(57)【要約】  本発明は、ヒトにおける癌の治療方法および係る治療において有用な医薬的組合せに関する。特に、該方法は癌の治療を必要としている患者への、Ｎ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−［５−（｛［２−（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−２−フリル］−４−キナゾリンアミン、またはその医薬として許容し得る水和物および／もしくは塩、およびＮ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミド、またはその医薬として許容し得る塩の投与を含む癌の治療方法に関する。
2015534986.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ｉ）構造（Ｉ）の化合物
【化６】
2015534986.tif 000015
またはその医薬として許容し得る水和物および／もしくは塩と、
（ｉｉ）構造（ＩＩ）の化合物
【化７】
2015534986.tif 000016
またはその医薬として許容し得る塩と
を含む組合せ。
【請求項２】
構造（Ｉ）の化合物がジトシレート一水和物塩の形態である請求項１に記載の組合せ。
【請求項３】
医薬として許容し得る１つまたは複数の担体と共に、請求項１または請求項２に記載の組合せを含む組合せキット。
【請求項４】
構造（Ｉ）の化合物の量が７５０ｍｇ〜１，２５０ｍｇから選択される量であり、その量が１日１回、１個または複数個の錠剤として投与され、構造（ＩＩ）の化合物の量が５０ｍｇ〜３００ｍｇから選択される量であり、その量が１日１回投与される請求項１から３のいずれか一項に記載の組合せ。
【請求項５】
癌の治療用の１つまたは複数の医薬の製造における請求項１から４のいずれか一項に記載の組合せの使用。
【請求項６】
癌の治療を必要としているヒトにおける、治療有効量のＮ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−［５−（｛［２−（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−２−フリル］−４−キナゾリンアミン、またはその医薬として許容し得る水和物および／もしくは塩と、Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミド、またはその医薬として許容し得る塩との組合せの、係るヒトへのインビボ投与を含み、
その組合せがある指定期間内に投与され、
その組合せがある継続期間にわたり投与される癌の治療方法。
【請求項７】
Ｎ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−［５−（｛［２−（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−２−フリル］−４−キナゾリンアミン、またはその医薬として許容し得る水和物および／もしくは塩の量が約７５０ｍｇ〜約１，２５０ｍｇから選択され、その量が１日１回、１個または複数個の錠剤として投与され、Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミド、またはその医薬として許容し得る塩の量が約５０ｍｇ〜約３００ｍｇから選択され、その量が１日１回投与される請求項６に記載の方法。
【請求項８】
Ｎ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−［５−（｛［２−（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−２−フリル］−４−キナゾリンアミン、またはその医薬として許容し得る水和物および／もしくは塩の量が約７５０ｍｇ〜約１，２５０ｍｇから選択され、その量が１日１回、１個または複数個の錠剤として投与され、Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミド、またはその医薬として許容し得る塩の量が約６０ｍｇ〜約３００ｍｇから選択され、その量が１日１回投与される請求項７に記載の方法。
【請求項９】
Ｎ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−［５−（｛［２−（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−２−フリル］−４−キナゾリンアミンジトシレート一水和物および、Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミド、またはその医薬として許容し得る塩が互いに１２時間以内に１〜３連続日にわたり投与され、続いてＮ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−［５−（｛［２−（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−２−フリル］−４−キナゾリンアミンジトシレート一水和物が３〜７連続日にわたり投与され、場合によりその後に１回または複数回の反復投与が続く請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
癌の治療を必要としているヒトにおいて、脳癌（神経膠腫）、神経膠芽腫、バナヤン−ゾナナ症候群、コーデン病、レルミット−デュクロ病、乳癌、炎症性乳癌、ウィルムス腫瘍、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、上衣腫、髄芽腫、結腸癌、頭頚部癌、腎臓癌、肺癌、肝臓癌、メラノーマ、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、肉腫、骨肉腫、骨巨細胞腫、甲状腺癌、
リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、有毛細胞白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、慢性好中球性白血病、急性リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、形質細胞腫、免疫芽球性大細胞白血病、マントル細胞白血病、多発性骨髄腫  巨核芽球白血病、多発性骨髄腫、急性巨核球性白血病、前骨髄球性白血病、赤白血病、
悪性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ芽球性Ｔ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、
神経芽細胞腫、膀胱癌、尿路上皮癌、肺癌、外陰癌、子宮頚癌、子宮内膜癌、腎癌、中皮腫、食道癌、唾液腺癌、肝細胞癌、胃癌、上咽頭癌、頬癌、口腔癌、ＧＩＳＴ（胃腸間質性腫瘍）および精巣癌から選択される癌の治療方法であって、
治療有効量のＮ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−［５−（｛［２−（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−２−フリル］−４−キナゾリンアミン、またはその医薬として許容し得る水和物および／もしくは塩と、Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミド、またはその医薬として許容し得る塩との組合せの、係るヒトへのインビボ投与を含み、
その組合せがある指定期間内に投与され、
その組合せがある継続期間にわたり投与される方法。
【請求項１１】
Ｎ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−［５−（｛［２−（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−２−フリル］−４−キナゾリンアミン、またはその医薬として許容し得る水和物および／もしくは塩の量が約７５０ｍｇ〜約１，２５０ｍｇから選択され、その量が１日１回、１個または複数個の錠剤として投与され、Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミド、またはその医薬として許容し得る塩の量が約５０ｍｇ〜約３００ｍｇから選択され、その量が１日１回投与される請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
Ｎ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−［５−（｛［２−（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−２−フリル］−４−キナゾリンアミン、またはその医薬として許容し得る水和物および／もしくは塩の量が約７５０ｍｇ〜約１，２５０ｍｇから選択され、その量が１日１回、１個または複数個の錠剤として投与され、Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミド、またはその医薬として許容し得る塩の量が約６０ｍｇ〜約３００ｍｇから選択され、その量が１日１回投与される請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
Ｎ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−［５−（｛［２−（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−２−フリル］−４−キナゾリンアミンジトシレート一水和物および、Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミド、またはその医薬として許容し得る塩が互いに１２時間以内に１〜３連続日にわたり投与され、続いてＮ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−［５−（｛［２−（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−２−フリル］−４−キナゾリンアミンジトシレート一水和物が３〜７連続日にわたり投与され、場合によりその後に１回または複数回の反復投与が続く請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
癌が卵巣癌、乳癌、膵臓癌および前立腺癌から選択される請求項１０に記載の方法。
【請求項１５】
癌が卵巣癌、乳癌、膵臓癌および前立腺癌から選択される請求項１１に記載の方法。
【請求項１６】
癌が卵巣癌、乳癌、膵臓癌および前立腺癌から選択される請求項１２に記載の方法。
【請求項１７】
癌が卵巣癌、乳癌、膵臓癌および前立腺癌から選択される請求項１３に記載の方法。
【請求項１８】
癌の治療を必要としているヒトにおいて、Ｒａｓ／Ｒａｆ、ＰＩＫ３ＣＡ／ＰＴＥＮ、ＡＫＴ、ＥＧＦＲまたはＥｒｂＢ−２に関して野生型または変異型であるか、もしくはＰＩＫ３ＣＡ、ＡＫＴ、ＥＧＦＲまたはＥｒｂＢ−２の遺伝子の増幅を有するか、もしくはＥＧＦＲまたはＥｒｂＢ２タンパク質の過剰発現を有する癌の治療方法であって、治療有効量のＮ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−［５−（｛［２−（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−２−フリル］−４−キナゾリンアミン、またはその医薬として許容し得る水和物および／もしくは塩と、Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミド、またはその医薬として許容し得る塩との組合せの、係るヒトへのインビボ投与を含み、
その組合せがある指定期間内に投与され、
その組合せがある継続期間にわたり投与される方法。
【請求項１９】
Ｎ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−［５−（｛［２−（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−２−フリル］−４−キナゾリンアミン、またはその医薬として許容し得る水和物および／もしくは塩の量が約７５０ｍｇ〜約１，２５０ｍｇから選択され、その量が１日１回、１個または複数個の錠剤として投与され、Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミド、またはその医薬として許容し得る塩の量が約５０ｍｇ〜約３００ｍｇから選択され、その量が１日１回投与される請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
Ｎ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−［５−（｛［２−（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−２−フリル］−４−キナゾリンアミン、またはその医薬として許容し得る水和物および／もしくは塩の量が約７５０ｍｇ〜約１，２５０ｍｇから選択され、その量が１日１回、１個または複数個の錠剤として投与され、Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミド、またはその医薬として許容し得る塩の量が約６０ｍｇ〜約３００ｍｇから選択され、その量が１日１回投与される請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
Ｎ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−［５−（｛［２−（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−２−フリル］−４−キナゾリンアミンジトシレート一水和物および、Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミド、またはその医薬として許容し得る塩が互いに１２時間以内に１〜３連続日にわたり投与され、続いてＮ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−［５−（｛［２−（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−２−フリル］−４−キナゾリンアミンジトシレート一水和物が３〜７連続日にわたり投与され、場合によりその後に１回または複数回の反復投与が続く請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
癌が卵巣癌、乳癌、膵臓癌および前立腺癌から選択される請求項１８に記載の方法。
【請求項２３】
癌が卵巣癌、乳癌、膵臓癌および前立腺癌から選択される請求項１９に記載の方法。
【請求項２４】
癌が卵巣癌、乳癌、膵臓癌および前立腺癌から選択される請求項２０に記載の方法。
【請求項２５】
癌が卵巣癌、乳癌、膵臓癌および前立腺癌から選択される請求項２１に記載の方法。
【請求項２６】
癌の治療を必要としているヒトにおいて、脳癌（神経膠腫）、神経膠芽腫、バナヤン−ゾナナ症候群、コーデン病、レルミット−デュクロ病、乳癌、炎症性乳癌、ウィルムス腫瘍、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、上衣腫、髄芽腫、結腸癌、頭頚部癌、腎臓癌、肺癌、肝臓癌、メラノーマ、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、肉腫、骨肉腫、骨巨細胞腫、甲状腺癌、
リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、有毛細胞白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、慢性好中球性白血病、急性リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、形質細胞腫、免疫芽球性大細胞白血病、マントル細胞白血病、多発性骨髄腫  巨核芽球白血病、多発性骨髄腫、急性巨核球性白血病、前骨髄球性白血病、赤白血病、
悪性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ芽球性Ｔ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、
神経芽細胞腫、膀胱癌、尿路上皮癌、肺癌、外陰癌、子宮頚癌、子宮内膜癌、腎癌、中皮腫、食道癌、唾液腺癌、肝細胞癌、胃癌、上咽頭癌、頬癌、口腔癌、ＧＩＳＴ（胃腸間質性腫瘍）および精巣癌から選択される癌の治療方法であって、
治療有効量のＮ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−［５−（｛［２−（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−２−フリル］−４−キナゾリンアミン、またはその医薬として許容し得る水和物および／もしくは塩と、Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミド、またはその医薬として許容し得る塩との組合せの、係るヒトへのインビボ投与を含み、
その組合せの化合物が逐次投与される方法。
【請求項２７】
Ｎ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−［５−（｛［２−（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−２−フリル］−４−キナゾリンアミン、またはその医薬として許容し得る水和物および／もしくは塩の量が約７５０ｍｇ〜約１，２５０ｍｇから選択され、その量が１日１回、１個または複数個の錠剤として投与され、Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミド、またはその医薬として許容し得る塩の量が約５０ｍｇ〜約３００ｍｇから選択され、その量が１日１回投与される請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
Ｎ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−［５−（｛［２−（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−２−フリル］−４−キナゾリンアミン、またはその医薬として許容し得る水和物および／もしくは塩の量が約７５０ｍｇ〜約１，２５０ｍｇから選択され、その量が１日１回、１個または複数個の錠剤として投与され、Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミド、またはその医薬として許容し得る塩の量が約６０ｍｇ〜約３００ｍｇから選択され、その量が１日１回投与される請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
Ｎ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−［５−（｛［２−（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−２−フリル］−４−キナゾリンアミンジトシレート一水和物が１〜３０連続日投与され、続いて任意で１〜１４日間の休薬日が設けられ、続いてＮ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミドまたはその医薬として許容し得る塩が１〜３０日間にわたり投与され、場合により１回または複数回の反復投与が続く請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
癌が卵巣癌、乳癌、膵臓癌および前立腺癌から選択される請求項２６に記載の方法。
【請求項３１】
癌が卵巣癌、乳癌、膵臓癌および前立腺癌から選択される請求項２７に記載の方法。
【請求項３２】
癌が卵巣癌、乳癌、膵臓癌および前立腺癌から選択される請求項２８に記載の方法。
【請求項３３】
癌が卵巣癌、乳癌、膵臓癌および前立腺癌から選択される請求項２９に記載の方法。
【請求項３４】
癌の治療を必要としているヒトにおいて、Ｒａｓ／Ｒａｆ、ＰＩＫ３ＣＡ／ＰＴＥＮ、ＡＫＴ、ＥＧＦＲまたはＥｒｂＢ−２に関して野生型または変異型であるか、もしくはＰＩＫ３ＣＡ、ＡＫＴ、ＥＧＦＲまたはＥｒｂＢ−２の遺伝子の増幅を有するか、もしくはＥＧＦＲまたはＥｒｂＢ２タンパク質の過剰発現を有する癌の治療方法であって、治療有効量のＮ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−［５−（｛［２−（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−２−フリル］−４−キナゾリンアミン、またはその医薬として許容し得る水和物および／もしくは塩と、Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミド、またはその医薬として許容し得る塩との組合せの、係るヒトへのインビボ投与を含み、
その組合せの化合物が逐次投与される方法。
【請求項３５】
Ｎ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−［５−（｛［２−（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−２−フリル］−４−キナゾリンアミン、またはその医薬として許容し得る水和物および／もしくは塩の量が約７５０ｍｇ〜約１，２５０ｍｇから選択され、その量が１日１回、１個または複数個の錠剤として投与され、Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミド、またはその医薬として許容し得る塩の量が約５０ｍｇ〜約３００ｍｇから選択され、その量が１日１回投与される請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
Ｎ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−［５−（｛［２−（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−２−フリル］−４−キナゾリンアミン、またはその医薬として許容し得る水和物および／もしくは塩の量が約７５０ｍｇ〜約１，２５０ｍｇから選択され、その量が１日１回、１個または複数個の錠剤として投与され、Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミド、またはその医薬として許容し得る塩の量が約６０ｍｇ〜約３００ｍｇから選択され、その量が１日１回投与される請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
Ｎ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−［５−（｛［２−（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−２−フリル］−４−キナゾリンアミンジトシレート一水和物が１〜７連続日にわたり投与され、続いて任意で１〜１４日間の休薬日が設けられ、続いてＮ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミドまたはその医薬として許容し得る塩が１日間にわたり投与され、場合により１回または複数回の反復投与が続く請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
癌が卵巣癌、乳癌、膵臓癌および前立腺癌から選択される請求項３４に記載の方法。
【請求項３９】
癌が卵巣癌、乳癌、膵臓癌および前立腺癌から選択される請求項３５に記載の方法。
【請求項４０】
癌が卵巣癌、乳癌、膵臓癌および前立腺癌から選択される請求項３６に記載の方法。
【請求項４１】
癌が卵巣癌、乳癌、膵臓癌および前立腺癌から選択される請求項３７に記載の方法。
【請求項４２】
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミド、またはその医薬として許容し得る塩が１〜３連続日にわたり投与され、続いて任意で休薬日が設けられ、続いてＮ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−［５−（｛［２−（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−２−フリル］−４−キナゾリンアミンジトシレート一水和物が３〜７日間にわたり投与され、場合によりその後に１回または複数回の反復投与が続く請求項３６に記載の方法。
【請求項４３】
癌が卵巣癌、乳癌、膵臓癌および前立腺癌から選択される請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
Ｎ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−［５−（｛［２−（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−２−フリル］−４−キナゾリンアミンジトシレート一水和物が１〜２１連続日にわたり投与され、続いて３〜１０日間の休薬日が設けられ、続いてＮ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミドまたはその医薬として許容し得る塩が１〜２１日にわたり投与され、場合により１回または複数回の反復投与が続く請求項２９に記載の方法。
【請求項４５】
癌が卵巣癌、乳癌、膵臓癌および前立腺癌から選択される請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
Ｎ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−［５−（｛［２−（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−２−フリル］−４−キナゾリンアミンジトシレート一水和物および、Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミド、またはその医薬として許容し得る塩が互いに１２時間以内に２連続日にわたり投与され、続いてＮ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−［５−（｛［２−（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−２−フリル］−４−キナゾリンアミンジトシレート一水和物が４〜６連続日にわたり投与され、場合によりその後に１回または複数回の反復投与が続く請求項９に記載の方法。
【請求項４７】
Ｎ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−［５−（｛［２−（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−２−フリル］−４−キナゾリンアミンジトシレート一水和物および、Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミド、またはその医薬として許容し得る塩が互いに１２時間以内に７日間の期間中の２日にわたり投与され、その７日間の期間中の他の日にはＮ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−［５−（｛［２−（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−２−フリル］−４−キナゾリンアミンジトシレート一水和物だけが投与され、場合によりその後に１回または複数回の反復投与が続く請求項８に記載の方法。
【請求項４８】
Ｎ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−［５−（｛［２−（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−２−フリル］−４−キナゾリンアミンジトシレート一水和物および、Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミド、またはその医薬として許容し得る塩が互いに１２時間以内に２連続日にわたり投与され、続いてＮ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−［５−（｛［２−（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−２−フリル］−４−キナゾリンアミンジトシレート一水和物が４〜６連続日にわたり投与され、場合によりその後に１回または複数回の反復投与が続く請求項１３に記載の方法。
【請求項４９】
Ｎ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−［５−（｛［２−（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−２−フリル］−４−キナゾリンアミンジトシレート一水和物および、Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミド、またはその医薬として許容し得る塩が互いに１２時間以内に７日間の期間中の２日にわたり投与され、その７日間の期間中の他の日にはＮ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−［５−（｛［２−（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−２−フリル］−４−キナゾリンアミンジトシレート一水和物だけが投与され、場合によりその後に１回または複数回の反復投与が続く請求項１２に記載の方法。
【請求項５０】
Ｎ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−［５−（｛［２−（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−２−フリル］−４−キナゾリンアミンジトシレート一水和物および、Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミド、またはその医薬として許容し得る塩が互いに１２時間以内に２連続日にわたり投与され、続いてＮ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−［５−（｛［２−（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−２−フリル］−４−キナゾリンアミンジトシレート一水和物が４〜６連続日にわたり投与され、場合によりその後に１回または複数回の反復投与が続く請求項２１に記載の方法。
【請求項５１】
Ｎ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−［５−（｛［２−（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−２−フリル］−４−キナゾリンアミンジトシレート一水和物および、Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミド、またはその医薬として許容し得る塩が互いに１２時間以内に７日間の期間中の２日にわたり投与され、その７日間の期間中の他の日にはＮ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−［５−（｛［２−（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−２−フリル］−４−キナゾリンアミンジトシレート一水和物だけが投与され、場合によりその後に１回または複数回の反復投与が続く請求項２０に記載の方法。
【請求項５２】
Ｎ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−［５−（｛［２−（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−２−フリル］−４−キナゾリンアミンジトシレート一水和物および、Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミド、またはその医薬として許容し得る塩が互いに１２時間以内に５連続日にわたり投与され、続いてＮ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−［５−（｛［２−（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−２−フリル］−４−キナゾリンアミンジトシレート一水和物が２連続日にわたり投与され、場合によりその後に１回または複数回の反復投与が続く請求項８に記載の方法。
【請求項５３】
Ｎ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−［５−（｛［２−（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−２−フリル］−４−キナゾリンアミンジトシレート一水和物および、Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミド、またはその医薬として許容し得る塩が互いに１２時間以内に５連続日にわたり投与され、続いてＮ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−［５−（｛［２−（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−２−フリル］−４−キナゾリンアミンジトシレート一水和物の一塩酸塩が２連続日にわたり投与され、場合によりその後に１回または複数回の反復投与が続く請求項１２に記載の方法。
【請求項５４】
Ｎ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−［５−（｛［２−（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−２−フリル］−４−キナゾリンアミンジトシレート一水和物および、Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミド、またはその医薬として許容し得る塩が互いに１２時間以内に５連続日にわたり投与され、続いてＮ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−［５−（｛［２−（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−２−フリル］−４−キナゾリンアミンジトシレート一水和物が２連続日にわたり投与され、場合によりその後に１回または複数回の反復投与が続く請求項２０に記載の方法。
【請求項５５】
構造（Ｉ）の化合物および構造（ＩＩ）の化合物が互いに１２時間以内に少なくとも５連続日にわたり投与される請求項４に記載の組合せ。
【請求項５６】
構造（Ｉ）の化合物および構造（ＩＩ）の化合物が互いに１２時間以内に少なくとも７連続日にわたり投与される請求項４に記載の組合せ。
【請求項５７】
構造（Ｉ）の化合物および構造（ＩＩ）の化合物が互いに１２時間以内に少なくとも１４連続日にわたり投与される請求項４に記載の組合せ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、哺乳類における癌の治療方法および係る治療において有用な組合せに関する。特に、該方法はデュアルＥＧＦ−Ｒ／ｅｒｂＢ−２阻害剤：Ｎ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−［５−（｛［２−（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−２−フリル］−４−キナゾリンアミン、またはその医薬として許容し得る水和物および／もしくは塩と、Ａｋｔ阻害剤：Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミド、またはその医薬として許容し得る塩とを含む新規の組合せ、それらを含む医薬組成物ならびに癌の治療における係る組合せの使用方法に関する。
【０００２】
発明の背景
一般的に、癌は細胞分裂、分化およびアポトーシス細胞死を制御する正常な過程の脱制御が原因で発生する。アポトーシス（プログラム細胞死）は胚発生および様々な疾患（変性神経疾患、心臓血管疾患および癌など）の発病において不可欠な役割を果たす。アポトーシスのキナーゼ調節に関わる経路の中で最もよく研究されているものの１つは、細胞表面の成長因子受容体から核への細胞シグナル伝達である（Crews and Erikson, Cell, 74:215-17, 1993）。
【０００３】
タンパク質チロシンキナーゼ（ＰＴＫ）は、細胞の増殖および分化の調節に関係する様々なタンパク質における特定のチロシル残基のリン酸化を触媒する（A. F. Wilks, Progress in Growth Factor Research, 1990, 2, 97-111、S. A. Courtneidge, Dev. Supp.1, 1993, 57-64、J. A. Cooper, Semin. Cell Biol., 1994,5(6),377-387、R. F. Paulson, Semin. Immunol.1995, 7(4), 267-277、A. C. Chan, Curro Opin. Immunol.,1996, 8(3), 394-401）。例えば過剰発現または突然変異による、多数のＰＴＫの不適切または無制御な活性化、すなわち異常ＰＴＫ活性は、無制御な細胞増殖という結果をもたらすことが示されている。
【０００４】
異常タンパク質チロシンキナーゼ（ＰＴＫ）活性は、乾癬、関節リウマチ、気管支炎、さらには癌を含む様々な障害に関連付けられている。そのような障害に対する効果的な治療の開発は、医療分野において常に進められている活動である。ＥｒｂＢ−２、ＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ−３およびＥｒｂＢ−４を含むＰＴＫのＥｒｂＢファミリーは、治療標的として関心を集めている一群のＰＴＫである。現在、特に関心の的となっているのは、過剰増殖性障害、特にヒト悪性腫瘍におけるＥｒｂＢファミリーＰＴＫの役割である。例えば、ＥＧＦＲ活性の上昇は、非小細胞肺癌、膀胱癌、および頭頸部癌に関連付けられている。さらに、ＥｒｂＢ−２活性の増大は乳癌、卵巣癌、胃癌および膵臓癌に関連付けられている。ＨＲＧおよび／またはＨＥＲ３の過剰発現は、胃、卵巣、前立腺、膀胱、および乳房の腫瘍を含む多数の癌において報告されており、また予後不良を伴う（B.Tanner,J Clin Oncol. 2006, 24(26):4317-23、M. Hayashi, Clin. Cancer Res. 2008.14(23):7843-9、H. Kaya, Eur J Gynaecol Oncol. 2008, 29(4):350-6）。したがって、ＥｒｂＢファミリーＰＴＫの阻害は、異常なＥｒｂＢファミリーＰＴＫ活性を特徴とする障害に対する治療をもたらすはずである。様々な疾患状態におけるＥｒｂＢファミリーＰＴＫの生物学的役割とその意味合いについては、例えば米国特許第５，７７３，４７６号、国際特許出願ＷＯ９９／３５１４６、M.C. Hung et al, Seminars in Oncology, 26:4, Suppl. 12 (August) 1999, 51-59、Ullrich et al, Cell, 61:203-212, April 20, 1990、Modjtahedi et al, Int’l. J. of Oncology, 13:335-342, 1998、およびJ.R. Woodburn, Pharmacol. Ther., 82:2-3, 241-250, 1999で論じられており、ＥｒｂＢファミリーキナーゼの阻害剤がそのような癌またはその他、ＥｒｂＢファミリーキナーゼと関連する病状の治療に有用と見られることは、一般的に認められている。
【０００５】
アポトーシス（プログラム細胞死）は胚発生および様々な疾患（変性神経疾患、心臓血管疾患および癌など）の発病において不可欠な役割を果たす。最近の研究は、プログラム細胞死の調節または実行に関係する様々なアポトーシス促進性遺伝子産物および抗アポトーシス遺伝子産物の特定に繋がっている。Ｂｃｌ２またはＢｃｌ−ｘＬなどの抗アポトーシス遺伝子の発現は、様々な刺激によって誘発されるアポトーシス細胞死を阻害する。他方、ＢａｘまたはＢａｄなどアポトーシス促進性遺伝子の発現は、プログラム細胞死に繋がる（Adams et al. Science, 281:1322-1326 (1998)）。プログラム細胞死の実行は、カスパーゼ−３、カスパーゼ−７、カスパーゼ−８およびカスパーゼ−９などを含むカスパーゼ−１関連のタンパク質分解酵素が介在する（Thornberry et al. Science, 281:1312-1316 (1998)）。
【０００６】
ホスファチジルイノシトール３’−ＯＨキナーゼ（ＰＩ３Ｋ）／Ａｋｔ／ＰＫＢの経路は、細胞生存／細胞死の調節に重要と見られる（Kulik et al. Mol.Cell.Biol. 17:1595-1606 (1997)、Franke et al, Cell, 88:435-437 (1997)、Kauffmann-Zeh et al. Nature 385:544-548 (1997)、Hemmings Science, 275:628-630 (1997)、Dudek et al., Science, 275:661-665 (1997)）。血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、神経増殖因子（ＮＧＦ）およびインスリン様増殖因子−１（ＩＧＦ−１）などの生存因子は、ＰＩ３Ｋの活性の誘発により、様々な条件下で細胞生存を促進する（Kulik et al. 1997, Hemmings 1997）。活性化されたＰＩ３Ｋは、ホスファチジルイノシトール（３，４，５）−三リン酸（ＰｔｄＩｎｓ（３，４，５）−Ｐ３）の生産に繋がり、これが次いでプレクストリン相同（ＰＨ）ドメインを含有するセリン／トレオニンキナーゼＡｋｔに結合し、その活性化を促進する（Franke et al Cell, 81:727-736 (1995)、Hemmings Science, 277:534 (1997)、Downward, Curr. Opin. Cell Biol. 10:262-267 (1998)、Alessi et al., EMBO J. 15: 6541-6551 (1996)）。ＰＩ３Ｋまたは支配的なネガティブＡｋｔ／ＰＫＢ変異体の特定の阻害剤は、これらの増殖因子またはサイトカインの生存促進活性を無効にする。ＰＩ３Ｋの阻害剤（ＬＹ２９４００２またはウォルトマンニン）が上流キナーゼによるＡｋｔ／ＰＫＢの活性化を阻害することは、既に開示されている。加えて、構成的活性のＰＩ３ＫまたはＡｋｔ／ＰＫＢ変異体の導入は、細胞が通常であればアポトーシス細胞死状態となる条件下での細胞生存を促進する（Kulik et al. 1997、Dudek et al. 1997）。
【０００７】
ヒト腫瘍におけるＡｋｔレベルの分析では、有意な数の卵巣癌（J. Q. Cheung et al. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 89:9267-9271 (1992)）および膵臓癌（J. Q. Cheung et al. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 93:3636-3641 (1996)）においてＡｋｔ２が過剰発現することが判明した。同様に、Ａｋｔ３は乳房および前立腺の癌細胞株において過剰発現することが判明した（Nakatani et al. J. Biol.Chem. 274:21528-21532 (1999)）。Ａｋｔ−２は卵巣癌の１２％において過剰発現し、またＡｋｔの増幅は未分化腫瘍の５０％において特に頻度が高いことが実証され、Ａｋｔは腫瘍の攻撃性にも関連付けられ得ることを示唆している（Bellacosa, et al., Int. J. Cancer, 64, pp. 280-285, 1995）。Ａｋｔ１キナーゼ活性の増大は、乳房、卵巣および前立腺の癌において報告されている（Sun et al. Am. J. Pathol. 159: 431-7 (2001)）。
【０００８】
腫瘍抑制遺伝子ＰＴＥＮは、特にＰｔｄＩｎｓ（３，４，５）−Ｐ３の３’リン酸塩を排除するタンパク質および脂質ホスファターゼであり、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の負の調節因子である（Li et al. Science 275:1943-1947 (1997)、Stambolic et al. Cell 95:29-39 (1998)、Sun et al. Proc. Nati. Acad. Sci. U.S.A. 96:6199-6204 (1999)）。ＰＴＥＮの生殖細胞変異は、コーデン病などヒトの癌症候群の原因である（Liaw et al. Nature Genetics 16:64-67 (1997)）。ＰＴＥＮはヒト腫瘍においてかなりの割合で削除され、また機能的ＰＴＥＮを欠く腫瘍細胞株は、活性化されたＡｋｔのレベルの上昇を示す（Li et al. 上掲、Guldberg et al. Cancer Research 57:3660-3663 (1997)、Risinger et al. Cancer Research 57:4736-4738 (1997)）。
【０００９】
これらの観察結果は、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔの経路が腫瘍形成および／または癌における細胞生存またはアポトーシスの調節に重要な役割を果たすことを実証するものである。
【００１０】
癌の影響に苦しんでいる人に、より効果的および／または強化された治療を提供する新規の療法を提供することは有用と思われる。
【００１１】
発明の概要
本発明の一実施形態は、
（ｉ）構造（Ｉ）の化合物
【００１２】
【化１】
2015534986.tif 000003
またはその医薬として許容し得る水和物および／もしくは塩と、
（ｉｉ）構造（ＩＩ）の化合物
【００１３】
【化２】
2015534986.tif 000004
またはその医薬として許容し得る塩と
を含む組合せを提供する。
【００１４】
本発明の一実施形態は、癌の治療を必要としているヒトにおける、治療有効量のＮ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−［５−（｛［２−（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−２−フリル］−４−キナゾリンアミン、またはその医薬として許容し得る水和物および／もしくは塩、適切にはそのジトシレート一水和物塩と、Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミド、またはその医薬として許容し得る塩との組合せの、係るヒトへのインビボ投与を含む癌の治療方法を提供する。
【００１５】
本発明の一実施形態は、癌の治療を必要としているヒトにおける、治療有効量のＮ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−［５−（｛［２−（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−２−フリル］−４−キナゾリンアミン、またはその医薬として許容し得る水和物および／もしくは塩、適切にはそのジトシレート一水和物塩と、Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミド、またはその医薬として許容し得る塩との組合せの、係るヒトへのインビボ投与を含む癌の治療方法を提供し、
その組合せがある指定期間内に投与され、
その組合せがある継続期間にわたり投与される。
【００１６】
本発明の一実施形態は、癌の治療を必要としているヒトにおける、治療有効量のＮ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−［５−（｛［２−（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−２−フリル］−４−キナゾリンアミン、またはその医薬として許容し得る水和物および／もしくは塩、適切にはそのジトシレート一水和物塩と、Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミド、またはその医薬として許容し得る塩との組合せの、係るヒトへのインビボ投与を含む癌の治療方法を提供し、
その組合せの化合物が逐次投与される。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】化合物Ａ、化合物Ｂもしくは化合物Ａと化合物Ｂの組合せによる、１０種類のＨＥＲ２陽性乳房腫瘍株、ＵＡＣＣ８９３、ＫＰＬ−４、ＭＤＡ−ＭＢ−３６１、ＨＣＣ２０２、ＨＣＣ１４１９、ＢＴ４７４、ＳＫ−ＢＲ−３、ＢＴ４７４−Ｊ４、ＳＫ−ＢＲ−３−Ｗ１３およびＪＩＭＴ−１の増殖に対する細胞増殖阻害の代表的用量応答曲線を示す図である。
【００１８】
発明の詳細な説明
本発明は、抗増殖活性を示す組合せに関する。適切には、該方法はＮ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−［５−（｛［２−（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−２−フリル］−４−キナゾリンアミン、またはその医薬として許容し得る水和物および／もしくは塩、適切にはそのジトシレート一水和物塩（以下、化合物Ａ、またはその医薬として許容し得る水和物および／もしくは塩、適切にはそのジトシレート一水和物塩である
構造Ｉで表わされる化合物）
【００１９】
【化３】
2015534986.tif 000005
と、Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミド、またはその医薬として許容し得る塩（以下、化合物Ｂまたはその医薬として許容し得る塩である
構造ＩＩで表わされる化合物）
【００２０】
【化４】
2015534986.tif 000006
との併用投与による癌の治療方法に関する。
【００２１】
化合物Ａは、その医薬として許容し得る溶媒和物および塩と共に、ＥＧＦ−Ｒ／ｅｒｂＢ−２活性の阻害剤として、特に癌の治療に有用であると、国際出願日１９９９年１月８日、国際公開番号ＷＯ９９／３５１４６号、国際公開日１９９９年７月１５日の国際出願第ＰＣＴ／ＥＰ９９／０００４８号において開示および請求されており、その開示全体が参照により本明細書に組み入れられる。化合物Ａは実施例２９の化合物である。化合物Ａは、国際出願第ＰＣＴ／ＥＰ９９／０００４８号に記載のとおり調製され得る。
【００２２】
適切には、化合物Ａはジトシレート一水和物塩の形態である。この塩の形態は当業者であれば、国際出願日２００１年６月２８日、国際公開番号ＷＯ０２／０２５５２および国際公開日２００２年１月１０日の国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ０１／２０７０６号の記載から調製することができ、その開示全体が参照により本明細書に組み込まれ、特に実施例１０を参照されたい。
【００２３】
化合物Ａを単一の活性成分として含有する好適な医薬組成物は、国際出願日２００６年４月１８日、国際公開番号ＷＯ０６／１１３６４９および国際公開日２００６年１０月２６日の国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０１４４４７に記載のとおり調製され、その開示全体が参照により本明細書に組み込まれ、特に表３に記載の製剤を参照されたい。
【００２４】
化合物Ａはジトシレート一水和物塩として市販されており、一般名ラパチニブ、商標名Ｔｙｋｅｒｂ（登録商標）およびＴｙｖｅｒｂ（登録商標）として知られる。
【００２５】
化合物Ｂは、その医薬として許容し得る塩と共に、ＡＫＴ活性の阻害剤として、特に癌の治療に有用であると、国際出願日２００８年２月７日、国際公開番号ＷＯ２００８／０９８１０４号、国際公開日２００８年８月１４日の国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０５３２６９号において開示および請求されており、その開示全体が参照により本明細書に組み入れられる。化合物Ｂは実施例２２４の化合物である。化合物Ｂは、国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０５３２６９号に記載のとおり調製され得る。
【００２６】
治療有効量の本発明の組合せの投与は、治療有効量の成分化合物の個別投与に比べ、以下に挙げる１つまたは複数の改善された特性を提供するという点で、個別成分化合物よりも有利である：ｉ）最も活性の高い単剤よりも高い抗癌効果、ｉｉ）相乗的または高度に相乗的な抗癌活性、ｉｉｉ）副作用プロファイルの低減と併せて抗癌活性の強化をもたらす投与プロトコル、ｉｖ）毒性効果プロファイルの低減、ｖ）治療域の増加、またはｖｉ）成分化合物の１つまたは両方の生体利用効率の上昇。
【００２７】
本発明の化合物は、１つまたは複数のキラル原子を含有し得るか、または別の形で２つの鏡像異性体として存在可能となり得る。したがって、本発明の化合物は鏡像異性体の混合物のほか、精製された鏡像異性体または鏡像異性的濃縮混合物を含む。また、すべての互変異性体および互変異性体混合物が、化合物Ａおよびその医薬として許容し得る水和物および／または塩、ならびに化合物Ｂおよびその医薬として許容し得る塩の範囲内に含まれると理解される。
【００２８】
本発明の化合物は、溶質（本発明においては化合物Ａもしくはその塩および／または化合物Ｂもしくはその塩）と溶媒とで形成される可変の化学量論の複合体であると理解される溶媒和物を形成し得る。係る溶媒は本発明の目的上、溶質の生物学的活性に干渉し得ない。適切な溶媒の例として水、メタノール、ジメチルスルホキシド、エタノールおよび酢酸が挙げられるが、これらに限定されない。適切には、使用する溶媒は医薬として許容し得る溶媒である。適切には、使用する溶媒は水である。
【００２９】
本発明の化合物の医薬として許容し得る塩は、当業者により容易に調製される。
【００３０】
また、本明細書では化合物Ａもしくはその医薬として許容し得る水和物および／または塩、および／または化合物Ｂもしくはその医薬として許容し得る塩がプロドラッグとして投与される、本発明の組合せを使用する癌の治療方法も予期される。本発明の化合物の医薬として許容し得るプロドラッグは、当業者により容易に調製される。
【００３１】
投与プロトコルに言及する際、「日」、「１日当たり」および類似の用語は、深夜０時に始まり翌日深夜０時に終わる１暦日内の時間を指す。
【００３２】
本明細書で使用する「治療」という用語およびその派生語は、治療効果のある療法を意味する。ある特定の状態に関し、治療は（１）その状態の生物学的顕在化の１つまたは複数の状態を改善または予防すること、（２）（ａ）その状態に繋がるか、またはその症状の原因となる生物学的カスケードにおける１つまたは複数の段階もしくは（ｂ）その状態の生物学的顕在化の１つまたは複数に干渉すること、（３）その状態またはその治療に関連する１つまたは複数の症状、効果または副作用を緩和すること、あるいは（４）その状態またはその状態の生物学的顕在化の１つまたは複数の進行を遅延させることを意味する。治療においては予防的療法も予期される。当業者は、「予防」が絶対的用語でないことを理解することになる。医学において、「予防」とは、ある状態またはその生物学的顕在化の可能性または重篤度を大幅に軽減するための薬物の予防的投与、もしくは係る状態またはその生物学的顕在化の開始を遅延させることを指すと理解される。予防的療法は、例えば、ある患者が癌を発症しやすい家系である、あるいは発癌物質に曝露されている場合など、癌を発症するリスクが高いと考えられる場合に適切である。
【００３３】
本明細書で使用する「有効量」という用語は、例えば研究者または臨床医が追求している組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を生じさせる薬物または医薬品の量を意味する。さらに、「治療有効量」という用語は、係る量をまだ受けていない同等の患者に比べ、ある疾患、障害または副作用の改善された治療、治癒、予防または回復、あるいはある疾患または障害の進行速度の低減に帰結する任意の量を意味する。この用語は、正常な生理機能の強化に有効な量も範囲内に含む。
【００３４】
本明細書で使用する「組合せ」という用語およびその派生語は、治療有効量の化合物Ａまたはその医薬として許容し得る水和物および／もしくは塩と、化合物Ｂまたはその医薬として許容し得る塩の同時投与または何らかの形での別々の逐次投与のいずれかを意味する。好ましくは、投与が同時でない場合、これらの化合物は互いに近接する時間内に投与される。さらに、これらの化合物が同じ剤形で投与されるか否かは問題でなく、例えば１つの化合物を局所投与し、もう一方の化合物を経口投与してもよい。適切には、両方の化合物が経口投与される。
【００３５】
本明細書で使用する「組合せキット」という用語は、本発明に従って化合物Ａまたはその医薬として許容し得る水和物および／もしくは塩と、化合物Ｂまたはその医薬として許容し得る塩との投与に使用される１つまたは複数の医薬組成物を意味する。両方の化合物を同時に投与する場合、組合せキットは化合物Ａまたはその医薬として許容し得る水和物および／もしくは塩と、化合物Ｂまたはその医薬として許容し得る塩とを、錠剤など単一の医薬組成物中に、もしくは別々の医薬組成物中に含有し得る。これらの化合物を同時に投与しない場合、組合せキットは化合物Ａまたはその医薬として許容し得る水和物および／もしくは塩と、化合物Ｂまたはその医薬として許容し得る塩とを、別々の医薬組成物中に含有することになる。組合せキットは、化合物Ａまたはその医薬として許容し得る水和物および／もしくは塩と、化合物Ｂまたはその医薬として許容し得る塩とを、単一のパッケージ内の別々の医薬組成物中に、または別々のパッケージ内の別々の医薬組成物中に含有し得る。
【００３６】
一態様において、以下の成分を含む組合せキットが提供される：
化合物Ａまたはその医薬として許容し得る水和物および／もしくは塩を、医薬として許容し得る担体と併せたもの、および
化合物Ｂまたはその医薬として許容し得る塩を、医薬として許容し得る担体と併せたもの。
【００３７】
本発明の一実施形態において、組合せキットは、以下の成分：
化合物Ａまたはその医薬として許容し得る水和物および／もしくは塩を、医薬として許容し得る担体と併せたもの、および
化合物Ｂまたはその医薬として許容し得る塩を、医薬として許容し得る担体と併せたもの
を含み、
これらの成分は逐次投与、個別投与および／または同時投与に適する形態で提供される。
【００３８】
一実施形態において、組合せキットは、
化合物Ａまたはその医薬として許容し得る水和物および／もしくは塩を、医薬として許容し得る担体と併せたものを含む第１の容器、および
化合物Ｂまたはその医薬として許容し得る塩を、医薬として許容し得る担体と併せたものを含む第２の容器、ならびに前記第１および第２の容器を収容するための容器手段
を含む。
【００３９】
また「組合せキット」は、用量および投与の指示など、指示により提供され得る。係る用量および投与の指示は、例えば薬物製品ラベルにより医師に提供される類のものであり得るか、または患者への指示など医師から提供される類のものであり得る。
【００４０】
本明細書で使用する「化合物Ａ２」という用語は、化合物Ａまたはその医薬として許容し得る水和物および／もしくは塩を意味する。
【００４１】
本明細書で使用する「化合物Ｂ２」という用語は、化合物Ｂまたはその医薬として許容し得る塩を意味する。
【００４２】
本発明の一実施形態において、化合物Ｂは、
以下の構造（塩化物塩として示される）を有する８−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３（２Ｈ）−オンによって置き換えられる。
【００４３】
【化５】
2015534986.tif 000007
ただし前記化合物が投与プロトコルの１日目、３日目および５日目に投与される場合、該化合物は３０ｍｇ、４５ｍｇまたは６０ｍｇから選択される用量にて投与されない。
【００４４】
本発明の一実施形態において、化合物Ｂ２は、 
化合物８−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３（２Ｈ）−オンまたはその医薬として許容し得る塩によって置き換えられる。
ただし前記化合物が投与プロトコルの１日目、３日目および５日目に投与される場合、該化合物は３０ｍｇ、４５ｍｇまたは６０ｍｇから選択される用量にて投与されない。
【００４５】
化合物８−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３（２Ｈ）−オンは、その医薬として許容し得る塩と共に、ＡＫＴ活性の阻害剤として、特に癌の治療に有用であると、２００９年８月１８日発行の米国特許第７，５７６，２０９号において開示および請求されている。８−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３（２Ｈ）−オンは、米国特許第７，５７６，２０９号に記載のとおり調製され得る。
【００４６】
適切には、本発明の組合せは「指定期間」内に投与される。
【００４７】
本明細書で使用する「指定期間」という用語およびその派生語は、化合物Ａ２および化合物Ｂ２のうち一方の投与と化合物Ａ２および化合物Ｂ２のうちもう一方の投与との間の時間間隔を意味する。別段に定義されない限り、指定期間は同時投与を含み得る。本発明の両方の化合物が１日１回投与される場合、指定期間は１日の間の化合物Ａ２および化合物Ｂ２の投与時期を指す。本発明の化合物の一方または両方が１日に複数回投与される場合、指定期間は特定の日における各化合物の初回投与に基づいて計算される。指定期間を計算する場合、ある特定の日における初回投与に続く本発明の化合物の投与はすべて考慮しない。
【００４８】
適切には、化合物が「指定期間」内に投与されるが同時には投与されない場合、両方の化合物が互いに約２４時間以内に投与され、この場合、指定期間は約２４時間となり、適切には両方の化合物が互いに約１２時間以内に投与され、この場合、指定期間は約１２時間となり、適切には両方の化合物が互いに約１１時間以内に投与され、この場合、指定期間は約１１時間となり、適切には両方の化合物が互いに約１０時間以内に投与され、この場合、指定期間は約１０時間となり、適切には両方の化合物が互いに約９時間以内に投与され、この場合、指定期間は約９時間となり、適切には両方の化合物が互いに約８時間以内に投与され、この場合、指定期間は約８時間となり、適切には両方の化合物が互いに約７時間以内に投与され、この場合、指定期間は約７時間となり、適切には両方の化合物が互いに約６時間以内に投与され、この場合、指定期間は約６時間となり、適切には両方の化合物が互いに約５時間以内に投与され、この場合、指定期間は約５時間となり、適切には両方の化合物が互いに約４時間以内に投与され、この場合、指定期間は約４時間となり、適切には両方の化合物が互いに約３時間以内に投与され、この場合、指定期間は約３時間となり、適切には化合物が互いに約２時間以内に投与され、この場合、指定期間は約２時間となり、適切には両方の化合物が互いに約１時間以内に投与され、この場合、指定期間は約１時間となる。本明細書において、化合物Ａ２および化合物Ｂ２の投与間隔が約４５分未満の場合、これは同時投与と見なされる。
【００４９】
適切には、本発明の組合せが「指定期間」にわたり投与される場合、化合物はある「継続期間」にわたり併用投与される。
【００５０】
本明細書で使用する「継続期間」という用語およびその派生語は、本発明の両方の化合物が「指定期間」内において指示された連続日数にわたり投与され、場合によりその後に成分化合物のうち１つだけが投与される連続日数が続くことを意味する。別段に定義されない限り、「継続期間」および本明細書に記載のすべての投与プロトコルは必ずしも治療開始と同時に始まって治療終了と同時に終わる必要はなく、両方の化合物が投与される連続日数と、成分化合物のうち一方だけが投与される任意の連続日数、または指示される投与プロトコルが、治療過程のどこかの時点で発生しさえすればよい。
【００５１】
「指定期間」の投与に関して、
適切には、治療過程の間、両方の化合物が指定期間内で少なくとも１日にわたり投与され、この場合、継続期間は少なくとも１日となり、適切には治療過程の間、両方の化合物が指定期間内で少なくとも２連続日にわたり投与され、この場合、継続期間は少なくとも２日となり、適切には治療過程の間、両方の化合物が指定期間内で少なくとも３連続日にわたり投与され、この場合、継続期間は少なくとも３日となり、適切には治療過程の間、両方の化合物が指定期間内で少なくとも５連続日にわたり投与され、この場合、継続期間は少なくとも５日となり、適切には治療過程の間、両方の化合物が指定期間内で少なくとも７連続日にわたり投与され、この場合、継続期間は少なくとも７日となり、適切には治療過程の間、両方の化合物が指定期間内で少なくとも１４連続日にわたり投与され、この場合、継続期間は少なくとも１４日となり、適切には治療過程の間、両方の化合物が指定期間内で少なくとも３０連続日にわたり投与され、この場合、継続期間は少なくとも３０日となる。治療過程の間、両方の化合物が指定期間内で３０日を超えて投与される場合、治療は長期治療と見なされ、また癌状態の再評価または患者の状態の変化などの変更事象によりプロトコルの修正を要する時点まで続行する。
【００５２】
さらに、「指定期間」の投与に関して、
適切には、治療過程の間、両方の化合物が指定期間内で少なくとも１日にわたり投与され、続いて化合物Ａ２だけが少なくとも１日にわたり投与され、この場合、継続期間は少なくとも２日となり、適切には治療過程の間、両方の化合物が指定期間内で少なくとも１日にわたり投与され、続いて化合物Ａ２だけが少なくとも２日にわたり投与され、この場合、継続期間は少なくとも３日となり、適切には治療過程の間、両方の化合物が指定期間内で少なくとも１日にわたり投与され、続いて化合物Ａ２だけが少なくとも３日にわたり投与され、この場合、継続期間は少なくとも４日となり、適切には治療過程の間、両方の化合物が指定期間内で少なくとも１日にわたり投与され、続いて化合物Ａ２だけが少なくとも４日にわたり投与され、この場合、継続期間は少なくとも５日となり、適切には治療過程の間、両方の化合物が指定期間内で少なくとも１日にわたり投与され、続いて化合物Ａ２だけが少なくとも５日にわたり投与され、この場合、継続期間は少なくとも６日となり、適切には治療過程の間、両方の化合物が指定期間内で少なくとも１日にわたり投与され、続いて化合物Ａ２だけが少なくとも６日にわたり投与され、この場合、継続期間は少なくとも７日となり、適切には治療過程の間、両方の化合物が指定期間内で少なくとも１日にわたり投与され、続いて化合物Ａ２だけが少なくとも７日にわたり投与され、この場合、継続期間は少なくとも８日となり、適切には治療過程の間、両方の化合物が指定期間内で少なくとも２連続日にわたり投与され、続いて化合物Ａ２だけが少なくとも１日にわたり投与され、この場合、継続期間は少なくとも３日となり、適切には治療過程の間、両方の化合物が指定期間内で少なくとも２連続日にわたり投与され、続いて化合物Ａ２だけが少なくとも２連続日にわたり投与され、この場合、継続期間は少なくとも４日となり、適切には治療過程の間、両方の化合物が指定期間内で少なくとも２連続日にわたり投与され、続いて化合物Ａ２だけが少なくとも３連続日にわたり投与され、この場合、継続期間は少なくとも５日となり、適切には治療過程の間、両方の化合物が指定期間内で少なくとも２連続日にわたり投与され、続いて化合物Ａ２だけが少なくとも４連続日にわたり投与され、この場合、継続期間は少なくとも６日となり、適切には治療過程の間、両方の化合物が指定期間内で少なくとも２連続日にわたり投与され、続いて化合物Ａ２だけが少なくとも５連続日にわたり投与され、この場合、継続期間は少なくとも７日となり、適切には治療過程の間、両方の化合物が指定期間内で少なくとも２連続日にわたり投与され、続いて化合物Ａ２だけが少なくとも６連続日にわたり投与され、この場合、継続期間は少なくとも８日となり、適切には治療過程の間、両方の化合物が指定期間内で少なくとも２連続日にわたり投与され、続いて化合物Ａ２だけが少なくとも７連続日にわたり投与され、この場合、継続期間は少なくとも９日となり、適切には治療過程の間、両方の化合物が指定期間内で少なくとも３連続日にわたり投与され、続いて化合物Ａ２だけが少なくとも１日にわたり投与され、この場合、継続期間は少なくとも４日となり、適切には治療過程の間、両方の化合物が指定期間内で少なくとも３連続日にわたり投与され、続いて化合物Ａ２だけが少なくとも２連続日にわたり投与され、この場合、継続期間は少なくとも５日となり、適切には治療過程の間、両方の化合物が指定期間内で少なくとも３連続日にわたり投与され、続いて化合物Ａ２だけが少なくとも３連続日にわたり投与され、この場合、継続期間は少なくとも６日となり、適切には治療過程の間、両方の化合物が指定期間内で少なくとも３連続日にわたり投与され、続いて化合物Ａ２だけが少なくとも４連続日にわたり投与され、この場合、継続期間は少なくとも７日となり、適切には治療過程の間、両方の化合物が指定期間内で少なくとも３連続日にわたり投与され、続いて化合物Ａ２だけが少なくとも５連続日にわたり投与され、この場合、継続期間は少なくとも８日となり、適切には治療過程の間、両方の化合物が指定期間内で少なくとも３連続日にわたり投与され、続いて化合物Ａ２だけが少なくとも６連続日にわたり投与され、この場合、継続期間は少なくとも９日となり、適切には治療過程の間、両方の化合物が指定期間内で少なくとも３連続日にわたり投与され、続いて化合物Ａ２だけが少なくとも７連続日にわたり投与され、この場合、継続期間は少なくとも１０日となり、適切には治療過程の間、両方の化合物が指定期間内で少なくとも４連続日にわたり投与され、続いて化合物Ａ２だけが少なくとも１日にわたり投与され、この場合、継続期間は少なくとも５連続日となり、適切には治療過程の間、両方の化合物が指定期間内で少なくとも４連続日にわたり投与され、続いて化合物Ａ２だけが少なくとも２連続日にわたり投与され、この場合、継続期間は少なくとも６連続日となり、適切には治療過程の間、両方の化合物が指定期間内で少なくとも４連続日にわたり投与され、続いて化合物Ａ２だけが少なくとも３連続日にわたり投与され、この場合、継続期間は少なくとも７連続日となり、適切には治療過程の間、両方の化合物が指定期間内で少なくとも４連続日にわたり投与され、続いて化合物Ａ２だけが少なくとも４連続日にわたり投与され、この場合、継続期間は少なくとも８連続日となり、適切には治療過程の間、両方の化合物が指定期間内で少なくとも４連続日にわたり投与され、続いて化合物Ａ２だけが少なくとも７連続日にわたり投与され、この場合、継続期間は少なくとも１１連続日となり、適切には治療過程の間、両方の化合物が指定期間内で少なくとも５連続日にわたり投与され、続いて化合物Ａ２だけが少なくとも１日にわたり投与され、この場合、継続期間は少なくとも６連続日となり、適切には治療過程の間、両方の化合物が指定期間内で少なくとも５連続日にわたり投与され、続いて化合物Ａ２だけが少なくとも２連続日にわたり投与され、この場合、継続期間は少なくとも７連続日となり、適切には治療過程の間、両方の化合物が指定期間内で少なくとも５連続日にわたり投与され、続いて化合物Ａ２だけが少なくとも３連続日にわたり投与され、この場合、継続期間は少なくとも８連続日となり、適切には治療過程の間、両方の化合物が指定期間内で少なくとも５連続日にわたり投与され、続いて化合物Ａ２だけが少なくとも４連続日にわたり投与され、この場合、継続期間は少なくとも９連続日となり、適切には治療過程の間、両方の化合物が指定期間内で少なくとも５連続日にわたり投与され、続いて化合物Ａ２だけが少なくとも５連続日にわたり投与され、この場合、継続期間は少なくとも１０連続日となり、適切には治療過程の間、両方の化合物が指定期間内で少なくとも７連続日にわたり投与され、続いて化合物Ａ２だけが少なくとも２連続日にわたり投与され、この場合、継続期間は少なくとも９連続日となり、適切には治療過程の間、両方の化合物が指定期間内で少なくとも１４連続日にわたり投与され、続いて化合物Ａ２だけが少なくとも７連続日にわたり投与され、この場合、継続期間は少なくとも２１連続日となり、適切には治療過程の間、両方の化合物が指定期間内で少なくとも３０連続日にわたり投与され、続いて化合物Ａ２だけが少なくとも７連続日にわたり投与され、この場合、継続期間は少なくとも３７連続日となる。適切には、治療過程の間、両方の化合物が指定期間内で１〜３連続日にわたり投与され、続いて化合物Ａ２だけが３〜７連続日にわたり投与される。適切には、治療過程の間、両方の化合物が指定期間内で３〜６連続日にわたり投与され、続いて化合物Ａ２だけが１〜４連続日にわたり投与される。適切には、治療過程の間、両方の化合物が指定期間内で５連続日にわたり投与され、続いて化合物Ａ２だけが２連続日にわたり投与される。適切には、治療過程の間、両方の化合物が指定期間内で２連続日にわたり投与され、続いて化合物Ａ２だけが３〜７連続日にわたり投与される。適切には、治療過程の間、両方の化合物が指定期間内で７日間の期間中の１〜３日にわたり投与され、その７日間の期間中の他の日には化合物Ａ２だけが投与される。適切には、治療過程の間、両方の化合物が指定期間内で７日間の期間中の２日にわたり投与され、その７日間の期間中の他の日には化合物Ａ２だけが投与される。
【００５３】
適切には、化合物は「指定期間」内に投与されない場合、逐次投与される。本明細書で使用する「逐次投与」という用語およびその派生語は、化合物Ａ２および化合物Ｂ２のうち一方が１日または複数の連続日にわたり投与され、化合物Ａ２および化合物Ｂ２のうちもう一方がその後、１日または複数の連続日にわたり投与されることを意味する。別段に定義されない限り、「逐次投与」および本明細書に記載のすべての投与プロトコルは必ずしも治療開始と同時に始まって治療終了と同時に終わる必要はなく、化合物Ａ２と化合物Ｂ２のうち一方が投与され、続いて化合物Ａ２と化合物Ｂ２のうちもう一方が投与されるか、または指示される投与プロトコルが、治療過程のどこかの時点で発生しさえすればよい。また、本明細書では、化合物Ａ２および化合物Ｂ２のうち一方と化合物Ａ２および化合物Ｂ２のうちもう一方の逐次投与の間で用いられる休薬日も予期される。本明細書で使用する休薬日とは、化合物Ａ２および化合物Ｂ２のうち一方の逐次投与後、化合物Ａ２および化合物Ｂ２のうちもう一方の投与前における、化合物Ａ２と化合物Ｂ２のいずれも投与されない日数の期間である。適切には、休薬日は１日間、２日間、３日間、４日間、５日間、６日間、７日間、８日間、９日間、１０日間、１１日間、１２日間、１３日間および１４日間から選択される日数の期間となる。
【００５４】
逐次投与に関して、
適切には、化合物Ａ２および化合物Ｂ２のうち一方が１〜３０連続日にわたり投与され、続いて任意で休薬日が設けられ、続いて化合物Ａ２および化合物Ｂ２のうちもう一方が１〜３０連続日にわたり投与される。適切には、化合物Ａ２および化合物Ｂ２のうち一方が１〜２１連続日にわたり投与され、続いて任意で休薬日が設けられ、続いて化合物Ａ２および化合物Ｂ２のうちもう一方が１〜２１連続日にわたり投与される。適切には、化合物Ａ２および化合物Ｂ２のうち一方が１〜１４連続日にわたり投与され、続いて１〜１４日間の休薬日が設けられ、続いて化合物Ａ２および化合物Ｂ２のうちもう一方が１〜１４連続日にわたり投与される。適切には、化合物Ａ２および化合物Ｂ２のうち一方が２〜７連続日にわたり投与され、続いて２〜１０日間の休薬日が設けられ、続いて化合物Ａ２および化合物Ｂ２のうちもう一方が２〜７連続日にわたり投与される。
【００５５】
適切には、化合物Ｂ２が順番の最初に投与され、続いて任意で休薬日が設けられ、続いて化合物Ａ２が投与される。適切には、化合物Ｂ２が１〜２１連続日にわたり投与され、続いて任意で休薬日が設けられ、続いて化合物Ａ２が１〜２１連続日にわたり投与される。適切には、化合物Ｂ２が３〜２１連続日にわたり投与され、続いて１〜１４日間の休薬日が設けられ、続いて化合物Ａ２が３〜２１連続日にわたり投与される。適切には、化合物Ｂ２が３〜２１連続日にわたり投与され、続いて３〜１４日間の休薬日が設けられ、続いて化合物Ａ２が３〜２１連続日にわたり投与される。適切には、化合物Ｂ２が２１連続日にわたり投与され、続いて任意で休薬日が設けられ、続いて化合物Ａ２が１４連続日にわたり投与される。適切には、化合物Ｂ２が１４連続日にわたり投与され、続いて１〜１４日間の休薬日が設けられ、続いて化合物Ａ２が１４連続日にわたり投与される。適切には、化合物Ｂ２が７連続日にわたり投与され、続いて３〜１０日間の休薬日が設けられ、続いて化合物Ａ２が７連続日にわたり投与される。適切には、化合物Ｂ２が３連続日にわたり投与され、続いて３〜１４日間の休薬日が設けられ、続いて化合物Ａ２が７連続日にわたり投与される。適切には、化合物Ｂ２が３連続日にわたり投与され、続いて３〜１０日間の休薬日が設けられ、続いて化合物Ａ２が３連続日にわたり投与される。
【００５６】
適切には、化合物Ａ２が順番の最初に投与され、続いて任意で休薬日が設けられ、続いて化合物Ｂ２が投与される。適切には、化合物Ａ２が１〜２１連続日にわたり投与され、続いて任意で休薬日が設けられ、続いて化合物Ｂ２が１〜２１連続日にわたり投与される。適切には、化合物Ａ２が３〜２１連続日にわたり投与され、続いて１〜１４日間の休薬日が設けられ、続いて化合物Ｂ２が３〜２１連続日にわたり投与される。適切には、化合物Ａ２が３〜２１連続日にわたり投与され、続いて３〜１４日間の休薬日が設けられ、続いて化合物Ｂ２が３〜２１連続日にわたり投与される。適切には、化合物Ａ２が２１連続日にわたり投与され、続いて任意で休薬日が設けられ、続いて化合物Ｂ２が１４連続日にわたり投与される。適切には、化合物Ａ２が１４連続日にわたり投与され、続いて１〜１４日間の休薬日が設けられ、続いて化合物Ｂ２が１４連続日にわたり投与される。適切には、化合物Ａ２が７連続日にわたり投与され、続いて３〜１０日間の休薬日が設けられ、続いて化合物Ｂ２が７連続日にわたり投与される。適切には、化合物Ａ２が３連続日にわたり投与され、続いて３〜１４日間の休薬日が設けられ、続いて化合物Ｂ２が７連続日にわたり投与される。適切には、化合物Ａ２が３連続日にわたり投与され、続いて３〜１０日間の休薬日が設けられ、続いて化合物Ｂ２が３連続日にわたり投与される。適切には、化合物Ａ２が７連続日にわたり投与され、続いて化合物Ｂ２が１日間投与される。適切には、化合物Ａ２が６連続日にわたり投与され、続いて化合物Ｂ２が１日間投与される。適切には、化合物Ｂ２が１日間投与され、続いて化合物Ａ２が７連続日にわたり投与される。適切には、化合物Ｂ２が１日間投与され、続いて化合物Ａ２が６連続日にわたり投与される。
【００５７】
「指定期間」の投与および「逐次」投与に続いて、１回または複数回の反復投与を行ってよく、または交互投与プロトコルを行ってよく、また反復投与または交互投与プロトコルの前に休薬日を設けてもよいと理解される。
【００５８】
適切には、本発明による組合せの一部として投与される化合物Ａ２の量は、約２５０ｍｇ〜約１，５００ｍｇから選択される量となり、適切には投与量は約５００ｍｇ〜約１，２５０ｍｇから選択され、適切には投与量は約７５０ｍｇ〜約１，２５０ｍｇから選択され、適切には投与量は約１，０００ｍｇ〜約１，２５０ｍｇから選択され、適切には投与量は２５０ｍｇとなり、適切には投与量は５００ｍｇとなり、適切には投与量は７５０ｍｇとなり、適切には投与量は１，０００ｍｇとなり、適切には投与量は１，２５０ｍｇとなり、適切には投与量は１，５００ｍｇとなる。したがって、本発明による組合せの一部として投与される化合物Ａ２の量は、約２５０ｍｇ〜約１，５００ｍｇから選択される量となる。例えば、本発明による組合せの一部として投与される化合物Ａ２の量は、適切には２５０ｍｇ、５００ｍｇ、７５０ｍｇ、１，０００ｍｇ、１，２５０ｍｇ、および１，５００ｍｇから選択される。適切には、選択された量の化合物Ａ２は１日１〜４回、１個または複数個の錠剤として投与される。適切には、選択された量の化合物Ａ２は１日２回、１個または複数個の錠剤として投与される。適切には、選択された量の化合物Ａ２は１日１回、１個または複数個の錠剤として投与される。
【００５９】
適切には、本発明による組合せの一部として投与される化合物Ｂ２の量は、約５ｍｇ〜約５００ｍｇから選択される量となり、適切には投与量は約２５ｍｇ〜約４００ｍｇから選択され、適切には投与量は約３０ｍｇ〜約３７５ｍｇから選択され、適切には投与量は約３５ｍｇ〜約３５０ｍｇから選択され、適切には投与量は約４０ｍｇ〜約３００ｍｇから選択され、適切には投与量は約４５ｍｇ〜約２７５ｍｇから選択され、適切には投与量は約５０ｍｇ〜約２５０ｍｇから選択され、適切には投与量は約５５ｍｇ〜約２２５ｍｇから選択され、適切には投与量は約６０ｍｇ〜約２００ｍｇから選択され、適切には投与量は約６５ｍｇ〜約１７５ｍｇから選択され、適切には投与量は約７０ｍｇ〜約１５０ｍｇから選択され、適切には投与量は約５０ｍｇ〜約３００ｍｇから選択され、適切には投与量は約７５ｍｇ〜約１５０ｍｇから選択され、適切には投与量は約１００ｍｇとなる。したがって、本発明による組合せの一部として投与される化合物Ｂ２の量は、約５ｍｇ〜約５００ｍｇから選択される量となる。例えば、本発明による組合せの一部として投与される化合物Ｂ２の量は、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、１００ｍｇ、１０５ｍｇ、１１０ｍｇ、１１５ｍｇ、１２０ｍｇ、１２５ｍｇ、１３０ｍｇ、１３５ｍｇ、１４０ｍｇ、１４５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、３７５ｍｇ、４００ｍｇ、４２５ｍｇ、４５０ｍｇ、４７５ｍｇまたは５００ｍｇであってよい。適切には、選択された量の化合物Ｂ２は１日２回投与される。適切には、選択された量の化合物Ｂ２は１日１回投与される。
【００６０】
本明細書において使用する、化合物Ａ２および化合物Ｂ２について指定される量はすべて、１回の用量当たりの遊離化合物または非塩および非溶媒の化合物の投与量として示される。
【００６１】
本発明の方法はまた、他の癌の治療方法と共に用いてもよい。
【００６２】
治療での使用に関し、治療有効量の本発明の組合せを未加工の化学物質として投与することは可能であるが、本発明の組合せを１つまたは複数の医薬組成物として提供することが好ましい。したがって、本発明はさらに、化合物Ａ２および／または化合物Ｂ２と、１つまたは複数の医薬として許容し得る担体とを含む医薬組成物を提供する。本発明の組合せは上記のとおりである。担体（複数可）は、製剤の他の成分と適合性があり、医薬製剤化が可能であり、その受容者にとって無害であるという意味で、許容し得るものでなければならない。本発明の別の態様によれば、化合物Ａ２および／または化合物Ｂ２と１つまたは複数の医薬として許容し得る担体との混合を含む医薬製剤を調製するための方法も提供される。前述のとおり、利用する医薬的組合せのそのような成分は、別々の医薬組成物として提供され得る、または１つの医薬製剤として一緒に製剤され得る。
【００６３】
医薬製剤は、単位用量当たり既定量の活性成分を含有する単位用量形態で提供され得る。当業者には既知であるとおり、用量当たりの活性成分量は、治療対象の状態、投与経路、患者の年齢、体重および状態に左右される。好適な単位用量製剤は、活性成分の日間用量またはサブ用量、もしくはその適切な割合を含有するものである。さらに、係る医薬製剤は製薬技術分野で周知の方法のいずれによって調製されてもよい。
【００６４】
化合物Ａ２および化合物Ｂ２は、適切な如何なる経路によって投与されてもよい。適切な経路は経口、直腸内、経鼻、局所（頬側および舌下を含む）、経膣、および非経口（皮下、筋肉内、静脈内、経皮、髄腔内、および硬膜外を含む）を含む。好適な経路は、例えば、組合せの受容者の状態、および治療対象の癌に応じて異なり得ることが理解されることになる。また、投与される薬剤はそれぞれ、同じ経路または異なる経路で投与されてよく、また化合物Ａ２および化合物Ｂ２は１つの医薬組成物／製剤として一緒に配合されてよいことも理解されることになる。適切には、化合物Ａ２および化合物Ｂ２は別々の医薬組成物として投与される。
【００６５】
本発明の化合物または組合せは、カプセル、錠剤、または注射用製剤など、便利な剤形に組み込まれる。固体または液体の医薬担体が使用される。固体担体の例としてデンプン、ラクトース、硫酸カルシウム二水和物、白土、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、およびステアリン酸が挙げられる。液体担体の例としてシロップ、ピーナツ油、オリーブ油、生理食塩水、および水が挙げられる。同様に、担体はモノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリルなどの長期放出材料を、単独またはワックスと一緒に含み得る。固体担体の量は大幅に変動するが、適切には１投与単位当たり約２５ｍｇ〜約１ｇとなり得る。液体担体を使用する場合、製剤は適切にはシロップ、エリキシル剤、乳剤、軟質ゼラチンカプセル、無菌注射液（アンプルなど）、もしくは水性または非水性の懸濁液の形態となる。
【００６６】
例えば、錠剤またはカプセルの形態での経口投与の場合、活性薬物成分は、経口用、非毒性の医薬として許容し得る不活性担体、例えばエタノール、グリセロール、水などと組み合わされ得る。粉末は、化合物を適切な微粉サイズに粉末化し、同様に粉末化した食用炭水化物などの医薬担体、例えばデンプンまたはマンニトールと混合することによって調製される。香味料、保存料、分散剤および着色剤も存在し得る。
【００６７】
上記の成分に加え、製剤は、当該の製剤の種類を考慮のうえで本技術分野において慣例的な他の薬剤を含み得るものであり、例えば経口投与に適する製剤は香味料が含まれ得ることが理解されるべきである。
【００６８】
前述のとおり、治療有効量の本発明の組合せ（化合物Ａ２と化合物Ｂ２との組合せ）はヒトに投与される。典型的に、本発明の投与剤の治療有効量は、例えば患者の年齢および体重、治療を要する正確な状態、状態の重篤度、製剤の性質および投与経路を含む多数の要因に左右される。最終的に、治療有効量は主治医の裁量権に委ねられる。
【００６９】
本発明の組合せは、概して既知の手順に従って有効性、有利な特性および相乗的特性について試験される。
【００７０】
方法
細胞株および増殖条件
乳房からのヒト腫瘍細胞株、ＢＴ４７４、ＢＴ４７４−Ｊ４、ＪＩＭＴ−１、ＭＤＡ−ＭＢ−３６１、ＳＫ−ＢＲ−３、ＨＣＣ１４１９、ＵＡＣＣ８９３およびＨＣＣ２０２を１０％のＦＢＳを含有するＲＰＭＩ１６４０培地中にて、またＳＫ−ＢＲ−３−Ｗ１３およびＢＴ４７４−Ｊ４を１０％のＦＢＳと１μＭの化合物Ａ（このアッセイでは化合物Ａをジトシレート一水和物塩の形態で使用した）を含有するＲＰＭＩ１６４０培地中にて、９５％の空気および５％のＣＯ２で３７℃の加湿インキュベーター中に保持した。ＪＩＭＴ−１は、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標））に対して臨床的耐性を有する患者から得られた細胞株である。ＳＫ−ＢＲ−３−Ｗ１３は、ＳＫ−ＢＲ−３細胞を０．５μＭの化合物Ａで１回処理した後、クローニングシリンダーによって単離された単一の細胞クローンである。ＢＴ４７４−Ｊ４は、化合物Ａ中で３μＭの濃度まで増殖するよう選択されたＢＴ４７４細胞から得られた単一の細胞クローンである。
【００７１】
細胞増殖阻害アッセイおよび組合せデータ分析
細胞はすべて、化合物Ａなしの状態で細胞播種（cell plating）の前に少なくとも７２時間培養させた。１０％のＦＢＳを含有するＲＰＭＩの９６ウェル組織培養プレート（ＮＵＮＣ１３６１０２）中にて、１ウェル当たり細胞２，０００個の割合で細胞を分析した。播種の約２４時間後、１０通りの化合物Ａの２倍または３倍の段階希釈物もしくは２つの物質の組合せに対し、１０％のＦＢＳを含有するＲＰＭＩ培地中の化合物Ａ対化合物Ｂ（このアッセイでは、化合物ＢはＮ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミドを指し、これを遊離化合物または非塩化合物（unsalted compound）として使用した）のモル比が一定の１０：１の状態で細胞を曝露させた。細胞を３日間、化合物の存在下で培養した。Ｃｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ  Ｇｌｏ（登録商標）（プロメガ）を製造元のプロトコルに従って添加することにより、ＡＴＰレベルを判定した。簡単に言えば、Ｃｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ  Ｇｌｏ（登録商標）を各プレートに添加し、２０分間培養した後、発光シグナルを、ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ  Ｌプレートリーダー上にて積分時間０．５秒で読み取った。
【００７２】
細胞増殖阻害を、化合物Ａまたは化合物Ａと化合物Ｂの組合せによる３日間の処理および賦形剤（ＤＭＳＯ）で処理した細胞とのシグナル比較の後、推定した。細胞増殖を、賦形剤（ＤＭＳＯ）で処理した対照ウェルを基準に計算した。対照細胞増殖の５０％を阻害する化合物濃度（ＩＣ５０）を、式ｙ＝（Ａ＋（Ｂ−Ａ）／（１＋（Ｃ／ｘ）＾Ｄ））））（式中、Ａは最小応答（ｙｍｉｎ）、Ｂは最大応答（ｙｍａｘ）、Ｃは曲線の変曲点（ＥＣ５０）、Ｄはヒル係数である）による非線形回帰を用いて補間した。
【００７３】
効力に対する組合せの効果を、逆補間によるＩＣ５０の値とＣｈｏｕおよびＴａｌａｌａｙ（Chou TC, Talalay P. Adv Enzyme Regul; 22:27-55, 1984）が導き出した以下の相互非排他的な式で算出した組合せ指数（ＣＩ）を用いて評価した。
ＣＩ＝Ｄａ／ＩＣ５０（ａ）＋Ｄｂ／ＩＣ５０（ｂ）＋（Ｄａ×Ｄｂ）／（ＩＣ５０（ａ）×ＩＣ５０（ｂ））
式中、ＩＣ５０（ａ）は化合物ＡのＩＣ５０、ＩＣ５０（ｂ）は化合物ＢのＩＣ５０、Ｄａは細胞増殖の５０％を阻害した化合物Ｂとの組合せにおける化合物Ａの濃度、およびＤｂは細胞増殖の５０％を阻害した化合物Ａとの組合せにおける化合物Ｂの濃度である。一般的に、０．９未満、０．９から１．１の間、または１．１超のＣＩ値はそれぞれ、相乗効果、加算性および拮抗作用を意味する。一般的に、ＣＩの数値が小さいほど、相乗効果の強度が大きくなる。
【００７４】
応答スケールに対する組合せの効果を、エクセスオーバーハイエストシングルエージェント（Excess Over Highest Single Agent）（ＥＯＨＳＡ）によって定量化した。ＥＯＨＳＡの値は、その成分用量レベルでの最良の単一薬物と比較して、組合せによって生み出される改善の増加（本明細書では「パーセントポイント」（ｐｐｔ）の差）として定義される。より具体的には、用量ｄ１の薬物１と用量ｄ２の薬物２から成る組合せがあると仮定する。用量ｄ１とｄ２における薬物１と２の組合せの効果が、用量ｄ１での薬物１（単独）または用量ｄ２での薬物２（単独）のいずれよりも良好である場合、その組合せは正のＥＯＨＳＡを有するとされ、その組合せについて有益である。組合せ薬物実験（用量ｄ１での薬物１と用量ｄ２での薬物２が関係する）の場合、薬物の組合せ（合計用量ｄ１＋ｄ２）は、その組合せでの平均応答が用量ｄ１での薬物１（単独）または用量ｄ２での薬物２（単独）のいずれかに対する平均応答よりも有意に良好である場合、統計的に有意なＥＯＨＳＡを有するとされる。ＥＯＨＳＡは、薬物の組合せを評価するための一般的手法であり、また組合せ薬物承認のためのＦＤＡ基準（２１  ＣＦＲ  ３００．５０）である。例および論考についてはＢｏｒｉｓｙほか（Borisy AA, et al. Proc Natl Acad Sci; 100(13):7977-82, 2003）またはＨｕｎｇほか（Hung HM, Chi GY, Lipicky RJ. Biometrics 49(1):85-94, 1993）を参照されたい。ＥＯＨＳＡ分析を、以下のように実施した。用量応答曲線が実験データに適合したことから（両方の単一薬物処方計画についても、また固定用量比射線（fixed-dose-ratio ray）での組合せ薬物についても）、ＥＯＨＳＡの統計的推測を行うために必要な比較を、適合後の回帰モデルを使用しての補間によって行うことができた。固定用量比射線の用量応答曲線に沿ったＩＣ５０の指定された合計用量レベルにて、用量の組合せ（ＩＣ５０に対応）を、ＥＯＨＳＡの統計的推測を行うために判定した。ここでは、所与の組合せ、例えばＩＣ５０での平均応答を、薬物１と２それぞれの用量応答曲線上で、これらの薬物に対する成分用量レベルでの平均応答と比較した。より具体的には、組合せ薬物についての（固定用量比射線に沿った）ＩＣ５０がｄ１＋ｄ２の合計用量に対応すると仮定する。次いで、その組合せ（ｄ１＋ｄ２）における平均応答を、固定用量比組合せの曲線および薬物１と２単独の場合の用量応答曲線に対応する、それぞれの適合後の用量応答曲線を用いて、ｄ１での薬物１およびｄ２での薬物２と比較する。
【００７５】
化合物Ａ、化合物Ｂおよび化合物Ａと化合物Ｂの組合せによる細胞増殖阻害。
化合物Ａ、化合物Ｂおよびこれらの組合せによる細胞増殖阻害効果を、１０種類のＨＥＲ２陽性乳房腫瘍細胞株、ＵＡＣＣ８９３、ＫＰＬ−４、ＭＤＡ−ＭＢ−３６１、ＨＣＣ２０２、ＨＣＣ１４１９、ＢＴ４７４、ＳＫ−ＢＲ−３、ＢＴ４７４−Ｊ４、ＳＫ−ＢＲ−３−Ｗ１３およびＪＩＭＴ−１にて判定した。平均ＩＣ５０（少なくとも２回の独立的実験において）およびＩＣ５０での組合せの効果の要約が表１に記載されている。代表的用量応答曲線が図１に記載されている。
【００７６】
ＨＣＣ１４１９、ＢＴ４７４およびＳＫ−ＢＲ−３のＨＥＲ２陽性細胞株は、ＩＣ５０の値が０．２μＭ未満の化合物Ａに対して感受性が高く、またＩＣ５０の値が０．５μＭ超の化合物Ｂに対しては感受性が低くなる。化合物Ａと化合物Ｂの組合せは、これらの細胞において加法的効果、もしくは最も活性の強い単剤効果に似た効果を示した。
【００７７】
Ｈ１０４７Ｒ  ＰＩＫ３ＣＡ変異を伴うＵＡＣＣ８９３およびＫＰＬ−４のＨＥＲ２陽性細胞株は、化合物Ａおよび化合物Ｂいずれの単剤にも感受性がある。化合物Ａと化合物Ｂの組合せは、組合せ指数値（ＣＩ、それぞれ０．３８および０．７３）により実証されるような、またＥＯＨＳＡ分析による最も活性の強い単剤（それぞれ２９および２４ｐｐｔ）より大きい、相乗効果を示した。Ｅ５４５Ｋ  ＰＩＫ３ＣＡ変異を伴うＭＤＡ−ＭＢ−３６１およびＨＣＣ２０２のＨＥＲ２陽性細胞株は、単剤としての化合物Ａまたは化合物Ｂに対する感受性が低めである。化合物Ａと化合物Ｂの組合せは、ＨＣＣ２０２におけるＣＩ値０．７２、ならびにＭＤＡ−ＭＢ−３６１およびＨＣＣ２０２双方の細胞株における１２ｐｐｔ超のＥＯＨＳＡ値により示されるとおり、有益である。
【００７８】
ＢＴ４７４−Ｊ４およびＳＫ−ＢＲ−３−Ｗ１３の細胞株はいずれもＨＥＲ２陽性であり、それぞれＢＴ４７４およびＳｋ−Ｂｒ−３の細胞から発達した化合物Ａ獲得耐性を有するクローンである。ＪＩＭＴ−１は、トラスツズマブ療法に対して耐性であった患者から得られた細胞株である（Tanner et al, Mol Cancer Ther 2004;3:1585−92）。ＢＴ４７４−Ｊ４細胞株は、化合物Ｂによる細胞増殖阻害に対して感受性を有する。化合物Ａと化合物Ｂの組合せは、ＢＴ４７４−Ｊ４細胞において相乗効果的である。ＳＫ−ＢＲ−３−Ｗ１３とＪＩＭＴ１はいずれも、化合物Ａ（ＩＣ５０が５μＭ超）または化合物Ｂ（ＩＣ５０が１μＭ超）に対しては感受性がない。化合物Ａと化合物Ｂの組合せは、最も活性の強い単剤よりも高い効果を示した（ＥＯＨＳＡが１０ｐｐｔ超）。
【００７９】
【表１】
2015534986.tif 000008
【００８０】
本発明の組合せは上記のアッセイにおいて活性であることから、癌の治療において有利な治療的有用性を示す。
【００８１】
本発明の組合せは上記のアッセイにおいて活性であることから、癌の治療において有利な治療的有用性を示す。
【００８２】
適切には、本発明は以下から選択される癌の治療または重篤度低減のための方法に関する：脳癌（神経膠腫）、神経膠芽腫、バナヤン−ゾナナ症候群、コーデン病、レルミット−デュクロ病、乳癌、炎症性乳癌、ウィルムス腫瘍、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、上衣腫、髄芽腫、結腸癌、頭頚部癌、腎臓癌、肺癌、肝臓癌、メラノーマ、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、肉腫、骨肉腫、骨巨細胞腫、甲状腺癌、
リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、有毛細胞白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、慢性好中球性白血病、急性リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、形質細胞腫、免疫芽球性大細胞白血病、マントル細胞白血病、多発性骨髄腫  巨核芽球白血病、多発性骨髄腫、急性巨核球性白血病、前骨髄球性白血病、赤白血病、
悪性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ芽球性Ｔ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、
神経芽細胞腫、膀胱癌、尿路上皮癌、肺癌、外陰癌、子宮頚癌、子宮内膜癌、腎癌、中皮腫、食道癌、唾液腺癌、肝細胞癌、胃癌、上咽頭癌、頬癌、口腔癌、ＧＩＳＴ（胃腸間質性腫瘍）および精巣癌。
【００８３】
適切には、本発明は以下から選択される癌の治療または重篤度低減のための方法に関する：脳癌（神経膠腫）、神経膠芽腫、バナヤン−ゾナナ症候群、コーデン病、レルミット−デュクロ病、乳癌、結腸癌、頭頚部癌、腎臓癌、肺癌、肝臓癌、メラノーマ、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、肉腫および甲状腺癌。
【００８４】
適切には、本発明は卵巣癌、乳癌、膵臓癌および前立腺癌から選択される癌の治療または重篤度低減のための方法に関する。
【００８５】
適切には、本発明はＲａｓ／Ｒａｆに関して野生型または変異型のいずれかであり、ＰＩＫ３ＣＡ／ＰＴＥＮに関して野生型または変異型のいずれかである癌の治療または重篤度低減のための方法に関する。これはＲａｓ／ＲａｆおよびＰＩＫ３ＣＡ／ＰＴＥＮの両方に関して野生型、Ｒａｓ／ＲａｆおよびＰＩＫ３ＣＡ／ＰＴＥＮの両方に関して変異型、Ｒａｓ／Ｒａｆに関して変異型でＰＩＫ３ＣＡ／ＰＴＥＮに関して野生型、またＲａｓ／Ｒａｆに関して野生型でＰＩＫ３ＣＡ／ＰＴＥＮに関して変異型である患者を含む。本発明は、例えばＡＫＴ１、ＡＫＴ２またはＡＫＴ３の遺伝子の変異もしくは増幅によってＡＫＴを活性化させた癌の治療または重篤度低減のための方法にも関する。本発明は、例えば遺伝子の変異、増幅、またはタンパク質の過剰発現によってＥＧＦＲまたはＥｒｂＢ−２を活性化させた癌の治療または重篤度低減のための方法にも関する。
【００８６】
「野生型」という用語は、本技術分野で理解されるとおり、遺伝子組み換えを伴わずに自然集団において発生するポリペプチドまたはポリヌクレオチドの配列を指す。同じく本技術分野で理解されるとおり、「変異型」は、野生型のポリペプチドまたはポリヌクレオチドのそれぞれにおいて認められる対応するアミノ酸または核酸と比べ、少なくとも１つの組み換えがアミノ酸または核酸に生じたポリペプチドまたはポリヌクレオチドの配列を含む。変異型という用語には、最も多く認められる（野生型）核酸鎖と比べ、核酸鎖の配列中に単一の塩基対の差異が存在する、一塩基多型（ＳＮＰ）が含まれる。
【００８７】
Ｒａｓ／Ｒａｆ、ＰＩＫ３ＣＡ／ＰＴＥＮ、ＡＫＴ、ＥＧＦＲまたはＥｒｂＢ−２に関して野生型または変異型であるか、もしくはＰＩＫ３ＣＡ、ＡＫＴ、ＥＧＦＲまたはＥｒｂＢ−２の遺伝子の増幅を有するか、もしくはＥＧＦＲまたはＥｒｂＢ２タンパク質の過剰発現を有する癌は、既知の方法によって特定される。
【００８８】
例えば、野生型または変異型のＲａｓ／Ｒａｆ、ＰＩＫ３ＣＡ／ＰＴＥＮ、ＡＫＴ  ＥＧＦＲまたはＥｒｂＢ−２の腫瘍細胞は、ノーザンブロットおよびサザンブロットそれぞれ、および／または様々なバイオチップ／アレイ技法または原位置ハイブリダイゼーションを含む、ただしこれらに限定されない、ＤＮＡ増幅／配列決定法、ＤＮＡ／ＲＮＡ検出法によって特定され得る。野生型および変異型のポリペプチドは、ＥＬＩＳＡ、ウェスタンブロットまたは免疫細胞化学などの免疫診断技法を含む、ただしこれらに限定されない多様な技法によって検出され得る。
【００８９】
本発明は、Ｎ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−［５−（｛［２−（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−２−フリル］−４−キナゾリンアミン、またはその医薬として許容し得る水和物および／もしくは塩、適切にはそのジトシレート一水和物塩と、Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミド、またはその医薬として許容し得る塩とを含む組合せを提供する。
【００９０】
本発明は、治療に使用するための、Ｎ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−［５−（｛［２−（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−２−フリル］−４−キナゾリンアミン、またはその医薬として許容し得る水和物および／もしくは塩、適切にはそのジトシレート一水和物塩と、Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミド、またはその医薬として許容し得る塩とを含む組合せをも提供する。
【００９１】
本発明は、癌の治療に使用するための、Ｎ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−［５−（｛［２−（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−２−フリル］−４−キナゾリンアミン、またはその医薬として許容し得る水和物および／もしくは塩、適切にはそのジトシレート一水和物塩と、Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミド、またはその医薬として許容し得る塩とを含む組合せをも提供する。
【００９２】
本発明は、Ｎ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−［５−（｛［２−（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−２−フリル］−４−キナゾリンアミン、またはその医薬として許容し得る水和物および／もしくは塩、適切にはそのジトシレート一水和物塩と、Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミド、またはその医薬として許容し得る塩とを含む医薬組成物をも提供する。
【００９３】
本発明は、Ｎ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−［５−（｛［２−（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−２−フリル］−４−キナゾリンアミン、またはその医薬として許容し得る水和物および／もしくは塩、適切にはそのジトシレート一水和物塩と、Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミド、またはその医薬として許容し得る塩とを含む組合せキットをも提供する。
【００９４】
本発明は、医薬の製造における、Ｎ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−［５−（｛［２−（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−２−フリル］−４−キナゾリンアミン、またはその医薬として許容し得る水和物および／もしくは塩、適切にはそのジトシレート一水和物塩と、Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミド、またはその医薬として許容し得る塩とを含む組合せの使用をも提供する。
【００９５】
本発明は、癌の治療用医薬の製造における、Ｎ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−［５−（｛［２−（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−２−フリル］−４−キナゾリンアミン、またはその医薬として許容し得る水和物および／もしくは塩、適切にはそのジトシレート一水和物塩と、Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミド、またはその医薬として許容し得る塩とを含む組合せの使用をも提供する。
【００９６】
本発明は、癌の治療を必要としている患者への、Ｎ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−［５−（｛［２−（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−２−フリル］−４−キナゾリンアミン、またはその医薬として許容し得る水和物および／もしくは塩、適切にはそのジトシレート一水和物塩と、Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミド、またはその医薬として許容し得る塩との組合せの投与を含む癌の治療方法をも提供する。
【００９７】
以下の実施例は説明を目的としたものに過ぎず、本発明の範囲を何らかの形で限定しようとするものではない。
実験の詳細
【実施例１】
【００９８】
カプセル組成物
本発明の組合せを投与するための経口剤形は、標準的な２ピース型硬質ゼラチンカプセルに成分を下記の表Ｉに記載の割合で充填することによって生産される。
【００９９】
【表２】
2015534986.tif 000009
【実施例２】
【０１００】
カプセル組成物
本発明の化合物のうち１つを投与するための経口剤形は、標準的な２ピース型硬質ゼラチンカプセルに成分を下記の表ＩＩに記載の割合で充填することによって生産される。
【０１０１】
【表３】
2015534986.tif 000010
【実施例３】
【０１０２】
カプセル組成物
本発明の化合物のうち１つを投与するための経口剤形は、標準的な２ピース型硬質ゼラチンカプセルに成分を下記の表ＩＩＩに記載の割合で充填することによって生産される。
【０１０３】
【表４】
2015534986.tif 000011
【実施例４】
【０１０４】
錠剤組成物
下記の表ＩＶに記載のとおり、スクロース、微結晶セルロースおよび本発明の組合せの化合物を記載の割合にて、１０％のゼラチン溶液と混合および顆粒化する。湿潤顆粒を篩にかけ、乾燥し、デンプン、タルクおよびステアリン酸と混合し、次いで篩にかけ、圧縮して錠剤化する。
【０１０５】
【表５】
2015534986.tif 000012
【実施例５】
【０１０６】
錠剤組成物
下記の表Ｖに記載のとおり、スクロース、微結晶セルロースおよび本発明の組合せの化合物のうち１つを記載の割合にて、１０％のゼラチン溶液と混合および顆粒化する。湿潤顆粒を篩にかけ、乾燥し、デンプン、タルクおよびステアリン酸と混合し、次いで篩にかけ、圧縮して錠剤化する。
【０１０７】
【表６】
2015534986.tif 000013
【実施例６】
【０１０８】
錠剤組成物
下記の表ＶＩに記載のとおり、スクロース、微結晶セルロースおよび本発明の組合せの化合物のうち１つを記載の割合にて、１０％のゼラチン溶液と混合および顆粒化する。湿潤顆粒を篩にかけ、乾燥し、デンプン、タルクおよびステアリン酸と混合し、次いで篩にかけ、圧縮して錠剤化する。
【０１０９】
【表７】
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【０１１０】
本発明の好適な実施形態は上記により説明されるが、本発明は本明細書で開示される正確な指示に限定されるわけではなく、以下の請求項の範囲内に該当するすべての修正に対する権利が留保される旨、理解されたい。
【図１】
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【国際調査報告】
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