(57)【要約】医薬的に活性な成分としてのキシナホ酸サルメテロール、プロピオン酸フルチカゾンおよび臭化チオトロピウム、ならびに担体を含む吸入製剤用ドライパウダー、さらには、それを含む吸入製剤を提供する。良好な含量均一性を有していて、流速変化に伴う空気力学的サイズ分布の変化が小さい本発明のドライパウダー吸入製剤は、投与によって該医薬的に活性な成分を標的部位に効率的に送達し得るので、呼吸器疾患、とりわけ喘息およびCOPDの予防または治療に有用であり得る。
2015519394.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
キシナホ酸サルメテロール、プロピオン酸フルチカゾン、臭化チオトロピウム、および担体を含み、平均粒子サイズが30〜120 μmの範囲である、吸入製剤用ドライパウダー。
【請求項２】
平均粒子サイズが55〜65 μmの範囲である、請求項１に記載の吸入製剤用ドライパウダー。
【請求項３】
該担体が単糖、二糖、多糖、多価アルコールおよびそれらの水和物からなる群から選択される、請求項１に記載の吸入製剤用ドライパウダー。
【請求項４】
該担体がラクトース一水和物である、請求項３に記載の吸入製剤用ドライパウダー。
【請求項５】
該吸入製剤用ドライパウダーが呼吸器疾患の予防または治療に用いられる、請求項１に記載の吸入製剤用ドライパウダー。
【請求項６】
請求項１に記載のドライパウダーを含む吸入製剤。
【請求項７】
用いられる担体の量が製剤の単位用量あたり15 mg〜25 mgの範囲である、請求項６に記載の吸入製剤。
【請求項８】
キシナホ酸サルメテロール、プロピオン酸フルチカゾンおよび臭化チオトロピウムが、各々、製剤の単位用量あたり25〜100 μg、25〜500 μg、および5〜50 μgで用いられる、請求項６に記載の吸入製剤。
【請求項９】
請求項１記載の吸入製剤用ドライパウダーを製造する方法であって、以下の工程:
(1)担体の総量に基づく5〜20 wt%の担体を混合器の内壁に塗布すること;
(2)キシナホ酸サルメテロール、プロピオン酸フルチカゾンおよび臭化チオトロピウムを担体の総量に基づく5〜20 wt%の担体とともにトリチュレートすること;そして、
(3)トリチュレートされた成分と残りの担体を工程(1)で調製した混合器中において、粒子のサイズを実質的に変化させるのに十分でない力を加えることによって、混合および微粉化すること、
を含む該方法。
【請求項１０】
該微粉化された成分の平均粒子サイズが0.1 μm以上であって10 μm以下であり、該微粉化された担体の平均粒子サイズが30〜120 μmの範囲である、請求項９に記載の吸入製剤用ドライパウダーを製造する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、キシナホ酸サルメテロール、プロピオン酸フルチカゾンおよび臭化チオトロピウムを含む吸入製剤用ドライパウダー、ならびにその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
様々な薬物が、呼吸器疾患、例えば、喘息および慢性閉塞性肺疾患(COPD)の処置のために、吸入製剤の形態で用いられている。吸入製剤の特別な利点は、目的の治療効果を得るために必要とされる医薬的に活性な成分がほんの少量であることだが;しかしながら、該製剤には、投与された医薬的に活性な成分のほんの一部しか標的部位に送達されないという欠点があるか、あるいは、医薬的に活性な成分が処置の必要がない部位に送達されることにより有害な副作用を引き起こす可能性が高い。従って、治療効果が望まれる部位への確実な標的化送達を達成するとともに、処置が必要でない部位への医薬的に活性な成分の送達を防ぐように、製剤の治療効果を最大にするための努力が続けられている。
【０００３】
吸入製剤の効率的な投与のために、吸入器（薬物とともに空気を吸い込み、それを気道まで送達させることによって薬物を投与する）が、呼吸器疾患の処置において広く用いられている。最も一般的な吸入システムは定量噴霧式吸入器(MDI)であり、それは、1956年の認可以来広く用いられており、かつては吸入器市場の80%を占めていた。しかしながら、環境への懸念（例えば、オゾン層の枯渇および地球温暖化）の高まりによって近年では研究的関心が転換し、ドライパウダー吸入器(DPI)に重点が置かれるようになった。現段階では、研究者らは、DPI製剤を用いることによってMDI製剤の欠点を改善することに、努力を集中させている。MDIは、典型的には、医薬的に活性な成分および噴霧剤としての溶媒（その安定性を低下させる）を圧縮状態で含み;噴霧速度が速いため、咽喉頭スペースに到達するのが速すぎる。しかしながら、DPIは使いやすく;粉末の固体粒子を含むのみであるため、安定性の観点において有利である(非特許文献１参照)。
【０００４】
一方で、様々な薬物が、呼吸器疾患の予防および治療について試験されている。例えば、選択的β-2アドレナリン受容体アゴニスト(β-2アゴニスト)は、気管支拡張をもたらすことができ、呼吸促迫を軽減させるために用いることができる。β-2アゴニストは、大きくは、短時間作用型β-2 アゴニストおよび長時間作用型β-2アゴニストに分けられうる。短時間作用型β-2アゴニスト（例えば、サルブタモール、フェノテロール、レブアルブテロール、テルブタリン、など）は即時軽減をもたらすが、その反応時間はかなり短い。反対に、長時間作用型β-2アゴニスト（例えば、ホルモテロール、インダカテロール、サルメテロール、ツロブテロール、など）は持続的な気管支拡張をもたらすが、これらの薬物の通常の反応時間は12時間未満であるので、患者はそれを1日に2回以上服用する必要がある。
【０００５】
β-2アゴニストは患者において気管支収縮を緩和することができるが、他の薬物（例えば、ステロイド）は喘息の別の原因である炎症の処置に用いられる。ステロイドの例としては、吸入ステロイド薬(ICS)、例えば、ベクロメタゾン、ブデソニド、フルニソリド、プロピオン酸フルチカゾン、フロ酸モメタゾン、トリアムシノロンなどが挙げられる。
【０００６】
また、吸入抗コリン薬と呼ばれる別の種類の薬物が安定で有効な気管支拡張薬として周知であり、COPDの処置に用いられ得る。抗コリン薬は、1秒量（1秒間努力呼気量）(FEV1)のレベルを増大させ、静的または動的高度膨張(過膨張肺)を防ぎ、COPDの憎悪を減らすことができる。現在利用可能な吸入抗コリン性気管支拡張薬、例えば、速効型（例えば、臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウムなど）および長時間作用型（例えば、臭化チオトロピウムなど）の数には限りがある。
【０００７】
喘息管理の国際指針(GINA)および慢性閉塞性肺疾患の国際指針(GOLD)によって、病状の進行に基づく漸進的処置方法が示唆されており、それには異なるかまたは補完的な作用メカニズムを有する薬物の組み合わせ製剤の使用が含まれる。例えば、長時間作用型β-2アゴニストは、80%未満のFEV1レベルである喘息もしくはCOPDの患者に処方され、そして、50%未満のFEV1レベルである呼吸促迫を伴うCOPD患者または頻繁に急性憎悪を経験する患者には、β-2アゴニストに加えてICSが処方される。
【０００８】
上記の薬物の多くの組み合わせがすでに公知であり、1つの典型的な例はキシナホ酸サルメテロールおよびプロピオン酸フルチカゾンを含む吸入製剤(セレタイド, GSK)である。現在、セレタイドは、MDI(Evohaler)およびDPI(Diskus)製剤として利用可能である。セレタイドは、長時間作用型β-2アゴニストサルメテロールに起因する効果的な気管支拡張、ならびにICSであるプロピオン酸フルチカゾンに起因する強力な抗炎症作用をもたらす。セレタイドDiskus製剤（DPI製剤の形態で提供される）の場合、β-2アゴニストおよび吸入ステロイド薬の両者ともが一度に吸引されうるが、該製剤は持続的な気管支拡張作用を示さないため、患者は該製剤を1日2回以上服用する必要がある。この製剤の別の欠点は、賦形剤の量が少量すぎるため投与によって肺に感覚を与えないことであり、投与された製剤を見ることができないので、場合によっては該用量が適切に送達されないか、または2回以上服用される。
【０００９】
また、即効型抗コリン薬である臭化イプラトロピウムおよび長時間作用型であるβ-2アゴニストサルメテロールを含む組み合わせ療法が特許文献１に記載されており、抗コリン薬であるβ-2アゴニストならびにステロイドを用いるさらなる組み合わせ療法が、特許文献２および特許文献３に記載されている。
それにもかかわらず、該製剤は、β-2アゴニストに起因する即効性気管支拡張、ステロイド薬による抗炎症作用、および抗コリン薬による持続的気管支拡張を同時に発現し得る、3つから構成される組み合わせ製剤に関するものではない。
【００１０】
最近、特許文献４および特許文献５において、β-2アゴニスト、ステロイド薬、および抗コリン薬の3つから構成される組み合わせ製剤について言及された。しかしながら、そこには、いずれの特定のデバイス、有効な投与量、その製造方法、包装タイプ、担体材料の粒子サイズなどの考察も、その評価データの提示もされていない。吸入製剤の圧力低下値（特にドライパウダー吸入製剤の形態において）は、異なる種類のデバイスを用いる場合に変化し、肺に送達される活性成分の量は包装形態（例えば、ブリスター包装vs.カプセル包装）によって変化しうる。また、担体として用いられる賦形剤(例えば、ラクトースなど)の特性と比率は、治療効果に大きな差違をもたらし得る。さらに、同じ薬物群からの薬物が用いられた場合でさえも、望ましくない結果（例えば、均一性および保存安定性の悪化）が、各薬物の物理化学的特性に依存して生じうる。
【００１１】
呼吸器疾患の予防または治療に対するいくつかの薬物およびその組み合わせ製剤が公知であるけれども、長時間作用型β-2アゴニスト、吸入ステロイド薬および抗コリン薬を一緒に同時に投与することができる3つから構成される組み合わせ製剤について、特定の組成物またはその製造方法は開発されていない。従って、患者コンプライアンスを改善し、また、製剤の携行における患者の利便性を高めるために、単一用量の3つの群の薬物を安定的に正確に投与できる複合製剤の組成物の開発が必要とされている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１２】
【特許文献１】WO 01/76601
【特許文献２】米国特許第6,423,298号
【特許文献３】WO 02/7672
【特許文献４】韓国特許出願公開第10-2010-0063116号
【特許文献５】韓国特許出願公開第10-2009-0121338号
【非特許文献】
【００１３】
【非特許文献１】Martin J Telko and Anthony J Hickey, Dry Powder Inhaler Formulation, Respiratory Care, September 2005, Vol 50, No. 9
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
本発明は、キシナホ酸サルメテロール、プロピオン酸フルチカゾンおよび臭化チオトロピウムを含む吸入製剤用ドライパウダー、ならびにその製造方法に関する。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
従って、本発明の目的は、キシナホ酸サルメテロール、プロピオン酸フルチカゾンおよび臭化チオトロピウムを含み、良好な含量均一性を有していて流速の変化に伴う空気力学的サイズ分布の変化が小さい吸入製剤用のドライパウダーであって、投与によって該医薬的に活性な成分を標的部位に効率的に送達させることができる該ドライパウダーを提供することである。
【００１６】
本発明の別の目的は、ドライパウダーを含む吸入製剤を提供することである。
【００１７】
本発明のさらに別の目的は、吸入製剤用ドライパウダーを製造する方法を提供することである。
【００１８】
本発明の1つの目的によると、キシナホ酸サルメテロール、プロピオン酸フルチカゾン、臭化チオトロピウム、および担体を含み、平均粒子サイズが30〜120 μmの範囲である、吸入製剤用のドライパウダーを提供する。
【００１９】
本発明の別の目的によると、吸入製剤用ドライパウダーを含む吸入製剤を提供する。
【００２０】
本発明のさらに別の目的によると、吸入製剤用ドライパウダーを製造する方法であって、以下の工程:(1)担体の総量に基づく5〜20 wt%の担体を、混合器の内壁に塗布すること;(2)キシナホ酸サルメテロール、プロピオン酸フルチカゾンおよび臭化チオトロピウムを、担体の総量に基づく5〜20 wt%の該担体とともにトリチュレートすること;ならびに、(3)該トリチュレートした成分および残りの担体を工程(1)で調製した混合器中に入れ、次いで該混合物を該粒子のサイズを実質的に変化させるのに十分でない力で微粉砕し、その後混合すること、を含む該方法を提供する。
【００２１】
良好な含量均一性を有していて流速の変化に伴う空気力学的サイズ分布の変化が小さい本発明による吸入製剤用ドライパウダーは、投与によって該3つの活性成分を送達することにより、製剤の携行における患者の利便性を高めるとともに患者コンプライアンスを向上させることができ、従って、呼吸器疾患（とりわけ、喘息およびCOPD）の処置における良好な治療コンプライアンスを有する。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
【図１】図1は、試験例2に基づくサルメテロールの空気力学的サイズ分布の分析を示す。
【図２】図2は、試験例2に基づくフルチカゾンの空気力学的サイズ分布の分析を示す。
【図３】図3は、試験例2に基づくチオトロピウムの空気力学的サイズ分布の分析を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
（発明の詳細な説明）
本発明による吸入製剤用ドライパウダーは、活性成分としてキシナホ酸サルメテロール（長時間作用型β-2アゴニストとして）、プロピオン酸フルチカゾン（吸入ステロイド薬として）および臭化チオトロピウム（抗コリン薬として）、そしてさらには担体を含み、平均粒子サイズは30〜120 μmの範囲である。
【００２４】
本発明では、各活性成分の特定の塩または溶媒和物を用いた;しかしながら、当業者であれば特定の塩または溶媒和物の代わりに、同一または同様の活性を有するいずれの同等物を用いるであろう。同等物の例としては、その医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、エナンチオマー、誘導体、多形体、およびプロドラッグが挙げられるが、それらに限定はしない。
【００２５】
医薬的に活性な成分を肺に効率的に送達して薬理活性を発揮させるために、各活性成分の粒子を微粒子化しなければならない。通常、吸入による投与に適した粒子のサイズは、0.1 μm以上であって10 μm以下、好ましくは、0.1 μm以上であって5 μm以下である。粒子のサイズが0.1 μm以下である場合、該粒子は、気管支に吸収されるのではなくむしろ体から放出されうる。従って、USP 34 <601> ‘エアロゾル、鼻腔用スプレー、定量噴霧式吸入器およびドライパウダー吸入器’によると、MDIおよびDPI製剤における空気力学的サイズ分布を測定するために、様々な装置（例えば、装置1〜6）が提示されている。例えば、USP 34 <601>の装置3(Anderson Cascade Impactor)を用いた場合、ステージ1〜5の間に得られた主成分は空気力学的サイズ分布が0.1〜5 μmの範囲であると決定することができ、該量を測定することによって、吸入製剤の投与によって薬理活性を発揮し得る有効な量を予測することができる。一般的に、この領域をカバーする粒子サイズ分布は、好ましくは、吸入について測定された活性成分含量の10〜30%である。
【００２６】
しかしながら、小さな粒子は、体積に対して表面積の比率が高いために熱力学的に不安定であり、また、過剰な表面自由エネルギーは粒子を容易に凝集させうる。該粒子が凝集すると、それらは該カプセルまたは該吸入デバイスの内壁に付着して、粉末の放出を妨害する。それ故に、そのような問題を是正するために、医薬的に許容される賦形剤、すなわち、担体粒子を用いてもよい。
【００２７】
特に、微粒子化された医薬的に活性な成分を担体粒子に付着させて熱力学的安定性を得て、凝集を防ぎ、それにより、吸入後に粒子を体の中へ効率的に運ぶことが好ましい。また、医薬的に活性な成分は、投与後に、気道において担体粒子の表面から容易に放出されて、標的部位に到達するであろう。通常、担体粒子のサイズはかなり大きいので標的部位にそのまま到達できない。従って、活性成分が担体から容易に放出されない場合、標的部位に到達し得る医薬的に活性な成分の量は、著しく減少しうる。一方、担体粒子の流動性は粒子のサイズに伴って増大するため、担体のサイズは、吸入デバイスから外へ容易に運ばれるように十分に大きいものであるべきだ。
【００２８】
従って、吸入製剤用ドライパウダーに用いられる担体のサイズは、良好な流動性が得られるように適切でなくてはならない。一実施態様において、該担体粒子のサイズは30〜120 μmである。該担体粒子を微粒子化された担体と混合させて、医薬的に活性な成分粒子を担体粒子に均一に付着させてもよく、また、気道において医薬的に活性な成分粒子を担体粒子から容易に放出させてもよい。通常、このことは、第一に少量の微粒子化された担体粒子を該担体粒子のむらがある表面に付着させること（微粒子化された担体粒子を高い表面エネルギーを有する表面に最初に付着させてそれらの表面エネルギーを低下させるため）、全体的な表面エネルギーを低下させること、そして、該担体粒子が均一に分布した表面エネルギーを有するのを可能にすることによって、達成され得る。微粒子化された担体粒子の平均直径は、35 μm以下、好ましくは30 μm以下、より好ましくは25 μm以下であってよい。さらに、微粒子化された担体粒子は、該吸入組成物の流動性に影響が及ばないであろう量（例えば、担体粒子の総重量に基づく0.1〜20 wt%）で用いられてもよい。一実施態様において、微粒子化された担体粒子は1〜15 wt%の量で用いられもよく、別の実施態様において、微粒子化された担体粒子は3〜12 wt%の量で用いられてもよい。通常、微粒子化された担体粒子を担体粒子と混合してもよいか;あるいは、均一なサイズの市販の担体粒子を本発明において用いてもよい。
【００２９】
また、担体粒子の表面特性は、吸入デバイスからの医薬的に活性な成分の放出あるいは標的部位への活性成分の送達に影響を及ぼす、重要な因子である。医薬的に活性な成分は、それらが吸入デバイスから容易に放出され得るような良好な流動性を得るために、担体粒子の表面との十分な付着力を有することが必要とされる;それと同時に、医薬的に活性な成分は、標的部位に到達するように、吸入デバイスから離れた後で気道において担体の表面から容易に放出されなくてはならない。従って、担体の表面と医薬的に活性な成分との間の適切な付着力を維持することは難しい。本発明においては、該医薬的に活性な成分および該担体を、穏やかな微粉化および混合プロセスで処理して、それらの間に適切な付着力をもたらした。
【００３０】
吸入製剤の組成物、特に、2つ以上の医薬的に活性な成分を含む複合吸入製剤において、担体としての賦形剤の選択は重要な因子である。本発明に用いることができる賦形剤の例としては、単糖（例えば、グルコース、アラビノース）;二糖（例えば、ラクトース、マルトース、スクロース）;多糖（例えば、デンプン、デキストリンまたはデキストラン）;多価アルコール（例えば、ソルビトール、マンニトール、およびキシリトール）;およびそれらの水和物が挙げられる。本発明の一実施態様において、単糖または二糖が賦形剤として用いられ;本発明の別の実施態様において、ラクトースが用いられ;そして、本発明のさらに別の実施態様において、ラクトース一水和物が用いられる。
【００３１】
該担体の適切な量を選択することもまた重要である。製剤中の過剰量の担体は、患者に、過剰な異物感が原因の不快感をもたらすだけでなく、担体（異物）が原因の喘息をもたらし得る。さらに、用いる量が少なすぎる場合、担体と医薬的に活性な成分の間の均一性を得ること、ならびにカプセルまたはブリスター包装内の一用量を測定することが困難になる。従って、本発明において、用いる担体の量は15 mg〜25 mgの範囲である。該量を、いずれの特別な装置も必要としない通常の方法によってカプセルまたはブリスター包装中に充填することができ、これにより、通常の医薬品製造施設においていずれの改変もせずに該製剤を製造することができるという利点がもたらされる。
【００３２】
しかしながら、吸入製剤において、医薬的に活性な成分の量は、担体の量に比べて非常に少ない。通常の簡単な混合によって含量均一性をもたらすのは困難でありうるので、該問題を解決するために、他の方法（例えば、トリチュレート）を用いて活性成分と担体を混合してもよい。トリチュレートとは、医薬的に活性な成分と賦形剤を1:1〜1:4（例えば、1:1、1:2、または1:4）の比で混合し、該得られた混合物に賦形剤を、全ての賦形剤が消費されるまで繰り返し同じ比率で加える方法を言う。それにもかかわらず、非常に小さな粒子サイズの医薬的に活性な成分を含む吸入製剤（該医薬的に活性な成分はまた、相対的に、総含量の非常に小さな部分を占める）の場合、該トリチュレートプロセスによってさえも含量均一性の問題が存在しうる。
【００３３】
従って、韓国特許第0849837号に開示の通り、スクリーニングデバイスを用いた階層的混合プロセスを用いて含量均一性を維持する。しかしながら、このプロセスにおいては、該プロセスを用いる前に大きな粒子と小さな粒子を分けなければならず、また、10以上、好ましくは30以上の画分の各々をスクリーニングデバイスに通す必要があり、そのため、大変手間がかかる。
【００３４】
従って、本発明者らは上記の問題を改善するように努力した結果、医薬的に活性な成分および担体を穏やかな微粉化および混合プロセスで処理することによって本発明の吸入製剤の含量均一性における問題を解決することができることを見いだした。本明細書で用いる用語「穏やかな微粉化および混合」とは、ボールまたはチョッパーを備えたブレンダー中に粉末を入れた後に混合するプロセスを言い、ここで、該微粉化はブレンダーを回転させることによって行われ、該粉末の粒子は、ボールまたはチョッパーによって、粒子のサイズを実質的に変化させる（例えば、20%のサイズ変化以下程度）のに十分でない力で微粉化される。強い物理的な力に長時間曝露されると、担体粒子のサイズは小さくなる。担体粒子のサイズが小さすぎる場合、粉末の流動性が低下し、粉末が吸入デバイスまたはカプセル中にとどまりうるので、目的の量の医薬的に活性な成分を標的部位に送達させることが困難になる。好ましい実施態様において、本発明の吸入製剤用ドライパウダーは平均粒子サイズが30〜120 μmの範囲である。平均粒子サイズが上記の範囲である場合、医薬的に活性な成分の含量均一性は良好であり、粒子サイズ分布は流速の変化に伴って変動しない。しかしながら、平均粒子サイズが120 μmを超える場合、含量均一性が悪化し、該製剤が吸入される時に医薬的に活性な成分を吸入デバイスまたはカプセル中にとどまらせる。また、平均粒子サイズが30 μm以下である場合、有効な量の医薬的に活性な成分は流速に応じて大きく変化する。別の好ましい実施態様において、本発明の吸入製剤用ドライパウダーは平均粒子サイズが55〜65 μmの範囲である。
【００３５】
混合プロセスにおいて、少量の担体をチョッパーおよびブレンダーの壁に塗布し、次いで、ある特定の量の担体および医薬的に活性な成分をトリチュレートして篩過し、その後、穏やかな微粉化および混合を行う。好ましくは、チョッパーおよび壁に塗布する担体の量は担体の総量に基づく5〜20 wt%の範囲であり;医薬的に活性な成分とともにトリチュレートされる担体の量は担体の総量に基づく5〜20 wt%の範囲であるが、それらに限定はしない。医薬的に活性な成分は非常に小さなサイズの粒子および高い表面エネルギー（それらに粘着特性を与える）を有しており、従って、それらはチョッパーおよびブレンダーの壁に付着し得るので、ブレンダーに最初に入れられた場合に活性成分が失われる可能性が高い。従って、良好な流動性を有する適切な量の担体をチョッパーおよびブレンダーの壁に塗布することによって、これを防ぐことができる。次に、医薬的に活性な成分および担体をトリチュレートして篩過し、その後、穏やかな微粉化および混合プロセスを行う。好ましくは、混合プロセスは40〜60%の相対湿度にて行われる。相対湿度が低すぎる場合、静電気が原因で混合プロセスを実施することが困難になり;混合プロセスがうまく実施できた場合であっても、プロセスの間に大量の粒子を失う可能性が高い。また、相対湿度が高すぎる場合、粒子は水分を吸収して塊を形成しやすい。その吸湿性に起因して、長期保存の間に過剰量の水分に曝露される場合、特に、キシナホ酸サルメテロールの安定性が確保できない。
【００３６】
上記説明の通り、本発明は、吸入製剤用ドライパウダーを製造する方法であって、以下の工程:(1)担体の総量に基づく5〜20 wt%の担体を混合器の内壁に塗布すること;(2)キシナホ酸サルメテロール、プロピオン酸フルチカゾンおよび臭化チオトロピウムを、担体の総量に基づく5〜20 wt%の担体とともにトリチュレートすること;ならびに(3)トリチュレートされた成分および残りの担体を工程(1)で調製した混合器中に入れ、次いで、粒子のサイズを実質的に変化させるのに十分でない力で該混合物を微粉化し、その後、混合すること、を含む該方法を提供する。
【００３７】
一方で、本発明は、カプセルおよびゼラチンもしくはヒプロメロースを含むカートリッジの形態、あるいは複数のアルミニウム薄膜を含むブリスター包装（好ましくは、カプセルの形態）で包まれた、ドライパウダーを含む吸入製剤を提供する。本発明の製剤のカプセルサイズは、好ましくは、No. 1〜No. 4である。本発明の一実施態様において、該カプセルサイズはNo. 3である。カプセルの形態で製剤を製造することの利点の1つは、いずれの特別な設備を必要とせずに製造することができることである。また、本発明の組成物を充填するカプセルは、好ましくは、澄明な物質でできている。本発明の製剤が澄明なカプセルとして提供されれば、患者は本発明の製剤を投与された後で必要な投薬を適切に受けたかどうかを自分の目で確認することができる。また、患者は、ドライパウダーの製品不良または品質の低下（例えば、凝集または変色）を、製剤の投与を受ける前に自分の目で確認することができる。
【００３８】
ドライパウダーの投与に用いられるデバイスは、破壊するデバイスか、穴を開けるデバイスか、あるいは秤量された組成物を患者に送達させることを可能にするためにカプセルを開けるいずれの方法を用いるデバイスを意味する。また、該デバイスは、気流を生み出す空気吸入口（そこから空気がデバイスに入る）、患者が空気を吸入する場合に医薬的に活性な成分を放出する空気吹き出し口、およびいずれの不純物をも濾過する粒子フィルターを、さらに含む。現在市販されているデバイスの例としては、ROTAHALER（登録商標）(GSK)、HANDIHALER（登録商標）(Boehringer Ingelheim)、およびAEROLIZER（登録商標）(PLASTIAPE)が挙げられる。本発明による吸入製剤は、カプセル組成物を用いることができるいずれのデバイス、好ましくはAEROLIZER（登録商標）とともに用いられうる。該デバイスには、カプセルを置くための穴が該デバイスの中心にあり、側面のボタンを押すとピンが現れて穴を開け、製剤の投与に備える。該デバイスは比較的小さいため、良好な携行性を有する。
【００３９】
上記のDPI吸入デバイスにおいて、カプセルから医薬的に活性な成分を入れる駆動力は、患者の吸入力である。全てのDPIデバイスは、患者に製剤を投与する時の気流によってもたらされる圧力低下値を有し、気流に伴って変化する該圧力低価値は、吸入製剤に適した有効な量を評価するための空気力学的サイズ分布および含量均一性試験における重要な変数であり得る。実際に、ピークの呼気流動値（inspiratory flow value）は、用いるデバイスの種類、患者の年齢および疾患の状態に応じて異なりうる（例えば、10 〜100 L/分）。米国薬局方において、流速を0〜100 L/分で制御することができ、吸入器にかかる4 kPaの圧力低下を生み出す流速(Qout)ならびに式T(sec) = 240 / Qoutから得られる吸引時間(T)を用いて、試験結果を評価してもよいことが示唆されている。従って、本発明の製剤は、患者間で同様の医薬効果をもたらすように、流速変化に応じた空気力学的サイズ分布の小さな変化を有することが好ましい。本発明によるドライパウダー吸入製剤は、3つの医薬的に活性な成分の空気力学的サイズ分布は流速変化に応じて変動しないという利点を有する。
【００４０】
従って、本発明によるドライパウダー吸入製剤は、吸入デバイスから混合物を効率的に放出することができ;気道において担体から医薬的に活性な成分を容易に放出し、それにより、活性成分を標的部位に効率的に送達させることができ;ならびに、微粉化された医薬的に活性な成分の良好な含量均一性および流速変化に応じた空気力学的サイズ分布の小さな変化を示し得る。
【００４１】
本発明によるドライパウダー吸入製剤において、キシナホ酸サルメテロール、プロピオン酸フルチカゾン、および臭化チオトロピウムを、用量単位あたり、各々、25〜100 μg、25〜500 μg、および5〜50 μgの量で用いてもよい。しかしながら、用いることができる量はそれに限定されず、様々な因子、例えば、処置する患者および疾患の状態に応じて調整されてもよい。
【００４２】
サルメテロール、フルチカゾンおよびチオトロピウムを含む本発明のドライパウダー吸入製剤は、気管支収縮、気道における炎症および粘液の分泌を効果的に制御することができるので、呼吸器疾患、とりわけ喘息およびCOPDの処置において有用であり得る。
【００４３】
これ以降、本発明は以下の実施例によってより具体的に記載されるが、これらは単に例示目的で提供されるものであって、本発明はそれに限定されない。
【００４４】
実施例1:ドライパウダー吸入製剤Iの製造
2 mgのラクトースを混合器に入れた。表1に記載の組成の通りのキシナホ酸サルメテロール、プロピオン酸フルチカゾンおよび臭化チオトロピウム、ならびに2 mgのラクトースをトリチュレートし、該混合器に入れ、次いで残ったラクトースを、ボールを有する混合器に入れ、その後、20分間混合した。得られた混合物を12時間以上安定化させ、カプセル充填機を用いて澄明なサイズNo. 3のカプセルに入れた。カプセルに充填された内容物の偏差は良好であって（3.4%という結果であった）、該組成物の平均粒子サイズは、Sympatec HELOSレーザー回折式センサーでの測定として60.19 μmであった。
[表1]
【表１】
2015519394.tif 000003
【００４５】
実施例2:ドライパウダー吸入製剤IIの製造
下記表2の通りに臭化チオトロピウムを0.01125 mgの量で用いることを除いて、実施例Iの方法を繰り返して、ドライパウダー吸入製剤を得た。カプセルに充填された内容物の偏差は良好であって（3.1%という結果であった）、該組成物の平均粒子サイズは58.34 μmであった。
[表2]
【表２】
2015519394.tif 000004
【００４６】
実施例3:ドライパウダー吸入製剤IIIの製造
下記表3の通りにプロピオン酸フルチカゾンを0.5000 mgの量で用いることを除いて、実施例Iの方法を繰り返して、ドライパウダー吸入製剤を得た。カプセルに充填された内容物の偏差は良好であって（4.5%という結果であった）、該組成物の平均粒子サイズは56.91 μmであった。
[表3]
【表３】
2015519394.tif 000005
【００４７】
実施例4:ドライパウダー吸入製剤IVの製造
下記表4の通りに0.1000 mgの量のプロピオン酸フルチカゾンおよび0.01125 mgの量の臭化チオトロピウムを用いることを除いて、実施例Iの方法を繰り返して、ドライパウダー吸入製剤を得た。カプセルに充填された内容物の偏差は良好であって（3.9%という結果であった）、該組成物の平均粒子サイズは62.48 μmであった。
[表4]
【表４】
2015519394.tif 000006
【００４８】
実施例5:ドライパウダー吸入製剤Vの製造
下記表5の通りにラクトースを15 mgの量で用いることを除いて、実施例Iの方法を繰り返して、ドライパウダー吸入製剤を得た。カプセルに充填された内容物の偏差は良好であって（4.8%という結果であった）、該組成物の平均粒子サイズは63.57 μmであった。
[表5]
【表５】
2015519394.tif 000007
【００４９】
実施例6:ドライパウダー吸入製剤VIの製造
下記表6の通りにラクトースを25 mgの量で用いることを除いて、実施例Iの方法を繰り返して、ドライパウダー吸入製剤を得た。カプセルに充填された内容物の偏差は良好であって（3.2%という結果であった）、該組成物の平均粒子サイズは58.72 μmであった。
[表6]
【表６】
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【００５０】
比較例1:ドライパウダー吸入製剤VIIの製造
下記表7に従って、キシナホ酸サルメテロール、プロピオン酸フルチカゾン、臭化チオトロピウムおよびラクトースを混合器に一緒に入れた後、60分間混合した。得られた混合物を12時間以上安定化させ、カプセル充填機を用いて澄明なサイズNo. 3のカプセルに充填した。カプセルに充填された内容物の偏差は良好であって（4.9%という結果であった）、該組成物の平均粒子サイズは145.39 μmであった。
[表7]
【表７】
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【００５１】
比較例2:ドライパウダー吸入製剤VIIIの製造
下記表8の通りにラクトースを5 mgの量で用いることを除いて、比較例Iの方法を繰り返して、ドライパウダー吸入製剤を得た。該組成物の平均粒子サイズは140.56 μmであった。
[表8]
【表８】
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【００５２】
比較例3:ドライパウダー吸入製剤IXの製造
表9に記載の組成に従って、ラクトース（すなわち、約17 μmの平均粒子サイズを有するRespitose（登録商標） ML006 (DMV)）を用いて実施例1の方法を繰り返して、混合物を製造した。得られた混合物を12時間以上安定化させ、カプセル充填機を用いて澄明なサイズNo. 3のカプセルに充填した。カプセルに充填された内容物の偏差は良好であって（7.4%という結果であった）、レーザー回折式センサーHELOS(Sympatec)により測定された該組成物の平均粒子サイズは14.63 μmであった。
[表9]
【表９】
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【００５３】
試験例1:含量均一性の評価
実施例1および2ならびに比較例1で得られたカプセル製剤を、以下の条件下において、サルメテロール、フルチカゾンおよびチオトロピウム含量均一性評価を行った。結果を表10〜12に示す。含量均一性評価の結果による判定値を、韓国薬局方の製剤の均一性セクションに従って計算した。
判定値 = 
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M = 基準値, X = 個々の含量の平均
k = 判定係数 (n = 10の場合 2.4), s = 標準偏差
<サルメテロールおよびフルチカゾンについての分析条件>
カラム:  オクタデシルシリルシリカゲル(直径 5 μm)を詰めたステンレスカラム(内径 約4.6 mmおよび長さ 15 cm).
移動相:  メタノール : アセトニトリル : 水 = 50 : 16 : 34 (v/v/v)（0.6%(w/v)の酢酸アンモニウムを含む）
検出器:  UV-吸光検出器(228 nmでの吸光度)
カラム温度:  40℃
流速:  1.0 mL/分
注入量:  100 μL
<チオトロピウムについての分析条件>
カラム:  オクタデシルシリルシリカゲル(直径 5 μm)を詰めたステンレスカラム(内径 約4.6 mmおよび長さ 15 cm)
移動相:  アセトニトリル（300 mL）を1 Lの水に1.79 gのヘプタンスルホン酸ナトリウム一水和物を加えることによって製造した溶液（700 mL）とともに加えることによって製造した混合溶液（pHの値を、リン酸を用いて3.2に調整した）
検出器:  UV-吸光検出器(240 nmの吸光度)
カラム温度:  30℃
流速:  2.0 mL/分
注入量:  10 μL
[表10] 実施例1のドライパウダー吸入製剤における活性成分の含量均一性(%)
【表１０】
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[表11] 実施例2のドライパウダー吸入製剤における活性成分の含量均一性(%)
【表１１】
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[表12] 比較例1のドライパウダー吸入製剤における活性成分の含量均一性(%)
【表１２】
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上記表10〜12に示す通り、実施例1および2のドライパウダー吸入製剤における3つの活性成分の判定値は15以下であって、これにより該製剤の均一性が確かめられた。しかしながら、比較例1のドライパウダー吸入製剤における活性成分の判定値は20を超えたため、含量均一性における不一致が示された。
【００５４】
試験例2:活性成分の空気力学的サイズ分布
実施例1および5、ならびに比較例2および3で製造したドライパウダー吸入製剤の空気力学的サイズ分布を、吸入デバイス(AEROLIZER（登録商標）)を用いて、装置3(Anderson Cascade Impactor)で試験し、医薬的に活性な成分の含量を、ステージ1〜5から測定した。実施例1の製剤を、異なる吸入デバイス(HANDIHALER（登録商標）)を用いてさらに試験した。サンプルを、試験例1で用いた分析方法を用いて、4つの異なる流速、10 L/分、30 L/分、60 L/分および90 L/分で分析した。また、試験環境の相対湿度を45〜60%の範囲に維持して、吸入の間の混合粒子に対する静電気の影響を最小にした。結果を図1〜3に示す。
【００５５】
図1〜3に示す通り、ステージ1〜5の間の含量の結果（実施例1および5のドライパウダー吸入製剤の有効用量を示す）は10 L/分〜90 L/分の範囲の流速にて相対的に一貫しており、流速の変化に伴う粒子サイズ分布の変動は認められなかった。反対に、比較例2および3の個々の内容物の量は実施例1および5のものよりも少なく、その上、流速変化に伴う粒子サイズ分布の変動が認められた。比較例2の場合、ラクトースの量が少なすぎ、また、担体のサイズならびに混合方法が適切でなかったため、製剤の吸入後に大量の活性成分がカプセル中にとどまり、流速変化に伴う粒子サイズ分布の高い変動も認められた。また、比較例3の場合、組成物の不適切な粒子サイズが原因で、粒子サイズ分布の著しい変化が引き起こされたと思われる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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