(57)【要約】  本発明は、置換基が本明細書において定義されたとおりである式（Ｉ）の化合物又はその塩、その調製、医薬としてのその使用及びそれを含む医薬に関する。    【化２３６】2015526461.tif 000242
2015526461.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化２３０】
2015526461.tif 000236
の化合物又はその塩［式中、
Ａは、芳香族、飽和又は不飽和の非芳香族であってもよく、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有してもよい、縮合５員〜７員単環式の環系であり、
Ｒ１は、ハロゲン；シアノ；ニトロ；ヒドロキシ；アミノ；−Ｃ（Ｏ）Ｈ；−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２；−Ｘ１−Ｒ５又は−Ｘ２−Ｂ２であり、
Ｘ１は、結合；カルボニル；酸素；硫黄；−Ｓ（Ｏ）−；−Ｓ（Ｏ）２−；Ｃ１〜４アルキルにより置換されていてもよいアミノ；−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−；−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−；−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−；−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−；−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−；−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−；及び−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−から選択され、
Ｒ５は、Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜６ハロゲンアルキル；Ｃ１〜６シアノアルキル；Ｃ１〜６カルボキシアルキル；Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル；Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜４アルキルカルボニル−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜４アルコキシカルボニル−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜４アルキルカルボニルオキシ−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜６アミノアルキル；Ｃ１〜４アルキルアミノ−Ｃ１〜６アルキル；ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ−Ｃ１〜６アルキル；アミノカルボニル−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜４アルキルアミノカルボニル−Ｃ１〜６アルキル；ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノカルボニル−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜４アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜４アルキルアミノスルホニル−Ｃ１〜６アルキル；ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノスルホニル−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ２〜６アルケニル；Ｃ２〜６ハロゲンアルケニル；Ｃ２〜６アルキニル；Ｃ２〜６ハロゲンアルキニルであり、
Ｘ２は、結合又はＣ１〜３アルキレンであり、Ｃ１〜３アルキレンの１個の炭素原子は、カルボニル；酸素；硫黄；−Ｓ（Ｏ）−；−Ｓ（Ｏ）２−；Ｃ１〜４アルキルにより置換されていてもよいアミノ；−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−；−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−；−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−；−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−；−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−；−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−；及び−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−から選択される基に置き換えられていてもよく、
Ｂ２は、芳香族、飽和又は不飽和の非芳香族であってもよく、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有してもよい、３員〜７員単環式の環系であり、環系は、Ｒ６により１回又は複数回置換されていてもよく、
各Ｒ６は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロゲンアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ若しくはＣ１〜４ハロゲンアルコキシであるか、又は同じ環原子における２つのＲ６は、一緒になってオキソであり、
ｍは、０、１、２、３又は４であり、
各Ｒ２は、独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１〜４アルキル；Ｃ１〜４ハロゲンアルキル；Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル；Ｃ１〜４アミノアルキル；Ｃ１〜４アルキルアミノ−Ｃ１〜４アルキル；ジ−（Ｃ１〜４アルキル）アミノ−Ｃ１〜４アルキル；Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜４アルキル；Ｃ２〜４アルケニル；Ｃ２〜４ハロゲンアルケニル；Ｃ２〜４アルキニル；Ｃ２〜４ハロゲンアルキニル；Ｃ１〜４アルコキシ；Ｃ１〜４ハロゲンアルコキシ；Ｃ１〜４アルキル−アミノ；ジ−（Ｃ１〜４アルキル）アミノ又はＣ３〜６シクロアルキルであり、Ｃ３〜６シクロアルキルの１個の炭素原子は酸素原子に置き換えられていてもよく、Ｃ３〜６シクロアルキルは、環系に直接又はＣ１〜２アルキレン若しくは酸素を介して結合していてもよく、
ｎは、０、１、２、３又は４であり、
各Ｒ３は、独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１〜４アルキル；Ｃ１〜４ハロゲンアルキル；Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル；Ｃ１〜４アミノアルキル；Ｃ１〜４アルキルアミノ−Ｃ１〜４アルキル；ジ−（Ｃ１〜４アルキル）アミノ−Ｃ１〜４アルキル；Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜４アルキル；Ｃ２〜４アルケニル；Ｃ２〜４ハロゲンアルケニル；Ｃ２〜４アルキニル；Ｃ２〜４ハロゲンアルキニル；Ｃ１〜４アルコキシ；Ｃ１〜４ハロゲンアルコキシ；Ｃ１〜４アルキル−アミノ；ジ−（Ｃ１〜４アルキル）アミノ又はＣ３〜６シクロアルキルであり、Ｃ３〜６シクロアルキルの１個の炭素原子は酸素原子に置き換えられていてもよく、Ｃ３〜６シクロアルキルは、環系に直接又はＣ１〜２アルキレン若しくは酸素を介して結合していてもよく、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１〜４アルキル；Ｃ１〜４ハロゲンアルキル；Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル；Ｃ１〜４アミノアルキル；Ｃ１〜４アルキルアミノ−Ｃ１〜４アルキル；ジ−（Ｃ１〜４アルキル）アミノ−Ｃ１〜４アルキル；Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜４アルキル；Ｃ２〜４アルケニル；Ｃ２〜４ハロゲンアルケニル；Ｃ２〜４アルキニル；Ｃ２〜４ハロゲンアルキニル；Ｃ１〜４アルコキシ；Ｃ１〜４ハロゲンアルコキシ；Ｃ１〜４アルキル−アミノ；ジ−（Ｃ１〜４アルキル）アミノ又はＣ３〜６シクロアルキルであり、Ｃ３〜６シクロアルキルの１個の炭素原子は酸素原子に置き換えられていてもよく、Ｃ３〜６シクロアルキルは、環系に直接又はＣ１〜２アルキレン若しくは酸素を介して結合していてもよく、
Ｂ１は、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有してもよい５員〜６員芳香族環系であり、環系は、Ｒ７により１回又は複数回置換されていてもよく、
各Ｒ７は、独立して、
ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１〜４アルキル；Ｃ１〜４ハロゲンアルキル；Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル；Ｃ１〜４アミノアルキル；Ｃ１〜４アルキルアミノ−Ｃ１〜４アルキル；ジ−（Ｃ１〜４アルキル）アミノ−Ｃ１〜４アルキル；Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜４アルキル；Ｃ２〜４アルケニル；Ｃ２〜４ハロゲンアルケニル；Ｃ２〜４アルキニル；Ｃ２〜４ハロゲンアルキニル；Ｃ１〜４アルコキシ；Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜４アルコキシＣ１〜４ハロゲンアルコキシ；Ｃ１〜４アルキル−アミノ；ジ−（Ｃ１〜４アルキル）アミノ；Ｃ１〜４アルコキシカルボニル；
又は芳香族、飽和若しくは不飽和の非芳香族であってもよく、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有してもよい、３員〜７員単環式の環系であり、環系は、Ｒ８により１回又は複数回置換されていてもよく、
各Ｒ８は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロゲンアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ若しくはＣ１〜４ハロゲンアルコキシであるか、又は同じ環原子における２つのＲ８は、一緒になってオキソであり、
或いは隣接環原子における２つのＲ７は、前記環原子と一緒になって、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有してもよい縮合５員〜７員単環式不飽和非芳香族環系を形成し、環系は、Ｒ９により１回又は複数回置換されていてもよく、
各Ｒ９は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロゲンアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ若しくはＣ１〜４ハロゲンアルコキシであるか、又は同じ環原子における２つのＲ９は、一緒になってオキソである］。
【請求項２】
Ａがフェニルである、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項３】
Ｒ１が−Ｘ２−Ｂ２であり、Ｘ２が結合であり、Ｂ２が、Ｒ６により１回又は複数回置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキルであるか、またはＢ２が、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有してもよい５員〜６員芳香族環系であり、環系が、Ｒ８により１回又は複数回置換されていてもよく、各Ｒ６が、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロゲンアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ又はＣ１〜４ハロゲンアルコキシである、請求項１又は２のいずれかに記載の式Ｉの化合物。
【請求項４】
ｍが、０、１又は２であり、
各Ｒ２が、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル；Ｃ１〜４ハロゲンアルキル；Ｃ１〜４アルコキシ；Ｃ１〜４ハロゲンアルコキシ又はＣ３〜６シクロアルキルであり、
ｎが、０であり、
Ｒ４が、水素である、
請求項１〜３のいずれかに記載の式Ｉの化合物。
【請求項５】
Ｂ１が、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５員〜６員芳香族環系であり、環系が、Ｒ７により１回又は複数回置換されていてもよく、各Ｒ７が、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル；Ｃ１〜４ハロゲンアルキル；Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜４アルコキシ又はＣ３〜６シクロアルキルである、請求項１〜４のいずれかに記載の式Ｉの化合物。
【請求項６】
Ａが、フェニルであり、
Ｒ１が、−Ｘ２−Ｂ２であり、Ｘ２が結合であり、
Ｂ２が、Ｒ６により１回又は複数回置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキルであるか、
またはＢ２が、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有してもよい５員〜６員芳香族環系であり、環系が、Ｒ６により１回又は複数回置換されていてもよく、
各Ｒ６が、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロゲンアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ又はＣ１〜４ハロゲンアルコキシであり、
ｍが、０、１又は２であり、
各Ｒ２が、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル；Ｃ１〜４ハロゲンアルキル；Ｃ１〜４アルコキシ；Ｃ１〜４ハロゲンアルコキシ又はＣ３〜６シクロアルキルであり、
ｎが、０、１又は２であり、
各Ｒ３が、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル；Ｃ１〜４ハロゲンアルキル；Ｃ１〜４アルコキシ；Ｃ１〜４ハロゲンアルコキシ又はＣ３〜６シクロアルキルであり、
Ｒ４が、水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル；Ｃ１〜４ハロゲンアルキル；Ｃ１〜４アルコキシ；Ｃ１〜４ハロゲンアルコキシ又はＣ３〜６シクロアルキルであり、
Ｂ１が、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５員〜６員芳香族環系であり、環系が、Ｒ７により１回又は複数回置換されていてもよく、
各Ｒ７が、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル；Ｃ１〜４ハロゲンアルキル；Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜４アルコキシ又はＣ３〜６シクロアルキルである、
請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項７】
前記化合物が、
９−メトキシ−２−（３−メトキシフェニル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−クロロ−２−（チオフェン−２−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−クロロ−２−（３−メトキシフェニル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（チオフェン−２−イル）−９−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−メトキシ−２−（チオフェン−２−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−クロロ−２−（２−メトキシピリジン−４−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−メトキシ−２−（５−メチルフラン−２−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−メトキシ−２−（２−メトキシピリジン−４−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−メトキシ−２−（６−メトキシピリジン−２−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（２−エチルピリジン−４−イル）−９−メトキシ−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−メトキシ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−メトキシ−２−（３−（２−メトキシエトキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
１０−クロロ−９−メトキシ−２−（３−メトキシフェニル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
１１−クロロ−９−メトキシ−２−（３−メトキシフェニル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（３−エトキシフェニル）−９−メトキシ−７−メチル−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−メトキシ−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−メトキシ−２−（５−メトキシ−２−メチルフェニル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−フルオロ−２−（チオフェン−２−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−ブロモ−２−（３−メトキシフェニル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（２−（ジメチルアミノ）ピリジン−４−イル）−９−メトキシ−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（２−メトキシピリジン−４−イル）−９−モルホリノ−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（５−メチルフラン−２−イル）−９−モルホリノ−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−９−モルホリノ−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９−モルホリノ−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−（３−メトキシフェニル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（フラン−２−イル）−９−（ピリジン−４−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−ブロモ−２−（チオフェン−２−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−ヨード−２−（３−メトキシフェニル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−ヨード−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−ヨード−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−ヨード−２−（２−メトキシピリジン−４−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（フラン−３−イル）−９−ヨード−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−ヨード−２−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−ヨード−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−メトキシ−２−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−エチル−２−（３−メトキシフェニル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−エチニル−２−（チオフェン−２−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
５−オキソ−２−（チオフェン−２−イル）−４，５，７，８−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−９−カルボニトリル；
２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−オキソ−４，５，７，８−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−９−カルボニトリル；
２−（３−メトキシフェニル）−９−モルホリノ−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−（（ジメチルアミノ）メチル）−２−（３−メトキシフェニル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−（（２−メトキシエトキシ）メチル）−２−（３−メトキシフェニル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−（ヒドロキシメチル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−（ヒドロキシメチル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−（１−メトキシエチル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−アセチル−２−（３−メトキシフェニル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（３−メトキシフェニル）−９−フェニル−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（２−メトキシピリジン−４−イル）−９−（ピリジン−２−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（フラン−３−イル）−９−（ピリジン−４−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（２−メトキシピリジン−４−イル）−９−（ピラジン−２−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−（６−フルオロピリジン−３−イル）−２−（２−メトキシピリジン−４−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−（３−フルオロピリジン−４−イル）−２−（２−メトキシピリジン−４−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−９−（ピリジン−４−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−９−（２−メチルピリジン−４−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（３−メトキシフェニル）−９−（テトラヒドロフラン−２−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン、
（Ｒ）−２−（３−メトキシフェニル）−９−（テトラヒドロフラン−２−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
（Ｓ）−２−（３−メトキシフェニル）−９−（テトラヒドロフラン−２−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−メトキシ−２−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９，１０−ジメトキシ−２−（３−メトキシフェニル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−メトキシ−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（４−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−メトキシ−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−クロロ−２−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−ヨード−２−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
１−（９−ヨード−５−オキソ−４，５，７，８−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル；
２−（４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−ヨード−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
メチル１−（９−ヨード−５−オキソ−４，５，７，８−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート；
２−（２，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−ヨード−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
エチル１−（９−ヨード−５−オキソ−４，５，７，８−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート；
２−（４−シクロブチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（４−シクロブチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−モルホリノ−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（４−（メトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（チアゾール−２−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（４−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（４−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（４−エチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（オキサゾール−２−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（４−エチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（フラン−２−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（４−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（チアゾール−４−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（４−（メトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（５−メチルチアゾール−２−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（ピリミジン−５−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（ピリジン−３−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（ピリジン−４−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−（６−フルオロピリジン−３−イル）−２−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（チアゾール−５−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−（６−フルオロピリジン−３−イル）−２−（４−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（４−（メトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−ビニル−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（４−エチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（４−フルオロフェニル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（４−メチルオキサゾール−２−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（５−メチルオキサゾール−２−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（４−（オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−プロピル−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−エチル−２−（４−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−プロピル−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−シクロブチル−２−（４−（メトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−シクロブチル−２−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−シクロプロピル−２−（３−（メトキシメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
４−（６−フルオロピリジン−３−イル）−１１−（４−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５，６−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［１，７−ｈ］［１，７］ナフチリジン−８（９Ｈ）−オン；
２−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（６−フルオロピリジン−３−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−シクロプロピル−２−（４−（メトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（２−フルオロピリジン−３−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（４−シクロブチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（２−フルオロピリジン−３−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（２，６−ジフルオロピリジン−３−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（イソキサゾール−５−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（４−（メトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（チアゾール−４−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（３−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−９−（６−フルオロピリジン−３−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（３−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−９−（６−フルオロピリジン−３−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（オキサゾール−２−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（４−エチニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（チアゾール−４−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−（２−フルオロピリジン−３−イル）−２−（４−（オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１−メチル−９−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（２−メチルオキサゾール−４−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（オキサゾール−５−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（６−フルオロピリジン−３−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］［２，６］ナフチリジン−５（４Ｈ）−オン；
２−（４−エチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（テトラヒドロフラン−２−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
（Ｒ）−２−（４−エチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（テトラヒドロフラン−２−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
（Ｓ）−２−（４−エチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（テトラヒドロフラン−２−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（テトラヒドロフラン−２−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
（Ｒ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（テトラヒドロフラン−２−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
（Ｓ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（テトラヒドロフラン−２−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（４−エチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（１−フルオロシクロブチル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（４−エチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（３−フルオロオキセタン−３−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（４−エチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（１−ヒドロキシエチル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
（Ｒ）−２−（４−エチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（１−ヒドロキシエチル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
（Ｓ）−２−（４−エチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（１−ヒドロキシエチル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−アセチル−２−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−アセチル−２−（４−シクロブチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（４−（１−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（プロパ−１−エン−２−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
（Ｒ）−２−（４−（１−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（プロパ−１−エン−２−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
（Ｓ）−２−（４−（１−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（プロパ−１−エン−２−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−２−（４−（メトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（４−（メトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（プロパ−１−エン−２−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−シクロプロピル−２−（４−（１−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
（Ｓ）−９−シクロプロピル−２−（４−（１−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
（Ｒ）−９−シクロプロピル−２−（４−（１−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（４−シクロブチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−プロピオニル−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；及び
９−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（４−（メトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（３−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−９−（３−フルオロピラジン−２−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（３−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−９−（３−フルオロピリジン−２−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（チアゾール−５−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（２−メチルチアゾール−５−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（ピラジン−２−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（３−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−９−（チアゾール−２−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（４−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（チアゾール−２−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（４−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（４−メチルチアゾール−２−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（４−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（チアゾール−２−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（４−フルオロピリジン−３−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−シクロプロピル−１０−フルオロ−２−（４−（メトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（２−メチルオキサゾール−５−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（６−メトキシピリジン−３−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（２−フルオロピリミジン−５−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（２−フルオロピリジン−４−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（３−シクロブチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−９−（６−フルオロピリジン−３−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−シクロプロピル−１２−フルオロ−２−（４−（メトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
（Ｒ）−９−シクロプロピル−１２−フルオロ−２−（４−（１−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−シクロプロピル−１１−フルオロ−２−（４−（メトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−シクロプロピル−２−（４−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−シクロプロピル−２−（４−（フルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
（Ｒ）−９−シクロプロピル−１０−フルオロ−２−（４−（１−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
１０−フルオロ−９−（６−フルオロピリジン−３−イル）−２−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−シクロプロピル−１０−フルオロ−２−（３−（メトキシメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（３−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１０−フルオロ−９−（２−フルオロピリジン−３−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
１０−フルオロ−９−（２−フルオロピリジン−３−イル）−２−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
１０−フルオロ−９−（２−フルオロピリジン−３−イル）−２−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−（６−フルオロピリジン−３−イル）−２−（４−（１−メトキシシクロプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（ピラジン−２−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−（６−フルオロピリジン−３−イル）−２−（４−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（３−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−９−（２−メチルオキサゾール−４−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（４−シクロブチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（２−メチルオキサゾール−４−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（２−メチルオキサゾール−４−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−シクロプロピル−２−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］［２，６］ナフチリジン−５（４Ｈ）−オン；
９−シクロプロピル−２−（３−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］［２，６］ナフチリジン−５（４Ｈ）−オン；
（Ｒ）−９−シクロプロピル−２−（４−（１−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］［２，６］ナフチリジン−５（４Ｈ）−オン；
９−シクロプロピル−２−（４−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］［２，６］ナフチリジン−５（４Ｈ）−オン；
９−シクロプロピル−２−（４−（オキサゾール−５−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−シクロプロピル−２−（４−（イソキサゾール−５−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−シクロプロピル−２−（３−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−シクロプロピル−２−（４−メトキシ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−シクロプロピル−２−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−シクロプロピル−２−（４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−シクロプロピル−２−（４−（（トリフルオロメトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−シクロプロピル−２−（４−（１−ヒドロキシシクロプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−シクロプロピル−２−（４−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−シクロプロピル−２−（４−（１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−シクロプロピル−２−（４−（シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−シクロプロピル−２−（４−（（トリフルオロメトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
メチル２−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−オキソ−４，５，７，８−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−９−カルボキシレート；
２−（３−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−９−（５−フルオロピリジン−２−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（３−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−９−（６−フルオロピリジン−２−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（３−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−９−（４−フルオロピリジン−２−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（３−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−９−（５−フルオロピラジン−２−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−（５−フルオロピラジン−２−イル）−２−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（５−フルオロピラジン−２−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−シクロプロピル−２−（４−（１−フルオロシクロプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］［２，６］ナフチリジン−５（４Ｈ）−オン；
２−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（６−フルオロピラジン−２−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−イソプロポキシ−２−（４−（メトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
又はこれらの化合物の塩
からなる群から選択される、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項８】
治療有効量の請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物と、１つ又は複数の薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項９】
治療有効量の請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物と、１つ又は複数の治療活性剤とを含む組み合わせ。
【請求項１０】
対象においてｍＧｌｕＲ５活性を阻害する方法であって、治療有効量の請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物を対象に投与することを含む方法。
【請求項１１】
対象においてｍＧｌｕＲ５により媒介される障害又は疾患を治療する方法であって、治療有効量の請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物を対象に投与することを含む方法。
【請求項１２】
医薬として使用される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
対象においてｍＧｌｕＲ５により媒介される障害又は疾患を治療するための、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１４】
対象においてｍＧｌｕＲ５の異常活性により特徴付けられる障害又は疾患を治療するための、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１５】
式ＩＩＩ
【化２３１】
2015526461.tif 000237
の化合物又はその塩［式中、Ａ、Ｒ２、ｍ、Ｒ３、ｎ及びＲ４は、請求項１に定義されたとおりであり、ＸＡは、ハロゲンである］；或いは
式Ｖ
【化２３２】
2015526461.tif 000238
の化合物又はその塩［式中、Ａ、Ｒ２、ｍ、Ｒ３、ｎ及びＲ４は、請求項１に定義されたとおりであり、ＸＡは、ハロゲンである］；或いは
式ＶＩ
【化２３３】
2015526461.tif 000239
の化合物又はその塩［式中、Ａ、Ｒ２、ｍ、Ｒ３、ｎ及びＲ４は、請求項１に定義されたとおりであり、ＸＡは、ハロゲンである］；或いは
式ＶＩＩＩ
【化２３４】
2015526461.tif 000240
の化合物又はその塩［式中、Ａ、Ｒ２、ｍ、Ｒ３、ｎ及びＲ４は、請求項１に定義されたとおりであり、Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜６ハロゲンアルキル；Ｃ１〜６シアノアルキル；Ｃ１〜６カルボキシアルキル；Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル；Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜４アルキルカルボニル−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜４アルコキシカルボニル−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜４アルキルカルボニルオキシ−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜６アミノアルキル；Ｃ１〜４アルキルアミノ−Ｃ１〜６アルキル；ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ−Ｃ１〜６アルキル；アミノカルボニル−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜４アルキルアミノカルボニル−Ｃ１〜６アルキル；ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノカルボニル−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜４アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜４アルキルアミノスルホニル−Ｃ１〜６アルキル；ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノスルホニル−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ２〜６アルケニル；Ｃ２〜６ハロゲンアルケニル；Ｃ２〜６アルキニル；Ｃ２〜６ハロゲンアルキニル；又は芳香族、飽和若しくは不飽和の非芳香族であってもよく、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有してもよい、３員〜７員単環式の環系であり、環系は、炭素原子を介して結合しており、環系は、Ｒ６により１回又は複数回置換されていてもよく、各Ｒ６は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロゲンアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ若しくはＣ１〜４ハロゲンアルコキシであるか、又は同じ環原子における２つのＲ６は、一緒になってオキソである］；或いは
式ＩＸ
【化２３５】
2015526461.tif 000241
の化合物又はその塩［式中、Ａ、Ｒ２、ｍ、Ｒ３、ｎ及びＲ４は、請求項１に定義されたとおりであり、Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜６ハロゲンアルキル；Ｃ１〜６シアノアルキル；Ｃ１〜６カルボキシアルキル；Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル；Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜４アルキルカルボニル−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜４アルコキシカルボニル−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜４アルキルカルボニルオキシ−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜６アミノアルキル；Ｃ１〜４アルキルアミノ−Ｃ１〜６アルキル；ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ−Ｃ１〜６アルキル；アミノカルボニル−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜４アルキルアミノカルボニル−Ｃ１〜６アルキル；ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノカルボニル−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜４アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜４アルキルアミノスルホニル−Ｃ１〜６アルキル；ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノスルホニル−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ２〜６アルケニル；Ｃ２〜６ハロゲンアルケニル；Ｃ２〜６アルキニル；Ｃ２〜６ハロゲンアルキニル；又は芳香族、飽和若しくは不飽和の非芳香族であってもよく、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有してもよい、３員〜７員単環式の環系であり、環系は、炭素原子を介して結合しており、環系は、Ｒ６により１回又は複数回置換されていてもよく、各Ｒ６は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜４Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロゲンアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ若しくはＣ１〜４ハロゲンアルコキシであるか、又は同じ環原子における２つのＲ６は、一緒になってオキソである］。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ジアゼピノン誘導体、これらの調製、これらの医薬としての使用及びこれらを含む医薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
幾つかのｍＧｌｕＲ５アンタゴニストは、例えばＷＯ２００３０４７５８１に記載されている。
【０００３】
ＵＳ３８５３８５１は、５−（オキソ、チオ又はイミノ）−７，８−ジヒドロ［１，４］ジアゼピノ［７．１ａ］イソキノリン及びこれらの神経弛緩剤としての使用を記載する。
【０００４】
ｍＧｌｕＲ５アンタゴニストは、広範囲の障害、特に脆弱Ｘ症候群（ＦＸＳ）、パーキンソン病におけるＬ−ドーパ誘発性運動機能異常（ＰＤ−ＬＩＤ）及び胃食道逆流性疾患（ＧＥＲＤ）の治療に有用であると考慮される。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
良好な薬物候補である新たなｍＧｌｕＲ５アンタゴニストを提供することが必要である。特に、好ましい化合物は、強力にｍＧｌｕＲ５に結合し、その間、他のｍＧｌｕＲにほとんど親和性を示さないべきである。これらは、血漿タンパク質に対して低い結合を示すべきである。これらは、胃腸管から良好に吸収され、代謝的に十分に安定し、好ましい薬物動態特性を有するべきである。これらは、非毒性であり、ほとんど副作用を示さないべきである。更に、理想的な薬物候補は、安定し、非吸湿性であり、容易に処方される物理的形態で存在することができる。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明の化合物は、ｍＧｌｕＲ５アンタゴニストであり、したがって、広範囲の障害、特にＦＸＳ、ＰＤ−ＬＩＤ及びＧＥＲＤの治療に潜在的に有用である。
【０００７】
第１の態様において、本発明は式Ｉ
【０００８】
【化１】
2015526461.tif 000003
の化合物又はその塩に関し、式中、
Ａは、芳香族、飽和又は不飽和の非芳香族であってもよく、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有してもよい、縮合５員〜７員単環式の環系であり、
Ｒ１は、ハロゲン；シアノ；ニトロ；ヒドロキシ；アミノ；−Ｃ（Ｏ）Ｈ；−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２；−Ｘ１−Ｒ５又は−Ｘ２−Ｂ２であり、
Ｘ１は、結合；カルボニル；酸素；硫黄；−Ｓ（Ｏ）−；−Ｓ（Ｏ）２−；Ｃ１〜４アルキルにより置換されていてもよいアミノ；−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−；−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−；−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−；−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−；−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−；−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−；及び−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−から選択され、
Ｒ５は、Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜６ハロゲンアルキル；Ｃ１〜６シアノアルキル；Ｃ１〜６カルボキシアルキル；Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル；Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜４アルキルカルボニル−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜４アルコキシカルボニル−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜４アルキルカルボニルオキシ−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜６アミノアルキル；Ｃ１〜４アルキルアミノ−Ｃ１〜６アルキル；ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ−Ｃ１〜６アルキル；アミノカルボニル−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜４アルキルアミノカルボニル−Ｃ１〜６アルキル；ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノカルボニル−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜４アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜４アルキルアミノスルホニル−Ｃ１〜６アルキル；ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノスルホニル−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ２〜６アルケニル；Ｃ２〜６ハロゲンアルケニル；Ｃ２〜６アルキニル；Ｃ２〜６ハロゲンアルキニルであり、
Ｘ2は、結合又はＣ１〜３アルキレンであり、Ｃ１〜３アルキレンの１個の炭素原子は、カルボニル；酸素；硫黄；−Ｓ（Ｏ）−；−Ｓ（Ｏ）２−；Ｃ１〜４アルキルにより置換されていてもよいアミノ；−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−；−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−；−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−；−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−；−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−；−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−；及び−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−から選択される基に置き換えられていてもよく、
Ｂ２は、芳香族、飽和又は不飽和の非芳香族であってもよく、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有してもよい、３員〜７員単環式の環系であり、環系は、Ｒ６により１回又は複数回置換されていてもよく、
各Ｒ６は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロゲンアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ若しくはＣ１〜４ハロゲンアルコキシであるか、又は同じ環原子における２つのＲ６は、一緒になってオキソであり、
ｍは、０、１、２、３又は４であり、
各Ｒ２は、独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１〜４アルキル；Ｃ１〜４ハロゲンアルキル；Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル；Ｃ１〜４アミノアルキル；Ｃ１〜４アルキルアミノ−Ｃ１〜４アルキル；ジ−（Ｃ１〜４アルキル）アミノ−Ｃ１〜４アルキル；Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜４アルキル；Ｃ２〜４アルケニル；Ｃ２〜４ハロゲンアルケニル；Ｃ２〜４アルキニル；Ｃ２〜４ハロゲンアルキニル；Ｃ１〜４アルコキシ；Ｃ１〜４ハロゲンアルコキシ；Ｃ１〜４アルキル−アミノ；ジ−（Ｃ１〜４アルキル）アミノ又はＣ３〜６シクロアルキルであり、Ｃ３〜６シクロアルキルの１個の炭素原子は酸素原子に置き換えられていてもよく、Ｃ３〜６シクロアルキルは、環系に直接又はＣ１〜２アルキレン若しくは酸素を介して結合していてもよく、
ｎは、０、１、２、３又は４であり、
各Ｒ３は、独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１〜４アルキル；Ｃ１〜４ハロゲンアルキル；Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル；Ｃ１〜４アミノアルキル；Ｃ１〜４アルキルアミノ−Ｃ１〜４アルキル；ジ−（Ｃ１〜４アルキル）アミノ−Ｃ１〜４アルキル；Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜４アルキル；Ｃ２〜４アルケニル；Ｃ２〜４ハロゲンアルケニル；Ｃ２〜４アルキニル；Ｃ２〜４ハロゲンアルキニル；Ｃ１〜４アルコキシ；Ｃ１〜４ハロゲンアルコキシ；Ｃ１〜４アルキル−アミノ；ジ−（Ｃ１〜４アルキル）アミノ又はＣ３〜６シクロアルキルであり、Ｃ３〜６シクロアルキルの１個の炭素原子は酸素原子に置き換えられていてもよく、Ｃ３〜６シクロアルキルは、環系に直接又はＣ１〜２アルキレン若しくは酸素を介して結合していてもよく、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１〜４アルキル；Ｃ１〜４ハロゲンアルキル；Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル；Ｃ１〜４アミノアルキル；Ｃ１〜４アルキルアミノ−Ｃ１〜４アルキル；ジ−（Ｃ１〜４アルキル）アミノ−Ｃ１〜４アルキル；Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜４アルキル；Ｃ２〜４アルケニル；Ｃ２〜４ハロゲンアルケニル；Ｃ２〜４アルキニル；Ｃ２〜４ハロゲンアルキニル；Ｃ１〜４アルコキシ；Ｃ１〜４ハロゲンアルコキシ；Ｃ１〜４アルキル−アミノ；ジ−（Ｃ１〜４アルキル）アミノ又はＣ３〜６シクロアルキルであり、Ｃ３〜６シクロアルキルの１個の炭素原子は酸素原子に置き換えられていてもよく、Ｃ３〜６シクロアルキルは、環系に直接又はＣ１〜２アルキレン若しくは酸素を介して結合していてもよく、
Ｂ１は、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有してもよい５員〜６員芳香族環系であり、環系は、Ｒ７により１回又は複数回置換されていてもよく、
各Ｒ７は、独立して、
ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１〜４アルキル；Ｃ１〜４ハロゲンアルキル；Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル；Ｃ１〜４アミノアルキル；Ｃ１〜４アルキルアミノ−Ｃ１〜４アルキル；ジ−（Ｃ１〜４アルキル）アミノ−Ｃ１〜４アルキル；Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜４アルキル；Ｃ２〜４アルケニル；Ｃ２〜４ハロゲンアルケニル；Ｃ２〜４アルキニル；Ｃ２〜４ハロゲンアルキニル；Ｃ１〜４アルコキシ；Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜４アルコキシＣ１〜４ハロゲンアルコキシ；Ｃ１〜４アルキル−アミノ；ジ−（Ｃ１〜４アルキル）アミノ；Ｃ１〜４アルコキシカルボニル；
又は芳香族、飽和又は不飽和の非芳香族であってもよく、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有してもよい、３員〜７員単環式の環系であり、環系は、Ｒ８により１回又は複数回置換されていてもよく、
各Ｒ８は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロゲンアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ若しくはＣ１〜４ハロゲンアルコキシであるか、又は同じ環原子における２つのＲ８は、一緒になってオキソであり、
或いは隣接環原子における２つのＲ７は、前記環原子と一緒になって、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有してもよい縮合５員〜７員単環式不飽和非芳香族環系を形成し、環系は、Ｒ９により１回又は複数回置換されていてもよく、
各Ｒ９は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロゲンアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ若しくはＣ１〜４ハロゲンアルコキシであるか、又は同じ環原子における２つのＲ９は、一緒になってオキソである。
【０００９】
別の態様において、本発明は式Ｉ−１
【００１０】
【化２】
2015526461.tif 000004
の化合物又はその塩に関し、式中、
Ａは、芳香族、飽和又は不飽和の非芳香族であってもよく、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有してもよい、縮合５員〜７員単環式の環系であり、
Ｒ１は、ハロゲン；シアノ；ニトロ；ヒドロキシ；アミノ；−Ｃ（Ｏ）Ｈ；−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２；−Ｘ１−Ｒ５又は−Ｘ２−Ｂ２であり、
Ｘ１は、結合；カルボニル；酸素；硫黄；−Ｓ（Ｏ）−；−Ｓ（Ｏ）２−；Ｃ１〜４アルキルにより置換されていてもよいアミノ；−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−；−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−；−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−；−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−；−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−；−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−；及び−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−から選択され、
Ｒ５は、Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜６ハロゲンアルキル；Ｃ１〜６シアノアルキル；Ｃ１〜６カルボキシアルキル；Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル；Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜４アルキルカルボニル−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜４アルコキシカルボニル−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜４アルキルカルボニルオキシ−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜６アミノアルキル；Ｃ１〜４アルキルアミノ−Ｃ１〜６アルキル；ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ−Ｃ１〜６アルキル；アミノカルボニル−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜４アルキルアミノカルボニル−Ｃ１〜６アルキル；ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノカルボニル−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜４アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜４アルキルアミノスルホニル−Ｃ１〜６アルキル；ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノスルホニル−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ２〜６アルケニル；Ｃ２〜６ハロゲンアルケニル；Ｃ２〜６アルキニル；Ｃ２〜６ハロゲンアルキニルであり、
Ｘ２は、結合又はＣ１〜３アルキレンであり、Ｃ１〜３アルキレンの１個の炭素原子は、カルボニル；酸素；硫黄；−Ｓ（Ｏ）−；−Ｓ（Ｏ）２−；Ｃ１〜４アルキルにより置換されていてもよいアミノ；−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−；−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−；−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−；−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−；−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−；−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−；及び−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−から選択される基に置き換えられていてもよく、
Ｂ２は、芳香族、飽和又は不飽和の非芳香族であってもよく、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有してもよい、３員〜７員単環式の環系であり、環系は、Ｒ６により１回又は複数回置換されていてもよく、
各Ｒ６は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロゲンアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ若しくはＣ１〜４ハロゲンアルコキシであるか、又は同じ環原子における２つのＲ６は、一緒になってオキソであり、
ｍは、０、１、２、３又は４であり、
各Ｒ２は、独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１〜４アルキル；Ｃ１〜４ハロゲンアルキル；Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル；Ｃ１〜４アミノアルキル；Ｃ１〜４アルキルアミノ−Ｃ１〜４アルキル；ジ−（Ｃ１〜４アルキル）アミノ−Ｃ１〜４アルキル；Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜４アルキル；Ｃ２〜４アルケニル；Ｃ２〜４ハロゲンアルケニル；Ｃ２〜４アルキニル；Ｃ２〜４ハロゲンアルキニル；Ｃ１〜４アルコキシ；Ｃ１〜４ハロゲンアルコキシ；Ｃ１〜４アルキル−アミノ；ジ−（Ｃ１〜４アルキル）アミノ又はＣ３〜６シクロアルキルであり、Ｃ３〜６シクロアルキルの１個の炭素原子は酸素原子に置き換えられていてもよく、Ｃ３〜６シクロアルキルは、環系に直接又はＣ１〜２アルキレン若しくは酸素を介して結合していてもよく、
ｎは、０、１、２、３又は４であり、
各Ｒ３は、独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１〜４アルキル；Ｃ１〜４ハロゲンアルキル；Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル；Ｃ１〜４アミノアルキル；Ｃ１〜４アルキルアミノ−Ｃ１〜４アルキル；ジ−（Ｃ１〜４アルキル）アミノ−Ｃ１〜４アルキル；Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜４アルキル；Ｃ２〜４アルケニル；Ｃ２〜４ハロゲンアルケニル；Ｃ２〜４アルキニル；Ｃ２〜４ハロゲンアルキニル；Ｃ１〜４アルコキシ；Ｃ１〜４ハロゲンアルコキシ；Ｃ１〜４アルキル−アミノ；ジ−（Ｃ１〜４アルキル）アミノ又はＣ３〜６シクロアルキルであり、Ｃ３〜６シクロアルキルの１個の炭素原子は酸素原子に置き換えられていてもよく、Ｃ３〜６シクロアルキルは、環系に直接又はＣ１〜２アルキレン若しくは酸素を介して結合していてもよく、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１〜４アルキル；Ｃ１〜４ハロゲンアルキル；Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル；Ｃ１〜４アミノアルキル；Ｃ１〜４アルキルアミノ−Ｃ１〜４アルキル；ジ−（Ｃ１〜４アルキル）アミノ−Ｃ１〜４アルキル；Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜４アルキル；Ｃ２〜４アルケニル；Ｃ２〜４ハロゲンアルケニル；Ｃ２〜４アルキニル；Ｃ２〜４ハロゲンアルキニル；Ｃ１〜４アルコキシ；Ｃ１〜４ハロゲンアルコキシ；Ｃ１〜４アルキル−アミノ；ジ−（Ｃ１〜４アルキル）アミノ又はＣ３〜６シクロアルキルであり、Ｃ３〜６シクロアルキルの１個の炭素原子は酸素原子に置き換えられていてもよく、Ｃ３〜６シクロアルキルは、環系に直接又はＣ１〜２アルキレン若しくは酸素を介して結合していてもよく、
Ｂ1は、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有してもよい５員〜６員芳香族環系であり、環系は、Ｒ７により１回又は複数回置換されていてもよく、
各Ｒ7は、独立して、
ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１〜４アルキル；Ｃ１〜４ハロゲンアルキル；Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル；Ｃ１〜４アミノアルキル；Ｃ１〜４アルキルアミノ−Ｃ１〜４アルキル；ジ−（Ｃ１〜４アルキル）アミノ−Ｃ１〜４アルキル；Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜４アルキル；Ｃ２〜４アルケニル；Ｃ２〜４ハロゲンアルケニル；Ｃ２〜４アルキニル；Ｃ２〜４ハロゲンアルキニル；Ｃ１〜４アルコキシ；Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜４アルコキシＣ１〜４ハロゲンアルコキシ；Ｃ１〜４アルキル−アミノ；ジ−（Ｃ１〜４アルキル）アミノ；Ｃ１〜４アルコキシカルボニル；
又は芳香族、飽和又は不飽和の非芳香族であってもよく、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有してもよい、３員〜７員単環式の環系であり、環系は、Ｒ８により１回又は複数回置換されていてもよく、
各Ｒ８は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロゲンアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ若しくはＣ１〜４ハロゲンアルコキシであるか、又は同じ環原子における２つのＲ８は、一緒になってオキソであり、
或いは隣接環原子における２つのＲ７は、前記環原子と一緒になって、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有してもよい縮合５員〜７員単環式不飽和非芳香族環系を形成し、環系は、Ｒ９により１回又は複数回置換されていてもよく、
各Ｒ９は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロゲンアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ若しくはＣ１〜４ハロゲンアルコキシであるか、又は同じ環原子における２つのＲ９は、一緒になってオキソである。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
特に特定のない限り、用語「本発明の化合物」は、式（Ｉ）及びその下位式の化合物；化合物の塩；化合物及び／又は塩の水和物又は溶媒和物；並びに全ての立体異性体（ジアステレオ異性体を含む）、互変異性体及び同位体標識化合物（重水素置換を含む）；並びに本質的に形成された部分（例えば、多形体、溶媒和物及び／又は水和物）を指す。
【００１２】
特に指示のない限り、本発明に使用される表現は、以下の意味を有する。
【００１３】
「アルキル」は、直鎖又は分岐鎖アルキル基を表し、例えば、メチル、エチル、ｎ−又はイソ−プロピル、ｎ−、イソ−、ｓｅｃ−又はｔｅｒｔ−ブチルであってもよく、Ｃ１〜４アルキルは、典型的には、直鎖又は分岐鎖Ｃ１〜３アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル又はイソ−プロピルを表す。
【００１４】
「アルコキシ」、「ハロゲンアルキル」などのそれぞれのアルキル部分は、上記に記述された「アルキル」の定義、とりわけ直線性及び大きさに関して記載されたものと同じ意味を有するものとする。
【００１５】
「Ｃ３〜６シクロアルキル」は、３〜６個の炭素原子を有する飽和脂環式部分を表す。この用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルなどの基を指す。
【００１６】
ハロゲンは、一般に、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり、例えば、フッ素、塩素又は臭素である。ハロゲンアルキル基は、典型的には、１〜４個の炭素原子の鎖長さを有し、例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−フルオロエチル、２−クロロエチル、ペンタフルオロエチル、１，１−ジフルオロ−２，２，２−トリクロロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、１，１，２，２−テトラフルオロエチル、２，２，３，３−テトラフルオロプロピル、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル又は２，２，３，４，４，４−ヘキサフルオロブチルである。
【００１７】
本発明の文脈において、「芳香族、飽和又は不飽和の非芳香族であってもよく、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有してもよい、縮合５員〜７員単環式の環系」というＡの定義は、フェニル、５員〜６員単環式複素環芳香族環系、５員〜７員単環式非芳香族炭化水素／複素環式の環系を包含する。本発明の文脈において、Ｒ１は、縮合炭素原子に隣接する炭素原子に結合しており、式（Ｉ）の化合物において描写されている。
【００１８】
本発明の文脈において、「芳香族、飽和又は不飽和の非芳香族であってもよく、１〜４個のヘテロ原子を含有してもよい、３員〜７員単環式の環系」というＢ２及びＲ７の定義は、同じ大きさの、３員〜７員単環式芳香族又は非芳香族炭化水素基及び芳香族又は非芳香族複素環式の環系を包含する。
【００１９】
本発明の文脈において、「１〜４個のヘテロ原子を含有してもよい、５員〜６員芳香族環系」というＢ１の定義は、フェニル又は５員〜６員単環式複素環芳香族環系を包含する。
【００２０】
本発明の文脈において、「１〜４個のヘテロ原子を含有してもよい、縮合５員〜７員単環式不飽和非芳香族環系」という２つのＲ７の定義は、５員〜７員単環式不飽和非芳香族炭化水素基又は５員〜７員単環式複素環不飽和非芳香族環系を包含する。全ての前記基／環系は、これらが縮合している芳香族環系Ｂ１と共有されている、少なくとも１つの二重結合を含む。
【００２１】
複素環式の環系の例は、ピロール、ピロリン、ピロリジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリアゾール、トリアゾリン、トリアゾリジン、テトラゾール、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、オキサジアゾール、ジオキソラン、チオフェン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、オキサゾール、オキサゾリン、オキサゾリジン、イソオキサゾール、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、チアゾール、チアゾリン、チアゾリジン、イソチアゾール、イソチアゾリン、イソチアゾリジン、チアジアゾール、チアジアゾリン、チアジアゾリジン、ピリジン、ピペリジン、ピリダジン、ピラジン、ピペラジン、トリアジン、ピラン、テトラヒドロピラン、チオピラン、テトラヒドロチオピラン、オキサジン、チアジン、ジオキシン、モルホリン、プリン、プテリジンである。
【００２２】
式Ｉの化合物は、光学的に活性な形態又は光学異性体の混合物の形態、例えば、ラセミ混合物又はジアステレオマー混合物の形態で存在することができる。特に、不斉炭素原子が式Ｉの化合物及びこれらの塩に存在することができる。特に本明細書において提示のない限り、全ての光学異性体及びラセミ混合物を含むこれらの混合物は、本発明に包含される。
【００２３】
本明細書で使用されるとき、用語「異性体」は、同じ分子式を有するが、原子の配列及び配置が異なる、異なる化合物を指す。また本明細書で使用されるとき、用語「光学異性体」又は「立体異性体」は、本発明の所定の化合物に存在しうる多様な立体異性体配置のいずれかを指し、幾何異性体が含まれる。置換基が炭素原子のキラル中心に結合しうることが理解される。用語「キラル」は、鏡像パートナーを重ね合わせることができない特性を有する分子を指し、一方、用語「アキラル」は、鏡像パートナーを重ね合わせることができる分子を指す。したがって、本発明は、化合物の鏡像異性体、ジアステレオマー又はラセミ化合物を含む。「鏡像異性体」は、互いに重ね合わせることができない鏡像である一対の立体異性体である。一対の鏡像異性体の１：１混合物は、「ラセミ」混合物である。用語は、適切な場合にラセミ混合物を示すために使用される。「ジアステレオ異性体」は、少なくとも２個の不斉原子を有するが、互いに鏡像ではない立体異性体である。絶対立体化学は、カーン−インゴルド−プレローグＲ−Ｓ系に従って特定される。化合物が純粋な鏡像異性体である場合、各キラル炭素の立体化学をＲ又はＳのいずれかにより特定することができる。絶対配置が不明である分割された化合物を、ナトリウムＤ線の波長で平面偏光を回転する方向（右旋回又は左旋回）に応じて（＋）又は（−）と示すことができる。本明細書に記載されている化合物は、１つ又は複数の不斉中心を含有することができ、したがって、鏡像異性体、ジアステレオマー及び絶対立体化学に関して（Ｒ）−又は（Ｓ）−として定義されうる他の立体異性体形態を生じることができる。特に本明細書において提示のない限り、本発明は、ラセミ混合物、光学的に純粋な形態及び中間体混合物を含む、全てのそのような可能な異性体を含むことが意図される。光学的に活性な（Ｒ）−及び（Ｓ）−異性体は、キラルシントン若しくはキラル試薬を使用して調製されうる又は従来技術を使用して分割されうる。
【００２４】
化合物が二重結合を含有する場合、置換基は、Ｅ又はＺ配置でありうる。
【００２５】
化合物が二置換シクロアルキルを含有する場合、シクロアルキル置換基はシス−又はトランス配置を有することができる。
【００２６】
本発明の化合物の任意の不斉原子（例えば、炭素など）は、ラセミとして又は鏡像的に濃縮して存在することができ、例えば（Ｒ）−、（Ｓ）−又は（Ｒ，Ｓ）−配置である。特定の実施形態において、各不斉原子は、少なくとも５０％の鏡像体過剰率、少なくとも６０％の鏡像体過剰率、少なくとも７０％の鏡像体過剰率、少なくとも８０％の鏡像体過剰率、少なくとも９０％の鏡像体過剰率、少なくとも９５％の鏡像体過剰率又は少なくとも９９％の鏡像体過剰率を、（Ｒ）−又は（Ｓ）−配置に有する。不飽和結合を有する原子における置換基は、可能であれば、シス−（Ｚ）−又はトランス−（Ｅ）−形態で存在しうる。
【００２７】
したがって、本明細書で使用されるとき、本発明の化合物は、例えば実質的に純粋な幾何（シス若しくはトランス）異性体、ジアステレオマー、光学異性体（対掌体）、ラセミ化合物又はこれらの混合物として、可能な異性体、回転異性体、アトロプ異性体、互変異性体又はこれらの混合物のうちの１つの形態でありうる。
【００２８】
異性体の得られる任意の混合物を、例えばクロマトグラフィー及び／又は分別結晶により、構成要素の物理化学的な差に基づいて、純粋又は実質的に純粋な幾何又は光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ化合物に分離することができる。
【００２９】
最終生成物又は中間体の得られる任意のラセミ化合物を、既知の方法により、例えば、光学的に活性な酸又は塩基により得たそれらのジアステレオマー塩を分離し、光学的に活性な酸性又は塩基性化合物を遊離させることにより、光学的対掌体に分割することができる。特に、このように塩基性部分を用いて、光学的に活性な酸、例えば酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジ−Ｏ，Ｏ’−ｐ−トルオイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸又はカンファー−１０−スルホン酸により形成された塩の例えば分別結晶により、本発明の化合物をこれらの光学的対掌体に分割することができる。ラセミ生成物を、キラルクロマトグラフィーにより、例えば、キラル吸着剤を使用する高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により分割することもできる。
【００３０】
置換基の定義に応じて、式Ｉの化合物は、多様な互変異性形態で生じうる。式Ｉの化合物の全ての互変異性形態が本発明に包含される。
【００３１】
本明細書で使用されるとき、用語「塩」は、本発明の化合物の酸付加又は塩基付加塩を指す。「塩」には、特に「薬学的に許容される塩」が含まれる。用語「薬学的に許容される塩」は、生物学的効果及び本発明の化合物の特性を保持し、典型的には生物学的か、そうでない理由で望ましくないものではない塩を指す。本発明の化合物は、アミノ及び／若しくはカルボキシル基又は同様の基の存在のため、酸及び／又は塩基の塩を形成することが可能でありうる。
【００３２】
薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸及び有機酸により形成することができ、例えば、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、臭化物／臭化水素酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、ショウノウスルホン酸塩、塩化物／塩酸塩、クロルテオフィロネート（chlortheophyllonate）、クエン酸塩、エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシレート、硫酸メチル、ナフト酸塩、ナプシレート、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモエート、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、トシレート及びトリフルオロ酢酸塩である。
【００３３】
塩が誘導されうる無機酸には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが含まれる。
【００３４】
塩が誘導されうる有機酸には、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルホサリチル酸などが含まれる。薬学的に許容される塩基付加塩は、無機及び有機塩基により形成することができる。
【００３５】
塩が誘導されうる無機塩基には、例えば、アンモニウム塩及び周期表のＩからＸＩＩの列の金属が含まれる。特定の実施形態において、塩は、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、銀、亜鉛及び銅から誘導され、特に適した塩には、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム及びマグネシウムの塩が含まれる。
【００３６】
塩が誘導されうる有機塩基には、例えば、第一級、第二級及び第三級アミン、天然に生じる置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂などが含まれる。特定の有機アミンには、イソプロピルアミン、ベンザチン、コリネート（cholinate）、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、リシン、メグルミン、ピペラジン及びトロメタミンが含まれる。
【００３７】
本発明の薬学的に許容される塩は、従来の化学的な方法により塩基性又は酸性部分から合成することができる。一般に、そのような塩は、これらの化合物の遊離酸形態を、理論量の適切な塩基（例えば、Ｎａ、Ｃａ、Ｍｇ若しくはＫの水酸化物、炭塩、重炭酸塩などの）と反応させることにより又はこれらの化合物の遊離塩基形態を、理論量の適切な酸と反応させることにより、調製することができる。そのような反応は、典型的には、水中又は有機溶媒中又はこれらの２つの混合物中で実施される。一般に、実行可能である場合は、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール又はアセトニトリルのような非水性媒体の使用が望ましい。追加の適切な塩のリストは、例えば、“Remington's Pharmaceutical Sciences”, 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985)及び“Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use” by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)において見出すことができる。
【００３８】
塩基性基及び酸性基の両方が同じ分子に存在する場合、本発明の化合物は、内部塩、例えば双性イオン性分子を形成することもできる。
【００３９】
本明細書に提示される任意の式は、化合物の非標識形態と共に同位体標識形態を表すことも意図される。同位体標識化合物は、１つ又は複数の原子が、選択される原子質量又は質量数を有する原子に置き換えられていることを除いて、本明細書に提示されている式により描写されている構造を有する。本発明の化合物の組み込むことができる同位体の例には、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、１２５Ｉなどの水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素の同位体が含まれる。本発明は、本明細書において定義される多様な同位体標識化合物、例えば３Ｈ及び１４Ｃなどの放射性同位体又は２Ｈ及び１３Ｃなどの非放射性同位体が存在するものを含む。そのような同位体標識化合物は、代謝研究（１４Ｃ）、反応動力学研究（例えば、２Ｈ若しくは３Ｈ）、薬物若しくは基質組織分布アッセイを含む陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）若しくは単一光子画像化コンピューター断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）などの検出若しくは画像化技術又は患者の放射活性治療において有用である。特に、１８Ｆ又は標識化合物は、ＰＥＴ又はＳＰＥＣＴ研究にとって特に望ましいことがある。式（Ｉ）の同位体標識化合物は、一般に、当業者に既知の従来技術により又は以前に用いられた非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用して、添付の実施例及び調製に記載されているものと類似のプロセスにより調製することができる。
【００４０】
更に、より重い同位体、特に重水素（すなわち、２Ｈ又はＤ）による置換は、より大きな代謝安定性、例えばインビボ半減期の増加又は投与必要量の低減又は治療指数の改善をもたらす特定の治療上の利点をもたらしうる。この文脈における重水素は、式（Ｉ）の化合物の置換基として考慮されることが理解される。そのようなより重い同位体、特に重水素の濃度は、同位体濃縮係数により定義することができる。用語「同位体濃縮係数」は、本明細書で使用されるとき、同位体存在度と特定の同位体の天然存在度との比を意味する。本発明の化合物における置換基が、示される重水素である場合、そのような化合物は、それぞれ指定された重水素原子の同位体濃縮係数の少なくとも３５００（それぞれ指定された重水素原子により５２．５％の重水素組み込み）、少なくとも４０００（６０％の重水素組み込み）、少なくとも４５００（６７．５％の重水素組み込み）、少なくとも５０００（７５％の重水素組み込み）、少なくとも５５００（８２．５％の重水素組み込み）、少なくとも６０００（９０％の重水素組み込み）、少なくとも６３３３．３（９５％の重水素組み込み）、少なくとも６４６６．７（９７％の重水素組み込み）、少なくとも６６００（９９％の重水素組み込み）又は少なくとも６６３３．３（９９．５％の重水素組み込み）を有する。
【００４１】
本発明の薬学的に許容される溶媒和物には、結晶化の溶媒が同位体で置換されうるもの、例えばＤ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯが含まれる。
【００４２】
水素結合の供与体及び／又は受容体として作用することができる基を含有する本発明の化合物は、適切な共結晶形成剤と共結晶を形成する能力がありうる。これらの共結晶は、既知の共結晶形成手順により式（Ｉ）の化合物から調製することができる。そのような手順には、粉砕、加熱、同時昇華、同時溶融又は式Ｉの化合物を結晶化条件下において共結晶形成剤と溶液中で接触させ、それにより形成された共結晶を単離することを含む。適切な共結晶形成剤には、ＷＯ２００４／０７８１６３に記載されたものが含まれる。したがって、本発明は、式（Ｉ）の化合物を含む共結晶を更に提供する。
【００４３】
本発明は、インビボで本発明の化合物に変換する、本発明の化合物のプロドラッグの使用も想定する。プロドラッグは、対象へのプロドラッグの投与の後、加水分解、代謝などのインビボでの生理学的作用を介して化学的に修飾されて本発明の化合物になる、活性又は不活性化合物である。プロドラッグを作製及び使用することに伴う適合性及び技術は、当業者に良く知られている。プロドラッグは、生体前駆体プロドラッグ及び担体プロドラッグの２つの非排他的分類に概念的に分けることができる。例えば、The Practice of Medicinal Chemistry, Ch. 31-32 (Ed. Wermuth, Academic Press, San Diego, Calif., 2001)を参照すること。
【００４４】
更に、塩を含む本発明の化合物は、水和物の形態で得ること又はこれらの結晶化に使用される他の溶媒和物を含むこともできる。本発明の化合物は、本質的に又は設計により、薬学的に許容される溶媒（水を含む）と溶媒和物を形成することができ、したがって、本発明は溶媒和と非溶媒和の両方の形態を包含することが意図される。用語「溶媒和物」は、本発明の化合物（その薬学的に許容される塩を含む）と、１つ又は複数の溶媒分子との分子複合体を指す。そのような溶媒分子は、医薬分野において一般的に使用されるものであり、これらは受容者に無害であることが知られており、例えば水、エタノールなどである。用語「水和物」は、溶媒分子が水である複合体を指す。塩、水和物及び溶媒和物を含む本発明の化合物は、本質的に又は設計により多形体を形成することができる。
【００４５】
式Ｉの化合物及び対応する中間体化合物に存在する好ましい置換基、好ましい数値範囲又は好ましいラジカルの範囲が、下記に定義される。置換基の定義は、最終生成物にも、対応する中間体にも当てはまる。置換基の定義を、随意に、例えば、好ましい置換基Ｒ１、特に好ましい置換基Ｒ２と組み合わせることができる。
【００４６】
本明細書下記に記載されている、式Ｉの化合物に存在する好ましい置換基、好ましい数値範囲又は好ましいラジカルの範囲は、式Ｉ−１又はＩ０−１の化合物にとっても好ましい。
【００４７】
１つの実施形態において、本発明は、式Iの化合物又はその塩を提供し、ここでＡはフェニルである。
【００４８】
本発明によると、Ａがフェニルである式Ｉ若しくはＩ−１の化合物又はこれらの塩は、置換基Ｒ１及びＲ２が本明細書に定義されているとおりである環Ａが式Ａ０の部分である式Ｉの化合物を意味し、ここで星印を付けた２個の炭素原子は、部分が式Ｉにおいて結合する位置を示す。
【００４９】
【化３】
2015526461.tif 000005
【００５０】
したがって、一態様において、本発明は、式Ｉ０
【００５１】
【化４】
2015526461.tif 000006
の化合物又はその塩に関し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４，Ｂ１、ｍ及びｎは、本明細書に定義されたとおりである。
【００５２】
したがって、一態様において、本発明は、式Ｉ０−１：
【００５３】
【化５】
2015526461.tif 000007
の化合物又はその塩に関し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４，Ｂ１、ｍ及びｎは、本明細書に定義されたとおりである。
【００５４】
１つの実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物又はその塩を提供し、ここでＡはピリジルである。
【００５５】
１つの実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物又はその塩を提供し、ここでＡはＡ１であり、
【００５６】
【化６】
2015526461.tif 000008
Ａ１は、星印を付けた２個の炭素原子を介して縮合している。
【００５７】
１つの実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物又はその塩を提供し、ここでＡはＡ２であり、
【００５８】
【化７】
2015526461.tif 000009
Ａ２は、星印を付けた２個の炭素原子を介して縮合している。
【００５９】
１つの実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物又はその塩を提供し、ここでＡはＡ３であり、
【００６０】
【化８】
2015526461.tif 000010
Ａ３は、星印を付けた２個の炭素原子を介して縮合している。
【００６１】
１つの実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物又はその塩を提供し、ここでＲ１は、−Ｘ１−Ｒ５；又は−Ｘ２−Ｂ２である。
【００６２】
１つの実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物又はその塩を提供し、ここでＲ１は、−Ｘ２−Ｂ２である。
【００６３】
１つの実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物又はその塩を提供し、ここで、Ｒ１は−Ｘ２−Ｂ２であり、Ｘ２は結合である。
【００６４】
１つの実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物又はその塩を提供し、ここで、Ｒ１は−Ｘ２−Ｂ２であり、Ｘ２は、結合であり、Ｂ２は、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有してもよい３員〜７員飽和単環式の環系であり、環系は、Ｒ６により１回又は複数回置換されていてもよく、
各Ｒ6は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロゲンアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ若しくはＣ１〜４ハロゲンアルコキシであるか、又は同じ環原子における２つのＲ6は、一緒になってオキソである。
【００６５】
１つの実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物又はその塩を提供し、ここで、Ｒ１は−Ｘ２−Ｂ２であり、Ｘ２は、結合であり、Ｂ２は、Ｒ６により１回又は複数回置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキルであり、各Ｒ6は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロゲンアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ又はＣ１〜４ハロゲンアルコキシである。
【００６６】
１つの実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物又はその塩を提供し、ここで、Ｒ１は−Ｘ２−Ｂ２であり、Ｘ２は、結合であり、Ｂ２は、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有してもよい５員〜６員芳香族環系であり、環系は、Ｒ６により１回又は複数回置換されていてもよく、各Ｒ6は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロゲンアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ又はＣ１〜４ハロゲンアルコキシである。
【００６７】
１つの実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物又はその塩を提供し、ここで、Ｒ１は−Ｘ２−Ｂ２であり、Ｘ２は、結合であり、Ｂ２は、Ｒ６により１回又は複数回置換されていてもよいピリジルであり、各Ｒ6は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロゲンアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ又はＣ１〜４ハロゲンアルコキシである。
【００６８】
１つの実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物又はその塩を提供し、ここで、ｍは０、１又は２であり、各Ｒ２は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル；Ｃ１〜４ハロゲンアルキル；Ｃ１〜４アルコキシ；Ｃ１〜４ハロゲンアルコキシ又はＣ３〜６シクロアルキルである。
【００６９】
１つの実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物又はその塩を提供し、ここでｍは０である。
【００７０】
１つの実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物又はその塩を提供し、ここで、ｎは０、１又は２であり、各Ｒ３は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル；Ｃ１〜４ハロゲンアルキル；Ｃ１〜４アルコキシ；Ｃ１〜４ハロゲンアルコキシ又はＣ３〜６シクロアルキルである。
【００７１】
１つの実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物又はその塩を提供し、ここでｎは０である。
【００７２】
１つの実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物又はその塩を提供し、ここで各Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル；Ｃ１〜４ハロゲンアルキル；Ｃ１〜４アルコキシ；Ｃ１〜４ハロゲンアルコキシ又はＣ３〜６シクロアルキルである。
【００７３】
１つの実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物又はその塩を提供し、ここでＲ４は水素である。
【００７４】
１つの実施形態において、本発明は、式Iの化合物又はその塩を提供し、ここでＢ１は、Ｒ７により１回又は複数回置換されていてもよいフェニルである。
【００７５】
１つの実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物又はその塩を提供し、ここでＢ１は、Ｒ７により１回又は複数回置換されていてもよいフェニルであり、各Ｒ７は、独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１〜４アルキル；Ｃ１〜４ハロゲンアルキル；Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル；Ｃ１〜４アミノアルキル；Ｃ１〜４アルキルアミノ−Ｃ１〜４アルキル；ジ−（Ｃ１〜４アルキル）アミノ−Ｃ１〜４アルキル；Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４ハロゲンアルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ２〜４ハロゲンアルキニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜４アルコキシＣ１〜４ハロゲンアルコキシ、Ｃ１〜４アルキル−アミノ；ジ−（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、又は芳香族、飽和若しくは不飽和の非芳香族であってもよく、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有してもよい、３員〜７員単環式の環系であり、環系は、Ｒ８により１回又は複数回置換されていてもよく、各Ｒ８は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロゲンアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ若しくはＣ１〜４ハロゲンアルコキシであるか、又は同じ環原子における２つのＲ８は、一緒になってオキソである。
【００７６】
１つの実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物又はその塩を提供し、ここでＢ１は、Ｒ７により１回又は複数回置換されていてもよいフェニルであり、各Ｒ７は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロゲンアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜４アルコキシ又はＣ３〜６シクロアルキルである。
【００７７】
１つの実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物又はその塩を提供し、ここでＢ１は、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５員〜６員芳香族環系であり、環系は、Ｒ７により１回又は複数回置換されていてもよい。
【００７８】
１つの実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物又はその塩を提供し、ここでＢ１は、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５員〜６員芳香族環系であり、環系は、Ｒ７により１回又は複数回置換されていてもよく、各Ｒ７は、独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１〜４アルキル；Ｃ１〜４ハロゲンアルキル；Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル；Ｃ１〜４アミノアルキル；Ｃ１〜４アルキルアミノ−Ｃ１〜４アルキル；ジ−（Ｃ１〜４アルキル）アミノ−Ｃ１〜４アルキル；Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４ハロゲンアルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ２〜４ハロゲンアルキニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜４アルコキシＣ１〜４ハロゲンアルコキシ、Ｃ１〜４アルキル−アミノ；ジ−（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、又は芳香族、飽和若しくは不飽和の非芳香族であってもよく、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有してもよい、３員〜７員単環式の環系であり、環系は、Ｒ８により１回又は複数回置換されていてもよく、各Ｒ８は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロゲンアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ若しくはＣ１〜４ハロゲンアルコキシであるか、又は同じ環原子における２つのＲ８は、一緒になってオキソである。
【００７９】
１つの実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物又はその塩を提供し、ここでＢ１は、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５員〜６員芳香族環系であり、環系は、Ｒ７により１回又は複数回置換されていてもよく、各Ｒ７は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル；Ｃ１〜４ハロゲンアルキル；Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜４アルコキシ又はＣ３〜６シクロアルキルである。
【００８０】
１つの実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物又はその塩を提供し、ここでＢ１は、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５員芳香族環系であり、環系は、Ｒ７により１回又は複数回置換されていてもよい。
【００８１】
１つの実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物又はその塩を提供し、ここでＢ１は、１〜２個の窒素原子を含有する５員芳香族環系であり、環系は、Ｒ７により１回又は複数回置換されていてもよい。
【００８２】
１つの実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物又はその塩を提供し、ここでＢ１は、Ｒ７により１回又は複数回置換されていてもよいイミダゾール−１−イルである。
【００８３】
１つの実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物又はその塩を提供し、ここでＢ１は、Ｒ７により１回又は複数回置換されていてもよいイミダゾール−１−イルであり、各Ｒ７は、独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１〜４アルキル；Ｃ１〜４ハロゲンアルキル；Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル；Ｃ１〜４アミノアルキル；Ｃ１〜４アルキルアミノ−Ｃ１〜４アルキル；ジ−（Ｃ１〜４アルキル）アミノ−Ｃ１〜４アルキル；Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４ハロゲンアルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ２〜４ハロゲンアルキニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜４アルコキシＣ１〜４ハロゲンアルコキシ、Ｃ１〜４アルキル−アミノ；ジ−（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、又は芳香族、飽和若しくは不飽和の非芳香族であってもよく、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有してもよい、３員〜７員単環式の環系であり、環系は、Ｒ８により１回又は複数回置換されていてもよく、各Ｒ８は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロゲンアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ若しくはＣ１〜４ハロゲンアルコキシであるか、又は同じ環原子における２つのＲ８は、一緒になってオキソである。
【００８４】
１つの実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物又はその塩を提供し、ここでＢ１は、Ｒ７により１回又は複数回置換されていてもよいイミダゾール−１−イルであり、各Ｒ７は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル；Ｃ１〜４ハロゲンアルキル；Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜４アルコキシ又はＣ３〜６シクロアルキルである。
【００８５】
実施形態Ｅ１において、本発明は、式Ｉの化合物又はその塩を提供し、ここで、
Ａは、フェニルであり、
Ｒ１は、−Ｘ２−Ｂ２であり、Ｘ２は結合であり、
Ｂ２は、Ｒ6により１回若しくは複数回置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキルであるか、
又はＢ２は、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有してもよい５員〜６員芳香族環系であり、環系は、Ｒ６により１回又は複数回置換されていてもよく、
各Ｒ６は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロゲンアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ又はＣ１〜４ハロゲンアルコキシであり、
ｍは、０、１又は２であり、
各Ｒ２は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル；Ｃ１〜４ハロゲンアルキル；Ｃ１〜４アルコキシ；Ｃ１〜４ハロゲンアルコキシ又はＣ３〜６シクロアルキルであり、
ｎは、０、１又は２であり、
各Ｒ３は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル；Ｃ１〜４ハロゲンアルキル；Ｃ１〜４アルコキシ；Ｃ１〜４ハロゲンアルコキシ又はＣ３〜６シクロアルキルであり、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル；Ｃ１〜４ハロゲンアルキル；Ｃ１〜４アルコキシ；Ｃ１〜４ハロゲンアルコキシ又はＣ３〜６シクロアルキルであり、
Ｂ１は、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５員〜６員芳香族環系であり、環系は、Ｒ７により１回又は複数回置換されていてもよく、
各Ｒ７は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル；Ｃ１〜４ハロゲンアルキル；Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜４アルコキシ又はＣ３〜６シクロアルキルである。
【００８６】
Ｅ１の１つの実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物又はその塩を提供し、ここで、Ｒ１は−Ｘ２−Ｂ２であり、Ｘ２は結合であり、
Ｂ２は、Ｒ６により１回又は複数回置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキルであり、
各Ｒ６は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロゲンアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ又はＣ１〜４ハロゲンアルコキシである。
【００８７】
Ｅ１の１つの実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物又はその塩を提供し、ここで、Ｒ１は−Ｘ２−Ｂ２であり、Ｘ２は結合であり、
Ｂ２は、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有してもよい５員〜６員芳香族環系であり、環系は、Ｒ６により１回又は複数回置換されていてもよく、
各Ｒ６は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロゲンアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ又はＣ１〜４ハロゲンアルコキシである。
【００８８】
Ｅ１の１つの実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物又はその塩を提供し、ここで、
ｍは、０、１又は２であり、
各Ｒ２は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル；Ｃ１〜４ハロゲンアルキル；Ｃ１〜４アルコキシ；Ｃ１〜４ハロゲンアルコキシ又はＣ３〜６シクロアルキルであり、
ｎは、０であり、
Ｒ４は、水素である。
【００８９】
Ｅ１の１つの実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物又はその塩を提供し、ここでＢ１は、Ｒ７により１回又は複数回置換されていてもよいイミダゾール−１−イルであり、各Ｒ７は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル；Ｃ１〜４ハロゲンアルキル；Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜４アルコキシ又はＣ３〜６シクロアルキルである。
【００９０】
実施形態Ｅ１−１において、本発明は、本明細書に定義されている式Ｉ又はＩ−１の化合物を提供し、ここで、
Ａは、フェニルであり、
Ｒ１は、ハロゲン；シアノ；−Ｘ１−Ｒ５；又は−Ｘ２−B２であり、
Ｘ１は、結合；カルボニル及び酸素から選択され、好ましくは結合であり、
Ｒ５は、Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜６ハロゲンアルキル；Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル；Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル；ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ−Ｃ１〜６アルキル；アミノカルボニル−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ２〜６アルケニル；Ｃ２〜６アルキニルであり、
Ｘ２は、結合であり、
Ｂ２は、芳香族、飽和又は不飽和の非芳香族であってもよく、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有してもよい、３員〜７員単環式の環系であり、環系は、Ｒ６により１回又は複数回置換されていてもよく、
各Ｒ６は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロゲンアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ若しくはＣ１〜４ハロゲンアルコキシであるか、又は同じ環原子における２つのＲ６は、一緒になってオキソであり、
ｍは、０又は１であり、Ｒ２は、ハロゲン又はＣ１〜４アルコキシであり、
ｎは、０である。
【００９１】
実施形態Ｅ１-２において、本発明は、本明細書に定義されている式Ｉ又はＩ−１の化合物を提供し、ここで、
Ａは、フェニルであり、
Ｒ１は、−Ｘ２−Ｂ２であり、
Ｘ２は、結合であり、
Ｂ２は、芳香族、飽和又は不飽和の非芳香族であってもよく、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有してもよい、３員〜７員単環式の環系であり、環系は、Ｒ６により１回又は複数回置換されていてもよく、
各Ｒ６は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロゲンアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ若しくはＣ１〜４ハロゲンアルコキシであるか、又は同じ環原子における２つのＲ６は、一緒になってオキソであり、
ｍは、０又は１であり、Ｒ２は、独立して、ハロゲン又はＣ１〜４アルコキシであり、
ｎは、０である。
【００９２】
実施形態Ｅ１-３において、本発明は、本明細書に定義されている式Ｉ又はＩ−１の化合物を提供し、ここで、
Ａは、フェニルであり、
Ｒ１は、ハロゲン；シアノ；−Ｘ１−Ｒ５；又は−Ｘ２−B２であり、
Ｘ１は、結合；カルボニル及び酸素から選択され、好ましくは結合であり、
Ｒ５は、Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜６ハロゲンアルキル；Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル；Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル；ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ−Ｃ１〜６アルキル；アミノカルボニル−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ２〜６アルケニル；Ｃ２〜６アルキニルであり、
Ｘ２は、結合であり、
Ｂ２は、芳香族、飽和又は不飽和の非芳香族であってもよく、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有してもよい、３員〜７員単環式の環系であり、環系は、Ｒ６により１回又は複数回置換されていてもよく、
各Ｒ６は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロゲンアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ若しくはＣ１〜４ハロゲンアルコキシであるか、又は同じ環原子における２つのＲ６は、一緒になってオキソであり、
ｍは、０又は１であり、Ｒ２は、ハロゲンであり、
ｎは、０である。
【００９３】
実施形態Ｅ１-４において、本発明は、本明細書に定義されている式Ｉ又はＩ−１の化合物を提供し、ここで、
Ａは、フェニルであり、
Ｒ１は、−Ｘ２−Ｂ２であり、
Ｘ２は、結合であり、
Ｂ２は、芳香族、飽和又は不飽和の非芳香族であってもよく、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有してもよい、３員〜７員単環式の環系であり、環系は、Ｒ６により１回又は複数回置換されていてもよく、
各Ｒ６は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロゲンアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ若しくはＣ１〜４ハロゲンアルコキシであるか、又は同じ環原子における２つのＲ６は、一緒になってオキソであり、
ｍは、０又は１であり、Ｒ２は、ハロゲンであり、
ｎは、０である。
【００９４】
実施形態Ｅ２−１において、本発明は、本明細書に定義されている式Ｉ又はＩ−１の化合物を提供し、ここで、
Ａは、フェニルであり、
Ｒ１は、ハロゲン；シアノ；−Ｘ１−Ｒ５；又は−Ｘ２−B２であり、
Ｘ１は、結合；カルボニル及び酸素から選択され、好ましくは結合であり、
Ｒ５は、Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜６ハロゲンアルキル；Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル；Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル；ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ−Ｃ１〜６アルキル；アミノカルボニル−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ２〜６アルケニル；Ｃ２〜６アルキニルであり、
Ｘ２は、結合であり、
Ｂ２は、芳香族、飽和又は不飽和の非芳香族であってもよく、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有してもよい、３員〜７員単環式の環系であり、環系は、Ｒ６により１回又は複数回置換されていてもよく、
各Ｒ６は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロゲンアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ若しくはＣ１〜４ハロゲンアルコキシであるか、又は同じ環原子における２つのＲ６は、一緒になってオキソであり、
ｍは、０であり、
ｎは、０である。
【００９５】
実施形態Ｅ２-２において、本発明は、本明細書に定義されている式Ｉ又はＩ−１の化合物を提供し、ここで、
Ａは、フェニルであり、
Ｒ１は、−Ｘ２−Ｂ２であり、
Ｘ２は、結合であり、
Ｂ２は、芳香族、飽和又は不飽和の非芳香族であってもよく、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有してもよい、３員〜７員単環式の環系であり、環系は、Ｒ６により１回又は複数回置換されていてもよく、
各Ｒ６は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロゲンアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ若しくはＣ１〜４ハロゲンアルコキシであるか、又は同じ環原子における２つのＲ６は、一緒になってオキソであり、
ｍは、０であり、
ｎは、０である。
【００９６】
実施形態Ｅ３−１において、本発明は、本明細書に定義されている式Ｉ又はＩ−１の化合物を提供し、ここで、
Ａは、フェニルであり、
Ｒ１は、ハロゲン；シアノ；−Ｘ１−Ｒ５；又は−Ｘ２−B２であり、
Ｘ１は、結合；カルボニル及び酸素から選択され、好ましくは結合であり、
Ｒ５は、Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜６ハロゲンアルキル；Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル；Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル；ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ−Ｃ１〜６アルキル；アミノカルボニル−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ２〜６アルケニル；Ｃ２〜６アルキニルであり、
Ｘ２は、結合であり、
Ｂ２は、芳香族、飽和又は不飽和の非芳香族であってもよく、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有してもよい、３員〜７員単環式の環系であり、環系は、Ｒ６により１回又は複数回置換されていてもよく、
各Ｒ６は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロゲンアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ若しくはＣ１〜４ハロゲンアルコキシであるか、又は同じ環原子における２つのＲ６は、一緒になってオキソであり、
ｍは、１であり、
Ｒ２は、ハロゲン又はＣ１〜４アルコキシであり、
ｎは、０である。
【００９７】
実施形態Ｅ３-２において、本発明は、本明細書に定義されている式Ｉ又はＩ−１の化合物を提供し、ここで、
Ａは、フェニルであり、
Ｒ１は、−Ｘ２−Ｂ２であり、
Ｘ２は、結合であり、
Ｂ２は、芳香族、飽和又は不飽和の非芳香族であってもよく、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有してもよい、３員〜７員単環式の環系であり、環系は、Ｒ６により１回又は複数回置換されていてもよく、
各Ｒ６は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロゲンアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ若しくはＣ１〜４ハロゲンアルコキシであるか、又は同じ環原子における２つのＲ６は、一緒になってオキソであり、
ｍは、１であり、
Ｒ２は、ハロゲン又はＣ１〜４アルコキシであり、
ｎは、０である。
【００９８】
実施形態Ｅ３-３において、本発明は、本明細書に定義されている式Ｉ又はＩ−１の化合物を提供し、ここで、
Ａは、フェニルであり、
Ｒ１は、ハロゲン；シアノ；−Ｘ１−Ｒ５；又は−Ｘ２−B２であり、
Ｘ１は、結合；カルボニル及び酸素から選択され、好ましくは結合であり、
Ｒ５は、Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜６ハロゲンアルキル；Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル；Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル；ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ−Ｃ１〜６アルキル；アミノカルボニル−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ２〜６アルケニル；Ｃ２〜６アルキニルであり、
Ｘ２は、結合であり、
Ｂ２は、芳香族、飽和又は不飽和の非芳香族であってもよく、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有してもよい、３員〜７員単環式の環系であり、環系は、Ｒ６により１回又は複数回置換されていてもよく、
各Ｒ６は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロゲンアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ若しくはＣ１〜４ハロゲンアルコキシであるか、又は同じ環原子における２つのＲ６は、一緒になってオキソであり、
ｍは、１であり、
Ｒ２は、ハロゲンであり、
ｎは、０である。
【００９９】
実施形態Ｅ３-４において、本発明は、本明細書に定義されている式Ｉ又はＩ−１の化合物を提供し、ここで、
Ａは、フェニルであり、
Ｒ１は、−Ｘ２−Ｂ２であり、
Ｘ２は、結合であり、
Ｂ２は、芳香族、飽和又は不飽和の非芳香族であってもよく、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有してもよい、３員〜７員単環式の環系であり、環系は、Ｒ６により１回又は複数回置換されていてもよく、
各Ｒ６は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロゲンアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ若しくはＣ１〜４ハロゲンアルコキシであるか、又は同じ環原子における２つのＲ６は、一緒になってオキソであり、
ｍは、１であり、
Ｒ２は、ハロゲンであり、
ｎは、０である。
【０１００】
Ｅ１−１、Ｅ１−２、Ｅ１−３、Ｅ１−４、Ｅ２−１、Ｅ２−２、Ｅ３−１、Ｅ３−２、Ｅ３−３及びＥ３−４の１つの実施形態において、本発明は、式Ｉ若しくはＩ−１の化合物又はその塩を提供し、ここでＲ４は水素である。
【０１０１】
Ｅ１−１、Ｅ１−２、Ｅ１−３、Ｅ１−４、Ｅ２−１、Ｅ２−２、Ｅ３−１、Ｅ３−２、Ｅ３−３及びＥ３−４の１つの実施形態において、本発明は、式Ｉ若しくはＩ−１の化合物又はその塩を提供し、ここで、Ｂ１は、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有してもよい５員〜６員芳香族環系であり、環系は、Ｒ７により１回又は複数回置換されていてもよく、
各Ｒ７は、独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１〜４アルキル；Ｃ１〜４ハロゲンアルキル；Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル；Ｃ１〜４アミノアルキル；Ｃ１〜４アルキルアミノ−Ｃ１〜４アルキル；ジ−（Ｃ１〜４アルキル）アミノ−Ｃ１〜４アルキル；Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜４アルキル；Ｃ２〜４アルケニル；Ｃ２〜４ハロゲンアルケニル；Ｃ２〜４アルキニル；Ｃ２〜４ハロゲンアルキニル；Ｃ１〜４アルコキシ；Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜４アルコキシＣ１〜４ハロゲンアルコキシ；Ｃ１〜４アルキル−アミノ；ジ−（Ｃ１〜４アルキル）アミノ；Ｃ１〜４アルコキシカルボニル；又は芳香族、飽和若しくは不飽和の非芳香族であってもよく、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有してもよい、３員〜７員単環式の環系であり、環系は、Ｒ８により１回又は複数回置換されていてもよく、
各Ｒ８は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロゲンアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ若しくはＣ１〜４ハロゲンアルコキシであるか、又は同じ環原子における２つのＲ８は、一緒になってオキソであり、
或いは隣接環原子における２つのＲ７は、前記環原子と一緒になって、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有してもよい縮合５員〜７員単環式不飽和非芳香族環系を形成し、環系は、Ｒ９により１回又は複数回置換されていてもよく、
各Ｒ９は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロゲンアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ若しくはＣ１〜４ハロゲンアルコキシであるか、又は同じ環原子における２つのＲ９は、一緒になってオキソである。
【０１０２】
Ｅ１−１、Ｅ１−２、Ｅ１−３、Ｅ１−４、Ｅ２−１、Ｅ２−２、Ｅ３−１、Ｅ３−２、Ｅ３−３及びＥ３−４の１つの実施形態において、本発明は、式Ｉ若しくはＩ−１の化合物又はその塩を提供し、ここで、Ｒ４は水素であり、Ｂ１は、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有してもよい５員〜６員芳香族環系であり、環系は、Ｒ７により１回又は複数回置換されていてもよく、
各Ｒ７は、独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１〜４アルキル；Ｃ１〜４ハロゲンアルキル；Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル；Ｃ１〜４アミノアルキル；Ｃ１〜４アルキルアミノ−Ｃ１〜４アルキル；ジ−（Ｃ１〜４アルキル）アミノ−Ｃ１〜４アルキル；Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜４アルキル；Ｃ２〜４アルケニル；Ｃ２〜４ハロゲンアルケニル；Ｃ２〜４アルキニル；Ｃ２〜４ハロゲンアルキニル；Ｃ１〜４アルコキシ；Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜４アルコキシＣ１〜４ハロゲンアルコキシ；Ｃ１〜４アルキル−アミノ；ジ−（Ｃ１〜４アルキル）アミノ；Ｃ１〜４アルコキシカルボニル；又は芳香族、飽和若しくは不飽和の非芳香族であってもよく、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有してもよい、３員〜７員単環式の環系であり、環系は、Ｒ８により１回又は複数回置換されていてもよく、
各Ｒ８は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロゲンアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ若しくはＣ１〜４ハロゲンアルコキシであるか、又は同じ環原子における２つのＲ８は、一緒になってオキソであり、
或いは隣接環原子における２つのＲ７は、前記環原子と一緒になって、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有してもよい縮合５員〜７員単環式不飽和非芳香族環系を形成し、環系は、Ｒ９により１回又は複数回置換されていてもよく、
各Ｒ９は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロゲンアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ若しくはＣ１〜４ハロゲンアルコキシであるか、又は同じ環原子における２つのＲ９は、一緒になってオキソである。
【０１０３】
Ｅ１−１、Ｅ１−２、Ｅ１−３、Ｅ１−４、Ｅ２−１、Ｅ２−２、Ｅ３−１、Ｅ３−２、Ｅ３−３及びＥ３−４の１つの実施形態において、本発明は、式Ｉ若しくはＩ−１の化合物又はその塩を提供し、ここで、Ｂ１は、Ｒ７により１回又は複数回置換されていてもよい、イミダゾール−１−イル、ピリジン−４−イル、ピラゾール−４−イル又は１，２，４−トリアゾ−ル−１−イルであり、各Ｒ７は、独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、Ｃ１〜４アルキル；Ｃ１〜４ハロゲンアルキル；Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６ヒドロキシシクロアルキル又はイソオキサゾール−５−イルである。
【０１０４】
Ｅ１−１、Ｅ１−２、Ｅ１−３、Ｅ１−４、Ｅ２−１、Ｅ２−２、Ｅ３−１、Ｅ３−２、Ｅ３−３及びＥ３−４の１つの実施形態において、本発明は、式Ｉ若しくはＩ−１の化合物又はその塩を提供し、ここで、Ｒ４は水素であり、Ｂ１は、Ｒ７により１回又は複数回置換されていてもよい、イミダゾール−１−イル、ピリジン−４−イル、ピラゾール−４−イル又は１，２，４−トリアゾ−ル−１−イルであり、各Ｒ７は、独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、Ｃ１〜４アルキル；Ｃ１〜４ハロゲンアルキル；Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６ヒドロキシシクロアルキル又はイソオキサゾール−５−イルである。
【０１０５】
実施形態Ｅ２において、本発明は、式Ｉの化合物又はその塩を提供し、ここで、
Ａは、Ａ１、Ａ２又はＡ３であり、
Ｒ１は、−Ｘ２−Ｂ２であり、Ｘ２は結合であり、
Ｂ２は、Ｒ６により１回又は複数回置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキルであるか、
またはＢ２は、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有してもよい５員〜６員芳香族環系であり、環系は、Ｒ６により１回又は複数回置換されていてもよく、
各Ｒ６は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロゲンアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ又はＣ１〜４ハロゲンアルコキシであり、
ｍは、０、１又は２であり、
各Ｒ２は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル；Ｃ１〜４ハロゲンアルキル；Ｃ１〜４アルコキシ；Ｃ１〜４ハロゲンアルコキシ又はＣ３〜６シクロアルキルであり、
ｎは、０、１又は２であり、
各Ｒ３は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル；Ｃ１〜４ハロゲンアルキル；Ｃ１〜４アルコキシ；Ｃ１〜４ハロゲンアルコキシ又はＣ３〜６シクロアルキルであり、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル；Ｃ１〜４ハロゲンアルキル；Ｃ１〜４アルコキシ；Ｃ１〜４ハロゲンアルコキシ又はＣ３〜６シクロアルキルであり、
Ｂ１は、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５員〜６員芳香族環系であり、環系は、Ｒ７により１回又は複数回置換されていてもよく、
各Ｒ７は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル；Ｃ１〜４ハロゲンアルキル；Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜４アルコキシ又はＣ３〜６シクロアルキルである。
【０１０６】
Ｅ２の１つの実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物又はその塩を提供し、ここで、Ｒ１は−Ｘ２−Ｂ２であり、Ｘ２は結合であり、
Ｂ２は、Ｒ６により１回又は複数回置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキルであり、
各Ｒ６は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロゲンアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ又はＣ１〜４ハロゲンアルコキシである。
【０１０７】
Ｅ２の１つの実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物又はその塩を提供し、ここで、Ｒ１は−Ｘ２−Ｂ２であり、Ｘ２は結合であり、
Ｂ２は、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有してもよい５員〜６員芳香族環系であり、環系は、Ｒ６により１回又は複数回置換されていてもよく、
各Ｒ６は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロゲンアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ又はＣ１〜４ハロゲンアルコキシである。
【０１０８】
Ｅ２の１つの実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物又はその塩を提供し、ここで、
ｍは、０、１又は２であり、
各Ｒ２は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル；Ｃ１〜４ハロゲンアルキル；Ｃ１〜４アルコキシ；Ｃ１〜４ハロゲンアルコキシ又はＣ３〜６シクロアルキルであり、
ｎは、０であり、
Ｒ４は、水素である
【０１０９】
Ｅ２の１つの実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物又はその塩を提供し、ここでＢ１は、Ｒ７により１回又は複数回置換されていてもよいイミダゾール−１−イルであり、各Ｒ７は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル；Ｃ１〜４ハロゲンアルキル；Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜４アルコキシ又はＣ３〜６シクロアルキルである。
【０１１０】
本発明の適切な化合物の更なる例は、以下のＰ群から選択される化合物である。
Ｐ群：本発明の適切な化合物：
９−メトキシ−２−（３−メトキシフェニル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−クロロ−２−（チオフェン−２−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−クロロ−２−（３−メトキシフェニル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（チオフェン−２−イル）−９−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−メトキシ−２−（チオフェン−２−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−クロロ−２−（２−メトキシピリジン−４−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−メトキシ−２−（５−メチルフラン−２−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−メトキシ−２−（２−メトキシピリジン−４−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−メトキシ−２−（６−メトキシピリジン−２−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（２−エチルピリジン−４−イル）−９−メトキシ−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−メトキシ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−メトキシ−２−（３−（２−メトキシエトキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
１０−クロロ−９−メトキシ−２−（３−メトキシフェニル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
１１−クロロ−９−メトキシ−２−（３−メトキシフェニル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（３−エトキシフェニル）−９−メトキシ−７−メチル−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−メトキシ−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−メトキシ−２−（５−メトキシ−２−メチルフェニル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−フルオロ−２−（チオフェン−２−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−ブロモ−２−（３−メトキシフェニル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（２−（ジメチルアミノ）ピリジン−４−イル）−９−メトキシ−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（２−メトキシピリジン−４−イル）−９−モルホリノ−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（５−メチルフラン−２−イル）−９−モルホリノ−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−９−モルホリノ−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９−モルホリノ−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−（３−メトキシフェニル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（フラン−２−イル）−９−（ピリジン−４−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−ブロモ−２−（チオフェン−２−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−ヨード−２−（３−メトキシフェニル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−ヨード−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−ヨード−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−ヨード−２−（２−メトキシピリジン−４−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（フラン−３−イル）−９−ヨード−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−ヨード−２−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−ヨード−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−メトキシ−２−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−エチル−２−（３−メトキシフェニル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−エチニル−２−（チオフェン−２−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
５−オキソ−２−（チオフェン−２−イル）−４，５，７，８−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−９−カルボニトリル；
２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−オキソ−４，５，７，８−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−９−カルボニトリル；
２−（３−メトキシフェニル）−９−モルホリノ−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−（（ジメチルアミノ）メチル）−２−（３−メトキシフェニル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−（（２−メトキシエトキシ）メチル）−２−（３−メトキシフェニル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−（ヒドロキシメチル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−（ヒドロキシメチル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−（１−メトキシエチル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−アセチル−２−（３−メトキシフェニル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（３−メトキシフェニル）−９−フェニル−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（２−メトキシピリジン−４−イル）−９−（ピリジン−２−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（フラン−３−イル）−９−（ピリジン−４−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（２−メトキシピリジン−４−イル）−９−（ピラジン−２−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−（６−フルオロピリジン−３−イル）−２−（２−メトキシピリジン−４−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−（３−フルオロピリジン−４−イル）−２−（２−メトキシピリジン−４−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−９−（ピリジン−４−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−９−（２−メチルピリジン−４−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（３−メトキシフェニル）−９−（テトラヒドロフラン−２−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン、
（Ｒ）−２−（３−メトキシフェニル）−９−（テトラヒドロフラン−２−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
（Ｓ）−２−（３−メトキシフェニル）−９−（テトラヒドロフラン−２−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−メトキシ−２−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９，１０−ジメトキシ−２−（３−メトキシフェニル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−メトキシ−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（４−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−メトキシ−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−クロロ−２−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−ヨード−２−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
１−（９−ヨード−５−オキソ−４，５，７，８−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル；
２−（４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−ヨード−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
メチル１−（９−ヨード−５−オキソ−４，５，７，８−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート；
２−（２，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−ヨード−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
エチル１−（９−ヨード−５−オキソ−４，５，７，８−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート；
２−（４−シクロブチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（４−シクロブチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−モルホリノ−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（４−（メトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（チアゾール−２−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（４−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（４−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（４−エチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（オキサゾール−２−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（４−エチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（フラン−２−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（４−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（チアゾール−４−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（４−（メトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（５−メチルチアゾール−２−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（ピリミジン−５−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（ピリジン−３−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（ピリジン−４−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−（６−フルオロピリジン−３−イル）−２−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（チアゾール−５−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−（６−フルオロピリジン−３−イル）−２−（４−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（４−（メトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−ビニル−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（４−エチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（４−フルオロフェニル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（４−メチルオキサゾール−２−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（５−メチルオキサゾール−２−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（４−（オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−プロピル−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−エチル−２−（４−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−プロピル−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−シクロブチル−２−（４−（メトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−シクロブチル−２−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−シクロプロピル−２−（３−（メトキシメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
４−（６−フルオロピリジン−３−イル）−１１−（４−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５，６−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［１，７−ｈ］［１，７］ナフチリジン−８（９Ｈ）−オン；
２−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（６−フルオロピリジン−３−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−シクロプロピル−２−（４−（メトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（２−フルオロピリジン−３−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（４−シクロブチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（２−フルオロピリジン−３−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（２，６−ジフルオロピリジン−３−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（イソキサゾール−５−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（４−（メトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（チアゾール−４−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（３−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−９−（６−フルオロピリジン−３−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（３−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−９−（６−フルオロピリジン−３−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（オキサゾール−２−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（４−エチニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（チアゾール−４−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−（２−フルオロピリジン−３−イル）−２−（４−（オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１−メチル−９−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（２−メチルオキサゾール−４−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（オキサゾール−５−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（６−フルオロピリジン−３−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］［２，６］ナフチリジン−５（４Ｈ）−オン；
２−（４−エチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（テトラヒドロフラン−２−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
（Ｒ）−２−（４−エチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（テトラヒドロフラン−２−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
（Ｓ）−２−（４−エチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（テトラヒドロフラン−２−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（テトラヒドロフラン−２−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
（Ｒ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（テトラヒドロフラン−２−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
（Ｓ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（テトラヒドロフラン−２−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（４−エチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（１−フルオロシクロブチル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（４−エチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（３−フルオロオキセタン−３−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（４−エチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（１−ヒドロキシエチル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
（Ｒ）−２−（４−エチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（１−ヒドロキシエチル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
（Ｓ）−２−（４−エチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（１−ヒドロキシエチル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−アセチル−２−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−アセチル−２−（４−シクロブチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（４−（１−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（プロパ−１−エン−２−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
（Ｒ）−２−（４−（１−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（プロパ−１−エン−２−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
（Ｓ）−２−（４−（１−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（プロパ−１−エン−２−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−２−（４−（メトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（４−（メトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（プロパ−１−エン−２−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−シクロプロピル−２−（４−（１−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
（Ｓ）−９−シクロプロピル−２−（４−（１−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
（Ｒ）−９−シクロプロピル−２−（４−（１−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（４−シクロブチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−プロピオニル−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；又は
９−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（４−（メトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（３−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−９−（３−フルオロピラジン−２−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（３−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−９−（３−フルオロピリジン−２−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（チアゾール−５−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（２−メチルチアゾール−５−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（ピラジン−２−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（３−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−９−（チアゾール−２−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（４−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（チアゾール−２−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（４−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（４−メチルチアゾール−２−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（４−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（チアゾール−２−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（４−フルオロピリジン−３−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−シクロプロピル−１０−フルオロ−２−（４−（メトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（２−メチルオキサゾール−５−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（６−メトキシピリジン−３−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（２−フルオロピリミジン−５−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（２−フルオロピリジン−４−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（３−シクロブチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−９−（６−フルオロピリジン−３−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−シクロプロピル−１２−フルオロ−２−（４−（メトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
（Ｒ）−９−シクロプロピル−１２−フルオロ−２−（４−（１−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−シクロプロピル−１１−フルオロ−２−（４−（メトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−シクロプロピル−２−（４−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−シクロプロピル−２−（４−（フルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
（Ｒ）−９−シクロプロピル−１０−フルオロ−２−（４−（１−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
１０−フルオロ−９−（６−フルオロピリジン−３−イル）−２−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−シクロプロピル−１０−フルオロ−２−（３−（メトキシメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（３−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１０−フルオロ−９−（２−フルオロピリジン−３−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
１０−フルオロ−９−（２−フルオロピリジン−３−イル）−２−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
１０−フルオロ−９−（２−フルオロピリジン−３−イル）−２−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−（６−フルオロピリジン−３−イル）−２−（４−（１−メトキシシクロプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（ピラジン−２−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−（６−フルオロピリジン−３−イル）−２−（４−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（３−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−９−（２−メチルオキサゾール−４−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（４−シクロブチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（２−メチルオキサゾール−４−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（２−メチルオキサゾール−４−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−シクロプロピル−２−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］［２，６］ナフチリジン−５（４Ｈ）−オン；
９−シクロプロピル−２−（３−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］［２，６］ナフチリジン−５（４Ｈ）−オン；
（Ｒ）−９−シクロプロピル−２−（４−（１−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］［２，６］ナフチリジン−５（４Ｈ）−オン；
９−シクロプロピル−２−（４−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］［２，６］ナフチリジン−５（４Ｈ）−オン；
９−シクロプロピル−２−（４−（オキサゾール−５−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−シクロプロピル−２−（４−（イソキサゾール−５−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−シクロプロピル−２−（３−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−シクロプロピル−２−（４−メトキシ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−シクロプロピル−２−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−シクロプロピル−２−（４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−シクロプロピル−２−（４−（（トリフルオロメトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−シクロプロピル−２−（４−（１−ヒドロキシシクロプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−シクロプロピル−２−（４−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−シクロプロピル−２−（４−（１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−シクロプロピル−２−（４−（シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−シクロプロピル−２−（４−（（トリフルオロメトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
メチル２−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−オキソ−４，５，７，８−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−９−カルボキシレート；
２−（３−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−９−（５−フルオロピリジン−２−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（３−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−９−（６−フルオロピリジン−２−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（３−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−９−（４−フルオロピリジン−２−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（３−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−９−（５−フルオロピラジン−２−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−（５−フルオロピラジン−２−イル）−２−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（５−フルオロピラジン−２−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−シクロプロピル−２−（４−（１−フルオロシクロプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］［２，６］ナフチリジン−５（４Ｈ）−オン；
２−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（６−フルオロピラジン−２−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−イソプロポキシ−２−（４−（メトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
又はこれらの化合物の塩。
【０１１１】
更なる態様において、本発明は、式Ｉａ及びＩｂの化合の製造方法も提供する。前記化合物は、スキーム１に記載されている以下の方法に従って得られる。
【０１１２】
【化９】
2015526461.tif 000011
【０１１３】
工程１．１：Ａ、Ｒ２、ｍ、Ｒ３、ｎ及びＲ４が式Ｉにおいて定義されたとおりであり、ＸＡがハロゲンである式ＶＩの化合物は、Ａ、Ｒ２、ｍ、Ｒ３、ｎ及びＲ４が式Ｉにおいて定義されたとおりであり、ＸＡがハロゲンである式ＶＩＩの化合物を、適切な溶媒、例えばジクロロメタンの存在下での適切な塩基、例えばトリエチルアミンの存在下でプロピルホスホン酸無水物と反応させることによって、得ることができる。
工程１．２：Ａ、Ｒ２、ｍ、Ｒ３、ｎ及びＲ４が式Ｉにおいて定義されたとおりであり、ＸＡがハロゲンである式Ｖの化合物は、式ＶＩの化合物を、適切な溶媒、例えばピリジンの存在下で酸化剤、例えばＳｅＯ２により酸化することによって、得ることができる。
工程１.３：Ａ、Ｒ２、ｍ、Ｒ３、ｎ及びＲ４が式Ｉにおいて定義されたとおりであり、ＸＡがハロゲンである式ＩＩＩの化合物は、式Ｖの化合物を、適切な溶媒、例えば１，２−ジクロロエタンの存在下で塩素化剤、例えばＰＯＣｌ３により塩素化することによって、得ることができる。
工程１.４：Ａ、Ｒ２、ｍ、Ｒ３、ｎ及びＲ４が式Ｉにおいて定義されたとおりであり、ＸＡがハロゲンであり、Ｂ１が、１〜４個の窒素原子を含有する５員芳香族環系であり、環系が、窒素原子を介して結合しており、環系が、Ｒ７により１回又は複数回置換されていてもよく、各Ｒ７が、独立して式Ｉに定義されたとおりである、式Ｉｂの化合物は、式ＩＩＩの化合物を、適切な溶媒、例えば１，２−ジクロロエタンの存在下で、Ｂ１が、１〜４個の窒素原子を含有する５員芳香族環系であり、環系が、窒素原子を介して、星印を付けた水素に結合しており、環系が、Ｒ７により１回又は複数回置換されていてもよく、各Ｒ７が、独立して式Ｉに定義されたとおりである、式ＩＶの化合物と反応させることによって、得ることができる。
工程１.５：
Ａ、Ｒ２、ｍ、Ｒ３、ｎ及びＲ４が、式Ｉにおいて定義されたとおりであり、Ｒ１が、Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜６ハロゲンアルキル；Ｃ１〜６シアノアルキル；Ｃ１〜６カルボキシアルキル；Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル；Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜４アルキルカルボニル−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜４アルコキシカルボニル−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜４アルキルカルボニルオキシ−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜６アミノアルキル；Ｃ１〜４アルキルアミノ−Ｃ１〜６アルキル；ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ−Ｃ１〜６アルキル；アミノカルボニル−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜４アルキルアミノカルボニル−Ｃ１〜６アルキル；ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノカルボニル−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜４アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜４アルキルアミノスルホニル−Ｃ１〜６アルキル；ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノスルホニル−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ２〜６アルケニル；Ｃ２〜６ハロゲンアルケニル；Ｃ２〜６アルキニル；Ｃ２〜６ハロゲンアルキニル；又は芳香族、飽和若しくは不飽和の非芳香族であってもよく、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有してもよい、３員〜７員単環式の環系であり、環系が、炭素原子を介して結合しており、環系が、Ｒ６により１回又は複数回置換されていてもよく、各Ｒ６が、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロゲンアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ若しくはＣ１〜４ハロゲンアルコキシであるか、又は同じ環原子における２つのＲ６が、一緒になってオキソであり、Ｂ１が、１〜４個の窒素原子を含有する５員芳香族環系であり、環系が、窒素原子を介して結合しており、環系が、Ｒ７により１回又は複数回置換されていてもよく、各Ｒ７が、独立して式Ｉに定義されたとおりである、式Ｉａの化合物は、
式Ｉｂの化合物を、
Ｒ１が、Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜６ハロゲンアルキル；Ｃ１〜６シアノアルキル；Ｃ１〜６カルボキシアルキル；Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル；Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜４アルキルカルボニル−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜４アルコキシカルボニル−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜４アルキルカルボニルオキシ−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜６アミノアルキル；Ｃ１〜４アルキルアミノ−Ｃ１〜６アルキル；ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ−Ｃ１〜６アルキル；アミノカルボニル−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜４アルキルアミノカルボニル−Ｃ１〜６アルキル；ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノカルボニル−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜４アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜４アルキルアミノスルホニル−Ｃ１〜６アルキル；ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノスルホニル−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ２〜６アルケニル；Ｃ２〜６ハロゲンアルケニル；Ｃ２〜６アルキニル；Ｃ２〜６ハロゲンアルキニル；又は芳香族、飽和若しくは不飽和の非芳香族であってもよく、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有してもよい、３員〜７員単環式の環系であり、環系が、炭素原子を介して結合しており、環系が、Ｒ６により１回又は複数回置換されていてもよく、各Ｒ６が、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロゲンアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ若しくはＣ１〜４ハロゲンアルコキシであるか、又は同じ環原子における２つのＲ６が、一緒になってオキソである、式ＩＩの化合物と、
適切な溶媒、例えば１，２−ジメトキシエタンの存在下の適切な塩基、例えばＮａ２ＣＯ３の存在下での触媒、例えばＰｄ（ＰＰｈ）３の存在下で反応させることによって、得ることができる。
【０１１４】
更なる態様において、本発明は、式Ｉａの化合の製造方法も提供する。前記化合物は、スキーム２に記載されている以下の方法に従って得られる。
【０１１５】
【化１０】
2015526461.tif 000012
【０１１６】
工程２．１：
Ａ、Ｒ２、ｍ、Ｒ３、ｎ及びＲ４が、式Ｉにおいて定義されたとおりであり、
Ｒ1が、Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜６ハロゲンアルキル；Ｃ１〜６シアノアルキル；Ｃ１〜６カルボキシアルキル；Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル；Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜４アルキルカルボニル−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜４アルコキシカルボニル−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜４アルキルカルボニルオキシ−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜６アミノアルキル；Ｃ１〜４アルキルアミノ−Ｃ１〜６アルキル；ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ−Ｃ１〜６アルキル；アミノカルボニル−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜４アルキルアミノカルボニル−Ｃ１〜６アルキル；ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノカルボニル−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜４アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜４アルキルアミノスルホニル−Ｃ１〜６アルキル；ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノスルホニル−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ２〜６アルケニル；Ｃ２〜６ハロゲンアルケニル；Ｃ２〜６アルキニル；Ｃ２〜６ハロゲンアルキニル；又は芳香族、飽和若しくは不飽和の非芳香族であってもよく、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有してもよい、３員〜７員単環式の環系であり、環系が、炭素原子を介して結合しており、環系が、Ｒ６により１回又は複数回置換されていてもよく、各Ｒ６が、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロゲンアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ若しくはＣ１〜４ハロゲンアルコキシであるか、又は同じ環原子における２つのＲ６が、一緒になってオキソである、式ＩＸの化合物は、
Ａ、Ｒ２、ｍ、Ｒ３、ｎ及びＲ４が、式Ｉにおいて定義されたとおりであり、ＸＡがハロゲンである、式Ｖの化合物を、
Ｒ１が、Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜６ハロゲンアルキル；Ｃ１〜６シアノアルキル；Ｃ１〜６カルボキシアルキル；Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル；Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜４アルキルカルボニル−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜４アルコキシカルボニル−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜４アルキルカルボニルオキシ−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜６アミノアルキル；Ｃ１〜４アルキルアミノ−Ｃ１〜６アルキル；ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ−Ｃ１〜６アルキル；アミノカルボニル−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜４アルキルアミノカルボニル−Ｃ１〜６アルキル；ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノカルボニル−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜４アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜４アルキルアミノスルホニル−Ｃ１〜６アルキル；ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノスルホニル−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ２〜６アルケニル；Ｃ２〜６ハロゲンアルケニル；Ｃ２〜６アルキニル；Ｃ２〜６ハロゲンアルキニル；又は芳香族、飽和若しくは不飽和の非芳香族であってもよく、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有してもよい、３員〜７員単環式の環系であり、環系が、炭素原子を介して結合しており、環系が、Ｒ６により１回又は複数回置換されていてもよく、各Ｒ６が、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロゲンアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ若しくはＣ１〜４ハロゲンアルコキシであるか、又は同じ環原子における２つのＲ６が、一緒になってオキソである、式ＩＩの化合物と、
適切な溶媒、例えば１，２−ジメトキシエタンの存在下の適切な塩基、例えばＮａ２ＣＯ３の存在下での触媒、例えばＰｄ（ＰＰｈ）３の存在下で反応させることによって、得ることができる。
工程２．２：
Ａ、Ｒ２、ｍ、Ｒ３、ｎ及びＲ４が、式Ｉにおいて定義されたとおりであり、ＸＡが、ハロゲンであり、Ｒ１が、Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜６ハロゲンアルキル；Ｃ１〜６シアノアルキル；Ｃ１〜６カルボキシアルキル；Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル；Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜４アルキルカルボニル−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜４アルコキシカルボニル−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜４アルキルカルボニルオキシ−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜６アミノアルキル；Ｃ１〜４アルキルアミノ−Ｃ１〜６アルキル；ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ−Ｃ１〜６アルキル；アミノカルボニル−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜４アルキルアミノカルボニル−Ｃ１〜６アルキル；ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノカルボニル−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜４アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜４アルキルアミノスルホニル−Ｃ１〜６アルキル；ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノスルホニル−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ２〜６アルケニル；Ｃ２〜６ハロゲンアルケニル；Ｃ２〜６アルキニル；Ｃ２〜６ハロゲンアルキニル；又は芳香族、飽和若しくは不飽和の非芳香族であってもよく、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有してもよい、３員〜７員単環式の環系であり、環系が、炭素原子を介して結合しており、環系が、Ｒ６により１回又は複数回置換されていてもよく、各Ｒ６が、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロゲンアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ若しくはＣ１〜４ハロゲンアルコキシであるか、又は同じ環原子における２つのＲ６が、一緒になってオキソである、式ＶＩＩＩの化合物は、
式ＩＸの化合物を、適切な溶媒、例えば１，２−ジクロロエタンの存在下で塩素化剤、例えばＰＯＣｌ３により塩素化することによって、得ることができる。
工程２．３：
Ａ、Ｒ２、ｍ、Ｒ３、ｎ及びＲ４が、式Ｉにおいて定義されたとおりであり、Ｒ１が、Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜６ハロゲンアルキル；Ｃ１〜６シアノアルキル；Ｃ１〜６カルボキシアルキル；Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル；Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜４アルキルカルボニル−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜４アルコキシカルボニル−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜４アルキルカルボニルオキシ−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜６アミノアルキル；Ｃ１〜４アルキルアミノ−Ｃ１〜６アルキル；ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ−Ｃ１〜６アルキル；アミノカルボニル−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜４アルキルアミノカルボニル−Ｃ１〜６アルキル；ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノカルボニル−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜４アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜４アルキルアミノスルホニル−Ｃ１〜６アルキル；ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノスルホニル−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ２〜６アルケニル；Ｃ２〜６ハロゲンアルケニル；Ｃ２〜６アルキニル；Ｃ２〜６ハロゲンアルキニル；又は芳香族、飽和若しくは不飽和の非芳香族であってもよく、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有してもよい、３員〜７員単環式の環系であり、環系が、炭素原子を介して結合しており、環系が、Ｒ６により１回又は複数回置換されていてもよく、各Ｒ６が、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロゲンアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ若しくはＣ１〜４ハロゲンアルコキシであるか、又は同じ環原子における２つのＲ６が、一緒になってオキソであり、Ｂ１が、１〜４個の窒素原子を含有する５員芳香族環系であり、環系が、窒素原子を介して結合しており、環系が、Ｒ７により１回又は複数回置換されていてもよく、各Ｒ７が独立して式Ｉに定義されたとおりである、式Ｉａの化合物は、
式ＶＩＩＩの化合物を、適切な溶媒、例えば１，２−ジクロロエタンの存在下で、Ｂ１が、１〜４個の窒素原子を含有する５員芳香族環系であり、環系が、窒素原子を介して、星印を付けた水素に結合しており、環系が、Ｒ７により１回又は複数回置換されていてもよく、各Ｒ７が、独立して、式Ｉに定義されたとおりである、式ＩＶの化合物と反応させることによって、得ることができる。
【０１１７】
式Ｉの更なる化合物又はこれらの前駆体は、スキーム１又はスキーム２に記載されたように調製された式Ｉａ及びＩｂの化合物又はこれらの前駆体（例えば、式ＩＩＩの化合物）から、得られた化合物の還元、酸化及び／又は他の官能化によって、並びに／或いは任意に存在する任意の保護基の開裂及びそのようにして得られた式Ｉの化合物の回収によって、得ることができる。式Ｉの化合物は、更なる従来の方法により、例えば実施例に記載されているように調製することもでき、これらは本発明の更なる態様である。
【０１１８】
反応は、従来の方法に従って、例えば実施例に記載されているように実施することができる。
【０１１９】
反応混合物の処理及びそのようにして得られた化合物の精製は、既知の手順に従って実施することができる。
【０１２０】
酸付加塩は、既知の方法により遊離塩基から生成することができ、逆もまた同じである。
【０１２１】
出発材料、例えば式ＶＩＩ、ＩＶ及びＩＩの化合物は、例えば既知であるか又は実施例に記載されているように、既知の化合物から出発する従来の手順に従って調製することができる。
【０１２２】
更なる態様において、本発明は、式ＩＩＩ
【０１２３】
【化１１】
2015526461.tif 000013
の新規化合物又はその塩も提供し、式中、Ａ、Ｒ２、ｍ、Ｒ３、ｎ及びＲ４は、式Ｉにおいて定義されたとおりであり、ＸＡは、ハロゲンである。
【０１２４】
更なる態様において、本発明は、式Ｖ
【０１２５】
【化１２】
2015526461.tif 000014
の新規化合物又はその塩も提供し、式中、Ａ、Ｒ２、ｍ、Ｒ３、ｎ及びＲ４は、式Ｉにおいて定義されたとおりであり、ＸＡは、ハロゲンである。
【０１２６】
更なる態様において、本発明は、式ＶＩ
【０１２７】
【化１３】
2015526461.tif 000015
の新規化合物又はその塩も提供し、式中、Ａ、Ｒ２、ｍ、Ｒ３、ｎ及びＲ４は、式Ｉにおいて定義されたとおりであり、ＸＡは、ハロゲンである。
【０１２８】
更なる態様において、本発明は、式ＶＩＩＩ
【０１２９】
【化１４】
2015526461.tif 000016
の新規化合物又はその塩も提供し、式中、Ａ、Ｒ２、ｍ、Ｒ３、ｎ及びＲ４は、式Ｉにおいて定義されたとおりであり、Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜６ハロゲンアルキル；Ｃ１〜６シアノアルキル；Ｃ１〜６カルボキシアルキル；Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル；Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜４アルキルカルボニル−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜４アルコキシカルボニル−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜４アルキルカルボニルオキシ−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜６アミノアルキル；Ｃ１〜４アルキルアミノ−Ｃ１〜６アルキル；ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ−Ｃ１〜６アルキル；アミノカルボニル−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜４アルキルアミノカルボニル−Ｃ１〜６アルキル；ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノカルボニル−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜４アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜４アルキルアミノスルホニル−Ｃ１〜６アルキル；ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノスルホニル−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ２〜６アルケニル；Ｃ２〜６ハロゲンアルケニル；Ｃ２〜６アルキニル；Ｃ２〜６ハロゲンアルキニル；又は芳香族、飽和若しくは不飽和の非芳香族であってもよく、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有してもよい、３員〜７員単環式の環系であり、環系は、炭素原子を介して結合しており、環系は、Ｒ６により１回又は複数回置換されていてもよく、各Ｒ６は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロゲンアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ若しくはＣ１〜４ハロゲンアルコキシであるか、又は同じ環原子における２つのＲ６は、一緒になってオキソである。
【０１３０】
１つの実施形態において、本発明は、式ＶＩＩＩの化合物を提供し、ここで、Ａ、Ｒ２、ｍ、Ｒ３、ｎ及びＲ４は、式Ｉにおいて定義されたとおりであり、Ｒ１は、−Ｘ２−Ｂ２であり、Ｘ２は、結合であり、Ｂ２は、Ｒ６により１回又は複数回置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキルであるか、またはＢ２は、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有してもよい５員〜６員芳香族環系であり、環系は、炭素原子を介して結合しており、環系は、Ｒ６により１回又は複数回置換されていてもよく、各Ｒ６は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロゲンアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ又はＣ１〜４ハロゲンアルコキシである。
【０１３１】
更なる態様において、本発明は、式ＩＸ
【０１３２】
【化１５】
2015526461.tif 000017
の新規化合物又はその塩も提供し、式中、Ａ、Ｒ２、ｍ、Ｒ３、ｎ及びＲ４は、式Ｉにおいて定義されたとおりであり、Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜６ハロゲンアルキル；Ｃ１〜６シアノアルキル；Ｃ１〜６カルボキシアルキル；Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル；Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜４アルキルカルボニル−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜４アルコキシカルボニル−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜４アルキルカルボニルオキシ−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜６アミノアルキル；Ｃ１〜４アルキルアミノ−Ｃ１〜６アルキル；ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ−Ｃ１〜６アルキル；アミノカルボニル−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜４アルキルアミノカルボニル−Ｃ１〜６アルキル；ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノカルボニル−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜４アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜４アルキルアミノスルホニル−Ｃ１〜６アルキル；ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノスルホニル−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ２〜６アルケニル；Ｃ２〜６ハロゲンアルケニル；Ｃ２〜６アルキニル；Ｃ２〜６ハロゲンアルキニル；又は芳香族、飽和若しくは不飽和の非芳香族であってもよく、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有してもよい、３員〜７員単環式の環系であり、環系は、炭素原子を介して結合しており、環系は、Ｒ６により１回又は複数回置換されていてもよく、各Ｒ６は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロゲンアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ若しくはＣ１〜４ハロゲンアルコキシであるか、又は同じ環原子における２つのＲ６は、一緒になってオキソである。
【０１３３】
１つの実施形態において、本発明は、式ＩＸの化合物を提供し、ここで、Ａ、Ｒ２、ｍ、Ｒ３、ｎ及びＲ４は、式Ｉにおいて定義されたとおりであり、Ｒ１は、−Ｘ２−Ｂ２であり、Ｘ２は、結合であり、Ｂ２は、Ｒ６により１回又は複数回置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキルであるか、
またはＢ２は、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有してもよい５員〜６員芳香族環系であり、環系は、炭素原子を介して結合しており、環系は、Ｒ６により１回又は複数回置換されていてもよく、各Ｒ６は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロゲンアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ又はＣ１〜４ハロゲンアルコキシである。
【０１３４】
別の態様において、本発明は、本発明の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。医薬組成物は、経口投与、非経口投与及び直腸内投与などの特定の投与経路のために処方されうる。加えて、本発明の医薬組成物は、カプセル剤、錠剤、丸剤、顆粒剤、粉末剤若しくは坐剤を含む固体形態又は液剤、懸濁剤若しくは乳剤を含む液体形態から構成されうる。医薬組成物を、滅菌などの従来の薬学的操作に付すことができる、並びに／或いは従来の不活性希釈剤、潤滑剤又は緩衝剤、また、防腐剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤及び緩衝液などの補助剤を含有することができる。
【０１３５】
典型的には、医薬組成物は、活性成分を、
ａ）希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース及び／又はグリセリン；
ｂ）潤滑剤、例えば、シリカ、タルカム、ステアリン酸、そのマグネシウム若しくはカルシウム塩及び／又はポリエチレングリセロール；また錠剤には、
ｃ）結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及び／又はポリビニルビロリドン；望ましい場合は、
ｄ）崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、アルギン酸若しくはそのナトリウム塩又は発泡混合物；並びに／或いは
ｅ）吸収剤、着色料、風味料及び甘味料
と一緒に含む、錠剤又はゼラチンカプセル剤である。
【０１３６】
錠剤は、当技術分野で既知の方法によって被膜又は腸溶性被覆されうる。
【０１３７】
経口投与に適した組成物は、有効量の本発明の化合物を、錠剤、ロゼンジ剤、水性若しくは油性懸濁剤、分散性粉末剤若しくは顆粒剤、乳剤、硬若しくは軟カプセル剤又はシロップ剤若しくはエリキシル剤の形態で含む。経口使用が意図される組成物は、医薬組成物の製造における当技術分野で既知の任意の方法に従って調製され、そのような組成物は、薬学的に洗練された口当たりのよい調合剤を提供するため、甘味剤、風味剤、着色剤及び防腐剤からなる群から選択される１つ又は複数の作用物質を含有することができる。錠剤は、活性成分を、錠剤の製造に適した非毒性の薬学的に許容される賦形剤と混合して含有する。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；造粒剤及び崩壊剤、例えば、トウモロコシデンプン又はアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチン又はアカシア；並びに潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクである。錠剤は被覆されないか又は胃腸管での崩壊又は吸収を遅延させ、それにより長期間にわたって持続的作用を提供するために、既知の技術により被覆される。例えば、モノステアリン酸グリセリン又はジステアリン酸グリセリンなどの時間遅延材料を用いることができる。経口使用のための製剤は、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム若しくはカオリンと混合されている硬ゼラチンカプセル剤として又は活性成分が水若しくは油媒体、例えばピーナッツ油、流動パラフィン若しくはオリーブ油と混合されている軟ゼラチンカプセル剤として存在しうる。
【０１３８】
特定の注射用組成物は、水性等張液剤又は懸濁剤であり、坐剤は、有利には脂肪乳剤又は懸濁剤から調製される。前記組成物は、滅菌されうる、並びに／或いは防腐剤、安定剤、湿潤剤若しくは乳化剤、溶液促進剤、浸透圧を調節する塩及び／又は緩衝液などの補助剤を含有することができる。加えて、これらは他の治療上貴重な物質を含有することもできる。前記組成物は、従来の混合、造粒又は被覆方法によりそれぞれ調製され、活性成分を約０．１〜７５％含有する又は約１〜５０％含有する。
【０１３９】
経皮適用に適した組成物は、有効量の本発明の化合物を担体と共に含む。担体には、宿主の皮膚の通過を助ける吸収性の薬学的に許容される溶媒が含まれる。例えば、経皮装置は、裏部材を含む包帯、場合により担体を有する化合物を含有するレザーバー、場合により、長時間にわたって制御された所定の速度で宿主の皮膚に化合物を送達するための速度制御バリアー及び装置を皮膚に固定する手段の形態である。
【０１４０】
例えば皮膚及び眼への局所適用に適した組成物には、水性液剤、懸濁剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤又は例えばエアロゾールによる送達用の噴霧用製剤などが含まれる。そのような局所送達系は、例えば皮膚癌の治療のための皮膚用途、例えばサンクリーム、ローション、スプレーなどの予防的使用に、特に適している。したがって、これらは、化粧品を含む当技術分野で周知の局所用製剤における使用に特に適している。そのような製剤は、可溶化剤、安定剤、張性向上剤、緩衝液及び防腐剤を含有することができる。
【０１４１】
本明細書で使用されるとき、局所適用は、吸入又は鼻腔内適用にも関係しうる。これらは、適切な噴射剤の使用を伴う又は伴わない、乾燥粉末剤吸入器からの乾燥粉末剤（単独、混合物、例えばラクトースとの乾燥ブレンド若しくは例えばリン脂質との混合成分粒子のいずれか）の形態又は加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー若しくはネブライザーからのエアロゾール噴霧の提示形態によって、都合よく送達される。
【０１４２】
本発明は、水が特定の化合物の分解を促進しうるので、本発明の化合物を活性成分として含む無水医薬組成物及び剤形を更に提供する。
【０１４３】
本発明の無水医薬組成物及び剤形は、無水又は低水分含有成分及び低水分又は低湿度条件を使用して調製されうる。無水医薬組成物は、無水の性質が維持されるように調製及び保存されうる。したがって、無水組成物は、好ましくは、適切な処方キットに含まれうるように、水への曝露を防止することが知られている材料を使用して包装される。適切な包装の例には、密閉箔、プラスチック、単位用量容器（例えば、バイアル）、ブリスターパック及びストリップパックが含まれるが、これらに限定されない。
【０１４４】
本発明は、活性成分としての本発明の化合物が分解する速度を低減する１つ又は複数の作用物質を含む、医薬組成物及び剤形を更に提供する。本明細書において「安定剤」と呼ばれるそのような作用物質には、アスコルビン酸などの酸化防止剤、ｐＨ緩衝液又は塩緩衝液などが含まれるが、これらに限定されない。
【０１４５】
本明細書で使用されるとき、用語「薬学的に許容される担体」には、任意及び全ての溶媒、分散媒体、被覆、界面活性剤、酸化防止剤、防腐剤（例えば、抗菌剤、抗真菌剤）、等張剤、吸収遅延剤、塩、防腐剤、薬物、薬物安定剤、結合剤、賦形剤、崩壊剤、潤滑剤、甘味剤、風味剤、染料などの材料及びこれらの組み合わせが含まれ、当業者には知られている（例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289-1329を参照すること）。任意の従来の担体が活性成分と適合性がない場合を除いて、治療用又は医薬組成物におけるその使用が考慮される。
【０１４６】
式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩は、貴重な薬学的特性を示し、したがって医薬品として有用である。
【０１４７】
更に、式Ｉの化合物は、ｍＧｌｕＲ５の研究に、例えばツール化合物として有用でありうる。
【０１４８】
特に、式Ｉの化合物は、ヒト代謝調節型グルタミン酸レセプター５（ヒトｍＧｌｕＲ５）に対して拮抗作用を示す。このことは、例えば、L. P. Daggett et al., Neuropharm. Vol. 34, pages 871-886 (1995), P. J. Flor et al., J. Neurochem. Vol. 67, pages 58-63 (1996)による細胞内Ｃａ２＋濃度のアゴニスト誘発性上昇に対する阻害の測定又はT. Knoepfel et al., Eur. J. Pharmacol. Vol. 288, pages 389-392 (1994), L. P. Daggett et al., Neuropharm. Vol. 67, pages 58-63 (1996)及び引用された参考文献に記載されているような、イノシトールリン酸代謝回転のアゴニスト誘発性上昇がどの程度阻害されたかを決定すること、のような異なる手順を使用して、例えば組み換えヒトｍＧｌｕＲ５によりインビトロにおいて決定することができる。ヒトｍＧｌｕＲサブタイプの単離及び発現は、米国特許第５，５２１，２９７号に記載されている。
【０１４９】
式（Ｉ）の選択された化合物は、ｈｍＧｌｕＲ５ａを発現する組み換え細胞において測定された、細胞内Ｃａ２＋濃度のアゴニスト（例えば、グルタミン酸又はキスカル酸）誘発性上昇又はアゴニスト（例えば、グルタミン酸又はキスカル酸）誘発性イノシトールリン酸代謝回転の阻害値ＩＣ５０の、約１ｎＭ〜約１０μＭを示す。
【０１５０】
式（Ｉ）の好ましい化合物は、ｈｍＧｌｕＲ５ａを発現する組み換え細胞における前記イノシトールリン酸代謝回転の阻害の、少なくとも１μＭを示す。
【０１５１】
式（Ｉ）の更に好ましい化合物は、ｈｍＧｌｕＲ５ａを発現する組み換え細胞における前記イノシトールリン酸代謝回転のＩＣ５０値の、少なくとも５００ｎＭを示す。
【０１５２】
式（Ｉ）の更に好ましい化合物は、ｈｍＧｌｕＲ５ａを発現する組み換え細胞における前記イノシトールリン酸代謝回転のＩＣ５０値の、少なくとも２５０ｎＭを示す。
【０１５３】
式（Ｉ）の更に好ましい化合物は、ｈｍＧｌｕＲ５ａを発現する組み換え細胞における前記イノシトールリン酸代謝回転のＩＣ５０値の、少なくとも１００ｎＭを示す。
【０１５４】
したがって本発明の化合物は、ｍＧｌｕＲ５により完全又は部分的に媒介される胃腸管及び尿路、並びに神経系の障害のグルタミン酸作動性シグナル伝達の不規則性に関連する障害を予防、治療又はその進行を遅延するのに有用でありうる。
【０１５５】
グルタミン酸作動性シグナル伝達の不規則性に関連する障害は、例えば、てんかん重責症後の神経保護を含むてんかん発生、脳虚血、とりわけ急性虚血、眼の虚血性疾患、局所性又は全身性痙縮などの筋肉痙攣、皮膚障害、肥満障害、特に痙攣又は疼痛である。
【０１５６】
胃腸管の障害には、胃食道逆流性疾患.（ＧＥＲＤ）、機能性胃腸障害及び術後イレウスが含まれる。
【０１５７】
機能性胃腸障害（ＦＧＩＤ）は、従来の診断方法を使用する、臓器が原因ではない異常症状と関連する慢性又は再発性の状態と定義される。多くのＦＧＩＤに存在する主症状は、内臓痛及び／又は不快感である。ＦＧＩＤには、機能性消化不良（ＦＤ）、機能性胸焼け（ＧＥＲＤのサブセット）、過敏腸症候群（ＩＢＳ）、機能性膨満、機能性下痢、慢性便秘、胆道の機能性障害、並びにGut 1999; Vol. 45 Suppl. IIによる他の状態が含まれる。特に興味深い障害はＧＥＲＤである。
【０１５８】
術後イレウスは、腹部手術後のＧＩ運動性の一過性の機能障害に起因する、腸内容物の反口側への通過の失敗と定義される。
【０１５９】
尿路の障害は、尿路の機能性障害及び／又は不快感／疼痛に関連する状態を含む。尿路の障害の例には、失禁、良性前立腺肥大症、前立腺炎、排尿筋反射亢進、開口部閉塞、頻尿（urinary frequency）、夜間頻尿（nocturia）、尿意切迫、過活動膀胱（ＯＡＢ）、骨盤過敏症、切迫尿失禁、尿道炎、前立腺痛、膀胱炎、突発性膀胱過敏症などが含まれるが、これらに限定されない。ＯＡＢは、尿失禁を伴う又は伴わない、通常は増加した排尿頻度及び夜間頻尿を伴う切迫感が特徴の症状である。
【０１６０】
ｍＧｌｕＲ５により完全又は部分的に媒介される神経系障害は、例えば、パーキンソン病、パーキンソン病運動機能異常（例えば、Ｌ−ドーパ誘発性運動機能異常）、神経弛緩薬により誘発された運動機能異常（例えば、遅発性運動機能異常）、チック障害、トゥーレット症候群、下肢静止不能症候群、周期性四肢運動症候群、老年認知症、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症及び脆弱Ｘ症候群、物質関連障害、統合失調症などの精神疾患、情動及び不安障害、注意欠陥障害、並びにこれら及び他のＣＮＳ障害に関連する認知機能不全などの神経系の急性、外傷性及び慢性の変性過程である。物質関連障害には、物質乱用、物質依存及び物質離脱障害、例えばニコチン離脱が含まれる。不安障害には、パニック障害、社会及び特定恐怖症、不安、強迫性障害（ＯＣＤ）、外傷性ストレス障害（ＰＴＳＤ）及び全般性不安障害（ＧＡＤ）が含まれる。情動障害には、抑うつ性障害（大うつ病、気分変調症、抑うつ障害ＮＯＳ）及び双極性障害（双極Ｉ型及びＩＩ型障害）が含まれる。これら及び他のＣＮＳ障害に関連する認知機能不全には、注意及び覚醒状態、実行機能、並びに記憶（例えば、作業記憶及びエピソード記憶）における欠陥及び異常が含まれる。ｍＧｌｕＲ５により完全又は部分的に媒介される他の障害は、疼痛及びそう痒である。
【０１６１】
特に興味深い障害は、パーキンソン病のＬ−ドーパ誘発性運動機能異常である。
【０１６２】
本発明の化合物、とりわけ実施形態８のＰ群に定義された化合物は、パーキンソン病の運動機能異常、とりわけパーキンソン病のＬ−ドーパ誘発性運動機能異常の治療、予防又はその進行の遅延に有用である。パーキンソン病の運動機能異常は、これに限らないが、多くの場合に、ドーパミンの前駆体であるレボドパ（Ｌ−ドーパ）によるパーキンソン病の治療における副作用として生じる。そのような運動機能異常の特徴には、運動機能障害、例えば遅い非協調的な不随意運動、揺れ、こわばり及び歩行の問題が含まれる。Ｌ−ドーパにより治療される患者は、多くの場合、低減されたパーキンソン病の症状を有するが、立ったままでいる又は座ったままでいることさえもますます困難になること経験する。Ｌ−ドーパの長期使用後では、大部分の患者は、運動機能異常を発生する。
【０１６３】
運動機能異常は、Ｌ−ドーパによる治療サイクルの任意の時点で生じうる。１つの実施形態において、本発明の化合物は、患者におけるＬ−ドーパ血漿濃度がピークの時点で生じる運動機能異常の治療用である。１つの実施形態において、本発明の化合物は、患者におけるＬ−ドーパ血漿濃度が上昇又は下降したときに生じる運動機能異常（二相性運動機能異常）の治療用である。
【０１６４】
運動機能異常は、Ｌ−ドーパを摂取しないパーキンソン病罹患者においても発生しうる。１つの実施形態において、本発明の化合物は、非Ｌ−ドーパ誘発性パーキンソン病運動機能異常の治療用である。
【０１６５】
本発明の化合物による、とりわけＰ群に定義された化合物による治療は、例えば、不随意運動スケールの低減、不随意運動の回数の低減、通常作業を実施する能力の改善、歩行能力の改善、運動機能異常の発症の間の時間の増加が含まれるが、これらに限定されないパーキンソン病運動機能異常に関連する特徴の低減を含むことができる。
【０１６６】
予防処置の場合では、本発明の化合物、とりわけＰ群に定義された化合物を、パーキンソン病運動機能異常の発症を遅延又は防止するために使用することができる。
【０１６７】
上記に記述された適応症（状態及び障害）において、適切な投与量は、例えば、用いられる化合物、宿主、投与様式、並びに治療される状態の性質及び重症度に応じて変わる。しかし、一般に、動物における十分な結果は、約０．０１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重、例えば１ｍｇ／ｋｇの１日投与量で得られることが示されている。より大型の哺乳動物、例えばヒトでは、示される１日投与量は、例えば１日に４回に分けられた用量で都合よく投与される本発明の化合物の、約０．１〜約１０００ｍｇ、好ましくは約１〜約４００ｍｇ、最も好ましくは約１０〜約１００ｍｇの範囲である。
【０１６８】
本発明の使用のために、本発明の化合物、とりわけＰ群に定義された化合物は、単一の活性剤として又は他の活性剤と組み合わせて、任意の通常の方法により、例えば、経口的に、例えば錠剤若しくはカプセル剤の形態により又は非経口的に、例えば注射用液剤若しくは懸濁剤により投与することができる。本発明の化合物及び別の活性剤を含む組み合わせは、「本発明の組み合わせ」と呼ばれる。
【０１６９】
Ｌ−ドーパにより誘発されたパーキンソン病運動機能異常の場合では、本発明の化合物、とりわけＰ群に定義された化合物は、Ｌ−ドーパ及び場合により、ドーパデカルボキシラーゼインヒビター、カテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼインヒビター、ドーパミンアゴニスト、モノアミンオキシダーゼＢインヒビター、アドレナリン作動薬、閉塞性気道障害のための薬物、ベータ遮断剤、アルファ−アドレノレセプターアンタゴニスト、アンギオテンシンＩＩアンタゴニスト、抗コリン薬、抗コリンエステラーゼ、抗うつ薬、抗炎症剤、抗リウマチ剤、抗片頭痛剤、抗不安薬、バルビツール酸塩、バルビツール酸誘導体、ベラドンナアルカロイド、第三級アミン及びベンゾチアゼピン誘導体からなる群から選択される少なくとも１つの活性剤と組み合わされる。
【０１７０】
ドーパデカルボキシラーゼインヒビターは、例えば、カルビドパ又はベンセラジドである。
【０１７１】
カテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼインヒビターは、例えば、トルカポン又はエンタカポンである。
【０１７２】
ドーパミンアゴニストは、例えば、ブロモクリプチン、ペルゴリド、プラミペキソール、ロピニロール、カベルゴリン、アポモルヒネ又はリスリドである。
【０１７３】
モノアミンオキシダーゼＢインヒビターは、例えば、セレギリン、ラサギリンである。
【０１７４】
アドレナリン作動薬及び／又は閉塞性気道障害のための薬物は、例えば、フマル酸ホルモテロールを有するブデソニド、コンビベント、セルチドミット（Sertide mite）又はサルブタモールである。
【０１７５】
ベータ遮断剤は、例えば、アセブトロール、塩酸アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、塩酸ベタキソロール、ビソプロロール、フマル酸ビソプロロール、ヘミフマル酸ビソプロロール（Bisoprolol hemifumarate）、カルベジロール、コソプト、塩酸レボブノロール、メトプロロール、コハク酸メトプロロール、酒石酸メトプロロール、プロプラノロール、塩酸プロプラノロール、ソタロール、塩酸ソタロール、テノレチック、チモロール、マレイン酸チモロール又はチンピロ（Timpilo）である。
【０１７６】
アルファ−アドレノレセプターアンタゴニストは、例えば、アルフゾシン、塩酸アルフゾシン、ドキサゾシン、メシル酸ドキサゾシン、タムスロシン、塩酸タムスロシン、テラゾシン又は塩酸テラゾシンである。
【０１７７】
アンギオテンシンＩＩアンタゴニストは、例えば、カンデサルタンシレキセチル、イルベサルタン、ロサルタン、ロサルタンカリウム、オルメサルタンメドキソミル、テルミサルタン又はバルサルタンである。
【０１７８】
アンギオテンシンＩＩアンタゴニストの組み合わせは、例えば、ブロプレスプラス（Blopress plus）、コディオバン、ハイザール又はカルベアｈｃｔ（Karvea hct.）である。
【０１７９】
抗コリン薬は、例えば、臭化イプラトロピウム又は臭化チオトロピウムである。
【０１８０】
抗コリンエステラーゼは、例えば、塩酸ドネペジルである。
【０１８１】
抗うつ薬は、例えば、アミトリプチリン、塩酸アミトリプチリン、塩酸ブプロピオン、シタロプラム、臭化水素酸シタロプラム、シクロベンザプリン、塩酸シクロベンザプリン、エスシタロプラム、シュウ酸エスシタロプラム、フルオキセチン、マレイン酸フルボキサミン、塩酸イミプラミン、ミルタザピン、パロキセチン、塩酸パロキセチン、セルトラリン、塩酸セルトラリン、トラゾドン、塩酸トラゾドン、ベンラファキシン又は塩酸ベンラファキシンである。
【０１８２】
抗てんかん薬は、例えば、カルバマゼピン、クロナゼパム、ガバペンチン、フェノバルビタール、フェニトイン、プレガバリン又はトピラメートである。
【０１８３】
抗炎症薬及び／又は抗リウマチ薬は、例えば、ベタメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、コルチゾン、酢酸コルチゾン、デソニド、ジクロフェナク、ジクロフェナクナトリウム、フルルビプロフェン、ヒドロコルチゾン、インドメタシン、サリチル酸、トリアムシノロンアセトニド、アセクロフェナク、アフレクサ（Aflexa）、オルソテック、カルバエル−プラス（Carbager-plus）、セレコキシブ、グルコサミン、硫酸グルコサミン、コンドロイチンを有するグルコサミン、イブプロフェン、ケトプロフェン、メロキシカム、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウム、ニメスリド、オステオバイ−フレックス（Osteo bi-flex）又はスリンダクである。
【０１８４】
抗片頭痛調合剤は、例えば、塩酸ナラトリプタン、リザトリプタン又はスマトリプタンである。
【０１８５】
抗不安薬は、例えば、アルプラゾラム、ブロマゼパム、クロナゼパム、クロラゼプ酸二カリウム、ジアゼパム、ロフラゼプ酸エチル、ヒドロキシジン、塩酸ヒドロキシジン、ロラゼパム、オキサゼパム又はテトラゼパムである。
【０１８６】
バルビツール酸塩及び／又はバルビツール酸誘導体は、例えば、フェノバルビタール又はフェノバルビタールである。
【０１８７】
ベラドンナアルカロイド及び／又は第三級アミンは、例えば、硫酸ヒヨスチアミンである。
【０１８８】
ベンゾジアゼピン誘導体及び関連する薬物は、例えば、アルプラゾラム、ブロマゼパム、クロナゼパム、クロラゼプ酸二カリウム、ジアゼパム、ロフラゼプ酸エチル、ロラゼパム、ロルメタゼパム、オキサゼパム、テマゼパム、テトラゼパム、トリアゾラム、エスゾピクロン、ゾルピデム、酒石酸ゾルピデム又はゾピクロンである。
【０１８９】
ベンゾチアゼピン誘導体は、例えば、ジルチアゼム又は塩酸ジルチアゼムである。
【０１９０】
本発明の１つの実施形態では、本発明の特定の組み合わせが使用される。前記組み合わせは、
本発明の化合物、とりわけＰ群に定義された化合物；及び
Ｌ−ドーパ
を含む。
【０１９１】
本発明の１つの実施形態では、本発明の特定の組み合わせが使用される。前記組み合わせは、
本発明の化合物、とりわけＰ群に定義された化合物；
Ｌ−ドーパ；及び
カルビドパ、ベンセラジド、トルカポン、エンタカポン、ブロモクリプチン、ペルゴリド、プラミペキソール、ロピニロール、カベルゴリン、アポモルヒネ、リスリド、セレギリン、ラサギリン、フマル酸ホルモテロールを有するブデソニド、コンビベント、セルチドミット、サルブタモール、アセブトロール、塩酸アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、塩酸ベタキソロール、ビソプロロール、フマル酸ビソプロロール、ヘミフマル酸ビソプロロール、カルベジロール、コソプト、塩酸レボブノロール、メトプロロール、コハク酸メトプロロール、酒石酸メトプロロール、プロプラノロール、塩酸プロプラノロール、ソタロール、塩酸ソタロール、テノレチック、チモロール、マレイン酸チモロール、チンピロ、アルフゾシン、塩酸アルフゾシン、ドキサゾシン、メシル酸ドキサゾシン、タムスロシン、塩酸タムスロシン、テラゾシン、塩酸テラゾシン、カンデサルタンシレキセチル、イルベサルタン、ロサルタン、ロサルタンカリウム、オルメサルタンメドキソミル、テルミサルタン、バルサルタン、ブロプレスプラス、コディオバン、ハイザール、カルベアｈｃｔ、臭化イプラトロピウム、臭化チオトロピウム、塩酸ドネペジル、アミトリプチリン、塩酸アミトリプチリン、塩酸ブプロピオン、シタロプラム、臭化水素酸シタロプラム、シクロベンザプリン、塩酸シクロベンザプリン、エスシタロプラム、シュウ酸エスシタロプラム、フルオキセチン、マレイン酸フルボキサミン、塩酸イミプラミン、ミルタザピン、パロキセチン、塩酸パロキセチン、セルトラリン、塩酸セルトラリン、トラゾドン、塩酸トラゾドン、ベンラファキシン、塩酸ベンラファキシン、カルバマゼピン、クロナゼパム、ガバペンチン、フェノバルビタール、フェニトイン、プレガバリン、トピラメート、ベタメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、コルチゾン、酢酸コルチゾン、デソニド、ジクロフェナク、ジクロフェナクナトリウム、フルルビプロフェン、ヒドロコルチゾン、インドメタシン、サリチル酸、トリアムシノロンアセトニド、アセクロフェナク、アフレクサ、オルソテック、カルバエル−プラス、セレコキシブ、グルコサミン、硫酸グルコサミン、コンドロイチンを有するグルコサミン、イブプロフェン、ケトプロフェン、メロキシカム、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウム、ニメスリド、オステオバイ−フレックス又はスリンダクからなる群から選択される少なくとも１つの活性剤
を含む。
【０１９２】
抗片頭痛調合剤は、例えば、塩酸ナラトリプタン、リザトリプタン、スマトリプタン、アルプラゾラム、ブロマゼパム、クロナゼパム、クロラゼプ酸二カリウム、ジアゼパム、ロフラゼプ酸エチル、ヒドロキシジン、塩酸ヒドロキシジン、ロラゼパム、オキサゼパム、テトラゼパム、フェノバルビタール、フェノバルビタール、硫酸ヒヨスチアミン、アルプラゾラム、ブロマゼパム、クロナゼパム、クロラゼプ酸二カリウム、ジアゼパム、ロフラゼプ酸エチル、ロラゼパム、ロルメタゼパム、オキサゼパム、テマゼパム、テトラゼパム、トリアゾラム、エスゾピクロン、ゾルピデム、酒石酸ゾルピデム、ゾピクロン、ジルチアゼム及び塩酸ジルチアゼムである。
【０１９３】
組み合わせの例は、Ｐ群に定義された化合物、Ｌ−ドーパ及びドーパデカルボキシラーゼインヒビターのカルビドパである。
【０１９４】
組み合わせの別の例は、Ｐ群に定義された化合物、Ｌ−ドーパ及びエンタカポンである。
【０１９５】
組み合わせの別の例は、Ｐ群に定義された化合物、Ｌ−ドーパ、エンタカポン及びカルビドパであり、そのような組み合わせの例は、Ｐ群に定義された化合物及びＳｔａｌｅｖｏ（登録商標）の組み合わせである。
【０１９６】
組み合わせの例は、Ｐ群に定義された第１の化合物、すなわち９−メトキシ−２−（３−メトキシフェニル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン、Ｌ−ドーパ及びドーパデカルボキシラーゼインヒビターのカルビドパである。
【０１９７】
組み合わせの別の例は、Ｐ群に定義された第１の化合物、すなわち９−メトキシ−２−（３−メトキシフェニル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン、Ｌ−ドーパ及びエンタカポンである。
【０１９８】
組み合わせの別の例は、Ｐ群に定義された第１の化合物、すなわち９−メトキシ−２−（３−メトキシフェニル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン、Ｌ−ドーパ、エンタカポン及びカルビドパであり、そのような組み合わせの例は、Ｐ群に定義された第１の化合物、すなわち９−メトキシ−２−（３−メトキシフェニル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン及びＳｔａｌｅｖｏ（登録商標）の組み合わせである。
【０１９９】
本発明の作用物質は、片頭痛を治療又は予防するためにも有用でありうる。
【０２００】
本発明の作用物質は、例えば熱傷、捻挫、骨折などに関連する外傷に続く疼痛、炎症及び／又は浮腫などの炎症性疾患、ＣＤＰＤ、喘息、鼻炎などの炎症性気道疾患、炎症性腸疾患、膀胱炎、ブドウ膜炎、乾癬若しくは湿疹などの炎症性皮膚障害、関節リウマチ、例えば、胃腸管若しくは子宮の痙縮の治療のための、クローン病、潰瘍性大腸炎若しくは膵炎の治療のための又は例えば多発性硬化症、腱鞘炎、痛風、眼の障害、例えば緑内障、咳における筋痙縮及び振戦の治療のための平滑筋弛緩薬としての使用にとっても有用でありうる。
【０２０１】
本発明の作用物質は、認知機能障害及び／又は注意欠陥障害を治療するためにも有用でありうる。
【０２０２】
認知機能不全には、注意及び覚醒状態、実行機能、並びに記憶（例えば、作業記憶及びエピソード記憶）における欠陥及び異常が含まれる。認知機能不全に関連する他の障害には、睡眠関連呼吸障害（ＳＲＢＤ）、行動機能障害、情報処理の欠陥及び加齢性障害が含まれる。
【０２０３】
認知機能障害及び／又は注意欠陥障害の範囲に入る更なる例には、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、小児期ＡＤＨＣ、成人ＡＤＨＤ、過剰な昼間の傾眠、睡眠時無呼吸、交代勤務従業員の睡眠覚醒サイクルの混乱、外傷性脳損傷、記憶及び認知の問題に関連する神経変性障害（例えば、アルツハイマー病、レヴィ小体認知症、老年認知症、血管性認知症、パーキンソン病）、慢性疲労症候群、断眠又は長時間覚醒に関連する疲労、記憶及び認知機能の加齢による低下（例えば、軽度認知機能障害）、気分障害（例えば、抑うつ）及び不安に関連する認知機能障害、統合失調症、睡眠発作に関連する昼間の眠気が含まれる。
【０２０４】
更に、本発明の作用物質は、対象の認知増強のために治療を提供すること又は改善することができる。用語「認知増強」には、認識力の増強、覚醒状態、疲労作用に対する反作用、警戒力、注意、記憶（作業、エピソード）、学習能力、反応時間の増強、認知能力の増強、過剰な昼間の傾眠、情報処理の欠陥の逆転、混乱の改善、すなわち、組織化技能／組織化能力レベルの改善が含まれるが、これらに限定されない。
【０２０５】
本発明の作用物質は、広汎性発達障害（ＰＤＤ）を治療するためにも有用でありうる。ＰＤＤは、社会化及び意思疎通の技能の発達における遅延により特徴付けられる一群の疾患である。以下の疾患はＰＤＤの一部である。自閉症、アスペルガー症候群、小児期崩壊性障害及びレット症候群、並びに脆弱Ｘ。主な総体的症状は、自閉症様行動、反復性行動（ＯＣＤ）、幾つかの場合では被刺激性及びＡＤＨＳである。脆弱Ｘ症候群は、２つの異なる遺伝子型−表現型：完全突然変異（精神遅滞、ＡＤＨＤ、自閉症及び不安）、部分突然変異（振戦−運動失調、パーキンソン症候群、不安）を有する。特に興味深い障害は脆弱Ｘ症候群である。
【０２０６】
本発明の化合物は、上記記述の状態及び障害の予防に有用でありうる。
【０２０７】
本発明の化合物は、上記記述の状態及び障害の治療に有用でありうる。
【０２０８】
本発明の化合物は、上記記述の状態及び障害の進行の遅延に有用でありうる。
【０２０９】
本発明の化合物は、パーキンソン病におけるＬ−ドーパ誘発性運動機能異常及び脆弱Ｘ症候群から選択される適応症の治療にとりわけ有用でありうる。
【０２１０】
したがって、更なる実施形態として、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の、医薬としての使用を提供する。
【０２１１】
更なる実施形態として、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の、治療における使用を提供する。
【０２１２】
更なる実施形態において、治療は、ｍＧｌｕＲ５の阻害により改善される疾患のために選択される。別の実施形態において、疾患は、前記記述のリスト、例えばパーキンソン病におけるＬ−ドーパ誘発性運動機能異常及び脆弱Ｘ症候群から選択される。
【０２１３】
別の実施形態において、本発明は、ｍＧｌｕＲ５の阻害により改善される疾患を治療する方法であって、治療上許容される量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法を提供する。更なる実施形態において、疾患は、前記記述のリスト、適切にはパーキンソン病におけるＬ−ドーパ誘発性運動機能異常及び脆弱Ｘ症候群から選択される。
【０２１４】
本発明の化合物の「治療有効量」という用語は、対象の生物学的又は医学的応答、例えば、酵素若しくはタンパク質活性の低減若しくは阻害を誘発する又は症状を改善する、状態を緩和する、疾患の進行を緩徐若しくは遅延する又は疾患を予防するなどの本発明の化合物の量を指す。１つの非限定的な実施形態において、用語「治療有効量」は、対象に投与されたとき、（１）（ｉ）ｍＧｌｕＲ５により媒介される又は（ｉｉ）ｍＧｌｕＲ５活性に関連する又は（ｉｉｉ）ｍＧｌｕＲ５の異常活性により特徴付けられる状態又は障害又は疾患を少なくとも部分的に緩和、阻害、予防及び／又は改善すること；或いは（２）ｍＧｌｕＲ５の活性を低減又は阻害すること；或いは（３）ｍＧｌｕＲ５の発現を低減又は阻害することに有効である、本発明の化合物の量を指す。別の非限定的な実施形態において、用語「治療有効量」は、細胞又は組織又は非細胞性の生物学的材料又は培地に投与されたとき、ｍＧｌｕＲ５の活性を少なくとも部分的に低減若しくは阻害すること；又はｍＧｌｕＲ５の発現を少なくとも部分的に低減若しくは阻害することに有効である、本発明の化合物の量を指す。
【０２１５】
本明細書で使用されるとき、用語「対象」は動物を指す。好ましくは、動物は哺乳動物である。対象は、例えば、霊長類（例えばヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、サカナ、トリなども指す。好ましい実施形態において、対象はヒトである。
【０２１６】
本明細書で使用されるとき、用語「阻害」又は「阻害すること」は、所定の状態、症状又は障害又は疾患の低減又は抑制、或いは生物学的活性又は過程のベースライン活性における有意な減少を指す。
【０２１７】
本明細書で使用されるとき、任意の疾患又は障害における用語「治療すること」又は「治療」は、１つの実施形態において、疾患又は障害を改善すること（すなわち、疾患又はその少なくとも１つの臨床症状の発生を緩徐又は阻止又は低減すること）を指す。別の実施形態において、「治療すること」又は「治療」は、患者により認識できないものを含む少なくとも１つの身体的なパラメーターを緩和又は改善することを指す。なお別の実施形態において、「治療すること」又は「治療」は、疾患又は障害の身体的（例えば、認識される症状の安定化）、生理的（例えば、身体的パラメーターの安定化）のいずれか又は両方の調整を指す。なお別の実施形態において、「治療すること」又は「治療」は、疾患又は障害の発症又は発生又は進行を予防又は遅延することを指す。
【０２１８】
本発明の医薬組成物又は組み合わせは、約５０〜７０ｋｇの対象に対して約１〜１０００ｍｇの活性成分又は約１〜５００ｍｇ又は約１〜２５０ｍｇ又は約１〜１５０ｍｇ又は約０．５〜１００ｍｇ又は約１〜５０ｍｇの活性成分の単位投与量でありうる。化合物、医薬組成物又はその組み合わせの治療有効投与量は、対象の種、体重、年齢及び個別の状態、治療される障害若しくは疾患又はそれらの重症度によって左右される。通常の技能を有する医師、臨床医又は獣医は、障害又は疾患を予防、治療又はその進行の阻害に必要なそれぞれの活性成分の有効量を容易に決定することができる。
【０２１９】
上記に引用された投与量特性は、哺乳動物、例えばマウス、ラット、イヌ、サル又は単離された臓器、組織及びそれらの調製物を有利に使用してインビトロ及びインビボ試験によって実証可能である。本発明の化合物を、インビトロにおいて液剤、例えば好ましくは水性液剤の形態により、インビボにおいて経腸的、非経口的、有利には腸内的に、例えば懸濁剤として又は水性液剤により適用することができる。インビトロにおける投与量は、約１０−３モル〜１０−９モル濃度の範囲でありうる。インビボにおける治療有効量は、投与経路に応じて、約０．１〜５００ｍｇ／ｋｇ又は約１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲でありうる。
【０２２０】
本発明の化合物の活性は、本明細書に記載されているインビトロ及びインビボの方法により評価することができる。
【０２２１】
本発明の化合物は、少なくとも１つの他の治療剤と同時に又はその前若しくは後に投与することができる。本発明の化合物は、別々に、同じ若しくは異なる投与経路により又は同じ医薬組成物により一緒に投与することができる。
【０２２２】
下記の実施例は本発明を説明するが、本発明を制限するものではない。
【０２２３】
[実施例]
実験部分：
概要：
マイクロ波反応器において実施される反応では、２．４５ＧＨｚの高周波のマイクロ波により加熱するＢｉｏｒａｇｅからのモデルＩｎｉｔｉａｔｏｒ（登録商標）を使用した。
【０２２４】
分析ＵＰＬＣ／ＭＳ条件（％＝容量パーセント）：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ系、カラムＡｃｑｕｉｔｙＨＳＳ−Ｔ３  １．８μｍ；２．１×５０ｍｍ：Ｔ＝５０℃；勾配Ａ  水＋０．０５％  ＨＣＯＯＨ＋０．０５％酢酸アンモニウム；Ｂ  アセトニトリル＋０．４％  ＨＣＯＯＨ；１．４分かけてＡ／Ｂ  ９８／２から２／９８＋均一濃度で０．５７分；流速：１．２ｍＬ／分。
【０２２５】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ質量分析計（３６０、４００又は６００ＭＨｚ）により取得した。化学シフトは、残留溶媒ピークに対する百万分率（ｐｐｍ）により提示される。
【０２２６】
略語：
ＡｃＯＥｔ                酢酸エチル
ＡｃＯＨ                  酢酸
ｃＨｅｘ                  シクロヘキサン
ＣＯ                      一酸化炭素
ＤＣＭ                    ジクロロメタン
ＤＭＡ                    ジメチルアセトアミド
ＤＭＥ                    １，２−ジメトキシエタン
ＤＭＦ                    ジメチルホルムアミド
ＤＭＦ−ＤＭＡ            Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール
ｄｐｐｆ                  １，１’-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ｅｑ．                    当量
ｈ                        時間
ＨＡＴＵ                  Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムへキサフルオロホスフェート
ＭｅＯＨ                  メタノール
ｍｇ                      ミリグラム
ｍｉｎ                    分
ｍＬ                      ミリリットル
ＭＰＬＣ                  中圧クロマトグラフィー
ＭＳ                      質量分析
ＮＭＭ                    Ｎ−メチルモルホリン
ＮＭＰ                    Ｎ−メチルピロリドン
ＰＥＰＰＳＩ−ｉＰｒ      ［１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］（３−クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド
ｒｔ                      保持時間
ＲＴ                      室温
Ｔ３Ｐ                    プロピルホスホン酸無水物溶液
ＴＢＭＥ                  ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル
ＴＢＴＵ                  Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
ＴＥＡ                    トリエチルアミン
ＴＦＡ                    トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ                    テトラヒドロフラン
ＵＰＬＣ                  超高圧液体クロマトグラフィー
【０２２７】
調製１〜２７
調製１：５−ヨード−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン
【０２２８】
【化１６】
2015526461.tif 000018
ステップ１．  Ｎ−（２−ヨードフェネチル）アセトアミド
１，４−ジオキサン（２００ｍＬ）中の２−（２−ヨードフェニル）エタンアミン（１３．５ｇ、５４．６ｍｍｏｌ）及びＡｃ２Ｏ（１０．３ｍＬ、１０９ｍｍｏｌ）の溶液を、１００℃に４５分間加熱した。次いで、反応物を室温に冷却させ、真空濃縮した。得られた残留物をＤＣＭに溶かし、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で洗浄した−ガスが生成された。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、表題化合物を黄色油状物（１６．２ｇ）として得、これを次のステップにおいてそのまま使用した。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ２９０．３（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間０．９６分。
【０２２９】
ステップ２．  ７−ヨード−１０ｂ−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−オキサゾロ［２，３−ａ］イソキノリン−２，３（１０ｂＨ）−ジオン
Ｎ２下のＤＣＭ（６００ｍＬ）中のＮ−（２−ヨードフェネチル）アセトアミド（１６．０ｇ、５５．３ｍｍｏｌ）の溶液を、（ＣＯＣｌ）２（５．３３ｍＬ、６０．９ｍｍｏｌ）で滴下処理した。反応物を室温で４５分間撹拌し、次いで０℃に冷却した。次いで、ＦｅＣｌ３（１０．８ｇ、６６．４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をゆっくり室温に加温させ、室温で１８時間撹拌した。２Ｎ  ＨＣｌの水溶液（５０ｍＬ）を添加し、混合物を２時間撹拌した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、表題化合物を褐色固体（２０．８ｇ）として得、これを次のステップにおいてそのまま使用した。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ３４４．３（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間１．１０分。
【０２３０】
ステップ３．  ５−ヨード−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン
ＭｅＯＨ／Ｈ２ＳＯ４（１９：１、７５０ｍＬ）中の７−ヨード−１０ｂ−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−オキサゾロ［２，３−ａ］イソキノリン−２，３（１０ｂＨ）−ジオン（２０．７ｇ；６０．３ｍｍｏｌ）の懸濁液を、５時間加熱還流した。混合物を室温に冷却し、真空濃縮した。得られた残留物をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）に溶かし、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機相を分離し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で２回抽出した。水相を合わせ、氷で冷却し、アンモニアの濃厚水溶液で塩基性にした。この混合物をＤＣＭで抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭからＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９５：５）によって精製して、表題化合物を褐色固体（８．６ｇ）として得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ２７２．３（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間０．６０６分。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d): δ ppm 2.37 (s, 3 H); 2.68 - 2.78 (m, 2 H); 3.68 (td, J=7.62, 1.56 Hz, 2 H); 7.04 (t, J=7.82 Hz, 1 H); 7.46 (d, J=7.43 Hz, 1 H); 7.84 (d, J=7.82 Hz, 1 H).
【０２３１】
上記の調製１についての手順に従い、当業者に公知の適切な試薬、出発物質及び精製方法で代用して、以下の本発明のビルディングブロックを調製した：
【０２３２】
調製２：５−フルオロ−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン
ＭＳ１６４．０（Ｍ＋Ｈ＋）。ＵＰＬＣ（２分）保持時間０．６１６分。
【０２３３】
調製３：５−クロロ−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン
ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ１８０．１（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間０．２５分。
【０２３４】
調製４：５−ブロモ−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン
ＭＳ２２４．０（Ｍ＋Ｈ＋）。ＵＰＬＣ（２分）保持時間０．７４３分。
【０２３５】
調製５：１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン
ＭＳ２１４．０（Ｍ＋Ｈ＋）。ＵＰＬＣ（２分）保持時間０．８０５分。
【０２３６】
調製６：５−メトキシ−１，３−ジメチル−３，４−ジヒドロイソキノリン
ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ１９０．０（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間０．５８分。
【０２３７】
調製７：６−クロロ−５−メトキシ−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン
ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ２１０．０（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間０．４１分。
【０２３８】
調製８：７−クロロ−５−メトキシ−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン
ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ２１０．０（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間０．５９分。
【０２３９】
以下の実施例により、本発明に記載の化合物の調製に有用な出発物質への合成経路を提供する：
【０２４０】
調製９：２−（３−クロロ−２−メトキシフェニル）エタンアミン
【０２４１】
【化１７】
2015526461.tif 000019
ステップ１．  １−（ブロモメチル）−３−クロロ−２−メトキシベンゼン
ＣＨＣｌ３中の４−クロロ−２−メトキシ−１−メチルベンゼン（２６．５ｇ、１６９ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（３３．１ｇ、１８６ｍｍｏｌ）及び過酸化ベンゾイル（２００ｍｇ、０．８２６ｍｍｏｌ）の混合物を、２４時間加熱還流した。反応物を室温に冷却させ、次いで真空濃縮した。残留物を石油エーテルで撹拌し、得られた懸濁液を濾別し、濾液を真空濃縮して、表題化合物（３０．９ｇ）を褐色油状物として得、これを次のステップにおいてそのまま使用した。ＵＰＬＣ（２分）保持時間１．７０８分。
【０２４２】
ステップ２．  ２−（３−クロロ−２−メトキシフェニル）アセトニトリル
Ｎ２下室温のＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）中の１−（ブロモメチル）−３−クロロ−２−メトキシベンゼン（３０．８ｇ、１３１ｍｍｏｌ）の溶液を、ＮａＣＮの水溶液（５０ｍＬのＨ２Ｏ中１２．８ｇ、２６２ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を１００℃に３時間加熱した。次いで、反応物を室温に冷却し、Ｅｔ２Ｏに溶かした。混合物をＨ２Ｏ及びブラインで洗浄し、水相をＥｔ２Ｏで再度抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサンからヘキサン／ＡｃＯＥｔ  ４：１）によって精製して、表題化合物（１５．８ｇ）を褐色油状物として得た。ＵＰＬＣ（２分）保持時間１．３８３。
【０２４３】
ステップ３．  ２−（３−クロロ−２−メトキシフェニル）エタンアミン
ＭｅＯＨ／ＮＨ３（９６：４、２００ｍＬ）中の２−（３−クロロ−２−メトキシフェニル）アセトニトリル（１５．８ｇ、８７ｍｍｏｌ）及びＲａ−Ｎｉ（８７ｍｍｏｌ）の懸濁液を、Ｈ２の雰囲気下室温で３３時間撹拌した。次いで、混合物を濾過し、濾液を真空濃縮して、表題化合物（１５．８ｇ）を褐色を帯びた液体として得、これを次のステップにおいてそのまま使用した。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ１８６．０（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間０．４３分。
【０２４４】
上記の２−（３−クロロ−２−メトキシフェニル）エタンアミンについての手順に従い、当業者に公知の適切な試薬、出発物質及び精製方法で代用して、以下の中間体を調製した：
【０２４５】
調製１０：２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）エタンアミン
ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ１８６．０（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間０．６２分。
【０２４６】
【化１８】
2015526461.tif 000020
【０２４７】
調製１１：４−（１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−５−イル）モルホリン
Ａｒ下のフラスコに、５−ヨード−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン（８．０ｇ、２９．５ｍｍｏｌ）、モルホリン（３．１ｇ、３５．４ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１３．５ｇ、４１．３ｍｍｏｌ）を入れ、トルエン（１５０ｍＬ）中のＰｄ（ＯＡｃ）２（０．３３ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）及びＢＩＮＡＰ（０．９２ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）の混合物を添加した。反応物を室温で５分間撹拌し、次いで２４時間加熱還流した。反応物を室温に冷却させ、次いでセライト越しに濾過した。濾液を真空濃縮し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭからＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９：１）によって精製して、表題化合物（３．０５ｇ）を得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ２３１．１（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間０．４０分。
【０２４８】
調製１２：２−（１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−５−イル）プロパン−２−オール
【０２４９】
【化１９】
2015526461.tif 000021
ステップ１．  １−（１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−５−イル）エタノン
乾燥ＤＭＳＯ（１５ｍＬ）中の５−ヨード−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン（２．０ｇ、７．３８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（４１ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）及びＤＰＰＰ（８５ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）の溶液を脱気し、次いでブチルビニルエーテル（４．８０ｍＬ、３６．９ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（１．２４ｍＬ、８．８５ｍｍｏｌ）を連続して添加した。反応物を１００℃に１８時間加熱し、次いで室温に冷却させた。混合物をＥｔ２Ｏで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄した。次いで、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して褐色油状物を得、これをＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶かし、ＨＣｌの２Ｎ水溶液（２５ｍＬ）で処理した。混合物を室温で４時間撹拌し、次いでＡｃＯＥｔで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄した。次いで、水相を、Ｎａ２ＣＯ３を添加することによって中和し、塩基性にし、次いでＡｃＯＥｔで抽出した。次いで、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭからＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９：１）によって精製して、表題化合物（１．０６ｇ）を褐色油状物として得、これを次のステップにおいてそのまま使用した。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ１８８．０（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間０．４５分。
【０２５０】
ステップ２．  ２−（１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−５−イル）プロパン−２−オール
Ａｒ下の乾燥Ｅｔ２Ｏ（１０ｍＬ）中の１−（１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−５−イル）エタノン（８００ｍｇ、４．２７ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃に冷却し、次いでＭｅＭｇＢｒの３Ｍ溶液（１．４２ｍＬ、４．２７ｍｍｏｌ）で滴下処理した。混合物を−７８℃で更に３０分間撹拌した。次いで、これを室温に加温させ、室温で１８時間撹拌した。次いで、反応物をＡｃＯＥｔで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭからＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９：１）による精製により、２−（１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−５−イル）プロパン−２−オール（１６６ｍｇ）を褐色油状物として得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ２０４．２（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間０．４７分。
【０２５１】
調製１３：１−メチル−５−（ピリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン
【０２５２】
【化２０】
2015526461.tif 000022
１，４−ジオキサン（４５ｍＬ）中の５−ヨード−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン（３．０ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）、ピリジン−４−イルボロン酸（２．０４ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３．８８ｇ、５．５３ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１０．８ｇ、３３．２ｍｍｏｌ）の混合物を、２４時間加熱還流した。混合物を室温に冷却させ、次いで濾過した。濾過ケーキをＡｃＯＥｔで洗浄し、次いで濾液を真空濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭからＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９：１）によって精製して、表題化合物（１．８２ｇ）を灰色固体として得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ２２３．０（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間０．３８分。
【０２５３】
調製１４：９−ヨード−３，４，７，８−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−２，５−ジオン
【０２５４】
【化２１】
2015526461.tif 000023
ステップ１．  （Ｚ）−エチル２−（５−ヨード−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−イリデン）アセテート
乾燥ＴＨＦ（９００ｍＬ）中の５−ヨード−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン（３０．１ｇ、１１１ｍｍｏｌ）の黄色冷却溶液に、ＬＤＡの溶液（ＴＨＦ中２Ｍ、１１１ｍＬ、２２２ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下添加した。得られた褐色溶液を−７８℃で４５分間撹拌し、次いでＴＨＦ（８０ｍＬ）中の炭酸ジエチル（１４ｍＬ、１１６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。混合物を−７８℃で更に４５分間撹拌し、次いでブライン上に注いだ。得られた黄色懸濁液を濾過し、濾過ケーキをＡｃＯＥｔで洗浄した。濾液をＡｃＯＥｔで抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、表題化合物（４０．０ｇ）を褐色油状物として得、これを次のステップにおいてそのまま使用した。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ３４４．１（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間１．２８分。
【０２５５】
ステップ２．  エチル２−（５−ヨード−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−イル）アセテート
乾燥ＥｔＯＨ（４３０ｍＬ）中の（Ｚ）−エチル２−（５−ヨード−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−イリデン）アセテート（４０．０ｇ、１１６ｍｍｏｌ）の溶液を、ＡｃＯＨ（３３ｍＬ）及びＮａＢＨ３ＣＮ（９．６３ｇ、１４６ｍｍｏｌ）で、Ａｒ下室温で少量ずつ処理した。混合物を室温で１．５時間撹拌し、次いで追加量のＮａＢＨ３ＣＮ（３．８５ｇ、５８ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。混合物を更に１．５時間撹拌し、次いでＮａＨＣＯ３の飽和水溶液上に注いだ。ｐＨを８に調整し、次いで混合物をＡｃＯＥｔで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、表題化合物（３９．５ｇ）を橙色油状物として得、これを次のステップにおいてそのまま使用した。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ３４６．１（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間０．６６分。
【０２５６】
ステップ３．  エチル２−（２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）アセチル）−５−ヨード−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−イル）アセテート
ＡｃＯＥｔ（５７０ｍＬ）中のエチル２−（５−ヨード−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−イル）アセテート（３９．５ｇ、１１４ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨ（２０．１ｇ、１１４ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（３２ｍＬ、２３０ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＭＦ中のＴ３Ｐの溶液（８０ｍＬ、１３７ｍｍｏｌ）で処理した−発熱性であった。混合物を室温で１５時間撹拌し、次いでＨ２Ｏ（２００ｍＬ）を添加した。ｐＨを、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液の添加によって８に調整し、水相をＡｃＯＥｔで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、表題化合物（５７．４ｇ）を得、これを次のステップにおいてそのまま使用した。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ５０３．２（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間１．２０分。
【０２５７】
ステップ４．  ナトリウム２−（２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）アセチル）−５−ヨード−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−イル）アセテート
ＥｔＯＨ（８００ｍＬ）中のエチル２−（２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）アセチル）−５−ヨード−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−イル）アセテート（５７．４ｍｍｏｌ、１１４ｍｍｏｌ）の橙色溶液に、ＮａＯＨの水溶液（４Ｍ、３３ｍＬ、１３２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で６０時間撹拌した。次いで、混合物を濾過し、濾過ケーキをＥｔ２Ｏで洗浄した。次いで、別の沈殿物が形成されるまで濾液を真空濃縮した。次いで、混合物を再度濾過し、濾過ケーキをＥｔ２Ｏで洗浄した。次いで、合わせた濾過ケーキを真空乾燥させて、表題化合物（４９．８ｇ）をベージュ色の粉末として得、これを次のステップにおいてそのまま使用した。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ４７５．２（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間１．００分。
【０２５８】
ステップ５．  ２−（１−（カルボキシメチル）−５−ヨード−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−オキソエタンアミニウムクロリド
乾燥ジオキサン（１Ｌ）中のナトリウム２−（２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）アセチル）−５−ヨード−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−イル）アセテート（４９．８ｇ、１００ｍｍｏｌ）の懸濁液を、ＨＣｌの水溶液（４Ｍ、２８０ｍｌ、１．１２ｍｏｌ）で処理し、混合物を室温で１８時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空濃縮して、表題化合物（４６．１ｇ）をベージュ色の粉末として得、これを次のステップにおいてそのまま使用した。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ３７５．１（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間０．６０分。
【０２５９】
ステップ６．  ９−ヨード−１，３，４，７，８，１２ｂ−ヘキサヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−２，５−ジオン
乾燥ＤＭＦ（１．１Ｌ）中の２−（１−（カルボキシメチル）−５−ヨード−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−オキソエタンアミニウムクロリド（４６．１ｇ、１１２ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（９５ｍＬ、６８２ｍｍｏｌ）の懸濁液を、ＤＭＦ中のＴ３Ｐの溶液（９８ｍＬ、１６９ｍｍｏｌ）で処理した−発熱性であった。混合物を室温で終夜撹拌した。次いで、混合物を真空濃縮し、得られた残留物をＡｃＯＥｔに溶かし、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で希釈した。水相をＡｃＯＥｔで抽出し、次いで合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、褐色固体を得た。得られた粗生成物をＭｅＯＨ中に懸濁させ、濾過した。濾過ケーキをＭｅＯＨ及びＤＣＭで洗浄し、次いで真空乾燥させて、表題化合物（１２．４ｇ）をベージュ色の粉末として得、これを次のステップにおいてそのまま使用した。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ３５７．１（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間０．７３分。
【０２６０】
ステップ７．  ９−ヨード−３，４，７，８−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−２，５−ジオン
ピリジン（６５０ｍＬ）中の９−ヨード−１，３，４，７，８，１２ｂ−ヘキサヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−２，５−ジオン（１５．５ｇ、４３ｍｍｏｌ）及びＳｅＯ２（９．６３ｇ、８７ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波反応器内で１６０℃に２０分間加熱した。次いで、混合物を真空濃縮し、得られた残留物をＡｃＯＥｔ（１Ｌ）に溶かし、Ｈ２Ｏ（１Ｌ）で希釈した。有機層を分離し、水層をＡｃＯＥｔで抽出した。次いで、合わせたＡｃＯＥｔ相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタンからＡｃＯＥｔからＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９：１）による精製により、７．２５ｇのベージュ色の固体を得た。次いで、水相をＤＣＭで再度抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。得られた残留物の、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタンからＡｃＯＥｔからＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ  ５０：１）による精製により、１．１５ｇの褐色を帯びた固体を得た。次いで、得られた２つの固体を合わせ、Ｅｔ２Ｏから結晶化させて、表題化合物（８．１５ｇ）をベージュ色の固体として得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ３５５．０（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間０．７８分。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 2.83 (t, J=6.06 Hz, 2 H); 3.76 (d, J=5.47 Hz, 4 H); 6.36 (s, 1 H); 7.07 (t, J=7.82 Hz, 1 H); 7.90 (d, J=7.43 Hz, 2 H); 8.28 (br. s., 1 H).
【０２６１】
上記の調製１４についての手順に従い、当業者に公知の適切な試薬、出発物質及び精製方法で代用して、以下の本発明の中間体を調製した：
【０２６２】
調製１５：９−クロロ−３，４，７，８−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−２，５−ジオン
ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ２６３．０（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間０．７５分。
【０２６３】
調製１６：９−メトキシ−３，４，７，８−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−２，５−ジオン
ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ２５９．２（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間０．６７分。
【０２６４】
調製１７：９−ブロモ−３，４，７，８−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−２，５−ジオン
【０２６５】
【化２２】
2015526461.tif 000024
ステップ１．  メチル２−（２−アセチル−５−ブロモ−１，２−ジヒドロイソキノリン−１−イル）アセテート
ＤＣＭ（１９００ｍＬ）中の５−ブロモイソキノリン（１００ｇ、４８１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化アセチル（３５．９ｍＬ、５０５ｍｍｏｌ）を室温で滴下し、溶液を６０分間撹拌した。溶液を−７８℃に冷却し（黄色懸濁液）、次いでＤＣＭ（５００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（１−メトキシビニル）オキシ）ジメチルシラン（９５ｇ、５０５ｍｍｏｌ）の溶液を一度に添加した。得られた黄色溶液を−７８℃で１時間撹拌し、次いで室温に終夜加温させた。２Ｎ  ＨＣｌ水溶液（４００ｍＬ）を添加し、反応混合物を１０分間撹拌した。有機層を分離し、ブライン（２×）で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をジエチルエーテル（１０００ｍＬ）に溶解し、チャコールを添加し、混合物をセライトのパッドに通して濾過した。溶媒を蒸発させ、粗生成物を高真空下で終夜乾燥させて、表題化合物（１４７ｇ）を得、これを更に精製することなく使用した。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ３２４．０／３２６．０（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間１．０３分。
【０２６６】
ステップ２．  メチル２−（２−アセチル−５−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−イル）アセテート
１，２−ジクロロエタン（１１００ｍＬ）中のメチル２−（２−アセチル−５−ブロモ−１，２−ジヒドロイソキノリン−１−イル）アセテート（１４７ｇ、４５３ｍｍｏｌ）、トリエチルシラン（３８８ｇ、３３３３ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（２６６ｍＬ、３４４６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、８０℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残った揮発性成分を、高真空及び４０℃の浴温度下で蒸発させた。得られた黄色残留物に、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５００ｍＬ）を撹拌しながら添加し、混合物をＤＣＭ（３×４００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３００ｍＬ）及びブライン（３００ｍＬ）で洗浄した。有機層をチャコールで処理し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、ハイフロ（Hyflo）のパッドに通して濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をジエチルエーテル（３００ｍＬ）から結晶化させて、表題化合物を白色結晶（９０ｇ）として得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ３２６．０／３２８．０（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間０．９４分。
【０２６７】
ステップ３．  メチル２−（５−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−イル）アセテート
ＭｅＯＨ（１２８０ｍＬ）を−１５℃に冷却し、濃硫酸（１４７ｍＬ、２７５９ｍｍｏｌ）を冷却下でゆっくり添加した（発熱）。この溶液に、メチル２−（２−アセチル−５−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−イル）アセテート（９０ｇ、２７６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を還流下で９６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水（１．３５Ｌ）中のＮａＨＣＯ３（５４０ｇ）の溶液にゆっくり添加した。わずかに塩基性の水溶液をＡｃＯＥｔ（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３００ｍＬ）及びブライン（３００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を高真空下で乾燥させて、表題化合物を黄色泡状物（７６ｇ）として得、これを更に精製することなく使用した。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ２８４．１／２８６．１（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間０．５０分。
【０２６８】
ステップ４．  メチル２−（５−ブロモ−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）アセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−イル）アセテート
ＡｃＯＥｔ（１３５０ｍＬ）中のメチル２−（５−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−イル）アセテート（７６ｇ、２６７ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ−グリシン（５１．５ｇ、２９４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（７４．６ｍＬ、５３５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｔ３Ｐ（１９１ｍＬ、３２１ｍｍｏｌ、ＡｃＯＥｔ中５０％ｍ／ｍ）を添加し、溶液を室温で９０分間撹拌した。０．２Ｎ  ＨＣｌ水溶液（４００ｍＬ）を添加し、反応混合物を５分間撹拌した。有機層を分離し、０．２Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１×２５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×２５０ｍＬ）及びブライン（１×２５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を高真空下で終夜乾燥させて、表題化合物を白色泡状物（１１３ｇ）として得、これを更に精製することなく使用した。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ４４１．２／４４３．２（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間１．１２分。
【０２６９】
ステップ５．  ２−（５−ブロモ−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）アセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−イル）酢酸
ＥｔＯＨ（１０００ｍＬ）中のメチル２−（５−ブロモ−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）アセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−イル）アセテート（１１３ｇ、２５７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（７４．５ｍＬ、２９８ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を室温で２時間撹拌した。白色沈殿物を濾別し、白色固体を少量のＥｔＯＨ（１×）及びジエチルエーテル（２×）で洗浄した。ナトリウム塩を０．５Ｎ  ＨＣｌ水溶液とＤＣＭとに分配し、有機層を分離し、０．５Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１×）及びブライン（１×）で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を高真空下で終夜乾燥させて、表題化合物を白色泡状物（１１０ｇ）として得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ４２７．２／４２９．２（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間０．９８分。
【０２７０】
ステップ６．  ２−（５−ブロモ−１−（カルボキシメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−オキソエタンアミニウムクロリド
ジオキサン（１２９０ｍＬ）中の２−（５−ブロモ−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）アセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−イル）酢酸（１１０ｇ、２５７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（６４４ｍＬ、２５７４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で２４時間撹拌した。白色沈殿物を濾別し、白色固体を少量のジエチルエーテル（２×）で洗浄した。ＨＣｌ塩を高真空下で終夜乾燥させて、表題化合物を白色固体（８８ｇ）として得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ３２７．１／３２９．１（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間０．５６分。
【０２７１】
ステップ７．  ９−ブロモ−１，３，４，７，８，１２ｂ−ヘキサヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−２，５−ジオン
ＤＣＭ（９６０ｍＬ）中の２−（５−ブロモ−１−（カルボキシメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−オキソエタンアミニウムクロリド（８８ｇ、２４２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１６９ｍＬ、１２１０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｔ３Ｐ（２１２ｍＬ、３６３ｍｍｏｌ、ＡｃＯＥｔ中５０％ｍ／ｍ）をゆっくり添加し（発熱）、懸濁液を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で少量に減らし、濃厚な懸濁液を２Ｎ  ＨＣｌ水溶液（５００ｍＬ）で処理した。白色懸濁液を室温で１５分間撹拌し、固体を濾別した。固体を２Ｎ  ＨＣｌ水溶液（３００ｍＬ）で再度処理し、１０分間撹拌し、濾別した。わずかに黄色の固体を水（１×）で及びジエチルエーテル（２×）で洗浄した。得られた固体を高真空下５０℃で終夜乾燥させて、表題化合物をベージュ色の固体（７１ｇ）として得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ３０９．１／３１１．１（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間０．７２分。
【０２７２】
ステップ８．  ９−ブロモ−３，４，７，８−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−２，５−ジオン
ピリジン（２４００ｍＬ）中の９−ブロモ−１，３，４，７，８，１２ｂ−ヘキサヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−２，５−ジオン（８４．４ｇ、２７３ｍｍｏｌ）及びＳｅＯ２（５３ｇ、４７６ｍｍｏｌ）の混合物を、４つの大型マイクロ波反応器中に分配し、マイクロ波条件下１６０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を室温に加温させ、セライトのパッドに通して濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をＤＣＭに溶かし、０．２５Ｎ  ＨＣｌ水溶液（２×）及びブライン（１×）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（第１のクロマトグラフィー：１００％ＡｃＯＥｔ；第２のクロマトグラフィー：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９５：５）によって精製して、黄色固体を得た。残留物をジエチルエーテルで摩砕して、表題化合物をわずかに黄色の結晶（２５ｇ）として得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ３０７．１／３０９．１（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間０．７７分。
【０２７３】
調製１７ａ：９−ブロモ−１０−フルオロ−３，４，７，８−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−２，５−ジオン
【０２７４】
【化２３】
2015526461.tif 000025
ステップ１．  メチル２−（２−アセチル−５−ブロモ−６−フルオロ−１，２−ジヒドロイソキノリン−１−イル）アセテート
ＤＣＭ（８８０ｍＬ）中の５−ブロモ−６−フルオロイソキノリン（４３．９ｇ、１９４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化アセチル（１４．４９ｍＬ、２０４ｍｍｏｌ）を室温で滴下し、溶液を６０分間撹拌した。溶液を−７８℃に冷却し（黄色懸濁液）、次いで、ＤＣＭ（２２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（１−メトキシビニル）オキシ）ジメチルシラン（３８．４ｇ、２０４ｍｍｏｌ）の溶液を一度に添加した。得られた黄色溶液を−７８℃で１時間撹拌し、次いで室温に終夜加温させた。２Ｎ  ＨＣｌ水溶液を添加し、反応混合物を１０分間撹拌した。有機層を分離し、ブライン（２×）で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をジエチルエーテルに溶解し、チャコールを添加し、混合物をセライトのパッドに通して濾過した。溶媒を蒸発させ、粗生成物を高真空下で終夜乾燥させて、表題化合物（７０．６ｇ）を得、これを更に精製することなく使用した。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ３４２．２／３４４．２（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間１．０５分。
【０２７５】
ステップ２．  メチル２−（２−アセチル−５−ブロモ−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−イル）アセテート
１，２−ジクロロエタン（５００ｍＬ）中のメチル２−（２−アセチル−５−ブロモ−６−フルオロ−１，２−ジヒドロイソキノリン−１−イル）アセテート（７０．６ｇ、２０６ｍｍｏｌ）、トリエチルシラン（１７６ｇ、１５１７ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（１２１ｍＬ、１５６８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、８０℃で３．５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残った揮発性成分を、高真空及び４０℃の浴温度下で蒸発させた。得られた黄色残留物に、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５００ｍＬ）を撹拌しながら添加し、混合物をＤＣＭ（３×４００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５０ｍＬ）及びブライン（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層をチャコールで処理し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、ハイフロのパッドに通して濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をジエチルエーテル（２００ｍＬ）から結晶化させて、表題化合物を白色結晶（４７．６ｇ）として得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ３４４．１／３４６．１（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間０．９５分。
【０２７６】
ステップ３．  メチル２−（５−ブロモ−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−イル）アセテート
ＭｅＯＨ（６２０ｍＬ）を−１５℃に冷却し、濃硫酸（７３．７ｍＬ、１３８３ｍｍｏｌ）を冷却下でゆっくり添加した（発熱）。この溶液に、メチル２−（２−アセチル−５−ブロモ−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−イル）アセテート（４７．６ｇ、１３８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を還流下で９６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水（５００ｍＬ）中のＮａＨＣＯ３（２４４ｇ）の溶液にゆっくり添加した。わずかに塩基性の水溶液をＡｃＯＥｔ（３×）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を高真空下で乾燥させて、表題化合物を黄色泡状物（４１．５８ｇ）として得、これを更に精製することなく使用した。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ３０２．１／３０４．１（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間０．５１分。
【０２７７】
ステップ４．  メチル２−（５−ブロモ−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）アセチル）−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−イル）アセテート
ＡｃＯＥｔ（６９０ｍＬ）中のメチル２−（５−ブロモ−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−イル）アセテート（４１．５８ｇ、１３８ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ−グリシン（２６．５ｇ、１５１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３８．４ｍＬ、２７５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｔ３Ｐ（９８ｍＬ、１６５ｍｍｏｌ、ＡｃＯＥｔ中５０％ｍ／ｍ）を添加し、溶液を室温で１時間撹拌した。０．２Ｎ  ＨＣｌ水溶液（２００ｍＬ）を添加し、反応混合物を５分間撹拌した。有機層を分離し、０．２Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１×２００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×２００ｍＬ）及びブライン（１×２００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を高真空下で終夜乾燥させて、表題化合物を白色泡状物（６２．６ｇ）として得、これを更に精製することなく使用した。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ４５９．３／４６１．３（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間１．１３分。
【０２７８】
ステップ５．  ２−（５−ブロモ−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）アセチル）−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−イル）酢酸
ＥｔＯＨ（５００ｍＬ）中のメチル２−（５−ブロモ−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）アセチル）−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−イル）アセテート（６２．６ｇ、１３６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（３９．５ｍＬ、１５８ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を室温で２時間撹拌した。白色沈殿物を濾別し、白色固体を少量のＥｔＯＨ（１×）及びジエチルエーテル（２×）で洗浄した。ナトリウム塩を０．５Ｎ  ＨＣｌ水溶液とＤＣＭとに分配し、有機層を分離し、０．５Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１×）及びブライン（１×）で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を高真空下で終夜乾燥させて、表題化合物を白色泡状物（５８．４５ｇ）として得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ４４５．２／４４７．２（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間０．９９分。
【０２７９】
ステップ６．  ２−（２−（２−アミノアセチル）−５−ブロモ−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−イル）酢酸（ＨＣｌ塩）
ジオキサン（６００ｍＬ）中の２−（５−ブロモ−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）アセチル）−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−イル）酢酸（５８．４５ｇ、１３１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（３２８ｍＬ、１３１３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で２４時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、ＨＣｌ塩を高真空下で終夜乾燥させて、表題化合物を黄色泡状物（５４．６ｇ）として得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ３４５．２／３４７．２（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間０．５６分。
【０２８０】
ステップ７．  ９−ブロモ−１０−フルオロ−１，３，４，７，８，１２ｂ−ヘキサヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−２，５−ジオン
ＤＣＭ（５７０ｍＬ）中の２−（２−（２−アミノアセチル）−５−ブロモ−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−イル）酢酸（ＨＣｌ塩）（５４．６ｇ、１４３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１００ｍＬ、７１５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｔ３Ｐ（１２５ｍＬ、２１５ｍｍｏｌ、ＡｃＯＥｔ中５０％ｍ／ｍ）をゆっくり添加し（発熱）、懸濁液を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で少量に減らし、濃厚な懸濁液を水（５００ｍＬ）で処理し、懸濁液を終夜撹拌した。懸濁液を濾別し、固体を水（２００ｍＬ）で再度処理し、１０分間撹拌し、濾別した。わずかに黄色の固体を水（１×）で及びジエチルエーテル（２×）で洗浄した。得られた固体を高真空下室温で終夜乾燥させて、表題化合物をわずかに黄色の固体（４０．５ｇ）として得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ３２７．１／３２９．１（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間０．７３分。
【０２８１】
ステップ８．  ９−ブロモ−１０−フルオロ−３，４，７，８−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−２，５−ジオン
ピリジン（１２４０ｍＬ）中の９−ブロモ−１０−フルオロ−１，３，４，７，８，１２ｂ−ヘキサヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−２，５−ジオン（４０．５ｇ、１２４ｍｍｏｌ）及びＳｅＯ２（２４．１ｇ、２１７ｍｍｏｌ）の混合物を、１３０℃で４時間撹拌した。反応混合物を室温に加温させ、セライトのパッドに通して濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をＤＣＭに溶かし、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（２×）及びブライン（１×）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｆｏｕｒ、溶出液：ＤＣＭ中９０％ＡｃＯＥｔで４０分間、次いでＤＣＭ中０％ＭｅＯＨからＤＣＭ中５％ＭｅＯＨで５０分間、続いてＤＣＭ中５％ＭｅＯＨで１５分間）によって精製した。蒸発中に化合物を結晶化させて、わずかに橙色の結晶（９．３ｇ）を得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ３２５．２／３２７．２（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間０．７８分。
【０２８２】
上記の調製１７ａについての手順に従い、当業者に公知の適切な試薬、出発物質及び精製方法で代用して、以下の本発明の中間体を調製した：
【０２８３】
調製１７ｂ（５−ブロモ−８−フルオロイソキノリンから）：９−ブロモ−１２−フルオロ−３，４，７，８−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−２，５−ジオン
ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ３２５．１／３２７．１（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間０．７７分。
【０２８４】
【化２４】
2015526461.tif 000026
【０２８５】
調製１７ｃ（５−ブロモ−７−フルオロイソキノリンから）：９−ブロモ−１１−フルオロ−３，４，７，８−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−２，５−ジオン
ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ３２５．０／３２７．０（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間０．７９分。
【０２８６】
【化２５】
2015526461.tif 000027
【０２８７】
上記の調製１７についての手順に従い、当業者に公知の適切な試薬、出発物質及び精製方法で代用して、以下の本発明の中間体を調製した：
【０２８８】
調製１８：９−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３，４，７，８−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−２，５−ジオン
ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ２９５．１（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間０．６２分。
【０２８９】
調製１９：９−モルホリノ−３，４，７，８−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−２，５−ジオン
ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ３１４．０（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間０．６７分。
【０２９０】
調製２０：９−ヨード−１−メチル−３，４，７，８−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−２，５−ジオン
ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ３６９．１（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間０．８４分。
【０２９１】
以下の実施例により、本発明の化合物の調製に有用なビルディングブロックへの合成経路を提供する：
【０２９２】
調製２１：５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）イソキノリン
【０２９３】
【化２６】
2015526461.tif 000028
ＥｔＯＨ（３００ｍＬ）中の５−ヒドラジニルイソキノリン（２２．０ｇ、１１２ｍｍｏｌ）の懸濁液を、１，１，３，３−テトラメトキシプロパン（２７．７ｇ、１６９ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を１００℃に１０時間加熱した。次いで、反応混合物を真空濃縮し、得られた残留物をＤＣＭ（５００ｍＬ）に溶かし、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で洗浄した−ガスが生成された。水層をＤＣＭで２回抽出し、次いで合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９５：５からＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９：１）によって精製して、表題化合物（１６．１ｇ）を得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ１９６．１（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間０．６２分。
【０２９４】
調製２２：４−（イソキノリン−５−イル）モルホリン
【０２９５】
【化２７】
2015526461.tif 000029
トルエン（１６０ｍＬ）中の５−ブロモイソキノリン（４．０７ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）、モルホリン（３．４１ｍＬ、３９．１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１２．７５ｇ、３９．１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２２０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）及びＢＩＮＡＰ（６０９ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下１１０℃で６時間加熱した。次いで、混合物を真空濃縮し、得られた黒色残留物をＤＣＭに溶かし、セライト越しに濾過した。濾液を真空濃縮し、得られた褐色油状物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ｃＨｅｘからＡｃＯＥｔ）によって精製して、表題化合物（４．１７ｇ）を褐色油状物として得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ２１５．１（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間０．５７分。
【０２９６】
調製２３：メチル２−（５−ヨード−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−イル）プロパノエート
【０２９７】
【化２８】
2015526461.tif 000030
ステップ１：メチル３−（（２−ヨードフェネチル）アミノ）−２−メチル−３−オキソプロパノエート
ＡｃＯＥｔ中のＴ３Ｐの溶液（５０％、２６．２ｍＬ、４４．０ｍｍｏｌ）を、ＡｃＯＥｔ（３５０ｍＬ）中の２−（２−ヨードフェニル）エタンアミン（９．４５ｇ、３８．２ｍｍｏｌ）、３−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロパン酸（５．０５ｇ、３８．２ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（１０．７ｍＬ、７６．０ｍｍｏｌ）の透明溶液に、Ｎ２下０℃で滴下添加した。混合物を室温で６日間撹拌した。次いで、ＮａＯＨの２Ｎ水溶液（５０ｍＬ）を反応物に添加し、混合物をＡｃＯＥｔで抽出した。次いで、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。得られた黄色油状物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ｃＨＥｘ／ＡｃＯＥｔ  １００：０から５０：５０）によって精製して、表題化合物（１０．８３ｇ）を透明油状物として得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ３６２．２（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間０．９５分。
【０２９８】
ステップ２：メチル２−（５−ヨード−３，４−ジヒドロイソキノリン−１−イル）プロパノエート
ＤＣＭ（１２０ｍＬ）中のメチル３−（（２−ヨードフェネチル）アミノ）−２−メチル−３−オキソプロパノエート（９．９ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）の溶液を、塩化オキサリル（２．５９ｍＬ、３０．２ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、ＦｅＣｌ３（５．３４ｇ、３２．９ｍｍｏｌ）を０℃で少量ずつ添加し、得られた褐色混合物を室温で４時間撹拌した。次いで、ＨＣｌの２Ｎ水溶液（３５ｍＬ）を添加し、混合物を室温で更に２時間撹拌した。次いで、混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＤＣＭで抽出した。次いで、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。得られた褐色残留物をＭｅＯＨ／Ｈ２ＳＯ４の１９：１混合物（１２０ｍＬ）に溶かし、３時間撹拌還流した。次いで、混合物を真空濃縮し、得られた褐色残留物をＨ２Ｏに溶かした。混合物をアンモニアで塩基性にし、次いでＡｃＯＥｔで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ｃＨｅｘ／ＡｃＯＥｔ  １００：０から７０：３０）による精製により、表題化合物（１．１５ｇ）を黄色油状物として得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ３４４．１（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間０．９６分。
【０２９９】
ステップ３：メチル２−（５−ヨード−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−イル）プロパノエート
氷ＡｃＯＨ（１２ｍＬ）中のメチル２−（５−ヨード−３，４−ジヒドロイソキノリン−１−イル）プロパノエート（１．１５ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下室温にて、ＮａＢＨ３ＣＮ（４２１ｍｇ、６．７０ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で１６時間撹拌し、次いでＨ２Ｏ上に注いだ。混合物をＮａＯＨの５０％水溶液で塩基性にし、ＡｃＯＥｔで抽出した。次いで、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、表題化合物（１．１７ｇ）を得、これをそのまま使用した。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ３４６．１（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間０．６５分。
【０３００】
調製２４：（Ｓ）−４−（１−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール；調製２５：（Ｒ）−４−（１−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール
【０３０１】
【化２９】
2015526461.tif 000031
分取ＨＰＬＣ（カラム：キラルパックＡＤ  ２０μｍ、５×５０ｃｍ；溶出液：ｎ−ヘプタン：１−プロパノール：ＭｅＯＨ  ９０：６：４；流量５０ｍＬ／分；２２０ｎｍでＵＶ検出）による、ラセミ４−（１−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール（１７．３ｇ、１３７ｍｍｏｌ）のキラル分割により、表題化合物を得た。
ピーク１（１番目に溶出）：８．２ｇ（＞９８％ｅｅ）の（Ｓ）−４−（１−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール
ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ１２７．１（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間０．２５分。
キラルＬＣ：機器Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＳＣＬ  １０Ａ、注入容量５μＬ、流速１ｍＬ／分、カラムＡＤ  １０μＭ  ４．６×２５０ｍｍ、２２０ｎｍでＵＶ検出、溶出液：ｎ−ヘプタン／ｎ−プロパノール／ＭｅＯＨ  ９０：６：４、保持時間５．３９分。
ピーク２（２番目に溶出）：７．８ｇ（＞９８％ｅｅ）の（Ｒ）−４−（１−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール
ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ１２７．１（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間０．２５分。
キラルＬＣ：機器Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＳＣＬ  １０Ａ、注入容量５μＬ、流速１ｍＬ／分、カラムＡＤ  １０μＭ  ４．６×２５０ｍｍ、２２０ｎｍでＵＶ検出、溶出液：ｎ−ヘプタン／ｎ−プロパノール／ＭｅＯＨ  ９０：６：４、保持時間６．４３分。
両方の鏡像異性体の絶対配置をＸ線解析により測定した。
【０３０２】
調製２６：４−シクロブチル−１Ｈ−イミダゾール
【０３０３】
【化３０】
2015526461.tif 000032
エチレングリコール（１５０ｍＬ）中の２−ブロモ−１−シクロブチルエタノン（２７．２ｇ、１５４ｍｍｏｌ）及びホルムアミジン酢酸塩（８０．０ｇ、７６８ｍｍｏｌ）の混合物を、１３５℃に１８時間加熱した。次いで、混合物をＨ２Ｏで希釈し、次いでＥｔ２Ｏで１８時間連続的に抽出した。次いで、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。クーゲルロール(Kugelrohr)オーブン内での蒸留及びフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭからＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９：１）による精製により、表題化合物（３．５ｇ）を得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ１２３．１（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間０．３６分。
【０３０４】
調製２７：５−メチル−２−（トリブチルスタンニル）オキサゾール
【０３０５】
【化３１】
2015526461.tif 000033
Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ）中の５−メチルオキサゾール（５．０ｇ、６０．２ｍｍｏｌ）の溶液をＮ２下で−７８℃に冷却し、ヘキサン中ＢｕＬｉの１．６Ｍ溶液（４１．４ｍＬ、６６．２ｍｍｏｌ）で滴下処理した。混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次いでＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）中のＢｕ３ＳｎＣｌ（１６．３１ｍＬ、６０．２ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。混合物を−７８℃で更に３０分間撹拌し、次いで室温に加温させた。反応混合物をセライトで濾過し、濾液を真空濃縮した。蒸留（０．１Ｔｏｒｒ、１２８〜１３０℃）による精製により、表題化合物（３．５ｇ）を黄色液体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δppm 0.88 (m, 12 H) 1.14 - 1.22 (m, 6 H) 1.27 - 1.38 (m, 6 H) 1.52 - 1.61 (m, 6 H) 2.17 - 2.21 (m, 3 H) 7.49 - 7.54 (m, 1 H).
【０３０６】
調製２８：４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール
【０３０７】
【化３２】
2015526461.tif 000034
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノール（１４．６ｇ、１０８ｍｍｏｌ）の溶液を、イミダゾール（２２．１６ｇ、３２５ｍｍｏｌ）及びＴＢＤＰＳＣｌ（２９．８ｇ、１０８ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を撹拌し、５０℃に６時間加熱した。次いで、これを室温に冷却させ、Ｈ２Ｏ上に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １００：０から９０：１０）による精製により、表題化合物（３５．３ｇ）を得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ３３７．２（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間１．０４分。
【０３０８】
調製２９：５−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）オキサゾール
【０３０９】
【化３３】
2015526461.tif 000035
ステップ１：５−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）オキサゾール
ＭｅＯＨ（７５０ｍＬ）中の１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボアルデヒド（２５．０ｇ、７３．９ｍｍｏｌ）、ＴｏｓＭＩＣ（１４．４２ｇ、７３．９ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１０．２１ｇ、７３．９ｍｍｏｌ）の混合物を、３時間加熱還流した。次いで、混合物を室温に冷却させ、Ｈ２Ｏで希釈し、ＡｃＯＥｔで抽出した。次いで、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン／ＡｃＯＥｔ  １００：０から０：１００）による精製により、表題化合物（１４．６ｇ）を得た。ＵＰＬＣ（２分）保持時間１．４１５分。
【０３１０】
ステップ２：５−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）オキサゾール
５−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）オキサゾール（１４．５ｇ、３８．４ｍｍｏｌ）の溶液を、ギ酸の９０％水溶液（９０ｍＬ）で処理し、混合物を室温で１８時間撹拌した。次いで、混合物をＤＣＭで希釈し、Ｈ２Ｏ及びＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で洗浄した。合わせた水層をＤＣＭで洗浄し、次いで真空濃縮した。得られた残留物をソックスレー装置に入れ、ＤＣＭで１２時間連続的に抽出した。次いで、有機相を濃縮し、粗生成物をＤＣＭ中で結晶化させて、表題化合物（２．６８ｇ）を得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ１３６．１（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間０．２５分。
【０３１１】
調製３０：５−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）イソオキサゾール
【０３１２】
【化３４】
2015526461.tif 000036
ステップ１：（Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパ−２−エン−１−オン
ＭｅＯＨ（５００ｍＬ）中の１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エタノン（８１．０ｇ、２３０ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ−ＤＭＡ（７７．０ｍＬ、５７５ｍｍｏｌ）の混合物を、７２時間加熱還流した。次いで、混合物を室温に冷却させ、次いで０℃に冷却した。懸濁液を濾過し、濾過ケーキを４０℃で真空乾燥させて、表題化合物（７２．７ｇ）を得、これを次のステップにおいてそのまま使用した。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ４０８．３（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間１．０８分。
【０３１３】
ステップ２：５−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）イソオキサゾール
ＭｅＯＨ（８００ｍＬ）中の（Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパ−２−エン−１−オン（５４．０ｇ、１３３ｍｍｏｌ）及びＨＯＮＨ２＊ＨＣｌ（１０．１３ｇ、１４６ｍｍｏｌ）の混合物を、１８時間加熱還流した。次いで、混合物を室温に冷却させ、真空濃縮した。得られた残留物をＤＣＭに溶かし、Ｈ２Ｏで洗浄した。次いで、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。得られた残留物をＥｔ２Ｏ中で撹拌し、懸濁液を濾過した。濾過ケーキを４０℃で真空乾燥させた。次いで、水相を真空濃縮し、得られた残留物をソックスレー装置に入れ、ＤＣＭで３６時間連続的に抽出した。次いで、有機相を真空濃縮し、得られた残留物をＤＣＭ中で撹拌した。次いで、懸濁液を濾過し、濾過ケーキを４０℃で真空乾燥させた。次いで、２つの濾過ケーキをＡｃＯＥｔ中で結晶化させて、表題化合物（５．４４ｇ）を得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ１３６．１（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間０．３３分。
【０３１４】
調製３１：４−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロプロピル）−１Ｈ−イミダゾール
【０３１５】
【化３５】
2015526461.tif 000037
ステップ１：１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロプロパノール
ＴＨＦ（３ｍＬ）中のメチル１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（１１．０ｇ、２９．９ｍｍｏｌ）及びＴｉ（ＯｉＰｒ）４（１２．３７ｍＬ、４１．８ｍｍｏｌ）の溶液を、ＥｔＭｇＢｒの１Ｍ溶液（７６ｍＬ、７６ｍｍｏｌ）で滴下処理して、温度を３５℃未満に維持した。次いで、混合物を室温で４時間撹拌し、次いでＨ２Ｏ上に注いだ。沈殿物を濾別し、濾液をＡｃＯＥｔで抽出した。合わせた有機層をＮａ２Ｏ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＡｃＯＥｔ／ヘプタン  ３０：７０から１００：０）による精製により、表題化合物（４４０ｍｇ）を得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ３６７．３（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間１．０１分。
【０３１６】
ステップ２：１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロプロパノール
１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロプロパノールの混合物（２．４ｇ、６．５５ｍｏｌ）を、ギ酸の９０％水溶液（５０ｍＬ）で処理し、混合物を室温で２４時間撹拌した。次いで、混合物を真空濃縮し、少量のＭｅＯＨ中に希釈し、溶液をＭｅＯＨ中ＮＨ３の７Ｍ溶液で塩基性にした。白色沈殿物を濾別し、濾液を真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １００：０から８５：１５）による精製により、表題化合物（９２０ｍｇ）を得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ１２５．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３１７】
ステップ３：４−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロプロピル）−１Ｈ−イミダゾール
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロプロパノール（７００ｍｇ、５．６４ｍｍｏｌ）の溶液を、イミダゾール（７６８ｍｇ、１１．２８ｍｍｏｌ）及びＴＢＳＣｌ（９３５ｍｇ、６．２０ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、混合物をＨ２Ｏ上に注ぎ、ＡｃＯＥｔで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、表題化合物（８５０ｍｇ）を得、これをそのまま使用した。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ２３９．２（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間０．８２分。
【０３１８】
調製３２：４−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）エチル）−１Ｈ−イミダゾール
【０３１９】
【化３６】
2015526461.tif 000038
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エタノール（１．２４ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）の溶液を、イミダゾール（１．５１ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）及びＴＢＤＰＳＣｌ（３．１２ｍＬ、１２．２ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、混合物をＨ２Ｏ上に注ぎ、ＡｃＯＥｔで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＡｃＯＥｔ／ヘプタン  ０：１００から１００：０）による精製により、表題化合物（１．６ｇ）を得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ３５１．２（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間１．０２分。
【０３２０】
調製３３：３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）オキセタン−３−オール
【０３２１】
【化３７】
2015526461.tif 000039
ステップ１．  ３−（１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）オキセタン−３−オール
ＤＣＭ（８０ｍＬ）中の１−ベンジル−４−ヨード−１Ｈ−イミダゾール（６．０ｇ、２１．１２ｍｍｏｌ）の溶液を、室温にてＥｔＭｇＢｒ（エーテル中３Ｍ、７．７４ｍＬ、２３．２３ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を室温で終夜撹拌した。次いで、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液上に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｆｏｕｒ、溶出液：ＤＣＭ中１％ＭｅＯＨで３分間、次いでＤＣＭ中１％ＭｅＯＨからＤＣＭ中５％ＭｅＯＨで２５分間、続いてＤＣＭ中５％ＭｅＯＨで６分間）によって精製した。残留物をＥｔＯＡｃから結晶化させて、表題化合物を白色結晶（２．３５ｇ）として得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ２３１．１（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間０．４３分。
【０３２２】
ステップ２．  ３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）オキセタン−３−オール
ＭｅＯＨ（８５ｍＬ）中の３−（１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）オキセタン−３−オール（２．３５ｇ、１０．２１ｍｍｏｌ）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（６００ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で２０時間水素化した。触媒(catalysator)を濾別し、溶媒を真空で除去して、表題化合物をベージュ色の結晶（１．４３ｇ）として得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ１４１．１（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間０．１７分。
【実施例１】
【０３２３】
９−メトキシ−２−（３−メトキシフェニル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン。
【０３２４】
【化３８】
2015526461.tif 000040
ステップ１．  （Ｚ）−２−（５−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−イリデン）−１−（３−メトキシフェニル）エタンイミン．  １−１
フラスコに、Ｎ２下で５−メトキシ−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン（３．０ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）及びＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）を入れ、−３０℃に冷却した。ＬＤＡの２Ｍ溶液（８．５６ｍＬ、１７．１ｍｍｏｌ）を滴下添加した。得られた褐色懸濁液をこの温度で３０分間撹拌し、次いで−７８℃に冷却した。Ｅｔ２Ｏ（２５ｍＬ）中の３−メトキシベンゾニトリル（２．２８ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次いで室温に加温させ、更に１８時間撹拌した。次いで、混合物をＨ２Ｏ上に注ぎ、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、表題化合物（５．９ｇ）を褐色油状物として得、これを次のステップにおいてそのまま使用した。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ３０９．３（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間０．７３分。
【０３２５】
ステップ２．  エチル２−（（Ｅ）−（（Ｚ）−２−（５−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−イリデン）−１−（３−メトキシフェニル）エチリデン）アミノ）アセテート．  １−２
ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）中の１−１（５．８ｇ、１８．８１ｍｍｏｌ）及びグリシンエチルエステル塩酸塩（１３．１ｇ、９４ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃に加熱し、２時間撹拌した。次いで、反応物を室温に冷却し、混合物を真空濃縮した。得られた残留物をＤＣＭに溶かし、ＮａＯＨの１Ｍ水溶液で洗浄した。次いで、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、表題化合物（７．０ｇ）を褐色油状物として得、これを次のステップにおいてそのまま使用した。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ３９５．３（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間０．８０分。
【０３２６】
ステップ３．  ９−メトキシ−２−（３−メトキシフェニル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン．実施例１
ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）中の１−２（６．９ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）の溶液を、ＥｔＯＨ中のＮａＯＥｔの溶液（２１重量％、３２．７ｍＬ、８７ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、反応物を真空濃縮し、残留物をＤＣＭに溶かした。有機相をＮａＯＨの１Ｎ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサンからヘキサン／ＡｃＯＥｔ  １：１）によって精製して、赤色固体を得、これをヘプタン／ＡｃＯＥｔから再結晶させて、表題化合物（１．３７ｇ）をベージュ色の固体として得た。ＭＳ３４９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。ＵＰＬＣ（２分）保持時間１．１４７分。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d): δppm 2.87 - 2.97 (m, 2 H); 3.86 (s, 3H); 3.88 (s, 3H); 3.90-3.96 (br s, 2H); 4.45-4.56 (br s, 2H); 6.94 (d, J=7.82 Hz, 1 H); 7.00 (dd, J=8.02, 2.93 Hz, 1 H); 7.04 (s, 1 H); 7.29 - 7.40 (m, 4 H); 7.42 - 7.52 (m, 1 H).
【０３２７】
上記の実施例１についての手順に従い、当業者に公知の適切な試薬、出発物質及び精製方法で代用して、以下の本発明の化合物を調製した：
【実施例２】
【０３２８】
９−クロロ−２−（チオフェン−２−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ３２９．１（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間１．０９分。
【０３２９】
【化３９】
2015526461.tif 000041
【実施例３】
【０３３０】
９−クロロ−２−（３−メトキシフェニル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン。ＭＳ３５３．１（Ｍ＋Ｈ＋）。ＵＰＬＣ（３．５分）保持時間１．１９５分。
【０３３１】
【化４０】
2015526461.tif 000042
【実施例４】
【０３３２】
２−（チオフェン−２−イル）−９−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ３６３．２（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間１．１２分。
【０３３３】
【化４１】
2015526461.tif 000043
【実施例５】
【０３３４】
９−メトキシ−２−（チオフェン−２−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ３２５．２（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間０．９５分。
【０３３５】
【化４２】
2015526461.tif 000044
【実施例６】
【０３３６】
９−クロロ−２−（２−メトキシピリジン−４−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ３５４．３（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間１．１１分。
【０３３７】
【化４３】
2015526461.tif 000045
【実施例７】
【０３３８】
９−メトキシ−２−（５−メチルフラン−２−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン。ＭＳ３２３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。ＵＰＬＣ（３．５分）保持時間０．８９６分。
【０３３９】
【化４４】
2015526461.tif 000046
【実施例８】
【０３４０】
９−メトキシ−２−（２−メトキシピリジン−４−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン。ＭＳ３５０．２（Ｍ＋Ｈ＋）。ＵＰＬＣ（２分）保持時間１．０９８。
【０３４１】
【化４５】
2015526461.tif 000047
【実施例９】
【０３４２】
９−メトキシ−２−（６−メトキシピリジン−２−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ３５０．２（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間１．１２分。
【０３４３】
【化４６】
2015526461.tif 000048
【実施例１０】
【０３４４】
２−（２−エチルピリジン−４−イル）−９−メトキシ−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ３４８．５（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間１．０４分。
【０３４５】
【化４７】
2015526461.tif 000049
【実施例１１】
【０３４６】
９−メトキシ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ３２３．１（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間０．７７分。
【０３４７】
【化４８】
2015526461.tif 000050
【実施例１２】
【０３４８】
９−メトキシ−２−（３−（２−メトキシエトキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ３９３．５（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間０．８９分。
【０３４９】
【化４９】
2015526461.tif 000051
【実施例１３】
【０３５０】
１０−クロロ−９−メトキシ−２−（３−メトキシフェニル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ３８３．１（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間１．０６分。
【０３５１】
【化５０】
2015526461.tif 000052
【実施例１４】
【０３５２】
１１−クロロ−９−メトキシ−２−（３−メトキシフェニル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ３８３．１（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間１．３５分。
【０３５３】
【化５１】
2015526461.tif 000053
【実施例１５】
【０３５４】
２−（３−エトキシフェニル）−９−メトキシ−７−メチル−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ３７７．２（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間１．１２分。
【０３５５】
【化５２】
2015526461.tif 000054
【実施例１６】
【０３５６】
９−メトキシ−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン。ＭＳ３８７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。ＵＰＬＣ（３．５分）保持時間１．４７７分。
【０３５７】
【化５３】
2015526461.tif 000055
【実施例１７】
【０３５８】
９−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ３４９．２（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間０．８４分。
【０３５９】
【化５４】
2015526461.tif 000056
【実施例１８】
【０３６０】
９−メトキシ−２−（５−メトキシ−２−メチルフェニル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン。ＭＳ３６３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。ＵＰＬＣ（３．５分）保持時間１．１１５分。
【０３６１】
【化５５】
2015526461.tif 000057
【実施例１９】
【０３６２】
９−フルオロ−２−（チオフェン−２−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ３１３．２（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間０．９７分。
【０３６３】
【化５６】
2015526461.tif 000058
【実施例２０】
【０３６４】
９−ブロモ−２−（３−メトキシフェニル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ３９７．２（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間１．０９分。
【０３６５】
【化５７】
2015526461.tif 000059
【実施例２１】
【０３６６】
２−（２−（ジメチルアミノ）ピリジン−４−イル）−９−メトキシ−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ３６３．１（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間０．８５分。
【０３６７】
【化５８】
2015526461.tif 000060
【実施例２２】
【０３６８】
２−（２−メトキシピリジン−４−イル）−９−モルホリノ−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ４０５．１（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間０．９６分。
【０３６９】
【化５９】
2015526461.tif 000061
【実施例２３】
【０３７０】
２−（５−メチルフラン−２−イル）−９−モルホリノ−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ３７８．１（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間０．７０分。
【０３７１】
【化６０】
2015526461.tif 000062
【実施例２４】
【０３７２】
２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−９−モルホリノ−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ３７８．１（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間０．６４分。
【０３７３】
【化６１】
2015526461.tif 000063
【実施例２５】
【０３７４】
２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９−モルホリノ−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン。ＭＳ３７８．２（Ｍ＋Ｈ＋）。ＵＰＬＣ（３．５分）保持時間０．７７１分。
【０３７５】
【化６２】
2015526461.tif 000064
【実施例２６】
【０３７６】
９−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−（３−メトキシフェニル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ３７７．２（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間０．８４分。
【０３７７】
【化６３】
2015526461.tif 000065
【実施例２７】
【０３７８】
９−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ３５１．１（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間０．６５分。
【０３７９】
【化６４】
2015526461.tif 000066
【実施例２８】
【０３８０】
２−（フラン−２−イル）−９−（ピリジン−４−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ３５６．０（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間０．６５分。
【０３８１】
【化６５】
2015526461.tif 000067
【実施例２９】
【０３８２】
９−ブロモ−２−（チオフェン−２−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ３７３．１（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間１．０９分。
【０３８３】
【化６６】
2015526461.tif 000068
【実施例３０】
【０３８４】
９−ヨード−２−（３−メトキシフェニル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ４４５．４（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間１．３２分。
【０３８５】
【化６７】
2015526461.tif 000069
【実施例３１】
【０３８６】
９−ヨード−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ４１９．０（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間１．０１分。
【０３８７】
【化６８】
2015526461.tif 000070
【実施例３２】
【０３８８】
９−ヨード−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ４１９．１（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間０．７５分。
【０３８９】
【化６９】
2015526461.tif 000071
【実施例３３】
【０３９０】
９−ヨード−２−（２−メトキシピリジン−４−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ４４６．２（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間１．１３分。
【０３９１】
【化７０】
2015526461.tif 000072
【実施例３４】
【０３９２】
２−（フラン−３−イル）−９−ヨード−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ４０５．０（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間０．９４分。
【０３９３】
【化７１】
2015526461.tif 000073
【実施例３５】
【０３９４】
９−ヨード−２−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ４４７．２（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間０．８６分。
【０３９５】
【化７２】
2015526461.tif 000074
【実施例３６】
【０３９６】
９−ヨード−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ４１９．０（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間０．６９分。
【０３９７】
【化７３】
2015526461.tif 000075
【０３９８】
[実施例３６ａ]
９−メトキシ−２−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ３９１．１（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間０．９５分。
【０３９９】
【化７４】
2015526461.tif 000076
【実施例３７】
【０４００】
９−エチル−２−（３−メトキシフェニル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン
【０４０１】
【化７５】
2015526461.tif 000077
ステップ１．  ２−（３−メトキシフェニル）−９−（（トリメチルシリル）エチニル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン．  ３７−１
ピペリジン（１５ｍＬ）中の９−ブロモ−２−（３−メトキシフェニル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン（実施例２０）（１．０ｇ、２．５２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（８８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（４８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の混合物を、Ａｒの流入で脱気（超音波処理）し、次いでトリメチルシリルアセチレン（１．０６ｍＬ、７．５５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃に１８時間加熱した。追加のトリメチルシリルアセチレン（１．００ｍＬ、７．１２ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（８８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃に更に２４時間加熱した。室温に冷却後、反応物をＡｃＯＥｔで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサンからヘキサン／ＡｃＯＥｔ  １：１）による精製により、表題化合物（７００ｍｇ）を褐色固体として得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ４１５．３（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間１．４３分。
【０４０２】
ステップ２．  ９−エチニル−２−（３−メトキシフェニル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン．  ４０−２
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の３７−１（７００ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）の溶液をＫ２ＣＯ３（４６７ｍｇ、３．３８ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を真空濃縮し、残留物をＡｃＯＥｔに溶かし、Ｈ２Ｏで洗浄した。次いで、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をヘプタン／ＡｃＯＥｔから再結晶させて、表題化合物（４１０ｍｇ）を褐色結晶として得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ３４３．３（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間１．０３分。
【０４０３】
ステップ３．  ９−エチル−２−（３−メトキシフェニル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン．実施例３７
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の３７−２（２００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（１０％、１００ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｈ２の雰囲気下、室温で５時間撹拌した。次いで、混合物を濾過し、真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサンからヘキサン／ＡｃＯＥｔ  １：１）による精製により、表題化合物（１６０ｍｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ３４７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。ＵＰＬＣ（２分）保持時間１．２６３分。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d): δppm 2.87 - 2.97 (m, 2 H); 3.86 (s, 3H); 3.88 (s, 3H); 3.90-3.96 (br s, 2H); 4.45-4.56 (br s, 2H); 6.94 (d, J=7.82 Hz, 1 H); 7.00 (dd, J=8.02, 2.93 Hz, 1 H); 7.04 (s, 1 H); 7.29 - 7.40 (m, 4 H); 7.42 - 7.52 (m, 1 H).
【０４０４】
上記の実施例３７についての手順に従い、当業者に公知の適切な試薬、出発物質及び精製方法で代用して、以下の本発明の化合物を調製した：
【実施例３８】
【０４０５】
９−エチニル−２−（チオフェン−２−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン。ＭＳ３１９．０（Ｍ＋Ｈ＋）。ＵＰＬＣ（２分）保持時間１．０８６分。
【０４０６】
【化７６】
2015526461.tif 000078
【実施例３９】
【０４０７】
５−オキソ−２−（チオフェン−２−イル）−４，５，７，８−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−９−カルボニトリル。
【０４０８】
【化７７】
2015526461.tif 000079
マイクロ波フラスコに、ＤＭＦ（４ｍＬ）中の９−ブロモ−２−（チオフェン−２−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン（実施例２９）（１４５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（ＣＮ）２（１９１ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（４７ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）を入れ、１７０℃に１８時間加熱した。反応物を室温に冷却させ、ＡｃＯＥｔに溶かし、Ｈ２Ｏで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサンからヘキサン／ＡｃＯＥｔ  １：１）及び分取ＨＰＬＣ（カラム：ＲＰ−Ｃ１８サンファイア(sunfire)、５μｍ、１００×３００ｍｍ；溶媒Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ  ＣＨ３ＣＮ；勾配（％Ｂ）：１６分間で１０〜３０％；５０ｍＬ／分）によって精製した。得られた生成物をＳＰＥカートリッジ上に通して、遊離塩基を放出させ、得られた残留物をヘプタン／ＡｃＯＥｔ中で摩砕して、表題化合物（８ｍｇ）を黄色固体として得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ３２０．２（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間０．８７分。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6): δppm 3.07 (t, J=5.55 Hz, 2 H); 3.87 (br. s., 2 H); 4.29 (br. s., 2 H); 7.11 (t, J=4.14 Hz, 1 H); 7.51 (s, 1 H); 7.56 (t, J=7.87 Hz, 1 H); 7.66 (d, J=4.24 Hz, 2 H); 7.93 (d, J=7.47 Hz, 1 H); 8.42 (d, J=8.07 Hz, 1 H).
【０４０９】
上記の実施例３９についての手順に従い、当業者に公知の適切な試薬、出発物質及び精製方法で代用して、以下の本発明の化合物を調製した：
【実施例４０】
【０４１０】
２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−オキソ−４，５，７，８−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−９−カルボニトリル。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ３１８．２（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間０．６６分。
【０４１１】
【化７８】
2015526461.tif 000080
【実施例４１】
【０４１２】
２−（３−メトキシフェニル）−９−モルホリノ−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン。
【０４１３】
【化７９】
2015526461.tif 000081
トルエン（５ｍＬ）中のＰｄ（ＯＡｃ）２（４．０ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）及びＢＩＮＡＰ（１０．５ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２下室温で１０分間撹拌し、次いで、トルエン（５ｍＬ）中の９−ヨード−２−（３−メトキシフェニル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン（実施例３０）（１５０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、モルホリン（３５μＬ、０．４１ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（５５０ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）の混合物に移した。反応物をＮ２下室温で５分間撹拌し、次いで２４時間加熱還流した。混合物を室温に冷却させ、次いで濾過し、真空濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサンからヘキサン／ＡｃＯＥｔ  １：１）によって精製し、得られた褐色固体をヘキサンから再結晶させて、表題化合物（８３ｍｇ）をベージュ色の固体として得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ４０４．５（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間１．０９分。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d): δppm 2.84 - 3.03 (m, 6 H); 3.76 - 3.95 (m, 6 H); 3.87 (s, 3H); 4.51 (br. s., 2 H); 6.92 (s, 1 H); 7.00 (dd, J=8.21, 2.74 Hz, 1 H); 7.14 (d, J=7.82 Hz, 1 H); 7.28 - 7.51 (m, 5 H).
【０４１４】
上記の実施例４１についての手順に従い、当業者に公知の適切な試薬、出発物質及び精製方法で代用して、以下の本発明の化合物を調製した：
【実施例４２】
【０４１５】
２−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ３８７．１（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間０．７０分。
【０４１６】
【化８０】
2015526461.tif 000082
【実施例４３】
【０４１７】
９−（（ジメチルアミノ）メチル）−２−（３−メトキシフェニル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン。
【０４１８】
【化８１】
2015526461.tif 000083
ステップ１．  ９−（ヒドロキシメチル）−２−（３−メトキシフェニル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン．  ４３−１
ジオキサン（１５ｍＬ）中の−ブロモ−２−（３−メトキシフェニル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン（実施例２０）（１．５０ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）、（トリブチルスタンニル）メタノール（１．５２ｇ、４．７２ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（４３６ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波反応器内で１２０℃に１時間加熱した。次いで、反応物を濾過し、濾液を真空濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭからＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９５：５）によって精製して、ベージュ色の固体を得、次いでこれをＥｔ２Ｏ中で摩砕した。懸濁液を濾過し、濾過ケーキを真空乾燥させて、表題化合物（６５２ｍｇ）をベージュ色の固体として得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ３４９．４（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間０．８３分。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d): δppm 2.06 (br s, 1 H); 3.01 (t, J=6.06 Hz, 2 H); 3.85 (s, 3 H); 3.92 (t, J=6.26 Hz, 2 H); 4.49 (br. s., 2 H); 4.76 (s, 2 H); 6.96 (s, 1 H); 7.00 (dd, J=8.02, 2.54 Hz, 1 H); 7.27 - 7.41 (m, 3 H); 7.41 - 7.52 (m, 2 H); 7.66 (d, J=7.82 Hz, 1 H).
【０４１９】
ステップ２：９−（（ジメチルアミノ）メチル）−２−（３−メトキシフェニル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン．[実施例４３]
Ｎ２下のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の４３−１（２００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（０．１２ｍＬ、０．８６ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、塩化メタンスルホニル（５４μＬ、０．６９ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いでＤＣＭで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、黄色油状物を得、これをＴＨＦ（５ｍＬ）中に希釈した。次いで、ＴＨＦ中のＭｅ２ＮＨの２Ｍ溶液（０．２９ｍＬ、０．５８ｍｍｏｌ）を滴下添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、混合物を真空濃縮し、得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサンからヘキサン／ＡｃＯＥｔ  １：１、続いてＤＣＭからＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９５：５）によって精製して、静置すると凝固する褐色油状物を得た。ヘプタンからの再結晶により、表題化合物（４９ｍｇ）をベージュ色の固体として得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ３７６．５（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間０．６６分。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d): δppm 2.24 (s, 6 H); 3.06 (t, J=5.87 Hz, 2 H); 3.43 (s, 2 H); 3.85 (s, 3 H); 3.90 (t, J=6.26 Hz, 2 H); 4.50 (br. s., 2 H); 6.96 (s, 1 H); 6.99 (dd, J=8.02, 2.54 Hz, 1 H); 7.27 - 7.46 (m, 5 H); 7.62 (d, J=7.43 Hz, 1 H).
【０４２０】
上記の実施例４３についての手順に従い、当業者に公知の適切な試薬、出発物質及び精製方法で代用して、以下の本発明の化合物を調製した：
【実施例４４】
【０４２１】
９−（（２−メトキシエトキシ）メチル）−２−（３−メトキシフェニル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ４０７．１（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間０．８６分。
【０４２２】
【化８２】
2015526461.tif 000084
【実施例４５】
【０４２３】
９−（ヒドロキシメチル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ３２３．１（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間０．５２分。
【０４２４】
【化８３】
2015526461.tif 000085
【実施例４６】
【０４２５】
９−（ヒドロキシメチル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ３２３．１（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間０．４９分。
【０４２６】
【化８４】
2015526461.tif 000086
【実施例４７】
【０４２７】
９−（１−メトキシエチル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン。
【０４２８】
【化８５】
2015526461.tif 000087
ステップ１．  ９−アセチル−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン．  ４７−１
１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中の９−ヨード−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン（実施例３１）（２．０ｇ、４．７８ｍｍｏｌ）、トリブチル（１−エトキシビニル）スタンナン（２．０２ｍＬ、５．９８ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（２７６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の混合物を、１４０℃に９０分間加熱した。次いで、混合物を濾過し、真空濃縮し、得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭからＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９５：５）によって精製した。得られた褐色油状物をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶かし、ＨＣｌの０．１Ｎ水溶液（４８ｍＬ、４．７８ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で９０分間撹拌した。次いで、混合物をＡｃＯＥｔで希釈し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭからＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９５：５）によって精製して、褐色油状物を得、これをＥｔ２Ｏ中に懸濁させた。懸濁液を濾過し、濾過ケーキを真空乾燥させて、表題化合物（９１２ｍｇ）を黄色固体として得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ３３５．０（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間０．６２分。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d): δppm 2.62 (s, 3 H); 3.24 (t, J=6.06 Hz, 2 H); 3.81 (t, J=6.45 Hz, 2 H); 3.92 (s, 3 H); 4.49 (br. s., 2 H); 6.81 (br. s., 1 H); 7.17 (s, 1 H); 7.34 - 7.45 (m, 2 H); 7.77 (d, J=7.82 Hz, 1 H); 7.84 (d, J=7.82 Hz, 1 H).
【０４２９】
ステップ２．  ９−（１−ヒドロキシエチル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン．  ４７−２
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の４７−１（４００ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）の溶液をＮａＢＨ４（２３ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を室温で４８時間撹拌した。次いで、混合物をＡｃＯＥｔで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭからＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９５：５）によって精製して、黄色油状物を得、これをＥｔ２Ｏ中に懸濁させた。懸濁液を濾過し、濾過ケーキを真空乾燥させて、表題化合物（１４５ｍｇ）を薄黄色固体として得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ３３７．３（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間０．６０分。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d): δppm 1.49 (d, J=6.26 Hz, 3 H); 1.82 - 1.96 (m, 1 H); 2.86 - 3.09 (m, 2 H); 3.75 - 3.99 (m, 2 H); 3.92 (s, 3 H); 4.48 (d, J=12.12 Hz, 2 H); 5.17 (d, J=3.52 Hz, 1 H); 6.82 (br. s., 1 H); 7.19 (s, 1 H); 7.32 - 7.40 (m, 2 H); 7.61 (d, J=7.82 Hz, 1 H); 7.64 (d, J=7.82 Hz, 1 H).
【０４３０】
ステップ３．  ９−（１−メトキシエチル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン．実施例４７
オルトギ酸トリメチル（２．０ｍＬ、１８．１ｍｍｏｌ）中の４７−２（１２０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｉ２（５５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を室温で５日間撹拌した。次いで、混合物をＤＣＭに溶かし、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３の飽和水溶液で洗浄した。次いで、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭからＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９：１）による精製により、黄色油状物を得、これをヘプタンから再結晶させて、表題化合物（７９ｍｇ）を白色固体として得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ３５１．４（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間０．７３分。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d): δppm 1.42 (d, J=6.65 Hz, 3 H); 2.91 - 3.05 (m, 2 H); 3.25 (s, 3 H); 3.87 (t, J=6.26 Hz, 2 H); 3.92 (s, 3 H); 4.48 (br. s., 2 H); 4.56 (q, J=6.65 Hz, 1 H); 6.81 (br. s., 1 H); 7.19 (s, 1 H); 7.31 - 7.39 (m, 2 H); 7.47 (d, J=7.82 Hz, 1 H); 7.63 (d, J=7.82 Hz, 1 H).
【０４３１】
上記の実施例４７についての手順に従い、当業者に公知の適切な試薬、出発物質及び精製方法で代用して、以下の本発明の化合物を調製した：
【実施例４８】
【０４３２】
９−アセチル−２−（３−メトキシフェニル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ３６１．１（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間０．９０分。
【０４３３】
【化８６】
2015526461.tif 000088
【実施例４９】
【０４３４】
２−（３−メトキシフェニル）−９−フェニル−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン。
【０４３５】
【化８７】
2015526461.tif 000089
１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中の９−ヨード−２−（３−メトキシフェニル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン（実施例３０）（２５０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、トリブチル（フェニル）スタンナン（２０２μＬ、１．１０ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（３３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波反応器内１４０℃で１時間加熱した。次いで、混合物を濾過し、真空濃縮した。得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサンからヘキサン／ＡｃＯＥｔ  ３：１）によって精製して、黄色油状物を得、これをヘプタンから再結晶させて、表題化合物（１４４ｍｇ）を白色固体として得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ３９５．１（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間１．２０分。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d): δppm 2.90 (t, J=6.06 Hz, 2 H); 3.79 (t, J=6.26 Hz, 2 H); 3.86 (s, 3 H); 4.53 (br. s., 2 H); 6.97 (s, 1 H); 6.97 - 7.04 (m, 1 H); 7.28 - 7.37 (m, 3 H); 7.37 - 7.51 (m, 7 H); 7.68 (t, J=4.50 Hz, 1 H).
【０４３６】
上記の実施例４９についての手順に従い、当業者に公知の適切な試薬、出発物質及び精製方法で代用して、以下の本発明の化合物を調製した：
【実施例５０】
【０４３７】
２−（２−メトキシピリジン−４−イル）−９−（ピリジン−２−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ３９７．１（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間０．９５分。
【０４３８】
【化８８】
2015526461.tif 000090
【実施例５１】
【０４３９】
２−（フラン−３−イル）−９−（ピリジン−４−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ３５６．１（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間０．６５分。
【０４４０】
【化８９】
2015526461.tif 000091
【実施例５２】
【０４４１】
２−（２−メトキシピリジン−４−イル）−９−（ピラジン−２−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ３９８．２（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間０．９１分。
【０４４２】
【化９０】
2015526461.tif 000092
【実施例５３】
【０４４３】
９−（６−フルオロピリジン−３−イル）−２−（２−メトキシピリジン−４−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ４１５．２（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間１．０６分。
【０４４４】
【化９１】
2015526461.tif 000093
【実施例５４】
【０４４５】
９−（３−フルオロピリジン−４−イル）−２−（２−メトキシピリジン−４−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ４１５．２（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間０．９８分。
【０４４６】
【化９２】
2015526461.tif 000094
【実施例５５】
【０４４７】
２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−９−（ピリジン−４−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ３７０．１（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間０．４８分。
【０４４８】
【化９３】
2015526461.tif 000095
【実施例５６】
【０４４９】
２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−９−（２−メチルピリジン−４−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ３８４．４（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間０．６０分。
【０４５０】
【化９４】
2015526461.tif 000096
【実施例５７】
【０４５１】
２−（３−メトキシフェニル）−９−（テトラヒドロフラン−２−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン：
【０４５２】
【化９５】
2015526461.tif 000097
ステップ１．  ９−（４，５−ジヒドロフラン−２−イル）−２−（３−メトキシフェニル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン．  ５７−１
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の９−ヨード−２−（３−メトキシフェニル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン（実施例３０）（１．０ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）、トリブチル（４，５−ジヒドロフラン−２−イル）スタンナン（１．２１ｇ、３．３８ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．１３ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波反応器内１５０℃で９０分間加熱した。次いで、混合物をＡｃＯＥｔで希釈し、濾過した。濾液を真空濃縮し、得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタンからヘプタン／ＡｃＯＥｔ  １：１）によって精製して、褐色固体を得、これをヘプタン中に懸濁させ、加熱還流した。次いで、懸濁液を室温に冷却させ、次いで濾過した。次いで、濾過ケーキを真空乾燥させて、表題化合物（５４３ｍｇ）をベージュ色の固体として得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ３８７．２（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間１．１０分。
【０４５３】
ステップ２．  ２−（３−メトキシフェニル）−９−（テトラヒドロフラン−２−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン．実施例５７
ＴＨＦ中の５７−１（３００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）及びラネーニッケル（５０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）の混合物を真空排気し、Ｈ２の雰囲気下に置いた。この工程を繰り返し、次いで混合物をＨ２下室温で７日間撹拌した。次いで、反応混合物を濾過し、真空濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタンからＡｃＯＥｔ）によって精製して、表題化合物（１２ｍｇ）をベージュ色の固体として得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ３８９．３（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間０．９７分。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d): δppm 1.72 (dq, J=12.27, 7.64 Hz, 1 H); 2.05 (五重線, J=7.14 Hz, 2 H); 2.32 - 2.44 (m, 1 H); 2.82 - 3.06 (m, 2 H); 3.71 - 3.84 (m, 1 H); 3.86 (s, 3 H); 3.92 - 4.09 (m, 2 H); 4.11 - 4.21 (m, 1 H); 4.51 (br. s., 2 H); 5.09 (t, J=7.23 Hz, 1 H); 6.94 (s, 1 H); 7.00 (dd, J=8.21, 2.35 Hz, 1 H); 7.28 - 7.41 (m, 3 H); 7.42 - 7.50 (m, 1 H); 7.60 (dd, J=7.62, 3.71 Hz, 2 H).
【実施例５８】
【０４５４】
９−メトキシ−２−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン。
【０４５５】
【化９６】
2015526461.tif 000098
アセトニトリル（１０ｍＬ）中の９−メトキシ−２−（６−メトキシピリジン−２−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン実施例９（１４０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（１５６ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、ＴＭＳＣｌ（７６８μＬ、６．０１ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃に４日間加熱した。次いで、混合物をＡｃＯＥｔで希釈し、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３の水溶液（１０％）及びＨ２Ｏで洗浄した。次いで、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。得られた残留物を少量のＤＭＦ中に懸濁させ、沈殿物を濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄した。濾過ケーキを真空乾燥させて、実施例５８（１６ｍｇ）をベージュ色の固体として得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ３３６．４（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間０．９４分。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6): δppm 2.92 (t, J=6.06 Hz, 2 H); 3.86 (s, 3 H); 3.93 (t, J=6.26 Hz, 2 H); 4.52 (s, 2 H); 7.05 (d, J=8.27 Hz, 1 H); 7.27 (d, J=8.28 Hz, 1 H); 7.45 (t, J=8.07 Hz, 1 H); 7.49 (s, 1 H); 7.75 (d, J=8.07 Hz, 1 H); 7.79 (d, J=7.27 Hz, 1 H); 7.88 - 7.94 (m, 1 H).
【０４５６】
上記の手順に従い、当業者に公知の適切な試薬、出発物質及び精製方法で代用して、以下の本発明の化合物を調製した：
【実施例５９】
【０４５７】
９，１０−ジメトキシ−２−（３−メトキシフェニル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ３７９．５（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間０．８７分。
【０４５８】
【化９７】
2015526461.tif 000099
【実施例６０】
【０４５９】
９−メトキシ−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ３３６．０（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間０．８４分。
【０４６０】
【化９８】
2015526461.tif 000100
【実施例６１】
【０４６１】
２−（４−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−メトキシ−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン。
【０４６２】
【化９９】
2015526461.tif 000101
１，２−ジクロロエタン（８ｍＬ）中の９−メトキシ−３，４，７，８−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−２，５−ジオン（８０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＰＯＣｌ３（０．０５８ｍＬ、０．６２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた黄色懸濁液を１００℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮乾固した。得られた粗製のクロロ化合物を１，２−ジクロロエタン（８ｍＬ）に溶解し、４−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール（１０２ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温に加温させた。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、混合物をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液：３０分間で０％から１００％酢酸エチル／シクロヘキサンの勾配）によって精製して、１５ｍｇの褐色固体を得た。ＳＦＣ（カラム：ジオール５μｍ、２５０×３０ｍｍ、６０Ａ、プリンストン(Princeton)；溶出液：１３％ＭｅＯＨ／ＣＯ２で０．５分間、次いで１３％ＭｅＯＨ／ＣＯ２から１８％ＭｅＯＨ／ＣＯ２で６分間；次いで１８％ＭｅＯＨ／ＣＯ２から５０％ＭｅＯＨ／ＣＯ２で１分間；流量１００ｍＬ／分；２２０ｎｍでＵＶ検出）による更なる精製により、表題化合物（９ｍｇ）を得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ３５１．３（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間０．９０分。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d): δppm 1.35 (d, J=6.8 Hz, 6 H), 2.95 (t, J=6.2 Hz, 2 H), 3.03 - 3.19 (m, 1 H), 3.88 (s, 3 H), 3.92 - 4.05 (m, 2 H), 4.40 (s, 2 H), 6.87 - 7.05 (m, 2 H), 7.19 - 7.58 (m, 4 H).
【０４６３】
上記の実施例６１についての手順に従い、当業者に公知の適切な試薬、出発物質及び精製方法で代用して、以下の本発明の化合物を調製した：
【実施例６２】
【０４６４】
９−クロロ−２−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ３２６．９（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間０．８１分。
【０４６５】
【化１００】
2015526461.tif 000102
【実施例６３】
【０４６６】
９−ヨード−２−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ４７３．１（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間１．１４分。
【０４６７】
【化１０１】
2015526461.tif 000103
【実施例６４】
【０４６８】
１−（９−ヨード−５−オキソ−４，５，７，８−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ４３０．０（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間１．０１分。
【０４６９】
【化１０２】
2015526461.tif 000104
【実施例６５】
【０４７０】
２−（４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−ヨード−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ４３５．２（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間０．８０分。
【０４７１】
【化１０３】
2015526461.tif 000105
【実施例６６】
【０４７２】
メチル１−（９−ヨード−５−オキソ−４，５，７，８−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ４６３．１（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間０．９７分。
【０４７３】
【化１０４】
2015526461.tif 000106
【実施例６７】
【０４７４】
２−（２，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−ヨード−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ４３３．１（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間０．７８分。
【０４７５】
【化１０５】
2015526461.tif 000107
【実施例６８】
【０４７６】
エチル１−（９−ヨード−５−オキソ−４，５，７，８−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ４７７．１（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間１．０２分。
【０４７７】
【化１０６】
2015526461.tif 000108
【実施例６９】
【０４７８】
２−（４−シクロブチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ３９９．２（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間０．８５分。
【０４７９】
【化１０７】
2015526461.tif 000109
【実施例７０】
【０４８０】
２−（４−シクロブチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−モルホリノ−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ４１８．２（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間０．９４分。
【０４８１】
【化１０８】
2015526461.tif 000110
【実施例７１】
【０４８２】
２−（４−（メトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（チアゾール−２−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン。
【０４８３】
【化１０９】
2015526461.tif 000111
ステップ１：９−ヨード−２−（４−（メトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン．  ７１−１
１，２−ジクロロエタン（５０ｍＬ）中の９−ヨード−３，４，７，８−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−２，５−ジオン（１．７８ｇ、５．０３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＰＯＣｌ３（０．９４ｍＬ、１０．１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた懸濁液を１００℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮乾固した。ＰＯＣｌ３を完全に除去するために、残留物をトルエンに溶かし、再度２回蒸発させ、高真空下で乾燥させた。
【０４８４】
得られた粗製のクロロ化合物を１，２−ジクロロエタン（５０ｍＬ）に溶解し、４−（メトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール（２．２４ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温に加温させ、ＤＣＭで希釈した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、混合物をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｆｏｕｒ、溶出液：ＡｃＯＥｔ／ＤＣＭ  ９：１定組成で１０分間、次いでＤＣＭ中１％ＭｅＯＨからＤＣＭ中２．５％ＭｅＯＨで１２分間）によって精製して、１．４４ｇの赤褐色泡状物を得た。ＳＦＣ（カラム：ＰＰＵ５μｍ、２５０×３０ｍｍ、６０Ａ、プリンストン；溶出液：定組成５％ＭｅＯＨ／ＣＯ２で２３分間；流量１００ｍＬ／分；２２０ｎｍでＵＶ検出）による更なる精製により、表題化合物（７３９ｍｇ）を得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ４０３．２（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間０．９８分。
【０４８５】
ステップ２：２−（４−（メトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（チアゾール−２−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン．実施例７１
ジオキサン（４ｍＬ）中の９−ヨード−２−（４−（メトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン（１９１ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）及び２−（トリブチルスタンニル）チアゾール（２３９ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の脱気溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２５ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をマイクロ波中１５０℃で２時間加熱した。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｆｏｕｒ、溶出液：ＤＣＭ中１％ＭｅＯＨからＤＣＭ中５％ＭｅＯＨで１８分間）によって精製して、表題化合物（６４ｍｇ）を得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ４０６．１（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間０．８１分。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6): δppm 3.18 - 3.31 (m, 5 H), 3.78 (t, J=6.0 Hz, 2 H), 4.30 (s, 4 H), 7.18 (s, 1 H), 7.55 (t, J=7.9 Hz, 1 H), 7.67 (s, 1 H), 7.86 (d, J=7.7 Hz, 1 H), 7.93 (d, J=3.3 Hz, 1 H), 8.04 (d, J=3.3 Hz, 1 H), 8.13 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 8.24 (s, 1 H).
【０４８６】
上記の実施例７１についての手順に従い、当業者に公知の適切な試薬、出発物質及び精製方法で代用して、以下の本発明の化合物を調製した：
【実施例７２】
【０４８７】
２−（４−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ４０１．４（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間０．８２分。
【０４８８】
【化１１０】
2015526461.tif 000112
【実施例７３】
【０４８９】
２−（４−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ４０１．３（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間０．５５分。
【０４９０】
【化１１１】
2015526461.tif 000113
【実施例７４】
【０４９１】
２−（４−エチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（オキサゾール−２−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ３７４．１（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間０．７５分。
【０４９２】
【化１１２】
2015526461.tif 000114
【実施例７５】
【０４９３】
２−（４−エチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（フラン−２−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ３７３．２（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間０．９２分。
【０４９４】
【化１１３】
2015526461.tif 000115
【実施例７６】
【０４９５】
２−（４−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（チアゾール−４−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ４２０．２（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間０．７５分。
【０４９６】
【化１１４】
2015526461.tif 000116
【実施例７７】
【０４９７】
２−（４−（メトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（５−メチルチアゾール−２−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ４２０．２（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間０．９２分。
【０４９８】
【化１１５】
2015526461.tif 000117
【実施例７８】
【０４９９】
２−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（ピリミジン−５−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ３７１．２（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間０．６１分。
【０５００】
【化１１６】
2015526461.tif 000118
【実施例７９】
【０５０１】
２−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（ピリジン−３−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ３７０．２（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間０．６４分。
【０５０２】
【化１１７】
2015526461.tif 000119
【実施例８０】
【０５０３】
２−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（ピリジン−４−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ３７０．２（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間０．６０分。
【０５０４】
【化１１８】
2015526461.tif 000120
【実施例８１】
【０５０５】
９−（６−フルオロピリジン−３−イル）−２−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ３８８．２（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間０．７６分。
【０５０６】
【化１１９】
2015526461.tif 000121
【実施例８２】
【０５０７】
２−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（チアゾール−５−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ３７６．２（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間０．７０分。
【０５０８】
【化１２０】
2015526461.tif 000122
【実施例８３】
【０５０９】
２−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ４０８．３（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間０．９４分。
【０５１０】
【化１２１】
2015526461.tif 000123
【実施例８４】
【０５１１】
９−（６−フルオロピリジン−３−イル）−２−（４−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ４３２．３（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間０．８３分。
【０５１２】
【化１２２】
2015526461.tif 000124
【実施例８５】
【０５１３】
２−（４−（メトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−ビニル−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ３４９．２（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間０．８６分。
【０５１４】
【化１２３】
2015526461.tif 000125
【実施例８６】
【０５１５】
２−（４−エチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（４−フルオロフェニル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ４０１．２（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間１．０３分。
【０５１６】
【化１２４】
2015526461.tif 000126
【実施例８７】
【０５１７】
２−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（４−メチルオキサゾール−２−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ４００．２（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間０．９５分。
【０５１８】
【化１２５】
2015526461.tif 000127
【実施例８８】
【０５１９】
２−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（５−メチルオキサゾール−２−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ４００．２（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間０．９４分。
【０５２０】
【化１２６】
2015526461.tif 000128
【０５２１】
[実施例８８ａ]
２−（４−（オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−プロピル−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ３８８．１（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間１．００分。
【０５２２】
【化１２７】
2015526461.tif 000129
ヨード−［Ｏ］−中間体の代わりに、ブロモ−［Ｏ］−中間体から出発
【０５２３】
[実施例８８ｂ]
２−（３−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−９−（３−フルオロピラジン−２−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ４１６．２（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間０．９６分。
【０５２４】
【化１２８】
2015526461.tif 000130
【０５２５】
[実施例８８ｃ]
２−（３−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−９−（３−フルオロピリジン−２−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ４１５．２（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間０．９８分。
【０５２６】
【化１２９】
2015526461.tif 000131
【０５２７】
[実施例８８ｄ]
２−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（チアゾール−５−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ４０２．１（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間０．８９分。
【０５２８】
【化１３０】
2015526461.tif 000132
【０５２９】
[実施例８８ｅ]
２−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（２−メチルチアゾール−５−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ４１６．１（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間０．９６分。
【０５３０】
【化１３１】
2015526461.tif 000133
【０５３１】
[実施例８８ｆ]
（調製１７に記載の前駆体から）：２−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（ピラジン−２−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ３９７．３（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間０．７９分。
【０５３２】
【化１３２】
2015526461.tif 000134
【０５３３】
[実施例８８ｇ]
（調製１７に記載の前駆体から）：２−（３−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−９−（チアゾール−２−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ４０３．３（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間１．０１分。
【０５３４】
【化１３３】
2015526461.tif 000135
【０５３５】
[実施例８８ｈ]
（調製１７に記載の前駆体から）：２−（４−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（チアゾール−２−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ４２０．２（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間０．８３分。
【０５３６】
【化１３４】
2015526461.tif 000136
【０５３７】
[実施例８８ｉ]
（調製１７に記載の前駆体から）：２−（４−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（４−メチルチアゾール−２−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ４３４．２（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間０．９８分。
【０５３８】
【化１３５】
2015526461.tif 000137
【０５３９】
[実施例８８ｊ]
（調製１７に記載の前駆体から）：２−（４−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（チアゾール−２−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ４２０．２（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間０．８８分。
【０５４０】
【化１３６】
2015526461.tif 000138
【０５４１】
[実施例８８ｋ]
（調製１７に記載の前駆体から）：２−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（４−フルオロピリジン−３−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ４１４．３（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間０．８３分。
【０５４２】
【化１３７】
2015526461.tif 000139
【実施例８９】
【０５４３】
９−エチル−２−（４−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン。
【０５４４】
【化１３８】
2015526461.tif 000140
ジオキサン（１ｍＬ）中の９−ヨード−２−（４−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン（２０ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（２ｍｇ、２．２４μｍｏｌ）の脱気溶液に、ジエチル亜鉛（１３５μＬ、０．１３５ｍｍｏｌ、ヘキサン中１Ｍ）を添加し、混合物をマイクロ波中８０℃で４４時間加熱した。反応混合物を室温に加温させ、次いでＡｃＯＥｔ及び２Ｍ  ＨＣｌ水溶液で希釈した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ＳＦＣ（カラム：ジオール５μｍ、２５０×３０ｍｍ、６０Ａ、プリンストン；溶出液：７％ＭｅＯＨ／ＣＯ２で１分間、次いで７％ＭｅＯＨ／ＣＯ２から１２％ＭｅＯＨ／ＣＯ２で６分間；流量１００ｍＬ／分；２２０ｎｍでＵＶ検出）によって精製して、表題化合物（５ｍｇ）を得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ３４９．２（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間１．０１分。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d): δppm 1.21 - 1.28 (m, 9 H) 2.72 (q, J=7.4 Hz, 2 H) 2.85 - 2.92 (m, 1 H) 2.96 (t, J=6.2 Hz, 2 H) 3.91 (t, J=6.3 Hz, 2 H) 4.35 (br. s., 2 H) 6.61 (s, 1 H) 7.18 (s, 1 H) 7.27 - 7.38 (m, 2 H) 7.52 (d, J=7.3 Hz, 1 H) 7.93 (s, 1 H). 
【実施例９０】
【０５４５】
２−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−プロピル−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン。
【０５４６】
【化１３９】
2015526461.tif 000141
ステップ１：９−プロピル−３，４，７，８−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−２，５−ジオン．  ９０−１
ジオキサン（２８ｍＬ）中の９−ヨード−３，４，７，８−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−２，５−ジオン（１．０ｇ、２．８２ｍｍｏｌ）及びプロピル亜鉛（ＩＩ）−ブロミド（１４．１ｍＬ、７．０５ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中０．５Ｍ）の脱気溶液に、ＰＥＰＰＳＩ−ｉＰｒ（０．２９ｇ、０．４２４ｍｍｏｌ）をアルゴン下で添加し、混合物を圧力容器内１２０℃で２．５時間加熱した。反応混合物を室温に加温させ、溶媒を減圧下で除去した。残留物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９：１、ｖ／ｖ）中に懸濁させ、セライトのパッドに通して濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｆｏｕｒ、溶出液：ＤＣＭ中１％ＭｅＯＨからＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨで３５分間）によって精製して、生成物を油状物として得た。表題化合物をジエチルエーテルから結晶化させて、黄色結晶（３７０ｍｇ）を得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ２７１．２（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間０．８６分。
【０５４７】
ステップ２：２−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−プロピル−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン．実施例９０
１，２−ジクロロエタン（１４ｍＬ）中の９−プロピル−３，４，７，８−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−２，５−ジオン（３７０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＰＯＣｌ３（０．２５ｍＬ、２．７３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた懸濁液を１００℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮乾固した。ＰＯＣｌ３を完全に除去するために、残留物をトルエンに溶かし、再度２回蒸発させ、高真空下で乾燥させた。
【０５４８】
得られた粗製のクロロ化合物を１，２−ジクロロエタン（１４ｍＬ）に溶解し、４−メチル−１Ｈ−イミダゾール（３３５ｍｇ、４．０８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温に加温させ、ＤＣＭで希釈した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、混合物をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｆｏｕｒ、溶出液：ＤＣＭ中１％ＭｅＯＨで５分間、次いで２５分間でＤＣＭ中５％ＭｅＯＨにし、次いでＤＣＭ中５％ＭｅＯＨで３分間）によって精製して、１５３ｍｇの赤色泡状物を得た。ＳＦＣ（カラム：ジオール５μｍ、２５０×３０ｍｍ、６０Ａ、プリンストン；溶出液：１１％ＭｅＯＨ／ＣＯ２で１分間、次いで１１％ＭｅＯＨ／ＣＯ２から１６％ＭｅＯＨ／ＣＯ２で６分間；流量１００ｍＬ／分；２２０ｎｍでＵＶ検出）による更なる精製により、表題化合物を得、これをジエチルエーテル（５５ｍｇ）から結晶化させた。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ３３５．２（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間０．９２分。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 0.92 (t, J=7.2 Hz, 3 H), 1.52 (六重線, J=7.3 Hz, 2 H), 2.11 (s, 3 H), 2.61 (t, J=7.6 Hz, 2 H), 2.90 (br. s., 2 H), 3.79 (br. s., 2 H), 4.21 (br. s., 2 H), 7.10 (s, 1 H), 7.22 - 7.33 (m, 2 H), 7.38 (s, 1 H), 7.84 (d, J=7.3 Hz, 1 H), 8.11 (s, 1 H).
【０５４９】
上記の実施例９０についての手順に従い、当業者に公知の適切な試薬、出発物質及び精製方法で代用して、以下の本発明の化合物を調製した：
【実施例９１】
【０５５０】
９−シクロブチル−２−（４−（メトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン。ＵＰＬＣ−ＭＳ：３７７．３（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間１．０１分。
【０５５１】
【化１４０】
2015526461.tif 000142
【実施例９２】
【０５５２】
９−シクロブチル−２−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ３４８．２（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間１．０８分。
【０５５３】
【化１４１】
2015526461.tif 000143
【実施例９３】
【０５５４】
９−シクロプロピル−２−（３−（メトキシメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ３６４．２（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間０．９８分。
【０５５５】
【化１４２】
2015526461.tif 000144
【実施例９４】
【０５５６】
４−（６−フルオロピリジン−３−イル）−１１−（４−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５，６−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［１，７−ｈ］［１，７］ナフチリジン−８（９Ｈ）−オン。
【０５５７】
【化１４３】
2015526461.tif 000145
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−ブロモ−４−クロロピリジン−３−イル）エチル）カルバメート．  ９４−１
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のＬＤＡ（５．９８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２−ブロモ−４−クロロピリジン（１．０ｇ、５．２０ｍｍｏｌ）を−７０℃で添加し、得られた溶液を−７０℃で１時間撹拌した。次いで、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル１，２，３−オキサチアゾリジン−３−カルボキシレート２，２−ジオキシド（１．３９ｇ、６．２４ｍｍｏｌ）の溶液を−７０℃で添加し、反応混合物を３時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を−７０℃で添加し、混合物を室温に加温させた。混合物をＡｃＯＥｔ（２×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｏｎｅ、溶出液：１２分間でＤＣＭ中２％ＭｅＯＨからＤＣＭ中１３％ＭｅＯＨの勾配）によって精製して、表題化合物を白色固体（１．３６ｇ）として得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ３３５．１（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間１．０６分。
【０５５８】
ステップ２：ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−ブロモ−４−クロロピリジン−３−イル）エチル）イミドジカーボネート．  ９４−２
ジオキサン（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−ブロモ−４−クロロピリジン−３−イル）エチル）カルバメート（１．１５ｇ、３．４３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（３．０ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（４２ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた黄色溶液を７２時間撹拌還流した。反応混合物を室温に加温させ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加した。混合物をＡｃＯＥｔ（２×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｏｎｅ、溶出液：１８分間でシクロヘキサン中６％ＡｃＯＥｔからシクロヘキサン中４０％ＡｃＯＥｔの勾配）によって精製して、表題化合物を白色固体（１．４２ｇ）として得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ４３５．１（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間１．３６分。
【０５５９】
ステップ３：（Ｅ）−メチル３−（３−（２−（（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）−４−クロロピリジン−２−イル）アクリレート．  ９４−３
ジオキサン（１０ｍＬ）中の９４−２（７００ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）、アクリル酸メチル（２９０ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ）、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（２５ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジシクロヘキシル−メチルアミン（６９０ｍｇ、３．５３ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波中アルゴン下１５０℃で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｏｎｅ、溶出液：１８分間でシクロヘキサン中７％ＡｃＯＥｔからシクロヘキサン中１００％ＡｃＯＥｔの勾配）によって精製して、表題化合物を透明油状物（５２０ｍｇ）として得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ４４１．２（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間１．３７分。
【０５６０】
ステップ４：（Ｅ）−メチル３−（３−（２−アミノエチル）−４−クロロピリジン−２−イル）アクリレート．  ９４−４
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の９４−３（５２０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（０．９１ｍＬ、１１．７９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で６４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、残留物をジエチルエーテル中に懸濁させた。白色沈殿物を濾別し、少量のジエチルエーテル（２×）で洗浄した。ＨＣｌ塩を高真空下で終夜乾燥させて、表題化合物を白色固体（３８０ｍｇ）として得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ２４１．１（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間０．５０分。
【０５６１】
ステップ５：メチル２−（４−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン−８−イル）アセテート．  ９４−５
ジオキサン（１０ｍＬ）中の（Ｅ）−メチル３−（３−（２−アミノエチル）−４−クロロピリジン−２−イル）アクリレート（５３０ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．０４ｍＬ、７．４７ｍｍｏｌ）の黄色溶液を、５０℃で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｏｎｅ、溶出液：１４分間でＤＣＭ中２％ＭｅＯＨからＤＣＭ中２０％ＭｅＯＨの勾配）によって精製して、表題化合物を透明油状物（３０８ｍｇ）として得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ２４１．１（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間０．４３分。
【０５６２】
ステップ６：メチル２−（７−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）アセチル）−４−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン−８−イル）アセテート．  ９４−６
ＡｃＯＥｔ（７ｍＬ）中のメチル２−（４−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン−８−イル）アセテート（３２０ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ−グリシン（２３３ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．３７ｍＬ、２．６６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｔ３Ｐ（０．９３ｍＬ、１．５９ｍｍｏｌ、ＤＭＦ中５０％ｍ／ｍ）を添加し、溶液を室温で１６時間撹拌した。水を添加し、混合物をＡｃＯＥｔ（２×）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｏｎｅ、溶出液：２１分間でシクロヘキサン中０％ＡｃＯＥｔからシクロヘキサン中１００％ＡｃＯＥｔの勾配）によって精製して、表題化合物を透明油状物（５１０ｍｇ）として得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ３９８．１（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間０．９５分。
【０５６３】
ステップ７：ナトリウム２−（７−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）アセチル）−４−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン−８−イル）アセテート．  ９４−７
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のメチル２−（７−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）アセチル）−４−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン−８−イル）アセテート（５４０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（０．３９ｍＬ、１．５６ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を室温で５日間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を高真空下で終夜乾燥させて、表題化合物をベージュ色の粉末（５４０ｍｇ）として得、これを更に精製することなく次のステップにおいて使用した。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ３８４．１（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間０．８１分。
【０５６４】
ステップ８：２−（８−（カルボキシメチル）−４−クロロ−５，６−ジヒドロ−１，７−ナフチリジン−７（８Ｈ）−イル）−２−オキソエタンアミニウムクロリド．  ９４−８
ジオキサン（１０ｍＬ）中のナトリウム２−（７−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）アセチル）−４−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン−８−イル）アセテート（５４０ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（１．７６ｍＬ、７．０３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で４８時間撹拌した。ベージュ色の沈殿物を濾別し、少量のジエチルエーテル（２×）で洗浄した。ＨＣｌ塩を高真空下で終夜乾燥させて、表題化合物を、残留量のＮａＣｌを含有するベージュ色の固体（５９０ｍｇ）として得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ２８４．１（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間０．４５分。
【０５６５】
ステップ９：４−クロロ−５，６，９，１０，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［１，７−ｈ］［１，７］ナフチリジン−８，１１−ジオン．  ９４−９
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の２−（７−（２−アミノアセチル）−４−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン−８−イル）酢酸（ＨＣｌ塩）（４５０ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．１７ｍＬ、８．４３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｔ３Ｐ（１．２５ｍＬ、２．１１ｍｍｏｌ、ＡｃＯＥｔ中５０％ｍ／ｍ）をゆっくり添加し、懸濁液を室温で１時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、混合物をＤＣＭ（２×）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｏｎｅ、溶出液：１８分間でＡｃＯＥｔ中２％ＭｅＯＨからＡｃＯＥｔ中１５％ＭｅＯＨの勾配）によって精製して、表題化合物をベージュ色の固体（６６ｍｇ）として得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ２６６．１（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間０．５７分。
【０５６６】
ステップ１０：４−（６−フルオロピリジン−３−イル）−５，６，９，１０，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［１，７−ｈ］［１，７］ナフチリジン−８，１１−ジオン．  ９４−１０
ジオキサン（２ｍＬ）中の４−クロロ−５，６，９，１０，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［１，７−ｈ］［１，７］ナフチリジン−８，１１−ジオン（６６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及び２−フルオロ−５−（トリブチルスタンニル）ピリジン（１２０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の脱気溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１５ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をマイクロ波中１５０℃で５時間加熱した。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｆｏｕｒ、溶出液：２１分間でＡｃＯＥｔ中２％ＭｅＯＨからＡｃＯＥｔ中２０％ＭｅＯＨ）によって精製して、表題化合物をベージュ色の固体（３２ｍｇ）として得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ３２７．２（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間０．５８分。
【０５６７】
ステップ１１：４−（６−フルオロピリジン−３−イル）−５，６，９，１０−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［１，７−ｈ］［１，７］ナフチリジン−８，１１−ジオン．  ９４−１１
ピリジン（１．５ｍＬ）中の４−（６−フルオロピリジン−３−イル）−５，６，９，１０，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［１，７−ｈ］［１，７］ナフチリジン−８，１１−ジオン（３２ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）及びＳｅＯ２（１９ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波条件下１６０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を室温に加温させ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ入れた。混合物をＡｃＯＥｔ（３×）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を高真空下で終夜乾燥させて、表題化合物をベージュ色の固体（３２ｍｇ）として得、これを更に精製することなく次のステップにおいて使用した。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ３２５．２（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間０．６５分。
【０５６８】
ステップ１２：４−（６−フルオロピリジン−３−イル）−１１−（４−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５，６−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［１，７−ｈ］［１，７］ナフチリジン−８（９Ｈ）−オン．実施例９４
１，２−ジクロロエタン（２ｍＬ）中の４−（６−フルオロピリジン−３−イル）−５，６，９，１０−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［１，７−ｈ］［１，７］ナフチリジン−８，１１−ジオン（３１ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＰＯＣｌ３（２９．３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた懸濁液を１００℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮乾固した。ＰＯＣｌ３を完全に除去するために、残留物をトルエンに溶かし、再度２回蒸発させ、高真空下で乾燥させた。
得られた粗製のクロロ化合物を１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）に溶解し、４−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール（５３ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温に加温させ、ＤＣＭで希釈した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、混合物をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、ＳＦＣ（カラム：ＤＥＡＰ  ５μｍ、２５０×３０ｍｍ、６０Ａ、プリンストン；溶出液：６％ＭｅＯＨ／ＣＯ２から１１％ＭｅＯＨ／ＣＯ２で１１分間；流量１００ｍＬ／分；２２０ｎｍでＵＶ検出）によって精製して、表題化合物をベージュ色の粉末（１１ｍｇ）として得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ４１７．２（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間０．８７分。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δppm 1.17 - 1.34 (m, 6 H), 2.81 - 2.98 (m, 3 H), 4.05 (br. s., 2 H), 4.40 (s, 2 H), 7.09 (dd, J=8.3, 2.8 Hz, 1 H), 7.22 - 7.36 (m, 2 H), 7.77 (td, J=7.9, 2.1 Hz, 1 H), 7.96 (s, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 8.23 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 8.68 (d, J=4.8 Hz, 1 H).
【実施例９５】
【０５６９】
［実施例９５−１］
２−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（６−フルオロピリジン−３−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン。
【０５７０】
【化１４４】
2015526461.tif 000146
ステップ１：９−ブロモ−２−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン．  ９５−１−１
１，２−ジクロロエタン（６５ｍＬ）中の９−ブロモ−３，４，７，８−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−２，５−ジオン（２．０ｇ、６．５１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＰＯＣｌ３（１．２１ｍＬ、１３．０２ｍｍｏｌ）を室温で添加し、得られた懸濁液を１００℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮乾固した。ＰＯＣｌ３を完全に除去するために、残留物をトルエンに溶かし、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を高真空下室温で乾燥させた。
【０５７１】
得られた粗製のクロロ中間体を１，２−ジクロロエタン（５０ｍＬ）に溶解し、１，２−ジクロロエタン（１５ｍＬ）中の４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール（２．１１ｇ、１９．５３ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、混合物を１００℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温に加温させ、ＤＣＭで希釈した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、混合物をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｆｏｕｒ、溶出液：ＤＣＭ中１％ＭｅＯＨで５分間、次いでＤＣＭ中１％ＭｅＯＨからＤＣＭ中４％ＭｅＯＨで２５分間、ＤＣＭ中４％ＭｅＯＨで５分間）によって精製して、１．７２ｇの赤褐色泡状物を得た。二回目のシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーを行って（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｆｏｕｒ、溶出液：ＤＣＭ中２０％ＡｃＯＥｔで３分間、次いでＤＣＭ中２０％ＡｃＯＥｔからＤＣＭ中８０％ＡｃＯＥｔで２５分間、続いてＤＣＭ中８０％ＡｃＯＥｔで１０分間）、表題化合物を黄色固体（１．４８ｇ）として得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ３９７．１／３９９．１（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間１．００分。
【０５７２】
ステップ２：２−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（６−フルオロピリジン−３−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン．実施例９５−１
９−ブロモ−２−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン（１．４８ｇ、３．７３ｍｍｏｌ）、（６−フルオロピリジン−３−イル）ボロン酸（１．０５ｇ、７．４５ｍｍｏｌ）及び水（１４．５ｍＬ）中のＮａ２ＣＯ３（１．９７ｇ、１８．６３ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＭＥ（５８ｍＬ）で処理した。懸濁液を脱気し、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（６４６ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８５℃で２時間加熱した。混合物を室温に加温させ、溶媒を減圧下で除去した。残留物をＤＣＭに溶解し、水、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｆｏｕｒ、溶出液：ＤＣＭ中１％ＭｅＯＨで３分間、次いでＤＣＭ中１％ＭｅＯＨからＤＣＭ中４％ＭｅＯＨで２５分間、ＤＣＭ中４％ＭｅＯＨで５分間）によって精製して、ベージュ色の泡状物（１．０４ｇ）を得た。残留物をＡｃＯＥｔから結晶化させて、表題化合物を白色結晶（７２０ｍｇ）として得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ４１４．２（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間０．９５分。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 0.66 (d, J=3.4 Hz, 2 H), 0.72 - 0.84 (m, 2 H), 1.70 - 1.88 (m, 1 H), 2.84 (br. s., 2 H), 3.72 (br. s., 2 H), 4.24 (br. s., 2 H), 7.18 (s, 1 H), 7.31 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.43 (s, 1 H), 7.47 - 7.57 (m, 2 H), 7.97 - 8.14 (m, 3 H), 8.27 (s, 1 H). 
【０５７３】
［実施例９５−２］
２−（３−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−９−（６−フルオロピリジン−３−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン。
【０５７４】
【化１４５】
2015526461.tif 000147
ステップ１：９−ブロモ−２−（３−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン．  ９５−２−１
１，２−ジクロロエタン（２０３ｍＬ）中の９−ブロモ−３，４，７，８−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−２，５−ジオン（５．０ｇ、１６．２８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＰＯＣｌ３（３．０３ｍＬ、３２．６ｍｍｏｌ）を室温で添加し、得られた懸濁液を１００℃で３５分間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮乾固した。ＰＯＣｌ３を完全に除去するために、残留物をトルエンに溶かし、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を高真空下室温で乾燥させた。
【０５７５】
得られた粗製のクロロ中間体を１，２−ジクロロエタン（１９０ｍＬ）に溶解し、１，２−ジクロロエタン（１５ｍＬ）中の３−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（２．６６ｇ、２４．３７ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、混合物を１００℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温に加温させ、ＤＣＭで希釈した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、混合物をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｆｏｕｒ、溶出液：ＤＣＭ中０．５％ＭｅＯＨで３分間、次いでＤＣＭ中０．５％ＭｅＯＨからＤＣＭ中２．５％ＭｅＯＨで５０分間、ＤＣＭ中２．５％ＭｅＯＨで５分間）によって精製して、わずかに赤色の泡状物を得た。残留物をＡｃＯＥｔで摩砕して、表題化合物をわずかに赤色の固体（３．９２ｇ）として得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ３９８．２／４００．２（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間１．０８分。
【０５７６】
ステップ２：２−（３−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−９−（６−フルオロピリジン−３−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン．実施例９５−２
９−ブロモ−２−（３−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン（５．７ｇ、１４．３１ｍｍｏｌ）、（６−フルオロピリジン−３−イル）ボロン酸（４．０３ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）及び水（２８ｍＬ）中のＮａ２ＣＯ３（７．５８ｇ、７１．６ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＭＥ（１１４ｍＬ）で処理した。懸濁液を脱気し、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２．４８ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８５℃で２時間加熱した。混合物を室温に加温させ、溶媒を減圧下で除去した。残留物をＤＣＭに溶解し、水、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｆｏｕｒ、溶出液：ヘプタン中７０％ＡｃＯＥｔで３分間、次いでヘプタン中７０％ＡｃＯＥｔからヘプタン中１００％ＡｃＯＥｔで５０分間、ヘプタン中１００％ＡｃＯＥｔで１０分間）によって精製して、ベージュ色の泡状物（５．９１ｇ）を得た。残留物をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解し、ＭＰ−ＴＭＴ樹脂（４．０ｇ、０．７１ｍｍｏｌ／ｇ）を添加し、混合物を２．５時間撹拌した。樹脂を濾別し、溶媒を減圧下で除去して、黄色泡状物を得た。泡状物を熱ｎ−ブタノール（５０ｍＬ）から結晶化させて、表題化合物を白色結晶（４．８ｇ）として得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ４１５．４（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間１．０２分。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 0.79 - 0.87 (m, 2 H), 0.89 - 0.99 (m, 2 H), 1.98 - 2.07 (m, 1 H), 2.87 (t, J=6.11 Hz, 2 H), 3.72 (t, J=6.11 Hz, 2 H), 4.30 (s, 2 H), 7.05 (s, 1 H), 7.31 (dd, J=8.44, 2.57 Hz, 1 H), 7.47 - 7.56 (m, 2 H), 7.89 - 7.97 (m, 1 H), 8.07 (td, J=8.13, 2.57 Hz, 1 H), 8.30 (d, J=2.45 Hz, 1 H), 9.00 (s, 1 H).
【実施例９６】
【０５７７】
［実施例９６−１］
９−シクロプロピル−２−（４−（メトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン。
【０５７８】
【化１４６】
2015526461.tif 000148
ステップ１：９−ブロモ−２−（４−（メトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン．  ９６−１−１
１，２−ジクロロエタン（５００ｍＬ）中の９−ブロモ−３，４，７，８−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−２，５−ジオン（１０．０ｇ、３２．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＰＯＣｌ３（６．０７ｍＬ、６５．１ｍｍｏｌ）を室温で添加し、得られた懸濁液を１００℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮乾固した。ＰＯＣｌ３を完全に除去するために、残留物をトルエンに溶かし、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を高真空下室温で乾燥させた。
【０５７９】
得られた粗製のクロロ中間体（１４．８５ｇ）を１，２−ジクロロエタン（４００ｍＬ）に溶解し、１，２−ジクロロエタン（１００ｍＬ）中の４−（メトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール（１０．９７ｇ、９８ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、混合物を１００℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温に加温させ、ＤＣＭで希釈した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、混合物をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｆｏｕｒ、溶出液：ＡｃＯＥｔ／ＤＣＭ  ９：１で２０分間、次いでＤＣＭ中１％ＭｅＯＨからＤＣＭ中２．５％ＭｅＯＨで２５分間、ＤＣＭ中２．５％ＭｅＯＨで３５分間）によって精製して、８．３５ｇの赤褐色泡状物を得た。残留物をＡｃＯＥｔ（５０ｍＬ）に溶解し、終夜、所望の位置異性体が結晶化する間撹拌した。固体を濾別し、少量のＡｃＯＥｔで洗浄し、高真空下で終夜乾燥させて、表題化合物を淡黄色結晶（２．６ｇ）として得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ４０１．２／４０３．２（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間０．９１分。
【０５８０】
ステップ２：９−シクロプロピル−２−（４−（メトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン．実施例９６−１
９−ブロモ−２−（４−（メトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン（７．７３ｇ、１９．２６ｍｍｏｌ）をトルエン（１５５ｍＬ）に溶解し、Ｓ−Ｐｈｏｓ（２．５８ｇ、６．１６ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（３．４５ｇ、３８．５ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（８．５９ｇ、４０．５ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を脱気し、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．８７ｇ、３．８５ｍｍｏｌ）をアルゴン下で添加し、混合物を１００℃で１時間加熱した。混合物を室温に加温させ、セライトのパッドに通して濾過した。残留物をＤＣＭで希釈し、水、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｆｏｕｒ、溶出液：ＤＣＭ中１％ＭｅＯＨで５分間、次いでＤＣＭ中１％ＭｅＯＨからＤＣＭ中５％ＭｅＯＨで６０分間、ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨで１０分間）によって精製して、ベージュ色の泡状物（６．８５ｇ）を得た。残留物をＡｃＯＥｔから結晶化させて、表題化合物を白色結晶（５．８ｇ）として得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ３６３．３（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間０．９５分。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δppm 0.50 - 0.72 (m, 2 H), 0.79 - 1.06 (m, 2 H), 1.77 - 2.08 (m, 1 H), 2.93 - 3.14 (m, 2 H), 3.24 (s, 3 H), 3.87 (br. s, 2 H), 4.13 - 4.39 (m, 4 H), 7.09 - 7.21 (m, 2 H), 7.24 - 7.35 (m, 1 H), 7.62 (s, 1 H), 7.84 - 7.94 (m, 1 H), 8.20 (s, 1 H).
【０５８１】
［実施例９６−２］
９−シクロプロピル−１０−フルオロ−２−（４−（メトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン。
【０５８２】
【化１４７】
2015526461.tif 000149
ステップ１：９−ブロモ−１０−フルオロ−２−（４−（メトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン．  ９６−２−１
１，２−ジクロロエタン（１３５ｍＬ）中の９−ブロモ−１０−フルオロ−３，４，７，８−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−２，５−ジオン（調製１７ａを参照）（４．４０ｇ、１３．５３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＰＯＣｌ３（２．５２ｍＬ、２７．１ｍｍｏｌ）を室温で添加し、得られた懸濁液を１００℃で３０分間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮乾固した。ＰＯＣｌ３を完全に除去するために、残留物をトルエンに溶かし、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を高真空下室温で乾燥させた。
【０５８３】
得られた粗製のクロロ中間体（４．６５ｇ）を１，２−ジクロロエタン（１３５ｍＬ）に溶解し、４−（メトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール（６．０７ｇ、５４．１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を室温に加温させ、ＤＣＭで希釈した。水を添加し、混合物をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｆｏｕｒ、溶出液：ＤＣＭ中０．５％ＭｅＯＨで５分間、次いでＤＣＭ中０．５％ＭｅＯＨからＤＣＭ中４％ＭｅＯＨで５０分間、ＤＣＭ中４％ＭｅＯＨで１０分間）によって精製して、ベージュ色の泡状物を得た。残留物をＡｃＯＥｔで摩砕して、ベージュ色の結晶を得た。位置異性体を完全に分離するために、結晶をもう一度ＡｃＯＥｔ（２５ｍＬ）から結晶化させ、終夜撹拌した。固体を濾別し、少量のＡｃＯＥｔで洗浄し、高真空下で終夜乾燥させて、表題化合物を淡黄色結晶（１．５ｇ）として得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ４１９．２／４２１．２（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間３．２２分（１０分法）。
【０５８４】
ステップ２：９−シクロプロピル−１０−フルオロ−２−（４−（メトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン．実施例９６−２
９−ブロモ−１０−フルオロ−２−（４−（メトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン（１．５ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）をトルエン（３６ｍＬ）に溶解し、Ｓ−Ｐｈｏｓ（０．４７ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（０．６１５ｇ、７．１６ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（１．５９ｇ、７．５１ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を脱気し、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．１６ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）をアルゴン下で添加し、混合物を１００℃で１．５時間加熱した。混合物を室温に加温させ、セライトのパッドに通して濾過した。残留物をＤＣＭで希釈し、水、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｆｏｕｒ、溶出液：ＤＣＭ中５０％ＡｃＯＥｔで５分間、次いでＤＣＭ中５０％ＡｃＯＥｔからＤＣＭ中１００％ＡｃＯＥｔで４０分間、続いてＤＣＭ中１００％ＡｃＯＥｔで１０分間））によって精製して、泡状物を得た。二回目のシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーを行って（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｆｏｕｒ、溶出液：ＤＣＭ中０．５％ＭｅＯＨで４分間、次いでＤＣＭ中０．５％ＭｅＯＨからＤＣＭ中４％ＭｅＯＨで６０分間、ＤＣＭ中４％ＭｅＯＨで２０分間）、表題化合物を黄色固体として得た。残留物をＤＣＭに溶解し、ＭＰ−ＴＭＴ樹脂（０．７１ｍｍｏｌ／ｇ）を添加し、混合物を２．５時間撹拌した。樹脂を濾別し、溶媒を減圧下で除去して、黄色泡状物を得た。泡状物を熱ｎ−ブタノールから結晶化させて、表題化合物を白色結晶（６８３ｍｇ）として得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ３８１．３（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間３．５３分（１０分法）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 0.55 - 0.64 (m, 2 H), 0.94 - 1.04 (m, 2 H), 1.67 - 1.78 (m, 1 H), 3.08 (t, J=5.99 Hz, 2 H), 3.23 (s, 3 H), 3.77 - 3.88 (m, 2 H), 4.22 (br. s., 2 H), 4.27 (s, 2 H), 7.10 - 7.20 (m, 2 H), 7.63 (s, 1 H), 7.98 (dd, J=8.93, 5.01 Hz, 1 H), 8.20 (d, J=1.47 Hz, 1 H).
【０５８５】
上記の実施例９５−１、９５−２、９６−１及び９６−２についての手順に従い、当業者に公知の適切な試薬、出発物質及び精製方法で代用して、以下の本発明の化合物を調製した：
【実施例９７】
【０５８６】
２−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（２−フルオロピリジン−３−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ４１４．２（Ｍ＋Ｈ＋）；０．８９分。
【０５８７】
【化１４８】
2015526461.tif 000150
【実施例９８】
【０５８８】
２−（４−シクロブチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（２−フルオロピリジン−３−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ４２８．２（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間０．９６分。
【０５８９】
【化１４９】
2015526461.tif 000151
【実施例９９】
【０５９０】
２−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（２，６−ジフルオロピリジン−３−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ４３２．２（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間１．０１分。
【０５９１】
【化１５０】
2015526461.tif 000152
【０５９２】
［実施例９９ａ］
２−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（２−メチルオキサゾール−５−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ３７４．１（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間０．７３分。
【０５９３】
【化１５１】
2015526461.tif 000153
【０５９４】
［実施例９９ｂ］
２−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ４５３．３（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間０．９８分。
【０５９５】
【化１５２】
2015526461.tif 000154
【０５９６】
［実施例９９ｃ］
２−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ４１２．４（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間０．７１分。
【０５９７】
【化１５３】
2015526461.tif 000155
【０５９８】
［実施例９９ｄ］
２−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（６−メトキシピリジン−３−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ４２６．４（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間１．０１分。
【０５９９】
【化１５４】
2015526461.tif 000156
【０６００】
［実施例９９ｅ］
２−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ３８５．４（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間０．７８分。
【０６０１】
【化１５５】
2015526461.tif 000157
【０６０２】
［実施例９９ｆ］
２−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（２−フルオロピリミジン−５−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ４１５．３（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間０．８７分。
【０６０３】
【化１５６】
2015526461.tif 000158
【０６０４】
［実施例９９ｇ］
２−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（２−フルオロピリジン−４−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ４１４．２（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間０．９４分。
【０６０５】
【化１５７】
2015526461.tif 000159
【０６０６】
［実施例９９ｈ］
２−（３−シクロブチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−９−（６−フルオロピリジン−３−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ４２９．３（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間１．１１分。
【０６０７】
【化１５８】
2015526461.tif 000160
【０６０８】
［実施例９９ｉ］
（調製１７ｂに記載の前駆体から）：９−シクロプロピル−１２−フルオロ−２−（４−（メトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ３８１．３（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間０．９６分。
【０６０９】
【化１５９】
2015526461.tif 000161
【０６１０】
［実施例９９ｊ］
（調製１７ｂに記載の前駆体から）：（Ｒ）−９−シクロプロピル−１２−フルオロ−２−（４−（１−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ３９５．３（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間１．００分。
【０６１１】
【化１６０】
2015526461.tif 000162
【０６１２】
［実施例９９ｋ］
（調製１７ｃに記載の前駆体から）：９−シクロプロピル−１１−フルオロ−２−（４−（メトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ３８１．２（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間０．９７分。
【０６１３】
【化１６１】
2015526461.tif 000163
【０６１４】
［実施例９９ｌ］
（調製１７に記載の前駆体から）：９−シクロプロピル−２−（４−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ３６９．２（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間１．０５分。
【０６１５】
【化１６２】
2015526461.tif 000164
【０６１６】
［実施例９９ｍ］
（調製１７に記載の前駆体から）：９−シクロプロピル−２−（４−（フルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ３５１．２（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間１．００分。
【０６１７】
【化１６３】
2015526461.tif 000165
【０６１８】
［実施例９９ｎ］
（調製１７ａに記載の前駆体から）：（Ｒ）−９−シクロプロピル−１０−フルオロ−２−（４−（１−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ３９５．４（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間１．００分。
【０６１９】
【化１６４】
2015526461.tif 000166
【０６２０】
［実施例９９ｏ］
（調製１７ａに記載の前駆体から）：１０−フルオロ−９−（６−フルオロピリジン−３−イル）−２−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ４０７．３（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間０．９２分。
【０６２１】
【化１６５】
2015526461.tif 000167
【０６２２】
［実施例９９ｐ］
（調製１７ａに記載の前駆体から）：９−シクロプロピル−１０−フルオロ−２−（３−（メトキシメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ３８２．３（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間１．０１分。
【０６２３】
【化１６６】
2015526461.tif 000168
【０６２４】
［実施例９９ｑ］
（調製１７ａに記載の前駆体から）：２−（３−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１０−フルオロ−９−（２−フルオロピリジン−３−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ４３３．３（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間１．００分。
【０６２５】
【化１６７】
2015526461.tif 000169
【０６２６】
［実施例９９ｒ］
（調製１７ａに記載の前駆体から）：１０−フルオロ−９−（２−フルオロピリジン−３−イル）−２−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ４０７．３（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間０．８９分。
【０６２７】
【化１６８】
2015526461.tif 000170
【０６２８】
［実施例９９ｓ］
（調製１７ａに記載の前駆体から）：１０−フルオロ−９−（２−フルオロピリジン−３−イル）−２−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ４０６．３（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間０．７８分。
【０６２９】
【化１６９】
2015526461.tif 000171
【実施例１００】
【０６３０】
２−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（イソオキサゾール−５−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン。
【０６３１】
【化１７０】
2015526461.tif 000172
ステップ１：９−アセチル−３，４，７，８−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−２，５−ジオン．  １００−１
ジオキサン（３ｍＬ）中の９−ヨード−３，４，７，８−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−２，５−ジオン（１５０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、トリブチル（１−エトキシビニル）スタンナン（１５３ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（４９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波反応器内で１４０℃に２時間加熱した。次いで、混合物を真空濃縮し、得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタンからＡｃＯＥｔからＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ  ８５：１５）によって精製して化合物を得、得られた化合物をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶かし、ＨＣｌの２Ｍ水溶液（０．６８ｍＬ、１．３６ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を室温で１時間撹拌し、次いで真空濃縮した。得られた残留物をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液に溶かし、ＤＣＭで抽出した。次いで、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、表題化合物（７９ｍｇ）を得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ２７１．２（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間０．５９分。
【０６３２】
ステップ２：（Ｅ）−９−（３−（ジメチルアミノ）アクリロイル）−３，４，７，８−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−２，５−ジオン．  １００−２
ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の９−アセチル−３，４，７，８−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−２，５−ジオン（２００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＭＦ−ＤＭＡ（０．１２ｍＬ、０．８９ｍｍｏｌ）で処理し、１００℃で１時間撹拌した。混合物を真空濃縮し、得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９８：２から８５：１５）によって精製して、表題化合物（１３５ｍｇ）をベージュ色の固体として得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ２３６．２（Ｍ＋Ｈ＋）、ＵＰＬＣ保持時間０．５４分。
【０６３３】
ステップ３：９−（イソオキサゾール−５−イル）−３，４，７，８−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−２，５−ジオン．  １００−３
ＮＨ２ＯＨ＊ＨＣｌ（５１ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の（Ｅ）−９−（３−（ジメチルアミノ）アクリロイル）−３，４，７，８−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−２，５−ジオン（１６０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の混合物に添加し、溶液を１時間加熱還流した。次いで、混合物を真空濃縮し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９９：１から９０：１０）によって精製して、表題化合物（９０ｍｇ）をベージュ色の固体として得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ２９６．１（Ｍ＋Ｈ＋）。ＵＰＬＣ保持時間０．６５ｍｎ。
【０６３４】
ステップ４：２−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（イソオキサゾール−５−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン．実施例１００
ＤＣＥ（４ｍＬ）中の９−（イソオキサゾール−５−イル）−３，４，７，８−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−２，５−ジオン（９０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液を、ＰＯＣｌ３（５７μＬ、０．６１ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を１００℃に１時間加熱した。次いで、混合物を室温に冷却させ、Ｈ２Ｏ上に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。次いで、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。得られた褐色残留物をＤＣＥ（４ｍＬ）に溶かし、次いで４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール（５０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）及びピリジン（７４μＬ、０．９１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１１０℃に１時間加熱し、次いで室温に冷却させ、Ｈ２Ｏ上に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。次いで、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ｃＨｅｘ／ＡｃＯＥｔ  １００：０から０：１００及びＤＣｍ／ＭｅＯＨ  ９９：１から９０：１０）による精製により、表題化合物（４２ｍｇ）を淡赤色固体として得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ３８６．２（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間０．８５分。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d): δppm 0.67 - 0.79 (m, 2 H); 0.80 - 0.91 (m, 2 H); 1.80 - 1.91 (m, 1 H); 3.17 (t, J=6.06 Hz, 2 H); 3.90 (t, J=6.19 Hz, 2H); 4.37 (s, 2 H); 6.47 (s, 1 H); 6.63 (s, 1 H); 7.18 (s, 1 H); 7.50 (t, J=7.83 Hz, 1 H); 7.70 - 7.83 (m, 2 H); 7.88 (s, 1 H); 8.38 (s, 1 H).
【実施例１０１】
【０６３５】
２−（４−（メトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（チアゾール−４−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン。
【０６３６】
【化１７１】
2015526461.tif 000173
ステップ１：９−（チアゾール−４−イル）−３，４，７，８−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−２，５−ジオン．  １０４−１
ジオキサン（１６ｍＬ）中の９−ヨード−３，４，７，８−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−２，５−ジオン（１ｇ、２．８２ｍｍｏｌ）及び４−（トリブチルスタンニル）チアゾール（１．４８ｇ、３．９５ｍｍｏｌ）の脱気溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１３０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をマイクロ波中１５０℃で２時間加熱した。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をＤＣＭから結晶化させて、表題化合物（７６０ｍｇ）を得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ３１２．１（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間０．６６分。
【０６３７】
ステップ２：２−（４−（メトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（チアゾール−４−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン．実施例１０１
１，２−ジクロロエタン（４ｍＬ）中の９−（チアゾール−４−イル）−３，４，７，８−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−２，５−ジオン（１６０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＰＯＣｌ３（０．０９６ｍＬ、１．０３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた懸濁液を１００℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮乾固した。ＰＯＣｌ３を完全に除去するために、残留物をトルエンに溶かし、再度２回蒸発させ、高真空下で乾燥させた。
得られた粗製のクロロ化合物を１，２−ジクロロエタン（４ｍＬ）に溶解し、４−（メトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール（１７２ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温に加温させ、ＤＣＭで希釈した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、混合物をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、ＳＦＣ（カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  ７０  ＮＨ２、５μｍ、２５０×３０ｍｍ、Ｄｒ．Ｍａｉｓｃｈ；溶出液：１４％ＭｅＯＨ／ＣＯ２で１分間、次いで１４％ＭｅＯＨ／ＣＯ２から１９％ＭｅＯＨ／ＣＯ２で６分間；流量１００ｍＬ／分；２２０ｎｍでＵＶ検出）によって精製して、表題化合物を白色粉末（２７ｍｇ）として得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ４０６．２（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間０．７８分。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δppm 3.14 (t, J=5.9 Hz, 2 H), 3.42 (s, 3 H), 3.85 (t, J=6.1 Hz, 2 H), 4.39 (br. s., 2 H), 4.44 (s, 2 H), 6.61 (s, 1 H), 7.37 - 7.50 (m, 3 H), 7.68 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.72 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 8.04 (s, 1 H), 8.95 (s, 1 H).
【０６３８】
上記の実施例１０１についての手順に従い、当業者に公知の適切な試薬、出発物質及び精製方法で代用して、以下の本発明の化合物を調製した：
【実施例１０２】
【０６３９】
２−（３−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−９−（６−フルオロピリジン−３−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ４０３．１（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間０．９６分。
【０６４０】
【化１７２】
2015526461.tif 000174
【実施例１０３】
【０６４１】
２−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ４１６．１（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間０．９５分。
【０６４２】
【化１７３】
2015526461.tif 000175
【実施例１０４】
【０６４３】
２−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（オキサゾール−２−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ３８６．２（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間０．８７分。
【０６４４】
【化１７４】
2015526461.tif 000176
【実施例１０５】
【０６４５】
２−（４−エチニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（チアゾール−４−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ３８６．２（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間０．８８分。
【０６４６】
【化１７５】
2015526461.tif 000177
【実施例１０６】
【０６４７】
９−（２−フルオロピリジン−３−イル）−２−（４−（オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ４４１．１（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間０．８５分。
【０６４８】
【化１７６】
2015526461.tif 000178
【０６４９】
[実施例１０６ａ]
９−（６−フルオロピリジン−３−イル）−２−（４−（１−メトキシシクロプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ４４４．２（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間０．９６分。
【０６５０】
【化１７７】
2015526461.tif 000179
【０６５１】
[実施例１０６ｂ]
２−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（ピラジン−２−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ３７１．２（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間０．６５分。
【０６５２】
【化１７８】
2015526461.tif 000180
【０６５３】
[実施例１０６ｃ]
（調製１７に記載の前駆体から）：９−（６−フルオロピリジン−３−イル）−２−（４−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ４４６．１（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間０．８０分。
【０６５４】
【化１７９】
2015526461.tif 000181
【実施例１０７】
【０６５５】
２−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１−メチル−９−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン。
【０６５６】
【化１８０】
2015526461.tif 000182
ステップ１：２−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−ヨード−１−メチル−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン．  １０７−１
ＤＣＥ（２ｍＬ）中の９−ヨード−１−メチル−３，４，７，８−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−２，５−ジオン（３０ｍｇ、８１μｍｏｌ）の混合物を、ＰＯＣｌ３（１５μＬ、０．１６ｍｍｏｌ）で処理し、１００℃に３時間加熱する。次いで、混合物を室温に冷却させ、Ｈ２Ｏ上に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。得られた褐色残留物をＤＣＥ（２ｍＬ）に溶かし、次いで４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール（３１ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及びピリジン（２０μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃に４．５時間加熱し、次いで室温に冷却させ、Ｈ２Ｏ上に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。次いで、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。ＳｉＯ２のパッドを通して濾過（ＡｃＯＥｔ）することにより褐色固体を得、これを、ＳＦＣ（カラム：ジオール５μｍ、２５０×３０ｍｍ、６０Ａ、プリンストン；溶出液：１３％ＭｅＯＨ／ＣＯ２で１分間、次いで１３％ＭｅＯＨ／ＣＯ２から１８％ＭｅＯＨ／ＣＯ２で６分間；次いで１８％ＭｅＯＨ／ＣＯ２から５０％ＭｅＯＨ／ＣＯ２で１分間；流量１００ｍＬ／分；２２０ｎｍでＵＶ検出）によって精製して、表題化合物（１１ｍｇ）を白色粉末として得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ４５９．０（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間０．９８分。
【０６５７】
ステップ２：２−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１−メチル−９−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン．実施例１０７
ジオキサン（０．２ｍＬ）中の２−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−ヨード−１−メチル−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン（８ｍｇ、１７μｍｏｌ）、３−メチル−５−（トリブチルスタンニル）イソオキサゾール（１０ｍｇ、２６μｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１．０ｍｇ、０．９μｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波反応器内Ｎ２下で１４０℃に１．５時間加熱する。次いで、混合物を真空濃縮し、得られた残留物を、ＳＦＣ（カラム：２−エチルピリジン５μｍ、２５０×３０ｍｍ、６０Ａ、プリンストン；溶出液：８％ＭｅＯＨ／ＣＯ２で１分間、次いで８％ＭｅＯＨ／ＣＯ２から１３％ＭｅＯＨ／ＣＯ２で６分間；次いで１３％ＭｅＯＨ／ＣＯ２から５０％ＭｅＯＨ／ＣＯ２で１分間；流量１００ｍＬ／分；２２０ｎｍでＵＶ検出）によって精製して、表題化合物（４ｍｇ）をベージュ色の固体として得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ４１４．２（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間０．８８分。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d): δppm 0.74 - 0.88 (m, 4 H); 1.74 - 1.91 (m, 1 H); 2.18 (s, 3 H); 2.42 (s, 3 H); 2.81 (td, J=14.68, 5.27 Hz, 1 H); 3.17 (td, J=13.49, 3.64 Hz, 1 H); 3.45 (m., 1 H); 3.91 - 4.02 (m, 2 H); 4.70 (d, J=10.79 Hz, 1 H); 6.32 (s, 1 H); 6.95 (s, 1 H); 7.45 (t, J=7.65 Hz, 1 H); 7.56 (d, J=7.78 Hz, 1 H); 7.66 - 7.76 (m, 2 H).
【実施例１０８】
【０６５８】
２−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（２−メチルオキサゾール−４−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン。
【０６５９】
【化１８１】
2015526461.tif 000183
ステップ１：９−（１−エトキシビニル）−３，４，７，８−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−２，５−ジオン．  １１１−１
ジオキサン（１５ｍＬ）中の９−ヨード−３，４，７，８−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−２，５−ジオン（２．５ｇ、７．０６ｍｍｏｌ）の混合物を、Ａｒ下、トリブチル（１−エトキシビニル）スタンナン（２．９８ｍＬ、８．８２ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（４０８ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）で処理し、混合物をマイクロ波反応器内で１５０℃に９０分間加熱した。次いで、混合物を濾過し、濾液を真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９９：１から９０：１０）による精製により、表題化合物（１．２０ｇ）をベージュ色の固体として得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ２９９．２（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間０．８５分。
【０６６０】
ステップ２：９−（２−ブロモアセチル）−３，４，７，８−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−２，５−ジオン．  １１１−２
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏの混合物（３：１、４０ｍＬ）中の９−（１−エトキシビニル）−３，４，７，８−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−２，５−ジオン（１．２ｇ、４．０２ｍｍｏｌ）の溶液を、ＮＢＳ（７１６ｍｇ、４．０２ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を０℃で１０分間撹拌した。混合物をＡｃＯＥｔとブラインとに分配し、有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、表題化合物（８８０ｍｇ）を得、これを次のステップにおいてそのまま使用した。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ３４９．０（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間０．６９分。
【０６６１】
ステップ３：９−（２−メチルオキサゾール−４−イル）−３，４，７，８−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−２，５−ジオン．  １１１−３
フラスコに、９−（２−ブロモアセチル）−３，４，７，８−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−２，５−ジオン（２３０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）及びアセトアミド（２３３ｍｇ、３．９５ｍｍｏｌ）を入れ、固体混合物を１３０℃に１５分間加熱した。得られた褐色液体をＡｃＯＥｔ及びＨ２Ｏ中に分配した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ（１００：０から９０：１０）による精製により、表題化合物（１１０ｍｇ）をベージュ色の粉末として得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ３１０．２（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間０．６７分。
【０６６２】
ステップ４：２−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（２−メチルオキサゾール−４−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン．実施例１０８
ＤＣＥ（１０ｍＬ）中の９−（２−メチルオキサゾール−４−イル）−３，４，７，８−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−２，５−ジオン（１４０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の混合物を、ＰＯＣｌ３（８４μＬ、０．９１ｍｍｏｌ）で処理し、１００℃に１時間加熱した。次いで、混合物を室温に冷却させ、冷Ｈ２Ｏ上に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。得られた褐色残留物をＤＣＥ（５ｍＬ）に溶かし、次いで４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール（５９ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）及びピリジン（１１０μＬ、１．３６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃に１時間加熱し、次いで室温に冷却させ、Ｈ２Ｏ上に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。次いで、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。ＳＦＣ（カラム：２−エチルピリジン５μｍ、２５０×３０ｍｍ、６０Ａ、プリンストン；溶出液：１０％ＭｅＯＨ／ＣＯ２で１分間、次いで１０％ＭｅＯＨ／ＣＯ２から１５％ＭｅＯＨ／ＣＯ２で６分間；次いで１５％ＭｅＯＨ／ＣＯ２から５０％ＭｅＯＨ／ＣＯ２で１分間；流量１００ｍＬ／分；２２０ｎｍでＵＶ検出）による精製により、表題化合物（４２ｍｇ）をベージュ色の粉末として得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ４００．２（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間０．８６分。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d): δppm 0.61 - 0.82 (m, 2 H); 0.82 - 0.91 (m, 2 H); 1.78 - 1.96 (m, 1 H); 2.56 (s, 3 H); 3.16 (t, J=6.02 Hz, 2 H); 3.89 (t, J=6.15 Hz, 2 H); 4.37 (br. s., 2 H); 6.62 (s, 1 H); 7.19 (d, J=1.25 Hz, 1 H); 7.38 - 7.48 (m, 1 H); 7.63 - 7.70 (m, 2 H); 7.78 (dd, J=7.65, 1.13 Hz, 1 H); 7.89 (d, J=1.26 Hz, 1 H).
【０６６３】
上記の実施例１０８についての手順に従い、当業者に公知の適切な試薬、出発物質及び精製方法で代用して、以下の本発明の化合物を調製した：
【０６６４】
[実施例１０８ａ]
２−（３−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−９−（２−メチルオキサゾール−４−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ４０１．２（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間０．９９分。
【０６６５】
【化１８２】
2015526461.tif 000184
【０６６６】
[実施例１０８ｂ]
２−（４−シクロブチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（２−メチルオキサゾール−４−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ４１４．２．２（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間０．９６分。
【０６６７】
【化１８３】
2015526461.tif 000185
【０６６８】
[実施例１０８ｃ]
２−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（２−メチルオキサゾール−４−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ３７４．２（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間０．７５分。
【０６６９】
【化１８４】
2015526461.tif 000186
【実施例１０９】
【０６７０】
２−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（オキサゾール−５−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン。
【０６７１】
【化１８５】
2015526461.tif 000187
ステップ１：９−（オキサゾール−５−イル）−３，４，７，８−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−２，５−ジオン．  １１２−１
ＤＭＡ（４ｍＬ）中の９−ヨード−３，４，７，８−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−２，５−ジオン（５２０ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）、オキサゾール（０．２４ｍＬ、３．６７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（４９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２’，４’，６’−トリイソプロピル−３，４，５，６−テトラメチル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスフィン（１４１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（６０９ｍｇ、４．４０ｍｍｏｌ）及びピバル酸（６８μＬ、０．５９ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波反応器内で１２０℃に１時間加熱した。次いで、混合物を濾過し、濾液を真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ  ９９：１から９０：１０）による、得られた残留物の精製により、表題化合物（１４０ｍｇ）をベージュ色の粉末として得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ２９６．１（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間０．６０分。
【０６７２】
ステップ２：２−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（オキサゾール−５−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン．実施例１０９
ＤＣＥ（１０ｍＬ）中の９−（オキサゾール−５−イル）−３，４，７，８−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−２，５−ジオン（１８０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の混合物を、ＰＯＣｌ３（１１４μＬ、１．２２ｍｍｏｌ）で処理し、１００℃に１時間加熱した。次いで、混合物を室温に冷却させ、冷Ｈ２Ｏ上に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。得られた褐色残留物をＤＣＥ（５ｍＬ）に溶かし、次いで４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール（７９ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）及びピリジン（１４８μＬ、１．８３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃に１時間加熱し、次いで室温に冷却させ、Ｈ２Ｏ上に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。次いで、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。ＳＦＣ（カラム：２−エチルピリジン５μｍ、２５０×３０ｍｍ、６０Ａ、プリンストン；溶出液：９％ＭｅＯＨ／ＣＯ２で１分間、次いで９％ＭｅＯＨ／ＣＯ２から１４％ＭｅＯＨ／ＣＯ２で６分間；次いで１４％ＭｅＯＨ／ＣＯ２から５０％ＭｅＯＨ／ＣＯ２で１分間；流量１００ｍＬ／分；２２０ｎｍでＵＶ検出）による精製により、表題化合物（７ｍｇ）を淡褐色固体として得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ３８６．１（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間０．７９分。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d): δppm 0.78 (m, 2 H); 0.81 - 0.87 (m, 2 H); 1.79 - 1.93 (m, 1 H); 3.14 (t, J=6.02 Hz, 2 H); 3.94 (t, J=6.15 Hz, 2 H); 4.38 (br. s., 2 H); 6.66 (s, 1 H); 7.20 (s, 1 H); 7.30 (s, 1 H); 7.42 - 7.60 (m, 1 H); 7.77 (d, J=7.78 Hz, 1 H); 7.74 (d, J=8.03 Hz, 1 H); 7.90 (s, 1 H); 8.03 (s, 1 H).
【実施例１１０】
【０６７３】
２−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（６−フルオロピリジン−３−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］［２，６］ナフチリジン−５（４Ｈ）−オン。
【０６７４】
【化１８６】
2015526461.tif 000188
実施例９４と同様にして、４−ブロモ−２−クロロピリジン及びｔｅｒｔ−ブチル１，２，３−オキサチアゾリジン−３−カルボキシレート２，２−ジオキシドから表題化合物を合成した。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ４１５．２（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間０．７７分。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δppm 0.66 - 0.82 (m, 2 H), 0.84 - 0.99 (m, 2 H), 1.78 - 1.96 (m, 1 H), 3.07 (t, J=6.1 Hz, 2 H), 3.91 (t, J=6.1 Hz, 2 H), 4.41 (s, 2 H), 6.79 (s, 1 H), 7.11 (dd, J=8.3, 2.8 Hz, 1 H), 7.21 (d, J=1.0 Hz, 1 H), 7.59 (d, J=5.3 Hz, 1 H), 7.91 (d, J=1.3 Hz, 1 H), 8.07 (td, J=8.0, 2.5 Hz, 1 H), 8.45 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 8.77 (d, J=5.3 Hz, 1 H).
【０６７５】
上記の実施例１１０についての手順に従い、当業者に公知の適切な試薬、出発物質及び精製方法で代用して、以下の本発明の化合物を調製した：
【０６７６】
[実施例１１０ａ]
９−シクロプロピル−２−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］［２，６］ナフチリジン−５（４Ｈ）−オン。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ３６０．２（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間０．８５分。
【０６７７】
【化１８７】
2015526461.tif 000189
【０６７８】
[実施例１１０ｂ]
９−シクロプロピル−２−（３−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］［２，６］ナフチリジン−５（４Ｈ）−オン。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ３６１．２（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間０．９１分。
【０６７９】
【化１８８】
2015526461.tif 000190
【０６８０】
[実施例１１０ｃ]
（Ｒ）−９−シクロプロピル−２−（４−（１−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］［２，６］ナフチリジン−５（４Ｈ）−オン。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ３７８．２（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間０．８０分。
【０６８１】
【化１８９】
2015526461.tif 000191
【０６８２】
[実施例１１０ｄ]
９−シクロプロピル−２−（４−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］［２，６］ナフチリジン−５（４Ｈ）−オン。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ３７０．２（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間０．８６分。
【０６８３】
【化１９０】
2015526461.tif 000192
【実施例１１１】
【０６８４】
２−（４−エチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（テトラヒドロフラン−２−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン。
【０６８５】
【化１９１】
2015526461.tif 000193
ステップ１：２−（４−エチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−ヨード−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン．  １１１−１
乾燥ＤＣＥ（１０ｍＬ）中の９−ヨード−３，４，７，８−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−２，５−ジオン（４４０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）の混合物を、ＰＯＣｌ３（０．２３ｍＬ、２．４９ｍｍｏｌ）で処理し、１００℃に１時間加熱した。混合物を室温に冷却させ、次いでＨ２Ｏ上に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。次いで、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。得られた残留物をＤＣＥ（１０ｍＬ）に溶かし、４−エチル−１Ｈ−イミダゾール（５９７ｍｇ、６．２１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃に１時間加熱した。次いで、混合物を室温に冷却させ、Ｈ２Ｏ上に注ぎ、ＤＣＭで抽出し、次いで合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭからＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９：１）によって精製して、表題化合物（５２３ｍｇ）を褐色油状物として得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ４３３．１（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間０．９３分。
【０６８６】
ステップ２：９−（４，５−ジヒドロフラン−２−イル）−２−（４−エチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン．  １１１−２
ジオキサン（１０ｍＬ）中の２−（４−エチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−ヨード−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン（５２０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、トリブチル（４，５−ジヒドロフラン−２−イル）スタンナン（８６４ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（７０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の混合物を、１５０℃に１．５時間加熱した。混合物を濾過し、濾液を真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭからＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９５：５）による精製により、表題化合物（２５４ｍｇ）をベージュ色の固体として得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ３７５．３（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間０．９１分。
【０６８７】
ステップ３：２−（４−エチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（テトラヒドロフラン−２−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン．実施例１１１
フラスコに、２０ｍＬのＴＨＦ中の９−（４，５−ジヒドロフラン−２−イル）−２−（４−エチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン（２５０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を入れ、ラネーニッケル（１００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を添加した。フラスコを真空排気し、次いでＨ２で充填した。混合物を室温で３６時間撹拌した。次いで、反応混合物を濾過し、濾液を真空濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭからＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９：１）によって精製し、得られた生成物をヘプタンから再結晶させて、表題化合物（６３ｍｇ；ラセミ）をベージュ色の固体として得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ３７７．３（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間０．８３分。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δppm 1.13 (t, J=7.62 Hz, 3 H); 1.47 - 1.64 (m, 1 H); 1.81 - 2.00 (m, 2 H); 2.24 - 2.40 (m, 1 H); 2.40 - 2.55 (m, 2 H); 2.74 - 3.04 (m, 2 H); 3.59 - 3.74 (m, 1 H); 3.81 (q, J=7.56 Hz, 1 H); 3.86 - 3.97 (m, 1 H); 4.03 (q, J=7.17 Hz, 1 H); 4.21 (br. s., 2 H); 5.04 (t, J=7.04 Hz, 1 H); 7.06 - 7.17 (m, 1 H); 7.25 - 7.44 (m, 2 H); 7.52 (d, J=7.43 Hz, 1 H); 7.89 (d, J=8.21 Hz, 1 H); 8.12 (s, 1 H).
【０６８８】
上記の実施例１１１についての手順に従い、当業者に公知の適切な試薬、出発物質及び精製方法で代用して、以下の本発明の化合物を調製した：
【実施例１１２】
【０６８９】
２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（テトラヒドロフラン−２−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ４０５．３（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間０．９７分。
【０６９０】
【化１９２】
2015526461.tif 000194
【実施例１１３】
【０６９１】
２−（４−エチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（１−フルオロシクロブチル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン。
【０６９２】
【化１９３】
2015526461.tif 000195
ステップ１：２−（４−エチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（１−ヒドロキシシクロブチル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン．  １１３−１
乾燥ＴＨＦ中の２−（４−エチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−ヨード−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン（２５０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の溶液を、Ａｒ下で−７８℃に冷却し、ｉＰｒＭｇＣｌ＊ＬｉＣｌ（１．７８ｍＬ、２．３１ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次いでシクロブタノン（０．２２ｍＬ、２．９０ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を、−７８℃で更に３０分間、次いで室温で４時間撹拌した。混合物をＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液上に注ぎ、混合物をＡｃＯＥｔで抽出した。次いで、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。得られた残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタンからＡｃＯＥｔからＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ  ９：１）によって精製して、表題化合物（１２９ｍｇ）を赤色固体として得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ３７７．３（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間０．７６分。
【０６９３】
ステップ２：２−（４−エチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（１−フルオロシクロブチル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン．実施例１１３
ＤＣＭ中の２−（４−エチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（１−ヒドロキシシクロブチル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン（１２０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２下で０℃に冷却し、ＤＡＳＴ（０．４２ｍＬ、３．１９ｍｍｏｌ）で滴下処理した。混合物を０℃で２０分間撹拌し、次いで室温に加温させた。次いで、反応混合物をＮａＨＣＯ３の冷却飽和水溶液上にゆっくり注ぎ、ＤＣＭで抽出した。次いで、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。得られた粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタンからＡｃＯＥｔからＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ  ９：１）及びＳＦＣ（カラム：２−エチルピリジン５μｍ、２５０×３０ｍｍ、６０Ａ、プリンストン；溶出液：定組成６％ＭｅＯＨ／ＣＯ２で１１分間；流量１００ｍＬ／分；２２０ｎｍでＵＶ検出）によって精製して、表題化合物（４２ｍｇ）をベージュ色の固体として得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ３７９．２（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間０．９５分。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δppm 1.10 - 1.19 (m, 3 H); 1.46 - 1.64 (m, 1 H); 1.88 - 2.09 (m, 1 H); 2.47 (m, 2 H); 2.51 - 2.79 (m, 4 H); 2.95 (t, J=5.28 Hz, 2 H); 3.73 (t, J=6.06 Hz, 2 H); 4.22 (br. s., 2 H); 7.07 (s, 1 H); 7.33 - 7.48 (m, 2 H); 7.58 - 7.67 (m, 1 H); 7.95 (d, J=8.21 Hz, 1 H); 8.13 (s, 1 H).
【０６９４】
上記の実施例１１３についての手順に従い、当業者に公知の適切な試薬、出発物質及び精製方法で代用して、以下の本発明の化合物を調製した：
【実施例１１４】
【０６９５】
２−（４−エチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（３−フルオロオキセタン−３−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ３８１．２（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間０．７３分。
【０６９６】
【化１９４】
2015526461.tif 000196
【実施例１１５】
【０６９７】
２−（４−エチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（１−ヒドロキシエチル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン。
【０６９８】
【化１９５】
2015526461.tif 000197
ステップ１：９−アセチル−２−（４−エチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン．  １１５−１
ＤＣＥ（４ｍＬ）中の９−アセチル−３，４，７，８−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−２，５−ジオン［実施例１００−１］（１２８ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の混合物を、ＰＯＣｌ３（０．０５３ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）で処理し、１１０℃に１時間加熱した。次いで、混合物を室温に冷却させ、次いで冷却Ｈ２Ｏ上に注いだ。混合物をＤＣＭで抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。得られた残留物をＤＣＥ（４ｍＬ）に溶かし、４−エチル−１Ｈ−イミダゾール（１８２ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１１０℃に１時間加熱し、次いで室温に冷却させ、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液上に注いだ。混合物をＤＣＭで抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、表題化合物（２１０ｍｇ）を得、これを次のステップにおいてそのまま使用した。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ３４９．２（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間０．７１分。
【０６９９】
ステップ２：ｒａｃ−２−（４−エチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（１−ヒドロキシエチル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン．実施例１１５
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の９−アセチル−２−（４−エチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン（２１０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液を、ＮａＢＨ３ＣＮ（２３ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を室温で１０分間撹拌した。次いで、混合物を真空濃縮し、得られた残留物をＤＣＭに溶かし、Ｈ２Ｏで洗浄した。次いで、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタンからＡｃＯＥｔからＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ  ８５：１５）及び分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９５：５）による精製により、表題化合物（６ｍｇ）を得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ３５１．２（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間０．６５分。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δppm 1.16 - 1.27 (m, 3 H); 1.44 (d, J=6.26 Hz, 3 H); 2.58 (q, J=7.56 Hz, 2 H); 2.97 - 3.17 (m, 2 H); 3.80 (m, 1 H); 3.88 - 4.00 (m, 2 H); 4.31 -4.36 (m, 2 H); 5.14 (d, J=6.65 Hz, 1 H); 6.95 (s, 1 H); 7.34 (s, 1 H); 7.37 - 7.49 (m, 1 H); 7.67 (d, J=7.43 Hz, 1 H); 7.77 (d, J=7.82 Hz, 1 H); 8.11 (s, 1 H).
【０７００】
上記の実施例１１５についての手順に従い、当業者に公知の適切な試薬、出発物質及び精製方法で代用して、以下の本発明の化合物を調製した：
【実施例１１６】
【０７０１】
９−アセチル−２−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ３３５．２（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間０．６３分。
【０７０２】
【化１９６】
2015526461.tif 000198
【実施例１１７】
【０７０３】
９−アセチル−２−（４−シクロブチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ３７５．２（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間０．８３分。
【０７０４】
【化１９７】
2015526461.tif 000199
【実施例１１８】
【０７０５】
（Ｒ）−２−（４−（１−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（プロパ−１−エン−２−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン。
【０７０６】
【化１９８】
2015526461.tif 000200
ステップ１：９−（プロパ−１−エン−２−イル）−３，４，７，８−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−２，５−ジオン．  １１８−１
ジオキサン／Ｈ２Ｏ（９：１、２０ｍＬ）中の９−ヨード−３，４，７，８−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−２，５−ジオン（７５０ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（プロパ−１−エン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（７１２ｍｇ、４．２４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．７２ｇ、５．２９ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１２２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波反応器内で１００℃に２時間加熱した。次いで、混合物を真空濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタンからＡｃＯＥｔからＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ  ８５：１５）によって精製して、表題化合物（５５０ｍｇ）を得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ２６９．２（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間０．８３分。
【０７０７】
ステップ２：（Ｒ）−２−（４−（１−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（プロパ−１−エン−２−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン．実施例１１８
ＤＣＥ（２０ｍＬ）中の９−（プロパ−１−エン−２−イル）−３，４，７，８−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−２，５−ジオン（２７５ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）の溶液を、ＰＯＣｌ３（０．２９ｍＬ、３．０７ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を１００℃に１時間加熱した。次いで、混合物を室温に冷却させ、ＤＣＭで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄した。次いで、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。得られた残留物をＤＣＥ（２０ｍＬ）に溶かし、次いで（Ｒ）−４−（１−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール（２００ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．１７ｍＬ、２．０５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１１０℃に１時間加熱し、次いで室温に冷却させ、ＤＣＭで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄した。次いで、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタンからＡｃＯＥｔからＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ  ８５：１５）及びＳＦＣ（カラム：４−エチルピリジン５μｍ、２５０×３０ｍｍ、６０Ａ、プリンストン；溶出液：６％ＭｅＯＨ／ＣＯ２で１分間、次いで６％ＭｅＯＨ／ＣＯ２から１１％ＭｅＯＨ／ＣＯ２で６分間；次いで１１％ＭｅＯＨ／ＣＯ２から５０％ＭｅＯＨ／ＣＯ２で１分間；流量１００ｍＬ／分；２２０ｎｍでＵＶ検出）による精製により、表題化合物（６０ｍｇ）を得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ３７７．２（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間１．０２分。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δppm 1.35 (d, J=5.87 Hz, 3 H); 2.01 (s, 3 H); 2.90 (t, J=5.87 Hz, 2 H); 3.14 (s, 3 H); 3.75 (t, J=6.06 Hz, 2 H); 4.16 - 4.33 (m, 3H); 4.85 (s, 1 H); 5.29 (s, 1 H); 7.12 (s, 1 H); 7.27 - 7.40 (m, 2 H); 7.57 (s, 1 H); 7.90 (d, J=7.82 Hz, 1 H); 8.18 (s, 1 H).
【０７０８】
上記の実施例１１８についての手順に従い、当業者に公知の適切な試薬、出発物質及び精製方法で代用して、以下の本発明の化合物を調製した：
【実施例１１９】
【０７０９】
（Ｓ）−２−（４−（１−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（プロパ−１−エン−２−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ３７７．２（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間１．０１分。
【０７１０】
【化１９９】
2015526461.tif 000201
【実施例１２０】
【０７１１】
９−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−２−（４−（メトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ３８９．２（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間１．０５分。
【０７１２】
【化２００】
2015526461.tif 000202
【実施例１２１】
【０７１３】
２−（４−（メトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（プロパ−１−エン−２−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ３６３．０（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間０．９３分。
【０７１４】
【化２０１】
2015526461.tif 000203
【実施例１２２】
【０７１５】
（Ｓ）−９−シクロプロピル−２−（４−（１−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ３７７．２（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間０．９５分。
【０７１６】
【化２０２】
2015526461.tif 000204
【実施例１２３】
【０７１７】
（Ｒ）−９−シクロプロピル−２−（４−（１−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ３７７．２（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間０．９６分。
【０７１８】
【化２０３】
2015526461.tif 000205
ヨード−［Ｏ］−中間体の代わりに、ブロモ−［Ｏ］−中間体から出発
【０７１９】
[実施例１２３ａ]
９−シクロプロピル−２−（４−（オキサゾール−５−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ３８６．３（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間０．９９分。
【０７２０】
【化２０４】
2015526461.tif 000206
【０７２１】
[実施例１２３ｂ]
９−シクロプロピル−２−（４−（イソオキサゾール−５−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ３８６．３（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間１．０４分。
【０７２２】
【化２０５】
2015526461.tif 000207
【０７２３】
[実施例１２３ｃ]
９−シクロプロピル−２−（３−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ３６０．３（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間１．１３分。
【０７２４】
【化２０６】
2015526461.tif 000208
【０７２５】
[実施例１２３ｄ]
９−シクロプロピル−２−（４−メトキシ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ３４９．２（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間０．９９分。
【０７２６】
【化２０７】
2015526461.tif 000209
【０７２７】
[実施例１２３ｅ]
９−シクロプロピル−２−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ３８７．２（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間１．１６分。
【０７２８】
【化２０８】
2015526461.tif 000210
【０７２９】
[実施例１２３ｆ]
９−シクロプロピル−２−（４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ３９６．３（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間０．８７分。
【０７３０】
【化２０９】
2015526461.tif 000211
【実施例１２４】
【０７３１】
２−（４−シクロブチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−プロピオニル−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン。
【０７３２】
【化２１０】
2015526461.tif 000212
ステップ１：ｒａｃ−９−（１−ヒドロキシプロピル）−３，４，７，８−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−２，５−ジオン．  １２４−１
乾燥ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の９−ヨード−３，４，７，８−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−２，５−ジオン（２．２ｇ、６．２１ｍｍｏｌ）の混合物を、Ａｒ下で−７８℃に冷却し、ＴＨＦ中のｉＰｒＭｇＣｌの２Ｍ溶液（１８．６ｍＬ、３７．３ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次いでプロピオンアルデヒド（３．６１ｇ、６２．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を−７８℃で更に３０分間撹拌し、次いで室温に終夜加温させた。反応混合物をＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液上に注ぎ、ＡｃＯＥｔで抽出した。次いで、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタンからＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ  ９：１）によって精製して、表題化合物（２３１ｍｇ）を得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ２８７．２（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間０．５９分。
【０７３３】
ステップ２：９−プロピオニル−３，４，７，８−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−２，５−ジオン．  １２４−２
ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の９−（１−ヒドロキシプロピル）−３，４，７，８−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−２，５−ジオン（２３１ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の溶液を、デス−マーチンペルヨージナン（３６５ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、反応混合物をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液上に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。次いで、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ  ９５：５）による精製により、表題化合物（２２５ｍｇ）を得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ２８５．２（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間０．６８分。
【０７３４】
ステップ３：２−（４−シクロブチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−プロピオニル−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン．実施例１２４
ＤＣＥ（２０ｍＬ）中の９−プロピオニル−３，４，７，８−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−２，５−ジオン（２２５ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の溶液を、ＰＯＣｌ３（０．２２ｍＬ、２．３０ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を１１０℃に１時間加熱した。次いで、混合物を室温に冷却させ、ＤＣＭで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄した。次いで、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。得られた残留物をＤＣＥ（２０ｍＬ）に溶かし、次いで４−シクロブチル−１Ｈ−イミダゾール（１８８ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．１２ｍＬ、１．５４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１１０℃に１時間加熱し、次いで室温に冷却させ、Ｈ２Ｏ上に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。次いで、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタンからＡｃＯＥｔからＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ  ８５：１５）及びＳＦＣ（カラム：２−エチルピリジン５μｍ、２５０×３０ｍｍ、６０Ａ、プリンストン；溶出液：７％ＭｅＯＨ／ＣＯ２で１分間、次いで７％ＭｅＯＨ／ＣＯ２から１２％ＭｅＯＨ／ＣＯ２で６分間；次いで１２％ＭｅＯＨ／ＣＯ２から５０％ＭｅＯＨ／ＣＯ２で１分間；流量１００ｍＬ／分；２２０ｎｍでＵＶ検出）による精製により、表題化合物（３６ｍｇ）を得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ３８９．２（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間０．９５分。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δppm 1.06 (t, J=7.23 Hz, 3 H); 1.55 - 1.90 (m, 2 H); 1.99 - 2.27 (m, 4 H); 2.91 - 3.05 (m, 4 H); 3.36 (m, 1 H); 3.70 (t, J=6.06 Hz, 2 H); 4.22 (s, 2 H); 7.10 (s, 1 H); 7.41 (s, 1 H); 7.49 (t, J=8.02 Hz, 1 H); 7.88 (d, J=7.43 Hz, 1 H); 8.05 - 8.20 (m, 2 H).
【実施例１２５】
【０７３５】
９−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（４−（メトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン。
【０７３６】
【化２１１】
2015526461.tif 000213
ステップ１：９−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３，４，７，８−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−２，５−ジオン．  １２５−１
ＴＨＦ（８０ｍＬ）中の９−ブロモ−３，４，７，８−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−２，５−ジオン（２．０ｇ、６．５１ｍｍｏｌ）、ＮｉＣｌ２＊２Ｈ２Ｏ（０．４３ｇ、２．６０ｍｍｏｌ）及びジシクロヘキシルイミダゾリウムテトラフルオロボレート（０．８３ｇ、２．６０ｍｍｏｌ）の混合物を、−２０℃に冷却し、次いでｔＢｕＭｇＣｌの１Ｍ溶液（３９．０ｍＬ、３９．０ｍｍｏｌ）で滴下処理した。混合物をゆっくり室温に加温させ、次いでＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液上に注ぎ、ＡｃＯＥｔで抽出した。次いで、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタンからＡｃＯＥｔからＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ  ９５：５）による精製により、表題化合物（３７０ｍｇ）を得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ２８５．２（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間０．９１分。
【０７３７】
ステップ２：９−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（４−（メトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン．実施例１２５
ＤＣＥ（２０ｍＬ）中の−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３，４，７，８−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−２，５−ジオン（３７０ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）の溶液を、ＰＯＣｌ３（０．２４ｍＬ、２．６０ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を１１０℃に１時間加熱した。次いで、混合物を室温に冷却させ、ＤＣＭで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄した。次いで、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。得られた残留物をＤＣＥ（２０ｍＬ）に溶かし、次いで４−（メトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール（４３８ｍｇ、３．９０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１１０℃に１時間加熱し、次いで室温に冷却させ、ＤＣＭで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄した。次いで、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタンからＡｃＯＥｔからＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ  ８５：１５）及びＳＦＣ（カラム：ＰＰＵ５μｍ、２５０×３０ｍｍ、６０Ａ、プリンストン；溶出液：定組成５％ＭｅＯＨ／ＣＯ２で１１分間；流量１００ｍＬ／分；２２０ｎｍでＵＶ検出）による精製により、表題化合物（８３ｍｇ）を得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ３７９．２（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間１．０４分。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δppm 1.38 (s, 9 H); 3.10 - 3.20 (m, 2 H); 3.22 (br s, 3 H); 3.63 (m, 2 H); 4.25 (m, 4 H); 6.86 (d, J=1.96 Hz, 1 H); 7.31 (s, 1 H); 7.49 (d, J=8.21Hz, 1 H); 7.54 - 7.69 (m, 2 H); 8.17 (d, J=1.56 Hz, 1 H).
【実施例１２６】
【０７３８】
９−シクロプロピル−２−（４−（（トリフルオロメトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン。
【０７３９】
【化２１２】
2015526461.tif 000214
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の２−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−シクロプロピル−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン（１３０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、実施例１１８と同様にして得ることができる）の溶液を、ＴＨＦ中のＴＢＡＦの溶液（０．２５ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を室温で１５分間撹拌した。次いで、これをＤＣＭ及びＨ２Ｏで希釈した。水相をＤＣＭで２回抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗生成物を、ＳＦＣ（カラム：ＰＰＵ５μｍ、２５０×３０ｍｍ、６０Ａ、プリンストン；溶出液：１１分間にわたって１３〜１８％ＭｅＯＨ／ＣＯ２；流量１００ｍＬ／分；２２０ｎｍでＵＶ検出）によって精製し、Ｅｔ２Ｏ中で結晶化させて、表題化合物を固体（２８ｍｇ）として得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ３４９．３（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間０．８２分。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δppm 0.54-0.75 (m, 2H); 0.89-1.04 (m, 2H); 1.90-2.11 (m, 1H); 2.96-3.20 (m, 2H); 3.80-3.98 (m, 2H); 4.29-4.46 (br s, 2H); 4.55 (s, 2H); 7.08-7.27 (m, 2H); 7.27-7.41 (m, 1H); 7.79-7.90 (m, 1H); 8.05 (br s, 1H); 9.65 (br s, 1H).
【０７４０】
上記の実施例１２６についての手順に従い、当業者に公知の適切な試薬、出発物質及び精製方法で代用して、以下の本発明の化合物を調製した：
【実施例１２７】
【０７４１】
９−シクロプロピル−２−（４−（１−ヒドロキシシクロプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ３７５．２（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間０．９０分。
【０７４２】
【化２１３】
2015526461.tif 000215
【実施例１２８】
【０７４３】
９−シクロプロピル−２−（４−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ３６３．２（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間０．８１分。
【０７４４】
【化２１４】
2015526461.tif 000216
【実施例１２９】
【０７４５】
９−シクロプロピル−２−（４−（１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン。
【０７４６】
【化２１５】
2015526461.tif 000217
ＭｅＯＨ（８ｍＬ）中の２−（４−アセチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−シクロプロピル−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン（２０２ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、実施例１１８と同様にして得ることができる）の溶液を、ＮａＢＨ４（２７ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を室温で１０分間撹拌した。次いで、混合物をＤＣＭ及びＨ２Ｏで希釈し、水相をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗生成物を、ＳＦＣ（カラム：ＰＰＵ５μｍ、２５０×３０ｍｍ、６０Ａ、プリンストン；溶出液：１４分間にわたって１２〜１７％ＭｅＯＨ／ＣＯ２；流量１００ｍＬ／分；２２０ｎｍでＵＶ検出）によって精製し、Ｅｔ２Ｏ中で結晶化させて、表題化合物を固体（４１ｍｇ）として得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ３６３．２（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間０．８６分。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6): δppm 0.55-0.71 (m, 2H); 0.88-1.02 (m, 2H); 1.35 (d, J=6.40 Hz, 3H); 1.87-2.05 (m, 1H); 2.99-3.17 (m, 2H); 3.79-3.97 (m, 2H); 4.17-4.31 (m, 2H); 4.55-4.71 (m, 1H); 5.01 (d, J=4.89 Hz, 1H); 7.09-7.25 (m, 2H); 7.25-7.39 (m, 1H); 7.46 (s, 1H); 7.84-7.98 (m, 1H); 8.16 (br s, 1H).
【実施例１３０】
【０７４７】
９−シクロプロピル−２−（４−（シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン。
【０７４８】
【化２１６】
2015526461.tif 000218
ＴＨＦ（３５ｍＬ）中の１−（９−シクロプロピル−５−オキソ−４，５，７，８−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボアルデヒド（２３０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、実施例１１８と同様にして得ることができる）の溶液を、０℃に冷却し、次いでＴＨＦ中のｃＰｒＭｇＢｒの溶液（１．３９ｍＬ、０．７０ｍｍｏｌ）で滴下処理した。混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌの水溶液を添加した。混合物をＡｃＯＥｔで抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＡｃＯＥｔ：ＭｅＯＨ  １００：０から９０：１０）による精製及びＡｃＯＥｔ中での結晶化により、表題化合物（６６ｍｇ）を得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ３８９．２（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間０．９２分。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6): δppm 0.21-0.46 (m, 4H); 0.58-0.70 (m, 2H); 0.91-1.00 (m, 2H); 1.08-1.25 (m, 1H); 1.91-2.04 (m, 1H); 3.01-3.17 (m, 2H); 3.88 (br s, 2H); 3.93-4.03 (m, 1H); 4.24 (br s, 2H); 4.96 (d, J=5.27 Hz, 1H); 7.12-7.25 (m, 2H); 7.25-7.35 (m, 1H); 7.49 (s, 1H); 7.91 (d, J=8.03 Hz, 1H); 8.17 (s, 1H).
【実施例１３１】
【０７４９】
９−シクロプロピル−２−（４−（（トリフルオロメトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン。
【０７５０】
【化２１７】
2015526461.tif 000219
Ａｒ下のＣＨＣｌ３（５０ｍＬ）中の９−シクロプロピル−２−（４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン（１３５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の溶液を、３，３−ジメチル−１−（トリフルオロメチル）−１，２−ベンゾヨードキソール（２４５ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）及びＺｎ（ＮＴｆ２）２（２４２ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで３，３−ジメチル−１−（トリフルオロメチル）−１，２−ベンゾヨードキソール（２４５ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）及びＺｎ（ＮＴｆ２）２（２４２ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）で再度処理した。２４時間後、混合物をＨ２Ｏ上に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。次いで、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １００：０から９５：５）によって、及びＳＦＣ（カラム：ＰＰＵ５μｍ、２５０×３０ｍｍ、６０Ａ、プリンストン；溶出液：定組成２０％ＭｅＯＨ／ＣＯ２で１１分間；流量１００ｍＬ／分；２２０ｎｍでＵＶ検出）によって精製して、表題化合物（３ｍｇ）を得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ４１７．２（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間１．１５分。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δppm 0.56-0.71 (m, 2H); 0.93-1.05 (m, 2H); 1.91-2.04 (m, 1H); 3.14-3.20 (m, 2H); 3.89-4.01 (m, 2H); 4.34 (br s, 2H); 5.00 (s, 2H); 7.03 (s, 1H); 7.18-7.26 (m, 1H); 7.26-7.34 (m, 1H); 7.69-7.85 (m, 2H); 8.25 (s, 1H).
【実施例１３２】
【０７５１】
メチル２−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−オキソ−４，５，７，８−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−９−カルボキシレート。
【０７５２】
【化２１８】
2015526461.tif 000220
ステップ１：メチル２，５−ジオキソ−２，３，４，５，７，８−ヘキサヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−９−カルボキシレート．  １３２−１
ＭｅＯＨ／トルエン（３０ｍＬ、１：１）中の９−ブロモ−３，４，７，８−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−２，５−ジオン（６００ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）＊ＣＨ２ＣＬ２（３１９ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（１．４ｍＬ、９．７７ｍｍｏｌ）の溶液を、ＣＯでフラッシュし、次いで室温のＣＯ雰囲気（３．０バール）下に置いた。次いで、混合物を撹拌し、１１０℃に２時間加熱した。次いで、混合物をセライト越しに濾過し、濾液を真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ  １００：０から９０：１０）による精製により、表題化合物（２５５ｍｇ）を得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ２８７．１（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間０．６５分。
【０７５３】
ステップ２：メチル２−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−オキソ−４，５，７，８−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−９−カルボキシレート．実施例１３２
ＤＣＥ（２０ｍＬ）中のメチル２，５−ジオキソ−２，３，４，５，７，８−ヘキサヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−９−カルボキシレート（２２５ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）の溶液を、ＰＯＣｌ３（０．３７ｍＬ、３．９３ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を１００℃に１時間加熱した。次いで、混合物を室温に冷却させ、次いで真空濃縮し、トルエンで共沸乾燥した。得られた残留物をＤＣＥ（４０ｍＬ）に溶かし、４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール（２６１ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃に１時間加熱し、次いで室温に冷却させ、ＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ  １００：０から９０：１０）による精製、及びＥｔ２Ｏ／石油エーテル中での結晶化により、表題化合物（１１６ｍｇ）を得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ３７７．２（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間０．８８分。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6): δppm 0.54-0.73 (m, 2H); 0.73-0.88 (m, 2H); 1.74-1.89 (m, 1H); 3.25 (br s, 2H); 3.67-3.82 (m, 2H); 3.88 (s, 3H); 4.25 (br s, 2H); 7.13 (s, 1H); 7.44 (s, 1H); 7.48-7.57 (m, 1H); 7.96 (d, J=7.65 Hz, 1H); 8.09 (s, 1H); 8.19 (d, J=7.91, 1H).
【実施例１３３】
【０７５４】
２−（３−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−９−（５−フルオロピリジン−２−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン。
【０７５５】
【化２１９】
2015526461.tif 000221
ステップ１：２−（３−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−９−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン．  １３３−３
ジオキサン（３ｍＬ）中の９−ブロモ−２−（３−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン（１２０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、ビスピナコールエステル（１５３ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（８９ｍｇ，０．９０ｍｍｏｌ）の溶液を、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）＊ＣＨ２Ｃｌ２（３７ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）で処理した。混合物をＮ２下１００℃で９０分間撹拌し、次いで室温に冷却させた。混合物をハイフロで濾過し、濾液を真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＡｃＯＥｔ／ヘプタン  ８８：１２から１００：０）による精製により、表題化合物（９７ｍｇ）を得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ４４６．３（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間１．２７分。
【０７５６】
ステップ２：２−（３−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−９−（５−フルオロピリジン−２−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン．実施例１３３
ＤＭＥ（２．１ｍＬ）中の２−（３−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−９−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン（９５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−５−フルオロピリジン（７９ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）＊ＣＨ２Ｃｌ２（１７ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）の懸濁液を、Ｎａ２ＣＯ３の２Ｍ水溶液（０．５ｍＬ、１．０６ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を８０℃に１３時間加熱し、次いで室温に冷却させ、Ｈ２Ｏ上に注いだ。混合物をＤＣＭで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。ＳＦＣ（カラム：シリカ５μｍ、２５０×３０ｍｍ、プリンストン；定組成５％ＭｅＯＨ／ＣＯ２で２０分間；流量１００ｍＬ／分）による精製により、表題化合物（１９ｍｇ）を得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ４１５．２（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間１．０２分。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6): δppm 0.71-0.90 (m, 2H); 0.90-1.00 (m, 2H); 1.91-2.09 (m, 1H); 2.91-3.09 (m, 2H); 3.73 (t, J=6.24 Hz, 2H); 4.33 (s, 2H); 7.06 (s, 1H); 7.40-7.56 (m, 1H); 7.66 (d, J=7.70 Hz, 1H); 7.73 (dd, J=8.71, 4.68 Hz, 1H); 7.83-8.01 (m, 2H); 8.73 (d, J=2.75 Hz, 1H); 9.03 (s, 1H).
【０７５７】
上記の実施例１３３についての手順に従い、当業者に公知の適切な試薬、出発物質及び精製方法で代用して、以下の本発明の化合物を調製した：
【実施例１３４】
【０７５８】
２−（３−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−９−（６−フルオロピリジン−２−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ４１５．２（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間１．０５分。
【０７５９】
【化２２０】
2015526461.tif 000222
【実施例１３５】
【０７６０】
２−（３−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−９−（４−フルオロピリジン−２−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ４１５．２（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間１．００分。
【０７６１】
【化２２１】
2015526461.tif 000223
【実施例１３６】
【０７６２】
２−（３−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−９−（５−フルオロピラジン−２−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ４１６．２（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間０．９９分。
【０７６３】
【化２２２】
2015526461.tif 000224
【実施例１３７】
【０７６４】
９−（５−フルオロピラジン−２−イル）−２−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ３９０．２（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間０．８７分。
【０７６５】
【化２２３】
2015526461.tif 000225
【実施例１３８】
【０７６６】
２−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン。
【０７６７】
【化２２４】
2015526461.tif 000226
ステップ１：９−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−３，４，７，８−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−２，５−ジオン．  １３６−１
ＤＭＦ（６ｍＬ）中の９−ヨード−３，４，７，８−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−２，５−ジオン（６００ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）、１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（４２１ｍｇ、６．１０ｍｍｏｌ）、ｔｒａｎｓ−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（８７ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１９８７ｍｇ、６．１０ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（３２３ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波中Ａｒ下１３０℃で５時間加熱した。混合物を室温に冷却した。水を添加し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２×）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｆｏｕｒ、溶出液：ＤＣＭで４分間、次いでＤＣＭ中０％ＭｅＯＨからＤＣＭ中５％ＭｅＯＨで２６分間、続いてＤＣＭ中５％ＭｅＯＨで５分間）によって精製して、表題化合物を黄色油状物（９７ｍｇ）として得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ２９６．２（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間０．６３分。
【０７６８】
ステップ２：２−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン．実施例１３６
１，２−ジクロロエタン（３ｍＬ）中の９−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−３，４，７，８−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−２，５−ジオン（９７ｍｇ、０．３２８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＰＯＣｌ３（０．０６１ｍＬ、０．６５７ｍｍｏｌ）を室温で添加し、得られた懸濁液を１００℃で３５分間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮乾固した。ＰＯＣｌ３を完全に除去するために、残留物をトルエンに溶かし、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を高真空下室温で乾燥させた。
【０７６９】
得られた粗製のクロロ中間体を１，２−ジクロロエタン（３ｍＬ）に溶解し、４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール（１０７ｍｇ、０．９８５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温に加温させ、ＤＣＭで希釈した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、混合物をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｆｏｕｒ、溶出液：純粋ＤＣＭで３分間、次いでＤＣＭ中０％ＭｅＯＨからＤＣＭ中５％ＭｅＯＨで１４分間、ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨで３分間）によって精製して、黄色泡状物を得た。ＳＦＣ（カラム：２−エチルピリジン５μｍ、２５０×３０ｍｍ、６０Ａ、プリンストン；溶出液：８％ＭｅＯＨ／ＣＯ２で１分間、次いで８％ＭｅＯＨ／ＣＯ２から１３％ＭｅＯＨ／ＣＯ２で６分間；流量１００ｍＬ／分；２２０ｎｍでＵＶ検出）による更なる精製により、表題化合物をわずかに黄色の泡状物（２１ｍｇ）として得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ３８６．２（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間０．８６分。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 0.58 - 0.70 (m, 2 H), 0.74 - 0.82 (m, 2 H), 1.74 - 1.86 (m, 1 H), 2.91 (t, J=5.75 Hz, 2 H), 3.75 (t, J=5.87 Hz, 2 H), 4.25 (s, 2 H), 7.22 (s, 1 H), 7.43 (s, 1 H), 7.54 - 7.63 (m, 1 H), 7.76 (d, J=8.80 Hz, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 8.14 - 8.21 (m, 3 H).
【実施例１３９】
【０７７０】
２−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（５−フルオロピラジン−２−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン。
【０７７１】
【化２２５】
2015526461.tif 000227
ステップ１：２−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン．  １３７−１
ジオキサン（８ｍＬ）中の９−ブロモ−２−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン（５００ｍｇ、１．２５９ｍｍｏｌ）、ビスピナコールエステル（４８４ｍｇ、１．８８８ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（３７１ｍｇ、３．７８ｍｍｏｌ）の溶液を、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）＊ＣＨ２Ｃｌ２（１０３ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）で処理した。混合物をＮ２下１００℃で９０分間撹拌し、次いで室温に冷却させた。混合物をハイフロで濾過し、濾液を真空濃縮した。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｆｏｕｒ、溶出液：ヘプタン中１０％ＥｔＯＡｃで２分間、次いでヘプタン中１０％ＥｔＯＡｃからヘプタン中７５％ＥｔＯＡｃで１３分間、ヘプタン中７５％ＥｔＯＡｃで３分間）によって精製して、表題化合物（２３２ｍｇ）を得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ４４５．４（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間１．１８分。
【０７７２】
ステップ２：２−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（５−フルオロピラジン−２−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン．実施例１３７
ＤＭＥ（２．８ｍＬ）中の２−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−５−フルオロピラジン（９０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（３９ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）の懸濁液を、Ｎａ２ＣＯ３の２Ｍ水溶液（０．６ｍＬ１．１２ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を９０℃に２時間加熱し、室温に冷却させ、Ｈ２Ｏ上に注いだ。混合物をＤＣＭで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｆｏｕｒ、溶出液：ヘプタン中２５％ＥｔＯＡｃで２分間、次いでヘプタン中２５％ＥｔＯＡｃからヘプタン中１００％ＥｔＯＡｃで１０分間、ヘプタン中１００％ＥｔＯＡｃで５分間）によって精製して、固体を得、これをジエチルエーテルから結晶化させて、表題化合物（５７ｍｇ）を得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ４１５．２（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間０．９２分。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 0.59 - 0.69 (m, 2 H), 0.72 - 0.82 (m, 2 H), 1.75 - 1.86 (m, 1 H), 2.97 (t, J=5.62 Hz, 2 H), 3.70 (t, J=6.11 Hz, 2 H), 4.24 (br. s., 2 H), 7.15 (s, 1 H), 7.43 (s, 1 H), 7.54 (t, J=7.82 Hz, 1 H), 7.69 (d, J=7.58 Hz, 1 H), 8.01 - 8.16 (m, 2 H), 8.58 (s, 1 H), 8.83 (d, J=8.31 Hz, 1 H).
【０７７３】
上記の実施例１３９についての手順に従い、当業者に公知の適切な試薬、出発物質及び精製方法で代用して、以下の本発明の化合物を調製した：
【実施例１４０】
【０７７４】
（調製１７ａに記載の前駆体から）：９−シクロプロピル−２−（４−（１−フルオロシクロプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］［２，６］ナフチリジン−５（４Ｈ）−オン。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ４３３．３（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間０．９１分。
【０７７５】
【化２２６】
2015526461.tif 000228
【実施例１４１】
【０７７６】
（調製１７に記載の前駆体から）：２−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（６−フルオロピラジン−２−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ４１５．３（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間０．８９分。
【０７７７】
【化２２７】
2015526461.tif 000229
【実施例１４２】
【０７７８】
９−イソプロポキシ−２−（４−（メトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン
【０７７９】
【化２２８】
2015526461.tif 000230
ステップ１：２−（４−（メトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン．  １４２−１
ジオキサン（５．３ｍＬ）中の９−ブロモ−２−（４−（メトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン（３６９ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、ビスピナコールエステル（３５４ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（２７１ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）の溶液を、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）＊ＣＨ２Ｃｌ２（７５ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）で処理した。混合物をＮ２下１００℃で５時間撹拌し、次いで室温に冷却させた。混合物をハイフロで濾過し、濾液を真空濃縮した。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｆｏｕｒ、溶出液：ＤＣＭ中１％ＭｅＯＨで３分間、次いでＤＣＭ中１％ＭｅＯＨからＤＣＭ中５％ＭｅＯＨで２７分間、ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨで５分間）によって精製して、表題化合物（４１８ｍｇ）を得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ４４９．３（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間１．１０分。
【０７８０】
ステップ２：９−ヒドロキシ−２−（４−（メトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン．実施例１４２−２
２−（４−（メトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン（４１３ｍｇ、０．７３７ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（１０ｍＬ）に溶解し、過酸化水素（３０％、３．４０ｍＬ、３３．３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を終夜撹拌し、得られた結晶を濾別した（６２ｍｇ）。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ３３９．２（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間０．６３分。
【０７８１】
ステップ３：９−イソプロポキシ−２−（４−（メトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン．実施例１４２
ＴＨＦ（１ｍＬ）及びＤＭＦ（０．３５ｍＬ）中の９−ヒドロキシ−２−（４−（メトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン（５０ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１２０ｍｇ、０．３６９ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、ヨウ化イソプロピル（５５ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１７時間撹拌し、Ｈ２Ｏ上に注いだ。混合物をＤＣＭで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗生成物を、ＳＦＣ（カラム：ＰＰＵ５μｍ、２５０×３０ｍｍ、６０Ａ、プリンストン；溶出液：５％ＭｅＯＨ／ＣＯ２の定組成で２０分間実行；流量１００ｍＬ／分；２２０ｎｍでＵＶ検出）によって精製した。残留物をジエチルエーテルから結晶化させて、表題化合物を白色結晶（２７ｍｇ）として得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ３８１．２（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間０．９８分。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 1.27 (d, J=6.11 Hz, 6 H), 2.80 (t, J=6.11 Hz, 2 H), 3.23 (s, 3 H), 3.82 (br. s., 2 H), 4.22 (br. s., 2 H), 4.27 (s, 2 H), 4.64 (dt, J=12.04, 6.08 Hz, 1 H), 7.14 (d, J=8.07 Hz, 1 H), 7.22 (s, 1 H), 7.31 (t, J=8.19 Hz, 1 H), 7.63 (s, 1 H), 7.66 (d, J=7.82 Hz, 1 H), 8.20 (s, 1 H).
【実施例１４３】
【０７８２】
９−シクロプロピル−２−（４−（メトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１，７，８，１２ｂ−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン。
【０７８３】
【化２２９】
2015526461.tif 000231
ステップ１：９−ブロモ−２−（４−（メトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１，７，８，１２ｂ−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン．  １４３−１
１，２−ジクロロエタン（１５ｍＬ）中の９−ブロモ−１，３，４，７，８，１２ｂ−ヘキサヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−２，５−ジオン（０．４６４ｇ、１．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＰＯＣｌ３（０．２８ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を室温で添加し、得られた懸濁液を１００℃で６０分間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮乾固した。ＰＯＣｌ３を完全に除去するために、残留物をトルエンに溶かし、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を高真空下室温で乾燥させた。
【０７８４】
得られた粗製のクロロ中間体（０．４９１ｇ）を１，２−ジクロロエタン（１５ｍＬ）に溶解し、４−（メトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール（０．８４１ｇ、７．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を室温に加温させ、ＤＣＭで希釈した。水及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、混合物をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｆｏｕｒ、溶出液：ＤＣＭ中１％ＭｅＯＨで３分間、次いでＤＣＭ中１％ＭｅＯＨからＤＣＭ中４％ＭｅＯＨで２５分間、ＤＣＭ中４％ＭｅＯＨで５分間）によって精製して、黄色泡状物（１４９ｍｇ）を得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ４０３．１／４０５．１（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間０．８２分。
【０７８５】
ステップ２：９−シクロプロピル−２−（４−（メトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１，７，８，１２ｂ−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン．実施例１４３
９−ブロモ−２−（４−（メトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１，７，８，１２ｂ−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン（１４８ｍｇ、０．３６７ｍｍｏｌ）をトルエン（３．６ｍＬ）に溶解し、Ｓ−Ｐｈｏｓ（４９ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（６６ｍｇ、０．７３４ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（１６４ｍｇ、０．７７１ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を脱気し、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１７ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）をアルゴン下で添加し、混合物を１００℃で１．５時間加熱した。混合物を室温に加温させ、セライトのパッドに通して濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｆｏｕｒ、溶出液：ＤＣＭ中１％ＭｅＯＨで３分間、次いでＤＣＭ中１％ＭｅＯＨからＤＣＭ中４％ＭｅＯＨで１２分間、ＤＣＭ中４％ＭｅＯＨで３分間）によって精製して、黄色泡状物を得た。ＳＦＣ（カラム：２−エチルピリジン５μｍ、２５０×３０ｍｍ、６０Ａ、プリンストン；溶出液：１１％ＭｅＯＨ／ＣＯ２で１分間、次いで１１％ＭｅＯＨ／ＣＯ２から１６％ＭｅＯＨ／ＣＯ２で６分間；流量１００ｍＬ／分；２２０ｎｍでＵＶ検出）による更なる精製により、表題化合物を白色泡状物（３０ｍｇ）として得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ３６５．３（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ保持時間０．８５分。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 0.51 - 0.66 (m, 2 H), 0.86 - 0.98 (m, 2 H), 1.86 - 2.00 (m, 1 H), 2.97 - 3.09 (m, 2 H), 3.21 (s, 3 H), 3.54 - 3.66 (m, 1 H), 3.67 - 3.77 (m, 1 H), 4.11 - 4.30 (m, 3 H), 5.26 (d, J=15.31 Hz, 1 H), 5.73 (dd, J=9.91, 4.89 Hz, 1 H), 6.95 (d, J=7.28 Hz, 1 H), 7.12 - 7.21 (m, 1 H), 7.21 - 7.27 (m, 1 H), 7.57 (s, 1 H), 8.10 (s, 1 H).
【０７８６】
生物学的試験
１．１．インビトロ試験
本発明の化合物の活性は、例えばL. P. Daggett et al., Neuropharm. Vol. 34, pages 871-886 (1995)及びP. J. Flor et al., J. Neurochem. Vol. 67, pages 58-63 (1996)に記載されている方法を利用して、ヒトｍＧｌｕＲ５ａレセプターを発現するＬ（ｔｋ−）細胞における細胞内カルシウム濃度のグルタミン酸誘発性の上昇（L. P. Daggett et al., Neuropharm. Vol. 34, pages 871-886, 1995を参照すること）がどの程度阻害されているかを決定することによって検査した。
ｍＧｌｕＲ１拮抗作用に関する本発明の化合物の活性は、９６ウエルプレートのＦｌｕｏｒｏｍｅｔｒｉｃ  Ｉｍａｇｉｎｇ  Ｐｌａｔｅ  Ｒｅａｄｅｒ（ＦＬＩＰＲ）及びヒトｍＧｌｕＲ１を安定して発現するＣＨＯ細胞を使用するＬ−グルタミン酸誘発性細胞内カルシウム増加の測定に基づいたアッセイによって検査した。Ｌ−グルタミン酸は、ヒトｍＧｌｕＲ１を介して、濃度依存的及び低いマイクロモル範囲内で強力なカルシウム応答を誘発した。
下記の表は、細胞内カルシウム濃度のグルタミン酸誘発性の上昇に対する阻害のＩＣ５０値を表す。
【０７８７】
【表１】
2015526461.tif 000232
2015526461.tif 000233
2015526461.tif 000234
2015526461.tif 000235
【０７８８】
以下の式（Ｉ）の２つの化合物を上記に記載されたｍＧｌｕＲ５ａ拮抗作用試験において１０μＭにより試験し、２０％未満の阻害が見られた。
９−クロロ−２−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；及び
２−（４−エチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン。
【手続補正書】
【提出日】平成27年6月3日(2015.6.3)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化２３０】
2015526461.tif 000243
の化合物又はその塩［式中、
Ａは、芳香族、飽和又は不飽和の非芳香族であってもよく、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有してもよい、縮合５員〜７員単環式の環系であり、
Ｒ１は、ハロゲン；シアノ；ニトロ；ヒドロキシ；アミノ；−Ｃ（Ｏ）Ｈ；−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２；−Ｘ１−Ｒ５又は−Ｘ２−Ｂ２であり、
Ｘ１は、結合；カルボニル；酸素；硫黄；−Ｓ（Ｏ）−；−Ｓ（Ｏ）２−；Ｃ１〜４アルキルにより置換されていてもよいアミノ；−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−；−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−；−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−；−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−；−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−；−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−；及び−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−から選択され、
Ｒ５は、Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜６ハロゲンアルキル；Ｃ１〜６シアノアルキル；Ｃ１〜６カルボキシアルキル；Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル；Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜４アルキルカルボニル−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜４アルコキシカルボニル−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜４アルキルカルボニルオキシ−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜６アミノアルキル；Ｃ１〜４アルキルアミノ−Ｃ１〜６アルキル；ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ−Ｃ１〜６アルキル；アミノカルボニル−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜４アルキルアミノカルボニル−Ｃ１〜６アルキル；ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノカルボニル−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜４アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜４アルキルアミノスルホニル−Ｃ１〜６アルキル；ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノスルホニル−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ２〜６アルケニル；Ｃ２〜６ハロゲンアルケニル；Ｃ２〜６アルキニル；Ｃ２〜６ハロゲンアルキニルであり、
Ｘ２は、結合又はＣ１〜３アルキレンであり、Ｃ１〜３アルキレンの１個の炭素原子は、カルボニル；酸素；硫黄；−Ｓ（Ｏ）−；−Ｓ（Ｏ）２−；Ｃ１〜４アルキルにより置換されていてもよいアミノ；−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−；−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−；−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−；−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−；−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−；−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−；及び−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−から選択される基に置き換えられていてもよく、
Ｂ２は、芳香族、飽和又は不飽和の非芳香族であってもよく、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有してもよい、３員〜７員単環式の環系であり、環系は、Ｒ６により１回又は複数回置換されていてもよく、
各Ｒ６は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロゲンアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ若しくはＣ１〜４ハロゲンアルコキシであるか、又は同じ環原子における２つのＲ６は、一緒になってオキソであり、
ｍは、０、１、２、３又は４であり、
各Ｒ２は、独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１〜４アルキル；Ｃ１〜４ハロゲンアルキル；Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル；Ｃ１〜４アミノアルキル；Ｃ１〜４アルキルアミノ−Ｃ１〜４アルキル；ジ−（Ｃ１〜４アルキル）アミノ−Ｃ１〜４アルキル；Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜４アルキル；Ｃ２〜４アルケニル；Ｃ２〜４ハロゲンアルケニル；Ｃ２〜４アルキニル；Ｃ２〜４ハロゲンアルキニル；Ｃ１〜４アルコキシ；Ｃ１〜４ハロゲンアルコキシ；Ｃ１〜４アルキル−アミノ；ジ−（Ｃ１〜４アルキル）アミノ又はＣ３〜６シクロアルキルであり、Ｃ３〜６シクロアルキルの１個の炭素原子は酸素原子に置き換えられていてもよく、Ｃ３〜６シクロアルキルは、環系に直接又はＣ１〜２アルキレン若しくは酸素を介して結合していてもよく、
ｎは、０、１、２、３又は４であり、
各Ｒ３は、独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１〜４アルキル；Ｃ１〜４ハロゲンアルキル；Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル；Ｃ１〜４アミノアルキル；Ｃ１〜４アルキルアミノ−Ｃ１〜４アルキル；ジ−（Ｃ１〜４アルキル）アミノ−Ｃ１〜４アルキル；Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜４アルキル；Ｃ２〜４アルケニル；Ｃ２〜４ハロゲンアルケニル；Ｃ２〜４アルキニル；Ｃ２〜４ハロゲンアルキニル；Ｃ１〜４アルコキシ；Ｃ１〜４ハロゲンアルコキシ；Ｃ１〜４アルキル−アミノ；ジ−（Ｃ１〜４アルキル）アミノ又はＣ３〜６シクロアルキルであり、Ｃ３〜６シクロアルキルの１個の炭素原子は酸素原子に置き換えられていてもよく、Ｃ３〜６シクロアルキルは、環系に直接又はＣ１〜２アルキレン若しくは酸素を介して結合していてもよく、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１〜４アルキル；Ｃ１〜４ハロゲンアルキル；Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル；Ｃ１〜４アミノアルキル；Ｃ１〜４アルキルアミノ−Ｃ１〜４アルキル；ジ−（Ｃ１〜４アルキル）アミノ−Ｃ１〜４アルキル；Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜４アルキル；Ｃ２〜４アルケニル；Ｃ２〜４ハロゲンアルケニル；Ｃ２〜４アルキニル；Ｃ２〜４ハロゲンアルキニル；Ｃ１〜４アルコキシ；Ｃ１〜４ハロゲンアルコキシ；Ｃ１〜４アルキル−アミノ；ジ−（Ｃ１〜４アルキル）アミノ又はＣ３〜６シクロアルキルであり、Ｃ３〜６シクロアルキルの１個の炭素原子は酸素原子に置き換えられていてもよく、Ｃ３〜６シクロアルキルは、環系に直接又はＣ１〜２アルキレン若しくは酸素を介して結合していてもよく、
Ｂ１は、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有してもよい５員〜６員芳香族環系であり、環系は、Ｒ７により１回又は複数回置換されていてもよく、
各Ｒ７は、独立して、
ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１〜４アルキル；Ｃ１〜４ハロゲンアルキル；Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル；Ｃ１〜４アミノアルキル；Ｃ１〜４アルキルアミノ−Ｃ１〜４アルキル；ジ−（Ｃ１〜４アルキル）アミノ−Ｃ１〜４アルキル；Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜４アルキル；Ｃ２〜４アルケニル；Ｃ２〜４ハロゲンアルケニル；Ｃ２〜４アルキニル；Ｃ２〜４ハロゲンアルキニル；Ｃ１〜４アルコキシ；Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜４アルコキシＣ１〜４ハロゲンアルコキシ；Ｃ１〜４アルキル−アミノ；ジ−（Ｃ１〜４アルキル）アミノ；Ｃ１〜４アルコキシカルボニル；
又は芳香族、飽和若しくは不飽和の非芳香族であってもよく、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有してもよい、３員〜７員単環式の環系であり、環系は、Ｒ８により１回又は複数回置換されていてもよく、
各Ｒ８は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロゲンアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ若しくはＣ１〜４ハロゲンアルコキシであるか、又は同じ環原子における２つのＲ８は、一緒になってオキソであり、
或いは隣接環原子における２つのＲ７は、前記環原子と一緒になって、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有してもよい縮合５員〜７員単環式不飽和非芳香族環系を形成し、環系は、Ｒ９により１回又は複数回置換されていてもよく、
各Ｒ９は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロゲンアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ若しくはＣ１〜４ハロゲンアルコキシであるか、又は同じ環原子における２つのＲ９は、一緒になってオキソである］。
【請求項２】
Ａがフェニルである、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項３】
Ｒ１が−Ｘ２−Ｂ２であり、Ｘ２が結合であり、Ｂ２が、Ｒ６により１回又は複数回置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキルであるか、またはＢ２が、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有してもよい５員〜６員芳香族環系であり、環系が、Ｒ６により１回又は複数回置換されていてもよく、各Ｒ６が、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロゲンアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ又はＣ１〜４ハロゲンアルコキシである、請求項１又は２のいずれかに記載の式Ｉの化合物。
【請求項４】
ｍが、０、１又は２であり、
各Ｒ２が、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル；Ｃ１〜４ハロゲンアルキル；Ｃ１〜４アルコキシ；Ｃ１〜４ハロゲンアルコキシ又はＣ３〜６シクロアルキルであり、
ｎが、０であり、
Ｒ４が、水素である、
請求項１〜３のいずれかに記載の式Ｉの化合物。
【請求項５】
Ｂ１が、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５員〜６員芳香族環系であり、環系が、Ｒ７により１回又は複数回置換されていてもよく、各Ｒ７が、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル；Ｃ１〜４ハロゲンアルキル；Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜４アルコキシ又はＣ３〜６シクロアルキルである、請求項１〜４のいずれかに記載の式Ｉの化合物。
【請求項６】
Ａが、フェニルであり、
Ｒ１が、−Ｘ２−Ｂ２であり、Ｘ２が結合であり、
Ｂ２が、Ｒ６により１回又は複数回置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキルであるか、
またはＢ２が、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有してもよい５員〜６員芳香族環系であり、環系が、Ｒ６により１回又は複数回置換されていてもよく、
各Ｒ６が、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロゲンアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ又はＣ１〜４ハロゲンアルコキシであり、
ｍが、０、１又は２であり、
各Ｒ２が、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル；Ｃ１〜４ハロゲンアルキル；Ｃ１〜４アルコキシ；Ｃ１〜４ハロゲンアルコキシ又はＣ３〜６シクロアルキルであり、
ｎが、０、１又は２であり、
各Ｒ３が、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル；Ｃ１〜４ハロゲンアルキル；Ｃ１〜４アルコキシ；Ｃ１〜４ハロゲンアルコキシ又はＣ３〜６シクロアルキルであり、
Ｒ４が、水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル；Ｃ１〜４ハロゲンアルキル；Ｃ１〜４アルコキシ；Ｃ１〜４ハロゲンアルコキシ又はＣ３〜６シクロアルキルであり、
Ｂ１が、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５員〜６員芳香族環系であり、環系が、Ｒ７により１回又は複数回置換されていてもよく、
各Ｒ７が、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル；Ｃ１〜４ハロゲンアルキル；Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜４アルコキシ又はＣ３〜６シクロアルキルである、
請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項７】
前記化合物が、
９−メトキシ−２−（３−メトキシフェニル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−クロロ−２−（チオフェン−２−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−クロロ−２−（３−メトキシフェニル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（チオフェン−２−イル）−９−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−メトキシ−２−（チオフェン−２−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−クロロ−２−（２−メトキシピリジン−４−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−メトキシ−２−（５−メチルフラン−２−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−メトキシ−２−（２−メトキシピリジン−４−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−メトキシ−２−（６−メトキシピリジン−２−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（２−エチルピリジン−４−イル）−９−メトキシ−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−メトキシ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−メトキシ−２−（３−（２−メトキシエトキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
１０−クロロ−９−メトキシ−２−（３−メトキシフェニル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
１１−クロロ−９−メトキシ−２−（３−メトキシフェニル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（３−エトキシフェニル）−９−メトキシ−７−メチル−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−メトキシ−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−メトキシ−２−（５−メトキシ−２−メチルフェニル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−フルオロ−２−（チオフェン−２−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−ブロモ−２−（３−メトキシフェニル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（２−（ジメチルアミノ）ピリジン−４−イル）−９−メトキシ−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（２−メトキシピリジン−４−イル）−９−モルホリノ−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（５−メチルフラン−２−イル）−９−モルホリノ−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−９−モルホリノ−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９−モルホリノ−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−（３−メトキシフェニル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（フラン−２−イル）−９−（ピリジン−４−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−ブロモ−２−（チオフェン−２−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−ヨード−２−（３−メトキシフェニル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−ヨード−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−ヨード−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−ヨード−２−（２−メトキシピリジン−４−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（フラン−３−イル）−９−ヨード−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−ヨード−２−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−ヨード−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−メトキシ−２−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−エチル−２−（３−メトキシフェニル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−エチニル−２−（チオフェン−２−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
５−オキソ−２−（チオフェン−２−イル）−４，５，７，８−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−９−カルボニトリル；
２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−オキソ−４，５，７，８−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−９−カルボニトリル；
２−（３−メトキシフェニル）−９−モルホリノ−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−（（ジメチルアミノ）メチル）−２−（３−メトキシフェニル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−（（２−メトキシエトキシ）メチル）−２−（３−メトキシフェニル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−（ヒドロキシメチル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−（ヒドロキシメチル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−（１−メトキシエチル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；９−アセチル−２−（３−メトキシフェニル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（３−メトキシフェニル）−９−フェニル−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（２−メトキシピリジン−４−イル）−９−（ピリジン−２−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（フラン−３−イル）−９−（ピリジン−４−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（２−メトキシピリジン−４−イル）−９−（ピラジン−２−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−（６−フルオロピリジン−３−イル）−２−（２−メトキシピリジン−４−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−（３−フルオロピリジン−４−イル）−２−（２−メトキシピリジン−４−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−９−（ピリジン−４−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−９−（２−メチルピリジン−４−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（３−メトキシフェニル）−９−（テトラヒドロフラン−２−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン、
（Ｒ）−２−（３−メトキシフェニル）−９−（テトラヒドロフラン−２−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；（Ｓ）−２−（３−メトキシフェニル）−９−（テトラヒドロフラン−２−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；９−メトキシ−２−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９，１０−ジメトキシ−２−（３−メトキシフェニル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−メトキシ−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（４−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−メトキシ−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−クロロ−２−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−ヨード−２−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
１−（９−ヨード−５−オキソ−４，５，７，８−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル；２−（４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−ヨード−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；メチル１−（９−ヨード−５−オキソ−４，５，７，８−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート；
２−（２，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−ヨード−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
エチル１−（９−ヨード−５−オキソ−４，５，７，８−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート；
２−（４−シクロブチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（４−シクロブチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−モルホリノ−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（４−（メトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（チアゾール−２−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（４−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（４−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（４−エチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（オキサゾール−２−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（４−エチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（フラン−２−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；２−（４−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（チアゾール−４−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（４−（メトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（５−メチルチアゾール−２−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（ピリミジン−５−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（ピリジン−３−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（ピリジン−４−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−（６−フルオロピリジン−３−イル）−２−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（チアゾール−５−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−（６−フルオロピリジン−３−イル）−２−（４−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（４−（メトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−ビニル−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（４−エチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（４−フルオロフェニル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（４−メチルオキサゾール−２−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（５−メチルオキサゾール−２−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（４−（オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−プロピル−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−エチル−２−（４−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−プロピル−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−シクロブチル−２−（４−（メトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−シクロブチル−２−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−シクロプロピル−２−（３−（メトキシメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
４−（６−フルオロピリジン−３−イル）−１１−（４−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５，６−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［１，７−ｈ］［１，７］ナフチリジン−８（９Ｈ）−オン；
２−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（６−フルオロピリジン−３−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−シクロプロピル−２−（４−（メトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（２−フルオロピリジン−３−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（４−シクロブチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（２−フルオロピリジン−３−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（２，６−ジフルオロピリジン−３−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（イソキサゾール−５−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（４−（メトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（チアゾール−４−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（３−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−９−（６−フルオロピリジン−３−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（３−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−９−（６−フルオロピリジン−３−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（オキサゾール−２−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（４−エチニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（チアゾール−４−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−（２−フルオロピリジン−３−イル）−２−（４−（オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１−メチル−９−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（２−メチルオキサゾール−４−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（オキサゾール−５−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（６−フルオロピリジン−３−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］［２，６］ナフチリジン−５（４Ｈ）−オン；
２−（４−エチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（テトラヒドロフラン−２−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
（Ｒ）−２−（４−エチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（テトラヒドロフラン−２−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
（Ｓ）−２−（４−エチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（テトラヒドロフラン−２−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（テトラヒドロフラン−２−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
（Ｒ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（テトラヒドロフラン−２−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
（Ｓ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（テトラヒドロフラン−２−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（４−エチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（１−フルオロシクロブチル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（４−エチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（３−フルオロオキセタン−３−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（４−エチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（１−ヒドロキシエチル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
（Ｒ）−２−（４−エチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（１−ヒドロキシエチル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
（Ｓ）−２−（４−エチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（１−ヒドロキシエチル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−アセチル−２−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−アセチル−２−（４−シクロブチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（４−（１−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（プロパ−１−エン−２−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
（Ｒ）−２−（４−（１−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（プロパ−１−エン−２−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
（Ｓ）−２−（４−（１−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（プロパ−１−エン−２−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−２−（４−（メトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（４−（メトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（プロパ−１−エン−２−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−シクロプロピル−２−（４−（１−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
（Ｓ）−９−シクロプロピル−２−（４−（１−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
（Ｒ）−９−シクロプロピル−２−（４−（１−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（４−シクロブチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−プロピオニル−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；及び
９−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（４−（メトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（３−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−９−（３−フルオロピラジン−２−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（３−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−９−（３−フルオロピリジン−２−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（チアゾール−５−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（２−メチルチアゾール−５−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（ピラジン−２−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（３−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−９−（チアゾール−２−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（４−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（チアゾール−２−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（４−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（４−メチルチアゾール−２−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（４−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（チアゾール−２−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（４−フルオロピリジン−３−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−シクロプロピル−１０−フルオロ−２−（４−（メトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（２−メチルオキサゾール−５−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（６−メトキシピリジン−３−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（２−フルオロピリミジン−５−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（２−フルオロピリジン−４−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（３−シクロブチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−９−（６−フルオロピリジン−３−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−シクロプロピル−１２−フルオロ−２−（４−（メトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
（Ｒ）−９−シクロプロピル−１２−フルオロ−２−（４−（１−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−シクロプロピル−１１−フルオロ−２−（４−（メトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−シクロプロピル−２−（４−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−シクロプロピル−２−（４−（フルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
（Ｒ）−９−シクロプロピル−１０−フルオロ−２−（４−（１−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
１０−フルオロ−９−（６−フルオロピリジン−３−イル）−２−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−シクロプロピル−１０−フルオロ−２−（３−（メトキシメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（３−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１０−フルオロ−９−（２−フルオロピリジン−３−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
１０−フルオロ−９−（２−フルオロピリジン−３−イル）−２−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
１０−フルオロ−９−（２−フルオロピリジン−３−イル）−２−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−（６−フルオロピリジン−３−イル）−２−（４−（１−メトキシシクロプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（ピラジン−２−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−（６−フルオロピリジン−３−イル）−２−（４−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（３−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−９−（２−メチルオキサゾール−４−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（４−シクロブチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（２−メチルオキサゾール−４−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（２−メチルオキサゾール−４−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−シクロプロピル−２−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］［２，６］ナフチリジン−５（４Ｈ）−オン；
９−シクロプロピル−２−（３−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］［２，６］ナフチリジン−５（４Ｈ）−オン；
（Ｒ）−９−シクロプロピル−２−（４−（１−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］［２，６］ナフチリジン−５（４Ｈ）−オン；
９−シクロプロピル−２−（４−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］［２，６］ナフチリジン−５（４Ｈ）−オン；
９−シクロプロピル−２−（４−（オキサゾール−５−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−シクロプロピル−２−（４−（イソキサゾール−５−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−シクロプロピル−２−（３−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−シクロプロピル−２−（４−メトキシ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−シクロプロピル−２−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−シクロプロピル−２−（４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−シクロプロピル−２−（４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−シクロプロピル−２−（４−（１−ヒドロキシシクロプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−シクロプロピル−２−（４−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−シクロプロピル−２−（４−（１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−シクロプロピル−２−（４−（シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−シクロプロピル−２−（４−（（トリフルオロメトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
メチル２−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−オキソ−４，５，７，８−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−９−カルボキシレート；
２−（３−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−９−（５−フルオロピリジン−２−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（３−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−９−（６−フルオロピリジン−２−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（３−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−９−（４−フルオロピリジン−２−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（３−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−９−（５−フルオロピラジン−２−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−（５−フルオロピラジン−２−イル）−２−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（５−フルオロピラジン−２−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（６−フルオロピラジン−２−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−イソプロポキシ−２−（４−（メトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
又はこれらの化合物の塩
からなる群から選択される、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項８】
下記式：
【化２３７】
2015526461.tif 000244
で表される、２−（３−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−９−（６−フルオロピリジン−３−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン、又はこれらの化合物の塩。
【請求項９】
下記式：
【化２３８】
2015526461.tif 000245
で表される、９−シクロプロピル−１０−フルオロ−２−（４−（メトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン、又はこれらの化合物の塩。
【請求項１０】
下記式：
【化２３９】
2015526461.tif 000246
で表される、２−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（６−フルオロピリジン−３−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン、又はこれらの化合物の塩。
【請求項１１】
下記式：
【化２４０】
2015526461.tif 000247
で表される、９−シクロプロピル−２−（４−（メトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン、又はこれらの化合物の塩。
【請求項１２】
下記式：
【化２４１】
2015526461.tif 000248
で表される、９−（５−フルオロピラジン−２−イル）−２−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン、又はこれらの化合物の塩。
【請求項１３】
治療有効量の請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物と、１つ又は複数の薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項１４】
治療有効量の請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物と、１つ又は複数の治療活性剤とを含む組み合わせ剤。
【請求項１５】
対象においてｍＧｌｕＲ５活性を阻害するための医薬組成物であって、治療有効量の請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１６】
対象においてｍＧｌｕＲ５により媒介される障害又は疾患を治療するための医薬組成物であって、治療有効量の請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１７】
医薬として使用される、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
対象においてｍＧｌｕＲ５の異常活性により特徴付けられる障害又は疾患を治療するための、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１９】
式ＩＩＩ
【化２３１】
2015526461.tif 000249
の化合物又はその塩［式中、Ａ、Ｒ２、ｍ、Ｒ３、ｎ及びＲ４は、請求項１に定義されたとおりであり、ＸＡは、ハロゲンである］；或いは
式Ｖ
【化２３２】
2015526461.tif 000250
の化合物又はその塩［式中、Ａ、Ｒ２、ｍ、Ｒ３、ｎ及びＲ４は、請求項１に定義されたとおりであり、ＸＡは、ハロゲンである］；或いは
式ＶＩ
【化２３３】
2015526461.tif 000251
の化合物又はその塩［式中、Ａ、Ｒ２、ｍ、Ｒ３、ｎ及びＲ４は、請求項１に定義されたとおりであり、ＸＡは、ハロゲンである］；或いは
式ＶＩＩＩ
【化２３４】
2015526461.tif 000252
の化合物又はその塩［式中、Ａ、Ｒ２、ｍ、Ｒ３、ｎ及びＲ４は、請求項１に定義されたとおりであり、Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜６ハロゲンアルキル；Ｃ１〜６シアノアルキル；Ｃ１〜６カルボキシアルキル；Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル；Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜４アルキルカルボニル−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜４アルコキシカルボニル−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜４アルキルカルボニルオキシ−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜６アミノアルキル；Ｃ１〜４アルキルアミノ−Ｃ１〜６アルキル；ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ−Ｃ１〜６アルキル；アミノカルボニル−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜４アルキルアミノカルボニル−Ｃ１〜６アルキル；ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノカルボニル−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜４アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜４アルキルアミノスルホニル−Ｃ１〜６アルキル；ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノスルホニル−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ２〜６アルケニル；Ｃ２〜６ハロゲンアルケニル；Ｃ２〜６アルキニル；Ｃ２〜６ハロゲンアルキニル；又は芳香族、飽和若しくは不飽和の非芳香族であってもよく、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有してもよい、３員〜７員単環式の環系であり、環系は、炭素原子を介して結合しており、環系は、Ｒ６により１回又は複数回置換されていてもよく、各Ｒ６は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロゲンアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ若しくはＣ１〜４ハロゲンアルコキシであるか、又は同じ環原子における２つのＲ６は、一緒になってオキソである］；或いは
式ＩＸ
【化２３５】
2015526461.tif 000253
の化合物又はその塩［式中、Ａ、Ｒ２、ｍ、Ｒ３、ｎ及びＲ４は、請求項１に定義されたとおりであり、Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜６ハロゲンアルキル；Ｃ１〜６シアノアルキル；Ｃ１〜６カルボキシアルキル；Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル；Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜４アルキルカルボニル−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜４アルコキシカルボニル−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜４アルキルカルボニルオキシ−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜６アミノアルキル；Ｃ１〜４アルキルアミノ−Ｃ１〜６アルキル；ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ−Ｃ１〜６アルキル；アミノカルボニル−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜４アルキルアミノカルボニル−Ｃ１〜６アルキル；ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノカルボニル−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜４アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜４アルキルアミノスルホニル−Ｃ１〜６アルキル；ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノスルホニル−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ２〜６アルケニル；Ｃ２〜６ハロゲンアルケニル；Ｃ２〜６アルキニル；Ｃ２〜６ハロゲンアルキニル；又は芳香族、飽和若しくは不飽和の非芳香族であってもよく、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有してもよい、３員〜７員単環式の環系であり、環系は、炭素原子を介して結合しており、環系は、Ｒ６により１回又は複数回置換されていてもよく、各Ｒ６は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜４Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロゲンアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ若しくはＣ１〜４ハロゲンアルコキシであるか、又は同じ環原子における２つのＲ６は、一緒になってオキソである］。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０７８８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０７８８】
以下の式（Ｉ）の２つの化合物を上記に記載されたｍＧｌｕＲ５ａ拮抗作用試験において１０μＭにより試験し、２０％未満の阻害が見られた。
９−クロロ−２−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；及び
２−（４−エチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン。
以下に、本願の当初の特許請求の範囲に記載された発明を付記する。
［１］
式Ｉ
【化２３０】
2015526461.tif 000254
の化合物又はその塩［式中、
Ａは、芳香族、飽和又は不飽和の非芳香族であってもよく、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有してもよい、縮合５員〜７員単環式の環系であり、
Ｒ１は、ハロゲン；シアノ；ニトロ；ヒドロキシ；アミノ；−Ｃ（Ｏ）Ｈ；−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２；−Ｘ１−Ｒ５又は−Ｘ２−Ｂ２であり、
Ｘ１は、結合；カルボニル；酸素；硫黄；−Ｓ（Ｏ）−；−Ｓ（Ｏ）２−；Ｃ１〜４アルキルにより置換されていてもよいアミノ；−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−；−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−；−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−；−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−；−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−；−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−；及び−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−から選択され、
Ｒ５は、Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜６ハロゲンアルキル；Ｃ１〜６シアノアルキル；Ｃ１〜６カルボキシアルキル；Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル；Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜４アルキルカルボニル−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜４アルコキシカルボニル−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜４アルキルカルボニルオキシ−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜６アミノアルキル；Ｃ１〜４アルキルアミノ−Ｃ１〜６アルキル；ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ−Ｃ１〜６アルキル；アミノカルボニル−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜４アルキルアミノカルボニル−Ｃ１〜６アルキル；ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノカルボニル−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜４アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜４アルキルアミノスルホニル−Ｃ１〜６アルキル；ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノスルホニル−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ２〜６アルケニル；Ｃ２〜６ハロゲンアルケニル；Ｃ２〜６アルキニル；Ｃ２〜６ハロゲンアルキニルであり、
Ｘ２は、結合又はＣ１〜３アルキレンであり、Ｃ１〜３アルキレンの１個の炭素原子は、カルボニル；酸素；硫黄；−Ｓ（Ｏ）−；−Ｓ（Ｏ）２−；Ｃ１〜４アルキルにより置換されていてもよいアミノ；−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−；−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−；−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−；−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−；−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−；−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−；及び−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−から選択される基に置き換えられていてもよく、
Ｂ２は、芳香族、飽和又は不飽和の非芳香族であってもよく、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有してもよい、３員〜７員単環式の環系であり、環系は、Ｒ６により１回又は複数回置換されていてもよく、
各Ｒ６は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロゲンアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ若しくはＣ１〜４ハロゲンアルコキシであるか、又は同じ環原子における２つのＲ６は、一緒になってオキソであり、
ｍは、０、１、２、３又は４であり、
各Ｒ２は、独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１〜４アルキル；Ｃ１〜４ハロゲンアルキル；Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル；Ｃ１〜４アミノアルキル；Ｃ１〜４アルキルアミノ−Ｃ１〜４アルキル；ジ−（Ｃ１〜４アルキル）アミノ−Ｃ１〜４アルキル；Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜４アルキル；Ｃ２〜４アルケニル；Ｃ２〜４ハロゲンアルケニル；Ｃ２〜４アルキニル；Ｃ２〜４ハロゲンアルキニル；Ｃ１〜４アルコキシ；Ｃ１〜４ハロゲンアルコキシ；Ｃ１〜４アルキル−アミノ；ジ−（Ｃ１〜４アルキル）アミノ又はＣ３〜６シクロアルキルであり、Ｃ３〜６シクロアルキルの１個の炭素原子は酸素原子に置き換えられていてもよく、Ｃ３〜６シクロアルキルは、環系に直接又はＣ１〜２アルキレン若しくは酸素を介して結合していてもよく、
ｎは、０、１、２、３又は４であり、
各Ｒ３は、独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１〜４アルキル；Ｃ１〜４ハロゲンアルキル；Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル；Ｃ１〜４アミノアルキル；Ｃ１〜４アルキルアミノ−Ｃ１〜４アルキル；ジ−（Ｃ１〜４アルキル）アミノ−Ｃ１〜４アルキル；Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜４アルキル；Ｃ２〜４アルケニル；Ｃ２〜４ハロゲンアルケニル；Ｃ２〜４アルキニル；Ｃ２〜４ハロゲンアルキニル；Ｃ１〜４アルコキシ；Ｃ１〜４ハロゲンアルコキシ；Ｃ１〜４アルキル−アミノ；ジ−（Ｃ１〜４アルキル）アミノ又はＣ３〜６シクロアルキルであり、Ｃ３〜６シクロアルキルの１個の炭素原子は酸素原子に置き換えられていてもよく、Ｃ３〜６シクロアルキルは、環系に直接又はＣ１〜２アルキレン若しくは酸素を介して結合していてもよく、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１〜４アルキル；Ｃ１〜４ハロゲンアルキル；Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル；Ｃ１〜４アミノアルキル；Ｃ１〜４アルキルアミノ−Ｃ１〜４アルキル；ジ−（Ｃ１〜４アルキル）アミノ−Ｃ１〜４アルキル；Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜４アルキル；Ｃ２〜４アルケニル；Ｃ２〜４ハロゲンアルケニル；Ｃ２〜４アルキニル；Ｃ２〜４ハロゲンアルキニル；Ｃ１〜４アルコキシ；Ｃ１〜４ハロゲンアルコキシ；Ｃ１〜４アルキル−アミノ；ジ−（Ｃ１〜４アルキル）アミノ又はＣ３〜６シクロアルキルであり、Ｃ３〜６シクロアルキルの１個の炭素原子は酸素原子に置き換えられていてもよく、Ｃ３〜６シクロアルキルは、環系に直接又はＣ１〜２アルキレン若しくは酸素を介して結合していてもよく、
Ｂ１は、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有してもよい５員〜６員芳香族環系であり、環系は、Ｒ７により１回又は複数回置換されていてもよく、
各Ｒ７は、独立して、
ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１〜４アルキル；Ｃ１〜４ハロゲンアルキル；Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル；Ｃ１〜４アミノアルキル；Ｃ１〜４アルキルアミノ−Ｃ１〜４アルキル；ジ−（Ｃ１〜４アルキル）アミノ−Ｃ１〜４アルキル；Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜４アルキル；Ｃ２〜４アルケニル；Ｃ２〜４ハロゲンアルケニル；Ｃ２〜４アルキニル；Ｃ２〜４ハロゲンアルキニル；Ｃ１〜４アルコキシ；Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜４アルコキシＣ１〜４ハロゲンアルコキシ；Ｃ１〜４アルキル−アミノ；ジ−（Ｃ１〜４アルキル）アミノ；Ｃ１〜４アルコキシカルボニル；
又は芳香族、飽和若しくは不飽和の非芳香族であってもよく、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有してもよい、３員〜７員単環式の環系であり、環系は、Ｒ８により１回又は複数回置換されていてもよく、
各Ｒ８は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロゲンアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ若しくはＣ１〜４ハロゲンアルコキシであるか、又は同じ環原子における２つのＲ８は、一緒になってオキソであり、
或いは隣接環原子における２つのＲ７は、前記環原子と一緒になって、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有してもよい縮合５員〜７員単環式不飽和非芳香族環系を形成し、環系は、Ｒ９により１回又は複数回置換されていてもよく、
各Ｒ９は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロゲンアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ若しくはＣ１〜４ハロゲンアルコキシであるか、又は同じ環原子における２つのＲ９は、一緒になってオキソである］。
［２］
Ａがフェニルである、［１］に記載の式Ｉの化合物。
［３］
Ｒ１が−Ｘ２−Ｂ２であり、Ｘ２が結合であり、Ｂ２が、Ｒ６により１回又は複数回置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキルであるか、またはＢ２が、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有してもよい５員〜６員芳香族環系であり、環系が、Ｒ８により１回又は複数回置換されていてもよく、各Ｒ８が、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロゲンアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ又はＣ１〜４ハロゲンアルコキシである、［１］又は［２］のいずれかに記載の式Ｉの化合物。
［４］
ｍが、０、１又は２であり、
各Ｒ２が、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル；Ｃ１〜４ハロゲンアルキル；Ｃ１〜４アルコキシ；Ｃ１〜４ハロゲンアルコキシ又はＣ３〜６シクロアルキルであり、
ｎが、０であり、
Ｒ４が、水素である、
［１］〜［３］のいずれかに記載の式Ｉの化合物。
［５］
Ｂ１が、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５員〜６員芳香族環系であり、環系が、Ｒ７により１回又は複数回置換されていてもよく、各Ｒ７が、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル；Ｃ１〜４ハロゲンアルキル；Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜４アルコキシ又はＣ３〜６シクロアルキルである、［１］〜［４］のいずれかに記載の式Ｉの化合物。
［６］
Ａが、フェニルであり、
Ｒ１が、−Ｘ２−Ｂ２であり、Ｘ２が結合であり、
Ｂ２が、Ｒ６により１回又は複数回置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキルであるか、
またはＢ２が、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有してもよい５員〜６員芳香族環系であり、環系が、Ｒ６により１回又は複数回置換されていてもよく、
各Ｒ６が、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロゲンアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ又はＣ１〜４ハロゲンアルコキシであり、
ｍが、０、１又は２であり、
各Ｒ２が、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル；Ｃ１〜４ハロゲンアルキル；Ｃ１〜４アルコキシ；Ｃ１〜４ハロゲンアルコキシ又はＣ３〜６シクロアルキルであり、
ｎが、０、１又は２であり、
各Ｒ３が、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル；Ｃ１〜４ハロゲンアルキル；Ｃ１〜４アルコキシ；Ｃ１〜４ハロゲンアルコキシ又はＣ３〜６シクロアルキルであり、
Ｒ４が、水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル；Ｃ１〜４ハロゲンアルキル；Ｃ１〜４アルコキシ；Ｃ１〜４ハロゲンアルコキシ又はＣ３〜６シクロアルキルであり、
Ｂ１が、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５員〜６員芳香族環系であり、環系が、Ｒ７により１回又は複数回置換されていてもよく、
各Ｒ７が、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル；Ｃ１〜４ハロゲンアルキル；Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜４アルコキシ又はＣ３〜６シクロアルキルである、
［１］に記載の式Ｉの化合物。
［７］
前記化合物が、
９−メトキシ−２−（３−メトキシフェニル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−クロロ−２−（チオフェン−２−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−クロロ−２−（３−メトキシフェニル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（チオフェン−２−イル）−９−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−メトキシ−２−（チオフェン−２−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−クロロ−２−（２−メトキシピリジン−４−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−メトキシ−２−（５−メチルフラン−２−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−メトキシ−２−（２−メトキシピリジン−４−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−メトキシ−２−（６−メトキシピリジン−２−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（２−エチルピリジン−４−イル）−９−メトキシ−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−メトキシ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−メトキシ−２−（３−（２−メトキシエトキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
１０−クロロ−９−メトキシ−２−（３−メトキシフェニル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
１１−クロロ−９−メトキシ−２−（３−メトキシフェニル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（３−エトキシフェニル）−９−メトキシ−７−メチル−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−メトキシ−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−メトキシ−２−（５−メトキシ−２−メチルフェニル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−フルオロ−２−（チオフェン−２−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−ブロモ−２−（３−メトキシフェニル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（２−（ジメチルアミノ）ピリジン−４−イル）−９−メトキシ−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（２−メトキシピリジン−４−イル）−９−モルホリノ−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（５−メチルフラン−２−イル）−９−モルホリノ−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−９−モルホリノ−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９−モルホリノ−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−（３−メトキシフェニル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（フラン−２−イル）−９−（ピリジン−４−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−ブロモ−２−（チオフェン−２−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−ヨード−２−（３−メトキシフェニル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−ヨード−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−ヨード−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−ヨード−２−（２−メトキシピリジン−４−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（フラン−３−イル）−９−ヨード−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−ヨード−２−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−ヨード−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−メトキシ−２−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−エチル−２−（３−メトキシフェニル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−エチニル−２−（チオフェン−２−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
５−オキソ−２−（チオフェン−２−イル）−４，５，７，８−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−９−カルボニトリル；
２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−オキソ−４，５，７，８−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−９−カルボニトリル；
２−（３−メトキシフェニル）−９−モルホリノ−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−（（ジメチルアミノ）メチル）−２−（３−メトキシフェニル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−（（２−メトキシエトキシ）メチル）−２−（３−メトキシフェニル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−（ヒドロキシメチル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−（ヒドロキシメチル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−（１−メトキシエチル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；９−アセチル−２−（３−メトキシフェニル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（３−メトキシフェニル）−９−フェニル−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（２−メトキシピリジン−４−イル）−９−（ピリジン−２−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（フラン−３−イル）−９−（ピリジン−４−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（２−メトキシピリジン−４−イル）−９−（ピラジン−２−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−（６−フルオロピリジン−３−イル）−２−（２−メトキシピリジン−４−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−（３−フルオロピリジン−４−イル）−２−（２−メトキシピリジン−４−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−９−（ピリジン−４−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−９−（２−メチルピリジン−４−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（３−メトキシフェニル）−９−（テトラヒドロフラン−２−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン、
（Ｒ）−２−（３−メトキシフェニル）−９−（テトラヒドロフラン−２−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；（Ｓ）−２−（３−メトキシフェニル）−９−（テトラヒドロフラン−２−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；９−メトキシ−２−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９，１０−ジメトキシ−２−（３−メトキシフェニル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−メトキシ−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（４−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−メトキシ−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−クロロ−２−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−ヨード−２−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
１−（９−ヨード−５−オキソ−４，５，７，８−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル；２−（４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−ヨード−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；メチル１−（９−ヨード−５−オキソ−４，５，７，８−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート；
２−（２，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−ヨード−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
エチル１−（９−ヨード−５−オキソ−４，５，７，８−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート；
２−（４−シクロブチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（４−シクロブチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−モルホリノ−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（４−（メトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（チアゾール−２−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（４−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（４−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（４−エチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（オキサゾール−２−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（４−エチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（フラン−２−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；２−（４−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（チアゾール−４−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（４−（メトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（５−メチルチアゾール−２−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（ピリミジン−５−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（ピリジン−３−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（ピリジン−４−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−（６−フルオロピリジン−３−イル）−２−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（チアゾール−５−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−（６−フルオロピリジン−３−イル）−２−（４−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（４−（メトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−ビニル−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（４−エチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（４−フルオロフェニル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（４−メチルオキサゾール−２−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（５−メチルオキサゾール−２−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（４−（オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−プロピル−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−エチル−２−（４−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−プロピル−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−シクロブチル−２−（４−（メトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−シクロブチル−２−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−シクロプロピル−２−（３−（メトキシメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
４−（６−フルオロピリジン−３−イル）−１１−（４−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５，６−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［１，７−ｈ］［１，７］ナフチリジン−８（９Ｈ）−オン；
２−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（６−フルオロピリジン−３−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−シクロプロピル−２−（４−（メトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（２−フルオロピリジン−３−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（４−シクロブチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（２−フルオロピリジン−３−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（２，６−ジフルオロピリジン−３−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（イソキサゾール−５−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（４−（メトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（チアゾール−４−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（３−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−９−（６−フルオロピリジン−３−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（３−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−９−（６−フルオロピリジン−３−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（オキサゾール−２−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（４−エチニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（チアゾール−４−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−（２−フルオロピリジン−３−イル）−２−（４−（オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１−メチル−９−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（２−メチルオキサゾール−４−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（オキサゾール−５−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（６−フルオロピリジン−３−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］［２，６］ナフチリジン−５（４Ｈ）−オン；
２−（４−エチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（テトラヒドロフラン−２−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
（Ｒ）−２−（４−エチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（テトラヒドロフラン−２−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
（Ｓ）−２−（４−エチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（テトラヒドロフラン−２−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（テトラヒドロフラン−２−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
（Ｒ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（テトラヒドロフラン−２−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
（Ｓ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（テトラヒドロフラン−２−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（４−エチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（１−フルオロシクロブチル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（４−エチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（３−フルオロオキセタン−３−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（４−エチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（１−ヒドロキシエチル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
（Ｒ）−２−（４−エチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（１−ヒドロキシエチル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
（Ｓ）−２−（４−エチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（１−ヒドロキシエチル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−アセチル−２−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−アセチル−２−（４−シクロブチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（４−（１−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（プロパ−１−エン−２−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
（Ｒ）−２−（４−（１−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（プロパ−１−エン−２−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
（Ｓ）−２−（４−（１−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（プロパ−１−エン−２−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−２−（４−（メトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（４−（メトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（プロパ−１−エン−２−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−シクロプロピル−２−（４−（１−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
（Ｓ）−９−シクロプロピル−２−（４−（１−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
（Ｒ）−９−シクロプロピル−２−（４−（１−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（４−シクロブチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−プロピオニル−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；及び
９−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（４−（メトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（３−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−９−（３−フルオロピラジン−２−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（３−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−９−（３−フルオロピリジン−２−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（チアゾール−５−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（２−メチルチアゾール−５−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（ピラジン−２−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（３−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−９−（チアゾール−２−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（４−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（チアゾール−２−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（４−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（４−メチルチアゾール−２−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（４−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（チアゾール−２−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（４−フルオロピリジン−３−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−シクロプロピル−１０−フルオロ−２−（４−（メトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（２−メチルオキサゾール−５−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（６−メトキシピリジン−３−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（２−フルオロピリミジン−５−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（２−フルオロピリジン−４−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（３−シクロブチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−９−（６−フルオロピリジン−３−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−シクロプロピル−１２−フルオロ−２−（４−（メトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
（Ｒ）−９−シクロプロピル−１２−フルオロ−２−（４−（１−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−シクロプロピル−１１−フルオロ−２−（４−（メトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−シクロプロピル−２−（４−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−シクロプロピル−２−（４−（フルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
（Ｒ）−９−シクロプロピル−１０−フルオロ−２−（４−（１−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
１０−フルオロ−９−（６−フルオロピリジン−３−イル）−２−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−シクロプロピル−１０−フルオロ−２−（３−（メトキシメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（３−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１０−フルオロ−９−（２−フルオロピリジン−３−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
１０−フルオロ−９−（２−フルオロピリジン−３−イル）−２−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
１０−フルオロ−９−（２−フルオロピリジン−３−イル）−２−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−（６−フルオロピリジン−３−イル）−２−（４−（１−メトキシシクロプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（ピラジン−２−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−（６−フルオロピリジン−３−イル）−２−（４−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（３−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−９−（２−メチルオキサゾール−４−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（４−シクロブチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（２−メチルオキサゾール−４−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（２−メチルオキサゾール−４−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−シクロプロピル−２−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］［２，６］ナフチリジン−５（４Ｈ）−オン；
９−シクロプロピル−２−（３−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］［２，６］ナフチリジン−５（４Ｈ）−オン；
（Ｒ）−９−シクロプロピル−２−（４−（１−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］［２，６］ナフチリジン−５（４Ｈ）−オン；
９−シクロプロピル−２−（４−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］［２，６］ナフチリジン−５（４Ｈ）−オン；
９−シクロプロピル−２−（４−（オキサゾール−５−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−シクロプロピル−２−（４−（イソキサゾール−５−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−シクロプロピル−２−（３−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−シクロプロピル−２−（４−メトキシ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−シクロプロピル−２−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−シクロプロピル−２−（４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−シクロプロピル−２−（４−（（トリフルオロメトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−シクロプロピル−２−（４−（１−ヒドロキシシクロプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−シクロプロピル−２−（４−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−シクロプロピル−２−（４−（１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−シクロプロピル−２−（４−（シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−シクロプロピル−２−（４−（（トリフルオロメトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
メチル２−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−オキソ−４，５，７，８−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−９−カルボキシレート；
２−（３−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−９−（５−フルオロピリジン−２−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（３−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−９−（６−フルオロピリジン−２−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（３−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−９−（４−フルオロピリジン−２−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（３−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−９−（５−フルオロピラジン−２−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−（５−フルオロピラジン−２−イル）−２−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（５−フルオロピラジン−２−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−シクロプロピル−２−（４−（１−フルオロシクロプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］［２，６］ナフチリジン−５（４Ｈ）−オン；
２−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−（６−フルオロピラジン−２−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−イソプロポキシ−２−（４−（メトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［７，１−ａ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
又はこれらの化合物の塩
からなる群から選択される、［１］に記載の式Ｉの化合物。
［８］
治療有効量の［１］〜［７］のいずれか一項に記載の化合物と、１つ又は複数の薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
［９］
治療有効量の［１］〜［７］のいずれか一項に記載の化合物と、１つ又は複数の治療活性剤とを含む組み合わせ。
［１０］
対象においてｍＧｌｕＲ５活性を阻害する方法であって、治療有効量の［１］〜［７］のいずれか一項に記載の化合物を対象に投与することを含む方法。
［１１］
対象においてｍＧｌｕＲ５により媒介される障害又は疾患を治療する方法であって、治療有効量の［１］〜［７］のいずれか一項に記載の化合物を対象に投与することを含む方法。
［１２］
医薬として使用される、［１］〜［７］のいずれか一項に記載の化合物。
［１３］
対象においてｍＧｌｕＲ５により媒介される障害又は疾患を治療するための、［１］〜［７］のいずれか一項に記載の化合物の使用。
［１４］
対象においてｍＧｌｕＲ５の異常活性により特徴付けられる障害又は疾患を治療するための、［１］〜［７］のいずれか一項に記載の化合物の使用。
［１５］
式ＩＩＩ
【化２３１】
2015526461.tif 000255
の化合物又はその塩［式中、Ａ、Ｒ２、ｍ、Ｒ３、ｎ及びＲ４は、［１］に定義されたとおりであり、ＸＡは、ハロゲンである］；或いは
式Ｖ
【化２３２】
2015526461.tif 000256
の化合物又はその塩［式中、Ａ、Ｒ２、ｍ、Ｒ３、ｎ及びＲ４は、［１］に定義されたとおりであり、ＸＡは、ハロゲンである］；或いは
式ＶＩ
【化２３３】
2015526461.tif 000257
の化合物又はその塩［式中、Ａ、Ｒ２、ｍ、Ｒ３、ｎ及びＲ４は、［１］に定義されたとおりであり、ＸＡは、ハロゲンである］；或いは
式ＶＩＩＩ
【化２３４】
2015526461.tif 000258
の化合物又はその塩［式中、Ａ、Ｒ２、ｍ、Ｒ３、ｎ及びＲ４は、［１］に定義されたとおりであり、Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜６ハロゲンアルキル；Ｃ１〜６シアノアルキル；Ｃ１〜６カルボキシアルキル；Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル；Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜４アルキルカルボニル−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜４アルコキシカルボニル−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜４アルキルカルボニルオキシ−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜６アミノアルキル；Ｃ１〜４アルキルアミノ−Ｃ１〜６アルキル；ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ−Ｃ１〜６アルキル；アミノカルボニル−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜４アルキルアミノカルボニル−Ｃ１〜６アルキル；ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノカルボニル−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜４アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜４アルキルアミノスルホニル−Ｃ１〜６アルキル；ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノスルホニル−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ２〜６アルケニル；Ｃ２〜６ハロゲンアルケニル；Ｃ２〜６アルキニル；Ｃ２〜６ハロゲンアルキニル；又は芳香族、飽和若しくは不飽和の非芳香族であってもよく、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有してもよい、３員〜７員単環式の環系であり、環系は、炭素原子を介して結合しており、環系は、Ｒ６により１回又は複数回置換されていてもよく、各Ｒ６は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロゲンアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ若しくはＣ１〜４ハロゲンアルコキシであるか、又は同じ環原子における２つのＲ６は、一緒になってオキソである］；或いは
式ＩＸ
【化２３５】
2015526461.tif 000259
の化合物又はその塩［式中、Ａ、Ｒ２、ｍ、Ｒ３、ｎ及びＲ４は、［１］に定義されたとおりであり、Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜６ハロゲンアルキル；Ｃ１〜６シアノアルキル；Ｃ１〜６カルボキシアルキル；Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル；Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜４アルキルカルボニル−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜４アルコキシカルボニル−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜４アルキルカルボニルオキシ−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜６アミノアルキル；Ｃ１〜４アルキルアミノ−Ｃ１〜６アルキル；ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ−Ｃ１〜６アルキル；アミノカルボニル−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜４アルキルアミノカルボニル−Ｃ１〜６アルキル；ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノカルボニル−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜４アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜４アルキルアミノスルホニル−Ｃ１〜６アルキル；ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノスルホニル−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ２〜６アルケニル；Ｃ２〜６ハロゲンアルケニル；Ｃ２〜６アルキニル；Ｃ２〜６ハロゲンアルキニル；又は芳香族、飽和若しくは不飽和の非芳香族であってもよく、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有してもよい、３員〜７員単環式の環系であり、環系は、炭素原子を介して結合しており、環系は、Ｒ６により１回又は複数回置換されていてもよく、各Ｒ６は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜４Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロゲンアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ若しくはＣ１〜４ハロゲンアルコキシであるか、又は同じ環原子における２つのＲ６は、一緒になってオキソである］。
【国際調査報告】
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