(57)【要約】  本発明は、新規な置換された縮合ピリミジンおよびトリアジン化合物、その製法、その単独でまたは組み合わせとしての、疾患の治療および／または予防、特に心血管障害の治療および／または予防のための使用、ならびに該治療および／または予防用の医薬を製造するためのその使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（I）で示される化合物、またはそのN-オキシド、塩、溶媒和物、N-オキシドの塩またはN-オキシドもしくは塩の溶媒和物：
【化１】
2015503605.tif 000229
［式中、
Aは、窒素またはCR5であり、
ここで、
R5は、水素、重水素、塩素、ヨウ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(C1-C6)-アルキル、(C2-C4)-アルケニル、(C2-C4)-アルキニル、シクロプロピル、シクロブチル、フェニル、または炭素において結合する5もしくは6員ヘテロアリールであり、
ここで、(C1-C6)-アルキル、(C2-C4)-アルケニル、(C2-C4)-アルキニル、フェニル、および炭素において結合する5または6員ヘテロアリールはそれぞれ、シアノ、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(C1-C4)-アルキル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、(C1-C4)-アルコキシ、(C1-C4)-アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、シクロプロピル、シクロブチルおよび-(C=O)-NR21R22 からなる群から個別に選択される1〜3個の置換基で置換されてもよく、
ここで、
(C1-C6)-アルキルは、-NR13R14で置換されてもよく、
ここで、
R13は、水素、メチルまたはエチルであり、
ここで、
エチルは、1〜3個のフッ素で置換されてもよく、
R14は、水素、(C1-C4)-アルキル、-(C=O)-R15または-S(O)2-R16であり、
ここで、
(C1-C4)-アルキルは、1〜3個のフッ素で置換されてもよく、
さらにここで、
R15は、(C1-C4)-アルキルまたは(C3-C5)-シクロアルキルであり、
R16は、(C1-C4)-アルキルまたは(C3-C5)-シクロアルキルであるか、
あるいは
R13およびR14は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、4〜7員ヘテロ環を形成し、
ここで、4〜7員ヘテロ環は、トリフルオロメチル、(C1-C4)-アルキル、ヒドロキシおよびオキソからなる群から個別に選択される1または2個の置換基で置換されてもよく、
さらにここで、
R21は、水素または(C1-C4)-アルキルであり、
R22は、水素または(C1-C4)-アルキルであり、
ここで、(C1-C4)-アルキルはそれぞれ、ヒドロキシまたはフッ素で置換されてもよいか、
あるいは、
R21およびR22は、それらが結合する原子と一緒になって、4〜7員ヘテロ環を形成し、
Lは、#1-CR6AR6B-(CR7AR7B)m-#2であり、
ここで、
#1は、カルボニル基への結合点を表し、
#2は、ピリミジンまたはトリアジン環への結合点を表し、
mは、0、1または2の数であり、
R6Aは、水素、フッ素、(C1-C4)-アルキル、ヒドロキシまたはアミノであり、
ここで、(C1-C4)-アルキルは、フッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、(C1-C4)-アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、(C1-C4)-アルコキシカルボニルおよびアミノからなる群から個別に選択される1〜3個の置換基で置換されてもよく、
R6Bは、水素、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(C1-C6)-アルキル、(C2-C6)-アルケニル、シアノ、(C3-C7)-シクロアルキル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシまたは-M-R12であり、
ここで、(C1-C6)-アルキルは、(C1-C4)-アルコキシ、フッ素、シアノ、トリフルオロメチル、(C3-C7)-シクロアルキル、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から個別に選択される1〜3個の置換基で置換されてもよく、
ここで、(C1-C4)-アルコキシは、フェニルで置換されてもよく、
さらにここで、
Mは、結合または(C1-C4)-アルカンジイルであり、
R12は、-(C=O)r-OR8、-(C=O)r-NR8R9、-C(=S)-NR8R9、-NR8-(C=O)-R11、-NR8-(C=O)-OR11、-NR8-(C=O)-NR9R10、-NR8-SO2-NR9R10、-NR8-SO2-R11、-S(O)s-R11、-SO2-NR8R9、4〜7員ヘテロシクリル、フェニル、ベンジル、または5もしくは6員ヘテロアリールであり、
ここで、
rは、0または1の数であり、
sは、0、1または2の数であり、
R8、R9およびR10はそれぞれ、水素、(C1-C6)-アルキル、(C3-C8)-シクロアルキル、4〜7員ヘテロシクリル、フェニル、または5もしくは6員ヘテロアリールであるか、
あるいは、
R8およびR9は、それらが結合する単数または複数の原子と一緒になって、4〜7員ヘテロ環を形成し、
ここで、4〜7員ヘテロ環は、シアノ、トリフルオロメチル、(C1-C6)-アルキル、ヒドロキシ、オキソ、(C1-C6)-アルコキシ、トリフルオロメトキシ、(C1-C6)-アルコキシカルボニル、アミノ、モノ-(C1-C6)-アルキルアミノおよびジ-(C1-C6)-アルキルアミノからなる群から個別に選択される1または2個の置換基で置換されてもよいか、
あるいは、
R9およびR10は、それらが結合する単数または複数の原子と一緒になって、4〜7員ヘテロ環を形成し、
ここで、4〜7員ヘテロ環は、シアノ、トリフルオロメチル、(C1-C6)-アルキル、ヒドロキシ、オキソ、(C1-C6)-アルコキシ、トリフルオロメトキシ、(C1-C6)-アルコキシカルボニル、アミノ、モノ-(C1-C6)-アルキルアミノおよびジ-(C1-C6)-アルキルアミノからなる群から個別に選択される1または2個の置換基で置換されてもよく、
R11は、(C1-C6)-アルキルまたは(C3-C7)-シクロアルキルであるか、
あるいは、
R8およびR11は、それらが結合する単数または複数の原子と一緒になって、4〜7員ヘテロ環を形成し、
ここで、4〜7員ヘテロ環は、シアノ、トリフルオロメチル、(C1-C6)-アルキル、ヒドロキシ、オキソ、(C1-C6)-アルコキシ、トリフルオロメトキシ、(C1-C6)-アルコキシカルボニル、アミノ、モノ-(C1-C6)-アルキルアミノおよびジ-(C1-C6)-アルキルアミノからなる群から個別に選択される1または2個の置換基で置換されてもよく、
さらに、
ここで、4〜7員ヘテロシクリル、フェニル、および5または6員ヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(C1-C6)-アルキル、(C3-C7)-シクロアルキル、ヒドロキシ、オキソ、チオキソおよび(C1-C4)-アルコキシからなる群から個別に選択される1〜3個の置換基で置換されてもよく、
さらに、
ここで、前記(C1-C4)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、(C3-C8)-シクロアルキルおよび4〜7員ヘテロシクリルはそれぞれ、別途記載しない限り、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(C1-C6)-アルキル、(C3-C7)-シクロアルキル、ヒドロキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、(C1-C4)-アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、(C1-C4)-アルコキシカルボニル、アミノ、フェニル、4〜7員ヘテロシクリルおよび5または6員ヘテロアリールからなる群から個別に選択される1〜3個の置換基でさらに置換されてもよいか、
あるいは、
R6AおよびR6Bは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、(C2-C4)-アルケニル、オキソ、3〜6員炭素環または4〜7員ヘテロ環を形成し、
ここで、3〜6員炭素環および4〜7員ヘテロ環は、フッ素および(C1-C4)-アルキルからなる群から個別に選択される1または2個の置換基で置換されてもよく、
R7Aは、水素、フッ素、(C1-C4)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシカルボニルまたはヒドロキシであり、
R7Bは、水素、フッ素、(C1-C4)-アルキルまたはトリフルオロメチルであり、
R1は、水素、フッ素、シアノ、(C1-C4)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、(C3-C6)-シクロアルキルまたはハロゲンであり、
R2は、ベンジル、3,3,3-トリフルオロプロパ-1-イル、4,4,4-トリフルオロブタ-1-イルまたは3,3,4,4,4-ペンタフルオロブタ-1-イルであり、
ここで、ベンジルは、フッ素、塩素、(C1-C4)-アルキル、シクロプロピルおよび(C1-C4)-アルコキシからなる群から個別に選択される1〜3個の置換基で置換され、
R3は、水素、シアノ、(C1-C4)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチルまたは(C3-C6)-シクロアルキルであり、
R4は、水素、シアノ、(C1-C4)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチルまたは(C3-C6)-シクロアルキルである。］。
【請求項２】
Aは、窒素またはCR5であり、
ここで、
R5は、水素、重水素、塩素、ヨウ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(C1-C6)-アルキル、ビニル、アリル、エチニル、シクロプロピル、シクロブチル、フェニル、ピラゾル-3-イル、ピラゾル-4-イル、ピラゾル-5-イル、ピロル-5-イル、1,3-チアゾル-5-イル、1,3,4-チアジアゾル-5-イルまたはピリジルであり、
ここで、(C1-C6)-アルキル、ビニル、アリル、エチニル、フェニル、ピラゾル-3-イル、ピラゾル-4-イル、ピラゾル-5-イル、ピロル-5-イル、1,3-チアゾル-5-イル、1,3,4-チアジアゾル-5-イルおよびピリジルは、フッ素、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシ、(C1-C4)-アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、シクロプロピル、シクロブチルおよび-(C=O)-NR21R22 からなる群から個別に選択される1または2個の置換基で置換されてもよく、
ここで、
(C1-C6)-アルキルは、-NR13R14で置換されてもよく、
ここで、
R13は、水素、メチルまたはエチルであり、
ここで、
エチルは、1〜3個のフッ素で置換されてもよく、
R14は、水素、(C1-C4)-アルキル、-(C=O)-R15または-S(O)2-R16であり、
ここで、
(C1-C4)-アルキルは、1〜3個のフッ素で置換されてもよく、
さらにここで、
R15は、(C1-C4)-アルキルまたは(C3-C5)-シクロアルキルであり、
R16は、(C1-C4)-アルキルまたは(C3-C5)-シクロアルキルであるか、
あるいは、
R13およびR14は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、4〜6員ヘテロ環を形成し、
ここで、4〜6員ヘテロ環は、トリフルオロメチル、(C1-C4)-アルキルおよびオキソからなる群から個別に選択される1または2個の置換基で置換されてもよく、
さらにここで、
R21は、水素または(C1-C4)-アルキルであり、
R22は、水素または(C1-C4)-アルキルであり、
ここで、(C1-C4)-アルキルはそれぞれ、ヒドロキシまたはフッ素で置換されてもよいか、
あるいは、
R21およびR22は、それらが結合する原子と一緒になって、4〜7員ヘテロ環を形成し、
Lは、#1-CR6AR6B-(CR7AR7B)m-#2であり、
ここで、
#1は、カルボニル基への結合点を表し、
#2は、ピリミジンまたはトリアジン環への結合点を表し、
mは、0または1の数であり、
R6Aは、水素、フッ素、メチル、エチル、ヒドロキシまたはアミノであり、
R6Bは、水素、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(C1-C4)-アルキル、(C2-C6)-アルケニル、シアノ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたは-M-R12であり、
ここで、(C1-C4)-アルキルは、(C1-C4)-アルコキシ、フッ素、シアノ、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から個別に選択される1〜3個の置換基で置換されてもよく、
ここで、(C1-C4)-アルコキシは、フェニルで置換されてもよく、
さらにここで、
Mは、結合、メチレン、エタン-1,2-ジイルまたはプロパン-1,3-ジイルであり、
R12は、-(C=O)r-OR8、-(C=O)r-NR8R9、-C(=S)-NR8R9、-NR8-(C=O)-OR11、-NR8-(C=O)-NR9R10、オキサジアゾロニル、オキサジアゾールチオニル、フェニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジニルまたはピラジニルであり、
ここで、
rは、0または1の数であり、
R8およびR9はそれぞれ、水素、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、フェニル、ピラゾリルまたはピリジルであり、
ここで、メチル、エチルおよびイソプロピルは、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ヒドロキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルおよびアミノからなる群から個別に選択される1または2個の置換基でさらに置換されてもよく、
R11は、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルであり、
さらに、
ここで、オキサジアゾロニル、オキサジアゾールチオニル、フェニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジニルおよびピラジニルは、フッ素、塩素、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メチル、エチル、イソプロピル、2,2,2-トリフルオロエチル、1,1,2,2,2-ペンタフルオロエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、ヒドロキシ、メトキシおよびエトキシからなる群から個別に選択される1または2個の置換基で置換されてもよいか、
あるいは、
R6AおよびR6Bは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニルまたはテトラヒドロピラニル環を形成し、
ここで、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニルおよびテトラヒドロピラニル環は、フッ素およびメチルからなる群から個別に選択される1または2個の置換基で置換されてもよく、
R7Aは、水素、フッ素、メチル、エチルまたはヒドロキシであり、
R7Bは、水素、フッ素、メチル、エチル、トリフルオロメチルまたは(C1-C4)-アルコキシカルボニルであり、
R1は、水素またはフッ素であり、
R2は、ベンジル、3,3,3-トリフルオロプロパ-1-イル、4,4,4-トリフルオロブタ-1-イルまたは3,3,4,4,4-ペンタフルオロブタ-1-イルであり、
ここで、ベンジルは、フッ素、メチルおよびメトキシからなる群から個別に選択される1〜3個の置換基で置換され、
R3は、水素、メチルまたはトリフルオロメチルであり、
R4は、水素である、
請求項1に記載の式(I)の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物。
【請求項３】
Aは、窒素またはCR5であり、
ここで、
R5は、水素、(C1-C6)-アルキル、ビニル、エチニル、ピラゾル-5-イル、ピロル-5-イル、1,3-チアゾル-5-イル、1,3,4-チアジアゾル-5-イルまたはピリジルであり、
ここで、(C1-C6)-アルキル、ビニルおよびエチニルは、1個の、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、シクロプロピルまたは-(C=O)-NR21R22で置換されてもよく、
ここで、ピリジルは、1個のメトキシで置換されてもよく、
ここで、1,3-チアゾル-5-イルおよび1,3,4-チアジアゾル-5-イルはそれぞれ、メチルおよびエチルからなる群から選択される1または2個の置換基で置換されてもよく、
ここで、ピロル-5-イルは、メチルまたはシアノで置換されてもよく、
さらにここで、
R21は、水素または(C1-C4)-アルキルであり、
R22は、水素または(C1-C4)-アルキルであるか、
あるいは、
-CH2-NR13R14または-CH2-CH2-NR13R14 であり、
ここで、
R13は、水素、メチルまたはエチルであり、
R14は、水素、メチル、エチル、-(C=O)-R15または-S(O)2-R16であり、
ここで、
エチルは、1〜3個のフッ素で置換されてもよく、
さらにここで、
R15は、メチル、エチルまたはシクロプロピルであり、
R16は、メチル、エチルまたはシクロプロピルであるか、
あるいは、
R13およびR14は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、5または6員ヘテロ環を形成し、
ここで、5または6員ヘテロ環は、オキソで置換されてもよく、
Lは、#1-CR6AR6B-(CR7AR7B)m-#2であり、
ここで、
#1は、カルボニル基への結合点を表し、
#2は、ピリミジンまたはトリアジン環への結合点を表し、
mは、0の数であり、
R6Aは、水素、メチル、エチル、ヒドロキシまたはアミノであり、
R6Bは、水素、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、1,1,2,2,2-ペンタフルオロエタ-1-イル、メチル、エチル、アリル、ブタ-3-エン-1-イルまたは-M-R12であり、
ここで、メチルおよびエチルは、フッ素、シアノ、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メトキシおよびエトキシからなる群から個別に選択される1〜3個の置換基で置換されてもよく、
ここで、メトキシおよびエトキシはフェニルで置換されてもよく、
さらにここで、
Mは、結合であり、
R12は、-(C=O)r-NR8R9または1,3,4-チアジアゾル-5-イルであり、
ここで、
rは、1の数であり、
R8およびR9はそれぞれ、水素またはシクロプロピルであり、
さらに、
ここで、1,3,4-チアジアゾル-5-イルは、フッ素、トリフルオロメチル、メチルおよびエチルからなる群から個別に選択される1または2個の置換基で置換されてもよいか、
あるいは、
R6AおよびR6Bは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニルまたはテトラヒドロピラニル環を形成し、
ここで、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニルおよびテトラヒドロピラニル環は、フッ素およびメチルからなる群から個別に選択される1または2個の置換基で置換されてもよく、
R1は、水素またはフッ素であり、
R2は、式：
【化２】
2015503605.tif 000230
（式中、
*は、ピラゾロピリジンへの結合点を表し、
R17、R18、R19およびR20はそれぞれ、水素、フッ素、メチルまたはメトキシであり、
ただし、R17、R18、R19またはR20の少なくとも1つは水素とは異なり、R17、R18、R19またはR20の少なくとも1つは水素である。）
で示される基であるか、
または、
R2は、3,3,3-トリフルオロプロパ-1-イルまたは3,3,4,4,4-ペンタフルオロブタ-1-イルであり、
R3は、水素、メチルまたはトリフルオロメチルであり、
R4は、水素である、
請求項1または2に記載の式(I)の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物。
【請求項４】
Aは、窒素またはCR5であり、
ここで、
R5は、水素、メチル、エチル、プロピル、ビニル、エチニル、ピラゾル-5-イル、ピロル-5-イル、1,3-チアゾル-5-イル、1,3,4-チアジアゾル-5-イルまたはピリジルであり、
ここで、メチル、エチル、プロピル、ビニルおよびエチニルは、1個の、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、シクロプロピルまたは-(C=O)-NR21R22で置換されてもよく、
ここで、ピリジルは、1個のメトキシで置換されてもよく、
ここで、1,3-チアゾル-5-イルおよび1,3,4-チアジアゾル-5-イルはそれぞれ、メチルおよびエチルからなる群から選択される1または2個の置換基で置換されてもよく、
ここで、ピロル-5-イルは、メチルまたはシアノで置換されてもよく、
さらにここで、
R21は、水素であり、
R22は、水素であるか、
あるいは、
-CH2-NR13R14または-CH2-CH2-NR13R14であり、
ここで、
R13は、水素またはメチルであり、
R14は、水素、メチル、エチル、-(C=O)-R15または-S(O)2-R16であり、
ここで、
エチルは、1〜3個のフッ素で置換されてもよく、
さらにここで、
R15は、メチル、エチルまたはシクロプロピルであり、
R16は、メチル、エチルまたはシクロプロピルであるか、
あるいは、
R13およびR14は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、5員ヘテロ環を形成し、
ここで、5員ヘテロ環は、オキソで置換されてもよく、
Lは、#1-CR6AR6B-(CR7AR7B)m-#2であり、
ここで、
#1は、カルボニル基への結合点を表し、
#2は、ピリミジンまたはトリアジン環への結合点を表し、
mは、0の数であり、
R6Aは、水素、メチル、エチル、ヒドロキシまたはアミノであり、
R6Bは、水素、トリフルオロメチル、1,1,2,2,2-ペンタフルオロエタ-1-イル、メチル、エチル、アリル、ブタ-3-エン-1-イルまたは-M-R12であり、
ここで、メチルおよびエチルは、フッ素、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、メトキシおよびエトキシからなる群から個別に選択される1または2個の置換基で置換されてもよく、
ここで、メトキシおよびエトキシは、フェニルで置換されてもよく、
さらにここで、
Mは、結合であり、
R12は、-(C=O)r-NR8R9またはチアジアゾリルであり、
ここで、
rは、1の数であり、
R8およびR9はそれぞれ、水素またはシクロプロピルであるか、
あるいは、
R6AおよびR6Bは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロブチルまたはシクロペンチル環を形成し、
R1は、水素またはフッ素であり、
R2は、式：
【化３】
2015503605.tif 000231
（式中、          
*は、ピラゾロピリジンへの結合点を表し、
R17、R18、R19およびR20はそれぞれ、水素、フッ素、メチルまたはメトキシであり、
ただし、R17、R18、R19またはR20の少なくとも1つは水素とは異なり、R17、R18、R19またはR20の少なくとも1つは水素であり、R17、R18、R19またはR20の1つだけがメチルまたはメトキシである。）
で示される基であるか、
または、
R2は、3,3,3-トリフルオロプロパ-1-イルまたは3,3,4,4,4-ペンタフルオロブタ-1-イルであり、
R3は、水素、メチルまたはトリフルオロメチルであり、
R4は、水素である、
請求項1〜3のいずれかに記載の式(I)の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物。
【請求項５】
Aは、窒素またはCR5であり、
ここで、
R5は、メチルまたはピラゾル-5-イルであり、
ここで、メチルは、-NR13R14で置換され、
ここで、
R13は、水素であり、
R14は、水素、メチル、エチルまたは-S(O)2-R16であり、
ここで、
エチルは、1〜3個のフッ素で置換されてもよく、
さらにここで、
R16は、メチルまたはシクロプロピルであるか、
あるいは、
R13およびR14は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、5員ヘテロ環を形成し、
ここで、5員ヘテロ環は、オキソで置換されてもよく、
Lは、#1-CR6AR6B-(CR7AR7B)m-#2であり、
ここで、
#1は、カルボニル基への結合点を表し、
#2は、ピリミジンまたはトリアジン環への結合点を表し、
mは、0の数であり、
R6Aは、メチルであり、
R6Bは、メチルであり、
R1は、水素またはフッ素であり、
R2は、式：
【化４】
2015503605.tif 000232
（式中、          
*は、ピラゾロピリジンへの結合点を表し、
R17、R18、R19およびR20はそれぞれ、水素、フッ素、メチルまたはメトキシであり、
ただし、R17、R18、R19またはR20の少なくとも1つは水素とは異なり、R17、R18、R19またはR20の少なくとも1つは水素であり、R17、R18、R19またはR20の1つだけがメチルまたはメトキシである。）
で示される基であり、
R3は、水素、メチルまたはトリフルオロメチルであり、
R4は、水素である、
請求項1〜4のいずれかに記載の式(I)の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物。
【請求項６】
Aは、窒素またはCR5であり、
ここで、
R5は、水素であり、
Lは、#1-CR6AR6B-(CR7AR7B)m-#2であり、
ここで、
#1は、カルボニル基への結合点を表し、
#2は、ピリミジンまたはトリアジン環への結合点を表し、
mは、0の数であり、
R6Aは、アミノであり、
R6Bは、水素、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたは-M-R12であり、
ここで、メチルおよびエチルは、フッ素、シアノ、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メトキシおよびエトキシからなる群から個別に選択される1〜3個の置換基で置換されてもよく、
さらにここで、
Mは、結合であり、
R12は、-(C=O)r-NR8R9、フェニル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリルまたはピリミジニルであり、
ここで、
rは、1の数であり、
R8およびR9はそれぞれ、水素またはシクロプロピルであり、
さらに、
ここで、フェニル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリルおよびピリミジニルは、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メチル、エチル、イソプロピル、2,2,2-トリフルオロエチル、1,1,2,2,2-ペンタフルオロエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピルメチルおよびシクロブチルメチルからなる群から個別に選択される1または2個の置換基で置換されてもよく、
R1は、水素またはフッ素であり、
R2は、式：
【化５】
2015503605.tif 000233
（式中、          
*は、ピラゾロピリジンへの結合点を表し、
R17、R18、R19およびR20はそれぞれ、水素、フッ素、メチルまたはメトキシであり、
ただし、R17、R18、R19またはR20の少なくとも1つは水素とは異なり、R17、R18、R19またはR20の少なくとも1つは水素であり、R17、R18、R19またはR20の1つだけがメチルまたはメトキシである。）
で示される基であり、
R3は、水素またはメチルであり、
R4は、水素である、
請求項1〜5のいずれかに記載の式(I)の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物。
【請求項７】
Aは、窒素またはCR5であり、
ここで、
R5は、水素であり、
Lは、#1-CR6AR6B-(CR7AR7B)m-#2であり、
ここで、
#1は、カルボニル基への結合点を表し、
#2は、ピリミジンまたはトリアジン環への結合点を表し、
mは、0の数であり、
R6Aは、ヒドロキシであり、
R6Bは、2,2,2-トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチルまたは(C1-C4)-アルキルであり、
ここで、(C1-C4)-アルキルは、(C3-C7)-シクロアルキル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシおよび(C1-C4)-アルコキシからなる群から選択される1個の置換基で置換され、
R1は、水素またはフッ素であり、
R2は、式：
【化６】
2015503605.tif 000234
（式中、          
*は、ピラゾロピリジンへの結合点を表し、
R17、R18、R19およびR20はそれぞれ、水素、フッ素、メチルまたはメトキシであり、
ただし、R17、R18、R19またはR20の少なくとも1つは水素とは異なり、R17、R18、R19またはR20の少なくとも1つは水素であり、R17、R18、R19またはR20の1つだけがメチルまたはメトキシである。）
で示される基であり、
R3は、水素またはメチルであり、
R4は、水素である、
請求項1〜6のいずれかに記載の式(I)の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物。
【請求項８】
下記式で示される化合物、その塩、溶媒和物および塩の溶媒和物：
【化７】
2015503605.tif 000235
【化８】
2015503605.tif 000236
【化９】
2015503605.tif 000237
【請求項９】
請求項1〜8のいずれかに記載の式(I)の化合物を製造する方法であって、式(II)：
【化１０】
2015503605.tif 000238
［式中、R1、R2、R3およびR4はいずれも、前記と同意義である。］
で示される化合物を、
[A] 不活性溶媒中で適当な塩基の存在下に、式(III)：
【化１１】
2015503605.tif 000239
［式中、Lは、前記と同意義であり、
T1は、(C1-C4)-アルキルである。］
で示される化合物と反応させて、式(IV)：
【化１２】
2015503605.tif 000240
［式中、L、R1、R2、R3およびR4はいずれも、前記と同意義である。］
で示される化合物を生成し、次いでこれを、亜硝酸イソペンチルおよびハロゲン相当物を用いて、式(V)：
【化１３】
2015503605.tif 000241
［式中、L、R1、R2、R3およびR4はいずれも、前記と同意義であり、
X1は、塩素、臭素またはヨウ素である。］
で示される化合物に変換し、次いでこれを、不活性溶媒中で適当な遷移金属触媒の存在下に反応させて、式(I-A)：
【化１４】
2015503605.tif 000242
［式中、L、R1、R2、R3およびR4はいずれも、前記と同意義である。］
で示される化合物を生成するか、
あるいは、
[B] 不活性溶媒中で適当な塩基の存在下に、式(VI)：
【化１５】
2015503605.tif 000243
［式中、LおよびR5はいずれも、前記と同意義であり、
T3は、(C1-C4)-アルキルである。］
で示される化合物と反応させて、式(VII)：
【化１６】
2015503605.tif 000244
［式中、L、R1、R2、R3、R4、R5およびT3はいずれも、前記と同意義である。］
で示される化合物を生成し、次いでこれを、塩化ホスホリルを用いて、式(VIII)：
【化１７】
2015503605.tif 000245
［式中、L、R1、R2、R3、R4、R5およびT3はいずれも、前記と同意義である。］
で示される化合物に変換し、次いでこれを、不活性溶媒中で対応するアジド化合物に変換し、それを直接に還元して、式(IX)：
【化１８】
2015503605.tif 000246
［式中、L、R1、R2、R3、R4、R5およびT3はいずれも、前記と同意義である。］
で示される化合物を生成し、次いでこれを、不活性溶媒中で、場合により適当な塩基の存在下に反応させて、式(I-B)：
【化１９】
2015503605.tif 000247
［式中、L、R1、R2、R3、R4、R5およびT3はいずれも、前記と同意義である。］
で示される化合物を生成するか、
あるいは、
[C] 不活性溶媒中で、適当な塩基の存在下に、ヒドラジン無水物と反応させて、式(X)：
【化２０】
2015503605.tif 000248
［式中、R1、R2、R3およびR4はいずれも、前記と同意義である。］
で示される化合物を生成し、次いでこれを、不活性溶媒中で、式(XI)：
【化２１】
2015503605.tif 000249
［式中、Lは、前記と同意義であり、
T4は、(C1-C4)-アルキルである。］
で示される化合物と反応させて、式(XII)：
【化２２】
2015503605.tif 000250
［式中、L、R1、R2、R3、R4およびT4はいずれも、前記と同意義である。］
で示される化合物を生成し、次いでこれを、塩化ホスホリルを用いて、式(XIII)：
【化２３】
2015503605.tif 000251
［式中、L、R1、R2、R3、R4およびT4はいずれも、前記と同意義である。］
で示される化合物に変換し、次いでこれを、直接にアンモニアと反応させて、式(XIV)：
【化２４】
2015503605.tif 000252
［式中、L、R1、R2、R3、R4およびT4はいずれも、前記と同意義である。］
で示される化合物を生成し、最後に不活性溶媒中で、場合により適当な塩基の存在下に環化して、式(I-C)：
【化２５】
2015503605.tif 000253
［式中、L、R1、R2、R3およびR4はいずれも、前記と同意義である。］
で示される化合物を生成するか、
あるいは、
[D] 式(V)で示される化合物を、不活性溶媒中で、適当な遷移金属触媒の存在下に、式(XV-A)、(XV-B)、(XV-C)または(XV-D):
【化２６】
2015503605.tif 000254
［式中、
R5Aは、式(XV-A)においては、(C2-C4)-アルケニルまたは(C2-C4)-アルキニルであり、
R5Aは、式(XV-B)、(XV-C)および(XV-D)においては、ハロゲン、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(C1-C4)-アルキル、(C2-C4)-アルケニル、(C2-C4)-アルキニル、シクロプロピル、シクロブチル、フェニルまたは5もしくは6員ヘテロアリールであり、
ここで、(C1-C4)-アルキル、(C2-C4)-アルケニル、(C2-C4)-アルキニル、フェニルおよび5または6員ヘテロアリールは、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(C1-C4)-アルキル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、(C1-C4)-アルコキシ、(C1-C4)-アルコキシカルボニル、シクロプロピルおよびシクロブチルからなる群から個別に選択される1〜3個の置換基で置換されてもよく、
T2は、水素または(C1-C4)-アルキルであるか、または両方のR11が一緒になって-C(CH3)2-C(CH3)2-架橋を形成し、
X3は、臭素またはヨウ素である。］
で示される化合物と反応させて、式(I-D)：
【化２７】
2015503605.tif 000255
［式中、L、R1、R2、R3、R4およびR5Aはいずれも、前記と同意義である。］
で示される化合物を生成するか、
あるいは、
[E] 式(V)の化合物を、不活性溶媒中、適当な塩基の存在下に、式(XVI)：
【化２８】
2015503605.tif 000256
［式中、R25は、4-メトキシベンジル (PMB) またはトリメチルシリルエチルオキシメチル (SEM) であり、
Yは、塩素である。］
で示される化合物との反応により、式(XVII)：
【化２９】
2015503605.tif 000257
［式中、L、R1、R2、R3、R4、X1およびR25はいずれも、前記と同意義である。］
で示される化合物に変換し、次いで、不活性溶媒中で、適当な遷移金属触媒の存在下に、式(XV-A)、(XV-B)、(XV-C)または(XV-D):
【化３０】
2015503605.tif 000258
［式中、
R5Aは、式(XV-A)においては、(C2-C4)-アルケニルまたは(C2-C4)-アルキニルであり、
R5Aは、式(XV-B)、(XV-C)および(XV-D)においては、ハロゲン、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(C1-C4)-アルキル、(C2-C4)-アルケニル、(C2-C4)-アルキニル、シクロプロピル、シクロブチル、フェニルまたは5もしくは6員ヘテロアリールであり、
ここで、(C1-C6)-アルキル、(C2-C4)-アルケニル、(C2-C4)-アルキニル、フェニルおよび5または6員ヘテロアリールは、シアノ、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(C1-C4)-アルキル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、(C1-C4)-アルコキシ、(C1-C4)-アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、シクロプロピルおよびシクロブチルからなる群から個別に選択される1〜3個の置換基で置換されてもよく、
T2は、水素または(C1-C4)-アルキルであるか、または両方のR11が一緒になって-C(CH3)2-C(CH3)2-架橋を形成し、
X3は、臭素またはヨウ素である。］
で示される化合物と反応させて、式(XVIII)：
【化３１】
2015503605.tif 000259
［式中、L、R1、R2、R3、R4、R5AおよびR25はいずれも、前記と同意義である。］
で示される化合物を生成し、これを、トリフルオロメタンスルホン酸無水物およびトリフルオロ酢酸またはトリフルオロ酢酸およびトリフルオロメタンスルホン酸の混合物または硝酸アンモニウムセリウム(IV)と反応させてPMB保護基を除去するか、またはトリフルオロ酢酸および次いで水性鉱酸と適当な溶媒中で反応させてSEM保護基を除去するか、
あるいは、
[F] 式(XVII)で示される化合物を、不活性溶媒中、適当な塩基の存在下に、式(XIX)：
【化３２】
2015503605.tif 000260
で示される化合物との反応により、式(XX)：
【化３３】
2015503605.tif 000261
［式中、L、R1、R2、R3、R4およびR25はいずれも、前記と同意義であり、
R26およびR27はそれぞれ、シアノまたは(C1-C4)-アルコキシカルボニルである。］
で示される化合物に変換し、次いで、[E]に記載したように保護基R25を除去し、ここで、加水分解および脱カルボキシル化によって、式(1-E)：
【化３４】
2015503605.tif 000262
で示される化合物を生成するか、
あるいは、
[G] 式(V)の化合物を、不活性溶媒中、CuCNとの反応により、式(XXI)：
【化３５】
2015503605.tif 000263
［式中、L、R1、R2、R3およびR4はいずれも、前記と同意義である。］
で示される化合物に変換し、これを既知の方法で水素化することにより、式(I-F)：
【化３６】
2015503605.tif 000264
［式中、L、R1、R2、R3およびR4はいずれも、前記と同意義である。］
で示されるアミン化合物に変換し、最後にこれを、不活性溶媒中、適当な塩基の存在下に、式(XXII)：
【化３７】
2015503605.tif 000265
［式中、R14'は、前記R14と同意義であるが、R14'は水素ではなく、
X1は、適当な脱離基、とりわけ塩素、臭素、ヨウ素、メシレート、トリフレートまたはトシレートである。］
で示される化合物と反応させて、式(1-G)：
【化３８】
2015503605.tif 000266
で示される化合物を生成し、
場合により、得られた式(I-A)、(I-B)、(I-C)、(I-D)、(I-E)、(I-F)および(I-G)の化合物を、適当な(i)溶媒および／または(ii)酸もしくは塩基を用いて、溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物に変換する、
ことを含んでなる方法。
【請求項１０】
疾患の治療および／または予防用である、請求項1〜8のいずれかに記載の式(I)の化合物。
【請求項１１】
心不全、狭心症、高血圧、肺高血圧、虚血、血管障害、腎不全、血栓塞栓性障害、線維性障害または動脈硬化の治療および／または予防用医薬を製造するための、請求項1〜8のいずれかに記載の式(I)の化合物の使用。
【請求項１２】
請求項1〜8のいずれかに記載の式(I)の化合物を、薬学的に適当な、不活性で無毒性の添加剤と共に含む医薬。
【請求項１３】
請求項1〜8のいずれかに記載の式(I)の化合物を、有機ナイトレート、NO供与体、cGMP-PDE阻害剤、抗血栓剤、降圧剤および脂質代謝調節剤からなる群から選択されるさらなる活性化合物と共に含む医薬。
【請求項１４】
心不全、狭心症、高血圧、肺高血圧、虚血、血管障害、腎不全、血栓塞栓性障害、線維性障害または動脈硬化症の治療および／または予防用である、請求項12または13に記載の医薬。
【請求項１５】
請求項1〜8のいずれかに記載の式(I)の化合物または請求項12〜14のいずれかに記載の医薬の少なくとも1つを有効量で使用することにより、ヒトまたは動物において心不全、狭心症、高血圧、肺高血圧、虚血、血管障害、腎不全、血栓塞栓性障害または動脈硬化症を治療および／または予防する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な置換された縮合ピリミジンおよびトリアジン化合物、その製法、その単独でまたは組み合わせとしての、疾患の治療および／または予防、特に心血管障害の治療および／または予防のための使用、ならびに該治療および／または予防用の医薬を製造するためのその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
哺乳動物細胞における最も重要な細胞伝達系の１つは、環状グアノシン一リン酸（cGMP）である。これは、内皮で遊離され、ホルモンシグナルおよびメカニカルシグナルを伝達する一酸化窒素（NO）と共に、NO/cGMP系を形成する。グアニル酸シクラーゼは、グアノシン三リン酸（GTP）からのcGMP生合成を触媒する。これまでに知られているこのファミリーの代表的な酵素は、構造的特徴によって、またはリガンドの種類によって、次の２群に分類することができる：ナトリウム利尿ペプチドによって刺激されうる膜結合性グアニル酸シクラーゼ、およびNOによって刺激されうる可溶性グアニル酸シクラーゼ。可溶性グアニル酸シクラーゼは２個のサブユニットからなり、おそらくヘテロ二量体１個当たり１個のヘムを有し、これは調節部位の一部である。これは、活性化メカニズムのために最も重要である。NOは、ヘムの鉄原子に結合することができ、それにより酵素の活性を著しく高めることができる。一方、ヘムを含まないものは、NOによって刺激され得ない。一酸化炭素（CO）もヘムの中心鉄原子に結合しうるが、COによる刺激はNOによるものと比べてはるかに小さい。
【０００３】
cGMPを生成すること、およびその結果としてのホスホジエステラーゼ、イオンチャネルおよびタンパク質キナーゼの調節により、グアニル酸シクラーゼは、さまざまな生理学的過程において、とりわけ平滑筋細胞の弛緩および増殖、血小板凝集および血小板粘着ならびに神経シグナル伝達において、また、上記過程の乱れが基となる障害において、重要な役割を有する。病態生理学的条件下には、NO／cGMP系は抑制され得、それにより例えば、高血圧、血小板活性化、細胞増殖亢進、内皮機能不全、動脈硬化、狭心症、心不全、心筋梗塞、血栓、卒中および性機能不全が起こりうる。
【０００４】
高い有効性および低い副作用レベルが期待されることから、生体におけるcGMPシグナル経路の影響を標的とすることによって、NOに依存しないでそのような障害を処置することが、有望なアプローチである。
【０００５】
可溶性グアニル酸シクラーゼの治療的刺激のために、これまで、その効果がNOに基づく有機ナイトレートのような化合物が専ら用いられてきた。NOが生物変換により生成し、ヘムの中心鉄原子に作用することによって可溶性グアニル酸シクラーゼを活性化する。この処置方法の大きな欠点の１つは、副作用があることに加え、耐性が生じるということである。
【０００６】
数年前に、可溶性グアニル酸シクラーゼを直接に、すなわち先行するNO遊離なしに刺激する物質が数多く報告された。その例は、3-(5'-ヒドロキシメチル-2'-フリル)-1-ベンジルインダゾールである [YC-1; Wuら、Blood 84 (1994)、4226; Muelschら、Brit. J. Pharmacol. 120 (1997)、681]。より最近の可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激剤は、例えば、BAY 41-2272、BAY 41-8543およびリオシグアト（riociguat；BAY 63-2521) を包含する (例えば、Stasch J.-P.ら、Nat. Rev. Drug Disc. 2006; 5: 755-768; Stasch J.-P.ら、ChemMedChem 2009; 4: 853-865; Stasch J.-P.ら、Circulation 2011; 123: 2263-2273参照)。興味深いことに、このようなsGC刺激剤のいくつか、例えばYC-1またはBAY 41-2272は、グアニル酸シクラーゼの直接刺激に加え、PDE5阻害作用をも示す。cGMP経路を増強するためには、cGMP合成を刺激すると同時に、PDE5による分解を抑制することが薬理学的に望ましい。この二元作用は、薬理学的に特に有利である (例えば、Oudoutら、Eur. Urol. 2011、60、1020-1026参照)。
【発明の概要】
【０００７】
この二元作用が、本発明によって達成される。すなわち、本発明の化合物は、B-2に記載される試験において、組換えグアニル酸シクラーゼレポーター細胞株に対し、≦3μMの最小有効濃度（MEC）で作用し、B-6に記載される試験において、ヒトホスホジエステラーゼ-5 (PDE5) をIC50＜100nMで阻害する。
【０００８】
ホスホジエステラーゼ-5 (PDE5) は、cGMPにおいてリン酸エステル結合を開裂して5'-グアノシン一リン酸 (5'-GMP) を生成する酵素の１つの名称である。ヒトにおいてホスホジエステラーゼ-5は、陰茎海綿体および肺動脈の平滑筋組織に多く見られる。PDE5の阻害 (例えば、シルデナフィル、バルデナフィルまたはタダラフィルによる) によりcGMP分解を抑制すると、弛緩シグナリング経路のシグナルが増強され、特に陰茎海綿体への血液供給および肺血管の血圧低下がもたらされる。それらは、勃起不全および肺動脈性高血圧の処置に用いられる。PDE5と同様に、専らcGMPを分解するホスホジエステラーゼが他にも存在する (Stasch J.-P.ら、Circulation 2011)。
【０００９】
可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激剤として、WO 00/06568およびWO 00/06569には縮合ピラゾール誘導体が開示され、WO 03/095451にはカルバメート置換3-ピリミジニルピラゾロピリジンが開示されている。フェニルアミド置換基を有する3-ピリミジニルピラゾロピリジンが、E.M. Beckerら、BMC Pharmacology 1 (13)、2001に記載されている。WO 2004/009590には、CNS障害処置用に、ピラゾロピリジンが置換4-アミノピリミジンと共に記載されている。WO 2010/065275およびWO 2011/149921には、置換ピロロ-およびジヒドロピリドピリミジンがsGC活性剤として開示されている。sGC刺激剤として、WO 2012/004259には縮合アミノピリミジンが、WO 2012/004258、WO 2012/143510およびWO 2012/152629には縮合ピリミジンおよびトリアジンが記載されている。WO 2012/28647には、心血管障害処置用に、ピラゾロピリジンがさまざまなアザヘテロ環化合物と共に開示されている。
【００１０】
本発明の課題は、可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激剤として、ならびに可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激剤およびホスホジエステラーゼ-5阻害剤として (二元作用) 作用し、従来知られた化合物と比較して、例えばインビボ特性、例えば薬物動態学的および薬力学的性質および／または代謝プロファイルおよび／または用量-活性相関に関し、同等のまたは改善された処置プロファイルを有する新規物質を提供することである。
【００１１】
本発明は、下記式（I）で示される化合物、ならびにそのN-オキシド、塩、溶媒和物、N-オキシドの塩およびN-オキシドまたは塩の溶媒和物を提供する：
【化１】
2015503605.tif 000002
［式中、
Aは、窒素またはCR5であり、
ここで、
R5は、水素、重水素、ハロゲン、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(C1-C4)-アルキル、(C2-C4)-アルケニル、(C2-C4)-アルキニル、シクロプロピル、シクロブチル、ヒドロキシ、フェニル、または炭素において結合する5もしくは6員ヘテロアリールであり、
ここで、(C1-C4)-アルキル、(C2-C4)-アルケニル、(C2-C4)-アルキニル、フェニル、および炭素において結合する5または6員ヘテロアリールはそれぞれ、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(C1-C4)-アルキル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、(C1-C4)-アルコキシ、(C1-C4)-アルコキシカルボニル、シクロプロピルおよびシクロブチルからなる群から個別に選択される1〜3個の置換基で置換されてもよく、
Lは、#1-CR6AR6B-(CR7AR7B)m-#2であり、
ここで、
#1は、カルボニル基への結合点を表し、
#2は、ピリミジンまたはトリアジン環への結合点を表し、
mは、0、1または2の数であり、
R6Aは、水素、フッ素、(C1-C4)-アルキル、ヒドロキシまたはアミノであり、
ここで、(C1-C4)-アルキルは、フッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、(C1-C4)-アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、(C1-C4)-アルコキシカルボニルおよびアミノからなる群から個別に選択される1〜3個の置換基で置換されてもよく、
R6Bは、水素、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(C1-C6)-アルキル、シアノ、(C3-C7)-シクロアルキル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシまたは-M-R12であり、
ここで、(C1-C6)-アルキルは、フッ素、シアノ、トリフルオロメチル、(C3-C7)-シクロアルキル、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から個別に選択される1〜3個の置換基で置換されてもよく、
さらにここで、
Mは、結合または(C1-C4)-アルカンジイルであり、
R12は、-(C=O)r-OR8、-(C=O)r-NR8R9、-C(=S)-NR8R9、-NR8-(C=O)-R11、-NR8-(C=O)-OR11、-NR8-(C=O)-NR9R10、-NR8-SO2-NR9R10、-NR8-SO2-R11、-S(O)s-R11、-SO2-NR8R9、4〜7員ヘテロシクリル、フェニル、ベンジル、または5もしくは6員ヘテロアリールであり、
ここで、
rは、0または1の数であり、
sは、0、1または2の数であり、
R8、R9およびR10はそれぞれ、水素、(C1-C6)-アルキル、(C3-C8)-シクロアルキル、4〜7員ヘテロシクリル、フェニル、または5もしくは6員ヘテロアリールであるか、
あるいは、
R8およびR9は、それらが結合する単数または複数の原子と一緒になって、4〜7員ヘテロ環を形成し、
ここで、4〜7員ヘテロ環は、シアノ、トリフルオロメチル、(C1-C6)-アルキル、ヒドロキシ、オキソ、(C1-C6)-アルコキシ、トリフルオロメトキシ、(C1-C6)-アルコキシカルボニル、アミノ、モノ-(C1-C6)-アルキルアミノおよびジ-(C1-C6)-アルキルアミノからなる群から個別に選択される1または2個の置換基で置換されてもよいか、
あるいは、
R9およびR10は、それらが結合する単数または複数の原子と一緒になって、4〜7員ヘテロ環を形成し、
ここで、4〜7員ヘテロ環は、シアノ、トリフルオロメチル、(C1-C6)-アルキル、ヒドロキシ、オキソ、(C1-C6)-アルコキシ、トリフルオロメトキシ、(C1-C6)-アルコキシカルボニル、アミノ、モノ-(C1-C6)-アルキルアミノおよびジ-(C1-C6)-アルキルアミノからなる群から個別に選択される1または2個の置換基で置換されてもよく、
R11は、(C1-C6)-アルキルまたは(C3-C7)-シクロアルキルであるか、
あるいは、
R8およびR11は、それらが結合する単数または複数の原子と一緒になって、4〜7員ヘテロ環を形成し、
ここで、4〜7員ヘテロ環は、シアノ、トリフルオロメチル、(C1-C6)-アルキル、ヒドロキシ、オキソ、(C1-C6)-アルコキシ、トリフルオロメトキシ、(C1-C6)-アルコキシカルボニル、アミノ、モノ-(C1-C6)-アルキルアミノおよびジ-(C1-C6)-アルキルアミノからなる群から個別に選択される1または2個の置換基で置換されてもよく、
さらに、
ここで、4〜7員ヘテロシクリル、フェニル、および5または6員ヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(C1-C6)-アルキル、(C3-C7)-シクロアルキル、ヒドロキシ、オキソ、チオキソおよび(C1-C4)-アルコキシからなる群から個別に選択される1〜3個の置換基で置換されてもよく、
さらに、
ここで、前記(C1-C4)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、(C3-C8)-シクロアルキルおよび4〜7員ヘテロシクリルはそれぞれ、別途記載しない限り、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(C1-C6)-アルキル、(C3-C7)-シクロアルキル、ヒドロキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、(C1-C4)-アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、(C1-C4)-アルコキシカルボニル、アミノ、フェニル、4〜7員ヘテロシクリルおよび5または6員ヘテロアリールからなる群から個別に選択される1〜3個の置換基でさらに置換されてもよいか、
あるいは、
R6AおよびR6Bは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、(C2-C4)-アルケニル、オキソ、3〜6員炭素環または4〜7員ヘテロ環を形成し、
ここで、3〜6員炭素環および4〜7員ヘテロ環は、フッ素および(C1-C4)-アルキルからなる群から個別に選択される1または2個の置換基で置換されてもよく、
R7Aは、水素、フッ素、(C1-C4)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシカルボニルまたはヒドロキシであり、
R7Bは、水素、フッ素、(C1-C4)-アルキルまたはトリフルオロメチルであり、
R1は、水素、シアノ、(C1-C4)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、(C3-C6)-シクロアルキルまたはハロゲンであり、
R2は、ベンジルであり、
ここで、ベンジルは、フッ素、塩素、(C1-C4)-アルキル、シクロプロピルおよび(C1-C4)-アルコキシからなる群から個別に選択される1〜3個の置換基で置換され、
R3は、水素、シアノ、(C1-C4)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチルまたは(C3-C6)-シクロアルキルであり、
R4は、水素、シアノ、(C1-C4)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチルまたは(C3-C6)-シクロアルキルである。］。
【００１２】
本発明は、下記式（I）で示される化合物、ならびにそのN-オキシド、塩、溶媒和物、N-オキシドの塩およびN-オキシドまたは塩の溶媒和物を提供する：
【化２】
2015503605.tif 000003
［式中、
Aは、窒素またはCR5であり、
ここで、
R5は、水素、重水素、塩素、ヨウ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(C1-C6)-アルキル、(C2-C4)-アルケニル、(C2-C4)-アルキニル、シクロプロピル、シクロブチル、フェニル、または炭素において結合する5もしくは6員ヘテロアリールであり、
ここで、(C1-C6)-アルキル、(C2-C4)-アルケニル、(C2-C4)-アルキニル、フェニル、および炭素において結合する5または6員ヘテロアリールはそれぞれ、シアノ、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(C1-C4)-アルキル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、(C1-C4)-アルコキシ、(C1-C4)-アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、シクロプロピル、シクロブチルおよび-(C=O)-NR21R22 からなる群から個別に選択される1〜3個の置換基で置換されてもよく、
ここで、
(C1-C6)-アルキルは、-NR13R14で置換されてもよく、
ここで、
R13は、水素、メチルまたはエチルであり、
ここで、
エチルは、1〜3個のフッ素で置換されてもよく、
R14は、水素、(C1-C4)-アルキル、-(C=O)-R15または-S(O)2-R16であり、
ここで、
(C1-C4)-アルキルは、1〜3個のフッ素で置換されてもよく、
さらにここで、
R15は、(C1-C4)-アルキルまたは(C3-C5)-シクロアルキルであり、
R16は、(C1-C4)-アルキルまたは(C3-C5)-シクロアルキルであるか、
あるいは
R13およびR14は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、4〜7員ヘテロ環を形成し、
ここで、4〜7員ヘテロ環は、トリフルオロメチル、(C1-C4)-アルキル、ヒドロキシおよびオキソからなる群から個別に選択される1または2個の置換基で置換されてもよく、
さらにここで、
R21は、水素または(C1-C4)-アルキルであり、
R22は、水素または(C1-C4)-アルキルであり、
ここで、(C1-C4)-アルキルはそれぞれ、ヒドロキシまたはフッ素で置換されてもよいか、
あるいは、
R21およびR22は、それらが結合する原子と一緒になって、4〜7員ヘテロ環を形成し、
Lは、#1-CR6AR6B-(CR7AR7B)m-#2であり、
ここで、
#1は、カルボニル基への結合点を表し、
#2は、ピリミジンまたはトリアジン環への結合点を表し、
mは、0、1または2の数であり、
R6Aは、水素、フッ素、(C1-C4)-アルキル、ヒドロキシまたはアミノであり、
ここで、(C1-C4)-アルキルは、フッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、(C1-C4)-アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、(C1-C4)-アルコキシカルボニルおよびアミノからなる群から個別に選択される1〜3個の置換基で置換されてもよく、
R6Bは、水素、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(C1-C6)-アルキル、(C2-C6)-アルケニル、シアノ、(C3-C7)-シクロアルキル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシまたは-M-R12であり、
ここで、(C1-C6)-アルキルは、(C1-C4)-アルコキシ、フッ素、シアノ、トリフルオロメチル、(C3-C7)-シクロアルキル、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から個別に選択される1〜3個の置換基で置換されてもよく、
ここで、(C1-C4)-アルコキシは、フェニルで置換されてもよく、
さらにここで、
Mは、結合または(C1-C4)-アルカンジイルであり、
R12は、-(C=O)r-OR8、-(C=O)r-NR8R9、-C(=S)-NR8R9、-NR8-(C=O)-R11、-NR8-(C=O)-OR11、-NR8-(C=O)-NR9R10、-NR8-SO2-NR9R10、-NR8-SO2-R11、-S(O)s-R11、-SO2-NR8R9、4〜7員ヘテロシクリル、フェニル、ベンジル、または5もしくは6員ヘテロアリールであり、
ここで、
rは、0または1の数であり、
sは、0、1または2の数であり、
R8、R9およびR10はそれぞれ、水素、(C1-C6)-アルキル、(C3-C8)-シクロアルキル、4〜7員ヘテロシクリル、フェニル、または5もしくは6員ヘテロアリールであるか、
あるいは、
R8およびR9は、それらが結合する単数または複数の原子と一緒になって、4〜7員ヘテロ環を形成し、
ここで、4〜7員ヘテロ環は、シアノ、トリフルオロメチル、(C1-C6)-アルキル、ヒドロキシ、オキソ、(C1-C6)-アルコキシ、トリフルオロメトキシ、(C1-C6)-アルコキシカルボニル、アミノ、モノ-(C1-C6)-アルキルアミノおよびジ-(C1-C6)-アルキルアミノからなる群から個別に選択される1または2個の置換基で置換されてもよいか、
あるいは、
R9およびR10は、それらが結合する単数または複数の原子と一緒になって、4〜7員ヘテロ環を形成し、
ここで、4〜7員ヘテロ環は、シアノ、トリフルオロメチル、(C1-C6)-アルキル、ヒドロキシ、オキソ、(C1-C6)-アルコキシ、トリフルオロメトキシ、(C1-C6)-アルコキシカルボニル、アミノ、モノ-(C1-C6)-アルキルアミノおよびジ-(C1-C6)-アルキルアミノからなる群から個別に選択される1または2個の置換基で置換されてもよく、
R11は、(C1-C6)-アルキルまたは(C3-C7)-シクロアルキルであるか、
あるいは、
R8およびR11は、それらが結合する単数または複数の原子と一緒になって、4〜7員ヘテロ環を形成し、
ここで、4〜7員ヘテロ環は、シアノ、トリフルオロメチル、(C1-C6)-アルキル、ヒドロキシ、オキソ、(C1-C6)-アルコキシ、トリフルオロメトキシ、(C1-C6)-アルコキシカルボニル、アミノ、モノ-(C1-C6)-アルキルアミノおよびジ-(C1-C6)-アルキルアミノからなる群から個別に選択される1または2個の置換基で置換されてもよく、
さらに、
ここで、4〜7員ヘテロシクリル、フェニル、および5または6員ヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(C1-C6)-アルキル、(C3-C7)-シクロアルキル、ヒドロキシ、オキソ、チオキソおよび(C1-C4)-アルコキシからなる群から個別に選択される1〜3個の置換基で置換されてもよく、
さらに、
ここで、前記(C1-C4)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、(C3-C8)-シクロアルキルおよび4〜7員ヘテロシクリルはそれぞれ、別途記載しない限り、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(C1-C6)-アルキル、(C3-C7)-シクロアルキル、ヒドロキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、(C1-C4)-アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、(C1-C4)-アルコキシカルボニル、アミノ、フェニル、4〜7員ヘテロシクリルおよび5または6員ヘテロアリールからなる群から個別に選択される1〜3個の置換基でさらに置換されてもよいか、
あるいは、
R6AおよびR6Bは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、(C2-C4)-アルケニル、オキソ、3〜6員炭素環または4〜7員ヘテロ環を形成し、
ここで、3〜6員炭素環および4〜7員ヘテロ環は、フッ素および(C1-C4)-アルキルからなる群から個別に選択される1または2個の置換基で置換されてもよく、
R7Aは、水素、フッ素、(C1-C4)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシカルボニルまたはヒドロキシであり、
R7Bは、水素、フッ素、(C1-C4)-アルキルまたはトリフルオロメチルであり、
R1は、水素、フッ素、シアノ、(C1-C4)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、(C3-C6)-シクロアルキルまたはハロゲンであり、
R2は、ベンジル、3,3,3-トリフルオロプロパ-1-イル、4,4,4-トリフルオロブタ-1-イルまたは3,3,4,4,4-ペンタフルオロブタ-1-イルであり、
ここで、ベンジルは、フッ素、塩素、(C1-C4)-アルキル、シクロプロピルおよび(C1-C4)-アルコキシからなる群から個別に選択される1〜3個の置換基で置換され、
R3は、水素、シアノ、(C1-C4)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチルまたは(C3-C6)-シクロアルキルであり、
R4は、水素、シアノ、(C1-C4)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチルまたは(C3-C6)-シクロアルキルである。］。
【００１３】
本発明の化合物は、式(I)の化合物、およびその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、また、式(I)に包含される、下記式で示される化合物および実施例として記載される化合物、およびそれがすでに塩、溶媒和物および塩の溶媒和物でない場合はその塩、溶媒和物および塩の溶媒和である。
【００１４】
本発明において好ましい塩は、本発明の化合物の生理学的に許容される塩である。さらに、それ自体医薬適用に適していなくても、例えば本発明化合物の分離または精製のために使用することのできる塩も本発明に含まれる。
【００１５】
本発明の化合物の生理学的に許容される塩は、鉱酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩を包含する。
【００１６】
本発明の化合物の生理学的に許容される塩はまた、通常の塩基との塩、例えば好ましくはアルカリ金属塩 (例えばナトリウム塩およびカリウム塩)、アルカリ土類金属塩 (例えば カルシウム塩およびマグネシウム塩)、ならびにアンモニアまたは炭素原子数1〜16の有機アミン、        例えば好ましくはエチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、N-メチルモルホリン、アルギニン、リシン、エチレンジアミンおよびN-メチルピペリジンから誘導されるアンモニウム塩を包含する。およびから誘導されるアンモニウム塩を包含する。
【００１７】
本発明において、溶媒和物は、固体または液体状態で、溶媒分子の配位により複合体を形成する本発明化合物の形態を意味する。水和物は、この配位が水によるものである特定の形の溶媒和物である。本発明において好ましい溶媒和物は、水和物である。
【００１８】
本発明の化合物は、その構造によって、さまざまな立体異性の形態、すなわち立体配置異性体の形態で、または場合により配座異性体として存在しうる (エナンチオマーおよび／またはジアステレオマー；アトロプ異性体の場合のものを含む)。したがって、本発明は、エナンチオマーおよびジアステレオマーならびにそれらの混合物を包含する。そのようなエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物から、既知の方法、好ましくはクロマトグラフ法、とりわけアキラルまたはキラル相上のHPLCクロマトグラフィーにより、立体異性的に均一な成分を分離することができる。
【００１９】
本発明の化合物が互変異性体形態で存在しうる場合は、本発明はそのようないずれの互変異性体をも包含する。
【００２０】
本発明は、本発明化合物のいずれの適当な同位体変更体をも包含する。本発明化合物の同位体変更体とは、本発明化合物中の少なくとも1個の原子が、同じ原子番号ではあるが、原子量が通常または主に天然に見られるものとは異なる別の原子に置き替えられた化合物を意味すると理解される。本発明の化合物中に組み込まれうる同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素の同位体、例えば2H (ジューテリウム)、3H (トリチウム)、13C、14C、15N、17O、18O、32P、33P、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、129Iおよび131Iである。本発明化合物の特定の同位体変更体、特に1個またはそれ以上の放射性同位体を含むものは、比較的調製および検出が容易であることから、例えば作用機序または体内の活性成分分布を調べるために有用でありうる。この目的にために、3Hまたは14C同位体で標識された化合物が特に適当である。さらに、同位体、例えばジューテリウムを組み込むことは、該化合物は代謝安定性がより高く、例えば体内半減期が延長されるか、または必要な活性用量が低下されることから、治療的利点をもたらしうる。したがって、そのような本発明化合物の変更はしばしば、本発明の好ましい態様を構成しうる。本発明化合物の同位体変更体は、当業者に知られた方法、例えば後述の方法および実施例に記載の方法により、試薬および／または出発化合物の対応する同位体変更によって調製しうる。
【００２１】
本発明はさらに、本発明化合物のプロドラッグをも包含する。ここで、用語「プロドラッグ」は、それ自体生物学的に活性または不活性でありうるが、体内に存在する間に（例えば代謝または加水分解により）本発明化合物に変換される化合物を意味する。
【００２２】
本発明において、置換基は、別途記載しない限り、次のように定義される：
本発明において「アルキル」は、各場合に特定される数の炭素原子を有する直鎖または分枝アルキル基である。好ましい例として次のものを挙げることができる：メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、1-メチルプロピル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、1-エチルプロピル、1-メチルブチル、2-メチルブチル、3-メチルブチル、n-ヘキシル、1-メチルペンチル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、4-メチルペンチル、3,3-ジメチルブチル、1-エチルブチルおよび2-エチルブチル。
【００２３】
本発明において「アルカンジイル」は、1〜4個の炭素原子を有する直鎖または分枝の2価アルキル基である。好ましい例として次のものを挙げることができる：メチレン、エタン-1,2-ジイル、エタン-1,1-ジイル、プロパン-1,3-ジイル、プロパン-1,1-ジイル、プロパン-1,2-ジイル、プロパン-2,2-ジイル、ブタン-1,4-ジイル、ブタン-1,2-ジイル、ブタン-1,3-ジイルおよびブタン-2,3-ジイル。
【００２４】
本発明において「シクロアルキル」または「炭素環」は、各場合に特定される数の炭素原子を有する単環式飽和アルキル基である。好ましい例として次のものを挙げることができる：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチル。
【００２５】
本発明において「アルケニル」は、2〜4個の炭素原子および二重結合を有する直鎖または分枝アルケニル基である。好ましい例として次のものを挙げることができる：ビニル、アリル、イソプロペニルおよびn-ブタ-2-エン-1-イル。
【００２６】
本発明において「アルキニル」は、2〜4個の炭素原子および三重結合を有するアルキニル基である。好ましい例として次のものを挙げることができる：エチニル、プロピニルおよびブチニル。
【００２７】
本発明において「アルコキシ」は、1〜6個または1〜4個の炭素原子を有する直鎖または分枝アルコキシ基である。例として次のものを挙げることができる：メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、1-メチルプロポキシ、n-ブトキシ、イソブトキシ、tert-ブトキシ、n-ペントキシ、イソペントキシ、1-エチルプロポキシ、1-メチルブトキシ、2-メチルブトキシ、3-メチルブトキシおよびn-ヘキソキシ。好ましいのは、1〜4個の炭素原子を有する直鎖または分枝アルコキシ基である。好ましい例として次のものを挙げることができる：メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、1-メチルプロポキシ、n-ブトキシ、イソブトキシ、tert-ブトキシ。
【００２８】
本発明において「アルコキシカルボニル」は、1〜4個の炭素原子を有する直鎖または分枝アルコキシ基の酸素にカルボニル基が結合したものである。好ましい例として次のものを挙げることができる：メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、n-プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニルおよびtert-ブトキシカルボニル。
【００２９】
本発明において「モノアルキルアミノ」は、炭素原子数1〜6の直鎖または分枝アルキル置換基1個を有するアミノ基である。好ましい例として次のものを挙げることができる：メチルアミノ、エチルアミノ、n-プロピルアミノ、イソプロピルアミノおよびtert-ブチルアミノ。
【００３０】
本発明において「ジアルキルアミノ」は、同一または異なる2個の、炭素原子数1〜6の直鎖または分枝アルキル置換基を有するアミノ基である。好ましい例は次のものを包含する：N,N-ジメチルアミノ、N,N-ジエチルアミノ、N-エチル-N-メチルアミノ、N-メチル-N-n-プロピルアミノ、N-イソプロピル-N-n-プロピルアミノ、N-tert-ブチル-N-メチルアミノ、N-エチル-N-n-ペンチルアミノおよびN-n-ヘキシル-N-メチルアミノ。
【００３１】
本発明において「ヘテロシクリルまたはヘテロ環」は、N、O、S、SOおよび／またはSO2から成る群から選択される1個または2個の環へテロ原子を有する、環原子の総数が4〜7の飽和へテロ環であって、環炭素原子を介して結合するものである。例として次のものを挙げることができる：アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニルおよびジオキシドチオモルホリニル。アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニルおよびモルホリニルが好ましい。
【００３２】
本発明において「炭素において結合する5または6員ヘテロアリール」は、N、Oおよび／またはSから成る群から選択される3個までの同一または異なる環へテロ原子を有する、環原子の総数が5または6の単環式芳香族性へテロ環（へテロ芳香環）であって、環炭素原子を介して結合するものである。好ましい例として次のものを挙げることができる：フリル、ピロリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニルおよびトリアジニル。ピラゾル-3-イル、ピラゾル-5-イル、ピラゾル-5-イル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジルおよびピリミジニルが好ましい。
【００３３】
本発明において「5または6員ヘテロアリール」は、N、Oおよび／またはSから成る群から選択される3個までの同一または異なる環へテロ原子を有する、環原子の総数が5または6の単環式芳香族性へテロ環（へテロ芳香環）であって、環炭素原子を介して、または環窒素原子を介して結合するものである。好ましい例として次のものを挙げることができる：フリル、ピロリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニルおよびトリアジニル。ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニルおよびトリアジニルが好ましい。
【００３４】
本発明において「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素である。臭素およびヨウ素が好ましい。
【００３５】
本発明において「オキソ基」は、二重結合により炭素原子に結合する酸素原子である。
本発明において「チオキソ基」は、二重結合により炭素原子に結合する硫黄原子である。
【００３６】
LまたはR2が表しうる基の式において、記号#1、#2または*で示される線の末端部は、炭素原子またはCH2基を表すのではなく、LまたはR2が結合する各原子への結合の部分を表す。
【００３７】
本発明において、用語「処置」または「処置する」は、疾病、疾患、障害、傷害または健康上の問題、またはそのような状態および／またはそのような状態の症状の発症、経過または進行を、抑制、遅延、遮断、緩和、減弱、制限、軽減、阻害、阻止または治癒することを包含する。本発明において、用語「治療」は用語「処置」と同義であると理解される。
【００３８】
本発明において、用語「予防」、「防止」または「阻止」は同義に用いられ、疾病、疾患、障害、傷害または健康上の問題、またはそのような状態および／またはそのような状態の症状の発症または進行に、罹患すること、それを経験すること、それを負うこと、またはそれを有することの、回避または危険性低下を意味する。
【００３９】
疾病、疾患、障害、傷害または健康上の問題の処置または予防は、部分的または完全でありうる。
【００４０】
本発明において好ましいのは、下記の定義を有する式(I)の化合物、ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である：
Aは、窒素またはCR5であり、
ここで、
R5は、水素、重水素、フッ素、ヨウ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(C1-C4)-アルキル、ビニル、アリル、エチニル、シクロプロピル、シクロブチル、ヒドロキシ、フェニル、ピラゾル-3-イル、ピラゾル-4-イル、ピラゾル-5-イルまたはピリジルであり、
ここで、(C1-C4)-アルキル、ビニル、アリル、エチニル、フェニル、ピラゾル-3-イル、ピラゾル-4-イル、ピラゾル-5-イルおよびピリジルは、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、シクロプロピルおよびシクロブチルからなる群から個別に選択される1または2個の置換基で置換されてもよく、
Lは、#1-CR6AR6B-(CR7AR7B)m-#2であり、
ここで、
#1は、カルボニル基への結合点を表し、
#2は、ピリミジンまたはトリアジン環への結合点を表し、
mは、0または1の数であり、
R6Aは、水素、フッ素、メチル、エチル、ヒドロキシまたはアミノであり、
R6Bは、水素、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(C1-C4)-アルキル、シアノ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたは-M-R12であり、
ここで、(C1-C4)-アルキルは、フッ素、シアノ、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メトキシおよびエトキシからなる群から個別に選択される1〜3個の置換基で置換されてもよく、
さらにここで、
Mは、結合、メチレン、エタン-1,2-ジイルまたはプロパン-1,3-ジイルであり、
R12は、-(C=O)r-OR8、-(C=O)r-NR8R9、-C(=S)-NR8R9、-NR8-(C=O)-OR11、-NR8-(C=O)-NR9R10、オキサジアゾロニル、オキサジアゾールチオニル、フェニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジニルまたはピラジニルであり、
ここで、
rは、0または1の数であり、
R8およびR9はそれぞれ、水素、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、フェニル、ピラゾリルまたはピリジルであり、
ここで、メチル、エチルおよびイソプロピルは、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ヒドロキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルおよびアミノからなる群から個別に選択される1または2個の置換基でさらに置換されてもよく、
R11は、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルであり、
さらに、
ここで、オキサジアゾロニル、オキサジアゾールチオニル、フェニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジニルおよびピラジニルは、フッ素、塩素、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メチル、エチル、イソプロピル、2,2,2-トリフルオロエチル、1,1,2,2,2-ペンタフルオロエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、ヒドロキシ、メトキシおよびエトキシからなる群から個別に選択される1または2個の置換基で置換されてもよいか、
あるいは、
R6AおよびR6Bは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニルまたはテトラヒドロピラニル環を形成し、
ここで、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニルおよびテトラヒドロピラニル環は、フッ素およびメチルからなる群から個別に選択される1または2個の置換基で置換されてもよく、
R7Aは、水素、フッ素、メチル、エチルまたはヒドロキシであり、
R7Bは、水素、フッ素、メチル、エチルまたはトリフルオロメチルであり、
R1は、水素またはフッ素であり、
R2は、ベンジルであり、
ここで、ベンジルは、フッ素、メチルおよびメトキシからなる群から個別に選択される1〜3個の置換基で置換され、
R3は、水素またはメチルであり、
R4は、水素である。
【００４１】
本発明において好ましいのは、下記の定義を有する式(I)の化合物、ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である：
Aは、窒素またはCR5であり、
ここで、
R5は、水素、重水素、塩素、ヨウ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(C1-C6)-アルキル、ビニル、アリル、エチニル、シクロプロピル、シクロブチル、フェニル、ピラゾル-3-イル、ピラゾル-4-イル、ピラゾル-5-イル、ピロル-5-イル、1,3-チアゾル-5-イル、1,3,4-チアジアゾル-5-イルまたはピリジルであり、
ここで、(C1-C6)-アルキル、ビニル、アリル、エチニル、フェニル、ピラゾル-3-イル、ピラゾル-4-イル、ピラゾル-5-イル、ピロル-5-イル、1,3-チアゾル-5-イル、1,3,4-チアジアゾル-5-イルおよびピリジルは、フッ素、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシ、(C1-C4)-アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、シクロプロピル、シクロブチルおよび-(C=O)-NR21R22 からなる群から個別に選択される1または2個の置換基で置換されてもよく、
ここで、
(C1-C6)-アルキルは、-NR13R14で置換されてもよく、
ここで、
R13は、水素、メチルまたはエチルであり、
ここで、
エチルは、1〜3個のフッ素で置換されてもよく、
R14は、水素、(C1-C4)-アルキル、-(C=O)-R15または-S(O)2-R16であり、
ここで、
(C1-C4)-アルキルは、1〜3個のフッ素で置換されてもよく、
さらにここで、
R15は、(C1-C4)-アルキルまたは(C3-C5)-シクロアルキルであり、
R16は、(C1-C4)-アルキルまたは(C3-C5)-シクロアルキルであるか、
あるいは、
R13およびR14は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、4〜6員ヘテロ環を形成し、
ここで、4〜6員ヘテロ環は、トリフルオロメチル、(C1-C4)-アルキルおよびオキソからなる群から個別に選択される1または2個の置換基で置換されてもよく、
さらにここで、
R21は、水素または(C1-C4)-アルキルであり、
R22は、水素または(C1-C4)-アルキルであり、
ここで、(C1-C4)-アルキルはそれぞれ、ヒドロキシまたはフッ素で置換されてもよいか、
あるいは、
R21およびR22は、それらが結合する原子と一緒になって、4〜7員ヘテロ環を形成し、
Lは、#1-CR6AR6B-(CR7AR7B)m-#2であり、
ここで、
#1は、カルボニル基への結合点を表し、
#2は、ピリミジンまたはトリアジン環への結合点を表し、
mは、0または1の数であり、
R6Aは、水素、フッ素、メチル、エチル、ヒドロキシまたはアミノであり、
R6Bは、水素、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(C1-C4)-アルキル、(C2-C6)-アルケニル、シアノ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたは-M-R12であり、
ここで、(C1-C4)-アルキルは、(C1-C4)-アルコキシ、フッ素、シアノ、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から個別に選択される1〜3個の置換基で置換されてもよく、
ここで、(C1-C4)-アルコキシは、フェニルで置換されてもよく、
さらにここで、
Mは、結合、メチレン、エタン-1,2-ジイルまたはプロパン-1,3-ジイルであり、
R12は、-(C=O)r-OR8、-(C=O)r-NR8R9、-C(=S)-NR8R9、-NR8-(C=O)-OR11、-NR8-(C=O)-NR9R10、オキサジアゾロニル、オキサジアゾールチオニル、フェニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジニルまたはピラジニルであり、
ここで、
rは、0または1の数であり、
R8およびR9はそれぞれ、水素、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、フェニル、ピラゾリルまたはピリジルであり、
ここで、メチル、エチルおよびイソプロピルは、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ヒドロキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルおよびアミノからなる群から個別に選択される1または2個の置換基でさらに置換されてもよく、
R11は、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルであり、
さらに、
ここで、オキサジアゾロニル、オキサジアゾールチオニル、フェニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジニルおよびピラジニルは、フッ素、塩素、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メチル、エチル、イソプロピル、2,2,2-トリフルオロエチル、1,1,2,2,2-ペンタフルオロエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、ヒドロキシ、メトキシおよびエトキシからなる群から個別に選択される1または2個の置換基で置換されてもよいか、
あるいは、
R6AおよびR6Bは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニルまたはテトラヒドロピラニル環を形成し、
ここで、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニルおよびテトラヒドロピラニル環は、フッ素およびメチルからなる群から個別に選択される1または2個の置換基で置換されてもよく、
R7Aは、水素、フッ素、メチル、エチルまたはヒドロキシであり、
R7Bは、水素、フッ素、メチル、エチル、トリフルオロメチルまたは(C1-C4)-アルコキシカルボニルであり、
R1は、水素またはフッ素であり、
R2は、ベンジル、3,3,3-トリフルオロプロパ-1-イル、4,4,4-トリフルオロブタ-1-イルまたは3,3,4,4,4-ペンタフルオロブタ-1-イルであり、
ここで、ベンジルは、フッ素、メチルおよびメトキシからなる群から個別に選択される1〜3個の置換基で置換され、
R3は、水素、メチルまたはトリフルオロメチルであり、
R4は、水素である。
【００４２】
本発明において好ましいのは、下記の定義を有する式(I)の化合物、ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である：
Aは、窒素またはCR5であり、
ここで、
R5は、水素、メチル、エチル、ビニル、エチニル、ヒドロキシ、ピラゾル-5-イルまたはピリジルであり、
ここで、メチル、エチル、ビニルおよびエチニルは、1個のシクロプロピルで置換され、
さらに、
ここで、ピリジルは、1個のメトキシで置換されてもよく、
Lは、#1-CR6AR6B-(CR7AR7B)m-#2であり、
ここで、
#1は、カルボニル基への結合点を表し、
#2は、ピリミジンまたはトリアジン環への結合点を表し、
mは、0の数であり、
R6Aは、水素、フッ素、メチル、エチル、ヒドロキシまたはアミノであり、
R6Bは、水素、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたは-M-R12であり、
ここで、メチルおよびエチルは、フッ素、シアノ、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メトキシおよびエトキシからなる群から個別に選択される1〜3個の置換基で置換されてもよく、
さらにここで、
Mは、結合であり、
R12は、-(C=O)r-NR8R9、フェニル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリルまたはピリミジニルであり、
ここで、
rは、1の数であり、
R8およびR9はそれぞれ、水素またはシクロプロピルであり、
さらに、
ここで、フェニル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリルおよびピリミジニルはそれぞれ、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メチル、エチル、イソプロピル、2,2,2-トリフルオロメチル、1,1,2,2,2-テトラフルオロエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピルメチルおよびシクロブチルメチルからなる群から個別に選択される1または2個の置換基で置換されてもよいか、
あるいは、
R6AおよびR6Bは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニルまたはテトラヒドロピラニル環を形成し、
ここで、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニルおよびテトラヒドロピラニル環は、フッ素およびメチルからなる群から個別に選択される1または2個の置換基で置換されてもよく、
R1は、水素またはフッ素であり、
R2は、式：
【化３】
2015503605.tif 000004
（式中、
*は、ピラゾロピリジンへの結合点を表し、
R13は、フッ素であり、
R14は、水素、フッ素、メチルまたはメトキシであり、
R15は、水素またはフッ素である。）
で示される基であり、
R3は、水素またはメチルであり、
R4は、水素である。
【００４３】
本発明において好ましいのは、下記の定義を有する式(I)の化合物、ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である：
Aは、窒素またはCR5であり、
ここで、
R5は、水素、(C1-C6)-アルキル、ビニル、エチニル、ピラゾル-5-イル、ピロル-5-イル、1,3-チアゾル-5-イル、1,3,4-チアジアゾル-5-イルまたはピリジルであり、
ここで、(C1-C6)-アルキル、ビニルおよびエチニルは、1個の、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、シクロプロピルまたは-(C=O)-NR21R22で置換されてもよく、
ここで、ピリジルは、1個のメトキシで置換されてもよく、
ここで、1,3-チアゾル-5-イルおよび1,3,4-チアジアゾル-5-イルはそれぞれ、メチルおよびエチルからなる群から選択される1または2個の置換基で置換されてもよく、
ここで、ピロル-5-イルは、メチルまたはシアノで置換されてもよく、
さらにここで、
R21は、水素または(C1-C4)-アルキルであり、
R22は、水素または(C1-C4)-アルキルであるか、
あるいは、
-CH2-NR13R14または-CH2-CH2-NR13R14 であり、
ここで、
R13は、水素、メチルまたはエチルであり、
R14は、水素、メチル、エチル、-(C=O)-R15または-S(O)2-R16であり、
ここで、
エチルは、1〜3個のフッ素で置換されてもよく、
さらにここで、
R15は、メチル、エチルまたはシクロプロピルであり、
R16は、メチル、エチルまたはシクロプロピルであるか、
あるいは、
R13およびR14は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、5または6員ヘテロ環を形成し、
ここで、5または6員ヘテロ環は、オキソで置換されてもよく、
Lは、#1-CR6AR6B-(CR7AR7B)m-#2であり、
ここで、
#1は、カルボニル基への結合点を表し、
#2は、ピリミジンまたはトリアジン環への結合点を表し、
mは、0の数であり、
R6Aは、水素、メチル、エチル、ヒドロキシまたはアミノであり、
R6Bは、水素、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、1,1,2,2,2-ペンタフルオロエタ-1-イル、メチル、エチル、アリル、ブタ-3-エン-1-イルまたは-M-R12であり、
ここで、メチルおよびエチルは、フッ素、シアノ、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メトキシおよびエトキシからなる群から個別に選択される1〜3個の置換基で置換されてもよく、
ここで、メトキシおよびエトキシはフェニルで置換されてもよく、
さらにここで、
Mは、結合であり、
R12は、-(C=O)r-NR8R9または1,3,4-チアジアゾル-5-イルであり、
ここで、
rは、1の数であり、
R8およびR9はそれぞれ、水素またはシクロプロピルであり、
さらに、
ここで、1,3,4-チアジアゾル-5-イルは、フッ素、トリフルオロメチル、メチルおよびエチルからなる群から個別に選択される1または2個の置換基で置換されてもよいか、
あるいは、
R6AおよびR6Bは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニルまたはテトラヒドロピラニル環を形成し、
ここで、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニルおよびテトラヒドロピラニル環は、フッ素およびメチルからなる群から個別に選択される1または2個の置換基で置換されてもよく、
R1は、水素またはフッ素であり、
R2は、式：
【化４】
2015503605.tif 000005
（式中、
*は、ピラゾロピリジンへの結合点を表し、
R17、R18、R19およびR20はそれぞれ、水素、フッ素、メチルまたはメトキシであり、
ただし、R17、R18、R19またはR20の少なくとも1つは水素とは異なり、R17、R18、R19またはR20の少なくとも1つは水素である。）
で示される基であるか、
または、
R2は、3,3,3-トリフルオロプロパ-1-イルまたは3,3,4,4,4-ペンタフルオロブタ-1-イルであり、
R3は、水素、メチルまたはトリフルオロメチルであり、
R4は、水素である。
【００４４】
本発明において特に好ましいのは、下記の定義を有する式(I)の化合物、ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である：
Aは、窒素またはCR5であり、
ここで、
R5は、水素、メチル、エチル、プロピル、ビニル、エチニル、ピラゾル-5-イル、ピロル-5-イル、1,3-チアゾル-5-イル、1,3,4-チアジアゾル-5-イルまたはピリジルであり、
ここで、メチル、エチル、プロピル、ビニルおよびエチニルは、1個の、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、シクロプロピルまたは-(C=O)-NR21R22で置換されてもよく、
ここで、ピリジルは、1個のメトキシで置換されてもよく、
ここで、1,3-チアゾル-5-イルおよび1,3,4-チアジアゾル-5-イルはそれぞれ、メチルおよびエチルからなる群から選択される1または2個の置換基で置換されてもよく、
ここで、ピロル-5-イルは、メチルまたはシアノで置換されてもよく、
さらにここで、
R21は、水素または(C1-C4)-アルキルであり、
R22は、水素または(C1-C4)-アルキルであるか、
あるいは、
-CH2-NR13R14または-CH2-CH2-NR13R14であり、
ここで、
R13は、水素またはメチルであり、
R14は、水素、メチル、エチル、-(C=O)-R15または-S(O)2-R16であり、
ここで、
エチルは、1〜3個のフッ素で置換されてもよく、
さらにここで、
R15は、メチル、エチルまたはシクロプロピルであり、
R16は、メチル、エチルまたはシクロプロピルであるか、
あるいは、
R13およびR14は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、5員ヘテロ環を形成し、
ここで、5員ヘテロ環は、オキソで置換されてもよく、
Lは、#1-CR6AR6B-(CR7AR7B)m-#2であり、
ここで、
#1は、カルボニル基への結合点を表し、
#2は、ピリミジンまたはトリアジン環への結合点を表し、
mは、0の数であり、
R6Aは、水素、メチル、エチル、ヒドロキシまたはアミノであり、
R6Bは、水素、トリフルオロメチル、1,1,2,2,2-ペンタフルオロエタ-1-イル、メチル、エチル、アリル、ブタ-3-エン-1-イルまたは-M-R12であり、
ここで、メチルおよびエチルは、フッ素、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、メトキシおよびエトキシからなる群から個別に選択される1または2個の置換基で置換されてもよく、
ここで、メトキシおよびエトキシは、フェニルで置換されてもよく、
さらにここで、
Mは、結合であり、
R12は、-(C=O)r-NR8R9またはチアジアゾリルであり、
ここで、
rは、1の数であり、
R8およびR9はそれぞれ、水素またはシクロプロピルであるか、
あるいは、
R6AおよびR6Bは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロブチルまたはシクロペンチル環を形成し、
R1は、水素またはフッ素であり、
R2は、式：
【化５】
2015503605.tif 000006
（式中、          
*は、ピラゾロピリジンへの結合点を表し、
R17、R18、R19およびR20はそれぞれ、水素、フッ素、メチルまたはメトキシであり、
ただし、R17、R18、R19またはR20の少なくとも1つは水素とは異なり、R17、R18、R19またはR20の少なくとも1つは水素であり、R17、R18、R19またはR20の1つだけがメチルまたはメトキシである。）
で示される基であるか、
または、
R2は、3,3,3-トリフルオロプロパ-1-イルまたは3,3,4,4,4-ペンタフルオロブタ-1-イルであり、
R3は、水素、メチルまたはトリフルオロメチルであり、
R4は、水素である。
【００４５】
本発明において特に好ましいのは、下記の定義を有する式(I)の化合物、ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である：
Aは、窒素またはCR5であり、
ここで、
R5は、メチルまたはピラゾル-5-イルであり、
ここで、メチルは、-NR13R14で置換され、
ここで、
R13は、水素であり、
R14は、水素、メチル、エチルまたは-S(O)2-R16であり、
ここで、
エチルは、1〜3個のフッ素で置換されてもよく、
さらにここで、
R16は、メチルまたはシクロプロピルであるか、
あるいは、
R13およびR14は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、5員ヘテロ環を形成し、
ここで、5員ヘテロ環は、オキソで置換されてもよく、
Lは、#1-CR6AR6B-(CR7AR7B)m-#2であり、
ここで、
#1は、カルボニル基への結合点を表し、
#2は、ピリミジンまたはトリアジン環への結合点を表し、
mは、0の数であり、
R6Aは、メチルであり、
R6Bは、メチルであり、
R1は、水素またはフッ素であり、
R2は、式：
【化６】
2015503605.tif 000007
（式中、          
*は、ピラゾロピリジンへの結合点を表し、
R17、R18、R19およびR20はそれぞれ、水素、フッ素、メチルまたはメトキシであり、
ただし、R17、R18、R19またはR20の少なくとも1つは水素とは異なり、R17、R18、R19またはR20の少なくとも1つは水素であり、R17、R18、R19またはR20の1つだけがメチルまたはメトキシである。）
で示される基であり、
R3は、水素、メチルまたはトリフルオロメチルであり、
R4は、水素である。
【００４６】
本発明において特に好ましいのは、下記の定義を有する式(I)の化合物、ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である：
Aは、窒素またはCR5であり、
ここで、
R5は、水素であり、
Lは、#1-CR6AR6B-(CR7AR7B)m-#2であり、
ここで、
#1は、カルボニル基への結合点を表し、
#2は、ピリミジンまたはトリアジン環への結合点を表し、
mは、0の数であり、
R6Aは、アミノであり、
R6Bは、水素、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたは-M-R12であり、
ここで、メチルおよびエチルは、フッ素、シアノ、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メトキシおよびエトキシからなる群から個別に選択される1〜3個の置換基で置換されてもよく、
さらにここで、
Mは、結合であり、
R12は、-(C=O)r-NR8R9、フェニル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリルまたはピリミジニルであり、
ここで、
rは、1の数であり、
R8およびR9はそれぞれ、水素またはシクロプロピルであり、
さらに、
ここで、フェニル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリルおよびピリミジニルは、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メチル、エチル、イソプロピル、2,2,2-トリフルオロエチル、1,1,2,2,2-ペンタフルオロエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピルメチルおよびシクロブチルメチルからなる群から個別に選択される1または2個の置換基で置換されてもよく、
R1は、水素またはフッ素であり、
R2は、式：
【化７】
2015503605.tif 000008
（式中、          
*は、ピラゾロピリジンへの結合点を表し、
R13は、フッ素であり、
R14は、水素、フッ素、メチルまたはメトキシであり、
R15は、水素またはフッ素である。）
で示される基であり、
R3は、水素またはメチルであり、
R4は、水素である。
【００４７】
本発明において特に好ましいのは、下記の定義を有する式(I)の化合物、ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である：
Aは、窒素またはCR5であり、
ここで、
R5は、水素であり、
Lは、#1-CR6AR6B-(CR7AR7B)m-#2であり、
ここで、
#1は、カルボニル基への結合点を表し、
#2は、ピリミジンまたはトリアジン環への結合点を表し、
mは、0の数であり、
R6Aは、メチルまたはヒドロキシであり、
R6Bは、ペンタフルオロエチルまたはシクロプロピルメチルであり、
R1は、水素またはフッ素であり、
R2は、式：
【化８】
2015503605.tif 000009
（式中、          
*は、ピラゾロピリジンへの結合点を表し、
R13は、フッ素であり、
R14は、水素、フッ素、メチルまたはメトキシであり、
R15は、水素またはフッ素である。）
で示される基であり、
R3は、水素またはメチルであり、
R4は、水素である。
【００４８】
本発明において特に好ましいのは、下記の定義を有する式(I)の化合物、ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である：
Aは、窒素またはCR5であり、
ここで、
R5は、水素であり、
Lは、#1-CR6AR6B-(CR7AR7B)m-#2であり、
ここで、
#1は、カルボニル基への結合点を表し、
#2は、ピリミジンまたはトリアジン環への結合点を表し、
mは、0の数であり、
R6Aは、アミノであり、
R6Bは、水素、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたは-M-R12であり、
ここで、メチルおよびエチルは、フッ素、シアノ、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メトキシおよびエトキシからなる群から個別に選択される1〜3個の置換基で置換されてもよく、
さらにここで、
Mは、結合であり、
R12は、-(C=O)r-NR8R9、フェニル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリルまたはピリミジニルであり、
ここで、
rは、1の数であり、
R8およびR9はそれぞれ、水素またはシクロプロピルであり、
さらに、
ここで、フェニル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリルおよびピリミジニルは、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メチル、エチル、イソプロピル、2,2,2-トリフルオロエチル、1,1,2,2,2-ペンタフルオロエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピルメチルおよびシクロブチルメチルからなる群から個別に選択される1または2個の置換基で置換されてもよく、
R1は、水素またはフッ素であり、
R2は、式：
【化９】
2015503605.tif 000010
（式中、          
*は、ピラゾロピリジンへの結合点を表し、
R17、R18、R19およびR20はそれぞれ、水素、フッ素、メチルまたはメトキシであり、
ただし、R17、R18、R19またはR20の少なくとも1つは水素とは異なり、R17、R18、R19またはR20の少なくとも1つは水素であり、R17、R18、R19またはR20の1つだけがメチルまたはメトキシである。）
で示される基であり、
R3は、水素またはメチルであり、
R4は、水素である。
【００４９】
本発明において特に好ましいのは、下記の定義を有する式(I)の化合物、ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である：
Aは、窒素またはCR5であり、
ここで、
R5は、水素であり、
Lは、#1-CR6AR6B-(CR7AR7B)m-#2であり、
ここで、
#1は、カルボニル基への結合点を表し、
#2は、ピリミジンまたはトリアジン環への結合点を表し、
mは、0の数であり、
R6Aは、ヒドロキシであり、
R6Bは、2,2,2-トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチルまたは(C1-C4)-アルキルであり、
ここで、(C1-C4)-アルキルは、(C3-C7)-シクロアルキル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシおよび(C1-C4)-アルコキシからなる群から選択される1個の置換基で置換され、
R1は、水素またはフッ素であり、
R2は、式：
【化１０】
2015503605.tif 000011
（式中、          
*は、ピラゾロピリジンへの結合点を表し、
R13は、フッ素であり、
R14は、水素、フッ素、メチルまたはメトキシであり、
R15は、水素またはフッ素である。）
で示される基であり、
R3は、水素またはメチルであり、
R4は、水素である。
【００５０】
本発明において特に好ましいのは、下記の定義を有する式(I)の化合物、ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である：
Aは、窒素またはCR5であり、
ここで、
R5は、水素であり、
Lは、#1-CR6AR6B-(CR7AR7B)m-#2であり、
ここで、
#1は、カルボニル基への結合点を表し、
#2は、ピリミジンまたはトリアジン環への結合点を表し、
mは、0の数であり、
R6Aは、ヒドロキシであり、
R6Bは、2,2,2-トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチルまたは(C1-C4)-アルキルであり、
ここで、(C1-C4)-アルキルは、(C3-C7)-シクロアルキル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシおよび(C1-C4)-アルコキシからなる群から選択される1個の置換基で置換され、
R1は、水素またはフッ素であり、
R2は、式：
【化１１】
2015503605.tif 000012
（式中、          
*は、ピラゾロピリジンへの結合点を表し、
R17、R18、R19およびR20はそれぞれ、水素、フッ素、メチルまたはメトキシであり、
ただし、R17、R18、R19またはR20の少なくとも1つは水素とは異なり、R17、R18、R19またはR20の少なくとも1つは水素であり、R17、R18、R19またはR20の1つだけがメチルまたはメトキシである。）
で示される基であり、
R3は、水素またはメチルであり、
R4は、水素である。
【００５１】
下記の構造式で示される化合物が、本発明において好ましい：
【化１２】
2015503605.tif 000013
【００５２】
【化１３】
2015503605.tif 000014
【００５３】
【化１４】
2015503605.tif 000015
【００５４】
下記の構造式で示される化合物が、本発明において特に好ましい：
【化１５】
2015503605.tif 000016
【００５５】
【化１６】
2015503605.tif 000017
【００５６】
【化１７】
2015503605.tif 000018
【００５７】
下記の構造式で示される化合物が、本発明において非常に好ましい：
【化１８】
2015503605.tif 000019
【００５８】
下記の構造式で示される化合物、ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物が、本発明において非常に好ましい：
【化１９】
2015503605.tif 000020
【００５９】
本発明において好ましいのは、下記の定義を有する式(I)の化合物、ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である：
Aは、CR5であり、
ここで、
R5は、(C1-C4)-アルキル、(C2-C4)-アルケニル、(C2-C4)-アルキニル、シクロプロピル、シクロブチル、フェニル、または炭素において結合する5もしくは6員ヘテロアリールであり、
ここで、(C1-C4)-アルキル、(C2-C4)-アルケニル、(C2-C4)-アルキニル、フェニル、および5または6員ヘテロアリールは、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(C1-C4)-アルキル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、(C1-C4)-アルコキシ、(C1-C4)-アルコキシカルボニル、シクロプロピルおよびシクロブチルからなる群から個別に選択される1〜3個の置換基で置換されている。
【００６０】
本発明において好ましいのは、下記の定義を有する式(I)の化合物、ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である：
Aは、窒素であり、
Lは、#1-CR6AR6B-(CR7AR7B)m-#2であり、
ここで、
#1は、カルボニル基への結合点を表し、
#2は、トリアジン環への結合点を表し、
mは、0の数であり、
R6Aは、アミノであり、
R6Bは、水素、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(C1-C6)-アルキル、シアノ、(C3-C7)-シクロアルキル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシまたは-M-R12であり、
ここで、(C1-C6)-アルキルは、フッ素、シアノ、トリフルオロメチル、(C3-C7)-シクロアルキル、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から個別に選択される1〜3個の置換基で置換されてもよく、
さらにここで、
Mは、結合または(C1-C4)-アルカンジイルであり、
R12は、-(C=O)r-OR8、-(C=O)r-NR8R9、-C(=S)-NR8R9、-NR8-(C=O)-R11、-NR8-(C=O)-OR11、-NR8-(C=O)-NR9R10、-NR8-SO2-NR9R10、-NR8-SO2-R11、-S(O)s-R11、-SO2-NR8R9、4〜7員ヘテロシクリル、フェニル、または5もしくは6員ヘテロアリールであり、
ここで、
rは、0または1の数であり、
sは、0、1または2の数であり、
R8、R9およびR10はそれぞれ、水素、(C1-C6)-アルキル、(C3-C8)-シクロアルキル、4〜7員ヘテロシクリル、フェニル、または5もしくは6員ヘテロアリールであるか、
あるいは、
R8およびR9は、それらが結合する単数または複数の原子と一緒になって、4〜7員ヘテロ環を形成し、
ここで、4〜7員ヘテロ環は、シアノ、トリフルオロメチル、(C1-C6)-アルキル、ヒドロキシ、オキソ、(C1-C6)-アルコキシ、トリフルオロメトキシ、(C1-C6)-アルコキシカルボニル、アミノ、モノ-(C1-C6)-アルキルアミノおよびジ-(C1-C6)-アルキルアミノからなる群から個別に選択される1または2個の置換基で置換されてもよいか、
あるいは、
R9およびR10は、それらが結合する単数または複数の原子と一緒になって、4〜7員ヘテロ環を形成し、
ここで、4〜7員ヘテロ環は、シアノ、トリフルオロメチル、(C1-C6)-アルキル、ヒドロキシ、オキソ、(C1-C6)-アルコキシ、トリフルオロメトキシ、(C1-C6)-アルコキシカルボニル、アミノ、モノ-(C1-C6)-アルキルアミノおよびジ-(C1-C6)-アルキルアミノからなる群から個別に選択される1または2個の置換基で置換されてもよく、
R11は、(C1-C6)-アルキルまたは(C3-C7)-シクロアルキルであるか、
あるいは、
R8およびR11は、それらが結合する単数または複数の原子と一緒になって、4〜7員ヘテロ環を形成し、
ここで、4〜7員ヘテロ環は、シアノ、トリフルオロメチル、(C1-C6)-アルキル、ヒドロキシ、オキソ、(C1-C6)-アルコキシ、トリフルオロメトキシ、(C1-C6)-アルコキシカルボニル、アミノ、モノ-(C1-C6)-アルキルアミノおよびジ-(C1-C6)-アルキルアミノからなる群から個別に選択される1または2個の置換基で置換されてもよく、
さらに、
ここで、4〜7員ヘテロシクリル、フェニル、および5または6員ヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(C1-C6)-アルキル、(C3-C7)-シクロアルキル、ヒドロキシ、オキソ、チオキソおよび(C1-C4)-アルコキシからなる群から個別に選択される1〜3個の置換基で置換されてもよく、
さらに、
ここで、前記(C1-C4)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、(C3-C8)-シクロアルキルおよび4〜7員ヘテロシクリルはそれぞれ、別途記載しない限り、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(C1-C6)-アルキル、(C3-C7)-シクロアルキル、ヒドロキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、(C1-C4)-アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、(C1-C4)-アルコキシカルボニル、アミノ、フェニル、4〜7員ヘテロシクリルおよび5または6員ヘテロアリールからなる群から個別に選択される1〜3個の置換基でさらに置換されてもよく、
R1、R2、R3およびR4はいずれも、前記と同意義である。
【００６１】
本発明において好ましいのは、下記の定義を有する式(I)の化合物、ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である：
Aは、窒素であり、
Lは、#1-CR6AR6B-(CR7AR7B)m-#2であり、
ここで、
#1は、カルボニル基への結合点を表し、
#2は、トリアジン環への結合点を表し、
mは、0の数であり、
R6Aは、アミノであり、
R6Bは、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルまたは(C1-C6)-アルキルであり、
ここで、(C1-C6)-アルキルは、フッ素、トリフルオロメチル、(C3-C7)-シクロアルキル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシおよび(C1-C4)-アルコキシからなる群から個別に選択される1〜3個の置換基で置換されてもよく、
R1、R2、R3およびR4はいずれも、前記と同意義である。
【００６２】
R1がHである式(I)の化合物、ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物も、本発明において好ましい。
R1がフッ素である式(I)の化合物、ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物も、本発明において好ましい。
【００６３】
R2が、2-フルオロ-3-メチルベンジル、2-フルオロ-4-メチルベンジル、2-フルオロ-3-メトキシベンジルまたは4-メトキシベンジルである式(I)の化合物、ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物も、本発明において好ましい。
R2が2-フルオロベンジルである式(I)の化合物、ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物も、本発明において好ましい。
【００６４】
R3がHである式(I)の化合物、ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物も、本発明において好ましい。
【００６５】
R4がHである式(I)の化合物、ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物も、本発明において好ましい。
【００６６】
AがNまたはCHである式(I)の化合物、ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物も、本発明において好ましい。
AがCHである式(I)の化合物、ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物も、本発明において好ましい。
AがNである式(I)の化合物、ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物も、本発明において好ましい。
【００６７】
Lが、*-CR6AR6B-(CR7AR7B)p-#であり、
ここで、
*が、カルボニル基への結合点を表し、
#が、ピリミジンまたはトリアジン環への結合点を表し、
pが、0の数であり、
R6Aが、アミノであり、
R6Bが、ペンタフルオロエチル、エトキシエチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、(ベンジルオキシ)メチルまたはシクロプロピルメチルである、
式(I)の化合物、ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物も、本発明において特に好ましい。
【００６８】
Lが、*-CR6AR6B-(CR7AR7B)p-#であり、
ここで、
*が、カルボニル基への結合点を表し、
#が、ピリミジンまたはトリアジン環への結合点を表し、
pが、0の数であり、
R6Aが、メチルであり、
R6Bが、ペンタフルオロエチル、エトキシエチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、(ベンジルオキシ)メチルまたはシクロプロピルメチルである、
式(I)の化合物、ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物も、本発明において特に好ましい。
【００６９】
Lが、*-CR6AR6B-(CR7AR7B)p-#であり、
ここで、
*が、カルボニル基への結合点を表し、
#が、ピリミジンまたはトリアジン環への結合点を表し、
pが、0の数であり、
R6Aが、メチルであり、
R6Bが、メチルである、
式(I)の化合物、ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物も、本発明において特に好ましい。
【００７０】
Aが、窒素であり、
Lが、*-CR6AR6B-(CR7AR7B)p-#であり、
ここで、
*が、カルボニル基への結合点を表し、
#が、ピリミジンまたはトリアジン環への結合点を表し、
pが、0の数であり、
R6Aが、メチルであり、
R6Bが、メチルである、
式(I)の化合物、ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物も、本発明において特に好ましい。
【００７１】
Aが、窒素またはCR5であり、
ここで、
R5が、水素、メチル、エチル、プロピル、ビニル、エチニル、ピラゾル-5-イル、ピロル-5-イル、1,3-チアゾル-5-イル、1,3,4-チアジアゾル-5-イルまたはピリジルであり、
ここで、メチル、エチル、プロピル、ビニルおよびエチニルは、1個の、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、シクロプロピルまたは-(C=O)-NR21R22で置換されてもよく、
ここで、ピリジルは、1個のメトキシで置換されてもよく、
ここで、1,3-チアゾル-5-イルおよび1,3,4-チアジアゾル-5-イルはそれぞれ、メチルおよびエチルからなる群から選択される1または2個の置換基で置換されてもよく、
ここで、ピロル-5-イルは、メチルまたはシアノで置換され、
ここで、
R21が、水素または(C1-C4)アルキルであり、
R22が、水素または(C1-C4)アルキルであり、
さらに、
ここで、メチルおよびエチルは-NR13R14で置換されてもよく、
ここで、
R13が、水素またはメチルであり、
R14が、水素、メチル、エチル、-(C=O)-R15または-S(O)2-R16であり、
ここで、
エチルは、1〜5個のフッ素で置換されてもよく、
さらにここで、
R15が、メチル、エチルまたはシクロプロピルであり、
R16が、メチル、エチルまたはシクロプロピルであるか、
あるいは、
R13およびR14が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、5員ヘテロ環を形成し、
ここで、5員ヘテロ環は、オキソで置換されてもよい、
式(I)の化合物、ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物も、本発明において特に好ましい。
【００７２】
Aが、CR5であり、
ここで、
R5が、メチルまたはピラゾル-5-イルであり、
ここで、メチルは、-NR13R14で置換され、
ここで、
R13およびR14がそれぞれ、水素、メチル、エチルまたは-S(O)2-R16であり、
ここで、
エチルは、1〜3個のフッ素で置換されてもよく、
さらにここで、
R16が、メチルまたはシクロプロピルであるか、
あるいは、
R13およびR14が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、5員ヘテロ環を形成し、
ここで、5員ヘテロ環は、オキソで置換されてもよい、
式(I)の化合物、ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物も、本発明において特に好ましい。
【００７３】
本発明の化合物において基が置換されている場合、その基は、別途記載がない限りモノまたはポリ置換されうる。本発明において、1回以上記載される基はいずれも、それぞれ独立して定義される。1、2または3個の同一または異なる置換基による置換が好ましい。
【００７４】
特定の基の組み合わせまたは好ましい基の組み合わせにおいて特定される個々の基の定義はまた、所望により、特定される基の特定の組み合わせから独立して、他の組み合わせの基の定義で置き替えられる。
【００７５】
前記の好ましい範囲の2つまたはそれ以上の組み合わせが特に好ましい。
【００７６】
本発明は、下記により特徴付けられる、本発明の式(I)の化合物を製造する方法をも提供する：
式(II)：
【化２０】
2015503605.tif 000021
［式中、R1、R2、R3およびR4はいずれも、前記と同意義である。］
で示される化合物を、
【００７７】
[A] 不活性溶媒中で適当な塩基の存在下に、式(III)：
【化２１】
2015503605.tif 000022
［式中、Lは、前記と同意義であり、
T1は、(C1-C4)-アルキルである。］
で示される化合物と反応させて、式(IV)：
【化２２】
2015503605.tif 000023
［式中、L、R1、R2、R3およびR4はいずれも、前記と同意義である。］
で示される化合物を生成し、次いでこれを、亜硝酸イソペンチルおよびハロゲン相当物を用いて、式(V)：
【化２３】
2015503605.tif 000024
［式中、L、R1、R2、R3およびR4はいずれも、前記と同意義であり、
X1は、塩素、臭素またはヨウ素である。］
で示される化合物に変換し、次いでこれを、不活性溶媒中で適当な遷移金属触媒の存在下に反応させて、式(I-A)：
【化２４】
2015503605.tif 000025
［式中、L、R1、R2、R3およびR4はいずれも、前記と同意義である。］
で示される化合物を生成するか、
あるいは、
【００７８】
[B] 不活性溶媒中で適当な塩基の存在下に、式(VI)：
【化２５】
2015503605.tif 000026
［式中、LおよびR5はいずれも、前記と同意義であり、
T3は(C1-C4)-アルキルである。］
で示される化合物と反応させて、式(VII)：
【化２６】
2015503605.tif 000027
［式中、L、R1、R2、R3、R4、R5およびT3はいずれも、前記と同意義である。］
で示される化合物を生成し、次いでこれを、塩化ホスホリルを用いて、式(VIII)：
【化２７】
2015503605.tif 000028
［式中、L、R1、R2、R3、R4、R5およびT3はいずれも、前記と同意義である。］
で示される化合物に変換し、次いでこれを、不活性溶媒中で対応するアジド化合物に変換し、それを直接に還元して、式(IX)：
【化２８】
2015503605.tif 000029
［式中、L、R1、R2、R3、R4、R5およびT3はいずれも、前記と同意義である。］
で示される化合物を生成し、次いでこれを、不活性溶媒中で、場合により適当な塩基の存在下に反応させて、式(I-B)：
【化２９】
2015503605.tif 000030
［式中、L、R1、R2、R3、R4、R5およびT3はいずれも、前記と同意義である。］
で示される化合物を生成するか、
あるいは、
【００７９】
[C] 不活性溶媒中で、適当な塩基の存在下に、ヒドラジン無水物と反応させて、式(X)：
【化３０】
2015503605.tif 000031
［式中、R1、R2、R3およびR4はいずれも、前記と同意義である。］
で示される化合物を生成し、次いでこれを、不活性溶媒中で、式(XI)：
【化３１】
2015503605.tif 000032
［式中、Lは、前記と同意義であり、
T4は、(C1-C4)-アルキルである。］
で示される化合物と反応させて、式(XII)：
【化３２】
2015503605.tif 000033
［式中、L、R1、R2、R3、R4およびT4はいずれも、前記と同意義である。］
で示される化合物を生成し、次いでこれを、塩化ホスホリルを用いて、式(XIII)：
【化３３】
2015503605.tif 000034
［式中、L、R1、R2、R3、R4およびT4はいずれも、前記と同意義である。］
で示される化合物に変換し、次いでこれを、直接にアンモニアと反応させて、式(XIV)：
【化３４】
2015503605.tif 000035
［式中、L、R1、R2、R3、R4およびT4はいずれも、前記と同意義である。］
で示される化合物を生成し、最後に不活性溶媒中で、場合により適当な塩基の存在下に環化して、式(I-C)：
【化３５】
2015503605.tif 000036
［式中、L、R1、R2、R3およびR4はいずれも、前記と同意義である。］
で示される化合物を生成するか、
あるいは、
【００８０】
[D] 式(V)で示される化合物を、不活性溶媒中で、適当な遷移金属触媒の存在下に、式(XV-A)、(XV-B)、(XV-C)または(XV-D):
【化３６】
2015503605.tif 000037
［式中、
R5Aは、式(XV-A)においては、(C2-C4)-アルケニルまたは(C2-C4)-アルキニルであり、
R5Aは、式(XV-B)、(XV-C)および(XV-D)においては、ハロゲン、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(C1-C4)-アルキル、(C2-C4)-アルケニル、(C2-C4)-アルキニル、シクロプロピル、シクロブチル、フェニルまたは5もしくは6員ヘテロアリールであり、
ここで、(C1-C4)-アルキル、(C2-C4)-アルケニル、(C2-C4)-アルキニル、フェニルおよび5または6員ヘテロアリールは、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(C1-C4)-アルキル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、(C1-C4)-アルコキシ、(C1-C4)-アルコキシカルボニル、シクロプロピルおよびシクロブチルからなる群から個別に選択される1〜3個の置換基で置換されてもよく、
T2は、水素または(C1-C4)-アルキルであるか、または両方のR11が一緒になって-C(CH3)2-C(CH3)2-架橋を形成し、
X3は、臭素またはヨウ素である。］
で示される化合物と反応させて、式(I-D)：
【化３７】
2015503605.tif 000038
［式中、L、R1、R2、R3、R4およびR5Aはいずれも、前記と同意義である。］
で示される化合物を生成するか、
あるいは、
【００８１】
[E] 式(V)の化合物を、不活性溶媒中、適当な塩基の存在下に、式(XVI)：
【化３８】
2015503605.tif 000039
［式中、R25は、4-メトキシベンジル (PMB) またはトリメチルシリルエチルオキシメチル (SEM) であり、
Yは、塩素である。］
で示される化合物との反応により、式(XVII)：
【化３９】
2015503605.tif 000040
［式中、L、R1、R2、R3、R4、X1およびR25はいずれも、前記と同意義である。］
で示される化合物に変換し、次いで、不活性溶媒中で、適当な遷移金属触媒の存在下に、式(XV-A)、(XV-B)、(XV-C)または(XV-D):
【化４０】
2015503605.tif 000041
［式中、
R5Aは、式(XV-A)においては、(C2-C4)-アルケニルまたは(C2-C4)-アルキニルであり、
R5Aは、式(XV-B)、(XV-C)および(XV-D)においては、ハロゲン、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(C1-C4)-アルキル、(C2-C4)-アルケニル、(C2-C4)-アルキニル、シクロプロピル、シクロブチル、フェニルまたは5もしくは6員ヘテロアリールであり、
ここで、(C1-C4)-アルキル、(C2-C4)-アルケニル、(C2-C4)-アルキニル、フェニルおよび5または6員ヘテロアリールは、シアノ、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(C1-C4)-アルキル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、(C1-C4)-アルコキシ、(C1-C4)-アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、シクロプロピルおよびシクロブチルからなる群から個別に選択される1〜3個の置換基で置換されてもよく、
T2は、水素または(C1-C4)-アルキルであるか、または両方のR11が一緒になって-C(CH3)2-C(CH3)2-架橋を形成し、
X3は、臭素またはヨウ素である。］
で示される化合物と反応させて、式(XVIII)：
【化４１】
2015503605.tif 000042
［式中、L、R1、R2、R3、R4、R5AおよびR25はいずれも、前記と同意義である。］
で示される化合物を生成し、これを、トリフルオロメタンスルホン酸無水物およびトリフルオロ酢酸またはトリフルオロ酢酸およびトリフルオロメタンスルホン酸の混合物または硝酸アンモニウムセリウム(IV)と反応させてPMB保護基を除去するか、またはトリフルオロ酢酸および次いで水性鉱酸と適当な溶媒中で反応させてSEM保護基を除去するか、
あるいは、
【００８２】
[F] 式(XVII)で示される化合物を、不活性溶媒中、適当な塩基の存在下に、式(XIX)：
【化４２】
2015503605.tif 000043
で示される化合物との反応により、式(XX)：
【化４３】
2015503605.tif 000044
［式中、L、R1、R2、R3、R4およびR25はいずれも、前記と同意義であり、
R26およびR27はそれぞれ、シアノまたは(C1-C4)-アルコキシカルボニルである。］
で示される化合物に変換し、次いで、[E]に記載したように保護基R25を除去し、ここで、加水分解および脱カルボキシル化によって、式(1-E)：
【化４４】
2015503605.tif 000045
で示される化合物を生成するか、
あるいは、
【００８３】
[G] 式(V)の化合物を、不活性溶媒中、CuCNとの反応により、式(XXI)：
【化４５】
2015503605.tif 000046
［式中、L、R1、R2、R3およびR4はいずれも、前記と同意義である。］
で示される化合物に変換し、これを既知の方法で水素化することにより、式(I-F)：
【化４６】
2015503605.tif 000047
［式中、L、R1、R2、R3およびR4はいずれも、前記と同意義である。］
で示されるアミン化合物に変換し、最後にこれを、不活性溶媒中、適当な塩基の存在下に、式(XXII)：
【化４７】
2015503605.tif 000048
［式中、R14'は、前記R14と同意義であるが、R14'は水素ではなく、
X1は、適当な脱離基、とりわけ塩素、臭素、ヨウ素、メシレート、トリフレートまたはトシレートである。］
で示される化合物と反応させて、式(1-G)：
【化４８】
2015503605.tif 000049
で示される化合物を生成し、
【００８４】
場合により、得られた式(I-A)、(I-B)、(I-C)、(I-D)、(I-E)、(I-F)および(I-G)の化合物を、適当な(i)溶媒および／または(ii)酸もしくは塩基を用いて、溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物に変換する。
【００８５】
式(I-A)、(I-B)、(I-C)、(I-D)、(I-E)、(I-F)および(I-G)の化合物は、本発明の式(I)の化合物群を構成する。
【００８６】
(II)＋(III)→(IV)の工程のための不活性溶媒の例は、アルコール、例えばメタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノール、n-ブタノールまたはtert-ブタノール、エーテル、例えばジエチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテル、炭化水素、例えばベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは鉱油フラクション、または他の溶媒、例えばジメチルホルムアミド (DMF)、ジメチルスルホキシド (DMSO)、N,N'-ジメチルプロピレン尿素 (DMPU)、N-メチルピロリドン (NMP)、ピリジン、アセトニトリル、スルホランまたは水である。前記溶媒の混合物を用いることも可能である。tert-ブタノールまたはメタノールが好ましい。
【００８７】
(II)＋(III)→(IV)の工程のための適当な塩基は、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム、アルカリ金属炭素塩、例えば炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウム、アルカリ金属重炭酸塩、例えば重炭酸ナトリウムまたは重炭酸カリウム、アルカリ金属アルコキシド、例えばナトリウムメトキシドもしくはカリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドもしくはカリウムエトキシドまたはカリウムtert-ブトキシド、または有機アミン、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン (DBU) または1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ-5-エン (DBN) である。カリウムtert-ブトキシドまたはナトリウムメトキシドが好ましい。
【００８８】
(II)＋(III)→(IV)の反応は通例、＋20℃ないし＋150℃、好ましくは＋75℃ないし＋100℃の範囲の温度で、場合によりマイクロ波の作用下に行う。大気圧、加圧または減圧下に反応を行いうる (例えば0.5〜5bar)。通例、大気圧で反応を行う。
【００８９】
(IV)→(V)の変換に適当なハロゲン源の例は、ジヨードメタン、ヨウ化セシウム、ヨウ素およびヨウ化銅(I)または臭化銅(II)である。
【００９０】
(IV)→(V)の工程は、ジヨードメタンをハロゲン源とする場合、式(IV)の化合物1モル当たり、亜硝酸イソペンチルを10〜30モル、および該ヨウ素相当物を10〜30モルの比で用いて行う。
【００９１】
(IV)→(V)の工程は、溶媒を用いて、または溶媒を用いずに行う。反応条件下に不活性な有機溶媒はいずれも適当である。好ましい溶媒はジメトキシエタンである。
【００９２】
(IV)→(V)の反応は通例、＋20℃ないし＋100℃、好ましくは＋50℃ないし＋100℃の範囲の温度で、場合によりマイクロ波の作用下に行う。大気圧、加圧または減圧下に反応を行いうる (例えば0.5〜5barの範囲)。通例、大気圧で反応を行う。
【００９３】
(V)→(I-A)の工程のための不活性溶媒は、アルコール、例えばメタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノール、n-ブタノール、tert-ブタノールまたは1,2-エタンジオール、エーテル、例えばジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテル、または他の溶媒、例えばジメチルホルムアミド (DMF)、ジメチルスルホキシド (DMSO)、N,N'-ジメチルプロピレン尿素 (DMPU)、N-メチルピロリドン (NMP)、ピリジン、アセトニトリルまたは水である。前記溶媒の混合物を用いることも可能である。DMFが好ましい。
【００９４】
(V)→(I-A)の還元は、遷移金属触媒、例えばパラジウム (活性炭上、10%)、ラネーニッケルまたは水酸化パラジウムを用いて、水素によって行う。
【００９５】
(V)→(I-A)の反応は通例、＋20℃ないし＋50℃の範囲の温度で行う。大気圧または加圧下に反応を行いうる (例えば0.5〜5barの範囲)。通例、大気圧で反応を行う。
【００９６】
(II)＋(VI)→(VII)の工程のための不活性溶媒の例は、アルコール、例えばメタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノール、n-ブタノールまたはtert-ブタノール、エーテル、例えばジエチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテル、炭化水素、例えばベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは鉱油フラクション、または他の溶媒、例えばジメチルホルムアミド (DMF)、ジメチルスルホキシド (DMSO)、N,N'-ジメチルプロピレン尿素 (DMPU)、N-メチルピロリドン (NMP)、ピリジンまたはアセトニトリルである。前記溶媒の混合物を用いることも可能である。メタノールまたはエタノールが好ましい。
【００９７】
(II)＋(VI)→(VII)の工程のための適当な塩基は、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム、アルカリ金属炭素塩、例えば炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウム、アルカリ金属重炭酸塩、例えば重炭酸ナトリウムまたは重炭酸カリウム、アルカリ金属アルコキシド、例えばナトリウムメトキシドもしくはカリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドもしくはカリウムエトキシドまたはカリウムtert-ブトキシド、または有機アミン、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン (DBU) または1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ-5-エン (DBN) である。ナトリウムメトキシドまたはナトリウムエトキシドが好ましい。
【００９８】
(II)＋(VI)→(VII)の反応は通例、＋50℃ないし＋120℃、好ましくは＋50℃ないし＋100℃の範囲の温度で、場合によりマイクロ波の作用下に行う。大気圧または加圧下に反応を行いうる (例えば0.5〜5barの範囲)。通例、大気圧で反応を行う。
【００９９】
(VII)→(VIII)および(XII)→(XIII)の変換は、反応条件下に不活性な溶媒を用いて、または溶媒を用いずに行う。好ましい溶媒はスルホランである。
【０１００】
(VII)→(VIII)および(XII)→(XIII)の反応は通例、＋70℃ないし＋150℃、好ましくは＋80℃ないし＋130℃の範囲の温度で、場合によりマイクロ波の作用下に行う。大気圧または加圧下に反応を行いうる (例えば0.5〜5barの範囲)。通例、大気圧で反応を行う。
【０１０１】
特に好ましくは、(XII)→(XIII)の変換は、溶媒を用いずに、0℃ないし＋50℃の範囲の温度で、大気圧下に行う。
【０１０２】
(VIII)→(IX)の工程は、アジ化ナトリウムとの反応により中間体のアジド誘導体を生成し、これを直接に還元して対応するアミンとすることによって行う。アジド生成のための不活性溶媒の例は、エーテル、例えばジエチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテル、炭化水素、例えばベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは鉱油フラクション、または他の溶媒、例えばジメチルホルムアミド (DMF)、ジメチルスルホキシド (DMSO)、N,N'-ジメチルプロピレン尿素 (DMPU)、N-メチルピロリドン (NMP)、ピリジン、アセトニトリルまたはスルホランである。前記溶媒の混合物を用いることも可能である。DMFが好ましい。
【０１０３】
アジド生成は通例、＋50℃ないし＋100℃、好ましくは＋60℃ないし＋80℃の範囲の温度で、大気圧下に行う。
【０１０４】
還元は不活性溶媒中で行い、不活性溶媒の例は、アルコール、例えばメタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノール、n-ブタノール、tert-ブタノールまたは1,2-エタンジオール、エーテル、例えばジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテル、または他の溶媒、例えばジメチルホルムアミド (DMF)、ジメチルスルホキシド (DMSO)、N,N'-ジメチルプロピレン尿素 (DMPU)、N-メチルピロリドン (NMP)、ピリジン、アセトニトリルまたは水である。前記溶媒の混合物を用いることも可能である。DMFが好ましい。
【０１０５】
還元は、＋10℃ないし＋30℃で、水素と共に遷移金属触媒、例えばパラジウム (活性炭上10%)、二酸化白金または水酸化パラジウムを用いて、または水素を用いずに塩化スズ(II)および塩酸を用いて行う。
【０１０６】
別法として、(VIII)→(IX)の変換は、(XIII)→(XIV)の工程と同様に、1工程で行ってもよい。
【０１０７】
(XIII)→(XIV)の工程は、反応条件下に不活性な溶媒中で行う。適当な溶媒の例は、エーテル、例えばジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテル、または他の溶媒、例えばジメチルホルムアミド (DMF)、ジメチルスルホキシド (DMSO)、N,N'-ジメチルプロピレン尿素 (DMPU)、N-メチルピロリドン (NMP)、ピリジン、アセトニトリルまたは水である。前記溶媒の混合物を用いることも可能である。アセトニトリルが好ましい。
【０１０８】
(XIII)→(XIV)の反応は通例、＋20℃ないし＋100℃、好ましくは＋40℃ないし＋70℃の範囲の温度で、場合によりマイクロ波の作用下に行う。大気圧または加圧下に反応を行いうる (例えば0.5〜5barの範囲)。通例、大気圧で反応を行う。
【０１０９】
(IX)→(I-B)および(XIV)→(I-C)の環化は、反応条件下に不活性な溶媒中で行う。そのような溶媒の例は、アルコール、例えばメタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノール、n-ブタノールまたはtert-ブタノール、エーテル、例えばジエチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン (THF)、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテル、炭化水素、例えばベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは鉱油フラクション、または他の溶媒、例えばジメチルホルムアミド (DMF)、ジメチルスルホキシド (DMSO)、N,N'-ジメチルプロピレン尿素 (DMPU)、N-メチルピロリドン (NMP)、ピリジン、アセトニトリルまたはスルホランである。前記溶媒の混合物を用いることも可能である。THFが好ましい。
【０１１０】
(IX)→(I-B)および(XIV)→(I-C)の工程のための適当な塩基は、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム、アルカリ金属炭素塩、例えば炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウム、アルカリ金属重炭酸塩、例えば重炭酸ナトリウムまたは重炭酸カリウム、アルカリ金属アルコキシド、例えばナトリウムメトキシドもしくはカリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドもしくはカリウムエトキシドまたはカリウムtert-ブトキシド、または有機アミン、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン (DBU) または1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ-5-エン (DBN) である。カリウムtert-ブトキシドが好ましい。
【０１１１】
(IX)→(I-B)および(XIV)→(I-C)の反応は通例、0℃ないし＋50℃、好ましくは＋10℃ないし＋30℃の範囲の温度で、場合によりマイクロ波の作用下に行う。大気圧または加圧下に反応を行いうる (例えば0.5〜5barの範囲)。通例、大気圧で反応を行う。
【０１１２】
好ましくは、(I-B)または(I-C)への環化は、アジドから対応するアミン(IX)への還元において、または(XIII)→(XIV)の反応において、さらなる試薬を加えずに直接に行う。
【０１１３】
[B]および[C]の手順において、(VIII)→(IX)→(I-B)および(XIII)→(XIV)→(I-C)の変換はそれぞれ、好ましくは中間体を分離することなく行う。
【０１１４】
(XIII)→(XIV)→(XV)→(I-D)の変換は、好ましくは中間体を分離することなく行う。
【０１１５】
(X)＋(XI)→(XII)の工程用の不活性溶媒の例は、アルコール、例えばメタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノール、n-ブタノールまたはtert-ブタノール、エーテル、例えばジエチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテル、炭化水素、例えばベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは鉱油フラクション、または他の溶媒、例えばジメチルホルムアミド (DMF)、ジメチルスルホキシド (DMSO)、N,N'-ジメチルプロピレン尿素 (DMPU)、N-メチルピロリドン (NMP)、ピリジンまたはアセトニトリルである。前記溶媒の混合物を用いることも可能である。メタノールまたはエタノールが好ましい。
【０１１６】
(X)＋(XI)→(XII)の反応は通例、＋50℃ないし＋120℃、好ましくは＋50℃ないし＋100℃の範囲の温度で、場合によりマイクロ波の作用下に行う。大気圧または加圧下に反応を行いうる (例えば0.5〜5barの範囲)。通例、大気圧で反応を行う。
【０１１７】
(II)→(X)の工程用の不活性溶媒の例は、アルコール、例えばメタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノール、n-ブタノールまたはtert-ブタノール、エーテル、例えばジエチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテル、炭化水素、例えばベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは鉱油フラクション、または他の溶媒、例えばジメチルホルムアミド (DMF)、ジメチルスルホキシド (DMSO)、N,N'-ジメチルプロピレン尿素 (DMPU)、N-メチルピロリドン (NMP)、ピリジンまたはアセトニトリルである。前記溶媒の混合物を用いることも可能である。エタノールが好ましい。
【０１１８】
(II)→(X)の工程のための適当な塩基は、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム、アルカリ金属炭素塩、例えば炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウム、アルカリ金属重炭酸塩、例えば重炭酸ナトリウムまたは重炭酸カリウム、アルカリ金属アルコキシド、例えばナトリウムメトキシドもしくはカリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドもしくはカリウムエトキシドまたはカリウムtert-ブトキシド、または有機アミン、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン (DBU) または1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ-5-エン (DBN) である。トリエチルアミンが好ましい。
【０１１９】
(II)→(X)の反応は通例、0℃ないし＋60℃、好ましくは＋10℃ないし＋30℃の範囲の温度で行う。大気圧または加圧下に反応を行いうる (例えば0.5〜5barの範囲)。通例、大気圧で反応を行う。
【０１２０】
(V)＋(XV-A)または(XV-B)または(XV-C)または(XV-D)→(I-D)の工程は、反応条件下に不活性な溶媒中で行う。適当な溶媒の例は、エーテル、例えばジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテル、または他の溶媒、例えばジメチルホルムアミド (DMF)、ジメチルスルホキシド (DMSO)、N,N'-ジメチルプロピレン尿素 (DMPU)、N-メチルピロリドン (NMP)、ピリジン、アセトニトリルまたは水である。前記溶媒の混合物を用いることも可能である。アセトニトリル、ジオキサンおよびテトラヒドロフランが好ましい。
【０１２１】
(V)＋(XV-A)または(XV-B)または(XV-C)または(XV-D)→(I-D)の反応は、場合により、適当なパラジウムおよび／または銅触媒の存在下に行う。適当なパラジウム触媒の例は、パラジウム／活性炭、酢酸パラジウム(II)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II) クロライド、ビス(アセトニトリル)パラジウム(II) クロライド、および[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)および対応するジクロロメタン錯体であり、場合によりさらなるホスファンリガンド、例えば、(2-ビフェニル)ジ-tert-ブチルホスフィン、ジシクロヘキシル[2',4',6'-トリス(1-メチルエチル)ビフェニル-2-イル]ホスファン (XPHOS)、ビス(2-フェニルホスフィノフェニル) エーテル (DPEphos) または4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン (Xantphos) [例えば、Hassan J.ら、Chem. Rev. 102、1359-1469 (2002) 参照]  と組み合わせる。適当な銅触媒の例は、銅粉、酸化銅(I)、ヨウ化銅(I)または臭化銅(I)である。
【０１２２】
(V)＋(XV-A)または(XV-B)または(XV-C)または(XV-D)→(I-D)の変換は、場合により、適当な塩基の存在下に行う。この変換のために適当な塩基は、通常の無機または有機塩基である。好ましい塩基の例は、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭素塩、例えば炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウムまたは炭酸セシウム、アルカリ金属アルコキシド、例えばナトリウムメトキシドもしくはカリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドもしくはカリウムエトキシドまたはナトリウムtert-ブトキシドもしくはカリウムtert-ブトキシド、アルカリ金属水素化物、例えば水素化ナトリウムまたは水素化カリウム、アミド、例えばナトリウムアミド、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド、ナトリウム ビス(トリメチルシリル)アミドもしくはカリウムビス(トリメチルシリル)アミドまたはリチウムジイソプロピルアミド、あるいは有機アミン、例えばトリエチルアミン、N-メチルモルホリン、N-メチルピペリジン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ-5-エン (DBN)、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン (DBU) または1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン (DABCO(登録商標)) である。ジイソプロピルアミンを用いることが好ましい。
【０１２３】
(V)＋(XV-A)または(XV-B)または(XV-C)または(XV-D)→(I-D))の反応は通例、0℃ないし＋200℃、好ましくは＋10℃ないし＋150℃の範囲の温度で行う。大気圧、加圧または減圧下に反応を行いうる (例えば0.5〜5bar)。通例、大気圧で反応を行う。
【０１２４】
R5A 基が不飽和である場合、それを後で完全にまたは部分的に飽和することができる。この還元は、水素と共に遷移金属触媒、例えばパラジウム (活性炭上、10%)、ラネーニッケルまたは水酸化パラジウムを用いて行う。還元は通例、＋20℃ないし＋50℃の範囲の温度で行う。大気圧または加圧下に反応を行いうる (例えば1〜150barの範囲)。通例、1〜3barの圧力とする。
【０１２５】
(V)＋(R25-Y)→(XVII)の工程は、反応条件下に不活性な溶媒中で行う。(V)＋(R25-Y)→(XVII)の工程用の不活性溶媒の例は、ハロ炭化水素、例えばジクロロメタン、トリクロロメタン、テトラクロロメタン、トリクロロエチレンまたはクロロベンゼン、エーテル、例えばジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテル、炭化水素、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは鉱油フラクション、または他の溶媒、例えばアセトン、メチルエチルケトン、酢酸エチル、アセトニトリル、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、N,N'-ジメチルプロピレン尿素 (DMPU)、N-メチルピロリドン (NMP) またはピリジンである。前記溶媒の混合物を用いることも可能である。ジメチルホルムアミドまたはN-メチルピロリドン (NMP) を用いることが好ましい。
【０１２６】
(V)＋(R25-Y)→(XVII)の変換は、適当な塩基の存在下に行う。この変換のために適当な塩基は、通常の無機または有機塩基である。好ましい塩基の例は、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭素塩、例えば炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウムまたは炭酸セシウム、アルカリ金属アルコキシド、例えばナトリウムメトキシドもしくはカリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドもしくはカリウムエトキシド、または炭酸ナトリウムまたは炭酸セシウム、アルカリ金属水素化物、例えば水素化ナトリウムまたは水素化カリウム、アミド、例えばナトリウムアミド、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド、ナトリウム ビス(トリメチルシリル)アミドもしくはカリウムビス(トリメチルシリル)アミドまたはリチウムジイソプロピルアミド、あるいは有機アミン、例えばトリエチルアミン、N-メチルモルホリン、N-メチルピペリジン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ-5-エン (DBN)、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン (DBU) または1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン (DABCO(登録商標)) である。炭酸セシウムを用いることが好ましい。
【０１２７】
(V)＋(R25-Y)→(XVII)の反応は通例、-20℃ないし＋200℃、好ましくは＋10℃ないし＋100℃の範囲の温度で行う。大気圧、加圧または減圧下に反応を行いうる (例えば0.5〜5bar)。通例、大気圧で反応を行う。
【０１２８】
(XVII)＋(XV-A)また(XV-B)または(XV-C)または(XV-D)→(XVIII)の工程は、反応条件下に不活性な溶媒中で行う。適当な溶媒の例は、エーテル、例えばジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテル、または他の溶媒、例えばジメチルホルムアミド (DMF)、ジメチルスルホキシド (DMSO)、N,N'-ジメチルプロピレン尿素 (DMPU)、N-メチルピロリドン (NMP)、トルエン、アセトニトリルまたは水である。前記溶媒の混合物を用いることも可能である。ジオキサンおよびテトラヒドロフランが好ましい。
【０１２９】
(XVII)＋(XV-A)また(XV-B)または(XV-C)または(XV-D)→(XVIII)の変換は、場合により、適当なパラジウムおよび／または銅触媒の存在下に行う。適当なパラジウム触媒の例は、パラジウム／活性炭、酢酸パラジウム(II)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II) クロライド、ビス(アセトニトリル)パラジウム(II) クロライド、および[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)および対応するジクロロメタン錯体であり、場合によりさらなるホスファンリガンド、例えば、(2-ビフェニル)ジ-tert-ブチルホスフィン、ジシクロヘキシル[2',4',6'-トリス(1-メチルエチル)ビフェニル-2-イル]ホスファン (XPHOS)、ビス(2-フェニルホスフィノフェニル) エーテル (DPEphos) または4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン (Xantphos) [例えば、Hassan J.ら、Chem. Rev. 102、1359-1469 (2002) 参照]と組み合わせる。適当な銅触媒の例は、銅粉、酸化銅(I)、ヨウ化銅(I)または臭化銅(I)である。
【０１３０】
(XVII)＋(XV-A)また(XV-B)または(XV-C)または(XV-D)→(XVIII)の変換は、場合により、適当な塩基の存在下に行う。この変換のために適当な塩基は、通常の無機または有機塩基である。好ましい塩基の例は、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭素塩、例えば炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウムまたは炭酸セシウム、または有機アミン、例えばトリエチルアミン、N-メチルモルホリン、N-メチルピペリジン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ-5-エン (DBN)、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン (DBU) または1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン (DABCO(登録商標)) である。トリエチルアミンまたは重炭酸ナトリウムを用いることが好ましい。
【０１３１】
(XVII)＋(XV-A)また(XV-B)または(XV-C)または(XV-D)→(XVIII)の反応は通例、0℃ないし＋200℃、好ましくは＋10℃ないし＋150℃の範囲の温度で行う。大気圧、加圧または減圧下に変換を行いうる (例えば0.5〜5bar)。通例、大気圧で反応を行う。
【０１３２】
(XVIII)→(I-D)の工程は、保護基がPMBである場合、適当な溶媒、例えばアセトニトリル、DMFまたはNMP中で、トリフルオロメタンスルホン酸無水物およびトリフルオロ酢酸またはトリフルオロ酢酸およびトリフルオロメタンスルホン酸の混合物または硝酸アンモニウムセリウム(IV)との反応によって行い、保護基がSEMである場合は、最初に適当な溶媒、例えばジクロロメタン中でトリフルオロ酢酸と反応させ、次いで、適当な溶媒、例えばエタノール、THFまたはジオキサン中で水性鉱酸と反応させることによって行う。
【０１３３】
(XVIII)→(I-D)の反応は通例、0℃ないし＋200℃、好ましくは＋10℃ないし＋150℃の範囲の温度で、場合によりマイクロ波の作用下に行う。大気圧、加圧または減圧下に変換を行いうる (例えば0.5〜20bar)。通例、0.5〜10barで反応を行う。
【０１３４】
(XVIII)＋(XIX)→(XX)の工程は、反応条件下に不活性な溶媒中で行う。適当な溶媒の例は、エーテル、例えばジエチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテル、炭化水素、例えばベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは鉱油フラクション、または他の溶媒、例えばジメチルホルムアミド (DMF)、ジメチルスルホキシド (DMSO)、N,N'-ジメチルプロピレン尿素 (DMPU)、N-メチルピロリドン (NMP)、ピリジン、アセトニトリルまたはスルホランである。前記溶媒の混合物を用いることも可能である。DMFが好ましい。
【０１３５】
(XVIII)＋(XIX)→(XX)の変換は、適当な塩基の存在下に行う。この変換のために適当な塩基は、通常の無機または有機塩基である。好ましい塩基の例は、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭素塩、例えば炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウムまたは炭酸セシウム、アルカリ金属アルコキシド、例えばナトリウムメトキシドもしくはカリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドもしくはカリウムエトキシドまたはナトリウムtert-ブトキシドもしくはカリウムtert-ブトキシド、アルカリ金属水素化物、例えば水素化ナトリウムまたは水素化カリウム、アミド、例えばナトリウムアミド、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド、ナトリウム ビス(トリメチルシリル)アミドもしくはカリウムビス(トリメチルシリル)アミドまたはリチウムジイソプロピルアミド、あるいは有機アミン、例えばトリエチルアミン、N-メチルモルホリン、N-メチルピペリジン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ-5-エン (DBN)、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン (DBU) または1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン (DABCO(登録商標)) である。カリウムtert-ブトキシドを用いることが好ましい。
【０１３６】
(XVIII)＋(XIX)→(XX)の反応は通例、0℃ないし＋200℃、好ましくは＋20℃ないし＋100℃の範囲の温度で行う。大気圧、加圧または減圧下に反応を行いうる (例えば0.5〜5bar)。通例、大気圧で反応を行う。
【０１３７】
(V)＋シアン化銅→(XXI)の工程は、反応条件下に不活性な溶媒中で行う。適当な溶媒の例は、エーテル、例えばジエチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテル、炭化水素、例えばベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは鉱油フラクション、または他の溶媒、例えばジメチルホルムアミド (DMF)、ジメチルスルホキシド (DMSO)、N,N'-ジメチルプロピレン尿素 (DMPU)、N-メチルピロリドン (NMP)、ピリジン、アセトニトリルまたはスルホランである。前記溶媒の混合物を用いることも可能である。DMSOが好ましい。
【０１３８】
(V)＋シアン化銅→(XXI)の反応は通例、0℃ないし＋200℃、好ましくは＋40℃ないし＋180℃の範囲の温度で行う。大気圧、加圧または減圧下に反応を行いうる (例えば0.5〜5bar)。通例、大気圧で反応を行う。
【０１３９】
(XXI)→(I-F)の反応は、水素と共に遷移金属触媒、例えばパラジウム (活性炭上、10%)、ラネーニッケルまたは水酸化パラジウムを用いて行う。
【０１４０】
(XXI)→(I-F)の反応は通例、＋20℃ないし＋100℃の範囲の温度で行う。大気圧または加圧下に反応を行いうる (例えば0.5〜100barの範囲)。通例、1〜3barの圧力とする。
【０１４１】
(I-F)＋(XXII)→(I-G)の工程は、反応条件下に不活性な溶媒中で行う。適当な溶媒の例は、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、トリクロロエチレンまたはクロロベンゼン、エーテル、例えばジエチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテル、炭化水素、例えばベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは鉱油フラクション、または他の溶媒、例えばジメチルホルムアミド (DMF)、ジメチルスルホキシド (DMSO)、N,N'-ジメチルプロピレン尿素 (DMPU)、N-メチルピロリドン (NMP)、ピリジン、アセトニトリルまたはスルホランである。前記溶媒の混合物を用いることも可能である。DMFまたはDMFとジクロロメタンの混合物が好ましい。
【０１４２】
(I-F)＋(XXII)→(I-G)の変換は、場合により、適当な塩基の存在下に行う。この変換のために適当な塩基は、通常の無機または有機塩基である。好ましい塩基の例は、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭素塩、例えば炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウムまたは炭酸セシウム、アルカリ金属アルコキシド、例えばナトリウムメトキシドもしくはカリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドもしくはカリウムエトキシドまたはナトリウムtert-ブトキシドもしくはカリウムtert-ブトキシド、アルカリ金属水素化物、例えば水素化ナトリウムまたは水素化カリウム、アミド、例えばナトリウムアミド、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド、ナトリウム ビス(トリメチルシリル)アミドもしくはカリウムビス(トリメチルシリル)アミドまたはリチウムジイソプロピルアミド、あるいは有機アミン、例えばトリエチルアミン、N-メチルモルホリン、N-メチルピペリジン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、4-ジメチルアミノピリジン、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ-5-エン (DBN)、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン (DBU) または1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン (DABCO(登録商標)) である。N,N-ジイソプロピルエチルアミンを用いることが好ましい。
【０１４３】
(I-F)＋(XXII)→(I-G)の反応は通例、0℃ないし＋200℃、好ましくは＋10℃ないし＋50℃の範囲の温度で行う。大気圧、加圧または減圧下に反応を行いうる (例えば0.5〜5bar)。通例、大気圧で反応を行う。
【０１４４】
記載される合成方法は、例えば下記合成スキーム（スキーム1〜8）に示すことができる：
【化４９】
2015503605.tif 000050
[a): KOt-Bu、tert-ブタノール; b): ジヨードメタン、亜硝酸イソペンチル; c): Pd/C、水素、DMF]
【０１４５】
【化５０】
2015503605.tif 000051
[a): NaOMe、MeOH; b): POCl3; スルホラン; c): NaN3、DMF; d): Pd/C、H2、DMF; e) KOt-Bu、THF]
【０１４６】
【化５１】
2015503605.tif 000052
[a): ヒドラジン水和物、NEt3、EtOH; b): EtOH; c): 1. POCl3; 2. 濃NH3、アセトニトリル]
【０１４７】
【化５２】
2015503605.tif 000053
[a): ジイソプロピルアミン、CuI、PdCl2(PPh3)2、THF、還流; b): Pd(PPh3)4、K2CO3、H2O、ジオキサン、140℃]
【０１４８】
【化５３】
2015503605.tif 000054
[a): エチルシアノアセテート、カリウムtert-ブトキシド、DMF; b): トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸無水物]
【０１４９】
【化５４】
2015503605.tif 000055
[a): シアン化銅(I)、DMSO; b): 水素、パラジウム/炭素、酢酸; c): シクロプロパンカルボニル クロライド、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、ジクロロメタン、DMF; d): シクロプロパンスルホニル クロライド、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、ジクロロメタン、DMF; e): 2,2,2-トリフルオロエチル トリクロロメタンスルホネート、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、DMF; f): 1. 4-クロロブタノイル クロライド、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、ジクロロメタン、DMF、2. 水素化ナトリウム]
【０１５０】
【化５５】
2015503605.tif 000056
[a): 臭化n-プロピル亜鉛、CuI、PdCl2(dppf)CH2Cl2、ジオキサン、THF]
【０１５１】
【化５６】
2015503605.tif 000057
[a): 2-(トリメチルシリル)エトキシメチル クロライド、Cs2CO3、DMF; b): アクリル酸エチル、酢酸パラジウム(II)、ヨウ化テトラ-n-ブチルアンモニウム、トリエチルアミン、DMF、水; c): 1. トリフルオロ酢酸、ジクロロメタン、2. 塩酸、ジオキサン]
【０１５２】
別法として、本発明の式(I)の化合物の合成は、例えば下記合成スキーム（スキーム9）に示すように、保護基化学を用いる反応工程の順序を変更して行うこともできる：
【化５７】
2015503605.tif 000058
[a): 2-(トリメチルシリル)エトキシメチル クロライド、Cs2CO3、DMF; b): 硝酸アンモニウムセリウム(IV)、アセトニトリル、水; c): Cs2CO3、DMF; d): 1) TFA、ジクロロメタン、2) HCl、エタノール]
【０１５３】
上記方法により得られる式(I)、(V)、(VIII)および(XIII)の化合物から、各置換基の官能基、特にLおよびR5として記載されるものに変更を加えることによって、さらなる本発明化合物を任意に合成しうる。そのような変更は、当業者に知られる通常の方法によって行われ、例えば求核および求電子置換、酸化、還元、水素化、遷移金属触媒カップリング反応、グリニヤール反応、脱離、アルキル化、アシル化、アミノ化、エステル化、エステル分解、エーテル化、エーテル分解、カルボンアミド形成、一時的保護基の導入および除去のような反応を包含する。好ましい変更を、下記合成スキーム (スキーム10〜13) において例示する。
【０１５４】
【化５８】
2015503605.tif 000059
[a): 二酸化セレン、ジオキサン; b): CsF、(ペンタフルオロエチル)トリメチルシラン、DMF; c): 塩化チオニル、トリエチルアミン、CH2Cl2; d): エタノール中のNH3 (2M)、マイクロ波、100℃]
【０１５５】
【化５９】
2015503605.tif 000060
[a): エチル プロピオレート、ヨウ化銅(I)、重炭酸ナトリウム、ジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウム(II)、DMF; b): パラジウム/炭素、水素、酢酸エチル c): メチルマグネシウム ブロマイド、THF d): 1. トリフルオロ酢酸、ジクロロメタン、2. 塩酸、ジオキサン]
【０１５６】
【化６０】
2015503605.tif 000061
[a): エチル プロピオレート、ヨウ化銅(I)、重炭酸ナトリウム、ジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウム(II)、DMF; b): パラジウム/炭素、水素、酢酸エチル c): トリフルオロ酢酸、ジクロロメタン: d): リチウム トリエチルボロハイドライド、THF]
【０１５７】
【化６１】
2015503605.tif 000062
[a): 亜硝酸ナトリウム、トリフルオロ酢酸、水; b): 三酸化リン; c): 4-メトキシベンジル クロライド、Cs2CO3、DMF]
【０１５８】
式(II)の化合物は、文献に記載されているか (例えばWO 2011/147809、WO 03/095451、実施例6A参照)、または文献に記載されるのと同様の方法で合成し得る。
【０１５９】
式(VI)、(XI)、(XV-A)、(XV-B)、(XV-C)、(XV-D)、(XVI)、(XIX)および(XXII)の化合物は、市販されているか、または文献に記載されているか、または文献に記載されるのと同様の方法で合成し得る。
【０１６０】
本発明の化合物は可溶性グアニル酸シクラーゼの強力な刺激剤およびホスホジエステラーゼ−５の阻害剤として作用し、価値ある薬理学的特性を有し、治療プロファイル、例えばそのインビボ特性および／またはその薬物動態特性および／または代謝プロファイルが改善されている。これらは、それ故に、ヒトおよび動物における疾患の処置および／または予防に適する。
【０１６１】
本発明の化合物は血管弛緩および血小板凝集阻害をもたらし、血圧低下および冠血管血流量増加をもたらす。これらの効果は可溶性グアニル酸シクラーゼの直接刺激およびｃＧＭＰの細胞内上昇が仲介する。さらに、本発明の化合物はｃＧＭＰレベルを上昇させる物質、例えばＥＤＲＦ(内皮由来弛緩因子)、ＮＯ供与体、プロトポルフィリンIX、アラキドン酸またはフェニルヒドラジン誘導体の作用を亢進する。
【０１６２】
本発明の化合物は心血管障害、肺障害、血栓塞栓性障害および線維性障害の処置および／または予防に適する。
【０１６３】
従って、本発明の化合物は例えば、高血圧、抵抗性高血圧、急性および慢性心不全、冠動脈心疾患、安定型および不安定型狭心症、末梢および心血管障害、不整脈、心房性および心室性不整脈および例えば、房室ブロック度Ｉ−III(ＡＢブロックＩ−III)、上室性頻脈性不整脈、心房細動、心房粗動、心室細動、心室粗動、心室性頻脈性不整脈、トルサード・ド・ポアンツ頻脈、心房性および心室性期外収縮、ＡＶ接合部期外収縮、洞不全症候群、失神、ＡＶ結節性リエントリ性頻脈、ウォルフ・パーキンソン・ホワイト症候群のような伝導障害のような心血管障害、急性冠血管症候群(ＡＣＳ)、自己免疫性心障害(心膜炎、心内膜炎、弁膜炎、大動脈炎、心筋症)、心原性ショック、敗血症性ショックおよびアナフィラキシーショックのようなショック、動脈瘤、ボクサー心筋症(心室性期外収縮(ＰＶＣ))の処置および／または予防、心筋虚血、心筋梗塞、卒中、心肥大、一過性および虚血性発作、子癇前症、炎症性心血管障害、冠血管動脈および末梢動脈の攣縮、例えば、肺浮腫、脳浮腫、腎浮腫または心不全が原因の浮腫のような浮腫形成、末梢灌流障害、再灌流傷害、動脈性および静脈性血栓症、微量アルブミン尿、心筋不全、内皮機能不全のような血栓塞栓性障害および虚血の処置および／または予防、例えば血栓溶解治療、経皮経管的血管形成術(ＰＴＡ)、経皮経管冠動脈形成術(ＰＴＣＡ)、心移植およびバイパス手術後の再狭窄および微小血管および大血管損傷(脈管炎)、フィブリノーゲンおよび低密度リポタンパク質(ＬＤＬ)レベル上昇およびプラスミノーゲンアクティベーター阻害因子１(ＰＡＩ−１)の濃度上昇の予防および勃起不全および女性性機能不全の処置および／または予防のための医薬において使用できる。
【０１６４】
本発明の範囲において、用語“心不全は”また心不全の急性および慢性形態を包含し、また急性非代償性心不全、右心不全、左心不全、全体的不全、虚血性心筋症、拡張型心筋症、肥大型心筋症、特発性心筋症、先天性心欠損、心臓弁欠損、心臓弁欠損と関連する心不全、僧帽弁狭窄、僧帽弁不全、大動脈弁狭窄、大動脈弁不全、三尖弁狭窄、三尖弁不全、肺弁狭窄、肺弁不全、複合心臓弁欠損、心筋炎症(心筋炎)、慢性心筋炎、急性心筋炎、ウイルス心筋炎、糖尿病性心不全、アルコール性心筋症、心臓保存障害、拡張期および収縮期心不全および既存の心不全の悪化の急性相(心不全の悪化)のようなより具体的なまたはより関連したタイプの疾患も含む。
【０１６５】
さらに、本発明の化合物は動脈硬化症、脂質代謝障害、低リポタンパク血症、脂質異常症、高トリグリセリド血症、高脂血症、高コレステロール血症、無ベータリポタンパク質血症、シトステロール血症、黄色腫症、タンジール病、脂肪症、肥満およびまた複合型高脂血症およびメタボリック症候群の処置および／または予防に使用できる。
【０１６６】
本発明の化合物はさらに、原発性および二次性レイノー現象、微小循環疾患、跛行、末梢および自律神経ニューロパシー、糖尿病性細小血管症、糖尿病性網膜症、四肢の糖尿病性潰瘍、壊疽、クレスト症候群、エリテマトーデス、爪真菌症、リウマチ性障害の処置および／または予防および創傷治癒促進に使用できる。本発明の化合物はまた筋ジストロフィー、例えばベッカー−キエネール型筋ジストロフィー(ＢＭＤ)およびデュシェンヌ型筋ジストロフィー(ＤＭＤ)の処置にも適する。
【０１６７】
本発明の化合物はさらに、例えば、良性前立腺症候群(ＢＰＳ)、良性前立腺肥大(ＢＰＨ)、良性前立腺腫大(ＢＰＥ)、膀胱出口部閉塞(ＢＯＯ)、下部尿路症候群(ＬＵＴＳ、ネコ泌尿器症候群(ＦＵＳ)を含む)のような泌尿器障害、神経因性過活動膀胱(ＯＡＢ)および(ＩＣ)、例えば、混合型尿失禁(ＭＵＩ)、切迫性尿失禁(ＵＵＩ)、腹圧性尿失禁(ＳＵＩ)または溢流性尿失禁(ＯＵＩ)のような失禁(ＵＩ)、骨盤痛、男性および女性泌尿生殖器系臓器の良性および悪性障害を含む泌尿生殖器系の障害の処置に適する。
【０１６８】
本発明の化合物はさらに腎障害、特に急性および慢性腎不全および急性および慢性腎不全の処置および／または予防に適する。本発明において、用語腎不全はその急性および慢性の顕性化、ならびに腎臓低灌流、透析中低血圧、閉塞性泌尿器系疾患、糸球体症、糸球体腎炎、急性糸球体腎炎、糸球体硬化症、尿細管間質疾患、原発性および先天性腎疾患のような腎症疾患、腎炎、腎移植片拒絶および免疫錯体誘導腎疾患のような免疫学的腎疾患、毒物により誘発された腎症、造影剤により誘発された腎症、糖尿病性および非糖尿病性腎症、腎盂腎炎、腎嚢胞、腎硬化症、高血圧性腎硬化症および例えばクレアチニンおよび／または水排泄の異常低下、ウレア、窒素、カリウムおよび／またはクレアチニン血中濃度の異常上昇、例えば、グルタミルシンテターゼのような腎酵素の活性変化、尿浸透圧または尿量変化、微量アルブミン尿増加、マクロアルブミン尿、糸球体および細動脈の病巣、尿細管拡張、高リン血症および／または透析の必要性により診断的に特徴付けられるネフローゼ症候群のような根底のまたは関連腎疾患を含む。本発明はまた、腎不全の続発症、例えば肺浮腫、心不全、尿毒症、貧血、電解質異常(例えば高カリウム血症、低ナトリウム血症)および骨および炭水化物代謝異常の処置および／または予防のための本発明の化合物の使用も包含する。
【０１６９】
さらに、本発明の化合物はまた、喘息性障害、肺動脈性高血圧(ＰＡＨ)および左心疾患を含む他の形態の肺高血圧(ＰＨ)、ＨＩＶ、鎌状赤血球貧血、血栓塞栓症(ＣＴＥＰＨ)、サルコイドーシス、ＣＯＰＤまたは肺線維症関連肺高血圧、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、急性呼吸促迫症候群(ＡＲＤＳ)、急性肺傷害(ＡＬＩ)、アルファ−１−抗トリプシン欠乏症(ＡＡＴＤ)、肺線維症、肺気腫(例えばタバコ煙により誘発された肺気腫)および嚢胞性線維症(ＣＦ)の処置および／または予防に適する。さらに、記載の化合物は気管支拡張剤としても使用できる。
【０１７０】
本明細書に記載する化合物はまたＮＯ／ｃＧＭＰ系の障害により特徴付けられる中枢神経系障害の調節のための活性成分でもある。これらは特に軽度認知機能障害、加齢性学習および記憶機能障害、加齢性記憶喪失、血管性認知症、頭蓋脳外傷、卒中、卒中後に発症する認知症(卒中後認知症)、外傷後頭蓋脳外傷、一般的集中障害、学習および記憶問題を伴う小児の集中障害、アルツハイマー病、レヴィー小体認知症、ピック症候群を含む前頭葉変性を伴う認知症、パーキンソン病、進行性核麻痺、大脳皮質基底核変性症を伴う認知症、筋萎縮性側索硬化症(ＡＬＳ)、ハンチントン病、脱髄、多発性硬化症、視床変性、クロイツフェルト・ヤコブ認知症、ＨＩＶ認知症、認知症を伴う統合失調症またはコルサコフ精神病のような状況／疾患／症候群と関連して起こるもののような認知機能障害後の認知、集中、学習または記憶の改善に特に適する。これらはまた不安、緊張および鬱病、ＣＮＳ関連性機能不全および睡眠障害のような中枢神経系障害の処置および／または予防におよび食物、刺激薬および習慣性物質摂取の病的障害の制御に適する。
【０１７１】
さらに、本発明の化合物はまた脳血流量の制御に適し、ゆえに、片頭痛の制御のために有効な薬剤である。これらはまた卒中、脳虚血および頭蓋脳外傷のような脳梗塞(脳溢血)の続発症の予防および制御にも適する。本発明の化合物は同様に、疼痛および耳鳴りの制御に用い得る。
【０１７２】
さらに、本発明の化合物は抗炎症活性を有し、それゆえに、敗血症(ＳＩＲＳ)、多臓器不全(ＭＯＤＳ、ＭＯＦ)、腎臓の炎症性障害、慢性腸炎症(ＩＢＤ、クローン病、ＵＣ)、膵炎、腹膜炎、リウマチ様障害、炎症性皮膚疾患および炎症性眼疾患の処置および／または予防のための抗炎症剤として使用できる。
【０１７３】
さらに、本発明の化合物はまた自己免疫性疾患の処置および／または予防に使用できる。
【０１７４】
本発明の化合物はさらに、例えば、肺、心臓、腎臓、骨髄および特に肝臓のような内臓の線維性障害およびまた皮膚線維症および線維性眼障害の処置および／または予防に適する。本発明の範囲において、用語線維性障害は特に肝線維症、肝臓の硬変、肺線維症、心内膜心筋線維症、腎症、糸球体腎炎、間質性腎線維症、糖尿病が原因の線維性損傷、骨髄線維症および類似する線維性障害、強皮症、モルフェア、ケロイド、肥大型瘢痕(外科手技後のものも含む)、母斑、糖尿病性網膜症、増殖性硝子体網膜症および結合組織の障害(例えばサルコイドーシス)を含む。
【０１７５】
本発明の化合物はさらに、例えば緑内障手術の結果としての、術後瘢痕の縮小に適する。
【０１７６】
本発明の化合物はまた老化および角質化皮膚の事象において美容的にも使用できる。
【０１７７】
さらに、本発明の化合物は肝炎、新生物、骨粗鬆症、緑内障および胃不全麻痺の処置および／または予防に適する。
【０１７８】
本発明はさらに、障害、特に上記障害の処置および／または予防のための本発明の化合物の使用を提供する。
【０１７９】
本発明はさらに、心不全、狭心症、高血圧、肺高血圧、虚血、血管障害、腎不全、血栓塞栓性障害、線維性障害および動脈硬化症の処置および／または予防のための本発明の化合物の使用を提供する。
【０１８０】
本発明はさらに、心不全、狭心症、高血圧、肺高血圧、虚血、血管障害、腎不全、血栓塞栓性障害、線維性障害および動脈硬化症の処置および／または予防のための方法に使用するための本発明の化合物を提供する。
【０１８１】
本発明はさらに、障害、特に前記障害の処置および／または予防用医薬の製造のための本発明の化合物の使用を提供する。
【０１８２】
本発明はさらに、心不全、狭心症、高血圧、肺高血圧、虚血、血管障害、腎不全、血栓塞栓性障害、線維性障害および動脈硬化症の処置および／または予防のための医薬の製造のための本発明の化合物の使用を提供する。
【０１８３】
本発明はさらに、本発明の化合物の少なくとも１種の有効量を使用する、障害、特に上記障害の処置および／または予防のための方法を提供する。
【０１８４】
本発明はさらに、本発明の化合物の少なくとも１種の有効量を使用する、心不全、狭心症、高血圧、肺高血圧、虚血、血管障害、腎不全、血栓塞栓性障害、線維性障害および動脈硬化症の処置および／または予防のための方法を提供する。
【０１８５】
本発明の化合物は単独で使用しても、必要であれば、他の活性成分と組み合わせて使用してもよい。本発明はさらに、特に前記障害の処置および／または予防のための、少なくとも１種の本発明の化合物および１種以上のさらなる活性成分を含む医薬を提供する。適当な活性成分組み合わせの好ましい例は：
・  有機硝酸剤およびＮＯ供与体、例えばニトロプルシドナトリウム、ニトログリセリン、一硝酸イソソルビド、二硝酸イソソルビド、モルシドミンまたはＳＩＮ１および吸入ＮＯ；
・  環状グアノシン一リン酸(ｃＧＭＰ)の分解を阻害する化合物、例えばホスホジエステラーゼ群(ＰＤＥ)１、２および／または５の阻害剤、特にシルデナフィル、バルデナフィルおよびタダラフィルのようなＰＤＥ５阻害剤；
・  抗血栓活性を有する化合物、例えば、そして好ましくは血小板凝集阻害剤、抗凝血剤または線維素溶解促進性物質の群のもの；
・  血圧を低下させる活性化合物、例えば、そして好ましくはカルシウムアンタゴニスト、アンギオテンシンＡIIアンタゴニスト、ＡＣＥ阻害剤、エンドセリンアンタゴニスト、レニン阻害剤、アルファ−受容体ブロッカー、ベータ−受容体ブロッカー、ミネラルコルチコイド受容体アンタゴニストおよび利尿剤の群のもの；および／または
・  脂質代謝を変える活性化合物、例えば、そして好ましくは甲状腺受容体アゴニスト、一例として、好ましくはＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤またはスクアレン合成阻害剤のようなコレステロール合成阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤、ＣＥＴＰ阻害剤、ＭＴＰ阻害剤、ＰＰＡＲ−アルファ、ＰＰＡＲ−ガンマおよび／またはＰＰＡＲ−デルタアゴニスト、コレステロール吸収阻害剤、リパーゼ阻害剤、重合体胆汁酸吸着剤、胆汁酸再吸収阻害剤およびリポタンパク質(ａ)アンタゴニストの群のもの
を含む。
【０１８６】
抗血栓剤は好ましくは血小板凝集阻害剤、抗凝血剤または線維素溶解促進性物質の群の化合物を意味すると解釈される。
【０１８７】
本発明の好ましい態様において、本発明の化合物を血小板凝集阻害剤、一例として、そして好ましくはアスピリン、クロピドグレル、チクロピジンまたはジピリダモールと組み合わせて投与する。
【０１８８】
本発明の好ましい態様において、本発明の化合物をトロンビン阻害剤、一例として、そして好ましくはキシメラガトラン、ダビガトラン、メラガトラン、ビバリルジンまたはクレキサンと組み合わせて投与する。
【０１８９】
本発明の好ましい態様において、本発明の化合物を、一例として、そして好ましくはチロフィバンまたはアブシキシマブのようなＧＰIIｂ／IIIａアンタゴニストと組み合わせて投与する。
【０１９０】
本発明の好ましい態様において、本発明の化合物を第Ｘａ因子阻害剤、好ましい例としてリバーロキサバン、DU-176b、アピキサバン、オタミキサバン、フィデキサバン、ラザキサバン、フォンダパリヌクス、イドラパリナックス、PMD-3112、YM-150、KFA-1982、EMD-503982、MCM-17、MLN-1021、DX 9065a、DPC 906、JTV 803、SSR-126512またはSSR-128428と組み合わせて投与する。
【０１９１】
本発明の好ましい態様において、本発明の化合物をヘパリンまたは低分子量(ＬＭＷ)ヘパリン誘導体と組み合わせて投与する。
【０１９２】
本発明の好ましい態様において、本発明の化合物をビタミンＫアンタゴニスト、好ましい例としてクマリンと組み合わせて投与する。
【０１９３】
血圧低下剤は好ましくはカルシウムアンタゴニスト、アンギオテンシンＡIIアンタゴニスト、ＡＣＥ阻害剤、エンドセリンアンタゴニスト、レニン阻害剤、アルファ−受容体ブロッカー、ベータ−受容体ブロッカー、ミネラルコルチコイド受容体アンタゴニストおよび利尿剤の群の化合物を意味すると解釈する。
【０１９４】
本発明の好ましい態様において、本発明の化合物をカルシウムアンタゴニスト、好ましい例としてニフェジピン、アムロジピン、ベラパミルまたはジルチアゼムと組み合わせて投与する。
【０１９５】
本発明の好ましい態様において、本発明の化合物をアルファ−１−受容体ブロッカー、好ましい例としてプラゾシンと組み合わせて投与する。
【０１９６】
本発明の好ましい態様において、本発明の化合物をベータ−受容体ブロッカー、好ましい例としてプロプラノロール、アテノロール、チモロール、ピンドロール、アルプレノロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ブプラノロール、メチプラノロール、ナドロール、メピンドロール、カラザロール、ソタロール、メトプロロール、ベタキソロール、セリプロロール、ビソプロロール、カルテオロール、エスモロール、ラベタロール、カルベジロール、アダプロロール、ランジオロール、ネビボロール、エパノロールまたはブシンドロールと組み合わせて投与する。
【０１９７】
本発明の好ましい態様において、本発明の化合物をアンギオテンシンＡIIアンタゴニスト、好ましい例としてロサルタン、カンデサルタン、バルサルタン、テルミサルタンまたはエンブサルタンと組み合わせて投与する。
【０１９８】
本発明の好ましい態様において、本発明の化合物をＡＣＥ阻害剤、好ましい例としてエナラプリル、カプトプリル、リシノプリル、ラミプリル、デラプリル、フォシノプリル、キノプリル、ペリンドプリルまたはトランドラプリルと組み合わせて投与する。
【０１９９】
本発明の好ましい態様において、本発明の化合物をエンドセリンアンタゴニスト、好ましい例としてボセンタン、ダルセンタン、アンブリセンタンまたはシタクスセンタンと組み合わせて投与する。
【０２００】
本発明の好ましい態様において、本発明の化合物をレニン阻害剤、一例として、そして好ましくはアリスキレン、SPP-600またはSPP-800と組み合わせて投与する。
【０２０１】
本発明の好ましい態様において、本発明の化合物をミネラルコルチコイド受容体アンタゴニスト、好ましい例としてスピロノラクトンまたはエプレレノンと組み合わせて投与する。
【０２０２】
本発明の好ましい態様において、本発明の化合物をループ利尿剤、例えばフロセミド、トラセミド、ブメタニドおよびピレタニド、カリウム保持性利尿剤、例えばアミロライドおよびトリアムテレン、アルドステロンアンタゴニスト、例えばスピロノラクトン、カンレノ酸カリウムおよびエプレレノンおよびまたチアジド利尿剤、例えばヒドロクロロチアジド、クロルタリドン、キシパミドおよびインダパミドと組み合わせて投与する。
【０２０３】
脂質代謝修飾剤は好ましくはＣＥＴＰ阻害剤、甲状腺受容体アゴニスト、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤またはスクアレン合成阻害剤のようなコレステロール合成阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤、ＭＴＰ阻害剤、ＰＰＡＲ−アルファ、ＰＰＡＲ−ガンマおよび／またはＰＰＡＲ−デルタアゴニスト、コレステロール吸収阻害剤、重合体胆汁酸吸着剤、胆汁酸再吸収阻害剤、リパーゼ阻害剤およびリポタンパク質(ａ)アンタゴニストからの群の化合物を意味すると解釈される。
【０２０４】
本発明の好ましい態様において、本発明の化合物をＣＥＴＰ阻害剤、好ましい例としてダルセトラピブ、BAY 60-5521、アナセトラピブまたはＣＥＴＰワクチン(CETi-1)と組み合わせて投与する。
【０２０５】
本発明の好ましい態様において、本発明の化合物を甲状腺受容体アゴニスト、好ましい例としてＤ−チロキシン、３,５,３’−トリヨードチロニン(Ｔ３)、CGS 23425またはアキシチローム(CGS 26214)と組み合わせて投与する。
【０２０６】
本発明の好ましい態様において、本発明の化合物をスタチン系のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、好ましい例としてロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチンまたはピタバスタチンと組み合わせて投与する。
【０２０７】
本発明の好ましい態様において、本発明の化合物をスクアレン合成阻害剤、好ましい例としてBMS-188494またはTAK-475と組み合わせて投与する。
【０２０８】
本発明の好ましい態様において、本発明の化合物をＡＣＡＴ阻害剤、好ましい例としてアバシミブ、メリナミド、パクチミベ、エフルシミベまたはSMP-797と組み合わせて投与する。
【０２０９】
本発明の好ましい態様において、本発明の化合物をＭＴＰ阻害剤、好ましい例としてインプリタピド、BMS-201038、R-103757またはJTT-130と組み合わせて投与する。
【０２１０】
本発明の好ましい態様において、本発明の化合物をＰＰＡＲ−ガンマアゴニスト、好ましい例としてピオグリタゾンまたはロシグリタゾンと組み合わせて投与する。
【０２１１】
本発明の好ましい態様において、本発明の化合物をＰＰＡＲ−デルタアゴニスト、好ましい例としてGW 501516またはBAY 68-5042と組み合わせて投与する。
【０２１２】
本発明の好ましい態様において、本発明の化合物をコレステロール吸収阻害剤、好ましい例としてエゼチミブ、チクェシドまたはパマクエシドと組み合わせて投与する。
【０２１３】
本発明の好ましい態様において、本発明の化合物をリパーゼ阻害剤、好ましい例としてオーリスタットと組み合わせて投与する。
【０２１４】
本発明の好ましい態様において、本発明の化合物を重合体胆汁酸吸着剤、好ましい例としてコレスチラミン、コレスチポール、コレセベラム、CholestaGelまたはコレスチミドと組み合わせて投与する。
【０２１５】
本発明の好ましい態様において、本発明の化合物を胆汁酸再吸収阻害剤、好ましい例としてＡＳＢＴ(＝ＩＢＡＴ)阻害剤、例えばAZD-7806、S-8921、AK-105、BARI-1741、SC-435またはSC-635と組み合わせて投与する。
【０２１６】
本発明の好ましい態様において、本発明の化合物をリポタンパク質(ａ)アンタゴニスト、好ましい例としてゲムカベンカルシウム(CI-1027)またはニコチン酸と組み合わせて投与する。
【０２１７】
本発明はさらに、少なくとも１種の本発明の化合物を、典型的に１種以上の不活性、非毒性の、薬学的に適当な添加物と共に含む医薬および前記目的のためのその使用を提供する。
【０２１８】
本発明の化合物は全身的におよび／または局所的に作用し得る。このために、これを適当な方法で、例えば経口、非経腸、肺、経鼻、舌下、舌、頬側、直腸、皮膚、経皮、結膜または耳経路でまたはインプラントまたはステントとして投与できる。
【０２１９】
これらの投与経路のために、本発明の化合物は適当な投与形態で投与できる。
【０２２０】
経口投与に適する投与形態は、先行技術のとおりに機能し、本発明の化合物を急速におよび／または修飾された方法で遊離し、結晶および／または非晶質および／または溶解された形態の本発明の化合物を含み、例えば錠剤(素錠または例えば胃液抵抗性コーティングまたは本発明の化合物の遊離を制御する遅延溶解または不溶性であるコーティングで被覆された錠剤)、錠剤または口腔で急速に崩壊する薄膜／オブラート、薄膜／凍結乾燥物またはカプセル剤(例えば硬または軟ゼラチンカプセル剤)、糖被覆錠剤、顆粒剤、ペレット剤、散剤、エマルジョン剤、懸濁液剤、エアロゾル剤または溶液剤である。
【０２２１】
非経腸投与は吸収過程を迂回でき(例えば静脈内、動脈内、心臓内、脊髄内または腰椎内)または吸収を含む(例えば筋肉内、皮下、皮内、経皮または腹腔内)。非経腸投与のための適当な投与形態は溶液、懸濁液、エマルジョン、凍結乾燥物または無菌粉末の形態の注射および点滴製剤を含む。
【０２２２】
他の投与経路について、適当な例は吸入薬形態(粉末吸入器、ネブライザーを含む)、点鼻、溶液またはスプレー、舌、舌下または頬側投与用錠剤、薄膜／オブラートまたはカプセル、坐薬、耳または眼用製剤、膣カプセル、水性懸濁液(ローション、振盪混合物)、親油性懸濁液、軟膏、クリーム、経皮治療システム(例えばパッチ)、乳、ペースト、フォーム、散布用粉末、インプラントまたはステントである。
【０２２３】
好ましいのは経口または非経腸投与、特に経口投与である。
【０２２４】
本発明の化合物は記載する投与形態に変換できる。これはそれ自体知られた方法により、不活性、非毒性の、薬学的に適当な添加物との混合により実施できる。これらの添加物は担体(例えば微結晶セルロース、ラクトース、マンニトール)、溶媒(例えば液体ポリエチレングリコール類)、乳化剤および分散または湿潤剤(例えばドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシソルビタンオレエート)、結合剤(例えばポリビニルピロリドン)、合成および天然ポリマー類(例えばアルブミン)、安定化剤(例えば抗酸化剤、例えばアスコルビン酸)、色素(例えば無機色素、例えば酸化鉄類)および風味剤および／または矯臭剤を含む。
【０２２５】
一般に、非経腸投与の場合、有効な結果を得るために約０.００１〜１mg／kg、好ましくは約０.０１〜０.５mg／kg体重の量を投与するこが有利であることが判明した。経口投与の場合、投与量は約０.００１〜２mg／kg、好ましくは約０.００１〜１mg／kg体重である。
【０２２６】
それにも係らず、適宜、特に体重、投与経路、活性成分に対する個々の応答、製剤の性質および投与を行う時間または間隔によって、記載の量から逸脱することが必要であることがある。例えば、ある例において、前記最小量より少ない量が十分である可能性があり、他の例においては前記上限を超えなければならない。高用量の投与の場合、それを１日数回に分けて投与することが有利であり得る。
【０２２７】
下記実施例は本発明を説明する。本発明は実施例により限定されない。
【０２２８】
下記試験例および実施例におけるパーセントは特に断らない限り、重量パーセントであり、部は重量部である。液体／液体溶液についての溶媒比、希釈比および濃縮は体積に基づく。
【実施例】
【０２２９】
Ａ.   実施例
2015503605.tif 000063
【０２３０】
ＬＣ／ＭＳおよびＭＳの方法：
方法１（ＬＣ−ＭＳ）：
装置：Waters ACQUITY SQD UPLC System；カラム：Waters Acquity UPLC HSS T3  １.８μ  ５０×１mm；溶離剤Ａ：１ｌ水＋０.２５ml  ９９％ギ酸、溶離剤Ｂ：１ｌアセトニトリル＋０.２５ml  ９９％ギ酸；勾配：０.０分９０％Ａ→１.２分５％Ａ→２.０分５％Ａ；オーブン：５０℃；流速：０.４０ml／分；ＵＶ検出：２０８〜４００nm。
【０２３１】
方法２（ＬＣ−ＭＳ）：
装置：Waters ACQUITY SQD UPLC System；カラム：Waters Acquity UPLC HSS T3  １.８μ  ３０×２mm；溶離剤Ａ：１ｌ水＋０.２５ml  ９９％ギ酸、溶離剤Ｂ：１ｌアセトニトリル＋０.２５ml  ９９％ギ酸；勾配：０.０分９０％Ａ→１.２分５％Ａ→２.０分５％Ａ；オーブン：５０℃；流速：０.６０ml／分；ＵＶ検出：２０８〜４００nm。
【０２３２】
方法３（ＬＣ−ＭＳ）：
装置：Micromass Quattro PremierとWaters UPLC Acquity；カラム：Thermo Hypersil GOLD  １.９μ  ５０×１mm；溶離剤Ａ：１ｌ水＋０.５ml  ５０％ギ酸、溶離剤Ｂ：１ｌアセトニトリル＋０.５ml  ５０％ギ酸；勾配：０.０分９７％Ａ→０.５分９７％Ａ→３.２分５％Ａ→４.０分５％Ａ；オーブン：５０℃；流速：０.３ml／分；ＵＶ検出：２１０nm。
【０２３３】
方法４（ＬＣ−ＭＳ）：
ＭＳ装置タイプ：Waters ZQ；ＨＰＬＣ装置タイプ：Agilent 1100 Series；ＵＶ  ＤＡＤ；カラム：Thermo Hypersil GOLD  ３μ  ２０mm×４mm；溶離剤Ａ：１ｌ水＋０.５ml  ５０％ギ酸、溶離剤Ｂ：１ｌアセトニトリル＋０.５ml  ５０％ギ酸；勾配：０.０分１００％Ａ→３.０分１０％Ａ→４.０分１０％Ａ；オーブン：５５℃；流速：２ml／分；ＵＶ検出：２１０nm
【０２３４】
方法５（ＬＣ−ＭＳ）：
装置：Micromass Quattro PremierとWaters UPLC Acquity；カラム：Thermo Hypersil GOLD  １.９μ  ５０×１mm；溶離剤Ａ：１ｌ水＋０.５ml  ５０％ギ酸、溶離剤Ｂ：１ｌアセトニトリル＋０.５ml  ５０％ギ酸；勾配：０.０分９０％Ａ→０.１分９０％Ａ→１.５分１０％Ａ→２.２分１０％Ａ；オーブン：５０℃；流速：０.３３ml／分；ＵＶ検出：２１０nm。
【０２３５】
方法６（ＭＳ）：
装置：Thermo Fisher-Scientific DSQ；化学イオン化；反応ガス ＮＨ３；イオン源温度：２００℃；イオン化エネルギー：７０ｅＶ。
【０２３６】
方法７（ＬＣ−ＭＳ）：
ＭＳ装置：Waters (Micromass) Quattro Micro；ＨＰＬＣ装置：Agilent 1100 Series；カラム：YMC-Triart C18  ３μ  ５０×３mm；溶離剤Ａ：１ｌ水＋０.０１モル  炭酸アンモニウム、溶離剤Ｂ：１ｌアセトニトリル；勾配：０.０分１００％Ａ→２.７５分５％Ａ→４.５分５％Ａ；オーブン：４０℃；流速：１.２５ml／分；ＵＶ検出：２１０nm
【０２３７】
方法８：
装置：Thermo DFS, Trace GC Ultra；カラム：Restec RTX-35  １５m×２００μm×０.３３μm；一定のヘリウム流速：１.２０ml／分；オーブン：６０℃；注入：２２０℃；勾配：６０℃、３０℃／分→３００℃（３.３３分維持）。
【０２３８】
方法９：
装置：Waters ACQUITY SQD UPLC System；カラム：Waters Acquity UPLC HSS T3  １.８μ  ５０×１mm；溶離剤Ａ：１ｌ水＋０.２５ml  ９９％ギ酸、溶離剤Ｂ：１ｌアセトニトリル＋０.２５ml  ９９％ギ酸；勾配：０.０分９５％Ａ→６.０分５％Ａ→７.５分５％Ａ；オーブン：５０℃；流速：０.３５ml／分；ＵＶ検出：２１０〜４００nm。
【０２３９】
方法１０：
装置：Micromass GCT, GC6890；カラム：Restec RTX-35  １５m×２００μm×０.３３μm；一定のヘリウム流速：０.８８ml／分；オーブン：７０℃；注入：２５０℃；勾配：７０℃、３０℃／分→３１０℃（３分維持）。
【０２４０】
出発物質および中間体:
実施例1A
メチル3,3-ジシアノ-2,2-ジメチルプロパノエート
【化６２】
2015503605.tif 000064
THF (91ml)中で、マロノニトリル3g (45.411 mmol) を水素化ナトリウム (鉱油中60%)1.816g (45.411 mmol) にゆっくり加えた。次いで、メチル2-ブロモ-2-メチルプロパノエート5.876ml (45.411 mmol) を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、さらにメチル2-ブロモ-2-メチルプロパノエート5.876 ml (45.411 mmol) を加え、反応混合物を50℃に一晩加熱した。その後、メチル2-ブロモ-2-メチルプロパノエート1.762 ml (13.623 mmol)をさらに加え、反応混合物をさらに4時間50℃に加熱した。重炭酸ナトリウム飽和水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで3回抽出した。合した有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。得られた粗生成物8.9 gを、シリカゲル上のクロマトグラフィー (シクロヘキサン/酢酸エチル 4:1) により精製した。
収量: 6.47 g (理論値の85%)
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ [ppm] = 1.40 (s、6H)、3.74 (s、3H)、5.27 (s、1H)。
【０２４１】
実施例2A
1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-カルボキシミダミド ヒドロクロライド
【化６３】
2015503605.tif 000065
この化合物の合成は、WO 03/095451の実施例6Aに記載されている。
【０２４２】
実施例3A
エチル {2-[1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-4-ヒドロキシピリミジン-5-イル}アセテート
【化６４】
2015503605.tif 000066
アルゴン雰囲気中で、ナトリウム7.519 g (327 mmol) をエタノール (660 ml) に加え、完全に反応させた。その後、実施例2Aの化合物50.00 g (163.53 mmol) およびその5分後にジエチル 2-ホルミルブタンジオエート (その合成はWO 2005/73234の第43頁に記載されている) 40.45 g (188.01 mmol) を加えた。混合物を12時間加熱還流した。冷却後、水および次いで1N 塩酸を反応混合物に加えた。生じた沈殿を吸引濾過し、水/エタノール (1:1、200 ml)、次いでエタノール (100 ml) および最後にジエチルエーテルで洗った。高度の減圧下に乾燥して、標記化合物58.0 gを得た (理論値の83%)。
LC-MS (方法1): Rt = 1.00分; MS (ESIpos): m/z =  408 (M+H)+
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ [ppm] = 1.19 (t、3H)、3.48 (s、2H)、4.09 (q、2H)、5.87 (s、2H)、7.15 (t、1H)、7.24 (t、1H)、 7.34-7.39 (m、2H)、7.46 (dd、1H)、8.10 (s br、1H)、8.71 (dd、1H)、8.74 (d、1H)、12.83 (s br、1H)。
【０２４３】
実施例4A
エチル {4-クロロ-2-[1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]ピリミジン-5-イル}アセテート
【化６５】
2015503605.tif 000067
実施例3Aの化合物55.00 g (135 mmol) をスルホラン (220 ml) に入れ、ホスホリル クロライド 41.40 g (270 mmol) を加えた。混合物を120℃に1時間加熱した。冷却後、混合物を温水 (1500 ml) に入れ、固体重炭酸ナトリウムで中和した。生じた沈殿を吸引濾過し、水で洗った。生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィー (移動相: シクロヘキサン/酢酸エチル 3:2) によりさらに精製した。高度の減圧下に乾燥して、標記化合物43.0 gを得た (理論値の73%)。
LC-MS (方法1): Rt = 1.20分; MS (ESIpos): m/z =  426 (M+H)+
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ [ppm] = 1.21 (t、3H)、3.96 (s、2H)、4.15 (q、2H)、5.90 (s、2H)、7.16 (t、1H)、7.22-7.27 (m、2H)、 7.36-7.39 (m、1H)、7.49 (dd、1H)、8.71 (dd、1H)、8.84 (dd、1H)、8.96 (s、1H)。
【０２４４】
実施例5A
エチル {4-アジド-2-[1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]ピリミジン-5-イル}アセテート
【化６６】
2015503605.tif 000068
実施例4Aの化合物10.00 g (23.482 mmol) をDMF (200 ml) に入れ、アジ化ナトリウム2.290 g (35.223 mmol) を加えた。混合物を60℃に1時間加熱した。冷却後、反応混合物を水に入れ、酢酸エチルで3回抽出した。有機相を合し、塩化ナトリウム飽和水溶液で1回洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をさらに精製することなく次の工程に使用した。
LC-MS (方法1): Rt = 1.16分; MS (ESIpos): m/z =  433 (M+H)+
【０２４５】
実施例6A
エチル {4-アミノ-2-[1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]ピリミジン-5-イル}アセテート
【化６７】
2015503605.tif 000069
DMF (400 ml) 中の実施例5Aの粗生成物10.15 g (23.482 mmol) を、パラジウム／炭素 (10%) を用いて、標準的な水素圧で一晩水素化した。反応混合物をセライトで濾過し、濃縮した。残留物をさらに精製することなく次の工程に使用した。
LC-MS (方法1): Rt = 0.83分; MS (ESIpos): m/z =  407 (M+H)+
【０２４６】
実施例7A
2-[1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン
【化６８】
2015503605.tif 000070
実施例6Aの生成物9.46 g (23.276 mmol) をTHF (400 ml) に入れ、カリウム tert-ブトキシド 2.612 g (23.726 mmol) を加えた。混合物をRTで1時間撹拌した後、水を加え、酢酸でpH5に調節し、RTで10分間撹拌した。次いで、混合物を酢酸エチルで3回抽出し、合した有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗った。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。残留物をメタノールに懸濁し、吸引濾過した。濾過ケーキをメタノールで繰り返し洗い、高度の減圧下に乾燥した。標記化合物6.61 gを固体として得た (理論値の78%)。
LC-MS (方法1): Rt = 0.82分; MS (ESIpos): m/z =  361 (M+H)+
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ [ppm] = 3.68 (s、2H)、5.85 (s、2H)、7.14-7.18 (m、1H)、7.21-7.27 (m、2H)、7.34-7.38 (m、1H)、7.42 (dd、1H)、8.49 (s、1H)、8.67 (dd、1H)、8.88 (dd、1H)、11.58 (s、1H)。
【０２４７】
実施例8A
2-[1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5,6(7H)-ジオン
【化６９】
2015503605.tif 000071
実施例7Aの化合物2.00 g (5.550 mmol) をジオキサン (200 ml) に入れ、二酸化セレン3.079 g (27.751 mmol) を加え、混合物を2時間加熱還流した。冷却後、混合物を濾過し、濾液を濃縮し、シリカゲル上のクロマトグラフィー (移動相: シクロヘキサン/酢酸エチル 1:1) により精製した。標記化合物 890 mg を得た (理論値の42%)。
LC-MS (方法1): Rt = 0.93分; MS (ESIpos): m/z =  375 (M+H)+
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ [ppm] =  5.91 (s、2H)、7.17 (ddd、1H)、7.21-7.26 (m、1H)、7.27-7.31 (ddd、1H)、7.35-7.41 (m、1H)、7.51 (dd、1H)、 8.72 (dd、1H)、8.87 (s、1H)、8.89 (dd、1H)、12.21 (s、1H)。
【０２４８】
実施例9A
2-[1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-5-ヒドロキシ-5-(トリフルオロメチル)-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン
【化７０】
2015503605.tif 000072
フッ化セシウム405 mg (2.671 mmol) を高度の減圧下に1時間乾燥し、DMF 20ml 中の実施例8Aの生成物1.00 g (2.671 mmol) の溶液をアルゴン雰囲気中で加えた。次いで、（トリフルオロメチル）トリメチルシラン3.945 ml (26.714 mmol) を滴下し、混合物をRTで一晩撹拌した。その後、反応混合物をセライトで濾過し、濾過ケーキをDMFで洗い、濾液を濃縮した。得られた残留物をアセトニトリル (30 ml) に溶解し、水 2 ml を加え、混合物を30分間撹拌した。次いで、混合物を濃縮乾固し、残留物を分取HPLC (アセトニトリル:水 (+0.05% ギ酸) 勾配) により精製した。標記化合物290 mgを得た (理論値の24%)。
LC-MS (方法1): Rt = 0.96分; MS (ESIpos): m/z =  445 (M+H)+
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ [ppm] =  5.88 (s、2H)、7.16 (t、1H)、7.22-7.29 (m、2H)、7.35-7.41 (m、1H)、7.47 (dd、1H)、 8.16 (s、1H)、8.71 (dd、1H)、8.76 (s、1H)、8.87 (dd、1H)、12.28 (s、1H)。
【０２４９】
実施例10A
5-クロロ-2-[1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-5-(トリフルオロメチル)-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン
【化７１】
2015503605.tif 000073
ジクロロメタン (14 ml) 中の実施例9Aの生成物232 mg (0.522 mmol) を0℃に冷却し、トリエチルアミン436 μl (3.133 mmol) を加えた。次いで、塩化チオニル190 μl (2.611 mmol) を滴下し、混合物を0℃で15分間撹拌した。その後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で3回抽出した。相を分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。得られた残留物を分取HPLC (アセトニトリル:水 (+ 0.05% ギ酸) 勾配) により精製した。標記化合物120 mgを得た (理論値の50%)。
LC-MS (方法2): Rt = 1.20分; MS (ESIpos): m/z =  463 (35Cl)、465 (37Cl) (M+H)+
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ [ppm] = 5.89 (s、2H)、7.17 (t、1H)、7.22-7.30 (m、2H)、7.36-7.40 (m、1H)、7.50 (dd、1H)、 8.72 (dd、1H)、8.86 (dd、1H)、8.98 (s、1H)、13.00 (s、1H)。
【０２５０】
実施例11A
1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-カルボキシミドヒドラジド
【化７２】
2015503605.tif 000074
実施例2で得た化合物20.000 g (65.414 mmol) をエタノール320 mlに溶解し、トリエチルアミン26.477 g (261.656 mmol) およびヒドラジン水和物（80%水溶液）4.093 g (65.414 mmol) を0℃で加えた。混合物をRTで一晩撹拌後、回転蒸発器で濃縮した。得られた標記化合物26.84 g (理論値の100%、純度69%) をさらに精製することなくさらなる反応に付した。
LC-MS (方法5): Rt = 0.64分; MS (ESIpos): m/z = 285 (M+H)+
【０２５１】
実施例12A
1,2-ジエチル 3-メチル 2-メチル-1-オキソプロパン-1,2,3-トリカルボキシレート
【化７３】
2015503605.tif 000075
カリウムtert-ブトキシド624 mg (5.564 mmol) をトルエン (40 ml) に入れ、ジエチル 2-メチル-3-オキソブタンジオエート0.932 mg (4.945 mmol) を加えた。次いで、メチルブロモアセテート3.073 ml (32.457 mmol) および18-クラウン-6 (122 mg; 0.465 mmol) を加え、混合物を4時間加熱還流した。反応混合物を5℃に冷却し、ジエチルエーテルおよび7%塩酸に入れた。相を分離し、有機相を、7%塩酸でもう1回、および水で2回抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を高度の減圧下に一晩乾燥し、さらに精製することなく使用した。得られた標記化合物1.45 gを、さらに精製することなくさらなる反応に付した。
LC-MS (方法2): Rt = 0.96分; MS (ESIpos): m/z =  275 (M+H)+
【０２５２】
実施例13A
1-エチル 4-メチル 2-{3-[1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-5-ヒドロキシ-1,2,4-トリアジン-6-イル}-2-メチルブタンジオエート
【化７４】
2015503605.tif 000076
実施例12Aの化合物1.45 g (約4.950 mmol) をエタノール (20 ml) に入れ、エタノール 20 ml 中の実施例11Aの化合物1.37 g (約3.300 mmol) の懸濁液を滴下し、混合物を一晩加熱還流した。冷却後、沈殿物を濾過し、エタノールで洗った。濾液を濃縮し、残留物にジエチルエーテルを加えた。もう一度沈殿物を濾過し、濾液を濃縮した後、分取HPLC (メタノール:水 勾配) により精製した。標記化合物297 mg (理論値の18%) を得た。
LC-MS (方法1): Rt = 1.00分; MS (ESIpos): m/z =  495 (M+H)+
【０２５３】
実施例14A
5-クロロ-2-[1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-5-(ペンタフルオロエチル)-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン
【化７５】
2015503605.tif 000077
実施例3の化合物337 mg (0.682 mmol) を実施例10Aと同様に反応させた。標記化合物236 mg を得た (理論値の67%)。
LC-MS (方法2): Rt = 1.27分; MS (ESIpos): m/z =  513 (35Cl)、515 (37Cl) (M+H)+
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ[ppm] = 5.89 (s、2H)、7.17 (t、1H)、7.22-7.32 (m、2H)、7.36-7.41 (m、1H)、7.50 (dd、1H)、8.72 (dd、1H)、8.86 (dd、1H)、8.97 (s、1H)、13.00 (s、1H)。
【０２５４】
実施例15A
2,6-ジクロロ-5-フルオロニコチンアミド
【化７６】
2015503605.tif 000078
濃硫酸（125 ml）中の2,6-ジクロロ-5-フルオロ-3-シアノピリジン 25 g (130.90 mmol) の懸濁液を、60-65℃で1時間撹拌した。RTに冷却後、フラスコ内容物を氷水に注ぎ、酢酸エチル (各回100 ml) で3回抽出した。合した有機相を水 (100 ml) および次いで重炭酸ナトリウム飽和水溶液 (100 ml) で洗い、乾燥し、回転蒸発器で濃縮した。得られた物質を高度の減圧下に乾燥した。
収量: 24.5 g (理論値の90%)
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ= 7.95 (br s、1H)、8.11 (br s、1H)、8.24 (d、1H)。
【０２５５】
実施例16A
2-クロロ-5-フルオロニコチンアミド
【化７７】
2015503605.tif 000079
RTで、2,6-ジクロロ-5-フルオロニコチンアミド 44 g (210.58 mmol) を、メタノール (207 ml) 中の亜鉛21.9 g (335.35 mmol) の懸濁液に入れた。次いで酢酸 (18.5 ml) を加え、混合物を撹拌下に24時間加熱還流した。その後、フラスコ内容物を亜鉛からデカントし、酢酸エチル (414 ml) および重炭酸ナトリウム飽和水溶液 (414 ml) を加え、激しく撹拌して抽出した。反応混合物を珪藻土で吸引濾過し、フィルター生成物を酢酸エチル (各回517 ml) で3回洗った。有機相を分離し、水相を酢酸エチル (258 ml) で洗った。合した有機相を重炭酸ナトリウム飽和水溶液 (414 ml) で1回洗い、乾燥し、減圧下に濃縮した。得られた結晶にジクロロメタン (388 ml) を加え、20分間の撹拌により抽出した。混合物をもう一度吸引濾過し、ジエチルエーテルで洗い、減圧乾燥した。
収量: 20.2 g (理論値の53%)
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ= 7.87 (br s、1H)、7.99 (dd、1H)、8.10 (br s、1H)、8.52 (d、1H)。
【０２５６】
実施例17A
2-クロロ-5-フルオロニコチノニトリル
【化７８】
2015503605.tif 000080
トリエチルアミン81.2 ml (582.25 mmol) を、ジクロロメタン (783 ml) 中の2-クロロ-5-フルオロニコチンアミド46.2 g (264.66 mmol) の懸濁液に入れ、混合物を0℃に冷却した。次いで、撹拌下に、トリフルオロ酢酸無水物41.12 ml (291.13 mmol) をゆっくりと滴下し、混合物を0℃で1.5時間撹拌した。次いで、反応液を重炭酸ナトリウム飽和水溶液 (各回391 ml) で2回洗い、乾燥し、減圧下に濃縮した。
収量: 42.1 g (理論値の90%)
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ= 8.66 (dd、1H)、8.82 (d、1H)。
【０２５７】
実施例18A
5-フルオロ-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-アミン
【化７９】
2015503605.tif 000081
2-クロロ-5-フルオロニコチノニトリルの懸濁液 38.5 g (245.93 mmol) を1,2-エタンジオール (380 ml) に懸濁し、ヒドラジン水和物 (119.6 ml) を加えた。混合物を撹拌しながら4時間加熱還流した。冷却すると生成物が沈殿した。その結晶に水 (380 ml) を加え、混合物をRTで10分間の撹拌により抽出した。次いで、懸濁液をフリットで吸引濾過し、フィルター生成物を水 (200 ml) および -10℃の冷THF (200 ml) で洗った。高度の減圧下に五酸化リンで乾燥した。
収量: 22.8 g (理論値の61 %)
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ = 5.54 (s、2H)、7.96 (dd、1H)、8.38 (m、1H)、12.07(m、1H)。
【０２５８】
実施例19A
5-フルオロ-3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン
【化８０】
2015503605.tif 000082
5-フルオロ-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-アミン10 g (65.75 mmol) をTHF (329 ml) に入れ、混合物を0℃に冷却した。次いで、三フッ化ホウ素 ジエチルエーテル複合体16.65 ml (131.46 mmol) をゆっくりと加えた。反応混合物をさらに-10℃に冷却した。THF (24.39 ml) 中の亜硝酸イソペンチル10.01 g (85.45 mmol) の溶液をゆっくりと加え、混合物をさらに30分間撹拌した。混合物を冷ジエチルエーテル (329 ml) で希釈し、生じた固体を濾過した。このように調製したジアゾニウム塩を、アセトン (329 ml) 中のヨウ化ナトリウム12.81 g (85.45 mmol) の0℃の溶液に少しずつ加え、混合物をRTで30分間撹拌した。反応混合物を氷水(1.8 l) に注ぎ、酢酸エチル (各回487 ml) で2回抽出した。回収した有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液 (244 ml) で洗い、乾燥し、濾過し、濃縮した。標記化合物12.1 g (純度86%、理論値の60%) を固体として得た。粗生成物をさらに精製することなくさらなる反応に付した。
LC-MS (方法4): Rt = 1.68分
MS (ESIpos): m/z = 264 (M+H)+
【０２５９】
実施例20A
5-フルオロ-1-(2-フルオロベンジル)-3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン
【化８１】
2015503605.tif 000083
実施例19の化合物12.1 g (約39.65 mmol) をDMF (217 ml) に入れ、2-フルオロベンジルブロマイド8.25 g (43.62 mmol) および炭酸セシウム14.21 g (43.62 mmol) を加えた。混合物をRTで2時間撹拌した。次いで、反応混合物を水 (1.17 l) に注ぎ、酢酸エチル (502 ml) で2回抽出した。回収した有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液 (335 ml) で洗い、乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー (移動相: 石油エーテル/酢酸エチル 97:3) により精製し、生成物フラクションを濃縮した。標記化合物9.0 g (理論値の61 %) を固体として得た。この固体を酢酸エチルに取り、10%チオ硫酸ナトリウム水溶液、次いで塩化ナトリウム飽和水溶液で洗い、乾燥し、濃縮した。
LC-MS (方法4): Rt = 2.57分
MS (ESIpos): m/z = 372 (M+H)+
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ = 5.73 (s、2H)、7.13 - 7.26 (m、3H)、7.33 - 7.41 (m、1H)、7.94 (dd、1H)、8.69 - 8.73 (m、1H)。
【０２６０】
実施例21A
エチル 5-フルオロ-1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-カルボキシレート
【化８２】
2015503605.tif 000084
エチル 5-アミノ-1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾール-3-カルボキシレート (合成がWO 00/06569の実施例20Aに記載されている) 13.487 g (51.228 mmol) をジオキサン 300 ml に入れ、3-(ジメチルアミノ)-2-フルオロアクリルアルデヒド (合成がJustus Liebigs Annalen der Chemie 1970; 99-107に記載されている) 6 g (51.228 mmol) をRTで加えた。次いで、トリフルオロ酢酸4.736 ml (61.473 mmol) を加え、混合物を3日間撹拌しながら加熱還流した。冷却後、混合物を減圧下に濃縮し、残留物に水および酢酸エチルを加えた。相を分離し、有機相を水で2回洗った。合した水相を酢酸エチルで2回抽出した。合した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物 (22 g) をシリカゲル上のクロマトグラフィー (移動相: ジクロロメタン) により精製した。標記化合物 5.67 g (理論値の35 %) を得た。
LC-MS (方法4): Rt = 1.17分
MS (ESIpos): m/z = 318 (M+H)+
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ = 1.37 (t、3H)、4.40 (q、2H)、 5.86 (s、2H)、7.15 - 7.27 (m、3H)、7.36 - 7.41 (m、1H)、8.25 (d、1H)、8.78 (s br.、1H)。
【０２６１】
実施例22A
5-フルオロ-1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-カルボキサミド
【化８３】
2015503605.tif 000085
実施例21Aの化合物1.00 g (3.152 mmol) を、メタノール中のアンモニアの7N溶液10 ml中で、RTで3日間撹拌した。次いで、減圧下に濃縮した。標記化合物908 mg (理論値の99 %) を得た。
LC-MS (方法4): Rt = 0.85分
MS (ESIpos): m/z = 289 (M+H)+
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ = 5.87 (s、2H)、7.12 - 7.26 (m、3H)、7.34 - 7.40 (m、1H)、7.60 (s br.、1H)、7.87 (s br.、1H)、8.28 (dd、1H)、8.72 (dd、1H)。
【０２６２】
実施例23A
5-フルオロ-1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-カルボニトリル
【化８４】
2015503605.tif 000086
方法A:
5-フルオロ-1-(2-フルオロベンジル)-3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン (実施例20A) 16.03 g (43.19 mmol) およびシアン化銅 4.25 g (47.51 mmol) をDMSO (120 ml) に懸濁させ、150℃に2時間加熱した。フラスコ内容物を約40℃に冷却後、濃アンモニア水溶液 (90 ml) および水 (500 ml) に注ぎ、酢酸エチル (200 ml) を加え、撹拌により手早く抽出した。水相を分離し、酢酸エチル (各回200 ml) でさらに2回抽出した。合した有機相を、10%塩化ナトリウム水溶液 (各回100 ml) で2回洗い、乾燥し、減圧下に濃縮した。粗生成物をさらに精製することなくさらなる反応に付した。
収量: 11.1 g (理論値の91 %)
【０２６３】
方法B:
実施例22Aにおいて得られた化合物 900 mg (3.122 mmol) をTHF (14 ml) に溶解し、ピリジン 0.646 ml (7.993 mmol) を加えた。次いで、トリフルオロ酢酸無水物 1.129 ml (7.993 mmol) をゆっくりと滴下した後、混合物をRTで一晩撹拌した。その後、反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。合した有機相を、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液および1N 塩酸で抽出し、塩化ナトリウム飽和水溶液で洗った。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。標記記化合物 850 mg (理論値の99%) を得た。
LC-MS (方法4): Rt = 1.06分
MS (ESIpos): m/z = 271 (M+H)+
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ = 5.87 (s、2H)、7.17 - 7.42 (m、4H)、8.52 (dd、1H)、8.87 (dd、1H)。
【０２６４】
実施例24A
5-フルオロ-1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-カルボキシミダミド アセテート
【化８５】
2015503605.tif 000087
5-フルオロ-1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-カルボニトリル (実施例23A) 11.1 g (41.07 mmol) を、メタノール (270 ml) 中のナトリウムメトキシド 2.22 g (41.07 mmol) に入れ、反応混合物をRTで2時間撹拌した。次いで、塩化アンモニウム 2.64 g (49.29 mmol) および酢酸 (9.17 ml) を加え、混合物を一晩加熱還流した。反応混合物を濃縮乾固し、残留物を水 (100 ml) および酢酸エチル (100 ml) に取り、2N 水酸化ナトリウム水溶液でpH10に調節した。混合物をRTで約1時間、激しく撹拌した。得られた懸濁液を吸引濾過し、酢酸エチル (100 ml)、水 (100 ml) および再度酢酸エチル (100 ml) で洗った。残留物を高度の減圧下に五酸化リン上で乾燥した。
収量: 9.6 g (理論値の78%)
MS (ESIpos): m/z = 288 (M+H)+
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ = 1.85 (s、3H)、5.80 (s、2H)、7.14 - 7.25 (m、3H)、7.36 (m、1H)、8.42 (dd、1H)、8.72 (dd、1H)。
【０２６５】
実施例25A
5-フルオロ-1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-カルボキシミドヒドラジド
【化８６】
2015503605.tif 000088
実施例24Aの化合物 23.000 g (66.22 mmol) をエタノール 322 ml に溶解し、トリエチルアミン 26.804 g (264.88 mmol) およびヒドラジン水和物 (55%水溶液) 6.027 g (66.22 mmol) を0℃で加えた。混合物をRTで一晩撹拌し、10%塩化ナトリウム水溶液 1.715 l に入れ、酢酸エチルで2回抽出した。合した有機相を10%塩化ナトリウム水溶液で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、回転蒸発器で濃縮した。残留物をシリカゲル上で精製した (移動相: ジクロロメタン/メタノール 95:5)。標記化合物 15.000 g (理論値の75%) を得た。
LC-MS (方法1): Rt = 0.58分; MS (ESIpos): m/z = 303 (M+H)+
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ[ppm] = 5.38 (s、2H)、5.54 (s、2H)、5.72 (s、2H)、7.10-7.15 (m、2H)、7.20-7.25 (m、1H)、7.32-7.38 (m、1H)、8.21 (dd、1H)、8.64 (dd、1H)。
【０２６６】
実施例26A
ジエチル 2-(シクロプロピルメチル)-2-メチル-3-オキソブタンジオエート
【化８７】
2015503605.tif 000089
実施例12Aと同様にして、(ブロモメチル)シクロプロパンw9.444 ml (97.370 mmol) をジエチル 2-メチル-3-オキソブタンジオエート 2.796 ml (14.836 mmol) に加えた。得られた標記化合物 3.62 g をさらに精製することなく反応に使用した。
MS (方法6): MS m/z =  257 (M+H)+
【０２６７】
実施例27A
エチル 3-シクロプロピル-2-{3-[5-フルオロ-1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-5-ヒドロキシ-1,2,4-トリアジン-6-イル}-2-メチルプロパノエート
【化８８】
2015503605.tif 000090
実施例26Aの化合物 1.272 g (約4.962 mmol) をエタノール 10 ml に入れ、加熱還流した。次いで、エタノール 40 ml 中の実施例25Aの化合物 1.00 g (3.308 mmol) の懸濁液を滴下した。混合物を一晩加熱し、実施例26Aの化合物をさらに 2.24 g 加え、混合物をさらに一晩加熱還流した。冷却後、固体を吸引濾過し、少量のエタノールで洗い、濾液を濃縮した。残留物を分取HPLC (アセトニトリル:水 勾配) により精製した。標記化合物 270 mg (理論値の16%) を得た。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ[ppm] = -0.15 - -0.09 (m、1H)、-0.01-0.02 (m、1H、TMSシグナルと重複)、0.27-0.34 (m、1H)、0.36-0.42 (m、1H)、0.56-0.62 (m、1H)、1.10 (t、3H)、1.50 (s、3H)、1.85 (dd、1H)、1.95 (dd、1H)、3.99-4.09 (m、2H)、5.90 (s、2H)、7.16 (dt、1H)、 7.22-7.32 (m、2H)、7.36-7.41 (m、1H)、8.42 (dd、1H)、8.82 (dd、1H)、14.55 (br s、1H)。
【０２６８】
実施例28A
ジエチル 2-[(ベンジルオキシ)メチル]-2-メチル-3-オキソブタンジオエート
【化８９】
2015503605.tif 000091
実施例12Aの手順と同様に、ベンジルクロロメチルエーテル 13.495 ml (97.370 mmol) をジエチル 2-メチル-3-オキソブタンジオエート 2.796 ml (14.836 mmol) に加えた。濾過して、標記化合物 2.15 g を得、これをさらに精製することなく次の工程の反応に付した。
MS (方法6): MS m/z =  323 (M+H)+
【０２６９】
実施例29A
エチル 3-(ベンジルオキシ)-2-{3-[5-フルオロ-1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-5-ヒドロキシ-1,2,4-トリアジン-6-イル}-2-メチルプロパノエート
【化９０】
2015503605.tif 000092
実施例27Aの手順と同様に、実施例28Aの粗生成物1.600 g (4.962 mmol) を反応させた。残留物を分取HPLC (アセトニトリル:水 勾配) により精製した。標記化合物 450 mg (理論値の24%) を得た。
LC-MS (方法1): Rt = 1.23分; MS (ESIpos): m/z =  561 (M+H)+
【０２７０】
実施例30A
ジエチル 2-エチル-2-メチル-3-オキソブタンジオエート
【化９１】
2015503605.tif 000093
実施例12Aの手順と同様に、ヨードエタン 7.788 ml (97.370 mmol) を、ジエチル 2-メチル-3-オキソブタンジオエート 2.796 ml (14.836 mmol) に加えた。標記化合物 3.40 g を得、これをさらに精製することなく次の工程の反応に付した。
【０２７１】
実施例31A
エチル 2-{3-[5-フルオロ-1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-5-ヒドロキシ-1,2,4-トリアジン-6-イル}-2-メチルブタノエート
【化９２】
2015503605.tif 000094
実施例27Aと同様に、実施例30Aの化合物 1.143 g (4.962 mmol) を反応させた。残留物を分取HPLC (アセトニトリル:水 (+1% トリフルオロ酢酸) 勾配) により精製した。標記化合物 334 mg (理論値の21%) を得た。
LC-MS (方法1): Rt = 1.16分; MS (ESIpos): m/z =  469 (M+H)+
【０２７２】
実施例32A
5-フルオロ-3-ヨード-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン
【化９３】
2015503605.tif 000095
実施例20Aの手順と同様に、実施例19Aの化合物 10.00 g (38.021 mmol) を 4-メトキシベンジル クロライドと反応させた。シリカゲル上のクロマトグラフィー (移動相: シクロヘキサン/酢酸エチル混合物) により、標記化合物 8.94 g (理論値の61%) を得た。
LC-MS (方法2): Rt = 1.25分
MS (ESIpos): m/z = 384 (M+H)+
【０２７３】
実施例33A
5-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-カルボニトリル
【化９４】
2015503605.tif 000096
実施例23Aの方法Aの手順と同様に、実施例32Aの化合物 8.94 g (23.332 mmol) を反応させた。得られた粗生成物を、さらに精製することなくさらなる反応に付した。
収量: 6.52 g (理論値の99%)
LC-MS (方法1): Rt = 1.11分
MS (ESIpos): m/z = 283 (M+H)+
【０２７４】
実施例34A
5-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-カルボキシミダミド アセテート
【化９５】
2015503605.tif 000097
実施例24Aの手順と同様に、実施例33Aの化合物 6.52 g (23.098 mmol) を反応させた。
収量: 6.16 g (理論値の74%)
LC-MS (方法2): Rt = 0.55分
MS (ESIpos): m/z = 300 (M+H)+
【０２７５】
実施例35A
5-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-カルボキシミドヒドラジド
【化９６】
2015503605.tif 000098
実施例25Aの手順と同様に、実施例34Aの化合物 6.16 g (17.141 mmol) を反応させた。シリカゲル上での精製は行わなかった。標記化合物 4.90 g (理論値の90%) を得、これをさらに精製することなくさらなる反応に付した。
LC-MS (方法2): Rt = 0.57分; MS (ESIpos): m/z =  315 (M+H)+
【０２７６】
実施例36A
メチル 2-{3-[5-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-5-ヒドロキシ-1,2,4-トリアジン-6-イル}-2-メチルプロパノエート
【化９７】
2015503605.tif 000099
実施例27Aの手順と同様に、実施例35Aの粗生成物 4.89 g (15.557 mmol) を、ジメチル 2,2-ジメチル-3-オキソブタンジオエート (J. Am. Chem. Soc. 124(14)、3680-3691; 2002に記載されている) 4.391 g (23.336 mmol) と反応させた。完全な変換の後、固体を濾過し、エタノールで洗い、高度の減圧下に乾燥した。標記化合物 6.04 g (理論値の85%) を得た。
LC-MS (方法2): Rt = 1.05分; MS (ESIpos): m/z =  453 (M+H)+
【０２７７】
実施例37A
メチル 1-[エトキシ(オキソ)アセチル]シクロペンタンカルボキシレート
【化９８】
2015503605.tif 000100
-78℃で、メチル シクロペンタンカルボキシレート 10.00 g (78.020 mmol) および蓚酸エチル 13.683 g (93.624 mmol) をテトラヒドロフラン 200 ml に入れ、リチウム ジイソプロピルアミド (テトラヒドロフラン/ヘプタン/エチルベンゼン中2M) 46.812 ml (93.624 mmol) を加え、混合物を-78℃で1時間撹拌した。その後、冷却浴を取り除き、混合物を室温で1時間撹拌した。次いで、混合物を0℃に冷却し、1M塩酸を加えた。混合物を酢酸エチルで3回抽出し、有機相を合した。有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー (移動相: シクロヘキサン/酢酸エチル 勾配) により精製した。標記化合物 12.28 g (理論値の68%) を得た。
MS (方法6): MS: m/z =  229 (M+H)+
【０２７８】
実施例38A
メチル 1-{3-[5-フルオロ-1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-5-ヒドロキシ-1,2,4-トリアジン-6-イル}シクロペンタンカルボキシレート
【化９９】
2015503605.tif 000101
実施例27Aの手順と同様に、実施例25Aの化合物 1.00 g (3.308 mmol) を実施例37Aの化合物 1.510 g (6.616 mmol) と反応させた。標記化合物 0.458 g (理論値の29%) を得た。
LC-MS (方法1): Rt = 1.13分; MS (ESIpos): m/z =  467 (M+H)+
【０２７９】
実施例39A
3-[5-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-7,7-ジメチル-5-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-e][1,2,4]トリアジン-6-オン
【化１００】
2015503605.tif 000102
DMF (30 ml) 中の炭酸セシウム 2.067 g (6.345 mmol) を、実施例8の化合物 2.45 g (5.768 mmol) に加えた。次いで、2-(トリメチルシリル)エトキシメチル クロライド 1.221 ml (6.922 mmol) を加え、混合物を室温で1時間撹拌した。次いで、固体を濾過し、DMFで洗い、濾液を濃縮し、残留物を高度の減圧下に乾燥した。標記化合物 4.45 g を得、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
LC-MS (方法1): Rt = 1.43分; MS (EIpos): m/z = 550 [M+H]+。
【０２８０】
実施例40A
3-(5-フルオロ-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル)-7,7-ジメチル-5-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-e][1,2,4]トリアジン-6-オン
【化１０１】
2015503605.tif 000103
実施例39Aの化合物 4.148 g (7.546 mmol) をアセトニトリル (110 ml) および水 (55 ml) に取り、硝酸アンモニウムセリウム（IV）12.411 g (22.638 mmol) を加え、混合物を室温で20分間撹拌した。次いで、大量の水を加え、沈殿物を濾過した。その固体を、水、次いで少量のジエチルエーテルで洗った。高度の減圧下に乾燥して、標記化合物 1.53 g (理論値の47%) を得た。
LC-MS (方法1): Rt = 1.14分; MS (EIpos): m/z = 430 [M+H]+。
【０２８１】
実施例41A
3-[5-フルオロ-1-(2-フルオロ-4-メチルベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-7,7-ジメチル-5-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-e][1,2,4]トリアジン-6-オン
【化１０２】
2015503605.tif 000104
炭酸セシウム 136 mg (0.419 mmol) および2-フルオロ-4-メチルベンジル ブロマイド 78 mg (0.384 mmol) を、テトラヒドロフラン (8 ml) 中の実施例40Aの化合物 0.150 g (0.349 mmol) に加え、混合物を室温で一晩撹拌した。濾過後、混合物を分取HPLC (アセトニトリル:水 (+0.05% ギ酸) 勾配) により精製した。標記化合物 112 mg を異性体混合物として得た (N1/N2-ベンジル化物、比 2.3:1) (理論値の58%)。
LC-MS (方法1): Rt = 1.45分 (N2) および 1.50分 (N1); MS (EIpos): m/z = 552 [M+H]+。
【０２８２】
実施例42A
3-[5-フルオロ-1-(2-フルオロ-3-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-7,7-ジメチル-5-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-e][1,2,4]トリアジン-6-オン
【化１０３】
2015503605.tif 000105
実施例41Aの手順と同様に、実施例40Aの化合物 0.150 g (0.349 mmol) を2-フルオロ-3-メトキシベンジル ブロマイドと反応させた。濾過後、混合物を分取HPLC (アセトニトリル:水 (+0.05% ギ酸) 勾配) により精製した。標記化合物 92 mg を得た (理論値の46%)。
LC-MS (方法1): Rt = 1.43分; MS (EIpos): m/z = 568 [M+H]+。
【０２８３】
実施例43A
3-[5-フルオロ-1-(2-フルオロ-3-メチルベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-7,7-ジメチル-5-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-e][1,2,4]トリアジン-6-オン
【化１０４】
2015503605.tif 000106
実施例41Aの手順と同様に、実施例40Aの化合物 0.150 g (0.349 mmol) を1-(ブロモメチル)-2-フルオロ-3-メチルベンゼンと反応させた。濾過後、混合物を分取HPLC (アセトニトリル:水 (+0.05% ギ酸) 勾配) により精製した。標記化合物 83 mg を得た (理論値の44%)。
LC-MS (方法1): Rt = 1.50分; MS (EIpos): m/z = 551 [M+H]+。
【０２８４】
実施例44A
ジエチル 2-(2-エトキシエチル)-2-メチル-3-オキソブタンジオエート
【化１０５】
2015503605.tif 000107
実施例12Aの手順と同様に、2-ブロモエチル エチルエーテル 10.980 ml (97.370 mmol) をジエチル 2-メチル-3-オキソブタンジオエート 2.796 ml (14.836 mmol) に加えた。標記化合物 3.38 g を得、これをさらに精製することなく次の工程の反応に使用した。
【０２８５】
実施例45A
エチル 4-エトキシ-2-{3-[5-フルオロ-1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-5-ヒドロキシ-1,2,4-トリアジン-6-イル}-2-メチルブタノエート
【化１０６】
2015503605.tif 000108
実施例27Aの手順と同様に、実施例44Aの化合物 0.50 g (1.654 mmol) を実施例25Aの化合物 907 mg (3.308 mmol) と反応させた。標記化合物 42 mg (理論値の5%) を得た。
LC-MS (方法1): Rt = 1.10分; MS (ESIpos): m/z =  513 (M+H)+
【０２８６】
実施例46A
4-アミノ-2-[1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-5,5-ジメチル-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン
【化１０７】
2015503605.tif 000109
実施例2Aの化合物 5.887 g (19.256 mmol) をtert-ブタノール (50 ml) に入れ、カリウム tert-ブトキシド 2.593 g (23.107 mmol) を加えた。次いで、tert-ブタノール (25 ml) 中の実施例1Aの化合物 3.2 g (19.256 mmol) を滴下し、混合物を一晩加熱還流した。翌日、実施例1Aの化合物をさらに 0.64 g (3.851 mmol) 加え、混合物をさらに1日加熱還流した。冷却後、沈殿を濾過し、ジエチルエーテルで洗った。その後、沈殿を水中でスラリーとし、再度濾過し、ジエチルエーテルで洗った。高度の減圧下に乾燥して、標記化合物 6.65 g を得た (理論値の85%)。
LC-MS (方法1): Rt = 0.90分; MS (ESIpos): m/z = 404 (M+H)+
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ[ppm] = 1.35 (s、6H)、5.82 (s、2H)、6.82 (br s、2H)、7.14-7.25 (m、3H)、7.33-7.40 (m、2H)、8.63 (dd、1H)、9.03 (dd、1H)、10.98 (s br、1H)。
【０２８７】
実施例47A
2-[1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-4-ヨード-5,5-ジメチル-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン
【化１０８】
2015503605.tif 000110
実施例46Aの化合物 5.00 g (12.394 mmol) を、亜硝酸イソペンチル (35.87 ml) およびジヨードメタン (1.16 mol、93.71 ml) に入れ混合物を85℃に12時間加熱した。冷却後、固体を濾過により分離し、混合物を濃縮し、残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー (移動相: 最初にシクロヘキサン/ジクロロメタン 勾配、その後ジクロロメタン/メタノール 勾配) により精製した。標記化合物 5.50 g を得た (理論値の67%)。
LC-MS (方法1): Rt = 1.19分; MS (ESIpos): m/z =  515 (M+H)+
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ[ppm] = 1.42 (s、6H)、5.88 (s、2H)、7.13-7.26 (m、3H)、7.34-7.38 (m、1H)、7.48 (dd、1H)、8.69 (dd、1H)、8.79 (dd、1H)、11.78 (s br、1H)。
【０２８８】
実施例48A
5-フルオロ-6-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-アミン
【化１０９】
2015503605.tif 000111
2-クロロ-5-フルオロ-6-メチルニコチノニトリル (製造が、WO2007/41052、実施例U-2、第80頁に記載されている) 58 g (340.027 mmol) を、1,2-エタンジオール (580 ml) に入れ、ヒドラジン水和物 (24.813 ml) およびジイソプロピルエチルアミン 56.091 ml (340.027 mmol) を加えた。混合物を撹拌しながら80℃に16時間、次いで120℃に66時間加熱した。冷却後、水 (2.5 l) および酢酸エチル (2.5 l) を加え、混合物を吸引濾過した。得られた固体を乾燥した。標記化合物 28.4 g (理論値の47%) を得た。
LC-MS (方法7): Rt = 1.77分; MS (ESIpos): m/z =  167 (M+H)
【０２８９】
実施例49A
5-フルオロ-3-ヨード-6-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン
【化１１０】
2015503605.tif 000112
実施例19Aの手順と同様に、実施例48Aの化合物 28 g (168.513 mmol) を反応させた。シリカゲル上のクロマトグラフィー (シクロヘキサン:酢酸エチル 9:1) により、標記化合物 14.9 g (理論値の31%) を得た。
LC-MS (方法1): Rt = 0.84分; MS (ESIpos): m/z = 278 (M+H)
【０２９０】
実施例50A
5-フルオロ-1-(2-フルオロベンジル)-3-ヨード-6-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン
【化１１１】
2015503605.tif 000113
実施例20Aの手順と同様に、実施例49Aの化合物 13 g (46.925 mmol) を反応させた。シリカゲル上のクロマトグラフィー(シクロヘキサン:酢酸エチル 勾配) により、標記化合物 8.4 g (理論値の43%) を得た。
LC-MS (方法1): Rt = 1.32分; MS (ESIpos): m/z =  386 (M+H)
【０２９１】
実施例51A
5-フルオロ-1-(2-フルオロベンジル)-6-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-カルボニトリル
【化１１２】
2015503605.tif 000114
実施例23Aの手順と同様に、実施例50Aの化合物 9.3 g (24.146 mmol) を反応させた。シリカゲル上のクロマトグラフィー(シクロヘキサン:酢酸エチル 勾配) により、標記化合物 5.7 g (理論値の80%、純度約95%) を得た。
LC-MS (方法1): Rt = 1.20分; MS (ESIpos): m/z = 285 (M+H)+
【０２９２】
実施例52A
5-フルオロ-1-(2-フルオロベンジル)-6-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-カルボキシミダミド アセテート
【化１１３】
2015503605.tif 000115
実施例24Aの手順と同様に、実施例51Aの化合物 5.7 g (18.908 mmol、純度約95%) を反応させた。標記化合物 6.6 g (理論値の96%) を得た。
LC-MS (方法1): Rt = 0.66分; MS (ESIpos): m/z =  302 (M+H)+
【０２９３】
実施例53A
5-フルオロ-1-(2-フルオロベンジル)-6-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-カルボキシミドヒドラジド
【化１１４】
2015503605.tif 000116
実施例25Aの手順と同様に、実施例52Aの化合物 500 mg (1.384 mmol) を反応させた。標記化合物 365 mg (理論値の83%) を得た。
LC-MS (方法1): Rt = 0.68分; MS (ESIpos): m/z =  317 (M+H)+
【０２９４】
実施例54A
メチル 2-{3-[5-フルオロ-1-(2-フルオロベンジル)-6-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-5-ヒドロキシ-1,2,4-トリアジン-6-イル}-2-メチルプロパノエート
【化１１５】
2015503605.tif 000117
実施例13Aの手順と同様に、実施例53Aの化合物 365 mg (1.154 mmol) を、ジメチル 2,2-ジメチル-3-オキソブタンジオエート 325 mg (1.731 mmol) と反応させた。標記化合物 589 mg (理論値の92%、純度82%) を得た。
LC-MS (方法1): Rt = 1.08分; MS (ESIpos): m/z =  455 (M+H)+
【０２９５】
実施例55A
4-アミノ-2-[5-フルオロ-1-(2-フルオロベンジル)-6-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-5,5-ジメチル-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン
【化１１６】
2015503605.tif 000118
実施例46Aの手順と同様に、実施例52Aの化合物 1 g (2.767 mmol) を反応させた。標記化合物 971 mg (理論値の80%) を得た。
LC-MS (方法1): Rt = 1.05分; MS (ESIpos): m/z =  436 (M+H)+
【０２９６】
実施例56A
2-[5-フルオロ-1-(2-フルオロベンジル)-6-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-4-ヨード-5,5-ジメチル-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン
【化１１７】
2015503605.tif 000119
実施例47Aの手順と同様に、実施例55Aの化合物 960 mg (2.205 mmol) を反応させた。標記化合物 749 mg (理論値の62%、純度84%) を得た。
LC-MS (方法1): Rt = 1.35分; MS (ESIpos): m/z =  547 (M+H)+
【０２９７】
実施例57A
(rac) エチル 2-{3-[1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-5-ヒドロキシ-1,2,4-トリアジン-6-イル}-2-メチルヘキサ-5-エノエート
【化１１８】
2015503605.tif 000120
実施例59Aの化合物 6.34 g (約24.74 mmol) をエタノール 80 ml に入れた。混合物を加熱還流し、実施例11Aの化合物 3.91 g (12.37 mmol、純度90%) を少しずつ加えた。混合物を還流下に一晩撹拌した。冷却後、沈殿した固体を濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物 (9.2 g) をアセトニトリル/メタノール 約40 ml に溶解し、分取HPLC (Daiso C18 10μm Bio 300x100mm: ニュートラル、勾配: 水/アセトニトリル (60-90%) により精製した。高度の減圧下に乾燥して、標記化合物 704 mg (理論値の12%) を得た。
LC-MS (方法1): Rt = 1.18分; MS (ESIpos): m/z =  477 (M+H)+
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ[ppm] = 1.10 (t、3 H) 1.43 (s、3 H) 1.78 - 2.04 (m、1 H) 2.06 - 2.23 (m、1 H)、 4.05 (m、2 H) 4.87 - 5.10 (m、2 H)、 5.67 - 5.85 (m、1 H)、 5.91 (s、2 H)、7.06 - 7.29 (m、3H)、7.32 - 7.44 (m、1 H) 7.47 - 7.57 (m、1 H) 8.67 - 8.82 (m、2 H) 14.53 (br.s、1H)。
【０２９８】
実施例58A
(rac) エチル 2-{5-クロロ-3-[1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-1,2,4-トリアジン-6-イル}-2-メチルヘキサ-5-エノエート
【化１１９】
2015503605.tif 000121
室温で、ホスホリル クロライド 10 ml を実施例57Aの化合物 700 mg (1.47 mmol) に加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応液を処理することなくさらなる工程に付した。
LC-MS (方法1): Rt = 1.40分; MS (ESIpos): m/z =  495 (M+H)+
【０２９９】
実施例59A
ジエチル 2-(ブタ-3-エン-1-イル)-2-メチル-3-オキソブタンジオエート
【化１２０】
2015503605.tif 000122
アルゴン雰囲気中で、カリウム tert-ブトキシド 6.24 g (55.64 mmol) をトルエン 400 ml に入れた。室温で、ジエチル オキサルプロピオネート 10 g をゆっくり滴下した。次いで、4-ブロモ-1-ブテン 32.95 ml (324.57 mmol) および18-クラウン-6 (1.23 g; 4.65 mmol) を加えた。混合物を4時間加熱還流した。その後、5℃に冷却した。反応混合物を、ジエチルエーテルおよび7%塩酸水溶液の冷混合物に入れた。相を分離した。有機相を、氷冷7%塩酸水溶液で1回、および水で2回洗った。硫酸ナトリウムで乾燥後、混合物を濃縮し、残留物を高度の減圧下に一晩乾燥した。標記化合物 13.42 g を粗生成物として得、これを次の反応に使用した。
1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ[ppm]= 1.19 - 1.31 (t、3H)、1.32 - 1.41 (t、3H)、1.84 (s、3H)、2.42-2.47 (m、2H)、3.93 (t、2H)、4.10 - 4.24 (q、2H)、4.26 - 4.41 (q、2H)、5.09-5.16 (m、2H)、5.76 - 5.84 (m、1H)。
【０３００】
実施例60A
2-[1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-5,5-ジメチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-カルボニトリル
【化１２１】
2015503605.tif 000123
アルゴン雰囲気中で、実施例47Aの化合物 (純度85%) 5 g (8.26 mmol) およびシアン化銅(I) 814 mg (9.09 mmol) を、DMSO 87 ml に入れた。懸濁液を150℃に3時間加熱した。混合物を冷却し、塩化アンモニウム飽和水溶液および33%アンモニア水溶液の混合物 (3:1) および酢酸エチルを注意深く加え、混合物をRTで30分間撹拌した。次いで、混合物をセライトで吸引濾過し、濾過ケーキを酢酸エチルで洗った。相を分離し、有機相を塩化アンモニウム/アンモニア溶液 (3:1) で3回、および塩化ナトリウム飽和水溶液で1回洗った。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶解し、ジクロロメタン/アセトン (99:1) を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。生成物フラクションを濃縮し、高度の減圧下に乾燥した。標記化合物 1.44 g (理論値の33%、純度77%) を得た。
LC-MS (方法1): Rt = 1.10分; MS (ESIpos): m/z =  414 (M+H)+
【０３０１】
実施例61A
(rac)N-シクロプロピル-4-ヨード-5-メチル-6-オキソ-2-[1-(3,3,3-トリフルオロプロピル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボキサミド
【化１２２】
2015503605.tif 000124
アルゴン雰囲気中で、4-アミノ-N-シクロプロピル-5-メチル-6-オキソ-2-[1-(3,3,3-トリフルオロプロピル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボキサミド (WO 2011/149921、実施例181Bに記載されている) 305 mg (0.66 mmol) および亜硝酸イソペンチル 0.27 ml (1.99 mmol) を、ジオキサン 12 ml に入れ、ジヨードメタン 0.16 ml (1.99 mmol) を加えた。85℃で8時間撹拌後、混合物を冷却し、減圧下に濃縮し、分取HPLC (水中、0.05% ギ酸/20-95% アセトニトリルの勾配) により精製した。標記化合物 111.8 mg を得た (理論値の18%、純度60%)。
LC-MS (方法9): Rt = 2.90分; MS (ESIpos): m/z = 572 (M+H)+
【０３０２】
実施例62A
3-[1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-1,2,4-トリアジン-5(4H)-オン
【化１２３】
2015503605.tif 000125
エチル グリオキシレート (トルエン中、50%) 6.17 ml (31.13 mmol) をエタノール 50 ml に入れた。エタノール 200 ml に懸濁した実施例11Aの化合物 5.90 g (20.75 mmol) を滴下し、混合物を一晩加熱還流した。冷却後、沈殿した固体を濾過し、エタノールで洗い、高度の減圧下に一晩乾燥した。標記化合物 2.95 g (理論値の44%) を得た。
濾液を減圧下に濃縮した。残留物にエタノールを加え、不溶の固体を濾過し、エタノールで洗った。高度の減圧下に乾燥して、標記化合物 0.61 g (理論値の9%) を得た。
濾液を減圧下に濃縮し、残留物を高度の減圧下に乾燥した。標記化合物 3.14 g (理論値の43%、純度43%) を得た。
LC-MS (方法1): Rt = 0.80分; MS (ESIpos): m/z = 323 (M+H)+
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ[ppm] = 5.91 (s、2 H) 7.10 - 7.19 (m、1 H) 7.22 - 7.30 (m、2 H) 7.33 - 7.43 (m、1 H) 7.51 (dd、1 H) 8.69 - 8.79 (m、2 H) 14.46 (br.s、1 H)。
【０３０３】
実施例63A
3-(5,6-ジクロロ-1,2,4-トリアジン-3-イル)-1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン
【化１２４】
2015503605.tif 000126
アルゴン雰囲気中で、実施例62Aの化合物 3.56 g (11.04 mmol) を塩化チオニル 28 ml に入れた。混合物を8時間加熱還流した。その後、塩化チオニルをさらに 12 ml 加え、混合物を一晩加熱還流した。次いで、混合物を冷却し、減圧下に濃縮した。残留物にトルエンを加え、混合物を減圧下に濃縮する手順を二度繰り返した。固体を高度の減圧下に乾燥して、標記化合物 4.19 g (理論値の82%) を粗生成物として得、これをさらに精製することなく反応に付した。
LC-MS (方法1): Rt = 1.23分; MS (ESIpos): m/z =  375 (M+H)+
【０３０４】
実施例64A
6-クロロ-3-[1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-1,2,4-トリアジン-5-アミン
【化１２５】
2015503605.tif 000127
アルゴン雰囲気中で、実施例63Aの化合物 100 mg (0.27 mmol) をTHF 3 ml に入れた。0℃で、N,N-ジイソプロピルエチルアミン 56 μl (0.32 mmol) を加え、アンモニア (エタノール中、2M) 0.16 ml (0.32 mmol) を滴下した。混合物をRTで一晩撹拌した。次いで、混合物をジクロロメタンと1N 塩酸水溶液とに分配し、水相をジクロロメタンで抽出し、合した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。残留物にDMF、アセトニトリルおよび水を加え、沈殿した固体を吸引濾過して廃棄した。濾液を分取HPLC (0.05% ギ酸を含有する水/アセトニトリル；20-95% アセトニトリルの勾配) により精製した。生成物フラクションを減圧下に濃縮した。高度の減圧下に乾燥して、標記化合物 12.5 mg (理論値の13%) を得た。
LC-MS (方法2): Rt = 0.92分; MS (ESIpos): m/z = 356 (M+H)+
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ[ppm] = 5.86 (s、2 H) 7.10 - 7.19 (m、1 H) 7.19 - 7.30 (m、2 H) 7.32 - 7.41 (m、1 H) 7.44 (dd、1 H) 7.89 (br.s.、1 H) 8.60 - 8.76 (m、2 H) 8.85 (dd、1 H)。
【０３０５】
実施例65A
(rac) ジエチル 2-アリル-2-メチル-3-オキソブタンジオエート
【化１２６】
2015503605.tif 000128
アルゴン雰囲気中で、カリウム tert-ブトキシド 49.94 g (0.445 mol) をトルエン 3.20 l に加えた。室温で、臭化アリル 225 ml (2.60 mmol) を滴下した。次いで、18-クラウン-6 (9.83 g; 37.19 mmol) を加え、混合物を4時間還流下に沸騰させた。その後、反応混合物を5℃に冷却し、7% 塩酸水溶液 500 ml を加えた。相を分離し、有機相を氷冷 7% 塩酸水溶液 300 ml で洗い、水 (各回200 ml) で2回洗った。混合物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。標記化合物 102 g を粗生成物として得、さらに精製することなく反応に付した。
GC-MS (方法8): Rt = 4.23分; MS (EI): m/z = 242 (M+)+
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ[ppm] = 1.10 - 1.17 (t、3H)、1.21 - 1.29 (t、3H)、1.34 (s、3H)、2.30 (s、1H)、2.44 - 2.68 (m、5H)、3.33 (s、3H)、4.04 - 4.17 (m、2H)、4.27 (q、2H)、5.01 - 5.17 (m、2H)、5.54 - 5.66 (m、1H)。
【０３０６】
実施例66A
(rac) エチル 2-{3-[1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-5-ヒドロキシ-1,2,4-トリアジン-6-イル}-2-メチルペンタ-4-エノエート
【化１２７】
2015503605.tif 000129
実施例65Aの化合物 84.37 g (348.23 mmmol) をエタノール 1.10 l に入れた。還流下に、実施例11Aの化合物 55 g (0.174 mol、純度90%) を少しずつ加え、一晩加熱還流した。反応混合物を、実施例65Aの化合物 11.1 g (35.1 mmol) を出発物質として用いた試験バッチと合した。混合物を5℃に冷却し、沈殿した固体を濾過し、tert-ブチルメチルエーテルで洗った。固体を廃棄した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物にtert-ブチルメチルエーテル 500 ml を加え、混合物を室温で1時間撹拌した。再度固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗い、廃棄した。濾液を減圧下に濃縮し、ジエチルエーテルを加えた。残渣を濾過し、ジエチルエーテルで洗い、乾燥した。標記化合物 40.40 g (理論値の42%) を得た。
LC-MS (方法1): Rt = 1.13分; MS (ESIpos): m/z =  463 (M+H)+
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ[ppm]= 1.10 (t、3H)、1.38 (s、2H)、2.57 - 2.90 (m、2H)、3.94 - 4.10 (m、2H)、4.97 - 5.10 (m、2H)、5.58 - 5.74 (m、1H)、5.94 (s、2H)、7.11 - 7.20 (m、1H)、7.20 - 7.31 (m、2H)、7.33 - 7.44 (m、1H)、7.46 - 7.56 (m、1H)、8.68 - 8.78 (m、2H)。
【０３０７】
実施例68A
3-ヨード-1-(3,3,4,4,4-ペンタフルオロブチル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン
【化１２８】
2015503605.tif 000130
アルゴン雰囲気中で、3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン (WO 2006/130673、実施例4b) 10 g (40.81 mmol) および炭酸セシウム 14.63 g (44.89 mmol) を N,N-ジメチルホルムアミド 170 ml に入れ、N,N-ジメチルホルムアミド 30 ml に溶解した1,1,1,2,2-ペンタフルオロ-4-ヨードブタン 12.3 g (44.89 mmol) を加えた。混合物を室温で2日間撹拌した。その後さらに炭酸セシウム 14.63 g (44.89 mmol) および1,1,1,2,2-ペンタフルオロ-4-ヨードブタン 12.3 g (44.89 mmol) を加えた。混合物を室温で週末の間撹拌し、さらに1,1,1,2,2-ペンタフルオロ-4-ヨードブタン 3.49 g (12.72 mmol) および炭酸セシウム 4.14 g (12.72 mmol) を加えた。室温でさらに一晩経過後、1,1,1,2,2-ペンタフルオロ-4-ヨードブタン 5 g (18.25 mmol) および炭酸セシウム 5.95 g (18.25 mmol) を加えた。室温で6日間撹拌後、混合物を70℃に2日間加熱した。その後、混合物を冷却し、濾過し、残留物をN,N-ジメチルホルムアミドで洗った。濾液を濃縮し、分取HPLC (水中0.1% ギ酸/60-90% メタノールの勾配) により精製した。標記化合物 5.48 g (理論値の34%) を得た。
LC-MS (方法1): Rt = 1.23分; MS (ESIpos): m/z = 392 (M+H)+
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ[ppm] = 2.85 - 3.02 (m、2 H)、4.81 (t、2 H)、7.33 (dd、1 H)、7.98 (dd、1 H)、8.65 (dd、1 H)。
【０３０８】
実施例69A
2-[1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-4-ヨード-5,5-ジメチル-7-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン
【化１２９】
2015503605.tif 000131
アルゴン雰囲気中で、実施例47Aの化合物 4.9 g (9.53 mmol) および 炭酸セシウム 3.75 g (11.43 mmol) を N,N-ジメチルホルムアミド 15 ml に入れた。次いで、氷により冷却しながら、2-(トリメチルシリル)エトキシメチル クロライド 2 ml (11.4 mmol) を滴下し、混合物を室温で一晩撹拌した。炭酸セシウム 375 mg (1.14 mmol) および2-(トリメチルシリル)エトキシメチル クロライド 0.2 ml (1.14 mmol) を加えた後、混合物を室温でさらに一晩撹拌した。次いで、混合物を酢酸エチルで希釈し、無機物の固体を濾過により分離した。濾液を減圧下に濃縮し、高度の減圧下に乾燥した (6.9 g)。この残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー (移動相: シクロヘキサン/酢酸エチル 3:1) により精製した。高度の減圧下に乾燥して、標記化合物 4.3 g を得た (理論値の70%)。
LC-MS (方法1): Rt = 1.54分; MS (ESIpos): m/z = 645 (M+H)+
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ[ppm] = - 0.13 (s、9H)、0.88 (t、2H)、1.49 (s、6H)、3.65 (t、2H)、5.23 (s、2H)、5.91 (s、2H)、7.05 - 7.16 (m、2H)、7.19 - 7.28 (m、1H)、7.31 - 7.41 (m、1H)、7.48 (dd、1H)、8.69 (dd、1H)、8.88 (dd、1H)。
【０３０９】
実施例70A
エチル 3-(2-[1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-5,5-ジメチル-6-オキソ-7-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アクリレート
【化１３０】
2015503605.tif 000132
アルゴン雰囲気中で、実施例69Aの化合物 100 mg (0.16 mmol) を、DMF、水およびトリエチルアミンの混合物 (25:4:4) 3.3 ml に入れ、アクリル酸エチル 170 μl (1.55 mmol)、酢酸パラジウム(II) 25 mg (0.03 mmol) および沃化テトラ-n-ブチルアンモニウム 115 mg (0.31 mmol) を加え、混合物を60℃で9時間撹拌した。さらにアクリル酸エチル 170 μl (1.55 mmol)、酢酸パラジウム(II) 25 mg (0.03 mmol) および沃化テトラ-n-ブチルアンモニウム 115 mg (0.31 mmol) を加え、混合物を90℃で9時間撹拌した。これら化合物の添加をさらに2回繰り返した。その1回目の添加の後には90℃で2.5時間撹拌し、2回目の添加の後には3時間撹拌した。最後に混合物をアセトニトリルで希釈し、分取HPLC (水中、0.1% ギ酸/アセトニトリル 10-95% の勾配) により精製した。
収量: 37 mg (理論値の39%)
LC-MS (方法1): Rt = 1.51分; MS (ESIpos): m/z =  617 (M+H)+
【０３１０】
実施例71A
エチル 3-{2-[1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-7-(ヒドロキシメチル)-5,5-ジメチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル}アクリレート
【化１３１】
2015503605.tif 000133
実施例70Aの化合物 37 mg (0.06 mmol) をジクロロメタン 0.5 ml に溶解し、トリフルオロ酢酸 100 μl (1.30 mmol) を加え、混合物を室温で2時間加熱還流した。次いで、混合物を減圧下に濃縮し、高度の減圧下に乾燥した。粗生成物をさらに精製することなく反応に付した。
LC-MS (方法1): Rt = 1.19分; MS (ESIpos): m/z =  517 (M+H)+
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ[ppm] = 1.31 (t、3H)、1.50 (s、6H)、4.28 (q、2H)、5.22  (s、2H)、5.94 (s、2H)、7.06 - 7.28 (m、4H)、7.32 - 7.39 (m、1H)、7.51 (dd、1H)、7.68 (d、1H)、8.70 (d、1H)、8.94 (d、1H)。
【０３１１】
実施例72A
ヨード(4,4,4-トリフルオロブチル)亜鉛
【化１３２】
2015503605.tif 000134
亜鉛末 1.65 g (25.2 mmol) を テトラヒドロフラン 5.5 ml に入れた。1,2-ジブロモエタン 0.15 ml (1.78 mmol) を撹拌しながら加えた。混合物の加熱還流および室温への冷却を4回行った。その後、トリメチルシリル クロライド 0.062 ml (0.49 mmol) を加え、混合物を10分間撹拌した。テトラヒドロフラン 5.5 ml 中の 4,4,4-トリフルオロ-1-ヨードブタン 2 g (8.40 mmol) の溶液を、氷水による冷却により混合物をRTに保ちながら滴下した。最後に混合物をRTで15分間撹拌し、液を、HPLCフィルターを備えたシリンジで取った。含量は 0.76 M であった。
【０３１２】
実施例73A
ヨード(3,3,3-トリフルオロプロピル)亜鉛
【化１３３】
2015503605.tif 000135
亜鉛末 1.75 g (26.8 mmol) を テトラヒドロフラン 5.5 ml に入れた。1,2-ジブロモエタン 0.16 ml (1.89 mmol) を撹拌しながら加えた。混合物の加熱還流および室温への冷却を4回行った。その後、トリメチルシリル クロライド 0.066 ml (0.52 mmol) を加え、混合物を10分間撹拌した。テトラヒドロフラン 5.5 ml 中の 1,1,1-トリフルオロ-3-ヨードプロパン 2 g (8.93 mmol) の溶液を、氷水による冷却により混合物をRTに保ちながら滴下した。最後に混合物をRTで15分間撹拌し、液を、HPLCフィルターを備えたシリンジで取った。含量は 0.81 M であった。
【０３１３】
実施例74A
ジエチル (ジシアノメチル)(メチル)マロネート
【化１３４】
2015503605.tif 000136
アルゴン雰囲気中で、ジエチル 2-ブロモ-2-メチルマロネート 19.16 g (75.69 mmol) をテトラヒドロフラン 120 ml に入れた。マロノニトリル 5 g (75.69 mmol) およびカリウム tert-ブトキシド 8.49 g (75.69 mmol) を加えた後、混合物を85℃の浴温度で一晩撹拌した。混合物を冷却し、酢酸エチルおよび塩化アンモニウム飽和水溶液を加えた。相を分離し、水相を酢酸エチルで2回抽出した。合した有機相を塩化ナトリウム飽和溶液で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、回転蒸発器で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー (移動相: シクロヘキサン/酢酸エチル 9:1) により精製した。高度の減圧下に乾燥して、標記化合物 5.94 g を得た (理論値の33%)。
GC-MS (方法8): Rt = 4.29分; MS (EI): m/z =  210  (M - 28)+
1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ[ppm] = 1.27 - 1.37 (m、6H)、1.80 (s、3H)、4.18 - 4.44 (m、4H)、4.53 (s、1H)。
【０３１４】
実施例75A
(rac) エチル 4-アミノ-2-[1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボキシレート
【化１３５】
2015503605.tif 000137
アルゴン雰囲気中で、実施例2Aの化合物 4.69 g (15.32 mmol) をtert-ブタノール 120 ml に入れ、重炭酸カリウム 3.07 g (30.66 mmol) および実施例74Aの化合物 4.2 g (17.63 mmol) を室温で加えた。混合物を85℃の浴温度で5時間撹拌した。冷却後、水を加え、反応混合物を室温で30分間撹拌した。沈殿した固体を濾過し、水およびジエチルエーテルで洗った。高度の減圧下に乾燥して、標記化合物 6.2 g (理論値の88%) を得た。
LC-MS (方法1): Rt = 0.95分; MS (ESIpos): m/z = 462 (M+H)+
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ[ppm]= 1.12 (t、3H)、1.62 (s、3H)、4.01 - 4.21 (m、2H)、5.83 (s、2H)、6.76 (br.s、2H)、7.07 - 7.29 (m、3H)、7.31 - 7.45 (m、2 H)、8.64 (dd、1H)、9.03 (dd、1H)、11.34 (s、1H)。
【０３１５】
実施例76A
(rac) 2-[1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボヒドラジド
【化１３６】
2015503605.tif 000138
アルゴン雰囲気中で、実施例33の化合物 600 mg (0.77 mmol、純度57%) に、純度80%のヒドラジン水和物 2.50 ml (64.12 mmol) を加えた。混合物を80℃で30分間撹拌し、冷却し、回転蒸発器で濃縮し、高度の減圧下に乾燥した。標記化合物 566 mg を粗生成物として得た。
LC-MS (方法1): Rt = 0.80分; MS (ESIpos): m/z = 433 (M+H)+
【０３１６】
実施例77A
(rac) 2-[1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-N'-ホルミル-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボヒドラジド
【化１３７】
2015503605.tif 000139
ギ酸 1 ml (26.88 mmol) を、アセトニトリル 1 ml 中の実施例76Aの化合物 55 mg (0.13 mmol) に加えた。混合物を80℃の浴温度で1.5時間撹拌し、冷却し、濃縮した。残留物に酢酸エチルを加え、混合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液および塩化ナトリウム飽和水溶液で1回ずつ洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。標記化合物 29.7 mg (理論値の50%) を得た。
LC-MS (方法1): Rt = 0.84分; MS (ESIpos): m/z = 461 (M+H)+
【０３１７】
実施例78A
1-(3,3,4,4,4-ペンタフルオロブチル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-カルボキシミダミド アセテート (1:1)
【化１３８】
2015503605.tif 000140
アルゴン雰囲気中で、ナトリウム メトキシド 668 mg (12.37 mmol) をメタノール 40 ml に入れ、メタノール 20 ml に溶解した1-(3,3,4,4,4-ペンタフルオロブチル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-カルボニトリル (WO 2011/149921、実施例158D) 3.59 g (12.37 mmol) を加えた。室温で2時間撹拌後、塩化アンモニウム 794 mg (14.85 mmol) および 酢酸 2.76 ml (48.25 mmol) を加えた。混合物を一晩加熱還流し、冷却し、減圧下に濃縮し、酢酸エチルおよび1M 水酸化ナトリウム水溶液を加えた。室温で1時間撹拌後、固体を濾過し、酢酸エチルおよび水で洗い、高度の減圧下に一晩乾燥した。標記化合物 507 mg (理論値の11%) を得た。
濾液の相を分離した。水相を酢酸エチルで2回抽出した。合した有機相を、水で1回、および塩化ナトリウム飽和溶液で1回洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮し、高度の減圧下に一晩乾燥した。標記化合物 2.76 g (理論値の43%) を得た。
LC-MS (方法1): Rt = 0.58分; MS (ESIpos): m/z = 308 (M+H)+
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ[ppm] = 1.84 (s、3 H)、3.02 (tt、2 H)、4.85 (t、2 H)、7.40 (dd、1 H)、8.59 - 8.70 (m、2 H)。
【０３１８】
実施例79A
(rac)エチル 4-アミノ-5-メチル-6-オキソ-2-[1-(3,3,4,4,4-ペンタフルオロブチル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボキシレート
【化１３９】
2015503605.tif 000141
アルゴン雰囲気中で、実施例78Aの化合物 500 mg (1.36 mmol) をt-ブタノール 10 ml に入れ、重炭酸カリウム 272.6 mg (2.72 mmol) および 実施例74Aの化合物 373 mg (1.57 mmol) を加えた。85℃で5時間撹拌後、混合物を冷却し、水を加えた。室温で30分間撹拌後、沈殿した固体を濾過し、水および少量のエーテルで洗った。高度の減圧下に乾燥して、標記化合物 458 mg (理論値の63%) を得た。
濾液を酢酸エチルで抽出し、相を分離し、水相を酢酸エチルで2回抽出した。合した有機相を、水で1回、および塩化ナトリウム飽和溶液で1回洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮し、高度の減圧下に乾燥した。標記化合物 218 mg (理論値の23%、純度71%) を得た。
LC-MS (方法1): Rt = 1.00分; MS (ESIpos): m/z = 500 (M+H)+
【０３１９】
実施例80A
(rac)エチル 2-{3-[5-フルオロ-1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-5-ヒドロキシ-1,2,4-トリアジン-6-イル}-2-メチルペンタ-4-エノエート
【化１４０】
2015503605.tif 000142
実施例66Aと同様にして、実施例25Aの化合物 4.12 g (13.62 mmol) を反応させた。標記化合物 2.03 g (理論値の22%、純度70%) を得た。
LC-MS (方法1): Rt = 1.19分; MS (ESIpos): m/z = 481 (M+H)+
【０３２０】
実施例81A
2-[5-フルオロ-1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-5,5-ジメチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-カルボニトリル
【化１４１】
2015503605.tif 000143
アルゴン雰囲気中で、シアン化銅(I) 0.19 g (2.09 mmol) を、DMSO 20 ml 中の2-[5-フルオロ-1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-4-ヨード-5,5-ジメチル-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン (WO2012/004258に記載されている；実施例56Aも参照のこと) 1.53 g (1.90 mmol) に加え、混合物を150℃で3時間撹拌した。冷却後、塩化アンモニウム飽和水溶液/33% アンモニア水溶液 (3:1) および酢酸エチルを注意深く加え、混合物を室温で30分間撹拌し、セライトで吸引濾過し、濾過ケーキを酢酸エチルで洗った。相を分離し、有機相を塩化アンモニウム飽和水溶液/33%アンモニア溶液 (3:1) で3回洗い、塩化ナトリウム飽和溶液で1回洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮し、高度の減圧下に一晩乾燥した。標記化合物 1.22 g (理論値の89%、純度59%) を得た。
LC-MS (方法1): Rt = 1.17分; MS (ESIpos): m/z = 432 (M+H)+
【０３２１】
実施例82A
(rac) エチル 4-ブロモ-2-[1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボキシレート
【化１４２】
2015503605.tif 000144
アルゴン雰囲気中で、実施例75Aの化合物 3 g (6.50 mmol) をジクロロエタン 100 ml に入れた。亜硝酸イソペンチル 1.31 ml (9.75 mmol) および臭化銅(II) 1.74 g (7.80 mmol) を加え、混合物を65℃の浴温度で一晩撹拌した。冷却後、水およびジクロロメタンを加えた。相を分離し、水相をジクロロメタンで2回抽出した。合した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー (移動相: ジクロロメタン/メタノール 100:1) により精製した。高度の減圧下に乾燥して、標記化合物2.32 g (理論値の68%) を得た。
LC-MS (方法1): Rt = 1.20分; MS (ESIpos): m/z = 525 (M+H)+
【０３２２】
実施例83A
エチル 5-アミノ-1-(2-フルオロベンジル)-4-ホルミル-1H-ピラゾール-3-カルボキシレート
【化１４３】
2015503605.tif 000145
文献により知られる化合物と同様にして、エチル 5-アミノ-1-(2-フルオロベンジル)-4-ホルミル-1H-ピラゾール-3-カルボキシレートを、2-フルオロベンジル ブロマイドおよびナトリウム 1,4-ジエトキシ-1,4-ジオキソブタ-2-エン-2-オレートから合成した (Kelleyら、J. Med. Chem. 1995、38、3884-3888、Tocheら、J. Het. Chem. 2010、47、 287-291、およびUS4833246の第24欄参照)。
【０３２３】
a) (2-フルオロベンジル)ヒドラジンの合成:
撹拌しながら、2-フルオロベンジル ブロマイド 190 g (1.0 mol) を、エタノール 2 l 中のヒドラジン水和物 250 g (5.0 mol) および炭酸カリウム 137 g (1.0 mol) の混合物に加えた。混合物を室温で2日間撹拌した後、減圧下に濃縮した。残留物をジエチルエーテルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製した。目的化合物 109 g (理論値の76%) を得た。
【０３２４】
b)エチル 1-(2-フルオロベンジル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-カルボキシレートの合成:
氷酢酸 1 l 中のナトリウム 1,4-ジエトキシ-1,4-ジオキソブタ-2-エン-2-オレート 160 g (0.76 mol) および(2-フルオロベンジル)ヒドラジン 109 g (0.76 mol) の溶液を、100℃に20時間加熱した。冷却後、混合物を減圧下に濃縮した。残留物に水およびジクロロメタンを加え、沈殿を濾過し、乾燥した。目的化合物 80 g (理論値の40%) を得た。
【０３２５】
c) エチル 5-クロロ-1-(2-フルオロベンジル)-4-ホルミル-1H-ピラゾール-3-カルボキシレートの合成:
ジメチルホルムアミド (DMF) 79 g (1.08 mol) を、エチル 1-(2-フルオロベンジル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-カルボキシレート 70 g (0.27 mol) およびオキシ塩化リン 200 ml の冷 (10℃) 混合物に滴下し、反応混合物を10℃で2時間、および次いで100℃で5時間撹拌した。オキシ塩化リンを減圧下に留去し、残留物を水に入れた。生じた沈殿を濾過し、乾燥した。目的化合物 78 g (理論値の94%) を得た。
【０３２６】
d)エチル 5-アジド-1-(2-フルオロベンジル)-4-ホルミル-1H-ピラゾール-3-カルボキシレートの合成:
アジ化ナトリウム 9 g (0.14 mol) を、エチル 5-クロロ-1-(2-フルオロベンジル)-4-ホルミル-1H-ピラゾール-3-カルボキシレート 31 g (0.1 mol) およびジメチルホルムアミド (DMF) 200 ml の冷 (0℃) 混合物に加えた。反応混合物を室温で4日間撹拌し、水に入れ、酢酸エチルで抽出した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮して、目的化合物 34 g (理論値の100%) を得た。
【０３２７】
e)エチル 5-アミノ-1-(2-フルオロベンジル)-4-ホルミル-1H-ピラゾール-3-カルボキシレートの合成:
エタノール 400 ml 中のエチル 5-アジド-1-(2-フルオロベンジル)-4-ホルミル-1H-ピラゾロ-3-カルボキシレート 33 g (0.11 mol) および亜ジチオン酸ナトリウム 51 g (0.3 mol) の混合物を5時間加熱還流した。。冷却後、反応混合物を水 2 l に入れた。生じた沈殿を濾過し、減圧下に乾燥した。目的化合物 20 g (理論値の65%) を得た。
1H NMR (300 MHz、CDCl3): δ[ppm] = 1.39 (t、3H)、4.43 (q、2H)、 544 (s、2H)、6.96-7.12 (m、3H)、7.18-7.27 (m、1H)、10.38 (s、1H)。
【０３２８】
実施例84A
エチル 1-(2-フルオロベンジル)-6-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-カルボキシレート
【化１４４】
2015503605.tif 000146
エチル 5-アミノ-1-(2-フルオロベンジル)-4-ホルミル-1H-ピラゾール-3-カルボキシレート 5.00 g (17.17 mmol) をエタノール 80 ml に溶解し、1,1,1-トリフルオロアセトン2.31 g (20.60 mmol) およびL-プロリン 1.19 g (10.30 mmol) を加え、混合物をマイクロ波容器4個に分け入れ、マイクロ波の作用下に180℃で5時間撹拌した。冷却後、バッチを合し、減圧下に濃縮した。残留物を分取HPLC (アセトニトリル:水 (+ 0.05% ギ酸) 勾配) により精製した。標記化合物 2.20 g (理論値の34%) を得た。
LC-MS (方法1): Rt = 1.28分; MS (EIpos): m/z = 368 [M+H]+
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ[ppm] =  1.39 (t、3H)、4.43 (q、2H)、5.89 (s、2H)、7.17-7.26 (m、2H)、7.32-7.43 (m、2H)、7.94 (d、1H)、8.78 (d、1H)。
【０３２９】
実施例85A
1-(2-フルオロベンジル)-6-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-カルボキサミド
【化１４５】
2015503605.tif 000147
エチル 1-(2-フルオロベンジル)-6-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-カルボキシレート 2.19 g (5.84 mmol) およびホルムアミド 5.26 g (116.86 mmol) を無水エタノールに懸濁し、メタノール中の30%ナトリウム メトキシド溶液 1.22 ml を室温で加えた。混合物を120℃で30分間撹拌した。透明になった溶液を室温で一晩置き、生じた沈殿を吸引濾過した。濾過ケーキを水で3回洗い、高度の減圧下に乾燥した。目的化合物 1.19 g (理論値の60%) を得た。
LC-MS (方法1): Rt = 1.06分; MS (EIpos): m/z = 339 [M+H]+。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ[ppm] =  5.85 (s、2H)、7.17 (dt、1H)、7.21-7.28 (m、2H)、7.35-7.41 (m、1H)、7.86 (d、1H)、7.96 (s、2H)、8.85 (d、1H)。
【０３３０】
実施例86A
1-(2-フルオロベンジル)-6-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-カルボニトリル
【化１４６】
2015503605.tif 000148
1-(2-フルオロベンジル)-6-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-カルボキサミド (実施例85A) 1.18 g (3.45 mmol) を、塩化ホスホリル 10 ml に溶解し、溶液を120℃で30分間撹拌した。冷却後、塩化ホスホリルを留去し、残留物を高度の減圧下に乾燥した。残留物を分取HPLC (アセトニトリル:水 (+ 0.05% ギ酸) 勾配) により精製した。標記化合物 671 mg (理論値の57%) を得た。
LC-MS (方法1): Rt = 1.23分; MS (DCI): m/z = 339 [M+H]+
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ[ppm] =  5.91 (s、2H)、7.19-7.27 (m、2H)、7.39-7.45 (m、2H)、8.01 (d、1H)、8.85 (d、1H)。
【０３３１】
実施例87A
1-(2-フルオロベンジル)-6-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-カルボキシミダミド
【化１４７】
2015503605.tif 000149
アルゴン雰囲気中で、1-(2-フルオロベンジル)-6-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-カルボニトリル (実施例86A) 660 mg (1.94 mmol) を無水メタノール 6.2 ml に溶解し、メタノール中の25%ナトリウム メトキシド溶液 527 mg (1.94 mmol) を加え、混合物を室温で1時間撹拌した。塩化アンモニウム 107 mg (2.33 mmol) および氷酢酸 453 mg (7.56 mmol) を加え、反応混合物を2時間加熱還流した。冷却後、メタノール 20 ml を加え、混合物を1 N 水酸化ナトリウム水溶液でpH10に調節し、1時間撹拌した。メタノールを回転蒸発器で留去し、水性残留物を酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮し、高度の減圧下に乾燥した。標記化合物 530 mg (理論値の73%) を得た。
LC-MS (方法1): Rt = 0.78分; MS (EIpos): m/z = 338 [M+H]+
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ[ppm] =  5.82 (s、2H)、7.03 (br.s、3H)、 7.16 (t、1H)、7.21-7.27 (m、2H)、7.35-7.41 (m、1H)、7.83 (d、1H)、8.97 (d、1H)。
【０３３２】
実施例88A
1-(2-フルオロベンジル)-6-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-カルボキシミドヒドラジド
【化１４８】
2015503605.tif 000150
1-(2-フルオロベンジル)-6-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-カルボキシミダミド (実施例87A) 530 mg (1.57 mmol) をエタノールに溶解し、80%ヒドラジン水和物溶液 98 mg を0℃で加えた。混合物を室温に戻し、16時間撹拌した。次いで、反応混合物を回転蒸発器で濃縮し、残留物を酢酸エチルに取り、塩化ナトリウム飽和溶液で3回洗った。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、回転蒸発器で濃縮し、高度の減圧下に乾燥した。標記化合物 495 mg を得た (純度69%; 理論値の62%)。
LC-MS (方法1): Rt = 0.76分; MS (EIpos): m/z = 353 [M+H]+
【０３３３】
実施例89A
メチル 2-{3-[1-(2-フルオロベンジル)-6-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-5-ヒドロキシ-1,2,4-トリアジン-6-イル}-2-メチルプロパノエート
【化１４９】
2015503605.tif 000151
1-(2-フルオロベンジル)-6-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-カルボキシミドヒドラジド (実施例88A) 490 mg (0.96 mmol、純度69%) をエタノール 16 ml に溶解し、ジメチル 2,2-ジメチル-3-オキソブタンジオエート (Daley, J. Am. Chem. Soc. 2002、124、3680-3691参照) 325 mg (1.73 mmol) を加え、混合物を還流下に一晩撹拌した。冷却後、反応混合物を回転蒸発器で濃縮し、残留物をジエチルエーテルと共に撹拌し、沈殿を濾過した。沈殿を分取HPLC (アセトニトリル:水 (+ 0.05% ギ酸) 勾配) により精製した。標記化合物 265 mg (理論値の50%) を得た。
LC-MS (方法1): Rt = 1.18分; MS (EIpos): m/z = 491 [M+H]+。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ[ppm] =  1.45 (s、6H)、3.31 (s、3H)、5.94 (s、2H)、7.16-7.27 (m、2H)、7.34-7.43 (m、2H)、7.99 (d、1H)、9.02 (d、1H)、14.64 (s br、1H)。
【０３３４】
実施例90A
エチル 3-(2-[1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-5,5-ジメチル-6-オキソ-7-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)プロパ-2-イノエート
【化１５０】
2015503605.tif 000152
アルゴン雰囲気中で、DMF 7 ml 中の実施例69Aの化合物 500 mg (0.78 mmol) 、沃化銅(I) 14.8 mg (0.08 mmol)、重炭酸ナトリウム 127 mg (1.51 mmol)、エチル プロピオレート 0.31 ml (304.4 mg、3.1 mmol) およびジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウム(II) 54.6 mg (0.08 mmol) を60℃で一晩撹拌した。塩化アンモニウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥し、減圧下に濃縮し、残留物をシクロヘキサン/酢酸エチルを用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した。
収量: 141.4 mg (理論値の28 %)
LC-MS (方法1): Rt = 1.55分; MS (ESIpos): m/z = 615 (M+H)+
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ[ppm] = -0.13 (s、9H)、0.82 - 0.93 (m、2H)、1.26 - 1.34 (m、3H)、1.51 (s、6H)、3.61 - 3.71 (m、2H)、4.26 - 4.40 (m、2H)、5.24 (s、2H)、5.85 - 5.93 (m、2H)、7.09 - 7.17 (m、2H)、7.18 - 7.28 (m、1H)、7.31 - 7.40 (m、1H)、7.47 (dd、1H)、8.69 (dd、1H)、8.89 (dd、1H)。
【０３３５】
実施例91A
エチル 3-(2-[1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-5,5-ジメチル-6-オキソ-7-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)プロパノエート
【化１５１】
2015503605.tif 000153
実施例90Aの化合物 140 mg (0.23 mmol) を酢酸エチル 15 ml に溶解し、10% パラジウム/炭素 50 mg を加え、混合物を標準的な水素圧で3時間水素化した。10% パラジウム/炭素 50 mg をさらに加え、混合物を一晩水素化した。混合物を珪藻土で濾過し、濾過ケーキを酢酸エチルで洗い、濾液を濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー (DCM/MeOH (0.5-1%) 勾配) により精製した。
収量: 118.6 mg (理論値の82%)
LC-MS (方法1): Rt = 1.46分; MS (ESIpos): m/z = 619 (M+H)+
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ[ppm]= -0.14 (s、9H)、0.82 - 0.91 (m、2H)、0.98 - 1.11 (m、5H)、1.46 (s、6H)、2.90 - 3.00 (m、2H)、3.08 - 3.18 (m、2H)、3.42 - 3.58 (m、5H)、3.53 (t、2H)、4.01 (q、2H)、5.19 (s、2H)、5.89 (s、2H)、6.99 - 7.13 (m、2H)、7.16 - 7.27 (m、1H)、7.29 - 7.38 (m、1H)、7.44 (dd、1H)、8.62 - 8.68 (m、1H)、8.89 (dd、1H)。
【０３３６】
実施例92A 
2-[1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-4-(3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-5,5-ジメチル-7-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン
【化１５２】
2015503605.tif 000154
アルゴン雰囲気中、0℃で、THF中のメチルマグネシウム ブロマイドの1M溶液 0.28 ml を、THF中の実施例91Aの化合物 50 mg (0.08 mmol) に撹拌しながら滴下し、次いで外部冷却を除去し、RTで2時間撹拌を続けた。その後、さらにTHF中のメチルマグネシウム ブロマイドの1M溶液 0.16 ml を加え、混合物をRTで一晩撹拌した。塩化アンモニウム水溶液を加え、混合物をジクロロメタンで繰り返し抽出した。合した有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物 (42.8 mg (理論値の88%) ) を、精製することなくさらなる反応に付した。
LC-MS (方法1): Rt = 1.43分; MS (ESIpos): m/z = 605 (M+H)+
【０３３７】
実施例93A
2-[1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-4-ヒドロキシ-5,5-ジメチル-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン
【化１５３】
2015503605.tif 000155
4-アミノ-2-[1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-5,5-ジメチル-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン (WO2012/004258、実施例13A) 6.0 g (14.87 mmol) をトリフルオロ酢酸 60 ml に溶解し、氷浴内で冷却した。撹拌しながら、水 6.7 ml、および次いで亜硝酸ナトリウム 1.54 g (22.3 mmol) を1時間にわたり少しずつ加えた。その後、反応混合物を水 250 ml に入れ、生じた沈殿を濾過した。その固体を水 50 ml に入れ、混合物を重炭酸ナトリウムの濃水溶液でpH6に調節し、固体をトリチュレートし、再度吸引濾過し、水で洗い、乾燥した。
収量: 5.75 g (理論値の94%)
LC-MS (方法1): Rt = 0.92分; MS (ESIpos): m/z = 405 [M+H]+
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ[ppm] = 1.33 (s、6H)、5.86 (s、2H)、7.16 (t、1H)、7.23 (t、1H)、7.28 - 7.41 (m、2H)、7.49 (dd、1H)、8.61 - 8.85 (m、2H)、11.11 (s、1H)、12.12 (br.s、0.2H)、12.44 (br.s、0.8H)。
【０３３８】
実施例94A
4-クロロ-2-[1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-7-(4-メトキシベンジル)-5,5-ジメチル-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン
【化１５４】
2015503605.tif 000156
実施例60の化合物 1.0 g (2.37 mmol) を無水DMF 20 ml に溶解し、炭酸セシウム 847.6 mg (2.60 mmol) および4-メトキシベンジル クロライド 0.32 ml (2.37 mmol) と共にRTで2時間撹拌した。4-メトキシベンジル クロライド 0.1 ml (0.71 mmol) を加え、混合物を一晩撹拌した。水を加え、反応混合物を減圧下にいくぶん濃縮し、残留物を酢酸エチルおよび水に分配した。水相を酢酸エチルで繰り返し抽出し、合した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留物を、最初にシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー (勾配: DCM/EE 0-20%)、次いで分取HPLC (勾配: 水中0.1% ギ酸/5-95% アセトニトリル) により精製した。
収量: 936 mg (理論値の73%)
LC-MS (方法1): Rt = 1.41分; MS (ESIpos): m/z = 543 (M+H)+
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): [ppm] = 1.49 (s、6H)、3.70 (s、3H)、4.97 (s、2H)、5.90 (s、2H)、6.89 (d、2H)、7.10 - 7.28 (m、3H)、7.30 - 7.40 (m、3H)、7.45 (dd、1H)、8.66 - 8.75 (m、2H)。
【０３３９】
実施例95A
エチル シアノ{2-[1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-7-(4-メトキシベンジル)-5,5-ジメチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル}アセテート
【化１５５】
2015503605.tif 000157
DMF 4.4 ml 中の実施例94Aの化合物 330 mg (0.61 mmol)、およびエチル シアノアセテート 0.19 ml (1.82 mmol) およびカリウム tert-ブトキシド 136.4 mg (1.22 mmol) を、RTで5分間、および60℃で一晩撹拌した。水を加え、混合物を酢酸エチルで繰り返し抽出し、合した有機相を減圧下に濃縮した。残留物を分取HPLC (勾配: 水中0.1% ギ酸 /5-95% アセトニトリル) により精製した。
収量: 303 mg (理論値の81%)
LC-MS (方法1): Rt = 1.41分; MS (ESIpos): m/z = 543 (M+H)+
【０３４０】
実施例
実施例1
5-アミノ-2-[1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-5-(トリフルオロメチル)-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン
【化１５６】
2015503605.tif 000158
エタノール中の2Nアンモニア溶液 4 ml を、実施例10Aの化合物 119 mg (0.257 mmol) に加え、混合物をマイクロ波により100℃で30分間処理した。その後、濃縮乾固した。得られた残留物を分取HPLC (アセトニトリル:水 (+ 0.05% ギ酸) 勾配) により精製した。標記化合物 16 mg (理論値の14%) を得た。
LC-MS (方法2): Rt = 1.00分; MS (ESIpos): m/z = 444 (M+H)+
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ[ppm] = 5.88 (s、2H)、7.16 (t、1H)、7.21-7.28 (m、2H)、7.35-7.40 (m、1H)、7.47 (dd、1H)、8.69-8.71 (m、2H)、8.87 (dd、1H)、8.98 (s、1H)、12.16 (s、1H)。
【０３４１】
実施例2
エチル 3-[1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-8-メチル-6-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[2,3-e][1,2,4]トリアジン-8-カルボキシレート
【化１５７】
2015503605.tif 000159
塩化ホスホリル (1.861 ml) を実施例13Aの化合物 148 mg (0.299 mmol) に加え、混合物を室温で一晩撹拌した。その混合物を、さらに処理することなく、アセトニトリル 20 ml に溶解し、氷冷しながら濃アンモニア溶液 13 ml に混ぜ込んだ。反応混合物をRTで一晩撹拌し、回転蒸発器で濃縮した。残留物に、水および酢酸エチルを加え、相を分離した。水相を酢酸エチルで2回抽出した。合した有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、回転蒸発器で濃縮した。得られた残留物を分取HPLC (アセトニトリル:水 (+ 0.05% ギ酸) 勾配) により精製した。標記化合物 85 mg (理論値の61%) を得た。
LC-MS (方法2): Rt = 1.00分; MS (ESIpos): m/z =  462 (M+H)+
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ[ppm] =  1.10 (t、3H)、1.74 (s、3H)、3.07 (q、2H)、4.09 (q、2H)、5.90 (s、2H)、7.15 (t、1H)、7.21-7.26 (m、2H)、7.34-7.40 (m、1H)、7.48 (dd、1H)、 8.72 (dd、1H)、8.95 (dd、1H)、11.80 (s、1H)。
【０３４２】
実施例3
2-[1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-5-ヒドロキシ-5-(ペンタフルオロエチル)-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン
【化１５８】
2015503605.tif 000160
実施例9Aの手順と同様に、実施例8Aの化合物 290 mg (0.775 mmol) を(ペンタフルオロエチル)トリメチルシランと反応させた。標記化合物 218 mg (理論値の57%) を得た。
LC-MS (方法2): Rt = 1.08分; MS (ESIpos): m/z =  495 (M+H)+
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ[ppm] =  5.88 (s、2H)、7.17 (t、1H)、7.22-7.30 (m、2H)、7.35-7.41 (m、1H)、7.48 (dd、1H)、 8.19 (s、1H)、8.71 (dd、1H)、8.73 (s、1H)、8.87 (dd、1H)、12.29 (s、1H)。
【０３４３】
実施例4
5-アミノ-2-[1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-5-(ペンタフルオロエチル)-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン
【化１５９】
2015503605.tif 000161
実施例1の手順と同様に、実施例14Aの化合物 233 mg (0.454 mmol) を反応させた。標記化合物 22 mg (理論値の9%) を得た。
LC-MS (方法2): Rt = 1.08分; MS (ESIpos): m/z =  494 (M+H)+
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ[ppm] = 5.88 (s、2H)、7.16 (t、1H)、7.22-7.28 (m、2H)、7.34-7.40 (m、1H)、7.48 (dd、1H)、8.66 (s、1H)、8.71 (dd、1H)、8.87 (dd、1H)、12.22 (s、1H)。
【０３４４】
実施例5
7-(シクロプロピルメチル)-3-[5-フルオロ-1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-e][1,2,4]トリアジン-6-オン (ラセミ体)
【化１６０】
2015503605.tif 000162
塩化ホスホリル 3 ml を、実施例27Aの化合物 270 mg (0.546 mmol) に加え、混合物をRTで一晩撹拌した。その後、反応混合物をアセトニトリル 36 ml に溶解し、氷冷しながら、濃アンモニア水溶液 (33%) 36 ml に混ぜ込んだ。混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、混合物を濃縮乾固した。残留物を酢酸エチルおよび水に取り、相を分離した。水相を酢酸エチルで2回抽出した。合した有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物にアセトニトリルを加えた。生成した沈殿を濾過し、少量のアセトニトリルで洗った。高度の減圧下に乾燥して、標記化合物 158 mg (理論値の64%) を得た。
LC-MS (方法1): Rt = 1.16分; MS (EIpos): m/z = 448 [M+H]+。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ[ppm] =  -0.19 - -0.13 (m、1H)、0.02-0.06 (m、1H)、0.15-0.23 (m、1H)、0.27-0.32 (m、1H)、0.42-0.48 (m、1H)、1.46 (s、3H)、1.84 (dd、1H)、1.90 (dd、1H)、5.88 (s、2H)、7.16-7.32 (m、3H)、7.35-7.41 (m、1H)、8.57 (dd、1H)、8.80 (dd、1H)、12.32 (s br、1H)。
【０３４５】
エナンチオマーの分離:
得られたラセミ体 137 mg から、キラル相 (Daicel Chiralpak AD-H (SFC)、5 μM 250 x 20 mm) 上の分取SFC (移動相: CO2:エタノール 71/29; 圧力 150 bar; 流速 114g/分; 移動相温度: 38℃; 波長: 210 nm) によりエナンチオマーを分離した。
実施例5-1 (エナンチオマー1)
収量: 66 mg
ee > 99% (キラル相 (Chiralpak AD-H、5 μM 250*4.6 mm) 上の分析用SFC (移動相: CO2:エタノール 70/30))
Rt = 3.050分
実施例5-2 (エナンチオマー2)
収量: 57 mg
ee > 99% (キラル相 (Chiralpak AD-H、5 μM 250*4.6 mm) 上の分析用SFC (移動相: CO2:エタノール 70/30))
Rt = 5.775分
【０３４６】
実施例6
7-[(ベンジルオキシ)メチル]-3-[5-フルオロ-1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-e][1,2,4]トリアジン-6-オン (ラセミ体)
【化１６１】
2015503605.tif 000163
実施例5の手順と同様に、実施例29Aの化合物 450 mg (0.803 mmol) を反応させた。標記化合物 204 mg (理論値の49%) を得た。
LC-MS (方法2): Rt = 1.22分; MS (EIpos): m/z = 514 [M+H]+。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ[ppm] = 1.39 (s、3H)、3.86 (d、1H)、3.92 (d、1H)、4.37 (d、1H)、4.41 (d、1H)、5.89 (s、2H)、7.07-7.09 (m、2H)、7.17 (t、1H)、7.21-7.31 (m、5H)、7.35-7.41 (m、1H)、8.56 (dd、1H)、8.80 (dd、1H)、12.33 (s br、1H)。
【０３４７】
実施例7
7-エチル-3-[5-フルオロ-1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-e][1,2,4]トリアジン-6-オン (ラセミ体)
【化１６２】
2015503605.tif 000164
実施例5の手順と同様に、実施例31Aの化合物 323 mg (0.689 mmol) を反応させた。高度の減圧下に乾燥して、標記化合物 188 mg (理論値の63%) を得た。
LC-MS (方法2): Rt = 1.11分; MS (EIpos): m/z = 422 [M+H]+。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ[ppm] = 0.78 (t、3H)、1.45 (s、3H)、1.86-1.99 (m、2H)、5.88 (s、2H)、7.15-7.31 (m、3H)、7.35-7.41 (m、1H)、8.57 (dd、1H)、8.79 (dd、1H)、12.27 (s br、1H)。
【０３４８】
エナンチオマーの分離:
得られたラセミ体 185 mg から、キラル相 (Daicel Chiralpak AD-H (SFC)、5 μM 250*20 mm) 上の分取SFC (移動相: CO2:エタノール 70/30、圧力 150 bar、流速 114g/分、移動相温度 38℃、波長: 254 nm) により、エナンチオマーを分離した。
実施例7-1 (エナンチオマー1)
収量: 72 mg
ee > 99% (キラル相 (Chiralpak AD-H、5 μM 250*4.6 mm) 上の分析用SFC: 移動相: CO2:メタノール 70/30)
Rt = 5.205分
実施例7-2 (エナンチオマー2)
収量: 74 mg
ee 91% (キラル相 (Chiralpak AD-H、5 μM 250 x 4.6 mm) 上の分析用SFC: 移動相: CO2:メタノール 70/30) 
Rt = 7.504分
【０３４９】
実施例8
3-[5-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-7,7-ジメチル-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-e][1,2,4]トリアジン-6-オン
【化１６３】
2015503605.tif 000165
実施例5の手順と同様に、実施例36Aの化合物 6.04 g (13.350 mmol) を反応させた。高度の減圧下に乾燥して、標記化合物 1.27 g (理論値の22%) を得た。
LC-MS (方法1): Rt = 1.02分; MS (EIpos): m/z = 420 [M+H]+。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ[ppm] = 1.45 (s、6H)、3.70 (s、3H)、5.75 (s、2H)、6.88 (d、2H)、7.29 (d、2H)、8.53 (dd、1H)、8.78 (dd、1H)、12.18 (s br、1H)。
【０３５０】
実施例9
3'-[5-フルオロ-1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]スピロ[シクロペンタン-1,7'-ピロロ[2,3-e][1,2,4]トリアジン]-6'(5'H)-オン
【化１６４】
2015503605.tif 000166
実施例5の手順と同様に、実施例38Aの化合物 0.456 g (0.978 mmol) を反応させた。高度の減圧下に乾燥して、標記化合物 0.274 g (理論値の64%) を得た。
LC-MS (方法1): Rt = 1.10分; MS (EIpos): m/z = 434 [M+H]+。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ[ppm] = 1.85-2.20 (m、8H)、5.88 (s、2H)、7.15-7.30 (m、3H)、7.35-7.41 (m、1H)、8.56 (dd、1H)、8.78 (dd、1H)、12.14 (s、1H)。
【０３５１】
実施例10
3-[5-フルオロ-1-(2-フルオロ-4-メチルベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-7,7-ジメチル-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-e][1,2,4]トリアジン-6-オン
【化１６５】
2015503605.tif 000167
ジクロロメタン (4 ml) およびトリフルオロ酢酸 (1 ml) 中の、実施例41Aの化合物 0.111 mg (0.201 mmol) を、室温で3時間撹拌した。次いで、混合物を濃縮乾固した。残留物をエタノール/2N 塩酸 (4:1、10 ml) 中で、45℃で3時間撹拌した。その後、濃縮乾固した。得られた残留物を分取HPLC (メタノール:水 (+1 % トリフルオロ酢酸) 勾配) により精製した。標記化合物 29 mg (理論値の34%) を得た。
LC-MS (方法1): Rt = 1.10分; MS (EIpos): m/z = 422 [M+H]+。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ[ppm] = 1.45 (s、6H)、2.28 (s、3H)、5.82 (s、2H)、6.97 (d、1H)、7.04 (d、1H)、7.18 (t、1H)、8.54 (dd、1H)、8.76 (dd、1H)、12.18 (s br、1H)。
【０３５２】
実施例11
3-[5-フルオロ-1-(2-フルオロ-3-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-7,7-ジメチル-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-e][1,2,4]トリアジン-6-オン
【化１６６】
2015503605.tif 000168
実施例10の手順と同様に、実施例42Aの化合物 88 mg (0.156 mmol) を反応させた。分取HPLC (メタノール:水 勾配) により精製して、標記化合物 29 mg (理論値の42%) を得た。
LC-MS (方法1): Rt = 1.03分; MS (EIpos): m/z = 438 [M+H]+。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ[ppm] = 1.45 (s、6H)、3.82 (s、3H)、5.87 (s、2H)、6.75-6.78 (m、1H)、7.05-7.14 (m、2H)、8.55 (dd、1H)、8.78 (dd、1H)、12.18 (s br、1H)。
【０３５３】
実施例12
3-[5-フルオロ-1-(2-フルオロ-3-メチルベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-7,7-ジメチル-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-e][1,2,4]トリアジン-6-オン
【化１６７】
2015503605.tif 000169
実施例10と同様に、実施例43Aの化合物 81 mg (0.148 mmol) を反応させた。分取HPLC (アセトニトリル:水 (+1% トリフルオロ酢酸) 勾配) により精製して、標記化合物17 mg (理論値の27%) を得た。
LC-MS (方法1): Rt = 1.05分; MS (EIpos): m/z = 422 [M+H]+。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ[ppm] = 1.45 (s、6H)、2.22 (d、3H)、5.86 (s、2H)、7.02-7.10 (m、2H)、7.22-7.26 (m、1H)、8.55 (dd、1H)、8.78 (dd、1H)、12.17 (s br、1H)。
【０３５４】
実施例13
7-(2-エトキシエチル)-3-[5-フルオロ-1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-e][1,2,4]トリアジン-6-オン
【化１６８】
2015503605.tif 000170
実施例5の手順と同様に、実施例45Aの化合物 40 mg (0.078 mmol) を反応させた。分取HPLC (アセトニトリル:水 (+ 0.05% ギ酸) 勾配) により精製して、標記化合物 16 mg (理論値の44%) を得た。
LC-MS (方法1): Rt = 1.08分; MS (EIpos): m/z = 466[M+H]+。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ[ppm] = 0.74 (t、3H)、1.45 (s、3H)、2.18-2.28 (m、2H)、2.99-3.13 (m、2H)、3.21-3.27 (m、1H)、3.29-3.35 (m、1H、水のシグナルと重なる)、5.87 (dd、2H)、7.15-7.31 (m、3H)、7.35-7.41 (m、1H)、8.55 (dd、1H)、8.78 (dd、1H)、12.16 (s、1H)。
【０３５５】
実施例14
4-(6-エトキシピリジン-3-イル)-2-[1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-5,5-ジメチル-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン
【化１６９】
2015503605.tif 000171
アルゴン雰囲気中で、2-[1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-4-ヨード-5,5-ジメチル-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン (実施例 47A) 150 mg (0.18 mmol) を無水ジオキサン 4 ml に懸濁し、(6-エトキシピリジン-3-イル)ボロン酸 91 mg (0.54 mmol)、トリシクロヘキシルホスフィン 10 mg (0.04 mmol) および1N 炭酸カリウム水溶液 0.72 ml (0.72 mmol) を加え、混合物をアルゴン気流下に10分間撹拌した。1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II) クロライド 20 mg (0.03 mmol) およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) 31 mg (0.03 mmol) を加え、混合物をマイクロ波の作用下に140℃で30分間撹拌した。冷却後、、反応混合物をExtrelutカートリッジで濾過し、カートリッジをジクロロメタン/メタノール (v/v = 2:1) で濯ぎ、濾液を回転蒸発器で濃縮した。残留物を分取HPLC (移動相: アセトニトリル/水、勾配 20:80 → 100:0) により精製した。目的化合物 29 mg を得た (理論値の30%)。
LC-MS (方法1) Rt = 1.22分; MS (ESIpos): m/z = 510 (M+H)+
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ[ppm] = 1.25 (s、6H)、1.38 (t、3H)、4.42 (q、2H)、5.87 (s、2H)、7.01 (d、1H)、7.12-7.25 (m、3H)、7.33- 7.39 (m、1H)、7.42 (dd、1H)、7.98 (dd、1H)、8.44 (d、1H)、8.66 (dd、1H)、8.79 (dd、1H)、11.79 (s、1H)。
【０３５６】
実施例15
2-[1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-5,5-ジメチル-4-(1H-ピラゾル-5-イル)-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン
【化１７０】
2015503605.tif 000172
アルゴン雰囲気中、2-[1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-4-ヨード-5,5-ジメチル-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン (実施例 47A) 150 mg (0.18 mmol) を無水ジオキサン 4 ml に懸濁し、5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール 105 mg (0.54 mmol) および1N炭酸カリウム水溶液 0.72 ml (0.72 mmol) を加え、混合物をアルゴン気流下に10分間撹拌した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) 42 mg (0.04 mmol) を加え、混合物をマイクロ波の作用下に140℃で30分間撹拌した。冷却後、反応混合物をExtrelutカートリッジで濾過し、カートリッジをジクロロメタン/メタノール (v/v = 2:1) で濯ぎ、濾液を回転蒸発器で濃縮した。残留物を分取HPLC (移動相: アセトニトリル/水、勾配 20:80 → 100:0) により精製した。目的化合物 66 mg を得た (理論値の80%)。
LC-MS (方法1) Rt = 0.99分; MS (ESIpos): m/z = 455 (M+H)+
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ[ppm] = 1.61 (s、6H)、5.88 (s、2H)、7.13-7.26 (m、4H)、7.34- 7.39 (m、1H)、7.50 (dd、1H)、7.98 (s、1H)、8.69 (dd、1H)、8.98 (dd、1H)、11.63 (s、1H)、13.48 (s、1H)。
【０３５７】
実施例16
4-(シクロプロピルエチニル)-2-[1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-5,5-ジメチル-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン
【化１７１】
2015503605.tif 000173
アルゴン雰囲気中で、2-[1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-4-ヨード-5,5-ジメチル-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン (実施例 47A) 1.000 g (1.23 mmol) およびエチニルシクロプロパン 243 mg (3.68 mmol) を無水THF 20 ml に入れた。ジイソプロピルアミン 372 mg (3.68 mmol)、沃化銅(I) 70 mg (0.37 mmol) およびジクロロビス (トリフェニルホスフィン)パラジウム(II) 172 mg (0.25 mmol) を加え、混合物を48時間加熱還流した。反応混合物を濃縮し、残留物をDMSOに取った。混合物を濾過し、濾液を分取HPLC (移動相: アセトニトリル/水、勾配 20:80 → 100:0) により精製した。目的化合物 198 mg を得た (純度89%; 理論値の32%)。
LC-MS (方法1) Rt = 1.18分; MS (ESIpos): m/z = 453 (M+H)+
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ[ppm] = 0.89-0.93 (m、2H)、1.03-1.08 (m、2H)、1.41 (s、6H)、1.73-1.80 (m、1H)、5.86 (s、2H)、7.13-7.26 (m、3H)、7.34- 7.39 (m、1H)、7.46 (dd、1H)、8.68 (dd、1H)、8.84 (dd、1H)、11.68 (s、1H)。
【０３５８】
実施例17
4-(2-シクロプロピルエチル)-2-[1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-5,5-ジメチル-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン
【化１７２】
2015503605.tif 000174
4-(シクロプロピルエチニル)-2-[1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-5,5-ジメチル-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン (実施例16) 140 mg (0.28 mmol) を無水THF 14 ml に溶解した。その溶液を、10% パラジウム/炭素カートリッジを備えたフロー水素化反応器 (Thales Nano（Budapest）のH-Cube、モデルHC-2-SS) 内で、10 bar の水素圧で水素化した。反応混合物を濃縮し、残留物を分取HPLC (移動相: アセトニトリル/水、勾配 20:80 → 100:0) により精製した。目的化合物 54 mg を得た (理論値の43%)。
LC-MS (方法1) Rt = 1.28分; MS (ESIpos): m/z = 457 (M+H)+
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6):δ[ppm] = 0.08-0.12 (m、2H)、0.40-0.43 (m、2H)、0.78-0.86 (m、1H)、1.42 (s、6H)、1.77 (q、2H)、2.89 (t、2H)、5.86 (s、2H)、7.12-7.25 (m、3H)、7.34- 7.38 (m、1H)、7.45 (dd、1H)、8.66 (dd、1H)、8.89 (dd、1H)、11.54 (s、1H)。
【０３５９】
実施例18
4-[(Z)-2-シクロプロピルビニル]-2-[1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-5,5-ジメチル-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン
【化１７３】
2015503605.tif 000175
4-(シクロプロピルエチニル)-2-[1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-5,5-ジメチル-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン (実施例16) 140 mg (0.28 mmol) を無水THF 14 ml に溶解した。その溶液を、10% パラジウム/炭素カートリッジを備えた、Thales Nano（Budapest）の H-Cube モデルHC-2-SS 内で、10 bar の水素圧で水素化した。反応混合物を濃縮し、残留物を分取HPLC (移動相: アセトニトリル/水、勾配 20:80 → 100:0) により精製した。目的化合物 23 mg を得た (理論値の18%)。
LC-MS (方法1) Rt = 1.21分; MS (ESIpos): m/z = 455 (M+H)+
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ[ppm]= 0.63-0.66 (m、2H)、0.92-0.96 (m、2H)、1.40 (s、6H)、3.24-3.28 (m、1H)、5.51 (t、1H)、5.83 (s、2H)、6.44 (d、1H)、7.13-7.30 (m、3H)、7.34- 7.39 (m、1H)、7.44 (dd、1H)、8.66 (dd、1H)、8.89 (dd、1H)、11.55 (s、1H)。
【０３６０】
実施例19
3-[1-(2-フルオロベンジル)-6-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-7,7-ジメチル-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-e][1,2,4]トリアジン-6-オン
【化１７４】
2015503605.tif 000176
塩化ホスホリル 8 ml を、メチル 2-{3-[1-(2-フルオロベンジル)-6-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-5-ヒドロキシ-1,2,4-トリアジン-6-イル}-2-メチルプロパノエート (実施例89A) 255 mg (0.46 mmol) に加え、混合物をRTで1.5時間撹拌した。氷冷しながら、反応混合物を濃アンモニア水溶液 (35%) 50 ml に混ぜ込んだ。混合物を室温で一晩撹拌した。沈殿を濾過し、水で洗い、エタノールから再結晶した。標記化合物98 mg (理論値の47%) を得た。
LC-MS (方法1): Rt = 1.18分; MS (EIpos): m/z = 458 [M+H]+。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ[ppm] = 1.46 (s、6H)、5.92 (s、2H)、7.17-7.26 (m、2H)、7.34-7.42 (m、2H)、7.97 (d、1H)、9.14 (d、1H)、12.23 (br.s、1H)。
【０３６１】
実施例20
2-[5-フルオロ-1-(2-フルオロベンジル)-6-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-5,5-ジメチル-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン
【化１７５】
2015503605.tif 000177
DMF (10 ml) 中の実施例56Aの化合物 100 mg (0.183 mmol) を、パラジウム/炭素 (10%) を用い、標準的な水素圧で水素化した。変換が完了した後、混合物をセライトで濾過し、フィルター残留物をDMFで洗い、濾液を濃縮し、残留物を分取HPLC (アセトニトリル:水 (+0.05 % ギ酸) 勾配) により精製した。目的化合物 61 mg を得た (理論値の80%)。
LC-MS (方法1) Rt = 1.16分; MS (ESIpos): m/z = 421(M+H)+
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6):δ[ppm] = 1.37 (s、6H)、2.63 (d、3H)、5.80 (s、2H)、7.13-7.26 (m、3H)、7.34- 7.40 (m、1H)、8.47 (d、1H)、8.61 (s、1H)、11.54 (s br、1H)。
【０３６２】
実施例21
3-[5-フルオロ-1-(2-フルオロベンジル)-6-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-7,7-ジメチル-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-e][1,2,4]トリアジン-6-オン
【化１７６】
2015503605.tif 000178
実施例5の手順と同様にして、実施例54Aの化合物 522 mg (1.150 mmol) を反応させた。分取HPLC (アセトニトリル:水 (+0.05 % ギ酸) 勾配) により精製して、目的化合物 90 mg を得た (理論値の18%)。
LC-MS (方法1) Rt = 1.10分; MS (ESIpos): m/z = 422 (M+H)+
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ[ppm] = 1.45 (s、6H)、2.65 (d、3H)、5.83 (s、2H)、7.14-7.26 (m、3H)、7.35- 7.40 (m、1H)、8.43 (d、1H)、12.15 (s br、1H)。
【０３６３】
実施例22
2-[1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-4,5,5-トリメチル-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン
【化１７７】
2015503605.tif 000179
アルゴン雰囲気中で、実施例47Aの化合物 500 mg (0.49 mmol) をジオキサンに入れた。次いで、PdCl2(dppf)CH2Cl2 19.8 mg (0.02 mmol) を加え、トルエン中の2Mジメチル亜鉛溶液 0.97 ml (1.94 mmol) を15分間にわたり滴下した。アルゴン雰囲気中で20分間撹拌後、反応混合物をマイクロ波の作用下に120℃に4時間加熱した。その後、10℃で水を注意深く加え、混合物を減圧下に濃縮した。残留物を分取HPLC (勾配:水中、0.1% ギ酸/アセトニトリル、10-95%) により精製した。目的化合物 270.8 mg を得た (理論値の69%)。
LC-MS (方法1) Rt = 1.04分; MS (ESIpos): m/z = 403 (M+H)+
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6):δ[ppm] = 1.40 (s、6H)、5.84 (s、2H)、7.09 - 7.28 (m、3H)、7.31 - 7.40 (m、1H)、7.44 (dd、1H)、8.67 (dd、1H)、8.93 (dd、1H)、11.51 (br.s、1H) (DMSO ピーク下の CH3 基)。
【０３６４】
実施例23
(rac) (7S)-7-(ブタ-3-エン-1-イル)-3-[1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-e][1,2,4]トリアジン-6-オン
【化１７８】
2015503605.tif 000180
実施例58Aの化合物の粗生成物をアセトニトリル 50 ml で注意深く希釈し、0℃に冷却した33%アンモニア水溶液 (80 ml) にゆっくりと滴下した (温度が12℃に上昇した)。2相の混合物を室温で一晩撹拌した。相を分離し、水相を酢酸エチルで2回抽出した。合した有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留物を分取HPLC (勾配: 水 + 0.05% ギ酸/アセトニトリル 20-95%) により精製した。目的化合物 415.9 mg (理論値の66%) を得た。
LC-MS (方法1) Rt = 1.11分; MS (ESIpos): m/z = 430 (M+H)+
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ[ppm] = 1.47 (s、3 H)、1.85 - 2.10 (m、4 H)、4.79 - 4.97 (m、2 H)、5.59 - 5.74 (m、1 H)、5.89 (s、2 H)、7.10 - 7.29 (m、3H)、7.32 - 7.42 (m、1 H)、7.49 (dd、1H)、 8.64 - 8.75 (m、1H)、8.87 (dd、1H)、12.28 (s、1H)。
【０３６５】
実施例24
N-({2-[1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-5,5-ジメチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル}メチル)メタンスルホンアミド
【化１７９】
2015503605.tif 000181
アルゴン雰囲気中で、実施例45の化合物 55 mg (0.091 mmol、純度79%) を、ジクロロメタン 0.564 ml および DMF 0.564 ml に入れた。次いで、N,N-ジイソプロピルエチルアミン35 μl (0.20 mmol) およびメタンスルホニル クロライド 8 μl (0.1 mmol) を加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。混合物から溶媒を減圧除去した。残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー (勾配: CH/EA、0-100%) により精製した。目的化合物 9.9 mg (理論値の22%) を得た。
LC-MS (方法1) Rt = 0.90分; MS (ESIpos): m/z = 496 (M+H)+
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ[ppm]= 1.43 (s、6 H)、3.00 (s、3 H)、 4.36 (d、2H)、5.86 (s、2H)、7.11 - 7.28 (m、3H)、7.32 - 7.39 (m、1H)、7.43 (dd、1H)、7.79 (t、1H)、8.68 (dd、1H)、9.11 (dd、1H)、11.69 (s、1H)。
【０３６６】
実施例25
(rac) エチル 3-[1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-e][1,2,4]トリアジン-7-カルボキシレート
【化１８０】
2015503605.tif 000182
アルゴン雰囲気中で、60% 水素化ナトリウム 343 mg (8.58 mmol) を1-メチル-2-ピロリドン 10 ml に入れた。次いで、マロン酸エチル 0.651 ml (4.29 mmol) をゆっくりと加えた。5分間撹拌後、実施例64Aの化合物 290 mg (0.82 mmol) を加えた。混合物を室温で15分間撹拌した後、120℃に一晩加熱した。混合物を酢酸エチルおよび塩化アンモニウム飽和水溶液に分配し、相を分離し、水相を酢酸エチルで2回抽出した。合した有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。残留物を分取HPLC (勾配: 水 + 0.05% ギ酸/アセトニトリル 10-95%) により精製した。目的化合物 46.5 mg (理論値の13%) を得た。
LC-MS (方法1) Rt = 0.90分; MS (ESIpos): m/z = 434 (M+H)+
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ[ppm] = 1.29 (t、3 H)、4.19 - 4.33 (m、2H)、5.85 (s、2 H)、7.11 - 7.31 (m、3H)、7.32 - 7.41 (m、1H)、7.47 (dd、1H)、8.65 - 8.77 (m、2H)、11.91 (br.s、1H)、14.27 (br.s、1H)。
【０３６７】
実施例26
(rac){3-[1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-7-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-e][1,2,4]トリアジン-7-イル}酢酸
【化１８１】
2015503605.tif 000183
実施例28の化合物 50 mg (0.12 mmol) をアセトニトリル 2 ml に入れた。次いで、ジオキサン 3 ml を加えた。室温で、三塩化ルテニウム水和物 0.70 mg (0.003 mmol) および過ヨウ素酸ナトリウム 180 mg (0.842 mmol) を水 1 ml に溶解したものを加えた。次いで、混合物を室温で一晩撹拌した。その後、混合物を酢酸エチルおよび水に分配し、相を分離した。水相を酢酸エチルで2回抽出した。合した有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。残留物を分取HPLC (アセトニトリル:水 (+0.05 % ギ酸) 勾配) により精製した。目的化合物13.1 mg (理論値の25%) を得た。
LC-MS (方法1) Rt = 0.87分; MS (ESIpos): m/z = 434 (M+H)+
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ[ppm] = 1.42 (s、3H)、3.05 - 3.25 (m、2H)、5.83 - 5.95 (m、2 H)、7.11 - 7.30 (m、3H)、7.32 - 7.43 (m、1H)、7.48 (dd、1 H)、8.68 - 8.76 (m、1H)、8.86 (dd、1 H)、12.27 (br.s.、1H) 12.70 (br.s.、1H)。
【０３６８】
実施例27
エチル 3-{2-[1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-5,5-ジメチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル}アクリレート
【化１８２】
2015503605.tif 000184
実施例71Aの粗生成物 (0.06 mmol) をジオキサン 1 ml に溶解した。次いで、2N水性塩酸 1 ml を加え、混合物を室温で3時間撹拌した。混合物をアセトニトリルに取り、分取HPLC [勾配: 水中、0.1% ギ酸/アセトニトリル 10 - 95%)] により精製した。生成物フラクション (実施例71Aおよび実施例27の化合物の混合物) をアセトニトリル 2 ml およびエタノール 1 ml に溶解し、1N水性塩酸 1 ml を加え、RTで5時間後、混合物を再度、分取HPLC [勾配: 水中、0.1% ギ酸/アセトニトリル (10 - 95%)] により精製した。目的化合物 9 mg (理論値の18%、純度70%) を得た。
LC-MS (方法1) Rt = 1.18分; MS (ESIpos): m/z = 487 (M+H)+
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ[ppm]= 1.31 (t、3H)、1.46 (s、6H)、4.29 (q、2H)、5.89 (s、2H)、7.06 - 7.31 (m、3H)、7.31 - 7.43 (m、1H)、7.45 - 7.57 (m、1H)、8.63 - 8.76 (m、1H)、8.84 - 8.92 (m、1H)、11.89 (br.s、1H)。
【０３６９】
実施例28
(rac) 7-アリル-3-[1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-e][1,2,4]トリアジン-6-オン
【化１８３】
2015503605.tif 000185
塩化ホスホリル 180 ml (1.95 mmol) 中の実施例66Aの化合物 10 g (21.62 mmol) を室温で一晩撹拌した。中間体である (rac) エチル 2-{5-クロロ-3-[1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-1,2,4-トリアジン-6-イル}-2-メチルペンタ-4-エノエートをLC-MSで検出した:
LC-MS (方法1): Rt = 1.37分; MS (ESIpos): m/z = 481 (M+H)+
【０３７０】
反応液を無水アセトニトリル 944 ml で希釈し、0℃に冷却した33%アンモニア水溶液 (1.18 l) にゆっくりと滴下した (温度が12℃に上昇した)。混合物を室温で一晩撹拌した。水および酢酸エチルそれぞれ 1 l を加え、反応液をよく撹拌した。相を分離し、水相を酢酸エチル 500 ml で再度抽出した。合した有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液 500 ml で洗った。硫酸ナトリウムで乾燥後、混合物を減圧下に濃縮した。標記化合物 4.70 g (理論値の33%、純度64%) を得た。
LC-MS (方法1): Rt = 1.06分; MS (ESIpos): m/z = 416 (M+H)+
サンプルを分取HPLC (水中、0.05 % ギ酸/アセトニトリル、勾配: 20 - 95% アセトニトリル) により精製した。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ[ppm]= 1.43 (s、3H)、2.57 - 2.70 (m、2H)、4.94 - 5.14 (m、2H)、5.48 - 5.73 (m、1H)、5.89 (s、2H)、7.10 - 7.30 (m、3H)、7.31 - 7.43 (m、1H)、7.49 (dd、1H)、8.72 (dd、1H)、8.87 (dd、1H)、12.27 (s、1H)。
【０３７１】
実施例29
2-[1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-4-イソブチル-5,5-ジメチル-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン
【化１８４】
2015503605.tif 000186
アルゴン雰囲気中で、実施例47Aの化合物 200 mg (0.39 mmol) をジオキサン 8 ml に入れた。次いで、PdCl2(dppf) CH2Cl2 31.8 mg (0.04 mmol) を加え、テトラヒドロフラン中の0.5M臭化イソブチル亜鉛溶液 3.11 ml (1.56 mmol) を滴下した。次いで、混合物をマイクロ波の作用下に120℃に3時間加熱した。水を注意深く加え、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮し、残留物を分取HPLC (勾配: 水中、0.1% ギ酸/アセトニトリル、60-85%) により精製した。目的化合物 51.7 mg (理論値の30%) を得た。
LC-MS (方法1) Rt = 1.30分; MS (ESIpos): m/z = 445 (M+H)+
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ[ppm] = 1.01 (d、6H)、1.40 (s、6H)、2.68 (d、2H)、5.86 (s、2H)、7.10 - 7.28 (m、3H)、7.32 - 7.41 (m、1H)、7.46 (dd、1H)、8.67 (d、1H)、8.88 (d、1H)、11.59 (s、1H)、(DMSOピークに重なるC-Hシグナル)。
【０３７２】
実施例30
2-[1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-5,5-ジメチル-4-(4,4,4-トリフルオロブチル)-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン
【化１８５】
2015503605.tif 000187
アルゴン雰囲気中で、実施例47Aの化合物 200 mg (0.39 mmol) をジオキサン 8 ml に入れた。次いで、PdCl2(dppf) CH2Cl2 31.8 mg (0.04 mmol) を加え、実施例72Aで得た溶液 2.05 ml (1.57 mmol) を滴下した。次いで、混合物をマイクロ波の作用下に120℃に3時間加熱した。再度、同量のPdCl2(dppf) CH2Cl2 および実施例72Aで得た溶液を加え、混合物をマイクロ波の作用下にさらに3時間加熱した。水を注意深く加え、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮し、残留物を分取HPLC (勾配: 水中、0.1% ギ酸/アセトニトリル、60-85%) により精製した。目的化合物 50 mg (理論値の30%) を得た。
LC-MS (方法1) Rt = 1.22分; MS (ESIpos): m/z = 499 (M+H)+
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ[ppm]= 1.41 (s、6H)、2.02 - 2.14 (m、2H)、2.92 (t、2H)、5.86 (s、2H)、7.11 - 7.27 (m、3H)、7.32 - 7.40 (m、1H)、7.44 (dd、1H)、8.67 (dd、1H)、8.88 (dd、1H)、11.61 (br.s、1H)、(DMSOピーク下のCH2基)。
【０３７３】
実施例31
2-[1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-5,5-ジメチル-4-(3,3,3-トリフルオロプロピル)-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン
【化１８６】
2015503605.tif 000188
アルゴン雰囲気中で、実施例47Aの化合物 200 mg (0.39 mmol) をジオキサン 8 ml に入れた。次いで、PdCl2(dppf) CH2Cl2 25.4 mg (0.03 mmol) を加え、実施例73Aで得た溶液 1.92 ml (1.56 mmol) を滴下した。次いで、混合物をマイクロ波の作用下に120℃に3時間加熱した。水を注意深く加え、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮し、残留物を分取HPLC (勾配: 水中、0.1% ギ酸/アセトニトリル、60-85%) により精製した。目的化合物 54 mg (理論値の28%) を得た。
LC-MS (方法1) Rt = 1.19分; MS (ESIpos): m/z = 485 (M+H)+
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ[ppm] = 1.41 (s、6H)、2.85 - 3.00 (m、2H)、3.01 - 3.10 (m、2H)、5.87 (s、2H)、7.10 - 7.27 (m、3H)、7.31 - 7.40 (m、1H)、7.47 (dd、1H)、8.68 (dd、1H)、8.88 (dd、1H)、11.69 (br.s、1H)。
【０３７４】
実施例32
2-[1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-5,5-ジメチル-4-プロピル-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン
【化１８７】
2015503605.tif 000189
アルゴン雰囲気中で、実施例47Aの化合物 200 mg (0.39 mmol) をジオキサン 5 ml に入れた。次いで、PdCl2(dppf) CH2Cl2 7.9 mg (0.01 mmol) を加え、テトラヒドロフラン中の0.5M臭化プロピル亜鉛溶液 3.11 ml (1.56 mmol) を滴下した。次いで、混合物をマイクロ波の作用下に120℃に3時間、および140℃に2時間加熱した。さらにPdCl2(dppf) CH2Cl2 20 mg (0.03 mmol) および0.5M臭化プロピル亜鉛溶液 1.6 ml (0.80 mmol) を加え、混合物をマイクロ波の作用下に120℃に3時間加熱した。水を注意深く加え、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。残留物 (254 mg) をシリカゲルクロマトグラフィー (移動相 DCM/アセトニトリル、3:1)、次いで分取HPLC (勾配: 水中、0.1% ギ酸/アセトニトリル、60-85%) により精製した。目的化合物 46 mg (理論値の27%) を得た。
LC-MS (方法1) Rt = 1.21分; MS (ESIpos): m/z = 431 (M+H)+
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ[ppm] = 1.02 (t、3H)、1.40 (s、6H)、1.88 (sxt、2H)、2.78 (t、2H)、5.86 (s、2H)、7.11 - 7.28 (m、3H)、7.32 - 7.40 (m、1H)、7.46 (dd、1H)、8.67 (dd、1H)、8.90 (dd、1H)、11.58 (s、1H)。
【０３７５】
実施例33
(rac) エチル 2-[1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボキシレート
【化１８８】
2015503605.tif 000190
アルゴン雰囲気中で、実施例43の化合物 874.4 mg (1.53 mmol) をN,N-ジメチルホルムアミド 15 ml に溶解し、10% パラジウム/活性炭 200 mg を加えた。混合物を標準的な水素圧で水素化した。10% パラジウム/活性炭 100 mg をさらに加えた後、混合物を標準的な水素圧でさらに一晩水素化した。10% パラジウム/活性炭 50 mg をさらに加え、混合物を標準的な水素圧でさらに一晩水素化した。混合物をセライトで濾過し、濃縮した。高度の減圧下に乾燥して、粗目的化合物 1.19 g を得、そのままさらなる反応に付した。サンプルを分取HPLC (勾配: 水中、0.05 % ギ酸/アセトニトリル、30-95%) により精製した。
LC-MS (方法1) Rt = 1.06分; MS (ESIpos): m/z = 447 (M+H)+
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ[ppm] = 1.10 (t、3 H) 1.65 (s、3 H) 4.06 - 4.19 (m、2 H) 5.87 (s、2 H) 7.12 - 7.19 (m、1 H) 7.19 - 7.29 (m、2 H) 7.32 - 7.41 (m、1 H) 7.45 (dd、1 H) 8.64 (s、1 H) 8.69 (dd、1 H) 8.87 (dd、1 H) 11.92 (br.s、1 H)。
【０３７６】
実施例34
(rac) 2-[1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-5-メチル-5-(1,3,4-チアジアゾル-2-イル)-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン
【化１８９】
2015503605.tif 000191
実施例77Aの化合物 167.5 mg (0.36 mmol) をトルエン 5 ml に入れ、4-メトキシフェニルジチオホスホン酸無水物 154.5 mg (0.38 mmol) と共に浴温度100℃で3時間撹拌し、室温に一晩置いた。テトラヒドロフラン 2 ml を加えた後、混合物を100℃でさらに3時間撹拌した。4-メトキシフェニルジチオホスホン酸無水物 73.6 mg (0.18 mmol) を加え、混合物を100℃で一晩撹拌した。次いで、混合物を分取HPLC (勾配: 水中、0.05 % ギ酸/20-95% アセトニトリル) により精製した。目的化合物 84.5 mg (理論値の51%) を得た。
LC-MS (方法1) Rt = 0.96分; MS (ESIpos): m/z = 459 (M+H)+
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ[ppm]= 1.95 (s、3H)、5.88 (s、2H)、7.11 - 7.19 (m、1H)、7.20 - 7.28 (m、2H)、7.31 - 7.41 (m、1H)、7.46 (dd、1H)、8.69 (dd、1H)、8.84 (s、1H)、8.90 (dd、1H)、9.65 (s、1H)、12.18 (br.s、1H)。
【０３７７】
実施例35
2-[1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-5,5-ジメチル-4-(2-メチル-1,3-チアゾル-5-イル)-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン
【化１９０】
2015503605.tif 000192
アルゴン雰囲気中で、実施例47Aの化合物 200 mg (0.24 mmol、純度 62%) をジオキサン 5 ml に懸濁し、2-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,3-チアゾール 162.83 mg (0.72 mmol) および1N炭酸カリウム水溶液 0.96 ml (0.96 mmol) を加えた。10分後、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) 55 mg (0.05 mmol) を加え、混合物をマイクロ波の作用下に140℃で1時間撹拌した。さらに2-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,3-チアゾール 162.83 mg (0.72 mmol)、次いでトリシクロヘキシルホスフィン 20.28 mg (0.07 mmol) および1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II) クロライド 26.46 mg (0.04 mmol) を加えた。マイクロ波の作用下に140℃で1時間後、混合物を濾過し、分取HPLC (アセトニトリル:水 (+0.1% ギ酸) 勾配) により2回分離した。目的化合物11 mg (理論値の9%) を得た。
LC-MS (方法1) Rt = 1.09分; MS (ESIpos): m/z = 486 (M+H)+
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ[ppm] = 1.51 (s、6H)、2.78 (s、3H)、5.88 (s、2H)、7.07-7.18 (m、1H)、7.18-7.28 (m、2H)、7.31-7.41 (m、1H)、7.51 (dd、1H)、8.31 (s、1H)、8.70 (dd、1H)、8.93 (m、1H)、11.87 (br s、1H)。
【０３７８】
実施例36
4-(2,4-ジメチル-1,3-チアゾル-5-イル)-2-[1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-5,5-ジメチル-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン
【化１９１】
2015503605.tif 000193
実施例35と同様に、実施例47Aの化合物 200 mg (0.24 mmol、純度62%) を、2,4-ジメチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,3-チアゾール 173 mg (0.72 mmol) と反応させた。標記化合物 40 mg (理論値の27%) を得た。
LC-MS (方法1) Rt = 1.08分; MS (ESIpos): m/z = 500 (M+H)+
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ[ppm] = 1.26 (s、6H)、2.27 (s、3H)、2.72 (s、3H)、5.87 (s、2H)、7.12-7.25 (m、3H)、7.33-7.39 (m、1H)、7.43 (dd、1H)、8.66 (dd、1H)、8.74  (dd、1H)、11.83 (s、1H)。
【０３７９】
実施例37
2-[1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-4-(2-イソプロピル-4-メチル-1,3-チアゾル-5-イル)-5,5-ジメチル-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン
【化１９２】
2015503605.tif 000194
実施例35と同様に、実施例47Aの化合物 200 mg (0.24 mmol、純度62%) を、2-イソプロピル-4-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,3-チアゾール 193 mg (0.72 mmol) と反応させた。標記化合物 60 mg (理論値の44%) を得た。
LC-MS (方法1) Rt = 1.24分; MS (ESIpos): m/z = 528 (M+H)+
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ[ppm] = 1.25 (s、6H)、1.39 (d、6H)、2.29 (s、3H)、3.33 (sept、1H)、5.87 (s、2H)、7.12-7.25 (m、3H)、7.33-7.39 (m、2H)、8.67 (dd、1H) 8.75 (dd、1H) 11.84 (br s、1H)。
【０３８０】
実施例38
4-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾル-5-イル)-2-[1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-5,5-ジメチル-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン
【化１９３】
2015503605.tif 000195
実施例35と同様に、実施例47Aの化合物 200 mg (0.24 mmol、純度62%) を、 (1,3-ジメチル-1H-ピラゾル-5-イル)ボロン酸 101 mg (0.72 mmol) と反応させた。標記化合物 41 mg (理論値の33%) を得た。
LC-MS (方法1) Rt = 1.05分; MS (ESIpos): m/z = 483 (M+H)+
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ[ppm] = 1.24 (s、6H)、2.26 (s、3H)、3.71 (s、3H)、5.87 (s、2H)、6.40 (s、1H)、7.15 (dt、3H)、7.34-7.39 (m、1H)、7.44 (dd、1H)、8.67 (dd、1H)、8.75 (dd、1H)、11.84 (s、1H)。
【０３８１】
実施例39
2-[1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-4-(1-イソプロピル-1H-ピラゾル-3-イル)-5,5-ジメチル-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン
【化１９４】
2015503605.tif 000196
実施例35と同様に、実施例47Aの化合物 200 mg (0.24 mmol、純度62%) を、1-イソプロピル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール 171 mg (0.72 mmol) と反応させた。標記化合物 58 mg を得た (理論値の45%)。
LC-MS (方法1) Rt = 1.12分; MS (ESIpos): m/z = 497 (M+H)+
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ[ppm] = 1.47 (s、6H)、1.51 (d、6H)、4.77 (sept、1H)、5.87 (s、2H)、7.13 - 7.26 (m、3H)、7.34-7.39 (m、1H)、7.48 (dd、1H)、8.17 (s、1H)、8.42 (s、1H)、8.69 (dd、1H)、8.94 (dd、1H)、11.66 (s、1H)。
【０３８２】
実施例40
2-[1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-5,5-ジメチル-4-(1-メチル-1H-ピラゾル-5-イル)-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン
【化１９５】
2015503605.tif 000197
実施例35と同様に、実施例47Aの化合物 200 mg (0.24 mmol、純度62%) を、1-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール 150 mg (0.72 mmol) と反応させた。標記化合物 45 mg を得た (理論値の38%)。
LC-MS (方法1) Rt = 1.01分; MS (ESIpos): m/z = 469 (M+H)+
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ[ppm] = 1.23 (s、6H)、3.80 (s、3H)、5.88 (s、2H)、6.63 (d、1H)、7.13-7.25 (m、3 H)、7.34 -7.39 (m、1H)、7.44 (dd、1H)、7.61 (d、1H)、8.65 - 8.67 (dd、1H)、8.75 (dd、1 H)、11.87 (s、1 H)。
【０３８３】
実施例41
2-[1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-5,5-ジメチル-4-[1-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾル-5-イル]-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン
【化１９６】
2015503605.tif 000198
アルゴン雰囲気中で、実施例47Aの化合物 200 mg (0.24 mmol、純度62%) をジオキサン 5 ml に懸濁し、 [1-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾル-5-イル]ボロン酸 140 mg (0.72 mmol) および1N炭酸カリウム水溶液 0.96 ml (0.96 mmol) を加えた。10分後、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) 55 mg (0.05 mmol) を加えた。マイクロ波の作用下に140℃で1時間後、混合物を濾過し、分取HPLC (アセトニトリル:水 (+0.1% ギ酸) 勾配) により分離した。目的化合物 70 mg (理論値の54%) を得た。
LC-MS (方法1) Rt = 1.23分; MS (ESIpos): m/z = 537 (M+H)+
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ[ppm] = 1.22 (s、6H)、3.31 (s、3H)、5.88 (s、2H)、7.13-7.17 (m、2H)、7.20-7.25 (m、2H)、7.34-7.39 (m、1H)、7.44 (dd、1H,) 8.68 (dd、1H)、8.76 (dd、1H)、11.96 (s、1H)。
【０３８４】
実施例42
5-{2-[1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-5,5-ジメチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル}-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボニトリル
【化１９７】
2015503605.tif 000199
実施例41と同様に、実施例47Aの化合物 200 mg (0.24 mmol、純度62%) を、(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロル-2-イル)ボロン酸 108 mg (0.72 mmol) と反応させた。標記化合物 77 mg (理論値の62%) を得た。
LC-MS (方法1) Rt = 1.14分; MS (ESIpos): m/z = 493 (M+H)+
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ[ppm] = 1.24 (s、6H)、3.70 (s、3H)、5.87 (s、2H)、6.58 (d、1H)、7.13-7.17 (m、2H)、7.20-7.25 (m、2H)、7.33-7.39 (m、1H)、7.44 (dd、1H)、8.67 (dd、1H)、8.77 (dd、1H)、11.86 (s、1H)。
【０３８５】
実施例43
(rac) エチル 2-[1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-4-ヨード-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボキシレート
【化１９８】
2015503605.tif 000200
アルゴン雰囲気中で、実施例75Aの化合物 1 g (2.17 mmol) を亜硝酸イソペンチル 6.3 ml およびジヨードメタン 9.44 ml に入れ、混合物を浴温度85℃で一晩撹拌した。冷却後、混合物を濃縮し、残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー (移動相: ジクロロメタン/メタノール、次いでシクロヘキサン/酢酸エチル) により2回精製した。高度の減圧下に乾燥して、標記化合物 887.5 mg を得た (理論値の72%)。
LC-MS (方法1): Rt = 1.22分; MS (ESIpos): m/z = 573 (M+H)+
1H NMR (400 Hz、DMSO-d6): δ[ppm] = 1.14 (t、3 H)、1.67 (s、3 H)、4.05 - 4.27 (m、2 H)、5.89 - (s、2 H)、7.10 - 7.30 (m、3 H)、7.32 - 7.43 (m、1 H)、7.50 (dd、1 H)、8.71 (dd、1 H)、8.75 - 8.85 (m、1 H)、12.25 (s、1 H)。
【０３８６】
実施例44
4-(アミノメチル)-2-[5-フルオロ-1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-5,5-ジメチル-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン ホルメート
【化１９９】
2015503605.tif 000201
アルゴン雰囲気中で、10% パラジウム/活性炭 23.7 mg を酢酸 1 ml に入れ、酢酸 10 ml に溶解した実施例81Aの粗生成物 1.22 g (1.68 mmol) およびDMF 6 ml を加えた。混合物を標準的な水素圧で、室温で一晩水素化した後、DMF 10 ml および10% パラジウム/活性炭 300 mg を加えた。標準的な水素圧で、室温で4日間水素化した後、さらに10% パラジウム/活性炭 300 mg および DMF 10 ml を加えた。室温で3barで一晩水素化した後、酢酸 10 ml および 10% パラジウム/活性炭 300 mg を加えた。3barで一晩水素化した後、さらに10% パラジウム/活性炭 300 mg を加えた。3barでさらに一晩水素化した後、混合物をセライトで濾過し、濾過ケーキをDMFで洗い、母液を減圧下に濃縮し、高度の減圧下に一晩乾燥した。残留物の一部を分取HPLC (勾配: 水中、0.05% ギ酸/10-95% アセトニトリル) により精製した。標記化合物 23.7 mg (理論値の3%) を得た。
1H NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ[ppm] = 1.32 - 1.48 (m、6 H)、3.96 (s、2 H)、5.86 (s、2 H)、7.10 - 7.29 (m、3 H)、7.32 - 7.42 (m、1 H)、8.25 (br.s.、1 H)、8.70 - 8.85 (m、2 H)。
【０３８７】
実施例45
4-(アミノメチル)-2-[5-フルオロ-1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-5,5-ジメチル-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン アセテート
【化２００】
2015503605.tif 000202
実施例44の合成により得られた残留物の残りを、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー (移動相: ジクロロメタン/メタノール (3-10%)) により精製した。アセテートとしての標記化合物 327 mg (理論値の39%) を得た。
LC-MS (方法1): Rt = 0.73分; MS (ESIpos): m/z = 436 (M+H)+
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ[ppm] = 1.35 - 1.45 (m、6H)、1.91 (s、3H)、3.93 (s、2H)、5.86 (s、2H)、7.12 - 7.19 (m、1H)、7.19 - 7.29 (m、2H)、7.32 - 7.42 (m、1H)、8.71 - 8.81 (m、2H)。
【０３８８】
実施例46
2-[1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-4-(3-メトキシプロピル)-5,5-ジメチル-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン
【化２０１】
2015503605.tif 000203
実施例63の化合物 375 mg (0.57 mmol、純度69%) をテトラヒドロフランに溶解し、混合物をエタノール 50 ml で希釈し、10% パラジウム/活性炭 120 mg (0.11mmol) を用いて標準的な水素圧で一晩水素化した。混合物をセライトで濾過し、減圧下に濃縮し、分取HPLC (勾配: 水中、0.1% ギ酸/アセトニトリル) により分離した。高度の減圧下に乾燥して、標記化合物 130 mg (理論値の50%) を得た。
LC-MS (方法1): Rt = 1.11分; MS (ESIpos): m/z = 461 (M+H)+
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ[ppm]= 1.40 (s、6H)、2.05-2.12 (m、2H)、2.82-2.86 (m、2H)、3.25 (s、3 H)、3.45 (t、2 H)、5.86 (s、2 H)、7.12-7.25 (m、3H)、7.33-7.40 (m、1H)、7.45 (dd、1H)、8.67 (dd、1H)、8.89 (dd、1H)、11.57 (s、1H)。
【０３８９】
実施例47
(rac) エチル 5-メチル-6-オキソ-2-[1-(3,3,4,4,4-ペンタフルオロブチル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボキシレート
【化２０２】
2015503605.tif 000204
アルゴン雰囲気中、10% パラジウム/活性炭 76.5 mg をN,N-ジメチルホルムアミド 1 ml に入れ、N,N-ジメチルホルムアミド 18 ml に溶解した(rac) エチル 4-ブロモ-5-メチル-6-オキソ-2-[1-(3,3,4,4,4-ペンタフルオロブチル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボキシレート (WO 2011/14992、実施例187A) 190 mg (0.30 mmol) を加え、混合物を室温で、標準的な水素圧で一晩水素化した。次いで、さらに10% パラジウム/活性炭 85 mg を加え、混合物を室温で、標準的な水素圧で4日間水素化した。混合物をセライトで濾過し、濾過ケーキをN,N-ジメチルホルムアミドで洗った。濾液を減圧下に濃縮し、分取HPLC (勾配: 水中、0.1% ギ酸/60-90% メタノール) により精製した。標記化合物 36 mg (理論値の19%、純度77%) を得た。
LC-MS (方法1): Rt = 1.08分; MS (ESIpos): m/z = 485 (M+H)+
1H NMR (400 Hz、DMSO-d6): δ[ppm] = 1.11 (t、3H)、1.66 (s、3H)、2.95-3.08 (m、2H)、4.09- 4.17 (m、2H)、4.91-4.97 (m、2H)、7.45 (dd、1H)、8.66 (s、1H)、 8.69 (dd、1H)、8.86 (dd、1H)、12.01 (br s、1H)。
【０３９０】
実施例48
(rac) N-シクロプロピル-5-メチル-6-オキソ-2-[1-(3,3,4,4,4-ペンタフルオロブチル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボキサミド
【化２０３】
2015503605.tif 000205
アルゴン雰囲気中、メタノール 0.5 ml 中の実施例47の化合物 34 mg (0.05 mmol、純度77%) を、シクロプロピルアミン 30.86 mg (0.54 mmol) と共に、マイクロ波の作用下に80℃で1日間撹拌し、分取HPLC (勾配: 水中、0.1% ギ酸/60-90% メタノール) により精製した。標記化合物 13.5 mg (理論値の50%) を得た。
LC-MS (方法1): Rt = 0.99分; MS (ESIpos): m/z = 496 (M+H)+
1H NMR (400 Hz、DMSO-d6): δ[ppm] = 0.39 - 0.48 (m、2H)、0.60 (d、2H)、1.61 (s、3H)、2.60-2.69 (m、1H)、2.95-3.08 (m、2H)、4.93 (t、2H)、7.44 (dd、1H)、7.76 (d、1H)、8.58 (s、1H)、8.68 (d、1H)、8.88 (d、1H)、11.79 (s、1H)。
【０３９１】
実施例49
(rac) N-シクロプロピル-5-メチル-6-オキソ-2-[1-(3,3,3-トリフルオロプロピル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボキサミド
【化２０４】
2015503605.tif 000206
アルゴン雰囲気中で、10% パラジウム/活性炭 30 mg をN,N-ジメチルホルムアミド 2 ml に入れ、N,N-ジメチルホルムアミド 8 ml に溶解した実施例61Aの化合物 111 mg (0.12 mmol、純度60%) を加えた。混合物を室温で一晩水素化した後、セライトで濾過し、フィルター残留物をN,N-ジメチルホルムアミドで洗った。濾液を減圧下に濃縮し、残留物を分取HPLC (勾配: 水中、0.05% ギ酸/20-95% アセトニトリル) により精製した。標記化合物 32 mg (理論値の60%) を得た。
LC-MS (方法1): Rt = 0.89分; MS (ESIpos): m/z = 446 (M+H)+
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ[ppm] =  0.38 - 0.49 (m、2 H)、0.60 (d、2 H)、1.61 (s、3 H)、2.60 - 2.69 (m、1 H)、2.98 - 3.12 (m、2 H)、4.79 - 4.93 (m、2 H)、7.38 - 7.50 (m、1 H)、7.76 (d、1 H)、8.58 (s、1 H)、8.63 - 8.71 (m、1 H)、8.88 (dd、1 H)、11.80 (br.s.、1 H)。
【０３９２】
実施例50
tert-ブチル 3-{2-[1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-5,5-ジメチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル}プロパ-2-イノエート
【化２０５】
2015503605.tif 000207
アルゴン雰囲気中で、実施例47Aの化合物 100 mg (0.19 mmol) を、tert-ブチルプロピオレート 98 mg (0.78 mmol)、沃化銅(I) 3.7 mg (0.02 mmol)、重炭酸ナトリウム 32.7 mg (0.39 mmol) およびジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウム(II) 6.8 mg (0.01 mmol) と共に DMF 1 ml 中で60℃で一晩撹拌した。次いで、tert-ブチルプロピオレート 98 mg (0.78 mmol)、沃化銅(I) 3.7 mg (0.02 mmol)、重炭酸ナトリウム 32.7 mg (0.39 mmol) および ジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウム(II) 6.8 mg (0.01 mmol) を加え、混合物を60℃でさらに10時間撹拌した。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留物を分取HPLC (勾配: 水中、0.1% ギ酸/5-95% アセトニトリル) により精製した。
収量: 16 mg (理論値の16%)
LC-MS (方法9): Rt = 4.18分; MS (ESIpos): m/z = 513 (M+H)+
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ[ppm] = 1.45 (s、6H)、1.54 (s、9H)、5.88 (s、2H)、7.11 - 7.28 (m、3H)、7.31 - 7.41 (m、1H)、7.49 (dd、1H)、8.70 (dd、1H)、8.78 - 8.86 (m、1H)、11.95 (s、1H)。
【０３９３】
実施例51
(rac) 7-アリル-3-[5-フルオロ-1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-e][1,2,4]トリアジン-6-オン
【化２０６】
2015503605.tif 000208
実施例28と同様に、実施例88Aの化合物 2.03 g (2.96 mmol) を反応させた。中間体である (rac) エチル 2-{5-クロロ-3-[5-フルオロ-1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-1,2,4-トリアジン-6-イル}-2-メチルペンタ-4-エノエートをLC-MSにおいて検出した:
LC-MS (方法1): Rt = 1.44分; MS (ESIpos): m/z = 499 (M+H)+
この中間体を実施例28と同様にさらに反応させた。粗生成物を分取HPLC (勾配: 水中、1% アンモニア/アセトニトリル、5-95%) により精製した。標記化合物 0.78 g (理論値の89%) を得た。
LC-MS (方法1): Rt = 1.12分; MS (ESIpos): m/z =  434 (M+H)+
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ[ppm]=1.46 (s、3 H)、2.58 - 2.70 (m、2 H)、4.95 - 5.11 (m、2 H)、5.54 - 5.70 (m、1 H)、5.88 (s、1 H)、7.11 - 7.33 (m、3 H)、7.34 - 7.44 (m、1 H)、8.57 (dd、1 H) 8.79 (s、1 H)、12.28 (s、1 H)。
【０３９４】
実施例52
(rac){3-[5-フルオロ-1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-7-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-e][1,2,4]トリアジン-7-イル}酢酸
【化２０７】
2015503605.tif 000209
実施例51の化合物 725 mg (1.67 mmol) をアセトニトリル 28 ml に入れ、ジオキサン 42 ml、三塩化ルテニウム水和物 9.76 mg (0.043 mmol) および過ヨウ素酸ナトリウム 2.50 g を水 14 ml に溶解したものを加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、酢酸エチルおよび水に分配し、相を分離し、水相を酢酸エチルで2回抽出した。合した有機相を塩化ナトリウム飽和溶液で1回洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮し、分取HPLC (勾配: 水中、0.05% ギ酸/10-95% アセトニトリル) により精製した。標記化合物 172.6 mg (理論値の20%) を得た。
LC-MS (方法1): Rt = 0.95分; MS (ESIpos): m/z = 452 (M+H)+
1H NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ[ppm] = 1.42 (s、3 H)、3.03 - 3.24 (m、2 H)、5.89 (s、2 H)、7.12 - 7.32 (m、3 H)、7.33 - 7.43 (m、1 H)、8.56 (dd、1 H)、8.79 (s、1 H)、12.28 (br.s.、1 H)、12.70 (br.s.、1 H)。
【０３９５】
実施例53
エチル 3-{2-[1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-5,5-ジメチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル}プロパ-2-イノエート
【化２０８】
2015503605.tif 000210
実施例50の製法と同様に、実施例47Aの化合物 100 mg (0.16 mmol、純度84%) をエチルプロピオレート 96 mg (0.98 mmol) (2回に分けた) と反応させた。粗生成物を分取HPLC (勾配: 水中、0.1% ギ酸/5-95% アセトニトリル) およびシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー (勾配: CH/EA 25-33%) により精製した。
収量: 13.1 mg (理論値の17%)
LC-MS (方法9): Rt = 3.72分; MS (ESIpos): m/z = 485 (M+H)+
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ[ppm] = 1.31 (t、3H)、1.46 (s、6H)、4.34 (q、2H)、5.88 (s、2H)、7.10 - 7.18 (m、1H)、7.18 - 7.28 (m、2H)、7.31 - 7.41 (m、1H)、7.49 (dd、1H)、8.70 (dd、1H)、8.84 (dd、1H)、11.96 (s、1H)。
【０３９６】
実施例54
2-[5-フルオロ-1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-5,5-ジメチル-4-[(2-オキソピロリジン-1-イル)メチル]-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン
【化２０９】
2015503605.tif 000211
アルゴン雰囲気中で、実施例45の化合物 80 mg (0.16 mmol) をジクロロメタン 1 ml および DMF 1 ml に入れ、N,N-ジイソプロピルエチルアミン 62 μl (0.36 mmol) および4-クロロブタノイル クロライド 20 μl (0.18 mmol) を加えた。室温で8時間撹拌後、混合物を減圧下に濃縮し、DMF 1 ml および60% 水素化ナトリウム 7.8 mg (0.19 mmol) を加えた。室温で8時間撹拌後、混合物を50℃に8時間加熱した。さらに60% 水素化ナトリウム 7.8 mg (0.19 mmol) を加えた後、混合物を90℃で3時間撹拌した。混合物を冷却し、1M 水性塩酸を加え、混合物を室温で10分間撹拌し、減圧下に濃縮した。残留物を分取HPLC (勾配: 水中、0.05% ギ酸/20-95% アセトニトリル) により精製した。標記化合物 11.3 mg (理論値の14%) を得た。
LC-MS (方法1): Rt = 1.01分; MS (ESIpos): m/z = 504 (M+H)+
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ[ppm] = 1.47 (s、6 H) 1.97 (quin、2 H)、2.36 (t、2 H)、3.37 - 3.45 (m、2 H、水のシグナルと重なる)、4.61 (s、2 H)、5.85 (s、2 H)、7.11 - 7.32 (m、3 H)、7.32 - 7.41 (m、1 H)、8.53 (m、1 H)、8.75 (s、1 H)、11.71 (br.s、1 H)。
【０３９７】
実施例55
N-({2-[5-フルオロ-1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-5,5-ジメチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル}メチル)シクロプロパンスルホンアミド
【化２１０】
2015503605.tif 000212
アルゴン雰囲気中で、N,N-ジイソプロピルエチルアミン 62 μl (0.36 mmol) およびシクロプロパンスルホニル クロライド 18 μl (0.180 mmol) を、ジクロロメタン 1 ml および DMF 1 ml 中の実施例45の化合物 80 mg (0.16 mmol) に加え、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、残留物を分取HPLC (勾配: 水中、0.05% ギ酸/20-95% アセトニトリル) により精製した。標記化合物 52.5 mg (理論値の60%) を得た。
LC-MS (方法1): Rt = 1.04分; MS (ESIpos): m/z = 540(M+H)+
1H NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ[ppm] = 0.73 - 0.84 (m、2 H)、0.84 - 0.94 (m、2 H)、1.43 (s、6 H)、2.59 - 2.69 (m、1 H)、4.38 (d、2 H)、5.85 (s、2 H)、7.11 - 7.30 (m、3 H)、7.32 - 7.43 (m、1 H)、7.99 (t、1 H)、8.74 (dd、1 H)、8.97 (dd、1 H)、11.69 (s、1 H)。
【０３９８】
実施例56
N-({2-[5-フルオロ-1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-5,5-ジメチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル}メチル)シクロプロパンカルボキサミド
【化２１１】
2015503605.tif 000213
実施例55と同様に、実施例44の化合物 80 mg (016 mmol) をシクロプロパンカルボニル クロライド 16 μl (0.18 mmol) と反応させた。標記化合物 61.8 mg (理論値の76%) を得た。
LC-MS (方法1): Rt = 1.04分; MS (ESIpos): m/z = 540 (M+H)+
1H NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ[ppm] = 0.62 - 0.81 (m、4 H)、1.42 (s、6 H)、1.71 - 1.82 (m、1 H)、4.49 (d、2 H)、5.85 (s、2 H)、7.10 - 7.29 (m、3 H)、7.32 - 7.42 (m、1 H)、8.68 - 8.79 (m、2 H)、8.86 (t、1 H)、11.65 (s、1 H)。
【０３９９】
実施例57
2-[5-フルオロ-1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-5,5-ジメチル-4-{[(2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ]メチル}-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン
【化２１２】
2015503605.tif 000214
アルゴン雰囲気中で、実施例45の化合物 50 mg (0.04 mmol) をDMF 2 ml に入れ、N,N-ジイソプロピルエチルアミン 17 μl (0.10 mmol) および2,2,2-トリフルオロエチル トリクロロメタンスルホネート 9 μl (0.06 mmol) を加えた。室温で一晩撹拌した後、混合物を週末の間、室温に置き、次いで分取HPLC (勾配: 水中、0.05% ギ酸/20-95% アセトニトリル) により精製した。標記化合物 15 mg (理論値の67%) を得た。
LC-MS (方法1): Rt = 1.15分; MS (ESIpos): m/z = 518 (M+H)+
1H NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ[ppm] = 1.40 (s、6 H)、3.11 - 3.25 (m、1 H)、3.38 - 3.53 (m、2 H)、4.00 (d、2 H)、5.86 (s、2 H)、7.10 - 7.30 (m、3 H)、7.31 - 7.43 (m、1 H)、8.69 - 8.82 (m、2 H)、11.65 (s、1 H)。
【０４００】
実施例58
2-[5-フルオロ-1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-5,5-ジメチル-4-(3,3,3-トリフルオロプロピル)-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン
【化２１３】
2015503605.tif 000215
アルゴン雰囲気中で、実施例73Aの化合物の0.81M溶液 2.84 ml (2.30 mmol) を、ジオキサン 6 ml 中の2-[5-フルオロ-1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-4-ヨード-5,5-ジメチル-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン (WO2012/004258、実施例56Aに記載されている) 153.3 mg (0.29 mmol) およびPdCl2(dppf) CH2Cl2に滴下した。マイクロ波の作用下に120℃で3時間撹拌した後、さらにPdCl2(dppf) CH2Cl2 18.8 mg (0.02 mmol) および実施例73Aの化合物の0.81M溶液 2.84 ml (2.30 mmol) を加えた。さらに3時間、マイクロ波の作用下に120℃で撹拌した後、水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を減圧下に濃縮し、分取HPLC (勾配: 水中、0.1% ギ酸/5-95% アセトニトリル) により精製した。標記化合物 32.8 mg (理論値の22%) を得た。
LC-MS (方法1): Rt = 1.26分; MS (ESIpos): m/z = 503 (M+H)+
1H NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ[ppm] = 1.41 (s、6 H)、2.83 - 2.98 (m、2 H)、3.01 - 3.12 (m、2 H)、5.87 (s、2 H)、7.10 - 7.29 (m、3 H)、7.32 - 7.42 (m、1 H)、8.61 (dd、1 H)、8.75 (s、1 H)、11.68 (s、1 H)。
【０４０１】
実施例59
2-[1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-4-(3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-5,5-ジメチル-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン
【化２１４】
2015503605.tif 000216
実施例92Aの化合物 39.9 mg (0.07 mmol) をジクロロメタン 0.97 ml に溶解し、TFA 0.39 ml を加え、混合物を室温で4時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を高度の減圧下に乾燥した。中間体である2-[1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-7-(ヒドロキシメチル)-4-(3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-5,5-ジメチル-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オンを、LC-MSにおいて検出した:
LC-MS (方法1): Rt = 1.03分; MS (ESIpos): m/z = 505 (M+H)+。
前記残留物をジオキサン 2 ml に溶解し、0.5M水性塩酸 2 ml と共に室温で1日間および還流下に5時間撹拌した。混合物をアセトニトリルで希釈し、分取HPLC (勾配: 水中、0.1% ギ酸/5-95% アセトニトリル) により精製した。
収量: 3.1 mg (理論値の9%) + 6.8% 混合フラクション (理論値の15%、純度: 80.5%)
LC-MS (方法9): Rt = 2.97分; MS (ESIpos): m/z = 475 (M+H)+
1H-NMR (500 MHz、DMSO-d6): δ[ppm] = 1.22 (s、6H)、 1.42 (s、6H)、1.79 - 1.90 (m、2H)、2.77 - 2.87 (m、2H)、4.44 (s、1H)、5.86 (s、2H)、7.09 - 7.27 (m、3H)、7.31 - 7.39 (m、1H)、7.45 (dd、1H)、8.67 (d、1H)、8.90 (d、1H)、11.55 (s、1H)。
【０４０２】
実施例60
4-クロロ-2-[1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-5,5-ジメチル-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン
【化２１５】
2015503605.tif 000217
オキシ塩化リン 50 ml 中の実施例93Aの化合物 (2-[1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-4-ヒドロキシ-5,5-ジメチル-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン) 6.4 g (15.83 mmol) を、浴温度105℃で4時間撹拌した。次いで、オキシ塩化リンを減圧下に除去し、残留物を、氷水で外部冷却しながら、氷でトリチュレートした。残留物を、氷が溶けるまでRTに置き、生じた沈殿を濾過し、水で洗い、高度の減圧下に乾燥した。
収量: 5.57 g (理論値の71%)
LC-MS (方法1): Rt = 1.17分; MS (ESIpos): m/z = 423 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ[ppm] = 1.44 (s、6H)、5.88 (s、2H)、7.12 - 7.28 (m、3H)、7.33 - 7.41 (m、1H)、7.49 (dd、1H)、8.70 (dd、1H)、8.82 (dd、1H)、11.97 (br.s、1H)。
【０４０３】
実施例61
2-{2-[1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-5,5-ジメチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル}アセトアミド
【化２１６】
2015503605.tif 000218
実施例95Aの化合物 40 mg (0.065 mmol) をトリフルオロ酢酸 2.6 ml に溶解し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物 35 μl (0.207 mmol) を加え、混合物をマイクロ波の作用下に120℃で15分間撹拌した。トリフルオロメタンスルホン酸無水物 70 μl (0.414 mmol) を加え、混合物をマイクロ波の作用下に120℃にさらに15分間加熱した。混合物を減圧下に濃縮し、残留物を分取HPLC (勾配: 水中、0.1% ギ酸/5-95% アセトニトリル) により精製した。
収量: 13.2 mg (理論値の46%)
LC-MS (方法1): Rt = 0.82分; MS (ESIpos): m/z = 446 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ[ppm] = 1.42 (s、6H)、3.70 (s、2H)、5.86 (s、2H)、7.09 - 7.27 (m、4H)、7.31 - 7.47 (m、2H)、7.64 (br.s.、1H)、8.61 - 8.71 (m、1H)、8.97 (dd、1H)、11.63 (s、1H)。
【０４０４】
実施例62
3-{2-[1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-5,5-ジメチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル}プロパ-2-イン酸
【化２１７】
2015503605.tif 000219
実施例62の化合物 12.9 mg (0.025 mmol) をジクロロメタン 1.3 ml およびTFA 0.3 ml 中で、RTで3日間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、残留物を分取HPLC (勾配: 水中、0.1% ギ酸/5-95% アセトニトリル) により精製した。
収量: 1.3 mg (理論値の11%)
LC-MS (方法1): Rt = 0.83分; MS (ESIpos): m/z = 457 (M+H)+
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ[ppm] = 1.47 (s、6H)、5.87 (s、2H)、7.12 - 7.18 (m、1H)、7.19 - 7.27 (m、2H)、7.31 - 7.41 (m、1H)、7.47 (dd、1H)、8.68 (dd、1H)、8.85 (dd、1H)、11.81 (s、1H)。
【０４０５】
実施例63
2-[1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-4-(3-メトキシプロパ-1-イン-1-イル)-5,5-ジメチル-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン
【化２１８】
2015503605.tif 000220
アルゴン雰囲気中で、実施例47Aの化合物 1 g (1.23 mmol、純度63%) および3-メトキシプロパ-1-イン 0.29 ml (3.68 mmol) をTHF 19 ml に入れ、ジイソプロピルアミン 0.52 ml (3.68 mmol)、沃化銅(I) 69.99 mg (0.37 mmol) およびジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II) 171.96 mg (0.25 mmol) を加えた。還流下に2日間撹拌後、混合物を減圧下に濃縮し、ジメチルスルホキシドに溶解し、濾過し、分取HPLC (アセトニトリル:0.1% ギ酸を含む水の勾配) により精製した。標記化合物 380 mg (理論値の47%、純度69%) を得た。
LC-MS (方法1): Rt = 1.10分; MS (ESIpos): m/z =  457 (M+H)+
【０４０６】
実施例64
エチル 3-{2-[1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-5,5-ジメチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル}プロパノエート
【化２１９】
2015503605.tif 000221
アルゴン雰囲気中で、実施例53の化合物 143 mg (0.30 mmol) を酢酸エチル 8 ml に溶解し、10% パラジウム/炭素 25 mg を用いて標準的な水素圧で一晩水素化した。触媒をシリカゲルで濾去し、酢酸エチルで洗い、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を分取HPLC (勾配: 水中、0.1% ギ酸/5-95% アセトニトリル) により精製した。
収量: 39 mg (理論値の27%)
LC-MS (方法1): Rt = 1.12分; MS (ESIpos): m/z = 489 (M+H)+
1H NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ[ppm] = 1.07 (t、3H)、1.42 (s、6H)、2.93 - 3.01 (m、2H)、3.07 - 3.15 (m、2H)、4.01 (q、2H)、5.86 (s、2H)、7.10 - 7.27 (m、3H)、7.32 - 7.40 (m、1H)、7.45 (dd、1H)、8.67 (dd、1H)、8.86 (dd、1H)、11.60 (s、1H)。
【０４０７】
実施例65
2-[1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-4-(3-ヒドロキシプロピル)-5,5-ジメチル-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン
【化２２０】
2015503605.tif 000222
0℃で撹拌しながら、THF中のリチウム トリエチルボロハイドライド の1M溶液 0.27 ml (0.27 mmol) を、無水THF 0.7 ml 中の実施例64の化合物 33 mg (0.07 mmol) の溶液に滴下した。10分後、冷却を止め、混合物を室温で一晩撹拌した。メタノールおよび5Mギ酸を加え、溶媒を減圧下に除去した。残留物を分取HPLC (勾配: 水中、0.1% ギ酸/5-95% アセトニトリル) により精製した。
収量: 14.5 mg (理論値の48%)
LC-MS (方法1): Rt = 0.92分; MS (ESIpos): m/z = 447 (M+H)+
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ[ppm] = 1.41 (s、6H)、1.92 - 2.05 (m、2H)、2.84 (t、2H)、3.56 (t、2H)、4.63 (br.s.、1H)、5.86 (s、2H)、7.09 - 7.28 (m、3H)、7.31 - 7.41 (m、1H)、7.45 (dd、1H)、8.67 (dd、1H)、8.91 (dd、1H)、11.57 (s、1H)。
【０４０８】
B. 薬理効果の評価
本発明化合物の薬理効果を、下記アッセイにおいて示すことができる：
B-1. インビトロ血管弛緩効果
ウサギの首を殴打して気絶させ、失血させる。大動脈を取り、付着組織を除去し、幅1.5 mmのリングに切り分ける。カルボゲンを通気した37℃の下記組成（それぞれmM）を有するクレブス・ヘンゼライト溶液の入った5 ml浴に、リングを個別に初期張力で入れる: 塩化ナトリウム: 119; 塩化カリウム: 4.8; 塩化カルシウム二水和物: 1; 硫酸マグネシウム七水和物: 1.4; リン酸二水素カリウム: 1.2; 重炭酸ナトリウム: 25; グルコース: 10。収縮力をStatham UC2 セルで測定し、増幅し、A/D変換器 (DAS-1802 HC、Keithley Instruments Munich) でデジタル化し、リニアレコーダーで並行して記録する。
【０４０９】
収縮を起こすために、フェニレフリンを漸増濃度で累積的に浴に加える。数回のコントロールサイクルの後、さらなる各ランにおいて、各場合毎に増加した用量で試験物質を加え、収縮高さを、最終コントロールランにおける収縮高さと比較する。それにより、コントロール値を50%低下するのに必要な濃度（IC50値）を算出する。標準投与体積は5 μlであり、浴溶液中のDMSO濃度は0.1%に相当する。
【０４１０】
本発明の化合物のIC50値を次表（表1）に示す：
【表１−１】
2015503605.tif 000223
【０４１１】
【表１−２】
2015503605.tif 000224
【０４１２】
B-2. 組換えグアニル酸シクラーゼレポーター細胞株に対する効果
F. Wunderら、Anal. Biochem. 339、104-112 (2005)に記載されるようにして、組換えグアニル酸シクラーゼレポーター細胞株を用いて、本発明化合物の細胞に対する効果を試験する。
【０４１３】
本発明の化合物の値 (MEC = 最小有効濃度) を次表（表2）に示す：
【表２−１】
2015503605.tif 000225
【０４１４】
【表２−２】
2015503605.tif 000226
【０４１５】
B-3. 無麻酔下本態性高血圧ラットにおける血圧の無線遠隔測定
DATA SCIENCES INTERNATIONAL DSI, USAの市販の遠隔測定システムを、下に記載する無麻酔ラットにおける血圧測定に使用する。
本システムは主として
−  埋め込み式トランスミッター(Physiotel(登録商標)遠隔測定トランスミッター)
−  レシーバー(Physiotel(登録商標)レシーバー)
−  データ収集コンピューター
の３部品から成り、該レシーバーはマルチプレクサー(DSI Data Exchange Matrix)を介して該データ収集コンピューターにリンクしている。
遠隔測定システムにより、無麻酔動物の通常の居住環境における血圧、心拍および体動の連続的記録が可能となる。
【０４１６】
動物
試験は体重＞２００ｇの成熟雌本態性高血圧ラット(SHR Okamoto)で行う。１９６３年の京都大学医学部の岡本氏によるＳＨＲ／ＮＣｒｌは、高度に高血圧の雄Wistar Kyotoラットとわずかに血圧が高い雌ラットを交配したものであり、Ｆ１３に米国National Institutes of Healthに引き渡されたものであった。
トランスミッター埋め込み後、実験動物を個々にタイプ３Makrolonケージで飼育する。動物は標準餌および水を自由に摂取できる。
実験室の明／暗リズムは午前６：００と午後７：００の部屋の照明操作により変える。
【０４１７】
トランスミッター埋め込み
使用した遠隔測定トランスミッターTA11 PA - C40を、動物を最初の実験に使用する少なくとも１４日前に無菌条件下に外科的に埋め込む。この方法で装着させた動物を、創傷が治癒し、インプラントが固定された後に繰り返し用いることができる。
埋め込みのために、絶食させた動物をペントバルビタール(Nembutal, Sanofi：５０mg／kg  ｉ.ｐ.)で麻酔し、腹部の広い範囲を毛を刈り、消毒する。白線に沿って腹腔を空けた後、本システムの液体を満たした測定カテーテルを下行大動脈に、分岐の上の頭側方向に挿入し、組織接着剤(VetBonD TM, 3M)で固定する。トランスミッター筺体を腹腔内に腹壁筋肉に固定し、創傷の重層閉鎖を行う。
抗生物質(Tardomyocel COMP, Bayer、１ml／kg  ｓ.ｃ.)を感染予防のために術後投与する。
【０４１８】
物質および溶液
特に断らない限り、試験物質を各場合、一群の動物(ｎ＝６)に強制喫食により経口投与する。試験物質を、５ml／体重kgの投与量に適するように、適当な溶媒混合物に溶解するかまたは０.５％Tyloseに懸濁する。
溶媒処置群の動物をコントロールとして用いる。
【０４１９】
試験方法
存在する遠隔測定ユニットは２４匹の動物のために設定される。各実験を実験番号により記録する(Vyear month day)。
本システムを装着されたラットに各受信用アンテナを割り当てる(1010 Receiver, DSI)。
埋め込んだトランスミッターを、外部から組み込まれた磁性スイッチを用いてアクティブにできる。それらは実験への準備段階で送信に切り替える。放出シグナルをオンラインでデータ収集系(Dataquest TM A.R.T. for WINDOWS, DSI)により検出し、それを処理できる。各場合、データをこのために作り、実験番号を付したファイルに入れる。
標準法において、次のものを各場合１０秒間測定する：
−  収縮期血圧(ＳＢＰ)
−  拡張期血圧(ＤＢＰ)
−  平均動脈圧(ＭＡＰ)
−  心拍(ＨＲ)
−  活動(ＡＣＴ)。
【０４２０】
測定値の収集を、コンピューター制御下に５分間隔で繰り返す。絶対値として得た原始データを現在測定された気圧(Ambient Pressure Reference Monitor; APR-1)とともに図に補正し、個々のデータとして保存する。さらなる技術的な詳細は、製造社(ＤＳＩ)の詳細な記述にある。
特に断らない限り、試験物質を実験日の午前９：００に投与する。投与後、上記パラメータを２４時間にわたり測定する。
【０４２１】
評価
実験終了後、収集した個々のデータを分析ソフトウエア(DATAQUEST TM A.R.T. TM ANALYSIS)を使用してソートする。ブランク値を投与２時間前と見なし、したがって選択したデータセットは実験日の午前７.００から翌日の午前９.００までを含む。
データを平均(１５分平均)の決定により事前セット可能時間にわたり平滑化し、貯蔵媒体にテキストファイルとして移す。この方法で予めソートされ、圧縮された測定値をExcelテンプレートに移し、表を作成する。各実験日に、得られたデータを実験番号を付した専用ファイルに保存する。結果および試験プロトコールを番号により並べた紙にファイルする。
【０４２２】
文献
Klaus Witte, Kai Hu, Johanna Swiatek, Claudia Muessig, Georg Ertl and Bjoern Lemmer: Experimental heart failure in rats: effects on cardiovascular circadian rhythms and on myocardial β-adrenergic signaling. Cardiovasc Res 47 (2): 203-405, 2000; Kozo Okamoto: Spontaneous hypertension in rats. Int Rev Exp Pathol 7: 227-270, 1969; Maarten van den Buuse: Circadian Rhythms of Blood Pressure, Heart Rate, and Locomotor Activity in Spontaneously Hypertensive Rats as Measured With Radio-Telemetry. Physiology & Behavior 55(4): 783-787, 1994
【０４２３】
B-4. 静脈内および経口投与後の薬物動態パラメータの決定
本発明の化合物の薬物動態パラメータを雄ＣＤ−１マウス、雄Wistarラットおよび雌ビーグル犬で測定する。静脈内投与は、マウスおよびラットの場合は種特異的血漿／ＤＭＳＯ製剤により、イヌの場合は水／ＰＥＧ４００／エタノール製剤により行う。全ての種で、溶解物質の経口投与は、水／ＰＥＧ４００／エタノール製剤を利用した強制喫食により行う。ラットからの採血は、物質投与前に右外頸静脈にシリコンカテーテルを挿入することにより単純化する。操作を実験の少なくとも１日前に、イソフルラン麻酔および鎮痛剤投与(アトロピン／リマダイル(３／１)０.１ml  ｓ.ｃ.)を併用して行う。血液を物質投与後少なくとも２４時間から最大７２時間の最終時点を含む時間窓内で採る(一般的に１０を超える時点)。血液をヘパリン処理チューブに入れる。次いで血漿を遠心分離により得て、必要であれば、これを次に処理するまで−２０℃で保存できる。
内部標準(化学的に無関係の物質でもよい)を本発明の化合物のサンプル、較正サンプルおよびクォリファイアに加え、過剰アセトニトリルによりタンパク質沈殿させる。ＬＣ条件に合う緩衝液溶液を添加し、ボルテックス処理し、１０００ｇで遠心分離する。上清を、Ｃ１８逆相カラムおよび可変の溶離剤混合物を使用するＬＣ−ＭＳ／ＭＳで分析する。物質を、特定の選択したイオンモニタリング実験の抽出したイオンクロマトグラフからのピーク高または面積により定量する。
決定した血漿濃度／時間プロットを使用して、ＡＵＣ、Ｃｍａｘ、ｔ１／２(半減期)、ＭＲＴ(平均滞留時間)およびＣＬ(クリアランス)のような薬物動態パラメータを、有効な薬物動態計算プログラムを使用して計算する。
物質定量化を血漿で行うため、対応して薬物動態パラメータを調節することが可能となるために、本物質の血液／血漿分布を決定する必要がある。このために、一定量の物質を、上記種のヘパリン処理全血中、揺動ローラーミキサーで２０分インキュベートする。１０００ｇで遠心後、血漿濃度を測定し(ＬＣ−ＭＳ／ＭＳによる；上記参照)、ｃ血液／ｃ血漿値の比の計算により決定する。
【０４２４】
B-5. 代謝試験
本発明の化合物の代謝プロファイルを決定するために、組み換えヒトチトクロムＰ４５０(ＣＹＰ)酵素、肝臓ミクロソームまたは多様な動物種(例えばラット、イヌ)およびヒト由来の肝細胞を得てインキュベートし、完全な第Ｉ相および第II相代謝および代謝に関わる酵素に関する情報を得て、比較した。
本発明の化合物を約０.１〜１０μM濃度でインキュベートした。このために、アセトニトリル中０.０１〜１mMの濃度を有する本発明の化合物の原液を調製し、インキュベーション混合物に移して１：１００希釈した。肝臓ミクロソームおよび組み換え酵素を３７℃で５０mMリン酸カリウム緩衝液ｐＨ７.４中、１mM  ＮＡＤＰ＋、１０mM  グルコース−６−リン酸および１単位グルコース−６−リン酸デヒドロゲナーゼから成るＮＡＤＰＨ−産生系を添加して、または添加せずにインキュベートした。初代肝細胞をウイリアムスＥ培地の懸濁液で同様に３７℃でインキュベートした。０〜４時間のインキュベーション時間後、インキュベーション混合物をアセトニトリル(最終濃度約３０％)で停止し、タンパク質を約１５０００×ｇで遠心分離した。こうして停止させたサンプルを直接分析するかまたは分析するまで−２０℃で保存した。
紫外およびマススペクトロメトリー検出を組み合わせた高速液体クロマトグラフィー(ＨＰＬＣ−ＵＶ−ＭＳ／ＭＳ)で分析を行う。このために、インキュベーションサンプルの上清を適当なＣ１８逆相カラムおよび可変のアセトニトリルおよび１０mM  ギ酸アンモニウム水溶液または０.０５％ギ酸移動相混合物と共にクロマトグラフィーする。マススペクトロメトリーデータと組み合わせたＵＶクロマトグラムは、代謝物の同定、構造解明および定量的概算およびインキュベーション混合物中の本発明の化合物の定量的代謝評価に利用する。
【０４２５】
B-6. ヒトホスホジエステラーゼ-5 (PDE5) の阻害
PDE5調製物を得るために、ヒト血小板を破砕し (Microfluidizer（登録商標）、800bar、3回処理)、次いで遠心し (75000g、60分、4℃)、上清をMono Q 10/10カラム上のイオン交換クロマトグラフィーに付す (塩化ナトリウム直線勾配、緩衝液 (20 mM Hepes pH 7.2、2 mM 塩化マグネシウム) 中の0.2〜0.3M 塩化ナトリウム溶液で溶出)。PDE5活性を有するフラクションを合し (PDE5調製物)、-80℃で保存する。
【０４２６】
ヒトPDE5に対するインビトロ作用を評価するために、試験物質を100% DMSOに溶解し、連続希釈する。典型的には、200〜0.091 μM の希釈シリーズ（1:3）を調製する (試験における終濃度: 4〜0.0018 μM)。各場合に、試験物質の希釈溶液 2 μl を、マイクロタイタープレート (Isoplate-96 /200W; Perkin Elmer) のウェルに入れる。その後、上記PDE5調製物の希釈物 50 μl を加える。後のインキュベーション中に基質の70%未満が変換されるようにPDE5調製物の希釈を選択する (典型的な希釈: 1:100; 希釈用緩衝液: 50 mM Tris/塩酸 pH7.5、8.3 mM 塩化マグネシウム、1.7 mM EDTA、0.2% BSA)。基質の [8-3H] 環状グアノシン-3',5'-一リン酸 (1 μCi/μl; Perkin Elmer) を、アッセイ緩衝液 (50 mM tris/塩酸 pH7.5、8.3 mM 塩化マグネシウム、1.7 mM EDTA) で1:2000に希釈して、0.0005μCi/μlの濃度とする。最後に、希釈した基質 50 μl (0.025 μCi) を加えることにより、酵素反応を開始する。試験混合物を室温で60分間インキュベートし、水中18 mg/mlのイットリウムシンチレーション近接ビーズ (SPAアッセイ用ホスホジエステラーゼビーズ、RPNQ 0150、Perkin Elmer) の懸濁液25 μl の添加により反応を停止する。マイクロタイタープレートをフィルムで封止し、室温で60分間静置する。その後、Microbeta シンチレーションカウンター (Perkin Elmer) により、プレートをウェル当たり30秒間分析する。PDE5阻害パーセンテージに対し試験物質濃度をプロットしたグラフから、IC50値を求める。
【０４２７】
本発明の各化合物のIC50値を次表（表3）に示す：
【表３−１】
2015503605.tif 000227
【０４２８】
【表３−２】
2015503605.tif 000228
【０４２９】
B-7. 長期試験におけるラットに対する臓器保護効果の評価
sGC刺激剤の臓器保護効果を、治療学的に適当な「低一酸化窒素（NO）／高レニン」高血圧ラットモデルにおいて示した。最近公開された論文にしたがって試験を行った (Sharkovska Y、Kalk P、Lawrenz B、Godes M、Hoffmann LS、Wellkisch K、Geschka S、Relle K、Hocher B、Stasch JP、NO-independent stimulation of soluble guanylate cyclase reduces target organ damage in low- and high-renin models of hypertention.、J. Hypertension. 2010; 28: 1666-1675)。この方法ではレニン遺伝子組換えラット (TGR(mRen2)27) を処置したが、このラットには、数週間にわたり、sGC刺激剤またはビヒクルと同時にNOシンターゼ阻害剤L-NAMEが飲み水を介して投与されていた。この処置期間中、血行動態パラメータおよび腎パラメータが測定された。長期試験の終了時に、組織病理学的分析、バイオマーカー、発現分析および心血管血漿パラメータによって、臓器保護（腎臓、肺、心臓、大動脈）が示された。
【０４３０】
C. 医薬組成物例
本発明の化合物を、下記のように医薬製剤とすることができる：
錠剤
組成：
本発明の化合物 100 mg、ラクトース (一水和物) 50 mg、トウモロコシデンプン (天然) 50 mg、ポリビニルピロリドン (PVP 25) (BASF、Ludwigshafen、ドイツ) 10 mg およびステアリン酸マグネシウム 2 mg。
錠剤重量 212 mg、直径 8 mm、曲率半径 12 mm。
製法：
本発明の化合物、ラクトースおよびデンプンの混合物を、PVPの5% (w/w) 水溶液を用いて造粒する。顆粒を乾燥し、ステアリン酸マグネシウムと5分間混合する。混合物を従来の打錠機で打錠する (錠剤寸法は上記のとおり)。打錠圧の目安値は、15 kNである。
【０４３１】
経口投与可能な懸濁液
組成：
本発明の化合物 1000 mg、エタノール (96%) 1000 mg、Rhodigel（登録商標）(キサンタンガム；FMC、Pennsylvania、米国) 400 mg および水 99 g。
本発明の化合物 100 mg の1回量は、経口懸濁液 10 ml に相当する。
製法：
Rhodigel をエタノールに懸濁し、その懸濁液に本発明の化合物を加える。撹拌しながら水を加える。Rhodigel が完全に膨潤するまで、混合物を約6時間撹拌する。
【０４３２】
経口投与可能な溶液
組成：
本発明の化合物（500 mg）、ポリソルベート（2.5 g）およびポリエチレングリコール 400（97 g）。本発明の化合物 100 mg の1回量は、経口溶液 20 g に相当する。
製法：
ポリエチレングリコールおよびポリソルベートの混合物に、本発明の化合物を撹拌しながら懸濁する。本発明の化合物が完全に溶解するまで撹拌を続ける。
【０４３３】
静脈内投与用溶液
本発明の化合物を、生理学的に許容される溶媒（例えば、等張生理食塩液、5% グルコース溶液および／または 30% PEG400溶液）に、飽和濃度未満の濃度で溶解する。溶液を滅菌濾過し、滅菌した発熱物質除去注射容器に分注する。
【国際調査報告】
2015503605.tif 000267
2015503605.tif 000268
2015503605.tif 000269
2015503605.tif 000270
2015503605.tif 000271
2015503605.tif 000272
2015503605.tif 000273
2015503605.tif 000274