(57)【要約】式Ｉ：（式中、ｍ、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、本明細書に定義される通りである）の化合物、又はその医薬的に許容される塩。化合物の製造方法、及び炎症性疾患（例えば、関節炎）の処置のための化合物の使用方法も開示される。
2015506923.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化２３】
2015506923.tif 000037
（式中：
Ａは、式：（ａ）；（ｂ）；（ｃ）；又は（ｄ）：
【化２４】
2015506923.tif 000038
の基であり；
Ｂは、式：（ｅ）；（ｆ）；（ｇ）又は（ｈ）：
【化２５】
2015506923.tif 000039
の基であり：
Ｃは、式：（ｉ）；（ｊ）；（ｋ）；又は（ｍ）：
【化２６】
2015506923.tif 000040
の基であり；
ｍは０又は１であり；
ｎは０〜３であり；
ｐは０〜２であり；
ｑは０〜３であり；
ｒは０〜３であり；
ｓは０〜２であり；
ｔは０又は１であり；
ｕは０〜３であり；
Ｒ１は、水素；又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２は、水素；又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル；ヘテロシクリル；ヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキル；フェニル−Ｃ１−６アルキル；又はＣ１−６アルキルスルホニル（ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル及びフェニル−Ｃ１−６アルキルは、それぞれ、１回又は複数回ハロで場合により置換されていてもよい）であり；
Ｒ４は、水素；又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ５は、水素；又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ６は、シアノ；−（ＣＨ２）ｖ−ＮＲａＲｂ；−（ＣＨ２）ｖ−Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｒｃ；−（ＣＨ２）ｖ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａＲｂ；−（ＣＨ２）ｖ−Ｓ（Ｏ）ｗ−ＮＲａＲｂ；−（ＣＨ２）ｖ−ＮＲｄ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ；−（ＣＨ２）ｖ−ＮＲｄ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａＲｂ；又は−（ＣＨ２）ｖ−ＮＲｄ−Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｒｃ（式中：
ｖは、０又は１であり；
ｗは、０〜２であり；
Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して、水素；又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒｃは、Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；又はＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒｄは、水素；又はＣ１−６アルキルであり；
それぞれのＲ７は、独立して、Ｃ１−６アルキル；ハロ；Ｃ１−６アルコキシ；シアノ；ハロ−Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルコキシ；又はＣ１−６アルキルスルホニルであり；
Ｒ８は、Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；又はＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ９は、水素；又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１０は、水素；又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１１は、水素；ヒドロキシ；シアノ；−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＲｂ；−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ）ｖ−Ｒｃ；−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａＲｂ；−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ）ｖ−ＮＲａＲｂ；−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲｄ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ；−（ＣＨ２）ｖ−ＮＲｄ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａＲｂ；又は−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲｄ−Ｓ（Ｏ）ｖ−Ｒｃであり；
それぞれのＲ１２は、独立して、Ｃ１−６アルキル；ハロ；Ｃ１−６アルコキシ；シアノ；ハロ−Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルコキシ；又はＣ１−６アルキルスルホニルであり；
それぞれのＲ１３は、独立して、Ｃ１−６アルキル；ハロ；Ｃ１−６アルコキシ；シアノ；ハロ−Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルコキシ；又はＣ１−６アルキルスルホニルであり；
それぞれのＲ１４は、独立して、Ｃ１−６アルキル；ハロ；Ｃ１−６アルコキシ；シアノ；ハロ−Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルコキシ；又はＣ１−６アルキルスルホニルであり；
Ｒ１５は、Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；又はＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ１６は、水素；又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１７は、水素；又はＣ１−６アルキルであり；
それぞれのＲ１８は、独立して、Ｃ１−６アルキル；ハロ；Ｃ１−６アルコキシ；シアノ；ハロ−Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルコキシ；又はＣ１−６アルキルスルホニルであり；
Ｒ１９は、Ｃ１−６アルキルである；
但し、化合物はＮ−イソブチル−Ｎ−［５−（３−メタンスルホニル−フェニル）−チオフェン−２−イルメチル］−Ｃ−フェニル−メタンスルホンアミドではない）
の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
Ｃが式（ｉ）の基である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ａが式（ａ）の基である、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項４】
Ｂが式（ｅ）の基である、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
Ｂが式（ｆ）の基である、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
ｍが０である、請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
ｍが１である、請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１及びＲ２が水素である、請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ４及びＲ５が水素である、請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３が、Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；又はＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキルであり；それぞれが、１回又は複数回ハロで場合により置換されていてもよい、請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３がＣ１−６アルキルである、請求項１〜１０のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ３がイソブチルである、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１３】
Ａが、式（ａ１）又は（ａ２）：
【化２７】
2015506923.tif 000041
の基である、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ６が、−ＳＯ２−Ｒｃ；−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａＲｂ；−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２−ＮＲａＲｂ；−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲｄ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ；又は−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲｄ−ＳＯ２−Ｒｃである、請求項１〜１３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１５】
化合物が、式ＩＩ：
【化２８】
2015506923.tif 000042
のものである、請求項１〜１４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１６】
化合物が、式ＩＩＩ：
【化２９】
2015506923.tif 000043
のものである、請求項１〜１４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１７】
化合物が、式ＩＶ：
【化３０】
2015506923.tif 000044
のものである、請求項１〜１４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１８】
（ａ）医薬的に許容される担体；及び
（ｂ）請求項１〜１７のいずれか１項記載の化合物
を含む組成物。
【請求項１９】
関節炎の処置方法であって、必要とする対象に、有効量の、請求項１〜１７のいずれか１項記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項２０】
治療上有効な物質として使用するための、請求項１〜１７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２１】
関節炎の処置のための、請求項１〜１７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２２】
関節炎の処置のための、請求項１〜１７のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項２３】
上述の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、レチノイド受容体関連オーファン受容体ＲＯＲｃ（ＲＯＲγ）の機能を調節する化合物、及び自己免疫疾患の処置のためのかかる化合物の使用に関する。
【０００２】
Ｔヘルパー１７細胞（Ｔｈ１７）は、自己免疫疾患（例えば、関節リウマチ、炎症性腸疾患、乾癬、乾癬性関節炎、及び脊椎関節炎の発病に関与するインターロイキン（ＩＬ）−１７分泌ＣＤ４＋Ｔ細胞である。レチノイン酸関連オーファン受容体γ（ＲＯＲγ又はＲＯＲｃ）は、Ｔｈ１７細胞の分化に必須の転写因子として認識されている。ＲＯＲｃは、ＲＯＲα（ＲＯＲａ）及びＲＯＲβ（ＲＯＲｂ）を含む核ホルモン受容体サブファミリーのオーファンメンバーである。ＲＯＲｃは、ＤＮＡにモノマーとして結合することにより、遺伝子の転写を制御する。ＲＯＲｃの選択的調節は、Ｔｈ１７細胞に関連する自己免疫疾患の発見及び発展への経路として提案された。
【０００３】
従って、自己免疫疾患（例えば、関節リウマチ、炎症性腸疾患、乾癬、乾癬性関節炎、及び脊椎関節炎）の処置において使用するためＲＯＲｃを阻害する化合物が必要である。
【０００４】
本発明は、式Ｉ：
【化１】
2015506923.tif 000003
（式中：
Ａは、式：（ａ）；（ｂ）；（ｃ）；又は（ｄ）：
【化２】
2015506923.tif 000004
の基であり、
Ｂは、式：（ｅ）；（ｆ）；（ｇ）又は（ｈ）：
【化３】
2015506923.tif 000005
の基であり、
Ｃは、式：（ｉ）；（ｊ）；（ｋ）；又は（ｍ）：
【化４】
2015506923.tif 000006
の基であり、
ｍは０又は１であり；
ｎは０〜３であり；
ｐは０〜２であり；
ｑは０〜３であり；
ｒは０〜３であり；
ｓは０〜２であり；
ｔは０又は１であり；
ｕは０〜３であり；
Ｒ１は、水素；又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２は、水素；又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル；ヘテロシクリル；ヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキル；フェニル−Ｃ１−６アルキル；又はＣ１−６アルキルスルホニル（ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル、及びフェニル−Ｃ１−６アルキルは、それぞれ１回又は複数回ハロで場合により置換されていてもよい）であり；
Ｒ４は、水素；又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ５は、水素；又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ６は、シアノ；−（ＣＨ２）ｖ−ＮＲａＲｂ；−（ＣＨ２）ｖ−Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｒｃ；−（ＣＨ２）ｖ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａＲｂ；−（ＣＨ２）ｖ−Ｓ（Ｏ）ｗ−ＮＲａＲｂ；−（ＣＨ２）ｖ−ＮＲｄ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ；−（ＣＨ２）ｖ−ＮＲｄ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａＲｂ；又は−（ＣＨ２）ｖ−ＮＲｄ−Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｒｃ（式中：
ｖは０又は１であり、
ｗは０〜２であり；
Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して、水素；又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒｃは、Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；又はＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒｄは、水素；又はＣ１−６アルキルである）であり；
それぞれのＲ７は、独立して、Ｃ１−６アルキル；ハロ；Ｃ１−６アルコキシ；シアノ；ハロ−Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルコキシ；又はＣ１−６アルキルスルホニルであり；
Ｒ８は、Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；又はＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ９は、水素；又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１０は、水素；又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１１は、水素；ヒドロキシ；シアノ；−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＲｂ；−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ）ｖ−Ｒｃ；−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａＲｂ；−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ）ｖ−ＮＲａＲｂ；−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲｄ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ；−（ＣＨ２）ｖ−ＮＲｄ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａＲｂ；又は−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲｄ−Ｓ（Ｏ）ｖ−Ｒｃであり；
それぞれのＲ１２は、独立して、Ｃ１−６アルキル；ハロ；Ｃ１−６アルコキシ；シアノ；ハロ−Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルコキシ；又はＣ１−６アルキルスルホニルであり；
それぞれのＲ１３は、独立して、Ｃ１−６アルキル；ハロ；Ｃ１−６アルコキシ；シアノ；ハロ−Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルコキシ；又はＣ１−６アルキルスルホニルであり；
それぞれのＲ１４は、独立して、Ｃ１−６アルキル；ハロ；Ｃ１−６アルコキシ；シアノ；ハロ−Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルコキシ；又はＣ１−６アルキルスルホニルであり；
Ｒ１５は、Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；又はＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ１６は、水素；又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１７は、水素；又はＣ１−６アルキルであり；
それぞれのＲ１８は、独立して、Ｃ１−６アルキル；ハロ；Ｃ１−６アルコキシ；シアノ；ハロ−Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルコキシ；又はＣ１−６アルキルスルホニルであり；
Ｒ１９は、Ｃ１−６アルキルである；
但し、化合物はＮ−イソブチル−Ｎ−［５−（３−メタンスルホニル−フェニル）−チオフェン−２−イルメチル］−Ｃ−フェニル−メタンスルホンアミドではない）
の化合物、又はその医薬的に許容される塩を提供する。
【０００５】
本発明はまた、化合物を含む医薬組成物、化合物の使用方法、及び化合物の製造方法を提供する。
【０００６】
定義
特に明記されない限り、明細書及び請求項を含む、本出願において用いられる以下の用語は、下記の定義を有する。本明細書及び添付の請求項において用いられる通り、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、文脈が明確に指示しない限り、複数の指示対象を含むことに注意しなければならない。
【０００７】
「アルキル」は、１〜１２個の炭素原子を有する、単に、炭素及び水素原子からなる、１価の直鎖又は分岐の飽和炭化水素部分を意味する。「低級アルキル」は、１〜６個の炭素原子のアルキル基、すなわち、Ｃ１−Ｃ６アルキルを指す。アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ｎ−ヘキシル、オクチル、ドデシルなどを含むが、これらに限定されない。
【０００８】
「アルケニル」は、少なくとも１個の２重結合を含有する、２〜６個の炭素原子の直鎖の１価の炭化水素基、又は３〜６個の炭素原子の分岐の１価の炭化水素基（例えば、エテニル、プロペニルなど）を意味する。
【０００９】
「アルキニル」は、少なくとも１個の３重結合を含有する、２〜６個の炭素原子の直鎖の１価の炭化水素基、又は３〜６個の炭素原子の分岐の１価の炭化水素基（例えば、エチニル、プロピニルなど）を意味する。
【００１０】
「アルキレン」は、１〜６個の炭素原子の直鎖の飽和の２価の炭化水素基、又は３〜６個の炭素原子の分岐の飽和の２価の炭化水素基（例えば、メチレン、エチレン、２，２−ジメチルエチレン、プロピレン、２−メチルプロピレン、ブチレン、ペンチレンなど）を意味する。
【００１１】
「アルコキシ」及び「アルキルオキシ」（これらは互換的に用いられ得る）は、式−ＯＲ（式中、Ｒは、本明細書に定義されるアルキル部分である）の部分を意味する。アルコキシ部分の例は、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシなどを含むが、これらに限定されない。
【００１２】
「アルコキシアルキル」は、式Ｒａ−Ｏ−Ｒｂ−（式中、Ｒａはアルキルであり、Ｒｂは、本明細書に定義されるアルキレンである）の部分を意味する。典型的なアルコキシアルキル基は、例えば、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、１−メチル−２−メトキシエチル、１−（２−メトキシエチル）−３−メトキシプロピル、及び１−（２−メトキシエチル）−３−メトキシプロピルを含む。
【００１３】
「アルコキシアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｒ’（式中、Ｒはアルキレンであり、Ｒ’は、本明細書に定義されるアルコキシである）の基を意味する。
【００１４】
「アルキルカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（式中、Ｒは、本明細書に定義されるアルキルである）の部分を意味する。
【００１５】
「アルコキシカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（式中、Ｒは、本明細書に定義されるアルコキシである）の基を意味する。
【００１６】
「アルキルカルボニルアルキル」は、式−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（式中、Ｒはアルキレンであり、Ｒ’は、本明細書に定義されるアルキルである）の基を意味する。
【００１７】
「アルコキシカルボニルアルキル」は、式−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（式中、Ｒはアルキレンであり、Ｒ'は、本明細書に定義されるアルコキシである）の基を意味する。
【００１８】
「アルコキシカルボニルアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ'（式中、Ｒはアルキレンであり、Ｒ'は、本明細書に定義されるアルコキシである）の基を意味する。
【００１９】
「ヒドロキシカルボニルアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ（式中、Ｒは、本明細書に定義されるアルキレンである）の基を意味する。
【００２０】
「アルキルアミノカルボニルアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＲ'（式中、Ｒはアルキレンであり、Ｒ’は、本明細書に定義されるアルキルである）の基を意味する。
【００２１】
「ジアルキルアミノカルボニルアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ'Ｒ''（式中、Ｒはアルキレンであり、Ｒ'及びＲ''は、本明細書に定義されるアルキルである）の基を意味する。
【００２２】
「アルキルアミノアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−ＮＨＲ'（式中、Ｒはアルキレンであり、Ｒ'は、本明細書に定義されるアルキルである）の基を意味する。
【００２３】
「ジアルキルアミノアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−ＮＲ'Ｒ'（式中、Ｒはアルキレンであり、Ｒ'及びＲ''は、本明細書に定義されるアルキルである）の基を意味する。
【００２４】
「アルキルスルホニル」は、式−ＳＯ２−Ｒ（式中、Ｒは、本明細書に定義されるアルキルである）の部分を意味する。
【００２５】
「アルキルスルホニルアルキル」は、式−Ｒ'−ＳＯ２−Ｒ''（式中、Ｒ'はアルキレンであり、Ｒ''は、本明細書に定義されるアルキルである）の部分を意味する。
【００２６】
「アルキルスルホニルアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−ＳＯ２−Ｒ'（式中、Ｒはアルキレンであり、Ｒ’は、本明細書に定義されるアルキルである）の基を意味する。
【００２７】
「アミノ」は、式−ＮＲＲ'（式中、Ｒ及びＲ’は、それぞれ独立して、水素、又は本明細書に定義されるアルキルである）の部分を意味する。従って、「アミノ」は、「アルキルアミノ（ここで、ＲとＲ'の１つがアルキルであり、他は水素である）」、及び「ジアルキルアミノ（ここで、ＲとＲ'は共にアルキルである）」を含む。
【００２８】
「アミノカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（式中、Ｒは、本明細書に定義されるアミノである）の基を意味する。
【００２９】
「アルコキシアミノ」は、式−ＮＲ−ＯＲ'（式中、Ｒは、水素又はアルキルであり、Ｒ'は、本明細書に定義されるアルキルである）の部分を意味する。
【００３０】
「アルキルスルファニル」は、式−ＳＲ（式中、Ｒは、本明細書に定義されるアルキルである）の部分を意味する。
【００３１】
「アミノアルキル」は、−Ｒ−Ｒ'（式中、Ｒ'はアミノであり、Ｒは、本明細書に定義されるアルキレンである）の基を意味する。「アミノアルキル」は、アミノメチル、アミノエチル、１−アミノプロピル、２−アミノプロピルなどを含む。「アミノアルキル」のアミノ部分は、１回又は２回アルキルで置換されて、それぞれ「アルキルアミノアルキル」及び「ジアルキルアミノアルキル」が提供され得る。「アルキルアミノアルキル」は、メチルアミノメチル、メチルアミノエチル、メチルアミノプロピル、エチルアミノエチルなどを含む。「ジアルキルアミノアルキル」は、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジメチルアミノプロピル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノエチルなどを含む。
【００３２】
「アミノアルコキシ」は、−ＯＲ−Ｒ'（式中、Ｒ'はアミノであり、Ｒは、本明細書に定義されるアルキレンである）の基を意味する。
【００３３】
「アルキルスルホニルアミド」は、式−ＮＲ'ＳＯ２−Ｒ（式中、Ｒはアルキルであり、Ｒ'は、水素又はアルキルである）の部分を意味する。
【００３４】
「アミノカルボニルオキシアルキル」又は「カルバミルアルキル」は、式−Ｒ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ'Ｒ''（式中、Ｒはアルキレンであり、Ｒ'、Ｒ''は、それぞれ独立して、水素、又は本明細書に定義されるアルキルである）の基を意味する。
【００３５】
「アルキニルアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｒ'（式中、Ｒはアルキレンであり、Ｒ'は、本明細書に定義されるアルキニルである）の基を意味する。
【００３６】
「アリール」は、単、二、又は三環式芳香環からなる１価の環状芳香族炭化水素部分を意味する。アリール基は、本明細書に定義される通り場合により置換され得る。アリール部分の例は、フェニル、ナフチル、フェナントリル、フルオレニル、インデニル、ペンタレニル、アズレニル、オキシジフェニル、ビフェニル、メチレンジフェニル、アミノジフェニル、ジフェニルスルフィジル、ジフェニルスルホニル、ジフェニルイソプロピリデニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾフラニル、ベンゾジオキシリル、ベンゾピラニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサジノニル、ベンゾピペラジニル、ベンゾピペラジニル、ベンゾピロリジニル、ベンゾモルホリニル、メチレンジオキシフェニル、エチレンジオキシフェニルなど（これらは本明細書に定義される通り場合により置換されていてもよい）を含むが、これらに限定されない。
【００３７】
「アリールアルキル」及び「アラルキル」（これらは互換的に用いられ得る）は、基ＲａＲｂ（式中、Ｒａはアルキレン基であり、Ｒｂは、本明細書に定義されるアリール基である）を意味する（例えば、フェニルアルキル（例えば、ベンジル、フェニルエチル、３−（３−クロロフェニル）−２−メチルペンチルなどは、アリールアルキルの例である）。
【００３８】
「アリールスルホニル」は、式−ＳＯ２−Ｒ（式中、Ｒは、本明細書に定義されるアリールである）の基を意味する。
【００３９】
「アリールオキシ」は、式−Ｏ−Ｒ（式中、Ｒは、本明細書に定義されるアリールである）の基を意味する。
【００４０】
「アラルキルオキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｒ''（式中、Ｒはアルキレンであり、Ｒ'は、本明細書に定義されるアリールである）の基を意味する。
【００４１】
「カルボキシ」又は「ヒドロキシカルボニル」（これらは互換的に用いられ得る）は、式−Ｃ（Ｏ）−ＯＨの基を意味する。
【００４２】
「シアノアルキル」は、式−Ｒ'−Ｒ''（式中、Ｒ'は、本明細書に定義されるアルキレンであり、Ｒ''は、シアノ又はニトリルである）の部分を意味する。
【００４３】
「シクロアルキル」は、単又は二環式環からなる１価の飽和炭素環式部分を意味する。特定のシクロアルキルは、置換されていないか、又はアルキルで置換されている。シクロアルキルは、本明細書に定義される通り場合により置換され得る。特に定義されない限り、シクロアルキルは、１個又は複数の置換基（ここで、それぞれの置換基は、独立して、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、モノアルキルアミノ、又はジアルキルアミノである）で場合により置換されていてもよい。シクロアルキル部分の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなど（部分的に不飽和のその（シクロアルケニル）誘導体を含む）を含むが、これらに限定されない。
【００４４】
「シクロアルキルアルキル」は、式−Ｒ'−Ｒ''（式中、Ｒ'はアルキレンであり、Ｒ''は、本明細書に定義されるシクロアルキルである）の部分を意味する。
【００４５】
「シクロアルキルアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｒ'（式中、Ｒはアルキレンであり、Ｒ'は、本明細書に定義されるシクロアルキルである）の基を意味する。
【００４６】
「ヘテロアリール」は、ヘテロアリール基の結合点は芳香環上であるとの理解の下、Ｎ、Ｏ、又はＳから選択される１、２、又は３個の環のヘテロ原子、Ｃである残りの環原子を含有する少なくとも１個の芳香環を有する５〜１２個の環原子の単環式又は二環式基を意味する。ヘテロアリール環は、本明細書に定義される通り場合により置換されていてもよい。ヘテロアリール部分の例は、場合により置換されているイミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル、チエニル、ベンゾチエニル、チオフェニル、フラニル、ピラニル、ピリジル、ピロリル、ピラゾリル、ピリミジル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾピラニル、インドリル、イソインドリル、トリアゾリル、トリアジニル、キノキサリニル、プリニル、キナゾリニル、キノリジニル、ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アゼピニル、ジアゼピニル、アクリジニルなど（それぞれが、本明細書に定義される通り場合により置換されていてもよい）を含むが、これらに限定されない。
【００４７】
「ヘテロアリールアルキル」又は「ヘテロアラルキル」は、式−Ｒ−Ｒ'（式中、Ｒはアルキレンであり、Ｒ'は、本明細書に定義されるヘテロアリールである）の基を意味する。
【００４８】
「ヘテロアリールスルホニル」は、式−ＳＯ２−Ｒ（式中、Ｒは、本明細書に定義されるヘテロアリールである）の基を意味する。
【００４９】
「ヘテロアリールオキシ」は、式−Ｏ−Ｒ（式中、Ｒは、本明細書に定義されるヘテロアリールである）の基を意味する。
【００５０】
「ヘテロアラルキルオキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｒ'（式中、Ｒはアルキレンであり、Ｒ'は、本明細書に定義されるヘテロアリールである）の基を意味する。
【００５１】
用語「ハロ」、「ハロゲン」、及び「ハライド」（これらは互換的に用いられ得る）は、置換基であるフルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードを指す。
【００５２】
「ハロアルキル」は、本明細書に定義されるアルキルであって、１個又は複数の水素が、同一又は異なるハロゲンで置換されているものを意味する。典型的なハロアルキルは、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＣｌ３、ペルフルオロアルキル（例えば、−ＣＦ３）などを含む。
【００５３】
「ハロアルコキシ」は、式−ＯＲ（式中、Ｒは、本明細書に定義されるハロアルキル部分である）の部分を意味する。典型的なハロアルコキシは、ジフルオロメトキシである。
【００５４】
「ヘテロシクロアミノ」は、飽和環であって、少なくとも１個の環原子が、Ｎ、ＮＨ、又はＮ−アルキルであり、残りの環原子が、アルキレン基を形成するものを意味する。
【００５５】
「ヘテロシクリル」は、１、２、又は３又は４個のヘテロ原子（窒素、酸素、又は硫黄から選択される）を含む、１〜３個の環からなる、１価の飽和部分を意味する。ヘテロシクリル環は、本明細書に定義される通り場合により置換されていてもよい。ヘテロシクリル部分の例は、場合により置換されているピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アゼピニル、ピロリジニル、アゼチジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、オキセタニルなどを含むが、これらに限定されない。かかるヘテロシクリルは、本明細書に定義される通り場合により置換されてもよい。
【００５６】
「ヘテロシクリルアルキル」は、式−Ｒ−Ｒ'（式中、Ｒはアルキレンであり、Ｒ'は、本明細書に定義されるヘテロシクリルである）の部分を意味する。
【００５７】
「ヘテロシクリルオキシ」は、式−ＯＲ（式中、Ｒは、本明細書に定義されるヘテロシクリルである）の部分を意味する。
【００５８】
「ヘテロシクリルアルコキシ」は、式−ＯＲ−Ｒ'（式中、Ｒはアルキレンであり、Ｒ'は、本明細書に定義されるヘテロシクリルである）の部分を意味する。
【００５９】
「ヒドロキシアルコキシ」は、式−ＯＲ（式中、Ｒは、本明細書に定義されるヒドロキシアルキルである）の部分を意味する。
【００６０】
「ヒドロキシアルキルアミノ」は、式−ＮＲ−Ｒ'（式中、Ｒは、水素又はアルキルであり、Ｒ'は、本明細書に定義されるヒドロキシアルキルである）の部分を意味する。
【００６１】
「ヒドロキシアルキルアミノアルキル」は、式−Ｒ−ＮＲ'−Ｒ''」（式中、Ｒはアルキレンであり、Ｒ'は、水素又はアルキルであり、Ｒ''は、本明細書に定義されるヒドロキシアルキルである）の部分を意味する。
【００６２】
「ヒドロキシカルボニルアルキル」、又は「カルボキシアルキル」は、式−Ｒ−（ＣＯ）−ＯＨ（式中、Ｒは、本明細書に定義されるアルキレンである）の基を意味する。
【００６３】
「ヒドロキシカルボニルアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ（式中、Ｒは、本明細書に定義されるアルキレンである）の基を意味する。
【００６４】
「ヒドロキシアルキルオキシカルボニルアルキル」、又は「ヒドロキシアルコキシカルボニルアルキル」は、式−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ−ＯＨ（式中、それぞれのＲはアルキレンであり、同一であるか、又は異なっていてもよい）の基を意味する。
【００６５】
「ヒドロキシアルキル」は、１個又は複数（例えば、１、２、又は３個）のヒドロキシ基で置換された（但し、同一の炭素原子は、１個より多いヒドロキシ基を有さない）、本明細書に定義されるアルキル部分を意味する。代表的な例は、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル、２，３−ジヒドロキシブチル、３，４−ジヒドロキシブチル、及び２−（ヒドロキシメチル）−３−ヒドロキシプロピルを含むが、これらに限定されない。
【００６６】
「ヒドロキシシクロアルキル」は、本明細書に定義されるシクロアルキル部分であって、シクロアルキル基中の１、２、又は３個の水素原子が、ヒドロキシ置換基で置換されているものを意味する。代表的な例は、２−、３−、又は４−ヒドロキシシクロヘキシルなどを含むが、これらに限定されない。
【００６７】
「オキソ」は、式＝Ｏ（すなわち、２重結合を有する酸素）の基を意味する。従って、例えば、１−オキソ−エチル基は、アセチル基である。
【００６８】
「アルコキシヒドロキシアルキル」、及び「ヒドロキシアルコキシアルキル」（これらは互換的に用いられ得る）は、少なくとも１回ヒドロキシで置換され、かつ少なくとも１回アルコキシで置換されている、本明細書に定義されるアルキルを意味する。従って、「アルコキシヒドロキシアルキル」、及び「ヒドロキシアルコキシアルキル」は、例えば、２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロパン−１−イルなどを包含する。
【００６９】
「尿素」又は「ウレイド」は、式−ＮＲ'−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ''Ｒ'''（式中、Ｒ'、Ｒ''、及びＲ'''は、それぞれ独立して、水素、又はアルキルである）の基を意味する。
【００７０】
「カルバメート」は、式−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ'Ｒ''（式中、Ｒ'及びＲ''は、それぞれ独立して、水素又はアルキルである）の基を意味する。
【００７１】
「カルボキシ」は、式−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＯＨの基を意味する。
【００７２】
「スルホンアミド」は、式−ＳＯ２−ＮＲ'Ｒ''（式中、Ｒ'、Ｒ''、及びＲ'''は、それぞれ独立して、水素又はアルキルである）の基を意味する。
【００７３】
「場合により置換されている」は、「アリール」、「フェニル」、「ヘテロアリール」、「シクロアルキル」、又は「ヘテロシクリル」部分と関連して用いられるとき、かかる部分が置換されていなくてもよいか（すなわち、全空原子価が水素原子により占められている）、又は本明細書において関連する特定の基で置換されていてもよいことを意味する。
【００７４】
「脱離基」は、合成有機化学においてこれと通常関連する意味を有する基、すなわち、置換反応条件下で置換可能な原子又は基を意味する。脱離基の例は、ハロゲン、アルカン−又はアリーレンスルホニルオキシ、例えば、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、チオメチル、ベンゼンスルホニルオキシ、トシルオキシ、及びチエニルオキシ）、ジハロホスフィノイルオキシ、場合により置換されているベンジルオキシ、イソプロピルオキシ、アシルオキシなどを含むが、これらに限定されない。
【００７５】
「モジュレーター」は、標的と相互作用する分子を意味する。相互作用は、本明細書に定義される通り、アゴニスト、アンタゴニストなどを含むが、これらに限定されない。
【００７６】
「場合の」又は「場合により」は、続いて記載されている現象又は状況が生じる必要はなく、記載が、現象又は状況が生じる場合、及びそれが生じない場合を含むことを意味する。
【００７７】
「疾患」及び「疾患状態」は、任意の疾患、状態、症状、障害、又は兆候を意味する。
【００７８】
「不活性有機溶媒」又は「不活性溶媒」は、溶媒が、関連して記載された反応条件下で不活性であることを意味し、例えば、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、クロロホルム、塩化メチレン、又はジクロロメタン、ジクロロエタン、ジエチルエーテル、酢酸エチル、アセトン、メチルエチルケトン、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、tert−ブタノール、ジオキサン、ピリジンなどを含む。逆に特定されない限り、本発明の反応において用いられる溶媒は、不活性溶媒である。
【００７９】
「医薬的に許容される」は、それが、一般的に安全であり、非毒性であり、生物学的でも、その他の点でも望ましくないものではない医薬組成物を調製する際に有用であることを意味し、獣医、並びにヒトの医薬的使用に許容可能であるものを含む。
【００８０】
化合物の「医薬的に許容される塩」は、本明細書に定義される通り、医薬的に許容され、かつ親化合物の所望の薬理活性を有する塩を意味する。
【００８１】
医薬的に許容される塩への全ての言及が、同一の酸付加塩の、本明細書に定義される溶媒付加形態（溶媒和物）又は結晶形態（多形）を含むことは、理解されるべきだ。
【００８２】
「保護用基」又は「保護基」は、合成化学においてこれと通常関連する意味において、化学反応が、別の保護されていない反応性部位で選択的に行われ得るように、多官能性化合物における１個の反応性部位を選択的にブロックする基を意味する。本発明のある種のプロセスは、反応物中に存在する反応性の窒素原子及び／又は酸素原子をブロックするための保護基に依存する。例えば、用語「アミノ保護基」及び「窒素保護基」は、本明細書において互換的に用いられ、合成手法中に不所望の反応に対して窒素原子を保護することを意図された有機基を意味する。典型的な窒素保護基は、トリフルオロアセチル、アセトアミド、ベンジル（Ｂｎ）、ベンジルオキシカルボニル（カルボベンジルオキシ、ＣＢＺ）、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）などを含むが、これらに限定されない。当業者は、除去の容易さ、及び続く反応を妨げる能力について、どのように基を選択するかを知っているであろう。
【００８３】
「溶媒和物」は、溶媒の化学量論量又は非化学量論量のいずれかを含有する溶媒付加形態を意味する。いくつかの化合物は、結晶性固形状態において固定モル比の溶媒分子をトラップし、これにより溶媒和物を形成する傾向を有する。溶媒が水であれば、形成される溶媒和物は水和物であり、溶媒がアルコールであるとき、形成される溶媒和物はアルコラートである。水和物は、水の１個又は複数の分子の、物質の１個との組み合わせ（ここで、水は、その分子状態をＨ２Ｏとして保持し、かかる組み合わせが１種又は複数の水和物を形成することを可能にする）により形成される。
【００８４】
「関節炎」は、身体の関節に対して損傷を引き起こし、かかる関節の損傷と関連する疼痛を引き起こす疾患又は状態を意味する。関節炎は、関節リウマチ、骨関節炎、乾癬性関節炎、敗血症性関節炎、脊椎関節症、痛風性関節炎、全身性エリテマトーデス、及び若年性関節炎、骨関節炎、及び他の関節炎状態を含む。
【００８５】
「呼吸障害」は、限定することなく、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、気管支けいれんなどを意味する。
【００８６】
「胃腸障害」（「ＧＩ障害」）は、限定することなく、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、胆道疝痛及び他の胆汁性障害、腎疝痛、下痢主徴（diarrhea-dominant）ＩＢＳ、ＧＩ膨満と関連する疼痛などを意味する。
【００８７】
「疼痛」は、限定することなく、炎症性疼痛；術後疼痛；内臓疼痛；歯痛；月経前疼痛；中枢性疼痛；やけどに起因する疼痛；片頭痛又は群発性頭痛；神経損傷；神経炎；神経痛；中毒；虚血性損傷；間質性膀胱炎；癌性疼痛；ウイルス、寄生虫、又は細菌感染；外傷後損傷；又は過敏性腸症候群と関連する疼痛を含む。
【００８８】
「対象」は、哺乳類及び非哺乳類を意味する。哺乳類は、ヒト；非ヒト霊長類（例えば、チンパンジー、及び他の類人猿及びサル種）；家畜（例えば、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、及びブタ）；ペット（例えば、ウサギ、イヌ、及びネコ）；げっ歯類（例えば、ラット、マウス、及びモルモット）を含む実験動物などを含むが、これらに限定されない哺乳類種の任意のメンバーを意味する。非哺乳類の例は、トリなどを含むが、これらに限定されない。用語「対象」は、特定の年齢又は性別を示さない。
【００８９】
「治療上有効量」は、疾患状態を処置するために対象に投与されるとき、疾患状態のためかかる処置をもたらすのに十分である化合物の量を意味する。「治療上有効量」は、化合物、処置される疾患状態、処置される疾患の重篤度、対象の年齢及び関連する健康状態、投与の経路及び形態、主治医又は獣医の判断、及び他の因子に依存して、変動する。
【００９０】
用語「上で定義されるもの」、及び「本明細書に定義されるもの」は、変数への言及である場合、変数の広義の定義、並びにもしあれば特定の定義を参照することにより取り込む。
【００９１】
疾患状態の「処置すること」又は「処置」は、とりわけ、疾患状態の阻害、すなわち、疾患状態又はその臨床症状の発症の阻止、及び／又は疾患状態の緩和、すなわち、疾患状態又はその臨床症状の一時的又は永続的退行を引き起こすことを含む。
【００９２】
用語「処理すること」、「接触すること」、及び「反応させること」は、化学反応への言及である場合、所定及び／又は所望の生成物を生成するのに適当な条件下で２種以上の試薬を加えるか、又は混合することを意味する。所定及び／又は所望の生成物を生成する反応は、必ずしも、最初に加えられた２つの試薬の組み合わせから直接的に生じないこと、すなわち、所定及び／又は所望の生成物の形成を最終的に導く混合物において生成される１つ又は複数の中間体が存在し得ることは解されるべきである。
【００９３】
命名法及び構造
一般的に、本出願において用いられる命名法及び化学名は、CambridgeSoft（登録商標）によるChembioOffice（登録商標）に基づく。構造中の炭素、酸素、硫黄、又は窒素原子上に現れる任意の空原子価は、本明細書において、特に指定されない限り、水素原子の存在を示す。窒素含有ヘテロアリール環が、窒素原子上の空原子価で示され、変数（例えば、Ｒａ、Ｒｂ、又はＲｃ）がヘテロアリール環上に示される場合、かかる変数は、空原子価窒素に結合するか、又は接合し得る。キラル中心が構造中に存在するが、特異的な立体化学がキラル中心について示されない場合、キラル中心と関連する両方のエナンチオマーが、構造により包含される。本明細書に示される構造が多数の互変異性型で存在し得る場合、かかる互変異性型全てが、構造により包含される。構造中に表される原子は、本明細書において、全ての天然に存在する同位体、又はかかる原子の質量数を包含することが意図される。従って、例えば、本明細書において表される水素原子は、ジュウテリウム及びトリチウムを含むことが意味され、炭素原子は、Ｃ１３及びＣ１４同位体を含むことが意味される。本発明の化合物の１個又は複数の炭素原子は、ケイ素原子により置換されてもよく、本発明の化合物の１個又は複数の酸素原子は、硫黄又はセレン原子により置換されてもよいことは予期される。
【００９４】
本発明の化合物
式Ｉのある種の実施態様において、ｍが１であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４が水素であり、Ｒ３がイソブチルであり、Ｂが式（ｆ）の基であるとき、Ａは３−メタンスルホニル−フェニルではない。
【００９５】
式Ｉのある種の実施態様において、ｍが１であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４が水素であり、Ｒ３がイソブチルであり、Ｂが式（ｆ）の基であるとき、Ｒ６はメタンスルホニルではない。
【００９６】
式Ｉのある種の実施態様において、ｍは０である。
【００９７】
式Ｉのある種の実施態様において、ｍは１である。
【００９８】
式Ｉのある種の実施態様において、ｎは０〜２である。
【００９９】
式Ｉのある種の実施態様において、ｎは０又は１である。
【０１００】
式Ｉのある種の実施態様において、ｎは０である。
【０１０１】
式Ｉのある種の実施態様において、ｎは１である。
【０１０２】
式Ｉのある種の実施態様において、ｐは０又は１である。
【０１０３】
式Ｉのある種の実施態様において、ｐは０である。
【０１０４】
式Ｉのある種の実施態様において、ｐは１である
【０１０５】
式Ｉのある種の実施態様において、ｑは０〜２である。
【０１０６】
式Ｉのある種の実施態様において、ｑは０又は１である。
【０１０７】
式Ｉのある種の実施態様において、ｑは０である。
【０１０８】
式Ｉのある種の実施態様において、ｑは１である。
【０１０９】
式Ｉのある種の実施態様において、ｒは０〜２である。
【０１１０】
式Ｉのある種の実施態様において、ｒは０又は１である。
【０１１１】
式Ｉのある種の実施態様において、ｒは０である。
【０１１２】
式Ｉのある種の実施態様において、ｒは１である。
【０１１３】
式Ｉのある種の実施態様において、ｓは０又は１である。
【０１１４】
式Ｉのある種の実施態様において、ｓは０である。
【０１１５】
式Ｉのある種の実施態様において、ｓは１である。
【０１１６】
式Ｉのある種の実施態様において、ｔは０である。
【０１１７】
式Ｉのある種の実施態様において、ｔは１である。
【０１１８】
式Ｉのある種の実施態様において、ｕは０〜２である。
【０１１９】
式Ｉのある種の実施態様において、ｕは０又は１である。
【０１２０】
式Ｉのある種の実施態様において、ｕは０である。
【０１２１】
式Ｉのある種の実施態様において、ｕは１である。
【０１２２】
式Ｉのある種の実施態様において、Ａは式（ａ）の基である。
【０１２３】
式Ｉのある種の実施態様において、Ａは式（ｂ）の基である。
【０１２４】
式Ｉのある種の実施態様において、Ａは式（ｃ）の基である。
【０１２５】
式Ｉのある種の実施態様において、Ａは式（ｄ）の基である。
【０１２６】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｂは式（ｅ）の基である。
【０１２７】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｂは式（ｆ）の基である。
【０１２８】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｂは式（ｇ）の基である。
【０１２９】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｂは式（ｈ）の基である。
【０１３０】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｃは式（ｉ）の基である。
【０１３１】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｃは式（ｊ）の基である。
【０１３２】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｃは式（ｋ）の基である。
【０１３３】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｃは式（ｍ）の基である。
【０１３４】
式Ｉのある種の実施態様において、Ａは式（ａ１）又は（ａ２）；
【化５】
2015506923.tif 000007
の基である。
【０１３５】
式Ｉのある種の実施態様において、Ａは式（ａ１）の基である。
【０１３６】
式Ｉのある種の実施態様において、Ａは式（ａ２）の基である。
【０１３７】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｂは式（ｅ１）又は（ｅ２）；
【化６】
2015506923.tif 000008
の基である。
【０１３８】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｂは式（ｅ１）の基である。
【０１３９】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｂは式（ｅ２）の基である。
【０１４０】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｂは、式（ｆ１）；
【化７】
2015506923.tif 000009
の基である。
【０１４１】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｂは式（ｇ１）；
【化８】
2015506923.tif 000010
の基である。
【０１４２】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｂは式（ｈ１）又は（ｈ２）；
【化９】
2015506923.tif 000011
の基である。
【０１４３】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｂは式（ｈ１）の基である。
【０１４４】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｂは式（ｈ２）の基である。
【０１４５】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒ１は水素である。
【０１４６】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒ１はＣ１−６アルキルである。
【０１４７】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒ２は水素である。
【０１４８】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒ２はＣ１−６アルキルである。
【０１４９】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒ１及びＲ２は水素である。
【０１５０】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；又はＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキルであり；それぞれが、１回又は複数回ハロで場合により置換されていてもよい。
【０１５１】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒ３は、１回又は複数回ハロで場合により置換されているＣ１−６アルキルである。
【０１５２】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒ３は、１回又は複数回ハロで場合により置換されているＣ３−６シクロアルキルである。
【０１５３】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒ３は、１回又は複数回ハロで場合により置換されているＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキルである。
【０１５４】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；又はＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキルである。
【０１５５】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒ３はＣ１−６アルキルである。
【０１５６】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒ３はＣ３−６シクロアルキルである。
【０１５７】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒ３はＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキルである。
【０１５８】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル；シアノ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルキル；ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル；又はヘテロシクリルである。
【０１５９】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒ３はＣ１−６アルキルである。
【０１６０】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒ３はＣ３−６シクロアルキルである。
【０１６１】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒ３はＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキルである。
【０１６２】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒ３はシアノ−Ｃ１−６アルキルである。
【０１６３】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒ３はＣ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルである。
【０１６４】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒ３はハロ−Ｃ１−６アルキルである。
【０１６５】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒ３はジ−Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキルである。
【０１６６】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒ３はＣ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキルである。
【０１６７】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒ３はＣ３−６シクロアルキルである。
【０１６８】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒ３はヘテロシクリルである。
【０１６９】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒ３はＣ１−６アルキルスルホニルである。
【０１７０】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒ３は、メチル；エチル；ｎ−プロピル；イソプロピル；イソブチル；tert−ブチル；シアノメチル；２−（メトキシ）−エチル；２，２，２−トリフルオロエチル；２−（ジメチアミノ）−エチル；シクロプロピル；シクロブチル；１−メチル−アゼチジン−３−イル；オキサタン３−イル；又は３−メチル−オキセタン−３−イルである。
【０１７１】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒ３はメチルである。
【０１７２】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒ３はエチルである。
【０１７３】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒ３はｎ−プロピルである。
【０１７４】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒ３はイソプロピルである。
【０１７５】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒ３はイソブチルである。
【０１７６】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒ３はtert−ブチルである。
【０１７７】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒ３はシアノメチルである。
【０１７８】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒ３は２−（メトキシ）−エチルである。
【０１７９】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒ３は２，２，２−トリフルオロエチルである。
【０１８０】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒ３は２−（ジメチアミノ）−エチルである。
【０１８１】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒ３はシクロプロピルである。
【０１８２】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒ３はシクロブチルである。
【０１８３】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒ３は１−メチル−アゼチジン−３−イルである。
【０１８４】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒ３はオキサタン３−イルである。
【０１８５】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒ３はメタンスルホニルである。
【０１８６】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒ３は３−メチル−オキセタン−３−イルである。
【０１８７】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒ４は水素である。
【０１８８】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒ４はＣ１−６アルキルである。
【０１８９】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒ５は水素である。
【０１９０】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒ５はＣ１−６アルキルである。
【０１９１】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒ４及びＲ５は水素である。
【０１９２】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、及びＲ５は水素である。
【０１９３】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒ６は、−ＳＯ２−Ｒｃ；−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａＲｂ；−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２−ＮＲａＲｂ；−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲｄ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ；又は−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲｄ−ＳＯ２−Ｒｃである。
【０１９４】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒ６はシアノである。
【０１９５】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒ６は−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＲｂである。
【０１９６】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒ６は−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ）ｖ−Ｒｃである。
【０１９７】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒ６は−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａＲｂである。
【０１９８】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒ６は−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ）ｖ−ＮＲａＲｂである。
【０１９９】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒ６は−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲｄ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃである。
【０２００】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒ６は−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲｄ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａＲｂである。
【０２０１】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒ６は−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲｄ−Ｓ（Ｏ）ｖ−Ｒｃである。
【０２０２】
式Ｉのある種の実施態様において、ｖは０である。
【０２０３】
式Ｉのある種の実施態様において、ｖは１である。
【０２０４】
式Ｉのある種の実施態様において、ｗは０である。
【０２０５】
式Ｉのある種の実施態様において、ｗは１である。
【０２０６】
式Ｉのある種の実施態様において、ｗは２である。
【０２０７】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒａは水素である。
【０２０８】
式Ｉのある種の実施態様において、ＲａはＣ１−６アルキルである。
【０２０９】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒｂは水素である。
【０２１０】
式Ｉのある種の実施態様において、ＲｂはＣ１−６アルキルである。
【０２１１】
式Ｉのある種の実施態様において、ＲｃはＣ１−６アルキルである。
【０２１２】
式Ｉのある種の実施態様において、ＲｃはＣ３−６シクロアルキルである。
【０２１３】
式Ｉのある種の実施態様において、ＲｃはＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキルである。
【０２１４】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒｄは水素である。
【０２１５】
式Ｉのある種の実施態様において、ＲｄはＣ１−６アルキルである。
【０２１６】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒ７はＣ１−６アルキルである。
【０２１７】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒ７はハロである。
【０２１８】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒ７はＣ１−６アルコキシである。
【０２１９】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒ７はシアノである。
【０２２０】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒ７はハロ−Ｃ１−６アルキルである。
【０２２１】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒ７はヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルである。
【０２２２】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒ７はハロ−Ｃ１−６アルコキシである。
【０２２３】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒ７はＣ１−６アルキルスルホニルである。
【０２２４】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒ８はＣ１−６アルキルである。
【０２２５】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒ８はＣ３−６シクロアルキルである。
【０２２６】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒ８はＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキルである。
【０２２７】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒ９は水素である。
【０２２８】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒ９はＣ１−６アルキルである。
【０２２９】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒ１０は水素である。
【０２３０】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒ１０はＣ１−６アルキルである。
【０２３１】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒ１１は水素である。
【０２３２】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒ１１はヒドロキシである。
【０２３３】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒ１１はシアノである。
【０２３４】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒ１１は−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＲｂである。
【０２３５】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒ１１は−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ）ｖ−Ｒｃである。
【０２３６】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒ１１は−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａＲｂである。
【０２３７】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒ１１は−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ）ｖ−ＮＲａＲｂである。
【０２３８】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒ１１は−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲｄ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃである。
【０２３９】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒ１１は−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲｄ−Ｓ（Ｏ）ｖ−Ｒｃである。
【０２４０】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒ１２はＣ１−６アルキルである。
【０２４１】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒ１２はハロである。
【０２４２】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒ１２はＣ１−６アルコキシである。
【０２４３】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒ１２はシアノである。
【０２４４】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒ１２はハロ−Ｃ１−６アルキルである。
【０２４５】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒ１２はハロ−Ｃ１−６アルコキシである。
【０２４６】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒ１２はＣ１−６アルキルスルホニルである。
【０２４７】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒ１３はＣ１−６アルキルである。
【０２４８】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒ１３はハロである。
【０２４９】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒ１３はＣ１−６アルコキシである。
【０２５０】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒ１３はシアノである。
【０２５１】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒ１３はハロ−Ｃ１−６アルキルである。
【０２５２】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒ１３はハロ−Ｃ１−６アルコキシである。
【０２５３】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒ１３はＣ１−６アルキルスルホニルである。
【０２５４】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒ１４はＣ１−６アルキルである。
【０２５５】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒ１４はハロである。
【０２５６】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒ１４はＣ１−６アルコキシである。
【０２５７】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒ１４はシアノである。
【０２５８】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒ１４はハロ−Ｃ１−６アルキルである。
【０２５９】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒ１４はハロ−Ｃ１−６アルコキシである。
【０２６０】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒ１４はＣ１−６アルキルスルホニルである。
【０２６１】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒ１５はＣ１−６アルキルである。
【０２６２】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒ１５はＣ３−６シクロアルキルである。
【０２６３】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒ１５はＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキルである。
【０２６４】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒ１６は水素である。
【０２６５】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒ１６はＣ１−６アルキルである。
【０２６６】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒ１７は水素である。
【０２６７】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒ１７はＣ１−６アルキルである。
【０２６８】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒ１８はＣ１−６アルキルである。
【０２６９】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒ１８はハロである。
【０２７０】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒ１８はＣ１−６アルコキシである。
【０２７１】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒ１８はシアノである。
【０２７２】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒ１８はハロ−Ｃ１−６アルキルである。
【０２７３】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒ１８はハロ−Ｃ１−６アルコキシである。
【０２７４】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒ１８はＣ１−６アルキルスルホニルである。
【０２７５】
本発明のある種の実施態様において、化合物は式ＩＩ：
【化１０】
2015506923.tif 000012
（式中、Ａ、Ｂ、ｍ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、本明細書に定義される通りである）のものである。
【０２７６】
本発明のある種の実施態様において、化合物は式ＩＩＩ：
【化１１】
2015506923.tif 000013
（式中、ｎ、ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ１４は、本明細書に定義される通りである）のものである。
【０２７７】
本発明のある種の実施態様において、化合物は式ＩＶ：
【化１２】
2015506923.tif 000014
（式中、ｎ、ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ１４は、本明細書に定義される通りである）のものである。
【０２７８】
本発明はまた、ＲＯＲｃ受容体により仲介されるか、又はそうでなければ関連する疾患又は状態の処置方法であって、必要とする対象に有効量の本発明の化合物を投与することを含む方法を提供する。
【０２７９】
本発明はまた、ＲＯＲｃ受容体により仲介されるか、又はそうでなければ関連する疾患又は状態を処置するための化合物を提供する。
【０２８０】
本発明はまた、ＲＯＲｃ受容体により仲介されるか、又はそうでなければ関連する疾患又は状態を処置するための化合物の使用を提供する。疾患は、関節炎（例えば、関節リウマチ又は骨関節炎）であり得る。
【０２８１】
疾患は、喘息又はＣＯＰＤであり得る。
【０２８２】
本発明の方法に従った代表的な化合物は、以下の実験的な実施例に示される。
【０２８３】
合成
本発明の化合物は、以下に示され、記載される具体的合成反応スキームにおいて示される様々な方法により製造され得る。
【０２８４】
これらの化合物を調製する際に用いられる出発材料及び試薬は、一般に、市販の供給源（例えば、Aldrich Chemical Co.）から入手されるか、又は当業者に既知の方法により、参考文献（例えば、Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-15; Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1-5 and Supplementals;及びOrganic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40）に説明される手法に従い、調製される。以下の合成反応スキームは、本発明の化合物を合成し得るいくつかの方法の単なる例示であり、種々の改変は、これらの合成反応スキームに対して成され得、本出願に含まれる開示に対する当業者に示唆されるだろう。
【０２８５】
合成反応スキームの出発材料及び中間体は、所望なら、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなどを含むがこれらに限定されない通常の技術を用いて、単離され、精製される。かかる材料は、物理定数、及びスペクトルデータを含む、通常の手段を用いて特徴付けられ得る。
【０２８６】
逆に特定されない限り、本明細書に記載される反応は、不活性雰囲気下、大気圧で、約−７８℃〜約１５０℃、例えば、約０℃〜約１２５℃、又は通常、およそ室温（周囲温度）（例えば、約２０℃）の反応温度範囲で行われ得る。
【０２８７】
以下のスキームＡは、式Ｉ（式中、Ｘは、各出現ごとに同一であっても、又は異なっていてもよい脱離基であり、ｍ、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、本明細書に定義される通りである）の特定の化合物の調製に有用な１つの合成手法を説明する。
【０２８８】
【化１３】
2015506923.tif 000015
スキームＡの工程１において、ビアリールアルキルアミン化合物ａを、アリール又はアラルキルスルホニルハライド化合物ｂと反応させて、アリールスルホンアミド化合物ｃを得る。工程２において、Ｎ−アルキル化を、化合物ｃをアルキル化剤ｄ（例えば、ハロゲン化アルキル又はアルキルトリフレートであってもよい）で処理することにより行い、本発明の式Ｉのアリールスルホンアミド化合物を得る。
【０２８９】
以下のスキームＢは、式Ｉ（式中、Ｘは、各出現ごとに同一であっても、又は異なっていてもよい脱離基であり、ｍ、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、本明細書に定義される通りである）の特定の化合物の調製に有用な別の合成手法を示す。
【０２９０】
【化１４】
2015506923.tif 000016
スキームＢの工程１において、アミン化合物ｅを、アリール又はアラルキルスルホニルハライド化合物ｂと反応させて、アリールスルホンアミド化合物ｆを得る。次に、化合物ｉを、ビアリールアルキルハライド化合物ｇと反応させて、式Ｉのアリールスルホンアミド化合物を得る。
【０２９１】
スキームＡ及びスキームＢの手法について多くのバリエーションが可能であり、それ自体当業者に示唆されるだろう。本発明の化合物を生成するための具体的な詳細は、以下の実施例に記載される。
【０２９２】
投与及び医薬組成物
本発明は、少なくとも一種の本発明の化合物、あるいはその各異性体、異性体のラセミ混合物もしくは非ラセミ混合物、又は薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、少なくとも一種の薬理学的に許容される担体及び場合により他の治療的及び／又は予防的成分と共に含む、医薬組成物を含む。
【０２９３】
一般に、本発明の化合物は、治療有効量で、類似の有用性をもたらす薬剤について許容される任意の投与形態により投与される。適切な用量範囲は、処置される疾患の重篤度、被験体の年齢及び相対的な健康状態、使用する化合物の効力、投与経路及び形態、投与が目的とする適応症並びに担当する医師の選択及び経験のような数多くの要因に応じて、一般的には１日当たり１〜５００mg、例えば１日当たり１〜１００mg、最も好ましくは１日当たり１〜３０mgである。そのような疾患を処置する当業者は、過度の試験を行うことなく、個人的な知識及び本出願の開示により、ある特定の疾患用の本発明の化合物の治療有効量を確定することが可能となる。
【０２９４】
本発明の化合物は、経口（口腔及び舌下を含む）、直腸内、鼻腔内、局所、経肺、経膣もしくは非経口（筋肉内、動脈内、髄腔内、皮下及び静脈内を含む）投与に適切なものを含む医薬製剤として又は吸入もしくは通気による投与に適切な形態で投与してもよい。
特定の投与方法は、一般的に、苦痛の程度に従って調整できる簡便な１日用量レジメンを使用する経口である。
【０２９５】
本発明の化合物の一種又は複数を、慣用の佐剤、担体又は希釈剤の一種以上と一緒に、医薬組成物及び単位投薬の形態にすることができる。医薬組成物及び単位投薬形態は、慣用の成分を慣用の割合で、追加の活性化合物もしくは成分と共に又は無しで含むことができ、単位投薬形態は、使用される１日用量の意図される範囲に釣り合う活性成分のあらゆる適切な有効量を含むことができる。医薬組成物は、錠剤もしくは充填カプセル剤、半固形剤、粉末剤、持続性放出製剤のような固形剤として、又は液剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤もしくは経口用の充填カプセル剤のような液剤として；又は直腸内もしくは膣内投与用の坐剤の形態；又は非経口的使用の注射用滅菌液剤の形態で使用することができる。したがって、活性成分を１錠当たり約１mg、より広くは約０．０１〜約１００mg含有する製剤が、適切で代表的な単位投薬形態である。
【０２９６】
本発明の化合物は、多種多様な経口投与用の用量形態で処方されてもよい。医薬組成物及び用量形態は、活性成分として、１種もしくは複数の本発明の化合物、又は薬学的に許容されるその塩を含むことができる。薬学的に許容される担体は、固体又は液体のいずれかであってよい。固体製剤は、粉末剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤、及び分散性顆粒剤を含む。固体担体は、希釈剤、風味剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁剤、結合剤、防腐剤、錠剤崩解剤又はカプセル化材料としても作用することができる１種以上の物質であってよい。粉末剤では、担体は、一般に、微粉化した活性成分との混合物である微粉化固体である。錠剤では、活性成分は、一般的に、必要な結合能力を有する担体と適切な割合で混合され、所望の形状及び大きさに成形される。粉末剤及び錠剤は、活性化合物を約１〜約７０％含有してもよい。適切な担体には、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低融点ロウ、ココアバター等が含まれるが、これらに限定されない。用語「製剤」は、担体を有するか又は有しない活性成分がそれと関連する担体により周囲を囲まれているカプセル剤を提供する、担体としてのカプセル化材料を有する活性化合物の製剤を含むことを意図している。同様に、カシェ剤及びトローチ剤も包含される。錠剤、粉末剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤及びトローチ剤は、経口投与に適切な固体形態であってよい。
【０２９７】
経口投与に適切な他の形態は、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤、水性液剤、水性懸濁剤のような液体形態の製剤、又は使用の直前に液体形態の製剤に変換されることが意図されている固体形態の製剤を含む。乳剤は、溶液、例えば、プロピレングリコール水溶液で調製されることができるか、又は例えばレシチン、ソルビタンモノオレアートもしくはアカシアのような乳化剤を含有することができる。水性液剤は、活性成分を水に溶解し、適切な着色剤、風味剤、安定剤及び増粘剤を加えることにより調製できる。水性懸濁剤は、微粉化した活性成分を、天然又は合成ガム、樹脂、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース及び他の周知の懸濁剤のような粘性材料と共に水に分散することにより調製できる。固体形態の製剤は、液剤、懸濁剤及び乳剤を含み、活性成分に加えて、着色剤、風味剤、安定剤、緩衝剤、人工及び天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤等を含有することができる。
【０２９８】
本発明の化合物は、非経口投与（例えば、注射、例としてはボーラス注射又は持続注入による）のために配合することができ、アンプル剤、充填済注射器、小型注入容器又は防腐剤を添加した多用量容器に単位用量形態で存在できる。組成物は、油性又は水性ビヒクル中の懸濁剤、液剤又は乳剤、例えばポリエチレングリコール水溶液中の液剤のような形態をとることができる。油性又は非水性の担体、希釈剤、溶媒又はビヒクルの例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油（例えば、オリーブ油）及び注射用有機エステル類（例えば、オレイン酸エチル）を含み、防腐剤、湿潤剤、乳化剤又は懸濁剤、安定剤及び／又は分散助剤のような配合剤を含有してよい。あるいはまた、活性成分は、滅菌固体の無菌分離によるか、又は適切なビヒクル、例えば滅菌した発熱物質を含まない水を用いて、使用前の構成用溶液から凍結乾燥することにより得られる粉末形態であってよい。
【０２９９】
本発明の化合物を、軟膏剤、クリーム剤もしくはローション剤として又は経皮パッチ剤として表皮に局所投与するために製剤化することができる。例えば、軟膏剤及びクリーム剤を、適切な増粘剤及び／又はゲル化剤を加え、水性又は油性基剤を用いて製剤化することができる。ローション剤は、水性又は油性基剤を用いて製剤化することができ、また一般的に、１種以上の乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤又は着色剤も含有する。口腔内の局所投与に適切な製剤には、風味付けした基剤、通常、スクロース及びアカシア又はトラガカント中に活性剤を含むトローチ剤；ゼラチン及びグリセリン又はスクロース及びアカシアのような不活性基剤中に活性成分を含むパステル剤；並びに適切な液体担体中に活性成分を含む洗口剤が含まれる。
【０３００】
本発明の化合物は、坐剤として投与するために製剤化することもできる。脂肪酸グリセリド又はココアバターの混合物のような低融点ロウを、最初に溶融して、活性成分を例えば撹拌により均質に分散する。次に均質溶融混合物を、都合のよい大きさの成形型に注ぎ、冷却させ、凝固させる。
【０３０１】
本発明の化合物は膣内投与用に製剤化することができる。活性成分に加えて、当該技術で適切であることが既知である担体を含有するペッサリー剤、タンポン剤、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、フォーム剤又はスプレー剤。
【０３０２】
対象化合物は、経鼻投与用に製剤化することができる。液剤又は懸濁剤を、慣用の方法、例えば、滴瓶、ピペット又はスプレーを用いて直接鼻腔に適用する。製剤は単回投与又は多回投与形態で提供することができる。滴瓶又はピペットの後者の場合、液剤又は懸濁剤の適切で所定の容量を患者が投与することで、達成することができる。スプレーの場合、例えば計量噴霧スプレーポンプを用いて達成することができる。
【０３０３】
本発明の化合物は、特に、鼻内投与を含む気道へのエアロゾル投与用に製剤化することができる。化合物は、一般的に、例えばほぼ５ミクロン以下程度の小さい粒径を有する。そのような粒径は、当該技術で既知の方法、例えば微粉砕により得ることができる。活性成分は、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタンもしくはジクロロテトラフルオロエタン、又は二酸化炭素、或いは他の適切なガスのような、適切な噴射剤を用いた加圧パックで提供される。エアロゾルはまた、レシチンのような界面活性剤を都合よく含有することができる。薬剤の用量は、計量弁により制御されうる。あるいはまた、活性成分は、乾燥粉末の形態で、例えば、乳糖、デンプン、デンプン誘導体、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリビニルピロリジン（ＰＶＰ）のような適切な粉末基剤中の化合物の粉末混合物で提供されうる。粉末担体は、鼻腔内でゲルを形成する。粉末組成物は、例えばゼラチンのカプセル又はカートリッジ、又はブリスターパックのような単位用量形態で存在してよく、これから粉末剤が吸入器により投与される。
【０３０４】
所望であれば、製剤は、活性成分の持続的又は制御的放出投与に適合する腸溶性コーティングを用いて調製できる。例えば本発明の化合物は、経皮又は皮下薬剤送達装置に配合できる。これらの送達系は、化合物の持続放出が必要であり、患者の処置レジメンに対するコンプライアンスが重要である場合に有利である。経皮送達系における化合物は、多くの場合、皮膚付着固体支持体に結合されている。目的の化合物は、また、浸透向上剤、例えばアゾン（１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン）と組み合わせることができる。持続的放出送達系は、手術又は注入により皮下層に皮下的に挿入される。皮下インプラントは、脂質可溶膜、例えばシリコーンゴム又は生物分解性ポリマー、例えばポリ乳酸中に化合物を包み込む。
【０３０５】
医薬製剤は、好ましくは単位用量形態であってもよい。そのような形態では、製剤は、活性成分の適切な量を含有する単位用量に細分化されている。単位用量形態は、パッケージ製剤であることができ、そのパッケージは、パケット錠剤、カプセル剤及びバイアル又はアンプル中の粉末剤のような製剤の別個の分量を含有する。また、単位投薬形態は、それ自体カプセル剤、錠剤、カシェ剤又はトローチ剤であることができるか、又はパッケージ形態におけるこれらのうちのいずれかの適切な数であることができる。
【０３０６】
他の適切な医薬担体及びその製剤は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, edited by E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvaniaに記載されている。本発明の化合物を含有する代表的な医薬製剤は、以下に記載されている。
【０３０７】
有用性
本発明の化合物は、一般的に、免疫障害の処置に有用である。化合物は、関節リウマチ、骨関節炎、乾癬性関節炎、敗血症性関節炎、脊椎関節症、痛風性関節炎、全身性エリテマトーデス、及び若年性関節炎、骨関節炎、及び他の関節炎状態を含む関節炎の処置のために用いられ得る。
【０３０８】
化合物は、呼吸障害（例えば、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、気管支けいれんなど）の処置のために用いられ得る。
【０３０９】
化合物は、胃腸障害（「ＧＩ障害」）（例えば、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、胆道疝痛及び他の胆汁性障害、腎疝痛、下痢主徴ＩＢＳ、ＧＩ膨満と関連する疼痛など）の処置のために用いられ得る。
【０３１０】
化合物は、疼痛状態（例えば、炎症性疼痛；関節炎疼痛、術後疼痛；内臓疼痛；歯痛；月経前疼痛；中枢性疼痛；やけどに起因する疼痛；片頭痛又は群発性頭痛；神経損傷；神経炎；神経痛；中毒；虚血性損傷；間質性膀胱炎；癌性疼痛；ウイルス、寄生虫、又は細菌感染；外傷後損傷；又は過敏性腸症候群と関連する疼痛）の処置のために用いられ得る。
【０３１１】
実施例
次の調製及び実施例は、当業者が、本発明をより明確に理解し、実施することを可能にするために付与される。これらは、本発明の範囲を制限するものと解されるべきではなく、単に、その具体例かつ代表例と解されるべきである。
【０３１２】
特に指定されない限り、融点（すなわち、ＭＰ）を含む全ての温度は、摂氏温度（℃）である。所定及び／又は所望の生成物を生成する反応は、必ずしも、最初に加えられた２つの試薬の組み合わせから直接的に生じないこと、すなわち、所定及び／又は所望の生成物の形成を最終的に導く混合物において生成される１つ又は複数の中間体が存在することは、解されるべきである。以下の略語が、調製及び実施例において用いられ得る。
【０３１３】
略語のリスト
ＡｃＯＨ  酢酸
ＡＩＢＮ  ２，２'−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）
ａｔｍ  大気
（ＢＯＣ）２Ｏ  ジ−tert−ブチルジカルボネート
ＤＣＭ  ジクロロメタン／塩化メチレン
ＤＩＡＤ  ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
ＤＩＰＥＡ  ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ  ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＥ  １，２−ジメトキシエタン
ＤＭＦ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ＤＰＰＦ  １，１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
Ｅｔ２Ｏ  ジエチルエーテル
ＥｔＯＨ  エタノール／エチルアルコール
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
ＨＡＴＵ  ２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム
ＨＢＴＵ  Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＯＢＴ  １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ  高圧液体クロマトグラフィー
ＲＰ  ＨＰＬＣ  逆相高圧液体クロマトグラフィー
ｉ−ＰｒＯＨ  イソプロパノール／イソプロピルアルコール
ＬＣＭＳ液体クロマトグラフ／質量分析
ＭｅＯＨ  メタノール／メチルアルコール
ＭＷ  マイクロ波
ＮＢＳ  Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＭＰ  １−メチル−２−ピロリジノン
ｐｓｉ  ポンド毎平方インチ
ＲＴ  室温
ＴＢＤＭＳ  tert−ブチルジメチルシリル
ＴＦＡ  トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
ＴＬＣ  薄層クロマトグラフィー
【０３１４】
実施例１：  Ｎ−［［２−フルオロ−４−（４−ピリジル）フェニル］メチル］−１−フェニル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）メタンスルホンアミド
【化１５】
2015506923.tif 000017
工程１：  Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）−１−フェニルメタンスルホンアミド
ジクロロメタン（５０mL）中の（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）メタンアミン（３ｇ、１４．７mmol）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．３mL、１９．１）、続いてフェニルメタンスルホニルクロリド（３．３ｇ、１７．６mmol）を加え、反応物を周囲温度で３時間撹拌した。反応物を更にジクロロメタンで希釈し、水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中の２０〜１００％のＥｔＯＡｃ）により精製して、Ｎ−［（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）メチル］−１−フェニル−メタンスルホンアミド（４．２２ｇ、収率８０％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋３５８［Ｍ＋１］＋。
【０３１５】
工程２：  Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）−１−フェニル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）メタンスルホンアミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（４０mL）中のＮ−［（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）メチル］−１−フェニル−メタンスルホンアミド（４．２１ｇ、１１．８mmol）の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％）（６１１mg、１５．３mmol）を加え、反応物を周囲温度で３０分間撹拌した。次に、２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（２．０mL、１４．１mmol）をゆっくり加え（発熱性）、反応物を周囲温度で２．５時間撹拌した。水を加え、反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、水（×２）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中の０〜１００％のＥｔＯＡｃ）により精製して、Ｎ−［（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）メチル］−１−フェニル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）メタンスルホンアミド（４．６２ｇ、収率８９％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋４５７［Ｍ＋１８］＋。
【０３１６】
工程３：  Ｎ−［［２−フルオロ−４−（４−ピリジル）フェニル］メチル］−１−フェニル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）メタンスルホンアミド
Ｎ−［（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）メチル］−１−フェニル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）メタンスルホンアミド（２ｇ、４．５４mmol）、４−ピリジルボロン酸（９３１mg、６．８１mmol）、ジクロロビス（ジ−tert−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１６１mg、０．２３mmol）、酢酸カリウム（６６９mg、６．８１mmol）、及び炭酸ナトリウム（７２２mg、６．８１mmol）を量り、反応物を窒素でパージした。次に、アセトニトリル（１５mL）及び水（４．５mL）を加え、反応物を８０℃で１６時間撹拌した。反応物を珪藻土を通して濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中の２０〜１００％のＥｔＯＡｃ）により精製して、Ｎ−［［２−フルオロ−４−（４−ピリジル）フェニル］メチル］−１−フェニル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）メタンスルホンアミド（１．８５ｇ、収率９３％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．６９−８．６２（ｍ，２Ｈ），７．７９−７．７４（ｍ，２Ｈ），７．７４−７．６６（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．３６（ｍ，５Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ），４．０４（ｑ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋４３９．０［Ｍ＋１］＋。
【０３１７】
実施例２：  Ｎ−イソブチル−Ｎ−（４'−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イルメチル）−Ｃ−フェニル−メタンスルホンアミド
【化１６】
2015506923.tif 000018
工程１：  Ｎ−（４−ブロモベンジル）−１−フェニルメタンスルホンアミド
ジクロロメタン（４５mL）中の（４−ブロモフェニル）メタンアミン（２．５ｇ、１３mmol）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．５mL、２０mmol）、続いてフェニルメタンスルホニルクロリド（３．１ｇ、１６mmol）を加え、反応物を周囲温度で１時間撹拌した。次に、沈殿物を濾過により集め、ジクロロメタンで洗浄し、真空下で乾燥して、Ｎ−［（４−ブロモフェニル）メチル］−１−フェニル−メタンスルホンアミド（２．７９ｇ、収率６１％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋３４０．０［Ｍ＋１］＋。
【０３１８】
工程２：  Ｎ−（４−ブロモベンジル）−Ｎ−イソブチル−１−フェニルメタンスルホンアミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２０mL）中のＮ−［（４−ブロモフェニル）メチル］−１−フェニル−メタンスルホンアミド（２ｇ、５．８２mmol）の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％）（３５３mg、８．８mmol）を加え、反応物を周囲温度で３０分間撹拌した。次に、１−ブロモ−２−メチル−プロパン（０．９６mL、８．８１mmol）を加え、反応物を１６時間撹拌した。水を加え、反応物をＥｔＯＡｃで希釈した。次に、反応物を、水（３×）及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中の０〜５０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、Ｎ−［（４−ブロモフェニル）メチル］−Ｎ−イソブチル−１−フェニル−メタンスルホンアミド（１．２０ｇ、収率５２％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋４１８．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０３１９】
工程３：  Ｎ−イソブチル−Ｎ−（４'−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イルメチル）−Ｃ−フェニル−メタンスルホンアミド
バイアル中で、Ｎ−（４−ブロモベンジル）−Ｎ−イソブチル−１−フェニルメタンスルホンアミド（７５mg、０．１９mmol）、ジクロロビス（ジ−tert−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１３mg、０．０１９mmol）、４−（メチルスルホニル）フェニルボロン酸（７６mg、０．３８mmol）、酢酸カリウム（２８mg、０．２８mmol）、及び炭酸ナトリウム（３０mg、０．２８mmol）を合わせ、バイアルを窒素でパージした。アセトニトリル（１mL）及び水（０．３mL）を加え、反応物を１００℃で５時間撹拌した。反応物をジクロロメタンと飽和水性Ｎａ２ＣＯ３との間で分配し、有機層を相分離カートリッジを用いて分けた。反応物を濃縮し、分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−イソブチル−Ｎ−（４'−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イルメチル）−Ｃ−フェニル−メタンスルホンアミド２０mgを得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．９７（ｑ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，４Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４７−７．３３（ｍ，５Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），４．３３（ｓ，２Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），２．８９（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．６８−１．４１（ｍ，１Ｈ），０．６９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋４７２．０［Ｍ＋１］＋。
【０３２０】
実施例３：  Ｎ−イソブチル−Ｎ−［５−（４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−チオフェン−２−イルメチル］−Ｃ−フェニル−メタンスルホンアミド
【化１７】
2015506923.tif 000019
工程１：  Ｎ−（（５−ブロモチオフェン−２−イル）メチル）−１−フェニルメタンスルホンアミド
ジクロロメタン（３０mL）中の（５−ブロモ−２−チエニル）メタンアミン塩酸塩（２ｇ、８．７５mmol）の懸濁液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．２mL、１８．４mmol）を加え、反応物を完全に溶解するまで撹拌した。次に、フェニルメタンスルホニルクロリド（１．７５ｇ、９．１８mmol）を加え、反応物を周囲温度で１６時間撹拌した。反応物をジクロロメタンで希釈し、水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中の０〜１００％のＥｔＯＡｃ）により精製して、Ｎ−［（５−ブロモ−２−チエニル）メチル］−１−フェニル−メタンスルホンアミド（２．５５ｇ、収率８４％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋３６４［Ｍ＋１８］＋。
【０３２１】
工程２：  Ｎ−（（５−ブロモチオフェン−２−イル）メチル）−Ｎ−イソブチル−１−フェニルメタンスルホンアミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２５mL）中のＮ−［（５−ブロモ−２−チエニル）メチル］−１−フェニル−メタンスルホンアミド（２．５５ｇ、７．３６mmol）の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％）（３２４mg、８．１mmol）を加え、反応物を窒素下で３０分間撹拌した。次に、１−ブロモ−２−メチル−プロパン（１．２mL、１１．０mmol）を加え、反応物を周囲温度で１６時間撹拌した。水を加え、反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、水（×２）及びブラインで洗浄した。有機層を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中の０〜１００％のＥｔＯＡｃ）により精製して、Ｎ−［（５−ブロモ−２−チエニル）メチル］−Ｎ−イソブチル−１−フェニル−メタンスルホンアミド（２．４２ｇ、収率８２％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋４１９［Ｍ＋１８］＋。
【０３２２】
工程３：  Ｎ−イソブチル−Ｎ−［５−（４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−チオフェン−２−イルメチル］−Ｃ−フェニル−メタンスルホンアミド
バイアル中で、Ｎ−［（５−ブロモ−２−チエニル）メチル］−Ｎ−イソブチル−１−フェニル−メタンスルホンアミド（７５mg、０．１８mmol）、ジクロロビス（ジ−tert−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１３mg、０．０１９mmol）、４−（メチルスルホンアミド）フェニルボロン酸（８０mg、０．３７mmol）、酢酸カリウム（２７mg、０．２８mmol）、及び炭酸ナトリウム（３０mg、０．２８mmol）を量り、バイアルを窒素でパージした。次に、アセトニトリル（１mL）及び水（０．３mL）を加え、反応物を１００℃で４８時間撹拌した。反応物を、ジクロロメタンと飽和Ｎａ２ＣＯ３の間で分配し、有機層を相分離カートリッジを用いて分けた。反応物を、濃縮し、分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−イソブチル−Ｎ−［５−（４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−チオフェン−２−イルメチル］−Ｃ−フェニル−メタンスルホンアミド３１．５mgを得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．８１（ｓ，１Ｈ），７．６６−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．４５−７．３３（ｍ，５Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．１８（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，４Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ），２．８８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．８２−１．５９（ｍ，１Ｈ），０．７４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋２６６．１［Ｃ１２Ｈ１２ＮＯ２Ｓ２］＋。
【０３２３】
実施例４：  ４'−［（Ｒ）−１−（イソブチル−フェニルメタンスルホニル−アミノ）−エチル］−ビフェニル−４−カルボン酸アミド
【化１８】
2015506923.tif 000020
工程１：  （Ｒ）−Ｎ−（１−（４−ブロモフェニル）エチル）（フェニル）メタンスルホンアミド
フェニルメタンスルホニルクロリド（１０．５ｇ、５５mmol）を、ピリジン（１００mL）中の（Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）エタンアミン（１０ｇ、５０mmol）の溶液に０℃で滴下した。反応混合物を１０℃で約１時間撹拌した。反応物を水（５００mL）に注ぎ、ｐＨ＝５に６Ｎ水性ＨＣｌで調整し、ＥｔＯＡｃ（１００mL×４）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、表題化合物（１３ｇ、収率７３％）を、淡黄色の固形物として得、これを次の工程において更に精製することなく用いた。
【０３２４】
工程２：  （Ｒ）−Ｎ−（１−（４−ブロモフェニル）エチル）−Ｎ−イソブチル（フェニル）メタンスルホンアミド
１−ブロモ−２−メチルプロパン（１０．１ｇ、７３mmol）を、ＤＭＦ（１５０mL）中の（Ｒ）−Ｎ−（１−（４−ブロモフェニル）エチル）（フェニル）メタンスルホンアミド（１３ｇ、３６．７mmol）及びＣｓ２ＣＯ３（２３．８ｇ、７３mmol）の溶液に０℃で滴下した。次に、混合物を８０℃で２０時間撹拌し、周囲温度まで冷却した。混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、溶媒を取り除いた。残渣をＤＣＭ（１００mL）で取り、水（１００mL）で洗浄した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、残渣を得て、これを、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）で精製して、（Ｒ）−Ｎ−（１−（４−ブロモフェニル）エチル）−Ｎ−イソブチル（フェニル）メタンスルホンアミド（１０．８ｇ、収率７２％）を無色の油状物として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．７１（ｄ，３Ｈ），０．７７（ｄ，３Ｈ），１．４８（ｄ，３Ｈ），１．６０−１．６６（ｍ，１Ｈ），２．７７−２．８３（ｍ，２Ｈ），４．１１−４．２２（ｍ，２Ｈ），４．９４−４．９６（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．４８（ｍ，９Ｈ）；純度９９％（ＨＰＬＣ、２１４nm）、＞９９％ｅｅ値（キラルＨＰＬＣ、２１４nm）。
【０３２５】
工程３：  ４'−［（Ｒ）−１−（イソブチル−フェニルメタンスルホニル−アミノ）−エチル］−ビフェニル−４−カルボン酸アミド
バイアル中で、Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル］−Ｎ−イソブチル−１−フェニル−メタンスルホンアミド（６０mg、０．１５mmol）、４−カルバモイルフェニルボロン酸（３６mg、０．２２mmol）、ジクロロビス（ジ−tert−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１０mg、０．０１５mmol）、酢酸カリウム（２２mg、０．２２mmol）、及び炭酸ナトリウム（２３mg、０．２２mmol）を合わせ、反応物を窒素でパージした。次に、アセトニトリル（１mL）及び水（０．３mL）を加え、反応物を１００℃で１６時間撹拌した。次に、反応物を、ジクロロメタンと飽和水性Ｎａ２ＣＯ３の間で分配し、有機層を相分離カートリッジを用いて単離し、濃縮し、分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、４'−［（Ｒ）−１−（イソブチル−フェニルメタンスルホニル−アミノ）−エチル］−ビフェニル−４−カルボン酸アミド３４mgを得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．０１（ｓ，１Ｈ），７．９８−７．９１（ｍ，２Ｈ），７．８０−７．７０（ｍ，４Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．４７−７．３２（ｍ，６Ｈ），５．０８（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９８−２．７５（ｍ，２Ｈ），１．６６−１．４７（ｍ，４Ｈ），０．６５（ｄｄ，Ｊ＝１５．２，６．６Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋４５１．２［Ｍ＋１］＋。
【０３２６】
実施例５：  ４'−［（Ｓ）−１−（イソブチル−フェニルメタンスルホニル−アミノ）−エチル］−ビフェニル−４−カルボン酸アミド
【化１９】
2015506923.tif 000021
工程１：  （Ｓ）−Ｎ−（１−（４−ブロモフェニル）エチル）（フェニル）メタンスルホンアミド
フェニルメタンスルホニルクロリド（２８．１ｇ、１４７．７mmol）を、ジクロロメタン（４００mL）中の（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エタンアミン（２８．０ｇ、１４０．７mmol）及びトリエチルアミン（２１．３ｇ、２１１．１mmol）の溶液に０℃で滴下した。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。ＬＣＭＳにより決定した反応の完了の際、反応溶液を、希釈水性ＨＣｌ、飽和水性ＮａＨＣＯ３、及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、表題化合物（３５．３ｇ、収率７１％）を淡黄色の固形物として得て、これを、次の工程において更に精製することなく用いた。
【０３２７】
工程２：  （Ｓ）−Ｎ−（１−（４−ブロモフェニル）エチル）−Ｎ−イソブチル（フェニル）メタンスルホンアミド
１−ブロモ−２−メチルプロパン（３４．７ｇ、２５５．０mmol）を、ＣＨ３ＣＮ（５００mL）中の（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−ブロモフェニル）エチル）（フェニル）メタンスルホンアミド（３０．０ｇ、８５．０mmol）及びＫ２ＣＯ３（３５．２ｇ、２５５．０mmol）の溶液に０℃で滴下した。次に、混合物を、還流温度で４８時間撹拌し、その後、周囲温度まで冷却した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、溶媒を取り除いた。残渣をＤＣＭ（１００mL）で取り、水（１００mL）で洗浄した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、残渣を得て、これを、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）で精製して、（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−ブロモフェニル）エチル）−Ｎ−イソブチル（フェニル）メタンスルホンアミド（４．２ｇ、収率１２％）を無色の油状物として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ０．７１（ｄ，３Ｈ），０．７７（ｄ，３Ｈ），１．４８（ｄ，３Ｈ），１．６０−１．６６（ｍ，１Ｈ），２．７７−２．８３（ｍ，２Ｈ），４．１１−４．２２（ｍ，２Ｈ），４．９４−４．９６（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．４８（ｍ，９Ｈ）；純度１００％（ＨＰＬＣ、２１４nm）、＞９９％ｅｅ値（キラルＨＰＬＣ、２１４nm）。
【０３２８】
工程３：  ４'−［（Ｓ）−１−（イソブチル−フェニルメタンスルホニル−アミノ）−エチル］−ビフェニル−４−カルボン酸アミド
バイアル中で、Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル］−Ｎ−イソブチル−１−フェニル−メタンスルホンアミド（６０mg、０．１５mmol）、４−カルバモイルフェニルボロン酸（３６mg、０．２２mmol）、ジクロロビス（ジ−tert−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１０mg、０．０１５mmol）、酢酸カリウム（２２mg、０．２２mmol）、及び炭酸ナトリウム（２３mg、０．２２mmol）を合わせ、反応物を窒素でパージした。次に、アセトニトリル（１mL）及び水（０．３mL）を加え、反応物を１００℃で１６時間撹拌した。次に、反応物を、ジクロロメタンと飽和水性Ｎａ２ＣＯ３の間で分配し、有機層を相分離カートリッッジを用いて単離し、濃縮し、分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、４'−［（Ｓ）−１−（イソブチル−フェニルメタンスルホニル−アミノ）−エチル］−ビフェニル−４−カルボン酸アミド３４mgを得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．０１（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８２−７．６９（ｍ，４Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．４６−７．３１（ｍ，６Ｈ），５．０８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０１−２．７７（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．３７（ｍ，４Ｈ），０．６５（ｄｄ，Ｊ＝１５．３，６．６Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋４５１．２［Ｍ＋１］＋。
【０３２９】
実施例６：  Ｎ−イソプロピル−Ｎ−［５−（４−メタンスルホニル−フェニル）−チオフェン−２−イルメチル］−Ｃ−フェニル−メタンスルホンアミド
【化２０】
2015506923.tif 000022
工程１：  Ｎ−（（５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）チオフェン−２−イル）メチル）−１−フェニルメタンスルホンアミド
フラスコ中で、Ｎ−［（５−ブロモ−２−チエニル）メチル］−１−フェニル−メタンスルホンアミド（実施例２、工程２）（２．３ｇ、６．６mmol）、（４−メチルスルホニルフェニル）ボロン酸（１．５ｇ、７．３mmol）、ジクロロビス（ジ−tert−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（４７０mg、０．６６mmol）、酢酸カリウム（９８０mg、１０mmol）、及び炭酸ナトリウム（１．１ｇ、１０mmol）を合わせ、フラスコを窒素でパージした。アセトニトリル（３３mL）及び水（１１mL）を加え、反応物を１００℃で１６時間撹拌した。次に、アセトニトリルを蒸発させ、反応物を、ＥｔＯＡｃと水との間で分配し、飽和水性Ｎａ２ＣＯ３及びブラインで洗浄し、濃縮し、ＤＭＳＯに溶解し、分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−［［５−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−チエニル］メチル］−１−フェニル−メタンスルホンアミド（２５０mg）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋４２２［Ｍ＋１］＋。
【０３３０】
工程２：  Ｎ−イソプロピル−Ｎ−［５−（４−メタンスルホニル−フェニル）−チオフェン−２−イルメチル］−Ｃ−フェニル−メタンスルホンアミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１mL）中のＮ−［［５−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−チエニル］メチル］−１−フェニル−メタンスルホンアミド（５４mg、０．１３mmol）の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％）（８mg、０．１９mmol）を加え、反応物を周囲温度で１５分間撹拌した。次に、２−ヨードプロパン（５４mg、０．３２mmol）を加え、反応物を周囲温度で１６時間撹拌した。水を加え、反応物を、ＥｔＯＡｃと水の間で分配した。ＥｔＯＡｃ層を、濃縮し、分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−［５−（４−メタンスルホニル−フェニル）−チオフェン−２−イルメチル］−Ｃ−フェニル−メタンスルホンアミド１３mgを得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．９６−７．８９（ｍ，２Ｈ），７．８９−７．８３（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４６−７．３２（ｍ，５Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ），３．９６−３．８２（ｍ，１Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），１．０９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋２５１．０［Ｃ１２Ｈ１１Ｏ２Ｓ２］＋。
【０３３１】
実施例７：  Ｎ−イソブチル−Ｎ−［５−（３−メタンスルホニル−フェニル）−チオフェン−２−イルメチル］−ベンゼンスルホンアミド
【化２１】
2015506923.tif 000023
工程１：  Ｎ−（（５−ブロモチオフェン−２−イル）メチル）−２−メチルプロパン−１−アミン
メタノール（２００mL）中の５−ブロモチオフェン−２−カルバルデヒド（２０．０ｇ、１０５mmol）及び２−メチルプロパン−１−アミン（８．０３ｇ、１１０mmol）の混合物を、周囲温度で４時間撹拌した。次に、ＮａＢＨ４（６．３７ｇ、１６８mmol）を加え、混合物を周囲温度で更に２時間撹拌した。溶媒を、減圧下で濃縮した。水及びＥｔＯＡｃを加えて、残渣を溶解した。飽和水性ＮａＨＣＯ３を、ｐＨ＝８〜９まで加えた。水層を分離し、次に、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得て、これを、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）で精製して、Ｎ−（（５−ブロモチオフェン−２−イル）メチル）−２−メチルプロパン−１−アミン（２２．５ｇ、収率８６％）を無色の油状物として得た；ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４８及び２５０［Ｍ＋１］＋。
【０３３２】
工程２：  ２−メチル−Ｎ−（（５−（３−（メチルスルホニル）フェニル）チオフェン−２−イル）メチル）プロパン−１−アミン塩酸塩
Ｎ−（（５−ブロモチオフェン−２−イル）メチル）−２−メチルプロパン−１−アミン（２２．５ｇ、９０．４mmol）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２．０ｇ、９．０mmol）、Ｐ（ｏ−トリル）３（５．５ｇ、１８．０mmol）、及びＮａ２ＣＯ３（１９．０ｇ、１８０．８mmol）の混合溶液を、還流温度で、混合溶媒（２５０mL、ＤＭＥ：Ｈ２Ｏ＝２：１）中、窒素圧下で４時間加熱した。次に、反応混合物を周囲温度まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、２−メチル−Ｎ−（（５−（３−（メチルスルホニル）フェニル）チオフェン−２−イル）メチル）プロパン−１−アミンを得て、これを、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）で精製した。有機溶媒を減圧下で濃縮した。約２ＭメタノールＨＣｌを加え、溶媒を減圧下で取り除いた。粗生成物をＥｔＯＡｃで洗浄して、２−メチル−Ｎ−（（５−（３−（メチルスルホニル）フェニル）チオフェン−２−イル）メチル）プロパン−１−アミン塩酸塩を塩酸塩の形態（９．０ｇ、収率３２％）で、白色の固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２４［Ｍ＋１］＋。
【０３３３】
工程３：  Ｎ−イソブチル−Ｎ−［５−（３−メタンスルホニル−フェニル）−チオフェン−２−イルメチル］−ベンゼンスルホンアミド
ジクロロメタン（２mL）中の２−メチル−Ｎ−（（５−（３−（メチルスルホニル）フェニル）チオフェン−２−イル）メチル）プロパン−１−アミン塩酸塩（１００mg、０．２８mmol）の懸濁液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１０mL、０．５８mmol）を加え、混合物を、材料の溶解が完了するまで撹拌した。次に、塩化ベンゼンスルホニル（０．０３９mL、０．３１mmol）を加え、反応物を周囲温度で１６時間撹拌した。次に、反応物を濃縮し、分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−イソブチル−Ｎ−［５−（３−メタンスルホニル−フェニル）−チオフェン−２−イルメチル］−ベンゼンスルホンアミド５７mgを得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．０４−７．９９（ｍ，１Ｈ），７．９４−７．９０（ｍ，１Ｈ），７．８９−７．８１（ｍ，３Ｈ），７．７３−７．５８（ｍ，４Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），２．９３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．８８−１．７２（ｍ，１Ｈ），０．７７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋２５１．１［Ｃ１２Ｈ１１Ｏ２Ｓ２］＋。
【０３３４】
実施例８：  Ｎ−イソブチル−Ｎ−［２−（４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−チアゾール−５−イルメチル］−Ｃ−フェニル−メタンスルホンアミド
【化２２】
2015506923.tif 000024
工程１：  Ｎ−（（２−ブロモチアゾール−５−イル）メチル）−２−メチルプロパン−１−アミン
ジクロロエタン（２５mL）中の２−ブロモチアゾール−５−カルバルデヒド（１ｇ；５．２０mmol）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３．５ｇ、１５．６mmol）の混合物に、２−メチルプロパン−１−アミン（０．９３mL、９．３７mmol）、及び酢酸（３１２mg、１６．６mmol）を加え、反応物を周囲温度で２時間撹拌した。次に、反応物を、１Ｎ水性ＮａＯＨで処理し、ＥｔＯＡｃ（×３）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して、Ｎ−［（２−ブロモチアゾール−５−イル）メチル］−２−メチル−プロパン−１−アミン（１．０４ｇ、収率８０％）を得た。生成物を、更に精製することなく用いた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋２４９［Ｍ＋１］＋。
【０３３５】
工程２：  Ｎ−（（２−ブロモチアゾール−５−イル）メチル）−Ｎ−イソブチル−１−フェニルメタンスルホンアミド
ジクロロメタン（１４mL）中のＮ−［（２−ブロモチアゾール−５−イル）メチル］−２−メチル−プロパン−１−アミン（１．０４ｇ；４．１７mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．１mL、６．２６mmol）の溶液に、フェニルメタンスルホニルクロリド（１．２ｇ、６．２６mmol）を加え、反応物を周囲温度で１時間撹拌した。反応物をシリカゲルで濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中の０〜５０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、Ｎ−［（２−ブロモチアゾール−５−イル）メチル］−Ｎ−イソブチル−１−フェニル−メタンスルホンアミド（１．０ｇ、収率５９％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋４０３［Ｍ＋１］＋。
【０３３６】
工程３：  Ｎ−イソブチル−Ｎ−［２−（４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−チアゾール−５−イルメチル］−Ｃ−フェニル−メタンスルホンアミド
バイアル中で、Ｎ−［（２−ブロモチアゾール−５−イル）メチル］−Ｎ−イソブチル−１−フェニル−メタンスルホンアミド（６１mg、０．１５mmol）、［４−（メタンスルホンアミド）フェニル］ボロン酸（４９mg、０．２３mmol）、ジクロロビス（ジ−tert−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１１mg、０．０１５mmol）、酢酸カリウム（２２mg、０．２３mmol）、及び炭酸ナトリウム（２４mg、０．２３mmol）を合わせ、バイアルを窒素でパージした。次に、アセトニトリル（１mL）及び水（０．３mL）を加え、反応物を１１０℃で１６時間撹拌した。次に、反応物を、ジクロロメタンと飽和水性Ｎａ２ＣＯ３の間で分配し、相分離カートリッジを通して濾過した。次に、有機層を濃縮し、分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−イソブチル−Ｎ−［２−（４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−チアゾール−５−イルメチル］−Ｃ−フェニル−メタンスルホンアミド３１mgを得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．１０（ｓ，１Ｈ），７．９０−７．８２（ｍ，２Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．４８−７．３４（ｍ，５Ｈ），７．３２−７．２１（ｍ，２Ｈ），４．５６−４．４５（ｍ，４Ｈ），３．０４（ｓ，３Ｈ），２．８８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．８０−１．６３（ｍ，１Ｈ），０．７２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋４９４．１［Ｍ＋１］＋。
【０３３７】
上記化合物を、上記手法を用いて作成した更なる化合物、ＲＯＲｃ親和性についてのＩＣ５０値（マイクロモル）と共に、以下の表１に示す。
【０３３８】
【表１】
2015506923.tif 000025
2015506923.tif 000026
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【０３３９】
実施例９  インビトロＲＯＲｃリガンド結合アッセイ
このアッセイを用いて、Ｋｉａｐｐ、ＩＣ５０、又はパーセント阻害値を決定することにより、ＲＯＲｃの阻害活性における化合物の有効性を決定した。この実施例において用いた消耗品を、以下の表２に示す。
【０３４０】
【表２】
2015506923.tif 000036
【０３４１】
濾過プレート調製
アッセイ日に、０．０５％ＣＨＡＰＳ（脱イオンＨ２Ｏ中）１００μLを、GFB Unifilterプレートの全ウェルに加え、１時間浸漬させた。５０mM ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、１５０mM ＮａＣｌ、及び５mM ＭｇＣｌ２の洗浄バッファーを調製し、濾過プレートを洗浄した。アッセイバッファーを調製するため、ＢＳＡを洗浄バッファーに０．０１％になるまで加え、ＤＴＴを１mMになるまで加えた。
【０３４２】
化合物
ＩＣ５０モードについて、１０mM化合物ストックをＤＭＳＯ中にＤＭＳＯで連続希釈して、ＤＭＳＯ中の２０×必要終濃度（化合物１５μL＋ＤＭＳＯ ３０μL）を得た。２０×化合物ストックをＤＭＳＯ中にアッセイバッファー（４倍）で希釈して、２５％ ＤＭＳＯ中の５×終試験濃度（化合物１０μL＋アッセイバッファー３０μL）にした。溶液を、アスピレーションにより数回、５０μLの容量に設定したピペットで混合した。アッセイのため、２５％ ＤＭＳＯ中の５×化合物ストック溶液１０μLを、アッセイプレートにデュプリケートで加えた。
【０３４３】
２つのポイントでのスクリーニングのため、１０mMストック化合物溶液をＤＭＳＯ中に希釈して、２００μM（２０×高試験濃度）を得て、次に、更に１０倍希釈して、２０μM（２０×低試験濃度）にした。２０×ストックをアッセイバッファーで４倍希釈し（化合物１０μL＋アッセイバッファー３０μL）、５×試験濃度（５０μM及び５μM）にし、１０μLを２枚のアッセイプレートにデュプリケートのウェルに加えた。２枚のプレート上で試験した各濃度で、８０種の化合物の各セットは、４枚のアッセイプレートを用いた（１μM及び１０μM、ｎ＝２）。
【０３４４】
非特異的結合（ＮＳＢ）試料、総結合（ＴＢ）試料、及び受容体なし（ＮｏＲ）試料
２５−ヒドロキシコレステロール（１μM）を用いて、ＤＭＳＯ中で調製し、次に、アッセイバッファー中に希釈して、終濃度５μMとした上記の化合物について、ＮＳＢシグナルレベルを決定した。２５％ ＤＭＳＯ／７５％アッセイバッファー；１ウェル当たり１０μL中の２５−ヒドロキシコレステロールをＮＳＢ試料のために用いた。総結合及び受容体なし試料用のウェルは、１ウェル当たり２５％ ＤＭＳＯ／７５％アッセイバッファー１０μL含有していた。
【０３４５】
放射性リガンド（２５−［３Ｈ］ヒドロキシコレステロール）調製
２５−［３Ｈ］ヒドロキシコレステロールをアッセイバッファー中に希釈し、１５nMを得て、ボルテックスして混合した。２０μLを全ウェルに加え、アッセイでの終濃度６nMとした。
【０３４６】
受容体調製
ＲＯＲｃ受容体に最適な濃度は、０．６μg/mLであると見出した。ストック受容体溶液をアッセイバッファー中に希釈して、アッセイバッファー中の１．５μg/mLを得た。２０μLを全ウェルに加えた。ＮｏＲ試料について、アッセイバッファー２０μLを受容体溶液に置き換えた。
【０３４７】
プレートへの試料添加及びインキュベーション
アッセイプレートは９６ウェルポリプロピレンＶ底プレートであった。２５％ ＤＭＳＯ／７５％アッセイバッファー中の５×化合物１０μLを、試験ウェルに加えた。２５％ ＤＭＳＯ／７５％アッセイバッファー１０μLを、総結合又は受容体なしのウェルに加えた。２５％ ＤＭＳＯ／７５％アッセイバッファー中の５μM ２５−ヒドロキシコレステロール１０μLをＮＳＢウェルに加えた。アッセイバッファー中に調製した１５nM２５−［３Ｈ］ヒドロキシコレステロール２０μLを全てのウェルに加えた。１．５μg/mL ＲＯＲｃ受容体２０μLをウェルに（又はアッセイバッファー４０μLをＮｏＲウェルに）加えた。ウェルに加えた後、プレートを３時間２５℃でインキュベーションした。
【０３４８】
濾過
Packard Filtermate Harvesterを用いて、濾過プレートを４回洗浄し、インキュベーションした試料を移した。プレートを完全に乾燥−濾過した（５０℃で２時間、又は室温で一晩）。Microscint 0 ５０μLを全てのウェルに加え、Topcount protocol Inverted上にて読みこんんだ。
【０３４９】
終濃度
終濃度は次の通りであった：５０mM ＨＥＰＥＳバッファー（ｐＨ７．４）；１５０mM ＮａＣｌ；１mM ＤＴＴ；５mM ＭｇＣｌ２；０．０１％ ＢＳＡ；５％ ＤＭＳＯ；０．６μg/mL ＲＯＲｃ受容体；６nM ２５−［３Ｈ］ヒドロキシコレステロール。ＮＳＢウェルについては、１μM２５−ヒドロキシコレステロールも存在していた。
【０３５０】
本発明がその具体的な実施態様を参照して記載される一方、種々の変更が成され得ること、及び均等物が、本発明の真の精神及び範囲から逸脱することなく置換され得ることは、当業者により理解されるべきである。加えて、多くの改変が、特定の状況、材料、問題の構成、プロセス、プロセス工程又は複数の工程を、本発明の目的の精神及び範囲に適合するように成され得る。かかる改変の全てが、添付の請求の範囲内であることが意図される。
【国際調査報告】
2015506923.tif 000045
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2015506923.tif 000047