(57)【要約】本発明は、式（５）の化合物（その互変異性体の形態であってもよい）の立体選択的調製方法に関する。2015506966.tif 000038
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（５）の化合物（その互変異性体の形態であってもよい）の立体選択的調製方法であって、
【化１】
2015506966.tif 000026
式中、
ＳＧ1は、トリフルオロアセチル、アセチル、ベンゾイル及びピバロイルから選択される保護基を表し、
ＳＧ2は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、エトキシカルボニル及びメトキシカルボニルから選択される保護基を表し、
前記方法は、工程（Ｃ）及び（Ｄ）を有し、
工程（Ｃ）は、式（３）の化合物の反応により式（４）の化合物を生成する工程であり、
【化２】
2015506966.tif 000027
【化３】
2015506966.tif 000028
工程（Ｄ）は、式（４）の化合物の還元により式（５）の化合物を生成する工程であり、
工程（Ｃ）及び（Ｄ）は、記述された順番で順次実施される
ことを特徴とする方法。
【請求項２】
反応工程（Ｃ）及び（Ｄ）が、更なる反応工程（Ａ）及び（Ｂ）に続いて実施され、
工程（Ａ）は、式（１）の化合物を反応させて式（２）の化合物を生成する工程を示し、
【化４】
2015506966.tif 000029
【化５】
2015506966.tif 000030
工程（Ｂ）は、式（２）の化合物を反応させて式（３）の化合物を生成する工程を示し、
【化６】
2015506966.tif 000031
工程（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）及び（Ｄ）は、記述された順番で順次実施される
ことを特徴とする請求項１に記載された方法
【請求項３】
式（５Ａ）の化合物（その互変異性体の形態であってもよい）の立体選択的調製のための請求項１又は２に記載された方法であって、
【化７】
2015506966.tif 000032
ＳＧ1は、トリフルオロアセチルを表し、
ＳＧ2は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルを表す
ことを特徴とする方法。
【請求項４】
請求項２に記載された式（２）の中間体（その互変異性体又は塩の形態であってもよい）。
【化８】
2015506966.tif 000033
（式中、ＳＧ1は、トリフルオロアセチル、アセチル、ベンゾイル及びピバロイルから選択される保護基を表す）
【請求項５】
請求項４に記載される式（２Ａ）の中間体（その互変異性体又は塩の形態であってもよい）。
【化９】
2015506966.tif 000034
【請求項６】
請求項１又は２に記載される式（４）の中間体（その互変異性体又は塩の形態であってもよい）。
【化１０】
2015506966.tif 000035
（式中、
ＳＧ1は、トリフルオロアセチル、アセチル、ベンゾイル及びピバロイルから選択される保護基を表し、
ＳＧ2は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、エトキシカルボニル及びメトキシカルボニルから選択される保護基を表す）
【請求項７】
請求項６に記載された式（４Ａ）の中間体（その互変異性体又は塩の形態であってもよい）。
【化１１】
2015506966.tif 000036
【請求項８】
式（Ｉ）の化合物（その互変異性体又は塩の形態であってもよい）を調製するための、式（２）又は（４）の中間体（その互変異性体又は塩の形態であってもよい）の使用。
【化１２】
2015506966.tif 000037
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（５）の化合物（その互変異性体の形態であってもよい）の立体選択的調製方法に関する。
【化１】
2015506966.tif 000003
【背景技術】
【０００２】
式（５）の化合物（その互変異性体の形態であってもよい）は、式（Ｉ）の化合物（その互変異性体の形態であってもよく、その薬理学的に許容される酸付加塩であってもよい）の立体選択的調製方法において価値のある中間体であり、
【化２】
2015506966.tif 000004
式（Ｉ）の化合物は、疾患（特に、腫瘍疾患、良性前立腺過形成、及び肺や気道の疾患）の治療用に価値のある薬理学的特性（特に、チロシンキナーゼによって媒介されるシグナル伝達に対する阻害作用）を有している。
キナゾリン誘導体は、例えば腫瘍性疾患の治療用、また、肺および気道の疾患の治療用の活性物質として、従来から知られている。キナゾリン誘導体の調製方法が、ＷＯ０３０８２２９０およびＷＯ０７０６８５５２に記載されている。ＷＯ２００９０９８０６１およびＷＯ２０１１０１５５２６は、化合物（Ｉ）の調製方法を開示している。
【発明の概要】
【０００３】
本発明の課題は、式（Ｉ）の化合物を調製するための代替の立体的選択合成方法、又はこの合成方法における重要な中間体の有効な調製方法を提供することである。
【発明を実施するための形態】
【０００４】
本発明は、以下において説明される合成方法によって上述の課題を解決するものである。
本発明は、式（５）の化合物（その互変異性体の形態であってもよい）の立体選択的調製方法に関し、
【化３】
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式中、
ＳＧ1は、トリフルオロアセチル、アセチル、ベンゾイル及びピバロイルから選択される保護基を表し、
ＳＧ2は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、エトキシカルボニル及びメトキシカルボニルから選択される保護基を表し、
前記方法は、反応工程（Ｃ）及び（Ｄ）を有することを特徴とし、
（Ｃ）は、式（３）の化合物を反応させて式（４）の化合物を生成する工程であり、
【化４】
2015506966.tif 000006
【化５】
2015506966.tif 000007
（Ｄ）は、式（４）の化合物の還元により式（５）の化合物を生成する工程であり、
工程（Ｃ）及び（Ｄ）は、記述された順番で順次実施される。
【０００５】
好ましい方法において、工程（Ｃ）及び（Ｄ）は、更なる工程（Ａ）及び（Ｂ）の後に実施され、
ここで、（Ａ）は、式（１）の化合物を反応させて式（２）の化合物を生成する工程を示し、
【化６】
2015506966.tif 000008
【化７】
2015506966.tif 000009
（Ｂ）は、式（２）の化合物を反応させて式（３）の化合物を生成する工程を示し、
【化８】
2015506966.tif 000010
工程（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）及び（Ｄ）は、記述された順番で順次実施される。
【０００６】
又、好ましくは、ＳＧ1がトリフルオロアセチルを示し、ＳＧ2がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルを示すことを特徴とする、式（５）の化合物（その互変異性体の形態であってもよい）の立体選択的調製方法である。
【化９】
2015506966.tif 000011
本発明は、更に、式（２）の中間体（その互変異性体または塩の形態であってもよい）に関する。
【化１０】
2015506966.tif 000012
（式中、ＳＧ1は、トリフルオロアセチル、アセチル、ベンゾイル及びピバロイルから選択される保護基を示す。）
好ましくは、式（２Ａ）の中間体（その互変異性体または塩の形態であってもよい）である。
【化１１】
2015506966.tif 000013
【０００７】
更に、本発明は、式（４）の中間体（その互変異性体または塩の形態であってもよい）に関し、
【化１２】
2015506966.tif 000014
式中、
ＳＧ1は、トリフルオロアセチル、アセチル、ベンゾイル及びピバロイルから選択される保護基を表し、
ＳＧ2は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、エトキシカルボニル及びメトキシカルボニルから選択される保護基を表す。
好ましくは、式（４Ａ）の中間体（その互変異性体または塩の形態であってもよい）である。
【化１３】
2015506966.tif 000015
【０００８】
本発明は、更に、式（Ｉ）の化合物（その互変異性体または塩の形態であってもよい）を調製するための、式（２）又は（４）の中間体、好ましくは中間体（２Ａ）又は（４Ａ）（その互変異性体または塩の形態であってもよい）の使用に関する。
【化１４】
2015506966.tif 000016
【０００９】
式（Ｉ）の化合物を調製するための中間体（２）又は（４）、好ましくは中間体（２Ａ）又は（４Ａ）の新規な使用は、式（５）の化合物の調製及びその次のＷＯ２０１２１０４２０６に記載された合成工程（Ｇ）〜（Ｌ）により、実施されてもよい。ＷＯ２０１２１０４２０６に開示された合成と比較して、特に化合物（Ｉ）の大規模な工業生産の観点から、次の効果が得られる。
ａ）化合物（１）から出発したときの化合物（５）の総収率が、１０〜２０％、例えば１５％〜６０％、極めて増加する。
ｂ）アセタール分割のために使用される酢酸を少量にすることができ、その結果、大量の酸の浪費を避けることができる。
ｃ）安価な不均一系触媒水素化プロセスを使用することによって、水素化ホウ素ナトリウムの使用を避けることができる。
工程（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）及び（Ｄ）において、代替の試薬、触媒および溶媒が使用されてもよく、好ましいものは表Ｉ．１〜Ｉ．４に列挙された試薬、触媒及び溶媒から選択される。
表Ｉ．１  代替溶媒
【表１】
2015506966.tif 000017
【００１０】
表Ｉ．２  代替塩基及び酸
【表２】
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【００１１】
表Ｉ．３  代替試薬
【表３】
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【００１２】
表Ｉ．４  代替触媒
【表４】
2015506966.tif 000020
上述の工程（Ａ）〜（Ｄ）は、好ましくは、次の温度範囲で実施される。
工程中：
（Ａ）：好ましくは０〜７０℃、特に好ましくは１０〜２０℃；
（Ｂ）：好ましくは２０〜７０℃、特に好ましくは６０〜７０℃；
（Ｃ）：好ましくは０〜７８℃、特に好ましくは１０〜３０℃；
（Ｄ）：好ましくは２０〜８０℃、特に好ましくは４０〜７０℃。
【００１３】
スキーム１は、本発明に係る合成を示している。全ての化合物は、その塩基の形態で示されている。
スキーム１  化合物（５）の合成
【化１５】
2015506966.tif 000021
【００１４】
工程（Ａ）において、遊離体（１）のアミン窒素が、２．２〜３．２モル当量の塩基の存在下、２．０〜３．０モル当量の試薬を用いて保護される。工程（Ｂ）では、２．０〜４．０モル当量の酸を使用し、ケタール（２）の水性−酸性脱保護を行って、対応するケトン（３）を得る。次の工程（Ｃ）において、未だフリーであるアミド窒素が、２〜１０モル％の触媒の存在下、１．０〜１．５モル当量の試薬により保護される。最後の工程（Ｄ）において、水素によるケト基の触媒立体選択的還元が実施され、シス型アルコール（４）を生成する。
好ましい実施態様では、工程（Ａ）において、遊離体（１）のアミン窒素が、２．４モル当量のＮ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）トリフルオロアセチルの存在下で、２．２モル当量のトリフルオロ酢酸無水物（ＴＦＡＡ）を用いて保護される。工程（Ｂ）では、２．８モル当量の酢酸（ＨＯＡＣ）を用いたケタール（２）の水性酸性脱保護により、対応するケトン（３）を生成する。次の工程（Ｃ）において、未だフリーであるアミド窒素が、カルバメートとしての５モル％のジメチルアミノピリジン存在下、１．２モル当量のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートにより保護される。最終工程（Ｄ）において、水素によりケト基の触媒立体選択的還元が実施され、シス型アルコール（４）を得る。
【００１５】
以下の実施例により、式（５）の化合物を調製するために実施される工程の一例を説明する。これらの実施例は、本発明を、その内容に限定することなく例示するものとして意図されている。
実施例１
１，４−ジオキサ−９−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−９．１２−ジアザ−ジスピロ［４．２．５．２］ペンタデカン−１３−オン
【化１６】
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工程（Ａ）
Ｎ−メチルモルホリン１０７．２グラムを、２−メチルテトラヒドロフラン３００ｍｌ中、大気温度（ＲＴは２０〜２５℃に対応）で、１，４−ジオキサ−９，１２−ジアザ−ジスピロ［４．２．５．２］ペンタデカン１３−オン１００ｇに滴下により加える。次いで、混合物を６〜１０℃に冷却し、トリフルオロ酢酸無水物２０４．２グラムを滴下して添加する。添加中、温度をＲＴに上げる。１２０分後、２００ｍｌの水、及び４５０ｍｌのメチルシクロヘキサンを順次加える。６０分後、懸濁液を０℃に冷却する。２５分後、沈殿物を濾別し、１００ｍｌの水および１００ｍｌのメチルシクロヘキサンにより順次洗浄する。真空中、５０℃で乾燥後、生成物１３７．９グラムが得られる。
質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３２３［Ｍ＋Ｈ］+
Ｍ．ｐ．  ２２４．８℃
【００１６】
実施例２
１−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−１，４−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−５，９−ジオン
【化１７】
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工程（Ｂ）
水１９５ｍｌ及び酢酸６５ｍｌを、３９０ｍｌのメタノール中、１３０ｇの１，４−ジオキサ−９−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−９，１２−ジアザ−ジスピロ［４．２．５．２］ペンタデカン−１３−オンに加える。混合物を６８℃に加熱し、この温度で１２０分間撹拌する。次いで、溶媒３２５ｍｌを留去する。得られた懸濁液を５℃に冷却する。３０分後、沈殿物を濾過し、残渣をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル５０ｍｌで洗浄する。真空中、５０℃で乾燥後、生成物１０１．４グラムが得られる。
質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２７９［Ｍ＋Ｈ］+
Ｍ．ｐ．  １６９．０℃
【００１７】
実施例３
ｔｅｒｔ−ブチル５，９−ジオキソ−１−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−１，４−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−４−カルボキシレート
【化１８】
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工程（Ｃ）
９０ｍｌアセトニトリル中のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート８４．７グラムを、１８０ｍｌアセトニトリル中における、９０グラムの１−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−１，４−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−５，９−ジオンと、１．９８グラムのジメチルアミノピリジンとの混合物に、ＲＴで７５分以内に滴下により添加する。６０分後、水９９０ｍｌを加え、吹き込む。６０分後、沈殿物を濾別し、１８０ｍｌの水で洗浄する。真空中、５０℃で乾燥後、生成物１１３．８グラムが得られる。
質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３７９［Ｍ＋Ｈ］+
Ｍ．ｐ．  １１４．９°Ｃ
【００１８】
実施例４
ｔｅｒｔ−ブチル（シス）−９−ヒドロキシ−５−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−１，４−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−４−カルボキシレート
【化１９】
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工程（Ｄ）
ラネーニッケル５．１グラムを、エタノール１７０ｍｌ中の１７ｇのｔｅｒｔ−ブチル５，９−ジオキソ−１−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−１，４−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−４−カルボキシレートに加える。反応混合物を、６０℃、１０時間、５０バールの水素圧で、オートクレーブ中、水素化する。次いで触媒を濾別し、フィルターケーキをエタノール４０ｍｌで洗浄する。１６５ｍｌのエタノールを留去する。トルエン３７４ｍｌを残渣に加え、更に、１３６ｍｌの溶媒を留去する。得られた溶液を６０℃で、５５ｍｌの水と混合し、相を分離する。更に、１９５ｍｌの溶媒を、残存する有機相から留去する。得られた懸濁液を１２０分以内に２℃に冷却する。３０分後、沈殿物を濾別し、トルエン２０ｍｌで２回洗浄する。真空中、５０℃で乾燥後、依然として約６％のトランス生成物を含有する、生成物１２．６グラムが得られる。
質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３８１［Ｍ＋Ｈ］+
Ｍ．ｐ．  １６３．０°Ｃ
【００１９】
データのコンピレーション
Ｗａｔｅｒｓ質量分析計ＺＱ２０００（エレクトロスプレー源）が、既述された質量スペクトルデータをコンパイルするために使用される。
【国際調査報告】
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