(57)【要約】本発明は、以下の一般式（Ａ）：  【化１】2015503562.tif 000059（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｘ、Ｗ、ＸおよびＹは、明細書において定義される通りである）で表される化合物を提供する。化合物は、ＤＰ１、ＦＰ、ＥＰ１、ＴＰおよび／またはＥＰ４受容体媒介疾患または状態を処置するために投与され得る。【選択図】なし
2015503562.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
１−［（５−ハロもしくはアルキルもしくはフルオロアルキルもしくはアルコキシ−２−｛（ヒドロカルビルもしくは置換ヒドロカルビル）オキシ｝フェニル）メチル］−（３もしくは５アルキルもしくはフルオロアルキル）−１Ｈ−ピラゾール−４−（カルボン酸もしくはメチレンカルボン酸）あるいはそのアルキルもしくはアリールエステルまたはスルホンアミドである化合物。
【請求項２】
前記ハロは、クロロおよびブロモからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記ヒドロカルビルは、アルキルおよび炭素環式アリールからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
前記ヒドロカルビルは、分岐鎖アルキルおよびフェニルからなる群から選択される、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
前記ヒドロカルビルは、４個から７個の炭素を有する分岐鎖アルキルからなる群から選択される、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
１−［（５−クロロまたはブロモ−またはトリフルオロメチル−２−｛ヒドロカルビルオキシ｝フェニル）メチル］−（３または５メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
前記ヒドロカルビルは、アルキルおよび炭素環式アリールからなる群から選択される、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
前記ヒドロカルビルは、分岐鎖アルキルおよびフェニルからなる群から選択される、請求項６に記載の化合物。
【請求項９】
前記ヒドロカルビルは、４個から７個の炭素を有する分岐鎖アルキルである、請求項６に記載の化合物。
【請求項１０】
１−［（５−ブロモ−２−｛２−エチルブチルオキシ｝フェニル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−メチレンカルボン酸；
１−［（５−ブロモ−２−｛２−エチルブチルオキシ｝フェニル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−［（５−ブロモ−２−｛２−エチルブチルオキシ｝フェニル）メチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−［（５−クロロ−２−｛２−エチルブチルオキシ｝フェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−［（５−クロロ−２−｛２−エチルブチルオキシ｝フェニル）メチル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−［（５−クロロ−２−｛２−エチルブチルオキシ｝フェニル）メチル］−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−［（５−クロロ−２−｛２−エチルブチルオキシ｝フェニル）メチル］−５−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−［（５−トリフルオロメチル−２−｛２−エチルブチルオキシ｝フェニル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−［（５−トリフルオロメチル−２−｛２−エチルブチルオキシ｝フェニル）メチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−［（５−クロロ−２−｛２−エチルブチルオキシ｝フェニル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（５−クロロ−２−イソブトキシ−ベンジル）−５−メチル−１ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（５−クロロ−２−シクロペンチルメトキシ−ベンジル）−５−メチル−１ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（５−ブロモ−２−イソブトキシ−ベンジル）−５−メチル−１ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−［５−ブロモ−２−（２，２−ジメチル−プロポキシ）  −ベンジル］−５−メチル−１ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−［２−（２−エチル−ブトキシ）−５−トリフルオロメトキシ−ベンジル］−５−メチル−１ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；および
５−アミノ−１−［５−ブロモ−２−（２−エチル−ブトキシ）−ベンジル］−１ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
下記式：
【化１】
2015503562.tif 000055
（Ｘは、Ｏ、ＮＲ７  または（ＣＨ２）ｎ（式中、ｎは、０または１もしくは２の整数である）であり；
Ｙは、（ＣＨ２）ｍ（式中、ｍは、０または１から３の整数である）であり；
Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２および（ＣＨ２）ｐ（式中、ｐは、０または１から３の整数である）からなる群から選択され；
Ｗは、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり；
Ｒ１は、ＯＲ７、Ｎ（Ｒ７）２、およびＮ（Ｒ７）ＳＯ２Ｒ７からなる群から選択され；
Ｒ２は、Ｈ、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、ならびに、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノおよびシアノ置換アルキル、アリール、アルコキシまたはアリールオキシからなる群から選択され；
Ｒ４は、Ｈ、ＮＨ２、アルキル、窒素置換アルキルおよびハロゲン置換アルキルからなる群から選択され；
Ｒ５は、Ｈ、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、ならびに、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノおよびシアノ置換アルキル、アリール、アルコキシまたはアリールオキシからなる群から選択され；
Ｒ６は、Ｈ、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、ならびに、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノおよびシアノ置換アルキル、アリール、アルコキシまたはアリールオキシからなる群から選択され；
Ｒ７は、Ｈ、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルからなる群から選択される）を有する化合物。
【請求項１２】
Ｒ１は、ＯＨである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ２は、Ｈ、アルキル、およびハロゲン置換アルキルからなる群から選択される、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ４は、Ｈ、アルキルおよびハロゲン置換アルキルからなる群から選択される、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１は、Ｘは、（ＣＨ２）ｎ（式中、ｎは、０または１である）である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ５は、Ｈ、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、ならびに、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノおよびシアノ置換アルキル、アリール、アルコキシまたはアリールオキシからなる群から選択される、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ５は、クロロまたはブロモである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ６は、Ｈ、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、ならびに、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノおよびシアノ置換アルキル、アリール、アルコキシまたはアリールオキシからなる群から選択される、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ６は、Ｈである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｙは、存在しない、請求項１１に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｚは、Ｏである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｗは、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ならびに、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノおよびシアノ置換アルキル、アリール、アルコキシまたはアリールオキシからなる群から選択される、請求項１１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｗは、アルキル、例えば分岐鎖アルキル、および炭素環式アリールからなる群から選択される、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
１−［（５−ブロモ−２−｛２−エチルブチルオキシ｝フェニル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−メチレンカルボン酸；および
１−［（５−ブロモ−２−｛２−エチルブチルオキシ｝フェニル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸からなる群から選択される、請求項１１に記載の化合物。
【請求項２５】
｛１−２−［（ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルオキシ）−ベンジル］１Ｈ−ピラゾール−またはアルキル−１Ｈ−ピラゾール）−４−イル｝−酢酸またはカルボン酸を作製する方法であって、対応する｛１−２−［（ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルオキシ）−ベンジル］１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−酢酸またはカルボン酸、アルキルエステルを加水分解して、前記｛１−２−［（ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルオキシ）−ベンジル］１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−酢酸またはカルボン酸を得ることを含む方法。
【請求項２６】
前記｛１−２−［（ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルオキシ）−ベンジル］１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−酢酸またはカルボン酸は、｛１−ハロまたはハロアルキル−２−（ヒドロカルビルオキシ）−ベンジル］−アルキル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−酢酸またはカルボン酸である、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記｛１−［ハロまたはハロアルキル−２−（ヒドロカルビルオキシ）−ベンジル］−アルキル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−酢酸またはカルボン酸は、｛１−［５−ハロまたはハロアルキル−２−（分岐鎖アルキルまたはフェニルオキシ）−ベンジル］−３および／または５−アルキル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−酢酸またはカルボン酸である、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記ハロまたはハロアルキルは、クロロ、ブロモおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記ヒドロカルビルは、４個から７個の炭素を有する分岐鎖アルキルである、請求項２７に記載の方法。
【請求項３０】
前記分岐鎖アルキルが、２−エチルブチルである、請求項２８に記載の方法。
【請求項３１】
前記３および／または５アルキルは、メチルおよびｎ−プロピルからなる群から選択される、請求項２７に記載の方法。
【請求項３２】
前記｛１−２−［（ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルオキシ）−ベンジル］１Ｈ−ピラゾール−またはアルキル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−酢酸またはカルボン酸、アルキルエステルは、｛１−［５−ブロモ−２−（ヒドロカルビルオキシ）−ベンジル］−アルキル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−酢酸またはカルボン酸、アルキルエステルであり、前記方法は、対応する［１−（５−ブロモ−２−ヒドロキシ−ベンジル）アルキル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−酢酸またはカルボン酸アルキルエステルの溶液を、対応するヒドロカルビルアルコールと反応させて、前記｛１−［２−（ヒドロカルビルオキシ）−ベンジル］−アルキル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−酢酸またはカルボン酸、アルキルエステルを得るステップをさらに含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項３３】
前記｛１−［２−（ヒドロカルビルオキシ）−ベンジル］１Ｈ−ピラゾール−またはアルキル−１Ｈ−ピラゾール）−−４−イル｝−酢酸またはカルボン酸、アルキルエステルは、［１−（５−ブロモ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−カルボン酸または酢酸エチルエステルであり、前記方法は、Ｎ’−（５−ブロモ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−ヒドラジンカルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルの懸濁液を、ＣＨ２Ｃｌ２およびＴＦＡの混合物と反応させるステップと、それからの揮発性物質を除去して残渣を得るステップと、前記残渣を無水ＥｔＯＨに溶解するステップと、３−［１−ジメチルアミノ−メチリデン］−オキソアルカン酸エチルエステルを得られた溶液に添加するステップと、［１−（５−ブロモ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−カルボン酸または酢酸エチルエステルを得るステップとをさらに含む、請求項３１に記載の方法。
【請求項３４】
前記３−［１−ジメチルアミノ−メチリデン］−オキソアルカン酸エチルエステルは、酢酸エチルエステルを得るための３−［１−ジメチルアミノ−メチリデン］−４−オキソ−ペンタン酸エチルエステルである、請求項３２に記載の方法。
【請求項３５】
前記３−［１−ジメチルアミノ−メチリデン］−オキソアルカン酸エチルエステルは、カルボン酸エチルエステルを得るための２−［１−ジメチルアミノ−メタ−（Ｚ）−イリデン］−３−オキソ−酪酸メチルエステルである、請求項３２に記載の方法。
【請求項３６】
前記｛１−２−［（ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルオキシ）−ベンジル］１Ｈ−ピラゾール−またはアルキル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−酢酸またはカルボン酸、アルキルエステルは、｛１−［５−クロロ−２−（ヒドロカルビルオキシ）−ベンジル］−（１Ｈ−ピラゾール−またはアルキル−１Ｈ−ピラゾール）−４−イル｝−酢酸またはカルボン酸、アルキルエステルであり、前記方法は、４−ピラゾールまたはアルキル−４−ピラゾールカルボキシレートの溶液を、不活性雰囲気下、例えばＮ２雰囲気下でＮａＨと反応させるステップと、得られた反応生成物を、極性非プロトン性溶媒、例えばＤＭＦ中のメタンスルホン酸５−クロロ−２−（ヒドロカルビルオキシ）−ベンジルエステルの溶液と接触させ、１−［５−クロロ−２−（ヒドロカルビルオキシ）−ベンジル］−（１Ｈ−ピラゾール−またはアルキル−１Ｈ−ピラゾール）−４−酢酸またはカルボン酸アルキルエステルを得るステップとをさらに含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項３７】
ＣＨ２Ｃｌ２中の［５−クロロ−２−（ヒドロカルビルオキシ）−フェニル］−メタノール、ジ−イソプロピル−エチルアミンおよびメタンスルホン酸無水物の溶液を反応させ、前記メタンスルホン酸  ５−クロロ−２−（ヒドロカルビルオキシ）−ベンジルエステルを得るステップをさらに含む、請求項３５に記載の方法。
【請求項３８】
５−クロロ−２−（ヒドロカルビルオキシ）−ベンズアルデヒド、ＭｅＯＨおよびＮａＢＨ４の溶液を、不活性雰囲気下、例えばＮ２下で反応させ、前記［５−クロロ−２−（ヒドロカルビルオキシ）−フェニル］−メタノールを得るステップをさらに含む、請求項３６に記載の方法。
【請求項３９】
極性非プロトン性溶媒、例えばＤＭＦ中の５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒドの溶液を、不活性雰囲気下、例えばＮ２雰囲気下で、ＲＴで３−（クロロメチル）ペンタン、Ｋ２ＣＯ３、およびテトラブチルアンモニウムヨージドと反応させ、５−クロロ−２−（ヒドロカルビルオキシ）−ベンズアルデヒドを得るステップをさらに含む、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記ピラゾール−４−イルは、３および／もしくは５アルキルピラゾール−４−イル、または３および／もしくはアミノピラゾール、例えばメチルもしくはプロピルピラゾール−４−イルである、請求項３５に記載の方法。
【請求項４１】
前記｛１−２−［（ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルオキシ）−ベンジル］１Ｈ−ピラゾール−またはアルキル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−酢酸またはカルボン酸、アルキルエステルは、｛１−［５−トリフルオロメチル−２−（ヒドロカルビルオキシ）−ベンジル］−アルキル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−酢酸またはカルボン酸、アルキルエステルであり、前記方法は、対応する［１−（５−トリフルオロメチル−２−ヒドロキシ−ベンジル）アルキル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−酢酸またはカルボン酸アルキルエステルの溶液を、対応するヒドロカルビルアルコールと反応させて、前記｛１−［５−トリフルオロメチル−２−（ヒドロカルビルオキシ）−ベンジル］−アルキル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−酢酸またはカルボン酸、アルキルエステルを得るステップをさらに含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項４２】
不活性雰囲気下、例えばＮ-２雰囲気下で、０℃で無水ＤＣＭ中の１−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルの溶液を提供するステップと、三臭化ホウ素が溶液を室温まで温めるステップと、溶液をＭｅＯＨでクエンチするステップと、還流して１−（５−トリフルオロメチル−２−ヒドロキシ−ベンジル）−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルカルボン酸メチルエステルを得るステップとをさらに含む、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
ＲＴで、不活性雰囲気下、例えばＮ２雰囲気下で極性非プロトン性溶媒、例えばＤＭＦ中のエチル−４−ピラゾールカルボキシレートの溶液を提供するステップと、前記溶液に、鉱物油中のＮａＨ、および極性非プロトン性溶媒、例えばＤＭＦ中のブロモメチル置換ベンジル５−クロロ−２−（２−エチル−ブトキシ）−ベンジルエステルの溶液を順次添加するステップと、得られた溶液を水中に注ぐステップと、揮発性物質を除去するステップと、得られた粗生成物を精製して、１−［５−トリフルオロメチル−２−（２−エチル−ブトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルをその位置異性体との３：２混合物として得るステップとをさらに含む、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
下記式：
【化２】
2015503562.tif 000056
（式中、Ｘは、Ｏ、ＮＲ７  または（ＣＨ２）ｎ（式中、ｎは、０または１もしくは２の整数である）であり；
Ｙは、（ＣＨ２）ｍ（式中、ｍは、０または１から３の整数である）であり；
Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２および（ＣＨ２）ｐ（式中、ｐは、０または１から３の整数である）からなる群から選択され；
Ｗは、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり；
Ｒ１は、ＯＲ７、Ｎ（Ｒ７）２、およびＮ（Ｒ７）ＳＯ２Ｒ７からなる群から選択され；
Ｒ２は、Ｈ、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、ならびに、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノおよびシアノ置換アルキル、アリール、アルコキシまたはアリールオキシからなる群から選択され；
Ｒ４は、Ｈ、ＮＨ２アルキル、窒素置換アルキルおよびハロゲン置換アルキルからなる群から選択され；
Ｒ５は、Ｈ、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、ならびに、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノおよびシアノ置換アルキル、アリール、アルコキシまたはアリールオキシからなる群から選択され；
Ｒ６は、Ｈ、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、ならびに、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノおよびシアノ置換アルキル、アリール、アルコキシまたはアリールオキシからなる群から選択され；
Ｒ７は、Ｈ、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルからなる群から選択される）を有する化合物を投与することを含む方法。
【請求項４５】
前記化合物は、ＤＰ１、ＦＰ、ＥＰ１、ＴＰおよび／またはＥＰ４受容体媒介疾患または状態を処置するために投与される、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記状態または疾患は、炎症に関連する、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
前記ＤＰ１、ＦＰ、ＥＰ１、ＴＰおよび／またはＥＰ４受容体媒介状態または疾患は、アレルギー状態、喘息、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、ブドウ膜炎および関連障害、アテローム性動脈硬化、血液凝固障害、骨障害、がん、細胞腫瘍性形質転換、慢性閉塞性肺疾患および他の形態の肺炎症、鬱血性心不全、糖尿病性網膜症、抗凝固の処置を必要とする疾患または状態、骨形成および吸収の制御を必要とする疾患、受胎障害、壊疽、緑内障、超高熱、免疫性および自己免疫性疾患、炎症状態、転移性腫瘍増殖、片頭痛、粘液分泌障害、鼻詰まり、鼻の炎症、血管閉塞性疾患、高眼圧症、低眼圧症、骨粗しょう症、関節リウマチ、疼痛、通年性鼻炎、肺鬱血、肺性低血圧、レイノー病、臓器移植およびバイパス手術における拒絶反応、呼吸器疾患、多毛症、鼻漏、ショック、睡眠障害、ならびに睡眠・覚醒周期障害からなる群から選択される、請求項４５に記載の方法。
【請求項４８】
前記化合物は、白内障手術および人工水晶体挿入、眼科移植手技、光屈折放射状角膜切除術、ならびに他の眼科レーザー手技のための眼科における外科的補助として投与される、請求項４５に記載の方法。
【請求項４９】
前記化合物は、スポーツにおける怪我ならびに筋肉および関節の一般的な痛みおよび疼痛を処置するための、皮膚切開、疼痛および炎症緩和、ならび瘢痕形成／ケロイド事後手術を含む手技における外科的補助として投与される、請求項４５に記載の方法。
【請求項５０】
前記ＤＰ１、ＦＰ、ＥＰ１、ＴＰ、および／またはＥＰ４受容体媒介状態または疾患は、ＥＰ１および／またはＥＰ４受容体媒介状態または疾患である、請求項４５に記載の方法。
【請求項５１】
前記ＤＰ１、ＦＰ、ＥＰ１、ＴＰおよび／またはＥＰ４受容体媒介状態また疾患は、アレルギー状態である、請求項４２に記載の方法。
【請求項５２】
前記状態は、皮膚アレルギーである、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
前記状態は、眼アレルギーである、請求項５１に記載の方法。
【請求項５４】
前記状態は、呼吸アレルギーである、請求項５１に記載の方法。
【請求項５５】
前記状態または疾患は、鼻詰まり、鼻炎、および喘息からなる群から選択される、請求項４５に記載の方法。
【請求項５６】
前記状態または疾患は、疼痛に関連する、請求項４５に記載の方法。
【請求項５７】
前記状態または疾患は、関節炎、片頭痛、および頭痛からなる群から選択される、請求項４５に記載の方法。
【請求項５８】
前記状態または疾患は、胃腸管に関連する、請求項４５に記載の方法。
【請求項５９】
前記状態または疾患は、消化性潰瘍、胸焼け、逆流性食道炎、びらん性食道炎、非潰瘍性消化不良、ヘリコバクター・ピロリによる感染、アーリニチス（ａｌｒｙｎｉｔｉｓ）、および過敏性腸症候群からなる群から選択される、請求項４５に記載の方法。
【請求項６０】
前記状態または疾患は、痛覚過敏および異痛からなる群から選択される、請求項５６に記載の方法。
【請求項６１】
前記状態または疾患は、粘液分泌に関連する、請求項４５に記載の方法。
【請求項６２】
前記粘液分泌は、胃腸管分泌である、請求項４５に記載の方法。
【請求項６３】
前記粘液分泌は、鼻、副鼻腔、喉、または肺内で生じる、請求項４５に記載の方法。
【請求項６４】
前記状態または疾患は、腹部痙攣に関連する、請求項４５に記載の方法。
【請求項６５】
前記状態または疾患は、過敏性腸症候群である、請求項４５に記載の方法。
【請求項６６】
前記状態または疾患は、出血性障害である、請求項４５に記載の方法。
【請求項６７】
前記状態または疾患は、睡眠障害である、請求項４５に記載の方法。
【請求項６８】
前記状態または疾患は、肥満細胞症である、請求項４５に記載の方法。
【請求項６９】
前記状態または疾患は、上昇した体温に関連する、請求項４５に記載の方法。
【請求項７０】
前記状態または疾患は、高眼圧症および緑内障に関連する、請求項４５に記載の方法。
【請求項７１】
前記状態または疾患は、低眼圧症に関連する、請求項４５に記載の方法。
【請求項７２】
前記状態は、疼痛、炎症および他の望ましくない後遺症を処置するための外科的手技に関連し、前記外科的手技は、切開、レーザー手術または移植を含む、請求項４５に記載の方法。
【請求項７３】
前記状態は、疼痛および炎症ならびに術後瘢痕およびケロイド形成に関連する、請求項４５に記載の方法。
【請求項７４】
下記式：
【化３】
2015503562.tif 000057
（式中、Ｘは、Ｏ、ＮＲ７または（ＣＨ２）ｎ  （式中、ｎは、０または１もしくは２の整数である）であり；
Ｙは、（ＣＨ２）ｍ（式中、ｍは、０または１から３の整数である）であり；
Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２および（ＣＨ２）ｐ（式中、ｐは、０または１から３の整数である）からなる群から選択され；
Ｗは、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり；
Ｒ１は、ＯＲ７、Ｎ（Ｒ７）２、およびＮ（Ｒ７）ＳＯ２Ｒ７からなる群から選択され；
Ｒ２は、Ｈ、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、ならびに、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノおよびシアノ置換アルキル、アリール、アルコキシまたはアリールオキシからなる群から選択され；
Ｒ４は、Ｈ、ＮＨ２、アルキル、窒素置換アルキルおよびハロゲン置換アルキルからなる群から選択され；
Ｒ５は、Ｈ、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、ならびに、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノおよびシアノ置換アルキル、アリール、アルコキシまたはアリールオキシからなる群から選択され；
Ｒ６は、Ｈ、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、ならびに、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノおよびシアノ置換アルキル、アリール、アルコキシまたはアリールオキシからなる群から選択され；
Ｒ７は、Ｈ、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルからなる群から選択される）有する化合物、
またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを含む薬学的製品であって、ブドウ膜炎、アレルギー状態、喘息、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、アテローム性動脈硬化、血液凝固障害、骨障害、がん、細胞腫瘍性形質転換、慢性閉塞性肺疾患および他の形態の肺炎症鬱血性心不全、糖尿病性網膜症、抗凝固の処置を必要とする疾患または状態、骨形成および吸収の制御を必要とする疾患、受胎障害、超高熱、壊疽、緑内障、低体温、免疫性および自己免疫性疾患、炎症状態、転移性腫瘍増殖、片頭痛、粘液分泌障害、鼻詰まり、鼻の炎症、血管閉塞性疾患、高眼圧症、低眼圧症、骨粗しょう症、疼痛、通年性鼻炎、肺鬱血、肺性低血圧、レイノー病、臓器移植およびバイパス手術における拒絶反応、呼吸器疾患、関節リウマチ、鼻漏、ショック、睡眠障害、睡眠・覚醒周期障害、スポーツにおける怪我、筋肉痛および疼痛からなる群から選択される疾患または状態の処置または予防、ならびに疼痛、炎症および瘢痕／ケロイド形成を最小限化するための外科的補助のために包装およびラベル付けされた、薬学的製品。
【請求項７５】
下記式：
【化４】
2015503562.tif 000058
（式中、Ｘは、Ｏ、ＮＲ７  または（ＣＨ２）ｎ（式中、ｎは、０または１もしくは２の整数である）であり；
Ｙは、（ＣＨ２）ｍ（式中、ｍは、０または１から３の整数である）であり；
Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２および（ＣＨ２）ｐ（式中、ｐは、０または１から３の整数である）からなる群から選択され；
Ｗは、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり；
Ｒ１は、ＯＲ７、Ｎ（Ｒ７）２、およびＮ（Ｒ７）ＳＯ２Ｒ７からなる群から選択され；
Ｒ２は、Ｈ、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、ならびに、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノおよびシアノ置換アルキル、アリール、アルコキシまたはアリールオキシからなる群から選択され；
Ｒ４は、Ｈ、ＮＨ２、アルキル、窒素置換アルキルおよびハロゲン置換アルキルからなる群から選択され；
Ｒ５は、Ｈ、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、ならびに、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノおよびシアノ置換アルキル、アリール、アルコキシまたはアリールオキシからなる群から選択され；
Ｒ６は、Ｈ、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、ならびに、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノおよびシアノ置換アルキル、アリール、アルコキシまたはアリールオキシからなる群から選択され；
Ｒ７は、Ｈ、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルからなる群から選択される）を有する化合物、
またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ、および薬学的に許容される賦形剤を含む薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、参照することによりその全体が本明細書に組み込まれる、２０１１年１２月２７日出願の米国仮特許出願第６１／５８０，４７４号の利益を主張する。
【０００２】
本発明は、化合物、その調製のためのプロセス、それを含有する薬学的組成物、ならびに医薬におけるその使用、特にＤＰ１、ＦＰ、ＴＰ、ＥＰ１およびＥＰ４プロスタグランジン（ＰＧ）受容体に対するリガンドの作用により媒介される状態の処置におけるその使用に関する。本化合物は、以下に示される一般構造を有し、異なるプロスタグランジン受容体において作用して、それにより全身性抗炎症反応を提供する。
【背景技術】
【０００３】
ＥＰ１  受容体は、７−膜貫通受容体であり、その天然リガンドは、プロスタグランジンＰＧＥ２である。ＰＧＥ２はまた、他のＥＰ受容体（ＥＰ２、ＥＰ３およびＥＰ４型）に対する親和性を有する。ＥＰ１受容体は、平滑筋収縮、疼痛（特に炎症性、神経障害性、および内臓性）、炎症、アレルギー活性、腎臓制御および胃または腸粘液分泌に関連する。
【０００４】
プロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）は、マウス脊髄におけるＥＰ１受容体亜型による異痛ならびにＥＰ２およびＥＰ３受容体による痛覚過敏をもたらす。さらに、ＥＰ１ノックアウトマウスにおいて、疼痛感受性反応が約５０％低減されることが示されている。ＥＰ１受容体拮抗薬（ＯＮＯ−８７１１）は、慢性絞扼損傷のラットモデルにおいて痛覚過敏および異痛を低減し、術後疼痛のげっ歯類モデルにおいて機械的痛覚過敏を阻害する。過敏性の人間モデルでの内蔵痛の処置におけるＥＰ１受容体拮抗薬の有効性が実証されている。したがって、プロスタグランジンＥ受容体亜型がそれらに依存して考慮される選択的プロスタグランジンリガンド、作動薬または拮抗薬は、従来の非ステロイド系抗炎症薬と同様の抗炎症、解熱および鎮痛特性を有し、さらに、ホルモン誘発子宮収縮を阻害し、抗がん作用を有する。これらの化合物は、無差別的なシクロオキシゲナーゼ阻害剤であるＮＳＡＩＤの作用機序に基づく副作用のいくつかを誘発する低減された能力を有する。特に、化合物は、低減された胃腸毒性の可能性、低減された腎臓副作用の可能性、低減された出血時間に対する影響、およびアスピリン感受性喘息対象において喘息発作を誘発する低下された能力を有する。さらに、潜在的に有益なプロスタグランジン経路を容認する結果、これらの薬剤は、ＮＳＡＩＤＳおよび／またはＣＯＸ−２阻害剤に勝る向上した有効性を有し得る。（ＥＰ４受容体拮抗薬により処置され得る他の疾患に関しては、参照により本明細書に組み込まれる公開番号ＵＳ２００５／００６５２００号を参照されたい。）
【０００５】
ＴＰ（ＴｘＡ２としても知られる）受容体は、内因性メディエータートロンボキサンにより刺激されるプロスタノイド受容体亜型である。この受容体の活性化は、主にその血小板凝集および平滑筋収縮効果により発生する様々な生理学的作用をもたらし、したがってプロスタサイクリン受容体活性化の作用と対立する。
【０００６】
ＴＰ受容体は、ヒト腎臓において、糸球体および糸球体外血管組織で特定されている。ＴＰ受容体の活性化は、糸球体毛細血管を収縮し、糸球体濾過速度を抑制するが、これは、ＴＰ受容体拮抗薬が、糸球体腎炎、糖尿病および敗血症における腎機能不全に有用となり得ることを示唆している。
【０００７】
ＴＰ受容体の活性化は、気管支収縮、微小欠陥透過性の増加、粘膜の浮腫の形成および粘液分泌を誘発し、これは気管支喘息の典型的な特徴である。ＴＰ拮抗薬は、例えば、経口で有効なセラトロダスト（ＡＡ−２４１４）をもたらす潜在的喘息治療薬として調査されている。ラマトロバンは、現在抗喘息化合物として第３相臨床試験中である別のＴＰ受容体拮抗薬である。
【０００８】
ＤＰ１受容体は、ある特定の個人において喘息反応を惹起し得るため、ＤＰ１拮抗薬特性を有する化合物は、抗喘息薬として有用となり得る。（ＤＰ拮抗薬により処置され得る他の疾患および状態の開示に関しては、公開番号第２００４／０１６２３２３号を参照されたい。）
【０００９】
最後に、ＦＰ受容体は、眼圧を調整し、胃腸管および子宮における括約筋の平滑筋収縮を媒介する。したがって、ＦＰ受容体の拮抗薬は、繁殖障害の処置に有用である。（ＦＰ受容体拮抗薬で処置され得る他の疾患および状態に関しては、米国特許第６，５１１，９９９号を参照されたい。）
【００１０】
本発明のさらなる背景として、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる米国特許出願公開第２００７／００６０５９６号を参照されたい。
【発明の概要】
【００１１】
本発明は、１−［（５−ハロもしくはアルキルもしくはフルオロアルキルもしくはアルコキシ−２−｛（ヒドロカルビルもしくは置換ヒドロカルビル）オキシ｝フェニル）メチル］−（３および／もしくは５−アルキルもしくはフルオロアルキル）−１Ｈ−ピラゾール−４−（カルボン酸もしくはメチレンカルボン酸）あるいはそのアルキルもしくはアリールエステルまたはスルホンアミドである化合物を提供する。
【００１２】
本発明の化合物において、前記ハロは、クロロおよびブロモからなる群から選択されてもよく、前記ヒドロカルビルは、アルキルおよび炭素環式アリールからなる群から選択されてもよい。
【００１３】
好ましくは、前記ヒドロカルビルは、分岐鎖アルキルおよびフェニルからなる群から選択され、より好ましくは、前記ヒドロカルビルは、４個から７個の炭素を有する分岐鎖アルキルからなる群から選択される。
【００１４】
本発明の化合物は、１−［（５−クロロまたはブロモまたはトリフルオロメチル−２−｛ヒドロカルビルオキシ｝フェニル）メチル］−（３および／または−５メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸であってもよく、前記ヒドロカルビルは、アルキルおよび炭素環式アリールからなる群から選択され、前記ヒドロカルビルは、分岐鎖アルキルおよびフェニル、例えば４個から７個の炭素を有する分岐鎖アルキルからなる群から選択されてもよい。
【００１５】
最も好ましくは、本発明の化合物は、
１−［（５−ブロモ−２−｛２−エチルブチルオキシ｝フェニル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−メチレンカルボン酸；
１−［（５−ブロモ−２−｛２−エチルブチルオキシ｝フェニル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−［（５−ブロモ−２−｛２−エチルブチルオキシ｝フェニル）メチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−［（５−クロロ−２−｛２−エチルブチルオキシ｝フェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−［（５−クロロ−２−｛２−エチルブチルオキシ｝フェニル）メチル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−［（５−クロロ−２−｛２−エチルブチルオキシ｝フェニル）メチル］−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−［（５−クロロ−２−｛２−エチルブチルオキシ｝フェニル）メチル］−５−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−［（５−トリフルオロメチル−２−｛２−エチルブチルオキシ｝フェニル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−［（５−トリフルオロメチル−２−｛２−エチルブチルオキシ｝フェニル）メチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；および
１−［（５−クロロ−２−｛２−エチルブチルオキシ｝フェニル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸からなる群から選択される。
【００１６】
より好ましくは、本発明の化合物は、
１−［（５−ブロモ−２−｛２−エチルブチルオキシ｝フェニル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−メチレンカルボン酸；
１−［（５−ブロモ−２−｛２−エチルブチルオキシ｝フェニル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−［（５−ブロモ−２−｛２−エチルブチルオキシ｝フェニル）メチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−［（５−クロロ−２−｛２−エチルブチルオキシ｝フェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−［（５−クロロ−２−｛２−エチルブチルオキシ｝フェニル）メチル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−［（５−クロロ−２−｛２−エチルブチルオキシ｝フェニル）メチル］−５−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−［（５−トリフルオロメチル−２−｛２−エチルブチルオキシ｝フェニル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−［（５−クロロ−２−｛２−エチルブチルオキシ｝フェニル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（５−クロロ−２−イソブトキシ−ベンジル）−５−メチル−１ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（５−クロロ−２−シクロペンチルメトキシ−ベンジル）−５−メチル−１ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（５−ブロモ−２−イソブトキシ−ベンジル）−５−メチル−１ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−［５−ブロモ−２−（２，２−ジメチル−プロポキシ）−ベンジル］−５−メチル−１ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−［２−（２−エチル−ブトキシ）−５−トリフルオロメトキシ−ベンジル］−５−メチル−１ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；および
５−アミノ−１−［５−ブロモ−２−（２−エチル−ブトキシ）−ベンジル］−１ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸からなる群から選択される。
【００１７】
最も好ましくは、前記化合物は、
１−［（５−ブロモ−２−｛２−エチルブチルオキシ｝フェニル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−メチレンカルボン酸；
１−［（５−ブロモ−２−｛２−エチルブチルオキシ｝フェニル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；または
５−アミノ−１−［５−ブロモ−２−（２−エチル−ブトキシ）−ベンジル］−１ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸である。
本発明は、さらに、薬学的に許容される賦形剤と組み合わせて上記化合物を含有する薬学的組成物、および医薬におけるその使用、特にＤＰ１、ＦＰ、ＥＰ１およびＥＰ４  プロスタグランジン（ＰＧ）受容体に対するリガンドの作用により媒介される状態の処置におけるその使用に関する。本発明の化合物はまた、トロンボキサン（ＴＰ）受容体に対するリガンドの作用により媒介される状態の処置に有用である。
【００１８】
本発明のいくつかの実施形態は、以下を含む：
１．本発明は、１−［（５−ハロもしくはアルキルもしくはフルオロアルキルもしくはアルコキシ−２−｛（ヒドロカルビルもしくは置換ヒドロカルビル）オキシ｝フェニル）メチル］−（３もしくは５−アルキルもしくはフルオロアルキル）−１Ｈ−ピラゾール−４−（カルボン酸もしくはメチレンカルボン酸）あるいはそのアルキルもしくはアリールエステルまたはスルホンアミドである化合物。（当業者に理解されるように、本発明のある特定の化合物は、同じであるが若干異なる名前を有し得る。一例において、化合物は、「メチレンカルボン酸」または「酢酸」と指定され得る。それらは、異なる命名であるが同じである。）
２．前記ハロは、クロロおよびブロモからなる群から選択される、項１に記載の化合物。
３．前記ヒドロカルビルは、アルキルおよび炭素環式アリールからなる群から選択される、項１に記載の化合物。
４．前記ヒドロカルビルは、分岐鎖アルキルおよびフェニルからなる群から選択される、項３に記載の化合物。
５．前記ヒドロカルビルは、４個から７個の炭素を有する分岐鎖アルキルからなる群から選択される、項４に記載の化合物。
６．前記化合物は、１−［（５−クロロまたはブロモ−またはトリフルオロメチル−２−｛ヒドロカルビルオキシ｝フェニル）メチル］−（３または５メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸である、項１に記載の化合物。
７．前記ヒドロカルビルは、アルキルおよび炭素環式アリールからなる群から選択される、項６に記載の化合物。
８．前記ヒドロカルビルは、分岐鎖アルキルおよびフェニルからなる群から選択される、項６に記載の化合物。
９．前記ヒドロカルビルは、４個から７個の炭素を有する分岐鎖アルキルである、項６に記載の化合物。
１０．１−［（５−ブロモ−２−｛２−エチルブチルオキシ｝フェニル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−メチレンカルボン酸；
１−［（５−ブロモ−２−｛２−エチルブチルオキシ｝フェニル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−［（５−ブロモ−２−｛２−エチルブチルオキシ｝フェニル）メチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−［（５−クロロ−２−｛２−エチルブチルオキシ｝フェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−［（５−クロロ−２−｛２−エチルブチルオキシ｝フェニル）メチル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−［（５−クロロ−２−｛２−エチルブチルオキシ｝フェニル）メチル］−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−［（５−クロロ−２−｛２−エチルブチルオキシ｝フェニル）メチル］−５−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−［（５−トリフルオロメチル−２−｛２−エチルブチルオキシ｝フェニル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−［（５−トリフルオロメチル−２−｛２−エチルブチルオキシ｝フェニル）メチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；および
１−［（５−クロロ−２−｛２−エチルブチルオキシ｝フェニル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸からなる群から選択される、項１に記載の化合物。
１１．下記式：
【化１】
2015503562.tif 000003
（Ｘは、Ｏ、ＮＲ７または（ＣＨ２）ｎ（式中、ｎは、０または１もしくは２の整数である）であり；
Ｙは、（ＣＨ２）ｍ（式中、ｍは、０または１から３の整数である）であり；
Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２および（ＣＨ２）ｐ（式中、ｐは、０または１から３の整数である）からなる群から選択され；
Ｗは、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり；
Ｒ１は、ＯＲ７、Ｎ（Ｒ７）２、およびＮ（Ｒ７）ＳＯ２Ｒ７からなる群から選択され；
Ｒ２は、Ｈ、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、ならびに、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノおよびシアノ置換アルキル、アリール、アルコキシまたはアリールオキシからなる群から選択され；
Ｒ４は、Ｈ、ＮＨ２、アルキル、窒素置換アルキルおよびハロゲン置換アルキルからなる群から選択され；
Ｒ５は、Ｈ、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、ならびに、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノおよびシアノ置換アルキル、アリール、アルコキシまたはアリールオキシからなる群から選択され；
Ｒ６は、Ｈ、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、ならびに、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノおよびシアノ置換アルキル、アリール、アルコキシまたはアリールオキシからなる群から選択され；
Ｒ７は、Ｈ、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビル、例えば炭素環式アリールおよびアルキルからなる群から選択される）を有する化合物。
１２．Ｒ１は、ＯＨである、項１１に記載の化合物。
１３．Ｒ２は、Ｈ、アルキルおよびハロゲン置換アルキル、例えばフルオロ置換アルキルからなる群から選択される、項１１に記載の化合物。
１４．Ｒ４は、Ｈ、アルキルおよびハロゲン置換アルキル、例えばフルオロ置換アルキルからなる群から選択される、項１１に記載の化合物。
１５．Ｒ１は、Ｘは、（ＣＨ２）ｎ（式中、ｎは、０または１である）である、項１１に記載の化合物。
１６．Ｒ５は、Ｈ、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、ならびに、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノおよびシアノ置換アルキル、アリール、アルコキシまたはアリールオキシからなる群から選択される、項１１に記載の化合物。
１７．Ｒ５は、クロロまたはブロモである、項１１に記載の化合物。
１８．Ｒ６は、Ｈ、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、ならびに、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノおよびシアノ置換アルキル、アリール、アルコキシまたはアリールオキシからなる群から選択される、項１１に記載の化合物。
１９．Ｒ６は、Ｈである、項１８に記載の化合物。
２０．Ｙは、存在しない、すなわちｎが０である、項１１に記載の化合物。
２１．Ｚは、Ｏである、項１１に記載の化合物。
２２．Ｗは、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ならびに、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノおよびシアノ置換アルキル、アリール、アルコキシまたはアリールオキシからなる群から選択される、項１１に記載の化合物。
２３．Ｗは、アルキル、例えば分岐鎖アルキル、例えば２−エチルブチル、２−メチルプロピル等、および炭素環式アリール、例えばフェニルからなる群から選択される、項２２に記載の化合物。
２４．１−［（５−ブロモ−２−｛２−エチルブチルオキシ｝フェニル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−メチレンカルボン酸；
１−［（５−ブロモ−２−｛２−エチルブチルオキシ｝フェニル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；および
５−アミノ−１−［５−ブロモ−２−（２−エチル−ブトキシ）−ベンジル］−１ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸からなる群から選択される、項１１に記載の化合物。
２５．｛１−２−［（ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルオキシ）−ベンジル］１Ｈ−ピラゾール−またはアルキル−１Ｈ−ピラゾール）−４−イル｝−酢酸またはカルボン酸を作製する方法であって、対応する｛１−２−［（ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルオキシ）−ベンジル］１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−酢酸またはカルボン酸、アルキルエステルを加水分解して、前記｛１−２−［（ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルオキシ）−ベンジル］１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−酢酸またはカルボン酸を得ることを含む方法。
２６．前記｛１−２−［（ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルオキシ）−ベンジル］１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−酢酸またはカルボン酸は、｛１−［ハロまたはハロアルキル−２−（ヒドロカルビルオキシ）−ベンジル］−アルキル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−酢酸またはカルボン酸である、項２５に記載の方法。
２７．前記｛１−［ハロまたはハロアルキル−２−（ヒドロカルビルオキシ）−ベンジル］−アルキル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−酢酸またはカルボン酸は、｛１−［５−ハロまたはハロアルキル−２−（分岐鎖アルキルまたはフェニルオキシ）−ベンジル］−３および／または５−アルキル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−酢酸またはカルボン酸である、項２６に記載の方法。
２８．前記ハロまたはハロアルキルは、クロロ、ブロモおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される、項２７に記載の方法。
２９．前記ヒドロカルビルは、４個から７個の炭素を有する分岐鎖アルキルである、項２７に記載の方法。
３０．前記分岐鎖アルキルが、２−エチルブチルである、項２８に記載の方法。
３１．前記３および／または５アルキルは、メチルおよびｎ−プロピルからなる群から選択される、項２７に記載の方法。
３２．前記｛１−２−［（ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルオキシ）−ベンジル］  １Ｈ−ピラゾール−またはアルキル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−酢酸またはカルボン酸、アルキルエステルは、｛１−［５−ブロモ−２−（ヒドロカルビルオキシ）−ベンジル］−アルキル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−酢酸またはカルボン酸、アルキルエステルであり、前記方法は、対応する［１−（５−ブロモ−２−ヒドロキシ−ベンジル）アルキル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−酢酸またはカルボン酸アルキルエステルの溶液を、対応するヒドロカルビルアルコールと反応させて、前記｛１−［２−（ヒドロカルビルオキシ）−ベンジル］−アルキル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−酢酸またはカルボン酸、アルキルエステルを得るステップをさらに含む、項２５に記載の方法。
３３．前記｛１−［２−（ヒドロカルビルオキシ）−ベンジル］  １Ｈ−ピラゾール−またはアルキル−１Ｈ−ピラゾール）−−４−イル｝−酢酸またはカルボン酸、アルキルエステルは、［１−（５−ブロモ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−カルボン酸または酢酸エチルエステルであり、前記方法は、Ｎ’−（５−ブロモ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの懸濁液を、ＣＨ２Ｃｌ２およびＴＦＡの混合物と反応させるステップと、それからの揮発性物質を除去して残渣を得るステップと、前記残渣を無水ＥｔＯＨに溶解するステップと、３−［１−ジメチルアミノ−メチリデン］−オキソアルカン酸エチルエステルを得られた溶液に添加するステップと、［１−（５−ブロモ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−カルボン酸または酢酸エチルエステルを得るステップとをさらに含む、項３１に記載の方法。
３４．前記３−［１−ジメチルアミノ−メチリデン］−オキソアルカン酸エチルエステルは、酢酸エチルエステルを得るための３−［１−ジメチルアミノ−メチリデン］−４−オキソ−ペンタン酸エチルエステルである、項３２に記載の方法。
３５．前記３−［１−ジメチルアミノ−メチリデン］−オキソアルカン酸エチルエステルは、カルボン酸エチルエステルを得るための２−［１−ジメチルアミノ−メタ−（Ｚ）−イリデン］−３−オキソ−酪酸メチルエステルである、項３２に記載の方法。
３６．前記｛１−２−［（ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルオキシ）−ベンジル］１Ｈ−ピラゾール−またはアルキル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−酢酸またはカルボン酸、アルキルエステルは、｛１−［５−クロロ−２−（ヒドロカルビルオキシ）−ベンジル］−（１Ｈ−ピラゾール−またはアルキル−１Ｈ−ピラゾール）−４−イル｝−酢酸またはカルボン酸、アルキルエステルであり、前記方法は、４−ピラゾールまたはアルキル−４−ピラゾールカルボキシレートの溶液を、不活性雰囲気下、例えばＮ２雰囲気下でＮａＨと反応させるステップと、得られた反応生成物を、極性非プロトン性溶媒、例えばＤＭＦ中のメタンスルホン酸５−クロロ−２−（ヒドロカルビルオキシ）−ベンジルエステルの溶液と接触させ、１−［５−クロロ−２−（ヒドロカルビルオキシ）−ベンジル］−（１Ｈ−ピラゾール−またはアルキル−１Ｈ−ピラゾール）−４−酢酸またはカルボン酸アルキルエステルを得るステップとをさらに含む、項２５に記載の方法。
３７．ＣＨ２Ｃｌ２中の［５−クロロ−２−（ヒドロカルビルオキシ）−フェニル］−メタノール、ジ−イソプロピル−エチルアミンおよびメタンスルホン酸無水物の溶液を反応させ、前記メタンスルホン酸５−クロロ−２−（ヒドロカルビルオキシ）−ベンジルエステルを得るステップをさらに含む、項３５に記載の方法。
３８．５−クロロ−２−（ヒドロカルビルオキシ）−ベンズアルデヒド、ＭｅＯＨおよびＮａＢＨ４の溶液を、不活性雰囲気下、例えばＮ２下で反応させ、前記［５−クロロ−２−（ヒドロカルビルオキシ）−フェニル］−メタノールを得るステップをさらに含む、項３６に記載の方法。
３９．極性非プロトン性溶媒、例えばＤＭＦ中の５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒドの溶液を、不活性雰囲気下、例えばＮ２雰囲気下で、ＲＴで３−（クロロメチル）ペンタン、Ｋ２ＣＯ３、およびテトラブチルアンモニウムヨージドと反応させ、５−クロロ−２−（ヒドロカルビルオキシ）−ベンズアルデヒドを得るステップをさらに含む、項３８に記載の方法。
４０．前記ピラゾール−４−イルは、３および／または５アルキルピラゾール−４−イル、例えばメチルまたはプロピルピラゾール−４−イルである、項３５に記載の方法。
４１．前記｛１−２−［（ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルオキシ）−ベンジル］１Ｈ−ピラゾール−またはアルキル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−酢酸またはカルボン酸、アルキルエステルは、｛１−［５−トリフルオロメチル−２−（ヒドロカルビルオキシ）−ベンジル］−アルキル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−酢酸またはカルボン酸、アルキルエステルであり、前記方法は、対応する［１−（５−トリフルオロメチル−２−ヒドロキシ−ベンジル）アルキル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−酢酸またはカルボン酸アルキルエステルの溶液を、対応するヒドロカルビルアルコールと反応させて、前記｛１−［５−トリフルオロメチル−２−（ヒドロカルビルオキシ）−ベンジル］−アルキル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−酢酸またはカルボン酸、アルキルエステルを得るステップをさらに含む、項２５に記載の方法。
４２．不活性雰囲気下、例えばＮ２雰囲気下で、０℃で無水ＤＣＭ中の１−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルの溶液を提供するステップと、三臭化ホウ素が溶液を室温まで温めるステップと、溶液をＭｅＯＨでクエンチするステップと、還流して１−（５−トリフルオロメチル−２−ヒドロキシ−ベンジル）−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルカルボン酸メチルエステルを得るステップとをさらに含む、項４１に記載の方法。
４３．ＲＴで、不活性雰囲気下、例えばＮ２雰囲気下で極性非プロトン性溶媒、例えばＤＭＦ中のエチル−４−ピラゾールカルボキシレートの溶液を提供するステップと、前記溶液に、鉱物油中のＮａＨ、および極性非プロトン性溶媒、例えばＤＭＦ中のブロモメチル置換ベンジル５−クロロ−２−（２−エチル−ブトキシ）−ベンジルエステルの溶液を順次添加するステップと、得られた溶液を水中に注ぐステップと、揮発性物質を除去するステップと、得られた粗生成物を精製して、１−［５−トリフルオロメチル−２−（２−エチル−ブトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルをその位置異性体との３：２混合物として得るステップとをさらに含む、項４２に記載の方法。
４４．下記式：
【化２】
2015503562.tif 000004
（式中、Ｘは、Ｏ、ＮＲ７または（ＣＨ２）ｎ（式中、ｎは、０または１もしくは２の整数である）であり；
Ｙは、（ＣＨ２）ｍ（式中、ｍは、０または１から３の整数である）であり；
Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２および（ＣＨ２）ｐ（式中、ｐは、０または１から３の整数である）からなる群から選択され；
Ｗは、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり；
Ｒ１は、ＯＲ７、Ｎ（Ｒ７）２、およびＮ（Ｒ７）ＳＯ２Ｒ７からなる群から選択され；
Ｒ２は、Ｈ、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、ならびに、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノおよびシアノ置換アルキル、アリール、アルコキシまたはアリールオキシからなる群から選択され；
Ｒ４は、Ｈ、ＮＨ２、アルキル、窒素置換アルキルおよびハロゲン置換アルキルからなる群から選択され；
Ｒ５は、Ｈ、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、ならびに、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノおよびシアノ置換アルキル、アリール、アルコキシまたはアリールオキシからなる群から選択され；
Ｒ６は、Ｈ、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、ならびに、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノおよびシアノ置換アルキル、アリール、アルコキシまたはアリールオキシからなる群から選択され；
Ｒ７は、Ｈ、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビル、例えば炭素環式アリールおよびアルキルからなる群から選択される）を有する化合物を投与することを含む方法。
４５．前記化合物は、ＤＰ１、ＦＰ、ＥＰ１、ＴＰおよび／またはＥＰ４受容体媒介疾患または状態を処置するために投与される、項４４に記載の方法。
４６．前記状態または疾患は、炎症に関連する、項４５に記載の方法。
４７．前記ＤＰ１、ＦＰ、ＥＰ１、ＴＰおよび／またはＥＰ４受容体媒介状態または疾患は、アレルギー状態、喘息、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、ブドウ膜炎および関連障害、アテローム性動脈硬化、血液凝固障害、骨障害、がん、細胞腫瘍性形質転換、慢性閉塞性肺疾患および他の形態の肺炎症、鬱血性心不全、糖尿病性網膜症、抗凝固の処置を必要とする疾患または状態、骨形成および吸収の制御を必要とする疾患、受胎障害、壊疽、緑内障、超高熱、免疫性および自己免疫性疾患、炎症状態、転移性腫瘍増殖、片頭痛、粘液分泌障害、鼻詰まり、鼻の炎症、血管閉塞性疾患、高眼圧症、低眼圧症、骨粗しょう症、関節リウマチ、疼痛、通年性鼻炎、肺鬱血、肺性低血圧、レイノー病、臓器移植およびバイパス手術における拒絶反応、呼吸器疾患、多毛症、鼻漏、ショック、睡眠障害、ならびに睡眠・覚醒周期障害からなる群から選択される、項４５に記載の方法。
４８．前記化合物は、白内障手術および人工水晶体挿入、眼科移植手技、光屈折放射状角膜切除術、ならびに他の眼科レーザー手技のための眼科における外科的補助として投与される、項４５に記載の方法。
４９．前記化合物は、スポーツにおける怪我ならびに筋肉および関節の一般的な痛みおよび疼痛を処置するための、皮膚切開、疼痛および炎症緩和、ならび瘢痕形成／ケロイド事後手術を含む手技における外科的補助として投与される、項４５に記載の方法。
５０．前記ＤＰ１、ＦＰ、ＥＰ１、ＴＰ、および／またはＥＰ４受容体媒介状態または疾患は、ＥＰ１および／またはＥＰ４受容体媒介状態または疾患である、項４５に記載の方法。
５１．前記ＤＰ１、ＦＰ、ＥＰ１、ＴＰおよび／またはＥＰ４受容体媒介状態また疾患は、アレルギー状態である、項４２に記載の方法。
５２．前記状態は、皮膚アレルギーである、項５１に記載の方法。
５３．前記状態は、眼アレルギーである、項５１に記載の方法。
５４．前記状態は、呼吸アレルギーである、項５１に記載の方法。
５５．前記状態または疾患は、鼻詰まり、鼻炎、および喘息からなる群から選択される、項４５に記載の方法。
５６．前記状態または疾患は、疼痛に関連する、項４５に記載の方法。
５７．前記状態または疾患は、関節炎、片頭痛、および頭痛からなる群から選択される、項４５に記載の方法。
５８．前記状態または疾患は、胃腸管に関連する、項４５に記載の方法。
５９．前記状態または疾患は、消化性潰瘍、胸焼け、逆流性食道炎、びらん性食道炎、非潰瘍性消化不良、ヘリコバクター・ピロリによる感染、アーリニチス（ａｌｒｙｎｉｔｉｓ）、および過敏性腸症候群からなる群から選択される、項４５に記載の方法。
６０．前記状態または疾患は、痛覚過敏および異痛からなる群から選択される、項５６に記載の方法。
６１．前記状態または疾患は、粘液分泌に関連する、項４５に記載の方法。
６２．前記粘液分泌は、胃腸管分泌である、項４５に記載の方法。
６３．前記粘液分泌は、鼻、副鼻腔、喉、または肺内で生じる、項４５に記載の方法。
６４．前記状態または疾患は、腹部痙攣に関連する、項４５に記載の方法。
６５．前記状態または疾患は、過敏性腸症候群である、項４５に記載の方法。
６６．前記状態または疾患は、出血性障害である、項４５に記載の方法。
６７．前記状態または疾患は、睡眠障害である、項４５に記載の方法。
６８．前記状態または疾患は、肥満細胞症である、項４５に記載の方法。
６９．前記状態または疾患は、上昇した体温に関連する、項４５に記載の方法。
７０．前記状態または疾患は、高眼圧症および緑内障に関連する、項４５に記載の方法。
７１．前記状態または疾患は、低眼圧症に関連する、項４５に記載の方法。
７２．前記状態は、疼痛、炎症および他の望ましくない後遺症を処置するための外科的手技に関連し、前記外科的手技は、切開、レーザー手術または移植を含む、項４５に記載の方法。
７３．前記状態は、疼痛および炎症ならびに術後瘢痕およびケロイド形成に関連する、項４５に記載の方法。
７４．下記式：
【化３】
2015503562.tif 000005
（式中、Ｘは、Ｏ、ＮＲ７または（ＣＨ２）ｎ（式中、ｎは、０または１もしくは２の整数である）であり；
Ｙは、（ＣＨ２）ｍ（式中、ｍは、０または１から３の整数である）であり；
Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２および（ＣＨ２）ｐ（式中、ｐは、０または１から３の整数である）からなる群から選択され；
Ｗは、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり；
Ｒ１は、ＯＲ７、Ｎ（Ｒ７）２、およびＮ（Ｒ７）ＳＯ２Ｒ７からなる群から選択され；
Ｒ２は、Ｈ、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、ならびに、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノおよびシアノ置換アルキル、アリール、アルコキシまたはアリールオキシからなる群から選択され；
Ｒ４は、Ｈ、ＮＨ２、アルキル、窒素置換アルキルおよびハロゲン置換アルキルからなる群から選択され；
Ｒ５は、Ｈ、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、ならびに、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノおよびシアノ置換アルキル、アリール、アルコキシまたはアリールオキシからなる群から選択され；
Ｒ６は、Ｈ、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、ならびに、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノおよびシアノ置換アルキル、アリール、アルコキシまたはアリールオキシからなる群から選択され；
Ｒ７は、Ｈ、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビル、例えば炭素環式アリールおよびアルキルからなる群から選択される）を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを含む薬学的製品であって、ブドウ膜炎、アレルギー状態、喘息、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、アテローム性動脈硬化、血液凝固障害、骨障害、がん、細胞腫瘍性形質転換、慢性閉塞性肺疾患および他の形態の肺炎症、鬱血性心不全、糖尿病性網膜症、抗凝固の処置を必要とする疾患または状態、骨形成および吸収の制御を必要とする疾患、受胎障害、超高熱、壊疽、緑内障、低体温、免疫性および自己免疫性疾患、炎症状態、転移性腫瘍増殖、片頭痛、粘液分泌障害、鼻詰まり、鼻の炎症、血管閉塞性疾患、高眼圧症、低眼圧症、骨粗しょう症、疼痛、通年性鼻炎、肺鬱血、肺性低血圧、レイノー病、臓器移植およびバイパス手術における拒絶反応、呼吸器疾患、関節リウマチ、鼻漏、ショック、睡眠障害、睡眠・覚醒周期障害、スポーツにおける怪我、筋肉痛および疼痛からなる群から選択される疾患または状態の処置または予防、ならびに疼痛、炎症および瘢痕／ケロイド形成を最小限化するための外科的補助のために包装およびラベル付けされた、薬学的製品。
７５．下記式：
【化４】
2015503562.tif 000006
（式中、Ｘは、Ｏ、ＮＲ７または（ＣＨ２）ｎ（式中、ｎは、０または１もしくは２の整数である）であり；
Ｙは、（ＣＨ２）ｍ（式中、ｍは、０または１から３の整数である）であり；
Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２および（ＣＨ２）ｐ（式中、ｐは、０または１から３の整数である）からなる群から選択され；
Ｗは、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり；
Ｒ１は、ＯＲ７、Ｎ（Ｒ７）２、およびＮ（Ｒ７）ＳＯ２Ｒ７からなる群から選択され；
Ｒ２は、Ｈ、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、ならびに、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノおよびシアノ置換アルキル、アリール、アルコキシまたはアリールオキシからなる群から選択され；
Ｒ４は、Ｈ、ＮＨ２、アルキル、窒素置換アルキルおよびハロゲン置換アルキルからなる群から選択され；
Ｒ５は、Ｈ、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、ならびに、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノおよびシアノ置換アルキル、アリール、アルコキシまたはアリールオキシからなる群から選択され；
Ｒ６は、Ｈ、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、ならびに、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノおよびシアノ置換アルキル、アリール、アルコキシまたはアリールオキシからなる群から選択され；
Ｒ７は、Ｈ、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビル、例えば炭素環式アリールおよびアルキルからなる群から選択される）を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ、および薬学的に許容される賦形剤を含む薬学的組成物。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】本発明の化合物の調製のための反応スキームを示す。
【図２】本発明の化合物の調製のための反応スキームを示す。
【図３】本発明の化合物の調製のための反応スキームを示す。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
以下の用語は、本開示を定義するために使用される。
【００２１】
「ヒドロカルビル」は、炭素および水素原子のみを有する炭化水素ラジカルを指す。好ましくは、ヒドロカルビルラジカルは、１個から２０個の炭素原子、より好ましくは１個から１２個の炭素原子、最も好ましくは１個から７個の炭素原子を有する。
【００２２】
「置換ヒドロカルビル」は、水素および／または炭素原子の全てではないが１つ以上が、ハロゲン、窒素、酸素、硫黄もしくはリン原子、またはハロゲン、窒素、酸素、硫黄もしくはリン原子を含むラジカル、例えば、フルオロ、クロロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ホスフェート、チオール等で置き換えられたヒドロカルビルラジカルを指す。
【００２３】
「メチレニル」は、-ＣＨ２−連結基を指す。「アルキル」は、直鎖、分岐または環式飽和脂肪族炭化水素を指す。好ましくは、アルキル基は、１〜１２個の炭素を有する。より好ましくは、アルキル基は、４個から１０個の炭素、最も好ましくは４個から８個の炭素のアルキルである。典型的なアルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、三級ブチル、ペンチル、ヘキシル等を含む。アルキル基は、ヒドロキシル、シアノ、アルコキシ、＝Ｏ、＝Ｓ、ＮＯ２、ハロゲン、ジメチルアミノ、およびＳＨからなる群から選択される１つ以上の置換基で随意に置換されていてもよい。
【００２４】
「シクロアルキル」は、環式飽和脂肪族炭化水素基を指す。好ましくは、シクロアルキル基は、３個から１２個の炭素を有する。より好ましくは、シクロアルキル基は、４個から７個の炭素、最も好ましくは５個または６個の炭素を有する。
【００２５】
「アリール」は、共役π電子系を有する少なくとも１つの環を有する芳香族基を指し、炭素環式アリール、ヘテロ環式アリールおよびビアリール基を含む。アリール基は、アルキル、ヒドロキシル、ハロゲン、ＣＯＯＲ７、ＮＯ２、ＣＦ３、Ｎ（Ｒ７）２、ＣＯＮ（Ｒ７）２、ＳＲ７、スルホキシ、スルホン、ＣＮおよびＯＲ７（式中、Ｒ７は、Ｈ、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビル、例えば炭素環式アリールおよびアルキルからなる群から選択される）からなる群から選択される１つ以上の置換基で随意に置換されていてもよい。
【００２６】
「炭素環式アリール」は、環原子が炭素であるアリール基を指す。
【００２７】
「ヘテロアリールまたはヘテロ環式アリール」は、環原子として１個から３個のヘテロ原子を有し、環原子の残りは炭素であるアリール基を指す。ヘテロ原子は、酸素、硫黄、および窒素を含む。したがって、ヘテロ環式アリール基は、フラニル、チエニル、ピリジル、ピロリル、Ｎ−低級アルキルピロロ、ピリミジル、ピラジニル、イミダゾリル等を含む。好ましくは、ヘテロアリール基は、２個から１０個の炭素を有する。より好ましくは、ヘテロアリール基は、３個から１０個の炭素、最も好ましくは３個の炭素を有する。
【００２８】
本明細書において企図される薬学的組成物は、活性成分が効果的な量で、すなわち、その使用目的を達成するために効果的な量で含有される組成物を含む。「効果的な量」は、述べられた目的を達成する（例えば、そのために投与される効果を達成する、疾患を処置する、疾患または状態の１つ以上の症状を低減する）ために十分な量である。「効果的な量」の例は、疾患の症状（複数を含む）の処置、予防、または低減に寄与するために十分な量であり、これは、「治療上効果的な量」と呼ぶことができる。症状（複数を含む）の「低減」（およびこの語句の文法的な均等物）は、症状（複数を含む）の重症度もしくは頻度の減少、または症状（複数を含む）の排除を意味する。特定の用途に効果的な実際の量は、中でも、処置されている状態に依存する。
【００２９】
「処置」、「処置する」または「処置している」は、任意の疾患もしくは状態を治癒すること、または疾患もしくは状態の症状を低減もしくは軽減することを指す可能性がある。
【００３０】
本発明は、一般式：
【化５】
2015503562.tif 000007
（式中、Ｘは、Ｏ、ＮＲ７または（ＣＨ２）ｎ（式中、ｎは、０または１もしくは２の整数である）であり；
Ｙは、（ＣＨ２）ｍ（式中、ｍは、０または１から３の整数である）であり；
Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２および（ＣＨ２）ｐ（式中、ｐは、０または１から３の整数である）からなる群から選択され；
Ｗは、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり；
Ｒ１は、ＯＲ７、Ｎ（Ｒ７）２、およびＮ（Ｒ７）ＳＯ２Ｒ７からなる群から選択され；
Ｒ２は、Ｈ、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、ならびに、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノおよびシアノ置換アルキル、アリール、アルコキシまたはアリールオキシからなる群から選択され；
Ｒ４は、Ｈ、ＮＨ２、アルキル、窒素置換アルキルおよびハロゲン置換アルキルからなる群から選択され；
Ｒ５は、Ｈ、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、ならびに、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノおよびシアノ置換アルキル、アリール、アルコキシまたはアリールオキシからなる群から選択され；
Ｒ６は、Ｈ、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、ならびに、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノおよびシアノ置換アルキル、アリール、アルコキシまたはアリールオキシからなる群から選択され、
Ｒ７は、Ｈ、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビル、例えば炭素環式アリールおよびアルキルからなる群から選択され；
好ましくは、Ｒ１は、ＯＨであり；
好ましくは、Ｒ２は、Ｈ、アルキルおよびハロゲン置換アルキル、例えばフッ素置換アルキルからなる群から選択され；
好ましくは、Ｒ４は、Ｈ、アルキルおよびハロゲン置換アルキル、例えばフッ素置換アルキルからなる群から選択され；
好ましくは、Ｘは、（ＣＨ２）ｎ（式中、ｎは、０または１である）であり；
好ましくは、Ｒ５は、Ｈ、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、ならびに、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノおよびシアノ置換アルキル、アリール、アルコキシまたはアリールオキシからなる群から選択される）を有する化合物を提供する。より好ましくは、Ｒ５は、クロロまたはブロモであり；
好ましくは、Ｒ６は、Ｈ、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、ならびに、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノおよびシアノ置換アルキル、アリール、アルコキシまたはアリールオキシからなる群から選択される。より好ましくは、Ｒ６は、Ｈであり；
好ましくは、Ｙは、存在しない、すなわちｎが０であり；
好ましくは、Ｚは、Ｏであり；
好ましくは、Ｗは、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ならびに、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノおよびシアノ置換アルキル、アリール、アルコキシまたはアリールオキシからなる群から選択される。
【００３１】
より好ましくは、Ｗは、アルキル、例えば分岐鎖アルキル、例えば２−エチルブチル、２−メチルプロピル等、および炭素環式アリール、例えばフェニルからなる群から選択される。
【００３２】
以下の実施例において示されるように、本発明の好ましい化合物のいくつかは、１−［（ヒドロカルビルオキシ）−ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸を作製する方法であって、
（１）不活性雰囲気下、ＲＴで撹拌しながら、極性非プロトン性溶媒、例えばＤＭＦ中に溶解したアルキル−４−ピラゾールカルボキシレートの溶液に、鉱物油中の還元剤、例えばＮａＨを添加するステップと；
（２）ステップ（１）の得られた混合物に、極性非プロトン性溶媒、例えばＤＭＦ中のメタンスルホン酸２−（ヒドロカルビル）−ベンジル  エステルの溶液を添加し、得られた混合物を十分な時間、例えば１６時間撹拌して、１−［２−（ヒドロカルビル）−ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アルキルエステルを含む反応生成物を得るステップと；
（３）前記１−［２−（ヒドロカルビル）−ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アルキルエステルを含むステップ（２）の反応生成物を加水分解し；１−［−２−（ヒドロカルビル）−ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸を回収するステップとを含む方法により調製される。
【００３３】
以下の実施例４において示されるような、好ましい化合物を作製する上記の好ましい方法の例は、１−［５−クロロ−２−（２−エチル−ブトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸を作製する方法であって、
（１）不活性雰囲気下、ＲＴで撹拌しながら、鉱物油中のＮａＨを、極性非プロトン性溶媒中のエチル−４−ピラゾールカルボキシレートの溶液に添加するステップと；
（２）ステップ（１）の得られた混合物に、極性非プロトン性溶媒に溶解したメタンスルホン酸５−クロロ−２−（２−エチル−ブトキシ）−ベンジルエステルの溶液を添加し、得られた混合物を、１−［５−クロロ−２−（２−エチル−ブトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルを得るのに十分な条件で撹拌するステップと；
（３）ステップ（２）の反応生成物を加水分解して、１−［５−クロロ−２−（２−エチル−ブトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸を得るステップと；
（４）１−［−２−（ヒドロカルビル）−ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸を回収するステップとを含む方法である。
【００３４】
前記５−クロロ−２−（２−エチル−ブトキシ）−フェニル］−メタノールは、ＭｅＯＨ中の５−クロロ−２−（２−エチル−ブトキシ）−ベンズアルデヒドの溶液を、不活性雰囲気下で＋５℃に冷却し、ＮａＢＨを添加し、得られた混合物を２時間にわたりＲＴに温めることにより得ることができる。
【００３５】
前記５−クロロ−２−（２−エチル−ブトキシ）−ベンズアルデヒド、１０は、不活性雰囲気下、ＲＴで、極性非プロトン性溶媒中の３−（クロロメチル）ペンタン、Ｋ２ＣＯおよびテトラブチルアンモニウムヨージドの溶液を、極性非プロトン性溶媒中の５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒドの溶液に添加し、得られた混合物を、１２０℃で、５−クロロ−２−（２−エチル−ブトキシ）−ベンズアルデヒドを含む反応生成物を得るために十分な時間撹拌することにより得ることができる。
メタンスルホン酸  ５−クロロ−２−（２−エチル−ブトキシ）−ベンジルエステルは、不活性雰囲気下、［５−クロロ−２−（２−エチル−ブトキシ）−フェニル］−メタノール１１、ジ−イソプロピル−エチルアミンおよびメタンスルホン酸無水物の溶液を、前記メタンスルホン酸  ５−クロロ−２−（２−エチル−ブトキシ）−ベンジルエステルを得るために十分な条件で反応させることにより得ることができる。
【００３６】
対応するブロモ化合物は、類似の方法により、実施例２において調製される。
【００３７】
前記極性非プロトン性溶媒は、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトン、ジメチルホルムアミド、およびアセトニトリルからなる群から選択され得る。
【００３８】
以下の実施例は、本発明を例示することを意図する。
【００３９】
図１、２、３および実施例において使用される試薬および条件は、以下のように短縮され得る。
Ａｃは、アセチルであり；
ＤＣＭは、ジクロロメタンであり；
ＲＴは、室温であり；
Ｐｈは、フェニルであり；
ＤＭＦは、ジメチルホルムアミドであり；
Ｅｔは、エチルであり；
ＴＨＦは、テトラヒドロフランであり；
ＨＥＰＥＳは、４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸）である。
実施例１
｛１−［５−ブロモ−２−（２−エチル−ブトキシ）−ベンジル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−酢酸、４。
【化６】
2015503562.tif 000008
ステップ１
Ｎ’−（５−ブロモ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１
【化７】
2015503562.tif 000009
【００４０】
ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中の５−ブロモ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（１０ｇ  ｇ  ５０ｍｍｏｌ）、カルバジド酸ｔｅｒｔ−ブチル（６．７ｇ、５２ｍｍｏｌ）および酢酸（３ｍＬ、５２ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２雰囲気下、ＲＴで６０分間撹拌した。次いで、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３４ｇ、１５９ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、得られた混合物をＲＴで一晩攪拌した。
反応物を２Ｍ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）でクエンチし、ＲＴで１時間撹拌した。反応混合物を、水（１００ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬ）に分配した。有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３およびブライン（それぞれ１００ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、乾燥するまで蒸発させると、ヒドラジン１が白色固体、１３ｇ（８２％）として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００  ＭＨｚ）ＴＭ７．２９（ｄｄ，Ｈ  ＡｒＨ、Ｊ＝２．４、８．６Ｈｚ）、７．１７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、ＡｒＨ）、６．８０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、ＡｒＨ）、１．４９（ｓ、９Ｈ、−Ｃ（ＣＨ３）３）。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３１８  Ｍ＋Ｈ＋
ステップ２
［１−（５−ブロモ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−酢酸エチルエステル、２。
【化８】
2015503562.tif 000010
【００４１】
ＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）およびＴＦＡ（８ｍＬ）の混合物中のＮ’−（５−ブロモ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１１ｇ（３．１ｍｍｏｌ）の懸濁液を、ＲＴで２時間撹拌した。揮発性物質を真空下で除去した。残渣を、無水ＥｔＯＨ（７ｍＬ）に溶解し、ＲＴで３−［１−ジメチルアミノ−メチリデン］−４−オキソ−ペンタン酸エチルエステル（４．８ｍｍｏｌ）に添加した。得られた混合物をＲＴで１時間撹拌し、２時間還流し、冷却し、ＲＴで１６時間撹拌した。真空下で揮発性物質を除去した後に得られた油性残渣を、ＭＰＬＣ（１０ｇ  ＳｉＯ２カートリッジ、溶離液９０％  ｉｓｏ−ヘキサン-１０％  ＥｔＯＡｃ）により精製すると、０．１８ｇの［１−（５−ブロモ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−酢酸エチルエステル、２が得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００  ＭＨｚ）δ７．４５（ｓ、１Ｈ、ＡｒＨ）、７３３（ｄｄ、１Ｈ、ＡｒＨ）、７７２７（ｄｄ、｀１Ｈ、ＡｒＨ）、６．８７（ｄｄ、１Ｈ、ＡｒＨ）、５．１１（ｓ、２Ｈ、ＡｒＣＨ２）、４．１６（ｑ、２Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ３）、３．３９（ｓ、２Ｈ、ＡｒＣＨ２）、２．３４（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）１．２７（ｔ、３Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ３）。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３５４  Ｍ＋Ｈ＋
ステップ３
｛１−［５−ブロモ−２−（２−エチル−ブトキシ）−ベンジル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−酢酸エチルエステル、３。
【化９】
2015503562.tif 000011
【００４２】
ＴＨＦ（１ｍＬ）およびトルエン（２ｍｌ）の混合物中の［１−（５−ブロモ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−酢酸エチルエステル、２、（０．１８ｇ  ｇ  ０．５１ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．２６ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、アゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．２３ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）および２−エチルブタン−１−オール（０．１１６ｍｌ、１．０２ｍｍｏｌ）の溶液を、マイクロ波で１２０℃で２０分間加熱した。揮発性溶媒を真空下で除去した。粗生成物をシリカ上で精製すると、｛１−［５−ブロモ−２−（２−エチル−ブトキシ）−ベンジル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−酢酸エチルエステル、３が得られた。
淡黄色の油、０．１ｇ（４５％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００  ＭＨｚ）δ７．４９（ｓ、１Ｈ、ＡｒＨ）、７．３２（ｄｄ、１Ｈ、ＡｒＨ）、６．７６（ｄ、１Ｈ、ＡｒＨ）、６．６５（ｄｄ、１Ｈ、ＡｒＨ）、５．２７（ｓ、２Ｈ、ＡｒＣＨ２）、４．１７（ｑ、２Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ３）、３．９０（ｄｄ、２Ｈ、ＣＨ２）、３．４５（ｓ、２Ｈ、ＡｒＣＨ２）、）、２．１６（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）、１．７１（ｍ、１Ｈ、ＣＨ）、１．５０（ｍ、４Ｈ、ＣＨ２）、１．２８（ｔ、３Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ３）、０．９６（ｔ、６Ｈ、ＣＨ３）。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４３８  Ｍ＋Ｈ＋
ステップ４
｛１−［５−ブロモ−２−（２−エチル−ブトキシ）−ベンジル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−酢酸、４。
【化１０】
2015503562.tif 000012
【００４３】
ＴＨＦ（１ｍＬ）およびメタノール（０．５ｍｌ）の混合物中の｛１−［５−ブロモ−２−（２−エチル−ブトキシ）−ベンジル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−酢酸エチルエステル、３、０．１ｇ（０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（１ｍｌ  Ｈ２Ｏ中０．１２ｇ）の溶液を添加した。得られた混合物を、マイクロ波で１００℃で２０分間加熱した。混合物を水（２０ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、揮発性物質を真空下で除去した。粗生成物をシリカ上で精製すると、７．４ｍｇ（１０％）の｛１−［５−ブロモ−２−（２−エチル−ブトキシ）−ベンジル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−酢酸、４が、白色固体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００  ＭＨｚ）δ７．５０（、１Ｈ、ＡｒＨ）、７．３２（ｄｄ、１Ｈ、ＡｒＨ）、６．７６（ｄ、１Ｈ、ＡｒＨ）、６．７０（ｄｄ、１Ｈ、ＡｒＨ）、５．２７（ｓ、２Ｈ、ＡｒＣＨ２）、３．９０（ｄｄ、２Ｈ、ＣＨ２）、３．５０（ｓ、２Ｈ、ＡｒＣＨ２）、２．１６（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）、１．７０（ｍ、１Ｈ、ＣＨ）、１．５０（ｍ、４Ｈ、ＣＨ２）、０．９６（ｔ、６Ｈ、ＣＨ３）。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４１０  Ｍ＋Ｈ＋
実施例２
１−［５−ブロモ−２−（２−エチル−ブトキシ）−ベンジル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、７。
【化１１】
2015503562.tif 000013
ステップ１
１−（５−ブロモ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステル、５。
【化１２】
2015503562.tif 000014
【００４４】
ＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）およびＴＦＡ（８ｍＬ）の混合物中のＮ’−（５−ブロモ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１２ｇ（６．３ｍｍｏｌ）の懸濁液を、ＲＴで２時間撹拌した。揮発性物質を真空下で除去した。残渣を無水ＥｔＯＨ（７ｍＬ）に溶解し、ＲＴで２−［１−ジメチルアミノ−メタ−（Ｚ）−イリデン］−３−オキソ−酪酸メチルエステル（１２ｍｍｏｌ）に添加した。得られた混合物をＲＴで１時間撹拌し、２時間還流し、冷却し、ＲＴで１６時間撹拌した。不揮発性物質を真空下で除去した後に得られた油性残渣を、ＭＰＬＣ（１０ｇ  ＳｉＯ２カートリッジ、溶離液９０％  ｉｓｏ−ヘキサン-１０％  ＥｔＯＡｃ）により精製すると、０．３８ｇの１−（５−ブロモ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステル、５および１−（５−ブロモ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステル６が、混合物として得られた。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３２６  Ｍ＋Ｈ＋
ステップ２
１−［５−ブロモ−２−（２−エチル−ブトキシ）−ベンジル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステル、６。
【化１３】
2015503562.tif 000015
【００４５】
実施例１、ステップ３における方法に従い、表題化合物を調製した。
ステップ３
１−［５−ブロモ−２−（２−エチル−ブトキシ）−ベンジル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、７。
【化１４】
2015503562.tif 000016
【００４６】
実施例１、ステップ４における方法に従い、表題化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００  ＭＨｚ）δ８．０２（ｓ、１Ｈ、ＡｒＨ）、７．３７（ｄｄ、１Ｈ、ＡｒＨ）、６．８３（ｄ、１Ｈ、ＡｒＨ）、６．７８（ｄ、１Ｈ、ＡｒＨ）、５．２１（ｓ、２Ｈ、ＡｒＣＨ２）、３．９０（ｄ、２Ｈ、ＣＨ２）、２．５３（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）、１．７１（ｍ、１Ｈ、ＣＨ）、１．４８（ｍ、４Ｈ、ＣＨ２）、０．９６（ｔ、６Ｈ、ＣＨ３）。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３９６  Ｍ＋Ｈ＋
実施例３
１−（５−ブロモ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステル、９。
【化１５】
2015503562.tif 000017
ステップ１
１−［５−ブロモ−２−（２−エチル−ブトキシ）−ベンジル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステル、８。
【化１６】
2015503562.tif 000018
【００４７】
実施例１、ステップ３における方法に従い、実施例２、ステップ１からの混合物を使用して表題化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００  ＭＨｚ）δ７．９４（ｓ、１Ｈ、ＡｒＨ）、７．３５（ｄｄ、１Ｈ、ＡｒＨ）、６．７８（ｄ、１Ｈ、ＡｒＨ）、６．７７（ｓ、１Ｈ、ＡｒＨ）、５．２９（ｓ、２Ｈ、ＡｒＣＨ２）、３．９０（ｄ、２Ｈ、ＣＨ２）、３．８５（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）、２．５１（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）、１．７１（ｍ、１Ｈ、ＣＨ）、１．４９（ｍ、４Ｈ、ＣＨ２）、０．９５（ｔ、６Ｈ、ＣＨ３）。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４１０  Ｍ＋Ｈ＋
ステップ２
１−（５−ブロモ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステル、９。
【化１７】
2015503562.tif 000019
【００４８】
実施例１、ステップ４における方法に従い、表題化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００  ＭＨｚ）δ７．８４（ｓ、１Ｈ、ＡｒＨ）、７．４２（ｄｄ、１Ｈ、ＡｒＨ）、７．２５（ｄ、１Ｈ、ＡｒＨ）、６．８０（ｄ、１Ｈ、ＡｒＨ）、５．２２（ｓ、２Ｈ、ＡｒＣＨ２）、３．８７（ｄ、２Ｈ、ＣＨ２）、２．５０（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）、１．６７（ｍ、１Ｈ、ＣＨ）、１．４４（ｍ、４Ｈ、ＣＨ２）、０．９２（ｔ、６Ｈ、ＣＨ３）。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３９６  Ｍ＋Ｈ＋
実施例４
１−［５−クロロ−２−（２−エチル−ブトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、１４。
【化１８】
2015503562.tif 000020
ステップ１
５−クロロ−２−（２−エチル−ブトキシ）−ベンズアルデヒド、１０。
【化１９】
2015503562.tif 000021
【００４９】
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド、２．１ｇ（１３．４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２雰囲気下およびＲＴで、３−（クロロメチル）ペンタン（１．９２ｇ  １５．６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４．５ｇ、３２．６ｍｍｏｌ）およびテトラブチルアンモニウムヨージド（０．３５ｇ、０．９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１２０℃で５時間撹拌した。混合物を水（８０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）に分配した。有機層を水（８０ｍｌ）で、続いてブライン（８０ｍｌ）で洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４）上で脱水し、濾過し、揮発性物質を真空下で除去した。粗生成物をシリカ上で精製すると、２．８３ｇの５−クロロ−２−（２−エチル−ブトキシ）−ベンズアルデヒド、１０が得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００  ＭＨｚ）δ１０．４６（ｓ、１Ｈ、ＡｒＣＨＯ）、７．８０（ｄ、１Ｈ、ＡｒＨ）、７．４９（ｄｄ、１Ｈ、ＡｒＨ）、６．９７（ｄ、１Ｈ、ＡｒＨ）、３．９９（ｄ、２Ｈ、ＣＨ２）、１．７５（ｍ、１Ｈ、ＣＨ）、１．５２（ｍ、４Ｈ、ＣＨ２）、０．９７（ｔ、６Ｈ、ＣＨ３）。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２４１  Ｍ＋Ｈ＋
ステップ２
［５−クロロ−２−（２−エチル−ブトキシ）−フェニル］−メタノール、１１。
【化２０】
2015503562.tif 000022
【００５０】
５−クロロ−２−（２−エチル−ブトキシ）−ベンズアルデヒド、１０、（２．８３ｇ  １１．８  ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）の溶液を、Ｎ２雰囲気下で＋５℃に冷却し、ＮａＢＨ４（０．５４ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２時間にわたりＲＴに温め、揮発性物質を真空下で除去した。反応混合物を、水およびＣＨ２Ｃｌ２に分配した。有機層を、飽和ブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、乾燥するまで蒸発させると、２．６１ｇの５−クロロ−２−（２−エチル−ブトキシ）−フェニル］−メタノール、１１が、淡黄色の油として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００  ＭＨｚ）δ７．３０（ｄ、１Ｈ、ＡｒＨ）、７．２２（ｄｄ、１Ｈ、ＡｒＨ）、６．８２（ｄ、１Ｈ、ＡｒＨ）、４．６８（ｄ、２Ｈ、ＣＨ２）、３．９１（ｄ、２Ｈ、ＣＨ２）、２．２２（ｔ、１Ｈ、ＣＨ２ＯＨ）、１．７１（ｍ、１Ｈ、ＣＨ）、１．５０（ｍ、４Ｈ、ＣＨ２）、０．９６（ｔ、６Ｈ、ＣＨ３）。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２４３  Ｍ＋Ｈ＋
ステップ３
メタンスルホン酸５−クロロ−２−（２−エチル−ブトキシ）−ベンジル  エステル、１２。
【化２１】
2015503562.tif 000023
【００５１】
ＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）中の［５−クロロ−２−（２−エチル−ブトキシ）−フェニル］−メタノール、１１、（０．３ｇ  ｇ  １．２４ｍｍｏｌ）、ジ−イソプロピル−エチルアミン（０．２４ｍＬ、１．３６ｍｍｏｌ）およびメタンスルホン酸無水物（０．２４ｇ  １．３６ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２雰囲気下、ＲＴで２時間撹拌した。反応混合物を、水およびＣＨ２Ｃｌ２に分配した。有機層を、飽和ブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、乾燥するまで蒸発させると、メシレート１２、０．３９ｇが得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００  ＭＨｚ）δ７．３８（ｄ、１Ｈ、ＡｒＨ）、７．３２（ｄｄ、１Ｈ、ＡｒＨ）、６．８６（ｄ、ＡｒＨ）、５．２６（ｄ、２Ｈ、ＣＨ２）、３．９０（ｄ、２Ｈ、ＣＨ２）、３．０１（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）、１．７１（ｍ、１Ｈ、ＣＨ）、１．５０（ｍ、４Ｈ、ＣＨ２）、０．９５（ｔ、６Ｈ、ＣＨ３）。
ステップ４
１−［５−クロロ−２−（２−エチル−ブトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル、１３。
【化２２】
2015503562.tif 000024
【００５２】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のエチル−４−ピラゾールカルボキシレート、０．０９４ｇ（０．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２雰囲気下、ＲＴで、ＮａＨ（０．０３３ｇ  ０．８１ｍｍｏｌ、鉱物油中６０％）を添加した。得られた混合物を３０分間撹拌した。ＤＭＦ（２ｍＬ）中のメタンスルホン酸５−クロロ−２−（２−エチル−ブトキシ）−ベンジルエステル、１２の溶液を添加し、混合物を１６時間撹拌した。混合物を水中に注ぎ、揮発性物質を真空下で除去した。粗生成物をシリカ上で精製すると、０．１ｇの１−［５−クロロ−２−（２−エチル−ブトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル、１３が得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００  ＭＨｚ）δ７．９４（ｓ、１Ｈ、ＡｒＨ）、７．８７（ｓ、１Ｈ、ＡｒＨ）、７．２７（ｄｄ、１Ｈ、ＡｒＨ）、７．０８（ｄ、１Ｈ、ＡｒＨ）、６．８４（ｄ、１Ｈ、ＡｒＨ）、５．２９（ｓ、２Ｈ、ＡｒＣＨ２）、４．３０（ｑ、２Ｈ、ＣＨ３ＣＨ２）、３．８８（ｄ、２Ｈ、ＣＨ２）、１．６７（ｍ、１Ｈ、ＣＨ）、１．４７（ｍ、４Ｈ、ＣＨ２）、１．３５（ｔ、３Ｈ、ＣＨ２ＣＨ３）、０．９３（ｔ、６Ｈ、ＣＨ３）。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３６５  Ｍ＋Ｈ＋
ステップ５
１−［５−クロロ−２−（２−エチル−ブトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、１４。
【化２３】
2015503562.tif 000025
【００５３】
実施例１、ステップ４における方法に従い、表題化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００  ＭＨｚ）δ８．００（ｓ、１Ｈ、ＡｒＨ）、７．９３（ｓ、１Ｈ、ＡｒＨ）、７．２９（ｄｄ、１Ｈ、ＡｒＨ）、７．１４（ｄ、１Ｈ、ＡｒＨ）、６．８５（ｄ、１Ｈ、ＡｒＨ）、５．３１（ｄ、２Ｈ、ＡｒＣＨ２）、３．８８（ｄ、２Ｈ、ＣＨ２）、１．６７（ｍ、１Ｈ、ＣＨ）、１．４３（ｍ、４Ｈ、ＣＨ２）、１．３５（ｔ、３Ｈ、ＣＨ２ＣＨ３）、０．９２  （ｔ、６Ｈ、ＣＨ３）。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３３７  Ｍ＋Ｈ＋
実施例５
１−［５−クロロ−２−（２−エチル−ブトキシ）−ベンジル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、１６。
【化２４】
2015503562.tif 000026
ステップ１
１−［５−クロロ−２−（２−エチル−ブトキシ）−ベンジル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル、１５。
【化２５】
2015503562.tif 000027
【００５４】
実施例４、ステップ４における方法に従い、表題化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００  ＭＨｚ）δ７．１８（ｄｄ、１Ｈ、ＡｒＨ）、６．８１（ｄ、１Ｈ、ＡｒＨ）、６．５５（ｄ、１Ｈ、ＡｒＨ）、５．２３（ｄ、２Ｈ、ＡｒＣＨ２）、４．１４（ｑ、２Ｈ、ＣＨ２ＣＨ３）、３．９０（ｄ、２Ｈ、ＣＨ２）、２．４７（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）、２．４５（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）、１．７１（ｍ、１Ｈ、ＣＨ）、１．５０（ｍ、４Ｈ、ＣＨ２）、１．３８（ｔ、３Ｈ、ＣＨ２ＣＨ３）、０．９５（ｔ、６Ｈ、ＣＨ３）。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３９３  Ｍ＋Ｈ＋
ステップ２
１−［５−クロロ−２−（２−エチル−ブトキシ）−ベンジル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、１６。
【化２６】
2015503562.tif 000028
【００５５】
実施例１、ステップ４における方法に従い、表題化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００  ＭＨｚ）δ７．２０（ｄｄ、１Ｈ、ＡｒＨ）、６．８２（ｄ、１Ｈ、ＡｒＨ）、６．６２（ｄ、１Ｈ、ＡｒＨ）、５．２６（ｓ、２Ｈ、ＡｒＣＨ２）、３．９１（ｄ、２Ｈ、ＣＨ２）、２．５１（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）、２．５０（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）、１．７２（ｍ、１Ｈ、ＣＨ）、１．５０（ｍ、４Ｈ、ＣＨ２）、１．３８（ｔ、３Ｈ、ＣＨ２ＣＨ３）、０．９６（ｔ、６Ｈ、ＣＨ３）。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３６５  Ｍ＋Ｈ＋
実施例６
１−［５−クロロ−２−（２−エチル−ブトキシ）−ベンジル］−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、１８。
【化２７】
2015503562.tif 000029
ステップ１
１−［５−クロロ−２−（２−エチル−ブトキシ）−ベンジル］−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル、１７。
【００５６】
実施例４、ステップ４における方法に従い、表題化合物およびその位置異性体（２：１混合物）を調製した。混合物を後続のステップにおいて使用した。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４０７  Ｍ＋Ｈ＋
ステップ２
１−［５−クロロ−２−（２−エチル−ブトキシ）−ベンジル］−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、１８。
【化２８】
2015503562.tif 000030
【００５７】
実施例１、ステップ４における方法に従い、表題化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００  ＭＨｚ）δ８．０２（ｓ、１Ｈ、ＡｒＣＯＯＨ）、７．２２（ｄｄ、１Ｈ、ＡｒＨ）、７．０６（ｄ、１Ｈ、ＡｒＨ）、６．８３（ｄ、１Ｈ、ＡｒＨ）、６．７１（ｄ、１Ｈ、ＡｒＨ）、５．３２（ｄ、２Ｈ、ＡｒＣＨ２）、３．９１（ｄ、２Ｈ、ＣＨ２）、２．９３（ｔ、２Ｈ、ＡｒＣＨ２ＣＨ２）、１．８３（ｍ、１Ｈ、ＣＨ）、１．５６（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２ＣＨ２）、１．５０（ｍ、４Ｈ、ＣＨ２）、０．９６（ｔ、６Ｈ、ＣＨ３）、０．９５（ｔ、３Ｈ、ＣＨ２ＣＨ３）。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３７９  Ｍ＋Ｈ＋
実施例７
１−［５−クロロ−２−（２−エチル−ブトキシ）−ベンジル］−５−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、２０。
【化２９】
2015503562.tif 000031
ステップ１
１−［５−クロロ−２−（２−エチル−ブトキシ）−ベンジル］−５−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル、１９。
【化３０】
2015503562.tif 000032
【００５８】
実施例４、ステップ４における方法に従い、表題化合物およびその位置異性体（２：１混合物）を調製した。混合物を後続のステップにおいて使用した。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４０７  Ｍ＋Ｈ＋
ステップ２
１−［５−クロロ−２−（２−エチル−ブトキシ）−ベンジル］−５−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、２０
【００５９】
実施例１、ステップ４における方法に従い、表題化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００  ＭＨｚ）δ７．８３（ｄ、１Ｈ、ＡｒＨ）、７．２７（ｄｄ、１Ｈ、ＡｒＨ）、７．０６（ｄ、１Ｈ、ＡｒＨ）、６．８４（ｄ、１Ｈ、ＡｒＨ）、５．２４（ｓ、２Ｈ、ＡｒＣＨ２）、３．８８（ｄ、２Ｈ、ＣＨ２）、２．８８（ｔ、２Ｈ、ＡｒＣＨ２ＣＨ２）、１．７４（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２ＣＨ２）、１．６６（ｍ、１Ｈ、ＣＨ）、１．４３（ｍ、４Ｈ、ＣＨ２）、０．９９（ｔ、３Ｈ、ＣＨ２ＣＨ３）、０．９１（ｔ、６Ｈ、ＣＨ３）。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３７９  Ｍ＋Ｈ＋
実施例８
１−［２−（２−エチル−ブトキシ）−５−トリフルオロメチル−ベンジル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、２５
【化３１】
2015503562.tif 000033
ステップ１
２−ブロモメチル−１−メトキシ−４−トリフルオロメチル−ベンゼン、２１。
【化３２】
2015503562.tif 000034
【００６０】
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の２−メトキシ−５−トリフルオロベンジルアルコール、１ｇ（４．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２雰囲気下、ＲＴで、ＰＢｒ３（５．８２ｍＬ、５．８２ｍｍｏｌ、ＤＣＭ中１Ｍ）を添加した。得られた混合物を１６時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、水相およびＣＨ２Ｃｌ２に分配した。有機層を、飽和ブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、乾燥するまで蒸発させると、１．１ｇの２−ブロモメチル−１−メトキシ−４−トリフルオロメチル−ベンゼン、２１が得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００  ＭＨｚ）δ７．６１（ｓ、１Ｈ、ＡｒＨ）、７．５８（ｄ、１Ｈ、ＡｒＨ）、６．９７（ｄ、１Ｈ、ＡｒＨ）、４．５６（ｄ、２Ｈ、ＣＨ２）、３．９７（ｄ、２Ｈ、ＣＨ２）。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２７０  Ｍ＋Ｈ＋
ステップ２
１−（２−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル、２２。
【化３３】
2015503562.tif 000035
【００６１】
ＤＭＦ（３７ｍＬ）中のエチル−４−ピラゾールカルボキシレート、１．１ｇ（４．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２雰囲気下、ＲＴで、ＮａＨ（０．２２ｇ、５．３２ｍｍｏｌ、鉱物油中６０％）を添加した。得られた混合物を３０分間撹拌した。次いで、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２−ブロモメチル−１−メトキシ−４−トリフルオロメチル−ベンゼン２１の溶液（０．６９ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１６時間撹拌した。混合物を水中に注ぎ、揮発性物質を真空下で除去した。粗生成物をシリカ上で精製すると、１ｇの１−［５−クロロ−２−（２−エチル−ブトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル、２２が、その位置異性体との３：２混合物として得られた。混合物を後続のステップにおいて使用した。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３４３  Ｍ＋Ｈ＋
ステップ３
１−（２−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル、２３。
【化３４】
2015503562.tif 000036
【００６２】
無水ＤＣＭ（２５ｍｌ）中の１−（２−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル、２２、０．２ｇ（０．６０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２雰囲気下、０℃で、４．４ｍｌの三臭化ホウ素（ＤＣＭ中１Ｍ）を添加した。溶液を室温に温めた。混合物を２４時間撹拌し、ＭｅＯＨでクエンチし、３時間還流した。室温に冷却し、水を添加し、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄した。ＭｇＳＯ４上で脱水した後、溶媒を真空下で除去し、粗生成物をシリカ上で精製すると、０．１８ｇの１−（２−クロロ−５−ヒドロキシ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸メチルエステル、２３が、その位置異性体との３：２混合物として得られた。混合物を後続のステップにおいて使用した。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３２９  Ｍ＋Ｈ＋
ステップ４
１−［２−（２−エチル−ブトキシ）−５−トリフルオロメチル−ベンジル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、エチルエステル、２４
【化３５】
2015503562.tif 000037
【００６３】
実施例１、ステップ３における方法に従い、表題化合物をその位置異性体との３：２混合物として調製した。混合物を後続のステップにおいて使用した。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４１３  Ｍ＋Ｈ＋
ステップ５
１−［２−（２−エチル−ブトキシ）−５−トリフルオロメチル−ベンジル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、２５。
【化３６】
2015503562.tif 000038
【００６４】
実施例１、ステップ４における方法に従い、表題化合物を調製した。表題の異性体を、ＲＰ−ＨＰＬＣにより混合物から分離した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００  ＭＨｚ）δ８．０１（ｓ、１Ｈ、ＡｒＨ）、７．５４（ｍ、１Ｈ、ＡｒＨ）、７．００（ｍ、１Ｈ、ＡｒＨ）、６．９８（ｍ、１Ｈ、ＡｒＨ）、５．３４（ｓ、２Ｈ、ＡｒＣＨ２）、３．９８（ｄ、２Ｈ、ＣＨ２）、２．５４（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）、１．７４（ｍ、１Ｈ、ＣＨ）、１．４９（ｍ、４Ｈ、ＣＨ２）、０．９６（ｔ、６Ｈ、ＣＨ３）。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３８５  Ｍ＋Ｈ＋
実施例９
１−［２−（２−エチル−ブトキシ）−５−トリフルオロメチル−ベンジル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、２６。
【化３７】
2015503562.tif 000039
【００６５】
実施例１、ステップ４における方法に従い、実施例８、ステップ４の生成物から表題化合物を調製した。表題の異性体を、ＲＰ−ＨＰＬＣにより混合物から分離した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００  ＭＨｚ）δ７．８４（ｓ、１Ｈ、ＡｒＨ）、７．６０（ｍ、１Ｈ、ＡｒＨ）、７．４１（ｍ、１Ｈ、ＡｒＨ）、６．９９（ｄ、１Ｈ、ＡｒＨ）、５．２８（ｓ、２Ｈ、ＡｒＣＨ２）、３．９５（ｄ、２Ｈ、ＣＨ２）、２．４７（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）、１．６９（ｍ、１Ｈ、ＣＨ）、１．４５（ｍ、４Ｈ、ＣＨ２）、０．９２（ｔ、６Ｈ、ＣＨ３）。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３８５  Ｍ＋Ｈ＋
実施例１０
１−［５−クロロ−２−（２−エチル−ブトキシ）−ベンジル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、２８。
【化３８】
2015503562.tif 000040
ステップ１
１−［５−クロロ−２−（２−エチル−ブトキシ）−ベンジル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル、２７。
【化３９】
2015503562.tif 000041
【００６６】
実施例４、ステップ４における方法に従い、表題化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００  ＭＨｚ）δ８．０１（ｓ、１Ｈ、ＡｒＨ）、７．２０（ｄｄ、１Ｈ、ＡｒＨ）、６．８２（ｄ、１Ｈ、ＡｒＨ）、６．６１（ｄ、１Ｈ、ＡｒＨ）、５．２９（ｓ、２Ｈ、ＡｒＣＨ２）、４．３２（ｑ、２Ｈ、ＣＨ３ＣＨ２）、３．９０（ｄ、２Ｈ、ＣＨ２）、２．５０（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）、１．７１（ｍ、１Ｈ、ＣＨ）、１．４９（ｍ、４Ｈ、ＣＨ２）、１．３８（ｔ、２Ｈ、ＣＨ３ＣＨ２）、０．９６（ｔ、６Ｈ、ＣＨ３）。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３７９  Ｍ＋Ｈ＋
【化４０】
2015503562.tif 000042
ステップ２
１−［５−クロロ−２−（２−エチル−ブトキシ）−ベンジル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、２８。
【００６７】
実施例１、ステップ４における方法に従い、表題化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００  ＭＨｚ）δ８．０３（ｓ、１Ｈ、ＡｒＨ）、７．２３（ｄｄ、１Ｈ、ＡｒＨ）、６．８３（ｄ、１Ｈ、ＡｒＨ）、６．６９（ｄ、１Ｈ、ＡｒＨ）、５．３１（ｓ、２Ｈ、ＡｒＣＨ２）、３．９２（ｄ、２Ｈ、ＣＨ２）、２．５３（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）、１．７２（ｍ、１Ｈ、ＣＨ）、１．４９（ｍ、４Ｈ、ＣＨ２）、０．９６（ｔ、６Ｈ、ＣＨ３）。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３５１  Ｍ＋Ｈ＋
実施例１１
１−（５−クロロ−２−イソブトキシ−ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、２９。
【化４１】
2015503562.tif 000043
【００６８】
実施例８に関して説明された方法に従い、適切な出発材料および試薬を使用して表題化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００  ＭＨｚ）δ８．０５（ｓ、１Ｈ、ＡｒＨ）、７．２０（ｄｄ、１Ｈ、ＡｒＨ）、６．８０（ｄ、１Ｈ、ＡｒＨ）、６．７０（ｄ、１Ｈ、ＡｒＨ）、５．３１（ｓ、２Ｈ、ＡｒＣＨ２）、３．７８（ｄ、２Ｈ、ＣＨ２）、２．５５（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）、２．１５（ｍ、１Ｈ、ＣＨ）、１．０３（ｄ、６Ｈ、ＣＨ３）。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３２３  Ｍ＋Ｈ＋
実施例１２
１−（５−クロロ−２−シクロペンチルメトキシ−ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、３０
【化４２】
2015503562.tif 000044
【００６９】
実施例８に関して説明された方法に従い、適切な出発材料および試薬を使用して表題化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００  ＭＨｚ）δ７．５５（ｓ、１Ｈ、ＡｒＨ）、７．３３（ｄｄ、１Ｈ、ＡｒＨ）、７．０５（ｄ、１Ｈ、ＡｒＨ）、６．８０（ｍ、１Ｈ、ＡｒＨ）、５．２５（ｓ、２Ｈ、ＡｒＣＨ２）、３．９０（ｄ、２Ｈ、ＣＨ２）、２．５５（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）、２．２７（ｍ、１Ｈ、ＣＨ）、１．７５（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２−ＣＨ２）、１．６（ｍ、４Ｈ、−ＣＨ２−ＣＨ２−）、１．３０（ｍ、２Ｈ、−ＣＨ２−ＣＨ２−）。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３４９  Ｍ＋Ｈ＋
実施例１３
１−（５−ブロモ−２−イソブトキシ−ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、３１。
【化４３】
2015503562.tif 000045
【００７０】
実施例８に関して説明された方法に従い、適切な出発材料および試薬を使用して表題化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００  ＭＨｚ）δ８．０３（ｓ、１Ｈ、ＡｒＨ）、７．３５（ｄｄ、１Ｈ、ＡｒＨ）、６．８７（ｓ、１Ｈ、ＡｒＨ）、６．７５（ｄ、１Ｈ、ＡｒＨ）、５．３１（ｓ、２Ｈ、ＡｒＣＨ２）、３．７５（ｄ、２Ｈ、ＣＨ２）、２．５５（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）、２．１５（ｍ、１Ｈ、ＣＨ）、１．０３（ｄ、６Ｈ、ＣＨ３）。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３６９  Ｍ＋Ｈ＋
実施例１４
１−［５−ブロモ−２−（２，２−ジメチル−プロポキシ）−ベンジル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、３２
【化４４】
2015503562.tif 000046
【００７１】
実施例８に関して説明された方法に従い、適切な出発材料および試薬を使用して表題化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００  ＭＨｚ）δ８．０５（ｓ、１Ｈ、ＡｒＨ）、７．３５（ｄｄ、１Ｈ、ＡｒＨ）、６．８０（ｓ、１Ｈ、ＡｒＨ）、６．７５（ｄ、１Ｈ、ＡｒＨ）、５．４０（ｓ、２Ｈ、ＡｒＣＨ２）、３．６５（ｓ、２Ｈ、ＣＨ２）、２．５２（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）、１．０５（ｓ、９Ｈ、ＣＨ３）。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３８３  Ｍ＋Ｈ＋
実施例１５
１−［２−（２−エチル−ブトキシ）−５−トリフルオロメトキシ−ベンジル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、３３
【化４５】
2015503562.tif 000047
【００７２】
実施例８に関して説明された方法に従い、適切な出発材料および試薬を使用して表題化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００  ＭＨｚ）δ８．０５（ｓ、１Ｈ、ＡｒＨ）、７．１５（ｄｄ、１Ｈ、ＡｒＨ）、６．９０（ｄ、１Ｈ、ＡｒＨ）、６．６０（ｄ、１Ｈ、ＡｒＨ）、５．３２（ｓ、２Ｈ、ＡｒＣＨ２）、３．９５（ｄ、２Ｈ、ＣＨ２）、２．５５（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）、１．７５（ｍ、１Ｈ、ＣＨ）、１．５２（ｑ、４Ｈ、ＣＨ２）、１．００（ｔ、６Ｈ、ＣＨ３）。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４０１  Ｍ＋Ｈ＋
実施例１６
５−アミノ−１−［５−ブロモ−２−（２−エチル−ブトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、３６
【化４６】
2015503562.tif 000048
ステップ１
５−アミノ−１−（５−ブロモ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、３４。
【化４７】
2015503562.tif 000049
【００７３】
ＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）およびＴＦＡ（８ｍＬ）の混合物中のＮ’−（５−ブロモ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１（１ｇ、３．１ｍｍｏｌ）の懸濁液を、ＲＴで２時間撹拌した。揮発性物質を真空下で除去した。残渣を、無水ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）に溶解し、エチル−２−シアノ−３−エトキシアクリレート（０．５５ｇ、３．３ｍｍｏｌ）をＲＴで添加した。得られた混合物を６時間還流し、冷却し、ＲＴで１６時間撹拌した。
【００７４】
得られた白色固体残渣をＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）で懸濁させ、揮発性物質を真空下で除去した。残った油性残渣をエーテルと摺り混ぜ、回収し、エーテルで１回洗浄すると、０．３ｇの表題化合物が白色固体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６、３００  ＭＨｚ）δ１０．１７（ｓ、１Ｈ、ＡｒＯＨ）、７．５３（ｓ、１Ｈ、ＡｒＨ）、７．２７（ｄｄ、１Ｈ、ＡｒＨ）、６．８０（ｄ、１Ｈ、ＡｒＨ）、６．７１（ｄ、１Ｈ、ＡｒＨ）、６．３３（ｓ、２Ｈ、ＡｒＮＨ２）、５．０５（ｓ、２Ｈ、ＡｒＣＨ２）、４．１７（ｑ、２Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ３）、１．２５（ｔ、３Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ３）。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３４０，３４２  Ｍ＋Ｈ＋
ステップ２
５−アミノ−１−［５−ブロモ−２−（２−エチル−ブトキシ）−ベンジル］−１ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル、３５
【化４８】
2015503562.tif 000050
【００７５】
実施例１、ステップ３における方法に従い、表題化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００  ＭＨｚ）δ７．６７（ｓ、１Ｈ、ＡｒＨ）、７．３９（ｄｄ、１Ｈ、ＡｒＨ）、７．２６（ｄ、１Ｈ、ＡｒＨ）、６．８２（ｄ、１Ｈ、ＡｒＨ）、５．２３（ｓ、２Ｈ、ＡｒＮＨ２）、５．１０（ｓ、２Ｈ、ＡｒＣＨ２）、４．２８（ｑ、２Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ３）、３．９５（ｄｄ、２Ｈ、ＣＨ２）、１．７３（ｍ、１Ｈ、ＣＨ）、１．５１（ｍ、４Ｈ、ＣＨ２）、１．３５（ｔ、３Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ３）、０．９７（ｔ、６Ｈ、ＣＨ３）。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４２４，４２６  Ｍ＋Ｈ＋
ステップ３
５−アミノ−１−［５−ブロモ−２−（２−エチル−ブトキシ）−ベンジル］−１ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、３６
【化４９】
2015503562.tif 000051
【００７６】
実施例１、ステップ４における方法に従い、表題化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００  ＭＨｚ）δ７．７２（ｓ、１Ｈ、ＡｒＨ）、７．４０（ｄｄ、１Ｈ、ＡｒＨ）、７．３２（ｄ、１Ｈ、ＡｒＨ）、６．８３（ｄ、１Ｈ、ＡｒＨ）、５．３２（ｓ、２Ｈ、ＡｒＮＨ２）、５．１１（ｓ、２Ｈ、ＡｒＣＨ２）、３．９５（ｄｄ、２Ｈ、ＣＨ２）、１．７４（ｍ、１Ｈ、ＣＨ）、１．５２（ｍ、４Ｈ、ＣＨ２）、１．３５（ｔ、３Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ３）、０．９７（ｔ、６Ｈ、ＣＨ３）。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３９６，３９８  Ｍ＋Ｈ＋
【００７７】
ヒト組み換えプロスタノイド受容体（ＤＰ１、ＥＰ１〜４、ＦＰ、ＩＰおよびＴＰ）安定細胞株を使用して、上記化合物を以下のようにＰＧ拮抗薬活性について試験した。
Ｃａ２＋シグナルとしてのＧｓおよびＧｉ結合プロスタノイド受容体の反応を測定するために、キメラＧタンパク質ｃＤＮＡを使用した。ヒトプロスタノイドＤＰ１、ＥＰ１〜４、ＦＰ、ＩＰ、およびＴＰ受容体を過剰発現する安定細胞株を、以下のように樹立した：
簡潔に述べると、ヒトプロスタノイドＤＰ１、ＥＰ２、およびＥＰ４受容体ｃＤＮＡを、血球凝集素（ＨＡ）エピトープを含有するキメラＧｑｓ  ｃＤＮＡでコトランスフェクトし、ヒトプロスタノイドＥＰ３受容体を、キメラＧｑｉ−ＨＡでコトランスフェクトし、ヒトＥＰ１、ＦＰ、ＩＰ、およびＴＰ受容体ｃＤＮＡを、非外因性Ｇ−タンパク質で発現させた。ＧｑｓおよびＧｑｉキメラｃＤＮＡ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ、Ｕ．Ｓ．Ａ．）、ならびにプロスタノイド受容体のｃＤＮＡを、ハイグロマイシンＢ選択マーカーと共にｐＣＥＰ４ベクターにクローニングした。ＨＥＫ−２９３  ＥＢＮＡ（エプスタイン−バーウイルス核抗原）細胞へのトランスフェクションは、ＦｕＧＥＮＥ  ６トランスフェクション試薬（Ｒｏｃｈｅ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅ、Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、ＩＮ、ＵＳＡ）により達成した。安定なトランスフェクタントを、ハイグロマイシン耐性に従い選択した。ＧｑｓおよびＧｑｉはＨＡエピトープを含有していたため、Ｇ−タンパク質発現は、抗マウスＨＡモノクローナル抗体およびホースラディッシュペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）複合２次抗体を使用して、ウェスタンブロット解析により検出し、一方、プロスタノイド受容体の機能的発現は、ＦＬＩＰＲスクリーニング（Ｍａｔｉａｓ  ｅｔ  ａｌ．，２００４）により検出した。これらの安定細胞株を、標準作動薬の連続希釈物に対して以前に公開された１０μＭの拮抗薬を使用して、ＦＬＩＰＲ機能アッセイにより、Ｃａ２＋シグナリングに関して（以下で説明されるように）検証した。
【００７８】
ＦＬＩＰＲ  ＴＥＴＲＡシステム（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ、ＵＳＡ）を３８４−形式で使用して、Ｃａ２＋シグナリング試験を行った。これは、ＧＰＣＲおよびイオンチャネルに関連したＣａ２＋シグナリングを監視するための、細胞ベースアッセイのハイスループット機器である。ＢｉｏＣｏａｔポリ−Ｄ−リシン被覆、黒壁、透明底３８４ウェルプレート（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｆｒａｎｋｌｉｎ  ｌａｋｅｓ、ＮＪ、ＵＳＡ）内で、５×１０４細胞／ウェルの密度で細胞を播種し、インキュベータ内で３７℃で一晩付着させた。次いで、ＥＬｘ４０５  Ｓｅｌｅｃｔ  ＣＷ  Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ  Ｗａｓｈｅｒ（ＢｉｏＴｅｋ、Ｗｉｎｏｏｓｋｉ、ＶＴ、ＵＳＡ）を使用して、ＨＢＳＳ−ＨＥＰＥＳ緩衝液（重炭酸塩およびフェノールレッドを含まないＨａｎｋｓ平衡塩溶液、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）で細胞を２回洗浄した。Ｃａ２＋−感受性染料Ｆｌｕｏ−４ＡＭ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ、ＵＳＡ）を使用した、最終濃度２×１０−６Ｍでの暗所で６０分の染料負荷後、プレートをＨＢＳＳ−ＨＥＰＥＳ緩衝液で４回洗浄して過剰の染料を除去し、各ウェルに５０μｌの緩衝液を残した。次いで、プレートをＦＬＩＰＲ  ＴＥＴＲＡ機器内に設置し、３７℃で平衡化させた。各ウェルに、ＡＧＮ−２１１３７７を、０．１μＭ、０．３μＭ、１μＭ、３μＭ、１０μＭ、および３０μＭの最終濃度となるように；または、ＴＰ受容体を過剰発現する細胞に対して０．０６７μＭ、０．１μＭ、０．２μＭ、０．３μＭ、０．６７μＭ、および１μＭとなるように、２５μｌの体積で添加した。４．５分後、対応する受容体に対する標準作動薬の２５μｌ体積の７点連続希釈物を、ヒト組み換えＤＰ１、ＥＰ１、ＥＰ２、ＥＰ３、ＥＰ４、ＦＰ、およびＩＰ受容体を発現する細胞に対して、１０倍連続希釈増分で１０−１１Ｍ〜１０−５Ｍの最終濃度で注入した。ヒト組み換えＴＰ受容体に対する標準作動薬の用量範囲は、１０−１２Ｍから１０−６Ｍであった。標準作動薬の陰性対照として、ＨＢＳＳ−ＨＥＰＥＳ緩衝液を使用した。細胞を、４７０〜４９５ｎｍでのＬＥＤ（発光ダイオード）励起で励起し、５１５〜５７５ｎｍの発光フィルタを通して発光を測定した。ＦＬＩＰＲＴＥＴＲＡを使用して、アッセイプレートを３．５分間読み出した。蛍光強度のピーク増加を、各ウェルに対して記録した。各プレート上で、陰性対照、陽性対照の用量反応、および各用量に対する拮抗薬−作動薬の同時処置を、３回行った。標準作動薬は、以下の通りであった：ＤＰ＝ＢＷ  ２４５Ｃ、ＥＰ１〜ＥＰ４＝ＰＧＥ２、ＦＰ＝１７−フェニル−ＰＧＦ２α、ＩＰ＝シカプロスト、およびＴＰ＝Ｕ−４６６１９。薬物を含有する各ウェルにおけるピーク蛍光変化は、１０−６Ｍの標準作動薬を含むビヒクル対照（陽性対照）に対して示された。濃度−反応曲線を得るために、化合物を各プレートにおいて所望の濃度範囲にわたり３回試験した。
ヒト組み換えプロスタノイド受容体ＤＰ２に対するＣａ２＋シグナル試験
【００７９】
Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅにより生成されたＣｈｅｍ−５専用宿主細胞株において安定に発現されたヒトＤＰ２受容体に対する抗喘息活性を監視するために、ＦＬＩＰＲ機能アッセイをＭｉｌｌｉｐｏｒｅで行った。標準作動薬添加の前に、アッセイウェルにわたり、ビヒクル対照（ＨＢＳＳ−ＨＥＰＥＳ緩衝液中の１％エタノール）と共に化合物を１０μＭでスポットした。アッセイプレートを室温で１０分間暗所でインキュベートした。次いで、１０−１２Ｍから１０−５Ｍの標準作動薬ＰＧＤ２の８点連続希釈用量反応を行った。ＦＬＩＰＲＴＥＴＲＡを使用して、アッセイプレートを９０秒間読み出した。蛍光測定値を収集して、ＩＣ５０値を計算した。ｎ＝３となるようにアッセイを少なくとも３回行った。
データ処理
【００８０】
全てのプレートを、適切なベースライン補正に供した。最大蛍光値をエクスポートした。ｎ＝１の生データをまずＡｃｔｉｖｉｔｙ  Ｂａｓｅにより非線形回帰曲線フィッティングを使用して処理し、陽性対照（＝１０−６Ｍの標準作動薬）に対する各データ点のパーセンテージ活性を計算した。次いで、このデータのｎ＝３をＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ４にエクスポートして、標準作動薬の平均ＥＣ５０を計算し、非線形回帰曲線フィッティングを使用して、０に等しい下部定数および１００に等しい上部定数の制約を用い、ＩＣ５０（標準作動薬活性の半分を阻害するために必要な拮抗薬の濃度）を計算した。Ｋｂ＝［拮抗薬濃度］／（ＩＣ５０／ＥＣ５０−１）の計算。拮抗が検出されなかった場合、またはＫｂ≧１０，０００ｎＭである場合、拮抗薬は、非活性（ＮＡ）と定義される。
【００８１】
上記試験の結果を、以下の表１に報告する。
表１
【表１】
2015503562.tif 000052
【００８２】
表１に示されるように、本発明の好ましい化合物は、ＦＰ、ＤＰ、ＥＰ１、ＥＰ４およびＴＰ受容体において活性を有する汎拮抗薬であるが、ＩＰ、ＥＰ２およびＥＰ３受容体においては不活性である。したがって、これらの化合物は、生物学的選択性プロファイルを有し、これにより、ＦＰ、ＤＰ、ＥＰ１、ＥＰ４およびＴＰ受容体により媒介される副作用のない、ＥＰ２および／またはＥＰ３受容体により媒介される疾患および状態の処置に有用となる。
【００８３】
本発明に含まれる４−カルボン酸ピラゾールを、３−カルボン酸と比較したが、以下の表２を参照されたい。
表２
【表２】
2015503562.tif 000053
【００８４】
表２に示されるように、３−カルボン酸化合物は、ＦＰ、ＥＰ１およびＴＰ受容体において活性であるが、ＥＰ４受容体においては有意な活性を有さない。対照的に、本発明の４−カルボン酸は、ＦＰ、ＥＰ１、ＴＰおよびＥＰ４受容体において活性である。
【００８５】
結果として、４−カルボン酸化合物は、ＥＰ４受容体を遮断する一方で、ＥＰ２、ＥＰ３およびＩＰのこれらの受容体に、内因的に存在するプロスタノイドに応答するその固有の抗炎症および抗増殖機能を維持させることによって、より顕著な治療上の利益を示す。
したがって、本発明の化合物は、ＤＰ１、ＦＰ、ＥＰ１、ＴＰおよび／またはＥＰ４受容体媒介疾患または状態を処置するために投与され得る。
【００８６】
例えば、前記状態または疾患は、炎症に関連し得、または、前記ＤＰ１、ＦＰ、ＥＰ１、ＴＰおよび／またはＥＰ４受容体媒介状態または疾患は、アレルギー状態、喘息、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、ブドウ膜炎および関連障害、アテローム性動脈硬化、血液凝固障害、骨障害、がん、細胞腫瘍性形質転換、慢性閉塞性肺疾患および他の形態の肺炎症、鬱血性心不全、糖尿病性網膜症、抗凝固の処置を必要とする疾患または状態、骨形成および吸収の制御を必要とする疾患、受胎障害、壊疽、緑内障、超高熱、免疫性および自己免疫性疾患、炎症状態、転移性腫瘍増殖、片頭痛、粘液分泌障害、鼻詰まり、鼻の炎症、血管閉塞性疾患、高眼圧症、低眼圧症、骨粗しょう症、関節リウマチ、疼痛、通年性鼻炎、肺鬱血、肺性低血圧、レイノー病、臓器移植およびバイパス手術における拒絶反応、呼吸器疾患、多毛症、鼻漏、ショック、睡眠障害、ならびに睡眠・覚醒周期障害からなる群から選択され得る。
【００８７】
前記化合物は、白内障手術および人工水晶体挿入、眼科移植手技、光屈折放射状角膜切除術、ならびに他の眼科レーザー手技のための眼科における外科的補助として、または、スポーツにおける怪我ならびに筋肉および関節の一般的な痛みおよび疼痛を処置するための、皮膚切開、疼痛および炎症緩和、ならび瘢痕形成／ケロイド事後手術を含む手技における外科的補助として投与され得る。
【００８８】
好ましくは、前記ＤＰ１、ＦＰ、ＥＰ１、ＴＰ、および／またはＥＰ４受容体媒介状態または疾患は、ＥＰ１および／またはＥＰ４受容体媒介状態または疾患である。
【００８９】
好ましくは、前記ＤＰ１、ＦＰ、ＥＰ１、ＴＰおよび／またはＥＰ４受容体媒介条件または疾患は、アレルギー状態、例えば皮膚アレルギー、または眼アレルギー、または呼吸アレルギー、例えば鼻詰まり、鼻炎、および喘息である。
【００９０】
前記状態または疾患は、疼痛に関連し得る。
【００９１】
前記状態または疾患は、関節炎、片頭痛、および頭痛からなる群から選択され得る。
【００９２】
前記状態または疾患は、胃腸管に関連し得、前記状態または疾患は、消化性潰瘍、胸焼け、逆流性食道炎、びらん性食道炎、非潰瘍性消化不良、ヘリコバクター・ピロリによる感染、アーリニチス（ａｌｒｙｎｉｔｉｓ）、および過敏性腸症候群であってもよい。
【００９３】
前記状態または疾患は、痛覚過敏および異痛からなる群から選択され得、または、前記状態または疾患は、粘液分泌に関連し得、前記粘液分泌は、胃腸管分泌であるか、または鼻、副鼻腔、喉、もしくは肺内で生じる。
【００９４】
前記状態または疾患は、腹部痙攣に関連し、例えば、前記状態または疾患は、過敏性腸症候群であってもよい。
【００９５】
前記状態または疾患は、出血性障害、または睡眠障害、または肥満細胞症であってもよい。
【００９６】
前記状態または疾患は、上昇した体温、または高眼圧症および緑内障、または低眼圧症に関連し得る。
【００９７】
前記状態は、疼痛、炎症および他の望ましくない後遺症を処置するための外科的手技に関連し得、前記外科的手技は、切開、レーザー手術または移植を含む。
本発明はまた、サイトカインおよび／またはケモカインの分泌により引き起こされる単球浸潤を特徴とする炎症性疾患から生じる炎症を処置する方法であって、前記処置を必要とする患者に本発明の化合物を含む薬学的組成物を投与することにより処置する方法に関する。
【００９８】
本発明の化合物がＴＮＦファミリーサイトカイン（ＴＮＦα）および従来のインターロイキン−１（ＩＬ−１）ファミリーサイトカインの生成の減衰に効果的であるという現在の所見は、特に重要である。これらのサイトカインは、広範囲の生物学的および病理学的効果を発揮する。それらは、ＮＦκＢシグナリング経路を介してそれ自体を含む複数の炎症性サイトカインの放出を刺激することにより、炎症およびＲＡ発病機序において重要な役割を担う。患者の５０〜６５％においてＲＡの症状を軽減するものの、ＴＮＦα抗体は、化学合成された小分子と比較して、使用するには非常に高価であり、通常注射を必要として投与には不便であり、また、結核、リンパ腫、および他の有害作用に関連している。系内の全ての循環ＴＮＦαを完全に排除するＴＮＦα抗体とは異なり、本発明の化合物は、炎症性ＰＧ受容体を阻害することによりＴＮＦαの生成を減衰するのみである。したがって、感染およびがんの傾向の増加における、ＴＮＦα抗体に関連した有害作用の可能性は、より低い。
【００９９】
炎症性要素ＴＮＦ、ＲＡＮＴＥＳ、およびＭＣＰ−１は、アテローム性動脈硬化の初期および後期における事象のカスケードに関与する。血漿ＭＣＰ−１レベルは、臨床試験において、心臓血管疾患危険因子に関連している。血小板活性化は、ＭＩＰ−１α、ＲＡＮＴＥＳ、およびＩＬ−８の放出をもたらし、これらは白血球を引き付けて、他の血小板をさらに活性化する。これらの証拠は、恒常性、感染、および炎症と、アテローム性動脈硬化の発症との間の直接的な関連を提供する。本発明の化合物は、炎症、血栓症、およびアテローム血栓症の複数のバイオマーカーを同時に標的化することができ、これは、本発明の化合物に、アテローム性動脈硬化およびアテローム血栓症の処置における薬学的可能性を付与し得る。その結果、本発明の化合物は、ＣＯＸＩＢの場合のように心臓血管の易罹病性に関連する可能性が低く、逆に、心臓血管機能に対し有益な効果すらもたらし得る。
【０１００】
要約すると、いくつかの重要な炎症性サイトカイン／ケモカインＩＬ−８、ＭＣＰ−１、ＭＤＣ、ＲＡＮＴＥＳ、およびＴＮＦαの合成を抑制する能力により、本発明の化合物は、少なくともＲＡ処置においてＣＯＸＩＢおよびＮＳＡＩＤとして効果的であるだけでなく、ＲＡ処置においてより安全な治療法である。本発明の化合物はまた、心臓血管疾患の潜在的治療法である。
【０１０１】
本発明の化合物は、患者を刺激に暴露することから生じるある特定のサイトカインおよび／またはケモカインの分泌量を減少させることにより、少なくとも部分的に炎症を処置または予防する。
【０１０２】
具体的には、ＶＥＧＦ、ＭＩＰ−１β、ＩＬ−８、ＭＣＰ−１、ＭＤＣ、およびＲＡＮＴＥＳの分泌が、リポ多糖類（ＬＰＳ）および／またはＴＮＦαにより惹起される場合、前記分泌が低減される。
【０１０３】
インターロイキン−８（ＩＬ−８）は、好中球の有効な化学誘引物質および活性化物質として機能し、ＩＬ−８は、ＩＬ−１またはＴＮＦαによる刺激に応答して生成される。ＩＬ−８は、関節リウマチ（ＲＡ）滑液における好中球の遊走能のかなりの割合を占めるだけでなく、ＲＡ滑膜における有効な血管新生因子である。
【０１０４】
単球化学誘引物質タンパク質−１（ＭＣＰ−１、またはＣＣＬ−２）は、単球浸潤を特徴とする炎症性疾患、例えばＲＡ関節リウマチ、乾癬、およびアテローム性動脈硬化において役割を担うと考えられるだけでなく、他の疾患、例えばアトピー性皮膚炎、腎疾患、胸膜炎、アレルギーおよび喘息、大腸炎、子宮内膜症、多発性筋炎および皮膚筋炎、ブドウ膜炎、再狭窄、脳の炎症、ならびに肥満にも関与する。ＭＣＰ−１はまた、糖尿病および糖尿病誘発アテローム性動脈硬化に関与する血管細胞における白血球輸送を制御する。ＭＣＰ−１抗体は、ＭＣＰ−１／ＣＣＲ２媒介複数炎症性疾患を処置するための潜在的治療薬剤である。
【０１０５】
腫瘍壊死因子α（ＴＮＦα）は、主にマクロファージにより分泌され、サイトカインカスケードの活性化におけるその重要性が認識されている。ＴＮＦαは、炎症性サイトカイン／ケモカイン、コラゲナーゼ、メタロプロテイナーゼ、および他の炎症性メディエータの生成を刺激し、内皮細胞および好中球を活性化し、Ｔ細胞およびＢ細胞増殖を促進すると共に、骨吸収を刺激する。ＴＮＦα抗体インフリキシマブは、局所および全身の炎症性サイトカイン／ケモカインの生成を減少させるだけでなく、血清ＭＭＰ−３生成、酸化窒素シンターゼ活性、ＶＥＧＦ放出、および炎症関節における血管形成を低減する。
【０１０６】
マクロファージ由来ケモカイン（ＭＤＣ）は、単球由来樹枝状細胞、活性化Ｔ細胞およびナチュラルキラー（ＮＫ）細胞の走化性を誘発する（Ｈｏ  ｅｔ  ａｌ．，２００３）。アレルギー性炎症に関与する３つの主要な細胞型：好酸球、好塩基球、およびＴｈ２リンパ球により高度に発現する（Ｇａｒｃｉａ  ｅｔ  ａｌ．，２００５）、ならびにアトピー性皮膚炎において高度に発現する（Ｐｉｖａｒｃｓｉ  ｅｔ  ａｌ．，２００５）と、ＭＤＣは、アレルギー性喘息およびアトピー性皮膚炎等の炎症性疾患において役割を担う（Ｈｏ  ｅｔ  ａｌ．，２００３）。アトピー性皮膚炎に罹患した患者のケラチノサイトにおいて著しく促進されると、ＭＤＣは、アトピー性皮膚炎等の炎症性皮膚疾患の治療標的候補となり得る（Ｑｉ  ｅｔ  ａｌ．，２００９）。ＭＤＣはまた、ＲＡの疾患活性に関与する。ＲＡ患者における疾患修飾性抗リウマチ薬レフルノミドおよびメトトレキサートとの組み合わせ処置の後、血漿ＭＣＰ−１およびＭＤＣ濃度は著しく低く、また炎症部位への炎症細胞の動員も著しく低かった（Ｈｏ  ｅｔ  ａｌ．，２００３）。さらに、ＭＤＣはまた血小板活性化を増幅し、血栓症を含むアテローム性動脈硬化疾患の発病機序に関連している（Ｇｌｅｉｓｓｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，２００８）。
【０１０７】
正常Ｔ細胞に発現する遺伝子産物（Ｒｅｇｕｌａｔｅｄ  ｏｎ  Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ，Ｎｏｒｍａｌ  Ｔ  Ｃｅｌｌ  Ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ  ａｎｄ  Ｓｅｃｒｅｔｅｄ、ＲＡＮＴＥＳ）は、血中単球、記憶Ｔヘルパー細胞および好酸球の化学誘引物質であり、炎症部位への白血球の動員において積極的な役割を担う。ＲＡＮＴＥＳはまた、好塩基球からのヒスタミンの放出を刺激し、好酸球を活性化して低濃度好酸球をもたらすが、これは、喘息およびアレルギー性鼻炎等の疾患に関連する。また、ＲＡＮＴＥＳ受容体ＣＣＲ５は、アテローム性動脈硬化に関与する細胞（例えば、単球／マクロファージ、Ｔリンパ球、またはＴｈ１型細胞）上に発現し、ＲＡＮＴＥＳ惹起アテローム性動脈硬化プラーク形成の媒介に特化している（Ｚｅｒｎｅｃｋｅ  ｅｔ  ａｌ．，２００８）。ＭＣＰ−１と同様に、ＲＡ線維芽細胞様滑膜細胞におけるＩＬ−６およびＩＬ−８のＲＡＮＴＥＳエンハンサー生成による刺激は、軟骨細胞によるＭＭＰ−３生成を増加させ、プロテオグリカン合成を阻害し、軟骨細胞からのプロテオグリカン放出を向上させた（Ｉｗａｍｏｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，２００８）。ＭＣＰ−１およびＲＡＮＴＥＳは両方とも、アレルギー性肺疾患、肺白血球浸潤、気管支過敏症、および喘息の発病機序における好酸球の動員において重要な役割を担うことが判明した。（Ｃｏｎｔｉ  ｅｔ  ａｌ．，２００１）。ＭＣＰ−１と同様に、ＲＡＮＴＥＳはまた、神経系内の炎症反応を向上させ、これは多発性硬化症の発病機序において明らかな役割を担う（Ｃｏｎｔｉ  ｅｔ  ａｌ．，２００１）。ＲＡＮＴＥＳの阻害剤は、炎症、ＣＮＳ障害、寄生虫疾患、がん、自己免疫性および心臓疾患の処置において、臨床的利益を提供し得る（Ｃａｓｔｅｌｌａｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，２００７）。
【０１０８】
図２から９において、本発明の化合物の使用が、上記サイトカインの分泌を減少させることが示されているが、本発明の化合物は、ＥＮＡ−７、ＰＡＩ−１、ＣＤ−１０、Ｇ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＬ−１αおよびＩＬ−１８の分泌もまた減少させるのに効果的である。
【０１０９】
本発明の化合物はまた、以下で説明されるように、ブドウ膜炎の処置における有効性について試験され得る。
アラキドン酸塩誘発ブドウ膜炎
【０１１０】
このプロトコルの原理は、アラキドン酸を間接的に放出させるためにリポ多糖類（ＬＰＳ）を使用するのとは対照的に、前眼部ブドウ膜炎を直接生成するためにアラキドン酸塩を使用することである。
ブドウ膜炎の誘発：
【０１１１】
体重２．５〜３ｋｇの意識のある雄または雌のダッチベルト染色ウサギを、ｉｎ  ｖｉｖｏ細隙灯試験に使用した。試験群当たり４匹の動物を使用した。各動物の右眼は、３５μｌの局所投与試験を受け、各動物の対側の左眼は、３５μｌの局所投与ビヒクルを受け（ｔ＝０分）、続いて３０分後に、両目の表面が３５μｌの０．５％アラキドン酸ナトリウムで処置された（ｔ＝３０分）。アラキドン酸ナトリウム負荷後（ｔ＝９０分）１ｍｍおよび５ｍｍの細隙幅を通し、約４５°の角度で、白色光および青色光照明下、１６×の倍率で両目を細隙灯により６０分間試験した。
前房白血球浸潤の測定：
【０１１２】
数値スコアシステムを使用して、前房白血球浸潤を測定し、５ｍｍ細隙幅により画定される領域当たりの細胞数を推定した：０＝領域当たりの細胞なし（反応なし）；
１＝領域当たり１〜１０細胞（軽度）；２＝領域当たり１１〜２０細胞（中程度）；３＝領域当たり２６〜５０細胞（重度）；４＝領域当たり＞５０細胞（鮮紅色）。結果は、平均スコア値±Ｓ．Ｅ．Ｍとして報告される。
【０１１３】
本発明の化合物は、「Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ    Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｓｕｂｔｙｐｅｓ  Ｉｎｖｏｌｖｅｄ  ｉｎ  Ｐｒｏｓｔａｎｏｉｄ−Ｉｎｄｕｃｅｄ  Ｃｏｎｊｕｎｃｔｉｖａｌ  Ｐｒｕｒｉｔｉｓ  ａｎｄ  Ｔｈｅｉｒ  Ｒｏｌｅ  ｉｎ  Ｍｅｄｉａｔｉｎｇ  Ｃｏｎｊｕｎｃｔｉｖａｌ  Ｉｔｃｈｉｎｇ」，Ｖｏｌ．２７９，Ｎｏ．１，（ＪＰＥＴ）２７９，１３７−１４２’１９９６に記載の方法に従い、痒みの軽減におけるその有効性について試験した。結果を図１０および１１に報告する。両方の実験における結果は、図３および３（ａ）の化合物の使用による大幅に低い数の痒み−引っ掻きエピソードを示し、ひいては本発明の化合物がアレルギー性結膜炎の処置に有用であることを示している。
【０１１４】
ＴＡ  ９８およびＴＡ  １００の株を使用したエイムズ試験を用いて、図３および３（ａ）の化合物を変異原性について試験した。結果は、両方の化合物に対して陰性であった。
【０１１５】
最後に、本発明の化合物により処置可能な前記状態は、疼痛および炎症ならびに術後瘢痕およびケロイド形成に関連し得る。
【０１１６】
本発明の組成物で処置可能な様々な疾患および状態を鑑みて、以下の式：
【化５０】
2015503562.tif 000054
（式中、Ｘは、Ｏ、ＮＲ７または（ＣＨ２）ｎ（式中、ｎは、０または１もしくは２の整数である）であり；
Ｙは、（ＣＨ２）ｍ（式中、ｍは、０または１から３の整数である）であり；
Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２および（ＣＨ２）ｐ（式中、ｐは、０または１から３の整数である）からなる群から選択され；
Ｗは、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり；
Ｒ１は、ＯＲ７、Ｎ（Ｒ７）２、およびＮ（Ｒ７）ＳＯ２Ｒ７からなる群から選択され；
Ｒ２は、Ｈ、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、ならびに、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノおよびシアノ置換アルキル、アリール、アルコキシまたはアリールオキシからなる群から選択され；
Ｒ４は、Ｈ、ＮＨ２、アルキル、窒素置換アルキルおよびハロゲン置換アルキルからなる群から選択され；
Ｒ５は、Ｈ、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、ならびに、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノおよびシアノ置換アルキル、アリール、アルコキシまたはアリールオキシからなる群から選択され；
Ｒ６は、Ｈ、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、ならびに、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノおよびシアノ置換アルキル、アリール、アルコキシまたはアリールオキシからなる群から選択され；
Ｒ７は、Ｈ、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビル、例えば炭素環式アリールおよびアルキルからなる群から選択される）を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを含む薬学的製品であって、ブドウ膜炎、アレルギー状態、喘息、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、アテローム性動脈硬化、血液凝固障害、骨障害、がん、細胞腫瘍性形質転換、慢性閉塞性肺疾患および他の形態の肺炎、症鬱血性心不全、糖尿病性網膜症、抗凝固の処置を必要とする疾患または状態、骨形成および吸収の制御を必要とする疾患、受胎障害、超高熱、壊疽、緑内障、低体温、免疫性および自己免疫性疾患、炎症状態、転移性腫瘍増殖、片頭痛、粘液分泌障害、鼻詰まり、鼻の炎症、血管閉塞性疾患、高眼圧症、低眼圧症、骨粗しょう症、疼痛、通年性鼻炎、肺鬱血、肺性低血圧、レイノー病、臓器移植およびバイパス手術における拒絶反応、呼吸器疾患、関節リウマチ、鼻漏、ショック、睡眠障害、睡眠・覚醒周期障害、スポーツにおける怪我、筋肉痛および疼痛からなる群から選択される疾患または状態の処置または予防、ならびに疼痛、炎症および瘢痕／ケロイド形成を最小限化するための外科的補助のために包装およびラベル付けされた薬学的製品が提供される。
【０１１７】
当業者には、本明細書に開示される化合物の投与が、それ自体当該技術分野において周知である薬学的に許容される賦形剤と組み合わされてもよいことが容易に理解される。具体的には、全身投与される薬物の場合、経口または非経口投与または吸入に好適な、粉末、丸薬、錠剤等、または溶液、エマルジョン、懸濁液、エアロゾル、シロップもしくはエリキシル剤として製剤化され得る。
【０１１８】
固体投薬形態の場合、非毒性固体担体は、医薬品グレードのマンニトール、乳糖、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、ポリアルキレングリコール、滑石粉、セルロース、グルコース、ショ糖および炭酸マグネシウムを含むが、これらに限定されない。固体投薬形態は、コーティングされていなくてもよく、または、胃腸管における分解および吸収を遅延させ、それにより長期間にわたる持続作用を提供するために、既知の技術によりコーティングされていてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはグリセリルジストカレート等の時間遅延材料が使用され得る。それらはまた、制御放出用の浸透性治療錠剤を形成するために、参照によりその全体が組み込まれる米国特許第４，２５６，１０８号、米国特許第４，１６６，４５２号、および米国特許第４，２６５，８７４号に記載の技術によりコーティングされてもよい。薬学的に投与可能な液体投薬形態は、例えば、本発明の化合物の１つ以上および任意選択的な薬学的アジュタントの、例えば溶液または懸濁液を形成するための水、生理食塩水、デキストロース水溶液、グリセロール、エタノール等の担体中の溶液または懸濁液を含むことができる。所望により、投与される薬学的組成物はまた、湿潤または乳化剤、ｐＨ緩衝剤等の少量の非毒性補助物質を含有してもよい。そのような補助剤の典型例は、酢酸ナトリウム、モノラウリン酸ソルビタン、トリエタノールアミン、酢酸ナトリウム、オレイン酸トリエタノールアミン等である。そのような投薬形態を調製する実際の方法は、当業者に知られているか、または当業者に明らかであり、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１６ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９８０を参照されたい。いずれにしても、投与される製剤の組成物は、所望の治療効果を提供するのに効果的な量の、現在有用な化合物の１つ以上をいくらか含有する。
【０１１９】
非経口投与は、一般に、皮下、筋肉内または静脈内の注射を特徴とする。注射製剤は、溶液もしくは懸濁液、注射前の懸濁液もしくは溶液に好適な固体形態、または乳液として、従来の形態で調製され得る。好適な賦形剤は、例えば、水、生理食塩水、デキストロース、グリセロール、エタノール等である。さらに、所望により、投与される注射用薬学的組成物はまた、湿潤または乳化剤、ｐＨ緩衝剤等の少量の非毒性補助物質を含有してもよい。
【０１２０】
投与される本発明の現在有用な化合物（複数を含む）の量は、当然ながら、所望の治療効果（複数を含む）、処置されている特定の哺乳動物、哺乳動物の状態の重症度および性質、投与様式、使用される特定の化合物（複数を含む）の効能および薬力学、ならびに処方する医師の判断に依存する。現在有用な化合物（複数を含む）の治療上効果的な用量は、好ましくは、約０．５ｎｇ／ｋｇ／日または約１ｎｇ／ｋｇ／日から約１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。
【０１２１】
眼科用途の場合、生理食塩溶液を主要なビヒクルとして使用して溶液が調製されることが多い。眼科用溶液は、好ましくは、適切な緩衝系を用いて安定したｐＨで維持されるべきである。製剤はまた、従来の薬学的に許容される保存剤、安定剤および界面活性剤を含有してもよい。
【０１２２】
本発明の薬学的組成物において使用され得る保存剤は、塩化ベンザルコニウム、クロロブタノール、チメロサール、酢酸フェニル水銀および硝酸フェニル水銀を含むが、これらに限定されない。有用な界面活性剤は、例えば、Ｔｗｅｅｎ  ８０である。同様に、本発明の眼科用調製物において、様々な有用なビヒクルが使用され得る。これらのビヒクルは、ポリビニルアルコール、ポビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポロキサマー、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースおよび精製水を含むが、これらに限定されない。
【０１２３】
必要性または利便性に応じて、等張性調節剤が添加されてもよい。等張性調節剤は、塩、具体的には塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニトールおよびグリセリン、または任意の他の好適な眼科的に許容される等張性調節剤を含むが、これらに限定されない。
【０１２４】
得られる調製物が眼科的に許容される限り、様々な緩衝剤およびｐＨ調節手段が使用され得る。したがって、緩衝剤は、酢酸塩緩衝剤、クエン酸塩緩衝剤、リン酸塩緩衝剤およびホウ酸塩緩衝剤を含む。これらの製剤のｐＨを必要に応じて調節するために、酸または塩基が使用されてもよい。
【０１２５】
同様に、本発明における使用のための眼科的に許容される酸化防止剤は、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、アセチルシステイン、ブチル化ヒドロキシアニソールおよびブチル化ヒドロキシトルエンを含むが、これらに限定されない。
【０１２６】
眼科用調製物に含まれ得る他の賦形剤成分は、キレート剤である。有用なキレート剤は、エデンテート二ナトリウムであるが、他のキレート剤もまたその代わりに、またはそれと併せて使用され得る。
【０１２７】
局所的使用には、本発明の化合物を含有するクリーム、軟膏、ゲル、溶液または懸濁液等が使用される。局所用製剤は、一般に、薬学的担体、共溶媒、乳化剤、浸透促進剤、保存剤系、および皮膚軟化剤を含み得る。
【０１２８】
本発明の化合物の実際の用量は、特定の化合物、および処置される状態に依存し、適切な用量の選択は、十分当業者の知識の範囲内である。
【０１２９】
本発明は、例示された実施形態によりその範囲が制限されるべきではなく、実施形態は、本発明の特定の態様の例示のみを意図する。本発明の様々な修正は、本明細書に開示されるものに加えて、出願時の特許請求の範囲を含む明細書を熟読することにより、当業者に明らかである。全てのそのような修正は、添付の特許請求の範囲内に包含されることが意図される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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