(57)【要約】  本明細書において開示されているのは、ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）と共有結合を形成する化合物である。化合物の調製のための方法が開示されている。化合物を包含する医薬組成物も開示されている。ＢＴＫ阻害剤を、単独で、または他の治療剤と組み合わせて、自己免疫疾患または状態、異種免疫疾患または状態、リンパ腫を包含するがん、および炎症性疾患または状態の治療のために使用する方法が開示されている。（式Ｉ）【化１】2015535277.tif 000214
2015535277.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2015535277.tif 000198
を有する化合物、または薬学的に許容できるその塩［式中、
Ａは、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ、ヒドロキシおよび（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシからなる群から独立に選択される、１、２、３または４つのＲ６で置換されていてもよい、アリーレン、５員のヘテロアリーレンまたは６員のヘテロアリーレンであり、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（ＯＲ４）またはＣ（Ｒ５ａ）（Ｒ５ｂ）であり、
Ｗは、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、４〜６員の飽和ヘテロ環、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ２〜Ｃ４）アルコキシおよびハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシからなる群から独立に選択される、１、２、３、４または５つのＲ７で置換されていてもよい、アリール、５員のヘテロアリールまたは６員のヘテロアリールであり、
Ｒ１は、４〜８員の窒素含有ヘテロシクリルであり、前記窒素はＲで置換され、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ、ヒドロキシルおよび（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシからなる群から独立に選択される、１、２、３、４または５つの置換基でさらに置換されていてもよく、
Ｒは、シアノ、シアノ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、
【化２】
2015535277.tif 000199
であり、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂおよびＲ４は、水素または（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルからなる群から独立に選択され、
Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、水素、ハロおよび（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルからなる群から独立に選択され、
Ｒａは、水素、ハロ、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルスルホニルまたは、ハロ、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシまたはハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシによって置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
ＲｂおよびＲｃは、水素、ハロ、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｄおよび、ハロ、ヒドロキシル、Ｎ（Ｒｅ）２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシおよびアリールからなる群から独立に選択される、１、２または３つのＲｆで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から独立に選択されるか、または、ＲｂおよびＲｃは、それらが結合している炭素と一緒になって、ハロ、ヒドロキシル、Ｎ（Ｒｅ）２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシおよびアリールからなる群から独立に選択される、１、２または３つのＲｆで置換されていてもよい、４〜７員のカルボシクイルまたはヘテロシクイルを形成し、
Ｒｄは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、Ｎ（Ｒｅ）２またはアリールであり、
Ｒｅは、水素および（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルからなる群からそれぞれの出現について独立に選択されるか、または、両方のＲｅは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜７員のヘテロシクイルを形成し、
Ｇは、ハロ、ヒドロキシル、Ｎ（Ｒｅ）２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシおよびアリールからなる群から独立に選択される、１、２または３つのＲｆで置換されていてもよい、５〜７員のカルボシクイルまたはヘテロシクイルである］。
【請求項２】
Ｒが、シアノまたはシアノ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒが、
【化３】
2015535277.tif 000200
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ａが、
【化４】
2015535277.tif 000201
であり、Ｒ６が、水素、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルおよびハロからなる群からそれぞれの出現について独立に選択される、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ａが、
【化５】
2015535277.tif 000202
であり、Ｒ６が、水素、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルおよびハロからなる群からそれぞれの出現について独立に選択される、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ６が水素である、請求項４または５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｘが、Ｏ、ＣＨ２またはＣ（＝Ｏ）である、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
ＸがＯである、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
ＸがＣＨ２である、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｗが、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシおよびハロからなる群からそれぞれの出現について独立に選択される、１、２、３、４または５つのＲ７で置換されていてもよい、フェニルである、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｗが、
【化６】
2015535277.tif 000203
であり、Ｒ７が、Ｆ、Ｃｌ、メトキシおよびメチルからなる群から独立に選択される、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｗが、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシおよび（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルコキシからなる群から独立に選択される、１、２、３または４つのＲ７で置換されていてもよい、ピリジルである、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｗが、
【化７】
2015535277.tif 000204
であり、Ｒ７が、Ｆ、ＣｌおよびＣＦ３からなる群からそれぞれの出現について独立に選択される、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１が、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ、ヒドロキシルおよび（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシからなる群から独立に選択される、１、２、３、４または５つの置換基で置換されていてもよい、
【化８】
2015535277.tif 000205
である、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
式（ＩＩ）
【化９】
2015535277.tif 000206
を有する化合物、または薬学的に許容できるその塩［式中、
Ｒ１は、
【化１０】
2015535277.tif 000207
であり、
Ｗは、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキルおよびハロからなる群から独立に選択される、１、２、３、４または５つの置換基で置換されていてもよい、フェニルまたはピリジルである］。
【請求項１６】
Ｗが、
【化１１】
2015535277.tif 000208
である、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
【化１２】
2015535277.tif 000209
によって表される化合物、および薬学的に許容できるその塩。
【請求項１８】
式（ＩＩ）
【化１３】
2015535277.tif 000210
を有する化合物、または薬学的に許容できるその塩［式中、
Ｒ１は、
【化１４】
2015535277.tif 000211
であり、
Ｒａは、水素、ハロ、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルスルホニルまたは、ハロ、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシまたはハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシによって置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
ＲｂおよびＲｃは、水素、ハロ、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｄおよび、ハロ、ヒドロキシル、Ｎ（Ｒｅ）２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシおよびハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシからなる群から独立に選択される、１、２または３つのＲｆで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から独立に選択され、
Ｒｄは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、Ｎ（Ｒｅ）２またはアリールであり、
Ｒｅは、水素および（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルからなる群からそれぞれの出現について独立に選択されるか、または、両方のＲｅは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜７員のヘテロシクイルを形成し、
Ｗは、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキルおよびハロからなる群から独立に選択される、１、２、３、４または５つの置換基で置換されていてもよい、フェニルまたはピリジルである］。
【請求項１９】
Ｗが、
【化１５】
2015535277.tif 000212
である、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
【化１６】
2015535277.tif 000213
によって表される化合物、および薬学的に許容できるその塩。
【請求項２１】
薬学的に許容できる担体、添加剤または賦形剤と混和された、請求項１、１５、１７、１８もしくは２０のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩を含む、医薬組成物。
【請求項２２】
ブルトン型チロシンキナーゼを阻害する方法であって、患者に、有効量の請求項２１に記載の医薬組成物を投与するステップを含む方法。
【請求項２３】
自己免疫疾患を治療するための方法であって、それを必要とする対象に、請求項２１に記載の医薬組成物を投与するステップを含む方法。
【請求項２４】
異種免疫状態または疾患を治療するための方法であって、それを必要とする対象に、請求項２１に記載の医薬組成物を投与するステップを含む方法。
【請求項２５】
炎症性疾患を治療するための方法であって、それを必要とする対象に、請求項２１に記載の医薬組成物を含有する組成物を投与するステップを含む方法。
【請求項２６】
がんを治療するための方法であって、それを必要とする対象に、請求項２１に記載の医薬組成物を含有する組成物を投与するステップを含む方法。
【請求項２７】
前記がんが、Ｂ細胞増殖性障害である、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記Ｂ細胞増殖性障害が、慢性リンパ球性リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫または慢性リンパ球性白血病である、請求項２７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
【背景技術】
【０００２】
Ｂ細胞受容体（ＢＣＲ；Ｂ−ｃｅｌｌ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ）を経由するシグナル伝達は、Ｂ細胞の分化段階に部分的に応じて、広範な生物学的アウトプットにつながり得る。ＢＣＲを経由する誤ったシグナル伝達は、Ｂ細胞機能の調節異常および／または自己抗体の形成を引き起こすことがあり、これが自己免疫および／または炎症性疾患につながり得る。Ｂ細胞を枯渇させるリツキサン等の治療薬は、関節リウマチ等の炎症性疾患の治療において有効である。ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ；Ｂｒｕｔｏｎ’ｓ  ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅ）は、キナーゼのＴＥＣファミリーのメンバーであり、Ｂ細胞発生、活性化、シグナル伝達および生存の調節因子である。ＢＴＫは、ＢＣＲの下流にある。ヒトにおいて、ＢＴＫの突然変異は、ＢＣＲを経由する刺激の後、易感染性免疫系におけるＸ連鎖無ガンマグロブリン血症という結果をもたらし、Ｂ細胞の成熟の低下、末梢Ｂ細胞レベルの減少およびカルシウム動員の低減を引き起こす。自己免疫および炎症性疾患におけるＢＴＫの役割についてのさらなる証拠は、ＢＴＫノックアウトマウスモデルおよび薬理学的阻害剤の両方を利用して確立されている。Ｂ細胞に加えて、ＢＴＫは、疾患に寄与し得る数種の他の細胞型、例えば：マスト細胞、好塩基球、好中球、単球および破骨細胞において発現され得る。この観点から、ＢＴＫ阻害剤は、例えば、多発性硬化症、Ｉ型糖尿病、関節リウマチ、ＳＬＥ、特発性血小板減少性紫斑病、重症筋無力症、アレルギー性鼻炎、シェーグレン症候群、Ｂ細胞リンパ腫および白血病を患っている患者に、実質的な治療的利益を提供するはずであることが明白である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本明細書において記述されているのは、ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）の阻害剤である。そのような阻害剤を合成するための方法、ＢＴＫの阻害が疾患を有する患者に治療的利益を提供する疾患を包含する疾患の治療においてそのような阻害剤を使用するための方法も本明細書において記述されている。さらに、ＢＴＫの阻害剤を包含する医薬製剤についても記述されている。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本明細書において記述されている化合物は、式（Ｉ）の構造を有するもの、ならびに薬学的に許容できるその塩、溶媒和物、エステル、酸およびプロドラッグを包含する。特に、本発明の一態様は、式（Ｉ）：
【０００５】
【化１】
2015535277.tif 000003
によって表される化合物、またはその薬学的に許容できる塩、薬学的に活性な代謝産物、薬学的に許容できるプロドラッグもしくは薬学的に許容できる溶媒和物
［式中、
Ａは、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ、ヒドロキシおよび（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシからなる群から独立に選択される、１、２、３または４つのＲ６で置換されていてもよい、アリーレン、５員のヘテロアリーレンまたは６員のヘテロアリーレンであり、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、Ｃ（＝Ｏ）、ＣＨ（ＯＲ４）またはＣ（Ｒ５ａ）（Ｒ５ｂ）であり、
Ｗは、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、４〜６員の飽和ヘテロ環、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ２〜Ｃ４）アルコキシおよびハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシからなる群から独立に選択される、１、２、３、４または５つのＲ７で置換されていてもよい、アリール、５員のヘテロアリールまたは６員のヘテロアリールであり、
Ｒ１は、４〜８員の窒素含有ヘテロシクリルであり、前記窒素はＲで置換され、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ、ヒドロキシルおよび（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシからなる群から独立に選択される、１、２、３、４または５つの置換基でさらに置換されていてもよく、
Ｒは、シアノ、シアノ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、
【０００６】
【化２】
2015535277.tif 000004
であり、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａおよびＲ４は、水素または（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルからなる群から独立に選択され、
Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、水素、ハロおよび（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルからなる群から独立に選択され、
Ｒａは、水素、ハロ、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルスルホニルまたは、ハロ、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシまたはハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシによって置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
ＲｂおよびＲｃは、水素、ハロ、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｄおよび、ハロ、ヒドロキシル、Ｎ（Ｒｅ）２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシおよびアリールからなる群から独立に選択される、１、２または３つのＲｆで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から独立に選択されるか、または、ＲｂおよびＲｃは、それらが結合している炭素と一緒になって、ハロ、ヒドロキシル、Ｎ（Ｒｅ）２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシおよびアリールからなる群から独立に選択される、１、２または３つのＲｆで置換されていてもよい、４〜７員のカルボシクイルまたはヘテロシクイルを形成し、
Ｒｄは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、Ｎ（Ｒｅ）２またはアリールであり、
Ｒｅは、水素および（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルからなる群からそれぞれの出現について独立に選択されるか、または、両方のＲｅは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜７員のヘテロシクイルを形成し、
Ｇは、ハロ、ヒドロキシル、Ｎ（Ｒｅ）２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシおよびアリールからなる群から独立に選択される、１、２または３つのＲｆで置換されていてもよい、５〜７員のカルボシクイルまたはヘテロシクイルである］
に関する。
【０００７】
さらなる態様において、治療有効量の本発明の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、薬学的に活性な代謝産物、薬学的に許容できるプロドラッグもしくは薬学的に許容できる溶媒和物を包含する、医薬組成物が提供される。ある特定の実施形態において、本明細書で提供される組成物は、薬学的に許容できる賦形剤、添加剤および／または結合剤をさらに包含する。
【０００８】
本発明の別の態様は、内科的障害に罹患している対象を治療する方法を提供する。方法は、対象に、治療有効量の本発明の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、薬学的に活性な代謝産物、薬学的に許容できるプロドラッグもしくは薬学的に許容できる溶媒和物を投与するステップを含む。多数の障害が、本明細書において記述されている化合物を使用して治療され得る。例えば、本明細書において記述されている化合物を使用して、がん、免疫障害または炎症性障害（例えば関節リウマチ、乾癬、慢性移植片対宿主病、急性移植片対宿主病、クローン病、炎症性腸疾患、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、セリアック病、特発性血栓性血小板減少性紫斑病、重症筋無力症、シェーグレン症候群、強皮症、潰瘍性結腸炎、喘息、表皮過形成等）、および本明細書において記述されている他の内科的障害を治療することができる。
【０００９】
本明細書において記述されている方法および組成物の他の目的、特色および利点は、下記の詳細な説明から明らかになるであろう。しかしながら、詳細な説明および具体例は、具体的な実施形態を示しているが、本開示の趣旨および範囲内での種々の変更および修正がこの詳細な説明から当業者に明らかとなるため、単なる例示として記されていることを理解すべきである。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
本発明は、化合物、医薬組成物、ＢＴＫ活性を阻害する方法、ならびに前記化合物および医薬組成物の治療的使用を提供する。本発明の実践では、別段の指示がない限り、有機化学、薬理学、分子生物学（組み換え技術を包含する）、細胞生物学、生化学および免疫学の従来の技術を用いる。そのような技術は、「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（Ｂ．Ｍ．ＴｒｏｓｔおよびＩ．Ｆｌｅｍｉｎｇ編、１９９１〜１９９２）；「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ」（Ｄ．Ｍ．ＷｅｉｒおよびＣ．Ｃ．Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ編）；「Ｃｕｒｒｅｎｔ  ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｂｉｏｌｏｇｙ」（Ｆ．Ｍ．Ａｕｓｕｂｅｌら編、１９８７および定期的更新）；および「Ｃｕｒｒｅｎｔ  ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ」（Ｊ．Ｅ．Ｃｏｌｉｇａｎら編、１９９１）等の文献において説明されており、これらのそれぞれは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【００１１】
本明細書において使用されている節見出しは、構成のみを目的としたものであり、記述されている主題を限定するものとして解釈されるべきではない。特許、特許出願、論文、書籍、マニュアルおよび専門書を包含するがこれらに限定されない、本願において引用されているすべての文書または文書の一部は、目的に応じてそれらの全体が参照により本明細書に明示的に組み込まれる。
【００１２】
本発明の種々の態様を以下の節で説明するが、１つの特定の節において記述されている本発明の態様は、任意の特定の節に限定されるものではない。さらに、変数に定義が付随しない場合、該変数の先の定義を適用する。
【００１３】
定義
前述の概要および下記の詳細な説明は、例示および説明的なものにすぎず、特許請求されているいかなる主題を制限するものでもないことを理解されたい。本願において、単数形の使用は、特に定めがない限り、複数形を包含する。本明細書および添付の特許請求の範囲において使用される場合、単数形「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」および「その（ｔｈｅ）」は、文脈上明らかに他の意味に解すべき場合を除き、複数の指示対象を包含することに留意しなくてはならない。本願において、「または」の使用は、別段の定めがない限り、「および／または」を意味する。さらに、用語「包含する（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、ならびに「包含する（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「包含する（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」および「包含される」等の他の形態の使用は、限定的なものではない。
【００１４】
本明細書において記述されている方法および組成物は、本明細書において記述されている特定の方法論、プロトコール、細胞株、構築物および試薬に限定されず、そのため変動し得ることを理解されたい。本明細書において使用されている術語は、特定の実施形態を記述することだけを目的としており、本明細書において記述されている方法および組成物の範囲を限定することは意図されておらず、これらは添付の特許請求の範囲によってのみ限定されることも理解されたい。
【００１５】
用語「ブルトン型チロシンキナーゼ」は、本明細書において使用される場合、米国特許第６，３２６，４６９号（ジーンバンク受託番号ＮＰ．ｓｕｂ．−−００００５２）において開示されている通り、人類由来のブルトン型チロシンキナーゼを指す。
【００１６】
用語「ブルトン型チロシンキナーゼ相同体」は、本明細書において使用される場合、ブルトン型チロシンキナーゼのオルソログ、例えば、マウス（ジーンバンク受託（Ａｃｅｓｓｉｏｎ）番号ＡＡＢ４７２４６）、イヌ（ジーンバンク受託番号ＸＰ．ｓｕｂ．−−５４９１３９．）、ラット（ジーンバンク受託番号ＮＰ．ｓｕｂ．−−００１００７７９９）、ニワトリ（ジーンバンク受託番号ＮＰ．ｓｕｂ．−−９８９５６４）、またはゼブラフィッシュ（ジーンバンク受託番号ＸＰ．ｓｕｂ．−−６９８１１７）由来のオルソログ、およびブルトン型チロシンキナーゼの１つまたは複数の基質に対してキナーゼ活性を呈する前述のいずれかの融合タンパク質を指す。
【００１７】
用語「相同システイン」は、本明細書において使用される場合、本明細書において定義されている通り、ブルトン型チロシンキナーゼのシステイン４８１のものと相同である配列位置内に見られるシステイン残基を指す。例えば、システイン４８２は、ブルトン型チロシンキナーゼのラットオルソログの相同システインであり、システイン４７９は、ニワトリオルソログの相同システインであり、システイン４８１は、ゼブラフィッシュオルソログにおける相同システインである。別の例において、ブルトン型チロシンに関係するＴｅｃキナーゼファミリーメンバーであるＴＸＫの相同システインは、Ｃｙｓ３５０である。相同システインを有するキナーゼの他の例は、参照により本明細書に組み込まれる米国特許出願公開第２０１２／２５２８２２号の図１に示されている。ワールドワイドウェブのｋｉｎａｓｅ．ｃｏｍ／ｈｕｍａｎ／ｋｉｎｏｍｅ／ｐｈｙｌｏｇｅｎｙ．ｈｔｍｌにおいて公開されている、チロシンキナーゼ（ＴＫ）の配列アラインメントも参照されたい。
【００１８】
用語「ＢＴＫ阻害剤」は、本明細書において使用される場合、ＢＴＫのアミノ酸残基と共有結合を形成することができるＢＴＫの阻害剤を指す。一実施形態において、ＢＴＫの阻害剤は、ＢＴＫのＣｙｓ残基と共有結合を形成することができる。
【００１９】
用語「モジュレートする」は、本明細書において使用される場合、単なる例として、標的の活性を増強すること、標的の活性を阻害すること、標的の活性を限定すること、または標的の活性を拡大することを包含する、標的の活性を変化させることのために、標的と直接的にまたは間接的にのいずれかで相互作用することを意味する。
【００２０】
本明細書において使用される場合、用語「モジュレーター」は、分子の活性を変化させる化合物を指す。例えば、モジュレーターは、モジュレーターの非存在下における活性の規模と比較して、分子のある特定の活性の規模における増大または減少を引き起こすことができる。ある特定の実施形態において、モジュレーターは、分子の１つまたは複数の活性の規模を減少させる阻害剤である。ある特定の実施形態において、阻害剤は、分子の１つまたは複数の活性を完全に防止する。ある特定の実施形態において、モジュレーターは、分子の少なくとも１つの活性の規模を増大させる活性化因子である。ある特定の実施形態において、モジュレーターの存在は、モジュレーターの非存在下では発生しない活性をもたらす。
【００２１】
用語「ヘテロ原子」は、炭素または水素以外の原子を指す。ヘテロ原子は、典型的には、酸素、硫黄、窒素、ケイ素およびリンの中から独立に選択されるが、これらの原子に限定されない。２個以上のヘテロ原子が存在する実施形態において、該２個以上のヘテロ原子は、すべて互いに同じであってよく、または、該２個以上のヘテロ原子のいくつかもしくはすべては、それぞれ他のものとは異なっていてよい。
【００２２】
用語「アルキル」は、１から１２個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖の飽和ヒドロカルビル置換基（すなわち、炭化水素から水素の除去によって取得された置換基）を指す。そのような置換基の例は、メチル、エチル、プロピル（ｎ−プロピルおよびイソプロピルを包含する）、ブチル（ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルを包含する）、ペンチル、イソアミル、ヘキシル等を包含する。用語「ハロアルキル」および「ハロアルコキシ」は、少なくとも１個の水素がハロゲン原子で置きかえられている、アルキルおよびアルコキシ構造をそれぞれ包含する。２個以上の水素原子がハロゲン原子で置きかえられているある特定の実施形態において、ハロゲン原子はすべて互いに同じである。２個以上の水素原子がハロゲン原子で置きかえられている他の実施形態において、ハロゲン原子はすべて互いに同じとは限らない。
【００２３】
用語「フルオロアルキル」は、本明細書において使用される場合、少なくとも１つの水素がフッ素原子で置きかえられているアルキル基を指す。フルオロアルキル基の例は、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３等を包含するがこれらに限定されない。
【００２４】
用語「シクロアルキル」は、飽和炭素環式分子から水素を除去することによって取得され、３から１０個の炭素原子を有する炭素環式置換基を指す。一実施形態において、シクロアルキル置換基は、３から１０個の炭素原子を有する。シクロアルキルは、典型的には３から６個の環原子を含有する、単環であってよい。シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを包含する。代替として、シクロアルキルは、ビシクロ［４．２．０］オクタンおよびデカリニル等、一緒に縮合された２または３つの環であってよく、「ビシクロアルキル」とも称され得る。
【００２５】
用語「アリール」は、１つの環または２もしくは３つの縮合環を含有する芳香族置換基を指す。アリール置換基は、６から１８個の炭素原子を有し得る。例として、アリール置換基は、６から１４個の炭素原子を有し得る。用語「アリール」は、フェニル、ナフチルおよびアントラセニル等の置換基を指す場合がある。用語「アリール」は、Ｃ５もしくはＣ６炭素環等のＣ４〜１０炭素環と、または４から１０員のヘテロ環式環と縮合している、フェニル、ナフチルおよびアントラセニル等の置換基も包含し、ここで、そのような縮合アリール基を置換基として有する基は、アリール基の芳香族炭素と結合している。そのような縮合アリール基がもう１つの（ｏｎｅ  ｍｏｒｅ）置換基で置換されている場合、該１つまたは複数の置換基は、別段の特定がない限り、それぞれ縮合アリール基の芳香族炭素と結合している。縮合Ｃ４〜１０炭素環式または４から１０員のヘテロ環式環は、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、または＝Ｏで置換されていてもよい。したがって、アリール基の例は、フェニル、ナフタレニル、テトラヒドロナフタレニル（「テトラリニル」としても公知である）、インデニル、イソインデニル、インダニル、アントラセニル、フェナントレニル、ベンゾナフテニル（「フェナレニル」としても公知である）およびフルオレニルを包含する。
【００２６】
用語「アリーレン」は、上述した通りのアリールから、水素原子を除去することによって形成された二価のラジカルを指す。
【００２７】
いくつかの場合において、１個または複数のヘテロ原子を含有する環式置換基（すなわち、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル）中の原子の数は、接頭辞「Ａ〜Ｂ員の」によって示され、ここで、Ａは置換基の環式部分を形成する原子の最小数であり、Ｂは最大数である。故に、例えば、５〜８員のヘテロシクロアルキルは、ヘテロシクロアルキルの環式部分において、１個または複数のヘテロ原子を包含する５から８個の原子を含有するヘテロシクロアルキルを指す。
【００２８】
用語「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は、ＯＨを指す。
【００２９】
用語「シアノ」（「ニトリル」とも称される）は、ＣＮを意味する。
【００３０】
用語「ハロゲン」および「ハロ」は、フッ素（Ｆと示され得る）、塩素（Ｃｌと示され得る）、臭素（Ｂｒと示され得る）、またはヨウ素（Ｉと示され得る）を指す。一実施形態において、ハロゲンは塩素である。別の実施形態において、ハロゲンはフッ素である。別の実施形態において、ハロゲンは臭素である。
【００３１】
用語「ヘテロシクロアルキル」および「ヘテロシクリル」は、同義で使用され、合計４から１４個の環原子を含有する飽和または部分飽和環構造から水素を除去することによって取得された置換基を指し、ここで、環原子の少なくとも１つは、酸素、窒素または硫黄から選択されるヘテロ原子である。例えば、本明細書において使用される場合、用語「４から１０員のヘテロシクロアルキル」は、置換基が、合計４から１０員を持つ単環であることを意味する。ヘテロシクロアルキルは、代替として、２または３つの一緒に縮合した環を含んでいてよく、ここで、少なくとも１つのそのような環は、ヘテロ原子を環原子（すなわち、窒素、酸素または硫黄）として含有する。ヘテロシクロアルキル置換基を有する基において、該基と結合しているヘテロシクロアルキル置換基の環原子は、ヘテロ原子の１つであってよく、または該環原子は環炭素原子であってよく、ここで、該環炭素原子は、該ヘテロ原子と同じ環中にあってよく、または該ヘテロ原子とは異なる環中にあってよい。同様に、今度はヘテロシクロアルキル置換基が基または置換基で置換されている場合、該基もしくは置換基は該ヘテロ原子と結合していてよく、または該基もしくは置換基は環炭素原子と結合していてよく、ここで、環炭素原子は該少なくとも１個のヘテロ原子と同じ環中にあってよく、または、該環炭素原子は該ヘテロ原子とは異なる環中にあってよい。
【００３２】
用語「ヘテロアリール」は、５から１４個の環原子を含有し、該環原子の少なくとも１つはヘテロ原子（すなわち、酸素、窒素または硫黄）であり、残りの環原子は、炭素、酸素、窒素および硫黄からなる群から独立に選択される、芳香族環構造から、水素を除去することによって取得される置換基を指す。ヘテロアリールは、単環または２もしくは３つの縮合環であってよい。ヘテロアリール置換基の例は、ピリジル、ピラジル、ピリミジニルおよびピリダジニル等の６員環の置換基、トリアゾリル、イミダゾリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、１，２，３−、１，２，４−、１，２，５−、または１，３，４−オキサジアゾリルおよびイソチアゾリル等の５員環の置換基、ベンゾチオフラニル、イソベンゾチオフラニル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、プリニルおよびアントラニリル等の６／５員縮合環置換基、ならびに、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニルおよび１，４−ベンズオキサジニル等の６／６員縮合環置換基を包含するがこれらに限定されない。ヘテロアリール置換基を有する基において、該基と結合しているヘテロアリール置換基の環原子は、少なくとも１個のヘテロ原子であってよく、または該環原子は環炭素原子であってよく、ここで、該環炭素原子は該少なくとも１個のヘテロ原子と同じ環中にあってよく、または、該環炭素原子は該少なくとも１個のヘテロ原子とは異なる環中にあってよい。同様に、今度はヘテロアリール置換基が基または置換基で置換されている場合、該基もしくは置換基は該ヘテロ原子と結合していてよく、または該基もしくは置換基は環炭素原子と結合していてよく、ここで、該環炭素原子は該ヘテロ原子と同じ環中にあってよく、または、該環炭素原子は該ヘテロ原子とは異なる環中にあってよい。用語「ヘテロアリール」は、ピリジルＮ−オキシドおよびピリジンＮ−オキシド環を含有する基も包含する。
【００３３】
用語「ヘテロアリーレン」は、上述した通りのヘテロアリールから水素原子を除去することによって形成された二価のラジカルを指す。
【００３４】
本明細書では、用語「置換基」、「ラジカル」および「基」を同義で使用する。
【００３５】
置換基の群が、置換基の一覧の１つまたは複数によって置換されていてもよいと総称的に記述される場合、該群は、（１）置換不可能な置換基、（２）任意選択の置換基によって置換されていない、置換可能な置換基、および／または（３）任意選択の置換基の１つもしくは複数によって置換されている、置換可能な置換基を包含し得る。
【００３６】
置換基が特定数以下の非水素置換基で「置換されていてよい（ｍａｙ  ｂｅ  ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ）」または置換されていてもよい（ｏｐｔｉｏｎａｌｌｙ  ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ）と記述される場合、その置換基は、（１）置換されていないか、または（２）その特定数以下の非水素置換基、もしくは該置換基上の最大数以下の置換可能位置のいずれか小さいほうによって置換されているかのいずれであってもよい。故に、例えば、置換基が最大３個の非水素置換基で置換されていてもよいヘテロアリールと記述される場合、３つ未満の置換可能位置を持つ任意のヘテロアリールは、ヘテロアリールが置換可能位置を有するのと最大でも同数の非水素置換基によって置換されていてもよいことになる。例証すると、テトラゾリル（置換可能位置を１つだけ有する）は、最大１個の非水素置換基で置換されていてもよいことになる。さらに例証すると、アミノ窒素が最大２個の非水素置換基で置換されていてもよいと記述される場合、アミノ窒素が第一級窒素であれば該窒素は最大２個の非水素置換基で置換されていてもよいことになり、これに対し、アミノ窒素が第二級窒素であればアミノ窒素は最大でも１個の非水素置換基で置換されていてもよいことになる。
【００３７】
複数部分の置換基に付けられた接頭辞は、最初の部分にのみ適用される。例証すると、用語「アルキルシクロアルキル」は、２つの部分：アルキルおよびシクロアルキルを含有する。故に、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルシクロアルキルにおける（Ｃ１〜Ｃ６）接頭辞は、アルキルシクロアルキルのアルキル部分が１から６個の炭素原子を含有することを意味し、（Ｃ１〜Ｃ６）−接頭辞はシクロアルキル部分について記述するものではない。さらに例証すると、ハロアルコキシアルキルにおける接頭辞「ハロ」は、アルコキシアルキル置換基のアルコキシ部分だけが１個または複数のハロゲン置換基で置換されていることを示す。ハロゲン置換がアルキル部分においてのみ発生する場合、置換基は「アルコキシハロアルキル」と記述されることになる。ハロゲン置換がアルキル部分およびアルコキシ部分の両方において発生する場合、置換基は「ハロアルコキシハロアルキル」と記述されることになる。
【００３８】
本明細書において使用される場合、用語「式（Ｉ）および式（ＩＩ）」は、「本発明の化合物」と称され得る。そのような用語は、その水和物、溶媒和物、異性体、結晶および非結晶形態、同形、多形、ならびに代謝産物を包含する、式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物のすべての形態を包含するようにも定義される。例えば、式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物、ならびに薬学的に許容できるその塩は、非溶媒和および溶媒和形態で存在し得る。溶媒または水が密接に結合している場合、錯体は、湿度とは無関係に明確な化学量論を有することになる。しかしながら、チャネル溶媒和物および吸湿性化合物のように溶媒または水の結合が弱い場合、水／溶媒含有量は湿度および乾燥条件に依存することになる。そのような事例では、非化学量論が基準となる。
【００３９】
本明細書において開示されている化合物の「代謝産物」は、化合物が代謝される際に形成される、化合物の誘導体である。用語「活性代謝物」は、化合物が代謝される際に形成される、化合物の生物学的に活性な誘導体を指す。用語「代謝される」は、本明細書において使用される場合、特定の物質が生物によって変化するプロセス（加水分解反応および酸化反応等の酵素によって触媒される反応を包含するがこれらに限定されない）の総和を指す。故に、酵素は、化合物に特異的な構造変化を生成し得る。例えば、シトクロムＰ４５０は、多様な酸化および還元反応を触媒し、一方、ウリジン二リン酸グルクロニルトランスフェラーゼは、活性化されたグルクロン酸分子の、芳香族アルコール、脂肪族アルコール、カルボン酸、アミンおよび遊離スルフヒドリル基への移動を触媒する。代謝に関するさらなる情報は、Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、第９版、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ（１９９６）から取得することができる。本明細書において開示されている化合物の代謝産物は、受容者への化合物の投与および受容者からの組織試料の分析によって、または化合物の肝細胞とのインビトロでのインキュベーションおよび得られた化合物の分析によってのいずれかで同定できる。両方の方法が当技術分野において周知である。いくつかの実施形態において、化合物の代謝産物は、酸化プロセスによって形成され、対応するヒドロキシ含有化合物と一致する。いくつかの実施形態において、化合物は、代謝されて薬理活性代謝物となる。
【００４０】
いくつかの実施形態において、本明細書において記述されている化合物は、プロドラッグとして調製される。「プロドラッグ」は、インビボで親薬物に変換される作用物質を指す。プロドラッグは、いくつかの状況において、親薬物よりも投与が容易となり得るため、多くの場合に有用である。プロドラッグは、例えば、経口投与によって生物学的に利用可能となり得るのに対し、親はなり得ない。プロドラッグは、親薬物よりも改善された、医薬組成物への溶解性も有し得る。プロドラッグの限定されない例は、水溶性が移動性にとって有害となる細胞膜全体にわたる伝送を容易にするためにエステル（「プロドラッグ」）として投与されるが、その後、水溶性が有益である細胞内へ入ると、活性実体であるカルボン酸に代謝的に加水分解される、本明細書において記述されている化合物であろう。プロドラッグのさらなる例は、ペプチドが代謝されて活性部分を露出させている、酸基と結合した短ペプチド（ポリアミノ酸）であるかもしれない。ある特定の実施形態において、インビボ投与時に、プロドラッグは、化学的に変換されて、化合物の、生物学的に、薬学的にまたは治療的に活性な形態となる。ある特定の実施形態において、プロドラッグは、１つまたは複数のステップまたはプロセスによって酵素的に代謝されて、化合物の、生物学的に、薬学的にまたは治療的に活性な形態となる。プロドラッグを生成するために、薬学的に活性な化合物は、インビボ投与時に活性化合物が再生されるように修飾される。プロドラッグは、薬物の代謝安定性もしくは輸送特徴を変化させるように、副作用もしくは毒性をマスクするように、薬物の香味を改善するように、または薬物の他の特徴もしくは特性を変化させるように設計され得る。薬力学的プロセスおよびインビボでの薬物代謝の知識により、当業者は、ある薬学的に活性な化合物が公知となれば、化合物のプロドラッグを設計することができる（例えば、Ｎｏｇｒａｄｙ（１９８５）Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ａ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈ、Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、３８８〜３９２頁；Ｓｉｌｖｅｒｍａｎ（１９９２）、Ｔｈｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｃｔｉｏｎ、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、３５２〜４０１頁、Ｓａｕｌｎｉｅｒら、（１９９４）、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、第４巻、１９８５頁を参照）。
【００４１】
プロドラッグがインビボで代謝されて本明細書で説明されている通りの誘導体を生成する、本明細書で記述されている化合物のプロドラッグ形態は、特許請求の範囲内に包含される。いくつかの事例において、本明細書で記述されている化合物のいくつかは、別の誘導体または活性化合物のプロドラッグであってよい。
【００４２】
プロドラッグは、いくつかの状況において、親薬物よりも投与が容易となり得るため、多くの場合に有用である。プロドラッグは、例えば、経口投与によって生物学的に利用可能となり得るのに対し、親はなり得ない。プロドラッグは、親薬物よりも改善された、医薬組成物への溶解性も有し得る。プロドラッグは、部位特異的組織への薬物輸送を増強するための修飾物質として使用するための、可逆的薬物誘導体として設計され得る。いくつかの実施形態において、プロドラッグの設計は、有効水溶性を増大させる。例えば、すべてその全体が本明細書に組み込まれる、Ｆｅｄｏｒａｋら、Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．、２６９：Ｇ２１０〜２１８（１９９５）；ＭｃＬｏｅｄら、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ、１０６：４０５〜４１３（１９９４）；Ｈｏｃｈｈａｕｓら、Ｂｉｏｍｅｄ．Ｃｈｒｏｍ．、６：２８３〜２８６（１９９２）；Ｊ．ＬａｒｓｅｎおよびＨ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ、３７、８７（１９８７）；Ｊ．Ｌａｒｓｅｎら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ、４７、１０３（１９８８）；Ｓｉｎｋｕｌａら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、６４：１８１〜２１０（１９７５）；Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ、Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓの第１４巻；ならびに、Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ、Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７を参照されたい。
【００４３】
本発明の化合物は、不斉炭素原子を有し得る。本発明の化合物の炭素−炭素結合は、実線、実線楔または点線楔を使用して描写され得る。不斉炭素原子との結合を描写するための実線の使用は、その炭素原子において考えられるすべての立体異性体（例えば、特定の鏡像異性体、ラセミ混合物等）が包含されることを示すようになっている。不斉炭素原子との結合を描写するための実線楔または点線楔のいずれかの使用は、示されている立体異性体のみが包含されるようになっていることを示すようになっている。本発明の化合物は複数の不斉炭素原子を含有し得ることが考えられる。それらの化合物において、不斉炭素原子との結合を描写するための実線の使用は、考えられるすべての立体異性体が含まれるようになっていることを示すようになっている。例えば、別段の定めがない限り、本発明の化合物は、鏡像異性体およびジアステレオマーとして、またはそれらのラセミ体および混合物として存在し得ることが意図されている。本発明の化合物中の１つまたは複数の不斉炭素原子との結合を描写するための実線の使用、および同じ化合物中の他の不斉炭素原子との結合を描写するための実線楔または点線楔の使用は、ジアステレオマーの混合物が存在することを示すようになっている。
【００４４】
本発明の化合物の立体異性体は、シスおよびトランス異性体、ＲおよびＳ鏡像異性体等の光学異性体、ジアステレオマー、幾何異性体、回転異性体、配座異性体、ならびに複数種の異性を呈する化合物を包含する、本発明の化合物の互変異性体、ならびにそれらの混合物（ラセミ体およびジアステレオマー対等）を包含する。対イオンが光学活性である酸付加もしくは塩基付加塩、例えばＤ−乳酸もしくはＬ−リジン、またはラセミである該塩、例えばＤＬ−酒石酸もしくはＤＬ−アルギニンも包含される。
【００４５】
任意のラセミ体が結晶化する場合、２つの異なる種類の結晶が可能である。第一の種類は、両方の鏡像異性体を含有する１つの均質な形態の結晶が等モル量で生成される、上記で言及したラセミ化合物（真のラセミ体）である。第二の種類は、それぞれ単一の鏡像異性体を含む２つの形態の結晶が等モル量で生成される、ラセミ混合物またはコングロメレートである。
【００４６】
本発明は、１個または複数の原子が、自然界において通常見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置きかえられているという事実を除き、本明細書の式（Ｉ）および（ＩＩ）において列挙されているものと同一の、同位体標識化合物も包含する。本発明の化合物に組み込まれ得る同位体の例は、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６Ｃｌ等であるがこれらに限定されない、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体を包含する。式（Ｉ）および式（ＩＩ）のある特定の同位体標識化合物、例えば、３Ｈおよび１４Ｏ等の放射性同位体が組み込まれたものは、薬物および／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化、すなわち３Ｈ、および炭素−１４、すなわち１４Ｃ同位体は、それらの調製の容易さおよび検出性から特に好ましい。さらに、重水素、すなわち２Ｈ等のより重い同位体による置換は、より優れた代謝安定性から生じるある特定の治療上の利点、例えばインビボ半減期の増大または必要投薬量の低減を生じさせることができ、それ故、いくつかの状況において好ましい場合がある。本発明の同位体標識化合物は、概して、非同位体標識試薬を同位体標識試薬で代用することによって、以下のスキームならびに／または実施例および調製で開示されている手順を行うことにより調製できる。
【００４７】
本発明の化合物は、無機または有機酸から誘導された塩の形態で使用され得る。特定の化合物に応じて、化合物の塩は、異なる温度および湿度における薬学的安定性の増強、または水もしくは油への望ましい溶解性等、塩の物理的特性の１つまたは複数により、有利となり得る。いくつかの場合において、化合物の塩は、化合物の単離、精製および／または分割における助剤としても使用され得る。
【００４８】
塩が患者に投与されることが意図されている場合（例えば、インビトロ状況において使用されるのとは対照的に）、該塩は、好ましくは薬学的に許容できる。用語「薬学的に許容できる塩」は、式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物を、そのアニオンまたはカチオンが、ヒトが消費するのに好適であるとみなされている酸または塩基と組み合わせることによって調製された塩を指す。薬学的に許容できる塩は、親化合物と比較して大きいそれらの水溶解性により、本発明の方法の生成物として特に有用である。医療で使用するために、本発明の化合物の塩は、非毒性の「薬学的に許容できる塩」である。用語「薬学的に許容できる塩」内に包括される塩は、遊離塩基を好適な有機または無機酸と反応させることによって概して調製される、本発明の化合物の非毒性塩を指す。
【００４９】
本発明の化合物の好適な薬学的に許容できる酸付加塩は、可能な場合、塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、ホウ酸、ホウフッ化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸、カルボン酸、スルホン酸および硫酸等の無機酸、ならびに、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グリコール酸、イソチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、コハク酸、トルエンスルホン酸、酒石酸およびトリフルオロ酢酸等の有機酸から誘導されたものを包含する。好適な有機酸は、概して、有機酸の脂肪族、脂環式、芳香族、芳香脂肪族、ヘテロ環式、カルボン酸およびスルホン酸クラスを包含するがこれらに限定されない。
【００５０】
好適な有機酸の具体例は、酢酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、ジグルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グロクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、ステアリン酸、サリチル酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、トルエンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、スファニレート、シクロヘキシルアミノスルホン酸、アルゲン酸、β−ヒドロキシ酪酸、ガラクタル酸、ガラクツロン酸、アジピン酸、アルギン酸、酪酸、ショウノウ酸、ショウノウスルホン酸、シクロペンタンプロピオン酸、ドデシル硫酸、グリコヘプタン酸、グリセロリン酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、ニコチン酸、２−ナフタレスルホネート、シュウ酸、パルモ酸、ペクチン酸、３−フェニルプロピオン酸、ピクリン酸、ピバル酸、チオシアン酸およびウンデカン酸を包含するがこれらに限定されない。
【００５１】
さらに、本発明の化合物が酸性部分を担持する場合、好適な薬学的に許容できるその塩は、アルカリ金属塩、すなわちナトリウムまたはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムまたはマグネシウム塩、および好適な有機リガンドと形成された塩、例えば第四級アンモニウム塩を包含し得る。別の実施形態において、塩基塩は、アルミニウム塩、アルギニン塩、ベンザチン塩、コリン塩、ジエチルアミン塩、ジオールアミン塩、グリシン塩、リジン塩、メグルミン塩、オラミン塩、トロメタミン塩および亜鉛塩を包含する非毒性塩を形成する塩基から形成される。
【００５２】
有機塩は、トロメタミン、ジエチルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）およびプロカイン等の、第二級、第三級または第四級アミン塩から作製され得る。塩基性窒素含有基を、低級アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）ハロゲン化物（例えば、塩化、臭化およびヨウ化メチル、塩化、臭化およびヨウ化エチル、塩化、臭化およびヨウ化プロピル、ならびに塩化、臭化およびヨウ化ブチル）、硫酸ジアルキル（すなわち、硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジブチル、および硫酸ジアミル）、長鎖ハロゲン化物（すなわち、塩化、臭化およびヨウ化デシル、塩化、臭化およびヨウ化ラウリル、塩化、臭化およびヨウ化ミリスチル、ならびに塩化、臭化およびヨウ化ステアリル）、アリールアルキルハロゲン化物（すなわち、臭化ベンジルおよび臭化フェネチル）他等の作用物質で、四級化してよい。
【００５３】
一実施形態において、酸および塩基のヘミ塩、例えばヘミ硫酸塩およびヘミカルシウム塩も形成され得る。
【００５４】
化合物
本明細書において記述されている方法において使用するのに好適なＢＴＫ化合物の下記の記述において。別段の指示がない限り、質量分析、ＮＭＲ、ＨＰＬＣ、タンパク質化学、生化学、組み換えＤＮＡ技術および薬理学の従来の方法が、当技術分野の通常の技量内で用いられる。加えて、例えば米国特許第６，３２６，４６９号において開示されている通り、ＢＴＫ（例えば、ヒトＢＴＫ）の核酸およびアミノ酸配列が当技術分野において公知である。
【００５５】
ある特定の実施形態において、本明細書において記述されている本発明の化合物は、ＢＴＫ、およびＢＴＫにおけるシステイン４８１のアミノ酸配列位置と相同であるチロシンキナーゼのアミノ酸配列位置にシステイン残基を有するキナーゼに対して選択的である。
【００５６】
概して、本明細書において記述されている方法において使用されるＢＴＫの阻害化合物は、インビトロアッセイ、例えば、無細胞生化学アッセイまたは細胞機能アッセイにおいて同定される、または特徴付けられる。そのようなアッセイは、前記化合物のインビトロＩＣ５０を決定するために有用である。
【００５７】
いくつかの実施形態において、本明細書において記述されている方法に使用されるＢＴＫ阻害化合物は、ＢＴＫまたはＢＴＫ相同体キナーゼ活性を、１０μＭ未満（例えば、１μＭ未満、０．５μＭ未満、０．４μＭ未満、０．３μＭ未満、０．１未満、０．０８μＭ未満、０．０６μＭ未満、０．０５μＭ未満、０．０４μＭ未満、０．０３μＭ未満、０．０２μＭ未満、０．０１未満、０．００８μＭ未満、０．００６μＭ未満、０．００５μＭ未満、０．００４μＭ未満、０．００３μＭ未満、０．００２μＭ未満、０．００１未満、０．０００９９μＭ未満、０．０００９８μＭ未満、０．０００９７μＭ未満、０．０００９６μＭ未満、０．０００９５μＭ未満、０．０００９４μＭ未満、０．０００９３μＭ未満、０．０００９２未満、または０．０００９０μＭ未満）のインビトロＩＣ５０で阻害する。
【００５８】
本明細書において記述されているのは、式（ＩＩ）のものを包含する式（Ｉ）の化合物である。そのような化合物の、薬学的に許容できる塩、薬学的に許容できる溶媒和物、薬学的に活性な代謝産物および薬学的に許容できるプロドラッグも本明細書において記述されている。少なくとも１つのそのような化合物、またはそのような化合物の薬学的に許容できる塩、薬学的に許容できる溶媒和物、薬学的に活性な代謝産物もしくは薬学的に許容できるプロドラッグを包含する、医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態において、本明細書において開示されている化合物が易酸化性の窒素原子を含有する場合、該窒素原子は、当技術分野において周知の方法によってＮ−オキシドに変換され得る。ある特定の実施形態において、式（Ｉ）または式（ＩＩ）によって表される構造を有する化合物の異性体および化学的に保護された形態も提供される。
【００５９】
一実施形態は、上記の要約に記述されている通り、式（Ｉ）：
【００６０】
【化３】
2015535277.tif 000005
の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、薬学的に活性な代謝産物、薬学的に許容できるプロドラッグもしくは薬学的に許容できる溶媒和物である。
【００６１】
ある特定の実施形態において、本発明は、Ａが、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ、ヒドロキシおよび（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシからなる群から独立に選択される、１、２、３または４つのＲ６で置換されていてもよい、アリーレンである、前述の化合物のいずれかに関する。
【００６２】
ある特定の実施形態において、本発明は、Ａが、
【００６３】
【化４】
2015535277.tif 000006
であり、Ｒ６が、水素、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルおよびハロからなる群からそれぞれの出現について独立に選択される、前述の化合物のいずれかに関する。ある特定の実施形態において、本発明は、Ａが、
【００６４】
【化５】
2015535277.tif 000007
であり、Ｒ６が、水素、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルおよびハロからなる群からそれぞれの出現について独立に選択される、前述の化合物のいずれかに関する。ある特定の実施形態において、本発明は、Ｒ６が水素である、前述の化合物のいずれかに関する。
【００６５】
ある特定の実施形態において、本発明は、Ａが、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ、ヒドロキシおよび（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシからなる群から独立に選択される、１、２、３または４つのＲ６で置換されていてもよい、５員のヘテロアリーレンである、前述の化合物のいずれかに関する。ある特定の実施形態において、本発明は、Ａが、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ、ヒドロキシおよび（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシからなる群から独立に選択される、１、２、３または４つのＲ６で置換されていてもよい、６員のヘテロアリーレンである、前述の化合物のいずれかに関する。
【００６６】
ある特定の実施形態において、本発明は、Ｘが、Ｏ、ＣＨ２またはＣ（＝Ｏ）である、前述の化合物のいずれかに関する。ある特定の実施形態において、本発明は、ＸがＳである、前述の化合物のいずれかに関する。ある特定の実施形態において、本発明は、ＸがＯである、前述の化合物のいずれかに関する。ある特定の実施形態において、本発明は、ＸがＣ（＝Ｏ）である、前述の化合物のいずれかに関する。ある特定の実施形態において、本発明は、ＸがＣＨ（ＯＲ４）である、前述の化合物のいずれかに関する。ある特定の実施形態において、本発明は、ＸがＣ（Ｒ５ａ）（Ｒ５ｂ）である、前述の化合物のいずれかに関する。ある特定の実施形態において、本発明は、ＸがＣＨ２である、前述の化合物のいずれかに関する。
【００６７】
ある特定の実施形態において、本発明は、Ｗが、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、４〜６員の飽和ヘテロ環、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ２〜Ｃ４）アルコキシおよびハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシからなる群から独立に選択される、１、２、３、４または５つのＲ７で置換されていてもよい、アリールである、前述の化合物のいずれかに関する。ある特定の実施形態において、本発明は、Ｗが、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシおよびハロからなる群からそれぞれの出現について独立に選択される、１、２、３、４または５つのＲ７で置換されていてもよい、フェニルである、前述の化合物のいずれかに関する。ある特定の実施形態において、本発明は、Ｗが、
【００６８】
【化６】
2015535277.tif 000008
である、前述の化合物のいずれかに関する。ある特定の実施形態において、本発明は、Ｗが、
【００６９】
【化７】
2015535277.tif 000009
であり、Ｒ７が、Ｆ、Ｃｌ、メトキシおよびメチルからなる群から独立に選択される、前述の化合物のいずれかに関する。ある特定の実施形態において、本発明は、Ｗが、
【００７０】
【化８】
2015535277.tif 000010
である、前述の化合物のいずれかに関する。
【００７１】
ある特定の実施形態において、本発明は、Ｗが、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、４〜６員の飽和ヘテロ環、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ２〜Ｃ４）アルコキシおよびハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシからなる群から独立に選択される、１、２、３、４または５つのＲ７で置換されていてもよい、５員のヘテロアリールである、前述の化合物のいずれかに関する。ある特定の実施形態において、本発明は、Ｗが、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、４〜６員の飽和ヘテロ環、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ２〜Ｃ４）アルコキシおよびハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシからなる群から独立に選択される、１、２、３、４または５つのＲ７で置換されていてもよい、６員のヘテロアリールである、前述の化合物のいずれかに関する。ある特定の実施形態において、本発明は、Ｗが、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシおよびハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシからなる群から独立に選択される、１、２、３または４つのＲ７で置換されていてもよい、ピリジンである、前述の化合物のいずれかに関する。ある特定の実施形態において、本発明は、Ｗが、
【００７２】
【化９】
2015535277.tif 000011
である、前述の化合物のいずれかに関する。ある特定の実施形態において、本発明は、Ｗが、
【００７３】
【化１０】
2015535277.tif 000012
であり、Ｒ７が、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシおよびハロからなる群からそれぞれの出現について独立に選択される、前述の化合物のいずれかに関する。ある特定の実施形態において、本発明は、Ｗが、
【００７４】
【化１１】
2015535277.tif 000013
であり、Ｒ７が、Ｆ、ＣｌまたはＣＦ３である、前述の化合物のいずれかに関する。ある特定の実施形態において、本発明は、Ｗが、
【００７５】
【化１２】
2015535277.tif 000014
である、前述の化合物のいずれかに関する。
【００７６】
ある特定の実施形態において、本発明は、Ｒ１が、４員の窒素含有ヘテロシクリルであり、前記窒素がＲで置換され、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ、ヒドロキシルおよび（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシからなる群から独立に選択される、１、２、３、４または５つの置換基でさらに置換されていてもよく、Ｒがシアノである、前述の化合物のいずれかに関する。ある特定の実施形態において、本発明は、Ｒ１が、５員の窒素含有ヘテロシクリルであり、前記窒素がＲで置換され、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ、ヒドロキシルおよび（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシからなる群から独立に選択される、１、２、３、４または５つの置換基でさらに置換されていてもよく、Ｒがシアノである、前述の化合物のいずれかに関する。ある特定の実施形態において、本発明は、Ｒ１が、６員の窒素含有ヘテロシクリルであり、前記窒素がＲで置換され、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ、ヒドロキシルおよび（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシからなる群から独立に選択される、１、２、３、４または５つの置換基で置換されていてもよく、Ｒがシアノである、前述の化合物のいずれかに関する。ある特定の実施形態において、本発明は、Ｒ１が、７員の窒素含有ヘテロシクリルであり、前記窒素がＲで置換され、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ、ヒドロキシルおよび（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシからなる群から独立に選択される、１、２、３、４または５つの置換基で置換されていてもよく、Ｒがシアノである、前述の化合物のいずれかに関する。ある特定の実施形態において、本発明は、Ｒ１が、８員の窒素含有ヘテロシクリルであり、前記窒素がＲで置換され、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシルおよび（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシからなる群から独立に選択される、１、２、３、４または５つの置換基で置換されていてもよく、Ｒがシアノである、前述の化合物のいずれかに関する。ある特定の実施形態において、本発明は、Ｒ１が、４員の窒素含有ヘテロシクリルであり、前記窒素上がＲで置換され、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシルおよび（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシからなる群から独立に選択される、１、２、３、４または５つの置換基でさらに置換されていてもよく、Ｒがシアノ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルである、前述の化合物のいずれかに関する。ある特定の実施形態において、本発明は、Ｒ１が、５員の窒素含有ヘテロシクリルであり、前記窒素がＲで置換され、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシルおよび（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシからなる群から独立に選択される、１、２、３、４または５つの置換基でさらに置換されていてもよく、Ｒがシアノ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルである、前述の化合物のいずれかに関する。ある特定の実施形態において、本発明は、Ｒ１が、６員の窒素含有ヘテロシクリルであり、前記窒素がＲで置換され、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシルおよび（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシからなる群から独立に選択される、１、２、３、４または５つの置換基でさらに置換されていてもよく、Ｒがシアノ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルである、前述の化合物のいずれかに関する。ある特定の実施形態において、本発明は、Ｒ１が、７員の窒素含有ヘテロシクリルであり、前記窒素がＲで置換され、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ、ヒドロキシルおよび（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシからなる群から独立に選択される、１、２、３、４または５つの置換基でさらに置換されていてもよく、Ｒがシアノ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルである、前述の化合物のいずれかに関する。ある特定の実施形態において、本発明は、Ｒ１が、８員の窒素含有ヘテロシクリルであり、前記窒素がＲで置換され、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシルおよび（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシからなる群から独立に選択される、１、２、３、４または５つの置換基でさらに置換されていてもよく、Ｒがシアノ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルである、前述の化合物のいずれかに関する。ある特定の実施形態において、本発明は、Ｒ１が、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ、ヒドロキシルおよび（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシからなる群から独立に選択される、１、２、３、４または５つの置換基で置換されていてもよい、
【００７７】
【化１３】
2015535277.tif 000015
である、前述の化合物のいずれかに関する。ある特定の実施形態において、本発明は、Ｒ１が、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシルおよび（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシからなる群から独立に選択される、１、２、３、４または５つの置換基で置換されていてもよい、
【００７８】
【化１４】
2015535277.tif 000016
である、前述の化合物のいずれかに関する。ある特定の実施形態において、本発明は、Ｒ１が、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ、ヒドロキシルおよび（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシからなる群から独立に選択される、１、２、３、４または５つの置換基で置換されていてもよい、
【００７９】
【化１５】
2015535277.tif 000017
である、前述の化合物のいずれかに関する。ある特定の実施形態において、本発明は、Ｒ１が、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ、ヒドロキシルおよび（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシからなる群から独立に選択される、１、２、３、４または５つの置換基で置換されていてもよい、
【００８０】
【化１６】
2015535277.tif 000018
である、前述の化合物のいずれかに関する。ある特定の実施形態において、本発明は、Ｒ１が、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ、ヒドロキシルおよび（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシからなる群から独立に選択される、１、２、３、４または５つの置換基で置換されていてもよい、
【００８１】
【化１７】
2015535277.tif 000019
である、前述の化合物のいずれかに関する。
【００８２】
ある特定の実施形態において、本発明は、Ｒがシアノまたはシアノ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルである、前述の化合物のいずれかに関する。ある特定の実施形態において、本発明は、Ｒがシアノである、前述の化合物のいずれかに関する。ある特定の実施形態において、本発明は、Ｒがシアノ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルである、またはＲがシアノメチルである、前述の化合物のいずれかに関する。
【００８３】
ある特定の実施形態において、本発明は、Ｒ２ａが水素である、前述の化合物のいずれかに関する。ある特定の実施形態において、本発明は、Ｒ２ａが（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルである、またはＲ２ａがメチルである、前述の化合物のいずれかに関する。
【００８４】
ある特定の実施形態において、本発明は、Ｒ２ｂが水素である、前述の化合物のいずれかに関する。ある特定の実施形態において、本発明は、Ｒ２ｂが（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルである、またはＲ２ｂがメチルである、前述の化合物のいずれかに関する。
【００８５】
ある特定の実施形態において、本発明は、Ｒ３ａが水素である、前述の化合物のいずれかに関する。ある特定の実施形態において、本発明は、Ｒ３ａが（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルである、またはＲ３ａがメチルである、前述の化合物のいずれかに関する。
【００８６】
ある特定の実施形態において、本発明は、Ｒ３ｂが水素である、前述の化合物のいずれかに関する。ある特定の実施形態において、本発明は、Ｒ３ｂが（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルである、またはＲ３ｂがメチルである、前述の化合物のいずれかに関する。
【００８７】
ある特定の実施形態において、本発明は、Ｒ４が水素である、前述の化合物のいずれかに関する。ある特定の実施形態において、本発明は、Ｒ４が（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルである、またはＲ４がメチルである、前述の化合物のいずれかに関する。
【００８８】
ある特定の実施形態において、本発明は、Ｒ５ａが水素である、前述の化合物のいずれかに関する。ある特定の実施形態において、本発明は、Ｒ５ａが（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルである、またはＲ５ａがメチルである、前述の化合物のいずれかに関する。ある特定の実施形態において、本発明は、Ｒ５ａがハロである、前述の化合物のいずれかに関する。
【００８９】
ある特定の実施形態において、本発明は、Ｒ５ｂが水素である、前述の化合物のいずれかに関する。ある特定の実施形態において、本発明は、Ｒ５ｂが（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルである、またはＲ５ｂがメチルである、前述の化合物のいずれかに関する。ある特定の実施形態において、本発明は、Ｒ５ｂがハロである、前述の化合物のいずれかに関する。
【００９０】
ある特定の実施形態において、本発明は、Ｒが、
【００９１】
【化１８】
2015535277.tif 000020
である、前述の化合物のいずれかに関する。ある特定の実施形態において、本発明は、Ｒが、
【００９２】
【化１９】
2015535277.tif 000021
である、前述の化合物のいずれかに関する。ある特定の実施形態において、本発明は、Ｒが、
【００９３】
【化２０】
2015535277.tif 000022
である、前述の化合物のいずれかに関する。
【００９４】
ある特定の実施形態において、本発明は、Ｒａが、水素、ハロまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシである、前述の化合物のいずれかに関する。ある特定の実施形態において、本発明は、Ｒａが水素である、前述の化合物のいずれかに関する。ある特定の実施形態において、本発明は、Ｒａがハロである、前述の化合物のいずれかに関する。ある特定の実施形態において、本発明は、Ｒａが（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシである、前述の化合物のいずれかに関する。ある特定の実施形態において、本発明は、Ｒａがメトキシである、前述の化合物のいずれかに関する。
【００９５】
ある特定の実施形態において、本発明は、Ｒｂが、水素、ハロ、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシまたは、ハロ、ヒドロキシル、Ｎ（Ｒｅ）２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシおよびアリールからなる群から独立に選択される、１、２または３つのＲｆで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、前述の化合物のいずれかに関する。ある特定の実施形態において、本発明は、Ｒｂが水素である、前述の化合物のいずれかに関する。ある特定の実施形態において、本発明は、Ｒｂがハロである、前述の化合物のいずれかに関する。ある特定の実施形態において、本発明は、Ｒｂがシアノである、前述の化合物のいずれかに関する。ある特定の実施形態において、本発明は、Ｒｂがヒドロキシルである、前述の化合物のいずれかに関する。ある特定の実施形態において、本発明は、Ｒｂが（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシである、前述の化合物のいずれかに関する。ある特定の実施形態において、本発明は、Ｒｂがハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシである、前述の化合物のいずれかに関する。ある特定の実施形態において、本発明は、Ｒｂが、ハロ、ヒドロキシル、Ｎ（Ｒｅ）２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシおよびアリールからなる群から独立に選択される、１、２または３つのＲｆで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、前述の化合物のいずれかに関する。ある特定の実施形態において、本発明は、Ｒｂが、ＣＨ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ３）またはＣ（ＯＨ）（ＣＨ３）２である、前述の化合物のいずれかに関する。ある特定の実施形態において、本発明は、ＲｂがＣＨＦ２またはＣＨ２Ｆである、前述の化合物のいずれかに関する。ある特定の実施形態において、本発明は、ＲｂがＣＨ２ＯＣＨ３である、前述の化合物のいずれかに関する。
【００９６】
ある特定の実施形態において、本発明は、Ｒｃが、水素、ハロ、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシまたは、ハロ、ヒドロキシル、Ｎ（Ｒｅ）２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシおよびアリールからなる群から独立に選択される、１、２または３つのＲｆで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、前述の化合物のいずれかに関する。ある特定の実施形態において、本発明は、Ｒｃが水素である、前述の化合物のいずれかに関する。ある特定の実施形態において、本発明は、Ｒｃがハロである、前述の化合物のいずれかに関する。ある特定の実施形態において、本発明は、Ｒｃがシアノである、前述の化合物のいずれかに関する。ある特定の実施形態において、本発明は、Ｒｃがヒドロキシルである、前述の化合物のいずれかに関する。ある特定の実施形態において、本発明は、Ｒｃが（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシである、前述の化合物のいずれかに関する。ある特定の実施形態において、本発明は、Ｒｃがハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシである、前述の化合物のいずれかに関する。ある特定の実施形態において、本発明は、Ｒｃが、ハロ、ヒドロキシル、Ｎ（Ｒｅ）２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシおよびアリールからなる群から独立に選択される、１、２または３つのＲｆで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、前述の化合物のいずれかに関する。
【００９７】
ある特定の実施形態において、本発明は、ＲｂおよびＲｃが、それらが結合している炭素と一緒になって、ハロ、ヒドロキシル、Ｎ（Ｒｅ）２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシおよびアリールからなる群から独立に選択される、１、２または３つのＲｆで置換されていてもよい、４〜７員のカルボシクイルまたはヘテロシクイを形成する、前述の化合物のいずれかに関する。ある特定の実施形態において、本発明は、ＲｂおよびＲｃが、それらが結合している炭素と一緒になって、ハロ、ヒドロキシル、Ｎ（Ｒｅ）２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシおよびアリールからなる群から独立に選択される、１、２または３つのＲｆで置換されていてもよい、４〜７員のカルボシクイルを形成する、前述の化合物のいずれかに関する。ある特定の実施形態において、本発明は、ＲｂおよびＲｃが、それらが結合している炭素と一緒になって、ハロ、ヒドロキシル、Ｎ（Ｒｅ）２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシおよびアリールからなる群から独立に選択される、１、２または３つのＲｆで置換されていてもよい、４〜７員のヘテロシクイルを形成する、前述の化合物のいずれかに関する。
【００９８】
ある特定の実施形態において、本発明は、Ｒｄが（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、前述の化合物のいずれかに関する。ある特定の実施形態において、本発明は、Ｒｄが（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシである、前述の化合物のいずれかに関する。ある特定の実施形態において、本発明は、ＲｄがＮ（Ｒｅ）２である、前述の化合物のいずれかに関する。ある特定の実施形態において、本発明は、Ｒｄがアリールである、前述の化合物のいずれかに関する。
【００９９】
ある特定の実施形態において、本発明は、Ｒｅが水素である、前述の化合物のいずれかに関する。ある特定の実施形態において、本発明は、一方のＲｅが水素であり、他方のＲｅが（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである、前述の化合物のいずれかに関する。ある特定の実施形態において、本発明は、Ｒｅが（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである、前述の化合物のいずれかに関する。ある特定の実施形態において、本発明は、Ｒｅが、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜７員のヘテロシクイルを形成する、前述の化合物のいずれかに関する。
【０１００】
別の実施形態は、式（ＩＩ）
【０１０１】
【化２１】
2015535277.tif 000023
の化合物、または薬学的に許容できるその塩［式中、
Ｒ１は、
【０１０２】
【化２２】
2015535277.tif 000024
であり、
Ｗは、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキルおよびハロからなる群から独立に選択される、１、２、３、４または５つの置換基で置換されていてもよい、フェニルまたはピリジルである］
である。
【０１０３】
ある特定の実施形態において、本発明は、Ｒ１が
【０１０４】
【化２３】
2015535277.tif 000025
である、前述の化合物のいずれかに関する。ある特定の実施形態において、本発明は、Ｒ１が
【０１０５】
【化２４】
2015535277.tif 000026
である、前述の化合物のいずれかに関する。
【０１０６】
ある特定の実施形態において、本発明は、Ｗが、
【０１０７】
【化２５】
2015535277.tif 000027
である、前述の化合物のいずれかに関する。
【０１０８】
本発明の別の実施形態は、実施例１〜１６６の化合物からなる群から選択される化合物、および薬学的に許容できるその塩である。
【０１０９】
本発明の別の実施形態は、
【０１１０】
【化２６】
2015535277.tif 000028
によって表される化合物、および薬学的に許容できるその塩である。
【０１１１】
本発明の別の実施形態は、
【０１１２】
【化２７】
2015535277.tif 000029
によって表される化合物、および薬学的に許容できるその塩である。
【０１１３】
本発明の別の実施形態は、
【０１１４】
【化２８】
2015535277.tif 000030
によって表される化合物、および薬学的に許容できるその塩である。
【０１１５】
本発明の別の実施形態は、
【０１１６】
【化２９】
2015535277.tif 000031
によって表される化合物、および薬学的に許容できるその塩である。
【０１１７】
本発明の別の実施形態は、
【０１１８】
【化３０】
2015535277.tif 000032
によって表される化合物、および薬学的に許容できるその塩である。
【０１１９】
別の実施形態は、式（ＩＩ）
【０１２０】
【化３１】
2015535277.tif 000033
の化合物、または薬学的に許容できるその塩［式中、
Ｒ１は、
【０１２１】
【化３２】
2015535277.tif 000034
であり、
Ｒａは、水素、ハロ、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルスルホニルまたは、ハロ、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシまたはハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシによって置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
ＲｂおよびＲｃは、水素、ハロ、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｄおよび、ハロ、ヒドロキシル、Ｎ（Ｒｅ）２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシおよびハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシからなる群から独立に選択される、１、２または３つのＲｆで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から独立に選択されるか、または、ＲｂおよびＲｃは、それらが結合している炭素と一緒になって、ハロ、ヒドロキシル、Ｎ（Ｒｅ）２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシおよびハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシからなる群から独立に選択される、１、２または３つのＲｆで置換されていてもよい、４〜７員のカルボシクイルまたはヘテロシクイを形成し、
Ｒｄは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、Ｎ（Ｒｅ）２またはアリールであり、
Ｒｅは、水素および（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルからなる群からそれぞれの出現について独立に選択されるか、または、両方のＲｅは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜７員のヘテロシクイルを形成し、
Ｗは、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキルおよびハロからなる群から独立に選択される、１、２、３、４または５つの置換基で置換されていてもよい、フェニルまたはピリジルである］
である。
【０１２２】
ある特定の実施形態において、本発明は、Ｒ１が
【０１２３】
【化３３】
2015535277.tif 000035
である、前述の化合物のいずれかに関する。ある特定の実施形態において、本発明は、Ｒ１が
【０１２４】
【化３４】
2015535277.tif 000036
である、前述の化合物のいずれかに関する。
【０１２５】
ある特定の実施形態において、本発明は、Ｗが、
【０１２６】
【化３５】
2015535277.tif 000037
である、前述の化合物のいずれかに関する。
【０１２７】
本発明の別の実施形態は、実施例１２６〜１６６の化合物からなる群から選択される化合物、および薬学的に許容できるその塩である。
【０１２８】
本発明の別の実施形態は、
【０１２９】
【化３６】
2015535277.tif 000038
によって表される化合物、および薬学的に許容できるその塩である。
【０１３０】
本発明の別の実施形態は、
【０１３１】
【化３７】
2015535277.tif 000039
によって表される化合物、および薬学的に許容できるその塩である。
【０１３２】
本発明の別の実施形態は、
【０１３３】
【化３８】
2015535277.tif 000040
によって表される化合物、および薬学的に許容できるその塩である。
【０１３４】
本発明の別の実施形態は、
【０１３５】
【化３９】
2015535277.tif 000041
によって表される化合物、および薬学的に許容できるその塩である。
【０１３６】
方法
一態様において、本明細書で提供されるのは、本明細書で提供される化合物を投与することにより、患者を治療するための方法である。いくつかの実施形態において、本明細書で提供されるのは、患者において、ＢＴＫ等のチロシンキナーゼの活性を阻害する、またはＢＴＫ等のチロシンキナーゼの阻害が有益であるであろう疾患、障害もしくは状態を治療する方法であって、前記患者に、治療有効量の少なくとも１つの本明細書における化合物、または薬学的に許容できる塩、薬学的に活性な代謝産物、薬学的に許容できるプロドラッグもしくは薬学的に許容できる溶媒和物のいずれかを投与するステップを包含する方法である。
【０１３７】
別の態様において、本明細書で提供されるのは、ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）活性を阻害するための、またはブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）活性の阻害が有益であるであろう疾患、障害もしくは状態の治療のための、本明細書において開示されている化合物の使用である。
【０１３８】
いくつかの実施形態において、本明細書で提供される化合物は、ヒトに投与される。
【０１３９】
いくつかの実施形態において、本明細書で提供される化合物は、経口的に投与される。
【０１４０】
他の実施形態において、本明細書で提供される化合物は、チロシンキナーゼ活性の阻害用医薬の製剤化に使用される。いくつかの他の実施形態において、本明細書で提供される化合物は、ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）活性の阻害用医薬の製剤化に使用される。
【０１４１】
さらなる態様において、本明細書で提供されるのは、それを必要とする対象においてブルトン型チロシンキナーゼを阻害するための方法であって、その対象に、治療有効量の本発明の少なくとも１つの化合物を含有する組成物を投与することによる方法である。いくつかの実施形態において、必要とする対象は、自己免疫疾患、例えば、炎症性腸疾患、関節炎、ループス、関節リウマチ、乾癬性関節炎、変形性関節炎、スティル病、若年性関節炎、糖尿病、重症筋無力症、橋本甲状腺炎、オード甲状腺炎、バセドウ病、シェーグレン症候群、多発性硬化症、ギラン・バレー症候群、急性播種性脳脊髄炎、アジソン病、オプソクローヌス・ミオクローヌス症候群、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、再生不良性貧血、自己免疫性肝炎、セリアック病、グッドパスチャー症候群、特発性血小板減少性紫斑病、視神経炎、強皮症、原発性胆汁性肝硬変、ライター症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎、温式自己免疫性溶血性貧血、ウェゲナー肉芽腫症、乾癬、全身性脱毛症、ベーチェット病、慢性疲労、自律神経失調症、子宮内膜症、間質性膀胱炎、神経筋緊張症、強皮症または外陰部痛に罹患している。
【０１４２】
他の実施形態において、必要とする対象は、異種免疫状態または疾患、例えば、移植片対宿主病、移植、輸液、アナフィラキシー、アレルギー、Ｉ型過敏症、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、またはアトピー性皮膚炎に罹患している。
【０１４３】
ある特定の実施形態において、必要とする対象は、炎症性疾患、例えば、喘息、虫垂炎、眼瞼炎、細気管支炎、気管支炎、滑液包炎、子宮頸管炎、胆管炎、胆嚢炎、結腸炎、結膜炎、膀胱炎、涙腺炎、皮膚炎、皮膚筋炎、脳炎、心内膜炎、子宮内膜炎、胃腸炎、全腸炎、上顆炎、精巣上体炎、筋膜炎、結合組織炎、胃炎、胃腸炎、肝炎、化膿性汗腺炎、喉頭炎、乳腺炎、髄膜炎、脊髄炎、心筋炎、筋炎、腎炎、卵巣炎、精巣炎、骨炎、耳炎、膵炎、耳下腺炎、心膜炎、腹膜炎、咽頭炎、胸膜炎、静脈炎、肺臓炎、肺炎、直腸炎、前立腺炎、腎盂腎炎、鼻炎、卵管炎、副鼻腔炎、口内炎、滑膜炎、腱炎、へんとう炎、ブドウ膜炎、膣炎、血管炎、または外陰炎に罹患している。
【０１４４】
さらなる実施形態において、必要とする対象は、がんに罹患している。一実施形態において、がんは、Ｂ細胞増殖性障害、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ球性リンパ腫、慢性リンパ球性白血病、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫／ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、脾性辺縁帯リンパ腫、形質細胞性骨髄腫、形質細胞腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、バーキットリンパ腫／白血病、またはリンパ腫様肉芽腫症である。いくつかの実施形態において、対象ががんに罹患している場合、上記で言及した化合物の１つに加えて抗がん剤が対象に投与される。一実施形態において、抗がん剤は、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼシグナル伝達の阻害剤、例えば、Ｕ０１２６、ＰＤ９８０５９、ＰＤ１８４３５２、ＰＤ０３２５９０１、ＡＲＲＹ−１４２８８６、ＳＢ２３９０６３、ＳＰ６００１２５、ＢＡＹ４３−９００６、ウォルトマンニン、またはＬＹ２９４００２である。
【０１４５】
さらなる実施形態において、必要とする対象は、血栓塞栓性障害、例えば、心筋梗塞、狭心症、血管形成術後の再閉塞、血管形成術後の再狭窄、大動脈冠動脈バイパス後の再閉塞、大動脈冠動脈バイパス後の再狭窄、脳卒中、一過性虚血、末梢動脈閉塞性障害、肺塞栓症、または深部静脈血栓症に罹患している。
【０１４６】
さらなる態様において、本明細書で提供されるのは、自己免疫疾患を治療するための方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の本発明の少なくとも１つの化合物を含有する組成物を投与することによる方法である。一実施形態において、自己免疫疾患は関節炎である。別の実施形態において、自己免疫疾患はループスである。いくつかの実施形態において、自己免疫疾患は、炎症性腸疾患（クローン病および潰瘍性結腸炎を包含する）、関節リウマチ、乾癬性関節炎、変形性関節炎、スティル病、若年性関節炎、ループス、糖尿病、重症筋無力症、橋本甲状腺炎、オード甲状腺炎、バセドウ病、シェーグレン症候群、多発性硬化症、ギラン・バレー症候群、急性播種性脳脊髄炎、アジソン病、オプソクローヌス・ミオクローヌス症候群、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、再生不良性貧血、自己免疫性肝炎、セリアック病、グッドパスチャー症候群、特発性血小板減少性紫斑病、視神経炎、強皮症、原発性胆汁性肝硬変、ライター症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎、温式自己免疫性溶血性貧血、ウェゲナー肉芽腫症、乾癬、全身性脱毛症、ベーチェット病、慢性疲労、自律神経失調症、子宮内膜症、間質性膀胱炎、神経筋緊張症、強皮症、または外陰部痛である。
【０１４７】
さらなる態様において、本明細書で提供されるのは、異種免疫状態または疾患を治療するための方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の本発明の少なくとも１つの化合物を含有する組成物を投与することによる方法である。いくつかの実施形態において、異種免疫状態または疾患は、移植片対宿主病、移植、輸液、アナフィラキシー、アレルギー、Ｉ型過敏症、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、またはアトピー性皮膚炎である。
【０１４８】
さらなる態様において、本明細書で提供されるのは、炎症性疾患を治療するための方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の本発明の少なくとも１つの化合物を含有する組成物を投与することによる方法である。いくつかの実施形態において、炎症性疾患は、喘息、炎症性腸疾患（クローン病および潰瘍性結腸炎を包含する）、虫垂炎、眼瞼炎、細気管支炎、気管支炎、滑液包炎、子宮頸管炎、胆管炎、胆嚢炎、結腸炎、結膜炎、膀胱炎、涙腺炎、皮膚炎、皮膚筋炎、脳炎、心内膜炎、子宮内膜炎、腸炎、全腸炎、上顆炎、精巣上体炎、筋膜炎、結合組織炎、胃炎、胃腸炎、肝炎、化膿性汗腺炎、喉頭炎、乳腺炎、髄膜炎、脊髄炎、心筋炎、筋炎、腎炎、卵巣炎、精巣炎、骨炎、耳炎、膵炎、耳下腺炎、心膜炎、腹膜炎、咽頭炎、胸膜炎、静脈炎、肺臓炎、肺炎、直腸炎、前立腺炎、腎盂腎炎、鼻炎、卵管炎、副鼻腔炎、口内炎、滑膜炎、腱炎、へんとう炎、ブドウ膜炎、膣炎、血管炎、または外陰炎である。
【０１４９】
また別の態様において、本明細書で提供されるのは、がんを治療するための方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の本発明の少なくとも１つの化合物を含有する組成物を投与することによる方法である。一実施形態において、がんは、Ｂ細胞増殖性障害、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ球性リンパ腫、慢性リンパ球性白血病、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫／ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、脾性辺縁帯リンパ腫、形質細胞性骨髄腫、形質細胞腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、バーキットリンパ腫／白血病、またはリンパ腫様肉芽腫症である。いくつかの実施形態において、対象ががんに罹患している場合、上記で言及した化合物の１つに加えて抗がん剤が対象に投与される。一実施形態において、抗がん剤は、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼシグナル伝達の阻害剤、例えば、Ｕ０１２６、ＰＤ９８０５９、ＰＤ１８４３５２、ＰＤ０３２５９０１、ＡＲＲＹ−１４２８８６、ＳＢ２３９０６３、ＳＰ６００１２５、ＢＡＹ４３−９００６、ウォルトマンニン、またはＬＹ２９４００２である。
【０１５０】
別の態様において、本明細書で提供されるのは、血栓塞栓性障害を治療するための方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の本発明の少なくとも１つの化合物を含有する組成物を投与することによる方法である。いくつかの実施形態において、血栓塞栓性障害は、心筋梗塞、狭心症、血管形成術後の再閉塞、血管形成術後の再狭窄、大動脈冠動脈バイパス後の再閉塞、大動脈冠動脈バイパス後の再狭窄、脳卒中、一過性虚血、末梢動脈閉塞性障害、肺塞栓症、または深部静脈血栓症である。
【０１５１】
さらなる態様において、本明細書で提供されるのは、自己免疫疾患を治療するための方法であって、それを必要とする対象に、ブルトン型チロシンキナーゼと共有結合を形成する治療有効量の化合物を含有する組成物を投与することによる方法である。一実施形態において、化合物は、ブルトン型チロシンキナーゼの活性化形態と共有結合を形成する。さらなるまたは代替的な実施形態において、化合物は、ブルトン型チロシンキナーゼ上のシステイン残基と共有結合を形成する。
【０１５２】
さらなる態様において、本明細書で提供されるのは、異種免疫状態または疾患を治療するための方法であって、それを必要とする対象に、ブルトン型チロシンキナーゼと共有結合を形成する治療有効量の化合物を含有する組成物を投与することによる方法である。一実施形態において、化合物は、ブルトン型チロシンキナーゼの活性化形態と共有結合を形成する。さらなるまたは代替的な実施形態において、化合物は、ブルトン型チロシンキナーゼ上のシステイン残基と共有結合を形成する。
【０１５３】
さらなる態様において、本明細書で提供されるのは、炎症性疾患を治療するための方法であって、それを必要とする対象に、ブルトン型チロシンキナーゼと共有結合を形成する治療有効量の化合物を含有する組成物を投与することによる方法である。一実施形態において、化合物は、ブルトン型チロシンキナーゼの活性化形態と共有結合を形成する。さらなるまたは代替的な実施形態において、化合物は、ブルトン型チロシンキナーゼ上のシステイン残基と共有結合を形成する。また別の態様において、本明細書で提供されるのは、がんを治療するための方法であって、それを必要とする対象に、ブルトン型チロシンキナーゼと共有結合を形成する治療有効量の化合物を含有する組成物を投与することによる方法である。一実施形態において、化合物は、ブルトン型チロシンキナーゼの活性化形態と共有結合を形成する。さらなるまたは代替的な実施形態において、化合物は、ブルトン型チロシンキナーゼ上のシステイン残基と共有結合を形成する。別の態様において、本明細書で提供されるのは、血栓塞栓性障害を手供するための方法であって、それを必要とする対象に、ブルトン型チロシンキナーゼと共有結合を形成する治療有効量の化合物を含有する組成物を投与することによる方法である。一実施形態において、化合物は、ブルトン型チロシンキナーゼの活性化形態と共有結合を形成する。さらなるまたは代替的な実施形態において、化合物は、ブルトン型チロシンキナーゼ上のシステイン残基と共有結合を形成する。
【０１５４】
がんを包含する増殖性障害の治療に関与する前述の態様のいずれかにおいて、さらなる実施形態は、アレムツズマブ、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ（ペグ化または非ペグ化）、ベバシズマブ、セツキシマブ、シスプラチン等の白金系化合物、クラドリビン、ダウノルビシン／ドキソルビシン／イダルビシン、イリノテカン、フルダラビン、５−フルオロウラシル、ゲムツズマブ、メトトレキサート、Ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ（商標）、タキソール、テモゾロマイド、チオグアニン、またはホルモン（抗エストロゲン、抗アンドロゲンまたはゴナドトロピン放出ホルモン類似体、アルファインターフェロン等のインターフェロン、ブスルファンもしくはメルファランもしくはメクロレタミン等のナイトロジェンマスタード、トレチノイン等のレチノイド、イリノテカンもしくはトポテカン等のトポイソメラーゼ阻害剤、ゲフィニチニブもしくはイマチニブ等のチロシンキナーゼ阻害剤、またはアロプリノール、フィルグラスチム、グラニセトロン／オンダンセトロン／パロノセトロン、ドロナビノールを包含するもの等の療法によって誘発される兆候もしくは症状を治療するための作用物質を包含する薬物のクラスからなる群から選択される少なくとも１つの追加の作用物質を投与することを含む。
【０１５５】
ＢＴＫ依存性またはチロシンキナーゼ媒介性疾患または状態の予防または治療に関与する前述の態様のいずれかにおいて、さらなる実施形態は、チロシンキナーゼ遺伝子ハプロタイプをスクリーニングすることにより、患者を同定することを含む。さらなるまたは代替的な実施形態において、チロシンキナーゼ遺伝子ハプロタイプはチロシンキナーゼ経路遺伝子であり、一方、またさらなるまたは代替的な実施形態において、チロシンキナーゼ遺伝子ハプロタイプはＢＴＫハプロタイプである。
【０１５６】
さらなるまたは代替的な実施形態において、本発明の化合物は、ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）の阻害剤であり、一方、またさらなるまたは代替的な実施形態において、そのような阻害剤は、ＢＴＫに対して選択的である。一層さらなるまたは代替的な実施形態において、そのような阻害剤は、酵素アッセイにおいて１０μＭを下回るＩＣ５０を有する。一実施形態において、そのような阻害剤は、１μＭ未満、別の実施形態において０．２５μＭ未満のＩＣ５０を有する。
【０１５７】
医薬組成物および投薬考察
典型的には、本発明の化合物は、本明細書において記述されている通りの状態を治療するのに有効な量で投与される。本発明の化合物は、任意の好適な経路により、そのような経路に適合された医薬組成物の形態および意図されている治療に有効な用量で投与される。医学的状態の進行を治療するために必要となる化合物の治療有効用量は、医薬分野によく知られている前臨床および臨床アプローチを使用して、当業者により容易に解明される。用語「治療有効量」は、本明細書において使用される場合、治療されている障害の症状の１つまたは複数を、ある程度和らげるであろう、投与される化合物の量を指す。
【０１５８】
用語「治療すること」は、本明細書において使用される場合、別段の指示がない限り、そのような用語が適用される障害もしくは状態、またはそのような障害もしくは状態の１つもしくは複数の症状を、逆転させること、軽減すること、その進行を阻害すること、または予防することを意味する。用語「治療」は、本明細書において使用される場合、別段の指示がない限り、「治療すること」がすぐ上で定義された通りの治療する行為を指す。用語「治療すること」は、対象のアジュバントおよびネオアジュバント治療も包含する。
【０１５９】
上記で示した通り、本発明は、１つまたは複数の薬学的に許容できる担体（添加物）および／または賦形剤と一緒に製剤化された、治療有効量の上述した１つまたは複数の化合物を含む医薬組成物を提供する。医薬組成物は、下記に適合されたものを包含する、固体または液体形態での投与のために特別に製剤化され得る：（１）経口投与、例えば、ドレンチ剤（水性または非水性の液剤または懸濁剤）、錠剤、例えば口腔、舌下および全身吸収を標的としたもの、ボーラス剤、散剤、顆粒剤、舌への塗布のためのペースト剤、（２）非経口投与、例えば、皮下、筋肉内、静脈内または硬膜外注射により、例えば、滅菌液剤もしくは懸濁剤、または持続放出製剤として、（３）局所適用、例えば、クリーム剤、軟膏剤、または皮膚に塗布される制御放出パッチ剤もしくはスプレー剤として、（４）腟内にまたは直腸内に、例えば、ペッサリー、クリーム剤またはフォーム剤として、（５）舌下に、（６）眼内に、（７）経皮的に、または、（８）経鼻的に。
【０１６０】
語句「薬学的に許容できる」は、本明細書において、妥当な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症なしにヒトおよび動物の組織と接触させて使用するのに好適であり、合理的なベネフィット／リスク比に見合った、化合物、材料、組成物、および／または剤形を指すために用いられる。
【０１６１】
湿潤剤、乳化剤、ならびにラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤、ならびに、着色剤、解除剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤および着香剤、保存剤、および酸化防止剤も、組成物中に存在し得る。
【０１６２】
薬学的に許容できる酸化防止剤の例は、（１）アスコルビン酸、システイン塩酸塩、重硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム等の水溶性酸化防止剤、（２）パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、没食子酸プロピル、アルファ−トコフェロール等の油溶性酸化防止剤、ならびに（３）クエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、リン酸等の金属キレート剤を包含する。
【０１６３】
本発明の製剤は、経口、経鼻、局所（口腔および舌下を包含する）、経直腸、経膣および／または非経口投与に好適なものを包含する。製剤は、好都合なことに、単位剤形中に存在してよく、薬学分野において周知である任意の方法によって調製され得る。単一剤形を生成するために担体材料と組み合わせることができる活性成分の量は、治療されている受容者、特定の投与モードに応じて変動することになる。単一剤形を生成するために担体材料と組み合わせることができる活性成分の量は、概して、治療効果を生成する化合物の量となる。概して、１００パーセントのうち、この量は、約０．１パーセントから約９９パーセントまで、好ましくは約５パーセントから約７０パーセントまで、最も好ましくは約１０パーセントから約３０パーセントまでの範囲の活性成分となる。
【０１６４】
ある特定の実施形態において、本発明の製剤は、シクロデキストリン、セルロース、リポソーム、ミセル形成剤、例えば胆汁酸、ならびにポリマー担体、例えばポリエステルおよびポリ無水物からなる群から選択される添加剤と、本発明の化合物とを含む。ある特定の実施形態において、前述の製剤は、本発明の化合物を、経口で生物学的に利用可能にする。
【０１６５】
これらの製剤または組成物を調製する方法は、本発明の化合物を、担体および場合により１つまたは複数の副成分と会合させるステップを包含する。概して、製剤は、本発明の化合物を、液体担体もしくは微粉化した固体担体または両方と、均一かつ密接に会合させること、次いで、必要ならば、生成物を成形することによって調製される。
【０１６６】
経口投与に好適な本発明の製剤は、カプセル剤、カシェ剤、丸剤、錠剤、ロゼンジ剤（香味付けされた基剤、通常はスクロースおよびアカシアまたはトラガカントを使用する）、散剤、顆粒剤の形態、または水性もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁液として、または水中油型もしくは油中水型液体乳剤として、またはエリキシル剤もしくはシロップ剤として、またはパステル剤（ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアカシア等の不活性基剤を使用する）として、ならびに／または洗口液等としてものであってよく、それぞれ、所定量の本発明の化合物を活性成分として含有する。本発明の化合物は、ボーラス剤、舐剤またはペースト剤として投与されてもよい。
【０１６７】
経口投与用の本発明の固体剤形（カプセル剤、錠剤、丸剤、糖衣錠剤、散剤、顆粒剤、トローチ剤等）において、活性成分は、クエン酸ナトリウムもしくは第二リン酸カルシウム、および／または下記のいずれか等の１つまたは複数の薬学的に許容できる担体と混合される：（１）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、および／またはケイ酸等の充填剤または増量剤、（２）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよび／またはアカシア等の結合剤、（３）グリセロール等の保湿剤、（４）寒天、炭酸カルシウム、バレイショまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある特定のシリケート、および炭酸ナトリウム等の崩壊剤、（５）パラフィン等の溶液遅延剤、（６）第四級アンモニウム化合物等の吸収加速剤ならびにポロキサマーおよびラウリル硫酸ナトリウム等の界面活性剤、（７）例えば、セチルアルコール、グリセロールモノステアレート、および非イオン性界面活性剤等の湿潤剤、（８）カオリンおよびベントナイト粘土等の吸収剤、（９）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸、およびそれらの混合物等の滑沢剤、（１０）着色剤、ならびに（１１）クロスポビドンまたはエチルセルロース等の制御放出剤。カプセル剤、錠剤および丸剤の事例において、医薬組成物は、緩衝剤も包含し得る。同様の種類の固体組成物は、ラクトースまたは乳糖、および高分子量ポリエチレングリコール等の添加剤を使用して、軟および硬殻ゼラチンカプセル剤における充填剤として用いられてもよい。
【０１６８】
錠剤は、場合により１つまたは複数の副成分とともに、圧縮または成型によって作製され得る。圧縮錠剤は、結合剤（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、滑沢剤、不活性賦形剤、保存剤、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウムまたは架橋カルボキシルメチルセルロースナトリウム）、表面活性または分散剤を使用して調製され得る。成型錠剤は、好適な機械内で、不活性液体賦形剤で湿潤させた粉末状化合物の混合物を成型することによって作製できる。
【０１６９】
錠剤、ならびに、糖衣錠剤、カプセル剤、丸剤および顆粒剤等、本発明の医薬組成物の他の固体剤形は、切り込み線が入れられていてもよく、または腸溶コーティングおよび医薬製剤分野において周知である他のコーティング等のコーティングおよび外殻を用いて調製されていてもよい。それらの剤形は、例えば、所望の放出プロファイルを提供するために可変割合のヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、リポソームおよび／またはミクロスフェアを使用して、その中の活性成分の緩徐または制御放出を提供するように製剤化されてもよい。それらは、迅速放出用に製剤化、例えばフリーズドライされていてよい。それらは、例えば、細菌保持フィルターを通す濾過によって、または滅菌剤を使用直前に滅菌水もしくはいくつかの他の無菌注射用媒体に溶解され得る無菌の固体組成物の形態で組み込むことによって、滅菌されていてよい。これらの組成物は、乳白剤を含有していてもよく、場合により遅延方式で、胃腸管のある特定の部分において、活性成分のみを、または優先的に放出する組成物であってもよい。使用され得る包埋組成物の例は、ポリマー性物質およびワックスを包含する。活性成分は、適切ならば、上述の添加剤の１つまたは複数を加えた、マイクロカプセル形態であってもよい。
【０１７０】
本発明の化合物の経口投与用の液体剤形は、薬学的に許容できる乳剤、マイクロ乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤を包含する。液体剤形は、活性成分に加えて、例えば、水または他の溶媒、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油（特に、綿実、ラッカセイ、コーン、胚芽、オリーブ、ヒマシおよびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物等の可溶化剤および乳化剤等、当技術分野において一般に使用される不活性賦形剤を含有し得る。
【０１７１】
経口組成物は、不活性賦形剤のほかに、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、香味剤、着色剤、着香剤ならびに保存剤等のアジュバントも包含し得る。
【０１７２】
懸濁剤は、活性化合物に加えて、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、アルミニウムメタ水酸化物、ベントナイト、寒天およびトラガカント、ならびにそれらの混合物等の懸濁化剤を含有し得る。
【０１７３】
経直腸または経膣投与用の本発明の医薬組成物の製剤は、坐剤として提示されてよく、これは、本発明の１つまたは複数の化合物を、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール、坐剤ワックスまたはサリチレートを含み、室温では固体であるが体温では液体であり、したがって、直腸または膣腔内で融解して活性化合物を放出する、１つまたは複数の好適な非刺激性の添加剤または担体と混合することによって調製され得る。
【０１７４】
経膣投与に好適な本発明の製剤は、当技術分野において適切であることが公知であるような担体を含有する、ペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、フォーム剤またはスプレー製剤も包含する。
【０１７５】
本発明の化合物の局所または経皮投与のための剤形は、散剤、スプレー剤、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、液剤、パッチ剤および吸入剤を包含する。活性化合物を、滅菌条件下で、薬学的に許容できる担体と、および必要とされ得る任意の保存剤、緩衝剤または噴射剤と混合してよい。
【０１７６】
軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤およびゲル剤は、本発明の活性化合物に加えて、動物性および植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクならびに酸化亜鉛、またはそれらの混合物等の添加剤を含有し得る。
【０１７７】
散剤およびスプレー剤は、本発明の化合物に加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末等の添加剤、またはこれらの物質の混合物を含有し得る。スプレー剤は、クロロフルオロ炭化水素ならびにブタンおよびプロパン等の揮発性非置換炭化水素等、慣習的な噴射剤を追加で含有し得る。
【０１７８】
経皮パッチ剤は、本発明の化合物の体内への制御送達を提供するという付加的な利点を有する。そのような剤形は、化合物を適正な媒質中に溶解または分散させることによって作製できる。吸収エンハンサーを使用して、皮膚の全体にわたる化合物のフラックスを増大させることもできる。そのようなフラックスの速度は、速度制御膜を設けること、または化合物をポリマーマトリックスもしくはゲル中に分散させることのいずれかによって制御され得る。
【０１７９】
眼科用製剤、眼軟膏剤、散剤、液剤等も、本発明の範囲内であるとして企図される。眼への局所投与に好適な製剤は、例えば、本発明の化合物が好適な担体に溶解または懸濁された点眼剤を包含する。眼または耳内投与に好適である典型的な製剤は、等張のｐＨ調整した滅菌生理食塩水中の微粒化懸濁液または溶液の滴下剤（ｄｒｏｐ）の形態であってよい。眼および耳内投与に好適な他の製剤は、軟膏剤、生物分解性（すなわち、吸収性ゲルスポンジ、コラーゲン）および非生物分解性（すなわち、シリコーン）移植片、ウエハー剤、レンズおよび微粒子、またはニオソームもしくはリポソーム等の小胞系を包含する。架橋ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロース性ポリマー等のポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースもしくはメチルセルロース、またはヘテロ多糖ポリマー、例えばジェランガムを、塩化ベンザルコニウム等の保存剤と一緒に組み込んでよい。そのような製剤を、イオントフォレーシスによって送達してもよい。
【０１８０】
鼻腔内投与または吸入による投与では、本発明の活性化合物は、好都合なことに、患者が圧搾するもしくは噴出させるポンプスプレー容器からの溶液もしくは懸濁液の形態で、または加圧容器もしくはネブライザーからのエアゾールスプレー提示として、好適な噴射剤を使用して、送達される。鼻腔内投与に好適な製剤は、典型的には、乾燥粉末吸入器からの乾燥粉末（単独で、例えばラクトースとの乾式混和物中の混合物として、または例えばホスファチジルコリン等のリン脂質と混合された混合成分粒子としてのいずれか）の形態で、または、加圧容器、ポンプ、スプレー、噴霧器（好ましくは、電気流体力学を使用して霧状ミストを生成する噴霧器）もしくはネブライザーからエアゾールスプレーとして、１，１，１，２−テトラフルオロエタンもしくは１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン等の好適な推進剤を使用してもしくは使用せずに、投与される。鼻腔内使用のために、粉末は、生体接着剤、例えばキトサンまたはシクロデキストリンを含んでいてよい。
【０１８１】
非経口投与に好適な本発明の医薬組成物は、本発明の１つまたは複数の化合物を、糖、アルコール、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤、製剤を意図されているレシピエントの血液と等張にする溶質、または懸濁化もしくは増粘剤を含有し得る、１つまたは複数の薬学的に許容できる無菌等張水溶液もしくは非水溶液、分散液、懸濁液またはエマルション、または使用直前に無菌注射溶液もしくは分散液に再構成することができる無菌粉末と組み合わせて含む。
【０１８２】
本発明の医薬組成物において用いられ得る好適な水性および非水性担体の例は、水、エタノール、ポリオール（グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等）、およびそれらの好適な混合物、オリーブ油等の植物油、ならびにオレイン酸エチル等の注射用有機エステルを包含する。適正な流動性は、例えば、レシチン等のコーティング材料の使用によって、分散液の事例においては必要となる粒径の維持によって、および界面活性剤の使用によって維持することができる。
【０１８３】
これらの組成物は、保存剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤等のアジュバントも含有し得る。対象化合物に対する微生物の作用の予防は、種々の抗菌および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸等の包含によって確実にすることができる。糖、塩化ナトリウム等の等張剤を組成物に包含することが望ましい場合もある。加えて、注射用医薬形態の持続的吸収は、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチン等の吸収を遅延させる作用物質の包含によってもたらされ得る。
【０１８４】
いくつかの事例において、薬物の効果を持続させるために、皮下または筋肉内注射からの薬物の吸収を減速させることが望ましい。これは、難水溶性を有する結晶または非晶質材料の液体懸濁液の使用によって遂行され得る。次いで、薬物の吸収速度は、その溶解速度によって決まり、これは、今度は、結晶サイズおよび結晶形態によって決まり得る。代替として、非経口的に投与される薬物形態の遅延吸収は、薬物を油ビヒクル中に溶解または懸濁することによって遂行される。
【０１８５】
注射用デポー形態は、ポリラクチド−ポリグリコリド等の生分解性ポリマー中、対象化合物のマイクロカプセル化マトリックスを形成することによって作製される。薬物対ポリマーの比率、および用いられる特定のポリマーの性質に応じて、薬物放出の速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例は、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）を包含する。デポー注射用製剤は、薬物を、生体組織と適合性であるリポソームまたはマイクロ乳剤に封入することによっても調製される。
【０１８６】
本発明の化合物が医薬品としてヒトおよび動物に投与される場合、該化合物は、それ自体、または、例えば０．１から９９％（より好ましくは、１０から３０％）の活性成分を、薬学的に許容できる担体と組み合わせて含有する医薬組成物として与えられ得る。
【０１８７】
本発明の調製物は、経口的に、非経口的に、局所的に、または経直腸的に与えられてよい。該調製物は、当然ながら、各投与経路に好適な形態で与えられる。例えば、それらは、錠剤またはカプセル剤形態で、注射、吸入によって、注射、注入または吸入による洗眼液、軟膏剤、坐剤等の投与によって、ローション剤または軟膏剤により局所的に、および坐剤により経直腸に、投与される。経口投与が好ましい。
【０１８８】
語句「非経口投与」および「非経口的に投与される」は、本明細書において使用される場合、腸内および局所投与以外の、通常は注射による投与モードを意味し、静脈内、筋肉内、動脈内、くも膜下腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、髄腔内および胸骨内注射および注入を包含するがこれらに限定されない。
【０１８９】
語句「全身投与」、「全身投与される」、「末梢投与」および「末梢投与される」は、本明細書において使用される場合、化合物、薬物または他の材料が、中枢神経系へ直接的に以外で患者のシステムに入り、故に、代謝および他の類似プロセスに供されるような投与、例えば、皮下投与を意味する。
【０１９０】
これらの化合物は、経口的に、例えばスプレー剤のように経鼻的に、経直腸的に、腟内に、非経口的に、大槽内に、ならびに、散剤、軟膏剤または滴下剤のように、頬側におよび舌下にを包含する局所的にを包含する、任意の好適な投与経路による療法のために、ヒトおよび他の動物に投与され得る。
【０１９１】
選択される投与経路にかかわらず、好適な水和物形態で使用され得る本発明の化合物、および／または本発明の医薬組成物は、当業者に公知の従来の方法によって薬学的に許容できる剤形に製剤化される。
【０１９２】
本発明の医薬組成物中における活性成分の実際の投薬量レベルは、患者に毒性となることなく、特定の患者、組成物および投与モードにとって所望の治療応答を達成するのに有効な活性成分の量を取得するように変動させてよい。
【０１９３】
選択される投薬量レベルは、用いられている本発明の特定の化合物、またはそのエステル、塩もしくはアミドの活性、投与経路、投与時間、用いられている特定の化合物の排泄または代謝の速度、吸収の速度および程度、治療の持続時間、用いられている特定の化合物と組み合わせて使用される他の薬物、化合物および／または材料、治療されている患者の年齢、性別、体重、状態、全身の健康および以前の病歴、ならびに医療分野において周知である類似の要因を包含する多様な要因によって決まることになる。
【０１９４】
当技術分野における通常の技量を有する医師または獣医であれば、必要とされる有効量の医薬組成物を容易に決定し処方することができる。例えば、医師または獣医は、医薬組成物において用いられる本発明の化合物の用量を、所望の治療効果を達成するために必要とされるよりも低いレベルから開始し、所望の効果が達成されるまで投薬量を徐々に増大させることがある。
【０１９５】
概して、本発明の化合物の好適な日用量は、治療効果を生成するのに有効な最低用量である化合物の量となる。そのような有効用量は、概して、上述した要因によって決まることになる。好ましくは、化合物は、約０．０１ｍｇ／ｋｇから約２００ｍｇ／ｋｇで、より好ましくは約０．１ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇで、さらに一層好ましくは約０．５ｍｇ／ｋｇから約５０ｍｇ／ｋｇで投与される。
【０１９６】
若干数の動物モデルは、前述の疾患のいずれかを治療するための広範な治療有効用量のＢＴＫ阻害化合物を確立するために有用である。
【０１９７】
例えば、自己免疫疾患を治療するためのＢＴＫ阻害化合物の投薬は、関節リウマチのマウスモデルにおいて評価することができる。このモデルでは、抗コラーゲン抗体およびリポ多糖を投与することによって、Ｂａｌｂ／ｃマウスにおいて関節炎が誘発される。Ｎａｎｄａｋｕｍａｒら（２００３）、Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ  １６３：１８２７〜１８３７を参照されたい。
【０１９８】
別の例において、Ｂ細胞増殖性障害の治療のためのＢＴＫ阻害剤の投薬は、例えばヒト対マウス異種移植片モデルにおいて検査することができ、ここで、例えば、Ｐａｇｅｌら（２００５）、Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  １１（１３）：４８５７〜４８６６において記述されている通り、ヒトＢ細胞リンパ腫細胞（例えばＲａｍｏｓ細胞）が免疫不全マウス（例えば「ヌード」マウス）に移植される。
【０１９９】
血栓塞栓性障害の治療のための動物モデルも公知である。
【０２００】
前述の疾患の１つに対する化合物の治療的効能は、治療の経過中に最適化され得る。例えば、治療されている対象は、病状または病理の軽減を、所与の用量のＢＴＫ阻害剤を投与することによって達成されるインビボＢＴＫ活性の阻害と相関させるための診断的評価を受けることができる。当技術分野において公知の細胞アッセイを使用して、ＢＴＫ阻害剤の存在下または非存在下におけるＢＴＫのインビボ活性を決定することができる。例えば、活性化されたＢＴＫはチロシン２２３（Ｙ２２３）およびチロシン５５１（Ｙ５５１）においてリン酸化されるため、Ｐ−Ｙ２２３またはＰ−Ｙ５５１陽性細胞のホスホ特異的免疫細胞化学的染色を使用して、細胞集団中におけるＢｋｔの活性化を検出または定量化することができる（例えば、染色対非染色細胞のＦＡＣＳ分析によって）。例えば、Ｎｉｓｉｔａｎｉら（１９９９）、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ、ＵＳＡ  ９６：２２２１〜２２２６を参照されたい。故に、対象に投与されるＢＴＫ阻害剤阻害化合物の量は、対象の疾患状態を治療するのに最適なＢＴＫ阻害のレベルを維持するように、必要に応じて増大または減少させることができる。
【０２０１】
本明細書において記述されている化合物が、別の作用物質（例えば感作物質等）と共投与される場合、有効量は、該作用物質が単独で使用される場合よりも少なくなる場合がある。
【０２０２】
所望ならば、活性化合物の有効日用量は、１日を通して適切な間隔で、場合により単位剤形で別個に投与される、２、３、４、５、６回またはそれ以上のサブ用量として投与され得る。好ましい投薬は、１日当たり１回の投与である。
【０２０３】
本発明はさらに、式（Ｉ）および式（ＩＩ）のいずれか一方の化合物もしくは本明細書において記述されている特定化合物、または薬学的に許容できるその塩を、本明細書において記述されている特定の免疫障害または炎症性障害の１つ等の免疫または炎症性障害の治療のための治療有効量で含む、単位剤形（錠剤またはカプセル剤等）を提供する。
【０２０４】
加えて、包装材、該包装材内の、ＢＴＫ等のチロシンキナーゼの活性を阻害するのに有効な、本明細書で提供される化合物もしくは組成物または薬学的に許容できるその誘導体を包含する製造品、ならびに、化合物もしくは組成物、またはその薬学的に許容できる塩、薬学的に活性な代謝産物、薬学的に許容できるプロドラッグもしくは薬学的に許容できる溶媒和物が、ＢＴＫ等のチロシンキナーゼの活性を阻害するために使用されることを示すラベルが提供される。
【０２０５】
併用治療
本明細書において記述されているＢＴＫ阻害剤組成物は、治療される状態に対する治療的価値で選択された他の周知の治療用試薬と組み合わせて使用することもできる。概して、本明細書において記述されている組成物、および併用療法が用いられる実施形態においては他の作用物質は、同じ医薬組成物で投与される必要はなく、異なる物理的および化学的特徴により、異なる経路によって投与されなくてはならないことがある。可能であれば、同じ医薬組成物中における投与モードおよび投与の推奨度の決定は、十分に当業者の知識内である。初回投与は、当技術分野において公知である確立されたプロトコールに従って為されてよく、次いで、観察された効果に基づき、投薬量、投与モードおよび投与時間が当業者によって修正され得る。
【０２０６】
ある特定の場合において、本明細書において記述されている少なくとも１つのＢＴＫ阻害化合物を、別の治療剤と組み合わせて投与することが適切となり得る。単なる例として、本明細書において記述されているＢＴＫ阻害化合物の１つを受けた際に患者が経験する副作用の１つが悪心であれば、抗悪心剤を最初の治療剤と組み合わせて投与することが適切となり得る。または、単なる例として、本明細書において記述されている化合物の１つの治療有効性を、アジュバントの投与によって増強することができる（すなわち、アジュバント自体は最小治療的利益を有し得るが、別の治療剤と組み合わせると、患者に対する全体的な治療的利益は増強される）。または、単なる例として、患者が経験する利益は、本明細書において記述されている化合物の１つを、治療的利益も有する別の治療剤（治療レジメンも包含する）とともに投与することによって増大し得る。いずれの事例でも、治療されている疾患、障害または状態にかかわらず、患者が経験する全体的な利益は単純に２つの治療剤の相加的なものとなり得るか、または患者は相乗的な利益を経験し得る。
【０２０７】
使用される化合物の特定の選択は、担当医の診断および患者の状態についてのその判断、ならびに適切な治療プロトコールによって決まることになる。化合物は、疾患、障害または状態の性質、患者の状態、および使用される化合物の実際の選択に応じて、同時発生的に（例えば、同時に、本質的に同時にまたは同じ治療プロトコール内で）または順次に投与され得る。投与順序、および治療プロトコール中における各治療剤の投与の繰り返し回数の決定は、治療されている疾患および患者の状態の評価後ならば、十分に当業者の知識内である。
【０２０８】
治療有効投薬量は、薬物が治療併用において使用される場合には変動し得ることが当業者には公知である。薬物および併用治療レジメンにおいて使用するための他の作用物質の治療有効投薬量を実験的に決定するための方法は、文献において記述されている。例えば、メトロノミック投薬（ｍｅｔｒｏｎｏｍｉｃ  ｄｏｓｉｎｇ）の使用、すなわち、毒性副作用を最小化するために、より高い頻度の、より低い用量を提供することは、文献において広範に記述されてきた。併用治療はさらに、患者の臨床管理を補助するために様々な時間に開始および停止する定期的治療を包含する。
【０２０９】
本明細書において記述されている併用療法では、共投与される化合物の投薬量は、当然ながら、用いられる共薬物の種類、用いられる具体的な薬物、治療されている疾患または状態等に応じて変動することになる。加えて、１つまたは複数の生物学的活性剤と共投与される場合、本明細書で提供される化合物は、生物学的活性剤と同時に、または順次にのいずれかで投与され得る。順次に投与されるならば、担当医は、タンパク質を生物学的活性剤と組み合わせて投与する適切な順序を決定することになる。
【０２１０】
いずれの事例でも、複数の治療剤（すなわち、本発明の化合物）を、任意の順序で、またはさらには同時に投与してよい。同時にならば、複数の治療剤は、単一の統一形態、または複数の形態（単なる例として、単一の丸剤としてまたは２つの別個の丸剤としてのいずれか）で提供され得る。治療剤の１つが複数回用量で与えられてもよいし、両方が複数回用量として与えられてもよい。同時でないならば、複数回用量間のタイミングは、０週超から４週未満まで変動し得る。加えて、併用方法、組成物および製剤は２つの作用物質のみの使用に限定されず、多数の治療併用の使用も想定される。
【０２１１】
軽減が求められている状態を治療する、予防する、または寛解させるための投薬レジメンは、多様な要因に従って修正され得ることが理解される。これらの要因は、対象が罹患している障害、ならびに対象の年齢、体重、性別、食生活および医学的状態を包含する。故に、実際に用いられる投薬レジメンは広く変動し得、したがって、本明細書で説明されている投薬レジメンから逸脱し得る。
【０２１２】
本明細書において開示されている併用療法を構成する医薬剤は、組み合わせられた剤形であってもよいし、または実質的に同時投与を意図した別個の剤形であってもよい。併用療法を構成する医薬剤は、２ステップ投与を求めるレジメンによって投与されるいずれかの治療化合物と順次に投与されてもよい。２ステップ投与レジメンでは、活性剤の順次投与または別個の活性剤の相隔たる投与が求められることがある。複数の投与ステップ間の期間は、医薬剤の効力、溶解性、バイオアベイラビリティ、血漿中半減期および動的プロフィール等、各医薬剤の特性に応じて、数分から数時間までの範囲となり得る。標的分子濃度の日内変動により、最適な投薬間隔を決定することもできる。
【０２１３】
加えて、本明細書において記述されている化合物を、患者に相加的または相乗的な利益を提供し得る手順と組み合わせて使用してもよい。単なる例として、患者は、本明細書において記述されている方法において治療的および／または予防的利益を見出すと期待されており、ここで、本明細書において開示されている化合物の医薬組成物および／または他の治療薬との組合せは、その個体が、ある特定の疾患または状態と相関していることが公知である突然変異遺伝子の保有者であるか否かを決定するための遺伝子検査と組み合わせられる。
【０２１４】
本明細書において記述されている化合物および併用療法は、疾患または状態の発生の前、最中または後に投与でき、化合物を含有する組成物を投与するタイミングは変動し得る。故に、例えば、化合物を予防薬として使用してよく、疾患または状態の発生を予防するために、状態または疾患を発症する傾向がある対象に連続的に投与してよい。化合物および組成物は、症状の発症の最中またはその後可能な限り早く、対象に投与され得る。化合物の投与は、症状の発症の最初の４８時間以内、症状の発症の最初の６時間以内、または症状の発症の３時間以内に開始され得る。初回投与は、例えば、静脈内注射、ボーラス注射、５分間から約５時間にわたる注入、丸剤、カプセル剤、経皮パッチ剤、口腔送達等またはそれらの組合せ等、任意の実用的経路を介するものであってよい。化合物は、疾患または状態の発症が検出された、または疑われた後実行可能な限り早く、例えば約１か月から約３か月等、疾患の治療に必要な時間の長さにわたって投与されるべきである。治療の長さは各対象ごとに変動してよく、その長さは公知の基準を使用して決定できる。例えば、化合物または化合物を含有する製剤は、少なくとも２週間、約１か月から約５年の間、または約１か月から約３年にわたって、投与され得る。
【０２１５】
対象が、自己免疫疾患、炎症性疾患、またはアレルギー疾患に罹患している、または罹患するリスクがある場合、ＢＴＫ阻害化合物は、下記の治療剤の１つまたは複数と任意の組合せで使用され得る：免疫抑制薬（例えば、タクロリムス、シクロスポリン、ラパミシン、メトトレキサート、シクロホスファミド、アザチオプリン、メルカプトプリン、ミコフェノール酸塩またはＦＴＹ７２０）、グルココルチコイド（例えば、プレドニソン、酢酸コルチゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、トリアムシノロン、ベクロメタゾン、酢酸フルドロコルチゾン、酢酸デオキシコルチコステロン、アルドステロン）、非ステロイド系抗炎症薬（例えば、サリチレート、アリールアルカン酸、２−アリールプロピオン酸、Ｎ−アリールアントラニル酸、オキシカム、コキシブまたはスルホンアニリド）、Ｃｏｘ−２特異的阻害剤（例えば、バルデコキシブ、セレコキシブまたはロフェコキシブ）、レフルノミド、金チオグルコース、金チオマレート、オーロフィン、スルファサラジン、ヒドロキシクロロキニン、ミノサイクリン、ＴＮＦ−．アルファ結合タンパク質（例えば、インフリキシマブ、エタネルセプトまたはアダリムマブ）、アバタセプト、アナキンラ、インターフェロン−β、インターフェロン−γ、インターロイキン−２、アレルギーワクチン、抗ヒスタミン薬、抗ロイコトリエン薬、ベータ−アゴニスト、テオフィリン、または抗コリン薬。
【０２１６】
対象が、Ｂ細胞増殖性障害（例えば、形質細胞性骨髄腫）に罹患している、または罹患するリスクがある場合、対象は、１つまたは複数の他の抗がん剤との任意の組合せのＢＴＫ阻害化合物で治療され得る。いくつかの実施形態において、抗がん剤の１つまたは複数は、アポトーシス促進剤である。抗がん剤の例は、下記のいずれかを包含するがこれらに限定されない：ゴシフォール、ジェナセンス、ポリフェノールＥ、クロロフシン、全トランス型レチノイン酸（ＡＴＲＡ）、ブリオスタチン、腫瘍壊死因子関連アポトーシス誘導リガンド（ＴＲＡＩＬ）、５−アザ−２’−デオキシシチジン、全トランス型レチノイン酸、ドキソルビシン、ビンクリスチン、エトポシド、ゲムシタビン、イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（商標））、ゲルダナマイシン、１７−Ｎ−アリルアミノ−１７−デメトキシゲルダナマイシン（１７−ＡＡＧ）、フラボピリドール、ＬＹ２９４００２、ボルテゾミブ、トラスツズマブ、ＢＡＹ１１−７０８２、ＰＫＣ４１２またはＰＤ１８４３５２、微小管形成を増強し安定させることによって作用する周知の抗がん薬である、「パクリタキセル」とも称されるＴａｘｏｌ（商標）、およびＴａｘｏｔｅｒｅ（商標）等のＴａｘｏｌ（商標）の類似体。塩基性タキサン骨格を共通の構造的特徴として有する化合物は、安定化微小管により細胞をＧ２−Ｍ期で停止させる能力を有することも示されており、本明細書において記述されている化合物と組み合わせてがんを治療するのに有用となり得る。
【０２１７】
ＢＴＫ阻害化合物と組み合わせて使用するための抗がん剤のさらなる例は、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼシグナル伝達の阻害剤、例えば、Ｕ０１２６、ＰＤ９８０５９、ＰＤ１８４３５２、ＰＤ０３２５９０１、ＡＲＲＹ−１４２８８６、ＳＢ２３９０６３、ＳＰ６００１２５、ＢＡＹ４３−９００６、ウォルトマンニンまたはＬＹ２９４００２；Ｓｙｋ阻害剤；ｍＴＯＲ阻害剤；および抗体（例えば、リツキサン）を包含する。
【０２１８】
ＢＴＫ阻害化合物と組み合わせて用いることができる他の抗がん剤は、アドリアマイシン、ダクチノマイシン、ブレオマイシン、ビンブラスチン、シスプラチン、アシビシン；アクラルビシン；アコダゾール塩酸塩；アクロニン；アドゼレシン；アルデスロイキン；アルトレタミン；アムボマイシン；酢酸アメタントロン；アミノグルテチミド；アムサクリン；アナストロゾール；アントラマイシン；アスパラギナーゼ；アスペルリン；アザシチジン；アゼテパ；アゾトマイシン；バチマスタット；ベンゾデパ；ビカルタミド；ビサントレン塩酸塩；ジメシル酸ビスナフィド；ビゼレシン；硫酸ブレオマイシン；ブレキナルナトリウム；ブロピリミン；ブスルファン；カクチノマイシン；カルステロン；カラセミド；カルベチマー；カルボプラチン；カルムスチン；カルビシン塩酸塩；カルゼルシン；セデフィンゴール；クロラムブシル；シロレマイシン；クラドリビン；メシル酸クリスナトール；シクロホスファミド；シタラビン；ダカルバジン；ダウノルビシン塩酸塩；デシタビン；デキソルマプラチン；デザグアニン；メシル酸デザグアニン；ジアジクオン；ドキソルビシン；ドキソルビシン塩酸塩；ドロロキシフェン；クエン酸ドロロキシフェン；プロピオン酸ドロモスタノロン；デュアゾマイシン；エダトレキサート；エフロルニチン塩酸塩；エルサミトルシン；エンロプラチン；エンプロメート；エピプロピジン；エピルビシン塩酸塩；エルブロゾール；エソルビシン塩酸塩；エストラムスチン；エストラムスチンリン酸ナトリウム；エタニダゾール；エトポシド；リン酸エトポシド；エトプリン；ファドロゾール塩酸塩；ファザラビン；フェンレチニド；フロクシウリジン；リン酸フルダラビン；フルオロウラシル；フルオロシタビン；ホスキドン；ホストリエシンナトリウム；ゲムシタビン；ゲムシタビン塩酸塩；ヒドロキシ尿素；イダルビシン塩酸塩；イホスファミド；イイモホシン；インターロイキンＩ１（組み換えインターロイキンＩＩ、またはｒ１Ｌ２を包含する）、インターフェロンアルファ−２ａ；インターフェロンアルファ−２ｂ；インターフェロンアルファ−ｎ１；インターフェロンアルファ−ｎ３；インターフェロンベータ−１ａ；インターフェロンガンマ−１ｂ；イプロプラチン；イリノテカン塩酸塩；酢酸ランレオチド；レトロゾール；酢酸ロイプロリド；リアロゾール塩酸塩；ロメトレキソールナトリウム；ロムスチン；ロソキサントロン塩酸塩；マソプロコール；メイタンシン；メクロレタミン塩酸塩；酢酸メゲストロール；酢酸メレンゲステロール；メルファラン；メノガリル；メルカプトプリン；メトトレキサート；メトトレキサートナトリウム；メトプリン；メツレデパ；ミチンドミド；ミトカルシン；ミトクロミン；ミトギリン；ミトマルシン；マイトマイシン；ミトスペル；ミトタン；ミトキサントロン塩酸塩；ミコフェノール酸；ナコダゾイエ；ノガラマイシン；オルマプラチン；オキシスラン；ペグアスパラガーゼ；ペリオマイシン；ペンタムスチン；硫酸ペプロマイシン；ペルホスファミド；ピポブロマン；ピポスルファン；ピロキサントロン塩酸塩；プリカマイシン；プロメスタン；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニムスチン；プロカルバジン塩酸塩；プロマイシン；プロマイシン塩酸塩；ピラゾフリン；リボプリン；ログレチミド；サフィンゴール；サフィンゴール塩酸塩；セムスチン；シムトラゼン；スパルフォセートナトリウム；スパルソマイシン；スピロゲルマニウム塩酸塩；スピロムスチン；スピロプラチン；ストレプトニグリン；ストレプトゾシン；スロフェヌル；タリソマイシン；テコガランナトリウム；テガフール；テロキサントロン塩酸塩；テモポルフィン；テニポシド；テロキシロン；テストラクトン；チアミプリン；チオグアニン；チオテパ；チアゾフリン；チラパザミン；クエン酸トレミフェン；酢酸トレストロン；リン酸トリシリビン；トリメトレキサート；グルクロン酸トリメトレキサート；トリプトレリン；ツブロゾール塩酸塩；ウラシルマスタード；ウレデパ；バプレオチド；ベルテポルフィン；硫酸ビンブラスチン；硫酸ビンクリスチン；ビンデシン；硫酸ビンデシン；硫酸ビネピジン；硫酸ビングリシネート；硫酸ビンレウロシン；酒石酸ビノレルビン；硫酸ビンロシジン；硫酸ビンゾリジン；ボロゾール；ゼニプラチン；ジノスタチン；ゾルビシン塩酸塩を包含する。
【０２１９】
ＢＴＫ阻害化合物と組み合わせて用いることができる他の抗がん剤は、２０−ｅｐｉ−１、２５ジヒドロキシビタミンＤ３；５−エチニルウラシル；アビラテロン；アクラルビシン；アシルフルベン；アデシペノール；アドゼレシン；アルデスロイキン；ＡＬＬ−ＴＫアンタゴニスト；アルトレタミン；アンバムスチン；アミドックス；アミフォスチン；アミノレブリン酸；アムルビシン；アムサクリン；アナグレリド；アナストロゾール；アンドログラフォリド；血管新生阻害剤；アンタゴニストＤ；アンタゴニストＧ；アンタレリクス；抗背方化形態形成タンパク質−１；抗アンドロゲン、前立腺癌；抗エストロゲン；アンチネオプラストン；アンチセンスオリゴヌクレオチド；グリシン酸アフィディコリン；アポトーシス遺伝子モジュレーター；アポトーシス調節剤；アプリン酸；アラ−ＣＤＰ−ＤＬ−ＰＴＢＡ；アルギニンデアミナーゼ；アスラクリン；アタメスタン；アトリムスチン；アキシナスタチン１；アキシナスタチン２；アキシナスタチン３；アザセトロン；アザトキシン；アザチロシン；バッカチンＩＩＩ誘導体；バラノール；バチマスタット；ＢＣＲ／ＡＢＬアンタゴニスト；ベンゾクロリン；ベンゾイルスタウロスポリン；ベータラクタム誘導体；ベータ−アレシン；ベタクラマイシンＢ；ベツリン酸；ｂＦＧＦ阻害剤；ビカルタミド；ビサントレン；ビザジリジニルスペルミン；ビスナフィド；ビストラテンＡ；ビゼレシン；ブレフレート；ブロピリミン；ブドチタン；ブチオニンスルホキシミン；カルシポトリオール；カルフォスチンＣ；カンプトセシン誘導体；カナリア痘ＩＬ−２；カペシタビン；カルボキサミド−アミノ−トリアゾール；カルボキシアミドトリアゾール；ＣａＲｅｓｔ  Ｍ３；ＣＡＲＮ７００；軟骨由来阻害剤；カルゼルシン；カゼインキナーゼ阻害剤（ＩＣＯＳ）；カスタノスペルミン；セクロピンＢ；セトロレリクス；クロリン；クロロキノキサリンスルホンアミド；シカプロスト；シス−ポルフィリン；クラドリビン；クロミフェン類似体；クロトリマゾール；コリスマイシンＡ；コリスマイシンＢ；コンブレタスタチンＡ４；コンブレタスタチン類似体；コナゲニン；クラムベシジン８１６；クリスナトール；クリプトフィシン８；クリプトフィシンＡ誘導体；キュラシンＡ；シクロペンタントラキノン；シクロプラタム；シペマイシン；シタラビンオクホスファート；細胞溶解因子；サイトスタチン；ダクリキシマブ；デシタビン；デヒドロジデムニンＢ；デスロレリン；デキサメタゾン；デキシホスファミド；デクスラゾキサン；デクスベラパミル；ジアジクオン；ジデムニンＢ；ジドックス；ジエチルノルスペルミン；ジヒドロ−５−アザシチジン；９−ジオキサマイシン；ジフェニルスピロムスチン；ドコサノール；ドラセトロン；ドキシフルリジン；ドロロキシフェン；ドロナビノール；デュオカルマイシンＳＡ；エブセレン；エコムスチン；エデルフォシン；エドレコロマブ；エフロルニチン；エレメン；エミテフール；エピルビシン；エプリステライド；エストラムスチン類似体；エストロゲンアゴニスト；エストロゲンアンタゴニスト；エタニダゾール；リン酸エトポシド；エクスメスタン；ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フィルグラ���チム；フィナステライド；フラボピリドール；フレゼラスチン；フルアステロン；フルダラビン；フルオロダウノルビシン塩酸塩；フォルフェニメックス；ホルメスタン；ホストリエシン；フォテムスチン；ガドリニウムテキサフィリン；硝酸ガリウム；ガロシタビン；ガニレリックス；ゼラチナーゼ阻害剤；ゲムシタビン；グルタチオン阻害剤；ヘプスルファム；ヘレグリン；ヘキサメチレンビスアセトアミド；ヒペリシン；イバンドロン酸；イダルビシン；イドキシフェン；イドラマントン；イルモホシン；イロマスタット；イミダゾアクリドン；イミキモド；免疫刺激ペプチド；インスリン様成長因子−１受容体阻害剤；インターフェロンアゴニスト；インターフェロン；インターロイキン；イオベングアン；ヨードドキソルビシン；イポメアノール、４−；イロプラクト；イルソグラジン；イソベンガゾール；イソホモハリコンドリンＢ；イタセトロン；ジャスプラキノリド；カハラリドＦ；ラメラリン−Ｎトリアセテート；ランレオチド；レイナマイシン；レノグラスチム；硫酸レンチナン；レプトルスタチン；レトロゾール；白血病阻害因子；白血球アルファインターフェロン；ロイプロリド＋エストロゲン＋プロゲステロン；レウプロレリン；レバミゾール；リアロゾール；直鎖ポリアミン類似体；親油性二糖ペプチド；親油性白金化合物；リッソクリナミド７；ロバプラチン；ロンブリシン；ロメトレキソール；ロニダミン；ロソキサントロン；ロバスタチン；ロキソリビン；ルルトテカン；ルテチウムテキサフィリン；リソフィリン；溶解性ペプチド；マイタンシン；マンノスタチンＡ；マリマスタット；マソプロコール；マスピン；マトリリシン阻害剤；マトリックスメタロプロティナーゼ阻害剤；メノガリル；メルバロン；メテレリン；メチオニナーゼ；メトクロプラミド；ＭＩＦ阻害剤；ミフェプリストン；ミルテフォシン；ミリモスチム；不適合塩基配列を有する二重鎖ＲＮＡ；ミトグアゾン；ミトラクトール；マイトマイシン類似体；ミトナフィド；マイトトキシン繊維芽細胞成長因子−サポリン；ミトキサントロン；モファロテン；モルグラモスチム；モノクローナル抗体、ヒト絨毛性ゴナドトロピン；モノホスホリル脂質Ａ＋ミオバクテリア細胞壁サブスタンスＫ；モビダモール；多剤耐性遺伝子阻害剤；多腫瘍抑制剤１基剤療法；マスタード抗がん剤；ミカペルオキシドＢ；ミコバクテリア細胞壁抽出物；ミリアポロン；Ｎ−アセチルジナリン；Ｎ置換ベンズアミド；ナファレリン；ナグレスチプ；ナロキソン＋ペンタゾシン；ナパビン；ナフテルピン；ナルトグラスチム；ネダプラチン；ネモルビシン；ネリドロン酸；中性エンドペプチダーゼ；ニルタミド；ニサマイシン；一酸化窒素モジュレーター；ニトロキシド抗酸化剤；ニトルリン；Ｏ６−ベンジルグアニン；オクトレオチド；オキセノン；オリゴヌクレオチド；オナプリストン；オンダンセトロン；オンダンセトロン；オラシン；経口サイトカイン誘導物質；オルマプラチン；オサテロン；オキサリプラチン；オキザウノマイシン；パラウアミン；パルミトイルリゾキシン；パミドロン酸；パナキシトリオール；パノミフェン；パラバクチン；パゼリプチン；ペガスパルガーゼ；ペルデシン；ペントサンポリ硫酸ナトリウム；ペント���タチン；ペントロゾール；パーフルブロン；ペルホスファミド；ペリリルアルコール；フェナジノマイシン；フェニル酢酸；ホスファターゼ阻害剤；ピシバニール；ピロカルピン塩酸塩；ピラルビシン；ピリトレキシム；プラセチンＡ；プラセチンＢ；プラスミノーゲンアクチベーター阻害剤；白金錯体；白金化合物；白金−トリアミン錯体；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニゾン；プロピルビス−アクリドン；プロスタグランジンＪ２；プロテアソーム阻害剤；タンパク質Ａベースの免疫モジュレーター；タンパク質キナーゼＣ阻害剤；タンパク質キナーゼＣ阻害剤、微細藻類；タンパク質チロシンホスファターゼ阻害剤；プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤；プルプリン；ピラゾロアクリジン；ピリドキシル化ヘモグロビンポリオキシエチレリエ（ｐｏｌｙｏｘｙｅｔｈｙｌｅｒｉｅ）コンジュゲート；ｒａｆアンタゴニスト；ラルチトレキセド；ラモセトロン；ｒａｓファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤；ｒａｓ阻害剤；ｒａｓ−ＧＡＰ阻害剤；脱メチル化レテリプチン；レニウムＲｅ１８６エチドロネート；リゾキシン；リボザイム；ＲＩＩレチナミド；ログレチミド；ロヒツキン；ロムルチド；ロキニメクス；ルビジノンＢ１；ルボキシル；サフィンゴール；セイントピン；ＳａｒＣＮＵ；サルコフィトールＡ；サルグラモスチム；Ｓｄｉ１模倣剤；セムスチン；老化由来阻害剤１；センスオリゴヌクレオチド；シグナル伝達阻害剤；シグナル伝達モジュレーター；単鎖抗原結合タンパク質；シゾフラン；ソブゾキサン；ボロカプテイトナトリウム；フェニル酢酸ナトリウム；ソルベロール；ソマトメジン結合タンパク質；ソネルミン；スパルホス酸；スピカマイシンＤ；スピロムスチン；スプレノペンチン；スポンジスタチン１；スクアラミン；幹細胞阻害剤；幹細胞分裂阻害剤；スチピアミド；ストロメライシン阻害剤；スルフィノシン；超活性血管作用性小腸ペプチドアンタゴニスト；スラジスタ；スラミン；スワインソニン；合成グリコサミノグリカン；タリムスチン；タモキシフェンメチオジド；タウロムスチン；タザロテン；テコガランナトリウム；テガフール；テルラピリリウム；テロメラーゼ阻害剤；テモポルフィン；テモゾロマイド；テニポシド；テトラクロロデカオキシド；テトラゾミン；タリブラスチン；チオコラリン；トロンボポエチン；トロンボポエチン模倣剤；チマルファシン；サイモポエチン受容体アゴニスト；チモトリナン；甲状腺刺激ホルモン；スズエチルエチオプルプリン；チラパザミン；二塩化チタノセン；トプセンチン；トレミフェン；全能性幹細胞因子；翻訳阻害剤；トレチノイン；トリアセチルウリジン；トリシリビン；トリメトレキサート；トリプトレリン；トロピセトロン；テュロステライド；チロシンキナーゼ阻害剤；チロホスチン；ＵＢＣ阻害剤；ウベニメクス；尿生殖洞由来成長阻害因子；ウロキナーゼ受容体アンタゴニスト；バプレオチド；バリオリンＢ；ベクター系、赤血球遺伝子療法；ベラレソール；ベラミン；バーディン；ベルテポルフィン；ビノレルビン；ビンキサルチン；バイタクシン；ボロゾール；ザノテロン；ゼニプラチン；ジラスコルブ；およびジノスタチンスチマラマーを包含する。
【０２２０】
ＢＴＫ阻害化合物と組み合わせて用いることができるさらに他の抗がん剤は、アルキル化剤、代謝拮抗物質、天然物、またはホルモン、例えば、ナイトロジェンマスタード（例えば、メクロロエタミン、シクロホスファミド、クロラムブシル等）、スルホン酸アルキル（例えば、ブスルファン）、ニトロソ尿素（例えば、カルムスチン、ロムスチン等）、またはトリアゼン（ダカルバジン等）を包含する。代謝拮抗物質の例は、葉酸類似体（例えば、メトトレキサート）、またはピリミジン類似体（例えば、シタラビン）、プリン類似体（例えば、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン）を包含するがこれらに限定されない。
【０２２１】
ＢＴＫ阻害化合物と組み合わせて有用な天然物の例は、ビンカアルカロイド（例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン）、エピポドフィロトキシン（例えば、エトポシド）、抗生物質（例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ブレオマイシン）、酵素（例えば、Ｌ−アスパラギナーゼ）、または生体応答修飾物質（例えば、インターフェロンアルファ）を包含するがこれらに限定されない。
【０２２２】
ＢＴＫ阻害化合物と組み合わせて用いることができるアルキル化剤の例は、ナイトロジェンマスタード（例えば、メクロロエタミン、シクロホスファミド、クロラムブシル、メイファラン等）、エチレンイミンおよびメチルメルカプタン（例えば、ヘクサメチルメラミン、チオテパ）、スルホン酸アルキル（例えば、ブスルファン）、ニトロソ尿素（例えば、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ストレプトゾシン等）、またはトリアゼン（ダカルバジン等）を包含するがこれらに限定されない。代謝拮抗物質の例は、葉酸類似体（例えば、メトトレキサート）、またはピリミジン類似体（例えば、フルオロウラシル、フロクスウリジン、シタラビン）、プリン類似体（例えば、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチンを包含するがこれらに限定されない。
【０２２３】
ＢＴＫ阻害化合物と組み合わせて有用なホルモンおよびアンタゴニストの例は、副腎皮質ステロイド（例えば、プレドニソン）、プロゲスチン（例えば、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、酢酸メドロキシプロゲステロン）、エストロゲン（例えば、ジエチルスチルベストロール、エチニルエストラジオール）、抗エストロゲン（例えば、タモキシフェン）、アンドロゲン（例えば、プロピオン酸テストステロン、フルオキシメステロン）、抗アンドロゲン（例えば、フルタミド）、ゴナドトロピン放出ホルモン類似体（例えば、ロイプロリド）を包含するがこれらに限定されない。がんの治療または予防のための本明細書において記述されている方法および組成物において使用することができる他の作用物質は、白金配位錯体（例えば、シスプラチン、カルボブラチン）、アントラセンジオン（例えば、ミトキサントロン）、置換尿素（例えば、ヒドロキシ尿素）、メチルヒドラジン誘導体（例えば、プロカルバジン）、副腎皮質抑制薬（例えば、ミトタン、アミノグルテチミド）を包含する。
【０２２４】
安定化微小管により細胞をＧ２−Ｍ期で停止させることにより作用し、ＢＴＫ阻害化合物と組み合わせて使用することができる抗がん剤の例は、下記の販売されている薬物および開発中の薬物を包含するがこれらに限定されない：エルブロゾール（Ｒ−５５１０４としても公知である）、ドラスタチン１０（ＤＬＳ−１０およびＮＳＣ−３７６１２８としても公知である）、ミボブリンイセチオネート（ＣＩ−９８０としても公知である）、ビンクリスチン、ＮＳＣ−６３９８２９、ディスコデルモライド（ＮＶＰ−ＸＸ−Ａ−２９６としても公知である）、ＡＢＴ−７５１（Ａｂｂｏｔｔ、Ｅ−７０１０としても公知である）、アルトリーチン（アルトリーチンＡおよびアルトリーチンＣ等）、スポンジスタチン（スポンジスタチン１、スポンジスタチン２、スポンジスタチン３、スポンジスタチン４、スポンジスタチン５、スポンジスタチン６、スポンジスタチン７、スポンジスタチン８およびスポンジスタチン９等）、セマドチン塩酸塩（ＬＵ−１０３７９３およびＮＳＣ−Ｄ−６６９３５６としても公知である）、エポチロン（エポチロンＡ、エポチロンＢ、エポチロンＣ（デオキシエポチロンＡまたはｄＥｐｏＡとしても公知である）、エポチロンＤ（ＫＯＳ−８６２、ｄＥｐｏＢおよびデオキシエポチロンＢとも称される）、エポチロンＥ、エポチロンＦ、エポチロンＢ  Ｎ−オキシド、エポチロンＡ  Ｎ−オキシド、１６−アザ−エポチロンＢ、２１−アミノエポチロンＢ（ＢＭＳ−３１０７０５としても公知である）、２１−ヒドロキシエポチロンＤ（デオキシエポチロンＦおよびｄＥｐｏＦとしても公知である）、２６−フルオロエポチロン等）、オーリスタチンＰＥ（ＮＳＣ−６５４６６３としても公知である）、ソブリドチン（ＴＺＴ−１０２７としても公知である）、ＬＳ−４５５９−Ｐ（Ｐｈａｒｍａｃｉａ、ＬＳ−４５７７としても公知である）、ＬＳ−４５７８（Ｐｈａｒｍａｃｉａ、ＬＳ−４７７−Ｐとしても公知である）、ＬＳ−４４７７（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）、ＬＳ−４５５９（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）、ＲＰＲ−１１２３７８（Ａｖｅｎｔｉｓ）、硫酸ビンクリスチン、ＤＺ−３３５８（第一三共株式会社）、ＦＲ−１８２８７７（藤沢薬品工業株式会社、ＷＳ−９８８５Ｂとしても公知である）、ＧＳ−１６４（武田薬品工業株式会社）、ＧＳ−１９８（武田薬品工業株式会社）、ＫＡＲ−２（Ｈｕｎｇａｒｉａｎ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＢＳＦ−２２３６５１（ＢＡＳＦ、ＩＬＸ−６５１およびＬＵ−２２３６５１としても公知である）、ＳＡＨ−４９９６０（Ｌｉｌｌｙ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＳＤＺ−２６８９７０（Ｌｉｌｌｙ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＡＭ−９７（Ａｒｍａｄ／協和発酵工業株式会社）、ＡＭ−１３２（Ａｒｍａｄ）、ＡＭ−１３８（Ａｒｍａｄ／協和発酵工業株式会社）、ＩＤＮ−５００５（Ｉｎｄｅｎａ）、クリプトフィシン５２（ＬＹ−３５５７０３としても公知である）、ＡＣ−７７３９（味の素株式会社、ＡＶＥ−８０６３ＡおよびＣＳ−３９．ＨＣＩとしても公知である）、ＡＣ−７７００（味の素株式会社、ＡＶＥ−８０６２、ＡＶＥ−８０６２Ａ、ＣＳ−３９−Ｌ−Ｓｅｒ．ＨＣＩおよびＲＰＲ−２５８０６２Ａとしても公知��ある）、ビチレブアミド、ツブリシンＡ、カナデンソール、センタウレイジン（ＮＳＣ−１０６９６９としても公知である）、Ｔ−１３８０６７（Ｔｕｌａｒｉｋ、Ｔ−６７、ＴＬ−１３８０６７およびＴＩ−１３８０６７としても公知である）、ＣＯＢＲＡ−１（Ｐａｒｋｅｒ  Ｈｕｇｈｅｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、ＤＤＥ−２６１およびＷＨＩ−２６１としても公知である）、Ｈ１０（Ｋａｎｓａｓ  Ｓｔａｔｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、Ｈ１６（Ｋａｎｓａｓ  Ｓｔａｔｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、オンコシジンＡ１（ＢＴＯ−９５６およびＤＩＭＥとしても公知である）、ＤＤＥ−３１３（Ｐａｒｋｅｒ  Ｈｕｇｈｅｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、フィジアノリドＢ、ラウリマリド、ＳＰＡ−２（Ｐａｒｋｅｒ  Ｈｕｇｈｅｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、ＳＰＡ−１（Ｐａｒｋｅｒ  Ｈｕｇｈｅｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、ＳＰＩＫＥＴ−Ｐとしても公知である）、３−ＩＡＡＢＵ（Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ／Ｍｔ．Ｓｉｎａｉ  Ｓｃｈｏｏｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、ＭＦ−５６９としても公知である）、ナルコシン（ＮＳＣ−５３６６としても公知である）、ナスカピン、Ｄ−２４８５１（Ａｓｔａ  Ｍｅｄｉｃａ）、Ａ−１０５９７２（Ａｂｂｏｔｔ）、ヘミアステリン、３−ＢＡＡＢＵ（Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ／Ｍｔ．Ｓｉｎａｉ  Ｓｃｈｏｏｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、ＭＦ−１９１としても公知である）、ＴＭＰＮ（Ａｒｉｚｏｎａ  Ｓｔａｔｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、バナドセンアセチルアセトネート、Ｔ−１３８０２６（Ｔｕｌａｒｉｋ）、モンサトロール、イナノシン（Ｉｎａｎｏｃｉｎｅ）（ＮＳＣ−６９８６６６としても公知である）、３−ＩＡＡＢＥ（Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ／Ｍｔ．Ｓｉｎａｉ  Ｓｃｈｏｏｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）、Ａ−２０４１９７（Ａｂｂｏｔｔ）、Ｔ−６０７（Ｔｕｉａｒｉｋ、Ｔ−９００６０７としても公知である）、ＲＰＲ−１１５７８１（Ａｖｅｎｔｉｓ）、エリュテロビン（ジスメチレロイセロビン、ジサエチレロイセロビン、イソエレロイセロビンＡおよびＺ−エレロイセロビン等）、カリバエオシド、カリバエオリン、ハリコンドリンＢ、Ｄ−６４１３１（Ａｓｔａ  Ｍｅｄｉｃａ）、Ｄ−６８１４４（Ａｓｔａ  Ｍｅｄｉｃａ）、ジアゾンアミドＡ、Ａ−２９３６２０（Ａｂｂｏｔｔ）、ＮＰＩ−２３５０（Ｎｅｒｅｕｓ）、タッカロノリドＡ、ＴＵＢ−２４５（Ａｖｅｎｔｉｓ）、Ａ−２５９７５４（Ａｂｂｏｔｔ）、ジオゾスタチン、（−）−フェニラヒスチン（ＮＳＣＬ−９６Ｆ０３７としても公知である）、Ｄ−６８８３８（Ａｓｔａ  Ｍｅｄｉｃａ）、Ｄ−６８８３６（Ａｓｔａ  Ｍｅｄｉｃａ）、ミオセベリンＢ、Ｄ−４３４１１（Ｚｅｎｔａｒｉｓ、Ｄ−８１８６２としても公知である）、Ａ−２８９０９９（Ａｂｂｏｔｔ）、Ａ−３１８３１５（Ａｂｂｏｔｔ）、ＨＴＩ−２８６（ＳＰＡ−１１０としても公知である、トリフルオロ酢酸塩）（Ｗｙｅｔｈ）、Ｄ−８２３１７（Ｚｅｎｔａｒｉｓ）、Ｄ−８２３１８（Ｚｅｎｔａｒｉｓ）、ＳＣ−１２９８３（ＮＣＩ）、レスベラスタチン酸ナトリウム、ＢＰＲ−ＯＹ−００７（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ）、およびＳＳＲ−２５０４１１（Ｓａｎｏｆｉ）。
【０２２５】
対象が、血栓塞栓性障害（例えば、脳卒中）に罹患している、または罹患するリスクがある場合、対象は、１つまたは複数の他の抗血栓塞栓剤との任意の組み合わせのＢＴＫ阻害化合物で治療され得る。抗血栓塞栓剤の例は、下記のいずれかを包含するがこれらに限定されない：血栓溶解剤（例えば、アルテプラーゼ、アニストレプラーゼ、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼまたは組織プラスミノゲン活性化因子）、ヘパリン、チンザパリン、ワルファリン、ダビガトラン（例えば、ダビガトランエテキシレート）、第Ｘａ因子阻害剤（例えば、フォンダパリヌクス、ドラパリヌクス、リバロキサバン、ＤＸ−９０６５ａ、オタミキサバン、ＬＹ５１７７１７またはＹＭ１５０）、チクロピジン、クロピドグレル、ＣＳ−７４７（プラスグレル、ＬＹ６４０３１５）、キシメラガトラン、またはＢＩＢＲ１０４８。
【０２２６】
キット／製造品
本明細書において記述されている治療用途において使用するために、キットおよび製造品についても本明細書において記述されている。そのようなキットは、バイアル、管等の１つまたは複数の容器を受けるように仕切られたキャリア、パッケージまたは容器を包含することができ、容器のそれぞれは、本明細書において記述されている方法において使用するための別個の要素の１つを包含する。好適な容器は、例えば、ボトル、バイアル、シリンジおよび試験管を包含する。容器は、ガラスまたはプラスチック等の多様な材料から形成され得る。
【０２２７】
本明細書で提供される製造品は、包装材料を含有する。医薬品を包装するのに使用するための包装材料は、当業者に周知である。例えば、米国特許第５，３２３，９０７号、同第５，０５２，５５８号および同第５，０３３，２５２号を参照されたい。医薬包装材料の例は、ブリスターパック、ボトル、管、吸入器、ポンプ、バッグ、バイアル、容器、シリンジ、ボトル、ならびに、選択された製剤ならびに意図された投与および治療モードに好適である任意の包装材料を包含するがこれらに限定されない。本明細書で提供される化合物および組成物の幅広い製剤が、ＢＴＫの阻害が有益であるであろう、またはＢＴＫが症状もしくは原因のメディエーターもしくは一因である、任意の疾患、障害または状態の多様な治療であるとして企図される。
【０２２８】
例えば、容器は、１つまたは複数の本明細書において記述されている化合物を、場合により組成物中にまたは本明細書において開示されている通りの別の作用物質と組み合わせて包含し得る。容器は、滅菌アクセスポートを有していてもよい（例えば、容器は皮下注射針によって貫通可能な栓を有する静脈注射溶液バッグまたはバイアルであってよい）。そのようなキットは、化合物を、識別記述もしくはラベル、または本明細書において記述されている方法におけるその使用に関連する説明書とともに含んでいてもよい。
【０２２９】
キットは、典型的には、１つまたは複数の追加の容器を、それぞれ、本明細書において記述されている化合物の使用のための商業的および使用者の立場から望ましい種々の材料の１つまたは複数（場合により濃縮形態の試薬、および／またはデバイス等）とともに包含し得る。そのような材料の非限定的な例は、緩衝剤、賦形剤、フィルター、針、シリンジ；内容物および／または使用説明書を列挙した、キャリア、パッケージ、容器、バイアルおよび／または管のラベル、ならびに使用説明書付きの添付文書を包含するがこれらに限定されない。典型的には、説明書のセットも包含されることになる。
【０２３０】
ラベルは、容器に接しているか添付されていてよい。ラベルは、容器に接していてよく、このとき、文字、数字、またはラベルを形成する他の字が容器自体に付着しているか、成型されているか、または食刻されており、ラベルは、容器に添付されていてよく、このとき、例えば添付文書等、容器も収容するレセプタクルまたはキャリア内にそれが存在する。ラベルは、内容物が特定の治療用途のために使用されることを示すために使用され得る。ラベルは、本明細書において記述されている方法において等、内容物の使用のための指示も示し得る。
【０２３１】
ある特定の実施形態において、医薬組成物は、本明細書で提供される化合物を含有する１つまたは複数の単位剤形を収納することができるパックまたはディスペンサーデバイス中に提示され得る。パックは、例えば、ブリスターパック等の金属またはプラスチック箔を含有し得る。パックまたはディスペンサーデバイスには、投与説明書が付随していてよい。パックまたはディスペンサーには、医薬品の製造、使用または販売を規制する政府機関によって定められる形態で容器に添付された注意書きが付随していてもよく、この注意書きは、ヒトまたは獣医学的投与用の薬物の形態の該機関による承認を反映している。そのような注意書きは、例えば、処方薬について米国食品医薬品局によって承認されたラベル表示、または承認製品添付文書であってよい。適合性医薬担体中に配合された本明細書で提供される化合物を含有する組成物を調製し、適切な容器に入れ、指示された状態の治療を表すラベル表示をすることもできる。
【０２３２】
一般的合成手順
下記のスキームおよび実験手順は、式（Ｉ）の化合物を調製するために使用され得る方法を代表するものであり、限定を意図するものではない。出発材料は、スキームにおいて記述されている手順によって、有機化学の当業者に周知の手順によって取得され得、かつ／または商業的に入手され得る。
【０２３３】
下記の合成シーケンスのいずれかの間、関与する分子のいずれか上の感応性または反応性基を保護することが必要となる、かつ／または望ましい場合がある。これは、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、２００６において記述されているもの等、従来の保護基を利用して実現することができる。適切な保護基の必要性および選択は、当業者によって容易に決定することができる。
【０２３４】
式（Ｉ）の化合物は、単一の鏡像異性体として、またはラセミ混合物を包含する個々の鏡像異性体の混合物として、調製され得る。個々の鏡像異性体の混合物またはラセミ混合物から単一の鏡像異性体を優先的に取得するための方法は、有機化学の当業者に周知である。そのような方法は、ジアステレオマー塩（例えば、酒石酸塩またはショウノウスルホン酸塩）の優先晶出、キラル、非ラセミ試薬による共有結合誘導体化、それに続く、得られたジアステレオマーの、一般的方法（例えば、結晶化、クロマトグラフ分離または蒸留）による分離およびスケールミック（ｓｃａｌｅｍｉｃ）化合物への化学的復帰、疑似移動床技術、またはキラル固定相を用いる高／中圧液体クロマトグラフィーもしくは超臨界流体クロマトグラフィーを包含するがこれらに限定されない。これらの技術は、式（Ｉ）の最終化合物に対して、または立体中心を担持する式（Ｉ）の化合物への任意の中間体に対して実施され得る。また、上述した方法のいずれかによる分離を容易にするために、式（Ｉ）の化合物または立体中心を担持する式（Ｉ）の化合物への任意の中間体を、アキラル試薬と一時的に反応させ、分離し、次いで、標準的合成技術によってスケールミック化合物に戻してよい。
【０２３５】
式（Ｉ）の化合物は、スキームＡで記述されている通りに調製され得る。スキームＣで記述されている通りに調製された式Ａ１の化合物を、式Ａ２のヒドラジン［式中、環Ｂは、置換されていてもよい４〜８員の窒素含有ヘテロ環であり、Ｐは、適切なアミン保護基（例えば、ベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、アセチルまたはジフェニルメチレン）である］と縮合して、式Ａ３のピラゾールを得る。式Ａ２のヒドラジンは、市販されているか、またはスキームＧ〜Ｉで記述されている通りに調製され得る。化合物Ａ４は、ベンジルオキシカルボニル保護の事例においては触媒的水素化、またはｔ−ブトキシカルボニルの事例においてはトリフルオロ酢酸等の条件を用いるアミンの脱保護によって、取得され得る。その後の、式Ａ５のカルボキサミドを得るためのニトリルの加水分解は、強塩基（例えば、水酸化ナトリウム）または強酸（例えば、硫酸）の存在下で化合物Ａ４を加熱することによって遂行され得る。代替として、式Ａ３の化合物は、これらの条件下で直接Ａ５に転換され得る。
【０２３６】
ある特定の実施形態において、次いで、化合物Ａ５を、臭化シアンと、極性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中、無機塩基（例えば、炭酸カリウム）の存在下で反応させて、式Ａ６．１の化合物を得る。スキームＢで記述されているのと同様に、アミンＡ５をブロモアセトニトリルと反応させて、式Ｂ１の化合物を提供する。
【０２３７】
ある特定の実施形態において、次いで、化合物Ａ５を、アルケン酸またはアルケン酸塩化物と、アミンおよび必要に応じて適切なカップリング剤の存在下で反応させて、式Ａ６．２の化合物を得る。
【０２３８】
【化４０】
2015535277.tif 000042
【０２３９】
【化４１】
2015535277.tif 000043
【０２４０】
スキームＡで用いられる式Ａ１の化合物は、スキームＣで記述されている通りに調製され得る。市販されている、またはスキームＤ〜Ｆで記述されている通りに調製される式Ｃ１のカルボン酸を、塩化チオニルまたは塩化オキサリルとの反応によって、対応するカルボン酸塩化物Ｃ２に変換する。Ｃ２とマロノニトリルのナトリウムアニオンとの無水テトラヒドロフラン中での縮合により、式Ｃ３の化合物が得られる。次いで、式Ａ１の化合物は、Ｃ３と硫酸メチルとの、無機塩基（例えば、重炭酸ナトリウム）の存在下での反応によって提供される。
【０２４１】
【化４２】
2015535277.tif 000044
【０２４２】
スキームＣで用いられる式Ｃ１のカルボン酸は、スキームＤ〜Ｆで記述されている通りに調製され得る。スキームＤにおいて、４−ヒドロキシ安息香酸メチルを、式Ｄ１の置換ボロン酸と、４−ジメチルアミノピリジンおよび酸化銅（ＩＩ）の存在下でカップリングさせて、式Ｄ３のエステルを提供することができる。その後の、水酸化ナトリウム等の無機塩基を用いるＤ３の鹸化により、式Ｃ１．１のカルボン酸が提供される。代替として、スキームＥで記述されている通りに、（４−（メトキシカルボニル）フェニル）ボロン酸を、式Ｅ２の置換フェノールと、４−ジメチルアミノピリジンおよび酸化銅（ＩＩ）の存在下でカップリングして、式Ｄ３のエステルを提供することができ、これを、スキームＤで記述されている通りに酸Ｃ１．１にさらに転換することができる。代替として、スキームＦで記述されている通りに、１−（４−フルオロフェニル）エタノンを、ジメチルアセトアミド中、式Ｅ２の置換フェノールおよび炭酸カリウム等の無機塩基とともに加熱して、式Ｆ２のエーテルを得ることができる。その後の、次亜塩素酸ナトリウム溶液を用いるＦ２のバイヤー・ビリガー酸化により、式Ｃ１．１のカルボン酸が提供される。
【０２４３】
【化４３】
2015535277.tif 000045
【０２４４】
【化４４】
2015535277.tif 000046
【０２４５】
【化４５】
2015535277.tif 000047
【０２４６】
スキームＡで用いられる式Ａ２の化合物は、スキームＧで記述されている通りに調製され得、ここで、環Ｂは、置換されていてもよいアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン等である。式Ｇ１のヒドロキシアミン中に存在する塩基性窒素原子は、ベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、アセチルまたはジフェニルメチレン等の適切な保護基で、当業者に周知の条件を用いて保護されて、Ｇ２［式中、ｘ＝０〜２、ｙ＝１〜２であり、Ｒは、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）フルオロアルキル、ハロ、保護されたヒドロキシおよび（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ等の基を包含し得る］を提供する。次いで、化合物Ｇ２を酸化して式Ｇ３のケトンを提供し、次いでこれを、ｔ−ブチルヒドラジンカルボキシレートと縮合して、Ｇ４の化合物を提供する。次いで、得られたヒドラゾンを、適切な金属水素化物還元剤（例えば、シアノ水素化ホウ素ナトリウム）と反応させて、Ｇ５を提供する。次いで、化合物Ｇ５を酸（例えば、塩酸）で処理して、式Ａ１．１のヒドラジンを提供する。
【０２４７】
【化４６】
2015535277.tif 000048
【０２４８】
スキームＡで用いられるＡ２の追加の例は、スキームＨで記述されている通りに調製され得、ここで、環Ｂはオキサゼパンである。水素化ナトリウム塩基の存在下での３−クロロ−２−（クロロメチル）プロパ−１−エンおよびＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−アミノエタノールの縮合により、化合物Ｈ３が提供される。過ヨウ素酸ナトリウムおよび四酸化オスミウムを用いるオレフィンの酸化的開裂により、ケトンＨ４が提供される。化合物Ｈ４をベンジルヒドラジンカルボキシレートと縮合し、続いてシアノ水素化ホウ素ナトリウムでの処理により、化合物Ｈ５を提供する。次いで、化合物Ｈ５を、パラジウム炭素の存在下、水素ガスで処理して、ヒドラジンＡ１．２を得る。
【０２４９】
【化４７】
2015535277.tif 000049
【０２５０】
スキームＡで用いられるＡ２の追加の例は、スキームＩで記述されている通りに調製され得、ここで、環Ｂはアザビシクロ［２．２．１］ヘプタンである。シクロペンタ−１，３−ジエンを、塩化アンモニウム、ホルムアルデヒドおよびクロロギ酸ベンジルと反応させて、化合物Ｉ２を提供する。メチルスルフィドボランを用いるＩ２のヒドロホウ素化、続いて過酸化水素による酸化により、アルコールＩ３が提供され、これを、その後、デス・マーチンペルヨージナンで酸化して、ケトンＩ５を提供する。次いで、得られたケトンをｔ−ブチルヒドラジンカルボキシレートと縮合し、続いてシアノ水素化ホウ素ナトリウムで処理して、化合物Ｉ６を提供する。次いで、化合物Ｉ６を酸（例えば、塩酸）で処理して、式Ａ１．３のヒドラジンを提供する。
【０２５１】
【化４８】
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【０２５２】
代替として、式（Ｉ）の化合物は、スキームＪで記述されている通りに調製され得る。無水テトラヒドロフラン中での４−ヨードベンゾイルクロリドとマロノニトリルのナトリウムアニオンとの縮合により、化合物Ｊ２が得られ、次いでこれを、硫酸メチルと、無機塩基（例えば、重炭酸ナトリウム）の存在下で反応させて、化合物Ｊ３を提供する。化合物Ｊ３を、式Ａ２のヒドラジン［式中、Ｂは、置換されていてもよい４〜８員の窒素含有ヘテロ環であり、Ｐは、適切なアミン保護基（例えば、ベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、アセチルまたはジフェニルメチレン）である］と縮合して、式Ｊ４のピラゾールを得る。式Ａ２のヒドラジンは、市販されているか、またはスキームＧ〜Ｉで記述されている通りに調製され得る。化合物Ｊ４を、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２によって触媒されたビス（ピナコラト）ジボロンおよび酢酸カリウムと反応させて、式Ｊ５の化合物を提供する。次いで、Ｊ５によって描写される得られたボロネートを、過ヨウ素酸ナトリウムおよび酢酸アンモニウムの存在下で加水分解して、式Ｊ６のボロン酸を得る。化合物Ｊ６を、場合により置換フェノールと、酸化銅（ＩＩ）およびピリジンの存在下でカップリングして、式Ａ３．１のアリールエーテルを得ることができ、これをその後、スキームＡで記述されている手順に従って、式（Ｉ）の化合物に変換することができる。同様に、３−ヨードベンゾイルクロリドから出発し、アリールエーテル置換基がメタ位にある式（Ｉ）の化合物を調製することができる。
【０２５３】
【化４９】
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【０２５４】
式（Ｉ）の化合物［式中、ＸはＣＨ２である］は、スキームＫで記述されている通りに調製され得る。スキームＪで記述されている式Ｊ４の化合物を、置換されていてもよいハロゲン化ベンジル亜鉛と、Ｓ−ＰＨＯＳおよびＰｄ２（ｄｂａ）３触媒の存在下で反応させて、式Ａ３．２の化合物を得、これをその後、スキームＡで記述されている手順に従って、式（Ｉ）の化合物に変換することができる。同様に、３−ヨードベンゾイルクロリドから出発し、置換されていてもよいベンジル置換基がメタ位にある式（Ｉ）の化合物を調製することができる。
【０２５５】
【化５０】
2015535277.tif 000052
【０２５６】
代替として、スキームＬで記述されている通りに、Ｊ４のアミノ置換基を、対応するＮ−アセチルとして一時的に保護して、式Ｌ１の化合物を提供することができる。化合物Ｌ１を、置換されていてもよいハロゲン化ベンジル亜鉛と、Ｓ−ＰＨＯＳおよびＰｄ２（ｄｂａ）３触媒の存在下で反応させて、式Ｌ２の化合物［式中、Ｘ＝ＣＨ２である］を得る。同様の様式で、化合物Ｌ１を、置換されていてもよいフェノールと、炭酸セシウムおよびヨウ化銅（Ｉ）の存在下で反応させて、式Ｌ２の化合物［式中、Ｘ＝Ｏである］を提供する。加えて、化合物Ｌ１を、置換されていてもよいチオフェノールと、炭酸カリウムおよびヨウ化銅（Ｉ）の存在下で反応させて、式Ｌ２の化合物［式中、Ｘ＝Ｓである］を提供する。次いで、化合物Ｌ２を、強塩基（例えば、水酸化ナトリウム）または強酸（例えば、濃硫酸）で処理して、式Ａ５の化合物を提供することができ、これをその後、スキームＡで記述されている手順に従って、式（Ｉ）の化合物に変換することができる。
【０２５７】
【化５１】
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【０２５８】
式（Ｉ）の化合物［式中、Ａはピリジン環である］は、スキームＭで記述されている通りに調製される。６−クロロニコチニルクロリド（Ｍ１）を、マロノニトリルのナトリウムアニオンと、無水テトラヒドロフラン中で縮合して、化合物Ｍ２を得、次いでこれを、硫酸メチルと、無機塩基（例えば、重炭酸ナトリウム）の存在下で反応させて、Ｍ３を提供する。化合物Ｍ３を、式Ａ２のヒドラジン［式中、環Ｂは、置換されていてもよい４〜８員の窒素含有ヘテロ環であり、Ｐは、適切なアミン保護基（例えば、ベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、アセチルまたはジフェニルメチレン）である］と縮合して、式Ｍ４のピラゾールを得る。式Ａ２のヒドラジンは、市販されているか、またはスキームＧ〜Ｉで記述されている通りに調製され得る。化合物Ｍ４を、極性溶媒中、置換されていてもよいフェノールおよび無機塩基（例えば、炭酸カリウム）とともに加熱して、式Ｍ５の化合物を提供する。次いで、化合物Ｍ５を、水酸化ナトリウムのエタノール溶液中で加熱して、カルボキサミドＭ６を提供する。
【０２５９】
ある特定の実施形態において、次いで、得られたアミンを、臭化シアンと、極性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中、無機塩基（例えば、炭酸カリウム）の存在下で反応させて、式Ｍ７．１の化合物（式中、Ｒ＝ＣＮである）を得る。同様に、アミンをブロモアセトニトリルと反応させて、式Ｍ７．１の化合物（式中、Ｒ＝ＣＨ２ＣＮである）を提供する。
【０２６０】
他の実施形態において、次いで、得られたアミンを、アルケン酸またはアルケン酸塩化物と、アミンおよび必要に応じて適切なカップリング剤の存在下で反応させて、式Ｍ７．２の化合物を得る。
【０２６１】
【化５２】
2015535277.tif 000054
【０２６２】
式（Ｉ）の化合物［式中、Ｗはピリジン環である］は、スキームＮで記述されている通りに調製され得る。４−ヒドロキシ安息香酸（Ｎ１）を、ｔ−ブチルジメチルシリルクロリドと、イミダゾールの存在下で反応させて、化合物Ｎ２を得る。化合物Ｎ２を、クロロギ酸イソブチルとの反応により、対応する酸塩化物に変換し、次いでこれを、マロノニトリルのナトリウムアニオンと、無水テトラヒドロフラン中で縮合し、次いで無機塩基（例えば、重炭酸ナトリウム）の存在下、硫酸メチルで処理して、Ｎ３を提供する。化合物Ｎ３を、式Ａ２のヒドラジン［式中、環Ｂは、置換されていてもよい４〜８員の窒素含有ヘテロ環であり、Ｐは、適切なアミン保護基（例えば、ベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、アセチルまたはジフェニルメチレン）である］と縮合して、式Ｎ４のピラゾールを得る。式Ａ２のヒドラジンは、市販されているか、またはスキームＧ〜Ｉで記述されている通りに調製され得る。化合物Ｎ４を、塩化アセチルおよびトリエチルアミンで処理して、式Ｎ５の化合物を得、次いでこれを、メタノールおよび水の混合物中、水酸化リチウムで処理して、化合物Ｎ６を提供する。得られたフェノールを、極性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中、置換されていてもよい２−ハロピリジンおよび無機塩基（例えば、炭酸セシウム）とともに加熱して、式Ｎ７の化合物を提供する。化合物Ｎ７を濃硫酸と反応させて、式Ｎ８のカルボキサミドを提供する。
【０２６３】
ある特定の実施形態において、次いで、得られたアミンを、臭化シアンと、極性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中、無機塩基（例えば、炭酸カリウム）の存在下で反応させて、式Ｎ９．１の化合物（式中、Ｒ＝ＣＮである）を得る。同様に、アミンを、ブロモアセトニトリルと反応させて、式Ｎ９．１の化合物（式中、Ｒ＝ＣＨ２ＣＮである）を提供する。
【０２６４】
他の実施形態において、次いで、得られたアミンを、アルケン酸またはアルケン酸塩化物と、アミンおよび必要に応じて適切なカップリング剤の存在下で反応させて、式Ｍ９．２の化合物を得る。
【０２６５】
【化５３】
2015535277.tif 000055
【０２６６】
式（Ｉ）の化合物は、スキームＯで記述されている通りに調製されてもよい。スキームＰで記述されている通りに調製されたｔｅｒｔ−ブチル３−（５−アセトアミド−３−ブロモ−４−（エトキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（化合物Ｏ１）を、スキームＱで記述されている通りに調製され得る式Ｏ２のボロン酸エステルと、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２および無機塩基（例えば、炭酸ナトリウム）の存在下で反応させて、式Ｏ３の化合物を提供する。次いで、得られたエステルを、メタノールおよびテトラヒドロフランの混合物中、水酸化リチウムで処理して、式Ｏ４のカルボン酸を提供し、次いでこれを、アンモニアと、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールおよび３−（ジメチルアミノ）プロピルカルボジイミド塩酸塩による活性化後にカップリングして、アミドＯ５を提供する。次いで、化合物Ｏ５を酸（例えば、トリフルオロ酢酸)で処理して、式Ｏ６のアミンを提供する。
【０２６７】
ある特定の実施形態において、次いで、得られたアミンを、臭化シアンと、極性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中、無機塩基（例えば、炭酸カリウム）の存在下で反応させて、式Ｏ７の化合物（Ｒ＝ＣＮ）を得る。同様に、アミンをブロモアセトニトリルと反応させて、式Ｏ８の化合物（Ｒ＝ＣＨ２ＣＮ）を提供する。
【０２６８】
他の実施形態において、次いで、得られたアミンを、アルケン酸またはアルケン酸塩化物と、アミンおよび必要に応じて適切なカップリング剤の存在下で反応させて、式Ｏ９の化合物を得る。
【０２６９】
【化５４】
2015535277.tif 000056
【０２７０】
スキームＯで用いられるｔｅｒｔ−ブチル３−（５−アセトアミド−３−ブロモ−４−（エトキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（化合物Ｏ１）は、エチル５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートから、スキームＰで記述されている通りに調製される（化合物Ｐ１）。化合物Ｐ１を塩化アセチルで処理して、化合物Ｐ２を提供し、次いでこれを、エタノールおよび酢酸ナトリウム水溶液の混合物中、臭素と反応させて、化合物Ｐ３を提供する。化合物Ｐ３を、光延反応条件下、ｔ−ブチル３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートと反応させて、化合物Ｏ１を提供する。
【０２７１】
【化５５】
2015535277.tif 000057
【０２７２】
スキームＯで用いられる式Ｏ２のボロン酸エステルの代表的な例は、スキームＱで記述されている通りに調製され得る。式Ｑ１のフェノールを、式Ｄ１のボロン酸と、酸化銅（ＩＩ）およびトリエチルアミンの存在下で反応させて、式Ｑ２のエーテルを提供する。次いで、Ｑ２等の臭化アリールを、ビス（ピナコラト）ジボロンと、無機塩基（例えば、酢酸カリウム）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２の存在下で反応させて、式Ｏ２の化合物を提供する。
【０２７３】
【化５６】
2015535277.tif 000058
【０２７４】
例証
ここで概して記述される発明は、本発明のある特定の態様および実施形態の例証を目的として包含されているにすぎず、本発明を限定することを意図しない、下記の実施例を参照して、より容易に理解されるであろう。下記は、本発明の種々の化合物の合成を例証するものである。本発明の範囲内の追加の化合物は、これらの実施例において例証されている方法を、単独で、または当技術分野において概して公知である技術と組み合わせてのいずれかで使用して、調製され得る。
【０２７５】
実験は、特に酸素または水分感受性の試薬または中間体を用いた事例では、概して不活性雰囲気（窒素またはアルゴン）下で行った。適切な場合には無水溶媒を包含する市販の溶媒および試薬を、概してさらに精製することなく使用した。質量分析データは、液体クロマトグラフィー質量分析（ＬＣＭＳ）、大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）またはガスクロマトグラフィー質量分析（ＧＣＭＳ）計測のいずれかにより報告する。核磁気共鳴（ＮＭＲ）データの化学シフトは、用いた重水素化溶媒からの残存ピークを参照して１００万分の１（ｐｐｍ、δ）で表す。カップリング定数（Ｊ値）は、ヘルツで報告する。
【０２７６】
他の実施例または方法における手順を参照する合成では、反応条件（反応の長さおよび温度）は変動し得る。概して、反応に続いて薄層クロマトグラフィーまたは質量分析を行い、適切な場合にはワークアップに供した。精製は、実験間で変動し得、概して、溶媒および溶離液／勾配に使用する溶媒比は、適切なＲｆ’ｓまたは保持時間（ＲｅｔＴ）を提供するように選択した。
【実施例】
【０２７７】
（実施例１）
５−アミノ−１−（１−シアノピペリジン−３−イル）−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾールカルボキサミド
【０２７８】
【化５７】
2015535277.tif 000059
ステップ１：４−フェノキシベンゾイルクロリドの調製。塩化チオニル（１．２Ｌ）中の４−フェノキシ安息香酸（５００ｇ、２．３３ｍｏｌ）の溶液を、１６時間還流させ、その後、揮発物を真空で除去して、表題化合物を褐色ガム状物として得、これを精製することなく次のステップに持ち込んだ。
【０２７９】
ステップ２：２−［ヒドロキシ−（４−フェノキシ−フェニル）−メチレン］−マロノニトリルの調製。無水テトラヒドロフラン（５００ｍＬ）中のマロノニトリル（１５４ｍＬ、２．５５ｍｏｌ）の溶液を、窒素下、テトラヒドロフラン（２Ｌ）中の水素化ナトリウム（２０５ｇ、５．１２ｍｏｌ）の懸濁液に、１．５時間かけて０℃で滴下添加した。反応混合物を追加で３０分間撹拌させ、その後、テトラヒドロフラン（７５０ｍＬ）中の４−フェノキシベンゾイルクロリド（５４０ｇ、２．３２ｍｏｌ）の溶液の添加を添加した。次いで、反応物を周囲温度で１６時間撹拌させ、０℃に冷却し、１Ｎ塩酸（１Ｌ）でクエンチした。生成物を酢酸エチル中に抽出し、合わせた有機層を、水、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して、表題化合物をオフホワイトの固体として得、これを精製することなく次のステップに持ち越した。MS (M-H) m/z 261. 1H NMR (CDCl3) δ 7.74 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.39 (t, J = 7.6Hz, 2H), 7.21 (t, J =
7.2Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8Hz, 2H), 7.00 (d, J = 8.8Hz, 2H).
【０２８０】
ステップ３：２−［（４−フェノキシ−フェニル）−メトキシ−メチレン］−マロノニトリルの調製。０℃のジオキサン／水（４／１、５Ｌ）の混合物中の２−［ヒドロキシ−（４−フェノキシ−フェニル）−メチレン］−マロノニトリル（６００ｇ、２．２９ｍｏｌ）の溶液に、重炭酸ナトリウム（１．３４ｋｇ、１６ｍｏｌ）を小分けにして添加した。硫酸ジメチル（１．２Ｌ、１３．７４ｍｏｌ）を２時間かけて滴下添加し、その後、反応物を８０℃に加温し、追加で１２時間撹拌させた。反応物を周囲温度に冷却し、水で希釈し、酢酸エチル中に抽出した。合わせた有機層を、水、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。粗残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物をオフホワイトの固体（３００ｇ、４８％）として得た。MS (M+H) m/z 277. 1H NMR (CDCl3) δ 7.47 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.42 (t, J = 7.6Hz, 2H), 7.23 (t, J =
7.6Hz, 1H), 7.07 (t, J = 8.8Hz, 4H), 3.97 (s, 3H).
【０２８１】
ステップ４：３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルの調製。０℃のジクロロメタン（２Ｌ）中のピペリジン−３−オール塩酸塩（１３４ｇ、０．９７４ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２７６ｍＬ、１．９８ｍｏｌ）の懸濁液に、ジクロロメタン（１００ｍＬ）中のクロロギ酸ベンジル（１４０ｍＬ、０．９８１ｍｏｌ）の溶液を、２．５時間かけて滴下添加した。反応物を、追加で３０分間０℃で撹拌させ、次いで周囲温度に１６時間かけて加温させ、その後、これを１Ｎ塩酸（３Ｌ）でクエンチし、３０分間撹拌させた。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して、表題化合物（２１８ｇ、９５％）を得た。1H-NMR (CDCl3) δ 7.29-7.41 (m, 5H), 5.14 (s, 2H), 3.59-3.85 (m, 3H), 3.13-3.27 (m,
2H), 2.18 (bs, 1H), 1.74-1.94 (m, 2H), 1.38-1.61 (m, 2H).
【０２８２】
ステップ５：３−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルの調製。０℃のジクロロメタン（１．２５Ｌ）中のピリジン三酸化硫黄錯体（１３５．６ｇ、０．８５ｍｏｌ）の懸濁液に、トリエチルアミン（１４８ｍＬ、１．０７ｍｏｌ）、続いてＤＭＳＯ（１５１ｍＬ、２．１３ｍｏｌ）を添加した。次いで、ジクロロメタン（４１５ｍＬ）中の３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（５０．０ｇ、０．２１ｍｏｌ）の溶液を、温度が０℃を超えないことを確実にしながら、１時間かけて滴下添加した。次いで、反応物を周囲温度に１６時間かけて加温させ、その後、これを１５℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液（１Ｌ）でゆっくりクエンチした（発熱）。次いで、混合物を追加で３０分間撹拌させ、その後、有機層を分離し、水性層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。残留物をヘプタン／酢酸エチルの５０％溶液（３００ｍＬ）に溶解し、０．５Ｎ塩酸（６００ｍＬ）、次いでブラインで洗浄した。有機層を真空で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。1H-NMR δ (CDCl3):
7.32-7.41 (m, 5H), 5.17 (s, 2H), 4.10 (s, 2H), 3.69 (t, 2H), 2.50 (t, 2H),
1.97-2.08 (m, 2H).
【０２８３】
ステップ６：３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ヒドラゾノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルの調製。テトラヒドロフラン（１．５Ｌ）中の３−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（１５０ｇ、０．６４ｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルヒドラジンカルボキシレート（８５ｇ、０．６４ｍｏｌ）を添加した。溶液を２時間還流まで加熱し、その後、これを周囲温度に冷却し、真空で濃縮して、表題化合物を得た。MS (M+H) m/z 348. 1H-NMR (CDCl3) δ 7.56 (s, 1H), 7.28-7.41 (m, 5H), 5.14-5.16 (d, 2H), 4.13-4.25 (d,
2H), 3.73-3.78 (m, 0.6 H), 3.53-3.61 (m, 1.4H), 2.51-2.56 (t, 0.7H), 2.33-2.37
(t, 1.3H), 1.82-1.91 (m, 2H), 1.52 (s, 9H)
【０２８４】
ステップ７：ベンジル３−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ヒドラジニル）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製。テトラヒドロフラン（１．５Ｌ）中の３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ヒドラゾノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（２３０ｇ、０．６６ｍｏｌ）の溶液に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（４１．６ｇ、０．６６ｍｏｌ）を添加した。次いで、テトラヒドロフラン（５９０ｍＬ）中のパラ−トルエンスルホン酸一水和物（１２６ｇ、０．６６ｍｏｌ）の溶液を、温度が２１℃を超えないことを確実にしながら、１．５時間かけて滴下添加した。次いで、反応物を１６時間かけて撹拌させた。揮発物を真空で除去し、得られた残留物を酢酸エチル（２．０Ｌ）に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１Ｌ）で洗浄し、次いで１Ｎ水酸化ナトリウム（１．５Ｌ）に添加し、１時間撹拌させた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。粗残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜３％ジクロロメタン／メタノール溶媒勾配）によって精製して、表題化合物を無色油（１６９ｇ、７３％）として得た。1H-NMR (CDCl3): δ 7.29-7.36 (m, 5H), 6.33 (bs, 1H), 5.88 (bs, 1H), 5.12 (bs, 2H),
3.42-3.64 (m, 5H), 3.02-3.17 (m, 1H),1.74-1.80 (m, 2H).
【０２８５】
ステップ８：３−ヒドラジノ−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル塩酸塩の調製。メタノール（１８０ｍＬ）中のベンジル３−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ヒドラジニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（５０ｇ、０．１４３ｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中４Ｎ塩酸の溶液（１８０ｍＬ）を、温度が１０℃を超えないことを確実にしながら、滴下添加した。反応物を周囲温度で１６時間かけて撹拌させ、その後、白色沈殿物が形成された。沈殿物を濾過し、次いで、酢酸エチル（７００ｍＬ）中、周囲温度で、追加で１６時間撹拌させ、濾過し、次いで真空下で乾燥させて、表題化合物を白色粉末として得た。MS (M+H) m/z 250.2. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.28-7.41 (m, 5H), 5.08 (s, 2H), 4.10 (d, 1H), 3.72 (d, 1H), 2.95
(bs, 3H), 1.98 (m, 1H), 1.70 (m, 1H), 1.29-1.37 (m, 2H).
【０２８６】
ステップ９：ベンジル３−［５−アミノ−４−シアノ−３−（４−フェノキシ−フェニル）−ピラゾール−１−イル］−ピペリジン−１−カルボキシレートの調製。エタノール（５００ｍＬ）中の２−［（４−フェノキシ−フェニル）−メトキシ−メチレン］−マロノニトリル（ステップ３；１４６ｇ、０．５３ｍｏｌ）の溶液に、ベンジル３−ヒドラジノ−ピペリジン−１−カルボキシレート（ステップ８；１５０．６ｇ、０．５３ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１０７ｇ、１．０５ｍｏｌ）を、溶液の温度を５５℃に到達させながら、添加した。次いで、反応物を周囲温度に１６時間かけて冷却させ、その後、沈殿物が形成された。沈殿物を濾過除去し、２−メチルテトラヒドロフラン（３．５Ｌ）に添加し、これにより、所望生成物を、トリエチルアミン塩酸を残して溶解し、次いでこれを真空濾過によって除去した。次いで、濾液をブライン（１Ｌ）で洗浄し、真空で濃縮して、表題化合物を白色固体として得た。MS (M+H) m/z 494.
【０２８７】
ステップ１０：５−アミノ−３−（４−フェノキシ−フェニル）−１−ピペリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリルの調製。２−メチルテトラヒドロフラン（５Ｌ）中のベンジル３−［５−アミノ−４−シアノ−３−（４−フェノキシ−フェニル）−ピラゾール−１−イル］−ピペリジン−１−カルボキシレート（２６０ｇ、５２７ｍｍｏｌ）の溶液を、６５℃、７ｍＬ／分、全水素下で、１０％Ｐｄ／Ｃカートリッジを使用し、１６時間にわたって、ミディ装置に通過させた。溶媒を真空で除去して、表題化合物を黄褐色固体として得た。MS (M+H) m/z 360.
【０２８８】
ステップ１１：５−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１−ピペリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミドの調製。２ＬのＳＳ  Ｐａｒｒオートクレーブに、５−アミノ−３−（４−フェノキシ−フェニル）−１−ピペリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（１８９ｇ、５２７ｍｍｏｌ）およびエタノール（５５０ｍＬ）の溶液を添加した。次いで、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（８８０ｍＬ）を添加し、オートクレーブを密閉し、１５０℃で３０分間加熱し、その後、反応は完了したと判断された。溶液を周囲温度に冷却し、酢酸エチル（５００ｍＬ）に添加した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、真空で濃縮して、ガム状固体を得、これをアセトニトリル（５００ｍＬ）で粉砕し、次いでシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１５〜４０％メタノール／ジクロロメタン溶媒勾配）によってさらに精製して、表題化合物を白色固体（１３５ｇ、７０％）として得た。MS (M+H) m/z 360.
【０２８９】
ステップ１２：５−アミノ−１−（１−シアノピペリジン−３−イル）−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾールカルボキサミドの調製。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の５−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１−ピペリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミド（１．１７ｇ、３．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（６４３ｍｇ、４．６５ｍｍｏｌ）、続いて臭化シアン（３９８ｍｇ、３．７２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃で１６時間かけて撹拌し、その後、揮発物を真空で除去した。得られた残留物を酢酸エチルに溶解し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。MS (M+H) m/z 403.188. 1H NMR (DMSO-d6) δ 7.45 (d, J=8.79Hz, 2 H), 7.39 (t, J=7.87Hz, 2 H), 7.14 (t,
J=7.32Hz, 1 H), 7.03 (t, J=8.79Hz, 4 H), 6.44 (bs, 2 H), 4.31 - 4.38 (m, 1 H),
3.48 (bs, 1 H), 3.45 (d, J=3.66Hz, 1 H), 2.98- 3.09 (m, 1 H), 1.90 (bs, 2 H), 1.76
- 1.88 (m, 2 H), 1.68 (t, J=12.45Hz, 1 H).
【０２９０】
（実施例２）
５−アミノ−１−［（３Ｒ）−１−シアノピペリジン−３−イル］−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【０２９１】
【化５８】
2015535277.tif 000060
ｒａｃ−５−アミノ−１−（１−シアノピペリジン−３−イル）−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾールカルボキサミド（実施例１で記述されている通りに調製したもの）を、超臨界流体クロマトグラフィー（ＯＪ−Ｈ３０×２５０ｍｍカラム、５０％ＭｅＯＨ、７０ｍＬ／分）によってキラル分離した。第一の溶離異性体の単離により、表題化合物を得た。MS (M+H) m/z 403. 1H NMR (DMSO-d6) δ 7.45 (d, J=8.79Hz, 2 H), 7.39 (t, J=7.87Hz, 2 H), 7.14 (t,
J=7.32Hz, 1 H), 7.03 (t, J=8.79Hz, 4 H), 6.44 (bs, 2 H), 4.31 - 4.38 (m, 1 H),
3.48 (bs, 1 H), 3.45 (d, J=3.66Hz, 1 H), 2.98- 3.09 (m, 1 H), 1.90 (bs, 2 H),
1.76 - 1.88 (m, 2 H), 1.68 (t, J=12.45Hz, 1 H).
【０２９２】
（実施例３）
５−アミノ−１−［（３Ｓ）−１−シアノピペリジン−３−イル］−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【０２９３】
【化５９】
2015535277.tif 000061
ｒａｃ−５−アミノ−１−（１−シアノピペリジン−３−イル）−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾールカルボキサミド（実施例１で記述されている通りに調製したもの）を、超臨界流体クロマトグラフィー（ＯＪ−Ｈ３０×２５０ｍｍカラム、５０％ＭｅＯＨ、７０ｍＬ／分）によってキラル分離した。第二の溶離異性体の単離により、表題化合物を得た。MS (M+H) m/z 403. 1H NMR (DMSO-d6) δ 7.45 (d, J=8.79Hz, 2 H), 7.39 (t, J=7.87Hz, 2 H), 7.14 (t,
J=7.32Hz, 1 H), 7.03 (t, J=8.79Hz, 4 H), 6.44 (bs, 2 H), 4.31 - 4.38 (m, 1 H),
3.48 (bs, 1 H), 3.45 (d, J=3.66Hz, 1 H), 2.98- 3.09 (m, 1 H), 1.90 (bs, 2 H),
1.76 - 1.88 (m, 2 H), 1.68 (t, J=12.45Hz, 1 H).
【０２９４】
（実施例４）
５−アミノ−１−［１−（シアノメチル）ピペリジン−３−イル］−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【０２９５】
【化６０】
2015535277.tif 000062
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の、５−アミノ−３−（４−フェノキシ−フェニル）−１−ピペリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミド（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）（実施例１、ステップ１１）、炭酸カリウム（４０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）およびブロモアセトニトリル（３８ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の混合物を、５０℃で１６時間かけて撹拌させた。懸濁液を冷却し、水で希釈し、酢酸エチル中に抽出した。有機層を合わせ、真空で濃縮した。粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。MS (M+H) m/z 417. 1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 7.47(d, J=8.79Hz, 2 H) 7.40 (t, J=8.1Hz, 2 H), 7.15 (t,
J=7.3Hz, 1 H), 7.06 (t, J=8.8Hz, 4 H), 6.40 (bs, 2 H), 4.23 - 4.33 (m, 1 H),
3.77 (d, J=8.4Hz, 2 H), 2.86 - 2.95 (m, 1 H), 2.78 (d, J=10.3Hz, 1 H), 2.55
(bs, 1 H), 2.07 - 2.18 (m, 1 H), 1.86 (bs,1 H), 1.79 (d, J=9.9Hz, 1 H), 1.59 -
1.71 (m, 2 H).
【０２９６】
（実施例５）
５−アミノ−１−（１−シアノピペリジン−４−イル）−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【０２９７】
【化６１】
2015535277.tif 000063
ステップ１：ベンジル４−オキソピペリジン−１−カルボキシレートの調製。飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３Ｌ）中のピペリジン−４−オン塩酸塩（１５０ｇ、０．９８ｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン（１１４ｍＬ）中のクロロ炭酸ベンジル（１９２ｇ、１．１３ｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。反応物を周囲温度で１６時間撹拌させた。次いで、混合物を酢酸エチル中に抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して、表題化合物（２３６ｇ、９９％超）を得た。
【０２９８】
ステップ２：ベンジル４−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ヒドラゾノ）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製。ヘプタン（６．５Ｌ）中のベンジル４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（２３６ｇ、１．０１ｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルヒドラジンカルボキシレート（１３３ｇ、１．０１ｍｏｌ）の溶液を、１時間還流まで加熱した。得られた沈殿物を濾過して、表題化合物（２９６ｇ、０．８４ｍｏｌ）を得た。
【０２９９】
ステップ３：ベンジル４−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ヒドラジニル）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製。テトラヒドロフラン（１．７Ｌ）中のベンジル４−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ヒドラゾノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（２５０ｇ、０．７２ｍｏｌ）の溶液を、周囲温度で３０分間撹拌させ、次いで４℃に冷却した。次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（５０ｇ、０．７９ｍｏｌ）を、反応温度が１０℃を超えないことを確実にしながら、小分けにして添加した。反応物を追加で１０分間撹拌し、その後、テトラヒドロフラン（７００ｍＬ）中のパラ−トルエンスルホン酸（１５０ｇ、０．７９ｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。反応物を追加で３時間撹拌させた。溶媒を真空で除去し、粗残留物を酢酸エチル中に抽出し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、１Ｎ水酸化ナトリウム、ブラインで洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して、表題化合物を得、これを精製することなく次のステップに持ち込んだ（２２４ｇ、９０％）。
【０３００】
ステップ４：ベンジル４−ヒドラジニルピペリジン−１−カルボキシレート塩酸塩の調製。メタノール／ジオキサン中４Ｎ塩酸の５０％溶液（２Ｌ）中のベンジル４−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ヒドラジニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１７４ｇ、０．５ｍｏｌ）の溶液を、周囲温度で４８時間撹拌させ、その後、これを真空で濃縮した。得られた粗白色固体を温ジクロロメタンで粉砕して、表題化合物（１３１ｇ、９６％）を得た。
【０３０１】
ステップ５：５−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドの調製。５−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１−ピペリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミドについて記述した手順（実施例１、ステップ９〜１１）に従い、２−［（４−フェノキシ−フェニル）−メトキシ−メチレン］−マロノニトリル（実施例１、ステップ３）およびベンジル４−ヒドラジニルピペリジン−１−カルボキシレート塩酸塩から始めて調製して、表題化合物を得た。
【０３０２】
ステップ６：５−アミノ−１−（１−シアノピペリジン−４−イル）−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドの調製。５−アミノ−１−（１−シアノピペリジン−３−イル）−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾールカルボキサミドについての手順（実施例１、ステップ１２）に従い、５−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドを用いて調製して、表題化合物（９ｍｇ、８％）を得た。MS (M+H) m/z 403. 1H NMR (DMSO-d6) δ 7.49 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.37 - 7.44 (m, 2H) 7.12 - 7.19 (m, 1H),
7.05 (d, J=8.79Hz, 2H), 7.07 (d, J=7.7Hz, 2H), 6.35 (s, 2H), 4.21 - 4.30 (m,
1H), 3.51 (d, J=12.8Hz, 2H), 3.09 - 3.18 (m, 2H), 1.94 - 2.05 (m, 2H), 1.85 (d,
J=10.6Hz, 2H).
【０３０３】
（実施例６）
５−アミノ−１−［１−（シアノメチル）ピペリジン−３−イル］−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【０３０４】
【化６２】
2015535277.tif 000064
５−アミノ−１−［１−（シアノメチル）ピペリジン−３−イル］−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドについての手順（実施例４）に従い、５−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（実施例５、ステップ５）から調製して、表題化合物（１３ｍｇ、１２％）を得た。MS (M+H) m/z 417. 1H NMR (DMSO-d6) δ 7.47 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.40 (t, J=7.9Hz, 2H), 7.16 (t, J=7.3Hz,
1H), 7.07 (d, J=8.1Hz, 2H), 7.04 (d, J=8.79Hz, 2H) 6.36 (s, 2H), 4.08 - 4.18
(m, 1H), 3.76 (s, 2H), 2.88 (d, J=11.0Hz, 2H), 2.29 - 2.39 (m, 2 H), 1.98 (qd,
J=12.0, 3.7Hz, 2H), 1.83 (d, J=10.3Hz, 2H).
【０３０５】
（実施例７）
５−アミノ−１−（１−シアノピロリジン−３−イル）−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【０３０６】
【化６３】
2015535277.tif 000065
ステップ１：ベンジル（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレートの調製。ジクロロメタン（１３０ｍＬ）中の（３Ｓ）−ピロリジン−３−オール（１０．０ｇ、０．１２ｍｏｌ）の溶液を、５℃に冷却した。トリエチルアミン（１６．９ｍＬ、０．１２ｍｏｌ）を添加し、続いて、温度が５℃を超えないことを確実にしながら、クロロギ酸ベンジル（１３．９ｍＬ、０．１０ｍｏｌ）を滴下添加した。次いで、反応混合物を周囲温度で４８時間撹拌させ、その後、これを飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ入れ、ジクロロメタン中に抽出した。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮した。得られた粗製油をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％エーテル／ヘキサン、続いてエーテル）によって精製して、表題化合物を透明油（１４ｇ、９２％）として得た。
【０３０７】
ステップ２：ベンジル３−オキソピロリジン−１−カルボキシレートの調製。ジクロロメタン（１．２Ｌ）中のベンジル（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート（７．５ｇ、３３．９ｍｍｏｌ）の溶液に、４−メチルモルホリンＮ−オキシド（５．９６ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）、過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム（０．６０ｇ、１．７ｍｍｏｌ）および４Å分子ふるい（７．０ｇ）を添加した。反応混合物を窒素下で２時間撹拌させ、その後、これをシリカゲルプラグに通して濾過し、ジエチルエーテルで溶離した。濾液を濃縮して、表題化合物を透明油（６．５ｇ、８８％）として得た。
【０３０８】
ステップ３：ベンジル３−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ヒドラジノ］ピロリジン−１−カルボキシレートの調製。テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中のベンジル３−オキソピロリジン−１−カルボキシレート（３．０ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルヒドラジンカルボキシレート（１．８１ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２４時間還流まで加熱し、次いで１５℃に冷却し、その後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．８６ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中のパラ−トルエンスルホン酸（２．６ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を周囲温度で追加で１６時間撹拌させ、次いで、真空で濃縮した。得られた残留物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液と酢酸エチルとに分配した。有機層を分離し、次いで３０ｍＬの１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液に添加し、３０分間撹拌させた。水性層を除去し、有機物を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮して、表題化合物を透明油（４．４ｇ、９７％）として得た。
【０３０９】
ステップ４：ベンジル３−ヒドラジノピロリジン−１−カルボキシレートの調製。テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中のベンジル３−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ヒドラジノ］ピロリジン−１−カルボキシレート（２．０ｇ、６．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中４Ｍ塩酸（６．０ｍＬ）を添加した。溶液を６０℃で３時間撹拌させた。溶媒を真空で除去し、得られた残留物を、水と酢酸エチルとに分配した。有機層を廃棄し、次いで水性層を真空で濃縮して、表題化合物を白色泡状物（１．７ｇ、９９％超）として得た。
【０３１０】
ステップ５：５−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１−ピロリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドの調製。５−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１−ピペリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミドについて記述した手順（実施例１、ステップ９〜１１）に従い、２−［（４−フェノキシ−フェニル）−メトキシ−メチレン］−マロノニトリル（実施例１、ステップ３）およびベンジル３−ヒドラジノピロリジン−１−カルボキシレートから始めて調製して、表題化合物を得た。
【０３１１】
ステップ６：５−アミノ−１−（１−シアノピロリジン−３−イル）−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドの調製。５−アミノ−１−（１−シアノピペリジン−３−イル）−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾールカルボキサミドについての手順（実施例１、ステップ１２）に従い、５−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１−ピロリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドを用いて調製して、表題化合物（９ｍｇ、８％）を得た。MS (M+H) m/z 389. 1H NMR (DMSO-d6) δ 7.51 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.41 (t, J=7.9Hz, 2H), 7.16 (t, J=7.5Hz,
1H), 7.06 (dd, J=10.8, 8.24Hz, 4H), 6.42 (s, 2H), 4.88 - 4.98 (m, 1H), 3.74
(dd, J=10.3, 6.6Hz, 1H), 3.43 - 3.67 (m, 3H), 2.14 - 2.33 (m, 2H).
【０３１２】
（実施例８）
５−アミノ−１−［１−（シアノメチル）ピロリジン−３−イル］−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【０３１３】
【化６４】
2015535277.tif 000066
５−アミノ−１−［１−（シアノメチル）ピペリジン−３−イル］−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドについて記述した手順（実施例４）に従い、５−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（実施例７、ステップ５）およびブロモアセトニトリルから調製して、表題化合物を得た。MS (M+H) m/z 402.7. 1H NMR (DMSO-d6) m/z 7.48 (d,
J=8.4Hz, 2H), 7.35 - 7.45 (m, 2H), 7.12 - 7.21 (m, 1H), 7.00 - 7.12 (m, 4H),
6.41 (s, 2H), 4.81 - 4.96 (m, 1H), 3.81 - 3.90 (m, 2 H), 3.01 (t, J=8.4Hz, 1H),
2.75 - 2.88 (m, 2H), 2.64 - 2.75 (m, 1H), 2.10 - 2.36 (m, 2H).
【０３１４】
（実施例９）
５−アミノ−１−（１−シアノアゼチジン−３−イル）−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【０３１５】
【化６５】
2015535277.tif 000067
ステップ１：１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−オンの調製。ジメチルスルホキシド（１７２．６ｍＬ）中の三酸化硫黄−ピリジン錯体（６９ｇ、４３２．９５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、テトラヒドロフラン（６９ｍＬ）中の１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−オール塩酸（２０ｇ、７２．５２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５０．５ｍＬ、３６２．６ｍｍｏｌ）の溶液を、１０分間かけて滴下添加した。溶液を２時間撹拌させた。次いで、反応混合物を水に注ぎ入れ、５０％酢酸エチル／ヘキサン中に抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して、表題化合物（１１．４ｇ、６６％）を得た。
【０３１６】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル２−［１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イリデン］ヒドラジンカルボキシレートの調製。メタノール（１１０ｍＬ）中の１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−オン（１１．４ｇ、４８．０ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃に冷却した。ｔｅｒｔ−ブチルヒドラジンカルボキシレート（６．３ｇ、４８．０ｍｍｏｌ）を添加し、続いて酢酸（５．５６ｍＬ）を滴下添加した。反応物を１６時間かけて撹拌させた。溶媒を真空で除去し、得られた残留物をジクロロメタンに溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウムで、次いでブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。粗固体をジエチルエーテルでの粉砕によって精製して、表題化合物を白色固体（１５．８ｇ、９４％）として得た。
【０３１７】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル２−［１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル］ヒドラジンカルボキシレートの調製。酢酸（１２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−［１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イリデン］ヒドラジンカルボキシレート（１５．８ｇ、４５．０ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃に冷却した。次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２．８２ｇ、４５．０ｍｍｏｌ）を小分けにして添加し、反応物を周囲温度に４時間加温させた。溶媒の大半を真空で除去し、次いで、得られたスラリーを１Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨ＝７に中和した。所望の化合物をジクロロメタン中に抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。得られた残留物をジエチルエーテルでの粉砕によって精製して、表題化合物（１５ｇ、９５％）を得た。
【０３１８】
ステップ４：１−ベンズヒドリル−３−ヒドラジニルアゼチジンの調製。０℃のジオキサン（６３３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−［１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル］ヒドラジンカルボキシレート（１９．３ｇ、５４．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中４Ｍ塩酸（２９０ｍＬ）をゆっくり添加した。反応物を周囲温度で４時間撹拌させた。溶媒を真空で除去し、得られた残留物をジエチルエーテルでの粉砕を介して精製して、表題化合物の塩酸塩を白色固体（１６．５ｇ、９９％超）として得た。
【０３１９】
ステップ５：５−アミノ−１−（１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−イル）−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリルの調製。ベンジル３−［５−アミノ−４−シアノ−３−（４−フェノキシ−フェニル）−ピラゾール−１−イル］−ピペリジン−１−カルボキシレートについて記述した手順（実施例１、ステップ９）に従い、２−［（４−フェノキシ−フェニル）−メトキシ−メチレン］−マロノニトリル（実施例１、ステップ３）（１．０ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）および１−ベンズヒドリル−３−ヒドラジニルアゼチジン（０．６９ｇ、６．８２ｍｍｏｌ）を用いて周囲温度で調製して、表題化合物を塩酸塩（１．０４ｇ、６４％）として得た。MS (M+H) m/z 498. 1H NMR (DMSO-d6) δ 7.88 - 7.78 (m, 2H), 7.50 - 7.38 (m, 5H), 7.34 - 7.24 (m, 4H), 7.24
- 7.15 (m, 4H), 7.15 - 7.03 (m, 4H), 6.82 (s, 2H), 4.97 (t, J = 7.03Hz, 1H),
4.57 (s, 1H), 3.63 - 3.52 (m. 2H), 3.39 (t, J = 7.5Hz, 2H).
【０３２０】
ステップ６：５−アミノ−１−（アゼチジン−３−イル）−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリルの調製。メタノール（３０ｍＬ）中の５−アミノ−１−（１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−イル）−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（０．２９ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）および濃塩酸（０．５ｍＬ）の溶液を、Ｈ−キューブ装置内の２０％水酸化パラジウムカートリッジに５０℃で２回通過させた。次いで、溶液を真空で濃縮して、表題化合物（０．１９ｇ、９８％）を得た。
【０３２１】
ステップ７：５−アミノ−１−（アゼチジン−３−イル）−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドの調製。５−アミノ−１−（アゼチジン−３−イル）−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（４１４ｍｇ、０．５８０ｍｍｏｌ）から、５−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１−ピペリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミドについて記述した手順（実施例１、ステップ１１）に従って調製して、表題化合物（１２０ｍｇ、２０％）を得た。MS (M+H) m/z 350. 1H NMR (DMSO-d6) δ 9.03 - 8.87 (m, 2H), 7.61 - 7.50 (m, 2H), 7.49 - 7.39 (m, 2H), 7.23
- 7.16 (m, 1H), 7.14 - 7.05 (m, 4H), 6.49 (s, 2H), 5.41 - 5.31 (m, 1H), 4.44 -
4.26 (m, 4H), 3.43 - 3.27 (m, 1H).
【０３２２】
ステップ８：５−アミノ−１−（１−シアノアゼチジン−３−イル）−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドの調製。５−アミノ−１−（１−シアノピペリジン−３−イル）−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾールカルボキサミドについて記述した手順（実施例１、ステップ１２）に従い、５−アミノ−１−（アゼチジン−３−イル）−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドから調製して、表題化合物（３２ｍｇ、６７％）を得た。MS (M+H) m/z 375. 1H NMR (DMSO-d6) m/z 7.55 (d, J =
8.79Hz, 2H), 7.41 (t, J = 7.9Hz, 2H), 7.17 (t, J= 7.5Hz, 1H), 7.08 (dd, J =
8.6, 2.0Hz, 4H), 6.41 (s, 2H), 5.28 (五重線, J = 7.0Hz,
1H), 4.50 (d, J = 7.0Hz, 5H).
【０３２３】
（実施例１０）
５−アミノ−１−（４−シアノ−１，４−オキサゼパン−６−イル）−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【０３２４】
【化６６】
2015535277.tif 000068
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル６−メチレン−１，４−オキサゼパン−４−カルボキシレートの調製。０℃のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１３０ｍＬ）中の３−クロロ−２−（クロロメチル）プロパ−１−エン（１０．０ｇ、８０．０ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（５．８ｇ、１７４．０ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応物を０℃で１０分間撹拌させ、その後、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中のＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−アミノエタノール（１２．９ｇ、８０．０ｍｍｏｌ）の溶液を、カニューレを介してゆっくり添加した。次いで、反応物を周囲温度に追加で２時間加温させ、その後、溶媒を真空で除去した。得られた残留物を、水と２：１  酢酸エチル：ヘキサン混合物とに分配した。抽出後、合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮した。得られた粗製油を蒸留（２ｍｍＨｇ、８５℃）によって精製して、表題化合物を透明油（７．９ｇ、４６％）として得た。
【０３２５】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル６−オキソ−１，４−オキサゼパン−４−カルボキシレートの調製。ジオキサン（８０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル６−メチレン−１，４−オキサゼパン−４−カルボキシレート（４．０ｇ、１８．７６ｍｍｏｌ）の溶液に、水（８０ｍＬ）中の過ヨウ素酸ナトリウム（８．０ｇ、３７．４ｍｍｏｌ）の溶液、続いて１．２ｍＬのｔｅｒｔ−ブタノール中四酸化オスミウムの２．５％ｗｔ溶液を添加した。反応物を周囲温度で４８時間撹拌させ、その後、水およびブラインを添加し、所望生成物を酢酸エチル中に抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮した。得られた褐色油をシリカゲルプラグに通過させて、表題化合物を透明油として得た。
【０３２６】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル６−｛２−［（ベンジルオキシ）カルボニル］ヒドラジノ｝−１，４−オキサゼパン−４−カルボキシレートの調製。テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル６−オキソ−１，４−オキサゼパン−４−カルボキシレート（２．０ｇ、９．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、ベンジルヒドラジンカルボキシレート（１．５４ｇ、９．２９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を周囲温度で２４時間かけて撹拌させ、次いで０℃に冷却し、その後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（５８４ｍｇ、９．２９ｍｍｏｌ）を添加し、続いてテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中のパラ−トルエンスルホン酸（１．７７ｇ、９．２９ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。次いで、反応物を周囲温度に追加で２４時間加温させ、次いで真空で濃縮した。得られた残留物を酢酸エチルに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。次いで、有機層に１Ｎ水酸化ナトリウム（１５ｍＬ）を添加し、混合物を３時間撹拌させ、その後、有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮した。得られた残留物をジエチルエーテルに溶解し、シリカゲルプラグに通過させて、表題化合物を油（２．９ｇ、８９％）として得た。
【０３２７】
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル６−ヒドラジノ−１，４−オキサゼパン−４−カルボキシレートの調製。エタノール（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル６−｛２−［（ベンジルオキシ）カルボニル］ヒドラジノ｝−１，４−オキサゼパン−４−カルボキシレート（２．９ｇ、８．３ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（５００ｍｇ、５０％湿潤）を添加した。混合物を水素（５０ｐｓｉ、Ｐａｒｒシェーカー）下に２４時間置き、その後、これをセライトに通して濾過し、エタノールで数回洗浄した。濾液を真空で濃縮して、表題化合物を油（１．８ｇ、９４％）として得た。
【０３２８】
ステップ５：ｔｅｒｔ−ブチル６−［５−アミノ−４−シアノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１，４−オキサゼパン−４−カルボキシレートの調製。ベンジル３−［５−アミノ−４−シアノ−３−（４−フェノキシ−フェニル）−ピラゾール−１−イル］−ピペリジン−１−カルボキシレートについて記述した手順（実施例１、ステップ９）に従い、２−［（４−フェノキシ−フェニル）−メトキシ−メチレン］−マロノニトリル（実施例１、ステップ３）およびｔｅｒｔ−ブチル６−ヒドラジノ−１，４−オキサゼパン−４−カルボキシレートから調製して、表題化合物を得た。MS (M+H) m/z 475.9.
【０３２９】
ステップ６：５−アミノ−１−（１，４−オキサゼパン−６−イル）−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリルの調製。等量のジクロロメタン、トリフルオロ酢酸およびトリエチルシラン（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル６−［５−アミノ−４−シアノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１，４−オキサゼパン−４−カルボキシレートの溶液を、周囲温度で１時間撹拌させた。混合物を、酢酸エチルと水とに分配し、有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮して、表題化合物を得た。MS (M+H) m/z 376.9.
【０３３０】
ステップ７：５−アミノ−１−（１，４−オキサゼパン−６−イル）−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドの調製。表題化合物は、５−アミノ−１−（１，４−オキサゼパン−６−イル）−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリルから、５−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１−ピペリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミドについて記述した手順（実施例１、ステップ１１）に従って調製した。
【０３３１】
ステップ８：５−アミノ−１−（４−シアノ−１，４−オキサゼパン−６−イル）−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドの調製。表題化合物は、５−アミノ−１−（１，４−オキサゼパン−６−イル）−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドから、５−アミノ−１−（１−シアノピペリジン−３−イル）−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾールカルボキサミドについて記述した手順（実施例１、ステップ１２）に従って調製した。MS (M+H) m/z 419. 1H NMR (DMSO-d6) δ 7.47(d, J=8.8Hz, 2H), 7.40 (t, J=8.1Hz, 2H), 7.15 (t, J=7.3Hz, 1H),
7.06 (t, J=8.8Hz, 4H), 6.40 (bs, 2 H), 4.23 - 4.33 (m, 1 H), 3.77 (d, J=8.4Hz,
2 H), 3.77 (d, J=8.4Hz, 2 H), 2.86 - 2.95 (m, 1 H), 2.78 (d, J=10.3Hz, 1 H),
2.55 (bs, 1 H), 2.07 - 2.18 (m, 1 H), 1.86 (bs,1 H), 1.79 (d, J=9.9Hz, 1 H),
1.59 - 1.71 (m, 2 H).
【０３３２】
（実施例１１）
５−アミノ−１−（２−シアノ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル）−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【０３３３】
【化６７】
2015535277.tif 000069
ステップ１：ベンジル２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−２−カルボキシレートの調製。シクロペンタ−１，３−ジエン（２２０ｇ、３．３３ｍｏｌ）、水（２．５Ｌ）中の塩化アンモニウム（５３５ｇ、１０ｍｏｌ）、およびホルムアルデヒド溶液（４０５ｍＬ、５ｍｏｌ、３７％）の混合物を、室温で３６時間撹拌した。混合物を固体Ｎａ２ＣＯ３で中和し、０℃に冷却した。混合物に、クロロギ酸ベンジル（５６８ｇ、３．３３ｍｏｌ）および飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１Ｌ）を、０℃で２時間機械撹拌しながら添加した。次いで、混合物を水（１Ｌ）で希釈し、ジクロロメタン（１Ｌ×４）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、５０：１から５：１）によって精製して、表題化合物（２５２ｇ、３３．０％）を黄色油として得た。
【０３３４】
ステップ２：ベンジル５−ヒドロキシ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレートの調製。無水テトラヒドロフラン（５５０ｍＬ）中のベンジル２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−２−カルボキシレート（１００ｇ、０．４４ｍｏｌ）の溶液に、テトラヒドロフラン（１１４０ｍＬ）中のボランメチルスルフィド（８６．３ｇ、１０８ｍＬ、１．１３５ｍｏｌ）の溶液を、−７０℃で滴下添加した。１５分後、混合物を室温に加温させ、３時間撹拌した。反応混合物を、水（２５０ｍＬ）、ＮａＯＨ水溶液（２５０ｍＬ、６Ｍ、１．５４ｍｏｌ）、次いで過酸化水素（２５０ｍＬ、２５０ｇ、３０％、２．２ｍｏｌ）の順次添加によって、０〜１０℃の間でクエンチした。混合物を室温でもう１時間撹拌し、次いで濃縮した。残留物を、エーテル（２Ｌ）と水（１Ｌ）とに分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、４：１；１／１）によって精製して、表題化合物（５８ｇ、２６．６％）を無色油として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.30 - 7.39 (m, 5H), 5.12 - 5.22 (m, 2H), 4.05 - 4.35 (m, 2H), 3.29
- 3.32 (m, 1H), 2.93 - 3.02 (m, 1H), 2.51 (m, 1H), 1.86 - 1.99 (m, 2H), 1.48 -
1.63 (m, 2H).
【０３３５】
ステップ３：ベンジル５−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレートの調製。無水ジクロロメタン（６００ｍＬ）中のベンジル５−ヒドロキシ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（２９ｇ、０．１１７ｍｏｌ）の溶液に、デス・マーチンペルヨージナン（７５ｇ、０．１７５ｍｏｌ）を１０℃で小分けにして添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１Ｍ、１１００ｍＬ）およびＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１Ｍ、１１００ｍＬ）を添加し、混合物を室温で０．５時間撹拌した。混合物を分離し、水層をジクロロメタン（１０００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物（４８ｇ、８２％）を黄色油として得た。
【０３３６】
ステップ４：ベンジル５−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ヒドラジニル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレートの調製。テトラヒドロフラン（３８０ｍＬ×２）中のベンジル５−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（２４ｇ、０．０９８ｍｏｌ）の溶液に、Ｂｏｃヒドラジン（１３ｇ、０．０９８ｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を還流まで加熱し、終夜撹拌した。反応混合物を１５℃に冷却し。ＮａＣＮＢＨ３（６．２ｇ、０．０９８ｍｏｌ）を添加した。テトラヒドロフラン（１８０ｍＬ）中のｐ−トルエンスルホン酸（１８．６ｇ、０．０９８ｍｏｌ）の溶液を、温度を２０℃未満に保ちながら、滴下添加した。混合物を室温で終夜撹拌し、次いで真空で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（８００ｍＬ）に溶解し、溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（８００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａＯＨ水溶液（１Ｎ、３００ｍＬ）とともに１時間撹拌した。その後、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、１：１）によって精製して、表題化合物（３８ｇ、５３．７％）を白色固体として得た。
【０３３７】
ステップ５：ベンジル５−ヒドラジニル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレートの調製。メタノール（２００ｍＬ）中のベンジル５−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ヒドラジニル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（１９ｇ、０．０５３ｍｏｌ）の溶液に、１，４−ジオキサン中塩酸の溶液（２００ｍＬ、４Ｍ、０．８ｍｏｌ）を−５℃で添加した。混合物を室温で４時間撹拌し、次いで濃縮した。残留物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（１２ｇ、２９％）を得た。1H NMR (400MHz, D2O) δ 7.40 - 7.45 (m, 5H), 5.10 - 5.14 (m, 2H), 4.25 - 4.36 (m, 1H), 3.68
- 3.71 (m, 1H), 3.43 - 3.52 (m, 2H), 2.89 (m, 1H), 2.12 - 2.16 (m, 2H), 1.69 -
1.87 (m, 2H).
【０３３８】
ステップ６：ベンジル５−（５−アミノ−４−シアノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレートの調製。エタノール（２００ｍＬ）中のベンジル５−ヒドラジニル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（６．５ｇ、０．０１７ｍｏｌ）および２−［（４−フェノキシ−フェニル）−メトキシ−メチレン］−マロノニトリル（実施例１、ステップ３）（４．７８ｇ、０．０１７ｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（５ｍＬ、０．０３５ｍｏｌ）を−１０℃で添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで濾過して、表題化合物（７．０ｇ、８０．１％）を白色固体として得た。
【０３３９】
ステップ７：５−アミノ−１−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドの調製。エタノール（１０ｍＬ）中のベンジル５−（５−アミノ−４−シアノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（０．９ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ水溶液（２．５Ｎ、５ｍＬ、１２．５ｍｍｏｌ）の混合物を、１４５℃で２０分間、マイクロ波照射で処理した。混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、表題化合物（０．６９ｇ）を得た。
【０３４０】
ステップ８：５−アミノ−１−（２−シアノ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル）−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドの調製。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の５−アミノ−１−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（１．２ｇ、３．０８ｍｍｏｌ）および臭化シアン（３．０８ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（２ｇ、６．１６ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ入れ、次いでＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を分取逆相ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（２５２ｍｇ）を固体として得た。MS (M+H) m/z 415. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.59 - 7.61 (m, 2H), 7.39 - 7.43 (m, 2H), 7.03 - 7.19 (m, 5H), 6.37
(s, 2H), 4.72 - 4.75 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.17 - 3.23 (m, 2H), 2.91 (m, 1H),
2.66 - 2.69 (m, 1H), 2.07 - 2.12 (m, 1H) , 1.77 - 1.83 (m, 2H).
【０３４１】
（実施例１２）
５−アミノ−１−［２−（シアノメチル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル］−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【０３４２】
【化６８】
2015535277.tif 000070
表題化合物は、５−アミノ−１−［１−（シアノメチル）ピペリジン−３−イル］−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドについて記述した手順（実施例４）に従い、５−アミノ−１−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（実施例１１、ステップ７）およびブロモアセトニトリルから調製した。MS (M+H) m/z 429. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.35 - 7.52 (m, 4H), 7.05 - 7.19 (m, 5H), 6.36 (s, 2H), 4.57 - 4.60
(m, 1H), 3.75 - 3.88 (m, 2H), 3.33 (m, 1H), 2.53 - 2.63 (m, 2H), 1.84 - 1.86
(m, 2H), 1.57 - 1.60 (m, 1H).
【０３４３】
（実施例１３）
５−アミノ−３−［４−（４−クロロフェノキシ）フェニル］−１−（１−シアノピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【０３４４】
【化６９】
2015535277.tif 000071
ステップ１：メチル４−（４−クロロフェノキシ）ベンゾエートの調製。（４−クロロフェニル）ボロン酸（２５．４ｇ、１６２．８２ｍｍｏｌ）、４Å分子ふるい粉末（１６ｇ）、４−ジメチルアミノピリジン（３９．５ｇ、３２５．６５ｍｍｏｌ）および無水酸化銅（ＩＩ）（３９．０ｇ、２１７．１１ｍｍｏｌ）を、室温の乾燥ジクロロメタン（１０００ｍＬ）中の４−ヒドロキシ安息香酸メチル（１６．５ｇ、１０８．５５ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、得られた混合物を４８時間撹拌した。次いで、反応混合物をセライトパッドに通して濾過した。濾液を濃縮し、残留物をシリカ上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中８％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物（１４ｇ、４８％収率）をオフホワイトの固体として得た。MS (M+H) m/z 263. 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 8.02 (d, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.02 (d, 2H), 6.97 (d, 2H), 3.88 (s,
3H).
【０３４５】
ステップ２：４−（４−クロロフェノキシ）安息香酸の調製。メタノール−水（５：１、３６０ｍＬ）中のメチル４−（４−クロロフェノキシ）ベンゾエート（１４．０ｇ、５３．４３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＮａＯＨ（１０．６８ｇ、２６７．１１ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、次いで冷却バッチを除去し、反応混合物を６０℃で３時間撹拌した。メタノールを留去し、水（５００ｍＬ）を残留物に添加し、ジエチルエーテル（３×１００ｍＬ）で洗浄した。水性層を２Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、次いで酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物（１０．５ｇ、７９％収率）をオフホワイトの固体として得た。MS (M+H) m/z 247. 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ 12.83 (bs, 1H), 7.95 (d, 2H), 7.51 (d, 2H), 7.17 (d, 2H), 7.07 (d,
2H).
【０３４６】
ステップ３：４−（４−クロロフェノキシ）ベンゾイルクロリドの調製。塩化チオニル（１１０ｍＬ）中の４−（４−クロロフェノキシ）−安息香酸（１０．５ｇ、４２．３３ｍｍｏｌ）を、４時間還流させた。揮発物を蒸発させ、粗表題化合物を次のステップに持ち込んだ。
【０３４７】
ステップ４：２−（（４−（４−クロロフェノキシ）フェニル）（メトキシ）メチレン）−マロノニトリルの調製。テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中のマロノニトリル（３．５４ｇ、５３．６６ｍｍｏｌ）の溶液を、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（３．９６ｇ、鉱物油中６０％、１５８．４ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、窒素雰囲気下、０℃で滴下添加した。３０分間撹拌した後、テトラヒドロフラン（３５ｍＬ）中の４−（４−クロロフェノキシ）ベンゾイルクロリド（１１．０ｇ、４１．３５ｍｍｏｌ）を滴下添加した。冷却浴を除去し、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を還流まで加熱し、硫酸ジメチル（２８ｍＬ、２８８．８９ｍｍｏｌ）を滴下添加し、得られた混合物を１８時間還流させた。室温に冷却した後、水（１００ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を酢酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカ上でのフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中５〜８％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物（６．０ｇ、４７％収率）を淡黄色油として得た。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 7.73 (d, 2H), 7.52 (d, 2H), 7.2 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 3.92 (s,
3H).
【０３４８】
ステップ５：ベンジル３−（５−アミノ−３−（４−（４−クロロフェノキシ）フェニル）−４−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製。トリエチルアミン（８．６ｍＬ  １９．３５ｍｍｏｌ）を、エタノール（６０ｍＬ）中の２−（（４−（４−クロロフェノキシ）フェニル）（メトキシ）メチレン）マロノニトリル（６．０ｇ、１９．３５ｍｍｏｌ）および３−ヒドラジノ−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル塩酸塩（実施例１、ステップ８）（５．５ｇ、５７．８９ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に室温で添加した。３時間撹拌した後、沈殿した固体を濾過除去した。固体をエタノールで洗浄し、真空下で乾燥させて、表題化合物（７．２ｇ、７０％収率）を得た。MS (M+H) m/z 526. 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 8.0 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.37 (m, 5H), 7.12 (d, 2H), 7.08 (d,
2H), 6.77 (s, 2H), 5.06 (bs, 2H), 4.23 (m, 1H), 4.0 (m, 2H), 2.97 (m, 2H), 1.87
(m, 3H), 1.50 (m, 1H).
【０３４９】
ステップ６：５−アミノ−３−（４−（４−クロロフェノキシ）フェニル）−１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドの調製。冷たい２．５Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（７０ｍＬ）を、２５０ｍＬの密封管内、エタノール（７０ｍＬ）中のベンジル３−（５−アミノ−３−（４−（４−クロロフェノキシ）フェニル）−４−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（７．２ｇ、１３．６６ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、得られた混合物を１４０℃で４８時間撹拌しながら加熱した。室温に冷却した後、水を反応混合物に添加し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物（２．６ｇ）を得た。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 8.21 (s, 1H), 7.49 (m, 4H), 7.45 (d, 2H), 7.10 (m, 4H), 6.36 (s,
2H), 4.20 (m, 1H), 3.11 (m, 1H), 2.97 (m, 2H), 2.50 (m, 1H), 1.93 (m, 2H), 1.76
(m, 1H), 1.60 (m, 1H).
【０３５０】
ステップ７：５−アミノ−３−［４−（４−クロロフェノキシ）フェニル］−１−（１−シアノピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドの調製。炭酸カリウム（１．３３ｇ、９．５２ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の５−アミノ−３−（４−（４−クロロフェノキシ）フェニル）−１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（２．６ｇ、６．３５ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、５分間撹拌した後、臭化シアン（６７０ｍｇ、６．９９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を６０℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水を添加し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗化合物を、ヘキサン中３０〜５０％ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュ）によって精製して、表題化合物（６．２ｇ、７７％）を得た。MS (M+H) m/z 437. 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 7.5 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.12 (d, 2H), 7.08 (d, 2H), 6.45 (s,
2H), 5.6 (br, 1H), 4.37 (m, 1H), 3.48 (dd, 1H), 3.35 (m, 2H), 3.07 (dt, 1H),
1.87 (m, 3H), 1.70 (m, 1H).
【０３５１】
（実施例１４）
５−アミノ−３−［４−（４−クロロフェノキシ）フェニル］−１−［（３Ｓ）−１−シアノピペリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【０３５２】
【化７０】
2015535277.tif 000072
ｒａｃ−５−アミノ−３−（４−（４−クロロフェノキシ）フェニル）−１−（１−シアノピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（実施例１３で記述されている通りに調製したもの）を、分取ＨＰＬＣ（キラルパックＩＡ、４．６×２５０ｍｍ、５μｍカラム、ヘキサン／エタノール、５０／５０、０．８ｍＬ／分流速）によってキラル分離した。第一の溶離異性体の単離により、表題化合物を得た。MS (M+H) m/z 436.8.  1H NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ 7.5 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.12 (d, 2H), 7.08 (d, 2H), 6.45 (s,
2H), 5.6 (br, 1H), 4.37 (m, 1H), 3.48 (dd, 1H), 3.35 (m, 2H), 3.07 (dt, 1H),
1.87 (m, 3H), 1.70 (m, 1H).  SOR +57.6 (c, MeOH中0.5%)
【０３５３】
（実施例１５）
５−アミノ−３−［４−（４−クロロフェノキシ）フェニル］−１−［（３Ｒ）−１−シアノピペリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【０３５４】
【化７１】
2015535277.tif 000073
ｒａｃ−５−アミノ−３−（４−（４−クロロフェノキシ）フェニル）−１−（１−シアノピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（実施例１３で記述されている通りに調製したもの）を、分取ＨＰＬＣ（キラルパックＩＡ、４．６×２５０ｍｍ、５μｍカラム、ヘキサン／エタノール、５０／５０、０．８ｍＬ／分流速）によってキラル分離した。第二の溶離異性体の単離により、表題化合物を得た。MS (M+H) m/z 436.8.  1H NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ 7.5 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.12 (d, 2H), 7.08 (d, 2H), 6.45 (s,
2H), 5.6 (br, 1H), 4.37 (m, 1H), 3.48 (dd, 1H), 3.35 (m, 2H), 3.07 (dt, 1H),
1.87 (m, 3H), 1.70 (m, 1H).  SOR -56.8 (c, MeOH中0.5%).
【０３５５】
（実施例１６）
５−アミノ−１−（１−シアノピペリジン−３−イル）−３−［４−（３，４−ジメチルフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【０３５６】
【化７２】
2015535277.tif 000074
５−アミノ−３−［４−（４−クロロフェノキシ）フェニル］−１−（１−シアノピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（実施例１５）と同様にして、（３，４−ジメチルフェニル）ボロン酸を用いて調製して、表題化合物を得た。MS (M+H) m/z 431. 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ 7.45 (d, 2H), 7.17 (d, 1H), 6.98 (d, 2H), 6.90 (s, 1H), 6.80 (d,
1H), 6.42 (s, 2H), 4.37 (m, 1H), 3.44 (m, 1H), 3.35 (m, 2H), 3.07 (t, 1H), 2.20
(s, 6H), 1.7-1.97 (m, 4H).
【０３５７】
（実施例１７）
（Ｒ）−５−アミノ−１−（１−シアノピペリジン−３−イル）−３−［４−（３，４−ジメチルフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【０３５８】
【化７３】
2015535277.tif 000075
ｒａｃ−５−アミノ−１−（１−シアノピペリジン−３−イル）−３−［４−（３，４−ジメチルフェノキシ）フェニル」−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（実施例１６で記述されている通りに調製したもの）を、分取ＨＰＬＣ（キラルパックＩＡ、４．６×２５０ｍｍ、５μｍカラム、ヘキサン／エタノール、７０／３０、１．０ｍＬ／分流速）によってキラル分離した。第一の溶離異性体の単離により、表題化合物を得た。MS (M+H) m/z 431. 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 7.45 (d, 2H), 7.17 (d, 1H), 6.98 (d, 2H), 6.90 (s, 1H), 6.80 (d,
1H), 6.42 (s, 2H), 4.37 (m, 1H), 3.44 (m, 1H), 3.35 (m, 2H), 3.07 (t, 1H), 2.20
(s, 6H), 1.7-1.97 (m, 4H).
【０３５９】
（実施例１８）
（Ｓ）−５−アミノ−１−（−１−シアノピペリジン−３−イル）−３−［４−（３，４−ジメチルフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【０３６０】
【化７４】
2015535277.tif 000076
ｒａｃ−５−アミノ−１−（１−シアノピペリジン−３−イル）−３−［４−（３，４−ジメチルフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（実施例１６で記述されている通りに調製したもの）を、分取ＨＰＬＣ（キラルパックＩＡ、４．６×２５０ｍｍ、５μｍカラム、ヘキサン／エタノール、７０／３０、１．０ｍＬ／分流速）によってキラル分離した。第二の溶離異性体の単離により、表題化合物を得た。MS (M+H) m/z 431. 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 7.45 (d, 2H), 7.17 (d, 1H), 6.98 (d, 2H), 6.90 (s, 1H), 6.80 (d,
1H), 6.42 (s, 2H), 4.37 (m, 1H), 3.44 (m, 1H), 3.35 (m, 2H), 3.07 (t, 1H), 2.20
(s, 6H), 1.7-1.97 (m, 4H).
【０３６１】
（実施例１９）
５−アミノ−１−（１−シアノピペリジン−３−イル）−３−［４−（４−エチルフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【０３６２】
【化７５】
2015535277.tif 000077
５−アミノ−３−［４−（４−クロロフェノキシ）フェニル］−１−（１−シアノピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（実施例１５）と同様にして、（４−エチルフェニル）ボロン酸を用いて調製して、表題化合物を得た。MS (M+H) m/z 431. 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ 7.46 (d, 2H), 7.21 (d, 2H), 7.0 (m, 4H), 6.35 (s, 2H), 5.06 (bs,
2H), 4.16 (m, 1H), 3.12 (m, 1H), 2.90 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.87 (m, 2H), 1.73
(m, 1H), 1.45 (m, 1H.)
【０３６３】
（実施例２０）
５−アミノ−３−［４−（４−クロロ−２−メチルフェノキシ）フェニル］−１−（１−シアノピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【０３６４】
【化７６】
2015535277.tif 000078
５−アミノ−３−［４−（４−クロロフェノキシ）フェニル］−１−（１−シアノピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（実施例１５）と同様にして、（４−メチルフェニル）ボロン酸を用いて調製して、表題化合物を得た。MS (M+H) m/z 451. 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ 7.43 (m, 3H), 7.27 (dd, 1H), 6.90 (m, 3H), 6.43 (s, 2H), 4.35 (m,
1H), 3.50 (dd, 1H), 3.35 (m, 2H), 3.05 (dt, 1H), 2.18 (s, 3H), 1.65-1.95 (m,
4H).
【０３６５】
（実施例２１）
（Ｓ）−５−アミノ−３−［４−（４−クロロ−２−メチルフェノキシ）フェニル］−１−（１−シアノピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【０３６６】
【化７７】
2015535277.tif 000079
ｒａｃ−５−アミノ−３−［４−（４−クロロ−２−メチルフェノキシ）フェニル］−１−（１−シアノピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（実施例２０で記述されている通りに調製したもの）を、分取ＨＰＬＣ（キラルパックＩＡ、４．６×２５０ｍｍ、５μｍカラム、ヘキサン／エタノール、３０／７０、０．８ｍＬ／分流速）によってキラル分離した。第一の溶離異性体の単離により、表題化合物を得た。MS (M+H) m/z 451. 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ 7.45 (m, 3H), 7.27 (dd, 1H), 7.0 (m, 3H), 6.43 (s, 2H), 5.5-6.3
(br, 2H), 4.35 (m, 1H), 3.50 (dd, 1H), 3.35 (m, 2H), 3.05 (dt, 1H), 2.18 (s,
3H), 1.65-1.95 (m, 4H). SOR +61.2 (c, クロロホルム中0.5%)
【０３６７】
（実施例２２）
（Ｒ）−５−アミノ−３−［４−（４−クロロ−２−メチルフェノキシ）フェニル］−１−（１−シアノピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【０３６８】
【化７８】
2015535277.tif 000080
ｒａｃ−５−アミノ−３−［４−（４−クロロ−２−メチルフェノキシ）フェニル］−１−（１−シアノピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（実施例２０で記述されている通りに調製したもの）を、分取ＨＰＬＣ（キラルパックＩＡ、４．６×２５０ｍｍ、５μｍカラム、ヘキサン／エタノール、３０／７０、０．８ｍＬ／分流速）によってキラル分離した。第二の溶離異性体の単離により、表題化合物を得た。MS (M+H) m/z 451.  1H NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ 7.45 (m, 3H), 7.27 (dd, 1H), 7.0 (m, 3H), 6.45 (s, 2H), 5.5-6.3
(br, 2H), 4.35 (m, 1H), 3.50 (dd, 1H), 3.35 (m, 2H), 3.05 (dt, 1H), 2.18 (s,
3H), 1.65-1.95 (m, 4H). SOR -59.2 (c, クロロホルム中0.5%)
【０３６９】
（実施例２３）
５−アミノ−１−（１−シアノピペリジン−３−イル）−３−［４−（２，４−ジメチルフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【０３７０】
【化７９】
2015535277.tif 000081
５−アミノ−３−［４−（４−クロロフェノキシ）フェニル］−１−（１−シアノピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（実施例１５）と同様にして、（２，４−ジメチルフェニル）ボロン酸を用いて調製して、表題化合物を得た。MS (M+H) m/z 431. 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 7.44 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.12 (s,
1H), 7.04 (d, J = 8.0Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.4Hz, 2H), 6.85 (d, J = 8.0Hz, 1H),
4.36 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.44 (m, 2H), 3.11 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.14 (s,
3H), 2.03 (m, 2H), 1.90 (m, 2H).
【０３７１】
（実施例２４）
５−アミノ−１−（１−シアノピペリジン−３−イル）−３−［４−（４−イソプロピルフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【０３７２】
【化８０】
2015535277.tif 000082
５−アミノ−３−［４−（４−クロロフェノキシ）フェニル］−１−（１−シアノピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（実施例１５）と同様にして、（４−イソプロピルフェニル）ボロン酸を用いて調製して、表題化合物を得た。MS (M+H) m/z 445. 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 7.46 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.27 (d, J =
8.4Hz, 2H), 7.05 (d, J = 8.4Hz, 2H), 6.98 (d, J = 8.4Hz, 2H), 4.37 (m, 1H),
3.56 (m, 1H), 3.45 (m, 2H), 3.11 (m, 1H), 2.92 (m, 1H), 2.06 (m, 2H), 1.91 (m,
2H), 1.27 (d, 6H).
【０３７３】
（実施例２５）
５−アミノ−１−（１−シアノピペリジン−３−イル）−３−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【０３７４】
【化８１】
2015535277.tif 000083
ステップ１：メチル４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ベンゾエートの調製。４Å分子ふるい粉末（１７ｇ）、（４−（メトキシカルボニル）フェニル）ボロン酸（１７．３４ｇ、１３３．３３ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２７．１３ｇ、２２２．２２ｍｍｏｌ）および無水酸化銅（ＩＩ）（３０．３ｇ、１６６．７ｍｍｏｌ）を、乾燥ジクロロメタン（８００ｍＬ）中の２，４−ジフルオロフェノール（２０．０ｇ、１１１．１１ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加し、得られた混合物を４８時間撹拌した。次いで、反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、濾液を濃縮し、石油エーテル中８％ＥｔＯＡｃで溶離するシリカ上でのカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュ）によって精製して、ｃｏｍｐｄ−２Ｘ１０（１５ｇ、５１．２％）を固体として得た。MS (M+H) m/z 265. 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ 7.97 (d, 2H), 7.56 (m, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.20 (t, 1H), 7.05 (d,
2H), 3.83 (s, 3H).
【０３７５】
ステップ２：４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）安息香酸の調製。メタノール（５２５ｍＬ）中のメチル４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ベンゾエート（１５．０ｇ、５６．８２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、水（６３ｍＬ）およびＮａＯＨペレット（１２．２２ｇ、２８４．１１ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、次いで冷却バッチを除去し、反応混合物を５０℃で３時間撹拌した。メタノールを留去し、水を添加した。残留物を１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物（１２．０ｇ、９１．５％）を白色固体として得た。MS (M+H) m/z 249.  1H NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ 12.85 (bs, 1H), 7.92 (d, 2H), 7.52 (m, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.20 (t,
1H), 7.00 (d, 2H).
【０３７６】
ステップ３：４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ベンゾイルクロリドの調製。塩化チオニル（８０ｍＬ）中の４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）安息香酸（３．０ｇ、３０ｍｍｏｌ）を、終夜還流させた。揮発物を蒸発させて、表題化合物を得た。
【０３７７】
ステップ４：２−（（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）フェニル）（メトキシ）メチレン）−マロノニトリルの調製。テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中のマロノニトリル（１．０ｇ、１５．５２ｍｍｏｌ）の溶液を、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中のＮａＨ（５７４ｍｇ、２３．９ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、０℃、Ｎ２雰囲気中、滴下添加した。３０分間撹拌した後、テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ベンゾイルクロリド（３．２ｇ、１１．９４ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を室温にし、撹拌した（約３時間）。次いで、反応混合物を還流まで加熱し、硫酸ジメチル（７．７ｍＬ、８３．６ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を１８時間還流させた。室温に冷却した後、混合物を氷水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、石油エーテル中１２％ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュ）によって精製して、表題化合物（１．８ｇ）を液体として得た。MS (M+H) m/z 297.  1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 7.71 (d, 2H), 7.52 (m, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.20 (t, 1H), 7.16 (d,
2H), 3.93 (s, 3H).
【０３７８】
ステップ５：ベンジル３−（５−アミノ−４−シアノ−３−（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製。トリエチルアミン（２．２ｍＬ  １４．４ｍｍｏｌ）を、エタノール（３０ｍＬ）中の２−（（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）フェニル）（メトキシ）メチレン）マロノニトリル（１．５ｇ、４．８ｍｍｏｌ）および３−ヒドラジノ−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル塩酸塩（実施例１、ステップ８）（１．４ｇ、４．８ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に室温で添加した。３時間撹拌した後、沈殿物を濾過した。得られた固体をエタノールで洗浄し、真空下で乾燥させて、表題化合物（１．８ｇ、４０％）を得た。MS (M+H) m/z 530. 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ 7.78 (d, 2H), 7.50 (m, 1H), 7.33 (m, 6H), 7.18 (m, 1H), 7.05 (d,
2H), 6.78 (s, 2H), 5.06 (bs, 2H), 4.26 (m, 1H), 3.99 (m, 2H), 3.30 (m, 1H),
2.97 (t, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.90 (m, 3H), 1.48 (m, 1H).
【０３７９】
ステップ６：５−アミノ−３−（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドの調製。冷たい２．５Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（２０ｍＬ）を、１００ｍＬの密封管に投入したエタノール（２０ｍＬ）中のベンジル３−（５−アミノ−４−シアノ−３−（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．８ｇ、３．３９ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。混合物を１４０℃で２４時間撹拌しながら加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物（１．４ｇ）を得た。MS (M+H) m/z 414.  1H NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ 7.45 (d, 2H), 7.32 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.01 (d,
2H), 6.30 (s, 2H), 5.17 (t, 1H), 4.07 (m, 1H), 3.0 (d, 1H), 2.7-2.90 (m, 3H),
1.90 (m, 2H), 1.70 (m, 1H), 1.48 (m, 1H).
【０３８０】
ステップ７：５−アミノ−１−（１−シアノピペリジン−３−イル）−３−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドの調製。炭酸カリウム（４５０ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の５−アミノ−３−（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（０．９ｇ、２．２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。５分間撹拌した後、臭化シアン（２６０ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を６０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水を添加した。得られた沈殿物を濾過した。粗生成物を、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液として用いるシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュ）によって精製して、表題化合物（１．３ｇ）を得た。MS (M+H) m/z 439. 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) 7.52 (m, 1H),
7.48 (d, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.18 (t, 1H), 7.01 (d, 2H), 6.43 (s, 2H), 4.35 (m,
1H), 3.50 (d, 1H), 3.35 (m, 2H), 3.03 (t, 1H), 1.92 (m, 1H), 1.80 (m, 2H), 1.48
(m, 1H).
【０３８１】
（実施例２６）
５−アミノ−１−［（３Ｓ）−１−シアノピペリジン−３−イル］−３−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【０３８２】
【化８２】
2015535277.tif 000084
ｒａｃ−５−アミノ−１−（１−シアノピペリジン−３−イル）−３−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（実施例２５で記述されている通りに調製したもの）を、分取ＨＰＬＣ（キラルパックＩＡ、４．６×２５０ｍｍ、５μｍカラム、ヘキサン／エタノール、３０／７０、０．８ｍＬ／分流速）によってキラル分離した。第一の溶離異性体の単離により、表題化合物を得た。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ 7.52 (m, 1H), 7.48 (d, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.18 (t, 1H), 7.01 (d,
2H), 6.43 (s, 2H), 5.2-6.2 (br, 2H), 4.35 (m, 1H), 3.50 (d, 1H), 3.35 (m, 2H),
3.03 (t, 1H), 1.92 (m, 1H), 1.80 (m, 2H), 1.48 (m, 1H). MS (M+H) m/z 439. SOP:
+56.8°(C=MeOH中0.5%).
【０３８３】
（実施例２７）
５−アミノ−１−［（３Ｒ）−１−シアノピペリジン−３−イル］−３−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【０３８４】
【化８３】
2015535277.tif 000085
ｒａｃ−５−アミノ−１−（１−シアノピペリジン−３−イル）−３−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（実施例２５で記述されている通りに調製したもの）を、分取ＨＰＬＣ（キラルパックＩＡ、４．６×２５０ｍｍ、５μｍカラム、ヘキサン／エタノール、３０／７０、０．８ｍＬ／分流速）によってキラル分離した。第二の溶離異性体の単離により、表題化合物を得た。MS (M+H) m/z 439. 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ 7.52 (m, 1H), 7.48 (d, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.18 (t, 1H), 7.01 (d,
2H), 6.43 (s, 2H), 4.35 (m, 1H), 3.50 (d, 1H), 3.35 (m, 2H), 3.03 (t, 1H), 1.92
(m, 1H), 1.80 (m, 2H), 1.48 (m, 1H). SOP: -52.4°(C=MeOH中0.5%).
【０３８５】
（実施例２８）
５−アミノ−１−（１−シアノピペリジン−３−イル）−３−［４−（３−フルオロ−４−メチルフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【０３８６】
【化８４】
2015535277.tif 000086
５−アミノ−１−（１−シアノピペリジン−３−イル）−３−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（実施例２５）と同様にして、３−フルオロ−４−メチルフェノールを用いて調製して、表題化合物を得た。MS (M+H) m/z 435. 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 7.50 (d, 2H), 7.28 (t, 1H), 7.17 (d, 2H), 6.90 (dd, 1H), 6.82 (dd,
1H), 6.43 (s, 2H), 4.35 (m, 1H), 3.50 (dd, 1H), 3.35 (m, 2H), 3.05 (dt, 1H),
2.22 (s, 3H), 1.65-1.95 (m, 4H).
【０３８７】
（実施例２９）
（Ｓ）−５−アミノ−１−（１−シアノピペリジン−３−イル）−３−［４−（３−フルオロ−４−メチルフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【０３８８】
【化８５】
2015535277.tif 000087
ｒａｃ−５−アミノ−１−（１−シアノピペリジン−３−イル）−３−［４−（３−フルオロ−４−メチルフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（実施例２８で記述されている通りに調製したもの）を、分取ＨＰＬＣ（キラルパックＩＢ、４．６×２５０ｍｍ、５μｍカラム、ヘキサン／エタノール、５０／５０、１．０ｍＬ／分流速）によってキラル分離した。第一の溶離異性体の単離により、表題化合物を得た。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 7.50 (d, 2H), 7.28 (t, 1H), 7.08 (d, 2H), 6.90 (dd, 1H), 6.82 (dd,
1H), 6.43 (s, 2H), 4.35 (m, 1H), 3.50 (dd, 1H), 3.35 (m, 2H), 3.05 (dt, 1H),
2.22 (s, 3H), 1.65-1.95 (m, 4H). SOP: +59.6°(C=MeOH中0.5%).
【０３８９】
（実施例３０）
（Ｒ）−５−アミノ−１−（１−シアノピペリジン−３−イル）−３−［４−（３−フルオロ−４−メチルフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【０３９０】
【化８６】
2015535277.tif 000088
ｒａｃ−５−アミノ−１−（１−シアノピペリジン−３−イル）−３−［４−（３−フルオロ−４−メチルフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（実施例２８で記述されている通りに調製したもの）を、分取ＨＰＬＣ（キラルパックＩＢ、４．６×２５０ｍｍ、５μｍカラム、ヘキサン／エタノール、５０／５０、１．０ｍＬ／分流速）によってキラル分離した。第二の溶離異性体の単離により、表題化合物を得た。MS (M+H) m/z 435. 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ 7.50 (d, 2H), 7.28 (t, 1H), 7.08 (d, 2H), 6.90 (dd, 1H), 6.82 (dd,
1H), 6.43 (s, 2H), 4.35 (m, 1H), 3.50 (dd, 1H), 3.35 (m, 2H), 3.05 (dt, 1H),
2.22 (s, 3H), 1.65-1.95 (m, 4H). SOP: -64° 
(C=MeOH中0.5%).
【０３９１】
（実施例３１）
５−アミノ−１−（１−シアノピペリジン−３−イル）−３−［４−（４−フルオロ−３−メチルフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【０３９２】
【化８７】
2015535277.tif 000089
５−アミノ−１−（１−シアノピペリジン−３−イル）−３−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（実施例２５）と同様にして、４−フルオロ−３−メチルフェノールを用いて調製して、表題化合物を得た。MS (M+H) m/z 435. 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ 7.48 (d, 2H), 7.18 (t, 1H), 7.03 (m, 3H), 6.92 (m, 1H), 6.43 (s,
2H), 4.36 (m, 1H), 3.50 (d, 1H), 3.35 (m, 2H), 3.04 (t, 1H), 2.21 (s, 3H),
1.65-1.95 (m, 4H).
【０３９３】
（実施例３２）
５−アミノ−１−（１−シアノピペリジン−３−イル）−３−［４−（４−フルオロ−２−メチルフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【０３９４】
【化８８】
2015535277.tif 000090
５−アミノ−１−（１−シアノピペリジン−３−イル）−３−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（実施例２５）と同様にして、４−フルオロ−２−メチルフェノールを用いて調製して、表題化合物を得た。MS (M+H) m/z 435. 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 7.42 (d, 2H), 7.23 (d, 1H), 7.04 (m, 2H), 6.91 (d, 2H), 6.42 (s,
2H), 4.36 (m, 1H), 3.47 (m, 1H), 3.32 (m, 2H), 3.06 (t, 1H), 2.18 (s, 3H),
1.62-1.92 (m, 4H).
【０３９５】
（実施例３３）
（Ｓ）−５−アミノ−１−（１−シアノピペリジン−３−イル）−３−［４−（４−フルオロ−２−メチルフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【０３９６】
【化８９】
2015535277.tif 000091
ｒａｃ−５−アミノ−１−（１−シアノピペリジン−３−イル）−３−［４−（４−フルオロ−２−メチルフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（実施例３２で記述されている通りに調製したもの）を、分取ＨＰＬＣ（キラルパックＩＢ、４．６×２５０ｍｍ、５μｍカラム、ヘキサン／エタノール、５０／５０、１．０ｍＬ／分流速）によってキラル分離した。第一の溶離異性体の単離により、表題化合物を得た。MS (M+H) m/z 435. 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 7.42 (d, 2H), 7.23 (d, 1H), 7.04 (m, 2H), 6.91 (d, 2H), 6.42 (s,
2H), 5.2-6.0 (br, 2H), 4.36 (m, 1H), 3.47 (m, 1H), 3.32 (m, 2H), 3.06 (t, 1H),
2.18 (s, 3H), 1.62-1.92 (m, 4H). SOR: +53.2°(C=MeOH中0.5%).
【０３９７】
（実施例３４）
（Ｒ）−５−アミノ−１−（１−シアノピペリジン−３−イル）−３−［４−（４−フルオロ−２−メチルフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【０３９８】
【化９０】
2015535277.tif 000092
ｒａｃ−５−アミノ−１−（１−シアノピペリジン−３−イル）−３−［４−（４−フルオロ−２−メチルフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（実施例３２で記述されている通りに調製したもの）を、分取ＨＰＬＣ（キラルパックＩＢ、４．６×２５０ｍｍ、５μｍカラム、ヘキサン／エタノール、５０／５０、１．０ｍＬ／分流速）によってキラル分離した。第二の溶離異性体の単離により、表題化合物を得た。MS (M+H) m/z 435. 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 7.42 (d, 2H), 7.23 (d, 1H), 7.04 (m, 2H), 6.91 (d, 2H), 6.42 (s,
2H), 5.2-6.0 (br, 2H), 4.36 (m, 1H), 3.47 (m, 1H), 3.32 (m, 2H), 3.06 (t, 1H),
2.18 (s, 3H), 1.62-1.92 (m, 4H). SOR: -64.8°(C=MeOH中0.5%).
【０３９９】
（実施例３５）
５−アミノ−３−［４−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）フェニル］−１−（１−シアノピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【０４００】
【化９１】
2015535277.tif 000093
５−アミノ−１−（１−シアノピペリジン−３−イル）−３−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（実施例２５）と同様にして、２−クロロ−４−フルオロフェノールを用いて調製して、表題化合物を得た。MS (M+H) m/z 454.9. 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ 7.63 (d, 1H), 7.48 (d, 2H), 7.30 (d, 2H), 6.98 (d, 2H), 6.43 (s,
2H), 4.37 (m, 1H), 3.5 (m, 1H), 3.35 (m, 2H), 3.06 (t, 1H), 1.65-1.95 (m, 4H).
【０４０１】
（実施例３６）
（Ｓ）−５−アミノ−３−［４−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）フェニル］−１−（１−シアノピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【０４０２】
【化９２】
2015535277.tif 000094
ｒａｃ−５−アミノ−３−［４−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）フェニル］−１−（１−シアノピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（実施例３５で記述されている通りに調製したもの）を、分取ＨＰＬＣ（キラルパックＩＢ、４．６×２５０ｍｍ、５μｍカラム、ヘキサン／エタノール、５０／５０、１．０ｍＬ／分流速）によってキラル分離した。第一の溶離異性体の単離により、表題化合物を得た。MS (M+H) m/z 454.9.  1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 7.63 (d, 1H), 7.48 (d, 2H), 7.30 (d, 2H), 6.98 (d, 2H), 6.43 (s,
2H), 5.2-6.2 (br, 2H), 4.37 (m, 1H), 3.5 (m, 1H), 3.35 (m, 2H), 3.06 (t, 1H),
1.65-1.95 (m, 4H). SOR: +49.2 (C=MeOH中0.5%).
【０４０３】
（実施例３７）
（Ｒ）−５−アミノ−３−［４−（２−クロロ−４−クロロフェノキシ）フェニル］−１−（１−シアノピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【０４０４】
【化９３】
2015535277.tif 000095
ｒａｃ−５−アミノ−３−［４−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）フェニル］−１−（１−シアノピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（実施例３５で記述されている通りに調製したもの）を、分取ＨＰＬＣ（キラルパックＩＢ、４．６×２５０ｍｍ、５μｍカラム、ヘキサン／エタノール、５０／５０、１．０ｍＬ／分流速）によってキラル分離した。第二の溶離異性体の単離により、表題化合物を得た。MS (M+H) m/z 454.9. 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ 7.63 (d, 1H), 7.48 (d, 2H), 7.30 (d, 2H), 6.98 (d, 2H), 6.43 (s,
2H), 5.2-6.2 (br, 2H), 4.37 (m, 1H), 3.5 (m, 1H), 3.35 (m, 2H), 3.06 (t, 1H),
1.65-1.95 (m, 4H).
【０４０５】
（実施例３８）
５−アミノ−３−［４−（２−クロロ−４−メチルフェノキシ）フェニル］−１−（１−シアノピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【０４０６】
【化９４】
2015535277.tif 000096
５−アミノ−１−（１−シアノピペリジン−３−イル）−３−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（実施例２５）と同様にして、２−クロロ−４−メチルフェノールを用いて調製して、表題化合物を得た。MS (M+H) m/z 451. 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 7.47 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.36 (s,
1H), 7.17 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.0Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.8Hz, 2H),
4.37 (m, 1H), 3.57 (m, 1H), 3.44 (m, 2H), 3.11 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.06 (m,
2H), 1.92 (m, 2H).
【０４０７】
（実施例３９）
５−アミノ−１−（１−シアノピペリジン−３−イル）−３−［４−（２−フルオロ−４−メチルフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【０４０８】
【化９５】
2015535277.tif 000097
５−アミノ−１−（１−シアノピペリジン−３−イル）−３−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（実施例２５）と同様にして、２−フルオロ−４−メチルフェノールを用いて調製して、表題化合物を得た。MS (M+H) m/z 435. 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 7.47 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.10 (m,
2H), 7.03 (m, 3H), 4.37 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.44 (m, 2H), 3.11 (m, 1H), 2.37
(s, 3H), 2.04 (m, 2H), 1.90 (m, 2H).
【０４０９】
（実施例４０）
５−アミノ−３−［４−（４−クロロ−３−メチルフェノキシ）フェニル］−１−（１−シアノピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【０４１０】
【化９６】
2015535277.tif 000098
ステップ１：１−［４−（４−クロロ−３−メチルフェノキシ）フェニル］エタノンの調製。ジメチルアセトアミド（４ｍＬ）中の４−フルオロアセトフェノン（１．０ｇ、７．２ｍｍｏｌ）の溶液に、４−クロロ−３−メチルフェノール（１．２４ｇ、８．６９ｍｍｏｌ）、続いて炭酸カリウム（１．３８ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で３時間加熱し、次いで冷却させ、水でクエンチし、酢酸エチル中に抽出した。合わせた有機層を真空で濃縮して、表題化合物を得た。MS (M+H) m/z 260.9. 1H NMR  (DMSO-d6) δ 7.99 (m, 2 H) 7.48 (d, J=8.5Hz, 1 H), 7.16 (d, J=3.1Hz, 1 H), 7.07
(m, 2 H), 6.98 (dd, J=8.5, 3.07Hz, 1 H) 2.55 (s, 3 H), 2.33 (s, 3 H).
【０４１１】
ステップ２：４−（４−クロロ−３−メチルフェノキシ）安息香酸の調製。エタノール（１０ｍＬ）中の１−［４−（４−クロロ−３−メチルフェノキシ）フェニル］エタノン（１．８ｇ、６．９ｍｍｏｌ）の溶液に、２０ｍＬの１０〜１５％次亜塩素酸ナトリウム溶液を添加し、混合物を周囲温度で撹拌した。重亜硫酸ナトリウムの水溶液（５０ｍＬ）を添加し、次いで、混合物を１２Ｎ塩酸で酸性化した。得られた沈殿物を濾過して、表題化合物を得た。
【０４１２】
ステップ３：４−（４−クロロ−３−メチルフェノキシ）ベンゾイルクロリドの調製。無水塩化オキサリル（１．２３ｇ、９．７１ｍｍｏｌ）、続いて４滴のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の４−（４−クロロ−３−メチルフェノキシ）安息香酸（１．７０１ｇ、６．４７５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で滴下添加した。混合物を周囲温度に１６時間かけて加温させ、次いで濃縮して、表題化合物を黄色固体として得た。
【０４１３】
ステップ４：２−（（４−（４−クロロ−３−メチルフェノキシ）フェニル）（メトキシ）メチレン）−マロノニトリルの調製。無水テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中のマロノニトリル（２５２ｍｇ、３．８１ｍｍｏｌ）の溶液を、テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の水素化ナトリウム（１８３ｍｇ、３．８０７ｍｍｏｌ）の懸濁液に０℃で添加した。次いで、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の４−（４−クロロ−３−メチルフェノキシ）ベンゾイルクロリド（１．０ｇ、３．８１ｍｍｏｌ）の溶液を、１０分間かけて滴下添加した。次いで、混合物を硫酸ジメチルで処理し、３時間還流まで加熱し、その後、これを飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチル中に抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、真空で濃縮して、表題化合物を油として得た。
【０４１４】
ステップ５：１−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）エタノンの調製。ジクロロメタン（１Ｌ）中の３−ヒドロキシ−ピペルジン（ｐｉｐｅｒｄｉｎｅ）（１００ｇ、０．７３ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１２１ｍＬ、０．８７ｍｏｌ）の懸濁液を、０℃に冷却した。次いで、酢酸無水物（７９ｍＬ、０．８４ｍｏｌ）を、温度が０℃を超えないことを確実にしながら、１．５時間かけて滴下添加した。混合物を周囲温度で追加で１６時間撹拌させ、次いで、水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、最後にブラインで洗浄した。次いで、合わせた水性層を１０％メタノール／ジクロロメタンの溶液で再抽出した。合わせた有機層を真空で濃縮し、次いで、得られた残留物を酢酸エチル（５００ｍＬ）に添加し、１５分間撹拌させ、その後、白色沈殿物が形成された。沈殿物を濾過除去し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を真空で濃縮した。残留物を、真空蒸留（１４０℃、４ｍｂａｒ）による残留無水物の除去を介して精製して、表題化合物を褐色油（１９２ｇ、６１％）として得た。1H-NMR (CDCl3) δ 3.59-3.92 (m, 3H), 3.21-3.49 (m, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.73-2.07 (m,
2H), 1.44-1.68 (m, 2H).
【０４１５】
ステップ６：１−アセチルピペリジン−３−オンの調製。ジクロロメタン（２．０Ｌ）中のピリジン．ＳＯ３（３７２．０ｇ、２．３３８ｍｏｌ）の冷懸濁液に、トリエチルアミン（４０８．５ｍＬ、２．９２３ｍｏｌ）およびジメチルスルホキシド（４１４ｍＬ、５．８４６ｍｏｌ）を、温度を０℃に保ちながら順に添加した。ジクロロメタン（５００ｍＬ）中の１−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）エタノン（７６．０ｇ、０．５３１ｍｏｌ）の溶液を、温度を０℃未満に保ちながら、１時間かけて滴下添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌させた。反応混合物を０〜５℃で飽和塩化アンモニウム（１Ｌ）でクエンチし、もう１時間撹拌した。有機層を分離し、水性層をジクロロメタン中１０％メタノール（４×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を真空で濃縮した。残留物を酢酸エチル（１Ｌ）に溶解し、焼結ガラスに通して濾過し、真空で濃縮した。残留ジメチルスルホキシドおよびトリエチルアミンを、高真空蒸留によって除去した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（１６ｇ）を褐色半固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.15 (s, 1 H), 3.98 (s, 1 H), 3.72 (t, J = 12Hz, 2 H), 3.61 (t, J =
12Hz, 2 H), 2.12 (s, 1.5 H), 2.06 (s, 1.5 H), 1.94-2.03 (m, 4H).
【０４１６】
ステップ７：ｔｅｒｔ−ブチル２−（１−アセチルピペリジン−３−イル）ヒドラジンカルボキシレートの調製。テトラヒドロフラン（１．５Ｌ）中の１−アセチル−ピペリジン−３−オン（１２３ｇ、０．８７ｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルヒドラジンカルボキシレート（１１５ｇ、０．８７ｍｏｌ）を添加した。溶液を１６時間還流まで加熱し、その後、これを１５℃に冷却し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（５４．８ｇ、０．８７ｍｏｌ）を一度に添加した。次いで、テトラヒドロフラン（７００ｍＬ）中のｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１６６ｇ、０．８７ｍｏｌ）の溶液を、温度が２０℃を超えないことを確実にしながら、２時間かけて滴下添加した。混合物を周囲温度で１６時間撹拌させ、その後、揮発物を真空で除去した。得られた油を酢酸エチル（１．５Ｌ）に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１Ｌ）で洗浄した。次いで、有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム（１Ｌ）に添加し、１時間撹拌させた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１〜７％ジクロロメタン／２−プロパノール）によって精製し、１０〜５０％酢酸エチル／２−プロパノール溶媒勾配を使用して再精製して、表題化合物を油（７４．５ｇ、３３％）として得た。1H NMR (CDCl3) δ 6.42 (bs, 1H), 6.03 (bs, 1H), 3.34-4.14 (m, 4H), 2.85-3.04 (m, 2H),
2.08 (ds, 3H), 1.49-1.91 (m, 3H), 1.44 (bs, 9H).
【０４１７】
ステップ８：１−（３−ヒドラジニルピペリジン−１−イル）エタノン塩酸塩の調製。０℃のメタノール（２２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（１−アセチルピペリジン−３−イル）ヒドラジンカルボキシレート（４５．１ｇ、０．１８ｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中４Ｎ塩酸（２２１ｍＬ）を、温度が１０℃を超えないことを確実にしながら、添加した。混合物を周囲温度で１６時間撹拌させ、その後、揮発物を真空で除去した。残留物を水（７５ｍＬ）に溶解し、１０％ジクロロメタン／メタノール中に抽出した。合わせた有機層を濃縮して、表題化合物を得た。MS (M+H) m/z 158. 1H NMR (DMSO-d6) δ 4.15 (q, 0.5H), 4.00 (d, 0.5H), 3.85-3.92 (m, 0.5H), 3.53-3.59 (m,
0.5H), 2.71-3.16 (m, 3H), 2.01 (ds, 3H), 1.91-2.01 (m, 1H), 1.61-1.80 (m, 1H),
1.25-1.52 (m, 2H).
【０４１８】
ステップ９：１−（１−アセチルピペリジン−３−イル）−５−アミノ−３−［４−（４−クロロ−３−メチルフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリルの調製。トリエチルアミン（１５６ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を、１−（３−ヒドラジニルピペリジン−１−イル）エタノン塩酸塩（１３３ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）および２−（（４−（４−クロロ−３−メチルフェノキシ）フェニル）（メトキシ）メチレン）マロノニトリル（２００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）のスラリーに添加し、混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を、水と酢酸エチルとに分配した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、表題化合物を得た。MS (M+H) m/z 450.
【０４１９】
ステップ１０：５−アミノ−３−［４−（４−クロロ−３−メチルフェノキシ）フェニル］−１−ピペリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドの調製。表題化合物は、５−アミノ−３−（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（実施例２５、ステップ６）と同様にして、１−（１−アセチルピペリジン−３−イル）−５−アミノ−３−［４−（４−クロロ−３−メチルフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリルを用いて調製した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.50 (m, J=8.53Hz, 2 H), 7.43 (d, J=8.54Hz, 1 H), 7.08 (m, 2
H), 7.11 (d, J=3.41Hz, 1 H), 6.90 - 6.97 (m, 1 H), 6.34 (s, 2 H), 4.13 (d,
J=4.78Hz, 1 H), 3.01 - 3.10 (m, 1 H), 2.80 - 2.96 (m, 2 H), 2.32 (s, 4 H), 1.90
- 1.96 (m, 1 H), 1.82 - 1.90 (m, 1 H), 1.68 - 1.78 (m, 1 H), 1.47 - 1.59 (m, 2
H),
【０４２０】
ステップ１１：５−アミノ−３−［４−（４−クロロ−３−メチルフェノキシ）フェニル］−１−（１−シアノピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドの調製。表題化合物は、５−アミノ−１−（１−シアノピペリジン−３−イル）−３−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（実施例２５、ステップ７）と同様にして、５−アミノ−３−［４−（４−クロロ−３−メチルフェノキシ）フェニル］−１−ピペリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドを用いて調製した。MS (M+H) m/z 451. 1H NMR (DMSO-d6) δ 7.09 (d, 2 H), 7.06 (d, J=8.30Hz, 2 H) 6.91 (dd, J=8.79, 2.93Hz, 1
H), 6.43 (s, 2 H), 4.33 - 4.39 (m, 1 H), 3.49 (dd, J=12.21, 3.91Hz, 1H), 3.30 -
3.36 (m, 2 H), 3.02 - 3.09 (m, 1 H), 2.31 (s, 3 H), 1.94 (td, J=13.18, 3.42Hz,
1 H), 1.82 - 1.89 (m, 1 H), 1.80 (bs, 1 H), 1.65 - 1.74 (m, 1 H).
【０４２１】
（実施例４１）
５−アミノ−１−（１−シアノピペリジン−３−イル）−３−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【０４２２】
【化９７】
2015535277.tif 000099
表題化合物は、５−アミノ−３−［４−（４−クロロ−３−メチルフェノキシ）フェニル］−１−（１−シアノピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（実施例４０）と同様にして、４−フルオロフェノールを用いて調製した。MS (M+H) m/z 421. 1H NMR (DMSO-d6) δ 7.45 (d, J=8.8Hz, 2 H), 7.39 (t, J=7.9Hz, 2 H), 7.14 (t, J=7.3Hz, 1
H), 7.03 (t, J=8.8Hz, 4 H), 6.44 (bs, 2 H), 4.31 - 4.38 (m, 1 H), 3.48 (bs, 1
H), 3.45 (d, J=3.7Hz, 1 H), 2.98 - 3.09 (m, 1 H), 1.90 (bs, 2 H), 1.76 - 1.88
(m, 2 H), 1.68 (t, J=12.5Hz, 1 H).
【０４２３】
（実施例４２）
５−アミノ−１−（１−シアノピペリジン−３−イル）−３−［４−（４−メチルフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【０４２４】
【化９８】
2015535277.tif 000100
表題化合物は、５−アミノ−３−［４−（４−クロロ−３−メチルフェノキシ）フェニル］−１−（１−シアノピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（実施例４０）と同様にして、４−メチルフェノールを用いて調製した。MS (M+H) m/z 417. 1H NMR (DMSO-d6) δ 7.45 (d, J=8.4Hz, 2 H), 7.21 (d, J=8.4Hz, 2 H), 6.97 (d, J=8.8Hz, 2
H), 7.00 (d, J=8.8Hz, 2 H), 6.73 (bs, 1 H), 6.53 - 6.67 (m, 1 H), 6.40 (d,
J=8.8Hz, 2 H), 4.95 - 5.08 (m, 1 H), 4.32 - 4.53 (m, 1 H), 4.12 (bs, 4 H), 3.40
- 3.50 (m, 1 H), 3.01 (bs, 1 H), 2.29 (s, 3 H), 1.77 - 2.02 (m, 3 H), 1.45 (bs,
1 H).
【０４２５】
（実施例４３）
５−アミノ−１−（１−シアノピペリジン−３−イル）−３−［４−（２，５−ジフルオロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【０４２６】
【化９９】
2015535277.tif 000101
ステップ１：４−ヨードベンゾイルクロリドの調製。０℃の塩化オキサリル（４１７ｍＬ、４．８３ｍｏｌ）中の４−ヨード安息香酸（６０ｇ、０．２４ｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）を滴下添加した。次いで、混合物を１６時間還流まで加熱し、その後、これを周囲温度に冷却し、真空で濃縮した。得られた油をトルエンに溶解し、真空蒸留によって精製して、表題化合物を得た。
【０４２７】
ステップ２：２−（ヒドロキシ（４−ヨードフェニル）メチレン）マロノニトリルの調製。０℃のテトラヒドロフラン（６００ｍＬ）中の水素化ナトリウム（６０％、６４．３６ｇ、１．６１ｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、テトラヒドロフラン（６００ｍＬ）中のマロノニトリル（５３．０９ｇ、８０４．５ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、得られた反応混合物を同じ温度で３０分間撹拌した。テトラヒドロフラン（６００ｍＬ）中の４−ヨードベンゾイルクロリド（２１４ｇ、８０４．５ｍｍｏｌ）を懸濁液に０℃で添加し、次いで、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液（１０００ｍｌ）でクエンチした。得られた水溶液を酢酸エチル（２×１．５Ｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１Ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、表題化合物（２５０ｇ）を褐色固体として得た。MS (M-H) m/z 295. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.73 (d, J = 8.0Hz, 2 H), 7.35 (d, J = 8.0Hz, 2 H).
【０４２８】
ステップ３：２−（（４−ヨードフェニル）（メトキシ）メチレン）マロノニトリルの調製。０℃のテトラヒドロフラン（５００ｍＬ）中の水素化ナトリウム（６０％、３７．１６ｇ、９２９ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、テトラヒドロフラン（５００ｍＬ）中の２−（ヒドロキシ（４−ヨードフェニル）メチレン）マロノニトリル（２５０ｇ、８４４．６ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、得られた反応混合物を同じ温度で３０分間撹拌した。テトラヒドロフラン（５００ｍＬ）中の硫酸ジメチル（２４１ｍＬ、２５３．８ｍｍｏｌ）を、上記の撹拌懸濁液に０℃で添加し、得られた反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液（１０００ｍＬ）でクエンチした。得られた水溶液を酢酸エチル（２×１．５Ｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（１Ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、表題化合物（２００ｇ）を得た。LCMS (M-H) m/z 308.
【０４２９】
ステップ４：ベンジル３−［５−アミノ−４−シアノ−３−（４−ヨードフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレートの調製。エタノール（１Ｌ）中の２−（（４−ヨードフェニル）（メトキシ）−メチレン）マロノニトリル（１００ｇ、３２２．６ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、新たに蒸留したトリエチルアミン（４９．１ｍＬ、３５４．８ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、２−（メトキシ（３−ヨード）メチレン）−マロノニトリルおよびベンジル３−ヒドラジノ−ピペリジン−１−カルボキシレート（実施例１、ステップ８）（９１．９３ｇ、３２２．６ｍｍｏｌ）を室温で添加し、得られた混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮して、５００ｍＬの体積とした。得られた固体を濾過し、水（２×５００ｍｌ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、表題化合物（９８ｇｍ、５８％）をオフホワイトの固体として得た。MS (M+H) m/z 527.8.  1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.82 (d, J = 8.0Hz, 2 H), 7.57 (d, J = 8.0Hz, 2 H), 7.34 (br, 5 H),
6.82 (s, 2 H), 5.06 (br, 2 H), 4.27 (br, 1 H), 4.01-3.91(m, 2 H), 3.32-3.27 (m,
1 H), 2.99-2.93 (m, 1 H), 1.98-1.85 (m, 3 H), 1.54-1.48 (m, 1 H).
【０４３０】
ステップ５：ベンジル３−｛５−アミノ−４−シアノ−３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレートの調製。窒素下で２０分間脱気した、ジメチルスルホキシド（３００ｍＬ）中の、ベンジル３−［５−アミノ−４−シアノ−３−（４−ヨードフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（８６．７ｇ、３４１．６ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボラン（９５．４ｇ、３７５．８ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（３４ｇ、３４７．２ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（７．４ｇ、９．１ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を８０℃に２時間加熱し、周囲温度に冷却させ、セライトに通して濾過した。濾液を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。粗残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を淡黄色油（４５ｇ、７５％）として得た。MS (M+H) m/z 528. 1H NMR: (400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.83 (d, J=8Hz, 2H), 7.57 (d, J=8Hz, 2H), 7.36 (s, 5H), 6.83
(br s, 2H), 5.0 (bs, 2H), 4.30 (d, J=28Hz, 2H), 3.98 (d, J=40Hz, 2H), 3.22-3.20
(m,1H), 2.95 (t, J=24Hz, 1H), 1.97-1.84 (dd, J=52Hz, 3H), 1.56-1.46
(bs,1H),1.30 (s, 12H).
【０４３１】
ステップ６：［４−（５−アミノ−１−｛１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］ピペリジン−３−イル｝−４−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル］ボロン酸の調製の調製。３３％アセトン水溶液（６７．５ｍＬ）中のベンジル−３−｛５−アミノ−４−シアノ−３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート（２．９７ｇ、５．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム（３．６１ｇ、１６．８８ｍｍｏｌ）および酢酸アンモニウム（１．３０ｇ、１６．８８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３０℃で１６時間かけて撹拌し、その後、所望生成物を酢酸エチル中に抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮して、表題化合物を得た。MS (M+H) m/z 445.9.
【０４３２】
ステップ７：ベンジル３−｛５−アミノ−４−シアノ−３−［４−（２，５−ジフルオロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレートの調製。８ｍＬのバイアル内、ジクロロメタン（１ｍＬ）中の２，４−ジフルオロフェノール（１６ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）および［４−（５−アミノ−１−｛１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］ピペリジン−３−イル｝−４−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル］ボロン酸（５６ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）の溶液に、酸化銅（ＩＩ）（１８ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）、４Å分子ふるい（１０ｍｇ）およびピリジン（２０μＬ、０．２００ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルに蓋をし、３０℃で１６時間振とうさせた。次いで、反応混合物を濾過し、スピードバックを使用して濾液を濃縮した。次いで、得られた残留物を分取ＴＬＣによって精製して、表題化合物を得た。
【０４３３】
ステップ８：５−アミノ−３−［４−（２，５−ジフルオロフェノキシ）フェニル］−１−ピペリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドの調製。８ｍＬのバイアル内、イソプロパノール（１ｍＬ）中のベンジル３−｛５−アミノ−４−シアノ−３−［４−（２，５−ジフルオロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート（６６ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）の溶液に、５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．５ｍＬ、２．５０ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルに蓋をし、１５５℃で４８時間振とうさせた。水をバイアルに添加し（１ｍＬ）、所望生成物を酢酸エチル（３×１ｍＬ）中に抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、スピードバックを使用して濃縮して、表題化合物を得た。
【０４３４】
ステップ９：５−アミノ−１−（１−シアノピペリジン−３−イル）−３−［４−（２，５−ジフルオロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドの調製。５−アミノ−３−［４−（２，５−ジフルオロフェノキシ）フェニル］−１−ピペリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（５２ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）を含有する８ｍＬのバイアルに、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）中の臭化シアン０．２５０ｍｍｏｌ）の０．５Ｍ溶液、続いて炭酸カリウム（５２ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルに蓋をし、３０℃で１６時間振とうさせた。スピードバックを使用して溶媒を除去し、得られた残留物を、分取ＨＰＬＣを介して精製して、表題化合物を得た。LCMS (M+H) m/z 439.
【０４３５】
（実施例４４〜６６）
以下の表中の化合物は、５−アミノ−１−（１−シアノピペリジン−３−イル）−３−［４−（２，５−ジフルオロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（実施例４３）と同様にして調製した。
【０４３６】
【表１−１】
2015535277.tif 000102
【０４３７】
【表１−２】
2015535277.tif 000103
【０４３８】
【表１−３】
2015535277.tif 000104
【０４３９】
【表１−４】
2015535277.tif 000105
【０４４０】
（実施例６７）
５−アミノ−３−（４−ベンジルフェニル）−１−（１−シアノピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【０４４１】
【化１００】
2015535277.tif 000106
ステップ１：ベンジル３−（５−アミノ−３−（４−ベンジルフェニル）−４−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中の、ベンジル３−［５−アミノ−４−シアノ−３−（４−ヨードフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（実施例４３、ステップ４）（１当量）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（０．０７３当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０６５当量）の混合物に、ベンジル亜鉛ブロミドの溶液（３当量、テトラヒドロフラン中０．５Ｍ）を、Ｎ２下、室温で滴下添加した。混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液によってクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ）を添加した。混合物を濾過し、濾液を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた（ｃｏｍｂｉｎｅ）有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ、４／１〜１／１）によって精製して、表題化合物を黄色油として得た。
【０４４２】
ステップ２：５−アミノ−３−（４−ベンジルフェニル）−１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドの調製。ベンジル３−（５−アミノ−３−（４−ベンジルフェニル）−４−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１当量）、ＮａＯＨ溶液（７〜１０当量、２．５Ｍ）、ＥｔＯＨ（８ｍＬ）の混合物を、１４５℃のマイクロ波中で１時間照射した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して、表題化合物を黄色油として得た。
【０４４３】
ステップ３：５−アミノ−３−（４−ベンジルフェニル）−１−（１−シアノピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドの調製。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の、５−アミノ−３−（４−ベンジルフェニル）−１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（１当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（２当量）、臭化シアン（１．１当量）の混合物を、室温で終夜撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた（ｃｏｍｂｉｎｅ）有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を白色固体として得た。LCMS (M+H): 401. 1H NMR (DMSO-d6) δ 7.05 - 7.51 (m, 9H), 6.45 (s, 2H), 4.24 - 4.43 (m, 1H), 3.97 (s,
2H), 3.47 (dd, J=12.1, 4.0Hz, 1H), 3.03 (td, J=12.5, 2.2Hz, 1H), 1.75 - 2.01
(m, 3H), 1.58 - 1.73 (m, 1H).
【０４４４】
（実施例６８）
５−アミノ−１−（１−シアノピペリジン−３−イル）−３−［４−（３−メチルベンジル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【０４４５】
【化１０１】
2015535277.tif 000107
表題化合物は、５−アミノ−３−（４−ベンジルフェニル）−１−（１−シアノピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（実施例６７）と同様にして、（３−メチルベンジル）亜鉛クロリドを用いて調製した。MS (M+H) m/z 415. 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ
1.77 - 1.84 (m, 2H), 2.07 - 2.11 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.93 -
2.99 (m, 1H), 3.35 -3.53 (m, 3H), 3.90 (s, 2H), 4.0 - 4.02 (m, 1H), 5.13 (d,
2H), 5.47 (s, 2H), 6.92 - 6.97 (m, 3H), 7.10 - 7.74 (m, 1H), 7.22 (d, 2H), 7.36
(d, 2H).
【０４４６】
（実施例６９）
（Ｒ）−５−アミノ−１−（１−シアノピペリジン−３−イル）−３−（４−（３−メチルベンジル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【０４４７】
【化１０２】
2015535277.tif 000108
ｒａｃ−５−アミノ−１−（１−シアノピペリジン−３−イル）−３−［４−（３−メチルベンジル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（実施例６８で記述されている通りに調製したもの）を、超臨界流体クロマトグラフィー（キラルパックＡＤ  ５μ、２１×２５０ｍｍカラム、２７％ＭｅＯＨ、７０ｍＬ／分）によってキラル分離した。第一の溶離異性体の単離により、表題化合物を得た。MS (M+H) m/z 415. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.39 (d, J=8.6Hz, 2 H), 7.29 (d, J=8.1Hz, 2 H), 7.15 - 7.21 (m,
1 H), 6.98 - 7.09 (m, 3 H), 6.46 (s, 2 H), 4.31 - 4.41 (m, 1 H), 3.94 (s, 2 H),
3.49 (dd, J=12.1, 4.3Hz, 1 H), 3.32 (m, 2 H), 3.00 - 3.10 (m, 1 H), 2.26 (s, 3
H), 1.76 - 2.00 (m, 3 H), 1.58 - 1.76 (m, 1 H)
【０４４８】
（実施例７０）
（Ｓ）−５−アミノ−１−（１−シアノピペリジン−３−イル）−３−（４−（３−メチルベンジル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【０４４９】
【化１０３】
2015535277.tif 000109
ｒａｃ−５−アミノ−１−（１−シアノピペリジン−３−イル）−３−［４−（３−メチルベンジル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（実施例６８で記述されている通りに調製したもの）を、超臨界流体クロマトグラフィー（キラルパックＡＤ  ５μ、２１×２５０ｍｍカラム、２７％ＭｅＯＨ、７０ｍＬ／分）によってキラル分離した。第二の溶離異性体の単離により、表題化合物を得た。MS (M+H) m/z 415. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.39 (d, J=8.6Hz, 2 H), 7.29 (d, J=8.1Hz, 2 H), 7.15 - 7.21 (m,
1 H), 6.98 - 7.09 (m, 3 H), 6.46 (s, 2 H), 4.31 - 4.41 (m, 1 H), 3.94 (s, 2 H),
3.49 (dd, J=12.1, 4.3Hz, 1 H), 3.32 (m, 2 H), 3.00 - 3.10 (m, 1 H), 2.26 (s, 3
H), 1.76 - 2.00 (m, 3 H), 1.58 - 1.76 (m, 1 H)
【０４５０】
（実施例７１）
５−アミノ−３−（４−（２−クロロベンジル）フェニル）−１−（１−シアノピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【０４５１】
【化１０４】
2015535277.tif 000110
表題化合物は、５−アミノ−３−（４−ベンジルフェニル）−１−（１−シアノピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（実施例６７）と同様にして、（２−クロロベンジル）亜鉛クロリドを用いて調製した。MS (M+H) m/z 435. 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 1.78 - 1.87 (m, 2H), 2.05 - 2.11 (m, 2H), 2.93 - 3.00 (m, 1H), 3.35
- 3.53 (m, 3H), 4.00 - 4.05 (m, 1H), 4.074 (s, 2H), 5.15 (d, 2H), 5.48 (s, 2H),
7.10 - 7.13 (m, 2H), 7.22 (d, 2H), 7.31 - 7.33 (m, 1H), 7.37 (d, 2H).
【０４５２】
（実施例７２）
（Ｒ）−５−アミノ−３−（４−（２−クロロベンジル）フェニル）−１−（１−シアノピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【０４５３】
【化１０５】
2015535277.tif 000111
ｒａｃ−５−アミノ−３−（４−（２−クロロベンジル）フェニル）−１−（１−シアノピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（実施例７１で記述されている通りに調製したもの）を、超臨界流体クロマトグラフィー（キラルパックＡＤ  ５μ、２１×２５０ｍｍカラム、３０％ＭｅＯＨ、７０ｍＬ／分）によってキラル分離した。第一の溶離異性体の単離により、表題化合物を得た。MS (M+H) m/z 435. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.24 - 7.48 (m, 8 H), 6.46 (s, 2 H), 4.31 - 4.41 (m, 1 H), 4.12
(s, 2 H), 3.49 (dd, J=12.1, 4.3Hz, 1 H), 3.30 - 3.38 (m, 2 H), 3.04 (td,
J=12.4, 2.9Hz, 1 H), 1.77 - 2.00 (m, 3 H), 1.64 - 1.76 (m, 1 H).
【０４５４】
（実施例７３）
（Ｓ）−５−アミノ−３−（４−（２−クロロベンジル）フェニル）−１−（１−シアノピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【０４５５】
【化１０６】
2015535277.tif 000112
ｒａｃ−５−アミノ−３−（４−（２−クロロベンジル）フェニル）−１−（１−シアノピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（実施例７１で記述されている通りに調製したもの）を、超臨界流体クロマトグラフィー（キラルパックＡＤ  ５μ、２１×２５０ｍｍカラム、３０％ＭｅＯＨ、７０ｍＬ／分）によってキラル分離した。第二の溶離異性体の単離により、表題化合物を得た。MS (M+H) m/z 435. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.24 - 7.48 (m, 8 H), 6.46 (s, 2 H), 4.31 - 4.41 (m, 1 H), 4.12
(s, 2 H), 3.49 (dd, J=12.1, 4.3Hz, 1 H), 3.30 - 3.38 (m, 2 H), 3.04 (td,
J=12.4, 2.9Hz, 1 H), 1.77 - 2.00 (m, 3 H), 1.64 - 1.76 (m, 1 H).
【０４５６】
（実施例７４）
５−アミノ−１−（１−シアノピペリジン−３−イル）−３−［４−（２−フルオロベンジル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【０４５７】
【化１０７】
2015535277.tif 000113
表題化合物は、５−アミノ−３−（４−ベンジルフェニル）−１−（１−シアノピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（実施例６７）と同様にして、（２−クロロベンジル）亜鉛クロリドを用いて調製した。MS (M+H) m/z 419. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.40 (d, 2 H), 7.25 - 7.37 (m, 4 H), 7.12 - 7.21 (m, 2 H), 6.46
(s, 2 H), 4.30 - 4.40 (m, 1 H), 4.02 (s, 2 H), 3.48 (dd, 1 H), 3.33 - 3.38 (m,
2 H), 3.04 (td, 1 H), 1.60 - 1.99 (m, 4 H).
【０４５８】
（実施例７５）
（Ｒ）−５−アミノ−１−（１−シアノピペリジン−３−イル）−３−（４−（２−フルオロベンジル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【０４５９】
【化１０８】
2015535277.tif 000114
ｒａｃ−５−アミノ−１−（１−シアノピペリジン−３−イル）−３−［４−（２−フルオロベンジル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（実施例７４で記述されている通りに調製したもの）を、超臨界流体クロマトグラフィー（キラルパックＡＤ  ５μ、２１×２５０ｍｍカラム、２７％ＭｅＯＨ、７０ｍＬ／分）によってキラル分離した。第一の溶離異性体の単離により、表題化合物を得た。MS (M+H) m/z 419. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.40 (d, J=8.3Hz, 2 H), 7.25 - 7.37 (m, 4 H), 7.12 - 7.21 (m, 2
H), 6.46 (s, 2 H), 4.30 - 4.40 (m, 1 H), 4.02 (s, 2 H), 3.48 (dd, J=12.3,
4.2Hz, 1 H), 3.33 - 3.38 (m, 2 H), 3.04 (td, J=12.4, 2.9Hz, 1 H), 1.76 - 1.99
(m, 3 H), 1.70 (tt, J=12.5, 4.1Hz, 1 H).
【０４６０】
（実施例７６）
（Ｓ）−５−アミノ−１−（１−シアノピペリジン−３−イル）−３−（４−（２−フルオロベンジル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【０４６１】
【化１０９】
2015535277.tif 000115
ｒａｃ−５−アミノ−１−（１−シアノピペリジン−３−イル）−３−［４−（２−フルオロベンジル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（実施例７４で記述されている通りに調製したもの）を、超臨界流体クロマトグラフィー（キラルパックＡＤ  ５μ、２１×２５０ｍｍカラム、２７％ＭｅＯＨ、７０ｍＬ／分）によってキラル分離した。第二の溶離異性体の単離により、表題化合物を得た。MS (M+H) m/z 419. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.40 (d, J=8.3Hz, 2 H), 7.25 - 7.37 (m, 4 H), 7.12 - 7.21 (m, 2
H), 6.46 (s, 2 H), 4.30 - 4.40 (m, 1 H), 4.02 (s, 2 H), 3.48 (dd, J=12.3, 4.2Hz,
1 H), 3.33 - 3.38 (m, 2 H), 3.04 (td, J=12.4, 2.9Hz, 1 H), 1.76 - 1.99 (m, 3
H), 1.70 (tt, J=12.5, 4.1Hz, 1 H).
【０４６２】
（実施例７７）
５−アミノ−１−（１−シアノピペリジン−３−イル）−３−［４−（３−フルオロベンジル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【０４６３】
【化１１０】
2015535277.tif 000116
表題化合物は、５−アミノ−３−（４−ベンジルフェニル）−１−（１−シアノピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（実施例６７）と同様にして、（３−フルオロベンジル）亜鉛クロリドを用いて調製した。MS (M+H) m/z 419. 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 1.78 - 1.88 (m, 2H), 2.05 - 2.11 (m, 2H), 2.93 - 3.00 (m, 1H), 3.35
-3.53 (m, 3H), 3.94 (s, 2H), 3.98 - 4.06 (m, 1H), 5.09 - 5.19 (s, 2H), 5.49 (s,
2H), 6.80 - 6.92 (m, 3H), 7.21 (d, 2H), 7.38 (d, 2H).
【０４６４】
（実施例７８）
（Ｒ）−５−アミノ−１−（１−シアノピペリジン−３−イル）−３−（４−（３−フルオロベンジル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【０４６５】
【化１１１】
2015535277.tif 000117
ｒａｃ−５−アミノ−１−（１−シアノピペリジン−３−イル）−３−［４−（２−フルオロベンジル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（実施例７７で記述されている通りに調製したもの）を、超臨界流体クロマトグラフィー（キラルパックＡＤ  ５μ、２１×２５０ｍｍカラム、２７％ＭｅＯＨ、７０ｍＬ／分）によってキラル分離した。第一の溶離異性体の単離により、表題化合物を得た。MS (M+H) m/z 419. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.38 - 7.44 (m, 2 H), 7.29 - 7.38 (m, 3 H), 7.07 - 7.13 (m, 3
H), 6.99 - 7.06 (m, 1 H), 6.46 (s, 2 H), 4.31 - 4.41 (m, 1 H), 4.01 (s, 2 H),
3.49 (dd, J=12.1, 4.5Hz, 1 H), 3.36 (br. s., 1 H), 3.05 (td, J=12.4, 2.5Hz, 1
H), 1.76 - 1.98 (m, 3 H), 1.60 - 1.75 (m, 1 H).
【０４６６】
（実施例７９）
（Ｓ）−５−アミノ−１−（１−シアノピペリジン−３−イル）−３−（４−（３−フルオロベンジル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【０４６７】
【化１１２】
2015535277.tif 000118
ｒａｃ−５−アミノ−１−（１−シアノピペリジン−３−イル）−３−［４−（２−フルオロベンジル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（実施例７７で記述されている通りに調製したもの）を、超臨界流体クロマトグラフィー（キラルパックＡＤ  ５μ、２１×２５０ｍｍカラム、２７％ＭｅＯＨ、７０ｍＬ／分）によってキラル分離した。第二の溶離異性体の単離により、表題化合物を得た。MS (M+H) m/z 419. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.38 - 7.44 (m, 2 H), 7.29 - 7.38 (m, 3 H), 7.07 - 7.13 (m, 3
H), 6.99 - 7.06 (m, 1 H), 6.46 (s, 2 H), 4.31 - 4.41 (m, 1 H), 4.01 (s, 2 H),
3.49 (dd, J=12.1, 4.5Hz, 1 H), 3.36 (br. s., 1 H), 3.05 (td, J=12.4, 2.5Hz, 1
H), 1.76 - 1.98 (m, 3 H), 1.60 - 1.75 (m, 1 H)
【０４６８】
（実施例８０）
５−アミノ−１−（１−シアノピペリジン−３−イル）−３−［４−（２，４−ジフルオロベンジル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【０４６９】
【化１１３】
2015535277.tif 000119
表題化合物は、５−アミノ−３−（４−ベンジルフェニル）−１−（１−シアノピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（実施例６７）と同様にして、（３−フルオロベンジル）亜鉛クロリドを用いて調製した。MS (M+H) m/z 437. 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 1.80 - 1.84 (m, 2H), 2.04 - 2.08 (m, 2H), 2.93 - 3.00 (m, 1H), 3.35
- 3.53 (m, 3H), 3.918 (s, 2H), 3.98 - 4.05 (m, 1H), 5.14 (s, 2H), 5.49 (s, 2H),
6.72 - 6.76 (m, 2H), 7.03 - 7.09 (m, 1H), 7.22 (d, 2H), 7.37 (d, 2H).
【０４７０】
（実施例８１）
（Ｒ）−５−アミノ−１−（１−シアノピペリジン−３−イル）−３−（４−（２，４−ジフルオロベンジル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【０４７１】
【化１１４】
2015535277.tif 000120
ｒａｃ−５−アミノ−１−（１−シアノピペリジン−３−イル）−３−［４−（２，４−ジフルオロベンジル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（実施例８０で記述されている通りに調製したもの）を、超臨界流体クロマトグラフィー（キラルパックＡＤ  ５μ、２１×２５０ｍｍカラム、２７％ＭｅＯＨ、７０ｍＬ／分）によってキラル分離した。第一の溶離異性体の単離により、表題化合物を得た。MS (M+H) m/z 437. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.35 - 7.44 (m, 3 H), 7.27 (d, J=7.8Hz, 2 H), 7.18 - 7.25 (m, 1
H), 7.05 (tt, J=8.5, 1.4Hz, 1 H), 6.46 (s, 2 H), 4.30 - 4.40 (m, 1 H), 3.99 (s,
2 H), 3.49 (dd, J=12.4, 4.3Hz, 1 H), 3.26 - 3.38 (m, 4 H), 3.04 (td, J=12.4,
2.8Hz, 1 H), 1.77 - 1.99 (m, 3 H), 1.70 (tt, J=12.8, 4.0Hz, 1 H).
【０４７２】
（実施例８２）
（Ｓ）−５−アミノ−１−（１−シアノピペリジン−３−イル）−３−（４−（２，４−ジフルオロベンジル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【０４７３】
【化１１５】
2015535277.tif 000121
ｒａｃ−５−アミノ−１−（１−シアノピペリジン−３−イル）−３−［４−（２，４−ジフルオロベンジル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（実施例８０で記述されている通りに調製したもの）を、超臨界流体クロマトグラフィー（キラルパックＡＤ  ５μ、２１×２５０ｍｍカラム、２７％ＭｅＯＨ、７０ｍＬ／分）によってキラル分離した。第二の溶離異性体の単離により、表題化合物を得た。MS (M+H) m/z 437. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.35 - 7.44 (m, 3 H), 7.27 (d, J=7.8Hz, 2 H), 7.18 - 7.25 (m, 1
H), 7.05 (tt, J=8.5, 1.4Hz, 1 H), 6.46 (s, 2 H), 4.30 - 4.40 (m, 1 H), 3.99 (s,
2 H), 3.49 (dd, J=12.4, 4.3Hz, 1 H), 3.26 - 3.38 (m, 4 H), 3.04 (td, J=12.4,
2.8Hz, 1 H), 1.77 - 1.99 (m, 3 H), 1.70 (tt, J=12.8, 4.0Hz, 1 H).
【０４７４】
（実施例８３）
５−アミノ−１−（１−シアノピペリジン−３−イル）−３−［４−（３，４−ジフルオロベンジル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【０４７５】
【化１１６】
2015535277.tif 000122
表題化合物は、５−アミノ−３−（４−ベンジルフェニル）−１−（１−シアノピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（実施例６７）と同様にして、（３，４−ジフルオロベンジル）亜鉛クロリドを用いて調製した。MS (M+H) m/z 437. 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.39 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 6.84 - 7.04 (m, 2H), 5.67 (s, 2H), 5.26
(s, 2H), 4.10 - 4.11 (m, 1H), 3.89 (s, 2H), 3.34 - 3.54 (m, 3H), 2.93 - 3.00
(m, 1H), 2.07 - 2.08 (m, 2H), 1.71 - 1.83 (m, 2H).
【０４７６】
（実施例８４）
（Ｒ）−５−アミノ−１−（１−シアノピペリジン−３−イル）−３−（４−（３，４−ジフルオロベンジル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【０４７７】
【化１１７】
2015535277.tif 000123
ｒａｃ−５−アミノ−１−（１−シアノピペリジン−３−イル）−３−（４−（３，４−ジフルオロベンジル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（実施例８３で記述されている通りに調製したもの）を、超臨界流体クロマトグラフィー（キラルパックＡＤ  ５μ、２１×２５０ｍｍカラム、２７％ＭｅＯＨ、７０ｍＬ／分）によってキラル分離した。第一の溶離異性体の単離により、表題化合物を得た。MS (M+H) m/z 437. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.29 - 7.44 (m, 6 H), 7.11 (ddd, J=6.3, 4.2, 2.4Hz, 1 H), 6.46
(s, 2 H), 4.31 - 4.41 (m, 1 H), 3.98 (s, 2 H), 3.49 (dd, J=12.1, 4.3Hz, 1 H),
3.30 - 3.38 (s, 4 H), 3.05 (td, J=12.4, 2.7Hz, 1 H), 1.76 - 1.98 (m, 3 H), 1.64
- 1.76 (m, 1 H).
【０４７８】
（実施例８５）
（Ｓ）−５−アミノ−１−（１−シアノピペリジン−３−イル）−３−（４−（３，４−ジフルオロベンジル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【０４７９】
【化１１８】
2015535277.tif 000124
ｒａｃ−５−アミノ−１−（１−シアノピペリジン−３−イル）−３−（４−（３，４−ジフルオロベンジル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（実施例８３で記述されている通りに調製したもの）を、超臨界流体クロマトグラフィー（キラルパックＡＤ  ５μ、２１×２５０ｍｍカラム、２７％ＭｅＯＨ、７０ｍＬ／分）によってキラル分離した。第二の溶離異性体の単離により、表題化合物を得た。MS (M+H) m/z 437. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.29 - 7.44 (m, 6 H), 7.11 (ddd, J=6.3, 4.2, 2.4Hz, 1 H), 6.46
(s, 2 H), 4.31 - 4.41 (m, 1 H), 3.98 (s, 2 H), 3.49 (dd, J=12.1, 4.3Hz, 1 H), 3.30
- 3.38 (s, 4 H), 3.05 (td, J=12.4, 2.7Hz, 1 H), 1.76 - 1.98 (m, 3 H), 1.64 -
1.76 (m, 1 H).
【０４８０】
（実施例８６）
５−アミノ−３−［４−（４−クロロベンジル）フェニル］−１−（１−シアノピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【０４８１】
【化１１９】
2015535277.tif 000125
ステップ１：３−［５−アセチルアミノ−４−シアノ−３−（４−ヨードフェニル）−ピラゾール−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルの調製。ジクロロメタン（１．６Ｌ）中のベンジル３−［５−アミノ−４−シアノ−３−（４−ヨードフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（１００ｇ、１８９．８ｍｍｏｌ）（実施例４３、ステップ４）の撹拌懸濁液に、塩化アセチル（１４５ｍＬ、１．８９７ｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、０℃で滴下添加した。３０分後、新たに蒸留したトリエチルアミン（４９．１ｍＬ、３５４．８ｍｍｏｌ）を０℃で滴下添加し、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチし、水性部分を分離した。水性層をジクロロメタン（５００ｍＬ）で逆抽出し、合わせた有機層を、水、続いてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、表題化合物（７０ｇｍ、６５％）を薄黄色固体として得た。MS (M+H) m/z 570.  1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.56 (s, 1 H), 7.89 (d, J = 8.0Hz, 2 H), 7.63 (d, J = 8.0Hz, 2 H),
7.33 (br, 5 H), 5.05 (s, 2 H), 4.29 (br, 1 H), 4.08 (m, 1 H), 3.88 (m, 1 H),
3.0 (m, 1 H), 2.13 (s, 3 H), 1.99 (m, 3 H), 1.54-1.51 (m, 1 H).
【０４８２】
ステップ２：ベンジル３−｛５−アセトアミド−３−［４−（４−クロロベンジル）フェニル］−４−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレートの調製。０℃のテトラヒドロフラン（６ｍＬ）中の、ベンジル３−［５−アセトアミド−４−シアノ−３−（４−ヨードフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（０．４１ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１２ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（１８ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）および塩化リチウム（８０ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラヒドロフラン中の４−クロロベンジル亜鉛クロリドの溶液（３．４ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を０℃で２０分間撹拌させ、次いで周囲温度で１６時間撹拌させた。第二アリコートの４−クロロベンジル亜鉛クロリド溶液（３ｍＬ）を添加し、次いで、反応物を追加で２７時間撹拌させ、その後、これを飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチル中に抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮した。次いで、粗残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（６０％酢酸エチル／ヘプタン）によって精製して、表題化合物を褐色油として得た。MS (M+H) m/z 568.
【０４８３】
ステップ３：５−アミノ−３−［４−（４−クロロベンジル）フェニル］−１−ピペリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドの調製。５−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１−ピペリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミドについて記述した手順（実施例１、ステップ１１）に従い、ベンジル３−｛５−アセトアミド−３−［４−（４−クロロベンジル）フェニル］−４−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレートから調製して、表題化合物を得、これを精製することなく次のステップに持ち込んだ。MS (M+H) m/z 410.
【０４８４】
ステップ４：５−アミノ−３−［４−（４−クロロベンジル）フェニル］−１−（１−シアノピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドの調製。５−アミノ−１−（１−シアノピペリジン−３−イル）−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾールカルボキサミドについて記述した手順（実施例１、ステップ１２）に従い、５−アミノ−３−［４−（４−クロロベンジル）フェニル］−１−ピペリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドから調製して、表題化合物を得た。MS (M+H) m/z 435. 1H NMR (DMSO-d6) δ 7.39 (d, J = 8.3Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.3Hz, 2H), 7.30-7.25 (m,
4H), 6.43 (s, 2H), 4.38-4.31 (m, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.52-3.45 (m, 1H),
3.37-3.29 (m, 2H), 3.07-3.00 (m, 1H), 1.99-1.91 (m, 1H), 1.87-1.79 (m, 2H),
1.73-1.64 (m, 1H).
【０４８５】
（実施例８７）
５−アミノ−３−（４−ベンゾイル−フェニル）−１−（１−シアノ）−ピペリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミド
【０４８６】
【化１２０】
2015535277.tif 000126
ステップ１：４−ベンゾイルベンゾイルクロリドの調製。塩化オキサリル（１．３ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン中の４−ベンゾイル安息香酸（２．２ｇｍ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に、数滴のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドとともに、１５分間かけて滴下添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、減圧（ｒｅｄｕｃｅ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ）下で濃縮して、表題化合物（２．４ｇｍ）を得た。
【０４８７】
ステップ２：２−（（４−ベンゾイルフェニル）（メトキシ）メチレン）マロノニトリルの調製。０℃の乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（６４０ｍｇ、１６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中のマロノニトリル（５２８ｍｇ、８ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素雰囲気下、１５分間かけて滴下添加した。次いで、テトラヒドロフラン中の４−ベンゾイルベンゾイルクロリド（２．４５ｇ、１０ｍｍｏｌ）、続いて硫酸ジメチル（５２８ｍｇ、８ｍｍｏｌ）を滴下添加した。次いで、混合物を１８時間還流まで加熱した。反応混合物を室温に冷却し、塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル）によって精製して、表題化合物（７００ｍｇ、３０％）をオフホワイトの固体として得た。MS (M+H) m/z 289.2.
【０４８８】
ステップ３：ベンジル３−（５−アミノ−３−（４−ベンゾイルフェニル）−４−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製。ベンジル３−ヒドラジノ−ピペリジン−１−カルボキシレート（実施例１、ステップ８）（６９４ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．２ｍＬ、８．５ｍｍｏｌ）を、エタノール（２０ｍＬ）中の２−（（４−ベンゾイルフェニル）（メトキシ）メチレン）マロノニトリル（７００ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を７０℃に加熱し、終夜撹拌した。室温に冷却した後、溶液を、酢酸エチルと水とに分配した。水性層を酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、表題化合物（１．１ｇ、９０％）を得た。MS (M+H) m/z 506.4.
【０４８９】
ステップ４：５−アミノ−３−（４−ベンゾイル−フェニル）−１−（１−シアノ）−ピペリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミドの調製。２５ｍＬのＳＳ  Ｐａｒｒオートクレーブに、ベンジル３−（５−アミノ−３−（４−ベンゾイルフェニル）−４−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２ｇ、４ｍｍｏｌ）およびエタノール（３ｍＬ）を添加した。水酸化ナトリウムの溶液（２．５Ｎ、１０ｍｍｏｌ、４ｍＬ）。オートクレーブを密閉し、内部温度が１５０℃に到達するまで１５分間加熱した。室温に冷却した後、混合物を、水と酢酸エチルとに分配した。水性層を酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、表題化合物（１．１５ｇ、７６％）を得た。MS (M+H) m/z 390.3.
【０４９０】
ステップ５：５−アミノ−３−（４−ベンゾイル−フェニル）−１−（１−シアノ）−ピペリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミドの調製。臭化シアン（３８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（６２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中の５−アミノ−３−（４−ベンゾイル−フェニル）−１−（１−シアノ）−ピペリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミド（１１７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を５０℃に加熱し、２時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を酢酸エチルと水とに分配した。水性層を酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。MS (M+H) m/z 515.3. 1H NMR (DMSO-d6) δ 7.76 - 7.86 (m, 4H), 7.67 - 7.76 (m, 3H), 7.54 - 7.65 (m, 2H), 6.44
(s, 2H), 4.33 - 4.49 (m, 1H), 3.55 (dd, J=12.1, 3.9Hz, 1H), 3.02 - 3.17 (m,
1H), 1.81 - 2.07 (m, 3H), 1.67 - 1.81 (m, 1H).
【０４９１】
（実施例８８）
５−アミノ−１−（１−シアノピペリジン−３−イル）−３−｛４−［ヒドロキシ（フェニル）メチル］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【０４９２】
【化１２１】
2015535277.tif 000127
ステップ１：５−アミノ−３−｛４−［ヒドロキシ（フェニル）メチル］フェニル｝−１−ピペリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリルの調製。メタノール（２０ｍＬ）を、フィッシャーポーター（Ｆｉｓｈｅｒ−Ｐｏｒｔｅｒ）ボトル内のベンジル３−（５−アミノ−３−（４−ベンゾイルフェニル）−４−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（実施例８７、ステップ３）および１０％パラジウム炭素に添加した。数滴の酢酸を添加し、ボトルに水素ガス（４３ｐｓｉ）を投入した。混合物を室温で１８時間撹拌し、次いで、セライトに通して濾過した。濾液を濃縮して、表題化合物を得た。
【０４９３】
ステップ２：５−アミノ−３−（４−（ヒドロキシ（フェニル）メチル）フェニル）−１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドの調製。表題化合物は、５−アミノ−３−（４−ベンゾイル−フェニル）−１−（１−シアノ）−ピペリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミド（実施例８７、ステップ４）と同様にして、５−アミノ−３−｛４−［ヒドロキシ（フェニル）メチル］フェニル｝−１−ピペリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリルを用いて調製した。MS (M+H) m/z 392.3.
【０４９４】
ステップ３：５−アミノ−１−（１−シアノピペリジン−３−イル）−３−｛４−［ヒドロキシ（フェニル）メチル］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドの調製。表題化合物は、５−アミノ−３−（４−ベンゾイル−フェニル）−１−（１−シアノ）−ピペリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミド（実施例８７、ステップ５）と同様にして、５−アミノ−３−（４−（ヒドロキシ（フェニル）メチル）フェニル）−１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドを用いて調製した。MS (M+H) m/z 417.3. 1H NMR (DMSO-d6) δ 7.36 - 7.45 (m, 6H), 7.34 - 7.49 (m, 6H), 7.29 (t, J=7.5Hz, 2H),
7.25 - 7.34 (m, 2H), 7.17 - 7.23 (m, 1H), 7.14 - 7.24(m, 1H), 6.45 (s, 2H),
6.36 - 6.52 (m, 2H), 5.94 (d, J=4.1Hz, 1H), 5.84 - 6.02 (m, 1H), 5.72 (d,
J=4.0Hz, 1H), 5.64 - 5.79 (m, 1H), 4.29 - 4.39 (m, 1H), 4.23 - 4.43 (m, 1H), 3.47
(dd, J=12.1, 4.0Hz, 1H), 3.40 - 3.54 (m, 1H), 3.25 - 3.31 (m, 1H), 2.99 - 3.06
(m, 1H), 2.99 (bs, 1H), 1.88 (d, J=3.7Hz, 1H), 1.76 -1.86 (m, 2H), 1.74 - 1.98
(m, 3H), 1.62 - 1.73 (m, 1H), 1.59 - 1.74 (m, 1 H).
【０４９５】
（実施例８９）
５−アミノ−１−（１−シアノピペリジン−３−イル）−３−（３−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【０４９６】
【化１２２】
2015535277.tif 000128
２−（メトキシ（３−フェノキシフェニル）メチレン）マロノニトリルは、４−（４−クロロ−３−メチルフェノキシ）フェニル］（メトキシ）メチレン｝マロノニトリル（実施例４０、ステップ４）と同様にして、市販の３−フェノキシ安息香酸から調製した。次いで、表題化合物は、５−アミノ−１−（１−シアノピペリジン−３−イル）−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾールカルボキサミド（実施例１）と同様にして調製して、表題化合物（２３ｍｇ、２８％）を得た。MS (M+H) m/z 403. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.36 - 7.46 (M, 3H), 7.26 (d, J=7.69Hz, 1H), 7.11 - 7.17 (m, 1H),
7.01 - 7.08 (m, 4H), 6.42 (s, 2H), 4.30 - 4.38 (m, 1H), 3.47 (dd, J=11.90,
3.84Hz, 1H), 3.27 - 3.32 (m, 1H), 3.05 (td, J=12.5, 2.2Hz, 1H), 1.74 - 2.00 (m,
4H), 1.62 - 1.73 (m, 1H).
【０４９７】
（実施例９０）
５−アミノ−１−［（３Ｒ）−１−シアノピペリジン−３−イル］−３−（３−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【０４９８】
【化１２３】
2015535277.tif 000129
ｒａｃ−５−アミノ−１−（１−シアノピペリジン−３−イル）−３−（３−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（実施例８９で記述されている通りに調製したもの）を、超臨界流体クロマトグラフィー（キラルパック５μ、２１×２５０ｍｍ、修飾物質３０％ＭｅＯＨ、流速７０ｍＬ／分）によってキラル分離した。第一の溶離異性体の単離により、表題化合物を白色固体として得た。MS (M+H): 403. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 7.32 - 7.46 (m, 3H) 7.21 - 7.27 (m, 1 H), 7.12 - 7.17 (m, 2 H),
7.00 - 7.08 (m, 3 H), 5.72 (s, 2 H), 5.31 (bs., 2 H), 4.08 - 4.21 (m, 1 H),
3.39 - 3.62 (m, 3 H), 2.98 - 3.11 (m, 1 H), 2.07 - 2.18 (m, 2 H), 1.82 - 1.94
(m, 2 H).
【０４９９】
（実施例９１）
５−アミノ−１−［（３Ｓ）−１−シアノピペリジン−３−イル］−３−（３−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【０５００】
【化１２４】
2015535277.tif 000130
ｒａｃ−５−アミノ−１−（１−シアノピペリジン−３−イル）−３−（３−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（実施例８９で記述されている通りに調製したもの）を、超臨界流体クロマトグラフィー（キラルパック５μ、２１×２５０ｍｍ、修飾物質３０％ＭｅＯＨ、流速７０ｍＬ／分）によってキラル分離した。第二の溶離異性体の単離により、表題化合物を白色固体として得た。MS (M+H) m/z 403. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 7.31 - 7.46 (m, 3H), 7.21 - 7.28 (m, 1H), 7.12 - 7.18 (m, 2H),
7.00 - 7.09 (m, 3H), 5.72 (s, 2H), 5.31 (bs., 2H), 4.09 - 4.21 (m, 1H), 3.38 -
3.62 (m, 3H), 2.97 - 3.11 (m, 1H), 2.08 - 2.18 (m, 2H), 1.82 - 1.95 (m, 2H).
【０５０１】
（実施例９２）
５−アミノ−３−［３−（４−クロロベンジル）フェニル］−１−（１−シアノピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【０５０２】
【化１２５】
2015535277.tif 000131
ステップ１：２−（（３−ヨードフェニル）（メトキシ）メチレン）マロノニトリルの調製。２−［（４−フェノキシ−フェニル）−メトキシ−メチレン］マロノニトリル（実施例１、ステップ３）と同様にして、３−ヨード安息香酸から調製して、表題化合物を得た。1H NMR δ
(300MHz, DMSO-d6): 8.05 (t, J=18.3Hz, 2H), 7.70 (d, J= 8.7Hz, 1H), 7.42 (t,
J=17.4Hz, 1H), 3.42 (s, 3H).
【０５０３】
ステップ２：ベンジル３−［５−アミノ−４−シアノ−３−（３−ヨードフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレートの調製。ベンジル３−［５−アミノ−４−シアノ−３−（４−フェノキシ−フェニル）−ピラゾール−１−イル］−ピペリジン−１−カルボキシレート（実施例１、ステップ９）と同様にして、２−（（３−ヨードフェニル）（メトキシ）メチレン）マロノニトリルおよびベンジル３−ヒドラジノ−ピペリジン−１−カルボキシレート（実施例１、ステップ８）から調製して、表題化合物（８０ｇ、６２％）を得た。MS (M+H) m/z 528. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 8.12 (t, J=3.6Hz, 1H), 7.75 - 7.81 (m, J=18Hz, 2H), 7.24 - 7.29 (m,
J=15Hz, 5H), 6.85 (s, 1H), 5.07 (bs, 2H), 4.27 (t, J=27Hz, 1H), 3.98 (dd,
J=41.7Hz, 2H), 2.99 (t, J=21Hz, 1H), 1.83 - 1.98 (m, J=45Hz, 3H), 1.51 (d,
J=12Hz, 1H).
【０５０４】
ステップ３：ベンジル３−（５−アセトアミド−４−シアノ−３−（３−ヨードフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製。３−［５−アセチルアミノ−４−シアノ−３−（４−ヨードフェニル）−ピラゾール−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（実施例８６、ステップ１）と同様にして、ベンジル３−［５−アミノ−４−シアノ−３−（３−ヨードフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレートを用いて調製して、表題化合物を得た。MS (M+H) m/z 570. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.24 (s, 1H), 7.89 (d, J=8Hz, 1H), 7.74 (d, J=8Hz, 1H), 7.74 (s,
5H), 7.17 (t, J=16Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.07 - 4.27 (dd, J=84Hz, 3H), 3.33 (
bs, 1H), 2.96 (d, J=12Hz, 1H), 1.91 (d, 1H, J=12Hz), 1.73 (s, 2H), 1.60 (d,
J=16Hz, 1H).
【０５０５】
ステップ４：ベンジル３−｛５−アセトアミド−３−［３−（４−クロロベンジル）フェニル］−４−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレートの調製。テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の、ベンジル３−（５−アセトアミド−４−シアノ−３−（３−ヨードフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（４９８ｍｇ、０．８７５ｍｍｏｌ）、２’−ジシクロヘキシルホスフィノ−２，６−ジメチオキシビフェニル（ｄｉｍｅｔｈｙｏｘｙｂｉｐｈｅｎｙｌ）（２９．６ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（５５．８ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラヒドロフラン（８．０ｍＬ）中の４−クロロベンジル亜鉛クロリドの０．５Ｍ溶液を、窒素下で添加した。反応物を周囲温度で１６時間かけて撹拌させ、その後、水（１０ｍＬ）を添加し、所望生成物をジクロロメタン（２×１５ｍＬ）中に抽出した。合わせた有機層を真空で濃縮し、次いで、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を薄黄色固体（４３０ｍｇ、８６％）として得た。MS (M+H) m/z 568.
【０５０６】
ステップ５：５−アミノ−３−［３−（４−クロロベンジル）フェニル］−１−ピペリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドの調製。３３％エタノール水溶液（６ｍＬ）中のベンジル３−｛５−アセトアミド−３−［３−（４−クロロベンジル）フェニル］−４−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート（４３０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（８８８ｍｇ、２２．２ｍｍｏｌ）の溶液を、１６５℃に加熱した。５０分後、溶媒を真空で除去して、表題化合物を白色固体として得た。MS (M+H) m/z 410.
【０５０７】
ステップ６：５−アミノ−３−［２−クロロ−４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−１−（１−シアノピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドの調製。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の、５−アミノ−３−［３−（４−クロロベンジル）フェニル］−１−ピペリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、臭化シアン（４０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（７８ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の溶液を、周囲温度で１６時間にわたって撹拌させた。次いで、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液で処理した。層を分離し、有機層を、水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。粗製油をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、表題化合物を薄黄色固体（３１ｍｇ、２９％）として得た。MS (M+H) m/z 435. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 7.60 - 7.75 (m, 2H), 7.56 - 7.55 (m, 1H), 7.43 - 7.50 (m, 1H),
7.18 - 7.29 (m, 2H), 7.12 (d, J=8.28Hz, 2H), 5.62 - 5.74 (s, 2 H), 5.20 (br.
s., 2H), 4.08 - 4.20 (m, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.96 - 4.02 (m, 1H), 3.36 - 3.62
(m, 4H), 3.04 (td, J=12.23, 3.89Hz, 1H), 2.14 (dq, J=8.91, 4.56Hz, 1H), 1.83 -
1.94 (m, 1H).
【０５０８】
（実施例９３）
５−アミノ−１−（１−シアノピペリジン−３−イル）−３−［３−（４−フルオロベンジル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【０５０９】
【化１２６】
2015535277.tif 000132
５−アミノ−３−［２−クロロ−４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−１−（１−シアノピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドについて記述した手順（実施例９２）に従い、４−フルオロベンジル亜鉛クロリドを用いて調製して、表題化合物を得た。MS (M+H) m/z 418. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.11 - 7.39 (m, 4H), 7.11 (t, J=8.35Hz, 2H), 6.49 (s, 1H), 4.37
(t, J=10.40Hz, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.49 (d, J=8.8Hz, 1H), 3.06 (t, J=12.1Hz,
1H), 1.69 - 1.96 (m, 5H).
【０５１０】
（実施例９４）
５−アミノ−１−（１−シアノピペリジン−３−イル）−３−（３−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【０５１１】
【化１２７】
2015535277.tif 000133
ステップ１：ベンジル３−（５−アセトアミド−４−シアノ−３−（３−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製。炭酸セシウム（８１ｍｇ、２５０μｍｏｌ）およびＣｕＩ（２．４ｍｇ、１２．５μｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１ｍＬ）中の４−フルオロフェノール（１２５μｍｏｌ）およびベンジル３−（５−アセトアミド−４−シアノ−３−（３−ヨードフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（実施例９２、ステップ３）（７５ｍｇ、１２５μｍｏｌ）の混合物に添加した。無水Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中の２，２，６，６−テトラメチルヘプタン−３，５−ジオン（１．２５Ｍ、１００μＬ）の溶液を添加した。バイアルを、１２０℃で１６時間振とうした。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣによって精製して、表題化合物を得た。
【０５１２】
ステップ２：５−アミノ−３−（３−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドの調製。ＮａＯＨの５Ｎ水溶液（２．５ｍＬ）を、イソプロパノール（１ｍＬ）中のベンジル３−（５−アセトアミド−４−シアノ−３−（３−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１２５μｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を、１５５℃で４８時間振とうした。水（１ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×１ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物を得た。
【０５１３】
ステップ３：５−アミノ−１−（１−シアノピペリジン−３−イル）−３−（３−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドの調製。５−アミノ−３−（３−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（１２５μｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（５２ｍｇ、３７５μｍｏｌ）を、臭化シアンの０．５Ｍ溶液（０．５ｍＬ）に添加した。混合物を、３０℃で１６時間振とうし、次いで濃縮した。粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。MS (M+H) m/z 421.
【０５１４】
（実施例９５〜１０６）
以下の表中の化合物は、５−アミノ−１−（１−シアノピペリジン−３−イル）−３−（３−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（実施例９４）と同様にして調製した。
【０５１５】
【表２−１】
2015535277.tif 000134
【０５１６】
【表２−２】
2015535277.tif 000135
【０５１７】
（実施例１０７）
５−アミノ−１−（１−シアノピペリジン−３−イル）−３−（６−フェノキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【０５１８】
【化１２８】
2015535277.tif 000136
ステップ１：２−（（６−クロロピリジン−３−イル）（メトキシ）メチレンマロノニトリルの調製。０℃のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の水素化ナトリウム（４５４ｍｇ、１１．４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、マロノニトリル（４７４ｍｇ、７．１０ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の６−クロロニコチニルクロリド（１．０ｇ、５．７ｍｍｏｌ）の溶液を５分間かけて滴下添加し、最後に、硫酸ジメチル（０．５５ｍＬ、５．６８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を３時間撹拌還流し、次いで周囲温度で１８時間撹拌し、その後、これを飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチル中に抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮して、表題化合物を橙色油として得、これを精製することなく次のステップに持ち込んだ。
【０５１９】
ステップ２：ベンジル３−（５−アミノ−３−（６−クロロピリジン−３−イル）−４−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製。水性ワークアップおよび順相ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィーを介する精製を除き、ベンジル３−［５−アミノ−４−シアノ−３−（４−フェノキシ−フェニル）−ピラゾール−１−イル］−ピペリジン−１−カルボキシレート（実施例１、ステップ９）と同様にして、周囲温度での１６時間にわたる２−（（６−クロロピリジン−３−イル）（メトキシ）メチレンマロノニトリルおよび３−ヒドラジノ−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（実施例１、ステップ８）および２−（（６−クロロピリジン−３−イル）（メトキシ）メチレンマロノニトリルの反応によって調製して、表題化合物を黄色固体（５９０ｍｇ、１０％）として得た。
【０５２０】
ステップ３：ベンジル３−（５−アミノ−４−シアノ−３−（６−フェノキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製。ジメチルスルホキシド（３ｍＬ）中の溶液ベンジル３−（５−アミノ−３−（６−クロロピリジン−３−イル）−４−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（５９０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）に、フェノール（１３４ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２８０ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１０５℃で７２時間かけて撹拌させ、その後、これを周囲温度に冷却し、ジクロロメタンと水とに分配し、相分離管に通して濾過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）によって精製して、表題化合物（２６０ｍｇ、３９％）を得た。
【０５２１】
ステップ４：５−アミノ−３−（６−フェノキシピリジン−３−イル）−１−（ピペルジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドの調製。５−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１−ピペリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミドについて記述した手順（実施例１、ステップ１１）に従い、ベンジル３−（５−アミノ−４−シアノ−３−（６−フェノキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートから調製して、表題化合物（１５０ｍｇ、７８％）を得た。
【０５２２】
ステップ５：５−アミノ−１−（１−シアノピペリジン−３−イル）−３−（６−フェノキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドの調製。５−アミノ−１−（１−シアノピペリジン−３−イル）−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾールカルボキサミドについて記述した手順（実施例１、ステップ１２）と同様にして、５−アミノ−３−（６−フェノキシピリジン−３−イル）−１−（ピペルジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（６７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）から調製し、表題化合物（３ｍｇ、４％）を得た。MS (M+H) m/z 404. 1H NMR (DMSO-d6) δ 8.23 (s, 1H), 7.91 (dd, J=8.55, 2.2Hz, 1H), 7.42 (t, J=8.06Hz, 2H),
7.21 (t, J=7.57Hz, 1H), 7.15 (d, J=7.81Hz, 2H), 7.04 (d, J=8.79Hz, 1H), 6.37
(s, 2 H), 4.34 - 4.40 (m, 1H), 3.49 (dd, J=12.21, 3.42Hz, 1H), 3.30 - 3.38 (m,
2 H), 3.03 - 3.10 (m, 1H), 1.91 - 1.97 (m, 1H), 1.83 - 1.90 (m, 1 H), 1.81 (bs,
1H), 1.65 - 1.74 (m, 1H).
【０５２３】
（実施例１０８）
５−アミノ−３−（４−（（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）−１−（１−シアノピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【０５２４】
【化１２９】
2015535277.tif 000137
ステップ１：４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）安息香酸の調製。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．２５Ｌ）中の４−ヒドロキシ安息香酸（２００ｇ、１．４５ｍｏｌ）の撹拌溶液に、イミダゾール（５９５ｇ、８．６７ｍｏｌ）を添加し、続いて、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（３２７ｇ、２．１７ｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をクラッシュアイスに上に注ぎ、酢酸エチル（２×２Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を、水（２×１Ｌ）、続いてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をヘキサン中でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（１７０ｇ、４７％）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3): 7.96-7.98
(d, J = 8.68Hz, 2 H), 6.86-6.88 (d, J = 8.68Hz, 2 H), 0.98 (s, 9 H), 0.23 (s, 6
H).
【０５２５】
ステップ２：２−（（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）フェニル）（メトキシ）−メチレン）マロノニトリルの調製。６００ｍＬのテトラヒドロフラン中の水素化ナトリウム（６０％、２２．８ｇ、０．９５ｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、マロノニトリル（３１．４ｇ、０．４７ｍｏｌ、６００ｍＬのテトラヒドロフランに溶解したもの）を０℃で添加した。得られた懸濁液を０℃で１時間撹拌した。別の三口丸底フラスコに、４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）安息香酸（１２０ｇ、０．４７ｍｏｌ、１２００ｍＬのテトラヒドロフランに溶解したもの）、続いてＮ−メチルモルホリン（５２．９ｍＬ、０．４７ｍｏｌ）およびイソブチル−クロロホルメート（６１．９４ｍＬ、０．４７ｍｏｌ、６００ｍＬのテトラヒドロフランに溶解したもの）を−３０℃で投入した。得られた白色懸濁液を、−３０℃で１時間撹拌した。この酸塩化物懸濁液を、ＮａＨの撹拌懸濁液に、０℃でゆっくり（カニューレを経由して）添加した。得られた懸濁液を室温で３時間撹拌した。硫酸ジメチル（１３５．９ｍＬ、１．４ｍｏｌ）を懸濁液に室温で添加し、得られた反応混合物を１６時間加熱還流した。反応混合物をクラッシュアイス上に注ぎ、酢酸エチル（２×２Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を、水（２×１Ｌ）、続いてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（７６ｇ、６１％）を薄黄色固体として得た。MS (M+H) m/z 315.6.  1H NMR (400MHz, CDCl3):
7.43 (d, J =8.68Hz, 2 H), 6.95 (d, J =11.4Hz, 2 H), 3.95 (s, 3 H), 0.98 (s, 9
H), 0.24 (s, 6 H).
【０５２６】
ステップ３：ベンジル３−（５−アミノ−３−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）フェニル）−４−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製。エタノール（７６０ｍＬ）中の２−（（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）フェニル）（メトキシ）メチレン）マロノニトリル（７６ｇ、０．２４ｍｏｌ）の撹拌溶液に、ベンジル３−ヒドラジニルピペリジン−１−カルボキシレート（実施例１、ステップ８）（６８．９ｇ、０．２４ｍｏｌ）を添加し、続いてトリエチルアミン（３７ｍＬ、０．２６ｍｏｌ）を室温で添加した。得られた反応混合物を１６時間還流まで加熱し、次いで減圧下で濃縮した。残留物を水（５００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、水（５００ｍＬ）、続いてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題化合物（１０２ｇ、８９％）をオフホワイトの固体として得た。MS (M+H) m/z 532. 1H NMR (400MHz, CDCl3):
7.76  (d, J = 8.48Hz, 2 H), 7.31-7.38 (m, 5 H), 6.86 (d, J = 8.48Hz, 2 H),
5.10-5.18 (m, 2 H), 4.44 (m, 1 H), 4.28 (m, 1 H), 4.16 (m, 1 H), 3.82 (m, 1 H),
3.2 (m, 1 H), 2.83-2.90 (t, J = 12Hz, 1 H), 2.25 (m, 1 H), 2.09-2.12 (m, 1 H),
1.88 (m, 1 H), 0.97 (s, 9 H), 0.20 (s, 6 H).
【０５２７】
ステップ４：ベンジル３−（５−アセトアミド−３−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）フェニル）−４−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製。ジクロロメタン（１．２Ｌ）中のベンジル３−（５−アミノ−３−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）フェニル）−４−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１２０ｇ、０．１９ｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（１３３ｍＬ、０．９６ｍｏｌ）を添加し、続いて、塩化アセチル（７８．５ｍＬ、１．９ｍｏｌ）を０℃で滴下添加した。得られた反応混合物を０℃で３０分間、次いで室温で１６時間撹拌した。反応混合物を冷水（５００ｍＬ）で希釈した。得られた水性層をジクロロメタン（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、水（５００ｍＬ）、続いてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、表題化合物（１００ｇ）を得た。MS (M+H) m/z 574.  1H NMR (400MHz, CDCl3)
δ 7.79 (d, J = 8.48Hz, 2 H), 7.33 (m, 5 H), 6.88 (d, J
= 8.48Hz, 2 H), 5.11 (s, 2 H), 4.03-4.24 (m, 3 H), 3.31-3.32 (m, 2 H), 2.90 (t,
J = 12Hz, 1 H), 2.21 (m, 5 H), 1.88 (m, 1 H), 0.97 (s, 9 H), 0.20 (s, 6 H).
【０５２８】
ステップ５：ベンジル３−（５−アセトアミド−４−シアノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製。メタノール：水（４：１、２．８Ｌ）中のベンジル３−（５−アセトアミド−３−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）フェニル）−４−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１６５ｇ、０．３５ｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（４３．８ｇ、１．０４ｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた反応混合物を０℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を水（１Ｌ）に溶解し、１Ｎ  ＨＣｌ（１．８Ｌ）でｐＨ６．５に中和した。沈殿した固体を濾過し、水（５００ｍＬ×２）、続いてヘキサンで洗浄し、真空下で乾燥させた。固体を酢酸エチル（１Ｌ）に溶解し、水（２×５００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題化合物（１０４ｇ）をオフホワイトの固体として得た。MS (M+H) m/z 460. 1H NMR (400MHz, CDCl3):
10.48 (s, 1 H), 9.83 (s, 1 H), 7.67  (d, J = 8.48Hz, 2 H), 7.33 (m, 5 H),
6.87 (d, J = 8.48Hz, 2 H), 5.06 (s, 2 H), 4.23 (bs, 1 H), 4.05 (m, 1 H), 3.90
(m, 1 H), 3.00 (t, J = 11.0Hz, 1 H), 2.17 (s, 3 H), 2.0 (m, 1 H), 1.87 (m, 1
H), 1.51 (m, 1 H).
【０５２９】
ステップ６：ベンジル３−（５−アセトアミド−３−｛４−［（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ］フェニル｝−４−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中のベンジル３−（５−アセトアミド−４−シアノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、５−クロロ−２−フルオロピリジン（２３７ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１．９５ｇ、５．９９ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を、１００℃にマイクロ波条件下で３０分間加熱し、その後、これを水で希釈し、酢酸エチル（３×５ｍＬ）中に抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（３００ｍｇ、４４％）を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 8.10 - 8.18 (m, 1H), 7.93 (d, J=8.78Hz, 2H), 7.66 (dd, J=8.66,
2.64Hz, 1H), 7.33 (s, 5H), 7.11 - 7.20 (m, 2H), 6.90 (d, J=8.78Hz, 1H), 5.12
(s, 2H), 4.27 (d, J=11.04Hz, 1H), 4.08 - 4.20 (m, 2H), 3.18 - 3.43 (m, 1H),
2.91 (t, J=11.92Hz, 1H), 2.21 (s, 2H), 1.83 - 1.95 (m, 1H), 1.48 - 1.68 (m,
1H).
【０５３０】
ステップ７：５−アミノ−３−（４−（（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）−１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドの調製。０℃の濃硫酸の撹拌溶液（６ｍＬ）に、ベンジル３−（５−アセトアミド−３−｛４−［（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ］フェニル｝−４−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（３００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を、１０分間かけて小分けにして添加した。次いで、反応混合物を３０℃で１６時間かけて撹拌させ、その後、これを冷却して０℃に戻した。濃水酸化アンモニウムを慎重に添加して、温度が５℃を超えないことを確実にしながら、酸をｐＨ＝７に中和した。次いで、混合物を酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して、表題化合物を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.19 - 8.27 (m, 1H), 7.91 - 8.02 (m, 1H), 7.48 - 7.56 (m, 2H),
7.19 - 7.22 (m, 2H), 7.16 (s, 1H), 6.32 (s, 2H), 4.03 - 4.16 (m, 1H), 3.31 (br.
s., 1H), 3.01 (dd, J=11.8, 3.5Hz, 1H), 2.87 (d, J=12.3Hz, 1H), 2.79 (dd,
J=11.5, 10.3Hz, 1H), 2.38 - 2.48 (m, 1H), 1.81 - 1.96 (m, 2H), 1.71 (d,
J=13.1Hz, 1H), 1.42 - 1.57 (m, 1H).
【０５３１】
ステップ８：５−アミノ−３−（４−（（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）−１−（１−シアノピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドの調製。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の５−アミノ−３−（４−（（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）−１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（２１７ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（５１６ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）および臭化シアン（２８１ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を周囲温度で６時間撹拌させ、その後、水を添加し、酢酸エチル中に抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、表題化合物を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.21 (d, J=2.29Hz, 1H), 7.96 (dd, J=8.71, 2.75Hz, 1H), 7.52
(d, J=8.71Hz, 2H), 7.21 (d, J=8.71Hz, 2H), 7.13 (d, J=8.71Hz, 1H), 6.44 (br.
s., 2H), 4.26 - 4.42 (m, 1H), 3.43 - 3.52 (m, 1H), 3.25 - 3.39 (m, 2H), 2.96 -
3.11 (m, 1H), 1.78 - 2.00 (m, 3H), 1.62 - 1.77 (m, 1H).
【０５３２】
（実施例１０９）
（Ｓ）−５−アミノ−３−（４−（（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）−１−（１−シアノピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【０５３３】
【化１３０】
2015535277.tif 000138
ｒａｃ−５−アミノ−３−｛４−［（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ］フェニル｝−１−（１−シアノピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（実施例１０８で記述されている通りに調製したもの）を、超臨界流体クロマトグラフィー（キラルパックＯＤ−Ｈ  ３０×２５０ｍｍカラム、５５％メタノール、１％イソプロピルアミン、８０ｍＬ／分）によってキラル分離した。第一の溶離異性体の単離により、表題化合物を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.21 (d, J=2.29Hz, 1H), 7.96 (dd, J=8.71, 2.75Hz, 1H), 7.52
(d, J=8.71Hz, 2H), 7.21 (d, J=8.71Hz, 2H), 7.13 (d, J=8.71Hz, 1H), 6.44 (br.
s., 2H), 4.26 - 4.42 (m, 1H), 3.43 - 3.52 (m, 1H), 3.25 - 3.39 (m, 2H), 2.96 -
3.11 (m, 1H), 1.78 - 2.00 (m, 3H), 1.62 - 1.77 (m, 1H).
【０５３４】
（実施例１１０）
（Ｒ）−５−アミノ−３−（４−（（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）−１−（１−シアノピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【０５３５】
【化１３１】
2015535277.tif 000139
ｒａｃ−５−アミノ−３−｛４−［（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ］フェニル｝−１−（１−シアノピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（実施例１０８で記述されている通りに調製したもの）を、超臨界流体クロマトグラフィー（キラルパックＯＤ−Ｈ  ３０×２５０ｍｍカラム、５５％メタノール、１％イソプロピルアミン、８０ｍＬ／分）によってキラル分離した。第二の溶離異性体の単離により、表題化合物を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.21 (d, J=2.29Hz, 1H), 7.96 (dd, J=8.71, 2.75Hz, 1H), 7.52
(d, J=8.71Hz, 2H), 7.21 (d, J=8.71Hz, 2H), 7.13 (d, J=8.71Hz, 1H), 6.44 (br.
s., 2H), 4.26 - 4.42 (m, 1H), 3.43 - 3.52 (m, 1H), 3.25 - 3.39 (m, 2H), 2.96 -
3.11 (m, 1H), 1.78 - 2.00 (m, 3H), 1.62 - 1.77 (m, 1H).
【０５３６】
（実施例１１１）
５−アミノ−１−（１−シアノピペリジン−３−イル）−３−｛４−［（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【０５３７】
【化１３２】
2015535277.tif 000140
５−アミノ−３−｛４−［（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ］フェニル｝−１−（１−シアノピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（実施例１０８）と同様にして、２，５−ジフルオロピリジンを用いて調製した。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.16 (d, J=3.21Hz, 1H), 7.82 (td, J=8.48, 3.21Hz, 1H), 7.51
(d, J=8.71Hz, 2H), 7.10 - 7.21 (m, 3H), 6.44 (s, 1H), 4.28 - 4.44 (m, 1H), 3.49
(dd, J=11.91, 4.12Hz, 1H), 3.28 - 3.41 (m, 2H), 3.05 (td, J=12.49, 2.52Hz, 1H),
1.80 - 2.03 (m, 3H), 1.61 - 1.77 (m, 1H).
【０５３８】
（実施例１１２）
５−アミノ−１−（１−シアノピペリジン−３−イル）−３−（４−（（５−メチルピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【０５３９】
【化１３３】
2015535277.tif 000141
５−アミノ−３−｛４−［（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ］フェニル｝−１−（１−シアノピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（実施例１０８）と同様にして、４−メチル−２−フルオロピリジンを用いて調製した。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.00 (s, 1 H), 7.65 - 7.77 (m, 1H), 7.49 (d, J=8.25Hz, 2H),
7.14 (d, J=8.71Hz, 2H), 6.98 (d, J=8.25Hz, 1H), 6.45 (s, 2H), 4.30 - 4.42 (m,
1H), 3.48 (d, J=4.12Hz, 1H), 3.29 - 3.39 (m, 2H), 3.06 (td, J=12.49, 2.52Hz,
1H), 2.25 (s, 3H), 1.78 - 2.01 (m, 3H), 1.64 - 1.77 (m, 1H).
【０５４０】
（実施例１１３）
（Ｓ）−５−アミノ−１−（１−シアノピペリジン−３−イル）−３−（４−（（５−メチルピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【０５４１】
【化１３４】
2015535277.tif 000142
ｒａｃ−５−アミノ−１−（１−シアノピペリジン−３−イル）−３−｛４−［（５−メチルピリジン−２−イル）オキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（実施例１１２で記述されている通りに調製したもの）を、超臨界流体クロマトグラフィー（キラルパックＯＤ−Ｈ  ４６×２５０ｍｍカラム、４５％メタノール、１％イソプロピルアミン、４ｍＬ／分）によってキラル分離した。第一の溶離異性体の単離により、表題化合物を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.00 (s, 1 H), 7.65 - 7.77 (m, 1H), 7.49 (d, J=8.25Hz, 2H),
7.14 (d, J=8.71Hz, 2H), 6.98 (d, J=8.25Hz, 1H), 6.45 (s, 2H), 4.30 - 4.42 (m,
1H), 3.48 (d, J=4.12Hz, 1H), 3.29 - 3.39 (m, 2H), 3.06 (td, J=12.49, 2.52Hz,
1H), 2.25 (s, 3H), 1.78 - 2.01 (m, 3H), 1.64 - 1.77 (m, 1H).
【０５４２】
（実施例１１４）
（Ｒ）−５−アミノ−１−（１−シアノピペリジン−３−イル）−３−（４−（（５−メチルピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【０５４３】
【化１３５】
2015535277.tif 000143
ｒａｃ−５−アミノ−１−（１−シアノピペリジン−３−イル）−３−｛４−［（５−メチルピリジン−２−イル）オキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（実施例１１２で記述されている通りに調製したもの）を、超臨界流体クロマトグラフィー（キラルパックＯＤ−Ｈ  ４６×２５０ｍｍカラム、４５％メタノール、１％イソプロピルアミン、４ｍＬ／分）によってキラル分離した。第二の溶離異性体の単離により、表題化合物を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.00 (s, 1 H), 7.65 - 7.77 (m, 1H), 7.49 (d, J=8.25Hz, 2H),
7.14 (d, J=8.71Hz, 2H), 6.98 (d, J=8.25Hz, 1H), 6.45 (s, 2H), 4.30 - 4.42 (m,
1H), 3.48 (d, J=4.12Hz, 1H), 3.29 - 3.39 (m, 2H), 3.06 (td, J=12.49, 2.52Hz,
1H), 2.25 (s, 3H), 1.78 - 2.01 (m, 3H), 1.64 - 1.77 (m, 1H).
【０５４４】
（実施例１１５）
５−アミノ−１−（１−シアノピペリジン−３−イル）−３−｛４−［（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【０５４５】
【化１３６】
2015535277.tif 000144
５−アミノ−３−｛４−［（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ］フェニル｝−１−（１−シアノピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（実施例１０８）と同様にして、２，３，５−トリフルオロピリジンを用いて調製した。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.15 (ddd, J=10.3, 8.0, 2.7Hz, 1 H), 8.09 (d, J=2.7Hz, 1 H),
7.54 (d, J=8.7Hz, 2 H), 7.24 (d, J=8.7Hz, 2 H), 6.45 (s, 2 H), 4.34 - 4.42 (m,
1 H), 3.51 (dd, J=12.4, 4.1Hz, 1 H), 3.31 - 3.39 (m, 2 H), 3.07 (td, J=12.5,
2.5Hz, 1 H), 1.81 - 2.00 (m, 3 H), 1.67 - 1.76 (m, 1 H).
【０５４６】
（実施例１１６）
（Ｒ）−５−アミノ−１−（１−シアノピペリジン−３−イル）−３−（４−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【０５４７】
【化１３７】
2015535277.tif 000145
ステップ１：（Ｒ）−ベンジル３−（５−アセトアミド−４−シアノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製。（ｒａｃ）−ベンジル３−（５−アセトアミド−４−シアノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（実施例１０８で記述されている通りに調製したもの）を、超臨界流体クロマトグラフィー（キラルパックＡＳ−Ｈ  ５０×２５０ｍｍカラム、２５％メタノール、２５０ｍＬ／分）によってキラル分離した。第一の溶離異性体の単離により、表題化合物を得た。MS (M+H) m/z 460. 1H NMR (400MHz, CDCl3):
10.48 (s, 1 H), 9.83 (s, 1 H), 7.67  (d, J = 8.48Hz, 2 H), 7.33 (m, 5 H),
6.87 (d, J = 8.48Hz, 2 H), 5.06 (s, 2 H), 4.23 (bs, 1 H), 4.05 (m, 1 H), 3.90
(m, 1 H), 3.00 (t, J = 11.0Hz, 1 H), 2.17 (s, 3 H), 2.0 (m, 1 H), 1.87 (m, 1
H), 1.51 (m, 1 H).
【０５４８】
ステップ２：（Ｒ）−５−アミノ−１−（１−シアノピペリジン−３−イル）−３−（４−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドの調製。５−アミノ−３−｛４−［（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ］フェニル｝−１−（１−シアノピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（実施例１０８）と同様にして、（Ｒ）−ベンジル３−（５−アセトアミド−４−シアノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートおよび２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリジンを用いて調製した。MS (M+H) m/z 472. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.09 (t, J=7.90Hz, 1 H), 7.61 (d, J=7.33Hz, 1 H), 7.52 (d,
J=8.48Hz, 2 H), 7.32 (d, J=8.25Hz, 1 H), 7.23 (d, J=8.48Hz, 2 H), 6.41 (s, 2
H), 4.30 - 4.39 (m, 1 H), 3.46 (dd, J=12.03, 3.78Hz, 1 H), 3.28 - 3.37 (m, 2
H), 3.03 (td, J=12.50, 2.50Hz, 1 H), 1.60 - 1.98 (m, 4 H).
【０５４９】
（実施例１１７）
（Ｓ）−５−アミノ−１−（１−シアノピペリジン−３−イル）−３−（４−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【０５５０】
【化１３８】
2015535277.tif 000146
ステップ１：（Ｓ）−ベンジル３−（５−アセトアミド−４−シアノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製。（ｒａｃ）−ベンジル３−（５−アセトアミド−４−シアノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（実施例１０８で記述されている通りに調製したもの）を、超臨界流体クロマトグラフィー（キラルパックＡＳ−Ｈ  ５０×２５０ｍｍカラム、２５％メタノール、２５０ｍＬ／分）によってキラル分離した。第二の溶離異性体の単離により、表題化合物を得た。MS (M+H) m/z 460. 1H NMR (400MHz, CDCl3):
10.48 (s, 1 H), 9.83 (s, 1 H), 7.67  (d, J = 8.48Hz, 2 H), 7.33 (m, 5 H),
6.87 (d, J = 8.48Hz, 2 H), 5.06 (s, 2 H), 4.23 (bs, 1 H), 4.05 (m, 1 H), 3.90
(m, 1 H), 3.00 (t, J = 11.0Hz, 1 H), 2.17 (s, 3 H), 2.0 (m, 1 H), 1.87 (m, 1
H), 1.51 (m, 1 H).
【０５５１】
ステップ２：（Ｓ）−５−アミノ−１−（１−シアノピペリジン−３−イル）−３−（４−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドの調製。５−アミノ−３−｛４−［（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ］フェニル｝−１−（１−シアノピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（実施例１０８）と同様にして、（Ｓ）−ベンジル３−（５−アセトアミド−４−シアノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートおよび２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリジンを用いて調製した。MS (M+H) m/z 472. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.09 (t, J=7.90Hz, 1 H), 7.61 (d, J=7.33Hz, 1 H), 7.52 (d,
J=8.48Hz, 2 H), 7.32 (d, J=8.25Hz, 1 H), 7.23 (d, J=8.48Hz, 2 H), 6.41 (s, 2
H), 4.30 - 4.39 (m, 1 H), 3.46 (dd, J=12.03, 3.78Hz, 1 H), 3.28 - 3.37 (m, 2
H), 3.03 (td, J=12.50, 2.50Hz, 1 H), 1.60 - 1.98 (m, 4 H).
【０５５２】
（実施例１１８）
（Ｒ）−５−アミノ−３−（４−（（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）−１−（１−シアノピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【０５５３】
【化１３９】
2015535277.tif 000147
（Ｒ）−５−アミノ−１−（１−シアノピペリジン−３−イル）−３−（４−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（実施例１１６）と同様にして、５−クロロ−２，３−ジフルオロピリジンを用いて調製した。MS (M+H) m/z 456. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.24 (dd, J=9.76, 1.76Hz, 1 H), 8.08 (d, J=1.76Hz, 1 H), 7.54
(d, J=8.39Hz, 2 H), 7.27 (d, J=8.39Hz, 2 H), 6.44 (s, 2 H), 4.32 - 4.44 (m, 1
H), 3.50 (dd, J=11.81, 3.41Hz, 1 H), 3.34 - 3.39 (m, 2 H), 3.07 (t, J=11.51Hz,
1 H), 1.67 - 2.02 (m, 4 H).
【０５５４】
（実施例１１９）
（Ｓ）−５−アミノ−３−（４−（（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）−１−（１−シアノピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【０５５５】
【化１４０】
2015535277.tif 000148
（Ｓ）−５−アミノ−１−（１−シアノピペリジン−３−イル）−３−（４−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（実施例１１７）と同様にして、５−クロロ−２，３−ジフルオロピリジンを用いて調製した。MS (M+H) m/z 456. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.24 (dd, J=9.76, 1.76Hz, 1 H), 8.08 (d, J=1.76Hz, 1 H), 7.54
(d, J=8.39Hz, 2 H), 7.27 (d, J=8.39Hz, 2 H), 6.44 (s, 2 H), 4.32 - 4.44 (m, 1
H), 3.50 (dd, J=11.81, 3.41Hz, 1 H), 3.34 - 3.39 (m, 2 H), 3.07 (t, J=11.51Hz,
1 H), 1.67 - 2.02 (m, 4 H).
【０５５６】
（実施例１２０）
５−アミノ−３−［２−クロロ−４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−１−（１−シアノピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【０５５７】
【化１４１】
2015535277.tif 000149
ステップ１：１−ブロモ−２−クロロ−４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンの調製。０℃の無水ジクロロメタン（８０ｍＬ）中の、４−ブロモ−３−クロロフェノール（１．２ｇ、５．８ｍｍｏｌ）、酸化銅（ＩＩ）（１．７９ｇ、９．８３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４．８２ｍＬ、３４．７ｍｍｏｌ）および１．５ｇの活性化４Å分子ふるいの混合物に、（４−フルオロフェニル）ボロン酸（２．４３ｇ、１７．４ｍｍｏｌ、３．０当量）を３０分間かけて小分けにして添加した。反応混合物を、周囲温度に１６時間かけて加温させ、その後、これを濾過した。濾液を真空で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を薄黄色油（０．６０ｇ、３５％）として得た。MS (M+H) m/z 302.
【０５５８】
ステップ２：２−［２−クロロ−４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランの調製。無水１，４ジオキサン（３０ｍＬ）中の、１−ブロモ−２−クロロ−４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼン（６００ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（６６４ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（６８４ｍｇ、６．９６）および１，１’−ビス−（ジフェニルホシノ（ｄｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｉｎｏ））−フェロセン）パラジウムジクロリド（１０７ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下、８０℃で１６時間かけて撹拌させ、その後、これを周囲温度に冷却し、濾過した。次いで、濾液を真空で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を薄黄色固体（０．１８ｇ、２６％）として得た。MS (M+H) m/z 349. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 7.67 (d, J=8.34Hz, 1H) 6.96 - 7.10 (m, 4H) 6.92 (d, J=2.53Hz,
1H) 6.81 (dd, J=8.34, 2.27Hz, 1H) 1.36 (s, 12H).
【０５５９】
ステップ３：エチル５−アセトアミド−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートの調製。０℃のエチル５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（１００ｇ、０．６５ｍｏｌ）および塩化アセチル（４４１．２ｇ、５．６２ｍｏｌ）の混合物を、４時間還流まで加熱した。反応物を真空で濃縮して、過剰な塩化アセチルを除去した。水（１．０Ｌ）を添加し、混合物を１６時間撹拌し、その後、これを濾過して、表題化合物をオフホワイトの固体（１２０ｇ、９４％）として得た。MS (M+H) m/z 198. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 9.57(1H, s), 7.75 (1H, s), 4.33-4.28 (2H, q, J = 7.08), 2.27
(3H, s), 1.37-1.34 (3H, s).
【０５６０】
ステップ４：エチル５−アセトアミド−３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートの調製。エタノール（２．５Ｌ）中のエチル５−アセトアミド−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（１２０ｇ、０．６１ｍｏｌ）の溶液に、４．０Ｌの酢酸ナトリウム水溶液（４８４ｇ、５．９１ｍｏｌ）を添加し、続いて臭素（５６５ｇ、３．５３ｍｏｌ）を滴下添加した。反応物を周囲温度で３時間撹拌させ、その後、ＴＬＣによって完了したと判断された。反応物を水（６．８Ｌ）に注ぎ入れ、所望生成物を酢酸エチル（３×５．０Ｌ）中に抽出した。合わせた有機層を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（２×１．５Ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。得られた粗固体をヘキサン（５００ｍＬ）で洗浄して、表題化合物をオフホワイトの固体（１０５ｇ、６２．５％）として得た。MS (M+H) m/z 278. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 11.8 (s, 1H), 9.75 (s, 1H), 4.38-4.32 (q, J = 7.04, 2H), 2.27
(s, 3H), 1.42-1.38 (t, J = 7.04, 3H).
【０５６１】
ステップ５：ｔｅｒｔ−ブチル３−［５−アセトアミド−３−ブロモ−４−（エトキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレートの調製。ジエチルエーテル（５ｍＬ）中の、エチル５−アセトアミド−３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（５００ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（５８２ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（５４７ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液に、ジイソプロピルジアゼン−１，２−ジカルボキシレート（４７６ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応物を８０℃に４時間加熱し、その後、これを周囲温度に冷却させ、飽和塩化アンモニウム水溶液で処理した。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。得られた粗製油を逆相ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を薄黄色固体（０．１２ｇ、１５％）として得た。MS (M+H) m/z 459.
【０５６２】
ステップ６：ｔｅｒｔ−ブチル３−｛５−アセトアミド−３−［２−クロロ−４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−４−（エトキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレートの調製。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）／水（２ｍＬ）／ジオキサン（１６ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル３−［５−アセトアミド−３−ブロモ−４−（エトキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（１３０ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）、２−［２−クロロ−４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（９８．７ｍｇ、０．２８３ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（６０ｍｇ、０．５６６ｍｍｏｌ）および（１，１’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン）パラジウムジクロリド（１５．４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃にマイクロ波条件下で１時間加熱し、その後、これを酢酸エチルに注ぎ入れ、飽和塩化アンモニウム水溶液で処理した。有機層を分離し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。得られた粗製油をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を薄黄色固体（０．１６ｇ、５３％）として得た。MS (M+H) m/z 601. 
【０５６３】
ステップ７：５−アセトアミド−１−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−イル）−３−（２−クロロ−４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の調製。５０％メタノール性テトラヒドロフラン（８ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−｛５−アセトアミド−３−［２−クロロ−４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−４−（エトキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート（１１０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム（２６８ｍｇ、１１．０ｍｍｏｌ）の溶液を、９５℃で１６時間かけて撹拌させ、その後、これを真空で濃縮して、０．１ｍＬの体積とした。水（３ｍＬ）を添加し、混合物を０℃に冷却し、１Ｎ塩酸でｐＨ＝３に酸性化した。得られた白色沈殿物を真空濾過によって収集して、表題化合物（９７ｍｇ、９９％超）を得た。MS (M+H) m/z 531.
【０５６４】
ステップ８：ｔｅｒｔ−ブチル３−｛５−アミノ−４−カルバモイル−３−［２−クロロ−４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレートの調製。５−アセトアミド−１−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−イル）−３−（２−クロロ−４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシルベンゾトリアゾール（３８．５ｍｇ、０．２８２ｍｍｏｌ）、３−（ジメチルアミノ）プロピルカルボジイミド塩酸塩（５４．６ｍｇ、０．２８２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）の溶液に、１，４−ジオキサン中アンモニアの０．５Ｎ溶液（３．７６ｍＬ、１．８８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を周囲温度で１６時間かけて撹拌させ、その後、これを真空で濃縮した。水（１０ｍＬ）を添加し、得られた白色沈殿物を真空濾過によって収集して、表題化合物（１００ｍｇ、９９％超）を得た。MS (M+H) m/z 530.
【０５６５】
ステップ９：５−アミノ−３−［２−クロロ−４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−１−（１−シアノピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドの調製。ジクロロメタン（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−｛５−アミノ−４−カルバモイル−３−［２−クロロ−４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を添加した。反応物を周囲温度で２時間撹拌させ、その後、これを真空で濃縮して、表題化合物（７８ｍｇ、９９％超）を得た。MS (M+H) m/z 430.
【０５６６】
ステップ１０：５−アミノ−３−［２−クロロ−４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−１−（１−シアノピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドの調製。５−アミノ−１−（１−シアノピペリジン−３−イル）−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾールカルボキサミドについて記述した手順（実施例１、ステップ１２）と同様にして、周囲温度で調製し、逆相ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を薄黄色固体（６４ｍｇ、５７％）として得た。MS (M+H) m/z 455. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 7.36 (d, J=8.59Hz, 1H), 6.99 - 7.14 (m, 5H), 6.94 (dd, J=8.46,
2.40Hz, 1H), 5.56 (s, 2H), 5.02 (s, 2H), 4.11-4.12 (m, 1H), 3.58 (d, J=4.55Hz,
1H), 3.39 - 3.54 (m, 2H), 3.04-3.05 (m, 1 H), 2.06 - 2.21 (m, 2H), 1.92-1.93
(m, 2H).
【０５６７】
（実施例１２１）
５−アミノ−１−［（３Ｒ＊，６Ｓ＊）−１−シアノ−６−メチルピペリジン−３−イル］−３−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【０５６８】
【化１４２】
2015535277.tif 000150
ステップ１：６−メチルピペリジン−３−オールの調製。酢酸（１００ｍＬ）中の６−メチルピリジン−３−オール（８．５４ｇ、７７ｍｍｏｌ）の溶液に、酸化白金（１．６８ｇ、７．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、水素圧（５０ｐｓｉ）下、Ｐａｒｒ装置に入れ、１６時間振とうした。溶媒を真空で除去して、表題化合物を得た。
【０５６９】
ステップ２：ベンジル５−ヒドロキシ−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレートの調製。ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の６−メチルピペリジン−３−オール（９．０ｇ、７８．１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１０１ｍＬ、７０３ｍｍｏｌ）、続いてクロロギ酸ベンジル（１４ｍＬ、９３．８ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応物を１６時間かけて撹拌させ、その後、これを真空で濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を無色油（８．１ｇ  ４２％）として得た。
【０５７０】
ステップ３：ベンジル２−メチル−５−オキソピペリジン−１−カルボキシレートの調製。０℃のジクロロメタン（１０ｍＬ）中のベンジル５−ヒドロキシ−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（０．９８６ｇ、３．９６ｍｍｏｌ）の溶液に、デス・マーチン試薬（３．９６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌させ、次いで周囲温度に加温し、追加で３時間撹拌させた。次いで、反応混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液で慎重にクエンチし、水およびジクロロメタンの両方で希釈した。有機層を分離し、ブライン、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して、表題化合物を得、これを精製することなく次のステップに持ち込んだ。
【０５７１】
ステップ４：ベンジル５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ヒドラゾノ］−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレートの調製。テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中のベンジル２−メチル−５−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（２．００ｇ、８．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルヒドラジンカルボキシレート（１．２５ｇ、９．７１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２．５時間還流まで加熱し、その後、これを周囲温度に冷却し、真空で濃縮して、表題化合物を白色固体として得た。MS (M+H) m/z 418.
【０５７２】
ステップ５：ベンジル５−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ヒドラジノ］−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレートの調製。テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の溶液ベンジル５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ヒドラゾノ］−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（１．５３ｇ、４．２３ｍｍｏｌ）に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．２７ｇ、４．２３ｍｍｏｌ）を添加し、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中のパラ−トルエンスルホン酸一水和物（０．８０ｇ、４．２３ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。反応物を周囲温度で１６時間かけて撹拌させ、その後、これを真空で濃縮した。得られた残留物を酢酸エチルに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、１Ｎ水酸化ナトリウム、ブラインおよび水で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して、表題化合物を得た。
【０５７３】
ステップ６：ベンジル５−ヒドラジノ−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレートの調製。ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のベンジル５−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ヒドラジノ］−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（１．７８ｇ、４．９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を滴下添加した。反応物を周囲温度で５時間撹拌させ、その後、これを真空で濃縮して、表題化合物を淡黄色固体として得た。
【０５７４】
ステップ７：（２Ｓ＊，５Ｒ＊）−ベンジル５−（５−アミノ−４−シアノ−３−（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレートの調製。無水エタノール（３０ｍＬ）中のベンジル５−ヒドラジノ−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（１．７１ｇ、６．５ｍｍｏｌ）の溶液に、２−（（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）フェニル）（メトキシ）−メチレン）マロノニトリル（実施例２５、ステップ４）（２．０３ｇ、６．５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４．６６ｍＬ、３２．４ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を周囲温度で１６時間かけて撹拌した。溶媒を真空で除去し、粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（２．１２ｇ、６０％）を白色生成物として得た。MS (M+H) m/z 544. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 7.83 - 7.89 (m, 2 H), 7.30 - 7.41 (m, 5 H), 7.09 (td, J=9.0,
5.4Hz, 1 H), 6.93 - 7.01 (m, 3 H), 6.83 - 6.91 (m, 1 H), 5.11 - 5.20 (m, 2 H),
4.50 - 4.61 (m, 1 H), 4.39 (br. s., 2 H), 4.13 - 4.25 (m, 1 H), 3.82 (br. s., 1
H), 3.35 (t, J=11.7Hz, 1 H), 2.36 - 2.49 (m, 1 H), 1.70 - 1.95 (m, 4 H), 1.29
(d, J=7.1Hz, 3 H)
【０５７５】
ステップ８：５−アミノ−３−（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１−（（３Ｓ＊，６Ｒ＊）−６−メチルピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドの調製。０℃の濃硫酸の撹拌溶液（３ｍＬ）に、（２Ｓ＊，５Ｒ＊）−ベンジル５−（５−アミノ−４−シアノ−３−（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（４５０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を１０分間かけて小分けにして添加した。次いで、反応混合物を３０℃で１６時間かけて撹拌させ、その後、これを０℃に冷却した。濃水酸化アンモニウムを、温度が５℃を超えないことを確実にしながら、ｐＨ＝７まで慎重に添加した。次いで、混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して、表題化合物を得た。
【０５７６】
ステップ９：５−アミノ−１−［（３Ｒ＊，６Ｓ＊）−１−シアノ−６−メチルピペリジン−３−イル］−３−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドの調製。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）中の５−アミノ−３−（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１−（（３Ｓ＊，６Ｒ＊）−６−メチルピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（３９８ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（９１１ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）および臭化シアン（５８６ｍｇ、５．５４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を周囲温度で６時間撹拌させ、その後、水を添加し、所望生成物を酢酸エチル中に抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮し、順相ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）を介して精製して、表題化合物を白色固体として得た。MS (M+H) m/z 453. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.25 (d, J=6.9Hz, 8 H), 1.77 - 1.87 (m, 7 H), 2.04 - 2.14 (m,
2 H), 2.51 (s, 1 H), 3.36 (d, J=4.6Hz, 2 H), 3.39 (d, J=4.6Hz, 2 H), 3.47 -
3.57 (m, 5 H), 4.35 (ddd, J=8.4, 4.4, 4.2Hz, 2 H), 6.43 (s, 5 H), 7.03 (d,
J=8.71Hz, 5 H), 7.11 - 7.21 (m, 2 H), 7.36 (td, J=9.2, 5.5Hz, 2 H), 7.46 - 7.56
(m, 3 H), 7.52 (d, J=8.7Hz, 5 H).
【０５７７】
（実施例１２２）
５−アミノ−１−［（３Ｒ，６Ｓ）−１−シアノ−６−メチルピペリジン−３−イル］−３−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【０５７８】
【化１４３】
2015535277.tif 000151
ｒａｃ−５−アミノ−１−［（３Ｒ＊，６Ｓ＊）−１−シアノ−６−メチルピペリジン−３−イル］−３−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（実施例１２１で記述されている通りに調製したもの）を、超臨界流体クロマトグラフィー（ＲｅｇｉｓＰａｃｋ  ３０×２５０ｍｍカラム、２３％ＥｔＯＨ、８０ｍＬ／分）によってキラル分離した。第一の溶離異性体の単離により、表題化合物を得た。MS (M+H) m/z 453. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.25 (d, J=6.9Hz, 8 H), 1.77 - 1.87 (m, 7 H), 2.04 - 2.14 (m,
2 H), 2.51 (s, 1 H), 3.36 (d, J=4.6Hz, 2 H), 3.39 (d, J=4.6Hz, 2 H), 3.47 -
3.57 (m, 5 H), 4.35 (ddd, J=8.4, 4.4, 4.2Hz, 2 H), 6.43 (s, 5 H), 7.03 (d,
J=8.7Hz, 5 H), 7.11 - 7.21 (m, 2 H), 7.36 (td, J=9.2, 5.5Hz, 2 H), 7.46 - 7.56
(m, 3 H), 7.52 (d, J=8.7Hz, 5 H).
【０５７９】
（実施例１２３）
５−アミノ−１−［（３Ｓ，６Ｒ）−１−シアノ−６−メチルピペリジン−３−イル］−３−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【０５８０】
【化１４４】
2015535277.tif 000152
ｒａｃ−５−アミノ−１−［（３Ｒ＊，６Ｓ＊）−１−シアノ−６−メチルピペリジン−３−イル］−３−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（実施例１２１で記述されている通りに調製したもの）を、超臨界流体クロマトグラフィー（ＲｅｇｉｓＰａｃｋ  ３０×２５０ｍｍカラム、２３％ＥｔＯＨ、８０ｍＬ／分）によってキラル分離した。第二の溶離異性体の単離により、表題化合物を得た。MS (M+H) m/z 453. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.25 (d, J=6.9Hz, 8 H), 1.77 - 1.87 (m, 7 H), 2.04 - 2.14 (m,
2 H), 2.51 (s, 1 H), 3.36 (d, J=4.6Hz, 2 H), 3.39 (d, J=4.6Hz, 2 H), 3.47 -
3.57 (m, 5 H), 4.35 (ddd, J=8.4, 4.4, 4.2Hz, 2 H), 6.43 (s, 5 H), 7.03 (d,
J=8.7Hz, 5 H), 7.11 - 7.21 (m, 2 H), 7.36 (td, J=9.2, 5.5Hz, 2 H), 7.46 - 7.56
(m, 3 H), 7.52 (d, J=8.7Hz, 5 H).
【０５８１】
（実施例１２４）
５−アミノ−３−｛４−［（４−クロロフェニル）チオ］フェニル｝−１−（１−シアノピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【０５８２】
【化１４５】
2015535277.tif 000153
ステップ１：ベンジル３−（５−アセトアミド−３−（４−（（４−クロロフェニル）チオ）フェニル）−４−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製。ガラス管に炭酸カリウム（２６７ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ、１．１当量）を投入し、続いて、３−［５−アセチルアミノ−４−シアノ−３−（４−ヨードフェニル）−ピラゾール−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（１００ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ、１．０当量）（実施例８６、ステップ１）、４−クロロチオフェノール（３３０ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ、１．３当量）、ヨウ化銅（１９１ｍｇ、１ｍｍｏｌ、０．５７当量）およびＮ−メチルピロリジン（０．４ｍｌ）を添加した。ガラス管を閉じ、予熱した１００℃の油浴中に撹拌しながら６〜８時間置いた。反応混合物を水で希釈し、次いで酢酸エチル（５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで濾過した。濾液を真空で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル）によって精製して、表題化合物を得た。
【０５８３】
ステップ２：５−アミノ−３−（４−（（４−クロロフェニル）チオ）フェニル）−１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリルの調製。ベンジル３−（５−アセトアミド−３−（４−（（４−クロロフェニル）チオ）フェニル）−４−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（９６ｍｇ）を、濃硫酸の撹拌溶液に、温度を０℃に維持しながら１０分間かけて小分けにして添加し、次いで、３０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、温度を２０℃未満に維持しながら、水酸化アンモニウム溶液の添加によって中和した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して、表題化合物を得た。
【０５８４】
ステップ３：５−アミノ−３−｛４−［（４−クロロフェニル）チオ］フェニル｝−１−（１−シアノピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドの調製。表題化合物は、５−アミノ−１−（１−シアノピペリジン−３−イル）−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾールカルボキサミド（実施例１、ステップ１２）と同様にして、５−アミノ−３−（４−（（４−クロロフェニル）チオ）フェニル）−１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリルを用いて調製した。MS (M+H) m/z 453.
【０５８５】
（実施例１２５）
５−アミノ−１−（１−シアノピペリジン−３−イル）−３−［４−（フェニルチオ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【０５８６】
【化１４６】
2015535277.tif 000154
表題化合物は、５−アミノ−３−｛４−［（４−クロロフェニル）チオ］フェニル｝−１−（１−シアノピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（実施例１２４）と同様にして、チオフェノールを用いて調製した。MS (M+H) m/z 419.
【０５８７】
（実施例１２６）
１−［（３Ｓ）−１−アクリロイルピペリジン−３−イル］−５−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【０５８８】
【化１４７】
2015535277.tif 000155
ステップ１：４−フェノキシベンゾイルクロリドの調製。塩化チオニル（１．２Ｌ）中の４−フェノキシ安息香酸（５００ｇ、２．３３ｍｏｌ）の溶液を、１６時間還流させ、その後、揮発物を真空で除去して、表題化合物を褐色ガム状物として得、これを精製することなく次のステップに持ち込んだ。
【０５８９】
ステップ２：２−［ヒドロキシ−（４−フェノキシ−フェニル）−メチレン］−マロノニトリルの調製。無水テトラヒドロフラン（５００ｍＬ）中のマロノニトリル（１５４ｍＬ、２．５５ｍｏｌ）の溶液を、窒素下、テトラヒドロフラン（２Ｌ）中の水素化ナトリウム（２０５ｇ、５．１２ｍｏｌ）の懸濁液に、１．５時間かけて０℃で滴下添加した。反応混合物を追加で３０分間撹拌させ、その後、テトラヒドロフラン（７５０ｍＬ）中の４−フェノキシベンゾイルクロリド（５４０ｇ、２．３２ｍｏｌ）の溶液の添加を添加した。次いで、反応物を周囲温度で１６時間撹拌させ、０℃に冷却し、１Ｎ塩酸（１Ｌ）でクエンチした。生成物を酢酸エチル中に抽出し、合わせた有機層を、水、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して、表題化合物をオフホワイトの固体として得、これを精製することなく次のステップに持ち越した。MS (M-H) m/z 261. 1H NMR (CDCl3) δ 7.74 (d, J = 8.8Hz, 2 H), 7.39 (t, J = 7.6Hz, 2 H), 7.21 (t, J =
7.2Hz, 1 H), 7.06 (d, J = 8Hz, 2 H), 7.00 (d, J = 8.8Hz, 2 H).
【０５９０】
ステップ３：２−［（４−フェノキシ−フェニル）−メトキシ−メチレン］−マロノニトリルの調製
０℃のジオキサン／水（４／１、５Ｌ）の混合物中の２−［ヒドロキシ−（４−フェノキシ−フェニル）−メチレン］−マロノニトリル（６００ｇ、２．２９ｍｏｌ）の溶液に、重炭酸ナトリウム（１．３４ｋｇ、１６ｍｏｌ）を小分けにして添加した。硫酸ジメチル（１．２Ｌ、１３．７４ｍｏｌ）を２時間かけて滴下添加し、その後、反応物を８０℃に加温し、追加で１２時間撹拌させた。反応物を周囲温度に冷却し、水で希釈し、酢酸エチル中に抽出した。合わせた有機層を、水、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。粗残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物をオフホワイトの固体（３００ｇ、４８％）として得た。MS (M+H) m/z 277. 1H NMR (CDCl3) δ 7.47 (d, J = 8.8Hz, 2 H), 7.42 (t, J = 7.6Hz, 2 H), 7.23 (t, J =
7.6Hz, 1 H), 7.07 (t, J = 8.8Hz, 4 H), 3.97 (s, 3 H).
【０５９１】
ステップ４：３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルの調製。０℃のジクロロメタン（２Ｌ）中のピペリジン−３−オール塩酸塩（１３４ｇ、０．９７４ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２７６ｍＬ、１．９８ｍｏｌ）の懸濁液に、ジクロロメタン（１００ｍＬ）中のクロロギ酸ベンジル（１４０ｍＬ、０．９８１ｍｏｌ）の溶液を、２．５時間かけて滴下添加した。反応物を０℃で追加で３０分間撹拌させ、次いで周囲温度に１６時間かけて加温させ、その後、これを１Ｎ塩酸（３Ｌ）でクエンチし、３０分間撹拌させた。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して、表題化合物（２１８ｇ、９５％）を得た。1H-NMR (CDCl3) δ 7.29-7.41 (m, 5 H), 5.14 (s, 2 H), 3.59-3.85 (m, 3 H), 3.13-3.27
(m, 2 H), 2.18 (bs, 1 H), 1.74-1.94 (m, 2 H), 1.38-1.61 (m, 2 H).
【０５９２】
ステップ５：３−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルの調製。０℃のジクロロメタン（１．２５Ｌ）中のピリジン三酸化硫黄錯体（１３５．６ｇ、０．８５ｍｏｌ）の懸濁液に、トリエチルアミン（１４８ｍＬ、１．０７ｍｏｌ）、続いてＤＭＳＯ（１５１ｍＬ、２．１３ｍｏｌ）を添加した。次いで、ジクロロメタン（４１５ｍＬ）中の３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（５０．０ｇ、０．２１ｍｏｌ）の溶液を、温度が０℃を超えないことを確実にしながら、１時間かけて滴下添加した。次いで、反応物を周囲温度に１６時間かけて加温させ、その後、これを１５℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液（１Ｌ）でゆっくりクエンチした（発熱）。次いで、混合物を追加で３０分間撹拌させ、その後、有機層を分離し、水性層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。残留物をヘプタン／酢酸エチルの５０％溶液（３００ｍＬ）に溶解し、０．５Ｎ塩酸（６００ｍＬ）、次いでブラインで洗浄した。有機層を真空で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。1H-NMR δ (CDCl3):
7.32-7.41 (m, 5 H), 5.17 (s, 2 H), 4.10 (s, 2 H), 3.69 (t, 2 H), 2.50 (t, 2 H),
1.97-2.08 (m, 2 H).
【０５９３】
ステップ６：３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ヒドラゾノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルの調製。テトラヒドロフラン（１．５Ｌ）中の３−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（１５０ｇ、０．６４ｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルヒドラジンカルボキシレート（８５ｇ、０．６４ｍｏｌ）を添加した。溶液を２時間還流まで加熱し、その後、これを周囲温度に冷却し、真空で濃縮して、表題化合物を得た。MS (M+H) m/z 348. 1H-NMR (CDCl3) δ 7.56 (s, 1 H), 7.28-7.41 (m, 5 H), 5.14-5.16 (d, 2 H), 4.13-4.25
(d, 2 H), 3.73-3.78 (m, 0.6 H), 3.53-3.61 (m, 1.4 H), 2.51-2.56 (t, 0.7H),
2.33-2.37 (t, 1.3 H), 1.82-1.91 (m, 2 H), 1.52 (s, 9H)
【０５９４】
ステップ７：ベンジル３−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ヒドラジニル）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製。テトラヒドロフラン（１．５Ｌ）中の３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ヒドラゾノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（２３０ｇ、０．６６ｍｏｌ）の溶液に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（４１．６ｇ、０．６６ｍｏｌ）を添加した。次いで、テトラヒドロフラン（５９０ｍＬ）中のパラ−トルエンスルホン酸一水和物（１２６ｇ、０．６６ｍｏｌ）の溶液を、温度が２１℃を超えないことを確実にしながら、１．５時間かけて滴下添加した。次いで、反応物を１６時間かけて撹拌させた。揮発物を真空で除去し、得られた残留物を酢酸エチル（２．０Ｌ）に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１Ｌ）で洗浄し、次いで、１Ｎ水酸化ナトリウム（１．５Ｌ）に添加し、１時間撹拌させた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。粗残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜３％ジクロロメタン／メタノール溶媒勾配）によって精製して、表題化合物を無色油（１６９ｇ、７３％）として得た。1H-NMR (CDCl3): δ 7.29-7.36 (m, 5 H), 6.33 (bs, 1 H), 5.88 (bs, 1 H), 5.12 (bs, 2 H),
3.42-3.64 (m, 5 H), 3.02-3.17 (m, 1 H), 1.74-1.80 (m, 2 H).
【０５９５】
ステップ８：３−ヒドラジノ−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル塩酸塩の調製。メタノール（１８０ｍＬ）中のベンジル３−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ヒドラジニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（５０ｇ、０．１４３ｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中４Ｎ塩酸の溶液（１８０ｍＬ）を、温度が１０℃を超えないことを確実にしながら、滴下添加した。反応物を周囲温度で１６時間かけて撹拌させ、その後、白色沈殿物が形成された。沈殿物を濾過し、次いで、酢酸エチル（７００ｍＬ）中、周囲温度で、追加で１６時間撹拌させ、濾過し、次いで真空下で乾燥させて、表題化合物を白色粉末として得た。MS (M+H) m/z 250.2. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.28-7.41 (m, 5 H), 5.08 (s, 2 H), 4.10 (d, 1 H), 3.72 (d, 1 H),
2.95 (bs, 3 H), 1.98 (m, 1 H), 1.70 (m, 1 H), 1.29-1.37 (m, 2 H).
【０５９６】
ステップ９：ベンジル３−［５−アミノ−４−シアノ−３−（４−フェノキシ−フェニル）−ピラゾール−１−イル］−ピペリジン−１−カルボキシレートの調製。エタノール（５００ｍＬ）中の２−［（４−フェノキシ−フェニル）−メトキシ−メチレン］−マロノニトリル（ステップ３；１４６ｇ、０．５３ｍｏｌ）の溶液に、ベンジル３−ヒドラジノ−ピペリジン−１−カルボキシレート（ステップ８；１５０．６ｇ、０．５３ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１０７ｇ、１．０５ｍｏｌ）を添加して、溶液の温度を５５℃に到達させた。次いで、反応物を周囲温度に１６時間かけて冷却させ、その後、沈殿物が形成された。沈殿物を濾過除去し、２−メチルテトラヒドロフラン（３．５Ｌ）に添加し、これにより、所望生成物を、トリエチルアミン塩酸を残して溶解し、次いでこれを真空濾過によって除去した。次いで、濾液をブライン（１Ｌ）で洗浄し、真空で濃縮して、表題化合物を白色固体として得た。MS (M+H) m/z 494.
【０５９７】
ステップ１０：５−アミノ−３−（４−フェノキシ−フェニル）−１−ピペリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリルの調製。２−メチルテトラヒドロフラン（５Ｌ）中のベンジル３−［５−アミノ−４−シアノ−３−（４−フェノキシ−フェニル）−ピラゾール−１−イル］−ピペリジン−１−カルボキシレート（２６０ｇ、５２７ｍｍｏｌ）の溶液を、６５℃、７ｍＬ／分、全水素下で、１０％Ｐｄ／Ｃカートリッジを使用し、１６時間にわたって、ミディ装置に通過させた。溶媒を真空で除去して、表題化合物を黄褐色固体として得た。MS (M+H) m/z 360.
【０５９８】
ステップ１１：５−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１−ピペリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミドの調製。２ＬのＳＳ  Ｐａｒｒオートクレーブに、５−アミノ−３−（４−フェノキシ−フェニル）−１−ピペリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（１８９ｇ、５２７ｍｍｏｌ）およびエタノール（５５０ｍＬ）の溶液を添加した。次いで、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（８８０ｍＬ）を添加し、オートクレーブを密閉し、１５０℃で３０分間加熱し、その後、反応は完了したと判断された。溶液を周囲温度に冷却し、酢酸エチル（５００ｍＬ）に添加した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、真空で濃縮して、ガム状固体を得、これをアセトニトリル（５００ｍＬ）で粉砕し、次いでシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１５〜４０％メタノール／ジクロロメタン溶媒勾配）によってさらに精製して、表題化合物を白色固体（１３５ｇ、７０％）として得た。MS (M+H) m/z 360.
【０５９９】
ステップ１２：（Ｓ）−５−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１−ピペリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミドの調製。ｒａｃ−５−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１−ピペリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミドを、超臨界流体クロマトグラフィー（キラルパックＩＣ、３０×２５０ｍｍカラム、５０／５０、ＣＯ２／エタノール中１％トリエチルアミン、１００ｍＬ／分）によってキラル分離した。第一の溶離異性体の単離により、表題化合物を得た。
【０６００】
ステップ１３：１−［（３Ｓ）−１−アクリロイルピペリジン−３−イル］−５−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドの調製。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．００ｍＬ）中の（Ｓ）−５−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１−ピペリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミド（３７７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（４８６ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３２３ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃に冷却し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）中のアクリル酸（７９．３ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液を、数分間かけて滴下添加した。反応物を室温まで徐々に加温し、１０分間撹拌し、その後、水を添加し、酢酸エチル中に抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／１０％メタノール）によって精製して、表題化合物を得た。MS (M+H) m/z 432.3. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.55 - 7.47 (m, 4 H), 7.27 (m, 1 H), 7.2 - 7.0 (m, 4 H), 6.91 -
6.77 (m, 1 H), 6.41 (br. s., 2 H), 6.19 - 6.04 (m, 1 H), 5.77 - 5.61 (m, 1 H),
4.53 - 4.03 (m, 3 H), 3.53-3.43 (m, 1 H), 3.13 - 2.97 (m, 1 H), 2.85-2.65 (m, 1
H), 2.08 - 1.92 (m, 1 H), 1.90-1.78 (m, 1 H), 1.55-1.45 (m, 1 H).
【０６０１】
（実施例１２７）
１−［（３Ｒ）−１−アクリロイルピペリジン−３−イル］−５−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【０６０２】
【化１４８】
2015535277.tif 000156
ステップ１：（Ｒ）−５−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１−ピペリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミドの調製。ｒａｃ−５−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１−ピペリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミドを、超臨界流体クロマトグラフィー（キラルパックＩＣ、３０×２５０ｍｍカラム、５０／５０、ＣＯ２／エタノール中１％トリエチルアミン、１００ｍＬ／分）によってキラル分離した。第二の溶離異性体の単離により、表題化合物を得た。
【０６０３】
ステップ２：１−［（３Ｒ）−１−アクリロイルピペリジン−３−イル］−５−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドの調製。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．００ｍＬ）中の（Ｒ）−５−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１−ピペリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミド（３７７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（４８６ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３２３ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃に冷却し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）中のアクリル酸（７９．３ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液を、数分間かけて滴下添加した。反応物を室温まで徐々に加温し、１０分間撹拌し、その後、水を添加し、酢酸エチル中に抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／１０％メタノール）によって精製して、表題化合物を得た。MS (M+H) m/z 432.3. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.55 - 7.47 (m, 4 H), 7.27 (m, 1 H), 7.2 - 7.0 (m, 4 H), 6.91 -
6.77 (m, 1 H), 6.41 (br. s., 2 H), 6.19 - 6.04 (m, 1 H), 5.77 - 5.61 (m, 1 H),
4.53 - 4.03 (m, 3 H), 3.53-3.43 (m, 1 H), 3.13 - 2.97 (m, 1 H), 2.85 - 2.65 (m,
1 H), 2.08 - 1.92 (m, 1 H), 1.90-1.78 (m, 1 H), 1.55-1.45 (m, 1 H).
【０６０４】
（実施例１２８）
５−アミノ−１−｛１−［（２Ｅ）−ブタ−２−エノイル］ピペリジン−３−イル｝−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【０６０５】
【化１４９】
2015535277.tif 000157
テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の、ｒａｃ−５−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１−ピペリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミド（実施例１で記述されている通りに調製したもの）（２００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、クロトン酸（５０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（２２１ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３７ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２４時間撹拌した。懸濁液を、水と酢酸エチルとに分配し、水性層を酢酸エチル（２５ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を提供した。MS (M+H) m/z 446. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.48 (d, J=8.79Hz, 2 H), 7.38 - 7.44 (m, 2 H), 7.16 (s, 1 H),
7.06 (t, J=8.42Hz, 4 H), 6.59 - 6.77 (m, 1 H), 6.50 - 6.58 (m, 1 H), 6.34 -
6.47 (m, 2 H), 4.27 - 4.52 (m, 1 H), 4.02 - 4.24 (m, 2 H), 3.40 - 3.52 (m, 1
H), 3.00 (m, 1 H), 2.60 - 2.73 (m, 1 H), 1.89 - 2.02 (m, 2 H), 1.82 (d,
J=9.52Hz, 4 H), 1.37 - 1.51 (m, 1 H).
【０６０６】
（実施例１２９）
５−アミノ−１−｛（３Ｒ）−１−［（２Ｅ）−４−ヒドロキシブタ−２−エノイル］ピペリジン−３−イル｝−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【０６０７】
【化１５０】
2015535277.tif 000158
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）中の、（Ｒ）−５−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１−ピペリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミド（実施例２、ステップ１で記述されている通りに調製したもの）（５００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、（Ｅ）−４−ヒドロキシブタ−２−エン酸（１４９ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（５５４ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３３５ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１時間撹拌した。懸濁液を、水と酢酸エチルとに分配した。有機層を、水、１Ｎ塩酸溶液およびブラインで洗浄した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（メタノール／酢酸エチル）によって精製して、２３４ｍｇの表題化合物を提供した。MS (M+H) m/z 462. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.50 (d, J=8.6Hz, 2 H), 7.44 - 7.40 (m, 2 H), 7.19 - 7.15 (m, 1
H), 7.09 - 7.05 (m, 4 H), 6.80 - 6.55 (m, 2 H), 6.41 (d, J=8.3Hz, 2 H), 5.07 -
4.95 (m, 2 H), 4.55 - 4.47 (m, 1 H), 4.44 - 4.27 (m, 1 H), 4.02 - 4.24 (m, 2
H), 3.40 - 3.52 (m, 1 H), 3.05 (m, 1 H), 2.60 - 2.73 (m, 1 H), 2.00 - 1.80 (m,
4 H), 1.37 - 1.51 (m, 1 H).
【０６０８】
（実施例１３０）
１−［（３Ｒ）−１−アクリロイルピペリジン−３−イル］−５−アミノ−３−［４−（４−クロロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【０６０９】
【化１５１】
2015535277.tif 000159
ステップ１：メチル４−（４−クロロフェノキシ）ベンゾエートの調製。（４−クロロフェニル）ボロン酸（２５．４ｇ、１６２．８２ｍｍｏｌ）、４Å分子ふるい粉末（１６ｇ）、４−ジメチルアミノピリジン（３９．５ｇ、３２５．６５ｍｍｏｌ）および無水酸化銅（ＩＩ）（３９．０ｇ、２１７．１１ｍｍｏｌ）を、乾燥ジクロロメタン（１０００ｍＬ）中の４−ヒドロキシ安息香酸メチル（１６．５ｇ、１０８．５５ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加し、得られた混合物を４８時間撹拌した。次いで、反応混合物をセライトパッドに通して濾過した。濾液を濃縮し、残留物をシリカ上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中８％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物（１４ｇ、４８％収率）をオフホワイトの固体として得た。MS (M+H) m/z 263. 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 8.02 (d, 2 H), 7.35 (d, 2 H), 7.02 (d, 2 H), 6.97 (d, 2 H), 3.88
(s, 3 H).
【０６１０】
ステップ２：４−（４−クロロフェノキシ）安息香酸の調製。メタノール−水（５：１、３６０ｍＬ）中のメチル４−（４−クロロフェノキシ）ベンゾエート（１４．０ｇ、５３．４３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＮａＯＨ（１０．６８ｇ、２６７．１１ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、次いで冷却バッチを除去し、反応混合物を６０℃で３時間撹拌した。メタノールを留去し、水（５００ｍＬ）を残留物に添加し、ジエチルエーテル（３×１００ｍＬ）で洗浄した。水性層を２Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、次いで、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物（１０．５ｇ、７９％収率）をオフホワイトの固体として得た。MS (M+H) m/z 247. 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ 12.83 (bs, 1 H), 7.95 (d, 2 H), 7.51 (d, 2 H), 7.17 (d, 2 H), 7.07
(d, 2 H).
【０６１１】
ステップ３：４−（４−クロロフェノキシ）ベンゾイルクロリドの調製。塩化チオニル（１１０ｍＬ）中の４−（４−クロロフェノキシ）安息香酸（１０．５ｇ、４２．３３ｍｍｏｌ）を、４時間還流させた。揮発物を蒸発させ、粗表題化合物を次のステップに持ち込んだ。
【０６１２】
ステップ４：２−（（４−（４−クロロフェノキシ）フェニル）（メトキシ）メチレン）−マロノニトリルの調製。テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中のマロノニトリル（３．５４ｇ、５３．６６ｍｍｏｌ）の溶液を、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（３．９６ｇ、鉱物油中６０％、１５８．４ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、窒素雰囲気下、０℃で滴下添加した。３０分間撹拌した後、テトラヒドロフラン（３５ｍＬ）中の４−（４−クロロフェノキシ）ベンゾイルクロリド（１１．０ｇ、４１．３５ｍｍｏｌ）を滴下添加した。冷却浴を除去し、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を還流まで加熱し、硫酸ジメチル（２８ｍＬ、２８８．８９ｍｍｏｌ）を滴下添加し、得られた混合物を１８時間還流させた。室温に冷却した後、水（１００ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を酢酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカ上でのフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中５〜８％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物（６．０ｇ、４７％収率）を淡黄色油として得た。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 7.73 (d, 2 H), 7.52 (d, 2 H), 7.2 (d, 2 H), 7.18 (d, 2 H), 3.92 (s,
3 H).
【０６１３】
ステップ５：ベンジル３−（５−アミノ−３−（４−（４−クロロフェノキシ）フェニル）−４−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製。トリエチルアミン（８．６ｍＬ  １９．３５ｍｍｏｌ）を、エタノール（６０ｍＬ）中の２−（（４−（４−クロロフェノキシ）フェニル）（メトキシ）メチレン）マロノニトリル（６．０ｇ、１９．３５ｍｍｏｌ）および３−ヒドラジノ−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル塩酸塩（実施例１、ステップ８）（５．５ｇ、５７．８９ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に室温で添加した。３時間撹拌した後、沈殿した固体を濾過除去した。固体をエタノールで洗浄し、真空下で乾燥させて、表題化合物（７．２ｇ、７０％収率）を得た。MS (M+H) m/z 526. 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 8.0 (d, 2 H), 7.45 (d, 2 H), 7.37 (m, 5 H), 7.12 (d, 2 H), 7.08 (d,
2 H), 6.77 (s, 2 H), 5.06 (bs, 2 H), 4.23 (m, 1 H), 4.0 (m, 2 H), 2.97 (m, 2
H), 1.87 (m, 3 H), 1.50 (m, 1 H).
【０６１４】
ステップ６：５−アミノ−３−（４−（４−クロロフェノキシ）フェニル）−１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドの調製。冷たい２．５Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（７０ｍＬ）を、２５０ｍＬの密封管内、エタノール（７０ｍＬ）中のベンジル３−（５−アミノ−３−（４−（４−クロロフェノキシ）フェニル）−４−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（７．２ｇ、１３．６６ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、得られた混合物を１４０℃で４８時間撹拌しながら加熱した。室温に冷却した後、水を反応混合物に添加し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物（２．６ｇ）を得た。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 8.21 (s, 1 H), 7.49 (m, 4 H), 7.45 (d, 2 H), 7.10 (m, 4 H), 6.36
(s, 2 H), 4.20 (m, 1 H), 3.11 (m, 1 H), 2.97 (m, 2 H), 2.50 (m, 1 H), 1.93 (m,
2 H), 1.76 (m, 1 H), 1.60 (m, 1 H).
【０６１５】
ステップ７：（Ｒ）−５−アミノ−３−（４−（４−クロロフェノキシ）フェニル）−１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドの調製。ｒａｃ−５−アミノ−３−（４−（４−クロロフェノキシ）フェニル）−１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドを、超臨界流体クロマトグラフィー（キラルパックＯＪ−Ｈ、３０×２５０ｍｍカラム、５０／５０、ＣＯ２／エタノール中１％トリエチルアミン、７０ｍＬ／分）によってキラル分離した。第二の溶離異性体の単離により、表題化合物を得た。
【０６１６】
ステップ８：１−［（３Ｒ）−１−アクリロイルピペリジン−３−イル］−５−アミノ−３−［４−（４−クロロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドの調製。Ｎ，Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン（０．７２ｍＬ、４．１ｍｍｏｌ）およびアクリル酸（１３１ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の（Ｒ）−５−アミノ−３−（４−（４−クロロフェノキシ）フェニル）−１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（６７５ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）および（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（７４０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。混合物を室温で撹拌し、次いで逆相ＨＰＬＣによって精製して、２５０ｍｇの表題化合物を提供した。MS (M+H) m/z 466. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.51 (d, J=5.77Hz, 2 H), 7.48 - 7.40 (m, 2 H), 7.15 - 7.04 (m,
4 H), 6.93 - 6.74 (m, 1 H), 6.41 (br. s., 2 H), 6.19 - 6.01 (m, 1 H), 5.74 -
5.55 (m, 1 H), 4.59 - 4.01 (m, 3 H), 3.54 - 3.39 (m, 0.5 H), 3.12 - 2.97 (m, 1
H), 2.76 - 2.71 (m, 0.5 H), 2.05 -1.90 (m, 2 H), 1.89 - 1.77 (m, 1 H), 1.56 -
1.37 (m, 1 H).
【０６１７】
（実施例１３１）
５−アミノ−３−［４−（４−クロロフェノキシ）フェニル］−１−｛（３Ｒ）−１−［（２Ｅ）−４−ヒドロキシブタ−２−エノイル］ピペリジン−３−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【０６１８】
【化１５２】
2015535277.tif 000160
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の、５−アミノ−３−（４−（４−クロロフェノキシ）フェニル）−１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（実施例１３、ステップ６で記述されている通りに調製したもの）（８４４ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）、（Ｅ）−４−ヒドロキシブタ−２−エン酸（２５１ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）およびＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１．０７ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．７１ｍＬ、５．１２ｍｍｏｌ）を添加した。２．５時間後、反応物を酢酸エチル（１００ｍＬ）中に希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ（１５ｍＬ）で３回、１０％Ｎａ２ＣＯ３（１５ｍＬ）で３回洗浄した。ＭｇＳＯ４での乾燥、濾過および揮発物の除去の後、粗生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製した。得られた固体を、分取ＨＰＬＣ（３．０×２５．０ｃｍ  キラルパックＯＤ−Ｈ、４５／５５、ＣＯ２／１％イソプロピルアミンを加えたイソプロパノール、７０ｍＬ／分の流速で）によってキラル分離した。第二の溶離異性体の単離により、表題化合物を得た。MS (M+H) m/z 496. 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 7.52 (m, 2 H), 7.46 (m, 2 H), 7.10 (m, 4 H), 6.74 (m, 1 H), 6.60
(m, 1 H), 6.41 (m, 1 H), 4.44 (m, 1 H), 4.12 (m, 4 H), 3.06 (m, 1 H).
【０６１９】
（実施例１３２）
５−アミノ−３−［４−（４−クロロフェノキシ）フェニル］−１−｛（３Ｒ）−１−［（２Ｅ）−４−フルオロブタ−２−エノイル］ピペリジン−３−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【０６２０】
【化１５３】
2015535277.tif 000161
ステップ１：（Ｅ）−エチル４−フルオロブタ−２−エノエートの調製。ＭｅＣＮ（７０ｍＬ）中のＡｇＦ（１９．７１ｇ、１５５．４０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＭｅＣＮ（５０ｍｌ）中の（Ｅ）−エチル４−ブロモブタ−２−エノエート（１０ｇ、５１．８０ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素雰囲気下、暗所で添加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物をセライトのショートパッドに通して濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。濾液を減圧および低温下で濃縮して、表題化合物（６．８３ｇ、１００％）を褐色液体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.29 (t, 3H, J = 7.1Hz), 4.21 (q, 2H, J = 4.1Hz), 5.04 (d, 2H, J =
46.1Hz), 6.10 (d,1H, J = 15.8Hz), 6.90-7.00 (m,1 H).
【０６２１】
ステップ２：（Ｅ）−４−フルオロブタ−２−エン酸の調製。テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）中の（Ｅ）−エチル４−フルオロブタ−２−エノエート（４．４ｇ、３３．３３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水（３０ｍｌ）中のＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（４．２ｇ、９９．９９ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、室温で２．５時間撹拌した。反応混合物をＨＣｌ（２Ｎ、水溶液、１０ｍｌ）で酸性化し、１０％ＭｅＯＨ−ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、表題化合物（１．７ｇ、４９％）を黄色固体として提供した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 5.13 (d, J = 46.3Hz, 2 H), 5.96 (d, J = 15.9Hz, 1 H), 6.82-6.94 (m,
1 H), 12.54 (br s, 1 H).
【０６２２】
ステップ３：５−アミノ−３−［４−（４−クロロフェノキシ）フェニル］−１−｛（３Ｒ）−１−［（２Ｅ）−４−フルオロブタ−２−エノイル］ピペリジン−３−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドの調製。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．００ｍＬ）中の（Ｒ）−５−アミノ−３−（４−（４−クロロフェノキシ）フェニル）−１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（実施例１３、ステップ７で記述されている通りに調製したもの）（１５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃に冷却した。２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（１７７ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１６ｍＬ、０．９１ｍｍｏｌ）および（Ｅ）−４−フルオロブタ−２−エン酸（４１．６９ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を、０℃で添加した。反応混合物を０℃で１５分間撹拌し、氷水（１０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物を、酢酸エチルを使用して抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％メタノール／酢酸エチル）によって精製し、続いてジクロロメタン：ヘキサン（１：５、１２ｍＬ）で粉砕して、表題化合物を得た。MS (M+H) m/z 498. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.50 (b,s, 2 H), 7.45 (d, 2 H), 7.15-7.05 (d, 4 H), 6.8-6.70
(m, 2 H), 6.40 (d, 2 H), 5.15 (d, 1 H), 5.02 (d, 1 H), 4.55-3.95 (m, 3 H), 3.49
(t, 0.5 H), 3.12 (q, 1 H), 2.76 (t, 0.5 H), 1.99 (bs, 2 H), 1.80-1.90 (m, 1 H),
1.47 (bs, 1 H).
【０６２３】
（実施例１３３）
５−アミノ−３−［４−（４−クロロフェノキシ）フェニル］−１−｛（３Ｒ）−１−［（２Ｅ）−４，４−ジフルオロブタ−２−エノイル］ピペリジン−３−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【０６２４】
【化１５４】
2015535277.tif 000162
ステップ１：エチル４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシブタノエートの調製。トルエン（３００ｍＬ）中のエチル４，４−ジフルオロ−３−オキソブタノエート（１０ｇ、６０．１９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（２．４ｇ、６３．２ｍｍｏｌ）を０℃で小分けにして添加した。得られた混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を、水、続いてブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、表題化合物を無色液体（９ｇ、８９％）として提供した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 5.89 (dt, J = 3.6Hz, 55.7Hz, 1 H), 5.81 (br s, 1 H), 4.11-4.02 (m,
3 H), 2.57 (dd, J = 3.9Hz, 16Hz, 1 H), 2.39 (dd, J = 9Hz, 15.6Hz, 1 H), 1.19
(t, J = 7Hz, 3 H).
【０６２５】
ステップ２：（Ｅ）−エチル４，４−ジフルオロブタ−２−エノエートの調製。五酸化リン（１．６８ｇ、１１．８９ｍｍｏｌ）を、エチル４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシブタノエート（４ｇ、２３．７８ｍｍｏｌ）に、窒素雰囲気下で添加した。混合物を６０℃で１時間撹拌し、次いで蒸留（１２０℃、０．０５ｍｍ−Ｈｇ圧下で）して、表題化合物（１．４ｇ、３９％）を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 6.84-6.37 (m, 3 H), 4.19 (q, 2 H), 1.24 (t, 3 H).
【０６２６】
ステップ３：（Ｅ）−４，４−ジフルオロブタ−２−エン酸の調製。１０％水酸化ナトリウム水溶液（１３ｍｌ）中の（Ｅ）−エチル４，４−ジフルオロブタ−２−エノエート（１．３ｇ、８．６６ｍｍｏｌ）の溶液を、５０℃に１時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈した。水性画分を酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を廃棄した。水性画分を１Ｎ  ＨＣｌ溶液でｐＨ約４に酸性化し、次いで酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、表題化合物をオフホワイトの固体（６５０ｍｇ、６２％）として濃縮した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.82 (br s, 1 H), 6.76-6.67 (m, 1 H), 6.56 (dd, 1H, J = 4.96Hz,
54.7Hz), 6.37-6.33 (m, 1 H). MS (M-H) m/z 121.
【０６２７】
ステップ４：５−アミノ−３−［４−（４−クロロフェノキシ）フェニル］−１−｛（３Ｒ）−１−［（２Ｅ）−４，４−ジフルオロブタ−２−エノイル］ピペリジン−３−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドの調製。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．００ｍＬ）中の（Ｒ）−５−アミノ−３−（４−（４−クロロフェノキシ）フェニル）−１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（実施例１３、ステップ７で記述されている通りに調製したもの）（１５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃に冷却した。２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（１７７ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１６ｍＬ、０．９１ｍｍｏｌ）および（Ｅ）−４，４−ジフルオロブタ−２−エン酸（４１．６９ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を、０℃で添加した。反応混合物を０℃で１５分間撹拌し、氷水（１０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物を、酢酸エチルを使用して抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％メタノール／酢酸エチル）によって精製し、続いてジクロロメタン：ヘキサン（１：５、１２ｍＬ）で粉砕して、表題化合物を得た。MS (M+H) m/z 516. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.55-7.45 (m, 4 H), 7.25-7.05 (m, 5 H), 6.7-6.35 (m, 4 H),
4.5-3.95 (m, 3 H), 3.53 (t, 0.5 H), 3.15 (q, 1 H), 2.82 (t, 0.5 H), 1.98 (b,s,
2 H), 1.95-1.80 (m, 1 H), 1.47 (bs, 1 H).
【０６２８】
（実施例１３４）
５−アミノ−３−［４−（４−クロロフェノキシ）フェニル］−１−［（３Ｒ）−１−（２−フルオロアクリロイル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【０６２９】
【化１５５】
2015535277.tif 000163
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．００ｍＬ）中の（Ｒ）−５−アミノ−３−（４−（４−クロロフェノキシ）フェニル）−１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（実施例１３、ステップ７で記述されている通りに調製したもの）（７９．１ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃に冷却した。２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（１０６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６５．３ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）および２−フルオロアクリル酸（２１．６９ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、０℃で添加した。反応混合物を０℃で１５分間撹拌し、次いで、氷水上に注ぐことによってクエンチした。固体を濾過し、逆相ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。MS (M+H) m/z 484.1.
【０６３０】
（実施例１３５）
５−アミノ−３−［４−（４−クロロフェノキシ）フェニル］−１−｛（３Ｒ）−１−［（２Ｅ）−３−シアノプロパ−２−エノイル］ピペリジン−３−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【０６３１】
【化１５６】
2015535277.tif 000164
ステップ１：（Ｅ）−エチル３−シアノアクリレートの調製。アセトニトリル（１６ｍｌ）中の（Ｚ）−エチル３−シアノアクリレート（２ｇ、１６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリフェニルホスフィン（４．２ｇ、１６ｍｍｏｌ）を添加し、５日間還流まで加熱した。反応混合物を室温に冷却し、揮発物を減圧下で除去した。残留物を、ヘキサン中でのシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を無色液体（３７０ｍｇ、１９％）として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 6.69 (d,1 H), 6.48 (d, 1 H), 4.28 (q, 2 H), 1.32 (t, 3 H). 
GCMS: Rt = 6.71分; m/z 125
【０６３２】
ステップ２：（Ｅ）−３−シアノアクリル酸の調製。塩酸（６Ｎ、水溶液、２０ｍｌ）中の（Ｅ）−エチル３−シアノアクリレート（１．３ｇ、１０．３８ｍｍｏｌ）の溶液を、１００℃に４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、蒸発乾固した。残留物をエーテルで粉砕して、表題化合物を白色固体（９００ｍｇ、８９％）として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.99 (br s, 1 H), 6.72 (d, 1 H), 6.57 (d, 1 H). MS (M+H) m/z 98.
【０６３３】
ステップ３：５−アミノ−３−［４−（４−クロロフェノキシ）フェニル］−１−｛（３Ｒ）−１−［（２Ｅ）−３−シアノプロパ−２−エノイル］ピペリジン−３−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドの調製。表題化合物は、１−［（３Ｒ）−１−アクリロイルピペリジン−３−イル］−５−アミノ−３−［４−（４−クロロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（実施例１３）と同様にして、（Ｅ）−３−シアノアクリル酸を用いて調製した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.50 (m, 1 H), 1.85-2.07 (m, 3 H), 2.91 (t, 0.5 H), 3.14 (t, 1 H),
3.55 (dd, 0.5 H), 4.07-4.45 (m, 3 H), 6.38-6.42 (m, 2 H), 6.52 (dd, 1 H),
7.08-7.12 (m, 4 H), 7.44-7.52 (m, 4 H), 7.83 (dd, 1 H). MS (M+H) m/z 491.
【０６３４】
（実施例１３６）
１−［（３Ｓ）−１−アクリロイルピペリジン−３−イル］−５−アミノ−３−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【０６３５】
【化１５７】
2015535277.tif 000165
ステップ１：メチル４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ベンゾエートの調製。４Å分子ふるい粉末（１７ｇ）、（４−（メトキシカルボニル）フェニル）ボロン酸（１７．３４ｇ、１３３．３３ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（２７．１３ｇ、２２２．２２ｍｍｏｌ）および無水酸化銅（ＩＩ）（３０．３ｇ、１６６．７ｍｍｏｌ）を、乾燥ジクロロメタン（８００ｍＬ）中の２，４−ジフルオロフェノール（２０．０ｇ、１１１．１１ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加し、得られた混合物を４８時間撹拌した。次いで、反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、濾液を濃縮し、石油エーテル中８％ＥｔＯＡｃで溶離するシリカ上でのカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュ）によって精製して、ｃｏｍｐｄ−２Ｘ１０（１５ｇ、５１．２％）を固体として得た。MS (M+H) m/z 265. 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ 7.97 (d, 2 H), 7.56 (m, 1 H), 7.45 (m, 1 H), 7.20 (t, 1 H), 7.05
(d, 2 H), 3.83 (s, 3 H).
【０６３６】
ステップ２：４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）安息香酸の調製。メタノール（５２５ｍＬ）中のメチル４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ベンゾエート（１５．０ｇ、５６．８２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、水（６３ｍＬ）およびＮａＯＨペレット（１２．２２ｇ、２８４．１１ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、次いで冷却バッチを除去し、反応混合物を５０℃で３時間撹拌した。メタノールを留去し、水を添加した。残留物を１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物（１２．０ｇ、９１．５％）を白色固体として得た。MS (M+H) m/z 249.  1H NMR (DMSO-d6,
300MHz) δ 12.85 (bs, 1 H), 7.92 (d, 2 H), 7.52 (m, 1
H), 7.40 (m, 1 H), 7.20 (t, 1 H), 7.00 (d, 2 H).
【０６３７】
ステップ３：４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ベンゾイルクロリドの調製。塩化チオニル（８０ｍＬ）中の４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）安息香酸（３．０ｇ、３０ｍｍｏｌ）を、終夜還流させた。揮発物を蒸発させて、表題化合物を得た。
【０６３８】
ステップ４：２−（（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）フェニル）（メトキシ）メチレン）−マロノニトリルの調製。テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中のマロノニトリル（１．０ｇ、１５．５２ｍｍｏｌ）の溶液を、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中のＮａＨ（５７４ｍｇ、２３．９ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、Ｎ２雰囲気中、０℃で滴下添加した。３０分間撹拌した後、テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ベンゾイルクロリド（３．２ｇ、１１．９４ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を室温にし、撹拌した（約３時間）。次いで、反応混合物を還流まで加熱し、硫酸ジメチル（７．７ｍＬ、８３．６ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を１８時間還流させた。室温に冷却した後、混合物を氷水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、石油エーテル中１２％ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュ）によって精製して、表題化合物（１．８ｇ）を液体として得た。MS (M+H) m/z 297.  1H NMR (DMSO-d6,
400MHz) δ 7.71 (d, 2 H), 7.52 (m, 1 H), 7.43 (m, 1 H),
7.20 (t, 1 H), 7.16 (d, 2 H), 3.93 (s, 3 H).
【０６３９】
ステップ５：ベンジル３−（５−アミノ−４−シアノ−３−（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製。トリエチルアミン（２．２ｍＬ  １４．４ｍｍｏｌ）を、エタノール（３０ｍＬ）中の２−（（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）フェニル）（メトキシ）メチレン）マロノニトリル（１．５ｇ、４．８ｍｍｏｌ）および３−ヒドラジノ−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル塩酸塩（実施例１、ステップ８）（１．４ｇ、４．８ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に室温で添加した。３時間撹拌した後、沈殿物を濾過した。得られた固体をエタノールで洗浄し、真空下で乾燥させて、表題化合物（１．８ｇ、４０％）を得た。MS (M+H) m/z 530. 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ 7.78 (d, 2 H), 7.50 (m, 1 H), 7.33 (m, 6 H), 7.18 (m, 1 H), 7.05
(d, 2 H), 6.78 (s, 2 H), 5.06 (bs, 2 H), 4.26 (m, 1 H), 3.99 (m, 2 H), 3.30 (m,
1 H), 2.97 (t, 1 H), 2.21 (s, 3 H), 1.90 (m, 3 H), 1.48 (m, 1 H).
【０６４０】
ステップ６：５−アミノ−３−（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドの調製。冷たい２．５Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（２０ｍＬ）を、１００ｍＬの密封管に投入したエタノール（２０ｍＬ）中のベンジル３−（５−アミノ−４−シアノ−３−（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．８ｇ、３．３９ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。混合物を１４０℃で２４時間撹拌しながら加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物（１．４ｇ）を得た。MS (M+H) m/z 414.  1H NMR (DMSO-d6,
300MHz) δ 7.45 (d, 2 H), 7.32 (m, 1 H), 7.23 (m, 1 H),
7.18 (m, 1 H), 7.01 (d, 2 H), 6.30 (s, 2 H), 5.17 (t, 1 H), 4.07 (m, 1 H), 3.0
(d, 1 H), 2.7-2.90 (m, 3 H), 1.90 (m, 2 H), 1.70 (m, 1 H), 1.48 (m, 1 H).
【０６４１】
ステップ７：（Ｓ）−５−アミノ−３−（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドの調製。ｒａｃ−５−アミノ−３−（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドを、超臨界流体クロマトグラフィー（キラルパックＯＪ−Ｈ、４．６×２５０ｍｍ、１５／８５、ＣＯ２／０．２％イソプロピルアミンを加えたエタノール、２．５ｍＬ／分流速）によってキラル分離した。第二の溶離異性体の単離により、表題化合物を得た。
【０６４２】
ステップ８：１−［（３Ｓ）−１−アクリロイルピペリジン−３−イル］−５−アミノ−３−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドの調製。トリエチルアミン（１．６９ｍＬ、１２．１ｍｍｏｌ）およびＮ−［（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ−［４，５−ｂ］ピリジン−１−イルメチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートＮ−オキシド（２．０２ｇ（５．３ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の（Ｓ）−５−アミノ−３−（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（２．０ｇ、４．８ｍｍｏｌ）およびアクリル酸（０．３８ｇ、５．３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。室温で３時間撹拌した後、混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を、水、１Ｎ塩酸溶液およびブラインで洗浄し、次いで乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（メタノール／酢酸エチル）によって精製して、表題化合物を得た。MS (M+H) m/z 468. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.42 - 7.59 (m, 3 H), 7.30 - 7.41 (m, 1 H), 7.11 - 7.21 (m, 1
H), 7.02 (d, J=8.20Hz, 2 H), 6.74 - 6.92 (m, 1 H), 6.40 (br. s., 2 H), 6.10 (t,
J=18.70Hz, 1 H), 5.67 (dd, J=25.37, 10.54Hz, 1 H), 4.01 - 4.55 (m, 2 H), 3.39 -
3.52 (m, 1 H), 2.96 - 3.11 (m, 1 H), 2.73 (t, J=11.51Hz, 1 H), 1.78 - 2.07 (m,
3 H), 1.47 (br. s., 1 H)
【０６４３】
（実施例１３７）
１−［（３Ｒ）−１−アクリロイルピペリジン−３−イル］−５−アミノ−３−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【０６４４】
【化１５８】
2015535277.tif 000166
ステップ１：（Ｒ）−５−アミノ−３−（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドの調製。ｒａｃ−５−アミノ−３−（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（実施例２５、ステップ６で記述されている通りに調製したもの）を、超臨界流体クロマトグラフィー（キラルパックＯＪ−Ｈ、４．６×２５０ｍｍ、１５／８５、ＣＯ２／０．２％イソプロピルアミンを加えたエタノール、２．５ｍＬ／分流速）によってキラル分離した。第一の溶離異性体の単離により、表題化合物を得た。
【０６４５】
ステップ２：１−［（３Ｒ）−１−アクリロイルピペリジン−３−イル］−５−アミノ−３−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドの調製。表題化合物は、１−［（３Ｓ）−１−アクリロイルピペリジン−３−イル］−５−アミノ−３−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（実施例２５、ステップ８）と同様にして調製した。MS (M+H) m/z 468. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.42 - 7.59 (m, 3 H), 7.30 - 7.41 (m, 1 H), 7.11 - 7.21 (m, 1
H), 7.02 (d, J=8.20Hz, 2 H), 6.74 - 6.92 (m, 1 H), 6.40 (br. s., 2 H), 6.10 (t,
J=18.70Hz, 1 H), 5.67 (dd, J=25.37, 10.54Hz, 1 H), 4.01 - 4.55 (m, 2 H), 3.39 -
3.52 (m, 1 H), 2.96 - 3.11 (m, 1 H), 2.73 (t, J=11.51Hz, 1 H), 1.78 - 2.07 (m,
3 H), 1.47 (br. s., 1 H)
【０６４６】
（実施例１３８）
５−アミノ−３−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）フェニル］−１−｛（３Ｒ）−１−［（２Ｅ）−４−メトキシブタ−２−エノイル］ピペリジン−３−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【０６４７】
【化１５９】
2015535277.tif 000167
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の、（Ｒ）−５−アミノ−３−（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（実施例２６、ステップ１で記述されている通りに調製したもの）（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、（Ｅ）−４−メトキシブタ−２−エン酸（１５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８１、４６、９４０〜９４８に従って調製したもの）およびＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（５３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（２５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加した。３時間後、反応物を酢酸エチル（１０ｍＬ）中に希釈し、１Ｎ塩酸水溶液（２ｍＬ）で３回、１０％Ｎａ２ＣＯ３（２ｍＬ）で３回洗浄した。硫酸マグネシウムでの乾燥、濾過および濃縮の後、粗生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。MS (M+H) m/z 512. 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 7.49 (m, 3 H), 7.36 (m, 1 H), 7.16 (m, 1 H), 7.03 (m, 2 H), 6.65
(m, 2 H), 4.40 (m, 1 H), 4.20 (m, 1 H), 4.04 (m, 3 H), 3.28 (m, 3 H), 3.06 (m,
1 H), 1.92 (m, 3 H), 1.47 (m, 1 H).
【０６４８】
（実施例１３９）
５−アミノ−３−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）フェニル］−１−［（３Ｒ）−１−（２−メチルアクリロイル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【０６４９】
【化１６０】
2015535277.tif 000168
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の、（Ｒ）−５−アミノ−３−（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（実施例２６、ステップ１で記述されている通りに調製したもの）（６９ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、メタクリル酸（１５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（６７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍＬ）を添加した。１８時間後、粗反応混合物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。MS (M+H) m/z 482. 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 7.54 - 7.46 (m, 3 H), 7.35 (td, J=9.1, 5.6Hz, 1 H), 7.16 (t,
J=8.5Hz, 1 H), 7.03 (d, J=8.5Hz, 2 H), 6.4 (br s,2 H), 5.17 (br s, 1 H), 5.01
(s, 1 H), 4.40 (m,1 H), 4.23 (m, 1 H), 3.90 (m, 1 H), 3.3 (m, 1 H), 3.10 (m, 1
H), 2.05 - 1.80 (m, 6 H), 1.49 (m, 1 H).
【０６５０】
（実施例１４０）
５−アミノ−３−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）フェニル］−１−｛（３Ｒ）−１−［（２Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル］ピペリジン−３−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【０６５１】
【化１６１】
2015535277.tif 000169
表題化合物は、５−アミノ−３−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）フェニル］−１−［（３Ｒ）−１−（２−メチルアクリロイル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（実施例）と同様にして、（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン酸を用いて調製した。MS (M+H) m/z 526. 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ ppm 7.47 - 7.53 (m, 2 H),
7.24 (td, J=9.1, 5.4Hz, 1 H), 7.16 (ddd, J=11.0, 8.4, 3.0Hz, 1 H), 6.97 - 7.07
(m, 3 H), 6.55 - 6.83 (m, 2 H), 4.63 (d, J=12.0Hz, 1 H), 4.34 (d, J=13.0Hz, 1
H), 4.09 - 4.27 (m, 4 H), 3.65 (dd, J=13.1, 10.0Hz, 1 H), 2.27 (s, 3 H), 2.24
(s, 2 H), 1.93 - 2.18 (m, 3 H), 1.56 - 1.70 (m, 1 H).
【０６５２】
（実施例１４１）
５−アミノ−３−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）フェニル］−１−｛（３Ｒ）−１−［（２Ｅ）−５−ヒドロキシペンタ−２−エノイル］ピペリジン−３−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【０６５３】
【化１６２】
2015535277.tif 000170
ステップ１：（Ｅ）−エチル５−ヒドロキシペンタ−２−エノエートの調製。ジクロロメタン（１．２Ｌ）中のプロパン−１，３−ジオール（９．０ｇ、１１８．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、エチル２−（トリフェニルホスホラニリデン）アセテート（９９．０３ｇ、２８４．２１ｍｍｏｌ）および二酸化マンガン（２０６．５ｇ、２３６８．４２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を室温で４８時間撹拌した。反応の完了（ＴＬＣによってモニターした）後、混合物をセライトベッドのショートパッドに通して濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。粗材料をカラムクロマトグラフィー（１３％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、表題化合物（１２ｇ、７０．５）を無色液体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 6.97-6.87 (m, 1 H), 5.90 (d, J = 15.6Hz, 1 H), 4.16 (q, J = 7.1Hz,
2 H), 3.75 (m, 2 H) 2.45 (q, J = 6.2Hz, 2 H), 1.89 (br s, 1 H), 1.26 (t, J =
7.2Hz, 3 H).
【０６５４】
ステップ２：（Ｅ）−エチル５−ヒドロキシペンタ−２−エン酸の調製。テトラヒドロフラン（６ｍＬ）中の（Ｅ）−エチル５−ヒドロキシペンタ−２−エノエート（１．５ｇ、１０．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、水（６ｍＬ）中の水酸化リチウム−水和物（１．３１ｇ、３１．２４ｍｍｏｌ）の溶液を室温で添加した。得られた反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を１Ｎ−ＨＣｌ（１５ｍＬ）で酸性化し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機部分を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物（０．６ｇ、５０％）を無色液体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 12.1 (br s, 1 H), 6.97-6.87 (m, 1 H), 5.79 (d, J = 15.6Hz, 1 H),
3.50 (t, J = 6.2Hz, 2 H) 2.31 (q, J = 6.2Hz, 2 H),
【０６５５】
ステップ３：５−アミノ−３−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）フェニル］−１−｛（３Ｒ）−１−［（２Ｅ）−５−ヒドロキシペンタ−２−エノイル］ピペリジン−３−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドの調製。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）中の（Ｒ）−５−アミノ−３−（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（実施例２６、ステップ１で記述されている通りに調製したもの）（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃に冷却した。（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス−（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（１１８ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍＬ、０．６１ｍｍｏｌ）、続いて（Ｅ）−５−ヒドロキシペンタ−２−エン酸（３０．８９ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を同じ温度で１５分間撹拌した。反応混合物を氷水（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、水（２×１０ｍＬ）、ブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中１％ＭｅＯＨ）によって精製し、続いて（１：５  ジクロロメタン：ヘキサン、１２ｍＬ）で粉砕して、表題化合物をオフホワイトの固体として得た。MS (M+H) m/z 512. 1H NMR (400MHz, DMSO- d6) δ 7.55-7.45 (m, 3 H), 7.40-7.30 (m, 1 H), 7.15 (t, 1 H), 7.01 (d, 2
H), 6.75-6.60 (m, 1 H), 6.60-6.50 (m, 1 H), 6.39 (bs, 2 H), 4.70-4.00 (m, 5 H),
3.49 (bs, 2 H), 3.10-2.95 (m, 1 H), 2.32 (bs, 2 H), 2.01 (bs, 2 H), 1.90-1.75
(m, 1 H), 1.45 (bs, 1 H).
【０６５６】
（実施例１４２）
５−アミノ−１−｛（３Ｒ）−１−［（２Ｅ）−ブタ−２−エノイル］ピペリジン−３−イル｝−３−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【０６５７】
【化１６３】
2015535277.tif 000171
表題化合物は、５−アミノ−３−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）フェニル］−１−｛（３Ｒ）−１−［（２Ｅ）−５−ヒドロキシペンタ−２−エノイル］ピペリジン−３−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（実施例）と同様にして、（Ｅ）−ブタ−２−エン酸を用いて調製した。MS (M+H) m/z 482. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.55-7.45 (m, 3 H), 7.40-7.30 (m, 1 H), 7.15 (t, 1 H), 7.02 (d,
2 H), 6.75-6.60 (m, 1 H), 6.60-6.50 (m, 1 H), 6.39 (bs, 2 H), 4.50-4.00 (m, 3
H), 3.55-3.35 (m, 1 H), 3.10-2.90 (m, 1 H), 1.97 (bs, 2 H), 1.82 (bs, 4 H),
1.45 (bs, 1 H).
【０６５８】
（実施例１４３）
５−アミノ−３−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）フェニル］−１−｛（３Ｒ）−１−［（２Ｅ）−ペンタ−２−エノイル］ピペリジン−３−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【０６５９】
【化１６４】
2015535277.tif 000172
表題化合物は、５−アミノ−３−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）フェニル］−１−｛（３Ｒ）−１−［（２Ｅ）−５−ヒドロキシペンタ−２−エノイル］ピペリジン−３−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（実施例）と同様にして、（Ｅ）−ペンタ−２−エン酸を用いて調製した。MS (M+H) m/z 496. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.55-7.45 (m, 3 H), 7.40-7.30 (m, 1 H), 7.15 (t, 1 H), 7.02 (d,
2 H), 6.75-6.60 (m, 1 H), 6.60-6.50 (m, 1 H), 6.39 (bs, 2 H), 4.50-4.05 (m, 3
H), 3.55-3.40 (m, 0.5 H), 3.10-2.95 (m, 1 H), 2.80-2.65 (m, 0.5 H), 2.55-2.10
(m, 2 H), 1.97 (bs, 2 H), 1.90-1.80 (m, 1 H), 1.45 (bs, 1 H), 0.99 (bs, 3 H).
【０６６０】
（実施例１４４）
５−アミノ−１−｛（３Ｒ）−１−［（２Ｅ）−４，４−ジフルオロブタ−２−エノイル］ピペリジン−３−イル｝−３−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【０６６１】
【化１６５】
2015535277.tif 000173
表題化合物は、５−アミノ−３−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）フェニル］−１−｛（３Ｒ）−１−［（２Ｅ）−５−ヒドロキシペンタ−２−エノイル］ピペリジン−３−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（実施例）と同様にして、（Ｅ）−４，４−ジフルオロブタ−２−エン酸（実施例１３３、ステップ３で記述されている通りに調製したもの）を用いて調製した。MS (M+H) m/z 518. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.55-7.45 (m, 3 H), 7.40-7.30 (m, 1 H), 7.23-7.11 (m, 2 H), 7.02
(d, 2 H), 6.70-6.35 (m, 4 H), 4.50-3.95 (m, 3 H), 3.53 (t, 0.5 H), 3.12 (q, 1
H), 2.81 (t, 0.5 H), 1.98 (bs, 2 H), 1.95-1.80 (m, 1 H), 1.48 (bs, 1 H).
【０６６２】
（実施例１４５）
５−アミノ−３−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）フェニル］−１−｛（３Ｒ）−１−［（２Ｅ）−４−フルオロブタ−２−エノイル］ピペリジン−３−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【０６６３】
【化１６６】
2015535277.tif 000174
表題化合物は、５−アミノ−３−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）フェニル］−１−｛（３Ｒ）−１−［（２Ｅ）−５−ヒドロキシペンタ−２−エノイル］ピペリジン−３−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（実施例）と同様にして、（Ｅ）−４−フルオロブタ−２−エン酸（実施例、ステップ２）を用いて調製した。MS (M+H) m/z 500. 1H NMR (400MHz, DMSO- d6) δ 7.55-7.45 (m, 3 H), 7.40-7.30 (m, 1 H), 7.15 (t, 1 H), 7.02 (d, 2
H), 6.80-6.70 (m, 2 H), 6.39 (d, 2 H), 5.15 (d, 1 H), 5.02 (d, 1 H), 4.60-4.00
(m, 3 H), 3.48 (t, 0.5 H), 3.07 (q, 1 H), 2.76 (t, 0.5 H), 1.98 (bs, 2 H),
1.80-1.90 (m, 1 H), 1.47 (bs, 1 H).
【０６６４】
（実施例１４６）
５−アミノ−３−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）フェニル］−１−｛（３Ｒ）−１−［（２Ｚ）−２−フルオロ−４−ヒドロキシブタ−２−エノイル］ピペリジン−３−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【０６６５】
【化１６７】
2015535277.tif 000175
ステップ１：（Ｚ）−エチル２−フルオロブタ−２−エノエートの調製。テトラヒドロフラン（１２５ｍＬ）中の水素化ナトリウム（鉱物油中５０％、１１．３ｇ、２３５．６ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、シュウ酸ジエチル（３５．４ｍＬ、２５９．２ｍｍｏｌ）およびエチル２−フルオロアセテート（５ｇ、４７．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応が開始したら（反応混合物が還流しているのが観察されたら）、エチル２−フルオロアセテートの残余（２０ｇ、１８８．５ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し（４０〜４５℃を維持するため）、全反応混合物を６０℃で３時間加熱した。反応混合物を室温に到達させ、０℃に冷却した。アセトアルデヒド（１３．６ｍＬ、２４０．３５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をゆっくり沸点（８０℃）にし、追加で１時間続けた。冷却した後、これを水に注ぎ入れ、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を、５％炭酸ナトリウム水溶液、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、表題化合物（２１ｇ、６８％）を褐色液体として得た。GCMS m/z 132. 1H NMR (400MHz, CDCl3):
6.23-6.09 (m, 1 H). 4.35 (q, 2 H), 1.79 (dd, 3 H), 1.37 (t, 3 H).
【０６６６】
ステップ２：（Ｚ）−エチル４−ブロモ−２−フルオロブタ−２−エノエートの調製。四塩化炭素（２０ｍＬ）中の（Ｚ）−エチル２−フルオロブタ−２−エノエート（２ｇ、１５．１５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（２．９８ｇ、１６．６６ｍｍｏｌ）および過酸化ベンゾイル（２．５ｍｇ）を添加した。混合物を還流まで加熱し、６時間続けた。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。このようにして取得された粗材料をカラムクロマトグラフィー（１％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、表題化合物（０．４ｇ、１３％）を黄色液体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3):
6.41-6.30 (m, 1 H). 4.30 (q, 2 H), 4.05 (dd, 2 H), 1.34 (t, 3 H).
【０６６７】
ステップ３：（Ｚ）−エチル４−アセトキシ−２−フルオロブタ−２−エノエートの調製。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）中の（Ｚ）−エチル４−ブロモ−２−フルオロブタ−２−エノエート（２．５ｇ、１１．８４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、酢酸ナトリウム（１．９４ｇ、２３．６９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を７０℃で６時間加熱した。反応混合物を室温に到達させ、水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（２．５％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、表題化合物（０．７５ｇ、３３％）を黄色液体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 6.26-6.14 (m, 1 H). 4.79 (dd, 2 H), 4.29 (q, 2 H), 2.07 (s, 3 H),
1.34 (t, 3 H).
【０６６８】
ステップ４：（Ｚ）−２−フルオロ−４−ヒドロキシブタ−２−エン酸の調製。水（１２ｍＬ）中の水酸化リチウム−水和物（０．９９ｇ、２３．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラヒドロフラン（１２ｍＬ）中の（Ｚ）−エチル４−アセトキシ−２−フルオロブタ−２−エノエート（１．５ｇ、７．８９ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、室温で２．５時間撹拌した。反応混合物を２Ｎ−ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、表題化合物（０．４５ｇ、４８％）を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 13.45 (b,s, 1 H), 6.18-6.06 (m, 1 H), 5.06 (bs,1 H), 4.15 (m, 2 H).
【０６６９】
ステップ５：５−アミノ−３−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）フェニル］−１−｛（３Ｒ）−１−［（２Ｚ）−２−フルオロ−４−ヒドロキシブタ−２−エノイル］ピペリジン−３−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドの調製。表題化合物は、５−アミノ−３−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）フェニル］−１−｛（３Ｒ）−１−［（２Ｅ）−５−ヒドロキシペンタ−２−エノイル］ピペリジン−３−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（実施例）と同様にして、（Ｚ）−２−フルオロ−４−ヒドロキシブタ−２−エン酸を用いて調製した。MS (M+H) m/z 516. 1H NMR (400MHz, DMSO- d6) δ 7.55-7.45 (m, 3 H), 7.40-7.34 (m, 1 H), 7.15 (t, 1 H), 7.01 (d, 2
H), 6.40 (bs, 2 H), 5.66-5.50 (m, 1 H), 4.97 (t, 1 H), 4.27 (bs, 1 H), 4.10 (bs,
2 H), 4.00 (br, 1 H), 3.55 (br, 1 H), 3.00 (br, 1 H), 1.98 (bs, 2 H), 1.95-1.80
(m, 1 H), 1.52 (bs, 1 H).
【０６７０】
（実施例１４７）
５−アミノ−３−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）フェニル］−１−｛（３Ｒ）−１−［（２Ｅ）−４−ヒドロキシ−４−メチルペンタ−２−エノイル］ピペリジン−３−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【０６７１】
【化１６８】
2015535277.tif 000176
ステップ１：１，１，１−トリクロロ−４−メチルペンタ−３−エン−２−オールの調製。無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８０ｍＬ）中の３−メチルブタ−２−エナール（４ｇ、４７．５５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリクロロ酢酸（１１．６５ｇ、７１．３２ｍｍｏｌ）およびトリクロロ酢酸ナトリウム（１３．２２ｇ、７１．３２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。室温で撹拌して３時間後、反応混合物をジエチルエーテル（２００ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。沈殿した固体を濾過し、ジエチルエーテル（３×５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機物を、再度飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×５０ｍＬ）、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。溶媒を蒸発させて、表題化合物を薄黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 5.45-5.35 (m, 1 H), 4.11 (bs, 2 H), 1.73 (s, 3 H), 1.67 (s, 3 H).
【０６７２】
ステップ２：（Ｅ）−４−ヒドロキシ−４−メチルペンタ−２−エン酸の調製。ジメトキシエタン：水（４：３、１４０ｍＬ）中の化合物１，１，１−トリクロロ−４−メチルペンタ−３−エン−２−オール（７ｇ、３４．３９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、粉末状ＮａＯＨ（８．２５ｇ、２０６．３８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で５分間撹拌し、次いで５５℃で１２時間加熱した。混合物を室温に到達させ、過剰なジメトキシエタンを減圧下で蒸発させた。残りの水性相を、２Ｎ  ＨＣｌ水溶液をゆっくり添加することによってｐＨ＝１に酸性化し、酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。溶媒の蒸発、続いてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）による精製により、表題化合物を薄黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.12 (d, 1 H), 6.03 (d, 1 H), 1.38 (s, 6 H).
【０６７３】
ステップ３：５−アミノ−３−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）フェニル］−１−｛（３Ｒ）−１−［（２Ｅ）−４−ヒドロキシ−４−メチルペンタ−２−エノイル］ピペリジン−３−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドの調製。表題化合物は、５−アミノ−３−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）フェニル］−１−｛（３Ｒ）−１−［（２Ｅ）−５−ヒドロキシペンタ−２−エノイル］ピペリジン−３−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（実施例）と同様にして、（Ｅ）−４−ヒドロキシ−４−メチルペンタ−２−エン酸を用いて調製した。MS (M+H) m/z 526. 1H NMR (400MHz, DMSO- d6) δ 7.55-7.45 (m, 3 H), 7.40-7.30 (m, 1 H), 7.15 (t, 1 H), 7.02 (d, 2
H), 6.80-6.65 (m, 1 H), 6.55-6.37 (m, 3 H), 4.83 (d, 1 H), 4.55-4.00 (m, 3 H),
3.42 (t, 0.5 H), 3.15-2.95 (m, 1 H), 2.75-2.65 (m, 0.5 H), 2.05-1.80 (m, 3 H),
1.47 (bs, 1 H), 1.20 (d, 6 H).
【０６７４】
（実施例１４８）
５−アミノ−３−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）フェニル］−１−｛（３Ｒ）−１−［（２Ｅ，４Ｓ）−４−ヒドロキシペンタ−２−エノイル］ピペリジン−３−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【０６７５】
【化１６９】
2015535277.tif 000177
ステップ１：（Ｅ）−４−オキソペンタ−２−エン酸の調製。２−オキソ酢酸（１１．１７ｇ、１２１．４５ｍｍｏｌ）およびすりつぶしたモルホリニウム塩酸塩（１５ｇ、１２１．４５ｍｍｏｌ）の混合物を、アセトン（１２０ｍＬ）中、室温で１時間撹拌し、次いで、もう１６時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、真空下で濃縮して、過剰なアセトンを除去した。このようにして取得された粗残留物を水（１００ｍＬ）に溶解し、水性相をジクロロメタン中１０％ＩＰＡ（５×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。溶媒の蒸発により、表題をオフホワイトの固体として得た。この材料をさらに精製することなく次のステップに使用した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.06 (bs, 1 H), 6.79 (d, 1 H), 6.67 (d, 1 H), 2.33 (s, 3 H).
【０６７６】
ステップ２：（Ｅ）−４−ヒドロキシペンタ−２−エン酸の調製。１０％炭酸水素カリウム水溶液（１３３ｍＬ）中の（Ｅ）−４−オキソペンタ−２−エン酸（７．６ｇ、６６．６１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ホウ素カリウム（４．０２ｇ、７４．６０ｍｍｏｌ）を４〜５℃で小分けにして添加し、得られた反応混合物を室温で４時間撹拌させた。反応混合物を０℃に冷却し、６Ｎ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ＝５〜６に酸性化した。水性相をジクロロメタン中１０％ＩＰＡ（８×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。溶媒の蒸発、続いてカラムクロマトグラフィー（１．５％メタノール−ジクロロメタン）を使用する精製により、表題化合物（５ｇ、６５％）を薄黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.20 (bs, 1 H), 6.80 (dd, 1 H), 5.84 (dd, 1 H), 5.04 (bs, 1
H), 4.25-4.35 (m, 1 H), 1.15 (d, 3 H).
【０６７７】
ステップ３：ｒａｃ−５−アミノ−３−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）フェニル］−１−｛（３Ｒ）−１−［（２Ｅ，４Ｓ）−４−ヒドロキシペンタ−２−エノイル］ピペリジン−３−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドの調製。表題化合物は、５−アミノ−３−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）フェニル］−１−｛（３Ｒ）−１−［（２Ｅ）−５−ヒドロキシペンタ−２−エノイル］ピペリジン−３−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（実施例）と同様にして、（Ｅ）−４−ヒドロキシペンタ−２−エン酸を用いて調製した。MS (M+H) m/z 512. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.55-7.45 (m, 3 H), 7.40-7.30 (m, 1 H), 7.15 (t, 1 H), 7.02 (d,
2 H), 6.70-6.60 (m, 1 H), 6.60-6.50 (m, 1 H), 6.39 (bs, 2 H), 4.96 (d, 1 H),
4.55-4.00 (m, 4 H), 3.43 (t, 0.5 H), 3.10-3.05 (m, 1 H), 2.75-2.60 (m, 0.5 H),
2.00-1.75 (m, 3 H), 1.47 (bs, 1 H), 1.15 (bs, 3 H).
【０６７８】
ステップ４：５−アミノ−３−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）フェニル］−１−｛（３Ｒ）−１−［（２Ｅ，４Ｓ）−４−ヒドロキシペンタ−２−エノイル］ピペリジン−３−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドの調製。ｒａｃ−５−アミノ−３−（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１−（（３Ｒ）−１−（（Ｅ）−４−ヒドロキシペンタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドを、超臨界流体クロマトグラフィー（キラルセルＯＤ−Ｈ、２０×２５０ｍｍ、５  、ヘキサン、エタノール、メタノール、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７０：２０：１０：０．１）、１８ｍＬ／分）によってキラル分離した。第一の溶離異性体の単離により、表題化合物を得た。MS (M+H) m/z 512. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.55-7.45 (m, 3 H), 7.40-7.30 (m, 1 H), 7.15 (t, 1 H), 7.02 (d,
2 H), 6.70-6.60 (m, 1 H), 6.60-6.50 (m, 1 H), 6.39 (d, 2 H), 4.96 (d, 1 H),
4.55-4.00 (m, 4 H), 3.43 (t, 0.5 H), 3.10-3.05 (m, 1 H), 2.75-2.60 (m, 0.5 H),
2.00-1.75 (m, 3 H), 1.47 (bs, 1 H), 1.15 (bs, 3 H).
【０６７９】
（実施例１４９）
５−アミノ−３−（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１−（（Ｒ）−１−（（Ｒ，Ｅ）−４−ヒドロキシペンタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【０６８０】
【化１７０】
2015535277.tif 000178
ｒａｃ−５−アミノ−３−（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１−（（３Ｒ）−１−（（Ｅ）−４−ヒドロキシペンタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（実施例、ステップ３で記述されている通りに調製したもの）を、超臨界流体クロマトグラフィー（キラルセルＯＤ−Ｈ、２０×２５０ｍｍ、５  、ヘキサン、エタノール、メタノール、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７０：２０：１０：０．１）、１８ｍＬ／分）によってキラル分離した。第二の溶離異性体の単離により、表題化合物を得た。MS (M+H) m/z 512. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.55-7.45 (m, 3 H), 7.40-7.30 (m, 1 H), 7.15 (t, 1 H), 7.02 (d, 2
H), 6.70-6.60 (m, 1 H), 6.60-6.50 (m, 1 H), 6.39 (bs, 2 H), 4.96 (d, 1 H),
4.55-4.00 (m, 4 H), 3.43 (t, 0.5 H), 3.10-3.05 (m, 1 H), 2.75-2.60 (m, 0.5 H),
2.00-1.75 (m, 3 H), 1.47 (bs, 1 H), 1.15 (bs, 3 H).
【０６８１】
（実施例１５０）
５−アミノ−３−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）フェニル］−１−［（３Ｒ）−１−（２−フルオロアクリロイル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【０６８２】
【化１７１】
2015535277.tif 000179
０℃のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアニド（ｄｉｍｅｔｈｙｌｆｏｒｍａｎｉｄｅ）（３ｍＬ）中の（Ｒ）−５−アミノ−３−（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（実施例２６、ステップ１で記述されている通りに調製したもの）（２００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（２３５ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２２ｍＬ、１．２１ｍｍｏｌ）および２−フルオロアクリル酸（４３．６ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、混合物を水／酢酸エチルに注ぎ入れ、層を分離した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。1H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.57 (m, 1 H), 1.89 - 2.09 (m, 3 H), 2.97 (m, 0.5 H), 3.22 (m,
1 H), 3.61 (m, 0.5 H), 3.97 (m, 1 H), 4.13 - 4.42 (m, 2 H), 5.11 - 5.38 (m, 2
H), 6.45 (br. s., 2 H), 7.00 - 7.09 (m, 2 H), 7.15 - 7.24 (m, 1 H), 7.42-7.38
(m, 1 H), 7.51 - 7.59 (m, 3 H). MS (M+H) m/z 486.1.
【０６８３】
（実施例１５１）
５−アミノ−３−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）フェニル］−１−｛（３Ｒ）−１−［（２Ｅ）−４−ヒドロキシブタ−２−エノイル］ピペリジン−３−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【０６８４】
【化１７２】
2015535277.tif 000180
２ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の、（Ｒ）−５−アミノ−３−（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（実施例２６、ステップ１で記述されている通りに調製したもの）（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１１２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、（Ｅ）−４−ヒドロキシブタ−２−エン酸（９８ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１３ｍＬ、０．７３ｍｍｏｌ）を滴下添加した。溶液を室温で終夜撹拌した。反応混合物を水／酢酸エチルに注ぎ入れ、層を分離した。有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.64 (d, J=12.88Hz, 1
H) 1.97 (dt, J=13.64, 3.03Hz, 1 H) 2.06 - 2.25 (m, 2 H) 2.76 - 2.95 (m, 0.5 H)
3.07 - 3.24 (m, 1 H) 3.52 - 3.71 (m, 0.5 H) 4.05 - 4.30 (m, 4 H) 4.37 - 4.72
(m, 1 H) 6.56 - 6.72 (m, 1 H) 6.75 - 6.93 (m, 1 H) 6.96 - 7.08 (m, 3 H) 7.10 -
7.32 (m, 2 H) 7.50 (d, J=8.34Hz, 2 H). MS (M+H) m/z 498.2.
【０６８５】
（実施例１５２）
５−アミノ−１−｛（３Ｒ）−１−［（２Ｅ）−３−シアノプロパ−２−エノイル］ピペリジン−３−イル｝−３−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【０６８６】
【化１７３】
2015535277.tif 000181
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中の（Ｒ）−５−アミノ−３−（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（実施例２６、ステップ１で記述されている通りに調製したもの）（０．１９ｇ、０．４６８ｍｍｏｌ）の溶液を、−１０℃に冷却した（氷塩）。ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（２２８ｍｇ、０．５１５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２ｍＬ、１．１７ｍｍｏｌ）、続いて（Ｅ）−３−シアノアクリル酸（実施例、ステップ２で記述されている通りに調製したもの）（５０ｍｇ、０．５１５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を−１０℃で追加で３０分間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣ（５％ＭｅＯＨ−ジクロロメタン）によって精製して、表題化合物（８０ｍｇ、３５％）をオフホワイトの固体として得た。MS (M+H) m/z 493.4. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.46 (m, 1 H), 1.82 (m, 1 H), 1.96 (m, 2 H), 2.86 (m, 0.5 H),
3.07-3.13 (m, 1 H), 3.48-3.53 (m, 0.5 H), 3.98-4.42 (m, 3 H), 6.37 (m, 2 H),
6.49 (dd, 1 H), 6.98-7.00 (m, 2 H), 7.12 (t, 1 H), 7.29-7.34 (m, 1 H),
7.42-7.48 (m, 3 H), 7.75-7.84 (m, 1 H).
【０６８７】
（実施例１５３）
１−［（３Ｒ）−１−アクリロイルピペリジン−３−イル］−５−アミノ−３−｛４−［（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）オキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【０６８８】
【化１７４】
2015535277.tif 000182
ステップ１：４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）安息香酸の調製。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．２５Ｌ）中の４−ヒドロキシ安息香酸（２００ｇ、１．４５ｍｏｌ）の撹拌溶液に、イミダゾール（５９５ｇ、８．６７ｍｏｌ）を添加し、続いてｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（３２７ｇ、２．１７ｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をクラッシュアイス上に注ぎ、酢酸エチル（２×２Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を、水（２×１Ｌ）、続いてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をヘキサン中でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（１７０ｇ、４７％）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3):
7.96-7.98 (d, J = 8.68Hz, 2 H), 6.86-6.88 (d, J = 8.68Hz, 2 H), 0.98 (s, 9 H),
0.23 (s, 6 H).
【０６８９】
ステップ２：２−（（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）フェニル）（メトキシ）メチレン）マロノニトリルの調製。６００ｍＬのテトラヒドロフラン中の水素化ナトリウム（６０％、２２．８ｇ、０．９５ｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、マロノニトリル（３１．４ｇ、０．４７ｍｏｌ、６００ｍＬのテトラヒドロフランに溶解したもの）を０℃で添加した。得られた懸濁液を０℃で１時間撹拌した。別の三口丸底フラスコに、４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）安息香酸（１２０ｇ、０．４７ｍｏｌ、１２００ｍＬのテトラヒドロフランに溶解したもの）、続いてＮ−メチルモルホリン（５２．９ｍＬ、０．４７ｍｏｌ）およびイソブチル−クロロホルメート（６１．９４ｍＬ、０．４７ｍｏｌ、６００ｍＬのテトラヒドロフランに溶解したもの）を−３０℃で投入した。得られた白色懸濁液を−３０℃で１時間撹拌した。この酸塩化物懸濁液を、０℃でＮａＨの撹拌懸濁液にゆっくり添加した（カニューレを経由して）。得られた懸濁液を室温で３時間撹拌した。硫酸ジメチル（１３５．９ｍＬ、１．４ｍｏｌ）を懸濁液に室温で添加し、得られた反応混合物を１６時間加熱還流した。反応混合物をクラッシュアイス上に注ぎ、酢酸エチル（２×２Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を、水（２×１Ｌ）、続いてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（７６ｇ、６１％）を薄黄色固体として得た。MS (M+H) m/z 315.6.  1H NMR (400MHz, CDCl3)
δ 7.43 (d, J =8.68Hz, 2 H), 6.95 (d, J =11.4Hz, 2 H),
3.95 (s, 3 H), 0.98 (s, 9 H), 0.24 (s, 6 H).
【０６９０】
ステップ３：ベンジル３−（５−アミノ−３−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）フェニル）−４−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製。エタノール（７６０ｍＬ）中の２−（（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）フェニル）（メトキシ）メチレン）マロノニトリル（７６ｇ、０．２４ｍｏｌ）の撹拌溶液に、ベンジル３−ヒドラジニルピペリジン−１−カルボキシレート（実施例１、ステップ８）（６８．９ｇ、０．２４ｍｏｌ）を添加し、続いてトリエチルアミン（３７ｍＬ、０．２６ｍｏｌ）を室温で添加した。得られた反応混合物を１６時間還流まで加熱し、次いで減圧下で濃縮した。残留物を水（５００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、水（５００ｍＬ）、続いてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題化合物（１０２ｇ、８９％）をオフホワイトの固体として得た。MS (M+H) m/z 532. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.76 (d, J = 8.48Hz, 2 H), 7.31-7.38 (m, 5 H), 6.86 (d, J = 8.48Hz,
2 H), 5.10-5.18 (m, 2 H), 4.44 (m, 1 H), 4.28 (m, 1 H), 4.16 (m, 1 H), 3.82 (m,
1 H), 3.2 (m, 1 H), 2.83-2.90 (t, J = 12Hz, 1 H), 2.25 (m, 1 H), 2.09-2.12 (m,
1 H), 1.88 (m, 1 H), 0.97 (s, 9 H), 0.20 (s, 6 H).
【０６９１】
ステップ４：ベンジル３−（５−アセトアミド−３−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）フェニル）−４−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製。ジクロロメタン（１．２Ｌ）中のベンジル３−（５−アミノ−３−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）フェニル）−４−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１２０ｇ、０．１９ｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（１３３ｍＬ、０．９６ｍｏｌ）を添加し、続いて塩化アセチル（７８．５ｍＬ、１．９ｍｏｌ）を０℃で滴下添加した。得られた反応混合物を０℃で３０分間、次いで室温で１６時間撹拌した。反応混合物を冷水（５００ｍＬ）で希釈した。得られた水性層をジクロロメタン（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、水（５００ｍＬ）、続いてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、表題化合物（１００ｇ）を得た。MS (M+H) m/z 574.  1H NMR (400MHz, CDCl3)
δ 7.79 (d, J = 8.48Hz, 2 H), 7.33 (m, 5 H), 6.88 (d, J
= 8.48Hz, 2 H), 5.11 (s, 2 H), 4.03-4.24 (m, 3 H), 3.31-3.32 (m, 2 H), 2.90 (t,
J = 12Hz, 1 H), 2.21 (m, 5 H), 1.88 (m, 1 H), 0.97 (s, 9 H), 0.20 (s, 6 H).
【０６９２】
ステップ５：ベンジル３−（５−アセトアミド−４−シアノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製。メタノール：水（４：１、２．８Ｌ）中のベンジル３−（５−アセトアミド−３−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）フェニル）−４−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１６５ｇ、０．３５ｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（４３．８ｇ、１．０４ｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた反応混合物を０℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を水（１Ｌ）に溶解し、１Ｎ  ＨＣｌ（１．８Ｌ）でｐＨ６．５に中和した。沈殿した固体を濾過し、水（５００ｍＬ×２）、続いてヘキサンで洗浄し、真空下で乾燥させた。固体を酢酸エチル（１Ｌ）に溶解し、水（２×５００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題化合物（１０４ｇ）をオフホワイトの固体として得た。MS (M+H) m/z 460. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 10.48 (s, 1 H), 9.83 (s, 1 H), 7.67  (d, J = 8.48Hz, 2 H),
7.33 (m, 5 H), 6.87 (d, J = 8.48Hz, 2 H), 5.06 (s, 2 H), 4.23 (bs, 1 H), 4.05
(m, 1 H), 3.90 (m, 1 H), 3.00 (t, J = 11.0Hz, 1 H), 2.17 (s, 3 H), 2.0 (m, 1
H), 1.87 (m, 1 H), 1.51 (m, 1 H).
【０６９３】
ステップ６：（Ｒ）−ベンジル３−（５−アセトアミド−４−シアノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製。ｒａｃ−ベンジル３−（５−アセトアミド−４−シアノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートを、超臨界流体クロマトグラフィー（キラルパックＡＳ−Ｈ、５０×２５０ｍｍ、８６／１４、ＣＯ２／メタノール、２３ｍＬ／分流速）によってキラル分離した。第一の溶離異性体の単離により、表題化合物を得た。
【０６９４】
ステップ７：（Ｒ）−ベンジル３−（５−アセトアミド−３−（４−（（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）−４−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製。ＤＭＳＯ（７．２５ｍＬ）中の、（Ｒ）−ベンジル３−（５−アセトアミド−４−シアノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１ｇ、２．２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．０６ｇ、３．３．ｍｏｌ）、５−クロロ−２，３−ジフルオロピリジン（３６９ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃に３時間加熱した。反応混合物を、水と酢酸エチルとに分配した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ジクロロメタン）によって精製して、０．８６ｇの表題化合物を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.57 (br. s., 1 H), 8.26 (dd, J=9.85, 2.20Hz, 1 H), 8.10 (d,
J=2.26Hz, 1 H), 7.84 - 7.91 (m, 2 H), 7.25 - 7.42 (m, 7 H), 5.07 (br. s., 2 H),
4.30 (br. s., 1 H), 4.04 - 4.15 (m, 1 H), 3.90 (br. s., 1 H), 3.04 (t,
J=11.04Hz, 1 H), 2.15 (br. s., 3 H), 2.04 (d, J=5.02Hz, 2 H), 1.89 (br. s., 1
H), 1.46 - 1.61 (m, 1 H)
【０６９５】
ステップ８：（Ｒ）−５−アミノ−３−（４−（（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）−１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドの調製。（Ｒ）−ベンジル３−（５−アセトアミド−３−（４−（（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）−４−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（８６０ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を８０％硫酸（２０ｍＬ）に溶解し、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を氷に注ぎ入れ、濃水酸化アンモニウムを、ｐＨが１０に到達するまでゆっくり添加した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、表題化合物を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.25 (dd, J=9.9, 2.1Hz, 1 H), 8.08 (d, J=2.3Hz, 1 H), 7.51 -
7.56 (m, 2 H), 7.24 - 7.29 (m, 2 H), 7.06 (m, 2 H), 6.31 (s, 2 H), 4.03 - 4.13
(m, 2 H), 3.00 (dd, J=11.7, 3.5Hz, 1 H), 2.87 (d, J=12.1Hz, 1 H), 2.74 - 2.83
(m, 1 H), 2.36 - 2.47 (m, 1 H), 1.85 - 1.95 (m, 2 H), 1.70 (m, 1 H), 1.43 -
1.57 (m, 1 H)
【０６９６】
ステップ９：１−［（３Ｒ）−１−アクリロイルピペリジン−３−イル］−５−アミノ−３−｛４−［（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）オキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドの調製。ジイソプロピルアミン（０．６１ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の、（Ｒ）−５−アミノ−３−（４−（（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）−１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（６００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（６９１ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびアクリル酸（０．１１ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで逆相ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。MS (M+H) m/z 485. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.25 (dd, J=9.91, 2.26Hz, 1 H), 8.09 (d, J=2.26Hz, 1 H), 7.55
(d, J=6.27Hz, 2 H), 7.24 - 7.29 (m, 2 H), 6.77 - 6.91 (m, 1 H), 6.40 (br. s., 2
H), 6.05 - 6.18 (m, 1 H), 5.61 - 5.74 (m, 1 H), 4.52 (d, J=10.04Hz, 1 H), 4.01
- 4.38 (m, 2 H), 3.43 - 3.53 (m, 1 H), 3.01 - 3.13 (m, 1 H), 2.72 - 2.79 (m, 1
H), 1.81 - 2.05 (m, 3 H), 1.47 (br. s., 1 H).
【０６９７】
（実施例１５４）
５−アミノ−３−｛４−［（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）オキシ］フェニル｝−１−｛（３Ｒ）−１−［（２Ｅ）−４−ヒドロキシブタ−２−エノイル］ピペリジン−３−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【０６９８】
【化１７５】
2015535277.tif 000183
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の（Ｒ）−５−アミノ−３−（４−（（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）−１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドの溶液を０℃に冷却し、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（２６５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２１ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）および（Ｅ）−４−ヒドロキシブタ−２−エン酸（６１．３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、反応物を水／酢酸エチルに注ぎ入れ、層を分離した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を除去した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（５０ｍｇ）を得た。MS (M+H) m/z 515.
【０６９９】
（実施例１５５）
５−アミノ−３−｛４−［（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）オキシ］フェニル｝−１−｛（３Ｒ）−１−［（２Ｅ）−４，４−ジフルオロブタ−２−エノイル］ピペリジン−３−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【０７００】
【化１７６】
2015535277.tif 000184
（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（２７４ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２４ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）および（Ｅ）−４，４−ジフルオロブタ−２−エノイック（ｅｎｏｉｃ）（実施例１３３、ステップ３で記述されている通りに調製したもの）（１００ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中の（Ｒ）−５−アミノ−３−（４−（（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）−１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（０．３２ｇ、０．７４５ｍｍｏｌ）の溶液に−１０℃で添加した。１５分後、反応物を水／酢酸エチルで希釈した。層を分離し、有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３．５％ＭｅＯＨ／ジクロロメタン）によって精製して、表題化合物（１２０ｍｇ、３０％）を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.49 (m, 1 H), 1.87-2.32 (m, 3 H), 2.83 (t, 0.5 H), 3.09-3.17 (m, 1
H), 3.52-3.58 (m, 0.5 H), 3.99-4.49 (m, 3 H), 6.39 6.68 (m, 4 H), 7.13-7.21 (m,
1 H), 7.27 (d, 2 H), 7.53-7.56 (m, 2 H), 8.08 (d, 1 H), 8.25 (dd, 1 H). 
MS (M+H) m/z 535.
【０７０１】
（実施例１５６）
５−アミノ−３−｛４−［（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）オキシ］フェニル｝−１−｛（３Ｒ）−１−［（２Ｅ）−４−フルオロブタ−２−エノイル］ピペリジン−３−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【０７０２】
【化１７７】
2015535277.tif 000185
表題化合物は、５−アミノ−３−｛４−［（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）オキシ］フェニル｝−１−｛（３Ｒ）−１−［（２Ｅ）−４，４−ジフルオロブタ−２−エノイル］ピペリジン−３−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（実施例）と同様にして、（Ｅ）−４−フルオロブタ−２−エン酸（実施例、ステップ２で記述されている通りに調製したもの）を用いて調製した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.24 (dd, 1 H), 8.08 (d, 1 H), 7.55 (d, 2 H), 7.27 (d, 2 H),
6.67-6.77 (m, 2 H), 6.38 (br s, 2 H), 5.10 (dd, 2 H), 4.18-4.52 (m, 2 H), 4.05
(m, 1 H), 3.52 (t, 0.5 H), 3.04-3.12 (m, 1 H), 2.79 (t, 0.5 H), 1.84-1.99 (m, 2
H), 1.48 (m, 1 H). MS (M+H) m/z 517.
【０７０３】
（実施例１５７）
１−［（３Ｒ）−１−アクリロイルピペリジン−３−イル］−５−アミノ−３−｛４−［（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【０７０４】
【化１７８】
2015535277.tif 000186
ステップ１：（Ｒ）−ベンジル３−（５−アセトアミド−３−（４−（（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）−４−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製。５−クロロ−２−フルオロピリジン（２３７ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１．９５ｇ、５．９９ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の（Ｒ）−ベンジル３−（５−アセトアミド−４−シアノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（実施例、ステップ６で記述されている通りに調製したもの）（５００ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。次いで、反応混合物を、マイクロ波条件下、１００℃に３０分間加熱し、その後、これを水で希釈し、酢酸エチル（３×５ｍＬ）中に抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（３００ｍｇ、４４％）を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 8.10 - 8.18 (m, 1 H), 7.93 (d, J=8.78Hz, 2 H), 7.66 (dd,
J=8.66, 2.64Hz, 1 H), 7.33 (s, 5 H), 7.11 - 7.20 (m, 2 H), 6.90 (d, J=8.78Hz, 1
H), 5.12 (s, 2 H), 4.27 (d, J=11.04Hz, 1 H), 4.08 - 4.20 (m, 2 H), 3.18 - 3.43
(m, 1 H), 2.91 (t, J=11.92Hz, 1 H), 2.21 (s, 2 H), 1.83 - 1.95 (m, 1 H), 1.48 -
1.68 (m, 1 H).
【０７０５】
ステップ２：（Ｒ）−５−アミノ−３−（４−（（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）−１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドの調製。（Ｒ）−ベンジル３−（５−アセトアミド−３−（４−（（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）−４−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（３００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を、濃硫酸の撹拌溶液（６ｍＬ）に０℃で１０分間かけて小分けにして添加した。次いで、反応混合物を３０℃で１６時間かけて撹拌させ、その後、これを０℃に冷却した。濃水酸化アンモニウムを、温度が５℃を超えないことを確実にしながら、ｐＨ＝７になるまで慎重に添加した。次いで、混合物を酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して、表題化合物を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.19 - 8.27 (m, 1 H), 7.91 - 8.02 (m, 1 H), 7.48 - 7.56 (m, 2
H), 7.19 - 7.22 (m, 2 H), 7.16 (s, 1 H), 6.32 (s, 2 H), 4.03 - 4.16 (m, 1 H),
3.31 (br. s., 1 H), 3.01 (dd, J=11.8, 3.5Hz, 1 H), 2.87 (d, J=12.3Hz, 1 H),
2.79 (dd, J=11.5, 10.3Hz, 1 H), 2.38 - 2.48 (m, 1 H), 1.81 - 1.96 (m, 2 H),
1.71 (d, J=13.1Hz, 1 H), 1.42 - 1.57 (m, 1 H).
【０７０６】
ステップ３：１−［（３Ｒ）−１−アクリロイルピペリジン−３−イル］−５−アミノ−３−｛４−［（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドの調製。表題化合物は、１−［（３Ｒ）−１−アクリロイルピペリジン−３−イル］−５−アミノ−３−｛４−［（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）オキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（実施例）と同様にして、（Ｒ）−５−アミノ−３−（４−（（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）−１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドを用いて調製して、表題化合物を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.30 (d, J=2.34Hz, 1 H), 8.04 (dd, J=8.59, 2.73Hz, 1 H), 7.53 -
7.65 (m, 2 H), 7.28 (d, J=8.20Hz, 2 H), 7.21 (d, J=8.59Hz, 1 H), 6.79 - 6.98
(m, 1 H), 6.41 - 6.49 (m, 2 H), 6.06 - 6.26 (m, 1 H), 5.60 - 5.80 (m, 1 H),
4.05 - 4.61 (m, 3 H), 3.47 - 3.60 (m, 0.5 H), 3.05 - 3.20 (m, 1 H), 2.71 - 2.87
(m, 0.5 H), 1.83 - 2.12 (m, 3 H), 1.54 (br. s., 1 H). MS (M+H) m/z 467.
【０７０７】
（実施例１５８）
５−アミノ−３−｛４−［（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ］フェニル｝−１−｛（３Ｒ）−１−［（２Ｅ）−４−ヒドロキシブタ−２−エノイル］ピペリジン−３−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【０７０８】
【化１７９】
2015535277.tif 000187
表題化合物は、５−アミノ−３−｛４−［（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）オキシ］フェニル｝−１−｛（３Ｒ）−１−［（２Ｅ）−４−ヒドロキシブタ−２−エノイル］ピペリジン−３−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（実施例）と同様にして、（Ｒ）−５−アミノ−３−（４−（（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）−１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（実施例、ステップ２で記述されている通りに調製したもの）を用いて調製して、表題化合物を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.30 (d, J=2.34Hz, 1 H), 8.04 (dd, J=8.59, 2.73Hz, 1 H), 7.53 -
7.65 (m, 2 H), 7.28 (d, J=8.20Hz, 2 H), 7.21 (d, J=8.59Hz, 1 H), 6.79 - 6.98
(m, 1 H), 6.41 - 6.49 (m, 2 H), 6.06 - 6.26 (m, 1 H), 5.60 - 5.80 (m, 1 H),
4.05 - 4.61 (m, 3 H), 3.47 - 3.60 (m, 0.5 H), 3.05 - 3.20 (m, 1 H), 2.71 - 2.87
(m, 0.5 H), 1.83 - 2.12 (m, 3 H), 1.54 (br. s., 1 H). MS (M+H) m/z 467.
【０７０９】
（実施例１５９）
５−アミノ−３−｛４−［（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ］フェニル｝−１−｛（３Ｒ）−１−［（２Ｅ）−４，４−ジフルオロブタ−２−エノイル］ピペリジン−３−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【０７１０】
【化１８０】
2015535277.tif 000188
表題化合物は、５−アミノ−３−｛４−［（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）オキシ］フェニル｝−１−｛（３Ｒ）−１−［（２Ｅ）−４，４−ジフルオロブタ−２−エノイル］ピペリジン−３−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（実施例）と同様にして、（Ｒ）−５−アミノ−３−（４−（（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）−１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（実施例、ステップ２で記述されている通りに調製したもの）を用いて調製して、表題化合物を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.23 (d, 1 H), 7.99 (dd, 1 H), 7.53 (t, 2 H), 7.21 (d, 2 H), 7.18
(m, 1 H), 7.15 (d, 1 H), 6.52-6.60 (m, 2 H), 6.37-6.42 (m, 2 H), 4.19-4.49 (m,
2 H), 3.99-4.08 (m, 1 H), 3.55 (dd, 0.5 H), 3.05-3.17 (m, 1 H), 2.86 (m, 0.5
H), 1.99 (m, 2 H), 1.86-1.90 (m, 1 H), 1.50 (m, 1 H). MS (M+H) m/z 517.
【０７１１】
（実施例１６０）
５−アミノ−３−｛４−［（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ］フェニル｝−１−｛（３Ｒ）−１−［（２Ｅ）−４，４−ジフルオロブタ−２−エノイル］ピペリジン−３−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【０７１２】
【化１８１】
2015535277.tif 000189
表題化合物は、５−アミノ−３−｛４−［（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）オキシ］フェニル｝−１−｛（３Ｒ）−１−［（２Ｅ）−４−フルオロブタ−２−エノイル］ピペリジン−３−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（実施例）と同様にして、（Ｒ）−５−アミノ−３−（４−（（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）−１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（実施例、ステップ２で記述されている通りに調製したもの）を用いて調製して、表題化合物を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.23 (d, 1 H), 7.98 (dd, 1 H), 7.54 (d, 2 H), 7.21 (d, 2 H), 7.15
(d, 1 H), 6.74 (d, 2 H), 6.40 (d, 2 H), 5.10 (dd, 2 H), 4.18-4.52 (m, 2 H),
4.06 (m, 1 H), 3.51 (t, 0.5 H), 3.08 (q, 1 H), 2.79 (t, 0.5 H), 1.99 (m, 2 H),
1.86 (d, 1 H), 1.48 (m, 1 H). MS (M+H) m/z 499.
【０７１３】
（実施例１６１）
１−［（３Ｒ）−１−アクリロイルピペリジン−３−イル］−５−アミノ−３−（４−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【０７１４】
【化１８２】
2015535277.tif 000190
ステップ１：（Ｒ）−ベンジル３−（５−アセトアミド−４−シアノ−３−（４−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製。２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン（１１．４ｇ、６２．６ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（５５．６ｇ、１７１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（６０ｍＬ）中の（Ｒ）−ベンジル３−（５−アセトアミド−４−シアノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（実施例、ステップ６で記述されている通りに調製したもの）（２６．２ｇ、５６．９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を１１０℃に３時間加熱し、次いで室温に冷却させた。混合物を水／酢酸エチルに注ぎ入れ、層を分離した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を蒸発させて、表題化合物を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.16 (t, J=7.91Hz, 1 H), 7.85 - 7.95 (m, 2 H), 7.68 (d,
J=7.28Hz, 1 H), 7.23 - 7.44 (m, 8 H), 5.07 (br. s., 2 H), 4.30 (br. s., 1 H),
4.09 (d, J=12.05Hz, 1 H), 3.91 (br. s., 1 H), 3.41 (s, 1 H), 3.04 (t,
J=10.67Hz, 1 H), 1.82 - 2.19 (m, 7 H), 1.54 (br. s., 1 H).  MS (M+H) m/z
605.4.
【０７１５】
ステップ２：（Ｒ）−５−アミノ−１−（ピペリジン−３−イル）−３−（４−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドの調製。（Ｒ）−ベンジル３−（５−アセトアミド−４−シアノ−３−（４−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２６ｇ、４３ｍｍｏｌ）を含有する丸底フラスコに、８０％硫酸（１６０ｍＬ）を室温でゆっくり滴下添加した。添加が完了した後、反応物を４０℃に３時間加温した。次いで、混合物を０℃に冷却し、氷を混合物に添加した。次いで、溶液を、濃水酸化アンモニウムをゆっくり添加することによって中和した。得られた懸濁液を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、表題化合物を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.15 (t, J=8.00Hz, 1 H), 7.68 (d, J=7.41Hz, 1 H), 7.54 - 7.61
(m, 2 H), 7.34 - 7.40 (m, 1 H), 7.25 - 7.31 (m, 2 H), 7.03 - 7.20 (m, 2 H),
6.35 (s, 2 H), 4.09 - 4.18 (m, 1 H), 3.72 - 3.90 (m, 1 H), 3.03 (dd, J=11.71,
3.90Hz, 1 H), 2.77 - 2.93 (m, 2 H), 2.37 - 2.50 (m, 1 H), 1.88 - 1.98 (m, 2 H),
1.68 - 1.77 (m, 1 H), 1.45 - 1.58 (m, 1 H). MS (M+H) m/z 447.3.
【０７１６】
ステップ３：１−［（３Ｒ）−１−アクリロイルピペリジン−３−イル］−５−アミノ−３−（４−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドの調製。（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（５．４５ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５．１０ｍＬ、２８．０ｍｍｏｌ）、次いでアクリル酸（０．８５ｍＬ、１２．３ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３５ｍＬ）中の（Ｒ）−５−アミノ−１−（ピペリジン−３−イル）−３−（４−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（５．０ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加した。１５分後、反応混合物を水／酢酸エチルに注ぎ入れ、層を分離した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.15 (t, J=8.00Hz, 1 H), 7.49 - 7.77 (m, 3 H), 7.19 - 7.44 (m,
3 H), 6.73 - 7.02 (m, 1 H), 6.42 (br. s., 2 H), 6.13 (t, J=19.51Hz, 1 H), 5.55
- 5.80 (m, 1 H), 3.90 - 4.69 (m, 3 H), 3.50 (d, J=11.32Hz, 1 H), 2.98 - 3.21
(m, 1 H), 2.76 (br. s., 1 H), 2.02 (br. s., 1 H), 1.87 (d, J=12.10Hz, 1 H),
1.23 - 1.60 (m, 1 H). MS (M+H) m/z 501.3.
【０７１７】
（実施例１６２）
５−アミノ−１−｛（３Ｒ）−１−［（２Ｅ）−４−ヒドロキシブタ−２−エノイル］ピペリジン−３−イル｝−３−（４−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【０７１８】
【化１８３】
2015535277.tif 000191
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１３ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の、（Ｒ）−５−アミノ−１−（ピペリジン−３−イル）−３−（４−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（実施例、ステップ２で記述されている通りに調製したもの）（１０８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１１２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）および（Ｅ）−４−ヒドロキシブタ−２−エン酸（９８．７ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）の溶液に滴下添加した。１４時間後、反応物を水／酢酸エチルに注ぎ入れ、層を分離した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。1H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.71 (d, J=7.47Hz, 1 H), 7.63 (d, J=8.35Hz, 2 H), 7.41 (d,
J=8.35Hz, 1 H), 7.28 - 7.35 (m, 2 H), 6.71 - 6.85 (m, 2 H), 6.65 (t, J=13.62Hz,
1 H), 6.46 (d, J=14.50Hz, 2 H), 4.97 - 5.10 (m, 1 H), 4.59 (br. s., 1 H), 4.44
(br. s., 1 H), 4.04 - 4.32 (m, 4 H), 3.56 (br. s., 1 H), 3.12 (d, J=12.74Hz, 1
H), 2.73 (br. s., 1 H), 1.96 - 2.11 (m, 1 H), 1.90 (br. s., 1 H), 1.53 (br. s.,
1 H). MS (M+H) m/z 531.1.
【０７１９】
（実施例１６３）
５−アミノ−１−｛（３Ｒ）−１−［（２Ｅ）−４，４−ジフルオロブタ−２−エノイル］ピペリジン−３−イル｝−３−（４−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【０７２０】
【化１８４】
2015535277.tif 000192
（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（１６３．４ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１５ｍＬ、０．８５ｍｍｏｌ）および（Ｅ）−４，４−ジフルオロブタ−２−エン酸（実施例１３３、ステップ３で記述されている通りに調製したもの）（４５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の（Ｒ）−５−アミノ−１−（ピペリジン−３−イル）−３−（４−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（実施例、ステップ２で記述されている通りに調製したもの）（１５０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。３０分後、反応物を水／酢酸エチルに注ぎ入れた。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３％ＭｅＯＨ／ジクロロメタン）によって精製して、表題化合物（７０ｍｇ、３８％）を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.13 (t, 1 H), 7.66 (d, 1 H), 7.56 (t, 2 H), 7.36 (d, 1 H),
7.27 (d, 2 H), 7.13-7.25 (m, 1 H), 6.30-6.80 (m, 4 H), 3.95-4.55 (m, 3 H), 3.57
(dd, 0.5 H), 3.14 (t, 1 H), 2.78 (m, 0.5 H), 2.07 (bs, 2 H), 1.75-1.95 (m, 1
H), 1.49 (bs, 1 H). MS (M+H) m/z 551.
【０７２１】
（実施例１６４）
５−アミノ−１−｛（３Ｒ）−１−［（２Ｅ）−４−フルオロブタ−２−エノイル］ピペリジン−３−イル｝−３−（４−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【０７２２】
【化１８５】
2015535277.tif 000193
表題化合物を、５−アミノ−１−｛（３Ｒ）−１−［（２Ｅ）−４，４−ジフルオロブタ−２−エノイル］ピペリジン−３−イル｝−３−（４−｛［６−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（実施例）と同様にして、（Ｅ）−４−フルオロブタ−２−エン酸（実施例、ステップ２で記述されている通りに調製したもの）を用いて調製して、表題化合物を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.48 (bs, 1 H), 1.80-1.90 (m, 1 H), 1.99 (bs, 2 H), 2.76 (t,
0.5 H), 3.08 (t, 1 H), 3.52 (t, 0.5 H), 4.00-4.60 (m, 3 H), 5.04 (d, 1 H), 5.15
(d, 1 H), 6.40 (bs, 2 H), 6.65-6.80 (m, 2 H), 7.27 (d, 2 H), 7.36 (d, 1 H),
7.57 (d, 2 H), 7.66 (d, 1 H), 8.13 (t, 1 H). MS (M+H) m/z 533.
【０７２３】
（実施例１６５）
５−アミノ−１−［（３Ｒ）−１−（２−フルオロアクリロイル）ピペリジン−３−イル］−３−（４−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【０７２４】
【化１８６】
2015535277.tif 000194
（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（２１８ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルアミン（０．２ｍＬ、１．１２ｍｍｏｌ）および２−フルオロアクリル酸（４０．３ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の（Ｒ）−５−アミノ−１−（ピペリジン−３−イル）−３−（４−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（実施例、ステップ２で記述されている通りに調製したもの）（２００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加した。３０分後、混合物を水／酢酸エチルに注ぎ入れ、層を分離した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。1H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.18 (t, J=7.69Hz, 1 H), 7.70 (d, J=7.47Hz, 1 H), 7.62 (d,
J=8.35Hz, 2 H), 7.41 (d, J=8.35Hz, 1 H), 7.27 - 7.34 (m, 2 H), 6.45 (s, 2 H),
5.31 (br. s., 1 H), 5.11 - 5.26 (m, 2 H), 4.10 - 4.44 (m, 3 H), 3.79 - 4.06 (m,
1 H), 3.66 (m, 1 H), 3.26 (m, 1 H), 2.96 (m., 1 H), 2.07 (m, 1 H), 1.95 (d,
J=12.30Hz, 1 H), 1.58 (m, 1 H). MS (M+H) m/z 519.1.
【０７２５】
（実施例１６６）
５−アミノ−１−｛（３Ｒ）−１−［（２Ｅ）−３−シアノプロパ−２−エノイル］ピペリジン−３−イル｝−３−（４−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【０７２６】
【化１８７】
2015535277.tif 000195
表題化合物は、５−アミノ−１−｛（３Ｒ）−１−［（２Ｅ）−４，４−ジフルオロブタ−２−エノイル］ピペリジン−３−イル｝−３−（４−｛［６−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（実施例）と同様にして、（Ｅ）−３−シアノアクリル酸（実施例、ステップ２で記述されている通りに調製したもの）を用いて調製して、表題化合物を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.14 (t, 1 H), 7.83 (t, 1 H), 7.66 (d, 1 H), 7.55-7.58 (m, 2
H), 7.36 (d, 1 H), 7.26-7.29 (m, 2 H), 6.52 (dd, 1 H), 6.37-6.41 (m, 2 H),
4.07-4.48 (m, 3 H), 3.58 (dd, 0.5 H), 3.14-3.20 (m, 1 H), 2.90 (t, 0.5 H), 2.01
(m, 2 H), 1.85 (m, 1 H), 1.49 (m, 1 H). MS (M+H) m/z 526.4.
【０７２７】
（実施例１６７）
インビトロ薬理学
ヒトＢＴＫランタスクリーンアッセイ
ＴＲ−ＦＲＥＴランタスクリーンアッセイは、阻害剤濃度の希釈系列を、５０μＭのＡＴＰ、１００ｎＭのＦＡＭ−Ｓｒｃｔｉｄｅペプチド基質（５ＦＡＭ−ＧＥＥＰＬＹＷＳＦＰＡＫＫＫ−ＮＨ２、配列番号：１、分子素子、ＲＰ７５９５）および７０ｐＭのヒト完全長ＢＴＫキナーゼ（Ｓｆ９昆虫細胞において発現され、社内で精製したもの）とともにインキュベートすることによって実施した。阻害剤を酵素とともに６０分間プレインキュベートしておよびせずにアッセイを実施した後、ＡＴＰおよびペプチド基質を添加することによってキナーゼ反応を開始した。最大反応程度を決定するために、酵素を含有するが阻害剤を含有しない試料を含めた。酵素を含有しない試料は、陰性対照として役立てた。キナーゼ反応混合物を室温で６０分間インキュベートした後、１５ｍＭのＥＤＴＡの添加によってキナーゼ活性を停止した。ＢＴＫによるペプチドリン酸化の程度は、テルビウムコンジュゲートしている抗ホスホ−チロシン抗体（Ｔｂ−ＰＴ６６抗体、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  ＰＶ３５５７番）を使用して検出した。ペプチド基質のリン酸化は、５２０／４９５ｎｍの比をＥｎｖｉｓｉｏｎマルチラベルリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）で決定することによって測定し、ＩＣ５０値は、ＸＬＦｉｔ４（ＩＤＢＳ）を使用する４パラメーター方程式にデータを当てはめることによって算出した。
【０７２８】
【表３】
2015535277.tif 000196
【０７２９】
ヒト初代Ｂ細胞増殖アッセイ
ヒトＢ細胞を、ヒトＢ細胞ＲｏｓｅｔｔｅＳｅｐキットをメーカーの指示に従って使用して、軟膜から精製した。精製した細胞を、ＲＰＭＩ−１０％ＨＩＦＣＳ、２ｍＭのＬ−グルタミン、１００Ｕ／ｍＬのペニシリン、１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシンに再懸濁し、化合物とともに３７℃で１時間インキュベートし、次いで、５０μｇ／ｍＬの抗ヒトＩｇＭ  Ｆ（ａｂ’）２で７２時間刺激した。最後の８〜１６時間、３Ｈ−チミジンを培養培地中に含めた。細胞を収穫し、３Ｈ−チミジン組み込みを測定した。阻害は、ＤＭＳＯ＋５０μｇ／ｍｌの抗ヒトＩｇＭ  Ｆ（ａｂ’）２刺激Ｂ細胞を０％阻害対照として、ＤＭＳＯ＋アッセイ緩衝液刺激Ｂ細胞を１００％阻害対照として使用して算出した。
【０７３０】
ヒト初代Ｔ細胞増殖アッセイ
ヒトＣＤ４＋Ｔ細胞を、ヒト細胞ＲｏｓｅｔｔｅＳｅｐ  ＣＤ４＋Ｔ細胞キットをメーカーの指示に従って使用して、軟膜から精製した。精製した細胞を、ＲＰＭＩ−１０％ＨＩＦＣＳ、２ｍＭのＬ−グルタミン、１００Ｕ／ｍＬのペニシリン、１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシンに再懸濁し、９６ウェル丸底プレート中、２００，０００細胞／ウェルでプレーティングし、化合物とともに３７℃で１時間インキュベートし、次いで、同数の抗ＣＤ３／抗ＣＤ２８コーティングビーズ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）で７２時間刺激した。最後の８〜１６時間、３Ｈ−チミジンを培養培地中に含めた。細胞を収穫し、３Ｈ−チミジン組み込みを測定した。阻害は、ＤＭＳＯ＋ビーズ刺激ＣＤ４＋Ｔ細胞を０％阻害対照として、ＤＭＳＯ＋アッセイ緩衝液刺激ＣＤ４＋Ｔ細胞を１００％阻害対照として使用して算出した。
【０７３１】
ヒトＢ細胞増殖アッセイ
ヒトＢ細胞を、ヒトＢ細胞ＲｏｓｅｔｔｅＳｅｐキットをメーカーの指示に従って使用して、軟膜から精製した。精製した細胞を、ＲＰＭＩ−１０％ＨＩＦＣＳ、２ｍＭのＬ−グルタミン、１００Ｕ／ｍＬのペニシリン、１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシンに再懸濁し、化合物とともに３７℃で１時間インキュベートし、次いで、５０μｇ／ｍＬの抗ヒトＩｇＭ  Ｆ（ａｂ’）２で７２時間刺激した。最後の８〜１６時間、３Ｈ−チミジンを培養培地中に含めた。細胞を収穫し、３Ｈ−チミジン組み込みを測定した。阻害は、ＤＭＳＯ＋５０μｇ／ｍｌの抗ヒトＩｇＭ  Ｆ（ａｂ’）２刺激Ｂ細胞を０％阻害対照として、ＤＭＳＯ＋アッセイ緩衝液刺激Ｂ細胞を１００％阻害対照として使用して算出した。
【０７３２】
ヒト全血ヒスタミンアッセイ
ヘパリン化ヒト全血（２００μｌ）を、９６ウェルＶ底アッセイプレート（ＶＷＲ）中でプレーティングした。１００％ＤＭＳＯ（１μｌ）中で希釈した化合物を添加し、３７℃で１２０分間インキュベートした。抗ヒトＩｇＥ抗体（ＫＰＬ）を２μｇ／ｍｌの最終濃度まで添加し、アッセイプレートを３７℃で３０分間インキュベートした。プレートを２０００ｒｐｍで８分間回転させ、ＥＬＩＳＡキット（Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ）によってヒスタミン放出について分析した。試験した各阻害剤について、ヒスタミン放出の阻害を、式：対照の％＝１００×（Ａ−Ｂ）／（Ｃ−Ｂ）［式中、Ａは、阻害剤および抗ＩｇＥ抗体を含有するウェルからのヒスタミンであり、Ｂは、抗ＩｇＥ抗体のないウェルからのヒスタミン（最小ヒスタミン）であり、Ｃは、抗ＩｇＥ抗体を含有するが阻害剤を含有しないウェルからのヒスタミン（最大）である］に基づき、対照ヒスタミンのパーセンテージとして正規化する。阻害曲線およびＩＣ５０値は、エクセルフィッティングを使用して決定する。
【０７３３】
ヒトＥＧＦＲランタスクリーン選択性アッセイ
ＴＲ−ＦＲＥＴランタスクリーンアッセイは、阻害剤濃度の希釈系列を、２０μＭのＡＴＰ、１００ｎＭのペプチド基質（ＦＩＴＣ−Ｃ６−ＫＫＡＥＥＥＥＹＦＥＬＶＡＫＫ−ＮＨ２（配列番号：２、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｅｐｔｉｄｅ、３３３７７８番）および６００ｐＭのヒトＥＧＦＲキナーゼドメイン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）とともにインキュベートすることによって実施した。阻害剤を酵素とともに６０分間プレインキュベートしておよびせずにアッセイを実施した後、ＡＴＰおよびペプチド基質を添加することによってキナーゼ反応を開始した。最大反応程度を決定するために、酵素を含有するが阻害剤を含有しない試料を含めた。酵素を含有しない試料は、陰性対照として役立てた。キナーゼ反応混合物を室温で６０分間インキュベートした後、１５ｍＭのＥＤＴＡの添加によってキナーゼ活性を停止した。ＥＧＦＲによるペプチドリン酸化の程度は、テルビウムコンジュゲートしている抗ホスホ−チロシン抗体（Ｔｂ−ＰＴ６６抗体、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  ＰＶ３５５７番）を使用して検出した。ペプチド基質のリン酸化は、５２０／４９５ｎｍの比をＥｎｖｉｓｉｏｎマルチラベルリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）で決定することによって測定し、ＩＣ５０値は、ＸＬＦｉｔ４（ＩＤＢＳ）を使用する４パラメーター方程式にデータを当てはめることによって算出した。
【０７３４】
【表４】
2015535277.tif 000197
【０７３５】
（実施例１６８）
インビボ薬理学
ＮＰフィコールモデル
２型Ｔ細胞非依存性抗体応答は、８から１０週齢のＣ５７Ｂｌ／６雌マウスに、１００μｇのＰＢＳ中ＮＰ−フィコールを腹腔内接種することによって誘発した（０日目）。ＢＴＫ阻害剤をメチルセルロースツイン中で調製し、マウスに、−１日目に開始して化合物を１日１回投薬した。マウスを安楽死させ、ＮＰ−フィコール免疫化６日後に血清を収集した。次いで、免疫化したマウス由来の血清をＥＬＩＳＡで試験して、ＮＰ特異的ＩｇＭおよびＩｇＧ３力価を測定した。簡潔に述べると、ＮＰ特異的抗体力価を評価するために、Ｎｕｎｃマキシソーププレート（ＶＷＲ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）に、室温で終夜、２０μｇ／ｍＬのＢＳＡ：ＮＰ（Ｂｉｏｓｅａｒｃｈ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）をコーティングした。プレートをＰＢＳツイン０．０５％緩衝液（ＰＢＳ−Ｔ）で洗浄し、０．５％ゼラチンを含有するＰＢＳで２時間ブロックした。次いで、血清試料をＰＢＳ−Ｔ中で希釈し、１時間インキュベートした。結合抗体は、ＰＢＳ−Ｔ中で希釈したヤギ抗マウスＩｇＭ−ＨＲＰまたはＩｇＧ３−ＨＲＰ抗体（Ｓｏｕｔｈｅｒｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈ）を使用して検出した。ＴＭＢシュアブルー試薬（Ｋｉｒｋｅｇａａｒｄ＆Ｐｅｒｒｙ  Ｌａｂｓ）を使用してＥＬＩＳＡプレートを展開し、１．０Ｍ硫酸を試料ウェルに添加することによって反応を停止させ、吸光度を４５０ｎｍにおいてスペクトラマックスプラス３８４マイクロプレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）で評価した。
【０７３６】
関節炎のマウスコラーゲン（Ｃｏｌｌａｇｅ）誘発性関節炎（ＣＩＡ）モデル
完全フロイントアジュバント中で乳化したウシＩＩ型コラーゲン（ＣＩＩ）をＤＢＡ／１マウスに接種し、２１日後に、不完全フロイントアジュバント中で乳化したＣＩＩをブーストすることによって、関節炎を誘発した。効能を準治療的（ｓｅｍｉ−ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ）投薬レジメンで評価し、これは、マウスの１０％が病状を示した場合の治療群への割り当てを伴うものであった。マウスには、１日１回経口的に投薬した。疾患重症度は、最大可能スコアを１６とし、下記の分類に従って、各動物について四肢すべてをスコア付けすることにより、評価した：０、関節炎なし；１、１または２本の腫れた指；２、３本もしくはそれ以上の腫れた指または肢全体の軽度から中等度の腫れ；３、肢全体の広範囲にわたる腫れ；４、腫れの消散、肢の関節強直。研究の終わりに、各動物由来の四肢すべてを顕微分析のために収集した。組織試料を脱灰し、パラフィンに包埋し、６μｍの切片にし、ヘマトキシリンおよびエオシン（Ｈ＆Ｅ）で染色し、顕微鏡で検査した。各肢由来の各切片を、関節炎の存在について検査し、存在する場合、関節炎の重症度を、下記の基準に従って主観的にスコア付けした：グレード０、正常な滑膜（厚さ１〜３個の滑膜細胞）および炎症細胞の非存在；グレード１、滑膜細胞肥大、わずかな滑膜線維症、ならびに滑膜／関節包および／または滑液への軽微から軽度の炎症細胞浸潤；グレード２、グレード１プラス軽度から中等度の炎症細胞浸潤、非存在または最小パンヌス形成、および表面の軟骨侵食；グレード３：グレード２プラス著しい炎症細胞浸潤、線維症、および軟骨下骨に及ぶ軟骨の軽度から重度の侵食；グレード４、骨の再形成、線維症および関節強直を伴う侵食または破壊による関節完全性の喪失。
【０７３７】
関節炎のＫ／ＢｘＮ血清伝達モデル
Ｋ／ＢｘＮ血清伝達モデルにおいて、Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙからの６週齢の雄ＢＴＫｘｉｄ、ＣＢＡ／ＣａＪおよびＣ５７ＢＬ／６マウスに、８週齢の関節炎Ｋ／ＢｘＮマウス由来のプール血清を注射した（０および２日目に１５０μＬの血清を腹腔内に）。後ろ足首の幅をポケット厚さ計で測定し、両足首における足首の厚さの平均変化を各動物について算出した。動物は、月曜日から金曜日まで１４日間測定した。研究の終わりに、各動物由来の四肢すべてを顕微分析のために収集した。
【０７３８】
治療研究のために、Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙからの６週齢の雄Ｃ５７ＢＬ／６マウスに、８週齢の関節炎Ｋ／ＢｘＮマウス由来のプール血清を注射した（０および２日目に１５０μＬの血清を腹腔内に）。マウスには、０日目に開始し、１日１回経口的に投薬した。後ろ足首の幅をポケット厚さ計で測定し、両足首における足首の厚さの平均変化を各動物について算出した。動物は、月曜日から金曜日まで１４日間測定した。上述した通り、研究の終わりに、各動物由来の四肢すべてを顕微分析のために収集した。
【０７３９】
参照による組み込み
本明細書において言及されているすべての刊行物および特許出願は、各個別の刊行物または特許出願が、具体的にかつ個々に参照により組み込まれることが指示されているかのような程度まで、参照により本明細書に組み込まれる。
【国際調査報告】
2015535277.tif 000215
2015535277.tif 000216