(57)【要約】  本発明は、レチノイドを含む、o/wエマルジョン型局所医薬組成物に関する。本発明は、活性医薬成分として、生理学的に許容できる組成物中にレチノイドを含む、局所医薬組成物に関する。本発明はまた、その調製方法および皮膚化学におけるその使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
-  レチノイド類から選択される少なくとも1種の活性成分、活性薬剤の少なくとも1種の主要溶媒、1種以上の共溶媒油および鉱物油を含む油相
-  少なくとも1種のスクロースエステルファミリーの界面活性剤、少なくとも1種のポリオールおよび精製水を含む水相
を含む、水中油エマルジョン型の医薬組成物
【請求項２】
活性成分が、3''-tert-ブチル-4'-(2-ヒドロキシエトキシ)-4''-ピロリジン-1-イル[1,1';3',1'']テルフェニル-4-カルボン酸であることを特徴とする、請求項1に記載の組成物。
【請求項３】
界面活性剤が、スクロースパルミテートもしくはスクロースステアレートまたはこれらの混合物から選択されることを特徴とする、請求項1に記載の組成物。
【請求項４】
水相が、少なくとも1種のゲル化剤を含むことを特徴とする、請求項1に記載の組成物。
【請求項５】
ゲル化剤が、アクリロイルジメチルタウレートナトリウムコポリマー/イソヘキサデカン/ポリソルベート80であることを特徴とする、請求項4に記載の組成物。
【請求項６】
活性薬剤の主要溶媒が、フェノキシエタノールであることを特徴とする、請求項1に記載の組成物。
【請求項７】
共溶媒油が、カプリル酸/カプリン酸トリグリセリド、スイートアーモンド油、プロピレングリコールモノカプリレート、プロピレングリコールラウレート、PPG-15ステアリルエーテル、ソルビタンセスキオレエート、および杏仁油PEG-6エステルから選択されることを特徴とする、請求項1に記載の組成物。
【請求項８】
鉱物油が、液体パラフィンであることを特徴とする、請求項1に記載の組成物。
【請求項９】
ポリオールが、グリセリンであることを特徴とする、請求項1に記載の組成物。
【請求項１０】
組成物が、メチルパラベン、プロピルパラベン、ベンジルアルコール、フェノキシエタノールおよびソルビン酸カリウムから選択される保存剤も含むことを特徴とする、請求項1に記載の組成物。
【請求項１１】
組成物が、1種以上の添加剤も含むことを特徴とする、請求項1に記載の組成物。
【請求項１２】
-  少なくとも1種のゲル化剤、
-  少なくとも5%の水
を含むことを特徴とする、請求項1に記載の組成物。
【請求項１３】
-  0.00001%から1%の間の少なくとも1種のレチノイドを含む油相
-  以下を含む水相:
-  0.1%〜15%のスクロースエステル、
-  1%〜40%のポリオール、
-  0.005%〜10%の親水性ゲル化剤、
-  少なくとも5%の水、
-  0〜15%の1種以上の添加剤
を含む、請求項1〜12のいずれか1項に記載の組成物。
【請求項１４】
油相が、
-  1%のフェノキシエタノール;
-  1.980%のセテアリルアルコール;
-  3%の鉱物油;および
-  15%〜22%の共溶媒油
からなることを特徴とする、請求項13に記載の組成物。
【請求項１５】
-  0.00001%〜1%の少なくとも1種のレチノイド;0.1%〜10%のレチノイドの主要溶媒;0.5%〜60%のレチノイドの共溶媒である油;0.5%〜20%の鉱物油;0.1%〜10%、好ましくは0.5%〜3%の油相増粘剤;0〜20%のシリコーン油、を含む油相;
-  0.1%〜15%のスクロースエステルファミリーの乳化剤;1%〜40%、好ましくは4%〜10%のポリオール;0.005%〜10%の水相ゲル化剤、を含む水相;
-  0.01%〜5%の保存系;および
-  0〜15%、好ましくは0.1%〜10%の添加剤
を含む、請求項1〜14のいずれか1項に記載の組成物。
【請求項１６】
-  0.00001%〜1%の3"-tert-ブチル-4'-(2-ヒドロキシエトキシ)-4"-ピロリジン-1-イル[1,1';3',1"]テルフェニル-4-カルボン酸(化合物A);0.2%〜5%の化合物Aの主要溶媒;0.5%〜60%の化合物Aの共溶媒である油;0.5%〜20%の鉱物油;0.1%〜10%の油相増粘剤;0〜20%のシリコーン油、を含む油相;
-  0.1%〜15%のスクロースエステルファミリーの乳化剤;1%〜40%のポリオール;0.005%〜10%の水相ゲル化剤、を含む水相;
-  0.01%〜5%の保存系;および
-  0.001%〜15%の添加剤
を含む、にきびの処置のための組成物。
【請求項１７】
-  0.00001%〜1%の3"-tert-ブチル-4'-(2-ヒドロキシエトキシ)-4"-ピロリジン-1-イル[1,1';3',1"]テルフェニル-4-カルボン酸(化合物A);0.2%〜5%の化合物Aの溶媒;0.5%〜60%の化合物Aの共溶媒である油;0.5%〜20%の鉱物油;0.1%〜10%の油相増粘剤;0〜20%のシリコーン油、を含む油相;
-  0.1%〜15%のスクロースエステルファミリーの乳化剤;1%〜40%のポリオール;0.005%〜10%の水相ゲル化剤、を含む水相;
-  0.01%〜5%の保存系;および
-  0.001%〜15%の添加剤
を含む、先天性魚鱗癬、魚鱗鮮様状態、掌蹠角化症または乾癬の処置のための組成物。
【請求項１８】
以下の病的状態:
1)細胞分化および細胞増殖に関する角質化障害を伴う皮膚科学的状態、詳細には、
尋常性座瘡、面疱性座瘡、多型性座瘡、酒土性座瘡、嚢胞性座瘡、集簇性座瘡、老人性座瘡、または太陽光座瘡、薬物性座瘡もしくは職業性座瘡などの二次的座瘡の処置のため;
2)角質化障害、詳細には、先天性魚鱗癬、魚鱗癬様状態、層状魚鱗癬、ダリエー病、掌蹠角皮症、白板症、毛孔性紅色粃糠疹および白板症様状態、皮膚もしくは粘膜(頬)の苔癬;
3)炎症性免疫アレルギー要素を有し、細胞増殖障害を有するかまたは有さない皮膚科学的状態、および詳細には、皮膚、粘膜または爪のいずれであろうと、および乾癬性関節炎ですらをも含めて全ての形態の乾癬、またはさもなければアトピー性皮膚炎および種々の形態の湿疹;
4)UV照射に曝されることによって起こる皮膚障害、およびまたは光誘導性であろうともしくは経時的なものであろうと皮膚老化を修復するかもしくはこれと戦うため、あるいは光線性角化症および色素沈着、または経時的もしくは光線性の老化に関連する何らかの病的状態、例えば乾燥症、色素沈着およびしわを軽減するため;
5)ウイルス起源のものであろうとなかろうと、良性の真皮もしくは表皮の増殖に関連する任意の状態、例えば尋常性疣贅、扁平疣贅、伝染性軟ゆう腫およびいぼ状表皮発育異常症、または口部のもしくは鮮紅色の乳頭腫症;
6)免疫皮膚疾患などの皮膚科学的障害、例えば、エリテマトーデス、水疱性免疫疾患および強皮症などの膠原病;
7)局部性または全身性のコルチコステロイドによって誘導される表皮および/または真皮の萎縮症の紅斑、または皮膚萎縮の任意の他の形態;
8)治癒障害、または妊娠線の予防もしくは修復のため、またはさもなければ治癒の促進のため;
9)皮膚レベルでの真菌起源の状態、例えば足白癬または癜風;
10)色素沈着障害、例えば色素沈着過剰、肝斑、低色素沈着または白班;
11)皮膚もしくは粘膜の癌または前癌状態、例えば光線性角化症、ボーエン病、上皮内癌、角化棘細胞腫および皮膚癌、例えば基底細胞癌(BCC)、扁平細胞癌(SCC)ならびにTリンパ腫などの皮膚リンパ腫。
の処置における使用のための、請求項1〜15のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
にきびの処置における使用のための、請求項18に記載の組成物。
【請求項２０】
先天性魚鱗癬、魚鱗鮮様状態、掌蹠角化症または乾癬の処置における使用のための、請求項18項に記載の組成物。
【請求項２１】
組成物が、0次浸透動態を示すことを特徴とする、請求項1〜17のいずれか1項に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、製薬的に活性な薬剤であるレチノイドを生理学的に許容可能な培地中に含む局所医薬組成物、その調製のための方法、および皮膚科学におけるその使用の方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
皮膚科学の分野および医薬組成物の製剤の分野において、当業者は、物理的および化学的に安定的でなければならない組成物を使用するようになっている。当業者はまた、活性薬剤の放出を可能にし、そしておよびその皮膚層への浸透を促進することにより、その有効性を改善しなければならない。
【０００３】
角質層すなわち表皮角質層は、表皮の最も表層の部分である。従来、「レンガとモルタル」の壁に例えられるこれは、死んだ細胞である角質細胞から成り、この細胞は、角質細胞間脂質に埋まっている。表皮角質層は、皮膚の第1の生きた層である表皮の上にある。それは、多くの細胞型を含み、無血管である。最後に、真皮は、少数の細胞、組織のための支持を提供する多くのタンパク質および血管網からなる。角質細胞間脂質の存在に起因して、表皮角質層は原則的に親油性の性質であるが、表皮および真皮は、原則的に疎水性の性質であり、真皮における血管の存在は、この区画のクリアランスをさらに提供する。
【０００４】
皮膚浸透および透過のメカニズムは、一方で、適用されたビヒクルと種々の皮膚の区画(表皮角質層、表皮、次いで、血管真皮)との間の化合物の分画の係数に依存し、他方では、皮膚の各層におけるこれらの化合物の拡散の係数に依存することは、一般に受け入れられている。その物理的特徴、詳細にはその親油性の性質に依存し、特定の化合物が、角質層に高い親和性を示し、および角質層における拡散の高い係数を示す;従って、これは、角質層に蓄えられ、より低い程度で表皮に蓄えられる。他方で、血管新生されていて、表皮または角質層より親水性の性質である真皮におけるその分画は、低くなる。この場合、皮膚の上層、詳細には角質層は、製薬的に活性な薬剤の地区性のための実際的な貯蔵庫を構成する。代表的には、このような化合物の浸透動態は、時間にわたり、角質層における活性薬剤の量の増大および表皮における低い程度、それに次いでこの長がもはや変わらなくなったときの間のプラトーが続くことを示す。次いで、区画への活性薬剤の浸透とそのクリアランスとの間の平衡状態が、達成される。
【０００５】
特定の場合、これらの代表的な動態を、製薬的に活性な薬剤が長時間制御された様式で皮膚に弱く浸透することができるように、調整することが重要である。さらに、皮膚におけるこの種の浸透および蓄積は、膜もしくは皮膚に適用された特定の製薬調整物について観察された拡散および経皮透過の0次線形動態を参照すると、0次動態に類似し得る。
【０００６】
活性分子(その標的への道すじが探索されている)は、滅多に単離されない。これらは、通常、いくぶん複雑な製剤であり、適切な場合、クリーム、軟膏、ローション、パウダーまたはゲルであってもよい。
【０００７】
分子と皮膚の表面との間の接触段階の後、いくぶん容易に、活性物質はそのビヒクルから離れて、角質層内へ浸透しなければならない。
【０００８】
一般的に、ゲル、ローションまたは溶液などの局所医薬組成物は、組成物における濃度勾配に対し正比例した拡散によって、活性成分を放出する。
【０００９】
言い換えると、皮膚への適用の後、活性成分は、比較的すぐに放出され、次いで、放出動態は、プロトーになるまで0に向かう傾向がある。次いで、活性成分は、皮膚にもはや吸収されなくなる。
【００１０】
濃度勾配に独立した放出動態を得るために、いくつかの型の局所製剤が、存在する。例えば:
-  過飽和溶液の製剤、すなわち、活性成分が非常に濃縮された溶液内にある組成物、
-  活性成分の放出が、透過可能且つ一般的に接着性であり、皮膚に直接接触する膜によって制御されるパッチの生産。
【００１１】
過飽和溶液は、非常にしばしば不安定であり、ゲル、クリーム、ローションまたは軟膏であり得る組成物の良好な物理的安定性を得ることは不可能である。他方で、パッチは、より安定的であるが、パッチの大きさによって限定される適用表面面積により、より加工が複雑であるという欠点を有する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１２】
【特許文献１】WO2006/066978
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
従って、本発明がここで提示する問題は、非従来的な放出プロフィールを有する1種以上のレチノイド類などの少なくとも1種の活性成分を含むために物理的および化学的に安定である、水中油型エマルジョン型の医薬組成物を設計することである。病的状態に罹患しているかもしれない身体の任意の領域に対する適用のために、許容可能な化粧品の使用が、容易であるべきである。
【００１４】
従って、1つ以上の以下の局面を満たすことができる局所医薬組成物を有する需要が、存在する:
-  活性成分の結晶化の危険性を何ら有さない、良好な物理的安定性を得ること、
-  表面面積の制限なく、充分な耐用性のある適用が可能であること、
-  その標的のレベルにおける活性成分の段階的な浸透を得ること。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
従って、本出願人は、本発明により、これらのパラメータを改善することに努める。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】化合物Aの種々の皮膚区画における拡散プロフィールについて得られた結果を、図1に表す。
【図２】参照製剤(ゲル)および本発明に従うエマルジョンと共に使用した化合物Aの浸透動態のプロフィールを、図2に表す。
【図３】図3のグラフは、適用領域の変化のない対象の百分率を、適用日数の関数で表す。
【００１７】
用語「化学的安定性」は、詳細には、活性成分の安定性を意味することが企図される。
【００１８】
用語「物理的安定性」は、詳細には、組成物において、活性薬剤の結晶化もしくは沈殿の非存在、または層分離もしくはその色の変化の非存在を意味することが企図される。
【００１９】
本発明に従う物理的に安定な組成物は、結果として、25℃、4℃および40℃の温度にて、1ヶ月、2ヶ月、3ヶ月および6ヶ月にわたる保存の後に、何ら外観に巨視的変化(相分離、変色、外観の変化など)または外観の顕微鏡的変化(活性薬剤の再結晶化)を示さない。
【００２０】
本発明に従う化学的に安定な組成物は、結果として、活性成分の含量が周囲温度(AT)および40℃にて6ヶ月後に安定を保つ組成物である。活性成分の安定な含量は、本発明に従うと、最初の含量と比較して非常に僅かな変動しか示さない含量、すなわち、時間Tにおける活性成分の含量における変動値は、最初の含量T0の90%以上、より詳細には95%以上であるべきである。
【００２１】
他のパラメータもまた、医薬組成物の成分選択のために、当業者によって考慮されるべきである。具体的には、本発明に従って医薬として使用され得る医薬組成物はまた、処置される病的状態にも従って製剤化されるべきである。
【００２２】
非限定の例として、にきびを処置するための組成物は、油脂様ではない化粧品外観である必要があり、他方で、先天性魚鱗癬、魚鱗癬様状態、掌蹠角化症または乾癬を処置するための組成物は、軟化薬および保湿剤である必要があり、脂肪物質に富んでいてもよく、同時に、非化粧品的な油脂様な外観を避ける必要がある。
【００２３】
本発明において、出願人は、驚くべきことに、物理的および化学的に安定であり、0次活性薬剤浸透動態を有する、レチノイドを含有する水中油エマルジョン型の組成物を得ることが可能であることを示している。
【００２４】
用語「0次浸透動態を有する組成物」は、一旦皮膚表面に適用されると、その標的のレベルにおいて、活性薬剤の段階的且つ制御された浸透のプロフィールを有する組成物を意味することが、企図される。
【００２５】
非限定の例として、レチノイドの標的は、より詳細には、にきび、先天性魚鱗癬、魚鱗鮮様状態、掌蹠角化症および乾癬の処置のためには、表皮のレベルである。
【００２６】
用語「活性薬剤の可溶化形態」は、肉眼で、または交差偏光光学顕微鏡下ですらも、可視の活性薬剤の結晶化が存在しない、液体中の分子状態における活性薬剤の拡散を意味することが、企図される。
【００２７】
3"-Tert-ブチル-4'-(2-ヒドロキシエトキシ)-4"-ピロリジン-1-イル[1,1';3',1"]テルフェニル-4-カルボン酸(文中以後、化合物Aと呼ぶ)は、RAR-ガンマレセプターアゴニストであるレチノイドのファミリーに属する。RAR-ガンマレセプターは、表皮中に位置するが、これは、臨床的有効性のために、皮膚のこの部分で起こるレチノイドの放出のために重要である。この型の分子の皮膚における放出プロフィールは、活性の部位に到達するためおよび最適な有効性を得るために、非常に重要である。
【００２８】
活性薬剤の物理化学的特徴を知り、出願人は、化合物Aの使用に関する一定数の製薬に向き合ってきた:
-  化合物Aは、局所エマルジョンの脂質層において慣用的に使用される溶媒中で低い可溶性を有する、
-  化合物Aは、その溶媒の多くにおいて化学的に分解される、
-  化合物Aは、多くの乳化剤の存在下で化学的に分解される。
【００２９】
従って、化合物Aの良好な化学的安定性を得ることは、可溶化されている場合、または乳化剤が存在する場合、単純ではない。
【００３０】
本発明に従う水中油(O/W)エマルジョンを生成するために、予備的な製剤化の研究を行い、良好な可溶化を可能にする賦形剤、また、活性薬剤の良好な安定性をも可能にすることを明らかにした。
【００３１】
その主要な油性溶媒中での化合物Aの安定性(HPLCにより決定)
【００３２】
【表１】
2015518033.tif 000002
【００３３】
良好な安定性について設定される限界は、T0に対する相対百分率として95%〜105%である。
【００３４】
これらの化合物Aのその主要溶媒中における安定性の研究は、化合物Aが、その溶媒の多くにおいて化学分解される(化学的不安定性である)ことを示す。
【００３５】
この研究の結果は、我々が、この活性薬剤が油相中で可溶性であるO/Wエマルジョンを開発する目的で、良好な安定性結果を示す溶媒の中からこの活性薬剤の主要溶媒および共溶媒油を選択することを可能にした。
【００３６】
-  (3)HPLCによって決定した賦形剤(溶媒/界面活性剤)の混合物中での化合物Aの安定性:
既に実証された通り化合物Aが中で安定である溶媒油中に可溶化した化合物Aの界面活性剤の存在下での安定性の研究を、実施した:
【００３７】
【表２】
2015518033.tif 000003
【００３８】
良好な安定性について設定される限界は、T0に対する相対百分率として95%〜105%である。
【００３９】
これらの研究は、化合物Aが、水中油(O/W)型のエマルジョンにおいて慣用的に使用される多くの界面活性剤の存在下で、化学分解されることを示す。
【００４０】
本発明の目的は、スクロースエステル型の乳化剤に基づくO/W(水中油)型のエマルジョンの形態でレチノイドを含み、中でこの活性薬剤が油相中に可溶化されている、医薬組成物の開発である。これらの医薬組成物において、レチノイドは、良好な物理的および化学的安定性を示す。これらの組成物において、レチノイドは、その標的のレベルにおいて、段階的に浸透する。
【００４１】
本出願人は、化合物Aが中で安定である溶媒および共溶媒中に可溶化され、そしてスクロースエステルが乳化剤として使用されている場合、本発明に従う組成物は、周囲温度および+40℃にて、少なくとも6ヶ月間安定であることを発見した。
【００４２】
本発明の主題は、親油相および1種以上の界面活性剤を含み、事前濃縮物の形態であって、水相による希釈の後に、マイクロエマルジョンおよびサブミクロンエマルジョンを得ることが可能である、水中油エマルジョン型の局所医薬組成物である。
【００４３】
油相の構成成分は、活性薬剤の溶媒として選択されねばならず、所望の特性を有する組成物を調製するために、他の油または脂性物質と合わされ得る。
【発明を実施するための形態】
【００４４】
従って、本発明に従う組成物は、以下を含む水中油エマルジョン型の局所組成物に関する:
-  レチノイド類から選択される少なくとも1種の活性成分、活性薬剤の少なくとも1種の主要溶媒、1種以上の共溶媒油および鉱物油を含む油相、
-  少なくとも1種のスクロースエステルファミリーの界面活性剤、少なくとも1種のポリオールおよび精鋭水を含む水相。
【００４５】
本発明の目的について、用語「レチノイド」は、特許出願WO2006/066978において保護される化合物、例えば3"-tert-ブチル-4'-(2-ヒドロキシエトキシ)-4"-ピロリジン-1-イル[1,1';3',1"]テルフェニル-4-カルボン酸などの疎水性レチノイドを意味することが企図される。
【００４６】
従って、本発明に従う組成物は、以下を含む水中油エマルジョン型の局所組成物に関する:
-  3"-tert-ブチル-4'-(2-ヒドロキシエトキシ)-4"-ピロリジン-1-イル[1,1';3',1"]テルフェニル-4-カルボン酸、活性薬剤の少なくとも1種の主要溶媒、1種以上の共溶媒油および鉱物油を含む油相、
-  少なくとも1種のスクロースエステルファミリーの界面活性剤、少なくとも1種のポリオールおよび少なくとも5重量%の水を含む水相。
【００４７】
1つの好ましい態様に従うと、本発明に従う組成物は、以下を含む水中油エマルジョン型の局所組成物に関する:
-  レチノイド類から選択される少なくとも1種の活性成分、活性薬剤の少なくとも1種の主要溶媒、1種以上の共溶媒油および鉱物油を含む油相、
-  少なくとも1種のスクロースエステルファミリーの界面活性剤、少なくとも1種のポリオール、少なくとも1種のゲル化剤および少なくとも5重量%の水を含む水相。
【００４８】
用語「ゲル化剤」は、組成物にゲルのテクスチャを付与することができるポリマー化合物を意味することが企図される。これらは、植物起源のゲル化剤、ゴム、ペクチン、セルロースおよびその誘導体であっても、微生物起源のゲル化剤、例えばキサンタンガムであっても、または合成起源のゲル化剤であってもよい。
【００４９】
1つの特に好ましい態様において、本組成物はエマルジョン形態であり、以下を含む:
-  0.00001%から1%の間の少なくとも1種のレチノイドを含む油相、
-  0.1%〜15%のスクロースエステル、1%〜40%のポリオール、0.005%〜10%の親水性ゲル化剤および少なくとも5%の水を含む水相、
-  0〜15%の1種以上の添加剤。
【００５０】
本発明の1つの特に好ましい態様において、本組成物は、以下からなる:
-  0.00001%〜1%の少なくとも1種のレチノイド;0.1%〜10%のレチノイドの主要溶媒;0.5%〜60%のレチノイドの共溶媒である油;0.5%〜20%の鉱物油;0.1%〜10%、好ましくは0.5%〜3%の油相増粘剤;0〜20%のシリコーン油、を含む油相;
-  0.1%〜15%のスクロースエステルファミリーの乳化剤;1%〜40%、好ましくは4%〜10%のポリオール;0.005%〜10%の水相ゲル化剤、を含む水相;
-  0.01%〜5%の保存系;
-  0〜15%、好ましくは0.1%〜10%の添加剤。
【００５１】
本発明の1つの特に好ましい態様において、より詳細にはにきびの処置のために好適な本組成物は、以下からなる:
-  0.00001%〜1%の3"-tert-ブチル-4'-(2-ヒドロキシエトキシ)-4"-ピロリジン-1-イル[1,1';3',1"]テルフェニル-4-カルボン酸(化合物A);0.2%〜5%の化合物Aの主要溶媒;0.5%〜60%の化合物Aの共溶媒である油;0.5%〜20%の鉱物油;0.1%〜10%の油相増粘剤;0〜20%のシリコーン油、を含む油相;
-  0.1%〜15%のスクロースエステルファミリーの乳化剤;1%〜40%のポリオール;0.005%〜10%の水相ゲル化剤、を含む水相;
-  0.01%〜5%の保存系;および
-  0.001%〜15%の添加剤。
にきびの処置に好適な医薬組成物の場合において、油相は、好ましくは、以下からなる:
-  0.00001%〜1%の少なくとも1種のレチノイド;
-  1%のフェノキシエタノール;
-  1.980%のセテアリルアルコール;
-  3%の鉱物油;および
-  15%〜22%の共溶媒油。
【００５２】
本発明の1つの詳細な態様において、より詳細には先天性魚鱗癬、魚鱗鮮様状態、掌蹠角化症または乾癬の処置のために好適な本組成物は、以下からなる:
-  0.00001%〜1%の3"-tert-ブチル-4'-(2-ヒドロキシエトキシ)-4"-ピロリジン-1-イル[1,1';3',1"]テルフェニル-4-カルボン酸(化合物A);0.2%〜5%の溶媒の化合物A;0.5%〜60%の化合物Aの共溶媒である油;0.5%〜20%の鉱物油;0.1%〜10%の油相増粘剤;0〜20%のシリコーン油、を含む油相;
-  0.1%〜15%のスクロースエステルファミリーの乳化剤;1%〜40%のポリオール;0.005%〜10%の水相ゲル化剤、を含む水相;
-  0.01%〜5%の保存系;および
-  0.001%〜15%の添加剤。
【００５３】
界面活性剤系は、少なくとも1種のスクロースエステルカテゴリーから選択される主要界面活性剤、例えばスクロースステアレートおよびスクロースパルミテートを含む。これまたはこれらのスクロースエステルは、共界面活性剤として作用できる任意の他の界面活性剤と合わせられ得る。
【００５４】
非限定の様式で、この水相は、1種以上のポリオール、1種以上の親水相ゲル化剤および種々の型の添加剤を含み得る。
【００５５】
%は、特に言及されない場合、本組成物の総重量に対する重量で表される。
【００５６】
本発明において、本組成物は、化合物Aと呼ばれる3"-tert-ブチル-4'-(2-ヒドロキシエトキシ)-4"-ピロリジン-1-イル[1,1';3',1"]テルフェニル-4-カルボン酸を、本組成物の総重量に対し0.00001重量%〜1重量%および優先的には0.0001重量%〜0.1重量%の範囲の濃度で含む。
【００５７】
上で示された通り、水相は、少なくとも1種のスクロースエステルファミリーの界面活性剤を含む。
【００５８】
本発明において、本組成物は、化合物Aとの良好な適合性のためだけでなく、また、
非常に滑らかなテクスチャおよび優れた皮膚耐性を有する非常に微細なエマルジョンを生成することを可能にすることにより、出願人によって選択されているスクロースエステル型の界面活性剤を含む。
【００５９】
スクロースエステルは、スクロース部分からなる親水性基と脂肪酸からなる親油性基とを含む非イオン性界面活性剤である。スクロースは、一般に、合計8個のヒドロキシル基を有し、従って、スクロース「モノエステル」からスクロース「オクタエステル」までにおよぶスクロースエステルを得ることが可能である。「スクロースエステル」は、脂肪酸およびスクロースのエステルであり、スクロースは、グルコースとフルクトースとからなる二糖である。用語「スクロースエステル」は、非限定の例として、スクロースミリステート(Gattefosseによって供給されるSurfhope C-1416の名の下で販売される)、スクロースパルミテート(Gattefosseによって供給されるSurfhope C-1615、Surfhope C-1616およびSurfhope SE Pharma D-1616の名の下で販売されるが、また、Sisterna PS750-Cの名の下でも販売され、Unipexによって供給される)、およびスクロースステアレート(Gattefosseによって供給されるSurfhope C-1811、Surfhope SE Pharma D-1816、Surfhope C-1815およびSurfhope C-1816の名の下で販売されるが、また、Sisterna SP50-CおよびSisterna SP70-Cの名の下でも販売され、Unipexによって供給される)を意味することが、企図される。
【００６０】
本発明の1つの好ましい態様において、本組成物は、スクロースパルミテートもしくはスクロースステアレートまたはこれらの混合物を、本組成物の総重要に対して0.1重量%〜15重量%および優先的には0.5重量%〜5重量%の範囲の濃度で含む。
【００６１】
本発明に従う油相は、少なくとも1種の化合物Aの主要溶媒、1種以上の共溶媒油および鉱物油を含むように選択されるべきである。
【００６２】
用語「主要溶媒」は、他の物質を、これらの物質の化学的変更を生じることなく、そして自身も変更されることなく、溶解するか、希釈するかまたは抽出する特性を有する液体を意味することが企図される。
【００６３】
本発明に従うと、主要溶媒は、レチノイド類(より優先的には化合物A)が周囲温度および周囲圧にて、0.1重量%以上の可溶性を有する、液体である。
【００６４】
優先的には、主要溶媒は、0.1%〜10%の範囲の濃度で存在する。
【００６５】
本発明に従う組成物の活性薬剤が化合物Aである場合、主要溶媒は、例えば、0.2%〜5%および優先的には0.5%〜2%の範囲内の濃度で、Clariantによってphenoxetolの名の下で販売されているフェノキシエタノールであってもよい。
【００６６】
用語「共溶媒」は、別の物質と共に溶媒として作用する物質を意味することが企図される。
【００６７】
本発明の油相はまた、以下も含む:
-  1種以上の共溶媒油、優先的には、以下の共溶媒油類:IMCDによって供給されるカプリル酸/カプリン酸トリグリセリド(Miglyol 812N)、Sictiaによって供給されるプルヌス・アミグダルス・ダルシス(Prunus Amygdalus Dulcis)(スイートアーモンド)油、Gattefosseによって供給されるプロピレングリコールモノカプリレート(Capryol 90)、Gattefosseによって供給されるプロピレングリコールラウレート(Lauroglycol FCC)、Crodaによって供給されるPPG-15ステアリルエーテル(Arlamol PS15E-LQ)、Crodaによって供給されるソルビタンセスキオレエート(Arlacel 83VPharma)、Gattefosseによって供給される杏仁油PEG-6エステル(Labrafil M1944CS)、Olveaによって供給される精製ココナツ油であり、含量は、にきびの適応症のためには0.5%〜60%の範囲、優先的には10%〜20%であり、先天性魚鱗癬、掌蹠角化症および乾癬の適応症のためには20%から40%の間である、
-  1種以上の鉱物油、例えば、種々の粘度の液体パラフィン、例えばUnivarによって販売されているMarcol152、Marcol52またはPrimol352であり、含量は、0.5%〜20%および優先的には2%〜6%である。
【００６８】
他の油または脂性物質が、本組成物の油相に、所望の特性、例えば、粘性またはテクスチャの見地から所望される特性を有する組成物を調製するために、種々の様式で当業者によって加えられ得る。
【００６９】
本発明に従う組成物はまた、例えば、以下も含んでもよい:
-  本製剤の適用における特性を改善させるための1種以上のシリコーン油、例えばシクロメチコン(St-Cyclomethicone 5NF)またはジメチコン(Dow Corningからの20cst〜12500cstの粘度を有するQ7 9120シリコーン液)、0から20%の間、優先的には0から6%の間、
-  脂肪アルコール型の1種以上の油相増粘剤、例えば、セチルアルコール(Crodaによって供給されるCrodacol C70/BASFによって供給されるKolliwax CA)、セテアリルアルコール(Crodaによって供給されるCrodacol1618、Evonikによって供給されるTego Alkanol1618、およびまたKolliwax CSA50)、ステアリルアルコール(Crodaによって供給されるCrodacol S95、BASFによって供給されるKolliwax SA、Evonikによって供給されるTego Alkanol18)、またベヘニルアルコール(Sasolによって供給されるNacol22-98、またNikko Chemsによって供給されるBehenyl Alcohol65 80)、またはBaerlocherによって供給されるカルナルバろう型の増粘剤、およびまたCerabeil Blanchie Dabの名の下で販売されUnivarによって供給される蜜蝋、0.1%から10%の間、優先的には0.5%から6%の間。
【００７０】
従って、本発明に従うエマルジョンの油相は、本組成物の総重量に対し1重量%から95重量%の間、好ましくは5重量%から85重量%の間、より優先的には本組成物の総重量に対し15重量%から50重量%の間の含量で存在し得る。
【００７１】
本発明に従う組成物の良好な化学的および物理的安定性は、詳細には、界面活性剤の選択を介して得られる。従って、本発明に従う組成物はまた、スクロースエステルのカテゴリーから選択される少なくとも1種の主要界面活性剤を含む。
【００７２】
本発明に従う組成物は水中油エマルジョンであるので、本組成物の総重量に対して少なくとも5%の水、好ましくは5%から90%の間の水を含む、水相を含む。
【００７３】
本発明に従う1つの好ましい態様において、水相はまた、好ましくはグリセリン、ジグリセリンまたはソルビトール(Roquetteによって供給されるNeosorb、Merckによって供給されるParteck SI、また、Lipo Chemicalsによって供給されるSorbitol USP Powder)から選択されるポリオール(最小ではトリオール)を含み、その量は、本組成物の総重量に対して、にきび適応症のために1重量%から40重量%の間、優先的には4重量%から10重量%の間、先天性魚鱗癬、掌蹠角化症および乾癬の適応症のために10重量%から25重量%の間である。
【００７４】
好ましい態様において、本発明に従う組成物は、グリセリンを、1%から20%の間の含量で含み、そして水の部分を、5%から90%の間の含量で含む。
【００７５】
1つの実施形態において、本発明に従う組成物はまた、1種以上の親水相ゲル化剤も含む。本発明に従う組成物に含まれ得るゲル化剤の非限定の例として、以下について言及され得る: Pemulen TR1またはPemulen TR2の名の下でLubrizol社によって販売されるアクリレート/C10〜30、Ultrez20(登録商標)、Ultrez10(登録商標)、Carbopol1382(登録商標)またはCarbopol ETD2020NF(登録商標)、Carbopol981またはCarbopol980の名の下でLubrizol社によって販売されるカルボマー、多糖類、非限定の例ではキサンタンガム、例えばKelco社によって販売されるXantural180(登録商標)またはCargillによって販売されるSatiaxane UCX911、ポリビニルアルコール、例えばMerckによって販売されるPolyvinyl alcohol40-88、Kelcogelの名の下でKelco社によって販売されるゲランガム、グアーガム、セルロースおよびその誘導体、例えば微結晶性セルロースおよびAvicel CL-611の名の下でFMC Biopolymer社によって販売されるカルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、詳細には、Methocel E4M premiumの名の下でDow Chemical社によって販売された製品、またはヒドロキシエチルセルロース、詳細には、Natrosol HHX250(登録商標)の名の下でAshland社によって販売される製品、ケイ酸マグネシウムアルミニウムの、例えばVanderbilt社によって販売されるVeegum K、疎水性鎖と結合したアクリルポリマーのファミリー、例えばAculyn44の名の下で販売されるPEG-150/デシル/SMDIコポリマー(150もしくは180 molのエチレンオキシドを含むポリエチレングリコールを少なくとも要素として含むデシルアルコールおよびメチレンbis(4-シクロヘキシルイソシアネート)(SMDI)の重縮合体、プロピレングリコール(39%)と水(26%)との混合物中35重量%にて、加工デンプンのファミリー、例えばStructure Solanaceの名の下で販売されている加工バレイショデンプンまたはその混合物、およびポリアクリルアミドのファミリーのゲル化剤、例えばSepineo P600(登録商標)(またはSimulgel600PHA(登録商標))の名の下でSEPPIC社によって販売されている混合物アクリロイルジメチルタウレートナトリウムコポリマー/イソヘキサデカン/ポリソルベート80、混合物ポリアクリルアミド/イソパラフィンC13-14/ラウレス-7、例えば、Sepigel305の名の下でSEPPIC社によって販売されている製品、カラギーナンのファミリー、詳細には、4つの主要なファミリーに分類される:κ、λ、β、ω、例えば、IMCD社によって販売されるViscarin(登録商標)製品およびGelcarin(登録商標)製品。
【００７６】
優先的には、ポリアクリルアミド型のゲル化剤、例えばアクリロイルジメチルタウレートナトリウムコポリマー/イソヘキサデカン/ポリソルベート80を、活性成分とのその良好な適合性およびエマルジョンを安定化するその良好な能力ゆえに、好ましい濃度0.005%〜10%、より優先的には0.5%〜4%にて、使用する。
【００７７】
1つの特に好ましい実施形態において、本発明に従う組成物は、1種以上の保存剤、例えばメチルパラベン、プロピルパラベン、塩化ベンザルコニウム、Clariantによりphenoxetolの名の下で販売されているフェノキシエタノール、Merckによりbenzyl alcoholの名の下で販売されているベンジルアルコール、UnipexによりProbenz SPの名の下で販売されている安息香酸ナトリウム、VWRによりpotassium sorbateの名の下で販売されているソルビン酸カリウム、VWRによりbenzoic acidの名の下で販売されている安息香酸、Jan Dekker InternationalによりBronopolの名の下で販売されている2-ブロモ-2-ニトロプロパン-1,3-ジオール、Arnaud PharmacieによりChlorexidine digluconate 20% solutionの名の下で販売されているクロルヘキシジン、クロロクレゾールおよびその誘導体、エチルアルコールおよびジアゾリジニルウレアも含む。これらの保存剤は、何らかの細菌汚染に対して製剤を効率的に保護するために、単独で、または組み合せて使用され得る。
【００７８】
用語「保存剤」は、製品の化学または微生物学起源の改変に対向することができる任意の物質を意味することが企図される。
【００７９】
本発明において優先的に使用される保存剤は、メチルパラベン、プロピルパラベン、ベンジルアルコール、フェノキシエタノールおよびソルビン酸カリウムである。これらは、0.01%〜5%および優先的には0.05%〜2%で使用され得る。
【００８０】
本発明に従う組成物はまた、この調製物に特定の特性を付与するために、製薬におよび化粧品分野で一般的に使用される添加剤も含み得る。当業者は、予測される効果に従って、これらの添加剤の選択を調節する。
【００８１】
添加剤の中で、非限定の例として、単独でまたは組み合せて、以下を採用する:
-  キレート剤、例えばEDTA(エチレンジアミン四酢酸)およびその誘導体または塩、ジヒドログリセリン、クエン酸および酒石酸、D-(+)-glucono-delta-lactoneの名の下でJungbunzlauerによって販売されているグルコノラクトン、またはこれらの混合物、
-  抗酸化剤、例えばビタミンEおよびその誘導体、例えば、RocheからのDL-α-トコフェロールまたはトコフェロールアセテート、ビタミンCおよびその誘導体、例えば、Rocheからのアスコルビルパルミテート、Nipanox BHTの名の下でClariantにより販売されているブチルヒドロキシトルエン、
-  無痛化薬および/または抗かぶれ剤、例えばBertek Pharmaceuticals社により商品名Polyolprepolymer-2の下で販売されているPPG-12/SMDI、グリチルレチン酸またはその誘導体、例えば、BASF社によって販売されている、ヒアルロン酸それ自体または商品名Hyal. Na PWD PH15-51-45の下でContipro社によって販売されているヒアルロン酸ナトリウム形態、Ronacare Allantoineの名の下でMerckにより販売されているアラントイン、
-  製薬および化粧品分野において通常使用され、上記調整物に特定の特性を付与することができる任意の他の添加剤。
【００８２】
この添加剤は、本発明に従う組成物中に、本組成物の総重量の0〜15%および優先的には0.1%〜10%の範囲内の割合で存在する。
【００８３】
使用される技術は、非常に微細なエマルジョンを得ることを可能にする;得られた油の小滴は、主に5μm未満のサイズを有した。生成方法は、2つの主工程からなる:
-  第1工程は、中間「ゲル」相の形成からなる;これは、大きな割合の油相を含み、活性薬剤、油相、スクロースエステル、ポリオールおよび水からなる透明なゲルの外観を有する、O/Wエマルジョンである。  
-  第2工程は、中間「ゲル」相の水相中への自発的な希釈により、非常に微細な水中油エマルジョンを得ることからなる。このエマルジョンの最終粘度は、希釈パラメータに依存する。このエマルジョンの安定性は、ゲル化剤を添加することによって強化される。
【００８４】
この生成方法は、特に敏感である。特定の成分が導入される速度および温度は、我々の発明のエマルジョンの物理的安定性に有意な影響を及ぼす。
【００８５】
本発明の主題はまた、本発明に従う組成物を生成するための方法である。
【００８６】
「スクロースエステル」ベースのエマルジョンを生成するための一般的方法を、以下に示す:
-  A)「スクロースエステル」相の調製
「スクロースエステル」を精製水の一部およびポリオールの一部に可溶化する。
-  B)油/活性相の調製
レチノイドを活性薬剤の主要溶媒、共溶媒油、油相増粘剤および鉱物油の中に可溶化する。油相のその調製の間の加熱が、より良い結果を得るために推奨され得る。
-  C)中間「ゲル」相の調製
中間「ゲル」相は、
「スクロースエステル」相と油/活性相とを混合することによって得られる。
-  D)水相の調製
残りのポリオールおよび他の水溶性添加剤を、残りの量の水に加える。
-  E)クリームを得る
最終エマルジョンは、中間相を水相で希釈することによって得られる。当業者は、そこに所望の成分または添加剤を添加するために、この方法をどのように適合させるかを知る。
【００８７】
「スクロースエステル」ベースのエマルジョンを生成するための特に好ましい方法は、以下に記載される:
-  A)「スクロースエステル」相の調製
「スクロースエステル」を精製水の一部およびグリセリンの一部に可溶化する。
-  B)油/活性相の調製
化合物Aをベンジルアルコールおよびシクロメチコンを除く全ての親油性成分中に可溶化する。ベンジルアルコールおよびシクロメチコンは、生成の最後に添加する。
油相のその調製の間の加熱が、より良い結果を得るために推奨され得る。
-  C)中間「ゲル」相の調製
中間「ゲル」相は、「スクロースエステル」相と油/活性相とを混合することによって得られる。
-  D)水相の調製
残りのグリセリンおよび他の水溶性添加剤を、残った量の水に加える。
ヒアルロン酸それ自体またはその塩形態を、この相に添加し得る。
-  E)クリームを得る
最終エマルジョンは、中間相を水相で希釈することおよびベンジルアルコール、シクロメチコンおよびポリアクリルアミド型ゲル化剤を添加することによって、得られる。
【００８８】
本発明の主題はまた、以下の病的状態の処置における使用のための医薬組成物である:
1)細胞分化および細胞増殖に関する角質化障害を伴う皮膚科学的状態、詳細には、
尋常性座瘡、面疱性座瘡、多型性座瘡、酒土性座瘡、嚢胞性座瘡、集簇性座瘡、老人性座瘡、または太陽光座瘡、薬物性座瘡もしくは職業性座瘡などの二次的座瘡の処置のため;
2)角質化障害、詳細には、先天性魚鱗癬、魚鱗癬様状態、層状魚鱗癬、ダリエー病、掌蹠角皮症、白板症、毛孔性紅色粃糠疹および白板症様状態、皮膚もしくは粘膜(頬)の苔癬;
3)炎症性免疫アレルギー要素を有し、細胞増殖障害を有するかまたは有さない皮膚科学的状態、および詳細には、皮膚、粘膜または爪のいずれであろうと、および乾癬性関節炎ですらをも含めて全ての形態の乾癬、またはさもなければアトピー性皮膚炎および種々の形態の湿疹;
4)UV照射に曝されることによって起こる皮膚障害、およびまたは光誘導性であろうともしくは経時的なものであろうと皮膚老化を修復するかもしくはこれと戦うため、あるいは光線性角化症および色素沈着、または経時的もしくは光線性の老化に関連する何らかの病的状態、例えば乾燥症、色素沈着およびしわを軽減するため;
5)ウイルス起源のものであろうとなかろうと、良性の真皮もしくは表皮の増殖に関連する任意の状態、例えば尋常性疣贅、扁平疣贅、伝染性軟ゆう腫およびいぼ状表皮発育異常症、または口部のもしくは鮮紅色の乳頭腫症;
6)免疫皮膚疾患などの皮膚科学的障害、例えば、エリテマトーデス、水疱性免疫疾患および強皮症などの膠原病;
7)局部性または全身性のコルチコステロイドによって誘導される表皮および/または真皮の萎縮症の紅斑、または皮膚萎縮の任意の他の形態;
8)治癒障害、または妊娠線の予防もしくは修復のため、またはさもなければ治癒の促進のため;
9)皮膚レベルでの真菌起源の状態、例えば足白癬または癜風;
10)色素沈着障害、例えば色素沈着過剰、肝斑、低色素沈着または白班;
11)皮膚もしくは粘膜の癌または前癌状態、例えば光線性角化症、ボーエン病、上皮内癌、角化棘細胞腫および皮膚癌、例えば基底細胞癌(BCC)、扁平細胞癌(SCC)ならびにTリンパ腫などの皮膚リンパ腫。
【００８９】
好ましくは、本組成物は、細胞分化および増殖に関する角質化障害に関連する皮膚科学的状態、角質化障害、および細胞増殖障害を有しようが有しまいが、炎症性免疫原性要素を有する皮膚科学的状態の処置における使用のための医薬組成物である。
【００９０】
より優先的には、本発明に従う組成物は、にきび、先天性魚鱗癬、魚鱗癬様状態、掌蹠角化症または乾癬の処置における使用のための医薬組成物である。
【００９１】
これらの好ましい実施形態において、本発明に従う組成物は、優先的に、化合物Aを含む。
【００９２】
詳細には、本組成物は、好ましくは、にきびの処置における使用のための、以下を含む医薬組成物である:
-  0.00001%〜1%の3"-tert-ブチル-4'-(2-ヒドロキシエトキシ)-4"-ピロリジン-1-イル[1,1';3',1"]テルフェニル-4-カルボン酸(化合物A)を含む油相;化合物Aの0.2%〜5%の主要溶媒;0.5%〜60%の化合物Aの共溶媒である油;0.5%〜20%の鉱物油;0.1%〜10%の油相増粘剤;0〜20%のシリコーン油;
-  スクロースエステルファミリーの0.1%〜15%の乳化剤;1%〜40%のポリオール;0.005%〜10%の水相ゲル化剤、を含む水相;
-  0.01%〜5%の保存系;および
-  0.001%〜15%の添加剤。
【００９３】
あるいは、本組成物は、好ましくは、先天性魚鱗癬、漁鱗癬様状態、掌蹠角化症または乾癬の処置における使用のための、以下を含む医薬組成物である:
-  0.00001%〜1%の3"-tert-ブチル-4'-(2-ヒドロキシエトキシ)-4"-ピロリジン-1-イル[1,1';3',1"]テルフェニル-4-カルボン酸(化合物A);0.2%〜5%の化合物Aの溶媒;0.5%〜60%の化合物Aの共溶媒である油;0.5%〜20%の鉱物油;0.1%〜10%の油相増粘剤;0〜20%のシリコーン油、を含む油相;
-  0.1%〜15%のスクロースエステルファミリーの乳化剤;1%〜40%のポリオール;0.005%〜10%の水相ゲル化剤、を含む水相;
-  0.01%〜5%の保存系;および
-  0.001%〜15%の添加剤。
【実施例】
【００９４】
(I-製剤化実験:)
以下の実施例において、生成される製剤を、T0にて性質決定する。製剤の物理的および化学的安定性を、周囲温度(AT)および+40℃にてT+1ヶ月および/またはT+2ヶ月またはT+3ヶ月またはT+6ヶ月の保存の後に決定する。これらの性質決定のために使用した材料および方法を、以下に記載する。
【００９５】
-  化合物Aの化学的アッセイ:
-  材料:HPLC
-  結果の表現:活性薬剤の力価を、T0にて実施された初期%に対する相対%として表現する。良好な安定性についての限界は、95%〜105%である。
-  巨視的観察:
-  巨視的観察は、T0における生成物の物理的強度およびその後の安定性を保証することを可能にする。
-  顕微鏡観察:
-  顕微鏡観察は、T0の時点での化合物Aの良好な可溶性、超時間にわたる非再結晶性およびまた油相の小滴の大きさを評価することを可能にする。
-  pH:
-  方法:25℃のチャンバ内で24時間の全てのサンプルの安定化の後、周囲温度にて行ったpHの測定。
-  粘度:
-  粘度測定は、生成した製剤の粘性を評価することを可能にする。
-  材料:Brookfield RV DVII+Pro
-  方法:25℃のチャンバ内で24時間の全てのサンプルの安定化の後、周囲温度にて行った測定。値を、1分後に読み取った。スピンドルおよび速度の選択を、各組成物実施例において記載する。得た値を、センチポイズ(Cps)で表す。
-  遠心分離:
-  遠心分離は、製剤の機械的ストレスに対する抵抗性を評価することを可能にする。
-  方法:5000 rpmにて30分間
-  従った結果は、相分離も浸出液もなかったことを示す。
【００９６】
以下の実施例は、全網羅的でない様式で、本発明に従う組成物の製剤の実施例ならびに化学的および物理的安定性結果を示す。
【００９７】
(I-1-にきびに好適な製剤の実施例:)
実施例1〜11は、0.001%〜0.03%の化合物Aで生成し得る。
【００９８】
(実施例1)
【００９９】
【表３Ａ】
2015518033.tif 000004
【０１００】
【表３Ｂ】
2015518033.tif 000005
【０１０１】
これらの結果は、全ての時間にわたって、活性薬剤および組成物の良好な物理的および化学的な安定性を示す。
【０１０２】
(実施例2)
【０１０３】
【表４Ａ】
2015518033.tif 000006
【０１０４】
【表４Ｂ】
2015518033.tif 000007
【０１０５】
これらの結果は、全ての時間にわたって、活性薬剤および組成物の良好な物理的および化学的な安定性を示す。
【０１０６】
(実施例3)
【０１０７】
【表５Ａ】
2015518033.tif 000008
【０１０８】
【表５Ｂ】
2015518033.tif 000009
【０１０９】
これらの結果は、全ての時間にわたって、活性薬剤および組成物の良好な物理的および化学的な安定性を示す。
【０１１０】
(実施例4)
【０１１１】
【表６Ａ】
2015518033.tif 000010
【０１１２】
【表６Ｂ】
2015518033.tif 000011
【０１１３】
これらの結果は、全ての時間にわたって、活性薬剤および組成物の良好な物理的および化学的な安定性を示す。
【０１１４】
(実施例5)
【０１１５】
【表７Ａ】
2015518033.tif 000012
【０１１６】
【表７Ｂ】
2015518033.tif 000013
【０１１７】
これらの結果は、全ての時間にわたって、活性薬剤および組成物の良好な物理的および化学的な安定性を示す。
【０１１８】
(実施例6)
【０１１９】
【表８Ａ】
2015518033.tif 000014
【０１２０】
【表８Ｂ】
2015518033.tif 000015
【０１２１】
これらの結果は、全ての時間にわたって、活性薬剤および組成物の良好な物理的および化学的な安定性を示す。
【０１２２】
(実施例7)
【０１２３】
【表９】
2015518033.tif 000016
【０１２４】
(実施例8)
【０１２５】
【表１０】
2015518033.tif 000017
【０１２６】
(実施例9)
【０１２７】
【表１１】
2015518033.tif 000018
【０１２８】
(実施例10)
【０１２９】
【表１２】
2015518033.tif 000019
【０１３０】
(実施例11)
【０１３１】
【表１３】
2015518033.tif 000020
【０１３２】
(I-2-先天性魚鱗癬、魚鱗癬様状態、掌蹠角化症または乾癬のために好適な製剤の実施例:)
【０１３３】
(実施例12)
【０１３４】
【表１４Ａ】
2015518033.tif 000021
【０１３５】
【表１４Ｂ】
2015518033.tif 000022
【０１３６】
これらの結果は、全ての時間にわたって、活性薬剤および組成物の良好な物理的および化学的な安定性を示す。
【０１３７】
(実施例13)
【０１３８】
【表１５Ａ】
2015518033.tif 000023
【０１３９】
【表１５Ｂ】
2015518033.tif 000024
【０１４０】
これらの結果は、全ての時間にわたって、活性薬剤および組成物の良好な物理的および化学的な安定性を示す。
【０１４１】
(II.ヒト皮膚における皮膚浸透)
(II-1-インビトロ評価方法)
インビトロ試験を、ガラス拡散セル(「Franzセル」と呼ばれる)またはテフロン（登録商標）拡散セル上に、静的または動的様式で展開する。セルは、膜で隔てられた2つの区画、ドナー区画およびレシーバー区画から成り、その方角は、垂直であっても水平であってもよい。
【０１４２】
この膜は、一般に1cm2と4cm2との間の表面面積を有する;これらは、合成(セルロース、ポリジメチルシロキサンなど)であってもよいが、動物もしくはヒトの皮膚生検が好ましい。
【０１４３】
レシーバー液のサンプルを、24時間の経過にわたる決まった時間に採取し得、それにより、証明が必要な場合に、皮膚を通した拡散動態の確立を可能にすることができる。最大24時間の適用の最後に、製薬製品および化粧品製品の場合、Franzセルを取り出し、そして後の区画内の研究物質を定量する:残った製剤、表皮角質層、表皮、真皮およびレシーバー液。この場合における質量バランスを、確立することができ、これは、「吸収された」用量(レシーバー液中に存在する)、「浸透した」用量(生きた表皮および真皮中に存在する)、および「吸収されなかった」用量(残った製剤および表皮角質層に存在する)を定量することを可能にする。
【０１４４】
皮膚への浸透動態の研究は、この製剤の時間経過にわたる挙動に関する価値ある情報を提供することができ、この製剤の組成物の最良の性質決定を提供することができる。
【０１４５】
従って、ヒト皮膚エキソビボにおける2種の皮膚浸透研究を実施した。これらの研究において、化合物Aを、実施例1組成物中で試験した。
【０１４６】
(II-2-「単回」皮膚浸透研究)
この研究において、腹部手術から得、Franzセルに適用したたヒト皮膚の表面に、製剤を、16時間にわたり適用する。この適用の最後に、化合物Aを、検証された生物分析方法に従って、種々の皮膚区画において定量する:表皮角質層、表皮、真皮および受けた液。
【０１４７】
本発明に従う実施例-1組成物(100μg/gの化合物Aを含むスクロースエステルエマルジョン)を、30%プロピレングリコール、67.99%の95〜96%エタノール、2%Klucel HF、0.01%化合物Aからなる製剤である参照ゲルと比較する。
【０１４８】
生物分析を、正エレクトロスプレーイオン化タンデム質量分析によって、Xevo装置(Waters)を用いて実施した。
【０１４９】
展開したLC/MS/MS条件は、各区画(非吸収用量、角質層、表皮、真皮および受けた液)に適用された用量を0.1%まで検出することを可能にする。
【０１５０】
技術的条件を、以下の表に示す。
【０１５１】
この種の「単回」研究において、保持したパラメータは:
a.種々の区画における拡散プロフィール(定性的データ)、
b.表皮区画+真皮区画における浸透(数的データ)。
【０１５２】
a-種々の区画における拡散プロフィール
化合物Aの種々の皮膚区画における拡散プロフィールについて得られた結果を、図1に表す。
【０１５３】
図1は、種々の区画の間の拡散が、評価された2つの製剤について同程度であることを示す。
【０１５４】
これらのデータは、化合物Aの表皮角質層における優先的局在および蓄積、ならびに表皮には優先的でないことを示す。
【０１５５】
b-表皮区画+真皮区画に置ける浸透の値
【０１５６】
100μg/g(0.01%)の化合物Aを含む本発明に従うエマルジョンについての浸透の値は、0.73ng/cm2と1.93ng/cm2との間であった。これらの値は、参照ゲルについてと同程度である。
【０１５７】
従って、化合物Aは、実際に、皮膚への適用後に放出され、表皮まで浸透することが結論され得る。
【０１５８】
(II-3-浸透動態研究)
この型の研究において、活性薬剤の浸透を、適用の0.5時間、1  時間、3  時間、6  時間および  24時間後に、皮膚の各区画において定量する。次いで、各区画への浸透動態を決定し、そして性質決定する。
【０１５９】
本発明に従う実施例-1組成物(100μg/gの化合物Aを含むスクロースエステルエマルジョン)を、30%プロピレングリコール、67.99%の95〜96%エタノール、2%Klucel HF、0.01%化合物Aからなる製剤である参照ゲルと比較する。
【０１６０】
皮膚適用の詳細を、以下の表に示す:
【０１６１】
【表１６】
2015518033.tif 000025
【０１６２】
各時点での各区画における活性薬剤の量を、LC/UVまたはLC/MSによって決定した。生物分析方法を、適用した少なくとも0.1%の用量が各区画において検出されるように検証した。
【０１６３】
この型の研究において、保持したパラメータは以下である:
a.表皮への浸透動態のプロフィール(定性的データ)。
b.表皮への浸透の初期速度。
c.表皮へ浸透した最大量。
【０１６４】
表皮への浸透動態のプロフィール(図2)
参照製剤(ゲル)および本発明に従うエマルジョンと共に使用した化合物Aの浸透動態のプロフィールを、図2に表す。詳細には、図2は、表皮へ浸透した化合物Aの量を、時間の関数として表す。
【０１６５】
参照製剤(ゲル)について得られた化合物Aの浸透は、最初の1時間の間この区画に蓄積し、そしてその後、プラトーに達するという慣用的動態を示す。他方で、本発明に従うエマルジョンの適用後に観察された浸透動態は、時間経過に従い段階的且つ直線的な傾向である。
【０１６６】
II.2章(「単回」皮膚浸透研究)において示した通り、これらの2つの製剤は、16時間において、同程度の浸透レベルを有する。この動態研究は、単回動態研究において類似の浸透レベルであっても、本発明に従う製剤は、時間経過にわたる化合物Aの段階的な蓄積という、参照ゲルとは異なる浸透動態プロフィールを示すことを示す。従って、本発明に従うエマルジョンの適用は、化合物Aの皮膚への浸透動態をかなり変えることができる。これらの浸透動態は、段階的かつ直線的であり、製薬調製物の適用後の合成膜または皮膚を通した活性薬剤の拡散動態に関して、0次動態に類似する。
【０１６７】
b.動態の初期速度:
動態の初期速度の値および勾配は、0.45ng/cm2/時間と0.54ng/cm2/時間との間であった。
c.表皮への最大浸透量:
表皮への最大浸透量は、9.40ng/cm2と15.50ng/cm2との間であった。
【０１６８】
本浸透研究は、予期せず、本発明に従う製剤が、化合物Aの表皮への浸透動態が直線的な傾向にあるという特定の皮膚浸透特徴を示したことを示し、これは、表皮におけるレチノイドを、適用後、段階的に放出することを可能にする。
【０１６９】
(II-4.皮膚耐性)
この研究において:
-  4週間にわたって1000cm2上に2グラムの参照ゲルを適用された10人の対象。
-  4週間にわたって1000cm2上に2グラムのクリームA(本発明に従う実施例1)を適用された10人の対象。
この研究の間、研究者は、過度のかぶれの事象において、適用領域を変更する可能性があった。
【０１７０】
図3のグラフは、適用領域の変化のない対象の百分率を、適用日数の関数で表す。
【０１７１】
例えば、5日目に、80%の対象がクリームAを受け、適用領域の変更の必要はなかった。換言すると、クリームAを受けた対象の20%の対象が、適用領域の変更を求めるかぶれを示した。
【０１７２】
適用領域の変化のない対象の百分率の進展
【０１７３】
【表１７】
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【０１７４】
従って、参照ゲルを受けた個体の方が、本発明に従うクリームを受けた個体よりもより早くかぶれを発症することに、留意されたい。9日目から明らかな相違はが観察された。従って、本発明に従う組成物は、参照ゲルよりもより良い耐性である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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