(57)【要約】  環Ａが５〜６員ヘテロアリール基であり、点線が任意選択的な二重結合であり、ＸがＮまたはＯであり、Ｙが、環Ａにおける適切ないずれかの位置にある炭素原子またはＳもしくはＮヘテロ原子であり、置換基が本明細書で示すとおりである、式Ｉまたは式ＩＩの化合物について記載する。該化合物を含有する組成物、および急性リンパ芽球性白血病などのがんの治療において該化合物を使用する方法についても記載する。
2015517574.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩまたはＩＩ：
【化１】
2015517574.tif 000099
［式中、
環Ａは、５員または６員のヘテロアリール基であり、
点線は、任意選択的な二重結合であり、
Ｘは、ＮまたはＯであり、
Ｙは、環Ａにおける、適切ないずれかの位置にある炭素原子またはＳもしくはＮヘテロ原子であり、
Ｒ１は、−Ｒ５Ｒ６であり、Ｒ５は、共有結合、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、またはリンカー基であり、Ｒ６は、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、またはアルキルであり、Ｒ６は、独立して選択された極性基で１回、２回、または３回任意選択的に置換されており、
Ｒ２は、−Ｒ７Ｒ８であり、Ｒ７は、共有結合またはＣ１〜Ｃ３アルキルであり、Ｒ８は、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはアルキルであり、Ｒ８は、独立して選択された極性基で１〜３回任意選択的に置換されており、
Ｒ３は、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびアルコキシアルキルからなる群から選択され、これらの各々が、独立して選択された極性基で１〜３回任意選択的に置換されており、
Ｒ４は、Ｈ、低級アルキル、ハロ、または低級アルコキシである］
の化合物または製薬学的に許容可能なその塩。
【請求項２】
Ｒ５が共有結合である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ５がＣ１〜Ｃ３アルキレンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ５が−ＣＨ２−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ７が共有結合である、請求項１から４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ７がＣ１〜Ｃ３アルキレンである、請求項１から４に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ７が−ＣＨ２−である、請求項１から４に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ６が、フェニル、ピペリジル、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、前記フェニル、ピピリジル、アルキル、またはシクロアルキルが、非置換であるか、スルホノ、ハロ、アミノ、ニトロ、アルキル、アルコキシル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールで１〜３回置換されている、請求項１から７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ８が、Ｃ１〜Ｃ８アルキルまたはシクロヘキシルであり、前記アルキルまたはシクロヘキシルが、非置換であるか、ヒドロキシルまたはアミノで１〜３回置換されている請求項１から８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３が、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１２シクロアルキルアルキル、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１２ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｃ４〜Ｃ１２アリールアルキル、Ｃ４〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルであり、これらの各々が、非置換であるか、ヒドロキシル、ハロ、もしくはアルコキシで１〜３回置換されている、請求項１から９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２が
【化２】
2015517574.tif 000100
［式中、Ｘは、ＯＨまたはＮＨ２であり、ｎは、０または１である］である、請求項１から１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ４がＨである、請求項１から１１に記載の化合物。
【請求項１３】
前記化合物が、構造：
【化３Ａ】
2015517574.tif 000101
【化３Ｂ】
2015517574.tif 000102
【化３Ｃ】
2015517574.tif 000103
【化３Ｄ】
2015517574.tif 000104
【化３Ｅ】
2015517574.tif 000105
を有する、請求項１に記載の化合物または製薬学的に許容可能なその塩。
【請求項１４】
構造：
【化４】
2015517574.tif 000106
を有する、請求項１から１２に記載の化合物。
【請求項１５】
構造：
【化５】
2015517574.tif 000107
を有する、請求項１に記載の化合物または製薬学的に許容可能なその塩。
【請求項１６】
請求項１から１５に記載の化合物を製薬学的に許容可能な担体中に含む組成物。
【請求項１７】
治療の必要のある対象においてがんを治療する方法であって、前記対象に、請求項１から１５に記載の化合物を前記がんの治療に有効な量で投与することを含む方法。
【請求項１８】
前記がんが、骨髄性白血病、リンパ芽球性白血病、黒色腫、乳がん、肺がん、結腸がん、肝臓がん、胃がん、腎臓がん、卵巣がん、子宮がん、および脳がんからなる群から選択される、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
がんの治療に使用するための、またはがんを治療するための医薬を調製するための、請求項１から１５に記載の化合物。
【請求項２０】
前記がんが、骨髄性白血病、リンパ芽球性白血病、黒色腫、乳がん、肺がん、結腸がん、肝臓がん、胃がん、腎臓がん、卵巣がん、子宮がん、および脳がんからなる群から選択される、請求項１９に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
［関連出願］
本出願は、２０１１年５月１２日出願のＰＣＴ出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２０１１／０３６２１５（代理人整理番号５４７０−５４９ＷＯ）および２０１２年１０月１日出願のＰＣＴ／ＵＳ２０１２／０５８２９８（代理人整理番号５４７０−６１０ＷＯ）に関連している。
【０００２】
［発明の分野］
本発明は、がん治療のための化合物、組成物、および方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）は、子供において最もよくある悪性病変であり、共通する種々の病変は、症例の７５％〜８５％が化学療法によって治療される。概して、それほど一般的でないＴ細胞サブセットおよび稀なＢ細胞サブセットは、毎年２０００症例未満にすぎず、したがって稀少疾患として分類される場合があり、こうしたサブセットは、予後がより思わしくない。どちらのサブセットでも残念なことに、治療に対する抵抗性および治療からの再発が、小児のがん死亡の主な原因である。加えて、ＡＬＬ化学療法は、小児生存集団において次第に認められる後期合併症を引き起こす場合もある。実際、小児がん生存者において、治療と直接関係のある重篤な晩発的影響（認知神経科学的後遺症、聴覚の合併症、心血管機能障害、胃腸／肝臓機能障害、成長遅延、二次悪性病変、および不妊）の出現率は、およそ２５％である。治療抵抗性およびその克服についてより深く理解すれば、再発を起こす患者を助けることができるだけでなく、ＡＬＬ患者において必要な化学療法の用量を減らす一助となり、したがって将来の生存者の長期毒性を低減しうる。
【発明の概要】
【０００４】
本発明の第一の態様は、式ＩまたはＩＩ：
【化１】
2015517574.tif 000003
［式中、
環Ａは、５〜６員ヘテロアリール基（たとえば、ピリジル、ピリミジル、チアゾール、フラニル、ピリダジニル、ピラジニル、イミダゾールなど）である。点線は、任意選択の二重結合である。Ｘは、ＮまたはＯである。Ｙは、環Ａにおける、適切ないずれかの位置にある炭素原子またはＳもしくはＮヘテロ原子である。
Ｒ１は、−Ｒ５Ｒ６であり、Ｒ５は、共有結合、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、またはリンカー基（たとえば、スルホンアミド、エーテル、エステル、アミン、アミドなど）であり、Ｒ６は、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、またはアルキルであり、Ｒ６は、独立に選択された極性基で１回、２回、または３回任意選択的に置換されており、
Ｒ２は、−Ｒ７Ｒ８であり、Ｒ７は、共有結合またはＣ１〜Ｃ３アルキルであり、Ｒ８は、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはアルキルであり、Ｒ８は、独立に選択された極性基で１回、２回、または３回任意選択的に置換されており、
Ｒ３は、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびアルコキシアルキルからなる群から選択され、これらの各々が、独立に選択された極性基で１回、２回、または３回任意選択的に置換されており、
Ｒ４は、Ｈ、低級アルキル、ハロ、または低級アルコキシである］
の活性化合物または製薬学的に許容可能なその塩である。
【０００５】
本発明のさらなる態様は、製薬学的に許容可能な担体中の本明細書に記載の活性化合物である。
【０００６】
本発明のさらなる態様は、治療の必要のある対象におけるがんを治療する方法であって、前記対象に、本明細書に記載の活性化合物をがん治療に有効な量で投与することを含む方法である。
【０００７】
本発明のさらなる態様は、がん治療に使用するための、および／またはがんを治療するための医薬を調製するための、本明細書に記載の活性化合物である。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
本明細書において単独でまたは別の基の一部として使用される「アルキル」は、１〜１０個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖状の炭化水素を指す。アルキルの代表例としては、限定はしないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシルなどが挙げられる。本明細書で使用する「低級アルキル」は、アルキルの小集団であり、一部の実施形態では好ましく、１〜４個の炭素原子を含んだ直鎖または分枝鎖状の炭化水素基を指す。低級アルキルの代表例としては、限定はしないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどが挙げられる。用語「アルキル」または「低級アルキル」は、別段指摘しない限り、置換および非置換両方のアルキルまたは低級アルキルを包含するものとし、こうした基は、ハロ（たとえば、ハロアルキル）、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ（それによって、ポリエチレングリコールなどのポリアルコキシを与える）、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、ハロアルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロシクロオキシ、ヘテロシクロルアルキルオキシ、メルカプト、アルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ、ハロアルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ、アルケニル−Ｓ（Ｏ）ｍ、アルキニル−Ｓ（Ｏ）ｍ、シクロアルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ、シクロアルキルアルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ、アリール−Ｓ（Ｏ）ｍ、アリールアルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ、ヘテロシクロ−Ｓ（Ｏ）ｍ、ヘテロシクロアルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ、アミノ、カルボキシ、アルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、ハロアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、シクロアルキルアルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヘテロシクロアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、二置換アミノ、アシルアミノ、アシルオキシ、エステル、アミド、スルホンアミド、尿素、アルコキシアシルアミノ、アミノアシルオキシ、ニトロ、またはシアノから選択される基で置換されていてもよく、ｍ＝０、１、２または３である。
【０００９】
本明細書において単独でまたは別の基の一部として使用される「アルケニル」は、直鎖中に１〜４個の二重結合を含む、１〜１０個の炭素原子（または低級アルケニルでは１〜４個の炭素原子）を含む直鎖または分枝鎖状の炭化水素を指す。アルケニルの代表例としては、限定はしないが、ビニル、２−プロペニル、３−ブテニル、２−ブテニル、４−ペンテニル、３−ペンテニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、２，４−ヘプタジエンなどが挙げられる。用語「アルケニル」または「低級アルケニル」は、別段指摘しない限り、置換および非置換両方のアルケニルまたは低級アルケニルを包含するものとし、これらの基は、上のアルキルおよび低級アルキルに関連して記載される基で置換されていてもよい。
【００１０】
本明細書において単独でまたは別の基の一部として使用される「アルキニル」は、直鎖中に１個の三重結合を含む、１〜１０個の炭素原子（または低級アルキニルでは１〜４個の炭素原子）を含む直鎖または分枝鎖状炭化水素を指す。アルキニルの代表例としては、限定はしないが、２−プロピニル、３−ブチニル、２−ブチニル、４−ペンチニル、３−ペンチニルなどが挙げられる。用語「アルキニル」または「低級アルキニル」は、別段指摘しない限り、置換および非置換両方のアルキニルまたは低級アルキニルを包含するものとし、これらの基は、上のアルキルおよび低級アルキルに関連して述べたのと同じ基で置換されていてもよい。
【００１１】
本明細書において単独でまたは別の基の一部として使用される「シクロアルキル」は、３、４または５個から６、７または８個の炭素（炭素は、以下で論述するヘテロ環基においては置き換えられていてもよい）を含む、飽和または部分的不飽和の環状炭化水素基を指す。シクロアルキルの代表例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルが挙げられる。こうした環は、ハロや低級アルキルなど、本明細書に記載される追加の置換基で任意選択的に置換されていてもよい。用語「シクロアルキル」は、総称的であり、別段指定しない限り、以下で論述するヘテロ環基を包含するものとする。
【００１２】
本明細書において単独でまたは別の基の一部として使用される「ヘテロ環基」または「ヘテロシクロ」は、脂肪族（たとえば、完全もしくは部分的飽和のヘテロシクロ）または芳香族（たとえば、ヘテロアリール）の単環式または二環式環系を指す。単環式環系は、酸素、窒素、および硫黄から独立に選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含む、任意の５員環または６員環をその例とする。５員環は、０〜２個の二重結合を有し、６員環は、０〜３個の二重結合を有する。単環式環系の代表例としては、限定はしないが、アゼチジン、アゼピン、アジリジン、ジアゼピン、１，３−ジオキソラン、ジオキサン、ジチアン、フラン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、イソチアゾール、イソチアゾリン、イソチアゾリジン、イソオキサゾール、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、モルホリン、オキサジアゾール、オキサジアゾリン、オキサジアゾリジン、オキサゾール、オキサゾリン、オキサゾリジン、ピペラジン、ピペリジン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピロール、ピロリン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、テトラジン、テトラゾール、チアジアゾール、チアジアゾリン、チアジアゾリジン、チアゾール、チアゾリン、チアゾリジン、チオフェン、チオモルホリン、チオモルホリンスルホン、チオピラン、トリアジン、トリアゾール、トリチアンなどが挙げられる。二環式環系は、上記単環式環系が、本明細書で定義するとおりのアリール基、本明細書で定義するとおりのシクロアルキル基、または本明細書で定義するとおりの別の単環式環系に縮合したもののいずれかをその例とする。二環式環系の代表例としては、限定はしないが、たとえば、ベンゾイミダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾチアジアゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾオキサジアゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾフラン、ベンゾピラン、ベンゾチオピラン、ベンゾジオキシン、１，３−ベンゾジオキソール、シンノリン、インダゾール、インドール、インドリン、インドリジン、ナフチリジン、イソベンゾフラン、イソベンゾチオフェン、イソインドール、イソインドリン、イソキノリン、フタラジン、プリン、ピラノピリジン、キノリン、キノリジン、キノキサリン、キナゾリン、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロキノリン、チオピラノピリジンなどが挙げられる。こうした環は、その四級化誘導体を包含し、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、ハロアルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロシクロオキシ、ヘテロシクロルアルキルオキシ、メルカプト、アルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ、ハロアルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ、アルケニル−Ｓ（Ｏ）ｍ、アルキニル−Ｓ（Ｏ）ｍ、シクロアルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ、シクロアルキルアルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ、アリール−Ｓ（Ｏ）ｍ、アリールアルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ、ヘテロシクロ−Ｓ（Ｏ）ｍ、ヘテロシクロアルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ、アミノ、アルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、ハロアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、シクロアルキルアルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヘテロシクロアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、二置換アミノ、アシルアミノ、アシルオキシ、エステル、アミド、スルホンアミド、尿素、アルコキシアシルアミノ、アミノアシルオキシ、ニトロ、またはシアノから選択される基で任意選択的に置換されていてもよく、ｍ＝０、１、２または３である。
【００１３】
本明細書において単独でまたは別の基の一部として使用される「アリール」は、１つまたは複数の芳香族環を有する、単環式の炭素環系または二環式の縮合炭素環系を指す。アリールの代表例としては、アズレニル、インダニル、インデニル、ナフチル、フェニル、テトラヒドロナフチルなどが挙げられる。用語「アリール」は、別段指摘しない限り、置換および非置換両方のアリールを包含するものとし、こうした基は、上のアルキルおよび低級アルキルに関連して述べたのと同じ基で置換されていてもよい。
【００１４】
本明細書において単独でまたは別の基の一部として使用される「アリールアルキル」は、本明細書で定義するとおりのアルキル基を介して親分子部分の末尾に付加されている、本明細書で定義するとおりのアリール基を指す。アリールアルキルの代表例としては、限定はしないが、ベンジル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、２−ナフト−２−イルエチルなどが挙げられる。
【００１５】
本明細書で使用される「ヘテロアリール」は、上のヘテロシクロに関連して述べたとおりである。
【００１６】
本明細書において単独でまたは別の基の一部として使用される「アルコキシ」は、オキシ基−Ｏ−を介して親分子部分の末尾に付加されている、本明細書で定義するとおりの（したがって、ポリアルコキシなどの置換された型を含めた）アルキル基または低級アルキル基を指す。アルコキシの代表例としては、限定はしないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどが挙げられる。
【００１７】
本明細書で使用される「ハロ」は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、および−Ｉを始めとする適切ないずれかのハロゲンを指す。
【００１８】
本明細書で使用される「メルカプト」は、−ＳＨ基を指す。
【００１９】
本明細書で使用される「アジド」は、−Ｎ３基を指す。
【００２０】
本明細書で使用される「シアノ」は、−ＣＮ基を指す。
【００２１】
本明細書で使用される「ホルミル」は、−Ｃ（Ｏ）Ｈ基を指す。
【００２２】
本明細書で使用される「カルボン酸」は、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ基を指す。
【００２３】
本明細書で使用される「ヒドロキシル」は、−ＯＨ基を指す。
【００２４】
本明細書で使用される「ニトロ」は、−ＮＯ２基を指す。
【００２５】
本明細書において単独でまたは別の基の一部として使用される「アシル」は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ基を指し、Ｒは、アリール、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、または本明細書に記載の適切な他の置換基などの、適切ないずれかの置換基である。
【００２６】
本明細書において単独でまたは別の基の一部として使用される「アルキルチオ」は、本明細書で定義するとおりのチオ部分を介して親分子部分の末尾に付加されている、本明細書で定義するとおりのアルキル基を指す。アルキルチオの代表例としては、限定はしないが、メチルチオ、エチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ヘキシルチオなどが挙げられる。
【００２７】
本明細書で使用される「アミノ」は、−ＮＨ２基を意味する。
【００２８】
本明細書において単独でまたは別の基の一部として使用される「アルキルアミノ」は、Ｒがアルキル基である、−ＮＨＲ基を意味する。
【００２９】
本明細書において単独でまたは別の基の一部として使用される「アリールアルキルアミノ」は、Ｒがアリールアルキル基である、−ＮＨＲ基を意味する。
【００３０】
本明細書において単独でまたは別の基の一部として使用される「二置換アミノ」は、−ＮＲａＲｂ基を意味し、ＲａおよびＲｂは、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキルの各基から独立に選択される。
【００３１】
本明細書において単独でまたは別の基の一部として使用される「アシルアミノ」は、Ｒａが、本明細書で定義するとおりのアシル基であり、Ｒｂが、水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキルの各基から選択される、−ＮＲａＲｂ基を意味する。
【００３２】
本明細書において単独でまたは別の基の一部として使用される「アシルオキシ」は、−ＯＲ基を意味し、Ｒは、本明細書で定義するとおりのアシル基である。
【００３３】
本明細書において単独でまたは別の基の一部として使用される「エステル」は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ基を指し、Ｒは、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールなどの、適切ないずれかの置換基である。
【００３４】
本明細書において単独でまたは別の基の一部として使用される「アミド」は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ基を指し、ＲａおよびＲｂは、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールなどの、適切ないずれかの置換基である。
【００３５】
本明細書で使用される「スルホキシル」は、式−Ｓ（Ｏ）Ｒの化合物を指し、Ｒは、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールなどの、適切ないずれかの置換基である。
【００３６】
本明細書で使用される「スルホニル」は、式−Ｓ（Ｏ）（Ｏ）Ｒの化合物を指し、Ｒは、アミノ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールなどの適切ないずれかの置換基である。
【００３７】
本明細書で使用される「スルホネート」は、式−Ｓ（Ｏ）（Ｏ）ＯＲの化合物を指し、Ｒは、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールなどの、適切ないずれかの置換基である。
【００３８】
本明細書で使用される「スルホン酸」は、式−Ｓ（Ｏ）（Ｏ）ＯＨの化合物を指す。
【００３９】
本明細書において単独でまたは別の基の一部として使用される「スルホンアミド」は、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ基を指し、ＲａおよびＲｂは、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールなどの適切ないずれかの置換基である。
【００４０】
本明細書において単独でまたは別の基の一部として使用される「尿素」は、−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ基を指し、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールなどの適切ないずれかの置換基である。
【００４１】
本明細書において単独でまたは別の基の一部として使用される「アルコキシアシルアミノ」は、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ基を指し、Ｒａ、Ｒｂは、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールなどの適切ないずれかの置換基である。
【００４２】
本明細書において単独でまたは別の基の一部として使用される「アミノアシルオキシ」は、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ基を指し、ＲａおよびＲｂは、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールなどの適切ないずれかの置換基である。
【００４３】
本明細書で使用される「極性基」は、原子の核が互いに共有結合して、これらを等しく連結している共有結合の電子を分有しない基を形成している、すなわち、電子雲が、ある原子について別の原子より高密度である基を指す。この結果、共有結合の一方の端が相対的にマイナスになり、他方の端が相対的にプラスになる、すなわち、陰極と陽極が存在する。極性基の例としては、限定はせず、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アミノ（第一級、第二級、および第三級）、アミド、ウレイド、スルホンアミド、スルフィニル、スルフヒドリル、シリル、Ｓ−スルホンアミド、Ｎ−スルホンアミド、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、スルホニル、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（または「ｔ−ＢＯＣ」）基、ホスホノ、モルホリノ、ピペラジニル、テトラゾロなど（たとえば、米国特許第６，８７８，７３３を参照されたい）、ならびにアルコール、チオール、ポリエチレングリコール、多価アルコール（糖、アミノ糖、ウロン酸を含める）、スルホンアミド、カルボキサミド、ヒドラジド、Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド、尿素、金属キレート（大環状配位子またはクラウンエーテル金属キレートを含める）が挙げられる。極性基は、イオン性基である場合もある。
【００４４】
本明細書で使用される「イオン性基」は、アニオン性基およびカチオン性基を包含し、また、ある形態では非荷電であるが、（たとえば、水溶液中でのプロトン付加または脱プロトン化によって）イオン性基に容易に変換しうる基（時に「イオノゲン」基と呼ばれる）も包含する。例としては、限定はしないが、カルボキシレート、スルホネート、ホスフェート、アミン、Ｎ−オキシド、および（イミダゾリウムやピリジニウムなどの四級化ヘテロ環式アミンを含めた）アンモニウム基が挙げられる。たとえば、米国特許第６，４７８，８６３号、第６，８００，２７６号、および第６，８９６，２４６号を参照されたい。追加の例として、ウロン酸、カルボン酸、スルホン酸、アミン、およびグアニジニウム、リン酸、ホスホン酸、ホスファチジルコリン、ホスホニウム、ボレート、スルフェートなどの部分が挙げられる。
【００４５】
本明細書において単独でまたは別の基の一部として使用される「ジュウテリウム」は、水素の安全で非放射性の関係物（ｒｅｌａｔｉｖｅ）を指す。代謝安定性を加減および／または改善して、より高い安全性、忍容性、および／または有効性を得る、一部の実施形態では、上述の基または置換基中のいずれかの水素をジュウテリウムで置き換えて「重水素化」化合物を得る場合もある。
【００４６】
本明細書で使用される「リンカー基」または「連結基」は、一般に、二価の芳香族基、脂肪族基、または芳香族および脂肪族混合基である。したがって、連結基には、線状または分枝状の置換または非置換のアリール、アルキル、アルキルアリール、またはアルキルアリールアルキル連結基が含まれ、アルキル基は、飽和または不飽和であり、アルキル基およびアリール基は、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１、２、３または４個のヘテロ原子などの、独立に選択されたヘテロ原子を任意選択的に含んでいる。一部の実施形態では、２〜５個、１０個、または２０個の炭素原子を、上述されるいずれかのヘテロ原子と共に含んだ、短めの連結基が好ましい。限定はしないが、米国特許第８，２４７，５７２号、第８，０９７，６０９号、第６，６２４，３１７号、第６，６１３，３４５号、第６，５９６，９３５号、および第６，４２０，３７７号に記載のものを含めて、適切な連結基の例は、数多く知られており、これらの開示は全体として参照することにより本明細書の一部をなすものとする。
【００４７】
本明細書で使用される「治療する」は、疾患にかかっている患者に、患者の状態（たとえば、１つまたは複数の症状）の改善、疾患の進行の遅延、疾患の発症の遅延などを始めとする利益を与えるいずれかのタイプの治療を指す。
【００４８】
本明細書で使用される「製薬学的に許容可能な」は、化合物または組成物が、本明細書に記載の治療を実現するために対象に投与するのに適しており、疾患の重症度および治療の必要性に照らして、過度に有害な副作用がないことを意味する。
【００４９】
本発明の活性化合物は、任意選択的に、がん治療において有用な他の化合物と共に投与してもよい。他の化合物は、任意選択的に、同時に投与してもよい。本明細書で使用するとき、語「同時」とは、時間が、併用効果を生じるのに十分に近いことを意味する（すなわち、同時は、並行でもよく、または互いの前後の短い期間内に起こる２回以上の事象でもよい）。
【００５０】
本発明は、主として、ヒト対象の治療に関するものであるが、本発明は、獣医学的目的で、動物対象、特に、マウス、ラット、イヌ、ネコ、家畜、ウマなどの哺乳動物対象に対して、また薬物スクリーニングおよび創薬の目的で、実施することもできる。対象は、小児、若年、青年、成人、および老年対象を含めて、どの年齢の対象でもよい。
【００５１】
１．活性化合物
上述したとおり、本発明は、式ＩまたはＩＩ： 
【化２】
2015517574.tif 000004
［式中、
環Ａは、５〜６員ヘテロアリール基（たとえば、ピリジル、ピリミジル、チアゾール、フラニル、ピリダジニル、ピラジニル、イミダゾールなど）である。点線は、任意選択的な二重結合である。Ｘは、ＮまたはＯである。Ｙは、環Ａにおける、適切ないずれかの位置にある炭素原子またはＳもしくはＮヘテロ原子である。
Ｒ１は、−Ｒ５Ｒ６であり、Ｒ５は、共有結合、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、またはリンカー基（たとえば、スルホンアミド、エーテル、エステル、アミン、アミドなど）であり、Ｒ６は、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、またはアルキルであり、Ｒ６は、独立に選択された極性基で１回、２回、または３回任意選択的に置換されており、
Ｒ２は、−Ｒ７Ｒ８であり、Ｒ７は、共有結合またはＣ１〜Ｃ３アルキルであり、Ｒ８は、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはアルキルであり、Ｒ８は、独立に選択された極性基で１回、２回、または３回任意選択的に置換されており、
Ｒ３は、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびアルコキシアルキルからなる群から選択され、これらの各々が、独立に選択された極性基で１回、２回、または３回任意選択的に置換されており、
Ｒ４は、Ｈ、低級アルキル、ハロ、または低級アルコキシである］
の活性化合物または製薬学的に許容可能なその塩を提供する。
【００５２】
前述のものの一部の実施形態では、Ｒ５は、共有結合であり、他の実施形態では、Ｒ５は、−ＣＨ２−などのＣ１〜Ｃ３アルキレンであり、またはＲ５は、リンカー基（たとえば、スルホンアミド、アミドなど）である。
【００５３】
前述のものの一部の実施形態では、Ｒ７は、共有結合であり、他の実施形態では、Ｒ７は、−ＣＨ２−などのＣ１〜Ｃ３アルキレンである。
【００５４】
一部の実施形態では、Ｒ６は、フェニル、ピペリジル、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、フェニル、ピピリジル、アルキル、またはシクロアルキルアルキルが、非置換であるか、スルホノ、ハロ、アミノ、ニトロ、アルキル、アルコキシル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールで１〜３回置換されている。
【００５５】
一部の実施形態では、Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ８アルキルまたはシクロヘキシルであり、アルキルまたはシクロヘキシルは、非置換であるか、ヒドロキシルまたはアミノで１〜３回置換されている。
【００５６】
一部の実施形態では、Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１２シクロアルキルアルキル、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１２ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｃ４〜Ｃ１２アリールアルキル、Ｃ４〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルであり、これらの各々が、非置換であるか、ヒドロキシル、ハロ、もしくはアルコキシで１回〜３回置換されている。
【００５７】
一部の実施形態では、Ｒ４は、Ｈである。
【００５８】
前述のものの詳細な例として、限定はしないが、製薬学的に許容可能なその塩を含めて、以下のものが挙げられる。
【化３】
2015517574.tif 000005
【００５９】
本発明の化合物のより詳細な例としては、限定はしないが、以下の表１〜８に記載のものが挙げられる。
【００６０】
本明細書で開示する化合物は、上述したとおり、その製薬学的に許容可能な塩の形で提供することができる。製薬学的に許容可能な塩は、親化合物の所望の生物活性を保持し、望ましくない毒物学的影響を及ぼさない塩である。そのような塩の例は、（ａ）無機酸、たとえば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸などにより形成される酸付加塩、および有機酸、たとえば、酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、グルコン酸、クエン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、安息香酸、タンニン酸、パルミチン酸、アルギン酸、ポリグルタミン酸、ナフタレンスルホン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、ポリガラクツロン酸などにより形成される塩、（ｂ）塩素、臭素、ヨウ素などの元素アニオンから形成される塩、ならびに（ｃ）塩基から導かれる塩、たとえば、アンモニウム塩、ナトリウムおよびカリウムの塩などのアルカリ金属塩、カルシウムおよびマグネシウムの塩などのアルカリ土類金属塩、およびジシクロヘキシルアミンやＮ−メチル−Ｄ−グルカミンなどの有機塩基との塩である。
【００６１】
本明細書に記載のされる活性化合物は、既知の手順、または当業者に明らかなその変形形態に従って調製することができる。
【００６２】
２．医薬製剤
上述の活性化合物は、既知の技術に従って、医薬担体に収められて投与されるように製剤化することができる。たとえば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ、Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（第９版、１９９５）を参照されたい。本発明による医薬製剤の製造では、通常、活性化合物（生理学的に許容可能なその塩を含める）に、特に、許容可能な担体を混合する。担体は当然、製剤中の他のいかなる成分とも適合するという意味で、許容可能でなければならず、患者に有害であってはならない。担体は、固体もしくは液体、または両方でよく、０．０１または０．５重量％から９５または９９重量％の活性化合物を含有しうる、単位用量製剤、たとえば、錠剤として、化合物に配合されることが好ましい。１種または複数種の活性化合物を本発明の製剤に組み込むことができ、製剤は、１種または複数種の副成分を任意選択的に含む成分を混合することを含む、よく知られた製薬技術のいずれかによって調製することができる。
【００６３】
本発明の製剤には、経口、直腸、局所、頬側（たとえば、舌下）、膣内、非経口（たとえば、皮下、筋肉内、皮内、または静脈内）、局所（すなわち、気道表面を含めて、皮膚表面および粘膜表面の両方）、経皮投与、および脳室内注射（たとえば、病的な肥満の症例などにおいて、埋め込まれたカテーテルまたはオマーンレザバー（ｏｍｍａｎ  ｒｅｓｅｒｖｏｉｒ）による脳室への注射）に適する製剤が含まれるが、所与のいずれかの症例における最適な経路は、治療する状態の性質および重症度ならびに使用する特定の活性化合物の性質に応じて決まる。
【００６４】
経口投与に適する製剤は、カプセル剤、カシェ剤、口中錠、錠剤など、所定の量の活性化合物をそれぞれが含有する別個の単位；粉末もしくは顆粒；水性もしくは非水性の液体中の溶液もしくは懸濁液；または水中油型もしくは油中水型乳濁液の体裁にすることができる。このような製剤は、活性化合物と適切な担体（上で言及したとおり１種または複数種の副成分を含有する場合もある）を関連付けるステップを含む、任意の適切な製薬法によって調製してもよい。一般に、本発明の製剤は、活性化合物に、液体担体もしくは微粉化固体担体または両方を均等かつ十分に混合し、次いで、必要に応じて、得られる混合物を成形することにより調製される。たとえば、錠剤は、活性化合物を任意選択的に１種または複数種の副成分と共に含有する粉末または顆粒を圧縮またはモールド成形することにより調製できる。圧縮錠剤は、結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、および／または界面活性／分散剤と任意選択的に混合した、粉末や顆粒などの易流動性形態の化合物を、適切な機械において圧縮することにより調製できる。モールド成形錠剤は、不活性液体結合剤で湿らせた粉末状化合物を適切な機械でモールド成形することにより作製できる。
【００６５】
頬側（舌下）投与に適する製剤としては、味付けされた基剤、通常はスクロースとアカシアまたはトラガカント中に活性化合物を含む口中錠、ならびに、ゼラチンとグリセリン、またはスクロースとアカシアなどの不活性基剤中に化合物を含むパステル剤が挙げられる。
【００６６】
非経口投与に適する本発明の製剤は、活性化合物の水性および非水性滅菌注射溶液を含み、この調製物は、目的のレシピエントの血液と等張性であることが好ましい。こうした調製物は、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤、および製剤を目的のレシピエントの血液と等張性にする溶質を含有するものでよい。水性および非水性滅菌懸濁液は、懸濁化剤および増粘剤を含んでもよい。製剤は、単位用量または多用量容器、たとえば、密封されたアンプルおよびバイアルに入った体裁にすることもでき、使用直前に滅菌液体担体、たとえば、食塩水または注射用水を加える必要があるだけの、フリーズドライ（凍結乾燥）された状態で貯蔵することもできる。即席注射溶液および懸濁液は、以前に記載されている種類の滅菌された粉末、顆粒、および錠剤から調製してもよい。たとえば、本発明の一態様では、密封された容器に入った単位剤形中に式（Ｉ）の化合物またはその塩を含む、安定した注射用滅菌組成物が提供される。化合物または塩は、製薬学的に許容可能な適切な担体で戻して、対象へのその注射に適する液体組成物を生成することのできる、凍結乾燥物の形で提供される。単位剤形は通常、約１０ｍｇ〜約１０グラムの化合物または塩を含む。化合物または塩が実質的に水に不溶性であるとき、生理学的に許容可能な十分な量の乳化剤を、化合物または塩を水性担体に乳化させるのに十分な量で用いることができる。そのような有用な乳化剤の１つは、ホスファチジルコリンである。
【００６７】
直腸投与に適する製剤は、単位用量坐剤の体裁にすることが好ましい。こうした製剤は、活性化合物に、１種または複数種の従来の固体担体、たとえば、カカオ脂を混合し、次いで得られる混合物を成形することにより調製できる。
【００６８】
皮膚への局所適用に適する製剤は、軟膏、クリーム、ローション、泥膏、ゲル、スプレー、エアロゾル、または油の形態を取ることが好ましい。使用することのできる担体としては、ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、アルコール、経皮エンハンサー、およびこれらの２種以上の組合せが挙げられる。
【００６９】
経皮投与に適する製剤は、長期間レシピエントの表皮と密に接触したままとなるようになされた個別のパッチの体裁にすることができる。経皮投与に適する製剤は、イオン導入法によって送達することもでき（たとえば、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ３（６）：３１８（１９８６）を参照のこと）、通常は、任意選択的に緩衝剤処理された、活性化合物の水溶液の形態を取る。適切な製剤は、クエン酸もしくはビス／トリス緩衝剤（ｐＨ６）またはエタノール／水を含み、０．１〜０．２Ｍの活性成分を含有する。
【００７０】
さらに、本発明は、本明細書で開示する化合物およびその塩のリポソーム製剤を提供する。リポソーム懸濁液を生成する技術は、当業界でよく知られている。化合物またはその塩が水溶性の塩であるとき、従来のリポソーム技術を使用して、それを脂質ベシクルに組み込むことができる。このような例では、化合物または塩が水溶性であるために、化合物または塩は、リポソームの親水性中心またはコア内に実質上閉じ込められる。用いる脂質層は、任意の従来の組成のものであってよく、コレステロールを含有するものでもよいし、またはコレステロールを含まないものでもよい。対象の化合物または塩が水に不溶性であるとき、従来のリポソーム製剤技術をここでも用いて、リポソームの構造を形成する疎水性の脂質二重層内に、塩を実質的に閉じ込めることができる。どちらの例でも、生成されたリポソームは、標準の音波処理および均質化技術の使用によって、大きさを縮小することができる。
【００７１】
当然のことながら、本明細書で開示する化合物またはその塩を含有するリポソーム製剤を凍結乾燥すると、水などの製薬学的に許容可能な担体で戻してリポソーム懸濁液を再生することのできる、凍結乾燥物を製造することができる。
【００７２】
水系乳濁液など、他の医薬組成物は、水に不溶性の本明細書で開示する化合物またはその塩から調製することができる。このような例では、組成物は、所望の量の化合物またはその塩を乳化するのに十分な量の製薬学的に許容可能な乳化剤を含有する。特に有用な乳化剤として、ホスファチジルコリンおよびレシチンが挙げられる。
【００７３】
式（Ｉ）の化合物またはその塩に加えて、医薬組成物は、ｐＨ調整添加剤などの他の添加剤を含有してもよい。詳細には、有用なｐＨ調整剤には、塩酸などの酸、乳酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、グルコン酸ナトリウムなどの塩基または緩衝剤が含まれる。さらに、組成物は、抗微生物保存剤を含有してもよい。有用な抗微生物保存剤としては、メチルパラベン、プロピルパラベン、およびベンジルアルコールが挙げられる。抗微生物保存剤は、通常、多用量での使用向けに設計されたバイアルに製剤を入れるときに用いる。当然、指摘したとおり、本発明の医薬組成物は、当業界でよく知られている技術を使用して凍結乾燥してもよい。
【００７４】
３．投薬量および投与経路
上述したとおり、本発明は、経口、直腸、局所、頬側、非経口、筋肉内、皮内、または静脈内、および経皮投与用の、製薬学的に許容可能な担体中に活性化合物（製薬学的に許容可能なその塩を含める）を含む医薬製剤を提供する。
【００７５】
その使用が本発明の範囲にある任意の具体的な化合物の治療有効投薬量は、化合物間および患者間で多少変化し、患者の状態および送達の経路に左右される。一般的な提案として、約０．１〜約５０ｍｇ／ｋｇの投薬量が治療上有効となり、重量はすべて、塩が用いられる場合も含めて、活性化合物の重量を基準として算出している。より高いレベルでは毒性が懸念されるため、静脈内投薬量は、約１０ｍｇ／ｋｇまでなどのより低いレベルに制限してもよく、重量はすべて、塩が用いられる場合も含めて、活性主薬の重量を基準として算出している。約１０ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇの投薬量を経口投与に用いることができる。一部の実施形態では、約０．５ｍｇ／ｋｇ〜５ｍｇ／ｋｇの投薬量を筋肉内注射に用いることができる。一部の実施形態では、投薬量は、静脈内投与または経口投与について、１μｍｏｌ／ｋｇ〜５０μｍｏｌ／ｋｇ、より好ましくは２２μｍｏｌ／ｋｇおよび３３μｍｏｌ／ｋｇの化合物である。治療の継続期間は、２〜３週間の期間または状態が根本的にコントロールされるまで、１日１回とすることができる。
【００７６】
活性化合物は、賢明な医学的判断の範囲内で、妥当なリスク／利益比に見合って、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などなしに、ヒトおよびより下等な動物の組織と接触させて使用するのに適し、その目的の使用に有効である、本発明の活性化合物のプロドラッグである、製薬学的に許容可能なプロドラッグとして、ならびに、可能である場合、本発明の化合物の双性イオン形態として投与することができる。用語「プロドラッグ」とは、たとえば、血中での加水分解によって、ｉｎ  ｖｉｖｏで速やかに変化して、上の式の親化合物をもたらす化合物を指す。十分な論述は、どちらも参照により本明細書に組み込まれる、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ、Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ第１４巻、ならびにＥｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ、アメリカ薬学会およびＰｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７においてなされている。米国特許第６，６８０，２９９号も参照されたい。例としては、対象によって、本明細書に記載される活性化合物の活性を有する活性薬物にｉｎ  ｖｉｖｏで代謝されるプロドラッグが挙げられ、プロドラッグは、化合物中にアルコール基もしくはカルボン酸基が存在する場合、アルコール基もしくはカルボン酸基のエステル；化合物中にアルコール基が存在する場合、アルコール基のアセタールもしくはケタール；化合物中にアミン基が存在する場合、アミン基のＮ−マンニッヒ塩基もしくはイミン；または化合物中にカルボニル基が存在する場合、カルボニル基のシッフ塩基、オキシム、アセタール、エノールエステル、オキサゾリジン、もしくはチアゾリジン、たとえば、米国特許第６，６８０，３２４号および米国特許第６，６８０，３２２号に記載のものである。
【００７７】
上で言及したとおり、本明細書に記載の活性化合物は、がんの治療に有用である。本発明の化合物および方法によって治療することのできる、例示的ながんとして、限定はしないが、骨髄性白血病、リンパ芽球性白血病、黒色腫、乳がん、肺がん、結腸がん、肝臓がん、胃がん、腎臓がん、卵巣がん、子宮がん、および脳がんが挙げられる。
【００７８】
本発明について、以下の非限定的な実施例においてより詳細に説明する。
【実施例】
【００７９】
［実施例１〜７］
一般構造Ｉ：
【化４】
2015517574.tif 000006
【００８０】
［実施例１］
＜２−（ブチルアミノ）−４−（（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（４−（モルホリノ−スルホニル）フェニル）ピリミジン−５−カルボキサミド＞
一般手順Ａ：
【化５】
2015517574.tif 000007
【００８１】
（２，４−ジクロロ−Ｎ−（４−（モルホリノスルホニル）フェニル）ピリミジン−５−カルボキサミド）
【化６】
2015517574.tif 000008
２，４−ジクロロピリミジン−５−カルボニルクロリド（４２２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、０℃で４−（モルホリノスルホニル）アニリン（５０８ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（３８７ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られる混合物を０℃で１時間撹拌した。次いで水を加えた。得られる混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。有機層を合わせて乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をＩＳＣＯで精製して、表題化合物を白色の固体（７０１．２ｍｇ、８４％）として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ11.98-11.90 (m, 1H), 8.29 (d, J=6.4Hz, 1H), 7.89 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.69 (d, J=8.8Hz, 2H), 3.65-3.56 (m, 4H), 2.87-2.78 (m, 4H); MS m/z 418.30 [M+H]+.
【００８２】
（２−クロロ−４−（（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（４−（モルホリノスルホニル）フェニル）ピリミジン−５−カルボキサミド）
【化７】
2015517574.tif 000009
２，４−ジクロロ−Ｎ−（４−（モルホリノスルホニル）フェニル）ピリミジン−５−カルボキサミド（７００ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）のＩＰＡ（１５ｍＬ）溶液に、０℃でｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキサノール（２３１．４ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（３８７ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られる混合物を０℃で５０分間撹拌し、室温に温め、もう５０分間撹拌した。次いで溶媒を除去し、残渣を、ＤＣＭとメタノールの混合物（２０ｍＬ、３：２、ｖ／ｖ）に溶解させ、懸濁液を濾紙で濾過して、表題化合物を白色の固体（６８３．４ｍｇ、８２％）として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ10.71 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.96-7.89 (m, 2H), 7.76-7.70 (m, 2H), 4.57 (s, 1H), 3.93-3.81 (m, 1H), 3.64-3.57 (m, 4H), 3.49-3.40 (m, 1H), 2.88-2.78 (m, 4H), 1.95-1.86 (m, 2H), 1.85-1.76 (m, 2H), 1.38-1.20 (m, 4H); MS m/z 496.20 [M+H]+.
【００８３】
（２−（ブチルアミノ）−４−（（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（４−（モルホリノスルホニル）フェニル）ピリミジン−５−カルボキサミド）
【化８】
2015517574.tif 000010
２−クロロ−４−（（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（４−（モルホリノスルホニル）フェニル）ピリミジン−５−カルボキサミド（８６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＩＰＡ（１０ｍＬ）溶液に、室温でブチルアミン（５９．６ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１２４．７ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を加えた。得られる混合物を室温で３時間撹拌した。次いで水を加えた。得られる混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。有機層を合わせて乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をＩＳＣＯで精製して、表題化合物を白色の固体（５９．３ｍｇ、６４％）として得た。1H NMR (400MHz, CD3OD+CDCl3)δ8.21 (s, 1H), 7.71-7.64 (m, 2H), 7.59-7.53 (m, 2H), 3.93-3.77 (m, 1H), 3.74-3.64 (m, 4H), 3.63-3.58 (m, 4H), 3.56-3.46 (m, 1H), 3.26 (t, J=7.1Hz, 2H), 2.91-2.81 (m, 4H), 2.05-1.95 (m, 2H), 1.93-1.82 (m, 2H), 1.50-1.41 (m, 2H), 1.33-1.17 (m, 6H), 0.83 (t, J=7.3Hz, 3H); 13C NMR (101MHz, CD3OD+CDCl3)δ166.8, 156.4, 143.5, 128.8, 128.6, 120.3, 120.2, 69.2, 66.0, 45.9, 41.0, 33.4, 31.6, 30.2, 20.0, 13.7; MS m/z 533.30 [M+H]+.
【００８４】
【表１Ａ】
2015517574.tif 000011
【表１Ｂ】
2015517574.tif 000012
【表１Ｃ】
2015517574.tif 000013
【表１Ｄ】
2015517574.tif 000014
【表１Ｅ】
2015517574.tif 000015
【表１Ｆ】
2015517574.tif 000016
【表１Ｇ】
2015517574.tif 000017
【表１Ｈ】
2015517574.tif 000018
【表１Ｉ】
2015517574.tif 000019
【表１Ｊ】
2015517574.tif 000020
【表１Ｋ】
2015517574.tif 000021
【表１Ｌ】
2015517574.tif 000022
【表１Ｍ】
2015517574.tif 000023
【表１Ｎ】
2015517574.tif 000024
【表１Ｏ】
2015517574.tif 000025
【００８５】
［実施例２］
＜２−（ブチルアミノ）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−４−（（（ｔｒａｎｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド＞
一般手順Ｂ：
【化９】
2015517574.tif 000026
【００８６】
（メチル２−（ブチルアミノ）−４−（（（ｔｒａｎｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキシレート）
【化１０】
2015517574.tif 000027
２，４−ジクロロピリミジン−５−カルボニルクロリド（５００ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液に、０℃でメタノール（８７．６ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（３６９ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）を加えた。得られる混合物を０℃で１時間撹拌した。次いで溶媒を除去した。残渣（４６１ｍｇ、９４％）をＩＰＡ（２０ｍＬ）に溶解させた後、ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキサノール（３０１．６ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）、次いでＤＩＥＡ（４６１．４ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ）を滴下した。得られる混合物を０℃で９０分間撹拌した。その後ブチルアミン（２０８．８ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）に続いて、ＤＩＥＡ（４６１．４ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ）を加えた。得られる混合物を室温で３時間撹拌した。次いで水を加えた。得られる混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。有機層を合わせて乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をＩＳＣＯで精製して、メチル２−（ブチルアミノ）−４−（（（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキシレート（６８２．６ｍｇ、３ステップで８９％）を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3)δ9.21 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 6.29 (s, 1H), 4.81-4.64 (m, 1H), 4.51 (s, 3H), 4.46-4.38 (m, 1H), 4.13-4.11 (m, 2H), 2.89-2.81 (m, 2H), 2.74 (d, J=9.7Hz, 2H), 2.35-2.25 (m, 2H), 2.23-2.00 (m, 6H), 1.67 (t, J=7.2Hz, 3H); 13C NMR (101MHz, CDCl3)δ167.9, 162.5, 161.3, 160.3, 95.5, 69.7, 51.2, 48.3, 41.1, 33.8, 31.7, 30.3, 20.1, 13.8; MS m/z 323.20 [M+H]+.
【００８７】
（２−（ブチルアミノ）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−４−（（（ｔｒａｎｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド）
【化１１】
2015517574.tif 000028
メチル２−（ブチルアミノ）−４−（（（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキシレート（６８２．６ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム一水和物（８８８．４ｍｇ、２１．２ｍｍｏｌ）をメタノールと水の混合物（２５ｍＬ、３：２、ｖ／ｖ）に混ぜた混合物を、還流温度で２時間加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、４．０Ｎ  ＨＣｌ溶液（４Ｎ）でＰＨ３に酸性化した。得られる混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（４回）。有機層を合わせて乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して２−（ブチルアミノ）−４−（（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）ピリミジン−５−カルボン酸（６４７．１ｍｇ、９９％）を得、これをそれ以上精製せずに次のステップで使用した。MS m/z 309.30 [M+H]+.
【００８８】
酸（６１ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ、８１．４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．３当量）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ、７７．５ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、３．０当量）を無水ＤＭＦ（３．０ｍＬ）に溶かした溶液に、４−フルオロベンジルアミン（３７．５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１．５当量）を含有するＤＭＦ（１．０ｍＬ）を室温で滴下した。得られる混合物を終夜撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、水で洗浄した（３回）。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣をＨＰＬＣで精製して、表題化合物（６１．５ｍｇ、７４％）を黄色の固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3)δ9.57 (d, J=7.4Hz, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.40-7.31 (m, 1H), 7.29-7.22 (m, 3H), 7.00 (t, J=8.6Hz, 2H), 4.44 (d, J=5.2Hz, 2H), 4.00 (s, 1H), 3.77-3.62 (m, 1H), 3.40 (dd, J=13.0, 6.9Hz, 2H), 2.15-2.09 (m, 2H), 2.04 (d, J=7.6Hz, 2H), 1.66-1.54 (m, 2H), 1.49-1.33 (m, 6H), 0.94 (t, J=7.3Hz, 3H); MS m/z 416.30 [M+H]+.
【００８９】
【表２Ａ】
2015517574.tif 000029
【表２Ｂ】
2015517574.tif 000030
【表２Ｃ】
2015517574.tif 000031
【表２Ｄ】
2015517574.tif 000032
【表２Ｅ】
2015517574.tif 000033
【表２Ｆ】
2015517574.tif 000034
【表２Ｇ】
2015517574.tif 000035
【表２Ｈ】
2015517574.tif 000036
【表２Ｉ】
2015517574.tif 000037
【表２Ｊ】
2015517574.tif 000038
【表２Ｋ】
2015517574.tif 000039
【表２Ｌ】
2015517574.tif 000040
【表２Ｍ】
2015517574.tif 000041
【表２Ｎ】
2015517574.tif 000042
【表２Ｏ】
2015517574.tif 000043
【表２Ｐ】
2015517574.tif 000044
【表２Ｑ】
2015517574.tif 000045
【表２Ｒ】
2015517574.tif 000046
【表２Ｓ】
2015517574.tif 000047
【表２Ｔ】
2015517574.tif 000048
【表２Ｕ】
2015517574.tif 000049
【００９０】
［実施例３］
＜（１ｒ，４ｒ）−４−（（２−（ブチルアミノ）−５−（５−（モルホリノスルホニル）ピリジン−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサノール＞
一般手順Ｃ：
【化１２】
2015517574.tif 000050
【００９１】
（４−（（６−クロロピリジン−３−イル）スルホニル）モルホリン）
【化１３】
2015517574.tif 000051
２−クロロピリジン−５−スルホニルクロリド（２１２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、０℃でモルホリン（８７．１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られる混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いでＤＩＥＡ（１９４ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を０℃で２時間撹拌した。次いで混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、水で洗浄した（２回）。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をＩＳＣＯで精製して、表題化合物を白色の固体（２４６．１ｍｇ、９４％）として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3)δ8.73-8.65 (m, 1H), 7.94 (dd, J=8.3, 2.5Hz, 1H), 7.49 (dd, J=8.3, 0.6Hz, 1H), 3.74-3.63 (m, 4H), 2.99 (dd, J=5.6, 3.9Hz, 4H); 13C NMR (101MHz, cdcl3)δ155.9, 148.7, 137.9, 131.1, 124.9, 65.9, 45.8; MS m/z 263.30 [M+H]+.
【００９２】
（（１ｒ，４ｒ）−４−（（２−（ブチルアミノ）−５−（５−（モルホリノスルホニル）ピリジン−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサノール）
【化１４】
2015517574.tif 000052
１０ｍＬのマイクロ波対応管に、２，４−ジクロロピリミジン−５−ボロン酸ピナコールエステル（５５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４１．５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、およびＴＨＦ（２．０ｍＬ）を装入した。次いで、得られる混合物をマイクロ波照射のもとで１５分間８０℃に加熱した。次いで、４−（（６−クロロピリジン−３−イル）スルホニル）モルホリン（５２．５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２３．１ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４１．５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、ブチルアミン（１１６．８ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）、および水（０．５ｍＬ）を順次加えた。得られる混合物をマイクロ波照射のもとで３０分間１５０℃に加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、水で洗浄した（２回）。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をＩＳＣＯおよびＨＰＬＣで精製して、白色の固体としての表題化合物（２７．４ｍｇ、２８％）および（１ｒ，４ｒ）−４−（（２−（ブチルアミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサノール（２５．７ｍｇ、４９％）を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3)δ10.65 (d, J=7.1Hz, 1H), 9.46 (t, J=5.4Hz, 1H), 8.87 (d, J=2.2Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.10 (dd, J=8.6, 2.3Hz, 1H), 7.77 (d, J=8.7Hz, 1H), 4.19-4.09 (m, 1H), 3.84-3.68 (m, 5H), 3.51-3.44 (m, 2H), 3.15-3.06 (m, 4H), 2.86-2.66 (m, 3H), 2.28-2.15 (m, 2H), 2.13-2.01 (m, 2H), 1.72-1.61 (m, 2H), 1.56-1.36 (m, 6H), 0.96 (t, J=7.4Hz, 3H); 13C NMR (101MHz, CDCl3)δ159.4, 156.9, 153.1, 146.6, 142.8, 136.8, 130.2, 118.9, 103.4, 69.2, 66.0, 49.7, 45.8, 41.3, 33.3, 31.0, 29.5, 20.1, 13.7; MS m/z 491.30 [M+H]+.
【００９３】
【表３Ａ】
2015517574.tif 000053
【表３Ｂ】
2015517574.tif 000054
【００９４】
［実施例４］
＜ｔｒａｎｓ−４−（（２−（ブチルアミノ）−５−（５−フルオロピリジン−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサノール、および
ｔｒａｎｓ−４−（（２−（ブチルアミノ）−５−（５−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フラン−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサノール＞
一般手順Ｄ：
【化１５】
2015517574.tif 000055
【００９５】
（ｔｒａｎｓ−４−（（５−ブロモ−２−（ブチルアミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサノール）
【化１６】
2015517574.tif 000056
５−ブロモ−２，４−ジクロロピリミジン（３４．２ｇ、１５０ｍｍｏｌ）および４−アミノシクロヘキサノール（１７．３ｇ、１５０ｍｍｏｌ）をｉ−ＰｒＯＨ（３００ｍＬ）に溶かした溶液に、ＤＩＰＥＡ（３９．２ｍＬ、２２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１２時間撹拌した。次いで減圧下で溶媒を蒸発させ、次いで残渣をＥｔＯＡｃに溶解し直し、ブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して４−（（５−ブロモ−２−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサノール（４６ｇ、１５０ｍｍｏｌ）を得、これをそれ以上精製せずに使用した。
【００９６】
４−（（５−ブロモ−２−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサノール（４６ｇ、１５０ｍｍｏｌ）のトルエン（１５０ｍＬ）溶液に、ｎ−ブチルアミン（１５０ｍＬ、１．５ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で１２時間加熱した。次いで減圧下で溶媒を蒸発させ、次いで残渣をＥｔＯＡｃに溶解し直し、ブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、ｔｒａｎｓ−４−（（５−ブロモ−２−（ブチルアミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサノール（４７．５ｇ、９２％）を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3)δ7.82 (s, 1H), 5.01-4.80 (m, 2H), 3.97-3.82 (m, 1H), 3.65 (tt, J=10.4, 4.2Hz, 1H), 3.31 (dt, J=7.1, 6.1Hz, 2H), 2.21 (s, 1H), 2.16-2.06 (m, 2H), 2.06-1.95 (m, 2H), 1.59-1.49 (m, 2H), 1.49-1.34 (m, 4H), 1.34-1.20 (m, 2H), 0.92 (t, J=7.3Hz, 3H); 13C NMR (101MHz, CDCl3)δ161.14 (s), 157.59 (s), 155.72 (s), 69.70 (s), 48.85 (s), 41.39 (s), 33.94 (s), 31.84 (s), 30.62 (s), 20.12 (s), 13.86 (s). MS m/z 343.0 [M+1]+;
【００９７】
（ｔｒａｎｓ−４−（（２−（ブチルアミノ）−５−（５−フルオロピリジン−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサノール）
【化１７】
2015517574.tif 000057
リチウム（５−フルオロピリジン−２−イル）トリヒドロキシボレート（９９ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、臭化銅（３．０ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８３．０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、４−（（５−ブロモ−２−（ブチルアミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサノール（６８．７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（８．２ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）をＤＭＦとＨ２Ｏの混合物（２．０ｍＬ／０．５ｍＬ）に混ぜた混合物を、屋外にて１２０℃で３０分間加熱し、次いで室温に冷ました。短いセライトパッドで濾過して不溶性材料を除去し、ＤＭＦで洗浄した。次いで減圧下で溶媒を除去し、残渣をＩＳＣＯで精製して、ｔｒａｎｓ−４−（（２−（ブチルアミノ）−５−（５−フルオロピリジン−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサノール（ＵＮＣ２８６１Ａ）（４６ｍｇ、６５％）を得た。1H NMR (400MHz, CD3OD)δ8.54 (d, J=3.0Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.93 (dd, J=9.0, 4.1Hz, 1H), 7.80-7.71 (m, 1H), 4.20-4.05 (m, 1H), 3.67 (td, J=10.0, 5.1Hz, 1H), 3.48 (s, 2H), 2.16 (d, J=8.5Hz, 2H), 2.05-1.92 (m, 2H), 1.67 (dt, J=12.6, 7.5Hz, 2H), 1.59-1.38 (m, 6H), 1.00 (t, J=7.4Hz, 3H). LC-MS (ESI+): tR=4.481分, MS m/z 360.0 [M+1]+.
【００９８】
（５−（２−（ブチルアミノ）−４−（（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）ピリミジン−５−イル）フラン−２−カルバルデヒド）
【化１８】
2015517574.tif 000058
酢酸パラジウム（ＩＩ）（２．９ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（１８６．８ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、ｔｒａｎｓ−４−（（５−ブロモ−２−（ブチルアミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサノール（１５０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、ＳＰｈｏｓ（９．１ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）、および（５−ホルミルフラン−２−イル）ボロン酸（９２．３ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）をブタノール（２．５ｍＬ）に混ぜた混合物を、１０ｍｌのマイクロ波対応管において、Ｎ２雰囲気およびマイクロ波照射のもと、１５０℃で２０分間脱気および加熱した。得られる混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。有機層を合わせて乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣をＨＰＬＣで精製して、５−（２−（ブチルアミノ）−４−（（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）ピリミジン−５−イル）フラン−２−カルバルデヒド（５０．１ｍｇ、３２％）を得た。1H NMR (400MHz, cdcl3)δ9.49 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.28(d, J=3.8Hz, 1H), 6.55 (d, J=3.8Hz, 1H), 5.25-5.07 (m, 1H), 4.13-3.98 (m, 1H), 3.79-3.70 (m, 1H), 3.41 (dd, J=13.3, 6.9Hz, 2H), 2.25-2.15 (m, 2H), 2.10-2.01 (m, 2H), 1.79-1.68 (m, 1H), 1.65-1.55 (m, 2H), 1.54-1.34 (m, 5H), 0.95 (t, J=7.3Hz, 3H); 13C NMR (101MHz, cdcl3)δ175.1, 161.9, 158.9, 157.7, 156.1, 150.4, 125.0, 104.4, 69.6, 48.6, 41.2, 33.6, 31.9, 30.2, 20.1, 13.9; MS m/z 359.20 [M+H]+.
【００９９】
（ｔｒａｎｓ−４−（（２−（ブチルアミノ）−５−（５−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フラン−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサノール）
【化１９】
2015517574.tif 000059
１−メチルピペラジン（２９．３ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、５−（２−（ブチルアミノ）−４−（（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）ピリミジン−５−イル）フラン−２−カルバルデヒド（３５ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）、酢酸（２８ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６２．１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に混ぜた混合物を、室温で２時間撹拌し、次いでＮａＨＣＯ３（飽和）で失活させ、ＤＣＭで抽出した（３回）。有機層を合わせて水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣をＨＰＬＣで精製して、ｔｒａｎｓ−４−（（２−（ブチルアミノ）−５−（５−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フラン−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサノール（ＵＮＣ２８９７Ａ）（３５．２ｍｇ、８２％）を得た。1H NMR (400MHz, cd3od)δ7.82 (s, 1H), 6.68 (d, J=3.4Hz, 1H), 6.59 (d, J=3.4Hz, 1H), 4.18-4.09 (m, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.64-3.54 (m, 1H), 3.54-3.42 (m, 2H), 3.45-3.32 (m, 4H), 3.18-2.94 (m, 4H), 2.90 (s, 3H), 2.19-1.97 (m, 4H), 1.71-1.62 (m, 2H), 1.59-1.31 (m, 6H), 1.00 (t, J=7.4Hz, 3H); 13C NMR (101MHz, cd3od)δ160.6, 160.2, 149.5, 146.2, 139.4, 117.5, 114.6, 112.7, 109.6, 68.7, 52.5, 48.8, 42.0, 40.8, 33.3, 30.9, 29.0, 19.7, 12.7; MS m/z 443.35 [M+H]+.
【０１００】
【表４Ａ】
2015517574.tif 000060
【表４Ｂ】
2015517574.tif 000061
【表４Ｃ】
2015517574.tif 000062
【表４Ｄ】
2015517574.tif 000063
【表４Ｅ】
2015517574.tif 000064
【表４Ｆ】
2015517574.tif 000065
【表４Ｇ】
2015517574.tif 000066
【表４Ｈ】
2015517574.tif 000067
【表４Ｉ】
2015517574.tif 000068
【表４Ｊ】
2015517574.tif 000069
【表４Ｋ】
2015517574.tif 000070
【０１０１】
［実施例５]
＜ｔｒａｎｓ−３−（（２−（ブチルアミノ）−５−（ピリジン−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロブタノール＞
一般手順Ｅ：
【化２０】
2015517574.tif 000071
【０１０２】
（ｔｒａｎｓ−３−（（２−（ブチルアミノ）−５−（ピリジン−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロブタノール）
【化２１】
2015517574.tif 000072
２，４−ジクロロ−５−ヨードピリミジン（４５６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）および３−アミノシクロブタノール（１８３ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）をｉＰｒＯＨ（６．０ｍＬ）に溶かした溶液を、マイクロ波照射のもと８０℃で２０分間撹拌し、次いでＢｕＮＨ２（１．０ｍＬ）を加えた。得られる反応混合物を、マイクロ波照射のもと１００℃で３０分間撹拌し、次いでブラインで失活させ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３回）。有機層を合わせて乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣をＤＭＦ／Ｈ２Ｏの混合物（８．０ｍＬ／２．０ｍＬ）に溶解させた。この溶液に、リチウム２−ピリジニルトリヒドロキシボレート（８８２ｍｍｏｌ、６．０ｍｍｏｌ）、臭化銅（５７．４ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８２８ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）、およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１６４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１２０℃で３０分間加熱した。次いでそれを室温に冷却した後、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈した。懸濁液を短いセライトパッドで濾過し、これを酢酸エチルで洗浄した。濾液を水（２×３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残渣をＩＳＣＯで精製して、ｔｒａｎｓ−３−（（２−（ブチルアミノ）−５−（ピリジン−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロブタノール（ＵＮＣ２９６３Ａ）（３２６ｍｇ、（３ステップで）５２％）を得た。1H NMR (400MHz, CD3OD)δ8.66 (d, J=5.1Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.98 (d, J=8.2Hz, 1H), 7.90 (d, J=8.2Hz, 1H), 7.57-7.37 (m, 1H), 4.77-4.64 (m, 1H), 4.53-4.41 (m, 1H), 3.75-3.55 (m, 1H), 3.49 (s, 2H), 2.43 (t, J=6.2Hz, 4H), 1.64 (dd, J=14.8, 7.5Hz, 2H), 1.44 (dd, J=15.0, 7.4Hz, 2H), 0.98 (t, J=7.4Hz, 3H). MS m/z 314.0 [M+1]+;
【０１０３】
【表５Ａ】
2015517574.tif 000073
【表５Ｂ】
2015517574.tif 000074
【表５Ｃ】
2015517574.tif 000075
【０１０４】
［実施例６］
＜ｔｒａｎｓ−４−（（２−（メチルアミノ）−５−（ピリジン−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサノール＞
一般手順Ｆ：
【化２２】
2015517574.tif 000076
【０１０５】
（ｔｒａｎｓ−４−（（５−ブロモ−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサノール）
【化２３】
2015517574.tif 000077
２，４−ジクロロ−５−ヨードピリミジン（２．６ｇ、１０ｍｍｏｌ）および４−アミノシクロヘキサノール（１．２７ｇ、１１ｍｍｏｌ）をｉＰｒＯＨ（６０ｍＬ）に溶かした溶液を、室温で終夜撹拌し、次いでＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣をＩＳＣＯで精製して、ｔｒａｎｓ−４−（（５−ブロモ−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサノールを白色の固体（３．１９ｇ、＞９９％）として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3)δ8.04 (s, 1H), 5.10 (d, J=7.2Hz, 1H), 3.97 (dtd, J=11.1, 7.3, 3.8Hz, 1H), 3.74-3.59 (m, 1H), 2.13 (d, J=12.4Hz, 2H), 2.02 (d, J=12.4Hz, 2H), 1.58 (d, J=25.3Hz, 1H), 1.44 (ddd, J=23.2, 12.9, 3.2Hz, 2H), 1.30 (ddd, J=24.2, 12.8, 3.1Hz, 2H). 13C NMR (101MHz, cdcl3)δ170.33 (s), 156.85 (s), 155.07 (s), 99.73 (s), 69.70 (s), 49.15 (s), 33.78 (s), 30.41 (s), 14.34 (d, J=3.7Hz). LC-MS (ESI+): tR=5.104分, MS m/z 318.0 [M+1]+;
【０１０６】
（ｔｒａｎｓ−４−（（２−（メチルチオ）−５−（ピリジン−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサノール）
【化２４】
2015517574.tif 000078
ｔｒａｎｓ−４−（（５−ブロモ−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサノール（２．１８ｇ、６．３６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ／Ｈ２Ｏの混合物（１６．０ｍＬ／４．０ｍＬ）に溶かした溶液に、室温で、２−ピリジニルトリヒドロキシボレートリチウム（２．８０ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）、臭化銅（１８３ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．６３ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）、およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（５１９ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１２０℃で３０分間加熱し、次いで、室温に冷却した後、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈した。得られる懸濁液を短いセライトパッドで濾過し、それを酢酸エチルで洗浄した。濾液を水（２×３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、ｔｒａｎｓ−４−（（２−（メチルチオ）−５−（ピリジン−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサノールを白色の固体（１．０６ｇ、５３％）として得た。1H NMR (400MHz, CD3OD)δ8.58-8.49 (m, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.85 (ddd, J=10.0, 9.6, 5.0Hz, 2H), 7.34-7.22 (m, 1H), 4.09 (dd, J=9.4, 5.3Hz, 1H), 3.69-3.58 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.19-2.11 (m, 2H), 1.98 (dd, J=10.7, 7.7Hz, 2H), 1.50-1.32 (m, 3H).13C NMR (101MHz, cd3od)δ170.96 (s), 158.47 (s), 154.56 (s), 152.22 (s), 147.21 (s), 137.25 (s), 121.55 (s), 119.78 (s), 108.55 (s), 68.89 (s), 33.02 (s), 29.75 (s), 12.66 (d, J=3.6Hz).
【０１０７】
（ｔｒａｎｓ−４−（（２−（メチルアミノ）−５−（ピリジン−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサノール）
【化２５】
2015517574.tif 000079
ｔｒａｎｓ−４−（（２−（メチルチオ）−５−（ピリジン−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサノール（９５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、ｍＣＰＢＡ（１３０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。次いでメチルアミン（２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をマイクロ波照射のもと１５０℃で３０分間加熱した。減圧下で溶媒を除去した。残渣をＩＳＣＯで精製して、ｔｒａｎｓ−４−（（２−（メチルアミノ）−５−（ピリジン−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサノール（ＵＮＣ３１２２Ａ）を淡褐色の固体（１２０ｍｇ、８０％）として得た。1H NMR (400MHz, CD3OD)δ8.73 (d, J=4.5Hz, 1H), 8.27-8.15 (m, 2H), 8.00 (d, J=8.1Hz, 1H), 7.71-7.58 (m, 1H), 4.18 (s, 1H), 3.68-3.56 (m, 1H), 3.05 (s, 3H), 2.12 (s, 2H), 2.01 (d, J=10.6Hz, 2H), 1.46 (dd, J=23.8, 12.8Hz, 4H). LC-MS (ESI+): tR=3.914分, MS m/z 300.0 [M+1]+;
【０１０８】
【表６Ａ】
2015517574.tif 000080
【表６Ｂ】
2015517574.tif 000081
【表６Ｃ】
2015517574.tif 000082
【表６Ｄ】
2015517574.tif 000083
【０１０９】
［実施例７］
＜ｔｒａｎｓ−４−（（２−（ブチルアミノ）−５−（４−（モルホリノメチル）ピリジン−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサノール＞
一般手順Ｇ：
【化２６】
2015517574.tif 000084
【０１１０】
（（２−クロロ−４−（（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）ピリミジン−５−イル）ボロン酸）
【化２７】
2015517574.tif 000085
５−ブロモ−２，４−ジクロロピリミジン（５１ｇ、２２３．８ｍｍｏｌ）を０℃で無水ジオキサン（１５０ｍＬ）に溶解させた。次いで、ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキサノール（２６．３ｇ、２２８．３ｍｍｏｌ）を数回に分けて加えた後、ＤＩＥＡ（３７．６ｇ、２９０．９ｍｍｏｌ）を加えた。得られる混合物を０℃で５時間、室温で３時間撹拌し、水（１００ｍＬ）で失活させ、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。有機層を合わせて乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサンの混合物から再結晶させて、ｔｒａｎｓ−４−（（５−ブロモ−２−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサノール（５５ｇ）を白色の固体として得、これをそれ以上精製せずに次のステップで使用した。
【０１１１】
ｔｒａｎｓ−４−（（５−ブロモ−２−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサノール（５．５０ｇ、１７．９４ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（６．８３ｇ、２６．９０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（７３２ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）、およびＫＯＡｃ（５．２８ｇ、５３．８０ｍｍｏｌ）を無水ジオキサン（１２５ｍＬ）に混ぜた混合物を、Ｎ２雰囲気中にて９０℃で７５分間、十分に脱気および加熱した。次いで、熱い混合物をセライトパッドで濾過し、濃縮し、残渣をＩＳＣＯで精製して（未反応のｔｒａｎｓ−４−（（５−ブロモ−２−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサノールの大部分を除去した）後、逆相ＩＳＣＯ（０．１％ＴＦＡを含有する溶離溶媒）でさらに精製して、２−クロロ−４−（（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）ピリミジン−５−イル）ボロン酸（１．８４ｇ、３ステップで３６％）を得た。1H NMR (400MHz, cd3od)δ7.98 (s, 1H), 3.99-3.90 (m, 1H), 3.64-3.56 (m, 1H), 2.07-2.00 (m, 2H), 2.00-1.91 (m, 2H), 1.48-1.34 (m, 4H); MS m/z 272.30 [M+H]+.
【０１１２】
（ｔｒａｎｓ−４−（（２−（ブチルアミノ）−５−（４−（モルホリノメチル）ピリジン−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサノール）
【化２８】
2015517574.tif 000086
（２−クロロ−４−（（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）ピリミジン−５−イル）ボロン酸（４５ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）、４−（（２−ブロモピリジン−４−イル）メチル）モルホリン（８５．２ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（７．６ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）、ＰＣｙ３（６．９ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（０．３３ｍＬ、１Ｍ脱イオン水溶液）、およびブチルアミン（５０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の入った１０ｍＬのマイクロ波対応管を脱気し、Ｎ２で満たした（３回）。得られる混合物をマイクロ波照射のもと１２０℃で２０分間加熱し、次いで水で失活させ、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。有機層を合わせて乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣をＨＰＬＣで精製して、ｔｒａｎｓ−４−（（２−（ブチルアミノ）−５−（４−（モルホリノメチル）ピリジン−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサノール（ＵＮＣ３０１５Ａ）（５４．５ｍｇ、７５％）を白色の固体として得た。1H NMR (400MHz, cd3od)δ8.72-8.66 (m, 1H), 8.42-8.34 (m, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.52-7.48 (m, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.19-4.09 (m, 1H), 3.93-3.83 (m, 3H), 3.70-3.60 (m, 1H), 3.56-3.42 (m, 2H), 3.37-3.30 (m, 3H), 2.20-2.11 (m, 2H), 2.07-1.95 (m, 2H), 1.70-1.62 (m, 2H), 1.55-1.36 (m, 5H), 0.99 (t, J=7.4Hz, 3H); MS m/z 441.30 [M+H]+.
【０１１３】
【表７Ａ】
2015517574.tif 000087
【表７Ｂ】
2015517574.tif 000088
【表７Ｃ】
2015517574.tif 000089
【表７Ｄ】
2015517574.tif 000090
【表７Ｅ】
2015517574.tif 000091
【表７Ｆ】
2015517574.tif 000092
【表７Ｇ】
2015517574.tif 000093
【表７Ｈ】
2015517574.tif 000094
【表７Ｉ】
2015517574.tif 000095
【表７Ｊ】
2015517574.tif 000096
【０１１４】
【表８Ａ】
2015517574.tif 000097
【表８Ｂ】
2015517574.tif 000098
【０１１５】
前述の事項は、本発明を例示するものであり、本発明を限定するとは解釈してはならない。本発明は、以下の請求項によって規定され、請求項の均等物は、その中に含まれる。
【国際調査報告】
2015517574.tif 000108
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2015517574.tif 000110
2015517574.tif 000111