(57)【要約】  本明細書において、活性剤の経粘膜送達のための方法およびシステムを開示する。一部の実施態様において、システムには、活性剤を放出するように構成された１以上の粘膜付着性デバイスが含まれてもよい。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
第一の領域および第二の領域を含有する粘膜付着層を含む、放出制御されたポリマー調製物であって、前記第一の領域は前記第二の領域により実質的に囲まれており、ここで、
前記第一の領域は、活性剤を含有し、および、
前記第二の領域は、粘膜付着性物質を含有する、放出制御されたポリマー調製物。
【請求項２】
前記第一の領域は、前記活性剤を含有するポリマーマイクロスフィアを含有する、請求項１に記載の放出制御されたポリマー調製物。
【請求項３】
前記第一の領域は、球状である、請求項１に記載の放出制御されたポリマー調製物。
【請求項４】
前記第一の領域は、楕円状である、請求項１に記載の放出制御されたポリマー調製物。
【請求項５】
前記第一の領域は、円柱状である、請求項１に記載の放出制御されたポリマー調製物。
【請求項６】
前記調製物は、デバイスまたはフィルムである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の放出制御されたポリマー調製物。
【請求項７】
前記調製物は、円形、楕円形、卵形、三角形、四角形、多角形および不規則な円形からなる群から選択される形を有する、請求項１に記載の放出制御されたポリマー調製物。
【請求項８】
裏層をさらに含有する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の放出制御されたポリマー調製物。
【請求項９】
粘膜付着性コーティング；および、
活性剤を含有するポリマー放出層を含有し、ここで、前記ポリマー放出層は、粘膜付着性コーティングに配置され、および、ここで、前記粘膜付着性コーティングは、前記デバイスの重量の２〜３０倍の力で粘膜に付着することができる、経口薬剤送達のための、薬学的に受容可能な放出制御されたポリマーデバイス。
【請求項１０】
前記粘膜付着性コーティングは、前記デバイスの重量の２〜２０倍の力で粘膜に付着することができる、請求項９に記載のデバイス。
【請求項１１】
前記粘膜付着性コーティングは、前記デバイスの重量の５０〜１００倍の力で粘膜に付着することができる、請求項９に記載のデバイス。
【請求項１２】
活性剤に対し最小限の透過性を有するポリマー層が、ポリマー放出層に実質的に配置される、請求項９〜１１のいずれか１項に記載のデバイス。
【請求項１３】
前記デバイスは、腸膜の陥入部へと入れることができる、請求項９〜１２のいずれか１項に記載のデバイス。
【請求項１４】
前記デバイスは、５ｍｍより大きい寸法を有する、請求項１３に記載のデバイス。
【請求項１５】
前記デバイスは、１ｍｍより小さい寸法を有する、請求項１３に記載のデバイス。
【請求項１６】
前記デバイスは、０．１ｍｍより小さい寸法を有する、請求項１３に記載のデバイス。
【請求項１７】
前記デバイスは、１００ｎｍより小さい寸法を有する、請求項１３に記載のデバイス。
【請求項１８】
前記デバイスは、５ｎｍ〜０．１ｍｍの間の寸法を有する、請求項１３に記載のデバイス。
【請求項１９】
前記デバイスは、０．２ｍｍより小さい寸法を有する、請求項１３に記載のデバイス。
【請求項２０】
前記デバイスは、少なくとも約２：１の縦横比を有する、請求項９〜１９のいずれか１項に記載のデバイス。
【請求項２１】
前記粘膜付着性コーティングまたは粘膜付着層が、５未満のｐＨに曝された場合よりも、５と等しいか、５より大きいｐＨに曝された場合に、より大きな付着力を有する、請求項９〜２０のいずれか１項に記載のデバイス。
【請求項２２】
透過増強物質をさらに含有する、請求項９〜２１のいずれか１項に記載のデバイス。
【請求項２３】
前記透過増強物質が、粘膜の粘度を減少させる、請求項２２に記載のデバイス。
【請求項２４】
前記透過増強物質が、タイトジャンクションを開かせることができる、請求項２３に記載のデバイス。
【請求項２５】
活性剤、
粘膜付着層、および、
透過増強物質を含有し、ここで、前記デバイスの面が、許可領域を定義する粘膜に付着する場合、前記透過増強物質の実質的にほとんどが、前記許可領域内で維持される、放出制御されたポリマーデバイス。
【請求項２６】
前記透過増強物質は、実質的に前記許可領域から出ることができない、請求項２５に記載のデバイス。
【請求項２７】
前記デバイスの面が粘膜に付着する場合、粘膜に付着されたデバイスの面により定義される領域の外側に存在する分子は、前記領域に実質的に入らない、請求項２５に記載のデバイス。
【請求項２８】
前記デバイスは、前記粘膜に付着されたデバイスの面により定義される前記領域の外側に存在する分子の透過性を実質的に増強しない、請求項２５に記載のデバイス。
【請求項２９】
前記活性剤を含有するポリマー微粒子をさらに含有する、請求項２５に記載のデバイス。
【請求項３０】
活性剤を含有するポリマー微粒子、
粘膜付着層、および、
透過増強物質、を含有し、
ここで、前記デバイスの面が管腔の粘膜に付着する場合、前記管腔から区分される透過領域を定義する、前記デバイスの面と前記粘膜の間に、前記管腔から前記透過領域への成分の浸潤を少なくとも部分的には阻害する、封を形成する、放出制御されたポリマーデバイス。
【請求項３１】
前記活性剤に対し、原則的に不浸透性である、裏層をさらに含有する、請求項９〜３１のいずれか１項に記載のデバイス。
【請求項３２】
前記裏層は、複数の層を含有する、請求項３１に記載のデバイス。
【請求項３３】
前記裏層が、第一のポリマー物質を含有する第一の層、および、第二のポリマー物質を含有する第二の層を含有する、請求項３１に記載のデバイス。
【請求項３４】
前記裏層が、分解可能ではない、請求項３１に記載のデバイス。
【請求項３５】
前記粘膜付着層および前記裏層が、実質的に同じ比率で膨張する、請求項３１に記載のデバイス。
【請求項３６】
前記粘膜付着層が、第一の比率で膨張し、前記裏層が、第二の比率で膨張し、ここで、第一の比率および第二の比率が、５０％未満、２０％未満、１０％未満、５％未満または１％未満で異なる、請求項３１に記載のデバイス。
【請求項３７】
少なくとも１０ミクロンの厚さを有する裏層をさらに含有する、請求項９〜３６のいずれか１項に記載のデバイス。
【請求項３８】
少なくとも１０ｎｍの厚さを有する裏層をさらに含有する、請求項９〜３７のいずれか１項に記載のデバイス。
【請求項３９】
少なくとも１００ｎｍの厚さを有する裏層をさらに含有する、請求項９〜３８のいずれか１項に記載のデバイス。
【請求項４０】
少なくとも１ミクロンの厚さを有する裏層をさらに含有する、請求項９〜３９のいずれか１項に記載のデバイス。
【請求項４１】
前記デバイスは、対象の免疫システムに対し、本質的に不活性である、請求項９〜４０のいずれか１項に記載のデバイス。
【請求項４２】
前記デバイスは、１日未満の間、粘膜に付着することができる、請求項９〜４１のいずれか１項に記載のデバイス。
【請求項４３】
前記デバイスは、１時間〜２４時間の間、粘膜に付着することができる、請求項９〜４２のいずれか１項に記載のデバイス。
【請求項４４】
前記デバイスは、１時間〜１２時間の間、粘膜に付着することができる、請求項９〜４３のいずれか１項に記載のデバイス。
【請求項４５】
前記デバイスは、２時間〜６時間の間、粘膜に付着することができる、請求項９〜４４のいずれか１項に記載のデバイス。
【請求項４６】
前記デバイスは、３０分〜１８０分の間、粘膜に付着することができる、請求項９〜４５のいずれか１項に記載のデバイス。
【請求項４７】
前記デバイスは、１時間〜６時間の間、粘膜に付着することができる、請求項９〜４６のいずれか１項に記載のデバイス。
【請求項４８】
前記デバイスは、３時間〜４時間の間、粘膜に付着することができる、請求項９〜４７のいずれか１項に記載のデバイス。
【請求項４９】
前記デバイスは、１時間〜２時間の間、粘膜に付着することができる、請求項９〜４８のいずれか１項に記載のデバイス。
【請求項５０】
少なくとも１時間の間、前記デバイスが水性組成物中に置かれた場合でも、前記デバイスが、粘膜付着性の付着特性を実質的に維持する、請求項９〜４９のいずれか１項に記載のデバイス。
【請求項５１】
前記デバイスは、１時間〜２４時間の間、粘膜付着性の付着特性を実質的に維持する、請求項９〜５０のいずれか１項に記載のデバイス。
【請求項５２】
前記デバイスは、１時間〜１２時間の間、粘膜付着性の付着特性を実質的に維持する、請求項９〜５１のいずれか１項に記載のデバイス。
【請求項５３】
前記デバイスは、２時間〜６時間の間、粘膜付着性の付着特性を実質的に維持する、請求項９〜５２のいずれか１項に記載のデバイス。
【請求項５４】
前記デバイスは、３時間〜４時間の間、粘膜付着性の付着特性を実質的に維持する、請求項９〜５３のいずれか１項に記載のデバイス。
【請求項５５】
前記デバイスは、１時間〜２時間の間、粘膜付着性の付着特性を実質的に維持する、請求項９〜５４のいずれか１項に記載のデバイス。
【請求項５６】
前記活性剤は、ペプチド、タンパク質、抗体、核酸および小分子からなる群から選択される、請求項９〜５５のいずれか１項に記載のデバイス。
【請求項５７】
放出率制御層をさらに含有する、請求項９〜５６のいずれか１項に記載のデバイス。
【請求項５８】
放出率制御賦形剤を含まないデバイスと比較して、前記活性剤の放出率を上昇させる放出率制御賦形剤をさらに含有する、請求項９〜５７のいずれか１項に記載のデバイス。
【請求項５９】
前記放出率制御賦形剤が、界面活性剤、塩および浸出剤からなる群から選択される、請求項５８に記載のデバイス。
【請求項６０】
放出率制御賦形剤のないデバイスと比較して、活性剤の放出率を抑制する放出率制御賦形剤をさらに含有する、請求項９〜５９のいずれか１項に記載のデバイス。
【請求項６１】
前記デバイスが、可塑剤を含有する、請求項９〜６０のいずれか１項に記載のデバイス。
【請求項６２】
前記活性剤が、インスリンまたはその薬学的に受容可能な塩である、請求項９〜６１のいずれか１項に記載のデバイス。
【請求項６３】
前記活性剤がカルシトニンまたはその薬学的に受容可能な塩である、請求項９〜６２のいずれか１項に記載のデバイス。
【請求項６４】
粘膜付着性コーティングをウエハーに塗布すること、および、
前記粘膜付着性コーティングを圧縮すること、
を含む、請求項９〜６３のいずれか１項に記載のデバイスを製造するための方法。
【請求項６５】
裏層を前記ウエハーに塗布すること、および前記裏層を圧縮すること、をさらに含む、請求項６４に記載の方法。
【請求項６６】
犠牲層を前記ウエハーに塗布すること、および前記犠牲層を圧縮すること、をさらに含む、請求項６４に記載の方法。
【請求項６７】
スプレイコーティング法を用いて、前記層またはコーティングが塗布される、請求項６４〜６６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６８】
前記デバイスは、滅菌条件下で製造される、請求項６４〜６７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６９】
第一の面および第二の面を有するウエハーを提供すること、
前記ウエハーの前記第一の面が、前記面と接触する面にウエハーを置くこと、
前記ウエハーの前記背面へコーティングを塗布して、コートされたデバイスを形成すること、および、
前記面から前記コートされたデバイスを除去することであって、ここで、前記デバイスの前記第一の面は、本質的に、前記コーティングが無い、
ことを含む、請求項９〜６３のいずれか１項に記載のデバイスを製造する方法。
【請求項７０】
前記第一の面が、粘膜付着性である、請求項６９に記載の方法。
【請求項７１】
前記コーティングが、裏層である、請求項６９に記載の方法。
【請求項７２】
前記システムが、滅菌状態下で製造される、請求項６９に記載の方法。
【請求項７３】
制御された様式で放出するように構成された複数のポリマーデバイスを含有する、薬学的に受容可能な封入ビヒクルを含有し、
ここで、前記デバイスはそれぞれ、
活性剤の混合物を含有する分解可能な粘膜付着層、
ポリマー物質、および、
粘膜付着性物質を含有し、
ここで、前記粘膜付着層は、前記粘膜付着層の分解の間、粘膜付着の特性を維持するように構成されている、経口薬剤送達システム。
【請求項７４】
制御された様式で放出するように構成された複数のポリマーデバイスを含有する、薬学的に受容可能な封入ビヒクルを含有し、
ここで、前記デバイスはそれぞれ、
活性剤を含有するポリマー層、および、
前記ポリマー層の面を少なくとも部分的にコートするように構成された粘膜付着性コーティングを含有する、経口薬剤送達システム。
【請求項７５】
前記活性剤が、活性のある薬学的な剤である、請求項７３または７４に記載のシステム。
【請求項７６】
患者による経口投与後、前記封入ビヒクルが、前記放出制御されたデバイスを患者の消化システムへ実質的に分配し、前記コーティングが、前記デバイスを前記消化システムへと実質的に付着させる、請求項７３または７４に記載のシステム。
【請求項７７】
患者による経口投与後、前記封入ビヒクルが、前記放出制御されたデバイスを患者の小腸へ実質的に分配し、前記コーティングが、前記デバイスを前記小腸へと実質的に付着させる、請求項７３または７４に記載のシステム。
【請求項７８】
前記薬学的に受容可能な封入ビヒクルが、２〜９の放出制御されたデバイスを含有する、請求項７３または７４に記載のシステム。
【請求項７９】
前記薬学的に受容可能な封入ビヒクルが、２、３、４、５、６、７、８または９の放出制御されたデバイスを含有する、請求項７８に記載のシステム。
【請求項８０】
前記薬学的に受容可能な封入ビヒクルが、１１〜１５の放出制御されたデバイスを含有する、請求項７３または７４に記載のシステム。
【請求項８１】
前記薬学的に受容可能な封入ビヒクルが、１６〜２０の放出制御されたデバイスを含有する、請求項７３または７４に記載のシステム。
【請求項８２】
各放出制御されたデバイスが、実質的に同一である、請求項７３〜８１のいずれか１項に記載のシステム。
【請求項８３】
各放出制御されたデバイスが、実質的に異なる、請求項７３〜８１のいずれか１項に記載のシステム。
【請求項８４】
各放出制御されたデバイスが患者の小腸に付着された場合、前記デバイスは、実質的に異なる、または実質的に同一な、活性剤の放出率を有する、請求項７３〜８１のいずれか１項に記載のシステム。
【請求項８５】
各放出制御されたデバイスが患者の小腸に付着された場合、前記デバイスは、前記封入ビヒクルの他のデバイスと比較して、実質的に異なる、または実質的に同一な、活性剤の放出率を有する、請求項７３〜８３のいずれか１項に記載のシステム。
【請求項８６】
各放出制御されたデバイスは、前記封入ビヒクルの他のデバイスと比較して、実質的に異なる、または実質的に同一な、活性剤の当初量を有する、請求項７３〜８３のいずれか１項に記載のシステム。
【請求項８７】
各放出制御されたデバイスは、前記封入ビヒクルの他のデバイスと比較して、実質的に異なる、または実質的に同一な、粘膜付着性コーティングを有する、請求項７３〜８３のいずれか１項に記載のシステム。
【請求項８８】
前記薬学的に受容可能な封入ビヒクルが、患者の十二指腸に実質的にデバイスを放出するように適合される、請求項７３〜８７のいずれか１項に記載のシステム。
【請求項８９】
前記薬学的に受容可能な封入ビヒクルが、患者の十二指腸または回腸に実質的にデバイスを放出するように適合される、請求項７３〜８７のいずれか１項に記載のシステム。
【請求項９０】
前記薬学的に受容可能な封入ビヒクルが、患者の結腸に実質的にデバイスを放出するように適合される、請求項７３〜８７のいずれか１項に記載のシステム。
【請求項９１】
前記薬学的に受容可能な封入ビヒクルが、約１〜約３のｐＨと接触した場合に、デバイスを放出するように適合される、請求項７３〜８９のいずれか１項に記載のシステム。
【請求項９２】
前記薬学的に受容可能な封入ビヒクルが、約３〜約５のｐＨと接触した場合に、デバイスを放出するように適合される、請求項７３〜８９のいずれか１項に記載のシステム。
【請求項９３】
前記薬学的に受容可能な封入ビヒクルが、約５〜約８のｐＨと接触した場合に、デバイスを放出するように適合される、請求項７３〜８９のいずれか１項に記載のシステム。
【請求項９４】
前記薬学的に受容可能な封入ビヒクルが、約７〜約９のｐＨと接触した場合に、デバイスを放出するように適合される、請求項７３〜８９のいずれか１項に記載のシステム。
【請求項９５】
前記薬学的に受容可能な封入ビヒクルが、カプセル、キャプレット、ゲルキャップ、または錠剤である、請求項７３〜９４のいずれか１項に記載のシステム。
【請求項９６】
前記薬学的に受容可能な封入ビヒクルが、腸溶コーティングをさらに含有する、請求項７３〜９５のいずれか１項に記載のシステム。
【請求項９７】
各放出制御されたデバイスが、前記封入ビヒクルの他のデバイスに実質的に付着しない、請求項７３〜９６のいずれか１項に記載のシステム。
【請求項９８】
各放出制御されたデバイスが、抗付着剤をさらに含有する、請求項９７に記載のシステム。
【請求項９９】
前記抗付着剤が、ポリアルキレングリコール、シリカ、およびステアリン酸マグネシウムからなる群から選択される、請求項９８に記載のシステム。
【請求項１００】
前記放出制御されたデバイスが、実質的に自己付着しないように、前記粘膜付着性コーティングが適合される、請求項７３〜９９のいずれか１項に記載のシステム。
【請求項１０１】
前記放出制御されたデバイスが、実質的に自己付着しないように、前記放出制御されたデバイスの形状が適合される、請求項７３〜１００のいずれか１項に記載のシステム。
【請求項１０２】
前記デバイスの形状構造が、実質的に半球状である、請求項１０１に記載のシステム。
【請求項１０３】
前記デバイスが、互いに実質的に付着しないように、前記放出制御されたデバイスが、前記封入ビヒクル中に置かれる、請求項７３〜１０２のいずれか１項に記載のシステム。
【請求項１０４】
前記封入ビヒクルが、薬学的に受容可能な充填剤をさらに含有する、請求項７３〜１０３のいずれか１項に記載のシステム。
【請求項１０５】
前記デバイスが、伸長可能なポリマー層をさらに含有する、請求項７３〜１０４のいずれか１項に記載のシステム。
【請求項１０６】
前記封入ビヒクルが、可溶化剤、吸収剤、充填剤または賦形剤をさらに含有する、請求項７３〜１０５のいずれか１項に記載のシステム。
【請求項１０７】
前記活性剤が、ペプチド、タンパク質、抗体、核酸および小分子からなる群から選択される、請求項７３〜１０６のいずれか１項に記載のシステム。
【請求項１０８】
放出率制御層をさらに含有する、請求項７３〜１０７のいずれか１項に記載のシステム。
【請求項１０９】
放出率制御賦形剤の無いデバイスと比較して、活性剤の放出率を上昇させる放出率制御賦形剤をさらに含有する、請求項７３〜１０８のいずれか１項に記載のシステム。
【請求項１１０】
前記放出率制御賦形剤が、界面活性剤、塩、および浸出剤からなる群から選択される、請求項１０９に記載のシステム。
【請求項１１１】
放出率制御賦形剤の無いデバイスと比較して、活性剤の放出率を抑制する放出率制御賦形剤をさらに含有する、請求項７３〜１１０のいずれか１項に記載のシステム。
【請求項１１２】
複数の放出制御されたポリマーデバイスを含有する薬学的に受容可能な封入ビヒクルを含有し、ここで、前記放出制御されたデバイスのそれぞれが、
活性剤、および、
前記デバイスの面を部分的にコートするように構成された粘膜付着性コーティングを含有し、ここで、前記デバイスが、前記封入ビヒクルからの放出で分散するように構成される、経口薬剤送達システム。
【請求項１１３】
分散剤の無いデバイスと比較して、患者への経口投与でのデバイスの分散を改善する分散剤をさらに含有する、請求項１１２に記載のシステム。
【請求項１１４】
前記分散剤が伸長可能なポリマーを含有する、請求項１１３に記載のシステム。
【請求項１１５】
前記分散剤が層として構成される、請求項１１４に記載のシステム。
【請求項１１６】
前記封入ビヒクルからの放出で分散を生じさせるよう、前記デバイスが十分に封入ビヒクル内に圧縮されている、請求項１１２に記載のシステム。
【請求項１１７】
前記粘膜付着性コーティングが、伸長可能なポリマーにより封入されている、請求項１１４に記載のシステム。
【請求項１１８】
前記デバイスが、互いに接触しており、前記伸長可能なポリマーが前記デバイス間に配置されている、請求項１１２〜１１７のいずれか１項に記載のシステム。
【請求項１１９】
前記伸長可能なポリマーが、約１〜約３のｐＨで伸長可能である、請求項１１２〜１１８のいずれか１項に記載のシステム。
【請求項１２０】
前記伸長可能なポリマーが、約３〜約５のｐＨで伸長可能である、請求項１１２〜１１８のいずれか１項に記載のシステム。
【請求項１２１】
前記伸長可能なポリマーが、約５〜約９のｐＨで伸長可能である、請求項１１２〜１１８のいずれか１項に記載のシステム。
【請求項１２２】
前記分散剤が、泡立つことができる、請求項１１２に記載のシステム。
【請求項１２３】
前記分散剤が、炭酸塩および酸を含有する、請求項１２２に記載のシステム。
【請求項１２４】
犠牲層、
粘膜付着層、および、
活性剤を含有するポリマー放出層を含有し、ここで、前記ポリマー放出層は、粘膜付着性コーティング上に配置されている、経口薬剤送達のための、第一の薬学的に受容可能な放出制御されたポリマーデバイス。
【請求項１２５】
前記犠牲層が、前記第一のデバイスおよび第二のデバイスの間の付着を少なくとも部分的に阻害する、請求項１２４に記載のデバイス。
【請求項１２６】
前記犠牲層が、患者に投与された際に、前記活性剤の放出を少なくとも部分的に阻害する、請求項１２４に記載のデバイス。
【請求項１２７】
前記犠牲層が、粘膜付着性ポリマーを含有する、請求項１２６に記載のデバイス。
【請求項１２８】
前記犠牲層が、粘膜プロテアーゼに対するポリマー基質を含有する、請求項１２４に記載のデバイス。
【請求項１２９】
前記ポリマー放出層が、３〜５のｐＨを有する水性培地と接触した際に膨張する放出剤を含有する、請求項１２４〜１２８のいずれか１項に記載のデバイス。
【請求項１３０】
前記ポリマー放出層が、５〜８のｐＨを有する水性培地と接触した際に膨張する放出剤を含有する、請求項１２４〜１２８のいずれか１項に記載のデバイス。
【請求項１３１】
前記活性剤の放出率が、前記放出剤が膨張する際に増加する、請求項１２９または１３０のいずれか１項に記載のデバイス。
【請求項１３２】
前記放出剤が、ポリマーを含有する、請求項１２９または１３０のいずれか１項に記載のデバイス。
【請求項１３３】
犠牲層、および、
活性剤を含有する粘膜付着層を含有する、
経口薬剤送達のための、第一の薬学的に受容可能な放出制御されたポリマーデバイス。
【請求項１３４】
前記粘膜付着層が、ポリマー放出物質を含有する、請求項１３３に記載のデバイス。
【請求項１３５】
前記デバイスが、実質的に同一のデバイスとの付着を実質的に阻害するために十分な形状を有する、請求項７３〜１３４のいずれか１項に記載のシステム。
【請求項１３６】
上述の請求項のいずれか１項に記載のシステムまたはデバイスを、その必要のある患者に投与すること、および、
前記患者に、食物摂取の間、または食物摂取のすぐ後、または食物摂取の約３０分〜１２０分の間の内に、前記システムまたはデバイスを投与することにより、摂食せずに投与した場合と比較して、小腸に対するデバイスの付着が増加することを通知することを含む、
胃での分解に感受性のある活性剤を経口的に送達する方法。
【請求項１３７】
前記活性剤は、非ヒト動物の胃での分解に感受性のある、請求項１３６に記載の方法。
【請求項１３８】
前記活性剤は、ヒトの胃での分解に感受性のある、請求項１３６に記載の方法。
【請求項１３９】
蠕動活性化剤を、その必要のある対象に投与すること、および、
上述の請求項のいずれか１項に記載のシステムまたはデバイスを投与すること、を含む、
胃での分解に感受性のある活性剤を経口的に送達する方法。
【請求項１４０】
前記活性剤は、非ヒト動物の胃での分解に感受性のある、請求項１３９に記載の方法。
【請求項１４１】
前記活性剤は、ヒトの胃での分解に感受性のある、請求項１３９に記載の方法。
【請求項１４２】
前記システムまたはデバイスは、対象の免疫システムに対して本質的に不活性である、請求項７３〜１４１のいずれか１項に記載のシステムまたはデバイス。
【請求項１４３】
蠕動活性化剤をさらに含有する、請求項７３〜１４２のいずれか１項に記載のシステムまたはデバイス。
【請求項１４４】
前記デバイスは、可塑剤を含有する、請求項７３〜１４３のいずれか１項に記載のデバイス。
【請求項１４５】
前記デバイスは、曲線状の面に実質的に適合するために曲がることができる、請求項７３〜１４４のいずれか１項に記載のデバイス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、米国仮特許出願第６１／６５９，７８４号（２０１２年６月１４日出願）、米国仮特許出願第６１／６５９，７８１号（２０１２年６月１４日出願）、および、米国仮特許出願第６１／６７１，２８７号（２０１２年７月１３日出願）の優先権を主張し、前述の出願は各々、参照によりその全体が援用される。
【背景技術】
【０００２】
活性剤の経口投与は、投与の容易さ、および高い患者のコンプライアンスを含む多くの理由により、非常に魅力的な手段である。しかしながら、一部の活性剤（たとえば、吸収性が低い、感受性のある（すなわち、ｐＨ感受性、酵素感受性等）および／または、高分子量の活性剤）に対しては、別の投与手段と比較し、経口投与では、あまり効率的に活性剤の十分な血中濃度を得られない、または、効果がない可能性がある。たとえば、タンパク質および他の巨大分子等の活性剤は、消化管内で酵素的に分解されてしまう、および／または、腸上皮の透過輸送がほとんどなされない可能性がある。
【０００３】
消化管の厳しい環境を回避するための１つの可能性のある戦略としては、プロテアーゼ阻害物質の使用および／またはポリエチレングリコールとの活性剤の誘導体化を介して環境を変え、酵素分解を阻害することである。他の可能性のある戦略としては、活性剤の吸収が上がるよう、消化管内の組織の透過性を増加させることである。活性剤は、たとえば、活性剤が腸管上皮を通過できるように、腸管のタイトジャンクションを開かせることができる賦形剤とともに製剤化してもよい。消化管における活性剤送達をさらに改善するための方法は、活性剤が下部消化管（タンパク質の吸収がより容易に生じる）で放出されるように、活性剤に腸溶性コーティングを施すことである。
【０００４】
数種のシンプルな投与システムの改変（リポソーム、微粒子およびナノ粒子を含む）を活性剤担体として用いて、活性剤の生体利用効率の低さを克服している。たとえば、活性剤を取り込んだ、消化管粘膜に付着する粘膜付着性微粒子およびナノ粒子を用いて、腸管中の粒子の移動時間を延長させ、薬物の放出時間を延長させている。しかしながら、この方法の適用にはいくつかの問題が存在する。たとえば、粒子は、活性剤を指向的には放出できず、そのため、菅腔中で活性剤は消失してしまう。さらに、粒子表面が腸管液に露出された結果、その粒子内に封入されている活性剤は、腸管中のタンパク質溶解性分解から十分には保護されない可能性がある。
【発明の概要】
【０００５】
本明細書において、活性剤の経粘膜送達のためのデバイス、システムおよび方法が開示される。例示的な経粘膜的送達法としては、たとえば、口腔経粘膜送達または腸管経粘膜送達が含まれる。
【０００６】
１つの態様において、放出制御されたポリマー調製物質が提示される。当該調製物質には、第一の領域および第二の領域を含有する粘膜付着層が含まれ、当該第一の領域は実質的に当該第二の領域により囲まれ、ここで、当該第一の領域は活性剤を含有し、当該第二の領域は粘膜付着性物質を含有する。
【０００７】
他の態様において、経口薬剤送達のための薬学的に受容可能な放出制御されたポリマーデバイスが提示される。当該デバイスは粘膜付着性のコーティングおよび活性剤を含有するポリマー放出層を含有し、ここで、当該ポリマー放出層は、粘膜付着性のコーティングに配置されており；および、ここで、当該粘膜付着性コーティングは、当該デバイスの重量の２〜３０倍の力で粘膜へと付着することができる。
【０００８】
さらに他の態様において、放出制御されたポリマーデバイスが提示される。放出制御されたポリマーデバイスは、活性剤、粘膜付着層、および透過増強物質を含有し、ここで、当該デバイスの面が、許可領域を定義する粘膜に付着する場合、透過増強物質の実質的にほとんどの部分が、当該許可領域内で維持される。
【０００９】
さらに他の態様において、放出制御されたポリマーデバイスが提示される。放出制御されたポリマーデバイスは、活性剤を含有するポリマー微粒子を含有する。放出制御されたポリマーデバイスはさらに、粘膜付着層および透過増強物質を含有し、ここで、当該デバイスの面が管腔の粘膜に付着する場合、管腔から区分される透過領域を規定する、当該デバイスの面と当該粘膜の間に、管腔から透過領域への成分の浸潤を少なくとも部分的に阻害する、封が形成される。
【００１０】
さらに他の態様において、上述のデバイスを製造するための方法が提示される。当該方法には、粘膜付着性のコーティングをウエハーへ塗布すること、および、当該粘膜付着性のコーティングを圧縮することが含まれる。
【００１１】
さらに他の態様において、上述のデバイスを製造するための方法が提示される。当該方法には、第一の面および第二の面を有するウエハーを提供すること、当該ウエハーを、当該ウエハーの第一の面が、当該面と接触する面上に位置付けること、当該ウエハーの背面にコーティングを施して、コートされたデバイスを形成すること、および、当該面からコートされたデバイスを取り除くこと、が含まれ、ここで、当該デバイスの第一の面には、原則的に当該コーティングが含まれていない。
【００１２】
また、本明細書において、本明細書に記述される粘膜付着性のデバイスを送達するためのシステムが提示される。一部の実施態様において、当該システムには、活性剤の放出のために構成された１以上の粘膜付着性のデバイスが含まれてもよい。
【００１３】
１つの態様において、経口薬剤の送達システムが提示される。当該システムには、制御された様式で放出するように構成された複数のポリマーデバイスを含有する、薬学的に受容可能な封入ビヒクルが含まれ、ここで、当該デバイスはそれぞれ、活性剤、ポリマー物質および粘膜付着性物質の混合物を含有する分解可能な粘膜付着層を含有し、ここで、当該粘膜付着層は、当該粘膜付着層の分解の間、粘膜付着の特性を維持するように構成されている。
【００１４】
他の態様において、経口薬剤の送達システムが提示される。当該システムには、制御された様式で放出するように構成された複数のポリマーデバイスを含有する、薬学的に受容可能な封入ビヒクルが含まれ、ここで、当該デバイスはそれぞれ、活性剤および、当該ポリマー層の面を少なくとも部分的にコートするように構成された粘膜付着性コーティングを含有するポリマー層を含有する。
【００１５】
さらに他の態様において、経口薬剤送達システムが提示される。当該システムには、複数の放出制御されたポリマーデバイスを含有する薬学的に受容可能な封入ビヒクルが含まれ、ここで、当該放出制御されたデバイスはそれぞれ、活性剤および、当該デバイスの面を部分的にコートするように構成された粘膜付着性コーティングを含有し、ここで、当該デバイスは、当該封入ビヒクルからの放出で分散するように構成される。
【００１６】
さらに他の態様において、経口薬剤送達のための、第一の薬学的に受容可能な、放出制御されたポリマーデバイスが提示される。当該デバイスは犠牲層（ｓａｃｒｉｆｉｃｉａｌ  ｌａｙｅｒ）、粘膜付着層、および活性剤を含有するポリマー放出層を含有し、ここで、当該ポリマー放出層は、当該粘膜付着性コーティングに配置される。
【００１７】
さらに他の態様において、経口薬剤送達のための、第一の薬学的に受容可能な、放出制御されたポリマーデバイスが提示される。当該デバイスは、犠牲層および活性剤を含有する粘膜付着層を含有する。
【００１８】
さらに他の態様において、胃での分解に感受性のある活性剤の経口送達方法が提示される。当該方法には、上述の任意のシステムまたはデバイスを、その必要のある患者に投与すること、および、当該患者に、食物摂取の間、または食物摂取後ただちに、または、食物摂取後の約３０分〜１２０分以内に、当該システムまたはデバイスを投与することによって、摂食せずに投与した場合と比較して、小腸へのデバイスの付着が増加すること、を知らせること、が含まれる。
【００１９】
さらに他の態様において、胃での分解に感受性のある活性剤の経口送達方法が提示される。当該方法には、その必要のある対象に、蠕動活性化剤および上述のシステムまたはデバイスを投与することが含まれる。
【図面の簡単な説明】
【００２０】
【図１】本実施態様に従う、デバイスの概略図を示す。
【図２】時間関数として、本実施態様に従う、活性剤の放出のプロットを示す。
【図３】時間関数として、本実施態様に従う、放出された活性剤の割合のプロットを示す。
【図４】時間関数として、本実施態様に従う、放出された累積インスリンのプロットを示し、用量比例性であることを示す。
【図５】時間関数として、本実施態様に従う、放出された累積インスリンのプロットを示し、用量依存性ではないことを示す。
【図６】腸断片および、本実施態様に従う、付着力テストを実施するための概略図を示す。
【図７】本実施態様に従う、様々な条件下でのデバイス付着力の棒グラフを示す。
【図８】プレインキュベーション時間関数として、本実施態様に従う、デバイスの脱離力の棒グラフを示す。
【図９】時間関数として、本実施態様に従う、デバイスの付着力の棒グラフを示す。
【図１０】本実施態様に従う、様々な条件下でのデバイスの付着力の棒グラフを示す。
【図１１】本実施態様に従う、様々な条件下でのデバイスの付着力の棒グラフを示す。
【図１２】本実施態様に従う、様々なＣＯＳＭＯＳ物質のＣＯＳＭＯＳ−２．０と比較した、デバイス付着力の棒グラフを示す。
【図１３】本実施態様に従う、様々なＣＯＳＭＯＳ物質のデバイスの付着力の棒グラフを示す。
【図１４】本実施態様に従う、様々なデバイス構成に対する、放出における倍数減少の棒グラフを示す。
【図１５】本実施態様に従う、ＦＩＴＣ−インスリン／ウェルの関数としての、輸送されたＦＩＴＣ−インスリンの棒グラフを示す。
【図１６】本実施態様に従う、様々なデバイス構成に対する、輸送されたＦＩＴＣ−インスリンの割合の棒グラフを示す。
【図１７】本実施態様に従う、様々なデバイス構成に対する、輸送されたローダミンの割合の棒グラフを示す。
【図１８】本実施態様に従う、様々なデバイス物質に対する、細胞生存割合の棒グラフを示す。
【図１９】本実施態様に従う、時間関数としての、様々な添加剤を含有するデバイスから放出されたインスリンのプロットを示す。
【図２０】本実施態様に従う、Ｔｗｅｅｎ２０を含有するデバイスに対する、Ｔｗｅｅｎ２０を含有しないデバイスから放出された活性剤の割合の３つの棒グラフを示す。
【図２１】本実施態様に従う、Ｔｗｅｅｎ２０または様々な活性剤を含有するデバイスに対するデバイス付着力の棒グラフを示す。
【図２２】本実施態様に従う、時間関数としての、ラットにおける血中グルコースレベル（左のプロット）および血漿インスリンレベル（右のプロット）に対する、デバイスの形状および透過増強物質の効果を示す２つのプロットを示す。
【図２３】本実施態様に従う、ＰＢＳ（ｐＨ７．４）中の、２４μｇカルシトニン／５ｍｍ粘膜付着性デバイスのｉｎ  ｖｉｔｒｏカルシトニン放出を示す（データは平均±ＳＥで表す）。
【図２４】本実施態様に従う、ｃａｃｏ−２単層を通過するウエハー関連カルシトニン輸送を示す（データは平均±ＳＥで表す）。
【図２５】本実施態様に従う、ラット小腸における、十二指腸および空腸中のカルシトニンウエハーの置換後の、カルシトニンの薬力学プロファイル（血漿カルシウム濃度の減少）を示す（データは平均±ＳＥで表す）。
【００２１】
添付の図面と併せて考慮することにより、本発明の他の態様、実施態様および特徴が、以下の詳述から明らかである。添付の図面は概略であり、原寸で描くことは意図されていない。明確性を目的として、すべての図面で全ての成分が標識されてはおらず、当業者が本発明を理解するために図面を必要としない場合には、本発明の各実施態様の全ての成分が示されているわけではない。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
本明細書には、活性剤の経粘膜、経口及び／又は経腸送達のための装置、システム、及び方法が記載される。実施態様によっては、システムは、活性剤の放出のために構成された、１又はそれ以上の粘膜付着性装置（例えば、ウエハー）を含んでよい。１つの局面では、活性剤の送達用の粘膜付着性装置が提供される。場合によっては、該装置は、活性剤（例えば、活性な医薬成分）に対する最小限の透過性を有する裏層によって少なくとも部分的にカプセル化されていてよい。該装置は、実施態様によっては、多数の層を含む。例えば、該装置は、粘膜付着層及び活性剤を含むポリマー層を含んでよい。他の実施態様では、該装置は、活性剤を含む粘膜付着層を含んでよい。実施態様によっては、該装置は、該装置の重量の、少なくとも約０．５、少なくとも約１、少なくとも約１．５、少なくとも約２、少なくとも約１０、少なくとも約５０、又は少なくとも約１００倍の力で粘膜に付着することがある。本明細書に記載の他の局面は、該装置を投与し、活性剤の経粘膜送達を亢進する方法に関する。
【００２３】
有利なことに、本装置は、対象による吸収のための組織（例えば、粘膜）への活性剤（例えば、活性な医薬成分）の指向性（例えば、単向性）送達を可能にすることがある。驚くべきことに、本発明者らは、活性剤の指向性送達が活性剤の局所濃度を劇的に増加させ、それによって対象による活性剤の吸収を潜在的に改善することができる。実施態様によっては、活性剤は、以前は送達することが困難であった又は不可能であった活性剤が、本明細書で考慮されたシステム及び装置を用いて経口的に送達することができる。例えば、実施態様によっては、活性剤は、非ヒト動物の胃での分解に敏感かもしれない。別の例では、活性剤は、ヒトの胃での分解に敏感かもしれない。任意の理論に拘束されるものではないが、本装置は、細胞受容体の必要性なしに及び／又は密着結合の崩壊なしに、対象の胃腸系によって活性剤を吸収させる、と考えられている。実施態様によっては、装置上の任意の裏層の包含は、意図した溶出表面（例えば、付着表面）以外の装置領域からの活性剤の溶出を限定又は抑制することによって活性剤の指向性送達を促進することがある。また、有利なことには、本装置は、所望の活性剤を対象によって吸収させ、同時に実質的に望ましくない分子の吸収を抑制する。
【００２４】
ここで図１に言及すると、装置１００の非限定的な例は、腸の粘膜１１０に付着しているように示されている。装置１００は、活性剤放出コンパートメント１２０、及び活性剤放出コンパートメントの付着表面１４０ではなく、活性剤放出コンパートメントの少なくとも一部を覆う裏層１３０を含む。任意の裏層１３０は、活性剤の放出が粘膜方向に向かうように、活性剤に対して制限された透過性を有し、その結果、活性剤（例えば、活性医薬成分）の亢進した局所濃度１５０をもたらす。活性剤は、腸細胞１６０を通過して又は該細胞間を通過して、対象の循環系に入ることがある。
【００２５】
実施態様によっては、活性剤放出コンパートメントは、粘膜付着物質を含んでよい。粘膜付着物質は、任意の好適な生物適合性粘膜付着物質でよい。場合によっては、粘膜付着物質は、分解性でも又は非分解性でもよい。粘膜付着物質は、実施態様によっては、ポリマー（すなわち、天然又は合成ポリマー）を含んでよい。実施態様によっては、粘膜付着物質は、カーボポールポリマー［例えば、カーボポール９３４（ＢＦグッドリッチ株式会社，クリーブランド，ＯＨ）］、カルボマー、ポリカルボフィル、ペクチン、修飾セルロース（例えば、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシメチルプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等）、ポリ無水物、アクリル酸、メタクリル酸及びそれらの低アルキルエステルのポリマー及びコポリマー［例えば、ポリアクリル酸、ポリ（メタクリル酸メチル）、ポリ（メタクリル酸エチル）、ポリ（メタクリル酸ブチル）、ポリ（メタクリル酸イソブチル）、ポリ（メタクリル酸へキシル）、ポリ（メタクリル酸イソデシル）、ポリ（メタクリル酸ラウリル）、ポリ（メタクリル酸フェニル）、ポリ（アクリル酸メチル）、ポリ（アクリル酸イソプロピル）、ポリ（アクリル酸イソブチル）、及びポリ（アクリル酸オクタデシル）］、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、キトサン、ペクチン酸亜鉛酸塩・キトサン、キトサン・カルシウム、化学修飾されたキトサン、例えばチオール化キトサン、アルギン酸塩、キサンタンガム、フルクトオリゴ糖（ＦＯＳ）、グルコース、デキストラン、並びにそれらのコポリマー及びそれらの混合物、を含んでよい。実施態様によっては、粘膜付着物質は、２又はそれ以上の物質（例えば、ポリマー）の混合物を含んでよい。
【００２６】
実施態様によっては、粘膜付着物質は、活性剤放出コンパートメントに渡って分散されていてよい。実施態様によっては、粘膜付着物質は、本装置の第１部位に存在するが、装置の第２部位には本質的に存在しないことがある。例えば、場合によっては、本装置は、粘膜付着物質を含む粘膜付着層を含んでよい。
【００２７】
場合によっては、活性剤放出コンパートメントは、薬学的に許容される担体を含んでよい。例えば、実施態様によっては、活性剤放出コンパートメントは、１又はそれ以上の賦形剤、可溶化剤、可塑剤、結晶化阻害剤、増量剤、生物学的利用能エンハンサー、及びそれらの組み合わせを含んでよい。実施態様によっては、活性剤放出コンパートメントは、ポリエチレングリコール、湿潤剤、植物油、中鎖モノ、ジ及びトリグリセリド、レシチン、ワックス、水添植物油、コロイド状二酸化ケイ素、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）（「ポビドン」）、セルロース、カーボポール（登録商標）ポリマー（Ｌｕｂｒｉｚｏｌ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ，Ｉｎｃ．）（すなわち、架橋アクリル酸型ポリマー）、アクリレート酸ポリマー、又は他のハイドロゲル形成ポリマーを含んでよい。好適な薬学的に許容される担体は、投薬形態、薬物の所望の放出速度、及び送達される薬物の安定性を含むがこれらに限定されない因子に基づいて決定され得る。
【００２８】
場合によっては、活性剤放出コンパートメントは、活性剤の放出速度を遅らせる又は亢進する物質（例えば、放出速度制御賦形剤）を含んでよい。実施態様によっては、放出速度制御賦形剤は、放出速度制御賦形剤なしの装置と比べて、活性剤の放出速度を亢進することがある。場合によっては、放出速度制御賦形剤は、界面活性剤（例えば、ツィーン、又はピリジニウムプロピルスルホネート）でよい。他の実施態様では、放出速度制御賦形剤は、高イオン強度物質（例えば、塩化ナトリウム）でよい。任意の理論に拘束されるものではないが、放出速度制御賦形剤は、活性剤放出コンパートメント中の物質に対する活性剤の親和性を減少させることによって活性剤放出の速度を増加させることができる（例えば、ポリマー）。したがって、場合によっては、放出速度制御賦形剤は、活性剤放出コンパートメント中の物質に対する活性剤の親和性を減少させることができる任意の物質でよい。
【００２９】
他の実施態様では、放出速度制御賦形剤は、活性剤の、活性剤放出コンパートメント中の物質への結合を阻止することができる任意の物質でよい。１つの非限定的な例では、活性剤放出コンパートメント中の物質に結合し得るタンパク質（例えば、ウシ血清アルブミン）は、活性剤の、活性剤放出コンパートメント中の物質への結合を阻止するために十分な量で活性剤と混合され得、よって本装置からの活性剤の放出を促進する。
【００３０】
ある実施態様では、放出速度制御賦形剤は、水溶性浸出性物質でよい（例えば、塩化ナトリウム等の塩、スクロース等の糖など）。実施態様によっては、該浸出性物質は、本装置が水溶液と接触する時に溶解することができ、それによって本装置内の溝をつくり、活性剤の放出速度を増加させる。
【００３１】
実施態様によっては、活性剤放出コンパートメントは、放出速度修正ポリマーを含んでよい。放出速度修正ポリマーは、分解性でも又は非分解性でもよい。放出速度修正ポリマーは、実施態様によっては、天然ポリマーでも又は合成ポリマーでもよい。ある実施態様では、放出速度修正ポリマーは、ポリ（ヒドロキシ酸）［例えば、ポリ（乳酸）、ポリ（グリコール酸）、ポリ乳酸−グリコール酸共重合体］、ポリ無水物、ポリオルトエステル、ポリアミド、ポリカーボネート、ポリアルキレン（例えば、ポリエチレン及びポリプロピレン）、ポリアルキレングリコール、例えばポリ（エチレングリコール）、ポリアルキレンオキシド、例えばポリ（エチレンオキシド）、ポリアルキレンテレフタレート、例えばポリ（エチレンテレフタレート）、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、ポリビニルエステル、ポリビニルハライド、例えばポリ（塩化ビニル）、ポリビニルピロリドン、ポリシロキサン、ポリビニルアルコール、ポリ（ビニル酢酸）、ポリスチレン、ポリウレタン、誘導化セルロース（例えば、アルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、セルロースエーテル、セルロースエステル、ニトロセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシブチルメチルセルロース、酢酸セルロース、プロピオン酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、カルボキシエチルセルロース、三酢酸セルロース、及びセルロースサルフェートナトリウム塩（本明細書で纏めて「合成セルロース」と称する）］、アクリル酸、メタクリル酸のポリマー、又はそのコポリマーもしくはエステルを含む誘導体、ポリ（メタクリル酸メチル）、ポリ（メタクリル酸エチル）、ポリ（メタクリル酸ブチル）、ポリ（メタクリル酸イソブチル）、ポリ（メタクリル酸へキシル）、ポリ（メタクリル酸イソデシル）、ポリ（メタクリル酸ラウリル）、ポリ（メタクリル酸フェニル）、ポリ（アクリル酸メチル）、ポリ（アクリル酸イソプロピル）、ポリ（アクリル酸イソブチル）、及びポリ（アクリル酸オクタデシル）（本明細書で纏めて「ポリアクリル酸」と称する）、ポリ酪酸、ポリ吉草酸、及びポリ乳酸−カプロラクトン共重合体、並びにそれらのコポリマー及び混合物を含んでよい。非生物分解性ポリマーの例は、エチレンビニル酢酸、ポリ（メタ）クリル酸、ポリアミド、コポリマー、及びそれらの混合物を含む。生物分解性ポリマーの例は、ヒドロキシ酸、例えば乳酸及びグリコール酸、のポリマー、及びＰＥＧを有するコポリマー、ポリ無水物、ポリ（オルト）エステル、ポリウレタン、ポリ（酪酸）、ポリ（吉草酸）、ポリ乳酸−カプロラクトン共重合体、それらの混合物、及びそれらのコポリマーを含む。
【００３２】
実施態様によっては、本装置は、裏層を含む。裏層は、制限された浸透性を有していてよく、及び／又は例えばある生物物質に対して不浸透性でもよい。ある実施形態では、裏層は選択的に浸透性でよい。例えば、ある実施態様では、裏層は、流体に浸透し、該流体に溶解したある溶出物（例えば、タンパク質）に不浸透性でよい。ある実施態様では、裏層は、活性剤放出コンパートメントからの活性剤の漏出を少なくとも部分的に避けることができる。場合によっては、裏層は、活性剤放出コンパートメントへの望ましくない分子の浸潤を少なくとも部分的に避けることができる。ある実施態様では、裏層は、本質的に非粘膜付着性でよい。他の実施態様では、裏層は、本明細書の他の箇所により詳細に記載されているように、本装置の付着表面に対して減少した粘膜付着性を有することがある。実施態様によっては、裏層は分解性でよい。場合によっては、裏層は本装置の他の構成要素よりもより遅い分解性でよい。ある実施態様では、裏層は、投与後の本装置全体の完全な状態を実質的に保護することがある。
【００３３】
裏層は、任意の好適な生物適合性物質を含んでよい。場合によっては、裏層は、分解性でも又非分解性でもよい。裏層は、実施態様によっては、ポリマー（すなわち、天然又は合成ポリマー）を含んでよい。実施態様によっては、裏層は、ポリ（ヒドロキシ酸）［例えば、ポリ（乳酸）、ポリ（グリコール酸）、ポリ乳酸−グリコール酸共重合体］、ポリ無水物、ポリオルトエステル、ポリアミド、ポリカーボネート、ポリアルキレン（例えば、ポリエチレン及びポリプロピレン）、ポリアルキレングリコール、例えばポリ（エチレングリコール）、ポリアルキレンオキシド、例えばポリ（エチレンオキシド）、ポリアルキレンテレフタレート、例えばポリ（エチレンテレフタレート）、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、ポリビニルエステル、ポリビニルハライド、例えばポリ（塩化ビニル）、ポリビニルピロリドン、ポリシロキサン、ポリビニルアルコール、ポリ（ビニル酢酸）、ポリスチレン、ポリウレタン、誘導化セルロース（例えば、アルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、セルロースエーテル、セルロースエステル、ニトロセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシブチルメチルセルロース、酢酸セルロース、プロピオン酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、カルボキシエチルセルロース、三酢酸セルロース、及びセルロースサルフェートナトリウム塩（本明細書で纏めて「合成セルロース」と称する）、アクリル酸、メタクリル酸のポリマー、又はそのコポリマーもしくはエステルを含む誘導体、ポリ（メタクリル酸メチル）、ポリ（メタアクリル酸エチル）、ポリ（メタクリル酸ブチル）、ポリ（メタクリル酸イソブチル）、ポリ（メタクリル酸へキシル）、ポリ（メタクリル酸イソデシル）、ポリ（メタクリル酸ラウリル）、ポリ（メタクリル酸フェニル）、ポリ（アクリル酸メチル）、ポリ（アクリル酸イソプロピル）、ポリ（アクリル酸イソブチル）、及びポリ（アクリル酸オクタデシル）（本明細書で纏めて「ポリアクリル酸」と称する）、ポリ酪酸、ポリ吉草酸、及びポリ乳酸−カプロラクトン共重合体、並びにそれらのコポリマー及び混合物を含んでよい。非生物分解性ポリマーの例は、エチレンビニル酢酸、ポリ（メタ）クリル酸、ポリアミド、コポリマー、及びそれらの混合物を含む。生物分解性ポリマーの例は、ヒドロキシ酸、例えば乳酸及びグリコール酸、のポリマー、及びＰＥＧを有するコポリマー、ポリ無水物、ポリ（オルト）エステル、ポリウレタン、ポリ（酪酸）、ポリ（吉草酸）、ポリ乳酸−カプロラクトン共重合体、それらの混合物、及びそれらのコポリマーを含む。
【００３４】
任意の好適なポリマーは、本明細書に記載の装置及び／又はシステムと関連して使用することができる。かかるポリマーは、天然でも又は非天然（合成）ポリマーでもよい。ポリマーは、ホモポリマー、又は２もしくはそれ以上のモノマーを含むコポリマーでよい。配列の点では、コポリマーは、ランダム、ブロックでよく、あるいは、ランダム及びブロック配列の組み合わせを含み得る。考慮されるポリマーは、生物適合性及び／又は生物分解性でよい。本明細書に記載の（任意の目的のための）ポリマーは、任意の好適な分子量を有することがある。実施態様によっては、ポリマーは、約１０ｋＤａ〜約２０００ｋＤａの分子量を有してよく、実施態様によっては約２０ｋＤａ〜約１０００ｋＤａの分子量、実施態様によっては約４０ｋＤａ〜約１０００ｋＤａの分子量、実施態様によっては約４０ｋＤａ〜約５００ｋＤａの分子量を有してよい。
【００３５】
生物適合性は、典型的には、免疫系の少なくとも一部による物質の急性拒絶、すなわち、対象に移植された非生物適合性物質が、免疫系による物質の拒絶が十分制御されない程、厳しい対象での免疫反応を誘発し、一般に該物質を対象から除かなければならないような程度であること、を意味する。生物適合性を決定するための１つの簡単な試験は、インビトロで細胞にポリマーを曝露することでよい；生物適合性ポリマーは、典型的には、適度な濃度、例えば５０マイクログラム／１０６細胞の濃度未満、で顕著な細胞死を起こさないポリマーである。例えば、生物適合性ポリマーは、繊維芽細胞又は上皮細胞のような細胞に曝露された時に、貪食される又はかかる細胞によって取り込まれるとしても、約２０％未満の細胞死を起こすことがある。本発明の様々な実施形態で有用であり得る生物適合性ポリマーの非限定的な例は、ポリジオキサノン（ＰＤＯ）、ポリヒドロキシアルカノエート、ポリヒドロキシ酪酸、ポリ（グリセロールセバシン酸）、ポリグリコリド、ポリ乳酸、ＰＬＧＡ、ＰＬＡ、ポリカプロラクトン、又はそれら及び／又は他のポリマーを含むコポリマー又は誘導体を含む。
【００３６】
ある実施態様では、生物適合性ポリマーは、生物分解性でよく、すなわち、該ポリマーが生理的環境内、例えば体内で、化学的及び／又は生物学的に分解することができる。本明細書で使用される「生物分解性」ポリマーは、対象の体内に導入された時に、細胞内の機械的又は分泌された産物によって、体が顕著な毒性効果なしに再利用又は処理することができる成分に崩壊される（すなわち、生物学的に分解可能）もの、及び／又は化学的プロセス、例えば加水分解によって該成分に崩壊される（例えば、化学的に分解可能）ものである。１つの実施態様では、生物分解性ポリマー及びその分解副産物は生物適合性でよい。
【００３７】
例えば、ポリマーは、水（例えば対象内）への曝露の際に、自然に加水分解するものでよく、該ポリマーは熱（例えば、約３７℃の温度で）への曝露の際に分解してよい。ポリマーの分解は、使用されるポリマー又はコポリマーに応じて種々の速度で生じる。例えば、ポリマーの半減期（ポリマーの５０％がモノマー及び／又は他の非ポリマー部分に分解され得る時間）は、ポリマーによって、数日、数週間、数ヶ月又は数年でよい。ポリマーは、例えば、酵素活性、又は細胞の機械的、場合によっては例えば（例えば、比較的低いｐＨを有する）リゾチームへの曝露によって生物学的に分解され得る。場合によっては、ポリマーは、細胞が該細胞に対する顕著な毒性効果なしに再利用又は処理することができる、モノマー及び／又は他の非ポリマー部分に崩壊され得る（例えば、ポリラクチドは加水分解されて乳酸を形成し、ポリグリコリドは加水分解されてグリコール酸等を形成することができる）。
【００３８】
実施態様によっては、ポリマーは、乳酸及びグリコール酸単位を含むコポリマー、例えば、ポリ乳酸−グリコール酸共重合体、ポリ（乳酸-グリコール酸）コポリマー及びポリ（ラクチド-コ-グリコリド）（纏めて本明細書では「ＰＬＧＡ」という；グリコール酸単位を含むホモポリマー（纏めて本明細書では「ＰＧＡ」という）、及び乳酸単位、例えばポリ−Ｌ−乳酸、ポリ−Ｄ−乳酸、ポリ−Ｄ，Ｌ−乳酸、ポリ−Ｌ−ラクチド、ポリ−Ｄ−ラクチド、及びポリ−Ｄ，Ｌ−ラクチド（纏めて本明細書では「ＰＬＡ」という）、を含むポリエステルでよい。実施態様によっては、例示的なポリエステルは、例えばポリヒドロキシ酸又はポリ無水物を含む。
【００３９】
他の実施態様では、ポリマーは、１又はそれ以上のアクリル酸ポリマーでよい。ある実施態様では、アクリル酸ポリマーは、例えば、アクリル酸−メタクリル酸コポリマー、メチルメタクリレートコポリマー、エトキシエチルメタクリレート、シアノエチルメタクリレート、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、ポリ（アクリル酸）、ポリ（メタクリル酸）、メタクリル酸アルキルアミドコポリマー、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリ（メタクリル酸ポリアクリルアミド）、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、グリシジルメタクリレートコポリマー、ポリシアノアクリレート、及びこれらのポリマーの１又はそれ以上を含む組み合わせを含む。アクリル酸ポリマーは、アクリル酸と低含量の四級アンモニウム基を有するメタクリル酸エステルとの完全に重合化されたコポリマーを含んでよい。
【００４０】
本明細書に記載された使用を考慮したＰＬＧＡは、例えば、約８５：１５、約７５：２５、約６０：４０、約５０：５０、約４０：６０、約２５：７５、又は約１５：８５の、乳酸：グリコール酸の割合によって特徴付けられる。実施態様によっては、粒子のポリマー（例えば、ＰＬＧＡブロックコポリマー又はＰＬＧＡ−ＰＥＧブロックコポリマー）中の乳酸のグリコール酸モノマーに対する割合は、様々なパラメータ、例えば水取り込み、治療剤放出及び／又はポリマー分解動力学について最適化するように選択され得る。他の実施態様では、ＰＬＡポリマーの末端基は、カルボン酸基、アミン基、又は例えば長鎖アルキル基又はコレステロールでキャッピングされた末端基、でよい。本明細書に開示された装置は、ポリエチレングリコールを含んでも又は含まなくてもよい。
【００４１】
実施態様によっては、１又はそれ以上の可塑剤は、裏層に加えられてよい。実施態様によっては、可塑剤は、裏層の追従を促進することができ、それと共に装置が膨張する。可塑剤の代表的な種類は、アビエチン酸エステル、アジピン酸エステル、アルキルスルホネート、アゼライン酸エステル、安息香酸エステル、塩素化パラフィン、クエン酸エステル、エネルギー可塑剤（ｅｎｅｒｇｅｔｉｃ  ｐｌａｓｔｉｃｉｚｅｒｓ）、エポキシド、グリコールエーテル及びそのエステル、グルタル酸エステル、炭化水素油、イソ酪酸エステル、オレイン酸エステル、ペンタエリスリトール誘導体、リン酸エステル、フタル酸エステル、ポリマー性可塑剤、エステル、ポリブテン、リチノレート、セバシン酸エステル、スルホンアミド、トリ−及びピロメリト酸エステル、ビフェニル誘導体、ステアリン酸カルシウム、二酸化炭素、ジフランジエステル、フッ素含有可塑剤、ヒドロキシ安息香酸エステル、イソシアネート付加物、多環性芳香族化合物、天然物誘導体、亜硝酸塩、シロキサン系可塑剤、タール系産物、及びチオエステルを含むが、これらに限定されない。代表的な可塑剤は、約２％ｗ／ｖの濃度のグリセロールである。
【００４２】
実施態様によっては、裏層は、１又はそれ以上の層を含んでよい。例えば、場合によっては、裏層は、第１類の分子に限定的な透過性を有する第１層、及び第２類の分子に限定的な透過性を有する第２層を含んでよい。裏層の透過性は、場合によっては、限定された透過性を有する分子の１又はそれ以上の性質に関連してよい。例えば、分子の分子量及び／又は電荷は、裏層を介して該分子の透過性に影響を与え得る。実施態様によっては、裏層は、約５０Ｄａ超、実施態様によっては約１００Ｄａ超、実施態様によっては約２００Ｄａ超、実施態様によっては約３００Ｄａ超、実施態様によっては約５００Ｄａ超、実施態様によっては約１０００Ｄａ超、実施態様によっては約２０００Ｄａ超、実施態様によっては約５０００Ｄａ超、そして、実施態様によっては約１００００Ｄａ超、の分子量を有する分子に基本的に不透過性でよい。
【００４３】
実施態様によっては、本装置は、活性剤の放出を基本的に抑制するか又は実質的に減少させる犠牲層を含んでよい。例えば、実施態様によっては、犠牲層は、本装置の付着表面を被覆してよい。実施態様によっては、犠牲層は、装置全体を実質的に被覆してよい。犠牲層は、活性剤の放出を抑制するか又は減少させることができる任意の好適な物質を、かかる性質が望ましい時には、含んでよく、また、活性剤の放出を許容するか又は増加させることができる任意の好適な物質を、かかる性質が望ましい時には、含んでよい。実施態様によっては、犠牲層の放出変動性は、犠牲層が溶解又は分解するにつれて減少する。したがって、実施態様によっては、犠牲層は、上で記載のように機能する任意の好適な物質でよい。実施態様によっては、犠牲層は、ポリマー（例えば、分解性又は非分解性ポリマー）でよい。
【００４４】
本明細書に記載の層のいずれかは、任意の好適な厚さでよい。例えば、実施態様によっては、層は、約１０ｍｍ未満厚、実施態様によっては約５ｍｍ未満厚、実施態様によっては約１ｍｍ未満厚、実施態様によっては約５００ミクロン未満厚、実施態様によっては約２００ミクロン未満厚、実施態様によっては約１００ミクロン未満厚、実施態様によっては約５０ミクロン未満厚、実施態様によっては約２０ミクロン未満厚、実施態様によっては約１０ミクロン未満厚、実施態様によっては約５ミクロン未満厚、実施態様によっては約２ミクロン未満厚、実施態様によっては約１ミクロン未満厚、実施態様によっては約５００ｎｍ未満厚、実施態様によっては約２００ｎｍ未満厚、実施態様によっては約１００ｎｍ未満厚、実施態様によっては約５０ｎｍ未満厚でよい。ある実施態様では、層は、約５０ｎｍ厚〜約１０ｍｍ厚、実施態様によっては約５０ｎｍ厚〜約１ｍｍ厚、実施態様によっては約５００ｎｍ厚〜約１０ｍｍ厚、実施態様によっては約５００ｎｍ厚〜約１ｍｍ厚、実施態様によっては約１ミクロン厚〜約１ｍｍ厚、実施態様によっては約１ミクロン厚〜約１００ミクロン厚、実施態様によっては約１ミクロン厚〜約１０ミクロン厚、実施態様によっては約１０ミクロン厚〜約１ｍｍ厚、そして、実施態様によっては約５０ｎｍ厚〜約１０ミクロン厚でよい。他の実施態様では、層は、少なくとも約１ミクロン厚、実施態様によっては少なくとも約１０ミクロン厚、実施態様によっては少なくとも約１００ミクロン厚、実施態様によっては少なくとも約１ｍｍ厚、及び実施態様によっては少なくとも約１０ｍｍ厚でよい。
【００４５】
実施態様によっては。本装置は活性剤を含んでよい。場合によっては、本装置は２又はそれ以上の活性剤を含んでよい。場合によっては、活性剤は、ペプチド、タンパク質、核酸、多糖、小無機分子、又は小有機分子でよい。幅広い範囲の活性剤は組成物に含まれてよい。活性剤は、別の形態、例えば別の塩形態、遊離酸形態、遊離塩基形態、及び水和物を含んでよい。実施態様によっては。活性剤は、公知の物質のリスト、例えば、以前に合成された物質のリスト、以前に対象、例えばヒト対象又は哺乳動物対象に投与された物質のリスト、ＦＤＡ承認物質のリスト、又は物質の歴史上のリスト、例えば製薬会社の歴史上のリスト等から選択され得る。公知の物質の好適なリストは当業者には周知であり、メルクインデックス及びＦＤＡオレンジブック（それらの各々が参照によって本明細書に組み込まれている）を含むがこれらに限定されない。場合によっては、小分子及び小分子のライブラリーは、商業的及び学術的ソース、例えば、シグマアルドリッチ（ｗｗｗ．ｓｉｇｍａａｌｄｒｉｃｈ．ｃｏｍ）、ケムディブ（ｗｗｗ．ｃｈｅｍｄｉｖ．ｃｏｍ）、エヴォテック（ｗｗｗ．ｅｖｏｔｅｃ．ｃｏｍ）、又はＩＣＣＢ（ｉｃｃｂ．ｍｅｄ．ｈａｒｖａｒｄ．ｅｄｕ／ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ／ｃｏｍｐｏｕｎｄ＿ｌｉｂｒａｒｉｅｓ／ｉｎｄｅｘ．ｈｔｍ）から得られる。実施態様によっては、慣用的な経口投与に適さない活性剤は、本明細書で考慮された装置を用いて首尾よく投与され得る。例えば、場合によっては、慣用的な経口投与後の酵素的分解によって効果非活性になる活性剤は、本明細書で考慮された装置を用いて首尾よく投与され得る。実施態様によっては、考慮された装置は、胃腸系環境に敏感なことがある活性剤を対象に投与するために使用され得る。
【００４６】
活性剤は、任意の好適な量又は濃度で本装置に含まれ得る。例えば、活性剤は、装置重量の少なくとも約１％、実施態様によっては装置重量の少なくとも約２％、実施態様によっては装置重量の少なくとも約３％、実施態様によっては装置重量の少なくとも約４％、実施態様によっては装置重量の少なくとも約５％、実施態様によっては装置重量の少なくとも約１０％、実施態様によっては装置重量の少なくとも約１５％、実施態様によっては装置重量の少なくとも約２０％、実施態様によっては装置重量の少なくとも約２５％、実施態様によっては装置重量の少なくとも約３０％、実施態様によっては装置重量の少なくとも約３５％、実施態様によっては装置重量の少なくとも約４０％、実施態様によっては装置重量の少なくとも約４５％、そして、実施態様によっては装置重量の少なくとも約５０％でよい。ある実施態様では、活性剤は、装置重量の約１％〜約５０％、実施態様によっては装置重量の約１％〜約４０％、実施態様によっては装置重量の約１％〜約３０％、実施態様によっては装置重量の約２％〜約５０％、そして、実施態様によっては装置重量の約５％〜約５０％でよい。活性剤は、１又はそれ以上の化合物を含み得ることを理解されたい。
【００４７】
実施態様によっては、本装置は、活性剤の制御された放出のために構成され得る。他の実施態様では、本装置は、活性剤のバースト放出のために構成され得る。場合によっては、２又はそれ以上の活性剤は該装置の異なった部位に位置付けられる。実施態様によっては、２又はそれ以上の活性剤は、互いに異なっていてもよく、あるいは該２又はそれ以上の活性剤の少なくとも一部は同一であってもよい。かかる構造は、例えば、活性剤の放出速度を制御するために有利であり得る。例えば、第１領域の第１活性剤は第１速度で放出されるように構成され、第２領域の第２活性剤は、第２速度で放出されるように構成され得、該第１速度と第２速度は異なる。例えば、第１速度（例えば、バースト放出）は、第２速度（例えば、徐放）よりも高くてよい。バースト放出は、第２時間と比べて第１時間中の非常に高い放出速度を意味する。実施態様によっては、バースト放出は、薬物放出の初期期間中に起こり、すなわち、薬物放出が起こり得る環境に本装置が配置される時にバースト放出が開始される。他の実施態様では、バースト放出は、徐放（例えば、ゼロオーダー）期間後に起こり得る。様々な放出速度が本明細書の何処かでより詳細に議論される。初期のバースト放出は、実施態様によっては、活性剤のより遅い徐放が活性剤の所望の血中濃度を維持するために使用することができる前に、対象において活性剤の所望の血中濃度を急速に達成するために有利であり得る。勿論、第１の活性剤と第２の活性剤は同一でも又は異なってもよい。別の実施態様では、１又はそれ以上の活性剤の２又はそれ以上の製剤は、本装置に含まれ得る。該製剤は、別個の領域に含まれていてもよく、あるいは混合物として存在してもよい。実施態様によっては、第１の製剤は、第１の放出速度を有し、第２の製剤は第２の放出速度を有してよく、第１の放出速度は第２の放出速度とは異なる。
【００４８】
実施態様によっては、本装置は、粘膜付着物質、活性剤含有活性剤放出コンパートメント、及び裏層を含んでよく、該粘膜付着物質は活性剤放出コンパートメントに渡って分散される。実施態様によっては、活性剤放出コンパートメントは、多数の層を含んでよい。例えば、活性剤放出コンパートメントは、活性剤含有放出層及び粘膜付着層を含んでよい。
【００４９】
実施態様によっては、本装置は、該装置からの活性剤の放出を調整する放出層を含んでよい。該放出層は、実施態様によっては、粘膜付着層上に配置され得る。場合によっては、放出層はポリマー性でよい。場合によっては、放出層は、分解性又は非分解性でよい。ある実施態様では、放出層は、それを通って活性剤が溶出できる孔を有していてよい。
【００５０】
実施態様によっては、本装置は、活性剤の制御された放出のための多数のミクロ粒子及び／又はナノ粒子を含んでよい。該粒子は、実施態様によっては、例えば本明細書に記載された、１又はそれ以上のポリマーから形成され得る。場合によっては、該粒子は、活性剤放出コンパートメント中に分散され得る。他の実施態様では、該粒子は、活性剤放出コンパートメントの特定の領域に配置され得る。
【００５１】
本明細書に記載の装置は、任意の好適な寸法を有してよい。例えば、実施態様によっては、該装置は筒状又は球状でよい。場合によっては、該装置は、約１ミクロン超、実施態様によっては約５ミクロン超、実施態様によっては約１０ミクロン超、実施態様によっては約２０ミクロン超、実施態様によっては約５０ミクロン超、実施態様によっては約１００ミクロン超、実施態様によっては約２００ミクロン超、実施態様によっては約５００ミクロン超、実施態様によっては約１ｍｍ超、実施態様によっては約５ｍｍ超、そして、実施態様によっては約１０ｍｍ超、の大きさを有してよい。実施態様によっては、該装置は、約１ｎｍ〜約５ｍｍ、実施態様によっては約１ｎｍ〜約１ｍｍ、実施態様によっては約１０ｎｍ〜約１ｍｍ、実施態様によっては約１００ｎｍ〜約１ｍｍ、実施態様によっては約１ミクロン〜約１ｍｍ、実施態様によっては約１０ミクロン〜約１ｍｍ、そして、実施態様によっては約１００ミクロン〜約５ｍｍ、の大きさを有してよい。
【００５２】
実施態様によっては、本装置は、該装置が湾曲した表面に実質的に対応するように曲がることができるように、十分に柔軟性でよい。例えば、該装置は、組織（例えば、粘膜）の平らでない表面に適合することができる。
【００５３】
場合によっては、複数の装置が提供され得る。実施態様によっては、複数の装置は実質的に同一である。他の実施態様では、複数の装置は実質的に異なる。ある実施態様では、複数の装置の一部は実質的に同一であり、複数の装置の一部は実質的に異なってよい。
【００５４】
実施態様によっては、装置からの活性剤放出の速度は、少なくとも約０．００１マイクログラム／時間、実施態様によっては少なくとも約０．００５マイクログラム／時間、実施態様によっては少なくとも約０．０１マイクログラム／時間、実施態様によっては少なくとも約０．０５マイクログラム／時間、実施態様によっては少なくとも約０．１マイクログラム／時間、実施態様によっては少なくとも約０．５マイクログラム／時間、実施態様によっては少なくとも約１マイクログラム／時間、実施態様によっては少なくとも約５マイクログラム／時間、実施態様によっては少なくとも約１０マイクログラム／時間、実施態様によっては少なくとも約２０マイクログラム／時間、実施態様によっては少なくとも約５０マイクログラム／時間、実施態様によっては少なくとも約１００マイクログラム／時間、実施態様によっては少なくとも約５００マイクログラム／時間、実施態様によっては少なくとも約１ｍｇ／時間、実施態様によっては少なくとも約５ｍｇ／時間、又はそれ以上、でよい。薬物が約１時間未満で放出されるとしても、装置は、これらの速度の任意のもので活性剤を放出し得ることを理解されたい。実施態様によっては、活性剤放出の速度は、装置の活性剤の装薬に基本的に依拠しないことがある。実施態様によっては、放出された活性剤の累積量は、装置の活性剤の装薬の関数として直接的に増加することがある。
【００５５】
ある実施態様では、活性剤は、本質的に直線状に放出され得る。例えば、放出は、本質的にゼロオーダーでよい。場合によっては、放出は非直線状でよい。放出は、場合によっては、第１の時間に非直線状でよく、第２の時間では本質的に直線状でよい。
【００５６】
実施態様によっては、本装置の少なくとも一部分は、ｐＨに応じて膨張することがある。例えば、活性剤を含む領域は、約１〜約３のｐＨ、実施態様によっては約３〜約５、実施態様によっては約５〜約、実施態様によっては約７〜約９、実施態様によっては約１〜約５、実施態様によっては約３〜約７、実施態様によっては約５〜約９、そして、実施態様によっては約６〜約８、を有する水性環境に曝露される時に膨張することがある。場合によっては、活性剤放出の速度は、装置の膨張によって調整される。例えば、場合によっては、活性剤放出速度は、装置の膨張時に増加することがある。他の例では、活性剤放出は、装置の膨張時に減少することがある。
【００５７】
実施態様によっては、装置の付着表面は、その粘膜付着を本質的に連続的に再生することがある。例えば、本装置の粘膜付着物質は、連続的に溶出、分解、浸食及び／又は溶解することがある。従って、実施態様によっては、粘膜付着物質の少なくとも一部が失われ、中和され又は効果がほとんど役に立たないもしくは実質的に役に立たないと同時に、該装置はその粘膜付着性の少なくとも一部を維持することがある。
【００５８】
実施態様によっては、裏層及び活性剤放出コンパートメントは、装置の全体性を維持するために十分な相対速度で互いに各々膨張することがある。実施態様によっては、裏層及び／又は活性剤放出コンパートメント［及び／又は１又はそれ以上の層、裏層及び／又は活性剤放出コンパートメント（例えば、粘膜付着層）］は、該装置が（例えば、水吸収に起因して）膨張する時に、１又はそれ以上の層が分離（例えば、離層）しないように十分に柔軟性であるべきである。本明細書で議論したように、実施態様によっては、装置の層又は部位の柔軟性は、該層又は部位への１又はそれ以上の添加物（例えば、可塑剤）の添加によって変更され得る。実施態様によっては、活性剤放出コンパートメントは第１の速度で膨張し、裏層は第２の速度で膨張することがあり、ここで、第１の速度及び第２の速度は、約５０％未満、実施態様によっては約２０％未満、実施態様によっては約１０％未満、実施態様によっては約５％未満、そして実施態様によっては約１％未満で、異なる。
【００５９】
場合によっては、本装置は粘膜に付着することができる。例えば、該装置は小腸（例えば、十二指腸、空調又は回腸）及び／又は大腸（例えば、上行結腸、右結腸曲、横行結腸、横行結腸間膜、左結腸曲、下行結腸、Ｓ状結腸、及び直腸）の粘膜に付着することがある。実施態様によっては、該装置は、幽門括約筋と直腸との間の至る所の粘膜に付着することがある。実施態様によっては、該装置は、腸膜の腸重積に挿入することができる。
【００６０】
ある実施態様では、本装置は、粘膜に付着し、ある時間、付着されたままでよい。例えば、場合によっては、該装置は、約７日未満、実施態様によっては約５日未満、実施態様によっては約２日未満、実施態様によっては約１日未満、実施態様によっては約１２時間未満、そして、実施態様によっては４時間未満、粘膜に付着することがある。場合によっては、該装置は、約３０分〜約７日間、実施態様によっては約３０分〜約２日間、実施態様によっては約３０分〜約１日間、実施態様によっては約３０分〜約１２時間、実施態様によっては約３０分〜約４時間、実施態様によっては約１時間〜約２４時間、実施態様によっては約２時間〜約１２時間、実施態様によっては約２時間〜約６時間、そして、実施態様によっては約３時間〜約４時間、粘膜に付着することがある。場合によっては、該装置は、少なくとも約３０分、実施態様によっては少なくとも約１時間、実施態様によっては少なくとも約２時間、実施態様によっては少なくとも約３時間、実施態様によっては少なくとも約６時間、実施態様によっては少なくとも約１２時間、そして実施態様によっては少なくとも約１日、粘膜に付着することがある。
【００６１】
場合によっては、対象の胃腸系において時間の少なくとも一部の間、粘膜付着性を有する装置は、粘膜付着性が実質的にない装置よりもより遅い速度で、対象の胃腸系を通過することがある。
【００６２】
実施態様によっては、本装置は、顕著な力で組織（例えば、粘膜）に付着することがある。例えば、場合によっては、該装置は、該装置の重量の、約０．５倍超、約１倍超、約１．５倍超、又は約２倍超、実施態様によっては該装置の重量の約５倍超、実施態様によっては該装置の重量の約１０倍超、実施態様によっては該装置の重量の約２０倍超、実施態様によっては該装置の重量の約５０倍超、そして、実施態様によっては該装置の重量の約１００倍超、の力で組織に付着することがある。実施態様によっては、該装置は、該装置の重量の約２〜約２０倍、実施態様によっては該装置の重量の約５０〜約１００倍、そして、実施態様によっては該装置の重量の約１００〜約５００倍、の力で組織に付着することがある。場合によっては、該装置は、少なくとも約１ｍＮ、実施態様によっては少なくとも約２ｍＮ、実施態様によっては少なくとも約５ｍＮ、実施態様によっては少なくとも約１０ｍＮ、実施態様によっては少なくとも約２０ｍＮ、実施態様によっては少なくとも約５０ｍＮ、実施態様によっては少なくとも約１００ｍＮ、実施態様によっては少なくとも約２００ｍＮ、そして、実施態様によっては少なくとも約５００ｍＮ、の力で組織に付着することがある。
【００６３】
実施態様によっては、装置の付着性は、水性溶液中の該装置のプレインキュベーションによって調整され得る。場合によっては、該装置が、水性溶液中でプレインキュベートされなかった装置に比べて、実質的により大きな初期力で組織に付着され得るように、装置の付着性はプレインキュベーション中に増加することがある。場合によっては、装置の付着性は、水性環境への曝露後であるが、組織（例えば、粘膜）への該装置の付着前に、ある時間、固着することがある。ある実施態様では、該装置は、非腸内水性溶液と接触した時と比べて、腸内液と接触した時により大きな付着性を有することがある。他の実施態様では、該装置は、非腸内水性溶液と接触した時と比べて、腸内液と接触した時に低い付着性を有することがある。
【００６４】
場合によっては、装置の付着表面は、該装置の裏層よりも顕著に粘膜付着性であってよい。実施態様によっては、裏層は本質的に非粘膜付着性でよい。
【００６５】
実施態様によっては、本明細書に包含されるシステム及び装置は、生物適合性でよい。ある実施態様では、該システム及び装置は、対象の免疫系に実質的に不活性でよい。場合によっては、該システム及び装置は、安全かつ効果的であると考えられ、また、望ましくない生物学的副作用又は不要な相互作用を引き起こすことなく個体に投与され得る、物質を含む。ある実施態様では、該装置は、該装置が付着する組織領域に対する最小限の効果（例えば、組織学的効果）を有することがある。例えば、該装置は、実施態様によっては、それが本質的に損傷されずに付着する組織領域に放置されてよい。
【００６６】
実施態様によっては、該装置は、組織（例えば、粘膜）に付着し、シールを形成してよい。例えば、該装置は、該シールの外側の組織領域から少なくとも部分的に隔離されている組織の許可領域（ｐｒｉｖｉｌｅｇｅｄ  ｒｅｇｉｏｎ）をつくることがある。実施態様によっては、該許可領域は、該許可領域の外部の領域に対する活性剤の実質的に改善された浸透を有することがある。場合によっては、該組織の許可領域の実質的にすべては、装置に付着される。実施態様によっては、装置の付着領域は減少した粘膜付着性を有するか又は実質的に粘膜付着性を有さない第１領域、及び粘膜付着性を有する第２領域を含んでよい。実施態様によっては、該第２領域は活性剤を含んでよい。実施態様によっては、該第１領域は、活性剤を実質的に含まないことがある。ある実施態様では、付着領域は、該第１領域が該第２領域によって取り囲まれる環構造を有することがある。実施態様によっては、該第１領域は楕円でよい。他の実施態様では、該第１領域は筒状でよい。ある実施態様では、第１領域は、丸形、長円形、三角形、四角形、多角形、又は不規則でよい。
【００６７】
ある実施態様では、組織への装置の付着によって形成されたシールは、許可領域の外側から許可領域までの分子の浸潤を制限し、又は実質的に除くことさえできる。この性質は、例えば、管腔内物質が該許可領域に侵入し、対象によって吸収されないことが望ましいことがある、腸内で、有利であり得る。実施態様によっては、該許可領域に実質的に浸潤することができない分子は、約５０Ｄａ超、実施態様によっては約１００Ｄａ超、実施態様によっては約２００Ｄａ超、実施態様によっては約５００Ｄａ超、実施態様によっては約１０００Ｄａ超、実施態様によっては約２０００Ｄａ超、実施態様によっては約５０００Ｄａ超、そして、実施態様によっては約１００００Ｄａ超、の分子量を有することがある。ある実施態様では、活性剤は、許可領域から管腔内領域に実質的に逃れないようにすることができる。
【００６８】
実施態様によっては、活性剤の吸収は、浸透性エンハンサーによって改善され得る。実施態様によっては、本装置によって形成されたシールは、許可領域から浸透性エンハンサーの逃れを実質的に抑制することができる。実施態様によっては、浸透性エンハンサーは、許可領域に実質的に保持され得る。場合によっては、浸透性エンハンサーは、粘液の粘性を減少させることがある。実施態様によっては、浸透性エンハンサーは、密着結合を開くことができる。浸透性エンハンサーは、場合によっては、上皮細胞への活性剤の取り込みを促進することがある。
【００６９】
浸透エンハンサーの代表的な種類は、脂肪酸、中鎖グリセリド、界面活性剤、ステロイド界面活性剤、アシル・カルニチン、ラウロイル−ＤＬ−カルニチン、アルカノイルコリン、Ｎ−アセチル化アミノ酸、エステル、塩、胆汁酸塩、ナトリウム塩、窒素含有環、その誘導体、及びそれらの組み合わせを含むが、これらに限定されない。該エンハンサーは、アニオン性、カチオン性、両イオン性、又は非イオン性でよい。アニオン性浸透性エンハンサーは、ラウリル硫酸ナトリウム、デシル硫酸ナトリウム、オクチル硫酸ナトリウム、Ｎ−ラウリルサルコシン酸、及びカプロン酸ナトリウムを含むが、これらに限定されない。カチオン性透過性エンハンサーは、セチルトリメチルアンモニウム臭化物、デシルトリメチルアンモニウム臭化物、ベンジルジメチルドデシルアンモニウム塩化物、ミリスチルジメチル（ｍｙｒｉｓｔｙｌｔｉｍｅｔｈｙｌ）アンモニウム塩化物、及びデオデシルピリジニウム塩化物を含み得るが、これらに限定されない。両性透過性エンハンサーは、デシルジメチルアンモニウムプロパンスルホナート、及びパルミチルジメチルアンモニウムプロパンスルホナートを含み得るが、これらに限定されない。脂肪酸は、酪酸、カプロン酸、カプリル酸、ペラルゴン酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキドン酸、オレイン酸、リノール酸、及びリノレン酸、それらの塩、それらの誘導体、及びそれらの組み合わせを含み得るが、これらに限定されない。実施態様によっては、脂肪酸は、エステル、例えばグリセリド、モノグリセリド、ジグリセリド、又はトリグリセリドとして修飾され得る。複合化又は非複合化胆汁酸を含む胆汁酸又はその塩の透過性エンハンサーは、コール酸塩、デオキシコール酸塩、タウロコール酸塩、グリココール酸塩、タウロデオキシコール酸塩、ウロソデオキシコール酸塩、タウロウロソデオキシコール酸塩、ケノデオキシコール酸塩、それらの誘導体、それらの塩、及びそれらの組み合わせを含み得るが、これらに限定されない。実施態様によっては、透過性エンハンサーは、金属キレーター、例えばＥＤＴＡ又はＥＧＴＡ、界面活性剤、例えばドデシル硫酸ナトリウム、ポリエチレンエーテル又はエステル、ポリエチレングリコール−１２ラウリルエーテル、サリチル酸ポリソルベート８０、ノニルフェノキシポリオキシエチレン、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム、サポニン、パルミトイルカルニチン、ラウロイル−１−カルニチン、ドデシルマルトシド、アシル・カルニチン、アルカノイルコリン（ａｌｋａｎｏｙｌ  ｃｊｏｌｌｉｎｅ）、及びそれらの組み合わせを含み得る。他の透過性エンハンサーは、３−ニトロ安息香酸エステル、閉鎖帯トキシン、乳酸塩の脂肪酸エステル、グリチルリチン酸塩、ヒドロキシルベータ−シクロデキストリン、Ｎ−アセチル化アミノ酸、例えばＮ−［８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］カプリル酸ナトリウム、及びキトサン、それらの塩、それらの誘導体、及びそれらの組み合わせを含み得るが、これらに限定されない。例示的な浸透性エンハンサーは、パルミチルジメチルアンモニウムプロパンスルホナート（ＰＰＳ）の重量で１％である。浸透性エンハンサーはまた、本明���書に参照によってその全体が引用されている、Ｗｈｉｔｅｈｅａｄ等，Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌ．Ｒｅｌｅａｓｅ，１２８（２００８）１２８−１３３、及びＷｈｉｔｅｈｅａｄ等，Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．，２５（２００８）１７８２−１７８８に記載されている。
【００７０】
実施態様によっては、透過性エンハンサーは、約０．００１重量％〜約１０重量％、約０．００１重量％〜約５重量％、約０．００１重量％〜約１重量％、約０．１重量％〜約５重量％、約０．５重量％〜約２重量％、約０．０１重量％〜約１０重量％、約０．１重量％〜約１０重量％、又は約１重量％〜約１０重量％、の濃度で装置（例えば、ウエハー）に含まれ得る。他の実施態様では、透過性エンハンサーは、０．００１重量％超、０．０１重量％超、０．０５重量％超、０．１重量％超、０．５重量％超、１重量％超、２重量％超、５重量％超、又は１０重量％超、の濃度で装置（例えば、ウエハー）に含まれ得る。
【００７１】
場合によっては、活性剤の濃度が約１ｎｇ／ｍＬ〜約１ｍｇ／ｍＬ、実施態様によっては約１０ｎｇ／ｍＬ〜約１ｍｇ／ｍＬ、実施態様によっては約１００ｎｇ／ｍＬ〜約１ｍｇ／ｍＬ、実施態様によっては約１マイクログラム／ｍＬ〜約１ｍｇ／ｍＬ、実施態様によっては約１０マイクログラム／ｍＬ〜約１ｍｇ／ｍＬ、実施態様によっては約１ｎｇ／ｍＬ〜約１００マイクログラム／ｍＬ、実施態様によっては約１ｎｇ／ｍＬ〜約１０マイクログラム／ｍＬ、そして、実施態様によっては約１ｎｇ／ｍＬ〜約１マイクログラム／ｍＬ、のレベルを達成するように、該装置は活性剤を送達することができる。
【００７２】
装置は、任意の好適な方法によって製造され得る。ある実施態様では、装置は、殺菌条件下で製造され得る。他の実施態様では、装置は、該装置のパッキング前に殺菌され得る。ある実施態様では、該装置は、対象への投与前に殺菌され得る。実施態様によっては、装置は、塩浸出、溶媒キャスティング、成型、スプレイコーティング、スプレイ乾燥、スピンコーティング、及び／又は圧縮を含む工程を用いて製造され得る。他の方法は、当業者に公知であろう。実施態様によっては、コーティングは装置前駆体に塗布され、層（例えば、裏層又は粘膜付着層）を形成するために該コーティングは圧縮され得る。実施態様によっては、層（例えば、粘膜付着層、裏層、及び／又は犠牲層）は、スプレイコーティング工程を用いて塗布され得る。実施態様によっては、層粘膜付着物質は、好適な溶媒（例えば、水）に層物質を溶解し、得られた溶液を装置上に塗布することによって、該装置上にコートされ得る。コーティングは任意の好適な技術、例えばスプレイを用いて実施され得る。あるいは、層は乾燥形態で塗布され得る。例えば、層物質の固体粉末は、装置に塗布され、層を形成するために圧縮され得る。実施態様によっては、活性剤放出コンパートメントが最初に調製され、裏層及び任意の追加の層が活性剤放出コンパートメントに塗布され得る。他の実施態様では、装置の２又はそれ以上のコンパートメントが調製され、次いで組み立てられ得る。例えば、裏層シェルが調製され、活性剤放出コンパートメントは装置を形成するために裏層シェル内に配置され得る。裏層シェル及び活性剤放出コンパートメントは、場合によっては、任意の好適な方法を用いて結合され得る。例えば、実施態様によっては、裏層及び活性剤放出コンパートメントは付着剤又は圧縮を用いて結合され得る。
【００７３】
場合によっては、装置は表面上に製造され得る。例えば、活性剤含有物質は、表面に配置されてよく、１又はそれ以上のコーティングは装置をつくるために活性剤含有物質に塗布され得る。場合によっては、表面と接触した装置の一部が本質的にコーティングなしであるように、装置は表面から除かれてよい。１つの非限定的な例では、装置は、第１側及び第２側（例えば、前側及び後側）を有してよい。装置は、第１側が表面と接触するように表面上に配置されてよい。次いで、１又はそれ以上のコーティングが第２側上で装置に塗布され得る。第１側は、該第１側が表面と接触するので、コーティングから遮蔽され得る。場合によっては、コーティングは、表面と接触しない装置のすべての側で行ってもよい。装置は、次いで、表面から除かれてよい。かかる方法は、例えば、層を表面に連続的に塗布することによって装置を構築するために使用され得る。場合によっては、装置を製造する物質は、表面の別箇の領域であって、装置が各々の離れた領域で製造される領域に配置され得る。他の実施態様では、個々の装置よりも大きい表面は連続的にコートされ、個々の装置は得られた層状構築物（例えば、ホールパンチを有する構築物）から切り取られ得る。
【００７４】
実施態様によっては、活性剤含有粒子（例えば、ミクロ粒子及び／又はナノ粒子）は、装置内に取り込まれ得る。粒子は、任意の好適な方法を用いて製造され得る。例えば、実施態様によっては、活性剤は、例えばスプレイ乾燥、界面重合、ホットメルトカプセル化、相分離カプセル化、自発的乳化、溶媒蒸発マイクロカプセル化、溶媒除去マイクロカプセル化、コアセルベーション、及び低温ミクロスフェア形成を用いて粒子にカプセル化され得る。
【００７５】
また、粘膜付着装置の送達のため、例えば複数の装置の送達のためのシステムが本明細書に記載される。
【００７６】
場合によっては、システムは、活性剤の放出のために構成された１又はそれ以上の粘膜付着装置（例えば、ウエハー）を含んでよい。該システムは、実施態様によっては、閉じ込めビヒクル中にカプセル化された複数の装置を含んでよい。例えば、複数の装置は、カプセル、キャプレット、ゲルキャップ又は錠剤にカプセル化され得る。閉じ込めビヒクルは、所望の位置、例えば腸内に１又はそれ以上の装置を放出するように構成され得る。
【００７７】
実施態様によっては、システムは、閉じ込めビヒクル内にカプセル化された複数の装置を含んでよい。例えば、複数の装置は、カプセル、キャプレット、ゲルキャップ又は錠剤にカプセル化され得る。閉じ込めビヒクルは、実施態様によっては、対象のある領域（例えば、小腸又は大腸）で及び／又はある条件（例えば、あるｐＨ範囲）で溶解するように構成され得る。例えば、閉じ込めビヒクルは腸溶コートされていてよい。腸溶性コーティングは、閉じ込めビヒクルに小腸内で装置を放出させる、任意の好適なコーティングでよい。場合によっては、腸溶性コーティングは、胃と比べて小腸内で好ましくは溶解し得る。他の実施態様では、腸溶性コーティングは、胃と比べて小腸内で好ましくは加水分解し得る。腸溶性コーティングとして使用される物質の非限定的な例は、メチルアクリート−メタクリル酸コポリマー、酢酸コハク酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（すなわち、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル）、ポリビニル酢酸フタル酸（ＰＶＡＰ）、メチルメタクリレート−メタクリル酸コポリマー、並びにアルギン酸ナトリウム及びステアリン酸を含む。他の例及び実施態様は、本明細書の別の箇所でより詳細に議論される。
【００７８】
腸溶性コーティングは、閉じ込めビヒクルが腸溶性コートされているか否かに関係なく、本明細書に記載の装置（例えば、ウエハー）に塗布されてもよい。例えば、閉じ込めビヒクルが腸溶性コートされておらず、閉じ込めビヒクル内の装置（複数）が腸溶性コートされている場合、閉じ込めビヒクルは、好ましくは胃で溶解することができ、閉じ込めビヒクル内の装置（複数）（例えば、ウエハー（複数））を放出させ；装置（複数）の腸溶性コーティングは、該装置（複数）を、胃に比べて小腸内で好ましく溶解させる。あるいは、閉じ込めビヒクルが、好ましくは腸内で溶解し、該装置（複数）上の腸溶性コーティング層が該層が溶解するまで該装置（複数）をさらに保護するように、閉じ込めビヒクルも腸溶性コートされてよい。
【００７９】
実施態様によっては、閉じ込めビヒクルは、２〜９個の装置、実施態様によっては１１〜１５個の装置、そして、実施態様によっては１６〜２０個の装置を含み得る。実施態様によっては、閉じ込めビヒクルは、２、３、４、５、６、７、８又は９個の装置を含み得る。
【００８０】
実施態様によっては、装置は、回転し、閉じ込めビヒクル内に配置されるように十分に柔軟性でよい。場合によっては、大きい装置は、回転してより小さな構造に入り、経口投与に好適な閉じ込めビヒクルに配置され得る。該装置は、対象（例えば、胃腸管）であって、該装置が回転せず、胃腸管（例えば、粘膜）の壁に付着することがある対象に放出され得る。本明細書の他の箇所で議論されるように、該装置は、該装置の柔軟性を改善する１又はそれ以上の添加物（例えば、可塑剤）を含み得る。
【００８１】
実施態様によっては、本装置は、該装置が１又はそれ以上の他の装置に実質的に付着（すなわち、統合）しないように構成されてよい。例えば、該装置は、１つの装置の別の装置への付着を実質的に減少させる抗付着剤を含んでよい。実施態様によっては、該抗付着剤は該装置上の層でもよい。場合によっては、該層は、付着領域を少なくとも部分的にコートしてよい。実施態様によっては、該層は、付着領域全体を実質的にコートしてよい。ある実施態様では、該層は装置全体を実質的にコートしてよい。実施態様によっては、該抗付着層は、該装置が互いに離れるように短時間に溶解又は分解してよい。例えば、該抗付着層は、約１分〜約１８０分、実施態様によっては約１分〜約１２０分、実施態様によっては約１分〜約６０分、実施態様によっては約１分〜約３０分、実施態様によっては約１０分〜約１２０分、実施態様によっては約２０分〜約１２０分、そして、実施態様によっては約３０分〜約１２０分、の時間で溶解又は分解するように構成され得る。実施態様によっては、該抗付着層は、例えば、糖、ポリマー、タンパク質、又は他の分子から調製されてよい。非限定的な例では、該抗付着剤は、ポリアルキレングリコール（例えば、ポリエチレングリコール）、シリカ、及び／又はステアリン酸マグネシウムでよい。ある実施態様では、該抗付着層は、分散剤（例えば、崩壊剤）を含んでよい。例えば、崩壊剤は延伸可能ポリマーでよい。崩壊剤の非限定的な例は、ポリマー、例えば架橋ポリビニルピロリドン（クロスポビドン）、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（クロスカルメロースナトリウム）、及びデンプングリコール酸ナトリウムを含む。
【００８２】
実施態様によっては、抗付着層又は抗付着剤は、ガスを発生することがある。例えば、該抗付着層又は抗付着剤は、水性環境と接触して泡立つことがある。場合によっては、ガスの発生は、装置（例えば、ウエハー）の分離を助けることがある。ガスを発生することがある抗付着層又は抗付着剤は、実施態様によっては、水性溶液と接触して二酸化炭素ガスを発生するために反応することがある炭酸塩と酸との組み合わせを含む分散剤を含む。例えば、場合によっては、炭酸塩は重炭酸塩でよい。炭酸塩の対イオン又は重炭酸塩の対イオンの非限定的な例は、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、及びカルシウムである。酸は、ガス（例えば、二酸化炭素）を発生するために炭酸塩と反応することができる任意の生物適合性酸でよい。場合によっては、酸は、非揮発性酸でよい。酸の非限定的な例は、クエン酸、アスコルビン酸、乳酸、及びグリコール酸を含む。炭酸塩及び酸は、泡を発生するために好適な任意の割合で存在してよい。実施態様によっては、炭酸塩及び酸は、抗付着剤を形成するための混合物として又は抗付着層内の混合物として存在してよい。他の実施態様では、炭酸塩及び酸は、抗付着層の別箇の領域で離れていてよい。
【００８３】
ある実施態様では、１つの装置のもう１つの装置への付着は、該装置の幾何学形態によって減少され又は実質的に除かれ得る。例えば、実施態様によっては、該装置は、装置の凝集を最小限にするために働く非平面形状を有することがある。実施態様によっては、該装置は半球体としての構造を有することがある。他の実施態様では、該装置は筒状体、棒、楕円、又は球体、ドーナツ、環状体、ピラミッド、三角形、星形、不規則形等として構成され得る。
【００８４】
場合によっては、複数の装置は僅かな超過圧力下にある溶解性コンテナ内に配置され、送達され得る。コンテナの溶解時に、該超過圧力は該装置を互いから離して外に押し出し、それによって自身の凝集を最小限にする。
【００８５】
「治療すること」は、症状、疾患、障害等の改善をもたらす、任意の効果、例えば、低減すること、減少させること、調節すること又は削除することを含む。
【００８６】
「薬学的又は薬理学的に許容される」は、必要に応じて動物又はヒトに投与した場合に、逆の、アレルギーの又は他の望ましくない反応を生じない分子体及び組成物を含む。ヒト投与については、調製物は、生物製剤の標準についてのＦＤＡ局によって求められている、無菌性、発熱性、一般的安全性、及び純度標準を満たさなければならない。
【００８７】
本明細書で使用される用語「薬学的に許容される担体」又は「薬学的に許容される賦形剤」は、医薬投与と適合する、すべての溶媒、分散媒、コーティング、等張及び吸収遅延剤等を意味する。薬学的に活性な物質のためのかかる媒体及び物質の使用は、当該分野で周知である。組成物はまた、補助的な、追加の又は亢進された治療機能を提供する他の活性化合物を含んでよい。
【００８８】
本明細書で使用される用語「医薬組成物」は、１又はそれ以上の薬学的に許容される担体と一緒に製剤化される、本明細書に開示された少なくとも１つの化合物を含む組成物を意味する。
【００８９】
「個体」、「患者」又は「対象」は、交換的に使用され、哺乳動物を含む任意の動物を含み、好ましくはマウス、ラット、他の齧歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ又は霊長類であり、最も好ましくはヒトである。化合物は、哺乳動物、例えばヒトに投与され得るが、他の哺乳動物、例えば動物治療の必要のある動物、例えば飼育動物（例えば、イヌ、ネコ等）、家畜（例えば、ウシ、ヒツジ、ブタ、ウマ等）、及び研究室動物（例えば、ラット、マウス、モルモット等）にも投与され得る。「調節」は、アンタゴニズム（例えば、抑制）、アゴニズム、パーシャルアンタゴニズム及び／又はパーシャルアゴニズムを含む。獣医動物は本明細書で考慮され、トリ（例えば、家禽）及び爬虫類（例えば、ヘビ）を含む。
【００９０】
本明細書では、用語「治療上有効な量」は、研究者、獣医、医師又は他の臨床者によって探求される、組織、系、動物又はヒトの生物学的又は医療的応答を誘起する対象化合物の量を意味する。該化合物は、疾患を治療するために治療上有効な量で投与される。あるいは、化合物の治療上有効な量は、所望の治療的及び／又は予防的効果、例えば血中グルコースレベルの制御、を達成するために必要とされる量である。
【００９１】
実施態様によっては、装置は対象に投与され得る。場合によっては、該装置は単一装置として投与してよい。他の実施態様では、複数の装置が投与されてよい。本明細書に記載されるように、実施態様によっては、装置は、閉じ込めビヒクルで投与され得る。該装置は、別個の装置でもよく、又は複数の装置の１メンバーでもよいことが理解されるだろう。
【００９２】
ある実施態様では、対象の胃腸系における組織（例えば、粘膜）への装置の付着は、蠕動によって促進され得る。従って、実施態様によっては、装置は、蠕動エンハンサーで投与され得る。蠕動エンハンサーの非限定的な例は、場合によっては、マグネシウム（Ｍｇ）塩、センナ、繊維、ビサコジル等、及びそれらの組み合わせを含む。場合によっては、蠕動エンハンサーは、装置及び／又はシステムに取り込まれてよい。場合によっては、蠕動エンハンサーは、別個に、すなわち、装置の投与と同時に、その前に、又はその後に投与され得る。実施態様によっては、対象の蠕動反射が利用され得る。従って、ある実施態様では、装置は、対象による食物の消費と同時に、その前に、又はその後に投与され得る。実施態様によっては、装置は、対象による食物の消費後、に少なくとも約５分、実施態様によっては少なくとも約１０分、実施態様によっては少なくとも約１５分、実施態様によっては少なくとも約２０分、実施態様によっては少なくとも約３０分、又は実施態様によっては少なくとも約６０分、で投与され得る。実施態様によっては、装置は、対象による食物の消費後、約３０分〜約１２０分、実施態様によっては約３０分〜約６０分で投与され得る。
【００９３】
あるいは、本明細書に記載の装置及びシステムは、食事なし又は飢餓状態でそれを必要としている対象に投与され得る。例えば、装置は、対象の食物消費後、少なくとも約３時間、少なくとも約４時間、少なくとも約５時間、少なくとも約６時間、少なくとも約７時間、少なくとも約８時間、少なくとも約９時間、少なくとも約１０時間、少なくとも約１１時間、少なくとも約１２時間、約３時間〜約１２時間、約４時間〜約１２時間、約４時間〜約１０時間、約４時間〜約８時間、又は約４時間〜約６時間、で投与され得る。
【００９４】
ある実施態様では、装置又はシステムは、インスリンを必要としている対象にそれを送達するために使用され得る。実施態様によっては、装置又はシステムは、対象の血中グルコース濃度が少なくとも約１時間、実施態様によっては少なくとも約２時間、実施態様によっては少なくとも約４時間、実施態様によっては少なくとも約８時間、実施態様によっては少なくとも約１０時間、実施態様によっては少なくとも約１２時間、実施態様によっては少なくとも約１６時間、実施態様によっては少なくとも約２０時間、実施態様によっては少なくとも約２４時間、実施態様によっては少なくとも約３０時間、実施態様によっては少なくとも約３６時間、そして、実施態様によっては少なくとも約４８時間、３ｍｍｏｌ／Ｌ〜８ｍｍｏｌ／Ｌの範囲内で維持され得るように、活性剤（例えば、インスリン）を送達することができる。
【００９５】
ある実施態様では、装置又はシステムは、カルシトニンを必要としている対象にそれを送達するために使用され得る。例えば、装置又はシステムは、高カルシウム血症を治療するために使用され得る。別の例では、装置又はシステムは、骨疾患、例えば骨粗鬆症を治療するために使用され得る。さらに別の例では、装置又はシステムは、精神障害、例えば双極性障害又は狂気を治療するために使用され得る。実施態様によっては、装置又はシステムは、対象の血漿カルシウム濃度が、治療前に測定された対象の血漿カルシウム濃度に比べて、約１時間後に、約５％〜約５０％、実施態様によっては約５％〜約２５％、実施態様によっては約１０％〜約２５％、実施態様によっては約５％〜約１０％、実施態様によっては約１０％〜約５０％、実施態様によっては約１５％〜約５０％、実施態様によっては約２５％〜約５０％、そして、実施態様によっては約３０％〜約５０％、減少され得るように、活性剤（例えば、カルシトニン）を送達することができる。ある実施態様では、血漿カルシウム濃度の減少は、少なくとも約１時間、実施態様によっては少なくとも２時間、実施態様によっては少なくとも４時間、実施態様によっては少なくとも８時間、実施態様によっては少なくとも１０時間、実施態様によっては少なくとも１２時間、実施態様によっては少なくとも１６時間、実施態様によっては少なくとも２０時間、実施態様によっては少なくとも２４時間、実施態様によっては少なくとも３０時間、実施態様によっては少なくとも３６時間、そして、実施態様によっては少なくとも４８時間、続くことがある。
【００９６】
本明細書に記載の装置及びシステムは、最適な治療的有効性を提供するだろう投薬量でのそのような治療を必要としている患者（動物及びヒト）に活性剤を投与するために使用され得る。ご承知のように、任意の特定の適用における使用に必要とされる装置又はシステムの数及び／又は種類は、選択された特定の活性剤のみならず、装置内の活性剤の濃度、投与経路（例えば、経口、鼻腔、膣、直腸等）、処置されるべき症状の性質、患者の年齢及び症状、同時に行われる治療又は次いで患者によって行われる特別な食事、及び当業者が認識するであろう他の因子、究極的には指導医の判断でなされる好適な投薬量によって、患者によって変動するだろう。化合物（すなわち、活性剤）は、臨床的症状及び疾患を治療するために、例えば、経口的に、吸入スプレイによって非経口的に、又は慣用的に非毒性の薬学的に許容される担体、アジュバント及びビヒクルを含む投薬単位製剤で直腸的に、投与され得る。非経口投与は、皮下注射、静脈内又は筋肉内注射、あるいは注入技術を含み得る。
【００９７】
治療は、要望通り長い時間又は短い時間、継続され得る。該装置又はシステムは、例えば１〜４回又はそれ以上／日のレジメで投与され得る。好適な治療期間は、例えば少なくとも約１週間、少なくとも約２週間、少なくとも約１ヶ月、少なくとも約６ヶ月、少なくとも約１年、又は不規則でよい。治療期間は、所望の結果が達成される時に終了することができる。治療レジメは、例えば症状を軽減するために十分な投薬量が投薬される修正期間を含み得、次に、軽減された症状を維持するために十分な低投薬量が投与される維持期間が続く。好適な維持投薬量は、本明細書で提供される投薬量の範囲のより下限で見いだされる可能性があるが、修正及び維持投薬量は、本明細書の開示に基づいて、過度な実験なしに当業者によって個々の対象のために容易に確立され得る。
【００９８】
別の局面では、本明細書で考慮される装置は、薬学的に許容される担体と共に製剤化され得る。具体的には、本開示は、１又はそれ以上の薬学的に許容される担体と一緒に調合される装置を提供する。任意の所定の場合での最も好適な投与形態は、処置されるべき症状の程度及び重度、及び使用されるべき特定の活性剤の性質に依拠することになる。例えば、装置は、単位投薬量として調合され、及び／又は経口投与用に調合され得る。
【００９９】
例示的な装置は、外用、腸溶性又は非経口的適用のために好適な有機もしくは無機担体又は賦形剤と合わせて、該装置を含む医薬調製物の形態、例えば、固体、準固体、又は液体で使用され得る。装置は、例えば、錠剤、ペレット、カプセル、坐剤、溶液、エマルジョン、懸濁液、及び使用に好適な任意の他の形態のための、通常の非毒性で薬学的に許容される担体と、組み合わされることがある。装置は、例えばナノスケールの大きさからミリメートル又はそれ以上の大きさで変動し得、該装置の大きさは装置の調合を考慮する時に考慮され得る。例えば、装置は、液体製剤中の懸濁液として調製され得る。他の例では、装置は、ゲル製剤中に捕捉され得る。さらに他の例では、装置は、固体製剤、例えばカプセル中に含まれ得る。活性剤は、疾患のプロセス又は症状に対する所望の効果を得るのに十分な量で装置に含まれ得る。
【０１００】
錠剤のような装置の固体製剤の調製のためには、装置及び１又はそれ以上の担体の異成分混合物を含む固体予備処方組成物を形成するために、該装置は、薬学的な担体、例えば、慣用的錠剤化成分、例えばコーンスターチ、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム又はガム、及び他の医薬希釈剤、例えば水と、混合され得る。これらの予備処方組成物を同種として言及する場合には、等価に有効な投薬単位、例えば錠剤、ピル及びカプセルに組成物が容易に細分され得るように、該装置が組成物全体に等しく分散されることを意味する。
【０１０１】
経口投与（カプセル、錠剤、ピル、糖衣錠、粉末、顆粒等）用の固体投薬形態においては、装置は、１又はそれ以上の薬学的に許容される担体、例えば、クエン酸ナトリウム又はリン酸二カルシウム、及び／又は以下の任意のもの：（１）  充填剤又は膨張剤、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、及び／又はケイ酸；（２）  結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース及び／又はアカシア；（３）  湿潤剤、例えば、グリセロール；（４）  崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ポテト又はタピオカスターチ、アルギン酸、特定のケイ酸塩、及び炭酸ナトリウム；（５）  溶解遅延剤（ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｒｅｔａｒｄｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、例えば、パラフィン；（６）  吸収促進剤、例えば、第四級アンモニウム化合物；（７）  湿潤剤、例えば、アセチルアルコール及びグリセロールモノステアリン酸；（８）  吸収剤、例えば、カオリン及びベントナイトクレイ；（９）  滑剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングルコール、ラウリル硫酸ナトリウム、及びそれらの混合物；並びに（１０）  着色剤、と一緒に混合され得る。カプセル、錠剤及びピルの場合には、組成物は、緩衝剤を含んでもよい。同様な種類の固体組成物は、ラクトース又は乳糖並びに高分子量ポリエチレングリコール等のような賦形剤を用いて、軟及び硬充填ゼラチンカプセル中に充填剤として採用されてもよい。
【０１０２】
錠剤は、場合により１又はそれ以上の補助剤と一緒に、圧縮又は成形によって製造されてよい。圧縮錠剤は、結合剤（例えば、ゼラチン又はヒドロキシプロピルメチルセルロース）、滑剤、不活性希釈剤、保存料、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウム又は架橋カルボキシメチセルロースナトリウム）、界面活性剤又は分散剤を用いて調製され得る。成形錠剤は、好適な機械で、不活性液体希釈剤で湿らせた装置の混合物を成形することによって製造され得る。錠剤、及び糖衣錠、カプセル、ピル及び顆粒等の他の固体剤形は、場合により、コーティング及びシェル、例えば腸溶性コーティング及び医薬製剤化分野で周知の他のコーティングでうまく製造し（ｓｃｏｒｅｄ）又は調製され得る。
【０１０３】
装置は、実施態様によっては、吸入又は酸素混入用に調合され、そして、薬学的に許容される水性もしくは有機溶媒又はその混合物中の溶液及び懸濁液、及び粉末を、吸入又は酸素混入に好適な大きさを有することを条件に、含んでよい。かかる製剤は、例えば、鼻孔又は凹所での粘膜への装置の送達のために、有利であり得る。
【０１０４】
装置の経口投与用液体投薬剤形は、薬学的に許容されるエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ又はエリキシルを含む。該装置に加えて、液体投薬剤形は、当該分野で通常使用される不活性希釈剤、例えば、水又は他の溶媒、可溶化剤及び乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、ベンジル安息香酸、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油（特に、綿実、ピーナッツ、トウモロコシ、胚芽、オリーブ、キャスター、及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタンの脂肪酸エステル、シクロデキストリン、及びそれらの混合物、を含んでよい。ある実施態様では、装置は、活性剤の放出を実質的に阻害するコーティングを含んでよいが、該装置は、液体投薬形態にある。他の実施態様では、液体投薬形態は、装置から活性剤の放出を実質的に抑制するように調合され得る。例えば、液体製剤は、活性剤が装置から放出されるｐＨ範囲とは異なるｐＨ範囲を有してよい。
【０１０５】
装置の懸濁液は、懸濁剤、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微結晶セルロース、水酸化アルミニウム（ａｌｕｍｉｎｕｍ  ｍｅｔａｈｙｄｒｏｘｉｄｅ）、ベントナイト、寒天及びトラガカント、及びそれらの混合物、の添加によって促進され得る。
【０１０６】
直腸又は膣投与用製剤は、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール、坐剤ワックス又はサリチル酸を含む１又はそれ以上の好適な非刺激性の賦形剤又は担体と一緒に装置を混合することによって調製され得、そして室温で固体であるが体温では液体であり、そのため体腔で溶け該装置を放出する、坐剤として提供され得る。
【０１０７】
軟膏、ペースト、クリーム及びゲルは、装置に加えて、賦形剤、例えば動物及び植物脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルク、及び酸化亜鉛、又はそれらの混合物を含んでよい。
【０１０８】
粉末及びスプレイは、装置に加えて、賦形剤、例えば、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム、及びポリアミド粉末、又はこれらの物質の混合物を含んでよい。スプレイは、慣習的な発射剤、例えばクロロフルオロ炭化水素、及び揮発性非置換炭化水素、例えばブタン及びプロパンを追加的に含んでよい。
【０１０９】
非経口投与に好適な医薬組成物は、使用直前に殺菌注射液又は分散液に再構成され、抗酸化剤、緩衝液、静菌薬、製剤を目的のレシピエントの血液と等張にする溶質、懸濁剤、又は増粘剤を含むことがある、１又はそれ以上の薬学的に許容される殺菌した等張水性もしくは非水性溶液、分散液、懸濁液又はエマルジョン、又は殺菌粉末と組み合わせて、装置を含む。装置の非経口投与は、装置を腸粘膜に付着させ、活性剤を送達させる。
【０１１０】
医薬組成物で採用され得る好適な水性及び非水性担体の例は、水。エタノール。ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングルコール、ポリエチレングリコール等）、及びそれらの好適な混合物、植物油、例えばオリーブ油、及び注射用有機エステル、例えばオレイン酸エチル及びシクロデキストリンを含む。適正な流動性は、例えば、コーティング物質、例えばレシチンの使用によって、分散剤の場合の必要とされる装置サイズの維持によって、及び界面活性剤の使用によって、維持され得る。
【０１１１】
別の実施態様では、装置；腸溶性物質；及びその薬学的に許容される担体又は賦形剤を含む腸溶性医薬製剤が提供される。腸溶性物質は、胃の酸性環境で実質的に不溶性であり、特定のｐＨで腸内流体に優先的に溶解性である、ポリマーを意味する。小腸は、胃と大腸との間の胃腸管（消化管）の一部であり、十二指腸、空腸及び回腸を含む。十二指腸のｐＨは約５．５、空腸のｐＨは約６．５、そして、回腸のｐＨは約７．５である。従って、腸溶性物質は、例えば約５．０、約５．２、約５．４、約５．６、約５．８、約６．０、約６．２、約６．４、約６．６、約６．８、約７．０、約７．２、約７．４、約７．６、約７．８、約８．０、約８．２、約８．４、約８．６、約８．８、約９．０、約９．２、約９．４、約９．６、約９．８、又は約１０．０のｐＨまでは、不溶性である。例示的な腸溶性物質は、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＰ）、ポリビニル酢酸フタル酸（ＰＶＡＰ）、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＳ）、トリメリト酸酢酸セルロース、コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸コハク酸セルロース、酢酸ヘキサヒドロフタル酸セルロース、プロピオン酸フタル酸セルロース、酢酸マレイン酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、酢酸プロピオン酸セルロール、メチルメタクリル酸及びメチルメタクリレートのコポリマー、メチルアクリレート、メチルメタクリレート及びメタクリル酸のコポリマー、メチルビニルエーテル及びマレイン酸無水物のコポリマー（ガントレッズ  ＥＳシリーズ）、エチルメタクリレート−メチルメタクリレート−クロロトリメチルアンモニウムエチルアクリレートコポリマー、天然樹脂、例えばゼイン、シェラック及びコパールコロホリウム、及び数々の商業的に入手可能な腸溶性分散系（例えば、オイドラギット  Ｌ３０Ｄ５５、オイドラギット  ＦＳ３０Ｄ、オイドラギット  Ｌ１００、オイドラギット  Ｓ１００、コリコート  ＥＭＭ３０Ｄ、エスタクリル  ３０Ｄ、コーティリック、及びアクアテリック）を含む。上記物質の各々の溶解性は、公知であるか又はインビトロで容易に決定できるかのいずれかである。上記は可能な物質のリストであるが、本開示の利益を有する当業者は、それが包括的ではなく、及び使用し得る他の腸溶性物質が存在することを認識するだろう。
【０１１２】
有利なことに、キットは、例えば血中グルコース濃度制御の必要のある糖尿病患者による使用のために提供される。かかるキットは、上記の装置のような装置の好適な投薬形態、及び血中グルコース濃度を制御するためのかかる装置を用いる方法を記載する指示書を含む。該指示書は、消費者及び医療関係者を、当業者に公知の投与様式に従って該投薬形態を投与するように導くだろう。かかるキットは、有利には、単一又は複数のキット単位で包装され販売され得る。かかるキットの例は、いわゆるブリスターパックである。ブリスターパックは、包装産業において周知であり、医薬単位投薬剤形（装置を含む錠剤、カプセル剤等）の包装のために広く使用されている。
【実施例】
【０１１３】
実施例１−スルホローダミンＢの放出
ウエハーは、カーボポール９３４、ペクチンおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムの混合物を用いて、カーボポール／ペクチン／ＳＣＭＣの重量比１：１：２で調製した。各ウエハー中の最終濃度が３〜５％ｗ／ｗとなるようにスルホローダミンＢをこの混合物に添加した。混合物を、油圧プレスを用いて１〜２トンの圧力で圧縮した。穴あけ器を用いて、このディスクをより小さなディスク（半径５ｍｍ）へと切り出した。これらのディスクを支持体の上に置き、１つを除く全ての面をアセトンに溶解した５％ｗ／ｖのエチルセルロースの溶液を用いてコートした。アセトンを室温で蒸発させた。ウエハーをＨＢＳＳの溶液中に置き、様々な時点で放出されたスルホローダミンの量を測定した。
【０１１４】
結果を図２に示す。結果から、３〜４時間にわたりスルホローダミンの線形放出が生じたことが示される。
【０１１５】
図３において、スルホローダミンの放出動態は、異なる製剤処方により調節されうることが示されている。
【０１１６】
実施例２−インスリンの放出
ウエハーは、カーボポール９３４、ペクチンおよびカルボキシルメチルセルロースナトリウムの混合物を用いて、カーボポール／ペクチン／ＳＣＭＣの重量比１：１：２で調製した。各ウエハー中の最終濃度が３〜３０％ｗ／ｗとなるようにＦＩＴＣ標識ウシインスリンをこの混合物に添加した。混合物を、油圧プレスを用いて圧縮した。穴あけ器を用いて、このディスクをより小さなディスク（半径５ｍｍ）へと切り出した。これらのディスクを支持体の上に置き、１つを除く全ての面を、アセトンに溶解した５％ｗ／ｖのエチルセルロースの溶液を用いてコートした。アセトンを室温で蒸発させた。ウエハーをＨＢＳＳの溶液中に置き、様々な時点で放出されたＦＩＴＣ−インスリンの量を測定した。
【０１１７】
結果を図４に示す。結果から、インスリンの放出が用量比例性であったことが示される。図４からの正規化したデータを図５に示し、この図から、インスリン放出の動態は用量依存性であり、約５時間で完了したことが示されている。
【０１１８】
実施例３−ウエハーの付着
実施例２の方法を用いて作製されたウエハー上で実験を行い、ウエハーと腸管の間の付着力を測定した。ブタの腸管をこれらの実験に用いた。腸管をＰＢＳでリンスし、次いで、５ｃｍの長さの輪（ｌｏｏｐ）へと切断した。この輪の一端を結紮し、ＨＢＳＳを管腔に加えた。ウエハーを腸管切片にランダムに挿入した。他方の切片も結紮した。腸管切片全体を振とう器上に置き、様々な時間（通常は３０分）、振とうした。この腸管を縦方向に切断し、粘膜面（ウエハーがまた付着している）を、クランプを用いて微量天秤上に載せ、固定した。プラスチックシリンダー（長さは２ｃｍ、直径は１ｍｍ）の小さな部品を、粘膜上のパッチの内の１つの背面に、強力接着剤で接着した。シリンダーの他端をひもに付け、滑車の上を通した。粘膜からパッチが離れるまで、シリンダーを徐々に引いた。パッチと粘膜の間の接着が取れたときの脱離力（付着力）を記録した。
【０１１９】
図６において、固定された腸管（左のパネル）の写真、ウエハーの粘膜付着面上の腸管壁に付着したウエハーと開放された腸管の写真（真ん中のパネル）、および、ウエハーの付着力を測定するために用いられた技術の概略図（右のパネル）を示す。
【０１２０】
図７において、付着実験の結果を示し、この結果から、ウエハーはその重量の４０倍超の力で付着していたこと、および、付着力は、３０分間と比較して、６０分間、腸管と接触させた後のほうが高かったこと、ウエハーは腸管液でよく付着していたこと、および、ウエハーの粘膜付着面上のみで、実質的な付着力が生じていたことが示された。
【０１２１】
図８において、ＨＢＳＳ中でのウエハーの前インキュベーションにより、ウエハーの付着特性が改善されたことを示す。
【０１２２】
図９において、ウエハーと腸管の間の、接触時間依存性の付着力を示し、接触時間が６０〜１２０分の間に付着力が減少したことを示す。
【０１２３】
図１０において、時間とともに付着の強さが増加したこと、および、その増加は、合成腸管液（ＳＩＦ）と比較して、ＨＢＳＳでより高くなったことを示す。
【０１２４】
図１１において、ＨＢＳＳまたはＳＩＦでのウエハーの前インキュベーションにより、付着力が増加したこと、および、その増加は、ＳＩＦと比較して、ＨＢＳＳでより高くなったことを示す。
【０１２５】
図１２において、４つの異なるウエハー組成の付着力を示し、付着力を変えるためにウエハーの組成を調製して付着力を変えることができることを示す。
【０１２６】
図１３において、インスリンを伴わないウエハー、および３０％のインスリン量を伴うウエハーの付着力を示す。その結果から、組成中にインスリンが存在しても、付着力に有意な影響は与えなかったことが示される。
【０１２７】
実施例４−裏層の影響
ウエハーは、カーボポール９３４、ペクチンおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムの混合物を用いて、カーボポール／ペクチン／ＳＣＭＣの重量比１：１：２で調製した。その混合物を、油圧プレスを用いて１〜２トンの圧力で圧縮した。穴あけ器を用いて、このディスクをより小さなディスク（半径５ｍｍ）へと切り出した。これらのディスクを支持体の上に置き、１つを除く全ての面をアセトンに溶解した５％ｗ／ｖのエチルセルロースの溶液を用いてコートした。一部の実験において、ウエハーは、ＥＣにより全ての面をコートされた。１つの実験（コーティング２）においては、ＥＣはＰＬＧＡにより置換された。アセトンを室温で蒸発させた。ウエハーをＨＢＳＳの溶液中に置き、様々な時点で放出されたスルホローダミンの量を測定した。
【０１２８】
図１４において、活性剤の放出に対する、裏層の影響を示し、裏層により活性剤の放出率の制御が可能であったことが示される。
【０１２９】
実施例５−Ｃａｃｏ−２単層を通過するＦＩＴＣ−インスリンの輸送
ヒト結腸細胞由来のＣａｃｏ−２細胞株ＨＴＢ−３７（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ，Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ）を、全ての実験に用いた。２５ＩＵ／ｍｌのペニシリン、２５ｍｇ／Ｌのストレプトマイシン、２５０μｇ／ＬのアンホテリシンＢおよび、１００ｍｌ／Ｌのウシ胎児血清を補充したＤＭＥＭ中で、３７℃に細胞を維持した。単層は、ＢＤ  Ｂｉｏｃｏａｔ（商標）コラーゲンフィルター支持体（Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｌａｂｗａｒｅ，Ｂｅｄｆｏｒｄ，ＭＡ）上で増殖させた。播種スケジュールは、確実に同等な単層増殖とするために、全ての実験に対して同じものとした。増殖期間の最後で、細胞単層の完全性を、経上皮電気抵抗（ＴＥＥＲ）測定により確認した（Ｍｉｌｌｉｃｅｌｌ−ＥＲＳ  ｖｏｌｔｏｈｍｍｅｔｅｒ，Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ，Ｂｉｌｌｅｒｉｃａ，ＭＡ）。３００Ωｃｍ２を超えるＴＥＥＲ値を有する単層のみを、さらなる実験に用いた。ＤＭＥＭに溶解したＦＩＴＣ−インスリン溶液を、様々な濃度でＣａｃｏ−２単層に置き、試料を、基底外側面から採取し、蛍光を分析した。
【０１３０】
図１５において、インスリンが溶液中で遊離した状態にある場合の、Ｃａｃｏ−２単層を通過する輸送が、用量依存性であったことを示す。
【０１３１】
ウエハーからのインスリン輸送を測定するために、ＦＩＴＣ−インスリン含有ウエハーを、Ｃａｃｏ−２単層に置いた。試料は、基底外側面から採取し、インスリン濃度に対して分析した。図１６において、Ｃａｃｏ−２単層を通過するインスリン輸送は、溶液中に遊離した状態の場合と比較して、ウエハーから放出された場合のほうが実質的に高かったことを示す。
【０１３２】
実施例６−Ｃａｃｏ−２単層を通過するローダミンの輸送
ヒト結腸細胞由来のＣａｃｏ−２細胞株ＨＴＢ−３７（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ，Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ）を、全ての実験に用いた。２５ＩＵ／ｍｌのペニシリン、２５ｍｇ／Ｌのストレプトマイシン、２５０μｇ／ＬのアンホテリシンＢおよび、１００ｍｌ／Ｌのウシ胎児血清を補充したＤＭＥＭ中で、３７℃に細胞を維持した。単層は、ＢＤ  Ｂｉｏｃｏａｔ（商標）コラーゲンフィルター支持体（Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｌａｂｗａｒｅ，Ｂｅｄｆｏｒｄ，ＭＡ）上で増殖させた。播種スケジュールは、確実に同等な単層増殖とするために、全ての実験に対して同じものとした。増殖期間の最後で、細胞単層の完全性を、経上皮電気抵抗（ＴＥＥＲ）測定により確認した（Ｍｉｌｌｉｃｅｌｌ−ＥＲＳ  ｖｏｌｔｏｈｍｍｅｔｅｒ，Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ，Ｂｉｌｌｅｒｉｃａ，ＭＡ）。３００Ωｃｍ２を超えるＴＥＥＲ値を有する単層のみを、さらなる実験に用いた。ＤＭＥＭに溶解したローダミン溶液を、様々な濃度でＣａｃｏ−２単層に置き、試料を、基底外側面から採取し、蛍光を分析した。ウエハーからのローダミン輸送を測定するために、ローダミン含有ウエハーをＣａｃｏ−２単層に置いた。試料は、基底外側面から採取し、ローダミン濃度に対して分析した。
【０１３３】
図１７において、Ｃａｃｏ−２単層を通過するローダミン輸送は、溶液中に遊離した状態の場合と比較して、ウエハーから放出された場合のほうが実質的に高かったことを示す。
【０１３４】
実施例７−ウエハーの細胞毒性
Ｃａｃｏ−２細胞を、１０５細胞／ウェルで９６ウェルプレート上に播種した。増強物質溶液（１００μｌ）を３０分間、加えた。ＭＴＴキット（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ，Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ）の試薬１０マイクロリットルを各ウェルに５時間加え、その後、洗浄剤１００μｌを各ウェルに加え、暗所にて、室温で約４０時間、インキュベートさせた。吸光度を５７０ｎｍ（ＭＴＴ色素）および６５０ｎｍ（洗浄剤）で読み取った。生存パーセント値を、陰性対照（ＤＭＥＭ）と比較した、生存細胞の分画として報告する。
【０１３５】
図１８において、ウエハー組成物のすべてが、最小限の細胞毒性を示したことを示す。
【０１３６】
実施例８−放出率増強物質およびペプチド薬剤の影響
実験は、実施例２に記述された方法と類似の方法を使用して作製したウエハー上で行った。一部の実験においては、追加の放出率制御賦形剤を添加して、活性剤放出コンパートメント中の物質に活性剤が結合しないようにした。４つの賦形剤（塩、タンパク質および界面活性剤を含む）を個々に、示される量で各ウエハーに添加した（粘膜付着性ポリマー基質を置換する）。これらの添加された賦形剤は、デバイスからのインスリンの放出を改善するために含有された。ウエハーをＨＢＳＳ  ＰＢＳ（ｐＨ７．４）の溶液中に置き、室温で継続的に振とうさせ、様々な時点で放出されたＦＩＴＣ−インスリンの量を測定した。一部の実験においては、ＦＩＴＣ−インスリンは、本デバイスの様々な実用性を示すために、異なるペプチド薬剤で置換した。これらの実験において、溶解後のペプチド薬剤の濃度は、市販のＥＬＩＳＡアッセイを用いて測定された。
【０１３７】
結果を図１９に示す。この結果から、インスリンの放出率は、放出制御のために選択された特定の賦形剤に強く依存していることが示される。安定で、毒性のないポリソルベート系界面活性剤Ｔｗｅｅｎ２０（２９重量％）を含有することにより、実験期間中にわたり、安定的な放出率が示された。図２０において、インスリンに加え、さらに２つのペプチド薬剤に対して、Ｔｗｅｅｎ２０の含有により、放出率が上昇することを示す。
【０１３８】
付着力は、実施例３に記述の方法を用いて測定した。結果を図２１に示す。この結果から、驚くことに、Ｔｗｅｅｎ２０または異なるペプチドを含有するデバイスの付着力は、それらを含有しないものと、有意な差は無いことが示される。
【０１３９】
実施例９−形状および透過増強物質の影響
ｉｎ  ｖｉｖｏの薬物動態実験を行い、インスリンの経口生体利用効率の増強におけるデバイスの有効性を評価した。ｉｎ  ｖｉｖｏ実験は、成体のオスＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（３００〜３２５ｇ）において、空腸への外科的投与により実施した。簡潔に述べると、ラットを一晩、７時間（通常の夜間の間）絶食させた後、水は自由に飲ませて、実験を行った。実験の間、ラットをイソフルラン吸入を用いて麻酔し、腸管を正中線腹部切開により露出させた。小腸の空腸領域（胃から１２〜１５ｃｍ）に、腸管腔へ小さく切開（０．３〜０．４ｃｍ）し、適切な用量のウシインスリンを取り込んだ３つのパッチ（直径２ｍｍ）を空腸内に置いた。デバイス挿入の後、腸管の切開を、組織接着剤を用いて閉じ；０．５ｍｌの生理食塩水を腸内に注入した（デバイス挿入の１５分後）。尾静脈ミルキング法を用いて、ヘパリン化血液採取管（添加物の添加は無し）に５時間まで、動物から血液試料を採取した。採取の間、血液グルコースレベルを、市販の血液グルコース検証ストリップおよびデバイスで検証した。血漿血清（ｐｌａｓｍａ  ｓｅｒｕｍ）を、５分間、５，０００ｒｐｍの遠心により血液から分離し、さらなる分析まで−２０℃で保存した。採取された血漿血清試料は、市販のＥＬＩＳＡキットにより、インスリン濃度に対して分析された。
【０１４０】
円柱状のデバイスは、実施例２に記述される方法と類似の方法により製造された。最初に、ウシインスリン、任意の追加の賦形剤および粘膜付着性のポリマー基質の混合物を圧縮した。ポリマー混合物は、１：１：２のカーボポール：ペクチン：カルボキシメチルセルロールナトリウム（ＳＣＭＣ）であった。用いた圧縮力は、油圧プレス（Ｃａｒｖｅｒ  Ｉｎｃ，Ｗａｂａｓｈ，ＩＬ）を用いて、３トン、５分間で、約４００μｍの厚さの基質を製造した。最初に外科用メスまたは生検パンチを用いてより小さなデバイスを切り出すことにより、この基質からデバイスを製造した。２つのデバイスの形状を、本実験で比較した；２ｍｍ直径の円柱状のデバイスと、２ｍｍ幅の長方形のストリップ。本デバイス中のインスリンの用量は、各ラットに５０Ｕ／ｋｇが与えられるように標準化された。基質が圧縮された時点で、パッチは３面でエチルセルロールを用いてコートされた（背面は、アセトンに溶解した５％ｗ／ｖのエチルセルロース溶液で塗布された）。アセトンを室温で蒸発させた。この方法により、約５０μｍのＥＣ薄層が作製された。
【０１４１】
結果を図２２に示す。インスリンを取り込んだデバイスは、インスリンの生体利用効率を有意に増加させた一方で、小腸に注入されたインスリン溶液からは、循環系中に現れたのはごく少量のインスリンであった（データは示さず）。さらに、インスリンは、薬理学的に活性であったことが、時間とともに減少した血中グルコースレベルより示された。ウエハーの形状は、驚くほどに、性能の決定において強力な影響を与えた。長方形のストリップ（腸管の縦方向に置かれた）により投与された同量のインスリンは、円柱状のデバイスよりもラットにより多くの活性インスリンを送達した。また、透過増強物質（１％パルミチルジメチルアンモニオプロパンスルホン酸（ＰＰＳ））の包含により、血中に送達されるインスリンの量は有意に増加した。
【０１４２】
実施例１０−粘膜付着性デバイスからのカルシトニンの放出
ウエハーは、カーボポール９３４、ペクチンおよびカルボキシメチルセルロースナトリウム（カーボポール／ペクチン／ＳＣＭＣの重量比１：１：２）の混合物を用いて調製された。サケカルシトニンを、各ウエハー中の最終量が２４μｇになるようにこの混合物に添加した。混合物は、油圧プレスを用いて圧縮した。生検穴パンチを用いてこのディスクをより小さなディスク（直径５ｍｍ）へと切り出した。これらのディスクを支持体に置き、１つを除く全ての面をアセトンに溶解した５％ｗ／ｖエチルセルロースの溶液を用いてコートした。アセトンを室温で蒸発させた。ウエハーをＰＢＳ溶液（ｐＨ７．４）中に置き、様々な時点で放出されたカルシトニンの量を測定した。
【０１４３】
結果を図２３に示す。この結果から、取り込まれたカルシトニンのおよそ７５％が５時間後に放出培地中で検出可能であり、放出動態はインスリン（図４）と類似であったことが示される。
【０１４４】
実施例１１−Ｃａｃｏ−２単層を通過する粘膜付着性デバイスからのカルシトニンの輸送
ヒト結腸（結腸直腸腺癌）細胞由来のＣａｃｏ−２細胞株ＨＴＢ−３７（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ，Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ）を、全ての実験に用いた。２５ＩＵ／ｍｌのペニシリン、２５ｍｇ／Ｌのストレプトマイシンおよび、１００ｍｌ／Ｌのウシ胎児血清を補充したＤＭＥＭ中で、３７℃に細胞を維持した。単層は、ＢＤ  Ｂｉｏｃｏａｔ（商標）ＨＴＳコラーゲンフィルター支持体（Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｌａｂｗａｒｅ，Ｂｅｄｆｏｒｄ，ＭＡ）上で増殖させた。播種スケジュールは、確実に同等な単層増殖とするために、全ての実験に対して同じものとした。増殖期間の最後で、細胞単層の完全性を、経上皮電気抵抗（ＴＥＥＲ）測定により確認した（Ｍｉｌｌｉｃｅｌｌ−ＥＲＳ  ｖｏｌｔｏｈｍｍｅｔｅｒ，Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ，Ｂｉｌｌｅｒｉｃａ，ＭＡ）。１５０〜２００Ωｃｍ２を超えるＴＥＥＲ値を有する単層のみを、さらなる実験に用いた。ウエハーからのカルシトニン輸送を測定するために、カルシトニン含有ウエハーをＣａｃｏ−２単層に置いた。試料は、基底外側面から採取し、市販のＥＬＩＳＡを用いてカルシトニン濃度に対して分析した
【０１４５】
図２４において、Ｃａｃｏ−２単層を通過するカルシトニン輸送を示す。粘膜付着性デバイスにより、単層の細胞間タイトジャンクションを損ねることなく、相当量のカルシトニンがｃａｃｏ−２単層を通過して輸送された（安定したＴＥＥＲ値により観察）。
【０１４６】
実施例１２−生きたラットにおける、腸を通過する、粘膜付着性デバイスからのカルシトニンの輸送
ｉｎ  ｖｉｖｏの薬理動態的および薬力学的実験を行い、カルシトニンの経口生体利用効率の増強における、デバイスの効果を評価した。ｉｎ  ｖｉｖｏ実験は、成体のオスＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（３００〜３２５ｇ）で、空腸または十二指腸への外科的投与により実施した。簡潔に述べると、ラットを一晩、７時間（通常の夜間の間）絶食させた後、水は自由に飲ませて、実験を行った。実験の間、ラットはイソフルラン吸入（たとえば、２．０〜２．５％または４％）を用いて麻酔し、腸管を正中線腹部切開により露出させた。小腸の十二指腸領域（胃から５〜１０ｃｍ）または小腸の空腸領域（胃から１２〜１５ｃｍ）のいずれかに、腸管腔へ小さく切開（０．３〜０．４ｃｍ）し、適切な用量のカルシトニンを取り込んだ３つのパッチ（直径２ｍｍ）を腸内に置いた。デバイス挿入の後、腸管の切開を、組織接着剤を用いて閉じ；０．５ｍｌの生理食塩水を腸内に注入した（デバイス挿入の１５分後）。対照群には、擬似手術後の皮下注射および、擬似手術後のカルシトニン溶液の腸内注射を含めた。尾静脈ミルキング法を用いて、ヘパリン化血液採取管に５時間まで、血液試料を動物から採取した。血漿を、５分間、５，０００ｒｐｍの遠心により血液から分離し、さらなる分析まで−２０℃で保存した。採取された血漿試料は、市販のＥＬＩＳＡキットによりカルシトニン濃度に対して、および、市販の比色分析キットによりカルシウム濃度に対して分析された。
【０１４７】
円柱状のデバイスは、実施例１０に記載の方法と類似の方法により作製された。最初に、カルシトニン、任意の追加の賦形剤および粘膜付着性のポリマー基質の混合物を圧縮した。ポリマー混合物は、１：１：２のカーボポール：ペクチン：メチルセルロールナトリウム（ＳＣＭＣ）であった。用いた圧縮力は、油圧プレス（Ｃａｒｖｅｒ  Ｉｎｃ，Ｗａｂａｓｈ，ＩＬ）を用いて、約３トン（すなわち、２〜３．５トン）、５分間で、約４００μｍの厚さの基質を製造した。最初に２ｍｍの生検パンチを用いてより小さなデバイスを切り出すことにより、この基質からデバイスを製造した。本デバイス中のカルシトニンの用量は、各ラットに３ｍｇ／ｋｇが与えられるように標準化された。基質が圧縮された時点で、パッチは３面でエチルセルロールを用いてコートされた（裏層はアセトンに溶解した５％ｗ／ｖのエチルセルロース溶液を塗布した）。アセトンを室温で蒸発させた。この方法により、約５０μｍ（またはたとえば、２５〜１００μｍ）のＥＣ薄層が作製された。
【０１４８】
粘膜付着性デバイスは、腸管を通過して血液中へと活性カルシトニンを送達した。結果を図２５に示す。カルシトニンを取り込んだデバイスは、薬物動態的なカルシトニンの生体利用効率を有意に増加させた一方で、小腸に注入されたカルシトニンン溶液からは、循環系中に現れたのはごく少量のカルシトニンであった（データは示さず）。さらに、カルシトニンは、薬理学的に活性であったことが、時間とともに減少した血漿カルシウムレベルより示された（図２５）。小腸カルシトニン溶液（実質上、減少しなかった）と比較した、血漿カルシウム濃度における有意な減少が、粘膜付着性デバイスで観察された（十二指腸配置に対しては２２％、小腸配置に対しては３６％）。
【０１４９】
参照文献の援用
本明細書に言及される全ての公表文献および特許（以下にリストアップされるものを含む）は、個々の公表文献または特許のそれぞれが、具体的および個々に参照により援用されるように、全ての目的に対して、その全体で参照により本明細書に援用される。矛盾が生じた場合には、本出願明細書（本明細書の任意の定義を含む）が統制する。
【０１５０】
均等
具体的な実施態様が解説されているが、上記の明細書は解説であり、限定ではない。本明細書を概観することで、多くの改変が当業者には明らかとなる。本実施態様のすべての範囲は、請求項（その均等のすべての範囲と共に）、および明細書（そのような変更と共に）を参照することにより、決定されなければならない。
【０１５１】
他で示されない限り、本明細書および請求項において用いられている構成要素、反応条件などのすべての数値で表現されている量は、全ての場合において、「約」という用語により改変されるものと理解されたい。ゆえに、逆のことが示されていない限り、本明細書および添付の請求項において解説されている数値のパラメータは、得ようとされる所望の特性によって変化しうる近似値である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【国際調査報告】
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