(57)【要約】式（Ｉ）2015518870.tif 000143の化合物又はその薬学的に受容可能な塩が提供され、ここでＱ、Ｒ１及びＲ２はここで定義される通りである。式Ｉの化合物は、がんの治療に有用である。
2015518870.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
2015518870.tif 000107
［上式中、
Ｑ及びＸは、出現毎に独立して、Ｎ又はＣHであり；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６−ジヒドロキシアルキル、１，１−ジオキソチアン−４−イル又はテトラヒドロピラン−４−イルからなる群より選択され；
2015518870.tif 000108
Ｙは、ＣＲ４Ｒ５又はＮＲ４からなる群より選択され、ここでＲ５は、水素、Ｃ１−６アルキル、−ＯＨ又は−ＣＮであり；
Ｒ３は、（ｉ）水素、（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル、（ｉｉｉ）Ｃ１−６ハロアルキル、（ｉｖ）ハロゲン、（ｖ）Ｃ１−６アルコキシ、（ｖｉ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ３ａ（Ｒ３ａは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−３アルキル−Ｃ３−６シクロアルキル又はＮＨ２である）、或いは（ｖｉｉ）ＣＯＮＲ３ｂＲ３ｃ（Ｒ３ｂ及びＲ３ｃは、独立に、水素、Ｃ１−３アルキルであるか、又はＲ３ｂ及びＲ３ｃは、それらが結合する窒素と共に環状アミンを形成する）からなる群より選択され；
Ｒ４は、
（ｉ）水素、
（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉｉ）ヒドロキシルで置換されてもよいＣ１−６ハロアルキル、
（ｉｖ）Ｃ３−７シクロアルキル、
（ｖ）Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−３アルキル、
（ｖｉ）Ｃ５−１０ビシクロアルキル、
2015518870.tif 000109
（各Ｒ６は、独立に、
（ａ）Ｃ１−６アルキル、
（ｂ）ヒドロキシルで置換されてもよいＣ１−６ハロアルキル、
（ｃ）Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、
（ｄ）Ｃ１−６−ジヒドロキシアルキル、
（ｅ）Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルキル、
（ｆ）Ｃ３−７シクロアルキル、
（ｇ）Ｃ１−６アシル、
（ｈ）ハロ、
（ｉ）シアノ、
（ｊ）ＮＯ２、
（ｋ）カルボキシル、
（ｌ）Ｃ１−６アルコキシカルボニル
（ｍ）ＣＯＮＲ４ｂＲ４ｃ（Ｒ４ｂ及びＲ４ｃは、独立に、水素、Ｃ１−６アルキルであるか、又はＲ４ｂ及びＲ４ｃと、それらが結合する窒素原子とは環状アミンである）、
（ｎ）−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４ａ（Ｒ４ａは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−３アルキル−Ｃ３−６シクロアルキル、又はＮＨ２である）、
（ｏ）ＮＲ４ｂＲ４ｃ（Ｒ４ｂ及びＲ４ｃは、独立に、Ｃ１−６アルキル又は水素である）、
（ｐ）ＯＲ４ｄ（Ｒ４ｄは、（ｉ）水素、（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル、（ｉｉｉ）Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルキル、（ｉｖ）Ｃ１−６ヒドロキシアルキル（前記ヒドロキシアルキルは、さらに、ハロゲンで置換されてもよい）、（ｖ）Ｃ１−６ジヒドロキシアルキル、（ｖｉ）（アルキレン）２−６ＮＲ４ｅＲ４ｆ（Ｒ４ｅ及びＲ４ｆは、独立に、水素若しくはＣ１−６アルキルであるか、又はＲ４ｅ及びＲ４ｆは、それらが結合する窒素と共に、ＮＲ４ｇ、Ｏ又はＳ（Ｏ）０−２（Ｒ４ｇは、水素又はＣ１−３アルキルである）から選択される別のヘテロ原子を含有してもよい環状アミンを形成する）、（ｖｉｉ）オキセタニル、（ｖｉｉｉ）テトラヒドロピラニル、（ｉｘ）１，１−ジオキソチアニル、（ｘ）（１−オキソチエタン−３−イル）メチル及び（ｘｉ）（アルキレン）２−６ＯＲ４ｈ（Ｒ４ｈは、Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）Ｒ４ｉであり、Ｒ４ｉはＣ１−６アルキル又はＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２である）からなる群より選択される）、
（ｑ）ヘテロシクリル−Ｃ１−３アルキル（前記ヘテロサイクルは、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン又は４−メチル−ピペラジンである）、
（ｒ）１Ｈ−テトラゾール−５−イル、並びに
（ｓ）１，１−ジオキソチオラン−３−イル
からなる群より選択される）、
（ｖｉｉｉ）ヘテロアリール、
（ｉｘ）ヘテロアリール−Ｃ１−３アルキル、
（ｘ）ヘテロシクリル、
（ｘｉ）ヘテロシクリルＣ１−３アルキル、
（ｘｉｉ）−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４ａ（Ｒ４ａは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−３アルキル−Ｃ３−６シクロアルキル又はＮＨ２である）、
（ｘｉｉｉ）１，１−ジオキソチオラン−３−イル
からなる群より選択され；
ここで、
前記シクロアルキルの各々は、１から３つのヒドロキシル又はＣ１−３アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシで置換されてもよく；
前記ヘテロアリールの各々は、さらにＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロゲン、ＣＮ、ピラジニル又はＣ１−６アルキルスルホニルで置換されてもよく；
前記複素環の各々は、テトラヒドロピラン−４−イル、テトラヒドロフラン−２−イル、オキセタン−３−イル、１，１−ジオキソ−テトラヒドロチオフェニル、１，１−ジオキソチオラン−３−イル、１−Ｂｏｃ−ピペリジニル、ピペリジン−４−イル、１−メチル−ピペリジン−４−イル、１−Ｂｏｃ−ピペラジン−４−イル、１−メチル−ピペラジン−４−イル又はピペラジン−４−イルから選択される］
の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｑ及びＸには出現毎に独立して、Ｎ又はＣＨであり；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６−ジヒドロキシアルキル、１，１−ジオキソチアン−４−イル又はテトラヒドロピラン−４−イルからなる群より選択され；
2015518870.tif 000110
Ｙは、ＣＲ４Ｒ５又はＮＲ４からなる群より選択され、ここでＲ５は、水素、Ｃ１−６アルキル、−ＯＨ又は−ＣＮであり；
Ｒ３は、（ｉ）水素、（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル、（ｉｉｉ）Ｃ１−６ハロアルキル、（ｉｖ）ハロゲン、（ｖ）Ｃ１−６アルコキシ、（ｖｉ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ３ａ（Ｒ３ａは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−３アルキル−Ｃ３−６シクロアルキル又はＮＨ２）、或いは（ｖｉｉ）ＣＯＮＲ３ｂＲ３ｃ（Ｒ３ｂ及びＲ３ｃは独立に、水素、Ｃ１−３アルキルであるか、又はＲ３ｂ及びＲ３ｃは、それらが結合する窒素と共に環状アミンを形成する）からなる群より選択され；
Ｒ４は、
（ｉ）水素、
（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉｉ）ヒドロキシルで置換されてもよいＣ１−６ハロアルキル、
（ｉｖ）Ｃ３−７シクロアルキル、
（ｖ）Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−３アルキル、
（ｖｉ）Ｃ５−１０ビシクロアルキル、
2015518870.tif 000111
（各Ｒ６は、独立に、
（ａ）Ｃ１−６アルキル、
（ｂ）ヒドロキシルで置換されてもよいＣ１−６ハロアルキル、
（ｃ）Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、
（ｄ）Ｃ１−６−ジヒドロキシアルキル、
（ｅ）Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルキル、
（ｆ）Ｃ３−７シクロアルキル、
（ｇ）Ｃ１−６アシル、
（ｈ）ハロ、
（ｉ）シアノ、
（ｊ）ＮＯ２、
（ｋ）カルボキシル、
（ｌ）Ｃ１−６アルコキシカルボニル、
（ｍ）ＣＯＮＲ４ｂＲ４ｃ（Ｒ４ｂ及びＲ４ｃは、独立に、水素若しくはＣ１−６アルキルであるか、又はＲ４ｂ及びＲ４ｃと、それらが結合する窒素原子とは環状アミンである）、
（ｎ）−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４ａ（Ｒ４ａは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−３アルキル−Ｃ３−６シクロアルキル、又はＮＨ２である）、
（ｏ）ＮＲ４ｂＲ４ｃ（Ｒ４ｂ及びＲ４ｃは、独立に、Ｃ１−６アルキル又は水素である）、
（ｐ）ＯＲ４ｄ（Ｒ４ｄは、（ｉ）水素、（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル、（ｉｉｉ）Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルキル、（ｉｖ）Ｃ１−６ヒドロキシアルキル（前記ヒドロキシアルキルは、さらにハロゲンで置換されてもよい）、（ｖ）Ｃ１−６ジヒドロキシアルキル、（ｖｉ）（アルキレン）２−６ＮＲ４ｅＲ４ｆ（Ｒ４ｅ及びＲ４ｆは、独立に、水素若しくはＣ１−６アルキルであるか、又はＲ４ｅ及びＲ４ｆは、それらが結合する窒素と共に、ＮＲ４ｇ、Ｏ又はＳ（Ｏ）０−２から選択される（Ｒ４ｇは、水素、又はＣ１−３アルキルである）別のヘテロ原子を含有してもよい環状アミンを形成する）、（ｖｉｉ）オキセタニル、（ｖｉｉｉ）テトラヒドロピラニル、（ｉｘ）１，１−ジオキソチアニル、（ｘ）（１−オキソチエタン−３−イル）メチル、並びに（ｘｉ）（アルキレン）２−６ＯＲ４ｈ（Ｒ４ｈはＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）Ｒ４ｉであり、Ｒ４ｉはＣ１−６アルキル又はＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２である）からなる群より選択される）、
（ｑ）ヘテロシクリル−Ｃ１−３アルキル（前記ヘテロシクリルは、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン又は４−メチル−ピペラジンである）、
（ｒ）１Ｈ−テトラゾール−５−イル、並びに
（ｓ）１，１−ジオキソチオラン−３−イル
からなる群より選択される）、
（ｖｉｉｉ）ヘテロアリール、
（ｉｘ）ヘテロアリール−Ｃ１−３アルキル、
（ｘ）ヘテロシクリル、
（ｘｉ）ヘテロシクリルＣ１−３アルキル
からなる群より選択され；
ここで、
前記シクロアルキルの各々は、１〜３つのヒドロキシル又はＣ１−３アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシで置換され；
前記ヘテロアリールの各々は、さらにＣ１−６アルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロゲン、又はＣ１−６アルキルスルホニルで置換されてもよく；
前記複素環の各々は、テトラヒドロピラン−４−イル、テトラヒドロフラン−２−イル、オキセタン−３−イル、１，１−ジオキソ−テトラヒドロチオフェニル、１−Ｂｏｃ−ピペリジニル、ピペリジン−４−イル、１−メチル−ピペリジン−４−イル、１−Ｂｏｃ−ピペラジン−４−イル；１−メチル−ピペラジン−４−イル又はピペラジン−４−イルから選択される、
請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ１は、水素又はＣ１−６アルキルであり；
2015518870.tif 000112
ＹはＮＲ４又はＣＲ５Ｒ４である、
請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
ＹがＮＲ４であり、ＱがＮである、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
ＹがＮＲ４であり、ＱがＣＨである、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
ＹがＣＲ５Ｒ４であり、ＱがＮである、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
ＹがＣＲ５Ｒ４であり、ＱがＣＨである、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ４が置換されてもよいフェニルである、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ５は、存在する場合は水素であり、Ｒ４は、
2015518870.tif 000113
であり、一のＲ６は、独立に、（ｃ）Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、（ｄ）Ｃ１−６−ジヒドロキシアルキル、（ｑ）ヘテロシクリルＣ１−３アルキル及び（ｐ）ＯＲ４ｄ（Ｒ４ｄは、（ｉｉｉ）Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルキル、（ｉｖ）Ｃ１−６ヒドロキシアルキル（前記ヒドロキシアルキルはさらに、ハロゲンで置換されてもよい）、（ｖ）Ｃ１−６ジヒドロキシアルキル、（ｖｉ）（アルキレン）２−６ＮＲ４ｅＲ４ｆ（Ｒ４ｅ及びＲ４ｆは、独立に、水素若しくはＣ１−６アルキルであるか、又はＲ４ｅ及びＲ４ｆは、それらが結合する窒素と共に、ＮＲ４ｇ、Ｏ又はＳ（Ｏ）０−２（Ｒ４ｇは、水素又はＣ１−３アルキルである）から選択される別のヘテロ原子を含有してもよい環状アミンを形成する）、（ｖｉｉ）オキセタニル、（ｖｉｉｉ）テトラヒドロピラニル、（ｉｘ）１，１−ジオキソチアニル、（ｘ）（１−オキソチエタン−３−イル）メチル、並びに（ｘｉ）（アルキレン）２−６ＯＲ４ｈ（Ｒ４ｈは、Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）Ｒ４ｉ又はＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２であり、Ｒ４ｉはＣ１−６アルキルであり、前記フェニルはさらに、１又は２つのハロゲンで置換されてもよい）からなる群より選択される、
請求項１から３、及び６から８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｑ及びＸがＮであり、Ｒ４が
2015518870.tif 000114
請求項１から３、及び６から９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ４が、
2015518870.tif 000115
請求項１から３、及び６から９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ４は、置換されてもよいピリジニルであり、Ｒ５は、存在する場合は水素又はＣ１−６アルキルである、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ４は、置換されてもよいヘテロアリールであり、Ｒ５は、存在する場合は水素又はＣ１−６アルキルである、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
前記置換されてもよいヘテロアリールは、（ａ）ピリジニル、（ｂ）ピリミジニル、（ｃ）チアゾリル、（ｄ）イソチアゾリル、（ｅ）オキサゾリル、（ｆ）イソオキサゾール、（ｇ）イミダゾリル、（ｈ）ピラゾリル、（ｉ）１，２，４−トリアゾリル、（ｊ）３−（ピラジニル）−１，２，４−オキサジアゾリル及び（ｋ）１，２，４−オキサジアゾリルからなる群より選択される、請求項１から７、及び１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１は、水素又はＣ１−６アルキルであり；
2015518870.tif 000116
請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項１６】
各ＸはＣＨである、請求項１、２、及び１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
１つのＸはＮであり、別のＸはＣＨである、請求項１、２、及び１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
各Ｒ３は、独立に、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロ、シアノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、及びＯＲ４ｄからなる群より選択され、ここでＲ４ｄは、（ｉ）Ｃ１−６アルキル、（ｉｉ）Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルキル、（ｉｉｉ）Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、及び（ｉｖ）Ｃ１−６ジヒドロキシアルキルからなる群より選択される、請求項１、２、及び１５から１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
表１の化合物Ｉ−１からＩ−１４４から選択される、請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物。
2015518870.tif 000117
2015518870.tif 000118
2015518870.tif 000119
2015518870.tif 000120
2015518870.tif 000121
2015518870.tif 000122
2015518870.tif 000123
2015518870.tif 000124
2015518870.tif 000125
2015518870.tif 000126
2015518870.tif 000127
2015518870.tif 000128
2015518870.tif 000129
2015518870.tif 000130
2015518870.tif 000131
2015518870.tif 000132
2015518870.tif 000133
2015518870.tif 000134
2015518870.tif 000135
2015518870.tif 000136
2015518870.tif 000137
2015518870.tif 000138
2015518870.tif 000139
2015518870.tif 000140
2015518870.tif 000141
2015518870.tif 000142
【請求項２０】
タンキラーゼ１及びタンキラーゼ２の一方又は両方を、請求項１から１９のいずれか一項に記載の化合物に接触させることにより、タンキラーゼ１及び／又はタンキラーゼ２を阻害する方法。
【請求項２１】
請求項１から１９のいずれか一項に記載の化合物の治療的に活性な量を、それを必要とする患者に投与することによるがんを治療するための方法。
【請求項２２】
がんが結腸直腸がんである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
がんの治療のための医薬を調製するための、請求項１から１９のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項２４】
請求項１から１９のいずれか一項に記載の化合物と、少なくとも一つの製薬的に許容可能な担体、希釈剤、又は賦形剤とを含有する組成物。
【請求項２５】
治療的に活性な物質としての使用のための、請求項１から１９のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項２６】
がんの治療的及び／又は予防的処置のために治療的に活性な物質としての使用のための、請求項１から１９のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項２７】
がんの治療的及び／又は予防的処置のために治療的に活性な物質のための、請求項１から１９のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項２８】
上記に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
先行出願の相互参照
本出願は、２０１２年７月６日出願の米国特許出願番号第６１／６５６６４４号の優先権の利益を主張するもので、ここで言及したことによりこの出願全体は本明細書に包含される。
【０００２】
発明の分野
本発明は、タンキラーゼの阻害剤として作用し、がんの改善又は治療に有用なピラゾロピリミドン及びピラゾロピリドンに関連する。
【背景技術】
【０００３】
がんは、細胞増殖の適切な制御の喪失を特徴とする疾患である。米国がん協会は、２０１０年のアメリカ合衆国内におけるがんの新規症例は１５０万を超え、またその年のがんによるものと推定される死亡数は約５７００００と推定している。世界保健機関によれば、２０１０年にがんは世界で最も多い死因であり、２０３０年までにがんによる死亡数は年間１２００万に増加すると推定される。
【０００４】
がんの病巣形成を引き起こすために、細胞が発達させなければならない六つの機能があることが示されている。これらの形質は、増殖信号、抗増殖シグナルに対する不感受性、組織浸潤及び転移、無限複製潜在能力、血管形成の持続、及びアポトーシスの回避において自己充足的である。増殖シグナル伝達は、細胞が静穏状態から能動的な増殖状態へ移行するために必要とされる。これらシグナルは、典型的には、膜貫通レセプターから、無数の細胞内キナーゼを伴うシグナル伝達カスケードを通って伝達され、最終的に細胞内部の核レベルにおいて遺伝子発現に変化をもたらす。近年、信号伝達阻害剤、特にキナーゼ阻害剤、及びがんの処置のためのそれらの使用の分野の関心が高まっている。このクラスの化合物の複数の例が臨床の場で成功裏に評価され、現在特定の形態のがんを処置するために市販され、入手可能である。例えば、イマチニブトシレート（フィラデルフィア染色体陽性の慢性骨髄性白血病の処置に用いられるＧｌｅｅｖｅｃ（登録商標）としてＮｏｖａｒｉｔｉｓ社により市販されている）、ラパチニブジトシラート（他の化学療法剤と組み合わせてＨＥＲ２陽性の乳がんの処置に用いられるＴｙｋｅｒｂ（登録商標）としてＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ社により市販されている）、スニチニブマレート（Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標）としてＰｆｉｚｅｒにより市販され、腎臓がんの処置について許可されている）、及びソラフェニブ（腎臓がんの処置に用いられるＮｅｘａｖａｒとしてＢａｙｅｒ社により市販されている）。
【０００５】
シグナル伝達経路の重要な成分としてリン酸基のキナーゼ触媒伝達を主に利用する、増殖因子に関連するシグナル伝達経路に加えて、細胞内部には他に多数のシグナル伝達経路も存在し、細胞増殖及び複製の正確なレベルを維持するためにそれらの適切な制御が決定的に重要である。がん幹細胞阻害の新しい領域において、Ｗｎｔ、Ｎｏｔｃｈ、及びヘッジホッグ経路が、腫瘍の再発及び転移を回避するための潜在的方法として大きな関心を集めている。Ｗｎｔ経路は、厳しい制御の下で経路内の個々の成分の活性により成人の胚発生及び組織維持に役立つ。がん及び他の疾患において、細胞のシグナル伝達経路はもはや適切なレベルの制御を呈しない。Ｗｎｔ経路の場合、シグナル伝達は、２つのタンパク質、アキシンとβカテニンの相対的安定性により制御される。βカテニンの過多は、Ｗｎｔシグナル伝達の増大と、関連する核内転写因子の活性化につながり、過剰なアキシンは、細胞内βカテニンの分解と、シグナル伝達の低減を引き起こす。標準的なＷｎｔシグナル伝達経路の異常調節は、大腸がん、肝細胞癌、子宮内膜卵巣がん、石灰化上皮腫皮膚がん、前立腺がん、メラノーマ、及びウィルムス腫瘍といったヒトの癌の範囲に関与している。
【０００６】
標準的なＷｎｔシグナル伝達経路において、シグナル伝達は、Ｗｎｔリガンドと、Ｆｒｉｚｚｌｅｄファミリーメンバー及び低密度リポタンパク質レセプター関連タンパク質を含むレセプター複合体との相互作用により開始される。これは、ディシブルド−ｆｒｉｚｚｌｅｄ複合体の形成と、アキシンの分解複合体から細胞膜への再配置とを引き起こす。アキシンは、分解複合体の濃度限界成分であり、腺腫様ポリープ症大腸菌タンパク質、カゼインキナーゼ１α、及びグリコーゲン合成酵素キナーゼ３βにより形成されるのはこの複合体であり、βカテニンの細胞内レベルの制御を担っている。機能的分解複合体の存在下において、βカテニンは、アミノ末端の、セリン及びトレオニンの保存された組の上で、カゼインキナーゼ１α及びグリコーゲン合成酵素キナーゼ３βにより連続してリン酸化される。リン酸化は、βトランスデューシンリピート含有タンパク質に対するβカテニンの結合を促進し、次いでこれは、βカテニンのユビキチン化と、それに続くプロテアソーム分解を媒介する。分解複合体の十分な濃度上昇がない場合、非リン酸化βカテニンは細胞核に移動して、Ｔ細胞因子タンパク質と相互作用し、コアクチベータータンパク質の漸増によりそれらを有力な転写活性因子に転換することができる。
【０００７】
最近、細胞内アキシンのレベルがポリ（ＡＤＰリボース）ポリメラーゼ酵素ファミリーメンバーであるタンキラーゼ−１及びタンキラーゼ−２（ＰＡＲＰ５ａ及びＰＡＲＰ５ｂとしても知られる）の影響を受けることが報告された（Ｎａｔｕｒｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ２００９，５，１００  ａｎｄ  Ｎａｔｕｒｅ  ２００９，４６１、６１４）。タンキラーゼ酵素は、アキシンをポリＡＤＰリボシル化（ＰＡＲシル化）することができ、これによりこのタンパク質は、その後のユビキチン化及びプロテアソーム分解のためにマークされる。したがって、タンキラーゼ触媒活性の阻害剤の存在下では、アキシンタンパク質濃度が上昇する結果、分解複合体の濃度が高まり、非リン酸化細胞内βカテニンの濃度が低下し、Ｗｎｔシグナル伝達が低減する。また、タンキラーゼ−１及び−２の阻害剤は、タンキラーゼタンパク質の他の生物学的機能、例えば、有糸分裂中の紡錘体集合、インスリン応答性、及び染色体末端保護（テロメア）に影響を及ぼすと考えられる（Ｂｉｏｃｈｉｍｉｅ  ２００９，５，１００）。
【０００８】
Ｗｎｔシグナル伝達経路に向けられて、Ｗｎｔシグナル伝達経路の異常制御を正すことのできる治療法は、骨密度異常、冠疾患、遅発型アルツハイマー病、家族性滲出性硝子体網膜症、網膜血管新生、無四肢症、ミュラー管退縮及び男性化、ＳＥＲＫＡＬ症候群、２型糖尿病、フールマン症候群、骨異形成症、巣状皮膚低形成、及び神経管欠損といった状態に影響を及ぼした。上記はＷｎｔシグナル伝達のがんへの関連に焦点を当てたが、Ｗｎｔシグナル伝達経路は基本的に重要であり、広範なヒトの疾患に影響している可能性があり、説明のために提供された上記の例に必ずしも限定されるものではない。
【発明の概要】
【０００９】
がん及び増殖過剰状態に使用可能な新規の今までにない治療薬に対する継続的な需要が存在する。タンキラーゼ酵素はＷｎｔ活性を調節するもので、ＰＡＲＰファミリーのメンバーである。それらの活性を阻害又は調節する新規医薬品の設計及び開発が不可欠である。本発明の一態様では、式Ｉによる化合物が提供される。
【００１０】
本発明の一態様は、式Ｉ
2015518870.tif 000003
［上式中、
Ｑ及びＸは、出現ごとに独立して、Ｎ又はＣＨであり；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６−ジヒドロキシアルキル、１，１−ジオキソチアン−４−イル又はテトラヒドロピラン−４−イルからなる群より選択され；
2015518870.tif 000004
Ｙは、ＣＲ４Ｒ５又はＮＲ４からなる群より選択され、ここでＲ５は、水素、Ｃ１−６アルキル、−ＯＨ又は−ＣＮであり；
Ｒ３は、（ｉ）水素、（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル，（ｉｉｉ）Ｃ１−６ハロアルキル、（ｉｖ）ハロゲン、（ｖ）Ｃ１−６アルコキシ、（ｖｉ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ３ａ（Ｒ３ａは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−３アルキル−Ｃ３−６シクロアルキル又はＮＨ２である）、或いは（ｖｉｉ）ＣＯＮＲ３ｂＲ３ｃ（Ｒ３ｂ及びＲ３ｃは独立に、水素、Ｃ１−３アルキルであるか、又はＲ３ｂ及びＲ３ｃは、それらが結合する窒素と共に環状アミンを形成する）からなる群より  選択され；
Ｒ４は、（ｉ）水素、（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル，（ｉｉｉ）ヒドロキシルで置換されてもよいＣ１−６ハロアルキル、（ｉｖ）Ｃ３−７シクロアルキル、（ｖ）Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−３アルキル、（ｖｉ）Ｃ５−１０  ビシクロアルキル、
2015518870.tif 000005
（ｖｉｉｉ）ヘテロアリール、（ｉｘ）ヘテロアリール−Ｃ１−３アルキル、（ｘ）ヘテロシクリル、（ｘｉ）ヘテロシクリルＣ１−３アルキルからなる群より選択され；
各Ｒ６は独立に、（ａ）Ｃ１−６アルキル、（ｂ）ヒドロキシルで置換されてもよいＣ１−６ハロアルキル、（ｃ）Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、（ｄ）Ｃ１−６−ジヒドロキシアルキル、（ｅ）Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルキル、（ｆ）Ｃ３−７シクロアルキル、（ｇ）Ｃ１−６アシル、（ｈ）ハロ、（ｉ）シアノ、（ｊ）ＮＯ２、（ｋ）カルボキシル、（ｌ）Ｃ１−６アルコキシカルボニル（ｍ）ＣＯ  ＮＲ４ｂＲ４ｃ（Ｒ４ｂ及びＲ４ｃは独立に、水素、Ｃ１−６アルキルであるか、又はＲ４ｂ及びＲ４ｃと、それらが結合する窒素原子とは環状アミンである）、（ｎ）−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４ａ（Ｒ４ａはＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−３アルキル−Ｃ３−６シクロアルキル又はＮＨ２である）、（ｏ）ＮＲ４ｂＲ４ｃ，（ｐ）ＯＲ４ｄ（Ｒ４ｄは、（ｉ）水素、（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル，（ｉｉｉ）Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルキル、（ｉｖ）Ｃ１−６ヒドロキシアルキル（前記ヒドロキシアルキルは、さらに、ハロゲンで置換されてもよい）、（ｖ）Ｃ１−６ジヒドロキシアルキル、（ｖｉ）（アルキレン）２−６ＮＲ４ｅＲ４ｆ（Ｒ４ｅ及びＲ４ｆは独立に、水素若しくはＣ１−６アルキルであるか、又はＲ４ｅ及びＲ４ｆは、それらが結合する窒素と共に、ＮＲ４ｇ、Ｏ、又はＳ（Ｏ）０−２（Ｒ４ｇは、水素、又はＣ１−３アルキルである）から選択される別のヘテロ原子を含有してもよい環状アミンを形成する）、（ｖｉｉ）オキセタニル、（ｖｉｉｉ）テトラヒドロピラニル、（ｉｘ）１，１−ジオキソチアニル、（ｘ）（１−オキソチエタン−３−イル）メチル、及び（ｘｉ）（アルキレン）２−６ＯＲ４ｈ（Ｒ４ｈはＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）Ｒ４ｉであり、Ｒ４ｉはＣ１−６アルキル又はＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２である）、（ｑ）ヘテロシクリル−Ｃ１−３アルキル（前記ヘテロシクリルは、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、又は４−メチル−ピペラジンである）、（ｒ）１Ｈ−テトラゾール−５−イル、及び（ｓ）１，１−ジオキソチオラン−３−イルからなる群より選択され；
ここで、
前記シクロアルキルの各々は、１〜３のヒドロキシル、又はＣ１−３アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシで置換されてもよく；
前記ヘテロアリールの各々は、さらにＣ１−６アルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロゲン、又はＣ１−６アルキルスルホニルで置換されてもよく；
前記複素環の各々は、テトラヒドロピラン−４−イル、テトラヒドロフラン−２−イル、オキセタン−３−イル、１，１−ジオキソ−テトラヒドロチオフェニル，１−Ｂｏｃ−ピペリジニル、ピペリジン−４−イル、１−メチル−ピペリジン−４−イル、１−Ｂｏｃ−ピペラジン−４−イル；１−メチル−ピペラジン−４−イル、又はピペラジン−４−イルから選択される］
の化合物、又はその薬学的に許容される塩である。
【００１１】
本発明は、さらに、一又は複数の本発明の化合物、又は薬学的に受容可能な塩、及び薬学的に受容可能な担体又は賦形剤を含む医薬組成物に関連する。
【００１２】
本発明は、さらに、哺乳動物、好ましくはヒトのがんの処置、改善、又は予防の方法であって、前記哺乳動物に対し、本発明による化合物の治療的有効量、又はその薬学的に受容可能な塩を投与することを含む方法に関連する。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本明細書で使用される「一の」又は単数形のものは、そのものの一又は複数を意味し、例えば「一の化合物」は一又は複数の化合物、或いは少なくとも一の化合物を意味する。したがって、「一の」、「一又は複数の」、並びに「少なくとも一の」という語句は、本明細書においては交換可能に使用することができる。
【００１４】
「上記に定義されたとおり」という表現は、発明の概要に提供された各群の最も広い定義、又は最も広い請求項を指している。後述する他のすべての実施態様において、各実施態様に存在しうる置換基、及び明確に定義されていない置換基は、発明の概要に提供された最も広い定義を保持する。
【００１５】
本明細書において使用されるとき、請求項の移行句又は本体における用語「含む」及び「含んでいる」は、非限定的意味を有するものとして解釈される。すなわち、この用語は、「少なくとも〜を有する」、又は「少なくとも〜を含む」という表現と同義であると解釈される。方法の記載に使用されるとき、「含む」なる用語は、少なくとも記載された工程を含み、追加の工程を含みうることを意味する。化合物又は組成物の記載に使用されるとき、「含む」なる用語は、化合物又は組成物が少なくとも記載された特徴又は成分を含み、追加の特徴又は成分を含みうることを意味する。
【００１６】
本明細書において使用される「独立に」なる用語は、同じ化合物内に同じ又は異なる定義を有する変数が存在しているか又は不在であるかに関係なく、いずれか一のインスタンスに変数が適用されることを示唆する。このように、Ｒ”が二回現れて、「独立に、炭素又は窒素である」と定義される化合物では、両方のＲ”が炭素であるか、両方のＲ”が窒素であるか、或いは一方のＲ”が炭素であり且つ他方のＲ”が窒素である。
【００１７】
いずれかの変数（例えば、Ｒ１、Ｒ４ａ、Ａｒ、Ｘ１、又はＨｅｔ）が、本発明において使用される又は特許請求される化合物を示す及び記載するいずれかの部分又は式に複数回発生するとき、発生毎のその定義は他のすべての発生時のその定義から独立である。また、置換基及び／又は変数の組合せは、このような化合物が結果として安定的化合物である場合にのみ許される。
【００１８】
結合の最後における記号「＊」、又は結合部に引かれる
2015518870.tif 000006
はそれぞれ、それが含まれる分子の残りの部分に対する官能基又は他の化学的部分の結合点を指す。すなわち、例えば：
2015518870.tif 000007
【００１９】
環系に繋がる結合（明確に一の頂点に接続されるのとは反対に）は、結合が適切な環原子のいずれかに結合できることを示す。
【００２０】
本明細書において使用される「任意選択的な」又は「任意選択的に」、若しくは「〜しても／されてもよい」なる用語（ｏｐｔｉｏｎａｌ／ｏｐｔｉｏｎａｌｌｙ）は、それに続くイベント又は状況が、必ずしもというわけではないが、発生しうること、並びに、記載にそのイベント又は状況が発生するインスタンスと、発生しないインスタンスとが含まれることを意味する。例えば、「置換されてもよい（ｏｐｔｉｏｎａｌｌｙ  ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ）」とは、任意選択的に置換される部分が水素又は置換基を包含しうることを意味する。
【００２１】
本明細書において使用される用語「約」は、「概ね」、「〜の範囲の」、「およそ」、又は「大体」を意味する。用語「約」は、数値範囲と共に使用されるとき、明記される数値を上回る及び下回るように境界を延長することにより、その範囲を修正する。概して、本明細書では、用語「約」は、明記された値を２０％の差異だけ上回る及び下回るように数値を修正する。
【００２２】
本明細書で使用されるとき、変数の数値範囲が記載されているということは、その範囲内の値のいずれかに等しい変数を用いて本発明を実施可能であることを意図している。したがって、本質的に離散的な変数の場合、この変数は、範囲の端点を含む数値範囲のいずれかの整数値に等しい。同様に、本質的に連続的な変数の場合、この変数は、範囲の端点を含む数値範囲のいずれかの実際値に等しい。一例として、０〜２の値を有すると記載される変数は、本質的に離散的な変数の場合は０、１、又は２であり、本質的に連続的な変数の場合は、０．０、０．１、０．０１、０．００１、又は他のいずれかの実際値である。
【００２３】
本発明は、式（Ｉ）
2015518870.tif 000008
［上式中、
Ｑ及びＸは、出現ごとに独立して、Ｎ又はＣＨであり；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６−ジヒドロキシアルキル、１，１−ジオキソチアン−４−イル又はテトラヒドロピラン−４−イルからなる群より選択され；
2015518870.tif 000009
Ｙは、ＣＲ４Ｒ５又はＮＲ４からなる群より選択され、ここでＲ５は、水素、Ｃ１−６アルキル、−ＯＨ又は−ＣＮであり；
Ｒ３は、（ｉ）水素、（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル，（ｉｉｉ）Ｃ１−６ハロアルキル、（ｉｖ）ハロゲン、（ｖ）Ｃ１−６アルコキシ、（ｖｉ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ３ａ（Ｒ３ａは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−３アルキル−Ｃ３−６シクロアルキル又はＮＨ２である）、或いは（ｖｉｉ）ＣＯＮＲ３ｂＲ３ｃ（Ｒ３ｂ及びＲ３ｃは独立に、水素、Ｃ１−３アルキルであるか、又はＲ３ｂ及びＲ３ｃは、それらが結合する窒素と共に環状アミンを形成する）からなる群より  選択され；
Ｒ４は、
（ｉ）水素、
（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉｉ）ヒドロキシルで置換されてもよいＣ１−６ハロアルキル、
（ｉｖ）Ｃ３−７シクロアルキル、
（ｖ）Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−３アルキル、
（ｖｉ）Ｃ５−１０ビシクロアルキル、
2015518870.tif 000010
（各Ｒ６は、独立に、
（ａ）Ｃ１−６アルキル、
（ｂ）ヒドロキシルで置換されてもよいＣ１−６ハロアルキル、
（ｃ）Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、
（ｄ）Ｃ１−６−ジヒドロキシアルキル、
（ｅ）Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルキル、
（ｆ）Ｃ３−７シクロアルキル、
（ｇ）Ｃ１−６アシル、
（ｈ）ハロ、
（ｉ）シアノ、
（ｊ）ＮＯ２、
（ｋ）カルボキシル、
（ｌ）Ｃ１−６アルコキシカルボニル、
（ｍ）ＣＯ  ＮＲ４ｂＲ４ｃ（Ｒ４ｂ及びＲ４ｃは、独立に、水素、Ｃ１−６アルキルであるか、又はＲ４ｂ及びＲ４ｃと、それらが結合する窒素原子とは環状アミンである）、
（ｎ）−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４ａ（Ｒ４ａは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−３アルキル−Ｃ３−６シクロアルキル、又はＮＨ２である）、
（ｏ）ＮＲ４ｂＲ４ｃ（Ｒ４ｂ及びＲ４ｃは、独立に、Ｃ１−６アルキル又は水素である）、
（ｐ）ＯＲ４ｄ（Ｒ４ｄは、（ｉ）水素、（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル，（ｉｉｉ）Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルキル、（ｉｖ）Ｃ１−６ヒドロキシアルキル（前記ヒドロキシアルキルは、さらに、ハロゲンで置換されてもよい）、（ｖ）Ｃ１−６ジヒドロキシアルキル、（ｖｉ）（アルキレン）２−６ＮＲ４ｅＲ４ｆ（Ｒ４ｅ及びＲ４ｆは、独立に、水素若しくはＣ１−６アルキルであるか、又はＲ４ｅ及びＲ４ｆは、それらが結合する窒素と共に、ＮＲ４ｇ、（Ｒ４ｇは、水素又はＣ１−３アルキルである）、Ｏ又はＳ（Ｏ）０−２から選択される別のヘテロ原子を含有してもよい環状アミンを形成する）、（ｖｉｉ）オキセタニル、（ｖｉｉｉ）テトラヒドロピラニル、（ｉｘ）１，１−ジオキソチアニル（ｄｉｏｘｏｔｈｉａｎｙｌ）、（ｘ）（１−オキソチエタン−３−イル）メチル及び（ｘｉ）（アルキレン）２−６ＯＲ４ｈ（Ｒ４ｈはＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）Ｒ４ｉであり、Ｒ４ｉはＣ１−６アルキル又はＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２である）からなる群より選択される）、
（ｑ）ヘテロシクリル−Ｃ１−３アルキル（前記ヘテロシクリルは、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン又は４−メチル−ピペラジンである）、
（ｒ）１Ｈ−テトラゾール−５−イル、並びに
（ｓ）１，１−ジオキソチオラン−３−イル、
からなる群より選択される）、
（ｖｉｉｉ）ヘテロアリール、
（ｉｘ）ヘテロアリール−Ｃ１−３アルキル、
（ｘ）ヘテロシクリル、
（ｘｉ）ヘテロシクリルＣ１−３アルキル、
（ｘｉｉ）−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４ａ（Ｒ４ａは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−３アルキル−Ｃ３−６シクロアルキル又はＮＨ２である）、
（ｘｉｉｉ）１，１−ジオキソチオラン−３−イル
からなる群より選択され；
ここで、
前記シクロアルキルの各々は、１〜３のヒドロキシル、又はＣ１−３アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシで置換されてもよく；
前記ヘテロアリールの各々は、さらにＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロゲン、ＣＮ、ピラジニル又はＣ１−６アルキルスルホニルで置換されてもよく；
前記複素環の各々は、テトラヒドロピラン−４−イル、テトラヒドロフラン−２−イル，オキセタン−３−イル、１，１−ジオキソ−テトラヒドロチオフェニル、１，１−ジオキソチオラン−３−イル、１−Ｂｏｃ−ピペリジニル、ピペリジン−４−イル、１−メチル−ピペリジン−４−イル、１−Ｂｏｃ−ピペラジン−４−イル；１−メチル−ピペラジン−４−イル又はピペラジン−４−イルから選択される］
の化合物、又はその薬学的に許容される塩に関連する。
【００２４】
本発明の一実施態様では、式Ｉによる化合物が提供され、式中、
Ｑ及びＸは、出現ごとに独立して、Ｎ又はＣＨであり；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル  Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６−ジヒドロキシアルキル、又は１，１−ジオキソチアン−４−イルからなる群より選択され；
2015518870.tif 000011
Ｙは、ＣＲ４Ｒ５又はＮＲ４からなる群より選択され、ここでＲ５は、水素、Ｃ１−６アルキル、−ＯＨ又は−ＣＮであり；
Ｒ３は、ハロアルキル、Ｓ（Ｏ）２Ｒ３ａ（Ｒ３ａは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、又はＣ１−３アルキル−Ｃ３−６シクロアルキル）からなる群より選択され；
Ｒ４は、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−３アルキル、Ｃ５−１０  ビシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−３アルキル、ヘテロシクリルＣ１−３アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４ａ（Ｒ４ａは、Ｃ１−６アルキル、及び
2015518870.tif 000012
である）からなる群より選択され、
各Ｒ６は、独立に、
（ａ）ヒドロキシルで置換されてもよいＣ１−６ハロアルキル、
（ｂ）Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、
（ｃ）Ｃ１−６−ジヒドロキシアルキル、
（ｄ）Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルキル、
（ｅ）ハロ、
（ｆ）シアノ、
（ｇ）ＮＯ２、
（ｈ）カルボキシル、
（ｉ）Ｃ１−６アルコキシカルボニル、
（ｊ）ＣＯ  ＮＲ４ｂＲ４ｃ（Ｒ４ｂ及びＲ４ｃは、独立に、水素、Ｃ１−６アルキルであるか、又はＲ４ｂ及びＲ４ｃと、それらが結合する窒素原子とは環状アミンである）、
（ｋ）−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４ａ（Ｒ４ａは、Ｃ１−６アルキル、又はＮＨ２である）、
（ｌ）ＮＲ４ｂＲ４ｃ（Ｒ４ｂ及びＲ４ｃは独立に、Ｃ１−６アルキル又は水素である）、
（ｍ）ＯＲ４ｄ（Ｒ４ｄは、水素、Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル（前記ヒドロキシアルキルはさらに、ハロゲンで置換されてもよい）、（アルキレン）２−６ＮＲ４ｅＲ４ｆ（Ｒ４ｅ及びＲ４ｆは独立に、水素若しくはＣ１−６アルキルであるか、又はＲ４ｅ及びＲ４ｆはそれらが結合する窒素と共に環状アミンを形成する）、オキセタニル、１，１−ジオキソチアニル、（１−オキソチエタン−３−イル）メチル、並びに（アルキレン）２−６ＯＲ４ｈ（Ｒ４ｈは、Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２Ｒ４ｉであり、Ｒ４ｉはＣ１−６アルキル又はＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２である）からなる群より選択される）、
（ｎ）ヘテロシクリル−Ｃ１−３アルキル（前記複素環は、モルホリン、又は４−メチル−ピペラジンである）、並びに
（ｏ）１Ｈ−テトラゾール−５−イル
からなる群より選択され；
ここで、
前記シクロアルキルの各々は、１〜３のヒドロキシル、又はＣ１−３アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシで置換されてもよく；
前記ヘテロアリールの各々は、さらにＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロゲン、ＣＮ、ピラジニル又はＣ１−６アルキルスルホニルで置換されてもよく；
前記複素環の各々は、テトラヒドロピラン−４−イル、テトラヒドロフラン−２−イル、オキセタン−３−イル、１，１−ジオキソ−テトラヒドロチオフェニル、１，１−ジオキソチオラン−３−イル、１−Ｂｏｃ−ピペリジニル、ピペリジン−４−イル、１−メチル−ピペリジン−４−イル、１−Ｂｏｃ−ピペラジン−４−イル；１−メチル−ピペラジン−４−イル、又はピペラジン−４−イルから選択される。
【００２５】
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物が提供され、式中、ＱはＮであり、Ｒ１は１，１−ジオキソチアン−４−イルであり、Ｒ２は
2015518870.tif 000013
であり、ＹはＮＲ４であり、Ｒ４は
2015518870.tif 000014
であり、Ｒ６は独立に、ハロゲン及び−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３から選択される。
【００２６】
本発明の一実施態様では、式Ｉａ
2015518870.tif 000015
［上式中、
ＡはＮであり、
ＱはＮ又はＣＨであり、
Ｒ１は、水素、及びアルキルからなる群より選択され、
2015518870.tif 000016
Ｒ４は、
2015518870.tif 000017
からなる群より選択され、
ＸはＣＨ又はＮであり、
Ｙは、窒素、炭素、ＣＯＨ、及びＣＣＮからなる群より選択され、
Ｒ５はハロゲンであり、
Ｒ６は、ハロゲン又は水素であり、
Ｒ３及びＲ７は、水素、アルキル、置換されたアルキル、ハロアルキル、ハロゲン、Ｏ−アルキル、Ｏ置換アルキル、ＣＮ、トリフルオロメチル、ニトロ、カルボキシアルキル、アルキルスルホニル、ヒドロキシル、−ＮＨ２、ヒドロキシアルキル、カルボン酸、スルホンアミド、テトラゾール、及びアルキルケトンからなる群より選択され、
ｎは０〜３である］
による化合物、或いはその薬学的に受容可能な塩が提供される。
【００２７】
さらには、式Ｉａの化合物が提供され、式中、
ＱはＮ又はＣＨであり、
ＡはＮであり、
Ｒ１は、水素又はアルキルから選択され、
2015518870.tif 000018
【００２８】
さらには、式Ｉの化合物が提供され、ここで
2015518870.tif 000019
ＹはＮであり、
2015518870.tif 000020
式中、
ＸはＣＨであり、
Ｒ５は、クロロ又はフルオロであり、
Ｒ６は、クロロ、フルオロ、又は水素であり、
Ｒ７は、水素、置換アルキル、Ｏアルキル、又はＯ置換アルキルである。
【００２９】
さらには、式Ｉａの化合物が提供され、ここで
2015518870.tif 000021
式中、
ＹはＮであり、
2015518870.tif 000022
ここで
Ｒ５は、クロロ又はフルオロであり、
Ｒ６は、クロロ、フルオロ、又は水素であり、
Ｒ７は、水素、置換アルキル、Ｏアルキル、又はＯ置換アルキルである）である。
【００３０】
さらには、式Ｉａの化合物が提供され、ここで
2015518870.tif 000023
式中、ＹはＣＨであり、
2015518870.tif 000024
（ＸはＣＨであるか、或いはＸ原子の一が窒素であり、残りのＸ原子が炭素であり、
Ｒ５は、クロロ又はフルオロであり、
Ｒ６は、クロロ、フルオロ、又は水素であり、
Ｒ７は、水素、置換アルキル、Ｏアルキル、又はＯ置換アルキルである）である。
【００３１】
さらには、式中ＱはＮである式Ｉａの化合物が提供される。
さらには、式中ＱはＣＨである式Ｉａの化合物が提供される。
【００３２】
さらには、表１の式Ｉ−１〜Ｉ−５８の化合物が提供される。さらには、表１のＩ−５９〜Ｉ−１４４の化合物が提供される。
【００３３】
本発明の一実施態様では、式Ｉ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｒ４ｄ、Ｒ４ｅ、Ｒ４ｆ、Ｑ、Ｘ及びＹは上記に定義した通りである］による化合物が提供される。後述される他のすべての実施態様では、各実施態様に存在してよい、明確に限定されない置換基は、発明の概要において提供される最も広い定義を保持する。
【００３４】
本発明の別の実施態様では、式Ｉ［式中、Ｒ１は水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｒ２は式（ＩＩ）であり；ＹはＮＲ４、又はＣＲ５Ｒ４である］の化合物が提供される。
2015518870.tif 000025
【００３５】
本発明の別の実施態様では、式Ｉ［式中、Ｒ１は水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｒ２は式（ＩＩ）であり、ＹはＮＲ４である］の化合物が提供される。
本発明の別の実施態様では、式Ｉ［式中、Ｒ１は水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｒ２は式（ＩＩ）であり、ＹはＣＲ５Ｒ４である］の化合物が提供される。
【００３６】
本発明の別の実施態様では、式Ｉ［式中、ＱはＮであり、Ｒ１は水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｒ２は式（ＩＩ）であり、ＹはＮＲ４である］の化合物が提供される。
本発明の別の実施態様では、式Ｉ［式中、ＱはＮであり；Ｒ１はＣ１−６ヒドロキシアルキル、又はＣ１−６ジヒドロキシアルキルであり；Ｒ２は式（ＩＩ）であり；ＹはＮＲ４である］の化合物が提供される。
【００３７】
本発明の別の実施態様では、式Ｉ［式中、ＱはＣＨであり、Ｒ１は水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｒ２は式（ＩＩ）であり、ＹはＮＲ４である］の化合物が提供される。
本発明の別の実施態様では、式Ｉ［式中、ＱはＣＨであり、Ｒ１は水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｒ２は式（ＩＩ）であり、ＹはＣＲ５Ｒ４である］の化合物が提供される。
【００３８】
本発明の別の実施態様では、式Ｉ［式中、ＱはＣＨであり、Ｒ１は水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｒ２は式（ＩＩ）であり、ＹはＣＲ５Ｒ４である］の化合物が提供される。
本発明の別の実施態様では、式Ｉ［式中、ＱはＮであり；Ｒ１は水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｒ２は式（ＩＩ）であり；ＹはＮＲ４であり；Ｒ４はフェニルで置換されてもよい］の化合物が提供される。
【００３９】
本発明の別の実施態様では、式Ｉ［式中、ＱはＣＨであり；Ｒ１は水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｒ２は式（ＩＩ）であり；ＹはＮＲ４であり；Ｒ４はフェニルで置換されてもよい］の化合物が提供される。
本発明の別の実施態様では、式Ｉ［式中、ＱはＮであり；Ｒ１は水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｒ２は式（ＩＩ）であり；ＹはＣＲ５Ｒ４であり；Ｒ４はフェニルで置換されてもよい］の化合物が提供される。
【００４０】
本発明の別の実施態様では、式Ｉ［式中、ＱはＣＨであり；Ｒ１は水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｒ２は式（ＩＩ）であり；ＹはＣＲ５Ｒ４であり；Ｒ４はフェニルで置換されてもよい］の化合物が提供される。
【００４１】
本発明の別の実施態様では、式Ｉ［式中、ＱはＮであり；Ｒ１は水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｒ２は式（ＩＩ）であり；ＹはＮＲ４であり；Ｒ４は、少なくとも、（ｃ）Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、（ｄ）Ｃ１−６−ジヒドロキシアルキル、（ｑ）ヘテロシクリル−Ｃ１−３アルキル、及び（ｐ）ＯＲ４ｄ（Ｒ４ｄは、（ｉｉｉ）Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルキル、（ｉｖ）Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、（ｖ）Ｃ１−６ジヒドロキシアルキル、（ｖｉ）（アルキレン）２−６ＮＲ４ｅＲ４ｆ（Ｒ４ｅ及びＲ４ｆは独立に、水素若しくはＣ１−６アルキルであるか、又はＲ４ｅ及びＲ４ｆは、それらが結合する窒素と共に、ＮＲ４ｇ、Ｏ、又はＳ（Ｏ）０−２（Ｒ４ｇは水素又はＣ１−３アルキルである）から選択される別のヘテロ原子を含有してもよい環状アミンを形成する）（ｖｉｉ）オキセタニル、（ｖｉｉｉ）テトラヒドロピラニル、（ｉｘ）１，１−ジオキソチアニル、（ｘ）（１−オキソチエタン−３−イル）メチル、及び（ｘｉ）（アルキレン）２−６ＯＲ４ｈ（Ｒ４ｈは、Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）Ｒ４ｉ、又はＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２であり、Ｒ４ｉはＣ１−６アルキルである）からなる群より選択される一のＲ６により置換されるフェニルであり、ここで前記フェニルはさらに、一又は二のハロゲンで置換されてもよい］の化合物が提供される。下位の一実施態様において提供される化合物では、一のＲ６はＯＲ４ｄであり、Ｒ４ｄは、（ｉｉｉ）Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルキル、（ｉｖ）Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、（ｖ）Ｃ１−６ジヒドロキシアルキル、（ｖｉ）（アルキレン）２−６ＮＲ４ｅＲ４ｆ（Ｒ４ｅ及びＲ４ｆは独立に、水素若しくはＣ１−６アルキルであるか、又はＲ４ｅ及びＲ４ｆは、それらが結合する窒素と共に、ＮＲ４ｇ、Ｏ又はＳ（Ｏ）０−２（Ｒ４ｇは水素又はＣ１−３アルキルである）から選択される別のヘテロ元素を含有してもよい環状アミンを形成する）からなる群より選択され、ここで前記フェニルはさらに、一又は二のハロゲンで置換されてもよい。別の下位の実施態様において提供される化合物では、Ｒ６はＯＲ４ｄであり、Ｒ４ｄは（ｘｉ）（アルキレン）２−６ＯＲ４ｈであり、Ｒ４ｈはＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）Ｒ４ｉ又はＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２であり、Ｒ４ｉはＣ１−６アルキルであり、ここで前記フェニルはさらに、一又は二のハロゲンで置換されてもよい。
【００４２】
本発明の別の実施態様では、式Ｉ［式中、ＱはＣＨであり；Ｒ１は水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｒ２は式（ＩＩ）であり；ＹはＮＲ４であり；Ｒ４は、少なくとも、（ｃ）Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、（ｄ）Ｃ１−６−ジヒドロキシアルキル、（ｑ）ヘテロシクリル−Ｃ１−３アルキル、及び（ｐ）ＯＲ４ｄ（Ｒ４ｄは、（ｉｉｉ）Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルキル、（ｉｖ）Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、（ｖ）Ｃ１−６ジヒドロキシアルキル、（ｖｉ）（アルキレン）２−６ＮＲ４ｅＲ４ｆ（Ｒ４ｅ及びＲ４ｆは独立に、水素若しくはＣ１−６アルキルであるか、又はＲ４ｅ及びＲ４ｆは、それらが結合する窒素と共に、ＮＲ４ｇ、Ｏ、又はＳ（Ｏ）０−２（Ｒ４ｇは水素又はＣ１−３アルキルである）から選択される別のヘテロ原子を含有してもよい環状アミンを形成する）（ｖｉｉ）オキセタニル、（ｖｉｉｉ）テトラヒドロピラニル、（ｉｘ）１，１−ジオキソチアニル、（ｘ）（１−オキソチエタン−３−イル）メチル、及び（ｘｉ）（アルキレン）２−６ＯＲ４ｈ（Ｒ４ｈは、Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）Ｒ４ｉ、又はＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２であり、Ｒ４ｉはＣ１−６アルキルである）からなる群より選択される一のＲ６により置換されるフェニルであり、ここで前記フェニルはさらに、一又は二のハロゲンで置換されてもよい］の化合物が提供される。下位の一実施態様において提供される化合物では、一のＲ６はＯＲ４ｄであり、Ｒ４ｄは、（ｉｉｉ）Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルキル、（ｉｖ）Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、（ｖ）Ｃ１−６ジヒドロキシアルキル、（ｖｉ）（アルキレン）２−６ＮＲ４ｅＲ４ｆ（Ｒ４ｅ及びＲ４ｆは独立に、水素若しくはＣ１−６アルキルであるか、又はＲ４ｅ及びＲ４ｆは、それらが結合する窒素と共に、ＮＲ４ｇ、Ｏ又はＳ（Ｏ）０−２（Ｒ４ｇは水素又はＣ１−３アルキルである）から選択される別のヘテロ元素を含有してもよい環状アミンを形成する）からなる群より選択され、ここで前記フェニルはさらに、一又は二のハロゲンで置換されてもよい。別の下位の実施態様において提供される化合物では、Ｒ６はＯＲ４ｄであり、Ｒ４ｄは（ｘｉ）（アルキレン）２−６ＯＲ４ｈであり、Ｒ４ｈはＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）Ｒ４ｉ又はＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２であり、Ｒ４ｉはＣ１−６アルキルであり、ここで前記フェニルはさらに、一又は二のハロゲンで置換されてもよい。
【００４３】
本発明の別の実施態様では、式Ｉ［式中、ＱはＮであり；Ｒ１は水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｒ２は式（ＩＩ）であり；ＹはＣＲ５Ｒ４であり；Ｒ４は、少なくとも、（ｃ）Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、（ｄ）Ｃ１−６ジヒドロキシアルキル、（ｑ）ヘテロシクリル−Ｃ１−３アルキル、及び（ｐ）ＯＲ４ｄ（Ｒ４ｄは、（ｉｉｉ）Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルキル、（ｉｖ）Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、（ｖ）Ｃ１−６ジヒドロキシアルキル、（ｖｉ）（アルキレン）２−６ＮＲ４ｅＲ４ｆ（Ｒ４ｅ及びＲ４ｆは独立に、水素若しくはＣ１−６アルキルであるか、又はＲ４ｅ及びＲ４ｆは、それらが結合する窒素と共に、ＮＲ４ｇ、Ｏ、又はＳ（Ｏ）０−２（Ｒ４ｇは水素又はＣ１−３アルキルである）から選択される別のヘテロ原子を含有してもよい環状アミンを形成する）（ｖｉｉ）オキセタニル、（ｖｉｉｉ）テトラヒドロピラニル、（ｉｘ）１，１−ジオキソチアニル、（ｘ）（１−オキソチエタン−３−イル）メチル、及び（ｘｉ）（アルキレン）２−６ＯＲ４ｈ（Ｒ４ｈは、Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）Ｒ４ｉ又はＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２であり、Ｒ４ｉはＣ１−６アルキルである）からなる群より選択される一のＲ６により置換されるフェニルであり、ここで前記フェニルはさらに、一又は二のハロゲンで置換されてもよい］の化合物が提供される。下位の一実施態様において提供される化合物では、一のＲ６はＯＲ４ｄであり、Ｒ４ｄは、（ｉｉｉ）Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルキル、（ｉｖ）Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、（ｖ）Ｃ１−６ジヒドロキシアルキル、（ｖｉ）（アルキレン）２−６ＮＲ４ｅＲ４ｆ（Ｒ４ｅ及びＲ４ｆは独立に、水素若しくはＣ１−６アルキルであるか、又はＲ４ｅ及びＲ４ｆは、それらが結合する窒素と共に、ＮＲ４ｇ、Ｏ又はＳ（Ｏ）０−２（Ｒ４ｇは水素又はＣ１−３アルキルである）から選択される別のヘテロ元素を含有してもよい環状アミンを形成する）からなる群より選択され、ここで前記フェニルはさらに、一又は二のハロゲンで置換されてもよい。別の下位の実施態様において提供される化合物では、Ｒ６はＯＲ４ｄであり、Ｒ４ｄは（ｘｉ）（アルキレン）２−６ＯＲ４ｈであり、Ｒ４ｈはＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）Ｒ４ｉ又はＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２であり、Ｒ４ｉはＣ１−６アルキルであり、ここで前記フェニルはさらに、一又は二のハロゲンで置換されてもよい。本発明の別の実施態様では、式Ｉ［式中、ＱはＣＨであり；Ｒ１は水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｒ２は式（ＩＩ）であり；ＹはＣＲ５Ｒ４であり；Ｒ４は、少なくとも、（ｃ）Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、（ｄ）Ｃ１−６−ジヒドロキシアルキル、（ｑ）ヘテロシクリルＣ１−３アルキル、及び（ｐ）ＯＲ４ｄ（Ｒ４ｄは、（ｉｉｉ）Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルキル、（ｉｖ）Ｃ１−６ヒドロキシアルキル（前記ヒドロキシアルキルはさらに、ハロゲンで置換されてもよい）、（ｖ）Ｃ１−６ジヒドロキシアルキル、（ｖｉ）（アルキレン）２−６ＮＲ４ｅＲ４ｆ（Ｒ４ｅ及びＲ４ｆは独立に、水素若しくはＣ１−６アルキルであるか、又はＲ４ｅ及びＲ４ｆは、それらが結合する窒素と共に、ＮＲ４ｇ、Ｏ、又はＳ（Ｏ）０−２（Ｒ４ｇは水素又はＣ１−３アルキルである）から選択される別のヘテロ原子を含有してもよい環状アミンを形成する）（ｖｉｉ）オキセタニル、（ｖｉｉｉ）テトラヒドロピラニル、（ｉｘ）１，１−ジオキソチアニル、（ｘ）（１−オキソチエタン−３−イル）メチル、及び（ｘｉ）（アルキレン）２−６ＯＲ４ｈ（Ｒ４ｈはＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）Ｒ４ｉであり、Ｒ４ｉはＣ１−６アルキル又はＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２である）からなる群より選択される一のＲ６により置換されるフェニルであり、ここで前記フェニルはさらに、一又は二のハロゲンで置換されてもよい］の化合物が提供される。下位の一実施態様において提供される化合物では、一のＲ６はＯＲ４ｄであり、Ｒ４ｄは、（ｉｉｉ）Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルキル、（ｉｖ）Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、（ｖ）Ｃ１−６ジヒドロキシアルキル、（ｖｉ）（アルキレン）２−６ＮＲ４ｅＲ４ｆ（Ｒ４ｅ及びＲ４ｆは独立に、水素若しくはＣ１−６アルキルであるか、又はＲ４ｅ及びＲ４ｆは、それらが結合する窒素と共に、ＮＲ４ｇ、Ｏ又はＳ（Ｏ）０−２（Ｒ４ｇは水素又はＣ１−３アルキルである）から選択される別のヘテロ元素を含有してもよい環状アミンを形成する）からなる群より選択され、ここで前記フェニルはさらに、一又は二のハロゲンで置換されてもよい。別の下位の実施態様において提供される化合物では、Ｒ６はＯＲ４ｄであり、Ｒ４ｄは（ｘｉ）（アルキレン）２−６ＯＲ４ｈであり、Ｒ４ｈはＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）Ｒ４ｉ又はＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２であり、Ｒ４ｉはＣ１−６アルキルであり、ここで前記フェニルはさらに、一又は二のハロゲンで置換されてもよい。
2015518870.tif 000026
【００４４】
本発明の別の実施態様では、式Ｉ［式中、ＱはＮであり；ＹはＮＲ４であり；Ｒ４はＩＶａであり；Ｒ６は、（ｃ）Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、（ｄ）Ｃ１−６−ジヒドロキシアルキル、（ｑ）ヘテロシクリル−Ｃ１−３アルキル、及び（ｐ）ＯＲ４ｄ（Ｒ４ｄは、（ｉｉｉ）Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルキル、（ｉｖ）Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、（ｖ）Ｃ１−６ジヒドロキシアルキル、（ｖｉ）（アルキレン）２−６ＮＲ４ｅＲ４ｆ（Ｒ４ｅ及びＲ４ｆは独立に、水素若しくはＣ１−６アルキルであるか、又はＲ４ｅ及びＲ４ｆは、それらが結合する窒素と共に、ＮＲ４ｇ、Ｏ、又はＳ（Ｏ）０−２（Ｒ４ｇは水素又はＣ１−３アルキルである）から選択される別のヘテロ原子を含有してもよい環状アミンを形成する）（ｖｉｉ）オキセタニル、（ｖｉｉｉ）テトラヒドロピラニル、（ｉｘ）１，１−ジオキソチアニル、（ｘ）（１−オキソチエタン−３−イル）メチル、及び（ｘｉ）（アルキレン）２−６ＯＲ４ｈ（Ｒ４ｈは、Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）Ｒ４ｉ、又はＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２であり、Ｒ４ｉはＣ１−６アルキルである）からなる群より選択される］の化合物が提供される。下位の一実施態様において提供される化合物では、一のＲ６はＯＲ４ｄであり、Ｒ４ｄは、（ｉｉｉ）Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルキル、（ｉｖ）Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、（ｖ）Ｃ１−６ジヒドロキシアルキル、（ｖｉ）（アルキレン）２−６ＮＲ４ｅＲ４ｆ（Ｒ４ｅ及びＲ４ｆは独立に、水素若しくはＣ１−６アルキルであるか、又はＲ４ｅ及びＲ４ｆは、それらが結合する窒素と共に、ＮＲ４ｇ、Ｏ又はＳ（Ｏ）０−２（Ｒ４ｇは水素又はＣ１−３アルキルである）から選択される別のヘテロ元素を含有してもよい環状アミンを形成する）からなる群より選択され、ここで前記フェニルはさらに、一又は二のハロゲンで置換されてもよい。別の下位の実施態様において提供される化合物では、Ｒ６はＯＲ４ｄであり、Ｒ４ｄは（ｘｉ）（アルキレン）２−６ＯＲ４ｈであり、Ｒ４ｈはＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）Ｒ４ｉ又はＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２であり、Ｒ４ｉはＣ１−６アルキルであり、ここで前記フェニルはさらに、一又は二のハロゲンで置換されてもよい。
【００４５】
本発明の別の実施態様では、式Ｉ［式中、ＱはＮであり；ＹはＮＲ４であり；Ｒ４はＩＶａであり；Ｒ６は、（ｃ）Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、（ｄ）Ｃ１−６−ジヒドロキシアルキル、（ｑ）ヘテロシクリル−Ｃ１−３アルキル、及び（ｐ）ＯＲ４ｄ（Ｒ４ｄは、（ｉｉｉ）Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルキル、（ｉｖ）Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、（ｖ）Ｃ１−６ジヒドロキシアルキル、（ｖｉ）（アルキレン）２−６ＮＲ４ｅＲ４ｆ（Ｒ４ｅ及びＲ４ｆは独立に、水素若しくはＣ１−６アルキルであるか、又はＲ４ｅ及びＲ４ｆは、それらが結合する窒素と共に、ＮＲ４ｇ、Ｏ、又はＳ（Ｏ）０−２（Ｒ４ｇは水素又はＣ１−３アルキルである）から選択される別のヘテロ原子を含有してもよい環状アミンを形成する）、及び（ｘｉ）（アルキレン）２−６ＯＲ４ｈ（Ｒ４ｈは、Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）Ｒ４ｉ、又はＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２であり、Ｒ４ｉはＣ１−６アルキルである）からなる群より選択される）からなる群より選択される］の化合物が提供される。下位の一実施態様において提供される化合物では、一のＲ６はＯＲ４ｄであり、Ｒ４ｄは、（ｉｉｉ）Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルキル、（ｉｖ）Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、（ｖ）Ｃ１−６ジヒドロキシアルキル、（ｖｉ）（アルキレン）２−６ＮＲ４ｅＲ４ｆ（Ｒ４ｅ及びＲ４ｆは独立に、水素若しくはＣ１−６アルキルであるか、又はＲ４ｅ及びＲ４ｆは、それらが結合する窒素と共に、ＮＲ４ｇ、Ｏ又はＳ（Ｏ）０−２（Ｒ４ｇは水素又はＣ１−３アルキルである）から選択される別のヘテロ元素を含有してもよい環状アミンを形成する）からなる群より選択され、ここで前記フェニルはさらに、一又は二のハロゲンで置換されてもよい。別の下位の実施態様において提供される化合物では、Ｒ６はＯＲ４ｄであり、Ｒ４ｄは（ｘｉ）（アルキレン）２−６ＯＲ４ｈであり、Ｒ４ｈはＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）Ｒ４ｉ又はＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２であり、Ｒ４ｉはＣ１−６アルキルであり、ここで前記フェニルはさらに、一又は二のハロゲンで置換されてもよい。
【００４６】
本発明の別の実施態様では、式Ｉ［式中、ＱはＮであり；Ｒ１は水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｒ２はＩＩであり；ＹはＮＲ４であり；Ｒ４はＩＶｂである］の化合物が提供される。
【００４７】
本発明の別の実施態様では、式Ｉ［式中、ＱはＣＨであり；Ｒ１は水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｒ２はＩＩであり；ＹはＮＲ４であり；Ｒ４はＩＶｂである］の化合物が提供される。
【００４８】
本発明の別の実施態様では、式Ｉ［式中、ＱはＮであり；Ｒ１は水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｒ２はＩＩであり；ＹはＣＲ５Ｒ４であり；Ｒ５は水素であり；Ｒ４はＩＶｂである］の化合物が提供される。
【００４９】
本発明の別の実施態様では、式Ｉ［式中、ＱはＣＨであり；Ｒ１は水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｒ２はＩＩであり；ＹはＣＲ５Ｒ４であり；Ｒ５は水素であり；Ｒ４はＩＶｂである］の化合物が提供される。
【００５０】
本発明の別の実施態様では、式Ｉ［式中、ＱはＮであり；Ｒ１は水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｒ２はＩＩであり；ＹはＮＲ４であり；Ｒ４はピリジニルで置換されてもよい］の化合物が提供される。
【００５１】
本発明の別の実施態様では、式Ｉ［式中、ＱはＣＨであり；Ｒ１は水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｒ２はＩＩであり；ＹはＮＲ４であり；Ｒ４はピリジニルで置換されてもよい］の化合物が提供される。
【００５２】
本発明の別の実施態様では、式Ｉ［式中、ＱはＮであり；Ｒ１は水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｒ２はＩＩであり；ＹはＣＲ５Ｒ４であり；Ｒ４はピリジニルで置換されてもよく；Ｒ５は水素又はＣ１−６アルキルである］の化合物が提供される。
【００５３】
本発明の別の実施態様では、式Ｉ［式中、ＱはＣＨであり；Ｒ１は水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｒ２はＩＩであり；ＹはＣＲ５Ｒ４であり；Ｒ４はピリジニルで置換されてもよく；Ｒ５は水素又はＣ１−６アルキルである］の化合物が提供される。
【００５４】
本発明の別の実施態様では、式Ｉ［式中、ＱはＮであり；Ｒ１は水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｒ２は式（ＩＩ）であり；ＹはＮＲ４であり；Ｒ４はヘテロアリールで置換されてもよい］の化合物が提供される。
【００５５】
本発明の別の実施態様では、式Ｉ［式中、ＱはＣＨであり；Ｒ１は水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｒ２は式（ＩＩ）であり；ＹはＮＲ４であり；Ｒ４はヘテロアリールで置換されてもよい］の化合物が提供される。
【００５６】
本発明の別の実施態様では、式Ｉ［式中、ＱはＮであり；Ｒ１は水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｒ２は式（ＩＩ）であり；ＹはＣＲ５Ｒ４であり；Ｒ４はヘテロアリールで置換されてもよく；Ｒ５は水素又はＣ１−６アルキルである］の化合物が提供される。
【００５７】
本発明の別の実施態様では、式Ｉ［式中、ＱはＣＨであり；Ｒ１は水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｒ２は式（ＩＩ）であり；ＹはＣＲ５Ｒ４であり；Ｒ４はヘテロアリールで置換されてもよく；Ｒ５は水素又はＣ１−６アルキルである］の化合物が提供される。
【００５８】
本発明の別の実施態様では、式Ｉ［式中、ＱはＮであり；Ｒ１は水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｒ２は式（ＩＩ）であり；ＹはＮＲ４であり；Ｒ４は置換されてもよいヘテロアリール（（ａ）ピリジニル、（ｂ）ピリミジニル、（ｃ）チアゾリル、（ｄ）イソチアゾリル、（ｅ）オキサゾリル、（ｆ）イソオキサゾリル、（ｇ）イミダゾリル、（ｈ）ピラゾリル、（ｉ）１，２，４−トリアゾリル、（ｊ）３−（ピラジニル）−１，２，４−オキサジアゾリル、及び（ｋ）１，２，４−オキサジアゾリルからなる群より選択される）である］の化合物が提供される。
【００５９】
本発明の別の実施態様では、式Ｉ［式中、ＱはＣＨであり；Ｒ１は水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｒ２は式（ＩＩ）であり；ＹはＮＲ４であり；Ｒ４は置換されてもよいヘテロアリール（（ａ）ピリジニル、（ｂ）ピリミジニル、（ｃ）チアゾリル、（ｄ）イソチアゾリル、（ｅ）オキサゾリル、（ｆ）イソオキサゾリル、（ｇ）イミダゾリル、（ｈ）ピラゾリル、（ｉ）１，２，４−トリアゾリル、（ｊ）３−（ピラジニル）−１，２，４−オキサジアゾリル、及び（ｋ）１，２，４−オキサジアゾリルからなる群より選択される）である］の化合物が提供される。
【００６０】
本発明の別の実施態様では、式Ｉ［式中、ＱはＮであり；Ｒ１は水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｒ２は式（ＩＩ）であり；ＹはＣＲ５Ｒ４であり；Ｒ４は置換されてもよいヘテロアリール（（ａ）ピリジニル、（ｂ）ピリミジニル、（ｃ）チアゾリル、（ｄ）イソチアゾリル、（ｅ）オキサゾリル、（ｆ）イソオキサゾリル、（ｇ）イミダゾリル、（ｈ）ピラゾリル、（ｉ）１，２，４−トリアゾリル、（ｊ）３−（ピラジニル）−１，２，４−オキサジアゾリル、及び（ｋ）１，２，４−オキサジアゾリルからなる群より選択される）であり、Ｒ５は水素又はＣ１−６アルキルである］の化合物が提供される。
【００６１】
本発明の別の実施態様では、式Ｉ［式中、ＱはＣＨであり；Ｒ１は水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｒ２は式（ＩＩ）であり；ＹはＣＲ５Ｒ４であり；Ｒ４は置換されてもよいヘテロアリール（（ａ）ピリジニル、（ｂ）ピリミジニル、（ｃ）チアゾリル、（ｄ）イソチアゾリル、（ｅ）オキサゾリル、（ｆ）イソオキサゾリル、（ｇ）イミダゾリル、（ｈ）ピラゾリル、（ｉ）１，２，４−トリアゾリル、（ｊ）３−（ピラジニル）−１，２，４−オキサジアゾリル、及び（ｋ）１，２，４−オキサジアゾリルからなる群より選択される）であり、Ｒ５は水素又はＣ１−６アルキルである］の化合物が提供される。
【００６２】
2015518870.tif 000027
本発明の別の実施態様では、式Ｉ［式中、Ｒ１は水素又はＣ１−６アルキルであり、Ｒ２は（Ｖ）である］の化合物が提供される。
【００６３】
本発明の別の実施態様では、式Ｉ［式中、ＱはＮであり、Ｒ１は水素又は１−６アルキルであり、Ｒ２はＶである］の化合物が提供される。
【００６４】
本発明の別の実施態様では、式Ｉ［式中、ＱはＣＨであり、Ｒ１は水素又はＣ１−６アルキルであり、Ｒ２はＶである］の化合物が提供される。
【００６５】
本発明の別の実施態様では、式Ｉ［式中、ＱはＮであり、Ｒ１はＣ１−６アルキルであり、Ｒ２はＶである］の化合物が提供される。
【００６６】
本発明の別の実施態様では、式Ｉ［式中、ＱはＣＨであり、Ｒ１はＣ１−６アルキルであり、Ｒ２はＶである］の化合物が提供される。
【００６７】
本発明の別の実施態様では、式Ｉ［式中、Ｒ１は水素又はＣ１−６アルキルであり、Ｒ２はＶであり、各ＸはＣＨである］の化合物が提供される。
【００６８】
本発明の別の実施態様では、式Ｉ［式中、ＱはＮであり、Ｒ１は水素又はＣ１−６アルキルであり、Ｒ２はＶであり、各ＸはＣＨである］の化合物が提供される。
【００６９】
本発明の別の実施態様では、式Ｉ［式中、ＱはＣＨであり、Ｒ１は水素又はＣ１−６アルキルであり、Ｒ２はＶであり、各ＸはＣＨである］の化合物が提供される。
【００７０】
本発明の別の実施態様では、式Ｉ［式中、ＱはＮであり、Ｒ１はＣ１−６アルキルであり、Ｒ２はＶであり、各ＸはＣＨである］の化合物が提供される。
【００７１】
本発明の別の実施態様では、式Ｉ［式中、ＱはＣＨであり、Ｒ１はＣ１−６アルキルであり、Ｒ２はＶであり、各ＸはＣＨである］の化合物が提供される。
【００７２】
本発明の別の実施態様では、式Ｉ［式中、Ｒ１は水素又はＣ１−６アルキルであり、Ｒ２はＶであり、一のＸはＮで、別のＸはＣＨである］の化合物が提供される。
【００７３】
本発明の別の実施態様では、式Ｉ［式中、ＱはＮであり、Ｒ１は水素又はＣ１−６アルキルであり、Ｒ２はＶであり、一のＸはＮで、別のＸはＣＨである］の化合物が提供される。
【００７４】
本発明の別の実施態様では、式Ｉ［式中、ＱはＣＨであり、Ｒ１は水素又はＣ１−６アルキルであり、Ｒ２はＶであり、一のＸはＮで、別のＸはＣＨである］の化合物が提供される。
【００７５】
本発明の別の実施態様では、式Ｉ［式中、ＱはＮであり、Ｒ１はＣ１−６アルキルであり、Ｒ２はＶであり、一のＸはＮで、別のＸはＣＨである］の化合物が提供される。
【００７６】
本発明の別の実施態様では、式Ｉ［式中、ＱはＣＨであり、Ｒ１はＣ１−６アルキルであり、Ｒ２はＶであり、一のＸはＮで、別のＸはＣＨである］の化合物が提供される。
【００７７】
本発明の別の実施態様では、式Ｉ［式中、Ｒ１は水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｒ２は（Ｖ）であり；各ＸはＣＨであり；各Ｒ３は独立に、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロ、シアノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、及びＯＲ４ｄ（Ｒ４ｄは、（ｉ）Ｃ１−６アルキル、（ｉｉ）Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルキル，（ｉｉｉ）Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、及び（ｉｖ）Ｃ１−６ジヒドロキシアルキルからなる群より選択される）からなる群より選択される］の化合物が提供される。
【００７８】
本発明の別の実施態様では、式Ｉ［式中、ＱはＮであり、Ｒ１は水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｒ２はＶであり；各ＸはＣＨであり；各Ｒ３は独立に、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロ、シアノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、及びＯＲ４ｄ（Ｒ４ｄは、（ｉ）Ｃ１−６アルキル、（ｉｉ）Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルキル，（ｉｉｉ）Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、及び（ｉｖ）Ｃ１−６ジヒドロキシアルキルからなる群より選択される）からなる群より選択される］の化合物が提供される。
【００７９】
本発明の別の実施態様では、式Ｉ［式中、ＱはＣＨであり、Ｒ１は水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｒ２はＶであり；各ＸはＣＨであり；各Ｒ３は独立に、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロ、シアノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、及びＯＲ４ｄ（Ｒ４ｄは、（ｉ）Ｃ１−６アルキル、（ｉｉ）Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルキル，（ｉｉｉ）Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、及び（ｉｖ）Ｃ１−６ジヒドロキシアルキルからなる群より選択される）からなる群より選択される］の化合物が提供される。
【００８０】
本発明の別の実施態様では、式Ｉ［式中、ＱはＮであり、Ｒ１はＣ１−６アルキルであり；Ｒ２はＶであり；各ＸはＣＨであり；各Ｒ３は独立に、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロ、シアノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、及びＯＲ４ｄ（Ｒ４ｄは、（ｉ）Ｃ１−６アルキル、（ｉｉ）Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルキル，（ｉｉｉ）Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、及び（ｉｖ）Ｃ１−６ジヒドロキシアルキルからなる群より選択される）からなる群より選択される］の化合物が提供される。
【００８１】
本発明の別の実施態様では、式Ｉ［式中、ＱはＣＨであり、Ｒ１はＣ１−６アルキルであり；Ｒ２はＶであり；各ＸはＣＨであり；各Ｒ３は独立に、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロ、シアノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、及びＯＲ４ｄ（Ｒ４ｄは、（ｉ）Ｃ１−６アルキル、（ｉｉ）Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルキル，（ｉｉｉ）Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、及び（ｉｖ）Ｃ１−６ジヒドロキシアルキルからなる群より選択される）からなる群より選択される］の化合物が提供される。
【００８２】
本発明の別の実施態様では、式Ｉ［式中、Ｒ１は水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｒ２はＶであり；各ＸはＣＨであり；各Ｒ３は独立に、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロ、シアノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、及びＯＲ４ｄ（Ｒ４ｄは、（ｉ）Ｃ１−６アルキル、（ｉｉ）Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルキル，（ｉｉｉ）Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、及び（ｉｖ）Ｃ１−６ジヒドロキシアルキルからなる群より選択される）からなる群より選択される］の化合物が提供される。
【００８３】
本発明の別の実施態様では、式Ｉ［式中、ＱはＮであり、Ｒ１は水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｒ２はＶであり；一のＸはＮで、別のＸはＣＨであり；各Ｒ３は独立に、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロ、シアノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、及びＯＲ４ｄ（Ｒ４ｄは、（ｉ）Ｃ１−６アルキル、（ｉｉ）Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルキル，（ｉｉｉ）Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、及び（ｉｖ）Ｃ１−６ジヒドロキシアルキルからなる群より選択される）からなる群より選択される］の化合物が提供される。
【００８４】
本発明の別の実施態様では、式Ｉ［式中、ＱはＣＨであり、Ｒ１は水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｒ２はＶであり；一のＸはＮで、別のＸはＣＨであり；各Ｒ３は独立に、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロ、シアノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、及びＯＲ４ｄ（Ｒ４ｄは、（ｉ）Ｃ１−６アルキル、（ｉｉ）Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルキル，（ｉｉｉ）Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、及び（ｉｖ）Ｃ１−６ジヒドロキシアルキルからなる群より選択される）からなる群より選択される］の化合物が提供される。
【００８５】
本発明の別の実施態様では、式Ｉ［式中、ＱはＮであり、Ｒ１はＣ１−６アルキルであり；Ｒ２はＶであり；一のＸはＮで、別のＸはＣであり；各Ｒ３は独立に、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロ、シアノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、及びＯＲ４ｄ（Ｒ４ｄは、（ｉ）Ｃ１−６アルキル、（ｉｉ）Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルキル，（ｉｉｉ）Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、及び（ｉｖ）Ｃ１−６ジヒドロキシアルキルからなる群より選択される）からなる群より選択される］の化合物が提供される。
【００８６】
本発明の別の実施態様では、式Ｉ［式中、ＱはＣＨであり、Ｒ１はＣ１−６アルキルであり；Ｒ２はＶであり；一のＸはＮで、別のＸはＣＨであり；各Ｒ３は独立に、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロ、シアノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、及びＯＲ４ｄ（Ｒ４ｄは、（ｉ）Ｃ１−６アルキル、（ｉｉ）Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルキル，（ｉｉｉ）Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、及び（ｉｖ）Ｃ１−６ジヒドロキシアルキルからなる群より選択される）からなる群より選択される］の化合物が提供される。
【００８７】
本発明の別の実施態様では、タンキラーゼ１及び／又はタンキラーゼ２を、それらの一方又は両方を式Ｉ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｒ４ｄ、Ｒ４ｅ、Ｒ４ｆ、Ｑ、Ｘ及びＹは上記に定義されたとおりである］の化合物と接触させることにより阻害する方法が提供される。
【００８８】
本発明の別の実施態様では、式Ｉ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｒ４ｄ、Ｒ４ｅ、Ｒ４ｆ、Ｑ、Ｘ及びＹは、上記に定義されたとおりである］による化合物の治療的有効量を、それを必要とする患者に投与することにより、がんを処置する方法が提供される。
【００８９】
本発明の別の実施態様では、式Ｉ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｒ４ｄ、Ｒ４ｅ、Ｒ４ｆ、Ｑ、Ｘ及びＹは、上記に定義されたとおりである］による化合物の治療的有効量を、それを必要とする患者に投与することにより、結腸直腸がんを処置する方法が提供される。
【００９０】
本発明の別の実施態様では、がんの処置のための医薬品を調整するための、式Ｉ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｒ４ｄ、Ｒ４ｅ、Ｒ４ｆ、Ｑ、Ｘ及びＹは上記に定義されたとおりである］による化合物が提供される。
【００９１】
本発明の別の実施態様では、式Ｉ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｒ４ｄ、Ｒ４ｅ、Ｒ４ｆ、Ｑ、Ｘ及びＹは上記に定義されたとおりである］による化合物、並びに少なくとも一の薬学的に受容可能な担体、希釈材、又は賦形剤を含有する医薬組成物が提供される。
【００９２】
本発明の別の実施態様では、式Ｉ’
2015518870.tif 000028
［上式中、
ＱはＮ又はＣＨであり、
ＡはＮであり、
Ｒ１は、水素、及びアルキルからなる群より選択され、
Ｒ２は
2015518870.tif 000029
であり、
Ｒ４は、
2015518870.tif 000030
からなる群より選択され、
ＸはＣＨ又はＮであり、
Ｙは、窒素、炭素、ＣＯＨ、及びＣＣＮからなる群より選択され、
Ｒ５はハロゲンであり、
Ｒ６は、ハロゲン又は水素であり、
Ｒ３及びＲ７は、水素、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、Ｏ−アルキル、Ｏ置換アルキル、ＣＮ、トリフルオロメチル、ニトロ、カルボキシアルキル、アルキルスルホニル、ヒドロキシル、−ＮＨ２、ヒドロキシアルキル、カルボン酸、スルホンアミド、テトラゾール、及びアルキルケトンからなる群より選択され、
ｎは０〜３である］
の化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供される。
【００９３】
本発明の別の実施態様では、本明細書に記載の式Ｉ’の化合物が提供され、ここで、
Ｒ１は水素又はアルキルから選択され、
Ｒ２は
2015518870.tif 000031
であり、
Ｒ４は
2015518870.tif 000032
であり、ＸはＣＨ又はＮであり、
Ｙは、窒素、炭素、ＣＯＨ、及びＣＣＮからなる群より選択され、
Ｒ５はハロゲンであり、
Ｒ６はハロゲン又は水素であり、
Ｒ７は、水素、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、Ｏ−アルキル、Ｏ置換アルキル、ＣＮ、トリフルオロメチル、ニトロ、カルボキシアルキル、アルキルスルホニル、ヒドロキシル、−ＮＨ２、ヒドロキシアルキル、カルボン酸、スルホンアミド、テトラゾール及びアルキルケトンからなる群より選択される。
【００９４】
本発明の別の実施態様では、本明細書に記載の式Ｉ’の化合物が提供され、ここで、
ＸはＣＨであり、
Ｒ２は
2015518870.tif 000033
であり、ＹはＮであり、
Ｒ４は
2015518870.tif 000034
であり、
Ｒ５は、クロロ又はフルオロであり、
Ｒ６は、クロロ、フルオロ、又は水素であり、
Ｒ７は、水素、置換アルキル、Ｏアルキル、又はＯ置換アルキルである。
【００９５】
本発明の別の実施態様では、本明細書に記載の式Ｉ’の化合物が提供され、ここで、
Ｒ２は
2015518870.tif 000035
であり、
ＹはＮであり、
Ｒ４は
2015518870.tif 000036
であり、ここで、Ｒ４に関し、Ｘ原子の一は窒素であり、残りのＸ原子はＣＨであり、
Ｒ５は、クロロ又はフルオロであり、
Ｒ６は、クロロ、フルオロ、又は水素であり、
Ｒ７は、水素、置換アルキル、Ｏアルキル、又はＯ置換アルキルである。
【００９６】
本発明の別の実施態様では、本明細書に記載の式Ｉ’の化合物が提供され、ここで、
Ｒ２は
2015518870.tif 000037
であり、ここで
ＹはＣＨであり、
Ｒ４は
2015518870.tif 000038
であり、ここで、Ｒ４に関し、Ｘ原子の一は窒素であり、残りのＸ原子は炭素であり、
Ｒ５は、クロロ又はフルオロであり、
Ｒ６は、クロロ、フルオロ、又は水素であり、
Ｒ７は、水素、置換アルキル、Ｏアルキル、又はＯ置換アルキルである。
【００９７】
本発明の別の実施態様では、本明細書に記載の式Ｉ’の化合物が提供され、ここで、
2015518870.tif 000039
Ｉであり、
式中、
ＱはＣＨであり、
ＡはＮであり、
Ｒ１は、水素、及びアルキルからなる群より選択され、
Ｒ２は
2015518870.tif 000040
であり、
Ｒ４は、
2015518870.tif 000041
からなる群より選択され、
ＸはＣＨ又はＮであり、
Ｙは、窒素、炭素、ＣＯＨ、及びＣＣＮからなる群より選択され、
Ｒ５はハロゲンであり、
Ｒ６は、ハロゲン又は水素であり、
Ｒ３及びＲ７は、水素、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、Ｏアルキル、Ｏ置換アルキル、ＣＮ、トリフルオロメチル、ニトロ、カルボキシアルキル、アルキルスルホニル、ヒドロキシル、−ＮＨ２、ヒドロキシアルキル、カルボン酸、スルホンアミド、テトラゾール、及びアルキルケトンからなる群より選択され、
ｎは０〜３である。
【００９８】
本発明の別の実施態様では、本明細書に記載の式Ｉ’の化合物が提供され、ここで、
2015518870.tif 000042
Ｉであり、
式中、
ＱはＮであり、
ＡはＮであり、
Ｒ１は、水素、及びアルキルからなる群より選択され、
Ｒ２は
2015518870.tif 000043
であり、
Ｒ４は、
2015518870.tif 000044
からなる群より選択され
ＸはＣＨ又はＮであり、
Ｙは、窒素、炭素、ＣＯＨ、及びＣＣＮからなる群より選択され、
Ｒ５はハロゲンであり、
Ｒ６は、ハロゲン又は水素であり、
Ｒ３及びＲ７は、水素、アルキル、置換されたアルキル、ハロアルキル、ハロゲン、Ｏ−アルキル、Ｏ置換アルキル、ＣＮ、トリフルオロメチル、ニトロ、カルボキシアルキル、アルキルスルホニル、ヒドロキシル、−ＮＨ２、ヒドロキシアルキル、カルボン酸、スルホンアミド、テトラゾール、及びアルキルケトンからなる群より選択され、
ｎは０〜３である。
【００９９】
本発明の別の実施態様では、本明細書に記載の式Ｉ’の化合物が提供され、ここで化合物は、
１−メチル−６−（４−チアゾール−２−イル−ピペラジン−１−イル）−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン、
６−［４−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−１−メチル−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン、
４−［４−（１−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−ピペラジン−１−イル］−安息香酸エチルエステル、
６−［４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−１−メチル−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン、
６−［４−（２−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−１−メチル−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン、
２−［４−（１−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾニトリル
３−フルオロ−４−［４−（１−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾニトリル、
６−｛４−［２−フルオロ−４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−１−メチル−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン、
６−［４−（３−メトキシ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−１−メチル−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン、
６−｛４−［２，６−ジフルオロ−４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−１−メチル−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン、及び
３−フルオロ−４−［４−（１−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゼンスルホンアミド
からなる群より選択される。
【０１００】
本発明の別の実施態様では、本明細書に記載の式Ｉ’の化合物が提供され、ここで化合物は、
６−［４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−１−メチル−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン、
１−メチル−６−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン、
４−（４−フルオロ−フェニル）−１−（１−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−ピペリジン−４−カルボニトリル、
１’−（１−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロ−１’Ｈ−［２，４’］ビピリジニル−４’−カルボニトリル、
１−メチル−６−［４−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−ピペラジン−１−イル］−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン、
６−［４−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−１−メチル−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン、
３−フルオロ−４−［４−（１−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−ピペラジン−１−イル］−安息香酸、
６−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−１−メチル−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン、
６−［４−（２，６−ジフルオロ−４−プロピオニル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−１−メチル−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン、
６−［４−（２，３−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−１−メチル−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン、及び
２−［４−（１−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−ピペラジン−１−イル］−ニコチノニトリル
からなる群より選択される。
【０１０１】
本発明の別の実施態様では、本明細書に記載の式Ｉ’の化合物が提供され、ここで化合物は、
１−メチル−６−［４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン、
６−［４−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−１−メチル−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン、
６−［４−（４−フルオロ−２−メタンスルホニル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−１−メチル−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン、
６−（４’−ヒドロキシ−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，４’］ビピリジニル−１’−イル）−１−メチル−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン、
６−［４−（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ＊６＊−チオフェン−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−１−メチル−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン、
６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−１−メチル−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン、
６−［４−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−１−メチル−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン、
６−［４−（２，６−ジフルオロ−４−ニトロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−１−メチル−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン、
１−メチル−６−［４−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン、
６−（４−ヒドロキシ−４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−１−メチル−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン、及び
１−（１−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−フェニル−ピペリジン−４−カルボニトリル
からなる群より選択される。
【０１０２】
本発明の別の実施態様では、本明細書に記載の式Ｉ’の化合物が提供され、ここで化合物は、
３，５−ジフルオロ−４−［４−（１−メチル−４−オキソ−４、５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾニトリル、
６−｛４−［３−フルオロ−５−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−１−メチル−１，５−ジヒドロ  ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン、
６−［４−（２，３−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−１−メチル−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン、
６−［４−（４−アミノ−２，６−ジフルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−１−メチル−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン、
６−［４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン、
６−［４−（２−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン、
６−［４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−１−メチル−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−オン、
６−［４−（２−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−１−メチル−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−オン、
６−［４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−１−メチル−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−オン、
２−［４−（１−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾニトリル、及び
６−［４−（４−フルオロ−２−メチルスルホニル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−１−メチル−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−オン
からなる群より選択される。
【０１０３】
本発明の別の実施態様では、本明細書に記載の式Ｉ’の化合物が提供され、ここで化合物は、
１−メチル−６−［４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−オン、
６−［４−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−１−メチル−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−オン、
６−［４−（２，６−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−１−メチル−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−オン、
６−｛４−［２，６−ジフルオロ−４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−１−メチル−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−オン、
６−［４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−オン、
６−［４−（２−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−オン、
１−メチル−６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン、
１−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−オン、
１−メチル−６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−オン、
１−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン、
６−｛４−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−１−メチル−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン、
１−メチル−６−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン、及び
６−｛４−［２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−１−メチル−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
からなる群より選択される。
【０１０４】
本発明の別の実施態様は、治療的に活性な物質として使用するための、本明細書に記載の式Ｉの化合物に関する。
【０１０５】
本発明の別の実施態様は、がんの治療的及び／又は予防的処置に使用される治療的に活性な物質として使用するための、本明細書に記載の式Ｉの化合物に関する。
【０１０６】
本発明の別の実施態様は、がんの治療的及び／又は予防的処置に使用される治療的に活性な物質のための、本明細書に記載の式Ｉの化合物の使用に関する。
【０１０７】
定義
本明細書において使用される以下の用語は次のような定義を有する。
【０１０８】
「アルキル」なる用語は、１から約７の炭素原子を有する基を含む、１から約１２の炭素原子を有する、直鎖又は分枝鎖状の飽和水素基を指す。ある実施態様では、アルキル置換基は低級アルキル置換基であり得る。「低級アルキル」なる用語は、１から６の炭素原子、好ましくは１から４の炭素原子を有するアルキル基を指す。アルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、及びｓ−ペンチルを含むが、これらに限定されない。
【０１０９】
ここで使用される「アルケニル」なる用語は、少なくとも一の二重結合を含み、且つ２から６、好ましくは２から４の炭素原子を有する不飽和の直鎖又は分枝状脂肪族炭化水素基を意味する。このような「アルケニル基」の例は、ビニル、エテニル、アリル、イソプロペニル、１−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−エチル−１−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル及び５−ヘキセニルである。
【０１１０】
「アルコキシ、アルコキシル又は低級アルコキシ」なる用語は、酸素原子（ＲＯ−）により分子の残りに結合した上記の低級アルキル基のいずれかを指す。典型的な低級アルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、プロポキシ、ブチルオキシなどを含む。アルコキシの意味にさらに含まれるものは、多アルコキシ側鎖、例えばエトキシエトキシ、メトキシエトキシ、メトキシエトキシエトキシなど、及び置換アルコキシ側鎖、例えば、ジメチルアミノエトキシ、ジエチルアミノエトキシ、ジメトキシ−ホスホリルメトキシなどである。
【０１１１】
ここで使用される「アルキニル」なる用語は、一の三重結合を含み、２から６、好ましくは２から４の炭素原子を有する不飽和の直鎖（ｓｔｒａｉｇｈｔ−ｃｈａｉｎ）又は分枝状脂肪族炭化水素基を意味する。このような「アルキニル基」の例は、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル及び５−ヘキシニルである。
【０１１２】
ここで使用される「アルキレン」なる用語は、別途指示がない限り、１〜１０の炭素原子の、二価の飽和線形炭化水素基（例えば、（ＣＨ２）ｎ）、或いは２〜１０の炭素原子の、二価の分枝状飽和炭化水素基（例えば、−ＣＨＭｅ−又は−ＣＨ２ＣＨ（ｉ−Ｐｒ）ＣＨ２−）を意味する。Ｃ０−４アルキレン又は（アルキレン）０−４は、１〜４の炭素原子を含む直鎖（ｌｉｎｅａｒ）又は分枝状の飽和した二価の炭化水素基を指し、或いはＣ０の場合、アルキレン基は省略される。メチレンの場合を除き、アルキレン基のオープンな原子価は、同じ原子に結合しない。アルキレン基の例には、限定されないが、メチレン、エチレン、プロピレン、２−メチル−プロピレン、１，１−ジメチル−エチレン、ブチレン、２−エチルブチレンが含まれる。
【０１１３】
ここで使用される用語「「アシル」、「アルカノイル」、又は「アルキルカルボニル」は、ここで定義されるようにＲが水素又は低級アルキルである式−Ｃ（＝Ｏ）Ｒで表される基を意味する。ここで使用される用語「アルキルカルボニル」は、ここで定義されるようにＲがアルキルである式Ｃ（＝Ｏ）Ｒで表される基を意味する。用語Ｃ１−６アシルは、１〜６の炭素原子を含む基−Ｃ（＝Ｏ）Ｒを指す。Ｃ１アシル基は、Ｒ＝Ｈであるホルミル基であり、Ｃ６アシル基は、アルキル鎖が分枝していないときのヘキサノイルを指す。ここで使用される用語「アリールカルボニル」又は「アロイル」は、Ｒがアリール基である式Ｃ（＝Ｏ）Ｒの基を意味し、ここで使用される用語「ベンゾイル」は、Ｒがフェニルである場合の「アリールカルボニル」又は「アロイル」基である。
【０１１４】
ここで使用される用語「アルコキシカルボニル」及び「アリールオキシカルボニル」は、Ｒがそれぞれアルキル又はアリールである式−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲの式を意味し、アルキル及びアリールはここで定義される通りである。
【０１１５】
アミノは基−ＮＨ２を意味する。
【０１１６】
「アリール」とは、一価の、単環又は二環の、芳香族炭化水素基を意味し、好ましくは６〜１０メンバーの芳香族環系である。好ましいアリール基は、フェニル、ナフチル、トリル及びキシリルを含むが、これらに限定されない。
【０１１７】
カルボキシル又はカルボキシは一価の基−ＣＯＯＨを意味する。カルボキシ低級アルキル又は低級アルコキシカルボニルは、Ｒが低級アルキルである−ＣＯＯＲを意味する。カルボニルは、Ｒ’及びＲ’’が独立に、アルキルを含む複数の化学基のいずれかでありうる基Ｒ’−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ”を意味する。
【０１１８】
ここで使用される「シクロアルキル」なる用語は、炭素原子のみからなる任意の安定した単環系又は多環系で、その任意の環が飽和しているものを意味し、「シクロアルケニル」なる用語は、炭素原子のみからなる任意の安定した単環系又は多環系で、その少なくとも一つの環が部分的に不飽和であるものを意味する。シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、シクロオクチル、ビシクロアルキルを含み、［２．２．２］ビシクロオクタン又は［３．３．０］ビシクロオクタン等のビシクロオクタン、［４．３．０］ビシクロノナン等のビシクロノナン、［４．４．０］ビシクロデカン（デカリン）等のビシクロデカン、又はスピロ化合物を含むが、これらに限定されない。シクロアルケニルの例は、シクロペンテニル又はシクロヘキセニルを含むが、これらに限定されない。
【０１１９】
ここで使用される用語「シクロアルキルアルキル」は、Ｒ’がシクロアルキル基であり、Ｒ’’がアルキレン基である基Ｒ’Ｒ’’を指し、それらは共にここで定義されるとおりであり、シクロアルキルアルキル成分の結合点はアルキレン基上にあると理解される。シクロアルキルアルキル基の例には、限定されないが、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロペンチルエチルが含まれる。Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−３アルキルは、ここで定義されるように、Ｒ’がＣ３−７シクロアルキルであり、Ｒ’’がＣ１−３アルキレンである基Ｒ’Ｒ’’を指す。
【０１２０】
用語「環状アミン」は、上記に定義した３〜６の炭素原子（炭素原子の少なくとも一は窒素原子によって置換され、一又は複数の他の炭素原子は、Ｎ、Ｏ、又はＳ（Ｏ）０−２からなる群より選択されるヘテロ原子によって置換することができる）を含む飽和した炭素環を意味し、例えば、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ジ−オキソ−チオモルホリン、ピロリジン、ピラゾリン、イミダゾリドン、アゼチジンであり、ここで環状炭素原子は、ハロゲン、ヒドロキシ、フェニル、低級アルキル、低級アルコキシ、又は炭素上の２−水素原子（共にオキソ（＝Ｏ）で置換される）からなる群より選択される一又は複数の置換基で置換されてもよい。環状アミンがピペラジンであるとき、一の窒素原子は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アシル、Ｃ１−６アルキルスルホニルで置換することができる。
【０１２１】
ここで使用される用語「ハロアルキル」は、少なくとも一の水素原子がハロゲンで置換される上記に定義したアルキル基を意味する。例として、１−フルオロメチル、１−クロロメチル、１−ブロモメチル、１−ヨードメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、１−フルオロエチル、１−クロロエチル、２−フルオロエチル、２−クロロエチル、２−ブロモエチル、２，２−ジクロロエチル、３−ブロモプロピル、又は２，２，２−トリフルオロエチルが挙げられる。
【０１２２】
ここで使用される「ハロゲン」なる用語は、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を意味し、好ましくはフッ素及び塩素である。
【０１２３】
用語「ヘテロアリール」とは、二つまでの環を含む芳香族複素環系を意味する。好ましいヘテロアリール基には、限定されないが、チエニル、フリル、インドリル、ピロリル、ピリジニル、ピラジニル、オキサゾリル、チアゾリル、キノリニル、ピリミジニル、イミダゾール、置換又は未置換トリアゾリル及び置換又は未置換テトラゾリルを含む。いくつかの実施態様では、ヘテロアリールはピリジニルである。
【０１２４】
用語「ヘテロアリールアルキル」又は「ヘテロアラルキル」は、式Ｒ’Ｒ’’（式中、Ｒ’は、ここで定義されるように置換されてもよいヘテロアリール基であり、Ｒ’’は、ヘテロアリール基の接着点がアルキレン基上にあると理解される、ここで定義されるようなアルキレン基である）の基を意味する。ヘテロアリールアルキル基の例には、限定されないが、２−イミダゾリルメチル、３−ピロリルエチル、４−ピリジニルメチル、及び５−ピリミジニルメチルが含まれる。
【０１２５】
二環式であるアリール又はヘテロアリールの場合、一の環がアリールで他方がヘテロアリールであり、双方が置換又は未置換であり、結合点がそれぞれアリール又はヘテロアリール環上にあると理解される。
【０１２６】
用語「ヘテロ原子」は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される原子を意味する。
【０１２７】
用語「複素環」又は「複素環」は、置換又は未置換の５〜８メンバーの、単環又は二環式の、非芳香族炭化水素を意味し、ここで１〜３の炭素原子が、窒素、酸素又は硫黄原子から選択されるヘテロ原子によって置換される。例は、ピロリジン−２−イル；ピロリジン−３−イル；ピペリジニル；モルホリン−４−イル等を含み、これらは順に置換され得る。
【０１２８】
用語「ヘテロシクロアルキル」（又は「ヘテロシクリルアルキル」）は、式Ｒ’Ｒ”（式中、Ｒ’はここで定義される複素環式基であり、Ｒ’’は、ここで定義されるアルキレン基である）の基を意味し、ヘテロシクロアルキル基の結合点はアルキレン基上となる。ヘテロシクロアルキルの例には、限定されないが、１−ピペラジニルメチル、２−モルホリノメチル，などが含まれる。
【０１２９】
ヒドロキシ又はヒドロキシルは、一価の−ＯＨ基の存在を示す接頭辞である。
【０１３０】
ここで使用される用語「ヒドロキシアルキル」又は「アルコキシアルキル」は、ここで定義されるアルキル基を意味し、異なる炭素原子上の１〜３の水素原子はヒドロキシル又はアルコキシ基でそれぞれ置換される。Ａ  Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−６アルキル部分はＣ１−６アルキル置換基を指し、ここで１〜３の水素原子はＣ１−３アルコキシで置換され、アルコキシの結合点は酸素原子である。
【０１３１】
「低級アルケニル」などの「低級」とは、１〜６の炭素原子を有する基を意味する（「Ｃ１−６アルキル」）。
【０１３２】
用語「ニトロ」は−ＮＯ２を意味する。
【０１３３】
用語「シアノ」はＣＮを意味する。
【０１３４】
用語「ｏｘｏ」は基＝Ｏを意味する。
【０１３５】
置換アルキルなどの「置換」とは、一又は複数の位置において置換が起こりうること、及び別途指示がない限り、各置換部位における置換基が独立に指定のオプションから選択されることを意味する。用語「置換されてもよい」とは、（一又は複数の水素原子を含む）化学基の一又は複数の水素原子が、必ずしもというわけではないが、別の置換基で置換されうるという事実を指す。本明細書では、そのように示される箇所において、種々の基は、好ましくは、Ｈ、カルボキシル、アミド、ヒドロキシル、アルコキシ、置換アルコキシ、硫化物、スルホン、スルホンアミド、スルホキシド、ハロゲン、ニトロ、アミノ、置換アミノ、低級アルキル、置換低級アルキル、低級シクロアルキル、置換低級シクロアルキル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、低級シクロアルケニル、置換低級シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、又は置換複素環からなる群より独立に選択される、１〜３の置換基で置換される。
【０１３６】
薬学的に許容される担体、賦形剤等、「薬学的に許容される」とは、特定の化合物が投与される対象に対して薬理学的に許容され、実質的に非毒性であることを意味する。
【０１３７】
「薬学的に許容される塩」とは、本発明の化合物の生物学的効果及び特性を保持し、適切な非毒性の有機若しくは無機酸又は有機若しくは無機塩基から形成される、従来の酸付加塩又は塩基付加塩を指す。例となる酸付加塩は、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸及び硝酸等に由来するもの、並びに、有機酸、例えばｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸、トリフルオロ酢酸等に由来するものを含む。例となる塩基付加塩は、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、及び水酸化第４級アンモニウム、例えば水酸化テトラメチルアンモニウム等に由来するものを含む。薬学的化合物（すなわち、薬物）の塩への化学修飾は、化合物の改善された物理的及び化学的安定性、吸湿性、流動性及び溶解性を得るために、薬化学者にとってよく知られた技術である。例えば、Ａｎｓｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９９５）ａｔ  ｐｇｓ．  ４５６−４５７を参照。
【０１３８】
本発明の化合物は、経口、局所（頬及び舌下を含む）、直腸、膣、経皮、非経口、皮下、腹腔内、肺内、皮内、髄腔内、硬膜外及び鼻腔内、また、局所療法を希望する場合は病巣内投与を含む、任意の適切な手段によって投与され得る。非経口注入には、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内、又は皮下投与が含まれる。
【０１３９】
本発明の化合物は、任意の簡便な投与形態、例えば、錠剤、粉剤、カプセル剤、溶液、分散液、懸濁液、シロップ、スプレー、坐薬、ゲル、乳液、パッチ等で投与され得る。このような組成物は、薬学的調製物において常套的な成分、例えば、希釈剤、担体、ｐＨ調節剤、甘味料、充填剤及び更なる活性薬剤を含み得る。
【０１４０】
典型的な製剤は、本発明の化合物と、担体又は賦形剤とを混合することにより調製される。適切な担体及び賦形剤は、当業者にとってよく知られており、例えば、Ａｎｓｅｌ，Ｈｏｗａｒｄ  Ｃ．等、Ａｎｓｅｌ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ、Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，２００４，Ｇｅｎｎａｒｏ，Ａｌｆｏｎｓｏ  Ｒ．等、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，２０００及びＲｏｗｅ，Ｒａｙｍｏｎｄ  Ｃ．  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，Ｃｈｉｃａｇｏ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ，２００５に詳細に記載されている。製剤はまた、薬剤（すなわち、本発明の化合物又はその薬学的組成物）を見栄え良く提供するため又は薬学的製品（すなわち、医薬）の製造を補助するための一又は複数のバッファー、安定剤、界面活性剤、湿潤剤、平滑剤、乳化剤、懸濁化剤、保存料、酸化防止剤、不透明化剤、流動促進剤、加工助剤、着色料、甘味料、香料、香味料、希釈剤及びその他既知の添加剤も含み得る。
【０１４１】
したがって、一実施態様は、式Ｉの化合物、或いは立体異性体又はその薬学的に受容可能な塩を含む医薬組成物を含む。さらなる実施態様には、式Ｉの化合物、或いは立体異性体又は薬学的に受容可能なその塩と、薬学的に受容可能な担体又は賦形剤とを含む医薬組成物が含まれる。
【０１４２】
別の実施態様は、過剰増殖性の疾患の処置に使用される式Ｉの化合物を含む医薬組成物を含む。別の実施態様は、がんの処置に使用される式Ｉの化合物を含む医薬組成物を含む。
【０１４３】
共通に使用される略称には：アセチル（Ａｃ）、水性（ａｑ．）、気圧（Ａｔｍ）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピロカーボネート、又はｂｏｃ無水物（ＢＯＣ２Ｏ）、ベンジル（Ｂｎ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス−（ジメチルアミノ）ホスホニウム  ヘクサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、ブチル（Ｂｕ）、ベンゾイル（Ｂｚ）、化学情報検索登録番号（ＣＡＳＲＮ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ又はＺ）、カルボニル  ジイミダゾール（ＣＤＩ）、ジベンジリデンアセトン（ＤＢＡ）、１，５−ジアザビシクロシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、１，８−ジアザビシクロシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）、ジ−イソ−プロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）、ジ−イソ−水素化アルミニウムブチル（ＤＩＢＡＬ又はＤＩＢＡＬ−Ｈ）、ジ−イソ−プロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、Ｎ，Ｎ−ジメチル  アセトアミド（ＤＭＡ）、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、ＤＭＦ（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、１，１’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）エタン（ｄｐｐｅ）、１，１’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ｄｐｐｆ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、エチル（Ｅｔ）、エチルアセテート（ＥｔＯＡｃ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、２−エトキシ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（ＥＥＤＱ）、ジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスフェート酢酸（ＨＡＴＵ）、酢酸（ＨＯＡｃ）、１−Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、イソ−プロパノール（ＩＰＡ）、リチウム  ヘキサメチルジシラジド（ＬｉＨＭＤＳ）、メタノール（ＭｅＯＨ）、融点（ｍｐ）、ＭｅＳＯ２−（メシル又はＭｓ）、メチル（Ｍｅ）、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、メタクロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）、マススペクトル（ｍｓ）、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、石油エーテル（ｐｅｔエーテル，すなわち、炭化水素），フェニル（Ｐｈ）、プロピル（Ｐｒ）、イソ−プロピル（ｉ−Ｐｒ）、ポンド／平方インチ（ｐｓｉ）、ブロモ−トリス−ピロリジノホスホニウム（ＰｙＢｒＯＰ）、ピリジン（ｐｙｒ）、室温（ｒｔ又はＲＴ）、ｓａｔｄ．（飽和した）、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＴＢＭＥ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、又はｔ−ＢｕＭｅ２Ｓｉ（ＴＢＤＭＳ又はＴＢＳ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ又はＥｔ３Ｎ）、トリフラート又はＣＦ３ＳＯ２−（Ｔｆ）、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  テトラフルオロホウ酸塩（ＴＢＴＵ）、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、テトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ）、トリメチルシリル又はＭｅ３Ｓｉ（ＴＭＳ）、２−（トリメチルシリル）−エトキシメチル（ＳＥＭ）、ｐ−トルエンスルホン酸モノハイドレート（ＴｓＯＨ又はｐＴｓＯＨ）、４−Ｍｅ−Ｃ６Ｈ４ＳＯ２−又はトシル（Ｔｓ）、Ｎ−ウレタン−Ｎ−カルボキシ無水物（ＵＮＣＡ）が含まれる。接頭辞の正常（ｎ）、イソ（ｉ−）、第２の（ｓｅｃ−）、第３の（ｔｅｒｔ−又は−ｔ）、及びｎｅｏ−を含む従来の命名法は、アルキル成分と共に使用されるときにはそれらの慣習的な意味を有する。（Ｊ．  Ｒｉｇａｕｄｙ  ａｎｄ  Ｄ．  Ｐ．  Ｋｌｅｓｎｅｙ，Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、ＩＵＰＡＣ  １９７９  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、Ｏｘｆｏｒｄ．）．ＩＷＲ２は、４−（（１Ｓ，２Ｒ，６Ｓ，７Ｒ）−３，５−ジオキソ−４−アザ−トリシクロ［５．２．１．０＊２，６＊］ｄｅｃ−８−ｅｎ−４−イル）−Ｎ−（４−メチル−キノリン−８−イル）−ベンズアミドを指し、ＸＡＶ９３９２は、（４−トリフルオロメチル−フェニル）−３，５，７，８−テトラヒドロ−チオピラン［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オンを指す。
【０１４４】
化合物及び調製
本発明の範囲内における代表的な化合物の例を下記の表１に示す。これらの例と、それに続く調製は、当業者が本発明に対する理解を深め、本発明を実施できるように提供されるものである。これらは本発明の範囲を制限するものではなく、単に例示及び代表例として考慮されるべきである。
【０１４５】
示される構造と名称との間に相違のある場合、構造が優先される。加えて、構造の立体化学又は構造の一部が、例えば太線又は破線により示されていない場合、構造又は構造の部分はその立体異性体のすべてを包含するものと解釈される。ここでは以下の番号付け体系を使用する。
【０１４６】
一般に、本出願に使用される命名法は、ＡＵＴＯＮＯＭＴＭ第．４．０版（ＩＵＰＡＣの体系的命名法生成のためのＢｅｉｌｓｔｅｉｎ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅによるコンピュータ化システム）に基づいている。示される構造と名称との間に相違のある場合、構造が優先される。加えて、構造の立体化学又は構造の一部が、例えば太線又は破線により示されていない場合、構造又は構造の部分はその立体異性体のすべてを包含するものと解釈される。
【０１４７】
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2015518870.tif 000068
2015518870.tif 000069
2015518870.tif 000070
【０１４８】
一般的反応スキーム
2015518870.tif 000071
【０１４９】
式Ｉの化合物（式中、Ａ−１は水素であり、Ｙは炭素又は窒素である）は、市販のものを購入することができる。
【０１５０】
式Ｉの化合物（式中、Ｒ１は低級アルキルであり、Ｙは炭素である）は、塩基性条件の下で、４，６−ジクロロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジンを、市販の又は合成により作られる、対応する低級アルキル誘導体のハロゲン化物と反応させることにより調製することができる（例えば、Ｃｈｕａｑｕｉ，Ｃ．Ｅ．；Ｈｕａｎｇ，Ｓ．；Ｉｏａｎｎｉｄｉｓ，Ｓ．；Ｓｈｉ，Ｊ．；Ｓｕ，Ｍ．；Ｓｕ，Ｑ．，国際公開第２０１０／０３８０６０Ａ１号参照）。低級アルキル誘導体は、合成の何らかの時点で脱保護される、保護形態とすることができる。低級アルキル誘導体は、標準の化学処理により変換されてもよい。
【０１５１】
式Ｉの化合物（式中、Ｒ１は低級アルキルであり、Ｙは窒素である）は、文献の手順に従って調製することができる（例えば、Ｂｕｒｓａｖｉｃｈ，Ｍ．Ｇ．；Ｎｏｗａｋ，Ｐ．Ｗ．；Ｍａｌｗｉｔｚ，Ｄ．；Ｌｏｍｂａｒｄｉ，Ｓ．；Ｇｉｌｂｅｒｔ，Ａ．Ｍ．；Ｚｈａｎｇ，、Ｎ．；Ａｙｒａｌ−Ｋａｌｏｕｓｔｉａｎ，Ｓ．；Ａｎｄｅｒｓｏｎ，Ｊ．Ｔ．；Ｂｒｏｏｉｊｍａｎｓ、Ｎ．，ＵＳ２０１０／００１５１４１Ａ１参照）。低級アルキル誘導体は、合成の何らかの時点で脱保護される保護形態とすることができる。低級アルキル誘導体は、標準の化学処理により変換されてもよい。
【０１５２】
2015518870.tif 000072
【０１５３】
式Ｉの化合物は、置換されたヒドラジン誘導体を２，４，６−トリクロロ−ピリミジン−５−カルバルデヒドと反応させることにより調製することもできる。
【０１５４】
式Ａ−２の化合物（式中、Ｒ１は水素であり、Ｙは炭素又は窒素である）は、式Ａ−１の化合物（式中、Ｒ１は水素であり、Ｙは炭素又は窒素である）から、塩基性水性条件の下で加熱することにより、調製することができる（Ｚｈａｎｇ，Ｚ．，Ｗａｌｌａｃｅ，Ｍ．Ｂ．，Ｆｅｎｇ、Ｊ．，Ｓｔａｆｆｏｒｄ，Ｊ．Ａ．，Ｓｋｅｎｅ，Ｒ．Ｊ．，Ｓｈｉ，Ｌ．，Ｌｅｅ，Ｂ．，Ａｅｒｔｇｅｅｒｔｓ，Ｋ．，Ｊｅｎｎｉｎｇｓ，Ａ．，Ｘｕ，Ｒ．，Ｋａｓｓｅｌ，Ｄ．Ｂ．，Ｋａｌｄｏｒ，Ｓ．Ｗ．，Ｎａｖｒｅ，Ｍ．，Ｗｅｂｂ，Ｄ．Ｒ．，Ｇｗａｌｔｎｅｙ，Ｓ．Ｌ，ＩＩ、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１１，５４（２）：５１０−５２４）。
【０１５５】
式Ａ−３の化合物（式中、Ｒ１は低級アルキルであり、Ｙは炭素又は窒素であり、Ｒ２は適切に置換された第２又は第３アミノ基である）は、式Ａ−２の化合物（式中、Ｒ１は低級アルキルであり、Ｙは炭素又は窒素である）から、適切に置換された第１又は第２のアミノ基を用いて式Ａ−２の化合物のクロロを求核置換することにより調製することができる（例えば、Ｒａｍ、Ｖ．Ｊ．，Ｆａｒｈａｎｕｌｌａｈ，Ｔｒｉｐａｔｈｉ，Ｂ．Ｋ．，Ｓｒｉｖａｓｔａｖａ，Ａ．Ｋ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００３  １１：２４３９−２４４４参照）。アミン試薬は、クロロの転置により保護基が取り除かれて種々の機能性がさらに生じるように、適切に保護又は機能化することができる。アミン試薬は市販されているか、又は標準的な合成処理により調製することができる。Ｒ１の低級アルキルは、合成の何らかの時点で脱保護される保護形態にすることができる。Ｒ１誘導体の低級アルキルは、標準的な化学処理により変換することもできる。
【０１５６】
式Ａ−３の化合物（式中、Ｒ１は水素であり、Ｙは炭素又は窒素であり、Ｒ２は適切に置換された第１又は第２のアミノ基である）は、式Ａ−２の化合物（式中、Ｒ１は水素であり、Ｙは炭素又は窒素である）から、適切に置換された第１又は第２のアミノ基を用いて式Ａ−２の化合物のクロロを求核置換することにより調製することができる（例えば、Ｒａｍ、Ｖ．Ｊ．，Ｆａｒｈａｎｕｌｌａｈ、Ｔｒｉｐａｔｈｉ，Ｂ．Ｋ．，Ｓｒｉｖａｓｔａｖａ，Ａ．Ｋ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００３  １１：２４３９−２４４４参照）。アミン試薬は、クロロの転置により保護基が取り除かれて種々の機能性がさらに生じるように、適切に保護又は機能化することができる。アミン試薬は市販されているか、又は標準的な合成処理により調製することができる。
【０１５７】
式Ａ−３の化合物（式中、Ｒ１は低級アルキルであり、Ｙは炭素又は窒素であり、Ｒ２はアリール、置換アリール、ヘテロアリール、又は置換ヘテロアリールである）は、式Ａ−２の化合物（式中、Ｒ１は低級アルキルであり、Ｙは炭素又は窒素である）から、アリールのボロン酸又はボロン酸エステル、置換アリール、ヘテロアリール、又は置換ヘテロアリールを用いた遷移金属触媒カップリング反応、Ｓｕｚｕｋｉ反応、により調製することができる（例えば、Ｄｅｎｎｙ，Ｗ．Ａ．，Ｂａｇｕｌｅｙ、Ｂ．Ｃ．，Ｍａｒｓｈａｌｌ，Ｅ．Ｓ．，Ｓｕｔｈｅｒｌａｎｄ、Ｈ．Ｓ．，国際公開第２００７／１１７１６１Ａ１号参照）。
【０１５８】
Ｓｕｚｕｋｉ反応は、ボロン酸（Ｒ−Ｂ（ＯＨ）２）（式中、Ｒはアリー又はビニルである）の、アリール、ハロゲン化ビニル、又はトリフラート（Ｒ’ＺＹ（式中、Ｒ’＝アリール又はビニル；Ｙ＝ハロゲン化物又はＯＳＯ２ＣＦ３）とのパラジウム触媒カップリングであり、化合物Ｒ−Ｒ’を提供する。典型的な触媒には、Ｐｄ（ＰＰｈ３）３、Ｐｄ（ＯＡｃ）２及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）が含まれる。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）により、第１アルキルボラン化合物は、アリール、又はハロゲン化ビニル、又はトリフラートに、β脱離なくカップリングすることができる。高度に活性な触媒が同定されている（例えば、Ｊ．Ｐ．Ｗｏｌｆｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９９  １２１（４１）：９５５０−９５６１  ａｎｄ  Ａ．Ｆ．Ｌｉｔｔｋｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２０００  １２２（１７）：４０２０−４０２８参照）。反応は、トルエン、ＴＨＦ、ジオキサン、１，２−ジクロロエタン、ＤＭＦ、ＰｈＭｅ、ＭｅＯＨ、ＤＭＳＯ、及びアセトニトリルを含む種々の有機溶媒中、水性溶媒中、並びに二相性条件下で発生させることができる。反応は、典型的に、概ね室温〜約１５０℃で進行する。添加物（例えば、ＣｓＦ、ＫＦ、ＴｌＯＨ、ＮａＯＥｔ及びＫＯＨ）は、多くの場合カップリングを加速させる。Ｓｕｚｕｋｉ反応には多数のパラメータがあり、それにはパラジウム源、リガンド、添加物、及び温度が含まれ、最適条件は時に、反応物の所与の対の最適化を必要とする。Ａ．Ｆ．Ｌｉｔｔｋｅ  ｅｔ  ａｌ．，ｓｕｐｒａ，は、Ｐｄ２（ｄｂａ）３／Ｐ（ｔｅｒｔ−ｂｕ）３を利用したＲＴにおける高収率のアリールボロン酸とのＳｕｚｕｋｉクロスカップリングの条件と、ＲＴにおけるＰｄ（ＯＡｃ）２／Ｐ（Ｃ６Ｈ１１）３を利用したアリール−及びビニルトリフラートのクロスカップリングの条件とを開示している。Ｊ．Ｐ．Ｗｏｌｆ  ｅｔ  ａｌ．，、ｓｕｐｒａは、Ｐｄ（ＯＡｃ）２／ｏ−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル又はｏ−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニルを利用したＳｕｚｕｋｉクロスカップリングのための効率的条件を開示している。当業者であれば、過度の実験をせずとも最適条件を決定することができる。
【０１５９】
Ｒ１の低級アルキル誘導体は、合成の何らかの時点で脱保護される保護形態にすることができる。Ｒ１の低級アルキル誘導体は、標準的な化学処理により変換することもできる。
【０１６０】
2015518870.tif 000073
【０１６１】
式Ｃ−１の化合物（式中、Ｒ３は、アリール、又は置換ヘテロアリール環でありうる）は、市販されているか、或いは既知の合成法により種々の前駆体から調製することができる。
【０１６２】
式Ｃ−２の化合物（式中、Ｒ３は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、又は置換ヘテロアリールである）は、式ＩＶの化合物から、対応する酸塩化物Ｖを生じるための標準的な合成法により調製することができる（例えば、Ｐｅｌｌｅｇａｔａ，Ｒ．，Ｖｉｌｌａ，Ｉ．  Ｍ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １９８５  ５：５１７−１９参照）。
【０１６３】
式Ｃ−３の化合物（式中、Ｒ４は、低級アルキル、アリール、又は置換ヘテロアリール環である）は、市販されているか、或いは既知の合成法により種々の前駆体から調製することができる。
【０１６４】
式Ｃ−４の化合物（式中、Ｒ３は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、又は置換ヘテロアリールであり、Ｒ４は、低級アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、又は置換ヘテロアリールである）は、式Ｃ−２の化合物（式中、Ｒ３は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、又は置換ヘテロアリールである）、及び式Ｃ−３の化合物（式中、Ｒ４は、低級アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、又は置換ヘテロアリールである）から、式Ｃ−３の化合物のアミンによる式Ｃ−２の化合物の酸塩化物のハロゲン化物の求核置換により調製することができる（例えば、Ｗｅｒｂｅｌ，Ｌ．Ｍ．，Ｅｌｓｌａｇｅｒ、Ｅ．Ｆ．，Ｉｓｌｉｐ、Ｐ．Ｊ．，Ｃｌｏｓｉｅｒ、Ｍ．Ｄ．，Ｊ．．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９７７、２０（１２）：１５６２−１５６９）参照）。
【０１６５】
式Ｃ−５の化合物（式中、Ｒ３は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、又は置換ヘテロアリールであり、Ｒ４は、低級アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、又は置換ヘテロアリールである）は、式Ｃ−４の化合物（式中、Ｒ３は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、又は置換ヘテロアリールであり、Ｒ４は、低級アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、又は置換ヘテロアリールである）から、環化と、それに続くアンモニア等価物による処理とにより調製することができる（例えば、Ｊａｋｏｂｓｅｎ，Ｐ．，Ｈｏｒｎｅｍａｎ、Ａ．Ｍ．，Ｐｅｒｓｓｏｎ，Ｅ．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０００（８）：２８０３−２８１２；Ｔｅｍｐｌｅ，Ｄ．Ｌ．，Ｙｅｖｉｃｈ、Ｊ．Ｐ．，Ｃｏｖｉｎｇｔｏｎ、Ｒ．Ｒ．，Ｈａｎｎｉｎｇ，Ｃ．Ａ．，Ｓｅｉｄｅｈａｍｅｌ、Ｒ．Ｊ．，Ｍａｃｋｅｙ、Ｈ．Ｋ．，Ｂａｒｔｅｋ、Ｍ．Ｊ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９７９  ２２（５）：５０５−５１０参照）。
【０１６６】
基Ｒ３及びＲ４は、合成の何らかの時点で脱保護される保護形態にすることができる。基Ｒ３及びＲ４は、標準的な化学処理により変換することもできる。
【０１６７】
置換１−（２，６−ジフルオロフェニル）ピペラジンは、本発明の範囲内のいくつかの化合物の調製に有用な中間体であり、スキームＤに示すようにして、１−［４−（２，６−ジフルオロ−４−ニトロフェニル）−１−ピペラジニル］−エタノン（ＣＡＳＲＮ  １２６０７６１−７８−１）から調製することができる。
【０１６８】
2015518870.tif 000074
【０１６９】
本発明の化合物の調製に使用される４−メチル−４−（２−アルキル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピペリジンは、スキームＥに示すようにして調製される
【０１７０】
2015518870.tif 000075
【０１７１】
以下の調製と実施例は、当業者が本発明に対する理解を深め、本発明を実施できるように提供されるものである。これらは本発明の範囲を制限するものではなく、単に例示及び代表例として考慮されるべきである。
【０１７２】
生物活性
式Ｉの化合物のタンキラーゼ活性が、実施例１１８及び１１９に例示されるタンキラーゼ阻害アッセイを用いて決定された。
【０１７３】
用量及び投与
本発明は、本発明の化合物と少なくとも一の治療的に不活性な担体、希釈剤又は賦形剤を含む薬学的組成物又は医薬、並びにこのような組成物及び医薬を調製するために本発明の化合物を使用する方法を提供する。一実施例では、所望の純度を有する式Ｉの化合物が、生理的に受容可能な担体、すなわち、室温及び適切なｐＨにおいて剤形に採用される用量及び濃度でレシピエントに対して非毒性である担体と混合することにより製剤化される。製剤のｐＨは、主に化合物の特定の使用及び濃度に依拠するが、典型的には、約３〜約８の範囲である。一例において、式Ｉの化合物は、ｐＨ５の酢酸バッファー中で製剤化される。別の実施態様では、式Ｉの化合物は無菌である。化合物は、例えば、固体又は非晶質組成物として、凍結乾燥剤形、又は水溶液として保存することができる。
【０１７４】
組成物は、良好な医療実務に合致した方法で処方され、投与され、投薬される。「治療的有効量」なる用語は、被験体に投与されると、本明細書に記載の（ｉ）特定の疾患、状態、又は障害を処置又は予防する、（ｉｉ）特定の疾患、状態、又は障害の一又は複数の症状を緩和、改善、又は排除する、或いは（ｉｉｉ）特定の疾患、状態、又は障害の一又は複数の症状の開始を予防又は延期する本発明の化合物の量を意味する。治療的有効量は、処置されている特定の障害、障害の重度、処置されている特定の患者、個々の患者の臨床状態、疾患の原因、薬剤送達部位、投与方法、投与スケジュール及び医療従事者が知る他の要因に応じて決まる。
【０１７５】
疾患状態の「処置すること」又は「処置」なる表現には、（１）疾患状態の阻害、すなわち、疾患状態又はその臨床症状の進行の停止、或いは（２）疾患状態の軽減、すなわち、疾患状態又はその臨床症状の一時的又は恒久的な後退が含まれる。
【０１７６】
適用される医薬組成物（又は製剤）は、薬剤の投与方法に応じて種々の方法で包装されてよい。一般に、分配のための物品には、中に適切な形態の医薬製剤が配置された容器が含まれる。適切な容器は、当業者にはよく知られており、瓶（プラスチック、及びガラス）、小袋、アンプル、ビニール袋、金属製シリンダーなどを含む。容器には、パッケージの内容に簡単にアクセスできないようにするための、不正開封防止機構の付いた構築物も含まれてよい。加えて、容器上に、容器の内容を記載したラベルが配置される。ラベルは適切な警告も含むことができる。
【０１７７】
徐放性製剤が調製されてもよい。徐放性製剤の好適な例は、式Ｉの化合物を含有する固体疎水性ポリマーの半透性マトリクスを含み、そのマトリックスが成形品、例えばフィルム又はマイクロカプセルの形態である。徐放性マトリックスの例には、ポリエステル、ハイドロゲル（例えば、ポリ（２−ヒドロキシエチル−メタクリラート）、又はポリ（ビニルアルコール））、ポリラクチド、Ｌグルタミン酸共重合体、及びγ−エチル−Ｌグルタミン酸塩、非分解性エチレン−ビニルアセテート、非分解性乳酸−グリコール酸共重合体、例えばＬＵＰＲＯＮ  ＤＥＰＯＴTM（乳酸−グリコール酸重合体及び酢酸ロイプロリドからなる注射可能な微粒子）、及びポリ−Ｄ−（−）−３−ヒドロキシブタン酸が含まれる。
【０１７８】
ヒト患者を処置するための用量は、式Ｉの化合物の約０．１ｍｇ〜約１０００ｍｇにわたりうる。典型的な用量は、化合物の約１ｍｇ〜約３００ｍｇでありうる。一用量は、特定の化合物の吸収、分配、代謝、及び排出を含む薬物動態的及び薬力学的特性に応じて、１日１回（ＱＩＤ）、１日２回（ＢＩＤ）、又はもっと頻繁に投与することができる。加えて、毒性要因が用量及び投与計画に影響しうる。経口投与されるとき、錠剤、カプセル剤、又は錠剤は、特定の期間にわたって毎日、又はそれより低い頻度で摂取される。投与計画は、治療の複数サイクルにわたって反復される。
【０１７９】
本発明の化合物は、経口、局所（頬及び舌下を含む）、直腸、膣、経皮、非経口、皮下、腹腔内、肺内、皮内、髄腔内、硬膜外及び鼻腔内、また、局所療法が望ましい場合は病巣内投与を含む、任意の適切な手段によって投与されうる。非経口注入には、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内、又は皮下投与が含まれる。
【０１８０】
本発明の化合物は、任意の簡便な投与形態、例えば、錠剤、粉剤、カプセル剤、溶液、分散液、懸濁液、シロップ、スプレー、坐薬、ゲル、乳液、パッチ等で投与され得る。このような組成物は、薬学的調製物において常套的な成分、例えば、希釈剤、担体、ｐＨ調節剤、甘味料、充填剤及びさらなる活性薬剤を含みうる。
【０１８１】
典型的な製剤は、本発明の化合物と、担体又は賦形剤とを混合することにより調製される。適切な担体及び賦形剤は、当業者にとってよく知られており、例えば、Ａｎｓｅｌ，Ｈｏｗａｒｄ  Ｃ．等、Ａｎｓｅｌ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，２００４，Ｇｅｎｎａｒｏ，Ａｌｆｏｎｓｏ  Ｒ．等、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，２０００及びＲｏｗｅ，Ｒａｙｍｏｎｄ  Ｃ．  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，Ｃｈｉｃａｇｏ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ，２００５に詳細に記載されている。製剤はまた、薬剤（すなわち、本発明の化合物又はその薬学的組成物）を見栄え良く提供するため又は薬学的製品（すなわち、医薬）の製造を補助するための一又は複数のバッファー、安定剤、界面活性剤、湿潤剤、平滑剤、乳化剤、懸濁化剤、保存料、酸化防止剤、不透明化剤、流動促進剤、加工助剤、着色料、甘味料、香料、香味料、希釈剤及びその他既知の添加剤も含み得る。
【０１８２】
経口投与の場合、クエン酸といった種々の賦形剤を含有する錠剤は、デンプン、アルギン酸、及び特定の複合ケイ酸塩といった種々の崩壊剤、並びにスクロース、ゼラチン、及びアカシアといった結合剤と共に用いることができる。加えて、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、及びタルクといった平滑剤は、錠剤化に有用であることが多い。似た種類の固体組成物を、軟及び硬ゼラチン充填カプセルに用いてもよい。したがって、好ましい材料には、ラクトース又は乳糖、及び高分子量のポリエチレングリコールが含まれる。経口投与のために水性懸濁液又はエリキシル剤が望ましいとき、その中の活性化合物を、種々の甘味剤又は香料添加剤、着色物質又は染料、望ましい場合は乳化剤又は懸濁化剤を、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、又はこれらの組合せといった希釈材と共に組み合わせてよい。
【０１８３】
適切な経口剤形の例は、本発明の化合物約２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２５０ｍｇ又は５００ｍｇと、約９０〜３０ｍｇの無水ラクトース、約５〜４０ｍｇのナトリウムクロスカルメロース、約５〜３０ｍｇのポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）Ｋ３０、及び約１〜１０ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含有する錠剤である。粉末状の成分をまず一緒に混合し、次いでＰＶＰの溶液と混合する。その結果得られる化合物を、乾燥させ、粒状化し、ステアリン酸マグネシウムと混合して、従来の設備を用いて錠剤形態に圧縮することができる。エアロゾル剤形の例は、本発明の化合物、例えば５〜４００ｍｇを、適切な緩衝液、例えば、リン酸緩衝液中に溶解し、望ましい場合は等張化剤（ｔｏｎｉｃｉｆｉｅｒ）、例えば塩化ナトリウムといった塩を添加することにより調製することができる。溶液は、例えば０．２ミクロンのフィルタを用いて濾過することにより、不純物及び混入物を取り除くことができる。
【０１８４】
一実施態様では、医薬組成物は少なくとも一の追加的増殖抑制剤も含む。
【０１８５】
したがって、一実施態様は、式Ｉの化合物、又は立体異性体、又はその薬学的に受容可能な塩を含む医薬組成物を含む。さらなる実施態様は、式Ｉの化合物、又は立体異性体、又はその薬学的に受容可能な塩を、薬学的に受容可能な担体又は賦形剤と共に含む医薬組成物を含む。
【０１８６】
本発明はさらに、上記に定義された少なくとも一の活性成分を、そのための獣医学的担体と共に含む獣医学的組成物を提供する。獣医学的担体は、組成物を投与するために有用な物質であり、それ以外の場合は不活性であるか又は獣医学技術で受容可能な固体、液体、又は気体の物質であり、活性成分と適合性である。これらの獣医学的組成物は、非経口、経口、又は他のいずれかの望ましい経路で投与することができる。
【０１８７】
併用療法
式Ｉの化合物は、過剰増殖性疾患（例えば、がん）といったここに記載される疾患又は障害の処置のために、単独で用いても、他の治療剤と組み合わせて用いてもよい。特定の実施態様では、式Ｉの化合物は、過剰増殖抑制特性を有するか、又は過剰増殖性障害（例えば、がん）の処置に有用な第２の化合物との、薬学的複合製剤、又は併用療法としての投与計画に組合せられる。薬学的複合製剤又は投与計画の第２の化合は、好ましくは、互いを損なわないといった式Ｉの化合物に対する補体活性を有する。併用療法は、「相乗効果」を提供し、相乗的であること、すなわち、一緒に使用されるときに達成される効果が、化合物を別々に使用することにより得られる効果の和より大きいことが示される。
【０１８８】
併用療法は、同時又は連続投与計画として投与される。連続的に投与されるとき、組合せは二回以上の投与で投与される。投与の組合せには、同時投与、別個の製剤又は単一の薬学的製剤の使用、並びにいずれかの順序での連続投与が含まれ、好ましくは、両方（又はすべて）の活性薬剤がそれらの生物活性を同時に発揮する時間間隔がある。
【０１８９】
上記同時投与される薬剤のいずれかの適切な用量は、現在使用されているものであり、新規に同定される薬剤及び他の化学療法剤又は処置の組み合わせられた作用（相乗効果）により低減することができる可能性がある。
【０１９０】
本発明による併用療法は、このように、少なくとも一の式Ｉの化合物、又は立体異性体、幾何異性体、互変体、代謝体、又は薬学的に受容可能な塩、及び少なくとも一の他のがん治療方法を含む。式Ｉの化合物、及び他の薬学的に活性な化学療法剤の量と、投与の相対的なタイミングとは、所望の併用療法効果を達成するために選択される。
【０１９１】
製造品
本発明の別の実施態様において、上述した疾患及び障害の処置に有用な物質を含む製造品、又は「キット」が提供される。一実施態様では、キットは、式Ｉの化合物、又は立体異性体、互変体、又はその薬学的に受容可能な塩を含む容器を含む。キットは、さらに、容器上の、又は容器に付属するラベル又はパッケージ挿入物を含む。用語「パッケージ挿入物」は、 効能、用法、用量、投与、禁忌についての情報、及び／又はそのような治療用製品の使用に関する警告を含む、治療用製品の商用パッケージに慣習的に含まれている指示書を指すために使用される。好適な容器は、例としてボトル、バイアル、シリンジ、ブリスターパックなどを含む。容器はガラス又はプラスチックなどの様々な物質から形成されうる。容器は、状態の処置に有効である式Ｉの化合物又はその製剤を保持し、無菌のアクセスポートを有しうる（例えば、容器は皮下注射針により穿孔可能なストッパーを有する静脈内溶液バッグ又はバイアルであってよい）。組成物に含まれる少なくとも一の活性剤は、式Ｉの化合物である。これに代えて、又は加えて、製造品は、薬学的希釈剤、例えば注射用静菌水（ＢＷＦＩ）、リン酸緩衝化塩水、リンガー溶液及びデキストロース溶液を含む第２の容器をさらに含んでもよい。さらに、他のバッファー、希釈剤、フィルター、針、及びシリンジを含む、商業上及び使用者の見地から望ましい他の材料を含んでもよい。
【０１９２】
別の実施態様では、キットは式Ｉの化合物の固形経口形態、例えば錠剤又はカプセルの送達に適している。このようなキットは、複数の単位用量を含むことができる。このようなキットの一例は「ブリスターパック」である。ブリスターパックは、包装産業において周知であり、薬剤の単位用量形態を包装するために広く使用されている。
【０１９３】
一実施態様によれば、キットは、（ａ）式Ｉの化合物をその中に収容する第１の容器と、任意選択的に（ｂ）過剰増殖抑制活性を有する第２の化合物を含む第２の医薬製剤をその中に収容する第２の容器とを含むことができる。これに代えて、又は加えて、キットは、薬学的に許容されるバッファー、例えば注射用静菌水（ＢＷＦＩ）、リン酸緩衝化塩水、リンガー溶液及びデキストロース溶液を含む第３の容器をさらに含んでもよい。さらに、他のバッファー、希釈剤、フィルター、針、及びシリンジを含む、商業上及び使用者の見地から望ましい他の材料を含んでもよい。
【０１９４】
以下の実施例は、本発明の範囲内での化合物の調製及び生物的評価を説明する。これらの実施例と、それに続く調製は、当業者が本発明に対する理解を深め、本発明を実施できるように提供されるものである。これらは本発明の範囲を制限するものではなく、単に例示及び代表例として考慮されるべきである。
【０１９５】
一般的条件
本発明の化合物は、以下で実施例のセクションに記載の例示的合成反応に示される種々の方法により作製することができる。
【０１９６】
これら化合物の調製に使用される出発物質及び試薬は、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．などの商業的供給業者から入手可能であるか、又は以下の参照文献に規定される以下の手順に従って、当業者に既知の方法により調製される。Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９１，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−１５；Ｒｏｄｄ’ｓ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９８９，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−５  ａｎｄ  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｌｓ；ａｎｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ、Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９１，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−４０。実施例セクションに示される合成反応スキームは、本発明の化合物を合成することができるいくつかの方法を単に説明するものであり、種々の修正が、これら合成反応スキームには可能であり、本出願に含まれる開示内容を参照する当業者には示唆されるであろうことを理解されたい。
【０１９７】
合成反応スキームの開始物質及び中間体は、望ましい場合は、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなどを含むがこれらに限定されない従来技術を用いて単離及び精製することができる。このような物質は、物理定数及びスペクトルデータを含む従来手段を用いて特徴づけることができる。
【０１９８】
明確に否定されない限り、ここに記載される反応は、典型的に、不活性雰囲気下において、気圧、及び約−７８℃〜約１５０℃、多くの場合約０℃〜１２５℃の反応温度範囲で、大抵は従来的に概ね室温（外界温度）、例えば約２０℃で実施される。
【０１９９】
準備的な逆相高圧液体クロマトグラフィー（ＲＰ  ＨＰＬＣ）が、以下のシステムのうちの一方を用いて実行された。（Ａ）Ｗａｔｅｒｓ  Ｄｅｌｔａ  ｐｒｅｐ  ４０００ポンプ／コントローラー、２１５ｎｍの４８６検出器セット、及びＬＫＢ  Ｕｌｔｒｏｒａｃフラクションコレクター；又は（Ｂ）１５０ＥＸシングル四極質量分析計を有するＳｃｉｅｘ  ＬＣ／ＭＳシステム、Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣシステム、ＬＥＡＰ自動注射器、及びＧｉｌｓｏｎフラクションコレクター。試料を、アセトニトリル／２０ｍＭの含水酢酸アンモニウム又はアセトニトリル／水／ＴＦＡの混合物中に溶解し、Ｐｕｒｓｕｉｔ  Ｃ−１８  ２０ｘ１００ｍｍカラムに適用し、１０％〜９０％  Ｂの線形勾配により２０ｍＬ／分で溶出した。ここで、（Ａ）：２０ｍＭ含水酢酸アンモニウム（ｐＨ７．０）と（Ｂ）：アセトニトリル、或いは（Ａ）：０．０５％のＴＦＡの水と（Ｂ）：０．０５％のＴＦＡのアセトニトリルであった。
【０２００】
標準のシリカゲルクロマトグラフィー、事前包装シリカカラム（Ａｎａｌｏｇｉｘ）とＡｎａｌｏｇｉｘ  ＢＳＲポンプシステム、又はＡｎａＬｏｇｉｘ  ＩｎｔｅｌｌｉＦｌａｓｈ自動化システムを用いてフラッシュクロマトグラフィーを実行した。Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ  ６０マイクロ波装置又はＣＥＭ  Ｅｘｐｌｏｒｅマイクロ波装置を用いてマイクロ波装置内で反応物を加熱した。
【０２０１】
準備的実施例
中間体Ａ
６−クロロ−１−メチル−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
2015518870.tif 000076
【０２０２】
シールした反応容器に４，６−ジクロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（米国特許出願公開２０１０００１５１４１号、２．２ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）、及び２Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を充填した。容器をシールし、ブラストシールドの背後で反応物を７０oＣに加熱し、３０分間撹拌した。その結果得られた透明な溶液を、水で移動させ、２Ｍの塩化水素水溶液でｐＨ６〜７とし、真空中で濃縮した。残りの固形物を濾過してエタノール（〜３００ｍＬ）ですすぎ、濾過された液体をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）上に真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（４０ｇのシリカゲルコラム、１〜１０％のメタノール：塩化メチレン）により、白色固形物として６−クロロ−１−メチル−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（１．４５ｇ、７２．５％）を得た。１ＨｎＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ３．８７（ｓ，３Ｈ）８．０６（ｓ，１Ｈ）１３．１８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳによるＣ６Ｈ６ＣｌＮ４Ｏ［（Ｍ＋Ｈ）＋]の計算値１８５、観察値１８４．９。
【０２０３】
中間体Ｂ
６−クロロ−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
2015518870.tif 000077
【０２０４】
１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中、４，６−ジクロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（４００ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）及び２Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（６０ｍＬ）の溶液を、１．５時間にわたり加熱して還流させた。この時点で、結果として得られた混合物を冷水に注ぎ、６Ｍの塩酸水溶液を用いてｐＨ６．５まで酸性化し、酢酸エチルを用いて抽出した。飽和した塩化ナトリウム水溶液を用いて有機抽出物の組合せを洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。その結果得られる残留物をアセトニトリル及びエーテルで粉砕することにより、６−クロロ−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オンを得た。ＬＣ−ＭＳによるＣ５Ｈ３ＣｌＮ４Ｏ［（Ｍ＋Ｈ）＋］の計算値１７１、観察値１７０．９。
【０２０５】
中間体Ｃ
６−クロロ−１−メチル−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−オン
2015518870.tif 000078
【０２０６】
窒素化で０℃に冷却したテトラヒドロフラン（２３ｍＬ）中４，６−ジクロロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（１．００ｇ、５．３２ｍｍｏｌ）の溶液を、鉱油（０．４０ｇ、１０ｍｍｏｌ）中に水酸化ナトリウムを６０％分散させたもので処理した。反応混合物を０°で１０分間撹拌した。この時点で、反応物をヨウ化メチル（１．５１ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）で処理し、０°で１時間撹拌した。次いで氷浴を取り除き、混合物を室温で一晩撹拌した。この時点で、飽和した水酸化アンモニウム水溶液で反応物をクエンチし、次いで真空中で濃縮した。その結果得られた混合物を酢酸エチル（２ｘ５０ｍＬ）を用いて抽出した。飽和した塩化ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）を用いて有機物の組合せを洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（４０ｇのシリカゲルカラム、１０−５０％の酢酸エチル／ヘキサン）により、オフホワイトの固形物として４，６−ジクロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピラジン（５６３．９ｍｇ、５２．５％）を得た。１ＨｎＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  ４．０７（ｓ，３Ｈ）８．０１（ｄ，Ｊ＝１．００Ｈｚ，１Ｈ）８．３８（ｄ，Ｊ＝１．００Ｈｚ，１Ｈ），及びオフホワイトの固形物としての４，６−ジクロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピラジン（３５６．９ｍｇ、３３．２  ％）１ＨｎＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  ４．２２（ｄ，Ｊ＝０．５０Ｈｚ，３Ｈ）７．７６（ｄ，Ｊ＝１．００Ｈｚ，１Ｈ）８．７６−８．９９（ｍ，１Ｈ）。
【０２０７】
マイクロ波反応バイアルに４，６−ジクロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（８０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、及び２Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を充填した。バイアルをシールし、マイクロ波装置中で１４０℃で３０分間加熱した。この時点で、結果として得られた混合物を、６Ｍの塩酸水溶液を用いてｐＨ６．５に酸性化し、次いで真空中で濃縮した。エタノールを用いて残留物を希釈した。濾過により固形物を除去し、濾過された液体を真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１５／１  塩化メチレン  ／メタノール）により、６−クロロ−１−メチル−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−オン（６９ｍｇ、９４．９％）を得た。ＬＣ−ＭＳによるＣ７Ｈ６ＣｌＮ３Ｏ［（Ｍ＋Ｈ）＋］の計算値１８４、観察値１８３．９。
【０２０８】
中間体Ｄ
６−クロロ−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−オン
2015518870.tif 000079
【０２０９】
１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中４，６−ジクロロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピラジン（２００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）及び２Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）の溶液を、３日間にわたり加熱して還流させた。この時点で、結果として得られた混合物を冷水に注ぎ、次いで６Ｍの塩酸水溶液を用いてｐＨ６．５  に酸性化した。この溶液を真空中で濃縮した。その結果得られた残留物をエタノールを用いて希釈した。濾過により不溶性物質を除去した。濾過された液体を真空中で濃縮し、６−クロロ−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−オンを得た。ＬＣ−ＭＳによるＣ６Ｈ４ＣｌＮ３Ｏ［（Ｍ＋Ｈ）＋]の計算値１７０、観察値１６９．９。
【０２１０】
中間体Ｅ
１−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン
2015518870.tif 000080
【０２１１】
トルエン（２ｍＬ）中、ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１８４ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−１−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゼン（２００ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３７３．６ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、パラジウム（ＩＩ）アセテート（９．１５ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）、及び２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（３８．１ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の混合物を、２４時間にわたり１００℃に加熱した。この時点で、反応物を室温に冷却し、酢酸エチルを用いて希釈し、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２０ｇのカラム、０〜１０％の酢酸エチル／ヘキサン）により、白色固形物としての４−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３００ｍｇ、量）を得た。１ＨｎＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）ｐｐｍ  １．４９（ｓ，９Ｈ）２．９３−３．２４（ｍ，４Ｈ）３．４９−３．７４（ｍ，４Ｈ）６．９２−７．１９（ｍ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳによるＣ１６Ｈ２０Ｆ４Ｎ２Ｏ２［（Ｍ＋Ｈ）＋]の計算値３４９、観察値３４８．１。
【０２１２】
塩化メチレン（３９ｍＬ）中、４−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．６７ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）の溶液を、トリフルオロ酢酸（４ｍＬ）を用いて処理した。その結果得られた黄色の溶液を室温で３０分間撹拌し、次いで５時間にわたり加熱して還流させた。この時点で、反応物を真空中で濃縮した。その結果得られた残留物を水（１００ｍＬ）に溶解し、溶液が塩基性となるまで５Ｎの水酸化ナトリウム水溶液で処理し、次いでジエチルエーテル（２ｘ）及び塩化メチレン（２ｘ）を用いて抽出した。有機物の組合せを硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮することにより、黄色の固形物として１−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン（２．３ｇ、８７．９％）を得た。１ＨｎＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ２．９８−３．１８（ｍ，８Ｈ）６．９７−７．１７（ｍ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳによるＣ１１Ｈ１３Ｆ４Ｎ２［（Ｍ＋Ｈ）＋］の計算値２４９、観察値２４９．２。
【０２１３】
中間体Ｆ
１−（２，６−ジフルオロ−４−ニトロ−フェニル）−ピペラジン
2015518870.tif 000081
【０２１４】
アセトニトリル（３．６ｍＬ）中１，２，３−トリフルオロ−５−ニトロベンゼン（０．３４ｇ、２２４μＬ、１．９２ｍｍｏｌ）の溶液を、ピペラジン（０．４１ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）で処理した。反応溶液を６０℃に温め、その状態で３０〜４５分間撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、酢酸エチル（５０ｍＬ）と水（２５ｍＬ）に分配した。有機物を、飽和した塩化ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、酢酸エチルですすぎ、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１％メタノール／塩化メチレン）により、黄色の固形物として１−（２，６−ジフルオロ−４−ニトロフェニル）ピペラジン（３８１．６ｍｇ、８１．７％）を得た。１ＨｎＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．７１−２．８７（ｍ，４Ｈ）３．１３−３．２８（ｍ，４Ｈ）７．７８−８．１８（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳによるＣ１０Ｈ１２Ｆ２Ｎ３Ｏ２［（Ｍ＋Ｈ）＋]の計算値２４４、観察値２４４．０。
【０２１５】
中間体Ｇ
１−（３−フルオロ−５−（２−メトキシエトキシ）フェニル）ピペラジン
2015518870.tif 000082
【０２１６】
トルエン（５ｍＬ）中、２−ブロモ−１，３−ジフルオロ−５−（２−メトキシエトキシ）ベンゼン（５３４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、ピペラジン（４８２ｍｇ、５．６ｍｍｏｌ）、ナトリウム２−メチルプロパン−２−オールエート（１２５ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（３３．６ｍｇ、５４．０μｍｏｌ）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１６．５ｍｇ、１８．０μｍｏｌ）の混合物を、４日間１３０℃に加熱した。この時点で、反応混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ、塩化メチレン（３ｘ５０ｍＬ）を用いて抽出した。有機層の組合せを、飽和した塩化ナトリウム水溶液を用いて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮することにより、茶色の油として１−（３−フルオロ−５−（２−メトキシエトキシ）フェニル）ピペラジン（１４５．３ｍｇ、２６．７％）を得た。それ以上精製することなく物質を使用した。１ＨｎＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）７．２９（ｓ，１Ｈ），６．２３−６．３０（ｍ，２Ｈ），６．１６（ｔｄ，Ｊ＝２．１０、１０．３５Ｈｚ，１Ｈ），４．０４−４．１９（ｍ，２Ｈ），３．６６−３．８６（ｍ，２Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），３．１４（ｄｄ，Ｊ＝３．７６，６．２７Ｈｚ，４Ｈ），２．９６−３．０７（ｍ，４Ｈ）。ＬＣ−ＭＳによるＣ１３Ｈ２０ＦＮ２Ｏ２［（Ｍ＋Ｈ）＋］の計算値２５５、観察値２５４．９。Ｒｔ＝  ３．０９分。
【０２１７】
中間体Ｈ
３，４−ジフルオロ−５−（ピペラジン−１−イル）フェノール
2015518870.tif 000083
【０２１８】
Ｎ−メチル−２−ピロリドン（４ｍＬ）中、３，４，５−トリフルオロフェノール（１ｇ、６．７５ｍｍｏｌ）、ピペラジン（２．３３ｇ、２７ｍｍｏｌ）の混合物を、１３０℃に加熱した。週末の間、反応物を１３０℃で撹拌した。この時点で、反応混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ、塩化メチレン（３ｘ５０ｍＬ）を用いて抽出した。有機層の組合せを、飽和した塩化ナトリウム水溶液を用いて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮することにより、オフホワイトの粉末として３，４−ジフルオロ−５−（ピペラジン−１−イル）ヴェノール（０．７６ｇ、５２．５％）を得た。１ＨｎＭＲ  ４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）９．６４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．２９（ｄｄｄ，Ｊ＝２．７６，６．０２、１２．０５Ｈｚ，１Ｈ），６．１８（ｔｄ，Ｊ＝２．１３、４．２７Ｈｚ，１Ｈ），２．７５−２．９５（ｍ，８Ｈ）。ＬＣ−ＭＳによるＣ１０Ｈ１３Ｆ２Ｎ２Ｏ［（Ｍ＋Ｈ）＋］の計算値２１５、観察値２１４．８。Ｒｔ＝  ２．２８分。
【０２１９】
中間体Ｉ
１−［２，６−ジフルオロ−４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−ピペラジン
2015518870.tif 000084
【０２２０】
アセトン（１０ｍＬ）中、４−ブロモ−３，５−ジフルオロ−フェノール（０．４ｇ、１．９１ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−２−メトキシエタン（０．８０ｇ、５．７４ｍｍｏｌ）、及びカルボン酸カルシウム（１．０７ｇ、７．６６ｍｍｏｌ）の混合物を、一晩６０℃に加熱した。反応混合物を濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２０％の酢酸エチル／ヘキサン）により、淡黄色の油として２−ブロモ−１，３−ジフルオロ−５−（２−メトキシ−エトキシ）−ベンゼン（０．４４ｇ、８６．１％）を得た。１ＨｎＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  ３．２９（ｓ，３Ｈ）３．５９−３．７１（ｍ，２Ｈ）４．０７−４．１９（ｍ，２Ｈ）６．８９−７．０６（ｍ，２Ｈ）
【０２２１】
トルエン（３ｍＬ）中、２−ブロモ−１，３−ジフルオロ−５−（２−メトキシ−エトキシ）−ベンゼン（２４２ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）、ピペラジン（３９０ｍｇ、４．５３ｍｍｏｌ）、ナトリウム  ２−メチルプロパン−２−オルエート（１３１ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（２８．２ｍｇ、４５．３μｍｏｌ）、及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１０．４ｍｇ、１８．１μｍｏｌ）の溶液を、一晩にわたり１１０℃に加熱した。反応混合物を水でクエンチし、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２０／１  塩化メチレン／１％のトリエチルアミンを含むメタノール）により、茶色の油として１−［２，６−ジフルオロ−４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−ピペラジン（８８ｍｇ、３５．７％）を得た。１ＨｎＭＲ（３７６ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）ｐｐｍ  ２．６６−２．７５（ｍ，４Ｈ）２．７５−２．８４（ｍ，４Ｈ）３．１７−３．２１（ｍ，３Ｈ）３．４５−３．５２（ｍ，２Ｈ）３．７９−３．８６（ｍ，２Ｈ）６．４０（ｄ，Ｊ＝１１．０４Ｈｚ，２Ｈ），ＬＣ−ＭＳによるＣ１３Ｈ１９Ｆ２Ｎ２Ｏ２［（Ｍ＋Ｈ）＋］の計算値２７３、観察値２７３．０。
【０２２２】
中間体Ｌ
１−［４−（２，６−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル］エタン−１−オン
2015518870.tif 000085
【０２２３】
工程１：０℃の２５％硫酸（１００ｍＬ）中、１−［４−（４−アミノ−２，６−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］エタン−１−オン（２５．５ｇ、９９．９０ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌された溶液を、ＮａＮＯ２（７．７ｇ、１１１．５９ｍｍｏｌ、１．１２当量）の溶液に液滴で加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。上記溶液を、１００ｍＬの水中、ＣｕＳＯ４（１６ｇ、１００．００ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＣｕ２Ｏ（１５ｇ、１０４．８３ｍｍｏｌ、１．０５当量）の０℃の懸濁液に加え、結果として得られた溶液をＲＴで一晩撹拌した。固形のカルボン酸ナトリウムを用いて溶液をｐＨ９に調節し、次いでＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍＬ）を用いて抽出した。有機抽出物の組合せを、水（３ｘ１００ｍＬ）及びブライン（２ｘ１００ｍＬ）を用いて洗浄し、無水硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中５％のＭｅＯＨを用いたＳｉＯ２クロマトグラフィー溶出により精製し、オフホワイトの固形物として１ｇ（４％）の１−［４−（２，６−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル］エタン−１−オンを得た。ＬＣＭＳ（ＬＣＭＳ４５、ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．７６分、ｍ／ｚ＝２５６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２４】
中間体Ｍ
４−（２，６−ジフルオロ−４−ホルミル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2015518870.tif 000086
【０２２５】
ＤＭＳＯ（３０ｍＬ）中、３，４，５−トリフルオロベンズアルデヒド（１．６ｇ、９．９９ｍｍｏｌ、１．００当量）、ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．８６ｇ、９．９９ｍｍｏｌ、１．００当量）、及びＫ２ＣＯ３（２．７６ｇ、１９．９７ｍｍｏｌ、２．００当量）の混合物を、１２０℃で１０時間撹拌した。その結果得られた混合物をＲＴに冷却し、真空下で濃縮した。残留物を、１０％  ＥｔＯＡｃ／石油エーテルを用いたＳｉＯ２クロマトグラフィー溶出により精製し、オフホワイトの固形物として１．２  ｇ（３７％）の４−（２，６−ジフルオロ−４−ホルミルフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．５、石油エーテル／酢酸エチル＝２：１。
【０２２６】
中間体Ｍ
１−［４−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−エタノン
2015518870.tif 000087
【０２２７】
アセチル−ピペラジンと、３，４，５−トリフルオロニトロベンゼン（ＭｅＣＮ）との反応により、１−［４−（２，６−ジフルオロ−４−ニトロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−エタノンを得、それを対応するアミンまで還元した（Ｚｎ、ＮＨ４Ｃｌ、ＭｅＯＨ、Ｈ２Ｏ。アミンをザントマイヤー反応（ＮａＮＯ２、ＨＢｒ、ＣｕＢｒ，ＭｅＯＨ、Ｈ２Ｏ）させることにより、タイトルの化合物を得た。
【０２２８】
中間体Ｎ
１−［４−（４−ヒドロキシ−２，６−ジフルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−エタノン  
2015518870.tif 000088
【０２２９】
ザンドマイヤー条件下における実施例Ｍの４−（４−アミノ−２，６−ジフルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの反応（Ｈ２ＳＯ４、ＮａＮＯ２、ＣｕＳＯ４、Ｃｕ２Ｏ  ．５Ｈ２Ｏ）により、４−（４−ヒドロキシ−２，６−ジフルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。
【実施例】
【０２３０】
実施例１
１−メチル−６−（４−チアゾール−２−イル−ピペラジン−１−イル）−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（Ｉ−３８）
シールした管状の器具に６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン（３０ｍｇ、１６３μｍｏｌ、Ｅｑ：１．０）及びエタノール（４６０μＬ）を充填し、１−チアゾール−２−イル−ピペラジン（６０．５ｍｇ、３５８μｍｏｌ、Ｅｑ：２．２）及びＤＩＰＥＡ（６７．２ｍｇ、９０．６μＬ、５２０μｍｏｌ、Ｅｑ：３．２で処理した。管をシールし、１００℃に加熱し、その状態で一晩撹拌した。反応物を室温に冷まし、塩化メチレン及びメタノールを用いて希釈し、セライト上に真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＡｎａＬｏｇｉｘ  ＩｎｔｅｌｌｉＦｌａｓｈ  ２８０、１２ｇ  シリカゲルカラム、１−３塩化メチレン／メタノール）によりクルード状態の産物を精製し、白色の固形物として１−メチル−６−（４−チアゾール−２−イル−ピペラジン−１−イル）−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（４６．４ｍｇ、９０．０％）が生じた。１ＨｎＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ３．４４−３．５６（ｍ，４Ｈ）３．７４（ｓ，３Ｈ）３．７６−３．８５（ｍ，４Ｈ）６．９０（ｄ，Ｊ＝３．７６Ｈｚ，１Ｈ）７．２０（ｄ，Ｊ＝３．７６Ｈｚ，１Ｈ）７．７９（ｓ，１Ｈ）１１．０５（ｓ，１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳによるＣ１３Ｈ１６Ｎ７ＯＳ［（Ｍ＋Ｈ）＋］の計算値３１８、観察値３１７．８。
類似の方式で、以下の化合物が合成された。
【０２３１】
実施例２
６−［４−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−１−メチル−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（Ｉ−３９）
６−クロロ−１−メチル−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（中間体Ａ）及び１−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）ピペラジン（中間体Ｅ）から：白色固形物として６−［４−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−１−メチル−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（５９．２ｍｇ、９１．９％）を得た。１ＨｎＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ３．２２−３．３０（ｍ，４Ｈ）３．７４（ｓ，３Ｈ）３．７６−３．８６（ｍ，４Ｈ）７．２４（ｄｄ，Ｊ＝５．９０、２．８９Ｈｚ，１Ｈ）７．２７−７．４２（ｍ，２Ｈ）７．７９（ｓ，１Ｈ）１１．０３（ｓ，１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳによるＣ１７Ｈ１５Ｆ４Ｎ６Ｏ［（Ｍ−Ｈ）−］の計算値３９５、観察値３９４．９。
【０２３２】
実施例３
４−［４−（１−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−ピペラジン−１−イル］−安息香酸  エチルエステル（Ｉ−４１）
６−クロロ−１−メチル−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（中間体Ａ）及び４−（ピペラジン−１−イル）−安息香酸エチルエステルから：白色固形物として４−［４−（１−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−ピペラジン−１−イル］−安息香酸  エチルエステル（６６．８ｍｇ、８９．８％）を得た。１ＨｎＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２９（ｔ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，３Ｈ）３．４０−３．５０（ｍ，４Ｈ）３．７４（ｓ，３Ｈ）３．７７−３．８５（ｍ，４Ｈ）４．２４（ｑ，Ｊ＝７．１９Ｈｚ，２Ｈ）７．０３（ｄ，Ｊ＝９．０３Ｈｚ，２Ｈ）７．６９−７．９６（ｍ，３Ｈ）１１．０３（ｓ，１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳによるＣ１９Ｈ２３Ｎ６Ｏ３［（Ｍ＋Ｈ）＋］計算値３８３、観察値：３８３．０。
【０２３３】
実施例４
６−［４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−１−メチル−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（Ｉ−１６）
マイクロ波反応バイアルに、エタノール（２ｍＬ）中６−クロロ−１−メチル−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（中間体Ａ）（３７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、１−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン（７９．５ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（７７．７ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を充填した。バイアルをシールし、マイクロ波装置中で２０分間１４０℃で加熱した。この時点で、結果として得られた混合物を真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２０／１  塩化メチレン／メタノール）により、６−［４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−１−メチル−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（６４ｍｇ、９２．２％）を得た。１ＨｎＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．９４−３．１０（ｍ，４Ｈ）３．７４（ｓ，３Ｈ）３．７６−３．８８（ｍ，４Ｈ）７．０１（ｔｄ，Ｊ＝８．１６、２．７６Ｈｚ，１Ｈ）７．１２（ｔｄ，Ｊ＝９．３５、６．１５Ｈｚ，１Ｈ）７．２３（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．３０、９．１６、２．８９Ｈｚ，１Ｈ）７．７９（ｓ，１Ｈ）１１．０１（ｓ，１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳによるＣ１６Ｈ１７Ｆ２Ｎ６Ｏ［（Ｍ＋Ｈ）＋］の計算値３４７、観察値３４７．０。
類似の方式で、上述の手順に従って以下の化合物が合成された。
【０２３４】
実施例５
６−［４−（２−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−１−メチル−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（Ｉ−３）
６−クロロ−１−メチル−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（中間体Ａ）及び１−（２−フルオロフェニル）ピペラジンから：白色固形物として６−［４−（２−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−１−メチル−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（４５ｍｇ、９３．７％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．０（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．２２−６．９９（ｍ，４Ｈ），３．８９−３．８０（ｍ，４Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．１５−３．０５（ｍ，４Ｈ）。ＬＣ−ＭＳによるＣ１６Ｈ１８ＦＮ６Ｏ［（Ｍ＋Ｈ）＋］計算値３２９、観察値３２９．０。
【０２３５】
実施例６  
２−［４−（１−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾニトリル（Ｉ−１５）
６−クロロ−１−メチル−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（中間体Ａ）及び２−（ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリルから：白色固形物として２−［４−（１−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾニトリル（３３ｍｇ、９０．８％）を得た。１ＨｎＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  ｐｐｍ  ３．１６−３．２８（ｍ，４Ｈ）３．７４（ｓ，３Ｈ）３．７９−３．８８（ｍ，４Ｈ）７．１３（ｔｄ，Ｊ＝７．５９、０．８８Ｈｚ，１Ｈ）７．２１（ｄ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ，１Ｈ）７．６２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５３、７．２８、１．７６Ｈｚ，１Ｈ）７．７４（ｄｄ，Ｊ＝７．７８、１．５１Ｈｚ，１Ｈ）７．７８（ｓ，１Ｈ）１１．０２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳによるＣ１７Ｈ１８Ｎ７Ｏ［（Ｍ＋Ｈ）＋］の計算値３３６、観察値、３３６．０。
【０２３６】
実施例７
３−フルオロ−４−［４−（１−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾニトリル（Ｉ−２８）
６−クロロ−１−メチル−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（中間体Ａ）及び３−フルオロ−４−（ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリルから：白色固形物として３−フルオロ−４−［４−（１−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾニトリル（２４ｍｇ、１７．９％）を得た。１ＨｎＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  ｐｐｍ  ３．２２−３．３１（ｍ，４Ｈ）３．７４（ｓ，３Ｈ）３．７６−３．８７（ｍ，４Ｈ）７．１８（ｔ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ，１Ｈ）７．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．５３、２．０１Ｈｚ，１Ｈ）７．７５（ｄｄ，Ｊ＝１３．３０、１．７６Ｈｚ，１Ｈ）７．７９（ｓ，１Ｈ）１１．０３（ｓ，１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳによるＣ１７Ｈ１７ＦＮ７Ｏ［（Ｍ＋Ｈ）＋］の計算値３５４、観察値３５４．０。
【０２３７】
実施例８
６−｛４−［２−フルオロ−４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−１−メチル−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（Ｉ−３０）
６−クロロ−１−メチル−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（中間体Ａ）及び１−（２−フルオロ−４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）ピペラジン（中間体Ｇ）から：白色固形物として６−｛４−［２−フルオロ−４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−１−メチル−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（８０ｍｇ、９１．７％）を得た。１ＨｎＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  ｐｐｍ  ２．９０−３．０７（ｍ，４Ｈ）３．３０（ｓ，３Ｈ）３．５８−３．６７（ｍ，２Ｈ）３．７４（ｓ，３Ｈ）３．７６−３．８５（ｍ，４Ｈ）４．０１−４．１０（ｍ，２Ｈ）６．７３（ｄｔ，Ｊ＝８．９１、１．４４Ｈｚ，１Ｈ）６．８６（ｄｄ，Ｊ＝１３．９３、２．８９Ｈｚ，１Ｈ）７．０２（ｄｄ，Ｊ＝１０．０４、９．０３Ｈｚ，１Ｈ）７．７９（ｓ，１Ｈ）１０．９９（ｓ，１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳによるＣ１９Ｈ２４ＦＮ６Ｏ３［（Ｍ＋Ｈ）＋］の計算値４０３、観察値４０３．１。
【０２３８】
実施例９
６−［４−（３−メトキシ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−１−メチル−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（Ｉ−４３）
６−クロロ−１−メチル−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（中間体Ａ）及び１−（３−メトキシピリジン−２−イル）ピペラジン二塩酸塩から：白色固形物として６−［４−（３−メトキシ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−１−メチル−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（６４ｍｇ、９８．９％）を得た。１ＨｎＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  ｐｐｍ  ３．３４−３．４０（ｍ，４Ｈ）３．７３（ｓ，３Ｈ）３．７４−３．７９（ｍ，４Ｈ）３．８２（ｓ，３Ｈ）６．９３（ｄｄ，Ｊ＝７．９１、４．８９Ｈｚ，１Ｈ）７．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．０３、１．２５Ｈｚ，１Ｈ）７．７８（ｓ，１Ｈ）７．８０（ｄｄ，Ｊ＝４．７７、１．５１Ｈｚ，１Ｈ）１０．９６（ｓ，１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳによるＣ１６Ｈ２０Ｎ７Ｏ２［（Ｍ＋Ｈ）＋］の計算値３４２、観察値３４２．１。
【０２３９】
実施例１０
６−｛４−［２，６−ジフルオロ−４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−１−メチル−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（Ｉ−１）
６−クロロ−１−メチル−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（中間体Ａ）及び１−（２，６−ジフルオロ−４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）ピペラジン（中間体Ｉ）から：白色粉末として６−｛４−［２，６−ジフルオロ−４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−１−メチル−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（６１０．８ｍｇ、９６．９％）を得た。１ＨｎＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）０．９７（ｓ，１Ｈ），７．６７−７．９４（ｍ，１Ｈ），６．５６−６．８３（ｍ，２Ｈ），４．０１−４．１５（ｍ，２Ｈ），３．７１−３．８２（ｍ，７Ｈ）、３．６０−３．６７（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），３．０５−３．１２（ｍ，４Ｈ）。ＬＣ−ＭＳによるＣ１９Ｈ２２Ｆ２Ｎ６Ｏ３［（Ｍ＋Ｈ）＋］の計算値４２１、観察値４２１．１。
【０２４０】
実施例１１
３−フルオロ−４−［４−（１−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゼンスルホンアミド（Ｉ−４８）
６−クロロ−１−メチル−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（中間体Ａ）及び３−フルオロ−４−（ピペラジン−１−イル）ベンゼンスルホンアミドから：白色固形物として３−フルオロ−４−［４−（１−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゼンスルホンアミド（５５ｍｇ、４９．８％）を得た。１ＨｎＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ３．１７−３．２５（ｍ，４Ｈ）３．７４（ｓ，３Ｈ）３．７７−３．８９（ｍ，４Ｈ）７．２１（ｔ，Ｊ＝８．６６Ｈｚ，１Ｈ）７．３３（ｓ，２Ｈ）７．４８−７．６１（ｍ，２Ｈ）７．７９（ｓ，１Ｈ）１１．０２（ｓ，１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳによるＣ１６Ｈ１８ＦＮ７Ｏ３Ｓ［（Ｍ）＋］の計算値４０７、観察値４０７．９。
【０２４１】
実施例１２
６−［４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−１−メチル−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（Ｉ−５）
６−クロロ−１−メチル−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（中間体Ａ）及び４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン塩酸塩から：白色固形物として６−［４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−１−メチル−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（４０ｍｇ、９０．２％）を得た。１ＨｎＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．５−１．７（ｍ，２Ｈ）１．８（ｄ，Ｊ＝１１．２９Ｈｚ，２Ｈ）２．８（ｔ，Ｊ＝１２．０５Ｈｚ，１Ｈ）３．０（ｔ，Ｊ＝１２．０５Ｈｚ，２Ｈ）３．７（ｓ，３Ｈ）４．５（ｄ，Ｊ＝１３．３０Ｈｚ，２Ｈ）７．１（ｔ，Ｊ＝８．９１Ｈｚ，２Ｈ）７．３（ｄｄ，Ｊ＝８．５３、５．７７Ｈｚ，２Ｈ）７．８（ｓ，１Ｈ）１０．９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳによるＣ１７Ｈ１９ＦＮ５Ｏ［（Ｍ＋Ｈ）＋］の計算値３２８、観察値３２８．１。
【０２４２】
実施例１３  
１−メチル−６−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（Ｉ−６）
６−クロロ−１−メチル−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（中間体Ａ）及び４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン塩酸塩から：白色固形物として１−メチル−６−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（９．０ｍｇ、４８．９％）を得た。ＬＣ−ＭＳによるＣ１８Ｈ１９Ｆ３Ｎ５Ｏ［（Ｍ＋Ｈ）＋］の計算値３７８、観察値、ｏｂｓｄ．  ３７８．１。
【０２４３】
実施例１４
４−（４−フルオロ−フェニル）−１−（１−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−ピペリジン−４−カルボニトリル（Ｉ−３３）
６−クロロ−１−メチル−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（中間体Ａ）及び４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−４−カルボニトリル塩酸塩から：白色固形物として４−（４−フルオロ−フェニル）−１−（１−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−ピペリジン−４−カルボニトリルを得た（７６．４ｍｇ、６９．４％）。１ＨｎＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．０８（ｔｄ，Ｊ＝１２．９２、３．７６Ｈｚ，２Ｈ）２．２４（ｄ，Ｊ＝１３．５５Ｈｚ，２Ｈ）３．２２（ｔ，Ｊ＝１２．１７Ｈｚ，２Ｈ）３．７４（ｓ，３Ｈ）４．６１（ｄ，Ｊ＝１４．３１Ｈｚ，２Ｈ）７．１６−７．３９（ｍ，２Ｈ）７．５３−７．６８（ｍ，２Ｈ）７．８０（ｓ，１Ｈ）１１．０４（ｓ，１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳによるＣ１８Ｈ１８ＦＮ６Ｏ［（Ｍ＋Ｈ）＋］の計算値３５３、観察値３５３．０。
【０２４４】
実施例１５
１’−（１−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロ−１’Ｈ−［２，４’］ビピリジニル−４’−カルボニトリル（Ｉ−５２）
６−クロロ−１−メチル−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（中間体Ａ）及び４−（ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボニトリル二塩酸塩から：白色固形物として１’−（１−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロ−１’Ｈ−［２，４’］ビピリジニル−４’−カルボニトリル（３８ｍｇ、６５．４％）を得た。１ＨｎＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．０７−２．３３（ｍ，４Ｈ）３．２０−３．３１（ｍ，２Ｈ）３．７４（ｓ，３Ｈ）４．５６（ｄ，Ｊ＝１４．５６Ｈｚ，２Ｈ）７．４２（ｄｄｄ，Ｊ＝７．５３、４．７７、１．００Ｈｚ，１Ｈ）７．６６（ｄｔ，Ｊ＝８．０３、１．００Ｈｚ，１Ｈ）７．７９（ｓ，１Ｈ）７．９１（ｔｄ，Ｊ＝７．７８、１．７６Ｈｚ，１Ｈ）８．６２（ｄｄｄ，Ｊ＝４．７７、１．７６、１．００Ｈｚ，１Ｈ）１１．０７（ｓ，１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳによるＣ１７Ｈ１８Ｎ７Ｏ［（Ｍ＋Ｈ）＋］の計算値３３６、観察値３３６．１。
【０２４５】
実施例１６
１−メチル−６−［４−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−ピペラジン−１−イル］−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（Ｉ−３２）
６−クロロ−１−メチル−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（中間体Ａ）及び１−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）ピペラジンから：白色固形物として１−メチル−６−［４−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−ピペラジン−１−イル］−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（４８ｍｇ、９２．１％）を得た。１ＨｎＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．４９（ｄｄ，Ｊ＝１９．９７、７．３５Ｈｚ，１Ｈ）１．６４−２．０８（ｍ，２Ｈ）２．１９−２．６９（ｍ，１１Ｈ）３．５１−３．６７（ｍ，３Ｈ）３．６８−３．８１（ｍ，２Ｈ）３．９５（ｄ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ，１Ｈ）７．７７（ｓ，１Ｈ）１０．８５（ｓ，１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳによるＣ１５Ｈ２３Ｎ６Ｏ２［（Ｍ＋Ｈ）＋］の計算値３１９、観察値３１９．１。
【０２４６】
実施例１７
６−［４−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−１−メチル−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（Ｉ−３４）
６−クロロ−１−メチル−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（中間体Ａ）及び１−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）ピペラジンから：白色固形物として６−［４−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−１−メチル−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（５７．６ｍｇ、９２．６％）を得た。１ＨｎＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ３．３８（ｄ，Ｊ＝４．３３Ｈｚ，４Ｈ）３．７５（ｓ，３Ｈ）３．８１（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）７．８０（ｓ，１Ｈ）８．４９（ｓ，２Ｈ）１１．０１（ｄ，Ｊ＝１２．６２Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳによるＣ１５Ｈ１６Ｃｌ２Ｎ７Ｏ［（Ｍ＋Ｈ）＋］の計算値３８０、観察値３８０．０。
【０２４７】
実施例１８
３−フルオロ−４−［４−（１−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−ピペラジン−１−イル］−安息香酸（Ｉ−４０）
６−クロロ−１−メチル−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（中間体Ａ）及び３−フルオロ−４−（ピペラジン−１−イル）安息香酸から：白色固形物として３−フルオロ−４−［４−（１−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−ピペラジン−１−イル］−安息香酸（２００ｍｇ、９９．１％）を得た。１ＨｎＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ３．２５（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）３．７５（ｓ，３Ｈ）３．８３（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）７．１６（ｄ，Ｊ＝８．８５Ｈｚ，１Ｈ）７．５３−７．７６（ｍ，２Ｈ）７．８０（ｓ，１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳによるＣ１７Ｈ１８ＦＮ６Ｏ３［（Ｍ＋Ｈ）＋］の計算値３７３、観察値３７３．１。
【０２４８】
実施例１９
６−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−１−メチル−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（Ｉ−４２）
６−クロロ−１−メチル−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（中間体Ａ）及び１−（２，６−ジクロロフェニル）ピペラジン塩酸塩から：白色固形物として６−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−１−メチル−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（９４．２ｍｇ、９２．３％）を得た。１ＨｎＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ３．１６−３．２６（ｍ，４Ｈ）３．７３（ｓ，３Ｈ）３．７９（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）７．１１−７．２９（ｍ，１Ｈ）７．４５（ｄ，Ｊ＝７．９１Ｈｚ，２Ｈ）７．７８（ｓ，１Ｈ）１０．８８−１１．０８（ｍ，１Ｈ）。
【０２４９】
実施例２０
６−［４−（２，６−ジフルオロ−４−プロピオニル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−１−メチル−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（Ｉ−４５）
６−クロロ−１−メチル−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（中間体Ａ）及び１−（３，５−ジフルオロ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）プロパン−１−オンから：白色固形物として６−［４−（２，６−ジフルオロ−４−プロピオニル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−１−メチル−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（３６．２ｍｇ、９３．３％）を得た。１ＨｎＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．０６（ｔ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ，３Ｈ）２．９９（ｑ，Ｊ＝６．９７Ｈｚ，２Ｈ）３．３１（ｓ，４Ｈ）３．６６−３．８９（ｍ，７Ｈ）７．６２（ｄ，Ｊ＝１０．７４Ｈｚ，２Ｈ）７．７９（ｓ，１Ｈ）１０．９９（ｓ，１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳによるＣ１９Ｈ２１Ｆ２Ｎ６Ｏ２［（Ｍ＋Ｈ）＋］の計算値４０３、観察値４０３．０。
【０２５０】
実施例２１
６−［４−（２，３−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−１−メチル−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（Ｉ−４６）
６−クロロ−１−メチル−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（中間体Ａ）及び１−（２，３−ジクロロピリジン−４−イル）ピペラジン塩酸塩から：白色固形物として６−［４−（２，３−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−１−メチル−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（７４．８ｍｇ、７２．２％）を得た。１ＨｎＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ３．２９（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）３．７４（ｓ，３Ｈ）３．８２（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）７．１６（ｄ，Ｊ＝５．６５Ｈｚ，１Ｈ）７．８０（ｓ，１Ｈ）８．１９（ｄ，Ｊ＝５．４６Ｈｚ，１Ｈ）１１．０４（ｓ，１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳによるＣ１５Ｈ１６Ｃｌ２Ｎ７Ｏ［（Ｍ＋Ｈ）＋］の計算値３８０、観察値３８０．０。
【０２５１】
実施例２２
２−［４−（１−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−ピペラジン−１−イル］−ニコチノニトリル（Ｉ−１８）
６−クロロ−１−メチル−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（中間体Ａ）及び２−（ピペラジン−１−イル）ニコチノニトリル：白色固形物として２−［４−（１−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−ピペラジン−１−イル］−ニコチノニトリル（７０．８ｍｇ、７５．９％）を得た。１ＨｎＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ３．６８−３．７７（ｍ，７Ｈ）３．７８−３．８５（ｍ，４Ｈ）６．８３−７．１０（ｍ，１Ｈ）７．７９（ｓ，１Ｈ）８．１１（ｄｄ，Ｊ＝７．６５、１．８８Ｈｚ，１Ｈ）８．４４（ｄｄ，Ｊ＝４．７７、１．７６Ｈｚ，１Ｈ）１０．９７（ｓ，１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳによるＣ１６Ｈ１７Ｎ８Ｏ［（Ｍ＋Ｈ）＋］の計算値３３７、観察値３３７．０。
【０２５２】
実施例２３
１−メチル−６−［４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（Ｉ−２０）
６−クロロ−１−メチル−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（中間体Ａ）及び１−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジンから：白色固形物として１−メチル−６−［４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（８０．８ｍｇ、７３．８％）を得た。１ＨｎＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ３．２３−３．３０（ｍ，４Ｈ）３．７４（ｓ，３Ｈ）３．７５−３．８２（ｍ，４Ｈ）７．２４（ｄｄ，Ｊ＝７．５３、５．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．７９（ｓ，１Ｈ）８．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．０３、１．７６Ｈｚ，１Ｈ）８．５５（ｄｄ，Ｊ＝４．８９、１．３８Ｈｚ，１Ｈ）１０．９９（ｓ，１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳによるＣ１６Ｈ１７Ｆ３Ｎ７Ｏ［（Ｍ＋Ｈ）＋］の計算値３８０、観察値３８０．０。
【０２５３】
実施例２４
６−［４−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−１−メチル−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（Ｉ−２１）
６−クロロ−１−メチル−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（中間体Ａ）及び１−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）ピペラジンから：白色固形物として６−［４−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−１−メチル−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（９９．１ｍｇ、８８．１％）を得た。１ＨｎＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ３．２０（ｓ，３Ｈ）３．２４−３．３１（ｍ，４Ｈ）３．７４（ｓ，３Ｈ）３．７９−３．８６（ｍ，４Ｈ）７．２６（ｔ，Ｊ＝８．６６Ｈｚ，１Ｈ）７．５９−７．７４（ｍ，２Ｈ）７．７９（ｓ，１Ｈ）１１．０３（ｓ，１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳによるＣ１７Ｈ２０ＦＮ６Ｏ３Ｓ［（Ｍ＋Ｈ）＋］の計算値４０７，観察値４０７．０。
【０２５４】
実施例２５
６−［４−（４−フルオロ−２−メタンスルホニル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−１−メチル−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（Ｉ−２２）
６−クロロ−１−メチル−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（中間体Ａ）及び１−（４−フルオロ−２−（メチルスルホニル）フェニル）ピペラジンから：白色固形物として６−［４−（４−フルオロ−２−メタンスルホニル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−１−メチル−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（８０．８ｍｇ、７３．８％）を得た。１ＨｎＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ３．０２（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）３．４０−３．５０（ｍ，３Ｈ）３．５５−４．１０（ｍ，７Ｈ）７．５５−７．６８（ｍ，２Ｈ）７．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．９１、４．８９Ｈｚ，１Ｈ）７．７９（ｓ，１Ｈ）１０．９８（ｓ，１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳによるＣ１７Ｈ２０ＦＮ６Ｏ３Ｓ［（Ｍ＋Ｈ）＋］の計算値４０７、観察値４０７．０。
【０２５５】
実施例２６
６−（４’−ヒドロキシ−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，４’］ビピリジニル−１’−イル）−１−メチル−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（Ｉ−３５）
６−クロロ−１−メチル−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（中間体Ａ）及び４−（ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−オールから：白色固形物として６−（４’−ヒドロキシ−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，４’］ビピリジニル−１’−イル）−１−メチル−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（４３．５ｍｇ、８２．０％）を得た。１ＨｎＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．５８（ｄ，Ｊ＝１４．６９Ｈｚ，２Ｈ）２．０１−２．２８（ｍ，２Ｈ）３．２６−３．４７（ｍ，２Ｈ）３．７１（ｓ，３Ｈ）４．３３（ｄ，Ｊ＝１１．６８Ｈｚ，２Ｈ）５．４２（ｓ，１Ｈ）７．２４（ｄｄｄ，Ｊ＝７．４４、４．８０、１．３２Ｈｚ，１Ｈ）７．６４−７．８７（ｍ，３Ｈ）８．４７（ｄ，Ｊ＝３．９６Ｈｚ，１Ｈ）１０．８８（ｓ，１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳによるＣ１６Ｈ１９Ｎ６Ｏ２［（Ｍ＋Ｈ）＋］の計算値３２７、観察値３２６．９。
【０２５６】
実施例２７
６−［４−（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ＊６＊−チオフェン−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−１−メチル−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（Ｉ−３６）
６−クロロ−１−メチル−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（中間体Ａ）及び１−（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ＊６＊−チオフェン−３−イル）−ピペラジンから：白色固形物として６−［４−（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ＊６＊−チオフェン−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−１−メチル−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（５１．９ｍｇ、８９．７％）を得た。１ＨｎＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．８７−２．０９（ｍ，１Ｈ）２．３４（ｄ，Ｊ＝１２．８１Ｈｚ，１Ｈ）２．４２−２．６６（ｍ，５Ｈ）２．８９−３．１４（ｍ，２Ｈ）３．１６−３．４２（ｍ，２Ｈ）３．６４（ｔ，Ｊ＝４．９９Ｈｚ，４Ｈ）３．７２（ｓ，３Ｈ）７．７７（ｓ，１Ｈ）１０．９１（ｓ，１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳによるＣ１４Ｈ２１Ｎ６Ｏ３Ｓ［（Ｍ＋Ｈ）＋］の計算値３５３、観察値３５３．０。
【０２５７】
実施例２８
６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−１−メチル−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（Ｉ−３７）
６−クロロ−１−メチル−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（中間体Ａ）及び１−シクロペンチルピペラジンから：白色固形物として６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−１−メチル−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（４４．０ｍｇ、８７．５％）を得た。１ＨｎＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２６−１．６８（ｍ，６Ｈ）１．７８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）２．３８−２．４８（ｍ，５Ｈ）３．５５−３．６６（ｍ，４Ｈ）３．７１（ｓ，３Ｈ）７．７６（ｓ，１Ｈ）１０．８６（ｓ，１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳによるＣ１５Ｈ２３Ｎ６Ｏ［（Ｍ＋Ｈ）＋］の計算値３０３、観察値３０３．１。
【０２５８】
実施例２９
６−［４−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−１−メチル−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（Ｉ−２）
６−クロロ−１−メチル−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（中間体Ａ）及び１−（２，６−ジフルオロフェニル）ピペラジン  ２，２，２−トリフルオロ酢酸塩から：オフホワイトの固形物として６−［４−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−１−メチル−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（５１．５ｍｇ、８８．５％）を得た。１ＨｎＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ３．１８（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）３．７０−３．８１（ｍ，７Ｈ）６．９６−７．２０（ｍ，３Ｈ）７．７９（ｓ，１Ｈ）１０．９７（ｓ，１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳによるＣ１６Ｈ１７Ｆ２Ｎ６Ｏ［（Ｍ＋Ｈ）＋］の計算値３４７、観察値３４７．０。
【０２５９】
実施例３０
６−［４−（２，６−ジフルオロ−４−ニトロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−１−メチル−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（Ｉ−４９）
６−クロロ−１−メチル−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（中間体Ａ）及び１−（２，６−ジフルオロ−４−ニトロ−フェニル）−ピペラジン（中間体Ｆ）から：黄色の固形物として６−［４−（２，６−ジフルオロ−４−ニトロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−１−メチル−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（９１．１ｍｇ、８４．６％）を得た。１ＨｎＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ３．４２（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）３．７４（ｓ，３Ｈ）３．７５−３．８３（ｍ，４Ｈ）７．７９（ｓ，１Ｈ）７．９４−８．０９（ｍ，２Ｈ）１１．００（ｓ，１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳによるＣ１６Ｈ１６Ｆ２Ｎ７Ｏ３［（Ｍ＋Ｈ）＋］の計算値３９２、観察値３９２．０。
【０２６０】
実施例３１
１−メチル−６−［４−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（Ｉ−１９）
エタノール（２ｍＬ）中、６−クロロ−１−メチル−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（中間体Ａ）（４０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、１−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン（６０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（７６μＬ、０．４３３ｍＭｏ１）の混合物を、マイクロ波反応器内で１５分間１５０℃に加熱した。その結果得られた沈殿物を濾過により収集し、メタノールで洗浄し、空気乾燥させることにより、白色固形物としての１−メチル−６−［４−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オンを得た（５８ｍｇ、７０．７％）。１ＨｎＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １０．９９（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．７２−７．５９（ｍ，３Ｈ），７．３８（ｔ，１Ｈ），３．８０（ｔ、４Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｔ、４Ｈ）。ＬＣ−ＭＳによるＣ１７Ｈ１８Ｆ３Ｎ６Ｏ［（Ｍ＋Ｈ）＋］の計算値３７９、観察値３７９．０。
類似の方式で、上述の手順に従って以下の化合物が合成された。
【０２６１】
実施例３２
６−（４−ヒドロキシ−４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−１−メチル−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（Ｉ−２３）
６−クロロ−１−メチル−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（中間体Ａ）及び４−フェニル−ピペリジン−４−オールから：白色固形物として６−（４−ヒドロキシ−４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−１−メチル−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オンを得た。１ＨｎＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １０．８２（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，２Ｈ），７．３２（ｔ，２Ｈ），７．２（ｔ，１Ｈ），５．１５（ｓ，１Ｈ），４．３９（ｄ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．３１（ｔ，２Ｈ），１．９５（ｔ，２Ｈ），１．６５（ｔ、２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳによるＣ１７Ｈ２０Ｎ５Ｏ２［（Ｍ＋Ｈ）＋］の計算値３２６、観察値３２６．０。
【０２６２】
実施例３３
１−（１−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−フェニル−ピペリジン−４−カルボニトリル（Ｉ−２４）
６−クロロ−１−メチル−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（中間体Ａ）及び４−フェニルピペリジン−４−カルボニトリル塩酸塩から：白色固形物として１−（１−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−フェニル−ピペリジン−４−カルボニトリルを得た。１ＨｎＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．０５（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，２Ｈ），７．４９（ｔ，２Ｈ），７．４０（ｔ，１Ｈ），４．６１（ｄ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．２５（ｔ，２Ｈ），２．２２（ｄ，２Ｈ），２．０９（ｔ，２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳによるＣ１８Ｈ１９Ｎ６Ｏ［（Ｍ＋Ｈ）＋］の計算値３３５、観察値３３４．９。
【０２６３】
実施例３４
３，５−ジフルオロ−４−［４−（１−メチル−４−オキソ−４、５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾニトリル（Ｉ−５６）
白色粉末として６−クロロ−１−メチル−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（中間体Ａ）及び３，５−ジフルオロ−４−（ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル  トリフルオロメチル酢酸塩、３，５−ジフルオロ−４−［４−（１−メチル−４−オキソ−４、５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾニトリル（３５．６ｍｇ、８８．５％）を得た。１ＨｎＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １０．９８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝９．７９Ｈｚ，２Ｈ），３．７５−３．８０（ｍ，４Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．３４−３．３７（ｍ，４Ｈ）。ＬＣ−ＭＳによるＣ１７Ｈ１６Ｆ２Ｎ７Ｏ［（Ｍ＋Ｈ）＋］の計算値３７２、観察値３７２．０。Ｒｔ＝  ３．９１分。
【０２６４】
実施例３５
６−｛４−［３−フルオロ−５−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−１−メチル−１，５−ジヒドロ  ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（Ｉ−５５）
６−クロロ−１−メチル−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（中間体Ａ）及び１−（３−フルオロ−５−（２−メトキシエトキシ）フェニル）ピペラジン（中間体Ｇ）から、淡黄色の固形物として６−｛４−［３−フルオロ−５−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−１−メチル−１，５−ジヒドロ  ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（４．６ｍｇ、４２．２％）を得た。１ＨｎＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ９．７２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝９．８０Ｈｚ，１Ｈ），６．３３（ｂｒ．  ｓ、１）、６．２６（ｄ，Ｊ＝９．８０Ｈｚ，１Ｈ），４．０６−４．１０（ｍ，２Ｈ），３．７５−３．８０（ｍ，４Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．２５−３．３０（ｍ，４Ｈ）。ＬＣ−ＭＳによるＣ１９Ｈ２４ＦＮ６Ｏ３［（Ｍ＋Ｈ）＋］の計算値４０３、観察値４０３．１。Ｒｔ＝３．９０分。
【０２６５】
実施例３６
６−［４−（２，３−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−１−メチル−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（Ｉ−５７）
６−クロロ−１−メチル−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（中間体Ａ）及び３，４−ジフルオロ−５−（ピペラジン−１−イル）フェノール（中間体Ｈ）から、白色粉末として６−［４−（２，３−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−１−メチル−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（５８．８ｍｇ、８１．１％）を得た。１ＨｎＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ９．７２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），６．３０−６．３８（ｍ，１Ｈ），６．２１−６．２３（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．８５（ｍ，４Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．０５−３．１０（ｍ，４Ｈ）。ＬＣ−ＭＳによるＣ１６Ｈ１７Ｆ２Ｎ６Ｏ２［（Ｍ＋Ｈ）＋］の計算値３６３、観察値３６３．０。Ｒｔ＝３．８０分。
【０２６６】
実施例３７
６−［４−（４−アミノ−２，６−ジフルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−１−メチル−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（Ｉ−５４）
エタノール（１５０ｍＬ）、氷酢酸（５０ｍＬ）、及び１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）中、６−（４−（２，６−ジフルオロ−４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン（８０ｍｇ、２０４μｍｏｌ），の溶液（実施例３０）をＨ−Ｃｕｂｅ反応システムにさらした（２０  Ｂａｒ／４５℃。未精製の反応混合物を真空中で濃縮した。逆相クロマトグラフィー（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｒｆシステム、Ｃ１８  カラム、水中２０−１００％のアセトニトリル）により、白色粉末としての６−［４−（４−アミノ−２，６−ジフルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−１−メチル−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（３５．６ｍｇ、４８．２％）を得た。１ＨｎＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １０．９８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），６．１７（ｄ，Ｊ＝９．７９Ｈｚ，２Ｈ），５．５２（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．７０−３．７４（ｍ，４Ｈ），３．００−３．０５（ｍ，４Ｈ）。ＬＣ−ＭＳによるＣ１６Ｈ１８Ｆ２Ｎ７Ｏ［（Ｍ＋Ｈ）＋］の計算値３６２、観察値３６２．１。Ｒｔ＝２．８３分。
【０２６７】
実施例３８
６−［４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（Ｉ−１１）
エタノール（０．５ｍＬ）中、６−クロロ−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（中間体Ｂ）（２９ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２２３ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）、及び４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン塩酸塩（９１ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の混合物を、シールした管の中で１．５時間にわたり１４０oＣで加熱した。この時点で、結果として得られた混合物を真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１５／１  塩化メチレン／メタノール）により、白色固形物としての６−［４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（３０ｍｇ、５６．３％）を得た。１ＨｎＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．５１−１．６９（ｍ，２Ｈ）１．７９（ｄ，Ｊ＝１１．２９Ｈｚ，２Ｈ）２．８２（ｔ，Ｊ＝１２．０５Ｈｚ，１Ｈ）２．９９（ｔ，Ｊ＝１２．３０Ｈｚ，２Ｈ）４．４６（ｄ，Ｊ＝１２．８０Ｈｚ，２Ｈ）６．９８−７．１８（ｍ，２Ｈ）７．１９−７．４２（ｍ，２Ｈ）７．７７（ｓ，１Ｈ）１０．８６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１２．８９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳによるＣ１６Ｈ１６ＦＮ５Ｏ［（Ｍ＋Ｈ）＋］の計算値３１４、観察値３１３．９。
類似の方式で、上述の手順に従って以下の化合物が合成された。
【０２６８】
実施例３９
６−［４−（２−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（Ｉ−１０）
６−クロロ−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（中間体Ｂ）及び１−（２−フルオロ−ｐｈｅｙｎｌ）−ピペラジンから：白色固形物として６−［４−（２−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（２３ｍｇ、４３％）を得た。１ＨｎＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．９９−３．１４（ｍ，４Ｈ）３．７６（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）６．８３−７．３０（ｍ，４Ｈ）７．７９（ｓ，１Ｈ）１１．００（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１２．９８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳによるＣ１５Ｈ１６ＦＮ６Ｏ［（Ｍ＋Ｈ）＋］の計算値３１５、観察値３１５．０。
【０２６９】
実施例４０
６−［４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−１−メチル−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−オン（Ｉ−８）
６−クロロ−１−メチル−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−オン（２５ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）（中間体Ｃ）、ＤＩＰＥＡ（３７１ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）、及び４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン塩酸塩（５８．４ｍｇ、０．２７１ｍｍｏｌ）の混合物を、シールした管の中で一晩１４０℃で加熱した。フラッシュクロマトグラフィー（１５／１  塩化メチレン／メタノール）により、白色固形物として６−［４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−１−メチル−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−オン（３０ｍｇ、７０．３％）を得た。１ＨｎＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．６１−１．９６（ｍ，４Ｈ）２．６２−２．８９（ｍ，３Ｈ）３．７０−３．８７（ｍ，５Ｈ）５．７９（ｓ，１Ｈ）７．１３（ｔ，Ｊ＝８．９１Ｈｚ，２Ｈ）７．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．５３、５．７７Ｈｚ，２Ｈ）７．７９（ｓ，１Ｈ）１０．７０（ｓ，１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳによるＣ１８Ｈ２０ＦＮ４Ｏ［（Ｍ＋Ｈ）＋］の計算値３２７、観察値３２７．１。
類似の方式で、上述の手順に従って以下の化合物が合成された。
【０２７０】
実施例４１
６−［４−（２−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−１−メチル−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−オン（Ｉ−７）
６−クロロ−１−メチル−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−オン（中間体Ｃ）及び１−（２−フルオロフェニル）ピペラジンから：白色固形物として６−［４−（２−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−１−メチル−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−オン（２７ｍｇ、７５．７％）を得た。１ＨｎＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ３．１（ｄ，Ｊ＝４．５２Ｈｚ，４Ｈ）３．８（ｓ，３Ｈ）５．９（ｓ，１Ｈ）７．０−７．０（ｍ，１Ｈ）７．１−７．２（ｍ，３Ｈ）７．８（ｓ，１Ｈ）１０．８（ｓ，１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳによるＣ１７Ｈ１９ＦＮ５Ｏ［（Ｍ＋Ｈ）＋］の計算値３２８、観察値３２８．０。
【０２７１】
実施例４２
６−［４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−１−メチル−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−オン（Ｉ−１４）
６−クロロ−１−メチル−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−オン（中間体Ｃ）及び１−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジンから：白色固形物として６−［４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−１−メチル−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−オン（４６ｍｇ、９０．６％）を得た。１ＨｎＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ３．０１−３．１２（ｍ，４Ｈ）３．２７−３．３３（ｍ，４Ｈ）３．８３（ｓ，３Ｈ）５．８５（ｓ，１Ｈ）６．９６−７．０７（ｍ，１Ｈ）７．１３（ｔｄ，Ｊ＝９．４１，５．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．２３（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．３６、９．１０、２．８９Ｈｚ，１Ｈ）７．８２（ｄ，Ｊ＝０．７５Ｈｚ，１Ｈ）１０．８１（ｓ，１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳによるＣ１７Ｈ１８Ｆ２Ｎ５Ｏ［（Ｍ＋Ｈ）＋］の計算値３４６、観察値３４６．０。
【０２７２】
実施例４３
２−［４−（１−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾニトリル（Ｉ−１７）
６−クロロ−１−メチル−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−オン（中間体Ｃ）及び２−（ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリルから：白色固形物として２−［４−（１−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾニトリル（２０ｍｇ、９０．６％）を得た。１ＨｎＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ３．２７（ｄ，Ｊ＝５．０２Ｈｚ，４Ｈ）３．３１−３．３９（ｍ，４Ｈ）３．８４（ｓ，３Ｈ）５．９１（ｓ，１Ｈ）７．１４（ｔｄ，Ｊ＝７．５３、１．００Ｈｚ，１Ｈ）７．２４（ｄ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ，１Ｈ）７．６３（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５３、７．２８、１．５１Ｈｚ，１Ｈ）７．７４（ｄｄ，Ｊ＝７．７８，１．５１Ｈｚ，１Ｈ）７．８２（ｄ，Ｊ＝０．５０Ｈｚ，１Ｈ）１０．８３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳによるＣ１８Ｈ１９Ｎ６Ｏ［（Ｍ＋Ｈ）＋］の計算値３３５、観察値３３５．１。
【０２７３】
実施例４４
６−［４−（４−フルオロ−２−メチルスルホニル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−１−メチル−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−オン（Ｉ−２５）
６−クロロ−１−メチル−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−オン（中間体Ｃ）及び１−（４−フルオロ−２−（メチルスルホニル）フェニル）ピペラジンから：白色固形物として６−［４−（４−フルオロ−２−メチルスルホニル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−１−メチル−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−オン（４０ｍｇ、７２．５％）を得た。１ＨｎＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ３．０７（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）３．２５−３．３９（ｍ，４Ｈ）３．４５（ｓ，３Ｈ）３．８４（ｓ，３Ｈ）５．８９（ｓ，１Ｈ）７．５６−７．７０（ｍ，２Ｈ）７．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．６６，４．８９Ｈｚ，１Ｈ）７．８２（ｄ，Ｊ＝０．７５Ｈｚ，１Ｈ）１０．７９（ｓ，１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳによるＣ１８Ｈ２１ＦＮ５Ｏ３Ｓ［（Ｍ＋Ｈ）＋］の計算値４０６、観察値４０６．０。
【０２７４】
実施例４５
１−メチル−６−［４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−オン（Ｉ−２６）
６−クロロ−１−メチル−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−オン（中間体Ｃ）及び１−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジンから：白色固形物として１−メチル−６−［４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−オン（３６ｍｇ、６９．９％）を得た。１ＨｎＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ３．３３（ｓ，６Ｈ）３．３８−３．５１（ｍ，２Ｈ）３．８３（ｓ，３Ｈ）５．８８（ｓ，１Ｈ）７．１４−７．３４（ｍ，１Ｈ）７．８２（ｄ，Ｊ＝０．７５Ｈｚ，１Ｈ）８．１１（ｄｄ，Ｊ＝７．９１，１．６３Ｈｚ，１Ｈ）８．５６（ｄｄ，Ｊ＝４．７７，１．００Ｈｚ，１Ｈ）１０．８１（ｓ，１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳによるＣ１７Ｈ１８Ｆ３Ｎ６Ｏ［（Ｍ＋Ｈ）＋］の計算値３７９、観察値３７９．１。
【０２７５】
実施例４６
６−［４−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−１−メチル−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−オン（Ｉ−４７）
６−クロロ−１−メチル−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−オン（中間体Ｃ）及び１−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）ピペラジンから：白色固形物として６−［４−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−１−メチル−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−オン（４６ｍｇ、９２．８％）を得た。１ＨｎＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ３．３０（ｄ，Ｊ＝４．７７Ｈｚ，４Ｈ）３．３８−３．５０（ｍ，４Ｈ）３．８４（ｓ，３Ｈ）５．９０（ｓ，１Ｈ）７．８３（ｄ，Ｊ＝０．７５Ｈｚ，１Ｈ）８．４９（ｓ，２Ｈ）１０．８４（ｓ，１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳによるＣ１６Ｈ１６Ｃｌ２Ｎ６Ｏ［（Ｍ＋Ｈ）＋］の計算値３７９、観察値３７９．０。
【０２７６】
実施例４７
６−［４−（２，６−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−１−メチル−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−オン（Ｉ−５１）
エタノール（０．２ｍＬ）中、６−クロロ−１−メチル−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−オン（中間体Ｃ）（２８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１２７ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）及び１−（２，６−ジフルオロフェニル）ピペラジン  トリフルオロ酢酸塩（１５０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の混合物を、シールした管の中で３日間にわたり１４０℃で加熱した。この時点で、結果として得られた混合物を真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１５／１  塩化メチレン／メタノール）により、白色固形物として６−［４−（２，６−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−１−メチル−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−オン（４７ｍｇ、８９．２％）を得た。１ＨｎＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ３．２５（ｄ，Ｊ＝５．０２Ｈｚ，８Ｈ）３．８４（ｓ，３Ｈ）５．８６（ｓ，１Ｈ）６．９５−７．２３（ｍ，３Ｈ）７．８２（ｄ，Ｊ＝０．７５Ｈｚ，１Ｈ）１０．８０（ｓ，１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳによるＣ１７Ｈ１８Ｆ２Ｎ５Ｏ［（Ｍ＋Ｈ）＋］の計算値３４６、観察値３４６．０。
類似の方式で、上述の手順に従って以下の化合物が合成された。
【０２７７】
実施例４８
６−｛４−［２，６−ジフルオロ−４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−１−メチル−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−オン（Ｉ−５３）
６−クロロ−１−メチル−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−オン（中間体Ｃ）及び１−（２，６−ジフルオロ−４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）ピペラジン（中間体Ｉ）から：白色固形物として６−｛４−［２，６−ジフルオロ−４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−１−メチル−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−オン（５６ｍｇ、６６．３％）を得た。１ＨｎＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ３．１３（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）３．２４（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）３．２９（ｓ，３Ｈ）３．５７−３．６９（ｍ，２Ｈ）３．８３（ｓ，３Ｈ）４．０８（ｄｄ，Ｊ＝５．２７、３．５１Ｈｚ，２Ｈ）５．８４（ｓ，１Ｈ）６．７４（ｄ，Ｊ＝１１．２９Ｈｚ，２Ｈ）７．８１（ｓ，１Ｈ）１０．７７（ｓ，１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳによるＣ２０Ｈ２４Ｆ２Ｎ５Ｏ３［（Ｍ＋Ｈ）＋］の計算値４２０、観察値４２０．１。
類似の方式で、上述の手順に従って以下の化合物が合成された。
【０２７８】
実施例４９
６−［４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−オン（Ｉ−９）
６−クロロ−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−オン（中間体Ｄ）及び４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン塩酸塩から：白色固形物として６−［４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−オンを得た（２５ｍｇ、４６．８％）。１ＨｎＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．６０−１．７７（ｍ，２Ｈ）１．７７−１．９０（ｍ，２Ｈ）２．６０−２．８５（ｍ，３Ｈ）３．７２（ｄ，Ｊ＝１２．０５Ｈｚ，２Ｈ）５．６０（ｓ，１Ｈ）７．０１−７．２０（ｍ，２Ｈ）７．２２−７．４３（ｍ，２Ｈ）７．８３（ｓ，１Ｈ）１０．６９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１２．７８（ｓ，１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳによるＣ１７Ｈ１８ＦＮ４Ｏ［（Ｍ＋Ｈ）＋］の計算値３１３、観察値３１３．０。
【０２７９】
実施例５０
６−［４−（２−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−オン（Ｉ−１２）
６−クロロ−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−オン（中間体Ｄ）及び１−（２−フルオロフェニル）ピペラジンから：白色固形物として６−［４−（２−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−オン（３０ｍｇ、５６％）を得た。１ＨｎＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ３．１３（ｄ，Ｊ＝４．７７Ｈｚ，４Ｈ）３．２８（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）５．６４（ｓ，１Ｈ）６．９２−７．２７（ｍ，４Ｈ）７．８６（ｓ，１Ｈ）１０．７９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１２．８７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳによるＣ１６Ｈ１７ＦＮ５Ｏ［（Ｍ＋Ｈ）＋］の計算値３１４、観察値３１４．０。
【０２８０】
実施例５１
１−メチル−６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（Ｉ−２７）
６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン（７５ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イルボロン酸（１５５ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、２Ｍの含水炭酸ナトリウム（６０９μＬ、１．２２ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ及びエタノールを、マイクロ波容器中で混合し、ガスを抜き、窒素を用いて３回流水で洗浄した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加えた。容器をシールし、ガスを抜き、窒素を用いて３回流水で洗浄した。その結果得られた混合物を、マイクロ波装置により、１５分間１４０oＣで加熱した。混合物を、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）で希釈した。有機相を分離し、飽和した塩化アンモニウム及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。その結果得られた黄色の固形物を、１０分間にわたりＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を用いて超音波分解した。濾過により固形物を収集し、ＥｔＯＡｃを用いて洗浄し、空気乾燥させることにより、白色固形物としての１−メチル−６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（９１ｍｇ、７６％）を得た。１ＨｎＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １２．７６（ｓ，１Ｈ），９．４２（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｄ，１Ｈ），８．２０−８．１０（ｍ，２Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳによるＣ１２Ｈ９Ｆ３Ｎ５Ｏ［（Ｍ＋Ｈ）＋］の計算値２９６、観察値２９６．０。
【０２８１】
実施例５２
１−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−オン（Ｉ−１３）
マイクロ波反応バイアルに、エタノール（１ｍＬ）中、６−クロロ−１−メチル−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−オン（中間体Ｃ）（１０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（２０．７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３．１５ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ）、及び２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液（０．０８ｍＬ）を充填した。バイアルをシールし、マイクロ波装置中で１０分間１４０℃で加熱した。この時点で、結果として得られた混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過し、次いで真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２０／１  塩化メチレン／メタノール）により、白色固形物として１−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−オン（１５ｍｇ、９３．９％）を得た。１ＨｎＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ４．０（ｓ，３Ｈ）７．１（ｓ，１Ｈ）７．９（ｄ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ，２Ｈ）８．０（ｄ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ，２Ｈ）８．１（ｓ，１Ｈ）１１．４（ｓ，１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳによるＣ１４Ｈ１１Ｆ３Ｎ３Ｏ［（Ｍ＋Ｈ）＋］の計算値２９４、観察値２９４．０。
類似の方式で、上述の手順に従って以下の化合物が合成された。
【０２８２】
実施例５３
１−メチル−６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−オン（Ｉ−２９）
６−クロロ−１−メチル−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−オン（中間体Ｃ）及び６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イルボロン酸から：白色固形物として１−メチル−６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−オンを得た。１ＨｎＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ４．０２（ｓ，３Ｈ）７．２４（ｄ，Ｊ＝０．７５Ｈｚ，１Ｈ）８．０５−８．１２（ｍ，２Ｈ）８．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．０３、２．０１Ｈｚ，１Ｈ）９．１６（ｄ，Ｊ＝２．２６Ｈｚ，１Ｈ）１１．５５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳによるＣ１３Ｈ１０Ｆ３Ｎ４Ｏ［（Ｍ＋Ｈ）＋］の計算値２９５、観察値２９５．０。
【０２８３】
実施例５４
１−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（Ｉ−４）
マイクロ波反応バイアルに、エタノール（２ｍＬ）中、６−クロロ−１−メチル−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（中間体Ａ）（３０ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）、４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（４０．１ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９．３９ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）、及び２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液（０．２４ｍＬ）を充填した。バイアルをシールし、マイクロ波装置中で１０分間１４０℃で加熱した。その結果得られた混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２０／１  塩化メチレン／メタノール）により、白色固形物として１−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（３５ｍｇ、７３．２％）を得た。１ＨｎＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ４．０（ｓ，３Ｈ）７．９（ｄ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ，２Ｈ）８．１（ｓ，１Ｈ）８．４（ｄ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ，２Ｈ）１２．６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳによるＣ１３Ｈ１０Ｆ３Ｎ４Ｏ［（Ｍ＋Ｈ）＋］の計算値２９５、観察値２９５．０。
【０２８４】
実施例５５
６−｛４−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−１−メチル−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（Ｉ−４４）
マイクロ波反応バイアルに、３−フルオロ−４−［４−（１−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−ピペラジン−１−イル］−安息香酸（１８０ｍｇ、４８３μｍｏｌ）及びメタノール（２．４ｍＬ）を充填した。この混合物を、濃縮した硫酸（（２滴）を用いて処理した。バイアルに蓋をし、反応物を７５℃で一晩加熱した。この時点で、メタノール及び塩化メチレンを用いて反応物を希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）上に真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１０ｇ  シリカゲルカラム、１−１０％メタノール／塩化メチレン）により、薄茶色のゴム質としてメチル  ３−フルオロ−４−（４−（１−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）ピペラジン−１−イル）ベンゾエート（２００ｍｇ、１０７％）を得た。１ＨｎＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ３．２６（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）３．７４（ｓ，３Ｈ）３．８２（ｓ，７Ｈ）７．１６（ｔ，Ｊ＝８．７６Ｈｚ，１Ｈ）７．５７−７．７７（ｍ，２Ｈ）７．７９（ｓ，１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳによるＣ１８Ｈ２０ＦＮ６Ｏ３［（Ｍ＋Ｈ）＋］の計算値３８７、観察値３８６．９。
【０２８５】
マイクロ波反応バイアルに、メチル  ３−フルオロ−４−（４−（１−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）ピペラジン−１−イル）ベンゾエート（５０ｍｇ、１２９μｍｏｌ）を充填し、窒素下においてテトラヒドロフラン（１．１ｍＬ）を、１０分間にわたりメチルマグネシウムブロミド（３Ｍ、２２０μＬ、６６０μｍｏｌ）を用いて液滴で処理した。反応物を室温で４時間にわたり撹拌した。この時点で、メタノール（２ｍＬ）を用いて反応物をクエンチし、次いでＣｅｌｉｔｅ（登録商法）上に真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１０ｇのシリカゲルカラム、１−１０％のメタノール／塩化メチレン）により、薄茶色の固形物として６−｛４−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−１−メチル−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（１６．１ｍｇ、３２．２％）を得た。１ＨｎＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３９（ｓ，６Ｈ）３．０５（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）３．７４（ｓ，３Ｈ）３．８１（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）５．０２（ｓ，１Ｈ）６．８９−７．０９（ｍ，１Ｈ）７．１０−７．２９（ｍ，２Ｈ）７．７８（ｓ，１Ｈ）１０．９５（ｄ，Ｊ＝１４．１３Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳによるＣ１９Ｈ２４ＦＮ６Ｏ２［（Ｍ＋Ｈ）＋］の計算値３８７、観察値３８６．９ｐｌｅ  ５６。
【０２８６】
１−メチル−６−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（Ｉ−５０）
【０２８７】
０℃に冷却した無水塩化メチレン（１０ｍＬ）中、５−（トリフルオロメチル）ピコリン酸（３２０ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を、塩化オキサリルの溶液（塩化メチレン中２Ｍ、２．５１ｍＬ、５．０２ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（８ｍＬ）で処理した。反応物を０℃で２時間にわたり撹拌し、次いで真空中で濃縮した。その結果得られた残留物を、トルエン（１ｘ３０ｍＬ）を用いて共沸した。無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中、結果として得られた残留物の溶液を、０℃に冷却したテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の５−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（２８３ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。次いで、反応混合物をピリジン（１ｍＬ）で処理し、室温に温めてから２時間にわたり撹拌した。この時点で、酢酸エチル（２００ｍＬ）を用いて反応物を希釈し、水（２ｘ１００ｍＬ）及び飽和した塩化ナトリウム水溶液（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（４０ｇ  シリカゲルカラム、０〜５０％  酢酸エチル／ヘキサン）により、白色固形物として１−メチル−５−（５−（トリフルオロメチル）ピコリンアミド）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（４５０ｍｇ、７８．５％）を得た。ＬＣ−ＭＳによるＣ１４Ｈ１４Ｆ３Ｎ４Ｏ３［（Ｍ＋Ｈ）＋］の計算値３４３、観察値３４３．０。
【０２８８】
乾燥アセトニトリル（５ｍＬ）中、１−メチル−５−（５−（トリフルオロメチル）ピコリンアミド）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（１９７ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（４５３ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）と、四塩化炭素（２６６ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）との混合物を、週末の間室温で撹拌した。この時点で、反応物を余分な酢酸アンモニウムで処理し、シールしたバイアル内で１１０℃で加熱した。次いで反応物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、水（２ｘ５０ｍＬ）及び飽和した炭酸ナトリウム水溶液（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（４０ｇ  シリカゲルカラム、０−５％のメタノール／塩化メチレンの後２４ｇ  シリカゲルカラム、１０−６０％の酢酸エチル／ヘキサン）により、白色固形物として１−メチル−６−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（６８ｍｇ、４０％）を得た。１ＨｎＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．９５（ｓ，１Ｈ），９．１５（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｄ，１Ｈ），８．５５（ｄ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳによるＣ１２Ｈ９Ｆ３Ｎ５Ｏ［（Ｍ＋Ｈ）＋］の計算値２９６、観察値２９５．８。
【０２８９】
実施例５７
６−｛４−［２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−１−メチル−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（Ｉ−３１）
ＤＭＦ（２ｍＬ）中、３−フルオロ−４−（４−（１−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル（７０ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（３８．６ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の混合物を、及び塩化アンモニウム（３１．８ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を、１１０℃で２日間加熱した。この時点で、反応混合物を水でクエンチし、次いで酢酸エチルで抽出した。水性層を真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２０％のメタノール／０．２％のトリエチルアミンを含む塩化メチレン）により、白色固形物として６−｛４−［２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−１−メチル−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（２５ｍｇ、３１．８％）を得た。１ＨｎＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ３．２４（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）３．７５（ｓ，３Ｈ）３．８４（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）７．２９（ｔ，Ｊ＝８．９１Ｈｚ，１Ｈ）７．６６−７．９０（ｍ，３Ｈ）１１．０４（ｓ，１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳによるＣ１７Ｈ１８ＦＮ１０Ｏ［（Ｍ＋Ｈ）＋］の計算値３９７、観察値３９７．０。
【０２９０】
実施例５８
１−メチル−６−［３−（３−ピリジルメチル）ピロリジン−１−イル］−５Ｈ−ピラゾロ［３  ４−ｄ］ピリミジン−４−オン（Ｉ−１３７）
６−クロロ−１−メチル−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（中間体Ａ）及び３−（ピロリジン−３−イルメチル）ピリジンから：白色固形物として１−メチル−６−［３−（３−ピリジルメチル）ピロリジン−１−イル］−５Ｈ−ピラゾロ［３  ４−ｄ］ピリミジン−４−オン（ＣＡＳＲＮ  １０１８８２７−４５−６）（１７．６ｍｇ、３０％）を得た。１ＨｎＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．４７（ｄ，Ｊ＝３０．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｄｄ，Ｊ＝２．３、０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｄｄ，Ｊ＝４．８、１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．７０−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｄｄｄ，Ｊ＝７．８、４．８、０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｍ，５Ｈ）、３．４４（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．８，８．５、７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．２０（ｄｄ，Ｊ＝１０．８、７．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６０−２．５４（ｍ，１Ｈ），２．０５−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．６６（ｄｑ，Ｊ＝１２．２、８．５Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳによるＣ１６Ｈ１８Ｎ６Ｏ［（Ｍ＋Ｈ）＋]の計算値３１１．３、観察値３１１．２。
【０２９１】
実施例５９
１−メチル−６−［３−（ピリミジン−２−イルメチル）ピロリジン−１−イル］−５Ｈ−ピラゾロ［３  ４−ｄ］ピリミジン−４−オン（Ｉ−１３３）
６−クロロ−１−メチル−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（中間体Ａ）及び２−（ピロリジン−３−イルメチル）ピリミジン（ＣＡＳＲＮ  １３１６２２４−８３−５）から、白色固形物として１−メチル−６−［３−（ピリミジン−２−イルメチル）ピロリジン−１−イル］−５Ｈ−ピラゾロ［３  ４−ｄ］ピリミジン−４−オン（１３．８ｍｇ、２５％）が得られた。１ＨｎＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．７６（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８０−３．６０（ｍ，５Ｈ）、３．５４−３．３８（ｍ，１Ｈ），３．２２（ｄｄ，Ｊ＝１０．９、７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．８２（ｄｑ，Ｊ＝１４．７，７．４、７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．０７（ｄｔｄ，Ｊ＝１３．６、６．９、４．２Ｈｚ，１Ｈ），１．７２（ｄｑ，Ｊ＝１２．２、８．３Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳによるＣ１５Ｈ１７Ｎ７Ｏ［（Ｍ＋Ｈ）＋]の計算値３１２．３、観察値３１２．２。
【０２９２】
実施例６０
１−メチル−６−［４−（３−メチルイミダゾール−４−イル）−１−ピペリジル］−５Ｈ−ピラゾロ［３  ４−ｄ］ピリミジン−４−オン（Ｉ−１００）
６−クロロ−１−メチル−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（中間体Ａ）及び４−（１−メチル−１Ｈ−ｉｍｉｄａｚｏｌ−５−イル）ピペリジンから、白色固形物として１−メチル−６−［４−（３−メチルイミダゾール−４−イル）−１−ピペリジル］−５Ｈ−ピラゾロ［３  ４−ｄ］ピリミジン−４−オン（３２．９ｍｇ、５８％）が得られた。１ＨｎＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．７４（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６９−６．６１（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），３．０４（ｔｄ，Ｊ＝１３．０，２．４Ｈｚ，２Ｈ），２．８８（ｔｔ，Ｊ＝１１．９、３．７Ｈｚ，１Ｈ），２．００−１．８７（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｑｄ，Ｊ＝１２．５、３．９Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳによるＣ１５Ｈ１９Ｎ７Ｏ［（Ｍ＋Ｈ）＋]の計算値３１４．１、観察値３１４．２。
【０２９３】
実施例６１
１−メチル−６−［３−（４−ピリジルメチル）ピロリジン−１−イル］−５Ｈ−ピラゾロ［３  ４−ｄ］ピリミジン−４−オン（Ｉ−１３８）
６−クロロ−１−メチル−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（中間体Ａ）及び４−（ピロリジン−３−イルメチル）ピリジン（ＣＡＳＲＮ  １３１６２２３−４６−７）から、白色固形物として１−メチル−６−［３−（４−ピリジルメチル）ピロリジン−１−イル］−５Ｈ−ピラゾロ［３  ４−ｄ］ピリミジン−４−オン（１８．０ｍｇ、３２％）が得られた。１ＨｎＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．５３−８．４５（ｍ，２Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．３３−７．２５（ｍ，２Ｈ），３．７４−３．５７（ｍ，５Ｈ）、３．５１−３．３７（ｍ，１Ｈ），３．１７（ｄｄ，Ｊ＝１０．８、７．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６５−２．５２（ｍ，１Ｈ），２．０７−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．６６（ｄｑ，Ｊ＝１２．２、８．５Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳによるＣ１６Ｈ１８Ｎ６Ｏ［（Ｍ＋Ｈ）＋]の計算値３１１．１、観察値３１１．１。
【０２９４】
実施例６２
１−メチル−６−［４−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−ピペリジル］−５Ｈ−ピラゾロ［３  ４−ｄ］ピリミジン−４−オン（Ｉ−１１５）
６−クロロ−１−メチル−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（中間体Ａ）及び４−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピペリジン（ＣＡＳＲＮ  １３１６２２３−４９−０）から、白色固形物として１−メチル−６−［４−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−ピペリジル］−５Ｈ−ピラゾロ［３  ４−ｄ］ピリミジン−４−オン（１２．９ｍｇ、２３％）が得られた。１ＨｎＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．６２−１１．６５（ｍ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．６９−６．８１（ｍ，１Ｈ），４．８６−４．２１（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．１２−２．９６（ｍ，２Ｈ），２．９６−２．８３（ｍ，１Ｈ），１．９８（ｓ，３Ｈ），１．８８−１．５４（ｍ，４Ｈ）。ＬＣ−ＭＳによる  Ｃ１５Ｈ１９Ｎ７Ｏ［（Ｍ＋Ｈ）＋]の計算値３１４．１、観察値３１４．２。
【０２９５】
実施例６３
１−メチル−６−［４−（２−ピリジルメチル）−１−ピペリジル］−５Ｈ−ピラゾロ［３  ４−ｄ］ピリミジン−４−オン（Ｉ−１１７）
６−クロロ−１−メチル−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（中間体Ａ）及び２−（ピペリジン−４−イルメチル）ピリジン（ＣＡＳＲＮ  １３１６２１８−４０−２）から、白色固形物として１−メチル−６−［４−（２−ピリジルメチル）−１−ピペリジル］−５Ｈ−ピラゾロ［３  ４−ｄ］ピリミジン−４−オン（１１．４ｍｇ、２０％）が得られた。１ＨｎＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．６３（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄｄｄ，Ｊ＝４．９，１．９、０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．１６（ｍ，２Ｈ），４．４１−４．３２（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），２．９５−２．８２（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．０４（ｄｄｑ，Ｊ＝１５．０，７．６、４．２Ｈｚ，１Ｈ），１．６１（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，３．６Ｈｚ，２Ｈ），１．２８−１．１５（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳによるＣ１７Ｈ２０Ｎ６Ｏ［（Ｍ＋Ｈ）＋］の計算値３２５．４、観察値３２５．２。
【０２９６】
実施例６４
６−［４−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−１−ピペリジル］−１−メチル−５Ｈ−ピラゾロ［３  ４−ｄ］ピリミジン−４−オン（Ｉ−９３）
６−クロロ−１−メチル−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（中間体Ａ）及び４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−４−オール（ＣＡＳＲＮ  ３８８８−６５−１）から、白色固形物として６−［４−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−１−ピペリジル］−１−メチル−５Ｈ−ピラゾロ［３  ４−ｄ］ピリミジン−４−オン（１２．７ｍｇ、２１％）が得られた。１ＨｎＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．７５（ｓ，１Ｈ），７．５７−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．０４（ｍ，２Ｈ），５．２１（ｓ，１Ｈ），４．４２−４．２８（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．２９（ｍ，２Ｈ），１．９４（ｔｄ，Ｊ＝１３．１、４．４Ｈｚ，２Ｈ），１．６５（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳによるＣ１７Ｈ１８Ｎ５Ｏ２［（Ｍ＋Ｈ）＋]の計算値３４４．３、観察値３４４．２。
【０２９７】
実施例６５
１−メチル−６−［４−（４−メチル−１  ２  ４−トリアゾール−３−イル）−１−ピペリジル］−５Ｈ−ピラゾロ［３  ４−ｄ］ピリミジン−４−オン（Ｉ−１２２）
６−クロロ−１−メチル−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（中間体Ａ）及び４−（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン（ＣＡＳＲＮ  ２９７１７２−１８−０）から、白色固形物として１−メチル−６−［４−（４−メチル−１  ２  ４−トリアゾール−３−イル）−１−ピペリジル］−５Ｈ−ピラゾロ［３  ４−ｄ］ピリミジン−４−オン（２５．９ｍｇ、４６％）が得られた。１ＨｎＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．８６（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），４．４２（ｄｔ，Ｊ＝１３．４，３．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），３．２２−３．０７（ｍ，３Ｈ），１．９４（ｄｄ，Ｊ＝１３．６、３．７Ｈｚ，２Ｈ），１．７３（ｑｄ，Ｊ＝１１．５、３．８Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳによるＣ１４Ｈ１８Ｎ８Ｏ［（Ｍ＋Ｈ）＋］の計算値３１５．３、観察値３１５．２。
【０２９８】
実施例６６
１−メチル−６−［４−（３−ピラジン−２−イル−１  ２  ４−オキサジアゾール−５−イル）−１−ピペリジル］−５Ｈ−ピラゾロ［３  ４−ｄ］ピリミジン−４−オン（Ｉ−１０６）
６−クロロ−１−メチル−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（中間体Ａ）及び５−（ピペリジン−４−イル）−３−（ピラジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール（ＣＡＳＲＮ  ８４９９２５−００−４）から、白色固形物として１−メチル−６−［４−（３−ピラジン−２−イル−１  ２  ４−オキサジアゾール−５−イル）−１−ピペリジル］−５Ｈ−ピラゾロ［３  ４−ｄ］ピリミジン−４−オン（１１．２ｍｇ、１６％）が得られた。１ＨｎＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．２５（ｄｄ，Ｊ＝４．０、１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．９０−８．８３（ｍ，２Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），４．３９（ｄｔ，Ｊ＝１３．６、４．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．５３（ｔｄ，Ｊ＝６．８，３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．３０−３．１９（ｍ，２Ｈ），２．１９（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，３．７Ｈｚ，２Ｈ），１．８７（ｑｄ，Ｊ＝１１．１，３．８Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳによるＣ１７Ｈ１７Ｎ９Ｏ２［（Ｍ＋Ｈ）＋]の計算値３８０．１、観察値３８０．２．
【０２９９】
実施例６７
１−メチル−６−（４−フェニル−１−ピペリジル）−５Ｈ−ピラゾロ［３  ４−ｄ］ピリミジン−４−オン（Ｉ−１０１）
６−クロロ−１−メチル−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（中間体Ａ）及び４−フェニルピペリジン（ＣＡＳＲＮ  ７７１−９９−３）から、白色固形物として１−メチル−６−（４−フェニル−１−ピペリジル）−５Ｈ−ピラゾロ［３  ４−ｄ］ピリミジン−４−オン（１４．４ｍｇ、２６％）が得られた。１ＨｎＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．７５（ｓ，１Ｈ），７．３６−７．１２（ｍ，４Ｈ），７．２２−７．１４（ｍ，１Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．０１（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８８−２．７６（ｍ，１Ｈ），１．８４（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，２Ｈ），１．６３（ｑｄ，Ｊ＝１２．７、４．０Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳによるＣ１７Ｈ１９Ｎ５Ｏ［（Ｍ＋Ｈ）＋]の計算値３１０．３、観察値３１０．２．
【０３００】
実施例６８
６−［４−（３−フルオロフェニル）−１−ピペリジル］−１−メチル−５Ｈ−ピラゾロ［３  ４−ｄ］ピリミジン−４−オン（Ｉ−８４）
６−クロロ−１−メチル−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（中間体Ａ）及び４−（３−フルオロフェニル）ピペリジン（ＣＡＳＲＮ  １０４７７４−８８−１）から、白色固形物として６−［４−（３−フルオロフェニル）−１−ピペリジル］−１−メチル−５Ｈ−ピラゾロ［３  ４−ｄ］ピリミジン−４−オン（８．９ｍｇ、１５％）が得られた。１ＨｎＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．４１（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．３９−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．０７（ｍ，２Ｈ），７．０６−６．９６（ｍ，１Ｈ），４．６１−４．５２（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．００（ｔｄ，Ｊ＝１３．０、２．５Ｈｚ，２Ｈ），２．８６（ｔｔ，Ｊ＝１２．３，３．８Ｈｚ，１Ｈ），１．８５（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２Ｈ），１．６４（ｑｄ，Ｊ＝１２．７、４．０Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳによるＣ１７Ｈ１８Ｎ５Ｏ［（Ｍ＋Ｈ）＋]の計算値３２８．１、観察値３２８．２。
【０３０１】
実施例６９
１−メチル−６−［４−（４−ピリジル）−１−ピペリジル］−５Ｈ−ピラゾロ［３  ４−ｄ］ピリミジン−４−オン（Ｉ−１０９）
６−クロロ−１−メチル−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（中間体Ａ）及び４−（ピペリジン−４−イル）ピリジン（（ＣＡＳＲＮ  ５８１−４５−３）から、白色固形物として１−メチル−６−［４−（４−ピリジル）−１−ピペリジル］−５Ｈ−ピラゾロ［３  ４−ｄ］ピリミジン−４−オン（５．０ｍｇ、９％）が得られた。１ＨｎＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．５０−８．４３（ｍ，２Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．３３−７．２６（ｍ，２Ｈ），４．５５（ｄｄ，Ｊ＝１２．９、３．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．０３（ｔｄ，Ｊ＝１３．０、２．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８５（ｍ，１Ｈ），１．９１−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．５８（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳによるＣ１６Ｈ１８Ｎ６Ｏ［（Ｍ＋Ｈ）＋］の計算値３１１．１、観察値３１１．２。
【０３０２】
実施例７０
６−［４−（２−フルオロフェニル）−１−ピペリジル］−１−メチル−５Ｈ−ピラゾロ［３  ４−ｄ］ピリミジン−４−オン（Ｉ−８８）
６−クロロ−１−メチル−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（中間体Ａ）及び４−（２−フルオロフェニル）ピペリジン（ＣＡＳＲＮ  １８０１６１−１７−５）から、白色固形物として６−［４−（２−フルオロフェニル）−１−ピペリジル］−１−メチル−５Ｈ−ピラゾロ［３  ４−ｄ］ピリミジン−４−オン（８．８ｍｇ、１５％）が得られた。１ＨｎＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．６１（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｔｄ，Ｊ＝７．７、１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．２１（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．０９（ｍ，２Ｈ），４．６０−４．５１（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．１９−２．９９（ｍ，３Ｈ），１．８６−１．７６（ｍ，２Ｈ），１．７０（ｑｄ，Ｊ＝１２．５，３．９Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳによるＣ１７Ｈ１８ＦＮ５Ｏ［（Ｍ＋Ｈ）＋]の計算値３２８．１、観察値３２８．２。
【０３０３】
実施例７１
１−メチル−６−［４−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−ピペリジル］−５Ｈ−ピラゾロ［３  ４−ｄ］ピリミジン−４−オン（Ｉ−８２）
６−クロロ−１−メチル−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（中間体Ａ）及び４−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピペリジン（ＣＡＳＲＮ  １３１６２２４−６８−６）から、白色固形物として１−メチル−６−［４−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−ピペリジル］−５Ｈ−ピラゾロ［３  ４−ｄ］ピリミジン−４−オン（１２．０ｍｇ、２１％）が得られた。１ＨｎＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３．１４−１１．９８（ｍ，１Ｈ），１１．２２−９．８５（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．６６−７．３１（ｍ，１Ｈ），６．１５（ｓ，１Ｈ），４．０９−３．７５（ｍ，１Ｈ），３．５１−３．３１（ｍ，２Ｈ），２．２０−１．９６（ｍ，１Ｈ），１．６０（ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），１．２２（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳによるＣ１５Ｈ１９Ｎ７Ｏ［（Ｍ＋Ｈ）＋］の計算値３１４．１、観察値３１４．１。
【０３０４】
実施例７２
１−メチル−６−［４−（４−メチルスルホニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１−ピペリジル］−５Ｈ−ピラゾロ［３  ４−ｄ］ピリミジン−４−オン（Ｉ−８１）
６−クロロ−１−メチル−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（中間体Ａ）及び４−（４−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペリジンから、白色固形物として１−メチル−６−［４−（４−メチルスルホニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１−ピペリジル］−５Ｈ−ピラゾロ［３  ４−ｄ］ピリミジン−４−オン（１８．３ｍｇ、２７％）が得られた。１ＨｎＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．０３（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．４０（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．９，８．１、３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），３．０２（ｔ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），１．９１（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，２Ｈ），１．７３（ｑｄ，Ｊ＝１２．６、４．１Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳによるＣ１５Ｈ１９Ｎ７Ｏ３Ｓ［（Ｍ＋Ｈ）＋]の計算値３７８．１、観察値３７８．１．
【０３０５】
実施例７３
１−メチル−６−［４−メチル−４−（３−メチル−１  ２  ４−オキサジアゾール−５−イル）−１−ピペリジル］−５Ｈ−ピラゾロ［３  ４−ｄ］ピリミジン−４−オン（Ｉ−９１）
６−クロロ−１−メチル−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（中間体Ａ）及び３−メチル−５−（４−メチルピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール（ＣＡＳＲＮ  １３１６２２７−３７−８）から、白色固形物として１−メチル−６−［４−メチル−４−（３−メチル−１  ２  ４−オキサジアゾール−５−イル）−１−ピペリジル］−５Ｈ−ピラゾロ［３  ４−ｄ］ピリミジン−４−オン（２４．９ｍｇ、４２）が得られた。１ＨｎＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．８７（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），４．０３（ｄｔ，Ｊ＝１４．２、４．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．３７−３．２３（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．２１−２．１３（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．７，９．８，３．７Ｈｚ，２Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳによるＣ１５Ｈ１９Ｎ７Ｏ２［（Ｍ＋Ｈ）＋］による計算値３３０．１、観察値３３０．２。
【０３０６】
実施例７４
１−メチル−６−［４−（１Ｈ−ピラゾロ［３  ４−ｂ］ピリジン−３−イル）−１−ピペリジル］−５Ｈ−ピラゾロ［３  ４−ｄ］ピリミジン−４−オン（Ｉ−９７）
６−クロロ−１−メチル−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（中間体Ａ）及び３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン（ＣＡＳＲＮ  １１８５１９２−８１−７）から、白色固形物として１−メチル−６−［４−（１Ｈ−ピラゾロ［３  ４−ｂ］ピリジン−３−イル）−１−ピペリジル］−５Ｈ−ピラゾロ［３  ４−ｄ］ピリミジン−４−オン（１０．８ｍｇ、１７％）が得られた。１ＨｎＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３．２６（ｓ，１Ｈ），８．５１−８．４３（ｍ，１Ｈ），８．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．１、１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．０、４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．３８（ｍ，１Ｈ），３．１７（ｔ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，２Ｈ），２．０７（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，２Ｈ），１．９２−１．７８（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳによるＣ１７Ｈ１８Ｎ８Ｏ［（Ｍ＋Ｈ）＋］の計算値３５１．１、観察値３５１．２。
【０３０７】
実施例７５
１−メチル−６−［４−（２−ピリジル）−１−ピペリジル］−５Ｈ−ピラゾロ［３  ４−ｄ］ピリミジン−４−オン（Ｉ−１１１）
６−クロロ−１−メチル−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（中間体Ａ）及び２−（ピペリジン−４−イル）ピリジン（ＣＡＳＲＮ  ３０５３２−３７−７）から、白色固形物として１−メチル−６−［４−（２−ピリジル）−１−ピペリジル］−５Ｈ−ピラゾロ［３  ４−ｄ］ピリミジン−４−オン（２０．７ｍｇ、３７％）が得られた。１ＨｎＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．４９（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄｄｄ，Ｊ＝４．８、１．９、０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｔｄ，Ｊ＝７．７、１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｔ，Ｊ＝７．９、１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄｄｄ，Ｊ＝７．５、４．８、１．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．１４−２．９２（ｍ，３Ｈ），１．９０（ｄｄ，Ｊ＝１３．７、３．６Ｈｚ，２Ｈ），１．７３（ｑｄ，Ｊ＝１２．５、４．０Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳによるＣ１６Ｈ１８Ｎ６Ｏ［（Ｍ＋Ｈ）＋]の計算値３１１．１、観察値３１１．２。
【０３０８】
実施例７６
１−メチル−６−［３−（３−メチルイミダゾール−４−イル）ピロリジン−１−イル］−５Ｈ−ピラゾロ［３  ４−ｄ］ピリミジン−４−オン（Ｉ−１１４）
６−クロロ−１−メチル−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（中間体Ａ）及び１−メチル−５−（ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾールから、白色固形物として１−メチル−６−［３−（３−メチルイミダゾール−４−イル）ピロリジン−１−イル］−５Ｈ−ピラゾロ［３  ４−ｄ］ピリミジン−４−オン（８．５ｍｇ、１６％）が得られた。１ＨｎＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．７７−７．７２（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝１．１，０．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｔ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７８−３．６８（ｍ，４Ｈ），３．６７−３．３７（ｍ，６Ｈ）、２．４２−２．２９（ｍ，１Ｈ），２．００（ｄｑ，Ｊ＝１２．１，８．６Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳによるＣ１４Ｈ１７Ｎ７Ｏ［（Ｍ＋Ｈ）＋]の計算値３００．１．１、観察値３００．２。
【０３０９】
実施例７７
１−メチル−６−［４−（ピロリジン−１−カルボニル）−１−ピペリジル］−５Ｈ−ピラゾロ［３  ４−ｄ］ピリミジン−４−オン（Ｉ−１２９）
６−クロロ−１−メチル−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（中間体Ａ）及びピペリジン−４−イル（ピロリジン−１−イル）メタノン（ＣＡＳＲＮ  ３５０９０−９５−０）から、白色固形物として１−メチル−６−［４−（ピロリジン−１−カルボニル）−１−ピペリジル］−５Ｈ−ピラゾロ［３  ４−ｄ］ピリミジン−４−オン（１２．８ｍｇ、２２％）が得られた。１ＨｎＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．７５（ｓ，１Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．５０（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．２７（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．００（ｔｄ，Ｊ＝１２．９，２．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７２（ｔｔ，Ｊ＝１１．２、３．９Ｈｚ，１Ｈ），１．９４−１．８３（ｍ，２Ｈ），１．８３−１．６８（ｍ，４Ｈ），１．５４（ｑｄ，Ｊ＝１２．３，４．０Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳによるＣ１６Ｈ２２Ｎ６Ｏ２［（Ｍ＋Ｈ）＋］の計算値３３１．１．１、観察値３３１．２。
【０３１０】
実施例７８
６−［４−［２  ６−ジフルオロ−４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル］ピペラジン−１−イル］−１−メチル−５Ｈ−ピラゾロ［３  ４−ｄ］ピリミジン−４−オン（Ｉ−６０）
2015518870.tif 000089
【０３１１】
工程１：メタノール（１０ｍＬ）中４−（２，６−ジフルオロ−４−ホルミルフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５００ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に対し、１−メチルピペラジン（３０７ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ、２．００当量）及びＴｉ（ｉ−ＰｒＯ）４（６９０ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ、２．００当量）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いでＮａＢＨ３ＣＮ（１９３．２ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ、２．００当量）を加えた。その結果得られた溶液を、室温で２時間撹拌し、次いで真空下で濃縮することにより余分なＭｅＯＨを除去した。その結果得られた溶液を、１００ｍＬの飽和したＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えることによりクエンチした。濾過により固形物を除去した。濾過された液体を、２ｘ２００ｍＬのＥｔＯＡｃを用いて抽出した。有機層の組み合わせを、１ｘ１５０ｍＬのブラインを用いて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１）を用いたＳｉＯ２クロマトグラフィー溶出により精製し、黄色の油として２５０ｍｇ（４０％）の４−［２，６−ジフルオロ−４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。ＬＣＭＳ（ＬＣＭＳ１９、ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．２７分、ｍ／ｚ＝４１１．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３１２】
工程２：０℃のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中、１−［［３，５−ジフルオロ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］メチル］−４−メチルピペラジン塩酸塩（２５０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に対し、塩化チオニル（２ｍＬ）を液滴で加えた。その結果得られた溶液を室温で一晩撹拌し、次いで真空下で濃縮した。クルードな固体を１００ｍＬのＥｔＯＡｃを用いて粉砕し、次いで濾過により収集し、淡黄色の固形物として２３０ｍｇのクルードな１−［［３，５−ジフルオロ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］メチル］−４−メチルピペラジン  三塩酸塩を生じさせた。ＬＣＭＳ（ＬＣＭ、ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．５９分、ｍ／ｚ＝３１１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１３】
工程３：８ｍＬの管に、ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中、１−［２，６−ジフルオロ−４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル］ピペラジン三塩酸塩（２３０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＩＥＡ（１９１ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、２．６９当量）、及び６−クロロ−１−メチル−１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（１３７ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ、１．３４当量）を充填し、シールし、マイクロ波装置中において１４０℃で３０分間照射した。その結果得られた混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮した。残留物をまず、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０：１）を用いたＳｉＯ２クロマトグラフィー溶出により精製した。部分的に精製された生成物を、以下の条件を用いたＰｒｅｐ−ＨＰＬＣ（Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ−００５）により精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９＊１５０ｍＭ；移動相、１０ｍｍｏｌのＮＨ４ＨＣＯ３及びＭｅＣＮ（２５．０％のＭｅＣＮを、１０分で４７．０％に、１分で９５．０％に上昇させ、１分間９５．０％に保持し、２分で３２．０％に低下させる）；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍにより、白色固形物として７８．２ｍｇ（２６％）の６−（４−［２−フルオロ−６−メチル−４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル]ピペラジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オンを生じさせた。ＬＣＭＳ（ＬＣＭＳ１５、ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．３７分、ｍ／ｚ＝４５９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨｎＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６，）δ：１０．９５（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．００−６．９５（ｍ，２Ｈ），３．７６−３．７３（ｍ，７Ｈ），３．４０（ｓ，２Ｈ），３．２０−３．１２（ｍ，４Ｈ），２．５０−２．２０（ｍ，８Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ）。
【０３１４】
実施例７９
６−｛４−［２，６−ジフルオロ−４−（２−ピペリジン−１−イル−−エトキシ）−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−１−メチル−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（Ｉ−６２）
2015518870.tif 000090
【０３１５】
工程１：無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、１−［４−（２，６−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル］エタン−１−オン（２５６ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１．００当量）、２−（ピペリジン−１−イル）エタン−１−オール（１５０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、１．１６当量）、及びＰＰｈ３（４００ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ、１．５３当量）の撹拌された溶液に、室温の窒素下で液滴でＤＩＡＤ（３００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、１．４９当量）を加えた。その結果得られた溶液を、次いで室温で一晩撹拌した。その結果得られた混合物を、真空下で濃縮し、残留物をエーテル中で３０分間粉砕した。混合物を濾過してトリフェニルホスフィンオキシドを除去し、濾過された液体を真空下で濃縮した。６％のＭｅＯＨ／ＤＣＭにより溶出したＳｉＯ２クロマトグラフィーにより残留物を精製し、オフホワイトの固形物として０．２２ｇ（６０％）の１−（４−［２，６−ジフルオロ−４−［２−（ピペリジン−１−イル）−エトキシ］フェニル］ピペラジン−１−イル）エタン−１−オンを得た。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．８；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１。
【０３１６】
工程２：ＴＨＦ（４ｍＬ）中１−（４−［２，６−ジフルオロ−４−［２−（ピペリジン−１−イル）−エトキシ］フェニル］ピペラジン−１−イル）エタン−１−オン（２２０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に対し、６Ｍ  ＨＣｌ（１ｍＬ）を加えた。反応混合物を９０℃で一晩撹拌した。混合物を室温に冷却し、次いで真空下で濃縮することにより、オフホワイトの固形物として０．２５ｇのクルードな１−［２，６−ジフルオロ−４−［２−（ピペリジン−１−イル）−エトキシ］フェニル］ピペラジン二塩酸塩を得た。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１：５。
【０３１７】
工程３：２５ｍＬの管に、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール（３００ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ、１．００当量）、１−［２，６−ジフルオロ−４−［２−（ピペリジン−１−イル）−エトキシ］フェニル]ピペラジン（５８２ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ、１．１０当量）、及びＤＩＰＥＡ（６３０ｍｇ、４．８８ｍｍｏｌ、３．００当量）の溶液を充填し、シールし、マイクロ波反応器中において、１４０℃で３０分間照射した。反応混合物を室温に冷却し、次いで濾過により固形物を収集し、真空下で乾燥させることにより、白色固形物として６４．７ｍｇ（８％）のＩ−６０が生じた。ＬＣＭＳ（ＬＣＭＳ３４、ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．８４分；ｍ／ｚ＝４７４．０［Ｍ＋１］＋．１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．９５（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ），４．０２（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７５−３．７３（ｍ，７Ｈ）、３．０９−３．０７（ｍ，４Ｈ），２．５９（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），２．４３−２．４１（ｍ，４Ｈ），１．５２−１．４７（ｍ，４Ｈ），１．３８−１．３６（ｍ，２Ｈ）。
６−［４−［２  ６−ジフルオロ−４−（３−モルホリノプロピル（モルホリノプロピル））フェニル］ピペラジン−１−イル］−１−メチル−５Ｈ−ピラゾロ［３  ４−ｄ］ピリミジン−４−オン（Ｉ−６５）を同様に調製した。但し、工程１において、２−（ピペリジン−１−イル）エタン−１−オールを２−（ピペリジン−１−イル）プロパン−１−オールで置換した：１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １０．９４（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ），４．０９−４．０５（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．７３（ｍ，７Ｈ）、３．５８−３．５５（ｍ，４Ｈ），３．０７−３．０６（ｍ，４Ｈ），２．６７−２．６３（ｍ，２Ｈ），２．５０−２．４３（ｍ，４Ｈ）。
６−［４−［２，６−ジフルオロ−４−（２−モルホリノ−エトキシ）フェニル］ピペラジン−１−イル］−１−メチル−５Ｈ−ピラゾロ［３  ４−ｄ］ピリミジン−４−オン（Ｉ−７４）を同様に調製した。但し、工程１において、２−（ピペリジン−１−イル）エタン−１−オール  を２−（ピペリジン−１−イル）プロパン−１−オールで置換した：１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １０．９０（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，２Ｈ），３．７５−３．７３（ｍ，７Ｈ），３．５７−３．５５（ｍ，４Ｈ），３．１３−３．１２（ｍ，４Ｈ），２．５７−２．５４（ｍ，２Ｈ），２．３２−２．２２（ｍ，６Ｈ），１．７２−１．６７（ｍ，２Ｈ）。
【０３１８】
実施例８０
６−［４−［２  ６−ジフルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）フェニル］ピペラジン−１−イル］−１−メチル−５Ｈ−ピラゾロ［３  ４−ｄ］ピリミジン−４−オン（Ｉ−７８）
４−ブロモ−３，５−ジフルオロ−フェノールを、エチレングリコール、尿素、酸化亜鉛、及びＮａ２ＣＯ３を用いて処理することにより、２−（４−ブロモ−３，５−ジフルオロ−フェノキシ）−エタノールを得、続いて対応するベンジルエーテル（臭化ベンジル、ＮａＨ、ＤＭＦ）に変換することにより、５−（２−ベンジルオキシ−エトキシ）−２−ブロモ−１，３−ジフルオロ−ベンゼンを得た。１−ｂｏｃ−ピペラジン（Ｐｄ（ＯＡｃ）２、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、ＮａＯ−ｔｅｒｔ−Ｂｕ）によるパラジウム触媒アミノ化により、４−［４−（２−ベンジルオキシ−エトキシ）−２，６−ジフルオロ−フェニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。
カルバミン酸塩及びベンジルエーテルの脱保護と、結果として得られたアミンの６−クロロ−１−メチル−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（中間体Ａ）を用いた凝縮により、表題の化合物を得た。
【０３１９】
実施例８１
６−［４−［４−（１  ２−ジヒドロキシエチル）−２  ６−ジフルオロ−フェニル］ピペラジン−１−イル］−１−メチル−５Ｈ−ピラゾロ［３  ４−ｄ］ピリミジン−４−オン（Ｉ−６３）
１−［４−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−エタノン１−［４−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−エタノン  ビニルグリニャール中、臭素のパラジウム／亜鉛媒介置換（ＺｎＣｌ２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ＴＨＦ、６０℃、４時間）により、１−［４−（２，６−ジフルオロ−４−ビニル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−エタノンを得、ＯｓＯ４（（Ｎ−メチルモルホリンオキシド、Ｈ２Ｏ、ＴＨＦ  ＲＴ、１８ｈ）及び続いて脱アセチル化（ＨＣｌ）を用いて処理することにより、１−（３，５−ジフルオロ−４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−エタン−１，２−ジオールを得た。その結果得られたアミンを６−クロロ−１−メチル−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（中間体Ａ）を用いて凝縮することにより、表題の化合物を得た。
【０３２０】
実施例８２
２−［３  ５−ジフルオロ−４−［４−（１−メチル−４−オキソ−５Ｈ−ピラゾロ［３  ４−ｄ］ピリミジン−６−イル）ピペラジン−１−イル］フェノキシ］エチル（２Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−ブタノアート（Ｉ−６１）
工程１：０℃の水（２０ｍＬ）及びＴＨＦ（３０ｍＬ）中（２Ｓ）−２−アミノ−３−メチル  ブタン酸（３ｇ、２５．６１ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＫ２ＣＯ３（７．０８ｇ、５１．２３ｍｍｏｌ、２．００当量）の撹拌された混合物に対し、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（８．４ｇ、３８．４９ｍｍｏｌ、１．５０当量）の溶液を液滴で加えた。その結果得られた混合物を２５℃で２時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を加え、結果として得られた混合物をＤＣＭ（３ｘ１００ｍＬ）を用いて抽出した。有機層の組合せを乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮することにより、無色固形物として３ｇのクルードな（２Ｓ）−２−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］−３−メチルブタン酸を生じさせた：ＬＣ−ＭＳによるＣ１０Ｈ１９ＮＯ４［（Ｍ＋Ｈ）＋］の計算値２１８、観察値２１８．０。
【０３２１】
工程２：ＤＭＦ（５ｍＬ）中、（２Ｓ）−２−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］−３−メチルブタン酸（３２１ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、３．００当量）、６−［４−［２，６−ジフルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）フェニル］ピペラジン−１−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール（Ｉ−７８、２００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＥＤＣ．ＨＣｌ（１２３ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、１．３０当量）、ＤＩＰＥＡ（１２７ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ、２．００当量）、及びＤＭＡＰ（３０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、０．５０当量）の混合物を、２５℃で１０時間撹拌した。その結果得られた混合物を真空下で濃縮し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（３０：１）を用いたＳｉＯ２クロマトグラフィー溶出により残留物を精製することにより、淡黄色の固形物として１００ｍｇ（３４％）の２−［３，５−ジフルオロ−４−（４−［４−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］ピペラジン−１−イル）フェノキシ］エチル（２Ｓ）−２−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］−３−メチルブタノエートを得た：ＬＣ−ＭＳによるＣ２８Ｈ３７Ｆ２Ｎ７Ｏ６［（Ｍ＋Ｈ）＋］の計算値６０６、観察値６０６．０。
【０３２２】
工程３：０℃で撹拌することにより塩化チオニル（２ｍＬ）を液滴でＭｅＯＨ（５ｍＬ）に加えた。次いで２−［３，５−ジフルオロ−４−（４−［１−メチル−４−オキソ−１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］ピペラジン−１−イル）フェノキシ］エチル（２Ｓ）−２−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］−３−メチルブタノエート（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．００当量）を加え、結果として得られた溶液を２５℃で２時間撹拌した。その結果得られた混合物を真空下で濃縮した。ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｐｒｅｐ−ＭＰＬＣを用いて粗生成物を以下の条件で精製した（ＩｎｔｅｌＦｌａｓｈ−１）：カラム、Ｃ１８；移動相、Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ＝９：１を、１４分内にＨ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ＝１：１に上昇させた；検出器、ＵＶ２５４ｎｍにより、白色固形物として１９．９ｍｇ（２２％）の２−［３，５−ジフルオロ−４−（４−［１−メチル−４−オキソ−１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］ピペラジン−１−イル）フェノキシ］エチル（２Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタノエート塩酸塩を生じさせた。
１ＨｎＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １０．９０（ｓ，１Ｈ），８．４８−８．４７（ｍ，２Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），６．７７−６．７６（ｍ，２Ｈ），６．６６−６．００（ｍ，２Ｈ），４．６１−４．５９（ｍ，１Ｈ），４．４５−４．４１（ｍ，１Ｈ），４．２５−４．２３（ｍ，２Ｈ），３．９８−３．９５（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．７３（ｍ，７Ｈ），３．０８（ｓ，４Ｈ），２．２１−２．１３（ｍ，１Ｈ），１．００−０．９４（ｍ，６Ｈ）
【０３２３】
実施例８３
リン酸二水素２−［３  ５−ジフルオロ−４−［４−（１−メチル−４−オキソ−５Ｈ−ピラゾロ［３  ４−ｄ］ピリミジン−６−イル）ピペラジン−１−イル］フェノキシ］エチル（Ｉ−７５）
工程１：水素化ナトリウム（２３０ｍｇ、５．７５ｍｍｏｌ、２．９２当量、６０％）を、０℃の無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中６−［４−［２，６−ジフルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）フェニル］ピペラジン−１−イル］−１−メチル−１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（Ｉ−７８、８００ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に加えた。その結果得られた混合物を、２５℃に温め、１時間撹拌した。次いでジベンジル［［ビス−（ベンジルオキシ）ホスホリル］オキシ］ホスホネート（３．１８ｇ、５．９１ｍｍｏｌ、３．００当量）を、２５℃で複数回に分けて加えた。その結果得られた溶液を、２５℃で一晩撹拌した。５０ｍＬの酢酸エチルを用いて反応混合物を希釈し、次いでＨ２Ｏ（２ｘ３０ｍＬ）及びブライン（２ｘ３０ｍＬ）を用いて洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮することにより、白色固形物として０．６ｇ（４６％）のクルードなベンジル２−［３，５−ジフルオロ−４−（４−［１−メチル−４−オキソ−１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］ピペラジン−１−イル）フェノキシ］エチルホスフェートを得た：ＬＣ−ＭＳによるＣ３２Ｈ３３Ｆ２Ｎ６Ｏ６［（Ｍ＋Ｈ）＋］の計算値６６６、観察値６６６．０。
【０３２４】
工程２：ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中、ジベンジル２−［３，５−ジフルオロ−４−（４−［４−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］ピペラジン−１−イル）フェノキシ］エチルホスフェート（５００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、１．００当量）、及び炭素（０．１  ｇ）上１０％のパラジウムの混合物に対し、水１５ｍＬ中ＮａＨＣＯ３（１９０ｍｇ）の溶液を加えた。混合物を、１気圧の水素下で、室温で１時間撹拌した。濾過により触媒を除去し、濾過された液体を真空下で濃縮した。残留物を、水／ＭｅＯＨ（４／６）を用いたＣ１８カラム溶出で部分的に精製した。生成物を、以下の条件を用いたＰｒｅｐ−ＨＰＬＣ（Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ−００５）により再精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ、５ｕｍ、１９ｘ１５０ｍｍ；移動相、１０ｍｍｏｌのＮＨ４ＨＣＯ３及びＭｅＣＮ（３２．０％のＭｅＣＮを、１０分で６０．０％に、１分で９５．０％に上昇させ、１分間９５．０％に保持し、２分で３２．０％に低下させる）を含む水；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍにより、固形物として０．０５７ｇ（１６％）のＩ−７５を生じさせた：１ＨｎＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ  ｐｐｍ  ７．８０（ｓ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），４．１５−４．０５（ｍ，４Ｈ），３．８１−３．７５（ｍ，４Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．２１−３．０９（ｍ，４Ｈ）。ＬＣ−ＭＳによるＣ１８Ｈ２１Ｆ２Ｎ６Ｏ６［（Ｍ＋Ｈ）＋］の計算値４８６、観察値４８７．０。
【０３２５】
実施例８４
６−［４−［４−（２  ３−ジヒドロキシプロピル）−２  ６−ジフルオロ−フェニル］ピペラジン−１−イル］−１−メチル−５Ｈ−ピラゾロ［３  ４−ｄ］ピリミジン−４−オン（Ｉ−６６）
ビニル−トリブチル  スズ（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ＤＭＦ、１００℃  １８時間）及び中間体Ｍのパラジウム媒介反応により、１−［４−（４−ａｌｌｙｌ−２，６−ジフルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−エタノンを得た。実施例８３に記載のオスミウム触媒ジヒドロキシル化、アミドＮａＯＨ（Ｈ２Ｏ、１００℃）の加水分解、及び中間体Ａを用いた凝縮により、表題の化合物を得た。
【０３２６】
実施例８５
６−［４−［２  ６−ジフルオロ−４−（モルホリノメチル）フェニル］ピペラジン−１−イル］−１−メチル−５Ｈ−ピラゾロ［３  ４−ｄ］ピリミジン−４−オン（Ｉ−６７）
表題の化合物を、実施例７８と同様にして、但し工程１において１、Ｎ−メチル−ピペラジンをモルホリンで置換して調製することにより、表題の化合物を得た。
【０３２７】
実施例８６
６−［４−［４−（２  ３−ジヒドロキシプロポキシ）−２  ６−ジフルオロ−フェニル］ピペラジン−１−イル］−１−メチル−５Ｈ−ピラゾロ［３  ４−ｄ］ピリミジン−４−オン（Ｉ−６８）
中間体Ｌを、臭化アリル（Ｋ２ＣＯ３、ＤＭＦ、４０℃、１８時間）を用いてアルキル化し、実施例８３に記載のようにしてジヒドロキシル化した。中間体Ａを用いた脱アルキル化及び濃縮により、表題の化合物を得た。
【０３２８】
実施例８７
６−［４−［２  ６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシエチル）フェニル］ピペラジン−１−イル］−１−メチル−５Ｈ−ピラゾロ［３  ４−ｄ］ピリミジン−４−オン（Ｉ−６９）及び６−［４−［２  ６−ジフルオロ−４−（１−メトキシエチル）フェニル］ピペラジン−１−イル］−１−メチル−５Ｈ−ピラゾロ［３  ４−ｄ］ピリミジン−４−オン（Ｉ−７１）
ＭｅＬｉを中間体Ｍに加えることにより、４−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。脱保護（ＨＣｌ／ＭｅＯＨ）により、所望のアルコール（１０％）及び対応するメチルエーテル（８０％）の混合物が得られ、それを分離し、中間体Ａにより各々を凝縮することにより、表題の化合物を得た。
Ｉ−６９：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １０．６２（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．０４−６．９８（ｍ，２Ｈ），５．３１（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６８−４．６５（ｍ，１Ｈ），３．７７−３．７３（ｍ，７Ｈ）、３．１７−３．１２（ｍ，４Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
Ｉ−７０：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １０．９６（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），６．９０−６．８６（ｍ，２Ｈ），４．７１−４．７０（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．７３（ｍ，７Ｈ）、３．３２−３．１０（ｍ，８Ｈ）、２．２３−２．１３（ｍ，４Ｈ）。
【０３２９】
実施例８８
６−［４−［２  ６−ジフルオロ−４−［（１−オキソチエタン−３−イル）メトキシ］フェニル］ピペラジン−１−イル］−１−メチル−５Ｈ−ピラゾロ［３  ４−ｄ］ピリミジン−４−オン（Ｉ−７２）
３−チエタン−カルボキサルデヒド（ＣＡＳＲＮ  ８７３７３−７９−３）を、ＮａＢＨ４  を用いて還元することにより、チエタン−３−イル−メタノールを得、それをミツノブ（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ）条件下で中間体Ｎで処理することにより４−［２，６−ジフルオロ−４−（チエタン−３−イルメトキシ）−フェニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得ることができる。Ｂｏｃ保護基の脱保護は、中間体Ａを用いたＨＣｌ／ＭｅＯＨ及びピペラジン窒素の凝縮により達成することができ、それにより６−｛４−［２，６−ジフルオロ−４−（チエタン−３−イルメトキシ）−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オンが得られる。硫黄のスルホキシドへの酸化により、表題の化合物を得る。
【０３３０】
実施例８９
６−［４−［４−（１  １−ジオキソチアン−４−イル）オキシ−２  ６−ジフルオロ−フェニル］ピペラジン−１−イル］−１−メチル−５Ｈ−ピラゾロ［３  ４−ｄ］ピリミジン−４−オン（Ｉ−７０）
テトラヒドロチオピラン−４−オール（ＣＡＳＲＮ  ２９６８３−２３−６）は、対応するトシレートに変換し、ミツノブ条件下で中間体Ｎと反応させることができ、これにより４−［２，６−ジフルオロ−４−（チエタン−３−イルメトキシ）−フェニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルが得られる。Ｂｏｃ保護基の脱保護は、中間体Ａを用いたＨＣｌ／ＭｅＯＨ及びピペラジン窒素凝縮により達成することができ、それにより６−｛４−［２，６−ジフルオロ−４−（チエタン−３−イルメトキシ）−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オンが得られる。硫化物のスルホンへの酸化により、表題の化合物が得られる。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １０．９６（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），６．９０−６．８６（ｍ，２Ｈ），４．７１−４．７０（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．７３（ｍ，７Ｈ），３．３２−３．１０（ｍ，８Ｈ），２．２３−２．１３（ｍ，４Ｈ）。
６−［４−［２  ６−ジフルオロ−４−（１−オキソチアン（ｏｘｏｔｈｉａｎ）−４−イル）オキシ−フェニル］ピペラジン−１−イル］−１−メチル−５Ｈ−ピラゾロ［３  ４−ｄ］ピリミジン−４−オン（Ｉ−８７）を同様にして調製する。但し、最終工程において、硫化物をスルホキシドに酸化させる：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．７８（ｓ，１Ｈ），６．８４−６．８１（ｍ，２Ｈ），４．６８−４．６７（ｍ，１Ｈ），３．７４−３．７３（ｍ，７Ｈ）、３．３０−３．２９（ｍ，１Ｈ），２．９２−２．９０（ｍ，２Ｈ），２．７０−２．６７（ｍ，２Ｈ），２．３５−２．２９（ｍ，２Ｈ），１．８６−１．８２（ｍ，１Ｈ）。
６−［４−（２  ６−ジフルオロ−４−テトラヒドロピラン−４−イルオキシ−フェニル）ピペラジン−１−イル］−１−メチル−５Ｈ−ピラゾロ［３  ４−ｄ］ピリミジン−４−オン（Ｉ−７６）は、チエタン−３−イル−メタノールを４−ヒドロキシ−テトラヒドロピランで置換することにより同様にして調製される：１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １０．９７（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），６。８１−６．８２（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，２Ｈ），４．５８−４．５７（ｍ，１Ｈ），３．８７−３．７４（ｍ，１０Ｈ）、３．４８−３．４７（ｍ，２Ｈ），３．０９（ｓ，１Ｈ），１．９８−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．６１−１．５７（ｍ，２Ｈ）。
【０３３１】
実施例９０
６−［４−（２  ６−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）ピペラジン−１−イル］−１−メチル−５Ｈ−ピラゾロ［３  ４−ｄ］ピリミジン−４−オン
中間体Ｌ及び中間体Ａの凝縮により、表題の化合物が得られる：１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １０．９６（ｓ，１Ｈ），１０．１１（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），６．４４（ｄ、Ｊ  ＝１１．１Ｈｚ，２Ｈ），３．７３−３．１９（ｍ，７Ｈ）、３．０３−３．０１（ｍ，４Ｈ）。
６−［４−（２  ６−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］−１  ５−ジヒドロピラゾロ［３  ４−ｄ］ピリミジン−４−オン（Ｉ−８０）を同様にして調製した。但し、中間体Ｌを１−（２，６）−ジフルオロ−フェニル）−ピペラジン（ＣＡＳＲＮ  ２５５８９３−５６−２）で置換した：ＤＨ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １２．９６（ｓ，１Ｈ），１０．９６（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．１５−７．０２（ｍ，３Ｈ），３．７１−３．６９（ｍ，４Ｈ），３．２３−３．１２（ｍ，４Ｈ）。
【０３３２】
実施例９１
６−［４−［２  ６−ジフルオロ−４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］ピペラジン−１−イル］−１  ５−ジヒドロピラゾロ［３  ４−ｄ］ピリミジン−４−オン（Ｉ−７７）
表題の化合物を中間体Ｄ及び中間体Ｌ（ＤＩＰＥＡ、ＥｔＯＨ）の凝縮により調製することにより、表題の化合物が得られる：１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １２．９５（ｓ，１Ｈ），１０．９４（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，２Ｈ），４．０９−４．０６（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７２−３．６２（ｍ，４Ｈ），３．６４−３．６１（ｍ，２Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），３．０９−３．０１（ｍ，４Ｈ）。
【０３３３】
実施例９２  
６−［４−［２  ６−ジフルオロ−４−（ヒドロキシメチル）フェニル］ピペラジン−１−イル］−１−メチル−５Ｈ−ピラゾロ［３  ４−ｄ］ピリミジン−４−オン（Ｉ−７９））
中間体Ｍは、ａＢＨ４により第一級アルコールにより還元し、ＨＣｌ／ジオキサンにより脱保護することができ、それにより（３，５−ジフルオロ−４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−メタノールが得られ、それを中間体Ａを用いて凝縮することにより表題の化合物が得られた。１ＨｎＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １０．９９（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），６．９８−７．０２（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，２Ｈ），５．３６（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４６−４．４４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７８−３．７５（ｍ，７Ｈ）、３．１６−３．１７（ｍ，４Ｈ）．７
【０３３４】
実施例９３
６−［４−［２  ６−ジフルオロ−４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−４−ヒドロキシ−１−ピペリジル］−１−メチル−５Ｈ−ピラゾロ［３  ４−ｄ］ピリミジン−４−オン（Ｉ−８３）
工程１：窒素下で−７８℃に維持された、エーテル（１００ｍＬ）中２−ブロモ−１，３−ジフルオロ−５−（２−メトキシエトキシ）ベンジン（３ｇ、１１．２３ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌された溶液に対し、ヘキサン中２．５Ｍのｎ−ブチルリチウム（４．９８ｍＬ、１．１０当量）溶液を液滴で加えた。その結果得られた溶液を、−７８℃で２時間撹拌した。エーテル（２０ｍＬ）中、４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．６７ｇ、１３．４０ｍｍｏｌ、１．２０当量）を、−７８℃で液滴で加えた。その結果得られた溶液を２時間にわたって撹拌しながら、ゆっくりと２５℃まで温めた。５０ｍＬの水を加えることにより反応物をクエンチし、次いでＥｔ２Ｏ（３ｘ５０ｍＬ）を用いて抽出した。有機層の組合せを乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮することにより、淡黄色の油として５ｇのクルードな４−［２，６−ジフルオロ−４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た：ＬＣ−ＭＳによるＣ１９Ｈ２７Ｆ２ＮＯ５［（Ｍ＋Ｈ）＋］の計算値３８８、観察値３８８．２。
【０３３５】
工程２：０℃のＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）中４−［２，６−ジフルオロ−４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５ｇ、１２．９１ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌された溶液に対し、３ＭのＨＣｌ（８ｍＬ、２．００当量）溶液を液滴で加えた。反応混合物を２５℃で一晩撹拌し、次いで真空下で濃縮することにより、白色固形物として３  ｇのクルードな４−［２，６−ジフルオロ−４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］ピペリジン−４−オール塩酸塩を得た：ＬＣ−ＭＳによるＣ１４Ｈ２０Ｆ２Ｎ３［（Ｍ＋Ｈ）＋］の計算値２８８、観察値２８８．２。
【０３３６】
工程３：２０ｍＬの管に、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中、６−クロロ−１−メチル−１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（１７３ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＩＰＥＡ（６０６．８ｍｇ、４．７０ｍｍｏｌ、５．００当量）、及び４−［２，６−ジフルオロ−４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］ピペリジン−４−オール塩化水素（２７０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物を充填し、Ｎ２を流し、シールし、マイクロ波装置内で１４０℃で３０分間照射した。反応混合物を２５℃に冷却し、次いで真空下で濃縮した。粗生成物（２００ｍｇ）を、以下の条件下で（Ｐｒｅ−ＨＰＬＣ−００６（Ｗａｔｅｒｓ））Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製した：カラム、ＸＳｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、５μｍ、１９ｘ１５０ｍｍ；移動相、１０ｍｍｏｌのＮＨ４ＨＣＯ３、及びＣＨ３ＣＮ（５．０％のＣＨ３ＣＮを、１０分で３０．０％に、１分で９５．０％に上昇させ、２分間９５．０％に保持し、２分で５．０％に低下させる）を含む水；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍにより、黄色の固形物として９０ｍｇ（２２％）の６−［４−［２，６−ジフルオロ−４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル］−１−メチル−１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オンを生じさせた：１ＨｎＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １０．７８（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），６．６９−６．６０（ｍ，２Ｈ），５．３８（ｓ，１Ｈ），４．２４−４．１９（ｍ，２Ｈ），４．１１−４．０８（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．６３−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．４２−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），２．０９−２．０６（ｍ，４Ｈ）。ＬＣ−ＭＳによるＣ１４Ｈ２０Ｆ２Ｎ３［（Ｍ＋Ｈ）＋］の計算値４３６、観察値４３６．１。
【０３３７】
実施例９４
６−［４−［２  ６−ジフルオロ−４−（オキセタン−３−イルオキシ）フェニル］ピペラジン−１−イル］−１−メチル−５Ｈ−ピラゾロ［３  ４−ｄ］ピリミジン−４−オン（Ｉ−８５）
３−（４−メチルベンゼンスルホナート）−３−オキセタノール（ＣＡＳＲＮ  ２６２７２−８３−３）及び４−ブロモ−３，５−ジフロオロフェノールを、ミツノブ条件下（ＰＰｈ３，ＤＩＡＤ、ＤＣＭ、ＲＴ）で凝縮することにより、３−（４−ブロモ−３，５−ジフルオロ−フェノキシ）−オキセタンを得、これを中間体Ｉに記載のパラジウムカップリングを利用してピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルに凝縮した。ｂｏｃ（ＴＦＡ／ＤＣＭ）の除去及び中間体Ａ（ＤＩＰＥＡ、ＥｔＯＨ、１４０℃）を用いた凝縮により、表題の化合物が得られる：１ＨｎＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １０．９６（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），５．３０−５．２６（ｍ，１Ｈ），４．９５−４．９１（ｍ，２Ｈ），４．５４−４．５０（ｍ，２Ｈ），３．７６−３．７４（ｍ，７Ｈ）、３．１０−３．０９（ｍ，４Ｈ）。
【０３３８】
実施例９５
４−［２  ６−ジフルオロ−４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−１−（１−メチル−４−オキソ−５Ｈ−ピラゾロ［３  ４−ｄ］ピリミジン−６−イル）ピペリジン−４−カルボニトリル（Ｉ−８６）
2015518870.tif 000091
【０３３９】
１−［２，６−ジフルオロ−４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−シクロヘキサンカルボニトリルを、ここに記載のようにして調製し、中間体Ａを用いて凝縮することにより、表題の化合物を得た：１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １０．９２（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），６．８７−６．８３（ｍ，２Ｈ），４．５５−４．５０（ｍ，２Ｈ），４．１５（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．６３（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），３．３１−３．１９（ｍ，５Ｈ）、２．４１−２．２３（ｍ，４Ｈ）。
【０３４０】
実施例９６
１−メチル−６−［４−メチル−４−（１−メチルピラゾール−３−イル）−１−ピペリジル］−５Ｈ−ピラゾロ［３  ４−ｄ］ピリミジン−４−オン（Ｉ−９０）
2015518870.tif 000092
2015518870.tif 000093
【０３４１】
工程１：ＤＭＦ（１００ｍＬ）中、１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−４−メチルピペリジン−４−カルボン酸（ＣＡＳＲＮ  １８９３２１−６３−９、１０ｇ、４１．１０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＨＡＴＵ（１８．７ｇ、４９．２１ｍｍｏｌ、１．２０当量）、及びＤＩＰＥＡ（２６．６ｇ、２０６．２０ｍｍｏｌ、５．００当量）の溶液を、３０分間室温で撹拌した。メトキシ（メチル）アミン塩酸塩（４．８ｇ、４９．２１ｍｍｏｌ、１．２０当量）を次に加え、結果として得られた溶液を２５℃で一晩撹拌した。２００ｍＬの水を加えることにより反応物をクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍＬ）を用いて抽出した。有機層の組合せをブライン（３ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（２５／７５）を用いたＳｉＯ２クロマトグラフィー溶出により精製することで、淡黄色の油として１０ｇ（８５％）の４−［メトキシ（メチル）カルバモイル］−４−メチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た：ＬＣ−ＭＳによるＣ１４Ｈ２６Ｎ２Ｏ４［（Ｍ＋Ｎａ）＋］の計算値３０９、観察値３０９．１。
【０３４２】
工程２：窒素下で−７８℃に維持された、無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）中４−［メトキシ（メチル）カルバモイル］−４−メチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０．４ｇ、３６．３２ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌された溶液に対し、エーテル中ＭｅＭｇＢｒ（５６．４ｍＬ、４．００当量）の３．０Ｍ溶液を液滴で加えた。その結果得られた溶液を、２５℃で一晩撹拌し、次いで３００ｍＬの飽和したＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えることによりクエンチした。その結果得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１５０ｍＬ）を用いて抽出した。有機層の組合せをブライン（３ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮することにより、無色の油として８．５ｇ（９７％）のクルードな４−アセチル−４−メチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．５；酢酸エチル／石油エーテル＝１：２。
【０３４３】
工程３：トルエン（３００ｍＬ）中、４−アセチル−４−メチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０ｇ、４１．４４ｍｍｏｌ、１．００当量）に対し、ＤＭＦ−ＤＭＡ（４９．６ｇ、４１６．８１ｍｍｏｌ、１０．００当量）を加えた。反応混合物を１１５℃で４８時間撹拌した。その結果得られた溶液を室温に冷却し、次いで真空下で濃縮した。１００ｍＬのＥｔＯＡｃを用いて残留物を希釈し、次いでブライン（３ｘ２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。残留物を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１／１）を用いたＳｉＯ２クロマトグラフィー溶出により精製し、無色の油として４．６ｇ（３７％）の４−［（２Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）プロプ−２−エノイル］−４−メチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２；酢酸エチル／石油エーテル＝１：２。
【０３４４】
工程４：ＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）中、４−［（２Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）プロプ−２−エノイル］−４−メチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．６ｇ、１５．５２ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＮＨ２ＮＨ２．Ｈ２Ｏ（３．９ｇ、７７．６０ｍｍｏｌ、５．００当量）の溶液を、２時間にわたり還流させた。その結果得られた混合物を室温に冷却し、次いで真空下で濃縮した。１５０ｍＬのＥｔＯＡｃを用いて残留物を希釈し、次いで２ｘ２０ｍＬのブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１／４）を用いたＳｉＯ２クロマトグラフィー溶出により精製し、無色の油として３．２  ｇ（７８％）の４−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルが生じた：ＬＣ−ＭＳによるＣ１４Ｈ２３Ｎ３Ｏ２［（Ｍ＋Ｈ）＋］の計算値２６６、観察値２６６．１。
【０３４５】
工程５：水素化ナトリウム（２２６ｍｇ、５．６５ｍｍｏｌ、５．００当量）を複数回に分けて、０℃の無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）中、４−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌された溶液に加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。次いで、０℃でインドメタン（３４４ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ、２．００当量）を加え、結果として得られた溶液を２５℃で一晩撹拌した。２０ｍＬの水により反応物をクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍＬ）を用いて抽出した。有機層の組合せをブライン（３ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮することにより、無色の油として２６０ｍｇ（８２％）の４−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル及び４−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの混合物を得た：ＬＣ−ＭＳによるＣ１５Ｈ２５Ｎ３Ｏ２［（Ｍ＋Ｈ）＋］の計算値２８０、観察値２８０．１。
【０３４６】
工程６：工程５の混合ピラゾール（２６０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ、１．００当量）を、ＭｅＯＨｌ中塩化水素の飽和溶液（２０ｍＬ）中に溶解させた。反応混合物を２５℃で一晩撹拌し、次いで真空下で濃縮することにより、無色の油として４−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピペリジン塩酸塩及び４−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペリジン塩酸塩の粗混合物２２０ｍｇを得、これを次の工程で、さらに精製して使用した：ＬＣ−ＭＳによるＣ１０Ｈ１７Ｎ３［（Ｍ＋Ｈ）＋］の計算値１８０、観察値１８０．１。
【０３４７】
工程７：ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中、４−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピペリジン塩酸塩及び４−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペリジン  塩酸塩（１１０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、１．００当量）、６−クロロ−１−メチル−１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（９４．２ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、１．００当量）、並びにＤＩＰＥＡ（３３０ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ、５．０１当量）の溶液を、マイクロ波装置中において３０分間１４０℃で照射した。反応混合物を室温に冷却し、次いで真空下で濃縮した。まず、残留物を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（９０／１００）を用いたＳｉＯ２クロマトグラフィー溶出により精製した。生成物（３００  ｍｇ）を、以下の条件（Ｐｒｅ−ＨＰＬＣ−００６（Ｗａｔｅｒｓ））を用いたｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより再精製した：カラム、ＸＳｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ  カラム、５μ  ｍ、１９ｘ１５０ｍｍ；移動相、１０ｍｍｏｌのＮＨ４ＨＣＯ３及びＣＨ３ＣＮ（１０．０％のＣＨ３ＣＮを、１０分で２７．０％へ、次いで１分で９５．０％へ上昇させ、１分間９５．０％に保持し、２分で１０．０％に低下させた）を含む水；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍにより、白色固形物として８６．３ｍｇ（５０％）の１−メチル−６−［４−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］−１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（Ｉ−９６）と、白色固形物として４６．２  ｍｇ（３８％）の１−メチル−６−［４−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル］−１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（Ｉ−９０）とを得た。
【０３４８】
Ｉ−８９：１Ｈ  −ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−  ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．７２（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），６．１４（ｓ，１Ｈ），４．８１（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９５−３．９１（ｍ，２Ｈ），３．７２−３．６７（ｍ，５Ｈ），３．３８−３．２９（ｍ，２Ｈ），２．１０−２．０５（ｍ，２Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），１．２０（ｓ，３Ｈ）。
Ｉ−９０：１ＨｎＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−  ｄ６）δ  ｐｐｍ  １０．７９（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．１４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９５−３．９１（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．３７−３．３０（ｍ，２Ｈ），２．１０−２．０６（ｍ，２Ｈ），１．６０−１．５３（ｍ，２Ｈ），１．１９（ｓ，３Ｈ）。
Ｉ−９２：１Ｈ  −ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−  ｄ６  δ  ｐｐｍ  １０．７９（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），６．１４（ｓ，１Ｈ），４．１０−４．０４（ｍ，２Ｈ），３．９７−３．９４（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．３６−３．２９（ｍ，２Ｈ），２．１０−２．０６（ｍ，２Ｈ），１．５９−１．５７（ｍ，２Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，３Ｈ），１．２０（ｓ，３Ｈ）。
Ｉ−９８１ＨｎＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １０．７０（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０１−３．９４（ｍ，４Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．２９−３．２６（ｍ，２Ｈ），２．１１−２．０９（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．６９（ｍ，２Ｈ），１．５９−１．５３（ｍ，２Ｈ），１．１９（ｓ，３Ｈ），０．７９（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，３Ｈ）。
Ｉ−９９：１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，）δ  ｐｐｍ  ７．７４（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．１４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９９−３．９１（ｍ，５Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．３２−３．２５（ｍ，２Ｈ），２．１１−２．０７（ｍ，２Ｈ），１．５９−１．５３（ｍ，２Ｈ），１．２０（ｓ，３Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，３Ｈ）。
Ｉ−１１９：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １０．７０（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．１４（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４４−４．３７（ｍ，１Ｈ），３．９６−３．９１（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．３３−３．２９（ｍ，２Ｈ），２．１１−２．０９（ｍ，２Ｈ），１．６０−１．５２（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，６Ｈ），１．２０（ｓ，３Ｈ）。
【０３４９】
実施例９７
１−メチル−６−［４−メチル−４−（２−メチルピラゾール−３−イル）−１−ピペリジル］−５Ｈ−ピラゾロ［３  ４−ｄ］ピリミジン−４−オン（Ｉ−９６）
表題の化合物を、実施例９６の工程７の粗反応混合物の分離により単離した：１ＨｎＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １０．８４（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．６９−３．６４（ｍ，４Ｈ），２．０７−２．０１（ｍ，２Ｈ），１．８３−１．７７（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｓ，３Ｈ）。
【０３５０】
実施例９８
６−［４−［２  ６−ジフルオロ−４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］ピペラジン−１−イル］−１−（２−ヒドロキシエチル）−５Ｈ−ピラゾロ［３  ４−ｄ］ピリミジン−４−オン（Ｉ−９４）
工程１：窒素下で−７８℃に維持したＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中、２，４，６−トリクロロピリミジン−５−カルバルデヒド（３００ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌された溶液に対し、ＴＥＡ（２８９ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ、２．００当量）及び２−ヒドラジニルエタン−１−オール（１０９ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：１）を用いたＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製し、オフホワイトの固形物として１３０ｍｇ（３９％）の２−［４，６−ジクロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］エタン−１−オールを得た：ＬＣ−ＭＳによるＣ７Ｈ６Ｃｌ２Ｎ４Ｏ［（Ｍ＋Ｈ）＋］の計算値２３３、観察値２３３．０。
【０３５１】
工程２：１ＭのＮａＯＨ（５．５ｍＬ、１０．００当量）中、２−［４，６−ジクロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］エタン−１−オール（１３０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、１．００当量）と水（１０ｍＬ）の混合物を、１時間にわたり還流させた。反応混合物を室温に冷却し、１ＭのＨＣｌを用いてｐＨを６に調節した。混合物を真空下で濃縮し、２０％のＤＣＭ／ＭｅＯＨを用いたＳｉＯ２クロマトグラフィー溶出により残留物を精製することにより、オフホワイトの固形物として１００ｍｇ（８４％）の６−クロロ−１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オンを得た：ＬＣ−ＭＳによるＣ７Ｈ７ＣｌＮ４Ｏ２［（Ｍ＋Ｈ）＋]の計算値２１５、観察では２１５．０。
【０３５２】
工程３：１０ｍＬの管に、ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中、６−クロロ−１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（１００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＩＰＥＡ（６０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、１．００当量）、及び１−［２，６−ジフルオロ−４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］ピペラジン（１２７ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、１．００当量）を充填し、シールし、マイクロ波装置内において３０分間１４０℃で照射した。その結果得られた混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮した。残留物を５ｍＬのＤＣＭに溶解させ、５０ｍＬの酢酸エチルを用いた希釈により生成物を沈降させた。濾過により生成物を収集することにより、白色固形物として１０４  ｍｇ（５０％）のＩ−９４を得た。１ＨｎＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １０．６４（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），４．８６−４．８３（ｍ，１Ｈ），４．１６−４．０６（ｍ，４Ｈ），３．７５−３．７２（ｍ，６Ｈ），３．６３−３．６１（ｍ，２Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），３．０８−３．０２（ｍ，４Ｈ）。ＬＣ−ＭＳによるＣ２０Ｈ２４Ｆ２Ｎ６Ｏ４［（Ｍ＋Ｈ）＋］の計算値４５１、観察値４５１．１。
【０３５３】
実施例９９
１−メチル−６−（４−メチルスルホニルフェニル）−５Ｈ−ピラゾロ［３  ４−ｄ］ピリミジン−４−オン  Ｉ−（Ｉ−１０２）、６−（４−エチルスルホニルフェニル）−１−メチル−５Ｈ−ピラゾロ［３  ４−ｄ］ピリミジン−４−オン（Ｉ−１０７）、６−（４−シクロヘキシルスルホニルフェニル）−１−メチル−５Ｈ−ピラゾロ［３  ４−ｄ］ピリミジン−４−オン（Ｉ−１２５）及び６−［４−（シクロヘキシルメチルスルホニル）フェニル］−１−メチル−５Ｈ−ピラゾロ［３  ４−ｄ］ピリミジン−４−オン（Ｉ−１０８）
2015518870.tif 000094
【０３５４】
表題の化合物を、実施例５４に記載の手順により、但し、４−トリフルオロフェニルボロン酸を、Ｂ−［４−メタンスルホニルフェニル］−ボロン酸（ＣＡＳＲＮ  １４９１０４−８８−１）、Ｂ−［４−エタンスルホニルフェニル］−ボロン酸（ＣＡＳＲＮ  ３５２５３０−２４−６）、及びＢ−［４−シクロヘキサンスルホニルフェニル］−ボロン酸（ＣＡＳＲＮ  １２３６１８９−７４−４）で置換して調製し、表題の化合物を得た。
【０３５５】
Ｉ−１０８を、中間体Ａ（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｃｓ２ＣＯ３、ジオキサン、Ｈ２Ｏ）を用いた（４−ブロモフェニル）（シクロヘキシルメチル）スルファン（ｎ−ＢｕＬｉ、Ｂ（Ｏ−ｉ−Ｐｒ）３、ＴＨＦ）の凝縮のボロレーション（ｂｏｒｏｌａｔｉｏｎ）と、その後のスルホキシドへの酸化（ＭＣＰＢＡ、ＤＣＭ）により調製されたＢ−［４−（シクロヘキシルメチルスルホニ）フェニル］−ボロン酸から、同様にして調製した。
Ｉ−１０２：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １２．６０（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），８．１２−８．０９（ｍ，３Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ）
Ｉ−１０７  １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １２．６３（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．４３−３．３７（ｍ，２Ｈ），１．１１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）
Ｉ−１０８：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １２．６３（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．３１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），１．７９−１．７７（ｍ，３Ｈ），１．６３−１．５４（ｍ，３Ｈ），１．２３−１．０２（ｍ，５Ｈ）
Ｉ−１２５  １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １２．６１（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．３３−３．２９（ｓ，１Ｈ），１．９１−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．６１−１．５８（ｍ，１Ｈ），１．３２−１．１９（ｍ，４Ｈ），１．１１−１．０８（ｍ，１Ｈ）
【０３５６】
実施例１００
１−メチル−６−（４−ノルボルナン−２−イルピペラジン−１−イル）−５Ｈ−ピラゾロ［３  ４−ｄ］ピリミジン−４−オン（Ｉ−１０３）
表題の化合物を１−ビシクロ［２．２．１］ヘプ−２−イル−ピペラジン（ＣＡＳＲＮ  １３６５８３６−２９−８）及び中間体Ａの凝縮により調製し、表題の化合物を得た：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．７７（ｓ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．６７−３．５８（ｍ，４Ｈ），２．５１−２．３０（ｍ，５Ｈ）、２．２３−２．１５（ｍ，２Ｈ），１．７４−１．６７（ｍ，２Ｈ），１．４６−１．１５（ｍ，５Ｈ），１．２０（ｍ，１Ｈ），０．８９（ｓ，１Ｈ）。
【０３５７】
実施例１０１
６−［４−（２  ４  ６−トリフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］−１  ５−ジヒドロピラゾロ［３  ４−ｄ］ピリミジン−４−オン（Ｉ−１０４）
表題の化合物を、中間体Ｂ及び４−（２，４，６−トリフルオロフェニル）−ピペラジン（ＣＡＳＲＮ  ２２３５１３−１７−５）の凝縮により調製し、表題の化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １２．９６（ｓ，１Ｈ），１０．９６（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．２２−７．１３（ｍ，２Ｈ），３．７０−３．６４（ｍ，４Ｈ），３．１５−３．０８（ｍ，４Ｈ）。
【０３５８】
実施例１０２
１−メチル−６−［４−（１−メチルピラゾール−４−イル）ピペラジン−１−イル］−５Ｈ−ピラゾロ［３  ４−ｄ］ピリミジン−４−オン（Ｉ−１０５）
表題の化合物を、１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピペラジン（ＣＡＳＲＮ１１７４２０７−７９−４）及び中間体Ａの凝縮により調製した：１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １０．８１（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），３．７７−３．７３（ｍ，１０Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，４Ｈ）。
【０３５９】
実施例１０３
６−［４−（シクロヘキシルメチル）ピペラジン−１−イル］−１−メチル−５Ｈ−ピラゾロ［３  ４−ｄ］ピリミジン−４−オン（Ｉ−１１０）、１−メチル−６−［４−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］−５Ｈ−ピラゾロ［３  ４−ｄ］ピリミジン−４−オン（Ｉ−１１６）、６−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）−１−メチル−５Ｈ−ピラゾロ［３  ４−ｄ］ピリミジン−４−オン（Ｉ−１１８）、６−［４−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピペラジン−１−イル］−１−メチル−５Ｈ−ピラゾロ［３  ４−ｄ］ピリミジン−４−オン（Ｉ−１２０）、６−［４−（４−シス−ヒドロキシシクロヘキシル）ピペラジン−１−イル］−１−メチル−５Ｈ−ピラゾロ［３  ４−ｄ］ピリミジン−４−オン（Ｉ−１２４）、１−メチル−６−（４−テトラヒドロピラン−４−イルピペラジン−１−イル）−５Ｈ−ピラゾロ［３  ４−ｄ］ピリミジン−４−オン（Ｉ−１３０）、１−メチル−６−［４−［（５−メチルイソキサゾール−３−イル）メチル］ピペラジン−１−イル］−５Ｈ−ピラゾロ［３  ４−ｄ］ピリミジン−４−オン（Ｉ−１４０）、１−メチル−６−［４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル］−５Ｈ−ピラゾロ［３  ４−ｄ］ピリミジン−４−オン（Ｉ−１４４）
2015518870.tif 000095
【０３６０】
表題の化合物を、１−（シクロヘキシルメチル）−ピペラジン（ＣＡＳＲＮ  ５７１８４−２３−３）、１−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−ピペラジン（ＣＡＳＲＮ  ７８７５１８−６０−９）、１−シクロヘキシル−ピペラジン（ＣＡＳＲＮ  １７７６６−２８−８）、トランス−４−（１−ピペラジニル−シクロヘキサノール（ＣＡＳＲＮ  ２２３６０５−１８−３）、シス−４−（１−ピペラジニル−シクロヘキサノール（ＣＡＳＲＮ  ２２３６０５−１７−２）、１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペラジン（ＣＡＳＲＮ  ３９８１３７−１９−４）、１−［（５−メチル−３−イソオキサゾリル）メチル］ピペラジン（ＣＡＳＲＮ  ０７３８５０−５１−６）、及び１−（３−オキセタニル）ピペラジン（ＣＡＳＤＮ  １２５４１１５−２３−５）を用いた中間体Ａの凝縮により調製した。
【０３６１】
Ｉ−１１０：１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １０．８６（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．６８−３．５８（ｍ，４Ｈ），２．３９−２．２７（ｍ，４Ｈ），２．０９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），１．７５−１．６５（ｍ，４Ｈ），１．５３−１．４８（ｍ，１Ｈ），１．２７−１．２４（ｍ，４Ｈ），０．９１−０．７６（ｍ，２Ｈ）。
Ｉ−１１６：１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．８２（ｓ，１Ｈ），３．９７−３．９２（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．７３−３．７０（ｍ，４Ｈ），３．４８−３．４０（ｍ，２Ｈ），２．５６−２．５２（ｍ，４Ｈ），２．２８（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），１．９０−１．８３（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．７１（ｍ，２Ｈ），１．３６−１．１８（ｍ，２Ｈ）
Ｉ−１１８：１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．８６（ｓ，１Ｈ），３．９２−３．９１（ｍ，６Ｈ），３．８２−３．７４（ｍ，３Ｈ），３．８８−３．０８（ｍ，４Ｈ），２．７９−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．０９−２．０４（ｍ，２Ｈ），１．９４−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．４０−１．１２（ｍ，６Ｈ）。
Ｉ−１２４：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ７．８２（ｓ，１Ｈ），３．９０−３．３０（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．７２−３．７０（ｍ，４Ｈ），２．７３−２．７０（ｍ，４Ｈ），２．４１−２．３６（ｍ，１Ｈ），１．８８−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．７３（ｍ，２Ｈ），１．６８−１．６４（ｍ，２Ｈ），１．６２−１．５０（ｍ，２Ｈ）。
Ｉ−１０３：１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ７．８３（ｓ，１Ｈ），４．０７−３．９８（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．８０−３．７１（ｍ，４Ｈ），３．４６−３．３８（ｍ，２Ｈ），２．７７−２．６８（ｍ，４Ｈ），２．５７−２．４９（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．６４−１．５８（ｍ，２Ｈ）
Ｉ−１４０：１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ７．８２（ｓ，１Ｈ），６．１９（ｓ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，４Ｈ），３．６４（ｓ，２Ｈ），２．５９（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，４Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ）
Ｉ−１４４：１Ｈ１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ７．８４（ｓ，１Ｈ），４．７５−４．６３（ｍ，４Ｈ），３．８４−３．７５（ｍ，７Ｈ），３．６１−３．５２（ｍ，１Ｈ），２．４９−２．４６（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，４Ｈ）。
【０３６２】
実施例１０４
１−メチル−６−（４−ピラゾール−１−イル−１−ピペリジル）−５Ｈ−ピラゾロ［３  ４−ｄ］ピリミジン−４−オン（Ｉ−１１２）
表題の化合物を、中間体Ｓ＼Ａと４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジンを反応させることにより調製した：１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １０．９４（ｓ，１Ｈ），７．８０−７．７８（ｍ，２Ｈ），７．４４−７．４３（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，２Ｈ），６．２４−６．２３（ｍ，１Ｈ），４．５１−４．４６（ｍ，３Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．１７−３．１０（ｍ，２Ｈ），２．０９−１．８５（ｍ，４Ｈ）。
【０３６３】
実施例１０５
６−［４−［２  ６−ジフルオロ−４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］ピペラジン−１−イル］−１−（２  ３−ジヒドロキシプロピル）−５Ｈ−ピラゾロ［３  ４−ｄ］ピリミジン−４−オン（Ｉ−１１３）
2015518870.tif 000096
１ＨｎＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １０．９５（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），４．８５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｓ，１Ｈ），４．０８−４．０３（ｍ，４Ｈ），３．９６−３．９５（ｍ，１Ｈ），３．７４−３．７１（ｍ，４Ｈ），３．６３−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．４６−３．３５（ｍ，２Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），３．１８−３．０２（ｍ，４Ｈ）
【０３６４】
実施例１０６
６−［４−［２  ６−ジフルオロ−４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］ピペラジン−１−イル］−１−テトラヒドロピラン−４−イル−５Ｈ−ピラゾロ［３  ４−ｄ］ピリミジン−４−オン（Ｉ−１２３）及び６−［４−［２  ６−ジフルオロ−４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］ピペラジン−１−イル］−１−（１  １−ジオキソチアン−４−イル）−５Ｈ−ピラゾロ［３  ４−ｄ］ピリミジン−４−オン（Ｉ−１２８）
2015518870.tif 000097
【０３６５】
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル−ヒドラジン及びテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル−ヒドラジンの各々を、２，４，６−トリクロロ−ピリミジン−５−カルバルデヒドを用いて凝縮することにより（ＤＩＰＥＡ、ＥｔＯＨ）、４，６−ジクロロ−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン及び４，６−ジクロロ−１−（テトラヒドロ−チオピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンをそれぞれ得た。加水分解（水性ＮａＯＨ）により、中間体Ｉで凝縮することができる−クロロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン及び６−クロロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オンが得られ、６−（４−（２，６−ジフルオロ−４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン（Ｉ−１２３）及び６−（４−（２，６−ジフルオロ−４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オンが得られる。後者は、対応するスルホンに酸化される（Ｉ−１２８）。
【０３６６】
Ｉ−１２３：１ＨｎＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １０．９６（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），６．７８−６．６９（ｍ，２Ｈ），４．６９−４．５９（ｍ，１Ｈ），４．１０−４．０７（ｍ，２Ｈ），３．９９−３．９４（ｍ，２Ｈ），３．７４−３．７１（ｍ，４Ｈ），３．６４−３．６１（ｍ，２Ｈ），３．４６（ｔ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，２Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），３．１２−３．０２（ｍ，４Ｈ），２．１６−２．０２（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．７６（ｍ，２Ｈ）
Ｉ−１２８：１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−  ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．８４（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），４．９１−４．８９（ｍ，１Ｈ），４．０９−４．０６（ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８１−３．７４（ｍ，４Ｈ），３．６４−３．６１（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），３．５８−３．３２（ｍ，２Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），３．１１−３．２７（ｍ，２Ｈ），３．１２−３．０７（ｍ，４Ｈ），２．５９−２．４８（ｍ，２Ｈ），２．３８−２．１０（ｍ，２Ｈ）
【０３６７】
実施例１０７
６−［４−［２  ６−ジフルオロ−４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］ピペラジン−１−イル］−１−（２−ヒドロキシプロピル）−５Ｈ−ピラゾロ［３  ４−ｄ］ピリミジン−４−オン（Ｉ−１２６）
１−ヒドラジニル−２−プロプロパノール（ＣＡＳＲＮ  １８５０１−２０−７）及び２，４，６−トリクロロ−ピリミジン−５−カルバルデヒドの凝縮（ＤＩＰＥＡ、ＥｔＯＨ）により、塩基性加水分解の対象となる１−（４，６−ジクロロ−３ａ，７ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）プロパン−２−オールが得られ、中間体Ｉを用いた凝縮（ＤＩＰＥＡ、ＥｔＯＨ）により表題の化合物が得られる：１ＨｎＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．９６（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），６．７８−６．７０（ｍ，２Ｈ），４．８４（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１２−４．０６（ｍ，４Ｈ），３．９７−３．９２（ｍ，１Ｈ），３．７４−３．７１（ｍ，４Ｈ），３．６４−３．６１（ｍ，２Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），３．０８−３．０２（ｍ，４Ｈ），１．０２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ、３Ｈ）。
【０３６８】
実施例１０８
６−［４−［２  ６−ジフルオロ−４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］ピペラジン−１−イル］−１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−５Ｈ−ピラゾロ［３  ４−ｄ］ピリミジン−４−オン（Ｉ−１４３）
2015518870.tif 000098
【０３６９】
４，６−ジクロロ−３ａ，７ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン及びエチルヒドロキシアセテートの凝縮（ＤＩＡＤ、ＰＰｈ３、ＴＨＦ）により、エチル２−（４，６−ジクロロ−３ａ，７ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）アセテートが得られ、これを６０℃でＭｅＭｇＢｒ／ＴＨＦを用いて処理すると、ケトン、１−（４，６−ジクロロ−３ａ，７ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）プロパン−２−オンが得られる。加水分解（１Ｍ  ＮａＯＨ）及び中間体Ｉ（ＤＩＰＥＡ、ＥｔＯＨ）を用いた凝縮により、６−（４−（２，６−ジフルオロ−４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）−１−（２−オキソプロピル）−５，７ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３ａＨ）−オンが得られ、これをＭｅＭｇＢｒ／ＴＨＦを用いて再度処理することにより表題の化合物が得られる：１ＨｎＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １０．９４（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），４．７０（ｓ，１Ｈ），４．０８−４．０３（ｍ，４Ｈ），３．７３−３．７１（ｍ，４Ｈ），３．６３−３．５９（ｍ，２Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），３．０７−３．０２（ｍ，４Ｈ），１．０９（ｓ，６Ｈ）。
【０３７０】
実施例１０９
１−メチル−６−（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）−５Ｈ−ピラゾロ［３  ４−ｄ］ピリミジン−４−オン（Ｉ−１４２）
2015518870.tif 000099
【０３７１】
表題の化合物を、１−（メチルスルホニル）−ピペラジン（ＣＡＳＲＮ  ５５７７６−４３−２）及び中間体Ａの凝縮（ＤＩＰＥＡ／ＥｔＯＨ）により調製した：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．０７（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），３．７８−３．７４（ｍ，７Ｈ），３．１８（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ），２．９１（ｓ，３Ｈ）。
【０３７２】
実施例１１０
１−メチル−６−（４−メチルスルホニル−１−ピペリジル）−５Ｈ−ピラゾロ［３  ４−ｄ］ピリミジン−４−オン（Ｉ−１４１）
表題の化合物を、４−メチルスルホニル−ピペリジン（ＣＡＳＲＮ  ２９０３２８−５５−１）及び中間体Ａの凝縮（ＤＩＰＥＡ／ＥｔＯＨ）により調製した：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １０．９７（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．４３−３．３５（ｍ，１Ｈ），３．０３−２．９５（ｍ，５Ｈ），２．０９（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），１．６５−１．５５（ｍ，２Ｈ）。
【０３７３】
実施例１１１
１−メチル−６−（５−メチルスルホニル−２−ピリジル）−５Ｈ−ピラゾロ［３  ４−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−ブロモ−５−（メチルチオ）−ピリジン（ＣＡＳＲＮ  １３４８７２−２３−４）を有機化合物（ｎ−ＢｕＬｉ、ＺｎＣｌ２）に変換し、中間体Ａ（Ｐｄ２（ｄｐａ）３／ｄｐｐｆ）を用いて凝縮し、その結果得られたものを対応するスルホン（ＭＣＰＢＡ）に付加し酸化させることにより表題の化合物を得る：１ＨｎＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．９５（ｓ，１Ｈ），９．２２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．６７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），３．４４（ｓ，３Ｈ）。
【０３７４】
実施例１１２
６−（４−（（シス）−４−（２−メトキシエトキシ）シクロヘキシル）ピペラジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン（Ｉ−１３６）及び６−（４−（（トランス）−４−（２−メトキシエトキシ）シクロヘキシル）ピペラジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン（Ｉ−１２１）
2015518870.tif 000100
【０３７５】
１−（（１ｓ，４ｓ）−４−（２−メトキシエトキシ）シクロヘキシル）ピペラジンを、トランス−１，２  シクロヘキサンジオールから、モノトシル化（ｍｏｎｏｔｏｓｙｌａｔｉｏｎ）及びＯ−アルキル化（Ｂｒ（Ｃｈ２）２−ＯＭｅ、ＮａＨ、ＤＭＦ）、ｉ−Ｂｏｃ−ピペラジンによるトシル基の置換、及び脱保護（ＨＣｌ／ＭｅＯＨ）により調製した。その結果得られた化合物を中間体Ａ（（ＤＩＰＥＡ／ＥｔＯＨ）を用いて凝縮することによりＩ−１３６を得た：１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．７６（ｓ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．６１（ｓ，４Ｈ），３．４７−３．４１（ｍ，６Ｈ），３．２６−３．２３（ｍ，４Ｈ），２．８１（ｓ，１Ｈ），２．５０（ｓ，１Ｈ），２．２７−２．２３（ｍ，１Ｈ），１．８３−１．７９（ｍ，２Ｈ），１．５７−１．３７（ｍ，６Ｈ）。
【０３７６】
類似ａ−１，４シクロヘキサンジオールｐ−トルエンスルホナート（ＣＡＳＲＮ  １３２９６１−６４−９）によりＩ−１２１を得る：１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １０．８１（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．６２−３．５９（ｍ，４Ｈ），３．５２−３．４９（ｍ，２Ｈ），３．４２−３．３８（ｍ，２Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），３．１８−３．１７（ｍ，１Ｈ），２．７５−２．５４（ｍ，４Ｈ），２．４０−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．０１−１．９７（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．１０−１．２７（ｍ，４Ｈ）。
【０３７７】
実施例１１３
１−メチル−６−［４−［（２−メチルピラゾール−３−イル）メチル］ピペラジン−１−イル］−５Ｈ−ピラゾロ［３  ４−ｄ］ピリミジン−４−オン（Ｉ−１３２）
表題の化合物を、中間体Ａ及び１−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル］−ピペラジン（ＣＡＳＲＮ  １１７２３４０−７４−７）の凝縮（ＤＩＰＥＡ、ＥｔＯＨ）により調製する：１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ７．８２（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．７３−３．７０（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，４Ｈ），３．６４（ｓ，２Ｈ），２．５９−２．５５（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，４Ｈ）。
【０３７８】
実施例１１４
１−メチル−６−［４−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］ピペラジン−１−イル］−５Ｈ−ピラゾロ［３  ４−ｄ］ピリミジン−４−オン（Ｉ−１３４）
表題の化合物を、中間体Ａ及び１−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−ピペラジン（ＣＡＳＲＮ  １００１７５７−５９−０）の凝縮（ＤＩＰＥＡ、ＥｔＯＨ）により調製する：１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ７．８２（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，４Ｈ），３．５５（ｓ，２Ｈ），２．６５−２．５５（ｍ，４Ｈ）。
【０３７９】
実施例１１５
６−［４−（シクロヘキシルメチルスルホニル）−１−ピペリジル］−１−メチル−５Ｈ−ピラゾロ［３  ４−ｄ］ピリミジン−４−オン（Ｉ−１３５）
４−メルカプト−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、（ブロモメチル）シクロヘキサン（ＫＯＨ、ＭｅＯＨ）を用いてアルキル化し、スルホンに酸化させ（ＭＣＰＢＡ）、接触水素化分解により脱保護した（Ｐｄ／Ｃ、Ｈ２、ＭｅＯＨ）。その結果得られたアミンを中間体Ａを用いて凝縮することにより、表題の化合物を得る．。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １０．９６（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．４５−３．３２（ｍ，１Ｈ），３．０３−２．９７（ｍ，４Ｈ），２．０７（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），１．９７−１．８４（ｍ，３Ｈ），１．６７−１．５５（ｍ，５Ｈ）、１．３３−１．２０（ｍ，２Ｈ），１．２０−１．０２（ｍ，３Ｈ）
【０３８０】
実施例１１６
６−［４−［４−［１−（クロロメチル）−２−ヒドロキシ−−エトキシ］−２  ６−ジフルオロ−フェニル］ピペラジン−１−イル］−１−メチル−５Ｈ−ピラゾロ［３  ４−ｄ］ピリミジン−４−オン（Ｉ−６４）
工程１：塩化チオニル（０．２ｍＬ）を、２５℃のＭｅＯＨ（１ｍＬ）に加え、次いで１５分間撹拌した。次いで、４−［２，６−ジフルオロ−４−（オキセタン−３−イルオキシ）フェニル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．００当量）を加え、結果として得られた溶液を２５℃で３０分間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮することにより、白色固形物として５  ｍｇ（６０％）の３−クロロ−２−［３，５−ジフルオロ−４−（ピペラジン−１−イル）フェノキシ］プロパン−１−オールを得た。ＬＣ−ＭＳによるＣ１８Ｈ２５ＣＩＦ２Ｎ２Ｏ４［（Ｍ＋Ｈ）＋］の計算値３０７、観察値３０７．０。
【０３８１】
工程２：５ｍＬの管に、ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中、６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール（５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．００当量）、３−クロロ−２−［３，５−ジフルオロ−４−（ピペラジン−１−イル）フェノキシ］プロパン−１−オール（１０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．２０当量）、及びＤＩＰＥＡ（１０．８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、３．０８当量）を充填し、シールし、マイクロ波装置内において２０分間１４０℃で照射した。反応混合物を室温に冷却し、沈降した生成物を濾過により収集することで、白色固形物として９．６  ｍｇ（７８％）の６−（４−［４−［（１−クロロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）オキシ］−２，６−ジフルオロフェニル］ピペラジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オールを得た：１ＨｎＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １０．９６（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ），５．１０−５．００（ｍ，１Ｈ），４．５５−４．５１（ｍ，１Ｈ），３．７７−３．７５（ｍ，９Ｈ），３．６３−３．６１（ｍ，７Ｈ）、３．１０−３．０９（ｍ，４Ｈ）。
【０３８２】
ＬＣ−ＭＳによる  Ｃ１９Ｈ２１ＣｌＦ２Ｎ６Ｏ３［（Ｍ＋Ｈ）＋］の計算値４５５、観察値４５５．１。
１ＨｎＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １０．９６（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ），５．１０−５．００（ｍ，１Ｈ），４．５５−４．５１（ｍ，１Ｈ），３．７７−３．７５（ｍ，９Ｈ）、３．６３−３．６１（ｍ，７Ｈ）、３．１０−３．０９（ｍ，４Ｈ）。
【０３８３】
実施例１１７
６−［４−［２  ６−ジフルオロ−４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］ピペラジン−１−イル］−１−（３−ヒドロキシプロピル）−５Ｈ−ピラゾロ［３  ４−ｄ］ピリミジン−４−オン（Ｉ−９５）
工程１：Ｓｔｅｐ  １：０℃のＴＨＦ（５０ｍＬ）中、４，６−ジクロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（６００ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＰＰｈ３（２．１ｇ、８．０１ｍｍｏｌ、２．５０当量）、及びプロパン−１，３−ジオール（３６４ｍｇ、４．７８ｍｍｏｌ、１．５０当量）の撹拌された溶液に対し、５分かけてＤＤ（１．６ｇ、７．９１ｍｍｏｌ、２．５０当量）を液滴で加えた。その結果得られる溶液を、２５℃で１時間撹拌し、次いで１０ｍＬの水で希釈し、次いで無水硫酸ナトリウム及び１００ｍＬのＤＣＭで乾燥させた。有機層を１ｘ１００ｍＬの水及び１ｘ１００ｍＬのブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、５０％のＥｔＯＡｃ／石油エーテルを用いたＳｉＯ２クロマトグラフィー溶出により精製することにより、淡黄色の固形物として７００  ｍｇ（４２％）ｏｆ  ３−［４，６−ジクロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］プロパン−１−オールを得た：ＬＣ−ＭＳによるＣ８Ｈ８Ｃｌ２Ｎ４Ｏ［（Ｍ＋Ｈ）＋］の計算値２４７、観察値２４７．０。
３−［４，６−ジクロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］プロパン−１−オールを、実施例９８の工程２及び３と同様にして表題の化合物に変換した：最終生成物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９７／３）を用いたＳｉＯ２クロマトグラフィー溶出により精製することで、オフホワイトの固形物として５１．２  ｍｇ（４８％）の６−［４−［２，６−ジフルオロ−４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］ピペラジン−１−イル］−１−（３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オンを得た：１ＨｎＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １０．９５（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），４．５０（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１７−４．０６（ｍ，４Ｈ），３．７３−３．７２（ｍ，４Ｈ），３．６３−３．６１（ｍ，２Ｈ），３．４３−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），３．０８−３．０４（ｍ，４Ｈ），１．９４−１．８９（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳによるＣ２１Ｈ２６Ｆ２Ｎ６Ｏ４［（Ｍ＋Ｈ）＋］の計算値４６５、観察値４６５．３。実施例１１８
μＨＴＳ−ＴＮＫＳ−ＩＷＲ２  ＴＲ−ＦＲＥＴ結合アッセイ（１０μＬ／ｗｅｌｌ  ｉｎ  ＢＤ１５３６−ウェルプレート、シングルポイント）
【０３８４】
試薬及び貯蔵液
タンキラーゼ１（ＴＮＫＳ１）：１８４．３  μＭ＝  ５．２ｍｇ／ｍＬ  Ｈｉｓ６−ＴＮＫＳ１、２０ｍＭのトリスｐＨ８中、ＭＷ＝２８．２  ＫＤａ（コンストラクト：１０８８−１３２７、Ｉ２６６Ｍ）、１５０ｍＭのＮａＣｌ、１０％のグリセロール、及び０．５ｍＭのＴＣＥＰ。代替的に、ヒス６−タンキラーゼ２（コンストラクト：９３４−１１６６）（ヒス６−ＴＮＫＳ２）又はヒス６−ＰＡＲＰ１（完全長）でＨｉｓ６−ＴＮＫＳ１を置換することができる。
ビオチン−４−（（１Ｓ，２Ｒ，６Ｓ，７Ｒ）−３，５−ジオキソ−４−アザ−トリシクロ［５．２．１．０＊２，６＊］デカ−８−エン−４−イル）−Ｎ−（４−メチル−キノリン−８−イル）−ベンズアミド（ビオチン−ＩＷＲ２）：１０ｍＭのＤＭＳＯ中ビオチン−ＩＷＲ２ストック、−２０℃で保存。
ポジティブコントロール：１０ｍＭのＤＭＳＯ中２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−３，５，７，８−テトラヒドロ−チオピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（ＸＡＶ９３９）、−２０℃で保存
Ｅｕ−ストレプトアビジン：３８．１μＭ（２．１ｍｇ／ｍＬ）Ｅｕ−ＳＡ（Ｂｉｏ＃  Ｅｕ−２２１２、Ｌｏｔ＃  Ｎ  １８００１−ＢＤＨＯ２）
ＡＰＣ−抗ヒス抗体：８．５０μＭ  ＳＬ−ＡＰＣ、８．２６μＭ  抗６ヒス抗体−ＳｕｒｅＬｉｇｈｔ  ＡＰＣ（Ｃｏｌｕｍｉａ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、カタログ番号Ｄ３−１７１１、ロット番号Ｎ０１０１０−ＡＡＨ０４）
アッセイプレート：ＢＤ  １５３６−ウェル、透明／黒のプレート（カタログ番号３５３２５５）
ＮＰ−４０：１０％  ＮＰ−４０溶液（ＰＩＥＲＣＥ、カタログ番号２８３２４、ロット番号９７１０１６７１）
【０３８５】
アッセイバッファーの調製
ＴＮＫＳ希釈のためのアッセイバッファー１ａ（ＡＢ１ａ）：５０ｍＭのトリス、ｐＨ７．４、１００ｍＭの塩化ナトリウム溶液、１ｍＭの塩化マグネシウム溶液、１ｍＭのＤＬ−ジチオスレイトール溶液、０．２ｍｇ／ｍＬのウシ血清アルブミン溶液、０．０２５％  ＮＰ−４０。
ビオチン−ＩＷＲ２希釈のためのアッセイバッファー１ｂ（ＡＢ１ｂ）：５０ｍＭのトリス、ｐＨ７．４、１００ｍＭの塩化ナトリウム溶液、１ｍＭの塩化マグネシウム溶液、１ｍＭの  ＤＬ−ジチオスレイトール溶液、０．２ｍｇ／ｍＬのウシ血清アルブミン溶液、０．０５％  ＮＰ−４０。
化合物希釈のためのアッセイバッファー１ａ（ＡＢ１ｃ）：５０ｍＭのトリス、ｐＨ７．４、１００ｍＭの塩化ナトリウム溶液、１ｍＭの塩化マグネシウム溶液、１ｍＭの  ＤＬ−ジチオスレイトール溶液、０．２ｍｇ／ｍＬのウシ血清アルブミン溶液
Ｅｕ／ＡＰＣのためのアッセイバッファー２（ＡＢ２）：５０ｍＭのトリス、ｐＨ７．４、１００ｍＭの塩化ナトリウム溶液、１ｍＭの塩化マグネシウム溶液、０．２ｍｇ／ｍＬのウシ血清アルブミン溶液
【０３８６】
試薬貯蔵液の調製
ＴＯＴＬ及び化合物ウェルのために、ビオチン化ＩＷＲ２貯蔵液（３．３３ｘストック）を調整する：５％のＤＭＳＯ／ＡＢ１ｂバッファー中、２００ｎＭのビオチン−ＩＷＲ２
ＢＬＡＮＫウェル貯蔵液を調製する：５％のＤＭＳＯ／ＡＢ１ｂバッファー  
ＰＯＳＩＴＩＶＥ  ＣＯＮＴＲＯＬウェルの貯蔵液（３．３３ｘストック）を調整する：２００ｎＭのビオチン中２００ｎＭのＸＡＶ９３９  −ＩＷＲ２／５％  ＤＭＳＯ／ＡＢ１ｂバッファー
ＴＮＫＳ１貯蔵液（５ｘストック）を調整する：ＡＢ１ａバッファー中３００ｎＭのＴＮＫＳ。（代替的に、ＴＮＫＳ２又はＰＡＲＰ１貯蔵液を使用する）
Ｅｕ／ＡＰＣ貯蔵液（５ｘストック）を調整する：ＡＢ２バッファー中、３．５ｎＭのＥｕ−ＳＡ／５０ｎＭのＡＰＣ−ヒス６Ａｂ
【０３８７】
アッセイ手順
化合物の調製：
２５μＬ／ウェルの１．５％  ＤＭＳＯ／ＡＢ１ｃバッファーを、化合物の濃度が８．８％  ＤＭＳＯ  ／ＡＢ１ｃバッファー中７４μＭになるまで各化合物ウェルに加えるか、又は化合物プレートの２μＬのＤＭＳＯ  ＣＯＮＴＲＯＬウェル（ＢＬＡＮＫ、ＴＯＴＡＬ、及びＰＯＳＩＴＩＶＥウェル）に加える。３μＬ／ウェルの上記溶液（溶液１，２，３）を空のアッセイプレート（ＢＤ１５３６−ウェルプレート）に、以下のようにして移す：
ＴＯＴＡＬ及びｃｐｄウェル：  溶液１（ビオチン−ＩＷＲ２）：
ＢＬＡＮＫウェル：  溶液２（ビオチン−ＩＷＲ２なし）：
ＰＯＳＩＴＩＶＥ  ＣＯＮＴＲＯＬウェル：  溶液３（ビオチン−ＩＷＲ２  ＋  ＸＡＶ９３９）
【０３８８】
３μＬ／ウェルの上記希釈された化合物溶液又は化合物希釈バッファーを上記アッセイプレートに移す。２μＬ／ウェルの３００ｎＭのＴＮＫＳ貯蔵液（４）を、上記アッセイプレートの各ウェルに加える。アッセイプレートを２１００ｒｐｍで２分間遠心分離する。アッセイプレートを２６℃で３０分間インキュベートする。２μＬ／ウェルの３．５ｎＭＥｕ／５０ｎＭ  ＡＰＣ溶液（５）を上記アッセイプレートの各ウェルに加える。アッセイプレートを２１００ｒｐｍで２分間遠心分離する。アッセイプレートを２６℃で６０分間インキュベートする。アッセイプレートを、時間分解蛍光モードで励起波長３３０ｎＭ及び発光波長６１５及び６６５ｎＭで直ちに読み取る。
【０３８９】
最終アッセイ条件
ビオチン−ＩＷＲ２：  ６０ｎＭ
ＴＮＫＳ：  ６０ｎＭ
Ｅｕ−ＳＡ：  ０．７ｎＭ
ＡＰＣ−ヒス抗体：  １０ｎＭ
ＸＡＶ９３９（＋ｖｅコントロール）：  ７０％以下の阻害で６０ｎＭ
一般的ライブラリー化合物：  ４％のＤＭＳＯ中、２２．２３μＭ
アッセイに関する代表的な化合物のデータを表Ｉに列挙する。値はμＭである。
【０３９０】
実施例１１９
タンキラーゼ１アッセイ
タンキラーゼ阻害剤によるＷｎｔ刺激ＴＣＦ転写活性の阻害を、ＨＥＫ２９３−ＴＳ１１２  ＴＣＦレセプター細胞株を利用して決定した。ＴＯＰｂｒｉｔｅという名称のＷｎｔ−応答性ルシフェラーゼレポーターを、八のＴＣＦ／ＬＥＦ結合部位を含むＳｕｐｅｒ８ｘＴＯＰＦｌａｓｈのエンハンサー要素をｐＧＬ４．２８ベクター（Ｐｒｏｍｅｇａ）に、最小プロモーター要素の上流でクローニングし、ハイグロマイシンＢ抵抗性（５０μｇ／ｍｌ）について選択することにより構築した。０．５ｕｇ／ｍＬのＷｎｔ３Ａの存在下で、１０％のＦＢＳ及び２ｍＭのＧｌｕｔａｍａｘを補充した２５ｕｌのＦ：１２  ＤＭＥＭ培地中、ウェルあたり２０，０００細胞という密度で、３８４−ウェルプレートに細胞を播種した。Ｗｎｔ３Ａを加えずに播種した細胞を背景信号として使用した。様々な濃度の化合物を細胞に加え、５％のＣＯ２を用いて１６時間にわたり３７℃でインキュベートした。製造者の指示に従ってＰｒｏｍｅｇａ  Ｄｕａｌ  Ｇｌｏキットを加え、アッセイを終了した。ＴＯＰｂｒｉｔｅ蛍ルシフェラーゼとＳＶ４０レニラルシフェラーゼの比を計算し、中性ウェルから背景を抽出することにより、ＴＣＦ転写活性の最終的な正規化測定値を出した。化合物のＩＣ５０を、ＧｅｎｅＤａｔａソフトウェアを用いた４つのパラメーターの曲線適合により決定した。
【０３９１】
実施例１２０
複数の経路で投与される主題化合物の医薬組成物は、本実施例に記載のようにして調製することができる。
【０３９２】
経口投与用組成物（Ａ）
2015518870.tif 000101
【０３９３】
成分を混合し、それぞれ約１００ｍｇを含有するカプセルに分配する；一のカプセルは一日の総用量に相当する。
【０３９４】
経口投与用組成物（Ｂ）
2015518870.tif 000102
【０３９５】
成分を組み合わせ、メタノールなどの溶媒を用いて顆粒化する。次いで製剤を乾燥させ、適切な錠剤マシンを用いて錠剤（約２０ｍｇの活性化合物を含有する）に成形する。
【０３９６】
経口投与用組成物（Ｃ）
2015518870.tif 000103
【０３９７】
成分を混合し、経口投与のための懸濁液を形成する。
【０３９８】
非経口製剤（Ｄ）
2015518870.tif 000104
【０３９９】
注射用に、活性成分を一定量の水に溶解させる。次いで、十分な量の塩化ナトリウムを撹拌しながら加え、等張液を作製する。残りの水を用いて溶液を注射用の重量にし、０．２ミクロンの薄膜フィルタで濾過し、無菌条件下でパッケージングする。
【０４００】
座薬製剤（Ｅ）
2015518870.tif 000105
【０４０１】
成分を合わせて溶解させ、水蒸気浴で混合し、総重量２．５ｇの型に注ぐ。
【０４０２】
局所製剤（Ｆ）
2015518870.tif 000106
【０４０３】
水以外の成分すべてを組み合わせ、撹拌しながら約６０℃に加熱する。次いで、勢いよく撹拌しながら約６０℃の十分な量の水を加えることにより成分を乳化させ、次いで約１００ｇの適量の水を加える。
【０４０４】
上述又は特許請求の範囲において、特定の形態で、或いは開示された機能を実行するための手段もしくは開示された結果を達成するための方法又はプロセスの観点から開示された特徴は、必要に応じて、別々に、又はそのような特徴の何らかの組み合わせで、本発明を様々な形態で実現するために利用することができる。
【０４０５】
上述の発明は、明瞭にして理解を促す目的で、説明及び例示によりある程度詳細に記載されている。当業者には、特許請求の範囲内で変更及び修正を行うことができることが明らかであろう。したがって、上記は説明を意図しているのであって、限定を意図していないと理解されたい。したがって、本発明の範囲は、上記を基準として決定されるのではなく、特許請求の範囲と、それら請求項に基づく等価物の全範囲とを基準として決定されるべきである。
【０４０６】
本明細書内で参照された特許、公開済みの出願、及び科学的文献は、当業者の知識を確立するものであり、それぞれが特に及び個別に援用により本明細書に包含される場合と同じ程度まで、援用により本明細書に包含する。ここで引用された参照文献と本明細書の特定の教示との間にコンフリクトがある場合、本明細書の教示に有利に解決するものとする。同様に、当技術分野で理解される用語又は語句の定義と、本明細書中において特に教示される用語又は語句との間にコンフリクトがある場合、本明細書の教示に有利に解決するものとする。
【手続補正書】
【提出日】平成26年4月3日(2014.4.3)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
2015518870.tif 000144
［上式中、
Ｑ及びＸは、出現毎に独立して、Ｎ又はＣHであり；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６−ジヒドロキシアルキル、１，１−ジオキソチアン−４−イル又はテトラヒドロピラン−４−イルからなる群より選択され；
2015518870.tif 000145
Ｙは、ＣＲ４Ｒ５又はＮＲ４からなる群より選択され、ここでＲ５は、水素、Ｃ１−６アルキル、−ＯＨ又は−ＣＮであり；
Ｒ３は、（ｉ）水素、（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル、（ｉｉｉ）Ｃ１−６ハロアルキル、（ｉｖ）ハロゲン、（ｖ）Ｃ１−６アルコキシ、（ｖｉ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ３ａ（Ｒ３ａは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−３アルキル−Ｃ３−６シクロアルキル又はＮＨ２である）、或いは（ｖｉｉ）ＣＯＮＲ３ｂＲ３ｃ（Ｒ３ｂ及びＲ３ｃは、独立に、水素、Ｃ１−３アルキルであるか、又はＲ３ｂ及びＲ３ｃは、それらが結合する窒素と共に環状アミンを形成する）からなる群より選択され；
Ｒ４は、
（ｉ）水素、
（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉｉ）ヒドロキシルで置換されてもよいＣ１−６ハロアルキル、
（ｉｖ）Ｃ３−７シクロアルキル、
（ｖ）Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−３アルキル、
（ｖｉ）Ｃ５−１０ビシクロアルキル、
2015518870.tif 000146
（各Ｒ６は、独立に、
（ａ）Ｃ１−６アルキル、
（ｂ）ヒドロキシルで置換されてもよいＣ１−６ハロアルキル、
（ｃ）Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、
（ｄ）Ｃ１−６−ジヒドロキシアルキル、
（ｅ）Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルキル、
（ｆ）Ｃ３−７シクロアルキル、
（ｇ）Ｃ１−６アシル、
（ｈ）ハロ、
（ｉ）シアノ、
（ｊ）ＮＯ２、
（ｋ）カルボキシル、
（ｌ）Ｃ１−６アルコキシカルボニル
（ｍ）ＣＯＮＲ４ｂＲ４ｃ（Ｒ４ｂ及びＲ４ｃは、独立に、水素、Ｃ１−６アルキルであるか、又はＲ４ｂ及びＲ４ｃと、それらが結合する窒素原子とは環状アミンである）、
（ｎ）−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４ａ（Ｒ４ａは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−３アルキル−Ｃ３−６シクロアルキル、又はＮＨ２である）、
（ｏ）ＮＲ４ｂＲ４ｃ（Ｒ４ｂ及びＲ４ｃは、独立に、Ｃ１−６アルキル又は水素である）、
（ｐ）ＯＲ４ｄ（Ｒ４ｄは、（ｉ）水素、（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル、（ｉｉｉ）Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルキル、（ｉｖ）Ｃ１−６ヒドロキシアルキル（前記ヒドロキシアルキルは、さらに、ハロゲンで置換されてもよい）、（ｖ）Ｃ１−６ジヒドロキシアルキル、（ｖｉ）（アルキレン）２−６ＮＲ４ｅＲ４ｆ（Ｒ４ｅ及びＲ４ｆは、独立に、水素若しくはＣ１−６アルキルであるか、又はＲ４ｅ及びＲ４ｆは、それらが結合する窒素と共に、ＮＲ４ｇ、Ｏ又はＳ（Ｏ）０−２（Ｒ４ｇは、水素又はＣ１−３アルキルである）から選択される別のヘテロ原子を含有してもよい環状アミンを形成する）、（ｖｉｉ）オキセタニル、（ｖｉｉｉ）テトラヒドロピラニル、（ｉｘ）１，１−ジオキソチアニル、（ｘ）（１−オキソチエタン−３−イル）メチル及び（ｘｉ）（アルキレン）２−６ＯＲ４ｈ（Ｒ４ｈは、Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）Ｒ４ｉであり、Ｒ４ｉはＣ１−６アルキル又はＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２である）からなる群より選択される）、
（ｑ）ヘテロシクリル−Ｃ１−３アルキル（前記ヘテロサイクルは、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン又は４−メチル−ピペラジンである）、
（ｒ）１Ｈ−テトラゾール−５−イル、並びに
（ｓ）１，１−ジオキソチオラン−３−イル
からなる群より選択される）、
（ｖｉｉｉ）ヘテロアリール、
（ｉｘ）ヘテロアリール−Ｃ１−３アルキル、
（ｘ）ヘテロシクリル、
（ｘｉ）ヘテロシクリルＣ１−３アルキル、
（ｘｉｉ）−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４ａ（Ｒ４ａは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−３アルキル−Ｃ３−６シクロアルキル又はＮＨ２である）、
（ｘｉｉｉ）１，１−ジオキソチオラン−３−イル
からなる群より選択され；
ここで、
前記シクロアルキルの各々は、１から３つのヒドロキシル又はＣ１−３アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシで置換されてもよく；
前記ヘテロアリールの各々は、さらにＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロゲン、ＣＮ、ピラジニル又はＣ１−６アルキルスルホニルで置換されてもよく；
前記複素環の各々は、テトラヒドロピラン−４−イル、テトラヒドロフラン−２−イル、オキセタン−３−イル、１，１−ジオキソ−テトラヒドロチオフェニル、１，１−ジオキソチオラン−３−イル、１−Ｂｏｃ−ピペリジニル、ピペリジン−４−イル、１−メチル−ピペリジン−４−イル、１−Ｂｏｃ−ピペラジン−４−イル、１−メチル−ピペラジン−４−イル又はピペラジン−４−イルから選択され、
但し、化合物は、
６−（２−エトキシフェニル）−１−ｎ−プロピル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｄ]ピリミジン−４−オン、
６−（５−ブロモ−２−エトキシフェニル）−１−ｎ−プロピル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｄ]ピリミジン−４−オン、
６−[２−エトキシ−５−（４−メチル−ピペラジニルカルボニル）フェニル−１−ｎ−プロピル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[]３，４−ｄｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−４−オン、
１−（１，１−ジメチルエチル）−１，５−ジヒドロ−６−（４−フェニル−１−ピペリジニル）−４Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｄ]ピリミジン−４−オン、
１−（１，１−ジメチルエチル）−６−（４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペラジニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｄ]ピリミジン−４−オン、
１，５−ジヒドロ−１−メチル−６−（１−ピロリジニル）−４Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｄ]ピリミジン−４−オン、
１−（１，１−ジメチルエチル）−１，５−ジヒドロ−６−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｄ]ピリミジン−４−オン
１−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（４−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｄ]ピリミジン−４−オン、又は
１−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（２−エトキシフェニル）−５Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｄ]ピリミジン−４−オン
ではない］
の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｑ及びＸには出現毎に独立して、Ｎ又はＣＨであり；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６−ジヒドロキシアルキル、１，１−ジオキソチアン−４−イル又はテトラヒドロピラン−４−イルからなる群より選択され；
2015518870.tif 000147
Ｙは、ＣＲ４Ｒ５又はＮＲ４からなる群より選択され、ここでＲ５は、水素、Ｃ１−６アルキル、−ＯＨ又は−ＣＮであり；
Ｒ３は、（ｉ）水素、（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル、（ｉｉｉ）Ｃ１−６ハロアルキル、（ｉｖ）ハロゲン、（ｖ）Ｃ１−６アルコキシ、（ｖｉ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ３ａ（Ｒ３ａは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−３アルキル−Ｃ３−６シクロアルキル又はＮＨ２）、或いは（ｖｉｉ）ＣＯＮＲ３ｂＲ３ｃ（Ｒ３ｂ及びＲ３ｃは独立に、水素、Ｃ１−３アルキルであるか、又はＲ３ｂ及びＲ３ｃは、それらが結合する窒素と共に環状アミンを形成する）からなる群より選択され；
Ｒ４は、
（ｉ）水素、
（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉｉ）ヒドロキシルで置換されてもよいＣ１−６ハロアルキル、
（ｉｖ）Ｃ３−７シクロアルキル、
（ｖ）Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−３アルキル、
（ｖｉ）Ｃ５−１０ビシクロアルキル、
2015518870.tif 000148
（各Ｒ６は、独立に、
（ａ）Ｃ１−６アルキル、
（ｂ）ヒドロキシルで置換されてもよいＣ１−６ハロアルキル、
（ｃ）Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、
（ｄ）Ｃ１−６−ジヒドロキシアルキル、
（ｅ）Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルキル、
（ｆ）Ｃ３−７シクロアルキル、
（ｇ）Ｃ１−６アシル、
（ｈ）ハロ、
（ｉ）シアノ、
（ｊ）ＮＯ２、
（ｋ）カルボキシル、
（ｌ）Ｃ１−６アルコキシカルボニル、
（ｍ）ＣＯＮＲ４ｂＲ４ｃ（Ｒ４ｂ及びＲ４ｃは、独立に、水素若しくはＣ１−６アルキルであるか、又はＲ４ｂ及びＲ４ｃと、それらが結合する窒素原子とは環状アミンである）、
（ｎ）−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４ａ（Ｒ４ａは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−３アルキル−Ｃ３−６シクロアルキル、又はＮＨ２である）、
（ｏ）ＮＲ４ｂＲ４ｃ（Ｒ４ｂ及びＲ４ｃは、独立に、Ｃ１−６アルキル又は水素である）、
（ｐ）ＯＲ４ｄ（Ｒ４ｄは、（ｉ）水素、（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル、（ｉｉｉ）Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルキル、（ｉｖ）Ｃ１−６ヒドロキシアルキル（前記ヒドロキシアルキルは、さらにハロゲンで置換されてもよい）、（ｖ）Ｃ１−６ジヒドロキシアルキル、（ｖｉ）（アルキレン）２−６ＮＲ４ｅＲ４ｆ（Ｒ４ｅ及びＲ４ｆは、独立に、水素若しくはＣ１−６アルキルであるか、又はＲ４ｅ及びＲ４ｆは、それらが結合する窒素と共に、ＮＲ４ｇ、Ｏ又はＳ（Ｏ）０−２から選択される（Ｒ４ｇは、水素、又はＣ１−３アルキルである）別のヘテロ原子を含有してもよい環状アミンを形成する）、（ｖｉｉ）オキセタニル、（ｖｉｉｉ）テトラヒドロピラニル、（ｉｘ）１，１−ジオキソチアニル、（ｘ）（１−オキソチエタン−３−イル）メチル、並びに（ｘｉ）（アルキレン）２−６ＯＲ４ｈ（Ｒ４ｈはＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）Ｒ４ｉであり、Ｒ４ｉはＣ１−６アルキル又はＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２である）からなる群より選択される）、
（ｑ）ヘテロシクリル−Ｃ１−３アルキル（前記ヘテロシクリルは、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン又は４−メチル−ピペラジンである）、
（ｒ）１Ｈ−テトラゾール−５−イル、並びに
（ｓ）１，１−ジオキソチオラン−３−イル
からなる群より選択される）、
（ｖｉｉｉ）ヘテロアリール、
（ｉｘ）ヘテロアリール−Ｃ１−３アルキル、
（ｘ）ヘテロシクリル、
（ｘｉ）ヘテロシクリルＣ１−３アルキル
からなる群より選択され；
ここで、
前記シクロアルキルの各々は、１〜３つのヒドロキシル又はＣ１−３アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシで置換され；
前記ヘテロアリールの各々は、さらにＣ１−６アルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロゲン、又はＣ１−６アルキルスルホニルで置換されてもよく；
前記複素環の各々は、テトラヒドロピラン−４−イル、テトラヒドロフラン−２−イル、オキセタン−３−イル、１，１−ジオキソ−テトラヒドロチオフェニル、１−Ｂｏｃ−ピペリジニル、ピペリジン−４−イル、１−メチル−ピペリジン−４−イル、１−Ｂｏｃ−ピペラジン−４−イル；１−メチル−ピペラジン−４−イル又はピペラジン−４−イルから選択される、
請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ１は、水素又はＣ１−６アルキルであり；
2015518870.tif 000149
ＹはＮＲ４又はＣＲ５Ｒ４である、
請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
ＹがＮＲ４であり、ＱがＮである、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
ＹがＮＲ４であり、ＱがＣＨである、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
ＹがＣＲ５Ｒ４であり、ＱがＮである、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
ＹがＣＲ５Ｒ４であり、ＱがＣＨである、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ４が置換されてもよいフェニルである、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ５は、存在する場合は水素であり、Ｒ４は、
2015518870.tif 000150
であり、一のＲ６は、独立に、（ｃ）Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、（ｄ）Ｃ１−６−ジヒドロキシアルキル、（ｑ）ヘテロシクリルＣ１−３アルキル及び（ｐ）ＯＲ４ｄ（Ｒ４ｄは、（ｉｉｉ）Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルキル、（ｉｖ）Ｃ１−６ヒドロキシアルキル（前記ヒドロキシアルキルはさらに、ハロゲンで置換されてもよい）、（ｖ）Ｃ１−６ジヒドロキシアルキル、（ｖｉ）（アルキレン）２−６ＮＲ４ｅＲ４ｆ（Ｒ４ｅ及びＲ４ｆは、独立に、水素若しくはＣ１−６アルキルであるか、又はＲ４ｅ及びＲ４ｆは、それらが結合する窒素と共に、ＮＲ４ｇ、Ｏ又はＳ（Ｏ）０−２（Ｒ４ｇは、水素又はＣ１−３アルキルである）から選択される別のヘテロ原子を含有してもよい環状アミンを形成する）、（ｖｉｉ）オキセタニル、（ｖｉｉｉ）テトラヒドロピラニル、（ｉｘ）１，１−ジオキソチアニル、（ｘ）（１−オキソチエタン−３−イル）メチル、並びに（ｘｉ）（アルキレン）２−６ＯＲ４ｈ（Ｒ４ｈは、Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）Ｒ４ｉ又はＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２であり、Ｒ４ｉはＣ１−６アルキルであり、前記フェニルはさらに、１または２つのハロゲンで置換されてもよい）からなる群より選択される、
請求項１から３、及び６から８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｑ及びＸがＮであり、Ｒ４が
2015518870.tif 000151
請求項１から３、及び６から９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ４が、
2015518870.tif 000152
請求項１から３、及び６から９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ４は、置換されてもよいピリジニルであり、Ｒ５は、存在する場合は水素又はＣ１−６アルキルである、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ４は、置換されてもよいヘテロアリールであり、Ｒ５は、存在する場合は水素又はＣ１−６アルキルである、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
前記置換されてもよいヘテロアリールは、（ａ）ピリジニル、（ｂ）ピリミジニル、（ｃ）チアゾリル、（ｄ）イソチアゾリル、（ｅ）オキサゾリル、（ｆ）イソオキサゾール、（ｇ）イミダゾリル、（ｈ）ピラゾリル、（ｉ）１，２，４−トリアゾリル、（ｊ）３−（ピラジニル）−１，２，４−オキサジアゾリル及び（ｋ）１，２，４−オキサジアゾリルからなる群より選択される、請求項１から７、及び１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１は、水素又はＣ１−６アルキルであり；
2015518870.tif 000153
請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項１６】
各ＸはＣＨである、請求項１、２、及び１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
１つのＸはＮであり、別のＸはＣＨである、請求項１、２、及び１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
各Ｒ３は、独立に、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロ、シアノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、及びＯＲ４ｄからなる群より選択され、ここでＲ４ｄは、（ｉ）Ｃ１−６アルキル、（ｉｉ）Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルキル、（ｉｉｉ）Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、及び（ｉｖ）Ｃ１−６ジヒドロキシアルキルからなる群より選択される、請求項１、２、及び１５から１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
表１の化合物Ｉ−１からＩ−１４４から選択される、請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物。
2015518870.tif 000154
2015518870.tif 000155
2015518870.tif 000156
2015518870.tif 000157
2015518870.tif 000158
2015518870.tif 000159
2015518870.tif 000160
2015518870.tif 000161
2015518870.tif 000162
2015518870.tif 000163
2015518870.tif 000164
2015518870.tif 000165
2015518870.tif 000166
2015518870.tif 000167
2015518870.tif 000168
2015518870.tif 000169
2015518870.tif 000170
2015518870.tif 000171
2015518870.tif 000172
2015518870.tif 000173
2015518870.tif 000174
2015518870.tif 000175
2015518870.tif 000176
2015518870.tif 000177
2015518870.tif 000178
2015518870.tif 000179
【請求項２０】
タンキラーゼ１及びタンキラーゼ２の一方又は両方を、請求項１から１９のいずれか一項に記載の化合物に接触させることにより、タンキラーゼ１及び／又はタンキラーゼ２を阻害する方法。
【請求項２１】
請求項１から１９のいずれか一項に記載の化合物の治療的に活性な量を、それを必要とする患者に投与することによるがんを治療するための方法。
【請求項２２】
がんが結腸直腸がんである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
がんの治療のための医薬を調製するための、請求項１から１９のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項２４】
請求項１から１９のいずれか一項に記載の化合物と、少なくとも一つの製薬的に許容可能な担体、希釈剤、又は賦形剤とを含有する組成物。
【請求項２５】
治療的に活性な物質としての使用のための、請求項１から１９のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項２６】
がんの治療的及び／又は予防的処置のために治療的に活性な物質としての使用のための、請求項１から１９のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項２７】
がんの治療的及び／又は予防的処置のために治療的に活性な物質のための、請求項１から１９のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項２８】
上記に記載の発明。
【国際調査報告】
2015518870.tif 000180
2015518870.tif 000181
2015518870.tif 000182
2015518870.tif 000183
2015518870.tif 000184
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