(57)【要約】  エステル化セルロースエーテルを調製するプロセスにおいて、セルロースエーテルを、アルカリ金属カルボン酸塩および脂肪族カルボン酸の存在下で、（ｉ）脂肪族モノカルボン酸無水物または（ｉｉ）ジカルボン酸無水物または（ｉｉｉ）脂肪族モノカルボン酸無水物およびジカルボン酸無水物の組み合わせでエステル化し、ここで、モル比［アルカリ金属カルボン酸塩／セルロースエーテルの無水グルコース単位］は［１．２０／１］以下であり、モル比［脂肪族カルボン酸／セルロースエーテルの無水グルコース単位］は［３．５５／１］〜［９．０／１］である。  【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
エステル化セルロースエーテルを調製するプロセスであって、ここでセルロースエーテルを、アルカリ金属カルボン酸塩および脂肪族カルボン酸の存在下で、（ｉ）脂肪族モノカルボン酸無水物または（ｉｉ）ジカルボン酸無水物または（ｉｉｉ）脂肪族モノカルボン酸無水物およびジカルボン酸無水物の組み合わせでエステル化し、ここで、モル比［アルカリ金属カルボン酸塩／セルロースエーテルの無水グルコース単位］は［１．２０／１］以下であり、モル比［脂肪族カルボン酸／セルロースエーテルの無水グルコース単位］は［３．５５／１］〜［９．０／１］である、前記プロセス。
【請求項２】
前記モル比［脂肪族カルボン酸／セルロースエーテルの無水グルコース単位］が［３．８／１］〜［８．０／１］である、請求項１に記載のプロセス。
【請求項３】
前記モル比［脂肪族カルボン酸／セルロースエーテルの無水グルコース単位］が［４．２／１］〜［７．０／１］である、請求項２に記載のプロセス。
【請求項４】
前記モル比［アルカリ金属カルボン酸塩／セルロースエーテルの無水グルコース単位］が［０．３０／１］〜［１．００／１］である、請求項１〜３のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項５】
前記モル比［アルカリ金属カルボン酸塩／セルロースエーテルの無水グルコース単位］が［０．５０／１］〜［０．８０／１］である、請求項４に記載のプロセス。
【請求項６】
前記セルロースエーテルが、ＡＳＴＭ  Ｄ２３６３−７９（再承認、２００６）にしたがって、２０℃の水中２重量％溶液として測定される、２．４〜２００ｍＰａ・ｓの粘度を有する、請求項１〜５のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項７】
前記セルロースエーテルが、アルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロースまたはヒドロキシアルキルアルキルセルロースである、請求項１〜６のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項８】
前記セルロースエーテルが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである、請求項７に記載のプロセス。
【請求項９】
前記セルロースエーテルを、脂肪族モノカルボン酸無水物およびジカルボン酸無水物の組み合わせでエステル化する、請求項１〜８のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１０】
前記セルロースエーテルを、（ｉｉ）無水コハク酸または無水フタル酸で、または（ｉｉｉ）無水酢酸、無水酪酸および無水プロピオン酸から成る群から選択される脂肪族モノカルボン酸無水物と組み合わせた無水コハク酸または無水フタル酸で、エステル化する、請求項１〜８のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１１】
ヒドロキシプロピルメチルセルロースを無水コハク酸および無水酢酸でエステル化し、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートを生産する、請求項１０に記載のプロセス。
【請求項１２】
生産されたエステル化セルロースエーテルが、４０，０００〜７００，０００ダルトンの重量平均分子量Ｍｗを有する、請求項１〜１１のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１３】
前記モル比［脂肪族カルボン酸／セルロースエーテルの無水グルコース単位］を変えることで、前記エステル化セルロースエーテルの前記重量平均分子量Ｍｗが変化する、請求項１〜１２のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１４】
前記モル比［アルカリ金属カルボン酸塩／セルロースエーテルの無水グルコース単位］を変えることで、前記エステル化セルロースエーテルの前記重量平均分子量Ｍｗが変化する、請求項１〜１２のいずれか１項に記載のプロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はアルカリ金属カルボン酸塩および脂肪族カルボン酸の存在下でエステル化セルロースエーテルを調製するための改善されたプロセスに関連する。
【背景技術】
【０００２】
セルロースエーテルのエステル、それらの使用およびそれらを調製するプロセスは、当該技術分野では一般的に知られている。セルロースエーテルエステルを生産するための方法の１つがＵＳ特許第２，８５２，５０８号で説明されており、これは、遊離およびエステル化可能ヒドロキシル基を含むセルロースエーテルおよびセルロースの低級脂肪酸エステルから選択されるセルロース材料と、セルロース材料の１部あたりで、エステル化剤として３部以下のジカルボン酸無水物、溶媒として３部以下の低級脂肪酸、ならびに、塩基性触媒から成る浴槽との反応を開示する。セルロースエーテルエステルを生産するための他の方法は、ＵＳ特許第３，４３５，０２７号で開示される。
【０００３】
様々な公知のセルロースエーテルのエステルが医薬剤形のための腸溶性ポリマーとして有用であり、たとえば、メチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メチルセルロースサクシネートまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースサクシネートである。腸溶性ポリマーは、胃の酸性環境で溶解に対して耐性を有するものである。そのようなポリマーをコーティングした剤形は、酸性環境において薬剤を不活性化または分解から保護し、または、薬剤による胃の刺激を阻止する。ＵＳ特許第４，３６５，０６０号で、素晴らしい腸溶性の挙動を有すると言われる腸溶性カプセルが開示される。
【０００４】
ＵＳ特許第４，２２６，９８１号で、エステル化触媒としてのアルカリカルボン酸塩および反応媒体としての酢酸の存在下でヒドロキシプロピルメチルセルロースを無水コハク酸および無水酢酸でエステル化することで、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）といったセルロースエーテルの混合エステルを調製するプロセスが開示されている。基礎材料であるセルロースエーテルを、全てセルロースエーテルの１００重量部あたりで表される、反応媒体としての約１００〜２，０００重量部のカルボン酸および触媒としての約２０〜２００重量部のアルカリカルボン酸塩と一緒に反応容器に導入し、次いで、所定の量の無水コハク酸および脂肪族モノカルボン酸の無水物をさらに導入し、得られた混合物を６０〜１１０℃で２〜２５時間加熱する。実施例では、２５０ｇの酢酸および５０ｇの酢酸ナトリウムをヒドロキシプロピルメチルセルロース５０ｇあたりで用いる。１５〜６０ｇの無水コハク酸および２５〜８０ｇの無水酢酸を添加し、反応混合物を、撹拌を伴いながら３時間、８５℃で加熱する。
【０００５】
欧州特許出願ＥＰ第０  ２１９  ４２６号で、セルロースエーテルの腸溶性酸性ジカルボン酸エステルを生産するプロセスが開示されており、ここでは、（ａ）エーテル形成基としてヒドロキシプロポキシル基を有し、その２重量％の水性溶液が２０℃で少なくとも５センチポアズの粘度を有するセルロースエーテルを、（ｂ）ジカルボン酸無水物またはそれの脂肪族モノカルボン酸の無水物との混合物と、（ｃ）アルカリ金属酢酸塩および酢酸の組み合わせの存在下で反応させる。ＥＰ第０  ２１９  ４２６号は、少なくとも６センチポワズの粘度を有するセルロースエーテルから生産される酸性ジカルボン酸エステルは、疑似胃液に対する耐性を有した、錠剤の腸溶性フィルムでコートした物質を提供した。比較の酸性ジカルボン酸エステルをたった３センチポワズの粘度を有するセルロースエーテルから生産した場合、かなりの数の錠剤が疑似胃液で分解した。酸性ジカルボン酸エステルを生産するための同等のプロセスおよびレシピパラメーターを適用する場合、より高い粘度を有するセルロースエーテルから生産した酸性ジカルボン酸エステルは、より低い粘度のセルロースエーテルから生産したものよりも高い分子量を有する。ＥＰ第０  ２１９  ４２６号のプロセスでは、１００重量部のセルロースあたり５０〜１５０重量部のアルカリ金属酢酸塩、ならびに、１００重量部のセルロースエーテルあたり２００〜７００重量部の酢酸が使用される。実施例では、１００重量部のヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、８０重量部の酢酸ナトリウムおよび３００重量部の酢酸を、１２０重量部の無水フタル酸または２５重量部の無水コハク酸および３８重量部の無水酢酸の組み合わせのいずれかと反応させることで、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）またはヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）を生産する。
【０００６】
現在知られる多くの薬剤は、水に対して低溶解性を有し、その結果、剤形を調製するために複雑な技術が必要とされる。公知の方法の１つに、そのような薬剤を、水と混合されてもよい有機溶媒に、薬剤的に許容される水溶性ポリマーと一緒に溶解し、その溶液をスプレー乾燥することが含まれる。薬剤的に許容される水溶性ポリマーは、薬剤の結晶化度を緩和して、それによって薬剤の溶解に必要な活性化エネルギーを最小にすること、ならびに、薬剤分子周辺に親水性状態を確立し、それによって薬剤そのものの溶解性を向上し、その生物学的利用性、すなわち、摂取後の個体によるインビボ吸収を増加することを目的とする。
【０００７】
国際特許出願ＷＯ第２００５／１１５３３０号で、特定の組み合わせの置換レベルを伴うヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテート（ＨＰＭＣＡ）ポリマーおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）ポリマーが開示される。ＨＰＭＣＡポリマーは、少なくとも０．１５のアセチル基の置換度（ＤＯＳＡｃ）を有する。ＨＰＭＣＡＳポリマーは、少なくとも０．０２のサクシノイル基の置換度（ＤＯＳＳ）、少なくとも０．６５のアセチル基の置換度（ＤＯＳＡｃ）、少なくとも０．８５のＤＯＳＡｃおよびＤＯＳＳの合計を有する。ＷＯ第２００５／１１５３３０号は、これらＨＰＭＣＡＳおよびＨＰＭＣＡポリマーが、疎水性薬剤の固体アモルファス分散物を形成するのに有用であることを開示し、また、これらＨＰＭＣＡＳおよびＨＰＭＣＡポリマーが過飽和化水性溶液から急速に結晶化する傾向がある薬剤と組み合わせて使用される際、ＨＰＭＣＡＳおよびＨＰＭＣＡポリマーは高い薬剤濃度を保ち、それによってインビボでの薬剤吸収を強化するのに特に有効であることを示唆する。ＷＯ第２００５／１１５３３０号では、増加したアセテート置換はスプレー乾燥溶液の活性剤の溶解性の増大を可能にする一方で、増加したサクシネート置換は水性溶液のポリマーの溶解性を増加することが開示される。
【０００８】
国際特許出願ＷＯ第２０１１／１５９６２６号は、１．４５以下のメトキシ基の置換度（ＤＳＭ）および１．２５以上のアセチル基（ＤＳＡｃ）およびサクシノイル基（ＤＳｓ）を合わせた置換度（ＤＳＡｃ＋ＤＳｓ）を有する活性成分およびＨＰＭＣ−ＡＳを開示する。ポリマーＨＰＭＣＡＳ−Ｋ（１）、ＨＰＭＣＡＳ−Ｋ（２）およびＨＰＭＣＡＳ−Ｋ（３）を、出発材料としてＭｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）Ｋ３  Ｐｒｅｍｉｕｍ  ＬＶ（ダウ・ケミカル（Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ）社）を用いて合成した。１９８．８ｇの氷酢酸、７９．３ｇの酢酸ナトリウムおよび１．９ｇの塩素酸ナトリウムの存在下で、１２２ｇのＨＰＭＣ、９７．９ｇの無水酢酸および完全に４１．１ｇの無水コハク酸からＨＰＭＣＡＳ−Ｋ（１）を生産した。１６５ｇの氷酢酸、７２．４ｇの酢酸ナトリウムおよび１．８ｇの塩素酸ナトリウムの存在下で、１２２ｇのＨＰＭＣ、１０９．５ｇの無水酢酸および完全に３０ｇの無水コハク酸からＨＰＭＣＡＳ−Ｋ（２）を生産した。約１８３ｇの氷酢酸、７７ｇの酢酸ナトリウムおよび１．９ｇの塩素酸ナトリウムの存在下で、１２２．２ｇのＨＰＭＣ、１４２ｇの無水酢酸および完全に１６ｇの無水コハク酸からＨＰＭＣＡＳ−Ｋ（３）を生産した。各反応において、無水コハク酸および酢酸ナトリウムは、２つに分けて添加した。このプロセスによって、ＷＯ第２０１１／１５９６２６号で考察される先行技術よりも、高いＤＳアセテート、高いＤＳサクシネートおよび見かけの分子量を達成した。
【０００９】
しかし、薬剤の大きな多様性の側面から、アセチル基およびサクシノイル基の高い置換度を有する、限られた種類のエステル化セルロースエーテルが、全てのニーズを満たすことができないのは、明白である。Ｅｄｇａｒら、Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ（２００７）、１４：４９−６４、Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ  ｅｓｔｅｒｓ  ｉｎ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ」は、彼らの調査論文の結論で、こう述べる：「セルロースエステルの基礎的な特性は、薬剤送達を向上するのに良く適している。・・・近年、薬剤送達システムを向上するためによく研究されたセルロースエステルの適用において大きな発展がなされている。構造特性関係は薬剤適用に関連するため、特に構造特性関係の掘り下げた研究によって、進歩の余地はさらにある。新規医薬賦形剤の市場への道は現在、困難であり、時間がかかり、不確実性を伴い、経費がかかるため、この尽力における完全な成功には相当な展望が必要とされるだろう。」
【００１０】
したがって、それらのエステル基の置換度を増大させることによる以外の、修飾エステル化セルロースエーテルを生産する別の方法を見つけることが、本発明の目的の１つである。ＥＰ第０  ２１９  ４２６号で考察される、より高い粘度のセルロースエーテルから生産した増加した分子量の酸性ジカルボン酸エステルの利点を考慮して、エステル化セルロースエーテルが、公知のプロセスにしたがって生産されたエステル化セルロースエーテルと実質的に同一、またはそれよりも高い分子量を有するような、修飾エステル化セルロースエーテルを生産する他の方法を見つけることが、本発明の好ましい目的である。
【００１１】
さらに、上述したエステル化セルロースエーテルの生産プロセスは、原材料および精製手順の面で費用がかかる。したがって、エステル化セルロースエーテルを生産するための、費用がよりかからない方法を見つけることが、本発明の別の目的である。
【発明の概要】
【００１２】
驚くことに、セルロースエーテルをエステル化するプロセスにおける特定のプロセスパラメーターを変えることで、出発材料として使用されたセルロースエーテルおよびエステル化剤の量が同じに保たれた場合でも、セルロースエーテルのエステルの重量平均分子量は変化し得ることが発見された。
【００１３】
本特許出願の出願人は、エステル化セルロースエーテルの重量平均分子量を制御することは、エステル化セルロースエーテル中の薬剤の固体分散物からの薬剤放出速度に影響を与えるのに重要な要因であると考える。Ｅｄｇａｒら、Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ（２００７）、１４：４９−６４は、テオフィリンと、実質分子量だけが異なる類似した組成物の２つのＣＡＢ（セルロースアセテートブチレート）の微粒子形成に関する研究に触れる。テオフィリンの放出は、より高いポリマー分子量によって劇的に遅くなり、より低い粒径によって劇的に早くなり、ならびに、より高い粘度溶液からの粒子形成によって実質的に減少した。
【００１４】
驚くことに、エステル化セルロースエーテルを生産するプロセスにおいて、モル比（脂肪族カルボン酸／セルロースエーテルの無水グルコース単位）を変えることで、および／またはモル比（アルカリ金属カルボン酸塩／セルロースエーテルの無水グルコース単位）を変えることで、エステル化セルロースエーテルの重量平均分子量が変化し得ることが発見された。さらに驚くことには、モル比（アルカリ金属カルボン酸塩／セルロースエーテルの無水グルコース単位）およびモル比（脂肪族カルボン酸／セルロースエーテルの無水グルコース単位）の双方が、先行技術で教示される特定のプロセスと比較して、エステル化セルロースエーテルを生産するプロセスにおいて低下する場合でも、先行技術のプロセスと実質的に同一またはより高い重量平均分子量を有するエステル化セルロースエーテルが生産され得ることが発見された。
【００１５】
したがって、本発明は、エステル化セルロースエーテルを調製するプロセスに関わり、ここで、セルロースエーテルは、アルカリ金属カルボン酸塩および脂肪族カルボン酸の存在下で、（ｉ）脂肪族モノカルボン酸無水物または（ｉｉ）ジカルボン酸無水物または（ｉｉｉ）脂肪族モノカルボン酸無水物およびジカルボン酸無水物の組み合わせでエステル化され、ここで、モル比（アルカリ金属カルボン酸塩／セルロースエーテルの無水グルコース単位）は（１．２０／１）以下であり、モル比（脂肪族カルボン酸／セルロースエーテルの無水グルコース単位）は（３．５５／１）〜（９．０／１）である。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
実施形態の説明
本発明のプロセスで出発材料として使用されるセルロースエーテルは、本発明の文脈では無水グルコース単位と呼ばれる、β−１，４グリコシド結合Ｄ−グルコピラノース反復単位を有するセルロース主鎖を有し、該無水グルコース単位は、非置換セルロースに関して、無水グルコース単位における炭素原子のナンバリングを示す式、
【００１７】
【化１】
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によって表される。無水グルコース単位における炭素原子のナンバリングを、それぞれの炭素原子に共有結合する置換基の位置を指定するために参照する。本発明のプロセスで出発材料として使用されるセルロースエーテルは、好ましくはアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロースまたはヒドロキシアルキルアルキルセルロースである。これは、本発明のプロセスで使用されるセルロースエーテルにおいて、無水グルコース単位の２、３および６位におけるセルロース主鎖のヒドロキシル基の少なくとも一部がアルコキシル基またはヒドロキシアルコキシル基またはアルコキシルおよびヒドロキシアルコキシル基の組み合わせによって置換されるということを意味する。ヒドロキシアルコキシル基は一般的に、ヒドロキシメトキシル、ヒドロキシエトキシルおよび／またはヒドロキシプロポキシル基である。ヒドロキシエトキシルおよび／またはヒドロキシプロポキシル基が好まれる。一般的に、１または２種類のヒドロキシアルコキシル基がセルロースエーテルに存在する。好ましくは、単一の種類のヒドロキシアルコキシル基、さらに好ましくは、ヒドロキシプロポキシルが存在する。アルコキシル基は通常、メトキシル、エトキシルおよび／またはプロポキシル基である。メトキシル基が好まれる。
【００１８】
上記で定義されたセルロースエーテルの実例は、メチルセルロース、エチルセルロースおよびプロピルセルロースといったアルキルセルロース；ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシブチルセルロースといったヒドロキシアルキルセルロース；および、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシメチルエチルセルロース、エチルヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、ヒドロキシブチルメチルセルロース、およびヒドロキシブチルエチルセルロースといったヒドロキシアルキルアルキルセルロース；ならびに、ヒドロキシエチルヒドロキシプロピルメチルセルロースといった、２つ以上のヒドロキシアルキル基を有するものである。最も好ましくは、セルロースエーテルは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである。
【００１９】
無水グルコース単位の２、３および６位のヒドロキシル基のヒドロキシアルコキシル基による置換度は、ヒドロキシアルコキシル基のモル置換、ＭＳ（ヒドロキシアルコキシル）によって表される。ＭＳ（ヒドロキシアルコキシル）は、セルロースエーテルの無水グルコース単位あたりのヒドロキシアルコキシル基の平均モル数である。ヒドロキシアルキル化反応の間、セルロース主鎖に結合したヒドロキシアルコキシル基のヒドロキシル基は、アルキル化剤、たとえばメチル化剤および／またはヒドロキシアルキル化剤によってさらにエーテル化され得ることが理解される。無水グルコース単位の同一炭素原子の位置に関してヒドロキシアルキル化エーテル化反応を引き続き複数行うと、側鎖がもたらされ、ここで、複数のヒドロキシアルコキシル基はエーテル結合によって互いに共有結合し、各側鎖は全体でセルロース主鎖へのヒドロキシアルコキシル置換基を形成する。
【００２０】
したがって、「ヒドロキシアルコキシル基」という語句は、ＭＳ（ヒドロキシアルコキシル）の文脈では、ヒドロキシアルコキシル置換基の構成単位としてのヒドロキシアルコキシル基を指すと解釈されなくてはならず、これは、単一のヒドロキシアルコキシル基または上述の側鎖のいずれかを含み、ここで、２つ以上のヒドロキシアルコキシ単位はそれぞれエーテル結合で共有結合する。この定義内では、ヒドロキシアルコキシル置換基の末端ヒドロキシル基がさらにアルキル化、たとえばメチル化されるかどうかは重要ではなく；アルキル化および非アルキル化ヒドロキシアルコキシル置換基の双方がＭＳ（ヒドロキシアルコキシル）の決定のために含まれる。本発明のプロセスで使用されるセルロースエーテルは一般的に、０．０５〜１．００、好ましくは０．０８〜０．９０、さらに好ましくは０．１２〜０．７０、最も好ましくは０．１５〜０．６０、および特に０．２０〜０．５０の範囲のヒドロキシアルコキシル基のモル置換を有する。
【００２１】
無水グルコース単位あたりの、メトキシル基といったアルコキシル基によって置換されるヒドロキシル基の平均数は、アルコキシル基の置換度、ＤＳ（アルコキシル）として示される。上で示したＤＳの定義では、「アルコキシル基によって置換されるヒドロキシル基」という語句は、本発明内において、セルロース主鎖の炭素原子に直接結合したアルキル化ヒドロキシル基だけでなく、セルロース主鎖に結合したヒドロキシアルコキシル置換基のアルキル化ヒドロキシル基も含むように解釈される。本発明にしたがうセルロースエーテルは、好ましくは、１．０〜２．５、さらに好ましくは１．１〜２．４、最も好ましくは１．２〜２．２、および特に１．６〜２．０５の範囲のＤＳ（アルコキシル）を有する。
【００２２】
アルコキシル基の置換度およびヒドロキシアルコキシル基のモル置換を、ヨウ化水素でのセルロースエーテルのツァイゼル切断、およびそれに続く定量ガスクロマトグラフィー分析によって決定し得る（Ｇ．ＢａｒｔｅｌｍｕｓおよびＲ．Ｋｅｔｔｅｒｅｒ，Ｚ．Ａｎａｌ．Ｃｈｅｍ．、２８６（１９７７）１６１−１９０）。最も好ましくは、本発明のプロセスで用いられるセルロースエーテルは、ＤＳ（アルコキシル）に関して上記された範囲内のＤＳ（メトキシル）およびＭＳ（ヒドロキシアルコキシル）に関して上記された範囲内のＭＳ（ヒドロキシプロポキシル）を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースである。
【００２３】
本発明のプロセスで出発材料として使用されるセルロースエーテルは好ましくは、ＡＳＴＭ  Ｄ２３６３−７９（再承認、２００６）にしたがって２０℃の２重量％水性溶液として測定される、２．４〜２００ｍＰａ・ｓ、好ましくは２．４〜１００ｍＰａ・ｓ、さらに好ましくは２．５〜５０ｍＰａ・ｓ、具体的には３〜３０ｍＰａ・ｓの粘度を有する。そのような粘度のセルロースエーテルは、より高い粘度のセルロースエーテルを部分的脱重合プロセスにかけることで、得ることができる。部分的脱重合プロセスは当該技術分野で公知であり、たとえば、欧州特許出願ＥＰ第１，１４１，０２９号；ＥＰ第２１０，９１７号；ＥＰ第１，４２３，４３３号；およびＵＳ特許第４，３１６，９８２号で説明される。または、部分的脱重合は、たとえば酸素または酸化剤の存在によって、セルロースエーテルの生産の間に達成され得る。
【００２４】
セルロースエーテルを、（ｉ）脂肪族モノカルボン酸無水物または（ｉｉ）ジカルボン酸無水物または（ｉｉｉ）脂肪族モノカルボン酸無水物およびジカルボン酸無水物の組み合わせと反応させる。好ましい脂肪族モノカルボン酸無水物は、無水酢酸、無水酪酸および無水プロピオン酸から成る群から選択される。好ましいジカルボン酸無水物は、無水コハク酸、無水マレイン酸および無水フタル酸から成る群から選択される。好ましい脂肪族モノカルボン酸無水物は、単独で使用され得；または好ましいジカルボン酸無水物は単独で使用され得；または好ましい脂肪族モノカルボン酸無水物は好ましいジカルボン酸無水物と組み合わせて使用され得る。さらに好ましくは、セルロースエーテルを、（ｉｉ）無水コハク酸もしくは無水フタル酸または（ｉｉｉ）無水酢酸、無水酪酸および無水プロピオン酸から成る群から選択される脂肪族モノカルボン酸無水物と組み合わせた無水コハク酸または無水フタル酸でエステル化する。
【００２５】
脂肪族モノカルボン酸無水物およびジカルボン酸無水物を、セルロースエーテルをエステル化するために使用する場合、２つの無水物は同時に反応容器内に導入してもよく、または、別々に次から次へ導入してもよい。反応容器内に導入される各無水物の量を、最終生成物で得られるエステル化の所望する度合いによって決定し、通常は、エステル化による無水グルコース単位の所望するモル置換度の計算量の１〜１０倍である。脂肪族モノカルボン酸の無水物とセルロースエーテルの無水グルコース単位との間のモル比は、一般的に０．１／１以上、好ましくは０．３／１以上、さらに好ましくは０．５／１以上、最も好ましくは１／１以上、および具体的には１．５／１以上である。脂肪族モノカルボン酸の無水物とセルロースエーテルの無水グルコース単位との間のモル比は好ましくは１７／１以下、さらに好ましくは１０／１以下、および最も好ましくは６／１以下である。
【００２６】
ジカルボン酸の無水物とセルロースエーテルの無水グルコース単位との間のモル比は好ましくは０．０１／１以上、さらに好ましくは０．０４／１以上、および最も好ましくは０．２／１以上である。ジカルボン酸の無水物とセルロースエーテルの無水グルコース単位との間のモル比は好ましくは２．５／１以下、さらに好ましくは１．５／１以下、および最も好ましくは１／１以下である。
【００２７】
本発明のプロセスで用いられるセルロースエーテルの無水グルコース単位のモル数を、ＤＳ（アルコキシル）およびＭＳ（ヒドロキシアルコキシル）から置換無水グルコース単位の平均分子量を計算することで、出発材料として使用されるセルロースエーテルの重量から決定し得る。
【００２８】
セルロースエーテルのエステル化は、酢酸、プロピオン酸または酪酸といった、反応希釈剤としての脂肪族カルボン酸中で実行される。反応希釈剤は、室温では液体であり、セルロースエーテルと反応しない、ベンゼン、トルーエン、１，４−ジオキサンもしくはテトラヒドロフラン；またはジクロロメタンまたはジクロロメチルエーテルといったハロゲン化Ｃ１−Ｃ３誘導体といった、芳香族または脂肪族溶媒といった他の溶媒または希釈剤を少量含み得るが、脂肪族カルボン酸の量は一般的に、反応希釈剤の総重量に基づき、５０％超、好ましくは少なくとも７５％、および、さらに好ましくは少なくとも９０％であるべきである。最も好ましくは、反応希釈剤は、脂肪族カルボン酸を含む。さらに、エステル化反応は、酢酸ナトリウムまたは酢酸カリウムといった、エステル化触媒としてのアルカリ金属カルボン酸塩の存在下で実行される。
【００２９】
モル比（アルカリ金属カルボン酸塩／セルロースエーテルの無水グルコース単位）は、（１．２０／１）以下であり、モル比（脂肪族カルボン酸／セルロースエーテルの無水グルコース単位）は、（３．５５／１）〜（９．０／１）である。一般的に、モル比（アルカリ金属カルボン酸塩／セルロースエーテルの無水グルコース単位）は、（０．２０／１）〜（１．２０／１）、好ましくは（０．２５／１）〜（１．１０／１）、さらに好ましくは（０．３０／１）〜（１．００／１）、最も好ましくは（０．３５／１）〜（０．９０／１）、および具体的には（０．５０／１）〜（０．８０／１）である。好ましくは、モル比（脂肪族カルボン酸／セルロースエーテルの無水グルコース単位）は（３．８／１）〜（８．０／１）、さらに好ましくは（４．２／１）〜（７．０／１）、最も好ましくは（４．５／１）〜（６．０／１）、および具体的には（４．６／１）〜（５．５／１）である。好ましくは、モル比（アルカリ金属カルボン酸塩／セルロースエーテルの無水グルコース単位）の、好まれる、さらに好まれる、および最も好まれる範囲は、モル比（脂肪族カルボン酸／セルロースエーテルの無水グルコース単位）の、好まれる、さらに好まれる、および最も好まれる範囲と組み合わされる。
【００３０】
出願人らは驚くことに、エステル化セルロースエーテルの重量平均分子量Ｍｗは、エステル化のための反応混合物に存在する脂肪族カルボン酸および／またはアルカリ金属カルボキシ酸塩の選択された量によって影響され得ることを発見した。この発見によって、それらのエステル基の置換度を増加させること、または異なる分子量のセルロースエーテルを出発材料として使用すること以外の方法で、エステル化セルロースエーテルの重量平均分子量Ｍｗを修飾することが可能になる。本発明の一実施形態によると、エステル化セルロースエーテルの重量平均分子量Ｍｗは、モル比（脂肪族カルボン酸／セルロースエーテルの無水グルコース単位）および／またはモル比（アルカリ金属カルボン酸塩／セルロースエーテルの無水グルコース単位）を変えることで、変化する。驚くことに、モル比（アルカリ金属カルボン酸塩／セルロースエーテルの無水グルコース単位）およびモル比（脂肪族カルボン酸／セルロースエーテルの無水グルコース単位）の双方を、先行技術で教示される特定のプロセスと比較してエステル化セルロースエーテルを生産するプロセスで減少させる場合、先行技術でのプロセスと実質的に同じ、またはそれよりも高い重量平均分子量を有するエステル化セルロースエーテルを、顕著に低下したコストで生産し得ることもわかった。本発明のプロセスは、エステル化セルロースエーテルを調製するための非常に経済的な方法を提供する。必要とされる原材料が著しく減っただけでなく、具体的には、原材料コストの節約につながる、セルロースエーテル１モルあたりより少ないアルカリ金属カルボン酸塩およびより少ない脂肪族カルボン酸というだけでなく、余分な原材料をエステル化セルロースエーテルから分離するためのコストも著しく低下する。反応混合物は通常６０℃〜１１０℃、好ましくは７０〜１００℃で、反応を完全にするのに十分な期間、すなわち、一般的に２〜２５時間、さらに一般的には２〜８時間の間、加熱する。出発材料としてのセルロースエーテルは、必ずしも脂肪族カルボン酸に溶解性であるとは限らないが、特にセルロースエーテルの置換度が比較的小さいときは脂肪族カルボン酸によってのみ分散または膨潤し得る。エステル化反応はそのような分散または膨潤したセルロースエーテルとでも生じ得、エステル化反応がすすむにつれて、反応下のセルロースエーテルは通常反応希釈剤に溶解し、最終的に均質な反応混合物を得る。
【００３１】
エステル化反応が完全になった後、反応生成物を、たとえば、ＵＳ特許第４，２２６，９８１号、国際特許出願ＷＯ第２００５／１１５３３０号または欧州特許出願ＥＰ第０  ２１９  ４２６号で説明されるような、大きい体積の水に接触させることによって、公知の方法で反応混合物から沈殿させ得る。しかし、本発明の好ましい実施形態では、反応生成物混合物を好ましくは、エステル化に使用されるセルロースエーテルの重量部あたりの、５〜４００、さらに好ましくは８〜３００、最も好ましくは１０〜１００、および具体的には１２〜５０重量部の水と接触させる。重量比（水／水を含まない反応生成物混合物）は通常、１／１〜１０／１、好ましくは１．４／〜５／１、さらに好ましくは２／１〜３／１である。本発明の好ましい実施形態では、水および反応生成物混合物の組み合わせを、少なくとも８００ｓ−１、好ましくは少なくとも１５００ｓ−１、さらに好ましくは少なくとも３０００ｓ−１、および最も好ましくは少なくとも８０００ｓ−１のせん断速度に供する。せん断速度は一般的に最大６００，０００ｓ−１および通常最大５００，０００ｓ−１である。そのようなせん断速度を本発明のプロセスに適用することは、反応生成物混合物からの沈殿および分離の際に非粘着性であり微細な粒径であるセルロースエーテルのエステルを提供するのに役立つ。公知の沈殿プロセスにしたがうと、そのような非粘着性および微細な粒子は達成されない。このせん断速度は、ローター−ステーターミキサーもしくはホモジナイザーとしても知られる高せん断ミキサー、高せん断ミルまたは高せん断ポンプといった高せん断デバイスで取得され得る。高せん断デバイスは通常、ステーターまたはハウジングといった、「固定」とも呼ばれるせん断デバイスの固定部と組み合わせたローターを含む。固定はローターとそれ自身との間にわずかな隙間を作り、この隙間内に材料の高せん断領域を形成する。固定は、ある種のせん断頻度および増加した乱流エネルギーを誘発するために、単一または複数の列の開口、隙間または歯を含み得る。混合の度合いまたは徹底さの計量の１つに、高速の先端速度を有する混合デバイスによって生じるせん断力がある。流体の一部の領域が近接の領域と比較して異なる速度で進む際に、流体はせん断を受ける。ローターの先端速度は、次の式にしたがった、回転によって生じた運動エネルギーの尺度である：先端速度＝ローターの回転速度×ローターの周径。せん断速度は、ローターと、通常ステーターまたはハウジングと呼ばれるせん断デバイスの固定部との間の隙間距離間の逆相関関係に基づく。高せん断デバイスがステーターを装備していない場合は、沈殿容器の内壁がステーターの役目を果たす。適用する式：せん断速度＝先端速度／ローターおよびステーショナリーの外径間の隙間距離。高せん断デバイスは通常少なくとも４ｍ／ｓ、好ましくは少なくとも８ｍ／ｓ、さらに好ましくは少なくとも１５ｍ／ｓ、および最も好ましくは少なくとも３０ｍ／ｓの先端速度で運転する。先端速度は一般的に最大３２０ｍ／ｓ、通常最大２８０ｍ／ｓである。
【００３２】
分散したセルロースエーテルのエステルを次いで、遠心分離または濾過といった公知の方法で、またはデカンテーションによる沈殿の際に混合物の残りから分離し得る。回収したセルロースエーテルのエステルを水で洗浄し、不純物を除き得、および、乾燥してエステル化セルロースエーテルを粉末の形態で生産し得る。
【００３３】
本発明のプロセスに従うと、（ｉ）脂肪族一価アシル基、または（ｉｉ）Ｒが二価脂肪族または芳香族炭化水素基である式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＡの基、または（ｉｉｉ）脂肪族一価アシル基およびＲが二価脂肪族または芳香族炭化水素基であり、Ａが水素またはカチオンである式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＡの基の組み合わせを有するエステル化セルロースエーテルが生産される。カチオンは好ましくは、ＮＨ４＋といったアンモニウムカチオン、または、ナトリウムまたはカリウムイオン、さらに好ましくはナトリウムイオンといったアルカリ金属イオンである。最も好ましくは、Ａは水素である。
【００３４】
脂肪族一価アシル基は好ましくは、アセチル、プロピオニルおよびｎ−ブチリルまたはｉ−ブチリルといったブチリルから成る群から選択される。
【００３５】
式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＡの好ましい基は、
−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨもしくは−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯ−Ｎａ＋といった−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＡ、
−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＨもしくは−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯ−Ｎａ＋といった−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＡ、または
−Ｃ（Ｏ）−Ｃ６Ｈ４−ＣＯＯＨもしくは−Ｃ（Ｏ）−Ｃ６Ｈ４−ＣＯＯ−Ｎａ＋といった−Ｃ（Ｏ）−Ｃ６Ｈ４−ＣＯＯＡである。
【００３６】
式−Ｃ（Ｏ）−Ｃ６Ｈ４−ＣＯＯＡの基において、カルボニル基およびカルボキシル基は好ましくはオルト位に配置される。
【００３７】
好ましいエステル化セルロースエーテルは、
ｉ）ＨＰＭＣＸＹおよびＨＰＭＣＸであり、ここで、ＨＰＭＣはヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、ＸはＡ（アセテート）、もしくはＸはＢ（ブチレート）、もしくはＸはＰｒ（プロピオネート）であり、ＹはＳ（サクシネート）、もしくはＹはＰ（フタレート）、もしくはＹはＭ（マレエート）であり、たとえば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートフタレート（ＨＰＭＣＡＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートマレエート（ＨＰＭＣＡＭ）、もしくはヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、もしくはヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテート（ＨＰＭＣＡ）であり；または、
ｉｉ）ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）；ヒドロキシプロピルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＣＡＳ）、ヒドロキシブチルメチルセルロースプロピオネートサクシネート（ＨＢＭＣＰｒＳ）、ヒドロキエチルヒドロキシプロピルセルロースプロピオネートサクシネート（ＨＥＨＰＣＰｒＳ）；およびメチルセルロースアセテートサクシネート（ＭＣＡＳ）である。
【００３８】
ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）が、最も好ましいエステル化セルロースエーテルである。
【００３９】
エステル化セルロースエーテルは、上記のＤＳ（メトキシル）およびＭＳ（ヒドロキシアルコキシル）を有する。
【００４０】
エステル化セルロースエーテルは一般的に、０〜１．７５、好ましくは０．０５〜１．５０、さらに好ましくは０．１０〜１．２５、および最も好ましくは０．２０〜１．００の、アセチル、プロピオニルまたはブチリル基といった脂肪族一価アシル基の置換度を有する。
【００４１】
エステル化セルロースエーテルは一般的に、０〜１．６、好ましくは０．０５〜１．３０、さらに好ましくは０．０５〜１．００、および最も好ましくは０．１０〜０．７０または０．１０〜０．６０もの、サクシノイルといった式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＡの基の置換度を有する。
【００４２】
ｉ）脂肪族一価アシル基の置換度およびｉｉ）式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＡの基の置換度の合計は０よりも上である。通常は、０．０５〜２．０、好ましくは０．１０〜１．４、さらに好ましくは０．２０〜１．１５、最も好ましくは０．３０〜１．１０および具体的には０．４０〜１．００である。
【００４３】
アセテートおよびサクシネートエステル基の含有量を、「Ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ  Ａｃｅｔａｔｅ  Ｓｕｃｃｉｎａｔｅ，Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｉａ  ａｎｄ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ、ＮＦ  ２９、ｐｐ．１５４８−１５５０」にしたがって決定する。報告値を揮発性物質に関して校正する（上記ＨＰＭＣＡＳモノグラフのセクション「乾燥の際の損失」で記載される通りに決定する）。類似したやり方でその方法を使用し、プロピオニル、ブチリル、フタリルおよび他のエステル基の含有量を決定し得る。
【００４４】
エステル化セルロースエーテルの含有量を、Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ  ａｎｄ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ、ＵＳＰ３５、ｐｐ  ３４６７〜３４６９の「ヒプロメロース」に関して記載されるのと同じやり方で決定する。
【００４５】
上記分析によって得られたエーテルおよびエステル基の含有量を、下記の式にしたがって、各置換基のＤＳおよびＭＳ値に変換する。式を類似したやり方で使用して、他のセルロースエーテルエステルの置換基のＤＳおよびＭＳを決定してもよい。
【００４６】
【数１】
2015526565.tif 000003
【００４７】
従来、重量パーセントは、全置換基を含むセルロース反復単位の総重量に基づいた平均重量パーセンテージである。メトキシル基の含有量は、メトキシル基（すなわち、−ＯＣＨ３）の質量に基づいて報告される。ヒドロキシアルコキシル基の含有量は、ヒドロキシアルコキシル基（すなわち、−Ｏ−アルキレン−ＯＨ）の質量に基づいて報告され；たとえば、ヒドロキシプロポキシル（すなわち、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−ＯＨ）である。脂肪族一価アシル基の含有量は、アセチル（−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３）といった、Ｒ１が一価脂肪族基である−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１の質量に基づいて報告される。式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨの基の含有量は、この基の質量、たとえば、サクシノイル基（すなわち、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨ）の質量に基づいて報告される。
【００４８】
本発明のプロセスにしたがって生産されたエステル化セルロースエーテル（複数可）は、出発材料として使用されたセルロースエーテルの重量平均分子量に基づいて予測されるよりも高い重量平均分子量を有することがわかった。理論に縛られることは望まないが、より高いこの分子量は、疎水性／親水性鎖結合および／または架橋結合反応によって作り出されていると考えられる。
【００４９】
上記のプロセスしたがい、一般的に４０，０００〜７００，０００ダルトン、好ましくは７０，０００〜４００，０００ダルトン、さらに好ましくは１００，０００〜２５０，０００ダルトンの重量平均分子量Ｍｗを有するエステル化セルロースエーテルが生産される。生産されたエステル化セルロースエーテルは通常、１０，０００〜２５０，０００ダルトン、好ましくは１５，０００〜１５０，０００ダルトン、さらに好ましくは２０，０００〜５０，０００ダルトンの数平均分子量Ｍｎを有する。生産されたエステル化セルロースエーテルは通常、１５０，０００〜２，５００，０００ダルトン、好ましくは３００，０００〜２，０００，０００ダルトン、さらに好ましくは５００，０００〜１，８００，０００ダルトンのｚ平均分子量、Ｍｚを有する。
【００５０】
４０体積部のアセトニトリルならびに５０ｍＭのＮａＨ２ＰＯ４および０．１ＭのＮａＮＯ３を含む６０体積部の水性緩衝液の混合物を移動相として用いて、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ５６（２０１１）７４３にしたがってＭｗ、ＭｎおよびＭｚを測定する。移動相をｐＨ８．０に調節する。Ｍｗ、ＭｎおよびＭｚの測定を実施例でさらに詳細に説明する。
【００５１】
本発明のいくつかの実施形態が、次の実施例でさらに詳細に説明される。
【実施例】
【００５２】
別で指示されない限り、全ての部およびパーセンテージは重量で表される。実施例では、次の試験手順が用いられる。
【００５３】
エーテルおよびエステル基の含有量
エステル化セルロースエーテルのエーテル基の含有量は、「Ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ」、Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ  ａｎｄ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ、ＵＳＰ  ３５、ｐｐ３４６７−３４６９に関して記載されるのと同じやり方で決定される。
【００５４】
アセチル基（−ＣＯ−ＣＨ３）とのエステル置換およびサクシニル基（−ＣＯ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨ）とのエステル置換を、Ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ  Ａｃｅｔａｔｅ  Ｓｕｃｃｉｎａｔｅ、Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｉａ  ａｎｄ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ、ＮＦ  ２９、ｐｐ．１５４８−１５５０」にしたがって決定する。エステル置換に関する報告値を揮発性物質に関して校正する（上記ＨＰＭＣＡＳモノグラフのセクション「乾燥の際の損失」で記載される通りに決定する）。
【００５５】
Ｍｗ、ＭｎおよびＭｚの決定
別で明記しない限り、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ５６（２０１１）７４３にしたがってＭｗ、ＭｎおよびＭｚを測定する。移動相は、４０体積部のアセトニトリルならびに５０ｍＭのＮａＨ２ＰＯ４および０．１ＭのＮａＮＯ３を含む６０体積部の水性緩衝液の混合物であった。移動相をｐＨ８．０に調節した。セルロースエーテルエステルの溶液を、孔径０．４５μｍの注射器フィルターを通してＨＰＬＣ小瓶内に濾過した。
【００５６】
さらに具体的に、使用した化学物質および溶媒は：
ポリエチレンオキシド標準物質（ＰＥＯＸ  ２０  ＫおよびＰＥＯＸ  ３０  Ｋと省略される）をアジレント・テクノロジー社（Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．）、カリフォルニア、パロアルト、カタログ番号ＰＬ２０８３−１００５およびＰＬ２０８３−２００５から購入した。
【００５７】
アセトニトリル（ＨＰＬＣグレード９９．９％以上、ＣＨＲＯＭＡＳＯＬ  ｐｌｕｓ）、カタログ番号３４９９８、水酸化ナトリウム（半導体グレード、９９．９９％、微量金属ベース）、カタログ番号３０６５７６、水（ＨＰＬＣグレード、ＣＨＲＯＭＡＳＯＬＶ  Ｐｌｕｓ）カタログ番号３４８７７および硝酸ナトリウム（９９，９９５％、微量金属ベース）カタログ番号２２９９３８を、シグマ・アルドリッチ社（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）、スイスから購入した。
【００５８】
リン酸二水素ナトリウム（９９．９９９％以上のＴｒａｃｅＳｅｌｅｃｔ）カタログ番号７１４９２をフルカ社（ＦＬＵＫＡ）、スイスから購入した。
【００５９】
重量をはかった量のポリマーを小瓶に添加し、それを測定済みの体積の移動相で溶解することで、５ｍｇ／ｍＬのＰＥＯＸ２０  Ｋの標準化溶液、２ｍｇ／ｍＬのＰＥＯＸ３０  Ｋの標準溶液、および２ｍｇ／ｍＬのＨＰＭＣＡＳの試料溶液を調製した。全溶液を、ＰＴＦＥでコーティングした磁気撹拌子で撹拌しながら、室温で２４時間、キャップ付きの小瓶で溶解させた。
【００６０】
標準化溶液（ＰＥＯＸ  ２０ｋ、単一調製、Ｎ）および標準溶液（ＰＥＯＸ３０  Ｋ、二重調製、Ｓ１およびＳ２）を孔径０．０２μｍおよび直径２５ｍｍの注射器フィルター（Ｗｈａｔｍａｎ  Ａｎａｔｏｐ  ２５、カタログ番号６８０９−２００２）、ワットマン社（Ｗｈａｔｍａｎ）を通してＨＰＬＣ小瓶内に濾過した。
【００６１】
試験試料溶液（ＨＰＭＣＡＳ、二通りで調製、Ｔ１、Ｔ２）および実験室標準物（ＨＰＭＣＡＳ、単一調製、ＬＳ）を、孔径０．４５μｍの注射器フィルター（Ｎｙｌｏｎ、たとえば、Ａｃｒｏｄｉｓｃ  １３ｍｍ  ＶＷＲ、カタログ番号５１４−４０１０）を通してＨＰＬＣ小瓶内に濾過した。
【００６２】
クロマトグラフィーの条件および実行順番を、Ｃｈｅｎ，Ｒ．ら；Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ５６（２０１１）７４３−７４８）によって説明される通りに実施した。ＳＥＣ−ＭＡＬＬＳ器具のセットアップには、カリフォルニア、パロアルトのアジレント・テクノロジー社の、ＨＰ１１００  ＨＰＬＣシステム；双方ともカリフォルニア、サンタ・バーバラのワイアット・テクノロジー社（Ｗｙａｔｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，  Ｉｎｃ）の、ＤＡＷＮ  Ｈｅｌｅｏｓ  ＩＩ  １８アングルレーザー光散乱検出器およびＯＰＴＩＬＡＢ  ｒｅｘ示差屈折率検出器が含まれた。分析用サイズ排除カラム（ＴＳＫ−ＧＥＬ（登録商標）ＧＭＰＷＸＬ、３００×７．８ｍｍ）をトーソー・バイオサイエンス社（Ｔｏｓｏｈ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）から購入した。ＯＰＴＩＬＡＢおよびＤＡＷＮの双方を３５℃で操作した。分析用ＳＥＣカラムを室温（２４±５℃）で操作した。移動相は、以下のように調製された、４０体積部のアセトニトリルならびに５０ｍＭのＮａＨ２ＰＯ４および０．１ＭのＮａＮＯ３を含む６０体積部の水性緩衝液の混合物であった：
【００６３】
水性緩衝液：７．２０ｇのリン酸二水素ナトリウムおよび１０．２ｇの硝酸ナトリウムを、溶解するまで撹拌しながら、２Ｌの透明なガラス製ボトル中の１．２Ｌの精製水に添加した。
【００６４】
移動相：８００ｍＬのアセトニトリルを上で調製した１．２Ｌの水性緩衝液に添加し、良好な混合物を達成し、温度が周囲温度まで釣り合うまで、撹拌した。
【００６５】
移動相を１０ＭのＮａＯＨでｐＨ８．０まで調節し、０．２ｍのナイロン膜フィルターを通して濾過した。流速は、インラインのガス抜きを伴って、０．５ｍＬ／分であった。注入体積は、１００μＬおよび分析時間は３５分であった。
【００６６】
ＭＡＬＬＳデータを回収し、ＨＰＭＣＡＳの０．１２０ｍＬ／ｇのｄｎ／ｄｃ値（屈折率増大）を用いてＷｙａｔｔ  ＡＳＴＲＡソフトウェア（バージョン５．３．４．２０）で処理した。検知器の光散乱シグナル（番号１〜４、１７および１８）は分子量計算には用いなかった。クロマトグラフィーの代表的な実行順番は次の通りである：Ｂ、Ｎ、ＬＳ、Ｓ１（５×）、Ｓ２、Ｔ１（２×）、Ｔ２（２×）、Ｔ３（２×）、Ｔ４（２×）、Ｓ２、Ｔ５（２×）など、Ｓ２、ＬＳ、Ｗであり、ここで、Ｂは、移動相のブランク注入を表し、Ｎ１は標準化溶液を表し；ＬＳは実験室標準物ＨＰＭＣＡＳを表し；Ｓ１およびＳ２は標準溶液１および２をそれぞれ表し；Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３、Ｔ４およびＴ５は試験試料溶液を表し、ならびに、Ｗは水注入を表す。（２×）および（５×）は、同じ溶液の注入数を意味する。
【００６７】
ＯＰＴＩＬＡＢおよびＤＡＷＮの双方を、製造業者の推奨手順および頻度にしたがって定期的に較正した。それぞれの実行順番に関して、９０度検出器に対して全アングル光散乱検出器を標準化するために、５ｍｇ／ｍＬのポリエチレンオキシド標準物（ＰＥＯＸ２０  Ｋ）を１００μＬ注入した。
【００６８】
この単分散ポリマーの使用は、決定されるＯＰＴＩＬＡＢとＤＡＷＮとの間の体積の遅れ（ｖｏｌｕｍｅ  ｄｅｌａｙ）も可能にし、光散乱シグナルの屈折率シグナルに対する適切な配列を可能にした。これは、各データスライスに関する重量平均の分子量（Ｍｗ）の計算に必要である。
【００６９】
実施例１〜５のヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）の生産
氷酢酸、無水酢酸、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、無水コハク酸および酢酸ナトリウム（水なし）を、下記表１で列挙される量で、徹底的な撹拌下で３Ｌ容積の反応容器内に導入した。
【００７０】
ＨＰＭＣは、下記表２に列挙されるメトキシル置換（ＤＳＭ）およびヒドロキシプロポキシル置換（ＭＳＨＰ）、ならびに、ＡＳＴＭ  Ｄ２３６３−７９（再承認、２００６）にしたがい、２０℃の水中２％溶液として測定された約３ｍＰａ・ｓの粘度を有した。ＨＰＭＣの重量平均分子量は、約２０，０００ダルトンであった。ＨＰＭＣは、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ｅ３  ＬＶ  Ｐｒｅｍｉｕｍセルロースエーテルとして、ダウ・ケミカル・カンパニー社から市販されている。
【００７１】
混合物を３．５時間の撹拌を伴って、８５℃で加熱し、エステル化をもたらした。実施例１〜４では、２．３Ｌの水を撹拌下でリアクターに添加し、ＨＰＭＣＡＳを沈殿させた。５２００ｒｐｍで運転するＵｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ攪拌機Ｓ５０−Ｇ４５を用いた高せん断混合を利用することで、沈殿した生成物をリアクターから取り除き、１６Ｌの水で洗浄した。生成物を濾過によって単離し、５０℃で一晩乾燥した。実施例５を、２Ｌの水をリアクターに添加し、ＨＰＭＣＡＳを沈殿させ、沈殿した生成物を３Ｌの水で１回、３．５Ｌの水で４回洗浄した点を除き、実施例１〜４のように実施した。
【００７２】
比較実施例ＡおよびＢのＨＰＭＣＡＳの生産
比較実施例ＡおよびＢにしたがったＨＰＭＣＡＳの生産を、氷酢酸、無水酢酸、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、無水コハク酸および酢酸ナトリウム（水なし）の重量比が欧州特許出願ＥＰ第０２１９  ４２６  Ａ２の実施例２で開示される通りに使用された点以外は、実施例１〜４の通りに実行した。使用した量を下記表１に記載する。
【００７３】
比較実施例ＡおよびＢで使用したそれぞれのＨＰＭＣは、ＡＳＴＭ  Ｄ２３６３−７９（再承認、２００６）にしたがって２０℃の水中２％溶液として測定された、約６ｍＰａ・ｓおよび約３ｍＰａ・ｓの粘度をそれぞれ有した。各ＨＰＭＣは、約１０重量％のヒドロキシプロポキシル基および約２９重量％のメトキシル基を含んでいた。これらのＨＰＭＣは、それぞれＭｅｔｈｏｃｅｌ  Ｅ６  ＬＶ  ＰｒｅｍｉｕｍセルロースエーテルおよびＭｅｔｈｏｃｅｌ  Ｅ３  ＬＶ  Ｐｒｅｍｉｕｍセルロースエーテルとして、ダウ・ケミカル・カンパニー社から市販されている。
【００７４】
混合物を３．５時間の撹拌を伴って８５℃で加熱し、エステル化をもたらした。１．２Ｌの水を撹拌下でリアクターに添加し、ＨＰＭＣＡＳを沈殿させた。５２００ｒｐｍで運転するＵｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ攪拌機Ｓ５０−Ｇ４５を用いた高せん断混合を利用することで、沈殿した生成物をリアクターから取り除き、８Ｌの水で洗浄した。生成物を濾過によって単離し、５５℃で１２時間乾燥した。
【００７５】
比較実施例Ｃの生産
比較実施例ＣにしたがったＨＰＭＣＡＳの生産を、氷酢酸、無水酢酸、ＨＰＭＣ、無水コハク酸および酢酸ナトリウム（水なし）の重量比がＵＳ特許第５，７７６，５０１号の比較実施例３で開示される通りに使用された点以外は、実施例１〜４の通りに実行した。ＵＳ特許第５，７７６，５０１号の比較実施例３で使用されたＨＰＭＣは、水中の２％溶液で測定された８．９ｍＰａ・ｓの粘度を有した。しかし、ＨＰＭＣ粘度の違いがＨＰＭＣＡＳの分子量に影響を及ぼすことを避けるため、比較実施例Ｂで実施例１〜４と同一のＨＰＭＣを使用した。
【００７６】
使用された量は下記表１に列挙される。混合物を５時間の撹拌を伴って８５℃で加熱し、エステル化をもたらした。２５２．８６ｇの水を撹拌下でリアクターに添加し、次いで、７０．７１ｇの濃塩酸（３７重量％の濃度）を添加した。反応混合物を撹拌下（２００ｒｐｍ）で３．１Ｌの水に添加することで、沈殿した生成物を得た。５２００ｒｐｍで運転するＵｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ攪拌機Ｓ５０−Ｇ４５を用いた高せん断混合を利用することで、粗生成物を１１Ｌの水で洗浄した。生成物を濾過によって単離し、１２時間５５℃で乾燥した。
【００７７】
比較実施例Ａ〜Ｃの反復
比較実施例ＡおよびＢで得られたエステル置換％アセチルおよび％サクシノイルは、欧州特許出願ＥＰ第０２１９  ４２６  Ａ２号の実施例２で開示されたものとは著しく異なった。比較実施例Ｃでは、得られるエステル置換％アセチルおよび％サクシノイルは、ＵＳ特許第５，７７６，５０１号の比較実施例３で報告されたエステル置換とある程度良好に適合した。
【００７８】
したがって、比較実施例Ａ〜Ｃを繰り返した。比較実施例Ａ〜Ｃの繰り返したセットで得られたエステル置換％アセチルおよび％サクシノイルは、比較実施例Ａ〜Ｃの１番目のセットと実質的に同じであった。表１および２における結果は、比較実施例Ａ、ＢおよびＣの２つのセットの平均を示す。
【００７９】
実施例１〜４および比較実施例Ａ〜Ｃの結果を下記表２に列挙する。表２では、省略文字は次の通りの意味を有する：
ＤＳＭ＝ＤＳ（メトキシル）：メトキシル基との置換度；
ＭＳＨＰ＝ＭＳ（ヒドロキシプロポキシル）：ヒドロキシプロポキシル基とのモル置換；
ＤＯＳＡｃ：アセチル基の置換度；
ＤＯＳｓ：サクシノイル基の置換度。
【００８０】
【表１】
2015526565.tif 000004
【００８１】
【表２】
2015526565.tif 000005
【００８２】
実施例３および４は、同じ反応の独立した繰り返しを表す。測定された分子量Ｍｎ、ＭｗおよびＭｚは、２つの独立した反応の正常な変動内である。
【００８３】
実施例３／４を実施例１および２と比較すると、モル比（脂肪族カルボン酸／セルロースエーテルの無水グルコース単位）をエステル化セルロースエーテル生産プロセスで変えることで、出発材料として使用されたセルロースエーテルおよびエステル化剤の量が同じに保たれた場合でも、エステル化セルロースエーテルの重量平均分子量は変化し得ることが示される。モル比（脂肪族カルボン酸／セルロースエーテルの無水グルコース単位）が減少する際、ＨＰＭＣＡＳといった生産されたエステル化セルロースエーテルの重量平均分子量は、増加する。
【００８４】
実施例１〜４では、比較実施例ＢおよびＣよりも非常に小さいモル比（酢酸ナトリウム／セルロースエーテルの無水グルコース単位）および（酢酸／セルロースエーテル無水グルコース単位）が使用されるにも関わらず、実施例１〜４のＨＰＭＣＡＳが、比較実施例ＢおよびＣにしたがって生産されたＨＰＭＣＡＳよりも非常に高い重量平均分子量Ｍｗを有するのは、非常に驚くことである。
【００８５】
このことは、原材料コストの節約をもたらすだけでなく、余分な原材料をエステル化セルロースエーテルから分離するコストも低下させる。本発明のプロセスによって、必要とされる原材料は著しく少なくなる。
【００８６】
上記で考察される発見は、比較実施例ＢおよびＣで得られる結果を考慮すると、非常に驚くべきことである。比較実施例Ｃのモル比（酢酸ナトリウム／セルロースエーテルの無水グルコース単位）は、比較実施例Ｂより小さく、比較実施例ＣのＭｗもまた、比較実施例Ｂより小さかった。
【００８７】
実施例３および４で出発材料として使用されたＨＰＭＣは比較実施例Ａで使用されたＨＰＭＣよりも低い粘度を有するのにも関わらず、また、実施例３および４のモル比（無水コハク酸／セルロースエーテルの無水グルコース単位）および（無水酢酸／セルロースエーテルの無水グルコース単位）は比較実施例Ａよりもはるかに小さいのにも関わらず、実施例３および４で比較実施例Ａと同様のＭｗが達成されることも、驚くことである。
【００８８】
実施例５では、モル比（酢酸ナトリウム／セルロースエーテルの無水グルコース単位）は、比較実施例Ｃで用いられるものと同等になるように選択された（したがって、比較実施例Ｂで使用されるものよりも低い）。実施例５では、モル比（酢酸／セルロースエーテルの無水グルコース単位）は、比較実施例ＢおよびＣよりも顕著に小さかった。実施例５で、比較実施例ＢおよびＣよりもはるかに高い重量平均分子量ＭｗのＨＰＭＣＡＳが達成されるのは、非常に驚くことである。
【００８９】
実施例５のモル比（無水コハク酸／セルロースエーテルの無水グルコース単位）および（無水酢酸／セルロースエーテルの無水グルコース単位）は、実施例５で比較実施例Ｃと同様のエステル置換を達成する目的で選択された。本発明のプロセスでは、比較実施例Ｃのプロセスと同様のエステル置換を達成するために、著しくより低いモル比（無水コハク酸／セルロースエーテルの無水グルコース単位）が必要とされることは、非常に驚くことである。
【手続補正書】
【提出日】平成26年11月13日(2014.11.13)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
エステル化セルロースエーテルを調製するプロセスであって、ここでセルロースエーテルを、アルカリ金属カルボン酸塩および脂肪族カルボン酸の存在下で、（ｉ）脂肪族モノカルボン酸無水物または（ｉｉ）ジカルボン酸無水物または（ｉｉｉ）脂肪族モノカルボン酸無水物およびジカルボン酸無水物の組み合わせでエステル化し、ここで、モル比［アルカリ金属カルボン酸塩／セルロースエーテルの無水グルコース単位］は［０．３０／１］〜［１．００／１］であり、モル比［脂肪族カルボン酸／セルロースエーテルの無水グルコース単位］は［３．５５／１］〜［９．０／１］であり、前記セルロースエーテルがヒドロキシアルキルアルキルセルロースである、前記プロセス。
【請求項２】
前記モル比［脂肪族カルボン酸／セルロースエーテルの無水グルコース単位］が［３．８／１］〜［８．０／１］である、請求項１に記載のプロセス。
【請求項３】
前記モル比［脂肪族カルボン酸／セルロースエーテルの無水グルコース単位］が［４．５／１］〜［６．０／１］である、請求項２に記載のプロセス。
【請求項４】
前記モル比［アルカリ金属カルボン酸塩／セルロースエーテルの無水グルコース単位］が［０．３５／１］〜［０．９０／１］である、請求項１〜３のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項５】
前記モル比［アルカリ金属カルボン酸塩／セルロースエーテルの無水グルコース単位］が［０．５０／１］〜［０．８０／１］である、請求項４に記載のプロセス。
【請求項６】
前記セルロースエーテルが、ＡＳＴＭ  Ｄ２３６３−７９（再承認、２００６）にしたがって、２０℃の水中２重量％溶液として測定される、２．４〜２００ｍＰａ・ｓの粘度を有する、請求項１〜５のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項７】
前記セルロースエーテルが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである、請求項１〜６のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項８】
前記セルロースエーテルを、脂肪族モノカルボン酸無水物およびジカルボン酸無水物の組み合わせでエステル化する、請求項１〜７のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項９】
前記セルロースエーテルを、（ｉｉ）無水コハク酸または無水フタル酸で、または（ｉｉｉ）無水酢酸、無水酪酸および無水プロピオン酸から成る群から選択される脂肪族モノカルボン酸無水物と組み合わせた無水コハク酸または無水フタル酸で、エステル化する、請求項１〜７のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１０】
ヒドロキシプロピルメチルセルロースを無水コハク酸および無水酢酸でエステル化し、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートを生産する、請求項９に記載のプロセス。
【請求項１１】
生産されたエステル化セルロースエーテルが、４０，０００〜７００，０００ダルトンの重量平均分子量Ｍｗを有する、請求項１〜１０のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１２】
前記モル比［脂肪族カルボン酸／セルロースエーテルの無水グルコース単位］を変えることで、前記エステル化セルロースエーテルの前記重量平均分子量Ｍｗが変化する、請求項１〜１１のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１３】
前記モル比［アルカリ金属カルボン酸塩／セルロースエーテルの無水グルコース単位］を変えることで、前記エステル化セルロースエーテルの前記重量平均分子量Ｍｗが変化する、請求項１〜１１のいずれか１項に記載のプロセス。
【手続補正書】
【提出日】平成27年3月4日(2015.3.4)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
エステル化セルロースエーテルを調製するプロセスであって、ここでセルロースエーテルを、アルカリ金属カルボン酸塩および脂肪族カルボン酸の存在下で、（ｉ）脂肪族モノカルボン酸無水物または（ｉｉ）ジカルボン酸無水物または（ｉｉｉ）脂肪族モノカルボン酸無水物およびジカルボン酸無水物の組み合わせでエステル化し、ここで、モル比［アルカリ金属カルボン酸塩／セルロースエーテルの無水グルコース単位］は［０．３０／１］〜［１．００／１］であり、モル比［脂肪族カルボン酸／セルロースエーテルの無水グルコース単位］は［３．５５／１］〜［９．０／１］であり、前記セルロースエーテルはヒドロキシアルキルアルキルセルロースである、前記プロセス。
【請求項２】
前記モル比［脂肪族カルボン酸／セルロースエーテルの無水グルコース単位］が［３．８／１］〜［８．０／１］である、請求項１に記載のプロセス。
【請求項３】
前記モル比［脂肪族カルボン酸／セルロースエーテルの無水グルコース単位］が［４．５／１］〜［６．０／１］である、請求項２に記載のプロセス。
【請求項４】
前記モル比［アルカリ金属カルボン酸塩／セルロースエーテルの無水グルコース単位］が［０．５０／１］〜［０．８０／１］である、請求項１に記載のプロセス。
【請求項５】
前記セルロースエーテルが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである、請求項１〜４のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項６】
前記セルロースエーテルを、脂肪族モノカルボン酸無水物およびジカルボン酸無水物の組み合わせでエステル化する、請求項１〜５のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項７】
前記セルロースエーテルを、（ｉｉ）無水コハク酸または無水フタル酸で、または（ｉｉｉ）無水酢酸、無水酪酸および無水プロピオン酸から成る群から選択される脂肪族モノカルボン酸無水物と組み合わせた無水コハク酸または無水フタル酸で、エステル化する、請求項１〜５のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項８】
生産されたエステル化セルロースエーテルが、４０，０００〜７００，０００ダルトンの重量平均分子量Ｍｗを有する、請求項１〜７のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項９】
前記モル比［脂肪族カルボン酸／セルロースエーテルの無水グルコース単位］を変えることで、前記エステル化セルロースエーテルの前記重量平均分子量Ｍｗが変化する、請求項１〜８のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１０】
前記モル比［アルカリ金属カルボン酸塩／セルロースエーテルの無水グルコース単位］を変えることで、前記エステル化セルロースエーテルの前記重量平均分子量Ｍｗが変化する、請求項１〜８のいずれか１項に記載のプロセス。
【国際調査報告】
2015526565.tif 000006
2015526565.tif 000007