(57)【要約】二重特異性抗ＥｒｂＢ２／抗ＥｒｂＢ３抗体を含む併用療法を用いて、進行性ＨＥＲ２陽性固形腫瘍を臨床的に治療するための方法および組成物が提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒト患者における癌を治療する方法であって、有効量の（ａ）二重特異性抗ＥｒｂＢ２／抗ＥｒｂＢ３抗体と、
（ｂ）ラパチニブ、
（ｃ）パクリタキセルであるタキサン、および
（ｄ）トラスツズマブ、
のうちの１種または複数種とを該患者に投与する工程を含み、該治療が、最初の投与サイクルおよび後続の少なくとも１投与サイクルを含み、各投与サイクルが４週間の期間にわたり、かつ、
該最初のサイクルの４週それぞれの間に、
（ａ）が、少なくとも５ｍｇ／ｋｇの１週間用量で投与され、
（ｂ）が、少なくとも７５０ｍｇの１日用量で投与され、
（ｃ）が、少なくとも８０ｍｇ／ｍ２の１週間用量で投与され、かつ、
（ｄ）が、少なくとも２ｍｇ／ｋｇの１週間用量で投与され、かつ、
後続の各サイクルの４週それぞれの間に、
（ａ）が、約５、約１０、約２０、約３０または約５０ｍｇ／ｋｇの１週間用量で投与され、
（ｂ）が、約７５０または約１０００ｍｇの１日用量で投与され、
（ｃ）が、約８０ｍｇ／ｍ２の１週間用量で投与され、かつ、
（ｄ）が、約２ｍｇ／ｋｇの１週間用量で投与される、方法。
【請求項２】
前記最初の投与サイクルの間の少なくとも初回投与において、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）および（ｄ）のうちの１種または複数種が、後続の各サイクルで投与される（ａ）、（ｂ）、（ｃ）および（ｄ）のうちの対応する１種または複数種の用量よりも多い負荷投与量で投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ヒト患者における癌を治療する方法であって、有効量の（ａ）二重特異性抗ＥｒｂＢ２／抗ＥｒｂＢ３抗体、（ｅ）ドセタキセルであるタキサン、および（ｄ）トラスツズマブを該患者に投与する工程を含み、該治療が、最初の投与サイクルおよび後続の少なくとも１投与サイクルを含み、各サイクルが３週間の期間であり、かつ：
該最初のサイクルの間に１回、
（ａ）が、少なくとも１５ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、
（ｄ）が、少なくとも６ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、かつ
（ｅ）が、少なくとも７５ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、かつ
後続の各サイクルの間に１回、
（ａ）が、約１５、約２０または約４０ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、
（ｄ）が、約６ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、かつ
（ｅ）が、約７５ｍｇ／ｍ２の用量で投与される、方法。
【請求項４】
前記最初のサイクルにおいて、（ａ）、（ｄ）、および（ｅ）のうちの１種または複数種が、後続の各サイクルで投与される（ａ）、（ｄ）、および（ｅ）のうちの対応する１種または複数種の用量よりも多い負荷投与量で投与される、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
（ａ）が、配列番号：１に記載のアミノ酸配列を有するポリペプチドを含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
各サイクルの各週の間、投与の順序が、以下：
（ｂ）が最初に投与され、（ｃ）が２番目に投与され、（ｄ）が３番目に投与され、かつ（ａ）が４番目に投与される
である、請求項１または請求項２に記載の方法。
【請求項７】
各３週間サイクルの間、投与の順序が、以下：
（ｅ）が最初に投与され、（ｄ）が２番目に投与され、かつ（ａ）が３番目に投与される
である、請求項４または請求項５に記載の方法。
【請求項８】
前記患者が、前記タキサンの投与前に、タキサン過敏反応を予防する薬剤の少なくとも１回の投与により前処置される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
過敏反応を予防する前記薬剤の前記少なくとも１回の投与が、２０ｍｇのデキサメタゾンの２回の投与；５０ｍｇのジフェンヒドラミンの１回の投与；３００ｍｇのシメチジンの１回の投与；または５０ｍｇのラニチジンの１回の投与である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記治療が、少なくとも４サイクルを含む、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記治療が、腫瘍サイズの縮小、時間の経過による転移性病変の数の低減、完全奏効、部分奏効、安定、全奏効率の向上、全生存期間の増加および無増悪生存期間の増加からなる群より選択される少なくとも１つの治療効果をもたらす、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記患者が、さらにＧ−ＣＳＦで処置される、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記癌が固形腫瘍である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記腫瘍がＨＥＲ２−ＦＩＳＨ陽性腫瘍である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記腫瘍がＨＥＲ２  ２＋腫瘍である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
前記腫瘍がＨＥＲ２  ３＋腫瘍である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１７】
前記腫瘍がＨＥＲ２  ２＋、ＨＥＲ２  ＦＩＳＨ陰性腫瘍である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１８】
前記癌が、乳癌、食道癌、胃癌、胃食道接合部癌、膀胱癌、卵巣癌、子宮内膜癌、結腸直腸癌または非小細胞肺癌である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１９】
前記患者が少なくとも６サイクルの治療を受けており、かつ、維持投与量のトラスツズマブおよび任意で二重特異性抗ＥｒｂＢ２／抗ＥｒｂＢ３抗体が該患者に投与される、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
有効量の二重特異性抗ＥｒｂＢ２／抗ＥｒｂＢ３抗体と、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の方法に従って該二重特異性抗ＥｒｂＢ２／抗ＥｒｂＢ３抗体を使用するための説明書とを含む、容器。
【請求項２１】
前記二重特異性抗体を少なくとも２５０ｍｇ含む、請求項２０に記載の容器。
【請求項２２】
有効量の、ドセタキセル、ラパチニブ、パクリタキセル、およびトラスツズマブのうちの１種または複数種をさらに含む、請求項２０または請求項２１に記載の容器。
【請求項２３】
臨床的に安全性が証明されておりかつ有効量の（ａ）二重特異性抗ＥｒｂＢ２／抗ＥｒｂＢ３抗体、（ｂ）ラパチニブ、（ｃ）パクリタキセルおよび（ｄ）トラスツズマブを含む、ヒト患者における癌の治療において使用するための組み合わせ。
【請求項２４】
臨床的に安全性が証明されておりかつ有効量の（ａ）二重特異性抗ＥｒｂＢ２／抗ＥｒｂＢ３抗体、（ｅ）ドセタキセルおよび（ｄ）トラスツズマブを含む、ヒト患者における癌の治療において使用するための組み合わせ。
【請求項２５】
少なくとも１サイクルにおいて、ラパチニブ、パクリタキセルであるタキサン、およびトラスツズマブと同時投与するための抗体であって、配列番号：１に記載のアミノ酸配列を有するポリペプチドを含む二重特異性抗ＥｒｂＢ２／抗ＥｒｂＢ３抗体であり、該サイクルが４週間の期間であり、かつ、各サイクルの４週それぞれの間に、該抗体が、約５、約１０、約２０、約３０、約４０、または約５０ｍｇ／ｋｇの初回一週間用量で投与され、該ラパチニブが約７５０または約１０００ｍｇの１日用量で投与され、該パクリタキセルが約８０ｍｇ／ｍ２の１週間用量で投与され、かつ、該トラスツズマブが約２ｍｇ／ｋｇの１週間用量で投与される、抗体。
【請求項２６】
少なくとも１サイクルにおいて、ドセタキセルおよびトラスツズマブと同時投与するための抗体であって、配列番号：１に記載のアミノ酸配列を有するポリペプチドを含む二重特異性抗ＥｒｂＢ２／抗ＥｒｂＢ３抗体であり、該サイクルが３週間の期間であり、かつ、各サイクルの間に１回、該二重特異性抗ＥｒｂＢ２／抗ＥｒｂＢ３抗体が、約１５、約２０、約３０、約４０、または約５０ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、該ドセタキセルが約７５ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、かつ、該トラスツズマブが約６ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、抗体。
【請求項２７】
前記二重特異性抗ＥｒｂＢ２／抗ＥｒｂＢ３抗体が、低タンパク質結合性０．２２μｍインラインフィルターを使用して投与される、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
前記患者が、コルチコステロイド、ジフェンヒドラミン、およびＨ２アンタゴニストのうちの１種または複数種で前処置される、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９】
負荷投与量の前記二重特異性抗ＥｒｂＢ２／抗ＥｒｂＢ３抗体が、サイクル１の間に投与される、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
前記負荷投与量が２５ｍｇ／ｋｇである、請求項２９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、それぞれが参照により本明細書に組み込まれる、２０１２年５月１１日出願の米国特許仮出願第６１／６４５，８９２号明細書、２０１２年９月１４日出願の米国特許仮出願第６１／７０１，１８４号明細書、および２０１２年１１月１５日出願の米国特許仮出願第６１／７２６，９０６号明細書に対する優先権の恩典を主張する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
癌治療法および末期の選択肢の向上にもかかわらず、確立された治療法を最も効果的にし、かつ高い生活の質を維持しながら患者の寿命を延ばす、有望な新しい治療法を開発することが依然として、極めて必要とされている。
【０００３】
癌の治療において、複数の抗癌薬の同時投与（併用療法）は、単独療法よりも優れた治療成果を提供することが多い。かかる成果は、亜相加的、相加的、または超相加的であり得る。つまり、そのそれぞれが定量化可能な程度の利益を提供する２種類の抗癌薬の併用効果が、それぞれの薬物の利益の合計よりも低い、等しい、またはそれを超え得るということである。例えば、致死的な癌を治療するために単独で使用した場合にそれぞれが無増悪生存期間を平均１年延長する２種類の薬物を合わせることにより、無増悪生存期間の＜２４ヶ月の延長（例えば、１８ヶ月の延長）、約２４ヶ月の延長、または＞２４ヶ月の延長（例えば、３０ヶ月の延長）が提供され得る。一般に、癌治療のための併用療法は、著しく亜相加的な成果を提供する。ほぼ相加的、相加的または超相加的である成果が最も望ましいが、稀にしか起こらない。さらに、多くの薬物は、両薬物を同時投与した場合に、バイオアベイラビリティを変化させるか、または他の薬物の安全性プロファイルに影響を及ぼすことが知られている。新規な薬物が併用療法で最初に使用される際には、予測できない危険な薬物間相互作用が確認される場合があり、その結果、患者に薬物間相互作用を介した毒性が生じ得る。
【０００４】
したがって、癌治療のためのＥｒｂＢ２／ＥｒｂＢ３ヘテロ二量体標的化剤の投与を含む併用療法、特にほぼ相加的、相加的な、または超相加的な成果が得られる併用療法を安全に施すアプローチが必要とされている。
【発明の概要】
【０００５】
ヒト患者における癌を治療するための組成物および方法が提供され、その方法は、二重特異性抗ＥｒｂＢ２／抗ＥｒｂＢ３抗体と、少なくとも１種類の更なる抗癌治療薬との組み合わせをその患者に投与する工程を含み、その組み合わせは、特定の臨床的投与レジメンに従って（つまり、特定の投与量にて、特定の投与計画に従って）投与される（または、投与のためのものである）。例示的な実施形態において、患者は、ＨＥＲ２陽性（つまり、ＨＥＲ２が過剰発現している）固形腫瘍である癌を有する。ＨＥＲ２陽性は、例えば、蛍光インサイチュ（ｉｎ  ｓｉｔｕ）ハイブリダイゼーション法（ＦＩＳＨ，ＨＥＲ２遺伝子増幅を検出する）、発色インサイチュハイブリダイゼーション法（ＣＩＳＨ，これもＨＥＲ２遺伝子増幅を検出する）によって、またはＨＥＲＣＥＰＴＥＳＴ（登録商標）などの免疫組織化学アッセイ（ＨＥＲ２陰性、ＨＥＲ２  １＋、ＨＥＲ２  ２＋、またはＨＥＲ２  ３＋としてＨＥＲ２タンパク質のレベルを測定する）によって決定することができる。本明細書で提供される方法および組成物は、ＨＥＲ２陽性（特に、ＨＥＲ２  ２＋またはＨＥＲ２  ３＋が試験される）またはＦＩＳＨもしくはＣＩＳＨ陽性である癌の治療に有用である。一実施形態において、患者は、脳癌、乳癌、食道癌、胃食道接合部癌、膀胱癌、卵巣癌、子宮内膜癌、または非小細胞肺癌である癌を有する。他の実施形態において、その癌は、黒色腫、胆管癌、明細胞肉腫、または、頭頚部、前立腺、結腸、結腸直腸、肺、膵臓、唾液腺、肝臓、皮膚、脳もしくは腎臓の腫瘍である。別の実施形態において、その癌は、扁平上皮癌、小細胞肺癌、子宮頸癌、または甲状腺癌である。さらに別の実施形態において、その癌は転移性ではない。
【０００６】
例示的な二重特異性抗ＥｒｂＢ２／抗ＥｒｂＢ３抗体は、ＭＭ−１１１（配列番号：１）である。本明細書において提供される方法および組成物と共に使用するのに適したＭＭ−１１１およびいくらかの二重特異性抗ＥｒｂＢ２／抗ＥｒｂＢ３抗体が、例えば同時係属中の米国特許出願公開第２０１１−００５９０７６号明細書に記載されている。その明細書に開示されている適切な二重特異性抗体としては、Ａ５−ＨＳＡ−ＭＬ３．９、ＭＬ３．９−ＨＳＡ−Ａ５、Ａ５−ＨＳＡ−Ｂ１Ｄ２、Ｂ１Ｄ２−ＨＳＡ−Ａ５、Ｂ１２−ＨＳＡ−Ｂ１Ｄ２、Ｂ１Ｄ２−ＨＳＡ−Ｂ１２、Ａ５−ＨＳＡ−Ｆ５Ｂ６Ｈ２、Ｆ５Ｂ６Ｈ２−ＨＳＡ−Ａ５、Ｈ３−ＨＳＡ−Ｆ５Ｂ６Ｈ２、Ｆ５Ｂ６Ｈ２−ＨＳＡ−Ｈ３、Ｆ４−ＨＳＡ−Ｆ５Ｂ６Ｈ２、Ｆ５Ｂ６Ｈ２−ＨＳＡ−Ｆ４、Ｂ１Ｄ２−ＨＳＡ−Ｈ３、およびＨ３−ＨＳＡ−Ｂ１Ｄ２が挙げられる。
【０００７】
一態様において、ヒト患者における癌を治療（例えば、安全かつ有効に治療）するための方法および組成物が提供され、その方法は、有効量の（ａ）二重特異性抗ＥｒｂＢ２／抗ＥｒｂＢ３抗体、（ｂ）ラパチニブ、（ｃ）パクリタキセルであるタキサン、および（ｄ）トラスツズマブを患者に投与する工程を含み、その治療は、最初の投与サイクルおよび後続の少なくとも１投与サイクルを含み、各投与サイクルが４週間の期間にわたり、かつ
最初のサイクルの４週それぞれの間に、
（ａ）が、少なくとも約５ｍｇ／ｋｇ（例えば、少なくとも約５ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ）の１週間用量で投与され、
（ｂ）が、少なくとも約７５０ｍｇ（例えば、少なくとも約７５０ｍｇ〜約１，５００ｍｇ）の１日用量で投与され、
（ｃ）が、少なくとも約８０ｍｇ／ｍ２（例えば、少なくとも約８０ｍｇ／ｍ２〜約１５０ｍｇ／ｍ２）の１週間用量で投与され、かつ
（ｄ）が、少なくとも約２ｍｇ／ｋｇ（例えば、少なくとも約２〜約１０ｍｇ／ｋｇ）の１週間用量で投与され、かつ
後続の各サイクルの４週それぞれの間に、
（ａ）が、５（または約５）、１０（または約１０）または２０（または約２０）ｍｇ／ｋｇ（または、その代わりとして、範囲約５ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇの用量）の１週間用量で投与され、
（ｂ）が、７５０（または約７５０）または１０００（または約１０００）ｍｇ（または、その代わりとして、範囲約２５０ｍｇ〜約１，５００ｍｇの用量）の１日用量で投与され、
（ｃ）が、８０（または約８０）ｍｇ／ｍ２（または、その代わりとして、範囲約８０ｍｇ／ｍ２〜約１５０ｍｇ／ｍ２の用量）の１週間用量で投与され、かつ
（ｄ）が、２（または約２）ｍｇ／ｋｇ（または、その代わりとして、範囲約２〜約８ｍｇ／ｋｇの用量）の１週間用量で投与される。
【０００８】
この態様の一実施形態において、最初の投与サイクルの間の少なくとも初回投与において、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）および（ｄ）のうちの１種または複数種が、後続の各サイクルで投与される（ａ）、（ｂ）、（ｃ）および（ｄ）のうちの対応する１種または複数種の用量よりも多い負荷投与量で投与される。別の実施形態において、最初のサイクルの少なくとも初回用量において、トラスツズマブは、負荷投与量４（または約４）ｍｇ／ｋｇ（例えば、約４ｍｇ／ｋｇを超え、約２０ｍｇ／ｋｇまでの範囲の用量）で投与される。さらに別の実施形態において、各サイクルのそれぞれの週の間、投与の順序は以下のとおりである：（ｂ）が最初に投与され、（ｃ）が２番目に投与され、（ｄ）が３番目に投与され、（ａ）が４番目に投与される。
【０００９】
別の態様において、ヒト患者における癌を治療するための（例えば、有効に治療するための）方法および組成物が提供され、その方法は、有効量の（ａ）二重特異性抗ＥｒｂＢ２／抗ＥｒｂＢ３抗体、（ｅ）ドセタキセルであるタキサン、および（ｄ）トラスツズマブを患者に投与する工程を含み、その治療は、最初の投与サイクルおよび後続の少なくとも１投与サイクルを含み、各サイクルが３週間の期間であり、かつ
最初のサイクルの間に１回、
（ａ）が、少なくとも約１５ｍｇ／ｋｇ（例えば、少なくとも約１５ｍｇ／ｋｇ〜約８０ｍｇ／ｋｇ）の用量で投与され、
（ｅ）が、少なくとも約７５ｍｇ／ｍ２（例えば、少なくとも約７５ｍｇ／ｍ２〜約１５０ｍｇ／ｍ２）の用量で投与され、かつ
（ｄ）が、少なくとも約６ｍｇ／ｋｇ（例えば、少なくとも約６〜約１２ｍｇ／ｋｇ）の用量で投与され、
後続の各サイクルの間に１回、
（ａ）が、１５（または約１５）、２０（または約２０）または４０（または約４０）ｍｇ／ｋｇの用量（例えば、範囲約５ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇの用量）で投与され、
（ｅ）が、７５（または約７５）ｍｇ／ｍ２の用量（例えば、範囲約２０ｍｇ／ｍ２〜約１５０ｍｇ／ｍ２の用量）で投与され、かつ
（ｄ）が、６（または約６）ｍｇ／ｋｇの用量（例えば、範囲約５〜約１２ｍｇ／ｋｇの用量）で投与される。
【００１０】
この態様の一実施形態において、最初のサイクルでは、（ａ）、（ｅ）、および（ｄ）のうちの１種または複数種が、後続の各サイクルで投与される（ａ）、（ｅ）、および（ｄ）のうちの対応する１種または複数種の用量よりも高い負荷投与量で投与される。別の実施形態において、トラスツズマブは、最初のサイクルの間に負荷投与量８（または約８）ｍｇ／ｋｇ（例えば、約６ｍｇ／ｋｇを超え、約３０ｍｇ／ｋｇまでの範囲の用量）で投与される。さらに別の実施形態において、各３週サイクルの間、投与の順序は以下のとおりである：（ｅ）が最初に投与され、（ｄ）が２番目に投与され、（ａ）が３番目に投与される。
【００１１】
前述の態様のいずれかの一実施形態において、その治療は少なくとも２０サイクル（例えば、２０〜５０サイクル以上）を含む。
【００１２】
前述の態様のいずれかの一実施形態において、（ａ）は、配列番号：１に記載のアミノ酸配列を有するポリペプチドを含む。
【００１３】
前述の態様のいずれかの別の実施形態において、タキサンを投与する前に、過敏反応を予防する薬剤（例えば、デキサメタゾン、ジフェンヒドラミン、シメチジン、またはラニチジン）の少なくとも１回の投与により患者を前処置する。一実施形態において、過敏反応を予防する当該薬剤の少なくとも１回の投与は、２０ｍｇのデキサメタゾンの２回の投与；５０ｍｇのジフェンヒドラミンの１回の投与；３００ｍｇのシメチジンの１回の投与；または５０ｍｇのラニチジンの１回の投与である。
【００１４】
前述の態様のいずれかのさらに別の実施形態において、前記治療の後に、患者は、癌組織を除去するために外科手術を受ける。一実施形態において、当該手術後に、患者は、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、および（ｅ）のうちの１種または複数種による更なる処置を受ける。
【００１５】
別の態様において、転移性または局所進行性（切除不能）の、ＨＥＲ２を発現している下部食道癌、GE接合部癌または胃癌を有しており、かつトラスツズマブの使用ありまたはなしで最先端のフルオロピリミジン／白金系による処置を受けた後に悪化した患者を治療するための方法および組成物が提供される。好ましくは、患者は、免疫組織化学（ＩＨＣ）によりＨＥＲ２  ２＋またはＨＥＲ２  ３＋である。一部の実施形態において、患者はＨＥＲ２  ２＋かつＦＩＳＨ陽性である。他の実施形態において、患者はＨＥＲ２  ２＋であるがＦＩＳＨ陰性である。患者は、７±２日間ごとに１回、ＭＭ−１１１およびトラスツズマブの投与を伴う４週間治療サイクルに従うレジメンで処置される。抗癌療法は、以下の順序で静脈内注入によって施される：
ａ）パクリタキセル：静脈内注入で約６０分間にわたって投与される。好ましくは、その注入は、パクリタキセルの添付文書に指示されているように、かつ施設ガイドラインに従って調製される；
ｂ）トラスツズマブ：静脈内注入によって約９０分間にわたって負荷投与量約４ｍｇ／ｋｇで最初に投与され、続いて約３０分間にわたって約２ｍｇ／ｋｇで毎週投与される；
ｃ）ＭＭ−１１１：約９０分間にわたって初回用量で投与され、その後、注入関連反応がない場合は、約６０分間にわたって毎週投与される。
【００１６】
好ましい実施形態において、パクリタキセル、トラスツズマブ、およびＭＭ−１１１は、投与計画の各成分の投与の間に全く時間間隔なく、連続して投与される。別の実施形態において、パクリタキセルは４週間の治療サイクルの最初の３週間投与され、次にパクリタキセル療法は１週間休止される。
【００１７】
別の態様において、転移性または局所進行性（切除不能）の、ＨＥＲ２を発現している下部食道癌、GE接合部癌または胃癌を有しており、かつトラスツズマブの使用ありまたはなしで最先端のフルオロピリミジン／白金系による処置を受けた後に悪化した患者を治療するための方法および組成物が提供され、患者はパクリタキセル＋ＭＭ−１１１で処置される。患者は、７±２日ごとに１回、ＭＭ−１１１の投与を伴う４週間治療サイクルに従うレジメンで処置される。抗癌療法は、以下の順序で静脈内注入によって投与される：
ａ）パクリタキセル：４週間の治療サイクルの最初の３週間投与され、次にパクリタキセル療法は１週間休止される。パクリタキセルは好ましくは、約６０分間にわたって静脈内注入で投与される。注入は、パクリタキセルの添付文書に指示されているように、かつ施設ガイドラインに従って調製されるべきである；
ｂ）ＭＭ−１１１：初回用量が約９０分間にわたって投与され、その後、注入関連反応がない場合は、約６０分間にわたって毎週投与される。
【００１８】
好ましい実施形態において、レジメンの各成分の投与の間に全く時間間隔なく、連続して薬物が投与される。
【００１９】
前述の態様の別の実施形態において、その処置によって、腫瘍サイズの縮小、時間の経過による転移性病変の数の低減、完全奏効（ｃｏｍｐｌｅｔｅ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ）、部分奏効（ｐａｒｔｉａｌ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ）、安定（ｓｔａｂｌｅ  ｄｉｓｅａｓｅ）、全奏効率の向上、および病理的完全奏効からなる群より選択される少なくとも１つの治療効果が得られる。
【００２０】
前述の態様のさらに別の実施形態において、患者はさらに、Ｇ−ＣＳＦで処置される。
【００２１】
第３の態様において、有効量の二重特異性抗ＥｒｂＢ２／抗ＥｒｂＢ３抗体（例えば、配列番号：１に記載のアミノ酸配列を有するポリペプチドを含む抗体）と、本明細書に開示される方法に従って二重特異性抗ＥｒｂＢ２／抗ＥｒｂＢ３抗体を使用するための説明書とを含む容器が提供される。一実施形態において、その容器は、二重特異性抗体を少なくとも２５０ｍｇ（例えば、少なくとも約２５０ｍｇ〜約１，０００ｍｇ）含む。
【００２２】
別の実施形態において、その容器は、ラパチニブ、ドセタキセル、パクリタキセル、およびトラスツズマブのうちの１種または複数種を有効量で含む。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
詳細な説明
Ｉ．定義
本明細書で使用される「対象」または「患者」は、ヒトの癌患者である。
【００２４】
本明細書で使用される「有効な治療」とは、有益な効果をもたらす治療、例えば疾患または障害の少なくとも１つの症状が改善される治療を意味する。有益な効果は、ベースラインを超える向上の形、つまりその方法に従う治療法の開始前に行われた測定または観察を超える向上の形をとり得る。有益な効果は、癌のマーカーの有害な進行の停止、減速、遅延、または安定化の形もとり得る。有効な治療は、癌の少なくとも１つの症状の軽減を意味し得る。かかる有効な治療は例えば、患者の苦痛を軽減し、病変のサイズおよび／または数を低減させ、癌腫瘍の転移を低減させるかもしくは予防し、かつ／または癌腫瘍の成長を遅らせ得る。
【００２５】
本明細書で使用される「癌」とは、異常な、無秩序な、悪性細胞増殖を特徴とする状態を意味する。一部の実施形態において、癌腫瘍は、ＨＥＲ２＋固形腫瘍タイプ、例えば、黒色腫、胆管癌、明細胞癌、または、食道、頭頚部、子宮内膜、前立腺、乳房、卵巣、胃、胃食道接合部（ＧＥＪ）、結腸、結腸直腸、肺、膀胱、膵臓、唾液腺、肝臓、皮膚、脳もしくは腎臓の腫瘍である。他の実施形態では、癌は、扁平上皮癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、子宮頚癌、または甲状腺癌である。
【００２６】
「有効量」という用語は、目的の生物学的、治療的、および／または予防的結果を提供する薬剤の量を意味する。当該結果は、疾患の兆候、症状、または原因のうちの１つまたは複数の低減、改善、寛解、緩和、および／もしくは軽減、または生物システムの任意の他の所望の変化であり得る。癌に関して、有効量は、腫瘍を収縮させかつ／もしくは腫瘍の成長速度を低減させる（例えば腫瘍の成長を抑制する）のに十分な量、または他の不要な細胞増殖を予防するかまたは遅らせるのに十分な量を含む。一部の実施形態において、有効量は、腫瘍発生を遅らせるのに十分な量である。一部の実施形態において、有効量は、腫瘍の再発を予防するかまたは遅らせるのに十分な量である。有効量は、１回または複数回の投与で投与され得る。薬物または組成物の有効量は：（ｉ）癌細胞数を低減させ；（ｉｉ）腫瘍サイズを縮小し；（ｉｉｉ）周辺臓器への癌細胞の浸潤をある程度まで抑制し、遅らせ、減速し、および停止し；（ｉｖ）腫瘍の転移を抑制し（つまり、ある程度まで遅くし、停止させ得る）；（ｖ）腫瘍成長を抑制し；（ｖｉ）腫瘍の発生および／または再発を予防または遅らせ；かつ／または（ｖｉｉ）癌に伴う症状の１つまたは複数をある程度まで軽減し得る。一実施形態において、治療用途の有効量は、例えばＨＥＲ−２陽性である進行性固形腫瘍などの癌の有意な減少または癌進行の減速をもたらすことが臨床的に証明されている、ＭＭ−１１１の量およびラパチニブの量およびパクリタキセルの量およびトラスツズマブの量である。別の実施例において、有効量、治療用途の有効量は、例えばＨＥＲ−２陽性である進行性固形腫瘍などの癌の有意な減少または癌進行の減速をもたらすことが臨床的に証明されている、ＭＭ−１１１の量およびドセタキセルの量およびトラスツズマブの量である。
【００２７】
「抗体」という用語は、ＥｒｂＢ２またはＥｒｂＢ３に特異的に結合する、少なくとも１つの抗体由来の抗原結合部位（例えば、ＶＨ／ＶＬ領域またはＦｖ）を含む抗体および抗体変異体を包含する。抗体は、抗体の既知の形態を包含する。例えば、抗体は、ヒト抗体、ヒト化抗体、二重特異性抗体、またはキメラ抗体であることができる。抗体は、Ｆａｂ、Ｆａｂ'２、ｓｃＦｖ、ＳＭＩＰ、Ａｆｆｉｂｏｄｙ（登録商標）、ｎａｎｏｂｏｄｙ、またはドメイン抗体であることもできる。抗体は、以下のアイソタイプ：ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＭ、ＩｇＡ１、ＩｇＡ２、ＩｇＡｓｅｃ、ＩｇＤ、およびＩｇＥのいずれかの抗体であることもできる。
【００２８】
本明細書で使用される抗体変異体という用語は、抗体の性質を変化させる少なくとも１種のアミノ酸変異を含むように（例えば、変異、欠失、置換、非抗体部位への結合によって）改変されている天然抗体を意味する。例えば、半減期、エフェクター機能、および／または患者における抗体に対する免疫応答に影響する、多くのかかる改変が当技術分野で公知である。抗体変異体という用語は、少なくとも１つの抗体由来結合部位を含む人工ポリペプチド構築物も包含する。
【００２９】
ラパチニブ（ラパチニブジトシレート）という用語は、ＥＧＦおよびＨＥＲ２成長受容体経路を妨害する、二重チロシンキナーゼ阻害剤を意味する。それは、ＥＧＦＲ／ＨＥＲ２プロテインキナーゼドメインのＡＴＰ結合性ポケットに結合し、リン酸化を防ぎ、続いてシグナルメカニズムを活性化することによって、受容体シグナルプロセスを阻害する。進行性または転移性の乳癌を有する患者であって、その腫瘍がＨＥＲ２を過剰発現しており、かつアントラサイクリン、タキサン、およびトラスツズマブを含む事前の療法を受けている患者の治療について、ラパチニブとカペシタビンの併用が承認されている。また、ＨＥＲ２受容体を過剰発現しているホルモン受容体陽性転移性乳癌を有する、ホルモン療法が必要な閉経後の女性の治療について、ラパチニブとレトロゾールの併用が承認されている。ラパチニブは、商品名ＴＹＫＥＲＢ（登録商標）で市販されている。
【００３０】
パクリタキセルは、抗腫瘍活性を有する天然物である。この薬物は、ヨーロッパイチイ（Ｔａｘｕｓ  ｂａｃｃａｔａ）から半合成プロセスによって生成される。パクリタキセルの化学名は、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ベンゾイル−３−フェニルイソセリンとの（５β，２０−エポキシ−１，２α，４，７β，１０β，１３α−ヘキサヒドロキシタキサ−１１−エン−９−オン４，１０−ジアセテート２−ベンゾエート１３−エステルである。パクリタキセルは、商品名ＴＡＸＯＬ（登録商標）で市販されている。アルブミン結合パクリタキセルまたはｎａｂ−パクリタキセルは、商品名ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）で市販されている。
【００３１】
ドセタキセルという用語は、化学名１，７β，１０β−トリヒドロキシ−９−オキソ−５β，２０−エポキシタキサ−１１−エン−２α，４，１３α−トリイル４−アセテート２−ベンゾエート１３−｛（２Ｒ，３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロパノエート｝を有する薬物を意味する。ドセタキセルは、タキソイドファミリーに属する抗腫瘍薬である。それは、イチイ植物の再生可能な針葉バイオマス（ｎｅｅｄｌｅ  ｂｉｏｍａｓｓ）から抽出される前駆物質で開始される半合成によって製造される。ドセタキセルは、有糸分裂および静止期の細胞機能に必須である、細胞における微小管網状構造を破壊することによって作用する抗腫瘍薬である。ドセタキセルは、肺癌、卵巣癌、乳癌、頭頚部癌、および前立腺癌を有する患者を治療するために癌化学療法で使用される有糸分裂阻害剤である。ドセタキセルは微小管を安定化し、その結果、細胞分裂中の微小管の正常な崩壊が妨げられる。ドセタキセルは商品名ＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）で市販されている。
【００３２】
トラスツズマブという用語は、ＨＥＲ２受容体の細胞外セグメントのドメインに結合するヒト化モノクローナル抗体を意味する。その作用メカニズムは明らかではないが、トラスツズマブで処置した細胞は、細胞周期のＧ１期中に停止を受け、細胞増殖が低減される。トラスツズマブの効果の一部は、ＨＥＲ２の減少、ならびにそれによって引き起こされる、受容体の二量体化および下流のＰＩ３Ｋカスケードを通るシグナル伝達の妨害によって誘発されることが示唆されている。さらに、トラスツズマブは、抗血管形成因子の誘発と血管形成促進因子の抑制の両方によって血管形成を抑制する。症状発現前のデータからも、トラスツズマブなどの抗体が、細胞に結合した場合に抗体依存性細胞介在性細胞障害作用を誘発することも示されている。トラスツズマブ治療はＨＥＲ２＋乳癌に対処する標準法であるが、生体外（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ）研究から、抗ＨＥＲ２モノクローナル抗体が、ＨＥＲ２受容体を過剰発現している、卵巣、胃、およびＮＳＣＬＣ細胞株の増殖を抑制することが示されている。したがって、抗ＨＥＲ２モノクローナル抗体は、これらのまたは他のヒトの癌腫を呈する患者において重要な治療上の意義を有し得る。トラスツズマブは、商品名ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）で販売されている。
【００３３】
ＩＩ．二重特異性抗ＥｒｂＢ２／抗ＥｒｂＢ３抗体
ｓｃＦｖ  ＨＳＡコンジュゲートである多くの二重特異性抗ＥｒｂＢ２／抗ＥｒｂＢ３抗体が、同時係属中の米国特許出願公開第２０１１−００５９０７６号明細書および米国特許出願公開第２０１２−００３２２１号明細書および国際公開第２００９／１２６９２０号パンフレットおよび国際公開第２０１０／０５９３１５号パンフレットに記載されており、そのそれぞれの全体が参照により本明細書に組み込まれ、そのそれぞれに、ＭＭ−１１１（Ｂ２Ｂ３−１とも呼ばれる）、ならびに、ｓｃＦｖ  ＨＳＡコンジュゲートでありかつ本明細書で提供される方法および組成物において使用するのに適した他の二重特異性抗ＥｒｂＢ２／抗ＥｒｂＢ３抗体、例えばＡ５−ＨＳＡ−ＭＬ３．９、ＭＬ３．９−ＨＳＡ−Ａ５、Ａ５−ＨＳＡ−Ｂ１Ｄ２、Ｂ１Ｄ２−ＨＳＡ−Ａ５、Ｂ１２−ＨＳＡ−Ｂ１Ｄ２、Ｂ１Ｄ２−ＨＳＡ−Ｂ１２、Ａ５−ＨＳＡ−Ｆ５Ｂ６Ｈ２、Ｆ５Ｂ６Ｈ２−ＨＳＡ−Ａ５、Ｈ３−ＨＳＡ−Ｆ５Ｂ６Ｈ２、Ｆ５Ｂ６Ｈ２−ＨＳＡ−Ｈ３、Ｆ４−ＨＳＡ−Ｆ５Ｂ６Ｈ２、Ｆ５Ｂ６Ｈ２−ＨＳＡ−Ｆ４、Ｂ１Ｄ２−ＨＳＡ−Ｈ３、およびＨ３−ＨＳＡ−Ｂ１Ｄ２の成分などが開示されている。参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第７，３３２，５８０号明細書および米国特許第７，３３２，５８５号明細書に、他の適切な二重特異性抗ＥｒｂＢ２／抗ＥｒｂＢ３抗体が開示および特許請求されている。
【００３４】
二重特異性抗ＥｒｂＢ２／抗ＥｒｂＢ３抗体（例えば、ＭＭ−１１１）は、悪性腫瘍を除去するための外科的介入または放射線治療の前（例えば、術前補助療法）に、外科的介入または放射線治療と同時に、外科的介入または放射線治療の後（例えば、補助的療法）に、他の治療薬（例えば、シスプラチン、カペシタビン、ラパチニブ、トラスツズマブ、ドセタキセル、パクリタキセル、またはｎａｂ−パクリタキセル）と同時投与され得る。
【００３５】
ＩＩＩ．医薬組成物
患者への投与に適した医薬組成物は好ましくは、静脈内投与用の液状である。
【００３６】
一般に、組成物は通常、薬学的に許容される担体を含む。本明細書で使用される「薬学的に許容される」という用語は、動物、特にヒトにおける使用に関して、米国薬局方に記載の政府規制官庁、または公認の別の薬局方によって認可されていることを意味する。「担体」という用語は、化合物がそれと共に投与される、希釈剤、補助剤、賦形剤、またはビヒクルを意味する。かかる薬剤担体は、水およびオイルなどの滅菌液体、例えば、石油、動物由来、植物由来または合成の液体、例えばラッカセイ油、ダイズ油、鉱油、ゴマ油等であり得る。水または生理食塩水ならびにブドウ糖およびグリセロールの水溶液が、特に注射用溶液（例えば、二重特異性抗ＥｒｂＢ２／抗ＥｒｂＢ３抗体ならびに別の治療薬ならびにラパチニブ、パクリタキセル、ドセタキセル、および／またはトラスツズマブのうちの１種または複数種を含む）に担体として用いられる。非経口投与用の液体組成物は、注射または持続注入による投与用に配合することができる。注射または注入による投与経路としては、静脈内、腹腔内、筋肉内、髄腔内および皮下投与が挙げられる。一実施形態において、抗ＥｒｂＢ２／抗ＥｒｂＢ３抗体ならびにパクリタキセルおよびトラスツズマブの組み合わせのいずれか、または、抗ＥｒｂＢ２／抗ＥｒｂＢ３抗体ならびにドセタキセルおよびトラスツズマブの組み合わせが静脈内投与される（例えば、１時間にわたって別々に、または共に）。
【００３７】
ＭＭ−１１１は、２０ｍＭ  Ｌ−ヒスチジン塩酸塩、１５０ｍＭ  塩化ナトリウム（ｐＨ６．５）を含む滅菌水溶液中に２５ｍｇ／ｍｌ  ＭＭ−１１１（例えば、約１ｍｇ／ｍｌ〜約１００ｍｇ／ｍｌ）を含有する配合物として調製され得、２〜８℃で保存される。
【００３８】
好ましくは、投与前にＭＭ−１１１を室温にし、ＭＭ−１１１の容器（例えば、バイアル）は振盪しない。ＭＭ−１１１の適切な量を容器から取り出し、０．９％生理食塩水２５０ｍＬ中に希釈し、低タンパク質結合性インラインフィルター（好ましくは、０．２２μｍフィルター）を使用して注入として投与される。
【００３９】
ＭＭ−１１１は、最初に約９０分間にわたって投与される（最初の投与）。注入反応がない場合は、後続の用量が約６０分間にわたって投与される。
【００４０】
投与サイクル開始時の患者の体重が、サイクルを通して使用される用量を計算するために使用される。患者の体重が１０％を超えて変化した場合、この変化を反映するために新たな総用量が計算される。
【００４１】
ラパチニブジトシレート（ＴＹＫＥＲＢ（登録商標），ＧＳＫ）は、乳癌および他の固形腫瘍の経口で有効な薬物である。２５０ｍｇ錠剤で入手可能であり、そのバイオアベイラビリティは摂食量に伴って増加する。
【００４２】
ラパチニブは以下の構造式を有する。
2015520153.tif 000002
【００４３】
ラパチニブは化学式Ｃ２９Ｈ２６ＣｌＦＮ４Ｏ４Ｓを有する。
【００４４】
パクリタキセル注入（ＵＳＰ）は、透明な無色〜わずかに黄色の粘性溶液である。静脈内注入前に適切な非経口的液体で希釈されることが意図される非水溶液として供給されている。パクリタキセルは、３０ｍｇ（５ｍＬ）、１００ｍｇ（１６．７ｍＬ）、および３００ｍｇ（５０ｍＬ）の多用量バイアルで入手可能である。滅菌された非発熱性溶液は、１ｍＬあたり、パクリタキセル６ｍｇ、ポリオキシ３５ヒマシ油５２７ｍｇ、ＮＦ１および４９．７％（ｖ／ｖ）無水アルコール（ＵＳＰ）を含有する。
【００４５】
パクリタキセルは以下の構造式を有する。
2015520153.tif 000003
【００４６】
パクリタキセルは、分子式Ｃ４７Ｈ５１ＮＯ１４および分子量８５３．９を有する、白色〜オフホワイトの結晶質粉末である。高親油性であり、水に不溶性であり、約２１６〜２１７℃で融解する。
【００４７】
ドセタキセルは、ポリソルベート８０中の濃縮無水ドセタキセルの、２０ｍｇおよび８０ｍｇ  ＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）単回投与バイアルで利用可能な活性成分である。ドセタキセルは以下の構造式を有する。
2015520153.tif 000004
【００４８】
ドセタキセルは、分子式Ｃ４３Ｈ５３ＮＯ１４および分子量８０７．８を有する白色粉末である。ドセタキセルは、その化学構造における２つの位置でパクリタキセルと異なる。パクリタキセルは酢酸エステルを有するのに対して、ドセタキセルは炭素１０上にヒドロキシル官能基を有し、パクリタキセルのベンジルアミドの代わりにｔｅｒｔ−ブチルカルバミン酸エステルがフェニルプロピオン酸側鎖上に存在する。その炭素１０官能基の変化によって、ドセタキセルはパクリタキセルよりも水溶性が高くなる。
【００４９】
タキサンで処置した患者に過敏反応が起こり得る（例えば、発熱、顔面紅潮、悪寒、息切れ、または蕁麻疹）。治療を必要とする呼吸困難および低血圧、血管性浮腫、および全身性蕁麻疹を特徴とする、アナフィラキシーおよび重篤な過敏反応は、臨床試験においてパクリタキセルを投与した患者の２〜４％に起こっている。一部の実施形態において、コルチコステロイド、ジフェンヒドラミン、およびＨ２アンタゴニストでの前処置レジメンが患者に施される。
【００５０】
トラスツズマブは、ＥｒｂＢ２／ＨＥＲ２受容体を標的化するヒト化モノクローナル抗体である。トラスツズマブは、ＨＥＲ２過剰発現性の乳癌、ＨｅＲ２過剰発現性の転移性胃癌または胃食道接合部腺癌に対して認可されている。トラスツズマブは、商品名ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）で市販されている。
【００５１】
ＩＶ．患者母集団
ＨＥＲ２に対して陽性である（ＨＥＲ２＋）、組織学的または細胞学的に確認された進行性癌を有する患者を治療するための有効な方法が、本明細書において提供される。ＨＥＲ２＋癌は、腫瘍細胞がＨＥＲ２を過剰発現している癌である。ＨＥＲ２を過剰発現している腫瘍は、免疫組織化学によって（例えば、ＨＥＲＣＥＰＴＥＳＴ（登録商標）によって）ＨＥＲ２「３＋」またはＨＥＲ２「２＋」である、または蛍光インサイチュハイブリダイゼーション法によって遺伝子増幅陽性（ＦＩＳＨ＋）であると同定されている腫瘍である。一部の実施形態において、腫瘍は、免疫組織化学によって決定した場合にはＨＥＲ２＋であるが、ＦＩＳＨによって決定した場合にはＨＥＲ２に対して陰性であり得る。ＦＩＳＨの結果が利用できない場合には、発色インサイチュハイブリダイゼーション法（ＣＩＳＨ）も使用することできる。処置前、処置中または処置後に、上述の臨床的特性のうちの１つまたは複数のために、患者を試験または選択することができる。
【００５２】
Ｖ．併用療法
本明細書において提供される二重特異性抗ＥｒｂＢ２／抗ＥｒｂＢ３抗体は、ＨＥＲ２陽性固形腫瘍を有する対象における改善をもたらすために、ラパチニブ、パクリタキセル、およびトラスツズマブの組み合わせのいずれか、またはドセタキセルおよびトラスツズマブの組み合わせと併せて、共に補助的に投与される。一実施形態において、二重特異性抗ＥｒｂＢ２／抗ＥｒｂＢ３抗体は、配列番号：１に記載のアミノ酸配列を有する抗体である。
【００５３】
本明細書で使用される、補助的投与または併用投与（同時投与）は、同一または異なる剤形の化合物の同時投与、または化合物の別々の投与（例えば、逐次投与）を含む。例えば、抗体は、パクリタキセルと共に同時に投与することができ、抗体とパクリタキセルの両方が合わせて配合される。あるいは、抗体は、ラパチニブ、パクリタキセル、ドセタキセル、およびトラスツズマブの１種または複数種と併せて投与することができ、抗体と他の１種または複数種の治療薬は、個々の投与のために配合され、同時または逐次的に投与される。例えば、ラパチニブ、パクリタキセル、およびトラスツズマブは、抗体の投与前に投与することもできるし、またはその逆もまた可能である。かかる同時投与または逐次投与では好ましくは、ＭＭ−１１１と、ラパチニブ、パクリタキセル、ドセタキセル、および／またはトラスツズマブのうちの１種または複数種とが、処置される患者に同時に存在する結果となる。
【００５４】
別の実施形態において、二重特異性抗ＥｒｂＢ２／抗ＥｒｂＢ３抗体は、静脈内投与用に配合される。特定の実施形態において、二重特異性抗ＥｒｂＢ２／抗ＥｒｂＢ３抗体は、４０ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、１２ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、および／または５ｍｇ／ｋｇから選択される用量で投与される。一実施形態において、抗体の用量は時間の経過にしたがって変更される。例えば、抗体は、最初は高用量で投与されて時間の経過にしたがって低減されてもよく、例えば、用量４０ｍｇ／ｋｇが用量３５ｍｇ／ｋｇに低減されてもよいし、または用量２０ｍｇｋｇが用量１５ｍｇ／ｋｇに低減されてもよい。別の実施形態において、抗体は、最初は低用量で投与されて時間の経過にしたがって増加される。
【００５５】
ＶＩ．治療プロトコル
適切な治療プロトコルは、例えば、患者（つまり、ヒト対象）が、１日用量の（Ａ）ラパチニブ（食物を摂取して１時間以内に経口（ＰＯ）で約７５０または約１０００ｍｇ）；１週間用量の（Ｂ）パクリタキセル（６０分間にわたって静脈内注入によって）を用量約８０ｍｇ／ｍ２で；１週間用量の（Ｃ）トラスツズマブ（９０分間のＩＣによって）を最初の一週間は負荷投与量４ｍｇ／ｋｇで、その後は維持投与量２ｍｇ／ｋｇで；１週間用量の（Ｄ）二重特異性抗ＥｒｂＢ２／抗ＥｒｂＢ３抗体（最初の１週間は９０分間にわたって、その後は６０分間にわたって静脈内注入によって）を開始用量約２０ｍｇ／ｋｇで；投与を受けるプロトコルを含む。別の例示的な治療プロトコルは、患者が３週間ごとに、（Ａ）ドセタキセルを用量約７５ｍｇ／ｍ２で（６０分間にわたって静脈内注入によって）；（Ｂ）トラスツズマブ（最初の静脈内注入では９０分間にわたって負荷投与量約８ｍｇ／ｋｇで、その後は６０分間にわたって約６ｍｇ／ｋｇの注入）；および（Ｃ）二重特異性抗ＥｒｂＢ２／抗ＥｒｂＢ３抗体（最初の週に開始用量約３０ｍｇ／ｋｇにて９０分間にわたって静脈内注入し、その後は６０分間にわたる注入によって）の投与を受けるプロトコルである。
【００５６】
別の実施形態において、投与される二重特異性抗ＥｒｂＢ２／抗ＥｒｂＢ３抗体の量は、各投与について一定である。別の実施形態において、投与される抗体の量は、各投与によって異なる。例えば、抗体の維持（または後続（ｆｏｌｌｏｗ−ｏｎ））投与量は、最初に投与される負荷投与量よりも多いかまたは同じであり得る。別の実施形態において、抗体の維持投与量は、負荷投与量よりも少ないかまたは同じであり得る。
【００５７】
一実施形態において、二重特異性抗ＥｒｂＢ２／抗ＥｒｂＢ３抗体は、少なくとも１サイクルの二重特異性抗ＥｒｂＢ２／抗ＥｒｂＢ３抗体併用療法の前に、単独療法として投与される。
【００５８】
ＶＩＩ．結果
治療法に対する反応は以下を含み得る：
病理的完全奏効（ｐＣＲ）：最初の全身的治療後の乳房およびリンパ節における浸潤癌がない状態；
完全奏効（ＣＲ）：すべての標的病変の消失。病理学的なリンパ節（標的であろうと、非標的であろうと）の短軸が＜１０ｍｍに減少；
部分奏効（ＰＲ）：ベースライン径和を基準とすると、標的病変の寸法の合計の少なくとも３０％が減少；
安定（ＳＤ）：研究中の最小の径和を基準として、部分奏効を認定するのに十分な縮小も、進行性疾患を認定するのに十分な増加もない；あるいは
一方で、非ＣＲ／非ＰＤは、１つまたは複数の非標的病変の存続および／または正常範囲を超える腫瘍マーカーレベルの維持を意味する。
【００５９】
進行（ＰＤ）は、研究中の最小の径和を基準として、標的病変の寸法の合計が少なくとも２０％増加することを意味する（それが研究中の最小である場合には、これはベースライン径和を含む）。２０％の相対的な増加に加えて、その和は、５ｍｍの絶対的増加も示さなければならない。１つまたは複数の新たな病変の出現も、進行とみなされる。
【００６０】
例示的な結果において、本明細書に開示される方法に従って処置された患者は、乳癌の少なくとも１つの兆候の改善が得られる。
【００６１】
一実施形態において、そのように処置された患者は、ｐＣＲ、ＣＲ、ＰＲ、またはＳＤを示す。
【００６２】
別の実施形態において、そのように処置された患者は、腫瘍の縮小および／または成長速度の低下、つまり腫瘍成長の抑制を経験する。別の実施形態において、不要な細胞増殖が低減または抑制される。さらに別の実施形態において、癌細胞数が低減される；腫瘍サイズが縮小される；周辺臓器への癌細胞浸潤が抑制され、遅れ、減速し、かつ停止される；腫瘍の転移が遅くなり、抑制される；腫瘍成長が抑制される；腫瘍の再発が予防されるかまたは遅くなる；癌に伴う症状の１つまたは複数がある程度まで軽減される；のうちの１つまたは複数が起こり得る。
【００６３】
他の実施形態において、かかる改善は、測定可能な腫瘍病変の量の減少および／またはサイズの縮小によって測定される。測定可能な病変は、少なくとも１つの寸法（最長径が記録される）について正確に測定することができる病変として定義され、ＣＴスキャン（ＣＴスキャンのスライス厚５ｍｍ以下）による場合は１０ｍｍ以上であり、臨床検査による場合はカリパス測定１０ｍｍであり、または胸部Ｘ線による場合は２０ｍｍ超である。非標的病変（例えば、病理学的なリンパ節）のサイズも、改善に関して測定することができる。一実施形態において、病変は、胸部Ｘ線またはＣＴもしくはＭＲＩフィルム上で測定することができる。
【００６４】
他の実施形態において、治療に対する奏効性を、細胞学または組織学を用いて評価することができる。測定可能な腫瘍が奏効または安定の基準を満たしている場合には、治療中に出現するかまたは悪化する滲出液の腫瘍性起源を細胞学的に確認することは、奏効または安定（滲出液は治療の副作用であり得る）と進行とを区別するとみなすことができる。
【００６５】
一部の実施形態において、本発明に記載の方法に従って、有効量の二重特異性抗ＥｒｂＢ２／抗ＥｒｂＢ３抗体と、ラパチニブ、パクリタキセルおよびトラスツズマブの組み合わせのいずれか、またはドセタキセルおよびトラスツズマブの組み合わせとを投与することによって、乳房腫瘍サイズの縮小、時間の経過にしたがって現れる転移性病変の数の低減、完全寛解、部分寛解、安定、全奏効率の向上、または病理的完全奏効からなる群より選択される少なくとも１つの治療効果が得られる。一部の実施形態において、提供される治療方法は、ラパチニブ、パクリタキセルおよびトラスツズマブの組み合わせのいずれか、またはドセタキセルおよびトラスツズマブの組み合わせによって達成されるよりも優れた、比較に値する臨床的利益率（ＣＢＲ＝ＣＲ＋ＰＲ＋６ヶ月以上のＳＤ）をもたらす。他の実施形態において、臨床的利益率の向上は、ＭＭ−１１１の非存在下での、ラパチニブ、パクリタキセルおよびトラスツズマブの組み合わせのいずれか、またはドセタキセルおよびトラスツズマブの組み合わせと比較して、約２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％またはそれを超える。
【００６６】
ＶＩＩＩ．キットおよび単位剤形
上記の方法で使用するために適合された治療有効量で、ＭＭ−１１１などの二重特異性抗ＥｒｂＢ２／抗ＥｒｂＢ３抗体と、薬学的に許容される担体とを含有する医薬組成物を含むキットも提供される。このキットは、癌を有する患者に投与するために当該キットに含まれている組成物を実施者（例えば、医師、看護師、または患者）が投与することを可能にする説明書（例えば、投与スケジュールを含む）も任意で含有し得る。一実施形態において、そのキットはさらに、パクリタキセル、ラパチニブ、ドセタキセル、およびトラスツズマブのうちの１種または複数種を含む。一実施形態において、そのキットは、２０ｍＭ  ヒスチジン、１５０ｍＭ  塩化ナトリウム（ｐＨ６．５）中に、濃度２５ｍｇ／ｍｌのＭＭ−１１１を１０．１ｍＬ含有する使い捨て滅菌バイアルにおけるＭＭ−１１１を含む。別の実施形態において、そのキットはシリンジを含む。別の実施形態において、そのキットは、低タンパク質結合性０．２２μｍインラインフィルターを含む。
【００６７】
任意で、そのキットは、上記で提供される方法に従って単回投与するための、有効量の抗体（例えば、ＭＭ−１１１）を含有する単回投与用医薬組成物の複数のパッケージを含む。任意で、医薬組成物を投与するのに必要な装置または器具が、キットに含まれ得る。例えば、キットは、上記の方法で投与するために指定される用量（ｍｇ／ｋｇ）の約１００倍の量のＭＭ−１１１を含有する、１つまたは複数の予め充填されたシリンジを提供し得る。任意で、そのキットはさらに、パクリタキセル、ラパチニブ、ドセタキセル、および／またはトラスツズマブのうちの１種または複数種を、投与に望ましい単位剤形（例えば、パクリタキセル、ラパチニブ、ドセタキセル、および／またはトラスツズマブの製造元によって供給されている単位剤形）で含み得る。
【００６８】
以下の実施例は単なる例証であり、本発明の開示内容を読めば、当業者には多くの変形形態および同等物が明らかであるため、この開示内容の範囲を制限するものと決して解釈すべきではない。
【実施例】
【００６９】
ヒトにおける臨床試験：研究デザイン
一実施形態において、ヒト臨床試験研究は、以下の処置：シスプラチン、カペシタビン、およびトラスツズマブ、ラパチニブおよびトラスツズマブ、パクリタキセルおよびトラスツズマブ；ラパチニブ、パクリタキセルおよびトラスツズマブ；またはドセタキセルおよびトラスツズマブのうちの１つと併用したアドオンデザインでのＭＭ−１１１の非盲検、多施設、用量漸増研究である。ＭＭ−１１１および併用処置は、以下の実施例に記載のサイクルで施される。用量制限毒性（ＤＬＴ）評価および用量漸増決定のための安全性評価期間は、１完全サイクル（３週サイクルに対しては２１日、４週サイクルに対しては２８日）である。
【００７０】
以前に標準療法に失敗している、ＨＥＲ２＋固形腫瘍タイプを有する患者が登録され得る。この研究は、標準的な３＋３デザインである。以下の実施例１（ラパチニブ、トラスツズマブおよびパクリタキセル）に記載のレジメンについては、ＭＭ−１１１の開始用量は２０ｍｇ／ｋｇであり、ＭＭ−１１１は週１回投与される。以下の実施例２（ドセタキセルおよびトラスツズマブ）に記載のレジメンについては、ＭＭ−１１１開始用量は３０ｍｇ／ｋｇであり、ＭＭ−１１１は３週間ごとに投与される。患者３名のうち１名においてサイクル中にＤＬＴが確認された場合には、コホートは患者６名に拡大される。その用量で第２のＤＬＴが確認された場合には、前回の用量レベルが最大耐量（ＭＴＤ）であると決定される；しかしながら、中間の用量レベルが評価され得る。第２のＤＬＴがない場合には、投与は、ＭＭ−１１１の後続の用量レベルに進み、各併用療法に対して指定される最高用量レベルまで併用レジメンを進める。患者が最高用量レベルで過剰な毒性を経験した場合、患者はそれより低い用量のＭＭ−１１１の投与を受ける（例えば、２０→１５ｍｇ／ｋｇ）。薬剤を共に最初に投与する前および後に、評価スケジュールに記載のように血液が採取され、他の処置と併用されたＭＭ−１１１のＰＫが決定される。
【００７１】
実施例１：ラパチニブ、パクリタキセル、トラスツズマブおよびＭＭ−１１１での処置
ラパチニブおよびトラスツズマブは、個々の薬剤と比較すると相乗作用を発揮することが示されている（Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，２０１０）。トラスツズマブとパクリタキセルの組み合わせは、ＨＥＲ２陽性乳癌患者における有効な療法である。最近では、Ｂａｓｅｌｇａらによって、患者を３群にランダム化して、（１）ラパチニブ単独１５００ｍｇを経口で毎日（Ｎ＝１５４）または（２）負荷投与量４ｍｇ／ｋｇおよび維持投与量２ｍｇ／ｋｇのトラスツズマブ（Ｎ＝１４９）または（３）ラパチニブ（１０００ｍｇ）とトラスツズマブの組み合わせ（Ｎ＝１５２）のいずれかを６週間投与する術前補助療法の研究結果が報告された。その後、患者は、さらに１２週間、パクリタキセル８０ｍｇ／ｍ２と併せて同じ処置を毎週受けた。この第ＩＩＩ相研究（ＮｅｏＡＬＴＴＯ）のプライマリー・エンドポイントは病理的完全奏効率（ｐＣＲ）であった。
【００７２】
ｐＣＲ率は、ラパチニブおよびトラスツズマブが投与された群（患者１５２名のうち７８名［５１．３％；９５％ＣＩ  ４３．１〜５９．５］）の方が、トラスツズマブのみを投与した群（患者１４９名のうち４４名［２９．５％；２２．４〜３７．５］）よりも有意に高かった（差２１．１％，９．１〜３４．２，ｐ＝０．０００１）。ラパチニブ群（患者１５４名のうち３８名［２４．７％，１８．１〜３２．３］）とトラスツズマブ群との間にｐＣＲの有意な差はなかった（差−４．８％，−１７．６〜８．２，ｐ＝０．３４）。大きな心機能不全は起こらなかった。グレード３の下痢の頻度は、トラスツズマブ単独（３名［２．０％］）よりも、ラパチニブ（患者３６名［２３．４％］）およびラパチニブ＋トラスツズマブ（３２名［２１．１％］）の方が高かった。トラスツズマブ＋ラパチニブ群では、このためプロトコルを修正し、ラパチニブの用量を７５０ｍｇに下げた。同様に、グレード３の肝酵素変化が、トラスツズマブ（１１名［７．４％］）よりも、ラパチニブ（２７名［１７．５％］）およびラパチニブ＋トラスツズマブ（１５名［９．９％］）で高頻度であった。
【００７３】
要約すると、ラパチニブ、トラスツズマブおよびパクリタキセル療法は有効でありかつかなり忍容性がよい。前臨床的に、ＭＭ−１１１は、個々の薬剤としても併用しても、これらすべての３種の薬物（ラパチニブ、トラスツズマブ、パクリタキセル）に相加的である。今日まで、これらの組み合わせで毒性が重なるという証拠は全くなく（上記のＮｅｏＡＬＴＴＯデータによって実証された）、したがって薬物４種の併用の安全性および有効性を評価することに強い関心がある。
【００７４】
治療レジメン：ラパチニブ、パクリタキセル、およびトラスツズマブ＋ＭＭ−１１１
ラパチニブ＋トラスツズマブ＋パクリタキセル＋ＭＭ−１１１のレジメンは、４週間の治療サイクルに従う。この抗癌療法は、以下の順序で施される：
１）ラパチニブ２）パクリタキセル３）トラスツズマブおよび４）ＭＭ−１１１。
【００７５】
2015520153.tif 000005
a  250mg錠剤が、食物摂取から1時間以内に毎日経口摂取され、注入日には注入が行われる直前に摂取される。
b  パクリタキセルは、静脈内注入で80mg/m2にて毎週60分間にわたって投与される。その注入は、パクリタキセルの添付文書および施設ガイドラインに指示される通りに調製される。パクリタキセルが投与されるすべての患者が、地方施設ガイドラインに従って前投薬される。
c  トラスツヅマブの初回用量は、静脈内注入によって90分間にわたって投与される負荷投与量4mg/kgであり、続いて30分間にわたる2mg/kgの投与が毎週行われる。
d  初回用量のＭＭ−１１１が90分間にわたって投与され、その後、注入関連反応がない場合は、60分間にわたる投与が毎週行われる。
e  先の用量レベルからの安全性およびPKデータの評価に基づいて、レベル2が登録され得る。
【００７６】
パクリタキセルの投与は、サイクル１の１日目に初回用量で開始される。その注入は、パクリタキセルの添付文書で指示されるとおりに調製される。パクリタキセルが投与されるすべての患者が地方施設ガイドラインに従って前投薬されるべきである。さらに、治療の詳細および用量の変更、部位についても、その制度ガイドラインが参照される。
【００７７】
このレジメンでの治療は、疾患の進行、容認できない毒性、または同意の撤回まで続けられる。しかしながら、組み合わせ内の１種類の薬物に毒性が限定される場合（例えば、パクリタキセルが原因で神経障害が起こる場合）、治療は、進行まで残りの薬剤で続けられる。
【００７８】
以下の有害事象（ＡＥ）は、ラパチニブとトラスツズマブの組み合わせで比較的一般的であり、予想されるものである。その組み合わせに関連するグレード３の事象には、下痢（１７％）、疲労（１１％）、および発疹（６％）が含まれる。以下のＡＥ：注入反応および血液毒性は、ラパチニブ、トラスツズマブおよびパクリタキセルの組み合わせで比較的一般的であり、予想されるものである。
【００７９】
この組み合わせに関して、関連性基準が少なくとも「起こり得る（ｐｒｏｂａｂｌｅ）」または「確定的（ｄｅｆｉｎｉｔｅ）」または「不明（ｕｎｋｎｏｗｎ）」である場合、および疾患の進行に関連しない場合には、以下の有害事象は、サイクル１の間に起こった場合にＤＬＴとみなされる。
７日超のグレード４の好中球減少、または３８．５℃以上の発熱を合併するグレード３もしくは４の好中球減少（つまり、熱性好中球減少）および／または確認された感染症；
グレード３もしくは４の血小板減少および／または７日超の貧血、あるいは出血を合併するグレード３もしくは４の血小板減少；
グレード３または４の非血液毒性（２週間未満の疲労／無力症を除いて、最適な制吐薬の非存在下での食欲不振、悪心／嘔吐、最適な下痢止め薬の非存在下での下痢、アルカリホスファターゼの変化、または脱毛症）；
ＭＭ−１１１に関連するグレード３または４の注入反応；
２週間を超えて続くグレード３または４の発疹；
薬物関連毒性のため、最初の治療サイクルにわたり計画された４回のＭＭ−１１１投薬すべての送達不能；
ＭＭ−１１１投与に直接起因し得るグレード３または４の注入反応。
【００８０】
以下は用量を制限するものとみなされない：
パクリタキセル投与が原因のグレード３または４の注入反応；
トランスアミナーゼ、総ビリルビン、またはアルカリホスファターゼレベルのグレード３の上昇。
【００８１】
ラパチニブおよびトラスツズマブは、心機能不全にも関連していた。心機能不全に対するＤＬＴは、ＮＣＩ  ＣＴＣＡＥ  ｖｅｒｓｉｏｎ４．０によるグレード２より上か、またはＬＶＥＦが施設基準値下限（ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎ'ｓ  ＬＬＮ）未満に低下した患者における心不全を含む。
【００８２】
患者は、１）血清総ビリルビン≦１．５×正常値上限（ＵＬＮ）、２）アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、およびアルカリホスファターゼ≦２．５×ＵＬＮ（肝臓転移が存在する場合、５×ＵＬＮは容認される）によって証明される、適切な肝機能を持っていなければならない。
【００８３】
ＭＭ−１１１の、明らかにレジメンに関連しかつ予想されない任意の他の毒性は、サイクル１におけるＤＬＴのカテゴリーに割り当てる前に、研究者、メディカルモニターおよびスポンサーの間で検討される。ＤＬＴを経験した患者が、ＭＭ−１１１での治療から臨床的な利益も得られているという証拠がある場合には、研究者、メディカルモニターおよびスポンサーは、その症例の詳細を評価する。共通見解が、患者にとって連続治療が得策であると判断された場合には、次に低い容量レベルで研究が続けられる。
【００８４】
実施例２：ドセタキセルおよびトラスツズマブ＋ＭＭ−１１１での治療
前臨床的に、ドセタキセルとＭＭ−１１１の組み合わせは、有効性の観点から付加的である。かかるレジメンにＭＭ−１１１を加えると、ＥｒｂＢ３の抑制によって、ＨＥＲに対する治療法および腫瘍の再増殖に対する耐性が防止され得、仮説上は、効果的なレジメンの有効性が増強され得る。
【００８５】
現在のマルチアーム研究において、ＭＭ−１１１は、毎週投与されるタキサン（パクリタキセル）およびトラスツズマブと併用されており、今日までのところ忍容性がよい。パクリタキセル、トラスツズマブおよびＭＭ−１１１の毒性が重複しているという証拠はない。トラスツズマブと併用される３週のドセタキセルレジメンと、トラスツズマブと併用される毎週のパクリタキセルレジメンのどちらも、ＨＥＲ２陽性乳癌に対して認可されている（ＦＤＡ；ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）［トラスツズマブ］Ｕ．Ｓ．Ｐａｃｋａｇｅ  Ｉｎｓｅｒｔ２０１０）。最終的に、ドセタキセル、トラスツズマブおよびＭＭ−１１１で構成される３週間ごとのレジメンを開発することが目的である。かかるレジメンは、ＨＥＲ２陽性疾患で使用される、タキサンとトラスツズマブの標準的な組み合わせ（３週間ごと）に加える場合のＭＭ−１１１の役割を評価するのに有用であるだろう。
【００８６】
ドセタキセル、トラスツズマブおよびパーツズマブの組み合わせは、ＣＬＥＯＰＡＴＲＡ研究のレポート（Ｂａｓｅｌｇａ，Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ２０１１）に従って、可能性のある認可についての審査を受けている。その研究では、ドセタキセルおよびトラスツズマブを単独で使用した場合と比較して、この組み合わせによって、転移性ＨＥＲ２陽性乳癌を有する患者において最先端の設定にて無増悪生存期間が６ヶ月向上した。この３つ組のレジメンは、ネオアジュバント設定においても評価され、Ｎｅｏｓｐｈｅｒｅ研究（Ｇｉａｎｎｉ  ｅｔ  ａｌ，Ｌａｎｃｅｔ  ２０１２）におけるドセタキセルおよびトラスツズマブと比較された。３つ組（パーツズマブおよびトラスツズマブ＋ドセタキセル）で処置された患者（４５．８％［９５％ＣＩ  ３６．１〜５５．７］）は、トラスツズマブ＋ドセタキセルを投与された患者と比較して有意に向上したｐＣＲを有した（２９．０％［２０．６〜３８．５］；ｐ＝０．０１４１）。パーツズマブ＋ドセタキセルを投与された女性（２４．０％［１５．８〜３３．７］）は、パーツズマブおよびトラスツズマブを投与された女性（１６．８％［１０．３〜２５．３］）と同程度のｐＣＲを有した。これは、認可された場合にはＨＥＲ２陽性乳癌患者の治療の新規な標準となり得る。３週間に１回のＭＭ−１１１のレジメンが、上記のＣＬＥＯＰＡＴＲＡ研究に記載のパーツズマブをベースとするレジメンに対するベンチマークを行うのに有用であるだろう。
【００８７】
治療レジメン：ドセタキセル、トラスツズマブ＋ＭＭ−１１１
ドセタキセルおよびトラスツズマブおよびＭＭ−１１１による治療のレジメンは、３週治療サイクルに従う。この抗癌療法は、以下の順序で行われる：１）ドセタキセル、２）トラスツズマブ、および３）ＭＭ−１１１。
【００８８】
2015520153.tif 000006
a  ドセタキセルの投与は、サイクル1の1日目に初回用量で開始するべきであり、3週間ごとに60分間にわたって静脈内注入で投与される。その注入は、ドセタキセルの添付文書および施設ガイドラインに指示される通りに調製される。ドセタキセルが投与されるすべての患者は、地方施設ガイドラインに従って前投薬されるべきである。
b  トラスツヅマブの初回用量は、静脈内注入によって90分間にわたって投与される負荷投与量8mg/kgであり、続いて60分間にわたる6mg/kgの投与が3週間ごとに行われる。
c  初回用量のＭＭ−１１１が90分間にわたって投与され、その後、注入関連反応がない場合は、60分間にわたる投与が3週行われる。
【００８９】
ドセタキセルの３週サイクルが６回まで行われる。その他には、疾患の進行、容認できない毒性、または同意の撤回まで、ドセタキセルでの治療の続行は研究責任者（ＰＩ）の自由裁量に従う。ＭＭ−１１１およびトラスツズマブでの治療は、疾患の進行、容認できない毒性、または同意の撤回まで続けられる。
【００９０】
Ｇ−ＣＳＦの予防的使用は、研究治療を受けている間にグレード３もしくは４の好中球減少または好中球減少性発熱のうち少なくとも１つのエピソードを有する患者にのみ許可される。
【００９１】
注入反応、体液貯留および血液毒性は、ドセタキセルでは一般的である。
【００９２】
この組み合わせに関して、関連性基準が少なくとも「起こり得る」または「確定的」または「不明」である場合、および疾患の進行に関連しない場合には、以下の有害事象は、サイクル１の間に起こった場合にＤＬＴとみなされる。
グレード３もしくは４の血小板減少および／または７日超の貧血、あるいは出血を合併するグレード３もしくは４の血小板減少；
７日超のグレード４の好中球減少、または３８．５℃以上の発熱を合併するグレード３もしくは４の好中球減少（つまり、熱性好中球減少）および／または記述される感染症；
任意のグレード３または４の非血液毒性（２週間未満の疲労／無力症を除いて、最適な制吐薬の非存在下での食欲不振、悪心／嘔吐、最適な下痢止め薬の非存在下での下痢、アルカリホスファターゼの変化、または脱毛症）；
ＭＭ−１１１投与に直接起因し得るグレード３または４の注入反応。
【００９３】
心機能不全に対するＤＬＴは、ＮＣＩ  ＣＴＣＡＥ（ｖｅｒｓｉｏｎ４．０）グレード２以上である心不全、またはＬＶＥＦが施設基準値下限未満に低下した患者における心不全を含む。
【００９４】
以下は用量を制限するものとみなされない：
ドセタキセル投与が原因のグレード３または４の注入反応
トランスアミナーゼ、総ビリルビン、またはアルカリホスファターゼレベルのグレード３の上昇。
【００９５】
患者は、付随的に上昇した場合、１）正常範囲内の血清ビリルビン、ならびに１．５×ＵＬＮ未満のＡＳＴおよび／またはＡＬＴ、ならびに２．５×ＵＬＮ未満のアルカリホスファターゼによって証明される適切な肝機能を有していなければならない。
【００９６】
サイクル１におけるＤＬＴのカテゴリーに割り当てる前に、研究者、メディカルモニターおよびスポンサーの間で任意の他の毒性が検討される。ＤＬＴを経験した患者が、ＭＭ−１１１での治療から臨床的な利益も得られているという証拠がある場合には、研究者、メディカルモニターおよびスポンサーは、その症例の詳細を評価する。共通見解が、患者にとって連続治療が得策であると判断された場合には、次に低い容量レベルにて患者で研究が続けられる。
【００９７】
ドセタキセルおよびトラスツズマブが投与される患者については、顆粒球コロニー刺激因（Ｇ−ＣＳＦ）の使用が、好中球減少または好中球減少性発熱を有する患者を治療するために許可され、Ｇ−ＣＳＦの予防的使用は、以前に細胞毒性療法を受けてグレード３もしくは４の好中球減少または好中球減少性発熱のうち少なくとも１つのエピソードの履歴を有する患者のみに許される。
【００９８】
実施例３：カペシタビン、シスプラチン、およびトラスツズマブ＋ＭＭ−１１１での治療
ＨＥＲ２陽性癌（例えば、ＨＥＲ２  ２＋またはＨＥＲ２  ３＋）を有する患者をＭＭ−１１１併用療法で治療する。一実施形態において、これまで未処置のＨＥＲ２＋転移性胃癌またはＧＥＪ癌を有する患者が、この研究のシスプラチン、カペシタビン、およびトラスツズマブ＋ＭＭ−１１１アーム上に登録され得る。この研究は、標準的な３＋３デザインである。一実施形態において、ＭＭ−１１１の初回量は１０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態において、初回用量のＭＭ−１１１は５ｍｇ／ｍｌであるが、他の実施形態では、ＭＭ−１１１は、例えば約５００μｇ／ｍＬ〜約５．０ｍｇ／ｍＬの初回用量で投与され得る。一部の実施形態において、カペシタビンの用量が、１０００ｍｇ／ｍ２から８００ｍｇ／ｍ２に低減される。
【００９９】
この抗癌療法は、以下の順序で施される：１）カペシタビン、２）シスプラチン、３）トラスツズマブ、および４）ＭＭ−１１１。
【０１００】
2015520153.tif 000007
a  6サイクルの間、各3週間の1日目に静脈内注入により2時間にわたり投与される。シスプラチンを投与されるすべての患者が、添付文書および地方施設ガイドラインに従って前投薬されるべきである。
b  21日（3週）サイクルの14日間、一定時間に1日2回経口投与される。
c  静脈内注入によって、初回用量のトラスツヅマブが負荷用量8mg/kgで90分間にわたって投与され、続いて3週間ごとに30〜90分間にわたって6mg/kgで投与される。
d  初回用量のＭＭ−１１１が90分間にわたって投与され、その後、注入関連反応がない場合は、毎週60分間にわたって投与される。
【０１０１】
実施例４：ラパチニブ＋／−トラスツズマブ＋ＭＭ−１１１での治療
このレジメンは４週間の治療サイクルに従う。この抗癌療法は、以下の順序で施される：１）ラパチニブ、２）トラスツズマブ、および３）ＭＭ−１１１。
【０１０２】
2015520153.tif 000008
a  注入日の間、診療所において食物を摂取して1時間以内に250mg錠剤が毎日経口摂取される。
b  トラスツヅマブの初回用量は、静脈内注入によって90分間にわたって投与される負荷投与量4mg/kgであり、続いて2mg/kgで30分間にわたって毎週投与される。
c  初回用量のＭＭ−１１１が、90分間にわたって投与され、その後、注入関連反応がない場合は、60分間にわたって毎週投与される。
d  ホルモン受容体陽性である患者が、PI自由裁量にてレトロゾール2.5mgを毎日経口投与され得る。
e  レベル-1〜4からの安全性およびPKデータの評価に基づいて、レベル4が登録され得る
【０１０３】
実施例５：ＭＭ−１１１のアミノ酸配列（配列番号：１）
2015520153.tif 000009
【０１０４】
実施例６：パクリタキセル＋トラスツズマブ＋ＭＭ−１１１
ＨＥＲ２陽性癌（例えば、ＨＥＲ２  ２＋またはＨＥＲ２  ３＋）を有する患者をＭＭ−１１１併用療法で治療する。一実施形態において、転移性または局所進行性（切除不能）の、ＨＥＲ２を発現している下部食道癌、ＧＥ接合部癌または胃癌を有しており、かつトラスツズマブの使用ありまたはなしで最先端のフルオロピリミジン／白金系による処置を受けた後に悪化した患者を治療する。一実施形態において、患者は、ＩＨＣによってＨＥＲ２  ２＋またはＨＥＲ２  ３＋である。一部の実施形態において、患者はＨＥＲ２  ２＋かつＦＩＳＨ陽性である。患者は、７±２日ごとに１回、ＭＭ−１１１およびトラスツズマブの投与を伴う４週間治療サイクルに従うレジメンで処置される。抗癌療法は、以下の順序：１）パクリタキセル、２）トラスツズマブ、および３）ＭＭ−１１１で静脈内注入によって投与される。研究薬物は、レジメンの各成分の投与間の時間間隔なく連続的に投与される。パクリタキセルは、４週間の治療サイクルの最初の３週間投与され、続いてパクリタキセル治療を１週間休止する。
【０１０５】
パクリタキセルは静脈内注入で約６０分間にわたって投与される。その注入は、パクリタキセル添付文書に指示されているように、かつ施設ガイドラインに従って調製される。パクリタキセルおよびトラスツズマブを投与されるすべての患者が、地方施設ガイドラインに従って前投薬されるべきである。
【０１０６】
初回用量のトラスツズマブが静脈内注入によって負荷投与量約４ｍｇ／ｋｇで約９０分間にわたって投与され、その後、約２ｍｇ／ｋｇで約３０分間にわたって毎週投与される。
【０１０７】
初回用量のＭＭ−１１１が約９０分間にわたって投与され、その後、注入関連反応がない場合は、約６０分間にわたって毎週投与される。
【０１０８】
2015520153.tif 000010
a  パクリタキセルは静脈内注入で60分間にわたって投与される。その注入は、パクリタキセルの添付文書および施設ガイドラインに指示されているように調製されなければならない。パクリタキセルを投与されるすべての患者が、地方施設ガイドラインに従って前投薬されるべきである。
b  トラスツヅマブの初回用量は、静脈内注入によって負荷投与量4mg/kgで90分間にわたって投与され、続いて2mg/kgで60分間にわたって毎週投与される。
c  初回用量のＭＭ−１１１が90分間にわたって投与され、その後、注入関連反応がない場合は、60分間にわたって毎週投与される。
【０１０９】
実施例７：パクリタキセル＋ＭＭ−１１１
ＨＥＲ２陽性癌（例えば、ＨＥＲ２  ２＋またはＨＥＲ２  ３＋）を有する患者をＭＭ−１１１併用療法で治療する。一実施形態において、転移性または局所進行性（切除不能）の、ＨＥＲ２を発現している下部食道癌、ＧＥ接合部癌または胃癌を有しており、かつトラスツズマブの使用ありまたはなしで最先端のフルオロピリミジン／白金系による処置を受けた後に悪化した患者を治療する。一実施形態において、患者は、ＩＨＣによってＨＥＲ２  ２＋またはＨＥＲ２  ３＋である。一部の実施形態において、患者はＨＥＲ２  ２＋かつＦＩＳＨ陰性である。これらの患者は、７±２日ごとに１回、ＭＭ−１１１の投与を伴う４週間治療サイクルに従うレジメンで処置される。抗癌療法は、１）パクリタキセルおよび２）ＭＭ−１１１の順で静脈内注入によって投与される。研究薬物は、レジメンの各成分の投与間の時間間隔なく連続的に投与される。
【０１１０】
パクリタキセルは、４週間の治療サイクルの最初の３週間投与され、続いてパクリタキセル治療を１週間休止する。パクリタキセルは静脈内注入で約６０分間にわたって投与される。その注入は、パクリタキセル添付文書に指示されているように、かつ施設ガイドラインに従って調製される。パクリタキセルを投与されるすべての患者が、地方施設ガイドラインに従って前投薬されるべきである。
【０１１１】
初回用量のＭＭ−１１１が約９０分間にわたって投与され、その後、注入関連反応がない場合は、約６０分間にわたって毎週投与される。
【０１１２】
投与スキーム
2015520153.tif 000011
【０１１３】
パクリタキセルは、６０分間にわたって静脈内注入で投与される。その注入は、パクリタキセル添付文書に指示されているように、かつ施設ガイドラインに従って調製される。パクリタキセルを投与されるすべての患者が、地方施設ガイドラインに従って前投薬されるべきである。
【０１１４】
初回用量のＭＭ−１１１が９０分間にわたって投与され、その後、注入関連反応がない場合は、毎週６０分間にわたって投与される。
【０１１５】
実施例８：維持投与
別の実施形態において、前述の実施例のいずれかの治療レジメンに従って、少なくとも６サイクルの化学療法を受け、かつ疾患が安定したかまたは良くなった患者が維持療法を受ける。化学療法の終了日から２８日以内に、患者は維持治療に進む。ＨＥＲ２  ＩＨＣ陽性の患者は、維持投与量の、トラスツズマブ単独、またはトラスツズマブと二重特異性抗ＨＥＲ２、抗ＨＥＲ３抗体の組み合わせが投与される。
【０１１６】
当業者は、単に通常の実験を使用して、本明細書に記載の特定の実施形態の多くの均等物を認識し、確かめ、実行することができる。かかる均等物は、以下の特許請求の範囲に包含されることが意図される。従属項で開示される実施形態のいずれの組み合わせも、開示内容の範囲内である。
【０１１７】
本明細書に記載のすべての特許、特許出願および特許公開は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【配列表】
2015520153000001.app
【国際調査報告】
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