(57)【要約】式  Ｉ：2015526436.tif 000036［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｍ、ｎ及びｑは本願に記載されている］の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び癌の治療において前記化合物を使用する方法を開示する。
2015526436.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
2015526436.tif 000035
［式中、
Ｒ１は、Ｈ及びハロゲンから選択され；
Ｒ２は、
●Ｃ１−６−アルキル、ＯＲ４及びハロゲンで置換されていてもよいアリール、
●Ｃ３−７−シクロアルキルと縮合したアリール、並びに
●Ｃ１−６−アルキルで置換されていていもよいヘテロアリール
から選択され；
Ｒ３は、
●ＯＲ４及びアリールで置換されていてもよいＣ１−６−アルキル、
●Ｃ３−７−シクロアルキル、
●ヘテロシクリル、並びに
●アリール
から選択され；
Ｒ４は、Ｈ及びＣ１−６−アルキルから選択され；
ｎは、１又は２であり；
ｍは、０又は１であり；且つ
ｑは、０、１又は２である］
の化合物、又は上述の化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１がハロゲンである、請求項１の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ１がＨである、請求項１の化合物。
【請求項４】
Ｒ２がＯＲ４、ハロゲン及びＣ１−６−アルキルで置換されていてもよいアリールである、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ２がフェニル又はナフタレニルである、請求項４の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ２がＣ１−６−アルキルで置換されていてもよいヘテロアリールである、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ２がキノリニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル又はインドリルから選択される、請求項６の化合物。
【請求項８】
Ｒ３がＯＲ４及びアリールで置換されていてもよいＣ１−６−アルキルである、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒ３がフェニルで置換されているＣ１−６−アルキルである、請求項８の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ３がＯＲ４であり、且つＲ４がＨである、請求項８の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ３がＣ３−７−シクロアルキルである、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｒ３がシクロヘキシル又はシクロペンチルである、請求項１１の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
Ｒ３がアリールである、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
Ｒ３がフェニルである、請求項１３の化合物。
【請求項１５】
Ｒ３がヘテロシクリルである、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
Ｒ３がテトラヒドロピランである、請求項１５の化合物。
【請求項１７】
ｍが０であり、ｎが１であり、且つｑが０である、請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
Ｒ１がＨであり、Ｒ２がアリールであり、Ｒ３がＣ１−６−アルキルであり、ｎが１であり、且つｍ及びｑが０である、請求項１の化合物。
【請求項１９】
Ｒ３がＣ１−６−アルキルであり、ｎが１であり、且つｍが０である、請求項１の化合物であって、前記化合物が、
（Ｓ）−２−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボン酸（２，６−ジフルオロ−フェニル）−アミド塩酸塩；
（（Ｓ）−Ｎ−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）イソインドリン−１−カルボキサミド塩酸塩；
（Ｓ）−Ｎ−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）イソインドリン−１−カルボキサミド塩酸塩；
（Ｓ）−Ｎ−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル）−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）イソインドリン−１−カルボキサミド塩酸塩；
（Ｓ）−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（（２Ｓ，３Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ペンタノイル）イソインドリン−１−カルボキサミド塩酸塩；
（Ｓ）−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）イソインドリン−１−カルボキサミド塩酸塩；
２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）−Ｎ−フェニルイソインドリン−１−カルボキサミド塩酸塩；
Ｎ−（２−メトキシフェニル）−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）イソインドリン−１−カルボキサミド塩酸塩；
Ｎ−（２−メトキシフェニル）−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）イソインドリン−１−カルボキサミド塩酸塩；
Ｎ−ベンジル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）イソインドリン−１−カルボキサミド塩酸塩；
２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）−Ｎ−フェネチルイソインドリン−１−カルボキサミド塩酸塩；
（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）−Ｎ−（ナフタレン−１−イル）イソインドリン−１−カルボキサミド塩酸塩；
（Ｒ）−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）−Ｎ−（ナフタレン−１−イル）イソインドリン−１−カルボキサミド塩酸塩；
（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）−Ｎ−（ナフタレン−２−イル）イソインドリン−１−カルボキサミド塩酸塩；
（Ｓ）−Ｎ−（２−フルオロフェニル）−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）イソインドリン−１−カルボキサミド塩酸塩；
（Ｓ）−Ｎ−（２−クロロフェニル）−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）イソインドリン−１−カルボキサミド塩酸塩；
（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）イソインドリン−１−カルボキサミド塩酸塩；
（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）−Ｎ−（キノリン−８−イル）イソインドリン−１−カルボキサミド塩酸塩；
Ｎ−（イソキノリン−１−イル）−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）イソインドリン−１−カルボキサミド塩酸塩；
（Ｓ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）イソインドリン−１−カルボキサミド塩酸塩；
（Ｓ）−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（（２Ｓ，３Ｓ）−３−メトキシ−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）イソインドリン−１−カルボキサミド塩酸塩；
（Ｓ）−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）イソインドリン−１−カルボキサミド塩酸塩；
（Ｓ）−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（（Ｓ）−４−メチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ペンタノイル）イソインドリン−１−カルボキサミド塩酸塩；
（Ｓ）−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）−３−フェニルブタノイル）イソインドリン−１−カルボキサミド塩酸塩；及び
（Ｓ）−Ｎ−（２−フルオロ−６−メチルフェニル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）イソインドリン−１−カルボキサミド塩酸塩
を含む群から選択される化合物、又は上述のいずれの化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項２０】
Ｒ３がＣ１−６−アルキルであり、ｎが２であり、且つｍが０である、請求項１の化合物であって、前記化合物が、
（Ｓ）−２−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−カルボン酸（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−アミド塩酸塩；
６−クロロ−２−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−カルボン酸（２，６−ジフルオロ−フェニル）−アミド；
６−フルオロ−２−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−カルボン酸（２，６−ジフルオロ−フェニル）−アミド；
（Ｓ）−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（（２Ｓ，３Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ペンタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド塩酸塩；
（Ｓ）−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド塩酸塩；
（Ｓ）−Ｎ−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド塩酸塩；
（Ｓ）−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド塩酸塩；
（Ｓ）−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−メトキシ−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド塩酸塩；
Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド；
７−クロロ−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド；
７−クロロ−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド；及び
６−クロロ−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド
を含む群から選択される化合物、又は上述のいずれの化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項２１】
Ｒ３がＣ１−６−アルキルであり、ｎが１であり、且つｍが１である、請求項１の化合物であって、前記化合物が、
（Ｓ）−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキサミド
である化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２２】
Ｒ３がＣ３−７−シクロアルキルであり、且つｎが１である、請求項１の化合物であって、前記化合物が、（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボン酸（２，６−ジフルオロ−フェニル）−アミド塩酸塩；及び
（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−シクロペンチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）アセチル）−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）イソインドリン−１−カルボキサミド塩酸塩
を含む群から選択される化合物、又は上述のいずれの化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項２３】
Ｒ３がＣ３−７−シクロアルキルであり、且つｎが２である、請求項１の化合物であって、前記化合物が、
（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−アセチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−カルボン酸（２，６−ジフルオロ−フェニル）−アミド塩酸塩；及び
（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−シクロペンチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）アセチル）−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド塩酸塩
を含む群から選択される化合物、又は上述のいずれの化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項２４】
Ｒ３がヘテロシクリルである、請求項１の化合物であって、前記化合物が、
（Ｓ）−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセチル）イソインドリン−１−カルボキサミド塩酸塩；及び
（Ｓ）−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド塩酸塩
を含む群から選択される化合物、又は上述のいずれの化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項２５】
Ｒ３がアリールである、請求項１の化合物であって、前記化合物が、
（Ｓ）−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）−２−フェニルアセチル）イソインドリン−１−カルボキサミド塩酸塩
である化合物、又は上述の化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項２６】
（Ｓ）−２−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボン酸（２，６−ジフルオロ−フェニル）−アミド塩酸塩；
（（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボン酸（２，６−ジフルオロ−フェニル）−アミド塩酸塩；
（Ｓ）−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）イソインドリン−１−カルボキサミド塩酸塩；
（Ｓ）−２−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−カルボン酸（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−アミド塩酸塩；
６−クロロ−２−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−カルボン酸（２，６−ジフルオロ−フェニル）−アミド；
６−フルオロ−２−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−カルボン酸（２，６−ジフルオロ−フェニル）−アミド；
（Ｓ）−Ｎ−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）イソインドリン−１−カルボキサミド塩酸塩；
（Ｓ）−Ｎ−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）イソインドリン−１−カルボキサミド塩酸塩；
（Ｓ）−Ｎ−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル）−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）イソインドリン−１−カルボキサミド塩酸塩；
（Ｓ）−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（（２Ｓ，３Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ペンタノイル）イソインドリン−１−カルボキサミド塩酸塩；
（Ｓ）−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）イソインドリン−１−カルボキサミド塩酸塩；
（Ｓ）−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセチル）イソインドリン−１−カルボキサミド塩酸塩；
（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−シクロペンチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）アセチル）−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）イソインドリン−１−カルボキサミド塩酸塩；
（Ｓ）−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド塩酸塩；
（Ｓ）−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（（２Ｓ，３Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ペンタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド塩酸塩；及び
Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド
を含む群から選択される化合物、又は上述の各化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項２７】
薬学的に許容される担体もしくは賦形剤と共に有効成分として、請求項１から２６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む、薬学的組成物。
【請求項２８】
治療的活性物質としての使用のための、請求項１から２６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２９】
癌の治療的及び／又は予防的処置用医薬の製造のための、請求項１から２６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項３０】
癌の治療的及び／又は予防的処置のための、請求項１から２６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項３１】
癌を治療又は改善する方法であって、そのような治療を必要とする対象に請求項１から２６のいずれか一項に記載の化合物の治療的有効量を投与することを含む方法。
【請求項３２】
上に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アポトーシスタンパク質の阻害剤（ＩＡＰ）に結合するＳＭＡＣタンパク質の阻害剤として作用する置換されたイソインドリン及びテトラヒドロ−イソキノリン、及び／又はＩＡＰに結合する活性化カスパーゼタンパク質の阻害剤に関する。これらの分子は癌、特に固形腫瘍の改善、治療又は制御に有用である。
【０００２】
これらの化合物はＸＩＡＰ及びｃＩＡＰなどのＩＡＰタンパク質のＢＩＲ２及び／又はＢＩＲ３領域に結合し、カスパーゼカスケードの活性化又は再活性化をもたらすため、癌を含む増殖性疾患の治療に有用である。
【背景技術】
【０００３】
癌は腫瘍の局所拡大、及び潜在的に遠隔転移を引き起こす、無制御の細胞増殖の疾患である。癌細胞の増殖機構の一つは、アポトーシスすなわちプログラム細胞死の回避である。アポトーシス経路の変更は、例えば化学療法又は放射線療法などの標準的治療に対する癌細胞の耐性、並びに癌の発生及び進行に関連している。例えば、Ｅ．Ｄｅａｎ等，「Ｘ−ｌｉｎｋｅｄ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｆ  ａｐｏｐｔｏｓｉｓ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ａｓ  ａ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｔａｒｇｅｔ」，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｔａｒｇｅｔｓ（２００７）１１（１１）：１４５９−１４７１を参照のこと。
【０００４】
アポトーシス細胞死のための二つの基本的な経路は内因性経路と外因性経路である。内因性アポトーシス経路は、細胞ストレス及び薬剤誘発性のＤＮＡ損傷を含む種々の機構によって開始されうる。外因性経路は、ケモカインによる死受容体の活性化によって開始されうる。いずれの経路の開始もカスパーゼと呼ばれるプロテアーゼファミリーの活性化をもたらす。活性化されると、カスパーゼは、エフェクターカスパーゼ３及び７の活性化、並びに最終的な細胞死をもたらす事象のカスケードを生成する種々の基質を切断するように作用することができる。タンパク質のＩＡＰファミリーはカスパーゼに結合し、その活性を阻害することができ、ゆえにアポトーシスを阻害する。例えば、上掲のＤｅａｎ，１４６０を参照のこと。
【０００５】
ＩＡＰは、バキュロウイルスＩＡＰ反復（ＢＩＲ）ドメイン、ＢＩＲ１、ＢＩＲ２及びＢＩＲ３と呼ばれる相同構造ドメインのコピーを３つまで含むことができる。プロトタイプＩＡＰであるｃＩＡＰ及びＸＩＡＰのＢＩＲ３ドメインは、活性化カスパーゼ９に結合してそれを阻害することができる。一方、ＢＩＲ２ドメインはカスパーゼ３及び７に結合してそれらを阻害する。プロアポトーシスタンパク質のＳｍａｃ（ＤＩＡＢＬＯとしても知られている）は、活性化カスパーゼと競合するＩＡＰのＢＩＲ２ドメイン及びＢＩＲ３ドメインを遮断することができ、結果的に活性化カスパーゼをＩＡＰから放出し、アポトーシスプログラムを完了させる。例えば、Ｓ．Ｗａｎｇ，「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｓｍａｌｌ−Ｍｏｌｅｃｕｌｅ  Ｓｍａｃ  Ｍｉｍｅｔｉｃｓ  ａｓ  ＩＡＰ  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ」，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｔｏｐｉｃｓ  ｉｎ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  ３４８，ＤＯＩ１０．１００７／８２＿２０１０＿１１１，ｐｐ．８９−１１３を参照のこと。
【０００６】
ペプチドや小分子はＸＩＡＰ及びｃＩＡＰのＢＩＲ３領域に結合し、Ｓｍａｃタンパク質の作用を模倣し、活性化カスパーゼを放出することが報告されている。例えば、上掲のＤｅａｎ；及びＭ．Ｇｙｒｄ−Ｈａｎｓｅ等，  「ＩＡＰｓ：  Ｆｒｏｍ  ｃａｓｐａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｔｏ  ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ  ｏｆ  ＮＦ−κＢ，  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｃａｎｃｅｒ」，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗ／Ｃａｎｃｅｒ，Ａｕｇｕｓｔ  ２０１０，Ｖｏｌ  １０：５６１−５７４を参照のこと。
【発明の概要】
【０００７】
本発明の一態様は、式Ｉ：
2015526436.tif 000003
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｍ、ｎ及びｑは本願に記載されている］
の化合物又はその薬学的に許容される塩である。
【０００８】
本発明はまた、本発明の一又は複数の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体もしくは賦形剤を含む、薬学的組成物に関する。
【０００９】
本発明は、哺乳動物（特にヒト）における癌、例えば、肺、膵臓、結腸、乳房、骨及び前立腺の癌、特に固形腫瘍を改善、制御又は治療する方法に更に関し、前記哺乳動物に本発明に従う化合物又はその薬学的に許容される塩の治療的有効量を投与することを含む。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
定義
異なる定義がない限り、ここに用いられるすべての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術の当業者によって通常理解されるのと同じ意味を有する。
【００１１】
本明細書で使用される場合、以下の用語は以下の定義を有するものとする。
【００１２】
「アルキル」は、炭素原子１から１２個を有するの一価の直鎖状又は分枝鎖状の飽和炭化水素を意味する。特定の実施態様において、アルキルは１から６個の炭素原子を有し、また、より特定の実施態様においては１から４個の炭素原子を有する。本明細書で使用される場合、「低級アルキル」は１から６個の炭素原子を有するアルキル基（「Ｃ１−６−アルキル」）を表す。アルキルの例には、メチル、エチル、プロピル、ブチル（ｎ−ブチルとしても知られている）、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどが挙げられる。アルキル基は、場合によっては、例えば−ＣＤ３、−ＣＤ２ＣＤ３など、重水素が富化されていてもよい。
【００１３】
「アリール」は、６から１９個の炭素環原子を含む一価の芳香族炭素環式単環式、二環式又は三環式環系を意味する。アリール部分の例としては、フェニル、ナフチル（又はナフタレニル（ｎａｐｈａｔｈｅｌｅｎｙｌ）、トリル、キシリル、ピリジニル、キノリニル、ピリミジニル、イミダゾリル、チアゾリル、アントラセニル、テトラゾリル、及びフルオレニルが挙げられるが、これらに限定されない。特定のアリールはフェニルである。
【００１４】
「シクロアルキル」は３から１０個の環炭素原子からなる、置換されているかあるいは置換されていない安定な一価の飽和単環系、二環系又は三環系を意味する。特定の実施態様において、シクロアルキルは、３から８個の環炭素原子、より具体的には３から７個の炭素原子（「Ｃ３−７−シクロアルキル」）を有する一価の飽和単環式炭化水素基を表す。特定のシクロアルキル基は単環式である。単環式シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル（ｃｙｃｌｏｂｕｔｎｙｌ）、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルがある。二環式とは、一又は複数の共通の炭素原子を有する２個の飽和炭素環からなることを意味する。二環式シクロアルキルの例には、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、又はビシクロ［２．２．２］オクタニルがある。三環式とは、二以上の共通の炭素原子を有する３個の飽和炭素環からなることを意味する。三環式シクロアルキルの例にはアダマンタンが含まれる。
【００１５】
例えばシクロアルキルと縮合したアリールなど、二以上の環に言及する場合の「縮合した」とは、環が少なくとも二個の共通の原子を有することを意味する。シクロアルキルと縮合したアリールの例には、テトラヒドロナフタレニルがある。
【００１６】
「ハロゲン」又は「ハロ」はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩから選択される原子を意味する。特定の実施態様において、ハロゲンはＦ及びＣｌを意味する。
【００１７】
「ヘテロ原子」はＮ、Ｏ又はＳから選択される原子を意味する。
【００１８】
「ヘテロアリール」は、少なくとも一つの環が１、２、又は３個のヘテロ原子、残りの環原子が炭素を含む二つまでの環を含有する、置換されているかもしくは置換されていない芳香族複素環系を意味する。ヘテロアリール基の例としては、限定されないが、チエニル（又はチオフェニル）、フリル（又はフラニル）、インドリル、ピロリル、ピリジニル、ピラジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インダゾリル、ピリミジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、ピラゾリル、ベンゾ［ｄ］イソオキサゾリル、２−オキソ−２Ｈ−クロメン−４−イル、ベンゾ［ｄ］イソオキサゾリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、ナフチリジニル（ｎａｐｈｔｈｙｒｙｄｉｎｙｌ）及びシンノリニルが含まれる。
【００１９】
二環式ヘテロアリールの場合、一方の環がアリールで、他の環がヘテロアリールであり、両方の環が独立に置換されているか又は置換されていない。
【００２０】
「ヘテロシクリル」、「ヘテロ環」又は「複素環」とは、置換されているかあるいは置換されていない一価の飽和又は部分不飽和単環式もしくは二環式環であって、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２、又は３個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子は炭素である、３から９個の環原子の非芳香族炭化水素系を意味する。特定の実施態様において、ヘテロシクロアルキルは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２、又は３個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である、４から７個の環原子の一価飽和単環式環系である。単環式飽和ヘテロシクロアルキルの例としては、アジリジニル、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ−チエニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフラニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル、アゼパニル、ジアゼパニル、ホモピペラジニル、又はオキサゼパニルがある。部分不飽和ヘテロシクロアルキルの例としては、ジヒドロフリル、イミダゾリニル、ジヒドロ−オキサゾリル、ジヒドロ−オキサジアゾリル、ジヒドロ−トリアゾリル、テトラヒドロ−ピリジニル、テトラヒドロ−トリアジニル又はジヒドロピラニルがある。
【００２１】
二環式ヘテロ環の場合、一方の環がヘテロ環で、他の環がシクロアルキルであり、どちらか一方又は両方の環が独立に置換されうる。二環式飽和ヘテロシクロアルキルの例としては、８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、キヌクリジニル、８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノニル、３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノニル、又は３−チア−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノニルがある。
【００２２】
「ＩＣ５０」は、特定の測定された活性の５０％を阻害するのに必要な特定の化合物の濃度を意味する。ＩＣ５０は、とりわけ、実施例４８で後述する通りに測定することができる。
【００２３】
「オキソ」又は（「オキシ」）は、＝Ｏを意味する。
【００２４】
薬学的に許容される担体、賦形剤などの「薬学的に許容される」は、薬理学的に許容され、特定の化合物が投与される対象に対して実質的に非毒性であることを意味する。
【００２５】
「薬学的に許容される塩」は、本発明の化合物の生物学的有効性及び特性を保持し、適切な非毒性の有機酸又は無機酸あるいは有機塩基又は無機塩基から形成される従来の酸付加塩もしくは塩基付加塩を指す。サンプル酸付加塩は、無機酸、例えば塩化水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸及び硝酸から誘導されるもの、並びに、有機酸、例えばｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸、トリフルオロ酢酸等から誘導されるものが挙げられる。サンプル塩基付加塩は、アンモニウム、カリウム、ナトリウム及び第四級アンモニウム水酸化物、例えばテトラメチルアンモニウム水酸化物から誘導されるものが挙げられる。化合物の物理的及び化学的安定性、吸湿性、流動性並びに溶解度を改善するための塩への薬学的化合物（すなわち薬剤）の化学的修飾は、薬化学者にとって周知の技術である。例えば、Ａｎｓｅｌ等，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９９５），４５６−４５７頁を参照のこと。
【００２６】
「薬学的に許容される塩」は、生物学的有効性及び本発明の化合物の特性を保持し、適切な非毒性の有機酸又は無機酸あるいは有機塩基又は無機塩基から形成される従来の酸付加塩もしくは塩基付加塩を指す。サンプル酸付加塩は、無機酸、例えば塩化水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸及び硝酸から誘導されるもの、並びに、有機酸、例えばｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸、トリフルオロ酢酸等から誘導されるものが挙げられる。サンプル塩基付加塩は、アンモニウム、カリウム、ナトリウム及び第四級アンモニウム水酸化物、例えばテトラメチルアンモニウム水酸化物から誘導されるものが挙げられる。化合物の物理的及び化学的安定性、吸湿性、流動性並びに溶解度を改善するための塩への薬学的化合物（すなわち薬剤）の化学的修飾は、薬化学者にとって周知の技術である。例えば、Ａｎｓｅｌ等，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９９５），４５６−４５７頁を参照のこと。
【００２７】
置換されているアルキル、アリール又はヘテロアリールなどの「置換されている」とは、置換（すなわち一個の水素原子の置き換え）が一又は複数の位置で起きており、特に明記しない限り、置換基は各置換位置で特定の選択肢から独立に選択されることを意味する。用語「置換されていてもよい」とは、（一又は複数の水素原子を有する）化学基の一又は複数の水素原子が、必ずしも必須ではないが、他の置換基で置換されうるということを意味する。
【００２８】
本明細書に記載の定義は、当該用語が単独で、または組み合わせて出現するか否かに関係なく適用される。本明細書に記載の定義は、例えば「ヘテロシクロアルキルアリール」、「ハロアルキルヘテロアリール」又は「アリールアルキルヘテロシクロアルキル」のように、化学的に関連する組み合わせを形成するために付加されうることが意図されている。組み合わせの最後のメンバーは、残りの分子に結合している基である。組み合わせの他のメンバーは、例えば、アリールアルキルヘテロシクロアルキルの組み合わせが、アリールで置換されているアルキルに置換されているヘテロシクロアルキル基を指すように、文字の並びと逆の順序で結合基に結合されている。
【００２９】
本願で用いられるように、式又は基に置換基がない場合、それは、原子価が完全には満たされておらず、欠けている置換基はＨであると推定される。
【００３０】
本明細書に提示される構造式において、破線の結合は、（ａ）置換基が紙の平面の下にあり、楔形結合は、ｂ）置換基が紙の平面の上にあることを表す。
【００３１】
一実施態様において、本発明は、式Ｉ：
2015526436.tif 000004
［式中、
Ｒ１は、Ｈ及びハロゲンから選択され；
Ｒ２は、
●低級アルキル、ＯＲ４及びハロゲンで置換されていてもよいアリール、
●シクロアルキルと縮合したアリール、並びに
●低級アルキルで置換されていていもよいヘテロアリール
から選択され；
Ｒ３は、
●ＯＲ４及びアリールで置換されていてもよい低級アルキル、
●シクロアルキル、
●ヘテロシクリル、並びに
●アリール
から選択され；
Ｒ４は、Ｈ及び低級アルキルから選択され；
ｎは、１又は２であり；
ｍは、０又は１であり；且つ
ｑは、０、１又は２である］
の化合物、又はその薬学的に許容される塩に関する。
【００３２】
一実施態様において、本発明は、式Ｉ：
2015526436.tif 000005
［式中、
Ｒ１は、Ｈ及びハロゲンから選択され；
Ｒ２は、
●Ｃ１−６−アルキル、ＯＲ４及びハロゲンで置換されていてもよいアリール、
●Ｃ３−７−シクロアルキルと縮合したアリール、並びに
●Ｃ１−６−アルキルで置換されていていもよいヘテロアリール
から選択され；
Ｒ３は、
●ＯＲ４及びアリールで置換されていてもよいＣ１−６−アルキル、
●Ｃ３−７−シクロアルキル、
●ヘテロシクリル、並びに
●アリール
から選択され；
Ｒ４は、Ｈ及びＣ１−６−アルキルから選択され；
ｎは、１又は２であり；
ｍは、０又は１であり；且つ
ｑは、０、１又は２である］
の化合物、又は上述の化合物の薬学的に許容される塩に関する。
【００３３】
一実施態様において、本発明は、Ｒ１がハロゲンである、本明細書に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩に関する。
【００３４】
一実施態様において、本発明は、Ｒ１がＨである、本明細書に記載の化合物に関する。
【００３５】
一実施態様において、本発明は、Ｒ２がＯＲ４、ハロゲン及びＣ１−６−アルキルで置換されていてもよいアリールである、本明細書に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩に関する。
【００３６】
一実施態様において、本発明は、Ｒ２がフェニル又はナフタレニルである、本明細書に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩に関する。
【００３７】
一実施態様において、本発明は、Ｒ２がＣ１−６−アルキルで置換されていてもよいヘテロアリールである、本明細書に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩に関する。
【００３８】
一実施態様において、本発明は、Ｒ２がキノリニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル又はインドリルから選択される、本明細書に記載の化合物に関する。
【００３９】
一実施態様において、本発明は、Ｒ３がＯＲ４及びアリールで置換されていてもよいＣ１−６−アルキルである、本明細書に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩に関する。
【００４０】
一実施態様において、本発明は、Ｒ３がフェニルで置換されているＣ１−６−アルキルである、本明細書に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩に関する。
【００４１】
一実施態様において、本発明は、Ｒ３がＯＲ４であり、Ｒ４がＨである、本明細書に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩に関する。
【００４２】
一実施態様において、本発明は、Ｒ３がＣ３−７−シクロアルキルである、本明細書に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩に関する。
【００４３】
一実施態様において、本発明は、Ｒ３がシクロヘキシル又はシクロペンチルである、本明細書に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩に関する。
【００４４】
一実施態様において、本発明は、Ｒ３がアリールである、本明細書に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩に関する。
【００４５】
一実施態様において、本発明は、Ｒ３がフェニルである、本明細書に記載の化合物に関する。
【００４６】
一実施態様において、本発明は、Ｒ３がヘテロシクリルである、本明細書に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩に関する。
【００４７】
一実施態様において、本発明は、Ｒ３がテトラヒドロピランである、本明細書に記載の化合物に関する。
【００４８】
一実施態様において、本発明は、ｍが０であり、ｎが１であり、且つｑが０である、本明細書に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩に関する。
【００４９】
一実施態様において、本発明は、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がアリールであり、Ｒ３がＣ１−６−アルキルであり、ｎが１であり、且つｍ及びｑが０である、本明細書に記載の化合物に関する。
【００５０】
一実施態様において、本発明は、Ｒ３がＣ１−６−アルキルであり、ｎが１であり、且つｍが０である、本明細書に記載の化合物であって、前記化合物が以下を含む群から選択される化合物：
（Ｓ）−２−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボン酸（２，６−ジフルオロ−フェニル）−アミド塩酸塩；
（（Ｓ）−Ｎ−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）イソインドリン−１−カルボキサミド塩酸塩；
（Ｓ）−Ｎ−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）イソインドリン−１−カルボキサミド塩酸塩；
（Ｓ）−Ｎ−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル）−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）イソインドリン−１−カルボキサミド塩酸塩；
（Ｓ）−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（（２Ｓ，３Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ペンタノイル）イソインドリン−１−カルボキサミド塩酸塩；
（Ｓ）−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）イソインドリン−１−カルボキサミド塩酸塩；
２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）−Ｎ−フェニルイソインドリン−１−カルボキサミド塩酸塩；
Ｎ−（２−メトキシフェニル）−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）イソインドリン−１−カルボキサミド塩酸塩；
Ｎ−（２−メトキシフェニル）−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）イソインドリン−１−カルボキサミド塩酸塩；
Ｎ−ベンジル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）イソインドリン−１−カルボキサミド塩酸塩；
２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）−Ｎ−フェネチルイソインドリン−１−カルボキサミド塩酸塩；
（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）−Ｎ−（ナフタレン−１−イル）イソインドリン−１−カルボキサミド塩酸塩；
（Ｒ）−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）−Ｎ−（ナフタレン−１−イル）イソインドリン−１−カルボキサミド塩酸塩；
（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）−Ｎ−（ナフタレン−２−イル）イソインドリン−１−カルボキサミド塩酸塩；
（Ｓ）−Ｎ−（２−フルオロフェニル）−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）イソインドリン−１−カルボキサミド塩酸塩；
（Ｓ）−Ｎ−（２−クロロフェニル）−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）イソインドリン−１−カルボキサミド塩酸塩；
（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）イソインドリン−１−カルボキサミド塩酸塩；
（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）−Ｎ−（キノリン−８−イル）イソインドリン−１−カルボキサミド塩酸塩；
Ｎ−（イソキノリン−１−イル）−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）イソインドリン−１−カルボキサミド塩酸塩；
（Ｓ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）イソインドリン−１−カルボキサミド塩酸塩；
（Ｓ）−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（（２Ｓ，３Ｓ）−３−メトキシ−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）イソインドリン−１−カルボキサミド塩酸塩；
（Ｓ）−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）イソインドリン−１−カルボキサミド塩酸塩；
（Ｓ）−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（（Ｓ）−４−メチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ペンタノイル）イソインドリン−１−カルボキサミド塩酸塩；
（Ｓ）−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）−３−フェニルブタノイル）イソインドリン−１−カルボキサミド塩酸塩；及び
（Ｓ）−Ｎ−（２−フルオロ−６−メチルフェニル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）イソインドリン−１−カルボキサミド塩酸塩；
を含む群から選択される化合物、又は上述のいずれの化合物の薬学的に許容される塩に関する。
【００５１】
一実施態様において、本発明は、Ｒ３がＣ１−６−アルキルであり、ｎが２であり、且つｍが０である、本明細書に記載の化合物であって、前記化合物が、
（Ｓ）−２−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−カルボン酸（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−アミド塩酸塩；
６−クロロ−２−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−カルボン酸（２，６−ジフルオロ−フェニル）−アミド；
６−フルオロ−２−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−カルボン酸（２，６−ジフルオロ−フェニル）−アミド；
（Ｓ）−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（（２Ｓ，３Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ペンタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド塩酸塩；
（Ｓ）−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド塩酸塩；
（Ｓ）−Ｎ−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド塩酸塩；
（Ｓ）−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド塩酸塩；
（Ｓ）−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−メトキシ−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド塩酸塩；
Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド；
７−クロロ−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド；
７−クロロ−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド；及び
６−クロロ−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド；
を含む群から選択される化合物、又は上述のいずれの化合物の薬学的に許容される塩に関する。
一実施態様において、本発明は、Ｒ３がＣ１−６−アルキルであり、ｎが１であり、且つｍが１である、本明細書に記載の化合物であって、前記化合物が、
（Ｓ）−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキサミド；
である化合物、又はその薬学的に許容される塩に関する。
一実施態様において、本発明は、Ｒ３がＣ３−７−アルキルであり、且つｎが１である、本明細書に記載の化合物であって、前記化合物が、
（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボン酸（２，６−ジフルオロ−フェニル）−アミド塩酸塩；及び
（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−シクロペンチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）アセチル）−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）イソインドリン−１−カルボキサミド塩酸塩；
を含む群から選択される化合物、又は上述のいずれの化合物の薬学的に許容される塩に関する。
【００５２】
一実施態様において、本発明は、Ｒ３がＣ３−７−アルキルであり、且つｎが２である、本明細書に記載の化合物であって、前記化合物が、
（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−アセチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−カルボン酸（２，６−ジフルオロ−フェニル）−アミド塩酸塩；及び
（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−シクロペンチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）アセチル）−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド塩酸塩；
を含む群から選択される化合物、又は上述のいずれの化合物の薬学的に許容される塩に関する。
【００５３】
一実施態様において、本発明は、Ｒ３がヘテロシクリルである、本明細書に記載の化合物であって、前記化合物が、
（Ｓ）−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセチル）イソインドリン−１−カルボキサミド塩酸塩；及び
（Ｓ）−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド塩酸塩；
を含む群から選択される化合物、又は上述のいずれの化合物の薬学的に許容される塩に関する。
【００５４】
一実施態様において、本発明は、Ｒ３がアリールである、本明細書に記載の化合物であって、前記化合物が、
（Ｓ）−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）−２−フェニルアセチル）イソインドリン−１−カルボキサミド塩酸塩；
である化合物、又は上述の化合物の薬学的に許容される塩に関する。
【００５５】
一実施態様において、本発明は本明細書に記載の化合物であって、
（Ｓ）−２−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボン酸（２，６−ジフルオロ−フェニル）−アミド塩酸塩；
（（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボン酸（２，６−ジフルオロ−フェニル）−アミド塩酸塩；
（Ｓ）−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）イソインドリン−１−カルボキサミド塩酸塩；
（Ｓ）−２−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−カルボン酸（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−アミド塩酸塩；
６−クロロ−２−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−カルボン酸（２，６−ジフルオロ−フェニル）−アミド；
６−フルオロ−２−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−カルボン酸（２，６−ジフルオロ−フェニル）−アミド；
（Ｓ）−Ｎ−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）イソインドリン−１−カルボキサミド塩酸塩；
（Ｓ）−Ｎ−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）イソインドリン−１−カルボキサミド塩酸塩；
（Ｓ）−Ｎ−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル）−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）イソインドリン−１−カルボキサミド塩酸塩；
（Ｓ）−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（（２Ｓ，３Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ペンタノイル）イソインドリン−１−カルボキサミド塩酸塩；
（Ｓ）−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）イソインドリン−１−カルボキサミド塩酸塩；
（Ｓ）−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセチル）イソインドリン−１−カルボキサミド塩酸塩；
（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−シクロペンチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）アセチル）−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）イソインドリン−１−カルボキサミド塩酸塩；
（Ｓ）−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド塩酸塩；
（Ｓ）−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（（２Ｓ，３Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ペンタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド塩酸塩；及び
Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド；
を含む群から選択される化合物、又は上述の各化合物の薬学的に許容される塩に関する。
【００５６】
一実施態様において、本発明は、薬学的に許容される担体又は賦形剤と共に有効成分として、本明細書に記載のいずれの化合物又はその薬学的に許容される塩を含む、薬学的組成物に関する。
【００５７】
一実施態様において、本発明は、治療的活性物質としての使用のための、本明細書に記載の化合物に関する。
【００５８】
一実施態様において、本発明は、癌の治療的及び／又は予防的処置用医薬の製造のための、本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用に関する。
【００５９】
一実施態様において、本発明は、癌の治療的及び／又は予防的処置のための、本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用に関する。
【００６０】
一実施態様において、本発明は、必要とする対象に本明細書に記載の化合物の治療的有効量を投与することを含む、癌を治療又は改善する方法に関する。
【００６１】
一実施態様において、本発明は、式：Ｉ
2015526436.tif 000006
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃｌ及びＦから選択され；
Ｒ２は、
●フェニル、
●Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ３及び−ＯＣＨ３から選択される置換基で一度か二度置換されているフェニル、
●ナフチル、
●５，６，７，８−テトラヒドロナフチル、
●ベンゾ［ｂ］チオフェニル、
●キノリニル、
●イソキノリニル、並びに
●−ＣＨ３で置換されていてもよいインドリル
から選択され；
Ｒ３は、
●イソプロピル、
●ｔｅｒｔ−ブチル、
●ＣＨ３−ＣＨ２−Ｃ（Ｈ，ＣＨ３）−、
●ＣＨ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−、
●ＣＨ３−ＣＨ２−Ｃ（Ｈ，ＯＣＨ３）−、
●ＣＨ３−Ｃ（Ｈ，ＯＨ）−、
●ＣＨ３−Ｃ（Ｈ，ＯＣＨ３）−、
●フェニル、
●フェニル−Ｃ（Ｈ，ＣＨ３）−、
●テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、
●シクロペンチル、及び
●シクロヘキシル
から選択され；
Ｒ４は、Ｈ及び低級アルキルから選択され；
ｎは、１又は２であり；
ｍは、０又は１であり；且つ
ｑは、０、１又は２である］
の化合物、又はその薬学的に許容される塩に関する。
【００６２】
一実施態様において、本発明は、式：Ｉ
2015526436.tif 000007
［式中、
Ｒ１は、Ｈであり；
Ｒ２は、
●フェニル、
●Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ３及び−ＯＣＨ３から選択される置換基で一度か二度置換されているフェニル、並びに
●ナフチル
から選択され；
Ｒ３は、
●イソプロピル、
●ｔｅｒｔ−ブチル、
●ＣＨ３−ＣＨ２−Ｃ（Ｈ，ＣＨ３）−、
●ＣＨ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−、
●ＣＨ３−ＣＨ２−Ｃ（Ｈ，ＯＣＨ３）−、
●ＣＨ３−Ｃ（Ｈ，ＯＨ）−、及び
●ＣＨ３−Ｃ（Ｈ，ＯＣＨ３）−
から選択され；
Ｒ４は、Ｈ及び低級アルキルから選択され；
ｎは、１であり；
ｍは、０であり；且つ
ｑは、０である］
の化合物、又はその薬学的に許容される塩に関する。
【００６３】
本発明の一実施態様は、Ｒ１がハロゲンである、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。特定の実施態様において、Ｒ１はＦ又はＣｌである。
【００６４】
本発明の別の実施態様は、Ｒ１がＨである、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
【００６５】
本発明の別の実施態様は、Ｒ２がＯＲ４、ハロゲン及び低級アルキルで置換されていてもよいアリールである、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。特定の実施態様において、Ｒ２はフェニル又はナフタレニルであり、そのそれぞれが上記のように置換されていてもよい。
【００６６】
本発明の別の実施態様は、Ｒ２が低級アルキルで置換されていてもよいヘテロアリールである、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。特定の実施態様において、Ｒ２はキノリニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル又はインドリルから選択される。
【００６７】
本発明の別の実施態様は、Ｒ３がＯＲ４及びアリールで置換されていてもよい低級アルキルである、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。特定の実施態様において、Ｒ３はフェニルで置換されている低級アルキルである。別の態様では、Ｒ４  はＨである。
【００６８】
本発明の別の実施態様は、Ｒ３がシクロアルキルである、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。特定の実施態様において、Ｒ３はシクロヘキシル又はシクロペンチルである。
【００６９】
本発明の別の実施態様は、Ｒ３がアリールである、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。特定の実施態様において、Ｒ３はフェニルである。
【００７０】
本発明の別の実施態様は、Ｒ３がヘテロシクリルである、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。特定の実施態様において、Ｒ３はテトラヒドロピランである。
【００７１】
本発明の別の実施態様は、ｍが０である、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
【００７２】
本発明の別の実施態様は、ｎが１である、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
【００７３】
本発明の別の実施態様は、ｎが２である、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
【００７４】
本発明の別の実施態様は、ｑが０である、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
【００７５】
本発明の別の実施態様は、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がアリールであり、Ｒ３が低級アルキルであり、ｎが１であり、且つｍとｑが０である、式Ｉの化合物に関する。
【００７６】
Ｒ３が上記のように置換されていてもよいアルキルであり、ｎが１であり、且つｍが０である、本発明に従う化合物は、
（Ｓ）−２−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボン酸（２，６−ジフルオロ−フェニル）−アミド塩酸塩  （実施例１）；
（（Ｓ）−Ｎ−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）イソインドリン−１−カルボキサミド塩酸塩  （実施例７）；
（Ｓ）−Ｎ−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）イソインドリン−１−カルボキサミド塩酸塩  （実施例８）；
（Ｓ）−Ｎ−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル）−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）イソインドリン−１−カルボキサミド塩酸塩  （実施例９）；
（Ｓ）−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（（２Ｓ，３Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ペンタノイル）イソインドリン−１−カルボキサミド塩酸塩  （実施例１０）；
（Ｓ）−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）イソインドリン−１−カルボキサミド塩酸塩  （実施例１１）；
２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）−Ｎ−フェニルイソインドリン−１−カルボキサミド塩酸塩  （実施例１６）；
Ｎ−（２−メトキシフェニル）−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）イソインドリン−１−カルボキサミド塩酸塩  （実施例１７）；
Ｎ−（２−メトキシフェニル）−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）イソインドリン−１−カルボキサミド塩酸塩  （実施例１８）；
Ｎ−ベンジル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）イソインドリン−１−カルボキサミド塩酸塩  （実施例１９）；
２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）−Ｎ−フェネチルイソインドリン−１−カルボキサミド塩酸塩  （実施例２０）；
（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）−Ｎ−（ナフタレン−１−イル）イソインドリン−１−カルボキサミド塩酸塩  （実施例２１）；
（Ｒ）−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）−Ｎ−（ナフタレン−１−イル）イソインドリン−１−カルボキサミド塩酸塩  （実施例２２）；
（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）−Ｎ−（ナフタレン−２−イル）イソインドリン−１−カルボキサミド塩酸塩  （実施例２３）；
（Ｓ）−Ｎ−（２−フルオロフェニル）−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）イソインドリン−１−カルボキサミド塩酸塩  （実施例２４）；
（Ｓ）−Ｎ−（２−クロロフェニル）−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）イソインドリン−１−カルボキサミド塩酸塩  （実施例２６）；
（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）イソインドリン−１−カルボキサミド塩酸塩  （実施例２７）；
（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）−Ｎ−（キノリン−８−イル）イソインドリン−１−カルボキサミド塩酸塩  （実施例２８）；
Ｎ−（イソキノリン−１−イル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）イソインドリン−１−カルボキサミド塩酸塩  （実施例２９）；
（Ｓ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）イソインドリン−１−カルボキサミド塩酸塩  （実施例３０）；
（Ｓ）−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（（２Ｓ，３Ｓ）−３−メトキシ−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）イソインドリン−１−カルボキサミド塩酸塩  （実施例３２）；
（Ｓ）−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）イソインドリン−１−カルボキサミド塩酸塩  （実施例３３）；
（Ｓ）−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（（Ｓ）−４−メチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ペンタノイル）イソインドリン−１−カルボキサミド塩酸塩  （実施例３５）；
（Ｓ）−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）−３−フェニルブタノイル）イソインドリン−１−カルボキサミド塩酸塩  （実施例４０）；及び
（Ｓ）−Ｎ−（２−フルオロ−６−メチルフェニル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）イソインドリン−１−カルボキサミド塩酸塩  （実施例４７）；
又は上述のいずれの化合物の薬学的に許容される塩を含む。
【００７７】
Ｒ３が上記のように置換されていてもよいアルキルであり、ｎが２であり、且つｍが０である、本発明に従う化合物は、
（Ｓ）−２−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−カルボン酸（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−アミド塩酸塩  （実施例４）；
６−クロロ−２−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−カルボン酸（２，６−ジフルオロ−フェニル）−アミド  （実施例５）；
６−フルオロ−２−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−カルボン酸（２，６−ジフルオロ−フェニル）−アミド  （実施例６）；
（Ｓ）−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（（２Ｓ，３Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ペンタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド塩酸塩  （実施例１５）；
（Ｓ）−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド塩酸塩  （実施例２５）；
（Ｓ）−Ｎ−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド塩酸塩  （実施例３６）；
（Ｓ）−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド塩酸塩  （実施例３８）；
（Ｓ）−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−メトキシ−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド塩酸塩  （実施例３９）；
Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド  （実施例４１）；
Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド  （実施例４２）；
Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド  （実施例４３）；
７−クロロ−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド  （実施例４４）；
７−クロロ−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド  （実施例４５）；及び
６−クロロ−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド  （実施例４６）；
又は上述のいずれの化合物の薬学的に許容される塩を含む。
Ｒ３が上記のように置換されていてもよいアルキルであり、ｎが１であり、且つｍが１である、本発明に従う化合物は、
（Ｓ）−２−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−３−カルボン酸（２，６−ジフルオロ−フェニル）−アミド  （実施例３１）；
又はその薬学的に許容される塩を含む。
【００７８】
Ｒ３がシクロアルキルであり、且つｎが１である、本発明に従う化合物は、
（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボン酸（２，６−ジフルオロ−フェニル）−アミド塩酸塩  （実施例２）；及び
（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−シクロペンチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）アセチル）−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）イソインドリン−１−カルボキサミド塩酸塩  （実施例１３）；
又は上述のいずれの化合物の薬学的に許容される塩を含む。
【００７９】
Ｒ３がシクロアルキルであり、且つｎが２である、本発明に従う化合物は、
（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−アセチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−カルボン酸（２，６−ジフルオロ−フェニル）−アミド塩酸塩  （実施例３）；及び
（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−シクロペンチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）アセチル）−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド塩酸塩  （実施例３７）；
又は上述のいずれの化合物の薬学的に許容される塩を含む。
【００８０】
Ｒ３がヘテロシクリルであり、且つｎが１である、本発明に従う化合物は、
（Ｓ）−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセチル）イソインドリン−１−カルボキサミド塩酸塩  （実施例１２）；
又はその薬学的に許容される塩を含む。
【００８１】
Ｒ３がヘテロシクリルであり、且つｎが２である、本発明に従う化合物は、
（Ｓ）−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド塩酸塩  （実施例１４）；
又は上述の化合物の薬学的に許容される塩を含む。
【００８２】
Ｒ３がアリールであり、且つｎが１である、本発明に従う化合物は、
（Ｓ）−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）−２−フェニルアセチル）イソインドリン−１−カルボキサミド  塩酸塩  （実施例３４）；
又は上述の化合物の薬学的に許容される塩を含む。
【００８３】
本発明の別の態様は以下の化合物：
（Ｓ）−２−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボン酸（２，６−ジフルオロ−フェニル）−アミド塩酸塩  （実施例１）；
（（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボン酸（２，６−ジフルオロ−フェニル）−アミド塩酸塩  （実施例２）；
（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−アセチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−カルボン酸（２，６−ジフルオロ−フェニル）−アミド塩酸塩  （実施例３）；
（Ｓ）−２−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−カルボン酸（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−アミド塩酸塩  （実施例４）；
６−クロロ−２−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−カルボン酸（２，６−ジフルオロ−フェニル）−アミド  （実施例５）；
６−フルオロ−２−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−カルボン酸（２，６−ジフルオロ−フェニル）−アミド  （実施例６）；
（Ｓ）−Ｎ−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）イソインドリン−１−カルボキサミド塩酸塩  （実施例７）；
（Ｓ）−Ｎ−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）イソインドリン−１−カルボキサミド塩酸塩  （実施例８）；
（Ｓ）−Ｎ−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル）−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）イソインドリン−１−カルボキサミド塩酸塩  （実施例９）；
（Ｓ）−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（（２Ｓ，３Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ペンタノイル）イソインドリン−１−カルボキサミド塩酸塩  （実施例１０）；
（Ｓ）−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）イソインドリン−１−カルボキサミド塩酸塩  （実施例１１）；
（Ｓ）−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセチル）イソインドリン−１−カルボキサミド塩酸塩  （実施例１２）；
（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−シクロペンチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）アセチル）−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）イソインドリン−１−カルボキサミド塩酸塩  （実施例１３）；
（Ｓ）−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド塩酸塩  （実施例１４）；
（Ｓ）−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（（２Ｓ，３Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ペンタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド塩酸塩  （実施例１５）；及び
Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド （実施例４２）；
又は上述のいずれの化合物の薬学的に許容される塩に関する。
【００８４】
式Ｉの化合物及びそれらの塩は、少なくとも一個の不斉炭素原子を有し、したがって、異なる立体異性体の混合物として存在しうる。種々の異性体は、既知の分離方法、例えば、クロマトグラフィーにより単離することができる。
【００８５】
本明細書に開示され、上記の式Ｉにより網羅される化合物は、互変異性又は構造異性を示しうる。本発明は、これらの化合物の任意の互変異性体又は構造異性体、あるいはそれらの型の混合物を包含し、上記式で表されるいずれか一つの互変異性体又は構造異性体に限定されないことが意図されている。
【００８６】
用量
本発明の化合物は、好ましくはＩＡＰのＢＩＲドメインに結合し、ＩＡＰが他のタンパク質に結合するのを防止する。Ｂｉｒ結合タンパク質の例としては、カスパーゼ３、カスパーゼ７、カスパーゼ９、Ｓｍａｃなどが挙げられるが、これらに限定されない。ＩＡＰの例には、ＸＩＡＰ、ｃＩＡＰ１、ｃＩＡＰ２又はＮＡＩＰが含まれるがこれらに限定されない。一態様において、本発明の化合物はＸＩＡＰ、ｃＩＡＰ１及び／又はｃＩＡＰ２のＢＩＲ２及び／又はＢＩＲ３ドメインに結合する。別の態様では、本発明の化合物はＸＩＡＰ、ｃＩＡＰ１及び／又はｃＩＡＰ２のＢＩＲ２ドメインに結合する。
【００８７】
本発明の化合物は、細胞におけるアポトーシスを誘導するか、特に癌細胞におけるアポトーシスシグナルに対して細胞を感作するために有用である。アポトーシスシグナルは、例えば、放射線療法又は抗新生物化学療法によって癌細胞に誘導されうる。あるいは、アポトーシスシグナルは死受容体アゴニストによる死受容体の活性化により、癌細胞に誘導されうる。死受容体アゴニストは、例えば腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α）のように天然に発生するか、又は、例えばＤＲ４もしくはＤＲ５抗体などの合成抗体のように非天然に発生する。
【００８８】
したがって、本発明の化合物は細胞増殖性障害、特に腫瘍性障害の改善、制御又は治療に有用である。これらの化合物及び前記化合物をを含有する製剤は、血液癌、例えば、急性骨髄性白血病など、又は固形腫瘍、例えば、乳房、結腸、肺、前立腺腫等の腫瘍の治療又は制御に有用であると予想される。
【００８９】
本発明による化合物の「治療的有効量」又は「有効量」は、疾患の症状を予防、緩和又はを改善するため、あるいは治療されている対象の生存を延長するために有効な化合物の量を意味する。治療的有効量の決定は、当該技術の範囲内である。
【００９０】
本発明による化合物の治療的有効量又は用量は、広い範囲内で変えることができ、当該技術分野で周知の方法で決定することができる。このような用量は、投与される具体的な化合物、投与経路、治療される患者や症状を含む、各特定の症例における個別の要件に応じて調節される。体重約７０キロの成人への経口又は非経口投与の場合、一般的には、１日用量は約１０ｍｇから約１０，０００ｍｇ、好ましくは約２００ｍｇから約１，０００ｍｇが適切であるが、必要な場合には上限を超えてもよい。１日用量は、単回用量として、又は分割用量として投与することができ、あるいは非経口投与に関しては、一もしくは複数のボーラス注射又は連続注入として与えることができる。
【００９１】
本発明の実施に有用な薬学的調製物（すなわち、本発明の化合物を含有すること）は、経口（例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の形態）、経鼻（例えば、鼻スプレーの形態）又は経直腸（例えば、坐剤の形態）など内服的に投与することができる。しかし、投与はまた、（例えば注射溶液の形態など）筋肉内又は静脈内に非経口的に行うことができる。さらに、投与は、（例えば軟膏、クリーム剤又は油剤の形態など）局所的に行うこともできる。
【００９２】
組成物／製剤
代替的実施態様において、本発明は、式Ｉの化合物の少なくとも一つ、又はその薬学的に許容される塩、並びに薬学的に許容される賦形剤及び／又は担体を含む、薬学的組成物を含む。
【００９３】
これらの薬学的組成物は、経口、鼻内、局所（口腔及び舌下を含む）、直腸内、膣内及び／又は非経口投与に適している。製剤は、好都合には単位剤形で提供され、薬学の分野で周知の任意の方法によって調製されうる。単一剤形を製造するために担体物質と組み合わせることができる有効成分の量は、治療される宿主及び具体的な投与方法によって変化する。単一剤形を生産するために担体物質と組み合わせることができる有効成分の量は、一般的に、治療効果をもたらす式Ｉの化合物の量である。通常、この量は、１００パーセントの有効成分うち、約１％から約９９パーセント、好ましくは約５％から約７０％、最も好ましくは約１０％から約３０％の範囲であろう。
【００９４】
これらの製剤又は組成物を調製する方法は、本発明の化合物を、担体及び場合によっては一又は複数の補助成分と会合させる工程を含む。通常、製剤は、本発明の化合物を液体担体もしくは微粉固体担体又はその両方と均一かつ密接に会合させることによって、次いで、必要であれば製品を成形することによって、調製される。
【００９５】
式Ｉの化合物並びにそれらの薬学的に許容される塩及びエステルは、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセルの生産のための、薬学的に不活性な無機又は有機のアジュバントとともに加工されうる。例えば、ラクトース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピル−セルロース、微結晶セルロース、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩などは、錠剤、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤のためのそのようなアジュバントとして使用することができる。
【００９６】
軟ゼラチンカプセル剤に適したアジュバントは、例えば、植物油、ワックス、油脂、半固体物質及び液状ポリオールなどである。液剤及びシロップ剤の生産に適したアジュバントは、例えば、Ｈ２Ｏ、ポリオール、サッカロース、転化糖、ブドウ糖などである。注射溶液に適したアジュバントは、例えば、Ｈ２Ｏ、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油などである。坐剤に適したアジュバントは、例えば、天然油又は硬化油、ワックス、油脂、半固体又は液状ポリオールなどである。局所用調製物に適したアジュバントは、グリセリド、半合成及び合成グリセリド、水素添加油、液体ワックス、流動パラフィン、液状脂肪アルコール、ステロール、ポリエチレングリコール及びセルロース誘導体である。
【００９７】
薬学的調製物は、保存剤、可溶化剤、増粘物質、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色剤、香料、浸透圧を変化させるための塩類、緩衝剤、マスキング剤又は酸化防止剤をさらに含有することができる。それらはまた、他の治療物質も含むことができる。
【００９８】
本発明における化合物（一般式Ｉの化合物）は、以下のスキーム１に示す一般的な反応スキームを用いて調製することができる。
【００９９】
スキーム１
2015526436.tif 000008
【０１００】
一般式２の化合物中のアミノ基は、適切な保護基ＰＧ１で保護され、一般式３の化合物を得ることができる。一般式３の化合物を、塩素化剤、例えば、ＰＯＣｌ３、及び一般式４のアミンと反応させ、一般式５の化合物を得ることができる。一般式５の化合物中の保護基ＰＧ１を除去し、一般式６の化合物を得ることができる。一般式６の化合物を脱水条件下、一般式７の適切に保護されたαアミノ酸で処理し、一般式８の化合物を得ることができる。一般式８の化合物中の保護基ＰＧ２を除去し、一般式９の化合物を得ることができる。一般式９の化合物を脱水条件下、一般式１０の適切に保護されたαアミノ酸で処理し、一般式１１の化合物を得ることができる。一般式１１の化合物中の保護基ＰＧ３を除去し、一般式Ｉの化合物を得ることができる。
【０１０１】
上記の反応を実施するための方法及びプロセスは、本開示に基づいて当業者に明らかになるであろうし、又は実施例から同様にして推定することができるであろう。出発物質は市販されているか、又は以下の実施例に記載のものと類似の方法によって製造することができる。
【０１０２】
結晶形
本発明の化合物が固体である場合、当業者はそれらの化合物及びそれらの塩が異なる結晶形又は多形として存在しうることを理解するであろうし、そのすべてが本発明及び指定された式の範囲内に入るものであることが意図されている。
【実施例】
【０１０３】
本発明の化合物は、既知の技術に従って合成することができる。以下の実施例及び参考文献は、本発明の理解を助けるために提供される。ただし実施例は本発明を限定することを意図したものではなく、本発明の真の範囲は添付の特許請求の範囲に記載されている。実施例中の最終生成物の名称は、ＡｕｔｏＮｏｍ  ２０００  Ａｄｄ−ｉｎ  ｖ４．０  ＳＰ２（ＩＳＩＳ  Ｄｒａｗの機能、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ／ＭＤＬ）、又はＡｕｔｏＮｏｍ  ２０００  ＴＴ  ｖ４．０１．３０５（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ／ＭＤＬ）、又はＣｈｅｍＤｒａｗ  Ｐｒｏ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  １１．０．２（ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ  Ｃｏｒｐ．）で利用可能な機能、あるいは電子手帳のＳｔｒｕｃｔ＝Ｎａｍｅ機能を使用して作成された。
【０１０４】
実施例１
（Ｓ）−２−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボン酸（２，６−ジフルオロ−フェニル）−アミド塩酸塩
2015526436.tif 000009
【０１０５】
工程１：  ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）イソインドリン−１−カルボン酸（５００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ、１．００当量）及び２，６−ジフルオロアニリン（２９４ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ、１．２当量）を含むピリジン（１０ｍＬ）溶液に、０℃でＰＯＣｌ３（４３７ｍｇ、２６６μＬ、２．８５ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。反応物を室温に温め、２時間撹拌した。混合物を濃縮し、水を加え、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を水、飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、１−（２，６−ジフルオロ−フェニルカルバモイル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４６２ｍｇ）を淡黄色の泡状物として得た。
【０１０６】
工程２：  １−（２，６−ジフルオロ−フェニルカルバモイル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４６０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、１．００当量）を含むＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を滴下した。反応物を室温で１時間撹拌した。溶媒を濃縮し、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボン酸（２，６−ジフルオロ−フェニル）−アミドトリフルオロ酢酸塩を得、更なる精製をせずにそれを使用した。
【０１０７】
工程３：  ２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボン酸（２，６−ジフルオロ−フェニル）−アミド  トリフルオロ酢酸塩（４７７ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、１．００当量）、（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸（２６７ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＨＡＴＵ（５１４ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、１．１当量）を含むＤＭＦ（１．８５ｍＬ）溶液に、０℃でＤＩＥＡ（４７６ｍｇ、６４４μＬ、３．６９ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を水、飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、二つのジアステレオマーを得た。低極性の方のジアステレオマーを｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（２，６−ジフルオロ−フェニルカルバモイル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボニル］−２−メチル−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２２０ｍｇ）として割り当て、白色の泡状物として単離した。
【０１０８】
工程４：  ｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（２，６−ジフルオロ−フェニルカルバモイル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボニル］−２−メチル−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２１０ｍｇ、４４３μｍｏｌ、１．００当量）を含むＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を滴下した。反応物を室温で１時間撹拌した。溶液を濃縮し、（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−ブチリル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボン酸（２，６−ジフルオロ−フェニル）−アミドトリフルオロ酢酸塩を得、更なる精製をせずにそれを使用した。
【０１０９】
工程５：  （Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−ブチリル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボン酸（２，６−ジフルオロ−フェニル）−アミドトリフルオロ酢酸塩（２１６ｍｇ、４４３μｍｏｌ、１．００当量）、（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−プロパン酸（８３．８ｍｇ、４４３μｍｏｌ、１．００当量）、ＨＡＴＵ（１８５ｍｇ、４８７μｍｏｌ、当量１．１）を含むＤＭＦ（５００μＬ）溶液に、０℃でＤＩＥＡ（１７２ｍｇ、２３２μＬ、１．３３ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を水、飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（２，６−ジフルオロ−フェニルカルバモイル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボニル］−２−メチル−プロピルカルバモイル｝−エチル）−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルエステル（２２０ｍｇ）を白色の泡状物として得た。
【０１１０】
工程６；  塩化アセチル（５５２ｍｇ、５００μＬ、７．０３ｍｍｏｌ、１８．０当量）／ＭｅＯＨ（２ｍＬ）溶液を、（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（２，６−ジフルオロ−フェニルカルバモイル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボニル］−２−メチル−プロピルカルバモイル｝−エチル）−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルエステル（２１８ｍｇ、３９０μｍｏｌ、１．００当量）を含有するバイアルに添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、得られた固体をＭｅＣＮ（３ｍＬ）と水（１ｍＬ）に溶解し、溶液を凍結乾燥し、（Ｓ）−２−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボン酸（２，６−ジフルオロ−フェニル）−アミド塩酸塩（１７５ｍｇ）を白色粉末として得た；  ｍ／ｚ＝４５９（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１１】
実施例２
（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボン酸（２，６−ジフルオロ−フェニル）−アミド塩酸塩
2015526436.tif 000010
【０１１２】
工程１：  （Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）イソインドリン−１−カルボン酸（３００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、１．００当量）及び２，６−ジフルオロアニリン（１７７ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ、１．２当量）を含むピリジン（３．００ｍＬ）溶液に、０℃でＰＯＣｌ３（２６２ｍｇ、１５９μＬ、１．７１ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。混合物を室温まで温め、２時間撹拌した。混合物を濃縮し、水を添加し、その混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を水、飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、（Ｓ）−１−（２，６−ジフルオロ−フェニルカルバモイル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２９８ｍｇ）を淡黄色の泡状物として得た。
【０１１３】
工程２：  （Ｓ）−１−（２，６−ジフルオロ−フェニルカルバモイル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを含むＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を滴下した。反応物を室温で１時間撹拌し、混合物を濃縮し、（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボン酸（２，６−ジフルオロ−フェニル）−アミドを得、更なる精製をせずにそれを使用した。
【０１１４】
工程３：  （Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボン酸（２，６−ジフルオロ−フェニル）−アミド（１６０ｍｇ、４１２μｍｏｌ、１．００当量）、（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−シクロヘキシル酢酸（１０６ｍｇ、４１２μｍｏｌ、１．００当量）及びＨＡＴＵ（１７２ｍｇ、４５３μｍｏｌ、１．１当量）を含むＤＭＦ（５００μＬ）溶液に、０℃でＤＩＥＡ（１６０ｍｇ、２１６μＬ、１．２４ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を水、飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、｛（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−［（Ｓ）−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル−カルバモイル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−２−オキソ−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１７４ｍｇ）を白色の泡状物として得た。
【０１１５】
工程４：  ｛（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−［（Ｓ）−１−（２，６−ジフルオロ−フェニルカルバモイル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−２−オキソ−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１７４ｍｇ、３３９μｍｏｌ、１．００当量）を含むＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を滴下した。反応物を室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アミノ−２−シクロヘキシル−アセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボン酸（２，６−ジフルオロ−フェニル）−アミドトリフルオロ酢酸塩を得、更なる精製をせずにそれを使用した。
【０１１６】
工程５：  （Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アミノ−２−シクロヘキシル−アセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボン酸（２，６−ジフルオロ−フェニル）−アミドトリフルオロ酢酸塩（１７９ｍｇ、３３９μｍｏｌ、１．００当量）、（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−プロパン酸（６４．２ｍｇ、３３９μｍｏｌ、１．００当量）、ＨＡＴＵ（１４２ｍｇ、３７３μｍｏｌ、１．１当量）を含むＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、０℃でＤＩＥＡ（１３２ｍｇ、１７８μＬ、１．０２ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を水、飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−［（Ｓ）−１−（２，６−ジフルオロ−フェニルカルバモイル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−２−オキソ−エチルカルバモイル｝−エチル）−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１７４ｍｇ）を白色の泡状物として得た。
【０１１７】
工程６：  塩化アセチル（５５２ｍｇ、５００μＬ、７．０３ｍｍｏｌ、２４．２当量）／ＭｅＯＨ（２ｍＬ）溶液を、（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−［（Ｓ）−１−（２，６−ジフルオロ−フェニルカルバモイル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−２−オキソ−エチルカルバモイル｝−エチル）−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１７４ｍｇ、２９１μｍｏｌ、１．００当量）を含有するバイアルに添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を濃縮し、得られた固体をＭｅＣＮ（３ｍＬ）と水（１ｍＬ）に再溶解した。それを凍結乾燥し、（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボン酸（２，６−ジフルオロ−フェニル）−アミド塩酸塩（１４８ｍｇ）を白色粉末として得た；  ｍ／ｚ＝４９９（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１８】
実施例３
（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−アセチル]−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−カルボン酸（２，６−ジフルオロ−フェニル）−アミド塩酸塩
2015526436.tif 000011
【０１１９】
工程１：  （Ｓ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−１，２−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ、１．００当量）及び２，６−ジフルオロアニリン（２７９ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ、１．２当量）を含むピリジン（１０．０ｍＬ）溶液に、０℃でＰＯＣｌ３（４１５ｍｇ、２５２μＬ、２．７ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。混合物を室温まで温め、２時間撹拌した。溶媒を濃縮し、水を添加し、その混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を水、飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、（Ｓ）−１−（２，６−ジフルオロ−フェニルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３８０ｍｇ）を白色の泡状物として得た。
【０１２０】
工程２：  （Ｓ）−１−（２，６−ジフルオロ−フェニルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５０ｍｇ、１２９μｍｏｌ、１．００当量）を含むＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を滴下した。反応物を室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、（Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−カルボン酸（２，６−ジフルオロ−フェニル）−アミドトリフルオロ酢酸塩を得、更なる精製をせずにそれを使用した。
【０１２１】
工程３：  （Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−カルボン酸（２，６−ジフルオロ−フェニル）−アミドトリフルオロ酢酸塩（５２ｍｇ、１２９μｍｏｌ、１．００当量）、（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−シクロヘキシル酢酸（３３．３ｍｇ、１２９μｍｏｌ、１．００当量）及びＨＡＴＵ（５４．１ｍｇ、１４２μｍｏｌ、１．１当量）を含むＤＭＦ（３００μＬ）溶液に、０℃でＤＩＥＡ（５０．１ｍｇ、６７．７μＬ、３８８μｍｏｌ、３当量）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を水、飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、｛（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−［（Ｓ）−１−（２，６−ジフルオロ−フェニルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−２−オキソ−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６２ｍｇ）を白色の泡状物として得た。
【０１２２】
工程４：  ｛（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−［（Ｓ）−１−（２，６−ジフルオロ−フェニルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−２−オキソ−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６２ｍｇ、１１８μｍｏｌ、１．００当量）を含むＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を滴下した。反応物を室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アミノ−２−シクロヘキシル−アセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−カルボン酸（２，６−ジフルオロ−フェニル）−アミドトリフルオロ酢酸塩を得、更なる精製をせずにそれを使用した。
【０１２３】
工程５：  （Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アミノ−２−シクロヘキシル−アセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−カルボン酸（２，６−ジフルオロ−フェニル）−アミドトリフルオロ酢酸塩（６３．６ｍｇ、１１７μｍｏｌ、１．００当量）、（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−プロパン酸（２２．２ｍｇ、１１７μｍｏｌ、１．００当量）、ＨＡＴＵ（４９．１ｍｇ、１２９μｍｏｌ、１．１当量）を含むＤＭＦ（５００μＬ）溶液に、０℃でＤＩＥＡ（４５．５ｍｇ、６１．５μＬ、３５２μｍｏｌ、３当量）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を水、飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−［（Ｓ）−１−（２，６−ジフルオロ−フェニルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル−２−オキソ−エチルカルバモイル｝−エチル）−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５８ｍｇ）を白色の泡状物として得た。
【０１２４】
工程６：  塩化アセチル（５５２ｍｇ、５００μＬ、７．０３ｍｍｏｌ、７４．３当量）／ＭｅＯＨ（２ｍＬ）溶液を、（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−［（Ｓ）−１−（２，６−ジフルオロ−フェニルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−２−オキソ−エチルカルバモイル｝−エチル）−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５８ｍｇ、９４．７μｍｏｌ、１．００当量）を含有するバイアルに添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を濃縮し、得られた固体をＭｅＣＮ（３ｍＬ）と水（１ｍＬ）に溶解し、溶液を凍結乾燥し、（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−アセチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−カルボン酸（２，６−ジフルオロ−フェニル）−アミド塩酸塩（５０ｍｇ）を白色粉末（５０ｍｇ）として得た；  ｍ／ｚ＝５１３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２５】
実施例４
（Ｓ）−２−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−カルボン酸（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−アミド塩酸塩
2015526436.tif 000012
【０１２６】
工程１：  （Ｓ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−１，２−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１００ｍｇ、３６１μｍｏｌ、１当量）及び２−クロロ−６−フルオロアニリン（６３．０ｍｇ、４３３μｍｏｌ、１．２当量）を含むピリジン（２．００ｍＬ）溶液に、０℃でＰＯＣＬ３（８２．９ｍｇ、５０．４μＬ、５４１μｍｏｌ、１．５当量）を添加した。反応物を室温に温め、２時間撹拌した。混合物を濃縮し、水を残留物に添加した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機物を水、飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、（Ｓ）−１−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７９ｍｇ）を白色固体として得た。
【０１２７】
工程２：  （Ｓ）−１−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７８ｍｇ、１９３μｍｏｌ、１．００当量）を含むＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を滴下した。反応物を室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、（Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−カルボン酸（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−アミドトリフルオロ酢酸塩を得、更なる精製をせずにそれを使用した。
【０１２８】
工程３：  （Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−カルボン酸（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−アミドトリフルオロ酢酸塩（８０ｍｇ、１９１μｍｏｌ、１．００当量）、（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸（４１．５ｍｇ、１９１μｍｏｌ、１．００当量）及びＨＡＴＵ（７９．９ｍｇ、２１０μｍｏｌ、１．１当量）を含むＤＭＦ（５００μＬ）溶液に、０℃でＤＩＥＡ（７４．１ｍｇ、１００μＬ、５７３μｍｏｌ、３当量）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を水、飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボニル］−２−メチル−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４７ｍｇ）を白色の泡状物として得た。
【０１２９】
工程４：  {（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボニル］−２−メチル−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４７ｍｇ、９３．３μｍｏｌ、１．００当量）を含むＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を滴下した。反応物を室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−ブチリル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−カルボン酸（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−アミドトリフルオロ酢酸塩を得、更なる精製をせずにそれを使用した。
【０１３０】
工程５：  （Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−ブチリル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−カルボン酸（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−アミドトリフルオロ酢酸塩（４８ｍｇ、９２．７μｍｏｌ、１．００当量）、（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパン酸（１７．５ｍｇ、９２．７μｍｏｌ、１．００当量）、ＨＡＴＵ（３８．８ｍｇ、１０２μｍｏｌ、１．１当量）を含むＤＭＦ（３００μＬ）溶液に、０℃でＤＩＥＡ（３５．９ｍｇ、４８．６μＬ、２７８μｍｏｌ、３当量）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を水、飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボニル］−２−メチル−プロピルカルバモイル｝−エチル）−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３６ｍｇ）を白色の泡状物として得た。
【０１３１】
工程６：  塩化アセチル（５５２ｍｇ、５００μＬ、７．０３ｍｍｏｌ、１１５当量）／ＭｅＯＨ（２ｍＬ）溶液を、（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボニル］−２−メチル−プロピルカルバモイル｝−エチル）−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３６ｍｇ、６１．１μｍｏ、１．００当量）を含有するバイアルに添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を濃縮し、得られた固体をＭｅＣＮ（３ｍＬ）と水（１ｍＬ）に溶解し、その溶液を凍結乾燥し、（Ｓ）−２−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−カルボン酸（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−アミド塩酸塩（３０ｍｇ）を白色粉末として得た；  ｍ／ｚ＝４８９（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３２】
実施例５
６−クロロ−２−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−カルボン酸（２，６−ジフルオロ−フェニル）−アミド
2015526436.tif 000013
【０１３３】
工程１：  ５０ｍＬの丸底フラスコ中で、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸（０．５ｇ、１．６ｍｍｏｌ、１．００当量）、２，６−ジフルオロアニリン（２２８ｍｇ、１９０μｌ、１．７６ｍｍｏｌ、１．１当量）及びＴＥＡ（４８７ｍｇ、６７１μｌ、４．８１ｍｍｏｌ、３当量）をＤＣＭ（１０ｍＬ）と合わせて無色の溶液を得、オキシ塩化リン（２９５ｍｇ、１７９μｌ、１．９２ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。２日後、反応物をＤＣＭで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ、水と飽和食塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮し、０．６０７６ｇの６−クロロ−１−（２，６−ジフルオロ−フェニルカルバモイルｌ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを褐色の泡状物として得、精製をせずにそれを使用した。８９．６％  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３２２．９（Ｍ−ＢＯＣ）
【０１３４】
工程２：  ５０ｍＬの梨型フラスコ中で、６−クロロ−１−（２，６−ジフルオロ−フェニルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．６ｇ、１．４２ｍｍｏｌ、１．００当量）をＤＣＭ（２５ｍＬ）と合わせ、淡褐色の溶液を得た。ＴＦＡ（４．８５ｇ、３．２８ｍＬ、４２．６ｍｍｏｌ、３０当量）を添加した。１時間後、反応物を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、混合物を１Ｎ  ＮａＯＨと飽和食塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮し、０．３９３７ｇの６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−カルボン酸（２，６−ジフルオロ−フェニル）−アミドを褐色の油状物として得、精製をせずにそれを使用した。８６．０％  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３２３．０（Ｍ＋Ｈ）
【０１３５】
工程３：  １００ｍＬの丸底フラスコ中で、ＢＯＣ−ＶＡＬ−ＯＨ（３１５ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ、１．２当量）、６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−カルボン酸（２，６−ジフルオロ−フェニル）−アミド（０．３９ｇ、１．２１ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＨＡＴＵ（５５１ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ、１．２当量）をＤＭＦ（１０ｍＬ）と合わせて褐色の溶液を得、ＴＥＡ（３６７ｍｇ、５０５μｌ、３．６３ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。３時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１：１飽和ＮａＨＣＯ３／飽和食塩水、及び飽和食塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、０．３５７９ｇの｛（Ｓ）−１−［６−クロロ−１−（２，６−ジフルオロ−フェニルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボニル］−２−メチル−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを淡黄色の泡状物として得た。５６．７％  ＭＳ  ｍ／ｚ５２２．０（Ｍ＋Ｈ）
【０１３６】
工程４：  １００ｍＬの梨型フラスコ中で、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−１−（６−クロロ−１−（２，６−ジフルオロフェニルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバメート（０．３５７９ｇ、６８６μｍｏｌ、１．００当量）をＤＣＭ（２０ｍＬ）と合わせて淡黄色の溶液を得、ＴＦＡ（２．３５ｇ、１．５８ｍＬ、２０．６ｍｍｏｌ、３０当量）を添加した。１時間後、反応物を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、混合物を１Ｎ  ＮａＯＨと飽和食塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮し、０．２３７７ｇの２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−ブチリル）−６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−カルボン酸（２，６−ジフルオロ−フェニル）−アミドを淡黄色の泡状物として得、精製をせずにそれを使用した。８２．２％  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２２．１（Ｍ＋Ｈ）
【０１３７】
工程５：  ５０ｍＬのフラスコ中、２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−ブチリル）−６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−カルボン酸（２，６−ジフルオロ−フェニル）−アミド（０．２３７７ｇ、５６３μｍｏｌ、１．００当量）、ＢＯＣ−Ｎ−ＭＥ−ＡＬＡ−ＯＨ（１３７ｍｇ、６７６μｍｏｌ、１．２当量）及びＨＡＴＵ（２５７ｍｇ、６７６μｍｏｌ、１．２当量）をＤＭＦ（６ｍＬ）と合わせて淡黄色の溶液を得、ＴＥＡ（１７１ｍｇ、２３６μｌ、１．６９ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。２時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和食塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、０．１９７６ｇの（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−１−［６−クロロ−１−（２，６−ジフルオロ−フェニルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボニル］−２−メチル−プロピルカルバモイル｝−エチル）−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを白色の泡状物として得た。５７．８％  ＭＳ  ｍ／ｚ  ６０７．１（Ｍ＋Ｈ）
【０１３８】
工程６：  ２０ｍＬバイアル中、（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−１−［６−クロロ−１−（２，６−ジフルオロ−フェニルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボニル］−２−メチル−プロピルカルバモイル｝−エチル）−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１９７６ｇ、３２５μｍｏｌ、１．００当量）をＤＣＭ（６  ｍＬ）と合わせて無色の溶液を得、ＴＦＡ（１．１１ｇ、７５２μｌ、９．７６ｍｍｏｌ、３０当量）を添加した。１時間後、反応物を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、１Ｎ  ＮａＯＨと飽和食塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮し、１２５．８ｍｇのジアステレオマーの混合物を白色の泡状物として得た。ジアステレオマーを、２２０ｍｍ  Ｄｉａｃｅｌ  ＩＡカラム、２５％エタノール、７０ｍＬ／分を用いて超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）により分離した。各ジアステレオマーを単離し、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏから凍結乾燥した。．最初に溶出された化合物から５０．２ｍｇの白色固体を得た。２番目に溶出された化合物から、その構造がＴＲ−ＦＲＥＴアッセイにおける活性に基づいて割り当てられた標題化合物を４７．２ｍｇの白色固体として得た。５７．６％  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５０７．２（Ｍ＋Ｈ）
【０１３９】
実施例６  
６−フルオロ−２−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−カルボン酸（２，６−ジフルオロ−フェニル）−アミド
2015526436.tif 000014
【０１４０】
工程１：  ５０ｍＬの丸底フラスコ中で、６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸  塩酸塩（５００ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ、１．００当量）及び２Ｎ  ＮａＯＨ  （３．２４ｍＬ、６．４８ｍｍｏｌ、３当量）をｔ−ＢｕＯＨ（３．００ｍＬ）と合わせて淡褐色の溶液を得、ＢＯＣ無水物（５６５ｍｇ、６０１μｌ、２．５９ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。１８時間の撹拌後、反応物を水で希釈し、エーテルで抽出した。水層を飽和ＫＨＳＯ４で酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層の抽出物を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮し、０．６４４８ｇの６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−１，２−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチルエステルを白色の泡状物として得、精製をせずにそれを使用した。１００％ＭＳ  ｍ／ｚ  １９３．９（Ｍ−ＢＯＣ）
【０１４１】
工程２：  ６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−１，２−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３７ｇ、１．２５ｍｍｏｌ、１．００当量）及び２，６−ジフルオロアニリン（１９４ｍｇ、１６２μｌ、１．５ｍｍｏｌ、１．２当量）を含むピリジン（７ｍＬ）溶液に、０℃でオキシ塩化リン（２８８ｍｇ、１７５μｌ、１．８８ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。反応物を室温まで温め、１８時間撹拌し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を１Ｎ  ＨＣｌ、水、飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ２で乾燥し、真空中で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、０．２１８１ｇの１−（２，６−ジフルオロ−フェニルカルバモイル）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを白色の泡状物として得た。４２．８％  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２８．９（Ｍ＋Ｈ）
【０１４２】
工程３：  ５０ｍＬの丸底フラスコ中で、１−（２，６−ジフルオロ−フェニルカルバモイル）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２１８ｇ、５３６μｍｏｌ、１．００当量）をＤＣＭ（７．００ｍＬ）と合わせて無色の溶液を得、ＴＦＡ（１．８３ｇ、１．２４ｍＬ、１６．１ｍｍｏｌ、３０当量）を添加した。１時間後、混合物を濃縮し、０．２８６７ｇの６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−カルボン酸（２，６−ジフルオロ−フェニル）−アミドトリフルオロ酢酸塩を黄色の油状物として得、精製をせずにそれを使用した。１２７％  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３０７．１（Ｍ＋Ｈ）
【０１４３】
工程４：  ５０ｍＬの丸底フラスコ中で、ＢＯＣ−ＶＡＬ−ＯＨ（１４０ｍｇ、６４３μｍｏｌ、１．２当量）及び６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−カルボン酸（２，６−ジフルオロ−フェニル）−アミドトリフルオロ酢酸塩（２２５ｍｇ、５３６μｍｏｌ、１．００当量）をＤＭＦ（３ｍＬ）と合わせて淡黄色の溶液を得、ＴＥＡ（２１７ｍｇ、２９９μｌ、２．１４ｍｍｏｌ、４当量）を添加した。この溶液に、ＨＢＴＵ（２４４ｍｇ、６４３μｍｏｌ、１．２当量）及びＨＯＢＴ・Ｈ２Ｏ（９８．５ｍｇ、６４３μｍｏｌ、１．２当量）を含むＤＭＦ（３ｍＬ）溶液を添加した。２時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１：１飽和ＮａＨＣＯ３／飽和食塩水、飽和食塩水で洗浄し、その有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、９７．８ｍｇの｛（Ｓ）−１−［１−（２，６−ジフルオロ−フェニルカルバモイル）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボニル］−２−メチル−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを白色の泡状物として得た。３６．１％  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５０６．０（Ｍ＋Ｈ）
【０１４４】
工程５：  ２０ｍＬバイアル中、｛（Ｓ）−１−［１−（２，６−ジフルオロ−フェニルカルバモイル）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボニル］−２−メチル−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９７．８ｍｇ、１９３μｍｏｌ、１．００当量）をＤＣＭ（４ｍＬ）と合わせて無色の溶液を得、ＴＦＡ（６６２ｍｇ、４４７μｌ、５．８ｍｍｏｌ、３０当量）を添加した。１時間後、混合物を濃縮し、０．１３４６ｇの２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−ブチリル）−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−カルボン酸（２，６−ジフルオロ−フェニル）−アミドトリフルオロ酢酸塩を淡褐色の油状物として得、精製をせずにそれを使用した。１３４％  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０６．１（Ｍ＋Ｈ）
【０１４５】
工程６：  ２０ｍＬバイアル中、２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−ブチリル）−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−カルボン酸（２，６−ジフルオロ−フェニル）−アミドトリフルオロ酢酸塩（１００ｍｇ、１９３μｍｏｌ、１．００当量）、ＢＯＣ−Ｎ−ＭＥ−ＡＬＡ−ＯＨ（４７．１ｍｇ、２３２μｍｏｌ、１．２当量）及びＨＡＴＵ（８８．１ｍｇ、２３２μｍｏｌ、１．２当量）をＤＭＦ（３ｍＬ）と合わせて淡褐色の溶液を得、ＴＥＡ（９７．６ｍｇ、１３５μｌ、９６５μｍｏｌ、５当量）を添加した。２．５時間後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和食塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、７７．１ｍｇの（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−１−［１−（２，６−ジフルオロ−フェニルカルバモイル）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボニル］−２−メチル−プロピルカルバモイル｝−エチル）−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを白色固体として得た。６７．６％  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５９１．１（Ｍ＋Ｈ）
【０１４６】
工程７：  ２０ｍＬバイアル中、（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−１−［１−（２，６−ジフルオロ−フェニルカルバモイル）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボニル］−２−メチル−プロピルカルバモイル｝−エチル）−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７７．１ｍｇ、１３１μｍｏｌ、１．００当量）をＤＣＭ（３．００ｍＬ）と合わせて無色の溶液を得、ＴＦＡ（４４７ｍｇ、３０２μｌ、３．９２ｍｍｏｌ、３０当量）を添加した。３０分後、混合物を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、１Ｎ  ＮａＯＨ、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮し、４７．９ｍｇのジアステレオマーの混合物を白色の泡状物として得た。各ジアステレオマーを単離し、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏから凍結乾燥した。最初に溶出された化合物から２２．６ｍｇの白色固体を得た。２番目に溶出された化合物から、その構造がＴＲ−ＦＲＥＴアッセイにおける活性に基づいて割り当てられた標題化合物を１３．７ｍｇの白色固体として得た。２１．４％  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４９１．３（Ｍ＋Ｈ）
【０１４７】
以下の表１に列挙した化合物は、実施例１の上記の手順に従って調製し、ここで、表に記載されているアミンを工程１の２，６−ジフルオロアニリンの代わりに使用した。
【０１４８】
2015526436.tif 000015
2015526436.tif 000016
2015526436.tif 000017
【０１４９】
以下の表２に列挙した化合物は、実施例１の上記の手順に従って調製し、ここで、表に記載されているアミンを工程１の２，６−ジフルオロアニリンの代わりに使用し、且つ工程３に記載されているジアステレオマーの分離を省略した。
【０１５０】
2015526436.tif 000018
【０１５１】
以下の表３に列挙した化合物は、実施例２の上記の手順に従って調製し、ここで、表に記載されているカルボン酸を工程３の（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−シクロヘキシル酢酸の代わりに使用した。
【０１５２】
2015526436.tif 000019
2015526436.tif 000020
【０１５３】
以下の表４に列挙した化合物は、実施例３の上記の手順に従って調製し、ここで、表に記載されているカルボン酸を工程３の（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−シクロヘキシル酢酸の代わりに使用した。
【０１５４】
2015526436.tif 000021
2015526436.tif 000022
【０１５５】
以下の表５に列挙した化合物は、実施例４の上記の手順に従って調製し、ここで、表に記載されているアミンを工程１の２−クロロ−６−フルオロアニリンの代わりに使用した。
【０１５６】
2015526436.tif 000023
【０１５７】
以下の表６に列挙した化合物は、実施例５の上記の手順に従って調製し、ここで、表に記載されている１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−カルボン酸を工程１の２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸の代わりに使用した。
【０１５８】
2015526436.tif 000024
【０１５９】
以下の表７に列挙した化合物は、実施例６の上記の手順に従って調製し、ここで、表に記載されている１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−カルボン酸を工程１の２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸の代わりに使用した。
【０１６０】
2015526436.tif 000025
【０１６１】
実施例３１
（Ｓ）−２−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−３−カルボン酸（２，６−ジフルオロ−フェニル）−アミド
2015526436.tif 000026
【０１６２】
工程１：  （Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸（２００ｍｇ、７２１μｍｏｌ、１．００当量）及び２，６−ジフルオロアニリン（１２１ｍｇ、１０１μＬ、９３８μｍｏｌ、１．３当量）を含むピリジン（２ｍＬ）溶液に、０℃でオキシ塩化リン（１６６ｍｇ、１０１μＬ、１．０８ｍｍｏｌ、１．５当量）を滴下した。冷却槽を取り除き、反応物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、水を残留物に添加した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を０．１Ｍ  ＨＣｌ、０．１Ｍ  ＮａＯＨと飽和食塩水で洗浄し、真空中で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２，６−ジフルオロフェニルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレートを無色の油状物（９０ｍｇ）として得た；  ｍ／ｚ＝４１１（Ｍ＋Ｎａ）。
【０１６３】
工程２：  （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２，６−ジフルオロフェニルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（９０ｍｇ、２３２μｍｏｌ、１．００当量）を含むＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ、２６．０ｍｍｏｌ、１１２当量）を添加し、得られた溶液を室温で１時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、残留物をｎ−ヘプタンと共沸させ、（Ｓ）−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩を得、精製をせずにそれを使用した（９３ｍｇ）； ｍ／ｚ＝２８９（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６４】
工程３：  （Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸（６０ｍｇ、２７７μｍｏｌ、１．２当量）及びＤＩＥＡ（１２０μＬ、６９３μｍｏｌ、３当量）を含むＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（１０５ｍｇ、２７７μｍｏｌ、１．２当量）を添加し、得られた溶液を室温で１５分撹拌した。次いで、（Ｓ）−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩（９３ｍｇ、２３１μｍｏｌ、１．００当量）を含むＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を添加し、室温で引き続き撹拌した。１時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、０．１Ｍ  ＮａＯＨ、０．１Ｍ  ＨＣｌと飽和食塩水で洗浄した。有機層を真空中で濃縮し、残留物をｎ−ヘプタンと共沸させ、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロフェニルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバメートを白色固体として得、精製をせずにそれを使用した（１３０ｍｇ）；  ｍ／ｚ＝４８８（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６５】
工程４：  ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロフェニルカルバモイルｌ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバメート（０．１１ｇ、２２６μｍｏｌ、１．００当量）を含むＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（２．９６ｇ、２ｍＬ、２６．０ｍｍｏｌ、１１５当量）を添加し、得られた溶液を室温で１時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をｎ−ヘプタンと共沸させ、（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタノイル）−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩を得、精製をせずにそれを使用した（０．１１ｇ）。
【０１６６】
工程５：  （Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）プロパン酸（５３．５ｍｇ、２６３μｍｏｌ、１．２当量）及びＤＩＥＡ（１９０μＬ、１．１ｍｍｏｌ、５当量）を含むＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（１００ｍｇ、２６３μｍｏｌ、１．２当量）を添加した。混合物を２０分間撹拌し、（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタノイル）−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩（０．１１ｇ、２１９μｍｏｌ、１．００当量）を含むＤＭＦ（１ｍＬ）を添加し、得られた溶液を室温で一晩撹拌した。
【０１６７】
反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、０．１Ｍ  ＨＣｌ、０．１Ｍ  ＮａＯＨと飽和食塩水で洗浄した。有機層を真空中で濃縮し、残留物をｎ−ヘプタンと共沸させた。得られた物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロフェニルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（メチル）カルバメートを無色の油状物（０．１４ｇ）として得た：  ｍ／ｚ＝５７３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６８】
工程６：  ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロフェニルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（メチル）カルバメート（１３８ｍｇ、２４１μｍｏｌ、１．００当量）を含むＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（２．９６ｇ、２ｍＬ、２６．０ｍｍｏｌ、１０８当量）を添加し、得られた溶液を室温で１時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残留物に飽和ＮａＨＣＯ３を添加し、得られた混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮した。残留物をエーテル／ヘキサンで処理し、（Ｓ）−２−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−３−カルボン酸（２，６−ジフルオロ−フェニル）−アミドを白色固体として得、精製をせずにそれを使用した（７０ｍｇ）； ｍ／ｚ＝４７３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６９】
実施例４８
生化学的アッセイ
ＢＩＲ２及びＢＩＲ３に対するＴＲ−ＦＲＥＴアッセイ
ＸＩＡＰタンパク質のＢＩＲ２及び／又はＢＩＲ３ドメインのペプチドＡ（後述のＳＭＡＣ由来のペプチド）への結合を阻害する試験化合物の能力は、試験化合物が細胞のアポトーシス経路の再活性化をもたらすＳＭＡＣ模倣剤として作用することを証明する。
【０１７０】
ペプチドＡＶＰＩＡＱＫＳＥＫ−（ε−ビオチン）−ＯＨ １：２ ＴＦＡ（「ペプチドＡ」）は、Ｓｗｅｅｎｙ等(Biochemistry, 2006, 45, 14740 14748)によって報告された配列に基づいて合成された１組２９個のペプチドに対する、ＸＩＡＰの６ｘヒスチジンタグの付いたＢＩＲ２ドメイン及びＢＩＲ３ドメインをスクリーニングすることによって、ＴＲ−ＦＲＥＴアッセイの基質として同定された。ペプチドは蛍光タグのＦＩＴＣ又はＴＡＭＲＡで標識され、Ｋｄ値は蛍光偏光アッセイにより決定された。配列ＡＶＰＩＡＱＫＳＥＫはアッセイで使用するために最適であると同定された。このペプチド配列がビオチンで誘導体化され、ＴＲ−ＦＲＥＴアッセイのための基質としてＡＶＰＩＡＱＫＳＥＫ−（ε−ビオチン）−ＯＨ  １：２  ＴＦＡを得た。
【０１７１】
ＸＩＡＰタンパク質配列はＳＷＩＳＳ−ＰＲＯＴタンパク質配列データベースから入手したものであり、ＢＩＲ２及びＢＩＲ３ドメインはその配列に由来したものである。ＴＲ−ＦＲＥＴアッセイのために使用されるＢＩＲ２ドメインの配列は、ＭＲＨＨＨＨＨＨＲＤＨＦＡＬＤＲＰＳＥＴＨＡＤＹＬＬＲＴＧＱＶＶＤＩＳＤＴＩＹＰＲＮＰＡＭＹＳＥＥＡＲＬＫＳＦＱＮＷＰＤＹＡＨＬＴＰＲＥＬＡＳＡＧＬＹＹＴＧＩＧＤＱＶＱＣＦＡＣＧＧＫＬＫＮＷＥＰＧＤＲＡＷＳＥＨＲＲＨＦＰＮＣＦＦＶＬＧＲＮＬＮＩＲＳＥである。
【０１７２】
ＴＲ−ＦＲＥＴアッセイのために使用されるＢＩＲ３ドメインの配列は、ＭＲＨＨＨＨＨＨＲＳＤＡＶＳＳＤＲＮＦＰＮＳＴＮＬＰＲＮＰＳＭＡＤＹＥＡＲＩＦＴＦＧＴＷＩＹＳＶＮＫＥＱＬＡＲＡＧＦＹＡＬＧＥＧＤＫＶＫＣＦＨＣＧＧＧＬＴＤＷＫＰＳＥＤＰＷＥＱＨＡＫＷＹＰＧＣＫＹＬＬＥＱＫＧＱＥＹＩＮＮＩＨＬＴＨＳＬＥＥＣＬＶＲＴＴである。
【０１７３】
１０ナノモル濃度の６ｘヒスチジンタグの付いた、ＸＩＡＰのアミノ酸１２４から２４０に対応するＢＩＲ２ドメイン又はＸＩＡＰのアミノ酸２４１から３５６に対応するＢＩＲ３ドメインを、５０ｍＭのトリス−Ｃｌ、ｐＨ７．５、１００ｍＭのＮａＣｌ、１ｍＭジチオスレイトール（ＤＴＴ）及びウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）０．１ｍｇ／ｍＬの存在下で、２０ｎＭのペプチドＡＶＰＩＡＱＫＳＥＫ−（ε−ビオチン）−ＯＨ  １：２ ＴＦＡと混合した。３７℃、４５分間のインキュベーションに続いて、ユーロピウムストレプトアビジン及びアロフィコシアニンとコンジュゲートされた抗ヒスチジン抗体を、それぞれ１．５ｎＭ及び１５ｎＭの最終濃度まで添加した。時間分解蛍光共鳴エネルギー転移（ＴＲ−ＦＲＥＴ）シグナルを、室温で１時間後に測定した。試験化合物の力価を、１０段階希釈した濃度で評価した。各濃度の阻害率を決定し、各試験化合物のＩＣ５０値を得た。
【０１７４】
これらの値を以下の表８に記載する。
【０１７５】
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【配列表】
2015526436000001.app
【国際調査報告】
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