(57)【要約】本発明は、水性医薬組成物に関する。該組成物は、活性成分としてのペプチド、及び１種以上の水可溶性又は水分散性ゲル化剤を含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
水性医薬組成物であって：
−活性成分としてのペプチド、及び
−１種以上の水可溶性又は水分散性ゲル化剤
を含み、
前記ペプチドは以下から選択され：１種以上のメラノコルチン受容体（ＭＣ−Ｒ）のリガンド又は医薬的に許容可能なこれらの塩、及び
前記ゲル化剤は、組成物の総重量に対して１０〜５０重量％の範囲の濃度で存在する、
該組成物。
【請求項２】
請求項１に記載の組成物であって、前記ペプチドは、メラノコルチンＭＣ４受容体のリガンドである該組成物。
【請求項３】
請求項１又は２に記載の組成物であって、前記ペプチドが、Ａｃ−Ａｒｇ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ）−ＮＨ2又は医薬的に許容可能なこれらの塩である該組成物。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか１項に記載の組成物であって、前記ペプチドが塩形態である該組成物。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の組成物であって、前記ペプチドの医薬的に許容可能な塩が、酢酸塩又はヘプタン酸塩、及び好ましくは酢酸塩である該組成物。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか１項に記載の組成物であって、前記ペプチド又はこれらの塩は、組成物の総重量に対して０．１〜２５重量％、好ましくは０．１〜１０重量％の範囲の濃度で存在する該組成物。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の組成物であって、前記ゲル化剤がポリエーテル及びポリオールから選択される該組成物。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか１項に記載の組成物であって、ゲル化剤が、組成物の総重量に対して１５〜４０重量％の範囲の濃度で存在する該組成物。
【請求項９】
請求項７に記載の組成物であって、前記ポリエーテルが、ポリエチレングリコール及び好ましくはＰＥＧ４００から選択される該組成物。
【請求項１０】
請求項９に記載の組成物であって、前記ポリエーテルが、組成物の総重量に対して１５〜４０重量％及び好ましくは２０〜３５重量％の範囲の濃度で存在するＰＥＧ４００である該組成物。
【請求項１１】
請求項７に記載の組成物であって、前記ポリオールがグリセロールである該組成物。
【請求項１２】
請求項１１に記載の組成物であって、前記ポリオールが、組成物の総重量に対して１５〜４０重量％及び好ましくは２５〜４０重量％の範囲の濃度で存在するグリセロールである該組成物。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の組成物であって、前記ペプチドが、それを必要とする患者内で長期間にわたって放出される該組成物。
【請求項１４】
請求項７に記載の組成物であって、前記化合物の前記放出が、以下の時間持続する該組成物：少なくとも２時間、好ましくは少なくとも６時間、更に好ましくは少なくとも８時間、更に好ましくは少なくとも１０時間、及び更に少なくとも１２時間。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、１種以上の水可溶性又は水分散性のゲル化剤と、活性物質としてのペプチド（特にメラノコルチン受容体リガンドとしてのペプチド）とを含む水性医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
メラノコルチンは、調節ペプチドのファミリーであり、プロホルモンであるプロオピオメラノコルチンの翻訳後のプロセッシングによって形成される。メラノコルチンは、広範な正常ヒト組織で見いだされ、該組織としては、以下の物が含まれる：脳、副腎、皮膚、精巣、脾臓、腎臓、卵巣、肺、甲状腺、肝臓、結腸、小腸及びすい臓。メラノコルチン・ペプチドは、多種多様な生理学的活性を有することが示されてきており、該活性として以下のものが含まれる：行動及び記憶の制御、神経栄養性及び解熱性の特性への影響、並びに免疫のシステムの調節への影響、心臓血管系の制御、無痛覚症、体温調節、並びに他の神経液性の薬剤の放出（以下を含む：プロラクチン、黄体ホルモン、及び生物由来のアミン）。近年、５つのメラノコルチン受容体（ＭＣ−Ｒ）が特性分析されている：メラノサイト特異的受容体（ＭＣ１−Ｒ）、副腎皮質（ｃｏｒｔｉｃｏａｄｒｅｎａｌ）特異的なＡＣＴＨ受容体（ＭＣ２−Ｒ）、メラノコルチン−３（ＭＣ３−Ｒ）、メラノコルチン−４（ＭＣ４−Ｒ）、及びメラノコルチン−５受容体（ＭＣ５−Ｒ）。大きな関心がよせられているものとして、メラノコルチン（ＭＣ−Ｒ）受容体があり、体重の異常（例えば肥満及び悪液質）を治療するための新規な治療用のデザインのための標的とされている。遺伝的及び薬学的の両方の証拠では、主要なターゲットとしてＭＣ４−Ｒ受容体を中心に指し示している。受容体選択的アゴニスト及びアンタゴニストに関する現在の進行状況では、メラノコルチン受容体の活性化（特にＭＣ４−Ｒ）の治療用潜在能力があることを証拠づけている。こうした治療用潜在能力がきっかけとなって、こうしたタイプの化合物のための新たな配合物のニーズ、特に注射用配合物のニーズが存在する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
生理食塩水中の可溶性の且つ活性の医薬的成分を非経口注入すると、古典的には、ドラッグのプラズマピーク濃度（Ｃmax）が高い値となり、プラズマ・ドラッグ濃度の初期変化率が高くなる。そして、結果として、最大濃度Ｃmaxに達するための時間（Ｔmax）が短くなる（即ち、バースト効果）。薬物動態学（ＰＫ）プロファイルのこれら２つの特性は、ある副作用を引き起こす可能性があり、ドラッグの開発及び使用を危うくする可能性がある。
【０００４】
従って、ＰＫプロファイルを変更して、Ｃmaxを減らし、Ｔmaxを増加させ、なだらかで迅速な放出をもたらし、副作用を減らし、及び治療の寛容性を増やすことを目的とした医薬組成物を開発するためのニーズが現実には存在する。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
ここで、出願人は、ある特定のゲル化剤を特定の医薬組成物に導入することで、上述した目的を充足することができることを発見した。
【０００６】
特に、少なくとも１種の水可溶性又は水分散性ゲル化剤を、特定のペプチドを含む医薬組成物に導入することにより、減少したＣmax医薬組成物を得ることができる。
【０００７】
こうした組成物の注入は、迅速であり簡潔である。また、痛みを生じないし、如何なる特定のノウハウも必要としない。
【０００８】
更に、こうした組成物の注入により、満足のいく物理的性質（特に溶解度及び濾過性の観点から）を得ることが可能となる。
【０００９】
また、特に有利な態様において、出願人は、本発明に従った組成物がペプチドの化学的な安定性を確保することを見出した。
【００１０】
更には、こうした組成物を用いた治療により、インビトロでのペプチド放出を変更することを可能にする。
【００１１】
最後に、本発明に従った組成物は、活性成分の持続的放出を、少なくとも２時間にわたって可能にする。
【００１２】
従って、本発明の主題の１つは、活性物質としてのペプチドと、１種以上の水可溶性又は水分散性ゲル化剤とを含む水性医薬組成物である。
【００１３】
本発明の他の特徴、態様、主題、及び利点は、以下の説明及び例を読み進めるうちに更に明らかとなるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】ゲル配合物のインビトロ放出プロファイルを表す。
【図２】本発明に従った配合物のＰＫプロファイルを表す。
【図３】配合物４のＰＫプロファイル及びパラメーターを表す。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
以下本明細書の記載において、特記しない限り、値の範囲の境界値は、その範囲を含むものとする、（特に「〜の範囲」という表現において）。
【００１６】
以下本明細書の記載において、用語「少なくとも１つ（種）の」は、「１つ（種）以上の」と同じ意味である。
【００１７】
特記しない限り、本発明を本明細書で説明するために使用される様々な用語の意味を及び範囲を説明及び定義するために、以下の定義を記載する。
【００１８】
用語「ペプチド」は、最大５０のアミノ酸を含有するペプチド及び／又は最大約６，０００Ｄａ（６，０００±２００Ｄａ）の分子量を有するペプチドを意味するものとして理解されたい。
【００１９】
用語「水可溶性」ゲル化剤は、本発明に従った組成物中で使用されるゲル化剤が水中で可溶性であることを意味するものとして理解されたい。好ましくは、ゲル化剤は、２５℃で測定したときに水中で１０ｍｇ／ｍＬ超、好ましくは３０ｍｇ／ｍＬ超の溶解度を有する。
【００２０】
用語「水分散性」ゲル化剤は、本発明に従った組成物中で使用されるゲル化剤が混和性であるか、又は２５℃で測定したときに水中で１０ｍｇ／ｍＬ超、好ましくは３０ｍｇ／ｍＬ超の濃度で分散することができることを意味するものとして理解されたい。
【００２１】
用語「ゲル化剤」は、以下の化合物を定義する：医薬組成物と共に可溶化、分散、又は混合することができ、その流動学的なふるまい、より具体的には、その粘度を改変することができ、そして、より高い粘度の組成物又はヒドロゲルの形成につながる可能性のある化合物。用語「ゲル化剤」は、ゲル化剤又はゲル化剤の混合物を意味する。
【００２２】
本発明の医薬組成物の活性成分はペプチドである。
【００２３】
好ましくは、前記ペプチドは１種以上のメラノコルチン受容体（ＭＣ−Ｒ）のリガンドから選択される。メラノコルチン受容体は、メラノサイト特異的受容体（ＭＣ１−Ｒ）、副腎皮質（ｃｏｒｔｉｃｏａｄｒｅｎａｌ）特異的なＡＣＴＨ受容体（ＭＣ２−Ｒ）、メラノコルチン−３（ＭＣ３−Ｒ）、メラノコルチン−４（ＭＣ４−Ｒ）、及びメラノコルチン−５受容体（ＭＣ５−Ｒ）から選択することができる。
【００２４】
本発明の組成物のドラッグの活性成分は、ＰＣＴ出願ＷＯ２００７／００８７０４又はＷＯ２００８／１４７５５６に記載されている物から選択することができる。
【００２５】
好ましい実施形態において、ペプチドは、メラノコルチンＭＣ４受容体のリガンドである。
【００２６】
好ましい実施形態において、ペプチドは、式（Ｉ）の化合物である：
【００２７】
（Ｒ2Ｒ3）−Ａ1−ｃ（Ａ2−Ａ3−Ａ4−Ａ5−Ａ6−Ａ7−Ａ8−Ａ9）−Ａ10−Ｒ1    （Ｉ）
【００２８】
ここで：
Ａ1はＡｃｃ、ＨＮ−（ＣＨ2）m−Ｃ（Ｏ）、Ｌ−若しくはＤ−アミノ酸、又は削除されている；
【００２９】
Ａ2は、Ｃｙｓ、Ｄ−Ｃｙｓ、ｈＣｙｓ、Ｄ−ｈＣｙｓ、Ｐｅｎ、Ｄ−Ｐｅｎ、Ａｓｐ又はＧｌｕである；
【００３０】
Ａ3は、Ｇｌｙ、Ａｌａ、β−Ａｌａ、Ｇａｂａ、Ａｉｂ、Ｄ−アミノ酸、又は削除されている；
【００３１】
Ａ4は、Ｈｉｓ、２−Ｐａｌ、３−Ｐａｌ、４−Ｐａｌ、Ｔａｚ、２−Ｔｈｉ、３−Ｔｈｉ又は（Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ5）Ｐｈｅである；
【００３２】
Ａ5は、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−１−Ｎａｌ、Ｄ−２−Ｎａｌ、Ｄ−Ｔｒｐ、Ｄ−Ｂａｌ、Ｄ−（Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ5）Ｐｈｅ、Ｌ−Ｐｈｅ又はＤ−（Ｅｔ）Ｔｙｒである；
【００３３】
Ａ6は、Ａｒｇ、ｈＡｒｇ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ又はＨＮ−ＣＨ（（ＣＨ2）n−Ｎ（Ｒ4Ｒ5））−Ｃ（Ｏ）である；
【００３４】
Ａ7は、Ｔｒｐ、１−Ｎａｌ、２−Ｎａｌ、Ｂａｌ、Ｂｉｐ、Ｄ−Ｔｒｐ、Ｄ−１−Ｎａｌ、Ｄ−２−Ｎａｌ、Ｄ−Ｂａｌ又はＤ−Ｂｉｐである；
【００３５】
Ａ8は、Ｇｌｙ、Ｄ−Ａｌａ、Ａｃｃ、Ａｌａ、β−Ａｌａ、Ｇａｂａ、Ａｐｎ、Ａｈｘ、Ａｈａ、ＨＮ−（ＣＨ2）s−Ｃ（Ｏ）又は削除されている；
【００３６】
Ａ9は、Ｃｙｓ、Ｄ−Ｃｙｓ、ｈＣｙｓ、Ｄ−ｈＣｙｓ、Ｐｅｎ、Ｄ−Ｐｅｎ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｏｒｎ又はＬｙｓである；
【００３７】
Ａ10は、Ａｃｃ、ＨＮ−（ＣＨ2）t−Ｃ（Ｏ）、Ｌ−若しくはＤ−アミノ酸又は削除されている；
【００３８】
Ｒ1は、−ＯＨ又は−ＮＨ2である；
【００３９】
Ｒ2及びＲ3は、独立してそれぞれの箇所で、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ30）アルキル、（Ｃ1−Ｃ30）ヘテロアルキル、（Ｃ1−Ｃ30）アシル、（Ｃ2−Ｃ30）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ30）アルキニル、アリール（Ｃ1−Ｃ30）アルキル、アリール（Ｃ1−Ｃ30）アシル、置換（Ｃ1−Ｃ30）アルキル、置換（Ｃ1−Ｃ30）ヘテロアルキル、置換（Ｃ1−Ｃ30）アシル、置換（Ｃ2−Ｃ30）アルケニル、置換（Ｃ2−Ｃ30）アルキニル、置換アリール（Ｃ1−Ｃ30）アルキル又は置換アリール（Ｃ1−Ｃ30）アシルである；
【００４０】
Ｒ4及びＲ5は、独立してそれぞれの箇所で、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ40）アルキル、（Ｃ1−Ｃ40）ヘテロアルキル、（Ｃ1−Ｃ40）アシル、（Ｃ2−Ｃ40）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ40）アルキニル、アリール（Ｃ1−Ｃ40）アルキル、アリール（Ｃ1−Ｃ40）アシル、置換（Ｃ1−Ｃ40）アルキル、置換（Ｃ1−Ｃ40）ヘテロアルキル、置換（Ｃ1−Ｃ40）アシル、置換（Ｃ2−Ｃ40）アルケニル、置換（Ｃ2−Ｃ40）アルキニル、置換アリール（Ｃ1−Ｃ40）アルキル、置換アリール（Ｃ1−Ｃ40）アシル、（Ｃ1−Ｃ40）アルキルスルフォニル又は−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ2である；
【００４１】
ｍは、独立してそれぞれの箇所で、１、２、３、４、５、６又は７である；
【００４２】
ｎは、独立してそれぞれの箇所で、１、２、３、４又は５である；
【００４３】
ｓは、独立してそれぞれの箇所で、１、２、３、４、５、６又は７である；
【００４４】
ｔは、独立してそれぞれの箇所で、１、２、３、４、５、６又は７である；
【００４５】
Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、及びＸ5は、独立してそれぞれの箇所で、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、置換（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、（Ｃ2−Ｃ10）アルケニル、置換（Ｃ2−Ｃ10）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ10）アルキニル、置換（Ｃ2−Ｃ10）アルキニル、アリール、置換アリール、ＯＨ、ＮＨ2、ＮＯ2、又はＣＮである；
【００４６】
ただし：
（Ｉ）Ｒ4が（Ｃ1−Ｃ40）アシル、アリール（Ｃ1−Ｃ40）アシル、置換（Ｃ1−Ｃ40）アシル、置換アリール（Ｃ1−Ｃ40）アシル、（Ｃ1−Ｃ40）アルキルスルフォニル又は−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ2であるとき、
Ｒ5は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ40）アルキル、（Ｃ1−Ｃ40）ヘテロアルキル、（Ｃ2−Ｃ40）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ40）アルキニル、アリール（Ｃ1−Ｃ40）アルキル、置換（Ｃ1−Ｃ40）アルキル、置換（Ｃ1−Ｃ40）ヘテロアルキル、置換（Ｃ2−Ｃ40）アルケニル、置換（Ｃ2−Ｃ40）アルキニル又は置換アリール（Ｃ1−Ｃ40）アルキルである；
【００４７】
（ＩＩ）Ｒ2が（Ｃ1−Ｃ30）アシル、アリール（Ｃ1−Ｃ30）アシル、置換（Ｃ1−Ｃ30）アシル又は置換アリール（Ｃ1−Ｃ30）アシルであるとき、
Ｒ3は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ30）アルキル、（Ｃ1−Ｃ30）ヘテロアルキル、（Ｃ2−Ｃ30）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ30）アルキニル、アリール（Ｃ1−Ｃ30）アルキル、置換（Ｃ1−Ｃ30）アルキル、置換（Ｃ1−Ｃ30）ヘテロアルキル、置換（Ｃ2−Ｃ30）アルケニル、置換（Ｃ2−Ｃ30）アルキニル又は置換アリール（Ｃ1−Ｃ30）アルキルである；
【００４８】
（ＩＩＩ）Ａ3若しくはＡ8のいずれか又はその両方は、前記化合物に必ず存在する；
【００４９】
（ＩＶ）Ａ2がＣｙｓ、Ｄ−Ｃｙｓ、ｈＣｙｓ、Ｄ−ｈＣｙｓ、Ｐｅｎ又はＤ−Ｐｅｎであるとき、Ａ9は、Ｃｙｓ、Ｄ−Ｃｙｓ、ｈＣｙｓ、Ｄ−ｈＣｙｓ、Ｐｅｎ又はＤ−Ｐｅｎである；
【００５０】
（Ｖ）Ａ2がＡｓｐ又はＧｌｕであるとき、Ａ9はＤａｂ、Ｄａｐ、Ｏｒｎ又はＬｙｓである；
【００５１】
（ＶＩ）Ａ8がＡｌａ又はＧｌｙであるとき、Ａ1はＮｌｅでない；並びに
【００５２】
（ＶＩＩ）Ａ1が削除されているとき、Ｒ2及びＲ3は、両方がＨとなることができない；
【００５３】
或いは、好ましい実施形態において、ペプチドは、これらの医薬的に許容可能な塩である。好ましい実施形態において、ペプチドは、式（Ｉ）の化合物（ただし、Ａ1はＡｒｇ、Ｄ−Ａｒｇ、ｈＡｒｇ又はＤ−ｈＡｒｇである；）又は医薬的に許容可能なこれらの塩である。
【００５４】
好ましくは、本発明の組成物のドラッグの活性物質は、以下の式のペプチドである：
【００５５】
Ａｃ−Ａｒｇ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ）−ＮＨ2  （ペプチド  １）
【００５６】
【化１】
2015518873.tif 000002
【００５７】
あるいは、本発明の組成物のドラッグの活性物質は、医薬的に許容可能なこれらの塩である。
【００５８】
好ましい実施形態において、ペプチドは、式（ＩＩ）の化合物である：
【００５９】
【化２】
2015518873.tif 000003
【００６０】
ただし、ヒダントイン成分は、Ｘ1のアミノ基を縮合することから形成される。即ち：
【００６１】
ここで：
Ｘが以下から成る群から選択される：−ＣＨ2−Ｓ−Ｓ−ＣＨ2−、−Ｃ（ＣＨ3）2−Ｓ−Ｓ−ＣＨ2−、−ＣＨ2−Ｓ−Ｓ−Ｃ（ＣＨ3）2−、−Ｃ（ＣＨ3）2−Ｓ−Ｓ−Ｃ（ＣＨ3）2−、−（ＣＨ2）2−Ｓ−Ｓ−ＣＨ2−、−ＣＨ2−Ｓ−Ｓ−（ＣＨ2）2−、−（ＣＨ2）2−Ｓ−Ｓ−（ＣＨ2）2−、−Ｃ（ＣＨ3）2−Ｓ−Ｓ−（ＣＨ2）2−、−（ＣＨ2）2−Ｓ−Ｓ−Ｃ（ＣＨ3）2、−（ＣＨ2）t−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ8−（ＣＨ2）r−及び−（ＣＨ2）r−ＮＲ8−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）t−；
【００６２】
各Ｒ1及びＲ2は、独立してこれらのそれぞれの箇所で、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ10）アルキル又は置換（Ｃ1−Ｃ10）アルキルである；
【００６３】
Ｒ3は−ＯＨ又は−ＮＨ2である；
【００６４】
各Ｒ4及びＲ5は、独立してこれらのそれぞれの箇所で、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ10）アルキル又は置換（Ｃ1−Ｃ10）アルキルである；
【００６５】
Ｘ1は、以下の通りである。
【化３】
2015518873.tif 000004
【００６６】
Ａ1は、Ｈｉｓ、２−Ｐａｌ、３−Ｐａｌ、４−Ｐａｌ、Ｔａｚ、２−Ｔｈｉ、３−Ｔｈｉ、（Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ5）Ｐｈｅ又は削除されている；
【００６７】
Ａ2は、Ｄ−Ｂａｌ、Ｄ−１−Ｎａｌ、Ｄ−２−Ｎａｌ、Ｄ−Ｐｈｅ又はＤ−（Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ5）Ｐｈｅである；
【００６８】
Ａ3は、Ａｒｇ、ｈＡｒｇ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｌｙｓ又はＯｒｎである；
【００６９】
Ａ4は、Ｂａｌ、１−Ｎａｌ、２−Ｎａｌ、（Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ5）Ｐｈｅ又はＴｒｐである；
【００７０】
各Ｒ6及びＲ7は、独立してこれらのそれぞれの箇所で、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、（Ｃ1−Ｃ10）ヘテロアルキル、アリール（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、置換（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、置換（Ｃ1−Ｃ10）ヘテロアルキル若しくは置換アリール（Ｃ1−Ｃ5）アルキルであるか、又はＲ6及びＲ7は、共に結合して環状成分を形成してもよい；
【００７１】
Ｒ8は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ10）アルキル又は置換（Ｃ1−Ｃ10）アルキルである；
【００７２】
ｒは、独立してこれらのそれぞれの箇所で、１、２、３、４又は５である；及び
【００７３】
ｔは、独立してこれらのそれぞれの箇所で、１又は２である；
【００７４】
或いは、好ましい実施形態において、ペプチドは、式（ＩＩ）の化合物の医薬的に許容可能な塩である。
【００７５】
好ましくは、本発明の組成物のドラッグの活性物質は、以下の式のペプチドである：
【００７６】
ヒダントイン（Ａｒｇ−Ｇｌｙ）−シクロ（Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ）−ＮＨ2  （ペプチド  ２）
【００７７】
【化４】
2015518873.tif 000005
【００７８】
或いは、好ましくは、本発明の組成物のドラッグの活性物質は、医薬的に許容可能なこれらの塩である。
【００７９】
ペプチドを定義するために用いる用語は、典型的には当分野で用いられる。即ち、Ｎ末端のアミノ基は、左側に表示され、Ｃ末端のカルボキシル基は右側に表示される。アミノ酸が異性体を有する場合、明示しない限り、それはＬ型のアミノ酸である。他に定義しない限り、ここで使用されるすべての科学技術用語は、本発明が属する当業者が通常理解するのと同じ意味を有する。また、本明細書中で述べたすべての刊行物、特許出願、特許、及び参考文献を参照により本明細書に組み込む。上記で使用した種々の記号の意味は下記の通りである：
【００８０】
Ａｂｕ：α−アミノ酪酸；Ａｃ：アシル基；Ａｃｃ：１−アミノ−１−シクロ（Ｃ3−Ｃ9）アルキルカルボン酸；Ａ３ｃ：１−アミノ−１−シクロプロパンカルボン酸；Ａ４ｃ：１−アミノ−１−シクロブタンカルボン酸；Ａ５ｃ：１−アミノ−１−シクロペンタンカルボン酸；Ａ６ｃ：１−アミノ−１−シクロヘキサンカルボン酸；Ａｈａ：７−アミノヘプタン酸；Ａｈｘ：６−アミノヘキサン酸；Ａｉｂ：α−アミノイソ酪酸；Ａｌａ又はＡ：アラニン；β−Ａｌａ：β−アラニン；Ａｐｎ：５−アミノペンタン酸（ＨＮ−（ＣＨ２）4−Ｃ（Ｏ）；Ａｒｇ又はＲ：アルギニン；ｈＡｒｇ：ホモアルギニン；Ａｓｎ又はＮ：アスパラギン；Ａｓｐ又はＤ：アスパラギン酸；Ｂａｌ：３−ベンゾチエニルアラニン；Ｂｉｐ：４，４’−ビフェニルアラニン（以下の構造で表される）：
【化５】
2015518873.tif 000006
【００８１】
Ｂｐａ：４−ベンゾイルフェニルアラニン；４−Ｂｒ−Ｐｈｅ：４−ブロモ−フェニルアラニン；Ｃｈａ：β−シクロヘキシルアラニン；ｈＣｈａ：ホモ−シクロヘキシルアラニン；Ｃｈｇ：シクロヘキシルグリシン；Ｃｙｓ又はＣ：システイン；ｈＣｙｓ：ホモシステイン；Ｄａｂ：２，４−ジアミノ酪酸；Ｄａｐ：２，３−ジアミノプロパン酸；Ｄｉｐ：β，β−ジフェニルアラニン；Ｄｏｃ：以下の構造を有する８−アミノ−３，６−ジオキサオクタン酸：
【００８２】
【化６】
2015518873.tif 000007
【００８３】
２−Ｆｕａ：β−（２−フリル）−アラニン；Ｇａｂａ：４−アミノ酪酸；Ｇｌｎ又はＱ：グルタミン；Ｇｌｕ又はＥ：グルタミン酸；Ｇｌｙ又はＧ：グリシン；Ｈｉｓ又はＨ：ヒスチジン；３−Ｈｙｐ：トランス−３−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン、即ち、（２Ｓ、３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸；４−Ｈｙｐ：４−ヒドロキシプロリン、即ち、（２Ｓ、４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸；Ｉｌｅ又はＩ：イソロイシン；Ｌｅｕ又はＬ：ロイシン；ｈＬｅｕ：ホモロイシン；Ｌｙｓ又はＫ：リジン；Ｍｅｔ又はＭ：メチオニン；β−ｈＭｅｔ：β−ホモメチオニン；１−Ｎａｌ：β−（１−ナフチル）アラニン；２−Ｎａｌ：β−（２−ナフチル）アラニン；Ｎｉｐ：ニペコチン酸；Ｎｌｅ：ノルロイシン；Ｏｉｃ：オクタヒドロインドール−２−カルボン酸；Ｏｒｎ：オルニチン；２−Ｐａｌ：β−（２−ピリジル）アラニン；３−Ｐａｌ：β−（３−ピリジル）アラニン；４−Ｐａｌ：β−（４−ピリジル）アラニン；Ｐｅｎ：ペニシラミン；Ｐｈｅ又はＦ：フェニルアラニン；ｈＰｈｅ：ホモフェニルアラニン；Ｐｒｏ又はＰ：プロリン；ｈＰｒｏ：ホモプロリン
【００８４】
Ｓｅｒ又はＳ：セリン；Ｔｌｅ：ｔｅｒｔ−ロイシン；Ｔａｚ：β−（４−チアゾリル）アラニン；２−Ｔｈｉ：β−（２−チエニル）アラニン；３−Ｔｈｉ：β−（３−チエニル）アラニン；Ｔｈｒ又はＴ：スレオニン；Ｔｒｐ又はＷ：トリプトファン；Ｔｙｒ又はＹ：チロシン；Ｄ−（Ｅｔ）Ｔｙｒは以下の構造：
【化７】
2015518873.tif 000008
【００８５】
以下は、本明細書で使用される用語の定義である。本明細書中の基又は用語に関して設けられた最初の定義は、特記しない限り、本明細書全体、個々の又は別の基の一部としての基又は用語に適用される。他に定義しない限り、ここで使用されるすべての科学技術用語は、本発明が属する当業者が通常理解するのと同じ意味を有する。
【００８６】
用語「アルキル」は、直鎖状又は分岐状の鎖の炭化水素基であり、１〜１２個の炭素原子、好ましくは１〜８個の炭素原子を有する物を意味する。低級アルキル基、即ち、１〜４個の炭素原子のアルキル基が最も好ましい。下付き文字がアルキル又は他の基を参照する際に用いられる場合、下付き文字は、その基が有することができる炭素原子の数を示している。用語「置換アルキル」は、上記定義したアルキル基であって、１つ、２つ又は３つの置換基を有し、該置換基は、以下から成る群から選択される：ハロ、アミノ、シアノ、ケト（＝Ｏ）、−ＯＲa、−ＳＲa、−ＮＲaＲb、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒa、−ＣＯ2Ｒa、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲaＲb、−ＮＲaＣ（＝Ｏ）Ｒb、−ＮＲaＣＯ2Ｒb、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒa、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲaＲb、−ＮＲcＣ（＝Ｏ）ＮＲaＲb、ＮＲaＳＯ2Ｒd、ＳＯ2Ｒd、ＳＯ3Ｒd、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロ環。
【００８７】
ここで、基Ｒa、Ｒb、及びＲcは、以下から選択される：水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、シクロアルキル、又はハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、−（Ｃ＝Ｏ）Ｈ、−ＣＯ2Ｈで置換された（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）アルキル、−ＣＯ2アルキル、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）2、カルボキシ、アシル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）フェニル、−ＣＯ2−アルキル、シクロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ2、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（シクロアルキル）、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（アルキル）2、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）1-2ＮＨ2、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）1-2ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）1-2Ｎ（アルキル）2、−ＮＨ−ＣＨ2−カルボキシ、−ＮＨ−ＣＨ2−ＣＯ2−アルキル、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、又はフェニルオキシ。基Ｒdは以下から選択することができる：Ｒa、Ｒb及びＲcと同一であるが水素ではない基。或いは、基Ｒa及びＲbは、ヘテロシクロ環又はヘテロアリール環を共に形成してもよい。以下の点を理解されたい：置換アルキル基が、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクロで置換されている場合、こうした環は、後述の定義にある通りであり、従って、これらの用語に関する定義において記載される１〜３までの置換基を有することができる。用語「アルキル」が、別の具体的に命名された基の後に続く接尾語として用いられた場合（例えば、アリールアルキル又はヘテロアリールアルキル）、該用語は、更に具体的な形で、置換アルキルが含むであろう置換基のうち少なくとも１つを定義する。例えば、アリールアルキルは、アルキルを通して結合されたアリールである。又は換言すれば、１〜１２個の炭素原子と少なくとも１種のアリールである置換基（例えば、ベンジル又はビフェニル）とを有する置換アルキル基である。「低級アリールアルキル」は、１〜４個の炭素原子と少なくとも１種のアリール置換基とを有する置換アルキル基である。
【００８８】
用語「アルケニル」は、直鎖状又は分岐状の鎖の炭化水素基であって、２〜１２個の炭素原子を有し、及び少なくとも１つの二重結合を有する物を意味する。２〜６個の炭素原子及び１つの二重結合を有するアルケニル基が最も好ましい。
【００８９】
用語「アルキニル」は、直鎖状又は分岐状の鎖の炭化水素基であって、２〜１２個の炭素原子と少なくとも１つの三重結合を有する物を意味する。２〜６個の炭素原子と１つの三重結合を有するアルキニル基が最も好ましい。置換アルケニル又は置換アルキニルは、アルキル基について上記定義した、１つ、２つ、又は３つの置換基を有するであろう。
【００９０】
用語「アルキレン」は、２価の直線状又は分岐状の鎖の炭化水素基であって、１〜１２個炭素原子、好ましくは１〜８個の炭素原子を有する物を意味する（例えば、｛−ＣＨ2−｝n、ここで、ｎは１〜１２、好ましくは１〜８）。低級アルキレン基、即ち、１〜４個の炭素原子のアルキレン基が、最も好ましい。用語「アルケニレン」及び「アルキニレン」は、上記定義したアルケニル及びアルキニル基の２価の基を、それぞれ意味する。置換アルキレン、置換アルケニレン、及び置換アルキニレン基は、置換アルキル基に関して上記定義した置換基を有することができる。
【００９１】
用語「アルコキシ」は、ＯＲeの基を意味する。ここで、Ｒeは、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ヘテロ環、又はシクロアルキルである。従って、アルコキシは、例えば以下の基を含む：メトキシ、エトキシ、シクロプロピルオキシ、ピロリジニルオキシ等。用語「アリールオキシ」は、Ｏ（アリール）又はＯ（ヘテロアリール）の基を意味し、ここでアリール及びヘテロアリールは、後述のとおり定義される。
【００９２】
用語「アルキルチオ」は、上記定義したアルキル又は置換アルキル基であって、１種以上の硫黄（−Ｓ−）原子を通して結合されている物を意味する（例えば、−Ｓ（アルキル）又は−Ｓ（アルキル−Ｒa））。
【００９３】
用語「アルキルアミノ」は、上記定義したアルキル又は置換アルキル基であって、１種以上の窒素基を通して結合されている物を意味する（−ＮＲf−、ただし、Ｒfは、水素、アルキル、置換アルキル、又はシクロアルキル）。用語「アシル」は、上記定義したアルキル又は置換アルキル基であって、１種以上のカルボニル｛−Ｃ（＝Ｏ）−｝基を通して結合されている物を意味する。用語アシルが別の基と関連して用いられているとき（例えば、アシルアミノ）、該用語は第２の命名基に結合されたカルボニル基｛−Ｃ（＝Ｏ）｝を意味する。従って、アシルアミノは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2を意味し、置換アシルアミノは、基−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＲを意味し、及びアシルアリールは、−Ｃ（＝Ｏ）（アリール）を意味する。
【００９４】
用語「アミノアシル」は、基−ＮＲfＣ（＝Ｏ）Ｒgを意味する。ここでＲgは、水素、アルキル、又は置換アルキルであり、及びＲfは、アルキルアミノ基に関して上記定義した通りである。
【００９５】
用語「ハロ」又は「ハロゲン」は、クロロ、ブロモ、フルオロ及びヨードを意味する。特記しない限り、任意のハロアルキル、ハロアルコキシ又はハロアルキルチオ基は１種以上のハロ原子を含み、ハロ原子は同一であってもよく、異なってもよい。
【００９６】
単独で使用した場合の用語「カルボキシ」は、基ＣＯ2Ｈを意味する。カルボキシアルキルは、基ＣＯ2Ｒを意味し、Ｒは、アルキル又は置換アルキルである。
【００９７】
用語「スルホニル」は、スルホキシド基（即ち、−Ｓ（Ｏ）1-2−）であって、以下を含む有機ラジカルに結合された物を意味する：上記定義したアルキル、アルケニル、アルキニル、置換アルキル、置換アルケニル、又は置換アルキニル基。スルホキシド基が結合した有機ラジカルは、１価（例えば、−ＳＯ2−アルキル）であってもよく、又は２価（例えば、−ＳＯ2−アルキレン等）であってもよい。
【００９８】
用語「シクロアルキル」は、置換及び非置換の、３〜９個の炭素原子の単環又は二環の炭化水素を意味し、それぞれ、完全に飽和又は部分的に不飽和しており、縮合アリール環（例えば、インダン）を含む。シクロアルキル基は、１以上の（例えば１〜３）置換基によって、置換することができ、該置換基は以下から選択される：アルキル、置換アルキル、アミノアルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルアミノ、スルホニル、−ＳＯ2（アリール）、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、ケト、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）1-2ＮＨ2、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）1-2ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）1-2Ｎ（アルキル）2、アシル、アリール、ヘテロ環、ヘテロアリール、又は３〜７個の炭素原子を有する別のシクロアルキル環。用語「シクロアルキレン」は、シクロアルキルであって、他の２つ基の間のリンク又はスペーサを形成する。即ち、シクロアルキレンは、少なくとも２つの他の基に結合されたシクロアルキルである。用語シクロアルキルは、飽和又は部分的に不飽和の炭素環を含み、３〜４個の炭素原子の炭素−炭素ブリッジを有するか、又はそこに結合されたベンゼン環を有する。シクロアルキル基が、更なる環に置換される場合、前記更なる環は、１〜２個の置換基を有することができ、該置換基は以下から選択することができる：Ｒk、ここで、Ｒkは、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、及び１〜２個のヒドロキシで置換された低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、及び／又はニトロ。
【００９９】
用語「アリール」は、置換及び非置換のフェニル、１−ナフチル及び２−ナフチルを意味し、好ましいのはフェニルである。アリールは、０、１、２又は３個の置換基を有することができ、該置換基は以下から成る群から選択することができる：アルキル、置換アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、スルホニル、−ＳＯ2（アリール）、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）2、カルボキシ、アシル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）フェニル、−ＣＯ2−アルキル、シクロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ2、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（シクロアルキル）、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（アルキル）2、−ＮＨ−ＣＨ2−カルボキシ、−ＮＨ−ＣＨ2−ＣＯ2−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）1-2ＮＨ2、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）1-2ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）1-2Ｎ（アルキル）2、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、フェニルオキシ、フェニルチオ、ヘテロシクロ、ヘテロアリール、又は（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル環。用語「アリーレン」は、上記定義したアリールであって、２つの他の基の間のリンク又はスペーサを形成する。即ち、アリーレンは、少なくとも２つの他の基に結合されたアリールである。アリール基が更なる環に置換されている場合、前記更なる環は、１〜２個の置換基を有することができ、置換基は以下から選択することができる：Ｒk、ここで、Ｒkは上記定義の通りである。
【０１００】
用語「ヘテロシクロ」又は「ヘテロ環」は、置換及び非置換の非芳香族であって、３〜７員単環の基、７〜１１員二環の基、及び１０〜１５員三環の基であり、これらは、前記環のうち少なくとも１つにおいて少なくとも１種のヘテロ原子（Ｏ、Ｓ又はＮ）を有する。ヘテロ原子を含有するヘテロシクロ基の各環は、１若しくは２個の酸素若しくは硫黄原子及び／又は１〜４個の窒素原子を含むことができる。
ただし、各環のヘテロ原子のトータル数は４以下であり、そして、更に、環は少なくとも１つの炭素原子を有する。二環の及び三環の基を意図する縮合環は、炭素原子のみを含んでもよいし、及び飽和、部分的に飽和、又は不飽和であってもよい。窒素及び硫黄原子は随意的に酸化されてもよく、及び窒素原子は、随意的に四級化されてもよい。ヘテロシクロ基は、任意の利用可能な窒素又は炭素原子で結合してもよい。ヘテロシクロ環は、１、２又は３個の置換基を含むことができ、該置換基は以下から成る群から選択することができる：ハロ、アミノ、シアノ、アルキル、置換アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、スルホニル、−ＳＯ2（アリール）、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）2、アルコキシ、アルキルチオ、ヒドロキシ、ニトロ、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、フェニルオキシ、フェニルチオ、カルボキシ、−ＣＯ2−アルキル、シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、アシル、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ2、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（シクロアルキル）、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（アルキル）2、−ＮＨ−ＣＨ2−カルボキシ、−ＮＨ−ＣＨ2−ＣＯ2−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）1-2ＮＨ2、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）1-2ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）1-2Ｎ（アルキル）2、ヘテロシクロ、ヘテロアリール、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル環、ケト、＝Ｎ−ＯＨ、＝Ｎ−Ｏ−低級アルキル、又は５又は６員環のアセタール（ケタール）、即ち、１，３−ジオキソラン又は１，３−ジオキサン。ヘテロシクロ基が、更なる環で置換される場合、前記更なる環は、１〜２個の置換基を有することができ、該置換基は以下から選択することができる：Ｒk、ここで、Ｒkが、上記定義の通りである。例示的な単環基として、以下が含まれる：アゼチジニル、ピロリジニル、オキセタニル、イミダゾリニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロロジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、４−ピペリドニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、１，３−ジオキソラン及びテトラヒドロ−１，１−ジオキソチエニル等。例示的な二環のヘテロシクロ基には、キヌクリジニルが含まれる。
【０１０１】
用語「ヘテロアリール」は、置換及び非置換の芳香族であって、５又は６員単環基、９又は１０員の二環の基、及び１１〜１４員の三環の基を意味し、前記環のうち少なくとも１つにおいて、少なくとも１種のヘテロ原子（Ｏ、Ｓ又はＮ）を有する。ヘテロ原子を含有するヘテロアリール基の各環は、１若しくは２個の酸素若しくは硫黄原子及び／又は１〜４個の窒素原子を含むことができる。ただし、各環におけるヘテロ原子の総数は、４以下であり、そして、各環は少なくとも１つの炭素原子を有する。二環の及び三環の基を意図する縮合環は、炭素原子のみを含むことができ、及び飽和、部分的に飽和、又は不飽和であってもよい。窒素及び硫黄原子は随意的に酸化されてもよく、及び窒素原子は、随意的に四級化されてもよい。二環の又は三環のヘテロアリール基は、少なくとも１種の完全芳香族環を含まなくてはならない。しかし、他の縮合環又は複数の縮合環は、芳香族又は非芳香族であってもよい。ヘテロアリール基は、任意の環の任意の利用可能な窒素又は炭素原子で結合してもよい。ヘテロアリール環系は、１、２又は３個の置換基を含むことができ、該置換基は以下から成る群から選択することができる：ハロ、アミノ、シアノ、アルキル、置換アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、スルホニル、−ＳＯ2（アリール）、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）2、アルコキシ、アルキルチオ、ヒドロキシ、ニトロ、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、フェニルオキシ、フェニルチオ、カルボキシ、−ＣＯ2−アルキル、シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、アシル、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ2、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（シクロアルキル）、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（アルキル）2、−ＮＨ−ＣＨ2−カルボキシ、−ＮＨ−ＣＨ2−ＣＯ2−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）1-2ＮＨ2、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）1-2ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）1-2Ｎ（アルキル）2、ヘテロシクロ、ヘテロアリール、又は（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル環。ヘテロシクロ環は、１以上の酸素（＝Ｏ）原子で置換された硫黄ヘテロ原子を有することができる。例示的な単環ヘテロアリール基には、以下の物が含まれる：ピロリル、ピラゾリル、ピラゾリニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チエニル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル等。例示的な二環のヘテロアリール基には、以下の物が含まれる：インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフラニル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジニル、ジヒドロイソインドリル、テトラヒドロキノリニル等。例示的な三環のヘテロアリール基には、以下の物が含まれる：カルバゾリル、ベンジドリル、フェナントロリニル、アクリジニル、フェナントリジニル、キサンテニル等。
【０１０２】
本発明の組成物のドラッグのペプチドは、塩形態でもよく、又は遊離塩基であってもよい。
【０１０３】
好ましい一実施形態によれば、ペプチドは、塩形態である。
【０１０４】
好ましくは、ペプチドの医薬的に許容可能な塩は、酢酸塩又はヘプタン酸塩である。
【０１０５】
更に好ましくは、ペプチドの医薬的に許容可能な塩は酢酸塩である。
【０１０６】
好ましい実施形態において、本発明の組成物の活性物質は、以下の式のペプチド、Ａｃ−Ａｒｇ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ）−ＮＨ2の塩形態（好ましくは酢酸塩又はヘプタン酸塩）である。更に好ましい実施形態において、ペプチドＡｃ−Ａｒｇ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ）−ＮＨ2は、酢酸塩の形態である。
【０１０７】
有利には、ペプチド又はこれらの塩は、組成物の総重量に対して０．１〜２５重量％の範囲の濃度で存在する。更に好ましくは、ペプチド又はこれらの塩は、組成物の総重量に対して、０．１〜１０重量％の範囲の濃度、更に好ましくは０．２〜６重量％及び更に好ましくは０．３〜２重量％の範囲の濃度で存在する。
【０１０８】
本発明によれば、医薬組成物は水可溶性又は水分散性ゲル化剤を含む。
【０１０９】
本発明の目的において、用語「ゲル化剤」は、以下の薬剤を意味する：水性溶液中０．５〜４０重量％の濃度で導入したときに、２５℃及び１〜１０ｓ-1のせん断速度での少なくとも１００ｃＰｓ及び好ましくは少なくとも５００ｃＰｓの絶対粘度を達成することを可能にする。こうした粘度は、粘度計（例えば、円錐平面形状の、コントロールストレス粘度計、例えばＴｈｅｒｍｏ  ＥｌｅｃｔｒｏｎからのＨａａｋｅ  ＲＳ１粘度計）を用いて測定することができる。
【０１１０】
ゲル化剤として、以下の物が挙げられる：例えば、ポリオール（例えばグリセロール及びプロピレングリコール）、ポリエーテル（例えばポリエチレングリコール）、セルロース誘導体（例えば微結晶性セルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロース）、単糖類又は多糖類（例えばヒアルロン酸ナトリウム、キトサン、デンプン及びデンプン誘導体）、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、酢酸亜鉛、及びそれらの混合物。
【０１１１】
ゲル化剤は、１種以上のポリエーテル、１種以上のポリオール及びこれらの混合物を含む。
【０１１２】
本発明によれば、ゲル化剤は、ポリエーテル、ポリオール及びそれらの混合物から選択される。
【０１１３】
更に好ましくは、ゲル化剤は、ポリエーテル及びポリオールから選択される。
【０１１４】
好ましくは、ゲル化剤は組成物の総重量に対して０．５〜７０重量％の範囲の濃度で存在する。更に好ましくは、ゲル化剤は、組成物の総重量に対して以下の範囲の濃度で存在する：１０〜５０重量％、更に好ましくは１５〜４０重量％及び更に好ましくは２０〜４０重量％。
【０１１５】
好ましい実施形態において、本発明は、以下を含む水性医薬組成物に関する：
【０１１６】
−活性成分としてのペプチド、及び
−１種以上の水可溶性又は水分散性ゲル化剤。
【０１１７】
前記ペプチドは、以下から選択される：１種以上のメラノコルチン受容体（ＭＣ−Ｒ）のリガンド又は医薬的に許容可能なこれらの塩。
【０１１８】
そして、ゲル化剤は、組成物の総重量に対して、１０〜５０重量％の範囲の濃度で存在する。
【０１１９】
別の好ましい実施形態において、本発明は以下を含む水性医薬組成物に関する：
【０１２０】
−活性成分としてのペプチド、及び
−１種以上の水可溶性又は水分散性ゲル化剤。
【０１２１】
ペプチドは以下から選択される：１種以上のメラノコルチン受容体（ＭＣ４−Ｒ）のリガンド又は医薬的に許容可能なこれらの塩。
【０１２２】
そして、ゲル化剤は、組成物の総重量に対して１０〜５０重量％の範囲の濃度で存在する。
【０１２３】
別の好ましい実施形態において、本発明に従った水性組成物は以下を含む：活性成分として、組成物の総重量に対して０．１〜１０重量％の範囲の濃度での、Ａｃ−Ａｒｇ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ）−ＮＨ2又は医薬的に許容可能なこれらの塩、及び組成物の総重量に対して１０〜５０重量％の範囲の濃度でのゲル化剤。
【０１２４】
別の好ましい実施形態において、本発明に従った水性組成物は以下を含む：活性成分として、組成物の総重量に対して０．１〜１０重量％の範囲の濃度での、Ａｃ−Ａｒｇ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ）−ＮＨ2の酢酸塩又はヘプタン酸塩、及び組成物の総重量に対して１０〜５０重量％の範囲の濃度でのゲル化剤。最も好ましい実施形態において、活性成分は、Ａｃ−Ａｒｇ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ）−ＮＨ2の酢酸塩である。
【０１２５】
好ましい実施形態において、ゲル化剤は、ポリエーテル又はポリエーテルの混合物である。
【０１２６】
好ましくは、ゲル化剤は、組成物の総重量に対して１０〜５０重量％の範囲の濃度で存在するポリエーテルである。更に好ましくは、ゲル化剤は、ポリエーテルであって、組成物の総重量に対して１５〜４０重量％の範囲の濃度で存在する。更に好ましくは、ゲル化剤は、ポリエーテルであり、及び組成物の総重量に対して２０〜３５重量％の範囲の濃度で存在する。
【０１２７】
更に好ましい実施形態において、ゲル化剤は、ポリエチレングリコールから選択されるポリエーテルである。別の好ましい実施形態において、ゲル化剤は、ポリエーテルＰＥＧ４００である。
【０１２８】
好ましい実施形態において、ゲル化剤は、ポリエーテルＰＥＧ４００であり、及び組成物の総重量に対して１５〜４０重量％の範囲の濃度で存在する。更に好ましくは、ゲル化剤は、ポリエーテルＰＥＧ４００であり、及び組成物の総重量に対して２０〜３５重量％の範囲の濃度で存在する。
【０１２９】
別の好ましい実施形態において、本発明に従った水性組成物は以下を含む：活性成分として、組成物の総重量に対して０．１〜１０重量％の範囲の濃度でのＡｃ−Ａｒｇ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ）−ＮＨ2又は医薬的に許容可能なこれらの塩、及び、ゲル化剤として、組成物の総重量に対して１５〜４０重量％、及び更に好ましくは２０〜３５重量％の範囲の濃度でのポリエチレングリコール。
【０１３０】
別の好ましい実施形態において、本発明に従った水性組成物は、以下を含む：活性成分として、組成物の総重量に対して０．１〜１０重量％の濃度での、Ａｃ−Ａｒｇ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ）−ＮＨ2の酢酸塩又はヘプタン酸塩、及び、ゲル化剤として、組成物の総重量に対して１５〜４０重量％、及び更に好ましくは２０〜３５重量％の範囲の濃度でのポリエチレングリコール。最も好ましい実施形態において、活性成分は、Ａｃ−Ａｒｇ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ）−ＮＨ2の酢酸塩である。
【０１３１】
別の好ましい実施形態において、ゲル化剤は、ポリオール又はポリオールの混合物である。
【０１３２】
好ましくは、ゲル化剤は、組成物の総重量に対して１０〜５０重量％の範囲の濃度で存在するポリオールである。更に好ましくは、ゲル化剤は、組成物の総重量に対して１５〜４０重量％の範囲の濃度で存在するポリオールである。更に好ましくは、ゲル化剤は、ポリオールであり、及び組成物の総重量に対して２５〜４０重量％の範囲の濃度で存在する。
【０１３３】
より具体的には、ゲル化剤は、ポリオールとしてのグリセロールである。
【０１３４】
特定の実施形態において、ゲル化剤は、ポリオールとしてのグリセロールであり、及び組成物の総重量に対して１５〜４０重量％の範囲の濃度で存在する。更に好ましくは、ゲル化剤は、ポリオールとしてのグリセロールであり、及び組成物の総重量に対して２５〜４０重量％の範囲の濃度で存在する。
【０１３５】
更に好ましい実施形態において、本発明に従った水性組成物は、以下を含む：活性成分として、組成物の総重量に対して０．１〜１０重量％の範囲の濃度での、Ａｃ−Ａｒｇ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ）−ＮＨ2又は医薬的に許容可能なこれらの塩、及びゲル化剤として、組成物の総重量に対して１５〜４０重量％、及び更に好ましくは２５〜４０重量％の範囲の濃度のグリセロール。
【０１３６】
更に好ましい実施形態において、本発明に従った組成物は以下を含む：活性成分として、組成物の総重量に対して０．１〜１０重量％の範囲の濃度での、Ａｃ−Ａｒｇ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ）−ＮＨ2の酢酸塩又はヘプタン酸塩、及びゲル化剤として、組成物の総重量に対して１５〜４０重量％、及び更に好ましくは２５〜４０重量％の範囲の濃度のグリセロール。最も好ましい実施形態において、活性成分は、Ａｃ−Ａｒｇ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ）−ＮＨ2の酢酸塩である。
【０１３７】
また、本発明に従った組成物は、１種以上の添加剤（例えば界面活性剤）を含むことができる。これらの添加剤には以下の物が含まれる：脂肪酸及びこれらの塩、ポリオール、ポリオキシエーテル、ポロキサマー、ポリソルベート及びポリオキシエチレン脂肪酸エステル。
【０１３８】
好ましい実施形態において、本発明に従った組成物は以下の成分のみを含む：活性物質としてのペプチド及び水可溶性又は水分散性ゲル化剤。
【０１３９】
好ましくは、本発明に従った組成物は以下成分のみを含む：以下の式のペプチドＡｃ−Ａｒｇ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ）−ＮＨ2又は医薬的に許容可能なこれらの塩及び１種以上のゲル化剤としてのポリオール。
【０１４０】
更に好ましくは、本発明に従った組成物は以下成分のみを含む：以下の式のペプチドＡｃ−Ａｒｇ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ）−ＮＨ2又は医薬的に許容可能なこれらの塩及びゲル化剤としてのグリセロール。
【０１４１】
更に好ましくは、本発明に従った組成物は以下の成分のみを含む：組成物の総重量に対して０．１〜１０重量％の範囲の濃度での以下の式のペプチドＡｃ−Ａｒｇ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ）−ＮＨ2又は医薬的に許容可能なこれらの塩及びゲル化剤として、組成物の総重量に対して１５〜４０重量％の範囲の濃度でのグリセロール。無論、水（注入グレードの水）は、１００％（ｗ／ｗ）（適量１００％）の配合を完成させるために存在する。
【０１４２】
更に好ましい実施形態において、本発明に従った水性組成物は以下を含む：活性成分として、組成物の総重量に対して０．１〜１０重量％の範囲の濃度での、Ａｃ−Ａｒｇ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ）−ＮＨ2又は医薬的に許容可能なこれらの塩、ゲル化剤として、組成物の総重量に対して２５〜４０重量％の範囲の濃度での、グリセロール、及び水（ＷＦＩ適量１００％）。
【０１４３】
更に好ましい実施形態において、本発明に従った水性組成物は以下を含む：活性成分として、組成物の総重量に対して０．１〜１０重量％の範囲の濃度での、Ａｃ−Ａｒｇ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ）−ＮＨ2の酢酸塩又はヘプタン酸塩、ゲル化剤として、組成物の総重量に対して２５〜４０重量％の範囲の濃度での、グリセロール、及び水（ＷＦＩ適量１００％）。最も好ましい実施形態において、活性成分は、Ａｃ−Ａｒｇ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ）−ＮＨ2の酢酸塩である。
【０１４４】
更に好ましくは、本発明に従った組成物は以下成分のみを含む：組成物の総重量に対して０．３〜２重量％の範囲の濃度での、以下の式のペプチドＡｃ−Ａｒｇ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ）−ＮＨ2又は医薬的に許容可能なこれらの塩、及びゲル化剤として、組成物の総重量に対して２５〜４０重量％の範囲の濃度での、グリセロール。無論、水（注入グレードの水）は、１００％（ｗ／ｗ）（適量１００％）の配合を完成させるために存在する。
【０１４５】
別の好ましい実施形態において、本発明に従った組成物は以下の成分のみを含む：以下の式のペプチドＡｃ−Ａｒｇ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ）−ＮＨ2又は医薬的に許容可能なこれらの塩及びゲル化剤としての１種以上のポリエーテル。
【０１４６】
好ましくは、本発明に従った組成物は以下の成分のみを含む：以下の式のペプチドＡｃ−Ａｒｇ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ）−ＮＨ2又は医薬的に許容可能なこれらの塩及びゲル化剤としての１種以上のポリエチレングリコール。
【０１４７】
別の好ましい実施形態において、本発明に従った組成物は以下を含む：活性成分として、組成物の総重量に対して０．１〜１０重量％の範囲の濃度での、Ａｃ−Ａｒｇ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ）−ＮＨ2又は医薬的に許容可能なこれらの塩、ゲル化剤として、組成物の総重量に対して１５〜４０重量％、及び更に好ましくは２０〜３５重量％の範囲の濃度での、ポリエチレングリコール、及び水（ＷＦＩ適量１００％）。
【０１４８】
別の好ましい実施形態において、本発明に従った組成物は以下を含む：活性成分として、組成物の総重量に対して０．１〜１０重量％の範囲の濃度での、Ａｃ−Ａｒｇ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ）−ＮＨ2の酢酸塩又はヘプタン酸塩、ゲル化剤として、組成物の総重量に対して２０〜３５重量％の範囲の濃度での、ポリエチレングリコール、及び水（ＷＦＩ適量１００％）。最も好ましい実施形態において、活性成分は、Ａｃ−Ａｒｇ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ）−ＮＨ2の酢酸塩である。
【０１４９】
更に好ましくは、本発明に従った組成物は以下の成分のみを含む：以下の式のペプチドＡｃ−Ａｒｇ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ）−ＮＨ2又は医薬的に許容可能なこれらの塩及びゲル化剤としてのＰＥＧ４００。
【０１５０】
更に好ましくは、本発明に従った組成物は以下の成分のみを含む：組成物の総重量に対して０．１〜１０重量％の範囲の濃度での以下の式のペプチドＡｃ−Ａｒｇ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ）−ＮＨ2又は医薬的に許容可能なこれらの塩、及び、ゲル化剤として、組成物の総重量に対して１５〜４０重量％の範囲の濃度での、ＰＥＧ４００。更に好ましくは、本発明に従った組成物は以下の成分のみを含む：組成物の総重量に対して０．３〜２重量％の範囲の濃度での、以下の式のペプチドＡｃ−Ａｒｇ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ）−ＮＨ2又は医薬的に許容可能なこれらの塩、及びゲル化剤として、組成物の総重量に対して２０〜３５重量％の範囲の濃度での、ＰＥＧ４００。無論、水（注入グレードの水）は、１００％（ｗ／ｗ）（適量１００％）の配合を完成させるために存在する。
【０１５１】
本発明の組成物は、ペプチド、水可溶性又は水分散性ゲル化剤（複数可）、及び随意的な添加剤（もしあれば）を水中で混合することによって調製することができる。
【０１５２】
本発明に従った医薬組成物は、非経口ルートで投与される。好ましい実施形態において、本発明の組成物は、皮下のルート、及び好ましくは皮下の注入で投与される。
【０１５３】
本発明に従った医薬組成物は、容易に２７ゲージ（Ｇ）針を通した、及び更に好ましくは２９Ｇ針を通した非経口ルートによって容易に投与される。
【０１５４】
好ましい実施形態において、ペプチドがそれを必要とする患者内で長期間放出されるように、本発明に従った組成物は配合される。
【０１５５】
本発明に従った組成物は、以下の期間でのペプチドの持続的放出に関する非経口投与に有用となる可能性がある：少なくとも２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、８時間、１０時間、１２時間又は２４時間。
【０１５６】
好ましい実施形態において、本発明に従った組成物は、少なくとも２時間の持続放出を可能にする。別の好ましい実施形態において、本発明に従った組成物は、少なくとも３時間の持続放出を可能にする。別の好ましい実施形態において、本発明に従った組成物は、少なくとも６時間の持続放出を可能にする。更に好ましい実施形態において、本発明に従った組成物は、少なくとも８時間の持続放出を可能にする。別の更に好ましい実施形態において、本発明の組成物は、少なくとも１０時間及び更に好ましくは１２時間の持続放出を可能にする。
【０１５７】
本発明に従った医薬組成物は、体重の異常（例えば肥満及び悪液質）を治療するのに特に有用である。
【０１５８】
以下の実施例は、上記手順を説明するために提示されるものである。そして、これらの実施例は、本発明の範囲を限定するものとして考慮すべきではない。
【実施例】
【０１５９】
実施例１：調製プロセス
【０１６０】
本発明に従った様々な組成物は、活性成分としてのペプチド１を用いて、以下の手順に従って、調製した：
【０１６１】
磁気攪拌させながら室温で少なくとも１５分間、注射用水中で、ゲル化剤をブレンドした（混和性の場合）又は溶解させた（可溶性の場合）。ペプチド塩を、正確に重量測定し、そして、磁気攪拌させながら、透明な溶液が得られるまで、予め調製した組成物中に溶解させた。配合組成物の実施例を表１に報告する：
【０１６２】
【表１】
2015518873.tif 000009
(1)注射用水を意味する。
【０１６３】
ペプチド塩の量は、組成物の総重量に対しての製品の重量パーセントで表される。ゲル化剤の量は、組成物の総重量に対しての薬剤の重量パーセントで表される。
【０１６４】
表１の４つの配合物は、以下の実施例２、４及び５に記載の異なる試験に用いられた。
【０１６５】
実施例２：濾過性試験
組成物１〜４の濾過性は、１ｍＬのテルモ・シリンジを備えたＭｉｌｌｅｘ  ＧＶ  ＰＶＤＦ（低蛋白質結合性Ｄｕｒａｐｏｒｅ（登録商標）ポリビニリデン・ジフルオライド）０．２２μｍフィルタを用いて手動で評価した。
【０１６６】
すべての配合物は濾過可能であることが示された。
【０１６７】
実施例３：溶解度試験
【０１６８】
表１のゲル組成物中のペプチド１の塩の溶解度をＨＰＬＣ分析を用いて濾過後に評価した。こうした評価に使用するための方法１及び２の詳細を表２に示す。
【０１６９】
【表２−１】
2015518873.tif 000010
【０１７０】
ＨＰＬＣ方法１のグラジエント
【表２−２】
2015518873.tif 000011
【０１７１】
ＨＰＬＣ方法２のグラジエント
【表２−３】
2015518873.tif 000012
【０１７２】
全ての配合物において、ペプチド塩は、少なくとも４ｍｇ／ｍＬの溶解度を示した。より厳密に言うと、ペプチド１酢酸塩は、３２％ＰＥＧ４００及び３８％グリセロールにおいて少なくとも１００ｍｇ／ｍＬの溶解度を示した。ペプチド１ヘプタン酸塩は、３２％ＰＥＧ４００において２８．１ｍｇ／ｍＬの溶解度を示した。このことは、表１の全ての配合物において、ペプチド塩が完全に溶解したことを意味する。
【０１７３】
実施例４：注入性試験
組成物１〜４の注入性は、牽引／圧縮機械（ｔｒａｃｔｉｏｎ／ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｍａｃｈｉｎｅ）を用いて評価した。該機械は、針に適合した１ｍＬシリンジからの配合物のシュミレーションした注入の間の注入強度を測定する。
【０１７４】
最大限許容される強度は１５Ｎであり、そして、日常的な皮下注射に最も適切な針直径は、２７ゲージ以上である。
【０１７５】
全ての配合物は、２７Ｇ針を通して注入可能であることが示された。
【０１７６】
実施例５：インビトロ試験
インビトロ試験は、ペプチド放出プロファイルに対しての水性配合物１〜４の影響を評価するために、開発し用いた。この試験は、配合物からアガロース層を通ってリン酸緩衝生理食塩水（３７℃でｐＨ７．４に維持される）へのペプチド拡散に基づく。
【０１７７】
１００ｍｇのアガロースを８０℃で、５ｍＬの水の中に、磁気攪拌させながら溶解させた。全アガロースを溶解させた後、溶液を６０℃で冷却した。
【０１７８】
２００μＬの配合物（８００μｇのペプチドに相当）を、バイアルに導入した。６０℃で加熱した３００μＬの温かいアガロース溶液で、配合物を懸濁した。その後、ブレンドは混合され、そして、室温で１０分間冷却した。その結果第一のゲル層が生じた。
【０１７９】
６０℃の温かいアガロース（配合物フリー）３００μＬを、第一のゲル層の上部に添加し、第二層を形成した。その後、第二のゲル層を室温で１０分間冷却した。
【０１８０】
第二のアガロース層の上には、３７℃に維持した３．４ｍＬのＰＢＳバッファを、放出媒体として、添加した。
【０１８１】
バイアルには、撹拌棒で栓をし、そして、２００ｒｐｍで水平に回転するシェーカ中に３７℃で置いた。
【０１８２】
試験開始後以下の時間で、５００μＬの放出媒体を、ＵＶ分析のため、バイアルの上部から取り出した：１５ｍｉｎ、３０ｍｉｎ、１ｈ、３ｈ、５ｈ、９ｈ、１６ｈ、２４ｈ及び３０ｈ。
【０１８３】
分析用に取り出した採取物は、等量のフレッシュなＰＢＳバッファに置き換えられた。各サンプリングは、ＵＶ分析前に、フレッシュなＰＢＳバッファ中で、１／２に希釈された。
【０１８４】
ペプチド量は、ＵＶ分光光度計（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ（登録商標））を用いて、２８０ｎｍで測定された。ペプチド濃度は、以前に取り出した各ペプチド量を考慮しながら、各時間のポイントで計算した。
【０１８５】
媒体中に放出されるペプチドの濃度は、時間の関数として、報告した。
【０１８６】
５０％のペプチドが配合物から放出媒体へ放出される時間（Ｔ50%）をグラフで評価し、そして様々な配合物を比較するために用いた。
【０１８７】
有意にペプチド放出を変更するゲル配合物のインビトロ放出プロファイルを図１に示す。
【０１８８】
生理食塩水の基準値と比べて、配合物１及び３は、極めて顕著なペプチド放出のスローダウンを示している。Ｔ50%値は、配合物１及び３についてそれぞれ１７．７ｈ及び１９．９ｈである。それに対して、生理食塩水の基準の値は、７．８ｈである。
【０１８９】
また、放出のスローダウンは、配合物２及び４についても確認された。Ｔ50%は、配合物４については２０．７ｈ、そして、配合物２については、１６．２ｈであった。
【０１９０】
実施例６：化学的な安定性
ゲル化剤として、ＰＥＧ４００又はグリセロールを用いて製造された配合物は、３か月間４０℃で、並びに６か月間５℃で及び２５℃で保存した。
【０１９１】
ＨＰＬＣ分析は様々な時間ポイントで行った。そして、これらの化合物の化学的な安定性を、表２に記載したＨＰＬＣ方法１及び２で評価した。
【０１９２】
選択した配合物は、最大限許容可能な賦形剤量で、そして、下記の何れかで製造した。
−ヒトにおける、下記の通りの最大見積もり投与量：
・１００ｍｇのペプチドの酢酸塩と、１／ｍＬの３０％ＰＥＧ４００（配合物Ａ）、
・１００ｍｇのペプチドの酢酸塩と、１／ｍＬの３２．５％グリセロール（配合物Ｂ）、
又は
−３０％ＰＥＧ４００における、下記の通りのヘプタン酸塩の最大溶解度：
・２８ｍｇのペプチドのヘプタン酸塩と、１／ｍＬの３０％ＰＥＧ４００（配合物Ｃ）
【０１９３】
上記配合物の安定性を支持するデータをそれぞれ表３、４及び５に示す。
【０１９４】
（配合物Ａ）
【表３】
2015518873.tif 000013
【０１９５】
（配合物  Ｂ）
【表４】
2015518873.tif 000014
【０１９６】
２５℃で６か月後、全不純物の増加は、中程度であり、５％を超えなかった。５℃で６か月後、これらの配合物は、全不純物の増加について有意なレベルを示さなかった。
【０１９７】
（配合物  Ｃ）
【表５】
2015518873.tif 000015
【０１９８】
また、２５℃で３か月後、配合物Ｃは、中程度の全不純物の増加を示した。５％を超えなかった。
【０１９９】
５℃で６か月後、この配合物は、中程度の全不純物の増加レベルを示した；この全不純物の増加は、酢酸塩を用いた以前の配合物から得られた物と比べると、かなり高い傾向にあった。しかし、それでも、５％未満を維持している。
【０２００】
その後、より低い投与量で注入する可能性を調べるために、選択された配合物を製造した。
【０２０１】
・１０ｍｇのペプチドの酢酸塩と、１／ｍＬの３０％ＰＥＧ４００（配合物Ｄ）、
・７．５ｍｇのペプチドのヘプタン酸塩と、１／ｍＬの２２．５％ＰＥＧ４００（配合物Ｅ）。
【０２０２】
上記配合物の安定性を支持するデータを、それぞれ表６及び７に示す：
【０２０３】
（配合物Ｄ）
【表６】
2015518873.tif 000016
【０２０４】
（配合物  Ｅ）
【表７】
2015518873.tif 000017
【０２０５】
４０℃で３か月後、これらの配合物は、中程度の全不純物の増加（傾向としては５％程度）を示し、そして、２５℃で３か月後では、全不純物の増加について有意なレベルを示さなかった。
【０２０６】
実施例７：インビボ試験
本発明に従った配合物のＰＫプロファイルをラットで評価した。８匹のラットを、各群４匹の２群にわけ、各配合物について使用した。各動物は、投与量０．５ｍｇ／ｋｇで皮下の（ＳＣ）注射をうけた。そして、頸静脈カテーテルを通して、異なる時間ポイントで、あるいは各群で血液サンプリングを行った。プラズマ濃度は、ＬＣ−ＭＳ分析で測定した。ＰＫパラメーターは、ＷｉｎＮｏｎＬｉｎ分析により算出した。
【０２０７】
ＰＫ値を、同一条件下での生理食塩水溶液中のペプチド注射後に得られたものと比較した。ＰＫプロファイルを図２に示す。（ＰＫ  プロファイル  ラットにおいて  −４５０ｎｍｏｌｅ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、ＳＣ）
【０２０８】
配合物２及び基準となる生理食塩水のＰＫパラメーターを表８に示す。
【０２０９】
【表８】
2015518873.tif 000018
【０２１０】
Ｃmax：ＰＫプロファイル中に表されるドラッグの最大プラズマ濃度；ＡＵＣ：曲線下面積；ＭＲＴ：Ｍｅｄｉｕｍ  Ｒｅｓｉｄｅｎｃｅ  Ｔｉｍｅ（媒体滞留時間）；Ｔmax：Ｃmax値に対応する時間；Ｔ1/2：半減期
【０２１１】
これらの結果は、濃度２２％のＰＥＧ４００に関して、２倍のＴmaxの増加とともにＣmaxの減少を裏付ける。配合物２は、Ｃmaxの有意な減少及びＴmaxの有意な増加をラットにもたらすのに十分に効率的であることが明らかとなった。
【０２１２】
配合物４のＰＫプロファイル及びパラメーターを、図３（ＰＫプロファイル  ラットにおいて、−４５０  ｎｍｏｌｅ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、ＳＣ）及び表９（配合物４のＰＫパラメーター及びＤＭＡ／生理食塩水基準）にそれぞれ示す。
【０２１３】
【表９】
2015518873.tif 000019
【０２１４】
配合物２と同様に、配合物４は、２倍を超えるＣmax減少、及び、２倍分のＴmax増加を示した。
【図１】
2015518873.tif 000020
【図２】
2015518873.tif 000021
【図３】
2015518873.tif 000022
【国際調査報告】
2015518873.tif 000023
2015518873.tif 000024