有効性を評価する方法であって、治療中の対象の組織のｐＨの任意の変化を測定するステップを含み、当該組織の種類の好ましい範囲に向かうｐＨの任意の変化は有効な治療計画を示し、当該組織の種類の好ましい範囲から離れるｐＨの任意の変化が当該組織の状態の悪化の指標、すなわち無効な治療計画を示す方法が提供される。
【００９１】
治療計画には組織の処置、手術処置、または薬理作用剤の投与を含み得る。
【００９２】
診断方法
本発明の第５の態様によれば、患者における病状、特に虚血の診断方法であって、上述のｐＨセンサを用いて患者の軟組織のｐＨを測定するステップと、該ｐＨを病状を示す所定の範囲と比較するステップとを含む方法が提供される。
【００９３】
上記のように、心筋、骨格筋および脂肪の正常なｐＨの範囲は同様であるが、他の臓器の正常なｐＨは一般には異なる。特に、腎臓（特に腎臓の中心部）、および消化管は広いｐＨの範囲を有することがある。
【００９４】
診断方法には、軟組織のｐＨを測定するステップと、そのｐＨがその組織の種類にとっての正常なｐＨの範囲から逸脱するか否かを決定するステップとが含まれ得る。
【００９５】
方法には、追加的な情報を加え得る他のいくつかのパラメータ、たとえば対象の軟組織の圧力および温度を決定するステップが含まれ得る。
【００９６】
診断され得る状態としては、急性コンパートメント症候群、血管障害、対象の組織への血液供給の外傷または手術による途絶、敗血症、たとえば皮膚熱傷に続発する顕著な血液喪失もしくは顕著な体液喪失等が挙げられる。
【００９７】
診断方法はインビボまたはインビトロでもよい。
【００９８】
本明細書の詳細な説明および特許請求の範囲を通して、文脈によって特に要求されない限り、単数は複数を包含する。特に、不定冠詞が用いられる場合には、文脈によって特に要求されない限り、明細書は単数と同様に複数を意図していると理解されたい。
【００９９】
本発明の特定の態様、実施形態または実施例と関連して記載した特徴、整数、特性、化合物、化学的部分または化学基は、それらと矛盾しない限り、本明細書に記載した他の任意の態様、実施形態または実施例にも適用可能であると理解される。
【０１００】
本明細書の詳細な説明および特許請求の範囲を通して、「含む」、「有する」、「備える」という語（「ｃｏｍｐｒｉｓｅ」および「ｃｏｎｔａｉｎ」）ならびにこれらの語の派生語、たとえば「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ」および「ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ」は、「含むがそれに限定されない」を意味し、その他の部分、添加物、成分、整数またはステップを除外することを意図せず、除外しない。
【０１０１】
一般に、用語「約」は、これが適用される任意の数値の１０％以下の範囲を包含することを意図している。
【０１０２】
本発明のさらなる態様および実施形態は、以下の記載および特許請求の範囲において説明される。
【０１０３】
本発明の種々の実施形態を上に述べたが、これらは例としてのみ提示したものであって限定ではないことを理解されたい。したがって、本発明の幅および範囲は上述の例示的な実施形態のいずれによっても限定されるべきでなく、その代わりに以下の特許請求の範囲およびその等価物によってのみ定義されるべきである。本明細書に引用したウェブページを含む全ての文書は、参照によりその全体が組み込まれる。
【国際調査報告】
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