(57)【要約】  本発明は、抗真菌性抗生物質アンフォテリシンＢおよび水溶性塩ならびに複合体、医薬組成物ならびに誘導体および抗真菌抗生物質としての使用を含む植物および建物処理生成物の半合成Ｎ−置換誘導体を提供する。【選択図】なし
2015519389.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式１ａ： 
【化１】
2015519389.tif 000029
ただし、Ｒ１は、水素原子、置換されてもよいアルキル、スクシンイミジル誘導体、グリコシル残基、置換されてもよいアミノアシル残基、または置換されてもよいチオウレイジル残基から選択され；
Ｒ２は、水素原子または前記Ｒ１に記載の置換基であり；
Ｒ３は、ヒドロキシル基、アルコキシル基またはアルキルアミノもしくはアミノアルキル誘導体であり；
および、この際Ｒ１およびＲ２が共に水素原子ではない、
の化合物またはその塩、水和物もしくは複合体。
【請求項２】
一般式１ｂ： 
【化２】
2015519389.tif 000030
ただし、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、請求項１に記載と同様の定義であり；
Ｘは、存在せずまたは存在し、存在する場合、Ｘは、１以上の分子の塩基もしくは酸、または錯化合物である、
の請求項１に記載の化合物またはその塩もしくは複合体。
【請求項３】
一般式１：
【化３】
2015519389.tif 000031
の化合物であって；
ただし、Ｒ１は、水素原子、炭素原子数１〜１５の非分岐アルキル、スクシンイミジル誘導体を含む、炭素原子数１〜１５の空間的に拡張されたアルキル、原子数５〜８の環状の炭素環もしくは複素環部分を含むアルキル誘導体、グリコシル残基、空間的に分岐したアミノアシル残基、アルキル置換基に１〜５個の炭素原子を有するジアルキルアミノアシル残基、少なくとも一方の塩基性窒素原子を含む嵩高性脂肪族または環状置換基で置換されてもよいチオウレイジル残基から選択され；
Ｒ２は、水素原子またはＲ１に記載の置換基であり；
Ｒ３は、ヒドロキシル基、アルコキシルまたはアミノアルキル誘導体であり；
および、その水溶性塩および複合体であり、Ｘが１以上の分子の塩基酸、または錯化合物である、
請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
前記化合物がＮ−サクシニルアンフォテリシンＢ、またはその塩、水和物もしくは複合体、または下記：
（ｉ）Ｒ３は、メトキシであり、Ｒ１またはＲ２の一方は、水素であり、Ｒ１またはＲ２の他方は、下記：
【化４】
2015519389.tif 000032
であり；
（ｉｉ）Ｒ１またはＲ２の一方は、水素であり、Ｒ１またはＲ２の他方は、下記：
【化５】
2015519389.tif 000033
であり、およびＲ３は、下記：
【化６】
2015519389.tif 000034
であり；
（ｉｉｉ）Ｒ１またはＲ２の一方は、水素または非置換のアルキルであり、Ｒ１またはＲ２の他方は、グリコシルであり；
（ｉｖ）Ｒ３は、ＯＨであり、Ｒ１およびＲ２は共に、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、３−（Ｆｍｏｃ−アミノ）プロピル、３−ヒドロキシプロピル、２，６−ジアミノヘキシル、３−カルボキシプロピル、３−（メチオキシカルボニル）プロピルまたは２−グアニジノエチルであり；
（ｖ）Ｒ１およびＲ２は共に、３−アミノプロピルまたは３−（Ｆｍｏｃ−アミノ）プロピルであり、Ｒ３は、メトキシ、２−アミノエチルアミノ、２−（ジメチルアミノ）エチルアミノまたは３−（４−モルホリノ）プロピルアミノ；または
（ｖｉ）Ｒ３は、ヒドロキシルであり、Ｒ１またはＲ２の一方は、水素または２−アミノエチルであり、Ｒ１またはＲ２の他方は、３−アミノプロピルまたは３（Ｆｍｏｃ−アミノ）プロピルである、
化合物ではない、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１およびＲ２の一方または両方が、独立して、下記：
ａ）下記：
【化７】
2015519389.tif 000035
構造のチオウレイジル残基であり；ただし、Ｒ５は、−Ｗ−Ｚであり、この際Ｗは、置換されてもよいアルキルリンカーまたは単結合であり；およびＺは、置換されてもよい炭素環または置換されてもよい窒素含有複素環、好ましくは窒素結合型、またはＮＲ＊２、ＮＨ２、ＮＨＲ＊であり、この際Ｒ＊は、置換されてもよい脂肪族、置換されてもよい炭素環もしくは複素環部分、または２つのＲ＊が、それらを結合する窒素原子と共に、置換されてもよい複素環を形成し；
ｂ）置換されてもよいアルキルアミノまたは置換されてもよい炭素環もしくは複素環部分で置換されたアルキルであり；
ｃ）下記：
【化８】
2015519389.tif 000036
構造のスクシンイミジル誘導体であり；ただし、Ｒ４は、−Ｘ−Ｙであり、この際Ｘは、置換されてもよいアルキルリンカーまたは単結合であり；およびＹは、置換されてもよい炭素環もしくは複素環部分または−ＯＨ、−ＯＲ＊、−ＮＲ＊２、−ＮＨ２、−ＮＨＲ＊であり、この際Ｒ＊は、置換されてもよい脂肪族、置換されてもよい炭素環もしくは複素環部分、または２つのＲ＊が、それらを結合する窒素原子と共に、置換されてもよい複素環を形成し；
ｄ）下記：
【化９】
2015519389.tif 000037
構造のアミノアシル残基であり；ただし、Ｒ６およびＲ７は、独立して水素原子または置換されてもよいアルキルから選択され、またはＲ６およびＲ７は、それらを結合する原子と共に、置換されてもよい窒素含有環状部分を形成することができ；Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素または−Ｕ−Ｖであり、この際Ｕは、置換されてもよいアルキルリンカーまたは単結合であり、およびＶは、水素原子、または置換されてもよい脂肪族、炭素環、複素環、アルコキシ、アルキルチオ部分もしくはエステル部分であり；
ｅ）下記：
【化１０】
2015519389.tif 000038
構造のアミノアシル残基であり；ただし；Ｒ１０およびＲ１１は、独立して水素原子または置換されてもよいアルキルから選択され、またはＲ１０およびＲ１１は、それらを結合する原子と共に、置換されてもよい窒素含有環式部分を形成することができ；Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、水素または−Ｕ−Ｖであり、この際Ｕは、置換されてもよいアルキルリンカーまたは単結合であり、およびＶは、水素原子、または置換されてもよい脂肪族、炭素環、複素環、アルコキシ、もしくはエステル部分であり；ならびにＲ１２’およびＲ１３’は、独立して、水素またはアルキル（好ましくは低級アルキル）であり；
ｆ）グリコシル残基（好ましくはフルクトシル）、
から選択される、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１およびＲ２の一方または両方は、下記：
【化１１】
2015519389.tif 000039
構造のチオウレイジル残基であって；ただし、Ｒ５は、−Ｗ−Ｚであり、この際Ｗは、置換されてもよいアルキルリンカーまたは結合であり；およびＺは、置換されてもよいアリール、ヘテロアリールもしくは窒素含有ヘテロシクロ脂肪族、またはＮＲ＊２、ＮＨ２、ＮＨＲ＊であり、この際Ｒ＊は、置換されてもよい脂肪族、置換されてもよい炭素環もしくは複素環部分、または２つのＲ＊が、それらを結合する窒素原子と共に、置換されてもよい複素環を形成し、Ｚは、非置換または１以上のアルキルもしくはハロで置換されている、
である、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１およびＲ２の一方または両方は、下記：
（ｉ）置換されてもよいアルキルアミノまたは置換されてもよい炭素環もしくは複素環部分で置換された炭素数３〜６のアルキル；
（ｉｉ）ジアルキルアミノまたは置換されてもよいＮ−結合型複素環で置換されたアルキル；
（ｉｉｉ）置換されてもよい炭素環、ただし、前記炭素環は、置換時、置換されてもよい炭素環もしくは複素環、脂肪族、アルキルアミノ、アルコキシ、ニトロまたはハロから選択された１以上の置換基で置換される、で置換されたアルキル、
である、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１およびＲ２の一方または両方が、置換されてもよい炭素環もしくは複素環、分岐した炭素数３〜６のアルキルまたはジアルキルアミノから選択された１以上の置換基で置換されたベンジルである、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
Ｙが、置換されてもよい炭素環もしくは複素環部分、ジアルキルアミノまたはヒドロキシアルキルである、請求項５に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１およびＲ２の一方または両方が、下記：
【化１２】
2015519389.tif 000040
構造のスクシンイミジル誘導体であり；ただしＲ４は、−Ｘ−Ｙであり、この際Ｘは、置換されてもよいアルキルリンカーまたは単結合であり、およびＹは、置換されてもよい炭素環もしくは複素環部分または−ＯＨ、−ＯＲ＊である、またはＸは、分岐アルキルであり、およびＹは、−ＮＲ＊２、−ＮＨ２、−ＮＨＲ＊であり、この際Ｒ＊は、置換されてもよい脂肪族、置換されてもよい炭素環もしくは複素環部分であるまたは２つのＲ＊が、それらを結合する窒素原子と共に、置換されてもよい複素環を形成する、
である、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１およびＲ２の一方または両方が、下記： 
【化１３】
2015519389.tif 000041
構造のアミノアシル残基であって；ただしＲ６およびＲ７は、独立して水素原子または置換されてもよいアルキルから選択され、またはＲ６およびＲ７は、それらを結合する原子と共に、置換されてもよい窒素含有環式部分を形成することができ；Ｒ８およびＲ９の一方は、水素であり、Ｒ８およびＲ９の他方は、−Ｕ−Ｖであり、この際Ｕは、置換されてもよいアルキルリンカーまたは単結合であり、およびＶは、置換されてもよい炭素環もしくは複素環、−ＯＲ９ａ、−ＳＲ９ａまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９ａであり、この際Ｒ９ａは、分岐アルキルまたは置換されてもよい炭素環もしくは複素環である、
である、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１またはＲ２の一方は、グリコシル残基であり、Ｒ１またはＲ２の他方は、置換されてもよいアルキルアミノ（好ましくはジアルキルアミノ）または置換されてもよいＮ−結合型ヘテロシクロアルキルで置換されたアルキルである、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１およびＲ２の一方は、水素原子、非置換非分岐アルキルまたは置換されたアルキルであり；Ｒ１およびＲ２の他方は、請求項１〜１２のいずれかに記載の非置換非分岐アルキル、置換されたアルキル、スクシンイミジル誘導体、グリコシル残基、置換されてもよいアミノアシル残基、または置換されてもよいチオウレイジル残基である、請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１およびＲ２の一方は、請求項５〜１１のいずれかにおいて記載されるのと同様の定義であり、Ｒ１およびＲ２の他方は、水素、非置換のアルキル、置換されたアルキルまたは請求項５〜１１のいずれかにおいて記載の置換基である、請求項１〜１１または１３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１およびＲ２の一方は、水素原子、非分岐のアルキルまたはアルキルアミノもしくは置換されてもよい炭素環もしくはＮ含有複素環部分（好ましくは置換されてもよいＮ−結合型ヘテロシクロアルキル）で置換されたアルキルであり；Ｒ１およびＲ２の他方は、請求項５〜１１のいずれかにおいて記載の置換されたアルキル、スクシンイミジル誘導体、グリコシル残基、置換されてもよいアミノアシル残基または置換されてもよいチオウレイジル残基である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ３が、ヒドロキシル、メトキシまたは−ＮＲ１４−（炭素数１〜６のアルキル）−ＮＲ１５Ｒ１６であり、この際Ｒ１４は、水素原子またはメチルであり、Ｒ１５およびＲ１６は、独立して水素または置換されてもよい脂肪族から選択される、請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物。
【請求項１７】
Ｎ−［Ｎ−（２，４，６−トリメチルフェニル）スクシンイミジル］アンフォテリシンＢ、Ｎ−（Ｎ−ベンジルスクシンイミジル）アンフォテリシンＢ、Ｎ−［Ｎ−（４−ブロモフェニル）スクシンイミジル］アンフォテリシンＢ、Ｎ−［Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スクシンイミジル］アンフォテリシンＢ、Ｎ−［Ｎ−（４−ニトロフェニル）スクシンイミジル］アンフォテリシンＢ、Ｎ−［Ｎ−（２−ピペリジン−１−イルエチル）スクシンイミジル］アンフォテリシンＢ、Ｎ−｛Ｎ−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−２，２−ジメチルプロピル］スクシンイミジル｝アンフォテリシンＢ、Ｎ−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）スクシンイミジル］アンフォテリシンＢまたはその塩、水和物もしくは複合体：からなる群より選択された、アンフォテリシンＢのスクシンイミジル誘導体であることを特徴とする、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項１８】
Ｎ−［３−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−チオウレイジル］アンフォテリシンＢ、Ｎ−［（３−フェニル）チオウレイジル］アンフォテリシンＢ、Ｎ−［３−（２−モルホリン−１−イルエチロ）チオウレイジル）アンフォテリシンＢ、Ｎ−｛３−［２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル］チオウレイジル｝アンフォテリシンＢ、Ｎ−［３−（ピリジン−３−イル）チオウレイジル］アンフォテリシンＢ、Ｎ−［３−（２−ピロリジン−１−イルエチル）チオウレイジル］アンフォテリシンＢ、Ｎ−｛３−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］チオウレイジル｝−アンフォテリシンＢ、Ｎ−［３−（ピリジン−４−イルメチル）チオウレイジル］アンフォテリシンＢまたはその塩、水和物もしくは複合体：からなる群より選択された、アンフォテリシンＢのＮ−チオウレイジル誘導体であることを特徴とする、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項１９】
（Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノベンジル）アンフォテリシンＢ：からなる群より選択される、炭素環を含むアンフォテリシンＢのＮ，Ｎ−ジアルキル誘導体；または、Ｎ，Ｎ−ジメチルアンフォテリシンＢ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアンフォテリシンＢ、Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピルアンフォテリシンＢ、Ｎ，Ｎ−ジ［３−（Ｎ−ピペリジン−１−イル）プロピル］アンフォテリシンＢ、Ｎ，Ｎ−ジ［３−（４−エチルピペラジン−１−イル）プロピル］−アンフォテリシンＢ、Ｎ−（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノベンジル）アンフォテリシンＢ、Ｎ−［（４−ビフェニル）−メチル］アンフォテリシンＢ、Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）アンフォテリシンＢまたはその塩、水和物もしくは複合体：からなる群より選択される、アンフォテリシンのＮ−アルキル誘導体であることを特徴とする、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項２０】
Ｎ−フルクトシル−Ｎ−メチルアンフォテリシンＢ、Ｎ−エチル−Ｎ−フルクトシルアンフォテリシンＢ、Ｎ−フルクトシル−Ｎ−ｎ−プロピルアンフォテリシンＢ、Ｎ−フルクトシル−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−アミノプロピル）−アンフォテリシンＢ、Ｎ−フルクトシル−Ｎ−［３−（ピペリジン−１−イル）アミノプロピル］アンフォテリシンＢまたはその塩、水和物もしくは複合体：からなる群より選択される、Ｎ−フルクトシルアンフォテリシンＢのＮ−アルキル誘導体であることを特徴とする、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項２１】
Ｎ−Ｌ−フェニルアラニロアンフォテリシンＢ、Ｎ−Ｌ−ｐ−ヨードフェニルアラニルアンフォテリシンＢ、Ｎ−Ｄ−β−ナフチルアラニルアンフォテリシンＢ、Ｎ−Ｌ−ｐ−ニトロフェニルアラニルアンフォテリシンＢ、Ｎ−メチル−Ｌ−（Ｏγ−ｔｅｒｔ−ブチル）グルタミルアンフォテリシンＢ、Ｎ−Ｄ−（Ｏβ−ｔｅｒｔ−ブチル）アスパラギルアンフォテリシンＢ、Ｎ−Ｄ−β−（ピリジン−３−イル）アラニルアンフォテリシンＢ、Ｎ−Ｌ−（Ｓ−ｔｅｒｔ−ブチル）シスチルアンフォテリシンＢ、Ｎ−ｏ−フルオロフェニルアラニルアンフォテリシンＢ、Ｎ−Ｄ−（Ｏγ−ｔｅｒｔ−ブチル）グルタミルアンフォテリシンＢ、Ｎ−Ｄ−（Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル）セリルアンフォテリシンＢ、Ｎ−Ｄ−フェニルグリシルアンフォテリシンＢ、Ｎ−（Ｌ−Ｎ，Ｎ−ジエチルフェニルアラニル）アンフォテリシンＢ、Ｎ−（Ｌ−Ｎ，Ｎ−ジメチルフェニルアラニル）アンフォテリシンＢまたはその塩、水和物もしくは複合体：からなる群より選択される、アンフォテリシンＢのＮ−アミノアシルまたはＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアシル誘導体であることを特徴とする、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項２２】
Ｎ−Ｄ−β−（ピリジン−３−イル）アラニルアンフォテリシンＢメチルエステル、Ｎ−［３−（２−ピペリジン−１−イル）エチル］チオウレイジル｝アンフォテリシンＢメチルエステル、Ｎ−（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノベンジル）アンフォテリシンＢメチルエステルまたはその塩、水和物もしくは複合体：からなる群より選択される、Ｎ−置換アンフォテリシンＢのエステル誘導体であることを特徴とする、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項２３】
Ｎ−Ｄ−β−（ピリジン−３−イロ）アラニルアンフォテリシンＢ３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピルアミド、Ｎ−｛［３−（２−ピペリジン−１−イル）エチル］チオウレイジル］アンフォテリシンＢ３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピルアミド、Ｎ−（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノベンジル）アンフォテリシンＢ３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピルアミドまたはその塩、水和物もしくは複合体：からなる群より選択される、Ｎ−置換アンフォテリシンＢのアミド誘導体であることと特徴とする、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項２４】
無機または有機塩基との塩の形（例えば水溶性塩）、好ましくはＮ−メチルグルカミンとの塩であることを特徴とする、請求項１〜２３のいずれかに記載の化合物。
【請求項２５】
無機または有機錯化合物、好ましくはカルシウム塩、コハク酸、デオキシコール酸ナトリウムまたはステロールとの複合体の形（例えば水溶性複合体）であることを特徴とする、請求項１〜２３のいずれかに記載の化合物。
【請求項２６】
無機または有機酸、好ましくはアスパラギン酸との塩の形であることを特徴とする、請求項１〜２３のいずれかに記載の化合物。
【請求項２７】
請求項１〜２６のいずれかに記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項２８】
真菌感染症の制御もしくは治療、または獣医学での真菌感染症の治療を含む、真菌感染症に起因する病気の治療で用いられる、請求項１〜２６のいずれかに記載の化合物。
【請求項２９】
真菌感染症の制御または治療、獣医学での真菌感染症の制御または治療を含む、真菌感染症に起因する病気の治療のための薬剤の製造における、請求項１〜２６のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項３０】
患者がヒトまたは動物である、治療上有効量の請求項１〜２６のいずれかに記載の化合物を患者へ投与することを含む患者の真菌感染症の治療方法。
【請求項３１】
植物の真菌感染症を治療するための請求項１〜２６のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項３２】
請求項１〜２６のいずれかに記載の化合物を含む植物保護生成物。
【請求項３３】
請求項１〜２６のいずれかに記載の化合物を植物へ投与することを含む、植物の真菌感染症を治療する方法。
【請求項３４】
請求項１〜２６のいずれかに記載の化合物を含む抗真菌建物処理生成物。
【請求項３５】
請求項１〜２６のいずれかに記載の化合物または請求項３４に記載の生成物を建物へ塗布することを含む建物を処理する方法。
【請求項３６】
前記真菌感染症は、酵母菌群および糸状菌またはカンジダ（Ｃａｎｄｉｄａ）属菌株の病原性真菌に起因し、前記酵母菌もしくは真菌またはカンジダ（Ｃａｎｄｉｄａ）属菌株は、多剤耐性（ＭＤＲ）を有していてもよく、Ｃｄｒ１ｐおよびＣｄｒ２ｐとしてタンパク質輸送体ＭＤＲ１ｐが過剰発現してもよい、請求項２８に記載の化合物または請求項２９もしくは３１に記載の使用。
【請求項３７】
前記真菌感染症は、酵母菌群および糸状菌またはカンジダ（Ｃａｎｄｉｄａ）属菌株の病原性真菌に起因し、前記酵母菌もしくは真菌またはカンジダ（Ｃａｎｄｉｄａ）属菌株は、多剤耐性（ＭＤＲ）を有していてもよく、Ｃｄｒ１ｐおよびＣｄｒ２ｐとしてタンパク質輸送体ＭＤＲ１ｐが過剰発現してもよい、請求項３０、３３または３５に記載の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の主題は、第二世代修飾生成物と呼ばれる、ポリエンマクロライド抗真菌性抗生物質アンフォテリシンＢの新しいＮ−置換誘導体に関する。それらは、立体障害効果を誘導する、抗生物質のアミノ基、またその誘導体のエステルおよびアミド並びに酸もしくは塩基との塩または水溶形態として、錯化合物を含む生成物と結合した置換基に嵩高い部分が存在することを特徴とする。また、本発明による、化合物を得る方法、ならびに真菌の感染から建物を保護するような、他への応用と同様に、医学および獣医学的必要性、ならびに植物保護のための抗真菌薬の製剤での使用がある。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
真菌感染症の化学療法は、現代医学の中で、もっとも困難で、いまだにうまく解決されていない問題の一つである。病原性真菌生物およびヒトは共に、真核生物であることが、患者にとって低毒性で選択的に作用する薬をデザインするうえで本質的困難の理由となる。この困難は、局所および腸の真菌感染症の治療でのみ除かれる。婦人科、皮膚科学、胃腸病学、肺臓学、泌尿器学および眼科のような臨床真菌学の分野を含み、化合物毒性の問題は、あまり劇的ではなく発生する（Ｃ．Ｐ．Ｓｃｈａｆｆｎｅｒ，ｉｎ  Ｍａｃｒｏｌｉｄｅ  ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，Ｓ．Ｏｍｕｒａ（ｒｅｄ．），Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ．Ｉｎｃ．，Ｏｒｌａｎｄｏ，ｐ．４５７，１９８４）。かかる場合に用いられるポリエンマクロライドのもっとも知られている薬は、アンフォテリシンＢ、ナイスタチン、およびピマリシンであり、これらは、局所および経口投与で吸収されないため、実質的に非毒性である。しかし、内臓の感染症および真菌血症に関する侵襲性真菌症は、今もなお成功した解決からは程遠い問題である。かかる種の病気の死亡率に関する最新の疫学統計は、満足のいくものではない（Ｍ．Ａ．Ｐｆａｌｌｅｒ，Ｄ．Ｊ．Ｄｉｅｋｅｍ，Ｃｌｉｎ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．Ｒｅｖ．２０，１３３，２００７；Ｔ．Ｆ．Ｐａｔｔｅｒｓｏｎ，Ｌａｎｃｅｔ  ３６６，１０１３，２００５；Ｓ．Ｋ  Ｆｒｉｄｋｉｎ，Ｃｌｉｎ．Ｉｎｆｅｃｔ．Ｄｉｓ．４１，２４０，２００５）。侵襲性カンジダ症（ｃａｎｄｉｄｏｓｅｓ）およびアスペルギルス症並びに特定の他の真菌病原菌に起因する感染症は、特に危険である。侵襲性カンジダ症の場合、死亡率は３０−７０％の範囲であり、アスペルギルス症では、５０％を超え、腫瘍学／血液学での侵襲性真菌症の頻度は、およそ５０％であり、白血病の子供の真菌症の場合、２９−３９％である（Ｓ．Ｅ．Ｓｏｌｏｖｉｅｒａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｒｕｓ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．８０，１０３，２０１１：Ａ．Ｌ．Ｄｅｍａｉｎ，Ｓ．Ｓａｎｃｈｅｚ，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ．，６２，５，２００９；Ｇ．Ｏ．Ｂｒｏｎｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｅｄｉａｔｒｙｉａ  ４，３１，２００４）。９０％を超えるＨＩＶ陽性患者は、真菌症、およびＡＩＤＳ患者の主な死因であるニューモシスティス・カリニ（Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ  ｃａｒｉｎｉｉ）に起因する肺炎を患っている。全身性真菌症は、大人の白血病患者の一般的な死因である。カンジダ菌種（Ｃａｎｄｉｄａ  ｓｐｐ．）は、発生の頻度に関して、第四の院内感染の病因的因子であり、最大４０％の死亡率である全身感染症全体の８−１１％の原因である。臓器移植後の患者の真菌感染症の頻度は、移植器官の種類にもよるが、５−４０％の範囲である。肺の侵襲性アスペルギルス症は、骨髄移植後の患者の主な死因である。ブラストミセス症、ヒストプラスマ症およびコクシジウム症は、世界の多くの地域で高い出現頻度の風土性の真菌症である。
【０００３】
２０年を超えて臨床真菌学での好ましくない状況は、常にいくつかの理由から悪化している。それらの一つは、かつて非病原性であった真菌の菌種に起因する感染症の着実な増加である（Ｄ．Ａ．Ｅｎｏｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．５５，８０９，２００６；Ｎ．Ｎｕｃｉｉ，Ｋ．Ａ．Ｍａｒｒ，Ｃｌｉｎ．Ｉｎｆｅｃｔ  Ｄｉｓ．４１，５２１，２００５）。真菌感染症の増加はまた、広範囲での抗細菌化学療法剤の使用およびステロイドの使用、中でもトランスプラントロジー発展の結果として、免疫抑制剤の使用を要する患者数の増加、またがん患者の増加により免疫抑制細胞増殖抑制剤の使用による、免疫システム活性の低下に起因する（Ｎ．Ｓｉｕｇｈ，Ｍｅｄ．Ｍｙｃｏｌ．４３，ｓｕｐｐｌ．１，２６７，２００５；Ａ．Ｌ．Ｄｅｍａｉｎ，Ｓ．Ｓａｎｃｈｅｚ，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ．６２，５，２００９）。
【０００４】
全身感染症の治療に用いられる現在臨床的に利用可能な抗真菌性化学療法の有効性の着実な減少は、特に気がかりである。これは、病原性真菌株、とりわけ多剤耐性（ＭＤＲ）菌株の抵抗力の急速な発展の結果である。後者の現象は、微生物細胞から抗真菌性化学療法剤としての生体異物を排出する、膜輸送タンパク質のＡＢＣおよびＭＦＳスーパーファミリーの過剰発現の結果である（Ｄ．Ｓａｎｇｌａｒｄ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎｉｏｎ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．５，３７８，２００２；Ｍ．Ｂ．Ｆｒｏｓｃｏ，Ｊ．Ｆ．Ｂａｒｒｅｔｔ，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ  ７，１７５，１９９８；Ｄ．Ｐ．Ｋｏｎｔｏｙｉａｎｎｉｓ，Ｒ．Ｅ．Ｌｅｗｉｓ，Ｌａｎｃｅｔ  ３５９，１１３５，２００２）。
【０００５】
５−フルオロシトシンは、しばしば膜透過化により取り込みを増加するためにアンフォテリシンＢと頻繁に併用され、代謝拮抗物質として、ＭＤＲ輸送タンパク質の排出活動を回避するが、細胞内で活性代謝物―５−フルオロウラシルを産生する、主にシトシンパーミアーゼおよびシトシンデアミナーゼの損失によって特定タイプの抵抗力の発達を促進する。ミコナゾール、ボリコナゾール、ポサコナゾールなどのような、主にトリアゾールである、「アゾール」基の特に臨床的に有益な殺真菌薬は、ＭＤＲ排出タンパク質による細胞からの除去に対し部分的に影響を受けやすい（Ｒ．Ｆｒａｎｚ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇ．Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．，４２，３０６５，１９９８；Ｒ．Ｗａｋｉｅｃ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｙｃｏｓｅｓ，５０，１０９，２００７）。しかし、酵素と相互作用する、ラノステロールデメチラーゼの阻害剤であることは、これらの化合物の阻害活性を失うことにつながる酵素タンパク質構造の変化を誘導する。非常に価値があり、とても見込みがある殺真菌剤カスポファンギンは、狭い抗真菌性スペクトルの一方優れた選択性があるけれども、β−Ｄ−グルカンシンターゼの阻害剤として、酵素タンパク質構造の変化を誘導し、その結果化合物の阻害活性を失うことを残念ながら導く、酵素と相互作用する。この薬剤の作用に対する抵抗力増大の報告が、発表され始めている。ゆえに、ポリエンマクロライド群からのアンフォテリシンＢ（ファンギゾン）が、耐性菌株の発達を誘導しない、ただ一つの浸透性殺真菌剤として実質的に残り、またＭＤＲ排出タンパク質の基質ではなく、多剤耐性菌株に対する完全活性を保っている（Ｍ．Ｓｌｉｓｚ  ｉ  ｉｎ．，Ｊ  Ａｎｔｉｂｉｏｔ．６０，４３６，２００７）。細胞膜の脂質組成でのある変化の結果として、この抗生物質への感受性が減少した菌株出現のデータがあるけれども、しかしこれらの変化は、表現型であり、薬物との接触を中止した後、元に戻る。さらに、アンフォテリシンＢはまた、高活性、広い抗真菌スペクトラムおよび殺真菌作用のような良好な殺真菌性化学療法薬のための他の重要な要求を満足させる。
【０００６】
臨床真菌学の現状は、抗真菌薬の更なる追求の必要性を指摘する。集中的に展開する調査プロジェクトの一つは、アンフォテリシンＢの修飾についての研究に関し、高毒性および水溶性欠如である主な欠点の除去を目的としていた。しかし、これまで臨床診療に導入されている抗生物質の修飾の製品はない。この分野での唯一の実質的な発展は、脂質とのアンフォテリシンＢ複合体またはＡｂａｌｃｅｔ（登録商標）、Ａｍｐｈｏｔｅｃ（登録商標）およびＡｍＢｉｓｏｍｅ（登録商標）のようなリポソーム製剤の臨床用途への導入であった。しかし、アンフォテリシンＢのこれらの製剤は、生来の抗生物質と比較してごく少しの低毒性でしかない。
【０００７】
アンフォテリシンＢのより早く知られていた誘導体は、マイコサミン部分のアミノ基およびアグリコンのカルボキシル基が主に修飾された化合物である。抗生物質産生生物の遺伝子操作によって化合物を修飾する試みもまた、実行されている。これらの修飾は、溶解性を改良することおよび化合物の毒性を低下させることを意図している。得られた誘導体のいくつかは、親水性置換基の導入により、または可溶性塩を形成できる化合物のイオン性を定義する部分の分子を導入することによって、より良い水溶性を有した。しかし、合理的な修飾への説得力のある分子的裏付けが提案されていないので、顕著な進展は、アンフォテリシンＢ誘導体の選択毒性を改善することで達成されていない。誘導体の合成は、偶然の性質を有し、ランダムスクリーニングにほとんど基づいていた。
【０００８】
アンフォテリシンＢ誘導体の先行文献には、１）アミノ基での誘導体、２）カルボキシル基での誘導体、３）アミノ基およびカルボキシル基両方の修飾を含む二重誘導体、４）遺伝的に修飾されたアグリコンフラグメントの誘導体、を含む。この件に関する知識の現状の概要は、発表されたサイエンティフィックレビューに示されている（Ａ．Ａ．Ｖｏｌｍｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｐｒｏｄ．Ｒｅｐ  ２７，１３２９，２０１０；Ｓ．Ｅ．Ｓｏｌｏｖｉｅｖａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｒｕｓｓｉａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ８０，１０３，２０１１）。下記の先行文献調査にて、特許文献もまた、示される。
【０００９】
最初に得られたのは、アミノ基でのアンフォテリシンＢ誘導体である。Ｎ−アシル誘導体である（ＵＳ  Ｐａｔｅｎｔ  ３，２４４，５９０）。このグループの化合物での重要な改良は、高い生物学的抗真菌活性のＮ−アミノアシル誘導体を論じている（Ｊ．Ｋ．Ｗｒｉｇｈｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｌ．３５，９１１，１９８２）。合成方法に関してさらに有利なそれらのＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアシル類似物もまた知られている（ＰＬ  １４８４７）。多くの更なる化合物が、アミノおよびカルボキシル機能での誘導体の一群にて得られた。抗生物質修飾での大きな発展は、Ｎ−アルキル化反応の使用であった。Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアンモニウム誘導体（ＵＳ  Ｐａｔｅｎｔ  ４，１４４，３２８；Ｐｏｌｉｓｈ  Ｐａｔｅｎｔ  １２２８８４）、マイケル付加の生成物であるＮ−アルキル誘導体（Ａ．Ｃｚｅｒｗｉｎｓｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ．４４，９７９，１９９１）、グリコシル部分のさらなる修飾と共に（ＵＳ  Ｐａｔｅｎｔ  ５，３１４，９９９；Ｌ．Ｓａｉｎｔ−Ｊｕｌｉｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．３６，２７２２，１９９２）アマドリ転移の生成物である誘導体（Ｐｏｌｉｓｈ  Ｐａｔｅｎｔ  ８２２２４；ＵＳ  Ｐａｔｅｎｔ  ４，１９５，１７２）が得られた。この種の誘導体は、アミノおよびカルボキシル基両方での誘導体としてさらに修飾された。アンフォテリシンＢＮ−アルキル誘導体合成での大きな進歩は、適切なアルデヒドの使用との還元的アミノ化反応の適用であった（Ｖ．Ｐａｑｕｅｔ，Ｅ．Ｍ．Ｃａｒｒｅｉｒａ，Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ８，１８０７，２００６；Ｅｕｒｏｐ．Ｐａｔｅｎｔ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ．ＥＰ  １９８７０４９Ａ１；Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｐａｔｅｎｔ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ＷＯ  ２００７０９６１３７Ａ１；ＵＳ  Ｐａｔｅｎｔ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ２００９／０１８６８３８Ａ１）。特性としてそれほど関心をひくものではないが、グアニジン誘導体（ＵＳ  Ｐａｔｅｎｔ  ４３９６６１９）ならびにアミジンおよびエナミン誘導体（Ｐｏｌｉｓｈ  Ｐａｔｅｎｔ  １２０１１１）のような、他の誘導体もまた、得られている。
【００１０】
カルボキシル基でのより少ない誘導体は、得られている。多大な興味をひくこの種の最初の化合物は、アンフォテリシンＢのメチルエステル（ＵＳ  Ｐａｔｅｎｔ  ４，０３５，５６７）および多くのその水溶性塩であった（ＵＳ  Ｐａｔｅｎｔ  ３，９１４，４０９；ＵＳ  Ｐａｔｅｎｔ  ６，６１３，８８９Ｂ２；ＵＳ  Ｐａｔｅｎｔ  ４，０４１，２３２；Ｐａｔｅｎｔ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ＰＣＴ  ＷＯ  ２００７／０６３３５Ａ２）。他の抗生物質のエステルおよびそれらの塩もまた得られており（ＵＳ  Ｐａｔｅｎｔ  ５，９８１，７２９；Ｓ．Ｓｔｅｆａｎｓｋａ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｃｔａ  Ｐｏｌｏｎ．Ｐｈａｒｍ．４０，１，１９８３）、他のカルボキシル基での誘導体は、ヒドラジド（Ｋ．Ｇｒｚｙｂｏｗｓｋａ，Ｅ．Ｂｏｒｏｗｓｋｉ，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ．４３，９０７，１９９０）、（ＰＬ  １２２０８６；  ＰＬ  １９９２１３）およびそれらの水溶性塩（Ｐｏｌｉｓｈ  Ｐａｔｅｎｔ  １３８８３１）を含んだ。
【００１１】
アンフォテリシンＢの大きなグループは、多くの上記アミノおよびカルボキシル基の置換基が一つの化合物に結合した化合物である。Ｎ，Ｎ−ジアルキル誘導体のアミドおよびエステル（ＷＯ  ２００９／０１８６８３８Ａ１；ＷＯ  ２００７／０９６１３７Ａ１）、グリコシル誘導体のエステルおよびアミドならびにそれらのＮ−アルキル誘導体（ＵＳ  ６，５６２，７９６Ｂ２；ＵＳ  ６，６６４，２４１Ｂ２）、Ｎ−アルキルおよびＮ−アミノアシル誘導体のアミドおよびエステル（ＰＬ  １９９２１３）、Ｎ−アルキルＮ−グリコシル誘導体のメチルエステル（ＰＬ  １８０２５３）、グアニジン誘導体のエステル（ＵＳ  ４，３９６，６１０）、Ｎ−アミノおよびアミジン誘導体のメチルエステル（ＰＬ  １２００３５）、ジアルキルアミノアシル誘導体のエステルおよびアミド（ＰＬ  １４２８４８）である。
【００１２】
アンフォテリシンＢ修飾の生成物の別グループは、抗生物質分子の修飾されたマクロライド部の化合物およびそれらのさまざまな誘導体を構成する。これらの化合物は、非修飾マクロライド環を有するアンフォテリシンＢ誘導体に関する、本発明の主題には関わらないが、先行文献の完全な情報のために、関連特許および特許出願を述べる。ビーチャムグループ文献は、（ＵＳ  ６，２８４，７３６；ＵＳ  ５，１１６，９６０；ＵＳ  ５，０６６，６４６；ＵＳ  ５，１００，８７６；ＥＰ  ０３５０１６４；ＷＯ  ９１ｓｕｒａｓｓｈｕ０９０４７；ＥＰ  ０４３１８７０；ＥＰ  ０３７５２２２；ＥＰ  ０４３１８７０：を含む。スミスクラインビーチャムグループ文献は、ＷＯ  ９３／１６０９０；ＷＯ  ９３／１４１００；ＷＯ  ９３／１７０３４：を含む。
【００１３】
上記先行文献の状態は、次の結論を出すことができる。多くの実験データおよび非常に多くの得られたアンフォテリシンＢ誘導体にも関わらず、生来の抗生物質に関する性質の本質的な修飾がなされていないので、これらの化合物はいまだ、高度な臨床試験および産業開発の段階に入っていない。
【００１４】
本発明の背景には、アンフォテリシンＢ修飾を可能にする新しいアイデアがあり、抗生物質誘導体の選択毒性の本質的な増加である最も望ましい効果を得ることを目的とした。我々の研究は、アンフォテリシンＢ誘導体の選択毒性が、ほんの限られた程度にて致死チャネルの生成に必須の真菌（エルゴステロール）および哺乳類（コレステロール）細胞内の分子ターゲットに対する誘導体の異なる親和性の結果であることを示している（Ｍ．Ｂａｇｉｎｓｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ  １５６７，２２３，２００２）。その親和性の違いは、抗生物質の化学的修飾によって本質的に増加できず、したがって分子ターゲット両方への親和性へのいくつかの変化は、修飾された化合物の選択毒性効果の幾分限られた増加を与えることができる。我々は、コレステロールおよびエルゴステロールへのいくらか修飾された異なる親和性を有するアンフォテリシンＢの誘導体が、第一世代の誘導体と名づけられるべきであることを提案する。アンフォテリシンＢ誘導体の選択毒性の本質的な増加のより多い可能性は、われわれの観察では、真菌および哺乳類細胞に致死チャネルを生成する異なった能力という現象を与え、両タイプの生命体での分子ターゲットへの親和性をもつ化合物の差の結果としてだけではなく、何より生成された抗生物質の異なる能力の結果−致死膜チャネルの形成を導く凝集した分子ターゲット複合体としてでもある。これは、立体障害効果を誘導できる膨大なまたは嵩高い部分を含むＮ−置換抗生物質誘導体の場合に生じる（Ｊ．Ｓｚｌｉｎｄｅｒ−Ｒｙｃｈｅｒｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ  １５２８，１５，２００１；Ｊ．Ｓｚｌｉｎｄｅｒ−Ｒｙｃｈｅｒｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｌ  Ｆａｒｍａｃｏ  ５９，２８９，２００４）。アミノ基に嵩高い置換基を有するアンフォテリシンＢ誘導体が、抗生物質から−修飾された配置を有するステロールコンプレックス、ひいては膜を含むエルゴステロールおよびコレステロールと致死膜チャネルの中へ凝集する異なる能力をもたらすことを可能にする。空間的に妨害された化合物が、多剤耐性真菌株に対する高活性を保つこともまた重要である（Ｍ．Ｓｌｉｓｚ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ．６０，４３６，２００７）。このようなタイプの抗生物質誘導体を我々は、第二世代の誘導体と呼ぶ。アミノ基での誘導体と対照的に、カルボキシル基での空間的に妨害された化合物は、選択効果の本質的な改善を生じない。エステルおよびアミドのような塩基性誘導体は、酸との可溶性塩の形成を促進する、空間的に妨害されたＮ−誘導体の有利な特性を増やすことのみ可能である。嵩高いＮ−置換基が生来の抗生物質のツビッターイオン構造を破壊するため、両性の誘導体は、塩基との可溶性塩を形成できる。
【００１５】
アミノ基の塩基性の特徴が保存され（Ｎ−アルキル誘導体）、または新たなアミノ基として置換基に存在する（Ｎ−アミノアシル誘導体）ならば、抗生物質分子のマイコサミン部分のアミノ基での立体障害導入の選択毒性増加の有益な効果は、達成される。ステロール分子ターゲットとの相互作用にてこの基の特に重要な役割には、証拠がある（Ｍ．Ｂａｇｉｎｓｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｃｈｅｍ．４９，２４１，１９９４）。空間的に妨害されたＮ−置換アンフォテリシンＢ誘導体の好ましい効果についての上記議論のアイデアは、最適な特性の化合物を有するべき正確な分子構造を特定できない。もっとも好ましい化合物の合成および選別は、いまだ経験主義の問題である。このような誘導体の最初のグループは、得られている（ＰＬ  ２１０７７４）。しかし、さらなる実証的研究が、最も好ましい化合物の特定に必要とされた。もっとも有利な選択性を有する立体障害の誘導体の予期せぬ特定の結果として、この狙いは、本発明により達成されている。
【００１６】
本発明による、新たな半合成アンフォテリシンＢ誘導体の利点は、輸送タンパク質Ｃｄｒ１ｐおよびＣｄｒ２ｐが過剰発現した多剤耐性（ＭＤＲ）菌株に対するのと同様に、カンジダ（Ｃａｎｄｉｄａ）種および糸状菌の微生物の広範囲に対して高抗真菌活性を示すことである。これらの誘導体はまた、ポリエンマクロライドの毒性の必須の要素である、低血液毒性を示し、また水溶性塩を形成する。
【００１７】
本発明による、血液毒性軽減の有利な効果を得られるという予期せぬ新規性は、立体障害効果を誘導するであろう、新たに適切な嵩高い部分のアンフォテリシンＢのアミノ基での置換基の導入である。このような立体障害要素は、真菌細胞よりも哺乳類の細胞に対して著しくアンフォテリシンＢ誘導体の致死透過活性を減少し、このことが、それらの作用の選択性を増加し、これらの化合物の血液毒性を本質的に減少することを明らかにした。立体障害の最適な効果を生じるであろう嵩高い部分は、複素環、脂環式および芳香族と同様に、炭素環の環系、ｔｅｒｔ−ブチルのような嵩高い置換基、ニトロ基、臭素原子、また柔軟性により膨大な立体配座構造を形成できる脂肪族の部分を含む。
【発明の概要】
【００１８】
発明の概要
したがって、第一の態様として、本発明は、一般式１ａ：
【００１９】
【化１】
2015519389.tif 000003
【００２０】
による抗真菌性抗生物質アンフォテリシンＢの立体障害Ｎ−置換誘導体またはその塩、水和物もしくは複合体を提供し；
ただし、Ｒ１は、水素原子、置換されてもよいアルキル、スクシンイミジル誘導体、グリコシル残基、置換されてもよいアミノアシル残基、または置換されてもよいチオウレイジル残基から選択され；
Ｒ２は、水素原子または前記Ｒ１に記載の置換基であり；
Ｒ３は、ヒドロキシル基、アルコキシル基またはアルキルアミノもしくはアミノアルキル誘導体である。
【００２１】
ある実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、共に水素原子ではない。一般式１ａのＮ−置換誘導体化合物のクラスおよびサブクラスは、さらに本明細書にて記載される。
【００２２】
定義
本明細書で用いる用語「ハロゲン（ｈａｌｏｇｅｎ）」または「ハロ（ｈａｌｏ）」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
【００２３】
本明細書で用いる用語「ヘテロ原子（ｈｅｔｅｒｏａｔｏｍ）」は、１個以上の酸素、硫黄、窒素、リンまたはケイ素を言う。
【００２４】
本明細書で用いる用語「脂肪族（ａｌｉｐｈａｔｉｃ）」は、完全に飽和したまたは１以上の単位の不飽和を含む直鎖または分岐鎖炭化水素を言う。したがって、脂肪族は、アルキル、アルケニルまたはアルキニルでもよく、好ましくは最大２０個の炭素原子、最大１２個の炭素原子または最大６の炭素原子を有する。
【００２５】
本明細書で用いる、交互に用いられるであろう、用語「嵩高い（ｂｕｌｋｙ）」、「空間的に拡張された（ｓｐａｔｉａｌｌｙ  ｅｘｐａｎｄｅｄ）」、「膨大な（ｖｏｌｕｍｉｎｏｕｓ）」の「空間的に妨害された（ｓｐａｔｉａｌｌｙ  ｈｉｎｄｅｒｅｄ）」は、立体障害の効果を与えるであろうならびに複素環、脂環式および芳香族と同様に、炭素環の環系、ｔｅｒｔ−ブチルのような嵩高い置換基、ニトロ基、臭素原子またはヨウ素原子、ならびにまた柔軟性により膨大な立体配座構造を作ることができる脂肪族フラグメントを含む基または部分を言う。本発明の文脈では、例えば、嵩高いアルキルは、置換されてもよい４個以上の炭素原子の分岐アルキルもしくは置換されてもよいアルキルまたはアルキルを含む部分であろうし、また置換されてもよい炭素環もしくは複素環、アミノアシル、チオウレイジルまたはスクシンイミジル部分を含むであろう。
【００２６】
本明細書で用いる用語「アルキル（ａｌｋｙｌ）」は、直鎖または分岐鎖アルキル基を言う。好ましくは、本明細書で言うアルキル基は、炭素数１〜２０のアルキル基、好ましくは炭素数１〜１２のアルキル基である。より好ましくは、本明細書うで言うアルキル基は、炭素原子数１〜６の低級アルキルである。
【００２７】
本明細書で用いる用語「非分岐（ｎｏｎ−ｂｒａｎｃｈｅｄ）」は、「単純な（ｓｉｍｐｌｅ）」と置き換え可能で用いられ、直鎖アルキル基を言う。好ましくは本明細書で言う単純なアルキル基は、炭素原子数１〜６の低級アルキルである。
【００２８】
本明細書で用いる用語「炭素環（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｅ）」または「炭素環部分（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｉｃ  ｍｏｉｅｔｙ）」は、３〜１４個、好ましくは３〜８個、より好ましくは３〜６個の環炭素原子を有する飽和もしくは部分的に不飽和の単環の、二環式のもしくは三環式の基、または６〜１４個、好ましくは６〜１０個の炭素原子を有する単環の、二環式のもしくは三環式の芳香環を言う。炭素環は、環状脂肪族、好ましくは本明細書で用いる場合、完全飽和した炭化水素環基を言う「シクロアルキル（ｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ）」、または「アリール（ａｒｙｌ）」である。好ましくは、シクロアルキル基は、炭素数３〜６個のシクロアルキル基であり、好ましくは、アリールは、フェニルまたはナフチルである。二環式のまたは三環式の基は、縮合芳香環、飽和環および／または部分的に不飽和の環を含んでもよい。
【００２９】
本明細書で用いる用語「複素環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ）」または「複素環部分（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ  ｍｏｉｅｔｙ）」は、３〜１４個、好ましくは３〜１０個の、環原子を有する、飽和のもしくは部分的不飽和の単環の、二環式のもしくは三環式の基、または６〜１４個、好ましくは６から１０個の、環原子を有する、ならびに、炭素環原子に加え、Ｏ、Ｎ、ＰおよびＳ（好ましくはＯ、ＮおよびＳ）から選択された１個以上の環ヘテロ原子を有する、単環の、二環式のもしくは三環式の芳香環を言う。複素環は、シクロヘテロ脂肪族、好ましくは本明細書では飽和複素環基を言う、「ヘテロシクロアルキル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ）」、または、単環もしくは二環式芳香族環系を言う、「ヘテロアリール（ｈｅｔｅｒｏａｒｙｌ）」である。好ましくは、複素環は、３〜７個の環原子、または、もし芳香族ならば、５〜１０個の環原子を有し、また縮合芳香環、飽和環および／または部分的に不飽和の環を含んでもよい。好ましくは、複素環は、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、ピロリジン、ピリジンまたはイミダゾールである。
【００３０】
本明細書中の化学部分について、またはそれらのいずれかにて言及される、脂肪族基、アルキル基、炭素環基、複素環基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基またはアミノアシル基は、非置換でもよく、または、ハロ、脂肪族、−ＯＲ°、−Ｒ°、−ＳＲ°、ＮＨＲ°、−ＮＲ°２、−ＣＯＲ°、−ＣＯＯＲ°、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＮ、ヒドロキシアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルまたはアルキルスルホニルアミノからなる群より独立して選択された１以上の置換基によって置換されてもよく、この際Ｒ°は、置換されてもよい脂肪族（好ましくはアルキル）、炭素環（好ましくはアリールもしくはシクロアルキル）、またはハロ、脂肪族、−ＯＲ、−Ｒ、−ＳＲ、ＮＨＲ、−ＮＲ２、−ＣＯＲ、−ＣＯＯＯＲ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＯＨ，−ＣＯＯＨ、−ＣＮ、ヒドロキシアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルもしくはアルキルスルホニルアミノから独立して選択された１以上の置換基のいずれかによって置換されてもよい複素環（好ましくはヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキル）であり、この際Ｒは、Ｒ°と同様の定義であり、置換または非置換である。好ましい置換基は、ハロ、低級アルキル、アルキルアミノ、−ＮＨ２、ＮＯ２、−ＯＨ、−ＣＮ、アルコキシまたはアルコキシカルボニルを含む。もっとも好ましい置換基は、ｔｅｒｔ−ブチル、−ＮＯ２および臭素を含む。
【００３１】
アルキルアミノまたはアミノアルキル誘導体は、アルキルアミノまたはアミノアルキル部分を含む部分であり、アルキルとして上記したいずれかの置換基で置換されてもよいであろうアルキル部分である。
【００３２】
本明細書で用いる用語「アルキルアミノ（ａｌｋｙｌａｍｉｎｏ）」は、「モノアルキルアミノ（ｍｏｎｏａｌｋｙｌａｍｉｎｏＩ）および「ジアルキルアミノ（ｄｉａｌｋｙｌａｍｉｎｏ）、すなわち−ＮＨ（アルキル）および−Ｎ（アルキル）２を含む。
【００３３】
本明細書で用いる用語「スクシンイミジル誘導体（ｓｕｃｃｉｎｉｍｉｄｙｌ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ）」は、下記：
【００３４】
【化２】
2015519389.tif 000004
【００３５】
構造のスクシンイミド残基を含む部分を言う。好ましくは、スクシンイミジル誘導体は、下記：
【００３６】
【化３】
2015519389.tif 000005
【００３７】
構造であり、この際Ｒ”は、置換されてもよい脂肪族または置換されてもよい炭素環もしくは複素環部分である。
【００３８】
本明細書で用いる用語「グリコシル（ｇｌｙｃｏｓｙｌ）は、環状単糖またはオリゴ糖を言う。好ましくは、グリコシルは、フルクトシルである。
【００３９】
本明細書で用いる「チオウレイジル残基（ｔｈｉｏｕｒｅｉｄｙｌ  ｒｅｓｉｄｕｅ）は、−Ｎ−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ’２基を形成するため窒素原子と結合した置換基を言い、この際各Ｒ’は、水素原子または上記で定義されたＲ”から独立して選択される。好ましくは、Ｒ’は、水素原子または置換されてもよい脂肪族であり、より好ましくは、一方のＲ’は、水素原子であり、他方のＲ’は、置換されてもよい脂肪族である。
【００４０】
用語「エステル（ｅｓｔｅｒ）」は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ基を言い、この際Ｒは、例えば、置換されてもよい脂肪族、炭素環または複素環である。
【００４１】
本明細書で用いる用語「アルコキシ（ａｌｋｏｘｙ）」は、−Ｏ−Ｒの形の基を言い、この際Ｒは、アルキル、好ましくは低級アルキルである。
【００４２】
本明細書で用いる用語「アルキルチオ部分（ａｌｋｙｌｔｈｉｏ  ｍｏｉｅｔｙ）」は、−Ｓ−Ｒの形の基を言い、この際Ｒは、アルキル、好ましくは低級アルキルである。
【００４３】
用語「アミノアシル残基（ａｍｉｎｏａｃｙｌ  ｒｅｓｉｄｕｅ）は、置換されてもよいアミノアシル基を含む部分を言い、本明細書で用いるアミノアシル基は、カルボニルと比較してα−またはβ−部分にアミン、モノアルキルアミンまたはジアルキルアミンで置換されたアシル基を言う。アミノアシルは、上記の１以上の置換基で置換されてもよい。いくつかの実施形態にて、アミノアシルは、置換されてもよい脂肪族、アルコキシ、アラルキル、ヘテロアラルキル、カルボシクロ、ヘテロシクロ、アルキルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルまたはアルキルカルボニルからなる群より独立して選択された１つ以上の置換基で置換されてもよい。好ましい置換基は、置換されてもよい低級アルキル、アルキルアミノ（モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノ）、アラルキル、ヘテロアラルキル、カルボシクロおよびヘテロシクロを含む。
【００４４】
本明細書で用いる用語「アラルキル（ａｒａｌｋｙｌ）」および「ヘテロアラルキル（ｈｅｔｅｒｏａｒａｌｋｙｌ）」は、上記で定義されたアリールまたはヘテロアリール基で置換された上記で定義されたアルキル基を言う。「アラルキル」または「ヘテロアラルキル」基のアルキル成分は、脂肪族基として先にあげた１以上の置換基のいずれかで置換されてもよく、「アラルキル」または「ヘテロアラルキル」基のアリールまたはヘテロアリール成分は、アリール基、ヘテロアリール基、カルボシクロ基またはヘテロシクロ基として先にあげた１以上の置換基のいずれかで置換されても良い。好ましくは、アラルキルは、ベンジルである。
【００４５】
本発明の化合物では、１個以上の不斉炭素原子があってもよい。このような化合物によって、本発明は、化合物のすべての異性体（例えば、光学異性体およびジアステレオ異性体）、およびそれらの混合物、例えばラセミ混合物、を含むと理解される。
【００４６】
本発明の化合物は、その塩、水和物および複合体を含み、いくつかの実施形態にて、水溶性型で提供されるであろう。例えば、もし、任意に加熱、撹拌または超音波処理を用いて、室温（２０℃）にて水に溶けるのならば、化合物は水溶性であると考えることができる。いくつかの実施形態にて、もし、少なくとも１０ｍｇ／ｍｌ、好ましくは少なくとも２０ｍｇ／ｍｌの濃度にて室温の水に溶けるのならば、本発明の化合物（例えば、塩形態）は、水溶性と考えることができる。本明細書で記載されるように、本発明の化合物はまた、錯化剤と共に、複合体の形態で提供されるであろう。本発明の文脈では、もし、例えば前記条件下、水中にて透明なコロイド懸濁液であるならば、複合体は、水溶性であると考えるであろう。
【００４７】
本明細書で用いる用語「錯化合物（ｃｏｍｐｌｅｘｉｎｇ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ）」は、本発明の化合物が非共有結合複合体を形成できる化合物を言う。錯化合物は、例えば、カルシウム塩、コハク酸、デオキシコール酸ナトリウムまたはステロールを含む。
【００４８】
発明の詳細な説明
第一の態様では、本発明は、アンフォテリシンＢの立体障害のＮ−置換誘導体を提供する。したがって、本発明は、一般式１ａ：
【００４９】
【化４】
2015519389.tif 000006
【００５０】
による化合物またはその塩、水和物もしくは複合体を提供し；
ただし、Ｒ１は、水素原子、置換されてもよいアルキル（好ましくは、非分岐アルキルまたは置換アルキル）、スクシンイミジル誘導体、グリコシル残基、置換されてもよいアミノアシル残基、または置換されてもよいチオウレイジル残基から選択され；
Ｒ２は、水素原子または前記Ｒ１に記載の置換基であり；
Ｒ３は、ヒドロキシル基、アルコキシル基またはアルキルアミノもしくはアミノアルキル誘導体であり；
この際Ｒ１およびＲ２が共に水素原子ではない。
【００５１】
いくつかの実施形態では、上記一般式１ａの化合物は、一般式１ｂ：
【００５２】
【化５】
2015519389.tif 000007
【００５３】
による化合物でもよく；
ただし、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、一般式１ａについてと同様の定義であり；
Ｘは、存在せずまたは存在し、存在する場合、Ｘは、１以上の分子の塩基もしくは酸、または錯化合物である。
【００５４】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、一般式１：
【００５５】
【化６】
2015519389.tif 000008
【００５６】
による化合物であり；
ただし、Ｒ１は、水素原子、炭素原子数１〜１５の非分岐アルキル、スクシンイミジル誘導体を含む、炭素原子数１〜１５の空間的に拡張されたアルキル、原子数５〜８の環状の炭素環もしくは複素環部分を含むアルキル誘導体、グリコシル残基、置換されてもよいもしくは空間的に分岐したアミノアシル残基、アルキル置換基に１〜５個の炭素原子を有するジアルキルアミノアシル残基、少なくとも一方の塩基性窒素原子を含む嵩高性脂肪族または環状置換基で置換されてもよいチオウレイジル残基から選択され；
Ｒ２は、水素原子またはＲ１に記載の置換基であり；
Ｒ３は、ヒドロキシル基、アルコキシルまたはアミノアルキル誘導体であり；および、その水溶性塩および複合体であり、Ｘが１以上の分子の塩基酸、または錯化合物である。
【００５７】
さらなる実施形態では、本発明は、一般式１ａ、１ｂまたは１の化合物を提供し、この際Ｒ１またはＲ２の一方または両方（好ましくは一方）が、置換されてもよいチオウレイジル残基、置換されてもよいアルキル、スクシンイミジル誘導体、グリコシル残基、または置換されてもよいアミノアシル残基で示され、例えば下記サブクラス（ａ）から（ｆ）のいずれかについて定義された構造の、嵩高い置換基であり：
（ａ）いくつかの実施形態では、本発明は化合物を提供し、この際Ｒ１またはＲ２の一方または両方（好ましくは一方）が下記：
【００５８】
【化７】
2015519389.tif 000009
【００５９】
構造のチオウレイジル残基であり；ただし、Ｒ５は、−Ｗ−Ｚであり、この際Ｗは、置換されてもよいアルキルリンカーまたは単結合であり；およびＺは、置換されてもよい炭素環もしくは複素環（好ましくはアリール、ヘテロアリールもしくは窒素含有ヘテロ環状脂肪族（好ましくはＮ−結合型ヘテロシクロアルキル））、またはＮＲ＊２、ＮＨ２、ＮＨＲ＊であり、この際Ｒ＊は、置換されてもよい脂肪族（好ましくは低級アルキル）、置換されてもよい炭素環もしくは複素環部分、または２つのＲ＊が、それらを結合する窒素原子と共に、置換されてもよい複素環を形成する。Ｗは、単結合、分岐または非分岐アルキル、例えば低級アルキルであろう。いくつかの実施形態では、Ｚは、置換されずまたは１以上のアルキルもしくはハロで置換されている。好ましくは、Ｚは、フェニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピリジニルまたはアルキルアミノであり、それらすべてが置換されてもよい。
【００６０】
（ｂ）いくつかの実施形態では、本発明は、化合物を提供し、この際Ｒ１およびＲ２の一方または両方が、置換されてもよいアルキルアミノまたは置換されてもよい炭素環もしくは複素環部分で置換された−アルキル（例えば、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜６のアルキル、または炭素数３〜６のアルキル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ２の一方または両方は、独立して、ジアルキルアミノまたは置換されてもよいＮ含有複素環（好ましくはヘテロシクロアルキル、より好ましくはピペリジニルもしくはピペラジニル）で置換された−アルキル（例えば、炭素数１〜６のアルキル、好ましくは炭素数２〜６のアルキル、より好ましくは炭素数３〜６のアルキル、炭素数３のアルキルまたは炭素数４のアルキル）である。いくつかの実施形態では、複素環は、Ｎ−結合型であり、置換されずまたはアルキルで置換されている。いくつか他の実施形態では、Ｒ１およびＲ２の一方または両方（好ましくは一方）は、置換されてもよい炭素環（好ましくはアリール）で置換されたアルキル（例えば、炭素数１〜６のアルキル、好ましくは炭素数１〜３のアルキル、より好ましくは炭素数１のアルキル）であり、この際炭素環は、置換された場合、好ましくは、置換されてもよい炭素環もしくは複素環、脂肪族（好ましくは分岐した炭素数３〜６のアルキル）、アルキルアミノ、アルコキシニトロ、ハロ（好ましくは ブロモ）、またはアルコキシカルボニルから選択された１以上の置換基で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ１またはＲ２の一つは、置換されてもよいベンジル基である。いくつかの実施形態では、ベンジルは、いずれかが任意で置換されているであろう、アルキルアミノ（好ましくはジアルキルアミノ）、炭素環（例えばアリール）または分岐した炭素数３〜６のアルキル（好ましくはｔｅｒｔ−ブチル、で置換されている。
【００６１】
いくつかの実施形態では、本発明は、化合物を提供し、この際Ｒ１およびＲ２の一方または両方（好ましくは一方）が下記：
【００６２】
【化８】
2015519389.tif 000010
【００６３】
構造のスクシンイミジル誘導体であり；ただし、Ｒ４は、−Ｘ−Ｙであり、この際Ｘは、置換されてもよいアルキルリンカーまたは単結合であり；およびＹは、置換されてもよい炭素環もしくは複素環部分または−ＯＨ、−ＯＲ＊、−ＮＲ＊２、−ＮＨ２、−ＮＨＲ＊であり、この際Ｒ＊は、置換されてもよい脂肪族、置換されてもよい炭素環もしくは複素環部分、または２つのＲ＊が、それらを結合する窒素原子と共に、置換されてもよい複素環を形成する。Ｘは、単結合または分岐もしくは非分岐アルキル、例えば低級アルキルであろう。好ましくは、Ｙは、置換されてもよい炭素環もしくは複素環部分、ヒドロキシルまたはジアルキルアミノである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、置換されてもよいアリール（好ましくはフェニル）、置換されてもよいアリール（好ましくはベンジル）で置換されたアルキル、置換されてもよいＮ−結合型複素環もしくはヒドロキシルで置換されたアルキル、またはアルキルアミノ（好ましくはジアルキルアミノ）で置換されたアルキル（好ましくは分岐アルキル）である。Ｙが炭素環または複素環部分である、上記実施形態のいずれかでは、Ｙは、置換されずまたは置換されており、またいくつかの実施形態では、Ｙは１以上のアルキル（好ましくは非分岐低級アルキル、例えばメチルもしくはエチル、または炭素数３〜６の分岐アルキル、例えばｔｅｒｔ−ブチル）、ニトロまたはハロ（好ましくは臭素）で置換されてもよい。
【００６４】
（ｄ）いくつかの実施形態では、本発明は、Ｒ１およびＲ２の一方または両方（好ましくは一方）が下記：
【００６５】
【化９】
2015519389.tif 000011
【００６６】
構造のアミノアシル残基である化合物を提供し；ただし、Ｒ６およびＲ７は、独立して水素原子または置換されてもよいアルキル（好ましくは低級アルキル）から選択され、またはＲ６およびＲ７は、それらを結合する原子と共に、置換されてもよい窒素含有環状部分を形成することができ；Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素または−Ｕ−Ｖであり、この際Ｕは、置換されてもよいアルキルリンカー（好ましくは低級アルキルおよび好ましくは置換された）または単結合であり、およびＶは、置換されてもよい脂肪族、炭素環（好ましくはアリールまたはナフチル）、複素環（好ましくはヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル）、アルコキシ、アルキルチオ部分もしくはエステル部分であり、これらのいずれかが任意に置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ８およびＲ９の一方は、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ８およびＲ９の一方は、水素であり、Ｒ８およびＲ９の他方は、−Ｕ−Ｖであり、この際Ｕは、置換されてもよいアルキルリンカー（好ましくは低級アルキル）または単結合であり、およびＶは、置換されてもよい炭素環または複素環（好ましくはアリール、例えばフェニルまたはナフチル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル）、−ＯＲ９ａ、−ＳＲ９ａまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９ａであり、この際Ｒ９ａは、置換されてもよい分岐アルキル（好ましくは炭素数３〜６のアルキル、例えばｔｅｒｔ−ブチル）または置換されてもよい炭素環もしくは複素環であり、Ｒ６およびＲ７は、上記の定義と同様であり、好ましくは低級アルキルまたは水素である。Ｖが炭素環または複素環部分である、上記実施形態のいずれかでは、Ｖは、置換されずまたは、例えば１以上のアルキル、ニトロもしくはハロで置換されてもよい。
【００６７】
（ｅ）いくつかの実施形態では、本発明は、化合物を提供し、この際Ｒ１またはＲ２の一方または両方（好ましくは一方）が下記：
【００６８】
【化１０】
2015519389.tif 000012
【００６９】
構造のアミノアシルであり；ただし；Ｒ１０およびＲ１１は、独立して水素原子または置換されてもよいアルキルから選択され、またはＲ１０およびＲ１１は、それらを結合する原子と共に、置換されてもよい窒素含有環式部分を形成することができ；
Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、水素または−Ｕ−Ｖであり、この際Ｕは、置換されてもよいアルキルリンカーまたは単結合であり、およびＶは、水素原子、または置換されてもよい脂肪族、炭素環、複素環、アルコキシ、アルキルチオ部分もしくはエステル部分であり、これらのいずれかが任意に置換されてもよく；および、Ｒ１２’およびＲ１３’は、独立して、水素またはアルキル（好ましくは低級アルキル）である。好ましくは、Ｖは、炭素環（好ましくはアリールもしくはナフチル）、複素環（好ましくはヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキル）、アルコキシ、アルキルチオ部分、またはエステル部分であり、これらのいずれかが任意に置換されてもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１の一方は、水素であり、Ｒ１０およびＲ１１の他方は、−Ｕ−Ｖであり、この際Ｕは、置換されてもよいアルキルリンカー（好ましくは低級アルキル）または単結合であり、およびＶは、置換されてもよい炭素環または複素環（好ましくはアリール、例えばフェニルまたはナフチル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル）、−ＯＲ９ａ、−ＳＲ９ａまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９ａであり、この際Ｒ９ａは、置換されてもよい分岐アルキル（好ましくは炭素数３〜６のアルキル、例えばｔｅｒｔ−ブチル）または置換されてもよい炭素環もしくは複素環であり、ならびにＲ１２、Ｒ１２’、Ｒ１３およびＲ１３’は、上記の定義と同様であり、好ましくは低級アルキルまたは水素である。Ｖが炭素環または複素環部分である、上記実施形態のいずれかでは、Ｖは、置換されず、または、例えば１以上のアルキル、ニトロもしくはハロで置換されてもよい。
【００７０】
（ｆ）いくつかの実施形態では、本発明は、化合物を提供し、この際Ｒ１またはＲ２の一方または両方（好ましくは一方）が、グリコシル残基、好ましくはフルクトシル残基（より好ましくは下記：
【００７１】
【化１１】
2015519389.tif 000013
【００７２】
構造のフルクトピラノース残基）である。Ｒ１またはＲ２の一方がグリコシル残基であり、Ｒ１またはＲ２の他方が非置換アルキルまたはハロゲンである、いくつかの実施形態では、Ｒ３は、ヒドロキシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１またはＲ２の一方は、グリコシル残基であり、Ｒ１またはＲ２の他方は、サブクラス（ｂ）に記載の定義と同様の置換アルキルであり、好ましくは置換されてもよいアルキルアミノ（好ましくはジアルキルアミノ）または置換されてもよい複素環（好ましくはＮ−含有複素環、より好ましくはＮ−結合型ヘテロシクロアルキル）で置換されたアルキルである。
【００７３】
いくつかの実施形態では、Ｒ１またはＲ２の一方は、サブクラス（ａ）〜（ｆ）、好ましくは（ａ）〜（ｄ）および（ｆ）のいずれかにおける記載の定義と同様であり、Ｒ１またはＲ２の他方は、水素、非置換のアルキル（好ましくは非分岐の）、置換されたアルキルまたはサブクラス（ａ）〜（ｆ）のいずれかにおける記載の定義と同様の置換基である。
【００７４】
いくつかの実施形態では、本発明は、化合物を提供し、この際Ｒ１およびＲ２の一方が、水素原子または非置換のアルキル（好ましくは非分岐の）もしくは置換されたアルキル（例えばサブクラス（ｂ）における記載と同様）；Ｒ１およびＲ２の他方が、非置換で非分岐のアルキル、置換されたアルキル、またはスクシンイミジル誘導体、グリコシル残基、置換されてもよいアミノアシル残基、もしくは置換されてもよいチオウレイジル残基、好ましくはサブクラス（ａ）〜（ｆ）のいずれかにおける記載と同様である。いくつかの好ましい実施形態では、Ｒ１およびＲ２の一方は、水素原子、非分岐アルキルもしくはアルキルアミノ（好ましくはジアルキルアミノ）で置換されたアルキル、または置換されてもよい炭素環もしくは複素環部分（好ましくは、アルキルで置換されてもよい、Ｎ−結合型ヘテロシクロアルキル）であり；Ｒ１およびＲ２の他方は、サブクラス（ａ）〜（ｆ）、好ましくは（ａ）から（ｄ）のいずれかにおける記載の定義と同様である、置換されたアルキル（好ましくは置換されてもよい炭素環もしくは複素環部分で置換された）、スクシンイミジル誘導体、グリコシル残基、置換されてもよいアミノアシル残基、または置換されてもよいチオウレイジル残基である。
【００７５】
いくつかの実施形態では、本発明は、化合物を提供し、この際Ｒ１およびＲ２の一方が、置換されてもよいグリコシル（好ましくはサブクラス（ｆ）における記載の定義と同様）であり、Ｒ１およびＲ２の他方が、置換されたアルキル、スクシンイミジル誘導体、置換されてもよいアミノアシル残基、または置換されてもよいチオウレイジル残基、好ましくは上記サブクラス（ａ）〜（ｅ）のいずれかにおける記載の定義と同様である。好ましくは、Ｒ１およびＲ２の一方は、置換されてもよいアルキルアミノ（好ましくはジアルキルアミノ）または炭素環もしくは複素環部分（好ましくは、アルキルで置換されてもよい、Ｎ−結合型ヘテロシクロアルキル）で置換されたアルキルである。
【００７６】
いくつかの実施形態では、本発明は、化合物を提供し、この際Ｒ１およびＲ２の一方が、水素原子；Ｒ１およびＲ２の他方が、好ましくはサブクラス（ａ）〜（ｅ）、好ましくは（ａ）〜（ｄ）における記載の定義と同様である、スクシンイミジル誘導体、置換されてもよいベンジル、置換されてもよいチオウレイジル残基、置換されてもよいアミノアシル残基である。
【００７７】
いくつかの実施形態では、本発明は、化合物を提供し、この際Ｒ１およびＲ２の一方が、水素原子、非置換のアルキルまたは炭素環もしくは複素環部分（好ましくは、アルキルで置換されてもよい、Ｎ−結合型ヘテロシクロアルキル）で置換されたアルキルであり；Ｒ１およびＲ２の他方が、好ましくはサブクラス（ｂ）において記載の定義と同様である、炭素環または複素環部分（好ましくは、アルキルで置換されてもよい、Ｎ−結合型ヘテロシクロアルキル）で置換されたアルキルである。
【００７８】
本明細書にて記載される本発明の化合物のいずれかでは、Ｒ３は、ヒドロキシル基、アルコキシ基またはアルキルアミノもしくはアミノアルキル誘導体である。いくつかの実施形態では、本発明は、上記実施形態のいずれかにおいて記載の定義と同様である化合物を提供し、この際Ｒ３は、ヒドロキシル、メトキシ、または−ＮＲ１４−（炭素数１〜６のアルキル）−ＮＲ１５Ｒ１６であり、この際Ｒ１４は、水素原子またはメチルであり、Ｒ１５およびＲ１６は、置換されてもよい脂肪族、好ましくは低級アルキルから独立して選択される。
【００７９】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、以下の化合物またはその塩、水和物もしくは複合体ではなく：
（ｉ）Ｒ３が、メトキシであり、Ｒ１またはＲ２の一方が、水素であり、Ｒ１またはＲ２の他方が下記：
【００８０】
【化１２】
2015519389.tif 000014
【００８１】
であり；
（ｉｉ）Ｒ１またはＲ２の一方が、水素であり、Ｒ１またはＲ２の他方が、下記：
【００８２】
【化１３】
2015519389.tif 000015
【００８３】
であり、Ｒ３が下記：
【００８４】
【化１４】
2015519389.tif 000016
【００８５】
であり；
（ｉｉｉ）Ｒ１またはＲ２の一方が、水素または非置換のアルキルであり、Ｒ１またはＲ２の他方が、グリコシルであり；
（ｉｖ）Ｒ３が、ＯＨであり、Ｒ１およびＲ２の一方が、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、３−（Ｆｍｏｃ−アミノ）プロピル、３−ヒドロキシプロピル、２，６−ジアミノヘキシル、３−カルボキシプロピル、３−（メチオキシカルボニル）プロピルまたは２−グアニジノエチルであり；
（ｖ）Ｒ１およびＲ２の両方が、３−アミノプロピルまたは３−（Ｆｍｏｃ−アミノ）プロピルであり、Ｒ３が、メトキシ、２−アミノエチルアミノ、２−（ジメチルアミノ）エチルアミノまたは３−（４−モルホリノ）プロピルアミノであり；または
（ｖｉ）Ｒ３が、ヒドロキシルであり、Ｒ１またはＲ２の一方が、水素または２−アミノエチルであり、Ｒ１またはＲ２の他方が、３−アミノプロピルまたは３（Ｆｍｏｃ−アミノ）プロピルである。
【００８６】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、Ｎ−スクシニルアンフォテリシンＢ、またはその塩、水和物もしくは複合体ではない。
【００８７】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、以下の化合物またはその塩、水和物もしくは複合体ではなく、この際Ｒ１またはＲ２の一方が、下記：
【００８８】
【化１５】
2015519389.tif 000017
【００８９】
である。
【００９０】
いくつかの実施形態では、本発明は、上記サブクラスのいずれかの化合物を提供し、この際Ｒ１は、表１にてＲ１として記載された基のいずれかである。
【００９１】
いくつかの実施形態では、本発明は、上記サブクラスのいずれかの化合物を提供し、この際Ｒ２は、表１にてＲ２として記載された基のいずれかである。
【００９２】
いくつかの実施形態では、本発明は、上記サブクラスのいずれかの化合物を提供し、この際Ｒ３は、表１にてＲ３として記載された基のいずれかである。
【００９３】
さらなる実施形態では、本明細書に記載される化合物は、無機または有機塩基との塩の形、好ましくはＮ−メチルグルカミンとの塩として提供されるであろう。
【００９４】
さらなる実施形態では、本明細書に記載される化合物は、無機または有機錯化合物との複合体の形、好ましくはカルシウム塩、コハク酸、デオキシコール酸ナトリウムまたはステロール（もっとも好ましくはデオキシコール酸ナトリウム）との複合体として提供されるであろう。
【００９５】
さらなる実施形態では、本明細書に記載される化合物は、無機または有機酸、好ましくはアスパラギン酸との塩の形で提供されるであろう。
【００９６】
上記塩または複合体のいずれかは、水溶性であろう。
【００９７】
他の実施形態では、本発明は、一般式１：
【００９８】
【化１６】
2015519389.tif 000018
【００９９】
の化合物を提供し、ただしＲ１は、水素原子、または鎖状の１〜１５個の炭素原子が単純にまたは空間的に拡大したアルキル置換基、有利にはスクシンイミジル誘導体の残基、もしくは原子数５〜８の員環のアルキル含有炭素環もしくは複素環部分、グリコシル残基、もしくは空間的に分岐したアミノアシル残基もしくはアルキル置換基に１〜５個の炭素を有するジアルキルアミノアシル残基、塩基性窒素原子を含むチオウレイジル残基および空間的に分岐した脂肪族または環状置換基であり；
Ｒ２は、水素原子またはＲ１に規定の置換基であり
Ｒ３は、ヒドロキシル基またはアルコキシルもしくはアルキルアミノもしくはアミノアルキル誘導体であり
およびそれらの水溶性塩または複合体であり、Ｘは１以上の塩もしくは酸の分子、または錯化合物である。
【０１００】
本発明によると、一般式１、１ａまたは１ｂの、有利なＮ−置換誘導体は、マイコサミン部分のアミノ基での嵩高い置換基の存在により特徴づけられ、立体障害効果を誘導でき、いくつかの典型的なバージョンにより得られ、これらのすべては、本発明の典型的な実施形態であり：
アンフォテリシンＢのスクシンイミジル誘導体は、例として：Ｎ−［Ｎ−（２，４，６−トリメチルフェニル）スクシンイミジル］アンフォテリシンＢ、Ｎ−（Ｎ−ベンジルスクシンイミジル）アンフォテリシンＢ、Ｎ−［Ｎ−（４−ブロモフェニル）スクシンイミジル］アンフォテリシンＢ、Ｎ−［Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スクシンイミジル］アンフォテリシンＢ、Ｎ−［Ｎ−（４−ニトロフェニル）スクシンイミジル］アンフォテリシンＢ、Ｎ−［Ｎ−（２−ピペリジン−２−イルエチル）スクシンイミジル］アンフォテリシンＢ、Ｎ−｛Ｎ−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−２，２−ジメチルプロピル］スクシンイミジル｝アンフォテリシンＢ、Ｎ−［Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）スクシンイミジル］アンフォテリシンＢ、を含む。
【０１０１】
本発明の他のバージョンでは、Ｎ−置換誘導体は、アンフォテリシンＢのＮ−チオウレイジル誘導体でもよく、例として：Ｎ−［３−（２−ピペリジン−１−イル）エチルチオウレイジル］アンフォテリシンＢ、Ｎ−［（３−フェニル）−チオウレイジル］アンフォテリシンＢ、Ｎ−［３−（２−モルホリン−１−イル）エチルチオウレイジル］アンフォテリシンＢ、Ｎ−｛３−［２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル］チオウレイジル｝アンフォテリシンＢ、Ｎ−［３−（ピリジン−３−イル）チオウレイジル］アンフォテリシンＢ、Ｎ−［３−（２−ピロリジン−１−イルエチル）チオウレイジル］アンフォテリシンＢ、Ｎ−｛３−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン）エチル］チオウレイジル｝アンフォテリシンＢ、Ｎ−［（３−（ピリジン−４−イルメチル）チオウレイジル）アンフォテリシンＢ、を含む。
【０１０２】
本発明のさらなるバージョンでは、Ｎ−置換誘導体は、炭素環を含むアンフォテリシンＢのＮ，Ｎ−ジアルキル誘導体でもよく、例として：（Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノベンジル）アンフォテリシンＢ、を含み、または：Ｎ，Ｎ−ジメチルアンフォテリシンＢ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアンフォテリシンＢ、Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピルアンフォテリシンＢ、Ｎ，Ｎ−ジ［３−（Ｎ−ピペリジン−１−イル）プロピル］アンフォテリシンＢ、Ｎ，Ｎ−ジ［３−（４−エチルピペラジン−１−イル）プロピル］アンフォテリシンＢ、Ｎ−（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノベンジル）アンフォテリシンＢ、Ｎ−［（４−ビフェニル）−メチル］アンフォテリシンＢ、Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）アンフォテリシンＢ、を含む群より選択された環系を含まないＮ−アルキル誘導体でもよい。
【０１０３】
本発明の他のバージョンによると、Ｎ−置換誘導体は、Ｎ−フルクトシルアンフォテリシンＢのＮ−アルキル誘導体でもよく、例として：Ｎ−フルクトシル−Ｎ−メチルアンフォテリシンＢ、Ｎ−フルクトシル−Ｎ−エチルアンフォテリシンＢ、Ｎ−フルクトシル−Ｎ−ｎ−プロピルアンフォテリシンＢ、Ｎ−フルクトシル−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−アミノプロピル）アンフォテリシンＢ、Ｎ−フルクトシル−Ｎ−［３−（ピペリジン−１−イル）アミノプロピル］アンフォテリシンＢ、を含む。
【０１０４】
本発明によるＮ−置換誘導体は、アンフォテリシンＢのＮ−アミノアシルまたはＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアシル誘導体でもよく、例として：Ｎ−Ｌ−フェニルアラニルアンフォテリシンＢ、Ｎ−Ｌ−ｐ−ヨードフェニルアラニルアンフォテリシンＢ、Ｎ−Ｄ−β−ナフトアラニルアンフォテリシンＢ、Ｎ−Ｌ−ｐ−ニトロフェニルアラニルアンフォテリシンＢ、Ｎ−メチル−Ｌ−（Ｏγ−ｔｅｒｔ−ブチル）グルタミルアンフォテリシンＢ、Ｎ−Ｄ−（Ｏβ−ｔｅｒｔ−ブチル）アスパラギルアンフォテリシンＢ、Ｎ−Ｄ−β−（３−（ピリジン−３−イル）アラニルアンフォテリシンＢ、Ｎ−Ｌ−（Ｓ−ｔｅｒｔ−ブチル）シスチルアンフォテリシンＢ、Ｎ−ｏ−フルオロフェニルアラニルアンフォテリシンＢ、Ｎ−Ｄ−（Ｏγ−ｔｅｒｔ−ブチル）グルタミルアンフォテリシンＢ、Ｎ−Ｄ−（Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル）−セリルアンフォテリシンＢ、Ｎ−Ｄ−フェニル−グリシルアンフォテリシンＢ、Ｎ−（Ｌ−Ｎ，Ｎ−ジエチルフェニルアラニル）アンフォテリシンＢ、Ｎ−（Ｌ−Ｎ，Ｎ−ジメチルフェニル−アラニル）アンフォテリシンＢ、を含む。
【０１０５】
本発明によるアンフォテリシンＢのＮ−置換誘導体は、それらのエステルでもよく、例として：Ｎ−Ｄ−β−（ピリジン−３−イル）アラニルアンフォテリシンＢメチルエステル、Ｎ−［３−（２−ピペリジン−１−イルエチル）チオウレイジル］アンフォテリシンＢメチルエステル、Ｎ−（４−Ｎ，Ｎジエチルアミノベンジル）アンフォテリシンＢメチルエステル、を含む。
【０１０６】
本発明の他のバージョンでは、Ｎ−置換誘導体は、アンフォテリシンＢのアミド誘導体でもよく、例として：Ｎ−Ｄ−β−（ピリジン−３−イル）アラニルアンフォテリシンＢ３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン）プロピルアミド、Ｎ−［３−（２−ピペリジン−１−イルエチル）チオウレイジル］アンフォテリシンＢ３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン）プロピルアミド、Ｎ−（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノベンジル）アンフォテリシンＢ３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピルアミド、を含む。
【０１０７】
本発明のさらなるバージョンでは、Ｎ−置換誘導体は、無機または有機塩基との水溶性塩でもよく、有利にはＮ−メチルグルカミンとの塩である。本発明の他の有利な溶液では、Ｎ−置換誘導体は、無機または有機錯化合物との水溶性複合体でもよい。
【０１０８】
本発明によるＮ−置換誘導体はまた、無機または有機酸、有利にはアスパラギン酸との水溶性塩でもよい。
【０１０９】
本発明による上記Ｎ−置換誘導体の適用は、病原性酵母もしくは糸状菌またはカンジダ（Ｃａｎｄｉｄａ）属の菌株のような真菌微生物、特にＣｄｒ１ｐおよびＣｄｒ２ｐとして、タンパク質輸送体ＭＤＲ１ｐが過剰発現した多剤耐性（ＭＤＲ）菌株に起因する病気治療のための薬剤の製造に関する。
【０１１０】
本発明のＮ−置換誘導体の適用はまた、真菌侵入から建物を保護するのと同様に、獣医学、植物保護での真菌感染症を制御するための試料の製造に関する。
【０１１１】
本発明の主題は、下記の実施例にて明らかにされる。本発明の有利な実施例では、図１に示す構造の化合物は、立体障害効果を誘導できるマイコサミン残基のアミノ基と結合した、嵩高い部分の存在によって特徴づけられ、下記の多くのバージョンにて例として得られた。
【０１１２】
Ａ１〜Ａ８に列挙のＮ−スクシンイミジル誘導体は、例として：Ｎ−［Ｎ−（２，４，６−トリメチルフェニル）スクシンイミジル］アンフォテリシンＢ（Ａ１）、Ｎ−（Ｎ−ベンジルスクシンイミジル）アンフォテリシンＢ（Ａ２）、Ｎ−［Ｎ−（４−ブロモフェニル）スクシンイミジル］アンフォテリシンＢ（Ａ３）、Ｎ−［Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチロフェニル）スクシンイミジル］アンフォテリシンＢ（Ａ４）、Ｎ−［Ｎ−（４−ニトロフェニル）スクシンイミジル］アンフォテリシンＢ（Ａ５）、Ｎ−［Ｎ−（２−ピペリジン−１−イルエチル）スクシンイミジル］アンフォテリシンＢ（Ａ６）、Ｎ−｛Ｎ−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−２，２−ジメチルプロピル］スクシンイミジル｝アンフォテリシンＢ（Ａ７）、Ｎ−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）スクシンイミジル］アンフォテリシンＢ（Ａ８）、を含み；
Ｎ，Ｎ−ジアルキル誘導体は、Ａ９〜Ａ１３であり、例として：Ｎ，Ｎ−ジメチルアンフォテリシンＢ（Ａ９）、Ｎ，Ｎ−ジエチルアンフォテリシンＢ（Ａ１０）、Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピルアンフォテリシンＢ（Ａ１１）、Ｎ，Ｎ−ジ［３−（Ｎ−ピペリジン−１−イル）プロピル］アンフォテリシンＢ（Ａ１２）、Ｎ，Ｎ−ジ［３−（４−エチルピペラジン−１−イル）プロピル］アンフォテリシンＢ（Ａ１３）、を含み；
Ｎ−フルクトシルアンフォテリシンＢのＮ−アルキル誘導体は、Ａ１４〜Ａ１８であり、例として：Ｎ−フルクトシル−Ｎ−メチルアンフォテリシンＢ（Ａ１４）、Ｎ−エチル−Ｎ−フルクトシルアンフォテリシンＢ（Ａ１５）、Ｎ−フルクトシル−Ｎ−ｎ−プロピルアンフォテリシンＢ（Ａ１６）、Ｎ−フルクトシル−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−アミノプロピル）アンフォテリシンＢ（Ａ１７）、Ｎ−フルクトシル−Ｎ−［３−（ピペリジン−１−イル）アミノプロピル］アンフォテリシンＢ（Ａ１８）、を含み；
Ｎ−ベンジル誘導体は、Ａ１９〜Ａ２１であり、例として：Ｎ−（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノベンジル）アンフォテリシンＢ（Ａ１９）、Ｎ−［（４−ビフェニル）メチル］アンフォテリシンＢ（Ａ２０）、Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）アンフォテリシンＢ（Ａ２１）、を含み；
Ｎ−チオウレイジル誘導体は、Ａ２２〜Ａ２９であり、例として：Ｎ−｛［３−（２−ピペリジン−１−イル）エチル］チオウレイジル｝アンフォテリシンＢ（Ａ２２）、Ｎ−［（３−フェニル）−チオウレイジル］アンフォテリシンＢ（Ａ２３）、Ｎ−｛［３−（２−モルホリン−１−イル）エチル］チオウレイジル｝アンフォテリシンＢ（Ａ２４）、Ｎ−｛３−［２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル］チオウレイジル｝アンフォテリシンＢ（Ａ２５）、Ｎ−［３−（ピリジン−３−イル）チオウレイジル］アンフォテリシンＢ（Ａ２６）、Ｎ−｛［３−（２−ピロリジン−１−イル）エチル］チオウレイジル｝アンフォテリシンＢ（Ａ２７）、Ｎ−｛３−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］チオウレイジル｝アンフォテリシンＢ（Ａ２８）、Ｎ−｛［３−（ピリジン−４−イル）メチル］チオウレイジル｝アンフォテリシンＢ（Ａ２９）、を含み；
Ｎ−アミノアシル誘導体は、Ａ３０〜Ａ４１、例として：Ｎ−Ｌ−フェニルアラニルアンフォテリシンＢ（Ａ３０）、Ｎ−Ｌ−ｐ−ヨードフェニルアラニルアンフォテリシンＢ（Ａ３１）、Ｎ−Ｄ−β−ナフチルアラニルアンフォテリシンＢ（Ａ３２）、Ｎ−Ｌ−ｐ−ニトロフェニルアラニルアンフォテリシンＢ（Ａ３３）、Ｎ−メチル−Ｌ−（Ｏγ−ｔｅｒｔ−ブチル）グルタミルアンフォテリシンＢ（Ａ３４）、Ｎ−Ｄ−（Ｏβ−ｔｅｒｔ−ブチル）アスパラギルアンフォテリシンＢ（Ａ３５）、Ｎ−Ｄ−β−（ピリジン−３−イル）アラニルアンフォテリシンＢ（Ａ３６）、Ｎ−Ｌ−（Ｓ−ｔｅｒｔ−ブチル）シスチルアンフォテリシンＢ（Ａ３７）、Ｎ−ｏ−フルオロフェニルアラニルアンフォテリシンＢ（Ａ３８）、Ｎ−Ｄ−（Ｏγ−ｔｅｒｔ−ブチル）グルタミルアンフォテリシンＢ（Ａ３９）、Ｎ−Ｄ−（Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル）セリルアンフォテリシンＢ（Ａ４０）、Ｎ−Ｄ−フェニルグリコシルアンフォテリシンＢ（Ａ４１）、を含み；
アンフォテリシンＢのＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアシル誘導体は、Ａ４２からＡ４３、例として：Ｎ−（Ｌ−Ｎ，Ｎ−ジエチルフェニルアラニル）アンフォテリシンＢ（Ａ４２）、Ｎ−（Ｌ−Ｎ，Ｎ−ジメチルフェニルアラニル）アンフォテリシンＢ（Ａ４３）、を含み；
アンフォテリシンＢのＮ−置換誘導体のエステルは、Ａ４４〜Ａ４６、例として：Ｎ−Ｄ−β−（ピリジン−３−イル）アラニルアンフォテリシンＢメチルエステル（Ａ４４）、Ｎ−｛［３−（２−ピペリジン−１−イル）エチル］チオウレイジル｝アンフォテリシンＢメチルエステル（Ａ４５）、Ｎ−（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノベンジル）アンフォテリシンＢメチルエステル（Ａ４６）、を含む。
【０１１３】
アンフォテリシンＢのＮ−置換誘導体のアミドは、Ａ４７〜Ａ４９、例として：Ｎ−Ｄ−β−（ピリジン−３−イル）アラニルアンフォテリシンＢ３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピルアミド（Ａ４７）、Ｎ−｛［３−（２−ピペリジン−１−イル）エチル］チオウレイジル｝アンフォテリシンＢ３（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピルアミド（Ａ４８）、Ｎ−（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノベンジル）アンフォテリシンＢ３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピルアミド（Ａ４９）、を含む。
【０１１４】
本発明による、アンフォテリシンＢ誘導体の構造は、下記の表１にて示される。アンフォテリシンＢ構造は、参考目的として提供される。
【０１１５】
【表１−１】
2015519389.tif 000019
【０１１６】
【表１−２】
2015519389.tif 000020
【０１１７】
【表１−３】
2015519389.tif 000021
【０１１８】
【表１−４】
2015519389.tif 000022
【０１１９】
【表１−５】
2015519389.tif 000023
【０１２０】
【表１−６】
2015519389.tif 000024
【０１２１】
本発明の主題はまた、一般式１、１ａまたは１ｂの抗真菌性抗生物質アンフォテリシンＢの立体障害の誘導体である化合物の適用に関し、この際Ｒ１は、水素原子またはアルキル置換基単純なもしくは嵩高い置換基、有利にはスクシンイミジル誘導体の残基もしくはアルキル含有環部分炭素環もしくは複素環もしくはグリコシル残基もしくは嵩高いチオウレイジル残基（好ましくは塩基性窒素原子および嵩高い脂肪族もしくは環状置換基を含む）であり、Ｒ２は、水素原子またはＲ１に記載の置換基であり、一方、Ｒ３は、ヒドロキシル基またはアルコキシもしくはアルキルアミノもしくはアミノアルキル誘導体であり、また水溶性の形であるそれらの塩および複合体であり、Ｘは、真菌、好ましくは多剤耐性菌と直接戦うためまたはさまざまな形態の抗真菌薬の活性成分として、１以上の塩基もしくは酸の分子または錯化合物である。
【０１２２】
第二の態様では、本発明は、本明細書で定義される本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。全体を通じて、本発明の化合物は、その塩、水和物および複合体を含む。
【０１２３】
第三の態様では、本発明は、真菌感染症の治療に用いる、本明細書で定義される化合物を提供する。前記化合物はまた、真菌感染症に起因する病気治療に用いるであろう。治療は、ヒトまたは獣医学向けであろう。
【０１２４】
第四の態様では、本発明は、真菌感染症、ヒトまたは獣医学での治療を含む、真菌感染症に起因する病気の治療のための薬剤の製造での化合物の使用を提供する。
【０１２５】
第五の態様では、本発明は、治療上有効量の本明細書で定義される本発明の化合物を患者に投与することを含む患者の真菌感染症に起因する病気を治療する方法を提供し、この際、患者がヒトまたは動物である。
【０１２６】
第六の態様では、本発明は、植物での真菌感染症を治療するため本明細書で定義される本発明の化合物の使用を提供する。
【０１２７】
第七の態様では、本発明は、本明細書で定義される本発明の化合物を含む植物保護生成物を提供する。
【０１２８】
第八の態様では、本発明は、本明細書で定義される本発明の化合物を建物に塗布することを含む建物の真菌感染を処理する方法を提供する。本発明の前記化合物は、溶液（好ましくは水溶液）の形で建物へ塗布されるであろう。いくつかの実施形態では、例えば、前記溶液は、溶液（好ましくは水または水混和性溶媒）中に本発明の前記化合物（好ましくは粉または顆粒の形で）を溶解することで調製されるであろう。いくつかの実施形態では、建物の真菌感染の処理方法は、スプレーまたはブラッシングにより感染エリアへ前記溶液を塗布することを含む。
【０１２９】
第九の態様では、本発明は、本明細書で定義される本発明の化合物を含む抗真菌性建物処理生成物を提供する。前記生成物は、本発明の前記化合物の粉もしくは顆粒の形、または本発明の前記化合物（好ましくは水溶液）を含む溶液の形でもよい。
【０１３０】
本発明の第一の態様（例えば、本発明の化合物）に関する本明細書での実施形態は、本発明の第二から第九の態様に準用して適用する。
【０１３１】
いくつかの実施形態では、本明細書で言及する治療は、酵母菌群および糸状菌群またはカンジダ（Ｃａｎｄｉｄａ）属の菌株の病原性真菌に起因する真菌感染症の治療に関し、この際酵母菌または真菌は、任意にＣｄｒ１ＰおよびＣｄｒ２ｐとしてタンパク質輸送体ＭＤＲ１ｐの過剰発現した、多剤耐性（ＭＤＲ）を有してもよい。
【０１３２】
本発明の化合物は、病気を防止または治療するのに用いる場合、「有効量」にて投与されるであろう。「有効量」については、「治療上有効量」、すなわち、単回投与または繰り返し投与にて、疾病重症度にて検出可能な減少を起こし、病気の進行を防止するまたは治療をしない場合の予測をこえて病気の症状を軽くするのに、十分な化合物量を意味する。
【０１３３】
本発明の化合物は、治療される上記疾患のいずれかの症状の重症度を軽減するのに有益である。本発明の化合物はまた、上記疾患のいずれかに敏感な、リスクがあるまたは苦しむ患者への投与に有益である。上記疾患の予防に有益な化合物は、すべての場合での疾患の発生を完全に予防することを必要としないが、疾患に敏感なまたはリスクがある患者へ投与される場合、疾患の発症を予防するまたは遅らせるであろう。
【０１３４】
本発明の化合物は、フリー化合物（ｆｒｅｅ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ）としてまたはその適切な塩もしくは水和物として提供されるであろう。塩は、薬学的に許容されるものであるべきであり、塩および水和物は、本発明の化合物と一方のイオンが前記化合物の意図される使用を妨げない酸または塩基とを接触させるような、従来の方法により調製されうる。薬学的に供される塩の例としては、ハイドロハロゲネート、無機酸塩、有機カルボン酸塩、有機スルホン酸塩、アミノ酸塩、四級アンモニウム塩、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩などを含む。
【０１３５】
本発明の化合物は、医薬組成物として提供されうる。前記医薬組成物は、さらに薬学的に許容される賦形剤、例えば薬学的に許容される担体および／または薬学的に許容される希釈剤を含むであろう。適切な担体および／または希釈剤は、技術的によく知られており、医薬品グレードのデンプン、マンニトール、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、滑石、セルロース、グルコース、スクロース（または他の糖）、炭酸マグネシウム、ゼラチンオイル、アルコール、洗浄剤、乳化剤または水（好ましくは無菌）を含む。
【０１３６】
医薬組成物は、単位投与形態にて提供されるであろうし、一般的には密封容器にて提供されるであろうし、キットの一部として提供されるであろう。このようなキットは、通常（必要ではないが）使用のための説明書を含む。複数の該単位投与形態を含むであろう。
【０１３７】
医薬組成物は、いくつかの適切な経路、例えば経口（口腔または舌下を含む）、直腸または局所（口腔、舌下または経皮を含む）による投与のために適応させられるであろう。このような組成物は、薬学の従来技術として知られるいずれかの方法、例えば無菌状況下で有効成分を担体または賦形剤に混ぜることによって調製されるであろう。
【０１３８】
経口投与に適応した医薬組成物は、カプセルまたはタブレットのような；粉または顆粒のような；溶液、シロップまたは懸濁液のような（水性もしくは非水性液体で；または食用の発泡体またはホイップのような；または乳剤のような）個別単位として示されるであろう。タブレットおよび硬ゼラチンカプセル用の適切な賦形剤は、ラクトース、トウモロコシデンプンまたはその誘導体、ステアリン酸またはその塩を含む。ソフトゼラチンカプセルと使用するための適切な賦形剤は、例えば、植物油、ワックス、脂肪、半固形または液体ポリオールなどを含む。溶液およびシロップを調製するために、使用されるであろう賦形剤は、例えば水、ポリオールおよび糖を含む。懸濁液を調製するために、油（例えば植物油）は、水中油型または油中水型懸濁液を提供するために使用されるであろう。
【０１３９】
局所投与に適応した医薬組成物は、軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、粉、溶液、ペースト、ゲル、スプレー、エアロゾルまたは油として製剤されるであろう。眼または他の外部組織、例えば口および皮膚への感染に対して、前記組成物は、好ましくは、局所軟膏またはクリームとして塗布される。軟膏として製剤された場合、有効成分は、パラフィンまたは水混和性軟膏基材を使用するであろう。あるいは、活性成分は、水中油型クリーム基材または油中水型基材によりクリームとして製剤されるであろう。眼に対する局所投与に適応した医薬組成物は、目薬を含み、この際有効成分が適切な担体、特に水性溶媒に溶解または懸濁される。口内への局所投与に適応した医薬組成物は、のど飴、トローチおよび洗口液を含む。直腸投与に適応した医薬組成物は、座薬または浣腸剤であろう。
【０１４０】
担体が固形物である経鼻投与に適応した医薬組成物は、例えば嗅ぎ薬、すなわち鼻に近づけた粉の容器から鼻腔を通じて急速吸入によって服用されるように投与される２０〜５００ミクロンの範囲の粒径を有する粗粉末を含む。鼻腔用スプレーまたは点鼻薬としての投与向けの、担体が液体である適切な組成物は、水溶液または油剤の活性成分を含む。
【０１４１】
吸入による投与に適した医薬組成物は、さまざまな種類の定量加圧エアロゾル、噴霧器または吸入器によって発生するであろう微粒子の粉末または霧状のものを含む。膣内投与に適した医薬組成物は、ペッサリー、タンポン、クリーム、ジェル、ペースト、泡またはスプレー製剤であろう。
【０１４２】
非経口投与に適した医薬組成物は、抗酸化剤、バッファー、静菌薬および対象とする受容者の血液と実質的に等浸透圧な製剤である溶質を含むであろう水性および非水性滅菌注射剤溶液を含み；ならびに懸濁化剤および増粘剤を含むであろう水性および非水性滅菌懸濁液を含む。注射剤として用いられるであろう賦形剤は、例えば水、アルコール、ポリオール、グリセリンおよび植物油を含む。前記組成物は、単位用量または複数投与の容器、例えば密封されたアンプルおよびバイアル内に存在するであろうし、使用直前に、滅菌液、例えば注射用蒸留水の添加だけを要するフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存されるであろう。即時の注射液および懸濁液は、滅菌パウダー、顆粒およびタブレットから調製されるであろう。
【０１４３】
前記医薬組成物は、保存剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色剤、付臭剤、塩類、バッファー、コーティング剤または抗酸化剤を含むであろう。また、本発明の物質に加えアジュバントおよび／または治療活性剤を含む。
【０１４４】
本発明の物質の投与量は、治療する病気または疾患、治療される個人の年齢、体重および状態、投与経路などを含むさまざまな要因によって、広い範囲の間で変化してもよく、医師は、最終的に使用する適切な投与量を決めるであろう。
【０１４５】
真菌感染を伴う建物の処置に適した化合物は、使用前水に溶かすためにパウダーまたは顆粒の形であろうし、スプレーまたはブラッシングにより感染エリアへ塗布されるであろう。
【０１４６】
嵩高い、空間的に妨害された両性のまたは塩基性の、一般式１による、ポリエンマクロライドグループ、アンフォテリシンＢの抗真菌性抗生物質のＮ−アルキルまたはＮ−アミノアシル誘導体である化合物を得る方法は、下記であり、この際Ｒ１は、水素原子または単純なもしくは嵩高いアルキル置換基、後者は、スクシンイミジル誘導体としてもしくは分岐アルキルとして有利なものであり、または炭素環もしくは複素環部分、グリコイル残基もしくは空間的に広がったアミノアシル残基もしくは塩基性窒素原子および嵩高い脂肪族を含むチオウレイジル残基もしくは環状置換基を含み；Ｒ２は、水素原子またはＲ１に記載の置換基であり、一方Ｒ３は、ヒドロキシル基またはアルコキシもしくはアミノアルキル誘導体であり、また水溶性形態であるそれらの塩および複合体であり、Ｘが、１以上の塩基性原子、有利にはＮ−メチル−Ｄ−グルカミンまたは酸性分子、好ましくはアスパラギン酸もしくは錯化剤である。
【０１４７】
Ｎ−スクシンイミジル誘導体を得るために、マイケル付加反応は、以下のように行われ：ジメチルホルムアミド中のアンフォテリシンＢの溶液をトリエチルアミンの存在下、マレイミドの適切な誘導体と反応させる。得られた生成物は、エチルエーテルにより沈殿させ、遠心分離機により分離し、乾燥し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製される。
【０１４８】
Ｎ−アミノスクシンイミジル誘導体は、Ｎ−スクシンイミジル誘導体と同様の方法により得られるが、二重過剰のマレイミド誘導体を用いる。
【０１４９】
Ｎ−チオウレイジル誘導体は、ジメチルホルムアミド溶液中、およびトリエチルアミン存在下、イソチオシネートの適切な誘導体と、アンフォテリシンＢとの反応により得られる。
【０１５０】
Ｎ−ベンジル誘導体は、還元剤としてシアノ水素化ホウ素ナトリウムおよび触媒量の酢酸を用いて、ベンズアルデヒドまたはその誘導体と、ジメチルホルムアミドおよびメタノール中のアンフォテリシンＢ溶液の還元的アルキル化との反応により得られる。反応混合物は、テトラヒドロフラン中のメチルアミン溶液により中和され、次に最終生成物は、エチルエーテルにより沈殿され、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製される。
【０１５１】
アンフォテリシンＢのＮ−アルキル誘導体は、還元剤としてシアノ水素化ホウ素ナトリウムおよび触媒量の酢酸を用いて脂肪族アルデヒドと、ジメチルホルムアミド溶液中の、アンフォテリシンＢの還元的アルキル化との反応により得られる。反応混合物は、テトラヒドロフラン中のメチルアミン溶液により中和され、反応生成物は、エチルエーテルにより沈殿され、次にカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製される。
【０１５２】
Ｎ−フルクトシルアンフォテリシンＢのＮ−アルキル誘導体を得るには、還元剤としてシアノ水素化ホウ素ナトリウムおよび触媒量の酢酸を用いて適切な脂肪族アルデヒドと、ジメチルホルムアミド溶液中の、Ｎ−フルクトシルアンフォテリシンＢの還元アルキル化との方法に基づく。反応混合物は、テトラヒドロフラン中のメチルアミン水溶液により中和され、生成物は、エチルエーテルにより沈殿され、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製される。
【０１５３】
アンフォテリシンＢのＮ−アミノアシルおよびＮ−（Ｎ’−アルキルアミノ）アシル誘導体は、適切なＮ−保護アミノ酸によって抗生物質のＮ−アシル化反応により得られる。第一に、Ｎ，Ｎ−’ジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下でのＮ−ヒドロキシスクシンイミドとＮ−（フルオレニルメトキシカルボニル）−アミノ酸との反応は、ジメチルホルムアミド溶液中にて行われる。沈殿したＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルウレアは、除かれ、次にアンフォテリシンＢおよびトリエチルアミンが反応混合物に加えられる。反応の進行は、薄層クロマトグラフィーによりモニターされる。最終生成物は、エチルエーテルにより沈殿され、次にカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製される。
【０１５４】
アンフォテリシンＢのＮ−（Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ）アミノアシル誘導体の合成は、ジメチルホルムアミド溶液内でＮ−ヒドロキシスクシンイミドおよびＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミドによりアミノ酸の活性化により行われる。Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルウレアの沈殿固体は、除かれ、アンフォテリシンＢが反応混合物に加えられる。前記反応の粗生成物は、過剰のエチルエーテルにより沈殿され、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製される。
【０１５５】
Ｎ−置換アンフォテリシンＢ誘導体のメチルエステルの合成は、エチルエーテル溶液中の反応混合物に加えらえるジアゾメタンと、ジメチルホルムアミド溶液内の、抗生物質との反応で行われる。次に、過剰のジアゾメタンは、酢酸により除かれ、形成された生成物は、過剰のエチルエーテルにより沈殿され、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製される。
【０１５６】
Ｎ−置換アンフォテリシンＢ誘導体のアミド、例えばＮ−フルクトシル−Ｎ−プロピルアンフォテリシンＢ３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピルアミド、の合成は、ジフェニルアジドホスフェートおよびトリエチルアミンの存在下でそれぞれのアミンと、ジメチルホルムアミド溶液中で、Ｎ−置換抗生物質誘導体との反応において行われる。前記反応の生成物は、過剰のエチルエーテルにより沈殿され、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製される。
【０１５７】
両性アンフォテリシンＢ誘導体、有利にはＮ−メチル−Ｄ−グルカミンとの塩を得るには、水で希釈された小過剰のＮ−メチル−Ｄ−グルカミンのアンフォテリシンＢ誘導体の水性懸濁液への添加および過剰量のアセトンによる生成物の沈殿からなる。
【０１５８】
両性アンフォテリシンＢ誘導体の水溶性複合体は、従来の方法によって得られる。
【０１５９】
塩基性アンフォテリシンＢ誘導体、有利にはアスパラギン酸との水溶性塩は、抗生物質の水性懸濁液へ、極めて少量のモル過剰のＬ−アスパラギン酸を加えることにより合成され、次に得られた塩は、過剰のアセトンにより沈殿される。
【０１６０】
本発明による、立体障害のアンフォテリシンＢ誘導体を得る方法は、一義的に所望の生成物を得られる。すべての得られた化合物は、化学構造および生物学的特徴に関して特徴づけられる。前記化合物の同定は、λｍａｘ測定として分光データ、Ｅ１％１ｃｍの減衰値、質量分析ＭＳ−ＥＳＩで測定した分子量、薄層クロマトグラフィーでのＲＦ値を含む。本発明による、前記化合物の生物学的特性は、標準規格を用いて決定される。多くの真菌株、主にカンジダ（Ｃａｎｄｉｄａ）属および糸状菌に対するインビトロでの化合物の活性、ＡＢＣおよびＭＦＳ型両方のタンパク質輸送体が過剰発現した多剤耐性真菌株に対する活性が測定された。また、前記化合物の血液毒性は、いくつかの哺乳類細胞株の組織培養にて測定された細胞毒性と同様にヒト赤血球への溶血活性の測定により決定された。得られた結果は、アンフォテリシンＢ分子に導入された立体障害部分の種類により、前記化合物が、生来の抗生物質に関し、相違する範囲にて血液毒性を低下させることを示し、低細胞毒性、良好な抗真菌活性を特徴とし、また多剤耐性菌株（ＭＤＲ）に対して活性があることを示している。
【０１６１】
今までのところ知られていないアンフォテリシンＢの立体障害誘導体である本発明の化合物は、抗真菌性化学療法への基本的な要求を満たしている。化合物は、超低血液毒性によって特徴づけられ、哺乳類の体細胞への低毒性を示し、多剤耐性真菌株（ＭＤＲ）に対する活性がある。さらに、化合物は、酸性または塩基性水溶塩の形をとり、また錯化合物との可溶性複合体の形をとる。本発明の前記化合物の利点はまた、それらの調製の簡単および効率の良い方法にある。
【０１６２】
本発明の主題は、下記実施例で示され、調製方法ならびに本発明の化合物およびそれらの水溶性塩および複合体の特性が示される。
【実施例】
【０１６３】
実施例
実施例１．アンフォテリシンＢのＮ−スクシンイミジル誘導体の合成
２２０ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）のアンフォテリシンＢは、マグネティックスターラーに備えられた２５ｍｌ丸底フラスコの４ｍｌジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）に溶解される。溶液は、０℃まで冷却され、０．０２９ｍｌ（０．２１ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン（ＴＥＡ）をゆっくりと加える。１０分後、０．２５ｍｍｏｌの適切なマレイミドを加え、反応混合物を室温まで温める。反応進行は、クロロホルム：メタノール：水（２０：８：１  ｖ／ｖ）溶媒システム、シリカゲル（６０  Ｆ２５４、Ｍｅｒｃｋ）の薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によりモニターされる。その後、前記反応混合物は、１５０ｍｌのジエチルエーテルに滴下される。結果として生じる、淡黄色の沈殿物は、Ｍｉｌｌｉｏｒｅファンネルにて減圧ろ過される。粗生成物は、ジエチルエーテル（２×５０ｍｌ）で２回洗浄され、その後真空乾燥機で乾燥される。残留物は、固定相がシリカゲルでありおよび溶媒システムがクロロホルム：メタノール：水（２５：８：１  ｖ／ｖ）である、通常フェーズのカラムクロマトグラフィーで精製される。純生成物の分画は、収集および混合され、その後、３５℃を超えない温度で減圧蒸発される。下記マレイミドの反応を用いて、アンフォテリシンＢの下記誘導体は、得られ：
ａ）３０ｍｇのＮ−［Ｎ−（２，４，６−トリメチルフェニル）スクシンイミジル］アンフォテリシンＢ（Ａ１）は、Ｎ−（２，４，６−トリメチルフェニル）マレイミドとの反応で得られ
ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．３２；ＵＶ−ｖｉｓ：λｍａｘ（ＭｅＯＨ）４０６；３８２；３６３ｎｍ；Ｅ１％１ｃｍ（ＭｅＯＨ，λ＝４０６ｎｍ）＝１２１０（理論的にＣ６０Ｈ８６Ｎ２Ｏ１９が１３００である）；ＭＳ−ＥＳＩ  ｆｏｕｎｄ  ｍ／ｚ：１１３７．４［Ｍ−Ｈ＋］−；ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ  ｆｏｒ  Ｃ６０Ｈ８６Ｎ２Ｏ１９  ［Ｍ−Ｈ］−  １１３７．６
ｂ）６０ｍｇのＮ−（Ｎ−ベンジル−スクシンイミジル）アンフォテリシンＢ（Ａ２）は、Ｎ−ベンジルマレイミドとの反応で得られ
ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．２７；ＵＶ−ｖｉｓ：λｍａｘ（ＭｅＯＨ）４０６；３８２；３６３ｎｍ；Ｅ１％１ｃｍ（ＭｅＯＨ，λ＝４０６ｎｍ）＝１１８０（理論的にＣ５８Ｈ８２Ｎ２Ｏ１９が１３３０である）；ＭＳ−ＥＳＩ  ｆｏｕｎｄ  ｍ／ｚ：１１０９．３［Ｍ−Ｈ＋］−；ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ  ｆｏｒ  Ｃ５８Ｈ８２Ｎ２Ｏ１９  ［Ｍ−Ｈ］−  １１０９．６
ｃ）５２ｍｇのＮ−［Ｎ−（４−ブロモフェニル）−スクシンイミジル］アンフォテリシンＢ（Ａ３）は、Ｎ−（４−ブロモフェニル）マレイミドとの反応で得られ
ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．２１；ＵＶ−ｖｉｓ：λｍａｘ（ＭｅＯＨ）４０６；３８２；３６３ｎｍ；Ｅ１％１ｃｍ（ＭｅＯＨ，λ＝４０６ｎｍ）＝１１４１（理論的にＣ５７Ｈ７９ＢｒＮ２Ｏ１９が１２６０である）；ＭＳ−ＥＳＩ  ｆｏｕｎｄ  ｍ／ｚ：１２０７．２［Ｍ＋ＣＨ３ＯＨ］−；ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ  ｆｏｒ  Ｃ５７Ｈ７９ＢｒＮ２Ｏ１９  ［Ｍ］＋  １１７４．５
ｄ）３６ｍｇのＮ−［Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スクシンイミジル］アンフォテリシンＢ（Ａ４）は、Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチロフェニル）マレイミドとの反応で得られ
ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．２２；ＵＶ−ｖｉｓ：λｍａｘ（ＭｅＯＨ）４０６；３８２；３６３ｎｍ；Ｅ１％１ｃｍ（ＭｅＯＨ，λ＝４０６ｎｍ）＝１２３６（理論的にＣ６１Ｈ８８Ｎ２Ｏ１９が１２８３である）；ＭＳ−ＥＳＩ  ｆｏｕｎｄ  ｍ／ｚ：１１５１．４［Ｍ−Ｈ＋］−；ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ  ｆｏｒ  Ｃ１Ｈ８８Ｎ２Ｏ１９  ［Ｍ］＋  １１５２．６
ｅ）４０ｍｇのＮ−［Ｎ−（４−ニトロフェニル）スクシンイミジル］アンフォテリシンＢ（Ａ５）は、Ｎ−（４−ニトロフェニロ）マレイミドとの反応で得られ
ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．４２；ＵＶ−ｖｉｓ：λｍａｘ（ＭｅＯＨ）４０６；３８２；３６３ｎｍ；Ｅ１％１ｃｍ（ＭｅＯＨ，λ＝４０６ｎｍ）＝１２６１（理論的にＣ５７Ｈ７９Ｎ３Ｏ２１が１２９５である）；ＭＳ−ＥＳＩ  ｆｏｕｎｄ  ｍ／ｚ：１１７２．３［Ｍ＋ＣＨ３ＯＨ］−；ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ  ｆｏｒ  Ｃ５７Ｈ７９Ｎ３Ｏ２１  ［Ｍ］＋  １１４１．５
ｆ）５６ｍｇのＮ−［Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）スクシンイミジル］アンフォテリシンＢ（Ａ８）は、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）マレイミドとの反応で得られ
ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．５６；ＵＶ−ｖｉｓ：λｍａｘ（ＭｅＯＨ）４０６；３８２；３６３ｎｍ；Ｅ１％１ｃｍ（ＭｅＯＨ，λ＝４０６ｎｍ）＝１３５０（理論的にＣ５３Ｈ８０Ｎ２Ｏ２０が１３９０である）；ＭＳ−ＥＳＩ  ｆｏｕｎｄ  ｍ／ｚ  １０４７．５［Ｍ−Ｈ２Ｏ］＋；ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ  ｆｏｒ  Ｃ５３Ｈ８０Ｎ２Ｏ２０  ［Ｍ］＋  １０６４．５。
【０１６４】
実施例２．アンフォテリシンＢのＮ−アミノスクシンイミジル誘導体の合成
２２０ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）のアンフォテリシンＢは、マグネティックスターラーに備えられた２５ｍｌ丸底フラスコの４ｍｌジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）に溶解される。溶液は、０℃まで冷却され、０．０３０ｍｌ（０．２２ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン（ＴＥＡ）をゆっくり加える。１０分後、０．４４ｍｍｏｌの適切な塩基性マレイミドを加え、反応混合物を室温まで温める。反応進行は、クロロホルム：メタノール：水（１０：６：１  ｖ／ｖ）溶媒システム、シリカゲル（６０  Ｆ２５４、Ｍｅｒｃｋ）の薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によりモニターされる。その後、前記反応混合物は、１５０ｍｌのジエチルエーテルに滴下される。結果として生じる、淡黄色の沈殿物は、Ｍｉｌｌｉｏｒｅファンネルにて減圧ろ過される。粗生成物は、ジエチルエーテル（２×５０ｍｌ）で２回洗浄され、その後真空乾燥機で乾燥される。残留物は、固定相がシリカゲルでありおよび溶媒システムがクロロホルム：メタノール（２０％〜８０％のメタノールの勾配）またはクロロホルム：メタノール：水（１０：６：１  ｖ／ｖ）である、通常フェーズのカラムクロマトグラフィーで精製される。純生成物の分画は、収集および混合され、その後、３５℃を超えない温度で減圧蒸発される。下記塩基性マレイミドの反応を用いて、アンフォテリシンＢの下記誘導体は、得られ：
ｇ）４８ｍｇのＮ−［Ｎ−（２−ピペリジン−１−イルエチル）スクシンイミジル］アンフォテリシンＢ（Ａ６）は、Ｎ−（２−ピペリジン−１−イルエチル）マレイミドとの反応で得られ
ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．１８；ＵＶ−ｖｉｓ：λｍａｘ（ＭｅＯＨ）４０６；３８２；３６３ｎｍ；Ｅ１％１ｃｍ（ＭｅＯＨ，λ＝４０６ｎｍ）＝１２１０（理論的にＣ５８Ｈ９０Ｎ４Ｏ１９が１２９０である）；ＭＳ−ＥＳＩ  ｆｏｕｎｄ  ｍ／ｚ：１１４７．６［Ｍ＋Ｈ］＋；ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ  ｆｏｒ  Ｃ５８Ｈ９０Ｎ４Ｏ１９  ［Ｍ］＋  １１４６．６
ｈ）６５ｍｇのＮ−｛Ｎ−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−２，２−ジメチルプロピル］スクシンイミジル｝−アンフォテリシンＢ（Ａ７）は、Ｎ−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−２，２−ジメチルプロピル］マレイミドとの反応で得られ
ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．２３；ＵＶ−ｖｉｓ：λｍａｘ（ＭｅＯＨ）４０６；３８２；３６３ｎｍ；Ｅ１％１ｃｍ（ＭｅＯＨ，λ＝４０６ｎｍ）＝１２１０（理論的にＣ５８Ｈ９１Ｎ３Ｏ１９が１３０４である）；ＭＳ−ＥＳＩ  ｆｏｕｎｄ  ｍ／ｚ：１１３４．６［Ｍ＋Ｈ］＋；ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ  ｆｏｒ  Ｃ５８Ｈ９１Ｎ３Ｏ１９  ［Ｍ］＋  １１３３．６。
【０１６５】
実施例３．アンフォテリシンＢのＮ，Ｎ−ジアルキル誘導体の合成．
２２０ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）のアンフォテリシンＢは、マグネティックスターラーに備えられた２５ｍｌ丸底フラスコの３ｍｌジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）に溶解される。次に、０．６３ｍｍｏｌの適切な脂肪族アルデヒドを加え、溶液は、１時間室温で攪拌される。１時間後、３ｍｌの無水メタノール、０．６３ｍｍｏｌのシアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ３ＣＮ）および触媒量の酢酸（０．０１５ｍｌ）が、加えられる。反応進行は、クロロホルム：メタノール：水（１０：６：１  ｖ／ｖ）溶媒システム、シリカゲル（６０  Ｆ２５４、Ｍｅｒｃｋ）の薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によりモニターされる。反応混合物は、−５℃に冷却され、その後テトラヒドロフラン中の０．０１５ｍｍｏｌのメチルアミンが、加えられる。前記反応混合物は、１０分間放置され、その後１５０ｍｌのジエチルエーテルに滴下される。結果として生じる淡黄色の沈殿物は、Ｍｉｌｌｉｏｒｅファンネルにて減圧ろ過される。粗生成物は、ジエチルエーテル（２×５０ｍｌ）で２回洗浄され、その後真空乾燥機で乾燥される。残留物は、固体層がシリカゲルでありおよび溶媒システムがクロロホルム：メタノール：水（１０：６：１  ｖ／ｖ）またはクロロホルム：メタノール（２０％〜６０％のメタノールの勾配）である、通常フェーズのカラムクロマトグラフィーで精製される。純生成物の分画は、収集および混合され、その後、３５℃を超えない温度で減圧蒸発される。アンフォテリシンＢの下記誘導体は、得られ：
ａ）４０ｍｇのＮ，Ｎ−ジメチルアンフォテリシンＢ（Ａ９）は、メタナールとの反応で得られ
ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．２２；ＵＶ−ｖｉｓ：λｍａｘ（ＭｅＯＨ）４０６；３８２；３６３ｎｍ；Ｅ１％１ｃｍ（ＭｅＯＨ，λ＝４０６ｎｍ）＝１２９０（理論的にＣ４９Ｈ７７ＮＯ１７が１５５４である）；ＭＳ−ＥＳＩ  ｆｏｕｎｄ  ｍ／ｚ：９５０．５［Ｍ−Ｈ］−；ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ  ｆｏｒ  Ｃ４９Ｈ７７ＮＯ１７  ［Ｍ］＋  ９５１．５
ｂ）３７ｍｇのＮ，Ｎ−ジエチルアンフォテリシンＢ（Ａ１０）は、エタナールとの反応で得られ
ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．３１；ＵＶ−ｖｉｓ：λｍａｘ（ＭｅＯＨ）４０６；３８２；３６３ｎｍ；Ｅ１％１ｃｍ（ＭｅＯＨ，λ＝４０６ｎｍ）＝１３００（理論的にＣ５１Ｈ８１ＮＯ１７が１５１４である）；ＭＳ−ＥＳＩ  ｆｏｕｎｄ  ｍ／ｚ：９７８．５［Ｍ−Ｈ＋］−；ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ  ｆｏｒ  Ｃ５１Ｈ８１ＮＯ１７  ［Ｍ］＋  ９７９．３
ｃ）４２ｍｇのＮ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピルアンフォテリシンＢ（Ａ１１）は、プロパナールとの反応で得られ
ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．２７；ＵＶ−ｖｉｓ：λｍａｘ（ＭｅＯＨ）４０６；３８２；３６３ｎｍ；Ｅ１％１ｃｍ（ＭｅＯＨ，λ＝４０６ｎｍ）＝１２５０（理論的にＣ５３Ｈ８７ＮＯ１７が１４６８である）；ＭＳ−ＥＳＩ  ｆｏｕｎｄ  ｍ／ｚ：１１０６．６［Ｍ−Ｈ＋］−；ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ  ｆｏｒ  Ｃ５３Ｈ８５ＮＯ１７  ［Ｍ］＋  １００７．６
ｄ）２０ｍｇＮ，Ｎ−ジ［３−（Ｎ−ピペリジン−１−イル）プロピル］アンフォテリシンＢ（Ａ１２）は、３−（Ｎ−ピペリジン−１−イロ）プロパナールとの反応で得られ
ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．３１；ＵＶ−ｖｉｓ：λｍａｘ（ＭｅＯＨ）４０６；３８２；３６３ｎｍ；Ｅ１％１ｃｍ（ＭｅＯＨ，λ＝４０６ｎｍ）＝１１８０（理論的にＣ６３Ｈ１０３Ｎ３Ｏ１７が１２５８である）；ＭＳ−ＥＳＩ  ｆｏｕｎｄ  ｍ／ｚ：１１７５．５［Ｍ＋Ｈ］＋；ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ  ｆｏｒ  Ｃ６３Ｈ１０３Ｎ３Ｏ１７  ［Ｍ＋Ｈ］＋  １１７５．４
ｅ）３１ｍｇのＮ，Ｎ−ジ［３−（４−エチルピペラジン−１−イル）プロピル］アンフォテリシンＢ（Ａ１３）は、３−（４−エチルピペラジン−１−イル）プロパナールとの反応で得られ
ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．２６；ＵＶ−ｖｉｓ：λｍａｘ（ＭｅＯＨ）４０６；３８２；３６３ｎｍ；Ｅ１％１ｃｍ（ＭｅＯＨ，λ＝４０６ｎｍ）＝１１５０（理論的にＣ６３Ｈ１０５Ｎ５Ｏ１７が１２２６である）；ＭＳ−ＥＳＩ  ｆｏｕｎｄ  ｍ／ｚ：１２０５．８［Ｍ＋Ｈ］＋；ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ  ｆｏｒ  Ｃ６３Ｈ１０５Ｎ５Ｏ１７  ［Ｍ＋Ｈ］＋  １２０５．５。
【０１６６】
実施例４．Ｎ−フルクトシルアンフォテリシンＢのＮ−アルキル誘導体の合成．
２００ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）のＮ−フルクトシルアンフォテリシンＢは、マグネティックスターラーに備えられた２５ｍｌ丸底フラスコの３ｍｌジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）に溶解される。次に、０．６３ｍｍｏｌの適切な脂肪族アルデヒドを加え、溶液は、１時間室温で攪拌される。１時間後、３ｍｌの無水メタノール、０．６３ｍｍｏｌのシアノ水素化ホウ素ナトリウムおよび触媒量の酢酸（０．０１５ｍｌ）が、加えられる。反応進行は、クロロホルム：メタノール：水（７：６：１  ｖ／ｖ）またはｎ−ブタノール：酢酸：水（４：１：１  ｖ／ｖ）溶解システム、シリカゲル（６０  Ｆ２５４、Ｍｅｒｃｋ）の薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によりモニターされる。反応混合物は、−５℃まで冷却され、その後テトラヒドロフラン中の０．０１５ｍｌ（２Ｍ）のメチルアミンを加える。反応混合物は、１０分放置され、その後１５０ｍｌのジエチルエーテルに滴下される。結果として生じる淡黄色の沈殿物は、Ｍｉｌｌｉｏｒｅファンネルにて減圧ろ過される。粗生成物は、ジエチルエーテル（２×５０ｍｌ）で２回洗浄され、その後真空乾燥機で乾燥される。残留物は、固体層がシリカゲルでありおよび溶媒システムがクロロホルム：メタノール：水（７：６：１  ｖ／ｖ）である通常フェーズのカラムクロマトグラフィーで精製される。純生成物の分画は、収集および混合され、その後、３５℃を超えない温度で減圧蒸発される。Ｎ−フルクトシルアンフォテリシンＢの下記誘導体は、得られ：
ａ）３２ｍｇのＮ−フルクトシル−Ｎ−メチルアンフォテリシンＢ（Ａ１４）は、メタナールとの反応で得られ
ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．１３；ＵＶ−ｖｉｓ：λｍａｘ（ＭｅＯＨ）４０６；３８２；３６３ｎｍ；Ｅ１％１ｃｍ（ＭｅＯＨ，λ＝４０６ｎｍ）＝１２８０（理論的にＣ５４Ｈ８７ＮＯ２２が１３４５である）；ＭＳ−ＥＳＩ  ｆｏｕｎｄ  ｍ／ｚ：１０９８．３［Ｍ−Ｈ］−；ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ  ｆｏｒ  Ｃ５４Ｈ８５ＮＯ２２  ［Ｍ］＋  １０９９．６
ｂ）２１ｍｇのＮ−エチル−Ｎ−フルクトシルアンフォテリシンＢ（Ａ１５）は、エタナールとの反応で得られ
ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．１１；ＵＶ−ｖｉｓ：λｍａｘ（ＭｅＯＨ）４０６；３８２；３６３ｎｍ；Ｅ１％１ｃｍ（ＭｅＯＨ，λ＝４０６ｎｍ）＝１２３０（理論的にＣ５５Ｈ８９ＮＯ２２が１３２８である）；ＭＳ−ＥＳＩ  ｆｏｕｎｄ  ｍ／ｚ：１１１２．５［Ｍ−Ｈ］−；ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ  ｆｏｒ  Ｃ５５Ｈ８７ＮＯ２２  ［Ｍ］＋  １１１３．４
ｃ）２８ｍｇのＮ−フルクトシル−Ｎ−ｎ−プロピルアンフォテリシンＢ（Ａ１６）は、プロパナールとの反応で得られ
ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．１４；ＵＶ−ｖｉｓ：λｍａｘ（ＭｅＯＨ）４０６；３８２；３６３ｎｍ；Ｅ１％１ｃｍ（ＭｅＯＨ，λ＝４０６ｎｍ）＝１２１０（理論的にＣ５６Ｈ９１ＮＯ２２が１３１１である）；ＭＳ−ＥＳＩ  ｆｏｕｎｄ  ｍ／ｚ：１１２６．４［Ｍ−Ｈ］−；ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ  ｆｏｒ  Ｃ５６Ｈ８９ＮＯ２２  ［Ｍ］＋  １１２７．６
ｄ）１５ｍｇのＮ−フルクトシル−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−アミノプロピル）アンフォテリシンＢ（Ａ１７）は、Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−アミノプロパナールとの反応で得られ
ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．１１；ＵＶ−ｖｉｓ：λｍａｘ（ＭｅＯＨ）４０６；３８２；３６３ｎｍ；Ｅ１％１ｃｍ（ＭｅＯＨ，λ＝４０６ｎｍ）＝１１２０（理論的にＣ５８Ｈ９４Ｎ２Ｏ２２が１２６１である）；ＭＳ−ＥＳＩ  ｆｏｕｎｄ  ｍ／ｚ：１１７２．７［Ｍ＋Ｈ］＋；ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ  ｆｏｒ  Ｃ５８Ｈ９４Ｎ２Ｏ２２  ［Ｍ＋Ｈ］＋  １１７２．５
ｅ）２８ｍｇのＮ−フルクトシル−Ｎ−［３−（ピペリジン−１−イル）アミノプロピル］アンフォテリシンＢ（Ａ１８）は、３−（ピペリジン−１−イル）プロパナールとの反応で得られ
ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．１５；ＵＶ−ｖｉｓ：λｍａｘ（ＭｅＯＨ）４０６；３８２；３６３ｎｍ；Ｅ１％１ｃｍ（ＭｅＯＨ，λ＝４０６ｎｍ）＝１１８０（理論的にＣ６１Ｈ９８Ｎ２Ｏ２２が１２２１である）；ＭＳ−ＥＩ  ｆｏｕｎｄ  ｍ／ｚ：１２１１．９［Ｍ＋Ｈ］＋；ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ  ｆｏｒ  Ｃ６１Ｈ９８Ｎ２Ｏ２２  ［Ｍ＋Ｈ］＋  １２１１．５。
【０１６７】
実施例５．アンフォテリシンＢのＮ−ベンジル誘導体の合成．
２００ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）のアンフォテリシンＢは、マグネティックスターラーに備えられた２５ｍｌ丸底フラスコの３ｍｌジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）に溶解される。次に、０．３ｍｍｏｌの芳香族アルデヒドを加え、１時間室温で攪拌する。１時間後３ｍｌの無水メタノール、０．３ｍｍｏｌのシアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ３ＣＮ）および触媒量（０．０１５ｍｌ）の酢酸が加えられる。反応進行は、クロロホルム：メタノール：水（２０：６：１  ｖ／ｖ）溶媒システム、シリカゲル（６０  Ｆ２５４、Ｍｅｒｃｋ）の薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によりモニターされる。反応混合物は、−５℃まで冷却され、次にテトラヒドロフラン中の０．０１５ｍｌのメチルアミンを加える。前記反応混合物は、１０分放置され、その後１５０ｍｌのジエチルエーテルに滴下される。結果として生じる淡黄色の沈殿物は、Ｍｉｌｌｉｏｒｅファンネルにて減圧ろ過される。粗生成物は、ジエチルエーテル（２×５０ｍｌ）で２回洗浄され、その後真空乾燥機で乾燥される。残留物は、固体層がシリカゲルでありおよび溶媒システムがクロロホルム：メタノール：水（２０：６：１  ｖ／ｖ）である、通常フェーズのカラムクロマトグラフィーで精製される。純生成物の分画は、収集および混合され、その後、３５℃を超えない温度で減圧蒸発される。アンフォテリシンＢの下記誘導体は、得られ：
ａ）１５ｍｇのＮ−（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノベンジル）アンフォテリシンＢ（Ａ１９）は、ｚ  ４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）ベンズアルデヒドとの反応で得られ
ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．７５；ＵＶ−ｖｉｓ：λｍａｘ（ＭｅＯＨ）４０６；３８２；３６３ｎｍ；Ｅ１％１ｃｍ（ＭｅＯＨ，λ＝４０６ｎｍ）＝１１５０（理論的にＣ５８Ｈ８８Ｎ２Ｏ１７が１３６３である）；ＭＳ−ＥＳＩ  ｆｏｕｎｄ  ｍ／ｚ：１０８３．３［Ｍ−Ｈ］−；ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ  ｆｏｒ  Ｃ５８Ｈ８８Ｎ２Ｏ１７  ［Ｍ］＋  １０８４．６
ｂ）４５ｍｇのＮ−［（４−ビフェニル）−メチル］アンフォテリシンＢ（Ａ２０）は、４−フェニルベンズアルデヒドとの反応で得られ
ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．８６；ＵＶ−ｖｉｓ：λｍａｘ（ＭｅＯＨ）４０６；３８２；３６３ｎｍ；Ｅ１％１ｃｍ（ＭｅＯＨ，λ＝４０６ｎｍ）＝１２３０（理論的にＣ６０Ｈ８３ＮＯ１７が１３５７である）；ＭＳ−ＥＳＩ  ｆｏｕｎｄ  ｍ／ｚ：１０８８．８［Ｍ−Ｈ］−；ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ  ｆｏｒ  Ｃ６０Ｈ８３ＮＯ１７  ［Ｍ］＋  １０８９．６
ｃ）４７ｍｇのＮ−（４−ｔｅｒｔ−ブチロベンジロ）アンフォテリシンＢ（Ａ２１）は、ｚ  ４−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアルデヒドとの反応で得られ
ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．８７；ＵＶ−ｖｉｓ：λｍａｘ（ＭｅＯＨ）４０６；３８２；３６３ｎｍ；Ｅ１％１ｃｍ（ＭｅＯＨ，λ＝４０６ｎｍ）＝１２００（理論的にＣ５４Ｈ８１ＮＯ１７が１３８２である）；ＭＳ−ＥＳＩ  ｆｏｕｎｄ  ｍ／ｚ：１０６８．５［Ｍ−Ｈ］−；ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ  ｆｏｒ  Ｃ５８Ｈ８１ＮＯ１７  ［Ｍ］＋  １０６９．６。
【０１６８】
実施例６．アンフォテリシンＢのＮ−チオウレイジル誘導体の合成．
２００ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）のアンフォテリシンＢは、マグネティックスターラーに備えられた１００ｍｌ丸底フラスコの４ｍｌジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）に溶解される。溶液は、０℃まで冷却され、０．０２９ｍｌ（０．２１ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン（ＴＥＡ）をゆっくり加える。１０分後、０．２５ｍｍｏｌの適切なイソチオシアネートを加え、反応混合物を室温まで温める。反応進行は、クロロホルム：メタノール：水（１０：６：１  ｖ／ｖ）溶媒システム、シリカゲル（６０  Ｆ２５４、Ｍｅｒｃｋ）の薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によりモニターされる。その後、前記反応混合物は、１５０ｍｌのジエチルエーテルに滴下される。結果として生じる、淡黄色の沈殿物は、Ｍｉｌｌｉｏｒｅファンネルにて減圧ろ過される。粗生成物は、ジエチルエーテル（２×５０ｍｌ）で２回洗浄され、その後真空乾燥機で乾燥される。残留物は、固定相がシリカゲルでありおよび溶媒システムがクロロホルム：メタノール（２０％〜５５％のメタノールの勾配）である、通常フェーズのカラムクロマトグラフィーで精製される。純生成物の分画は、収集および混合され、その後、３５℃を超えない温度で減圧蒸発される。アンフォテリシンＢの下記誘導体は、得られ：
ａ）３５ｍｇのＮ−｛［３−（２−ピペリジン−１−イル）エチル］チオウレイジル｝アンフォテリシンＢ（Ａ２２）は、２−ピペリジン−１−イル−エチルイソチオシアネートとの反応で得られ
ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．４；ＵＶ−ｖｉｓ：λｍａｘ（ＭｅＯＨ）４０６；３８２；３６３ｎｍ；Ｅ１％１ｃｍ（ＭｅＯＨ，λ＝４０６ｎｍ）＝１２３０（理論的にＣ５５Ｈ８７Ｎ３Ｏ１７Ｓが１３５２である）；ＭＳ−ＥＳＩ  ｆｏｕｎｄ  ｍ／ｚ：１０９４．５［Ｍ＋Ｈ］＋；ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ  ｆｏｒ  Ｃ５５Ｈ８７Ｎ３Ｏ１７Ｓ  ［Ｍ］＋  １０９３．６
ｂ）１０ｍｇのＮ−［（３−フェニル）−チオウレイジル］アンフォテリシンＢ（Ａ２３）は、フェニルイソチオシアネートとの反応で得られ
ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．８５；ＵＶ−ｖｉｓ：λｍａｘ（ＭｅＯＨ）４０６；３８２；３６３ｎｍ；Ｅ１％１ｃｍ（ＭｅＯＨ，λ＝４０６ｎｍ）＝１３２０（理論的にＣ５４Ｈ７８Ｎ２Ｏ１７Ｓが１３９７である）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｆｏｕｎｄ  ｍ／ｚ：１０５７．５［Ｍ−Ｈ］−；ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ  ｆｏｒ  Ｃ５４Ｈ７８Ｎ２Ｏ１７Ｓ  ［Ｍ］＋  １０５８．５
ｃ）２３ｍｇのＮ−｛［３−（２−モルホリン−１−イル）エチル］チオウレイジル｝アンフォテリシンＢ（Ａ２４）は、２−（１−モルホリン−１−イル）エチルイソチオシアネートとの反応で得られ
ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．５；ＵＶ−ｖｉｓ：λｍａｘ（ＭｅＯＨ）４０６；３８２；３６３ｎｍ；Ｅ１％１ｃｍ（ＭｅＯＨ，λ＝４０６ｎｍ）＝１２９０（理論的にＣ５４Ｈ８７Ｎ３Ｏ１８Ｓが１３４８である）；ＭＳ−ＥＳＩ  ｆｏｕｎｄ  ｍ／ｚ：１０９６．４［Ｍ＋Ｈ］＋；ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ  ｆｏｒ  Ｃ５４Ｈ８７Ｎ３Ｏ１８Ｓ  ［Ｍ］＋  １０９５．６
ｄ）４４ｍｇのＮ−｛３−［２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル］チオウレイジル｝アンフォテリシンＢ（Ａ２５）は、Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−アミノエチルイソチオシアネートとの反応で得られ
ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．３２；ＵＶ−ｖｉｓ：λｍａｘ（ＭｅＯＨ）４０６；３８２；３６３ｎｍ；Ｅ１％１ｃｍ（ＭｅＯＨ，λ＝４０６ｎｍ）＝１２４０（理論的にＣ５５Ｈ８９Ｎ３Ｏ１７Ｓが１３５０である）；ＭＳ−ＥＳＩ  ｆｏｕｎｄ  ｍ／ｚ：１０９６．５［Ｍ＋Ｈ］＋；ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ  ｆｏｒ  Ｃ５５Ｈ８９Ｎ３Ｏ１７Ｓ  ［Ｍ］＋  １０９５．６
ｅ）１３０ｍｇのＮ−［３−（ピリジン−３−イル）チオウレイジル］アンフォテリシンＢ（Ａ２６）は、（ピリジン−３−イル）イソチオシアネートとの反応で得られ
ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．８３；ＵＶ−ｖｉｓ：λｍａｘ（ＭｅＯＨ）４０６；３８２；３６３ｎｍ；Ｅ１％１ｃｍ（ＭｅＯＨ，λ＝４０６ｎｍ）＝１２８０（理論的にＣ５３Ｈ７７Ｎ３Ｏ１７Ｓが１３９６である）；ＭＳ−ＥＳＩ  ｆｏｕｎｄ  ｍ／ｚ：１０６０．５［Ｍ＋Ｈ］＋；ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ  ｆｏｒ  Ｃ５３Ｈ７７Ｎ３Ｏ１７Ｓ  ［Ｍ］＋  １０５９．５
ｆ）２５ｍｇのＮ−｛［３−（２−ピロリジン−１−イル）エチル）チオウレイジル］アンフォテリシンＢ（Ａ２７）は、２−（ピロリジン−１−イル）エチロイソチオシアネートとの反応で得られ
ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．３８；ＵＶ−ｖｉｓ：λｍａｘ（ＭｅＯＨ）４０６；３８２；３６３ｎｍ；Ｅ１％１ｃｍ（ＭｅＯＨ，λ＝４０６ｎｍ）＝１２７０（理論的にＣ５４Ｈ８５Ｎ３Ｏ１７Ｓが１３７０である）；ＭＳ−ＥＳＩ  ｆｏｕｎｄ  ｍ／ｚ：１０８０．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ  ｆｏｒ  Ｃ５４Ｈ８５Ｎ３Ｏ１７Ｓ  ［Ｍ］＋  １０７９．６
ｇ）３８ｍｇのＮ−｛３−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］チオウレイジル｝アンフォテリシンＢ（Ａ２８）は、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチルイソチオシアネートとの反応で得られ
ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．３３；ＵＶ−ｖｉｓ：λｍａｘ（ＭｅＯＨ）４０６；３８２；３６３ｎｍ；Ｅ１％１ｃｍ（ＭｅＯＨ，λ＝４０６ｎｍ）＝１３２０（理論的にＣ５２Ｈ８３Ｎ３Ｏ１７Ｓが１４００である）；ＭＳ−ＥＳＩ  ｆｏｕｎｄ  ｍ／ｚ：１０５４．４［Ｍ＋Ｈ］＋；ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ  ｆｏｒ  Ｃ５２Ｈ８３Ｎ３Ｏ１７Ｓ  ［Ｍ］＋  １０５３．５
ｈ）４０ｍｇのＮ−｛［３−（ピリジン−４−イル）メチル）チオウレイジル］アンフォテリシンＢ（Ａ２９）は、（ピリジン−４−イル）メチルイソチオシアネートとの反応で得られ
ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．７３；ＵＶ−ｖｉｓ：λｍａｘ（ＭｅＯＨ）４０６；３８２；３６３ｎｍ；Ｅ１％１ｃｍ（ＭｅＯＨ，λ＝４０６ｎｍ）＝１１９０（理論的にＣ５３Ｈ７７Ｎ３Ｏ１７Ｓが１３７７である）；ＭＳ−ＥＳＩ  ｆｏｕｎｄ  ｍ／ｚ：１０７４．６［Ｍ＋Ｈ］＋；ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ  ｆｏｒ  Ｃ５４Ｈ７９Ｎ３Ｏ１７Ｓ  ［Ｍ］＋  １０７３．５。
【０１６９】
実施例７．アンフォテリシンＢのＮ−アミノアシルおよびＮ−（Ｎ’−アルキルアミノ）アシル誘導体の合成． 
０．２６ｍｍｏｌのＮ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）アミノ酸（Ｆｍｏｃ−アミノ酸）、０．２６ｍｍｏｌのＮ−ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＮＳｕ）、５３ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）のジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）は、マグネティックスターラーに備えられた２５ｍｌ丸底フラスコの３ｍｌジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）に溶解される。反応混合物は、１時間３７℃で攪拌される。反応進行は、酢酸エチル：ヘキサン（７：３  ｖ／ｖ）溶媒システム、シリカゲル（６０  Ｆ２５４、Ｍｅｒｃｋ）の薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によりモニターされる。反応に際し、沈殿したＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルウレアは、ろ過され、１ｍｌのＤＭＦで洗浄される。２００ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）のアンフォテリシンＢおよび０．０４ｍｌ（０．２２ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン（ＴＥＡ）がろ液に加えられる。攪拌は、３時間３７℃で続けられる。反応後、別の０．０４ｍｌ（０．２２ｍｍｏｌ）のＴＥＡが加えられ、前記反応混合物は室温で２時間放置され、その後１５０ｍｌのジエチルエーテルに滴下される。結果として生じる、淡黄色の沈殿物は、Ｍｉｌｌｉｏｒｅファンネルにて減圧ろ過される。粗生成物は、ジエチルエーテル（２×５０ｍｌ）で２回洗浄され、その後真空乾燥機で乾燥される。残留物は、固定相がシリカゲルでありおよび溶媒システムがクロロホルム：メタノール：水（１５：８：１  ｖ／ｖ）である、通常フェーズのカラムクロマトグラフィーで精製される。純生成物の分画は、収集および混合され、その後、３５℃を超えない温度で減圧蒸発される。アンフォテリシンＢの下記誘導体は、関連する保護されたアミノ酸との反応で得られ：
ａ）５６ｍｇのＮ−Ｌ−フェニルアラニルアンフォテリシンＢ（Ａ３０）は、Ｎ−Ｆｍｏｃ−Ｌ−フェニルアラニンとの反応で得られ
ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．４１；ＵＶ−ｖｉｓ：λｍａｘ（ＭｅＯＨ）４０６；３８２；３６３ｎｍ；Ｅ１％１ｃｍ（ＭｅＯＨ，λ＝４０６ｎｍ）＝１２８０（理論的にＣ５６Ｈ８４Ｎ２Ｏ１８が１３８０である）；ＭＳ−ＥＳＩ  ｆｏｕｎｄ  ｍ／ｚ：１０７３．９［Ｍ＋Ｈ］＋；１０９６［Ｍ＋Ｎａ］＋；ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ  ｆｏｒ  Ｃ５６Ｈ８４Ｎ２Ｏ１８  ［Ｍ］＋  １０７２．６
ｂ）３５ｍｇのＮ−Ｌ−ｐ−ヨードフェニルアラニルアンフォテリシンＢ（Ａ３１）は、Ｎ−Ｆｍｏｃ−Ｌ−ｐ−ヨードフェニルアラニンとの反応で得られ
ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．５３；ＵＶ−ｖｉｓ：λｍａｘ（ＭｅＯＨ）４０６；３８２；３６３ｎｍ；Ｅ１％１ｃｍ（ＭｅＯＨ，λ＝４０６ｎｍ）＝１１３０（理論的にＣ５６Ｈ８４Ｎ２Ｏ１８が１２３３である）；ＭＳ−ＥＳＩ  ｆｏｕｎｄ  ｍ／ｚ：１１９９．９［Ｍ＋Ｈ］＋；ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ  ｆｏｒ  Ｃ５６Ｈ８３ＩＮ２Ｏ１８  ［Ｍ］＋  １１９８．５
ｃ）３０ｍｇのＮ−Ｄ−β−ナフチルアラニルアンフォテリシンＢ（Ａ３２）は、Ｎ−Ｆｍｏｃ−Ｄ−β−ナフチルアラニンとの反応で得られ
ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．４０；ＵＶ−ｖｉｓ：λｍａｘ（ＭｅＯＨ）４０６；３８２；３６３ｎｍ；Ｅ１％１ｃｍ（ＭｅＯＨ，λ＝４０６ｎｍ）＝１１５０（理論的にＣ６０Ｈ８６Ｎ２Ｏ１８が１３１７である）；ＭＳ−ＥＳＩ  ｆｏｕｎｄ  ｍ／ｚ：１１２４．９［Ｍ＋Ｈ］＋；１１８９．９［Ｍ＋２ＭｅＯＨ］＋；Ｃ６０Ｈ８６Ｎ２Ｏ１８  ［Ｍ］＋  ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ  ｆｏｒ  １１２２．６
ｄ）２３ｍｇのＮ−Ｌ−ｐ−ニトロフェニルアラニルアンフォテリシンＢ（Ａ３３）は、Ｎ−Ｆｍｏｃ−Ｌ−ｐ−ニトロフェニルアラニンとの反応で得られ
ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．４１；ＵＶ−ｖｉｓ：λｍａｘ（ＭｅＯＨ）４０６；３８２；３６３ｎｍ；Ｅ１％１ｃｍ（ＭｅＯＨ，λ＝４０６ｎｍ）＝１２４０（理論的にＣ５６Ｈ８３Ｎ３Ｏ２０が１３２３である）；ＭＳ−ＥＳＩ  ｆｏｕｎｄ  ｍ／ｚ：１１１９．９［Ｍ＋Ｈ］＋；ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ  ｆｏｒ  Ｃ５６Ｈ８３Ｎ３Ｏ２０  ［Ｍ］＋  １１１７．６
ｅ）２０ｍｇのＮ−メチル−Ｌ−（Ｏγ−ｔｅｒｔ−ブチル）グルタミルアンフォテリシンＢ（Ａ３４）は、Ｎ−Ｆｍｏｃ−Ｎ−メチル−Ｌ−（Ｏγ−ｔｅｒｔ−ブチル）グルタミン酸との反応で得られ
ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．２４；ＵＶ−ｖｉｓ：λｍａｘ（ＭｅＯＨ）４０６；３８２；３６３ｎｍ；Ｅ１％１ｃｍ（ＭｅＯＨ，λ＝４０６ｎｍ）＝１２３０（理論的にＣ５７Ｈ９２Ｎ２Ｏ２０が１３１５である）；ＭＳ−ＥＳＩ  ｆｏｕｎｄ  ｍ／ｚ：１１２６［Ｍ＋Ｈ］＋；１１５８［Ｍ＋ＭｅＯＨ］＋；ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ  ｆｏｒ  Ｃ５７Ｈ９２Ｎ２Ｏ２０  ［Ｍ］＋  １１２４．６
ｆ）３０ｍｇのＮ−Ｄ−（Ｏβ−ｔｅｒｔ−ブチル）アスパラギルアンフォテリシンＢ（Ａ３５）は、Ｎ−Ｆｍｏｃ−Ｄ−（Ｏβ−ｔｅｒｔ−ブチル）アスパラギンとの反応で得られ
ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．３５；ＵＶ−ｖｉｓ：λｍａｘ（ＭｅＯＨ）４０６；３８２；３６３ｎｍ；Ｅ１％１ｃｍ（ＭｅＯＨ，λ＝４０６ｎｍ）＝１２７０（理論的にＣ５５Ｈ８８Ｎ２Ｏ２０が１３４８である）；ＭＳ−ＥＳＩ  ｆｏｕｎｄ  ｍ／ｚ：１０９８［Ｍ＋Ｈ］＋；１１６４［Ｍ＋ＭｅＯＨ］＋；ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ  ｆｏｒ  Ｃ５５Ｈ８８Ｎ２Ｏ２０  ［Ｍ］＋  １０９６．６
ｇ）７０ｍｇのＮ−Ｄ−β−（ピリジン−３−イル）アラニルアンフォテリシンＢ（Ａ３６）は、Ｎ−Ｆｍｏｃ−Ｄ−β−（ピリジン−３−イル）アラニンとの反応で得られ
ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．３７；ＵＶ−ｖｉｓ：λｍａｘ（ＭｅＯＨ）４０６；３８２；３６３ｎｍ；Ｅ１％１ｃｍ（ＭｅＯＨ，λ＝４０６ｎｍ）＝１２４０（理論的にＣ５５Ｈ８１Ｎ３Ｏ１８が１３８０である）；ＭＳ−ＥＳＩ  ｆｏｕｎｄ  ｍ／ｚ：１０７０．３［Ｍ−Ｈ］−；ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ  ｆｏｒ  Ｃ５５Ｈ８１Ｎ３Ｏ１８  ［Ｍ］＋  １０７１．６
ｈ）８０ｍｇＮ−Ｌ−（Ｓ−ｔｅｒｔ−ブチル）シスチルアンフォテリシンＢ（Ａ３７）は、Ｎ−Ｆｍｏｃ−Ｌ−（Ｓ−ｔｅｒｔ−ブチル）システインとの反応で得られ
ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．３４；ＵＶ−ｖｉｓ：λｍａｘ（ＭｅＯＨ）４０６；３８２；３６３ｎｍ；Ｅ１％１ｃｍ（ＭｅＯＨ，λ＝４０６ｎｍ）＝１２８０（理論的にＣ５４Ｈ８６Ｎ２Ｏ１８Ｓが１３６６である）；ＭＳ−ＥＳＩ  ｆｏｕｎｄ  ｍ／ｚ：１０８１．５［Ｍ−Ｈ］−；ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ  ｆｏｒ  Ｃ５４Ｈ８６Ｎ２Ｏ１８Ｓ  ［Ｍ］＋  １０８２．５
ｉ）２３ｍｇのＮ−ｏ−フルオロフェニルアラニルアンフォテリシンＢ（Ａ３８）は、ｒａｃ−Ｎ−Ｆｍｏｃ−ｏ−フルオロフェニルアラニンとの反応で得られ
ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．４１；ＵＶ−ｖｉｓ：λｍａｘ（ＭｅＯＨ）４０６；３８２；３６３ｎｍ；Ｅ１％１ｃｍ（ＭｅＯＨ，λ＝４０６ｎｍ）＝１２９０（理論的にＣ５６Ｈ８１ＦＮ２Ｏ１８が１３６０である）；ＭＳ−ＥＳＩ  ｆｏｕｎｄ  ｍ／ｚ：１０８７．２［Ｍ−Ｈ］−；ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ  ｆｏｒ  Ｃ５６Ｈ８１ＦＮ２Ｏ１８  ［Ｍ］＋  １１８８．５
ｊ）５６ｍｇのＮ−Ｄ−（Ｏγ−ｔｅｒｔ−ブチル）グルタミルアンフォテリシンＢ（Ａ３９）は、Ｎ−Ｆｍｏｃ−Ｄ−（Ｏγ−ｔｅｒｔ−ブチル）グルタミン酸との反応で得られ
ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．２６；ＵＶ−ｖｉｓ：λｍａｘ（ＭｅＯＨ）４０６；３８２；３６３ｎｍ；Ｅ１％１ｃｍ（ＭｅＯＨ，λ＝４０６ｎｍ）＝１２７０（理論的にＣ５６Ｈ８８Ｎ２Ｏ２０が１３３４である）；ＭＳ−ＥＳＩ  ｆｏｕｎｄ  ｍ／ｚ：１１０７．４［Ｍ−Ｈ］−；ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ  ｆｏｒ  Ｃ５６Ｈ８８Ｎ２Ｏ２０  ［Ｍ］＋  １１０８．６
ｋ）１０６ｍｇのＮ−Ｄ−（Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル）セリルアンフォテリシンＢ（Ａ４０）は、Ｎ−Ｆｍｏｃ−Ｄ−（Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル）セリンとの反応で得られ
ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．３５；ＵＶ−ｖｉｓ：λｍａｘ（ＭｅＯＨ）４０６；３８２；３６３ｎｍ；Ｅ１％１ｃｍ（ＭｅＯＨ，λ＝４０６ｎｍ）＝１３１０（理論的にＣ５４Ｈ８６Ｎ２Ｏ１９が１３８６である）；ＭＳ−ＥＳＩ  ｆｏｕｎｄ  ｍ／ｚ：１０６５．７［Ｍ−Ｈ］−；ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ  ｆｏｒ  Ｃ５４Ｈ８６Ｎ２Ｏ１９  ［Ｍ］＋  １０６６．６
ｌ）８２ｍｇＮ−Ｄ−フェニログリシルアンフォテリシンＢ（Ａ４１）は、Ｎ−Ｆｍｏｃ−Ｄ−フェニルグリシンとの反応で得られ
ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．３５；ＵＶ−ｖｉｓ：λｍａｘ（ＭｅＯＨ）４０６；３８２；３６３ｎｍ；Ｅ１％１ｃｍ（ＭｅＯＨ，λ＝４０６ｎｍ）＝１２８０（理論的にＣ５５Ｈ８２Ｎ２Ｏ１８が１４００である）；ＭＳ−ＥＳＩ  ｆｏｕｎｄ  ｍ／ｚ：１０８１．３［Ｍ＋Ｎａ］＋；ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ  ｆｏｒ  Ｃ５５Ｈ８０Ｎ２Ｏ１８  ［Ｍ］＋  １０５６．５。
【０１７０】
実施例８．アンフォテリシンＢのＮ−（Ｎ’，Ｎ’−ジアルキル）アミノアシル誘導体の合成．
０．４４ｍｍｏｌのアミノ酸、０．４４ｍｍｏｌのＮ−ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＮＳｕ）、０．４４ｍｍｏｌ（０．２６ｍｍｏｌ）のジシクロヘキシルカルモジイミド（ＤＣＣ）は、マグネティックスターラーに備えられた２５ｍｌ丸底フラスコの３ｍｌジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）に溶解される。反応混合物は、１時間３７℃で攪拌される。反応進行は、酢酸エチル：ヘキサン（７：３  ｖ／ｖ）溶媒システム、シリカゲル（６０  Ｆ２５４、Ｍｅｒｃｋ）の薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によりモニターされる。反応に際し沈殿したＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルウレアは、ろ過され、１ｍｌのＤＭＦで洗浄される。２００ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）のアンフォテリシンＢおよび０．０４ｍｌ（０．２２ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンがろ液に加えられる。前記反応進行は、クロロホルム：メタノール：水（１０：６：１  ｖ／ｖ）溶媒システム、シリカゲル（６０  Ｆ２５４、Ｍｅｒｃｋ）の薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によりモニターされる。攪拌は、６−１６時間３７℃で続けられる。その後、前記反応混合物は、１５０ｍｌのジエチルエーテルに滴下される。結果として生じる淡黄色の沈殿物は、Ｍｉｌｌｉｏｒｅファンネルにて減圧ろ過される。粗生成物は、ジエチルエーテル（２×５０ｍｌ）で２回洗浄され、その後真空乾燥機で乾燥される。残留物は、固定相がシリカゲルでありおよび溶媒システムがクロロホルム：メタノール：水（１０：６：１  ｖ／ｖ）である、通常フェーズのカラムクロマトグラフィーで精製される。純生成物を含む分画は、収集および混合され、その後、３５℃を超えない温度で減圧蒸発される。アンフォテリシンＢの下記誘導体は、関連するアミノ酸との反応で得られ：
ａ）４８ｍｇのＮ−（Ｌ−Ｎ，Ｎ−ジエチルフェニルアラニル）アンフォテリシンＢ（Ａ４２）は、Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｌ−フェニルアラニンとの反応で得られ
ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．４９；ＵＶ−ｖｉｓ：λｍａｘ（ＭｅＯＨ）４０６；３８２；３６３ｎｍ；Ｅ１％１ｃｍ（ＭｅＯＨ，λ＝４０６ｎｍ）＝１２１０（理論的にＣ６０Ｈ９０Ｎ２Ｏ１８が１３１２である）；ＭＳ−ＥＳＩ  ｆｏｕｎｄ  ｍ／ｚ：１１２５．４［Ｍ−Ｈ］−；ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ  ｆｏｒ  Ｃ６０Ｈ９０Ｎ２Ｏ１８  ［Ｍ］＋  １１２６．６
ｂ）１５５ｍｇのＮ−（Ｌ−Ｎ，Ｎ−ジメチルフェニルアラニル）アンフォテリシンＢ（Ａ４３）は、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−フェニルアラニンとの反応で得られ
ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．４２；ＵＶ−ｖｉｓ：λｍａｘ（ＭｅＯＨ）４０６；３８２；３６３ｎｍ；Ｅ１％１ｃｍ（ＭｅＯＨ，λ＝４０６ｎｍ）＝１２１０（理論的にＣ５８Ｈ８６Ｎ２Ｏ１８が１３４６である）；ＭＳ−ＥＳＩ  ｆｏｕｎｄ  ｍ／ｚ：１０９７．６［Ｍ−Ｈ］−；ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ  ｆｏｒ  Ｃ５８Ｈ８６Ｎ２Ｏ１８  ［Ｍ］＋  １０９８．６。
【０１７１】
実施例９．アンフォテリシンＢのＮ−置換誘導体のメチルエステルの合成．
０．１ｍｍｏｌのアンフォテリシンＢ誘導体は、ジメチルホルムアミド／メタノール（３ｍｌ／１ｍｌ）の混合物に溶解され、次に混合物は、５Ｃまで冷却され、モル比１：２．５の過剰のジアゾメタン（エーテル溶液）が、加えられる。反応混合物は、０℃で２時間放置される。反応進行は、クロロホルム：メタノール：水（１０：６：１  ｖ／ｖ）溶媒システム、シリカゲル（６０  Ｆ２５４、Ｍｅｒｃｋ）の薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によりモニターされる。その後、過剰のジアゾメタンは、酢酸で分解され、前記反応混合物は、１５０ｍｌのジエチルエーテルに滴下される。結果として生じる淡黄色の沈殿物は、Ｍｉｌｌｉｏｒｅファンネルにて減圧ろ過される。粗生成物は、ジエチルエーテル（２×５０ｍｌ）で２回洗浄され、その後真空乾燥機で乾燥される。残留物は、固定相がシリカゲルでありおよび溶媒システムがクロロホルム：メタノール：水（１５：６：１  ｖ／ｖ）である、通常フェーズのカラムクロマトグラフィーで精製される。生成物を含む分画は、収集および混合され、その後、３５℃を超えない温度で減圧蒸発される。保護されたアミノ基を有するアンフォテリシンＢのエステル誘導体の場合、純生成物は、ＤＭＦに溶解され、保護された基を除去するために等モル量のＤＢＮ（１，５−ジアザビシクロ［４．２．０］ノン５−エン）で処理される。反応進行は、クロロホルム：メタノール：水（１０：６：１  ｖ／ｖ）溶媒システム、シリカゲル（６０  Ｆ２５４、Ｍｅｒｃｋ）の薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によりモニターされる。反応後、過剰のジエチルエーテルが加えられ、結果として生じる淡黄色の沈殿物は、Ｍｉｌｌｉｏｒｅファンネルにて減圧ろ過される。上記方法により、例として４０ｍｇのＮ−Ｄ−β−（ピリジン−３−イル）アラニルアンフォテリシンＢメチルエステル（Ａ４４）が得られ
ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．５７；ＵＶ−ｖｉｓ：λｍａｘ（ＭｅＯＨ）４０６；３８２；３６３ｎｍ；Ｅ１％１ｃｍ（ＭｅＯＨ，λ＝４０６ｎｍ）＝１２５０（理論的にＣ５６Ｈ８３Ｎ３Ｏ１８が１３６２である）；ＭＳ−ＥＳＩ  ｆｏｕｎｄ  ｍ／ｚ：１０８４．３［Ｍ−Ｈ］−；ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ  ｆｏｒ  Ｃ５６Ｈ８３Ｎ３Ｏ１８  ［Ｍ］＋  １０８５．６。
【０１７２】
実施例１０．アンフォテリシンＢのＮ−置換誘導体のアミドの合成
０．１ｍｍｏｌのアンフォテリシンＢ誘導体は、マグネティックスターラーに備えられた丸底フラスコの５ｍｌジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）に溶解される。混合物は、０℃まで冷却され、１０２ｍｇ（１ｍｍｏｌ）の３−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピルジアミン、２７５（１ｍｍｏｌ）のジフェニルアジドホスフェート（ＤＰＰＡ）、および１４ｍｌ（１ｍｍｏｌ）トリエチルアミン（ＴＥＡ）が加えられる。反応混合物は、２４時間放置される。反応進行は、クロロホルム：メタノール：水（１０：６：１  ｖ／ｖ）溶媒システム、シリカゲル（６０  Ｆ２５４、Ｍｅｒｃｋ）の薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によりモニターされる。反応混合物は、１００ｍｌのジエチルエーテルに滴下される。結果として生じる淡黄色の沈殿物は、Ｍｉｌｌｉｏｒｅファンネルにて減圧ろ過される。粗生成物は、ジエチルエーテル（２×５０ｍｌ）で２回洗浄され、その後真空乾燥機で乾燥される。残留物は、固定相がシリカゲルでありおよび溶媒システムがクロロホルム：メタノール：水（１５：６：１  ｖ／ｖ）である、通常フェーズのカラムクロマトグラフィーで精製される。生成物を含む分画は、収集および混合され、その後、３５℃を超えない温度で減圧蒸発される。保護されたアミノ基を有するアンフォテリシンＢのアミド誘導体の場合、純生成物は、ＤＭＦに溶解され、保護された基を除去するために等モル量のＤＢＮ（１，５−ジアザビシクロ［４．２．０］ノン５−エン）で処理される。反応進行は、クロロホルム：メタノール：水（１０：６：１  ｖ／ｖ）溶媒システム、シリカゲル（６０  Ｆ２５４、Ｍｅｒｃｋ）の薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によりモニターされる。反応後、過剰のジエチルエーテルが加えられ、結果として生じる淡黄色の沈殿物は、Ｍｉｌｌｉｏｒｅファンネルにて減圧ろ過される。上記方法により、例として２１ｍｇのＮ−Ｄ−β−（ピリジン−３−イル）アラニルアンフォテリシンＢ３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピルアミド（Ａ４７）が得られ
ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．５２；ＵＶ−ｖｉｓ：λｍａｘ（ＭｅＯＨ）４０６；３８２；３６３ｎｍ；Ｅ１％１ｃｍ（ＭｅＯＨ，λ＝４０６ｎｍ）＝１１５０（理論的にＣ５９Ｈ９１Ｎ５Ｏ１７が１２２０である）；ＭＳ−ＥＳＩ  ｆｏｕｎｄ  ｍ／ｚ：１２１０．３［Ｍ−Ｈ］−；ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ  ｆｏｒ  Ｃ５９Ｈ９１Ｎ５Ｏ１７  ［Ｍ］＋  １２１１．６。
【０１７３】
実施例１１．両性アンフォテリシンＢ誘導体のＮ−メチル−Ｄ−グルカミンとの塩の調製．
２ｍｌの脱イオン水中のアンフォテリシンＢの０．１ｍｍｏｌ誘導体は、マグネティックスターラーに備えられた丸底フラスコにて懸濁され、その後１ｍｌの水に溶解した０．１１ｍｍｏｌのＮ−メチル−Ｄ−グルカミンが加えられる。次に、過剰のアセトンが溶液に加えられる。結果として生じる淡黄色の沈殿物は、Ｍｉｌｌｉｏｒｅファンネルにて減圧ろ過される。粗生成物は、ジエチルエーテル（２×５０ｍｌ）で２回洗浄され、その後真空乾燥機で乾燥される。上記方法により、例として８９ｍｇのＮ−Ｄ−β−（ピリジン−３−イル）アラニルアンフォテリシンＢのＮ−メチル−Ｄ−グルカミン塩（Ａ５０）が得られ
ＵＶ−ｖｉｓ：λｍａｘ（ＭｅＯＨ）４０６；３８２；３６３ｎｍ；Ｅ１％１ｃｍ（ＭｅＯＨ，λ＝４０６ｎｍ）＝１１９０（理論的にＣ６２Ｈ１００Ｎ４Ｏ２３が１２６７，９である）。
【０１７４】
実施例１２．アンフォテリシンＢの塩基性または両性誘導体のＬ−アスパラギン酸との塩の調製
０．１ｍｍｏｌアンフォテリシンＢの誘導体（Ａ４７）は、マグネティックスターラーに備えられた丸底フラスコの２ｍｌ脱イオン水にて懸濁される。次に、２ｍｌの水に溶解した０．３ｍｍｏｌのＬ−アスパラギン酸は、反応混合物に加えられる。溶液はろ過され、過剰のアセトンが沈殿させるために澄んだろ過液に加えられる。結果として生じる淡黄色の沈殿物は、Ｍｉｌｌｉｏｒｅファンネルにて減圧ろ過される。粗生成物は、ジエチルエーテル（２×５０ｍｌ）で２回洗浄され、その後真空乾燥機で乾燥される。上記方法により、例として８９ｍｇの３−ジメチルアミノプロピルアミドＮ−Ｄ−β−（ピリジン−３−イル）アラニルアンフォテリシンＢＬ−アスパルテート（Ａ５１）が得られ
ＵＶ−ｖｉｓ：λｍａｘ（ＭｅＯＨ）４０６；３８２；３６３ｎｍ；Ｅ１％１ｃｍ（ＭｅＯＨ，λ＝４０６ｎｍ）＝１０６０（理論的にＣ６４Ｈ１００Ｎ６Ｏ２１が１１４８。
【０１７５】
インビトロでの抗真菌活性およびアンフォテリシンＢ誘導体の血液毒性の結果を以下に示す。
【０１７６】
インビトロでの抗真菌活性の測定のため、我々は、標準手順（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｆｏｒ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ．Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  ｂｒｏｔｈ  ｄｉｌｕｔｉｏｎ  ａｎｔｉｆｕｎｇａｌ  ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  ｔｅｓｔｉｎｇ  ｏｆ  ｙｅａｓｔ，ａｐｐｒｏｖｅｄ  ｓｔａｎｄａｒｄ，２ｎｄ  ｅｄ．Ｍ２７−Ａ２  ｖｏｌ．２２  Ｗａｙｎｅ，ＰＡ，２００２）に従い、９６−ウエルマイクロプレートでの、緩衝培地ＲＰＭＩ１６４０、ｐＨ７．０の段階希釈法を用いた。細胞懸濁液の吸光度は、波長λ＝５３１ｎｍ（Ａ５３１）でマイクロプレートリーダー（Ｖｉｃｔｏｒ３、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）を用いて測定された。得られた結果を基に、Ａ５３１値および試験された化合物の濃度との関係のダイアグラムが、作成された。これらのグラフから、試験された化合物の補間濃度である、ＩＣ５０値が読み取られ、Ａ５３１値は、正確にコントロールサンプルのＡ５３１値の５０％である。また、ＭＩＣ値、Ａ５３１値が最大でもコントロールサンプルにて測定されたＡ５３１値の２０％である試験された化合物の最も低い濃度である。
【０１７７】
血液毒性判定は、段階希釈法により行われ、以前明らかにされた方法（Ｓｌｉｓｚ，Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｅ．，Ｊ  Ａｎｔｉｂｉｏｔ  ５７：６６９−６７８（２００４）に従う。ヒト赤血球は、懸濁液の細胞密度２×１０７／ｍｌを得るために塩の溶液に懸濁された。適量の化合物の希釈液は、チューブの細胞懸濁液に加えられ、３７℃３０分間培養され、次に遠心分離機にかけられた（１７００×ｇ，１０分，４℃）。赤血球懸濁液の遠心分離後上澄みのヘモグロビン濃度は、波長λ＝５４０ｎｍ（Ａ５４０）での吸光度を測定することにより決定された。溶血の最大レベルは、０．１％トリトンＸ−１００（コントロールサンプル）の存在下細胞懸濁液の培養後得られた。得られた結果を基にＡ５４０値と試験された化合物の濃度との関係のダイアグラムが作成された。これらのグラフから、化合物の補間濃度であるＥＨ５０値が読み取られ、Ａ５４０値は、正確にコントロールサンプルで測定されたＡ５４０値の５０％である。実験条件で完全な溶解性を維持するために、試験された誘導体の最大濃度は、１００μｇ／ｍｌを超えないであろう。特に低い血液毒性を表す化合物の最大濃度では、ＥＨ５０値を決定することができす、このような場合血液毒性はＥＨ５０＞１００μｇ／ｍｌとして規定される。
【０１７８】
得られた結果は、下記表２Ａおよび２Ｂで示される。表２Ａは、多くのシリーズのアンフォテリシンＢ誘導体の抗真菌性および溶血作用、さらに生来の抗生物質に対するアンフォテリシンＢ誘導体選択性の改善を表す導入ファクターを示す。ＷＳファクターは、誘導体の選択性データを決定し、ＷＥファクターは、生来のアンフォテリシンＢの選択性データに対する上記選択性データを示す。表２Ｂは、試験された化合物のより広い抗真菌薬効範囲に関するデータを示す。
【０１７９】
【表２】
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【０１８０】
【表３】
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【０１８１】
多剤耐性（ＭＤＲ）真菌株に対するアンフォテリシンＢ誘導体の抗真菌性インビトロ活性もまた、試験された。結果は、表３に示される。
【０１８２】
【表４】
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【０１８３】
哺乳類細胞に対するアンフォテリシンＢ誘導体の細胞毒性活性は、細胞培養で決定された。
【０１８４】
試験のため選択された細胞株：ＣＣＲＦ−ＣＥＭ−ヒト急性リンパ性白血病；ＨｅｐＧ２−ヒト悪性ヘパトーマ；ＬＬＣ−ＰＫ１−豚腎臓の上皮細胞が用いられ；すべての株は、ＡＴＣＣコレクションからである。
【０１８５】
本研究は、下記の培養法および細胞毒性活性の決定法を用いて行われた。
【０１８６】
ＣＣＲＦ−ＣＥＭ細胞は、ＲＰＭＩ培地１６４０＋１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、ＬＬＣ−ＰＫ１細胞は、Ｍｅｄｉｕｍ１９９培地＋３％ＦＢＳ、ＨｅｐＧ２細胞は、ＭＥＭ培地＋１０％ＦＢＳで培養された。すべての培地は、１００μｇ／ｍｌのペニシリンＧおよびストレプトマイシンを含む。適した培地を含む２４−ウェルマイクロプレートは、１．２×１０４細胞／ウェル量の細胞を植菌され、一晩置かれた。次に、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）の溶液として試験された化合物は、１０μｌ（段階２×希釈）に加えられた。ウェルをコントロールするため１０μｌのＤＭＳＯが加えられた。細胞懸濁液入りのマイクロプレートは、１２０時間、３７℃、９５％／５％ＣＯ２の雰囲気で培養された。培養後、すべてのウェルにＰＢＳ（４ｍｇ／ｍｌ）中に２００μｌの３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニロテトラゾールブロミド（ＭＴＴ）の溶液が加えられ、プレートは、さらに４時間、３７℃で培養された。次に、ホルマザンの結晶を溶解するために１ｍｌのＤＭＳＯが加えられ、溶液の吸光は、マイクロプレートリーダー（Ｖｉｃｔｏｒ３、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｗａｌｌａｃ）を用いて、波長λ＝５４０ｎｍ（Ａ５４０）で測定された。得られた結果を基にＡ５４０値および試験された化合物の濃度の間の関係のダイアグラムが作られた。これらのグラフからＩＣ５０値が読み取られ、Ａ５４０値がコントロールサンプルで測定されたＡ５４０値の半分であるときの試験された化合物の濃度である。
【０１８７】
得られた結果は、表４に示される。
【０１８８】
【表５】
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【国際調査報告】
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