(57)【要約】  本発明は、Ｓｙｋ阻害剤であり、自己免疫疾患及び炎症性疾患の治療に有用である式（Ｉ）2015535227.tif 000141  ［式中、すべての可変置換基はここに記載の通りである］の新規化合物の使用に関する。【選択図】なし
2015535227.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
2015535227.tif 000140
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１’、ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＲ１’’２）ｎＲ１’、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＲ１’’２）ｎＲ１’、又はＮＨＲ１’であり、
Ｒ１’は、低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、低級アルキルヘテロシクロアルキル、Ｏ（＝Ｏ）Ｒ１’’、ＯＨ、又はヘテロアリールであり、
各Ｒ１’’は、独立してＨ又は低級アルキルであり、
ｎは、０、１又は２であり、
Ｒ２は、単環式もしくは二環式不飽和又は部分飽和ヘテロアリールであって、一又は複数のＲ２’で置換されていてもよく、
各Ｒ２’は、独立して低級アルキル、低級アルコキシ、又はフェニルであり、
Ｘ１は、ＮＨ又はＣＨであり、且つ、
Ｘ２は、ＣＨ又はＳである］
の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ２が、一もしくは複数のＲ２’で置換されていてもよい二環式不飽和又は部分飽和ヘテロアリールである、請求項１の化合物。
【請求項３】
Ｒ２が、一又は複数のＲ２’で置換されていてもよいチアゾリル、トリアゾロピリジニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、シクロペンタチアゾリル、イミダゾピリジニル、ピリジニル、テトラヒドロベンゾチアゾリル、トリアゾロピリジニルである、請求項１の化合物。
【請求項４】
Ｘ１がＮＨであり、Ｘ２がＣＨである、請求項１から３の何れか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｘ１がＣＨであり、Ｘ２がＳである、請求項１から３の何れか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＲ１’’２）ｎＲ１’である、請求項１から４の何れか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１がＨである、請求項１から４の何れか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１がＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＲ’’２）ｎＲ１’である、請求項１から４の何れか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１がＮＨＲ１である、請求項１から４の何れか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１がＣ（＝Ｏ）ＯＲ１’である、請求項１から４の何れか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２が、一又は複数のＲ２’で置換されていてもよい単環式不飽和ヘテロアリールである、請求項１の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１がＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＲ１’’２）ｎＲ１である、請求項１０の化合物。
【請求項１３】
２−フェニル−５−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チアゾール、
３−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル、
Ｎ−（３−ベンゾチアゾール−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イソブチルアミド、
Ｎ−（３−ベンゾチアゾール−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド、
シクロペンタンカルボン酸（３−ベンゾチアゾール−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド、
シクロプロパンカルボン酸（３−ベンゾチアゾール−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド、
３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−３−（５−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（５−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（６−メトキシピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
（Ｓ）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−Ｎ−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
３−（４−フェニルチアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル、
３−（４，５，６，７−テトラヒドロべンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル、
３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル、
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（４−フェニルチアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−イソプロピル−３−（４−フェニルチアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（４，５，６，７−テトラヒドロべンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−シクロペンチル−３−（４−フェニルチアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
３−（４−フェニルチアゾール−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］チアゾール−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−（４，５，６，７−テトラヒドロべンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−３−（４，５，６，７−テトラヒドロべンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸（３−ベンゾチアゾール−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド、
シクロブタンカルボン酸（３−ベンゾチアゾール−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド、
酢酸２−（３−ベンゾチアゾール−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルカルバモイル）−２−メチル−プロピルエステル、
Ｎ−（３−ベンゾチアゾール−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロピオンアミド、
４−（５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド、
Ｎ−［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−イソブチルアミド、
Ｎ−［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２，２−ジメチル−プロピオンアミド、
シクロペンタンカルボン酸［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド、
テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド、
酢酸２−［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルカルバモイル］−２−メチル−プロピルエステル、
Ｎ−［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロピオンアミド、
３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸イソプロピルアミド、
３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド、
３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド、
３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド、
４−（４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）チアゾール−５−アミン、
４−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）チアゾール−５−アミン、
４−（５−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ペンチルチアゾール−５−アミン、
Ｎ−シクロペンチル−４−（５−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）チアゾール−５−アミン、及び
Ｎ−イソブチル−４−（５−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）チアゾール−５−アミン
からなる群より選択される化合物。
【請求項１４】
炎症性又は自己免疫病状を治療する方法であって、それを必要としている患者に対して、請求項１から１３の何れか一項の化合物の治療的有効量を投与することを含む方法。
【請求項１５】
化学療法剤もしくは抗増殖剤、抗炎症剤、免疫調節剤もしくは免疫抑制剤、神経栄養因子、循環器系疾患を治療するための薬剤、糖尿病を治療するための薬剤、又は免疫不全障害を治療するための薬剤から選択される追加的な治療薬を投与することを更に含む、請求項１４の方法。
【請求項１６】
炎症性病状を治療する方法であって、それを必要としている患者に対して、請求項１から１３の何れか一項の化合物の治療的有効量を投与することを含む方法。
【請求項１７】
リウマチ性関節炎を治療する方法であって、それを必要としている患者に対して、請求項１から１３の何れか一項の化合物の治療的有効量を投与することを含む方法。
【請求項１８】
喘息を治療する方法であって、それを必要としている患者に対して、請求項１から１３の何れか一項の化合物の治療的有効量を投与することを含む方法。
【請求項１９】
ループス、多発性硬化症、リウマチ性関節炎、乾癬、Ｉ型糖尿病、臓器移植、異種移植由来の合併症、糖尿病、がん、喘息、アトピー性皮膚炎、自己免疫甲状腺障害、潰瘍性大腸炎、クローン病、アルツハイマー病及び白血病を含む免疫障害を治療する方法であって、それを必要としている患者に対して、請求項１から１３の何れか一項の化合物の治療的有効量を投与することを含む方法。
【請求項２０】
炎症性病状を治療する方法であって、それを必要としている患者に対して、請求項１から１３の何れか一項の化合物との併用で、抗炎症性化合物の治療的有効量を共投与することを含む方法。
【請求項２１】
免疫障害を治療する方法であって、それを必要としている患者に対して、請求項１から１３の何れか一項の化合物との併用で、免疫抑制化合物の治療的有効量を共投与することを含む方法。
【請求項２２】
少なくとも一種の薬学的に許容される担体、賦形剤又は希釈剤と混合された、請求項１から１３の何れか一項の化合物を含む薬学的組成物。
【請求項２３】
化学療法剤もしくは抗増殖剤、抗炎症剤、免疫調節剤もしくは免疫抑制剤、神経栄養因子、循環器系疾患を治療するための薬剤、糖尿病を治療するための薬剤、及び免疫不全障害を治療するための薬剤から選択される追加的な治療薬を更に含む、請求項２２の薬学的組成物。
【請求項２４】
Ｓｙｋ関連疾患の治療に有用な医薬の製造のための、請求項１から１３の何れか一項の化合物の使用。
【請求項２５】
Ｓｙｋ関連疾患の治療に使用するための、請求項１から１３の何れか一項に記載の化合物。
【請求項２６】
ループス、多発性硬化症、リウマチ性関節炎、乾癬、Ｉ型糖尿病、臓器移植、異種移植由来の合併症、糖尿病、がん、喘息、アトピー性皮膚炎、自己免疫甲状腺障害、潰瘍性大腸炎、クローン病、アルツハイマー病及び白血病を含む免疫障害の治療に使用するための、請求項１から１３の何れか一項に記載の化合物。
【請求項２７】
上に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
プロテインキナーゼは、ヒト酵素の最大のファミリーの一つを構成し、タンパク質にリン酸基を付加することによって多くの異なるシグナル伝達過程を調節し、特にチロシンキナーゼは、チロシン残基のアルコール部分上のタンパク質をリン酸化する。チロシンキナーゼファミリーは、細胞の増殖、遊走、及び分化を制御するメンバーを含む。異常なキナーゼ活性は、がん、自己免疫疾患及び炎症性疾患を含む種々のヒト疾患に関与している。プロテインキナーゼは、細胞シグナル伝達の重要な調節因子の一つであるので、それらは、キナーゼ活性の小分子阻害剤で細胞機能を調節するための手段を提供し、ひいては薬剤設計の絶好の標的となる。キナーゼ媒介性疾患過程の治療に加え、キナーゼ活性の選択的かつ効果的阻害剤もまた、細胞シグナル伝達過程の研究及び治療的に重要な他の細胞標的の同定にも有用である。
【０００２】
ＳＹＫ（脾臓チロシンキナーゼ）は、ＢＣＲシグナル伝達を介したＢ細胞活性化に必須である非受容体チロシンキナーゼである。ＳＹＫは、リン酸化されたＢＣＲへの結合時に活性化されるので、ＢＣＲ活性化に続く早期のシグナル伝達事象を始動させる。ＳＹＫ欠損マウスは、Ｂ細胞発生において早期遮断を示す。故に、ＳＹＫ酵素活性の細胞中での阻害は、自己抗体の産生に対するその効果を介した、自己免疫疾患の治療法として提唱されている。
【０００３】
ＳＹＫは、ＢＣＲシグナル伝達及びＢ細胞活性化におけるその役割に加えて、ＦｃεＲＩ媒介性のマスト細胞脱顆粒化及び好酸球活性化にも重要な役割を担う。したがって、ＳＹＫは、喘息を含むアレルギー性疾患に関連している。ＳＹＫは、ＦｃγＲＩのリン酸化されたガンマ鎖に、そのＳＨ２ドメインを介して結合し、下流のシグナル伝達に必須である。ＳＹＫ欠損マスト細胞は、脱顆粒異常、アラキドン酸及びサイトカイン分泌を示す。このことは、マスト細胞中のＳＹＫ活性を阻害する薬剤についても示されてきた。喘息の動物モデルにおいて、ＳＹＫアンチセンスオリゴヌクレオチドでの治療は、好酸球及び好中球の抗原誘発性の浸潤を阻害する。ＳＹＫ欠損好酸球はまた、ＦｃεＲ刺激に反応して、障害性の活性化を示す。故に、ＳＹＫの小分子阻害剤は、喘息を含むアレルギー誘発性の炎症性疾患の治療に有用であろう。
【０００４】
ＳＹＫ経路の調節に関与する治療が有益であると考慮される数多くの病状に鑑みれば、ＳＹＫ経路を調節する新規化合物とこれらの化合物を使用する方法が多種多様な患者へかなりの治療効果をもたらすはずであることは直ちに明らかである。ここに提供されるのは、ＳＹＫ経路の標的化又はＳＹＫキナーゼの阻害による、自己免疫疾患及び炎症性疾患の治療的処置での使用のための新規化合物である。
【発明の概要】
【０００５】
本願は、式Ｉ
2015535227.tif 000003
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１’、ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＲ１’’２）ｎＲ１’、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＲ１’’２）ｎＲ１’、又はＮＨＲ１’であり、
Ｒ１’は、低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、低級アルキルヘテロシクロアルキル、Ｏ（＝Ｏ）Ｒ１’’、ＯＨ、又はヘテロアリールであり、
各Ｒ１’’は、独立してＨ又は低級アルキルであり、
ｎは、０、１又は２であり、
Ｒ２は、単環式もしくは二環式不飽和又は部分飽和ヘテロアリールであって、一又は複数のＲ２’で置換されていてもよく、
各Ｒ２’は、独立して低級アルキル、低級アルコキシ、又はフェニルであり、
Ｘ１は、ＮＨ又はＣＨであり、且つ、
Ｘ２は、ＣＨ又はＳである]、
の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【０００６】
本願は、炎症性又は自己免疫病状の治療を必要としている患者に対して、治療的有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む、炎症性又は自己免疫病状を治療するための方法を提供する。
【０００７】
本願は、少なくとも一種の薬学的に許容される担体、賦形剤又は希釈剤と混合された、式Ｉの化合物を含む薬学的組成物を提供する。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
定義
本明細書で使用される単数（「ａ」もしくは「ａｎ」）の実体という句は、一又は複数のその実体を表し、例えば、ａ ｃｏｍｐｏｕｎｄとは、一又は複数の化合物又は少なくとも一つの化合物のことを指す。そのようなものとして、「ａ」（又は「ａｎ」）、「一又は複数（ｏｎｅ ｏｒ ｍｏｒｅ）」、及び「少なくとも一つ（ａｔ lｅａｓｔ ｏｎｅ）」という用語は、本明細書において互換的に使用され得る。
【０００９】
本明細書で使用される場合、請求項の移行句中であろうと本文中であろうと、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ（ｓ）」及び「含んでなる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、オープンエンドの意味を有すると解釈されるべきである。すなわち、これらの用語は、「少なくとも有する」又は「少なくとも含む」という語句と同義であると解釈すべきである。方法の文脈で使用される場合、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、方法が少なくとも列挙された工程を含むが、追加の工程を含んでもよいことを意味する。化合物又は組成物の文脈で使用される場合、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、化合物又は組成物が少なくとも列挙された特徴もしくは成分を含むが、追加の特徴もしくは成分も含み得ることを意味する。
【００１０】
本明細書で使用される場合、「又は（ｏｒ）」という語は、特に別途示されない限り、「及び／又は」の「包括的な」意味で使用され、「何れか／又は（ｅｉｔｈｅｒ／ｏｒ）」の「排他的」意味では使用されない。
【００１１】
用語「独立して」は、変数が、同じ化合物内で同じか又は異なる定義を有する変数の存在もしくは非存在に関係なく、任意の場合に適用されることを示すために本明細書で使用される。したがって、Ｒ’’が２回出現し、且つ「独立して炭素又は窒素」と定義される化合物において、両方のＲ’’が炭素であり得るか、両方のＲ’’が窒素であり得るか、或いは一方のＲ’’が炭素であり、且つ他方が窒素であり得る。
【００１２】
本発明において使用されるか特許請求される化合物を表し、記述する任意の部分又は式において、任意の変数が一回より多く出現する場合、各出現についてのその定義は、すべての他の出現におけるその定義から独立している。また、置換基及び／又は変数の組み合わせは、かかる化合物が安定な化合物を生じる場合にのみ許容される。
【００１３】
結合の終端部の記号「*」、又は結合を貫いて引かれる
2015535227.tif 000004
は、各々、官能基又は他の化学部分が、その一部である分子の残りに結合する点を指す。したがって、例えば：
2015535227.tif 000005
である。
【００１４】
環系中に引かれる結合（明確な頂点で連結されたものと対照をなす）は、結合が適切な環原子の何れかに結合されうることを示す。
【００１５】
本明細書で使用される場合、用語「場合による（ｏｐｔｉｏｎａｌ）」又は「場合により（ｏｐｔｉｏｎａｌｌｙ）」は、続いて記載される事象又は状況が起こってもよいが起こる必要もなく、その記載は、その事象又は状況が起こる場合と起こらない場合とを含むことを意味する。例えば「場合により置換されている／置換されていてもよい（ｏｐｔｉｏｎａｌｌｙ  ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ）」は、場合により置換される部分が、水素原子又は置換基を組み込み得ることを意味する。
【００１６】
「場合による結合（ｏｐｔｉｏｎａｌ  ｂｏｎｄ）」という語句は、結合が存在してもよいし又はしなくてもよく、その記載は単結合、二重結合又は三重結合を含む。置換基が「結合」又は「存在しない」ことが示される場合、置換基に結合される原子は、その後直接結合される。
【００１７】
「約」という用語は、およそ、ほぼ、おおまかに、あたり、を意味するために本明細書において使用される。用語「約」が数値範囲との組み合わせで使用される場合、それは記載される数値の上及び下に境界を拡張することによってその範囲を修飾する。一般に、用語「約」は、記載された数値の上下２０％の変動で数値を修飾するために、本明細書において使用される。
【００１８】
特定の化合物は互変異性を示し得る。互変異性化合物は、二種以上の相互転換可能な種として存在できる。プロトトロピック（ｐｒｏｔｏｔｒｏｐｉｃ）互変異性体は、二つの原子間で共有結合した水素原子の移動から生じる。互変異性体は、通常平衡状態で存在し、個々の互変異性体を単離しようとすると、通例、化合物の混合物と変わらない化学的及び物理的性質を有する混合物を生成する。平衡の位置は、分子内の化学的特徴に依存する。例えば、アセトアルデヒド等の多くの脂肪族アルデヒド及びケトンでは、ケト型が優位を占める一方、フェノールでは、エノール型が優位を占める。一般的なプロトトロピック（ｐｒｏｔｏｔｒｏｐｉｃ）互変異性体は、ケト／エノール（-Ｃ（＝Ｏ）-ＣＨ-Δ-Ｃ（-ＯＨ）＝ＣＨ-）、アミド／イミド酸（-Ｃ（＝Ｏ）-ＮＨ-Δ-Ｃ（-ＯＨ）＝Ｎ-）及びアミジン（-Ｃ（＝ＮＲ）-ＮＨ-Δ-Ｃ（-ＮＨＲ）＝Ｎ-）互変異性体を含む。後者の二つは、特にヘテロアリール環及び複素環に一般的であり、本発明は化合物のすべての互変異性型を包含する。
【００１９】
本明細書において使用される技術用語及び科学用語は、異なる定義がない限り、本発明が関連する技術の当業者によって一般に理解される意味を有する。当業者に知られた様々な方法論及び材料を、本明細書において引用する。薬理学の一般的原理を説明する標準引例には、Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10th Ed., McGraw Hill Companies Inc., New York (2001）が含まれる。当業者に知られた任意の適切な材料及び／又は方法が、本発明を実施する際に使用され得る。しかし、好ましい材料及び方法が記載されている。以下の記述及び実施例で引用されている材料、試薬等は、特に記載のない限り、商業的供給源より入手可能である。
【００２０】
本明細書に記載される定義は、例えば、「ヘテロアルキルアリール」、「ハロアルキルヘテロアリール」、「アリールアルキルヘテロシクリル」、「アルキルカルボニル」、「アルコキシアルキル」等の化学的に関連する組み合わせを形成するために加えられる。「アルキル」という用語が、「フェニルアルキル」又は「ヒドロキシアルキル」のように別の用語の後に接尾辞として使用される場合、これは、他の具体的に名前を挙げた基から選択される１個から２個の置換基により置換されている、上に記載のアルキル基を表すことが意図される。したがって、例えば、「フェニルアルキル」は、１個から２個のフェニル置換基を有するアルキル基を表し、したがって、ベンジル、フェニルエチル及びビフェニルを含む。「アルキルアミノアルキル」は、１個から２個のアルキルアミノ置換基を有するアルキル基である。「ヒドロキシアルキル」は、２-ヒドロキシエチル、２-ヒドロキシプロピル、１-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピル、２-ヒドロキシブチル、２，３-ジヒドロキシブチル、２-（ヒドロキシメチル）、３-ヒドロキシプロピル等を含む。したがって、本明細書で使用される場合、「ヒドロキシアルキル」という用語は、下記に記載のヘテロアルキル基のサブセットを定義するために用いられる。用語-（ａｒ）アルキルは、非置換アルキル又はアラルキル基の何れかを指す。用語（ヘテロ）アリール又は（ｈｅｔ）アリールは、アリール又はヘテロアリール基の何れかを指す。
【００２１】
本明細書で使用される場合、「スピロシクロアルキル」という用語は、例えば、スピロ［３．３］ヘプタンのようなスピロ環式シクロアルキル基を意味する。本明細書において使用される場合、用語「スピロヘテロシクロアルキル」は、例えば、２，６-ジアザスピロ［３．３］ヘプタンのようなスピロ環式ヘテロシクロアルキルを意味する。
【００２２】
本明細書において使用される「アシル」という用語は、式-Ｃ（＝Ｏ）Ｒの基を示し、式中、Ｒは、水素又は本明細書に記載の低級アルキルである。本明細書で使用される「アルキルカルボニル」という用語は、式Ｃ（＝Ｏ）Ｒの基を示し、式中、Ｒは、本明細書に記載のアルキルである。用語「Ｃ１−６アシル」は、６個の炭素原子を含有する基-Ｃ（＝Ｏ）Ｒである。本明細書において使用される「アリールカルボニル」という用語は、式Ｃ（＝Ｏ）Ｒ（式中、Ｒは、アリール基である）を意味し、本明細書において使用される「ベンゾイル」という用語は、「アリールカルボニル」基（ここでＲは、フェニルである）を意味する。
【００２３】
本明細書において使用される「エステル」という用語は、式-Ｃ（＝Ｏ）ＯＲの基を示し、式中、Ｒは、本明細書に記載の低級アルキルである。
【００２４】
本明細書において使用される「アルキル」という用語は、１個から１０個の炭素原子を含有する、非分岐又は分岐鎖の飽和一価の炭化水素残基を表す。用語「低級アルキル」は、１個から６個の炭素原子を含有する、直鎖又は分岐鎖の炭化水素残基を表す。本明細書において使用される「Ｃ１−１０アルキル」は、１個から１０個の炭素から構成されるアルキルを指す。アルキル基の例には、限定されないが、メチル、エチル、プロピル、ｉ-プロピル、ｎ-ブチル、ｉ-ブチル、ｔ-ブチル又はペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル及びオクチルを含む低級アルキル基が含まれる。
【００２５】
「アルキル」という用語が、「フェニルアルキル」又は「ヒドロキシアルキル」のように別の用語の後に接尾辞として使用される場合、これは、他の具体的に名前を挙げた基から選択される１個から２個の置換基により置換されている、上に記載のアルキル基を表すことが意図される。したがって、例えば、「フェニルアルキル」は、Ｒ’がフェニルラジカルであり、且つＲ”が本明細書に記載のアルキレンラジカルである、ラジカルＲ’Ｒ”-を表し、フェニルアルキル部分の結合点がアルキレンラジカル上にあることが理解される。アリールアルキルラジカルの例は、限定されないが、ベンジル、フェニルエチル、３−フェニルプロピルを含む。「アリールアルキル」又は「アラルキル」という用語は、Ｒ’がアリールラジカルであること以外は、同様に解釈される。「（ｈｅｔ）アリールアルキル」又は「（ｈｅｔ）アラルキル」という用語は、Ｒ’が、場合によりアリール又はヘテロアリールラジカルであること以外は、同様に解釈される。
【００２６】
「ハロアルキル」又は「ハロ低級アルキル」又は「低級ハロアルキル」という用語は、１個から６個の炭素原子を含有する直鎖又は分枝鎖の炭化水素残基を指し、ここで、一又は複数の炭素原子が、一又は複数のハロゲン原子で置換されている。
【００２７】
本明細書において使用される「アルキレン」又は「アルキレニル」という用語は、異なる指示のない限り、１個から１０個の炭素原子の二価飽和直鎖炭化水素ラジカル（例えば、（ＣＨ２）ｎ）、又は２個から１０個の炭素原子の分岐鎖飽和二価炭化水素ラジカル（例えば、−ＣＨＭｅ−又は−ＣＨ２ＣＨ（ｉ−Ｐｒ）ＣＨ２−）を意味する。メチレンの場合を除いて、アルキレン基の開放性原子価は、同じ原子には結合していない。アルキレンラジカルには、限定的されないが、メチレン、エチレン、プロピレン、２−メチル-プロピレン、１，１−ジメチル-エチレン、ブチレン、２−エチルブチレンが含まれる。
【００２８】
本明細書において使用される用語「アルコキシ」は、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ-プロピルオキシ、ｉ-プロピルオキシ、ｎ-ブチルオキシ、ｉ-ブチルオキシ、ｔ-ブチルオキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ（これらの異性体を含む）等、本明細書に記載の-Ｏ-アルキル基を指す。本明細書において使用される「低級アルコキシ」は、前述の「低級アルキル」基を有するアルコキシ基を意味する。本明細書において使用される「Ｃ１−１０アルコキシ」は、アルキルがＣ１−１０である-Ｏ-アルキルを指す。
【００２９】
用語「ハロアルコキシ」又は「ハロ低級アルコキシ」又は「低級ハロアルコキシ」は、一又は複数の炭素原子が一又は複数のハロゲン原子で置換されている、低級アルコキシ基を指す。
【００３０】
本明細書において使用される用語「ヒドロキシアルキル」は、異なる炭素原子上の１個から３個の水素原子がヒドロキシル基により置き換えられている、本明細書に記載のアルキルラジカルを表す。
【００３１】
本明細書において使用される用語「アルキルスルホニル」及び「アリールスルホニル」は、式−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ［式中、Ｒは、それぞれ、アルキル又はアリールであり、アルキル及びアリールは、本明細書に記載のとおりである］の基を指す。本明細書において使用される「ヘテロアルキルスルホニル」という用語は、式−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ［式中、Ｒは、本明細書に記載の「ヘテロアルキル」である］の基を指す。
【００３２】
本明細書において使用される「アルキルスルホニルアミノ」及び「アリールスルホニルアミノ」という用語は、式−ＮＲ’Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ［式中、Ｒは、それぞれ、アルキル又はアリールであり、Ｒ’は、水素又はＣ１−３アルキルであり、且つ、アルキル及びアリールは、本明細書に記載のとおりである］の基を指す。
【００３３】
本明細書において使用される「シクロアルキル」という用語は、３個から８個の炭素原子を含有する飽和炭素環、すなわち、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロオクチルを指す。本明細書において使用される「Ｃ３−７シクロアルキル」は、炭素環中の３個から７個の炭素から構成されるシクロアルキルを指す。
【００３４】
本明細書において使用される用語「カルボキシ-アルキル」は、ヘテロアルキルラジカルの結合点が炭素原子を介しているという了解の下、１個の水素原子がカルボキシルで置き換えられているアルキル部分を指す。用語「カルボキシ」又は「カルボキシル」は、-ＣＯ２Ｈ部分を指す。
【００３５】
本明細書において使用される用語「ヘテロアリール」又は「複素芳香族」は、ヘテロアリールラジカルの結合点が芳香族もしくは部分不飽和の環上にあるという了解の下、一又は複数のＮ、Ｏ又はＳヘテロ原子を組み込み、残る環原子が炭素であり、一環当たり４個から８個の原子を含有する少なくとも１個の芳香族もしくは部分不飽和の環を有する、５個から１２個の環原子の単環式又は二環式のラジカル）を意味する。当業者に周知のとおり、ヘテロアリール環は、すべてが炭素である相当物よりも低い芳香族特性しか有さない。したがって、本発明の目的上、ヘテロアリール基は、ある程度の芳香族特性のみしか有する必要がない。ヘテロアリール部分の例には、５個から６個の環原子及び１個から３個のヘテロ原子を有する単環式芳香族複素環が含まれ、それには、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、オキサジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、４，５−ジヒドロ-オキサゾリル、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサゾリル、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、トリアゾリン、チアジアゾール及びオキサジアキソリン（ｏｘａｄｉａｘｏｌｉｎｅ）であって、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、アルコキシ、チオ、低級ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロ、低級ハロアルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル及びジアルキルアミノアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル及びカルバモイル、アルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、アルキルカルボニルアミノ及びアリールカルボニルアミノから選択される一又は複数の、好ましくは１又は２個の置換基で置換されていてもよいものが含まれるが、これらに限定されない。二環式部分の例には、限定されないが、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ナフチリジニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，６］ナフチリジニル及びベンゾイソチアゾールが含まれる。二環部分は、何れか１個の環上で置換されていてもよいが、結合点は、ヘテロ原子を含有する環上にある。
【００３６】
本明細書において使用される「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクロアルキル」又は「複素環」という用語は、一又は複数の環ヘテロ原子（Ｎ、Ｏ又はＳ（Ｏ）０−２から選択される）を組み込み、一環当たり３個から８個の原子の一又は複数の環、好ましくは１個から２個の環（スピロ環状環系を含む）からなる、一価の飽和環状ラジカルを表し、これらは、特に断りのない限り、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロ、低級ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ及びそれらのイオン型から選択される、一又は複数の、好ましくは１個又は２個の置換基で独立して置換されていてもよい。複素環式ラジカルの例には、限定されないが、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ヘキサヒドロアゼピニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、キヌクリジニル及びイミダゾリニル、並びにそれらのイオン型が含まれる。例としては、例えば、３，８−ジアザ-ビシクロ［３．２．１］オクタン、２，５−ジアザ-ビシクロ［２．２．２］オクタン又はオクタヒドロ-ピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジンのような二環式であってもよい。
【００３７】
本願は、式Ｉ
2015535227.tif 000006
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１’、ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＲ１’’２）ｎＲ１’、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＲ１’’２）ｎＲ１’、又はＮＨＲ１’であり、
Ｒ１’は、低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、低級アルキルヘテロシクロアルキル、Ｏ（＝Ｏ）Ｒ１’’、ＯＨ、又はヘテロアリールであり、
各Ｒ１’’は、独立してＨ又は低級アルキルであり、
ｎは、０、１又は２であり、
Ｒ２は、単環式もしくは二環式不飽和又は部分飽和ヘテロアリールであって、一又は複数のＲ２’で置換されていてもよく、
各Ｒ２’は、独立して低級アルキル、低級アルコキシ、又はフェニルであり、
Ｘ１は、ＮＨ又はＣＨであり、且つ、
Ｘ２は、ＣＨ又はＳである］
の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【００３８】
本願は、式Ｉ
2015535227.tif 000007
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１’、ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＲ１’’２）ｎＲ１’、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＲ１’’２）ｎＲ１’、又はＮＨＲ１であり、
Ｒ１’は、低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、低級アルキルヘテロシクロアルキル、Ｏ（＝Ｏ）Ｒ１’’、ＯＨ、又はヘテロアリールであり、
各Ｒ１’’は、独立してＨ又は低級アルキルであり、
ｎは、０、１又は２であり、
Ｒ２は、単環式もしくは二環式不飽和又は部分飽和ヘテロアリールであって、一又は複数のＲ２’で置換されていてもよく、
各Ｒ２’は、独立して低級アルキル、低級アルコキシ、又はフェニルであり、
Ｘ１は、ＮＨ又はＣＨであり、且つ、
Ｘ２は、ＣＨ又はＳである］
の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【００３９】
本願は、式Ｉ［式中、Ｒ２は、二環式不飽和又は部分飽和ヘテロアリールであって、一又は複数のＲ２’で置換されていてもよい］の化合物を提供する。
【００４０】
本願は、式Ｉ［式中、Ｒ２は、チアゾリル、トリアゾロピリジニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾミダゾリル、シクロペンタチアゾリル、イミダゾピリジニル、ピリジニル、テトラヒドロベンゾチアゾリル、一又は複数のＲ２’で置換されていてもよいトリアゾロピリジニルである］の化合物を提供する。
【００４１】
本願は、式Ｉ［式中、Ｘ１はＮＨであり、Ｘ２はＣＨである］の化合物を提供する。
【００４２】
本願は、式Ｉ［式中、Ｘ１はＣＨであり、Ｘ２はＳである］の化合物を提供する。
【００４３】
本願は、式Ｉ［式中、Ｘ１はＮＨであり、Ｘ２はＣＨであり、Ｒ２は、一又は複数のＲ２’で置換されていてもよい二環式不飽和又は部分飽和ヘテロアリールである］の化合物を提供する。
【００４４】
本願は、式Ｉ［式中、Ｘ１はＣＨであり、Ｘ２はＳであり、Ｒ２は、一又は複数のＲ２’で置換されていてもよい二環式不飽和又は部分飽和ヘテロアリールである］の化合物を提供する。
【００４５】
本願は、式Ｉ［式中、Ｒ１は、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＲ１’’２）ｎＲ１’である］の化合物を提供する。
【００４６】
本願は、式Ｉ［式中、Ｒ１は、Ｈである］の化合物を提供する。
【００４７】
本願は、式Ｉ［式中、Ｒ１は、ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＲ’’２）ｎＲ１’である］の化合物を提供する。
【００４８】
本願は、式Ｉ［式中、Ｒ１は、ＮＨＲ１である］の化合物を提供する。
【００４９】
本願は、式Ｉ［式中、Ｒ１は、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１’である］の化合物を提供する。
【００５０】
本願は、式Ｉ［式中、Ｒ１は、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＲ１’’２）ｎＲ１’であり、Ｒ２は、一又は複数のＲ２’で置換されていてもよい二環式不飽和又は部分飽和ヘテロアリールである］の化合物を提供する。
【００５１】
本願は、式Ｉ［式中、Ｒ１は、Ｈであり、Ｒ２は、一又は複数のＲ２’で置換されていてもよい二環式不飽和又は部分飽和ヘテロアリールである］の化合物を提供する。
【００５２】
本願は、式Ｉ［式中、Ｒ１は、ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＲ’’２）ｎＲ１’であり、Ｒ２は、一又は複数のＲ２’で置換されていてもよい二環式不飽和又は部分飽和ヘテロアリールである］の化合物を提供する。
【００５３】
本願は、式Ｉ［式中、Ｒ１は、ＮＨＲ１であり、Ｒ２は、一又は複数のＲ２’で置換されていてもよい二環式不飽和又は部分飽和ヘテロアリールである］の化合物を提供する。
【００５４】
本願は、式Ｉ［式中、Ｒ１は、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１’であり、Ｒ２は、一又は複数のＲ２’で置換されていてもよい二環式不飽和又は部分飽和ヘテロアリールである］の化合物を提供する。
【００５５】
本願は、式Ｉ［式中、Ｒ２は、単環式不飽和ヘテロアリールであって、一又は複数のＲ２’で置換されていてもよい］の化合物を提供する。
【００５６】
本願は、式Ｉ［式中、Ｒ２は、単環式不飽和ヘテロアリールであって、一又は複数のＲ２’で置換されていてもよく、且つ、Ｒ１は、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＲ１’’２）ｎＲ１’である］の化合物を提供する。
【００５７】
本願は、
2015535227.tif 000008
2015535227.tif 000009
2015535227.tif 000010
からなる群より選択される化合物を提供する。
【００５８】
本願は、炎症性又は自己免疫病状の治療を必要としている患者に対して、治療的有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む、炎症性又は自己免疫病状を治療するための方法を提供する。
【００５９】
本願は、化学療法剤もしくは抗増殖剤、抗炎症剤、免疫調節剤もしくは免疫抑制剤、神経栄養因子、循環器系疾患を治療するための薬剤、糖尿病を治療するための薬剤、又は免疫不全障害を治療するための薬剤から選択される追加の治療薬を投与することを更に含む、上記の方法を提供する。
【００６０】
本願は、炎症性病状の治療を必要としている患者に対して、治療的有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む、炎症性病状を治療するための方法を提供する。
【００６１】
本願は、リウマチ性関節炎の治療を必要としている患者に対して、治療的有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む、リウマチ性関節炎を治療するための方法を提供する。
【００６２】
本願は、喘息の治療を必要としている患者に対して、治療的有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む、喘息を治療するための方法を提供する。
【００６３】
本願は、ループス、多発性硬化症、リウマチ性関節炎、乾癬、Ｉ型糖尿病、臓器移植、異種移植由来の合併症、糖尿病、がん、喘息、アトピー性皮膚炎、自己免疫甲状腺障害、潰瘍性大腸炎、クローン病、アルツハイマー病及び白血病を含む免疫障害の治療を必要としている患者に対して、治療的有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む、ループス、多発性硬化症、リウマチ性関節炎、乾癬、Ｉ型糖尿病、臓器移植、異種移植由来の合併症、糖尿病、がん、喘息、アトピー性皮膚炎、自己免疫甲状腺障害、潰瘍性大腸炎、クローン病、アルツハイマー病及び白血病を含む免疫障害の治療のための方法を提供する。
【００６４】
本願は、炎症性病状の治療を必要としている患者に対して、式Ｉの化合物と組み合わせた治療的有効量の抗炎症性化合物を共投与することを含む、炎症性病状を治療する方法を提供する。
【００６５】
本願は、免疫障害の治療を必要としている患者に対して、式Ｉの化合物と組み合わせた治療的有効量の免疫抑制化合物を共投与することを含む、免疫障害を治療するための方法を提供する。
【００６６】
本願は、少なくとも一種の薬学的に許容される担体、賦形剤又は希釈剤と混合された、式Ｉの化合物を含む薬学的組成物を提供する。
【００６７】
本願は、化学療法剤もしくは抗増殖剤、抗炎症剤、免疫調節剤もしくは免疫抑制剤、神経栄養因子、循環器系疾患を治療するための薬剤、糖尿病を治療するための薬剤、及び免疫不全障害を治療するための薬剤から選択される追加の治療薬を更に含む、上記の薬学的組成物を提供する。
【００６８】
本願は、Ｓｙｋ関連疾患の治療に有用な医薬の製造のための、式Ｉの化合物の使用を提供する。
【００６９】
本願は、リウマチ性関節炎の治療に有用な医薬の製造のための、式Ｉの化合物の使用を提供する。
【００７０】
本明細書に記載の化合物、方法又は組成物。
【００７１】
本発明に包含され、本発明の範囲内である代表的な化合物の例を、以下の表で提供する。これらの例及び調製例は、当業者が本発明をより明確に理解し、実施することを可能とするために提供される。これらは、本発明の範囲を制限するものとしてではなく、本発明の例示及び代表例としてのみ考えられるべきである。
【００７２】
一般に、本願に使用される命名法は、ＩＵＰＡＣ系統的命名法の作成のための、Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎ ＩｎｓｔｉｔｕｔｅのコンピュータシステムであるＡＵＴＯＮＯＭ（商標）ｖ．４．０、又はＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ（登録商標）アプリケーションであるＳｔｒｕｃｔ＝Ｎａｍｅに基づく。図示された構造とその構造を示す名称との相違がある場合、図示された構造がより重視される。加えて、構造又は構造の一部の立体化学が、例えば太字又は点線によって示されていない場合、その構造又は構造の一部は、その立体異性体のすべてを包含すると解釈すべきである。
【００７３】
表Ｉは、一般式Ｉによる化合物の例を示す。
【００７４】
2015535227.tif 000011
2015535227.tif 000012
2015535227.tif 000013
2015535227.tif 000014
2015535227.tif 000015
2015535227.tif 000016
2015535227.tif 000017
2015535227.tif 000018
2015535227.tif 000019
2015535227.tif 000020
2015535227.tif 000021
【００７５】
合成
一般スキーム
スキーム１
2015535227.tif 000022
【００７６】
スキーム２
2015535227.tif 000023
【００７７】
スキーム３
2015535227.tif 000024
【００７８】
スキーム４
2015535227.tif 000025
【００７９】
薬学的組成物及び投与
本発明の化合物は、多種多様な経口投与剤形及び担体で製剤化され得る。経口投与は、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬質及び軟質ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤、シロップ剤又は懸濁剤の形態でされ得る。本発明の化合物は、他の投与経路としては、連続（点滴静注）局所非経口、筋肉内、静脈内、皮下、経皮的（浸透促進剤を含んでもよい）、口腔、経鼻、吸入及び坐剤投与などの投与経路により投与された場合に有効である。好ましい投与方法は、一般的に、苦痛の程度及び活性成分に対する患者の反応によって調整することができる、好都合な一日投与レジメンを使用する経口投与である。
【００８０】
本発明の化合物及び薬学的に有用なその塩は、一又は複数の一般的な賦形剤、担体又は希釈剤と併せて、薬学的組成物及び単位投与剤形の形態にすることができる。薬学的組成物及び単位投与剤形は、追加の活性化合物又は成分を伴うか又は伴わない、一般的な割合の一般的な成分から成り、また単位投与剤形は、利用すべき所期の一日用量範囲に見合う任意の適切な有効量の活性成分を含有し得る。薬学的組成物は、経口用に錠剤もしくは充填カプセル剤などの固体製剤、半固体製剤、粉末製剤、徐放性製剤として、又は液剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤もしくは充填カプセル剤などの液体製剤として、或いは、直腸もしくは膣内投与用の坐剤の形態で、或いは、非経口用の無菌注射剤の形態で使用されてもよい。一般的な製剤は、約５％から約９５％（ｗ／ｗ）の活性化合物（一つ又は複数）を含有する。用語「製剤」又は「投与剤形」は、活性化合物の固体製剤及び液体製剤の両方を含むことが意図され、当業者には、活性成分が、標的臓器又は組織、並びに所望の投与用量及び薬物動態パラメーターに応じて、種々の製剤で存在し得ることが明らかであろう。
【００８１】
本明細書において使用される用語「賦形剤」は、一般的に、安全、非毒性で、生物学的にも別の面でも望ましい薬学的組成物を調製する上で有用な化合物を指し、獣医用及びヒト用の薬学的用途に許容され得る賦形剤を含む。本発明の化合物は単独で投与され得るが、一般的に、意図する投与経路及び標準的な薬務に関して選択される一又は複数の適切な薬学的賦形剤、希釈剤もしくは担体と混合して投与され得る。
【００８２】
「薬学的に許容される」は、一般的に、安全、非毒性で、生物学的にも別の面でも望ましい薬学的組成物を調製する上で有用であることを意味し、獣医用及びヒト用の薬学的用途に許容され得るものを含む。
【００８３】
また、活性成分の「薬学的に許容される塩」形態は、その活性成分に、非塩形態では存在しなかった所望の薬物動態特性を初めて付与することができ、体内でのその治療活性に関して活性成分の薬力学に対してプラスの影響さえも及ぼし得る。化合物の「薬学的に許容される塩」という語句は、薬学的に許容され得、且つ、親化合物の所望の薬理活性を有する塩を意味する。そのような塩は、（１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸から形成される酸付加塩；又は酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン-ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］−オクト−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などの有機酸から形成される酸付加塩；或いは（２）親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオンもしくはアルミニウムイオンにより置換されるか、又は、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ-メチルグルカミンなどの有機塩基と配位すると形成される塩を含む。
【００８４】
固体形態の製剤には、粉剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤及び分散性顆粒剤が含まれる。また、固体担体は、希釈剤、香味剤、可溶化剤、潤滑剤、懸濁剤、結合剤、防腐剤、錠剤崩壊剤又は封入材料としても作用することができる一又は複数の物質であり得る。粉剤において担体は、通常微粉化した活性成分との混合物である微粉化固体である。錠剤において活性成分は、通常、必要な結合能を有する担体と適切な割合で混合され、所望の形状及び大きさに圧縮される。適切な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、ココアバターなどを含むが、これらに限定されない。固体形態の製剤は、活性成分の他に、着色剤、香味剤、安定化剤、緩衝剤、人工甘味料及び天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含有していてもよい。
【００８５】
また、液体製剤は経口投与に適しており、液体製剤には、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤、水性液剤、及び水性懸濁剤が含まれる。これらには、使用直前に液体形態の製剤に変換することが意図された固体形態の製剤も含まれる。乳剤は、例えばプロピレングリコール水溶液などの溶液中で調製されるか、又は、レシチン、モノオレイン酸ソルビタンもしくはアラビアゴムなどの乳化剤を含有していてもよい。水性液剤は、活性成分を水に溶解させ、適切な着色剤、香味剤、安定化剤及び増粘剤を添加することにより調製され得る。水性懸濁剤は、微粉化した活性成分を、天然ゴム又は合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及び他の周知の懸濁剤などの粘性材料と一緒に水に分散させることにより調製され得る。
【００８６】
本発明の化合物は、（例えば、ボーラス注射又は連続注入などの注射による）非経口投与用に処方して、アンプル、プレフィルドシリンジ、少量注入の単位用量形態で、又は防腐剤を添加した複数回用量容器に入れて提供され得る。組成物は、油性又は水性ビヒクル中の懸濁液、溶液、又は乳剤のような形態、例えばポリエチレングリコール水溶液、をとることができる。油性もしくは非水性担体、希釈剤、溶媒又はビヒクルの例には、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油（例えば、オリーブ油）、及び注射用有機エステル（例えば、オレイン酸エチル）が含まれ、防腐剤、湿潤剤、乳化剤もしくは懸濁化剤、安定化剤、及び／又は分散剤などの処方剤を含有してもよい。或いは、活性成分は、適切なビヒクル、例えば無菌の発熱物質不含水を用いて使用前に構成するために、無菌固体の無菌単離によって、又は溶液からの凍結乾燥によって得られる粉末形態であってもよい。
【００８７】
本発明の化合物は、軟膏、クリームもしくはローションとして、又は経皮パッチとして、表皮への局所投与用に製剤化されてもよい。軟膏及びクリームは、例えば、適切な増粘剤及び／又はゲル化剤を添加して水性もしくは油性基剤を用いて製剤化され得る。ローションは、水性又は油性基剤を用いて製剤化され得、通常、一又は複数の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤又は着色剤も含有するであろう。口腔内局所投与に適した剤形には、通例スクロース及びアラビアゴム又はトラガカントといった香味基剤中に活性剤を含むトローチ剤；ゼラチン及びグリセリン、又はスクロース及びアラビアゴムなどの不活性基剤中に活性成分を含む香錠（ｐａｓｔｉｌｌｅｓ）；並びに適切な液体担体中に活性成分を含むうがい薬が含まれる。
【００８８】
本発明の化合物は、坐剤としての投与用に製剤化されてもよい。脂肪酸グリセリド又はココアバターの混合物などの低融点ワックスは、最初に溶融され、そして活性成分が、例えば撹拌により均質に分散される。次いで、溶融した均質な混合物は、冷却凝固させるのに都合のよい大きさの型に注がれる。
【００８９】
本発明の化合物は、膣内投与用に製剤化されてもよい。活性成分に加えて、当技術分野において適切であることが知られているような担体を含むペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム又はスプレーである。
【００９０】
本発明の化合物は、鼻腔投与用に製剤化されてもよい。溶液又は懸濁液が、例えばスポイト、ピペット又はスプレーなどの一般的な手段によって鼻腔に直接塗布される。製剤は、単回又は複数回投与形態で提供され得る。スポイト又ピペットの複数回投与の場合、これは、患者が適当な所定の体積の溶液又は懸濁液を投与することによって実現され得る。スプレーの場合、これは、例えば計量噴霧スプレーボンプによって実現され得る。
【００９１】
本発明の化合物は、鼻内投与を含むエアゾール投与用、特に呼吸器への投与用に製剤化されてもよい。該化合物は通常、例えば（５）ミクロン以下の桁の小さな粒子サイズを有するであろう。そのような粒子サイズは当該技術分野で知られた手段、例えば微粒子化によって得てもよい。活性成分は、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタンもしくはジクロロテトラフルオロエタン等のクロロフルオロカーボン（CFC）、又は二酸化炭素等の適切な高圧ガス、或いは他の適切なガスで加圧パックして提供される。また、エアゾール剤は、好都合には、レシチンなどの界面活性剤を含有していてもよい。薬剤の用量は、計量バルブ（ｍｅｔｅｒｅｄ ｖａｌｖｅ）で調節され得る。或いは、活性成分は、乾燥粉末、例えば、ラクトース、デンプン、デンプン誘導体（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）及びポリビニルピロリジン（ＰＶＰ）のような適切な粉末基剤に化合物を混合した粉末混合物の形態で提供されてもよい。粉末担体は、鼻腔内でゲルを形成するであろう。粉末組成物は、単位用量形態、例えばゼラチンのカプセルもしくはカートリッジ、又は粉末を吸入器によって投与することができるブリスターパックで提供され得る。
【００９２】
所望であれば、製剤は、活性成分の持続又は制御放出投与に適合させた腸溶性コーティングを用いて調製され得る。例えば、本発明の化合物は、経皮又は皮下薬物送達装置で製剤化され得る。これらの送達システムは、化合物の除放が必要である場合、及び治療レジメンの患者コンプライアンスが不可欠である場合に有利である。経皮送達システム中の化合物は、しばしば皮膚接着性固体支持体に取り付けられる。目的の化合物はまた、浸透増強剤、例えば、Ａｚｏｎｅ（１−ドデシルアザ−シクロヘプタン−２−オン）と合わされ得る。徐放送達システムは、外科手術又は注射により皮下層へと皮下挿入される。皮下インプラントは、例えばシリコーンゴムなどの脂溶性膜、又は、例えばポリ乳酸などの生分解性ポリマー中に本化合物を封入している。
【００９３】
好適な製剤については、薬学的担体、希釈剤及び賦形剤とともに、Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, E. W. Martin編, Mack Publishing Company, 第19版, Easton, Pennsylvaniaに記載されている。熟練した製剤科学者は、本明細書の教示範囲内の製剤を変更して、本発明の組成物を不安定にすることも、その治療活性を損なうこともなく、特定の投与経路用に数多くの製剤を提供することができるであろう。
【００９４】
本化合物を、例えば、水又はその他のビヒクル中においてより可溶性とするための本化合物の改変は、当業者に周知の僅かな改変（塩の製剤、エステル化等）によって容易に達成され得る。本化合物の薬物動態を患者に最大の有益な効果を与えるべく制御するために、特定化合物の投与経路及び投与レジメンを改変することもまた、当分野の通常技術の範囲内にある。
【００９５】
本明細書において用いられる用語「治療的有効量」は、個体の疾病の症状を軽減するのに必要な量を意味する。用量は、各特定の症例における個別の要求に応じて調整されるであろう。その用量は、例えば治療されるべき疾病の重篤さ、患者の年齢及び全身健康状態、患者の治療に用いられている他の医薬、投与経路及び投与形態、並びに関与する医師の好み及び経験といった多数の因子に応じて広い範囲に変動し得る。経口投与のためには、単剤療法及び／又は併用療法において、約０．０１から約１０００ｍｇ／ｋｇ体重／日の日用量が適当である。好ましい日用量は、約０．１から約５００ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは０．１から約１００ｍｇ／ｋｇ体重、そして最も好ましくは１．０から約１０ｍｇ／ｋｇ体重／日である。したがって、７０ｋｇの人間への投与には、用量範囲は約７ｍｇから０．７ｇ／日となる。この日用量は、通常、１から５用量／日の単回投与又は分割投与として投与され得る。一般に、治療は、その化合物の至適用量より低い用量で開始される。用量は、その後、個々の患者に対する最適な効果に到達するまで少量ずつ増やされる。本明細書に記載の疾患の治療において通常の知識を有する者は、必要以上の実験をせずに個人の知識、経験及び本願の開示に依拠して、所与の疾患並びに患者のための本発明の化合物の治療的有効量を確定することができるであろう。
【００９６】
薬学的調製物は、好ましくは単位投与剤形である。そのような剤形において、薬学的調製物は、活性成分を適量含有する単位用量に更に細かく分けられている。単位投与剤形は、包装された製剤であることができ、この包装は、パケット錠剤、カプセル、及びバイアル又はアンプル中散剤のような離散量の製剤を収容する。また、単位投与剤形は、カプセル剤、錠剤、カシェ剤又はトローチそのものとされ得、或いは、これら任意のものが適当数包装された形態であってもよい。
【００９７】
製剤
下記の表で示されるように、種々の経路で送達するための薬学的調製物が製剤化される。表中で用いられる「活性成分」又は「活性化合物」は、一又は複数の式Ｉの化合物を意味する。
【００９８】
2015535227.tif 000026
【００９９】
これらの成分を混ぜ合わせて、容量が各約１００ｍｇのカプセルに詰める。１カプセルがおよそ１日分の用量である。
【０１００】
2015535227.tif 000027
【０１０１】
これらの成分を、メタノールなどの溶媒を用いて混ぜ合わせ、顆粒化する。次いで、製剤を乾燥させ、適切な打錠機を用いて錠剤（活性化合物約２０ｍｇ含有）に成形する。
【０１０２】
2015535227.tif 000028
【０１０３】
これらの成分を混ぜ合わせ、経口投与用懸濁液を形成する。
【０１０４】
2015535227.tif 000029
【０１０５】
これらの成分を注射用水の一部に溶解させる。次いで、十分量の塩化ナトリウムを撹拌しながら添加し、溶液を等張にする。この溶液は、注射用水の余りを加えて形成され、０．２ミクロンの膜フィルターを通して濾過され、滅菌条件下で包装される。
【０１０６】
2015535227.tif 000030
【０１０７】
これらの成分をスチームバス上で一緒に溶解させ、混ぜ合わせ、内容量２．５ｇの型に流し込む。
【０１０８】
2015535227.tif 000031
【０１０９】
水以外のすべての成分を合わせ、撹拌しながら約６０℃に加熱する。次いで、約６０℃の十分量の水を激しく撹拌しながら添加し、成分を乳化させ、次いで約１００ｇになるまで水を適量添加する。
【０１１０】
点鼻スプレー製剤
約０．０２５から０．５パーセントの活性化合物を含有する様々な水性懸濁液が、点鼻スプレー製剤として調製される。該製剤は、場合により、例えば微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストロースなどの不活性成分を含有する。塩化水素酸が、ｐＨ調整のために添加されてもよい。点鼻スプレー製剤は、一般的には作動毎に約５０−１００マイクロリットルの製剤を送達する点鼻スプレー計量ポンプを経て送達される。一般的な投与スケジュールは、４−１２時間毎に２−４スプレーである。
【０１１１】
適応症及び治療法
本明細書に記載の化合物は、キナーゼ阻害剤、とりわけＳＹＫ阻害剤である。これらの阻害剤は、哺乳動物において、ＳＹＫ阻害及び／又はＢ細胞増殖の阻害に応答する疾患を含む、キナーゼ阻害に応答する一又は複数の疾患を治療するために有用であり得る。いかなる特定の理論にも縛られることは望まないが、ＳＹＫと本発明の化合物の相互作用は、ＳＹＫ活性の阻害を、ひいてはこれらの化合物の薬学的有用性をもたらすと考えられる。したがって、本発明は、ＳＹＫ活性の阻害及び／又はＢ細胞増殖の阻害に応答する疾患を有する哺乳動物に、本明細書で提供されている少なくとも一種の化学物質を有効量投与することを含む、そのような疾患を有する哺乳動物、例えばヒトを治療する方法を含む。有効濃度は、例えば、化合物の血中濃度をアッセイすることによって実験的に、又は生物学的利用能を計算することによって理論的に、確定することができる。ＳＹＫの他に影響され得るキナーゼには、他のチロシンキナーゼ及びセリン／トレオニンキナーゼが含まれるが、これらに限定されない。
【０１１２】
キナーゼは、増殖、分化、及び死（アポトーシス）のような基本的な細胞プロセスを制御するシグナル伝達経路において顕著な役割を果たしている。異常なキナーゼ活性は、様々ながん、自己免疫疾患及び／又は炎症性疾患、並びに急性炎症反応などの幅広い疾患に関係している。重要な細胞シグナル伝達経路におけるキナーゼの多面的な役割は、キナーゼ及びシグナル伝達経路を標的とする新規薬剤を同定するための重要な機会を提供する。
【０１１３】
本願は、炎症性又は自己免疫病状の治療を必要としている患者に対して、治療的有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む、炎症性又は自己免疫病状を治療するための方法を提供する。
【０１１４】
本願は、化学療法剤もしくは抗増殖剤、抗炎症剤、免疫調節剤もしくは免疫抑制剤、神経栄養因子、循環器系疾患を治療するための薬剤、糖尿病を治療するための薬剤、又は免疫不全障害を治療するための薬剤から選択される追加的な治療薬を投与することを更に含む、上記の方法を提供する。
【０１１５】
本願は、炎症性病状の治療を必要としている患者に対して、治療的有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む、炎症性病状を治療するための方法を提供する。
【０１１６】
本願は、リウマチ性関節炎の治療を必要としている患者に対して、治療的有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む、リウマチ性関節炎を治療するための方法を提供する。
【０１１７】
本願は、喘息の治療を必要としている患者に対して、治療的有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む、喘息を治療するための方法を提供する。
【０１１８】
本願は、ループス、多発性硬化症、リウマチ性関節炎、乾癬、Ｉ型糖尿病、臓器移植、異種移植由来の合併症、糖尿病、がん、喘息、アトピー性皮膚炎、自己免疫甲状腺障害、潰瘍性大腸炎、クローン病、アルツハイマー病及び白血病を含む免疫障害の治療を必要としている患者に対して治療的有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む、ループス、多発性硬化症、リウマチ性関節炎、乾癬、Ｉ型糖尿病、臓器移植、異種移植由来の合併症、糖尿病、がん、喘息、アトピー性皮膚炎、自己免疫甲状腺障害、潰瘍性大腸炎、クローン病、アルツハイマー病及び白血病を含む免疫障害を治療するための方法を提供する。
【０１１９】
本願は、炎症性病状の治療を必要としている患者に対して、式Ｉの化合物と組み合わせた治療的有効量の抗炎症性化合物を共投与することを含む、炎症性病状を治療する方法を提供する。
【０１２０】
本願は、免疫障害の治療を必要としている患者に対して、式Ｉの化合物と組み合わせた治療的有効量の免疫抑制化合物を共投与することを含む、免疫障害を治療するための方法を提供する。
【実施例】
【０１２１】
略語
通常使用される略語には、アセチル（Ａｃ）、アゾ-ビス-イソブチリルニトリル（ＡＩＢＮ）、気圧（Ａｔｍ）、９-ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（９-ＢＢＮ又はＢＢＮ）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）、ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ピロ炭酸ジｔｅｒｔ-ブチル又はｂｏｃ無水物（ＢＯＣ２Ｏ）、ベンジル（Ｂｎ）、ブチル（Ｂｕ）、ケミカルアブストラクト登録番号（ＣＡＳＲＮ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ又はＺ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、１，４-ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（ＤＡＳＴ）、ジベンジリデンアセトン（ｄｂａ）、１，５-ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ-５-エン（ＤＢＮ）、１，８-ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ-７-エン（ＤＢＵ）、Ｎ，Ｎ’-ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１，２-ジクロロエタン（ＤＣＥ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ又はＤＩＢＡＬ-Ｈ）、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、Ｎ，Ｎ-ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、４-Ｎ，Ｎ-ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、１，１’-ビス-（ジフェニルホスフィノ）エタン（ｄｐｐｅ）、１，１’-ビス-（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ｄｐｐｆ）、１-（３-ジメチルアミノプロピル）-３-エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、エチル（Ｅｔ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、２−エトキシ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（ＥＥＤＱ）、ジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）、エチルイソプロピルエーテル（ＥｔＯｉＰｒ）、Ｏ-（７-アザベンゾトリアゾール-１-イル）-Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）、酢酸（ＨＯＡｃ）、１-Ｎ-ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、イソプロパノール（ＩＰＡ）、イソプロピルマグネシウムクロリド（ｉＰｒＭｇＣｌ）、ヘキサメチルジシラザン（ＨＭＤＳ）、液体クロマトグラフィ-質量分析（ＬＣＭＳ）、リチウムヘキサメチルジシラザン（ＬｉＨＭＤＳ）、メタクロロペルオキシ安息香酸（ｍ−ＣＰＢＡ）、メタノール（ＭｅＯＨ）、融点（ｍｐ）、ＭｅＳＯ２-（メシル又はＭｓ）、メチル（Ｍｅ）、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、ｍ-クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）、質量スペクトル（ｍｓ）、メチルｔ-ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、メチルテトラヒドロフラン（ＭｅＴＨＦ）、Ｎ-ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）、ｎ−ブチルリチウム（ｎＢｕＬｉ）、Ｎ-カルボキシ無水物（ＮＣＡ）、Ｎ-クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）、Ｎ-メチルモルホリン（ＮＭＭ）、Ｎ-メチルピロリドン（ＮＭＰ）、クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）、ジクロロ−（（ビス−ジフェニルホスフィノ）フェロセニル）パラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ＯＡｃ）２）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）、ジクロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ）、フェニル（Ｐｈ）、プロピル（Ｐｒ）、イソプロピル（ｉ-Ｐｒ）、ポンド毎平方インチ（ｐｓｉ）、ピリジン（ｐｙｒ）、１，２，３，４，５−ペンタフェニル−１’−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン（Ｑ−Ｐｈｏｓ）、室温（周囲温度、ｒｔ又はＲＴ）、ｓｅｃ−ブチルリチウム（ｓＢｕＬｉ）、ｔｅｒｔ-ブチルジメチルシリル又はｔ-ＢｕＭｅ２Ｓｉ（ＴＢＤＭＳ）、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフロリド（ＴＢＡＦ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ又はＥｔ３Ｎ）、２，２，６，６-テトラメチルピペリジン１-オキシル（ＴＥＭＰＯ）、トリフレート又はＣＦ３ＳＯ２-（Ｔｆ）、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、１，１’-ビス-２，２，６，６-テトラメチルヘプタン-２，６-ジオン（ＴＭＨＤ）、Ｏ-ベンゾトリアゾール-１-イル-Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、トリメチルシリル又はＭｅ３Ｓｉ（ＴＭＳ）、ｐ-トルエンスルホン酸一水和物（ＴｓＯＨ又はｐＴｓＯＨ）、４-Ｍｅ-Ｃ６Ｈ４ＳＯ２-又はトシル（Ｔｓ）、及びＮ-ウレタン-Ｎ-カルボキシ無水物（ＵＮＣＡ）が含まれる。接頭辞のノルマル（ｎ）、イソ（ｉ−）、第二級（ｓｅｃ−）、第三級（ｔｅｒｔ−）及びネオを含む従来の命名法は、アルキル部分と共に使用されるとき、その慣用の意味を有する(J. Rigaudy and D.P. Klesney, Nomenclature in Organic Chemistry, IUPAC 1979 Pergamon Press, Oxford)。
【０１２２】
一般条件
特記のない限り、温度は、融点（すなわち、ＭＰ）を含めすべて摂氏（℃）である。表示及び／又は所望の生成物を生成する反応が、必ずしも最初に添加した２種の試薬の組み合わせから直接得られるとは限らず、すなわち、最終的に表示及び／又は所望の生成物の生成に至る混合物として生成される、一又は複数の中間体があってもよいことを理解すべきである。前述の略語は、調製及び実施例の章で使用される。すべての名称は、Ａｕｔｏｎｏｍ又はＣｈｅｍＤｒａｗを用いて作成された。
【０１２３】
下記の調製及び実施例は、当業者が、本発明をより明確に理解し、そして実施できるようにするために記載される。これらは、本発明の範囲を制限するものとしてではなく、本発明の例示及び代表例としてのみ考えられるべきである。
【０１２４】
調製実施例
実施例１
３−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル
工程１
［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボン酸エチル
2015535227.tif 000032
【０１２５】
エチル ２−エトキシ−２−イミノアセト（１．９１ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）のエタノール（６６．１ｍＬ）溶液に、１，２−ジアミノピリジニウムヨード（２．３５ｇ、９．９１ｍｍｏｌ）、続いて水酸化カリウム（５５６ｍｇ、９．９１ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１６時間撹拌した。次いで水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を分離させ、減圧中で濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中の６０-１００％酢酸エチル）で精製し、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボン酸エチル（５７０ｍｇ、３０％）を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.67 (dt, J=6.9, 1.2 Hz, 1 H), 7.86 (dt, J=9.1, 1.2 Hz, 1 H), 7.62 (m, 1 H), 7.17 (td, J=7.0, 1.3 Hz, 1 H), 4.56 (q, J=7.2 Hz, 2 H), 1.48 (t, J=7.1 Hz, 3 H)。
【０１２６】
工程２
３−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−３−オキソプロパン酸エチル
2015535227.tif 000033
【０１２７】
−５０℃の、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボン酸エチル（５９０ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ）と酢酸エチル（１．８１ｍＬ、１８．５ｍｍｏｌ）の混合ＴＨＦ（６ｍＬ）溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（トルエン中１Ｍ、９．２６ｍＬ、９．２６ｍｍｏｌ）を素早く添加した。その混合物を３０分間撹拌し、次いで酢酸でクエンチし、水、重炭酸ナトリウム及びブラインで洗浄した。クロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中の５０-１００％酢酸エチル）で精製し、３−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−３−オキソプロパン酸エチル（３５０ｍｇ、４９％）を透明な油として得た。
【０１２８】
工程３
２−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボニル）−３−（ジメチルアミノ）アクリル酸（Ｅ）−エチル
2015535227.tif 000034
【０１２９】
３−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−３−オキソプロパン酸エチル（３５０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）のエタノール（４．３ｍＬ）溶液に、ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１．９７ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３時間８０℃に加熱した。混合物を減圧中で濃縮し、シリカ上で吸収させ、クロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中の１-９％メタノール）で精製し、２−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボニル）−３−（ジメチルアミノ）アクリル酸（Ｅ）−エチル（２５０ｍｇ、５８％）を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.61 (d, J=6.9 Hz, 1 H), 7.81 (s, 1 H), 7.79 (d, J=8.9 Hz, 1 H), 7.55 (t, J=7.7 Hz, 1 H), 7.08 (t, J=6.9 Hz, 1 H), 4.01 (q, J=7.3 Hz, 2 H), 3.31 (br. s, 3 H), 2.93 (br. s, 3 H), 0.88 (t, J=7.1 Hz, 3 H)。
【０１３０】
工程４
３−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル
2015535227.tif 000035
【０１３１】
２−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボニル）−３−（ジメチルアミノ）アクリル酸（Ｅ）−エチル（２５０ｍｇ、０．８６７ｍｍｏｌ）のエタノール（８．７ｍＬ）溶液に、水和ヒドラジン（４７．３ｍｇ、０．９５４ｍｍｏｌ）を添加し、結果として生じた混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を減圧中で濃縮し、次いでクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中の１-１０％メタノール）で精製し、３−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（１７０ｍｇ、７６％）をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.76 (d, J=7.0 Hz, 1 H), 8.24 (s, 1 H), 7.90 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 7.61 (t, J=7.9 Hz, 1 H), 7.12 (t, J=6.9 Hz, 1 H), 4.40 (q, J=7.2 Hz, 2 H), 1.39 (t, J=7.2 Hz, 3 H); MS (EI/CI) m/z: 257.9 [M + H]。
【０１３２】
実施例２
Ｎ−（３−ベンゾチアゾール−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イソブチルアミド
工程１
２−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ベンゾチアゾール
2015535227.tif 000036
【０１３３】
４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（５ｇ、３１．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液にＤＭＦ（０．２５ｍＬ、３．１９ｍｍｏｌ）と塩化オキサリル（４．１ｍＬ、４７．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。粗物質をＮＭＰ（４０ｍＬ）に再溶解させ、２−アミノ−ベンゼンチオール（４．０ｍＬ、３１．８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１００℃で１時間加熱し、その時点で、水（１００ｍＬ）を添加し、水相を酢酸エチル（３ｘ２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、２−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ベンゾチアゾールを淡黄色の固体（４．８ｇ、６１％）として得た。MS (EI/CI) m/z: 245.0 [M - H]。
【０１３４】
工程２
３−ベンゾチアゾール−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミン
2015535227.tif 000037
【０１３５】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ベンゾチアゾール（１．２ｇ、４．８７ｍｍｏｌ）と１０％Ｐｄ−Ｃ（５０％水湿）（１．７ｇ）の混合物を、水素雰囲気下（バルーン圧）、室温で２０時間激しく撹拌した。反応混合物をセライトに通し、濾液を減圧下で濃縮した。残った残留物を酢酸エチルと水とに分配し、有機層を分離させ、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、３−ベンゾチアゾール−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミンを褐色の固体（０．７６ｇ、７２％）として得、それを更なる精製をせずにそのまま次の工程で用いた。MS (EI/CI) m/z: 217.2 [M + H]。
【０１３６】
工程３
Ｎ−（３−ベンゾチアゾール−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イソブチルアミド
2015535227.tif 000038
【０１３７】
Ｎ−［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−イソブチルアミド（実施例２９）用に記載された手順に従い、３−ベンゾチアゾール−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミン（２００ｍｇ、０．９２６ｍｍｏｌ）及び塩化イソブチリル（０．３２ｍＬ、３．０６ｍｍｏｌ）から、Ｎ−（３−ベンゾチアゾール−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イソブチルアミド（１４８．０ｍｇ、５６％）が淡黄色の固体として合成された。MS (EI/CI) m/z: 287.1 [M + H]。
【０１３８】
実施例３
Ｎ−（３−ベンゾチアゾール−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド
2015535227.tif 000039
【０１３９】
Ｎ−［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−イソブチルアミド（実施例２９）用に記載された手順に従い、３−ベンゾチアゾール−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミン（２００ｍｇ、０．９２６ｍｍｏｌ）及び塩化ピバロイル（０．３８ｍＬ、３．０５６ｍｍｏｌ）から、Ｎ−（３−ベンゾチアゾール−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド（１１５ｍｇ、４１％）がオフホワイトの固体として合成された。MS (EI/CI) m/z: 301.2 [M + H]。
【０１４０】
実施例４
シクロペンタンカルボン酸（３−ベンゾチアゾール−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド
2015535227.tif 000040
【０１４１】
Ｎ−［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−イソブチルアミド（実施例２９）用に記載された手順に従い、３−ベンゾチアゾール−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミン（２００ｍｇ、０．９２６ｍｍｏｌ）及びシクロペンタンカルボニルクロリド（０．３７ｍＬ、３．０６ｍｍｏｌ）から、シクロペンタンカルボン酸（３−ベンゾチアゾール−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド（１２４．０ｍｇ、４３％）がオフホワイトの固体として合成された。MS (EI/CI) m/z: 313.1 [M + H]。
【０１４２】
実施例５
シクロプロパンカルボン酸（３−ベンゾチアゾール−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド
2015535227.tif 000041
【０１４３】
Ｎ−［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−イソブチルアミド（実施例２９）用に記載された手順に従い、３−ベンゾチアゾール−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミン（２００ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）及びシクロプロパンカルボニルクロリド（０．２８ｍＬ、３．０６ｍｍｏｌ）から、シクロプロパンカルボン酸（３−ベンゾチアゾール−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド（１３１ｍｇ、５０％）がオフホワイトの固体として合成された。MS (EI/CI) m/z: 285.2 [M + H]。
【０１４４】
実施例６
３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【０１４５】
工程１
３−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル
2015535227.tif 000042
【０１４６】
−１０℃の、３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（１ｇ、６．４５ｍｍｏｌ）のジヨードメタン（２５．９ｇ、７．８ｍＬ、９７ｍｍｏｌ）溶液に、亜硝酸イソアミル（３．４ｇ、３．９１ｍＬ、２９．０ｍｍｏｌ）を５分間滴下した。反応物を１００℃に２時間加熱し、次いで冷却し、そのままクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中の０-５％メタノール）で精製し、３−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（１．２０ｇ、４．５１ｍｍｏｌ、７０％）を橙色の固体として得た。MS (EI/CI) m/z: 266.6 [M + H]。
【０１４７】
工程２
３−ヨード−１−（（２−（トリメチルシリルエトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル
2015535227.tif 000043
【０１４８】
０℃の、３−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（１．２ｇ、４．５１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２２．４ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（３６１ｍｇ、９．０２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３０分間撹拌した。次いで（２−（クロロメトキシ）エチル）トリメチルシラン（９０２ｍｇ、５．４１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌し、重炭酸ナトリウム（飽和水溶液）でクエンチし、エーテルに抽出した。合わせた有機溶媒を減圧中で濃縮し、次いでクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中の０-１５％酢酸エチル）で精製し、３−ヨード−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（３６６ｍｇ、９２４μｍｏｌ、２１％）を無色の液体として得た。1H NMR (400 MHz,クロロホルム-d) δ ppm 7.99 (s, 1 H), 5.42 (s, 2 H), 4.34 (q, J=7.0 Hz, 2 H), 3.61 (t, J=8.5 Hz, 2 H), 1.38 (t, J=7.2 Hz, 3 H), 0.92 (t, J=8.1 Hz, 2 H), 0.01 (s, 9 H)。
【０１４９】
工程３
３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル
2015535227.tif 000044
【０１５０】
ジオキサン（２．４ｍＬ）及びＤＭＦ（３９８μＬ）中の３−ヨード−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（２３９ｍｇ、６０３μｍｏｌ）、２−（トリブチルスタンニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール（３８４ｍｇ、９０５μｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７０ｍｇ、６０μｍｏｌ）及びヨウ化銅（Ｉ）（１７ｍｇ、９１μｍｏｌ）を、１６時間９５℃に加熱した。その後、混合物を冷却し、減圧中で濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中の１０-４０％酢酸エチル）で精製し、３−ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（１００ｍｇ、２４８μｍｏｌ、４１％）をオフホワイトの固体として得た。MS (EI/CI) m/z:  404.4 [M + H]。
【０１５１】
工程４
３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
2015535227.tif 000045
【０１５２】
３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（１４４ｍｇ、３５７μｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）溶液に、水酸化ナトリウム（１Ｎ、１．７８ｍＬ、１．７８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで１０％ＨＣｌ（〜ｐＨ６）でクエンチし、酢酸エチルで希釈し、水（２ｘ）で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、減圧中で濃縮し、３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１１５ｍｇ、３０６μｍｏｌ、８６％）をオフホワイトの固体として得た。MS (EI/CI) m/z:  376.1 [M + H]。
【０１５３】
工程５
３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
2015535227.tif 000046
【０１５４】
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５５ｍｇ、１４６μｍｏｌ）、２−アミノ−２−メチルプロパン−１−オール（２６．１ｍｇ、２９３μｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６６．８ｍｇ、１７６μｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（５６．８ｍｇ、７７μＬ、４３９μｍｏｌ）を室温で１６時間撹拌した。混合物を１０％クエン酸でクエンチし、 酢酸エチルで希釈し、相を分離させた。有機相を重炭酸ナトリウムとブラインで洗浄し、次いでクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中の２５-５５％酢酸エチル）で精製し、３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（５０ｍｇ、１１２μｍｏｌ、７６％）を白色の固体として得た。MS (EI/CI) m/z:  477.1 [M + H]。
【０１５５】
工程６
３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
2015535227.tif 000047
【０１５６】
３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（５０ｍｇ、１１２μｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（２５５ｍｇ、１７２μＬ、２．２４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで減圧中で濃縮した。この残留物に、ジクロロメタン（２ｍＬ）、メタノール（１ｍＬ）及び水酸化アンモニウム（３００μＬ）を添加した。この混合物を室温で更に２時間撹拌し、次いで減圧中で濃縮した。結果として生じる残留物を水で粉砕し、濾過した。この固体をクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中の３-７％メタノール）で精製し、３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（２１ｍｇ、６６．４μｍｏｌ、５９％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d) δ ppm 10.61 (s, 1 H), 8.40 (s, 1 H), 8.19 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 8.08 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.62 (t, J=7.4 Hz, 1 H), 7.55 (t, J=7.5 Hz, 1 H), 5.02 (t, J=5.6 Hz, 1 H), 3.65 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 1.46 (s, 6 H); MS (EI/CI) m/z: 317.0 [M + H]。
【０１５７】
実施例７
３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
工程１
３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
2015535227.tif 000048
【０１５８】
３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５５ｍｇ、１４６μｍｏｌ）、２−メチルプロパン−２−アミン（４２．８ｍｇ、６１．６μＬ、５８６μｍｏｌ）、Ｎ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（６４．６ｍｇ、３３７μｍｏｌ）及びＨＯＢＴ（５１．６ｍｇ、３３７μｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解させ、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を１０％クエン酸でクエンチし、酢酸エチルで希釈し、相を分離させた。有機相を重炭酸ナトリウムとブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中の５−３０％酢酸エチル）で精製し、３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（１２ｍｇ、２７．９μｍｏｌ、１９％）を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 10.90 (s, 1 H), 8.37 (s, 1 H), 7.98 (d, J=7.0 Hz, 1 H), 7.94 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.52 (t, J=7.0 Hz, 1 H), 7.46 (t, J=7.6 Hz, 1 H), 5.48 (s, 2 H), 3.65 (t, J=8.3 Hz, 2 H), 1.61 (s, 9 H), 0.96 (t, J=8.6 Hz, 2 H), 0.01 (s, 9 H)。
【０１５９】
工程２
３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
2015535227.tif 000049
【０１６０】
３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（１２ｍｇ、２７．９μｍｏｌ）のジクロロメタン（０．４ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（６３．５ｍｇ、４２．９μＬ、５５７μｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで減圧中で濃縮した。次いでジクロロメタン  （０．５ｍＬ）、メタノール（０．２５ｍＬ）及び水酸化アンモニウム（０．１ｍＬ）を添加し、混合物を室温で更に２時間撹拌した。混合物を減圧中で濃縮し、次いでクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中の２．５-５％メタノール）で精製し、３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（６ｍｇ、２０．０μｍｏｌ、７２％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 11.07 (s, 1 H), 8.20 (s, 1 H), 7.94 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.91 (d, J=7.4 Hz, 1 H), 7.48 (t, J=7.1 Hz, 1 H), 7.42 (t, J=7.4 Hz, 1 H), 1.56 (s, 9 H); MS (EI/CI) m/z: 300.8  [M + H]。
【０１６１】
実施例８
Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−３−（５−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
工程１
３−（５−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル
2015535227.tif 000050
【０１６２】
ジオキサン（１６．４ｍＬ）及び水（４．１ｍＬ）中の３−ヨード−１−（（２−（トリメチルシリル）)エトキシ)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（３６６ｍｇ、９２４μｍｏｌ）、５−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルボロン酸（２３１ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフフィン）パラジウム（０）（１０７ｍｇ、９２．４μｍｏｌ）及び炭酸カリウム（３８３ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）を、窒素下で１６時間９０℃に加熱した。混合物を冷却し、次いで減圧中で濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中の５-２５％酢酸エチル）で精製し、３−（５−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（３２５ｍｇ、６２４μｍｏｌ、６８％）をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.38 (s, 1 H), 8.16 (s, 1 H), 7.70 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.61 (s, 1 H), 7.16 (dd, J=8.0, 1.1 Hz, 1 H), 5.45 (s, 2 H), 4.35 (q, J=7.0 Hz, 2 H), 3.68 (t, J=8.3 Hz, 2 H), 2.45 (s, 3 H), 1.39 (t, J=6.8 Hz, 3 H), 0.95 (t, J=8.2 Hz, 2 H), 0.01 (s, 9 H)。
【０１６３】
工程２
３−（５−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
2015535227.tif 000051
【０１６４】
３−（５−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（３２５ｍｇ、７８０μｍｏｌ）のジオキサン（１１．１ｍＬ）溶液に、水酸化ナトリウム（１Ｎ、３．９ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで１０％ＨＣｌ（〜ｐＨ６）でクエンチし、酢酸エチルと水で希釈した。有機相を分離させ、水で洗浄し（２ｘ）、次いで減圧中で濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中の２０-５０％酢酸エチル）で精製し、３−（５−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１８５ｍｇ、４７６μｍｏｌ、６１％）を白色の固体として得た。MS (EI/CI) m/z: 389.0 [M + H]。
【０１６５】
工程３
Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−３−（５−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−１−（（２  （トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
2015535227.tif 000052
【０１６６】
ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の３−（５−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（９０ｍｇ、２３２μｍｏｌ）、２−アミノ−２−メチルプロパン−１−オール（４１．３ｍｇ、４６３μｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１０６ｍｇ、２７８μｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（８９．８ｍｇ、１２１μＬ、６９５μｍｏｌ）を室温で１６時間撹拌した。次いで反応混合物を１０％クエン酸でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。有機相を分離させ、重炭酸ナトリウムとブラインで洗浄し、減圧中で濃縮し、次いでクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中の２５-９０％酢酸エチル）で精製し、Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−３−（５−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（８３ｍｇ、１８１μｍｏｌ、７８％）を白色の固体として得た。MS (EI/CI) m/z: 460.1 [M + H]。
【０１６７】
工程４
Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−３−（５−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
2015535227.tif 000053
【０１６８】
Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−３−（５−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（８３ｍｇ、１８１μｍｏｌ）のジクロロメタン（２．８ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（４１２ｍｇ、２７８μＬ、３．６１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで減圧中で濃縮した。得られた残留物をジクロロメタン（２．８ｍＬ）、メタノール（１．４ｍＬ）及び水酸化アンモニウム（３５０μＬ）に再溶解させ、室温で１時間撹拌した。この混合物を減圧中で濃縮し、残留物をクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中の６０-１００％酢酸エチル）で精製し、Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−３−（５−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（１７ｍｇ、５１．６μｍｏｌ、２９％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.98 (s, 1 H), 7.67 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.59 (s, 1 H), 7.53 (s, 1 H), 7.16 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 6.07 (s, 1 H), 3.58 (s, 2 H), 2.41 (s, 3 H), 1.18 (s, 6 H).; MS (EI/CI) m/z: 329.9  [M + H]。
【０１６９】
実施例９
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（５−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
工程１
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（５−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
2015535227.tif 000054
【０１７０】
３−（５−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（９０ｍｇ、２３２μｍｏｌ）、２−メチルプロパン−２−アミン（６７．８ｍｇ、９７．４μｌ、９２７μｍｏｌ）、Ｎ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（１０２ｍｇ、５３３μｍｏｌ）及びＨＯＢＴ（８１．６ｍｇ、５３３μｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解させ、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を１０％クエン酸でクエンチし、次いで酢酸エチルで希釈した。有機相を分離させ、重炭酸ナトリウムとブラインで洗浄した。有機層を集め、減圧中で濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中の５-２５％酢酸エチル）で精製し、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（５−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（７２ｍｇ、１６２μｍｏｌ、７０％）を無色の油として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.03 (s, 1 H), 7.73 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.66 (s, 1 H), 7.59 (s, 1 H), 7.20 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 5.91 (s, 1 H), 5.44 (s, 2 H), 3.64 (t, J=8.2 Hz, 2 H), 2.47 (s, 3 H), 1.35 (s, 9 H), 0.95 (t, J=8.6 Hz, 2 H), 0.01 (s, 9 H)。
【０１７１】
工程２
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（５−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
2015535227.tif 000055
【０１７２】
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（５−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（７２ｍｇ、１６２μｍｏｌ）のジクロロメタン（２．５ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（３７０ｍｇ、２５０μＬ、３．２５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで減圧中で濃縮した。得られた残留物をジクロロメタン（２．５ｍＬ）、メタノール（１．３ｍＬ）及び水酸化アンモニウム（３５０μＬ）に再溶解させ、室温で１時間撹拌した。次いで混合物を減圧中で濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中の４０-８０％酢酸エチル）で精製し、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（５−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（１８ｍｇ、５７．４μｍｏｌ、３５％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.04 (s, 1 H), 7.76 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.71 (s, 1 H), 7.63 (s, 1 H), 7.24 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 5.92 (s, 1 H), 2.51 (s, 3 H), 1.39 (s, 9 H); MS (EI/CI) m/z: 313.9 [M + H]。
【０１７３】
実施例１０
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（６−メトキシピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
工程１
３−（６−メトキシピリジン−２−イル）−３−オキソプロパン酸エチル
2015535227.tif 000056
【０１７４】
−５０℃の、６−メトキシピコリン酸メチル（２００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）と酢酸エチル（０．７０ｍＬ、７．１８ｍｍｏｌ）の混合ＴＨＦ（２．４ｍＬ）溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（トルエン中１Ｍ、３．６ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）を素早く添加した。この混合物を３０分間撹拌し、次いで酢酸でクエンチし、重炭酸ナトリウムで洗浄した。有機相を減圧中で濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中の１０-４０％酢酸エチル）で精製し、３−（６−メトキシピリジン−２−イル）−３−オキソプロパン酸エチル（１８４ｍｇ、６９％）を透明な油として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.73 (m, 2 H), 6.99 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 4.21 (q, J=7.2 Hz, 2 H), 4.11 (s, 2 H), 3.98 (s, 3 H), 1.24 (t, J=7.1 Hz, 3 H)。
【０１７５】
工程２
３−エトキシ−２−（６−メトキシピコリノイル）アクリル酸（Ｅ）−エチル
2015535227.tif 000057
【０１７６】
３−（６−メトキシピリジン−２−イル）−３−オキソプロパン酸エチル（１８４ｍｇ、８２４μｍｏｌ）、無水酢酸（３３７ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）及びオルトぎ酸トリエチル（２２４ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を１１０℃に６時間加熱した。その後、混合物を冷却し、濃縮し、粗３−エトキシ−２−（６−メトキシピコリノイル）アクリル酸（Ｅ）−エチル（２３０ｍｇ）を得、それを精製せずに次の工程でそのまま使用した。MS (EI/CI) m/z: 279.8 [M + H]。
【０１７７】
工程３
３−（６−メトキシピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル
2015535227.tif 000058
【０１７８】
粗３−エトキシ−２−（６−メトキシピコリノイル）アクリル酸（Ｅ）−エチル（２３０ｍｇ、８２４μｍｏｌ）のエタノール溶液に、水和ヒドラジン（８２．５ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７２時間撹拌し、減圧中で濃縮し、次いでクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中の１５-５０％酢酸エチル）で精製し、３−（６−メトキシピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（２工程で１００ｍｇ、４９％）を白色の固体（２工程で）として得た。MS (EI/CI) m/z: 248.2 [M + H]。
【０１７９】
工程４
３−（６−メトキシピリジン−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
2015535227.tif 000059
【０１８０】
０℃に冷却された、３−（６−メトキシピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（１００ｍｇ、４０４μｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（３２．４ｍｇ、８０９μｍｏｌ）を添加した。混合物を１５分間撹拌し、その時点で（２−（クロロメトキシ）エチル）トリメチルシラン（８０．９ｍｇ、４８５μｍｏｌ）を添加した。室温で１６時間撹拌後、混合物を酢酸エチルと重炭酸ナトリウムで希釈し、相を分離させ、水相を酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、分離させ、減圧中で濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中の０-５０％酢酸エチル）で精製し、３−（６−メトキシピリジン−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５４ｍｇ、１５５μｍｏｌ、３８％）を白色の固体として得た。MS (EI/CI) m/z: 349.9 [M + H]。
【０１８１】
工程５
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（６−メトキシピリジン−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
2015535227.tif 000060
【０１８２】
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の３−（６−メトキシピリジン−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５４ｍｇ、１５５μｍｏｌ）、２−メチルプロパン−２−アミン（４５．２ｍｇ、６１８μｍｏｌ）、Ｎ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（６８．１ｍｇ、３５５μｍｏｌ）及び１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール水和物（５４．４ｍｇ、３５５μｍｏｌ）を室温で１６時間撹拌した。次いで混合物を１０％クエン酸でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。相を分離させ、有機層を重炭酸ナトリウムとブラインで洗浄し、次いで減圧中で濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中の５-３０％酢酸エチル）で精製し、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（６−メトキシピリジン−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（５３ｍｇ、１３１μｍｏｌ、８５％）を白色の固体として得た。MS (EI/CI) m/z: 405.1 [M + H]。
【０１８３】
工程６
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（６−メトキシピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
2015535227.tif 000061
【０１８４】
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（６−メトキシピリジン−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（５３ｍｇ、１３１μｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（２９９ｍｇ、２０２μＬ、２．６２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで減圧中で濃縮した。得られた残留物をジクロロメタン（２ｍＬ）、メタノール（１ｍＬ）及び水酸化アンモニウム（３００μＬ）に再溶解させ、室温で１時間撹拌した。混合物を減圧中で濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中の４０-８０％酢酸エチル）で精製し、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（６−メトキシピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（２７ｍｇ、９８．４μｍｏｌ、７５％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 13.35 (s, 1 H), 9.77 (s, 1 H), 8.19 (s, 1 H), 7.91 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 7.63 (d, J=7.7 Hz, 1 H), 6.95 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 3.90 (s, 3 H), 1.38 (s, 9 H); MS (EI/CI) m/z: 274.8 [M + H]。
【０１８５】
実施例１１
（Ｓ）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−Ｎ−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
工程１
（Ｓ）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−Ｎ−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
2015535227.tif 000062
【０１８６】
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（７２ｍｇ、１９２μｍｏｌ）、（Ｓ）−２−アミノプロパン−１−オール（５７．６ｍｇ、７６７μｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（８４．５ｍｇ、４４１μｍｏｌ）及びＨＯＢＴ（６７．５ｍｇ、４４１μｍｏｌ）を室温で１６時間撹拌した。混合物を１０％クエン酸でクエンチし、重炭酸ナトリウムと酢酸エチルで希釈した。相を分離させ、次いで有機相を重炭酸ナトリウムとブラインで洗浄し、減圧中で濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中の２０−８０％酢酸エチル）で精製し、（Ｓ）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−Ｎ−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（４８ｍｇ、１１１μｍｏｌ、５８％）を無色の粘性油として得た。MS (EI/CI) m/z: 433.0 [M + H]。
【０１８７】
工程２
（Ｓ）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−Ｎ−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
2015535227.tif 000063
【０１８８】
（Ｓ）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−Ｎ−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（４８ｍｇ、１１１μｍｏｌ）のジクロロメタン（１．７ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（２５３ｍｇ、１７１μＬ、２．２２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで減圧中で濃縮した。得られた残留物をジクロロメタン（１．７ｍＬ）、メタノール（８００μＬ）及び水酸化アンモニウム（３００μＬ）に再溶解させ、室温で１時間撹拌した。次いで混合物を減圧中で濃縮し、得られた残留物を水で粉砕し、濾過した。得られた固体を水で洗浄し、減圧下で乾燥させ、（Ｓ）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−Ｎ−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（２８ｍｇ、９２．６μｍｏｌ、８４％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 13.87 (s, 1 H), 10.88 (s, 1 H), 8.44 (s, 1 H), 8.18 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 8.10 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.60 (t, J=7.5 Hz, 1 H), 7.53 (t, J=7.7 Hz, 1 H), 4.93 (t, J=6.0 Hz, 1 H), 4.07 (m, 1 H), 3.61 (m, 1 H), 3.52 (m, 1 H), 1.29 (d, J=6.7 Hz, 3 H); MS (EI/CI) m/z: 302.8 [M + H]。
【０１８９】
実施例１２
３−（４−フェニルチアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル
工程１
３−オキソ−３−（４−フェニルチアゾール−２−イル）プロパン酸エチル
2015535227.tif 000064
【０１９０】
−５０℃に冷却された、４−フェニルチアゾール−２−カルボン酸エチル（９００ｍｇ、３．８６ｍｍｏｌ）及び酢酸エチル（２．２７ｍＬ、２３．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（トルエン中１Ｍ、１１．６ｍＬ、１１．６ｍｍｏｌ）を素早く添加した。混合物を３０分間撹拌し、酢酸でクエンチし、次いで水と重炭酸ナトリウムで希釈した。混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出物を減圧中で濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中の１０-５０％酢酸エチル）で精製し、３−オキソ−３−（４−フェニルチアゾール−２−イル）プロパン酸エチル（８９０ｍｍｏｌ、３．２３ｍｍｏｌ、８４％）を得た。MS (EI/CI) m/z: 276.1 [M + H]。
【０１９１】
工程２
３−（ジメチルアミノ）−２−（４−フェニルチアゾール−２−カルボニル）アクリル酸（Ｚ）−エチル
2015535227.tif 000065
【０１９２】
３−オキソ−３−（４−フェニルチアゾール−２−イル）プロパン酸エチル（８９０ｍｍｏｌ、３．２３ｍｍｏｌ）のエタノール（９ｍＬ）溶液に、ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（３８５ｍｇ、３．２３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃に１５時間加熱し、次いで減圧中で濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中の２０-１００％酢酸エチル）で精製し、３−（ジメチルアミノ）−２−（４−フェニルチアゾール−２−カルボニル）アクリル酸（Ｚ）−エチル（７２０ｍｇ、６７％）を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.95 (d, J=1.6 Hz, 2 H), 7.93 (s, 1 H), 7.45 (t, J=7.3 Hz, 2 H), 7.37 (t, J=7.4 Hz, 1 H), 4.13 (q, J=7.0 Hz, 2 H), 3.30 (br. s, 3 H), 3.01 (br. s, 3 H), 1.03 (t, J=7.1 Hz, 3 H)。
【０１９３】
工程３
３−（４−フェニルチアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル
2015535227.tif 000066
【０１９４】
３−（ジメチルアミノ）−２−（４−フェニルチアゾール−２−カルボニル）アクリル酸（Ｚ）−エチル（７００ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）のエタノール（１１ｍＬ）溶液に、水和ヒドラジン（１１７ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）を添加した。〜１分後、追加のエタノール（５ｍＬ）を濃厚懸濁液に添加し、混合物を更に１５分間撹拌した。混合物をＥｔＯＨ（５ｍＬ）で希釈し、次いで０℃に冷却した。固体沈殿物を濾過により集め、冷ＥｔＯＨ、次いでジエチルエーテルで洗浄し、最後に乾燥させ、白色の固体を得た。最初に有機濾液を減圧中で濃縮し、次いで残留物をクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中の１５-６０％酢酸エチル）で精製することにより、生成物の追加量を得た。この物質を前に得た固体と合わせ、３−（４−フェニルチアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（５７５ｍｇ、８６％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.11 (s, 1 H), 7.98 (d, J=7.9 Hz, 2 H), 7.73 (s, 1 H), 7.49 (t, J=7.6 Hz, 2 H), 7.41 (t, J=7.5 Hz, 1 H), 4.45 (q, J=7.3 Hz, 2 H), 1.46 (t, J=7.2 Hz, 3 H); MS (EI/CI) m/z: 299.8 [M + H]。
【０１９５】
実施例１３
３−（４，５，６，７−テトラヒドロべンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル
工程１
４，５，６，７−テトラヒドロべンゾ［ｄ］チアゾール−２−カルボン酸エチル
2015535227.tif 000067
【０１９６】
２−クロロシクロヘキサノン（２ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）のエタノール（１８ｍＬ）溶液に、エチル ２−アミノ−２−チオキソアセテート（２．１１ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を二つの同じマイクロ波バイアル中に密閉し、各々に１５０℃で１．５時間照射する。冷却と同時に、混合物を減圧中で濃縮し、そのままクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中の５-４５％酢酸エチル）で精製し、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−カルボン酸エチル（８２６ｍｇ、２６％）を黄色い油として得た。MS (EI/CI) m/z: 212.3 [M + H]。
【０１９７】
工程２
３−オキソ−３−（４，５，６，７−テトラヒドロべンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）プロパン酸エチル
2015535227.tif 000068
【０１９８】
−５０℃の、４，５，６，７−テトラヒドロべンゾ［ｄ］チアゾール−２−カルボン酸エチル（２４０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．３ｍＬ）溶液に、酢酸エチル（６００ｍｇ、６６７μＬ、６．８２ｍｍｏｌ）、続いてリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１Ｍ、３．４１ｍＬ、３．４１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３０分間撹拌し、次いで酢酸でクエンチし、水と飽和重炭酸ナトリウム溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を減圧中で濃縮し、得られた残留物をクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中の０-２０％酢酸エチル）で精製し、３−オキソ−３−（４，５，６，７−テトラヒドロべンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）プロパン酸エチル（１１０ｍｇ、４３４μｍｏｌ、３８％）を黄色い液体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 4.24 (q, J=7.1 Hz, 2 H), 4.13 (s, 1 H), 2.89 (m, 4 H), 1.92 (m, 4 H), 1.29 (t, J=7.3 Hz, 3 H)。
【０１９９】
工程３
３−（ジメチルアミノ）−２−（４，５，６，７−テトラヒドロべンゾ［ｄ］チアゾール−２−カルボニル）アクリル酸（Ｚ）−エチル
2015535227.tif 000069
【０２００】
３−オキソ−３−（４，５，６，７−テトラヒドロべンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）プロパン酸エチル（６８０ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）のエタノール（７．７ｍＬ）溶液に、ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（３５２ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃に３時間加熱し、室温に冷却し、減圧中で濃縮し、次いでカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中の２０−１００％酢酸エチル）で精製し、３−（ジメチルアミノ）−２−（４，５，６，７−テトラヒドロべンゾ［ｄ］チアゾール−２−カルボニル）アクリル酸（Ｚ）−エチル（４６４ｍｇ、５６％）を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.82 (s, 1 H), 4.14 (m, 2 H), 3.19 (br. s, 3 H), 2.98 (br. s, 3 H), 2.85 (m, 4 H), 1.89 (m, 4 H), 1.12 (t, J=7.1 Hz, 3 H)。
【０２０１】
工程４
３−（４，５，６，７−テトラヒドロべンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル
2015535227.tif 000070
【０２０２】
３−（ジメチルアミノ）−２−（４，５，６，７−テトラヒドロべンゾ［ｄ］チアゾール−２−カルボニル）アクリル酸（Ｚ）−エチル（４６４ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（１５ｍｌ）に、エタノール（１ｍＬ）中のヒドラジン一水和物（８２．９ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１時間撹拌した。濃懸濁液を冷ジエチルエーテル（１０ｍＬ）で希釈し、濾過し、得られた固体を追加分の冷ジエチルエーテルで洗浄した。次いで物質を減圧中で乾燥させ、３−（４，５，６，７−テトラヒドロべンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（３７０ｍｇ、８８％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d) δ ppm 8.15 (s, 1 H), 4.26 (q, J=7.0 Hz, 2 H), 2.80 (m, 4 H), 1.84 (m, 4 H), 1.23 (t, J=7.0 Hz, 3 H); MS (EI/CI) m/z: 277.8 [M + H]。
【０２０３】
実施例１４
３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル
工程１
５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］チアゾール−２−カルボン酸エチル
2015535227.tif 000071
【０２０４】
エタノール（１０ｍＬ）中のエチル ２−アミノ−２−チオキソアセテート（１．４ｇ、１０．０５ｍｍｏｌ）及び２−クロロシクロペンタノン（１．１８ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）をマイクロ波バイアルに入れ、１５０℃で１．５時間照射した。混合物を冷却し、減圧中で濃縮し、次いでクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中の１０-５０％酢酸エチル）で精製し、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］チアゾール−２−カルボン酸エチル（８５０ｍｇ、４３％）を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 4.48 (q, J=7.1 Hz, 2 H), 3.02 (t, J=7.3 Hz, 2 H), 2.95 (t, J=7.5 Hz, 2 H), 2.57 (m, 2 H), 1.46 (t, J=7.1 Hz, 3 H)。
【０２０５】
工程２
３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］チアゾール−２−イル）−３−オキソプロパン酸エチル
2015535227.tif 000072
【０２０６】
−５０℃の、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］チアゾール−２−カルボン酸エチル（８５０ｍｇ、４．３１ｍｍｏｌ）と酢酸エチル（２．５３ｍＬ、２５．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８．６ｍＬ）溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（トルエン中１Ｍ、  １２．９ｍＬ、１２．９ｍｍｏｌ）を素早く添加した。混合物を３０分間撹拌し、酢酸でクエンチした。室温に温めた後、混合物を水と飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出し、減圧中で濃縮した。得られた残留物をクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中の１０-５０％酢酸エチル）で精製し、３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］チアゾール−２−イル）−３−オキソプロパン酸エチル（９００ｍｇ、８７％）を橙色の油として得た。MS (EI/CI) m/z: 239.7 [M + H]。
【０２０７】
工程３
２−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］チアゾール−２−カルボニル）−３−（ジメチルアミノ）アクリル酸（Ｚ）−エチル
2015535227.tif 000073
【０２０８】
３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］チアゾール−２−イル）−３−オキソプロパン酸エチル（７５０ｍｇ、３．１３ｍｍｏｌ）のエタノール（９ｍＬ）溶液に、ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（４１１ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃に３時間加熱し、次いで冷却し、減圧中で濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中の３３-１００％酢酸エチル）で精製し、２−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］チアゾール−２−カルボニル）−３−（ジメチルアミノ）アクリル酸（Ｚ）−エチル（４７２ｍｇ、５１％）を油として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.84 (s, 1 H), 4.15 (q, J=7.1 Hz, 2 H), 3.20 (br, s, 6 H), 2.99 (t, J=7.1 Hz, 2 H), 2.89 (t, J=7.4 Hz, 2 H), 2.53 (m, 2 H), 1.13 (t, J=7.4 Hz, 3 H)。
【０２０９】
工程４
３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル
2015535227.tif 000074
【０２１０】
２−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］チアゾール−２−カルボニル）−３−（ジメチルアミノ）アクリル酸（Ｚ）−エチル（４７２ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）のエタノール（１６ｍＬ）溶液に、エタノール（１ｍＬ）中の水和ヒドラジン（８８ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を添加した。濃懸濁液を室温で１時間撹拌し、ジエチルエーテルで希釈し、濾過により集め、エーテルで洗浄し、次いで乾燥させ、３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（３６２ｍｇ、８６％）をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d) δ ppm 8.15 (s, 1 H), 4.26 (q, J=7.4 Hz, 2 H), 2.97 (t, J=7.1 Hz, 2 H), 2.64 (t, J=7.7 Hz, 2 H), 2.52 (m, 2 H), 1.28 (t, J=7.1 Hz, 3 H); MS (EI/CI) m/z: 263.8 [M + H]。
【０２１１】
実施例１５
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（４−フェニルチアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
工程１
３−（４−フェニルチアゾール−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル
2015535227.tif 000075
【０２１２】
０℃に冷却した、３−（４−フェニルチアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（５６０ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９．４ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム  （１５０ｍｇ、３．７４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１５分間撹拌し、次いで（２−（クロロメトキシ）エチル）トリメチルシラン（３７４ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１６時間撹拌後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチし、次いで酢酸エチルに抽出した。合わせた有機抽出物を減圧中で濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中の５-２５％酢酸エチル）で精製し、３−（４−フェニルチアゾール−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（６６２ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ、８２％）を無色の油として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.19 (s, 1 H), 7.99 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.61 (s, 1 H), 7.42 (t, J=7.9 Hz, 2 H), 7.33 (t, J=7.4 Hz, 1 H), 5.52 (s, 2 H), 4.34 (q, J=7.18 Hz, 2 H), 3.67 (t, J=8.4 Hz, 2 H), 1.32 (t, J=7.3 Hz, 3 H), 0.96 (t, J=8.7, 2 H), 0.01 (s, 9 H)。
【０２１３】
工程２
３−（４−フェニルチアゾール−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
2015535227.tif 000076
【０２１４】
３−（４−フェニルチアゾール−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（７９０ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）のジオキサン（２６ｍＬ）溶液に、１Ｎの水酸化ナトリウム（９．２ｍＬ、９．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで１０％ＨＣｌ（〜ｐＨ６）でクエンチした。濾過により沈殿物を得、水とエーテルで洗浄し、次いで乾燥させ、３−（４−フェニルチアゾール−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（３４９ｍｇ、８６９μｍｏｌ、４７％）を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.38 (s, 1 H), 7.84 (d, J=8.0 Hz, 2 H), 7.56 (s, 1 H), 7.48 (t, J=6.8 Hz, 2 H), 7.41 (t, J=7.3 Hz, 1 H), 5.49 (s, 2 H), 3.66 (t, J=8.4 Hz, 2 H), 0.96 (t, J=8.4, 2 H), 0.01 (s, 9 H)。
【０２１５】
工程３  Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（４−フェニルチアゾール−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
2015535227.tif 000077
【０２１６】
ＤＭＦ（１．２ｍＬ）中の３−（４−フェニルチアゾール−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１１５ｍｇ、２８６μｍｏｌ）、２−メチルプロパン−２−アミン（８３．８ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１２６ｍｇ、６５９μｍｏｌ）及びＨＯＢＴ（１０１ｍｇ、６５９μｍｏｌ）を室温で１６時間撹拌した。その後反応混合物を１０％クエン酸でクエンチし、次いで酢酸エチルと重炭酸ナトリウムで希釈した。相を分離させ、有機相を追加の重炭酸ナトリウムとブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中の１０-３０％酢酸エチル）で精製し、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（４−フェニルチアゾール−２−イル）−１−（（２−トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（１１５ｍｇ、２５２μｍｏｌ、８８％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 9.92 (s, 1 H), 8.31 (s, 1 H), 7.80 (d, J=7.7 Hz, 2 H), 7.42 (m, 3 H), 5.45 (s, 2 H), 3.53 (t, J=8.4 Hz, 2 H), 1.38 (s, 9 H), 0.95 (t, J=8.2 Hz, 2 H), 0.01 (s, 9 H)。
【０２１７】
工程４
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（４−フェニルチアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
2015535227.tif 000078
【０２１８】
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（４−フェニルチアゾール−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（１１５ｍｇ、２５２μｍｏｌ）のジクロロメタン（３．８ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（５７４ｍｇ、３８８μＬ、５．０４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで減圧中で濃縮した。得られた残留物をジクロロメタン（３．８ｍＬ）、メタノール（１．９ｍＬ）及び水酸化アンモニウム（６００μＬ）に再溶解させ、次いで室温で１時間撹拌した。この混合物を減圧中で濃縮し、水で粉砕し、濾過した。得られた固体を水とエーテルで洗浄した。クロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中の２０-６０％  酢酸エチル）で更に精製し、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（４−フェニルチアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（５６ｍｇ、１７２μｍｏｌ、６８％）をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.71 (s, 1 H), 9.55 (s, 1 H), 8.34 (s, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 7.91 (d, J=7.6 Hz, 2 H), 7.50 (t, J=7.6 Hz, 2 H), 7.42 (t, J=7.4 Hz, 1 H), 1.33 (s, 9 H); MS (EI/CI) m/z: 326.9 [M + H]。
【０２１９】
実施例１６
Ｎ−イソプロピル−３−（４−フェニルチアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
工程１
Ｎ−イソプロピル−３−（４−フェニルチアゾール−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
2015535227.tif 000079
【０２２０】
３−（４−フェニルチアゾール−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（８９ｍｇ、２２２μｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（１０１ｍｇ、２６６μｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（８５．９ｍｇ、１１６μＬ、６６５μｍｏｌ）及びプロパン−２−アミン（３９．３ｍｇ、６６５μｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで１０％クエン酸でクエンチし、重炭酸ナトリウムと酢酸エチルで希釈した。有機層を集め、減圧中で濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中の１５-４５％酢酸エチル）で精製し、Ｎ−イソプロピル−３−（４−フェニルチアゾール−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（９２ｍｇ、２０８μｍｏｌ、９４％）を白色の固体として得た。MS (EI/CI) m/z: 443.2 [M + H]。
【０２２１】
工程２
Ｎ−イソプロピル−３−（４−フェニルチアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
2015535227.tif 000080
【０２２２】
Ｎ−イソプロピル−３−（４−フェニルチアゾール−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（９２ｍｇ、２０８μｍｏｌ）のジクロロメタン溶液に、トリフルオロ酢酸（４７４ｍｇ、３２０μＬ、４．１６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで減圧中で濃縮した。得られた残留物をジクロロメタン（３．２ｍＬ）、メタノール（１．８ｍＬ）及び水酸化アンモニウム（５００μＬ）に再溶解させ、室温で１時間撹拌した。混合物を減圧中で濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中の５０-９０％酢酸エチル）でそのまま精製し、Ｎ−イソプロピル−３−（４−フェニルチアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（４０ｍｇ、１２８μｍｏｌ、６２％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.86 (s, 1 H), 10.27 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 8.50 (s, 1 H), 8.27 (s, 1 H), 8.05 (d, J=7.5 Hz, 2 H), 7.63 (t, J=7.5 Hz, 2 H), 7.54 (t, J=7.5 Hz, 1 H), 4.28 (m, 1 H), 1.28 (d, J=6.7 Hz, 6 H) ; MS (EI/CI) m/z: 312.8 [M + H]。
【０２２３】
実施例１７
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
工程１
３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル
2015535227.tif 000081
【０２２４】
０℃に冷却した、３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（３４２ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６．５ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（１０４ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を添加した。１５分間撹拌後、（２−（クロロメトキシ）エチル）トリメチルシラン（２６０ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温まで加熱した。１６時間後、混合物を重炭酸ナトリウムでクエンチし、酢酸エチルで希釈した。有機相を分離させ、重炭酸ナトリウムとブラインで洗浄し、減圧中で濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中の１０-３０％酢酸エチル）で精製し、３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（３８０ｍｇ、９６６μｍｏｌ、７４％）を橙色の油として得た。MS (EI/CI) m/z: 394.0 [M + H]。
【０２２５】
工程２
３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］チアゾール−２−イルｌ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
2015535227.tif 000082
【０２２６】
３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（４３７ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）のジオキサン（１５．９ｍＬ）溶液に、１Ｍの水酸化ナトリウム（５．５５ｍＬ、５．５５ｍｍｏｌを添加した。混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで１０％ＨＣｌで（〜ｐＨ６に）酸性化した。混合物を水と酢酸エチルで希釈し、相を分離させた。有機相を水とブラインで洗浄し、次いで減圧中で濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中の２０−６０％酢酸エチル）で精製し、３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（３０６ｍｇ、８３７μｍｏｌ、７５％）を白色の固体として得た。MS (EI/CI) m/z: 365.9 [M + H]。
【０２２７】
工程３
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
2015535227.tif 000083
【０２２８】
ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１００ｍｇ、２７４μｍｏｌ）、２−メチルプロパン−２−アミン（８０．０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１２１ｍｇ、６２９μｍｏｌ）及びＨＯＢＴ（９６．４ｍｇ、６２９μｍｏｌ）を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を１０％クエン酸でクエンチし、次いで重炭酸ナトリウムと酢酸エチルで希釈した。有機相を分離させ、次いで重炭酸ナトリウムと水で洗浄し、減圧中で濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中の１０-３０％酢酸エチル）で精製し、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（１０５ｍｇ、２５０μｍｏｌ、９１％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 10.94 (s, 1 H), 8.32 (s, 1 H), 5.43 (s, 1 H), 3.61 (t, J=8.4 Hz, 2 H), 2.98 (t, J=7.2 Hz, 2 H), 2.89 (t, J=7.2 Hz, 2 H), 2.58 (m, 2 H), 1.51 (s, 9 H), 0.95 (t, J=8.4 Hz, 2 H), 0.01 (s, 9 H)。
【０２２９】
工程４
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
2015535227.tif 000084
【０２３０】
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（１０５ｍｇ、２５０μｍｏｌ）のジクロロメタン（３．９ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（５６９ｍｇ、３８５μＬ、４．９９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで減圧中で濃縮した。残留物をジクロロメタン（３．５ｍＬ）、メタノール（１．７  ｍＬ）及び水酸化アンモニウム（６００μＬ）に再溶解させ、室温で１時間撹拌した。次いで混合物を減圧中で濃縮し、得られた残留物を水で粉砕し、濾過により集めた。固体を水とエーテルで洗浄し、次いで減圧下で乾燥させ、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（６２ｍｇ、２１４μｍｏｌ、８６％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.53 (s, 1 H), 10.70 (s, 1 H), 8.25 (s, 1 H), 2.94 (t, J=7.0 Hz, 2 H), 2.83 (t, J=7.2 Hz, 2 H), 2.50 (m, 2 H), 1.41 (s, 9 H); MS (EI/CI) m/z: 290.9 [M + H]。
【０２３１】
実施例１８
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（４，５，６，７−テトラヒドロべンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
工程１
３−（４，５，６，７−テトラヒドロべンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル
2015535227.tif 000085
【０２３２】
０℃に冷却した、３−（４，５，６，７−テトラヒドロべンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（３５９ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）の（２−（クロロメトキシ）エチル）トリメチルシラン（２５９ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）溶液に、水素化ナトリウム（１０４ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１５分間撹拌し、次いで（２−（クロロメトキシ）エチル）トリメチルシラン（２５９ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１６時間撹拌後、反応混合物を重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。有機相を分離させ、重炭酸ナトリウムとブラインで洗浄し、減圧中で濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、１０-３０％酢酸エチル及びヘキサン）で精製し、３−（４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（３００ｍｇ、７３６μｍｏｌ、５７％）を無色の油として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.07 (s, 1 H), 5.84 (s, 1 H), 4.35 (q, J=7.1 Hz, 2 H), 3.58 (t. J=8.4 Hz, 2 H), 2.94 (m, 4 H), 1.98 (m, 4 H), 1.38 (t, J=7.1 Hz, 3 H), 0.90 (t, J=8.4 Hz, 2 H), 0.01 (s, 9 H)。
【０２３３】
工程２
３−（４，５，６，７−テトラヒドロべンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
2015535227.tif 000086
【０２３４】
３−（４，５，６，７−テトラヒドロべンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（（２−（（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（３５０ｍｇ、８５９μｍｏｌ）のジオキサン（１２．３ｍＬ）溶液に、１Ｎの水酸化ナトリウム（４．２９ｍＬ、４．２９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで１０％ＨＣｌで（〜ｐＨ６に）酸性化し、次いで水と酢酸エチルで希釈した。有機相を分離させ、水とブラインで洗浄し、次いで減圧中で濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中の２０−６０％酢酸エチル）で精製し、３−（４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−−カルボン酸（２７３ｍｇ、７１９μｍｏｌ、８４％）を白色の固体として得た。MS (EI/CI) m/z: 379.9 [M + H]。
【０２３５】
工程３
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（４，５，６，７−テトラヒドロべンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
2015535227.tif 000087
【０２３６】
ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の３−（４，５，６，７−テトラヒドロべンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１００ｍｇ、２６３μｍｏｌ）、２−メチルプロパン−２−アミン（７７．１ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１１６ｍｇ、６０６μｍｏｌ）及びＨＯＢＴ（９２．８ｍｇ、６０６μｍｏｌ）を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を１０％クエン酸でクエンチし、次いで重炭酸ナトリウムと酢酸エチルで希釈した。有機相を分離させ、重炭酸ナトリウムと水で洗浄し、次いで減圧中で濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中の１０-３０％酢酸エチル）で精製し、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（１０２ｍｇ、２３５μｍｏｌ、８９％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δppm 10.89 (s, 1 H), 8.28 (s, 1 H), 5.42 (s, 2 H), 3.61 (t, J=8.6 Hz, 2 H), 2.83 (m, 4 H), 1.92 (m, 2 H). 1.52 (s, 9 H), 0.95 (t, J=8.4 Hz, 2 H), 0.01 (s, 9 H)。
【０２３７】
工程４
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（４，５，６，７−テトラヒドロべンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
2015535227.tif 000088
【０２３８】
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（４，５，６，７−テトラヒドロべンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（１０２ｍｇ、２３５μｍｏｌ）のジクロロメタン（３．６ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（５３５ｍｇ、３６２μＬ、４．６９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで減圧中で濃縮した。得られた残留物をジクロロメタン（３．５ｍＬ）、メタノール（１．７ｍＬ）及び水酸化アンモニウム（５５０μＬ）に再溶解させた。この混合物を室温で１時間撹拌し、次いで減圧中で濃縮し、得られた残留物を水で粉砕した。固体を濾過により集め、水とエーテルで洗浄し、次いで減圧下で乾燥させ、Ｎ−ブチル−３−（４，５，６，７−テトラヒドロべンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（４３ｍｇ、１４１μｍｏｌ、６０％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.54 (s, 1 H), 10.68 (s, 1 H), 8.26 (s, 1 H), 2.80 (m, 4 H), 1.84 (m, 4 H), 1.43 (s, 9 H); MS (EI/CI) m/z: 304.9 [M + H］。
【０２３９】
実施例１９
Ｎ−シクロペンチル−３−（４−フェニルチアゾール−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
工程１
Ｎ−シクロペンチル−３−（４−フェニルチアゾール−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
2015535227.tif 000089
【０２４０】
３−（４−フェニルチアゾール−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５８ｍｇ、１４４μｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、シクロペンタンアミン（３６．９ｍｇ、４３３μｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６５．９ｍｇ、１７３μｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（５６．０ｍｇ、７５．７μＬ、４３３μｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌し、１０％クエン酸でクエンチし、次いで酢酸エチルで希釈した。有機相を分離させ、重炭酸ナトリウムとブラインで洗浄し、次いで減圧中で濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中の１５-３５％酢酸エチル）で精製し、Ｎ−シクロペンチル−３−（４−フェニルチアゾール−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（５８ｍｇ、１２４μｍｏｌ、８６％）を白色の固体として得た。MS (EI/CI) m/z: 469.1 [M + H]。
【０２４１】
工程２
Ｎ−シクロペンチル−３−（４−フェニルチアゾール−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
2015535227.tif 000090
【０２４２】
Ｎ−シクロペンチル−３−（４−フェニルチアゾール−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（５８ｍｇ、１２４μｍｏｌ）のジクロロメタン（１．９ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（２８２ｍｇ、１９１μＬ、２．４７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで減圧中で濃縮した。得られた残留物をジクロロメタン（２ｍＬ）、メタノール（１ｍＬ）及び水酸化アンモニウム（３００μＬ）に再溶解させ、室温で１時間撹拌した。次いで混合物を減圧中で濃縮し、得られた残留物を水で粉砕し、濾過により集めた。その固体を水とエーテルで洗浄し、次いで乾燥させ、Ｎ−シクロペンチル−３−（４−フェニルチアゾール−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（５８ｍｇ、１２４μｍｏｌ、１００％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.77 (s, 1 H), 10.22 (d, J=7.5 Hz, 1 H), 8.41 (s, 1 H), 8.18 (s, 1 H), 7.93 (d, J=7.5 Hz, 2 H), 7.54 (t, J=7.7 Hz, 2 H), 7.46 (t, J=7.3 Hz, 1 H), 4.31 (m, 1 H), 1.95 (m, 2 H), 1.61 (m, 2 H), 1.49 (m, 4 H); MS (EI/CI) m/z: 339.9 [M + H]。
【０２４３】
実施例２０
３−（４−フェニルチアゾール−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
工程１
３−（４−フェニルチアゾール−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
2015535227.tif 000091
【０２４４】
３−（４−フェニルチアゾール−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５８ｍｇ、１４４μｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（４３．８ｍｇ、４３３μｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６５．９ｍｇ、１７３μｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（５６．０ｍｇ、７５．７μＬ、４３３μｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで１０％クエン酸でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。有機相を分離させ、重炭酸ナトリウムとブラインで洗浄し、次いで減圧中で濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中の１５-１００％酢酸エチル）で精製し、３−（４−フェニルチアゾール−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（６７ｍｇ、１３８μｍｏｌ、９６％）を白色の固体として得た。MS (EI/CI) m/z: 485.1 [M + H]。
【０２４５】
工程２
３−（４−フェニルチアゾール−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
2015535227.tif 000092
【０２４６】
３−（４−フェニルチアゾール−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（６７ｍｇ、１３８μｍｏｌ）のジクロロメタン（２．１ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（３１５ｍｇ、２１３μＬ、２．７６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで減圧中で濃縮した。得られた残留物をジクロロメタン（２ｍＬ）、メタノール（１ｍＬ）及び水酸化アンモニウム（３００μＬ）に再溶解させ、室温で１時間撹拌した。次いで、混合物を減圧中で濃縮し、得られた固体を水で粉砕し、濾過し、水とエーテルで洗浄し、次いで乾燥させ、３−（４−フェニルチアゾール−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（３３．７ｍｇ、９５．１μｍｏｌ、６９％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.78 (s, 1 H), 10.24 (d, J=7.7 Hz, 1 H), 8.42 (s, 1 H), 8.18 (s, 1H), 7.95 (d, J=7.7 Hz, 2 H), 7.52 (t, J=7.8 Hz, 2 H), 7.45 (t, J=7.3 Hz, 1 H), 4.10 (m, 1 H), 3.83 (d, J=12.1 Hz), 3.37 (q, J=11.8 Hz, 2 H), 1.83 (d, J=12.2 Hz, 2 H), 1.52 (q, J=11.6 Hz, 2 H); MS (EI/CI) m/z: 355.0 [M + H]。
【０２４７】
実施例２１
３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］チアゾール−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
工程１
３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］チアゾール−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
2015535227.tif 000093
【０２４８】
３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１００ｍｇ、２７４μｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（８３．０ｍｇ、８２１μｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１５６ｍｇ、４１０μｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１０６ｍｇ、１４３μＬ、８２１μｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌し、１０％クエン酸でクエンチし、次いで酢酸エチルと重炭酸ナトリウムで希釈した。有機相を分離させ、重炭酸ナトリウムとブラインで洗浄し、減圧中で濃縮し、次いでクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中の４０-８０％酢酸エチル）で精製し、３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］チアゾール−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（１２１ｍｇ、２７０μｍｏｌ、９９％）をオフホワイトの固体として得た。MS (EI/CI) m/z: 449.1 [M + H]。
【０２４９】
工程２
３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］チアゾール−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
2015535227.tif 000094
【０２５０】
３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］チアゾール−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（１２１ｍｇ、２７０μｍｏｌ）のジクロロメタン（４．２ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（６１５ｍｇ、４１６μＬ、５．３９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで減圧中で濃縮した。得られた残留物をジクロロメタン（４ｍＬ）、メタノール（２ｍＬ）及び水酸化アンモニウム（６００μＬ）に再溶解させ、室温で１時間撹拌した。次いでその混合物を減圧中で濃縮し、水で粉砕し、濾過し、水とエーテルで洗浄し、３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］チアゾール−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（６８ｍｇ、２０３μｍｏｌ、７５％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d) δ ppm 13.57 (s, 1 H), 10.90 (s, 1H), 8.37 (s, 1 H), 4.07 (m, 1 H), 3.89 (m, 2 H), 3.54 (t, J=10.2 Hz, 2 H), 2.99 (t, J=7.4 Hz, 2 H), 2.89 (t, J=6.7 Hz, 2 H), 1.95 (d, J=13.2 Hz, 2 H), 1.54 (m, 2 H) ; MS (EI/CI) m/z: 319.0 [M + H]。
【０２５１】
実施例２２
Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−（４，５，６，７−テトラヒドロべンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
工程１
Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−（４，５，６，７−テトラヒドロべンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
2015535227.tif 000095
【０２５２】
３−（４，５，６，７−テトラヒドロべンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（８２ｍｇ、２１６μｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（６５．６ｍｇ、６４８μｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１２３ｍｇ、３２４μｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（８３．８ｍｇ、１１３μＬ、６４８μｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで１０％クエン酸でクエンチし、酢酸エチルと重炭酸ナトリウムで希釈した。有機相を分離させ、重炭酸ナトリウムとブラインで洗浄し、次いで減圧中で濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中の５０-９０％酢酸エチル）で精製し、Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−（４，５，６，７−テトラヒドロべンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（７９ｍｇ、１７１μｍｏｌ、７９％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 11.25 (s, 1 H), 8.24 (s, 1 H), 5.44 (s, 2 H), 4.21 (m, 1 H), 4.03 (m, 2 H), 3.62 (t, J=8.5 Hz, 2 H), 3.58 (m, 2 H), 2.84 (m, 4 H), 2.06 (d, J=13.4 Hz, 2 H), 1.93 (m, 4 H), 1.71 (m, 2 H), 0.95 (t, J=8.3 Hz, 2 H), 0.01 (s, 9 H)。
【０２５３】
工程２
Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−（４，５，６，７−テトラヒドロべンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
2015535227.tif 000096
【０２５４】
Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−（４，５，６，７−テトラヒドロべンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（７９ｍｇ、１７１μｍｏｌ）のジクロロメタン（２．６ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（３８９ｍｇ、２６３μＬ、３．４１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで減圧中で濃縮した。残留物をジクロロメタン（３ｍＬ）、メタノール（１．５ｍＬ）及び水酸化アンモニウム（５００μＬ）で再溶解させ、室温で１時間撹拌した。次いで混合物を減圧中で濃縮し、水で粉砕し、濾過し、水とエーテルで洗浄し、Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−（４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（４０ｍｇ、１２０μｍｏｌ、７１％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d) δ ppm 13.43 (s, 1 H), 10.93 (s, 1 H), 8.33 (s, 1 H), 4.00 (m, 1 H), 3.89 (m, 2 H), 3.46 (t, J=11.7 Hz, 2 H), 2.80 (m 4 H), 1.88 (m, 6 H), 1.52 (m, 2 H); MS (EI/CI) m/z: 333.0 [M + H]。
【０２５５】
実施例２３
Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−３−（４，５，６，７−テトラヒドロべンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
工程１
Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−３−（４，５，６，７−テトラヒドロべンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
2015535227.tif 000097
【０２５６】
３−（４，５，６，７−テトラヒドロべンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（８２ｍｇ、２１６μｍｏｌ）のＤＭＦ（２．００ｍＬ）溶液に、１−メチルピペリジン−４−アミン（７４．０ｍｇ、６４８μｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１２３ｍｇ、３２４μｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（８３．８ｍｇ、１１３μｌ、６４８μｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌し、１０％クエン酸でクエンチし、酢酸エチルと重炭酸ナトリウムで希釈した。有機相を分離させ、重炭酸ナトリウムとブラインで洗浄し、減圧中で濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中の５-１０％メタノール）で精製し、Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−３−（４，５，６，７−テトラヒドロべンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（５５ｍｇ、１１６μｍｏｌ、５４％）を白色の固体として得た。MS (EI/CI) m/z: 476.2 [M + H]。
【０２５７】
工程２
Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−３−（４，５，６，７−テトラヒドロべンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
2015535227.tif 000098
【０２５８】
Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−３−（４，５，６，７−テトラヒドロべンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルｌ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（５５ｍｇ、１１６μｍｏｌ）のジクロロメタン（１．８ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（２６４ｍｇ、１７８μＬ、２．３１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで減圧中で濃縮した。得られた残留物をジクロロメタン（２ｍＬ）、メタノール（１ｍＬ）及び水酸化アンモニウム（３００μＬ）に再溶解させ、室温で１時間撹拌した。次いで混合物を減圧中で濃縮し、残留物をエーテルで粉砕した。ＮＭＲ分析はＴＦＡ塩の存在を示した。１ＮのＮａＯＨを〜ｐＨ８になるまで数滴滴下し、次いで混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機層を集め、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で乾燥させ、Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−３−（４，５，６，７−テトラヒドロべンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（１６ｍｇ、４６．３μｍｏｌ、４０％）をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d) δ ppm 8.26 (s, 1 H), 3.90 (m, 1 H), 2.97 (d, J=11.6 Hz, 2 H), 2.88 (m, 1 H), 2.37 (s, 3 H), 2.30 (t, J=10.7 Hz, 2 H), 2.12 (d, J=13.1 Hz, 2 H), 1.96 (m, 4 H), 1.75 (q, J=11.6 Hz, 2 H); MS (EI/CI) m/z: 346.0 [M + H]。
【０２５９】
実施例２４
テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸（３−ベンゾチアゾール−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド
2015535227.tif 000099
【０２６０】
Ｎ−［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−イソブチルアミド（実施例２９）用に記載された手順に従い、３−ベンゾチアゾール−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミン（２００ｍｇ、０．９２６ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロ−ピラン−４−カルボニルクロリド（０．３５ｍＬ、３．０６ｍｍｏｌ）から、テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸（３−ベンゾチアゾール−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド（９２ｍｇ、３０％）が白色の固体として合成された。MS (EI/CI) m/z: 329.4 [M + H]。
【０２６１】
実施例２５
シクロブタンカルボン酸（３−ベンゾチアゾール−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド
2015535227.tif 000100
【０２６２】
Ｎ−［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−イソブチルアミド（実施例２９）用に記載された手順に従い、３−ベンゾチアゾール−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミン（２００ｍｇ、０．９２６ｍｍｏｌ）及びシクロブタンカルボニルクロリド（０．３５ｍＬ、３．０６ｍｍｏｌ）から、シクロブタンカルボン酸（３−ベンゾチアゾール−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド（１０８ｍｇ、３９％）が白色の固体として合成された。MS (EI/CI) m/z: 299.4 [M + H]。
【０２６３】
実施例２６
酢酸２−（３−ベンゾチアゾール−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルカルバモイル）−２−メチル−プロピルエステル
2015535227.tif 000101
【０２６４】
Ｎ−［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−イソブチルアミド（実施例２９）用に記載された手順に従い、３−ベンゾチアゾール−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミン（２５０ｍｇ、１．１５７ｍｍｏｌ）及び酢酸２−クロロカルボニル−２−メチル−プロピルエステル（実施例３３の記載の通りに調製された）（６８０ｍｇ、３．８２ｍｍｏｌ）から、酢酸２−（３−ベンゾチアゾール−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルカルバモイル）−２−メチル−プロピルエステル（２１０ｍｇ、５１％）がオフホワイトの固体として合成された。MS (EI/CI) m/z: 359.2 [M + H]。
【０２６５】
実施例２７
Ｎ−（３−ベンゾチアゾール−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロピオンアミド
2015535227.tif 000102
【０２６６】
Ｎ−［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロピオンアミド（実施例３４）用に記載された手順に従い、酢酸２−（３−ベンゾチアゾール−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルカルバモイル）−２−メチル−プロピルエステル（１００ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）から、Ｎ−（３−ベンゾチアゾール−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロピオンアミド（６５．０ｍｇ、７４％）が白色の固体として合成された。MS (EI/CI) m/z: 317.2 [M + H]。
【０２６７】
実施例２８
４−（５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド
工程１
２−（５−ブロモ−チアゾール−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
2015535227.tif 000103
【０２６８】
５−ブロモ−チアゾール−４−カルボン酸（１．３７ｇ、６．５９ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ−ｂｌｏｃｋｓより市販されている）、ジイソプロピルエチルアミン（１．４９ｍＬ、８．５７ｍｍｏｌ）、４−メチル−ベンゼン−１，２−ジアミン（０．８８ｇ、７．２５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１１ｍＬ）溶液を、室温で、ＴＢＴＵ（２．７５ｇ、８．５７ｍｍｏｌ）で処理し、その混合物を室温で１８時間撹拌した。次いで、減圧下で溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチルと重炭酸ナトリウムの飽和溶液とに分配し、有機物を集め、硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮した。粗混合物を酢酸（１２ｍＬ）に溶解させ、マイクロ波バイアルに移し、混合物をマイクロ波反応器中、１．５時間１５０℃で加熱した。溶媒を濃縮後、残留物をジクロロメタンに溶解させ、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、２−（５−ブロモ−チアゾール−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（１．９３ｇ、クルード、２工程の定量的収率）をベージュの固体として得、更なる精製をせずに次工程でそれを用いた。1H NMR (クロロホルム-d) δ 8.82 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.15 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 2.50 (s, 3H); LCMS (EI/CI) m/z: 293.9, 295.9 [M + H]+。
【０２６９】
工程２
４−（５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−カルボン酸
2015535227.tif 000104
【０２７０】
２−（５−ブロモ−チアゾール−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（０．４８ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液をアルゴン雰囲気下、ドライアイス／アセトン浴にて冷却した。ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、２．２７ｍＬ、３．６３ｍｍｏｌ）溶液を滴下し、氷浴にて３０分間反応を続けた。次いで、反応混合物にドライアイス数片を加え、その混合物を撹拌しながら室温まで温めた。１ＮのＨＣｌ（２０ｍＬ）溶液を添加することにより反応をクエンチし、生成物をジクロロメタン（４ｘ３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗４−（５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−カルボン酸（４２８ｍｇ  クルード、〜４０％）を深緑の固体として得、それを更なる精製をせずに次工程でそのまま使用した。1H NMR (メタノール-d4) δ 9.27 - 9.40 (m, 1H), 7.73 - 7.84 (m, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 2.58 (d, J = 2.3 Hz, 3H); LCMS (EI/CI) m/z: (ESI+) [(M+H)+]。
【０２７１】
工程３
４−（５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド
2015535227.tif 000105
【０２７２】
４−（５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−カルボン酸（６０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）とＨＡＴＵ（１４９ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルアミン（０．１ｍＬ、０．９２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で８時間撹拌した。溶媒を高減圧下で除去し、粗残留物をクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中、０から５％ ９：１ ＭｅＯＨ/水酸化アンモニウム溶液、２０分）で精製し、４−（５−メチル−１Ｈ−ベンゾチアゾール−２−イル）−チアゾール−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド（０．０７２ｇ、５９％）を白色の固体として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 13.19 (br. s., 1H), 12.76 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 7.30 - 7.68 (m, 2H), 7.14 (br. s., 1H), 2.44 (s, 3H), 1.50 (s, 9H); LCMS (EI/CI) m/z: 315.0 [M + H]+。
【０２７３】
実施例２９
Ｎ−［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−イソブチルアミド
工程１
２−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
2015535227.tif 000106
【０２７４】
４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（５．０ｇ、３１．８ｍｍｏｌ）、１，２−フェニレンジアミン（３．７９ｇ、３５．０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（７．３０ｇ、３８．２ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（５．１６ｇ、３８．２ｍｍｏｌ）の混合ＤＭＦ（６５ｍＬ）溶液を、室温で２４時間撹拌した。その後、溶媒を元の体積の３分の１に減容し、残った混合物をＡｃＯＨ（６０ｍＬ）で希釈し、３時間還流した。冷却と同時に、溶媒を減圧下にて除去し、残留物に水を添加した。結果として生じる沈殿物を濾過により集め、水で十分に洗浄した。固体をトルエンで共沸乾燥させ、２−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（５ｇ、６９％）を黄色い固体として得た。LCMS (EI/CI) m/z: 228.0 [M + H]+。
【０２７５】
工程２
３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミン
2015535227.tif 000107
【０２７６】
２−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（３．５ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）と１０％Ｐｄ−Ｃ（０．３ｇ）の混合ＤＭＦ（４０ｍＬ）溶液を、室温で２０時間、水素雰囲気（バルーン圧）に供した。次いで混合物をセライトに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチルと水とに分配し、有機層を分離させ、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミン（クルード ２．５ｇ、〜８２％）を褐色の固体として得、それを更なる精製をせずにそのまま次の工程で用いた。LCMS (EI/CI) m/z: 200.2 [M + H]+。
【０２７７】
工程３
Ｎ−［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−イソブチルアミド
2015535227.tif 000108
【０２７８】
３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミン（３００ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）のピリジン（８ｍＬ）溶液に、塩化イソブチリル（０．５２ｍＬ、４．９８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８ｍＬ）溶液を０℃で添加した。この混合物を室温で２０時間撹拌し、その後水を添加し、混合物をを酢酸エチル（３ｘ１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで減圧下で濃縮した。粗塊をアセトニトリル（５ｍＬ）とメタノール（１０ｍＬ）に再溶解させ、次いで２５％水酸化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）をそれに添加した。混合物を室温で３時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃと水とに分配した。有機相を集め、１ＮのＨＣｌで洗浄した。次いで有機相を固形重炭酸ナトリウムに注ぎ、その後無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗塊をクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ）で精製し、Ｎ−［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−イソブチルアミドをオフホワイトの固体（８５ｍｇ、２１％）として得た。LCMS (EI/CI) m/z: 269.8 [M + H]+。
【０２７９】
実施例３０
Ｎ−［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２，２−ジメチル−プロピオンアミド
2015535227.tif 000109
【０２８０】
Ｎ−［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−イソブチルアミド（実施例２９）用に記載された手順に従い、３−（１Ｈ−ベンゾチアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミン（３００ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）及び塩化ピバロイル（０．６１ｍＬ、４．９８ｍｍｏｌ）から、Ｎ−［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２，２−ジメチル−プロピオンアミド（１８０ｍｇ、４２％）がオフホワイトの固体として合成された。LCMS (EI/CI) m/z: 284.0 [M + H]+。
【０２８１】
実施例３１
シクロペンタンカルボン酸［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド
2015535227.tif 000110
【０２８２】
Ｎ−［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−イソブチルアミド（実施例２９）用に記載された手順に従い、３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミン（３００ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）及びシクロペンタンカルボニルクロリド（０．６３ｍＬ、４．９８ｍｍｏｌ）から、シクロペンタンカルボン酸［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド（２５５ｍｇ、５７％）が白色の固体として合成された。LCMS (EI/CI) m/z: 296.2 [M + H]+。
【０２８３】
実施例３２
テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド
2015535227.tif 000111
【０２８４】
Ｎ−［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−イソブチルアミド（実施例２９）用に記載された手順に従い、３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミン（２００ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロ−ピラン−４−カルボニルクロリド（４９４ｍｇ、４．９８ｍｍｏｌ）から、テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド（１００．０ｍｇ、３２％）が淡褐色の固体として合成された。LCMS (EI/CI) m/z: 312.3 [M + H]+。
【０２８５】
実施例３３
Ｎ−［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロピオンアミド
工程１
２−アセトキシメチル−２−メチル−プロパン酸
2015535227.tif 000112
【０２８６】
２，２−ジメチル−３−ヒドロキシプロパン酸（１．０ｇ、８．４８ｍｍｏｌ）をピリジン（６ｍＬ）に０℃で溶解させ、この温度で、塩化アセチル（０．９１ｍＬ、１２．７ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温まで温め、４時間撹拌した。その後、１ＮのＨＣｌ溶液を添加し、ｐＨを（〜３−４に）調整した。混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。減圧下で濃縮し、次いで２−アセトキシメチル−２−メチル−プロパン酸（１．１ｇ、８１％）をオフホワイトの結晶性固体として得、それを更なる精製をせずに次の反応にそのまま使用した。
【０２８７】
工程２
酢酸２−クロロカルボニル−２−メチル−プロピルエステル
2015535227.tif 000113
【０２８８】
２−アセトキシメチル−２−メチル−プロパン酸（２ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）のベンゼン（２０ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、塩化オキサリル（１．６１ｍＬ、１８．７ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温まで温め、３時間撹拌した。その後、混合物を減圧下で濃縮し、酢酸２−クロロカルボニル−２−メチル−プロピルエステルを黄色い液体（クルード ２．１ｇ、〜９４％）を得た。この物質を更なる精製をせずにそのまま使用した。
【０２８９】
工程３
酢酸２−［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルカルバモイル］−２−メチル−プロピルエステル
2015535227.tif 000114
【０２９０】
Ｎ−［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−イソブチルアミド（実施例２９）用に記載された手順に従い、３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミン（４００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）及び酢酸２−クロロカルボニル−２−メチル−プロピルエステル（１．１８ｇ、６．６３ｍｍｏｌ）から、酢酸２−［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルカルバモイル］−２−メチル−プロピルエステル（３３０ｍｇ、４８％）が淡黄色の固体として合成された。LCMS (EI/CI) m/z: 342.1 [M + H]+。
【０２９１】
実施例３４
Ｎ−［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロピオンアミド
2015535227.tif 000115
【０２９２】
酢酸２−［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルカルバモイル］−２−メチル−プロピルエステル（９５ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（８ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２３１ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。得られた残留物を酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈し、水で洗浄し（２×１０ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。次いで、粗塊をクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ）で精製し、Ｎ−［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロピオンアミド（７２ｍｇ、８６％）を淡黄色の固体として得た。LCMS (EI/CI) m/z: 300.2 [M + H]+。
【０２９３】
実施例３５
３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸イソプロピルアミド
工程１
４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−オキソ−酪酸エチルエステル
2015535227.tif 000116
【０２９４】
０℃の、２−メチル−プロパン−２−オール（２５ｇ、３３６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５０ｍＬ）溶液に、５回に分けてＮａＨ（６０％）（３３．６ｇ、８４１ｍｍｏｌ）を添加した。これに４−クロロ−３−オキソ−酪酸エチルエステル（２３．１ｍＬ、１６８ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで室温に温め、更に２時間撹拌した。次いで、混合物を氷水（２００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ）で精製し、４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−オキソ−酪酸エチルエステル（１４ｇ、２１％）を粘性の褐色固体として得た。
【０２９５】
工程２
３−ｔｅｒｔ−ブトキシメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル
2015535227.tif 000117
【０２９６】
４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−オキソ−酪酸エチルエステル（１４ｇ、６９ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ｍＬ）溶液に、ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１４ｍＬ）を添加した。混合物を６５℃で３時間加熱した。冷却と同時に揮発物質を減圧下で除去し、次いで残留物を酢酸（２０ｍＬ）に再溶解させ、水和ヒドラジン（５．０６ｍＬ、１０４ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３時間撹拌後、混合反応物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３ｘ７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗塊をクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、３−ｔｅｒｔ−ブトキシメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（６．５ｇ、４１％）を褐色の液体として得た。LCMS (EI/CI) m/z: 227.2 [M + H]+。
【０２９７】
工程３
３−ヒドロキシメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル
2015535227.tif 000118
【０２９８】
３−ｔｅｒｔ−ブトキシメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（６．５ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（５０ｍＬ）を添加した。次いで、混合物を室温で２時間撹拌し、次いで減圧中で濃縮した。粗残留物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し、次いでＥｔＯＡｃ（３Ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、３−ヒドロキシメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（５．３ｇ）を淡褐色の液体として得、更なる精製をせずに次工程でそれをそのまま使用した。LCMS (EI/CI) m/z: 171.2 [M + H]+。
【０２９９】
工程４
３−ホルミル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル
2015535227.tif 000119
【０３００】
撹拌された、３−ヒドロキシメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（４．５ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）溶液に、ＩＢＸ（２２．２ｇ、７９．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃に６時間加熱した。冷却と同時に、混合物をセライト層を通して濾過し、次いで濾液を減圧下で濃縮した。粗塊をクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ）で精製し、３−ホルミル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（２．０ｇ、４５％）をゴムとして得た。この半純粋物質を更に精製することなく次の工程に用いた。
【０３０１】
工程５
３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル
2015535227.tif 000120
【０３０２】
３−ホルミル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（２．０ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）とベンゼン−１、２−ジアミン（２．３ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ））溶液に、ＮａＨＳＯ３（４．２ｇ、４０．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１２０℃で３時間加熱した。冷却と同時に、混合物を砕氷に注ぎ、沈殿物を濾過により集めた。この固体を飽和重炭酸ナトリウム、続いて水で洗浄し、次いで減圧下で乾燥させ、３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（１．０ｇ、３３％）を褐色の固体として得た。LCMS (EI/CI) m/z: 257.2 [M + H]+。
【０３０３】
工程６
３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸イソプロピルアミド
2015535227.tif 000121
【０３０４】
（３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（２００ｍｇ、０．３９１ｍｍｏｌ）とイソプロピルアミン（０．０９ｍＬ、１．９５ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｍｅ３Ａｌ（ＴＨＦ中２Ｍ、０．１９ｍＬ、０．３９１ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で添加した。この混合物を６０℃で１６時間加熱した後、それを冷却し、水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残留物を分取ＨＰＬＣ（ＮＨ４ＯＡｃ−ＣＨ３ＣＮ溶媒混合液）で精製し、３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸イソプロピルアミド（４５ｍｇ、４３％）をオフホワイトの固体として得た。LCMS (EI/CI) m/z: 270.4 [M + H]+。
【０３０５】
実施例３６
３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド
2015535227.tif 000122
【０３０６】
３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸イソプロピルアミド（実施例３５）用に記載された手順に従い、３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（２００ｍｇ、０．７８１ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルアミン（０．４１ｍＬ、３．９１ｍｍｏｌ）から、３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド（４２ｍｇ、１９％）がオフホワイトの固体として合成された。LCMS (EI/CI) m/z: 284.0 [M + H]+。
【０３０７】
実施例３７
３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド
2015535227.tif 000123
【０３０８】
３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸イソプロピルアミド（実施例３５）用に記載された手順に従い、３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（１５０ｍｇ、０．５８６ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロ−ピラン−４−イルアミン（１１８ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）から、３−（１Ｈ−ベンゾミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド（３０ｍｇ、１６％）がオフホワイトの固体として合成された。LCMS (EI/CI) m/z: 312.2 [M + H]+。
【０３０９】
実施例３８
３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド
2015535227.tif 000124
【０３１０】
３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸イソプロピルアミド（実施例３５）用に記載された手順に従い、３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（２００ｍｇ、０．７８１ｍｍｏｌ）及び２−アミノ−２−メチル−プロパン−１−オール（３４４ｍｇ、３．９１ｍｍｏｌ）から、３−（１Ｈ−ベンゾミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド（６０ｍｇ、２６％）が白色の固体として合成された。LCMS (EI/CI) m/z: 300.2 [M + H]+。
【０３１１】
実施例３９
［４−（４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−ピリジン−３−イル−アミン
工程１
５−（ピリジン−３−イルアミノ）−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル
2015535227.tif 000125
【０３１２】
ｔ−ＢｕＯＫ（５．４５ｇ、４８．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液を−４０℃に冷却した。この混合物に、−３５℃未満の温度を保ちながら、イソシアノ−酢酸エチルエステル（５ｇ、４４．２ｍｍｏｌ）と３−イソチオシアナト−ピリジン（６．０２ｇ、４４．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を滴下した。滴下が完了した後、反応物を−９℃まで１時間にわたり温めた。次いで、２．５ｍＬの酢酸を添加することにより、反応をクエンチした。反応混合物をＴＨＦと酢酸エチルで希釈し、セライトのパッドを通して濾過し、濾液を濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中の５０％−１００％酢酸エチル、３０分）で精製し、５−（ピリジン−３−イルアミノ）−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル（４．８５ｇ、４４％）を得た。1H NMR (クロロホルム-d) δ: 9.86 (s, 1H), 8.62 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.37 (dd, J = 4.7, 1.2 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 1.47 (s, 3H). 250.2 [M + H]+。
【０３１３】
工程２
５−（ピリジン−３−イルアミノ）−チアゾール−４−カルボン酸
2015535227.tif 000126
【０３１４】
５−（ピリジン−３−イルアミノ）−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル（１．５６ｇ、６．２５ｍｍｏｌ）のメタノ−ル（１２ｍＬ）溶液を、ＫＯＨ（１．０５ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）水（９ｍＬ）溶液で処理した。混合物を撹拌しながら３時間６５℃まで加熱した。メタノールを濃縮し、次いで残った水溶液を、１ＮのＨＣｌでｐＨ４に酸性化した。形成されたゲルを、いくらかのメタノール、及びオフホワイトの緩い懸濁液になるまで超音波で分解された懸濁液で処理した。その懸濁液を濾過により分離させ、水、エーテルで洗浄し、次いで高減圧下で乾燥させ、５−（ピリジン−３−イルアミノ）−チアゾール−４−カルボン酸（１．２４ｇ、９０％）をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ: 12.79 (br. s., 1H), 9.73 (s, 1H), 8.63 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.26 - 8.35 (m, 2H), 7.79 (ddd, J = 8.3, 2.8, 1.3 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.3, 4.6 Hz, 1H); MS (EI/CI) m/z: 220.2 [M - H]-。
【０３１５】
工程３
［４−（４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−ピリジン−３−イル−アミン
2015535227.tif 000127
【０３１６】
５−（ピリジン−３−イルアミノ）−チアゾール−４−カルボン酸（０．２  ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．２４ｍＬ、１．１７ｍｍｏｌ）及び３−メチル−ベンゼン−１，２−ジアミン（０．１２２ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液をＴＢＴＵ（０．３８ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を用いて室温で処理し、混合物を１８時間室温で撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮し、次いで得られた残留物を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム溶液とに分配した。有機相を硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗混合物を酢酸（３ｍＬ）に溶解させ、マイクロ波バイアルに移し、混合物をマイクロ波反応器中、２時間１２０℃で加熱した。混合物を冷却し、減圧中で濃縮し、次いで残留物をジクロロメタンに溶解させ、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中の０−５％メタノール）で精製し、［４−（４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−ピリジン−３−イル−アミン（０．０３８ｇ、２工程で１４％）をベージュの固体として得た。1H NMR (クロロホルム-d) δ: 8.73 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 4.5, 1.1 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.69 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.47 (br. s., 1H), 7.36 (m, 2H), 7.22 (m, 2H), 7.11 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 2.68 (s, 3H); MS (EI/CI) m/z: 308.0 [M + H]+。
【０３１７】
実施例４０
［４−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−チアゾール−５−イル］−ピリジン−３−イル−アミン
2015535227.tif 000128
【０３１８】
５−（ピリジン−３−イルアミノ）−チアゾール−４−カルボン酸（０．２ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．２４ｍＬ、１．１７ｍｍｏｌ）及びピリジン−３，４−ジアミン（０．１０８ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液をＴＢＴＵ（０．３８ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を用いて室温で処理し、混合物を１８時間室温で撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶解させ、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗混合物を酢酸（３ｍＬ）に溶解させ、マイクロ波バイアルに移し、混合物をマイクロ波反応器中、１２０℃で４．５時間、次いで１５０℃で１．５時間加熱した。混合物を冷却し、濃縮し、次いで得られた残留物をジクロロメタンに溶解させ、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中の０−１０％メタノール、２０分）で精製し、［４−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−チアゾール−５−イル］−ピリジン−３−イル−アミン（０．０１６ｇ、２工程で６％）をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.98 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.63 - 8.74 (m, 2H), 8.23 - 8.38 (m, 2H), 7.81 (dd, J = 7.7, 2.5 Hz, 1H), 7.70 (br. s., 1H), 7.40 - 7.52 (m, 2H); MS (EI/CI) m/z: 295.0 [M + H]+。
【０３１９】
実施例４１
（１，１−ジメチル−プロピル）−［４−（５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−アミン
工程１
５−（１，１−ジメチル−プロピルアミノ）−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル
2015535227.tif 000129
【０３２０】
実施例３９用に記載された手順と類似の方法で調製された；MS (EI/CI) m/z: 243.6 [M + H]+。
【０３２１】
工程２
５−（１，１−ジメチル−プロピルアミノ）−チアゾール−４−カルボン酸
2015535227.tif 000130
【０３２２】
実施例３９用に記載された手順と類似の方法で調製された；MS (EI/CI) m/z: 213.0 [M - H]-。
【０３２３】
工程３
（１，１−ジメチル−プロピル）−［４−（５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−アミン
2015535227.tif 000131
【０３２４】
５−（１，１−ジメチル−プロピルアミノ）−チアゾール−４−カルボン酸（０．１５３ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．１６ｍＬ、０．９３ｍｍｏｌ）及び４−メチル−ベンゼン−１，２−ジアミン（０．０９６ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液をＴＢＴＵ（０．３ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を用いて室温で処理し、混合物を１８時間室温で撹拌した。次いで、混合物を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶解させ、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、次いで減圧下で濃縮した。粗混合物を酢酸（３ｍＬ）に溶解させ、マイクロ波バイアルに移し、マイクロ波反応器中、１２０℃で２時間加熱した。混合物を冷却し、減圧中で濃縮し、次いで残留物をジクロロメタンに溶解させ、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中、０から５％ ９：１ メタノール/水酸化アンモニウム溶液、２０分）で精製し、（１，１−ジメチル−プロピル）−［４−（５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−アミン（０．０４４ｇ、２１％）を深緑色の油として得た。1H NMR (クロロホルム-d) δ: 10.48 - 10.81 (m, 1H), 8.73 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.46 - 7.67 (m, 1H), 7.20 - 7.35 (m, 1H), 6.94 - 7.11 (m, 1H), 2.48 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 1.82 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.46 (s, 6H), 1.00 (t, J = 7.4 Hz, 3H); MS (EI/CI) m/z: 301.0 [M + H]+。
【０３２５】
実施例４２
シクロペンチル−［４−（５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−アミン
工程１
５−シクロペンチルアミノ−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル
2015535227.tif 000132
【０３２６】
実施例３９用に記載された手順と類似の方法で調製された；MS (EI/CI) m/z: 241.7 [M + H]+。
【０３２７】
工程２
５−シクロペンチルアミノ−チアゾール−４−カルボン酸
2015535227.tif 000133
【０３２８】
実施例３９用に記載された手順と類似の方法で調製された；MS (EI/CI) m/z: 213.4 [M + H]+。
【０３２９】
工程３
シクロペンチル−［４−（５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−アミン
2015535227.tif 000134
【０３３０】
５−シクロペンチルアミノ−チアゾール−４−カルボン酸（０．１２４ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．１３ｍＬ、０．７６ｍｍｏｌ）及び４−メチル−ベンゼン−１，２−ジアミン（０．０７８ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液をＴＢＴＵ（０．２４４ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を用いて室温で処理し、混合物を１８時間室温で撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、次いで残留物を酢酸エチルに溶解させ、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、最後に減圧下で濃縮した。粗混合物を酢酸（３ｍＬ）に溶解させ、マイクロ波バイアルに移し、マイクロ波反応器中、２時間１２０℃で加熱した。混合物を冷却し、減圧中で濃縮し、次いでジクロロメタンに溶解させた。有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン）で精製し、シクロペンチル−［４−（５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−アミン（０．０３５ｇ、２０％）をベージュの固形物として得た。1H NMR (クロロホルム-d) δ: 10.35 - 10.58 (m, 1H), 8.16 (dd, J = 17.6, 6.6 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.47 - 7.63 (m, 1H), 7.19 - 7.33 (m, 1H), 6.95 - 7.09 (m, 1H), 3.65 - 3.86 (m, 1H), 2.48 (d, J = 4.2 Hz, 3H), 2.00 - 2.24 (m, 2H), 1.59 - 1.96 (m, 6H); MS (EI/CI) m/z: 299.1 [M + H]+。
【０３３１】
実施例４３
イソブチル−［４−（５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−アミン
工程１
５−イソブチルアミノ−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル
2015535227.tif 000135
【０３３２】
実施例３９用に記載された手順と類似の方法で調製された；MS (EI/CI) m/z: 229.7 [M + H]+。
【０３３３】
工程２
５−イソブチルアミノ−チアゾール−４−カルボン酸
2015535227.tif 000136
【０３３４】
実施例３９用に記載された手順と類似の方法で調製された；MS (EI/CI) m/z: 201.7 [M + H]+。
【０３３５】
工程３
イソブチル−［４−（５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−アミン
2015535227.tif 000137
【０３３６】
５−イソブチルアミノ−チアゾール−４−カルボン酸（０．１６０ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．１８ｍＬ、１．０４ｍｍｏｌ）及び４−メチル−ベンゼン−１，２−ジアミン（０．１０７ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液をＴＢＴＵ（０．３３３ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を用いて室温で処理し、混合物を１８時間室温で撹拌した。混合物を減圧中で濃縮し、得られた残留物を酢酸エチルに溶解させた。有機溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、次いで減圧下で濃縮した。粗混合物を酢酸（３ｍＬ）に溶解させ、マイクロ波バイアルに移し、マイクロ波反応器中、１２０℃で２時間加熱した。混合物を冷却し、減圧中で濃縮し、次いで残留物をジクロロメタンに溶解させた。この溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン）で精製し、イソブチル−［４−（５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−アミン（０．０６６ｇ、２９％）を暗赤色の油として得た。1H NMR (クロロホルム-d) δ: 10.43 - 10.62 (m, 1H), 8.30 (dt, J = 16.1, 5.8 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.18 - 7.34 (m, 1H), 6.94 - 7.09 (m, 1H), 3.19 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.48 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 2.10 (dquin, J = 13.5, 6.6 Hz, 1H), 1.08 (d, J = 6.8 Hz, 6H); MS (EI/CI) m/z: 287.1 [M + H]+。
【０３３７】
生物学的実施例
ＳＹＫアッセイ情報
脾臓チロシンキナーゼ（ＳＹＫ）阻害剤のＩＣ５０の決定：
ＳＹＫキナーゼアッセイは、９６ウェルプレートフォーマットに適合させた標準的キナーゼアッセイである。このアッセイは、１０の半対数希釈液と４０μＬの反応容量を示す８つの試料でのＩＣ５０決定のために９６ウェルフォーマットで実施される。このアッセイは、天然に発生するホスホアクセプター（ｐｈｏｓｐｈｏｒａｃｃｅｐｔｏｒ）コンセンサス配列に由来する、Ｎ末端ビオチニル化ペプチド基質（ビオチン-１１ａａ ＤＹ＊Ｅ）への放射標識３３ＰγＡＴＰの取込みを測定する。ＥＤＴＡでの反応の停止とストレプトアビジンコート化ビーズの添加時にリン酸化生成物を検出した。代表的な結果を上記の表ＩＩに示す。
【０３３８】
アッセイプレート：９６ウェルＭｕｌｔｉＳｃｒｅｅｎ ０．６５μｍフィルタープレート（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、カタログ番号：ＭＡＤＶＮＯＢ１０）
【０３３９】
ストレプトアビジンコート化ビーズ：ストレプトアビジンセファロース（商標）、ＥＤＴＡ／ＰＢＳの５０ｍＭ希釈液（１：１００）中の懸濁液５．０ｍＬ（Ａｍｅｒｓｈａｍ、カタログ番号：１７-５１１３-０１）
【０３４０】
化合物：１００％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中１０ｍＭ、最終濃度：１０％ＤＭＳＯ中０．００３−１００μＭの化合物
【０３４１】
酵素：ＳＹＫ ＲＰＡ精製、脾臓チロシンキナーゼの切断構造体ａａ ３６０−６３５、ストック溶液：１ｍｇ／ｍＬ、ＭＷ：３１．２ＫＤａ、最終濃度：０．０００５μＭ。
【０３４２】
ペプチド１：ビオチニル化ペプチドは、天然に存在するホスホアクセプター（ｐｈｏｓｐｈｏｒ−ａｃｃｅｐｔｏｒ）コンセンサス配列（ビオチン-ＥＰＥＧＤＹＥＥＶＬＥ）に由来、ＱＣＢからの特注、ストック溶液 ２０ｍＭ、最終濃度：５．０μＭ。
【０３４３】
ＡＴＰ：アデノシン-５’-三リン酸 ２０ｍＭ、（ＲＯＣＨＥ カタログ番号：９３２０２７２０）、最終濃度：２０μＭ
【０３４４】
緩衝液：ＨＥＰＥＳ：２-ヒドロキシエチルピペラジン-２-エタンスルホン酸（Ｓｉｇｍａ、カタログ番号：Ｈ-３３７５）、最終濃度：５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．５
【０３４５】
ＢＳＡ：ウシ血清アルブミン第Ｖ画分、脂肪酸フリー（Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ ＧｍｂＨ、カタログ番号：９１００２２１）、０．１％の最終濃度へ希釈
【０３４６】
ＥＤＴＡ：ＥＤＴＡストック溶液 ５００ｍＭ、（ＧＩＢＣＯ、カタログ番号：１５５７５-０３８）最終濃度：０．１ｍＭ
【０３４７】
ＤＴＴ：１，４-ジチオスレイトール（Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ ＧｍｂＨ、カタログ番号：１９７７７７）、最終濃度：１ｍＭ
【０３４８】
ＭｇＣｌ２Ｘ６Ｈ２Ｏ：ＭＥＲＣＫ、カタログ番号：１０５８３３．１０００、最終濃度：１０ｍＭ
【０３４９】
アッセイ希釈緩衝液（ＡＤＢ）：５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、０．１ｍＭ ＥＧＴＡ、０．１ｍＭ バナジン酸Ｎａ、０．１ｍＭ β-グリセロリン酸、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＤＴＴ、０．１％ ＢＳＡ、ｐＨ７．５
【０３５０】
ビーズ洗浄緩衝液：２Ｍ ＮａＣｌ＋１％リン酸を含む、１０ｇ／Ｌ ＰＢＳ（リン酸緩衝化生理食塩水）。
【０３５１】
実験方法：
容量４０μＬで、２６μＬのＡＤＢ希釈の精製組換えヒトＳＹＫ３６０-６３５［０．５ｎＭ］と、４μＬ １０Ｘ濃度の試験化合物［通常は、１００μＭ−０．００３μＭ］とを［１０％］ＤＭＳＯ中で混合して、この混合物を室温で１０分間インキュベートした。
【０３５２】
ＤＹＥペプチド基質［０又は５μＭ］、ＡＴＰ［２０μＭ］及び３３ＰγＡＴＰ［２μＣｉ／ｒｘｎ］を含有する１０μｌ ４Ｘ基質カクテルを添加することにより、キナーゼ反応を開始させた。３０℃で１５分間インキュベートした後に、ＰＢＳ中、２００μｌ ５ｍＭのＥＤＴＡと２０％ストレプトアビジンコート化ビーズを含有する９６ウェル ０．６５μｍ Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ ＭＡＤＶＮＯＢ膜／プレートに２５μｌ反応試料を移すことにより、反応を停止させた。
【０３５３】
非結合放射性ヌクレオチドを、減圧下、３×２５０μＬ ２Ｍ ＮａＣｌ；２×２５０μＬ ２Ｍ ＮａＣｌ＋１％リン酸；１×２５０μＬ Ｈ２Ｏで洗浄した。最後の洗浄後、膜／プレートを、アダプタープレートに移動し、６０℃で１５分間熱乾燥させ、５０μＬのシンチレーションカクテルを各ウェルに添加し、４時間後、放射活性量をトップカウンタ（ｔｏｐ ｃｏｕｎｔｅｒ）で計測した。
【０３５４】
パーセント阻害が、阻害されていない酵素の比率に基づいて計算された：
％阻害＝１００／（１＋（ＩＣ５０／阻害濃度）ｎ）
【０３５５】
ＩＣ５０は、ＸＬｆｉｔソフトウエア（ＩＤ Ｂｕｓｉｎｅｓｓ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ Ｌｔｄ．，Ｇｕｉｌｆｏｒｄ，Ｓｕｒｒｅｙ，ＵＫ）で非線形曲線フィットを使用して計算された。
【０３５６】
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【０３５７】
明確化及び理解の目的のために、前述の発明は、例示及び実施例を通していくらか詳細に記載されてきた。変更及び改変は、添付の特許請求の範囲内で実施され得ることが当業者には明らかであろう。したがって、上記の説明は例示的であって限定的ではないことが意図される。そのため、本発明の範囲は、上記の記載を参照して決定されてはならず、その代わりに以下の添付の特許請求の範囲を、その特許請求の範囲が権利を有する等価物の全範囲とともに参照して決定されるべきである。
【０３５８】
本願で引用したすべての特許、特許出願及び刊行物は、各個々の特許、特許出願又は刊行物が個別に援用されることが表示されているものと同じ扱いで、すべての目的のためにその全文が本明細書で出典明示により援用される。
【国際調査報告】
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