(57)【要約】  本発明は、式Ａ：2015511240.tif 000309[式中、ｎは、１または２であり；Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＤ３またはハロゲンであり；Ｒ３は、水素、Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ７、または、所望によりヒドロキシまたはＮＲ８Ｒ９で置換されているＣ１−４アルキルであり；Ｒ４は、水素またはオキソであり；Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、ヒドロキシ、ＮＲ８Ｒ９、Ｃ(＝Ｏ)Ｒ７、Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ７、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１−４アルキルであり、当該Ｃ１−４アルキルは、所望によりヒドロキシ、ＮＲ８Ｒ９または５員または６員ヘテロ環式環で置換されており、当該５員または６員ヘテロ環式環は、所望によりＣ１−４アルキルまたはＣ(＝Ｏ)Ｒ７で置換されているか；あるいは、Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している炭素原子と一体となって、＝ＣＨ２または５員または６員ヘテロシクロアルキルを形成し、当該ヘテロシクロアルキルは、所望によりＣ１−４アルキルで置換されており；Ｒ７は、水素またはＣ１−４アルキルであり；Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素またはＣ１−４アルキルであるか、あるいは、Ｒ８およびＲ９は、それらが結合している窒素原子と一体となって、５員または６員ヘテロ環式環を形成する。]の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物に関する。本発明は、さらに、当該化合物を製造するための中間体、治療に使用するための当該化合物、当該化合物を含む医薬組成物、掻痒性皮膚疾患または状態を当該化合物で処置または改善する方法、および、医薬の製造における当該化合物の使用に関する。
2015511240.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ａ：
【化１】
2015511240.tif 000304
[式中、
ｎは、１または２であり；
Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＤ３またはハロゲンであり；
Ｒ３は、水素、Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ７、または、所望によりヒドロキシまたはＮＲ８Ｒ９で置換されているＣ１−４アルキルであり；
Ｒ４は、水素またはオキソであり；
Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、ヒドロキシ、ＮＲ８Ｒ９、Ｃ(＝Ｏ)Ｒ７、Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ７、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１−４アルキルであり、当該Ｃ１−４アルキルは、所望によりヒドロキシ、ＮＲ８Ｒ９または５員または６員ヘテロ環式環で置換されており、当該５員または６員ヘテロ環式環は、所望によりＣ１−４アルキルまたはＣ(＝Ｏ)Ｒ７で置換されているか；あるいは、Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している炭素原子と一体となって、＝ＣＨ２または５員または６員ヘテロシクロアルキルを形成し、当該ヘテロシクロアルキルは、所望によりＣ１−４アルキルで置換されており；
Ｒ７は、水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素またはＣ１−４アルキルであるか、あるいは、Ｒ８およびＲ９は、それらが結合している窒素原子と一体となって、５員または６員ヘテロ環式環を形成する。]
の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物。
【請求項２】
一般式Ａ(i)：
【化２】
2015511240.tif 000305
[式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は請求項１に示した通りである。]
の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
一般式Ａ(ii)：
【化３】
2015511240.tif 000306
[式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は請求項１に示した通りである。]
の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ｎが１である、請求項１〜３の何れか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ４がオキソである、請求項１〜４の何れか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ４が水素である、請求項１〜４の何れか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３が、水素、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＯＯＣＨ３またはＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)２である、請求項１〜６の何れか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ５およびＲ６が、共に水素である、請求項１〜７の何れか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ５が、水素、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨまたはＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり、Ｒ６が、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＯＮ(ＣＨ３)２またはＣＨ２−モルホリン、ＣＨ２−ピロリジン、所望によりアセチルでＮ置換されたＣＨ２−ピペラジン、または、ＣＨ２−ピペリジンである、請求項１〜７の何れか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ５およびＲ６が、それらが結合している炭素原子と一体となって、＝ＣＨ２、所望によりＣ１−４アルキルで置換されているピペリジン環、または、テトラヒドロピラン環を形成する、請求項１〜７の何れか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
一般式Ａ(iii)：
【化４】
2015511240.tif 000307
[式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は請求項１に示した通りである。]
の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物である、請求項１〜１０の何れか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１が、水素、ＣＨ３、フルオロまたはトリフルオロメチルである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ２が、水素、クロロ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、イソプロピル、ＯＣＨ３、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルである、請求項１１または１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１およびＲ２が共にトリフルオロメチルである、請求項１１〜１３の何れか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１が、トリフルオロメチルであり、Ｒ２が、メチル、エチルまたはイソプロピルである、請求項１１〜１３の何れか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｎ−[(３,５−ジメチルフェニル)メチル]−Ｎ−メチル−１−(２−メチルフェニル)−６−オキソ−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−[(３,５−ジメチルフェニル)メチル]−Ｎ−メチル−１−(２−メチルフェニル)−６−オキソ−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−{[３−フルオロ−５−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−Ｎ−メチル−１−(２−メチルフェニル)−６−オキソ−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−{[３−フルオロ−５−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−Ｎ−メチル−１−(２−メチルフェニル)−６−オキソ−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−メチル−１−(２−メチルフェニル)−６−オキソ−Ｎ−{[３−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−メチル−１−(２−メチルフェニル)−６−オキソ−Ｎ−{[３−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−Ｎ−メチル−１−(２−メチルフェニル)−７−オキソ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ[１,２−ａ][１,４]ジアゼピン−２−カルボキサミド、
２−({[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}(メチル)カルバモイル)−７−メチル−１−(２−メチルフェニル)−６−オキソ−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−７−カルボン酸、
Ｎ−[(１Ｒ)−１−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]−Ｎ−メチル−１−(２−メチルフェニル)−６−オキソ−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−[(１Ｒ)−１−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]−Ｎ−メチル−１−(２−メチルフェニル)−６−オキソ−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−２−カルボキサミド、
(１Ｓ,８ａＳ)−Ｎ−[(１Ｒ)−１−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]−Ｎ−メチル−１−(２−メチルフェニル)−６−オキソ−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−２−カルボキサミド、
(１Ｒ,８ａＲ)−Ｎ−[(１Ｒ)−１−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]−Ｎ−メチル−１−(２−メチルフェニル)−６−オキソ−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−２−カルボキサミド、
２−({[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}(メチル)カルバモイル)−７−メチル−１−(２−メチルフェニル)−６−オキソ−オクタヒドロピロロ{１,２−ａ}ピペラジン−７−カルボン酸メチル、
２−({[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}(メチル)カルバモイル)−７−メチル−１−(２−メチルフェニル)−６−オキソ−オクタヒドロピロロ{１,２−ａ}ピペラジン−７−カルボン酸メチル、
２−({[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}(メチル)カルバモイル)−７−メチル−１−(２−メチルフェニル)−６−オキソ−オクタヒドロピロロ{１,２−ａ}ピペラジン−７−カルボン酸メチル、
２−({[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}(メチル)カルバモイル)−７−メチル−１−(２−メチルフェニル)−６−オキソ−オクタヒドロピロロ{１,２−ａ}ピペラジン−７−カルボン酸メチル、
２−({[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}(メチル)カルバモイル)−７−メチル−１−(２−メチルフェニル)−６−オキソ−オクタヒドロピロロ{１,２−ａ}ピペラジン−７−カルボン酸メチル、
Ｎ−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−Ｎ−メチル−１−(２−メチルフェニル)−６−オキソ−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−Ｎ−メチル−１−(２−メチルフェニル)−６−オキソ−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−Ｎ−メチル−１−(２−メチルフェニル)−６−オキソ−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−７−(ヒドロキシメチル)−Ｎ−メチル−１−(２−メチルフェニル)−６−オキソ−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−７−(ヒドロキシメチル)−Ｎ−メチル−１−(２−メチルフェニル)−６−オキソ−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−７−(ヒドロキシメチル)−Ｎ−メチル−１−(２−メチルフェニル)−６−オキソ−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−７−(ヒドロキシメチル)−Ｎ−メチル−１−(２−メチルフェニル)−６−オキソ−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−７−(ヒドロキシメチル)−Ｎ−メチル−１−(２−メチルフェニル)−６−オキソ−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−Ｎ−メチル−１−(２−メチルフェニル)−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−２−カルボキサミド、
２−Ｎ−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−２−Ｎ,７−Ｎ,７−Ｎ,７−テトラメチル−１−(２−メチルフェニル)−６−オキソ−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−２,７−ジカルボキサミド、
２−Ｎ−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−２−Ｎ,７−Ｎ,７−Ｎ,７−テトラメチル−１−(２−メチルフェニル)−６−オキソ−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−２,７−ジカルボキサミド、
Ｎ−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−７−(ヒドロキシメチル)−Ｎ−メチル−１−(２−メチルフェニル)−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−２−カルボキサミド メタンスルホン酸塩、
Ｎ−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−７−(ヒドロキシメチル)−Ｎ−メチル−１−(２−メチルフェニル)−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−２−カルボキサミド メタンスルホン酸塩、
Ｎ−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−Ｎ−メチル−１−(２−メチルフェニル)−７−(モルホリン−４−イルメチル)−６−オキソ−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−Ｎ−メチル−１−(２−メチルフェニル)−６−オキソ−７−(ピロリジン−１−イルメチル)−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−Ｎ−エチル−１−(２−メチルフェニル)−６−オキソ−７−(ピロリジン−１−イルメチル)−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−Ｎ−メチル−７−メチリデン−１−(２−メチルフェニル)−６−オキソ−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−{１−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−３−ヒドロキシプロピル}−７−(２−ヒドロキシエチル)−Ｎ−メチル−１−(２−メチルフェニル)−６−オキソ−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−{１−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−３−ヒドロキシプロピル}−７−(２−ヒドロキシエチル)−Ｎ−メチル−１−(２−メチルフェニル)−６−オキソ−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−{１−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−３−ヒドロキシプロピル}−７−(２−ヒドロキシエチル)−Ｎ−メチル−１−(２−メチルフェニル)−６−オキソ−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−{１−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−３−ヒドロキシプロピル}−７−(２−ヒドロキシエチル)−Ｎ−メチル−１−(２−メチルフェニル)−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−２−カルボキサミド、
７−[(４−アセチルピペラジン−１−イル)メチル]−Ｎ−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−Ｎ−メチル−１−(２−メチルフェニル)−６−オキソ−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−{[３,４−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−Ｎ−メチル−１−(２−メチルフェニル)−７−(モルホリン−４−イルメチル)−６−オキサ−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−２−カルボキサミド メタンスルホン酸塩、
Ｎ−{[３,４−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−Ｎ−メチル−１−(２−メチルフェニル)−７−(モルホリン−４−イルメチル)−６−オキサ−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−２−カルボキサミド メタンスルホン酸塩、
Ｎ−{[３,４−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−Ｎ−メチル−１−(２−メチルフェニル)−７−(モルホリン−４−イルメチル)−６−オキサ−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−２−カルボキサミド メタンスルホン酸塩、
Ｎ−{[３,４−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−Ｎ−メチル−１−(２−メチルフェニル)−７−(モルホリン−４−イルメチル)−６−オキサ−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−２−カルボキサミド メタンスルホン酸塩、
Ｎ−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−７,７−ビス(２−ヒドロキシエチル)−Ｎ−メチル−１−(２−メチルフェニル)−６−オキソ−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−７,７−ビス(２−ヒドロキシエチル)−Ｎ−メチル−１−(２−メチルフェニル)−６−オキソ−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−７,７−ビス(２−ヒドロキシエチル)−Ｎ−メチル−１−(２−メチルフェニル)−６−オキソ−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−２−カルボキサミド、
(３'ａＳ,４'Ｓ)−Ｎ−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−Ｎ,１−ジメチル−４'−(２−メチルフェニル)−１'−オキソ−ヘキサヒドロ−１'Ｈ−スピロ[ピペリジン−４,２'−ピロロ[１,２−ａ]ピペラジン]−５'−カルボキサミド、
Ｎ−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−Ｎ,１−ジメチル−４'−(２−メチルフェニル)−１'−オキソ−ヘキサヒドロ−１'Ｈ−スピロ[ピペリジン−４,２'−ピロロ[１,２−ａ]ピペラジン]−５'−カルボキサミド、
Ｎ−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−Ｎ,１−ジメチル−４'−(２−メチルフェニル)−１'−オキソ−ヘキサヒドロ−１'Ｈ−スピロ[ピペリジン−４,２'−ピロロ[１,２−ａ]ピペラジン]−５'−カルボキサミド、
Ｎ−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−７−(ヒドロキシメチル)−Ｎ−メチル−１−(２−メチルフェニル)−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−７−(ヒドロキシメチル)−Ｎ−メチル−１−(２−メチルフェニル)−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−[(１Ｒ)−１−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]−７,７−ビス(２−ヒドロキシエチル)−Ｎ−メチル−１−(２−メチルフェニル)−６−オキソ−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−[(１Ｒ)−１−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]−７,７−ビス(２−ヒドロキシエチル)−Ｎ−メチル−１−２−メチルフェニル)−６−オキソ−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−[(１Ｒ)−１−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]−７−(ヒドロキシメチル)−Ｎ−メチル−１−(２−メチルフェニル)−６−オキソ−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−[(１Ｒ)−１−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]−７−(ヒドロキシメチル)−Ｎ−メチル−１−(２−メチルフェニル)−６−オキソ−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−[(１Ｒ)−１−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]−７−(ヒドロキシメチル)−Ｎ−メチル−１−(２−メチルフェニル)−６−オキソ−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−[(１Ｒ)−１−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]−７−(ヒドロキシメチル)−Ｎ−メチル−１−(２−メチルフェニル)−６−オキソ−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−[(１Ｒ)−１−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]−７,７−ビス(２−ヒドロキシエチル)−Ｎ−メチル−１−(２−メチルフェニル)−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−[(１Ｒ)−１−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]−７,７−ビス(２−ヒドロキシエチル)−Ｎ−メチル−１−(２−メチルフェニル)−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−Ｎ−メチル−１−(２−メチルフェニル)−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−Ｎ−メチル−１−(２−メチルフェニル)−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−[(１Ｒ)−１−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]−Ｎ−メチル−１−(２−メチルフェニル)−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−[(１Ｒ)−１−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]−Ｎ−メチル−１−(２−メチルフェニル)−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−７,７−ビス(２−ヒドロキシエチル)−Ｎ−メチル−１−(２−メチルフェニル)−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−７,７−ビス(２−ヒドロキシエチル)−Ｎ−メチル−１−(２−メチルフェニル)−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−[(１Ｒ)−１−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]−７−(ヒドロキシメチル)−Ｎ−メチル−１−(２−メチルフェニル)−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−[(１Ｒ)−１−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]−７−(ヒドロキシメチル)−Ｎ−メチル−１−(２−メチルフェニル)−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−[(１Ｒ)−１−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]−７−(ヒドロキシメチル)−Ｎ−メチル−１−(２−メチルフェニル)−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−[(１Ｒ)−１−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]−７−(ヒドロキシメチル)−Ｎ−メチル−１−(２−メチルフェニル)−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−[(１Ｒ)−１−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]−Ｎ−メチル−１−(２−メチルフェニル)−７−(モルホリン−４−イルメチル)−６−オキソ−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−[(１Ｒ)−１−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]−Ｎ−メチル−１−(２−メチルフェニル)−７−(モルホリン−４−イルメチル)−６−オキソ−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−[(１Ｒ)−１−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]−Ｎ−メチル−１−(２−メチルフェニル)−７−(モルホリン−４−イルメチル)−６−オキソ−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−[(１Ｒ)−１−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]−Ｎ−メチル−１−(２−メチルフェニル)−７−(モルホリン−４−イルメチル)−６−オキソ−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−[(１Ｒ)−１−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]−Ｎ−メチル−１−(２−メチルフェニル)−６−オキソ−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−２−カルボキサミド、
(１Ｓ,８ａＳ)−Ｎ−(３−フルオロ−５−(トリフルオロメチル)ベンジル)−７,７−ビス(２−ヒドロキシエチル)−Ｎ−メチル−６−オキソ−１−ｏ−トリルヘキサヒドロピロロ[１,２−ａ]ピラジン−２(１Ｈ)−カルボキサミド、
(１Ｓ,８ａＳ)−７,７−ビス(２−ヒドロキシエチル)−Ｎ−メチル−Ｎ−(３−メチル−５−(トリフルオロメチル)ベンジル)−６−オキソ−１−ｏ−トリルヘキサヒドロピロロ[１,２−ａ]ピラジン−２(１Ｈ)−カルボキサミド、
(１Ｓ,８ａＳ)−７,７−ビス(２−ヒドロキシエチル)−Ｎ−(３−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ベンジル)−Ｎ−メチル−６−オキソ−１−ｏ−トリルヘキサヒドロピロロ[１,２−ａ]ピラジン−２(１Ｈ)−カルボキサミド、
(１Ｓ,８ａＳ)−Ｎ−(３−クロロ−５−(トリフルオロメチル)ベンジル)−７,７−ビス(２−ヒドロキシエチル)−Ｎ−メチル−６−オキソ−１−ｏ−トリルヘキサヒドロピロロ[１,２−ａ]ピラジン−２(１Ｈ)−カルボキサミド、
(１Ｓ,８ａＳ)−７,７−ビス(２−ヒドロキシエチル)−Ｎ−メチル−６−オキソ−１−ｏ−トリル−Ｎ−(３−(トリフルオロメチル)ベンジル)ヘキサヒドロピロロ[１,２−ａ]ピラジン−２(１Ｈ)−カルボキサミド、
(１Ｓ,８ａＳ)−Ｎ−(１−(３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−３−ヒドロキシプロピル)−７,７−ビス(２−ヒドロキシエチル)−Ｎ−メチル−６−オキソ−１−ｏ−トリルヘキサヒドロピロロ[１,２−ａ]ピラジン−２(１Ｈ)−カルボキサミド、
(１Ｓ,８ａＳ)−Ｎ−(１−(３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)プロピル)−７,７−ビス(２−ヒドロキシエチル)−Ｎ−メチル−６−オキソ−１−ｏ−トリルヘキサヒドロピロロ[１,２−ａ]ピラジン−２(１Ｈ)−カルボキサミド、
(１Ｓ,８ａＳ)−７,７−ビス(２−ヒドロキシエチル)−Ｎ−メチル−Ｎ−((Ｓ)−１−(３−メチル−５−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−６−オキソ−１−ｏ−トリルヘキサヒドロピロロ[１,２−ａ]ピラジン−２(１Ｈ)−カルボキサミド、
(１Ｓ,８ａＳ)−７,７−ビス(２−ヒドロキシエチル)−Ｎ−メチル−Ｎ−((Ｒ)−１−(３−メチル−５−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−６−オキソ−１−ｏ−トリルヘキサヒドロピロロ[１,２−ａ]ピラジン−２(１Ｈ)−カルボキサミド、
(１Ｓ,８ａＳ)−Ｎ−((Ｓ)−１−(３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−２−ヒドロキシエチル)−７,７−ビス(２−ヒドロキシエチル)−Ｎ−メチル−６−オキソ−１−ｏ−トリルヘキサヒドロピロロ[１,２−ａ]ピラジン−２(１Ｈ)−カルボキサミド、
(１Ｓ,８ａＳ)−Ｎ−((Ｒ)−１−(３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−２−ヒドロキシエチル)−７,７−ビス(２−ヒドロキシエチル)−Ｎ−メチル−６−オキソ−１−ｏ−トリルヘキサヒドロピロロ[１,２−ａ]ピラジン−２(１Ｈ)−カルボキサミド、
(１Ｓ,８ａＳ)−７,７−ビス(２−ヒドロキシエチル)−Ｎ−メチル−６−オキソ−１−ｏ−トリル−Ｎ−((Ｒ)−１−(３−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)ヘキサヒドロピロロ[１,２−ａ]ピラジン−２(１Ｈ)−カルボキサミド、
(１Ｓ,８ａＳ)−Ｎ−((Ｒ)−１−(３−クロロ−５−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−７,７−ビス(２−ヒドロキシエチル)−Ｎ−メチル−６−オキソ−１−ｏ−トリルヘキサヒドロピロロ[１,２−ａ]ピラジン−２(１Ｈ)−カルボキサミド、
(１Ｓ,８ａＳ)−Ｎ−((Ｓ)−１−(３−クロロ−５−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−７,７−ビス(２−ヒドロキシエチル)−Ｎ−メチル−６−オキソ−１−ｏ−トリルヘキサヒドロピロロ[１,２−ａ]ピラジン−２(１Ｈ)−カルボキサミド、
(１Ｓ,８ａＳ)−７,７−ビス(２−ヒドロキシエチル)−Ｎ−((Ｒ)−１−(３−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−Ｎ−メチル−６−オキソ−１−ｏ−トリルヘキサヒドロピロロ[１,２−ａ]ピラジン−２(１Ｈ)−カルボキサミド、
(１Ｓ,８ａＳ)−Ｎ−((Ｓ)−１−(３−フルオロ−５−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−７,７−ビス(２−ヒドロキシエチル)−Ｎ−メチル−６−オキソ−１−ｏ−トリルヘキサヒドロピロロ[１,２−ａ]ピラジン−２(１Ｈ)−カルボキサミド、
(１Ｓ,８ａＳ)−Ｎ−((Ｒ)−１−(３−フルオロ−５−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−７,７−ビス(２−ヒドロキシエチル)−Ｎ−メチル−６−オキソ−１−ｏ−トリルヘキサヒドロピロロ[１,２−ａ]ピラジン−２(１Ｈ)−カルボキサミド、
(１Ｓ,８ａＳ)−Ｎ−((Ｓ)−１−(３−フルオロ−５−(トリフルオロメチル)フェニル)−２−ヒドロキシエチル)−７,７−ビス(２−ヒドロキシエチル)−Ｎ−メチル−６−オキソ−１−ｏ−トリルヘキサヒドロピロロ[１,２−ａ]ピラジン−２(１Ｈ)−カルボキサミド、
(１Ｓ,８ａＳ)−Ｎ−((Ｓ)−２−ヒドロキシ−１−(３−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−７,７−ビス(２−ヒドロキシエチル)−Ｎ−メチル−６−オキソ−１−ｏ−トリルヘキサヒドロピロロ[１,２−ａ]ピラジン−２(１Ｈ)−カルボキサミド、
(１Ｓ,８ａＳ)−Ｎ−((Ｓ)−２−ヒドロキシ−１−(３−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−７,７−ビス(２−ヒドロキシエチル)−Ｎ−メチル−６−オキソ−１−ｏ−トリルヘキサヒドロピロロ[１,２−ａ]ピラジン−２(１Ｈ)−カルボキサミド、
(１Ｓ,８ａＳ)−Ｎ−((Ｓ)−２−ヒドロキシ−１−(３−メチル−５−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−７,７−ビス(２−ヒドロキシエチル)−Ｎ−メチル−６−オキソ−１−ｏ−トリルヘキサヒドロピロロ[１,２−ａ]ピラジン−２(１Ｈ)−カルボキサミド、
(１Ｓ,８ａＳ)−Ｎ−((Ｒ)−１−(３−(ジフルオロメチル)−５−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−７,７−ビス(２−ヒドロキシエチル)−Ｎ−メチル−６−オキソ−１−ｏ−トリルヘキサヒドロピロロ[１,２−ａ]ピラジン−２(１Ｈ)−カルボキサミド、
(１Ｓ,８ａＳ)−Ｎ−((Ｒ)−１−(３−(ジフルオロメチル)−５−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−７,７−ビス(２−ヒドロキシエチル)−Ｎ−メチル−６−オキソ−１−ｏ−トリルヘキサヒドロピロロ[１,２−ａ]ピラジン−２(１Ｈ)−カルボキサミド、
(１Ｓ,８ａＳ)−Ｎ−((Ｓ)−１−(３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−７,７−ビス(２−ヒドロキシエチル)−Ｎ−メチル−６−オキソ−１−ｏ−トリルヘキサヒドロピロロ[１,２−ａ]ピラジン−２(１Ｈ)−カルボキサミド、
(１'Ｓ,８ａ'Ｓ)−Ｎ−((Ｒ)−１−(３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−Ｎ−メチル−６'−オキソ−１'−ｏ−トリルオクタヒドロ−１'Ｈ−スピロ[ピラン−４,７'−ピロロ[１,２−ａ]ピラジン]−２'(６'Ｈ)−カルボキサミド、
(１'Ｓ,８ａ'Ｓ)−Ｎ−((Ｒ)−１−(３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−Ｎ−メチル−６'−オキソ−１'−ｏ−トリルオクタヒドロ−１'Ｈ−スピロ[ピラン−４,７'−ピロロ[１,２−ａ]ピラジン]−２'(６'Ｈ)−カルボキサミド、
(１Ｓ,８ａＳ)−７−(ヒドロキシメチル)−Ｎ−メチル−Ｎ−((Ｒ)−１−(３−メチル−５−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−６−オキソ−１−ｏ−トリルヘキサヒドロピロロ[１,２−ａ]ピラジン−２(１Ｈ)−カルボキサミド、
(１Ｓ,８ａＳ)−７,７−ビス(ヒドロキシメチル)−Ｎ−メチル−Ｎ−((Ｒ)−１−(３−メチル−５−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−６−オキソ−１−ｏ−トリルヘキサヒドロピロロ[１,２−ａ]ピラジン−２(１Ｈ)−カルボキサミド、
(１Ｓ,８ａＳ)−Ｎ−((Ｒ)−１−(３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−７,７−ビス(ヒドロキシメチル)−Ｎ−メチル−６−オキソ−１−ｏ−トリルヘキサヒドロピロロ[１,２−ａ]ピラジン−２(１Ｈ)−カルボキサミド、
(１'Ｓ,８ａ'Ｓ)−Ｎ−((Ｒ)−１−(３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−Ｎ,１−ジメチル−６'−オキソ−１'−ｏ−トリルテトラヒドロ−１'Ｈ−スピロ[ピペリジン−４,７'−ピロロ[１,２−ａ]ピラジン]−２'(６'Ｈ)−カルボキサミド蟻酸塩、
(１'Ｓ,８ａ'Ｓ)−Ｎ−((Ｒ)−１−(３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−Ｎ−メチル−６'−オキソ−１'−ｏ−トリルテトラヒドロ−１'Ｈ−スピロ[ピペリジン−４,７'−ピロロ[１,２−ａ]ピラジン]−２'(６'Ｈ)−カルボキサミド蟻酸塩、
(１Ｓ,８ａＳ)−Ｎ−メチル−Ｎ−((Ｒ)−１−(３−メチル−５−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−６−オキソ−１−ｏ−トリルヘキサヒドロピロロ[１,２−ａ]ピラジン−２(１Ｈ)−カルボキサミド、
(１Ｓ,８ａＳ)−Ｎ−((Ｒ)−１−(３−クロロ−５−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−７,７−ビス(ヒドロキシメチル)−Ｎ−メチル−６−オキソ−１−ｏ−トリルヘキサヒドロピロロ[１,２−ａ]ピラジン−２(１Ｈ)−カルボキサミド、
(１Ｓ,８ａＳ)−Ｎ−((Ｒ)−１−(３−エチル−５−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−Ｎ−メチル−６−オキソ−１−ｏ−トリルヘキサヒドロピロロ[１,２−ａ]ピラジン−２(１Ｈ)−カルボキサミド、
(１Ｓ,８ａＳ)−Ｎ−((Ｒ)−１−(３−エチル−５−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−７,７−ビス(２−ヒドロキシエチル)−Ｎ−メチル−６−オキソ−１−ｏ−トリルヘキサヒドロピロロ[１,２−ａ]ピラジン−２(１Ｈ)−カルボキサミド、
(１Ｓ,８ａＳ)−Ｎ−((Ｒ)−１−(３−イソプロピル−５−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−Ｎ−メチル−６−オキソ−１−ｏ−トリルヘキサヒドロピロロ[１,２−ａ]ピラジン−２(１Ｈ)−カルボキサミド、
(１Ｓ,８ａＳ)−７,７−ビス(２−ヒドロキシエチル)−Ｎ−((Ｒ)−１−(３−イソプロピル−５−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−Ｎ−メチル−６−オキソ−１−ｏ−トリルヘキサヒドロピロロ[１,２−ａ]ピラジン−２(１Ｈ)−カルボキサミド
からなる群から選択される、請求項１〜１５の何れか１項に記載された化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
治療に使用するための、請求項１〜１６の何れか１項に記載された化合物。
【請求項１８】
掻痒性皮膚状態、例えば何らかの状態における急性掻痒症；皮膚疾病部の慢性掻痒症、例えば炎症性、感染性または自己免疫性皮膚疾患、遺伝性皮膚症、薬物反応、妊娠時の皮膚疾患、皮膚リンパ腫、痒疹、扁平苔癬、アトピー性皮膚炎、湿疹、接触皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、貨幣状湿疹、単純性苔癬、乾癬、セザリー症候群、皮膚リンパ腫、水疱性類天疱瘡、円形脱毛症、疥癬、白斑、蕁麻疹および薬物誘発掻痒症；内分泌性および代謝障害、感染性、血液学的およびリンパ増殖性疾患、固形腫瘍および薬物誘発掻痒症を含む、全身性、神経学的または心身／精神に起因する非疾患皮膚掻痒性疾患；肥満細胞症；原因不明の掻痒症；慢性の二次的ひっかき傷病変を伴う掻痒症、例えば結節性痒疹、および、全てのタイプの痒疹；または掻痒症によって特徴づけられる他の何れかの皮膚疾患または皮膚状態の予防、処置または改善に使用するための、請求項１〜１６の何れか１項に記載された化合物。
【請求項１９】
掻痒性皮膚状態が、痒疹、扁平苔癬、アトピー性皮膚炎、湿疹、接触皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、貨幣状湿疹、単純性苔癬、乾癬、セザリー症候群、皮膚リンパ腫、蕁麻疹、肥満細胞症および慢性の二次的ひっかき傷病変を伴う掻痒症から選択される、請求項１８に記載された化合物。
【請求項２０】
治療有効成分として請求項１〜１６の何れか１項に記載された化合物、および薬学的に許容される担体またはビークルを含む医薬組成物。
【請求項２１】
１種以上の他の治療活性な化合物を伴う、請求項２０に記載された医薬組成物。
【請求項２２】
局所投与に適した、請求項２０〜２１の何れか１項に記載された医薬組成物。
【請求項２３】
皮膚の掻痒症を含む状態を予防、処置または改善する方法であって、治療有効量の請求項１〜１６の何れか１項に記載された化合物を、所望により薬学的に許容される担体または１種以上の添加物と共に、所望により他の治療活性な化合物と組み合わせて、処置を必要とする患者の皮膚に適用することを含む方法。
【請求項２４】
該状態が、何らかの状態における急性掻痒症；皮膚疾病部の慢性掻痒症、例えば炎症性、感染性または自己免疫性皮膚疾患、遺伝性皮膚症、薬物反応、妊娠時の皮膚疾患、皮膚リンパ腫、痒疹、扁平苔癬、アトピー性皮膚炎、湿疹、接触皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、貨幣状湿疹、単純性苔癬、乾癬、セザリー症候群、皮膚リンパ腫、水疱性類天疱瘡、円形脱毛症、疥癬、白斑、蕁麻疹および薬物誘発掻痒症；内分泌性および代謝障害、感染性、血液学的およびリンパ増殖性疾患、固形腫瘍および薬物誘発掻痒症を含む、全身性、神経学的または心身／精神に起因する非疾患皮膚掻痒性疾患；肥満細胞症；原因不明の掻痒症；慢性の二次的ひっかき傷病変を伴う掻痒症、例えば結節性痒疹、および、全てのタイプの痒疹；または掻痒症によって特徴づけられる他の何れかの皮膚疾患または皮膚状態からなる群から選択される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
掻痒性皮膚状態、例えば何らかの状態における急性掻痒症；皮膚疾病部の慢性掻痒症、例えば炎症性、感染性または自己免疫性皮膚疾患、遺伝性皮膚症、薬物反応、妊娠時の皮膚疾患、皮膚リンパ腫、痒疹、扁平苔癬、アトピー性皮膚炎、湿疹、接触皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、貨幣状湿疹、単純性苔癬、乾癬、セザリー症候群、皮膚リンパ腫、水疱性類天疱瘡、円形脱毛症、疥癬、白斑、蕁麻疹および薬物誘発掻痒症；内分泌性および代謝障害、感染性、血液学的およびリンパ増殖性疾患、固形腫瘍および薬物誘発掻痒症を含む、全身性、神経学的または心身／精神に起因する非疾患皮膚掻痒性疾患；肥満細胞症；原因不明の掻痒症；慢性の二次的ひっかき傷病変を伴う掻痒症、例えば結節性痒疹、および、全てのタイプの痒疹；または掻痒症によって特徴づけられる他の何れかの皮膚疾患または皮膚状態を予防、処置または改善する医薬の製造における、請求項１〜１６の何れか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２６】
一般式Ｂ：
【化５】
2015511240.tif 000308
[式中、
Ｒ１０は、水素および−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１４からなる群から選択され；
Ｒ１１は、水素およびオキソからなる群から選択され；
Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アリルおよび−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−Ｃ４アルキル)からなる群から選択され；
Ｒ１４は、Ｃ１−Ｃ４アルキルからなる群から選択され；
ｎは、１または２である。]
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２７】
１−(２−メチルフェニル)−オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ[１,２−ａ][１,４]ジアゼピン−７−オン；
１−(２−メチルフェニル)−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−６−オン；
Ｎ−(２−{２−[(２−メチルフェニル)カルボニル]−５−オキソピロリジン−１−イル}エチル)カルバミン酸ベンジル；
１−(２−メチルフェニル)−６−オキソ−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
２−ｔｅｒｔ−ブチル ７−メチル １−(２−メチルフェニル)−６−オキソ−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−２,７−ジカルボキシレート；
(１−(２−メチルフェニル)−６−オキソヘキサヒドロピロロ[１,２−ａ]ピラジン−２(１Ｈ)−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル)；
７−メチル−１−(２−メチルフェニル)−６−オキソ−オクタヒドロピロロ{１,２−ａ} ピペラジン−７−カルボン酸メチル； 
１−(２−メチルフェニル)−６−オキソ−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−７−カルボン酸メチル；
１−(２−メチルフェニル)−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
１−(２−メチルフェニル)−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン；
１−(２−メチルフェニル)−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−６−オン塩酸塩；
２−ｔｅｒｔ−ブチル ７,７−ジメチル １−(２−メチルフェニル)−６−オキソ−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−２,７,７−トリカルボキシレート；
７,７−ジメチル １−(２−メチルフェニル)−６−オキソ−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−７,７−ジカルボキシレート；
１−(２−メチルフェニル)−６−オキソ−７,７−ビス(プロパ−２−エン−１−イル)−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；および
１−(２−メチルフェニル)−７,７−ビス(プロパ−２−エン−１−イル)−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−６−オン；
からなる群から選択される、請求項２６に記載された化合物またはその薬学的に許容される塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ニューロキニン１受容体アンタゴニストである新規ヘテロ環化合物、当該化合物を製造するための中間体、掻痒性皮膚疾患または状態の治療、例えば予防または処置におけるその使用および当該化合物を含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
掻痒症は、皮膚疾患の一般的な症状であり、かつ根底にある全身性の病態の徴候である。掻痒症は、引っ掻きたいという気持ちを起こさせる皮膚の不快な感覚であり、昆虫咬傷に対する反応などの急性の(持続時間の短い)ものと、多くの炎症性皮膚疾患におけるような慢性の(６週間以上続く)ものとがある。炎症性皮膚疾患を有する患者は、掻痒症を自分のクオリティー・オブ・ライフを著しく損なうものと見なすことがよく知られている。
【０００３】
掻痒症は、上皮の非有随Ｃ型神経線維の自由神経終末を介して媒介される。これらはニューロペプチドを発現することが分かっており、上皮ケラチノサイトは、ニューロペプチド、ニューロペプチドの受容体、神経成長因子、バニロイド受容体、プロテイナーゼ活性化受容体タイプ２(ＰＡＲ２)および電位ゲート開閉ＡＴＰチャネルを産生する(MW Greaves, Curr. Allergy Asthma Rep. 10, 2010, pp. 236-242)。ニューロペプチド、例えばサブスタンスＰは、培養ケラチノサイトからの神経成長因子の産生および放出を増加させることが示されており、免疫系と神経系の相互作用が、掻痒症を含む炎症の発症に重要であることを示唆している。炎症性皮膚疾患、例えばアトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、乾癬および蕁麻疹は、掻痒症を悪化させ得るサイトカイン、ニューロトロフィンおよびニューロペプチドの産生増加に関連している(U. Raap et al., Curr. Opin. Allergy Clin. Immunol. 11, 2011, pp. 420-427)。ニューロペプチド、例えばサブスタンスＰは炎症性皮膚疾患、例えばアトピー性皮膚炎の病因に決定的であるとは考えられないが、例えば引っ掻くことがアトピー性皮膚炎の炎症症状を悪化させる掻痒−引っ掻きのサイクルを起こすことによって、この状態の発症および重症度に重要な役割を果たしている(J. Salomon and E. Baran, JEADV 22, 2008, pp. 223-228)。さらに、掻痒症を有さない乾癬患者の皮膚とは対照的に、掻痒症を有する乾癬患者の皮膚で、皮膚の神経の増加およびニューロペプチドの受容体、例えばニューロキニン１受容体の上方制御が見出された(S-E. Chang et al., Br. J. Dermatol. 156, 2007, pp. 1272-1277)。
【０００４】
また、皮膚に在る他の細胞型が、掻痒症のメディエーターを放出することも分かっている。例えば、肥満細胞は、細胞活性化の際に放出され、神経終末のヒスタミン Ｈ１受容体を標的とすることによって掻痒症を誘発する大量のヒスタミンを含む。アトピー性皮膚炎、蕁麻疹および接触皮膚炎において皮膚炎症部に浸潤する好酸球は、ニューロトロフィン、例えば神経成長因子を産生し、放出する。
【０００５】
現行の掻痒症治療は、局所および全身の医薬の双方を含む。局所処置は、皮膚軟化薬、および、皮膚のバリア機能を改善することによって作用すると考えられるバリアクリーム、それ自体抗掻痒性ではないが、付随する皮膚炎症を軽減することによって作用するコルチコステロイドを含む。それらはまた、カルシニューリン阻害剤、例えばアトピー性皮膚炎患者の掻痒症を軽減することが示されているタクロリムスにも当てはまり得る。ヒスタミン Ｈ１アンタゴニストもアトピー性皮膚炎患者の掻痒症に対して効果を示しているが、多くの患者で眠気の形で全身性副作用を示す。局所麻酔薬、例えばリドカインは、抗掻痒性を示すことが分かっている (Patel and Yosipovitch, Expert. Opin. Pharmacother. 11(10), 2010, 1673-1682)。
【０００６】
掻痒症の全身治療は、経口抗ヒスタミン剤、抗鬱剤、神経遮断薬および免疫抑制剤、例えばシクロスポリンを含む。化学療法によってまたは手術後に起きる悪心および嘔吐に対抗するために使用する経口制吐剤として開発された、ニューロキニン−１受容体アンタゴニストであるアプレピタントは、経口投与によって、セザリー症候群に罹患している患者において(Duval and Dubertret, New Engl. J. Med. 361, 2009, pp. 1415-1416)、および、アトピー体質、結節性痒疹および全身性掻痒症を有する患者において(S. Stander et al., Plos One, 2010, p. 5)、掻痒症を軽減することが分かっている。
【０００７】
WO01/25219は、サブスタンスＰおよび他のニューロキニンを含むタキキニンのアンタゴニストであるピペラジン誘導体を開示している。
WO02/32867は、サブスタンスＰおよび他のニューロキニンを含むタキキニンのアンタゴニストであるピペリジン誘導体を開示している。
【０００８】
WO02/081457は、１,４−ジアゼパン−１−カルボン酸誘導体、その製造方法およびタキキニンアンタゴニストとしてのその使用を開示している。
WO2009002770は、６,５−ピロロピペリジンタキキニン受容体アンタゴニストを開示している。
【０００９】
現在利用できる多くの抗掻痒症処置が、その使用を制限し得る副作用を有するため、および、特に状態が軽度から中程度の重症度であるときに多くの皮膚状態が優先的に局所医薬で処置されるため、局所適応で掻痒の処置に有効であるが、中枢神経系に対する減少した全身性作用を有するニューロキニン１受容体(ＮＫ１Ｒ)アンタゴニストを開発する継続した必要性が存在する。
【発明の概要】
【００１０】
本発明の概要
一つの局面において、本発明は、一般式Ａ：
【化１】
2015511240.tif 000003
[式中、
ｎは、１または２であり；
Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＤ３またはハロゲンであり；
Ｒ３は、水素、Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ７、または、所望によりヒドロキシまたはＮＲ８Ｒ９で置換されているＣ１−４アルキルであり；
Ｒ４は、水素またはオキソであり；
Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、ヒドロキシ、ＮＲ８Ｒ９、Ｃ(＝Ｏ)Ｒ７、Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ７、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１−４アルキルであり、当該Ｃ１−４アルキルは、所望によりヒドロキシ、ＮＲ８Ｒ９または５員または６員ヘテロ環式環で置換されており、当該５員または６員ヘテロ環式環は、所望によりＣ１−４アルキルまたはＣ(＝Ｏ)Ｒ７で置換されているか；あるいは、Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している炭素原子と一体となって、＝ＣＨ２または５員または６員ヘテロシクロアルキルを形成し、当該ヘテロシクロアルキルは、所望によりＣ１−４アルキルで置換されており；
Ｒ７は、水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素またはＣ１−４アルキルであるか、あるいは、Ｒ８およびＲ９は、それらが結合している窒素原子と一体となって、５員または６員ヘテロ環式環を形成する。]
の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物に関する。
【００１１】
他の局面において、本発明は、治療に使用するための、一般式Ａの化合物に関する。
【００１２】
他の局面において、本発明は、掻痒性皮膚状態、例えば何らかの状態における急性掻痒症；皮膚患部の慢性掻痒症、例えば炎症性、感染性または自己免疫性皮膚疾患、遺伝性皮膚症、薬物反応、妊娠時の皮膚疾患、皮膚リンパ腫、痒疹、扁平苔癬、アトピー性皮膚炎、湿疹、接触皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、貨幣状湿疹、単純性苔癬、乾癬、セザリー症候群、皮膚リンパ腫、水疱性類天疱瘡、円形脱毛症、疥癬、白斑、蕁麻疹および薬物誘発掻痒症；内分泌障害および代謝障害、感染症、血液疾患およびリンパ増殖性疾患、固形腫瘍および薬物誘発掻痒症を含む全身性、神経学的または心身／精神に起因する非疾患皮膚掻痒性疾患；肥満細胞症；原因不明の掻痒症；慢性の二次的ひっかき傷病変を伴う掻痒症、例えば結節性痒疹、および全てのタイプの痒疹；または掻痒症によって特徴づけられる他の何れかの皮膚疾患または皮膚状態の予防、処置または改善に使用するための、一般式Ａの化合物に関する。
【００１３】
他の局面において、本発明は、治療有効成分として一般式Ａの化合物、および薬学的に許容される担体またはビークルを含む医薬組成物に関する。
【００１４】
他の局面において、本発明は、一般式Ａの化合物を製造するための中間体、例えば一般式Ｂ：
【化２】
2015511240.tif 000004
[式中、
Ｒ１０は、水素および−Ｃ(Ｏ)ＯＣ１−Ｃ４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１１は、水素およびオキソからなる群から選択され；
Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アリルおよび−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−Ｃ４アルキル)からなる群から選択され；
Ｒ１４は、Ｃ１−Ｃ４アルキルからなる群から選択され；
ｎは、１または２である。]
の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
【００１５】
式Ａの化合物は、強力なＮＫ１Ｒアンタゴニストとして作用し、従って、サブスタンスＰが疾患の病理に関与している何れかの疾患または状態の処置に、特に掻痒性皮膚疾患または状態の予防、処置または改善に、潜在的に有用であることが分かった。
【００１６】
幾つかの一般式Ａの化合物は、当該化合物での局所前処置により、スナネズミのＮＫ−１アゴニスト誘発引っ掻き行動を減弱させることが分かった。
【００１７】
驚くべきことに、幾つかの式Ａの化合物は、高い代謝クリアランスを示すこと、すなわち、全身投与時に急速に分解されること、それにより、好ましい安全性プロファイルで、局所適用に比類なく適するようになることが分かった。
【００１８】
驚くべきことに、幾つかの一般式Ａの化合物は、本化合物のインビトロ有効性と本化合物代謝物のインビトロ有効性の間の好ましい比を示し、それ故に、本化合物の好ましい安全性プロファイルを提供することが分かった。
【００１９】
幾つかの一般式Ａの化合物は、競合的な、ノンサーマウンタブル(non-surmountable)な拮抗作用を示す作用機序を示すことが分かった。このことは、アンタゴニスト−受容体複合体の解離が遅いことを示唆している。
【００２０】
驚くべきことに、幾つかの一般式Ａの化合物は、競合的な、ノンサーマウンタブルな拮抗作用を示し、かつ、本化合物のインビトロ有効性と本化合物代謝物のインビトロ有効性の間の好ましい比を示す作用機序を示すことが分かった。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１】図１は、スナネズミのＮＫ−１アゴニスト誘発引っ掻き行動モデルにおける、化合物９および化合物４４の局所適用後の引っ掻き行動の経時変化を示すグラフである。Ｘ軸が時間(分)を示す。Ｙ軸が引っ掻き行動数(カウント)を示す。
【図１ａ】図１ａは、引っ掻き行動モデルの最初の１０分間の観察時間における化合物９および化合物４４の局所適用(投与量１％)の効果を示す。Ｘ軸が化合物を示す。Ｙ軸が引っ掻き行動数(カウント)を示す。
【図２】図２は、スナネズミのＮＫ−１アゴニスト誘発引っ掻き行動モデルにおける、化合物６０および化合物５４の局所適用後の引っ掻き行動の経時変化を示すグラフである。Ｘ軸が時間(分)を示す。Ｙ軸が引っ掻き行動数(カウント)を示す。
【図２ａ】図２ａは、引っ掻き行動モデルの最初の１０分間の観察時間における化合物６０および化合物５４の局所適用(投与量１％)の効果を示す。Ｘ軸が化合物を示す。Ｙ軸が引っ掻き行動数(カウント)を示す。
【図３】図３は、スナネズミのＮＫ−１アゴニスト誘発引っ掻き行動モデルにおける、化合物３８および化合物５５の局所適用後の引っ掻き行動の経時変化を示すグラフである。Ｘ軸が時間(分)を示す。Ｙ軸が引っ掻き行動数(カウント)を示す。
【図３ａ】図３ａは、引っ掻き行動モデルの最初の１０分間の観察時間における化合物３８および化合物５５の局所適用(投与量１％)の効果を示す。Ｘ軸が化合物を示す。Ｙ軸が引っ掻き行動数(カウント)を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
発明の詳細な説明
定義
用語“アルキル”は、１個の水素原子が炭化水素から除かれたときに得られる基を示すことを意図している。当該アルキルは、分枝であっても直鎖であってもよく、また、１〜２０個、好ましくは１〜１２個、例えば１〜６個、例えば１〜４個の炭素原子、例えば１〜３個の炭素原子、例えば１〜２個の炭素原子、例えば２〜３個の炭素原子を含んでよい。該用語は、サブクラス：ノルマルアルキル(ｎ−アルキル)、第２級および第３級アルキル、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチルおよびヘキシルを含む。
【００２３】
用語“シクロアルキル”は、３〜６個の炭素原子、例えば３〜５個の炭素原子、例えば５〜６個の炭素原子、または、例えば３〜４個の炭素原子を含む飽和シクロアルカン炭化水素基を示すことを意図しており、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。
【００２４】
用語“ヘテロ環式環”は、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員または６員ヘテロ環状芳香環の基(“ヘテロアリール”ともいう)(例えばピリジル、キノリル、イソキノリル、インドリル、ジヒドロイソインドリル、テトラゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チエニル、ピラジニル、ピリダジニル、イソチアゾリル)、あるいは、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を有するヘテロシクロアルキル(例えばピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、チアン−１−オキシドまたはチアン−１−ジオキシドまたはテトラヒドロフラニル)を示すことを意図する。
【００２５】
用語“ハロゲン”は、周期表第７属の置換基を示すことを意図しており、例えばフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードである。
【００２６】
用語“ハロアルキル”は、１個以上のハロゲン原子で置換されている、上で定義されたアルキル基を示すことを意図しており、例えばトリフルオロメチル、ジフルオロメチルまたはフルオロメチルである。
【００２７】
用語“ヘテロシクロアルキル”は、１〜５個の炭素原子、例えば２〜５個または２〜４個の炭素原子を含み、さらにＯ、ＮまたはＳから選択される１〜４個のヘテロ原子、好ましくは１個、２個または３個のヘテロ原子、例えば１個または２個のヘテロ原子を含む、１個以上の炭素原子がヘテロ原子によって置き換えられている本明細書で記載されたシクロアルキルを示すことを意図する。
【００２８】
用語“ヒドロキシアルキル”は、１個以上のヒドロキシで置換されている上で定義されたアルキル基を示すことを意図しており、例えばヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピルである。
【００２９】
用語“アルコキシ”は、式：−ＯＲ’(ここで、Ｒ’は上で示したアルキルである。)の基を示すことを意図しており、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシなどである。
【００３０】
用語“オキソ”は、二重結合によって炭素原子に結合している酸素原子であって、それに結合している炭素原子と一体となってカルボニル基を形成するものを示すことを意図する。
【００３１】
用語“薬学的に許容される塩”は、式ＡまたはＢの化合物を、適当な無機酸または有機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、蟻酸、酢酸、２,２−ジクロロ酢酸、アジピン酸、アスコルビン酸、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−グルタミン酸、ガラクタル酸、乳酸、マレイン酸、Ｌ−リンゴ酸、フタル酸、クエン酸、プロピオン酸、安息香酸、グルタル酸、グルコン酸、Ｄ−グルクロン酸、メタンスルホン酸、サリチル酸、コハク酸、マロン酸、酒石酸、ベンゼンスルホン酸、エタン−１,２−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルファミン酸またはフマル酸と反応させることによって製造される塩を示すことを意図する。
【００３２】
用語“溶媒和物”は、化合物、例えば式Ａの化合物と、溶媒、例えばアルコール、グリセロールまたは水の間の相互作用によって形成される種であって、固体の形態であるものを示すことを意図している。水が該溶媒であるとき、当該種を水和物という。
【００３３】
用語“ノンサーマウンタブルアンタゴニスト”または“インサーマウンタブル(insurmountable)アンタゴニスト”は、存在するアンタゴニスト濃度を上昇させたとき、アゴニストに対する最大応答の低下を伴って、アゴニスト濃度応答曲線が右側にシフトするアンタゴニストを示すことを意図する(参考文献：Kenakin, T. et. al., J. Pharm. Exp. Ther., (2006), 319, p. 710-723)。
【００３４】
用語“サーマウンタブル(surmountable)アンタゴニスト”は、存在するアンタゴニスト濃度を上昇させたとき、アゴニストに対する最大応答の減少を伴わずに、アゴニスト濃度応答曲線が右側にシフトするアンタゴニストを示すことを意図している(参考文献：Kenakin, T. et. al., J. Pharm. Exp. Ther., (2006), 319, p. 710-723)。
【００３５】
皮膚疾病部の慢性掻痒症は、掻痒を伴う皮膚疾患、例えば炎症性、感染性または自己免疫皮膚疾患、遺伝性皮膚症、薬物反応、妊娠時の皮膚疾患および皮膚リンパ腫における掻痒症を示すことを意図する。
【００３６】
遺伝性皮膚症は、ダリエー病、ヘイリー・ヘイリー病、魚鱗癬(ichthyoses)、シェーグレン・ラルソン症候群、痒疹型表皮水疱症を含むことを意図する。
【００３７】
妊娠時の皮膚疾患は、妊娠の多形発疹、妊娠性類天疱瘡、妊娠性痒疹を含むことを意図する。
【００３８】
皮膚リンパ腫は、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、皮膚Ｂ細胞リンパ腫を含むことを意図している。
【００３９】
全身性に起因する掻痒性疾患は、皮膚以外の臓器、例えば肝臓の疾患、例えば原発性胆汁性肝硬変；腎臓の疾患、例えば慢性腎不全；血液の疾患、例えばホジキン病：および特定の多因子疾患、例えば代謝状態または薬物に起因する疾患を含むことを意図する。
【００４０】
掻痒性全身性内分泌性および代謝疾患は、慢性腎不全、胆汁うっ滞を伴うまたは伴わない肝臓疾患、甲状腺機能亢進症、吸収不良、閉経期前後の掻痒症を含むことを意図する。
【００４１】
掻痒性全身性感染性疾患は、ＨＩＶ感染、蠕虫症(helminthosis)、寄生虫症を含むことを意図する。
【００４２】
掻痒性全身性血液学的およびリンパ増殖性疾患は、鉄欠乏症、真性赤血球増加症、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、形質細胞腫を含むことを意図する。
【００４３】
慢性の二次的ひっかき傷病変は、慢性的なひっかき行動によって誘発される二次的に生じる病変、例えば慢性単純性苔癬、ヴィダール苔癬、アミロイド苔癬、斑点状アミロイドーシスおよび結節性痒疹を示すことを意図する。
【００４４】
本発明の態様
一つの態様において、本発明は、
ｎが、１または２であり；
Ｒ１およびＲ２が、独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシまたはハロゲンであり；
Ｒ３が、水素、Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ７、または、所望によりヒドロキシまたはＮＲ８Ｒ９で置換されているＣ１−４アルキルであり；
Ｒ４が、水素またはオキソであり；
Ｒ５およびＲ６が、独立して、水素、ヒドロキシ、ＮＲ８Ｒ９、Ｃ(＝Ｏ)Ｒ７、Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ７、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１−４アルキル(所望によりヒドロキシ、ＮＲ８Ｒ９または５員または６員ヘテロ環式環(所望によりＣ１−４アルキルまたはＣ(＝Ｏ)Ｒ７で置換されている)で置換されている)であるか、あるいは、Ｒ５およびＲ６が、それらが結合している炭素原子と一体となって、＝ＣＨ２、または、所望によりＣ１−４アルキルで置換されている５員または６員ヘテロ環式環を形成し；
Ｒ７が、水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ８およびＲ９が、独立して、水素またはＣ１−４アルキルであるか、あるいは、Ｒ８およびＲ９が、それらが結合している窒素原子と一体となって、５員または６員ヘテロ環式環を形成する、
一般式Ａの化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物に関する。
【００４５】
一つの態様において、一般式Ａのｎが１である。
一つの態様において、Ｒ４がオキソである。
一つの態様において、Ｒ４が水素である。
【００４６】
一つの態様において、Ｒ３が、水素、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＯＯＣＨ３またはＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)２である。
一つの態様において、Ｒ５およびＲ６が、共に水素である。
【００４７】
一つの態様において、Ｒ５が、水素、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨまたはＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり、Ｒ６が、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＯＮ(ＣＨ３)２またはＣＨ２−モルホリン、ＣＨ２−ピロリジン、所望によりアセチルでＮ置換されたＣＨ２−ピペラジン、または、ＣＨ２−ピペリジンである。
【００４８】
一つの態様において、Ｒ５が、水素、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨまたはＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり、Ｒ６が、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＯＮ(ＣＨ３)２またはＣＨ２−モルホリン、ＣＨ２−ピロリジン、所望によりアセチルでＮ置換されたＣＨ２−ピペラジン、または、ＣＨ２−ピペリジンである。
【００４９】
一つの態様において、Ｒ５およびＲ６が、それらが結合している炭素原子と一体となって、所望によりＣ１−４アルキルで置換されているピペリジン環を形成する。
【００５０】
一つの態様において、Ｒ５およびＲ６が、それらが結合している炭素原子と一体となって、＝ＣＨ２、所望によりＣ１−４アルキルで置換されているピペリジン環、または、テトラヒドロピラン環を形成する。
【００５１】
一つの態様において、本化合物は、一般式Ａ(iii)
【化３】
2015511240.tif 000005
[式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、上に示した通りである。]
の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物である。
【００５２】
一つの態様において、Ｒ１が、水素、ＣＨ３、フルオロまたはトリフルオロメチルである。
一つの態様において、Ｒ２が、水素、ＣＨ３またはトリフルオロメチルである。
一つの態様において、Ｒ２が、水素、クロロ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、イソプロピル、ＯＣＨ３、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルである。
【００５３】
一つの態様において、Ｒ１およびＲ２が、共にトリフルオロメチルである。
一つの態様において、Ｒ１が、トリフルオロメチルであり、Ｒ２が、メチル、エチルまたはイソプロピルである。
【００５４】
本発明の化合物の具体例は、下記のものからなる群から選択される：
【表１】
2015511240.tif 000006
【００５５】
【表２】
2015511240.tif 000007
【００５６】
【表３】
2015511240.tif 000008
【００５７】
【表４】
2015511240.tif 000009
【００５８】
一つの態様において、本発明の化合物の具体例は、下記のものからなる群から選択される：
Ｎ−[(３,５−ジメチルフェニル)メチル]−Ｎ−メチル−１−(２−メチルフェニル)−６−オキソ−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−[(３,５−ジメチルフェニル)メチル]−Ｎ−メチル−１−(２−メチルフェニル)−６−オキソ−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−{[３−フルオロ−５−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−Ｎ−メチル−１−(２−メチルフェニル)−６−オキソ−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−{[３−フルオロ−５−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−Ｎ−メチル−１−(２−メチルフェニル)−６−オキソ−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−メチル−１−(２−メチルフェニル)−６−オキソ−Ｎ−{[３−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−メチル−１−(２−メチルフェニル)−６−オキソ−Ｎ−{[３−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−２−カルボキサミド、
(１Ｓ,８ａＳ)−Ｎ−[(１Ｒ)−１−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]−Ｎ−メチル−１−(２−メチルフェニル)−６−オキソ−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−２−カルボキサミド、
(１Ｒ,８ａＲ)−Ｎ−[(１Ｒ)−１−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]−Ｎ−メチル−１−(２−メチルフェニル)−６−オキソ−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−Ｎ−メチル−１−(２−メチルフェニル)−７−オキソ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ[１,２−ａ][１,４]ジアゼピン−２−カルボキサミド、
２−({[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}(メチル)カルバモイル)−７−メチル−１−(２−メチルフェニル)−６−オキソ−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−７−カルボン酸、
【００５９】
Ｎ−[(１Ｒ)−１−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]−Ｎ−メチル−１−(２−メチルフェニル)−６−オキソ−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−[(１Ｒ)−１−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]−Ｎ−メチル−１−(２−メチルフェニル)−６−オキソ−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−２−カルボキサミド、
２−({[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}(メチル)カルバモイル)−７−メチル−１−(２−メチルフェニル)−６−オキソ−オクタヒドロピロロ{１,２−ａ}ピペラジン−７−カルボン酸メチル、
２−({[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}(メチル)カルバモイル)−７−メチル−１−(２−メチルフェニル)−６−オキソ−オクタヒドロピロロ{１,２−ａ}ピペラジン−７−カルボン酸メチル、
２−({[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}(メチル)カルバモイル)−７−メチル−１−(２−メチルフェニル)−６−オキソ−オクタヒドロピロロ{１,２−ａ}ピペラジン−７−カルボン酸メチル、
２−({[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}(メチル)カルバモイル)−７−メチル−１−(２−メチルフェニル)−６−オキソ−オクタヒドロピロロ{１,２−ａ}ピペラジン−７−カルボン酸メチル、
２−({[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}(メチル)カルバモイル)−７−メチル−１−(２−メチルフェニル)−６−オキソ−オクタヒドロピロロ{１,２−ａ}ピペラジン−７−カルボン酸メチル、
Ｎ−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−Ｎ−メチル−１−(２−メチルフェニル)−６−オキソ−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−Ｎ−メチル−１−(２−メチルフェニル)−６−オキソ−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−Ｎ−メチル−１−(２−メチルフェニル)−６−オキソ−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−２−カルボキサミド、
【００６０】
Ｎ−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−７−(ヒドロキシメチル)−Ｎ−メチル−１−(２−メチルフェニル)−６−オキソ−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−７−(ヒドロキシメチル)−Ｎ−メチル−１−(２−メチルフェニル)−６−オキソ−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−７−(ヒドロキシメチル)−Ｎ−メチル−１−(２−メチルフェニル)−６−オキソ−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−７−(ヒドロキシメチル)−Ｎ−メチル−１−(２−メチルフェニル)−６−オキソ−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−７−(ヒドロキシメチル)−Ｎ−メチル−１−(２−メチルフェニル)−６−オキソ−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−Ｎ−メチル−１−(２−メチルフェニル)−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−２−カルボキサミド、
２−Ｎ−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−２−Ｎ,７−Ｎ,７−Ｎ,７−テトラメチル−１−(２−メチルフェニル)−６−オキソ−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−２,７−ジカルボキサミド、
２−Ｎ−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−２−Ｎ,７−Ｎ,７−Ｎ,７−テトラメチル−１−(２−メチルフェニル)−６−オキソ−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−２,７−ジカルボキサミド、
Ｎ−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−７−(ヒドロキシメチル)−Ｎ−メチル−１−(２−メチルフェニル)−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−２−カルボキサミド メタンスルホン酸塩、
Ｎ−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−７−(ヒドロキシメチル)−Ｎ−メチル−１−(２−メチルフェニル)−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−２−カルボキサミド メタンスルホン酸塩、
【００６１】
Ｎ−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−Ｎ−メチル−１−(２−メチルフェニル)−７−(モルホリン−４−イルメチル)−６−オキソ−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−Ｎ−メチル−１−(２−メチルフェニル)−６−オキソ−７−(ピロリジン−１−イルメチル)−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−Ｎ−エチル−１−(２−メチルフェニル)−６−オキソ−７−(ピロリジン−１−イルメチル)−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−Ｎ−メチル−７−メチリデン−１−(２−メチルフェニル)−６−オキソ−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−{１−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−３−ヒドロキシプロピル}−７−(２−ヒドロキシエチル)−Ｎ−メチル−１−(２−メチルフェニル)−６−オキソ−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−{１−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−３−ヒドロキシプロピル}−７−(２−ヒドロキシエチル)−Ｎ−メチル−１−(２−メチルフェニル)−６−オキソ−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−{１−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−３−ヒドロキシプロピル}−７−(２−ヒドロキシエチル)−Ｎ−メチル−１−(２−メチルフェニル)−６−オキソ−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−{１−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−３−ヒドロキシプロピル}−７−(２−ヒドロキシエチル)−Ｎ−メチル−１−(２−メチルフェニル)−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−２−カルボキサミド、
７−[(４−アセチルピペラジン−１−イル)メチル]−Ｎ−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−Ｎ−メチル−１−(２−メチルフェニル)−６−オキソ−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−{[３,４−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−Ｎ−メチル−１−(２−メチルフェニル)−７−(モルホリン−４−イルメチル)−６−オキサ−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−２−カルボキサミド メタンスルホン酸塩、
【００６２】
Ｎ−{[３,４−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−Ｎ−メチル−１−(２−メチルフェニル)−７−(モルホリン−４−イルメチル)−６−オキサ−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−２−カルボキサミド メタンスルホン酸塩、
Ｎ−{[３,４−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−Ｎ−メチル−１−(２−メチルフェニル)−７−(モルホリン−４−イルメチル)−６−オキサ−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−２−カルボキサミド メタンスルホン酸塩、
Ｎ−{[３,４−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−Ｎ−メチル−１−(２−メチルフェニル)−７−(モルホリン−４−イルメチル)−６−オキサ−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−２−カルボキサミド メタンスルホン酸塩、
Ｎ−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−７,７−ビス(２−ヒドロキシエチル)−Ｎ−メチル−１−(２−メチルフェニル)−６−オキソ−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−７,７−ビス(２−ヒドロキシエチル)−Ｎ−メチル−１−(２−メチルフェニル)−６−オキソ−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−７,７−ビス(２−ヒドロキシエチル)−Ｎ−メチル−１−(２−メチルフェニル)−６−オキソ−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−２−カルボキサミド、
(３'ａＳ,４'Ｓ)−Ｎ−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−Ｎ,１−ジメチル−４'−(２−メチルフェニル)−１'−オキソ−ヘキサヒドロ−１'Ｈ−スピロ[ピペリジン−４,２'−ピロロ[１,２−ａ]ピペラジン]−５'−カルボキサミド、
Ｎ−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−Ｎ,１−ジメチル−４'−(２−メチルフェニル)−１'−オキソ−ヘキサヒドロ−１'Ｈ−スピロ[ピペリジン−４,２'−ピロロ[１,２−ａ]ピペラジン]−５'−カルボキサミド、
Ｎ−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−Ｎ,１−ジメチル−４'−(２−メチルフェニル)−１'−オキソ−ヘキサヒドロ−１'Ｈ−スピロ[ピペリジン−４,２'−ピロロ[１,２−ａ]ピペラジン]−５'−カルボキサミド、
Ｎ−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−７−(ヒドロキシメチル)−Ｎ−メチル−１−(２−メチルフェニル)−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−２−カルボキサミド、
【００６３】
Ｎ−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−７−(ヒドロキシメチル)−Ｎ−メチル−１−(２−メチルフェニル)−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−[(１Ｒ)−１−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]−７,７−ビス(２−ヒドロキシエチル)−Ｎ−メチル−１−(２−メチルフェニル)−６−オキソ−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−[(１Ｒ)−１−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]−７,７−ビス(２−ヒドロキシエチル)−Ｎ−メチル−１−２−メチルフェニル)−６−オキソ−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−[(１Ｒ)−１−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]−７−(ヒドロキシメチル)−Ｎ−メチル−１−(２−メチルフェニル)−６−オキソ−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−[(１Ｒ)−１−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]−７−(ヒドロキシメチル)−Ｎ−メチル−１−(２−メチルフェニル)−６−オキソ−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−[(１Ｒ)−１−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]−７−(ヒドロキシメチル)−Ｎ−メチル−１−(２−メチルフェニル)−６−オキソ−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−[(１Ｒ)−１−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]−７−(ヒドロキシメチル)−Ｎ−メチル−１−(２−メチルフェニル)−６−オキソ−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−[(１Ｒ)−１−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]−７,７−ビス(２−ヒドロキシエチル)−Ｎ−メチル−１−(２−メチルフェニル)−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−[(１Ｒ)−１−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]−７,７−ビス(２−ヒドロキシエチル)−Ｎ−メチル−１−(２−メチルフェニル)−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−Ｎ−メチル−１−(２−メチルフェニル)−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−２−カルボキサミド、
【００６４】
Ｎ−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−Ｎ−メチル−１−(２−メチルフェニル)−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−[(１Ｒ)−１−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]−Ｎ−メチル−１−(２−メチルフェニル)−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−[(１Ｒ)−１−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]−Ｎ−メチル−１−(２−メチルフェニル)−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−７,７−ビス(２−ヒドロキシエチル)−Ｎ−メチル−１−(２−メチルフェニル)−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−７,７−ビス(２−ヒドロキシエチル)−Ｎ−メチル−１−(２−メチルフェニル)−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−[(１Ｒ)−１−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]−７−(ヒドロキシメチル)−Ｎ−メチル−１−(２−メチルフェニル)−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−[(１Ｒ)−１−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]−７−(ヒドロキシメチル)−Ｎ−メチル−１−(２−メチルフェニル)−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−[(１Ｒ)−１−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]−７−(ヒドロキシメチル)−Ｎ−メチル−１−(２−メチルフェニル)−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−[(１Ｒ)−１−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]−７−(ヒドロキシメチル)−Ｎ−メチル−１−(２−メチルフェニル)−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−[(１Ｒ)−１−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]−Ｎ−メチル−１−(２−メチルフェニル)−７−(モルホリン−４−イルメチル)−６−オキソ−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−２−カルボキサミド、
【００６５】
Ｎ−[(１Ｒ)−１−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]−Ｎ−メチル−１−(２−メチルフェニル)−７−(モルホリン−４−イルメチル)−６−オキソ−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−[(１Ｒ)−１−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]−Ｎ−メチル−１−(２−メチルフェニル)−７−(モルホリン−４−イルメチル)−６−オキソ−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−[(１Ｒ)−１−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]−Ｎ−メチル−１−(２−メチルフェニル)−７−(モルホリン−４−イルメチル)−６−オキソ−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−[(１Ｒ)−１−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]−Ｎ−メチル−１−(２−メチルフェニル)−６−オキソ−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−２−カルボキサミド、
(１Ｓ,８ａＳ)−Ｎ−(３−フルオロ−５−(トリフルオロメチル)ベンジル)−７,７−ビス(２−ヒドロキシエチル)−Ｎ−メチル−６−オキソ−１−ｏ−トリルヘキサヒドロピロロ[１,２−ａ]ピラジン−２(１Ｈ)−カルボキサミド、
(１Ｓ,８ａＳ)−７,７−ビス(２−ヒドロキシエチル)−Ｎ−メチル−Ｎ−(３−メチル−５−(トリフルオロメチル)ベンジル)−６−オキソ−１−ｏ−トリルヘキサヒドロピロロ[１,２−ａ]ピラジン−２(１Ｈ)−カルボキサミド、
(１Ｓ,８ａＳ)−７,７−ビス(２−ヒドロキシエチル)−Ｎ−(３−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ベンジル)−Ｎ−メチル−６−オキソ−１−ｏ−トリルヘキサヒドロピロロ[１,２−ａ]ピラジン−２(１Ｈ)−カルボキサミド、
(１Ｓ,８ａＳ)−Ｎ−(３−クロロ−５−(トリフルオロメチル)ベンジル)−７,７−ビス(２−ヒドロキシエチル)−Ｎ−メチル−６−オキソ−１−ｏ−トリルヘキサヒドロピロロ[１,２−ａ]ピラジン−２(１Ｈ)−カルボキサミド、
(１Ｓ,８ａＳ)−７,７−ビス(２−ヒドロキシエチル)−Ｎ−メチル−６−オキソ−１−ｏ−トリル−Ｎ−(３−(トリフルオロメチル)ベンジル)ヘキサヒドロピロロ[１,２−ａ]ピラジン−２(１Ｈ)−カルボキサミド、
(１Ｓ,８ａＳ)−Ｎ−(１−(３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−３−ヒドロキシプロピル)−７,７−ビス(２−ヒドロキシエチル)−Ｎ−メチル−６−オキソ−１−ｏ−トリルヘキサヒドロピロロ[１,２−ａ]ピラジン−２(１Ｈ)−カルボキサミド、
【００６６】
(１Ｓ,８ａＳ)−Ｎ−(１−(３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)プロピル)−７,７−ビス(２−ヒドロキシエチル)−Ｎ−メチル−６−オキソ−１−ｏ−トリルヘキサヒドロピロロ[１,２−ａ]ピラジン−２(１Ｈ)−カルボキサミド、
(１Ｓ,８ａＳ)−７,７−ビス(２−ヒドロキシエチル)−Ｎ−メチル−Ｎ−((Ｓ)−１−(３−メチル−５−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−６−オキソ−１−ｏ−トリルヘキサヒドロピロロ[１,２−ａ]ピラジン−２(１Ｈ)−カルボキサミド、
(１Ｓ,８ａＳ)−７,７−ビス(２−ヒドロキシエチル)−Ｎ−メチル−Ｎ−((Ｒ)−１−(３−メチル−５−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−６−オキソ−１−ｏ−トリルヘキサヒドロピロロ[１,２−ａ]ピラジン−２(１Ｈ)−カルボキサミド、
(１Ｓ,８ａＳ)−Ｎ−((Ｓ)−１−(３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−２−ヒドロキシエチル)−７,７−ビス(２−ヒドロキシエチル)−Ｎ−メチル−６−オキソ−１−ｏ−トリルヘキサヒドロピロロ[１,２−ａ]ピラジン−２(１Ｈ)−カルボキサミド、
(１Ｓ,８ａＳ)−Ｎ−((Ｒ)−１−(３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−２−ヒドロキシエチル)−７,７−ビス(２−ヒドロキシエチル)−Ｎ−メチル−６−オキソ−１−ｏ−トリルヘキサヒドロピロロ[１,２−ａ]ピラジン−２(１Ｈ)−カルボキサミド、
(１Ｓ,８ａＳ)−７,７−ビス(２−ヒドロキシエチル)−Ｎ−メチル−６−オキソ−１−ｏ−トリル−Ｎ−((Ｒ)−１−(３−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)ヘキサヒドロピロロ[１,２−ａ]ピラジン−２(１Ｈ)−カルボキサミド、
(１Ｓ,８ａＳ)−Ｎ−((Ｒ)−１−(３−クロロ−５−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−７,７−ビス(２−ヒドロキシエチル)−Ｎ−メチル−６−オキソ−１−ｏ−トリルヘキサヒドロピロロ[１,２−ａ]ピラジン−２(１Ｈ)−カルボキサミド、
(１Ｓ,８ａＳ)−Ｎ−((Ｓ)−１−(３−クロロ−５−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−７,７−ビス(２−ヒドロキシエチル)−Ｎ−メチル−６−オキソ−１−ｏ−トリルヘキサヒドロピロロ[１,２−ａ]ピラジン−２(１Ｈ)−カルボキサミド、
(１Ｓ,８ａＳ)−７,７−ビス(２−ヒドロキシエチル)−Ｎ−((Ｒ)−１−(３−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−Ｎ−メチル−６−オキソ−１−ｏ−トリルヘキサヒドロピロロ[１,２−ａ]ピラジン−２(１Ｈ)−カルボキサミド、
(１Ｓ,８ａＳ)−Ｎ−((Ｓ)−１−(３−フルオロ−５−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−７,７−ビス(２−ヒドロキシエチル)−Ｎ−メチル−６−オキソ−１−ｏ−トリルヘキサヒドロピロロ[１,２−ａ]ピラジン−２(１Ｈ)−カルボキサミド、
【００６７】
(１Ｓ,８ａＳ)−Ｎ−((Ｒ)−１−(３−フルオロ−５−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−７,７−ビス(２−ヒドロキシエチル)−Ｎ−メチル−６−オキソ−１−ｏ−トリルヘキサヒドロピロロ[１,２−ａ]ピラジン−２(１Ｈ)−カルボキサミド、
(１Ｓ,８ａＳ)−Ｎ−((Ｓ)−１−(３−フルオロ−５−(トリフルオロメチル)フェニル)−２−ヒドロキシエチル)−７,７−ビス(２−ヒドロキシエチル)−Ｎ−メチル−６−オキソ−１−ｏ−トリルヘキサヒドロピロロ[１,２−ａ]ピラジン−２(１Ｈ)−カルボキサミド、
(１Ｓ,８ａＳ)−Ｎ−((Ｓ)−２−ヒドロキシ−１−(３−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−７,７−ビス(２−ヒドロキシエチル)−Ｎ−メチル−６−オキソ−１−ｏ−トリルヘキサヒドロピロロ[１,２−ａ]ピラジン−２(１Ｈ)−カルボキサミド、
(１Ｓ,８ａＳ)−Ｎ−((Ｓ)−２−ヒドロキシ−１−(３−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−７,７−ビス(２−ヒドロキシエチル)−Ｎ−メチル−６−オキソ−１−ｏ−トリルヘキサヒドロピロロ[１,２−ａ]ピラジン−２(１Ｈ)−カルボキサミド、
(１Ｓ,８ａＳ)−Ｎ−((Ｓ)−２−ヒドロキシ−１−(３−メチル−５−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−７,７−ビス(２−ヒドロキシエチル)−Ｎ−メチル−６−オキソ−１−ｏ−トリルヘキサヒドロピロロ[１,２−ａ]ピラジン−２(１Ｈ)−カルボキサミド、
(１Ｓ,８ａＳ)−Ｎ−((Ｒ)−１−(３−(ジフルオロメチル)−５−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−７,７−ビス(２−ヒドロキシエチル)−Ｎ−メチル−６−オキソ−１−ｏ−トリルヘキサヒドロピロロ[１,２−ａ]ピラジン−２(１Ｈ)−カルボキサミド、
(１Ｓ,８ａＳ)−Ｎ−((Ｒ)−１−(３−(ジフルオロメチル)−５−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−７,７−ビス(２−ヒドロキシエチル)−Ｎ−メチル−６−オキソ−１−ｏ−トリルヘキサヒドロピロロ[１,２−ａ]ピラジン−２(１Ｈ)−カルボキサミド、
(１Ｓ,８ａＳ)−Ｎ−((Ｓ)−１−(３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−７,７−ビス(２−ヒドロキシエチル)−Ｎ−メチル−６−オキソ−１−ｏ−トリルヘキサヒドロピロロ[１,２−ａ]ピラジン−２(１Ｈ)−カルボキサミド、
(１'Ｓ,８ａ'Ｓ)−Ｎ−((Ｒ)−１−(３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−Ｎ−メチル−６'−オキソ−１'−ｏ−トリルオクタヒドロ−１'Ｈ−スピロ[ピラン−４,７'−ピロロ[１,２−ａ]ピラジン]−２'(６'Ｈ)−カルボキサミド、
(１'Ｓ,８ａ'Ｓ)−Ｎ−((Ｒ)−１−(３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−Ｎ−メチル−６'−オキソ−１'−ｏ−トリルオクタヒドロ−１'Ｈ−スピロ[ピラン−４,７'−ピロロ[１,２−ａ]ピラジン]−２'(６'Ｈ)−カルボキサミド、
【００６８】
(１Ｓ,８ａＳ)−７−(ヒドロキシメチル)−Ｎ−メチル−Ｎ−((Ｒ)−１−(３−メチル−５−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−６−オキソ−１−ｏ−トリルヘキサヒドロピロロ[１,２−ａ]ピラジン−２(１Ｈ)−カルボキサミド、
(１Ｓ,８ａＳ)−７,７−ビス(ヒドロキシメチル)−Ｎ−メチル−Ｎ−((Ｒ)−１−(３−メチル−５−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−６−オキソ−１−ｏ−トリルヘキサヒドロピロロ[１,２−ａ]ピラジン−２(１Ｈ)−カルボキサミド、
(１Ｓ,８ａＳ)−Ｎ−((Ｒ)−１−(３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−７,７−ビス(ヒドロキシメチル)−Ｎ−メチル−６−オキソ−１−ｏ−トリルヘキサヒドロピロロ[１,２−ａ]ピラジン−２(１Ｈ)−カルボキサミド、
(１'Ｓ,８ａ'Ｓ)−Ｎ−((Ｒ)−１−(３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−Ｎ,１−ジメチル−６'−オキソ−１'−ｏ−トリルテトラヒドロ−１'Ｈ−スピロ[ピペリジン−４,７'−ピロロ[１,２−ａ]ピラジン]−２'(６'Ｈ)−カルボキサミド蟻酸塩、
(１'Ｓ,８ａ'Ｓ)−Ｎ−((Ｒ)−１−(３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−Ｎ−メチル−６'−オキソ−１'−ｏ−トリルテトラヒドロ−１'Ｈ−スピロ[ピペリジン−４,７'−ピロロ[１,２−ａ]ピラジン]−２'(６'Ｈ)−カルボキサミド蟻酸塩、
(１Ｓ,８ａＳ)−Ｎ−メチル−Ｎ−((Ｒ)−１−(３−メチル−５−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−６−オキソ−１−ｏ−トリルヘキサヒドロピロロ[１,２−ａ]ピラジン−２(１Ｈ)−カルボキサミド、
(１Ｓ,８ａＳ)−Ｎ−((Ｒ)−１−(３−クロロ−５−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−７,７−ビス(ヒドロキシメチル)−Ｎ−メチル−６−オキソ−１−ｏ−トリルヘキサヒドロピロロ[１,２−ａ]ピラジン−２(１Ｈ)−カルボキサミド、
(１Ｓ,８ａＳ)−Ｎ−((Ｒ)−１−(３−エチル−５−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−Ｎ−メチル−６−オキソ−１−ｏ−トリルヘキサヒドロピロロ[１,２−ａ]ピラジン−２(１Ｈ)−カルボキサミド、
(１Ｓ,８ａＳ)−Ｎ−((Ｒ)−１−(３−エチル−５−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−７,７−ビス(２−ヒドロキシエチル)−Ｎ−メチル−６−オキソ−１−ｏ−トリルヘキサヒドロピロロ[１,２−ａ]ピラジン−２(１Ｈ)−カルボキサミド、
(１Ｓ,８ａＳ)−Ｎ−((Ｒ)−１−(３−イソプロピル−５−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−Ｎ−メチル−６−オキソ−１−ｏ−トリルヘキサヒドロピロロ[１,２−ａ]ピラジン−２(１Ｈ)−カルボキサミド、
(１Ｓ,８ａＳ)−７,７−ビス(２−ヒドロキシエチル)−Ｎ−((Ｒ)−１−(３−イソプロピル−５−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−Ｎ−メチル−６−オキソ−１−ｏ−トリルヘキサヒドロピロロ[１,２−ａ]ピラジン−２(１Ｈ)−カルボキサミド
またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物。
【００６９】
一つの態様において、本発明の化合物の具体例は、下記のものからなる群から選択される：
Ｎ−[(１Ｒ)−１−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]−７,７−ビス(２−ヒドロキシエチル)−Ｎ−メチル−１−(２−メチルフェニル)−６−オキソ−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−[(１Ｒ)−１−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]−７,７−ビス(２−ヒドロキシエチル)−Ｎ−メチル−１−２−メチルフェニル)−６−オキソ−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−[(１Ｒ)−１−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]−７−(ヒドロキシメチル)−Ｎ−メチル−１−(２−メチルフェニル)−６−オキソ−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−[(１Ｒ)−１−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]−７−(ヒドロキシメチル)−Ｎ−メチル−１−(２−メチルフェニル)−６−オキソ−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−[(１Ｒ)−１−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]−７−(ヒドロキシメチル)−Ｎ−メチル−１−(２−メチルフェニル)−６−オキソ−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−[(１Ｒ)−１−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]−７−(ヒドロキシメチル)−Ｎ−メチル−１−(２−メチルフェニル)−６−オキソ−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−[(１Ｒ)−１−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]−７,７−ビス(２−ヒドロキシエチル)−Ｎ−メチル−１−(２−メチルフェニル)−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−[(１Ｒ)−１−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]−７,７−ビス(２−ヒドロキシエチル)−Ｎ−メチル−１−(２−メチルフェニル)−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−Ｎ−メチル−１−(２−メチルフェニル)−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−Ｎ−メチル−１−(２−メチルフェニル)−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−２−カルボキサミド、
【００７０】
Ｎ−[(１Ｒ)−１−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]−Ｎ−メチル−１−(２−メチルフェニル)−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−[(１Ｒ)−１−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]−Ｎ−メチル−１−(２−メチルフェニル)−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−７,７−ビス(２−ヒドロキシエチル)−Ｎ−メチル−１−(２−メチルフェニル)−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−７,７−ビス(２−ヒドロキシエチル)−Ｎ−メチル−１−(２−メチルフェニル)−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−[(１Ｒ)−１−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]−７−(ヒドロキシメチル)−Ｎ−メチル−１−(２−メチルフェニル)−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−[(１Ｒ)−１−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]−７−(ヒドロキシメチル)−Ｎ−メチル−１−(２−メチルフェニル)−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−[(１Ｒ)−１−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]−７−(ヒドロキシメチル)−Ｎ−メチル−１−(２−メチルフェニル)−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−[(１Ｒ)−１−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]−７−(ヒドロキシメチル)−Ｎ−メチル−１−(２−メチルフェニル)−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−[(１Ｒ)−１−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]−Ｎ−メチル−１−(２−メチルフェニル)−７−(モルホリン−４−イルメチル)−６−オキソ−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−[(１Ｒ)−１−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]−Ｎ−メチル−１−(２−メチルフェニル)−７−(モルホリン−４−イルメチル)−６−オキソ−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−２−カルボキサミド、
【００７１】
Ｎ−[(１Ｒ)−１−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]−Ｎ−メチル−１−(２−メチルフェニル)−７−(モルホリン−４−イルメチル)−６−オキソ−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−[(１Ｒ)−１−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]−Ｎ−メチル−１−(２−メチルフェニル)−７−(モルホリン−４−イルメチル)−６−オキソ−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−[(１Ｒ)−１−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]−Ｎ−メチル−１−(２−メチルフェニル)−６−オキソ−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−２−カルボキサミド、
(１Ｓ,８ａＳ)−Ｎ−(３−フルオロ−５−(トリフルオロメチル)ベンジル)−７,７−ビス(２−ヒドロキシエチル)−Ｎ−メチル−６−オキソ−１−ｏ−トリルヘキサヒドロピロロ[１,２−ａ]ピラジン−２(１Ｈ)−カルボキサミド、
(１Ｓ,８ａＳ)−７,７−ビス(２−ヒドロキシエチル)−Ｎ−メチル−Ｎ−(３−メチル−５−(トリフルオロメチル)ベンジル)−６−オキソ−１−ｏ−トリルヘキサヒドロピロロ[１,２−ａ]ピラジン−２(１Ｈ)−カルボキサミド、
(１Ｓ,８ａＳ)−７,７−ビス(２−ヒドロキシエチル)−Ｎ−(３−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ベンジル)−Ｎ−メチル−６−オキソ−１−ｏ−トリルヘキサヒドロピロロ[１,２−ａ]ピラジン−２(１Ｈ)−カルボキサミド、
(１Ｓ,８ａＳ)−Ｎ−(３−クロロ−５−(トリフルオロメチル)ベンジル)−７,７−ビス(２−ヒドロキシエチル)−Ｎ−メチル−６−オキソ−１−ｏ−トリルヘキサヒドロピロロ[１,２−ａ]ピラジン−２(１Ｈ)−カルボキサミド、
(１Ｓ,８ａＳ)−７,７−ビス(２−ヒドロキシエチル)−Ｎ−メチル−６−オキソ−１−ｏ−トリル−Ｎ−(３−(トリフルオロメチル)ベンジル)ヘキサヒドロピロロ[１,２−ａ]ピラジン−２(１Ｈ)−カルボキサミド、
(１Ｓ,８ａＳ)−Ｎ−(１−(３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−３−ヒドロキシプロピル)−７,７−ビス(２−ヒドロキシエチル)−Ｎ−メチル−６−オキソ−１−ｏ−トリルヘキサヒドロピロロ[１,２−ａ]ピラジン−２(１Ｈ)−カルボキサミド、
(１Ｓ,８ａＳ)−Ｎ−(１−(３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)プロピル)−７,７−ビス(２−ヒドロキシエチル)−Ｎ−メチル−６−オキソ−１−ｏ−トリルヘキサヒドロピロロ[１,２−ａ]ピラジン−２(１Ｈ)−カルボキサミド、
【００７２】
(１Ｓ,８ａＳ)−７,７−ビス(２−ヒドロキシエチル)−Ｎ−メチル−Ｎ−((Ｓ)−１−(３−メチル−５−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−６−オキソ−１−ｏ−トリルヘキサヒドロピロロ[１,２−ａ]ピラジン−２(１Ｈ)−カルボキサミド、
(１Ｓ,８ａＳ)−７,７−ビス(２−ヒドロキシエチル)−Ｎ−メチル−Ｎ−((Ｒ)−１−(３−メチル−５−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−６−オキソ−１−ｏ−トリルヘキサヒドロピロロ[１,２−ａ]ピラジン−２(１Ｈ)−カルボキサミド、
(１Ｓ,８ａＳ)−Ｎ−((Ｓ)−１−(３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−２−ヒドロキシエチル)−７,７−ビス(２−ヒドロキシエチル)−Ｎ−メチル−６−オキソ−１−ｏ−トリルヘキサヒドロピロロ[１,２−ａ]ピラジン−２(１Ｈ)−カルボキサミド、
(１Ｓ,８ａＳ)−Ｎ−((Ｒ)−１−(３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−２−ヒドロキシエチル)−７,７−ビス(２−ヒドロキシエチル)−Ｎ−メチル−６−オキソ−１−ｏ−トリルヘキサヒドロピロロ[１,２−ａ]ピラジン−２(１Ｈ)−カルボキサミド、
(１Ｓ,８ａＳ)−７,７−ビス(２−ヒドロキシエチル)−Ｎ−メチル−６−オキソ−１−ｏ−トリル−Ｎ−((Ｒ)−１−(３−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)ヘキサヒドロピロロ[１,２−ａ]ピラジン−２(１Ｈ)−カルボキサミド、
(１Ｓ,８ａＳ)−Ｎ−((Ｒ)−１−(３−クロロ−５−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−７,７−ビス(２−ヒドロキシエチル)−Ｎ−メチル−６−オキソ−１−ｏ−トリルヘキサヒドロピロロ[１,２−ａ]ピラジン−２(１Ｈ)−カルボキサミド、
(１Ｓ,８ａＳ)−Ｎ−((Ｓ)−１−(３−クロロ−５−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−７,７−ビス(２−ヒドロキシエチル)−Ｎ−メチル−６−オキソ−１−ｏ−トリルヘキサヒドロピロロ[１,２−ａ]ピラジン−２(１Ｈ)−カルボキサミド、
(１Ｓ,８ａＳ)−７,７−ビス(２−ヒドロキシエチル)−Ｎ−((Ｒ)−１−(３−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−Ｎ−メチル−６−オキソ−１−ｏ−トリルヘキサヒドロピロロ[１,２−ａ]ピラジン−２(１Ｈ)−カルボキサミド、
(１Ｓ,８ａＳ)−Ｎ−((Ｓ)−１−(３−フルオロ−５−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−７,７−ビス(２−ヒドロキシエチル)−Ｎ−メチル−６−オキソ−１−ｏ−トリルヘキサヒドロピロロ[１,２−ａ]ピラジン−２(１Ｈ)−カルボキサミド、
(１Ｓ,８ａＳ)−Ｎ−((Ｒ)−１−(３−フルオロ−５−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−７,７−ビス(２−ヒドロキシエチル)−Ｎ−メチル−６−オキソ−１−ｏ−トリルヘキサヒドロピロロ[１,２−ａ]ピラジン−２(１Ｈ)−カルボキサミド、
【００７３】
(１Ｓ,８ａＳ)−Ｎ−((Ｓ)−１−(３−フルオロ−５−(トリフルオロメチル)フェニル)−２−ヒドロキシエチル)−７,７−ビス(２−ヒドロキシエチル)−Ｎ−メチル−６−オキソ−１−ｏ−トリルヘキサヒドロピロロ[１,２−ａ]ピラジン−２(１Ｈ)−カルボキサミド、
(１Ｓ,８ａＳ)−Ｎ−((Ｓ)−２−ヒドロキシ−１−(３−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−７,７−ビス(２−ヒドロキシエチル)−Ｎ−メチル−６−オキソ−１−ｏ−トリルヘキサヒドロピロロ[１,２−ａ]ピラジン−２(１Ｈ)−カルボキサミド、
(１Ｓ,８ａＳ)−Ｎ−((Ｓ)−２−ヒドロキシ−１−(３−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−７,７−ビス(２−ヒドロキシエチル)−Ｎ−メチル−６−オキソ−１−ｏ−トリルヘキサヒドロピロロ[１,２−ａ]ピラジン−２(１Ｈ)−カルボキサミド、
(１Ｓ,８ａＳ)−Ｎ−((Ｓ)−２−ヒドロキシ−１−(３−メチル−５−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−７,７−ビス(２−ヒドロキシエチル)−Ｎ−メチル−６−オキソ−１−ｏ−トリルヘキサヒドロピロロ[１,２−ａ]ピラジン−２(１Ｈ)−カルボキサミド、
(１Ｓ,８ａＳ)−Ｎ−((Ｒ)−１−(３−(ジフルオロメチル)−５−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−７,７−ビス(２−ヒドロキシエチル)−Ｎ−メチル−６−オキソ−１−ｏ−トリルヘキサヒドロピロロ[１,２−ａ]ピラジン−２(１Ｈ)−カルボキサミド、
(１Ｓ,８ａＳ)−Ｎ−((Ｒ)−１−(３−(ジフルオロメチル)−５−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−７,７−ビス(２−ヒドロキシエチル)−Ｎ−メチル−６−オキソ−１−ｏ−トリルヘキサヒドロピロロ[１,２−ａ]ピラジン−２(１Ｈ)−カルボキサミド、
(１Ｓ,８ａＳ)−Ｎ−((Ｓ)−１−(３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−７,７−ビス(２−ヒドロキシエチル)−Ｎ−メチル−６−オキソ−１−ｏ−トリルヘキサヒドロピロロ[１,２−ａ]ピラジン−２(１Ｈ)−カルボキサミド、
(１'Ｓ,８ａ'Ｓ)−Ｎ−((Ｒ)−１−(３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−Ｎ−メチル−６'−オキソ−１'−ｏ−トリルオクタヒドロ−１'Ｈ−スピロ[ピラン−４,７'−ピロロ[１,２−ａ]ピラジン]−２'(６'Ｈ)−カルボキサミド、
(１'Ｓ,８ａ'Ｓ)−Ｎ−((Ｒ)−１−(３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−Ｎ−メチル−６'−オキソ−１'−ｏ−トリルオクタヒドロ−１'Ｈ−スピロ[ピラン−４,７'−ピロロ[１,２−ａ]ピラジン]−２'(６'Ｈ)−カルボキサミド、
(１Ｓ,８ａＳ)−７−(ヒドロキシメチル)−Ｎ−メチル−Ｎ−((Ｒ)−１−(３−メチル−５−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−６−オキソ−１−ｏ−トリルヘキサヒドロピロロ[１,２−ａ]ピラジン−２(１Ｈ)−カルボキサミド、
【００７４】
(１Ｓ,８ａＳ)−７,７−ビス(ヒドロキシメチル)−Ｎ−メチル−Ｎ−((Ｒ)−１−(３−メチル−５−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−６−オキソ−１−ｏ−トリルヘキサヒドロピロロ[１,２−ａ]ピラジン−２(１Ｈ)−カルボキサミド、
(１Ｓ,８ａＳ)−Ｎ−((Ｒ)−１−(３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−７,７−ビス(ヒドロキシメチル)−Ｎ−メチル−６−オキソ−１−ｏ−トリルヘキサヒドロピロロ[１,２−ａ]ピラジン−２(１Ｈ)−カルボキサミド、
(１'Ｓ,８ａ'Ｓ)−Ｎ−((Ｒ)−１−(３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−Ｎ,１−ジメチル−６'−オキソ−１'−ｏ−トリルテトラヒドロ−１'Ｈ−スピロ[ピペリジン−４,７'−ピロロ[１,２−ａ]ピラジン]−２'(６'Ｈ)−カルボキサミド蟻酸塩、
(１'Ｓ,８ａ'Ｓ)−Ｎ−((Ｒ)−１−(３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−Ｎ−メチル−６'−オキソ−１'−ｏ−トリルテトラヒドロ−１'Ｈ−スピロ[ピペリジン−４,７'−ピロロ[１,２−ａ]ピラジン]−２'(６'Ｈ)−カルボキサミド蟻酸塩、
(１Ｓ,８ａＳ)−Ｎ−メチル−Ｎ−((Ｒ)−１−(３−メチル−５−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−６−オキソ−１−ｏ−トリルヘキサヒドロピロロ[１,２−ａ]ピラジン−２(１Ｈ)−カルボキサミド、
(１Ｓ,８ａＳ)−Ｎ−((Ｒ)−１−(３−クロロ−５−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−７,７−ビス(ヒドロキシメチル)−Ｎ−メチル−６−オキソ−１−ｏ−トリルヘキサヒドロピロロ[１,２−ａ]ピラジン−２(１Ｈ)−カルボキサミド、
(１Ｓ,８ａＳ)−Ｎ−((Ｒ)−１−(３−エチル−５−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−Ｎ−メチル−６−オキソ−１−ｏ−トリルヘキサヒドロピロロ[１,２−ａ]ピラジン−２(１Ｈ)−カルボキサミド、
(１Ｓ,８ａＳ)−Ｎ−((Ｒ)−１−(３−エチル−５−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−７,７−ビス(２−ヒドロキシエチル)−Ｎ−メチル−６−オキソ−１−ｏ−トリルヘキサヒドロピロロ[１,２−ａ]ピラジン−２(１Ｈ)−カルボキサミド、
(１Ｓ,８ａＳ)−Ｎ−((Ｒ)−１−(３−イソプロピル−５−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−Ｎ−メチル−６−オキソ−１−ｏ−トリルヘキサヒドロピロロ[１,２−ａ]ピラジン−２(１Ｈ)−カルボキサミド、
(１Ｓ,８ａＳ)−７,７−ビス(２−ヒドロキシエチル)−Ｎ−((Ｒ)−１−(３−イソプロピル−５−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−Ｎ−メチル−６−オキソ−１−ｏ−トリルヘキサヒドロピロロ[１,２−ａ]ピラジン−２(１Ｈ)−カルボキサミド
またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物。
【００７５】
本発明の一つの態様において、式Ａの化合物は、Ｎ−[(１Ｒ)−１−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]−Ｎ−メチル−１−(２−メチルフェニル)−６−オキソ−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−２−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩または溶媒和物である。
【００７６】
本発明の一つの態様において、式Ａの化合物は、(１Ｓ,８ａＳ)−Ｎ−[(１Ｒ)−１−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]−Ｎ−メチル−１−(２−メチルフェニル)−６−オキソ−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−２−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩または溶媒和物である。
【００７７】
本発明の一つの態様において、式Ａの化合物は、(１Ｒ,８ａＲ)−Ｎ−[(１Ｒ)−１−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]−Ｎ−メチル−１−(２−メチルフェニル)−６−オキソ−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−２−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩または溶媒和物である。
【００７８】
本発明の一つの態様において、式Ａの化合物は、Ｎ−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−７,７−ビス(２−ヒドロキシエチル)−Ｎ−メチル−１−(２−メチルフェニル)−６−オキソ−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−２−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩または溶媒和物である。
【００７９】
本発明の一つの態様において、式Ａの化合物は、Ｎ−[(１Ｒ)−１−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]−７,７−ビス(２−ヒドロキシエチル)−Ｎ−メチル−１−２−メチルフェニル)−６−オキソ−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−２−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩または溶媒和物である。
【００８０】
本発明の一つの態様において、式Ａの化合物は、Ｎ−[(１Ｒ)−１−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]−７,７−ビス(２−ヒドロキシエチル)−Ｎ−メチル−１−(２−メチルフェニル)−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−２−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩または溶媒和物である。
【００８１】
本発明の一つの態様において、式Ａの化合物は、(１Ｓ,８ａＳ)−７,７−ビス(２−ヒドロキシエチル)−Ｎ−メチル−Ｎ−((Ｓ)−１−(３−メチル−５−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−６−オキソ−１−ｏ−トリルヘキサヒドロピロロ[１,２−ａ]ピラジン−２(１Ｈ)−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩または溶媒和物である。
【００８２】
本発明の一つの態様において、式Ａの化合物は、(１Ｓ,８ａＳ)−７,７−ビス(２−ヒドロキシエチル)−Ｎ−メチル−Ｎ−((Ｒ)−１−(３−メチル−５−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−６−オキソ−１−ｏ−トリルヘキサヒドロピロロ[１,２−ａ]ピラジン−２(１Ｈ)−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩または溶媒和物である。
【００８３】
本発明の一つの態様において、式Ａの化合物は、(１Ｓ,８ａＳ)−Ｎ−((Ｒ)−１−(３−クロロ−５−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−７,７−ビス(２−ヒドロキシエチル)−Ｎ−メチル−６−オキソ−１−ｏ−トリルヘキサヒドロピロロ[１,２−ａ]ピラジン−２(１Ｈ)−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩または溶媒和物である。
【００８４】
本発明の一つの態様において、式Ａの化合物は、(１Ｓ,８ａＳ)−Ｎ−((Ｒ)−１−(３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−７,７−ビス(ヒドロキシメチル)−Ｎ−メチル−６−オキソ−１−ｏ−トリルヘキサヒドロピロロ[１,２−ａ]ピラジン−２(１Ｈ)−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩または溶媒和物である。
【００８５】
本発明の一つの態様において、式Ａの化合物は、(１Ｓ,８ａＳ)−Ｎ−((Ｒ)−１−(３−エチル−５−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−Ｎ−メチル−６−オキソ−１−ｏ−トリルヘキサヒドロピロロ[１,２−ａ]ピラジン−２(１Ｈ)−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩または溶媒和物である。
【００８６】
本発明の一つの態様において、式Ａの化合物は、(１Ｓ,８ａＳ)−Ｎ−((Ｒ)−１−(３−エチル−５−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−７,７−ビス(２−ヒドロキシエチル)−Ｎ−メチル−６−オキソ−１−ｏ−トリルヘキサヒドロピロロ[１,２−ａ]ピラジン−２(１Ｈ)−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩または溶媒和物である。
【００８７】
本発明の一つの態様において、式Ａの化合物は、(１Ｓ,８ａＳ)−Ｎ−((Ｒ)−１−(３−イソプロピル−５−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−Ｎ−メチル−６−オキソ−１−ｏ−トリルヘキサヒドロピロロ[１,２−ａ]ピラジン−２(１Ｈ)−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩または溶媒和物である。
【００８８】
本発明の一つの態様において、式Ａの化合物は、(１Ｓ,８ａＳ)−７,７−ビス(２−ヒドロキシエチル)−Ｎ−((Ｒ)−１−(３−イソプロピル−５−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−Ｎ−メチル−６−オキソ−１−ｏ−トリルヘキサヒドロピロロ[１,２−ａ]ピラジン−２(１Ｈ)−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩または溶媒和物である。
【００８９】
一つの態様において、Ｒ１は、Ｃ１−４ハロアルキルであり、Ｒ２は、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルキルまたはハロゲンである。
一つの態様において、Ｒ１は、Ｃ１−４ハロアルキルであり、Ｒ２は、Ｃ１−４アルキルである。
【００９０】
一つの態様において、Ｒ１およびＲ２は、Ｃ１−４ハロアルキルである。
一つの態様において、Ｒ１は、トリフルオロメチルまたはジフルオロメチルであり、Ｒ２は、Ｃ１−４アルキルである。
一つの態様において、Ｒ１は、トリフルオロメチルであり、Ｒ２は、メチル、エチルまたはイソプロピルである。
【００９１】
一つの態様において、Ｒ３は、Ｃ１−４アルキルである。
一つの態様において、Ｒ３は、メチルである。
一つの態様において、Ｒ３は、所望によりヒドロキシで置換されているＣ１−４アルキルである。
【００９２】
一つの態様において、ｎは１であり、Ｒ４は、オキソである。
一つの態様において、ｎは１であり、Ｒ４は、水素である。
【００９３】
一つの態様において、Ｒ５およびＲ６は、水素である。
一つの態様において、Ｒ５は、水素であり、Ｒ６は、所望によりヒドロキシルで置換されているＣ１−４アルキルである。
【００９４】
一つの態様において、Ｒ５およびＲ６は、独立して、所望によりヒドロキシルで置換されているＣ１−４アルキルである。
一つの態様において、Ｒ５およびＲ６は、ヒドロキシメチルまたはヒドロキシエチルである。
【００９５】
一つの態様において、Ｒ５およびＲ６は、ヒドロキシエチルである。
一つの態様において、Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している炭素原子と一体となって、５員または６員ヘテロシクロアルキルを形成し、当該ヘテロシクロアルキルは、所望によりＣ１−４アルキルで置換されている。
【００９６】
一つの態様において、Ｒ１は、Ｃ１−４ハロアルキルであり、Ｒ２は、Ｃ１−４アルキルであり、Ｒ３は、Ｃ１−４アルキルである。
一つの態様において、Ｒ１は、Ｃ１−４ハロアルキルであり、Ｒ２は、Ｃ１−４アルキルであり、Ｒ３は、所望によりヒドロキシルで置換されているＣ１−４アルキルである。
【００９７】
一つの態様において、Ｒ１は、Ｃ１−４ハロアルキルであり、Ｒ２は、Ｃ１−４アルキルであり、Ｒ３は、所望によりヒドロキシルで置換されているＣ１−４アルキルであり、Ｒ５およびＲ６は、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキルである。
【００９８】
一つの態様において、Ｒ１は、Ｃ１−４ハロアルキルであり、Ｒ２は、Ｃ１−４アルキルであり、Ｒ５およびＲ６は、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキルである。
一つの態様において、Ｒ１は、Ｃ１−４ハロアルキルであり、Ｒ２は、Ｃ１−４アルキルであり、Ｒ５およびＲ６は、水素である。
【００９９】
一つの態様において、Ｒ１は、Ｃ１−４ハロアルキルであり、Ｒ２は、Ｃ１−４アルキルであり、Ｒ５は、水素であり、Ｒ６は、所望によりヒドロキシルで置換されているＣ１−４アルキルである。
【０１００】
一つの態様において、Ｒ１は、Ｃ１−４ハロアルキルであり、Ｒ２は、Ｃ１−４アルキルであり、Ｒ５およびＲ６は、独立して、所望によりヒドロキシルで置換されているＣ１−４アルキルである。
【０１０１】
一つの態様において、Ｒ１は、Ｃ１−４ハロアルキルであり、Ｒ２は、Ｃ１−４アルキルであり、ｎは１である。
一つの態様において、Ｒ１は、Ｃ１−４ハロアルキルであり、Ｒ２は、Ｃ１−４アルキルであり、Ｒ４は、オキソである。
【０１０２】
一つの態様において、Ｒ１は、Ｃ１−４ハロアルキルであり、Ｒ２は、Ｃ１−４アルキルであり、Ｒ４は、水素である。
一つの態様において、Ｒ１は、Ｃ１−４ハロアルキルであり、Ｒ２は、Ｃ１−４アルキルであり、Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している炭素原子と一体となって、５員または６員ヘテロシクロアルキルを形成し、当該ヘテロシクロアルキルは、所望によりＣ１−４アルキルで置換されている。
【０１０３】
一つの態様において、Ｒ１は、Ｃ１−４ハロアルキルであり、Ｒ２は、Ｃ１−４アルキルであり、Ｒ３は、Ｃ１−４アルキルであり、ｎは１である。
一つの態様において、Ｒ１は、Ｃ１−４ハロアルキルであり、Ｒ２は、Ｃ１−４アルキルであり、Ｒ３は、所望によりヒドロキシルで置換されているＣ１−４アルキルであり、ｎは１である。
【０１０４】
一つの態様において、Ｒ１は、Ｃ１−４ハロアルキルであり、Ｒ２は、Ｃ１−４アルキルであり、Ｒ３は、所望によりヒドロキシルで置換されているＣ１−４アルキルであり、Ｒ５およびＲ６は、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキルであり、ｎは１である。
【０１０５】
一つの態様において、Ｒ１は、Ｃ１−４ハロアルキルであり、Ｒ２は、Ｃ１−４アルキルであり、Ｒ５およびＲ６は、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキルであり、ｎは１である。
一つの態様において、Ｒ１は、Ｃ１−４ハロアルキルであり、Ｒ２は、Ｃ１−４アルキルであり、Ｒ５およびＲ６は、水素であり、ｎは１である。
【０１０６】
一つの態様において、Ｒ１は、Ｃ１−４ハロアルキルであり、Ｒ２は、Ｃ１−４アルキルであり、Ｒ５は、水素であり、Ｒ６は、所望によりヒドロキシルで置換されているＣ１−４アルキルであり、ｎは１である。
【０１０７】
一つの態様において、Ｒ１は、Ｃ１−４ハロアルキルであり、Ｒ２は、Ｃ１−４アルキルであり、Ｒ５およびＲ６は、独立して、所望によりヒドロキシルで置換されているＣ１−４アルキルであり、ｎは１である。
【０１０８】
一つの態様において、Ｒ１は、Ｃ１−４ハロアルキルであり、Ｒ２は、Ｃ１−４アルキルであり、Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している炭素原子と一体となって、５員または６員ヘテロシクロアルキルを形成し、当該ヘテロシクロアルキルは、所望によりＣ１−４アルキルで置換されており、ｎは１である。
【０１０９】
一つの態様において、Ｒ１は、Ｃ１−４ハロアルキルであり、Ｒ２は、Ｃ１−４アルキルであり、Ｒ３は、Ｃ１−４アルキルであり、Ｒ４は、オキソである。
一つの態様において、Ｒ１は、Ｃ１−４ハロアルキルであり、Ｒ２は、Ｃ１−４アルキルであり、Ｒ３は、所望によりヒドロキシルで置換されているＣ１−４アルキルであり、Ｒ４は、オキソである。
【０１１０】
一つの態様において、Ｒ１は、Ｃ１−４ハロアルキルであり、Ｒ２は、Ｃ１−４アルキルであり、Ｒ３は、所望によりヒドロキシルで置換されているＣ１−４アルキルであり、Ｒ４は、オキソであり、Ｒ５およびＲ６は、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキルである。
【０１１１】
一つの態様において、Ｒ１は、Ｃ１−４ハロアルキルであり、Ｒ２は、Ｃ１−４アルキルであり、Ｒ４は、オキソであり、Ｒ５およびＲ６は、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキルである。
一つの態様において、Ｒ１は、Ｃ１−４ハロアルキルであり、Ｒ２は、Ｃ１−４アルキルであり、Ｒ４は、オキソであり、Ｒ５およびＲ６は、水素である。
【０１１２】
一つの態様において、Ｒ１は、Ｃ１−４ハロアルキルであり、Ｒ２は、Ｃ１−４アルキルであり、Ｒ４は、オキソであり、Ｒ５は、水素であり、Ｒ６は、所望によりヒドロキシルで置換されているＣ１−４アルキルである。
【０１１３】
一つの態様において、Ｒ１は、Ｃ１−４ハロアルキルであり、Ｒ２は、Ｃ１−４アルキルであり、Ｒ４は、オキソであり、Ｒ５およびＲ６は、独立して、所望によりヒドロキシルで置換されているＣ１−４アルキルである。
【０１１４】
一つの態様において、Ｒ１は、Ｃ１−４ハロアルキルであり、Ｒ２は、Ｃ１−４アルキルであり、Ｒ４は、オキソであり、Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している炭素原子と一体となって、５員または６員ヘテロシクロアルキルを形成し、当該ヘテロシクロアルキルは、所望によりＣ１−４アルキルで置換されている。
【０１１５】
一つの態様において、Ｒ１は、Ｃ１−４ハロアルキルであり、Ｒ２は、Ｃ１−４アルキルであり、Ｒ３は、所望によりヒドロキシルで置換されているＣ１−４アルキルであり、Ｒ５およびＲ６は、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキルであり、ｎは１であり、Ｒ４は、オキソである。
【０１１６】
一つの態様において、Ｒ１は、Ｃ１−４ハロアルキルであり、Ｒ２は、Ｃ１−４アルキルであり、Ｒ３は、所望によりヒドロキシルで置換されているＣ１−４アルキルであり、Ｒ５およびＲ６は、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキルであり、ｎは１であり、Ｒ４は、水素である。
【０１１７】
本発明の一つの態様は、Ｒ１がＣ１−４ハロアルキルであり、Ｒ２がＣ１−４アルキルであり、Ｒ３が所望によりヒドロキシルで置換されているＣ１−４アルキルであり、Ｒ５およびＲ６がヒドロキシ−Ｃ１−４アルキルであり、ｎが１であり、Ｒ４が水素である、一般式Ａ(i)の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物である。
【０１１８】
本発明の一つの態様は、Ｒ１がＣ１−４ハロアルキルであり、Ｒ２がＣ１−４アルキルであり、Ｒ３が所望によりヒドロキシルで置換されているＣ１−４アルキルであり、Ｒ５およびＲ６がヒドロキシ−Ｃ１−４アルキルであり、ｎが１であり、Ｒ４がオキソである、一般式Ａ(i)の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物である。
【０１１９】
本発明の一つの態様は、Ｒ１がＣ１−４ハロアルキルであり、Ｒ２がＣ１−４アルキルであり、Ｒ３が所望によりヒドロキシルで置換されているＣ１−４アルキルであり、Ｒ５およびＲ６がヒドロキシ−Ｃ１−４アルキルであり、ｎが１であり、Ｒ４が水素である、一般式Ａ(ii)の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物である。
【０１２０】
本発明の一つの態様は、Ｒ１がＣ１−４ハロアルキルであり、Ｒ２がＣ１−４アルキルであり、Ｒ３が所望によりヒドロキシルで置換されているＣ１−４アルキルであり、Ｒ５およびＲ６がヒドロキシ−Ｃ１−４アルキルであり、ｎが１であり、Ｒ４がオキソである、一般式Ａ(ii)の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物である。
【０１２１】
本発明の一つの態様は、Ｒ１がＣ１−４ハロアルキルであり、Ｒ２がＣ１−４アルキルであり、Ｒ３が所望によりヒドロキシルで置換されているＣ１−４アルキルであり、Ｒ５およびＲ６がヒドロキシ−Ｃ１−４アルキルであり、ｎが１であり、Ｒ４が水素である、一般式Ａ(iii)の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物である。
【０１２２】
本発明の一つの態様は、Ｒ１がＣ１−４ハロアルキルであり、Ｒ２がＣ１−４アルキルであり、Ｒ３が所望によりヒドロキシルで置換されているＣ１−４アルキルであり、Ｒ５およびＲ６がヒドロキシ−Ｃ１−４アルキルであり、ｎが１であり、Ｒ４がオキソである、一般式Ａ(iii)の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物である。
【０１２３】
本発明の一つの態様は、Ｒ１がＣ１−４ハロアルキルであり、Ｒ２がＣ１−４アルキルであり、Ｒ３が所望によりヒドロキシルで置換されているＣ１−４アルキルであり、Ｒ５およびＲ６がヒドロキシ−Ｃ１−４アルキルであり、ｎが１であり、Ｒ４が水素である、一般式Ａ(iv)の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物である。
【０１２４】
本発明の一つの態様は、Ｒ１がＣ１−４ハロアルキルであり、Ｒ２がＣ１−４アルキルであり、Ｒ３が所望によりヒドロキシルで置換されているＣ１−４アルキルであり、Ｒ５およびＲ６がヒドロキシ−Ｃ１−４アルキルであり、ｎが１であり、Ｒ４がオキソである、一般式Ａ(iv)の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物である。
【０１２５】
本発明の一つの態様は、Ｒ１がＣ１−４ハロアルキルであり、Ｒ２がＣ１−４アルキルであり、Ｒ３が所望によりヒドロキシルで置換されているＣ１−４アルキルであり、Ｒ５およびＲ６がヒドロキシ−Ｃ１−４アルキルであり、ｎが１であり、Ｒ４が水素である、一般式Ａ(v)の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物である。
【０１２６】
本発明の一つの態様は、Ｒ１がＣ１−４ハロアルキルであり、Ｒ２がＣ１−４アルキルであり、Ｒ３が所望によりヒドロキシルで置換されているＣ１−４アルキルであり、Ｒ５およびＲ６がヒドロキシ−Ｃ１−４アルキルであり、ｎが１であり、Ｒ４がオキソである、一般式Ａ(v)の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物である。
【０１２７】
一つの態様において、Ｒ１は、Ｃ１−４ハロアルキルであり、Ｒ２は、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４ハロアルキルであり、Ｒ３は、Ｃ１−４アルキルである。
一つの態様において、Ｒ１は、Ｃ１−４ハロアルキルであり、Ｒ２は、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４ハロアルキルであり、Ｒ３は、所望によりヒドロキシルで置換されているＣ１−４アルキルである。
【０１２８】
一つの態様において、Ｒ１は、Ｃ１−４ハロアルキルであり、Ｒ２は、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４ハロアルキルであり、Ｒ３は、所望によりヒドロキシルで置換されているＣ１−４アルキルであり、Ｒ５およびＲ６は、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキルである。
一つの態様において、Ｒ１は、Ｃ１−４ハロアルキルであり、Ｒ２は、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４ハロアルキルであり、Ｒ５およびＲ６は、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキルである。
【０１２９】
一つの態様において、Ｒ１は、Ｃ１−４ハロアルキルであり、Ｒ２は、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４ハロアルキルであり、Ｒ５およびＲ６は、水素である。
一つの態様において、Ｒ１は、Ｃ１−４ハロアルキルであり、Ｒ２は、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４ハロアルキルであり、Ｒ５は、水素であり、Ｒ６は、所望によりヒドロキシルで置換されているＣ１−４アルキルである。
【０１３０】
一つの態様において、Ｒ１は、Ｃ１−４ハロアルキルであり、Ｒ２は、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４ハロアルキルであり、Ｒ５およびＲ６は、独立して、所望によりヒドロキシルで置換されているＣ１−４アルキルである。
一つの態様において、Ｒ１は、Ｃ１−４ハロアルキルであり、Ｒ２は、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４ハロアルキルであり、ｎは１である。
【０１３１】
一つの態様において、Ｒ１は、Ｃ１−４ハロアルキルであり、Ｒ２は、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４ハロアルキルであり、Ｒ４は、オキソである。
一つの態様において、Ｒ１は、Ｃ１−４ハロアルキルであり、Ｒ２は、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４ハロアルキルであり、Ｒ４は、水素である。
【０１３２】
一つの態様において、Ｒ１は、Ｃ１−４ハロアルキルであり、Ｒ２は、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４ハロアルキルであり、Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している炭素原子と一体となって、５員または６員ヘテロシクロアルキルを形成し、当該ヘテロシクロアルキルは、所望によりＣ１−４アルキルで置換されている。
【０１３３】
一つの態様において、Ｒ１は、Ｃ１−４ハロアルキルであり、Ｒ２は、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４ハロアルキルであり、Ｒ３は、Ｃ１−４アルキルであり、ｎは１である。
一つの態様において、Ｒ１は、Ｃ１−４ハロアルキルであり、Ｒ２は、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４ハロアルキルであり、Ｒ３は、所望によりヒドロキシルで置換されているＣ１−４アルキルであり、ｎは１である。
【０１３４】
一つの態様において、Ｒ１は、Ｃ１−４ハロアルキルであり、Ｒ２は、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４ハロアルキルであり、Ｒ３は、所望によりヒドロキシルで置換されているＣ１−４アルキルであり、Ｒ５およびＲ６は、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキルであり、ｎは１である。
【０１３５】
一つの態様において、Ｒ１は、Ｃ１−４ハロアルキルであり、Ｒ２は、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４ハロアルキルであり、Ｒ５およびＲ６は、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキルであり、ｎは１である。
【０１３６】
一つの態様において、Ｒ１は、Ｃ１−４ハロアルキルであり、Ｒ２は、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４ハロアルキルであり、Ｒ５およびＲ６は、水素であり、ｎは１である。
一つの態様において、Ｒ１は、Ｃ１−４ハロアルキルであり、Ｒ２は、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４ハロアルキルであり、Ｒ５は、水素であり、Ｒ６は、所望によりヒドロキシルで置換されているＣ１−４アルキルであり、ｎは１である。
【０１３７】
一つの態様において、Ｒ１は、Ｃ１−４ハロアルキルであり、Ｒ２は、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４ハロアルキルであり、Ｒ５およびＲ６は、独立して、所望によりヒドロキシルで置換されているＣ１−４アルキルであり、ｎは１である。
【０１３８】
一つの態様において、Ｒ１は、Ｃ１−４ハロアルキルであり、Ｒ２は、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４ハロアルキルであり、Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している炭素原子と一体となって、５員または６員ヘテロシクロアルキルを形成し、当該ヘテロシクロアルキルは、所望によりＣ１−４アルキルで置換されており、ｎは１である。
【０１３９】
一つの態様において、Ｒ１は、Ｃ１−４ハロアルキルであり、Ｒ２は、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４ハロアルキルであり、Ｒ３は、Ｃ１−４アルキルであり、Ｒ４は、オキソである。
【０１４０】
一つの態様において、Ｒ１は、Ｃ１−４ハロアルキルであり、Ｒ２は、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルキルまたはハロゲンであり、Ｒ３は、所望によりヒドロキシルで置換されているＣ１−４アルキルであり、Ｒ４は、オキソである。
【０１４１】
一つの態様において、Ｒ１は、Ｃ１−４ハロアルキルであり、Ｒ２は、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４ハロアルキルであり、Ｒ３は、所望によりヒドロキシルで置換されているＣ１−４アルキルであり、Ｒ４は、オキソであり、Ｒ５およびＲ６は、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキルである。
【０１４２】
一つの態様において、Ｒ１は、Ｃ１−４ハロアルキルであり、Ｒ２は、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４ハロアルキルであり、Ｒ４は、オキソであり、Ｒ５およびＲ６は、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキルである。
【０１４３】
一つの態様において、Ｒ１は、Ｃ１−４ハロアルキルであり、Ｒ２は、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４ハロアルキルであり、Ｒ４は、オキソであり、Ｒ５およびＲ６は、水素である。
一つの態様において、Ｒ１は、Ｃ１−４ハロアルキルであり、Ｒ２は、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４ハロアルキルであり、Ｒ４は、オキソであり、Ｒ５は、水素であり、Ｒ６は、所望によりヒドロキシルで置換されているＣ１−４アルキルである。
【０１４４】
一つの態様において、Ｒ１は、Ｃ１−４ハロアルキルであり、Ｒ２は、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４ハロアルキルであり、Ｒ４は、オキソであり、Ｒ５およびＲ６は、独立して、所望によりヒドロキシルで置換されているＣ１−４アルキルである。
【０１４５】
一つの態様において、Ｒ１は、Ｃ１−４ハロアルキルであり、Ｒ２は、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４ハロアルキルであり、Ｒ４は、オキソであり、Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している炭素原子と一体となって、５員または６員ヘテロシクロアルキルを形成し、当該ヘテロシクロアルキルは、所望によりＣ１−４アルキルで置換されている。
【０１４６】
一つの態様において、Ｒ１は、Ｃ１−４ハロアルキルであり、Ｒ２は、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４ハロアルキルであり、Ｒ３は、所望によりヒドロキシルで置換されているＣ１−４アルキルであり、Ｒ５およびＲ６は、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキルであり、ｎは１であり、Ｒ４は、オキソである。
【０１４７】
一つの態様において、Ｒ１は、Ｃ１−４ハロアルキルであり、Ｒ２は、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４ハロアルキルであり、Ｒ３は、所望によりヒドロキシルで置換されているＣ１−４アルキルであり、Ｒ５およびＲ６は、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキルであり、ｎは、１であり、Ｒ４は、水素である。
【０１４８】
一つの態様において、Ｒ１は、Ｃ１−４ハロアルキルであり、Ｒ２は、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４ハロアルキルであり、Ｒ３は、所望によりヒドロキシルで置換されているＣ１−４アルキルであり、Ｒ５およびＲ６は、水素であり、ｎは１であり、Ｒ４は、オキソである。
【０１４９】
一つの態様において、Ｒ１は、Ｃ１−４ハロアルキルであり、Ｒ２は、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４ハロアルキルであり、Ｒ３は、所望によりヒドロキシルで置換されているＣ１−４アルキルであり、Ｒ５およびＲ６は、水素であり、ｎは１であり、Ｒ４は、水素である。
【０１５０】
本発明の一つの態様は、Ｒ１がＣ１−４ハロアルキルであり、Ｒ２がＣ１−４アルキルまたはＣ１−４ハロアルキルであり、Ｒ３が所望によりヒドロキシルで置換されているＣ１−４アルキルであり、Ｒ５およびＲ６がヒドロキシ−Ｃ１−４アルキルであり、ｎが１であり、Ｒ４が水素である、一般式Ａ(i)の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物である。
【０１５１】
本発明の一つの態様は、Ｒ１がＣ１−４ハロアルキルであり、Ｒ２がＣ１−４アルキルまたはＣ１−４ハロアルキルであり、Ｒ３が所望によりヒドロキシルで置換されているＣ１−４アルキルであり、Ｒ５およびＲ６がヒドロキシ−Ｃ１−４アルキルであり、ｎが１であり、Ｒ４がオキソである、一般式Ａ(i)の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物である。
【０１５２】
本発明の一つの態様は、Ｒ１がＣ１−４ハロアルキルであり、Ｒ２がＣ１−４アルキルまたはＣ１−４ハロアルキルであり、Ｒ３が所望によりヒドロキシルで置換されているＣ１−４アルキルであり、Ｒ５およびＲ６が水素であり、ｎが１であり、Ｒ４が水素である、一般式Ａ(i)の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物である。
【０１５３】
本発明の一つの態様は、Ｒ１がＣ１−４ハロアルキルであり、Ｒ２がＣ１−４アルキルまたはＣ１−４ハロアルキルであり、Ｒ３が所望によりヒドロキシルで置換されているＣ１−４アルキルであり、Ｒ５およびＲ６が水素であり、ｎが１であり、Ｒ４がオキソである、一般式Ａ(i)の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物である。
【０１５４】
本発明の一つの態様は、Ｒ１がＣ１−４ハロアルキルであり、Ｒ２がＣ１−４アルキルまたはＣ１−４ハロアルキルであり、Ｒ３が所望によりヒドロキシルで置換されているＣ１−４アルキルであり、Ｒ５およびＲ６がヒドロキシ−Ｃ１−４アルキルであり、ｎが１であり、Ｒ４が水素である、一般式Ａ(ii)の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物である。
【０１５５】
本発明の一つの態様は、Ｒ１がＣ１−４ハロアルキルであり、Ｒ２がＣ１−４アルキルまたはＣ１−４ハロアルキルであり、Ｒ３が所望によりヒドロキシルで置換されているＣ１−４アルキルであり、Ｒ５およびＲ６がヒドロキシ−Ｃ１−４アルキルであり、ｎが１であり、Ｒ４がオキソである、一般式Ａ(ii)の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物である。
【０１５６】
本発明の一つの態様は、Ｒ１がＣ１−４ハロアルキルであり、Ｒ２がＣ１−４アルキルまたはＣ１−４ハロアルキルであり、Ｒ３が所望によりヒドロキシルで置換されているＣ１−４アルキルであり、Ｒ５およびＲ６が水素であり、ｎが１であり、Ｒ４が水素である、一般式Ａ(ii)の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物である。
【０１５７】
本発明の一つの態様は、Ｒ１がＣ１−４ハロアルキルであり、Ｒ２がＣ１−４アルキルまたはＣ１−４ハロアルキルであり、Ｒ３が所望によりヒドロキシルで置換されているＣ１−４アルキルであり、Ｒ５およびＲ６が水素であり、ｎが１であり、Ｒ４がオキソである、一般式Ａ(ii)の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物である。
【０１５８】
本発明の一つの態様は、Ｒ１がＣ１−４ハロアルキルであり、Ｒ２がＣ１−４アルキルまたはＣ１−４ハロアルキルであり、Ｒ３が所望によりヒドロキシルで置換されているＣ１−４アルキルであり、Ｒ５およびＲ６がヒドロキシ−Ｃ１−４アルキルであり、ｎが１であり、Ｒ４が水素である、一般式Ａ(iii)の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物である。
【０１５９】
本発明の一つの態様は、Ｒ１がＣ１−４ハロアルキルであり、Ｒ２がＣ１−４アルキルまたはＣ１−４ハロアルキルであり、Ｒ３が所望によりヒドロキシルで置換されているＣ１−４アルキルであり、Ｒ５およびＲ６がヒドロキシ−Ｃ１−４アルキルであり、ｎが１であり、Ｒ４がオキソである、一般式Ａ(iii)の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物である。
【０１６０】
本発明の一つの態様は、Ｒ１がＣ１−４ハロアルキルであり、Ｒ２がＣ１−４アルキルまたはＣ１−４ハロアルキルであり、Ｒ３が所望によりヒドロキシルで置換されているＣ１−４アルキルであり、Ｒ５およびＲ６が水素であり、ｎが１であり、Ｒ４が水素である、一般式Ａ(iii)の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物である。
【０１６１】
本発明の一つの態様は、Ｒ１がＣ１−４ハロアルキルであり、Ｒ２がＣ１−４アルキルまたはＣ１−４ハロアルキルであり、Ｒ３が所望によりヒドロキシルで置換されているＣ１−４アルキルであり、Ｒ５およびＲ６が水素であり、ｎが１であり、Ｒ４がオキソである、一般式Ａ(iii)の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物である。
【０１６２】
本発明の一つの態様は、Ｒ１がＣ１−４ハロアルキルであり、Ｒ２がＣ１−４アルキルまたはＣ１−４ハロアルキルであり、Ｒ３が所望によりヒドロキシルで置換されているＣ１−４アルキルであり、Ｒ５およびＲ６がヒドロキシ−Ｃ１−４アルキルであり、ｎが１であり、Ｒ４が水素である、一般式Ａ(iv)の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物である。
【０１６３】
本発明の一つの態様は、Ｒ１がＣ１−４ハロアルキルであり、Ｒ２がＣ１−４アルキルまたはＣ１−４ハロアルキルであり、Ｒ３が所望によりヒドロキシルで置換されているＣ１−４アルキルであり、Ｒ５およびＲ６がヒドロキシ−Ｃ１−４アルキルであり、ｎが１であり、Ｒ４がオキソである、一般式Ａ(iv)の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物である。
【０１６４】
本発明の一つの態様は、Ｒ１がＣ１−４ハロアルキルであり、Ｒ２がＣ１−４アルキルまたはＣ１−４ハロアルキルであり、Ｒ３が所望によりヒドロキシルで置換されているＣ１−４アルキルであり、Ｒ５およびＲ６が水素であり、ｎが１であり、Ｒ４が水素である、一般式Ａ(iv)の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物である。
【０１６５】
本発明の一つの態様は、Ｒ１がＣ１−４ハロアルキルであり、Ｒ２がＣ１−４アルキルまたはＣ１−４ハロアルキルであり、Ｒ３が所望によりヒドロキシルで置換されているＣ１−４アルキルであり、Ｒ５およびＲ６が水素であり、ｎが１であり、Ｒ４がオキソである、一般式Ａ(iv)の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物である。
【０１６６】
本発明の一つの態様は、Ｒ１がＣ１−４ハロアルキルであり、Ｒ２がＣ１−４アルキルまたはＣ１−４ハロアルキルであり、Ｒ３が所望によりヒドロキシルで置換されているＣ１−４アルキルであり、Ｒ５およびＲ６がヒドロキシ−Ｃ１−４アルキルであり、ｎが１であり、Ｒ４が水素である、一般式Ａ(v)の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物である。
【０１６７】
本発明の一つの態様は、Ｒ１がＣ１−４ハロアルキルであり、Ｒ２がＣ１−４アルキルまたはＣ１−４ハロアルキルであり、Ｒ３が所望によりヒドロキシルで置換されているＣ１−４アルキルであり、Ｒ５およびＲ６がヒドロキシ−Ｃ１−４アルキルであり、ｎが１であり、Ｒ４がオキソである、一般式Ａ(v)の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物である。
【０１６８】
本発明の一つの態様は、Ｒ１がＣ１−４ハロアルキルであり、Ｒ２がＣ１−４アルキルまたはＣ１−４ハロアルキルであり、Ｒ３が所望によりヒドロキシルで置換されているＣ１−４アルキルであり、Ｒ５およびＲ６が水素であり、ｎが１であり、Ｒ４が水素である、一般式Ａ(v)の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物である。
【０１６９】
本発明の一つの態様は、Ｒ１がＣ１−４ハロアルキルであり、Ｒ２がＣ１−４アルキルまたはＣ１−４ハロアルキルであり、Ｒ３が所望によりヒドロキシルで置換されているＣ１−４アルキルであり、Ｒ５およびＲ６が水素であり、ｎが１であり、Ｒ４がオキソである、一般式Ａ(v)の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物である。
【０１７０】
本発明の一つの態様は、Ｒ１がＣ１−４ハロアルキルであり、Ｒ２がＣ１−４ハロアルキルであり、Ｒ３が所望によりヒドロキシルで置換されているＣ１−４アルキルであり、Ｒ５およびＲ６がヒドロキシ−Ｃ１−４アルキルであり、ｎが１であり、Ｒ４が水素である、一般式Ａ(i)の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物である。
【０１７１】
本発明の一つの態様は、Ｒ１がＣ１−４ハロアルキルであり、Ｒ２がＣ１−４ハロアルキルであり、Ｒ３が所望によりヒドロキシルで置換されているＣ１−４アルキルであり、Ｒ５およびＲ６がヒドロキシ−Ｃ１−４アルキルであり、ｎが１であり、Ｒ４がオキソである、一般式Ａ(i)の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物である。
【０１７２】
本発明の一つの態様は、Ｒ１がＣ１−４ハロアルキルであり、Ｒ２がＣ１−４ハロアルキルであり、Ｒ３が所望によりヒドロキシルで置換されているＣ１−４アルキルであり、Ｒ５およびＲ６がヒドロキシ−Ｃ１−４アルキルであり、ｎが１であり、Ｒ４が水素である、一般式Ａ(ii)の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物である。
【０１７３】
本発明の一つの態様は、Ｒ１がＣ１−４ハロアルキルであり、Ｒ２がＣ１−４ハロアルキルであり、Ｒ３が所望によりヒドロキシルで置換されているＣ１−４アルキルであり、Ｒ５およびＲ６がヒドロキシ−Ｃ１−４アルキルであり、ｎが１であり、Ｒ４がオキソである、一般式Ａ(ii)の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物である。
【０１７４】
本発明の一つの態様は、Ｒ１がＣ１−４ハロアルキルであり、Ｒ２がＣ１−４ハロアルキルであり、Ｒ３が所望によりヒドロキシルで置換されているＣ１−４アルキルであり、Ｒ５およびＲ６がヒドロキシ−Ｃ１−４アルキルであり、ｎが１であり、Ｒ４が水素である、一般式Ａ(iii)の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物である。
【０１７５】
本発明の一つの態様は、Ｒ１がＣ１−４ハロアルキルであり、Ｒ２がＣ１−４ハロアルキルであり、Ｒ３が所望によりヒドロキシルで置換されているＣ１−４アルキルであり、Ｒ５およびＲ６がヒドロキシ−Ｃ１−４アルキルであり、ｎが１であり、Ｒ４がオキソである、一般式Ａ(iii)の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物である。
【０１７６】
本発明の一つの態様は、Ｒ１がＣ１−４ハロアルキルであり、Ｒ２がＣ１−４ハロアルキルであり、Ｒ３が所望によりヒドロキシルで置換されているＣ１−４アルキルであり、Ｒ５およびＲ６がヒドロキシ−Ｃ１−４アルキルであり、ｎが１であり、Ｒ４が水素である、一般式Ａ(iv)の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物である。
【０１７７】
本発明の一つの態様は、Ｒ１がＣ１−４ハロアルキルであり、Ｒ２がＣ１−４ハロアルキルであり、Ｒ３が所望によりヒドロキシルで置換されているＣ１−４アルキルであり、Ｒ５およびＲ６がヒドロキシ−Ｃ１−４アルキルであり、ｎが１であり、Ｒ４がオキソである、一般式Ａ(iv)の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物である。
【０１７８】
本発明の一つの態様は、Ｒ１がＣ１−４ハロアルキルであり、Ｒ２がＣ１−４ハロアルキルであり、Ｒ３が所望によりヒドロキシルで置換されているＣ１−４アルキルであり、Ｒ５およびＲ６がヒドロキシ−Ｃ１−４アルキルであり、ｎが１であり、Ｒ４が水素である、一般式Ａ(v)の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物である。
【０１７９】
本発明の一つの態様は、Ｒ１がＣ１−４ハロアルキルであり、Ｒ２がＣ１−４ハロアルキルであり、Ｒ３が所望によりヒドロキシルで置換されているＣ１−４アルキルであり、Ｒ５およびＲ６がヒドロキシ−Ｃ１−４アルキルであり、ｎが１であり、Ｒ４がオキソである、一般式Ａ(v)の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物である。
【０１８０】
式Ａの化合物は、有機溶媒から直接濃縮することによって、または、有機溶媒または当該溶媒と有機であっても無機であってもよい共溶媒、例えば水との混合物から、結晶化または再結晶することによって、結晶形で得られる。結晶は、本質的に溶媒を含まない形態、または溶媒和物、例えば水和物として単離されてもよい。本発明は、全ての結晶性修飾および結晶形、ならびにその混合物を包含する。
【０１８１】
式Ａの化合物は、異性体形態、例えばエナンチオマーや可能であればジアステレオマーを生じる不斉に置換された(キラルな)炭素原子を含んでもよい。本発明は、全ての当該異性体の純粋な形態またはその混合物(例えばラセミ体)に関する。本発明の化合物および中間体の純粋な立体異性体形態は、当技術分野で既知の手順の応用によって得られる。種々の異性体形態を、物理学的分離方法、例えば選択的結晶化およびクロマトグラフ法、例えばキラルな固定相を用いる液体クロマトグラフィーによって分離してもよい。エナンチオマーを、光学活性な酸とのジアステレオマー塩の選択的結晶化によって、互いに分離してもよい。あるいは、エナンチオマーを、キラルな固定相を用いるクロマトグラフ法によって分離してもよい。また、当該純粋な立体異性体形態を、立体選択的または立体特異的に反応を起こす条件で、適切な出発物質の対応する純粋な立体異性体形態から誘導してもよい。好ましくは、特定の立体異性体が望まれる場合、当該化合物を立体選択的または立体特異的な製造方法によって合成する。これらの方法は、好都合には、キラルな純粋な出発物質を用いる。
【０１８２】
特定の態様において、本発明の化合物は、一般式Ａ(i)：
【化４】
2015511240.tif 000010
[式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、上に示した通りである。]
の異性体またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物であってよい。
【０１８３】
他の態様において、本化合物は、一般式Ａ(ii)：
【化５】
2015511240.tif 000011
[式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、上に示した通りである。]
の異性体またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物であってよい。
【０１８４】
特定の態様において、本発明の化合物は、一般式Ａ(iv)：
【化６】
2015511240.tif 000012
[式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、上に示した通りである。]
の異性体またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物であってよい。
【０１８５】
他の態様において、本化合物は、一般式Ａ(v)：
【化７】
2015511240.tif 000013
[式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、上に示した通りである。]
の異性体またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物であってよい。
【０１８６】
一つの態様において、本発明の化合物は、一般式Ｂ(i)：
【化８】
2015511240.tif 000014
[式中、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３は、上に示した通りである。]
の異性体またはその薬学的に許容される塩であってよい。
【０１８７】
一つの態様において、本発明の化合物は、一般式Ｂ(ii)：
【化９】
2015511240.tif 000015
[式中、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３は、上に示した通りである。]
の異性体またはその薬学的に許容される塩であってよい。
【０１８８】
本発明の一つの態様は、
Ｒ１０が、水素または−Ｃ(Ｏ)Ｏ(ｔ−ブチル)であり;
Ｒ１１が、水素およびオキソからなる群から選択され；
Ｒ１２およびＲ１３が、独立して、水素、アリルおよび−Ｃ(Ｏ)Ｏメチルからなる群から選択され；
ｎが、１または２である、
一般式Ｂの化合物である。
【０１８９】
本発明の一つの態様は、
１−(２−メチルフェニル)−オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ[１,２−ａ][１,４]ジアゼピン−７−オン；
１−(２−メチルフェニル)−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−６−オン；
Ｎ−(２−{２−[(２−メチルフェニル)カルボニル]−５−オキソピロリジン−１−イル}エチル)カルバミン酸ベンジル；
１−(２−メチルフェニル)−６−オキソ−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
２−ｔｅｒｔ−ブチル ７−メチル １−(２−メチルフェニル)−６−オキソ−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−２,７−ジカルボキシレート；
(１−(２−メチルフェニル)−６−オキソヘキサヒドロピロロ[１,２−ａ]ピラジン−２(１Ｈ)−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル)；
７−メチル−１−(２−メチルフェニル)−６−オキソ−オクタヒドロピロロ{１,２−ａ}ピペラジン−７−カルボン酸メチル；
１−(２−メチルフェニル)−６−オキソ−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−７−カルボン酸メチル；
１−(２−メチルフェニル)−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
１−(２−メチルフェニル)−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン；
１−(２−メチルフェニル)−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−６−オン塩酸塩；
２−ｔｅｒｔ−ブチル ７,７−ジメチル １−(２−メチルフェニル)−６−オキソ−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−２,７,７−トリカルボキシレート；
７,７−ジメチル １−(２−メチルフェニル)−６−オキソ−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−７,７−ジカルボキシレート；
１−(２−メチルフェニル)−６−オキソ−７,７−ビス(プロパ−２−エン−１−イル)−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；および
１−(２−メチルフェニル)−７,７−ビス(プロパ−２−エン−１−イル)−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−６−オン；
からなる群から選択される一般式Ｂの化合物またはその薬学的に許容される塩である。
【０１９０】
一般式Ｂ、Ｂ(i)およびＢ(ii)の化合物は、一般式Ａ、Ａ(i)およびＡ(ii)の化合物の製造における中間体として用いられ得る。
【０１９１】
所望により他の活性化合物と組み合わせた本発明の化合物は、皮膚疾患、例えば掻痒症、結節性痒疹、慢性掻痒症、アトピー性皮膚炎、湿疹、接触皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、貨幣状湿疹、単純性苔癬、蕁麻疹、乾癬、セザリー症候群、円形脱毛症、疥癬または白斑、または、掻痒症によって特徴づけられる他の何れかの皮膚疾患または皮膚状態の予防、処置または改善に有用であり得る。
【０１９２】
本発明の一つの態様は、痒疹、扁平苔癬、アトピー性皮膚炎、湿疹、接触皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、貨幣状湿疹、単純性苔癬、乾癬、セザリー症候群、皮膚リンパ腫、蕁麻疹、肥満細胞症および慢性の二次的ひっかき傷病変を伴う掻痒症の予防、処置または改善に使用するための一般式Ａの化合物である。
【０１９３】
本発明の一つの態様は、１種以上の他の治療活性な化合物と共に、治療有効成分として一般式Ａの化合物、および薬学的に許容される担体またはビークルを含む医薬組成物である。
【０１９４】
本発明の一つの態様は、所望により１種以上の他の治療活性な化合物と共に、治療有効成分として一般式Ａの化合物、および薬学的に許容される担体またはビークルを含む、局所投与に適した医薬組成物である。
【０１９５】
本発明の一つの態様は、何らかの状態における急性掻痒症；皮膚疾病部の慢性掻痒症、例えば炎症性、感染性または自己免疫性皮膚疾患、遺伝性皮膚症、薬物反応、妊娠時の皮膚疾患、皮膚リンパ腫、痒疹、扁平苔癬、アトピー性皮膚炎、湿疹、接触皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、貨幣状湿疹、単純性苔癬、乾癬、セザリー症候群、皮膚リンパ腫、水疱性類天疱瘡、円形脱毛症、疥癬、白斑、蕁麻疹および薬物誘発掻痒症；内分泌性および代謝障害、感染性、血液学的およびリンパ増殖性疾患、固形腫瘍および薬物誘発掻痒症を含む全身性、神経学的または心身／精神に起因する非疾患皮膚掻痒性疾患；肥満細胞症；原因不明の掻痒症；慢性の二次的ひっかき傷病変を伴う掻痒症、例えば結節性痒疹、および全てのタイプの痒疹；または掻痒症によって特徴づけられる他の何れかの皮膚疾患または皮膚状態からなる群から選択される皮膚の掻痒症を伴う状態を予防、処置または改善する方法であって、該方法が、処置を必要とする患者の皮膚に、所望により薬学的に許容される担体または１種以上の添加物と共に、所望により他の治療活性な化合物と組み合わせて、治療有効量の一般式Ａの化合物を、患者の皮膚に適用することを含む方法に関する。
【０１９６】
本発明の一つの態様は、掻痒性皮膚状態、例えば何らかの状態における急性掻痒症；皮膚疾病部の慢性掻痒症、例えば炎症性、感染性または自己免疫性皮膚疾患、遺伝性皮膚症、薬物反応、妊娠時の皮膚疾患、皮膚リンパ腫、痒疹、扁平苔癬、アトピー性皮膚炎、湿疹、接触皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、貨幣状湿疹、単純性苔癬、乾癬、セザリー症候群、皮膚リンパ腫、水疱性類天疱瘡、円形脱毛症、疥癬、白斑、蕁麻疹および薬物誘発掻痒症；内分泌性および代謝障害、感染性、血液学的およびリンパ増殖性疾患、固形腫瘍および薬物誘発掻痒症を含む全身性、神経学的または心身／精神に起因する非疾患皮膚掻痒性疾患；肥満細胞症；原因不明の掻痒症；慢性の二次的ひっかき傷病変を伴う掻痒症、例えば結節性痒疹、および全てのタイプの痒疹；または掻痒症によって特徴づけられる他の何れかの皮膚疾患または皮膚状態を予防、処置または改善する医薬の製造における、一般式Ａの化合物の使用に関する。
【０１９７】
本発明の一つの態様は、治療有効成分として一般式Ａの化合物、および薬学的に許容される担体またはビークルを含む医薬組成物に関する。
本発明の一つの態様は、治療有効成分として一般式Ａの化合物、および薬学的に許容される担体またはビークルを含む、局所投与に適した医薬組成物に関する。
【０１９８】
本発明の一つの態様は、皮膚の掻痒症を伴う状態を予防、処置または改善する方法であって、治療有効量の一般式Ａの化合物を、処置を必要とする患者の皮膚に適用することを含む方法に関する。
【０１９９】
一つの態様において、一般式Ａの化合物は、痒疹の予防、処置または改善に有用であり得る。
一つの態様において、一般式Ａの化合物は、扁平苔癬の予防、処置または改善に有用であり得る。
【０２００】
一つの態様において、一般式Ａの化合物は、アトピー性皮膚炎の予防、処置または改善に有用であり得る。
一つの態様において、一般式Ａの化合物は、湿疹の予防、処置または改善に有用であり得る。
【０２０１】
一つの態様において、一般式Ａの化合物は、接触皮膚炎の予防、処置または改善に有用であり得る。
一つの態様において、一般式Ａの化合物は、アレルギー性皮膚炎の予防、処置または改善に有用であり得る。
【０２０２】
一つの態様において、一般式Ａの化合物は、貨幣状湿疹の予防、処置または改善に有用であり得る。
一つの態様において、本発明の化合物は、単純性苔癬の予防、処置または改善に有用であり得る。
【０２０３】
一つの態様において、一般式Ａの化合物は、乾癬の予防、処置または改善に有用であり得る。
一つの態様において、一般式Ａの化合物は、セザリー症候群の予防、処置または改善に有用であり得る。
【０２０４】
一つの態様において、一般式Ａの化合物は、皮膚リンパ腫の予防、処置または改善に有用であり得る。
一つの態様において、一般式Ａの化合物は、蕁麻疹の予防、処置または改善に有用であり得る。
【０２０５】
一つの態様において、一般式Ａの化合物は、肥満細胞症の予防、処置または改善に有用であり得る。
一つの態様において、一般式Ａの化合物は、慢性の二次的ひっかき傷病変を伴う掻痒症の予防、処置または改善に有用であり得る。
【０２０６】
一つの態様において、一般式Ａの化合物は、何らかの状態の急性掻痒症の予防、処置または改善に有用であり得る。
一つの態様において、一般式Ａの化合物は、皮膚疾病部の慢性掻痒症の予防、処置または改善に有用であり得る。
【０２０７】
一つの態様において、一般式Ａの化合物は、全身性に起因する非疾患皮膚掻痒性疾患の予防、処置または改善に有用であり得る。
一つの態様において、一般式Ａの化合物は、神経学的または心身／精神に起因する非疾患皮膚掻痒性疾患の予防、処置または改善に有用であり得る。
一つの態様において、一般式Ａの化合物は、原因不明の掻痒症の予防、処置または改善に有用であり得る。
【０２０８】
ヒトの処置に有用であるのに加えて、本発明の化合物はまた、哺乳動物、例えばウマ、ウシ、ヒツジ、ブタ、イヌおよびネコを含む動物の獣医学的処置に有用であり得る。
【０２０９】
本発明の医薬組成物
治療における使用において、本発明の化合物は、典型的に、医薬組成物の形態である。従って、本発明は、所望により１種以上の他の治療活性な化合物と共に、薬学的に許容される添加物またはビークルと共に、式Ａの化合物を含む医薬組成物に関する。添加物は組成物の他の成分と混和可能であり、かつ、そのレシピエントに有害でないという意味で“許容される”ものでなければならない。
【０２１０】
好都合には、有効成分を製剤の重量の０.０５〜９９.９％含む。
投与系単位の形態において、本化合物は、適切な時間間隔で、１日１回以上投与されてよいが、いずれにしても常に患者の状態に依存し、かつ、医師による処方に従う。好都合には、製剤の投与系単位は、０.１mg〜１０００mg、好ましくは１mg〜１００mg、例えば５〜５０mgの式Ａの化合物を含む。
【０２１１】
本発明の化合物の適当な投与量は、とりわけ、患者の年齢および状態、処置される疾患の重症度および医師に周知の他の要素に依存する。本化合物は、経口で、非経腸で、または局所で、種々の投与スケジュールに従って、例えば１日１回または１週間間隔で投与されてもよい。一般的に、１回投与量は、０.０１〜４００mg/kg体重の範囲である。本化合物を、ボラスとして投与しても(すなわち１日投与量全量を一度に投与する)、分割投与で１日２回以上投与してもよい。
【０２１２】
局所処置の文脈では、活性物質をそのままでまたは固体または液体の薬学的希釈剤または担体との混合物として含む物理的および化学的に安定な単位投与として残る、患者に投与でき、容易に取り扱いおよび包装され得るものである１回投与量を表す“使用単位”を言うのがより適切であり得る。
【０２１３】
局所使用に関連する用語“使用単位”は、患部平方センチメートル当たり０.１mg〜１０mg、好ましくは０.２mg〜１mgの対象有効成分の塗布で、患者に局所投与できる１回投与量を意味する。
【０２１４】
また、特定の処置レジメでは、長期間での投与、例えば隔日、毎週またはより長い間隔での投与が有益であると考えられる。
【０２１５】
処置が他の治療上活性な化合物の投与を含むならば、当該化合物の有用な投与量についてはGoodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th Ed., J.G. Hardman and L.E. Limbird (Eds.), McGraw-Hill 1995を参考にすることが推奨される。
【０２１６】
本発明の化合物と１種以上の他の活性化合物の投与は、同時であっても連続的であってもよい。
【０２１７】
製剤は、例えば、経口(持続放出または徐放を含む)、直腸、非経腸(皮下、腹腔内、筋肉内、関節内および静脈内を含む)、経皮、眼、局所、皮膚、鼻、頬側または皮内投与に適した形態のものを含む。請求する製剤の局所投与が特に適している。
【０２１８】
製剤は、好都合には、単位投与形で提供されてもよく、薬学業界で周知の何れかの方法によって、例えばRemington, The Science and Practice of Pharmacy, 20th ed., 2000に開示された方法によって製造され得る。全ての方法は、１種以上の補助成分から構成される担体を有効成分と一緒にする工程を含む。一般的に、製剤は、液体担体または微粉化した固体担体またはその両方と有効成分を均一におよび緊密に一緒にして、必要であれば、生成物を望ましい製剤に成形することによって製造される。
【０２１９】
経口投与に適した本発明の製剤は、予め定められた量の有効成分をそれぞれ含む、カプセル剤、サシェ剤、錠剤またはロゼンジ剤としての個別単位の形態；散剤または顆粒剤の形態；水性液体または非水性液体、例えばエタノールまたはグリセロール中の溶液または懸濁液の形態；または水中油型エマルジョンまたは油中水型エマルジョンの形態であってもよい。このような油は、食用油、例えば綿実油、ごま油、ヤシ油または落花生油であってもよい。水性懸濁液に適した分散剤または懸濁剤は、合成ゴムまたは天然ゴム、例えばトラガカントゴム、アルギン酸塩、アラビアゴム、デキストラン、カルボキシメチルセルロース ナトリウム、ゼラチン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボマーおよびポリビニルピロリドンを含む。また、有効成分は、ボラス、舐剤またはペーストの形態で投与されてもよい。 
【０２２０】
錠剤は、所望により１種以上の補助成分と共に、有効成分を圧縮または成形することによって作られ得る。圧縮錠剤は、所望により結合剤、例えば乳糖、ブドウ糖、澱粉、ゼラチン、アラビアゴム、トラガカントゴム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレン グリコール、蝋など；滑沢剤、例えばオレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなど；崩壊剤、例えば澱粉、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、クロスカルメロース ナトリウム、澱粉グリコール酸ナトリウム、クロスポビドンなど、または分散剤、例えばポリソルベート ８０と混合した、自由流動形、例えば粉末または顆粒の有効成分を、適当な機械で圧縮することによって製造され得る。成形錠剤は、不活性な液体希釈剤で湿らせた粉末の有効成分および適当な担体の混合物を、適当な機械で成形することによって作られ得る。
【０２２１】
直腸投与用製剤は、本発明の化合物を、低温融解水溶性または水不溶性固体、例えばココアバター、水素化植物油、ポリエチレングリコールまたはポリエチレングリコールの脂肪酸エステルと混合した、坐剤の形態であってもよく、エリキシル剤は、パルミチン酸ミリスチルを用いて製造してもよい。
【０２２２】
非経腸投与に適した製剤は、好都合には、有効成分の滅菌油性または水性製剤を含み、これは、好ましくはレシピエントの血液と等張性であり、例えば等張性食塩水、等張性ブドウ糖溶液または緩衝溶液である。製剤は、好都合には、例えば細菌保持フィルターでの濾過、製剤への滅菌剤の添加、製剤の放射線照射または製剤の加熱によって滅菌処理されてもよい。例えばEncyclopedia of Pharmaceutical Technology, vol.9, 1994に開示されたリポソーム製剤もまた、非経腸投与に適している。
【０２２３】
あるいは、式Ａの化合物は、滅菌処理された固体製剤、例えば、使用直前に滅菌処理された溶媒に容易に溶解する凍結乾燥粉末として提供されてもよい。
【０２２４】
経皮製剤は、膏薬、パッチ剤、ミクロニードル、リポソームまたはナノ粒子送達系、または、他の皮膚に適用される皮膚製剤の形態であってもよい。
【０２２５】
眼の投与に適した製剤は、微晶形の有効成分の滅菌処理された水性製剤の形態であってもよく、例えば水性微結晶性懸濁液である。リポソーム製剤または生体分解性ポリマー系、例えばEncyclopedia of Pharmaceutical Technology, vol.2, 1989に開示されたものもまた、眼の投与用に有効成分を提供するために用いられてよい。
【０２２６】
局所、例えば皮膚、皮内または眼の投与に適した製剤は、液体または半液体製剤、例えばリニメント剤、ローション剤、ゲル、スプレー剤、ミクロエマルジョンまたはナノエマルジョン、水中油型または油中水型エマルジョン、例えばクリーム剤、軟膏剤、ペースト剤、塗布剤(applicant)、フォーム、フィルム形成系またはミクロニードル；または、溶液剤または懸濁液剤、例えば滴剤を含む。眼の処置用組成物は、好ましくは、さらにシクロデキストリンを含んでもよい。
【０２２７】
局所投与について、式Ａの化合物は、典型的には、組成物重量の０.０１〜２０重量％、例えば０.１％〜約１０％の量で提供されてよいが、また、組成物の約５０％以下の量で提供されてもよい。
【０２２８】
鼻または頬側投与に適した製剤は、粉末状自己推進スプレー製剤を含み、例えばエアロゾルおよびアトマイザーである。このような製剤は、例えばModern Pharmaceutics, 2nd ed., G.S. Banker and C.T. Rhodes (Eds.), page 427-432, Marcel Dekker, New York；Modern Pharmaceutics, 3th ed., G.S. Banker and C.T. Rhodes (Eds.), page 618-619 and 718-721, Marcel Dekker, New York、および、Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, vol. 10, J. Swarbrick and J.C. Boylan (Eds), page 191-221, Marcel Dekker, New Yorkにより詳細に開示されている。
【０２２９】
上記成分に加えて、式Ａの化合物の製剤は、１種以上のさらなる成分、例えば希釈剤、緩衝剤、風味剤、着色料、界面活性剤、濃厚化剤、保存料(抗酸化剤を含む)、例えばヒドロキシ安息香酸メチル、乳化剤などを含んでもよい。
【０２３０】
有効成分が、薬学的に許容される非毒性の酸との塩の形態で投与されるとき、好ましい塩は、特定の適切な吸収速度を得るために、例えば、水に容易に溶解するものであるか、または水に僅かに溶解するものである。
【０２３１】
医薬組成物は、さらに、例えば、グルココルチコイド、ビタミンＤおよびビタミンＤアナログ、抗ヒスタミン剤、ホスホジエステラーゼ ４(ＰＤＥ４)阻害剤、ＪＡＫ阻害剤、メチルキサンチン、β−アドレナリン作用薬、ＣＯＸ−２阻害剤、サリチレート、インドメタシン、フルフェナメート、ナプロキセン、チメガジン、レチノイド、亜鉛塩、サリチルアゾスルファピリジンおよびカルシニューリン阻害剤からなる群から選択される、皮膚疾患または状態の処置に慣例的に用いられる１種以上の他の有効成分を含んでもよい。
【０２３２】
用語“式Ａの化合物”は、本明細書で用いられるとき、式Ａ(i)、式Ａ(ii)、式Ａ(iii)、式Ａ(iv)または式Ａ(v)の化合物を含むことを意図する。
【０２３３】
本発明は、さらに、添付の実施例に記載されており、当該実施例は、請求される本発明の範囲を限定することを一切意図しない。
【０２３４】
製造方法
本発明の化合物は、合成分野の当業者に周知の幾つかの方法で製造できる。式Ａの化合物は、例えば、合成有機化学の分野で既知の方法と共に、下に略記した反応および方法または当業者に認識されるその変法を用いて製造され得る。好ましい方法は、下記の方法を含むが、これらに限定されない。反応は、用いられる反応材および物質に適切であって行われる変換に適した溶媒中で行われる。また、下記の合成方法において、溶媒、反応雰囲気、反応温度、実験の持続時間および後処理の手順の選択を含む全ての提案された反応条件は、反応に標準的な条件であるよう選択され、有機合成の分野の技術者によって容易に認識されるべきものであることが理解されるべきである。示されたクラスに含まれる全ての化合物が、幾つかの記載された方法で求められる幾つかの反応条件に適合性であるわけではない。反応条件と適合性である置換基へのこのような制限は、当業者に容易に明らかであり、別方法を用いることができる。
【０２３５】
一般式Ｉの出発物質は、有機合成の分野の熟練した化学者に既知の標準的な手順に従って製造される。式Ｉのハロゲン化ベンジル誘導体を、メチルアミンで、適当な溶媒中(例えばメタノール)、適当な条件下で(例えば室温〜５０℃で)、適当な時間(例えば３〜５時間)処理し、一般式IIの化合物を形成する。
【０２３６】
スキーム１
【化１０】
2015511240.tif 000016
【０２３７】
式IVの出発物質は、有機合成分野の熟練した化学者に既知の標準的な手順に従って製造される。式IIIのアセトフェノン誘導体は、公表された手順(ＰＣＴ国際出願2008090117)に従って、キラルとして純粋な式IVの化合物に変換できる。従って、式IIIの化合物をメチルアミンと、適当な溶媒中(例えばメタノール)、適当な条件下で(例えば室温から５０℃)、適当な時間(例えば３〜５時間)反応させ、続いて、適当な還元剤(例えばＮａＢＨ４)を添加し、適当な条件下で、適当なキラルの酸(例えばＬ(＋)−リンゴ酸)で処理し、続いて塩基(例えばＮａＯＨ)で処理して、式IVの化合物を得る。
【０２３８】
スキーム２
【化１１】
2015511240.tif 000017
【０２３９】
一般式VIIの化合物はスキーム３に記載された通りに製造できる。一般式Ｖのジアミン誘導体を、適当なアシル化剤で(例えばクロロ蟻酸ベンジル)、適当な溶媒中(例えばＤＣＭ)、適当な条件下で(例えば０℃から室温)、適当な時間(例えば３時間)処理し、一般式VIの化合物を形成し、次いで、これをペンチン酸で、適当なカップリング剤(例えばＥＤＣＩ、ＨＯＢＴ)の存在下で、適当な溶媒中(例えばＤＣＭ)、適当な条件下で(例えば０℃から室温)、適当な塩基(例えばＴＥＡ)の存在下で、適当な時間(例えば１２時間)処理し、一般式VIIの化合物を形成する。
【０２４０】
スキーム３
【化１２】
2015511240.tif 000018
【０２４１】
一般式VIIIの化合物はスキーム４に記載された通りに製造できる。一般式VIIの化合物を、２−ヨードトルエンで、適当な溶媒中(例えばＤＭＦ)、適当な塩基(例えばＴＥＡ)の存在下で、適当なカップリング条件下で(例えば触媒量のヨウ化銅およびパラジウム触媒、例えばＰｄＣｌ２(ＰＰｈ３)２)、適当な時間(例えば３時間)、適当な温度で(例えば室温)、一般式VIIIの化合物を形成する。
【０２４２】
スキーム４
【化１３】
2015511240.tif 000019
【０２４３】
一般式IXの化合物はスキーム５に記載された通りに製造できる。一般式VIIIの化合物を、適当な酸化剤で(例えばＰＩＦＡ)、適当な溶媒中(例えばＴＦＥＡ)、適当な時間(例えば３時間)、適当な温度で(例えば０℃から室温)処理し、一般式IXの化合物を形成する。
【０２４４】
スキーム５
【化１４】
2015511240.tif 000020
【０２４５】
一般式Ｘの化合物はスキーム６に記載された通りに製造できる。一般式IXの化合物を、適当な酸で(例えば酢酸中の臭化水素酸)、適当な反応剤(例えばチタン イソプロポキシド)および適当な反応剤(例えばＰＩＦＡ)の存在下で、適当な溶媒中(例えばＴＦＥＡ)、適当な時間(例えば３時間)、適当な温度で(例えば０℃から室温)処理し、一般式IXの化合物を形成する。あるいは、一般式IXの化合物を、適当な水素化条件下で(例えば５atmのＨ２)、適当な酸性媒体中で(例えばＨＣｌ／ＭｅＯＨ)、適当な時間(例えば２４時間)、適当な触媒(例えば５％  Ｐｄ／Ｃ)の存在下で処理し、一般式Ｘの化合物を得る。
【０２４６】
スキーム６
【化１５】
2015511240.tif 000021
【０２４７】
一般式XIの化合物はスキーム７に記載された通りに製造できる。一般式Ｘの化合物を、適当なアシル化剤で(例えばトリホスゲン)、適当な溶媒中(例えばＥｔＯＡｃ)、一般式IIまたはIVの化合物および適当な塩基(例えばＴＥＡ)の存在下で、適当な温度で(例えば０℃から室温)、適当な時間(例えば３時間)処理し、一般式XIの化合物を得る。
【０２４８】
スキーム７
【化１６】
2015511240.tif 000022
【０２４９】
一般式XIIIの化合物をスキーム８に記載された通りに製造できる。一般式Ｘの化合物を、適当なアシル化剤で(例えばＢｏｃ無水物)、適当な塩基(例えばＴＥＡ)の存在下で、適当な溶媒中で(例えばＤＣＭ)、適当な温度で(例えば室温)、適当な時間(例えば１２時間)処理し、式XIIの化合物を得る。これを次にアシル化剤またはアルキル化剤で(クロロ蟻酸メチル(場合により続いてＭｅＩ)、臭化アリル)、適当な塩基(例えばＬＨＭＤＳ)の存在下で、適当な溶媒中で(例えばＴＨＦ)、適当な温度で(例えば−７８℃〜０℃)、適当な時間(例えば３時間)処理できる。次に、得られた化合物(XIII, Ｒ４＝Ｂｏｃ)を、適当な溶媒中で(例えばＤＣＭ)、適当な酸(例えばＴＦＡ)で処理し、一般式XIIIの化合物(Ｒ＝Ｈ)を得る。
【０２５０】
スキーム８
【化１７】
2015511240.tif 000023
【０２５１】
一般式XIVの化合物はスキーム９に記載された通りに製造できる。一般式XIIの化合物を、一般式XIの化合物について記載された通りに処理し、一般式XIVの尿素誘導体を得る。文献に記載されたおよび当業者に周知の標準的な方法(例えばオゾン分解によりアリル二重結合を切断して、対応するアルデヒドを形成し、続いて該アルデヒドを還元して対応するアルコールを形成し、該アルコールを誘導体化してメシレートを形成する)を用いて、Ｖ基、Ｖ'基をさらに処理し、一般式XIVで表されるさらなる誘導体を得ることができる。
【０２５２】
スキーム９
【化１８】
2015511240.tif 000024
【０２５３】
一般式XVの化合物はスキーム１０に記載された通りに製造できる。一般式XIVの化合物(Ｗ＝Ｗ'＝ＣＨ２ＣＨＯ)を、メチルアミンで、適当な還元アミノ条件下で(例えばＭｅＯＨ中のＮａＢＨ３(ＣＮ)、室温、１２時間)処理し、一般式XVの化合物を得る。
【０２５４】
スキーム１０
【化１９】
2015511240.tif 000025
【０２５５】
一般式XVIの化合物はスキーム１１に記載された通りに製造できる。一般式XIVの化合物(Ｗ＝Ｈ、Ｗ'＝ＣＨ２ＯＭｓ)を、適当な塩基で(例えばピロリジン)、適当な溶媒中で(例えばＴＨＦ)、適当な温度で(例えば６５℃)、適当な時間(例えば２０時間)処理し、一般式XVIの化合物を得る。
【０２５６】
スキーム１１
【化２０】
2015511240.tif 000026
【０２５７】
一般式XVIIの化合物はスキーム１２に記載された通りに製造できる。一般式XIVの化合物(Ｗ＝Ｗ'＝ＣＯＯＭｅ)を、適当な塩(例えば塩化カルシウム)および適当な還元剤(例えばＮａＢＨ４)で、適当な溶媒中(例えばＭｅＯＨ)、適当な温度で(例えば０℃から室温)、適当な時間(例えば０.５時間)処理し、一般式XVIIの化合物を得る。
【０２５８】
スキーム１２
【化２１】
2015511240.tif 000027
【０２５９】
一般式XVIIIの化合物はスキーム１３に記載された通りに製造できる。一般式XIVの化合物(Ｗ＝Ｈ、Ｗ'＝ＣＨ２ＯＭｓ)を、適当なアミンで(例えばピロリジン、モルホリン、Ｎ−メチルピペラジンまたはＮ−アセチルピペラジン)、適当な溶媒中で(例えばＴＨＦ)、適当な温度で(例えば６５℃)、適当な時間(例えば２０時間)処理し、一般式XVIIIの化合物を得る。
【０２６０】
スキーム１３
【化２２】
2015511240.tif 000028
【０２６１】
一般式XIXの化合物はスキーム１４に記載された通りに製造できる。一般式XIVの化合物を、適当なアルキル化剤で(例えば塩化アリルまたは臭化アリル)、適当な塩基(例えばＬＨＭＤＳ)の存在下で、適当な溶媒中で(例えばＴＨＦ)、適当な温度で(例えば−７８℃〜０℃)、適当な時間(例えば３時間)処理し、一般式XIXの化合物(Ｙ’＝ビニル)を得る。文献に記載されたおよび当業者に周知の標準的な方法(例えばオゾン分解によりアリル二重結合を切断して、対応するアルデヒドを形成し、続いて該アルデヒドを還元して対応するアルコールを形成する)を用いて、Ｙ’基をさらに処理し、一般式XIXで表されるさらなる誘導体を得ることができる。
【０２６２】
スキーム１４
【化２３】
2015511240.tif 000029
【０２６３】
一般式XXの化合物はスキーム１５に記載された通りに製造できる。一般式XIVの化合物を、適当な還元剤で(例えばボラン−ジメチルスルフィド)、適当な温度で(例えば室温)、適当な溶媒中で(例えばＭｅＯＨ)、適当な時間(例えば１２時間)処理し、一般式XXの化合物を得る。
【０２６４】
スキーム１５
【化２４】
2015511240.tif 000030
【０２６５】
実施例
幾つかの化合物は、ACD/Name PRO 6.02 化学命名ソフトウェア(Advanced Chemistry Development Inc., Toronto, Ontario, M5H2L3, Canada)を用いて命名する。
【０２６６】
プロトン磁気共鳴(ＮＭＲ)スペクトルを、Varian 装置で４００MHz、５００MHz(Varian DirectDrive)、または６００MHzで(INOVA 600 MHz)、または、Bruker 装置で４００MHzで、２５℃で記録した。化学シフトを、ppm (δ)で、残留溶媒ラインを内部標準として用いて示した。ピーク多重度を下記の通り表す：s, 一重項；d, 二重項；dd, 二重項の二重項；t, 三重項；dt 三重項の二重項；q, 四重項；quin, 五重項；m, 多重項；br s, ブロードな一重項。
【０２６７】
ピークに関連したＭＳおよびＵＶスペクトルと共に、全イオン電流(ＴＩＣ)およびＤＡＤ ＵＶクロマトグラフを、ポジティブおよび／またはネガティブ・エレクトロスプレーイオン化モードで作動するWaters SQD(商標) 質量分析を備えたUPLC/PDA/MS Acquity(商標) 系で測定した。[LC/MS/ES (+/-): 分析は、Acquity(商標) UPLC BEH C18 カラム (50×21mm, 1.7μm粒径)、カラム温度：４０℃, 移動相：Ａ＝アンモニアでｐＨ １０に調節した１０ｍＭの重炭酸アンモニウム水溶液およびＢ＝ＭｅＣＮ、流速：１.０ml/分、濃度勾配：ｔ＝０分  ３％  Ｂ, ｔ＝１.５０分  ９９.９％  Ｂ, ｔ＝１.９０分  ９９.９％  Ｂ, ｔ＝２.０分  ３％  Ｂを用いて行った。
【０２６８】
アキラルな精製を、高ｐＨクロマトグラフ条件下で操作する質量指向性自動精製系(ＭＤＡＰ) fractionlynx(商標) (Waters)を用いて、移動相：Ａ＝アンモニアでｐＨ １０に調節した１０ｍＭの重炭酸アンモニウム水溶液およびＢ＝ＭｅＣＮ、流速：１７ml/分、カラム：XBridge Prep. C18 5μm OBD (100mm×19.0mm)、室温で行った。
【０２６９】
質量分析(ＭＳ)は、Agilent HP1100 ポンプと連結したES(+)およびES(-) イオン化モードで作動する Agilent MSD Trap XCT 質量分析器で得た。分析は、Waters X-Bridge C18 カラム(50mm×4.6mm)を用いて、４０℃で、Ａ＝アンモニアでｐＨ １０に調節した１０ｍＭの重炭酸アンモニウム水溶液およびＢ＝ＭｅＣＮ、流速：１.０ml/分、濃度勾配：ｔ＝０分  ３％  Ｂ, ｔ＝７.０分  ９９％  Ｂ, ｔ＝８.０分  ９９％  Ｂ, ８.０１分  ３％  Ｂ, ２分間維持, ポストラン＝３分で行った。
【０２７０】
キラル分離およびキラルの質の制御のために、２種の異なる方法を用いた：１)超臨界液体クロマトグラフィー(ＳＦＣ)：分析的クロマトグラフィーは、Berger SFC Analytixで行い、分取ＳＦＣについては、Jasco 分取ＳＦＣ系を用いた；２)高速液体クロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)：キラル分取ＨＰＬＣは、Waters 600 HPLC系およびAgilent series 1100 装置を用いて行い、分析的クロマトグラフィーについては、Agilent series 1100 HPLCを用いた。
【０２７１】
略号：
AcOH: 酢酸
EtOAc: 酢酸エチル
CH: シクロヘキサン
Cy: シクロヘキサン
DCM: ジクロロメタン
DIBAL-H: 水素化ジイソブチルアルミニウム
DMSO: ジメチルスルホキシド
DMAP: ４−ジメチルアミノピリジン 
DMF: Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド
DMPU: １,３−ジメチル−３,４,５,６−テトラヒドロ−２(１Ｈ)−ピリミジノン
EDCI・HCl: Ｎ−(３−ジメチルアミノプロピル)−Ｎ'−エチルカルボジイミド塩酸塩
EtOH: エタノール
HOBT・H2O: ヒドロキシベンゾトリアゾール 一水和物
HPLC: 高速液体クロマトグラフィー
LHMDS: ビス(トリメチルシリル)アミド リチウム
Me: メチル
MeCN: アセトニトリル
MeOH: メタノール
MS: 質量分析
Ms: メシル
NMR: 核磁気共鳴
Pd(dppf)Cl2:[１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)
PE: 石油エーテル
iPr: イソプロピル
PIFA ((ビス(トリフルオロアセトキシ)ヨード)ベンゼン
RT: 室温
ee: エナンチオマー過剰率
Rt: 保持時間
TEA: トリエチルアミン
TFA: トリフルオロ酢酸
TFEA: ２,２,２−トリフルオロエタノール
THF: テトラヒドロフラン
TLC: 薄層クロマトグラフィー
UPLC: 超高速液体クロマトグラフィー
【０２７２】
各出発物質の後に続く手順において、典型的に、数によって記載または化合物を指す記載が為されている。これは単に熟練した化学者を助けるものである。用語エナンチオマー１、エナンチオマー２、立体異性体１、立体異性体２、ジアステレオアイソマー１、ジアステレオアイソマー２、異性体１、異性体２がしばしば適用される：数字１および２は、それぞれ、実験部で特記された分析的実験(一般的にはキラルまたはアキラルなカラムによるＨＰＬＣ)において１番目に溶出した化合物および２番目に溶出した化合物をいう。
【実施例】
【０２７３】
中間体１
[(１Ｒ)−１−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル](メチル)アミン
【化２５】
2015511240.tif 000031
ＭｅＯＨ(２０ml)中の３,５−ビストリフルオロメチルアセトフェノン(５.０ｇ, １９.５mmol)の溶液に、ＥｔＯＨ中８Ｍのメチルアミン溶液(６.１ml, ４８.８mmol)を、窒素雰囲気下、２５℃で、１５分で滴下した。混合物を２４時間撹拌した。ＮａＢＨ４(０.４６ｇ, １９.９２mmol)を０℃で少しずつ加えた。第２の量のＮａＢＨ４(０.２９ｇ)を３０分かけて加え、混合物をさらに１.５時間撹拌し、溶媒を真空下で蒸発させた。ＥｔＯＡｃ(４０ml)を加えた。Ｌ(＋)−リンゴ酸(１.９６ｇ, １４.６mmol)を少しずつ加えた。懸濁液を２５℃で２時間、０℃で３時間撹拌した。懸濁液を濾過し、ケーキをＥｔＯＡｃで洗浄し、溶媒を真空下で除去し、白色の固体(６.５ｇ)を得た。これをＥｔＯＡｃ(３０ml)に懸濁し、完全に溶解するまで還流し、２５℃に冷却した。懸濁液を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、乾燥し、固体(６.５２ｇ)を得た。固体を１０％のＮａＯＨ(１２ml)およびＥｔＯＡｃ(１１ml)の混合物中で撹拌した。有機層を水で洗浄し、濃縮し、表題化合物を黄色の油状物として得た(４.７８ｇ)。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.81 (s, 2H), 7.77 (s, 1H), 3.80 (q, J=6.6 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.38 (d, J=6.6 Hz, 3H).
ＨＰＬＣ： カラム：Chiralpak IC (25×0.46cm), 5μ. 移動相：ｎ−ヘキサン／２−プロパノール  ９９／１(v/v), 流速：１ml/分, 検出：DAD, 220nm, Rt=6.0分。
【０２７４】
中間体２
メチル({[３−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル})アミン
【化２６】
2015511240.tif 000032
ＭｅＯＨ中２Ｍのメチルアミン溶液(６１.５ml, １２３.３mmol)に、ＭｅＯＨ(３０ml)を加えた。混合物を撹拌しながら５０℃で加熱し、ＭｅＯＨ(１０ml)に溶解した塩化 ３−(トリフルオロメチル)ベンジル(１.６ml, １０.３mmol)を加えた。反応混合物をこの温度で５時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、１ＭのＮａＯＨを加え、水層をＤＣＭで抽出した。有機層を相セパレーターで濾過し、真空で濃縮し、２.１９ｇの無色の油状物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.69 (s, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.49 (t, 2H), 3.88 (s, 2H), 2.56, (s, 3H).
UPLC-MS: Rt=0.39; m/z (ES+): 190 [M+H]+.
【０２７５】
中間体３
[(３,５−ジメチルフェニル)メチル](メチル)アミン
【化２７】
2015511240.tif 000033
ＭｅＯＨ中２Ｍのメチルアミン溶液(６０.２ml, １２０.５mmol)に、ＭｅＯＨ(３０ml)を加えた。混合物を撹拌しながら５０℃で加熱し、臭化 ３,５−(ジメチル)ベンジル(２ｇ, １０.０５mmol)を加えた。反応混合物をこの温度で５時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、１ＭのＮａＯＨを加え、水層をＤＣＭで抽出した。有機層を相セパレーターで濾過し、真空で濃縮し、１.５８ｇの粗製の物質を得た。これをＳＰ１で精製し(ＳＮＡＰ−ＮＨカートリッジ, ５５ｇ, 溶出液としてＣＨ／ＥｔＯＡｃ  ９：１〜７：３)、表題化合物を無色の油状物として得た(１ｇ)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.33 (s, 1H), 7.07 (m, 2H), 6.92 (m, 1H), 3.79 (s, 2H), 2.57, (s, 3H).
UPLC-MS: Rt=0.39; m/z (ES+): 150.0 [M+H]+.
【０２７６】
中間体４
{[３−フルオロ−５−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}(メチル)アミン
【化２８】
2015511240.tif 000034
ＭｅＯＨ中３３％のメチルアミン(１.５ml, ４６.５mmol)をＭｅＯＨ(１５ml)に溶解した。混合物を撹拌しながら５０℃で加熱し、１−(ブロモメチル)−３−フルオロ−５−(トリフルオロメチル)ベンゼン(１ｇ, ３.８８mmol)を加えた。反応混合物をこの温度で３時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、１ＭのＮａＯＨ(５０ml)を加え、水層をＤＣＭ(１００ml)で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で蒸発させ、表題化合物を黄色の油状物として得た(０.５ｇ)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.50 (s, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.25 (m, 1H), 3.88 (s, 2H), 2.54, (s, 3H).
UPLC-MS: Rt=0.51; m/z (ES+): 208.1 [M+H]+.
【０２７７】
中間体５
Ｎ−[２−(ペンタ−４−インアミド)プロピル]カルバミン酸ベンジル
【化２９】
2015511240.tif 000035
ペンチン酸(０.２６７ｇ, ２.７２mmol)を、乾燥ＤＣＭ(２０ml)中のＺ−プロパンジアミン塩酸塩(１ｇ, ４mmol)、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ(７６７mg, ４mmol)およびＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ(５４０mg, ４mmol)の懸濁液に加えた。得られた混合物を０℃で冷却し、ＴＥＡ(１.１２ml, ８mmol)を滴下した。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。このＤＣＭ溶液を、ＮＨ４Ｃｌ溶液(２０ml×２)で、そしてＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、有機相を相セパレーターで濾過し、蒸発乾固し、表題化合物を白色の固体として得た(８００mg)。粗生成物をさらに精製することなく次の工程に用いた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41-7.31 (m, 5H), 6.20 (br s, 1H), 5.27 (br s, 1H), 5.12 (s, 2H), 3.34 (q , 2H), 3.27 (q , 2H), 2.59-2.52 (m, 2H), 2.42 (t, 2H), 2.02 (br s, 1H).
UPLC-MS Rt=0.76; m/z (ES+): 289 [M+H]+.
【０２７８】
中間体６
Ｎ−{２−[５−(２−メチルフェニル)ペンタ−４−インアミド]プロピル}カルバミン酸ベンジル
【化３０】
2015511240.tif 000036
中間体５(８００mg, ２.７７mmol)および２−ヨードトルエン(３３５μｌ, ２.６３mmol)を、真空／アルゴン系を備えた２首フラスコに入れた。これらをＤＭＦ(８ml)に溶解し、ＴＥＡ(４２５μｌ, ３.０４mmol)、ＣｕＩ(４２mg, ０.２２mmol)およびＰｄＣｌ２(ＰＰｈ３)２(７８mg, ０.１１mmol)を加え、得られた混合物を２５℃で１２時間撹拌した。ＤＭＦを真空で除去し、残渣をＤＣＭに溶解し、１ＭのＨＣｌで、ＮａＨＣＯ３で、そして塩水で洗浄した。層を分離し、有機層を相セパレーターで濾過し、蒸発乾固し、粗製の物質を得た。これをＳＰ１で精製し(ＳＮＡＰ−ＳｉＯ２カートリッジ, ５０ｇ, 溶出液としてＣＨ／ＥｔＯＡｃ  ４：６〜０：１)、表題化合物を得た(７２６mg)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.40-7.31 (m, 6H), 7.20-7.16 (m, 2H), 7.13-7.08 (m, 1H), 6.26 (br s, 1H), 5.26 (br s, 1H), 5.10 (s, 2H), 3.35 (q, 2H), 3.23 (q, 2H), 2.81 (t, 2H), 2.51 (t, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.66-1.61 (m, 2H).
UPLC-MS: Rt=1.05; m/z (ES+): 379 [M+H]+.
【０２７９】
中間体７
Ｎ−(２−{２−[(２−メチルフェニル)カルボニル]−５−オキソピロリジン−１−イル}プロピル)カルバミン酸ベンジル(ラセミ体)
【化３１】
2015511240.tif 000037
ＴＦＥＡ(２５ml)中の中間体６(７２５mg, １.５１５mmol)の溶液を冷却し、０℃で撹拌し、ＴＦＥＡ(１５ml)中のＰＩＦＡ(１.２３５ｇ, ２.８７mmol)の溶液を滴下した。反応物を０℃で２時間撹拌した。１ＭのＮａ２ＣＯ３溶液を反応物に加え、混合物をＤＣＭで数回抽出した。相を分離し、有機相を相セパレーターで濾過し、真空で除去した。粗製の物質をＳＰ１で精製し(ＳＮＡＰ−ＳｉＯ２カートリッジ, ５０ｇ, 溶出液としてＣＨ／ＥｔＯＡｃ  ５：５〜０：１)、表題化合物を得た(６７７mg)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.66 (d, 1H), 7.48 (t, 1H), 7.40-7.30 (m, 7H), 5.65 (bt, 1H), 5.15-5.07 (m, 3H), 3.75-3.65 (m, 1H), 3.43-3.34 (m, 1H), 3.19-3.09 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.51-2.31 (m, 3H), 2.02-1.93 (m, 1H), 1.75-1.69 (m, 2H).
UPLC-MS: Rt=0.99; m/z (ES+): 395 [M+H]+.
【０２８０】
中間体８
１−(２−メチルフェニル)−オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ[１,２−ａ][１,４]ジアゼピン−７−オン(ジアステレオマー混合物)
【化３２】
2015511240.tif 000038
Ｎ−(２−{２−[(２−メチルフェニル)カルボニル]−５−オキソピロリジン−１−イル}プロピル)カルバミン酸ベンジル(中間体７, ２１１mg)を、臭化水素酸(酢酸中３３％)(２ml)に溶解し、溶液を室温で１時間撹拌した。溶媒を真空で蒸発させ、残渣をエタノール(２ml)に溶解し、チタン(IV) イソプロポキシド(１ml)、ＴＥＡ(２３ml)を溶液に加え、反応混合物を６時間撹拌した。ＮａＢＨ４(１０mg)を反応混合物に加え、得られた溶液を室温で１時間撹拌した。アンモニア水溶液を加え、沈殿物を濾過し、生成物をＤＣＭで抽出した。粗製の物質をＮＨ−シリカカートリッジで精製し(溶出液としてＥｔＯＡｃ)、表題化合物を黄色の油状物として得た(２３mg)。
UPLC-MS: Rt=0.41 および 1.24; m/z (ES+): 245.18 [M+H]+
1H NMR (500 MHz, CDCl3)) δ ppm 7.53 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.26 (m, 3H), 4.04 (m, 2H), 3.76 (ddd, J=17.4, 11.2, 6.1 Hz, 1H), 3.49 (br s, 1H), 3.29 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.37 (m, 4H), 2.01 (m, 2H).
【０２８１】
中間体９
Ｎ−(２−アミノエチル)カルバミン酸ベンジル
【化３３】
2015511240.tif 000039
ＤＣＭ(２５ml)中のクロロ蟻酸ベンジル(１.３ml, ９mmol)の溶液を、１.５時間かけて、ＤＣＭ(９５ml)中の１,２−ジアミノエタン(６ml, ９０mmol)の０℃で冷却した溶液に加えた。溶液を０℃で２時間撹拌し、溶液を塩水(４０ml)で洗浄した。有機相を相セパレーターで濾過し、蒸発乾固し、表題化合物を白色の固体として得た(１.８５ｇ)。これをさらに精製することなく次の工程に用いた。
１H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.42-7.31 (m, 5H), 5.13 (br s, 3H), 3.27 (dd, 2H), 2.85 (t, 2H).
UPLC-MS: Rt=0.46; m/z (ES+): 195 [M+H]+.
【０２８２】
中間体１０
Ｎ−[２−(ペンタ−４−インアミド)エチル]カルバミン酸ベンジル
【化３４】
2015511240.tif 000040
ペンチン酸(０.５９０ｇ, ６mmol)を、乾燥ＤＣＭ(３０ml)中の中間体９(１.８ｇ, ９mmol)、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ(１.７２ｇ, ９mmol)およびＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ(１.２１ｇ, ９mmol)の懸濁液に加えた。得られた混合物を０℃に冷却し、ＴＥＡ(１.２５ml, ９mmol)を滴下した。反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。ＤＣＭ溶液を、ＮＨ４Ｃｌ溶液(１５ml)で、そしてＮａＨＣＯ３溶液(１５ml)で洗浄し、有機相を相セパレーターで濾過し、蒸発乾固し、表題化合物を白色の固体として得た(１.９７ｇ)。粗生成物をさらに精製することなく次の工程に用いた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.40-7.34 (m, 5H), 6.15 (br s, 1H), 5.17 (br s, 1H), 5.12 (s, 2H), 3.46-3.34 (m, 4H), 2.52 (dt 2H), 2.38 (t, 2H), 2.0 (br s, 1H).
UPLC-MS: Rt=0.75; m/z (ES+): 275 [M+H]+.
【０２８３】
中間体１１
Ｎ−{２−[５−(２−メチルフェニル)ペンタ−４−インアミド]エチル}カルバミン酸ベンジル
【化３５】
2015511240.tif 000041
中間体１０(５００mg, １.５２mmol)および２−ヨードトルエン(１８６μｌ, １.４５mmol)を、真空／アルゴン系を備えた２首丸底フラスコに入れた。これらをＤＭＦ(５ml)に可溶化し、次いでＴＥＡ(２３５μｌ, １.６７mmol)、ＣｕＩ(２２mg, ０.１２mmol)およびＰｄＣｌ２(ＰＰｈ３)２(４１mg, ０.０６mmol)を加え、得られた混合物を２５℃で３時間撹拌した。ＤＭＦを真空で除去し、残渣をＤＣＭに溶解し、ＮＨ４Ｃｌ溶液(１５ml)で、そしてＮａＨＣＯ３溶液(１５ml)で洗浄した。有機相を相セパレーターで濾過し、蒸発乾固し、黄色の粗製の物質を得た。これをＳＰ１で精製し(ＳＮＡＰ−ＳｉＯ２カートリッジ, ２５ｇ, 溶出液としてＣＨ／ＥｔＯＡｃ  ９.５：０.５〜４：６)、表題化合物を灰白色の固体として得た(３７０mg)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.40-7.31 (m, 6H), 7.20-7.17 (m, 2H), 7.13-7.09 (m, 1H), 6.22 (br s, 1H), 5.16 (m, 1H), 5.09 (s, 2H), 3.48-3.40 (m, 2H), 3.40-3.33 (m, 2H), 2.79 (t, 2H), 2.49 (t, 2H), 2.41 (s, 3H).
UPLC-MS: Rt=1.07; m/z (ES+): 365 [M+H]+.
【０２８４】
中間体１２
Ｎ−(２−{２−[(２−メチルフェニル)カルボニル]−５−オキソピロリジン−１−イル}エチル)カルバミン酸ベンジル(ラセミ体)
【化３６】
2015511240.tif 000042
ＴＦＥＡ(１３ml)中の中間体１１(３７０mg, １.０１６mmol)の溶液を冷却し、０℃で撹拌し、ＴＦＥＡ(７ml)中のＰＩＦＡ(６５６mg, １.５２mmol)の溶液を滴下した。反応物を０℃で３時間撹拌した。１ＭのＮａ２ＣＯ３溶液を反応物に加え、混合物をＤＣＭで数回抽出した。相を分離し、有機相を相セパレーターで濾過し、真空で除去した。粗製の物質をＳＰ１で精製し(ＳＮＡＰ−ＳｉＯ２カートリッジ, ２５ｇ, 溶出液としてＣＨ／ＥｔＯＡｃ  ７：３〜３：７)、表題化合物を白色の泡状物質として得た(３００mg)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.67 (d, 1H), 7.47 (t, 1H), 7.38-7.29 (m, 7H), 5.28 (br s, 1H), 5.20 (bd, 1H), 5.10 (q, 2H), 3.85-3.78 (m, 1H), 3.61-3.51 (m, 1H), 3.28-3.14 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.45-2.35 (m, 1H), 2.32-2.19 (m, 2H), 1.94-1.86 (m, 1H).
UPLC-MS: Rt=0.99; m/z (ES+): 381 [M+H]+
【０２８５】
中間体１３
１−(２−メチルフェニル)−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−６−オン(ラセミ混合物, Ｃ１−Ｃ８ａでＡＮＴＩ配置)
【化３７】
2015511240.tif 000043
１ＭのＨＣｌ(５ml)および５％のＰｄ／Ｃ(１００mg)を、ＭｅＯＨ(８０ml)中の中間体１２(７９０mg, ２.０７６mmol)の溶液に加えた。反応物をＨ２(５atm)下で１２時間撹拌した。さらに１ＭのＨＣｌ(１ml)および５％のＰｄ／Ｃ(１００mg)を加え、反応物をＨ２(５atm)下で撹拌し、６時間後、５％のＰｄ／Ｃ(５０mg)を加え、反応物をＨ２下(５atm)で１２時間撹拌した。触媒をセライトのパッドで濾過することによって除去し、溶媒を真空で除去した。ＮａＨＣＯ３飽和溶液およびＤＣＭを残渣に加え、２層を分離し、有機相を相セパレーターで濾過し、真空で除去した。粗製の物質をＳＰ１で精製し(ＳＮＡＰ−ＮＨカートリッジ, 溶出液としてＣＨ／ＥｔＯＡｃ  ５：５〜３：７)、表題化合物を無色の油状物として得た(２４０mg)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.48 (dd, 1H), 7.27-7.19 (m, 3H), 4.12 (dd, 1H), 3.74-3.66 (m, 1H), 3.62 (d, 1H), 3.15 (dd, 1H), 2.98 (dt, 1H), 2.85 (dt, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.40-2.34 (m, 2H), 1.95-1.85 (m, 1H), 1.61-1.52 (m, 1H).
UPLC-MS: Rt=0.36; m/z (ES+): 231 [M+H]+.
【０２８６】
中間体１４
１−(２−メチルフェニル)−６−オキソ−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(ラセミ混合物, Ｃ１−Ｃ８ａでＡＮＴＩ配置)
【化３８】
2015511240.tif 000044
中間体１３(３０６mg, １.３３mmol)を１５mlのＤＣＭに溶解した。この溶液に、ＴＥＡ(４４５ml, ６mmol)およびＢｏｃ２Ｏ(３７８mg, １.７mmol)を加え、反応混合物を室温で一夜撹拌した。水を反応物に加え、２層を分離し、有機層を再度水で洗浄し、相セパレーターで濾過し、蒸発させた。粗製の物質をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した(２８ｇのＳＮＡＰ−ＮＨカートリッジ, ＣＨ／ＥｔＯＡｃ  ９：１〜６：４で溶出)。フラクションを集め、溶媒を除去し、３５６mgの表題化合物を得た。
UPLC-MS: m/z (ES+): 331.23 [M+H]+ Rt=0.98分。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.23-7.17 (m, 4H), 4.78-4.81 (d, 1H), 4.48-4.44 (m, 1H), 4.08-4.04 (m, 1H), 3.77-3.66 (m, 2H), 3.66-3.56 (m, 1H), 2.50-2.35 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.02-1.92 (m, 1H), 2.02-1.92 (m, 1H), 1.83-1.74 (m, 1H), 1.18 (s, 9H).
【０２８７】
中間体１５
２−ｔｅｒｔ−ブチル ７−メチル １−(２−メチルフェニル)−６−オキソ−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−２,７−ジカルボキシレート(Ｃ１−Ｃ８ａでＡＮＴＩ配置を有するジアステレオマー混合物)
【化３９】
2015511240.tif 000045
中間体１４(３５５mg, １.０７４mmol)を、Ｎ２下、ＴＨＦ(１５ml)に溶解し、溶液を−７８℃に冷却し、ＴＨＦ中１ＭのＬＨＭＤＳ(２.６８ml, ２.６８mmol)を加え、反応物をこの温度で１０分間、そして−３０℃で１５分間撹拌し、クロロ蟻酸メチル(９１.５μｌ, １.１８mmol)を加え、反応物を２５℃で２０分間撹拌した。１ＮのＨＣｌ水溶液を加え、続いてＥｔＯＡｃを加えた。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで数回抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製の物質をＳＰ１で精製し(ＳＮＡＰ−ＮＨカートリッジ, ２８ｇ, 溶出液としてＣＨ／ＥｔＯＡｃ  ９：１〜１：１)、表題化合物を白色の固体として得た(２９５mg)。
UPLC-MS, m/z (ES+): 389.26 [M+H]+ Rt=1.03。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.26-7.15 (m), 4.95-4.93 (d), 4.77-4.74 (m), 4.49-4.43 (m), 4.25-4.19 (m), 4.06-4.00 (m), 3.80 (s), 3.75 (s), 3.73-3.62 (m), 3.60-3.45 (m), 2.49 (s), 2.43 (s), 2.36-2.28 (m), 2.25-2.17 (m),  2.04-1.97 (m), 1.18 (s), 1.17 (s).
【０２８８】
中間体１６
１−(２−メチルフェニル)−６−オキソヘキサヒドロピロロ[１,２−ａ]ピラジン−２(１Ｈ)−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(Ｃ１−Ｃ８ａでＡＮＴＩ配置を有するジアステレオマー混合物)
【化４０】
2015511240.tif 000046
中間体１５(２３７mg, ０.６１０mmol)をＴＨＦ(１０ml)に溶解した。溶液を−７８℃に冷却し、ＬＨＭＤＳを加え、反応物をこの温度で２０分間、そして０℃で２０分間撹拌した。ヨウ化メチル(５７μｌ)を加え、反応物を２５℃で１時間放置した。１ＭのＨＣｌを、続いてＥｔＯＡｃを加えた。相を分離し、水相をさらなるＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製の物質をＣＨ／ＥｔＯＡｃ  ９：１〜ＥｔＯＡｃ  １００％で溶出するフラッシュクロマトグラフィー(ＳＮＡＰ  カラム)によって精製した。フラクションを集め、溶媒を真空で除去し、８５mgの表題化合物を白色の泡状物質として得た。
UPLC-MS: m/z (ES+): 403.32 [M+H]+; Rt=1.08分。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.26-7.14 (m), 4.97-4.94 (m), 4.48-4.45 (m), 4.05-4.02 (m), 3.81 (s), 3.77-3.64 (m), 3.58-3.49 (m), 2.45 (s), 2.43-2.37 (m), 1.88-1.82 (m), 1.42 (s), 1.18 (s), 1.17 (s).
【０２８９】
中間体１７
７−メチル−１−(２−メチルフェニル)−６−オキソ−オクタヒドロピロロ{１,２−ａ}ピペラジン−７−カルボン酸メチル(Ｃ１−Ｃ８ａでＡＮＴＩ配置を有するジアステレオマー混合物)
【化４１】
2015511240.tif 000047
中間体１６(８０mg, ０.２０６mmol)をＤＣＭ(８ml)に溶解し、ＴＦＡ(１ml)を滴下した。反応物を２５℃で２時間撹拌し、溶媒を真空で除去し、残渣をＭｅＯＨに溶解し、ＭｅＯＨ中２ＭのＮＨ３溶液で溶出するＳＣＸカートリッジで濾過した。溶媒を真空で除去し、５６mgの表題化合物を得た。
UPLC-MS: m/z (ES+): 303.22 [M+H]+; Rt=0.51。
【０２９０】
中間体１８
{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}(メチル)アミン
【化４２】
2015511240.tif 000048
メチルアミン(３ｇ, ４０％水溶液)を３０mlのＭｅＯＨに溶解した。反応混合物を５０℃で撹拌しながら加熱した。１０mlのＭｅＯＨに溶解した塩化 ３,５−ビス(トリフルオロメチル)−ベンジル(２ｇ, ７.６mmol)を加えた。溶液をこの温度で５時間撹拌した。溶液を注意深く濃縮し、できる限り多くのＭｅＯＨを除去し、１ＭのＮａＯＨ水溶液を加え、水層をＤＣＭで抽出した。２相を分離し、有機相を相セパレーターで濾過し、真空で注意深く除去し、表題化合物(０.８ｇ)を黄色の油状物として得た。
UPLC-MS: m/z (ES+): 258.01 [M+H]+ Rt=0.60。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.83 (s, 2H), 7.79 (s, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.30 (m, 1H), 2.50 (s, 3H);
UPLC-MS: Rt=1.30; m/z (ES+): 586 [M+H]+.
【０２９１】
中間体１９
２−({[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}(メチル)カルバモイル)−７−メチル−１−(２−メチルフェニル)−６−オキソ−オクタヒドロピロロ{１,２−ａ}ピペラジン−７−カルボン酸メチル(Ｃ１−Ｃ８ａでＡＮＴＩ配置を有するジアステレオマー混合物)
【化４３】
2015511240.tif 000049
トリホスゲン(２２.４４mg, ０.０７mmol)をＥｔＯＡｃ(１ml)に溶解し、この溶液を０℃で冷却し、ＥｔＯＡＣ(２ml)中の中間体１７(５２mg, ０.１７２mmol)およびＴＥＡ(４０μｌ, ０.４６mmol)を加えた。得られた混合物をこの温度で２時間撹拌し、ＥｔＯＡＣ(２ml)中のＴＥＡ(４０μｌ, ０.４６mmol)および中間体１８(６１.９１mg, ０.２４０mmol)を加え、混合物を３時間撹拌した。１ＭのＮａＯＨを混合物に加え、相を分離し、有機層を、１ＭのＨＣｌで、そして塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮した。粗製の物質をＳＰ１で精製し(ｓｎａｐ−ＮＨカートリッジ, １１ｇ, 溶出液としてＣＨ／ＥｔＯＡｃ  ９：１〜０：１)、表題化合物を白色の泡状物質として得た(７０mg)。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.67 (s, 1H), 7.29 (s, 2H), 7.19 (s, 2H), 7.10 (s, 2H), 4.62 (d, 1H), 4.28 (d, 1 H), 4.17 (d, 1H), 4.13 (dt, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.68 (m, 1H), 3.30 (m, 1H), 3.12 (m, 1H), 2.96 (m, 1H), 2.89 (s, 3H), 2.17 (m, 1H), 1.69 (m, 1H), 1.31 (s, 2H).
UPLC-MS: Rt=1.30; m/z (ES+): 586 [M+H]+.
【０２９２】
中間体２０
１−(２−メチルフェニル)−６−オキソ−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−７−カルボン酸メチル(Ｃ１−Ｃ８ａでＡＮＴＩ配置を有するジアステレオマー混合物)
【化４４】
2015511240.tif 000050
ＤＣＭ(８ml)中の中間体１５(８６mg, ０.２２mmol)の０℃に冷却した溶液に、ＴＦＡ(２ml)を加えた。反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、粗製の物質を得た。これをＳＣＸカートリッジで精製し(溶出液としてＭｅＯＨ中２Ｍのアンモニア溶液)、表題化合物を得た(６３mg)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.51-7.46 (m), 7.26-7.18 (m), 4.14-4.08 (m), 3.93-3.87 (m) 3.83-3.80 (m), 3.76-3.69 (m), 3.60-3.57 (m), 3.46-3.41 (m), 3.16-3.02 (m), 2.91-2.79 (m), 2.48 (s), 2.44-2.41 (m), 2.29-2.22 (m), 2.17-2.09 (m), 2.03-1.95 (m), 1.85-1.72 (m).
UPLC-MS: Rt=0.46; m/z (ES+): 289.18 [M+H]+.
【０２９３】
中間体２１
２−({[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}(メチル)カルバモイル)−１−(２−メチルフェニル)−６−オキソ−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−７−カルボン酸メチル(Ｃ１−Ｃ８ａでＡＮＴＩ配置を有するジアステレオマー混合物)
【化４５】
2015511240.tif 000051
ＥｔＯＡｃ(１ml)中のトリホスゲン(３０mg, ０.０８７mmol)の０℃に冷却した溶液に、撹拌しながら、ＥｔＯＡｃ(２ml)に溶解した中間体２０(６３mg, ０.２２mmol)およびＴＥＡ(５０μｌ, ０.５９mmol)を加えた。反応混合物をこの温度で２時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ(２ml)に溶解したＴＥＡ(５０μｌ)および中間体１８(７９mg, ０.３mmol)を加えた。反応物を２５℃で３時間撹拌し、１ＭのＮａＯＨ、１ＮのＨＣｌおよび塩水を加えた。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮し、粗製の物質を得た。これをＳＰ１で精製し(ｓｎａｐ−ＮＨカートリッジ, １１ｇ, 溶出液としてＣＨ／ＥｔＯＡｃ  ８：２〜ＥｔＯＡｃ)、表題化合物(６０mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.74 (br s), 7.37 (br s), 7.19-7.11 (m), 4.72-4.67 (m), 4.36-4.32 (m), 4.24-4.20 (m), 4.18-4.16 (m), 4.06-4.04 (d), 3.96-3.90 (m), 3.82 (s), 3.77-3.71 (m), 3.52-3.46 (m), 3.45-3.43 (m), 3.41-3.36 (m), 3.27-3.14 (m), 3.05-2.92 (m), 2.58 (s), 2.52 (s), 2.24-2.17 (m), 2.13-2.09 (m), 1.95-1.87 (m),
UPLC-MS: Rt=1.27; m/z (ES+): 572.28 [M+H]+.
【０２９４】
中間体２２
１−(２−メチルフェニル)−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(Ｃ１−Ｃ８ａでＡＮＴＩ配置を有するラセミ混合物)
【化４６】
2015511240.tif 000052
ＴＨＦ(５ml)中の中間体１４について記載された通りに製造された化合物(６７mg, ０.２mmol)の０℃に冷却した溶液に、ＴＨＦ中２Ｍのボラン−ジメチルスルフィド錯体溶液(０.４０４ml, ０.８mmol)を滴下した。反応混合物を２５℃で一夜撹拌し、ＴＨＦ中２Ｍのボラン−ジメチルスルフィド錯体溶液(０.１０１ml)を加え、混合物を２５℃で８時間撹拌した。ＴＨＦ中２Ｍのボラン−ジメチルスルフィド錯体溶液(０.１０１ml)を加え、混合物を２５℃で一夜撹拌した。ＭｅＯＨ(６ml)を注意深く加え、反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。１ＭのＨＣｌを加え、混合物を一夜撹拌した。ＮａＨＣＯ３の飽和溶液を、続いてＥｔＯＡｃを加えた。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮し、表題化合物(６０mg)を得た。これをさらに精製することなく次の工程に用いた。
UPLC-MS: Rt=0.74; m/z (ES+): 317.27 [M+H]+.
【０２９５】
中間体２３
１−(２−メチルフェニル)−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン(Ｃ１−Ｃ８ａでＡＮＴＩ配置を有するラセミ混合物)
【化４７】
2015511240.tif 000053
中間体２２(６０mg, ０.１９mmol)をＭｅＯＨ中１.２５ＭのＨＣｌ溶液(８ml)に溶解し、反応混合物を２５℃で週末の間撹拌した。混合物を真空で濃縮し、１ＭのＮａＯＨをゆっくりと加え、続いてＤＣＭを添加した。水層をＤＣＭで数回抽出した。合わせた有機層を相セパレーターで濾過し、真空で濃縮し、５０mgの表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.46 (d, 1H), 7.21-7.14 (m, 3H), 3.83 (d, 1H), 3.19-3.06 (m, 4H), 2.41 (s, 3H), 2.37-2.31 (m, 1H), 2.24 (q, 1H), 2.16-2.10 (m, 1H), 1.83-1.34 (m, 5H).
UPLC-MS: Rt=0.34; m/z (ES+): 217.15 [M+H]+.
【０２９６】
中間体２４
１−(２−メチルフェニル)−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−６−オン塩酸塩(Ｃ１−Ｃ８ａでＡＮＴＩ配置を有するラセミ混合物)
【化４８】
2015511240.tif 000054
Ｅｔ２Ｏ(２５ml)中の中間体１３(１.９ｇ, ８.２６mmol)の溶液に、撹拌しながら、Ｅｔ２Ｏ・ＨＣｌ(５.０ml)を室温で５分間滴下し、その後、この温度で３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、形成した塩をＥｔＯＡｃで洗浄し、乾燥し、１.９ｇの表題化合物を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.74 (m, 2H), 7.79 (m, 1H), 7.33 (m, 3H), 4.32 (dd, J=11.2, 9.5 Hz, 1H), 4.05 (m, 2H), 3.18 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.27 (dd, J=8.8, 6.4 Hz, 1H), 1.79 (dtd, J=13.4, 7.8, 7.8, 6.6 Hz, 1H), 1.42 (dtd, J=13.0, 9.0, 9.0, 6.6 Hz, 1H).
【０２９７】
中間体２５
Ｎ−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−７−(ヒドロキシメチル)−Ｎ−メチル−１−(２−メチルフェニル)−６−オキソ−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−２−カルボキサミド(Ｃ１−Ｃ８ａでＡＮＴＩ配置を有する１番目に溶出するエナンチオマーのペア)
【化４９】
2015511240.tif 000055
ＭｅＯＨ(４０ml)中の中間体２１(９５０mg, １.６６mmol)の溶液に、撹拌しながら、塩化カルシウム(２７６mg, ２.４９mmol)を加えた。得られた懸濁液を０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム(１８８mg, ４.９８mmol)を少しずつ加えた。反応混合物を２５℃で２時間撹拌し、水(２０ml)を加えた。ＭｅＯＨを真空下で蒸発させ、水層をＤＣＭで抽出した(３×５０ml)。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させ、９５０mgのベージュ色の泡状物質を得た。これについてセミ分取ＨＰＬＣを行った。２種のフラクションを得た：中間体２５(１００mg, １番目に溶出するエナンチオマーのペア)および中間体２６(２８０mg, ２番目に溶出するエナンチオマーのペア, 下に記載)。
中間体２５：セミ分取ＨＰＬＣ, Rt= 11'08''。カラム：XTerra PREP MS C18 OBD 10μm 30×150mm, 室温；注入体積：300μl(複数回注入); m/z (ES+): 543.00 [M+H]+.
【０２９８】
中間体２６
Ｎ−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−７−(ヒドロキシメチル)−Ｎ−メチル−１−(２−メチルフェニル)−６−オキソ−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−２−カルボキサミド(Ｃ１−Ｃ８ａでＡＮＴＩ配置を有する２番目に溶出するエナンチオマーのペア)
【化５０】
2015511240.tif 000056
中間体２６：セミ分取ＨＰＬＣ：Rt= 11'66''。カラム：XTerra PREP MS C18 OBD 10μm 30×150mm, 室温；注入体積：300μl(複数回注入)；溶媒：Ａ＝アンモニアでｐＨ １０に調節した１０ｍＭ  重炭酸アンモニウム水溶液；Ｂ＝アセトニトリル。ＵＶ条件：ＵＶ検出範囲：２１０nm〜３５０nm；測定速度：１.０スペクトル／秒；m/z (ES+): 543.00 [M+H]+.
【０２９９】
中間体２７
２−ｔｅｒｔ−ブチル ７,７−ジメチル １−(２−メチルフェニル)−６−オキソ−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−２,７,７−トリカルボキシレート(Ｃ１−Ｃ８ａでＡＮＴＩ配置を有するラセミ混合物)
【化５１】
2015511240.tif 000057
中間体１４(４００mg, １.２１mmol)をＴＨＦ(１５ml)に溶解し、溶液を−７８℃に冷却した。ＴＨＦ中１ＭのＬＨＭＤＳ(２.６６ml, ２.６６mmol)を加え、反応物をこの温度で１０分間、そして−５０℃で１５分間撹拌し、クロロ蟻酸メチル(１０３μｌ, １.３３mmol)を加え、温度が徐々に０℃まで上がる間、反応物を４５分間撹拌した。１ＮのＨＣｌ水溶液(２ml)を加え、混合物を水(１５ml)で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。粗製の物質をＳＰ１で精製し(ＳＮＡＰカートリッジ, ５０ｇ, 溶出液としてＣＨ／ＥｔＯＡｃ  ４：６〜１：９)、表題化合物を薄黄色の泡状物質として得た(４３０mg)。
UPLC-MS, m/z (ES+): 447.00 [M+H]+ Rt=1.06。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.25-7.13 (m, 4H), 4.85-4.81 (d, 1H), 4.48-4.43 (m, 1H), 4.07-4.00 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 2.59-2.48 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 3.72-3.60 (m, 3H), 1.16 (s, 9H).
【０３００】
中間体２８
７,７−ジメチル １−(２−メチルフェニル)−６−オキソ−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−７,７−ジカルボキシレート(Ｃ１−Ｃ８ａでＡＮＴＩ配置を有するラセミ混合物)
【化５２】
2015511240.tif 000058
ＤＣＭ(２０ml)中の中間体２７(３８０mg, ０.８５mmol)の０℃に冷却した溶液に、ＴＦＡ(３ml)を加えた。反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、粗製の物質を得た。これをＳＣＸカートリッジで精製し(ＭｅＯＨ中２Ｍのアンモニア溶液)、表題化合物(２５６mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.48-7.42 (m, 1H), 7.25-7.18 (m, 3H), 4.14 (dd, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.79 (s, 3H),  3.72-3.65 (m, 2H), 3.16 (dd, 1H), 3.06 (td, 1H), 2.88 (td, 1H), 2.55-2.48 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.32-2.25 (m, 1H).
UPLC-MS: Rt=0.53; m/z (ES+): 347.23 [M+H]+
【０３０１】
中間体２９
７,７−ジメチル ２−({[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}(メチル)カルバモイル)−１−(２−メチルフェニル)−６−オキソ−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−７,７−ジカルボキシレート(Ｃ１−Ｃ８ａでＡＮＴＩ配置を有するラセミ混合物)
【化５３】
2015511240.tif 000059
ＥｔＯＡｃ(３ml)中のトリホスゲン(８８mg, ０.３０mmol)の０℃に冷却した溶液に、撹拌しながら、ＥｔＯＡｃ(４ml)に溶解した中間体２８(２５６mg, ０.７４mmol)およびＴＥＡ(１５０μｌ, １.０８mmol)を加えた。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ(４ml)に溶解した中間体１８(２６６mg, １.０４mmol)およびＴＥＡ(１５０μｌ, １.０８mmol)を加えた。反応物を２５℃で３時間撹拌し、０.５ＮのＮａＯＨ(１０ml)で、１ＮのＨＣｌ(１０ml)で、そして塩水(１０ml)で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で濃縮し、４８２mgの表題化合物を得た。これをさらに精製することなく次の工程に用いた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.75 (br s, 1H), 7.36 (br s, 2H), 7.27-7.23 (m, 1H), 7.21-7.12 (m, 3H), 4.69 (d, 1H), 4.34 (d, 1H), 4.22 (d, 1H), 4.13 (d, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.84-3.75 (m, 4H), 3.38 (d, 1H), 3.25 (td, 1H), 3.04-2.94 (m, 4H), 2.55-2.46 (m, 4H), 2.43-2.35 (m, 1H).
UPLC-MS: Rt=1.28; m/z (ES+): 630.32 [M+H]+.
【０３０２】
中間体２９の他の製造方法
７,７−ジメチル ２−({[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}(メチル)カルバモイル)−１−(２−メチルフェニル)−６−オキソ−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−７,７−ジカルボキシレート(Ｃ１−Ｃ８ａでＡＮＴＩ配置を有するエナンチオマーのペア)
【化５４】
2015511240.tif 000060
化合物１６(５０mg, ０.０９７mmol)を、Ａｒ下で、ＴＨＦ(３ml)に溶解し、溶液を−７８℃に冷却した。ＴＨＦ中１ＭのＬＨＭＤＳ(０.２ml, ０.１９４mmol)を加え、反応物をこの温度で１５分間、そして−３０℃で２０分間撹拌し、ＤＭＰＵ(１,３−ジメチル−３,４,５,６−テトラヒドロ−２(１Ｈ)−ピリミジノン)(２８μｌ, ０.２３２mmol)およびクロロ蟻酸メチル(１０μｌ, ０.１１６mmol)を加え、反応物を−３０℃で１時間撹拌した。溶液を−７８℃に冷却し、さらにＴＨＦ中１ＭのＬＨＭＤＳ(０.２００ml, ０.１９４mmol)およびクロロ蟻酸メチル(２０μｌ, ０.２３２mmol)を加えた。１時間後、反応物を−１０℃に至らしめ、さらにＴＨＦ中１ＭのＬＨＭＤＳ(０.４００ml, ０.３８８mmol)およびクロロ蟻酸メチル(１００μｌ, １.１６mmol)を加えた。３０分後、１ＮのＨＣｌ水溶液を加え、次にＥｔＯＡｃを加えた。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで数回抽出した。有機相を相セパレーターで濾過し、濃縮した。粗製の物質をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(ＳＮＡＰ  ＳｉＯ２, カートリッジ, １０ｇ, 溶出液としてＣＨ／ＥｔＯＡｃ  ２：８〜ＥｔＯＡｃ  １００％)、表題化合物を明黄色の油状物として得た(３６mg)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.76 (s, 1H), 7.38 (s, 2H), 7.28-7.12 (m, 4H), 4.70 (d, 1H), 4.35 (d, 1H), 4.27-4.20 (m, 1H), 4.14(d, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.86-3.75 (m, 4H), 3.43-3.37 (m, 1H), 3.30-3.31 (m, 1H), 3.07-2.95 (m, 4H), 2.57-3.48 (m, 4H), 2,44-2.35 (m, 1H).
UPLC-MS, Rt=1.26, m/z (ES+): 629.9 [M+H]+.
【０３０３】
中間体３０
Ｎ−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−７−(ヒドロキシメチル)−Ｎ−メチル−１−(２−メチルフェニル)−６−オキソ−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−２−カルボキサミド(Ｃ１−Ｃ８ａでＡＮＴＩ配置を有するジアステレオアイソマー混合物)
【化５５】
2015511240.tif 000061
ＭｅＯＨ(５ml)中の中間体２９(３６mg, ０.０５７mmol)の溶液に、撹拌しながら、塩化カルシウム(２０mg, ０.１７mmol)を加えた。得られた懸濁液を０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム(１３mg, ０.３４mmol)を加えた。反応混合物を２５℃で３０分間撹拌し、Ｈ２Ｏを加え、ＭｅＯＨを真空で除去した。水層をＥｔＯＡｃで数回抽出し、合わせた有機層を相セパレーターで濾過し、真空で濃縮し、粗製の物質を得た。これをフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(ＳＮＡＰ−ＮＨカートリッジ, １０ｇ, 溶出液としてＣＨ／ＥｔＯＡｃ  ８：２〜ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ  ９：１)、表題化合物を白色の泡状物質として得た(３０mg)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.77 (s, 1H), 7.39 (s, 2H), 7.22 (m, 4H), 4.69 (d, 1H), 4.36 (d, 1H), 4.26-4.07 (m, 2H), 3.96-3.85 (m, 1H), 3.82-3.66 (m, 2H), 3.46-3.34 (m, 1H), 3.19 (td, 1H), 3.06-2.91 (m, 4H), 2.73-2.60 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.02-1.93 (m, 1H), 1.55 (m, 1H).
UPLC-MS: Rt=1.15; m/z (ES+): 544.28 [M+H]+.
【０３０４】
中間体３１
Ｎ−{１−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]ブタ−３−エン−１−イル}−Ｎ−メチル−１−(２−メチルフェニル)−６−オキソ−７−(プロパ−２−エン−１−イル)−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−２−カルボキサミド(Ｃ１−Ｃ８ａでＡＮＴＩ配置を有する立体異性体混合物)
【化５６】
2015511240.tif 000062
乾燥ＴＨＦ(１０ml)中の中間体１３(２７０mg, ０.５２６mmol)の溶液に、撹拌しながら、−７８℃で、窒素下で、ＴＨＦ中１ＭのＬＨＭＤＳ溶液(１.０５１ml, １.０５１mmol)を加え、１５分後、続いてＤＭＰＵ(３１７μｌ, ２.６３mmol)および臭化アリル(９１.０５μｌ, １.０５mmol)を添加した。−７８℃で３０分間撹拌した後、温度を−３０℃までゆっくりと上げて、混合物をこの温度で４０分間撹拌した。反応物を再度−７８℃まで冷却し、１ml以上のＴＨＦ中１ＭのＬＨＭＤＳ溶液を、続いて５０μｌの臭化アリルを加えた。反応物をこの温度で１５分間撹拌し、−３０℃まで上げて、３０分以上撹拌し、反応物にＮＨ４Ｃｌ飽和溶液を添加することによって反応停止し、ＥｔＯＡｃで数回抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、固体を濾過し、溶媒を真空で除去した。粗製の物質をＦＣによって精製した(ＳＮＡＰ  ２５ｇ, Ｃｙ  ９／ＥｔＯＡｃ  １〜Ｃｙ  ６／ＥｔＯＡｃ  ４で溶出)。フラクションを集め、溶媒を真空で除去し、１８２.７mgの表題化合物を得た。
UPLC-MS, m/z (ES+): 594.06 [M+H]+ Rt=1.43.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.72 (br s, 1H), 7.35 (br s, 2H), 7.21-7.07 (m, 4H), 5.79-5.65 (m, 2H), 5.62-5.56 (m, 1H), 5.21 (d, 1H), 5.15 (d, 1H), 5.05-5.02 (m, 1H), 5.00 (br s, 1H), 4.21-4.16 (m, 1H), 4.03 (d, 1H), 3.67-3.60 (m, 1H), 3.30-3.24 (m, 1H), 3.16-3.08 (m, 1H), 2.85-2.75 (m, 5H), 2.66-2.56 (m, 2H), 2.54-2.46 (m, 4H), 2.20-2.12 (m, 1H), 1.84-1.77 (m, 1H), 1.65-1.58 (m, 1H).
【０３０５】
中間体３２
Ｎ−{１−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−３−オキソプロピル}−Ｎ−メチル−１−(２−メチルフェニル)−６−オキソ−７−(２−オキソエチル)−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−２−カルボキサミド(Ｃ１−Ｃ８ａでＡＮＴＩ配置を有する立体異性体混合物)
【化５７】
2015511240.tif 000063
薄青色が持続するまで、Ｏ２中のＯ３を、ＤＣＭ(３０ml)中の中間体３１(１８０mg, ０.３mmol)の−７８℃に冷却した溶液に、ゆっくりと流した。Ｎ２バブリングによって過剰のＯ３をパージし、ＤＣＭ(３ml)中のＰＰｈ３(１２０mg, ０.４５mmol)の溶液を加えた。溶液を２５℃に至らしめ、それを１２時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、粗製の物質をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した(ＳＮＡＰ−ＳｉＯ２カートリッジ, ２５ｇ, ＣＨ／ＥｔＯＡｃ  ８：２〜ＥｔＯＡｃ  １００％で溶出)。フラクションを集め、溶媒を真空で除去し、表題化合物を白色の固体として得た(１３０mg)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.84 (s), 9.78 (s), 9.73 (d), 7.77 (s), 7.35 (s), 7.22-7.08 (m), 6.04-5.98 (m), 4.23-4.05 (m), 3.76-3.69 (m), 3.24-3.08 (m), 3.03-2.93 (m), 2.90-2.79 (m), 2.65-2.58 (m), 2.56 (s), 2.50 (s), 2.05-1.96 (m), 1.57-1.48 (m).
【０３０６】
中間体３３
[２−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−(メチル)カルバモイル)−１−(２−メチルフェニル)−６−オキソ−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−７−イル]メチル メタンスルホネート(Ｃ１−Ｃ８ａでＡＮＴＩ配置を有するジアステレオアイソマー混合物)
【化５８】
2015511240.tif 000064
ＤＣＭ(２ml)中の中間体３０(３０mg, ０.０５５mmol)の−５℃に冷却した溶液に、ＴＥＡ(１５μｌ, ０.１１mmol)を、続いて塩化メシル(５μｌ, ０.０６mmol)を加えた。混合物を３０分間撹拌し、有機相を０.５ＮのＨＣｌ(２ml)で洗浄し、相セパレーターで濾過し、真空で蒸発させ、表題化合物を薄黄色の泡状物質として得た(３４mg)。これをさらに精製することなく用いた。
UPLC-MS: Rt=1.20; m/z (ES+): 621.7 [M+H]+. 
【０３０７】
中間体３４
１−(２−メチルフェニル)−６−オキソ−７,７−ビス(プロパ−２−エン−１−イル)−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(ラセミ混合物, Ｃ１−Ｃ８ａでＡＮＴＩ配置)
【化５９】
2015511240.tif 000065
１００mlの乾燥ＴＨＦ中の中間体１４(１ｇ, ３.０２７mmol)の溶液に、撹拌しながら、−７８℃で、Ｎ２雰囲気下、ＴＨＦ中１ＭのＬＨＭＤＳ溶液(６.０５４ml)を加え、１５分後、続いてＤＭＰＵ(１.８２３ml, １５.１３mmol)および臭化アリル(５２４μｌ, ６.０５４mmol)を加えた。−７８℃で３０分間撹拌した後、温度をゆっくりと−３０℃に上げ、混合物をこの温度でさらに４０分間撹拌した。混合物を再度−７８℃に冷却し、さらにＬＨＭＤＳ(６.０５４ml)を加え、３０分間反応させ、さらに１当量のＬＨＭＤＳ、水およびＥｔＯＡｃを反応物に加え、２層を分離し、有機層を再度Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、固体を濾過し、溶媒を真空で除去した。粗製の物質をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した(５０ｇのＳＮＡＰカートリッジ, Ｃｙ／ＥｔＯＡｃ  ９：１〜６：４で溶出)。フラクションを集め、溶媒を除去し、１.０２１ｇの表題化合物を得た。
UPLC-MS: m/z (ES+): 410.96 [M+H]+ Rt=1.27分。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.24-7.12 (m, 4H), 5.83-5.61 (m, 2H), 5.24-5 (m, 4H), 4.65 (d, 1H), 4.46-4.36 (m, 1H), 3.97-3.87 (m, 1H), 3.79-3.51 (m, 3H), 2.52-2.43 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.35-2.26 (m, 1H), 2.23-2.07 (m, 2H), 1.82-1.69 (m, 2H), 1.16 (s, 9H).
【０３０８】
中間体３５
１−(２−メチルフェニル)−７,７−ビス(プロパ−２−エン−１−イル)−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−６−オン(ラセミ混合物, Ｃ１−Ｃ８ａでＡＮＴＩ配置)
【化６０】
2015511240.tif 000066
中間体３４(１.０２ｇ, ２.４８７mmol)をＤＣＭ(６０ml)に溶解し、ＴＦＡ(５ml)を加えた。反応物を室温で３時間撹拌し、溶媒を真空で除去し、残渣をＤＣＭおよび１ＭのＮａＯＨに溶かした。相を分離し、水相をさらなるＤＣＭで抽出した。有機相を相セパレーターで濾過し、真空下で濃縮し、７８０mgの表題化合物を得た。
UPLC-MS: m/z (ES+): 312.10 [M+H]+ Rt=0.66分。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.46-7.40 (m, 1H), 7.27-7.17 (m, 3H), 5.81-5.65 (m, 2H), 5.18-5.05 (m, 4H), 4.12 (dd, 1H), 3.62-3.47 (m, 2H), 3.14 (dd, 1H), 3.02-2.92 (m, 1H), 2.02-1.92 (m, 1H), 2.87-2.77 (m, 1H), 2.48 (dd, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.33 (dd, 1H), 2.20-2.08 (m, 2H), 1.77-1.66 (m, 2H), 1.06-1.52 (m, 1H).
【０３０９】
中間体３６
Ｎ−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−Ｎ−メチル−１−(２−メチルフェニル)−６−オキソ−７,７−ビス(プロパ−２−エン−１−イル)−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−２−カルボキサミド(ラセミ混合物, Ｃ１−Ｃ８ａでＡＮＴＩ配置)
【化６１】
2015511240.tif 000067
トリホスゲン(３７２.６mg, １.２５６mmol)を２０mlのＥｔＯＡｃに溶解し、５０mlのＥｔＯＡｃ中の中間体３５(７８０mg, ２.５１mmol)およびＴＥＡ(１ml)の溶液を０℃で加えた。混合物を１.５時間撹拌し、５０mlのＥｔＯＡｃ中の中間体１８(９６８.２４ml, ３.７６５mmol)およびＴＥＡ(１ml)を加え、反応物を室温で３時間撹拌した。水を混合物に加え、相を分離し、水相をさらなるＥｔＯＡｃで数回抽出し、合わせた有機相を１ＭのＨＣｌ水溶液で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、固体を濾過し、溶媒を真空で除去し、１.５ｇの表題化合物を得た。生成物をさらに精製することなく次の工程に用いた。
MS: m/z (ES+): 594.07 [M+H]+ Rt=1.44分。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.75 (s, 1H), 7.37 (s, 2H), 7.27-7.11 (m, 4H), 5.81-5.6 (m, 2H), 5.25-5.01 (m, 4H), 4.68 (d, 1H), 4.38 (d, 1H), 4.23-4.15 (m, 1H), 3.96 (d, 1H), 3.65-3.56 (m, 1H), 3.41-3.33 (m, 1H), 3.19-3.09 (m, 1H), 3.00-2.87(m, 4H), 2.59-2.46 (m, 4H), 2.36-2.27 (m, 1H), 2.21-2.05 (m, 2H), 1.76-1.66 (m, 2H).
【０３１０】
中間体３７
Ｎ−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−Ｎ−メチル−１−(２−メチルフェニル)−６−オキソ−７,７−ビス(２−オキソエチル)−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−２−カルボキサミド(ラセミ混合物, Ｃ１−Ｃ８ａでＡＮＴＩ配置)
【化６２】
2015511240.tif 000068
薄青色が持続するまで、Ｏ２中のＯ３を、ＤＣＭ(３００ml)中の中間体３６(１.５ｇ, ２.５３mmol)の−７８℃に冷却した溶液に、ゆっくりと流した。Ｎ２バブリングによって過剰のＯ３をパージし、ＤＣＭ(１０ml)中のＰＰｈ３(９９５mg, ３.７９mmol)の溶液を加えた。溶液を２５℃に至らしめ、それを１２時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、粗製の物質をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した(ＳＮＡＰ−ＳｉＯ２カートリッジ, ５０ｇ, ＣＨ／ＥｔＯＡｃ  ８：２〜ＥｔＯＡｃ  １００％で溶出)。フラクションを集め、溶媒を真空で除去し、表題化合物を白色の固体として得た(６２０mg)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.78 (s, 1H), 9.67 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.38 (s, 2H), 7.22-7.08 (m, 3H), 4.70 (d, 2H), 4.41-4.30 (m, 1H), 4.27-4.01 (m, 3H), 3.94-3.84 (m, 1H), 3.47-3.37 (m, 1H), 3.29-3.17 (m, 1H), 3.15-3.03 (m, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.91 (q, 1H), 2.72 (q, 1H), 2.57-2.47 (m, 4H), 1.96-1.85 (m, 1H), 1.82-1.74 (m, 1H).
【０３１１】
中間体３８
Ｎ−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−７−(ヒドロキシメチル)−Ｎ−メチル−１−(２−メチルフェニル)−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−２−カルボキサミド(Ｃ１−Ｃ８ａでＡＮＴＩ配置を有するジアステレオマー混合物)
【化６３】
2015511240.tif 000069
中間体３０(１７mg, ０.０３２mmol)を２mlのＴＨＦに溶解し、０℃に冷却した。ＢＨ３−Ｍｅ２Ｓ(６３μｌ)を加え、反応物を２５℃で８時間撹拌し、１ＭのＨＣｌ水溶液およびＭｅＯＨを加え、反応物を一夜撹拌し、さらにＭｅＯＨを加え、反応物を６時間撹拌した。混合物を真空で濃縮し、ＤＣＭおよびＮａＨＣＯ３飽和溶液に溶かした。有機相を相セパレーターで濾過し、真空で除去し、１５mgの表題化合物をジアステレオアイソマー混合物として得た。
UPLC-MS: Rt=1.18分および1.24分; m/z (ES+): 530.03 [M+H]+. 
【０３１２】
中間体３９
Ｎ−[(１Ｒ)−１−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]−Ｎ−メチル−１−(２−メチルフェニル)−６−オキソ−７,７−ビス(プロパ−２−エン−１−イル)−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−２−カルボキサミド(Ｃ１−Ｃ８ａでＡＮＴＩ配置を有するジアステレオマー混合物)
【化６４】
2015511240.tif 000070
トリホスゲン(４０７mg, １.３７mmol)を４０mlのＥｔＯＡｃに溶解し、８５mlのＥｔＯＡｃ中の中間体３５(８５０mg, ２.７４mmol)およびＴＥＡ(１.１５ml)の溶液を０℃で加えた。混合物を２時間撹拌し、４０mlのＥｔＯＡｃ中の中間体１(１.１２ｇ, ４.１１mmol)およびＴＥＡ(１.１５ml)を加え、反応物を室温で１２時間撹拌し、４５℃で４８時間加熱した。１ＮのＮａＯＨを混合物に加え、相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで数回抽出し、合わせた有機相を１ＭのＨＣｌ水溶液で洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、固体を濾過し、溶媒を真空で除去し、１.５ｇの表題化合物を得た。粗製の物質をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した(ＳＮＡＰ  ５０ｇ, ＣＨ／ＥｔＯＡｃ  ９：１〜ＣＨ／ＥｔＯＡｃ  １：１で溶出)。フラクションを集め、溶媒を真空で除去し、表題化合物(１.３５ｇ)を得た。
UPLC-MS: m/z (ES+): 608.04 [M+H]+ Rt=1.45, 1.48分。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.80 (s), 7.74 (s), 7.56 (s), 7.36 (s), 7.29-7.11 (m), 5.83-5.53 (m), 5.27-5.01 (m), 4.24-4.16 (m), 4.08-3.97 (m), 3.82-3.54 (m), 3.36-3.23 (m), 3.20-3.07 (m), 2.83 (s), 2.71 (s), 2.59-2.45 (m), 2.37-2.27 (m), 2.22-2.06 (m), 1.77-1.64 (m), 1.53 (d), 1.40 (d). 
【０３１３】
中間体４０
Ｎ−[(１Ｒ)−１−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]−Ｎ−メチル−１−(２−メチルフェニル)−６−オキソ−７,７−ビス(２−オキソエチル)−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−２−カルボキサミド(Ｃ１−Ｃ８ａでＡＮＴＩ配置を有するジアステレオマー混合物)
【化６５】
2015511240.tif 000071
薄青色が持続するまで、Ｏ２中のＯ３を、ＤＣＭ(２００ml)中の中間体３９(１.３５ｇ, ２.２２mmol)の−７８℃に冷却した溶液に、ゆっくりと流した。Ｎ２バブリングによって過剰のＯ３をパージし、ＤＣＭ(３ml)中のＰＰｈ３(８７５mg, ３.３３mmol)の溶液を加えた。溶液を２５℃に至らしめ、それを１２時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、粗製の物質をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した(ＳＮＡＰ−ＳｉＯ２カートリッジ, ５０ｇ, ＣＨ／ＥｔＯＡｃ  ９：１〜ＥｔＯＡｃ  １００％で溶出)。フラクションを集め、溶媒を真空で除去し、表題化合物を白色の固体として得た(１.１ｇ)。
UPLC-MS: m/z (ES+): 611.99 [M+H]+ Rt=1.10, 1.14分。
【０３１４】
中間体４１
Ｎ−[(１Ｒ)−１−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]−７,７−ビス(２−ヒドロキシエチル)−Ｎ−メチル−１−(２−メチルフェニル)−６−オキソ−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−２−カルボキサミド(Ｃ１−Ｃ８ａでＡＮＴＩ配置を有するジアステレオマー混合物)
【化６６】
2015511240.tif 000072
中間体４０(１.１ｇ)をＭｅＯＨ(４０ml)に溶解し、ＮａＢＨ４(２７０mg)を０℃で加えた。反応物をこの温度で３０分間撹拌し、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液を加え、ＭｅＯＨを真空で除去し、水相をＤＣＭで数回抽出した。有機層を相セパレーターで濾過し、真空で濃縮した。粗製の物質を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製した(２５ｇのＳＮＡＰカートリッジ, ＤＣＭ  １００％〜ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９５：５で溶出)。フラクションを集め、溶媒を除去し、９００mgの表題化合物を白色の泡状物質として得た。
UPLC/MS: m/z (ES+): 616.03 [M+H]+ , Rt=1.08, 1.10分。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.80 (s), 7.75 (s), 7.56 (s), 7.37 (s), 7.29-7.11 (m), 5.65-5.52 (m), 4.23-4.06 (m), 3.93-3.71 (m), 3.71-3.60 (m), 3.41-3.29 (m), 3.24-3.12 (m), 3.09-2.92 (m), 2.83 (s), 2.71 (s), 2.56 (s), 2.17 -1.68 (m), 1.54 (d), 1.43 (d). 
【０３１５】
中間体４２
Ｎ−[(１Ｒ)−１−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]−７,７−ビス(２−ヒドロキシエチル)−Ｎ−メチル−１−２−メチルフェニル)−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−２−カルボキサミド(Ｃ１−Ｃ８ａでＡＮＴＩ配置を有するジアステレオマー混合物)
【化６７】
2015511240.tif 000073
ＴＨＦ(４０ml)中の中間体４１(６００mg, ０.９７５mmol)の０℃に冷却した溶液に、ＴＨＦ中２Ｍのボラン−ジメチルスルフィド錯体溶液(１.９５ml, ３.９mmol)を滴下した。反応混合物を２５℃で２４時間撹拌し、５０℃で８時間加熱し、２５℃でさらに１２時間撹拌した。ＭｅＯＨ(４ml)を注意深く加え、反応混合物を２５℃で４８時間撹拌した。溶液を蒸発させ、粗製の物質をＤＣＭに溶解し、ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機相を相セパレーターで濾過した。溶媒を真空で除去し、表題化合物を白色の泡状物質として得た(６２０mg)。
UPLC/MS: m/z (ES+): 602.14 [M+H]+, Rt=0.88, 0.90分。
【０３１６】
中間体４３
Ｎ−[(１Ｒ)−１−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]−Ｎ−メチル−１−(２−メチルフェニル)−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−２−カルボキサミド(Ｃ１−Ｃ８ａでＡＮＴＩ配置を有するジアステレオマー混合物)
【化６８】
2015511240.tif 000074
トリホスゲン(１４２mg, ０.４８mmol)を２５mlのＥｔＯＡｃに溶解し、２０mlのＥｔＯＡｃ中の中間体２３(２６０mg, １.２mmol)およびＴＥＡ(０.６ml)の溶液を０℃で加えた。混合物を２時間撹拌し、２０mlのＥｔＯＡｃ中の中間体１(４５５mg, １.６８mmol)およびＴＥＡ(０.６ml)を加え、反応物を室温で３日間撹拌した。水を混合物に加え、相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで数回抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、固体を濾過し、溶媒を真空で除去した。粗製の物質をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した(ＳＮＡＰ−ＮＨ, Ｃｙ／ＥｔＯＡＣ  ９／１〜０／１で溶出)。フラクションを集め、溶媒を真空で除去し、３３７mgの表題化合物を得た。
カラム：Chiralcel OD-H (25×0.46cm), 5μm；移動相：ｎ−ヘキサン／２−プロパノール  ９５／５ ％(v/v)；ジアステレオマー１：ＵＶにより５０％ a/a (3.9分)；ジアステレオマー２：ＵＶにより５０％ a/a (5.3分)。
【０３１７】
中間体４４
２−{[(１Ｒ)−１−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル](メチル)カルバモイル}−１−(２−メチルフェニル)−６−オキソ−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−７−カルボン酸メチル(Ｃ１−Ｃ８ａでＡＮＴＩ配置を有するジアステレオマー混合物)
【化６９】
2015511240.tif 000075
トリホスゲン(３３０.８mg, １.１１mmol)を３０mlのＥｔＯＡｃに溶解し、４０mlのＥｔＯＡｃ中の中間体２０(８０４mg, ２.７８７mmol)およびＴＥＡ(１.２ml)の溶液を０℃で加えた。混合物を２時間撹拌し、３０mlのＥｔＯＡｃ中の中間体１(１.０５８ｇ, ３.９mmol)およびＴＥＡ(１.２ml)を加え、反応物を室温で３日間撹拌した。３mlのＥｔＯＡｃ中の１当量以上の中間体１を加え、反応物を室温で４日間以上撹拌し、４０℃で５時間加熱した。混合物を冷却し、水を加え、層を分離した。有機相を１ＭのＨＣｌ水溶液で２回洗浄した。相を分離し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。固体を濾過し、溶媒を真空で除去した。粗製の物質を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製した(５０ｇのＳＮＡＰ, Ｃｙ／ＥｔＯＡｃ  ９／１〜０／１)。フラクションを集め、真空で濃縮し、１.０７５ｇの表題化合物を得た。
UPLC/MS: m/z (ES+): 586.06 [M+H]+ Rt=1.26分(異性体１)およびRT=1.28分(異性体２).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.80 (s), 7.73 (s), 7.56.(s), 7.36 (s), 7.28-7.18 (m), 5.66-5.52 (m), 4.27-4.11 (m), 4.08-4.01 (m), 4.01-3.87 (m), 3.84-3.81 (m), 3.8-3.76 (m), 3.74 (s), 3.54-3.39 (m), 3.38-3.12 (m), 3.09-2.88(m), 2.83 (s), 2.73-2.70 (m), 2.6 (bs), 2.56-2.52 (m), 2.27-2.16 (m), 2.16-2.08 (m), 1.99-1.85 (m), 1.55-1.49 (d), 1.45-1.38 (m).
【０３１８】
中間体４５
２−{[(１Ｒ)−１−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル](メチル)カルバモイル}−１−(２−メチルフェニル)−６−オキソ−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−７−カルボン酸メチル(混合物１, Ｃ１−Ｃ８ａでＡＮＴＩ配置)
【化７０】
2015511240.tif 000076
１.０７５ｇの中間体４４をキラル分取ＨＰＬＣによって精製し、２種のフラクションを得た。蒸発後、４００mgの中間体４５(混合物１, ここに記載)および３９５mgの中間体４６(混合物２, 次の実験部で記載)を得た。
中間体45: UPLC/MS: m/z (ES+): 586.06 [M+H]+ Rt=1.26分。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.80 (s), 7.56 (s), 7.28-7.11 (m), 5.61-5.51 (m), 4.71-4.52 (m), 4.28-4.14 (m), 4.09-3.9 (m), 3.83 (s), 3.80-3.71 (m), 3.55-3.38 (m), 3.34-3.11 (m), 3.10-2.93 (m), 2.71 (bs), 2.60 (s), 2.54 (s), 2.26-2.18 (m), 2.15-2.07 (m), 1.96-1.85 (m), 1.67 (bs), 1.45-1.39 (m).
【０３１９】
中間体４６
２−{[(１Ｒ)−１−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル](メチル)カルバモイル}−１−(２−メチルフェニル)−６−オキソ−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−７−カルボン酸メチル(混合物２, Ｃ１−Ｃ８ａでＡＮＴＩ配置)
【化７１】
2015511240.tif 000077
UPLC/MS: m/z (ES+): 586.06 [M+H]+ Rt=1.28分。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.73 (s), 7.37 (s), 7.28-7.10 (m), 5.66-5.56 (m), 4.27-4.14 (m), 4.08-4.01 (m), 3.96-3.86 (m), 3.83 (s), 3.74 (s), 3.73-3.66 (m), 3.54-3.39 (m), 3.40-3.30 (m), 3.29-3.10 (m), 3.06-2.89 (m), 2.83 (s), 2.60 (s), 2.54 (s), 2.26-2.06 (m), 1.99-1.89 (m), 1.56-1.50 (d).
【０３２０】
中間体４７
Ｎ−[(１Ｒ)−１−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]−７−(ヒドロキシメチル)−Ｎ−メチル−１−(２−メチルフェニル)−６−オキソ−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−２−カルボキサミド(ジアステレオアイソマー混合物１, Ｃ１−Ｃ８ａでＡＮＴＩ配置)
【化７２】
2015511240.tif 000078
中間体４５(４００mg)をＭｅＯＨ(２０ml)に溶解した。この溶液にＣａＣｌ２(１１３.２mg, １.０２mmol)を加え、懸濁液を０℃に冷却し、ＮａＢＨ４(７７.５２mg)を加えた。反応物を室温で２時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣をＤＣＭおよび１ＭのＨＣｌに溶かした。層を分離し、有機層を相セパレーターで濾過し、真空で濃縮し、３００mgの表題化合物を得た。
UPLC/MS: m/z (ES+): 558.02 [M+H]+ Rt=1.14分および1.15分。
クロロホルム-d) δ ppm 7.80 (s), 7.56 (s), 7.28-7.11 (m), 5.61-5.51 (m), 4.25-4.04 (m), 3.96-3.65 (m), 3.36-3.11 (m), 3.07-2.95 (m), 2.72 (s), 2.55 (s), 2.02-1.91 (s), 1.88-1.68 (m), 1.57-1.39 (m).
【０３２１】
中間体４８
Ｎ−[(１Ｒ)−１−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]−７−(ヒドロキシメチル)−Ｎ−メチル−１−(２−メチルフェニル)−６−オキソ−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−２−カルボキサミド(ジアステレオアイソマー混合物２, Ｃ１−Ｃ８ａでＡＮＴＩ配置)
【化７３】
2015511240.tif 000079
中間体４７(３９５mg)をＭｅＯＨ(２０ml)に溶解した。溶液に、ＣａＣｌ２(１１２.２mg, １.０１１mmol)を加え、懸濁液を０℃に冷却し、ＮａＢＨ４(７６.５５mg)を加えた。反応物を室温で２時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣をＤＣＭおよび１ＭのＨＣｌに溶かした。層を分離し、有機層を相セパレーターで濾過し、真空で濃縮し、３５０mgの表題化合物を得た。
UPLC/MS: m/z (ES+):  558.02 [M+H]+ Rt=1.15分および1.17分。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.73 (s), 7.37 (s), 7.32-7.08 (m), 5.66-5.51 (m), 4.28-4.00 (m), 3.99-3.81 (m), 3.80-3.61 (m), 3.43-3.25 (m), 3.25-3.10 (m), 3.07-2.87 (m), 2.84 (s), 2.81-2.59 (m), 2.55 (s), 2.01-1.91 (m), 1.89-1.80 (m), 1.78-1.66 (m), 1.56-1.49 (m).
【０３２２】
中間体４９
Ｎ−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−７,７−ビス(２−ヒドロキシエチル)−Ｎ−メチル−１−(２−メチルフェニル)−６−オキソ−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−２−カルボキサミド(ジアステレオアイソマー混合物２, Ｃ１−Ｃ８ａでＡＮＴＩ配置)
【化７４】
2015511240.tif 000080
ＮａＢＨ４(２８mg, ０.７４mmol)を、ＭｅＯＨ(８ml)中の中間体３７(１１０mg, ０.８４mmol)の氷冷した溶液に加えた。反応混合物を０℃で４０分間撹拌し、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液(５ml)を加え、ＭｅＯＨを蒸発させ、水溶液をＤＣＭで数回抽出した。ＤＣＭを相セパレーターで濾過し、蒸発させ、粗製の物質を得た。これをＳＰ１で精製し(ＳｉＯ２  １０ｇカートリッジ, 溶出液としてＤＣＭからＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ８５：１５)、表題化合物を白色の固体として得た(２０mg)。
UPLC-MS, Rt=1.05, m/z (ES+): 602.1 [M+H]+.
【０３２３】
中間体５０
(２−{[(１Ｒ)−１−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル](メチル)カルバモイル}−１−(２−メチルフェニル)−６−オキソ−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−７−イル)メチル メタンスルホネート(ジアステレオアイソマー混合物, Ｃ１−Ｃ８ａでＡＮＴＩ配置)
【化７５】
2015511240.tif 000081
乾燥ＤＣＭ(４５ml)中の中間体４７(２.０７ｇ, ３.７１mmol)およびＴＥＡ(１.０３４ml, ７.４２mmol)の−５℃に冷却した溶液に、乾燥ＤＣＭ(５ml)中の塩化メシル(０.３２ml, ４.０８mmol)の溶液を滴下した。反応混合物を−５℃で３０分間撹拌し、０.５ＮのＨＣｌ水溶液(３×３５ml)で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、表題化合物を薄黄色の泡状物質として得た(２.３ｇ)。
UPLC-MS, Rt=1.23 および 1.25, m/z (ES+): 636.0 [M+H]+.
【０３２４】
中間体５１
(１Ｓ,８ａＳ)−１−ｏ−トリルヘキサヒドロピロロ[１,２−ａ]ピラジン−６(７Ｈ)−オン
【化７６】
2015511240.tif 000082
中間体２４のＳＦＣ分離によって、中間体５１を得た(白色固体, １６.６ｇ)。
Rt= 5.89分 (キラルＨＰＬＣ, Chiralpak AS-H カラム(15×0.46cm), 3μ, 移動相：エタノール／ジエチルアミン  １００／０.１(v/v), 流速：０.６ml/分. 検出：DAD, 220nm)。
【０３２５】
中間体５２
(１Ｓ,８ａＳ)−ｔｅｒｔ−ブチル ６−オキソ−１−ｏ−トリルヘキサヒドロピロロ[１,２−ａ]ピラジン−２(１Ｈ)−カルボキシレート
【化７７】
2015511240.tif 000083
ＤＣＭ(５０ml)中の中間体５１(６ｇ, ２６mmol)の溶液に、ＴＥＡ(５.３ｇ, ５２mmol)、ＤＭＡＰ(３１７mg, ２.６mmol)およびＢｏｃ２Ｏ(８.６ｇ, ３９mmol)を加えた。反応混合物を４０℃で一夜撹拌し、水で反応停止した。得られた混合物を水(２×５０ml)で洗浄し、合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１〜１０／１)、表題化合物を得た(７ｇ, 収率：８１％)。
m/z (ES+): 331 [M+H]+.
【０３２６】
中間体５３
(１Ｓ,８ａＳ)−ｔｅｒｔ−ブチル ７,７−ジアリル−６−オキソ−１−ｏ−トリルヘキサヒドロピロロ[１,２−ａ]ピラジン−２(１Ｈ)−カルボキシレート
【化７８】
2015511240.tif 000084
無水ＴＨＦ(１００ml)中の中間体５２(２.２ｇ, ６.７mmol)の溶液に、Ｎ２雰囲気下、ＬｉＨＭＤＳ(ＴＨＦ中１Ｍ, ２１ml)を−７８℃で加えた。反応物を１５分間撹拌し、続いてＤＭＰＵ(２.７ｇ, ２１mmol)および臭化アリル(１.８ｇ, １５mmol)を添加した。反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、−３０℃まで温め、この温度でさらに２時間撹拌した。−７８℃で水で反応停止させた後、混合物をＥｔＯＡｃ(２×５０ml)で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、高真空で濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し(ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２／１〜１／１)、表題化合物を得た(２.３ｇ, 収率：８４％)。
m/z (ES+): 411 [M+H]+.
【０３２７】
中間体５４
(１Ｓ,８ａＳ)−７,７−ジアリル−１−ｏ−トリルヘキサヒドロピロロ[１,２−ａ]ピラジン−６(７Ｈ)−オン
【化７９】
2015511240.tif 000085
ＤＣＭ(６０ml)中の中間体５３(２.３ｇ, ５.６mmol)の溶液に、ＴＦＡ(５ml)を加えた。反応物を室温で３時間撹拌し、１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液でｐＨ＝８に中和した。得られた混合物をＤＣＭ(２×３０ml)で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、高真空で濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１〜１０／１)、表題化合物を得た(１.４ｇ, 収率：８３％)。
m/z (ES+): 311 [M+H]+.
【０３２８】
中間体５５
１−(３−フルオロ−５−(トリフルオロメチル)フェニル)−Ｎ−メチルメタンアミン
【化８０】
2015511240.tif 000086
ＭｅＯＨ(５ml)中の１−(ブロモメチル)−３−フルオロ−５−(トリフルオロメチル)ベンゼン(２５７mg, １mmol)の溶液に、ＭｅＯＨ(５ml)中のメタンアミンを加えた。反応物を５０℃で１６時間撹拌し、高真空で濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１〜１０／１)、表題化合物を得た(２００mg, 収率：９０％)。
m/z (ES+): 222 [M+H]+.
【０３２９】
中間体５６
(１Ｓ,８ａＳ)−７,７−ジアリル−Ｎ−(３−フルオロ−５−(トリフルオロメチル)ベンジル)−Ｎ−メチル−６−オキソ−１−ｏ−トリルヘキサヒドロピロロ[１,２−ａ]ピラジン−２(１Ｈ)−カルボキサミド
【化８１】
2015511240.tif 000087
ＥｔＯＡｃ(２ml)中のトリホスゲン(２４mg, ０.０８mmol)の溶液に、０℃で、ＥｔＯＡｃ(２ml)中の中間体５４(５０mg, ０.１６mmol)、ＤＭＡＰ(４mg, ０.０３２mmol)およびＴＥＡ(４９mg, ０.４８mmol)の溶液を加えた。混合物を１.５時間撹拌し、続いてＥｔＯＡｃ(２ml)中の１−(３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−Ｎ−メチルメタンアミン(５０mg, ０.２４mmol)およびＴＥＡ(４９mg, ０.４８mmol)を添加した。反応物を５０℃で４８時間撹拌し、水で反応停止した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、高真空で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物を得た(２０mg, 収率：２３％)。
m/z (ES+): 544 [M+H]+.
【０３３０】
中間体５７
(１Ｓ,８ａＳ)−７,７−ジアリル−Ｎ−メチル−Ｎ−(３−メチル−５−(トリフルオロメチル)ベンジル)−６−オキソ−１−ｏ−トリルヘキサヒドロピロロ[１,２−ａ]ピラジン−２(１Ｈ)−カルボキサミド
【化８２】
2015511240.tif 000088
ＥｔＯＡｃ(２ml)中のトリホスゲン(４７mg, ０.１６mmol)の溶液に、０℃で、ＥｔＯＡｃ(２ml)中の中間体５４(１００mg, ０.３２mmol)、ＤＭＡＰ(４mg, ０.０３２mmol)およびＴＥＡ(４９mg, ０.４８mmol)の溶液を加えた。混合物を１.５時間撹拌し、続いてＥｔＯＡｃ(２ml)中のＮ−メチル−１−(３−メチル−５−(トリフルオロメチル)フェニル)メタンアミン(９７mg, ０.４８mmol)およびＴＥＡ(４９mg, ０.４８mmol)を添加した。反応物を５０℃で４８時間撹拌し、水で反応停止した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、高真空で濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１〜１０／１)、表題化合物(１３０mg, 収率：７４.３％)を黄色の固体として得た。
m/z (ES+): 540 [M+H]+.
【０３３１】
中間体５８
(１Ｓ,８ａＳ)−７,７−ジアリル−Ｎ−(３−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ベンジル)−Ｎ−メチル−６−オキソ−１−ｏ−トリルヘキサヒドロピロロ[１,２−ａ]ピラジン−２(１Ｈ)−カルボキサミド
【化８３】
2015511240.tif 000089
ＥｔＯＡｃ(２ml)中のトリホスゲン(４７mg, ０.１６mmol)の溶液に、０℃で、ＥｔＯＡｃ(２ml)中の中間体５４(１００mg, ０.３２mmol)、ＤＭＡＰ(４mg, ０.０３２mmol)およびＴＥＡ(４９mg, ０.４８mmol)の溶液を加えた。混合物を１.５時間撹拌し、続いてＥｔＯＡｃ(２ml)中の１−(３−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)フェニル)−Ｎ−メチルメタンアミン(１０５mg, ０.４８mmol)およびＴＥＡ(４９mg, ０.４８mmol)を添加した。反応物を５０℃で４８時間撹拌し、水で反応停止した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、高真空で濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１〜１０／１)、表題化合物(１３０mg, 収率：７３％)を黄色の固体として得た。
m/z (ES+): 556 [M+H]+.
【０３３２】
中間体５９
(１Ｓ,８ａＳ)−７,７−ジアリル−Ｎ−(３−クロロ−５−(トリフルオロメチル)ベンジル)−Ｎ−メチル−６−オキソ−１−ｏ−トリルヘキサヒドロピロロ[１,２−ａ]ピラジン−２(１Ｈ)−カルボキサミド
【化８４】
2015511240.tif 000090
ＥｔＯＡｃ(２ml)中のトリホスゲン(４７mg, ０.１６mmol)の溶液に、０℃で、ＥｔＯＡｃ(２ml)中の中間体５４(１００mg, ０.３２mmol)、ＤＭＡＰ(４mg, ０.０３２mmol)およびＴＥＡ(４９mg, ０.４８mmol)の溶液を加えた。混合物を１.５時間撹拌し、続いてＥｔＯＡｃ(２ml)中の１−(３−クロロ−５−(トリフルオロメチル)フェニル)−Ｎ−メチルメタンアミン(１０７mg, ０.４８mmol)およびＴＥＡ(４９mg, ０.４８mmol)を添加した。反応物を５０℃で４８時間撹拌し、水で反応停止した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、高真空で濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１〜１０／１)、表題化合物(１２３mg, 収率：６８％)を黄色の固体として得た。
m/z (ES+): 560 [M+H]+.
【０３３３】
中間体６０
(１Ｓ,８ａＳ)−７,７−ジアリル−Ｎ−メチル−６−オキソ−１−ｏ−トリル−Ｎ−(３−(トリフルオロメチル)ベンジル)ヘキサヒドロピロロ[１,２−ａ]ピラジン−２(１Ｈ)−カルボキサミド
【化８５】
2015511240.tif 000091
ＥｔＯＡｃ(２ml)中のトリホスゲン(４７mg, ０.１６mmol)の溶液に、０℃で、ＥｔＯＡｃ(２ml)中の中間体５４(１００mg, ０.３２mmol)、ＤＭＡＰ(４mg, ０.０３２mmol)およびＴＥＡ(４９mg, ０.４８mmol)の溶液を加えた。混合物を１.５時間撹拌し、続いてＥｔＯＡｃ(２ml)中のＮ−メチル−１−(３−(トリフルオロメチル)フェニル)メタンアミン(９１mg, ０.４８mmol)およびＴＥＡ(４９mg, ０.４８mmol)を添加した。反応物を５０℃で４８時間撹拌し、水で反応停止した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、高真空で濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１〜１０／１)、表題化合物(１００mg, 収率：５９％)を黄色の固体として得た。
m/z (ES+): 526 [M+H]+.
【０３３４】
中間体６１
１−(３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)ブタ−３−エン−１−オール
【化８６】
2015511240.tif 000092
ＴＨＦ(１００ml)中の３,５−ビス(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(１０ｇ, ４１mmol)の溶液に、臭化 アリルマグネシウム(５０ml, ＴＨＦ中１Ｍ, ５０mmol)を−４０℃で滴下した。反応混合物を室温で５時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃ(２×１００ml)で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、高真空で濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し(ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１〜２／１)、表題化合物を得た(８００mg, 収率：７％)。
【０３３５】
中間体６２
１−(３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)ブタ−３−エニル メタンスルホネート
【化８７】
2015511240.tif 000093
ＤＣＭ(１０ml)中の中間体６１(０.８ｇ, ２.８mmol)およびＴＥＡ(０.７５ｇ, ７.４mmol)の溶液に、ＭｓＣｌ(０.３２ｇ, ２.８mmol)を０℃で加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、高真空で濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し(ＰＥ／ＥＡ＝１０／１〜３／１)、表題化合物を得た(６９１mg, 収率：６８％)。
【０３３６】
中間体６３
１−(３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−Ｎ−メチルブタ−３−エン−１−アミン
【化８８】
2015511240.tif 000094
ＴＨＦ(１０ml)中の中間体６２(６９１mg, １.９mmol)の溶液に、ＭｅＮＨ２(３ml, ＴＨＦ中１Ｍ, ３mmol)を０℃で加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、高真空で濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１)、表題化合物を得た(５７５mg, 収率：１００％)。
m/z (ES+): 298 [M+H]+.
【０３３７】
中間体６４および６５
(１Ｓ,８ａＳ)−７,７−ジアリル−Ｎ−(１−(３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)ブタ−３−エニル)−Ｎ−メチル−６−オキソ−１−ｏ−トリルヘキサヒドロピロロ[１,２−ａ]ピラジン−２(１Ｈ)−カルボキサミド
【化８９】
2015511240.tif 000095
ＥｔＯＡｃ(２ml)中のトリホスゲン(４７mg, ０.１６mmol)の溶液に、０℃で、ＥｔＯＡｃ(２ml)中の中間体５４(１００mg, ０.３２mmol)、ＤＭＡＰ(４mg, ０.０３２mmol)およびＴＥＡ(４９mg, ０.４８mmol)の溶液を加えた。混合物を１.５時間撹拌し、続いてＥｔＯＡｃ(２ml)中の中間体６３(１４４mg, ０.４８mmol)およびＴＥＡ(４９mg, ０.４８mmol)を添加した。反応物を５０℃で４８時間撹拌し、水で反応停止した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、高真空で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣによって精製し、中間体６４(３０mg, 収率：１５％)および中間体６５(３０mg, 収率：１５％)を黄色の固体として得た。
m/z (ES+): 634 [M+H]+.
【０３３８】
中間体６６
(１Ｓ,８ａＳ)−７,７−ジアリル−Ｎ−(１−(３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)ブタ−３−エニル)−Ｎ−メチル−６−オキソ−１−ｏ−トリルヘキサヒドロピロロ[１,２−ａ]ピラジン−２(１Ｈ)−カルボキサミド
【化９０】
2015511240.tif 000096
ＭｅＮＨ２／ＭｅＯＨ(１０ml)中の１−(３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)プロパン−１−オン(２ｇ, ７.４mmol)の溶液を、Ｎ２雰囲気下、１６時間撹拌した。得られた混合物を高真空で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ(２０ml)に溶解し、塩水(１０ml)で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をＴＨＦ(１５ml)に溶解し、続いてＮａＢＨ４(４００mg, １０.６mmol)を０℃で添加した。反応混合物を室温まで温め、２時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ(２０ml)を加え、有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、高真空で濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１〜１０／１)、中間体６６(７５０mg, 収率：４９％)を黄色の固体として得た。
m/z (ES+): 286 [M+H]+.
【０３３９】
中間体６７および６８
(１Ｓ,８ａＳ)−７,７−ジアリル−Ｎ−(１−(３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)プロピル)−Ｎ−メチル−６−オキソ−１−ｏ−トリルヘキサヒドロピロロ[１,２−ａ]ピラジン−２(１Ｈ)−カルボキサミド
【化９１】
2015511240.tif 000097
ＥｔＯＡｃ(２ml)中のトリホスゲン(４７mg, ０.１６mmol)の溶液に、０℃で、ＥｔＯＡｃ(２ml)中の中間体５４(１００mg, ０.３２mmol)、ＤＭＡＰ(４mg, ０.０３２mmol)およびＴＥＡ(４９mg, ０.４８mmol)の溶液を加えた。混合物を１.５時間撹拌し、続いてＥｔＯＡｃ(２ml)中の中間体６６(１４４mg, ０.４８mmol)およびＴＥＡ(４９mg, ０.４８mmol)を添加した。反応物を５０℃で４８時間撹拌し、水で反応停止した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、高真空で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣによって精製し、中間体６７(５０mg, 収率：２５％)および中間体６８(５０mg, 収率：２５％)を黄色の固体として得た。
m/z (ES+): 622 [M+H]+.
【０３４０】
中間体６９
３−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−５−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
【化９２】
2015511240.tif 000098
ＤＣＭ(５００ml)中の３−ブロモ−５−(トリフルオロメチル)安息香酸(５０ｇ, １８６mmol)の溶液に、０℃で、塩化オキサリル(３０.７ｇ, ２４２mmol)を触媒量のＤＭＦ(０.５ml)と共に加えた。３０分間撹拌した後、反応混合物を濃縮した。ＤＣＭ(３００ml)中のＮ,Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(２３.５ｇ, ２４２mmol)の懸濁液に、０℃で、ＴＥＡ(５１ｇ, ５００mol)を加えた。ＤＣＭ(３００ml)中の酸塩化物の溶液をゆっくりと加えた。１時間撹拌した後、反応混合物を激しく撹拌しながら水(２００ml)に注ぎ、ＤＣＭ(２×２００ml)で抽出した。有機層を塩水(５０ml)で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し(ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２０／１〜５／１)、表題化合物を得た(４７ｇ, 収率：８１％)。
m/z (ES+): 312 [M+H]+.
【０３４１】
中間体７０
３−ブロモ−５−(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド
【化９３】
2015511240.tif 000099
ＴＨＦ(４００ml)中の中間体６９(４７ｇ, １５０mmol)の溶液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ(１２０ml, トルエン中１.５Ｍ, １８０mmol)を−４０℃で加えた。反応物を室温までゆっくりと温め、２０分間撹拌した。反応混合物を、激しく撹拌しながら、水(２００ml)に注いだ。沈殿物を濾過し、濾液をＥｔＯＡｃで抽出した(２×３００ml)。合わせた有機層を塩水(５０ml)で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗製の物質をさらに精製することなく直接用いた。
【０３４２】
中間体７１
(Ｓ)−Ｎ−(３−ブロモ−５−(トリフルオロメチル)ベンジリデン)−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
【化９４】
2015511240.tif 000100
ＴＨＦ(４００ml)中の中間体７０(４３ｇ, １６９mmol)の溶液に、(Ｓ)−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド(２２ｇ, １８０mmol)およびＴｉ(Ｏ−ｉＰｒ)４(６２ｇ, ２２０mmol)を０℃で加えた。室温で６時間撹拌した後、反応混合物を、水(２００ml)中の珪藻土の懸濁液に、激しく撹拌しながら注いだ。沈殿物を濾過し、濾液をＥｔＯＡｃ(２×３００ml)で抽出した。合わせた有機層を塩水(５０ml)で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し(ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１〜１／１)、表題化合物を得た(４０ｇ, 収率：６６％)。
m/z (ES+): 356 [M+H]+.
【０３４３】
中間体７２および７３
(Ｓ)−Ｎ−((Ｒ)−１−(３−ブロモ−５−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド、(Ｓ)−Ｎ−((Ｓ)−１−(３−ブロモ−５−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
【化９５】
2015511240.tif 000101
ＤＣＭ(１００ml)中の中間体７０(８ｇ, ２２.５mmol)の溶液に、臭化 メチルマグネシウム(４５ml, ＴＨＦ中１Ｍ, ４５mmol)を−４０℃で滴下した。室温で２時間撹拌した後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注ぎ、ＤＣＭ(２×１００ml)で抽出した。合わせた有機層を塩水(２×１００ml)で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４によって乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し(ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１〜１／１)、中間体７２(Ｒｆ＝０.３０, ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２／１)を(Ｒ)−Ｍｅ(６.１ｇ, 収率：７３％)で、および、中間体７３(Ｒｆ＝０.３５, ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２／１)を(Ｓ)−Ｍｅ(１.２ｇ, 収率：１４％)で得た。
m/z (ES+); 372 [M+H]+.
【０３４４】
中間体７４
(Ｓ)−Ｎ−((Ｒ)−１−(３−ブロモ−５−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−Ｎ,２−ジメチルプロパン−２−スルフィンアミド
【化９６】
2015511240.tif 000102
ＴＨＦ(６０ml)中の中間体７２(６.１ｇ, １６.４mmol)の溶液に、Ｎ２雰囲気下、ＬＨＭＤＳ(３２ml, ＴＨＦ中１Ｍ, ３２mmol)を−６０℃で加えた。反応物を１５分間撹拌し、続いてＭｅＩ(４.５ｇ, ３２mmol)を添加した。反応混合物を室温でさらに１時間撹拌し、０℃で、水で反応停止した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ(２×１００ml)で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、高真空で濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し(ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１〜１／１)、表題化合物を得た(５.１ｇ, 収率：８０％)。
m/z (ES+): 386 [M+H]+.
【０３４５】
中間体７５
(Ｓ)−Ｎ,２−ジメチル−Ｎ−((Ｒ)−１−(３−メチル−５−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)プロパン−２−スルフィンアミド
【化９７】
2015511240.tif 000103
ＤＭＦ(１２ml)中の中間体７４(１ｇ, ２.６mmol)、トリメチルボロキシン(３２８mg, ２.６mmol)、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(３００mg, ０.２６mmol)およびＣｓ２ＣＯ３(１.７ｇ, ５.２mmol)の混合物に、Ｎ２雰囲気下、１１０℃で７５分間マイクロ波照射した。反応物を水(１５ml)に注ぎ、ＥｔＯＡｃ(２×３０ml)で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し(ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１〜１／１)、表題化合物を得た(５９１mg, 収率：７１％)。
m/z (ES+): 322 [M+H]+.
【０３４６】
中間体７６
(Ｒ)−Ｎ−メチル−１−(３−メチル−５−(トリフルオロメチル)フェニル)エタンアミン
【化９８】
2015511240.tif 000104
ＨＣｌ／ＭｅＯＨ(１０ml)中の中間体７４(５００mg, １.６mmol)の溶液を、Ｎ２雰囲気下で、１５分間撹拌した。反応物を１Ｍ  ＮａＯＨでｐＨ＝１０〜１１に中和し、ＥｔＯＡｃ(２×２０ml)で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、表題化合物を得た(３００mg, 収率：８６％)。
m/z (ES+): 218 [M+H]+.
【０３４７】
中間体７７
(１Ｓ,８ａＳ)−７,７−ジアリル−Ｎ−メチル−Ｎ−((Ｒ)−１−(３−メチル−５−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−６−オキソ−１−ｏ−トリルヘキサヒドロピロロ[１,２−ａ]ピラジン−２(１Ｈ)−カルボキサミド
【化９９】
2015511240.tif 000105
ＥｔＯＡｃ(５ml)中のトリホスゲン(１２９mg, ０.４mmol)の溶液に、０℃で、ＥｔＯＡｃ(１５ml)中の中間体５４(３００mg, １mmol)、ＤＭＡＰ(１１mg, ０.０１mmol)およびＴＥＡ(２９３mg, ２.９mmol)の溶液を加えた。混合物を１.５時間撹拌し、続いてＥｔＯＡｃ(１０ml)中の(Ｒ)−Ｎ−メチル−１−(３−メチル−５−(トリフルオロメチル)フェニル)エタンアミン(２７３mg, １.２６mmol)およびＴＥＡ(２９３mg, ２.９mmol)を添加した。反応物を５０℃で４８時間撹拌し、水で反応停止した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した(２×３０ml)。合わせた有機層を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、高真空で濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１〜１０／１)、表題化合物(２０９mg, 収率：３９％)を黄色の固体として得た。
m/z (ES+): 554 [M+H]+.
【０３４８】
中間体７８
(Ｓ)−Ｎ−((Ｓ)−１−(３−ブロモ−５−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−Ｎ,２−ジメチルプロパン−２−スルフィンアミド
【化１００】
2015511240.tif 000106
ＴＨＦ(６０ml)中の中間体７３(１.２ｇ, ３.２mmol)の溶液に、Ｎ２雰囲気下、ＬＨＭＤＳ(６.４ml, ＴＨＦ中１Ｍ, ６.４mmol)を−６０℃で加えた。反応物を１５分間撹拌し、続いてＭｅＩ(０.６９ｇ, ４.８mmol)を添加し、室温でさらに１時間撹拌した。反応物を、０℃で、水で反応停止し、ＥｔＯＡｃ(２×１００ml)で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、高真空で濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し(ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１〜１／１)、表題化合物を得た(１.１ｇ, 収率：８９％)。
m/z (ES+): 386 [M+H]+.
【０３４９】
中間体７９
(Ｓ)−Ｎ,２−ジメチル−Ｎ−((ｓ)−１−(３−メチル−５−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)プロパン−２−スルフィンアミド
【化１０１】
2015511240.tif 000107
ＤＭＦ(１２ml)中の中間体７８(５００mg, １.２９mmol)、トリメチルボロキシン(３２８mg, ２.６mmol)、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(１４２mg, ０.１２９mmol)およびＣｓ２ＣＯ３(８４４mg, ２.５９mmol)の混合物に、Ｎ２雰囲気下、１１０℃で７５分間マイクロ波照射した。反応物を水(１５ml)に注ぎ、ＥｔＯＡｃ(２×３０ml)で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し(ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１〜１／１)、表題化合物を得た(３８０mg, 収率：９１％)。
m/z (ES+): 322 [M+H]+.
【０３５０】
中間体８０
(Ｒ)−Ｎ−メチル−１−(３−メチル−５−(トリフルオロメチル)フェニル)エタンアミン
【化１０２】
2015511240.tif 000108
ＨＣｌ／ＭｅＯＨ(１０ml)中の中間体７９(３８０mg, １.１８mmol)の溶液を、Ｎ２雰囲気下で１５分間撹拌した。反応物を１Ｍ  ＮａＯＨ溶液(１５ml)でｐＨ＝１０〜１１に中和し、ＥｔＯＡｃ(２×２０ml)で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥し、濃縮し、表題化合物を得た(１８０mg, 収率：７０.３％)。
m/z (ES+): 218 [M+H]+.
【０３５１】
中間体８１
(１Ｓ,８ａＳ)−７,７−ジアリル−Ｎ−メチル−Ｎ−((Ｓ)−１−(３−メチル−５−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−６−オキソ−１−ｏ−トリルヘキサヒドロピロロ[１,２−ａ]ピラジン−２(１Ｈ)−カルボキサミド
【化１０３】
2015511240.tif 000109
ＥｔＯＡｃ(２ml)中のトリホスゲン(４７mg, ０.１６mmol)の溶液に、０℃で、ＥｔＯＡｃ(２ml)中の中間体５４(１００mg, ０.３２mmol)、ＤＭＡＰ(４mg, ０.０３２mmol)およびＴＥＡ(４９mg, ０.４８mmol)の溶液を加えた。混合物を１.５時間撹拌し、続いてＥｔＯＡｃ(２ml)中の(Ｒ)−Ｎ−メチル−１−(３−メチル−５−(トリフルオロメチル)フェニル)エタンアミン(１０５mg, ０.４８mmol)およびＴＥＡ(９７mg, ０.９６３mmol)を添加した。反応物を５０℃で４８時間撹拌し、水で反応停止した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、高真空で濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１〜１０／１)、表題化合物(１００mg, 収率：５６.３％)を黄色の固体として得た。
m/z (ES+): 554 [M+H]+.
【０３５２】
中間体８２
(Ｓ)−Ｎ−(３,５−ビス(トリフルオロメチル)ベンジリデン)−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
【化１０４】
2015511240.tif 000110
ＤＣＭ(５０ml)中の３,５−ビス(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(５ｇ, ２０.７mmol)および(Ｓ)−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド(３ｇ, ２４.８mmol)の混合物に、０℃で、Ｔｉ(Ｏ−ｉＰｒ)４(５.９ｇ, ２４.８mmol)をＮ２雰囲気下で滴下した。室温で２０時間撹拌した後、反応混合物を、激しく撹拌しながら、水(１００ml)に注いだ。沈殿物を濾過し、濾液をＤＣＭ(２×１５０ml)で抽出した。合わせた有機層を塩水(８０ml)で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し(ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１〜２／１)、表題化合物を得た(６ｇ, 収率：８４％)。
m/z (ES+): 346 [M+H]+.
【０３５３】
中間体８３および８４
(Ｓ)−Ｎ−((Ｒ)−１−(３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)アリル)−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
(Ｓ)−Ｎ−((Ｓ)−１−(３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)アリル)−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
【化１０５】
2015511240.tif 000111
ＤＣＭ(１００ml)中の中間体８２(６ｇ, １７.４mmol)の溶液に、臭化 ビニルマグネシウム(２１ml, ＴＨＦ中１Ｍ, ２１mmol)を−６０℃で滴下した。反応混合物を室温で５時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注いだ。得られた混合物をＤＣＭ(２×１００ml)で抽出した。合わせた有機層を塩水(５０ml)で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し(ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１〜２／１)、(Ｒ)−アリル−中間体８３(２.６ｇ, 収率：４０％)および(Ｓ)−アリル−中間体８４(１.４ｇ, 収率：２１％)を得た。
m/z (ES+): 374 [M+H]+.
【０３５４】
中間体８５
(Ｓ)−Ｎ−((Ｒ)−１−(３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)アリル)−Ｎ,２−ジメチルプロパン−２−スルフィンアミド
【化１０６】
2015511240.tif 000112
ＴＨＦ(６０ml)中の中間体８３(２.６ｇ, ７mmol)の溶液に、Ｎ２雰囲気下、ＬｉＨＭＤＳ(１０.５ml, ＴＨＦ中１Ｍ, １０.５mmol)を−６０℃で滴下した。反応物を−６０℃で３０分間撹拌し、続いてＭｅＩ(１.５ｇ, １０.５mmol)を添加した。反応物を室温でさらに３時間撹拌し、０℃で、水で反応停止した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ(２×１００ml)で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し(ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１〜２／１)、表題化合物を得た(９００mg, 収率：３０％)。
m/z (ES+): 388 [M+H]+.
【０３５５】
中間体８６
(Ｒ)−１−(３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−Ｎ−メチルプロパ−２−エン−１−アミン
【化１０７】
2015511240.tif 000113
ＨＣｌ／ＭｅＯＨ(１０ml)中の中間体８５(９００mg, ２.３mmol)の溶液を、Ｎ２雰囲気下で１５分間撹拌した。反応物を１Ｍ  ＮａＯＨ(１５ml)でｐＨ＝１０〜１１に中和し、ＥｔＯＡｃ(２×２０ml)で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、表題化合物を得た(５００mg, 収率：７６％)。
m/z (ES+): 284 [M+H]+.
【０３５６】
中間体８７
(１Ｓ,８ａＳ)−７,７−ジアリル−Ｎ−((Ｒ)−１−(３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)アリル)−Ｎ−メチル−６−オキソ−１−ｏ−トリルヘキサヒドロピロロ[１,２−ａ]ピラジン−２(１Ｈ)−カルボキサミド
【化１０８】
2015511240.tif 000114
ＥｔＯＡｃ(２ml)中のトリホスゲン(９５mg, ０.３３mmol)の溶液に、０℃で、ＥｔＯＡｃ(５ml)中の中間体５４(２００mg, ０.６５mmol)、ＤＭＡＰ(８mg, ０.０６５mmol)およびＴＥＡ(２００mg, １.９５mmol)の溶液を加えた。混合物を１.５時間撹拌し、続いてＥｔＯＡｃ(５ml)中の(Ｒ)−１−(３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−Ｎ−メチルプロパ−２−エン−１−アミン(２２０mg, ０.７８mmol)およびＴＥＡ(２００mg, １.９５mmol)を添加した。反応物を５０℃で４８時間撹拌し、水で反応停止した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、高真空で濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１〜１０／１)、表題化合物(１００mg, 収率：２５％)を黄色の固体として得た。
m/z (ES+): 620 [M+H]+.
【０３５７】
中間体８８
(Ｓ)−Ｎ−((Ｓ)−１−(３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)アリル)−Ｎ,２−ジメチルプロパン−２−スルフィンアミド
【化１０９】
2015511240.tif 000115
ＴＨＦ(２０ml)中の中間体８４(１.４ｇ, ３.８mmol)の溶液に、Ｎ２雰囲気下で、ＬｉＨＭＤＳ(４.５ml, ＴＨＦ中１Ｍ, ４.５mmol)を−６０℃で滴下した。反応物を−６０℃で３０分間撹拌し、続いてＭｅＩ(０.５ｇ, ７.５mmol)を添加した。混合物を室温でさらに３時間撹拌し、０℃で水で反応停止した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ(２×１００ml)で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し(ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１〜２／１)、表題化合物を得た(７２６mg, 収率：５０％)。
m/z (ES+): 388 [M+H]+.
【０３５８】
中間体８９
(Ｓ)−１−(３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−Ｎ−メチルプロパ−２−エン−１−アミン
【化１１０】
2015511240.tif 000116
ＨＣｌ／ＭｅＯＨ(１０ml)中の中間体８８(７２６mg, １.９mmol)の溶液を、Ｎ２雰囲気下で１５分間撹拌した。反応物を１ＭのＮａＯＨ溶液(１５ml)でｐＨ＝１０〜１１に中和し、ＥｔＯＡｃ(２×２０ml)で抽出した。合わせた有機相を塩水(１０ml)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、表題化合物を得た(４００mg, 収率：７４％)。
m/z (ES+): 284 [M+H]+.
【０３５９】
中間体９０
(１Ｓ,８ａＳ)−７,７−ジアリル−Ｎ−((Ｓ)−１−(３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)アリル)−Ｎ−メチル−６−オキソ−１−ｏ−トリルヘキサヒドロピロロ[１,２−ａ]ピラジン−２(１Ｈ)−カルボキサミド
【化１１１】
2015511240.tif 000117
ＥｔＯＡｃ(２ml)中のトリホスゲン(４７mg, ０.１６mmol)の溶液に、０℃で、ＥｔＯＡｃ(２ml)中の中間体５４(１００mg, ０.３２mmol)、ＤＭＡＰ(４mg, ０.０３２mmol)およびＴＥＡ(４９mg, ０.４８mmol)の溶液を加えた。混合物を１.５時間撹拌し、続いてＥｔＯＡｃ(２ml)中の(Ｓ)−１−(３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−Ｎ−メチルプロパ−２−エン−１−アミン(１３６mg, ０.４８mmol)およびＴＥＡ(９７mg, ０.９６３mmol)を添加した。反応物を５０℃で４８時間撹拌し、水で反応停止した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、高真空で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣによって精製し、表題化合物(７０mg, 収率：３４％)を黄色の固体として得た。
m/z (ES+): 620 [M+H]+.
【０３６０】
中間体９１
(１Ｓ,８ａＳ)−７,７−ジアリル−Ｎ−メチル−６−オキソ−１−ｏ−トリル−Ｎ−((Ｒ)−１−(３−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)ヘキサヒドロピロロ[１,２−ａ]ピラジン−２(１Ｈ)−カルボキサミド
【化１１２】
2015511240.tif 000118
ＥｔＯＡｃ(２ml)中のトリホスゲン(４７mg, ０.１６mmol)の溶液に、０℃で、ＥｔＯＡｃ(２ml)中の中間体５４(１００mg, ０.３２mmol)、ＤＭＡＰ(４mg, ０.０３２mmol)およびＴＥＡ(４９mg, ０.４８mmol)の溶液を加えた。混合物を１.５時間撹拌し、続いて、ＥｔＯＡｃ(２ml)中のメチル−[１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−アミン(１００mg, ０.４９mmol)およびＴＥＡ(９７mg, ０.９６３mmol)を添加した。反応物を５０℃で４８時間撹拌し、水で反応停止した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、高真空で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣによって精製し、表題化合物(８２mg, 収率：４１％)を黄色の固体として得た。
m/z (ES+): 540 [M+H]+.
【０３６１】
中間体９２
(Ｓ)−Ｎ−((Ｒ)−１−(３−クロロ−５−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−Ｎ,２−ジメチルプロパン−２−スルフィンアミド
【化１１３】
2015511240.tif 000119
無水ＴＨＦ(２０ml)中の(Ｓ)−Ｎ−((Ｒ)−１−(３−クロロ−５−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−２−メチル−プロパン−２−スルフィンアミド(１.５ｇ, ４.６mmol)の溶液に、Ｎ２雰囲気下で、ＬＨＭＤＳ(９.２ml, ＴＨＦ中１Ｍ, ９.２mmol)を−６０℃で滴下した。反応物を−６０℃で３０分間撹拌し、続いてＭｅＩ(１.０４ｇ, ６.９mmol)を添加した。反応物を室温でさらに３時間撹拌し、０℃で水で反応停止した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ(２×１００ml)で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し(ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１〜２／１)、表題化合物を得た(１.２ｇ, 収率：７６.５％)。
m/z (ES+): 342 [M+H]+.
【０３６２】
中間体９３
(Ｒ)−１−(３−クロロ−５−(トリフルオロメチル)フェニル)−Ｎ−メチルエタンアミン
【化１１４】
2015511240.tif 000120
ＨＣｌ／ＭｅＯＨ(１０ml)中の中間体９２(１.２ｇ, ３.５mmol)の溶液を、Ｎ２雰囲気下で１５分間撹拌した。反応物を１Ｍ  ＮａＯＨ溶液(１５ml)でｐＨ＝１０〜１１に中和し、ＥｔＯＡｃ(２×５０ml)で抽出した。合わせた有機相を塩水(１０ml)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、表題化合物を得た(７５０mg, 収率：９０％)。
m/z (ES+): 238 [M+H]+.
【０３６３】
中間体９４
(１Ｓ,８ａＳ)−７,７−ジアリル−Ｎ−((Ｓ)−１−(３−クロロ−５−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−Ｎ−メチル−６−オキソ−１−ｏ−トリルヘキサヒドロピロロ[１,２−ａ]ピラジン−２(１Ｈ)−カルボキサミド
【化１１５】
2015511240.tif 000121
ＥｔＯＡｃ(２ml)中のトリホスゲン(４７mg, ０.１６mmol)の溶液に、０℃で、ＥｔＯＡｃ(２ml)中の中間体５４(１００mg, ０.３２mmol)、ＤＭＡＰ(４mg, ０.０３２mmol)およびＴＥＡ(４９mg, ０.４８mmol)の溶液を加えた。混合物を１.５時間撹拌し、続いてＥｔＯＡｃ(２ml)中の(Ｓ)−１−(３−クロロ−５−(トリフルオロメチル)フェニル)−Ｎ−メチルエタンアミン(１１４mg, ０.４８mmol)およびＴＥＡ(９７mg, ０.９６３mmol)を添加した。反応物を５０℃で４８時間撹拌し、水で反応停止した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、高真空で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣによって精製し、表題化合物(５０mg, 収率：２７％)を黄色の固体として得た。
m/z (ES+): 574 [M+H]+.
【０３６４】
中間体９５
(１Ｓ,８ａＳ)−７,７−ジアリル−Ｎ−((Ｒ)−１−(３−クロロ−５−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−Ｎ−メチル−６−オキソ−１−ｏ−トリルヘキサヒドロピロロ[１,２−ａ]ピラジン−２(１Ｈ)−カルボキサミド
【化１１６】
2015511240.tif 000122
ＥｔＯＡｃ(２ml)中のトリホスゲン(４７mg, ０.１６mmol)の溶液に、０℃で、ＥｔＯＡｃ(２ml)中の中間体５４(１００mg, ０.３２mmol)、ＤＭＡＰ(４mg, ０.０３２mmol)およびＴＥＡ(４９mg, ０.４８mmol)の溶液を加えた。混合物を１.５時間撹拌し、続いてＥｔＯＡｃ(２ml)中の(Ｒ)−１−(３−クロロ−５−(トリフルオロメチル)フェニル)−Ｎ−メチルエタンアミン(１００mg, ０.４２mmol)およびＴＥＡ(９７mg, ０.９６３mmol)を添加した。反応物を５０℃で４８時間撹拌し、水で反応停止した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、高真空で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣによって精製し、表題化合物(６５mg, 収率：３５％)を黄色の固体として得た。
m/z (ES+): 574 [M+H]+.
【０３６５】
中間体９６
(Ｓ)−Ｎ,２−ジメチル−Ｎ−((Ｒ)−１−(３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−５−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)プロパン−２−スルフィンアミド
【化１１７】
2015511240.tif 000123
３０mlのＴＨＦ／Ｈ２Ｏ(５：１)中の中間体７４(２.１ｇ, ５.４mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(１.５ｇ, ６mmol)、Ｋ２ＣＯ３(１.３８ｇ, １０mmol)の溶液に、Ｎ２雰囲気下、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２(０.４ｇ, ０.５mmol)を加えた。反応物を８０℃で５時間撹拌し、水で反応停止した。得られたものをＥｔＯＡｃ(２×１００ml)で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し(ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１〜２／１)、表題化合物を得た(２ｇ, 収率：８５％)。
m/z (ES+): 434 [M+H]+.
【０３６６】
中間体９７
(Ｓ)−Ｎ−((Ｒ)−１−(３−ヒドロキシ−５−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−Ｎ,２−ジメチルプロパン−２−スルフィンアミド
【化１１８】
2015511240.tif 000124
ＴＨＦ(１０ml)中の中間体９６(５００mg, １.２mmol)およびＮａＯＨ(１４４mg, ３.６mmol)の溶液に、Ｈ２Ｏ２(１２２mg, ３.６mmol)を０℃で加えた。反応混合物を室温まで温め、２時間撹拌した。反応を水で停止し、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、表題化合物を得た(５００mg, 収率：１３４％)。
m/z (ES+): 324 [M+H]+.
【０３６７】
中間体９８
(Ｓ)−Ｎ−((Ｒ)−１−(３−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−Ｎ,２−ジメチルプロパン−２−スルフィンアミド
【化１１９】
2015511240.tif 000125
無水ＴＨＦ(１０ml)中の中間体９７(５００mg, １.５４mmol)の溶液に、Ｎ２雰囲気下、Ｋ２ＣＯ３(４１４mg, ２.９８mmol)およびＭｅＩ(３１７mg, ２.２３mmol)を加えた。反応混合物を２時間撹拌し、水で反応停止した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ(２×２０ml)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、表題化合物を得た(５００mg, 収率：９６％)。
m/z (ES+): 338 [M+H]+.
【０３６８】
中間体９９
(Ｒ)−１−(３−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)フェニル)−Ｎ−メチルエタンアミン
【化１２０】
2015511240.tif 000126
ＨＣｌ／ＭｅＯＨ(１０ml)中の中間体９８(５００mg, １.４８mmol)の溶液を、Ｎ２雰囲気下、１５分間撹拌した。反応物を１Ｍ  ＮａＯＨ溶液でｐＨ＝１０〜１１に中和し、ＥｔＯＡｃ(２×５０ml)で抽出した。合わせた有機層を塩水(１０ml)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１〜１０／１)、表題化合物を得た(３００mg, 収率：８７％)。
m/z (ES+): 234 [M+H]+.
【０３６９】
中間体１００
(１Ｓ,８ａＳ)−７,７−ジアリル−Ｎ−((Ｒ)−１−(３−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−Ｎ−メチル−６−オキソ−１−ｏ−トリルヘキサヒドロピロロ[１,２−ａ]ピラジン−２(１Ｈ)−カルボキサミド
【化１２１】
2015511240.tif 000127
ＥｔＯＡｃ(５ml)中のトリホスゲン(１２９mg, ０.４mmol)の溶液に、０℃で、ＥｔＯＡｃ(１５ml)中の中間体５４(３００mg, １mmol)、ＤＭＡＰ(１１mg, ０.０１mmol)およびＴＥＡ(２９３mg, ２.９mmol)の溶液を加えた。混合物を１.５時間撹拌し、続いてＥｔＯＡｃ(１０ml)中の(Ｒ)−１−(３−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)フェニル)−Ｎ−メチルエタンアミン(３００mg, １.２mmol)およびＴＥＡ(２９３mg, ２.９mmol)を添加した。反応物を５０℃で４８時間撹拌し、水で反応停止した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、高真空で濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１〜１０／１)、表題化合物(４５０mg, 収率：６６％)を黄色の固体として得た。
m/z (ES+): 570 [M+H]+.
【０３７０】
中間体１０１
(Ｓ)−Ｎ−((Ｓ)−１−(３−フルオロ−５−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−Ｎ,２−ジメチルプロパン−２−スルフィンアミド
【化１２２】
2015511240.tif 000128
ＴＨＦ(１０ml)中の(Ｓ)−Ｎ−((Ｓ)−１−(３−フルオロ−５−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド(３５０mg, １.１２mmol)の溶液に、Ｎ２雰囲気下、ＬＨＭＤＳ(２.２４ml, ＴＨＦ中１Ｍ, ２.２４mmol)を−６０℃で滴下した。反応物を−６０℃で３０分間撹拌し、続いてＭｅＩ(２４０mg, １.６９mmol)を添加した。混合物を室温でさらに３時間撹拌し、０℃で水で反応停止した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ(２×４０ml)で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し(ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１〜２／１)、表題化合物を得た(２７０mg, 収率：７４％)。
m/z (ES+): 326 [M+H]+.
【０３７１】
中間体１０２
(Ｓ)−１−(３−フルオロ−５−(トリフルオロメチル)フェニル)−Ｎ−メチルエタンアミン
【化１２３】
2015511240.tif 000129
ＨＣｌ／ＭｅＯＨ(１０ml)中の中間体１０１(２７０mg, ０.８３mmol)の溶液を、Ｎ２雰囲気下、１５分間撹拌した。反応物を１Ｍ  ＮａＯＨ溶液でｐＨ＝１０〜１１に中和し、ＥｔＯＡｃ(２×５０ml)で抽出した。合わせた有機層を塩水(１０ml)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥し、濃縮し、表題化合物を得た(１００mg, 収率：５４.５％)。
m/z (ES+): 222 [M+H]+.
【０３７２】
中間体１０３
(１Ｓ,８ａＳ)−７,７−ジアリル−Ｎ−((Ｓ)−１−(３−フルオロ−５−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−Ｎ−メチル−６−オキソ−１−ｏ−トリルヘキサヒドロピロロ[１,２−ａ]ピラジン−２(１Ｈ)−カルボキサミド
【化１２４】
2015511240.tif 000130
ＥｔＯＡｃ(２ml)中のトリホスゲン(４７mg, ０.１６mmol)の溶液に、０℃で、ＥｔＯＡｃ(２ml)中の中間体５４(１００mg, ０.３２mmol)、ＤＭＡＰ(４mg, ０.０３２mmol)およびＴＥＡ(４９mg, ０.４８mmol)の溶液を加えた。混合物を１.５時間撹拌し、続いてＥｔＯＡｃ(２ml)中の(Ｓ)−１−(３−フルオロ−５−(トリフルオロメチル)フェニル)−Ｎ−メチルエタンアミン(１００mg, ０.４５mmol)およびＴＥＡ(９７mg, ０.９６３mmol)を添加した。反応物を５０℃で４８時間撹拌し、水で反応停止した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、高真空で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣによって精製し、表題化合物(７０mg, 収率：２８％)を黄色の固体として得た。
m/z (ES+): 558 [M+H]+.
【０３７３】
中間体１０４
(１Ｓ,８ａＳ)−７,７−ジアリル−Ｎ−((Ｒ)−１−(３−フルオロ−５−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−Ｎ−メチル−６−オキソ−１−ｏ−トリルヘキサヒドロピロロ[１,２−ａ]ピラジン−２(１Ｈ)−カルボキサミド
【化１２５】
2015511240.tif 000131
ＥｔＯＡｃ(２ml)中のトリホスゲン(４７mg, ０.１６mmol)の溶液に、０℃で、ＥｔＯＡｃ(２ml)中の中間体５４(１００mg, ０.３２mmol)、ＤＭＡＰ(４mg, ０.０３２mmol)およびＴＥＡ(４９mg, ０.４８mmol)の溶液を加えた。混合物を１.５時間撹拌し、続いてＥｔＯＡｃ(２ml)中の(Ｒ)−１−(３−フルオロ−５−(トリフルオロメチル)フェニル)−Ｎ−メチルエタンアミン(１００mg, ０.４５mmol)およびＴＥＡ(９７mg, ０.９６３mmol)を添加した。反応物を５０℃で４８時間撹拌し、水で反応停止した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、高真空で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣによって精製し、表題化合物(７１mg, 収率：２９％)を黄色の固体として得た。
m/z (ES+): 558 [M+H]+.
【０３７４】
中間体１０５
(１Ｓ,８ａＳ)−７,７−ジアリル−Ｎ−((Ｒ)−１−(３−フルオロ−５−(トリフルオロメチル)フェニル)アリル)−Ｎ−メチル−６−オキソ−１−ｏ−トリルヘキサヒドロピロロ[１,２−ａ]ピラジン−２(１Ｈ)−カルボキサミド
【化１２６】
2015511240.tif 000132
ＥｔＯＡｃ(２ml)中のトリホスゲン(４７mg, ０.１６mmol)の溶液に、０℃で、ＥｔＯＡｃ(２ml)中の中間体５４(１００mg, ０.３２mmol)、ＤＭＡＰ(４mg, ０.０３２mmol)およびＴＥＡ(４９mg, ０.４８mmol)の溶液を加えた。混合物を１.５時間撹拌し、続いてＥｔＯＡｃ(２ml)中の(Ｒ)−１−(３−フルオロ−５−(トリフルオロメチル)フェニル)−Ｎ−メチルプロパ−２−エン−１−アミン(１００mg, ０.４３mmol)およびＴＥＡ(９７mg, ０.９６mmol)を添加した。反応物を５０℃で４８時間撹拌し、水で反応停止した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、高真空で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣによって精製し、表題化合物(８４mg, 収率：４２％)を黄色の固体として得た。
m/z (ES+): 570 [M+H]+.
【０３７５】
中間体１０６
(Ｓ)−Ｎ−((Ｒ)−１−(３−ヒドロキシ−５−(トリフルオロメチル)フェニル)アリル)−Ｎ,２−ジメチルプロパン−２−スルフィンアミド
【化１２７】
2015511240.tif 000133
ＴＨＦ(１０ml)中の(Ｓ)−Ｎ,２−ジメチル−Ｎ−((Ｒ)−１−(３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−５−(トリフルオロメチル)フェニル)アリル)プロパン−２−スルフィンアミド(８００mg, １.８mmol)およびＮａＯＨ(１４４mg, ３.６mmol)の溶液に、Ｈ２Ｏ２(１２２mg, ３.６mmol)を０℃で加えた。反応混合物を室温まで温め、２時間撹拌した。水で反応停止した後、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、表題化合物を得た(５００mg, 収率：８３％)。
m/z (ES+): 336 [M+H]+.
【０３７６】
中間体１０７
(Ｓ)−Ｎ−((Ｒ)−１−(３−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)フェニル)アリル)−Ｎ,２−ジメチルプロパン−２−スルフィンアミド
【化１２８】
2015511240.tif 000134
無水ＴＨＦ(１０ml)中の中間体１０６(５００mg, １.４９mmol)の溶液に、Ｎ２雰囲気下、Ｋ２ＣＯ３(４１４mg, ２.９８mmol)およびＭｅＩ(３１７mg, ２.２３mmol)を加えた。反応混合物を２時間撹拌し、水で反応停止した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、表題化合物を得た(４００mg, 収率：７６.９％)。
m/z (ES+): 350 [M+H]+.
【０３７７】
中間体１０８
(Ｒ)−１−(３−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)フェニル)−Ｎ−メチルプロパ−２−エン−１−アミン
【化１２９】
2015511240.tif 000135
ＨＣｌ／ＭｅＯＨ(１０ml)中の中間体１０７(４００mg, １.１５mmol)の溶液を、Ｎ２雰囲気下、１５分間撹拌した。反応物を１Ｍ  ＮａＯＨ溶液でｐＨ＝１０〜１１に中和し、ＥｔＯＡｃ(２×５０ml)で抽出した。合わせた有機層を塩水(１０ml)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１〜１０／１)、表題化合物を得た(２００mg, 収率：７１％)。
m/z (ES+): 246 [M+H]+.
【０３７８】
中間体１０９
(１Ｓ,８ａＳ)−７,７−ジアリル−Ｎ−((Ｒ)−１−(３−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)フェニル)アリル)−Ｎ−メチル−６−オキソ−１−ｏ−トリルヘキサヒドロピロロ[１,２−ａ]ピラジン−２(１Ｈ)−カルボキサミド
【化１３０】
2015511240.tif 000136
ＥｔＯＡｃ(２ml)中のトリホスゲン(４７mg, ０.１６mmol)の溶液に、０℃で、ＥｔＯＡｃ(２ml)中の中間体５４(１００mg, ０.３２mmol)、ＤＭＡＰ(４mg, ０.０３２mmol)およびＴＥＡ(４９mg, ０.４８mmol)の溶液を加えた。混合物を１.５時間撹拌し、続いてＥｔＯＡｃ(２ml)中の(Ｒ)−１−(３−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)フェニル)−Ｎ−メチルプロパ−２−エン−１−アミン(１０４mg, ０.４８mmol)およびＴＥＡ(９７mg, ０.９６３mmol)を添加した。反応物を５０℃で４８時間撹拌し、水で反応停止した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、高真空で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣによって精製し、表題化合物(６０mg, 収率：３２.１％)を黄色の固体として得た。
m/z (ES+): 582 [M+H]+.
【０３７９】
中間体１１０
(Ｓ)−２−メチル−Ｎ−(３−(トリフルオロメチル)ベンジリデン)プロパン−２−スルフィンアミド
【化１３１】
2015511240.tif 000137
ＤＣＭ(５０ml)中の３−(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(５ｇ, ２８.７mmol)および(Ｓ)−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド(４.１７ｇ, ３４.４mmol)の混合物に、０℃で、Ｔｉ(Ｏ−ｉＰｒ)４(１２ｇ, ４３mmol)をＮ２雰囲気下で滴下した。室温で２０時間撹拌した後、反応混合物を、水(１００ml)に激しく撹拌しながら注いだ。沈殿物を濾過し、濾液をＤＣＭ(２×１５０ml)で抽出した。合わせた有機層を塩水(１００ml)で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し(ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１〜２／１)、表題化合物を得た(７ｇ, 収率：８８％)。
m/z (ES+): 278 [M+H]+.
【０３８０】
中間体１１１
(Ｓ)−２−メチル−Ｎ−((Ｒ)−１−(３−(トリフルオロメチル)フェニル)アリル)プロパン−２−スルフィンアミド
【化１３２】
2015511240.tif 000138
ＤＣＭ(７０ml)中の中間体１１０(７ｇ, ２５.２mmol)の溶液に、臭化 ビニルマグネシウム(５０.４ml, ＴＨＦ中１Ｍ, ５０.４mmol)を−６０℃で滴下した。反応混合物を室温で５時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注いだ。得られた混合物をＤＣＭ(２×１００ml)で抽出した。合わせた有機層を塩水(５０ml)で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し(ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１〜２／１)、表題化合物を得た(１.７ｇ, 収率：２２％)。
m/z (ES+): 306 [M+H]+.
【０３８１】
中間体１１２
(Ｓ)−Ｎ,２−ジメチル−Ｎ−((Ｒ)−１−(３−(トリフルオロメチル)フェニル)アリル)プロパン−２−スルフィンアミド
【化１３３】
2015511240.tif 000139
ＴＨＦ(２０ml)中の中間体１１１(１.７ｇ, ５.６mmol)の溶液に、Ｎ２雰囲気下で、ＬｉＨＭＤＳ(１１.２ml, ＴＨＦ中１Ｍ, １１.２mmol)を−６０℃で滴下した。反応物を−６０℃で３０分間撹拌し、続いてＭｅＩ(１.５ｇ, １０.５mmol)を添加した。室温でさらに３時間撹拌した後、反応を水で０℃で停止し、ＥｔＯＡｃ(２×１００ml)で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し(ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１〜２／１)、表題化合物を得た(１.５ｇ, 収率：８４％)。
m/z (ES+): 320 [M+H]+.
【０３８２】
中間体１１３
(Ｒ)−１−(３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−Ｎ−メチルプロパ−２−エン−１−アミン
【化１３４】
2015511240.tif 000140
ＨＣｌ／ＭｅＯＨ(１０ml)中の中間体１１２(１.５ｇ, ４.７mmol)の溶液を、Ｎ２雰囲気下で、１５分間撹拌した。反応物を１Ｍ  ＮａＯＨ溶液でｐＨ＝１０〜１１に中和し、ＥｔＯＡｃ(２×５０ml)で抽出した。合わせた有機層を塩水(１０ml)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥し、濃縮し、表題化合物を得た(５００mg, 収率：４９％)。
m/z (ES+): 216 [M+H]+.
【０３８３】
中間体１１４
(１Ｓ,８ａＳ)−７,７−ジアリル−Ｎ−メチル−６−オキソ−１−ｏ−トリル−Ｎ−((Ｒ)−１−(３−(トリフルオロメチル)フェニル)アリル)ヘキサヒドロピロロ[１,２−ａ]ピラジン−２(１Ｈ)−カルボキサミド
【化１３５】
2015511240.tif 000141
ＥｔＯＡｃ(２ml)中のトリホスゲン(４７mg, ０.１６mmol)の溶液に、０℃で、ＥｔＯＡｃ(２ml)中の中間体５４(１００mg, ０.３２mmol)、ＤＭＡＰ(４mg, ０.０３２mmol)およびＴＥＡ(４９mg, ０.４８mmol)の溶液を加えた。混合物を１.５時間撹拌し、続いてＥｔＯＡｃ(２ml)中の(Ｒ)−１−(３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−Ｎ−メチルプロパ−２−エン−１−アミン(１０４mg, ０.４８mmol)およびＴＥＡ(９７mg, ０.９６３mmol)を添加した。反応物を５０℃で４８時間撹拌し、水で反応停止した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、高真空で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣによって精製し、表題化合物(５０mg, 収率：２８％)を黄色の固体として得た。
m/z (ES+): 552 [M+H]+.
【０３８４】
中間体１１５
(Ｓ)−Ｎ,２−ジメチル−Ｎ−((Ｒ)−１−(３−メチル−５−(トリフルオロメチル)フェニル)アリル)プロパン−２−スルフィンアミド
【化１３６】
2015511240.tif 000142
ＴＨＦ(１０ml)中の(Ｓ)−２−メチル−Ｎ−((Ｒ)−１−(３−メチル−５−(トリフルオロメチル)フェニル)アリル)プロパン−２−スルフィンアミド(４００mg, １.２５mmol)の溶液に、Ｎ２雰囲気下、ＬｉＨＭＤＳ(１.９ml, ＴＨＦ中１Ｍ, １.９mmol)を−６０℃で滴下した。反応物を−６０℃で３０分間撹拌し、続いてＭｅＩ(７１２mg, ３２mmol)を添加した。室温でさらに３時間撹拌した後、反応を水で０℃で停止し、ＥｔＯＡｃ(２×１００ml)で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し(ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１〜２／１)、表題化合物を得た(３００mg, 収率：７５％)。
m/z (ES+): 334 [M+H]+.
【０３８５】
中間体１１６
(Ｒ)−Ｎ−メチル−１−(３−メチル−５−(トリフルオロメチル)フェニル)プロパ−２−エン−１−アミン
【化１３７】
2015511240.tif 000143
ＨＣｌ／ＭｅＯＨ(１０ml)中の中間体１１５(３００mg, ０.９mmol)の溶液を、Ｎ２雰囲気下で、１５分間撹拌した。反応物を１Ｍ  ＮａＯＨ溶液でｐＨ＝１０〜１１に中和し、ＥｔＯＡｃ(２×３０ml)で抽出した。合わせた有機層を塩水(１０ml)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥し、濃縮し、表題化合物を得た(１７６mg, 収率：８５％)。
m/z (ES+): 230 [M+H]+.
【０３８６】
中間体１１７
(１Ｓ,８ａＳ)−７,７−ジアリル−Ｎ−メチル−Ｎ−((Ｒ)−１−(３−メチル−５−(トリフルオロメチル)フェニル)アリル)−６−オキソ−１−ｏ−トリルヘキサヒドロピロロ[１,２−ａ]ピラジン−２(１Ｈ)−カルボキサミド
【化１３８】
2015511240.tif 000144
ＥｔＯＡｃ(２ml)中のトリホスゲン(４７mg, ０.１６mmol)の溶液に、０℃で、ＥｔＯＡｃ(２ml)中の中間体５４(１００mg, ０.３２mmol)、ＤＭＡＰ(４mg, ０.０３２mmol)およびＴＥＡ(４９mg, ０.４８mmol)の溶液を加えた。混合物を１.５時間撹拌し、続いてＥｔＯＡｃ(２ml)中の(Ｒ)−Ｎ−メチル−１−(３−メチル−５−(トリフルオロメチル)フェニル)プロパ−２−エン−１−アミン(１００mg, ０.４４mmol)およびＴＥＡ(９７mg, ０.９６３mmol)を添加した。反応物を５０℃で４８時間撹拌し、水で反応停止した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液で洗浄した。無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、高真空で濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１〜１０／１)、表題化合物(７４mg, 収率：３７％)を黄色の固体として得た。
m/z (ES+): 566 [M+H]+.
【０３８７】
中間体１１８
１−ブロモ−３−(ジフルオロメチル)−５−(トリフルオロメチル)ベンゼン
【化１３９】
2015511240.tif 000145
ＤＣＭ(５０ml)中の３−ブロモ−５−(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(５.４ｇ, ２１mmol)の溶液に、０℃で、ＤＡＳＴ(４.８ｇ, ３０mmol)を加えた。混合物を１.５時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で反応停止した。得られた混合物をＤＣＭ(２×５０ml)で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、高真空で濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し(ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２０／１〜５／１)、表題化合物を得た(１.３ｇ, 収率：２２％)。
【０３８８】
中間体１１９
１−(ジフルオロメチル)−３−(トリフルオロメチル)−５−ビニルベンゼン
【化１４０】
2015511240.tif 000146
ジオキサン(１５ml)中の中間体１１８(１.３ｇ, ４.７mmol)、トリブチル(ビニル)錫(１.９mg, ５.２mmol)およびＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２(３４２mg, ０.４７mmol)の混合物を、Ｎ２雰囲気下、１１０℃で７５分間撹拌した。反応物を高真空で濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し(ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２０／１〜５／１)、表題化合物を得た(８００mg, 収率：８０％)。
【０３８９】
中間体１２０
３−(ジフルオロメチル)−５−(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド
【化１４１】
2015511240.tif 000147
薄青色が持続するまで、Ｏ２中のＯ３を、ＤＣＭ(３０ml)中の中間体１１９(８００mg, ３.６mmol)の冷却溶液に、−７８℃でゆっくりと流した。過剰のＯ３を除去するために、反応物をＮ２でパージし、続いてＰＰｈ３(１ｇ, ３.８mmol)を添加した。反応混合物を室温まで温め、２０時間撹拌した。水で反応停止した後、混合物をＤＣＭ(２×３０ml)で抽出した。有機層を塩水(２×１０ml)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し(ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２０／１〜５／１)、表題化合物を得た(８００mg, 収率：９８％)。
【０３９０】
中間体１２１
３−(ジフルオロメチル)−５−(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド
【化１４２】
2015511240.tif 000148
ＤＣＭ(２０ml)中の中間体１２０(８００mg, ３.６mmol)および(Ｓ)−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド(４８０mg, ４mmol)の混合物に、０℃で、Ｔｉ(Ｏ−ｉＰｒ)４(１.７ｇ, ６mmol)をＮ２雰囲気下で滴下した。室温で２０時間撹拌した後、反応混合物を、水(１００ml)に、激しく撹拌しながら注いだ。沈殿物を濾過し、濾液をＤＣＭ(２×５０ml)で抽出した。合わせた有機層を塩水(３０ml)で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し(ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１〜２／１)、表題化合物を得た(８００mg, 収率：６６％)。
m/z (ES+): 328 [M+H]+.
【０３９１】
中間体１２２
(Ｓ)−Ｎ−((Ｒ)−１−(３−(ジフルオロメチル)−５−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
【化１４３】
2015511240.tif 000149
ＤＣＭ(２０ml)中の中間体１２１(８００mg, ２.４mmol)の溶液に、臭化メチルマグネシウム(３.５ml, ＴＨＦ中１Ｍ, ３.５mmol)を−６０℃で滴下した。反応混合物を室温で５時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注いだ。得られた混合物をＤＣＭ(２×１００ml)で抽出した。合わせた有機層を塩水(５０ml)で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し(ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１〜２／１)、表題化合物を得た(６００mg, 収率：７１％)。
m/z (ES+): 344 [M+H]+.
【０３９２】
中間体１２３
(Ｓ)−Ｎ−((Ｒ)−１−(３−(ジフルオロメチル)−５−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−Ｎ,２−ジメチルプロパン−２−スルフィンアミド
【化１４４】
2015511240.tif 000150
ＴＨＦ(２０ml)中の中間体１２２(８５０mg, ２.５mmol)の溶液に、Ｎ２雰囲気下、ＬＨＭＤＳ(５ml, ＴＨＦ中１Ｍ, ５mmol)を−６０℃で滴下した。反応物を−６０℃で３０分間撹拌し、続いてＭｅＩ(０.６２ml, ９.９mmol)を添加した。室温でさらに３時間撹拌した後、反応を水で０℃で停止し、ＥｔＯＡｃ(２×５０ml)で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し(ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１〜２／１)、表題化合物を得た(６２０mg, 収率：７３％)。
m/z (ES+): 358 [M+H]+.
【０３９３】
中間体１２４
(Ｒ)−１−(３−(ジフルオロメチル)−５−(トリフルオロメチル)フェニル)−Ｎ−メチルエタンアミン
【化１４５】
2015511240.tif 000151
ＨＣｌ／ＭｅＯＨ(１０ml)中の中間体１２３(６２０mg, １.７mmol)の溶液を、Ｎ２雰囲気下、１５分間撹拌した。反応物を１Ｍ  ＮａＯＨ溶液でｐＨ＝１０〜１１に中和し、ＥｔＯＡｃ(２×５０ml)で抽出した。合わせた有機層を塩水(１０ml)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、表題化合物を得た(３４０mg, 収率：７６％)。
m/z (ES+): 254 [M+H]+.
【０３９４】
中間体１２５
(１Ｓ,８ａＳ)−７,７−ジアリル−Ｎ−((Ｒ)−１−(３−(ジフルオロメチル)−５−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−Ｎ−メチル−６−オキソ−１−ｏ−トリルヘキサヒドロピロロ[１,２−ａ]ピラジン−２(１Ｈ)−カルボキサミド
【化１４６】
2015511240.tif 000152
ＥｔＯＡｃ(２ml)中のトリホスゲン(４７mg, ０.１６mmol)の溶液に、０℃で、ＥｔＯＡｃ(２ml)中の中間体５４(１００mg, ０.３２mmol)、ＤＭＡＰ(４mg, ０.０３２mmol)およびＴＥＡ(４９mg, ０.４８mmol)の溶液を加えた。混合物を１.５時間撹拌し、続いてＥｔＯＡｃ(２ml)中の(Ｒ)−１−(３−(ジフルオロメチル)−５−(トリフルオロメチル)フェニル)−Ｎ−メチルエタンアミン(１１３mg, ０.４２mmol)およびＴＥＡ(９７mg, ０.９６３mmol)を添加した。反応物を５０℃で４８時間撹拌し、水で反応停止した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、高真空で濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１〜１０／１)、表題化合物(７０mg, 収率：３２％)を黄色の固体として得た。
m/z (ES+): 590 [M+H]+.
【０３９５】
中間体１２６
(Ｓ)−Ｎ−((Ｒ)−１−(３−ブロモ−５−(トリフルオロメチル)フェニル)アリル)−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
【化１４７】
2015511240.tif 000153
ＤＣＭ(３００ml)中の(Ｓ)−Ｎ−(３−ブロモ−５−(トリフルオロメチル)ベンジリデン)−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド(２０ｇ, ５６.１mmol)の溶液に、臭化 ビニルマグネシウム(８４ml, ＴＨＦ中１Ｍ, ８４mmol)を−６０℃で滴下した。反応混合物を室温で５時間撹拌し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注いだ。得られた混合物をＤＣＭ(２×１００ml)で抽出した。合わせた有機層を塩水(５０ml)で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し(ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１〜２／１)、表題化合物を得た(１２ｇ, 収率：５６％)。
m/z (ES+): 384 [M+H]+.
【０３９６】
中間体１２７
(Ｓ)−Ｎ−((Ｒ)−１−(３−ブロモ−５−(トリフルオロメチル)フェニル)アリル)−Ｎ,２−ジメチルプロパン−２−スルフィンアミド
【化１４８】
2015511240.tif 000154
ＴＨＦ(１００ml)中の中間体１２６(１２ｇ, ３１.２mmol)の溶液に、Ｎ２雰囲気下、ＬＨＭＤＳ(５ml, ＴＨＦ中１Ｍ, ５０mmol)を−６０℃で滴下した。反応物を−６０℃で３０分間撹拌し、続いてＭｅＩ(６７０mg, ４６.８mmol)を添加した。室温でさらに３時間撹拌した後、反応を水で０℃で停止し、ＥｔＯＡｃ(２×１００ml)で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し(ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１〜２／１)、表題化合物を得た(７ｇ, 収率：６０％)。
m/z (ES+): 398 [M+H]+.
【０３９７】
中間体１２８
(Ｓ)−Ｎ,２−ジメチル−Ｎ−((Ｒ)−１−(３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−５−(トリフルオロメチル)フェニル)アリル)プロパン−２−スルフィンアミド
【化１４９】
2015511240.tif 000155
６０mlのＴＨＦ／Ｈ２Ｏ(５：１)中の中間体１２７(５ｇ, １２.５mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(３.８ｇ, １５mmol)、Ｋ２ＣＯ３(３.５ｇ, ２５mmol)の溶液に、Ｎ２雰囲気下、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２(１ｇ, １.２５mmol)を加えた。反応物を８０℃で５時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応を水で停止し、ＥｔＯＡｃ(２×５０ml)で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し(ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１〜２／１)、表題化合物を得た(９００mg, 収率：４５％)。
m/z (ES+): 446 [M+H]+.
【０３９８】
中間体１２９
(Ｒ)−１−(３−クロロ−５−(トリフルオロメチル)フェニル)−Ｎ−メチルプロパ−２−エン−１−アミン
【化１５０】
2015511240.tif 000156
３０mlのＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ(１０：１)中の中間体１２８(８００mg, １.８mmol)の溶液に、ＣｕＣｌ２(１.２ｇ, ９mmol)を加えた。反応物を８０℃で１０時間撹拌し、水で反応停止した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ(２×５０ml)で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し(ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１〜２／１)、表題化合物を得た(２００mg, 収率：４５％)。
m/z (ES+): 250 [M+H]+.
【０３９９】
中間体１３０
(１Ｓ,８ａＳ)−７,７−ジアリル−Ｎ−((Ｒ)−１−(３−クロロ−５−(トリフルオロメチル)フェニル)アリル)−Ｎ−メチル−６−オキソ−１−ｏ−トリルヘキサヒドロピロロ[１,２−ａ]ピラジン−２(１Ｈ)−カルボキサミド
【化１５１】
2015511240.tif 000157
ＥｔＯＡｃ(２ml)中のトリホスゲン(４７mg, ０.１６mmol)の溶液に、０℃で、ＥｔＯＡｃ(２ml)中の中間体５４(１００mg, ０.３２mmol)、ＤＭＡＰ(４mg, ０.０３２mmol)およびＴＥＡ(４９mg, ０.４８mmol)の溶液を加えた。混合物を１.５時間撹拌し、続いてＥｔＯＡｃ(２ml)中の(Ｒ)−１−(３−クロロ−５−(トリフルオロメチル)フェニル)−Ｎ−メチルプロパ−２−エン−１−アミン(１００mg, ０.４０mmol)およびＴＥＡ(９７mg, ０.９６３mmol)を添加した。反応物を５０℃で４８時間撹拌し、水で反応停止した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、高真空で濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１〜１０／１)、表題化合物(８０mg, 収率：４０％)を黄色の固体として得た。
m/z (ES+): 586 [M+H]+.
【０４００】
中間体１３１
(Ｒ)−Ｎ−(３,５−ビス(トリフルオロメチル)ベンジリデン)−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
【化１５２】
2015511240.tif 000158
ＤＣＭ(５０ml)中の３,５−ビス(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(５ｇ, ２０.７mmol)および(Ｒ)−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド(３.３ｇ, ２６.９mmol)の混合物に、０℃で、Ｔｉ(Ｏ−ｉＰｒ)４(５.９ｇ, ２４.８mmol)をＮ２雰囲気下で滴下した。室温で２０時間撹拌した後、反応混合物を、水(１００ml)に激しく撹拌しながら注いだ。沈殿物を濾過し、濾液をＤＣＭ(２×１００ml)で抽出した。合わせた有機層を塩水(１００ml)で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し(ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１〜２／１)、表題化合物を得た(５.５ｇ, 収率：７８％)。
m/z (ES+): 346 [M+H]+.
【０４０１】
中間体１３２
(Ｒ)−Ｎ−((Ｓ)−１−(３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
【化１５３】
2015511240.tif 000159
ＤＣＭ(５０ml)中の中間体１３１(５.０ｇ, １４.５mmol)の溶液に、臭化メチルマグネシウム(６.３ml, ＴＨＦ中３Ｍ, １９mmol)を−６０℃で滴下した。室温で５時間撹拌した後、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注ぎ、ＤＣＭ(２×１００ml)で抽出した。合わせた有機層を塩水(５０ml)で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し(ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１〜２／１)、表題化合物を得た(３.５ｇ, 収率：６７％)。
m/z (ES+): 362 [M+H]+.
【０４０２】
中間体１３３
(Ｒ)−Ｎ−((Ｓ)−１−(３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−Ｎ,２−ジメチルプロパン−２−スルフィンアミド
【化１５４】
2015511240.tif 000160
ＴＨＦ(３０ml)中の中間体１３２(２.０ｇ, ５.５mmol)の溶液に、Ｎ２雰囲気下、ＬｉＨＭＤＳ(７.２ml, ＴＨＦ中１Ｍ, ７.２mmol)を−６０℃で滴下した。反応物を−６０℃で３０分間撹拌し、続いてＭｅＩ(１.６ｇ, １１mmol)を添加した。室温でさらに３時間撹拌した後、反応を０℃で水で停止し、ＥｔＯＡｃ(２×６０ml)で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し(ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１〜２／１)、表題化合物を得た(１.３ｇ, 収率：６５％)。
m/z (ES+): 376 [M+H]+.
【０４０３】
中間体１３４
(Ｓ)−１−(３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−Ｎ−メチルエタンアミン
【化１５５】
2015511240.tif 000161
ＨＣｌ／ＭｅＯＨ(１０ml)中の中間体１３３(１.３ｇ, ３.４７mmol)の溶液を、Ｎ２雰囲気下、１５分間撹拌した。反応物を１Ｍ  ＮａＯＨ溶液でｐＨ＝１０〜１１に中和し、ＥｔＯＡｃ(２×５０ml)で抽出した。合わせた有機層を塩水(１０ml)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、表題化合物を得た(０.７ｇ, 収率：７５％)。
m/z (ES+): 272 [M+H]+.
【０４０４】
中間体１３５
(１Ｓ,８ａＳ)−７,７−ジアリル−Ｎ−((Ｓ)−１−(３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−Ｎ−メチル−６−オキソ−１−ｏ−トリルヘキサヒドロピロロ[１,２−ａ]ピラジン−２(１Ｈ)−カルボキサミド
【化１５６】
2015511240.tif 000162
ＥｔＯＡｃ(２ml)中のトリホスゲン(４７mg, ０.１６mmol)の溶液に、０℃で、ＥｔＯＡｃ(２ml)中の中間体５４(１００mg, ０.３２mmol)、ＤＭＡＰ(４mg, ０.０３２mmol)およびＴＥＡ(４９mg, ０.４８mmol)の溶液を加えた。混合物を１.５時間撹拌し、続いてＥｔＯＡｃ(２ml)中の(Ｓ)−１−(３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−Ｎ−メチルエタンアミン(１４７mg, ０.５４mmol)およびＴＥＡ(９７mg, ０.９６３mmol)を添加した。反応物を５０℃で４８時間撹拌し、水で反応停止した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、高真空で濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１〜１０／１)、表題化合物(４０mg, 収率：１７％)を黄色の固体として得た。
m/z (ES+): 608 [M+H]+.
【０４０５】
中間体１３６
(１Ｓ,８ａＳ)−ジメチル ２−(メチル((Ｒ)−１−(３−メチル−５−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)カルバモイル)−６−オキソ−１−ｏ−トリルヘキサヒドロピロロ[１,２−ａ]ピラジン−７,７(６Ｈ)−ジカルボキシレート
【化１５７】
2015511240.tif 000163
無水ＴＨＦ(２０ml)中の(１Ｓ,８ａＳ)−Ｎ−メチル−Ｎ−((Ｒ)−１−(３−メチル−５−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−６−オキソ−１−ｏ−トリルヘキサヒドロピロロ[１,２−ａ]ピラジン−２(１Ｈ)−カルボキサミド(３５０mg, ０.７４mmol)の溶液に、Ｎ２雰囲気下、ＬＨＭＤＳ(４.４３ml, ＴＨＦ中１Ｍ, ４.４３mmol)を−６０℃で加えた。反応物を３０分間撹拌し、続いてメチル カルボノクロリデート(１７４mg, １.８５mmol)を添加した。室温でさらに３時間撹拌した後、反応を水で０℃で停止し、ＥｔＯＡｃ(２×３０ml)で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、高真空で濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１〜１０／１)、表題化合物を得た(２００mg, 収率：４６％)。
m/z (ES+): 590 [M+H]+.
【０４０６】
中間体１３７
(１Ｓ,８ａＳ)−ジメチル ２−(((Ｒ)−１−(３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)(メチル)カルバモイル)−６−オキソ−１−ｏ−トリルヘキサヒドロピロロ[１,２−ａ]ピラジン−７,７(６Ｈ)−ジカルボキシレート
【化１５８】
2015511240.tif 000164
無水ＴＨＦ(２０ml)中の(１Ｓ,８ａＳ)−Ｎ−((Ｒ)−１−(３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−Ｎ−メチル−６−オキソ−１−ｏ−トリルヘキサヒドロピロロ[１,２−ａ]ピラジン−２(１Ｈ)−カルボキサミド(３００mg, ０.５７mmol)の溶液に、Ｎ２雰囲気下、ＬｉＨＭＤＳ(２.３ml, ＴＨＦ中１Ｍ, ２.３mmol)を−６０℃で加えた。反応物を３０分間撹拌し、続いてメチル カルボノクロリデート(１３４mg, １.４３mmol)を添加した。室温でさらに３時間撹拌した後、反応を水で０℃で停止し、ＥＡ(２×５０ml)で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、高真空で濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１〜１０／１)、表題化合物を得た(１６６mg, 収率：４５.３％)。
m/z (ES+): 644 [M+H]+.
【０４０７】
中間体１３８
(１Ｓ,８ａＳ)−ジメチル ２−(((Ｒ)−１−(３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)(メチル)カルバモイル)−６−オキソ−１−ｏ−トリルヘキサヒドロピロロ[１,２−ａ]ピラジン−７,７(６Ｈ)−ジカルボキシレート
【化１５９】
2015511240.tif 000165
無水ＴＨＦ(２０ml)中の(１Ｓ,８ａＳ)−Ｎ−((Ｒ)−１−(３−クロロ−５−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−Ｎ−メチル−６−オキソ−１−ｏ−トリルヘキサヒドロピロロ[１,２−ａ]ピラジン−２(１Ｈ)−カルボキサミド(３００mg, ０.６１mmol)の溶液に、Ｎ２雰囲気下、ＬｉＨＭＤＳ(２.３ml, ＴＨＦ中１Ｍ, ２.３mmol)を−６０℃で加えた。反応物を３０分間撹拌し、続いてメチル カルボノクロリデート(１３４mg, １.４３mmol)を添加した。室温でさらに３時間撹拌した後、反応を水で０℃で停止し、ＥｔＯＡｃ(２×３０ml)で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、高真空で濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１〜１０／１)、表題化合物を得た(２２０mg, 収率：５９％)。
m/z (ES+): 610 [M+H]+.
【０４０８】
中間体１３９
(Ｓ)−Ｎ−((Ｒ)−１−(３−エチル−５−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−Ｎ,２−ジメチルプロパン−２−スルフィンアミド
【化１６０】
2015511240.tif 000166
ＴＨＦ(１０ml)中の(Ｓ)−Ｎ−((Ｒ)−１−(３−ブロモ−５−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−Ｎ,２−ジメチル プロパン−２−スルフィンアミド(１ｇ, ２.６mmol)、Ｐｄ(ＰＰｈ３)２Ｃｌ２(１８２mg, ０.２６mmol)およびＥｔ２Ｚｎ(６４０mg, ５.２mmol)の混合物を、Ｎ２雰囲気下、６℃で１６時間撹拌した。反応物を水(１５ml)に注ぎ、ＥｔＯＡｃ(２×３０ml)で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し(ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１〜１／１)、表題化合物を得た(７００mg, 収率：８０.３％)。
m/z (ES+): 336 [M+H]+.
【０４０９】
中間体１４０
(Ｒ)−１−(３−エチル−５−(トリフルオロメチル)フェニル)−Ｎ−メチルエタンアミン
【化１６１】
2015511240.tif 000167
ＨＣｌ／ＭｅＯＨ(１０ml)中の中間体１３９(７００mg, ２.０９mmol)の溶液を、Ｎ２雰囲気下、１５分間撹拌した。反応物を１Ｍ  ＮａＯＨ溶液でｐＨ＝１０〜１１に中和し、ＥｔＯＡｃ(２×５０ml)で抽出した。合わせた有機層を塩水(２０ml)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、表題化合物を得た(３００mg, 収率：６２％)。
m/z (ES+): 232 [M+H]+.
【０４１０】
中間体１４１
(１Ｓ,８ａＳ)−７,７−ジアリル−Ｎ−メチル−Ｎ−((Ｓ)−１−(３−メチル−５−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−６−オキソ−１−ｏ−トリルヘキサヒドロピロロ[１,２−ａ]ピラジン−２(１Ｈ)−カルボキサミド
【化１６２】
2015511240.tif 000168
ＥｔＯＡｃ(２ml)中のトリホスゲン(４７mg, ０.１６mmol)の溶液に、０℃で、ＥｔＯＡｃ(２ml)中の中間体５４(１００mg, ０.３２mmol)、ＤＭＡＰ(４mg, ０.０３２mmol)およびＴＥＡ(４９mg, ０.４８mmol)の溶液を加えた。混合物を１.５時間撹拌し、続いてＥｔＯＡｃ(２ml)中の(Ｒ)−１−(３−エチル−５−(トリフルオロメチル)フェニル)−Ｎ−メチルエタンアミン(１１１mg, ０.４８mmol)およびＴＥＡ(９７mg, ０.９６３mmol)を添加した。反応物を５０℃で４８時間撹拌し、水で反応停止した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、高真空で濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１〜１０／１)、表題化合物(７８mg, 収率：４３％)を黄色の固体として得た。
m/z (ES+): 568 [M+H]+.
【０４１１】
中間体１４２
(Ｓ)−Ｎ,２−ジメチル−Ｎ−((Ｒ)−１−(３−(プロパ−１−エン−２−イル)−５−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)プロパン−２−スルフィンアミド
【化１６３】
2015511240.tif 000169
ＴＨＦ(２０ml)中の中間体７４(１.８ｇ, ４.６６mmol)の溶液に、Ｎ２雰囲気下、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(１００mg, ０.１mmol)、４,４,５,５−テトラメチル−２−(プロパ−１−エン−２−イル)−１,３,２−ジオキサボロラン(１ｇ, ６mmol)を加えた。反応物を４時間還流し、水で反応停止した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した(２×１００ml)。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、高真空で濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し(ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１〜１／１)、表題化合物を得た(１.４ｇ, 収率：８６％)。
m/z (ES+): 348 [M+H]+.
【０４１２】
中間体１４３
(Ｓ)−Ｎ−((Ｒ)−１−(３−イソプロピル−５−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−Ｎ,２−ジメチルプロパン−２−スルフィンアミド
【化１６４】
2015511240.tif 000170
ＭｅＯＨ(２０ml)中の中間体１４２(１.４ｇ, ４mmol)の溶液に、Ｎ２雰囲気下、Ｐｄ／Ｃ(０.２ｇ)を加えた。得られた混合物にＮ２を２回パージし、水素雰囲気下(５０psi)、室温で２４時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を高真空で濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し(ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１〜１／１)、表題化合物を得た(１.２ｇ, 収率：８５％)。
m/z (ES+): 350[M+H]+.
【０４１３】
中間体１４４
(Ｒ)−１−(３−イソプロピル−５−(トリフルオロメチル)フェニル)−Ｎ−メチルエタンアミン
【化１６５】
2015511240.tif 000171
ＨＣｌ／ＭｅＯＨ(２Ｎ, １０ml)中の中間体１４３(１.２ｇ, ３.４４mmol)の溶液を、Ｎ２雰囲気下で１時間撹拌した。反応物を１Ｎ  ＮａＯＨでｐＨ＝１０〜１１に中和し、ＥｔＯＡｃ(２×２０ml)で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、高真空で濃縮し、表題化合物を得た(０.８ｇ, 収率：９５％)。これを直接次の工程に用いた。
m/z (ES+): 246 [M+H]+.
【０４１４】
中間体１４５
(１Ｓ,８ａＳ)−７,７−ジアリル−Ｎ−((Ｒ)−１−(３−イソプロピル−５−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−Ｎ−メチル−６−オキソ−１−ｏ−トリルヘキサヒドロピロロ[１,２−ａ]ピラジン−２(１Ｈ)−カルボキサミド
【化１６６】
2015511240.tif 000172
ＥｔＯＡｃ(２ml)中のトリホスゲン(７２mg, ０.２４２mmol)の溶液に、０℃で、ＥｔＯＡｃ(１５ml)中の(１Ｓ,８ａＳ)−７,７−ジアリル−１−ｏ−トリルヘキサヒドロピロロ[１,２−ａ]ピラジン−６(７Ｈ)−オン(１５０mg, ０.４８４mmol)、ＤＭＡＰ(６.２mg, ０.０５mmol)およびＴＥＡ(１５１mg, １.５mmol)の溶液を加えた。混合物を１.５時間撹拌し、続いてＥｔＯＡｃ(１０ml)中の(Ｒ)−１−(３−イソプロピル−５−(トリフルオロメチル)フェニル)−Ｎ−メチルエタンアミン(１４２mg, ０.５８mmol)およびＴＥＡ(１５１mg, １.５mmol)を添加した。反応物を５０℃で４８時間撹拌し、水で反応停止した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、高真空で濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１〜１０／１)、表題化合物(１００mg, 収率：３６％)を黄色の固体として得た。
m/z (ES+): 582 [M+H]+.
【０４１５】
下記の実施例に記載された化合物は、非晶質の化合物として得られた。
【０４１６】
実施例１：  化合物１
Ｎ−[(３,５−ジメチルフェニル)メチル]−Ｎ−メチル−１−(２−メチルフェニル)−６−オキソオクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−２−カルボキサミド(エナンチオマー１, Ｃ１−Ｃ８ａでＡＮＴＩ立体化学, 単一の不明な立体異性体)
【化１６７】
2015511240.tif 000173
トリホスゲン(２７.３mg, ０.０９mmol)を０℃でＥｔＯＡｃ(１ml)に溶解した。ＥｔＯＡｃ(２ml)中の１−(２−メチルフェニル)−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−６−オン塩酸塩(中間体２４, ６０mg, ０.２３mmol)およびＴＥＡ(１１０ml, ０.８mmol)の溶液を加えた。反応混合物を０℃で１.５時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ(２ml)中の中間体３(４３.５mg, ０.３２mmol)およびＴＥＡ(３０ml)の溶液を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。水(２０ml)を、続いてＥｔＯＡｃ(２０ml)を加えた。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で蒸発させ、黄色の油状物(１１０mg)を得た。これについてキラル分取ＨＰＬＣを行った。２種のフラクションを得た。蒸発後、２種の生成物を得た：エナンチオマー１(化合物１)およびエナンチオマー２(化合物２, 下記実施例を参照のこと)。
エナンチオマー１(白色固体, １９.４mg)。
キラルＨＰＬＣ：カラム：Chiralpak AD-H (25×0.46cm), 5μ, 移動相：ｎ−ヘキサン／２−プロパノール  ８５／１５(v/v), 流速：１ml/分, 検出：DAD, 220nm. Rt=10.6分。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.32 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.18 (m, 3H), 6.86 (s, 1H), 6.52 (s, 2H), 4.39 (m, 2H), 4.15 (m, 1H), 4.08 (d,J=9.8 Hz, 1H), 3.70 (m, J=9.5 Hz, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.12 (td, J=12.4, 3.1 Hz, 1H), 2.93 (td, J=12.0, 3.3 Hz, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.41 (m, 1H), 2.34 (m, 1H), 2.22 (s, 6H), 1.84 (m, 1H), 1.70 (d, J=7.6 Hz, 1H).
【０４１７】
実施例２：  化合物２
Ｎ−[(３,５−ジメチルフェニル)メチル]−Ｎ−メチル−１−(２−メチルフェニル)−６−オキソオクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−２−カルボキサミド(エナンチオマー２, Ｃ１−Ｃ８ａでＡＮＴＩ立体化学, 単一の不明な立体異性体)
【化１６８】
2015511240.tif 000174
上記実施例のキラル分取ＨＰＬＣから集めたフラクションを蒸発させた後、化合物２を得た(白色固体, １４.８mg)。
キラルＨＰＬＣ, Chiralpak AD-H カラム (25×0.46cm), 5μ, 移動相：ｎ−ヘキサン／２−プロパノール  ８５／１５(v/v), 流速：１ml/分. 検出：DAD, 220nm. Rt= 21.5分。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.32 (d, J=6.8Hz, 1H), 7.18 (m, 3H), 6.86 (s, 1H), 6.52 (s, 2H), 4.39 (m, 2H), 4.15 (m, 1H), 4.08 (d,J=9.8Hz, 1H), 3.70 (m, J=9.5Hz, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.12 (td, J=12.4, 3.1Hz, 1H), 2.93 (td, J=12.0, 3.3Hz, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.41 (m, 1H), 2.34 (m, 1H), 2.22 (s, 6H), 1.84 (m, 1H), 1.70 (d, J=7.6Hz, 1H).  
【０４１８】
実施例３：  化合物３
Ｎ−{[３−フルオロ−５−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−Ｎ−メチル−１−(２−メチルフェニル)−６−オキソ−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−２−カルボキサミド(エナンチオマー１, Ｃ１−Ｃ８ａでＡＮＴＩ立体化学, 単一の不明な立体異性体)
【化１６９】
2015511240.tif 000175
トリホスゲン(２７.３mg, ０.０９mmol)をＥｔＯＡｃ(１ml)に０℃で溶解した。ＥｔＯＡｃ(２ml)中の１−(２−メチルフェニル)−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−６−オン塩酸塩(中間体２４, ６０mg, ０.２３mmol)およびＴＥＡ(１１０ml, ０.８mmol)の溶液を加えた。反応混合物を０℃で１.５時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ(２ml)中の{[３−フルオロ−５−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}(メチル)アミン(中間体４, ６６.３mg, ０.３２mmol)およびＴＥＡ(３０ml)の溶液を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。水(２０ml)を、続いてＥｔＯＡｃ(２０ml)を加えた。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で蒸発させ、黄色の油状物を得た(１３０mg)。これについてキラル分取ＨＰＬＣを行った。２種のフラクションを得た。蒸発後、２種の生成物を得た：エナンチオマー１(化合物３)およびエナンチオマー２(化合物４, 下記実施例を参照のこと)。
化合物３：白色泡状物質, ３３.８mg。
キラルＨＰＬＣ, Chiralpak AD-H カラム(25×0.46cm), 5μ, 移動相：ｎ−ヘキサン／２−プロパノール  ８５／１５(v/v), 流速：０.８ml/分；検出：DAD, 220nm. Rt=12.8分。
m/z (ES+): 464.2 [M+H]+.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.28 (m, 1H), 7.19 (m, 4H), 7.03 (s, 1H), 6.57 (d, J=8.8Hz, 1H), 4.66 (d, J=15.4Hz, 1H), 4.23 (d, J=15.7Hz, 1H), 4.18 (dt, J=13.0, 2.7Hz, 1H), 4.08 (d, J=10.0Hz, 1H), 3.73 (dt, J=9.7, 7.4Hz, 1H), 3.35 (dt, J=12.2, 2.8Hz, 1H), 3.14 (td, J=12.5, 2.7Hz, 1H), 2.95 (m, 4H), 2.53 (s, 3H), 2.44 (m, 1H), 2.36 (m, 1H), 1.87 (m, 1H), 1.70 (m, 1H).
【０４１９】
実施例４：  化合物４
Ｎ−{[３−フルオロ−５−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−Ｎ−メチル−１−(２−メチルフェニル)−６−オキソ−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−２−カルボキサミド(エナンチオマー２, Ｃ１−Ｃ８ａでＡＮＴＩ立体化学, 単一の不明な立体異性体)
【化１７０】
2015511240.tif 000176
上記実施例のキラル分取ＨＰＬＣから集めたフラクションを蒸発させた後、化合物４を得た(白色泡状物質, ３４.８mg)。
キラルＨＰＬＣ：Chiralpak AD-H カラム (25×0.46cm), 5μ, 移動相：ｎ−ヘキサン／２−プロパノール  ８５／１５(v/v), 流速：０.８ml/分. 検出：DAD, 220nm. Rt=15.8分。
m/z (ES+): 464.2 [M+H]+.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.28 (m, 1H), 7.19 (m, 4H), 7.03 (s, 1H), 6.57 (d, J=8.8Hz, 1H), 4.66 (d, J=15.4Hz, 1H), 4.23 (d, J=15.7Hz, 1H), 4.18 (dt, J=13.0, 2.7Hz, 1H), 4.08 (d, J=10.0Hz, 1H), 3.73 (dt, J=9.7, 7.4Hz, 1H), 3.35 (dt, J=12.2, 2.8Hz, 1H), 3.14 (td, J=12.5, 2.7Hz, 1H), 2.95 (m, 4H), 2.53 (s, 3H), 2.44 (m, 1H), 2.36 (m, 1H), 1.87 (m, 1H), 1.70 (m, 1H). 
【０４２０】
実施例５：  化合物５
Ｎ−メチル−１−(２−メチルフェニル)−６−オキソ−Ｎ−{[３−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−２−カルボキサミド(エナンチオマー１, Ｃ１−Ｃ８ａでＡＮＴＩ立体化学, 単一の不明な立体異性体)
【化１７１】
2015511240.tif 000177
トリホスゲン(２７.３mg, ０.０９mmol)をＥｔＯＡｃ(１ml)に０℃で溶解した。ＥｔＯＡｃ(２ml)中の１−(２−メチルフェニル)−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−６−オン塩酸塩(中間体２４, ６０mg, ０.２３mmol)およびＴＥＡ(１１０ml, ０.８mmol)の溶液を加えた。反応混合物を０℃で１.５時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ(２ml)中のメチル({[３−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル})アミン(中間体２, ６０mg, ０.３２mmol)およびＴＥＡ(３０ml)の溶液を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。水(２０ml)を、続いてＥｔＯＡｃ(２０ml)を加えた。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で蒸発させ、黄色の油状物を得た(１３０mg)。これについてキラル分取ＨＰＬＣを行った。２種のフラクションを得た。蒸発後、２種の生成物を得た：エナンチオマー１(化合物５)およびエナンチオマー２(化合物６, 下記実施例を参照のこと)。
化合物５(白色固体, ２６mg)：キラルＨＰＬＣ, Chiralpak AD-H カラム (25×0.46cm), 5μ, 移動相：ｎ−ヘキサン／２−プロパノール  ８５／１５(v/v), 流速：０.８ml/分；検出：DAD, 220nm. Rt=17.9分。
m/z (ES+): 446.2 [M+H]+
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.47 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.21 (m, 6H), 6.88 (d, J=7.8Hz, 1H), 4.60 (d, J=15.4Hz, 1H), 4.34 (d, J=15.2Hz, 1H), 4.17 (d, J=13.0Hz, 1H), 4.08 (d, J=10.0Hz, 1H), 3.73 (m, 1H), 3.34 (d, J=12.0Hz, 1H), 3.13 (m, 1H), 2.95 (m, 4H), 2.54 (s, 3H), 2.40 (m, 2H), 1.87 (m, 1H), 1.69 (m, 1H).
【０４２１】
実施例６：  化合物６
Ｎ−メチル−１−(２−メチルフェニル)−６−オキソ−Ｎ−{[３−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−２−カルボキサミド(エナンチオマー２, Ｃ１−Ｃ８ａでＡＮＴＩ立体化学, 単一の不明な立体異性体)
【化１７２】
2015511240.tif 000178
上記実施例のキラル分取ＨＰＬＣから集めたフラクションを蒸発させた後、化合物６を得た(白色固体, ３３mg)。
キラルＨＰＬＣ：Chiralpak AD-H カラム(25×0.46cm), 5μ, 移動相：ｎ−ヘキサン／２−プロパノール  ８５／１５(v/v), 流速：０.８ml/分. 検出：DAD, 220nm. Rt=23.6分。
m/z (ES+): 446.2 [M+H]+
1H NMR (500 MHz, CDCL3) δ ppm 7.47 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.21 (m, 6H), 6.88 (d, J=7.8Hz, 1H), 4.60 (d, J=15.4Hz, 1H), 4.34 (d, J=15.2Hz, 1H), 4.17 (d, J=13.0Hz, 1H), 4.08 (d, J=10.0Hz, 1H), 3.73 (m, 1H), 3.34 (d, J=12.0Hz, 1H), 3.13 (m, 1H), 2.95 (m, 4H), 2.54 (s, 3H), 2.40 (m, 2H), 1.87 (m, 1H), 1.69 (m, 1H).   
【０４２２】
実施例７：  化合物７
Ｎ−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−Ｎ−メチル−１−(２−メチルフェニル)−７−オキソ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ[１,２−ａ][１,４]ジアゼピン−２−カルボキサミド(ジアステレオマー混合物)
【化１７３】
2015511240.tif 000179
トリホスゲン(１２mg)をＥｔＯＡｃ(０.５ml)に０℃で溶解した。ＥｔＯＡｃ(０.５ml)中の１−(２−メチルフェニル)−オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ[１,２−ａ][１,４]ジアゼピン−７−オン(中間体８, ２０mg, ０.０８mmol)およびＴＥＡ(１５ml, ０.１１mmol)の溶液を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ(０.５ml)中の{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}(メチル)アミン(中間体１８, ２９mg, ０.１mmol)およびＴＥＡ(１５ml, ０.１１mmol)の溶液を加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌した。１Ｍ  ＮａＯＨおよびＥｔＯＡｃを加えた。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で蒸発させ、黄色の油状物を得た。これをbiotage KP-Silカートリッジで精製した(溶出液としてＣＨ／ＥｔＯＡｃ、次いでＤＣＭ／ＭｅＯＨ)。集めたフラクションを蒸発させ、黄色の油状物を得た(１１mg)。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.78 (s, 1H), 7.64 (s, 2H), 5.33 (d, J=3.4 Hz, 1H), 4.53 (m, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.01 (ddd, J=13.7, 8.3, 3.9Hz, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.32 (ddd, J=13.9, 7.8, 3.4 Hz, 1H), 3.26 (ddd, J=14.9, 6.8, 3.7 Hz, 1H), 2.77 (s, 3H), 2.38 (d, J=6.6 Hz, 3H), 2.20 (m, 2H), 2.10 (m, 1H), 1.98 (m, 1H), 1.87 (m, 1H), 1.70 (m, 1H);
UPLC-MS: Rt=1.21分 および 1.24分; m/z (ES+): 528.3 [M+H]+.
【０４２３】
実施例８：  化合物８
２−({[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}(メチル)カルバモイル)−７−メチル−１−(２−メチルフェニル)−６−オキソ−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−７−カルボン酸(Ｃ１−Ｃ８ａでＡＮＴＩ配置を有するジアステレオマー混合物)
【化１７４】
2015511240.tif 000180
中間体１９(６mg, ０.０１０mmol)を、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ(各０.２ml)の混合物に溶解し、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ(１.２mg, ０.０２mmol)を加えた。混合物を６０℃で２時間加熱し、次いで溶液を濃縮し、ＤＣＭおよび１Ｍ  ＨＣｌ水溶液を加えた。相を分離し、有機層を相セパレーターで濾過し、濃縮し、表題化合物を得た(５.８mg)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.86 (br s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.58 (s, 2H), 7.34 (m, 1H), 7.09 (m, 3H), 4.58 (d, 1H), 4.48 (d, 1H), 4.12 (d, 1H), 3.88 (m, 1H), 3.76 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 3.23 (m, 1H), 2.87 (s, 3H), 2.75 (m, 1H), 2.00 (m, 2H), 1.60 (m, 3H), 1.23 (s, 3H).
UPLC-MS: Rt= 1.20分; m/z (ES+): 572 [M+H]+.
【０４２４】
実施例９：化合物９および実施例１０：化合物１０
Ｎ−[(１Ｒ)−１−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]−Ｎ−メチル−１−(２−メチルフェニル)−６−オキソ−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−２−カルボキサミド
実施例９：  化合物９
(１Ｓ,８ａＳ)−Ｎ−[(１Ｒ)−１−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]−Ｎ−メチル−１−(２−メチルフェニル)−６−オキソ−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−２−カルボキサミド(エナンチオマー１, Ｃ１−Ｃ８ａでＡＮＴＩ配置を有する単一の異性体)
【化１７５】
2015511240.tif 000181
トリホスゲン(２０４.４５mg, ０.６mmol)をＥｔＯＡｃ(１０ml)に溶解し、この溶液を０℃で冷却し、ＥｔＯＡｃ(２０ml)中の中間体１３(４８０mg, 純度７０％, １.４６mmol)およびＴＥＡ(４００μｌ, ２.８８mmol)の溶液を加えた。得られた混合物をこの温度で２時間撹拌し、ＴＥＡ(４００μｌ, ２.８８mmol)およびＥｔＯＡｃ(２０ml)中の中間体１(５５４.２７mg, ２.０４４mmol)を加え、混合物を３時間撹拌した。さらに、１０mlのＥｔＯＡｃ中の６００mgの中間体１を加え、混合物を３６時間撹拌した。１Ｍ  ＮａＯＨを混合物に加え、相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮し、１.５６ｇの粗生成物を得た。これについてキラル分取ＨＰＬＣを行った。２種のフラクションを得た。蒸発後、２種の生成物を得た：エナンチオマー１およびエナンチオマー２(下記実施例を参照のこと)。
(１Ｓ,８ａＳ)−Ｎ−[(１Ｒ)−１−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]−Ｎ−メチル−１−(２−メチルフェニル)−６−オキソ−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−２−カルボキサミド(エナンチオマー１)：(白色固体, ４７mg)
キラルカラム: Chiralpak AS-H (25×0.46cm), 5μ, 移動相：ｎ−ヘキサン／エタノール  ８０／２０(v/v), 流速：０.８ml/分, 検出：DAD, 220nm, Rt=10.3分;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.79 (s, 1H), 7.55 (s, 2H), 7.25 (d, 1H), 7.16 (m, 3H), 5.55 (q, 1H), 4.16 (dt, 1H), 4.08 (d, 1H), 3.74 (m, 1H), 3.27 (dt, 1H), 3.12 (td,1H), 2.98 (td, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.43 (m, 1H), 2.34 (m, 1H), 1.86 (m, 1H), 1.68 (m, 1H), 1.41 (d, 3H).
Rt=1.24分;
m/z (ES+) 528.3 [M+H]+。
【０４２５】
実施例１０：  化合物１０
(１Ｒ,８ａＲ)−Ｎ−[(１Ｒ)−１−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]−Ｎ−メチル−１−(２−メチルフェニル)−６−オキソ−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−２−カルボキサミド(エナンチオマー２, Ｃ１−Ｃ８ａでＡＮＴＩ配置を有する単一の異性体)
【化１７６】
2015511240.tif 000182
(１Ｒ,８ａＲ)−Ｎ−[(１Ｒ)−１−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]−Ｎ−メチル−１−(２−メチルフェニル)−６−オキソ−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−２−カルボキサミド(エナンチオマー２)(５０mg)を単離し、下記の通り特性決定した。
キラルＨＰＬＣ(上記実施例より)：キラルカラム Chiralpak AS-H (25×0.46cm), 5μ, 移動相：ｎ−ヘキサン／エタノール  ８０／２０(v/v), 流速：０.８ml/分, 検出：DAD, 220nm, Rt=14.7分。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.72 (s, 1H), 7.36 (s, 2H), 7.24 (d, J=7.1 Hz, 1H), 7.16 (m, 3H), 5.59 (q, J=7.1 Hz, 1H), 4.18 (dt, J=12.6, 2.8 Hz, 1H), 4.08 (d, =10.0 Hz, 1H), 3.69 (dt, J=9.7, 7.4 Hz, 1H), 3.33 (m, 1H), 3.13 (td, J=12.3, 2.9 Hz, 1H), 2.93 (td, J=12.0, 3.3 Hz, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.44 (m, 1H), 2.34 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 1.71 (m, 1H), 1.51 (d, J=7.3 Hz, 3H).
【０４２６】
実施例１１：  化合物１１
２−({[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}(メチル)カルバモイル)−７−メチル−１−(２−メチルフェニル)−６−オキソ−オクタヒドロピロロ{１,２−ａ}ピペラジン−７−カルボン酸メチル(Ｃ１−Ｃ８ａでＡＮＴＩ配置を有するジアステレオマー混合物)
【化１７７】
2015511240.tif 000183
トリホスゲン(２３.４４mg, ０.０７mmol)をＥｔＯＡｃ(１ml)に溶解し、溶液を０℃に冷却し、ＥｔＯＡＣ(２ml)中の中間体１７(５２mg, ０.１７２mmol)およびＴＥＡ(４０μｌ, ０.４６mmol)の溶液を加えた。得られた混合物をこの温度で２時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ(２ml)中のＴＥＡ(４０μｌ, ０.４６mmol)および中間体１８(６１.９１mg, ０.２４０mmol)を加え、混合物を３時間撹拌した。１Ｍ  ＮａＯＨを混合物に加え、相を分離し、有機層を、１Ｍ  ＨＣｌで、そして塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮した。粗製の物質をＳＰ１で精製し(ｓｎａｐ−ＮＨカートリッジ, １１ｇ, 溶出液としてＣＨ／ＥｔＯＡｃ  ９：１〜０：１)、表題化合物を白色の泡状物質として得た(７０mg)。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.67 (s, 1H), 7.29 (s, 2H), 7.19 (s, 2H), 7.10 (s, 2H), 4.62 (d, 1H), 4.28 (d, 1H), 4.17 (d, 1H), 4.13 (dt, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.68 (m, 1H), 3.30 (m, 1H), 3.12 (m, 1H), 2.96 (m, 1H), 2.89 (s, 3H), 2.17 (m, 1H), 1.69 (m, 1H), 1.31 (s, 2H).
UPLC-MS: Rt=1.30分; m/z (ES+): 586 [M+H]+。
【０４２７】
実施例１２：  化合物１２
２−({[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}(メチル)カルバモイル)−７−メチル−１−(２−メチルフェニル)−６−オキソ−オクタヒドロピロロ{１,２−ａ}ピペラジン−７−カルボン酸メチル(ジアステレオアイソマー２のエナンチオマー１, Ｃ１−Ｃ８ａでＡＮＴＩ配置を有する単一の異性体)
【化１７８】
2015511240.tif 000184
化合物１１をキラル分取クロマトグラフィーによって分離し、表題化合物を得た(化合物１２, １９.５mg)。
カラム：Chiralpak IC (25×0.46cm), 5μ, 移動相：ｎ−ヘキサン／エタノール  ７０／３０(v/v), 流速：０.８ml/分, 検出：DAD, 220nm; Rt=10.3分。
1H NMR (500 MHz, CDCL3) δ ppm 7.75 (s, 1H), 7.37 (s, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.18 (m, 3H), 4.70 (d, J=14.7 Hz, 1H), 4.36 (d, J=16.0 Hz, 1H), 4.25 (d, J=10.0 Hz, 1H), 4.20 (m, 1H), 3.81 (s, 3 H), 3.76 (m, 1H), 3.38 (m, 1H), 3.20 (td, J=13.0, 3.5 Hz, 1H), 3.03 (td, J=12.0, 3.2 Hz, 1H), 2.97 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.25 (dd, J=13.7, 6.6 Hz, 1H), 1.78 (dd, J=13.2, 8.1 Hz, 1H), 1.39 (s, 3 H).
【０４２８】
実施例１３：  化合物１３
２−({[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}(メチル)カルバモイル)−７−メチル−１−(２−メチルフェニル)−６−オキソ−オクタヒドロピロロ{１,２−ａ}ピペラジン−７−カルボン酸メチル(ジアステレオアイソマー１のエナンチオマー２, Ｃ１−Ｃ８ａでＡＮＴＩ配置を有する単一の異性体)
【化１７９】
2015511240.tif 000185
化合物１１をキラル分取クロマトグラフィーによって分離し、表題化合物を得た(化合物１３, ５.８mg)。
カラム：Chiralpak IC (25×0.46cm), 5μ, 移動相：ｎ−ヘキサン／エタノール  ７０／３０(v/v), 流速：０.８ml/分, 検出：DAD, 220nm; Rt=11.8分。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.75 (s, 1H), 7.37 (s, 2H), 7.27 (s, 2H), 7.17 (s, 2H), 4.69 (d, J=14.9 Hz, 1H), 4.36 (d, J=15.9 Hz, 1 ), 4.18 (m, 1H), 4.04 (d, J=9.8 Hz, 1H), 3.85 (q, J=8.3 Hz, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.41 (m, 1H), 3.24 (td, J=10.8, 3.4 Hz, 1H), 3.00 (dd, J=12.2, 3.7 Hz, 1H), 2.97 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.33 (dd, J=13.0, 6.4 Hz, 1H), 1.59 (m, 1H), 1.51 (s, 3H).
【０４２９】
実施例１４：  化合物１４
２−({[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}(メチル)カルバモイル)−７−メチル−１−(２−メチルフェニル)−６−オキソ−オクタヒドロピロロ{１,２−ａ}ピペラジン−７−カルボン酸メチル(ジアステレオアイソマー２のエナンチオマー２, Ｃ１−Ｃ８ａでＡＮＴＩ配置を有する単一の異性体)
【化１８０】
2015511240.tif 000186
化合物１１をキラル分取クロマトグラフィーによって分離し、表題化合物を得た(化合物１４, １９mg)。
カラム：Chiralpak IC (25×0.46cm), 5μ, 移動相：ｎ−ヘキサン／エタノール  ７０／３０(v/v), 流速：０.８ml/分, 検出：DAD, 220nm; Rt=26.4分。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.74 (m, 1H), 7.37 (s, 2H), 7.25 (m, 2H), 7.18 (s, 2H), 4.70 (d, J=15.4 Hz, 1H), 4.36 (d, J=15.2 Hz, 1H), 4.25 (d, J=10.0 Hz, 1H), 4.20 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.76 (m, 1H), 3.38 (m, 1H), 3.20 (td, J=12.4, 3.4 Hz, 1H), 3.03 (td, J=12.0, 3.2 Hz, 1H), 2.97 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.25 (dd, J=13.4, 6.8 Hz, 1H), 1.78 (dd, J=13.5, 7.2 Hz, 1H), 1.39 (s, 3H).
【０４３０】
実施例１５：  化合物１５
２−({[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}(メチル)カルバモイル)−７−メチル−１−(２−メチルフェニル)−６−オキソ−オクタヒドロピロロ{１,２−ａ}ピペラジン−７−カルボン酸メチル(ジアステレオアイソマー１のエナンチオマー１, Ｃ１−Ｃ８ａでＡＮＴＩ配置を有する単一の異性体)
【化１８１】
2015511240.tif 000187
化合物１１をキラル分取クロマトグラフィーによって分離し、表題化合物を得た(化合物１５, ２.７mg)。
カラム：Chiralpak IC (25×0.46cm), 5μ, 移動相：ｎ−ヘキサン／エタノール  ７０／３０(v/v), 流速：０.８ml/分. 検出：DAD, 220nm; Rt=9.1分。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.75 (s, 1H), 7.37 (s, 2 ), 7.28 (m, 2H), 7.17 (m, 2H), 4.69 (d, J=15.7 Hz, 1H), 4.36 (d, J=15.7 Hz, 1H),4.17 (m, 1H), 4.04 (d, J=10.0 Hz, 1H), 3.85 (q, J=8.8 Hz, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.40 (m, 1H), 3.24 (td, J=12.5, 3.2 Hz, 1H), 3.00 (dd, J=13.0, 2.9 Hz, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.53 (m, 3H), 2.33 (dd, J=13.2, 6.8 Hz, 1H), 1.59 (d, J=8.1 Hz, 1H), 1.51 (s, 3H).
【０４３１】
実施例１６：  化合物１６
Ｎ−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−Ｎ−メチル−１−(２−メチルフェニル)−６−オキソ−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−２−カルボキサミド(Ｃ１−Ｃ８ａでＡＮＴＩ配置を有するラセミ混合物)
【化１８２】
2015511240.tif 000188
トリホスゲン(３０.７mg, ０.０９mmol)をＥｔＯＡｃ(１ml)に溶解した。溶液を０℃に冷却し、ＥｔＯＡｃ(１ml)中の中間体１３(５１.８mg, ０.２２mmol)の溶液およびＴＥＡ(５０μｌ, ０.６mmol)を加えた。反応混合物をこの温度で２時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ(２ml)、ＴＥＡ(５０μｌ)および中間体１８(８１mg, ０.３１mmol)を加えた。反応物を２５℃で２時間撹拌し、１Ｍ  ＮａＯＨを加え、有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮し、粗製の物質を得た。これをＳＰ１で精製し(ｓｎａｐカートリッジ, １０ｇ, 溶出液としてＣＨ／ＥｔＯＡｃ  ７：３〜ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９：１)、表題化合物を得た(５７mg)。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.93 (s, 1H), 7.57 (s, 2H), 7.30 (dd, 1H), 7.07 (m, 3 H), 4.55 (d, 1H), 4.46 (d, 1H), 3.96 (d, 1H), 3.85 (dt, 1H), 3.66 (dt, 1H), 3.44 (dt, 1H), 3.12 (m, 1H), 2.86 (s, 3H), 2.73 (td, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.20 (m, 2H), 1.62 (m, 1H), 1.52 (m, 1H).
HPLC-MS: Rt=1.25分; m/z (ES+): 514.3 [M+H]+. 
【０４３２】
実施例１７：  化合物１７
Ｎ−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−Ｎ−メチル−１−(２−メチルフェニル)−６−オキソ−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−２−カルボキサミド(エナンチオマー１, Ｃ１−Ｃ８ａでＡＮＴＩ配置を有する単一の異性体)
【化１８３】
2015511240.tif 000189
上記実施例の化合物１６のキラルクロマトグラフィーによって分離し、２０.８mgの表題化合物(エナンチオマー１)を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.74 (s, 1H), 7.37 (s, 2H), 7.26 (m, 1H), 7.15 (m, 3H), 4.69 (d, 1H), 4.36 (d, 1H), 4.18 (dt, 1H), 4.09 (d, 1H), 3.73 (m, 1H), 3.37 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 2.96 (s, 3H), 2.96 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.44 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 1.87 (dddd, 1H), 1.69 (m, 1H).
キラルＨＰＬＣ: Rt=15.3分。
【０４３３】
実施例１８：  化合物１８
Ｎ−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−Ｎ−メチル−１−(２−メチルフェニル)−６−オキソ−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−２−カルボキサミド(エナンチオマー２, Ｃ１−Ｃ８ａでＡＮＴＩ配置を有する単一の異性体)
【化１８４】
2015511240.tif 000190
上記実施例の化合物１６のキラルクロマトグラフィーによって分離し、１９.６mgの表題化合物(エナンチオマー２)を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.74 (s, 1H), 7.37 (s, 2H), 7.26 (m, 1H), 7.16 (m, 3H), 4.69 (d, 1H), 4.36 (d, 1H), 4.18 (dt, 1H), 4.09 (d, 1H), 3.73 (dt, 1H), 3.37 (dt, 1H), 3.15 (td, 1H), 2.96 (s, 3H), 2.96 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.44 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 1.87 (dddd, 1H), 1.69 (m, 1H).
キラルＨＰＬＣ: Rt= 20.8分。
【０４３４】
実施例１９：  化合物１９
Ｎ−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−７−(ヒドロキシメチル)−Ｎ−メチル−１−(２−メチルフェニル)−６−オキソ−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−２−カルボキサミド(ジアステレオアイソマー１のエナンチオマー１, Ｃ１−Ｃ８ａでＡＮＴＩ配置を有する単一の異性体)
【化１８５】
2015511240.tif 000191
ＭｅＯＨ(３ml)中の中間体２１(５９mg, ０.１mmol)の溶液に、撹拌しながら、塩化カルシウム(１７mg, ０.１５mmol)を加えた。得られた懸濁液を０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム(１２mg, ０.３１mmol)を加えた。反応混合物を２５℃で２時間撹拌し、１Ｍ  ＨＣｌおよびＤＣＭを加えた。水層をＤＣＭで数回抽出し、合わせた有機層を相セパレーターで濾過し、真空で濃縮し、粗製の物質を得た(４５mg)。これについてキラル分取ＨＰＬＣを行った。化合物１９(１３mg)を単一のエナンチオマーとして単離した。
カラム：Chiralpak AD-H (25×0.46cm), 5μ, 移動相：ｎ−ヘキサン／２−プロパノール  ９０／１０(v/v), 流速：１ml/分, 検出：DAD, 220nm. Rt= 9.4分。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.75 (s, 1H), 7.37 (s, 2H), 7.22 (m, 4H), 4.69 (d, 1H), 4.36 (d, 1H), 4.17 (dt, 1H), 4.10 (d, 1H), 3.95 (br. s, 1H), 3.73 (m, 2H), 3.40 (dt, 1H), 3.17 (td, 1H), 3.00 (td, 1H), 2.96 (s, 3H), 2.63 (spt, 1H), 2.53 (s, 3H), 1.96 (ddd, 1H), 1.55 (m, 1H).
UPLC-MS: Rt=1.15分; m/z (ES+): 544.28 [M+H]+.
【０４３５】
実施例２０：  化合物２０
Ｎ−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−７−(ヒドロキシメチル)−Ｎ−メチル−１−(２−メチルフェニル)−６−オキソ−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−２−カルボキサミド(ジアステレオアイソマー２のエナンチオマー１, Ｃ１−Ｃ８ａでＡＮＴＩ配置を有する単一の異性体)
【化１８６】
2015511240.tif 000192
化合物１９について記載された製造法と同じ製造法から、化合物２０(３.５mg)を単一のエナンチオマーとして単離した。
UPLC-MS: Rt= 1.14分; m/z (ES+): 544.30 [M+H]+. カラム：Chiralpak AD-H (25×0.46cm), 5μ, 移動相：ｎ−ヘキサン／２−プロパノール  ９０／１０(v/v), 流速：１ml/分, 検出：DAD, 220nm. Rt= 12.4分。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.74 (s, 1H), 7.36 (s, 2H), 7.18 (m, 3H), 4.69 (d, 1H), 4.35 (d, 1H), 4.21 (ddd, 1H), 4.08 (d, 1H), 3.87 (dd, 1H), 3.77 (ddd, 1H), 3.67 (dd, 1H), 3.35 (ddd, 1H), 3.21 (td, 1H), 2.97 (s, 3H), 2.95 (td, 1H), 2.76 (dtd, 1H), 2.53 (s, 3H), 1.83 (ddd, 1H), 1.72 (ddd, 1H).
【０４３６】
実施例２１：  化合物２１
Ｎ−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−７−(ヒドロキシメチル)−Ｎ−メチル−１−(２−メチルフェニル)−６−オキソ−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−２−カルボキサミド(ジアステレオアイソマーのジアステレオマー混合物)(ジアステレオアイソマー１のエナンチオマー２およびジアステレオアイソマー２のエナンチオマー２の混合物, Ｃ１−Ｃ８ａでＡＮＴＩ配置を有する単一の異性体)
【化１８７】
2015511240.tif 000193
化合物１９について記載された製造法と同じ製造法から、化合物２１(１７.６mg)を単離した。
UPLC-MS: Rt= 1.13; m/z (ES): 544.33 [M+H]+; Rt=1.14; m/z (ES+): 544.30 [M+H]+. カラム：Chiralpak AD-H (25×0.46cm), 5μ, 移動相：ｎ−ヘキサン／２−プロパノール  ９０／１０(v/v), 流速：１ml/分. 検出：DAD, 220nm. Rt= 16.1分 および 16.8分。
【０４３７】
実施例２２：  化合物２２
Ｎ−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−７−(ヒドロキシメチル)−Ｎ−メチル−１−(２−メチルフェニル)−６−オキソ−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−２−カルボキサミド(単一の異性体, 化合物２１のジアステレオアイソマー１のエナンチオマー２)
【化１８８】
2015511240.tif 000194
化合物２１のキラルクロマトグラフィーによって分離し、９.５mgの化合物２２(エナンチオマー１)を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.75 (s, 1H), 7.37 (s, 2H), 7.22 (m, 4H), 4.69 (d, 1H), 4.36 (d, 1H), 4.17 (dt, 1H), 4.11 (d, 1H), 3.73 (m, 2H), 3.40 (ddd, 1H), 3.17 (m, 1H), 3.00 (td, 4H), 2.96 (s, 3H), 2.63 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 1.96 (ddd, 1H), 1.55 (m, 1H).
カラム：Chiralpak AS-H (25×0.46cm), 5μ 移動相：ｎ−ヘキサン／エタノール  ９０／１０(v/v), 流速：１ml/分, 検出：DAD, 220nm. Rt=10.4分。
【０４３８】
実施例２３：  化合物２３
Ｎ−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−７−(ヒドロキシメチル)−Ｎ−メチル−１−(２−メチルフェニル)−６−オキソ−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−２−カルボキサミド(単一の異性体, 化合物２１におけるジアステレオアイソマー２のエナンチオマー２)
【化１８９】
2015511240.tif 000195
化合物２１のキラルクロマトグラフィーによって分離し、２.５mgの化合物２３(エナンチオマー２)を得た。
カラム：Chiralpak AS-H (25×0.46cm), 5μ, 移動相：ｎ−ヘキサン／エタノール  ９０／１０(v/v), 流速：１ml/分, 検出：DAD, 220nm. Rt=14.7分。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.74 (s, 1H), 7.36 (s, 2H), 7.18 (m, 3H), 4.69 (d, 1H), 4.35 (d, 1H), 4.21 (ddd, 1H), 4.08 (d, 1H), 3.87 (dd, 1H), 3.77 (ddd, 1H), 3.67 (dd, 1H), 3.35 (ddd, 1H), 3.21 (td, 1H), 2.97 (s, 3H), 2.95 (td, 1H), 2.76 (dtd, 1H), 2.53 (s, 3H), 1.83 (ddd, 1H), 1.72 (ddd, 1H). 
【０４３９】
実施例２４：  化合物２４
Ｎ−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−Ｎ−メチル−１−(２−メチルフェニル)−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−２−カルボキサミド(Ｃ１−Ｃ８ａでＡＮＴＩ配置を有するエナンチオマー混合物)
【化１９０】
2015511240.tif 000196
トリホスゲン(３０mg, ０.０８８mmol)をＥｔＯＡｃ(１ml)に溶解した。溶液を０℃に冷却し、ＥｔＯＡｃ(２ml)中の中間体２３(４８mg, ０.２２mmol)の溶液およびＴＥＡ(１００μｌ)を加えた。反応混合物を１.５時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ(２ml)中の中間体３(８０mg, ０.３mmol)およびＴＥＡ(５０μｌ)を加えた。反応物を２５℃で２時間撹拌した。混合物に１Ｍ  ＮａＯＨを加え、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。粗製の物質をＳＰ１によって精製し(ＳＮＡＰ−ＮＨカートリッジ, １１ｇ, 溶出液としてＣＨ／ＥｔＯＡｃ  ９：１〜ＥｔＯＡｃ)、表題化合物(５０mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.73 (br, 1H), 7.41 (br, 2H), 7.26-7.24 (m, 1H), 7.15-7.07 (m, 3H), 4.63 (d, 1H), 4.46 (d, 1H), 4.27 (d, 1H), 3.42-3.36 (m, 1H), 3.20-3.12 (m, 3H), 2.93 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.51-2.44 (m, 1H), 2.25-2.10 (m, 2H), 1.88-1.75 (m, 1H), 1.66-1.48 (m, 2H), 1.44-1.34 (m, 1H).
UPLC-MS: Rt=0.90分; m/z (ES+): 500.33 [M+H]+.
【０４４０】
実施例２５：  化合物２５
２−Ｎ−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−２−Ｎ,７−Ｎ,７−Ｎ,７−テトラメチル−１−(２−メチルフェニル)−６−オキソ−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−２,７−ジカルボキサミド(Ｃ１−Ｃ８ａでＡＮＴＩ配置を有する純粋なエナンチオマー)
【化１９１】
2015511240.tif 000197
ＤＣＭ(１ml)中の化合物８(１３mg, ０.０２３mmol)の溶液を、ＤＣＭ(２ml)中のＥＤＣＩ・ＨＣｌ(８.６２mg, ０.０４５mmol)およびＨＯＢＴ・Ｈ２Ｏ(６.１mg, ０.０４５mmol)の溶液に加えた。この混合物に、撹拌しながら、１mlのＤＣＭ中の(ＣＨ３)２ＮＨ・ＨＣｌ(３mg, ０.０３４mmol)およびＴＥＡ(１２.７ml, ０.０９１mmol)の溶液を加えた。反応物を室温で２時間撹拌し、混合物をＤＣＭで希釈し、水を加え、相を分離した。有機層を１Ｍ  ＨＣｌで、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で、そして塩水で洗浄した。有機層を相セパレーターで濾過し、溶媒を蒸発させた。粗製の物質をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した(ＳＮＡＰ  １０ｇ, ＣＨ／ＥｔＯＡｃ  ９：１〜ＥｔＯＡｃ  １００％で溶出)。フラクションを集めて、溶媒を真空で除去し、表題化合物(９mg)を得た。
UPLC-MS: カラム：Acquity UPLC BEH C18 カラム; m/z (ES+): 599.3 [M+H]+  Rt=1.2分。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.75 (s, 1H), 7.37 (s, 2H), 7.29 (s, 2H), 7.18 (m, 2H), 4.69 (d, J=15.4Hz, 1H), 4.38 (d, J=15.4 Hz, 1H), 4.19 (m, 2H), 3.75 (q, J=7.8 Hz, 1H), 3.42 (dt, J=11.7, 2.9 Hz, 1 H), 3.18 (td, J=12.5, 3.7 Hz, 1H), 3.06 (br s, 6H), 3.00 (m, 4H), 2.53 (s, 3H), 2.13 (dd, J=12.7, 9.5 Hz, 1H), 1.77 (dd, J=13.4, 7.1Hz, 1H), 1.39 (s, 3H).
【０４４１】
実施例２６：  化合物２６
２−Ｎ−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−２−Ｎ,７−Ｎ,７−Ｎ,７−テトラメチル−１−(２−メチルフェニル)−６−オキソ−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−２,７−ジカルボキサミド(Ｃ１−Ｃ８ａでＡＮＴＩ配置を有する純粋なエナンチオマー)
【化１９２】
2015511240.tif 000198
ＤＣＭ(１ml)中の化合物８(１２mg, ０.０２１mmol)の溶液を、ＤＣＭ(２ml)中のＥＤＣＩ・ＨＣｌ(８mg, ０.０４２mmol)およびＨＯＢＴ・Ｈ２Ｏ(５.６mg, ０.０４２mmol)の溶液に加えた。この混合物に、撹拌しながら、１mlのＤＣＭ中の(ＣＨ３)２ＮＨ・ＨＣｌ(２.６mg, ０.０３１mmol)およびＴＥＡ(１１.７ml, ０.０８３mmol)の溶液を加えた。反応物を室温で２時間撹拌し、混合物をＤＣＭで希釈し、水を加え、相を分離した。有機層を１Ｍ  ＨＣｌで、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で、そして塩水で洗浄した。有機層を相セパレーターで濾過し、溶媒を蒸発させた。粗製の物質を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製した(ＳＮＡＰ, １０ｇ, ＣＨ／ＥｔＯＡｃ  ９：１〜ＥｔＯＡｃ  １００％〜ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ  ９：１で溶出)。フラクションを集めて、溶媒を真空で除去し、表題化合物(９mg)を得た。
UPLC-MS: カラム：Acquity UPLC BEH C18 カラム; m/z (ES+): 599.3 [M+H]+ Rt=1.19分。
1H NMR (500 MHz, CDCl3)) δ ppm 7.75 (s, 1H), 7.37 (s, 2H), 7.28 (m, 2H), 7.18 (m, 2H), 4.69 (d, J=15.4 Hz, 1H), 4.37 (d, J=14.9 Hz, 1H), 4.19 (m, 2H), 3.75 (q, J=7.8 Hz, 1H), 3.42 (dt, J=11.0, 0.5 Hz, 1H), 3.18 (td, J=11.5, 2.9 Hz, 1H), 3.06 (br s, 6H), 3.00 (m, 4H), 2.52 (s, 3H), 2.13 (dd, J=12.7, 8.8 Hz, 1H), 1.77 (dd, J=13.2, 6.8 Hz, 1H), 1.39 (s, 3H).
【０４４２】
実施例２７：  化合物２７
Ｎ−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−７−(ヒドロキシメチル)−Ｎ−メチル−１−(２−メチルフェニル)−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−２−カルボキサミド メタンスルホン酸塩(エナンチオマー１, Ｃ１−Ｃ８ａでＡＮＴＩ配置を有する単一のエナンチオマー)
【化１９３】
2015511240.tif 000199
中間体２６(２７０mg, ０.５mmol)を乾燥ＴＨＦ(２０ml)に０℃で溶解し、ＢＨ３・Ｍｅ２Ｓ(ＴＨＦ中２Ｍ)(１ml)を滴下した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。ＢＨ３・Ｍｅ２Ｓ(ＴＨＦ中２Ｍ)(１ml)を再度加えて、反応物を室温でさらに８時間撹拌した。ＨＣｌ(１Ｍ)(２ml)およびＭｅＯＨ(２ml)を加え、反応混合物を一夜撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、ＤＣＭ(２０ml)を加え、続いてＮａＨＣＯ３飽和水溶液(３０ml)を加えた。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空で蒸発させ、無色の油状物(２１０mg)を得た。これについてキラルの分取ＨＰＬＣを行った。カラム：Chiralpak AD-H (25×0.46cm), 5μm；移動相：ｎ−ヘキサン／２−プロパノール  ９０／１０ ％(v/v)；流速(ml/分)：1.0；ＤＡＤ検出：220nm；ループ：20μｌ；エナンチオマー１：ＵＶによると５０％ a/a (5.9分)；エナンチオマー２：ＵＶによると５０％ a/a (12.2分)。このように、２種のフラクションを回収した：フラクション１(１番目に溶出したエナンチオマーを含む, エナンチオマー１, ９５mg)およびフラクション２(２番目に溶出したエナンチオマーを含む, エナンチオマー２, １０５mg, 下記)。フラクション１(９５mg, ０.１８mmol)をＴＨＦ(３ml)に溶解し、乾燥ＴＨＦ(１ml)中のメタンスルホン酸(１１.７ml, ０.１８mmol)の溶液を０℃で加え、反応混合物をこの温度で３０分間撹拌した。溶媒を真空で蒸発させ、１０２mgの白色の固体を得た。
UPLC/MS (ES+/ES-) 2.0分; 方法：LC/MS系：SQD質量分析器連結Acquity UPLC：ＬＣ／ＭＳ条件：カラム：Acquity UPLC BEH C18 カラム。ＭＳ条件：イオン化モード：交互ポジティブ／ネガティブエレクトロスプレー(ES+/ES-); Rt=1.22分 a/a. m/z (ES+): 530 [M+H]+.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 10.59 (br. s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.27 (s, 2H), 7.09 (m, 4H), 4.70 (m, J=10.3 Hz, 2H), 4.14 (m, J=14.2 Hz, 2H), 4.02 (d, J=11.2 Hz, 1H), 3.61 (m, 3H), 3.46 (d, J=13.7 Hz, 1H), 3.23 (m, 1H), 2.99 (m, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.81 (s, 3H), 2.49 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 1.75 (m, J=8.3, 2.9 Hz, 2H).
【０４４３】
実施例２８：  化合物２８
Ｎ−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−７−(ヒドロキシメチル)−Ｎ−メチル−１−(２−メチルフェニル)−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−２−カルボキサミド メタンスルホン酸塩(エナンチオマー２, Ｃ１−Ｃ８ａでＡＮＴＩ配置を有する単一のエナンチオマー)
【化１９４】
2015511240.tif 000200
２番目に溶出したエナンチオマーであるエナンチオマー２を含むフラクション２(上記実施例より)(１０５mg, ０.２mmol)を、ＴＨＦ(３ml)に溶解し、乾燥ＴＨＦ(１ml)中のメタンスルホン酸(１３ml, ０.１８mmol)の溶液を０℃で加え、反応混合物をこの温度で３０分間撹拌した。溶媒を真空で蒸発させ、９８mgの白色の固体を得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 10.66 (br. s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.34 (s, 2H), 7.17 (m, 4H), 4.77 (m, J=10.3 Hz, 2H), 4.22 (m, J=14.2 Hz, 2H), 4.10 (d, J=11.2 Hz, 1H), 3.69 (m, 3H), 3.54 (d, J=13.7 Hz, 1H), 3.31 (m, 1H), 3.07 (m, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.89 (s, 3H), 2.57 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 1.83 (m, J=8.3, 2.9 Hz, 2H)
UPLC/MS エレクトロスプレー (ES+/ES-); Rt=1.22分 a/a. (ES+): 530.2 [M+H]+.
【０４４４】
実施例２９：  化合物２９
Ｎ−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−Ｎ−メチル−１−(２−メチルフェニル)−７−(モルホリン−４−イルメチル)−６−オキソ−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−２−カルボキサミド(ジアステレオアイソマー１のエナンチオマー２およびジアステレオアイソマー２のエナンチオマー２の混合物, Ｃ１−Ｃ８ａでＡＮＴＩ配置を有する単一の立体異性体)
【化１９５】
2015511240.tif 000201
乾燥ＴＨＦ(１.５ml)中の中間体３３(６８mg, ０.１０９mmol)およびモルホリン(９６μｌ, １.０９mmol)の溶液を、撹拌しながら、６５℃で４８時間加熱した。溶媒を真空で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ(１０ml)に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３(３×５ml)で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。残渣を１mlのＭｅＯＨに溶解し、ＳＣＸカートリッジで濾過した(Strata-SCX, １００mg, Phenomenex, ＭｅＯＨ中２Ｍのアンモニア溶液で溶出)。適切なフラクションを濃縮し、２９mgの粗製の物質を得た。これを分取ＨＰＬＣによって精製した。ＬＣ／ＭＳ系：ZQ MS検出器を有するFractionlynx (Waters)。ＵＶ条件：ＵＶ検出範囲：210nm〜350nm；測定速度：１.０スペクトル／秒；ＭＳ条件：イオン化モード＝ポジティブ・エレクトロスプレー(ES+)；スキャン範囲：ES+ 100〜900 AMU；スキャン時間：０.５０秒；カラム：XBridge Prep. C18 5μm OBD (100mm×19.0mm), 室温。９mgの表題化合物をジアステレオアイソマーの７５：２５混合物として回収した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.74 (br s), 7.37 (br s), 7.27-7.10 (m), 4.68 (d), 4.40-4.33 (m), 4.22-4.15 (m), 4.06 (d), 3.80-3.60 (m), 3.40-3.30 (m), 3.20-3.10 (m), 3.00-2.90 (m), 2.88-2.80 (m), 2.75-2.30 (m), 2.05-1.95 (m), 1.92-1.75 (m), 1.70-1.60 (m)
UPLC-MS: Rt=1.22; m/z (ES+): 613 [M+H]+; Rt=1.23; m/z (ES+): 613 [M+H]+; Rt=1.24分; m/z (ES+): 613 [M+H]+.
【０４４５】
実施例３０：  化合物３０
Ｎ−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−Ｎ−メチル−１−(２−メチルフェニル)−６−オキソ−７−(ピロリジン−１−イルメチル)−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−２−カルボキサミド(ジアステレオアイソマー１, Ｃ１−Ｃ８ａでＡＮＴＩ立体化学, Ｃ１−Ｃ７でＡＮＴＩ立体化学)
【化１９６】
2015511240.tif 000202
乾燥ＴＨＦ(２ml)中の中間体３３(９７mg, ０.１５６mmol)およびピロリジン(１３０μｌ, １.５６mmol)の溶液を、撹拌しながら６５℃で２０時間加熱した。溶媒を真空で除去し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液(３×５ml)で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。残渣を１mlのＭｅＯＨに溶解し、ＳＣＸ(Phenomenex, ２０００mg)で濾過した。ＭｅＯＨのみで溶出し、１番目のフラクションを得た。これについて分取ＨＰＬＣを行った。カラム：X-Bridge Prep C-18 (19×100mm), 5μ；移動相  重炭酸アンモニウム, ｐＨ＝１０／Ａｃｎ  ６５／３５ ％(v/v)→２５／７５, １０分；流速(ml/分)  １７ml/分；ＤＡＤ検出  220nm；ループ  １０００μＬ；総量４０mg；溶解度３mlのＡｃｎ中４０mg＝１３.３mg/ml；Rt=9.36分。粗製の物質を得た。これをさらに下記の通り精製した：ＭｅＯＨ中２Ｍのアンモニア溶液で溶出し、フラクションを得た。これをさらに分取ＨＰＬＣによって精製した。カラム：BEH C-18 (2.1×50mm), 1.7μm；移動相：重炭酸アンモニウム, ｐＨ＝１０／Ａｃｎ  ９７／３ ％(v/v)→０／１００, １.５分；流速(ml/分)：1.0；ＤＡＤ検出：210〜350nm；ループ：２０μｌ；ジアステレオアイソマー１, ２１.８％  ｅｅ(1.33分)；ジアステレオアイソマー２, ４１％  ｅｅ(1.38分)。得られた２種のフラクションを蒸発させた後、２種の生成物を得た：異性体１(化合物３０)および異性体２(化合物３１, 下記)。
化合物３０(１６mg): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.66 (s, 1H), 7.29 (s, 2H), 7.07 (m, 3H), 4.60 (d, J=15.3 Hz, 1H), 4.29 (d, J=15.3 Hz, 1H), 4.08 (dt, J=12.9, 2.7 Hz, 1H), 3.99 (d, J=9.8 Hz, 1H), 3.58 (dt, J=9.8, 7.8 Hz, 1H), 3.30 (dt, J=11.7, 2.7 Hz, 1H), 3.07 (td, J=12.3, 3.1 Hz, 1H), 2.89 (m, 5H), 2.48 (m, 9H), 1.99 (dt, J=13.1, 7.7 Hz, 1H), 1.62 (m, 5H).
UPLC-MS: Rt=1.31分; m/z (ES+): 597.3 [M+H]+
【０４４６】
実施例３１：  化合物３１
Ｎ−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−Ｎ−メチル−１−(２−メチルフェニル)−６−オキソ−７−(ピロリジン−１−イルメチル)−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−２−カルボキサミド(ジアステレオアイソマー２, Ｃ１−Ｃ８ａでＡＮＴＩ立体化学, Ｃ１−Ｃ７でＳＹＮ立体化学)
【化１９７】
2015511240.tif 000203
上記実施例の分取ＨＰＬＣによって集めたフラクションを蒸発させた後、化合物３１を得た(５mg)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.74 (s, 1H), 7.37 (s, 2H), 7.15 (m, 3H), 4.67 (d, J=15.7 Hz, 1H), 4.36 (d, J=15.7 Hz, 1H), 4.20 (dt, J=12.9, 2.7 Hz, 1H), 4.06 (d, J=10.2 Hz, 1H), 3.74 (ddd, J=9.4, 8.2, 5.9 Hz, 1H), 3.33 (dt, J=12.1, 2.3 Hz, 1H), 3.15 (td, J=12.9, 3.5 Hz, 1H), 2.95 (m, 4H), 2.73 (m, 2H), 2.52 (m, 8H), 1.87 (m, 2H), 1.74 (m, 4H).
UPLC-MS: Rt=1.33分; m/z (ES+): 597.3 [M+H]+.
【０４４７】
実施例３２：  化合物３２
Ｎ−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−Ｎ−メチル−７−メチリデン−１−(２−メチルフェニル)−６−オキソ−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−２−カルボキサミド(Ｃ１−Ｃ８ａでＡＮＴＩ配置を有する純粋なエナンチオマー)
【化１９８】
2015511240.tif 000204
分取ＨＰＬＣによって集めたフラクションを蒸発させた後、化合物３２を得た(５mg)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.66 (s, 1H), 7.29 (s, 2H), 7.10 (m, 3H), 5.96 (t, 1H), 5.26 (t, 1H), 4.62 (d, 1H), 4.27 (d, 1H), 4.23 (dt, 1H), 3.97 (d, 1H), 3.71 (m, 1H), 3.31 (m, 1H), 3.17 (td, 1H), 2.92 (td, 1H), 2.89 (s, 3H), 2.51 (m, 1H), 2.44 (s, 3 H), 2.29 (m, 1H).
UPLC-MS: Rt=1.28分; m/z (ES+): 526.2 [M+H]+
【０４４８】
実施例３３：  化合物３３
Ｎ−{１−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−３−ヒドロキシプロピル}−７−(２−ヒドロキシエチル)−Ｎ−メチル−１−(２−メチルフェニル)−６−オキソ−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−２−カルボキサミド(Ｃ１−Ｃ８ａでＡＮＴＩ配置およびＣ１−Ｃ７でＳＹＮ配置を有する立体異性体の混合物)
【化１９９】
2015511240.tif 000205
ＮａＢＨ４(１０mg, ０.２６８mmol)を、ＭｅＯＨ(５ml)中の中間体３２(８０mg, ０.１３４mmol)の氷冷した溶液に加え、得られた溶液を３０分間撹拌した。ＭｅＯＨを真空で蒸発させ、残渣をＤＣＭに溶解し、ＮＨ４Ｃｌ飽和溶液で洗浄した。有機相を相セパレーターで濾過し、溶媒を蒸発した。粗製の物質をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した(ＳＮＡＰ  １０ｇ, ＤＣＭ  １００％からＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ８５：１５で溶出)。フラクションを集め、溶媒を真空で除去し、表題化合物を白色の固体として得た(５０mg)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.68 (s, 1H), 7.29 (s, 2H), 7.12 (m, 5H), 5.57 (dd, J=11.3, 3.5 Hz, 1H), 4.13 (ddd, J=13.3, 3.1, 2.0 Hz, 1H), 3.98 (d, J=10.2 Hz, 1H), 3.70 (m, 4H), 3.38 (m, 1H), 3.43 (dd, J=6.7, 4.7 Hz, 1H), 3.22 (ddd, J=12.1, 3.5, 1.6 Hz, 1H), 3.10 (td, J=12.5, 3.9 Hz, 1H), 2.85 (td, J=12.1, 3.1 Hz, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.64 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.08 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.80 (m, 2H), 1.59 (m, 2H).
UPLC-MS: Rt=1.07分; m/z (ES+): 602.3 [M+H]+.
【０４４９】
実施例３４：  化合物３４
Ｎ−{１−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−３−ヒドロキシプロピル}−７−(２−ヒドロキシエチル)−Ｎ−メチル−１−(２−メチルフェニル)−６−オキソ−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−２−カルボキサミド(Ｃ１−Ｃ８ａでＡＮＴＩ配置およびＣ１−Ｃ７でｓｙｎ配置を有するエナンチオマーのペア)
【化２００】
2015511240.tif 000206
２２mgの化合物３３をキラルクロマトグラフィーによって分離し、５.３mgの化合物３４を得た。
カラム：Chiralcel OD-H (25×0.46cm), 5μ, 移動相：ｎ−ヘキサン／エタノール  ９０／１０(v/v), 流速：１ml/分, 検出：DAD, 220nm. Rt= 25.1分。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.68 (s, 1H), 7.29 (s, 2H), 7.12 (m, 5H), 5.57 (dd, J=11.3, 3.5 Hz, 1H), 4.13 (ddd, J=13.3, 3.1, 2.0 Hz, 1H), 3.98 (d, J=10.2 Hz, 1H), 3.70 (m, 4H), 3.38 (m, 1H), 3.43 (dd, J=6.7, 4.7 Hz, 1H), 3.22 (ddd, J=12.1, 3.5, 1.6 Hz, 1H), 3.10 (td, J=12.5, 3.9 Hz, 1H), 2.85 (td, J=12.1, 3.1 Hz, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.64 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.08 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.80 (m, 2H), 1.59 (m, 2H). 
【０４５０】
実施例３５：  化合物３５
Ｎ−{１−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−３−ヒドロキシプロピル}−７−(２−ヒドロキシエチル)−Ｎ−メチル−１−(２−メチルフェニル)−６−オキソ−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−２−カルボキサミド(Ｃ１−Ｃ８ａでＡＮＴＩ配置およびＣ１−Ｃ７でｓｙｎ配置を有するエナンチオマーのペア)
【化２０１】
2015511240.tif 000207
２２mgの化合物３３をキラルクロマトグラフィーによって分離し、７.２mgの化合物３５を得た。
カラム：Chiralcel OD-H (25×0.46cm), 5μ, 移動相：ｎ−ヘキサン／エタノール  ９０／１０(v/v), 流速：１ml/分, 検出：DAD, 220nm. Rt= 32.8分。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.68 (s, 1H), 7.29 (s, 2H), 7.12 (m, 5H), 5.57 (dd, J=11.3, 3.5 Hz, 1H), 4.13 (ddd, J=13.3, 3.1, 2.0 Hz, 1H), 3.98 (d, J=10.2 Hz, 1H), 3.70 (m, 4H), 3.38 (m, 1H), 3.43 (dd, J=6.7, 4.7 Hz, 1H), 3.22 (ddd, J=12.1, 3.5, 1.6 Hz, 1H), 3.10 (td, J=12.5, 3.9 Hz, 1H), 2.85 (td, J=12.1, 3.1 Hz, 1 H), 2.69 (s, 3 H), 2.64 (m, 1 H), 2.43 (s, 3 H), 2.08 (m, 1 H), 1.95 (m, 1 H), 1.80 (m, 2 H), 1.59 (m, 2 H).
【０４５１】
実施例３６：  化合物３６
Ｎ−{１−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−３−ヒドロキシプロピル}−７−(２−ヒドロキシエチル)−Ｎ−メチル−１−(２−メチルフェニル)−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−２−カルボキサミド(Ｃ１−Ｃ８ａでＡＮＴＩ配置およびＣ１−Ｃ７でＳＹＮ配置を有する立体異性体の混合物)
【化２０２】
2015511240.tif 000208
ＴＨＦ(３ml)中の化合物３３(３０mg, ０.０５mmol)の０℃に冷却した溶液に、ＴＨＦ中２Ｍのボラン−ジメチルスルフィド錯体溶液(０.１００ml, ０.２mmol)を滴下した。反応混合物を２５℃で一夜撹拌した。ＭｅＯＨ(１ml)および１Ｎ  ＨＣｌ(１ml)を注意深く加え、反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。１Ｍ  ＨＣｌを加え、混合物を６時間撹拌した。溶液を蒸発させて、残渣をＳＣＸカートリッジで濾過し、ＭｅＯＨ中２Ｍ  ＮＨ３溶液で溶出した。溶媒を真空で除去し、表題化合物を白色の固体として得た(１５mg)。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.78 (s, 1H), 7.55 (s, 2H), 7.23 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.05 (m, 3H), 5.50 (t, J=7.4 Hz, 1H), 4.30 (d, J=9.8 Hz, 1H), 3.53 (m, 6H), 3.08 (t, J=12.5 Hz, 1H), 2.90 (s, 3H), 2.74 (m, 1H), 2.59 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.34 (m, 1H), 2.17 (m, 3H), 1.81 (q, J=11.0 Hz, 1H), 1.50 (quin, J=6.7 Hz, 2H), 1.09 (m, 1H).
HPLC-MS: Rt=1.14分; m/z (ES+): 588.3 [M+H]+. 
【０４５２】
実施例３７：  化合物３７
７−[(４−アセチルピペラジン−１−イル)メチル]−Ｎ−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−Ｎ−メチル−１−(２−メチルフェニル)−６−オキソ−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−２−カルボキサミド(Ｃ１−Ｃ８ａでＡＮＴＩ配置を有するジアステレオアイソマー混合物)
【化２０３】
2015511240.tif 000209
ＴＨＦ(３ml)中の中間体３３(３４mg, ０.０５５mmol)およびＮ−アセチルピペラジン(７０mg, ０.５５mmol)の溶液を７２時間還流した。溶媒を真空で除去し、残渣を酸性条件でＨＰＬＣ分取カラムによって精製し、表題化合物を薄黄色の固体として得た(９mg)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.67 (s, 1H), 7.29 (s, 2H), 7.09 (m, 3H), 4.61 (d, J=15.7 Hz, 1H), 4.28 (d, J=14.1 Hz, 1H), 4.08 (dt, J=13.3, 2.7 Hz, 1H), 3.98 (d, J=10.2 Hz, 1H), 3.63 (m, 2H), 3.37 (m, 4H), 3.08 (td, J=12.3, 3.1 Hz, 1H), 2.88 (s, 3H), 2.84 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.50 (m, 2H), 2.32 (m, 4H), 2.00 (s, 3H), 1.97 (m, 1H).
HPLC-MS: Rt=1.14分; m/z (ES+): 654 [M+H]+. 
【０４５３】
実施例３８：  化合物３８
Ｎ−{[３,４−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−Ｎ−メチル−１−(２−メチルフェニル)−７−(モルホリン−４−イルメチル)−６−オキサ−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−２−カルボキサミド メタンスルホン酸塩(ジアステレオアイソマー１のエナンチオマー１, Ｃ１−Ｃ８ａでＡＮＴＩ配置を有する単一の異性体)
【化２０４】
2015511240.tif 000210
化合物２９についてキラル分取ＨＰＬＣを行い、４種のフラクション：ここに記載する化合物３８、ならびに下に記載する化合物３９、４０および４１を回収した。
化合物３８：カラム：Chiralpak AD-H (25×0.46cm), 5μ, 移動相：ｎ−ヘキサン／２−プロパノール  ８８／１２(v/v), 流速：１ml/分, 検出：DAD, 220nm. Rt= 10.6分。回収したサンプル(１５０mg, ０.２４５mmol)をＴＨＦ(３ml)に溶解し、溶液を０℃で冷却し、ＴＨＦ(１ml)中のメタンスルホン酸(１６μｌ, ０.２４５mmol)の溶液を滴下した。得られた溶液を３０分間撹拌し、溶媒を蒸発させ、固体をＥｔ２Ｏで磨砕し、５０℃で真空ポンプで一夜乾燥し、表題化合物を薄黄白色の固体として得た(１６３mg)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.41 (br s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.60 (s, 2H), 7.34 (m, 1H), 7.11 (m, 3H), 4.58 (d, J=15.7 Hz, 1 H), 4.48 (d, J=15.7 Hz, 1H), 4.02 (d, J=10.3 Hz, 1H), 3.94 (br. d, J=12.2 Hz, 2H), 3.86 (dt, J=13.2, 2.9 Hz, 1H), 3.70 (td, J=9.4, 6.6 Hz, 1H), 3.55 (m, 5H), 3.37 (m, 1H), 3.23 (m, 2H), 3.13 (m, 1H), 3.02 (m, 1H), 2.88 (s, 3H), 2.87 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.03 (ddd, J=12.2, 7.8, 6.4 Hz, 1H), 1.52 (q, J=10.7 Hz, 1H).
HPLC-MS: Rt=1.23分; m/z (ES+): 613 [M+H]+. 
【０４５４】
実施例３９：  化合物３９
Ｎ−{[３,４−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−Ｎ−メチル−１−(２−メチルフェニル)−７−(モルホリン−４−イルメチル)−６−オキサ−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−２−カルボキサミド メタンスルホン酸塩(ジアステレオアイソマー１のエナンチオマー２, Ｃ１−Ｃ８ａでＡＮＴＩ配置を有する単一の異性体)
【化２０５】
2015511240.tif 000211
化合物２９についての上記キラル分取クロマトグラフィーより、化合物３９を得た。カラム：Chiralpak AD-H (25 x 0.46 cm), 5μ, 移動相：ｎ−ヘキサン／２−プロパノール  ８８／１２(v/v), 流速：１ml/分, 検出：DAD, 220nm. Rt= 18.9。回収したサンプル(１５０mg, ０.２４５mmol)をＴＨＦ(３ml)に溶解し、溶液を０℃で冷却し、ＴＨＦ(１ml)中のメタンスルホン酸(１６μｌ, ０.２４５mmol)の溶液を滴下した。得られた溶液を３０分間撹拌し、溶媒を蒸発させ、固体をＥｔ２Ｏで磨砕し、真空ポンプで５０℃で一夜乾燥し、表題化合物を薄黄白色の固体として得た(１５６mg)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.41 (br s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.59 (s, 2H), 7.34 (m, 1H), 7.10 (m, 3H), 4.58 (d, J=15.7 Hz, 1H), 4.48 (d, J=15.7 Hz, 1H), 4.02 (d, J=9.8 Hz, 1H), 3.94 (d, J=12.7 Hz, 2H), 3.86 (dt, J=12.7, 2.5 Hz, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.55 (m, 5H), 3.36 (m, 1H), 3.23 (m, 2H), 3.15 (m, 1H), 3.03 (m, 1H), 2.88 (s, 3H), 2.84 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.03 (m, 1H), 1.52 (m, 1H).
HPLC-MS: Rt=1.23; m/z (ES+): 613 [M+H]+. 
【０４５５】
実施例４０：  化合物４０
Ｎ−{[３,４−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−Ｎ−メチル−１−(２−メチルフェニル)−７−(モルホリン−４−イルメチル)−６−オキサ−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−２−カルボキサミド メタンスルホン酸塩(ジアステレオアイソマー２のエナンチオマー１, Ｃ１−Ｃ８ａでＡＮＴＩ配置を有する単一の異性体)
【化２０６】
2015511240.tif 000212
化合物２９についての上記キラル分取クロマトグラフィーより、化合物４０を得た。カラム：Chiralpak AD-H (25×0.46cm), 5μ, 移動相：ｎ−ヘキサン／２−プロパノール  ８８／１２(v/v), 流速：１ml/分, 検出：DAD, 220nm. Rt= 13.8分。回収したサンプル(６２mg, ０.１０１mmol)をＴＨＦ(３ml)に溶解し、溶液を０℃に冷却し、ＴＨＦ(１ml)中のメタンスルホン酸(６.５μｌ, ０.１０１mmol)の溶液を滴下した。得られた溶液を３０分間撹拌し、溶媒を蒸発させ、固体をＥｔ２Ｏで磨砕し、真空ポンプで５０℃で一夜乾燥し、表題化合物を薄黄白色の固体として得た(７３mg)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.31 (br s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.59 (s, 2H), 7.34 (m, 1H), 7.11 (m, 3H), 4.57 (d, J=15.7 Hz, 1H), 4.47 (d, J=15.7 Hz, 1H), 4.04 (d, J=10.3 Hz, 1H), 3.94 (m, 3H), 3.80 (td, J=9.2, 4.6 Hz, 1H), 3.63 (m, 2H), 3.47 (m, 2H), 3.38 (m, 2H), 3.25 (m, 1H), 3.17 (m, 3H), 3.04 (m, J=12.2 Hz, 1H), 2.89 (s, 3H), 2.76 (td, J=11.7, 2.9 Hz, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.82 (ddd, J=13.6, 9.2, 4.6 Hz, 1H), 1.72 (m, 1H).
HPLC-MS: Rt=1.24分; m/z (ES+): 613 [M+H]+. 
【０４５６】
実施例４１：  化合物４１
Ｎ−{[３,４−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−Ｎ−メチル−１−(２−メチルフェニル)−７−(モルホリン−４−イルメチル)−６−オキサ−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−２−カルボキサミド メタンスルホン酸塩(ジアステレオアイソマー２のエナンチオマー２, Ｃ１−Ｃ８ａでＡＮＴＩ配置を有する単一の異性体)
【化２０７】
2015511240.tif 000213
化合物２９についての上記キラル分取クロマトグラフィーより、化合物３９を得た。カラム：Chiralpak AD-H (25×0.46cm), 5μ, 移動相：ｎ−ヘキサン／２−プロパノール  ８８／１２(v/v), 流速：１ml/分, 検出：DAD, 220nm. Rt= 15.4分。回収したサンプル(６２mg, ０.１０１mmol)をＴＨＦ(３ml)に溶解し、溶液を０℃に冷却し、ＴＨＦ(１ml)中のメタンスルホン酸(６.５μｌ, ０.１０１mmol)の溶液を滴下した。得られた溶液を３０分間撹拌し、溶媒を蒸発させ、固体をＥｔ２Ｏで磨砕し、真空ポンプで５０℃で一夜乾燥し、表題化合物を薄黄白色の固体として得た(６７mg)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.30 (br s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.59 (s, 2H), 7.34 (m, 1H), 7.11 (m, 3H), 4.57 (d, J=15.7 Hz, 1H), 4.47 (d, J=15.7 Hz, 1H), 4.04 (d, J=10.3 Hz, 1H), 3.95 (m, 3H), 3.80 (td, J=9.0, 4.9 Hz, 2H), 3.63 (m, 2H), 3.46 (m, 2H), 3.37 (m, J=10.8 Hz, 2H), 3.25 (m, 1H), 3.15 (m, 3H), 3.04 (m, 1H), 2.89 (s, 3H), 2.76 (td, J=11.6, 3.2 Hz, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.82 (ddd, J=13.6, 9.2, 4.6 Hz, 1H), 1.72 (m, 1H).
HPLC-MS: Rt=1.24分; m/z (ES+): 613 [M+H]+. 
【０４５７】
実施例４２：  化合物４２
Ｎ−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−７,７−ビス(２−ヒドロキシエチル)−Ｎ−メチル−１−(２−メチルフェニル)−６−オキソ−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−２−カルボキサミド(ラセミ混合物, Ｃ１−Ｃ８ａでＡＮＴＩ配置)
【化２０８】
2015511240.tif 000214
中間体３７(４３mg)をＭｅＯＨ(５ml)に溶解し、ＮａＢＨ４(１０mg)を０℃で加えた。反応物をこの温度で３０分間撹拌し、溶媒を真空で除去し、残渣を１Ｎ  ＨＣｌおよびＤＣＭに溶かした。有機層を相セパレーターで濾過し、真空で濃縮した。粗製の物質をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した(１０ｇのＳＮＡＰカートリッジ, Ｃｙ／ＥｔＯＡｃ  ８：２から０：１およびＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９：１で溶出)。フラクションを集め、溶媒を除去し、３５mgの表題化合物を得た。
UPLC/MS: m/z (ES+): 601.92 [M+H]+ Rt=1.05分。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.73 (s, 1H), 7.36 (s, 2H), 7.16 (m, 3H), 4.67 (d, J=15.3 Hz, 1H), 4.34 (d, J=15.3 Hz, 1H), 4.14 (d, J=13.3Hz, 1H), 4.07 (d, J=9.8 Hz, 1H), 3.72 (m, 5H), 3.38 (d, J=12.1 Hz, 1H), 3.15 (td, J=12.7, 4.1 Hz, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.98 (td, J=12.1, 2.7 Hz, 1H), 2.91(m, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.04 (m, 1H), 1.81 (m, 6H).
【０４５８】
実施例４３：  化合物４３
Ｎ−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−７,７−ビス(２−ヒドロキシエチル)−Ｎ−メチル−１−(２−メチルフェニル)−６−オキソ−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−２−カルボキサミド(エナンチオマー１, Ｃ１−Ｃ８ａでＡＮＴＩ立体化学, 単一の不明な立体異性体)
【化２０９】
2015511240.tif 000215
３５mgの化合物４２をキラル分取ＨＰＬＣによって精製し、２種のフラクションを得た。蒸発後、２種の生成物を得た：エナンチオマー１(化合物４３, ここに記載)およびエナンチオマー２(化合物４４, 下に記載)。
化合物４３：白色泡状物質, １２.３mg。
キラルＨＰＬＣ, Chiralpak AD-H カラム (25×0.46cm), 5μm, 移動相：ｎ−ヘキサン／２−プロパノール  ８５／１５(v/v), 流速：１ml/分；検出：DAD, 220nm. Rt=6.5分。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.73 (s, 1H), 7.36 (s, 2H), 7.16 (m, 3H), 4.67 (d, J=15.3 Hz, 1H), 4.34 (d, J=15.3 Hz, 1H), 4.14 (d, J=13.3Hz, 1H), 4.07 (d, J=9.8 Hz, 1H), 3.72 (m, 5H), 3.38 (d, J=12.1 Hz, 1H), 3.15 (td, J=12.7, 4.1 Hz, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.98 (td, J=12.1, 2.7 Hz, 1H), 2.91(m, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.04 (m, 1H), 1.81 (m, 6H).
【０４５９】
実施例４４：  化合物４４
Ｎ−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−７,７−ビス(２−ヒドロキシエチル)−Ｎ−メチル−１−(２−メチルフェニル)−６−オキソ−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−２−カルボキサミド(エナンチオマー２, Ｃ１−Ｃ８ａでＡＮＴＩ立体化学, 単一の不明な立体異性体)
【化２１０】
2015511240.tif 000216
上記実施例のキラル分取ＨＰＬＣから集めたフラクションを蒸発させた後、化合物４４を得た(白色泡状物質, １１.３mg)。
キラルＨＰＬＣ：Chiralpak AD-H カラム (25×0.46cm), 5μm. 移動相：ｎ−ヘキサン／２−プロパノール  ８５／１５(v/v), 流速：１ml/分. 検出：DAD, 220nm. Rt=11.4分。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.73 (s, 1H), 7.36 (s, 2H), 7.16 (m, 3H), 4.67 (d, J=15.3 Hz, 1H), 4.34 (d, J=15.3 Hz, 1H), 4.14 (d, J=13.3Hz, 1H), 4.07 (d, J=9.8 Hz, 1H), 3.72 (m, 5H), 3.38 (d, J=12.1 Hz, 1H), 3.15 (td, J=12.7, 4.1 Hz, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.98 (td, J=12.1, 2.7 Hz, 1H), 2.91(m, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.04 (m, 1H), 1.81 (m, 6H).
[M+H]+ 計算値＝602.2454; 実測値＝602.2450。
【０４６０】
実施例４５：  化合物４５
Ｎ−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−Ｎ,１−ジメチル−４'−(２−メチルフェニル)−１'−オキソ−ヘキサヒドロ−１'Ｈ−スピロ[ピペリジン−４,２'−ピロロ[１,２−ａ]ピペラジン]−５'−カルボキサミド(Ｃ１−Ｃ８ａでＡＮＴＩ配置を有するラセミ混合物)
【化２１１】
2015511240.tif 000217
中間体３７(１６mg, ０.０２７mmol)をＭｅＯＨ(１ml)に溶解した。ＭｅＮＨ２・ＨＣｌ(１.８mg, ０.０２７mmol)およびＡｃＯＨ(１滴)を溶液に加え、反応物を室温で１０分間撹拌し、ＮａＢＨ３(ＣＮ)を加え、反応物を室温で一夜撹拌した。溶液をＳＣＸカートリッジで濾過し、ＭｅＯＨ中２Ｍ  ＮＨ３溶液で溶出した。溶媒を真空で除去し、１１.６mgの残渣を得た。これをＤＣＭに溶解し、１Ｍ  ＮａＯＨで洗浄した。有機相を相セパレーターで濾過し、濃縮し、７.８mgの表題化合物を得た。
UPLC-MS, m/z (ES+): 596.98 [M+H]+ Rt=0.94分。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.73 (s, 1H), 7.36 (s, 2H), 7.20 (m, 3H), 4.68 (d, J=15.7 Hz, 1H), 4.34 (d, J=15.7 Hz, 1H), 4.17 (dt, J=13.7, 2.7 Hz, 1H), 4.02 (d, J=9.8 Hz, 1H), 3.67 (dt, J=9.4, 7.4 Hz, 1H), 3.36 (dt, J=11.7, 2.7 Hz, 1H), 3.14 (td, J=11.7, 3.1 Hz, 1H), 2.95 (td, J=11.7, 3.5 Hz, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.83 (m, 1H), 2.69 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.20 (m, 1H), 1.91 (m, 4H), 1.46 (m, 2H), 1.33 (m, 1H).
【０４６１】
実施例４６：  化合物４６
Ｎ−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−Ｎ,１−ジメチル−４'−(２−メチルフェニル)−１'−オキソ−ヘキサヒドロ−１'Ｈ−スピロ[ピペリジン−４,２'−ピロロ[１,２−ａ]ピペラジン]−５'−カルボキサミド(エナンチオマー１, Ｃ１−Ｃ８ａでＡＮＴＩ立体化学, 単一の不明な立体異性体)
【化２１２】
2015511240.tif 000218
化合物４５をキラルクロマトグラフィーによって対応する異性体に分離し、２種のフラクション：化合物４６(ここに記載)および化合物４７(下に記載)を得た。キラル分取ＨＰＬＣから集めたフラクションを蒸発させた後、化合物４６を得た(異性体１, ６８mg)。
キラルＨＰＬＣ: Chiralpak AD-H カラム (25×0.46cm), 5μm, ｎ−ヘキサン／(エタノール＋０.１％イソプロピルアミン)  ９０／１０％(v/v), 流速: 0.8 ml/分. 検出：DAD, 220nm, 円二色性検出器：230nm,  Rt=9.0分。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.73 (s, 1H), 7.36 (s, 2H), 7.20 (m, 3H), 4.68 (d, J=15.7 Hz, 1H), 4.34 (d, J=15.7 Hz, 1H), 4.17 (dt,J=13.7, 2.7 Hz, 1H), 4.02 (d, J=9.8 Hz, 1H), 3.67 (dt, J=9.4, 7.4 Hz, 1H), 3.36 (dt, J=11.7, 2.7 Hz, 1H), 3.14 (td, J=11.7, 3.1 Hz, 1H), 2.95 (td, J=11.7,3.5 Hz, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.83 (m, 1H), 2.69 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.20 (m, 1H), 1.91 (m, 4H), 1.46 (m, 2H), 1.33 (m, 1H).
【０４６２】
実施例４７：  化合物４７
Ｎ−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−Ｎ,１−ジメチル−４'−(２−メチルフェニル)−１'−オキソ−ヘキサヒドロ−１'Ｈ−スピロ[ピペリジン−４,２'−ピロロ[１,２−ａ]ピペラジン]−５'−カルボキサミド(エナンチオマー２, Ｃ１−Ｃ８ａでＡＮＴＩ立体化学, 単一の不明な立体異性体)
【化２１３】
2015511240.tif 000219
上記実施例のキラル分取ＨＰＬＣから、２番目に集めたフラクションを蒸発させた後、化合物４７を得た(異性体２, ７３mg)。
キラルＨＰＬＣ：Chiralpak AD-H カラム (25×0.46cm), 5μm, ｎ−ヘキサン／(エタノール＋０.１％イソプロピルアミン)  ９０／１０％(v/v), 流速：０.８ml/分. 検出：DAD, 220nm, 円二色性検出器：230nm, Rt=12.5分。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.73 (s, 1H), 7.36 (s, 2H), 7.20 (m, 3H), 4.68 (d, J=15.7 Hz, 1H), 4.34 (d, J=15.7 Hz, 1H), 4.17 (dt,J=13.7, 2.7 Hz, 1H), 4.02 (d, J=9.8 Hz, 1H), 3.67 (dt, J=9.4, 7.4 Hz, 1H), 3.36 (dt, J=11.7, 2.7 Hz, 1H), 3.14 (td, J=11.7, 3.1 Hz, 1H), 2.95 (td, J=11.7,3.5 Hz, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.83 (m, 1H), 2.69 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.20 (m, 1H), 1.91 (m, 4H), 1.46 (m, 2H), 1.33 (m, 1H).
【０４６３】
実施例４８：  化合物４８
Ｎ−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−７−(ヒドロキシメチル)−Ｎ−メチル−１−(２−メチルフェニル)−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−２−カルボキサミド(エナンチオマーのペア, Ｃ２−Ｃ８ａでＡＮＴＩ, ジアステレオアイソマー１)
【化２１４】
2015511240.tif 000220
中間体３８のＨＰＬＣクロマトグラフィーによって分離し、ここに記載する化合物４８、および、下に記載する化合物４９を得た。化合物４８：４.５mg, 異性体１。
カラム：X Bridge C-18 BOD (19×100mm), 5μ, 移動相：１０ｍＭの重炭酸アンモニウム(ｐＨ １０)／ＡＣＮ  ８０／２０％(v/v)→２５／７５  １０分→０／１００  １分, 流速：１７ml/分, 検出：DAD, 225nm.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.66 (s, 1H), 7.32 (s, 2 H), 7.16 (m, 1 H), 7.05 (m, 3 H), 4.55 (d, J=15.3 Hz, 1 H), 4.37 (m, 1 H), 4.18 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 3.38 (m, 2 H), 3.27 (m, 2H), 3.08 (m, 2H), 2.85 (s, 3 H), 2.44 (s, 3 H), 2.41 (m, 2 H), 2.16 (m, 1 H), 1.97 (m, 1 H), 1.65 (q, J=11.0 Hz, 1 H), 1.10 (m, 1 H).
HPLC-MS: Rt=1.16分, m/z (ES+): 530.03 [M+H]+. 
【０４６４】
実施例４９：  化合物４９
Ｎ−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−７−(ヒドロキシメチル)−Ｎ−メチル−１−(２−メチルフェニル)−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−２−カルボキサミド(エナンチオマーのペア, Ｃ１−Ｃ８ａでＡＮＴＩ, ジアステレオアイソマー２)
【化２１５】
2015511240.tif 000221
中間体３８のＨＰＬＣクロマトグラフィーによって分離し、９.８mgの表題化合物を得た。
カラム：X Bridge C-18 BOD (19×100mm), 5μ, 移動相：１０ｍＭの重炭酸アンモニウム(ｐＨ １０)／ＡＣＮ  ８０／２０％(v/v)→２５／７５  １０分→０／１００  １分, 流速：１７ml/分, 検出：DAD, 225nm.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.65 (s, 1H), 7.32 (s, 2H), 7.16 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.05 (s, 3H), 4.55 (d, J=14.9 Hz, 1H), 4.37 (m, 1H), 4.20 (d, J=9.4 Hz, 1H), 3.59 (dd, J=10.6, 4.3 Hz, 1H), 3.46 (dd, J=11.0, 6.3 Hz, 1H), 3.28 (m, 1H), 3.07 (m, 2H), 2.97 (d, J=10.5 Hz, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.34 (m, 2H), 2.13 (m, 2H), 1.53 (br s, 1H), 1.28 (m, 1H).
HPLC-MS: Rt=1.22分, m/z (ES+): 530.03 [M+H]+.
【０４６５】
実施例５０：  化合物５０
Ｎ−{[３,４−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−Ｎ−メチル−１−(２−メチルフェニル)−７−(モルホリン−４−イルメチル)−６−オキサ−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−２−カルボキサミド(ジアステレオアイソマー２のエナンチオマー２, 単一の異性体)
【化２１６】
2015511240.tif 000222
化合物４１(６７mg)を１Ｎ  ＮａＯＨで処理し、遊離塩基をＤＣＭで数回抽出した。有機相を蒸発させた後、６０mgの薄黄色の泡状物質を得た。キラルクロマトグラフィーによって分離し、３３mgの表題化合物(６mgの同じ化合物の先に製造されたバッチも加えた)および３９mgの化合物５０を白色の固体として得た。
カラム：Chiralpak AD-H (25×0.46cm), 5μ, 移動相：ｎ−ヘキサン／エタノール  ７０／３０％(v/v), 流速：０.８ml/分, 検出：DAD, 220nm. Rt= 9.2。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.74 (s, 1H), 7.36 (s, 2H), 7.28 (m, 1H), 7.17 (m, 3H), 4.69 (d, J=15.7 Hz, 1H), 4.35 (d, J=15.7 Hz, 1H), 4.21 (m, 1H), 4.06 (d, J=9.8 Hz, 1H), 3.77 (m, 1H), 3.64 (m, 4H), 3.34 (m, 1H), 3.15 (td, J=12.3, 3.7 Hz, 1H), 2.94 (m, 4H), 2.71 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.41 (m, 5H), 1.89 (m, 1H), 1.79 (m, 1H).
HPLC-MS: Rt=1.22; m/z (ES+): 613 [M+H]+.
【０４６６】
実施例５１：  化合物５１
Ｎ−{[３,４−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−Ｎ−メチル−１−(２−メチルフェニル)−７−(モルホリン−４−イルメチル)−６−オキサ−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−２−カルボキサミド(ジアステレオアイソマー１のエナンチオマー１, 単一の異性体)
【化２１７】
2015511240.tif 000223
化合物３８のＨＰＬＣクロマトグラフィーによって分離し、３５mgの表題化合物を白色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.74 (s, 1H), 7.37 (s, 2H), 7.18 (m, 4H), 4.68 (d, J=15.7 Hz, 1H), 4.36 (d, J=15.7 Hz, 1H), 4.16 (d, J=13.2 Hz, 1H), 4.06 (d, J=9.8 Hz, 1H), 3.67 (m, 5H), 3.39 (d, J=11.7 Hz, 1H), 3.15 (td, J=1.0 Hz, 1H), 2.94 (m, 1H), 2.94 (s, 3H), 2.85 (dd, J=12.2, 3.4 Hz, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.49 (m, 6H), 2.02 (m, J=13.0, 7.9, 7.9 Hz, 1H), 1.67 (m, J=13.0, 8.7, 8.7 Hz, 1H).
HPLC-MS: Rt=1.22; m/z (ES+): 613 [M+H]+.
カラム：Chiralpak AD-H (25×0.46cm), 5μ, 移動相：ｎ−ヘキサン／２−プロパノール  ８８／１２(v/v), 流速：１ml/分, 検出：DAD, 220nm. Rt= 11.9。
【０４６７】
実施例５２：  化合物５２
Ｎ−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−７−(ヒドロキシメチル)−Ｎ−メチル−１−(２−メチルフェニル)−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−２−カルボキサミド メタンスルホン酸塩(Ｃ１−Ｃ８ａでＡＮＴＩ配置を有する１種のエナンチオマー)
【化２１８】
2015511240.tif 000224
化合物２８(９６mg)を、ＤＣＭ(２０ml)およびＮａＨＣＯ３飽和水溶液(２０ml)で処理した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で蒸発させ、表題化合物を白色の固体として得た(７５mg)。
キラル分取ＨＰＬＣ：カラム：Chiralpak AD-H (25×0.46cm), 5μm；移動相：ｎ−ヘキサン／２−プロパノール  ９０／１０％(v/v)；流速(ml/分)：1.0；DAD：220nm；１００％ e.e. ＵＶ(Rt=14.87分)。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.73 (s, 1H), 7.40 (s, 2H), 7.15 (m, 4H), 4.63 (d, J=15.2 Hz, 1H), 4.44 (m, 1H), 4.28 (d, J=9.3 Hz, 1H), 3.66 (dd, J=10.3, 4.4 Hz, 1H), 3.54 (dd, J=10.0, 5.6 Hz, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.14 (m, 2H), 3.05 (dd, J=8.8, 1.0 Hz, 1H), 2.93 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.42 (m, 2H), 2.22 (m, 2H), 1.61 (m, 1H), 1.36 (m, 1H).
UPLC/MS エレクトロスプレー (ES+/ES-); Rt=1.21分 a/a. (ES+): 530.2 [M+H]+.
【０４６８】
実施例５３：  化合物５３
Ｎ−[(１Ｒ)−１−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]−７,７−ビス(２−ヒドロキシエチル)−Ｎ−メチル−１−(２−メチルフェニル)−６−オキソ−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−２−カルボキサミド(Ｃ１−Ｃ８ａでＡＮＴＩ配置を有する純粋なエナンチオマー)
【化２１９】
2015511240.tif 000225
３００mgの中間体４１をキラル分取ＨＰＬＣによって精製し、２種のフラクションを得た。蒸発後、２種の生成物を得た：ジアステレオアイソマー１(化合物５３, ここに記載)およびジアステレオアイソマー２(化合物５４, 下に記載)。
化合物５３：白色泡状物質, １６０mg。
Chiralpak IC カラム (25×0.46cm), 5μm. 移動相：ｎ−ヘキサン／エタノール  ７３／２７(v/v), 流速：０.８ml/分. 検出：DAD, 220nm. Rt=13.3分。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.64 (s, 1H), 7.27 (s, 2H), 7.16 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.07 (m, 3H), 5.51 (q, J=7.3 Hz, 1H), 4.07 (d, J=12.7 Hz, 1H), 3.99 (d, J=9.8 Hz, 1H), 3.71 (m, 4H), 3.53 (m, 1H), 3.27 (m, 1H), 3.07 (td, J=12.7, 5.9 Hz, 1H), 2.88 (td, J=12.2, 3.4 Hz, 1H), 2.88 (br. s, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.00 (br. s, 1H), 1.74 (m, 6H), 1.43 (d, J=6.8 Hz, 3H).
【０４６９】
実施例５４：  化合物５４
Ｎ−[(１Ｒ)−１−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]−７,７−ビス(２−ヒドロキシエチル)−Ｎ−メチル−１−２−メチルフェニル)−６−オキソ−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−２−カルボキサミド(Ｃ１−Ｃ８ａでＡＮＴＩ配置を有する純粋なエナンチオマー)
【化２２０】
2015511240.tif 000226
化合物５４：白色泡状物質  １２０mg。
Chiralpak IC カラム (25×0.46cm), 5μm. 移動相：ｎ−ヘキサン／エタノール  ７３／２７(v/v), 流速：０.８ml/分. 検出：DAD, 220nm.  Rt=16.2分。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.70 (s, 1H), 7.46 (s, 2H), 7.17 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.10 (m, 3H), 5.47 (quin, J=5.0 Hz, 1H), 4.06 (d, J=12.7 Hz, 1H), 3.99 (d, J=9.8 Hz, 1H), 3.75 (m, 3H), 3.64 (m, 1H), 3.52 (m, 1H), 3.22 (d, J=10.8 Hz, 1H), 3.06 (td, J=13.7, 2.9 Hz, 1H), 2.94 (td, J=12.2, 2.0 Hz, 1H), 2.86 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 1.99 (m, 1H), 1.75 (m, 6H), 1.33 (d, J=6.8 Hz, 3H).
[M+H]+ 計算値＝616.2610; 実測値＝616.2601。
【０４７０】
実施例５５：  化合物５５
Ｎ−[(１Ｒ)−１−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]−７−(ヒドロキシメチル)−Ｎ−メチル−１−(２−メチルフェニル)−６−オキソ−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−２−カルボキサミド(Ｃ１−Ｃ８ａでＡＮＴＩ配置を有する純粋なエナンチオマー)
【化２２１】
2015511240.tif 000227
中間体４７(３００mg)を、キラルクロマトグラフィーによって、対応する異性体に分離した。キラル分取ＨＰＬＣから集めたフラクションを蒸発させた後、化合物５５を得た(異性体１, ５６mg)。
キラルＨＰＬＣ: Chiralpak AD-H カラム (25×0.46cm), 5μm, ｎ−ヘキサン／エタノール  ８５／１５％(v/v), 流速：0.8ml/分, 検出：DAD, 220nm, Rt = 22.5分。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.71 (s, 1H), 7.47 (s, 2H), 7.16 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.08 (m, 3H), 5.47 (q, J=6.8 Hz, 1H), 4.11 (d, J=12.2Hz, 1H), 3.99 (d, J=9.8 Hz, 1H), 3.78 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.59 (m, 1H), 3.16 (d, J=11.7 Hz, 1H), 3.09 (td, J=13.2, 3.9 Hz, 1H), 2.88 (td, J=12.2, 3.4Hz, 1H), 2.68 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.44 (dd, J=7.8, 3.9 Hz, 1H), 1.74 (m, 1H), 1.65 (m, J=5.9 Hz, 1H), 1.32 (q, J=6.8 Hz, 3H).
【０４７１】
実施例５６：  化合物５６
Ｎ−[(１Ｒ)−１−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]−７−(ヒドロキシメチル)−Ｎ−メチル−１−(２−メチルフェニル)−６−オキソ−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−２−カルボキサミド(Ｃ１−Ｃ８ａでＡＮＴＩ配置を有する純粋なエナンチオマー)
【化２２２】
2015511240.tif 000228
キラル分取ＨＰＬＣから２番目に集めたフラクションを蒸発させた後、化合物５６を得た(異性体２, １７２mg)。
キラルＨＰＬＣ：Chiralpak AD-H カラム (25×0.46cm), 5μm, ｎ−ヘキサン／エタノール  ８５／１５％(v/v), 流速：０.８ml/分. 検出：DAD, 220nm, ９９.４％ a/a, ＵＶによる, Rt=24.5分。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.70 (s, 1H), 7.47 (s, 2H), 7.17 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.09 (m, 3H), 5.47 (q, J=6.7 Hz, 1H), 4.07 (d, J=12.7Hz, 1H), 4.01 (d, J=9.8 Hz, 1H), 3.83 (m, 1H), 3.67 (m, 2H), 3.22 (d, J=10.8 Hz, 1H), 3.06 (t, J=12.7 Hz, 1H), 2.90 (m, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.55 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 1.88 (m, 1H), 1.43 (m, 1H), 1.33 (d, J=7.3 Hz, 3H).
【０４７２】
実施例５７：  化合物５７
Ｎ−[(１Ｒ)−１−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]−７−(ヒドロキシメチル)−Ｎ−メチル−１−(２−メチルフェニル)−６−オキソ−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−２−カルボキサミド(Ｃ１−Ｃ８ａでＡＮＴＩ配置を有する純粋なエナンチオマー)
【化２２３】
2015511240.tif 000229
中間体４８(３５０mg)を、キラルクロマトグラフィーによって、対応する異性体に分離した。キラル分取ＨＰＬＣから集めたフラクションを蒸発させた後、化合物５７を得た(異性体１, １９９mg)。
キラルＨＰＬＣ: Chiralpak AD-H カラム (25×0.46cm), 5μm, ｎ−ヘキサン／２−プロパノール  ９０／１０％(v/v), 流速：１ml/分. 検出：DAD, 220nm, Rt=7分。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.72 (br s, 1H), 7.36 (br s, 2H), 7.23 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.15 (m, 3H), 5.58 (m, 1H), 4.17 (d, J=12.7 Hz,1H), 4.09 (d, J=9.8 Hz, 1H), 3.91 (m, 1H), 3.74 (m, 1H), 3.69 (q, J=7.3 Hz, 1H), 3.35 (d, J=12.2 Hz, 1H), 3.15 (m, 1H), 2.97 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.64(m, 1H), 2.53 (s, 3H), 1.94 (m, 1H), 1.55 (m, 1H), 1.51 (d, J=6.8 Hz, 3H).
【０４７３】
実施例５８：  化合物５８
Ｎ−[(１Ｒ)−１−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]−７−(ヒドロキシメチル)−Ｎ−メチル−１−(２−メチルフェニル)−６−オキソ−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−２−カルボキサミド(Ｃ１−Ｃ８ａでＡＮＴＩ配置を有する純粋なエナンチオマー)
【化２２４】
2015511240.tif 000230
キラル分取ＨＰＬＣから２番目に集めたフラクションを蒸発させた後、化合物５８を得た(異性体２, ４９.５mg)。
キラルＨＰＬＣ：Chiralpak AD-H カラム (25×0.46cm), 5μm, ｎ−ヘキサン／２−プロパノール  ９０／１０％(v/v), 流速：１ml/分. 検出：DAD, 220nm, Rt=8.6分。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.72 (br s, 1H), 7.35 (s, 2H), 7.23 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.16 (m, 3H), 5.58 (m, 1H), 4.21 (d, J=13.2 Hz, 1H), 4.06 (d, J=10.3 Hz, 1H), 3.86 (m, 1H), 3.74 (m, 1H), 3.67 (m, 1H), 3.30 (d, J=12.2 Hz, 1H), 3.19 (m, 1H), 2.91 (m, 1H), 2.82 (s, 3H), 2.76 (m, 1H),2.52 (m, 4H), 1.83 (m, 1H), 1.71 (m, 1H), 1.51 (d, J=6.8 Hz, 3H).
【０４７４】
実施例５９：  化合物５９
Ｎ−[(１Ｒ)−１−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]−７,７−ビス(２−ヒドロキシエチル)−Ｎ−メチル−１−(２−メチルフェニル)−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−２−カルボキサミド(Ｃ１−Ｃ８ａでＡＮＴＩ配置を有する純粋なエナンチオマー, 異性体１)
【化２２５】
2015511240.tif 000231
６２０mgの中間体４２をキラル分取ＨＰＬＣによって精製し、２種のフラクションを得た。蒸発後、２種の生成物を得た：ジアステレオアイソマー１(化合物５９, ここに記載)およびジアステレオアイソマー２(化合物６０, 下に記載)。
化合物５９：白色泡状物質, １６６mg。
キラルＨＰＬＣ：Chiralpak IC カラム (25×0.46cm), 5μm. 移動相：ｎ−ヘキサン／エタノール  ８５／１５(v/v), 流速：０.８ml/分. 検出：DAD, 220nm. Rt=14.3分。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.62 (s, 1H), 7.29 (s, 2H), 7.13 (m, 1H), 7.04 (m, 3H), 5.51 (q, J=7.3 Hz, 1H), 4.97 (br s, 2H), 4.27 (d, J=10.8 Hz, 1H), 3.83 (td, J=9.8, 2.4 Hz, 1H), 3.68 (s, 1H), 3.57 (d, J=4.4 Hz, 2H), 3.26 (d, J=12.7 Hz, 1H), 3.04 (m, 3H), 2.70 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.39 (m, 2H), 2.13 (d, J=9.3 Hz, 1H), 1.73 (m, 1H), 1.64 (t, J=12.2 Hz, 1H), 1.55 (t, J=7.8 Hz, 2H), 1.42 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.36 (m, 1H), 1.16 (dd, J=13.7, 5.4 Hz, 1H).
【０４７５】
実施例６０：  化合物６０
Ｎ−[(１Ｒ)−１−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]−７,７−ビス(２−ヒドロキシエチル)−Ｎ−メチル−１−(２−メチルフェニル)−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−２−カルボキサミド(Ｃ１−Ｃ８ａでＡＮＴＩ配置を有する純粋なエナンチオマー, 異性体２)
【化２２６】
2015511240.tif 000232
化合物６０：白色泡状物質  １６０mg。
キラルＨＰＬＣ：Chiralpak IC カラム (25×0.46cm), 5μm. 移動相：ｎ−ヘキサン／エタノール  ８５／１５(v/v), 流速：０.８ml/分. 検出：DAD, 220nm. Rt=17.3分。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.77 (s, 1H), 7.56 (s, 2H), 7.21 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.13 (m, 3H), 5.53 (q, J=6.8 Hz, 1H), 4.95 (br s, 2H), 4.35 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.91 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.64 (d, J=3.9 Hz, 2H), 3.28 (d, J=12.2 Hz, 1H), 3.11 (d, J=8.8 Hz, 3H), 2.67 (br s, 3H), 2.58 (s, 3H), 2.45 (m, 2H), 2.20 (d, J=8.3 Hz, 1H), 1.81 (m, 1H), 1.70 (dd, J=13.7, 10.5 Hz, 1H), 1.63 (t, J=7.3 Hz, 2H), 1.41 (br s, 4H), 1.23 (dd, J=12.7, 8.3 Hz, 1H).
[M+H]+ 計算値＝602.2812; 実測値＝602.2814。
【０４７６】
実施例６１：  化合物６１
Ｎ−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−Ｎ−メチル−１−(２−メチルフェニル)−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−２−カルボキサミド(Ｃ１−Ｃ８ａでＡＮＴＩ配置を有する純粋なエナンチオマー)
【化２２７】
2015511240.tif 000233
化合物２４を、キラルクロマトグラフィーによって、対応する異性体に分離した。キラル分取ＨＰＬＣから集めたフラクションを蒸発させた後、２種の異性体を得た(ここに記載する異性体１および次の実験部に記載する異性体２)。
異性体１(１５.５mg)：キラルＨＰＬＣ：Chiralpak AD-H カラム (25×0.46cm), 5μm, ｎ−ヘキサン／２−プロパノール  ９０／１０％(v/v), 流速：１ml/分. 検出：DAD, 220nm, 円二色性検出器：230nm, Rt=3.9分。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.73 (s, 1H), 7.41 (s, 2H), 7.15 (m, 4H), 4.63 (d, J=15.7 Hz, 1H), 4.46 (m, 1H), 4.26 (d, J=9.3 Hz, 1H), 3.38 (m, 1H), 3.18 (m, 3H), 2.93 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.47 (m, 1H), 2.22 (q, J=9.1 Hz, 1H), 2.14 (m, 1H), 1.82 (m, 1H), 1.58 (m, 2H), 1.39 (m, 1H).
【０４７７】
実施例６２：  化合物６２
Ｎ−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−Ｎ−メチル−１−(２−メチルフェニル)−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−２−カルボキサミド(Ｃ１−Ｃ８ａでＡＮＴＩ配置を有する純粋なエナンチオマー)
【化２２８】
2015511240.tif 000234
先の実施例に記載されたキラル分取ＨＰＬＣから２番目に集めたフラクションを蒸発させた後、化合物６２を得た(異性体２, １６.７mg)。
キラルＨＰＬＣ：Chiralpak AD-H カラム (25×0.46cm), 5μm, ｎ−ヘキサン／２−プロパノール  ９０／１０％(v/v), 流速：１ml/分. 検出：DAD, 220nm, 円二色性検出器：230nm,  Rt=5.4分。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.73 (s, 1H), 7.41 (s, 2H), 7.15 (m, 4H), 4.63 (d, J=15.7 Hz, 1H), 4.46 (m, 1H), 4.26 (d, J=9.3 Hz, 1H), 3.38 (m, 1H), 3.18 (m, 3H), 2.93 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.47 (m, 1H), 2.22 (q, J=9.1 Hz, 1H), 2.14 (m, 1H), 1.82 (m, 1H), 1.58 (m, 2H), 1.39 (m, 1H).
【０４７８】
実施例６３：  化合物６３
Ｎ−[(１Ｒ)−１−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]−Ｎ−メチル−１−(２−メチルフェニル)−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−２−カルボキサミド(Ｃ１−Ｃ８ａでＡＮＴＩ配置を有する純粋なエナンチオマー, 異性体１)
【化２２９】
2015511240.tif 000235
中間体４３をキラル分取ＨＰＬＣによって精製した。キラル分取ＨＰＬＣから集めたフラクションを蒸発させた後、化合物６３を得た(異性体１, １０１.１mg)。
キラルＨＰＬＣ：Chiralpak AD-H カラム (25×0.46cm), 5μm, ｎ−ヘキサン／２−プロパノール  ９０／１０％(v/v), 流速：１ml/分. 検出：DAD, 220nm, 円二色性検出器：230nm,  Rt=3.9分。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.73 (s, 1H), 7.36 (s, 2 H), 7.20 (m, 3H), 4.68 (d, J=15.7 Hz, 1H), 4.34 (d, J=15.7 Hz, 1H), 4.17 (dt, J=13.7, 2.7 Hz, 1H), 4.02 (d, J=9.8 Hz, 1H), 3.67 (dt, J=9.4, 7.4 Hz, 1H), 3.36 (dt, J=11.7, 2.7 Hz, 1H), 3.14 (td, J=11.7, 3.1 Hz, 1H), 2.95 (td, J=11.7,3.5 Hz, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.83 (m, 1H), 2.69 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.20 (m, 1H), 1.91 (m, 4H), 1.46 (m, 2H), 1.33 (m, 1H).
【０４７９】
実施例６４：  化合物６４
Ｎ−[(１Ｒ)−１−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]−Ｎ−メチル−１−(２−メチルフェニル)−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−２−カルボキサミド(Ｃ１−Ｃ８ａでＡＮＴＩ配置を有する純粋なエナンチオマー, 異性体２)
【化２３０】
2015511240.tif 000236
キラル分取ＨＰＬＣから２番目に集めたフラクションを蒸発させた後、化合物６４を得た(異性体２, １５０mg)。
キラルＨＰＬＣ：Chiralpak AD-H カラム (25×0.46cm), 5μm, ｎ−ヘキサン／２−プロパノール  ９０／１０％(v/v)；流速：１ml/分. 検出：DAD, 220nm, 円二色性検出器：230nm, Rt=3.9分。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.73 (s, 1H), 7.36 (s, 2H), 7.20 (m, 3H), 4.68 (d, J=15.7 Hz, 1H), 4.34 (d, J=15.7 Hz, 1H), 4.17 (dt, J=13.7, 2.7 Hz, 1H), 4.02 (d, J=9.8 Hz, 1H), 3.67 (dt, J=9.4, 7.4 Hz, 1H), 3.36 (dt, J=11.7, 2.7 Hz, 1H), 3.14 (td, J=11.7, 3.1 Hz, 1H), 2.95 (td, J=11.7,3.5 Hz, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.83 (m, 1H), 2.69 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.20 (m, 1H), 1.91 (m, 4H), 1.46 (m, 2H), 1.33 (m, 1H).
【０４８０】
実施例６５：  化合物６５
Ｎ−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−７,７−ビス(２−ヒドロキシエチル)−Ｎ−メチル−１−(２−メチルフェニル)−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−２−カルボキサミド(Ｃ１−Ｃ８ａでＡＮＴＩ配置を有する純粋なエナンチオマー)
【化２３１】
2015511240.tif 000237
乾燥ＴＨＦ(３０ml)中の中間体４９(２.０９ｇ, ３.４７mmol)の０℃に冷却した溶液に、窒素下、ＢＨ３・ＳＭｅ２溶液(２Ｍ, ＴＨＦ)(６.９４ml, １３.８８mmol)を加え、得られた混合物を室温で１７時間撹拌した。混合物を再度０℃に冷却し、２回目のＢＨ３・ＳＭｅ２(２Ｍ, ＴＨＦ)(３.４７ml, ６.９４mmol)を滴下し、混合物を室温で６時間撹拌し、１Ｍ  ＨＣｌ(１５ml)およびＭｅＯＨ(１５ml)を添加することによって、それを反応停止した。得られた混合物を室温で１７時間撹拌し、それを真空で濃縮した。残渣を水(５０ml)で希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液を添加することによってｐＨを９に調節し、続いてＤＣＭ(３×５０ml)で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。残渣を１５mlのＭｅＯＨに溶解し、ＳＣＸカートリッジ(Strata  ２０ｇ, Phenomenex)に負荷した。カートリッジをＭｅＯＨで洗浄し、ＭｅＯＨ中２Ｍ  アンモニアで希釈した。フラクションを蒸発させた後、１.６３ｇの白色の固体を得た。この物質を、キラル分取ＨＰＬＣ(カラム：Chiralpak IC (25×3.0cm), 5μ；移動相：ｎ−ヘキサン／２−プロパノール  ９０／１０％(v/v)；流速(ml/分)：３２ml/分；ＤＡＤ検出：220nm)によって精製し、２種のフラクションを得た。蒸発後、２種の生成物を得た：エナンチオマー１(化合物６５, ここに記載)およびエナンチオマー２(化合物６６, 下に記載)。化合物６５(５２９mg)：(カラム：Chiralpak IC (25×0.46cm), 5μm；移動相：ｎ−ヘキサン／エタノール  ８５／１５％(v/v)；流速(ml/分)：0.8；DAD 220nm；ＣＤ：230nm) Rt=13.973分。
m/z (ES+): 588.3 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.73 (s, 2H),  7.38 (s, 3H),  7.24 (m, 2H), 7.13 (m, 4H), 5.02 (br s, 2H), 4.66 (m, 2H), 4.43 (br s, 2H), 4.35 (d, 2H), 3.91 (td, 2H), 3.75 (m, 2H), 7.65 (m, 3H), 3.37 (m, 2H), 3.14 (m, 5H), 2.92 (s, 4H), 2.56 (s, 4H), 2.46 (m, 4H), 2.20 (d, 2H), 1.81 (m, 2H), 1.71 (dd, 2H), 1.63 (t, 3H), 1.44 (m, 3H).
【０４８１】
実施例６６：  化合物６６
Ｎ−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−７,７−ビス(２−ヒドロキシエチル)−Ｎ−メチル−１−(２−メチルフェニル)−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−２−カルボキサミド(Ｃ１−Ｃ８ａでＡＮＴＩ配置を有する純粋なエナンチオマー)
【化２３２】
2015511240.tif 000238
化合物６６(エナンチオマー２)：(カラム Chiralpak IC (25×0.46cm), 5μm；移動相 ｎ−ヘキサン／エタノール  ８５／１５％(v/v)；流速(ml/分) ０.８；DAD 220nm；ＣＤ 230nm) Rt=19.318分。
m/z (ES+): 588.2 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.73 (m, 1H),  7.38 (s, 2H),  7.27 (s, 2H), 7.15 (d, 3H), 5.02 (m, 1H), 4.64 (d, 1H), 4.39 (m, 1H), 4.38 (m, 1H), 4.35 (d, 2H), 3.91 (m, 1H), 3.76 (m, 1H), 3.63 (m, 2H), 3.37 (m, 1H), 3.14 (s, 3H), 2.92 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.46 (m, 2H), 2.20 (d, 1H), 1.81 (m, 1H), 1.70 (m, 1H), 1.63 (t, 2H), 1.44 (m, 2H), 1.23 (m, 1H).
【０４８２】
実施例６７：  化合物６７
Ｎ−[(１Ｒ)−１−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]−７−(ヒドロキシメチル)−Ｎ−メチル−１−(２−メチルフェニル)−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−２−カルボキサミド(異性体１, Ｃ１−Ｃ８ａでＡＮＴＩ配置を有する純粋なエナンチオマー)
【化２３３】
2015511240.tif 000239
ＣａＣｌ２(２２６.４mg, ２.０４mmol)をＭｅＯＨ(４０ml)中の中間体４４(０.８ｇ, １.３６mmol)の溶液に加え、それを０℃に冷却し、ＮａＢＨ４(１５４.３mg, ４.０８mmol)を滴下した。２５℃で０.５時間撹拌した後、水(２０ml)を加え、ＭｅＯＨを蒸発させ、水層をＤＣＭ(３×５０ml)で抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させ、０.７ｇの黄色の油状物を得た。異なるバッチの出発物質で同じ反応を繰り返し、さらに０.５ｇの黄色の油状物を得た。両方の粗製の物質を、分取ＨＰＬＣ(ZQ MS検出器を伴うFractionlynx (Waters)；ＬＣ／ＭＳ条件：カラム：Phenomenex Luna C18 (2) 250×21.2mm, 10μｍ, 室温；溶媒：Ｈ２Ｏ＋０.１％ＨＣＯＯＨ；アセトニトリル；ＵＶ検出範囲：210nm〜350nm；測定速度：１.０スペクトル／秒)によって精製し、３種のフラクションを得た；それぞれRt=13.98分(フラクションＡ), Rt=14.32分(フラクションＢ), Rt=15.22分(フラクションＣ)。両方のクロマトグラムは、同じＲｔを有するピークを示し、従って、対応するフラクションを合わせた。フラクションＡ(９５mg, 主に１種の異性体を含有)。フラクションＢ(２００mg, 主に２種の異性体を含有)およびフラクションＣ(１２０mg, 主に１種の異性体を含有)。フラクションＢおよびフラクションＣの詳細は、次の３つの実験部に記載する。フラクションＡ(９５mg)を乾燥ＴＨＦ(１０ml)に０℃で溶解し、ＢＨ３・Ｍｅ２Ｓ(ＴＨＦ中２Ｍ)(０.３４ml, ０.６８mmol)を滴下した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。ＢＨ３・Ｍｅ２Ｓ(ＴＨＦ中２Ｍ)(０.３４ml, ０.６８mmol)を再度加え、反応物を室温で８時間撹拌した。ＭｅＯＨ(２ml)を、続いて１Ｎ  ＨＣｌ(２ml)を滴下し、反応混合物を室温で一夜撹拌し、それを真空で濃縮し、ＤＣＭ(３０ml)で希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液(２０ml)で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で濃縮し、８５mgの無色の油状物を得た。これを分取ＨＰＬＣによって精製した(Rt=1.9分)。フラクションを蒸発させた後、表題化合物(３３.９mg)を白色の固体として得た。
HPLC-MS: Rt=1.20分, m/z (ES+): 544.2 [M+H]+.
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.78 (s, 1H), 7.58 (s, 2H), 7.13 (m, 4H), 5.56 (d, J=6.8 Hz, 1H), 4.26 (d, J=9.3 Hz, 1H), 3.46 (m, 2H), 3.32 (m, 2H), 3.15 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.47 (m, 2H), 2.24 (d, J=5.9 Hz, 1H), 2.04 (t, J=8.6 Hz, 1H), 1.73 (m, 1H), 1.41 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.17 (td, J=6.4, 2.9 Hz, 1H).
【０４８３】
実施例６８：  化合物６８
Ｎ−[(１Ｒ)−１−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]−７−(ヒドロキシメチル)−Ｎ−メチル−１−(２−メチルフェニル)−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−２−カルボキサミド(異性体２, Ｃ１−Ｃ８ａでＡＮＴＩ配置を有する純粋なエナンチオマー)
【化２３４】
2015511240.tif 000240
実施例６７に記載されたフラクションＢ(２００mg)を乾燥ＴＨＦ(２５ml)に溶解し、０℃で、ＢＨ３・Ｍｅ２Ｓ(ＴＨＦ中２Ｍ)(０.７ml, １.４mmol)を滴下した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。ＢＨ３・Ｍｅ２Ｓ(ＴＨＦ中２Ｍ)(０.７ml, １.４mmol)を再度加え、反応物を室温で８時間撹拌した。ＭｅＯＨ(２ml)を、続いて１Ｎ  ＨＣｌ(２ml)を滴下し、反応混合物を室温で一夜撹拌し、それを真空で濃縮し、ＤＣＭ(３０ml)で希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液(２０ml)で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で濃縮し、１８０mgの無色の油状物を得た。これを分取ＨＰＬＣによって精製した(ＬＣ／ＭＳ系：ZQ MS 検出器を伴うFractionlynx (Waters), ＬＣ／ＭＳ条件：カラム：Gemini 5μm C18 110A AXIA 100×30mm；注入ループ：１ml；溶媒：アンモニアでｐＨ １０に調節した重炭酸アンモニウム水溶液, アセトニトリル；ＵＶ検出範囲：210nm〜350nm; Rt=10.86分および11.95分)。フラクションを蒸発させた後、２種の異性体を単離した：異性体２(ここに記載)および異性体３(下に記載)。表題化合物(２４mg)を白色の固体として得た。
HPLC-MS: Rt=1.22分, m/z (ES+): 544.2 [M+H]+.
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.71 (s, 1H), 7.39 (s, 2H), 7.14 (m, 4H), 5.61 (d, J=6.8 Hz, 1H), 4.25 (d, J=9.8 Hz, 1H), 3.47 (dd, J=10.3, 6.8 Hz, 2H), 3.35 (m, 2H), 3.15 (m, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.48 (m, 5H), 2.24 (m, 1H), 2.05 (t, J=8.6 Hz, 1H), 1.75 (m, 1H), 1.51 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.18 (m, 1H).
【０４８４】
実施例６９：  化合物６９
Ｎ−[(１Ｒ)−１−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]−７−(ヒドロキシメチル)−Ｎ−メチル−１−(２−メチルフェニル)−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−２−カルボキサミド(異性体３, Ｃ１−Ｃ８ａでＡＮＴＩ配置を有する純粋なエナンチオマー)
【化２３５】
2015511240.tif 000241
化合物６９(化合物６８の実施例に記載された異性体３)を、白色の固体として得た(４５.７mg)。
HPLC-MS: Rt=1.26分, m/z (ES+): 544.0 [M+H]+.
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.74 (s, 1H), 7.37 (s, 2H), 7.26 (m, 1H), 7.16 (m, 3H), 4.69 (d, J=15.7 Hz, 1H), 4.36 (d, J=15.4 Hz, 1H), 4.18 (dt, J=12.8, 2.8 Hz, 1H), 4.09 (d, J=10.0 Hz, 1H), 3.73 (dt, J=9.7, 7.4 Hz, 1H), 3.37 (dt, J=12.2, 2.8 Hz, 1H), 3.15 (td, J=12.5, 2.7 Hz, 1H), 2.96 (s, 3H), 2.96 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.44 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 1.87 (dddd, J=13.2, 9.6, 7.3, 3.9 Hz, 1H), 1.69 (m, 1H).
【０４８５】
実施例７０：  化合物７０
Ｎ−[(１Ｒ)−１−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]−７−(ヒドロキシメチル)−Ｎ−メチル−１−(２−メチルフェニル)−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−２−カルボキサミド(異性体４, Ｃ１−Ｃ８ａでＡＮＴＩ配置を有する純粋なエナンチオマー)
【化２３６】
2015511240.tif 000242
実施例６７に記載されたフラクションＣ(１２０mg)を乾燥ＴＨＦ(１５ml)に溶解し、０℃で、ＢＨ３・Ｍｅ２Ｓ(ＴＨＦ中２Ｍ)(０.４２ml, ０.８４mmol)を滴下した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。ＢＨ３・Ｍｅ２Ｓ(ＴＨＦ中２Ｍ)(０.４２ml, ０.８４mmol)を再度加え、反応物を室温で８時間撹拌した。ＭｅＯＨ(２ml)を、続いて１Ｎ  ＨＣｌ(２ml)を滴下し、反応混合物を室温で一夜撹拌し、それを真空で濃縮し、ＤＣＭ(３０ml)で希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液(２０ml)で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で濃縮し、１２０mgの無色の油状物を得た。これをキラル分取ＨＰＬＣによって精製した(カラム：Chiralpak IC (25×3.0cm), 5μ；移動相：ｎ−ヘキサン／２−プロパノール  ９０／１０％(v/v)；流速(ml/分)：４０ml/分；ＤＡＤ検出：220nm, Rt=10.86分)。フラクションを蒸発させた後、表題化合物(４８.６mg)を白色の固体として得た。
カラム：Chiralpak IC (25×0.46cm), 5μm; 移動相：ｎ−ヘキサン／２−プロパノール  ９０／１０％(v/v)；流速(ml/分)：1.0; DAD：220nm; Rt=12.83; Rt=1.28分, m/z (ES+): 544.5 [M+H]+.
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.70 (s, 1H), 7.38 (s, 2H), 7.13 (m, 4H), 5.61 (q, J=6.8 Hz, 1H), 4.28 (d, J=9.3 Hz, 1H), 3.67 (dd, J=10.0, 4.6 Hz, 1H), 3.54 (dd, J=10.0, 5.6 Hz, 1H), 3.32 (m, 1H), 3.09 (m, 3H), 2.79 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.42 (m, 2H), 2.22 (m, 2H), 1.60 (m, 1H), 1.51 (d, J=7.3 Hz, 3H), 1.37 (ddd, J=12.5, 10.5, 5.9 Hz, 1H).
【０４８６】
実施例７１：  化合物７１
Ｎ−[(１Ｒ)−１−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]−Ｎ−メチル−１−(２−メチルフェニル)−７−(モルホリン−４−イルメチル)−６−オキソ−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−２−カルボキサミド(Ｃ１−Ｃ８ａでＡＮＴＩ配置を有する純粋なエナンチオマー)
【化２３７】
2015511240.tif 000243
乾燥ＴＨＦ(６０ml)中の中間体５０(２.３１ｇ, ３.６４mmol)の溶液に、モルホリン(３.１８ml, ３６.４mmol)を加え、反応混合物を６５℃で４日間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、溶媒を真空で除去した。残渣をＥｔＯＡｃ(５０ml)とＮａＨＣＯ３飽和水溶液(４０ml)の層間に分配し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。残渣を８mlのＭｅＯＨに溶解し、ＳＣＸカートリッジ(Strata  ２０ｇ, Phenomenex)に負荷した。ＭｅＯＨ中２Ｍ  アンモニアで溶出し、フラクションを蒸発させ、１.７ｇの粗製の物質を薄橙色の油状物として得た。この粗製の物質を、キラル分取ＨＰＬＣによって分離し(カラム：Chiralpak AD-H (25×3.0cm), 5μ, 移動相：ｎ−ヘキサン／２−プロパノール  ９０／１０％(v/v), 流速(ml/分)：４０ml/分, ＤＡＤ検出：220nm, ループ：1000μｌ, 総量：１７４３mg, 溶解度：５８mlのＥｔＯＨ／ｎ−ヘキサン  ７／３中１７４３mg＝３０mg/ml)、３種のフラクションを得た。１番目に集めたフラクションは２種の異性体の混合物であったが、２番目および３番目に集めたフラクションは純粋な異性体を含んだ。２番目のフラクションを蒸発させ、２２０mgの表題化合物を白色の固体として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.72 (s, 1H), 7.35 (s, 2H), 7.18 (m, 4H), 5.58 (q, J=7.2 Hz, 1H), 4.21 (d, J=13.2 Hz, 1H), 4.04 (d, J=10.3 Hz, 1H), 3.74 (m, 1H), 3.64 (m, 4H), 3.29 (d, J=12.2 Hz, 1H), 3.14 (td, J=12.5, 3.9 Hz, 1H), 2.90 (td, J=12.0, 2.9 Hz, 1H), 2.82 (s, 3H), 2.73 (dt, J=9.3, 4.6 Hz, 1H), 2.69 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.47 (m, 2H), 2.41 (m, 1H), 2.37 (m, 2H), 1.88 (m, 1H), 1.80 (m, 1H), 1.51 (d, J=7.3 Hz, 3H). 
キラルＨＰＬＣ：18.7分, カラム：Chiralpak AD-H (25×0.46cm), 5μm, 移動相：ｎ−ヘキサン／２−プロパノール  ９０／１０％(v/v), 流速(ml/分)：1.0, DAD 220nm, CD - nm, ループ：20μｌ。
UPLC-MS: Rt=1.27; m/z (ES+): 627.2 [M+H]+.
【０４８７】
実施例７２：  化合物７２
Ｎ−[(１Ｒ)−１−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]−Ｎ−メチル−１−(２−メチルフェニル)−７−(モルホリン−４−イルメチル)−６−オキソ−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−２−カルボキサミド(Ｃ１−Ｃ８ａでＡＮＴＩ配置を有する純粋なエナンチオマー)
【化２３８】
2015511240.tif 000244
３番目のフラクションを蒸発させ、４１１mgの化合物７２を白色の固体として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.72 (s, 1H), 7.35 (s, 2H), 7.18 (m, 4H), 5.59 (q, J=7.3 Hz, 1H), 4.15 (m, 1H), 4.05 (d, J=9.8 Hz, 1H), 3.66 (m, 5H), 3.34 (m, 1H), 3.14 (td, J=12.5, 2.9 Hz, 1H), 2.91 (td, J=12.1, 3.2 Hz, 1H), 2.85 (dd, J=12.0, 3.7 Hz, 1H), 2.82 (s, 3H), 2.58 (m, 4H), 2.52 (m, 1H), 2.47 (m, 2H), 2.42 (m, 2H), 2.01 (m, 1H), 1.68 (dt, J=13.1, 8.6 Hz, 1H), 1.51 (d, J=7.3 Hz, 3H).
キラルＨＰＬＣ：27.1分, カラム：Chiralpak AD-H (25×0.46cm), 5μm, 移動相：ｎ−ヘキサン／２−プロパノール  ９０／１０ ％(v/v), 流速(ml/分)：1.0, DAD 220nm, CD - nm, ループ：20μｌ。
UPLC-MS: Rt=1.26; m/z (ES+): 627.2 [M+H]+.
【０４８８】
実施例７３：  化合物７３
Ｎ−[(１Ｒ)−１−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]−Ｎ−メチル−１−(２−メチルフェニル)−７−(モルホリン−４−イルメチル)−６−オキソ−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−２−カルボキサミド(Ｃ１−Ｃ８ａでＡＮＴＩ配置を有する純粋なエナンチオマー)
【化２３９】
2015511240.tif 000245
１番目のフラクションについて、さらに分取キラルＨＰＬＣによって精製を行い(カラム：Chiralpak AD-H (25×3.0cm), 5μ, 移動相：ｎ−ヘキサン／２−プロパノール  ９０／１０％(v/v), 流速(ml/分)：４０ml/分, ＤＡＤ検出：220nm, ループ：1000μｌ, 総量６００mg, 溶解度：３０mlのＥｔＯＨ／ｎ−ヘキサン  ２／１中６００mg＝２０mg/ml)、２種のフラクションを得た。１番目に溶出したフラクションを蒸発させ、１５７mgの化合物７３を白色の固体として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.78 (s, 1H), 7.55 (s, 2H), 7.18 (m, 4H), 5.56 (q, J=7.8 Hz, 1H), 4.14 (m, 1H), 4.06 (d, J=9.8 Hz, 1H), 3.68 (m, 5H), 3.28 (d, J=12.7 Hz, 1H), 3.12 (td, J=11.2, 5.4 Hz, 1H), 2.97 (td, J=13.7, 2.4 Hz, 1H), 2.85 (dd, J=13.7, 3.0 Hz, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.57 (m, 4H), 2.52 (d, J=13.7 Hz, 1H), 2.44 (m, 4H), 2.02 (m, 1H), 1.65 (m, 1H), 1.40 (d, J=6.8 Hz, 3H).
キラルＨＰＬＣ：カラム Chiralpak AD-H (25×0.46cm), 5μ, 移動相：ｎ−ヘキサン／２−プロパノール  ９０／１０％(v/v), 流速(ml/分)：1.0, DAD 220nm, ループ：20μl, １００％ e.e. (11.2分).
UPLC-MS: Rt=1.26; m/z (ES+): 627.2 [M+H]+.
【０４８９】
実施例７４：  化合物７４
Ｎ−[(１Ｒ)−１−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]−Ｎ−メチル−１−(２−メチルフェニル)−７−(モルホリン−４−イルメチル)−６−オキソ−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−２−カルボキサミド(Ｃ１−Ｃ８ａでＡＮＴＩ配置を有する純粋なエナンチオマー)
【化２４０】
2015511240.tif 000246
同じ精製より、２番目に溶出したフラクションを蒸発させ、３４mgの化合物７４を白色の固体として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.71 (m, 1H), 7.46 (s, 2H), 7.12 (m, 4H), 5.46 (q, J=7.3 Hz, 1H), 4.11 (d, J=12.7 Hz, 1H), 3.97 (d, J=10.3Hz, 1H), 3.71 (m, 1H), 3.56 (d, J=3.4 Hz, 4H), 3.16 (d, J=10.8 Hz, 1H), 3.04 (td, J=11.7, 4.4 Hz, 1H), 2.88 (td, J=13.0, 2.8 Hz, 1H), 2.66 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.60 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.39 (m, 2H), 2.33 (dd, J=12.7, 9.8 Hz, 1H), 2.28 (m, 1H), 1.81 (m, 1H), 1.70 (m, 1H), 1.32 (d, J=6.8 Hz, 3H)
キラルＨＰＬＣ：カラム Chiralpak AD-H (25×0.46cm), 5μ, 移動相：ｎ−ヘキサン／２−プロパノール  ９０／１０(％v/v), 流速(ml/分)：1.0, DAD 220nm, ループ：20μｌ, ９３.６％ e.e. (13.0分). UPLC-MS: Rt=1.27; m/z (ES+): 627.2 [M+H]+.
【０４９０】
実施例７５：  化合物７５
Ｎ−[(１Ｒ)−１−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]−Ｎ−メチル−１−(２−メチルフェニル)−６−オキソ−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−２−カルボキサミド(エナンチオマー１, Ｃ１−Ｃ８ａでＳＹＮ配置を有する単一の異性体)
【化２４１】
2015511240.tif 000247
ＥｔＯＡｃ(２ml)中のトリホスゲン(６３.６mg, ０.２２mmol)の溶液に、０℃で、ＥｔＯＡｃ(２ml)中の１−(２−メチルフェニル)−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピペラジン−６−オン塩酸塩(Ｃ１−Ｃ８ａでＳＹＮ配置を有するラセミ混合物, １００mg, ０.４３mmol)、ＤＭＡＰ(１０.４mg, ０.０９mmol)およびＴＥＡ(９０mg, ０.８６mmol)の溶液を加えた。混合物を１.５時間撹拌し、続いてＥｔＯＡｃ(２ml)中の１−(３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−Ｎ−メチルメタンアミン(１６３mg, ０.６mmol)およびＴＥＡ(９０mg, ０.８６mmol)を添加した。反応物を５０℃で４８時間撹拌し、水で反応停止した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、高真空で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、化合物７５を得た(２０mg, 収率：９％)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.80 (s, 1H), 7.68 (s, 2H), 7.37 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.22 (m, 3H), 5.54 (d, J=4.8 Hz, 1H), 5.11 (m, 1H), 4.30 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 3.45 (m, 2H), 3.02 (m, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.38 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.74 (m, 1H), 1.70 (m, 3H);
m/z (ES+): 528 [M+H]+.
他のエナンチオマー(Ｃ１−Ｃ８ａでＳＹＮ配置を有する単一の異性体, １２mg, 収率：５％)。
【０４９１】
実施例７６：  化合物７６
(１Ｓ,８ａＳ)−Ｎ−(３−フルオロ−５−(トリフルオロメチル)ベンジル)−７,７−ビス(２−ヒドロキシエチル)−Ｎ−メチル−６−オキソ−１−ｏ−トリルヘキサヒドロピロロ[１,２−ａ]ピラジン−２(１Ｈ)−カルボキサミド
【化２４２】
2015511240.tif 000248
薄青色が持続するまで、Ｏ２中のＯ３を、ＤＣＭ(１０ml)中の中間体５６(２０mg, ０.０３７mmol)の冷却溶液に−７８℃でゆっくりと流した。反応物にＮ２をパージして過剰のＯ３を除去し、続いてＮａＢＨ４(２０mg, ０.５３mmol)を添加した。反応混合物を室温まで温め、２０時間撹拌した。水で反応停止した後、得られた混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、高真空で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、化合物７６を得た(４mg, 収率：２０％)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.28 (s, 1H), 7.21 (m, 4H), 7.04 (s, 1H), 6.56 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.66 (d, J=15.6 Hz, 1H), 4.20 (m, 1H), 4.17 (m, 1H), 4.06 (m, 1H), 3.80 (m, 4H), 3.60 (m, 1H), 3.38 (m, 1H), 3.16 (m, 1H), 2.96 (m, 4H), 2.55 (s, 3H), 1.74 (m, 1H), 1.80 (m, 7H).
m/z (ES+): 552 [M+H]+.
【０４９２】
実施例７７：  化合物７７
(１Ｓ,８ａＳ)−７,７−ビス(２−ヒドロキシエチル)−Ｎ−メチル−Ｎ−(３−メチル−５−(トリフルオロメチル)ベンジル)−６−オキソ−１−ｏ−トリルヘキサヒドロピロロ[１,２−ａ]ピラジン−２(１Ｈ)−カルボキサミド
【化２４３】
2015511240.tif 000249
薄青色が持続するまで、Ｏ２中のＯ３を、ＤＣＭ(１０ml)中の中間体５７(１３０mg, ０.２２mmol)の冷却溶液に−７８℃でゆっくりと流した。反応物にＮ２をパージして過剰のＯ３を除去し、続いてＮａＢＨ４(１１４mg, ３.０mmol)を添加した。反応混合物を室温まで温め、２０時間撹拌した。水で反応停止した後、得られた混合物を水で抽出し、得られた混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、高真空で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、化合物７７を得た(１５mg, 収率：１８.３％)。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm 7.40 (m, 2H), 7.15 (m, 4H), 6.87 (s, 1H), 4.35 (m, 4H), 3.88 (dd, J = 9.8, 5.9 Hz, 2H), 3.63 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.50 (m, 3H), 3.28 (m, 2H), 3.10 (m, 1H), 2.78 (m, 4H), 2.45 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.60 (m, 6H). m/z (ES+): 548 [M+H]+.
【０４９３】
実施例７８：  化合物７８
(１Ｓ,８ａＳ)−７,７−ビス(２−ヒドロキシエチル)−Ｎ−(３−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ベンジル)−Ｎ−メチル−６−オキソ−１−ｏ−トリルヘキサヒドロピロロ[１,２−ａ]ピラジン−２(１Ｈ)−カルボキサミド
【化２４４】
2015511240.tif 000250
薄青色が持続するまで、Ｏ２中のＯ３を、ＤＣＭ(１０ml)中の中間体５８(１００mg, ０.１８mmol)の冷却溶液に−７８℃でゆっくりと流した。反応物にＮ２をパージして過剰のＯ３を除去し、続いてＮａＢＨ４(１３７mg, ３.６mmol)を添加した。反応混合物を室温まで温め、２０時間撹拌した。水で反応停止した後、得られた混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、高真空で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、化合物７８を得た(４０mg, 収率：３９.５％)。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm 7.40 (m, 1H), 7.10 (dd, J = 7.4, 4.8 Hz, 4H), 6.82 (d, J = 17.5 Hz, 2H), 4.41 (m, 4H), 3.88 (t, J = 11.9 Hz, 2H), 3.70 (m, 4H), 3.50(m, 4H), 3.25 (m, 1H), 3.13 (t, J = 10.3 Hz, 1H), 2.81 (m, 4H), 2.44 (s, 3H), 1.52 (m, 6H).
m/z (ES+): 564 [M+H]+.
【０４９４】
実施例７９：  化合物７９
(１Ｓ,８ａＳ)−Ｎ−(３−クロロ−５−(トリフルオロメチル)ベンジル)−７,７−ビス(２−ヒドロキシエチル)−Ｎ−メチル−６−オキソ−１−ｏ−トリルヘキサヒドロピロロ[１,２−ａ]ピラジン−２(１Ｈ)−カルボキサミド
【化２４５】
2015511240.tif 000251
薄青色が持続するまで、Ｏ２中のＯ３を、ＤＣＭ(１０ml)中の中間体５８(１００mg, ０.１８mmol)の冷却溶液に−７８℃でゆっくりと流した。反応物にＮ２をパージして過剰のＯ３を除去し、続いてＮａＢＨ４(１３７mg, ３.６mmol)を添加した。反応混合物を室温まで温め、２０時間撹拌した。水で反応停止した後、得られた混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、高真空で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、化合物７９を得た(１５mg, 収率：１５％)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.47 (s, 1H), 7.28 (s, 2H), 7.21 (s, 3H), 7.11 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 4.62 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.30 (m, 1H), 4.16 (m, 1H), 4.07 (m, 1H), 3.76 (m, 4H), 3.62 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 3.17 (m, 1H), 3.02 (m, 1H), 2.99 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 1.85 (m, 6H).
m/z (ES+): 568 [M+H]+.
【０４９５】
実施例８０：  化合物８０
(１Ｓ,８ａＳ)−７,７−ビス(２−ヒドロキシエチル)−Ｎ−メチル−６−オキソ−１−ｏ−トリル−Ｎ−(３−(トリフルオロメチル)ベンジル)ヘキサヒドロピロロ[１,２−ａ]ピラジン−２(１Ｈ)−カルボキサミド
【化２４６】
2015511240.tif 000252
薄青色が持続するまで、Ｏ２中のＯ３を、ＤＣＭ(１０ml)中の中間体５８(９０mg, ０.１７mmol)の冷却溶液に−７８℃でゆっくりと流した。反応物にＮ２をパージして過剰のＯ３を除去し、続いてＮａＢＨ４(１９４mg, ５.１mmol)を添加した。反応混合物を室温まで温め、２０時間撹拌した。水で反応停止した後、得られた混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、高真空で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、化合物８０を得た(１０mg, 収率：１１％)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.48 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.21 (m, 4H), 6.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.35 (m, 1H), 4.10(m, 2H), 3.78 (m, 4H), 3.62 (m, 1H), 3.30 (m, 1H), 3.15 (m, 2H), 2.96 (m, 1H), 2.92 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.28 (s, 1H), 1.85 (m, 6H).
m/z (ES+): 534 [M+H]+.
【０４９６】
実施例８１および実施例８２：  化合物８１および化合物８２
(１Ｓ,８ａＳ)−Ｎ−(１−(３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−３−ヒドロキシプロピル)−７,７−ビス(２−ヒドロキシエチル)−Ｎ−メチル−６−オキソ−１−ｏ−トリルヘキサヒドロピロロ[１,２−ａ]ピラジン−２(１Ｈ)−カルボキサミド
【化２４７】
2015511240.tif 000253
薄青色が持続するまで、Ｏ２中のＯ３を、ＤＣＭ(１０ml)中の中間体６４(３０mg, ０.０５mmol)の冷却溶液に−７８℃でゆっくりと流した。反応物にＮ２をパージして過剰のＯ３を除去し、続いてＮａＢＨ４(５３mg, １.４mmol)を添加した。反応混合物を室温まで温め、２０時間撹拌した。水で反応停止した後、得られた混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、高真空で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、化合物８１(４mg, 収率：１１％)および化合物８２を得た(４mg, 収率：１１％)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.83 (s, 1H), 7.63 (s, 2H), 7.40 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 5.58 (dd, J = 15.2, 2.8 Hz, 1H), 4.15 (m, 2H), 4.12 (m, 1H), 3.83 (m, 3H), 3.64 (m, 1H), 3.31 (m, 2H), 3.14 (m, 1H), 3.06 (m, 3H), 2.68 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.47 (m, 1H), 2.21 (m, 6H), 1.90 (m, 6H). m/z (ES+): 646 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.80 (s, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.15 (m, 3H), 6.88 (dd, J = 11.2, 2.4 Hz, 1H), 4.16 (m, 2H), 4.07 (m, 6H), 3.83 (m, 2H), 3.14 (m, 1H), 3.03 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.00 (m, 10H). m/z (ES+): 646 [M+H]+.
【０４９７】
実施例８３：  化合物８３
(１Ｓ,８ａＳ)−Ｎ−(１−(３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)プロピル)−７,７−ビス(２−ヒドロキシエチル)−Ｎ−メチル−６−オキソ−１−ｏ−トリルヘキサヒドロピロロ[１,２−ａ]ピラジン−２(１Ｈ)−カルボキサミド
【化２４８】
2015511240.tif 000254
薄青色が持続するまで、Ｏ２中のＯ３を、ＤＣＭ(１０ml)中の中間体６７(５０mg, ０.０８mmol)の冷却溶液に−７８℃でゆっくりと流した。反応物にＮ２をパージして過剰のＯ３を除去し、続いてＮａＢＨ４(６１mg, １.６mmol)を添加した。反応混合物を室温まで温め、２０時間撹拌した。水で反応停止した後、得られた混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、高真空で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、化合物８３を得た(１２mg, 収率：２３.８％)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.72 (s, 1H), 7.37 (s, 2H), 7.18 (m, 3H), 7.10 (dd, J = 9.7, 4.2 Hz, 1H), 5.36 (dd, J = 10.9, 4.9 Hz, 1H), 4.12 (dd, J = 28.4, 11.2 Hz, 2H), 3.93 (m, 2H), 3.76 (m, 2H), 3.64 (m, 1H), 3.39 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.17 (td, J = 12.5, 3.6 Hz, 1H), 2.98 (td, J = 12.0, 3.2 Hz, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.54 (d, J = 7.8 Hz, 3H), 2.06 (m, 1H), 1.92 (dd, J = 12.2, 6.1 Hz, 2H), 1.90 (m, 4H), 1.78 (m, 3H), 0.97 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
m/z (ES+): 630 [M+H]+.
【０４９８】
実施例８４：  化合物８４
(１Ｓ,８ａＳ)−７,７−ビス(２−ヒドロキシエチル)−Ｎ−メチル−Ｎ−((Ｓ)−１−(３−メチル−５−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−６−オキソ−１−ｏ−トリルヘキサヒドロピロロ[１,２−ａ]ピラジン−２(１Ｈ)−カルボキサミド
【化２４９】
2015511240.tif 000255
薄青色が持続するまで、Ｏ２中のＯ３を、ＤＣＭ(３０ml)中の中間体８１(１００mg, ０.１８mmol)の冷却溶液に−７８℃でゆっくりと流した。反応物にＮ２をパージして過剰のＯ３を除去し、続いてＮａＢＨ４(１３７mg, ３.６mmol)を添加した。反応混合物を室温まで温め、２０時間撹拌した。水で反応停止した後、得られた混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、高真空で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、化合物８４を得た(１２mg, 収率：２３.８％)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.32 (m, 2H), 7.22 (m, 3H), 7.05 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 5.53 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.10 (dd, J = 25.2, 11.1 Hz, 2H), 3.89 (m, 1H), 3.76 (qd, J = 11.4, 5.4 Hz, 3H), 3.64 (m, 1H), 3.33 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.14 (td, J = 12.6, 3.6 Hz, 1H), 2.95 (td, J = 12.1, 3.2 Hz, 1H), 2.77 (s, 3H), 2.55 (d, J = 10.5 Hz, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.92 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 1.89 (m, 3H), 1.78 (m, 3H), 1.46 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
m/z (ES+): 562 [M+H]+.
【０４９９】
実施例８５：  化合物８５
(１Ｓ,８ａＳ)−７,７−ビス(２−ヒドロキシエチル)−Ｎ−メチル−Ｎ−((Ｒ)−１−(３−メチル−５−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−６−オキソ−１−ｏ−トリルヘキサヒドロピロロ[１,２−ａ]ピラジン−２(１Ｈ)−カルボキサミド
【化２５０】
2015511240.tif 000256
薄青色が持続するまで、Ｏ２中のＯ３を、ＤＣＭ(３０ml)中の中間体７７(１００mg, ０.１８mmol)の冷却溶液に−７８℃でゆっくりと流した。反応物にＮ２をパージして過剰のＯ３を除去し、続いてＮａＢＨ４(１３７mg, ３.６mmol)を添加した。反応混合物を室温まで温め、２０時間撹拌した。水で反応停止した後、得られた混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、高真空で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、化合物８５を得た(１０mg, 収率：２０％)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.33 (s, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.20 (m, 3H), 7.14 (m, 1H), 7.00 (s, 1H), 5.49 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.10 (m, 2H), 3.82 (m, 4H), 3.59 (m, 1H), 3.33 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 3.00 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.76 (m, 8H), 1.40 (m, 3H).
m/z (ES+): 562 [M+H]+.
【０５００】
実施例８６：  化合物８６
(１Ｓ,８ａＳ)−Ｎ−((Ｓ)−１−(３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−２−ヒドロキシエチル)−７,７−ビス(２−ヒドロキシエチル)−Ｎ−メチル−６−オキソ−１−ｏ−トリルヘキサヒドロピロロ[１,２−ａ]ピラジン−２(１Ｈ)−カルボキサミド
【化２５１】
2015511240.tif 000257
薄青色が持続するまで、Ｏ２中のＯ３を、ＤＣＭ(１０ml)中の中間体８７(１００mg, ０.１６mmol)の冷却溶液に−７８℃でゆっくりと流した。反応物にＮ２をパージして過剰のＯ３を除去し、続いてＮａＢＨ４(６２mg, １.６mmol)を添加した。反応混合物を室温まで温め、２０時間撹拌した。水で反応停止した後、得られた混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、高真空で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、化合物８６を得た(２０mg, 収率：５１％)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.71 (s, 1H), 7.31 (s, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.15 (s, 2H), 5.37 (q, 1H), 4.06 (m, 3H), 3.71 (m, 5H), 3.47 (m, 3H), 3.15 (m, 2H), 2.93 (s, 3H), 2.52 (s, 4H), 1.93 (m, 1H), 1.77 (m, 6H).
m/z (ES+): 632 [M+H]+.
【０５０１】
実施例８７：  化合物８７
(１Ｓ,８ａＳ)−Ｎ−((Ｒ)−１−(３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−２−ヒドロキシエチル)−７,７−ビス(２−ヒドロキシエチル)−Ｎ−メチル−６−オキソ−１−ｏ−トリルヘキサヒドロピロロ[１,２−ａ]ピラジン−２(１Ｈ)−カルボキサミド
【化２５２】
2015511240.tif 000258
薄青色が持続するまで、Ｏ２中のＯ３を、ＤＣＭ(１０ml)中の中間体９０(７０mg, ０.１１mmol)の冷却溶液に−７８℃でゆっくりと流した。反応物にＮ２をパージして過剰のＯ３を除去し、続いてＮａＢＨ４(１２５mg, ３.３mmol)を添加した。反応混合物を室温まで温め、２０時間撹拌した。水で反応停止した後、得られた混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、高真空で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、化合物８７を得た(２０mg, 収率：５１％)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.79 (s, 1H), 7.51 (s, 2H), 7.26 (m, 1H), 7.18 (m, 2H), 7.15 (m, 1H), 5.22 (m, 1H), 4.10 (m, 3H), 3.97 (m, 2H), 3.87 (m, 2H), 3.60 (m, 4H), 3.20 (m, 3H), 2.70 (s, 3H), 2.65 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 1.88 (m, 4H).
m/z (ES+): 632 [M+H]+.
【０５０２】
実施例８８：  化合物８８
(１Ｓ,８ａＳ)−７,７−ビス(２−ヒドロキシエチル)−Ｎ−メチル−６−オキソ−１−ｏ−トリル−Ｎ−((Ｒ)−１−(３−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)ヘキサヒドロピロロ[１,２−ａ]ピラジン−２(１Ｈ)−カルボキサミド
【化２５３】
2015511240.tif 000259
薄青色が持続するまで、Ｏ２中のＯ３を、ＤＣＭ(１０ml)中の中間体９１(８２mg, ０.１５mmol)の冷却溶液に−７８℃でゆっくりと流した。反応物にＮ２をパージして過剰のＯ３を除去し、続いてＮａＢＨ４(６０mg, １.５mmol)を添加した。反応混合物を室温まで温め、２０時間撹拌した。水で反応停止した後、得られた混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、高真空で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物を得た(３３mg, 収率：４０％)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.54 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.28 (m, 5H), 5.52 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.10 (t, J = 12.4 Hz, 2H), 3.79 (dtt, J = 28.9, 11.4, 5.8 Hz, 4H), 3.65 (m, 1H), 3.32 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.15 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 3.00 (dd, J = 11.8, 9.0 Hz, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 1.92 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 1.88 (m, 2H), 1.71 (s, 4H), 1.38 (d, J = 6.7 Hz, 3H);
m/z (ES+): 548 [M+H]+.
【０５０３】
実施例８９：  化合物８９
(１Ｓ,８ａＳ)−Ｎ−((Ｒ)−１−(３−クロロ−５−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−７,７−ビス(２−ヒドロキシエチル)−Ｎ−メチル−６−オキソ−１−ｏ−トリルヘキサヒドロピロロ[１,２−ａ]ピラジン−２(１Ｈ)−カルボキサミド
【化２５４】
2015511240.tif 000260
薄青色が持続するまで、Ｏ２中のＯ３を、ＤＣＭ(１０ml)中の中間体９５(６５mg, ０.１１mmol)の冷却溶液に−７８℃でゆっくりと流した。反応物にＮ２をパージして過剰のＯ３を除去し、続いてＮａＢＨ４(４４mg, １.１mmol)を添加した。反応混合物を室温まで温め、２０時間撹拌した。水で反応停止した後、得られた混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、高真空で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物を得た(１６.４mg, 収率：２５％)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.52 (s, 1H), 7.26 (s, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.19 (dd, J = 3.9, 2.0 Hz, 2H), 7.18 (m, 1H), 5.49 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.10 (dd, J = 18.9, 11.3 Hz, 2H), 3.80 (ddt, J = 23.3, 11.3, 6.0 Hz, 4H), 3.64 (m, 1H), 3.32 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 3.18 (m, 1H), 3.04 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 1.91 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 1.83 (dd, J = 6.2, 3.9 Hz, 3H), 1.75 (m, 2H), 1.38 (d, J = 6.9 Hz, 3H);
m/z (ES+): 582 [M+H]+.
【０５０４】
実施例９０：  化合物９０
(１Ｓ,８ａＳ)−Ｎ−((Ｓ)−１−(３−クロロ−５−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−７,７−ビス(２−ヒドロキシエチル)−Ｎ−メチル−６−オキソ−１−ｏ−トリルヘキサヒドロピロロ[１,２−ａ]ピラジン−２(１Ｈ)−カルボキサミド
【化２５５】
2015511240.tif 000261
薄青色が持続するまで、Ｏ２中のＯ３を、ＤＣＭ(１０ml)中の中間体９６(５０mg, ０.０８８mmol)の冷却溶液に−７８℃でゆっくりと流した。反応物にＮ２をパージして過剰のＯ３を除去し、続いてＮａＢＨ４(６７mg, １.７５mmol)を添加した。反応混合物を室温まで温め、２０時間撹拌した。水で反応停止した後、得られた混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、高真空で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物を得た(１０mg, 収率：２０％)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.45 (s, 1H), 7.26 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 2.8 Hz, 3H), 7.08 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 5.52 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.19 (m, 1H), 4.06 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.74 (ddd, J = 16.3, 10.8, 5.8 Hz, 3H), 3.64 (m, 1H), 3.33 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.15 (td, J = 12.5, 3.3 Hz, 1H), 2.95 (td, J = 12.0, 2.9 Hz, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 1.92 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 1.85 (dd, J = 13.4, 7.3 Hz, 2H), 1.74 (ddd, J = 26.5, 13.8, 7.1 Hz, 2H), 1.47 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.27 (m, J = 8.5, 5.7 Hz, 1H);
m/z (ES+): 582 [M+H]+.
【０５０５】
実施例９１：  化合物９１
(１Ｓ,８ａＳ)−７,７−ビス(２−ヒドロキシエチル)−Ｎ−((Ｒ)−１−(３−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−Ｎ−メチル−６−オキソ−１−ｏ−トリルヘキサヒドロピロロ[１,２−ａ]ピラジン−２(１Ｈ)−カルボキサミド
【化２５６】
2015511240.tif 000262
薄青色が持続するまで、Ｏ２中のＯ３を、ＤＣＭ(１０ml)中の中間体１００(１００mg, ０.１８mmol)の冷却溶液に−７８℃でゆっくりと流した。反応物にＮ２をパージして過剰のＯ３を除去し、続いてＮａＢＨ４(１３７mg, ３.６mmol)を添加した。反応混合物を室温まで温め、２０時間撹拌した。水で反応停止した後、得られた混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、高真空で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物を得た(１０mg, 収率：９.６％)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.27 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.23 (m, 3H), 7.00 (d, J = 18.1 Hz, 2H), 6.81 (s, 1H), 5.47 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.09 (dd, J = 16.7, 11.4 Hz, 2H), 3.91 (m, 7H), 3.60 (dt, J = 11.8, 6.0 Hz, 1H), 3.43 (m, 4H), 2.68 (s, 3H), 2.56 (s, 4H), 1.98 (m, 6H), 1.32 (t, J = 13.3 Hz, 3H);
m/z (ES+): 578 [M+H]+.
【０５０６】
実施例９２：  化合物９２
(１Ｓ,８ａＳ)−Ｎ−((Ｓ)−１−(３−フルオロ−５−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−７,７−ビス(２−ヒドロキシエチル)−Ｎ−メチル−６−オキソ−１−ｏ−トリルヘキサヒドロピロロ[１,２−ａ]ピラジン−２(１Ｈ)−カルボキサミド
【化２５７】
2015511240.tif 000263
薄青色が持続するまで、Ｏ２中のＯ３を、ＤＣＭ(１０ml)中の中間体１０３(７０mg, ０.１２６mmol)の冷却溶液に−７８℃でゆっくりと流した。反応物にＮ２をパージして過剰のＯ３を除去し、続いてＮａＢＨ４(９６mg, ２.５２mmol)を添加した。反応混合物を室温まで温め、２０時間撹拌した。水で反応停止した後、得られた混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、高真空で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物を得た(２０mg, 収率：２８％)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.29 (s, 1H), 7.20 (s, 2H), 7.20 (m, 2H), 7.03 (s, 1H), 6.55 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 5.52 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.15 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 4.07 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 3.87 (dd, J = 11.6, 5.9 Hz, 1H), 3.83 (m, 3H), 3.66 (m, 1H), 3.33 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.16 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 2.96 (dd, J = 12.1, 9.4 Hz, 1H), 2.82 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 1.93 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 1.90 (m, 3H), 1.80 (m, 3H), 1.48 (d, J = 7.1 Hz, 3H);
m/z (ES+): 566 [M+H]+.
【０５０７】
実施例９３：  化合物９３
(１Ｓ,８ａＳ)−Ｎ−((Ｒ)−１−(３−フルオロ−５−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−７,７−ビス(２−ヒドロキシエチル)−Ｎ−メチル−６−オキソ−１−ｏ−トリルヘキサヒドロピロロ[１,２−ａ]ピラジン−２(１Ｈ)−カルボキサミド
【化２５８】
2015511240.tif 000264
薄青色が持続するまで、Ｏ２中のＯ３を、ＤＣＭ(１０ml)中の中間体１０４(６５mg, ０.１１mmol)の冷却溶液に−７８℃でゆっくりと流した。反応物にＮ２をパージして過剰のＯ３を除去し、続いてＮａＢＨ４(４４mg, １.１mmol)を添加した。反応混合物を室温まで温め、２０時間撹拌した。水で反応停止した後、得られた混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、高真空で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物を得た(２０mg, 収率：２８％)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.29 (s, 1H), 7.25 (t, J = 9.2 Hz, 2H), 7.20 (m, 2H), 7.14 (dd, J = 9.4, 3.6 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 5.61 (m, 1H), 4.10 (dd, J = 19.0, 11.3 Hz, 2H), 3.86 (m, 4H), 3.64 (m, 1H), 3.32 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.18 (m, 1H), 3.02 (td, J = 11.9, 3.1 Hz, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 1.92 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 1.84 (dd, J = 12.6, 5.6 Hz, 3H), 1.75 (m, 3H), 1.38 (d, J = 6.9 Hz, 3H);
m/z (ES+): 566 [M+H]+.
【０５０８】
実施例９４：  化合物９４
(１Ｓ,８ａＳ)−Ｎ−((Ｓ)−１−(３−フルオロ−５−(トリフルオロメチル)フェニル)−２−ヒドロキシエチル)−７,７−ビス(２−ヒドロキシエチル)−Ｎ−メチル−６−オキソ−１−ｏ−トリルヘキサヒドロピロロ[１,２−ａ]ピラジン−２(１Ｈ)−カルボキサミド
【化２５９】
2015511240.tif 000265
薄青色が持続するまで、Ｏ２中のＯ３を、ＤＣＭ(１０ml)中の中間体１０５(６５mg, ０.１１mmol)の冷却溶液に−７８℃でゆっくりと流した。反応物にＮ２をパージして過剰のＯ３を除去し、続いてＮａＢＨ４(４４mg, １.１mmol)を添加した。反応混合物を室温まで温め、２０時間撹拌した。水で反応停止した後、得られた混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、高真空で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物を得た(２８.８mg, 収率：３５％)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.29 (s, 2H), 7.19 (t, J = 7.6 Hz, 4H), 6.96 (s, 1H), 6.63 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 5.37 (s, 1H), 4.13 (s, 1H), 4.11 (s, 1H), 3.94 (m, 1H), 3.84 (m, 3H), 3.61 (s, 1H), 3.48 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.16 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 2.94 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 1.95 (s, 1H), 1.85 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 1.84 (s, 4H), 1.73 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 1.28 (s, 1H);
m/z (ES+): 582 [M+H]+.
【０５０９】
実施例９５：  化合物９５
(１Ｓ,８ａＳ)−Ｎ−((Ｓ)−２−ヒドロキシ−１−(３−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−７,７−ビス(２−ヒドロキシエチル)−Ｎ−メチル−６−オキソ−１−ｏ−トリルヘキサヒドロピロロ[１,２−ａ]ピラジン−２(１Ｈ)−カルボキサミド
【化２６０】
2015511240.tif 000266
薄青色が持続するまで、Ｏ２中のＯ３を、ＤＣＭ(１０ml)中の中間体１０９(６０mg, ０.１０３mmol)の冷却溶液に−７８℃でゆっくりと流した。反応物にＮ２をパージして過剰のＯ３を除去し、続いてＮａＢＨ４(７８mg, ２.０６mmol)を添加した。反応混合物を室温まで温め、２０時間撹拌した。水で反応停止した後、得られた混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、高真空で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物を得た(２０mg, 収率：３２.７％)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.30 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 2.9 Hz, 3H), 6.96 (s, 1H), 6.73 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 5.33 (dd, J = 10.0, 4.9 Hz, 1H), 4.10 (dd, J = 17.0, 7.1 Hz, 3H), 3.85 (dd, J = 20.8, 9.4 Hz, 2H), 3.81 (m, 4H), 3.66 (s, 3H), 3.62 (m, 3H), 3.16 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 2.95 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 2.91 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 1.96 (dd, J = 13.4, 4.8 Hz, 1H), 1.94 (m, 5H), 1.75 (m, 1H);
m/z (ES+): 594 [M+H]+.
【０５１０】
実施例９６：  化合物９６
(１Ｓ,８ａＳ)−Ｎ−((Ｓ)−２−ヒドロキシ−１−(３−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−７,７−ビス(２−ヒドロキシエチル)−Ｎ−メチル−６−オキソ−１−ｏ−トリルヘキサヒドロピロロ[１,２−ａ]ピラジン−２(１Ｈ)−カルボキサミド
【化２６１】
2015511240.tif 000267
薄青色が持続するまで、Ｏ２中のＯ３を、ＤＣＭ(１０ml)中の中間体１１４(５０mg, ０.０９mmol)の冷却溶液に−７８℃でゆっくりと流した。反応物にＮ２をパージして過剰のＯ３を除去し、続いてＮａＢＨ４(７０mg, １.８mmol)を添加した。反応混合物を室温まで温め、２０時間撹拌した。水で反応停止した後、得られた混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、高真空で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物を得た(１０mg, 収率：２０％)。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm 7.54 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 9.9, 5.1 Hz, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.12 (t, J = 5.7 Hz, 3H), 6.99 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.20 - 5.11 (m, 1H), 5.02 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.50 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 4.37 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 3.95 (dt, J = 11.3, 5.6 Hz, 1H), 3.87 (dd, J = 16.7, 11.4 Hz, 2H), 3.77 - 3.68 (m, 1H), 3.63 (dd, J = 16.9, 7.8 Hz, 1H), 3.48 (dd, J = 19.0, 10.2 Hz, 3H), 3.32 (s, 2H), 3.12 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 2.86 (s, 3H), 2.68 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H), 1.70 (dd, J = 15.0, 7.3 Hz, 2H), 1.50 (dt, J = 20.3, 10.3 Hz, 2H), 1.24 (s, 1H), 0.93 - 0.83 (m, 1H);
m/z (ES+): 564 [M+H]+.
【０５１１】
実施例１１１：  化合物１１１
(１Ｓ,８ａＳ)−Ｎ−((Ｓ)−２−ヒドロキシ−１−(３−メチル−５−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−７,７−ビス(２−ヒドロキシエチル)−Ｎ−メチル−６−オキソ−１−ｏ−トリルヘキサヒドロピロロ[１,２−ａ]ピラジン−２(１Ｈ)−カルボキサミド
【化２６２】
2015511240.tif 000268
薄青色が持続するまで、Ｏ２中のＯ３を、ＤＣＭ(１０ml)中の中間体１１７(７４mg, ０.１１mmol)の冷却溶液に−７８℃でゆっくりと流した。反応物にＮ２をパージして過剰のＯ３を除去し、続いてＮａＢＨ４(７０mg, １.８mmol)を添加した。反応混合物を室温まで温め、２０時間撹拌した。水で反応停止した後、得られた混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、高真空で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物を得た(１７mg, 収率：２３％)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.30 (dd, J = 15.0, 3.9 Hz, 3H), 7.18 (d, J = 9.7 Hz, 3H), 6.95 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 5.36 (dd, J = 9.9, 4.8 Hz, 1H), 4.13 (t, J = 10.2 Hz, 3H), 3.93 (m, 2H), 3.76 (dd, J = 15.1, 10.3 Hz, 3H), 3.65 (m, 1H), 3.48 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.15 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 2.95 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 2.91 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.01 (m, 2H), 1.86 (m, 4H), 1.77 (m, 1H), 1.27 (s, 1H);
m/z (ES+): 578 [M+H]+.
【０５１２】
実施例９７：  化合物９７
(１Ｓ,８ａＳ)−Ｎ−((Ｒ)−１−(３−(ジフルオロメチル)−５−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−７,７−ビス(２−ヒドロキシエチル)−Ｎ−メチル−６−オキソ−１−ｏ−トリルヘキサヒドロピロロ[１,２−ａ]ピラジン−２(１Ｈ)−カルボキサミド
【化２６３】
2015511240.tif 000269
薄青色が持続するまで、Ｏ２中のＯ３を、ＤＣＭ(１０ml)中の中間体１２５(７０mg, ０.１２mmol)の冷却溶液に−７８℃でゆっくりと流した。反応物にＮ２をパージして過剰のＯ３を除去し、続いてＮａＢＨ４(４４mg, １.１mmol)を添加した。反応混合物を室温まで温め、２０時間撹拌した。水で反応停止した後、得られた混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、高真空で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物を得た(１４mg, 収率：２０％)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.67 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.25 (dd, J = 20.3, 12.9 Hz, 2H), 7.22 (m, 2H), 7.17 (m, 1H), 6.59 (t, J = 55.9 Hz, 1H), 5.53 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.10 (t, J = 10.4 Hz, 2H), 3.89 (m, 4H), 3.64 (m, 1H), 3.32 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.15 (td, J = 12.3, 3.2 Hz, 1H), 3.02 (dd, J = 11.8, 9.0 Hz, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 1.97 (m, 3H), 1.83 (dd, J = 13.3, 6.3 Hz, 2H), 1.76 (m, 2H), 1.42 (d, J = 6.8 Hz, 3H);
m/z (ES+): 598 [M+H]+.
【０５１３】
実施例９８：  化合物９８
(１Ｓ,８ａＳ)−Ｎ−((Ｒ)−１−(３−(ジフルオロメチル)−５−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−７,７−ビス(２−ヒドロキシエチル)−Ｎ−メチル−６−オキソ−１−ｏ−トリルヘキサヒドロピロロ[１,２−ａ]ピラジン−２(１Ｈ)−カルボキサミド
【化２６４】
2015511240.tif 000270
薄青色が持続するまで、Ｏ２中のＯ３を、ＤＣＭ(１０ml)中の中間体１３０(８０mg, ０.１４mmol)の冷却溶液に−７８℃でゆっくりと流した。反応物にＮ２をパージして過剰のＯ３を除去し、続いてＮａＢＨ４(４４mg, １.１mmol)を添加した。反応混合物を室温まで温め、２０時間撹拌した。水で反応停止した後、得られた混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、高真空で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物を得た(１４mg, 収率：１８％)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.47 (s, 1H), 7.28 (s, 2H), 7.20 (s, 2H), 7.02 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 5.43 (m, 1H), 4.17 (m, 2H), 3.94 (m, 4H), 3.61 (s, 1H), 3.48 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.17 (t, J = 10.9 Hz, 1H), 2.97 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.05 (m, 1H), 1.82 (dd, J = 19.9, 7.1 Hz, 4H), 1.75 (s, 4H), 1.29 (s, 2H);
m/z (ES+): 598 [M+H]+.
【０５１４】
実施例９９：  化合物９９
(１Ｓ,８ａＳ)−Ｎ−((Ｓ)−１−(３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−７,７−ビス(２−ヒドロキシエチル)−Ｎ−メチル−６−オキソ−１−ｏ−トリルヘキサヒドロピロロ[１,２−ａ]ピラジン−２(１Ｈ)−カルボキサミド
【化２６５】
2015511240.tif 000271
薄青色が持続するまで、Ｏ２中のＯ３を、ＤＣＭ(１０ml)中の中間体１３５(４０mg, ０.０６６mmol)の冷却溶液に−７８℃でゆっくりと流した。反応物にＮ２をパージして過剰のＯ３を除去し、続いてＮａＢＨ４(７６mg, １.９８mmol)を添加した。反応混合物を室温まで温め、２０時間撹拌した。水で反応停止した後、得られた混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、高真空で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物を得た(１４mg, 収率：３５％)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.73 (s, 1H), 7.36 (s, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.17 (m, 2H), 5.60 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 4.17 (m, 2H), 3.87 (m, 4H), 3.61 (m, 1H), 3.37 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.19 (m, 2H), 3.00 (m, 1H), 2.82 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.32 (m, 1H), 1.87 (m, 6H), 1.29 (m, 3H);
m/z (ES+): 616 [M+H]+.
【０５１５】
実施例１００：  化合物１００
(１'Ｓ,８ａ'Ｓ)−Ｎ−((Ｒ)−１−(３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−Ｎ−メチル−６'−オキソ−１'−ｏ−トリルオクタヒドロ−１'Ｈ−スピロ[ピラン−４,７'−ピロロ[１,２−ａ]ピラジン]−２'(６'Ｈ)−カルボキサミド
【化２６６】
2015511240.tif 000272
５mlのＤＣＭ中の(１Ｓ,８ａＳ)−Ｎ−((Ｒ)−１−(３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−７,７−ビス(２−ヒドロキシエチル)−Ｎ−メチル−６−オキソ−１−ｏ−トリルヘキサヒドロピロロ[１,２−ａ]ピラジン−２(１Ｈ)−カルボキサミド(７０mg, ０.１１mmol)の溶液に、ＭｓＣｌ(３８mg, ０.３３mmol)を０℃で加えた。混合物を１.５時間撹拌し、高真空で濃縮した。残渣をＨ２Ｏ(５ml)およびＴＥＡ(０.５ml)の混合物で処理し、反応が完了するまで６５℃で加熱した。反応混合物をＤＣＭ(２×１５ml)で抽出し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、高真空で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物を得た(１５mg, 収率：２３％)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.71 (s, 1H), 7.46 (s, 2H), 7.22 (m, 4H), 5.47 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.08 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.95 (d, J = 9.7 Hz, 2H), 3.81 (dd, J = 7.6, 4.0 Hz, 1H), 3.65 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.36 (dd, J = 13.4, 6.3 Hz, 2H), 3.20 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.05 (td, J = 12.3, 3.4 Hz, 1H), 2.91 (dt, J = 11.8, 5.9 Hz, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.11 (dd, J = 17.6, 6.9 Hz, 1H), 1.89 (dd, J = 13.1, 7.2 Hz, 1H), 1.79 (dd, J = 17.0, 7.0 Hz, 1H), 1.49 (s, 2H), 1.31 (t, J = 8.1 Hz, 6H), 1.18 (s, 3H), 0.86 (s, 2H);
m/z (ES+): 598 [M+H]+.
【０５１６】
実施例１０１：  化合物１０１
(１'Ｓ,８ａ'Ｓ)−Ｎ−((Ｒ)−１−(３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−Ｎ−メチル−６'−オキソ−１'−ｏ−トリルオクタヒドロ−１'Ｈ−スピロ[ピラン−４,７'−ピロロ[１,２−ａ]ピラジン]−２'(６'Ｈ)−カルボキサミド
【化２６７】
2015511240.tif 000273
５mlのＤＣＭ中の(１Ｓ,８ａＳ)−７,７−ビス(２−ヒドロキシエチル)−Ｎ−メチル−Ｎ−((Ｒ)−１−(３−メチル−５−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−６−オキソ−１−ｏ−トリルヘキサヒドロピロロ[１,２−ａ]ピラジン−２(１Ｈ)−カルボキサミド(５６mg, ０.１mmol)の溶液に、ＭｓＣｌ(３８mg, ０.３３mmol)を０℃で加えた。混合物を１.５時間撹拌し、高真空で濃縮した。残渣をＨ２Ｏ(５ml)およびＴＥＡ(０.５ml)の混合物で処理し、反応が完了するまで６５℃で加熱した。反応混合物をＤＣＭ(２×１５ml)で抽出し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、高真空で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物を得た(１６mg, 収率：２９％)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.31 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.20 (m, 4H), 6.99 (s, 1H), 5.47 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.14 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.02 (m, 2H), 3.69 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.38 (m, 1H), 3.12 (m, 1H), 2.98 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.21 (m, 1H), 1.89 (m, 2H), 1.49 (m, 7H);
m/z (ES+): 544 [M+H]+.
【０５１７】
実施例１０２および１０３：  化合物１０２および１０３
(１Ｓ,８ａＳ)−７−(ヒドロキシメチル)−Ｎ−メチル−Ｎ−((Ｒ)−１−(３−メチル−５−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−６−オキソ−１−ｏ−トリルヘキサヒドロピロロ[１,２−ａ]ピラジン−２(１Ｈ)−カルボキサミド
(１Ｓ,８ａＳ)−７,７−ビス(ヒドロキシメチル)−Ｎ−メチル−Ｎ−((Ｒ)−１−(３−メチル−５−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−６−オキソ−１−ｏ−トリルヘキサヒドロピロロ[１,２−ａ]ピラジン−２(１Ｈ)−カルボキサミド
【化２６８】
2015511240.tif 000274
ＴＨＦ(４ml)中の中間体１３６(２００mg, ０.３７５mmol)の溶液に、０℃で、ＬｉＢＨ４(１６mg, ０.７５mmol)を加えた。反応混合物を室温まで温め、２時間撹拌した。水で反応停止した後、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、高真空で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、モノヒドロキシメチル置換化合物１０２(１５mg, 収率：８％)およびビス−ヒドロキシメチル置換化合物１０３を得た(８mg, 収率：４％)。
化合物１０２： 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.24 (s, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.09 (d, J = 5.8 Hz, 3H), 7.07 (m, 1H), 6.92 (s, 1H), 5.40 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.11 (m, 2H), 3.81 (dt, J = 12.0, 6.0 Hz, 1H), 3.64 (dt, J = 15.4, 7.7 Hz, 2H), 3.21 (t, J = 16.7 Hz, 1H), 3.06 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 2.91 (td, J = 11.8, 3.0 Hz, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.51 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.85 (ddd, J = 12.8, 9.0, 7.0 Hz, 1H), 1.50 (m, 1H), 1.29 (d, J = 6.4 Hz, 3H); m/z (ES+): 504 [M+H]+.
化合物１０３： 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.24 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.10 (s, 2H), 7.09 (m, 2H), 6.92 (s, 1H), 5.41 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.06 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 3.83 - 3.69 (m, 2H), 3.68 (m, 3H), 3.22 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.09 (dd, J = 20.2, 7.9 Hz, 1H), 2.90 (dd, J = 11.9, 8.8 Hz, 1H), 2.73 (s, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.48 (d, J = 14.3 Hz, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.22 (m, 1H), 1.75 (dd, J = 13.6, 7.9 Hz, 1H), 1.60 (m, 1H), 1.29 (d, J = 6.3 Hz, 3H); m/z (ES+): 534 [M+H]+.
【０５１８】
実施例１０４：  化合物１０４
(１Ｓ,８ａＳ)−Ｎ−((Ｒ)−１−(３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−７,７−ビス(ヒドロキシメチル)−Ｎ−メチル−６−オキソ−１−ｏ−トリルヘキサヒドロピロロ[１,２−ａ]ピラジン−２(１Ｈ)−カルボキサミド
【化２６９】
2015511240.tif 000275
ＭｅＯＨ(５ml)中の中間体１３７(１６６mg, ０.２６mmol)の溶液に、０℃で、ＬｉＢＨ４(１１mg, ０.５２mmol)を加えた。反応混合物を室温まで温め、２時間撹拌した。水で反応停止した後、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、高真空で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物を得た(６mg, 収率：３.９％)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.70 (s, 3H), 7.47 (s, 6H), 7.19 (m, 13H), 5.47 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 4.06 (dd, J = 20.7, 11.4 Hz, 6H), 3.92  (m, 15H), 3.30 (m, 10H), 2.65 (d, J = 24.4 Hz, 11H), 2.46 (d, J = 14.0 Hz, 9H), 2.15 (s, 3H), 1.77 (dd, J = 13.5, 7.9 Hz, 4H), 1.62 (m, 3H), 1.32 (d, J = 6.9 Hz, 10H);
m/z (ES+): 588 [M+H]+.
【０５１９】
実施例１０５：  化合物１０５
(１'Ｓ,８ａ'Ｓ)−Ｎ−((Ｒ)−１−(３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−Ｎ,１−ジメチル−６'−オキソ−１'−ｏ−トリルテトラヒドロ−１'Ｈ−スピロ[ピペリジン−４,７'−ピロロ[１,２−ａ]ピラジン]−２'(６'Ｈ)−カルボキサミド蟻酸塩
【化２７０】
2015511240.tif 000276
ＤＣＭ(５ml)中の(１Ｓ,８ａＳ)−Ｎ−((Ｒ)−１−(３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−７,７−ビス(２−ヒドロキシエチル)−Ｎ−メチル−６−オキソ−１−ｏ−トリルヘキサヒドロピロロ[１,２−ａ]ピラジン−２(１Ｈ)−カルボキサミド(７０mg, ０.１１mmol)の溶液に、ＭｓＣｌ(３８mg, ０.３３mmol)を０℃で加えた。混合物を１.５時間撹拌し、高真空で濃縮した。残渣をＴＥＡ(０.５ml)中のメタンアミン塩酸塩(１０mg, ０.１５mmol)の混合物で処理し、反応が完了するまで６５℃で加熱した。反応混合物をＤＣＭ(２×１５ml)で抽出し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、高真空で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物を得た(１３mg, 収率：２０％)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.79 (s, 1H), 7.55 (s, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.19 (ddd, J = 19.6, 11.8, 7.5 Hz, 4H), 5.56 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.11 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 4.03 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 3.76 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 3.39 (m, 2H), 3.20 (m, 2H), 2.99 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 2.72 (s, 6H), 2.52 (s, 3H), 2.24 (s, 1H), 2.06 (d, J = 14.9 Hz, 2H), 1.87 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.84 (m, 1H), 1.60 (dd, J = 13.5, 7.9 Hz, 1H), 1.40 (d, J = 6.9 Hz, 3H);
m/z (ES+): 611 [M-HCOOH+H]+.
【０５２０】
実施例１０６：  化合物１０６
(１'Ｓ,８ａ'Ｓ)−Ｎ−((Ｒ)−１−(３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−Ｎ−メチル−６'−オキソ−１'−ｏ−トリルテトラヒドロ−１'Ｈ−スピロ[ピペリジン−４,７'−ピロロ[１,２−ａ]ピラジン]−２'(６'Ｈ)−カルボキサミド蟻酸塩
【化２７１】
2015511240.tif 000277
ＤＣＭ(５ml)中の(１Ｓ,８ａＳ)−Ｎ−((Ｒ)−１−(３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−７,７−ビス(２−ヒドロキシエチル)−Ｎ−メチル−６−オキソ−１−ｏ−トリルヘキサヒドロピロロ[１,２−ａ]ピラジン−２(１Ｈ)−カルボキサミド(７０mg, ０.１１mmol)の溶液に、ＭｓＣｌ(３８mg, ０.３３mmol)を０℃で加えた。混合物を１.５時間撹拌し、高真空で濃縮した。残渣をＮＨ４ＯＨ(１９mg, ０.１５mmol)で処理し、反応が完了するまで６５℃で加熱した。反応混合物をＤＣＭ(２×２０ml)で抽出し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、高真空で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物を得た(１３mg, 収率：２０％)。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.51 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.67 (s, 2H), 7.35 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.19 (m, 3H), 5.44 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.15 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.05 (m, 2H), 3.54 (dd, J = 23.4, 8.7 Hz, 2H), 3.10 (m, 3H), 2.76 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.23 (m, 1H), 1.91 (dd, J = 13.1, 5.4 Hz, 1H), 1.74 (m, 3H), 1.50 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.29 (s, 3H), 0.95 (dt, J = 14.7, 7.3 Hz, 1H);
m/z (ES+): 597 [M-HCOOH +H]+.
【０５２１】
実施例１０７：  化合物１０７
(１Ｓ,８ａＳ)−Ｎ−メチル−Ｎ−((Ｒ)−１−(３−メチル−５−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−６−オキソ−１−ｏ−トリルヘキサヒドロピロロ[１,２−ａ]ピラジン−２(１Ｈ)−カルボキサミド
【化２７２】
2015511240.tif 000278
ＥｔＯＡｃ(５ml)中のトリホスゲン(２５４mg, ０.８７mmol)の溶液に、０℃で、ＥｔＯＡｃ(５ml)中の(１Ｓ,８ａＳ)−１−ｏ−トリルヘキサヒドロピロロ[１,２−ａ]ピラジン−６(７Ｈ)−オン(４００mg, １.７３mmol)、ＤＭＡＰ(２１mg, ０.１７３mmol)およびＴＥＡ(５２４mg, ５.１９mmol)の溶液を加えた。混合物を１.５時間撹拌し、続いてＥｔＯＡｃ(２ml)中の(Ｒ)−Ｎ−メチル−１−(３−メチル−５−(トリフルオロメチル)フェニル)エタンアミン(５６３mg, ２.６mmol)およびＴＥＡ(５２４mg, ５.１９mmol)を添加した。反応物を５０℃で４８時間撹拌し、水で反応停止した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、高真空で濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１〜１０／１)、表題化合物を得た(３５０mg, 収率：８５％)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.32 (s, 1H), 7.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.14 (ddd, J = 17.5, 10.0, 4.2 Hz, 2H), 7.00 (s, 1H), 5.48 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 4.22 (m, 2H), 3.71 (dd, J = 17.0, 7.3 Hz, 1H), 3.29 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.11 (td, J = 12.4, 2.7 Hz, 1H), 2.95 (td, J = 11.9, 3.2 Hz, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.48 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.87 (m, 1H), 1.67 (ddd, J = 17.1, 13.1, 9.4 Hz, 1H), 1.37 (d, J = 6.7 Hz, 3H);
m/z (ES+): 474 [M+H]+.
【０５２２】
実施例１０８：  化合物１０８
(１Ｓ,８ａＳ)−Ｎ−((Ｒ)−１−(３−クロロ−５−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−７,７−ビス(ヒドロキシメチル)−Ｎ−メチル−６−オキソ−１−ｏ−トリルヘキサヒドロピロロ[１,２−ａ]ピラジン−２(１Ｈ)−カルボキサミド
【化２７３】
2015511240.tif 000279
ＭｅＯＨ(５ml)中の中間体１３８(２２０mg, ０.３６mmol)の溶液に、０℃で、ＬｉＢＨ４(１６mg, ０.７２mmol)を加えた。反応混合物を室温まで温め、２時間撹拌した。水で反応停止した後、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、高真空で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物を得た(１０mg, 収率：５％)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.50 (s, 1H), 7.26 (m, 6H), 5.48 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.13 (dd, J = 18.0, 11.7 Hz, 2H), 3.73 (ddd, J = 31.7, 29.7, 10.8 Hz, 5H), 3.37 (m, 4H), 2.66 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 1.88 (m, 1H), 1.66 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 1.36 (d, J = 4.8 Hz, 3H);
m/z (ES+): 554 [M+H]+.
【０５２３】
実施例１０９：  化合物１０９
(１Ｓ,８ａＳ)−Ｎ−((Ｒ)−１−(３−エチル−５−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−Ｎ−メチル−６−オキソ−１−ｏ−トリルヘキサヒドロピロロ[１,２−ａ]ピラジン−２(１Ｈ)−カルボキサミド
【化２７４】
2015511240.tif 000280
ＥｔＯＡｃ(２ml)中のトリホスゲン(４７mg, ０.１６mmol)の溶液に、０℃で、ＥｔＯＡｃ(２ml)中の(１Ｓ,８ａＳ)−１−ｏ−トリルヘキサヒドロピロロ[１,２−ａ]ピラジン−６(７Ｈ)−オン(７４mg, ０.３２mmol)、ＤＭＡＰ(４mg, ０.０３２mmol)およびＴＥＡ(４９mg, ０.４８mmol)の溶液を加えた。混合物を１.５時間撹拌し、続いてＥｔＯＡｃ(２ml)中の(Ｒ)−１−(３−エチル−５−(トリフルオロメチル)フェニル)−Ｎ−メチルエタンアミン(１１１mg, ０.４８mmol)およびＴＥＡ(９７mg, ０.９６３mmol)を添加した。反応物を５０℃で４８時間撹拌し、水で反応停止した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、高真空で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物を得た(２５mg, 収率：１７％)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.34 (s, 1H), 7.26 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.17 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 14.9, 7.3 Hz, 2H), 7.06 (s, 1H), 5.49 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.11 (dd, J = 20.6, 11.3 Hz, 2H), 3.71 (dd, J = 16.8, 7.4 Hz, 1H), 3.28 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 3.11 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 2.95 (td, J = 11.8, 2.9 Hz, 1H), 2.66 (d, J = 10.2 Hz, 4H), 2.61 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.47 (m, 1H), 2.38 - 2.26 (m, 1H), 1.84 (ddd, J = 16.7, 13.0, 3.9 Hz, 1H), 1.67 (ddd, J = 17.3, 13.1, 9.3 Hz, 1H), 1.36 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.21 (t, J = 7.6 Hz, 3H);
m/z (ES+): 488 [M+H]+.
【０５２４】
実施例１１０：  化合物１１０
(１Ｓ,８ａＳ)−Ｎ−((Ｒ)−１−(３−エチル−５−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−７,７−ビス(２−ヒドロキシエチル)−Ｎ−メチル−６−オキソ−１−ｏ−トリルヘキサヒドロピロロ[１,２−ａ]ピラジン−２(１Ｈ)−カルボキサミド
【化２７５】
2015511240.tif 000281
薄青色が持続するまで、Ｏ２中のＯ３を、ＤＣＭ(１０ml)中の中間体１４１(７８mg, ０.１４mmol)の冷却溶液に−７８℃でゆっくりと流した。反応物にＮ２をパージして過剰のＯ３を除去し、続いてＮａＢＨ４(７６mg, １.９８mmol)を添加した。反応混合物を室温まで温め、２０時間撹拌した。水で反応停止した後、得られた混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、高真空で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物を得た(１３mg, 収率：１６％)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.34 (s, 1H), 7.25 (m, 5H), 7.04 (s, 1H), 7.25 (m, 1H), 5.50 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.10 (m, 2H), 3.80 (m, 4H), 3.72 (m, 1H), 3.30 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 3.12 (m, 1H), 3.00 (m, 1H), 2.70 (m, 5H), 2.54 (s, 3H), 1.84 (m, 7H), 1.35 (m, 2H), 1.20 (m, 3H);
m/z (ES+): 576 [M+H]+.
【０５２５】
実施例１１２：  化合物１１２
(１Ｓ,８ａＳ)−Ｎ−((Ｒ)−１−(３−イソプロピル−５−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−Ｎ−メチル−６−オキソ−１−ｏ−トリルヘキサヒドロピロロ[１,２−ａ]ピラジン−２(１Ｈ)−カルボキサミド
【化２７６】
2015511240.tif 000282
ＥｔＯＡｃ(５ml)中のトリホスゲン(７２mg, ０.２４２mmol)の溶液に、０℃で、ＥｔＯＡｃ(１５ml)中の(１Ｓ,８ａＳ)−１−ｏ−トリルヘキサヒドロピロロ[１,２−ａ]ピラジン−６(７Ｈ)−オン(１１２mg, ０.４８４mmol)、ＤＭＡＰ(６.２mg, ０.０５mmol)およびＴＥＡ(１５１mg, １.５mmol)の溶液を加えた。混合物を１.５時間撹拌し、続いてＥｔＯＡｃ(１０ml)中の(Ｒ)−１−(３−イソプロピル−５−(トリフルオロメチル)フェニル)−Ｎ−メチルエタンアミン(１４２mg, ０.５８mmol)およびＴＥＡ(１５１mg, １.５mmol)を添加した。反応物を５０℃で４８時間撹拌し、水で反応停止した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、高真空で濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１〜１０／１)、表題化合物(６０mg, 収率：２５％)を黄色の固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.37 (s, 1H), 7.27 (d, J = 6 Hz, 2H), 7.15 (m, 5H), 5.48 (m, 1H), 4.08 (m, 2H), 3.71 (m, 1H), 2.87 (m, 4H), 2.67 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.37(m, 2H), 1.82 (m, 1H), 1.64 (m, 1H), 1.35 (d, 3H), 1.22 (m, 3H);
m/z (ES+): 502 [M+H]+.
【０５２６】
実施例１１３：  化合物１１３
(１Ｓ,８ａＳ)−７,７−ビス(２−ヒドロキシエチル)−Ｎ−((Ｒ)−１−(３−イソプロピル−５−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−Ｎ−メチル−６−オキソ−１−ｏ−トリルヘキサヒドロピロロ[１,２−ａ]ピラジン−２(１Ｈ)−カルボキサミド
【化２７７】
2015511240.tif 000283
薄青色が持続するまで、Ｏ２中のＯ３を、ＤＣＭ(１０ml)中の中間体１４５(１００mg, ０.１７２mmol)の冷却溶液に−７８℃でゆっくりと流した。反応物にＮ２をパージして過剰のＯ３を除去し、続いてＮａＢＨ４(６５mg, １.７２mmol)を添加した。反応混合物を室温まで温め、２０時間撹拌した。反応を水で停止し、得られた混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、高真空で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、望まれる化合物(２０mg, 収率：２０％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.35 (s, 1H), 7.26 (s, 2H), 7.10 (m, 5H), 5.46 (m, 1H), 4.05 (m, 2H), 3.68 (m, 4H), 3.56 (m, 1H), 2.85 (m, 4H), 2.65 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 1.66 (m, 7H), 1.33 (m, 3H), 1.20 (m, 3H);
m/z (ES+): 590 [M+H]+.
【０５２７】
実施例１２０
ＦＬＩＰＲを用いたU251 MG細胞におけるＮＫ１受容体介在細胞内[Ｃａ２＋]動員の測定
U251 MG細胞を、黒壁透明底３８４ウェルプレート(Greiner Bio-One GmbH, Frickenhausen, Germany)に、５０μｌの培養培地中１５,０００細胞／ウェルの密度で播種し、３７℃、５％  ＣＯ２インキュベーター中で一夜培養した。細胞に、０.０４％のPluronic F-127 (Sigma-Aldrich)および２.５ｍＭのプロベネシド(Sigma-Aldrich)を含む緩衝液中１μＭのカルシウム感受性色素 Fluo-4 (Invitrogen)を、５％  ＣＯ２の加湿雰囲気中で６０分間負荷した。その後、細胞を、２０ｍＭのＨＥＰＥＳおよび２.５ｍＭのプロベネシドを含む洗浄緩衝液(ｐＨ ７.３)で３回洗浄した。２％のジメチルスルホキシド(細胞プレート中の最終濃度は０.５％ ＤＭＳＯである)および／またはアゴニストを含むアッセイ緩衝液中の試験化合物の連続希釈液を、各試験ウェルに自動的にピペットで入れ、ピーク蛍光強度を、ＦＬＩＰＲ装置(Molecular Devices)によって約５分間記録した(Ｉ励起＝４８８nm；Ｉ放出＝５４０nm)。アンタゴニスト強度を測定するために、細胞プレートを最初に試験化合物と共にインキュベートし、細胞内蛍光を５分間記録して、試験化合物の可能性のあるアゴニスト作用を検査した。細胞プレートをＦＬＩＰＲ装置から直ぐに除き、さらに３７℃で１０分間インキュベートした後、サブスタンスＰ(ＥＣ８０)の添加のためにＦＬＩＰＲ装置に戻した。アゴニスト添加後の相対的なピーク蛍光変化として応答を測定した。
【０５２８】
化合物の相対％効果を、サブスタンスＰのＥＣ８０存在下での１００ｎＭのアプレピタントによって誘起される最大応答で標準化し、アンタゴニスト強度を、GraphPad Prism (version 5)を用いた非線形回帰によって、またはMicrosoft Excel (Microsoft, Redmond, WA)のXLfit (IDBS, Guilford, UK)における４変数ロジスティックモデルによって決定した。ＩＣ５０値を、フィットの上端および下端の間の応答中間値を生じる試験化合物のモル濃度として定義する。ｐＩＣ５０＝−ｌｏｇＩＣ５０。
【０５２９】
式は下記の通りである：
【数１】
2015511240.tif 000284
Ａ＝最小値
Ｂ＝最大値
Ｃ＝試験化合物濃度
Ｘ＝相対ＩＣ５０
Ｄ＝ヒル係数(Hill slope coefficient)
参考文献：Sullivan E, Tucker EM, and Dale IL. Measurement of [Ca2+] using the Fluorometric Imaging Plate Reader (FLIPR). Methods Mol Biol 114:125-133, 1999.
【０５３０】
本発明の化合物を実施例１２０に従って試験した。結果を表１に記す。
【０５３１】
実施例１２１
ヒト肝臓ミクロソームにおけるインキュベーション後の肝臓固有クリアランスからの肝除去率
一般的な手順は、ヒト肝臓ミクロソームでの自動化インキュベーション・システムおよびＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析からなる。ヒト肝臓ミクロソームは、３７℃の水浴で急速に解凍し、使用するまで氷上に維持する。ヒト肝臓ミクロソームを５０ｍＭのリン酸カリウム緩衝液(ｐＨ ７.４)でタンパク質濃度０.５５mg/mlまで希釈する。試験化合物およびポジティブ・コントロール(ベラパミルおよびデキストロメトルファン, それぞれCYP3A4およびCYP2D6アイソフォームについてのポジティブ・コントロール)を、メタノール(または、必要ならば他の適切な溶媒)に溶解して５ｍＭ溶液を得て、これをさらに濃度５０μＭに希釈する。ストック溶液を試験直前に調製する。
【０５３２】
５μｌの５０μＭ  試験化合物およびコントロールを、４４５μｌの０.５５mg/ml  ミクロソーム溶液に加え、インキュベーション混合物を３７℃で５分間予め温める。５０μｌの予め温めたＮＡＤＰＨ再生系をインキュベーション混合物に加えることによって、インキュベーション反応を開始させる。インキュベーション混合物から、５０μｌのアリコートを、０分、３分、６分、９分、１５分および３０分で採取し、一般的な内部標準(ＩＳ)として用いられるロリプラムを含むＡＣＮを１００μｌ添加することによって、反応を停止させる。サンプルを１２０μｌのMilli-Q水で希釈し、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析の前に３０００rpmで１０分間遠心分離する。
【０５３３】
固有クリアランス
選択された時間点で、試験化合物について積算されたピーク面積を、ＩＳの各ピーク面積で割り、０分でのＩＳに対して親化合物のピーク面積比を標準化することによって、残存親化合物のパーセントを計算する。親化合物分解についての速度定数実測値(ｋobs)を、残存親化合物パーセントの自然対数 対 インキュベーション時間のグラフの傾きを決定することによって計算する。喪失速度(分-1)およびインキュベーション体積(mL)から、クリアランスを見積もる。これを、全ての種について、そのままの肝臓におけるタンパク質に対する、インキュベーション中のタンパク質を見積もる(ml/分/g肝臓)。
【０５３４】
【数２】
2015511240.tif 000285
ヒトインビトロClintの値をml/分/g肝臓として表す。
【０５３５】
肝臓重量２５.７g/kgおよび肝臓血流量２０.７ml/分/kgと仮定して、肝臓除去率ＥｈをヒトインビトロClintから導出できる：
【数３】
2015511240.tif 000286
例えば、２.４ml/分/g肝臓のヒトインビトロClintは、７５％の肝臓除去率に相当する。
本発明の幾つかの化合物を実施例１２１に従って試験した。結果を表１に示す。
【表５】
2015511240.tif 000287
【０５３６】
【表６】
2015511240.tif 000288
【０５３７】
【表７】
2015511240.tif 000289
【０５３８】
【表８】
2015511240.tif 000290
【０５３９】
【表９】
2015511240.tif 000291
【０５４０】
【表１０】
2015511240.tif 000292
【０５４１】
【表１１】
2015511240.tif 000293
【０５４２】
【表１２】
2015511240.tif 000294
【０５４３】
【表１３】
2015511240.tif 000295
【０５４４】
【表１４】
2015511240.tif 000296
【０５４５】
【表１５】
2015511240.tif 000297
【０５４６】
【表１６】
2015511240.tif 000298
【０５４７】
【表１７】
2015511240.tif 000299
【０５４８】
【表１８】
2015511240.tif 000300
【０５４９】
【表１９】
2015511240.tif 000301
【０５５０】
【表２０】
2015511240.tif 000302
【０５５１】
【表２１】
2015511240.tif 000303
【０５５２】
実施例１２２
スナネズミ引っ掻き行動モデル
本発明の幾つかの化合物を、スナネズミ引っ掻き行動モデルで試験し、選択的ＮＫ−１受容体アゴニストであるGR73632 (５−アミノペンタノイル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリル−Ｌ−(Ｎ−メチル)ロイシル−Ｌ−メチオニンアミド)の投与によってスナネズミに誘発される引っ掻き行動における化合物の効果を評価した。スナネズミは、他の実験用齧歯類動物と比べて、ＮＫ−１受容体薬理の点でヒトとの相同性が高いために、この試験でこの種を選んだ。
【０５５３】
実験手順
試験前日、GR73632注射した領域周辺の皮膚を露出させるために、動物(雄のスナネズミ)の背中の頭側(ほぼ肩胛骨間の位置)を剪毛した。
各試験化合物を１１匹または１２匹の動物で試験した。試験日に、スナネズミ(４匹同時)を、４つのセル(20.5×20.5×35cm)から構成されるプレキシガラス製ケージ(42×42×35cm)に入れ、１０分間馴化させた。この時間後、試験化合物(アセトンおよびトランスクトール  ９：１中１％(w/v))を、剪毛した領域に２０μｌの体積で局所適用した。局所適用は、ハミルトン・シリンジ(２５μｌ)および方形の不浸透性型紙(1.5×1.5cm)を用いて行い、規定の皮膚領域(2.25cm2)に適用した。２０分後、動物の予め処置した領域の中心に、GR73632 (０.９％ＮａＣｌ中の１００nmol／１００μｌ)を皮内(i.d.)注射し、互いの皮膚を擦りつけるのを防ぐために、個別に収容した。皮内注射は、２７ゲージの針をつけたハミルトン・シリンジ(２５０μｌ)で行った。注射直後、先に馴化させたプレキシガラス製ケージの同じセルに動物を戻し、その行動をビデオで離れて３０分間記録した。動物の動揺を最少にするために、実験者は観察室から出たままであった。
【０５５４】
続いて、引っ掻き行動を評価するために、ビデオを分析した。後足による注射した部位の引っ掻き行動を計数し、他の部位、例えば耳や鼻の引っ掻き行動を無視した。引っ掻き行動を、１０分間隔で、合計３０分間測定した。
【０５５５】
結果を平均値±ＳＥＭとして表した。反復測定ＡＮＯＶＡ、続いてＬＳＤポストホック検定を行った時間経過分析を除いて、統計学的分析を一元ＡＮＯＶＡ、続いてＬＳＤポストホック検定によって行った。
【０５５６】
結果
図１および図１ａは、化合物９および化合物４４の局所適用がＮＫ−１選択的アゴニスト(GR73632)によってスナネズミに誘発される引っ掻き行動を減弱できたことを示す。
GR73632(１００nmol／１００μｌ)の皮内注射後３０分間の引っ掻き行動の経時変化を図１に示す。反復測定ＡＮＯＶＡは、GR73632が引っ掻き行動数の増加を誘発することを示した[処置：Ｆ(1,3)＝１５.３６, ｐ＜０.００１；時間：Ｆ(1,2)＝５７.７９, ｐ＜０.００１；時間×処置：Ｆ(1,6)＝１０.３０, ｐ＜０.００１]。特に、ＬＳＤポストホック分析が、最初の１０分以内にGR73632のピーク効果があること、この効果が２番目の１０分間隔の間で維持されることを明らかにした。
【０５５７】
引っ掻き行動モデルの最初の１０分間の化合物９および化合物４４の効果を図１ａに示す。一元ＡＮＯＶＡ分析は、処置群間の有意な差を明らかにした[Ｆ(1,3) ＝１３.３３, ｐ＜０.００１]。ポストホック検定は、化合物９(ｐ＜０.０５)および化合物４４(ｐ＜０.００１)について、統計学的に有意な効果を明らかにした。
【０５５８】
図２および図２ａは、化合物５４および化合物６０の局所適用がＮＫ−１選択的アゴニスト(GR73632)によってスナネズミに誘発される引っ掻き行動を減弱できたことを示す。
GR73632(１００nmol／１００μｌ)の皮内注射後３０分間の引っ掻き行動の経時変化を図２に示す。反復測定ＡＮＯＶＡは、GR73632が引っ掻き行動数の増加を誘発することを示した[処置：Ｆ(1,4)＝１２.５４, ｐ＜０.００１；時間：Ｆ(1,2)＝８０.７７, ｐ＜０.００１；処置×時間：Ｆ(1,8)＝５.５８, ｐ＜０.００１]。特に、ＬＳＤポストホック分析が、最初の１０分以内にGR73632のピーク効果があること、この効果が２番目の１０分間隔の間で維持されることを明らかにした。
【０５５９】
引っ掻き行動モデルの最初の１０分間の化合物５４および化合物６０の効果を図２ａに示す。一元ＡＮＯＶＡ分析は、処置群間の有意な差を明らかにした[Ｆ(1,4)＝７.５７, ｐ＜０.００１]。ポストホック検定は、化合物６０(ｐ＜０.０１)、化合物５４(ｐ＜０.０１)および参照化合物であるアプレピタント(ｐ＜０.０１)について、統計学的に有意な効果を明らかにした。
【０５６０】
図３および図３ａは、化合物３８および化合物５５の局所適用がＮＫ−１選択的アゴニスト(GR73632)によってスナネズミに誘発される引っ掻き行動を減弱できなかったことを示す。
GR73632(１００nmol／１００μｌ)の皮内注射後３０分間の引っ掻き行動の経時変化を図３に示す。反復測定ＡＮＯＶＡは、GR73632が引っ掻き行動数の増加を誘発することを示した[処置：Ｆ(1,3)＝７.４７, ｐ＜０.００１；時間：Ｆ(1,2)＝７９.２２, ｐ＜０.００１；時間×処置：Ｆ(1,6)＝６.４７, ｐ＜０.００１]。特に、ＬＳＤポストホック分析が、最初の１０分以内にGR73632の効果の最大値があることを明らかにした。
【０５６１】
引っ掻き行動モデルの最初の１０分間の化合物３８および化合物５５の効果を図３ａに示す。一元ＡＮＯＶＡ分析は、処置群間の有意な差を明らかにした[Ｆ(1,3)＝７.４３, ｐ＜０.００１]。ポストホック検定は、ビークルと比較して、GR73632による引っ掻き行動の誘発について有意な効果を示した(ｐ＜０.００１)。しかし、化合物３８と化合物５５は何れも、GR73632によって誘発される引っ掻き行動の減少について、統計学的に有意な効果を示さなかった。
【図１】
2015511240.tif 000310
【図１ａ】
2015511240.tif 000311
【図２】
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【図２ａ】
2015511240.tif 000313
【図３】
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【図３ａ】
2015511240.tif 000315
【国際調査報告】
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2015511240.tif 000317
2015511240.tif 000318
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