(57)【要約】  本発明は、組織トランスグルタミナーゼ阻害剤として一般式（Ｉ）のピリジノン誘導体、前記ピリジノン誘導体の調製方法、前記ピリジノン誘導体を含む医薬組成物、および組織トランスグルタミナーゼと関連する疾患の予防および治療のための前記ピリジノン誘導体の使用に関する。【化１】2015529645.tif 000176
2015529645.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の一般式（Ｉ）の化合物、並びに立体異性体型、Ｅ／Ｚ異性体、エナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ラセミ体、互変異性体、アノマー、ケト−エノール型、ベタイン型、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、および上述の化合物の薬学的に許容できる塩であって、
【化１】
2015529645.tif 000155
式中、
Ｅ１、Ｅ２は、互いに独立して−ＣＯ−、または−ＳＯ２−を表し、
Ｒ＊は、次の基：−Ｈ、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、−Ｃ３Ｈ７、−ＣＨ（ＣＨ３）２、または−Ｃ４Ｈ９の一つを表し、
Ｒ＃は、次の基：−ＮＹＹ’、−ＯＨ、−ＯＹ、−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＯＯＨ、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３）−ＣＯＯＨ、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）−ＣＯＯＨ、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ２ＳＨ）−ＣＯＯＨ、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ２ＣＯＮＨ２）−ＣＯＯＨ、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨ２）−ＣＯＯＨ、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ２Ｐｈ）−ＣＯＯＨ、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）−ＣＯＯＨ、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ）−ＣＯＯＨ、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＯＯＹ’、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＯＯＹ’、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３）−ＣＯＯＹ’、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）−ＣＯＯＹ’、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ２ＳＨ）−ＣＯＯＹ’、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ２ＣＯＮＨ２）−ＣＯＯＹ’、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨ２）−ＣＯＯＹ’、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）−ＣＨ２ＣＯＯＹ’、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ２Ｐｈ）−ＣＯＯＹ’、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）−ＣＯＯＹ’、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ２ＣＯＯＹ’）−ＣＯＯＨ、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ２ＣＯＯＹ）−ＣＯＯＹ’、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＹ）−ＣＯＯＹ’、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２
【化２】
2015529645.tif 000156
の一つを表し、
Ｙは、次の基：−ＣＨ２Ｒ１、−ＣＨＲ１−ＣＨ２Ｒ２、−ＣＨＲ１−ＣＨＲ２−ＣＨ２Ｒ３、−ＣＨＲ１−ＣＨＲ２−ＣＨＲ３−ＣＨ２Ｒ４、−ＣＨＲ１−ＣＨＲ２−ＣＨＲ３−ＣＨＲ４−ＣＨ２Ｒ５、−ＣＨＲ１−ＣＨＲ２−ＣＨＲ３−ＣＨＲ４−ＣＨＲ５−ＣＨ２Ｒ６の一つを表し、
Ｙ’、Ｒ１７〜Ｒ２０は、互いに独立して、−Ｈ、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、−Ｃ３Ｈ７、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ４Ｈ９、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ２Ｈ５、−Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ５Ｈ１１、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ３Ｈ７、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）２、および−Ｃ２Ｈ４−ＣＨ（ＣＨ３）２から選択され、
Ｘは、−ＣＲ７Ｒ８Ｒ９、−ＣＨ２Ｒ７、−ＣＨＲ７−ＣＨ２Ｒ８、−Ｏ−ＣＨ２Ｒ７
、−Ｏ−ＣＲ７Ｒ８Ｒ９、−Ｏ−ＣＨＲ７−ＣＨ２Ｒ８、
【化３−１】
2015529645.tif 000157
【化３−２】
2015529645.tif 000158
【化３−３】
2015529645.tif 000159
【化３−４】
2015529645.tif 000160
を表し、
Ｚは、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、−Ｃ３Ｈ７、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ４Ｈ９、−Ｐｈ、−ＣＨ２−Ｐｈ、−ＯＣＨ３、−ＯＣ２Ｈ５、−ＯＣ３Ｈ７、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣ４Ｈ９、−ＯＰｈ、−ＯＣＨ２−Ｐｈ、−ＯＣＨ＝ＣＨ２、または−ＯＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２を表し、
Ｒ１〜Ｒ１０は、互いに独立して、次の群：−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣ２Ｈ５、−ＯＣ３Ｈ７、−Ｏ−シクロ−Ｃ３Ｈ５、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（ＣＨ３）３、−ＯＣ４Ｈ９、−ＯＰｈ、−ＯＣＨ２−Ｐｈ、−ＯＣＰｈ３、−ＳＨ、−ＮＯ２、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｎ３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＮＣＯ、−ＳＣＮ、−ＮＣＳ、−ＣＨＯ、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯＣ２Ｈ５、−ＣＯＣ３Ｈ７、−ＣＯ−シクロ−Ｃ３Ｈ５、−ＣＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＯＣ（ＣＨ３）３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＣＮ、−ＣＯＯＣＨ３、−ＣＯＯＣ２Ｈ５、−ＣＯＯＣ３Ｈ７、−ＣＯＯ−シクロ−Ｃ３Ｈ５、−ＣＯＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＯＯＣ（ＣＨ３）３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯ
ＮＨＣ２Ｈ５、−ＣＯＮＨＣ３Ｈ７、−ＣＯＮＨ−シクロ−Ｃ３Ｈ５、−ＣＯＮＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］、−ＣＯＮＨ［Ｃ（ＣＨ３）３］、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、−ＣＯＮ（Ｃ２Ｈ５）２、−ＣＯＮ（Ｃ３Ｈ７）２、−ＣＯＮ（シクロ−Ｃ３Ｈ５）２、−ＣＯＮ［ＣＨ（ＣＨ３）２］２、−ＣＯＮ［Ｃ（ＣＨ３）３］２、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＮＨＣＯＣ２Ｈ５、−ＮＨＣＯＣ３Ｈ７、−ＮＨＣＯ−シクロ−Ｃ３Ｈ５、−ＮＨＣＯ−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯ−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＮＨＣＯ−ＯＣＨ３、−ＮＨＣＯ−ＯＣ２Ｈ５、−ＮＨＣＯ−ＯＣ３Ｈ７、−ＮＨＣＯ−Ｏ−シクロ−Ｃ３Ｈ５、−ＮＨＣＯ−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯ−ＯＣ（ＣＨ３）３、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣ２Ｈ５、−ＮＨＣ３Ｈ７、−ＮＨ−シクロ−Ｃ３Ｈ５、−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（ＣＨ３）３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２、−Ｎ（Ｃ３Ｈ７）２、−Ｎ（シクロ−Ｃ３Ｈ５）２、−Ｎ［ＣＨ（ＣＨ３）２］２、−Ｎ［Ｃ（ＣＨ３）３］２、−ＳＯＣＨ３、−ＳＯＣ２Ｈ５、−ＳＯＣ３Ｈ７、−ＳＯ−シクロ−Ｃ３Ｈ５、−ＳＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＳＯＣ（ＣＨ３）３、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２Ｃ２Ｈ５、−ＳＯ２Ｃ３Ｈ７、−ＳＯ２−シクロ−Ｃ３Ｈ５、−ＳＯ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２Ｃ（ＣＨ３）３、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ３ＣＨ３、−ＳＯ３Ｃ２Ｈ５、−ＳＯ３Ｃ３Ｈ７、−ＳＯ３−シクロ−Ｃ３Ｈ５、−ＳＯ３ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＳＯ３Ｃ（ＣＨ３）３、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＯＣＦ３、−ＯＣ２Ｆ５、−Ｏ−ＣＯＯＣＨ３、−Ｏ−ＣＯＯＣ２Ｈ５、−Ｏ−ＣＯＯＣ３Ｈ７、−Ｏ−ＣＯＯ−シクロ−Ｃ３Ｈ５、−Ｏ−ＣＯＯＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｏ−ＣＯＯＣ（ＣＨ３）３、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ２、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨＣＨ３、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨＣ２Ｈ５、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨＣ３Ｈ７、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−シクロ−Ｃ３Ｈ５、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ［Ｃ（ＣＨ３）３］、−ＮＨ−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ−ＣＯ−Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２、−ＮＨ−ＣＯ−Ｎ（Ｃ３Ｈ７）２、−ＮＨ−ＣＯ−Ｎ（シクロ−Ｃ３Ｈ５）２、−ＮＨ−ＣＯ−Ｎ［ＣＨ（ＣＨ３）２］２、−ＮＨ−ＣＯ−Ｎ［Ｃ（ＣＨ３）３］２、−ＮＨ−ＣＳ−ＮＨ２、−ＮＨ−ＣＳ−ＮＨＣＨ３、−ＮＨ−ＣＳ−ＮＨＣ２Ｈ５、−ＮＨ−ＣＳ−ＮＨＣ３Ｈ７、−ＮＨ−ＣＳ−ＮＨ−シクロ−Ｃ３Ｈ５、−ＮＨ−ＣＳ−ＮＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］、−ＮＨ−ＣＳ−ＮＨ［Ｃ（ＣＨ３）３］、−ＮＨ−ＣＳ−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ−ＣＳ−Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２、−ＮＨ−ＣＳ−Ｎ（Ｃ３Ｈ７）２、−ＮＨ−ＣＳ−Ｎ（シクロ−Ｃ３Ｈ５）２、−ＮＨ−ＣＳ−Ｎ［ＣＨ（ＣＨ３）２］２、−ＮＨ−ＣＳ−Ｎ［Ｃ（ＣＨ３）３］２、−ＮＨ２＊ＨＯＯＣＣＦ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ２Ｃｌ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２Ｂｒ、−ＣＨ２Ｉ、−ＣＨ２−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２−ＣＨＦ２、−ＣＨ２−ＣＦ３、−ＣＨ２−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２−ＣＨ２Ｂｒ、−ＣＨ２−ＣＨ２Ｉ、シクロ−Ｃ３Ｈ５、シクロ−Ｃ４Ｈ７、シクロ−Ｃ５Ｈ９、シクロ−Ｃ６Ｈ１１、シクロ−Ｃ７Ｈ１３、シクロ−Ｃ８Ｈ１５、−Ｐｈ、−ＣＨ２−Ｐｈ、−ＣＰｈ３、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、−Ｃ３Ｈ７、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ４Ｈ９、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ２Ｈ５、−Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ５Ｈ１１、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ３Ｈ７、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）２、−Ｃ２Ｈ４−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ６Ｈ１３、−Ｃ３Ｈ６−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ２Ｈ４−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ４Ｈ９、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ３Ｈ７、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ２Ｈ５、−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ３Ｈ７、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ２Ｈ４−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ４−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ７Ｈ１５、−Ｃ８Ｈ１７、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ＝ＣＨ、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ３Ｈ６−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ２Ｈ４−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ３Ｈ７、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ
＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＳＨ、−ＣＨ２−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２−ＣＨ２ＳＨ、−Ｃ６Ｈ４−ＯＣＨ３、−Ｃ６Ｈ４−ＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２−ＯＣＨ３、−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ４−ＯＣＨ３、−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ４−ＯＨ、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ２Ｈ４−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ２Ｈ５、−Ｃ３Ｈ６−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ２Ｈ４−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−Ｃ２Ｈ５、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ３Ｈ７、
【化４−１】
2015529645.tif 000161
【化４−２】
2015529645.tif 000162
【化４−３】
2015529645.tif 000163
【化４−４】
2015529645.tif 000164
【化４−５】
2015529645.tif 000165
を表し、
基Ｒ１１〜Ｒ１６は、互いに独立して、次の群：
−Ｈ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣ２Ｈ５、−ＯＣ３Ｈ７、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、−Ｃ３Ｈ７、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｐｈ、および−ＣＮ、
を表す、
一般式（Ｉ）の化合物、並びに立体異性体型、Ｅ／Ｚ異性体、エナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ラセミ体、互変異性体、アノマー、ケト−エノール型、ベタイン型、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、および上述の化合物の薬学的に許容できる塩。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物であって、
式中、
Ｚは、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、または−ＯＣＨ２−Ｐｈを表し、
Ｒ＊は、次の基：−Ｈ、または−ＣＨ３の一つを表し、
Ｒ＃は、−ＮＨＹを表し、
Ｙは、請求項１に定義された意味を有する、化合物。
【請求項３】
請求項２に記載の化合物であって、
式中、
Ｙは、−ＣＨ２Ｒ１、−ＣＨＲ１−ＣＨ２Ｒ２、−ＣＨＲ１−ＣＨＲ２−ＣＨ２Ｒ３、−ＣＨＲ１−ＣＨＲ２−ＣＨＲ３−ＣＨ２Ｒ４、または−ＣＨＲ１−ＣＨＲ２−ＣＨＲ３−ＣＨＲ４−ＣＨ２Ｒ５を表し、および
Ｒ１〜Ｒ５は、互いに独立して、
−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２、−Ｐｈ、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、
【化５】
2015529645.tif 000166
を表す、化合物。
【請求項４】
請求項１〜請求項３のいずれか一項に記載の化合物であって、
式中、
Ｙは、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、−Ｃ３Ｈ７、−Ｃ４Ｈ９、−Ｃ５Ｈ１１、−Ｃ２Ｈ４−ＣＨ（ＣＨ３）２、
【化６】
2015529645.tif 000167
−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）２、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ２Ｈ５、−Ｃ２Ｈ４−Ｃ（ＣＨ３）３、または−Ｃ２Ｈ４−ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）２、を表す、化合物。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物であって、
式中、
Ｘは、−ＣＨ２Ｒ７、−ＣＨＲ７−ＣＨ２Ｒ８、
【化７】
2015529645.tif 000168
を表す、化合物。
【請求項６】
前記請求項のいずれか一項に記載の化合物であって、
式中、
Ｚは、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、または−ＯＣＨ２−Ｐｈを表し、
Ｅ１は、−ＣＯ−、または−ＳＯ２−を表し、
Ｅ２は、−ＣＯ−を表し、
Ｒ＊は、次の基：−Ｈ、または−ＣＨ３の一つを表し、
Ｒ＃は、次の基：−ＮＹＹ’、
【化８】
2015529645.tif 000169
の一つを表し、
Ｙ’は、−Ｈを表し、
Ｙは、−ＣＨ２Ｒ１、−ＣＨＲ１−ＣＨ２Ｒ２、−ＣＨＲ１−ＣＨＲ２−ＣＨ２Ｒ３、−ＣＨＲ１−ＣＨＲ２−ＣＨＲ３−ＣＨ２Ｒ４、または−ＣＨＲ１−ＣＨＲ２−ＣＨＲ３−ＣＨＲ４−ＣＨ２Ｒ５を表し、
Ｒ１〜Ｒ５は、互いに独立して、−Ｈ、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、−Ｐｈ、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）３、
【化９】
2015529645.tif 000170
を表し、
Ｒ１１〜Ｒ１３は、互いに独立して、−Ｈ、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、または−ＣＦ３を表し、
Ｒ１９は、−Ｃ２Ｈ５であり、
Ｘは、−ＣＨ２Ｒ７、−ＣＨＲ７−ＣＨ２Ｒ８、−Ｏ−ＣＨ２Ｒ７、
【化１０】
2015529645.tif 000171
を表し、
Ｒ７〜Ｒ１０は、互いに独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ２、−ＮＨ２＊ＨＯＯＣＣＦ３、または−ＮＨ２、
【化１１】
2015529645.tif 000172
を表し、
Ｒ１４〜Ｒ１６は、互いに独立して、−Ｈ、−Ｃｌ、または−ＣＨ３を表し、
Ｒ１７およびＲ２０は、−ＣＨ３を表す、化合物。
【請求項７】
一般式（ＩＩ）である請求項１に記載の化合物であって、
【化１２】
2015529645.tif 000173
式中、Ｘ、Ｙ、およびＺは請求項１に定義された通りの意味を有する、一般式（ＩＩ）である化合物。
【請求項８】
請求項１に記載の化合物であって、前記化合物は、
（Ｓ，Ｅ）−エチル６−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−７−オキソ−７−（２−オキソ−１−（２−オキソ−２−（２，４，６−トリメチルフェネチルアミノ）エチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）ヘプト−２−エノエート
（Ｓ，Ｅ）−エチル６−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−７−（１−（２−（イソペンチルアミノ）−２−オキソエチル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソヘプト−２−エノエート
（Ｓ，Ｅ）−エチル６−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−７−（１−（２−（イソペンチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソヘプト−２−エノエート
（Ｓ，Ｅ）−エチル６−アセトアミド−７−（１−（２−（イソペンチルアミノ）−２−オキソエチル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソヘプト−２−エノエート
３−（２−（３−（（Ｓ，Ｅ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−７−エトキシ−７−オキソヘプト−５−エンアミド）−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）アセトアミド）−５−メチルヘキサン酸
（Ｓ，Ｅ）−イソプロピル６−アセトアミド−７−（１−（２−（イソペンチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソヘプト−２−エノエート
（Ｓ，Ｅ）−エチル６−アセトアミド−７−（１−（２−（イソペンチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソヘプト−２−エノエート
（Ｓ，Ｅ）−エチル７−（６−メチル−２−オキソ−１−（２−オキソ−２−（フェネチルアミノ）エチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−６−（ニコチンアミド）−７−オキソヘプト−２−エノエート
（Ｓ，Ｅ）−エチル６−（（４−クロロフェニル）メチルスルホンアミド）−７−（１−（２−（イソペンチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソヘプト−２−エノエート
（Ｓ，Ｅ）−エチル６−ベンズアミド−７−（１−（２−（イソペンチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソヘプト−２−エノエート
（Ｓ，Ｅ）−エチル６−（フラン−３−カルボキサミド）−７−（１−（２−（イソペンチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソヘプト−２−エノエート
（Ｓ，Ｅ）−エチル７−（１−（２−（イソペンチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソ−６−（チオフェン−３−カルボキサミド）ヘプト−２−エノエート
（Ｓ，Ｅ）−エチル６−（フラン−３−スルホンアミド）−７−（１−（２−（イソペンチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソヘプト−２−エノエート
（Ｓ，Ｅ）−エチル７−（１−（２−（イソペンチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソ−６−（４−スルファモイルベンズアミド）ヘプト−２−エノエート
（Ｓ，Ｅ）−エチル７−（１−（２−（イソペンチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−６−（５−メチルチアゾール−４−カルボキサミド）−７−オキソヘプト−２−エノエート
（Ｓ，Ｅ）−エチル７−（１−（２−（イソペンチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−６−（ニコチンアミド）−７−オキソヘプト−２−エノエート
（Ｓ，Ｅ）−エチル６−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−７−（１−（２−（イソペンチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソヘプト−２−エノエート
（Ｓ，Ｅ）−エチル７−（１−（２−（イソペンチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソ−６−（４−（ピペリジン−１−イル）ベンズアミド）ヘプト−２−エノエート
（Ｓ，Ｅ）−エチル７−（１−（２−（イソペンチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド）−７−オキソヘプト−２−エノエート
（Ｓ，Ｅ）−エチル７−（１−（２−（イソペンチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−６−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド）−７−オキソヘプト−２−エノエート
（Ｓ，Ｅ）−エチル７−（１−（２−（イソペンチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−６−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−カルボキサミド）−７−オキソヘプト−２−エノエート
（Ｓ，Ｅ）−エチル７−（１−（２−（イソペンチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソ−６−（フェニルスルホンアミド）ヘプト−２−エノエート
（Ｓ，Ｅ）−５−（Ｎ−（７−エトキシ−１−（１−（２−（イソペンチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）スルファモイル）−２−ヒドロキシ安息香酸
（Ｓ，Ｅ）−４−（７−エトキシ−１−（１−（２−（イソペンチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルアミノ）−４−オキソブタン酸
（Ｓ，Ｅ）−エチル６−アセトアミド−７−（１−（２−（２−（ジエチルアミノ）エチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソヘプト−２−エノエート
（Ｓ，Ｅ）−４−（１−（１−（２−（２−（ジエチルアミノ）エチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−エトキシ−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルアミノ）−４−オキソブタン酸
（Ｓ，Ｅ）−エチル６−アセトアミド−７−（１−（２−（２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソヘプト−２−エノエート
（Ｓ，Ｅ）−メチル６−アセトアミド−７−（１−（２−（イソペンチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソヘプト−２−エノエート
（Ｓ，Ｅ）−メチル６−アセトアミド−７−（１−（２−（イソペンチルアミノ）−２
−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソヘプト−２−エノエート
（Ｓ，Ｅ）−４−（７−エトキシ−１−（１−（２−（２−エチルブチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルアミノ）−４−オキソブタン酸
（Ｓ，Ｅ）−エチル６−アセトアミド−７−（１−（２−（（Ｓ）−１−メトキシ−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソヘプト−２−エノエート
４−（（Ｓ，Ｅ）−７−エトキシ−１−（１−（２−（（Ｓ）−１−メトキシ−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルアミノ）−４−オキソブタン酸
（Ｓ，Ｅ）−エチル６−アセトアミド−７−（１−（２−（（Ｒ）−１−メトキシ−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソヘプト−２−エノエート
４−（（Ｓ，Ｅ）−７−エトキシ−１−（１−（２−（（Ｒ）−１−メトキシ−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルアミノ）−４−オキソブタン酸
（Ｓ，Ｅ）−エチル６−アセトアミド−７−（１−（２−（（２Ｓ，３Ｒ）−１−メトキシ−３−メチル−１−オキソペンタン−２−イルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソヘプト−２−エノエート
４−（（Ｓ，Ｅ）−７−エトキシ−１−（１−（２−（（２Ｓ，３Ｒ）−１−メトキシ−３−メチル−１−オキソペンタン−２−イルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルアミノ）−４−オキソブタン酸
（Ｓ，Ｅ）−４−（７−エトキシ−１，７−ジオキソ−１−（２−オキソ−１−（２−オキソ−２−（４−トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）エチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）ヘプト−５−エン−２−イルアミノ）−４−オキソブタン酸
（Ｓ，Ｅ）−４−（１−（１−（２−（３，３−ジメチルブチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−エトキシ−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルアミノ）−４−オキソブタン酸
（Ｓ，Ｅ）−エチル６−アセトアミド−７−（１−（２−（３，３−ジメチルブチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソヘプト−２−エノエート
（Ｓ，Ｅ）−エチル６−アセトアミド−７−（１−（２−（（Ｓ）−１−メトキシ−４，４−ジメチル−１−オキソペンタン−２−イルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソヘプト−２−エノエート
４−（（Ｓ，Ｅ）−７−エトキシ−１−（１−（２−（（Ｓ）−１−メトキシ−４，４−ジメチル−１−オキソペンタン−２−イルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルアミノ）−４−オキソブタン酸
（Ｓ，Ｅ）−エチル６−アセトアミド−７−（１−（２−（３−エチルペンチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソヘプト−２−エノエート
（Ｓ，Ｅ）−４−（７−エトキシ−１−（１−（２−（３−エチルペンチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルアミノ）−４−オキソブタン酸
（Ｓ，Ｅ）−４−（７−エトキシ−１，７−ジオキソ−１−（２−オキソ−１−（２−オキソ−２−（２−（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）エチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）ヘプト−５−エン−２−イルアミノ）−４−オキソブタン酸
（Ｓ，Ｅ）−４−（７−エトキシ−１，７−ジオキソ−１−（２−オキソ−１−（２−オキソ−２−（４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）エチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）ヘプト−５−エン−２−イルアミノ）−４−オキソブタン酸
（Ｓ，Ｅ）−エチル６−アセトアミド−７−オキソ−７−（２−オキソ−１−（２−オキソ−２−（２−（ピロリジン−１−イル）エチルアミノ）エチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）ヘプト−２−エノエート
（Ｓ，Ｅ）−４−（７−エトキシ−１，７−ジオキソ−１−（２−オキソ−１−（２−オキソ−２−（２−（チオフェン−２−イル）エチルアミノ）エチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）ヘプト−５−エン−２−イルアミノ）−４−オキソブタン酸
（Ｓ，Ｅ）−エチル６−アセトアミド−７−（１−（２−（（１−エチルピペリジン−４−イル）メチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソヘプト−２−エノエート
（Ｓ，Ｅ）−４−（７−エトキシ−１，７−ジオキソ−１−（２−オキソ−１−（２−オキソ−２−（２−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）エチルアミノ）エチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）ヘプト−５−エン−２−イルアミノ）−４−オキソブタン酸
（６Ｓ，Ｅ）−エチル６−アセトアミド−７−（１−（２−（２−メチルブチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソヘプト−２−エノエート
４−（（２Ｓ，Ｅ）−７−エトキシ−１−（１−（２−（２−メチルブチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルアミノ）−４−オキソブタン酸
（６Ｓ，Ｅ）−エチル６−アセトアミド−７−（１−（２−（３−メチルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソヘプト−２−エノエート
（２Ｓ，３Ｒ）−２−（２−（３−（（Ｓ，Ｅ）−７−エトキシ−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド）−７−オキソヘプト−５−エンアミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）アセトアミド）−３−メチルペンタン酸
（Ｓ，Ｅ）−エチル６−アセトアミド−７−（１−（２−（イソブチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソヘプト−２−エノエート
（６Ｓ，Ｅ）−エチル６−アセトアミド−７−（１−（２−（３−メチルブタン−２−イルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソヘプト−２−エノエート
（Ｓ，Ｅ）−エチル７−（１−（２−（イソペンチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソ−６−（３−ウレイドプロパンアミド）ヘプト−２−エノエート
（Ｓ，Ｅ）−エチル６−アセトアミド−７−（１−（２−（（Ｓ）−１−メトキシ−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソヘプト−２−エノエート
（Ｓ，Ｅ）−エチル７−（１−（２−（２−エチルブチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド）−７−オキソヘプト−２−エノエート
（２Ｓ，３Ｒ）−２−（２−（３−（（Ｓ，Ｅ）−２−ベンズアミド−７−エトキシ−
７−オキソヘプト−５−エンアミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）アセトアミド）−３−メチルペンタン酸
（２Ｓ，３Ｒ）−２−（２−（３−（（Ｓ，Ｅ）−７−メトキシ−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド）−７−オキソヘプト−５−エンアミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）アセトアミド）−３−メチルペンタン酸
（２Ｓ，３Ｒ）−２−（２−（３−（（Ｓ，Ｅ）−２−ベンズアミド−７−メトキシ−７−オキソヘプト−５−エンアミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）アセトアミド）−３−メチルペンタン酸
（Ｓ，Ｅ）−エチル６−アセトアミド−７−（１−（２−（２−エチルブチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソヘプト−２−エノエート
（Ｓ，Ｅ）−メチル７−（１−（２−（２−エチルブチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド）−７−オキソヘプト−２−エノエート
（６Ｓ，Ｅ）−メチル６−アセトアミド−７−（１−（２−（３−メチルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソヘプト−２−エノエート
（Ｓ，Ｅ）−メチル６−アセトアミド−７−オキソ−７−（２−オキソ−１−（２−オキソ−２−（４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）エチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）ヘプト−２−エノエート
（６Ｓ，Ｅ）−メチル６−アセトアミド−７−オキソ−７−（２−オキソ−１−（２−オキソ−２−（３−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）エチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）ヘプト−２−エノエート
（Ｓ，Ｅ）−メチル７−（１−（２−（２−エチルブチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−６−（ニコチンアミド）−７−オキソヘプト−２−エノエート
（６Ｓ，Ｅ）−メチル６−（２−アミノプロパンアミド）−７−（１−（２−（２−エチルブチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソヘプト−２−エノエート２，２，２−トリフルオロアセテート
（Ｓ，Ｅ）−メチル６−（２−アミノアセトアミド）−７−（３−（（２−（２−エチルブチルアミノ）−２−オキソエチル）（メチル）アミノ）−３−オキソプロップ−１−エン−２−イルアミノ）−７−オキソヘプト−２−エノエート２，２，２−トリフルオロアセテート
（Ｓ，Ｅ）−メチル６−（２−アミノベンズアミド）−７−（１−（２−（２−エチルブチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソヘプト−２−エノエート２，２，２−トリフルオロアセテート
（Ｓ，Ｅ）−メチル６−（３’，６’−ビス（ジメチルアミノ）−３−オキソ−３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，９’−キサンテン］−５−イルカルボキサミド）−７−（１−（２−（２−エチルブチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソヘプト−２−エノエート
（Ｓ，Ｅ）−エチル６−アセトアミド−７−（１−（２−（イソペンチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソヘプト−２−エノエート
（Ｓ，Ｅ）−メチル６−アセトアミド−７−（１−（２−（イソペンチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソヘプト−２−エノエート
（Ｓ，Ｅ）−エチル７−（１−（２−（２−エチルブチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド）−７−オキソヘプト−２−エノエート
（２Ｓ，３Ｒ）−２−（２−（３−（（Ｓ，Ｅ）−２−ベンズアミド−７−メトキシ−７−オキソヘプト−５−エンアミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）アセトアミド）−３−メチルペンタン酸
（Ｒ，Ｅ）−メチル７−（１−（２−（２−エチルブチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド）−７−オキソヘプト−２−エノエート
（Ｓ，Ｅ）−２−アセトアミド−Ｎ−（１−（２−（イソペンチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−６−（メチルスルホニル）ヘキサ−５−エンアミド
（Ｓ，Ｅ）−ベンジル６−アセトアミド−７−（１−（２−（イソペンチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソヘプト−２−エノエート
（Ｓ，Ｅ）−メチル６−アセトアミド−７−（１−（２−（２−エチルブチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソヘプト−２−エノエート
の群から選択される、化合物。
【請求項９】
医薬において使用するための請求項１〜請求項８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
トランスグルタミナーゼ２阻害剤として使用するための請求項１〜請求項９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
セリアック病、線維症、血栓症、神経変性疾患、ハンチントン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、白内障、にきび、乾癬、皮膚の老化、カンジダ症、および他のトランスグルタミナーゼ依存性疾患の治療または予防において使用するための請求項１〜請求項１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
請求項１〜請求項８のいずれか一項に記載の化合物の少なくとも一つ、および薬理学的に許容できる担体、賦形剤、または溶媒の少なくとも一つを含む医薬組成物。
【請求項１３】
ビタミン、炎症抑制剤、ペプチダーゼ、プロテアーゼ、モノクローナル抗体免疫調節剤、および密着結合調節剤を含む群から選択される活性物質をさらに含む、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
請求項１に記載の化合物の調製方法であって、
次の合成スキーム：
【化１３】
2015529645.tif 000174
（０）グルタミン酸の準備、
（１）Ｃ−末端、およびＮ−末端への、並びにグルタミン酸の側鎖のカルボニル官能基への保護基（ＰＧ１、ＰＧ２、およびＰＧ３）の結合、
（２）グルタミン酸の側鎖のカルボキシル官能基のアルデヒドへの還元、
（３）結果として生じるアルデヒドの受容体置換求電子性二重結合への変換、
（４）Ｎ−末端の１つ目の保護基の除去、
（５）Ｃ−末端保護基の除去、
（６）ピリジノン断片を用いてＣ−末端の伸長
（７）Ｎ−末端の２つ目の保護基の除去、
（８）Ｎ−末端の伸長、または
【化１４】
2015529645.tif 000175
（０）グルタミン酸の準備、
（１）Ｃ−末端、およびＮ−末端への、並びにグルタミン酸の側鎖のカルボニル官能基への保護基（ＰＧ１、ＰＧ２、およびＰＧ３）の結合、
（２）グルタミン酸の側鎖のカルボキシル官能基のアルデヒドへの還元、
（３）結果として生じるアルデヒドの受容体置換求電子性二重結合への変換、
（４）Ｎ−末端保護基の除去、
（５）Ｎ−末端の伸長、
（６）Ｃ−末端保護基の除去、
（７）ピリジノン断片を用いてＣ−末端の伸長、
式中、基Ｘ、Ｚ、Ｅ１、Ｅ２、Ｒ＃、およびＲ＊は、請求項１に定義される通りの意味を有する、調製方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、組織トランスグルタミナーゼ阻害剤としてのピリジノン誘導体、ピリジノン誘導体の合成方法、これらのピリジノン誘導体を含む医薬組成物、および組織トランスグルタミナーゼと関連する病気の予防および治療のためのピリジノン誘導体の使用に関する。
【０００２】
トランスグルタミナーゼは、トランスフェラーゼのクラスの一部であり、ＥＣ命名法によると、正しくは「タンパク質−グルタミン：アミンγ−グルタミルトランスフェラーゼ」として指定されており、ＥＣ番号ＥＣ２．３．２．１３が割り当てられている。トランスグルタミナーゼは、アミノ酸リジンのε−アミノ基とアミノ酸グルタミンのγ−グルタミル基とを結合させ、アンモニアを放出してイソペプチド結合を形成する。
【０００３】
さらに、トランスグルタミナーゼは、循環器分野（血栓症）、自己免疫疾患（セリアック病、デューリング−ブローク病（Ｄｕｈｒｉｎｇ−Ｂｒｏｃｑ病）、神経変性疾患（アルツハイマ−病、パ−キンソン病、ハンチントン病）、皮膚疾患（魚鱗癬 、乾癬、にきび）のような多くの治療分野、並びに創傷治癒及び炎症性疾患（組織の線維化）において、重要な役割を果たしている（Ｊ．Ｍ．Ｗｏｄｚｉｎｓｋａ，Ｍｉｎｉ−Ｒｅｖｉｅｗｓ
ｉｎ  ｍｅｄｉｃａｌ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００５，５，２７９−２９２）。
【０００４】
しかしながら、グルテン不耐性のセリアック病が、最も重要な適応症の一つである。セリアック病は、小腸粘膜の慢性炎症により特徴付けられる。セリアック病患者は、グルテンを含む食品の摂取後、腸上皮が連続的に破壊され、結果として、栄養分の吸収の減少がおこり、栄養分の吸収の減少がさらにセリアック病患者に大きな影響を与え、例えば、体重の減少、貧血、下痢、悪心、食欲減退、および疲労のような症状を伴うことになる。これらの知見により、セリアック病、および組織トランスグルタミナーゼと関連する他の病気の治療のための薬剤の開発を求める多大な要求がある。組織トランスグルタミナーゼは、発病中の主要な要素になる。内因性酵素は、小腸粘膜におけるグルテン／グリアジンの脱アミド化を触媒するので、炎症反応を高く増大させる。したがって、組織トランスグルタミナーゼ阻害剤は、薬剤における活性物質として使用するのに適している。
【０００５】
本発明は、組織トランスグルタミナーゼの新規阻害剤、前記阻害剤を含む医薬製剤、前記阻害剤の合成方法を提供するための問題を解決する。さらに、前記阻害剤の新規使用を示す。
【０００６】
前記目的は、独立請求項の技術的教示によって実現される。本発明の更なる有利な実施形態、態様、および詳細は、従属請求項、明細書、および実施例による。
驚くべきことに、少なくとも１つの受容体置換二重結合を有し、受容体置換二重結合に分子的に近接したピリジノン断片をさらに有するピリジノン誘導体は、組織トランスグルタミナーゼの特に優れた阻害剤となることが明らかになった。組織トランスグルタミナーゼは、トランスグルタミナーゼ２またはＴＧ２とも呼ばれ、本願において、これらの用語は同義に用いられる。好ましくは、当該受容体置換二重結合は、カルボニル官能基（Ｃ＝Ｏ）またはスルホニル官能基（ＳＯ２）、及びそれらと共役した炭素−炭素二重結合（Ｃ＝Ｃ）に基づくマイケルシステム（ＭＳ）であり、つまりＣ＝Ｃ−Ｃ＝Ｏタイプ、またはＣ＝Ｃ−ＳＯ２タイプのマイケル受容体システムである。本発明の前記ピリジノン誘導体は、おそらく不可逆的にトランスグルタミナーゼに結合する自殺型阻害剤である可能性が高い。
【０００７】
したがって、本発明は一般式（Ｉ）の化合物、並びに立体異性体型、Ｅ／Ｚ異性体、エナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ラセミ体、互変異性体、アノマー、ケト−エノール型、ベタイン型、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、および上述の化合物の薬学的に許容できる塩に関し、
【０００８】
【化１】
2015529645.tif 000003
【０００９】
式中、
Ｅ１、Ｅ２は、互いに独立して−ＣＯ−、または−ＳＯ２−を表し、
Ｒ＊は、次の基：−Ｈ、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、−Ｃ３Ｈ７、−ＣＨ（ＣＨ３）２、または−Ｃ４Ｈ９の一つを表し、
Ｒ＃は、次の基：−ＮＹＹ’、−ＯＨ、−ＯＹ、−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＯＯＨ、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３）−ＣＯＯＨ、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）−ＣＯＯＨ、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ２ＳＨ）−ＣＯＯＨ、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ２ＣＯＮＨ２）−ＣＯＯＨ、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨ２）−ＣＯＯＨ、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ２Ｐｈ）−ＣＯＯＨ、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）−ＣＯＯＨ、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ）−ＣＯＯＨ、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＯＯＹ’、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＯＯＹ’、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３）−ＣＯＯＹ’、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）−ＣＯＯＹ’、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ２ＳＨ）−ＣＯＯＹ’、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ２ＣＯＮＨ２）−ＣＯＯＹ’、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨ２）−ＣＯＯＹ’、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）−ＣＨ２ＣＯＯＹ’、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ２Ｐｈ）−ＣＯＯＹ’、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）−ＣＯＯＹ’、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ２ＣＯＯＹ’）−ＣＯＯＨ、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ２ＣＯＯＹ）−ＣＯＯＹ’、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＹ）−ＣＯＯＹ’、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２
【００１０】
【化２】
2015529645.tif 000004
【００１１】
の一つを表し、
Ｙは、次の基：−ＣＨ２Ｒ１、−ＣＨＲ１−ＣＨ２Ｒ２、−ＣＨＲ１−ＣＨＲ２−ＣＨ２Ｒ３、−ＣＨＲ１−ＣＨＲ２−ＣＨＲ３−ＣＨ２Ｒ４、−ＣＨＲ１−ＣＨＲ２−ＣＨＲ３−ＣＨＲ４−ＣＨ２Ｒ５、−ＣＨＲ１−ＣＨＲ２−ＣＨＲ３−ＣＨＲ４−ＣＨＲ５−ＣＨ２Ｒ６の一つを表し、
Ｙ’、Ｒ１７〜Ｒ２０は、互いに独立して、−Ｈ、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、−Ｃ３Ｈ７、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ４Ｈ９、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ２Ｈ５、−Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ５Ｈ１１、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ３Ｈ７、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）２、および−Ｃ２Ｈ４−ＣＨ
（ＣＨ３）２から選択され、
Ｘは、−ＣＲ７Ｒ８Ｒ９、−ＣＨ２Ｒ７、−ＣＨＲ７−ＣＨ２Ｒ８、−Ｏ−ＣＨ２Ｒ７、−Ｏ−ＣＲ７Ｒ８Ｒ９、−Ｏ−ＣＨＲ７−ＣＨ２Ｒ８、
【００１２】
【化３−１】
2015529645.tif 000005
【００１３】
【化３−２】
2015529645.tif 000006
【００１４】
【化３−３】
2015529645.tif 000007
【００１５】
【化３−４】
2015529645.tif 000008
【００１６】
を表し、
Ｚは、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、−Ｃ３Ｈ７、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ４Ｈ９、−Ｐｈ、−ＣＨ２−Ｐｈ、−ＯＣＨ３、−ＯＣ２Ｈ５、−ＯＣ３Ｈ７、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣ４Ｈ９、−ＯＰｈ、−ＯＣＨ２−Ｐｈ、−ＯＣＨ＝ＣＨ２、または−ＯＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２を表し、
Ｒ１〜Ｒ１０は、互いに独立して、次の群：−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣ２Ｈ５、−ＯＣ３Ｈ７、−Ｏ−シクロ−Ｃ３Ｈ５、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（ＣＨ３）３、−ＯＣ４Ｈ９、−ＯＰｈ、−ＯＣＨ２−Ｐｈ、−ＯＣＰｈ３、−ＳＨ、−ＮＯ２、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｎ３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＮＣＯ、−ＳＣＮ、−ＮＣＳ、−ＣＨＯ、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯＣ２Ｈ５、−ＣＯＣ３Ｈ７、−ＣＯ−シクロ−Ｃ３Ｈ５、−ＣＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＯＣ（ＣＨ３）３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＣＮ、−ＣＯＯＣＨ３、−ＣＯＯＣ２Ｈ５、−ＣＯＯＣ３Ｈ７、−ＣＯＯ−シクロ−Ｃ３Ｈ５、−ＣＯＯ
ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＯＯＣ（ＣＨ３）３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮＨＣ２Ｈ５、−ＣＯＮＨＣ３Ｈ７、−ＣＯＮＨ−シクロ−Ｃ３Ｈ５、−ＣＯＮＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］、−ＣＯＮＨ［Ｃ（ＣＨ３）３］、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、−ＣＯＮ（Ｃ２Ｈ５）２、−ＣＯＮ（Ｃ３Ｈ７）２、−ＣＯＮ（シクロ−Ｃ３Ｈ５）２、−ＣＯＮ［ＣＨ（ＣＨ３）２］２、−ＣＯＮ［Ｃ（ＣＨ３）３］２、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＮＨＣＯＣ２Ｈ５、−ＮＨＣＯＣ３Ｈ７、−ＮＨＣＯ−シクロ−Ｃ３Ｈ５、−ＮＨＣＯ−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯ−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＮＨＣＯ−ＯＣＨ３、−ＮＨＣＯ−ＯＣ２Ｈ５、−ＮＨＣＯ−ＯＣ３Ｈ７、−ＮＨＣＯ−Ｏ−シクロ−Ｃ３Ｈ５、−ＮＨＣＯ−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯ−ＯＣ（ＣＨ３）３、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣ２Ｈ５、−ＮＨＣ３Ｈ７、−ＮＨ−シクロ−Ｃ３Ｈ５、−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（ＣＨ３）３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２、−Ｎ（Ｃ３Ｈ７）２、−Ｎ（シクロ−Ｃ３Ｈ５）２、−Ｎ［ＣＨ（ＣＨ３）２］２、−Ｎ［Ｃ（ＣＨ３）３］２、−ＳＯＣＨ３、−ＳＯＣ２Ｈ５、−ＳＯＣ３Ｈ７、−ＳＯ−シクロ−Ｃ３Ｈ５、−ＳＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＳＯＣ（ＣＨ３）３、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２Ｃ２Ｈ５、−ＳＯ２Ｃ３Ｈ７、−ＳＯ２−シクロ−Ｃ３Ｈ５、−ＳＯ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２Ｃ（ＣＨ３）３、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ３ＣＨ３、−ＳＯ３Ｃ２Ｈ５、−ＳＯ３Ｃ３Ｈ７、−ＳＯ３−シクロ−Ｃ３Ｈ５、−ＳＯ３ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＳＯ３Ｃ（ＣＨ３）３、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＯＣＦ３、−ＯＣ２Ｆ５、−Ｏ−ＣＯＯＣＨ３、−Ｏ−ＣＯＯＣ２Ｈ５、−Ｏ−ＣＯＯＣ３Ｈ７、−Ｏ−ＣＯＯ−シクロ−Ｃ３Ｈ５、−Ｏ−ＣＯＯＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｏ−ＣＯＯＣ（ＣＨ３）３、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ２、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨＣＨ３、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨＣ２Ｈ５、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨＣ３Ｈ７、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−シクロ−Ｃ３Ｈ５、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ［Ｃ（ＣＨ３）３］、−ＮＨ−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ−ＣＯ−Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２、−ＮＨ−ＣＯ−Ｎ（Ｃ３Ｈ７）２、−ＮＨ−ＣＯ−Ｎ（シクロ−Ｃ３Ｈ５）２、−ＮＨ−ＣＯ−Ｎ［ＣＨ（ＣＨ３）２］２、−ＮＨ−ＣＯ−Ｎ［Ｃ（ＣＨ３）３］２、−ＮＨ−ＣＳ−ＮＨ２、−ＮＨ−ＣＳ−ＮＨＣＨ３、−ＮＨ−ＣＳ−ＮＨＣ２Ｈ５、−ＮＨ−ＣＳ−ＮＨＣ３Ｈ７、−ＮＨ−ＣＳ−ＮＨ−シクロ−Ｃ３Ｈ５、−ＮＨ−ＣＳ−ＮＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］、−ＮＨ−ＣＳ−ＮＨ［Ｃ（ＣＨ３）３］、−ＮＨ−ＣＳ−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ−ＣＳ−Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２、−ＮＨ−ＣＳ−Ｎ（Ｃ３Ｈ７）２、−ＮＨ−ＣＳ−Ｎ（シクロ−Ｃ３Ｈ５）２、−ＮＨ−ＣＳ−Ｎ［ＣＨ（ＣＨ３）２］２、−ＮＨ−ＣＳ−Ｎ［Ｃ（ＣＨ３）３］２、−ＮＨ２＊ＨＯＯＣＣＦ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ２Ｃｌ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２Ｂｒ、−ＣＨ２Ｉ、−ＣＨ２−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２−ＣＨＦ２、−ＣＨ２−ＣＦ３、−ＣＨ２−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２−ＣＨ２Ｂｒ、−ＣＨ２−ＣＨ２Ｉ、シクロ−Ｃ３Ｈ５、シクロ−Ｃ４Ｈ７、シクロ−Ｃ５Ｈ９、シクロ−Ｃ６Ｈ１１、シクロ−Ｃ７Ｈ１３、シクロ−Ｃ８Ｈ１５、−Ｐｈ、−ＣＨ２−Ｐｈ、−ＣＰｈ３、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、−Ｃ３Ｈ７、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ４Ｈ９、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ２Ｈ５、−Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ５Ｈ１１、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ３Ｈ７、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）２、−Ｃ２Ｈ４−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ６Ｈ１３、−Ｃ３Ｈ６−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ２Ｈ４−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ４Ｈ９、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ３Ｈ７、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ２Ｈ５、−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ３Ｈ７、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ２Ｈ４−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ４−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ７Ｈ１５、−Ｃ８Ｈ１７、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ＝ＣＨ、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ３Ｈ６−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ２Ｈ４−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｃ
Ｈ−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ３Ｈ７、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＳＨ、−ＣＨ２−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２−ＣＨ２ＳＨ、−Ｃ６Ｈ４−ＯＣＨ３、−Ｃ６Ｈ４−ＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２−ＯＣＨ３、−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ４−ＯＣＨ３、−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ４−ＯＨ、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ２Ｈ４−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ２Ｈ５、−Ｃ３Ｈ６−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ２Ｈ４−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−Ｃ２Ｈ５、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ３Ｈ７、
【００１７】
【化４−１】
2015529645.tif 000009
【００１８】
【化４−２】
2015529645.tif 000010
【００１９】
【化４−３】
2015529645.tif 000011
【００２０】
【化４−４】
2015529645.tif 000012
【００２１】
【化４−５】
2015529645.tif 000013
【００２２】
を表し、
基Ｒ１１〜Ｒ１６は、互いに独立して、次の群：
−Ｈ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣ２Ｈ５、−ＯＣ３Ｈ７、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、−Ｃ３Ｈ７、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｐｈ、および−ＣＮ、
を表す。
【００２３】
用語「プロドラッグ」は、一般式（Ｉ）〜（ＶＩ）に係る化合物を含む活性物質の前駆体を表し、さらに、前駆体は生理学的条件下で切断可能な基を含み、または生理学的条件下で一般式（Ｉ）〜（ＶＩ）に係る化合物を放出する。用語「プロドラッグ」は、一般式（Ｉ）〜（ＶＩ）の一つに係る化合物を表し、ここで、基Ｒ＃は、当業者に一般的に公知の基を用いて修飾される少なくとも一つの修飾カルボキシレート基を含み、基Ｒ＃のカルボキシレート基が、生理学的条件下で放出されるように修飾され、および／または、基Ｒ＃は、当業者に一般的に公知の基を用いて修飾される少なくとも一つの修飾ヒドロキシル基を含み、基Ｒ＃のヒドロキシル基が、生理学的条件下で放出されるように修飾される。
【００２４】
驚くべきことに、一般式（Ｉ）の本発明の化合物は、組織トランスグルタミナーゼの阻害に対して並外れた可能性を有することが明らかになった。さらに、本発明のピリジノン誘導体は、ＴＧ２に選択性を示す。それらの可能性を展開するために本発明の化合物は、Ｎ−末端の置換基（「Ｘ」リガンド）において優れた耐性を有する。この耐性に起因して、および、適切な官能基の特異的な使用によって、本発明の化合物に、例えば所望のｐＨ依存的溶解プロファイル、溶解性、極性などのような特別な特徴を与えることが可能になる。したがって、本発明の化合物を、アルカリ性、酸性、または中性に調節することはＮ−末端置換基によって可能になる。Ｎ−末端置換基の耐性に起因して、溶解性、膜透過性、ミクロソーム安定性、および一般的相溶性も良い影響を受けることができる。
【００２５】
本発明に係る化合物のＣ−末端側における特別に選択された置換基に起因して、立体次元を非常に正確に調節することができるので、所望の標的分子の結合ポケットは、高いマッチング測定で対処され得る。驚くべきことに、組織トランスグルタミナーゼは、本発明の化合物によって選択的に阻害されることができることが明らかになった。
【００２６】
さらに、２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−残基、または６−アルキル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン残基は、ＴＧ２の活性部位において、ＴＧ２のシステインアミノ酸のチオール基が、マイケルシステムに付加することができるように側鎖の受容体置換二重結合を配置するために重要な役割を有する。このためにも、マイケルシステムを伴う側鎖を有する本発明のピリジノン誘導体におけるアミノ酸は、ピリジノン誘導体の３位にアミノ基によって結合されることが重要である。さらに、ピリジノン基の環における窒素へのメチルカルボニル基の結合は、非常に良好の阻害効果のために好ましいとされるようである。さらに、受容体置換二重結合とアミノ酸のα−炭素原子との間に特定の距
離を有することが必要であり、そのことによってマイケルシステムを伴う側鎖は結合される。短くされるべきではないが、長くされるべきでもないこの最適な距離は、エチレニル（−ＣＨ２−ＣＨ２−）リンカーによって達成される。メチレニルリンカー（−ＣＨ２−）およびプロピレニルリンカー（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−）は、より低い阻害データを引き起こす。
【００２７】
好ましくは、一般式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、または（ＶＩ）の化合物であり、式中、Ｚは次の基：−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、−Ｃ３Ｈ７、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ２−Ｐｈ、−ＯＣＨ３、−ＯＣ２Ｈ５、−ＯＣ３Ｈ７、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ＝ＣＨ２、または−ＯＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、さらに好ましくは、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、−Ｃ３Ｈ７、−ＯＣＨ３、−ＯＣ２Ｈ５、−ＯＣ３Ｈ７、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、または−ＯＣＨ２−Ｐｈ、さらにより好ましくは、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、−ＯＣＨ３、−ＯＣ２Ｈ５、または−ＯＣＨ２−Ｐｈ、さらにより好ましくは、−ＯＣＨ３、−ＯＣ２Ｈ５、または−ＯＣＨ２−Ｐｈ、さらにより好ましくは、−ＯＣＨ３、または−ＯＣ２Ｈ５、の一つを表し、特に好ましくは−ＯＣＨ３を表す。さらに、一般式（Ｉ）の化合物が好ましく、式中、Ｒ＊は−Ｈ、および−ＣＨ３を表し、特に好ましくは、式中、Ｒ＊は−Ｈを表す。
【００２８】
Ｒ＃は、好ましくは次の基：−ＮＹＹ’、−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＯＯＨ、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３）−ＣＯＯＨ、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）−ＣＯＯＨ、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ２ＳＨ）−ＣＯＯＨ、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ２ＣＯＮＨ２）−ＣＯＯＨ、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨ２）−ＣＯＯＨ、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）−ＣＨ２ＣＯＯＨ、
【００２９】
【化５】
2015529645.tif 000014
【００３０】
の一つを表す。
さらに、一般式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、または（ＶＩ）の化合物が好ましく、式中、Ｒ＃は−ＮＨＹを表す。
【００３１】
基Ｙとして、特に基−ＮＨＹ中の基Ｙとして、好ましくは−ＣＨＲ１−ＣＨ２Ｒ２、−ＣＨＲ１−ＣＨＲ２−ＣＨ２Ｒ３、−ＣＨＲ１−ＣＨＲ２−ＣＨＲ３−ＣＨ２Ｒ４、−ＣＨＲ１−ＣＨＲ２−ＣＨＲ３−ＣＨＲ４−ＣＨ２Ｒ５、および−ＣＨＲ１−ＣＨＲ２−ＣＨＲ３−ＣＨＲ４−ＣＨＲ５−ＣＨ２Ｒ６であり、さらに好ましくは−ＣＨＲ１−ＣＨＲ２−ＣＨ２Ｒ３、−ＣＨＲ１−ＣＨＲ２−ＣＨＲ３−ＣＨ２Ｒ４、および−ＣＨＲ１−ＣＨＲ２−ＣＨＲ３−ＣＨＲ４−ＣＨ２Ｒ５であり、さらにより好ましくは、−ＣＨＲ１−
ＣＨＲ２−ＣＨ３、−ＣＨＲ１−ＣＨＲ２−ＣＨＲ３−ＣＨ３、および−ＣＨＲ１−ＣＨＲ２−ＣＨＲ３−ＣＨ２−ＣＨ３であり、最も好ましくは、−ＣＨＲ１−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨＲ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨＲ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨＲ１−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨＲ３−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨＲ３−ＣＨ２−ＣＨ３、および−ＣＨ２−ＣＨＲ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３である。
【００３２】
一般的に、および特に、上述の基Ｙ中のＲ１〜Ｒ６は、互いに独立して、好ましくは−Ｈ、−ＯＣＨ３、−ＯＣ２Ｈ５、−ＯＣ３Ｈ７、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２−ＣＨＦ２、−ＣＨ２−ＣＦ３、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、−Ｃ３Ｈ７、−ＣＨ（ＣＨ３）２、および−Ｃ４Ｈ９を表し、さらに好ましくは−Ｈ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ３、−ＣＨ２−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２−ＣＦ３、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、−Ｃ３Ｈ７、−ＣＨ（ＣＨ３）２、および−Ｃ４Ｈ９を表し、さらにより好ましくは、−Ｈ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、−Ｃ３Ｈ７、および−ＣＨ（ＣＨ３）２を表し、さらにより好ましくは、−Ｈ、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、−Ｃ３Ｈ７を表し、最も好ましくは−Ｈ、および−Ｃ２Ｈ５を表す。
【００３３】
基−ＮＨＹとして、−ＮＨ（ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３）、−ＮＨ（ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２）、−ＮＨ（ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）２）、−ＮＨ（ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３）、−ＮＨ（ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３）、−ＮＨ（ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２）、−ＮＨ（ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３）、−ＮＨ（ＣＨ２−ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）２）、−ＮＨ（ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ２Ｈ５）、−ＮＨ（ＣＨ（Ｃ３Ｈ７）２）、および−ＮＨ（ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）２）が好ましい。
【００３４】
さらに、一般式（Ｉ）の化合物は、好ましくは、式中、Ｚが、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、または−ＯＣＨ２−Ｐｈを表し、Ｒ＊が、−Ｈ、または−ＣＨ３を表し、Ｒ＃が、−ＮＨＹを表す。
【００３５】
さらに、一般式（Ｉ）の化合物は、好ましくは、式中、
Ｚが、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、または−ＯＣＨ２−Ｐｈを表し、Ｒ＊が、−Ｈ、または−ＣＨ３を表し、Ｒ＃が、−ＮＨＹを表し、
Ｙが、−ＣＨ２Ｒ１、−ＣＨＲ１−ＣＨ２Ｒ２、−ＣＨＲ１−ＣＨＲ２−ＣＨ２Ｒ３、−ＣＨＲ１−ＣＨＲ２−ＣＨＲ３−ＣＨ２Ｒ４、または−ＣＨＲ１−ＣＨＲ２−ＣＨＲ３−ＣＨＲ４−ＣＨ２Ｒ５を表し、Ｒ１〜Ｒ５は、互いに独立して、次の置換基：−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２、−Ｐｈ、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、
【００３６】
【化６】
2015529645.tif 000015
【００３７】
から選択される。
さらに、一般式（Ｉ）の化合物は、好ましくは、式中、Ｚが、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２
ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、または−ＯＣＨ２−Ｐｈを表し、Ｒ＊が、−Ｈ、または−ＣＨ３を表し、Ｒ＃が、−ＮＨＹを表し、
Ｙが、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、−Ｃ３Ｈ７、−Ｃ４Ｈ９、−Ｃ５Ｈ１１、−Ｃ２Ｈ４−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）２、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ２Ｈ５、−Ｃ２Ｈ４−Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ２Ｈ４−ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）２、
【００３８】
【化７】
2015529645.tif 000016
【００３９】
から選択される。
さらに、一般式（Ｉ）の化合物は、好ましくは、式中、Ｘが、−ＣＨ２Ｒ７、−ＣＨＲ７−ＣＨ２Ｒ８、
【００４０】
【化８】
2015529645.tif 000017
【００４１】
を表す。
さらに、一般式（Ｉ）の化合物は、好ましくは、式中、
Ｚが−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、または−ＯＣＨ２−Ｐｈを表し、
Ｘが、
【００４２】
【化９】
2015529645.tif 000018
【００４３】
を表し、
Ｒ＊が、−Ｈ、または−ＣＨ３を表し、
Ｒ＃が、−ＮＨＹを表し、
Ｙが、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、−Ｃ３Ｈ７、−Ｃ４Ｈ９、−Ｃ５Ｈ１１、−Ｃ２Ｈ４−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）２、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ２Ｈ５、−Ｃ２Ｈ４−Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ２Ｈ４−ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）２、
【００４４】
【化１０】
2015529645.tif 000019
【００４５】
から選択される。
同様に、一般式（Ｉ）の化合物は、好ましくは、式中、
Ｚが−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、または−ＯＣＨ２−Ｐｈを表し、
Ｘが、−ＣＨ２Ｒ７、または−ＣＨＲ７−ＣＨ２Ｒ８を表し、
Ｒ＊が、−Ｈ、または−ＣＨ３を表し、
Ｒ＃が、−ＮＨＹを表し、
Ｙが、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、−Ｃ３Ｈ７、−Ｃ４Ｈ９、−Ｃ５Ｈ１１、−Ｃ２Ｈ４−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）２、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ２Ｈ５、−Ｃ２Ｈ４−Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ２Ｈ４−ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）２、
【００４６】
【化１１】
2015529645.tif 000020
【００４７】
から選択される。
さらに、一般式（Ｉ）の化合物は、好ましくは、式中、
Ｚが−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、または−ＯＣＨ２−Ｐｈを表し、
Ｘが、
【００４８】
【化１２】
2015529645.tif 000021
【００４９】
を表し、
Ｒ＊が、−Ｈ、または−ＣＨ３を表し、
Ｒ＃が、−ＮＨＹを表し、
Ｙが、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、−Ｃ３Ｈ７、−Ｃ４Ｈ９、−Ｃ５Ｈ１１、−Ｃ２Ｈ４−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）２、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ２Ｈ５、−Ｃ２Ｈ４−Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ２Ｈ４−ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）２、
【００５０】
【化１３】
2015529645.tif 000022
【００５１】
から選択される。
さらに、一般式（Ｉ）の化合物は、特に好ましくは、式中、
Ｚが−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、または−ＯＣＨ２−Ｐｈを表し、
Ｅ１が−ＣＯ−、または−ＳＯ２−を表し、
Ｅ２が−ＣＯ−を表し、
Ｒ＊が次の基：−Ｈ、または−ＣＨ３の一つを表し、
Ｒ＃が次の基：−ＮＹＹ’
【００５２】
【化１４】
2015529645.tif 000023
【００５３】
の一つを表し、
Ｙ’が、−Ｈを表し、
Ｙが、−ＣＨ２Ｒ１、−ＣＨＲ１−ＣＨ２Ｒ２、−ＣＨＲ１−ＣＨＲ２−ＣＨ２Ｒ３、−ＣＨＲ１−ＣＨＲ２−ＣＨＲ３−ＣＨ２Ｒ４、または−ＣＨＲ１−ＣＨＲ２−ＣＨＲ３−ＣＨＲ４−ＣＨ２Ｒ５を表し、
Ｒ１〜Ｒ５が、互いに独立して、−Ｈ、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、−Ｐｈ、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）３、
【００５４】
【化１５】
2015529645.tif 000024
【００５５】
から選択され、
Ｒ１１〜Ｒ１３は、互いに独立して、−Ｈ、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、または−ＣＦ３を意味し、
Ｒ１９は、−Ｃ２Ｈ５を意味し、
Ｘは、−ＣＨ２Ｒ７、−ＣＨＲ７−ＣＨ２Ｒ８、−Ｏ−ＣＨ２Ｒ７、
【００５６】
【化１６】
2015529645.tif 000025
【００５７】
から選択され、
Ｒ７〜Ｒ１０は、互いに独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ２、−ＮＨ２＊ＨＯＯＣＣＦ３、−ＮＨ２、
【００５８】
【化１７】
2015529645.tif 000026
【００５９】
を意味し、
Ｒ１４〜Ｒ１６は、互いに独立して、−Ｈ、−Ｃｌ、または−ＣＨ３を意味し、
Ｒ１７、およびＲ２０は、−ＣＨ３を意味する。
【００６０】
さらに、一般式（Ｉ）の化合物は、好ましくは、式中、
Ｚは、−ＯＣＨ３を表し、
Ｅ２は、−ＣＯ−を表し、
Ｒ＊は、−Ｈまたは−ＣＨ３を表し、
Ｒ＃は、−ＮＨＹを表し、
Ｙは、−Ｃ２Ｈ４−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ２Ｈ５、−Ｃ２Ｈ４−Ｃ（ＣＨ３）３、または−Ｃ２Ｈ４−ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）２を表し、
Ｘは、次の基、−ＣＨ２Ｒ７、−ＣＨＲ７−ＣＨ２Ｒ８、−Ｏ−ＣＨ２Ｒ７、
【００６１】
【化１８】
2015529645.tif 000027
【００６２】
の一つを意味し、
Ｒ７〜Ｒ１０は、互いに独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ２、−ＮＨ２＊ＨＯＯＣＣＦ３、−ＮＨ２、
【００６３】
【化１９】
2015529645.tif 000028
【００６４】
を意味し、
Ｒ１７は、−ＣＨ３を意味し、
Ｒ１４〜Ｒ１６は、互いに独立して、−Ｈ、−Ｃｌ、または−ＣＨ３を意味し、
Ｒ２０は、−Ｃ２Ｈ５を意味する。
【００６５】
さらに、Ｒ＃は、次の基：
【００６６】
【化２０】
2015529645.tif 000029
【００６７】
から好ましくは選択される。
上述の基のうち、Ｒ＃は、次の基：
【００６８】
【化２１】
2015529645.tif 000030
【００６９】
が特に好ましい。
本発明の好ましい実施形態は、一般式（ＩＩ）の化合物：
【００７０】
【化２２】
2015529645.tif 000031
【００７１】
に関する。
式中、
Ｘ、Ｙ、およびＺは、上記に定義された通りの意味を有し、好ましくは、
Ｚは−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２または−ＯＣＨ２−Ｐｈを表す。
【００７２】
さらに、一般式（ＩＩ）の化合物は、好ましくは、
【００７３】
【化２３】
2015529645.tif 000032
【００７４】
であり、本願で定義されるＸ、Ｚ、およびＲ＃を有する。
一般式（ＩＶ）、（Ｖ）、および（ＶＩ）の化合物も、好ましくは、
【００７５】
【化２４】
2015529645.tif 000033
【００７６】
であり、本願で定義されるＸおよびＺを有し、好ましくは、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ
３、または−ＯＣＨ２−ＰｈであるＺを有し、さらにより好ましくは−ＯＣＨ３であるＺを有する。
【００７７】
本発明によると、次の化合物、
（Ｓ，Ｅ）−エチル６−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−７−オキソ−７−（２−オキソ−１−（２−オキソ−２−（２，４，６−トリメチルフェネチルアミノ）エチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）ヘプト−２−エノエート（Ａ１）
（Ｓ，Ｅ）−エチル６−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−７−（１−（２−（イソペンチルアミノ）−２−オキソエチル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソヘプト−２−エノエート（Ａ２）
（Ｓ，Ｅ）−エチル６−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−７−（１−（２−（イソペンチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソヘプト−２−エノエート（Ａ３）
（Ｓ，Ｅ）−エチル６−アセトアミド−７−（１−（２−（イソペンチルアミノ）−２−オキソエチル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソヘプト−２−エノエート（Ａ４）
３−（２−（３−（（Ｓ，Ｅ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−７−エトキシ−７−オキソヘプト−５−エンアミド）−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）アセトアミド）−５−メチルヘキサン酸（Ａ５）
（Ｓ，Ｅ）−イソプロピル６−アセトアミド−７−（１−（２−（イソペンチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソヘプト−２−エノエート（Ａ６）
（Ｓ，Ｅ）−エチル６−アセトアミド−７−（１−（２−（イソペンチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソヘプト−２−エノエート（Ａ７）
（Ｓ，Ｅ）−エチル７−（６−メチル−２−オキソ−１−（２−オキソ−２−（フェネチルアミノ）エチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−６−（ニコチンアミド）−７−オキソヘプト−２−エノエート（Ａ８）
（Ｓ，Ｅ）−エチル６−（（４−クロロフェニル）メチルスルホンアミド）−７−（１−（２−（イソペンチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソヘプト−２−エノエート（Ａ９）
（Ｓ，Ｅ）−エチル６−ベンズアミド−７−（１−（２−（イソペンチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソヘプト−２−エノエート（Ａ１０）
（Ｓ，Ｅ）−エチル６−（フラン−３−カルボキサミド）−７−（１−（２−（イソペンチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソヘプト−２−エノエート（Ａ１１）
（Ｓ，Ｅ）−エチル７−（１−（２−（イソペンチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソ−６−（チオフェン−３−カルボキサミド）ヘプト−２−エノエート（Ａ１２）
（Ｓ，Ｅ）−エチル６−（フラン−３−スルホンアミド）−７−（１−（２−（イソペンチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソヘプト−２−エノエート（Ａ１３）
（Ｓ，Ｅ）−エチル７−（１−（２−（イソペンチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソ−６−（４−スルファモイルベンズアミド）ヘプト−２−エノエート（Ａ１４）
（Ｓ，Ｅ）−エチル７−（１−（２−（イソペンチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−６−（５−メチルチアゾール−４−カルボキサミド）−７−オキソヘプト−２−エノエート（Ａ１５）
（Ｓ，Ｅ）−エチル７−（１−（２−（イソペンチルアミノ）−２−オキソエチル）−
２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−６−（ニコチンアミド）−７−オキソヘプト−２−エノエート（Ａ１６）
（Ｓ，Ｅ）−エチル６−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−７−（１−（２−（イソペンチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソヘプト−２−エノエート（Ａ１７）
（Ｓ，Ｅ）−エチル７−（１−（２−（イソペンチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソ−６−（４−（ピペリジン−１−イル）ベンズアミド）ヘプト−２−エノエート（Ａ１８）
（Ｓ，Ｅ）−エチル７−（１−（２−（イソペンチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド）−７−オキソヘプト−２−エノエート（Ａ１９）
（Ｓ，Ｅ）−エチル７−（１−（２−（イソペンチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−６−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド）−７−オキソヘプト−２−エノエート（Ａ２０）
（Ｓ，Ｅ）−エチル７−（１−（２−（イソペンチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−６−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−カルボキサミド）−７−オキソヘプト−２−エノエート（Ａ２１）
（Ｓ，Ｅ）−エチル７−（１−（２−（イソペンチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソ−６−（フェニルスルホンアミド）ヘプト−２−エノエート（Ａ２２）
（Ｓ，Ｅ）−５−（Ｎ−（７−エトキシ−１−（１−（２−（イソペンチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）スルファモイル）−２−ヒドロキシ安息香酸（Ａ２３）
（Ｓ，Ｅ）−４−（７−エトキシ−１−（１−（２−（イソペンチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルアミノ）−４−オキソブタン酸（Ａ２４）
（Ｓ，Ｅ）−エチル６−アセトアミド−７−（１−（２−（２−（ジエチルアミノ）エチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソヘプト−２−エノエート（Ａ２５）
（Ｓ，Ｅ）−４−（１−（１−（２−（２−（ジエチルアミノ）エチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−エトキシ−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルアミノ）−４−オキソブタン酸（Ａ２６）
（Ｓ，Ｅ）−エチル６−アセトアミド−７−（１−（２−（２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソヘプト−２−エノエート（Ａ２７）
（Ｓ，Ｅ）−メチル６−アセトアミド−７−（１−（２−（イソペンチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソヘプト−２−エノエート（Ａ２８）
（Ｓ，Ｅ）−メチル６−アセトアミド−７−（１−（２−（イソペンチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソヘプト−２−エノエート（Ａ２９）
（Ｓ，Ｅ）−４−（７−エトキシ−１−（１−（２−（２−エチルブチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルアミノ）−４−オキソブタン酸（Ａ３０）
（Ｓ，Ｅ）−エチル６−アセトアミド−７−（１−（２−（（Ｓ）−１−メトキシ−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソヘプト−２−エノエート（Ａ
３１）
４−（（Ｓ，Ｅ）−７−エトキシ−１−（１−（２−（（Ｓ）−１−メトキシ−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルアミノ）−４−オキソブタン酸（Ａ３２）
（Ｓ，Ｅ）−エチル６−アセトアミド−７−（１−（２−（（Ｒ）−１−メトキシ−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソヘプト−２−エノエート（Ａ３３）
４−（（Ｓ，Ｅ）−７−エトキシ−１−（１−（２−（（Ｒ）−１−メトキシ−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルアミノ）−４−オキソブタン酸（Ａ３４）
（Ｓ，Ｅ）−エチル６−アセトアミド−７−（１−（２−（（２Ｓ，３Ｒ）−１−メトキシ−３−メチル−１−オキソペンタン−２−イルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソヘプト−２−エノエート（Ａ３５）
４−（（Ｓ，Ｅ）−７−エトキシ−１−（１−（２−（（２Ｓ，３Ｒ）−１−メトキシ−３−メチル−１−オキソペンタン−２−イルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルアミノ）−４−オキソブタン酸（Ａ３６）
（Ｓ，Ｅ）−４−（７−エトキシ−１，７−ジオキソ−１−（２−オキソ−１−（２−オキソ−２−（４−トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）エチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）ヘプト−５−エン−２−イルアミノ）−４−オキソブタン酸（Ａ３７）
（Ｓ，Ｅ）−４−（１−（１−（２−（３，３−ジメチルブチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−エトキシ−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルアミノ）−４−オキソブタン酸（Ａ３８）
（Ｓ，Ｅ）−エチル６−アセトアミド−７−（１−（２−（３，３−ジメチルブチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソヘプト−２−エノエート（Ａ３９）
（Ｓ，Ｅ）−エチル６−アセトアミド−７−（１−（２−（（Ｓ）−１−メトキシ−４，４−ジメチル−１−オキソペンタン−２−イルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソヘプト−２−エノエート（Ａ４０）
４−（（Ｓ，Ｅ）−７−エトキシ−１−（１−（２−（（Ｓ）−１−メトキシ−４，４−ジメチル−１−オキソペンタン−２−イルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルアミノ）−４−オキソブタン酸（Ａ４１）
（Ｓ，Ｅ）−エチル６−アセトアミド−７−（１−（２−（３−エチルペンチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソヘプト−２−エノエート（Ａ４２）
（Ｓ，Ｅ）−４−（７−エトキシ−１−（１−（２−（３−エチルペンチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルアミノ）−４−オキソブタン酸（Ａ４３）
（Ｓ，Ｅ）−４−（７−エトキシ−１，７−ジオキソ−１−（２−オキソ−１−（２−オキソ−２−（２−（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）エチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）ヘプト−５−エン−２−イルアミノ）−４−オキソブタン酸（Ａ４４）
（Ｓ，Ｅ）−４−（７−エトキシ−１，７−ジオキソ−１−（２−オキソ−１−（２−
オキソ−２−（４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）エチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）ヘプト−５−エン−２−イルアミノ）−４−オキソブタン酸（Ａ４５）
（Ｓ，Ｅ）−エチル６−アセトアミド−７−オキソ−７−（２−オキソ−１−（２−オキソ−２−（２−（ピロリジン−１−イル）エチルアミノ）エチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）ヘプト−２−エノエート（Ａ４６）
（Ｓ，Ｅ）−４−（７−エトキシ−１，７−ジオキソ−１−（２−オキソ−１−（２−オキソ−２−（２−（チオフェン−２−イル）エチルアミノ）エチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）ヘプト−５−エン−２−イルアミノ）−４−オキソブタン酸（Ａ４７）
（Ｓ，Ｅ）−エチル６−アセトアミド−７−（１−（２−（（１−エチルピペリジン−４−イル）メチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソヘプト−２−エノエート（Ａ４８）
（Ｓ，Ｅ）−４−（７−エトキシ−１，７−ジオキソ−１−（２−オキソ−１−（２−オキソ−２−（２−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）エチルアミノ）エチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）ヘプト−５−エン−２−イルアミノ）−４−オキソブタン酸（Ａ４９）
（６Ｓ，Ｅ）−エチル６−アセトアミド−７−（１−（２−（２−メチルブチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソヘプト−２−エノエート（Ａ５０）
４−（（２Ｓ，Ｅ）−７−エトキシ−１−（１−（２−（２−メチルブチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルアミノ）−４−オキソブタン酸（Ａ５１）
（６Ｓ，Ｅ）−エチル６−アセトアミド−７−（１−（２−（３−メチルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソヘプト−２−エノエート（Ａ５２）
（２Ｓ，３Ｒ）−２−（２−（３−（（Ｓ，Ｅ）−７−エトキシ−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド）−７−オキソヘプト−５−エンアミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）アセトアミド）−３−メチルペンタン酸（Ａ５３）
（Ｓ，Ｅ）−エチル６−アセトアミド−７−（１−（２−（イソブチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソヘプト−２−エノエート（Ａ５４）
（６Ｓ，Ｅ）−エチル６−アセトアミド−７−（１−（２−（３−メチルブタン−２−イルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソヘプト−２−エノエート（Ａ５５）
（Ｓ，Ｅ）−エチル７−（１−（２−（イソペンチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソ−６−（３−ウレイドプロパンアミド）ヘプト−２−エノエート（Ａ５６）
（Ｓ，Ｅ）−エチル６−アセトアミド−７−（１−（２−（（Ｓ）−１−メトキシ−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソヘプト−２−エノエート（Ａ５７）
（Ｓ，Ｅ）−エチル７−（１−（２−（２−エチルブチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド）−７−オキソヘプト−２−エノエート（Ａ５８）
（２Ｓ，３Ｒ）−２−（２−（３−（（Ｓ，Ｅ）−２−ベンズアミド−７−エトキシ−７−オキソヘプト−５−エンアミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）アセトアミド）−３−メチルペンタン酸（Ａ５９）
（２Ｓ，３Ｒ）−２−（２−（３−（（Ｓ，Ｅ）−７−メトキシ−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド）−７−オキソヘプト−５−エンアミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）アセトアミド）−３−メチルペンタン酸（Ａ６０）
（２Ｓ，３Ｒ）−２−（２−（３−（（Ｓ，Ｅ）−２−ベンズアミド−７−メトキシ−７−オキソヘプト−５−エンアミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）アセトアミド）−３−メチルペンタン酸（Ａ６１）
（Ｓ，Ｅ）−エチル６−アセトアミド−７−（１−（２−（２−エチルブチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソヘプト−２−エノエート（Ａ６２）
（Ｓ，Ｅ）−メチル７−（１−（２−（２−エチルブチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド）−７−オキソヘプト−２−エノエート（Ａ６３）
（６Ｓ，Ｅ）−メチル６−アセトアミド−７−（１−（２−（３−メチルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソヘプト−２−エノエート（Ａ６４）
（Ｓ，Ｅ）−メチル６−アセトアミド−７−オキソ−７−（２−オキソ−１−（２−オキソ−２−（４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）エチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）ヘプト−２−エノエート（Ａ６５）
（６Ｓ，Ｅ）−メチル６−アセトアミド−７−オキソ−７−（２−オキソ−１−（２−オキソ−２−（３−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）エチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）ヘプト−２−エノエート（Ａ６６）
（Ｓ，Ｅ）−メチル７−（１−（２−（２−エチルブチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−６−（ニコチンアミド）−７−オキソヘプト−２−エノエート（Ａ６７）
（６Ｓ，Ｅ）−メチル６−（２−アミノプロパンアミド）−７−（１−（２−（２−エチルブチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソヘプト−２−エノエート２，２，２−トリフルオロアセテート（Ａ６８）
（Ｓ，Ｅ）−メチル６−（２−アミノアセトアミド）−７−（３−（（２−（２−エチルブチルアミノ）−２−オキソエチル）（メチル）アミノ）−３−オキソプロップ−１−エン−２−イルアミノ）−７−オキソヘプト−２−エノエート２，２，２−トリフルオロアセテート（Ａ６９）
（Ｓ，Ｅ）−メチル６−（２−アミノベンズアミド）−７−（１−（２−（２−エチルブチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソヘプト−２−エノエート２，２，２−トリフルオロアセテート（Ａ７０）
（Ｓ，Ｅ）−メチル６−（３’，６’−ビス（ジメチルアミノ）−３−オキソ−３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，９’−キサンテン］−５−イルカルボキサミド）−７−（１−（２−（２−エチルブチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソヘプト−２−エノエート（Ａ７１）
（Ｓ，Ｅ）−エチル６−アセトアミド−７−（１−（２−（イソペンチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソヘプト−２−エノエート（Ａ７２）
（Ｓ，Ｅ）−メチル６−アセトアミド−７−（１−（２−（イソペンチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソヘプト−２−エノエート（Ａ７３）
（Ｓ，Ｅ）−エチル７−（１−（２−（２−エチルブチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−６−（１−メチル−１
Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド）−７−オキソヘプト−２−エノエート（Ａ７４）
（２Ｓ，３Ｒ）−２−（２−（３−（（Ｓ，Ｅ）−２−ベンズアミド−７−メトキシ−７−オキソヘプト−５−エンアミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）アセトアミド）−３−メチルペンタン酸（Ａ７５）
（Ｒ，Ｅ）−メチル７−（１−（２−（２−エチルブチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド）−７−オキソヘプト−２−エノエート（Ａ７６）
（Ｓ，Ｅ）−２−アセトアミド−Ｎ−（１−（２−（イソペンチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−６−（メチルスルホニル）ヘキサ−５−エンアミド（Ａ７７）
（Ｓ，Ｅ）−ベンジル６−アセトアミド−７−（１−（２−（イソペンチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソヘプト−２−エノエート（Ａ７８）
（Ｓ，Ｅ）−メチル６−アセトアミド−７−（１−（２−（２−エチルブチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソヘプト−２−エノエート（Ａ７９）
からなる群から選択される化合物が特に好ましい。
【００７８】
したがって、本発明の他の態様は、医薬としての一般式（Ｉ）に係る化合物、および医薬における一般式（Ｉ）に係る化合物の使用に関する。特に好ましいのは、組織トランスグルタミナーゼの阻害剤としての使用である。
【００７９】
本発明の他の態様は、セリアック病、線維症、血栓症、神経変性疾患、ハンチントン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、白内障、にきび、乾癬、皮膚の老化、カンジダ症、および他のトランスグルタミナーゼ依存性疾患の治療または予防のための本発明の一般式（Ｉ）の化合物の使用を含む。
【００８０】
用語「トランスグルタミナーゼ依存性疾患」は、体内におけるトランスグルタミナーゼ２の機能障害、不調、機能亢進によって引き起こされる、または関連する全ての疾患、機能障害、または他の健康障害を含む。
【００８１】
本発明の一般式（Ｉ）の化合物の特に適していることは、その分子構造に起因して、立体的および電子的特徴部分に直接結合されることである。少なくとも一つの電子吸引基で置換されたビニル基（マイケル受容体基）は、トランスグルタミナーゼ阻害剤の必須ユニットであることは明らかであり、ピリジノン含有骨格と結合して、結果として効果的な組織トランスグルタミナーゼ阻害剤となる。驚くべきことに、このピリジノン含有骨格との結合は、所望の（物理）化学的特性を調節するために用いられる複数の官能基上でピリジノン含有骨格のＮ−末端側に結合されてもよく、受容体置換二重結合を有する側基との結合は、マイケルシステムを有する公知の阻害剤と比較して、より高い活性および選択性を有することが明らかになった。したがって、マイケル受容体システム、または受容体置換二重結合の存在が重要であるだけでなく、さらに具体的な構造も重要であることが明らかである。受容体置換二重結合、またはマイケルシステムを有する側基がグルタミンのバイオイソスター（ｂｉｏｉｓｏｓｔｅｒｅ）であると非常に有益であることが証明された。
【００８２】
上述の残基は、Ｄ−またはＬ−立体配置を有してもよく、Ｌ−立体配置が好ましい。
本発明の更なる態様は、一般式（Ｉ）の化合物の提供に関する。本発明の化合物は、保護基（ＰＧ１、ＰＧ２、およびＰＧ３）を、Ｃ−末端（ＰＧ２）、およびＮ−末端（ＰＧ１および最終的にＰＧ１’）におけるアミノ酸Ｇｌｕ（グルタミン酸）に結合し、並びに
側鎖のカルボキシル官能基（ＰＧ３）におけるアミノ酸Ｇｌｕ（グルタミン酸）に結合し（１）、続いて、側鎖のカルボキシル官能基をアルデヒドに還元し（２）、得られたアルデヒドを、受容体置換求電子性二重結合へ変換する（３）ことによって調製されることができる。好ましい実施形態において、Ｎ−末端およびＣ−末端における保護基は、除去され（４／５）、Ｃ−末端は、ピリジノン断片を用いて伸長される（６）。Ｃ−末端カルボキシル官能基の伸長後、Ｎ−末端は、脱保護され、続いて伸長される（７／８）。他の好ましい実施形態において、受容体置換二重結合の導入後、Ｎ−末端は、最初に脱保護され（４）、続いて所望の置換基を用いて伸長される（５）。その後、Ｃ−末端における保護基は除去され（６）、ピリジノン断片を用いて伸長される（７）。両方の異なる系統的な合成方法を、好ましい実施形態として次のスキームに示す。
【００８３】
【化２５】
2015529645.tif 000034
【００８４】
（０）グルタミン酸の準備、
（１）Ｃ−末端、およびＮ−末端への、並びにグルタミン酸の側鎖のカルボニル官能基への保護基（ＰＧ１、ＰＧ２、およびＰＧ３）の結合、
（２）グルタミン酸の側鎖のカルボキシル官能基のアルデヒドへの還元、
（３）結果として生じるアルデヒドの受容体置換求電子性二重結合への変換、
（４）Ｎ−末端の１つ目の保護基の除去、
（５）Ｃ−末端保護基の除去、
（６）ピリジノン断片を用いてＣ−末端の伸長、
（７）Ｎ−末端の２つ目の保護基の除去
（８）Ｎ−末端の伸長、
または、
【００８５】
【化２６】
2015529645.tif 000035
【００８６】
ステップ（０）、（１）、（２）、及び（３）は上述の通りであり、
（４）Ｎ−末端保護基の除去、
（５）Ｎ−末端の伸長、
（６）Ｃ−末端保護基の除去、
（７）ピリジノン断片を用いてＣ−末端の伸長、式中、基Ｘ、Ｚ、Ｅ１、Ｅ２、Ｒ＃、およびＲ＊は、本願に定義される通りの意味を有する。
【００８７】
本発明に係る化合物のピリジノン断片に対する前駆体を、次の方法に従って調製することができる。適切な２−ヒドロキシニコチン酸誘導体を出発物質とし、最初に、保護されたアミノ基およびピリジンの窒素原子において保護されたメチレン基を結合させ、さらにヒドロキシピリジン誘導体をピリジノン誘導体へと反応させる（１）。続いて、基Ｒ＃を、保護されたカルボニル官能基に導入する（２）。最後に、保護されたアミノ基を脱保護する（３）。系統的な合成方法を次のスキームに示す。
【００８８】
【化２７】
2015529645.tif 000036
【００８９】
（１）２−ヒドロキシニコチン酸誘導体のカルボキシル官能基への保護されたアミノ官能基の付加、
（２）保護されたカルボニル官能基（ＰＧ４）を有するメチル基の結合、
（３）保護されたカルボニル官能基における基Ｒ＃の結合、
（４）ピリジノニルアミノ基の脱保護、式中、基Ｒ＃およびＲ＊は、本願で定義される通りの意味を有する。
【００９０】
代替的に、本発明に係る化合物のピリジノン断片のための前駆体を、次の方法に従って調製してもよい。適切な２−ヒドロキシ−３−ニトロピリジン誘導体を出発物質とし、最初に、保護されたカルボニルメチレン基をピリジンの窒素原子に付加し、さらにヒドロキシピリジン誘導体を、ピリジノン誘導体へと反応させる（１）。続いて、基Ｒ＃を、保護されたカルボニル官能基に導入する（２）。最後に、ニトロ基をアミノ基に還元するする（３）。系統的な合成方法を次のスキームに示す。
【００９１】
【化２８】
2015529645.tif 000037
【００９２】
（１）２−ヒドロキシ−３−ニトロピリジン誘導体に保護されたカルボニル官能基（ＰＧ４）を有するメチル基の付加、
（２）保護されたカルボニル官能基における基Ｒ＃の結合、
（３）ニトロ基をアミノ基に還元、式中、基Ｒ＃およびＲ＊は、本願で定義される通りの意味を有する。
【００９３】
本願に記述される一般式（Ｉ）に係る化合物は、セリアック病、およびトランスグルタミナーゼ２と関連する他の疾患の治療および予防に特に適切である。
セリアック病は、腹腔スプルー、非熱帯性スプルー又は地方病性スプルー、グルテン過敏性腸症、グルテン不耐性又は腸性小児症としても指定されている。セリアック病は、その免疫系が遺伝性の傾向を有する場合、小腸粘膜の慢性炎症をもたらす「グルテン」不耐性により特徴付けられる。
【００９４】
グルテンは、プロラミンおよびグルテニンであるタンパク質グルテンであり、例えば小麦、ブルグア（小麦品種）、スペルト（小麦品種）、ヒトツブ小麦（小麦品種）、エンマー（小麦品種）、カムート（小麦品種）、大麦、熟していないスペルト粒（グリューンケルン（Ｇｒｕｎｋｅｒｎ））、ライ麦、ライ小麦（小麦とライ麦との雑種）等の多くの種類の穀物に存在する。上記種類の穀物は、含有量の約７〜１５％にタンパク質を含み、この場合タンパク質の約９０％がグルテンである。小麦の場合、プロラミンはグリアジンと呼ばれ、ライ麦の場合はセカリン、大麦の場合はホルデインと呼ばれる。
【００９５】
トランスグルタミナーゼ２と関連する他の疾患としては、例えば線維症、神経変性疾患、白内障、にきび、乾癬、皮膚の老化、炎症、特に消化管の炎症、およびカンジダ症が挙げられる。
【００９６】
これらの疾患は、本願に記述される化合物を用いて治療され得る適応症の例である。
さらに、本発明の他の態様は、一般式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、または（ＶＩ）の化合物を少なくとも一つ、および少なくとも一つの薬理学的に許容できる担体、アジュバント、または溶媒を含む医薬組成物を含む。さらに、本発明は、ビタミン、モノクローナル抗体、免疫調節剤、炎症阻害剤、ペプチダーゼ、プロテイナーゼを含む群から選択される活性物質をさらに含む医薬組成物に関する。
【００９７】
したがって、本願に記述される、または本願に係る式（Ｉ）の化合物は、化合物自体、または薬理学的に効果のある塩の形態で投与されてもよい。
さらに、本発明は、一般式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、もしくは（ＶＩ）に係る化合物を少なくとも一つ、および／またはそれらの薬理学的に許容できる塩、および少なくとも一つの薬理学的に許容できる担体、アジュバント、または少なくとも一つの薬理学的に許容できる溶媒を含む医薬組成物に関する。
【００９８】
さらに、他の活性化物質との配合製剤が可能であり、この場合、一つ以上の付加的な活性物質が本願に記述される一般式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、または（ＶＩ）の化合物の少なくとも一つと混合され、または組み合わせて投与される。好ましくは、トランスグルタミナーゼ阻害剤は、無グルテン食を補完するために使用される。ビタミン、ミネラル、および微量元素の補完投与も明らかに示唆することもできる。さらに、例えばプロリルエンドペプチダーゼ、または他のペプチダーゼなどを用いる酵素製剤の補助も適切である。さらに消炎剤（ステロイド性、および非ステロイド性）、Ｔ−細胞サイレンサー、もしくはサイトカインと配合、またはモノクローナル抗体もしくは「密着結合」調節剤と配合も考えられ得る。
【００９９】
医薬組成物は、セリアック病、およびトランスグルタミナーゼ２と関連する他の疾患、またはトランスグルタミナーゼ２に起因する他の疾患の治療および予防のために特に使用される。
【０１００】
さらに、一般式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、または（ＶＩ）の化合物を、それらの薬学的に活性な塩の形態で、任意に、非毒性の薬学的に許容できる担体、アジュバント、または増量剤を基本的に用いて投与することができる。薬剤は、従来の固体もしくは液体担体で、または増量剤で、および従来の薬学的に許容できるアジュバント／方法で適切な用量で公知の手法を用いて調製される。好ましい製剤は、例えば丸剤、錠剤、フィルム錠剤、被覆錠剤、カプセル、および粉末などのような経口適用に適切な投与形態で提供される。
【０１０１】
錠剤、フィルム錠剤、被覆錠剤、ゼラチンカプセル、および不透明カプセルは、好ましい医薬製剤である。任意の医薬組成物は、一般式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、または（ＶＩ）の化合物を少なくとも一つ、および／またはそれらの薬学的に許容できる塩を、１製剤当たり５ｍｇ〜５００ｍｇの量で、好ましくは１０ｍｇ〜２５０ｍｇの量で、最も好ましくは１０〜１００ｍｇの量で含む。
【０１０２】
さらに、本発明の目的は、典型的なビヒクル、および増量剤に加えて、活性成分として一般式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、または（ＶＩ）の化合物、および／またはそれらの薬学的に許容できる塩を含み、経口、非経口、経皮（ｄｅｒｍａｌ）、皮内（ｉｎｔｒａｄｅｒｍａｌ）、胃内、皮内（ｉｎｔｒａｃｕｔａｎｅｏｕｓ）、血管内、静脈内、筋肉内、腹腔内、鼻腔内、膣内、口腔内、経皮（ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ）、直腸内、皮下、舌下、局所、経皮（ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ）又は吸入適用のための医薬製剤も含む。
【０１０３】
本発明の医薬組成物は、活性成分として本願に開示されるピリジノン誘導体の一つを含み、従来の薬務に従って、一般的に適切な担体物質と混合され、目的とする投与形態、すなわち、経口投与されるための錠剤、カプセル（固体、半固体、または液体のいずれかで充填された）、粉末、経口投与可能なゲル、エリキシル剤、分散性顆粒、シロップ、懸濁液などの投与形態について選択される。例えば、活性物質成分としてピリジノン誘導体を、錠剤またはカプセルの形態で経口投与のために、例えばラクトース、デンプン、スクロース、セルロース、ステアリン酸マグネシウム 、第二リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、タルク、マンニトール、エチルアルコール（液状）等のような任意の、経口の非毒性な薬学的に許容できる不活性担体と混合することができる。さらに、適切な結合剤、潤滑剤、崩壊剤、および着色剤を、必要に応じて混合物に加えることができる。粉末、および錠剤は、本発明の組成物の重量当たり約５％〜約９５％程度の上記不活性担体から成ることができる。
【０１０４】
適切な結合剤は、デンプン、ゼラチン、天然糖、コーン甘味料、例えばアカシアガム等のような天然および合成のガム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、及びワックスを含む。上記剤形において使用するために可能な潤滑剤は、ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム等を含む。崩壊剤は、デンプン、メチルセルロース、グアーガム等を含む。必要であれば、甘味料、香味用添加物及び防腐剤も含むことができる。上記に使用される用語のうちのいくつか、即ち崩壊剤、増量剤、潤滑剤、結合剤等を、以下により詳細に述べる。
【０１０５】
さらに、本発明の組成物を、治療効果、即ち阻害活性などを最適化するために、任意の一つ以上の成分または活性成分の制御された放出速度を提供する持続放出の形態で製剤化することができる。持続放出に適切な剤形は、様々な分解速度を有する層、または活性成分を含浸させた放出制御ポリマーマトリクスを有する層を含む層状錠剤を含み、当該含浸させた、またはカプセル化された多孔性ポリマーマトリクスを含む錠剤またはカプセルの形態である。
【０１０６】
液体形態の製剤は、溶液、懸濁液、およびエマルジョンを含む。代表的に述べられるのは、注射剤のための水もしくは水プロピレングリコール溶液があり、または経口溶液、懸濁液、およびエマルジョンのための甘味料および乳白剤の添加がある。
【０１０７】
吸入に適したエアロゾル製剤は、例えば、窒素等の圧縮不活性ガスなどのような薬学的に許容できる担体と混合されることができる粉末の形態の溶液、および固体を含んでもよい。
【０１０８】
坐剤の調製のために、初めに、例えばカカオバター等の脂肪酸グリセリドの混合物等のような低溶融ワックスを溶融し、活性成分を、撹拌または同様の混合操作によって均一に溶融されたワックス中に分散する。その後、溶融された均一な混合物を、適切な型に流し込み、冷却し固化させる。 
【０１０９】
さらに、使用直前に経口投与、または非経口投与のために、液体形態の製剤に変換される固体形態の製剤を含む。当該液体形態は、溶液、懸濁液、および エマルジョンを含む。
【０１１０】
さらに、本発明の化合物は、経皮適用を介して投与されてもよい。経皮用組成物は、クリーム、ローション、エアロゾル、および／またはエマルジョンの形態を有することができる。
【０１１１】
カプセルという用語は、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、または変性ゼラチンもしくは変性澱粉から構成される特別な容器又はケーシングに関し、カプセル内には、活性物質を含むことができる。一般的に、硬質シェルカプセルは、骨および比較的高いゲル強度を有するブタ皮ゼラチンの混合物から調製される。カプセル自体は、少量の着色剤、乳白剤、柔軟剤、および防腐剤を含むことができる。
【０１１２】
錠剤は、適切な増量剤とともに活性成分を含む圧縮された、または成型された固体剤形を意味する。錠剤は、混合物、または顆粒を圧縮することによって製造されることができ、当業者に公知の方法である湿式造粒法、乾式造粒法、または圧密によって得られる。
【０１１３】
経口ゲルは、親水性半固体マトリクス中に分散された、または可溶化された活性成分に関する。
組成物用粉末は、活性成分、および適切な増量剤を含む粉末混合物に関し、粉末混合物は、水、またはジュース中で懸濁可能である。
【０１１４】
適切な増量剤は、組成物、または剤形の最大部分を通常形成する物質である。適切な増量剤は、例えばラクトース、スクロース、マンニトール、およびソルビトール等の糖類；小麦、コーン、米、およびじゃがいもに由来するデンプン；および例えば微結晶性セルロース等のセルロースを含む。組成物中の増量剤の量は、全組成物の重量当たり約５〜約９５％、好ましくは約２５〜約７５％、さらに好ましくは約３０〜約６０％の範囲となることができる。
【０１１５】
崩壊剤という用語は、薬物の崩壊、および放出を支持するために組成物に添加される材料に関する。適切な崩壊剤は、デンプン、例えばカルボキシメチルデンプンナトリウム等の冷水中で可溶な化工デンプン；例えばローカストビーンガム、カラヤ、グアーガム、トラガカント、および寒天等の天然および合成のガム；例えばメチルセルロース、およびカルボキシメチルセルロースナトリウム等のセルロース誘導体、微結晶セルロース、および例えばクロスカルメロースナトリウム等の架橋された微結晶セルロース；例えばアルギン酸、およびアルギン酸ナトリウム等のアルギン酸塩；例えばベントナイト等の粘土、並び
に発泡性混合物を含む。組成物中に用いられる崩壊剤の量は、組成物の重量当たり約２〜２０％、さらに好ましくは約５〜約１０％の範囲となることができる。
【０１１６】
結合剤は、粉末を互いに、結合する、または「接着する」物質であることを特徴とし、それ故に製剤における「接着」の役割を果たす。結合剤には、増量剤、または崩壊剤に既に利用可能な接着デンプン（ｃｏｈｅｓｉｏｎ  ｓｔａｒｃｈ）を含める。適切な結合剤は、例えばスクロース等の糖；小麦、コーン、米、およびじゃがいもに由来するデンプン；例えばアカシアガム、ゼラチン、およびトラガカント等の天然ガム；例えばアルギン酸、アルギン酸ナトリウム、およびアルギン酸アンモニウムカルシウム等の海藻誘導体；例えばメチルセルロース、およびカルボキシメチルナトリウムセルロース、およびヒドロキシプロピルメチルセルロース等のセルロース材料、ポリビニルピロリドン、並びに例えばケイ酸マグネシウムアルミニウム等の無機化合物を含む。組成物中の結合剤の量は、全組成物の重量当たり約２％〜約２０％、好ましくは約３％〜約１０％、さらに好ましくは約３％〜約６％の範囲となることができる。
【０１１７】
潤滑剤という用語は、摩擦を減らすことによって、圧縮後に錠剤、顆粒等を鋳型、またはプレス型から放出させるために剤形に添加される物質に関する。適切な潤滑剤は、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、またはステアリン酸カリウム等の金属ステアリン酸塩；ステアリン酸；高融点ワックス、並びに例えば塩化ナトリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム、ポリエチレングリコール、およびＤ，Ｌ−ロイシン等の水溶性潤滑剤を含む。潤滑剤は、顆粒の表面並びに顆粒および錠剤プレスの間に存在しなければならないという事実のため、一般的に、潤滑剤は、圧縮する前の最後の段階の間に添加される。組成物中の潤滑剤の量は、全組成物の重量当たり約０．２％〜約５％、好ましくは約０．５％〜約２％、さらに好ましくは約０．３％〜約１．５ ％の範囲となることができる。
【０１１８】
潤滑剤は、流動が滑らかで均一であるように、顆粒のケーキング（ｃａｋｉｎｇ）を防止し、顆粒の流動特性を改良する材料である。適切な潤滑剤は、二酸化ケイ素、およびタルクを含む。組成物中の潤滑剤の量は、全組成物の重量当たり約０．１％〜約５％、好ましくは約０．５％〜約２％の範囲となることができる。
【０１１９】
着色剤は、組成物、または剤形を着色するアジュバントである。当該アジュバントは、例えば粘土や酸化アルミニウム等のような、適切な吸収方法で吸収される食品品質を有する着色剤を含むことができる。使用される着色剤の量は、組成物の重量当たり約０．１％〜約５％、好ましくは約０．１％〜約１％と変化することができる。
【０１２０】
本願に使用されるように、トランスグルタミナーゼ阻害剤の「薬学的に有効な量」は、インビトロで処置された細胞又はインビボで処置された患者のいずれかにおいて、所望の生理的結果を達成するために有効な量、または活性である。特に、薬学的に有効な量は、トランスグルタミナーゼ２に関連する臨床的に定義された病理過程の１つ以上を特定の期間阻害するために十分な当該量である。有効量は、特異的なピリジノン誘導体によって変化することができ、さらに、治療される患者や疾患の重症度に関連して複数の要因、および条件に依存する。例えば、阻害剤をインビボで投与する場合、例えば患者の年齢、体重、および健康状態などのような因子、並びに、前臨床動物研究から得られた用量反応曲線、および毒性に関するデータは、考慮されるべきデータの一つである。本願に記述されるピリジノン誘導体形の阻害剤を、インビボで細胞と接触することになる場合、例えば吸収、半減期、用量、毒性等のパラメーターを決定するために、複数の前臨床インビトロ研究が計画されるだろう。与えられる薬学的な活性成分の薬学的な有効量を決定することは、当業者の通常の技術の一部である。
【図面の簡単な説明】
【０１２１】
【図１】図１は、Ｌ−２−アミノ−ヘプト−５−エン−ジカルボン酸誘導体１ａ１の調製のための合成スキームを示す。
【図２】図２は、ピリジノン誘導体２ａの調製のための合成スキームを示す。
【図３】図３は、例示化合物６３の調製のための合成スキームを示す。
【０１２２】
次の略語は、図１〜図３において次の意味を有する。
ＤＭＡＰ：４−（ジメチルアミノ）−ピリジン
ＤＰＰＡ：ジフェニルホスホリルアジド
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＡＣＮ：アセトニトリル
ＴＢＴＵ：Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＤＩＰＥＡ：Ｎ−エチルジイソプロピルアミン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
【発明を実施するための形態】
【０１２３】
［合成の一般的説明］
本発明に係るマイケル受容体システムの設計
マイケル受容体は、少なくとも一つの電子吸引性基と共役するオレフィンである。当該マイケル受容体の設計のために、当該オレフィンを生成する全ての反応が適切である。例えば、この目的のために制限されないが、有機金属のアルケニル化反応、コーリー−ウィンター反応、ホーナー−ワズワース−エモンズ反応、クネーフェナーゲル反応、ウィッティヒ反応、ウィティッヒ−ホルナー反応、ジュリア−リスゴー反応、およびピーターソンオレフィン化があるだろう。これらの反応および他のオレフィン化反応は、当業者によく知られている。特に好ましくは、アルデヒドを適切な置換ホスホニウムイリド、または対応するホスホネートと反応させる（ウィッティヒ反応、ウィティッヒ−ホルナー反応、ホーナー−ワズワース−エモンズ反応）反応である。ドラゴビッチ（Ｄｒａｇｏｖｉｃｈ）らは、マイケル受容体システムの設計にこれらの反応型が幅広く適用されることを示す（ドラゴビッチ（Ｄｒａｇｏｖｉｃｈ）他、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９８，４１，１５，２８０６−２８１８）。この適用に必要とされる試薬は、広範囲に市販されており（例えばシグマ−アルドリッチ等）、または文献に記載されている。次に、これらのオレフィン化反応の一般的合成方法が与えられる。具体的な実施例を以下に示す。
【０１２４】
適切な置換アルデヒド、すなわち一般式のアルデヒドから出発する。式中、Ｘは残基である。
【０１２５】
【化２９】
2015529645.tif 000038
【０１２６】
このアルデヒドを、典型的にはグルタミン酸誘導体から調製することができる。
一当量のホスホニウムイリド（例えば、トリフェニルホスホニウムイリドなど）を、適切な溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、またはＤＭＦなど）に溶解し、塩基（例えば、ＮａＨ、ｎ−ＢｕＬｉ、ＮａＮＨ２）を用いて脱プロトン化する。反応後、一当量の各ア
ルデヒドを加える。反応後、溶媒を真空内で除去し、得られたオレフィンをクロマトグラフ法によって精製する。
［一般的手順１］
アルコキシカルボニルエテニルマイケルシステムを有する化合物の一般的合成手順：
Ｃ−末端、およびＮ−末端、並びに側鎖のカルボキシル官能基に保護基を有するアミノ酸Ｇｌｕ（グルタミン酸）を準備する。保護基として、例えばｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルエステル、メチルエステル、または２−フェニルイソプロピルエステル等の酸に不安定な保護基を用いることができる。水素化ジイソブチルアルミニウムによって、側鎖を選択的にアルデヒドに還元し、その後、ホスホランと反応させてマイケルシステムを生成する。例えばトリフルオロ酢酸によって、保護基の酸誘導開裂の後に、ピリジノン断片を、ペプチド結合と共にＣ−末端に導入する。続いて、側鎖をＮ−末端に導入する。これは、好ましくは、例えば活性エステルまたは酸無水物などのような活性化されたカルボン酸によって行われる。これらの反応は普遍的に適用でき、当業者によく知られているので、複数の異なる残基を、マイケルシステムを有するアミノ酸のＣ−末端、およびＮ−末端の両方に付加することができる。
［実施例］
次の実施例は、選択される化合物を用いて本発明を例示することを意図するものであり、これらの具体的な実施例に本願の知的所有権の保護範囲を限定するものではない。類似の化合物、および類似の合成方法にしたがって生成された化合物が本願の知的所有権の保護範囲に該当することは、当業者にとって明らかである。
１．実施例化合物Ａ６３の調製
１．１  ６−アミノ−ヘプト−２−エン−ジカルボキシル酸誘導体の調製（ＺＥＤ１２２７）
（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル５−メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ペンタンジオエート
【０１２７】
【化３０】
2015529645.tif 000039
【０１２８】
１２．０ｇのＢｏｃ−Ｇｌｕ−ＯｔＢｕ（３９．６ｍｍｏｌ）を、２００ｍＬのＤＭＦに溶解する。アルゴン雰囲気下、７．０９ｇの炭酸セシウム（２１．８ｍｍｏｌ、０．５５ｅｑ）を加え、結果として生じる懸濁液を１時間、室温で撹拌する。その後、２．４７ｍＬのヨウ化メチル（３９．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌する。溶媒を真空内で除去し、得られた残留物を、４００ｍＬの酢酸エチル中に取り込む。未溶解の固体をろ過し、ろ液を７５ｍＬの１０％クエン酸、１０％ＮａＨＣＯ３溶液、およびブラインを用いてそれぞれ３回ずつ洗浄する。Ｎａ２ＳＯ４で有機層を乾燥後、溶媒を真空内で除去する。生成物を黄色オイルとして得る。生成物を更なる精製はせずに次の反応に使用することができる。
収量：１３．４ｇ、＞１００％
ＥＳＩ−ＭＳ：３４０．２［Ｍ＋Ｎａ］＋
代替的に、
２．３ｇのＮ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−グルタミン酸−１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７．５８ｍｍｏｌ）を８０ｍＬのメタノールに溶解し、この溶液に、
新たに調製されたジアゾメタン溶液（２３ｍｍｏｌジアザルド（Ｄｉａｚａｌｄ）（登録商標））を室温で滴下する。１時間後、溶媒を真空内で除去する。化合物の精製を、シリカゲルによるクロマトグラフィー（カラム：１８．５＊  ４ｃｍ，ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９９／１，Ｒｆ＝０．９９）によって行う。
収量：１．３ｇ
（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル５−メチル２−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ペンタンジオエート
【０１２９】
【化３１】
2015529645.tif 000040
【０１３０】
１３．４ｇのＢｏｃ−Ｇｌｕ（ＯＭｅ）−ＯｔＢｕ（〜３９．６ｍｍｏｌ）を３０ｍＬのアセトニトリルに溶解し、９８６ｍｇのＤＭＡＰ（７．９１ｍｍｏｌ、０．２ｅｑ）を用いて処理する。窒素雰囲気下、１００ｍＬのアセトニトリル中に１７．６ｇのジ−ｔｅｒｔ−ブチルビカルボネート（７７．１ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を有する溶液を加える。一晩撹拌後、溶媒を真空内で除去し、得られた粗生成物をシリカゲルによるクロマトグラフィー（カラム：３１＊  ６．０ｃｍ，石油エーテル／酢酸エチル  ９：１）によって精製する。
カラムクロマトグラフィー：２５０ｍＬ画分に集められた、生成物：画分６〜１３
ＴＬＣコントロール：石油エーテル／酢酸エチル  ８：２、Ｒｆ＝０．７０
収量：１３．７ｇ、３２．８ｍｍｏｌ、８３％
ＥＳＩ−ＭＳ：４４０．３［Ｍ＋Ｎａ］＋
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−オキソペンタノオエート
【０１３１】
【化３２】
2015529645.tif 000041
【０１３２】
１３．７ｇのＢｏｃ２−Ｇｌｕ（ＯＭｅ）−ＯｔＢｕ（３２．８ｍｍｏｌ）を２００ｍＬの無水ジエチルエーテルに溶解し、窒素雰囲気下で−７８℃に冷却する。この温度で、３６．１ｍＬ（３６．１ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）の水素化ジイソブチルアルミニウム溶液（１Ｍヘキサン溶液）をゆっくり滴下する。添加後、溶液をさらに１５分間、−７８℃で
撹拌し、反応混合物を同じ温度で５０ｍＬの水を添加することによってクエンチする。激しく撹拌しながら、室温まで温め、濁った溶液をセライトろ過する。ろ液を乾燥するまで濃縮し、残留水分を、トルエンを用いて共蒸留することによって除去する。明色のオイルを得て、更なる精製はせずに続く反応に使用する。
ＴＬＣコントロール：石油エーテル／酢酸エチル  ８：２、Ｒｆ＝０．５４
収量：１３．３ｇ、＞１００％（純度８６．１％）
５００−ＭＨｚ−１Ｈ−ＮＭＲ−ｃｏｓｙ（ＤＭＳＯｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝９．６５（ｓ，１Ｈ，Ｈ−４），４．６３（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−１，Ｊ１／２ａ＝４．８Ｈｚ，Ｊ１／２ｂ＝９．８５Ｈｚ），２．５１−２．５０（ｍ，１Ｈ，Ｈ−３ａ），２．４８−４．４０（ｍ，１Ｈ，Ｈ−３ｂ），２．２７−２．２０（ｍ，１Ｈ，Ｈ−２ａ），１．９８−１．９１（ｍ，１Ｈ，Ｈ−２ｂ），１．４４（ｓ，１８Ｈ，６＊ＣＨ３（Ｂｏｃ）），１．９２（ｓ，９Ｈ，３＊ＣＨ３（Ｏ−ｔＢｕ）
ＥＳＩ−ＭＳ：４１０．４［Ｍ＋Ｎａ］＋
（Ｓ，Ｅ）−７−ｔｅｒｔ−ブチル１−メチル６−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ヘプト−２−エンジオエート
【０１３３】
【化３３】
2015529645.tif 000042
【０１３４】
２０ｍＬの乾燥ベンゼン中に１３．２ｇのＢｏｃ２−Ｇｌｕ（Ｈ）−ＯｔＢｕ（〜３２．８ｍｍｏｌ）を有する溶液を準備し、アルゴン雰囲気下、室温で１１．２ｇの（メトキシカルボニルメチレン）−トリフェニル−ホスホラン（３２．８ｍｍｏｌ）を加える。一晩撹拌後、溶媒を真空内で除去し、得られたオイル状残留物をシリカゲルによるクロマトグラフィー（カラム：３９＊  ６．０ｃｍ，石油エーテル／酢酸エチル  ９：１）によって精製する。
カラムクロマトグラフィー：２５０ｍＬ画分に集められた、生成物：画分２〜１２
ＴＬＣコントロール：石油エーテル／酢酸エチル  ８：２、Ｒｆ＝０．５４
収量：１２．０ｇ、２７．１ｍｍｏｌ、８３％
５００−ＭＨｚ−１Ｈ−ＮＭＲ−ｃｏｓｙ（ＤＭＳＯｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝６．６６（ｄｔ，１Ｈ，Ｈ−４，Ｊ４／３＝６．８Ｈｚ  Ｊ４／５＝１５．９Ｈｚ），５．６４（ｄ，１Ｈ，Ｈ−５，Ｊ５／４＝１５．９Ｈｚ），４．４５−４．２（ｍ，１Ｈ，Ｈ−１），３．４４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−６），２．０１−１．９５（ｍ，２−Ｈ，Ｈ−３ａ，Ｈ−３ｂ），１．９５−１．８６（ｍ，１Ｈ，Ｈ−２ａ），１．７８−１．６７（ｍ，１Ｈ，Ｈ−２ｂ），１．２４（ｓ，１８Ｈ，６＊ＣＨ３（Ｂｏｃ）），
ＥＳＩ−ＭＳ：４６６．３［Ｍ＋Ｎａ］＋
（Ｓ，Ｅ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−７−メトキシ−７−オキソヘプト−５−エン酸（１ａ１）
【０１３５】
【化３４】
2015529645.tif 000043
【０１３６】
７．０ｇの（Ｓ，Ｅ）−７−ｔｅｒｔ−ブチル１−メチル６−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ヘプト−２−エンジオエート（１５．８ｍｍｏｌ）を４０ｍＬのジクロロメタンに溶解し、その溶液を７０ｍＬのトリフルオロ酢酸溶液に加える。室温で４時間撹拌する。溶媒を真空内で除去し、緑色残留物を高真空下で乾燥させる。得られたオイルを精製せずにさらに使用する。ＤＩＰＥＡの連続添加によって、ｐＨ値を約７に調節する。オイルを５０ｍＬのＤＭＦ中に入れ、５．３７ｍＬのＤＩＰＥＡを用いて処理する。４．０８ｇのＢｏｃ−ＯＳｕ（１８．９ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を加え、室温で一晩撹拌する。溶媒を真空内で除去し、残留物を１３０ｍＬの５％ＫＨＳＯ４溶液に懸濁する。酢酸エチル（１×１５０ｍＬ、２×１００ｍＬ）を用いて抽出し、集めた有機層を、ブライン（７５ｍＬ）を用いて洗浄する。Ｎａ２ＳＯ４で有機層を乾燥させた後、溶媒を真空内で除去する。残留物をシリカゲルによるクロマトグラフィー（カラム：１３＊  ６．０ｃｍ，トルエン／酢酸エチル  ６５：３５，０．５％酢酸）によって精製する。無色オイルを得る。
カラムクロマトグラフィー：２００ｍＬ画分に集められる、生成物：画分２〜５、初期ランニング５００ｍＬ
ＴＬＣコントロール：トルエン／酢酸エチル  １：１、０．５％酢酸、Ｒｆ＝０．３５
収量：４．０４ｇ、１４．１ｍｍｏｌ、８９％（純度８８．６％）
ＥＳＩ−ＭＳ：３１０．１［Ｍ＋Ｎａ］＋
１．２  ピリジノン誘導体の調製
［変異体Ａ］
ベンジル−３−ヒドロキシピリジン−３−イル−カルバメート
【０１３７】
【化３５】
2015529645.tif 000044
【０１３８】
１５ｇの２−ヒドロキシ−ニコチン酸（１０８ｍｍｏｌ）を１８０ｍＬの乾燥ジオキサンに懸濁する。１４．９ｍＬのトリエチルアミン（１０８ｍｍｏｌ）を添加後、懸濁液は広範囲にわたって透明である。２４ｍＬのジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ、１０８ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液をアルゴン雰囲気下で還流（１３０℃）する。その結果、ガスの放出が観察される。１６時間後、さらに１６．３ｍＬのＴＥＡ、および１２．８ｍＬのベンジルアルコール（１１７ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を連続して加え、さらに２４時間還流する。
【０１３９】
溶媒を真空内で除去し、得られた茶色の残留物を、３００ｍＬのＤＣＭ、および３００
ｍＬのブラインの混合物中に入れる。１ＭのＨＣｌ溶液によって、ｐＨ値を約１に調節し（約２２ｍＬ）、溶液の層を分離し、続いて水層を２回、それぞれ２００ｍＬのＤＣＭを用いて抽出する。集められた有機層を、１０％ＮａＨＣＯ３溶液（３×１５０ｍＬ）、およびブライン（１×１５０ｍＬ）を用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、ろ液を真空内で乾燥するまで濃縮する。得られた茶色の固体は３００ｍＬのメタノールから再結晶する。
ＴＬＣコントロール：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９：１、Ｒｆ＝０．７０
収量：１６．２ｇ、６６．４ｍｍｏｌ、６２％（薄茶色、フェルト様固体）
ＥＳＩ−ＭＳ：２４５．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）アセテート
【０１４０】
【化３６】
2015529645.tif 000045
【０１４１】
１６．２ｇのベンジル−３−ヒドロキシピリジン−３−イル−カルバメート（６６．４ｍｍｏｌ）を９００ｍＬの無水ＴＨＦに懸濁し、アルゴン雰囲気下で０℃に冷却し、２．９２ｇのＮａＨ（鉱油中に６０％、７３．１ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を加える。結果として生じる溶液に対して、ガス放出の収量後（約１５分）、１３．７ｍＬのブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８９．７ｍｍｏｌ、１．３５ｅｑ）を加える。１５分間０℃で静かに撹拌し、続いて室温で一晩撹拌する。反応混合物をろ過し、ろ液を乾燥するまで濃縮する。残留物を５ｍＬの酢酸エチル中に入れ、約５０ｍＬのジエチルエーテルを用いて処理し、生じる懸濁液を、一晩冷蔵庫中に入れ沈殿物を沈殿させる。結晶をろ過し、少量のエーテルを用いて洗浄する。
【０１４２】
ろ液を濃縮し、シリカゲルによるクロマトグラフィー（ベッド：２０×６ｃｍ、溶出溶媒：石油エーテル／酢酸エチル＝８／２）によって精製する。
カラムクロマトグラフィー：２５０ｍＬ画分に集められる、生成物：画分１０〜２５
ＴＬＣコントロール：石油エーテル／酢酸エチル＝７／３、Ｒｆ＝０．４６
収量：１９．３ｇ、５４．０ｍｍｏｌ、８１％
ＥＳＩ−ＭＳ：３５９．１［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）酢酸
【０１４３】
【化３７】
2015529645.tif 000046
【０１４４】
４．００ｇのｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）アセテート（１１．２ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのジクロロメタンに溶解し、５０ｍＬのトリフルオロ酢酸を用いて処理する。室温で３時間撹拌し
、揮発性成分を真空内で除去する。高真空下で乾燥後、茶色の固体を得て、当該固体は精製せずにさらに使用することに適している。
収量：３．７０ｇ、＞１００％
ＥＳＩ−ＭＳ：３０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ベンジル−１−（２−（２−エチルブチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルカルバメート
【０１４５】
【化３８】
2015529645.tif 000047
【０１４６】
３．７０ｇの２−（３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）酢酸（〜１１．２ｍｍｏｌ）、３．５８ｇのＴＢＴＵ（１１．２ｍｍｏｌ）、１．５１ｇのＨＯＢｔ（１１．２ｍｍｏｌ）の混合物を、６０ｍＬのＤＭＦに溶解する。５．７０ｍＬのＤＩＰＥＡ（３３．５ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を加えることによって、ｐＨ値を〜１０に調節する。１．５０ｍＬの２−エチル−ブチルアミン（１１．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌する。溶媒を真空内で除去し、得られた残留物を３００ｍＬのＤＣＭ中に入れ、続いて１０％クエン酸（３×７５ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３×７５ｍＬ）、およびブライン（７５ｍＬ）を用いて洗浄する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、ろ液を乾燥するまで濃縮する。薄い茶色の固体を得て、当該固体は、さらに精製することはせずに、更なる過程に適切である。
収量：５．２２ｇ、＞１００％
ＥＳＩ−ＭＳ：３８６．３［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（３−アミノ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（２−エチルブチル）アセトアミド（２ａ）
【０１４７】
【化３９】
2015529645.tif 000048
【０１４８】
５．２２ｇのベンジル−１−（２−（２−エチルブチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルカルバメート（２．４、〜１１．２ｍｍｏｌ）を６０ｍＬのメタノールに窒素雰囲気下で溶解する。この溶液に、５００ｍｇのＰｄ／Ｃ（１０％）を加え、水素雰囲気下、大気圧で２．５時間撹拌する。触媒をシリカゲルでろ過することによって分離し、溶媒を真空内で除去する。ダーク油を得て、当該油は、さらに精製することはせずに、更なる過程に適切である。
収量：３．６２ｇ、＞１００％
ＥＳＩ−ＭＳ：２５２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
［変異体Ｂ］
ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−ニトロ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）アセテート
【０１４９】
【化４０】
2015529645.tif 000049
【０１５０】
３．００ｇ（２１．０ｍｍｏｌ）の２−ヒドロキシ−３−ニトロピリジンを、１７５ｍＬのＴＨＦに懸濁し（アルゴン雰囲気）、９２３ｍｇ（２３．１ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）のＮａＨ（６０％）を０℃でゆっくり加える。０℃で３０分間撹拌後、４．２４ｍＬ（２８．３ｍｍｏｌ、１．３５ｅｑ）のｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテートを滴下し、室温で一晩撹拌する。溶液を３００ｇの氷に注ぎ、ＴＨＦ部分を真空内で除去する。残留物を、酢酸エチル（２×２００ｍＬ）を用いて抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空内で除去する（カラム：４１＊  ６．０ｃｍ，石油エーテル／酢酸エチル  １：９）。
カラムクロマトグラフィー：５０ｍＬ画分に集められる、生成物：画分７〜１６、
ＴＬＣコントロール：酢酸エチル、Ｒｆ＝０．７２
収量：３．７３ｇ、１４．７ｍｍｏｌ、７０％
ＥＳＩ−ＭＳ：２５５．１［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（３−ニトロ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）酢酸
【０１５１】
【化４１】
2015529645.tif 000050
【０１５２】
３．７３ｇ（１４．７ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル２−（３−ニトロ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）アセテートを１０ｍＬのジクロロメタンに溶解し、４０ｍＬのトリフルオロ酢酸を用いて処理する。室温で３時間撹拌し、揮発性成分を真空内で除去する。生成物を精製せずにさらに使用する。
収量：３．０５ｇ、＞１００％
ＥＳＩ−ＭＳ：１９９．０［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｎ−（２−エチルブチル）−２−（３−ニトロ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）アセトアミド
【０１５３】
【化４２】
2015529645.tif 000051
【０１５４】
粗生成物２−（３−ニトロ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）酢酸（〜１４．７ｍｍｏｌ）、４．７１ｇ（１４．７ｍｍｏｌ）のＴＢＴＵ、１．９８ｇ（１４．７ｍｍｏｌ）のＨＯＢＴ、および４．９９ｍＬ（２９．３ｍｍｏｌ、２ｅｑ）のＤＩＰＥＡを６
０ｍＬのＤＭＦに溶解する（アルゴン雰囲気）。１．９７ｍＬ（１４．７ｍｍｏｌ）の２−エチル−ブチルアミン（（→ｐＨ＝６）、およびもう一当量のＤＩＰＥＡ（→ｐＨ＝８）を加える。１時間後、半当量のＤＩＰＥＡをさらに滴下し、室温で一晩撹拌する。ＴＬＣコントロールが不完全な変化を示す場合、４５℃でさらに３時間撹拌する。溶媒を真空内で除去し、残留物を５００ｍＬのＤＣＭ／ＭｅＯＨ（８／２）中に入れる。続いて、１０％クエン酸（３×１００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３×１００ｍＬ）、およびブライン（７５ｍＬ）を用いて洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空内で除去する。粗生成物（３．５ｇ）を１０ｍＬの酢酸エチルを用いて処理し、３０ｍＬのＰＥ（４０〜６０）を加え、室温で１５分間撹拌する。固体をろ過し、ある程度の量のＰＥを用いて洗浄し、乾燥する。
収量：２．９０ｇ、１０．９ｍｍｏｌ、７０％
ＥＳＩ−ＭＳ：２８２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（３−アミノ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（２−エチルブチル）アセトアミド
【０１５５】
【化４３】
2015529645.tif 000052
【０１５６】
１００ｍｇ（０．３６ｍｍｏｌ）のＮ−（２−エチルブチル）−２−（３−ニトロ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）アセトアミドを、窒素雰囲気下で７ｍＬのメタノールに懸濁する。この溶液に１０ｍｇのＰｄ／Ｃ（１０％）を加え、水素雰囲気下、大気圧で２時間、室温で撹拌する。触媒をシリカゲルでろ過によって分離し、溶媒を真空内で除去する。緑がかっている灰色の固体を得て、その個体は、精製せずに更なる過程に適切である。
収量：９２ｍｇ、＞１００％
ＥＳＩ−ＭＳ：２５２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
１．３  ピリジノン阻害剤の調製
（Ｓ，Ｅ）−メチル６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−７−（１−（２−（２−エチルブチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソヘプト−２−エノエート
【０１５７】
【化４４】
2015529645.tif 000053
【０１５８】
２０ｍＬのＤＭＦ中に３．３６ｇの２−（３−アミノ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（２−エチルブチル）アセトアミド（２ａ、〜１０．４ｍｍｏｌ）を有する溶液を準備する。この溶液に対して、４０ｍＬのＤＭＦ中に２．９７ｇの（Ｓ，Ｅ）
−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−７−エトキシ−７−オキソヘプト−５−エン酸（１ａ１、１０．４ｍｍｏｌ）、３．９３ｇのＨＡＴＵ（１０．４ｍｍｏｌ）、および３．５２ｍＬのＤＩＰＥＡ（２０．７ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を有する溶液を加える。ＤＩＰＥＡの連続添加によって、ｐＨ値を約７に調節する。反応混合物を４０℃で２．５時間、および室温で一晩撹拌し、溶媒を真空内で除去する。得られた茶色の残留物を２５０ｍＬの酢酸エチル中に入れ、続いて１０％クエン酸（３×７５ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３×７５ｍＬ）、およびブライン（７５ｍＬ）を用いて洗浄する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、乾燥するように真空内で濃縮する。残留物をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーによって精製する（ベッド：１３×６ｃｍ，溶出溶媒：トルエン／アセトン＝７／３）。
カラムクロマトグラフィー：１５０ｍＬ初期ランニング、４０ｍＬ画分に集められる、生成物：画分６〜１５、
ＴＬＣコントロール：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９７／３、Ｒｆ＝０．４０
収量：３．３４ｇ、６．４２ｍｍｏｌ、６２％
ＥＳＩ−ＭＳ：５４３．４［Ｍ＋Ｎａ］＋
（Ｓ，Ｅ）−メチル７−（１−（２−（２−エチルブチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド）−７−オキソヘプト−２−エノエート  Ａ６３  （ＺＥＤ１２２７）
【０１５９】
【化４５】
2015529645.tif 000054
【０１６０】
３．１４ｇの（Ｓ，Ｅ）−メチル６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−７−（１−（２−（２−エチルブチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソヘプト−２−エノエート（３．１、６．０３ｍｍｏｌ）を、２５ｍＬのジクロロメタン、および３５ｍＬのＴＦＡの混合物に溶解し、室温で３時間撹拌し、揮発性成分を真空内で除去する。得られた茶色のオイルを高真空下で乾燥し、１０ｍＬのＤＭＦに溶解し、１．０３ｍＬのＤＩＰＥＡ（６．０３ｍｍｏｌ）を加える。この溶液に対して、３０ｍＬのＤＭＦ中に２．２９ｇのＨＡＴＵ（６．０３ｍｍｏｌ）および１．０３ｍＬのＤＩＰＥＡ（６．０３ｍｍｏｌ）を有する溶液を加える。ＤＩＰＥＡの連続添加によって、ｐＨ値を約７に調節する。室温で一晩撹拌する。残留物を２００ｍＬの酢酸エチル中に入れ、続いて１０％クエン酸、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、およびブライン（それぞれ７５ｍＬ）を用いて洗浄する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、ろ液を乾燥するように真空内で濃縮する。残留物をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーによって精製する（ベッド：１２×６ｃｍ，溶出溶媒：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９７／３、２リットル使用後ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９５／５）。
カラムクロマトグラフィー：１０００ｍＬ初期ランニング、５０ｍＬ画分に集められる、生成物：画分４３〜６６、
ＴＬＣコントロール：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９７／３、Ｒｆ＝０．３０
収量：１．４２ｇ、２．６９ｍｍｏｌ、４５％
ＥＳＩ−ＭＳ：５５１．３［Ｍ＋Ｎａ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、５００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］＝９．２９（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｄ，１Ｈ），８．２１（ｄｄ，１Ｈ），８．０４（ｔ，１Ｈ），７．７５（ｄ，２Ｈ），７．３３（ｄｄ，１Ｈ），６．９３（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６３；６．９３），６．２５（ｔ，１Ｈ），５．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６９），４．５８（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），３，０１（ｔ，２Ｈ），２．３３（ｍ，２Ｈ），２．０３（ｍ，１Ｈ），１．９０（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｍ，５Ｈ），０．８３（ｔ，６Ｈ）
２．実施例化合物Ａ２９（ＺＥＤ１０９８）の調製
ベンジル１−（２−（イソペンチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルカルバメート（ＺＥＤ１０２０）
【０１６１】
【化４６】
2015529645.tif 000055
【０１６２】
９００ｍｇの２−（３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）酢酸（〜２．３２ｍｍｏｌ）、７４４ｍｇのＴＢＴＵ（２．３２ｍｍｏｌ）、３１３ｍｇのＨＯＢｔ（２．３２ｍｍｏｌ）の混合物を２５ｍＬのＤＭＦに溶解する。９８５μＬのＤＩＰＥＡ（５．７９ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ）の添加後、ｐＨ値を〜９に調節する。５３９μＬのイソペンチルアミン（４．６３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２．５時間撹拌する。溶媒を真空内で除去し、得られた残留物を１００ｍＬのＤＣＭ中に入れ、続いて１０％クエン酸（３×７５ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３×７５ｍＬ）、およびブライン（７５ｍＬ）を用いて洗浄する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、乾燥するように真空内で濃縮する。茶色の固体が得られた。その固体は、精製せずに更なる過程に用いられるのに適している。
収量：５７３ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ、６７％
ＥＳＩ−ＭＳ：３７２．３［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（３−アミノ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−イソペンチルアセトアミド（ＺＥＤ１０２２）
【０１６３】
【化４７】
2015529645.tif 000056
【０１６４】
５７３ｍｇのベンジル１−（２−（イソペンチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルカルバメート（ＺＥＤ１０２０、１．５４ｍｍｏｌ）を１００ｍＬのエタノールに窒素雰囲気下で溶解する。この溶液に、５０ｍｇのＰｄ／Ｃ（１０％）を加え、水素雰囲気下、大気圧で１時間、室温で撹拌する。触媒をシリカゲルでろ過することによって分離し、溶媒を真空内で除去する。緑色固体が得られた。当該固体は、精製することはせずに、更なる過程に用いるのに適している。
収量：３８１ｍｇ、＞１００％
ＥＳＩ−ＭＳ：２３８．３［Ｍ＋Ｈ］＋
（Ｓ，Ｅ）−メチル６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−７−（１−（２−（イソペンチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソヘプト−２−エノエート（ＺＥＤ１０９６）
【０１６５】
【化４８】
2015529645.tif 000057
【０１６６】
５ｍＬのＤＭＦ中に、３８１ｍｇの２−（３−アミノ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−イソペンチルアセトアミド（ＺＥＤ１０２２、〜１．５４ｍｍｏｌ）を有する溶液を準備する。この溶液に対して、５ｍＬのＤＭＦ中に４４３ｍｇの（Ｓ，Ｅ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−７−エトキシ−７−オキソヘプト−５−エン酸（１ａ１、１．５４ｍｍｏｌ）、５８６ｍｇのＨＡＴＵ（１．５４ｍｍｏｌ）、および５２４μＬのＤＩＰＥＡ（３．０８ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を有する溶液を加える。ＤＩＰＥＡの連続添加によって、ｐＨ値を約７に調節する。反応混合物を４０℃で２．５時間、および室温で一晩撹拌し、溶媒を真空内で除去する。得られた残留物を７５ｍＬの酢酸エチル中に入れ、続いて１０％クエン酸、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、およびブラインを用いて、それぞれ３回洗浄する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、乾燥するように真空内で濃縮する。青みがかった残留物は精製せずに更に処理される。
収量：５５６ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、７２％
ＥＳＩ−ＭＳ：５０７．３［Ｍ＋Ｈ］＋
（Ｓ，Ｅ）−メチル６−アセトアミド−７−（１−（２−（イソペンチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソヘプト−２−エノエート（Ａ２９）（ＺＥＤ１０９８）
【０１６７】
【化４９】
2015529645.tif 000058
【０１６８】
５５６ｍｇの（Ｓ，Ｅ）−メチル６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−７−（１−（２−（イソペンチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソヘプト−２−エノエート（ＺＥＤ１０９６、１．１０ｍｍｏｌ）を、１５ｍＬのジクロロメタン、および１５ｍＬのＴＦＡの混合物に溶解し、１時間室温で撹拌し、揮発性成分を真空内で除去する。得られたオイルを高真空下で乾燥し、２０ｍＬのＤＭＦに溶解し、４１２μＬのＤＩＰＥＡ（２．４２ｍｍｏｌ）、および１２５μＬの酸無水物（１．３２ｍｍｏｌ）を加える。ＤＩＰＥＡの連続添加
によってｐＨ値を約７に調節する。３時間室温で撹拌し、溶媒を真空内で除去する。残留物を分取ＨＰＬＣ（水中に３５％ＡＣＮ、５０ｍＬ／ｍｉｎ、グラジエント１％／ｍｉｎ）
によって精製する。
収量：２３８ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、４８％
４７１．４［Ｍ＋Ｎａ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、５００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］＝９．２２（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，１Ｈ），８．１８（ｄｄ，１Ｈ），８．１１（ｔ，１Ｈ），７．７５（ｄ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，１Ｈ），６．９０（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６４；６．８５），６．２４（ｔ，１Ｈ），５．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６４），４．５８（ｓ，２Ｈ），４．４１（ｍ，１Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），３．０９（ｔ，２Ｈ），２．２７（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｍ，１Ｈ），１．８９（ｓ，３Ｈ），１．７３（ｍ，１Ｈ），１．５９（ｍ，１Ｈ），１．３１（ｍ，２Ｈ），０．８６（ｄ，６Ｈ）
３．実施例化合物（Ａ６１）（ＺＥＤ１２１９）の調製
ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−アミノ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）アセテート（ＺＥＤ１０９５）
【０１６９】
【化５０】
2015529645.tif 000059
【０１７０】
２．００ｇのｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）アセテートを、７０ｍＬのエタノール中に窒素雰囲気下で溶解する。この溶液に、２００ｍｇのＰｄ／Ｃ（１０％）を加え、１．５時間室温で、大気圧で水素雰囲気下撹拌する。触媒をシリカゲルでろ過することによって分離し、溶媒を真空内で除去する。粗生成物を、精製せずに更なる過程に使用する。
収量：１．３５ｇ、＞１００％
ＥＳＩ−ＭＳ：２２５．１［Ｍ＋Ｈ］＋
（Ｓ，Ｅ）−メチル７−（１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル−アミノ）−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−７−オキソヘプト−２−エノエート（ＺＥＤ１２０９）
【０１７１】
【化５１】
2015529645.tif 000060
【０１７２】
５ｍＬのＤＭＦ中に２９２ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル２−（３−アミノ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）アセテート（ＺＥＤ１０９５）を有する溶液を準備する。この溶液に対して、５ｍＬのＤＭＦ中に２．９７ｇの（Ｓ，Ｅ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニルアミノ）−７−エトキシ−７−オキソヘプト−５−エン酸（１ａ１、１．３０ｍｍｏｌ）、４９４ｍｇのＨＡＴＵ（１．３０ｍｍｏｌ）、および４４２μＬのＤＩＰＥＡ（２ｅｑ）を有する溶液を加える。ＤＩＰＥＡの連続添加によって、ｐＨ値を約７に調節する。反応混合物を室温で一晩撹拌し、溶媒を真空内で除去する。得られた残留物を７５ｍＬの酢酸エチル中に入れ、続いて１０％クエン酸、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、およびブラインを用いて、それぞれの溶液で３回ずつ洗浄する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、乾燥するように真空内で濃縮する。青色ゲルが得られた。そのゲルは、更に精製することはせずに更なる過程に用いるのに適している。
収量：５９０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、９２％
ＥＳＩ−ＭＳ：４９４．２［Ｍ＋Ｈ］＋
（Ｓ，Ｅ）−２−（３−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−７−メトキシ−７−オキソヘプト−５−エンアミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）酢酸（ＺＥＤ１２１１）
【０１７３】
【化５２】
2015529645.tif 000061
【０１７４】
５９０ｍｇの（Ｓ，Ｅ）−メチル７−（１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル−アミノ）−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−７−オキソヘプト−２−エノエート（ＺＥＤ１２０９、１．２０ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬのジクロロメタンに溶解し、この溶液に、１０ｍＬのトリフルオロ酢酸を加える。室温で１時間撹拌する。溶媒を真空内で除去し、残留物を高真空下で乾燥する。得られたオイルを精製せずにさらに反応させる。
【０１７５】
オイルを１５ｍＬのＤＭＦ中に入れ、１７３μＬのＤＩＰＥＡを用いて処理する。ＤＩＰＥＡの連続添加によって、ｐＨ値を約７に調節する。この溶液に、２８５ｍｇのＢｏｃ−ＯＳｕ（１．１ｅｑ）を加え、室温で一晩撹拌する。溶媒を真空内で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ（水中に３０％ＡＣＮ、８ｍＬ／ｍｉｎ、グラジエント１％／ｍｉｎ）によって精製する。
収量：２０１ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、３８％
ＥＳＩ−ＭＳ：４３８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
（Ｓ，Ｅ）−メチル７−（１−（２−（（２Ｓ，３Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−メチル−１−オキソペンタン−２−イルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−７−オキソヘプト−２−エノエート（ＺＥＤ１２１５）
【０１７６】
【化５３】
2015529645.tif 000062
【０１７７】
４ｍＬのＤＭＦ中に１２９ｍｇのＨ−Ｉｌｅ−ＯｔＢｕ＊ＨＣｌ（０．５８ｍｍｏｌ、１．２５ｅｑ）を有する溶液を準備する。この溶液に対して、４ｍＬのＤＭＦ中に２０１ｍｇの（Ｓ，Ｅ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−７−メトキシ−７−オキソヘプト−５−エンアミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）酢酸（ＺＥＤ１２１１、０．４６ｍｍｏｌ）、１２９ｍｇのＨＡＴＵ（０．４６ｍｍｏｌ）、および１７６μＬのＤＩＰＥＡ（２．２５ｅｑ）を有する溶液を加える。ＤＩＰＥＡの連続添加によって、ｐＨ値を約７に調節する。反応混合物を室温で一晩撹拌し、溶媒を真空内で除去する。得られた残留物を７５ｍＬの酢酸エチル中に入れ、続いて１０％クエン酸、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、およびブラインを用いて、それぞれの溶液で３回ずつ洗浄する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、乾燥するように真空内で濃縮する。オイルゲルが得られた。そのオイルは、更に精製することはせずに更なる過程に用いるのに適している。収量：３１０ｍｇ、＞１００％
ＥＳＩ−ＭＳ：６０７．３［Ｍ＋Ｈ］＋
（２Ｓ，３Ｒ）−２−（２−（３−（（Ｓ，Ｅ）−２−ベンズアミド−７−メトキシ−７−オキソヘプト−５−エンアミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）アセトアミド）−３−メチルペンタン酸（Ａ６１）（ＺＥＤ１２１９）
【０１７８】
【化５４】
2015529645.tif 000063
【０１７９】
１５５ｍｇの（Ｓ，Ｅ）−メチル７−（１−（２−（（２Ｓ，３Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−メチル−１−オキソペンタン−２−イルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ）−７−オキソヘプト−２−エノエート（ＺＥＤ１２１５、０．４６ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのジクロロメタン、および１０ｍＬのＴＦＡの混合物に溶解し、１．５時間室温で撹拌する。揮発性成分を真空内で除去し、高真空下で溶液を乾燥する。
【０１８０】
１３７ｍｇ（０，２３ｍｍｏｌ）の得られたオイルを、２．５ｍＬのＤＭＦに溶解する。この溶液に対して、２ｍＬのＤＭＦ中に８７ｍｇのＨＡＴＵ（０，２３ｍｍｏｌ）、２
３ｍｇの安息香酸（０，２３ｍｍｏｌ）、および７８μＬのＤＩＰＥＡ（２ｅｑ）を有する溶液を加える。ＤＩＰＥＡの連続添加によって、ｐＨ値を約７に調節する。室温で一晩撹拌し、溶媒を真空内で除去する。残留物を分取ＨＰＬＣ（水中に３０％ＡＣＮ、８ｍＬ／ｍｉｎ、グラジエント１％／ｍｉｎ）によって精製する。
収量：７４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、５８％
ＥＳＩ−ＭＳ：５７７．４［Ｍ＋Ｎａ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、５００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］＝１２．６４（ｂｒ，１Ｈ），９．３３（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｄ，１Ｈ），８．４１（ｄ，１Ｈ），８．２２（ｄｄ，１Ｈ），７．８９（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｍ，３Ｈ），７．３３（ｄｄ，１Ｈ），６．９４（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６８；６．８３），６．２４（ｔ，１Ｈ），５．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．７４），４．６９（ｍ，３Ｈ），４．２１（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｍ，２Ｈ），２．００（ｍ，２Ｈ），１．７７（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｍ，１Ｈ），１．１９（ｍ，１Ｈ），０．８６（ｍ，６Ｈ）
４．実施例化合物（Ａ５８）（ＺＥＤ１２１３）の調製
（Ｓ，Ｅ）−７−ｔｅｒｔ−ブチル１−エチル６−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ヘプト−２−エンジオエート（ＺＥＤ７２４）
【０１８１】
【化５５】
2015529645.tif 000064
【０１８２】
２７ｍＬの乾燥ベンゼン中に１．０６ｇのＢｏｃ２−Ｇｌｕ（Ｈ）−ＯｔＢｕ
（２．７４ｍｍｏｌ）を有する溶液を準備し、アルゴン雰囲気室温で、１３ｍＬのベンゼン中に１．００ｇの（エトキシカルボニルメチレン）−トリフェニル−ホスホラン（２．７４ｍｍｏｌ）を有する溶液を滴下する。一晩撹拌後、溶媒を真空内で除去し、得られた残留物をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーによって精製する（カラム：２５＊６．０ｃｍ，ジクロロメタン／メタノール  ９９．５：０．５）。
カラムクロマトグラフィー：５０ｍＬ画分に集められる、生成物：画分１７〜５５、
ＴＬＣコントロール：ジクロロメタン／メタノール  ９９．５：０．５、Ｒｆ＝０．２３収量：９７２ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ、７８％
ＥＳＩ−ＭＳ：４８０．３［Ｍ＋Ｎａ］＋
（Ｓ，Ｅ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−７−エトキシ−７−オキソヘプト−５−エン酸（ＺＥＤ７７５）
【０１８３】
【化５６】
2015529645.tif 000065
【０１８４】
９７２ｍｇの（Ｓ，Ｅ）−７−ｔｅｒｔ−ブチル１−エチル６−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ヘプト−２−エンジオエート（ＺＥＤ７２４、２．１２ｍｍｏｌ）を１５ｍＬのジクロロメタンに溶解し、この溶液に１５ｍＬのトリフルオロ酢酸を加える。室温で２時間撹拌する。溶媒を真空内で除去し、残留物を高真空下で乾燥する。得られたオイルを精製せずにさらに反応させる。
【０１８５】
オイルを３０ｍＬのＤＭＦ中に入れ、３６１μＬのＤＩＰＥＡを用いて処理する。ＤＩＰＥＡの連続添加によって、ｐＨ値を約７に調節する。５０２ｍｇのＢｏｃ−ＯＳｕ（２．３３ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を加え、室温で一晩撹拌する。溶媒を真空内で除去し、残留物をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーによって精製する（カラム：２３＊６．０ｃｍ，ジクロロメタン／メタノール  ９：１）。無色のオイルが得られた。
カラムクロマトグラフィー：５０ｍＬ画分に集められる、生成物：画分３５〜８０、
ＴＬＣコントロール：ジクロロメタン／メタノール  ９：１、Ｒｆ＝０．２１
収量：２４９ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ、３９％
ＥＳＩ−ＭＳ：３０２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
（Ｓ，Ｅ）−エチル６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−７−（１−（２−（２−エチルブチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソヘプト−２−エノエート（ＺＥＤ１１０５）
【０１８６】
【化５７】
2015529645.tif 000066
【０１８７】
２．５ｍＬのＤＭＦ中に１０１ｍｇの２−（３−アミノ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（２−エチル−ブチル）アセトアミド（２ａ、０．４０ｍｍｏｌ）を有する溶液を準備する。この溶液に対して、２．５ｍＬのＤＭＦ中に１２１ｍｇの（Ｓ，Ｅ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−７−エトキシ−７−オキソヘプト−５−エン酸（ＺＥＤ７７５、０．４０ｍｍｏｌ）、１５２ｍｇのＨＡＴＵ（０．４０ｍｍｏｌ）、および１３６μＬのＤＩＰＥＡ（２ｅｑ）を有する溶液を加える。ＤＩＰＥＡの連続添加によって、ｐＨ値を約７に調節する。反応混合物を４０℃で１．５時間、続いて室温で一晩撹拌し、溶媒を真空内で除去する。得られた残留物を７５ｍＬの酢酸エチル中に入れ、続いて１０％クエン酸、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、およびブラインを用いて、そ
れぞれの溶液で３回ずつ洗浄する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、乾燥するように真空内で濃縮する。ゲルが得られた。そのゲルは、更に精製することはせずに更なる過程に用いるのに適している。
収量：１５５ｍｇ、０．２９ｍｏｎｌ、７３％
ＥＳＩ−ＭＳ：５３５．３［Ｍ＋Ｈ］＋
（Ｓ，Ｅ）−エチル７−（１−（２−（２−エチルブチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド）−７−オキソヘプト−２−エノエート（Ａ５８）（ＺＥＤ１２１３）
【０１８８】
【化５８】
2015529645.tif 000067
【０１８９】
１５５ｍｇの（Ｓ，Ｅ）−メチル６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−７−（１−（２−（２−エチルブチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソヘプト−２−エノエート（ＺＥＤ１２２３、０．２９ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬのジクロロメタン、および１０ｍＬのＴＦＡの混合物に溶解し、１時間室温で撹拌し、揮発性成分を真空内で除去する。
【０１９０】
得られた緑色オイルを、高真空下で乾燥し、２ｍＬのＤＭＦに溶解する。この溶液に対して、２ｍＬのＤＭＦ中に１１０ｍｇのＨＡＴＵ（０．２９ｍｍｏｌ）、３８ｍｇの１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシ酸（０．２９ｍｍｏｌ）、および９９μＬのＤＩＰＥＡ（２ｅｑ）を有する溶液を加える。ＤＩＰＥＡの連続添加によって、ｐＨ値を約７に調節する。室温で一晩撹拌し、溶媒を真空内で除去する。残留物をＨＰＬＣ（水中に３０％ＡＣＮ、８ｍＬ／ｍｉｎ、グラジエント１％／ｍｉｎ）によって精製する。収量：６４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、４１％
ＥＳＩ−ＭＳ：５４３．４［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、５００ＭＨｚ）δ［ｐｐｍ］＝９．４７（ｓ，１Ｈ），８．９９（ｄ，１Ｈ），８．９４（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｍ，２Ｈ），８．０６（ｄ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，１Ｈ），６．９２（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６３；６．８３），６．２５（ｔ，１Ｈ），５．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６６），４．７３（ｍ，１Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），４．０８（ｑ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．０２（ｔ，２Ｈ），２．３４（ｍ，２Ｈ），２．０２（ｍ，１Ｈ），１．８９（ｍ，１Ｈ），１．２７（ｍ，５Ｈ），１．１９（ｔ，３Ｈ），０．８３（ｔ，６Ｈ）
５．実施例化合物（Ａ６）（ＺＥＤ１０２９）の調製
（Ｓ，Ｅ）−７−ｔｅｒｔ−ブチル１−イソプロピル６−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ヘプト−２−エンジオエート（ＺＥＤ８５５）
【０１９１】
【化５９】
2015529645.tif 000068
【０１９２】
２０ｍＬの乾燥ベンゼン中に９５１ｍｇのＢｏｃ２−Ｇｌｕ（Ｈ）−ＯｔＢｕ（２．４５ｍｍｏｌ）を有する溶液を準備し、アルゴン雰囲気下室温で、１０ｍＬのベンゼン中に８８９ｍｇの（イソプロポキシカルボニルメチレン）−トリフェニル−ホスホラン（２．４５ｍｍｏｌ）を有する溶液を滴下する。一晩撹拌後、溶媒を真空内で除去する。得られた残留物をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーによって精製する（カラム：３９＊３．２ｃｍ，ジクロロメタン／メタノール  ９９．５：０．５）。
カラムクロマトグラフィー：５０ｍＬ画分に集められる、生成物：画分９〜２０、
ＴＬＣコントロール：ジクロロメタン／メタノール  ９９．５：０．５、Ｒｆ＝０．３２収量：９６１ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ、８３％
ＥＳＩ−ＭＳ：４７２．３［Ｍ＋Ｈ］＋
（Ｓ，Ｅ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−７−イソプロポキシ−７−オキソヘプト−５−エン酸（ＺＥＤ９０２）
【０１９３】
【化６０】
2015529645.tif 000069
【０１９４】
５１８ｍｇの（Ｓ，Ｅ）−７−ｔｅｒｔ−ブチル１−イソプロピル６−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ヘプト−２−エンジオエート（ＺＥＤ８５５、１．１０ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのジクロロメタンに溶解し、この溶液に１０ｍＬのトリフルオロ酢酸を加える。室温で２時間撹拌する。溶媒を真空内で除去し、残留物を高真空下で乾燥する。得られたオイルを精製せずにさらに反応させる。
【０１９５】
オイルを、２．５ｍＬのＤＭＦ中に入れ、１８５μＬのＤＩＰＥＡを用いて処理する。ＤＩＰＥＡの連続添加によって、ｐＨ値を約７に調節する。２５９ｍｇのＢｏｃ−ＯＳｕ（１．２１ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を加え、室温で一晩撹拌する。溶媒を真空内で除去し、残留物を７５ｍＬの酢酸エチル中に入れ、１０％クエン酸で２回、ブラインで１回洗浄する。Ｎａ２ＳＯ４で有機層を乾燥後、溶媒を真空内で除去する。残留物を分取ＨＰＬＣ（水中に４０％ＡＣＮ、８ｍＬ／ｍｉｎ、グラジエント１％／ｍｉｎ）によって精製する。
収量：２６７ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ、７７％
ＥＳＩ−ＭＳ：３１６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
（Ｓ，Ｅ）−イソプロピル６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−７−（１−（２−（イソペンチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソヘプト−２−エノエート（ＺＥＤ１０２４）
【０１９６】
【化６１】
2015529645.tif 000070
【０１９７】
１０ｍＬのＤＭＦ中に２１４ｍｇの２−（３−アミノ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−イソペンチルアセトアミド（ＺＥＤ１０２２、０．９０ｍｍｏｌ）を有する溶液を準備する。この溶液に対して、１０ｍＬのＤＭＦ中に２８４ｍｇの（Ｓ，Ｅ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−７−イソプロポキシ−７−オキソヘプト−５−エン酸（ＺＥＤ９０２、０．９０ｍｍｏｌ）、３４２ｍｇのＨＡＴＵ（０．９０ｍｍｏｌ）、および３０６μＬのＤＩＰＥＡ（２ｅｑ）を有する溶液を加える。ＤＩＰＥＡの連続添加によって、ｐＨ値を約７に調節する。反応混合物を４０℃で２．５時間および室温で一晩撹拌し、溶媒を真空内で除去する。得られた残留物を７５ｍＬの酢酸エチル中に入れ、続いて１０％クエン酸、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、およびブラインを用いて、それぞれの溶液で３回ずつ洗浄する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、乾燥するように真空内で濃縮する。残留物を分取ＨＰＬＣ（水中に５０％ＡＣＮ、８ｍＬ／ｍｉｎ、グラジエント１％／ｍｉｎ）によって精製する。
収量：２９５ｍｇ、０．５５ｍｏｎｌ、６１％
ＥＳＩ−ＭＳ：５３５．４［Ｍ＋Ｈ］＋
（Ｓ，Ｅ）−イソプロピル６−アセトアミド−７−（１−（２−（イソペンチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソヘプト−２−エノエート（Ａ６）（ＺＥＤ１０２９）
【０１９８】
【化６２】
2015529645.tif 000071
【０１９９】
１７１ｍｇの（Ｓ，Ｅ）−イソプロピル６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−７−（１−（２−（イソペンチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソヘプト−２−エノエート（ＺＥＤ１０２４、０．３２ｍｍｏｌ）を、５ｍＬのジクロロメタン、および５ｍＬのＴＦＡの混合物に溶解し、１時間室温で撹拌し、揮発性成分を真空内で除去する。得られたオイルを高
真空下で乾燥し、１０ｍＬのＤＭＦに溶解し、この溶液に１１３μＬのＤＩＰＥＡ（２ｅｑ）、および３６μＬの酸無水物を加える。ＤＩＰＥＡの連続添加によって、ｐＨ値を約７に調節する。３時間室温で撹拌し、溶媒を真空内で除去する。残留物を分取ＨＰＬＣ（水中に４０％ＡＣＮ、８ｍＬ／ｍｉｎ、グラジエント１％／ｍｉｎ）によって精製する。収量：１１１ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、７３％
ＥＳＩ−ＭＳ：４７７．３［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ［ｐｐｍ］＝８．９６（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄｄ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，１Ｈ），６．８８（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６４；６．８６），６．７９（ｓ，１Ｈ），６．３３（ｔ，１Ｈ），５．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６６），５．１７（ｓ，１Ｈ），５．０１（ｍ，１Ｈ），４．５８（ｍ，２Ｈ），４．４１（ｓ，１Ｈ），３．２４（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｍ，２Ｈ），２．０９（ｍ，１Ｈ），１．８６（ｓ，３Ｈ），１．８３（ｍ，１Ｈ），１．５６（ｍ，１Ｈ），１．３７（ｍ，２Ｈ），１．２４（ｄ，６Ｈ），０．８８（ｄ，６Ｈ）
６．実施例化合物（Ａ７７）（ＺＥＤ１３９３）の調製
（Ｓ，Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−６−（メチルスルホニル）ヘキサ−５−エノエート（ＺＥＤ８６５）
【０２００】
【化６３】
2015529645.tif 000072
【０２０１】
１０ｍｇのＮａＨ（６０％、０．２６ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で準備する。これに対して、３ｍＬのＤＭＦ中に５９ｍｇのジエチル−メチルスルホニルメチルホスホネート（０．２６ｍｍｏｌ）を有する溶液を加え、ガス放出を完了するまで室温で撹拌する。０．５ｍＬのＤＭＦ中に１００ｍｇのＢｏｃ２−Ｇｌｕ（Ｈ）−ＯｔＢｕ（０．２６ｍｍｏｌ）を有する溶液を滴下し、室温で一晩撹拌する。溶媒を真空内で除去する。得られた残留物をシリカゲルによるクロマトグラフィーによって精製する（カラム：２９＊２．３ｃｍ，ジクロロメタン／メタノール  ９９：１）。
カラムクロマトグラフィー：５０ｍＬ画分に集められる、生成物：画分６〜９、
ＴＬＣコントロール：ジクロロメタン／メタノール  ９９：１、Ｒｆ＝０．２９
収量：８９ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、７４％
ＥＳＩ−ＭＳ：４６４．２［Ｍ＋Ｈ］＋
（Ｓ，Ｅ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−（メチルスルホニル）ヘキサ−５−エン酸（ＺＥＤ１０２１）
【０２０２】
【化６４】
2015529645.tif 000073
【０２０３】
３５６ｍｇの（Ｓ，Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−６−（メチルスルホニル）ヘキサ−５−エノエート（ＺＥＤ８６５、０．７７ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのジクロロメタンに溶解し、この溶液に１０ｍＬのトリフルオロ酢酸を加える。室温で１時間撹拌する。溶媒を真空内で除去し、残留物を高真空下で乾燥する。得られたオイルを精製せずにさらに反応させる。
【０２０４】
オイルを５ｍＬのＤＭＦ中に入れ、１３１μのＤＩＰＥＡを用いて処理する。ＤＩＰＥＡの連続添加によって、ｐＨ値を約７に調節する。１８２ｍｇのＢｏｃ−ＯＳｕ（０．８５ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を加え、室温で一晩撹拌する。溶媒を真空内で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ（水中に５％ＡＣＮ、８ｍＬ／ｍｉｎ、グラジエント１％／ｍｉｎ）によって精製する。
収量：１４８ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、６３％
ＥＳＩ−ＭＳ：３０８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
（Ｓ，Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（１−（２−（イソペンチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−６−（メチルスルホニル）−１−オキソヘキサ−５−エン−２−イルカルバメート（ＺＥＤ１０２５）
【０２０５】
【化６５】
2015529645.tif 000074
【０２０６】
５ｍＬのＤＭＦ中に１６０ｍｇの２−（３−アミノ−２−オキシピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−イソペンチルアセトアミド（ＺＥＤ１０２２、０．９０ｍｍｏｌ）を有する溶液を準備する。この溶液に対して、５ｍＬのＤＭＦ中に２１２ｍｇの（Ｓ，Ｅ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−（メチルスルホニル）ヘキサ−５−エン酸（ＺＥＤ１０２１、０．６９ｍｍｏｌ）、２６０ｍｇのＨＡＴＵ（０．６９ｍｍｏｌ）、および２３４μＬのＤＩＰＥＡ（２ｅｑ）を有する溶液を加える。ＤＩＰＥＡの連続添加によって、ｐＨ値を約７に調節する。反応混合物を４０℃で２．５時間および室温で一晩撹拌し、溶媒を真空内で除去する。得られた残留物を７５ｍＬの酢酸エチル中に入れ、続いて１０％クエン酸、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、およびブラインを用いて、それぞれの溶液で３回ずつ洗浄する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、乾燥するように真空内で濃縮する。残留物を精製せずにさらに使用する。
収量：２５１ｍｇ、０．４８ｍｏｎｌ、６９％
ＥＳＩ−ＭＳ：５２７．３［Ｍ＋Ｈ］＋
（Ｓ，Ｅ）−２−アセトアミド−Ｎ−（１−（２−（イソペンチルアミノ）−２−オキソエチル）−２オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−６−（メチルスルホニル）ヘキサ−５−エンアミド（Ａ７７）（ＺＥＤ１３９３）
【０２０７】
【化６６】
2015529645.tif 000075
【０２０８】
２５１ｍｇの（Ｓ，Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（１−（２−（イソペンチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−６−（メチルスルホニル）−１−オキソヘキサ−５−エン−２−イルカルバメート（ＺＥＤ１０２５、０．４８ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのジクロロメタン、および１０ｍＬのＴＦＡの混合物に溶解し、１時間室温で撹拌し、揮発性成分を真空内で除去する。得られたオイルを高真空下で乾燥し、１０ｍＬのＤＭＦに溶解し、この溶液に１６３μＬのＤＩＰＥＡ（２ｅｑ）、および５４μＬの酸無水物（０．５８ｍｍｏｌ）を加える。ＤＩＰＥＡの連続添加によって、ｐＨ値を約７に調節する。その溶液を室温で３時間撹拌し、溶媒を真空内で除去する。残留物を分取ＨＰＬＣ（水中に３０％ＡＣＮ、８ｍＬ／ｍｉｎ、グラジエント１％／ｍｉｎ）によって精製する。
収量：１３０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、５８％
ＥＳＩ−ＭＳ：４６９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ［ｐｐｍ］＝８．９８（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄｄ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，１Ｈ），６．８６（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６３；６．８９），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．３３（ｔ，１Ｈ），５．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６７），５．１１（ｓ，１Ｈ），４．５６（ｍ，２Ｈ），４．４３（ｓ，１Ｈ），３．２７（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｍ，２Ｈ），２．０９（ｍ，１Ｈ），１．８７（ｓ，３Ｈ），１．８４（ｍ，１Ｈ），１．５８（ｍ，１Ｈ），１．３３（ｍ，２Ｈ），０．８７（ｄ，６Ｈ）
７．実施例化合物（Ａ７８）（ＺＥＤ１３９７）の調製
（Ｓ，Ｅ）−１−ベンジル７−ｔｅｒｔ−ブチル６−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ヘプト−２−エンジオエート（ＺＥＤ８１８）
【０２０９】
【化６７】
2015529645.tif 000076
【０２１０】
３ｍＬの乾燥ベンゼン中に１００ｍｇのＢｏｃ２−Ｇｌｕ（Ｈ）−ＯｔＢｕ（０．２６ｍｍｏｌ）を有する溶液を準備し、アルゴン雰囲気下室温で、２ｍＬのベンゼン中に１０９ｍｇのベンジル（トリフェニルホスホラニリデン）アセテート（０．２６ｍｍｏｌ）を有する溶液を滴下する。一晩撹拌後、溶媒を真空内で除去する。得られた残留物をシリカゲルによるクロマトグラフィーによって精製する（カラム：２８＊２．３ｃｍ，ジクロロメタン／メタノール  ９９：１）。
カラムクロマトグラフィー：５０ｍＬ画分に集められる、生成物：画分７〜９、
ＴＬＣコントロール：ジクロロメタン／メタノール  ９９：１、Ｒｆ＝０．３０
収量：９４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、７０％
ＥＳＩ−ＭＳ：５２０．２［Ｍ＋Ｈ］＋
（Ｓ，Ｅ）−７−（ベンジルオキシ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−７−オキソヘプト−５−エン酸（ＺＥＤ１３９４）
【０２１１】
【化６８】
2015529645.tif 000077
【０２１２】
９４ｍｇの（Ｓ，Ｅ）−１−ベンジル７−ｔｅｒｔ−ブチル６−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ヘプト−２−エンジオエート（ＺＥＤ８１８、０．１８ｍｍｏｌ）を２ｍＬのジクロロメタンに溶解し、この溶液に２ｍＬのトロフルオロ酢酸を加える。室温で１．５時間撹拌する。溶媒を真空内で除去し、残留物を高真空下で乾燥する。得られたオイルを精製せずにさらに反応させる。
【０２１３】
オイルを２ｍＬのＤＭＦ中に入れ、６１μＬのＤＩＰＥＡ（２ｅｑ）を用いて処理する。ＤＩＰＥＡの連続添加によって、ｐＨ値を約７に調節する。４３ｍｇのＢｏｃ−ＯＳｕ（０．２ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を加え、室温で一晩撹拌する。溶媒を真空内で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ（水中に３５％ＡＣＮ、８ｍＬ／ｍｉｎ、グラジエント１％／ｍｉｎ）によって精製する。
収量：６０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、９１％
ＥＳＩ−ＭＳ：３６４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
（Ｓ，Ｅ）−ベンジル６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−７−（１−（２−（イソペンチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソヘプト−２−エノエート（ＺＥＤ１３９６）
【０２１４】
【化６９】
2015529645.tif 000078
【０２１５】
２ｍＬのＤＭＦ中に３８ｍｇの２−（３−アミノ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−イソ−ペンチルアセトアミド（ＺＥＤ１０２２、０．１６ｍｍｏｌ）を有する溶液を準備する。この溶液に対して、２ｍＬのＤＭＦ中に６０ｍｇの（Ｓ，Ｅ）−７−（ベンジルオキシ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−７−オキソヘプト−５−エン酸（ＺＥＤ１３９４、０．１６ｍｍｏｌ）、６１ｍｇのＨＡＴＵ（０．１６ｍｍｏｌ）、および５４μＬのＤＩＰＥＡ（２ｅｑ）を有する溶液を加える。ＤＩＰＥＡの連続添加によって、ｐＨ値を約７に調節する。反応混合物を４０℃で３時間および室温で一晩撹拌し、溶媒を真空内で除去する。得られた残留物を４０ｍＬの酢酸エチル中に入れ、続いて１０％クエン酸、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、およびブラインを用いて、それぞれの溶液で３回ずつ洗浄する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、乾燥するように真空中で濃縮する。残留物を精製せずにさらに使用する。
収量：８６ｍｇ、０．１５ｍｏｎｌ、９２％
ＥＳＩ−ＭＳ：５８３．３［Ｍ＋Ｈ］＋
（Ｓ，Ｅ）−ベンジル６−アセトアミド−７−（１−（２−（イソペンチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソヘプト−２−エノエートＡ７８（ＺＥＤ１３９７）
【０２１６】
【化７０】
2015529645.tif 000079
【０２１７】
８６ｍｇの（Ｓ，Ｅ）−ベンジル６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−７−（１−（２−（イソペンチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソヘプト−２−エノエート（ＺＥＤ１３９６
、０．１５ｍｍｏｌ）を３ｍＬのジクロロメタン、および３ｍＬのＴＦＡの混合物に溶解し、１時間室温で撹拌し、揮発性成分を真空内で除去する。得られたオイルを高真空下で乾燥し、４ｍＬのＤＭＦに溶解し、この溶液に５１μＬのＤＩＰＥＡ（２ｅｑ）、および１４μＬの酸無水物（０．５８ｍｍｏｌ）を加える。ＤＩＰＥＡの連続添加によって、ｐＨ値を約７に調節する。その溶液を室温で４時間撹拌し、溶媒を真空内で除去する。残留物を分取ＨＰＬＣ（水中に３５％ＡＣＮ、８ｍＬ／ｍｉｎ、グラジエント１％／ｍｉｎ）によって精製する。
収量：４９ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、６２％
ＥＳＩ−ＭＳ：５２５．３［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］＝８．９６（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄｄ，１Ｈ），７．３７（ｍ，５Ｈ），７．１０（ｄｄ，１Ｈ），６．８７（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６４；６．８５），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．３２（ｔ，１Ｈ），５．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６８），５．１４（ｓ，１Ｈ），５．０８（ｓ，１Ｈ），４．５８（ｍ，２Ｈ），４．４０（ｓ，１Ｈ），３．２７（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｍ，１Ｈ），１．８５（ｓ，３Ｈ），１．８２（ｍ，１Ｈ），１．５７（ｍ，１Ｈ），１．３２（ｍ，２Ｈ），０．８７（ｄ，６Ｈ）
８．本発明に係る化合物の実施例
（Ｓ，Ｅ）−エチル６−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−７−オキソ−７−（２−オキソ−１−（２−オキソ−２−（２，４，６−トリメチルフェネチルアミノ）エチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）ヘプト−２−エノエート（Ａ１）
【０２１８】
【化７１】
2015529645.tif 000080
【０２１９】
ＥＳＩ−ＭＳ：５８３．３［Ｍ＋Ｈ］＋
（Ｓ，Ｅ）−エチル６−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−７−（１−（２−（イソペンチルアミノ）−２−オキソエチル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソヘプト−２−エノエート（Ａ２）
【０２２０】
【化７２】
2015529645.tif 000081
【０２２１】
ＥＳＩ−ＭＳ：５６９．３［Ｍ＋Ｈ］＋
（Ｓ，Ｅ）−エチル６−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−７−（１−（２−（イソ
ペンチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソヘプト−２−エノエート（Ａ３）
【０２２２】
【化７３】
2015529645.tif 000082
【０２２３】
ＥＳＩ−ＭＳ：５５５．３［Ｍ＋Ｈ］＋
（Ｓ，Ｅ）−エチル６−アセトアミド−７−（１−（２−（イソペンチルアミノ）−２−オキソエチル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソヘプト−２−エノエート（Ａ４）
【０２２４】
【化７４】
2015529645.tif 000083
【０２２５】
ＥＳＩ−ＭＳ：５５５．３［Ｍ＋Ｈ］＋＋
５００−ＭＨｚ−１Ｈ−ＮＭＲ−ｃｏｓｙ（ＤＭＳＯｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．１９（ｄ，１Ｈ，Ｈ−３），７．８８（ｄ，１Ｈ，Ｈ−６），７．４７（ｄ，１Ｈ，Ｈ−１４），７．３７−７．３１（ｍ，５Ｈ，アリール−Ｈ），６．８７（ｄｔ，１Ｈ，Ｈ−１０，Ｊ１０／９＝６．６Ｈｚ，Ｊ１１／１０＝１５．４Ｈｚ），５．８１（ｄ，１Ｈ，Ｈ−１１，Ｊ１１／１０＝１５．４Ｈｚ），５．０２（ｓ，２Ｈ，ベンジル−ＣＨ２），４．３７−４．２８（ｍ，２Ｈ，Ｈ−５，Ｈ−４），４．２８−４．２０（ｍ，１Ｈ，Ｈ−２），４．１０（ｑ，２Ｈ，Ｈ−１２ａ，Ｈ−１２ｂ），４．０８−４．００（ｍ，１Ｈ，Ｈ−７），３．７３−３．６７（ｍ，１Ｈ，Ｈ−４Ｃａ），３．６１（ｓ，３Ｈ，ＯＭｅ），３．６０−３．５２（ｍ，１Ｈ，Ｈ−４Ｃｂ），２．２７−２．１５（ｍ，２Ｈ，Ｈ−９ａ，Ｈ−９ｂ），２．１０−２．００（ｍ，１Ｈ，Ｈ−４ａ／１），２．００−１．９０（ｍ，２Ｈ，Ｈ−４ｂ／１，メチン−Ｈ（Ｖａｌ）），１．８８−１．７８（ｍ，３Ｈ，Ｈ−４ａ／２，Ｈ−４ｂ／２），１．７８−１．６５（ｍ，２Ｈ，Ｈ−８ａ，メチン−Ｈ（Ｌｅｕ）），１．６５−１．６０（ｍ，１Ｈ，Ｈ−８ｂ），１．５８−１．５０（ｍ，１Ｈ，ＣＨ２ａ−Ｌｅｕ），１．５０−１．４３（ｍ，１Ｈ，ＣＨ２ｂ−Ｌｅｕ），１．２２（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３−１６），０．８９（ｄｄ，６Ｈ，２ｘＣＨ３−Ｖａｌ），０．８４（ｄｄ，６Ｈ，２ｘＣＨ３−Ｌｅｕ）．
３−（２−（３−（（Ｓ，Ｅ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−７−エトキシ−７−オキソヘプト−５−エンアミド）−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）アセトアミド）−５−メチルヘキサン酸（Ａ５）
【０２２６】
【化７５】
2015529645.tif 000084
【０２２７】
ＥＳＩ−ＭＳ：６２７．３［Ｍ＋Ｈ］＋
（Ｓ，Ｅ）−エチル６−アセトアミド−７−（１−（２−（イソペンチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソヘプト−２−エノエート（Ａ７）
【０２２８】
【化７６】
2015529645.tif 000085
【０２２９】
ＥＳＩ−ＭＳ：４６３．３［Ｍ＋Ｈ］＋
（Ｓ，Ｅ）−エチル７−（６−メチル−２−オキソ−１−（２−オキソ−２−（フェニルアミノ）エチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−６−（ニコチンアミド）−７−オキソヘプト−２−エノエート（Ａ８）
【０２３０】
【化７７】
2015529645.tif 000086
【０２３１】
分子式：Ｃ３１Ｈ３５Ｎ５Ｏ６
分子量：５７３．６４
ＥＳＩ−ＭＳ：５７４．４［Ｍ＋Ｈ］＋
（Ｓ，Ｅ）−エチル６−（（４−クロロフェニル）メチルスルホンアミド）−７−（１−（２−（イソペンチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソヘプト−２−エノエート（Ａ９）
【０２３２】
【化７８】
2015529645.tif 000087
【０２３３】
ＥＳＩ−ＭＳ：６０９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
（Ｓ，Ｅ）−エチル６−ベンズアミド−７−（１−（２−（イソペンチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソヘプト−２−エノエート（Ａ１０）
【０２３４】
【化７９】
2015529645.tif 000088
【０２３５】
ＥＳＩ−ＭＳ：５２５．３［Ｍ＋Ｈ］＋
（Ｓ，Ｅ）−エチル６−（フラン−３−カルボキサミド）−７−（１−（２−（イソペンチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソヘプト−２−エノエート（Ａ１１）
【０２３６】
【化８０】
2015529645.tif 000089
【０２３７】
ＥＳＩ−ＭＳ：５１５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
（Ｓ，Ｅ）−エチル７−（１−（２−（イソペンチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソ−６−（チオフェン−３−カルボキサミド）ヘプト−２−エノエート（Ａ１２）
【０２３８】
【化８１】
2015529645.tif 000090
【０２３９】
ＥＳＩ−ＭＳ：５３１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
（Ｓ，Ｅ）−エチル６−（フラン−３−スルホンアミド）−７−（１−（２−（イソペンチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソヘプト−２−エノエート（Ａ１３）
【０２４０】
【化８２】
2015529645.tif 000091
【０２４１】
ＥＳＩ−ＭＳ：５５１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
（Ｓ，Ｅ）−エチル７−（１−（２−（イソペンチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソ−６−（４−スルファモイルベンズアミド）ヘプト−２−エノエート（Ａ１４）
【０２４２】
【化８３】
2015529645.tif 000092
【０２４３】
ＥＳＩ−ＭＳ：６０４．３［Ｍ＋Ｈ］＋
（Ｓ，Ｅ）−エチル７−（１−（２−（イソペンチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−６−（５−メチルチアゾール−４−カルボキサミド）７−オキソヘプト−２−エノエート（Ａ１５）
【０２４４】
【化８４】
2015529645.tif 000093
【０２４５】
ＥＳＩ−ＭＳ：５４６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
（Ｓ，Ｅ）−エチル７−（１−（２−（イソペンチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−６−（ニコチンアミド）７−オキソヘプト−２−エノエート（Ａ１６）
【０２４６】
【化８５】
2015529645.tif 000094
【０２４７】
ＥＳＩ−ＭＳ：５２６．３［Ｍ＋Ｈ］＋
（Ｓ，Ｅ）−エチル６−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−７−（１−（２−（イソペンチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソヘプト−２−エノエート（Ａ１７）
【０２４８】
【化８６】
2015529645.tif 000095
【０２４９】
ＥＳＩ−ＭＳ：６６１．３［Ｍ＋Ｈ］＋
（Ｓ，Ｅ）−エチル７−（１−（２−（イソペンチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソ−６−（４−（ピペリジン−１−イル）ベンズアミド）ヘプト−２−エノエート（Ａ１８）
【０２５０】
【化８７】
2015529645.tif 000096
【０２５１】
ＥＳＩ−ＭＳ：６０８．３［Ｍ＋Ｈ］＋
（Ｓ，Ｅ）−エチル７−（１−（２−（イソペンチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド）−７−オキソヘプト−２−エノエート（Ａ１９）
【０２５２】
【化８８】
2015529645.tif 000097
【０２５３】
ＥＳＩ−ＭＳ：５２９．３［Ｍ＋Ｈ］＋
（Ｓ，Ｅ）−エチル７−（１−（２−（イソペンチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−６−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド）−７−オキソヘプト−２−エノエート（Ａ２０）
【０２５４】
【化８９】
2015529645.tif 000098
【０２５５】
ＥＳＩ−ＭＳ：６２３．４［Ｍ＋Ｈ］＋
（Ｓ，Ｅ）−エチル７−（１−（２−（イソペンチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−６−（４−メチル−３，４−
ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−カルボキサミド）−７−オキソヘプト−２−エノエート（Ａ２１）
【０２５６】
【化９０】
2015529645.tif 000099
【０２５７】
ＥＳＩ−ＭＳ：５９６．３［Ｍ＋Ｈ］＋
（Ｓ，Ｅ）−エチル７−（１−（２−（イソペンチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソ−６−（フェニルスルホンアミド）ヘプト−２−エノエート（Ａ２２）
【０２５８】
【化９１】
2015529645.tif 000100
【０２５９】
ＥＳＩ−ＭＳ：５６１．３［Ｍ＋Ｈ］＋
（Ｓ，Ｅ）−５−（Ｎ−（７−エトキシ−１−（１−（２−（イソペンチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）スルファモイル）−２−ヒドロキシ安息香酸（Ａ２３）
【０２６０】
【化９２】
2015529645.tif 000101
【０２６１】
ＥＳＩ−ＭＳ：６２１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
（Ｓ，Ｅ）−４−（７−エトキシ−１−（１−（２−（イソペンチルアミノ）−２−オキ
ソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルアミノ）４−オキソブタン酸（Ａ２４）
【０２６２】
【化９３】
2015529645.tif 000102
【０２６３】
ＥＳＩ−ＭＳ：５２１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
（Ｓ，Ｅ）−エチル６−アセトアミド−７−（１−（２−（２−（ジエチルアミノ）エチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソヘプト−２−エノエート（Ａ２５）
【０２６４】
【化９４】
2015529645.tif 000103
【０２６５】
ＥＳＩ−ＭＳ：４９２．３［Ｍ＋Ｈ］＋
（Ｓ，Ｅ）−４−（１−（１−（２−（２−（ジエチルアミノ）エチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−エトキシ−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルアミノ）−４−オキソブタン酸（Ａ２６）
【０２６６】
【化９５】
2015529645.tif 000104
【０２６７】
ＥＳＩ−ＭＳ：５５０．３［Ｍ＋Ｈ］＋
（Ｓ，Ｅ）−エチル６−アセトアミド−７−（１−（２−（２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルア
ミノ）−７−オキソヘプト−２−エノエート（Ａ２７）
【０２６８】
【化９６】
2015529645.tif 000105
【０２６９】
ＥＳＩ−ＭＳ：４６４．２［Ｍ＋Ｈ］＋
（Ｓ，Ｅ）−メチル６−アセトアミド−７−（１−（２−（イソペンチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソヘプト−２−エノエート（Ａ２８）
【０２７０】
【化９７】
2015529645.tif 000106
【０２７１】
ＥＳＩ−ＭＳ：４４９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
（Ｓ，Ｅ）−４−（７−エトキシ−１−（１−（２−（２−エチルブチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルアミノ）−４−オキソブタン酸（Ａ３０）
【０２７２】
【化９８】
2015529645.tif 000107
【０２７３】
ＥＳＩ−ＭＳ：５３５．３［Ｍ＋Ｈ］＋
（Ｓ，Ｅ）−エチル６−アセトアミド−７−（１−（２−（（Ｓ）−１−メトキシ−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソヘプト−２−エノエート（Ａ３１）
【０２７４】
【化９９】
2015529645.tif 000108
【０２７５】
ＥＳＩ−ＭＳ：５２１．３［Ｍ＋Ｈ］＋
４−（（Ｓ，Ｅ）−７−エトキシ−１−（１−（２−（（Ｓ）−１−メトキシ−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルアミノ）−４−オキソブタン酸（Ａ３２）
【０２７６】
【化１００】
2015529645.tif 000109
【０２７７】
ＥＳＩ−ＭＳ：５７９．３［Ｍ＋Ｈ］＋
（Ｓ，Ｅ）−エチル６−アセトアミド−７−（１−（２−（（Ｒ）−１−メトキシ−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソヘプト−２−エノエート（Ａ３３）
【０２７８】
【化１０１】
2015529645.tif 000110
【０２７９】
ＥＳＩ−ＭＳ：５２１．３［Ｍ＋Ｈ］＋
４−（（Ｓ，Ｅ）−７−エトキシ−１−（１−（２−（（Ｒ）−１−メトキシ−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルアミノ）−４−オキソブタン酸（Ａ３４）
【０２８０】
【化１０２】
2015529645.tif 000111
【０２８１】
ＥＳＩ−ＭＳ：５７９．３［Ｍ＋Ｈ］＋
（Ｓ，Ｅ）−エチル６−アセトアミド−７−（１−（２−（（２Ｓ，３Ｒ）−１−メトキシ−３−メチル−１−オキソペンタン−２−イルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソヘプト−２−エノエート（Ａ３５）
【０２８２】
【化１０３】
2015529645.tif 000112
【０２８３】
ＥＳＩ−ＭＳ：５２１．３［Ｍ＋Ｈ］＋
４−（（Ｓ，Ｅ）−７−エトキシ−１−（１−（２−（（２Ｓ，３Ｒ）−１−メトキシ−３−メチル−１−オキソペンタン−２−イルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルアミノ）−４−オキソブタン酸（Ａ３６）
【０２８４】
【化１０４】
2015529645.tif 000113
【０２８５】
ＥＳＩ−ＭＳ：５７９．３［Ｍ＋Ｈ］＋
（Ｓ，Ｅ）−４−（７−エトキシ−１，７−ジオキソ−１−（２−オキソ−１−（２−オキソ−２−（４−（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）エチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）ヘプト−５−エン−２−イルアミノ）−４−オキソブタン酸（Ａ３７）
【０２８６】
【化１０５】
2015529645.tif 000114
【０２８７】
ＥＳＩ−ＭＳ：６０９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
（Ｓ，Ｅ）−４−（１−（１−（２−（３，３−ジメチルブチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−エトキシ−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルアミノ）−４−オキソブタン酸（Ａ３８）
【０２８８】
【化１０６】
2015529645.tif 000115
【０２８９】
ＥＳＩ−ＭＳ：５３５．３［Ｍ＋Ｈ］＋
（Ｓ，Ｅ）−エチル６−アセトアミド−７−（１−（２−（３，３−ジメチルブチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソヘプト−２−エノエート（Ａ３９）
【０２９０】
【化１０７】
2015529645.tif 000116
【０２９１】
ＥＳＩ−ＭＳ：４７７．３［Ｍ＋Ｈ］＋
（Ｓ，Ｅ）−エチル６−アセトアミド−７−（１−（２−（（Ｓ）−１−メトキシ−４，４−ジメチル−１−オキソペンタン−２−イルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソヘプト−２−エノエート（Ａ４０）
【０２９２】
【化１０８】
2015529645.tif 000117
【０２９３】
ＥＳＩ−ＭＳ：５３５．３［Ｍ＋Ｈ］＋
４−（（Ｓ，Ｅ）−７−エトキシ−１−（１−（２−（（Ｓ）−１−メトキシ−４，４−ジメチル−１−オキソペンタン−２−イルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルアミノ）−４−オキソブタン酸（Ａ４１）
【０２９４】
【化１０９】
2015529645.tif 000118
【０２９５】
ＥＳＩ−ＭＳ：５９３．３［Ｍ＋Ｈ］＋
（Ｓ，Ｅ）−エチル６−アセトアミド−７−（１−（２−（３−エチルペンチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７
−オキソヘプト−２−エノエート（Ａ４２）
【０２９６】
【化１１０】
2015529645.tif 000119
【０２９７】
ＥＳＩ−ＭＳ：４９１．３［Ｍ＋Ｈ］＋
（Ｓ，Ｅ）−４−（７−エトキシ−１−（１−（２−（３−エチルペンチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルアミノ）−４−オキソブタン酸（Ａ４３）
【０２９８】
【化１１１】
2015529645.tif 000120
【０２９９】
ＥＳＩ−ＭＳ：５４９．３［Ｍ＋Ｈ］＋
（Ｓ，Ｅ）−４−（７−エトキシ−１，７−ジオキソ−１−（２−オキソ−１−（２−オキソ−２−（２−（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）エチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）ヘプト−５−エン−２−イルアミノ）−４−オキソブタン酸（Ａ４４）
【０３００】
【化１１２】
2015529645.tif 000121
【０３０１】
ＥＳＩ−ＭＳ：６０９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
（Ｓ，Ｅ）−４−（７−エトキシ−１，７−ジオキソ−１−（２−オキソ−１−（２−オキソ−２−（４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）エチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）ヘプト−５−エン−２−イルアミノ）−４−オキソブ
タン酸（Ａ４５）
【０３０２】
【化１１３】
2015529645.tif 000122
【０３０３】
ＥＳＩ−ＭＳ：５８７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
（Ｓ，Ｅ）−エチル６−アセトアミド−７−オキソ−７−（２−オキソ−１−（２−オキソ−２−（２−（ピロリジン−１−イル）エチルアミノ）エチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）ヘプト−２−エノエート（Ａ４６）
【０３０４】
【化１１４】
2015529645.tif 000123
【０３０５】
ＥＳＩ−ＭＳ：４９０．３［Ｍ＋Ｈ］＋
（Ｓ，Ｅ）−４−（７−エトキシ−１，７−ジオキソ−１−（２−オキソ−１−（２−オキソ−２−（２−（チオフェン−２−イル）エチルアミノ）エチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）ヘプト−５−エン−２−イルアミノ）−４−オキソブタン酸（Ａ４７）
【０３０６】
【化１１５】
2015529645.tif 000124
【０３０７】
ＥＳＩ−ＭＳ：５６１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
（Ｓ，Ｅ）−エチル６−アセトアミド−７−（１−（２−（（１−エチルピペリジン−４−イル）メチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン
−３−イルアミノ）−７−オキソヘプト−２−エノエート（Ａ４８）
【０３０８】
【化１１６】
2015529645.tif 000125
【０３０９】
ＥＳＩ−ＭＳ：５１８．３［Ｍ＋Ｈ］＋
（Ｓ，Ｅ）−４−（７−エトキシ−１，７−ジオキソ−１−（２−オキソ−１−（２−オキソ−２−（２−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）エチルアミノ）エチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）ヘプト−５−エン−２−イルアミノ）−４−オキソブタン酸（Ａ４９）
【０３１０】
【化１１７】
2015529645.tif 000126
【０３１１】
ＥＳＩ−ＭＳ：５６３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
（６Ｓ，Ｅ）−エチル６−アセトアミド−７−（１−（２−（２−メチルブチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソヘプト−２−エノエート（Ａ５０）
【０３１２】
【化１１８】
2015529645.tif 000127
【０３１３】
ＥＳＩ−ＭＳ：４６３．３［Ｍ＋Ｈ］＋
４−（（２Ｓ，Ｅ）−７−エトキシ−１−（１−（２−（２−メチルブチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルアミノ）−４−オキソブタン酸（Ａ５１）
【０３１４】
【化１１９】
2015529645.tif 000128
【０３１５】
（６Ｓ，Ｅ）−エチル６−アセトアミド−７−（１−（２−（３−メチルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソヘプト−２−エノエート（Ａ５２）
【０３１６】
【化１２０】
2015529645.tif 000129
【０３１７】
ＥＳＩ−ＭＳ：４７５．３［Ｍ＋Ｈ］＋
（２Ｓ，３Ｒ）−２−（２−（３−（（Ｓ，Ｅ）−７−エトキシ−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド）−７−オキソヘプト−５−エンアミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）アセトアミド）−３−メチルペンタン酸（Ａ５３）
【０３１８】
【化１２１】
2015529645.tif 000130
【０３１９】
（Ｓ，Ｅ）−エチル６−アセトアミド−７−（１−（２−（イソブチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソヘプト−２−エノエート（Ａ５４）
【０３２０】
【化１２２】
2015529645.tif 000131
【０３２１】
（６Ｓ，Ｅ）−エチル６−アセトアミド−７−（１−（２−（３−メチルブタン−２−イルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソヘプト−２−エノエート（Ａ５５）
【０３２２】
【化１２３】
2015529645.tif 000132
【０３２３】
（Ｓ，Ｅ）−エチル７−（１−（２−（イソペンチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソ−６−（３−ウレイドプロパンアミド）ヘプト−２−エノエート（Ａ５６）
【０３２４】
【化１２４】
2015529645.tif 000133
【０３２５】
（Ｓ，Ｅ）−エチル６−アセトアミド−７−（１−（２−（（Ｓ）−１−メトキシ−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソヘプト−２−エノエート（Ａ５７）
【０３２６】
【化１２５】
2015529645.tif 000134
【０３２７】
（２Ｓ，３Ｒ）−２−（２−（３−（（Ｓ，Ｅ）−２−ベンズアミド−７−エトキシ−７−オキソヘプト−５−エンアミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）アセトアミド）−３−メチルペンタン酸（Ａ５９）
【０３２８】
【化１２６】
2015529645.tif 000135
【０３２９】
（２Ｓ，３Ｒ）−２−（２−（３−（（Ｓ，Ｅ）−７−メトキシ−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド）−７−オキソヘプト−５−エンアミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）アセトアミド）−３−メチルペンタン酸（Ａ６０）
【０３３０】
【化１２７】
2015529645.tif 000136
【０３３１】
ＥＳＩ−ＭＳ：５５９．３［Ｍ＋Ｈ］＋
（Ｓ，Ｅ）−エチル６−アセトアミド−７−（１−（２−（２−エチルブチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソヘプト−２−エノエート（Ａ６２）
【０３３２】
【化１２８】
2015529645.tif 000137
【０３３３】
ＥＳＩ−ＭＳ：４７７．３［Ｍ＋Ｈ］＋
（６Ｓ，Ｅ）−メチル６−アセトアミド−７−（１−（２−（３−メチルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソヘプト−２−エノエート（Ａ６４）
【０３３４】
【化１２９】
2015529645.tif 000138
【０３３５】
ＥＳＩ−ＭＳ：５６０．３［Ｍ＋Ｈ］＋
（Ｓ，Ｅ）−メチル６−アセトアミド−７−オキソ−７−（２−オキソ−１−（２−オキソ−２−（４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）エチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）ヘプト−２−エノエート（Ａ６５）
【０３３６】
【化１３０】
2015529645.tif 000139
【０３３７】
ＥＳＩ−ＭＳ：５１５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
（６Ｓ，Ｅ）−メチル６−アセトアミド−７−オキソ−７−（２−オキソ−１−（２−オキソ−２−（３−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）エチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）ヘプト−２−エノエート（Ａ６６）
【０３３８】
【化１３１】
2015529645.tif 000140
【０３３９】
ＥＳＩ−ＭＳ：５１５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
（Ｓ，Ｅ）−メチル７−（１−（２−（２−エチルブチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−６−（ニコチンアミド）−７−オキソヘプト−２−エノエート（Ａ６７）
【０３４０】
【化１３２】
2015529645.tif 000141
【０３４１】
ＥＳＩ−ＭＳ：５２６．３［Ｍ＋Ｈ］＋
（６Ｓ，Ｅ）−メチル６−（２−アミノプロパンアミド）−７−（１−（２−（２−エチルブチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソヘプト−２−エノエート２，２，２−トリフルオロアセテート（Ａ６８）
【０３４２】
【化１３３】
2015529645.tif 000142
【０３４３】
（Ｓ，Ｅ）−メチル６−（２−アミノアセトアミド）−７−（３−（（２−（２−エチルブチルアミノ）−２−オキソエチル）（メチル）アミノ）−３−オキソプロップ−１−エン−２−イルアミノ）−７−オキソヘプト−２−エノエート２，２，２−トリフルオロアセテート（Ａ６９）
【０３４４】
【化１３４】
2015529645.tif 000143
【０３４５】
（Ｓ，Ｅ）−メチル６−（２−アミノベンズアミド）−７−（１−（２−（２−エチルブチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ−７−オキソヘプト−２−エノエート２，２，２−トリフルオロアセテート（Ａ７０）
【０３４６】
【化１３５】
2015529645.tif 000144
【０３４７】
（Ｓ，Ｅ）−メチル６−（３’，６’−ビス（ジメチルアミノ）−３−オキソ−３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，９’−キサンテン］−５−イルカルボキサミド）−７−（１−（２−（２−エチルブチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソヘプト−２−エノエート（Ａ７１）
【０３４８】
【化１３６】
2015529645.tif 000145
【０３４９】
ＥＳＩ−ＭＳ：８３３．４［Ｍ＋Ｈ］＋
（Ｓ，Ｅ）−エチル６−アセトアミド−７−（１−（２−（イソペンチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−オキ
ソヘプト−２−エノエート（Ａ７２）
【０３５０】
【化１３７】
2015529645.tif 000146
【０３５１】
ＥＳＩ−ＭＳ：４６３．３［Ｍ＋Ｈ］＋
（Ｓ，Ｅ）−メチル６−アセトアミド−７−（１−（２−（イソペンチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソヘプト−２−エノエート（Ａ７３）
【０３５２】
【化１３８】
2015529645.tif 000147
【０３５３】
ＥＳＩ−ＭＳ：４４９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
（Ｓ，Ｅ）−エチル７−（１−（２−（２−エチルブチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド）−７−オキソヘプト−２−エノエート（Ａ７４）
【０３５４】
【化１３９】
2015529645.tif 000148
【０３５５】
ＥＳＩ−ＭＳ：５４３．３［Ｍ＋Ｈ］＋
（２Ｓ，３Ｒ）−２−（２−（３−（（Ｓ，Ｅ）−２−ベンズアミド−７−メトキシ−７−オキソヘプト−５−エンアミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）アセトアミド）−３−メチルペンタン酸（Ａ７５）
【０３５６】
【化１４０】
2015529645.tif 000149
【０３５７】
ＥＳＩ−ＭＳ：５５５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
（Ｒ，Ｅ）−メチル７−（１−（２−（２−エチルブチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド）−７−オキソヘプト−２−エノエート（Ａ７６）
【０３５８】
【化１４１】
2015529645.tif 000150
【０３５９】
ＥＳＩ−ＭＳ：５２９．３［Ｍ＋Ｈ］＋
（Ｓ，Ｅ）−メチル６−アセトアミド−７−（１−（２−（２−エチルブチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソヘプト−２−エノエート（Ａ７９）
【０３６０】
【化１４２】
2015529645.tif 000151
【０３６１】
ＥＳＩ−ＭＳ：４６３．３［Ｍ＋Ｈ］＋
９．本発明に係る化合物における阻害剤としての効果
・ヒト組織トランスグルタミナーゼの不活性化のための一般的方法
２５０μｇの凍結乾燥されたＨｉｓ標識の組換えヒト組織トランスグルタミナーゼ（Ｈ
ｉｓ６−ｒｈ−ＴＧ２、ゼディラ（Ｚｅｄｉｒａ）製Ｔ００２）を、１５０μｌの水を加えて再構成する（５０ｍＭのＮａＨ２ＰＯ４、１５０ｍＭのＮａＣｌ、ｐＨ＝８．０のバッファーを得る）
ＤＭＳＯの１０ｍＭの阻害剤原液を調製し、バッファー（５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ、１０ｍＭのＣａＣｌ２、５ｍＭのＤＴＴ、ｐＨ＝７．５）を用いて、調製物の所望の濃度の２０倍の濃度にそれぞれ希釈する（少なくとも１／５０希釈で、２％ＤＭＳＯ濃度になる）。
【０３６２】
５５．５６ｍＭのＴｒｉｓ、１１．１１ｍＭのＣａＣｌ２、０．１１％ＰＥＧ８０００、５．５６ｍＭのＤＴＴ、５．５６ｍＭのグリシンメチルエステル、および５０μＭのＡｂｚ−ＡＰＥ（ＣＡＤ−ＤＮＰ）ＱＥＡ−ＯＨ、（ゼディラ（Ｚｅｄｉｒａ）製Ａ１０２、特許ＥＰ１７８１８０７Ｂ１号）、ｐＨ＝７．５からなる９００μｌのアッセイ溶液をキュベットに加え、分光光度計の測定セルを３７℃に加熱する。５０μｌの特定の阻害剤溶液を、このアッセイ溶液に加える（混合物中に０．２％未満のＤＭＳＯ濃度を得ることになる）。
【０３６３】
上記の再構成された７μｌのトランスグルタミナーゼ溶液を、５１μｌバッファー（５０ｍＭのＴｒｉｓ、１００ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＤＴＴ、ｐＨ＝７．５）を用いて希釈する。５０μｌのこの酵素溶液（１０μｇのＨｉｓ６−ｒｈＴＧ２）を、特定の阻害剤濃度を含むアッセイ溶液に加える。測定を始める前に、５分間３７℃でインキュベートする（λｅｘｃ＝３１３ｎｍ、およびλｅｍ＝４１８ｎｍ、ｔ＝１５〜３０分）。
【０３６４】
選択性を決定するために異なるトランスグルタミナーゼの比較定量を、基質としてカゼイン、およびダンシルカダベリンを用いて行った。そこで、キットＴ０３６（ゼディラ（Ｚｅｄｉｒａ）製、ダルムシュタット（Ｄａｒｍｓｔａｄｔ）；参考：Ｌｏｒａｎｄ他、Ａｎａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ，１９７１，４４：２２１−３１））、並びにトランスグルタミナーゼ製品Ｔ００９（トランスグルタミナーゼ１）、Ｔ０１２（トランスグルタミナーゼ３）、Ｔ０２１（トランスグルタミナーゼ６）、およびＴ０２７（血漿トランスグルタミナーゼ、ＸＩＩＩ因子）を使用する。結果として、化合物における２つの異なるＩＣ５０値を与える。
【０３６５】
結果として生じる酵素活性は、蛍光の増加によって得られる直線の傾斜を分析して評価された。
非阻害酵素活性を決定するために、阻害剤原液の代わりにＤＭＳＯを使用する。ＩＣ５０値を、阻害剤濃度の対数に対して得られる酵素活性をプロットすることによって決定する。ＩＣ５０を、結果として５０％の酵素活性になる阻害剤濃度として定義する。
【０３６６】
組織トランスグルタミナーゼ（ＴＧ２）に対する本発明の化合物の阻害効果を、ＩＣ５０値を用いて次の表に示す。
【０３６７】
【表１−１】
2015529645.tif 000152
【０３６８】
【表１−２】
2015529645.tif 000153
【０３６９】
選択された本発明の化合物は、組織トランスグルタミナーゼ（ＴＧ２）に対する阻害剤活性において選択性があることを、組織トランスグルタミナーゼＴＧ１、ＴＧ６、ＴＧ３、およびＸＩＩＩ因子に対するＩＣ５０値に基づいて下記の表に与える。注目すべきは、ここでは基質としてカゼインを用いた場合を評価し、明白な阻害値（ＩＣ５０値）を示す
結果となることである。
【０３７０】
【表２】
2015529645.tif 000154
【０３７１】
１０．組織トランスグルタミナーゼ（ＴＧ２）−阻害の検出
３０匹のＢＡＬＢ／ｃマウスを４つのグループ：対照グループ（３動物）、および３つの阻害剤グループ（各９動物）に分けた。動物を６時間飢えさせた後、５００μｌの阻害剤溶液Ａ６３（ＺＥＤ１２２７）、Ａ２９（ＺＥＤ１０９８）、もしくはＡ６１（ＺＥＤ１２１９）またはバッファーを強制飼養によって経口投与した。用量／動物は、５ｍｇ／ｋｇ体重であった。３０分後、動物に再び食べ物を入手できるようにした。３時間、８時
間、または２４時間後、各阻害剤グループにつき３匹のマウスを犠牲にし、小腸を切断した。
【０３７２】
２４時間後の対照マウスの小腸を切断し、冷凍保存した。
ミクロトームを用いて、冷凍の小腸一片調製物を作った。小腸一片の質をヘマトキシリン／エオジン染色によって確保した。
【０３７３】
各方法は当業者に公知である。
以下に記述される染色プロトコールに従って行われた。冷凍一片をアセトン（１００％、氷冷）中に１０分間固定し、続いて０．１ＭのＴｒｉ−ＨＣｌに１％ＢＳＡを有する溶液を用いてブロッキングした。洗浄ステップ後（ＰＢＳバッファー中に１％ＢＳＡ）、インキュベーションを、４μｇ／ｍｌのＴＧ２基質ビオチニル−ＴＶＱＱＥＬ（ゼディラ（Ｚｅｄｉｒａ）、製品番号Ｂ００１）と共に、５ｍＭのＣａＣｌ２の存在下、２時間室温で行った。反応を、２５ｍＭＥＤＴＡを用いて停止した。更に１回の洗浄、ブロッキング、洗浄ステップ後、ヒトＴＧ２に対する一次抗体を加え（ゼディラ（Ｚｅｄｉｒａ）、製品番号Ａ０１８、２５μｇ／ｍｌ）、１時間室温でインキュベートした。４回の洗浄ステップ後、ストレプトアビジン−ＦＩＴＣ（２μｇ／ｍｌ、ストレプトアビジン−蛍光−イソチオシアネート）、およびＣｙ３標識ヤギ抗−ウサギＩｇＧ抗体（２２．５μｇ／ｍｌ）を加え、暗室で室温、４０分間インキュベートした。ＴＧ２は、従って、蛍光顕微鏡において赤色（Ｃｙ３）に見えることができ、一方トランスグルタミナーゼ活性によって取り込まれたビオチニル−ＴＶＱＱＥＬは、緑色染色（ＦＩＴＣ）によって可視化された。活性なトランスグルタミナーゼが存在した場合は、両画像の重ね合わせにより黄色になる。
【０３７４】
対照マウスの評価可能な小腸一片に、ＴＧ２の非阻害が存在した。このことは、腸絨毛の先まで活性なＴＧ２を検出することが可能であることを意味する。対照的に、阻害剤が投与されたマウスの小腸一片においてＴＧ２の活性は、重大に減少した。特に、２４時間後に犠牲にされたマウスの小腸一片においては、ＴＧ２阻害が、小腸の粘膜全体まで検出可能であった。
【０３７５】
実験は、試験された阻害剤が、インビボにおいて小腸の粘膜におけるＴＧ２を阻害することができることを示す。
１１．阻害剤Ａ６３（ＺＥＤ１２２７）およびＡ６１（ＺＥＤ１２１９）のエクスビボ（Ｅｘ−ｖｉｖｏ）試験
固定後、実施例７の対照マウスの一片（約５〜７μＭ厚）を０．２ｍｇ／ｍｌ、０．０２ｍｇ／ｍｌ、０．００２ｍｇ／ｍｌ、および０．０ｍｇ／ｍｌの阻害剤（Ａ６３（ＺＥＤ１２２７）、またはＡ６１（ＺＥＤ１２１９））と共にプレインキュベートした。その後、実施例１０に記述された染色プロトコールを行った。０．０ｍｇ／ｍｌ阻害剤を用いた対照一片において、活性なＴＧ２に起因する小腸粘膜における黄色の染色が検出された。０．００２μｇ／ｍｌの阻害剤の添加後では、トランスグルタミナーゼ活性はまだ検出された。より高い阻害剤濃度でＴＧ２は完全に阻害された。結果は、Ａ６１（ＺＥＤ１２１９）だけでなくＡ６３（ＺＥＤ１２２７）も、組織片におけるＴＧ２を阻害することができることを示す。
１２．組織トランスグルタミナーゼ阻害剤の細胞毒性の決定
Ｈｕｈ７（ヒトヘパトーマ−細胞株）およびＣａＣＯ２（ヒト結腸癌−細胞株）を、ダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）／１０％ウシ胎仔血清中で９６ウェルプレートに播種し、培養した。方法は当業者に公知である。
【０３７６】
１時間後、阻害剤Ａ６３（ＺＥＤ１２２７）、Ａ２９（ＺＥＤ１０９８）、および（ＺＥＤ１２１９）を、０．１μＭ〜１μＭの濃度で加えた。増殖の決定を、細胞増殖ＥＬＩ
ＳＡ、ＢｒｄＵ（ロシュ（Ｒｏｃｈｅ）  １１  ６４７  ２２９  ００１）を用いて行った：阻害剤と共に細胞を２４時間インキュベートした後、ＢｒｄＵを加えた。試験の比色展開（ｃｏｌｏｒｉｍｅｔｒｉｃ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ）は、メーカー情報に従って、さらに４８時間後に行った。吸光度を４５０ｎｍで測定した。代謝活性の決定のために、ＥＺ４Ｕ−アッセイ（バイオメディカ（Ｂｉｏｍｅｄｉｃａ）  Ｂｌ−５０００）を用いて、テトラゾリウム基質を阻害剤の添加後４８時間の細胞に添加した。細胞の反応能を、６３０ｎｍのリファレンスフィルターに対して４５０ｎｍで、それぞれ４時間後に測定した。阻害剤無しのＤＭＥＭを、陽性対照としてシクロヘキシミド（２．５μｇ／ｍｌ）およびカンプトテシン（０．２μｇ／ｍｌ）を用いた両実験において対照として加えた。２つの陽性対照は、ＣａＣｏ２細胞およびＨｕｈ７細胞の増殖、および代謝活性を重大に減少させる結果となるが、試験阻害剤Ａ６３（ＺＥＤ１２２７）、Ａ２９（ＺＥＤ１０９８）、およびＡ６１（ＺＥＤ１２１９）を、１ｍＭの最も高い測定濃度まで用いても代謝活性および増殖に対する影響を測定することはできなかった。したがって、阻害剤Ａ６３（ＺＥＤ１２２７）、Ａ２９（ＺＥＤ１０９８）、およびＡ６１（ＺＥＤ１２１９）は、細胞毒性活性は示さない。
【図１】
2015529645.tif 000177
【図２】
2015529645.tif 000178
【図３】
2015529645.tif 000179
【国際調査報告】
2015529645.tif 000180
2015529645.tif 000181
2015529645.tif 000182
2015529645.tif 000183