(57)【要約】  本発明は、フルオロアルキルピラゾールカルボキシレート又はビスペルフルオロアルキルピラゾールカルボキシレート（Ｉ）を調製するための新規調製方法に関し、ここで、該調製方法は、ヒドラジン（ＩＩＩ）を用いてペルフルオロアルキルケトエステル（ＩＩ）を環化することを含む。    【化１】2015529658.tif 000041
2015529658.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2015529658.tif 000026
〔式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、アラルキル又はベンジル（好ましくは、水素又はＣ１−Ｃ５−アルキル）であり；
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ５−ハロアルキル（好ましくは、ＨＣＦ２、ＣＦ３又はＣ２Ｆ５）であり；
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ１０−アルキル又はＣ１−Ｃ１０−ハロアルキル（好ましくは、Ｃ１−Ｃ５−アルキル）であり；
Ｒ４は、Ｃｌ、Ｆ又はＣ１−Ｃ５−ハロアルキル（好ましくは、Ｆ又はＣ１−Ｃ５−ハロアルキル）である〕
で表されるピラゾールカルボキシレートを調製する方法であって、
式（ＩＩ）
【化２】
2015529658.tif 000027
〔式中、
Ｒ２及びＲ３は、上記で定義されているとおりであり；及び、
Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル（好ましくは、ＣＣｌ２Ｆ、ＣＦ３、ＣＦ２Ｃｌ、ＣＦＣｌ２、ＣＦ２ＣＦ３又はＣＦ２ＣＦ２Ｈ）である〕
で表されるフルオロアルキルアセトアセテートを式（ＩＩＩ）
【化３】
2015529658.tif 000028
〔式中、Ｒ１は、上記で定義されているとおりである〕
で表されるヒドラジンと反応させることを特徴とする、前記調製方法。
【請求項２】
式（ＩＩ）
【化４】
2015529658.tif 000029
〔式中、
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ５−ハロアルキル（好ましくは、ＨＣＦ２、ＣＦ３又はＣ２Ｆ５）であり；
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ１０−アルキル又はＣ１−Ｃ１０−ハロアルキル（好ましくは、Ｃ１−Ｃ５−アルキル）であり；及び、
Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル（好ましくは、好ましくは、ＣＣｌ２Ｆ、ＣＦ３、ＣＦ２Ｃｌ、ＣＦＣｌ２、ＣＦ２ＣＦ３又はＣＦ２ＣＦ２Ｈ）である〕
で表されるフルオロアルキルアセトアセテートの、式（Ｉ）
【化５】
2015529658.tif 000030
〔式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、アラルキル又はベンジル（好ましくは、水素又はＣ１−Ｃ５−アルキル）であり；
Ｒ２及びＲ３は、上記で定義されているとおりであり；
Ｒ４は、Ｃｌ、Ｆ又はＣ１−Ｃ５−ハロアルキル（好ましくは、Ｆ又はＣ１−Ｃ５−ハロアルキル）である〕
で表されるピラゾールカルボキシレートを調製するための使用。
【請求項３】
Ｒ２がＨＣＦ２であり、Ｒ３がＣ１−Ｃ５アルキルであり、及び、Ｒ５がＣＦ３である、請求項２に記載の使用。
【請求項４】
式（ＩＩ）
【化６】
2015529658.tif 000031
〔式中、
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ５−ハロアルキル（好ましくは、ＨＣＦ２、ＣＦ３又はＣ２Ｆ５）であり；
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ１０−アルキル又はＣ１−Ｃ１０−ハロアルキル（好ましくは、Ｃ１−Ｃ５−アルキル）であり；
Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル（好ましくは、ＣＣｌ２Ｆ、ＣＦ３、ＣＦ２Ｃｌ、ＣＦＣｌ２、ＣＦ２ＣＦ３又はＣＦ２ＣＦ２Ｈ）である〕
で表されるフルオロアルキルアセトアセテートを調製する方法であって、
式（ＩＶ）
【化７】
2015529658.tif 000032
〔式中、Ｒ２及びＲ３は、上記で記載されているとおりであり、並びに、Ｈａｌは、ハロゲンである〕
で表されるハロ誘導体をペルフルオロアルキル銅ＣｕＲ５（ここで、Ｒ５は、上記で記載されているとおりである）と反応させることを特徴とする、前記調製方法。
【請求項５】
Ｒ２がＨＣＦ２であり、Ｒ３がＣ１−Ｃ５−アルキルであり、及び、Ｒ５がＣＦ３である、請求項４に記載の調製方法。
【請求項６】
式（ＩＶ）
【化８】
2015529658.tif 000033
〔式中、
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ５−ハロアルキル（好ましくは、ＨＣＦ２、ＣＦ３又はＣ２Ｆ５）であり；
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ１０−アルキル又はＣ１−Ｃ１０−ハロアルキル（好ましくは、Ｃ１−Ｃ５−アルキル）であり；
Ｈａｌは、ハロゲンである〕
で表されるハロ誘導体の、式（ＩＩ）
【化９】
2015529658.tif 000034
〔式中、
Ｒ２及びＲ３は、上記で定義されているとおりであり；及び、
Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル（好ましくは、ＣＣｌ２Ｆ、ＣＦ３、ＣＦ２Ｃｌ、ＣＦＣｌ２、ＣＦ２ＣＦ３又はＣＦ２ＣＦ２Ｈ）である〕
で表されるフルオロアルキルアセトアセテート誘導体を調製するための使用。
【請求項７】
Ｒ２がＨＣＦ２であり、Ｒ３がＣ１−Ｃ５−アルキルであり、及び、Ｒ５がＣＦ３である、請求項６に記載の使用。
【請求項８】
式（Ｉ）
【化１０】
2015529658.tif 000035
〔式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、アラルキル又はベンジル（好ましくは、水素又はＣ１−Ｃ５−アルキル）であり；
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ５−ハロアルキル（好ましくは、ＨＣＦ２、ＣＦ３又はＣ２Ｆ５）であり；
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ１０−アルキル又はＣ１−Ｃ１０−ハロアルキル（好ましくは、Ｃ１−Ｃ５−アルキル）であり；
Ｒ４は、Ｃｌ、Ｆ又はＣ１−Ｃ５−ハロアルキル（好ましくは、Ｆ又はＣ１−Ｃ５−ハロアルキル）である〕
で表されるピラゾールカルボキシレートを調製する方法であって、
第１段階において、式（ＩＶ）
【化１１】
2015529658.tif 000036
〔式中、Ｒ２及びＲ３は、上記で定義されているとおりであり、並びに、Ｈａｌは、ハロゲンである〕
で表されるハロ誘導体をペルフルオロアルキル銅ＣｕＲ５〔ここで、Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル（好ましくは、ＣＣｌ２Ｆ、ＣＦ３、ＣＦ２Ｃｌ、ＣＦＣｌ２、ＣＦ２ＣＦ３又はＣＦ２ＣＦ２Ｈ）である〕と反応させて、式（ＩＩ）
【化１２】
2015529658.tif 000037
〔式中、Ｒ２、Ｒ３及びＲ５は、上記で定義されているとおりである〕
で表されるフルオロアルキルアセトアセテート誘導体を生成させ、及び、
得られた式（ＩＩ）
【化１３】
2015529658.tif 000038
〔式中、Ｒ２、Ｒ３及びＲ５は、上記で定義されているとおりである〕
で表されるフルオロアルキルアセトアセテート誘導体を式（ＩＩＩ）
【化１４】
2015529658.tif 000039
〔式中、Ｒ１は、上記で定義されているとおりである〕
で表されるヒドラジンと反応させることを特徴とする、前記調製方法。
【請求項９】
式（Ｉ）で表される前記ピラゾールカルボキシレートが、式（Ｉｃ）又は式（Ｉｄ）
【化１５】
2015529658.tif 000040
〔式中、Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ１０−アルキル又はＣ１−Ｃ１０−ハロアルキル（好ましくは、Ｃ１−Ｃ５−アルキル）である〕
で表される化合物の中で選択される、請求項１又は請求項８に記載の調製方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、フルオロアルキルピラゾールカルボキシレート類又はビスペルフルオロアルキルピラゾールカルボキシレート類を調製するための新規調製方法に関し、ここで、該調製方法は、ヒドラジン類を用いてペルフルオロアルキルケトエステル類を環化することを含む。
【背景技術】
【０００２】
Ｎ−アルキル−３−ペルフルオロアルキル−５−フルオロピラゾールカルボキシレート類は、農薬活性成分（特に、殺菌剤）を調製するための重要な中間体である。対応して、Ｎ−アルキル−３−ペルフルオロアルキル−５−フルオロピラゾールカルボキシレート類は、例えば、殺菌剤として有効なピラゾールカルボキサミド誘導体の合成において（ｃｆ．例えば、ＷＯ  ２０１０／１３０７６７）、又は、殺菌剤として有効なアリールアルキルピラゾールカルボキサミド誘導体及び類似体の合成において（ｃｆ．例えば、ＷＯ  ２０１１／１５１３７０）、記載されている。
【０００３】
通常、３−ペルフルオロアルキル−５−フルオロピラゾールカルボキシレート類は、アセトアセテート類から出発して、多段階の変換を介して調製される。５−フルオロ−１−アルキル−３−フルオロアルキル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニルクロリド類を５−クロロ−１−アルキル−３−フルオロアルキル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒドから調製する方法は、ＷＯ  ２０１１／０６１２０５に記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】国際特許出願公開第２０１０／１３０７６７号
【特許文献２】国際特許出願公開第２０１１／１５１３７０号
【特許文献３】国際特許出願公開第２０１１／０６１２０５号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
従来技術から前進して、本発明の目的は、フルオロアルキルピラゾールカルボキシレート誘導体又はビスペルフルオロアルキルピラゾールカルボキシレート誘導体を調製するための、容易に且つ高い費用効果で実施することが可能な改善された１段階調製方法を提供することである。この望ましい調製方法を用いて得ることができるフルオロアルキルピラゾールカルボキシレート類又はビスペルフルオロアルキルピラゾールカルボキシレート類は、好ましくは、高い収率及び高い純度で得られる。特に、当該望ましい調製方法は、複雑な精製方法を必要とせずに所望の目標化合物を得ることを可能とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
上記目的は、フルオロアルキルピラゾールカルボキシレート類又はビスペルフルオロアルキルピラゾールカルボキシレート類を調製するための新規調製方法によって達成される。
【０００７】
かくして、本発明は、式（Ｉ）
【化１】
2015529658.tif 000003
【０００８】
〔式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、アラルキル又はベンジルであり；
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ５−ハロアルキルであり；
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ１０−アルキル又はＣ１−Ｃ１０−ハロアルキルであり；
Ｒ４は、Ｃｌ、Ｆ又はＣ１−Ｃ５−ハロアルキルである〕
で表されるピラゾールカルボキシレートを調製するための新規調製方法（Ａ）に関し、ここで、該調製方法は、式（ＩＩ）
【化２】
2015529658.tif 000004
【０００９】
〔式中、
Ｒ２及びＲ３は、上記で定義されているとおりであり；及び、
Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキルである〕
で表されるフルオロアルキルアセトアセテートを式（ＩＩＩ）
【化３】
2015529658.tif 000005
【００１０】
〔式中、Ｒ１は、上記で定義されているとおりである〕
で表されるヒドラジンと反応させることを特徴とする。
【００１１】
本発明による調製方法（Ａ）は、下記式スキーム１によって例証することができる：
【化４】
2015529658.tif 000006
【００１２】
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、上記で定義されているとおりである。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
上記式（ＩＩＩ）及び式（Ｉ）におけるラジカルＲ１は、好ましくは、水素原子又はＣ１−Ｃ５−アルキルを表す。
【００１４】
上記式（ＩＩ）及び式（Ｉ）におけるラジカルＲ２は、好ましくは、ＨＣＦ２、ＣＦ３又はＣ２Ｆ５を表し、さらに好ましくは、ＨＣＦ２を表す。
【００１５】
上記式（ＩＩ）及び式（Ｉ）におけるラジカルＲ３は、好ましくは、Ｃ１−Ｃ５−アルキルを表す。
【００１６】
上記式（Ｉ）におけるラジカルＲ４は、好ましくは、Ｆ又はＣ１−Ｃ５−ハロアルキルを表し、さらに好ましくは、Ｆ又はＨＣＦ２を表す。
【００１７】
上記式（ＩＩ）におけるラジカルＲ５は、好ましくは、ＣＣｌ２Ｆ、ＣＦ３、ＣＦ２Ｃｌ、ＣＦＣｌ２、ＣＦ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ２Ｈを表し、さらに好ましくは、ＣＣｌ２Ｆ、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ２Ｈを表し、一層さらに好ましくは、ＣＦ３を表す。
【００１８】
極めて特に好ましいのは、以下の化合物を調製するために、本発明による調製方法を使用することである：
【化５】
2015529658.tif 000007
【００１９】
ここで、Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ１０−アルキル又はＣ１−Ｃ１０−ハロアルキルであり、好ましくは、Ｃ１−Ｃ５−アルキルである。
【００２０】
式（ＩＩ）（Ｒ２＝ＣＦ２Ｈ、Ｒ５＝ＣＦ３）で表される一部のケトエステルは、知られている（ｃｆ．  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，  ２００２  ４３（４３），  ７７３１−７７３４）。
【００２１】
ジメチルスルホキシドの中で、フェントン試薬（ＦｅＳＯ４／Ｈ２Ｏ２）の存在下、ＣＦ３Ｉによる１，３−ジカルボニル化合物（Ｒ２は、アルキルである）の直接的なトリフルオロメチル化は、「Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，  ２０１２，  ６８（１２），  ２６３６−２６４９」に記載されている。１，３−ジケトン類、３−オキソカルボキシレート類及び３−オキソカルボキサミドが、２つのオキソ基の間のメチレン炭素においてトリフルオロメチル化された。ヒドラジン誘導体と２−（トリフルオロメチル）−１，３−ジカルボニル化合物を付加環化させることによって、フッ素化ピラゾール類が生成された。
【００２２】
Ｒ２がハロアルキルである化合物の調製は、従来技術においては記載されておらず、及び、式（Ｉ）で表されるピラゾールを調製するためにそれらを利用することは、知られていない。
【００２３】
ヒドラジン類との反応を介して式（Ｉ）で表されるピラゾールを調製するために、式（ＩＩ）で表されるケトエステルを使用することができるということが分かった。
【００２４】
ペルフルオロアルキル含有ピラゾールカルボキシレートの２種類の異性体〔（１ａ）及び（１ｂ）〕は、一般に、スキーム１ａｂに従って、式（ＩＩＩ）で表されるヒドラジンを用いて式（ＩＩ）で表されるケトエステルを環化させれば、形成させることができる。
【００２５】
スキーム１ａｂ
【化６】
2015529658.tif 000008
【００２６】
驚くべきことに、本発明者らは、環化を置換ヒドラジンを用いて実施した場合、１種類のみの異性体ピラゾール（１ａ）が形成されるということを見いだした。その反応は、２位にカルボニル官能基及び３位にポリフルオロアルキル基Ｒ５を加えながら進行する。該フルオロアルキル基Ｒ２は、変化しないままで残る。
【００２７】
本発明のさらなる実施形態によれば、ヒドラジンを用いた環化段階は、アルコール類（好ましくは、メタノール、エタノール又はイソプロパノール）、ニトリル類（好ましくは、アセトニトリル又はブチロニトリル）、アミド類（好ましくは、ジメチルホルムアミド又はジメチルアセトアミド）及び有機酸（好ましくは、ギ酸又は酢酸）から選択される種々の溶媒の中で実施される。該環化のための最も好まし溶媒は、メタノール及びエタノール、酢酸である。
【００２８】
本発明のさらなる実施形態によれば、該環化は、２０〜１００℃の範囲内の温度で、さらに好ましくは、２０℃〜６０℃の範囲内の温度で、最も好ましくは、２０℃〜５０℃の範囲内の温度で、実施する。
【００２９】
その反応時間は、一般に、重要ではなく、反応体積に左右され得る。好ましくは、反応時間は、１〜５時間の範囲内である。
【００３０】
式（ＩＩ）で表される化合物と式（ＩＩＩ）で表される化合物の比は、広い範囲内でさまざまであり得る。好ましくは、該比は、式（ＩＩ）で表される化合物の１当量当たり、０．９〜１．５当量の範囲内であり、さらに好ましくは、１〜１．２当量のヒドラジンである。
【００３１】
該反応は、有機塩基及び無機塩基の存在下で実施することができる。好ましい有機塩基は、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、メチルジイソプロピルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、アルキルピリジンである。
【００３２】
該反応を実施するのに好ましい無機塩基は、ＮａＨＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＯＨ、ＮａＨＣＯ３である。
【００３３】
塩基の量は、式（ＩＩ）で表される化合物の１当量に対して、１当量と３当量の間で選択され、好ましくは、１当量と２当量の間で選択され、さらに好ましくは、１当量の塩基である。
【００３４】
本発明は、さらにまた、式（ＩＩ）
【化７】
2015529658.tif 000009
【００３５】
〔式中、
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ５−ハロアルキル（好ましくは、ＨＣＦ２、ＣＦ３又はＣ２Ｆ５、及び、最も好ましくは、ＨＣＦ２）であり；
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ１０−アルキル又はＣ１−Ｃ１０−ハロアルキル（好ましくは、Ｃ１−Ｃ５−アルキル）であり；及び、
Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル（好ましくは、ＣＣｌ２Ｆ、ＣＦ３、ＣＦ２Ｃｌ、ＣＦＣｌ２、ＣＦ２ＣＦ３又はＣＦ２ＣＦ２Ｈ）であり、さらに好ましくは、Ｒ５は、ＣＣｌ２Ｆ、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ２Ｈを表し、及び、一層さらに好ましくは、Ｒ５は、ＣＦ３を表す〕
で表されるフルオロアルキルアセトアセテートの、式（Ｉ）
【化８】
2015529658.tif 000010
【００３６】
〔式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、アラルキル又はベンジル（好ましくは、水素又はＣ１−Ｃ５−アルキル）であり；
Ｒ２及びＲ３は、上記で定義されているとおりであり；
Ｒ４は、Ｃｌ、Ｆ又はＣ１−Ｃ５−ハロアルキル（好ましくは、Ｆ又はＣ１−Ｃ５−ハロアルキル、及び、さらに好ましくは、Ｆ又はＨＣＦ２）である〕
で表されるピラゾールカルボキシレートを調製するための使用にも関する。
【００３７】
本発明は、さらにまた、式（ＩＩ）
【化９】
2015529658.tif 000011
【００３８】
〔式中、Ｒ２、Ｒ３及びＲ５は、上記で定義されているとおりである〕
で表されるフルオロアルキルアセトアセテート誘導体を調製するための新規調製方法（Ｂ）も提供し、ここで、該調製方法は、式（ＩＶ）
【化１０】
2015529658.tif 000012
【００３９】
〔式中、Ｒ２及びＲ３は、上記で記載されているとおりであり、並びに、Ｈａｌは、ハロゲンである〕
で表されるハロ誘導体をペルフルオロアルキル銅ＣｕＲ５（ここで、Ｒ５は、上記で定義されているとおりである）と反応させることを特徴とする。
【００４０】
本発明による調製方法（Ｂ）は、下記式スキーム２によって例証することができる：
【化１１】
2015529658.tif 000013
【００４１】
ここで、Ｒ２、Ｒ３及びＲ５は、本明細書中で定義されているとおりである。
【００４２】
式（ＩＶ）で表されるハロ誘導体は、既知であるか、又は、既知方法で得ることができる（「Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ｌｅｔｔｅｒｓ，  ２００９，  ６５（３６），  ７５３８−７５５２」、「Ｉｚｖｅｓｔｉｙａ  Ａｋａｄｅｍｉｉ  Ｎａｕｋ  ＳＳＳＲ，  Ｓｅｒｉｙａ  Ｋｈｉｍｉｃｈｅｓｋａｙａ，  １９８４，  （５），  １１０６−１４」）。２−ブロモ−４，４−ジフルオロ−３−オキソブチルカルボン酸エチルの調製については、ＷＯ  ２００４／０１４８４７に記載されている。
【００４３】
ＣｕＲ５は、ヨウ化ペルフルオロアルキルＲ５−Ｉ及びＣｕから、「その場で」調製することが可能である（米国特許第３４０８４１１号、「Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９６９，  ２５，  ５９２１」）。
【００４４】
ＣＦ３Ｃｕは、ＣＦ３Ｈ及びＣｕＣｌから調製することが可能であり（「Ｇｒｕｓｈｉｎ  ｅｔ  ａｌ，  ＪＡＣＳ  ２０１１，  １３３，  ２０９０１」を参照されたい）、Ｃ２Ｆ５Ｃｕは、Ｃ２Ｆ５Ｓｉ（Ｍｅ）３、ＣｕＣｌ及びＫＦから調製することが可能である（Ｋｏｂａｙａｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ  Ｔｅｔｒ．Ｌｅｔｔｅｒ  １９６９，  ４０９５）。
【００４５】
Ｈａｌ／Ｒ５交換は、ＤＭＦ、ＤＭＡ又はテトラヒドロフラン、アセトニトリル、ＮＭＰ、ジメトキシエタン又はジグリムから選択される種々の溶媒の中で進行する。
【００４６】
該環化に関して最も好ましい溶媒は、アセトニトリル、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰである。
【００４７】
本発明のさらなる実施形態によれば、該環化は、２０〜１３０℃の範囲内の温度で、さらに好ましくは、２０℃〜１００℃の範囲内の温度で、最も好ましくは、２０℃〜８０℃の範囲内の温度で、実施する。
【００４８】
その反応時間は、一般に、重要ではなく、反応体積に左右され得る。好ましくは、反応時間は、３〜１５時間の範囲内である。
【００４９】
式（ＩＶ）で表される化合物とＣｕＲ５の比は、広い範囲内でさまざまであり得る。好ましくは、該比は、式（ＩＶ）で表される化合物の１当量当たり、０．９〜２．５当量の範囲内、さらに好ましくは、１〜２当量の範囲内であり、及び、最も好ましくは、１〜１．５当量のＣｕＲ５である。
【００５０】
本発明は、さらにまた、式（ＩＶ）
【化１２】
2015529658.tif 000014
【００５１】
〔式中、
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ５−ハロアルキル（好ましくは、ＨＣＦ２、ＣＦ３又はＣ２Ｆ５、さらに好ましくは、ＨＣＦ２）であり；
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ１０−アルキル又はＣ１−Ｃ１０−ハロアルキル（好ましくは、Ｃ１−Ｃ５−アルキル）であり；
Ｈａｌは、ハロゲンである〕
で表されるハロ誘導体の、式（ＩＩ）
【化１３】
2015529658.tif 000015
【００５２】
〔式中、
Ｒ２及びＲ３は、上記で定義されているとおりであり；及び、
Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル（好ましくは、ＣＣｌ２Ｆ、ＣＦ３、ＣＦ２Ｃｌ、ＣＦＣｌ２、ＣＦ２ＣＦ３又はＣＦ２ＣＦ２Ｈ、さらに好ましくは、ＣＣｌ２Ｆ、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ２Ｈ）であり、及び、一層さらに好ましくは、Ｒ５は、ＣＦ３を表す〕
で表されるフルオロアルキルアセトアセテートを調製するための使用にも関する。
【００５３】
本発明、さらにまた、式（Ｉ）
【化１４】
2015529658.tif 000016
【００５４】
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、本明細書中で定義されているとおりである〕
で表されるピラゾールカルボキシレートを調製するための新規調製方法（Ｃ）も提供し、ここで、該調製方法は、第１段階において、式（ＩＶ）
【化１５】
2015529658.tif 000017
【００５５】
〔式中、Ｒ２、Ｒ３及びＨａｌは、上記で定義されているとおりである〕
で表されるハロ誘導体をペルフルオロアルキル銅ＣｕＲ５（ここで、Ｒ５は、上記で記載されているとおりである）と反応させて、式（ＩＩ）
【化１６】
2015529658.tif 000018
【００５６】
〔式中、Ｒ２、Ｒ３及びＲ５は、上記で定義されているとおりである〕
で表されるフルオロアルキルアセトアセテート誘導体を生成させ、及び、
得られた式（ＩＩ）
【化１７】
2015529658.tif 000019
【００５７】
〔式中、Ｒ２、Ｒ３及びＲ５は、上記で定義されているとおりである〕
で表されるフルオロアルキルアセトアセテート誘導体を式（ＩＩＩ）
【化１８】
2015529658.tif 000020
【００５８】
〔式中、Ｒ１は、上記で定義されているとおりである〕
で表されるヒドラジンと反応させることを特徴とする。
【００５９】
本発明による調製方法（Ｃ）は、下記式スキーム３によって例証することができる：
【化１９】
2015529658.tif 000021
【００６０】
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＨａｌは、本明細書中で定義されているとおりである。
【００６１】
本発明は、さらに、式（Ｉｃ）又は式（Ｉｄ）
【化２０】
2015529658.tif 000022
【００６２】
〔式中、Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ１０−アルキル又はＣ１−Ｃ１０−ハロアルキル（好ましくは、Ｃ１−Ｃ５−アルキル）である〕
で表される化合物の中で選択される式（Ｉ）で表されるピラゾールカルボキシレートの調製に関して本明細書中で記載されている調製方法にも関する。
【００６３】
本発明に関連して、用語「ハロゲン」（Ｘ、又は、Ｈａｌ）は、別途定義されていない限り、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素からなる群から選択される元素を包含し、ここで、好ましくは、フッ素、塩素及び臭素を使用し、特に好ましくは、フッ素及び塩素を使用する。
【００６４】
適切に置換されている基は、１置換又は多置換されることができ、ここで、多置換の場合における置換基は、同一であることも又は異なっていることも可能である。
【００６５】
１個以上のハロゲン原子（−Ｘ、又は、−Ｈａｌ）で置換されているアルキル基は、例えば、トリフルオロメチル（ＣＦ３）、ジフルオロメチル（ＣＨＦ２）、ＣＦ３ＣＨ２、Ｃ２Ｆ５、ＣｌＣＨ２、ＣＦ２ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３ＣＣｌ２及びＣＨＦ２ＣＣｌ２から選択される。
【００６６】
本発明に関連して、アルキル基は、別途定義されていない限り、酸素、窒素、リン及び硫黄から選択される１個又は２個以上のヘテロ原子を場合により有していてもよい直鎖、分枝鎖又は環状の炭化水素基である。さらに、本発明によるアルキル基は、−Ｒ’、ハロゲン（Ｘ）、アルコキシ（ＯＲ’）、チオエーテル又はメルカプト（ＳＲ’）、アミノ（ＮＲ’２）、シリル（ＳｉＲ’３）、カルボキシル（ＣＯＯＲ’）、シアノ（ＣＮ）、アシル（−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ’）及びアミド（−ＣＯＮＲ’２）基から選択されるさらなる基で置換されていてもよく、ここで、Ｒ’は、水素であるか、又は、窒素、酸素、リン及び硫黄から選択される１個以上のヘテロ原子を有していてもよいＣ１−Ｃ１２−アルキル基（好ましくは、Ｃ２−Ｃ１０−アルキル基、特に好ましくは、Ｃ３−Ｃ８−アルキル基）である。
【００６７】
Ｃ１−Ｃ１２−アルキルの定義には、アルキル基に関して本明細書中で定義されている最も大きな範囲が包含される。特に、この定義には、例えば、以下の意味が包含される：メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、１，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ｎ−ウンデシル、及び、ｎ−ドデシル。
【００６８】
環状Ｃ３−Ｃ１２−アルキル基の定義には、環状アルキル基に関して本明細書中で定義されている最も大きな範囲が包含される。特に、この定義には、例えば、以下の意味が包含される：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及び、シクロオクチル。
【００６９】
本発明に関連して、アルケニル基は、別途定義されていない限り、少なくとも１の一重不飽和（二重結合）を含み、且つ、１若しくは２以上の一重若しくは二重の不飽和、又は、酸素、窒素、リン及び硫黄から選択される１個若しくは２個以上のヘテロ原子を場合により有していてもよい直鎖、分枝鎖又は環状の炭化水素基である。さらに、本発明によるアルケニル基は、−Ｒ’、ハロゲン（Ｘ）、アルコキシ（ＯＲ’）、チオエーテル又はメルカプト（ＳＲ’）、アミノ（ＮＲ’２）、シリル（ＳｉＲ’３）、カルボキシル（ＣＯＯＲ’）、シアノ（ＣＮ）、アシル（−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ’）及びアミド（−ＣＯＮＲ’２）基から選択されるさらなる基で置換されていてもよく、ここで、Ｒ’は、水素であるか、又は、窒素、酸素、リン及び硫黄から選択される１個以上のヘテロ原子を有していてもよいＣ１−Ｃ１２−アルキル基（好ましくは、Ｃ２−Ｃ１０−アルキル基、特に好ましくは、Ｃ３−Ｃ８−アルキル基）である。
【００７０】
Ｃ２−Ｃ１２−アルケニルの定義には、アルケニル基に関して本明細書中で定義されている最も大きな範囲が包含される。特に、この定義には、例えば、以下の意味が包含される：ビニル；アリル（２−プロペニル）、イソプロペニル（１−メチルエテニル）；ブタ−１−エニル（クロチル）、ブタ−２−エニル、ブタ−３−エニル；ヘキサ−１−エニル、ヘキサ−２−エニル、ヘキサ−３−エニル、ヘキサ−４−エニル、ヘキサ−５−エニル；ヘプタ−１−エニル、ヘプタ−２−エニル、ヘプタ−３−エニル、ヘプタ−４−エニル、ヘプタ−５−エニル、ヘプタ−６−エニル；オクタ−１−エニル、オクタ−２−エニル、オクタ−３−エニル、オクタ−４−エニル、オクタ−５−エニル、オクタ−６−エニル、オクタ−７−エニル；ノナ−１−エニル、ノナ−２−エニル、ノナ−３−エニル、ノナ−４−エニル、ノナ−５−エニル、ノナ−６−エニル、ノナ−７−エニル、ノナ−８−エニル；デカ−１−エニル、デカ−２−エニル、デカ−３−エニル、デカ−４−エニル、デカ−５−エニル、デカ−６−エニル、デカ−７−エニル、デカ−８−エニル、デカ−９−エニル；ウンデカ−１−エニル、ウンデカ−２−エニル、ウンデカ−３−エニル、ウンデカ−４−エニル、ウンデカ−５−エニル、ウンデカ−６−エニル、ウンデカ−７−エニル、ウンデカ−８−エニル、ウンデカ−９−エニル、ウンデカ−１０−エニル；ドデカ−１−エニル、ドデカ−２−エニル、ドデカ−３−エニル、ドデカ−４−エニル、ドデカ−５−エニル、ドデカ−６−エニル、ドデカ−７−エニル、ドデカ−８−エニル、ドデカ−９−エニル、ドデカ−１０−エニル、ドデカ−１１−エニル；ブタ−１，３−ジエニル、ペンタ−１，３−ジエニル。
【００７１】
本発明に関連して、アルキニル基は、別途定義されていない限り、少なくとも１の二重不飽和（三重結合）を含み、且つ、１若しくは２以上の一重若しくは二重の不飽和、又は、酸素、窒素、リン及び硫黄から選択される１個若しくは２個以上のヘテロ原子を場合により有していてもよい直鎖、分枝鎖又は環状の炭化水素基である。さらに、本発明によるアルキニル基は、−Ｒ’、ハロゲン（Ｘ）、アルコキシ（ＯＲ’）、チオエーテル又はメルカプト（ＳＲ’）、アミノ（ＮＲ’２）、シリル（ＳｉＲ’３）、カルボキシル（ＣＯＯＲ’）、シアノ（ＣＮ）、アシル（−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ’）及びアミド（−ＣＯＮＲ’２）基から選択されるさらなる基で置換されていてもよく、ここで、Ｒ’は、水素であるか、又は、窒素、酸素、リン及び硫黄から選択される１個以上のヘテロ原子を有していてもよい直鎖、分枝鎖若しくは環状のＣ１−Ｃ１２−アルキル基である。
【００７２】
Ｃ２−Ｃ１２−アルキニルの定義には、アルキニル基に関して本明細書中で定義されている最も大きな範囲が包含される。特に、この定義には、例えば、以下の意味が包含される：エチニル（アセチレニル）；プロパ−１−イニル、及び、プロパ−２−イニル。
【００７３】
本発明に関連して、アリール基は、別途定義されていない限り、酸素、窒素、リン及び硫黄から選択される１個又は２個以上のヘテロ原子を有していてもよく、そして、−Ｒ’、ハロゲン（Ｘ）、アルコキシ（ＯＲ’）、チオエーテル又はメルカプト（ＳＲ’）、アミノ（ＮＲ’２）、シリル（ＳｉＲ’３）、カルボキシル（ＣＯＯＲ’）、シアノ（ＣＮ）、アシル（−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ’）及びアミド（−ＣＯＮＲ’２）基［ここで、Ｒ’は、水素であるか、又は、窒素、酸素、リン及び硫黄から選択される１個以上のヘテロ原子を有していてもよいＣ１−Ｃ１２−アルキル基（好ましくは、Ｃ２−Ｃ１０−アルキル基、特に好ましくは、Ｃ３−Ｃ８−アルキル基）である］から選択されるさらなる基で置換されていてもよい、芳香族炭化水素基である。
【００７４】
Ｃ５−Ｃ１８−アリールの定義には、５〜１８個の原子を有するアリール基に関してに本明細書中で定義されている最も大きな範囲が包含される。特に、この定義には、例えば、以下の意味が包含される：シクロペンタジエニル、フェニル、シクロヘプタトリエニル、シクロオクタテトラエニル、ナフチル、及び、アントラセニル。
【００７５】
酸素、窒素、リン及び硫黄から選択される１個又は２個以上のヘテロ原子を有していてるＣ５−Ｃ１８−アリールの定義は、例えば、以下のものからなる群から選択される：２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピロリル、３−ピロリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリル、５−イソチアゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル、５−ピラゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−イル、１，２，４−チアジアゾール−５−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−イル及び１，３，４−トリアゾール−２−イル；１−ピロリル、１−ピラゾリル、１，２，４−トリアゾール−１−イル、１−イミダゾリル、１，２，３−トリアゾール−１−イル、１，３，４−トリアゾール−１−イル；３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、２−ピラジニル、１，３，５−トリアジン−２−イル、及び、１，２，４−トリアジン−３−イル。
【００７６】
本発明に関連して、アリールアルキル基（アラルキル基）は、別途定義されていない限り、アリール基で置換されていて、Ｃ１−Ｃ８−アルキレン鎖を有することができ、そして、該アリール骨格内又は該アルキレン鎖内において酸素、窒素、リン及び硫黄から選択される１個以上のヘテロ原子で置換されていてもよく、そして、−Ｒ’、ハロゲン（Ｘ）、アルコキシ（ＯＲ’）、チオエーテル又はメルカプト（ＳＲ’）、アミノ（ＮＲ’２）、シリル（ＳｉＲ’３）、カルボキシル（ＣＯＯＲ’）、シアノ（ＣＮ）、アシル（−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ’）及びアミド（−ＣＯＮＲ’２）基［ここで、Ｒ’は、水素であるか、又は、窒素、酸素、リン及び硫黄から選択される１個以上のヘテロ原子を有していてもよいＣ１−Ｃ１２−アルキル基（好ましくは、Ｃ２−Ｃ１０−アルキル基、特に好ましくは、Ｃ３−Ｃ８−アルキル基）である］から選択されるさらなる基で置換されていてもよい、アルキル基である。
【００７７】
Ｃ７−Ｃ１９−アラルキル基の定義には、該骨格及びアルキレン鎖の中に合計で７〜１９個の原子を有するアリールアルキル基に関してに本明細書中で定義されている最も大きな範囲が包含される。好ましいのは、該アリール骨格内に５個又は６個の炭素原子又はヘテロ原子を含み且つ該アルキレン鎖内に１〜８個の炭素原子を含んでいるＣ７−Ｃ１９−アラルキル基である。特に、この定義には、例えば、以下の意味が包含される：ベンジル、及び、フェニルエチル。
【００７８】
本発明に関連して、アルキルアリール基（アルカリール基）は、別途定義されていない限り、アルキル基で置換されていて、Ｃ１−Ｃ８−アルキレン鎖を有することができ、そして、該アリール骨格内又は該アルキレン鎖内において酸素、窒素、リン及び硫黄から選択される１個以上のヘテロ原子で置換されていてもよく、そして、−Ｒ’、ハロゲン（Ｘ）、アルコキシ（ＯＲ’）、チオエーテル又はメルカプト（ＳＲ’）、アミノ（ＮＲ’２）、シリル（ＳｉＲ’３）、カルボキシル（ＣＯＯＲ’）、シアノ（ＣＮ）、アシル（−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ’）及びアミド（−ＣＯＮＲ’２）基［ここで、Ｒ’は、水素であるか、又は、窒素、酸素、リン及び硫黄から選択される１個以上のヘテロ原子を有していてもよいＣ１−Ｃ１２−アルキル基（好ましくは、Ｃ２−Ｃ１０−アルキル基、特に好ましくは、Ｃ３−Ｃ８−アルキル基）である］から選択されるさらなる基で置換されていてもよい、アリール基である。
【００７９】
Ｃ７−Ｃ１９−アルキルアリール基の定義には、該骨格及びアルキレン鎖の中に合計で７〜１９個の原子を有するアルキルアリール基に関してに本明細書中で定義されている最も大きな範囲が包含される。好ましいのは、該アリール骨格内に５個又は６個の炭素原子又はヘテロ原子を含み且つ該アルキレン鎖内に１〜８個の炭素原子を含んでいるＣ７−Ｃ１９−アラルキル基である。特に、この定義には、例えば、以下の意味が包含される：トリル、２，３−ジメチルフェニル、２，４−ジメチルフェニル、２，５−ジメチルフェニル、２，６−ジメチルフェニル、３，４−ジメチルフェニル、又は、３，５−ジメチルフェニル。
【００８０】
上記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アルキルアリール基及びアラルキル基は、付加的に、１個以上のヘテロ原子（ここで、該ヘテロ原子は、別途定義されていない限り、窒素、酸素、リン及び硫黄から選択される）を有することができる。本発明に関連して、該ヘテロ原子は、示されている炭素原子と置き換わる。
【００８１】
本発明による化合物は、適切な場合には、可能な種々の異性体形態の混合物として存在することができ、特に、立体異性体（例えば、Ｅ異性体とＺ異性体、トレオ異性体とエリトロ異性体、及び、光学異性体）の混合物として存在することができ、さらに、適切な場合には、互変異性体形態の混合物としても存在することができる。Ｅ異性体とＺ異性体の両方が開示及び請求されており、トレオ異性体とエリトロ異性体、及び、さらに、光学異性体、それら異性体の混合物、及び、さらに、可能な互変異性体形態も、同様に開示及び請求されている。
【実施例】
【００８２】
実施例：
実施例１
４，４−ジフルオロ−３−オキソ−２−（トリフルオロメチル）ブタノエート
４，４−ジフルオロ−３−オキソ−２−ブタン酸エチル（４０ｇ；２４１ｍｍｏｌ）を６００ｍＬのＤＭＳＯに溶解させ、温度を４０℃未満に維持しながら、ＦｅＳＯ４（７２．３ｍｍｏｌ）の水溶液を添加した。Ｈ２Ｏ２（３５％水溶液、４８２ｍｍｏｌ）を１５分間以内でゆっくりと添加しながら、同時に、９８ｇのＣＦ３Ｉをゆっくりとしたガス流で添加した。添加している間に、その混合物を冷却した。その混合物を室温で３０分間撹拌した。４，４−ジフルオロ−３−オキソ−２−ブタン酸エチルの変換が８６％であることが分かった。１．５Ｌの水を冷却しながら、それに、該混合物を注意深く注いだ。その生成物をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで抽出し、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。
【００８３】
溶媒を除去することにより、４８ｇの生成物（水和物との混合物として）が２種類の化合物の混合物として９０％の純度で得られた。
【００８４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．４（ｔ，３Ｈ）；４．４（ｑ，ＣＨ２）；４．７（ｑ，１Ｈ，９Ｈｚ），５．９（ｔ，１Ｈ，４８Ｈｚ）ｐｐｍ；
１９Ｆ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：６３．５（ｄ，３Ｆ），１２６．９（３’ｔ，３Ｆ）ｐｐｍ；
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：
【化２１】
2015529658.tif 000023
【００８５】
実施例２
４，４−ジフルオロ−３−オキソ−２−（トリフルオロメチル）ブタノエート
２４．５ｇの２−ブロモ−４，４−ジフルオロ−３−オキソブタン酸エチル（に従って調製したもの）及びＣｕＣＦ３（「ＪＡＣＳ，  ２０１１，  １３３，  ２０９０１−２０９１３」の中に記載されている手順に従ってＣＦ３Ｈから調製したもの）を４０ｍＬのＣＨ３ＣＮの中で一緒に混合させ、その混合物を４０℃で１０時間撹拌した。ＧＣによって、完全な変換と所望の生成物の形成が示された。その混合物を冷却し、５００ｍＬの氷水に注いだ。その生成物をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで抽出し、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。
【００８６】
溶媒を除去することにより、２０ｇの生成物が９０％の純度で得られた。その生成物は、精製することなく、次の段階に使用した。
【００８７】
実施例３
１−メチル−３−ジフルオロメチル−５−フルオロ−１Ｈ−ピラゾールカルボン酸エチル
２．３４ｇ（０．０１ｍｏｌ）の４，４−ジフルオロ−３−オキソ−２−（トリフルオロメチル）ブタン酸エチル及び０．４６ｇのメチルヒドラジンを１０ｍＬのアセトニトリルの中で一緒に混合させた。反応混合物を３０℃に５時間維持した。溶媒を減圧下で除去し、生成物をＳｉＯ２上でのカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサンを使用）によって単離した。収率５８％。
【００８８】
質量スペクトル（ＥＳＰＩ）  ポジティブ  ｍ／ｚ  ２２３；
１Ｈ  ＮＭＲ：１．２（ｔ，３Ｈ）；３．６（ｓ，３Ｈ）；４．１６（ｑ，２Ｈ）；６．９２（ｔ，１Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＮ）：
【化２２】
2015529658.tif 000024
【００８９】
実施例４
１−フェニル−３−ジフルオロメチル−５−フルオロ−１Ｈ−ピラゾールカルボン酸エチル
４，４−ジフルオロ−３−オキソ−２−（トリフルオロメチル）ブタノエートとフェニルヒドラジンから、同様にして調製した。
【００９０】
収率６３％；
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；
【化２３】
2015529658.tif 000025
【国際調査報告】
2015529658.tif 000042
2015529658.tif 000043