(57)【要約】本発明は、ケトスルホン誘導体の製造方法に関し、より詳細には、Ｐｄを触媒とするヘテロ芳香族ケトン誘導体のαアリール化方法によって１−（６−メチルピリジン−３−イル）−２−［（４−メチルスルホニル）−フェニル］−エタノンを合成するための改良方法に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式：
【化１】
2015511592.tif 000008
で表される化合物及びその塩の製造方法であって、次式：
【化２】
2015511592.tif 000009
で表される化合物を次式：
【化３】
2015511592.tif 000010
（式中、Ｘはハロゲン原子である）で表される化合物と触媒、リガンド及び塩基の存在下で反応させることを含方法み、前記触媒はＰｄ触媒錯体であり、前記リガンドは、式４，５−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチル−キサンテンの有機リン化合物である方法。
【請求項２】
前記Ｐｄ触媒錯体はＰｄＣｌ２、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ（ｄｂａ）２及びＰｄ２（ｄｂａ）３から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記Ｐｄ触媒錯体はＰｄ（ｄｂａ）２及びＰｄ２（ｄｂａ）３から選択される、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記Ｐｄ触媒錯体はＰｄ２（ｄｂａ）３である、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記塩基はアルカリアルコキシドである、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記塩基は懸濁液として反応混合物に２〜６時間添加する、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記リガンドは、前記触媒錯体に対するモル比を１〜３で含む、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記リガンドは、前記触媒錯体に対するモル比を１．５〜２．５で含む、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記触媒錯体の使用量は０．０５〜０．５０モル％である、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記触媒錯体の使用量は０．１０モル％である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記式Ｉで表される化合物は塩酸塩の形態である、上記請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
残基Ｘは臭素原子である、上記請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
前記反応は、アセトニトリル、ジエトキシエタン、２，２−ジメトキシプロパン、１，２−ジメトキシエタン、ジオキサン、ＴＨＦ及びトルエンから選択される溶媒の存在下で行う、上記請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
前記反応はトルエン中で行う、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記反応は、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを用い、トルエンの存在下、還流温度で行う、上記請求項のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ケトスルホン誘導体の製造方法に関し、より詳細には、Ｐｄを触媒とするヘテロ芳香族ケトン誘導体のαアリール化工程によって１−（６−メチルピリジン−３−イル）−２−［（４−メチルスルホニル）−フェニル］−エタノンを合成するための改良方法に関する。
【０００２】
ケトスルホン誘導体は、薬効成分の製造方法において、シントンとして諸用途を有する重要な分子である。
【０００３】
より詳細には、化合物１−（６−メチルピリジン−３−イル）−２−［（４−メチルスルホニル）−フェニル］−エタノンは、シクロオキシゲナーゼ−２（Ｃｏｘ−２）酵素の阻害剤（特に、既知のエトリコキシブ）を製造する上で重要な中間体であることが分かっている。
【０００４】
エトリコキシブはＣｏｘ−２の選択的阻害剤であり、慢性疼痛や関節リウマチ、変形性関節症及び他のＣｏｘ−２媒介疾患の治療において有効な抗炎症性非ステロイド系の非選択的薬物であることが分かっている。
【０００５】
エトリコキシブ及び／又はその誘導体の数種の製造方法が文献で報告されている。
【０００６】
特許文献１には、Ｃｏｘ−２阻害剤の製造方法が記載されており、後述のスキームに従って、２−アミノピリジン誘導体を臭素化し、得られた臭素誘導体を塩基の存在下で４−（メチルチオ）−フェニルボロン酸とカップリングさせた後に、酸化して対応するスルホンを得、該スルホンのアミン基をハロゲン化物に転化し、これを適切な芳香族基質との第２のＰｄ触媒カップリング反応に付して、所望の化合物を得る方法が記載されている。
【０００７】
【化１】
2015511592.tif 000002
【０００８】
同様に、特許文献２には、エトリコキシブの製造方法が記載されており、後述のスキームに従って、式Ｂ（式中、ＸはＢｒ又はＣｌ）で表される化合物を式Ｃ（式中、ＭはＢ（ＯＨ）２又はＳｎＭｅ３）で表される化合物とＰｄベース触媒の存在下で反応させて、所望の生成物を得る方法が記載されている。
【０００９】
【化２】
2015511592.tif 000003
【００１０】
ケトスルホン誘導体を経由する合成法は特許文献３に報告されているが、該文献には、後述のスキームに従って、塩基の存在下で式ＩＩ及びＩＩＩで表される化合物を反応させることを含む、Ｃｏｘ−２阻害剤の製造方法が記載されている。
【００１１】
【化３】
2015511592.tif 000004
【００１２】
特に、調製例１には、化合物１−（６−メチルピリジン−３−イル）−２−［（４−メチルスルホニル）−フェニル］−エタノンの多段階合成が記載されており、６−メチルニコチン酸メチル及びＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンからワインレブアミドを製造し、前記アミドを対応する４−チオメチルベンジルケトンに転化した後に、酸化して所望の化合物を得ることが記載されている。
【００１３】
しかしながら、用いる試薬は合成の観点から幾つかの問題を伴う。グリニャール試薬は、対応するハロゲン化４−メチルチオベンジルからその場で調製する必要があり、アミド自体は、無水環境下、−１０℃の温度でＴＨＦ中で調製する必要がある。
【００１４】
特許文献４には、５個の合成段階によって特徴付けられる、１−（６−メチルピリジン−３−イル）−２−［（４−メチルスルホニル）−フェニル］−エタノンの製造方法、即ち、４−（メチルチオ）−ベンジルアルコールを塩素化して対応する塩化ベンジルを得、前記塩化物をシアン化して４−（メチルチオ）−フェニルアセトニトリルを得、これを６−メチルニコチンエステルと縮合させて３−［２−［４−（メチルチオ）−フェニル）−２−シアノアセチル］−（６−メチル）−ピリジンを得、次に前記ピリジン誘導体を加水分解し、脱カルボキシル化し、Ｓ−酸化して所望の生成物を得る方法が記載されている。
【００１５】
更に、特許文献５には、Ｃｏｘ−２阻害活性を有するジアリールピリジンの合成に有用な中間体の同様の製造方法が記載されている。
【００１６】
しかしながら、上述の合成方法はいずれも、方法の工業的利用の観点から幾つかの問題を伴う。
【００１７】
特に、特許文献４に記載の方法は、５個の合成段階から成るため、全収率が約３８％であり、また、第２段階でのケト−シアノ誘導体の調製はシアン化ナトリウム又はシアン化カリウムを用いて行うが、これらのガスは有害であり、その使用には特別な許可や技術的設備が必要であると共に、熟練した人材が必要である。
【００１８】
特許文献５に記載の方法は、より高度な中間体メチルメルカプトベンゾニトリルに基づき、３個の合成段階と１個の精製段階を伴う。該中間体及び最終生成物の単離は複雑であり、平均収率は６５〜７５％である。
【００１９】
従って、Ｃｏｘ−２阻害活性を有するジアリールピリジンを合成する上で重要な中間体としての化合物１−（６−メチルピリジン−３−イル）−２−［（４−メチルスルホニル）−フェニル］−エタノンの本質的な役割は、当該技術分野では既知であるため、工業的利用の点でより有利な条件下、高収率で前記中間体を調製することが可能な代替方法について研究することは望ましい。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２０】
【特許文献１】米国特許第５，８６１，４１９号公報
【特許文献２】米国特許第６，８１２，３４６号公報
【特許文献３】米国特許第６，０４０，３１９号公報
【特許文献４】欧州特許第１，１９８，４５５号公報
【特許文献５】国際公開第２００１／０２９００３号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２１】
本発明者らは、驚くべきことに、上述の先行技術の方法に伴う問題を克服することが可能な、特にエトリコキシブを調製する上で重要な中間体である１−（６−メチルピリジン−３−イル）−２−［（４−メチルスルホニル）−フェニル］−エタノンを合成するための改良方法を見出した。
【課題を解決するための手段】
【００２２】
従って、本発明の第１の目的は、次式：
【００２３】
【化４】
2015511592.tif 000005
【００２４】
で表される化合物及びその塩の製造方法であって、次式：
【００２５】
【化５】
2015511592.tif 000006
【００２６】
で表される化合物を次式：
【００２７】
【化６】
2015511592.tif 000007
【００２８】
（式中、Ｘはハロゲン原子である）で表される化合物と触媒、リガンド及び塩基の存在下で反応させることを含み、前記触媒はＰｄ触媒錯体であり、前記リガンドは、式４，５−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテンの有機リン化合物の方法である。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
当該技術分野で既知の式ＩＩ及びＩＩＩで表される化合物は市販のものを利用でき、及び／又は通常の合成技法によって製造することができる。
【００３０】
例えば、式ＩＩで表される化合物は、公開文献（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６、３９、５０５３〜５０６３）で報告されている手順によって製造することができ、また、Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．１９９１、６４、３７５２〜３７５４には、硫黄から式ＩＩＩで表されるスルホンへの酸化反応が記載されている。
【００３１】
式４，５−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテンの有機リンリガンドは、通常キサントホスとされる市販の化合物である。
【００３２】
式ＩＩで表される化合物を式ＩＩＩで表される化合物と反応させて式Ｉで表される化合物及び／又はその塩を得ることは、触媒、リガンド及び塩基の存在下でヘテロ芳香族ケトンのアリール化技法によって行う。
【００３３】
本発明に係る塩は鉱酸の塩であり、式Ｉで表される化合物は、本発明に係る反応によって塩酸塩の形態で得ることが好ましい。
【００３４】
本発明に係る触媒は、Ｐｄベースの触媒錯体である。
【００３５】
好ましい触媒錯体は、ＰｄＣｌ２、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ（ｄｂａ）２及びＰｄ２（ｄｂａ）３である。
【００３６】
より好ましい触媒錯体は、Ｐｄ（ｄｂａ）２及びＰｄ２（ｄｂａ）３である。
【００３７】
Ｐｄ２（ｄｂａ）３、即ち、トリス−（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）として知られるＰｄベースの有機金属錯体の使用が更に好ましい。
【００３８】
触媒錯体は、基質に対するモル比を０．０１〜２％として用いることが好ましく、約０．０５〜０．１０％とすることが更に好ましい。
【００３９】
本発明の好ましい一態様においては、前記好ましいＰｄ２（ｄｂａ）３の使用量は０．０５〜０．５％であり、０．１モル％と等しいことが好ましい。
【００４０】
式ＩＩ及びＩＩＩで表される化合物のカップリング反応に適したリガンドは、化合物４，５−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチル−キサンテンである。
【００４１】
リガンドは、触媒錯体に対するモル比を１．０〜３．０として用いることが好ましく、１．５〜２．５とすることが更に好ましい。
【００４２】
本発明に係る反応においては、前駆体触媒や前記反応において錯体−リガンド配位が生じる触媒を用いることが可能であることは当業者には明らかである。
【００４３】
本発明に係る反応に適した塩基は、例えば、アルカリ水酸化物又はアルカリアルコキシドである。
【００４４】
反応は通常、アルカリアルコキシドの存在下で行われるが、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドが好ましい。
【００４５】
本発明の一態様においては、反応混合物への前記塩基の添加は一回で行うか、又は懸濁液として約６時間に亘って断続的に行うが、懸濁液として約２〜４時間に亘って添加を行うことが好ましい。
【００４６】
塩基は、基質に対するモル比を１．０〜３．０として用いることが好ましく、１．５〜２．５とすることが更に好ましい。
【００４７】
通常、本発明に係る反応は有機溶媒中で行う。
【００４８】
式ＩＩ及びＩＩＩで表される化合物のカップリング反応に適した溶媒は、エーテルや炭化水素、特に、アセトニトリルやジエトキシエタン、２，２−ジメトキシプロパン、１，２−ジメトキシエタン、ジオキサン、ＴＨＦ、トルエン等の極性及び無極性の非プロトン性溶媒である。
【００４９】
このような場合、基質は０．０５〜０．４０Ｍの濃度で用いるが、０．１０〜０．２０Ｍの濃度で用いることが好ましい。
【００５０】
反応は、芳香族炭化水素の存在下でアルカリアルコキシドを用いて行うことが好ましい。
【００５１】
本発明の好ましい一態様において、反応は、トルエンの存在下でナトリウムｔ−ブトキシド等の塩基を用いて行う。
【００５２】
本発明において、「ハロゲン」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子を意味する。
【００５３】
Ｘは臭素原子であることが好ましい。
【００５４】
本発明に係る反応は一般には６０〜１２０℃の温度で行うが、該反応は通常、還流温度で行う。
【００５５】
本発明の好ましい一態様においては、式ＩＩ及びＩＩＩで表される化合物、触媒錯体及びリガンドを芳香族炭化水素（好ましくはトルエン）に溶解し、得られた溶液を還流させ、塩基を（好ましくは溶液又は懸濁液で）添加し、反応混合物を混合し、生成物を遊離塩基又は付加塩（好ましくは塩酸塩）として沈殿させるが、これによって、化合物をより高純度で単離することができる。
【００５６】
本発明に係る式ＩＩで表される化合物と式ＩＩＩで表される化合物との反応は、一般には、ハロゲン化アリールによるヘテロ芳香族ケトン誘導体のＰｄを触媒とするα−アリール化とすることができる。
【００５７】
前記方法は、アルカリ環境下でアリール求電子剤（この場合、ハロ−（メチルスルホニル）−ベンゼン）を３−アセチル−６−メチルピリジンの安定化エノラート化カルバニオンと反応させてα−アリールカルボニル化合物をＰｄ触媒として合成することにある。
【００５８】
当該技術分野においては、一般的な芳香族ケトン（特にヘテロ芳香族ケトン）のα−アリール化は既知であり、これを目的とする文献が最近刊行されている。
【００５９】
特に、Mark R. Biscoeら（Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００９、第１１巻、８号、１７７３〜５頁）は、塩化アリールを用いた酢酸エステルとアリールメチルケトンのモノアリール化に関する簡便で効率のよい手順について記載する。
【００６０】
Changsheng Caoら（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０１１、１５７０〜４頁）は、Ｐｄベース触媒錯体で触媒されたハロゲン化アリールによるケトンのα−アリール化について記載する。
【００６１】
Gabriela A. Grasaら（Ｏｒｇ．Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｒ＆Ｄ ２００８、１２、５２２−５２９）は、ビスホスフィンフェロセンのＰｄベース触媒を用いたケトンのα−アリール化の一般的な方法について記載する。
【００６２】
本発明者らの知る限りでは、本発明に係るＰｄを触媒とするα−アリール化方法は、先行技術においては未だ記載も示唆もされていない。
【００６３】
特に、本発明に係る前記方法の基質への適用や、請求項１に係る反応における特定の触媒／リガンド組み合わせの使用は、当該技術分野では知られておらず、また、いずれの先行技術文献でも示唆されていない。
【００６４】
Ｃｏｘ−２阻害剤の製造に直面している当業者が、従来の多段階方法、即ち、ケトスルホン誘導体経由の合成法が先行技術によって既に実施されている方法を確実に向けていることは重大である。
【００６５】
従って、本発明者らは、本発明に係る特定の基質に適用されるα−アリール化方法を工業的に開発することは自明ではないと考えている。
【００６６】
従って、本発明に係る方法は、４段階の中間生成物の単離を含む当該技術分野で既知の多段階合成方法から、所望の生成物を直接もたらす単一段階を有する方法へ移行させ、市場で容易に入手可能な基質を用いてケトスルホン誘導体の製造を簡素化することを目的とする。
【００６７】
また、本発明に係る触媒錯体の使用量が、当該技術分野で報告されている一般的なα−アリール化方法における使用量と比べて遥かに少なく、従って、精製段階（複雑で費用が掛かることが多く、最終生成物から触媒残渣を除去することが目的の段階）を回避することができ、特に、本発明の方法の経済的実行可能性への触媒コストの影響を最小限に抑えることができることも留意すべきである。
【００６８】
しかしながら、モノアリール化は、特定の触媒／リガンドの組み合わせ及びその最適化された化学量論比によって選択的に行われ、副生成物は、当該技術分野で報告されているメチルケトンのα−アリール化方法で見られる主な不純物であることが知られている。
【００６９】
更に、高収率であること（約７６％）や反応混合物から触媒及び溶媒がほぼ全回収されることから、本発明の方法が経済的実行可能性の点で更に有利であるという状況が確実となる。
【００７０】
当然のことながら、これは、製造コストが大幅に削減され、Ｃｏｘ−２阻害剤の製造方法の次段階へ直接付すことができるような純度を有する生成物が得られることを意味する。
【００７１】
従って、本発明の更なる目的は、式ＩＩで表される化合物を式ＩＩＩで表される化合物と反応させて、式Ｉで表される化合物、即ち、上述の１−（６−メチルピリジン−３−イル）−２−［（４−メチルスルホニル）−フェニル］−エタノンを得る段階を含む、エトリコキシブの合成方法である。
【００７２】
従って、薬効成分の調製に重要な中間体を製造する上での効率的且つ経済的な合成代替手段を本発明に係る製造方法がいかに構成しているかということ、更には、用いる原料が容易に入手可能であると共に、合成段階が削減され、高収率となることから、本方法はコストや効率の観点から重要な利益が確実に得られることが容易に明らかである。
【００７３】
本発明に係る方法の一実施形態においては、反応器内でトルエン（好ましくは無水トルエン）に触媒、リガンド及び基質を添加し、得られた溶液を加熱して還流させ、塩基のトルエン懸濁液を約２時間に亘って添加し、添加終了時に反応混合物の温度を約３０分間維持した後、室温まで冷却し、酸性溶液で中和し、相分離を行い、生成物を付加塩として直接沈殿させるか、又は、酢酸エチルと炭酸ナトリウムの懸濁液（ｐＨ値：４〜７）に酸性溶液を添加して生成物を遊離塩基として沈殿させて単離する。
【００７４】
以下に記載の実施例によって本発明をより詳細に説明する。
【実施例】
【００７５】
実施例１
１−（６−メチルピリジン−３−イル）−２−［（４−メチルスルホニル）−フェニル］−エタノンの合成
キサントホス（０．０２７ｇ、０．０４７７ｍｍｏｌ）とＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０１８２ｇ、０．０１９８ｍｍｏｌ）を無水トルエン（１００ｍＬ）に加え、不活性雰囲気下で反応器に投入した。次に、４−ブロモフェニルメチルスルホン（９．３ｇ、３９．７ｍｍｏｌ）と３−アセチル−６−メチルピリジン（５．４ｇ、３９．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を加熱して還流させ、ｔ−ＢｕＯＮａ（８．４ｇ）の無水トルエン（１００ｍＬ）懸濁液を約４時間に亘って滴下した。添加終了から約１時間後、反応混合物を２０℃まで冷却し、希塩酸溶液を添加して酸性ｐＨとした。水相を分離し、水（８３．３ｇ）、酢酸エチル（１５３ｇ）及び重炭酸ナトリウム（２０．１ｇ）の混合物に６０℃で１時間に亘って滴下した。
【００７６】
添加終了時、温度を６０℃に１時間維持させた後に、ｐＨが４〜７であることを確認し、混合物を２０℃まで冷却し、濾過し、真空下、５０℃で乾燥させた。式Ｉで表される化合物を８．３ｇ得た（収率：７２％）。
【００７７】
実施例２
１−（６−メチルピリジン−３−イル）−２−［（４−メチルスルホニル）−フェニル］−エタノン塩酸塩の合成
４−ブロモフェニルメチルスルホン（８０．０４ｇ、０．３４ｍｏｌ）と３−アセチル−６−メチルピリジン（４６．０３ｇ、０．３４ｍｏｌ）をトルエン（８００ｍＬ）に加え、不活性雰囲気下で反応器に投入した。混合物を加熱して還流させ、キサントホス（０．２３６ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）とＰｄ２（ｄｂａ）３（０．１５６ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加した。ｔ−ＢｕＯＮａ（７２．０８ｇ、０．７５ｍｏｌ）のトルエン（８００ｍＬ）懸濁液を６０℃に維持し、約２時間に亘って滴下した。添加終了時から、反応を撹拌下で少なくとも１時間、上述の温度で維持した後、酸中和を行った。混合物を２５℃まで冷却し、２５％塩酸を含む溶液を添加した。混合物を加熱して還流させ、蒸留して化合物Ｉの結晶を塩酸塩として得た。生成物を濾過によって５℃で単離し、真空下５０℃で乾燥させた（収率：７０％）。
【００７８】
実施例３
１−（６−メチルピリジン−３−イル）−２−［（４−メチルスルホニル）−フェニル］エタノンの合成
キサントホス（０．００２６７ｇ、０．００４６ｍｍｏｌ）とＰｄ２（ｄｂａ）３（０．００１７７ｇ、０．００３１ｍｍｏｌ）を無水トルエン（１５ｍＬ）に加え、不活性雰囲気下で反応器に投入した。次に、４−ブロモフェニルメチルスルホン（０．７２４ｇ、３．０７８ｍｍｏｌ）と３−アセチル−６−メチルピリジン（０．４１６ｇ、３．０７９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を加熱して還流させ、ｔ−ＢｕＯＮａ（０．７１ｇ）の無水トルエン（１５ｍＬ）懸濁液を約４時間に亘って滴下した。添加終了から約１時間後、反応混合物を２０℃まで冷却し、希塩酸溶液を添加して酸性ｐＨとした。水相を分離し、水（８．３ｇ）、酢酸エチル（１５．３ｇ）及び重炭酸ナトリウム（２．１ｇ）の混合物に６０℃で１時間に亘って滴下した。添加終了時、温度を６０℃に１時間維持させた後に、ｐＨが４〜７であることを確認し、混合物を２０℃まで冷却し、濾過し、真空下、５０℃で乾燥させた。式Ｉで表される化合物を０．６７ｇ得た（収率：７５％）。
【手続補正書】
【提出日】平成27年1月20日(2015.1.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式：
【化１】
2015511592.tif 000011
で表される化合物又はその塩の製造方法であって、次式：
【化２】
2015511592.tif 000012
で表される化合物を次式：
【化３】
2015511592.tif 000013
（式中、Ｘはハロゲン原子である）で表される化合物と触媒、リガンド及び塩基の存在下で反応させることを含み、前記触媒はＰｄ触媒錯体であり、前記リガンドは、式４，５−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチル−キサンテンの有機リン化合物である方法。
【請求項２】
前記Ｐｄ触媒錯体はＰｄＣｌ2、Ｐｄ（ＯＡｃ）2、Ｐｄ（ｄｂａ）2及びＰｄ2（ｄｂａ）3から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記Ｐｄ触媒錯体はＰｄ（ｄｂａ）2及びＰｄ2（ｄｂａ）3から選択される、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記Ｐｄ触媒錯体はＰｄ2（ｄｂａ）3である、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記塩基はアルカリアルコキシドである、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記塩基は懸濁液として反応混合物に２〜６時間添加する、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記リガンドは、前記触媒錯体に対するモル比を１〜３で含む、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記リガンドは、前記触媒錯体に対するモル比を１．５〜２．５で含む、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記触媒錯体の使用量は０．０５〜０．５０モル％である、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記触媒錯体の使用量は０．１０モル％である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記式Ｉで表される化合物は塩酸塩の形態である、上記請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
残基Ｘは臭素原子である、上記請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
前記反応は、アセトニトリル、ジエトキシエタン、２，２−ジメトキシプロパン、１，２−ジメトキシエタン、ジオキサン、ＴＨＦ及びトルエンから選択される溶媒の存在下で行う、上記請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
前記反応はトルエン中で行う、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記反応は、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを用い、トルエンの存在下、還流温度で行う、上記請求項のいずれか１項に記載の方法。
【国際調査報告】
2015511592.tif 000014
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