(57)【要約】  本発明は、２またはそれ以上の薬学的有効成分からなる混合物であって、そのうちの少なくとも１つが他の物質（「親物質」）の代謝産物（「代謝物」）である組合せであり、とりわけ、特定の個体での親物質の代謝物への変換における遺伝子型または表現型に関連した変異性が補填されるようにその投与量が選択されるものに関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
発現したタンパク質変異体、酵素変異体、受容体変異体または輸送体変異体の量または活性とその作用が無関係である親物質およびその少なくとも１種類の代謝物を含んでなる、固定用量配合医薬製剤。
【請求項２】
投与量が遺伝子型特異的方法または表現型特異的方法で定義される、請求項１に記載の製剤。
【請求項３】
タモキシフェンおよびエンドキシフェンを含んでなる、請求項１または２に記載の製剤。
【請求項４】
１５〜２５ｍｇのタモキシフェンおよび０．２５〜５．０ｍｇのエンドキシフェンを含んでなる、請求項３に記載の製剤。
【請求項５】
ＣＹＰ２Ｄ６のＩＭの患者用の１５〜２５ｍｇのタモキシフェンおよび０．２５〜２．００ｍｇのエンドキシフェンを含んでなる、請求項４に記載の製剤。
【請求項６】
ＣＹＰ２Ｄ６のＰＭの患者用の１５〜２５ｍｇのタモキシフェンおよび１．０〜５．０ｍｇのエンドキシフェンを含んでなる、請求項４に記載の製剤。
【請求項７】
請求項１〜４のいずれか一項に記載の固定用量配合医薬製剤を調製する方法であって、以下の工程：
（ａ）生物、その遺伝子型または表現型、親物質および前記親物質の少なくとも１種類の代謝物、前記親物質を単独で入力モジュールに送達する場合には基準遺伝子型または基準表現型についての前記親物質の最適基準定常血漿レベルを入力し、
（ｂ）物質データモジュール、生物データモジュール、遺伝子型データモジュールまたは表現型データモジュール、および生理学的薬物動態モデルを含んでなる算定モジュールであって、前記物質データモジュールが前記物質の生理化学的性質および／または生化学的性質に関するデータを含んでなり、前記生物モジュールが前記生物のコンパートメントに関するデータを含んでなり、且つ、前記遺伝子型データモジュールまたは表現型データモジュールが遺伝子型特異的または表現型特異的データを含んでなる前記算定モジュールに工程（ａ）からのデータを転送し、
（ｃ）前記物質データモジュールから親物質および代謝物特異的データを自動的に選択し、
（ｄ）前記生物データモジュールから入力値（ａ）に基づいて生物特異的データを自動的に選択し、
（ｅ）前記の遺伝子型データモジュールまたは表現型データモジュールから遺伝子型特異的または表現型特異的データを自動的に選択し、
（ｆ）前記生理学的薬物動態モデルに工程（ａ）から工程（ｅ）までで選択された前記データを転送し、
（ｇ）前記の基準遺伝子型または基準表現型を参照して前記親物質の最適投与量を前記生理学的薬物動態モデルを用いて算定し、工程（ａ）で入力された前記親物質の最適基準血漿レベルを達成し、
（ｈ）工程（ｇ）で算定された親物質の前記用量を投与する場合において、前記の基準遺伝子型または基準表現型を参照して前記代謝物の基準定常血漿レベルを算定し、
（ｉ）工程（ｇ）で算定された親物質の前記用量を投与する場合において、前記の対応する基準血漿レベルに関して前記の遺伝子型または表現型に起因して低下した前記代謝物の血漿レベルを算定し、
（ｊ）工程（ｈ）に由来する前記代謝物の前記基準血漿レベルおよび工程（ａ）に由来する前記親物質の前記基準血漿レベルが連携して達成されるために代謝物用量および親物質用量を算定し、
（ｋ）出力モジュールを介して固定用量配合医薬製剤のために前記代謝物用量と前記親物質用量を出力する工程、および／または医薬を投与するための自動装置に工程（ｊ）で算定された前記用量を転送すること
を含んでなる、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、２種類以上の薬学的有効成分からなる組合せであって、そのうちの少なくとも１つが他の物質（「親物質」）の代謝産物（「代謝物」）であり、とりわけ、特定の個体でのその代謝物へのその親物質の変換における遺伝子型または表現型（遺伝子型の定義についてはhttp://de.wikipedia.org/wiki/Genotypを、表現型の定義についてはhttp://de.wikipedia.org/wiki/Ph%C3%A4notypを参照のこと）に関連した変動性が補填されるようにその投与量が選択されるものに関する。
【０００２】
本発明は、２種類以上の薬学的有効成分からなる混合物であって、そのうちの少なくとも１つが他の物質の代謝産物であり、且つ、特定の個体におけるその親物質およびその代謝物の薬物動態学的または薬力学的過程に関与する輸送体、受容体、または他のタンパク質の遺伝子型または表現型に関連した変動性が補填されるようにその投与量が選択されるものにさらに関する。
【０００３】
本発明の原理は、乳癌用医薬であるタモキシフェンおよびその活性代謝物であるエンドキシフェンの組合せを例に用いて示される。
【背景技術】
【０００４】
薬物療法において、投与された親物質および患者の体内で発生した代謝物の相互作用により薬理学的作用が生じる医薬品の例が多数存在する。そのようないわゆる活性代謝物は一般には、例えば、肝臓、腎臓、腸または体の他のあらゆる器官において起こり得る酵素的触媒過程を介して形成される。これらの酵素過程の活性は異なる個体間で大いに異なり得る。個体間で酵素活性が異なる理由は本質的に様々である。第一に、発現した酵素変異体の量に個体間の差異があり、それは、例えば、酵素阻害剤または酵素誘導剤または他の遺伝的原因によりもたらされ得る。第二に、発現した酵素変異体の活性に個体間の差異があり、それは、例えば、酵素阻害剤または酵素誘導剤または他の遺伝的原因のために生じ得る。多数の医薬有効成分が公知のチトクロームＰ４５０酵素阻害剤、例えば、
２−（４−クロロフェノキシ）エタノール、アカルボース、アセブトロール、アセノクマロール、アセタゾラミド、アデフォビル、アデメチオニン、アジマリン、アルベンタゾール、アリトレチノイン、アロプリノール、アロセトロオン、アンブロキソール、アンフェタミン、アミロライド、アミノグルテチミド、アミノフェナゾン、アミオダロン、アミトリプチリン、アムロジピン、アモジアキン、アンプレナビル、アナストロゾール、アンドロスタノロン、アプレピタント、アリピプラゾール、三酸化ヒ素、アーテミシニン、アーテスネート、アステミゾール、アタザナビル、アトモキセチン、アトルバスタチン、アトバコン、アトロピン、アザプロパゾン、アゼラスチン、アジスロマイシン、バルニジピン、ベナゼプリル、ベニジピン、ベンズブロマロン、ベンゼトニウム、ベンゾカイン、ベルガプテン、ベタメタゾン、ベタキソロール、ベザフィブラート、ビカルタミド、ビホナゾール、ビペリデン、ボルテゾミブ、ブロマゼパム、ブロモクリプチン、ブロムフェニラミン、ブジピン、ブプレノルフィン、ブプロプリオン、カルシトリオール、カンデサルタン、カペシタビン、カルバマゼピン、カルビノキサミン、カルテオロール、カスポファンギン、セレコキシブ、セリバスタチン、キニジン、キニン、クロラムフェニコール、クロルマジノン、クロロキン、クロルフェナミン、クロルプロマジン、クロルゾキサゾン、シクロスポリン、シメチジン、シプロフィブラート、シプロフルオキサシン、シサプリド、シスプラチン、シタロプラム、クラリスロマイシン、クレマスチン、クレビジピン、クリンダマイシン、クロベタゾール、クロファジミン、クロフェノタン、クロフィブラート、クロメチアゾール、クロミフェン、クロミプラミン、クロナゼパム、クロピドグレル、クロチアゼパム、クロトリマゾール、クロザピン、コカイン、コデイン、カフェイン、コルヒチン、コレカルシフェロール、シクリジン、シクロホスファミド、シプロテロン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダルホプリスチン、ダナゾール、ダントロレン、ダウノルビシン、デフェロキサミン、デラビルジン（ｄｅｌａｒｖｉｒｄｉｎｅ）、デシプラミン、デスロラタジン、デスベンラファキシン、デキサメタゾン、デキサンフェタミン、デクスフェンフルラミン、デクスイブプロフェン、デキストロメトルファン（ｄｅｘｔｒｏｍｅｔｏｒｐｈａｎ）、デキストロプロポキシフェン、ジアゼパム、ジクロフェナク、ジクロマロール、ジヒドララジン、ジヒドロエルゴタミン、ジヨードヒドロキシプロパン、ジルチアゼム、ジメチルスルホキシド、ジメトチアジン、ジオスメクタイト、ジオスミン、ジフェンヒドラミン、ジスルフィラム、ドセタキセル、ドラセトロン、ドーパミン、ドキセピン、ドキソルビシン、ドキシサイクリン、エバスチン、エコナゾール、エファビレンツ、エメチン、エノキサシン、エノキソロン、エンプロスチル、エンタカポン、エピナスチン、エピネフリン、エプレレノン、エプロサルタン、エルゴメトリン、エルゴタミン、エリスロマイシン、エスシタロプラム、エストリオール、エタナウチン、エタノール、エチニルエストラジオール、エトトイン、エトドラク、エトミデート、エトポシド、エトリコキシブ、エトレチナート、エキセメスタン、エゼチミブ、フェルバメート、フェロジピン、フェンフルラミン、フェノフィブラート、フェンタニール、フェキソフェナジン、フレカイニド、フルメキン、フルオロウラシル、フルオキセチン、フルフェナジン、フルラゼパム、フルルビプロフェン、フルリスロマイシン、フルタミド、フルバスタチン、フルボキサミン、フォメピゾール、ホルメスタン、ホスアンプレナビル、ホスフェニトイン、ゲフィチニブ、ゲムフィブロジル、グリベンクラミド、グリクラジド、グルコース、グルテチミド、グラニセトロン、Ｇ−ストロファンチン、ハロファントリン、ハロペリドール、ヒスタミン、ヒドララジン、ヒドロコルチゾン、ヒドロキシカルバミド、ヒドロキシクロロキン、ヒドロキシジン、イブプロフェン、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、イミプラミン、インジナビル、インドメタシン、インスリン、イプリフラボン、イルベサルタン、イリノテカン、イソコナゾール、イソフルラン、イソニアジド、イソプレナリン、イソプロパノール、硝酸イソソルビド、イスラジピン、イトラコナゾール、ジョサマイシン、ケトコナゾール、ケトプロフェン、ラベタロール、ラフチジン、ランソプラゾール、レフルノミド、レンチナン、レルカニジピン（ｌｅｒｃａｒｎｉｄｉｐｉｎｅ）、レトロゾール、レボフロキサシン、レボメプロマジン、レボノルゲストレル、リドカイン、ロメフロキサシン、ロムスチン、ロペラミド、ロピナビル、ロラタジン、ロルノキシカム、ロサルタン、ロバスタチン、マニジピン、マソプロコール、メクロジン、メダゼパム、メドロキシプロゲステロン、メドリゾン、メフェナム酸、メフロキン、メグルトール、メラトニン、メロキシカム、メルペロン、メマンチン、メナジオン、メフェニトイン、メキタジン、メスクシミド、メタンフェタミン、メトホルミン、メタドン、メタゾラミド、メトキサレン、メチルフェニデート、メチルフェノバルビタール、メチルプレドニソロン、メトクロプラミド、メトプロロール、メトロニダゾール、メチラポン、メキシレチン、ミアンセリン、ミベフラジル、ミコナゾール、ミダゾラム、ミデカマイシン、ミドドリン、ミフェプリストン、ミノキシジル、ミオカマイシン、ミルタザピン、ミトキサントロン、ミゾラスチン、モクロベミド、モダフィニル、モメタゾン、モンテルカスト、モラシジン、ネファゾドン、ネルフィナビル、ネオスチスグミン、ネビラピン、ニカルジピン、ニクロサミド、ニコチンアミド、ニフェジピン、ニコチン、ニコチン酸、ニルタミド、ニルバジピン、ニメスリド、ニソルジピン、ニトレンジピン、ニトロプルシド、ノルエピネフリン、ノルフロキサシン、ノルトリプチリン、ノスカピン、オクトパミン、オフロキサシン、オランザピン、オレアンドマイシン、オメプラゾール、オンダンセトロン、オルフェナドリン、オキサムニキン、オキサトミド、オキシカルバゼピン、オクスプレノロール、オキシブチニン、オキシコドン、パクリタキセル、パンクレオザイミン（コレシストキニン）、パントプラゾール、パラセタモール、パレコキシブ、パルギリン、パロキセチン、パゾパニブ、ペフロキサシン、ペントキシベリン、ペラジン、ペルゴリド、ペルヘキシリン、ペルフェナジン、フェナゾン、フェネルジン、フェノバルビタール、フェンスクシミド、フェンテルミン、フェニルブタゾン、フェニルプロパノールアミン、フェニトイン、フィゾスチグミン、ピロカルピン、ピモジド、ピンドロール、ピオグリタゾン、ピロキシカム、プランルカスト、プラステロン、プラバスタチン、プランジカンテル、プレドニソロン、プレドニゾン、プリマキン、プリスチナマイシン、プロベネシド、プロゲステロン、プログアニル、プロメタジン、プロパフェノン、プロパノール、プロピベリン、プロポフォール、プロプラノロール、ピリメタミン、カシア、水銀、クエチアピン、キニジン、キニン、キヌプリスチン、ラベプラゾール、ラロキシフェン、ラニチジン、レボキセチン、レチノール、リファンピシン、リスペリドン、リトナビル、リバスチグミン、ロフェコキシブ、ロキタマイシン、ロピニロール、ロシグリタゾン、ロスバスタチン、ロキシスロマイシン、ルトシド、サルブタモール、サリチルアミド、サルメテロール、サクイナビル、セレギリン、セラトロダスト、セルタコナゾール、セルトラリン、シルデナフィル、シリマリン、シンバスタチン、シロリムス、ソマトスタチン、ソルビトール、スパルテイン、スピロノラクトン、一酸化窒素、スルコナゾール、スルファジアジン、スルファジメトキシン、スルファメタジン、スルファフラゾール、スルファメチゾール、スルファメトキサゾール、スルファモキソール、スルファニルアミド、スルファフェナゾール、スルファピリジン、スルフィンピラゾン、スリンダク、スルピリド、スプロフェン、タクロリムス、タモキシフェン、テガセロッド、テリスロマイシン、テルミサルタン、テマフロキサシン、テニポシド、テノホビル、テルビナフィン、テルコナゾール、テルフェナジン、テリパラチド、テストステロン、テトラサイクリン、テオフィリン、チアマゾール、チオペンタール、チオリダジン、チオサルフェート、チオテパ、チアベンダゾール、チボロン、チクロピジン、チモロール、チニダゾール、チオコナゾール、チオプロニン、チオチキセン、トカイニド、トコフェロール、トフィソパム、トルブタミド、トルカポン、トピラマート、トポテカン、トラセミド、トラマドール、トラニルシプロミン、トラスツズマブ、トレオスルファン、トレチノイン、トリアムテレン、トリアゾラム、トリクロルエチレン、トリクロサン、トリメトプリム、トリペレンナミン、トリプロリジン、トログリダゾン、トロレアンドマイシン、トロピセトロン、トロスピウム、ウルソデオキシコール酸、バルデコキシブ、バルプロ酸、バルサルタン、ベンラファキシン、ベラパミル、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、バージニアマイシン、ボリコナゾール、ボロゾール、ワルファリン、ヨヒンバン、ザフィルルカスト、ジプラシドン、ゾルピデム、ゾニサミドである。
【０００５】
本明細書は特にフルボキサミン、シプロフロキサシン、ゲムフィブロジル、ブプロピオン、シナカルセト、フルオキセチン、パロキセチン、キニジン、インジナビル、ネルフィナビル、リトナビル、クラリスロマイシン、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ネファゾドン、サクイナビル、テリスロマイシン、トリメトプリム、アミオダロン、デュロキセチン、セルトラリン、テルビナフィン、アプレピタント、エリスロマイシン、ベラパミル、ジルチアゼム、シメチジン、アミオダロン［http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx as of 09.05.2012］を重要視する。
【０００６】
第ＩＩ相酵素の公知の阻害剤は、特に、
アカルボース、アセチルコリン、アセチルサリチル酸、アミトリプチリン、アポモルフィン、アルテミシニン、アスコルビン酸、ベンドロフルメチアジド、ベルガプテン、ブロモクリプチン、カルバコール、カルバマゼピン、カルムスチン、セレコキシブ、ケノデオキシコール酸、キニン、クロルヘキシジン、クロロキン、シメチジン、クロミプラミン、クロニジン、コカイン、コルチゾン、ダクチノマイシン、デシプラミン、ジアゼパム、ジクマロール、ジシクロベリン、ジオスミン、ジスルフィラム、ドキセピン、エノキソロン、エンタカポン、エストラジオール、エンタクリン酸、フルコナゾール、フルフェナジン、葉酸、ハロペリドール、ヘマチン、ヒドロコルチゾン、ヒメクロモン、イブプロフェン、イミプラミン、インドメタシン、イプロニアジド、ケトプロフェン、リドカイン、ロピナビル、メドロキシプロゲステロン、メラトニン、メパクリン、メルカプタミン、メルサリル、メサラジン、メチルドパ、モクロベミド、ナプロキセン、クエン酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、ニフルム酸、ニコチン、オルサラジン、オキセドリン、パクリタキセル、パルギリン、フェニルブタゾン、フィゾスチグミン、ピパンペロン、ポリヘキサニド（ｐｏｌｉｈｅｘａｎｉｄｅ）、プリマキン、プロベネシド、プロゲステロン、プロピルチオウラシル、ピリドキサール、ピリドキシン、ピリメタミン、ラニチジン、リトナビル、サリチルアミド、サリチル酸、サクイナビル、シリマリン、スルホブロモフタレイン（ｓｕｌｐｈｏｂｒｏｍｏｐｈｔｈａｌｅｉｎ）、スリンダク、タクリン、タモキシフェン、テトラサイクリン、チオメルサール、トルカポン、トリクロサン、ツボクラリン、ベクロニウム、ワルファリン、過酸化水素である。
【０００７】
公知のチトクロームＰ４５０酵素誘導剤の例は、
２−（４−クロロフェノキシ）エタノール、アカルボース、アセチルサリチル酸、塩化アクリフラビニウム、アルベンタゾール、アルドステロン、ミョウバン、アミノグルテチミド（ａｍｉｎｏｇｌｕｔｅｔｉｍｉｄｅ）、アミノサリチル酸、アモバルビタール、アンギオテンシンアミド、アプレピタント、アプロバルビタール、アリピプラゾール、アルテミシニン、アスコルビン酸、アザチジン、ベクトメタゾン、ベノキサプロフェン、β−カロテン、ベタメタゾン、ベキサロテン、ベザフィブラート、ビオチン、ボセンタン、ブクラデシン、ブセレリン、カプトプリル、カルバマゼピン、カルバミド、カルボプラチン、キニジン、キニン、クロルジアゼポキシド、クロロチアジド、クロルプロマジン、シクロスポリン、シプロフィブラート、シプロフロキサシン、シスプラチン、カルシトリオール、クラリスロマイシン、クロフェノタン、クロフィブラート、クロミフェン、クロナゼパム、クロニジン、クロトリマゾール、クロザピン、コルヒチン、コレスチラミン、コルチコトロピン、シクロバルビタール、シクロホスファミド、ダプソン、ダウノルビシン、デキサメタゾン、デキストロプロポキシフェン、ジアゼパム、フタル酸ジブチル、ジクロロフェナミド、ジクロキサシリン、ジシクロベリン、ジエチルエーテル、ジエチルスチルベストロール、ジヨードヒドロキシプロパン、ジノプロストン、ジオスメクタイト、ジオスミン、ドセタキセル、ドキソルビシン、ドキシラミン、エファビレンツ、エレトリプタン、エノキサシン、エルゴカルシフェロール、エリスロマイシン、エストリオール、エタノール、エチニルエストラジオール、エトポシド、フェンベンダゾール、フェルバメート、フルコナゾール、フルクロキサシリン、フルフェナム酸、フルオレセイン、フルバスタチン、ゲムフィブロジル、グルコース、グルタチオン、グリセロール、グリチルリチン酸、グラニセトロン、グリセオフルビン、グアネチジン、ハロペリドール、ヒスタミン、ヒドロコルチゾン、ヒドロキシカルバミド、イホスファミド、インスリン、イプリフラボン、イソフルラン、イソニアジド、イソプレナリン、イソプロパノール、イトラコナゾール、ケトコナゾール、コカイン、ランソプラゾール、リンデン、ロラタジン、ロバスタチン、リネストレノール、メベンダゾール、メカミルアミン、メドロキシプロゲステロン、メタミゾール、メタドン、メタルビタール、メトヘキシタール、メチルプレドニソロン、メチルテストステロン、メトクロプラミド、メチラポン、ミフェプリストン、ミルタザピン、ミトブロニトール、マイトマイシン、ミトタン、モクロベミド、モダフィニル、塩化ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、ネルフィナビル、ネビラピン、ニカルジピン、ニコチンアミド、ニフェジピン、ニコチン、ニトラゼパム、ノルエチステロン、オメプラゾール、オンダンセトロン、オキシカルバゼピン、オキシコナゾール、オキソラミン、オキソメマジン、パクリタキセル、パントプラゾール、パラセタモール、ペルメトリン、ペチジン、フェノバルビタール、フェノキシメチルペニシリン、フェンテルミン、フェニルブタゾン、フェニレフリン、フェニトイン、ピンドロール、ピオグリタゾン、ピパンペロン、プレコナリル、���レドニソロン、プレドニゾン、プリマキン、プリミドン、プリスチナマイシン、プロベネシド、プロゲステロン、プロピルチオウラシル、ピリドスチグミン、ピリドキシン、水銀、キニン、ラベプラゾール、レボキセチン、レセルピン、レチノール、リファブチン、リファンピシン、リファペンチン、リファキシミン、リトナビル、ロフェコキシブ、サリチル酸、セコバルビタール、セラトロダスト、シリビニン、スピロノラクトン、ストレプトゾシン、スルファメタジン、スルフィンピラゾン、タモキシフェン、テモゾロミド、テルビナフィン、テルフェナジン、テストステロン、テトラベナジン、テトラメトリン、サリドマイド、チアミン、チラム、チアベンダゾール、チエニル酸、トコフォロール、トピラマート、トポテカン、トレチノイン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロン、トログリダゾン、トリプトファン、ウルソデオキシコール酸、バルプロ酸、ベラパミル、ビンブラスチン、バージニアマイシン、ボグリボースである。
【０００８】
本明細書は特にモダフィニル、ナフシリン、オメプラゾール、フェノバルビタール、フェニトイン、リファンピン、セコバルビタール、カルバマゼピン、ノルエチンドロン、プレドニゾン、リファンピシン、デキサメタゾン、イソニアジド、エファビレンツ、ネビラピン、バルビツレート、グルココルチコイド、オキシカルバゼピン、ピオグリタゾン、リファブチン、トログリダゾン［http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx as of 09.05.2012］を重要視する。
【０００９】
第ＩＩ相酵素の公知の誘導剤は、特に、
アセチルコリン、アセチルサリチル酸、アデノシン、アンフェタミン、アミノフィリン、アンドロスタノロン、アンギオテンシンアミド、アルガトロバン、アスコルビン酸、ベンフルオレックス、β−カロテン、ベタメタゾン、ブクラデシン、カルシトリオール、カルバマゼピン、クロラムブチル、クロルフェナミン、シサプリド、シスプラチン、クロフィブラート、クロザピン、コカイン、コルチコトロピン、デシプラミン、デキサメタゾン、デキサンフェタミン、ジアゼパム、ジクロフェナク、ジエチルカルバマジン、ジエチルエーテル、ジノプロストン、ジスルフィラム、ドキソルビシン、エンタカポン、エピネフリン、エスケタミン、エストラジオール、エストリオール、エタノール、フルナリジン、フルオキセチン、ガバペンチン、硝酸グリセリン、グリシン、Ｇ−ストロファンチン、ヒドララジン、ヒドロコルチゾン、ヒメクロモン、イブプロフェン、イミプラミン、インドメタシン、インスリン、イソプレナリン、ケタミン、ラモトリギン、レベチラセタム、レボドパ、リンデン、メラトニン、メルファラン、メキノール、メタミゾール、メチオニン、メトトレキサート、メトクロプラミド、ナブメトン、ナンドロロン、ノルエピネフリン、オランザピン、パラセタモール、パルギリン、フェノバルビタール、フェニトイン、ピパンペロン、プロゲステロン、プロメゲストン、プロピルチオウラシル、レチノール、ロフェコキシブ、スピロノラクトン、一酸化窒素、スリンダク、スルチアム、タモキシフェン、テストステロン、テオフィリン、チアデノール、チボロン、チオグアニン（ｔｉｏｇｕａｎｉｎｅ）、トリアムシノロン、トリメトプリム、トログリダゾン、バルプロ酸、ベラパミル、ワルファリン、過酸化水素
［http://bioinformatics.charite.de/supercyp as of 24.04.2012］を含む。医薬有効成分の他に、食物要素が酵素、輸送体、受容体または他のタンパク質に対する阻害性効果および／または誘導性効果を有することもあり得る。
【００１０】
その食物要素の公知の例は、特に、ブロッコリー、焼き肉、セイヨウオトギリソウ、タバコ煙、チーズ、赤ワイン、グレープフルーツジュース、葉酸、ビタミンＫ、ビタミンＥ、ビタミンＢ６およびセイヨウオトギリソウである［Grober, U. (2009) "Interaktionen Arzneimittel und Mikronahrstoffe fur die Kitteltasche [Interactions: Pharmaceuticals and Micronutrients (Pocket Guide)]" Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart; Wentworth, J. M., M. Agostini, et al. (2000). "St John's wort, a herbal antidepressant, activates the steroid X receptor." J Endocrinol 166(3): R11-16., http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx as of 09.05.2012］。焼き肉のチトクロームＰ４５０  １Ａ１（ＣＹＰ１Ａ１）に対する誘導性効果と同様に、タバコ煙に存在する多環式芳香族物質もその酵素を誘導し得る。例えば、喫煙者の肺、肝臓および腸におけるＣＹＰ１Ａ１の活性はその人達のたばこ消費量に比例して増加することが文献に記載されている［Czekaj, P., A. Wiaderkiewicz, et al. (2005). "Tobacco smoke-dependent changes in cytochrome P450 1A1, 1A2, and 2E1 protein expressions in fetuses, newborns, pregnant rats, and human placenta." Arch Toxicol 79(1): 13-24.; Fontana, R. J., K. S. Lown, et al. (1999). "Effects of a chargrilled meat diet on expression of CYP3A, CYP1A, an
d P-glycoprotein levels in healthy volunteers." Gastroenterology 117(1): 89-98.; Kim, J. H., M. E. Sherman, et al. (2004). "Expression of cytochromes P450 1A1 and 1B1 in human lung from smokers, non-smokers, and ex-smokers." Toxicol Appl Pharmacol 199(3): 210-219.,Pelkonen, O., M. Pasanen, et al. (1986). "The effect of cigarette smoking on 7-ethoxyresorufin O-deethylase and other monooxygenase activities in human liver: analyses with monoclonal antibodies." Br J Clin Pharmacol 22(2): 125-134.; Zevin, S. and N. L. Benowitz (1999). "Drug interactions with tobacco smoking. An update." Clin Pharmacokinet 36(6): 425-438.］。
【００１１】
さらに、親物質およびその代謝物の薬理学的作用は、阻害または誘導または遺伝的原因のために同様に個体間または個体内で大いに異なり得る、発現したタンパク質変異体、受容体変異体または輸送体変異体の量または活性にも左右され得る。
【００１２】
輸送体誘導剤の例はデキサメタゾン、ドキソルビシン、フラボノイド、セイヨウオトギリソウ、フェノバルビタール、フェニトイン、リファンピシン、ビンブラスチンである。
【００１３】
輸送体阻害剤の例は、
リファンピシン、シクロスポリンＡ、ゲムフィブロジル、ロピナビル、リトナビル、クラリスロマイシン、フロセミド、インドメタシン、プロベネシド、ナプロキセン、イブプロフェン、ピロキシカム、アセチルサリチル酸、パラセタモール、フェナセチン、ケトプロフェン、エネラプリル、ブメタニド、セフォペラゾン、アザチオプリン、メトトレキサート、バルプロエート、フルフェナメート、フェニルブタゾン、レボフロキサシン、デキサメタゾン、シタラビン、アンピシリン、アモキシシリン、シクラシリン、セファレキシン、セファドロキシル、セフラジン、セフジニル、セフチブテン、セフィキシム、カプトプリル、アミオダロン、キニジン、リドカイン、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ジルチアゼム、フェロジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニトレンジピン、ベラパミル、インジナビル、ネルフィナビル、サクイナビル、エチニルエストラジオール、ノルゲストレル、プロゲステロン、テストステロン、タクロリムス、エリスロマイシン、ミフェプリストン、パロキセチン、タリノロール、タモキシフェン、テルフェナジン、トリフルオペラジン、ビンクリスチンである
［Shitara, Y. (2011). "Clinical importance of OATP1B1 and OATP1B3 in drug-drug interactions." Drug Metab Pharmacokinet 26(3): 220-227.; Van Aubel, R. A., R. Masereeuw, et al. (2000). "Molecular pharmacology of renal organic anion transporters." Am J Physiol Renal Physiol 279(2): F216-232.; http://www.pharmazeutische-zeitung.de/index.php?id=2381］。
【００１４】
薬物療法にとって特に重要なことは、遺伝的原因を有するタンパク質活性の違いである。アレルの配列の差異（http://de.wikipedia.org/wiki/Polymorphismus）の結果および／または存在するアレルの数の変化の結果として、様々な変異体および／または様々な量のタンパク質が発現する可能性がある。発現した変異体も発現したタンパク質の量もそのタンパク質変異体の活性に強い影響を有することがあり得る。
【００１５】
文献中で多型性タンパク質の例として、４つの異なる表現型に分類することができる複数の異なる遺伝子変異体が存在することが知られている酵素であるチトクロームＰ４５０  ２Ｄ６（ＣＹＰ２Ｄ６）がよく研究されている。この目的に適した通例の呼称は、ＰＭ＝「低代謝群」、ＩＭ＝「中間代謝群」、ＥＭ＝「高代謝群」およびＵＭ＝「超迅速代謝群」である［Zanger, U. M., J. Fischer, et al. (2001). "Comprehensive analysis of the genetic factors determining expression and function of hepatic CYP2D6." Pharmacogenetics 11(7): 573-585］。
【００１６】
ＣＹＰ２Ｄ６の他にチトクロームＰ４５０（ＣＹＰ）イソ酵素の分類に由来する多数の他の多型性酵素が存在する：
ＣＹＰ１Ａ１、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ１Ｂ１、ＣＹＰ２Ａ６、ＣＹＰ２Ａ１３、ＣＹＰ２Ｂ６、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１１、ＣＹＰ２Ｃ１８、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ２Ｅ１、ＣＹＰ２Ｆ１、ＣＹＰ２Ｊ２、ＣＹＰ２Ｓ１、ＣＹＰ２Ｗ１、ＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ３Ａ５、ＣＹＰ３Ａ７、ＣＹＰ３Ａ４３、ＣＹＰ４Ａ１１、ＣＹＰ４Ｂ１、ＣＹＰ４Ｆ２、ＣＹＰ４Ｆ２２、ＣＹＰ７Ａ１、ＣＹＰ４Ｂ１、ＣＹＰ７Ｂ１、ＣＹＰ８Ａ１、ＣＹＰ８Ｂ１、ＣＹＰ１１Ａ、ＣＹＰ１１Ｂ１、ＣＹＰ１１Ｂ２、ＣＹＰ１７Ａ、ＣＹＰ１９Ａ、ＣＹＰ２１Ａ、ＣＹＰ２４Ａ、ＣＹＰ２６Ａ１、ＣＹＰ２６Ｂ、ＣＹＰ２７Ａ、ＣＹＰ２７Ｂ、ＣＹＰ４６Ａ、ＣＹＰ５１Ａ。
【００１７】
本明細書は特にＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｂ６、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ２Ｅ１、ＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ３Ａ５、ＣＹＰ３Ａ７を重要視する［http://bioinformatics.charite.de/supercyp as of 24.04.2012; Tamaki, Y., T. Arai, et al. (2011). "Association between cancer risk and drug-metabolizing enzyme gene (CYP2A6, CYP2A13, CYP4B1, SULT1A1, GSTM1, and GSTT1) polymorphisms in cases of lung cancer in Japan." Drug Metab Pharmacokinet 26(5): 516-522.］。
【００１８】
同様に多数の多型性第ＩＩ相酵素または代謝における他の酵素、例えば、
Ｎ−アセチルトランスフェラーゼ２（ＮＡＴ２）、チオプリンＳ−メチルトランスフェラーゼ（ＴＰＭＴ）、ウリジン５’−ジホスホ−グルクロノシルトランスフェラーゼ（ＵＧＴ）１Ａ１、ＵＧＴ１Ａ３、ＵＧＴ１Ａ４、ＵＧＴ１Ａ５、ＵＧＴ１Ａ６、ＵＧＴ１Ａ７、ＵＧＴ１Ａ８、ＵＧＴ１Ａ９、ＵＧＴ１Ａ１０、ＵＧＴ２Ａ１、ＵＧＴ２Ａ２、ＵＧＴ２Ａ３、ＵＧＴ２Ｂ４、ＵＧＴ２Ｂ７、ＵＧＴ２Ｂ１０、ＵＧＴ２Ｂ１５、ＵＧＴ２Ｂ１７、スルホトランスフェラーゼ（ＳＵＬＴ）１Ａ１、ＳＵＬＴ１Ａ２、ＳＵＬＴ１Ａ３、ＳＵＬＴ１Ｅ１、ＳＵＬＴ２Ａ１、ＳＵＬＴ２Ｂ１、ＳＵＬＴ４Ａ１、グルタチオンＳ−トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）Ａ１、ＧＳＴＡ２、ＧＳＴＡ３、ＧＳＴＡ４、ＧＳＴＡ５、ＧＳＴＭ１、ＧＳＴＭ２、ＧＳＴＭ３、ＧＳＴＭ４、ＧＳＴＭ５、ＧＳＴＰ１、ＧＳＴＴ１、ＧＳＴＴ２、ＧＳＴＯ１、ＧＳＴＯ２、カテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）、フラビン依存性モノオキシゲナーゼ３（ＦＭＯ）、ジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼ（ＤＰＤ）、メチレンテトラヒドロ葉酸レダクターゼ（ＭＴＨＦＲ）が存在する。
【００１９】
本明細書は特にＮＡＴ２、ＴＰＭＴ、ＵＧＴ１Ａ１、ＵＧＴ１Ａ４、ＵＧＴ２Ｂ７、ＵＧＴ２Ｂ１５、ＳＵＬＴ１Ａ１、ＳＵＬＴ１Ａ２、ＳＵＬＴ２Ａ１、ＧＳＴＭ１、ＧＳＴＰ１、ＧＳＴＴ１、ＣＯＭＴ、ＤＰＤ、ＭＴＨＦＲを重要視する［Hickman, D. and E. Sim (1991). "N-acetyltransferase polymorphism. Comparison of phenotype and genotype in humans." Biochem Pharmacol 42(5): 1007-1014.; Yates, C. R., E. Y. Krynetski, et al. (1997). "Molecular diagnosis of thiopurine S-methyltransferase deficiency: genetic basis for azathioprine and mercaptopurine intolerance." Ann Intern Med 126(8): 608-614.; Bernard, O., J. Tojcic, et al. (2006). "Influence of nonsynonymous polymorphisms of UGT1A8 and UGT2B7 metabolizing enzymes on the formation of phenolic and acyl glucuronides of mycophenolic acid." Drug Metab Dispos 34(9): 1539-1545.; Bushey, R. T., G. Chen, et al. (2011). "Characterization of UDP-glucuronosyltransferase 2A1 (UGT2A1) variants and their potential role in tobacco carcinogenesis." Pharmacogenet Genomics 21(2): 55-65.; Carlini, L. E., N. J. Meropol, et al. (2005). "UGT1A7 and UGT1A9 polymorphisms predict respon
se and toxicity in colorectal cancer patients treated with capecitabine/irinotecan." Clin Cancer Res 11(3): 1226-1236.; Chen, G., A. S. Blevins-Primeau, et al. (2007). "Glucuronidation of nicotine and cotinine by UGT2B10: loss of function by the UGT2B10 Codon 67 (Asp>Tyr) polymorphism." Cancer Res 67(19): 9024-9029.; Chen, G., R. W. Dellinger, et al. (2008). "Identification of a prevalent functional missense polymorphism in the UGT2B10 gene and its association with UGT2B10 inactivation against tobacco-specific nitrosamines." Pharmacogenet Genomics 18(3): 181-191.; Chen, Y., S. Chen, et al. (2006). "Genetic variants of human UGT1A3: functional characterization and frequency distribution in a Chinese Han population." Drug Metab Dispos 34(9): 1462-1467.; Dellinger, R. W., J. L. Fang, et al. (2006). "Importance of UDP-glucuronosyltransferase 1A10 (UGT1A10) in the detoxification of polycyclic aromatic hydrocarbons: decreased glucuronidative activity of the UGT1A10139Lys isoform." 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【００２０】
多型性の輸送体および／または受容体および／または他のタンパク質の多数の例も存在する。
【００２１】
多型性輸送体の例は、
ＡＢＣＡ１、ＡＢＣＡ２、ＡＢＣＡ３、ＡＢＣＡ４、ＡＢＣＡ７、ＡＢＣＡ８、ＡＢＣＡ１２、ＡＢＣＡ１３、ＡＢＣＢ１、ＡＢＣＢ２、ＡＢＣＢ４、ＡＢＣＢ５、ＡＢＣＢ７、ＡＢＣＢ８、ＡＢＣＢ９、ＡＢＣＢ１０、ＡＢＣＢ１１、ＡＢＣＣ１、ＡＢＣＣ２、ＡＢＣＣ３、ＡＢＣＣ４、ＡＢＣＣ５、ＡＢＣＣ６、ＡＢＣＣ８、ＡＢＣＣ９、ＡＢＣＣ１０、ＡＢＣＣ１１、ＡＢＣＤ１、ＡＢＣＤ２、ＡＢＣＤ３、ＡＢＣＤ４、ＡＢＣｅ１、ＡＢＣＦ１、ＡＢＣＧ１、ＡＢＣＧ２、ＡＢＣＧ４、ＡＢＣＧ５、ＡＢＣＧ８、ＯＡＴ１、ＯＡＴ２、ＯＡＴ３、ＯＡＴ４、ＵＲＡＴ５、ＯＡＴＰ１Ａ２、ＯＡＴＰ１Ｂ１、ＯＡＴＰ１Ｂ３、ＯＡＴＰ１Ｃ１、ＯＡＴＰ１Ｂ１、ＯＣＴ１、ＯＣＴ２、ＯＣＴ３、ＯＣＴＮ１、ＯＣＴＮ２、ＳＬＣ２２Ａ１６である［Akiyama, Y., K. I. Fujita, et al. (2011). "Association of ABCC2 genotype with efficacy of first-line FOLFIRI in Japanese patients with advanced colorectal cancer." Drug Metab Pharmacokinet.; Fukao, M., K. Ishida, et al. (2011). "Effect of genetic polymorphisms of SLC28A1, ABCG2, and ABCC4 on bioavailability of mizoribine in healthy Japanese males." Drug Metab Pharmacokinet 26(5): 538-543.; Garcia-Donas, J., E. Esteban, et al. (2011). "Single nucleotide polymorphism associations with response and toxic effects in patients with advanced renal-cell carcinoma treated with first-line sunitinib: a multicentre, observational, prospective study." 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"Functional genetic variation in the basal promoter of the organic cation/carnitine transporters OCTN1 (SLC22A4) and OCTN2 (SLC22A5)." J Pharmacol Exp Ther 329(1): 262-271.］。
【００２２】
本明細書は特にＡＢＣＢ１（Ｐ糖タンパク質）、ＡＢＣＣ１（ＭＲＰ１）、ＡＢＣＧ２（ＢＣＲＰ）、ＯＡＴＰ１Ｂ１、ＯＡＴ３、ＯＣＴ１、ＯＣＴ２、ＯＣＴ３、ＳＬＣ２２Ａ１６を重要視する。
【００２３】
酵素活性または酵素量のそのような差異は、１またはそれ以上の多型性酵素の基質である物質および多型性酵素によって形成される代謝物の薬物動態ならびに本明細書においては特に曝露に直接的に影響するので、薬物療法において治療の成功に劇的な影響を有することがあり得る。受容体、輸送体または他のタンパク質も１またはそれ以上の多型性タンパク質の基質である物質の薬物動態、本明細書においては特に曝露に直接的に影響することがあり得るので、同じことがタンパク質活性またはタンパク質量の差異に当てはまる。加えて、これらのタンパク質が作用機序に関与する場合、薬力学への直接的効果も生じ得る。
【００２４】
したがって、発現した、および／または阻害／誘導されたタンパク質変異体、酵素変異体、受容体変異体または輸送体変異体の量または活性に作用が左右される有効成分の使用について改善された薬物療法であって、該差異を補填する薬物療法の必要性が存在した。
【００２５】
本発明は新しい製剤構想、より具体的には固定用量配合剤（ＦＤＣ：ｆｉｘｅｄ−ｄｏｓｅ  ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）の形状の製剤構想に基づき、その構想では治療が最も望ましい形で成功することを確実にするために、２またはそれ以上の薬理学的有効成分であって、それらの物質のうちの１またはそれ以上が他の物質の代謝物であるものを投与するときに、関係するするタンパク質の活性の前から知られている個体毎の差異が考慮される。その新しい製剤構想は、個体毎に遺伝子型または表現型に合わせた親物質と１またはそれ以上の代謝物の特定の投与量の混合物によって、親物質と１またはそれ以上の活性代謝物への曝露の変化を補填することに基づく。薬物動態学的目的は、特定の前後関係から定義されるべきである基準集団について、定常状態（すなわち、反復摂取後の）において「生物学的同等性」様状態を確立すること、すなわち、関係する物質の血漿中濃度の変化を所定の限度内に納めること（この目的のために、例えば、別の前後関係で共通する基準を用いることが可能である。この点について「先行技術」を参照のこと。）である。
【００２６】
本発明に従う製剤構想を検討するために、例としてタモキシフェンを使用する薬物療法を選択したが、その構想はこの例に限定されない。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
ＣＹＰ２Ｄ６多型の場合であれば、高代謝群（ＥＭ）からなる集団が、この表現型が野生型を表し、多くの地理的領域で最も広く行きわたっているので、有意義な基準集団の一例である［Sistonen, J., A. Sajantila, et al. (2007). "CYP2D6 worldwide genetic variation shows high frequency of altered activity variants and no continental structure." Pharmacogenet Genomics 17(2): 93-101.］。限定されないが、既知の抗癌薬の例であるタモキシフェンを使用して活性代謝物の遺伝子型依存的または表現型依存的曝露の問題が例示される。
【００２８】
タモキシフェンエストロゲン受容体陽性（ＥＲ＋）乳癌を治療するために使用される周知の医薬成分であり得る。親物質は、図１に示されている複雑な代謝過程スキームの対象とされる。（数ある中でも）ヒトの体内ではタモキシフェンは３種類の活性代謝物（Ｎ−デスメチルタモキシフェン、４−ヒドロキシタモキシフェン、エンドキシフェン）に変換される。それらの活性代謝物の中でもとりわけタモキシフェンの二次代謝物であるエンドキシフェンは、エンドキシフェン形成の多くのパーセンテージが多型性ＣＹＰ２Ｄ６を介して触媒されるので重要である。結果として乳癌患者の血液中のエンドキシフェン濃度はＣＹＰ２Ｄ６遺伝子型またはその表現型に左右される。ＣＹＰ２Ｄ６のＰＭの場合では事実上ＣＹＰ２Ｄ６活性が存在せず、活性代謝物であるエンドキシフェンの濃度が結果として非常に低い［Murdter, T. E., W. Schroth, et al. (2011). "Activity levels of tamoxifen metabolites at the estrogen receptor and the impact of genetic polymorphisms of phase I and II enzymes on their concentration levels in plasma." Clin Pharmacol Ther 89(5): 708-717.; Jin, Y., Z. Desta, et al. (2005). "CYP2D6 Genotype, Antidepressant Use, and Tamoxifen Metabolism During Adjuvant Breast Cancer Treatment." Journal of the National Cancer Institute 97(1): 30-39.; Gjerde, J., M. Hauglid, et al. (2008). "Effects of CYP2D6 and SULT1A1 genotypes including SULT1A1 gene copy number on tamoxifen metabolism." Ann Oncol 19(1): 56-61.; Borges, S., Z. Desta, et al. (2006). "Quantitative effect of CYP2D6 genotype and inhibitors on tamoxifen metabolism: implication for optimization of breast cancer treatment." Clin Pharmacol Ther 80(1): 61-74.; Madlensky, L., L. Natarajan, et al. (2011). "Tamoxifen metabolite concentrations, CYP2D6 genotype, and breast cancer outcomes." Clin Pharmacol Ther 89(5): 718-725.; Lim, J. S., X. A. Chen, et al. (2011). "Impact of CYP2D6, CYP3A5, CYP2C9 and CYP2C19 polymorphisms on tamoxifen pharmacokinetics in Asian breast cancer patients." Br J Clin Pharmacol 71(5): 737-750.; Lim, H. S., H. Ju Lee, et al. (2007). "Clinical implications of CYP2D6 genotypes predictive of tamoxifen pharmacokinetics in metastatic breast cancer." J Clin Oncol 25(25): 3837-3845.; Kiyotani, K., T. Mushiroda, et al. (2010). "Significant effect of polymorphisms in CYP2D6 and ABCC2 on clinical outcomes of adjuvant tamoxifen therapy for breast cancer patients." J Clin Oncol 28(8): 1287-1293.; Irvin, W. J., Jr., C. M. Walko, et al. (2011). "Genotype-Guided Tamoxifen Dosing Increases Active Metabolite Exposure in Women With Reduced CYP2D6 Metabolism: A Multicenter Study." J Clin Oncol 29(24): 3232-3239.］。ＣＹＰ２Ｄ６のＩＭの場合ではエンドキシフェン濃度はまだ同様にＥＭ表現型または（ヨーロッパ人では比較的にまれである）ＵＭ表現型の場合に観察され得るレベルよりも明らかに低い。この点について、ＣＹＰ２Ｄ６のＥＭ、ＩＭおよびＰＭの遺伝子型または表現型とそれらのそれぞれの定常エンドキシフェン濃度の間の明らかな遺伝子量効果も研究により示された［Jin, Y., Z. Desta, et al. (2005). "CYP2D6 Genotype, Antidepressant Use, and Tamoxifen Metabolism During Adjuvant Breast Cancer Treatment." Journal of the National Cancer Institute 97(1): 30-39］。エンドキシフェンの遺伝子型依存的または表現型依存的曝露は図２の中の例として示されている。したがって、乳癌患者の集団内においてエンドキシフェンの曝露は様々なＣＹＰ２Ｄ６遺伝子型または表現型の頻度分布に左右される。この頻度分布は地域または民族の間で大いに異なる［Bernard, S., K. A. Neville, et al. (2006). "Interethnic differences in genetic polymorphisms of CYP2D6 in the U.S. population: clinical implications." Oncologist 11(2): 126-135.; Bradford, L. D. (2002). "CYP2D6 allele frequency in European Caucasians, Asians, Africans and their descendants." Pharmacogenomics 3(2): 229-243.; Sachse, C., J. Brockmoller, et al. (1997). "Cytochrome P450 2D6 variants in a Caucasian population: allele frequencies and phenotypic consequences." Am J Hum Genet 60(2): 284-295.; Sistonen, J., A. Sajantila, et al. (2007). "CYP2D6 worldwide genetic variation shows high frequency of altered activity variants and no continental structure." Pharmacogenet Genomics 17(2): 93-101.］。ヨーロッパ人の場合ではＥＭが優勢な遺伝子型である［Sistonen, J., A. Sajantila, et al. (2007). "CYP2D6 worldwide genetic variation shows high frequency of altered activity variants and no continental structure." Pharmacogenet Genomics 17(2): 93-101.］。
【００２９】
現在では、タモキシフェンによる治療の成功がＣＹＰ２Ｄ６遺伝子型または表現型に依存することを証明する一連の研究が存在する［Bijl, M., R. van Schaik, et al. (2009). "The CYP2D6*4 polymorphism affects breast cancer survival in tamoxifen users." Breast Cancer Res Treat 118(1): 125-130.; Bonanni, B., D. Macis, et al. (2006). "Polymorphism in the CYP2D6 Tamoxifen-Metabolizing Gene Influences Clinical Effect but Not Hot Flashes: Data From the Italian Tamoxifen Trial." Journal of Clinical Oncology 24(22): 3708-3709.; Brauch, H., W. Schroth, et al. (2008). "Clinical Relevance of CYP2D6 Genetics for Tamoxifen Response in Breast Cancer." Breast Care (Basel) 3(1): 43-50.; Brauch, H. B., W. Schroth, et al. (2011). "CYP2D6 and Tamoxifen: Awaiting the Denouement." Journal of Clinical Oncology 29(34): 4589-4590.; Goetz, M. P., A. Kamal, et al. (2008). "Tamoxifen pharmacogenomics: the role of CYP2D6 as a predictor of drug response." Clin Pharmacol Ther 83(1): 160-166.; Goetz, M. P., S. K. Knox, et al. (2007). "The impact of cytochrome P450 2D6 metabolism in women receiving adjuvant tamoxifen." Breast Cancer Res Treat 101(1): 113-121.; Goetz, M. P., J. M. Rae, et al. (2005). "Pharmacogenetics of tamoxifen biotransformation is associated with clinical outcomes of efficacy and hot flashes." J Clin Oncol 23(36): 9312-9318.; Ingelman-Sundberg, M., S. C. Sim, et al. (2007). "Influence of cytochrome P450 polymorphisms on drug therapies: pharmacogenetic, pharmacoepigenetic and clinical aspects." Pharmacol Ther 116(3): 496-526.; Newman, W. G., K. D. Hadfield, et al. (2008). "Impaired tamoxifen metabolism reduces survival in familial breast cancer patients." Clin Cancer Res 14(18): 5913-5918.; Schroth, W., L. Antoniadou, et al. (2007). "Breast cancer treatment outcome with adjuvant tamoxifen relative to patient CYP2D6 and CYP2C19 genotypes." J Clin Oncol 25(33): 5187-5193.; Schroth, W., M. P. Goetz, et al. (2009). "Association between CYP2D6 polymorphisms and outcomes among women with early stage breast cancer treated with tamoxifen." JAMA 302(13): 1429-1436; Goetz, M.P., et al., CYP2D6 metabolism and patient outcome in the Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group trial (ABCSG) 8. Clin Cancer Res, 2013. 19(2): p. 500-7.; Brauch, H., et al., Tamoxifen Use in Postmenopausal Breast Cancer: CYP2D6 Matters. J Clin Oncol, 2012.］。したがって、これらの研究によればＰＭではＩＭよりも明らかにタモキシフェンの恩恵が少なく、次にこれらではＥＭまたはＵＭよりもタモキシフェンの恩恵が少なく、このことは、例えば、公表された無再発生存曲線（いわゆるカプラン・マイヤー・プロット）において反映されている。そのような公表されたプロットの例が図３に示されている。以前は、これらの研究結果は、タモキシフェンを使用する乳癌治療の主要な作用はその代謝物であるエンドキシフェンに由来するということを意味すると解釈された（タモキシフェンは時折、文献中で「プロドラッグ」と呼ばれる［Goetz, M. P., A. Kamal, et al. (2008). "Tamoxifen pharmacogenomics: the role of CYP2D6 as a predictor of drug response." Clin Pharmacol Ther 83(1): 160-166.］）。タモキシフェンの代わりにエンドキシフェンを直接投与するべきではないのかという提案も専門家によって現在議論されており、乳癌治療用の薬剤としての純粋なエンドキシフェンの認可を目的として有する最初の研究が公表されたところである［Ahmad, A., S. M. Ali, et al. (2010). "Orally administered endoxifen is a new therapeutic agent for breast cancer." Breast Cancer Res Treat 122(2): 579-584.; Ahmad, A., S. Shahabuddin, et al. (2010). "Endoxifen, a new cornerstone of breast cancer therapy: demonstration of safety, tolerability, and systemic bioavailability in healthy human subjects." Clin Pharmacol Ther 88(6): 814-817.］。
【００３０】
同様に、タモキシフェン治療の前に患者の遺伝子型または表現型を調べて、より多くの恩恵を受けるＥＭおよびＵＭに投与を限定する（その結果、ＣＹＰ２Ｄ６のＰＭおよびＩＭの遺伝子型または表現型を有する患者はこの本質的に重要な治療選択肢を用いずになんとかする）べきではないかということについてしばらく前から専門家の間で議論があった［de Graan, A. J., S. F. Teunissen, et al. (2011). "Dextromethorphan as a phenotyping test to predict endoxifen exposure in patients on tamoxifen treatment." J Clin Oncol 29(24): 3240-3246.; Irvin, W. J., Jr., C. M. Walko, et al. (2011). "Genotype-Guided Tamoxifen Dosing Increases Active Metabolite Exposure in Women With Reduced CYP2D6 Metabolism: A Multicenter Study." J Clin Oncol 29(24): 3232-3239.; Brauch, H., W. Schroth, et al. (2008). "Clinical Relevance of CYP2D6 Genetics for Tamoxifen Response in Breast Cancer." Breast Care (Basel) 3(1): 43-50.; Lim, J. S., X. A. Chen, et al. (2011). "Impact of CYP2D6, CYP3A5, CYP2C9 and CYP2C19 polymorphisms on tamoxifen pharmacokinetics in Asian breast cancer patients." Br J Clin Pharmacol 71(5): 737-750.］。現在議論されているその他の治療戦略は、通常のタモキシフェン治療でＣＹＰ２Ｄ６のＥＭの患者において達成されるのと同様のエンドキシフェン濃度がＣＹＰ２Ｄ６のＩＭ表現型お
よびＰＭ表現型を有する患者において達成されるようにするために、遺伝子型または表現型に基づいてタモキシフェンの用量を増加させる戦略である。この点について、このアプローチはＣＹＰ２Ｄ６のＩＭ型の患者にとってはおそらく解法であり得たが、ＣＹＰ２Ｄ６のＰＭ表現型を有する患者にとっては同等の濃度のエンドキシフェンは明らかに達成されなかったことがある研究により示されている。したがって、この選択肢はＣＹＰ２Ｄ６のＰＭ表現型を有する患者には考えられない［Irvin, W. J., Jr., C. M. Walko, et al. (2011). "Genotype-Guided Tamoxifen Dosing Increases Active Metabolite Exposure in Women With Reduced CYP2D6 Metabolism: A Multicenter Study." J Clin Oncol 29(24): 3232-3239.］。
【００３１】
最新の科学的知見によれば、ＥＲ＋乳癌におけるタモキシフェンの積極的作用は有効成分の組合せに帰するとされ得ると考えられるべきである。疑いなく、エンドキシフェンが投与されれば患者の血漿中に循環しないであろう２種類の一次代謝物である４−ヒドロキシタモキシフェンとＮ−デスメチルタモキシフェンがそうであるように、タモキシフェン自体は抗エストロゲン（したがって、癌抑制性）作用を有し、且つ、タモキシフェン治療の作用全体は親物質とその活性代謝物の相互作用を介してのみ達成されると考えられるべきである［V.C. Craig, Long-Term Tamoxifen Treatment for Breast Cancer, S. 32, Allen, K. E., E. R. Clark, et al. (1980). "Evidence for the metabolic activation of non-steroidal antioestrogens: a study of structure-activity relationships." Br J Pharmacol 71(1): 83-91.; Kemp, J. V., H. K. Adam, et al. (1983). "Identification and biological activity of tamoxifen metabolites in human serum." Biochem Pharmacol 32(13): 2045-2052.］。したがって、エンドキシフェンだけの治療がタモキシフェン治療の有意義な代替法であり得るかどうかは疑わしく、逆に、エンドキシフェンの単独投与はエストロゲン受容体陽性乳癌におけるタモキシフェン治療のＣＹＰ２Ｄ６依存性に反した適切ではない手法であると考えられるべきである。
【００３２】
乳癌におけるタモキシフェン治療に関する科学的先行技術は非常によく記述されている。それは比較的に古い物質に関するが、タモキシフェン治療のＣＹＰ２Ｄ６遺伝子型依存性または表現型依存性が当専門分野における現在の研究および活発な議論の対象である。
【００３３】
それ故、ＣＹＰ２Ｄ６遺伝子型または表現型を考慮し、且つ、通常のタモキシフェン治療を受けたＣＹＰ２Ｄ６のＥＭの患者において達成されるのと同様のエンドキシフェン濃度がＣＹＰ２Ｄ６のＩＭ表現型およびＰＭ表現型を有する患者において達成されることを可能にし、したがって、乳癌のリスクを最小化する形態でＰＭおよびＩＭにおいて有望な治療をもたらすこともあり得るタモキシフェン治療の具体的な必要性が存在した。
【００３４】
目的を達成するために、本発明は医薬製剤、より具体的には固定用量配合剤（ＦＤＣ）中のタモキシフェンおよびエンドキシフェンの混合投与を提唱する。好ましい実施態様では、本発明に従う製剤、より具体的にはＦＤＣが遺伝子型特異的方法または表現型特異的方法で投与される。
【００３５】
親物質および代謝物のような関連が互いに無い２またはそれ以上の物質からなるＦＤＣが先行技術により知られており、例えば、ＨＩＶ治療、２型糖尿病治療、高血圧治療、高脂血症治療またはマラリアおよび結核の治療での使用に成功している［Anvikar, A. R., B. Sharma, et al. (2012). "Artesunate-amodiaquine fixed dose combination for the treatment of Plasmodium falciparum malaria in India." Malar J 11(1): 97. Ayede, I. A., A. G. Falade, et al. (2010). "An open randomized clinical trial in comparing two artesunate-based combination treatments on Plasmodium falciparum malaria in Nigerian children: artesunate/sulphamethoxypyrazine/pyrimethamine (fixed dose over 24 hours) versus artesunate/amodiaquine (fixed dose over 48 hours)." Malar J 9: 378.,Bramlage, P., W. P. Wolf, et al. (2010). "Effectiveness and tolerability of a fixed-dose combination of olmesartan and amlodipine in clinical practice." Vasc Health Risk Manag 6: 803-811.,Gadzhanova, S., M. Gillies, et al. (2011). "Fixed dose combination diabetes medicines - usage in the Australian veteran population." Aust Fam Physician 40(10): 811-815.,Honda, M., M. Ishisaka
, et al. (2011). "Open-label randomized multicenter selection study of once daily antiretroviral treatment regimen comparing ritonavir-boosted atazanavir to efavirenz with fixed-dose abacavir and lamivudine." Intern Med 50(7): 699-705.,Kauf, T. L., K. L. Davis, et al. (2012). "Spillover adherence effects of fixed-dose combination HIV therapy." Patient Prefer Adherence 6: 155-164.,Kim, S. H., K. H. Ryu, et al. (2011). "Efficacy of fixed-dose amlodipine and losartan combination compared with amlodipine monotherapy in stage 2 hypertension: a randomized, double blind, multicenter study." BMC Res Notes 4: 461.,Mathew, J. L. (2009). "Fixed dose drug combination for treatment of tuberculosis." Indian Pediatr 46(10): 877-880.,Mengden, T., R. Hubner, et al. (2011). "Office and ambulatory blood pressure control with a fixed-dose combination of candesartan and hydrochlorothiazide in previously uncontrolled hypertensive patients: results of CHILI CU Soon." Vasc Health Risk Manag 7: 761-769.,Mengden, T., S. Uen, et al. (2009). "Management of hypertension with fixed dose combinations of candesartan cilexetil and hydrochlorothiazide: patient perspectives and clinical utility." Vasc Health Risk Manag 5: 1043-1058.,Okpechi, I. G., H. S. Schoeman, et al. (2011). "Achieving blood preSsure goals sTudy in uncontrolled hypeRtensive pAtients treated with a fixed-dose combination of ramipriL/hydrochlorothiazide: the ASTRAL study." Cardiovasc J Afr 22(2): 79-84.,Reynolds, J. K. (2009). "Fixed-dose combination of sitagliptin and metformin for the treatment of type 2 diabetes." Diabetes Metab Syndr Obes 2: 127-134.,Shiga, Y., S. Miura, et al. (2011). "Comparison of the efficacy and safety of single-pill fixed-dose combinations of losartan/hydrochlorothiazide and valsartan/hydrochlorothiazide in patients with hypertension (SALT-VAT study)." Intern Med 50(21): 2477-2483.］。
【００３６】
２またはそれ以上の有効成分の別々の投与と比べた利点はより簡便な物流、製造費用および流通費用の減少、ならびに（タモキシフェン／エンドキシフェンの場合に重要な）患者におけるコンプライアンスの改善である。
【００３７】
親物質および１またはそれ以上の潜在的代謝物を含有し、代謝物濃度の遺伝子型関連または表現型関連の変動性を補填するように働く固定用量配合剤、より具体的には遺伝子型特異的または表現型特異的ＦＤＣは先行技術によって知られてはいない。同様に、親物質および１またはそれ以上の潜在的代謝物を含有し、代謝物濃度の「表現型コピー」関連の変動性を補填するように働く固定用量配合剤も先行技術によって知られてはいない。ここで「表現型コピー」とは、酵素によって１またはそれ以上の活性代謝物に変換される１種類の医薬およびその変換を阻害または誘導する１種類の強力な酵素阻害剤または酵素誘導剤の同時投与の結果として、患者の元の表現型が酵素と酵素阻害剤または酵素誘導剤の間の相互作用に基づいて別のものに変換されることを意味する。ここで妥当な例は、同時にタモキシフェンを受容するＣＹＰ２Ｄ６のＥＭ表現型を有する患者への強力なＣＹＰ２Ｄ６阻害剤（例えば、パロキセチン）の投与である。有効成分（例えば、パロキセチン）介在性のＣＹＰ２Ｄ６阻害の結果として元々のＣＹＰ２Ｄ６のＥＭの患者が事実上ＩＭまたはＰＭの患者になり、しがたって、タモキシフェンの活性二次代謝物であるエンドキシフェンをより低い濃度で有する［Borges, S., Z. Desta, et al. (2006). "Quantitative effect of CYP2D6 genotype and inhibitors on tamoxifen metabolism: implication for optimization of breast cancer treatment." Clin Pharmacol Ther 80(1): 61-74.; Jin, Y., Z. Desta, et al. (2005). "CYP2D6 Genotype, Antidepressant Use, and Tamoxifen Metabolism During Adjuvant Breast Cancer Treatment." Journal of the National Cancer Institute 97(1): 30-39.,Stearns, V., M. D. Johnson, et al. (2003). "Active tamoxifen metabolite plasma concentrations after coadministration of tamoxifen and the selective serotonin reuptake inhibitor paroxetine." J Natl Cancer Inst 95(23): 1758-1764.］。
【００３８】
エンドキシフェンを充分に形成することができない患者（すなわち、ＣＹＰ２Ｄ６のＰＭおよびＩＭ）において、エンドキシフェンを単独で使用する乳癌治療の代わりにタモキシフェンとエンドキシフェンの本発明に従う混合投与を伴うアプローチがタモキシフェン、Ｎ−デスメチルタモキシフェンおよび４−ヒドロキシタモキシフェンの実証された効力のために有利である。そのような混合投与の目的は、適切なエンドキシフェン用量の投与により遺伝子型関連または表現型関連のエンドキシフェン形成の低下を補填すること、および、同時に、ＰＭおよびＩＭがタモキシフェンの単独投与下のＥＭまたはＵＭに匹敵するタモキシフェン、Ｎ−デスメチルタモキシフェン、４−ヒドロキシタモキシフェンおよびエンドキシフェンの定常血漿中濃度を達成するように必要に応じてタモキシフェンの用量を適合させることである。
【００３９】
ＣＹＰ２Ｄ６のＩＭおよびＰＭにとってのタモキシフェン・エンドキシフェンＦＤＣの前述の利点の他に、提唱された固定配合剤（ｆｉｘｅｄ  ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）、より具体的には２０ｍｇのタモキシフェンと３ｍｇのエンドキシフェンからなる固定配合剤の適用はある特定の状況下ではＣＹＰ２Ｄ６のＥＭおよびＩＭにおいても有利であり得る。例えば、タモキシフェン治療の初期では、所望の平衡濃度（定常濃度ともいう）に到達するまでの期間がかなり短くなり得る。２０ｍｇというタモキシフェンの標準的な治療投与量の場合では、ＣＹＰ２Ｄ６のＥＭ遺伝子型または表現型を有するヨーロッパ人の患者からなる集団例におけるエンドキシフェンの定常濃度は約８０日後に達成される［Fabian C, Sternson L, El-Serafi M, Cain L, Hearne E.; Clinical pharmacology of tamoxifen in patients with breast cancer: correlation with clinical data. Cancer. 1981 Aug 15;48(4):876-82.; Jin Y, Desta Z, Stearns V, Ward B, Ho H, Lee KH, Skaar T, Storniolo AM, Li L, Araba A, Blanchard R, Nguyen A, Ullmer L, Hayden J, Lemler S, Weinshilboum RM, Rae JM, Hayes DF, Flockhart DA.; CYP2D6 genotype, antidepressant use, and tamoxifen metabolism during adjuvant breast cancer treatment. J Natl Cancer Inst. 2005 Jan 5;97(1):30-9.; Fuchs WS, Leary WP, van der Meer MJ, Gay S, Witschital K, von Nieciecki A.; Pharmacokinetics and bioavailability of tamoxifen in postmenopausal healthy women. Arzneimittelforschung. 1996 Apr;46(4):418-22.］。対照的に、提唱された固定配合剤を使用してタモキシフェン治療が最初に実施される場合、図１１および１２に示されるように、エンドキシフェンの有効定常濃度が明らかにより早く、すなわち、ちょうど９日後に現れることがＰＢＰＫモデルに基づいて示される。
【００４０】
加えて、タモキシフェンを使用する乳癌治療を開始するために示されるタモキシフェン・エンドキシフェン固定配合剤の利点は、継続的な医薬の摂取の中断という現実において頻繁に起こる状況（ノンコンプライアンスとも呼ばれる）にも変換され得る。そのようなノンコンプライアンスがタモキシフェン患者において知られており、よく記述されている。低コンプライアンスはタモキシフェン治療に対してあり得るより低い反応と関係する［Barron, T.I., et al., Early discontinuation of tamoxifen: a lesson for oncologists. Cancer, 2007. 109(5): p. 832-9.; Dezentje, V.O., et al., Effect of concomitant CYP2D6 inhibitor use and tamoxifen adherence on breast cancer recurrence in early-stage breast cancer. J Clin Oncol, 2010. 28(14): p. 2423-9.; Friese, C.R., et al., Adjuvant endocrine therapy initiation and persistence in a diverse sample of patients with breast cancer. Breast Cancer Res Treat, 2013.; Hershman, D.L., et al., Early discontinuation and nonadherence to adjuvant hormonal therapy in a cohort of 8,769 early-stage breast cancer patients. J Clin Oncol, 2010. 28(27): p. 4120-8.; McCowan, C., et al., Cohort study examining tamoxifen adherence and its relationship to mortality in women with breast cancer. Br J Cancer, 2008.
99(11): p. 1763-8.; Partridge, A.H., Non-adherence to endocrine therapy for breast cancer. Ann Oncol, 2006. 17(2): p. 183-4.; Rae, J.M., et al., Cytochrome P450 2D6 activity predicts discontinuation of tamoxifen therapy in breast cancer patients. Pharmacogenomics J, 2009. 9(4): p. 258-64.; Ruddy, K.J. and A.H. Partridge, Adherence with adjuvant hormonal therapy for breast cancer. Ann Oncol, 2009. 20(3): p. 401-2.; Ziller, V., et al., Adherence to adjuvant endocrine therapy in postmenopausal women with breast cancer. Ann Oncol, 2009. 20(3): p. 431-6.］。
【００４１】
タモキシフェン休薬のイベントでは、タモキシフェンおよびその活性代謝物（したがって、とりわけエンドキシフェンも）の血漿レベルが治療的に有効な閾値の下に低下する。初期のタモキシフェン治療と同様に、図１５〜１８におけるシミュレーションの結果によって示されるように、固定配合剤は、新たに有効濃度まで速く到達するようにここで同様にＣＹＰ２Ｄ６のＥＭおよびＩＭにおいて使用され得る点で有利である。
【００４２】
したがって、本発明はまず、発現した、および／または阻害／誘導されたタンパク質変異体、酵素変異体、受容体変異体または輸送体変異体の量または活性に作用が左右される親物質およびその親物質の１種類以上の潜在的代謝物を含んでなる医薬製剤を提供する。特に、本発明に従う製剤の投与量は遺伝子型特異的方法または表現型特異的方法で定義される。
【００４３】
しかしながら、複数の薬学的有効成分のそのような複合製剤には困難が伴う。主要な困難は、ＣＹＰ２Ｄ６のＰＭおよびＩＭにおける治療的有効定常血漿レベルを確実にする最適なエンドキシフェン用量およびタモキシフェン用量の決定についての困難である。
【００４４】
本発明において、この更なる目的は、例えば、タモキシフェン、４−ヒドロキシタモキシフェン、Ｎ−デスメチルタモキシフェンおよびエンドキシフェンについて結合型生理学的薬物動態（ＰＢＰＫ）モデルの使用に基づく方法を用いて解決された。その方法と対応する市販のモデルＰＫ−Ｓｉｍ（商標）／ＭｏＢｉ（商標）は以下の出願、国際公開第２００７／１４７５３９号、国際公開第０５／１１６８５４号および国際公開第０５／０３３９８２号に記載されており、この点についてのそれらの教示はこれにより組み込まれ、且つ、結合型ＰＢＰＫモデルに基づく方法を開発するために本発明において用いられる。ＣＹＰ２Ｄ６のＥＭおよびＰＭにおけるタモキシフェン、Ｎ−デスメチルタモキシフェン、４−ヒドロキシタモキシフェンおよびエンドキシフェンについての結合型ＰＢＰＫモデルの開発は既に記述されている［Dickschen, K., et al., Physiologically-based pharmacokinetic modeling of tamoxifen and its metabolites in women of different CYP2D6 phenotypes provides new insight into the tamoxifen mass balance. Frontiers in Pharmacology, 2012. 3.］。その方法は後に、例えば、ＣＹＰ２Ｄ６のＰＭおよびＩＭにおけるタモキシフェン用量およびエンドキシフェン用量を最適化するために用いられた。公表されているＣＹＰ２Ｄ６のＰＭモデルパラメーター化と本明細書において追加的に提示されているＣＹＰ２Ｄ６のＩＭパラメーター化との間の唯一の差異はＣＹＰ２Ｄ６酵素活性について使用されている係数である（ＩＭ：０．６２；ＰＭ：０．０１５［Coller, J. K., N. Krebsfaenger, et al. (2002). "The influence of CYP2B6, CYP2C9 and CYP2D6 genotypes on the formation of the potent antioestrogen Z-4-hydroxy-tamoxifen in human liver." Br J Clin Pharmacol 54(2): 157-167.］）。図４はタモキシフェンとその３種類の活性代謝物（Ｎ−デスメチルタモキシフェン、４−ヒドロキシタモキシフェン、エンドキシフェン）についての結合型ＰＢＰＫモデルの一覧図を示す。
【００４５】
したがって、本発明は、発現した、および／または阻害／誘導されたタンパク質変異体、酵素変異体、受容体変異体または輸送体変異体の量または活性にその作用が無関係である親物質とその親物質の少なくとも１種類の代謝物を含んでなる固定用量配合医薬製剤（ｆｉｘｅｄ−ｄｏｓｅ  ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｆｏｒｍａｔｉｏｎ）の調製方法であって、以下の工程：
（ａ）生物、その遺伝子型または表現型、親物質と前記親物質の少なくとも代謝物、前記親物質を単独で入力モジュールに送達する場合には基準遺伝子型または基準表現型についての前記親物質の最適基準定常血漿レベルを入力し、
（ｂ）物質データモジュール、生物データモジュール、遺伝子型データモジュールまたは表現型データモジュール、および生理学的薬物動態モデルを含んでなる算定モジュールであって、前記物質データモジュールが前記物質の生理化学的性質および／または生化学的性質に関するデータを含んでなり、前記生物モジュールが前記生物のコンパートメントに関するデータを含んでなり、且つ、前記遺伝子型データモジュールまたは表現型データモジュールが遺伝子型特異的または表現型特異的データを含んでなる前記算定モジュールに工程（ａ）からのデータを転送し、
（ｃ）前記物質データモジュールから親物質および代謝物特異的データを自動的に選択し、
（ｄ）前記生物データモジュールから入力値（ａ）に基づいて生物特異的データを自動的に選択し、
（ｅ）前記遺伝子型データモジュールまたは表現型データモジュールから遺伝子型特異的または表現型特異的データを自動的に選択し、
（ｆ）前記生理学的薬物動態モデルに工程（ａ）から工程（ｅ）までで選択された前記データを転送し、
（ｇ）前記の基準遺伝子型または基準表現型を参照して前記親物質の最適投与量を前記生理学的薬物動態モデルを用いて算定して、工程（ａ）で入力された前記親物質の最適基準血漿レベルを達成し、
（ｈ）工程（ｇ）で算定された親物質の前記用量を投与する場合において、前記の基準遺伝子型または基準表現型を参照して前記代謝物（Ｎ−デスメチルタモキシフェン、４−ヒドロキシタモキシフェン、エンドキシフェン）の基準定常血漿レベルを算定し、
（ｉ）工程（ｇ）で算定された親物質の前記用量を投与する場合において、前記の対応する基準血漿レベルに関して工程（ａ）で入力された前記の遺伝子型または表現型に起因して低下した前記代謝物の血漿レベルを算定し、
（ｊ）工程（ｈ）からの前記代謝物の前記基準血漿レベルおよび工程（ａ）に由来する前記親物質の前記基準血漿レベルが同時に達成されるために代謝物用量および親物質用量を算定し、
（ｋ）出力モジュールを介して固定用量配合医薬製剤のために前記代謝物用量と前記親物質用量を出力する工程、および／または
（ｌ）医薬を投与するための自動装置に工程（ｊ）で算定された前記用量を転送すること
を含んでなる調製方法をさらに提供する。
【００４６】
本発明において、医薬を投与するための自動装置は、例えば、錠剤、カプセル剤、液剤またはそれらの要素などの剤形を調製するための装置、およびまた、秤、先行技術において公知の単位用量システム、または液体の容積測定もしくは重量測定のための装置などの投与量を測定する装置を意味する。
【００４７】
場合により、前記の算定モジュールは、例えば、錠剤、カプセル剤、液剤、またはそれらの要素などの剤形に関するデータを含んでなる投与モジュールを追加的に有してもよい。そのデータは通常は複合製剤のために即時放出、遅延放出、およびまた、（例えば、重層型有効成分分布による）分化型放出または（例えば、連結造粒による）同時放出などの剤形の放出特性を含んでなる。次に、入力モジュールにおいて剤形が選択的に定義され得、対応する剤形に関するデータが投与モジュールから自動的に選択され、且つ、生理学的薬物動態モデルに転送される。
【００４８】
前記の算定モジュールは、親物質および代謝物の最適医薬用量ならびに、適切な場合は、最適投与計画を算定する。そのモジュールはコンピューター実装ソフトウェアおよびプログラムを実行するために必要なハードウェアからなる。そのハードウェアは通常は市販のＰＣである。そのハードウェアは、内臓キーボードまたはチップカードリーダーを有するラップトップコンピューターの場合のように入力装置に直接的に接続されるか、またはローカルに設定され、入力装置（サーバー）に接続される。原則として、全ての一般的な伝送技術は有線方法でも無線方法でも適切であり、考えられる。携帯型入力モジュールまたはチップカードリーダーを介して入力された患者情報の無線伝送が特に好ましい。
【００４９】
前記のソフトウェアは最適医薬投与量の算定に適切な全ての情報を１またはそれ以上のデータベースにおいて管理することを可能にする。前記の方法の好ましい実施態様では患者特異的用量の算定を実行することも可能である。医薬用量の算定に適切なこの情報は通常は生物特異的データ、物質特異的データ、遺伝子型特異的または表現型特異的データおよび好ましくは投与特異的データに分けられ、好ましくは対応するデータモジュールにおいて自動的に検索可能な状態で保存される。
【００５０】
投薬の個別化に特に適切である好ましい実施態様では、生理的（または人体計測的）情報、病理的情報、適切な場合は、追加的に投与される医薬、いわゆる共投薬に関する情報も同様に患者特異的データとしてデータモジュールに自動的に検索可能な状態で保存される。
【００５１】
前記の物質データは、例えば、親油性、血漿中遊離分画、全血中／血漿中比率、分配係数、膜透過性、分布容積、クリアランス、クリアランス特性、クリアランス率、排泄特性、投与計画、輸送体基質、薬物動態エンドポイントおよび／または薬力学エンドポイント、ならびに薬物副作用を含む。
【００５２】
適切な医薬情報は、より具体的には、（製造業者からの情報による）推奨治療投与量、薬物動態エンドポイントおよび／または薬力学エンドポイント、クリアランス（基準集団または基準個体における血液クリアランスまたは血漿クリアランスとしての総合クリアランス）およびクリアランス特性（肝臓代謝性、胆汁性、腎臓性など）および総合クリアランスに関して個々のプロセスの割合、医薬および／またはその代謝物が１種類以上の活性輸送体／受容体／酵素の基質である場合の活性輸送体／受容体／酵素のカイネティックパラメーター、ならびに、例えば、親油性、血漿中未結合分画、医薬および／またはその代謝物が結合する血漿タンパク質、全血中／血漿中分布係数、または分布容積などの物理化学的および薬物動態学的情報である。
【００５３】
例えば、事例分析研究を通して得ることができる経験的知識もまた同様に物質情報または共投薬に関する情報を有するデータベースの一部であり得る。
【００５４】
適切な生理的または人体計測的および病態生理的情報は、患者特異的情報と同様に、例えば、いずれの場合も年齢、性別、人種、体重、身長、肥満度指数、除脂肪体重、無脂肪体重、遺伝子発現データ、疾患、アレルギー、投薬、腎機能および肝機能である。適切な病態生理的情報は、より具体的には、疾患、アレルギー、腎機能および肝機能である。
【００５５】
共投薬の場合には、全ての投与される追加の医薬に関しての対応する前述の情報が共投薬に関するデータベースの内容である。
【００５６】
最適投与量および、適切な場合は、最適投与計画は、投与される物質（親物質および代謝物）の薬物動態学的および薬力学的挙動をそれらのデータベース中に存在する情報に基づいて算定するための合理的数理モデルを用いて、適切な場合は投与特異的データと組み合わせて物質特異的データ、生物特異的データおよび遺伝子型特異的または表現型特異的データに基づいて算定される。この点について、合理的数理モデルは、例えば、非比例的スケーリング関数または生理学的薬物動態モデルであり得る。
【００５７】
本発明の好ましい実施態様では、生理学的薬物動態／薬力学シミュレーションモデルを用いて個体投与量を算定する。国際公開第２００５／６３３９８２号に詳細に記載される動力学的に作成された生理的シミュレーションモデルが特に好ましい。
【００５８】
国際公開第２００５／６３３９８２号に由来する生理的シミュレーションモデルを用いた時の特別な利点は、複数の医薬の同時投与とそれらの相互作用を動力学的にシミュレーションすることができることである。この点について、「動力学的に」は、相互作用において、２種類の相互作用物質（適切な場合は、２種類より多くの物質も）のカイネティクスが考慮され得ることを意味する。動力学的シミュレーションによって投与計画の最適化が可能になるので、これは、例えば、酵素または輸送体が時間とは無関係に完全または部分的に阻害される静的考察よりも有利である。投与計画のそのような最適化のあり得る結果は、例えば、相互の影響を最小にするために２種類の相互作用物質を投与するときに（日に１回の投与のために）最大で１２時間の間隔を維持することである。
【００５９】
バイエル・テクノロジーサービスＧｍｂＨ社から入手可能なＰＫ−Ｓｉｍ（商標）およびＭｏＢｉ（商標）からなるシステム生物学ソフトウェアパッケージが本発明による方法の実施に特に適切である。
【００６０】
タンパク質阻害または誘導などのプロセスは時間依存的であることが知られており、したがってそのプロセスに基づく相互作用効果も同様に時間依存的である。特定の事例では、これらの動力学的効果は、数日または数週間の時間枠で起こるのだが、治療過程にわたって医薬用量を適合させる必要性を必要とすることがあり得る。相互に影響する医薬を即時投与する場合には、単なる静的考察または取扱者への単なる警告は、先行技術によって知られているように、そのような複雑な動力学的効果と相いれない。
【００６１】
例として、本発明による方法は、異なるＣＹＰ２Ｄ６遺伝子型または表現型を有する乳癌患者におけるタモキシフェン、４−ヒドロキシタモキシフェン、Ｎ−デスメチルタモキシフェンおよびエンドキシフェンという４種類の物質の、タモキシフェン用量に応じた定常血漿レベルをシミュレーションすることができる。おそらく必要であるタモキシフェン用量の調節、および投与量が増加するエンドキシフェン投与についての同時シミュレーションを介して、前記のモデルによってＣＹＰ２Ｄ６のＩＭおよびＰＭにおける２種類の有効成分の最適投与量についての疑問に取り組むことが可能になる。この特定の事例では、定常血漿レベルは薬理学的に重要なパラメーターであり、血漿中濃度の正確な時間推移はここでは二次的なものである。本発明によれば、物質の適切な組合せは通常は遺伝子型または表現型により決定され、その組合せが基準と比較したその遺伝子型または表現型の差異を補填する。
【００６２】
剤形として、日に１回投与される市販の２０ｍｇタモキシフェン錠剤製剤を基準に考えたが、その際、それらの製剤のうちのいずれも製剤を理由として滞らされたり、遅らされたりしていない。そのような剤形は、例えば、どちらの場合も第６．１節にアストラゼネカ社のＮｏｌｖａｄｅｘ（商標）２０ｍｇフィルムコート錠剤またはＲａｔｉｏｐｈａｒｍ社のタモキシフェン−ｒａｔｉｏｐｈａｒｍ（商標）１０ｍｇ／２０ｍｇ／３０ｍｇ錠剤についての製品情報に記載されている。
【００６３】
この例では、ＣＹＰ２Ｄ６のＰＭにおける２０ｍｇのタモキシフェンと３ｍｇのエンドキシフェンからなる組合せによりＣＹＰ２Ｄ６のＥＭにおける２０ｍｇのタモキシフェンの単独投与の場合の血漿レベルと同等のタモキシフェン、Ｎ−デスメチルタモキシフェン、４−ヒドロキシタモキシフェンおよびエンドキシフェンの血漿レベルがもたらされることを示す可能性があった。ＣＹＰ２Ｄ６のＩＭでは、２０ｍｇのタモキシフェンおよび１ｍｇのエンドキシフェンの組合せが最適であることが分かった（図５〜７）。
【００６４】
したがって、本発明は、
１５〜２５ｍｇのタモキシフェンおよび０．２５〜５．０ｍｇのエンドキシフェンを含んでなる固定用量配合医薬製剤を提供する。
より詳細には、本発明は、
ＣＹＰ２Ｄ６のＩＭ患者用の１５〜２５ｍｇのタモキシフェンおよび０．２５〜２．００ｍｇのエンドキシフェンを含んでなる、より具体的には１８〜２２ｍｇのタモキシフェンおよび０．５〜１．５ｍｇのエンドキシフェンを含んでなる、特に好ましくは２０ｍｇのタモキシフェンおよび１．０ｍｇのエンドキシフェンを含んでなる固定用量配合医薬製剤（図８Ａｂ））、ならびに
ＣＹＰ２Ｄ６のＰＭ患者用の１５〜２５ｍｇのタモキシフェンおよび１．０〜５．０ｍｇのエンドキシフェンを含んでなる、より具体的には１８〜２２ｍｇのタモキシフェンおよび２．０〜４．０ｍｇのエンドキシフェンを含んでなる、より具体的には２０ｍｇのタモキシフェンおよび３．０ｍｇのエンドキシフェンを含んでなる固定用量配合医薬製剤（図８Ａｃ））
をさらに提供する。
【００６５】
本発明に従う製剤の追加的な成分は上述の先行技術より明らかである。本発明に従う製剤の調製のために、特に、アストラゼネカ社のＮｏｌｖａｄｅｘ（商標）２０ｍｇフィルムコート錠剤またはＲａｔｉｏｐｈａｒｍ社のタモキシフェン−ｒａｔｉｏｐｈａｒｍ（商標）１０ｍｇ／２０ｍｇ／３０ｍｇ錠剤についての製品情報からの製剤、およびAhmad, A., et al., Endoxifen, a new cornerstone of breast cancer therapy: demonstration of safety, tolerability, and systemic bioavailability in healthy human subjects. Clin Pharmacol Ther, 2010. 88(6): p. 814-7、または米国特許出願公開第２００９／０２９１１３４（Ａ１）号明細書からの製剤が参照される。
【００６６】
乳癌患者においてより高レベルのエンドキシフェン曝露を達成するために、以前はタモキシフェン用量を実験に基づいて増加した。ＣＹＰ２Ｄ６のＥＭでは有効である１日当たり２０ｍｇのタモキシフェンの代わりに、２回の個別の用量として１日当たり最大で４０ｍｇのタモキシフェンがＣＹＰ２Ｄ６のＩＭおよびＰＭに投与された。しかしながら、このかなりの親物質の用量の増加でもＣＹＰ２Ｄ６のＥＭにおいて２０ｍｇのタモキシフェンの治療用量の後に観察されるエンドキシフェン濃度に至らなかった［Irvin, W.J., Jr., et al., Genotype-Guided Tamoxifen Dosing Increases Active Metabolite Exposure in Women With Reduced CYP2D6 Metabolism: A Multicenter Study. J Clin Oncol, 2011. 29(24): p. 3232-9.］。したがって、本記載のタモキシフェンおよびエンドキシフェンの遺伝子型特異的または表現型特異的混合投与の特定の利点は、（科学コミュニティーでは現在普及しているタモキシフェン用量の増加と対照的に）ＣＹＰ２Ｄ６のＩＭおよびＰＭにおけるタモキシフェン曝露がＣＰ２Ｄ６のＥＭと比較してあまり上昇しないことである。
【００６７】
しかしながら、タモキシフェン（および、同様にＣＹＰ２Ｄ６のＰＭおよびＩＭにおけるタモキシフェンおよびエンドキシフェンの普及した非固定用量配合医薬治療）は長期間（通常は５年）にわたって日に１回摂取されなければならないので、可能性がある併用治療の２番目の難しさは、あり得る最良のコンプライアンスを確実にすることの難しさである。薬物治療の場合には、コンプライアンス（および、したがって、治療の成功）は摂取されなくてはならない錠剤の数と共に低下することが知られている。この理由のため、タモキシフェンおよびエンドキシフェンを混合してＦＤＣを形成することは有利である。そこで、ＦＤＣはいずれの場合もＣＹＰ２Ｄ６の遺伝子型または表現型（ＰＭまたはＩＭ）に応じた限定的な用量の２種類の有効成分を単一の剤形（例えば、錠剤またはカプセル剤）の形状で含んでなる。
【００６８】
したがって、本発明のさらに好ましい実施態様はいずれの場合も前述の比率のタモキシフェンおよびエンドキシフェンからなる遺伝子型特異的または表現型特異的固定用量配合剤である。
【００６９】
タモキシフェン／エンドキシフェンの例を用いて示されるアプローチを親物質および１種類（またはそれ以上）の代謝物からなる他の組合せに容易に変換することもでき、その混合物の形成は遺伝子型の特徴または表現型の特徴、および既に上述した「表現型コピー」現象によって影響を受ける。より具体的には、コデイン作用の最適化のためであれば、ＦＤＣ、より正確にはコデインおよびモルヒネ（そのコデインからの変換は同様にＣＹＰ２Ｄ６によって触媒される）からなる遺伝子型特異的または表現型特異的ＦＤＣが適用可能である。
【００７０】
その他の潜在的な候補であれば、例えば、特に、エズロピタント、ドネペジル、クロピドグレル、シクロホスファミド、アザチオプリン、イリノテカン、レフルノミド、カペシタビン、プラスグレル、ベンラファキシン、ロサルタン、トルテロジン、トラマドール、オキシコドン、ヒドロコドン、ドキソルビシン、ミコフェノール酸モフェチル、エストラムスチン、イホスファミド、ゲムシタビン、エトポシド、テルフェナジン、メトトレキサートがある。
【００７１】
親物質および１またはそれ以上の代謝物を含んでなる医薬製剤、好ましくはＦＤＣの本記載の発明は容易に他の有効成分候補に変換され得る。上で詳述したタモキシフェン・エンドキシフェンの例では、ＣＹＰ２Ｄ６のＩＭまたはＰＭ表現型を有する患者におけるタモキシフェンのエンドキシフェンへの不充分な変換が問題である。例として示されるように、固定配合医薬製剤における標準的な用量の親物質とＣＹＰ２Ｄ６のＩＭまたはＣＹＰ２Ｄ６のＰＭ用の遺伝子型特異的または表現型特異的エンドキシフェン用量との組合せによってこの不充分さを補填することができ、且つ、治療応答の差異が取り除かれる。
【００７２】
基本的に、親物質と１またはそれ以上の代謝物からなる遺伝子型特異的または表現型特異的医薬製剤、好ましくはＦＤＣの原理は、多型性の酵素、タンパク質、受容体または輸送体のために１またはそれ以上の活性代謝物に変換される、および／または結合する、および／または輸送される、および／またはそれらの薬力学作用を発生させる全ての親物質に第一に変換され得る。
【００７３】
多型性酵素を介した親物質の活性代謝物への変換のその他の例はクロピドグレルである。クロピドグレルは、その活性代謝物に変換された後に糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体複合体を介したＡＤＰ依存性血小板活性化を阻止し、それにより血液凝固を阻害する。クロピドグレルは特に多型性酵素ＣＹＰ２Ｃ１９を介してその活性代謝物に変換される。ＣＹＰ２Ｃ１９は、顕著な遺伝的多型の影響下にある。したがって、ＣＹＰ２Ｄ６と同様にＣＹＰ２Ｃ１９のＰＭを集団の中に見出すことができる。ここでも、ＣＹＰ２Ｃ１９のＰＭ遺伝子型または表現型を有する患者はクロピドグレルを使用する治療から充分に恩恵を受けないことがあるかもしれないと考えることが合理的である［Simon T, Bhatt DL, Bergougnan L, Farenc C, Pearson K, Perrin L, Vicaut E, Lacreta F, Hurbin F, Dubar M.; Genetic polymorphisms and the impact of a higher clopidogrel dose regimen on active metabolite exposure and antiplatelet response in healthy subjects., Clin Pharmacol Ther. 2011 Aug;90(2):287-95.; Lee JB, Lee KA, Lee KY.; Cytochrome P450 2C19 polymorphism is associated with reduced clopidogrel response in cerebrovascular disease. Yonsei Med J. 2011 Sep;52(5):734-8.; Kazui M, Nishiya Y, Ishizuka T, Hagihara K, Farid NA, Okazaki O, Ikeda T, Kurihara A.; Identification of the human cytochrome P450 enzymes involved in the two oxidative steps in the bioactivation of clopidogrel to its pharmacologically active metabolite. Drug Metab Dispos. 2010 Jan;38(1):92-9.; Savi P, Pereillo JM, Uzabiaga MF, Combalbert J, Picard C, Maffrand JP, Pascal M, Herbert JM.; Identification and biological activity of the active metabolite of clopidogrel. Thromb Haemost. 2000 Nov, 84(5):891-6.; Cervinski MA, Schwab MC, Lefferts JA, Lewis LD, Lebel KA, Tyropolis AM, Pflueger SM, Tsongalis GJ.; Establishment of a CYP2C19 genotyping assay for clinical use. Am J Clin Pathol. 2013 Feb, 139(2):202-7; Frelinger AL 3rd, Lee RD, Mulford DJ, Wu J, Nudurupati S, Nigam A, Brooks JK, Bhatt DL, Michelson AD.; A randomized, 2-period, crossover design study to assess the effects of dexlansoprazole, lansoprazole, esomeprazole, and omeprazole on the steady-state pharmacokinetics and pharmacodynamics of clopidogrel in healthy volunteers. J Am Coll Cardiol. 2012 Apr 3, 59(14):1304-11.; Gong IY, Crown N, Suen CM, Schwarz UI, Dresser GK, Knauer MJ, Sugiyama D, Degorter MK, Woolsey S, Tirona RG, Kim RB.; Clarifying the importance of CYP2C19 and PON1 in the mechanism of clopidogrel bioactivation and in vivo antiplatelet response. Eur Heart J. 2012 Nov, 33(22):2856-2464a.; Mega JL, Hochholzer W, Frelinger AL 3rd, Kluk MJ, Angiolillo DJ, Kereiakes DJ, Isserman S, Rogers WJ, Ruff CT, Contant C, Pencina MJ, Scirica BM, Longtine JA, Michelson AD, Sabatine MS.; Dosing clopidogrel based on CYP2C19 genotype and the effect on platelet reactivity in patients with stable cardiovascular disease. JAMA. 2011 Nov 23, 306(20):2221-8.; Zabalza M, Subirana I, Sala J, Lluis-Ganella C, Lucas G, Tomas M, Masia R, Marrugat J, Brugada R, Elosua R.; Meta-analyses of the association between cytochrome CYP2C19 loss- and gain-of-function polymorphisms and cardiovascular outcomes in patients with coronary artery disease treated with clopidogrel. Heart. 2012 Jan;98(2):100-8.,  Yamamoto K, Hokimoto S, Chitose T, Morita K, Ono T, Kaikita K, Tsujita K, Abe T, Deguchi M, Miyagawa H, Saruwatari J, Sumida H, Sugiyama S, Nakagawa K, Ogawa H., Impact of CYP2C19 polymorphism on residual platelet reactivity in patients with coronary heart disease during antiplatelet therapy. J Cardiol. 2011 Mar;57(2):194-201.; Jin B, Ni HC, Shen W, Li J, Shi HM, Li Y.; Cytochrome P450 2C19 polymorphism is associated with poor clinical outcomes in coronary artery disease patients treated with clopidogrel. Mol Biol Rep. 2011 Mar;38(3):1697-702., Shuldiner AR, O'Connell JR, Bliden KP, Gandhi A, Ryan K, Horenstein RB, Damcott CM, Pakyz R, Tantry US, Gibson Q, Pollin TI, Post W, Parsa A, Mitchell BD, Faraday N, Herzog W, Gurbel PA.; Association of cytochrome P450 2C19 genotype with the antiplatelet effect and clinical efficacy of clopidogrel therapy. JAMA. 2009 Aug 26, 302(8):849-57.; Sibbing D, Stegherr J, Latz W, Koch W, Mehilli J, Dorrler K, Morath T, Schomig A, Kastrati A, von Beckerath N.; Cytochrome P450 2C19 loss-of-function polymorphism and stent thrombosis following percutaneous coronary intervention. Eur Heart J. 2009 Apr, 30(8):916-22.; Hulot JS, Bura A, Villard E, Azizi M, Remones V, Goyenvalle C, Aiach M, Lechat P, Gaussem P.; Cytochrome P450 2C19 loss-of-function polymorphism is a major determinant of clopidogrel responsiveness in healthy subjects. Blood. 2006 Oct 1, 108(7):2244-7.］。この事例では、本発明に従う構想を用いて、ＣＹＰ２Ｃ１９のＰＭにおける活性代謝物の不充分な形成を補填するためにクロピドグレルとその活性代謝物からなる遺伝子型特異的または表現型特異的医薬製剤、好ましくはＦＤＣを算定することも可能である。
【００７４】
最適基準定常血漿レベルを決定するためには、測定されたデータか、または基準用量の入力後に血漿レベルを算定することができるＰＫ−Ｓｉｍ（商標）およびＭｏＢｉ（商標）などの薬物動態モデルのどちらかを用いることが可能である。
【００７５】
さらに、親物質および１またはそれ以上の代謝物からなる遺伝子型特異的または表現型特異的医薬製剤、好ましくはＦＤＣの原理は、阻害または誘導され得る酵素、タンパク質、受容体または輸送体によって１種類以上の活性代謝物に変換される、および／または結合する、および／または輸送される、および／またはそれらの薬力学作用を発生させる全ての親物質に変換され得る。
【００７６】
タモキシフェンおよびＣＹＰ２Ｄ６阻害剤パロキセチンを例として用いて既に上で詳述したように、その全作用を発生させるために酵素を介して活性代謝物に変換されなければならない医薬成分Ａとその酵素を阻害する医薬成分Ｂの必要な同時投与によって、実際に患者をＥＭ遺伝子型または表現型からＰＭ遺伝子型または表現型に転換することができる。医学的に指示されたパロキセチンの同時投与の結果として、その患者は実際にＣＹＰ２Ｄ６のＰＭに変換され、それによってその患者はより少ないタモキシフェンをエンドキシフェンに変換することになり得る。上で詳述した構想を用いて、ここでも同様に、パロキセチンによって引き起こされたＣＹＰ２Ｄ６の阻害に起因するタモキシフェンからの不充分なエンドキシフェン形成を補填することができる、タモキシフェンおよびエンドキシフェンからなる遺伝子型特異的または表現型特異的医薬製剤、好ましくはＦＤＣを算定することが可能である。
【００７７】
同様に、本発明による構想は、必要な医学的に指示されたクロピドグレルおよび競合性ＣＹＰ２Ｃ１９阻害剤オメプラゾールの同時投与の場合にも適用可能である。その結果としてのクロピドグレルのその活性代謝物への変換の低下も同様に、上で詳述した構想と方法を用いて、クロピドグレルおよびその活性代謝物からなる遺伝子型特異的または表現型特異的医薬製剤、好ましくはＦＤＣを算定することにより補填され得る。
【００７８】
上で説明した構想はまた、同一または異なる酵素またはタンパク質または受容体または輸送体をそれらの活性に関して追加的に低下／上昇する遺伝的多型および酵素阻害および／または酵素誘導の組合せを補填することも可能である。このことは、ＣＹＰ２Ｄ６のＰＭ遺伝子型または表現型を有する患者であって、タモキシフェン治療を受けており、追加的にパロキセチンの投与を必要とする患者を例として用いることにより代表的に説明される。ＣＹＰ２Ｄ６を介したタモキシフェンからのエンドキシフェンの形成に対する効果を上で詳述した原理により考慮することができ、タモキシフェンとエンドキシフェンからなる最適遺伝子型特異的または表現型特異的医薬製剤、好ましくはＦＤＣを算定することができる。同様に、このこともクロピドグレル治療を受けているＣＹＰ２Ｃ１９のＰＭ遺伝子型または表現型を有する患者であって、今ではオメプラゾールの投与を必要とする患者を例として用いて理解され得る。
【図面の簡単な説明】
【００７９】
本願の図面はタモキシフェン治療の本発明の構想を例示し、且つ、例として本発明による方法によりＰＫ−Ｓｉｍ（商標）を使用するタモキシフェン／エンドキシフェンＦＤＣ用量決定の結果を示すが、本構想はその例に限定されない。
【図１】ヒトにおけるタモキシフェンの複雑な生体内変化スキームの抜粋を示す図である。約９０％のタモキシフェンがＮ−デスメチルタモキシフェンに代謝され、約７％が４−ヒドロキシタモキシフェンに代謝される。エンドキシフェンは独占的に多型性チトクロームＰ４５０（ＣＹＰ）２Ｄ６を介してＮ−デスメチルタモキシフェンから形成される。タモキシフェンからの４−ヒドロキシタモキシフェンの形成は約５０％の程度まで多型性ＣＹＰ２Ｄ６を介して起こる。したがって、ＣＹＰ２Ｄ６は非常に重要なエンドキシフェン形成工程に大いに関与する。［Coller, J. K., N. Krebsfaenger, et al. (2002). "The influence of CYP2B6, CYP2C9 and CYP2D6 genotypes on the formation of the potent antioestrogen Z-4-hydroxy-tamoxifen in human liver." Br J Clin Pharmacol 54(2): 157-167.; Desta, Z., B. A. Ward, et al. (2004). "Comprehensive evaluation of tamoxifen sequential biotransformation by the human cytochrome P450 system in vitro: prominent roles for CYP3A and CYP2D6." J Pharmacol Exp Ther 310(3): 1062-1075.; Kaku, T., K. Ogura, et al. (2004). "Quaternary ammonium-linked glucuronidation of tamoxifen by human liver microsomes and UDP-glucuronosyltransferase 1A4." Biochem Pharmacol 67(11): 2093-2102.; Murdter, T. E., W. Schroth, et al. (2011). "Activity levels of tamoxifen metabolites at the estrogen receptor and the impact of genetic polymorphisms of phase I and II enzymes on their concentration levels in plasma." Clin Pharmacol Ther 89(5): 708-717.; Nishiyama, T., K. Ogura, et al. (2002). "Reverse geometrical selectivity in glucuronidation and sulfation of cis- and trans-4-hydroxytamoxifens by human liver UDP-glucuronosyltransferases and sulfotransferases." Biochem Pharmacol 63(10): 1817-1830.; Sun, D., G. Chen, et al. (2006). "Characterization of tamoxifen and 4-hydroxytamoxifen glucuronidation by human UGT1A4 variants." Breast Cancer Res 8(4): R50.; Sun, D., A. K. Sharma, et al. (2007). "Glucuronidation of active tamoxifen metabolites by the human UDP glucuronosyltransferases." Drug Metab Dispos 35(11): 2006-2014.］
【図２】ＣＹＰ２Ｄ６高代謝群（ＥＭ）、中間代謝群（ＩＭ）または低代謝群（ＰＭ）の表現型を有する患者におけるタモキシフェン治療の状況でのエンドキシフェンのチトクロームＰ４５０（ＣＹＰ）２Ｄ６遺伝子型依存的または表現型依存的定常濃度を示す図である。エンドキシフェン濃度の遺伝子量効果が明らかである。２種類の機能性ＣＹＰ２Ｄ６アレルを有する患者（ＥＭ）が１種類のＣＹＰ２Ｄ６機能性アレルしか有しない患者（ＩＭ）または機能性ＣＹＰ２Ｄ６アレルを有しない患者（ＰＭ）よりも明らかに高レベルのエンドキシフェン曝露を示す。［図は（左上から右下まで）： Kiyotani, K., T. Mushiroda, et al. (2010). "Significant effect of polymorphisms in CYP2D6 and ABCC2 on clinical outcomes of adjuvant tamoxifen therapy for breast cancer patients." J Clin Oncol 28(8): 1287-1293.; Murdter, T. E., W. Schroth, et al. (2011). "Activity levels of tamoxifen metabolites at the estrogen receptor and the impact of genetic polymorphisms of phase I and II enzymes on their concentration levels in plasma." Clin Pharmacol Ther 89(5): 708-717.; Lim, J. S., X. A. Chen, et al. (2011). "Impact of CYP2D6, CYP3A5, CYP2C9 and CYP2C19 polymorphisms on tamoxifen pharmacokinetics in Asian breast cancer patients." Br J Clin Pharmacol 71(5): 737-750.; Lim, H. S., H. Ju Lee, et al. (2007). "Clinical implications of CYP2D6 genotypes predictive of tamoxifen pharmacokinetics in metastatic breast cancer." J Clin Oncol 25(25): 3837-3845.;  Borges, S., Z. Desta, et al. (2006). "Quantitative effect of CYP2D6 genotype and inhibitors on tamoxifen metabolism: implication for optimization of breast cancer treatment." Clin Pharmacol Ther 80(1): 61-74.; Jin, Y., Z. Desta, et al. (2005). "CYP2D6 Genotype, Antidepressant Use, and Tamoxifen Metabolism During Adjuvant Breast Cancer Treatment." Journal of the National Cancer Institute 97(1): 30-39.より］
【図３】チトクロームＰ４５０（ＣＹＰ）２Ｄ６高代謝群（ＥＭ）、中間代謝群（ＩＭ）、または低代謝群（ＰＭ）の遺伝子型または表現型に応じたタモキシフェン治療を受けている乳癌患者の無再発生存曲線（カプラン・マイヤー曲線）を示す図である。［図は（グループ１から３まで）： Schroth, W., M. P. Goetz, et al. (2009). "Association between CYP2D6 polymorphisms and outcomes among women with early stage breast cancer treated with tamoxifen." JAMA 302(13): 1429-1436.; Goetz, M. P., S. K. Knox, et al. (2007). "The impact of cytochrome P450 2D6 metabolism in women receiving adjuvant tamoxifen." Breast Cancer Res Treat 101(1): 113-121.; Goetz, M. P., J. M. Rae, et al. (2005). "Pharmacogenetics of tamoxifen biotransformation is associated with clinical outcomes of efficacy and hot flashes." J Clin Oncol 23(36): 9312-9318.より］
【図４】親物質であるタモキシフェンの投与後のＮ−デスメチルタモキシフェン、４−ヒドロキシタモキシフェンおよびエンドキシフェンのチトクロームＰ４５０（ＣＹＰ）２Ｄ６遺伝子型特異的または表現型特異的形成をシミュレーションするための、またはＣＹＰ２Ｄ６遺伝子型または表現型に応じたタモキシフェンおよびエンドキシフェンの同時投与ならびに結果的に生じる血清中濃度をシミュレーションするための、ＰＫ−Ｓｉｍ（商標）において使用される結合型生理学的薬物動態（ＰＢＰＫ）モデルのコンパートメントの一覧図を示す図である。肝臓の細胞内コンパートメントでは、タモキシフェンはＮ−デスメチルタモキシフェンおよび４−ヒドロキシタモキシフェンを生じ、それでタモキシフェンＰＢＰＫモデルはそれらの２種類の代謝物の発生機能として作用する。同様に、二次代謝物エンドキシフェンはＮ−デスメチルタモキシフェンおよび４−ヒドロキシタモキシフェンのＰＢＰＫモデルの細胞内コンパートメント中で生じる。
【図５Ａ】ＣＹＰ２Ｄ６高代謝群、中間代謝群および低代謝群（ＥＭ／ＩＭ／ＰＭ）の遺伝子型集団または表現型集団におけるタモキシフェン（ＴＡＭ）、Ｎ−デスメチルタモキシフェン（ＮＤＭ）、４−ヒドロキシタモキシフェン（４ＯＨ）、エンドキシフェン（ＥＮＤ）についての結合型ＰＢＰＫモデルを示す図である。チトクロームＰ４５０（ＣＹＰ）２Ｄ６高代謝群（ＥＭ）、中間代謝群（ＩＭ）および低代謝群（ＰＭ）の遺伝子型または表現型のヨーロッパ人女性の集団例における１年にわたる２０ｍｇのタモキシフェンの日に１回の投与の後のタモキシフェン、Ｎ−デスメチルタモキシフェン、４−ヒドロキシタモキシフェンおよびエンドキシフェンの定常血漿中濃度。箱ひげ図は各集団の第５百分位数、第２５百分位数、第５０百分位数、第７５百分位数、および第９５百分位数を示す。記号はモデル確認のための実験データを表す［左から右まで: Gjerde, J. Geisler, et al. (2010). "Associations between tamoxifen, estrogens, and FSH serum levels during steady state tamoxifen treatment of postmenopausal women with breast cancer." BMC Cancer 10: 313.; Gjerde, J., M. Hauglid, et al. (2008). "Effects of CYP2D6 and SULT1A1 genotypes including SULT1A1 gene copy number on tamoxifen metabolism." Ann Oncol 19(1): 56-61.; Madlensky, L., L. Natarajan, et al. (2011). "Tamoxifen metabolite concentrations, CYP2D6 genotype, and breast cancer outcomes." Clin Pharmacol Ther 89(5): 718-725.; Murdter, T. E., W. Schroth, et al. (2011). "Activity levels of tamoxifen metabolites at the estrogen receptor and the impact of genetic polymorphisms of phase I and II enzymes on their concentration levels in plasma." Clin Pharmacol Ther 89(5): 708-717.; Irvin, W. J., Jr., C. M. Walko, et al. (2011). "Genotype-Guided Tamoxifen Dosing Increases Active Metabolite Exposure in Women With Reduced CYP2D6 Metabolism: A Multicenter Study." J Clin Oncol 29(24): 3232-3239.］。
【図５Ｂ】別の描写を示す図である。
【図６Ａ】ＣＹＰ２Ｄ６のＩＭ患者におけるタモキシフェンとの同時投与のための、本発明による方法によりＰＫ−Ｓｉｍ（商標）を用いるエンドキシフェン用量決定の結果を示す図である。図６Ａは、ＣＹＰ２Ｄ６のＥＭ遺伝子型または表現型を有する患者に由来する実験データと比較する、チトクロームＰ４５０（ＣＹＰ）２Ｄ６高代謝群（ＥＭ）または中間代謝群（ＩＭ）の遺伝子型または表現型を有するヨーロッパ人の患者の集団例における１年にわたる毎日の２０ｍｇのタモキシフェンの日に１回の投与の後のタモキシフェン（ＴＡＭ）、Ｎ−デスメチルタモキシフェン（ＮＤＭ）、４−ヒドロキシタモキシフェン（４ＯＨ）およびエンドキシフェン（ＥＮＤ）の定常血漿中濃度を示す。追加として、１年にわたる２０ｍｇのタモキシフェンおよび０．５ｍｇまたは１ｍｇまたは１．５ｍｇのエンドキシフェンの日に１回の同時投与の後のＣＹＰ２Ｄ６のＩＭ遺伝子型または表現型を有するヨーロッパ人の患者の集団例におけるタモキシフェン、Ｎ−デスメチルタモキシフェン、４−ヒドロキシタモキシフェンおよびエンドキシフェンの定常血漿中濃度。２０ｍｇのタモキシフェンおよび１ｍｇのエンドキシフェンを受容したＣＹＰ２Ｄ６のＩＭ患者は１年にわたって２０ｍｇのタモキシフェンを日に１回受容したＣＹＰ２Ｄ６のＥＭ患者のエンドキシフェン濃度と同等の濃度を示した。［右から左まで: Gjerde, J. Geisler, et al. (2010). "Associations between tamoxifen, estrogens, and FSH serum levels during steady state tamoxifen treatment of postmenopausal women with breast cancer." BMC Cancer 10: 313.; Gjerde, J., M. Hauglid, et al. (2008). "Effects of CYP2D6 and SULT1A1 genotypes including SULT1A1 gene copy number on tamoxifen metabolism." Ann Oncol 19(1): 56-61.; Madlensky, L., L. Natarajan, et al. (2011). "Tamoxifen metabolite concentrations, CYP2D6 genotype, and breast cancer outcomes." Clin Pharmacol Ther 89(5): 718-725.; Murdter, T. E., W. Schroth, et al. (2011). "Activity levels of tamoxifen metabolites at the estrogen receptor and the impact of genetic polymorphisms of phase I and II enzymes on their concentration levels in plasma." Clin Pharmacol Ther 89(5): 708-717.; Irvin, W. J., Jr., C. M. Walko, et al. (2011). "Genotype-Guided Tamoxifen Dosing Increases Active Metabolite Exposure in Women With Reduced CYP2D6 Metabolism: A Multicenter Study." J Clin Oncol 29(24): 3232-3239］
【図６Ｂ】別の描写を示す図である。１年にわたる２０ｍｇのタモキシフェンの日に１回の投与の後のＣＹＰ２Ｄ６のＥＭ遺伝子型または表現型を有するヨーロッパ人の患者におけるタモキシフェン（ＴＡＭ）、Ｎ−デスメチルタモキシフェン（ＮＤＭ）、４−ヒドロキシタモキシフェン（４ＯＨ）およびエンドキシフェン（ＥＮＤ）の測定された定常トラフ血漿中濃度であって、中央値（濃灰色の線）と共に灰色の帯（第５百分位数〜第９５百分位数）として示される濃度が比較として機能する。２０ｍｇのタモキシフェンおよび１ｍｇのエンドキシフェンを受容したＣＹＰ２Ｄ６のＩＭ患者は１年にわたって２０ｍｇのタモキシフェンを日に１回受容したＣＹＰ２Ｄ６のＥＭ患者のエンドキシフェン濃度と同等の濃度を示した。
【図７Ａ】ＣＹＰ２Ｄ６のＰＭ患者におけるタモキシフェンの日に１回の同時投与のための、本発明による方法によりＰＫ−Ｓｉｍ（商標）を用いるエンドキシフェン用量決定の結果を示す図である。図７Ａは、ＣＹＰ２Ｄ６のＥＭ遺伝子型または表現型を有する患者に由来する実験データと比較する、チトクロームＰ４５０（ＣＹＰ）２Ｄ６高代謝群（ＥＭ）または低代謝群（ＰＭ）の遺伝子型または表現型を有するヨーロッパ人の患者の集団例における１年にわたる２０ｍｇのタモキシフェンの日に１回の投与の後のタモキシフェン（ＴＡＭ）、Ｎ−デスメチルタモキシフェン（ＮＤＭ）、４−ヒドロキシタモキシフェン（４ＯＨ）およびエンドキシフェン（ＥＮＤ）の定常血漿中濃度を示す。追加として、１年にわたる２０ｍｇのタモキシフェンおよび１ｍｇまたは２ｍｇまたは３ｍｇまたは４ｍｇのエンドキシフェンの同時投与の後のＣＹＰ２Ｄ６のＰＭ遺伝子型または表現型を有するヨーロッパ人の患者の集団例におけるタモキシフェン、Ｎ−デスメチルタモキシフェン、４−ヒドロキシタモキシフェンおよびエンドキシフェンの定常血漿中濃度。２０ｍｇのタモキシフェンおよび３ｍｇのエンドキシフェンを受容したＣＹＰ２Ｄ６のＰＭ患者は１年にわたって２０ｍｇのタモキシフェンを日に１回受容したＣＹＰ２Ｄ６のＥＭ患者のエンドキシフェン濃度と同等の濃度を示した。［右から左まで： Gjerde, J. Geisler, et al. (2010). "Associations between tamoxifen, estrogens, and FSH serum levels during steady state tamoxifen treatment of postmenopausal women with breast cancer." BMC Cancer 10: 313.; Gjerde, J., M. Hauglid, et al. (2008). "Effects of CYP2D6 and SULT1A1 genotypes including SULT1A1 gene copy number on tamoxifen metabolism." Ann Oncol 19(1): 56-61.; Madlensky, L., L. Natarajan, et al. (2011). "Tamoxifen metabolite concentrations, CYP2D6 genotype, and breast cancer outcomes." Clin Pharmacol Ther 89(5): 718-725.; Murdter, T. E., W. Schroth, et al. (2011). "Activity levels of tamoxifen metabolites at the estrogen receptor and the impact of genetic polymorphisms of phase I and II enzymes on their concentration levels in plasma." Clin Pharmacol Ther 89(5): 708-717.; Irvin, W. J., Jr., C. M. Walko, et al. (2011). "Genotype-Guided Tamoxifen Dosing Increases Active Metabolite Exposure in Women With Reduced CYP2D6 Metabolism: A Multicenter Study." J Clin Oncol 29(24): 3232-3239.］
【図７Ｂ】別の描写を示す図である。１年にわたる２０ｍｇのタモキシフェンの日に１回の投与の後のＣＹＰ２Ｄ６のＥＭ遺伝子型または表現型を有するヨーロッパ人の患者におけるタモキシフェン（ＴＡＭ）、Ｎ−デスメチルタモキシフェン（ＮＤＭ）、４−ヒドロキシタモキシフェン（４ＯＨ）およびエンドキシフェン（ＥＮＤ）の前もって測定された定常トラフ血漿中濃度であって、中央値（濃灰色の線）と共に灰色の帯（第５百分位数〜第９５百分位数）として示される濃度が比較として機能する。２０ｍｇのタモキシフェンおよび３ｍｇのエンドキシフェンを受容したＣＹＰ２Ｄ６のＰＭ患者は１年にわたって２０ｍｇのタモキシフェンを日に１回受容したＣＹＰ２Ｄ６のＥＭ患者のエンドキシフェン濃度と同等の濃度を示した。
【図８】遺伝子型−または表現型に基づくタモキシフェンおよびエンドキシフェンの遊離配合剤（ｌｏｏｓｅ  ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）（Ａ）またはＦＤＣ（Ｂ）としての投与を示す図である。
【図９】ＰＫ−Ｓｉｍ（商標）のモジュール式設計の一覧図を示す図である。
【図１０】ＰＫ−Ｓｉｍ（商標）のモジュール式設計の一覧図を示す図である。  図１１〜図１４は、ＣＹＰ２Ｄ６のＥＭおよびＩＭのためのＰＢＰＫモデルを用いて体系的に研究された２０ｍｇのタモキシフェンと３ｍｇのエンドキシフェンからなる複合薬を使用する初期の乳癌治療のエンドキシフェンの定常濃度への到達に対する影響を示す。
【図１１】ＣＹＰ２Ｄ６のＥＭ患者におけるタモキシフェンおよびエンドキシフェンの同時投与のための、本発明による方法によりＰＫ−Ｓｉｍ（商標）を用いる負荷用量試験の結果を示す図である。図１１は、チトクロームＰ４５０（ＣＹＰ）２Ｄ６高代謝群（ＥＭ）遺伝子型または表現型を有するヨーロッパ人の患者における２０ｍｇのタモキシフェンおよび３ｍｇのエンドキシフェンの日に１回の同時投与の後のタモキシフェン（ＴＡＭ）、Ｎ−デスメチルタモキシフェン（ＮＤＭ）、４−ヒドロキシタモキシフェン（４ＯＨ）およびエンドキシフェン（ＥＮＤ）のトラフ血漿中濃度を示す。１年にわたる２０ｍｇのタモキシフェンの日に１回の投与の後のＣＹＰ２Ｄ６のＥＭ遺伝子型または表現型を有するヨーロッパ人の患者におけるタモキシフェン（ＴＡＭ）、Ｎ−デスメチルタモキシフェン（ＮＤＭ）、４−ヒドロキシタモキシフェン（４ＯＨ）およびエンドキシフェン（ＥＮＤ）の前もって測定された定常トラフ血漿中濃度であって、中央値（濃灰色の線）と共に灰色の帯（第５百分位数〜第９５百分位数）として示される濃度が比較として機能する。エンドキシフェン濃度の中央トラフレベルが、標準的治療を受けてＣＹＰ２Ｄ６のＥＭ遺伝子型または表現型を有するヨーロッパ人の患者からなる集団例における中央トラフレベルのエンドキシフェン濃度を初めて超える日の前日をこの事例では９日目の時点と理解した。
【図１２】ＣＹＰ２Ｄ６のＥＭ患者におけるタモキシフェンおよびエンドキシフェンの同時投与のための、本発明による方法によりＰＫ−Ｓｉｍ（商標）を用いる負荷用量制御試験の結果を示す図である。図１２は、チトクロームＰ４５０（ＣＹＰ）２Ｄ６高代謝群（ＥＭ）遺伝子型または表現型を有するヨーロッパ人の患者における２０ｍｇのタモキシフェンの日に１回の同時投与の後のタモキシフェン（ＴＡＭ）、Ｎ−デスメチルタモキシフェン（ＮＤＭ）、４−ヒドロキシタモキシフェン（４ＯＨ）およびエンドキシフェン（ＥＮＤ）のトラフ血漿中濃度を示す。１年にわたる２０ｍｇのタモキシフェンの日に１回の投与の後のＣＹＰ２Ｄ６のＥＭ遺伝子型または表現型を有するヨーロッパ人の患者におけるタモキシフェン（ＴＡＭ）、Ｎ−デスメチルタモキシフェン（ＮＤＭ）、４−ヒドロキシタモキシフェン（４ＯＨ）およびエンドキシフェン（ＥＮＤ）の前もって測定された定常トラフ血漿中濃度であって、中央値（濃灰色の線）と共に灰色の帯（第５百分位数〜第９５百分位数）として示される濃度が比較として機能する。エンドキシフェン濃度の中央トラフレベルが、標準的治療を受けてＣＹＰ２Ｄ６のＥＭ遺伝子型または表現型を有するヨーロッパ人の患者からなる集団例における中央トラフレベルのエンドキシフェン濃度に初めて到達する日の前日をこの事例では１２０日目の時点と理解した。
【図１３】ＣＹＰ２Ｄ６のＩＭ患者におけるタモキシフェンおよびエンドキシフェンの同時投与のための、本発明による方法によりＰＫ−Ｓｉｍ（商標）を用いる負荷用量試験の結果を示す図である。図１３は、チトクロームＰ４５０（ＣＹＰ）２Ｄ６中間代謝群（ＩＭ）遺伝子型または表現型を有するヨーロッパ人の患者における２０ｍｇのタモキシフェンおよび３ｍｇのエンドキシフェンの日に１回の同時投与の後のタモキシフェン（ＴＡＭ）、Ｎ−デスメチルタモキシフェン（ＮＤＭ）、４−ヒドロキシタモキシフェン（４ＯＨ）およびエンドキシフェン（ＥＮＤ）のトラフ血漿中濃度を示す。１年にわたる２０ｍｇのタモキシフェンの日に１回の投与の後のＣＹＰ２Ｄ６のＥＭ遺伝子型または表現型を有するヨーロッパ人の患者におけるタモキシフェン（ＴＡＭ）、Ｎ−デスメチルタモキシフェン（ＮＤＭ）、４−ヒドロキシタモキシフェン（４ＯＨ）およびエンドキシフェン（ＥＮＤ）の前もって測定された定常トラフ血漿中濃度であって、中央値（濃灰色の線）と共に灰色の帯（第５百分位数〜第９５百分位数）として示される濃度が比較として機能する。エンドキシフェン濃度の中央トラフレベルが、標準的治療を受けてＣＹＰ２Ｄ６のＥＭ遺伝子型または表現型を有するヨーロッパ人の患者からなる集団例における中央トラフレベルのエンドキシフェン濃度を初めて超える日の前日をこの事例では１３日目の時点と理解した。
【図１４】ＣＹＰ２Ｄ６のＩＭ患者におけるタモキシフェンおよびエンドキシフェンの同時投与のための、本発明による方法によりＰＫ−Ｓｉｍ（商標）を用いる負荷用量制御試験の結果を示す図である。図１４は、チトクロームＰ４５０（ＣＹＰ）２Ｄ６中間代謝群（ＩＭ）遺伝子型または表現型を有するヨーロッパ人の患者における２０ｍｇのタモキシフェンおよび１ｍｇのエンドキシフェンの日に１回の同時投与の後のタモキシフェン（ＴＡＭ）、Ｎ−デスメチルタモキシフェン（ＮＤＭ）、４−ヒドロキシタモキシフェン（４ＯＨ）およびエンドキシフェン（ＥＮＤ）のトラフ血漿中濃度を示す。１年にわたる２０ｍｇのタモキシフェンの日に１回の投与の後のＣＹＰ２Ｄ６のＥＭ遺伝子型または表現型を有するヨーロッパ人の患者におけるタモキシフェン（ＴＡＭ）、Ｎ−デスメチルタモキシフェン（ＮＤＭ）、４−ヒドロキシタモキシフェン（４ＯＨ）およびエンドキシフェン（ＥＮＤ）の前もって測定された定常トラフ血漿中濃度であって、中央値（濃灰色の線）と共に灰色の帯（第５百分位数〜第９５百分位数）として示される濃度が比較として機能する。エンドキシフェン濃度の中央トラフレベルが、標準的治療を受けてＣＹＰ２Ｄ６のＥＭ遺伝子型または表現型を有するヨーロッパ人の患者からなる集団例における中央トラフレベルのエンドキシフェン濃度に初めて到達する日の前日をこの事例では６７日目の時点と理解した。  まとめると、ＣＹＰ２Ｄ６のＥＭにおける２０ｍｇのタモキシフェンの投与またはＩＭにおける本発明に従う２０ｍｇのタモキシフェンおよび１ｍｇのエンドキシフェンの投与とＣＹＰ２Ｄ６のＥＭまたはＩＭにおける２０ｍｇのタモキシフェンおよび３ｍｇのエンドキシフェンの本発明に従う投与との間の直接比較により、（ＥＭについては２０ｍｇのタモキシフェンからなり、本発明に従うと２０ｍｇのタモキシフェンおよび１ｍｇのエンドキシフェンからなる）標準的な用量よりも（２０ｍｇのタモキシフェンおよび３ｍｇのエンドキシフェンからなる）ＦＤＣの投与によってかなり早く、平均して約１１１日または５４日早くエンドキシフェン定常濃度に達することが明らかに示される。  図１５から図１８はノンコンプライアンス研究におけるシミュレーションを示す。次のシナリオがシミュレートされた。
【図１５】ＣＹＰ２Ｄ６のＥＭ患者におけるタモキシフェンおよびエンドキシフェンの同時投与のための、本発明による方法によりＰＫ−Ｓｉｍ（商標）を用いるコンプライアンス用量試験の結果を示す図である。図１５は、チトクロームＰ４５０（ＣＹＰ）２Ｄ６高代謝群（ＥＭ）遺伝子型または表現型を有するヨーロッパ人の患者における６か月間の２０ｍｇのタモキシフェンの日に１回の投与ならびに、２週間、４週間、８週間、および１２週間の期間の休薬の後のタモキシフェン（ＴＡＭ）、Ｎ−デスメチルタモキシフェン（ＮＤＭ）、４−ヒドロキシタモキシフェン（４ＯＨ）およびエンドキシフェン（ＥＮＤ）のトラフ血漿中濃度を示す。この後に２０ｍｇのタモキシフェンと３ｍｇのエンドキシフェンの日に１回の同時投与が続いた。１年にわたる２０ｍｇのタモキシフェンの日に１回の投与の後のＣＹＰ２Ｄ６のＥＭ遺伝子型または表現型を有するヨーロッパ人の患者におけるタモキシフェン（ＴＡＭ）、Ｎ−デスメチルタモキシフェン（ＮＤＭ）、４−ヒドロキシタモキシフェン（４ＯＨ）およびエンドキシフェン（ＥＮＤ）の前もって測定された定常トラフ血漿中濃度であって、中央値（濃灰色の線）と共に灰色の帯（第５百分位数〜第９５百分位数）として示される濃度が比較として機能する。エンドキシフェン濃度の中央トラフレベルが、標準的治療を受けてＣＹＰ２Ｄ６のＥＭ遺伝子型または表現型を有するヨーロッパ人の患者からなる集団例における中央トラフレベルのエンドキシフェン濃度を初めて超える日の前日をこの事例では２週間の休薬の場合はＦＤＣ摂取の開始から２日目、４週間の休薬の場合はＦＤＣ摂取の開始から３日目、８週間の休薬の場合はＦＤＣ摂取の開始から７日目、および１２週間の休薬の場合はＦＤＣ摂取の開始から９日目の時点と理解した。
【図１６】ＣＹＰ２Ｄ６のＥＭ患者におけるタモキシフェンおよびエンドキシフェンの同時投与のための、本発明による方法によりＰＫ−Ｓｉｍ（商標）を用いるコンプライアンス用量制御試験の結果を示す図である。図１６は、チトクロームＰ４５０（ＣＹＰ）２Ｄ６高代謝群（ＥＭ）遺伝子型または表現型を有するヨーロッパ人の患者における６か月間の２０ｍｇのタモキシフェンの日に１回の投与ならびに、２週間、４週間、８週間、および１２週間の期間の休薬の後のタモキシフェン（ＴＡＭ）、Ｎ−デスメチルタモキシフェン（ＮＤＭ）、４−ヒドロキシタモキシフェン（４ＯＨ）およびエンドキシフェン（ＥＮＤ）のトラフ血漿中濃度を示す。この後に２０ｍｇのタモキシフェンの日に１回の投与が続いた。１年にわたる２０ｍｇのタモキシフェンの日に１回の投与の後のＣＹＰ２Ｄ６のＥＭ遺伝子型または表現型を有するヨーロッパ人の患者におけるタモキシフェン（ＴＡＭ）、Ｎ−デスメチルタモキシフェン（ＮＤＭ）、４−ヒドロキシタモキシフェン（４ＯＨ）およびエンドキシフェン（ＥＮＤ）の前もって測定された定常トラフ血漿中濃度であって、中央値（濃灰色の線）と共に灰色の帯（第５百分位数〜第９５百分位数）として示される濃度が比較として機能する。エンドキシフェン濃度の中央トラフレベルが、標準的治療を受けてＣＹＰ２Ｄ６のＥＭ遺伝子型または表現型を有するヨーロッパ人の患者からなる集団例における中央トラフレベルのエンドキシフェン濃度に初めて到達する日の前日をこの事例では２週間の休薬の場合はＦＤＣ摂取の開始から２６９日目、４週間の休薬の場合はＦＤＣ摂取の開始から３３４日目、８週間の休薬の場合はＦＤＣ摂取の開始から３３６日目以降、および１２週間の休薬の場合はＦＤＣ摂取の開始から３３６日目以降の時点と理解した。
【図１７】ＣＹＰ２Ｄ６のＩＭ患者におけるタモキシフェンおよびエンドキシフェンの同時投与のための、本発明による方法によりＰＫ−Ｓｉｍ（商標）を用いるコンプライアンス用量試験の結果を示す図である。図１７は、チトクロームＰ４５０（ＣＹＰ）２Ｄ６中間代謝群（ＩＭ）遺伝子型または表現型を有するヨーロッパ人の患者における６か月間の２０ｍｇのタモキシフェンおよび１ｍｇのエンドキシフェンの日に１回の同時投与ならびに２週間、４週間、８週間、および１２週間の期間の休薬の後のタモキシフェン（ＴＡＭ）、Ｎ−デスメチルタモキシフェン（ＮＤＭ）、４−ヒドロキシタモキシフェン（４ＯＨ）およびエンドキシフェン（ＥＮＤ）のトラフ血漿中濃度を示す。この後に２０ｍｇのタモキシフェンと３ｍｇのエンドキシフェンの日に１回の同時投与が続いた。１年にわたる２０ｍｇのタモキシフェンの日に１回の投与の後のＣＹＰ２Ｄ６のＥＭ遺伝子型または表現型を有するヨーロッパ人の患者におけるタモキシフェン（ＴＡＭ）、Ｎ−デスメチルタモキシフェン（ＮＤＭ）、４−ヒドロキシタモキシフェン（４ＯＨ）およびエンドキシフェン（ＥＮＤ）の前もって測定された定常トラフ血漿中濃度であって、中央値（濃灰色の線）と共に灰色の帯（第５百分位数〜第９５百分位数）として示される濃度が比較として機能する。エンドキシフェン濃度の中央トラフレベルが、標準的治療を受けてＣＹＰ２Ｄ６のＥＭ遺伝子型または表現型を有するヨーロッパ人の患者からなる集団例における中央トラフレベルのエンドキシフェン濃度を初めて超える日の前日をこの事例では２週間の休薬の場合はＦＤＣ摂取の開始から４日目、４週間の休薬の場合はＦＤＣ摂取の開始から７日目、８週間の休薬の場合はＦＤＣ摂取の開始から１０日目、および１２週間の休薬の場合はＦＤＣ摂取の開始から１１日目の時点と理解した。
【図１８】ＣＹＰ２Ｄ６のＩＭ患者におけるタモキシフェンおよびエンドキシフェンの同時投与のための、本発明による方法によりＰＫ−Ｓｉｍ（商標）を用いるコンプライアンス用量対照試験の結果を示す図である。図１８は、チトクロームＰ４５０（ＣＹＰ）２Ｄ６中間代謝群（ＩＭ）遺伝子型または表現型を有するヨーロッパ人の患者における６か月間の２０ｍｇのタモキシフェンおよび１ｍｇのエンドキシフェンの日に１回の同時投与ならびに２週間、４週間、８週間、および１２週間の期間の休薬の後のタモキシフェン（ＴＡＭ）、Ｎ−デスメチルタモキシフェン（ＮＤＭ）、４−ヒドロキシタモキシフェン（４ＯＨ）およびエンドキシフェン（ＥＮＤ）のトラフ血漿中濃度を示す。この後に２０ｍｇのタモキシフェンおよび１ｍｇのエンドキシフェンの日に１回の同時投与が続いた。１年にわたる２０ｍｇのタモキシフェンの日に１回の投与の後のＣＹＰ２Ｄ６のＥＭ遺伝子型または表現型を有するヨーロッパ人の患者におけるタモキシフェン（ＴＡＭ）、Ｎ−デスメチルタモキシフェン（ＮＤＭ）、４−ヒドロキシタモキシフェン（４ＯＨ）およびエンドキシフェン（ＥＮＤ）の前もって測定された定常トラフ血漿中濃度であって、中央値（濃灰色の線）と共に灰色の帯（第５百分位数〜第９５百分位数）として示される濃度が比較として機能する。エンドキシフェン濃度の中央トラフレベルが、標準的治療を受けてＣＹＰ２Ｄ６のＥＭ遺伝子型または表現型を有するヨーロッパ人の患者からなる集団例における中央トラフレベルのエンドキシフェン濃度に初めて到達する日の前日をこの事例では２週間の休薬の場合はＦＤＣ摂取の開始から２１７日目、４週間の休薬の場合はＦＤＣ摂取の開始から２５０日目、８週間の休薬の場合はＦＤＣ摂取の開始から２８３日目、および１２週間の休薬の場合はＦＤＣ摂取の開始から３１５日目の時点と理解した。  まとめると、図１５から図１８までのシミュレーションの結果は、２０ｍｇのタモキシフェンおよび３ｍｇのエンドキシフェンの固定配合投与がノンコンプライアンス事例においてエンドキシフェンの有効定常濃度への到達を早める点で有利であることを示す。
【図６Ａ】
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【図７Ａ】
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【図９】
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【図１０】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図６Ｂ】
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【図７Ｂ】
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【図８】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【手続補正書】
【提出日】平成27年1月29日(2015.1.29)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
発現したタンパク質変異体、酵素変異体、受容体変異体または輸送体変異体の量または活性とその作用が無関係である親物質およびその少なくとも１種類の代謝物を含んでなる、固定用量配合医薬製剤。
【請求項２】
１５〜２５ｍｇのタモキシフェンおよび０．２５〜５．０ｍｇのエンドキシフェンを含んでなる、請求項１に記載の製剤。
【請求項３】
請求項１または２に記載の固定用量配合医薬製剤を調製する方法であって、以下の工程：
（ａ）生物、その遺伝子型または表現型、親物質および前記親物質の少なくとも１種類の代謝物、前記親物質を単独で入力モジュールに送達する場合には基準遺伝子型または基準表現型についての前記親物質の最適基準定常血漿レベルを入力し、
（ｂ）物質データモジュール、生物データモジュール、遺伝子型データモジュールまたは表現型データモジュール、および生理学的薬物動態モデルを含んでなる算定モジュールであって、前記物質データモジュールが前記物質の生理化学的性質および／または生化学的性質に関するデータを含んでなり、前記生物モジュールが前記生物のコンパートメントに関するデータを含んでなり、且つ、前記遺伝子型データモジュールまたは表現型データモジュールが遺伝子型特異的または表現型特異的データを含んでなる前記算定モジュールに工程（ａ）からのデータを転送し、
（ｃ）前記物質データモジュールから親物質および代謝物特異的データを自動的に選択し、
（ｄ）前記生物データモジュールから入力値（ａ）に基づいて生物特異的データを自動的に選択し、
（ｅ）前記の遺伝子型データモジュールまたは表現型データモジュールから遺伝子型特異的または表現型特異的データを自動的に選択し、
（ｆ）前記生理学的薬物動態モデルに工程（ａ）から工程（ｅ）までで選択された前記データを転送し、
（ｇ）前記の基準遺伝子型または基準表現型を参照して前記親物質の最適投与量を前記生理学的薬物動態モデルを用いて算定し、工程（ａ）で入力された前記親物質の最適基準血漿レベルを達成し、
（ｈ）工程（ｇ）で算定された親物質の前記用量を投与する場合において、前記の基準遺伝子型または基準表現型を参照して前記代謝物の基準定常血漿レベルを算定し、
（ｉ）工程（ｇ）で算定された親物質の前記用量を投与する場合において、前記の対応する基準血漿レベルに関して前記の遺伝子型または表現型に起因して低下した前記代謝物の血漿レベルを算定し、
（ｊ）工程（ｈ）に由来する前記代謝物の前記基準血漿レベルおよび工程（ａ）に由来する前記親物質の前記基準血漿レベルが連携して達成されるために代謝物用量および親物質用量を算定し、
（ｋ）出力モジュールを介して固定用量配合医薬製剤のために前記代謝物用量と前記親物質用量を出力する工程、および／または医薬を投与するための自動装置に工程（ｊ）で算定された前記用量を転送すること
を含んでなる、前記方法。
【国際調査報告】
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