(57)【要約】  本発明は、ＳＹＫ阻害剤でありかつ自己免疫疾患及び炎症性疾患の治療に有用である、式（Ｉ）（式中、全ての可変の置換基は、本明細書で記載された通りに定義される）の新規なトリアゾロピリジン誘導体の使用に関する。
2015503575.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
2015503575.tif 000176
（式中、
Ａは、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであり、
それぞれのＸは独立して、アミノ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、ＯＲ、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ、ＣＨ２ＮＨＲ、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル又はヒドロキシ低級アルキルアミノであり、
それぞれのＲは独立して、Ｈ又はＲ’であり、
それぞれのＲ’は独立して、一又は複数のＲ”で任意選択的に置換されている、低級アルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール低級アルキル又は二環式ヘテロアリールであり、
それぞれのＲ”は独立して、ヒドロキシ、低級アルキルアミド、カルボキシ、オキソ、低級アルコキシ、低級アルキルアミノ又は低級ジアルキルアミノであり、
ｍは、０、１又は２であり、
Ｂは、フェニル又は単環式もしくは二環式ヘテロアリールであり、
それぞれのＹは独立して、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、低級ヒドロキシアルキル、ヘテロアリール、低級アルキルスルホニル、シクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルであり、
ｎは、０、１又は２である）
の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｂがピリジルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａが、シクロヘキシル又はテトラヒドロピラニルである、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
ｍが１である、請求項１ないし３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｘがアミノである、請求項１ないし４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
ｎが１である、請求項１ないし５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｙが、低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール又は低級アルキルスルホニルである、請求項１ないし６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｙが低級アルキルである、請求項１ないし７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
ｎが２である、請求項１ないし５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
一方のＹが低級アルキルであり、他方がハロ又は低級アルキルである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｂが、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル又はピラゾリルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
６−（ｃｉｓ−２−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−４−（６−メチル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリダジン−３−カルボン酸アミド；
６−（ｃｉｓ−２−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−４−（６−エチル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリダジン−３−カルボン酸アミド；
６−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−４−（６−メチル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリダジン−３−カルボン酸アミド；
６−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−４−（６−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリダジン−３−カルボン酸アミド；
６−（ｃｉｓ−２−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−４−（５−メタンスルホニル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリダジン−３−カルボン酸アミド；
６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−４−ｐ−トリルアミノ−ピリダジン−３−カルボン酸アミド；
６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−４−（６−イソプロピル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリダジン−３−カルボン酸アミド；
６−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−４−（５，６−ジメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリダジン−３−カルボン酸アミド；
６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−ピリダジン−３−カルボン酸アミド；
６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−４−（６−メチル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリダジン−３−カルボン酸アミド；
６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−４−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イルアミノ）−ピリダジン−３−カルボン酸アミド；
６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−４−（６−シクロプロピル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリダジン−３−カルボン酸アミド；
６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−４−（５−フルオロ−６−メチル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリダジン−３−カルボン酸アミド；
６−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−４−（６−エチル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリダジン−３−カルボン酸アミド；
６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−４−（５，６−ジメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリダジン−３−カルボン酸アミド；
６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−４−（５−クロロ−６−メチル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリダジン−３−カルボン酸アミド；
６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−４−（５，６−ジメトキシ−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリダジン−３−カルボン酸アミド；
６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（４，６−ジメチルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド  ２，２，２−トリフルオロアセテート；
６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（６−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド；
６−（シクロヘキシルアミノ）−４−（６−シクロプロピルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド；
６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（６−シクロブチルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド；
６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド；
４−（６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド；
６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド；
６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−４−（６−イソプロピル−５−メチル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリダジン−３−カルボン酸アミド；
６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（６−プロピルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド；
６−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−４−（６−イソプロピル−５−メチル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリダジン−３−カルボン酸アミド；
６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（３，５−ジメチルフェニルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド；
６−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−４−（６−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド；
６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（６−エトキシピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド；
６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（５−メトキシ−６−プロピルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド；
６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（６−イソプロピル−５−メトキシピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド；
４−（６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド；
６−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−４−（６−イソプロピル−５−メトキシピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド；
６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（６−イソプロピル−４−メチルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド；
６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（６−（２−シアノプロパン−２−イル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド；
６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド；
６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（４−メチル−６−プロピルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド；
６−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−４−（４−メチル−６−プロピルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド；
６−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−４−（５−メトキシ−６−プロピルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド；
６−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−４−（５−フルオロ−６−イソプロピルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド；
６−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−４−（５−イソプロピル−６−メトキシピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド；及び
６−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−４−（６−イソプロポキシピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
炎症状態又は自己免疫状態を治療する方法であって、それを必要としている患者に、請求項１ないし１２のいずれか一項に記載の化合物の治療有効量を投与することを含む、方法。
【請求項１４】
化学療法もしくは抗増殖剤、抗炎症剤、免疫調節もしくは免疫抑制剤、神経栄養因子、心臓血管疾患治療剤、糖尿病治療剤又は免疫不全疾患治療剤から選択される追加の治療剤を投与することを更に含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
炎症状態を治療する方法であって、それを必要としている患者に、請求項１ないし１２のいずれか一項に記載の化合物の治療有効量を投与することを含む、方法。
【請求項１６】
関節リウマチを治療する方法であって、それを必要としている患者に、請求項１ないし１２のいずれか一項に記載の化合物の治療有効量を投与することを含む、方法。
【請求項１７】
喘息を治療する方法であって、それを必要としている患者に請求項１ないし１２のいずれか一項に記載の化合物の治療有効量を投与することを含む、方法。
【請求項１８】
狼瘡、多発性硬化症、関節リウマチ、乾癬、Ｉ型糖尿病、臓器移植由来の合併症、異種移植、糖尿病、癌、喘息、アトピー性皮膚炎、自己免疫甲状腺障害、潰瘍性大腸炎、クローン病、アルツハイマー病及び白血病を含む免疫疾患を治療する方法であって、それを必要としている患者に、請求項１ないし１２のいずれか一項に記載の化合物の治療有効量を投与することを含む、方法。
【請求項１９】
炎症状態を治療する方法であって、それを必要としている患者に、治療有効量の抗炎症化合物を請求項１ないし１２のいずれか一項に記載の化合物と組み合わせて同時投与することを含む、方法。
【請求項２０】
免疫障害を治療する方法であって、それを必要としている患者に、治療有効量の免疫抑制化合物を請求項１ないし１２のいずれか一項に記載の化合物と組み合わせて同時投与することを含む、方法。
【請求項２１】
少なくとも一の薬学的に許容される担体、賦形剤又は希釈剤と混合された、請求項１ないし１２のいずれか一項に記載の化合物を含む薬学的組成物。
【請求項２２】
化学療法又は抗増殖剤、抗炎症剤、免疫調節又は免疫抑制剤、神経栄養因子、心臓血管疾患治療剤、糖尿病治療剤及び免疫不全疾患治療剤から選択される追加の治療剤を更に含む、請求項２１に記載の薬学的組成物。
【請求項２３】
狼瘡、多発性硬化症、関節リウマチ、乾癬、Ｉ型糖尿病、臓器移植由来の合併症、異種移植、糖尿病、癌、喘息、アトピー性皮膚炎、自己免疫甲状腺障害、潰瘍性大腸炎、クローン病、アルツハイマー病及び白血病を含む免疫疾患の治療における使用のための、請求項１ないし１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４】
例えば、狼瘡、多発性硬化症、関節リウマチ、乾癬、Ｉ型糖尿病、臓器移植由来の合併症、異種移植、糖尿病、癌、喘息、アトピー性皮膚炎、自己免疫甲状腺障害、潰瘍性大腸炎、クローン病、アルツハイマー病及び白血病を含む免疫疾患の治療剤の調製のための、請求項１ないし１２のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項２５】
明細書に記載された発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
プロテインキナーゼは、最大のヒト酵素ファミリーの一つを構成し、リン酸基をタンパク質に付加することによって多くの異なるシグナル伝達過程を調節し；特にチロシンキナーゼは、タンパク質をチロシン残基のアルコール部分でリン酸化する。チロシンキナーゼファミリーは、細胞の増殖、移動及び分化を制御するメンバーを含む。異常なキナーゼ活性は、癌、自己免疫疾患及び炎症性疾患を含む様々なヒト疾患に関連づけられている。プロテインキナーゼは、細胞シグナル伝達の鍵となる制御因子に含まれるので、キナーゼ活性の小分子阻害剤で細胞機能を調節するための手段を提供し、従って、良いドラッグデザインの標的になる。キナーゼ媒介性疾患過程の治療に加えて、キナーゼ活性の選択的で有効な阻害剤は、細胞シグナル伝達過程の調査及び治療上興味深い他の細胞標的の同定にも有用である。
【背景技術】
【０００２】
ＳＹＫ（脾臓チロシンキナーゼ）は、ＢＣＲシグナル伝達を介したＢ細胞活性化に必須である非受容体チロシンキナーゼである。ＳＹＫは、リン酸化されたＢＣＲに結合すると活性化され、従ってＢＣＲ活性化に続く早期シグナル伝達事象を開始する。ＳＹＫが欠損したマウスは、Ｂ細胞発生の早期遮断を示す。従って、細胞のＳＹＫ酵素活性の阻害が、自己抗体産生に対するその効果による、自己免疫疾患の治療として提案されている。
【０００３】
ＳＹＫは、ＢＣＲシグナル伝達及びＢ細胞活性化における役割に加えて、ＦｃεＲＩ媒介性肥満細胞脱顆粒及び好酸球活性化にも重要な役割を果たす。従って、ＳＹＫは、喘息を含むアレルギー疾患に関連づけられる。ＳＹＫは、ＦｃγＲＩのリン酸化されたガンマ鎖に、そのＳＨ２ドメインを介して結合し、下流のシグナル伝達に必須である。ＳＹＫ欠損肥満細胞は、欠陥のある脱顆粒、アラキドン酸及びサイトカイン分泌を示す。これはまた、肥満細胞のＳＹＫ活性を阻害する、薬理作用のある物質であることが示されている。ＳＹＫアンチセンスオリゴヌクレオチドによる治療は、喘息の動物モデルにおいて好酸球及び好中球の抗原誘発性浸潤を阻害する。ＳＹＫ欠損好酸球は、ＦｃεＲ刺激に対する応答で、活性化障害も示す。従って、ＳＹＫの小分子阻害剤は、喘息を含むアレルギー誘発性炎症性疾患の治療に有用である。
【０００４】
ＳＹＫ経路の調節に関与する治療によって利益を得ることが企図される多くの状態を考慮すると、ＳＹＫ経路を調節する新規化合物及びこれらの化合物を使用する方法が、多種多様な患者にかなりの治療利益を提供するはずであることはすぐにわかる。本明細書において提供するのは、ＳＹＫ経路の標的化又はＳＹＫキナーゼの阻害による自己免疫疾患及び炎症性疾患の治療的処置に使用するための新規な化合物である。
【発明の概要】
【０００５】
本出願は、式Ｉ
2015503575.tif 000003
（式中、
Ａは、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであり、
それぞれのＸは独立して、アミノ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、ＯＲ、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ、ＣＨ２ＮＨＲ、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル又はヒドロキシ低級アルキルアミノであり、
それぞれのＲは独立して、Ｈ又はＲ’であり、
それぞれのＲ’は独立して、一又は複数のＲ”で任意選択的に置換されている、低級アルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール低級アルキル又は二環式ヘテロアリールであり、
それぞれのＲ”は独立して、ヒドロキシ、低級アルキルアミド、カルボキシ、オキソ、低級アルコキシ、低級アルキルアミノ又は低級ジアルキルアミノであり、
ｍは、０、１又は２であり、
Ｂは、フェニル又は単環式もしくは二環式ヘテロアリールであり、
それぞれのＹは独立して、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、低級ヒドロキシアルキル、ヘテロアリール、低級アルキルスルホニル、シクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルであり、
ｎは、０、１又は２である）
の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【０００６】
本出願は、炎症状態又は自己免疫状態を治療する方法であって、それを必要としている患者に、式Ｉの化合物の治療有効量を投与することを含む、方法を提供する。
【０００７】
本出願は、少なくとも一種の薬学的に許容される担体、賦形剤又は希釈剤と混合された、式Ｉの化合物を含む薬学的組成物を提供する。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
定義
本明細書で使用される場合の「一の（ａ）」又は「一の（ａｎ）」実体という句は、その実体の一又は複数を指し；例えば、一の化合物（ａ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ）は、一もしくは複数の化合物又は少なくとも一の化合物を指す。従って、「一（ａ）」（又は「一（ａｎ）」）、「一又は複数」及び「少なくとも一」という用語は、本明細書で互換的に使用され得る。
【０００９】
「本明細書で上で定義された通りの」という句は、発明の概要、又は最も広い請求項で提供される通りのそれぞれの基についての最も広い定義を指す。以下に提供される他の実施形態の全てにおいて、それぞれの実施形態に存在することができ、かつ明示的に定義されていない置換基は、本発明の概要で提供される最も広い定義を保持する。
【００１０】
本明細書で使用される場合、請求項の移行句又は本体におけるかどうかにかかわらず、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ（ｓ））」及び「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」との用語は、オープンエンドの意味を有すると解釈されなければならない。すなわち、該用語は、「少なくとも有する」又は「少なくとも含む」との語句と同義的に解釈されなければならない。方法の文脈で使用される場合、「含む」との用語は、その方法が少なくとも記載された工程を含むが、更なる工程を含んでもよいことを意味する。化合物又は組成物の文脈で使用される場合、「含む」との用語は、化合物又は組成物が、記載された特徴又は成分を含むが、更なる特徴又は成分を含んでもよいことを意味する。
【００１１】
本明細書で使用される場合、特に断わらない限り、単語「又は」は、「及び／又は」の「包含的な」意味で使用され、「いずれか／又は」の「排他的な」意味では使用されるものではない。
【００１２】
「独立して」という用語は、本明細書で、同じ化合物内でその同じ又は異なる定義を有する可変要素の存在又は非存在にかかわらず、ある可変要素がどんな事例にも適用されることを示すために使用される。従って、Ｒ”が２回現れ、「独立して、炭素又は窒素」と定義される化合物において、両方のＲ”が炭素であること、両方のＲ”が窒素であること、又は一方のＲ”が炭素であり、他方が窒素であることができる。
【００１３】
本発明において用いられるか又は特許請求される化合物を図示及び記述するいかなる部分又は式においても、任意の可変要素が２回以上出現する場合、出現ごとのその定義は、他のあらゆる出現でのその定義と無関係である。また、置換基及び／又は可変要素の組合せは、このような化合物が安定な化合物をもたらす場合に限り、許容される。
【００１４】
結合の最後にある「＊」又は結合にわたって引かれる
2015503575.tif 000004
という記号は、それぞれ、官能基又は他の化学部分の、その一部である分子の残部への結合点を指す。従って、例えば、
2015503575.tif 000005
【００１５】
環系の中に引かれる結合は（明確な頂点に接続された場合とは異なり）、結合が適切な環原子のいずれに結合していてもよいことを示す。
【００１６】
本明細書で使用される場合の「任意選択的な（ｏｐｔｉｏｎａｌ）」又は「〜してもよい（任意選択的に）（ｏｐｔｉｏｎａｌｌｙ）」との用語は、続いて記載される事象又は状況が、起こってもよいが起こる必要はないことを意味し、その記載は、事象又は状況が起こる場合とそれが起こらない場合とを含んでいることを意味する。例えば、「置換されていてもよい」は、置換されていてもよい部分に、水素又は置換基を含めることができることを意味する。
【００１７】
「任意選択的な結合」という句は、その結合が、存在していても、していなくてもよいこと、及びその記載が、単結合、二重結合又は三重結合を含むことを意味する。置換基が、「結合」であるか又は「存在しない」と標記される場合、置換基に連結した原子が、直接連結される。
【００１８】
「約」なる用語は、およそ、〜の辺り、大体、又は、〜前後を意味するためにここでは使用される。
【００１９】
「約」なる用語が、ある数値範囲と共に使用されている場合、記載された数値の上下にその境界を拡張することにより、その範囲を修正している。一般に、「約」なる用語は、２０％の分散で、述べられた値の上下に数値を修正するためにここでは使用される。
【００２０】
特定の化合物は互変異性を示し得る。互変異性化合物は、２以上の相互転換可能な種として存在し得る。プロトン移動（ｐｒｏｔｏｔｒｏｐｉｃ）互変異性体は、２個の原子の間の共有結合水素原子の移動により生じる。互変異性体は、一般に平衡状態で存在し、個々の互変異性体を単離する試みは、通常、その化学的及び物理的特性が、化合物の混合物と一致している混合物をもたらす。平衡の位置は、その分子内の化学的特徴に依存する。例えば、アセトアルデヒドなどの、多くの脂肪族アルデヒド及びケトンにおいて、ケト型が優勢であるが、一方でフェノールにおいては、エノール型が優勢である。一般的なプロトン移動互変異性体には、ケト／エノール（−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ−⇔−Ｃ（−ＯＨ）＝ＣＨ−）、アミド／イミド酸（−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−⇔−Ｃ（−ＯＨ）＝Ｎ−）及びアミジン（−Ｃ（＝ＮＲ）−ＮＨ−⇔−Ｃ（−ＮＨＲ）＝Ｎ−）互変異性体が含まれる。後者の２つは、ヘテロアリール及びヘテロ環式環で特に一般的であり、本発明は、該化合物の全ての互変異性型を包含する。
【００２１】
本明細書で使用される技術的及び科学的用語は、他に定義されない限り、本発明が属する技術分野の当業者によって通常理解される意味を有する。本明細書では、当業者に知られた様々な方法論及び材料が参照される。薬理学の一般原理を示す標準的な参考文献には、Ｇｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，１０ｔｈ  Ｅｄ．，ＭｃＧｒａｗ  Ｈｉｌｌ  Ｃｏｍｐａｎｉｅｓ  Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（２００１）が含まれる。当業者に知られたいかなる適切な材料及び／又は方法も、本発明の実施に用いられ得る。しかしながら、好ましい材料及び方法が記載される。以下の説明及び実施例で参照される材料、試薬などは、特に断りのない限り、商業的供給元から得ることができる。
【００２２】
本明細書で記載される定義は、化学的に関連した組合せ、例えば、「ヘテロアルキルアリール」、「ハロアルキルヘテロアリール」、「アリールアルキルヘテロシクリル」、「アルキルカルボニル」、「アルコキシアルキル」などを形成するように付け加えられてもよい。「アルキル」という用語が、「フェニルアルキル」又は「ヒドロキシアルキル」におけるように、別の用語に続く接尾辞として使用される場合、これは、他の具体的に名を挙げられた基から選択される１個又は２個の置換基で置換されている、上で定義された通りのアルキル基を指すことが意図される。従って、例えば、「フェニルアルキル」は、１〜２個のフェニル置換基を有するアルキル基を指し、従って、ベンジル、フェニルエチル及びビフェニルを含む。「アルキルアミノアルキル」は、１〜２個のアルキルアミノ置換基を有するアルキル基である。「ヒドロキシアルキル」には、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシブチル、２−（ヒドロキシメチル）、３−ヒドロキシプロピルなどが含まれる。従って、本明細書で使用される場合、「ヒドロキシアルキル」という用語は、以下に定義されるヘテロアルキル基のサブセットを定義するために使用される。アルキル（アラルキル）という用語は、非置換アルキル又はアラルキル基のいずれかを指す。（ヘテロ）アリール又は（ヘタ）アリールという用語は、アリール又はヘテロアリール基のいずれかを指す。
【００２３】
「スピロシクロアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、スピロ環式シクロアルキル基、例えば、スピロ［３，３］ヘプタンなどを意味する。スピロヘテロシクロアルキルという用語は、本明細書で使用される場合、スピロ環式ヘテロシクロアルキル、例えば、２，６−ジアザスピロ［３，３］ヘプタンなどを意味する。
【００２４】
「アシル」という用語は、本明細書で使用される場合、式−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ（式中、Ｒは水素又は本明細書で定義される通りの低級アルキルである）の基を表す。本明細書で使用される場合の「アルキルカルボニル」という用語は、式Ｃ（＝Ｏ）Ｒ（式中、Ｒは、本明細書で定義される通りのアルキルである）の基を表す。Ｃ１〜６アシルという用語は、６個の炭素原子を含有する基Ｃ（＝Ｏ）Ｒを指す。本明細書で使用される場合の「アリールカルボニル」という用語は、式Ｃ（＝Ｏ）Ｒ（式中、Ｒは、アリール基である）の基を意味し；本明細書で使用される場合の「ベンゾイル」という用語は、Ｒがフェニルである「アリールカルボニル」基を意味する。
【００２５】
本明細書で使用される場合の「エステル」という用語は、式−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ（式中、Ｒは、本明細書で定義される通りの低級アルキルである）の基を表す。
【００２６】
本明細書で使用される場合の「アルキル」という用語は、１〜１０個の炭素原子を含有する、非分岐又は分岐鎖の飽和一価炭化水素残基を表す。「低級アルキル」という用語は、１〜６個の炭素原子を含有する直鎖又は分岐鎖の炭化水素残基を表す。本明細書で使用される場合の「Ｃ１〜１０アルキル」は、１〜１０個の炭素から構成されるアルキルを指す。アルキル基の例には、限定されるものではないが、低級アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル又はペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル及びオクチルが含まれる。
【００２７】
「アルキル」という用語が、「フェニルアルキル」又は「ヒドロキシアルキル」におけるように、別の用語に続く接尾辞として使用される場合、これは、他の具体的に名を挙げられた基から選択される１〜２個の置換基で置換されている、上で定義された通りのアルキル基を指す。従って、例えば、「フェニルアルキル」は、Ｒ’Ｒ”−基（ここで、Ｒ’は、フェニル基であり、Ｒ”は、本明細書で定義される通りのアルキレン基である）を表し、フェニルアルキル部分の結合点は、アルキレン基上にあると理解される。アリールアルキル基の例には、限定されるものではないが、ベンジル、フェニルエチル、３−フェニルプロピルが含まれる。「アリールアルキル」又は「アラルキル」という用語は、Ｒ’がアリール基であることを除いて、同様に解釈される。「アリールアルキル（ヘタリールアルキル）」又は「アラルキル（ヘタアラルキル）」という用語は、Ｒ’が場合によってアリール又はヘテロアリール基であることを除いて、同様に解釈される。
【００２８】
「ハロアルキル」又は「ハロ−低級アルキル」又は「低級ハロアルキル」という用語は、１〜６個の炭素原子（ここで、一又は複数の炭素原子は、一又は複数のハロゲン原子で置換されている）を含有する直鎖又は分岐鎖炭化水素残基を指す。
【００２９】
本明細書で使用される場合の「アルキレン」又は「アルキレニル」という用語は、他に示されない限り、１〜１０個の炭素原子の線状飽和二価炭化水素基（例えば、（ＣＨ２）ｎ）又は２〜１０個の炭素原子の分岐飽和二価炭化水素基（例えば、−ＣＨＭｅ−又は−ＣＨ２ＣＨ（ｉ−Ｐｒ）ＣＨ２−）を表す。メチレンの場合を除いて、アルキレン基の空の原子価は、同じ原子に結合していない。アルキレン基の例には、限定されるものではないが、メチレン、エチレン、プロピレン、２−メチル−プロピレン、１，１−ジメチル−エチレン、ブチレン、２−エチルブチレンが含まれる。
【００３０】
本明細書で使用される場合の「アルコキシ」という用語は、−Ｏ−アルキル基（ここで、アルキルは上で定義された通りである）、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、ｉ−ソプロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、ｉ−ブチルオキシ、ｔ−ブチルオキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ（それらの異性体を含む）を意味する。本明細書で使用される場合の「低級アルコキシ」は、前に定義された通り「低級アルキル」基と一緒のアルコキシ基を表す。本明細書で使用される通りの「Ｃ１〜１０アルコキシ」は、アルキルがＣ１〜１０である、−Ｏ−アルキルを指す。
【００３１】
「ＰＣｙ３」という用語は、３つの環状部分で三置換されているホスフィンを指す。
【００３２】
「ハロアルコキシ」又は「ハロ−低級アルコキシ」又は「低級ハロアルコキシ」という用語は、一又は複数の炭素原子が、一又は複数のハロゲン原子で置換されている、低級アルコキシ基を指す。
【００３３】
本明細書で使用される場合の「ヒドロキシアルキル」という用語は、異なる炭素原子上の１〜３個の水素原子が、ヒドロキシル基で置き換えられている、本明細書で定義される通りのアルキル基を表す。
【００３４】
本明細書で使用される場合の「アルキルスルホニル」及び「アリールスルホニル」という用語は、式−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ（式中、Ｒは、それぞれアルキル又はアリールであり、アルキル及びアリールは本明細書で定義される通りである）の基を指す。本明細書で使用される場合の「ヘテロアルキルスルホニル」という用語は、式−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ（式中、Ｒは、本明細書で定義される通りの「ヘテロアルキル」である）の基を表す。
【００３５】
本明細書で使用される場合の「アルキルスルホニルアミノ」及び「アリールスルホニルアミノ」という用語は、式−ＮＲ’Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ（式中、Ｒは、それぞれアルキル又はアリールであり、Ｒ’は、水素又はＣ１〜３アルキルであり、アルキル及びアリールは、本明細書で定義される通りである）の基を指す。
【００３６】
本明細書で使用される場合の「シクロアルキル」という用語は、３〜８個の炭素原子を含有する飽和炭素環式環、すなわち、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロオクチルを指す。本明細書で使用される場合の「Ｃ３〜７シクロアルキル」は、炭素環式環中３〜７個の炭素から構成されるシクロアルキルを指す。
【００３７】
本明細書で使用される場合の「カルボキシ−アルキル」という用語は、１個の水素原子がカルボキシルで置き換えられているアルキル部分を指し、ヘテロアルキル基の結合点は、炭素原子を介することが理解される。「カルボキシ」又は「カルボキシル」という用語は、−ＣＯ２Ｈ部分を指す。
【００３８】
本明細書で使用される場合の「ヘテロアリール」又は「ヘテロ芳香族」という用語は、１つの環当たり４〜８個の原子を含有し、一又は複数のＮ、Ｏ又はＳヘテロ原子を組み込んでおり、残りの環原子が炭素である芳香環又は部分不飽和環を少なくとも１個有する、５〜１２個の環原子の単環式又は二環式基を意味し、ヘテロアリール基の結合点は、芳香環又は部分不飽和環上にあると理解される。当業者に周知の通り、ヘテロアリール環は、それらの全て炭素の対応物よりも少ない芳香族特性を有する。従って、本発明において、ヘテロアリール基は、ある程度の芳香族特性を有することを必要とするだけである。５〜６個の環原子及び１〜３個のヘテロ原子を有する単環式芳香族ヘテロ環を含む、ヘテロアリール部分の例には、限定されるものではないが、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、オキサジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、４，５−ジヒドロ−オキサゾリル、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサゾリル、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、トリアゾリン、チアジアゾール及びオキサジアキソリンが含まれ、これらは、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、アルコキシ、チオ、低級ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロ、低級ハロアルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、及びジアルキルアミノアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル及びカルバモイル、アルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、アルキルカルボニルアミノ及びアリールカルボニルアミノから選択される、一又は複数、好ましくは１個又は２個の置換基で任意選択的に置換されていることができる。二環式部分の例には、限定されるものではないが、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾール、ベンズイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ナフチリジニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，６］ナフチリジニル及びベンズイソチアゾールが含まれる。二環式部分は、いずれか一方の環上で任意選択的に置換され得るが、しかしながら、その結合点はヘテロ原子を含有する環上にある。本明細書で使用される場合の「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクロアルキル」又は「ヘテロ環」という用語は、一又は複数の環ヘテロ原子（Ｎ、Ｏ又はＳ（Ｏ）０〜２から選択される）を組み込んでいる、スピロ環式環系を含めて、１つの環当たり３〜８個の原子の、１つ又は複数の環、好ましくは１〜２つの環からなり、これは、他に示されない限り、任意選択的に、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロ、低級ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、及びそれらのイオン形態から選択される一又は複数、好ましくは１個又は２個の置換基で独立して置換され得る、環式飽和一価基を表す。ヘテロ環式基の例には、限定されるものではないが、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ヘキサヒドロアゼピニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、キヌクリジニル及びイミダゾリニルならびにそれらのイオン形態が含まれる。それらの例として、例えば、３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン、２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン又はオクタヒドロ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジンなどの二環式であってもよい。
【００３９】
ＳＹＫの阻害
本明細書で表される通りの、式Ｉ
2015503575.tif 000006
は、ピリダジン環において以下の共鳴配置を有する式
2015503575.tif 000007
を含むことが意図される。
【００４０】
本出願は、式Ｉ
2015503575.tif 000008
（式中、
Ａは、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであり、
それぞれのＸは独立して、アミノ、Ｃ（＝）ＮＨＲ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、ＯＲ、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ、ＣＨ２ＮＨＲ、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル又はヒドロキシ低級アルキルアミノであり、
それぞれのＲは独立して、Ｈ又はＲ’であり、
それぞれのＲ’は独立して、一又は複数のＲ”で任意選択的に置換されている、低級アルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール低級アルキル又は二環式ヘテロアリールであり、
それぞれのＲ”は独立して、ヒドロキシ、低級アルキルアミド、カルボキシ、オキソ、低級アルコキシ、低級アルキルアミノ又は低級ジアルキルアミノであり、
ｍは、０、１又は２であり、
Ｂは、フェニル又は単環式もしくは二環式ヘテロアリールであり、
それぞれのＹは独立して、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、低級ヒドロキシアルキル、ヘテロアリール、低級アルキルスルホニル、シクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルであり、
ｎは、０、１又は２である）
の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【００４１】
本出願は、Ｂがピリジルである、式Ｉの化合物を提供する。
【００４２】
本出願は、Ａが、シクロヘキシル又はテトラヒドロピラニルである、式Ｉの化合物を提供する。
【００４３】
本出願は、Ａがシクロヘキシルである、式Ｉの化合物を提供する。
【００４４】
本出願は、Ａがテトラヒドロピラニルである、式Ｉの化合物を提供する。
【００４５】
本出願は、Ａが、シクロヘキシル又はテトラヒドロピラニルであり、Ｂがピリジルである、式Ｉの化合物を提供する。
【００４６】
本出願は、Ａがシクロヘキシルであり、Ｂがピリジルである、式Ｉの化合物を提供する。
【００４７】
本出願は、Ａがテトラヒドロピラニルであり、Ｂがピリジルである、式Ｉの化合物を提供する。
【００４８】
本出願は、ｍが１である、式Ｉの化合物を提供する。
【００４９】
本出願は、Ａがシクロヘキシルであり、Ｂがピリジルであり、ｍが１である、式Ｉの化合物を提供する。
【００５０】
本出願は、Ａがテトラヒドロピラニルであり、Ｂがピリジルであり、ｍが１である、式Ｉの化合物を提供する。
【００５１】
本出願は、Ｘがアミノである、式Ｉの化合物を提供する。
【００５２】
本出願は、Ａがシクロヘキシルであり、Ｂがピリジルであり、ｍが１であり、Ｘがアミノである、式Ｉの化合物を提供する。
【００５３】
本出願は、Ａがテトラヒドロピラニルであり、Ｂがピリジルであり、ｍが１であり、Ｘがアミノである、式Ｉの化合物を提供する。
【００５４】
本出願は、ｎが１である、式Ｉの化合物を提供する。
【００５５】
本出願は、Ａがシクロヘキシルであり、Ｂがピリジルであり、ｍが１であり、Ｘがアミノであり、ｎが１である、式Ｉの化合物を提供する。
【００５６】
本出願は、Ａがテトラヒドロピラニルであり、Ｂがピリジルであり、ｍが１であり、Ｘがアミノであり、ｎが１である、式Ｉの化合物を提供する。
【００５７】
本出願は、それぞれのＹが独立して、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、ヘテロアリール、低級アルキルスルホニル、シクロアルキル又はヘテロアリールである、式Ｉの化合物を提供する。
【００５８】
本出願は、Ｙが、低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール又は低級アルキルスルホニルである、式Ｉの化合物を提供する。
【００５９】
本出願は、Ｙが低級アルキルである、式Ｉの化合物を提供する。
【００６０】
本出願は、Ａがシクロヘキシルであり、Ｂがピリジルであり、ｍが１であり、Ｘがアミノであり、ｎが１であり、Ｙが低級アルキルである、式Ｉの化合物を提供する。
【００６１】
本出願は、Ａがテトラヒドロピラニルであり、Ｂがピリジルであり、ｍが１であり、Ｘがアミノであり、ｎが１であり、Ｙが低級アルキルである、式Ｉの化合物を提供する。
【００６２】
本出願は、ｎが２である、式Ｉの化合物を提供する。
【００６３】
本出願は、Ａがシクロヘキシルであり、Ｂがピリジルであり、ｍが１であり、Ｘがアミノであり、ｎが２である、式Ｉの化合物を提供する。
【００６４】
本出願は、Ａがテトラヒドロピラニルであり、Ｂがピリジルであり、ｍが１であり、Ｘがアミノであり、ｎが２である、式Ｉの化合物を提供する。
【００６５】
本出願は、一方のＹが低級アルキルであり、他方がハロ又は低級アルキルである、式Ｉの化合物を提供する。
【００６６】
本出願は、Ａがシクロヘキシルであり、Ｂがピリジルであり、ｍが１であり、Ｘがアミノであり、ｎが２であり、一方のＹが低級アルキルであり、他方がハロ又は低級アルキルである、式Ｉの化合物を提供する。
【００６７】
本出願は、Ａがテトラヒドロピラニルであり、Ｂがピリジルであり、ｍが１であり、Ｘがアミノであり、ｎが２であり、一方のＹが低級アルキルであり、他方がハロ又は低級アルキルである、式Ｉの化合物を提供する。
【００６８】
本出願は、Ｂがピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル又はピラゾリルである、式Ｉの化合物を提供する。
【００６９】
本出願は、Ｂがピロロ［２，３−ｂ］ピリジニルである、式Ｉの化合物を提供する。
【００７０】
本出願は、Ｂがピラゾリルである、式Ｉの化合物を提供する。
【００７１】
本出願は、Ａがシクロヘキシルであり、Ｂがピロロ［２，３−ｂ］ピリジニルであり、ｍが１であり、Ｘがアミノであり、ｎが１であり、Ｙが低級アルキルである、式Ｉの化合物を提供する。
【００７２】
本出願は、Ａがシクロヘキシルであり、Ｂがピラゾリルであり、ｍが１であり、Ｘがアミノであり、ｎが１であり、Ｙが低級アルキルである、式Ｉの化合物を提供する。
【００７３】
本出願は、
６−（ｃｉｓ−２−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−４−（６−メチル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリダジン−３−カルボン酸アミド；
６−（ｃｉｓ−２−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−４−（６−エチル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリダジン−３−カルボン酸アミド；
６−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−４−（６−メチル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリダジン−３−カルボン酸アミド；
６−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−４−（６−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリダジン−３−カルボン酸アミド；
６−（ｃｉｓ−２−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−４−（５−メタンスルホニル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリダジン−３−カルボン酸アミド；
６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−４−ｐ−トリルアミノ−ピリダジン−３−カルボン酸アミド；
６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−４−（６−イソプロピル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリダジン−３−カルボン酸アミド；
６−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−４−（５，６−ジメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリダジン−３−カルボン酸アミド；
６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−ピリダジン−３−カルボン酸アミド；
６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−４−（６−メチル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリダジン−３−カルボン酸アミド；
６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−４−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イルアミノ）−ピリダジン−３−カルボン酸アミド；
６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−４−（６−シクロプロピル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリダジン−３−カルボン酸アミド；
６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−４−（５−フルオロ−６−メチル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリダジン−３−カルボン酸アミド；
６−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−４−（６−エチル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリダジン−３−カルボン酸アミド；
６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−４−（５，６−ジメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリダジン−３−カルボン酸アミド；
６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−４−（５−クロロ−６−メチル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリダジン−３−カルボン酸アミド；
６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−４−（５，６−ジメトキシ−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリダジン−３−カルボン酸アミド；
６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（４，６−ジメチルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド  ２，２，２−トリフルオロアセテート；
６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（６−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド；
６−（シクロヘキシルアミノ）−４−（６−シクロプロピルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド；
６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（６−シクロブチルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド；
６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド；
４−（６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド；
６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド；
６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−４−（６−イソプロピル−５−メチル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリダジン−３−カルボン酸アミド；
６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（６−プロピルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド；
６−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−４−（６−イソプロピル−５−メチル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリダジン−３−カルボン酸アミド；
６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（３，５−ジメチルフェニルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド；
６−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−４−（６−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド；
６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（６−エトキシピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド；
６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（５−メトキシ−６−プロピルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド；
６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（６−イソプロピル−５−メトキシピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド；
４−（６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド；
６−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−４−（６−イソプロピル−５−メトキシピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド；
６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（６−イソプロピル−４−メチルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド；
６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（６−（２−シアノプロパン−２−イル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド；
６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド；
６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（４−メチル−６−プロピルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド；
６−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−４−（４−メチル−６−プロピルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド；
６−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−４−（５−メトキシ−６−プロピルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド；
６−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−４−（５−フルオロ−６−イソプロピルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド；
６−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−４−（５−イソプロピル−６−メトキシピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド；及び
６−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−４−（６−イソプロポキシピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド
からなる群から選択される化合物を提供する。
【００７４】
本出願は、炎症状態又は自己免疫状態を治療する方法であって、それを必要としている患者に、式Ｉの化合物の治療有効量を投与することを含む、方法を提供する。
【００７５】
本出願は、化学療法もしくは抗増殖剤、抗炎症剤、免疫調節もしくは免疫抑制剤、神経栄養因子、心臓血管疾患治療剤、糖尿病治療剤又は免疫不全疾患治療剤から選択される追加の治療剤を投与することを更に含む、上記方法を提供する。
【００７６】
本出願は、炎症状態を治療する方法であって、それを必要としている患者に、式Ｉの化合物の治療有効量を投与することを含む、方法を提供する。
【００７７】
本出願は、関節リウマチを治療する方法であって、それを必要としている患者に、式Ｉの化合物の治療有効量を投与することを含む、方法を提供する。
【００７８】
本出願は、喘息を治療する方法であって、それを必要としている患者に、式Ｉの化合物の治療有効量を投与することを含む、方法を提供する。
【００７９】
本出願は、狼瘡、多発性硬化症、関節リウマチ、乾癬、Ｉ型糖尿病、臓器移植由来の合併症、異種移植、糖尿病、癌、喘息、アトピー性皮膚炎、自己免疫甲状腺障害、潰瘍性大腸炎、クローン病、アルツハイマー病及び白血病を含む免疫疾患を治療する方法であって、それを必要としている患者に、式Ｉの化合物の治療有効量を投与することを含む、方法を提供する。
【００８０】
本出願は、炎症状態を治療する方法であって、それを必要としている患者に、治療有効量の抗炎症剤を式Ｉの化合物と組み合わせて同時投与することを含む、方法を提供する。
【００８１】
本出願は、免疫障害を治療する方法であって、それを必要としている患者に、治療有効量の免疫抑制化合物を式Ｉの化合物と組み合わせて同時投与することを含む、方法を提供する。
【００８２】
本出願は、式Ｉの化合物を、少なくとも一種の薬学的に許容される担体、賦形剤又は希釈剤と混合して含む薬学的組成物を提供する。
【００８３】
本出願は、化学療法又は抗増殖剤、抗炎症剤、免疫調節又は免疫抑制剤、神経栄養因子、心臓血管疾患治療剤、糖尿病治療剤及び免疫不全疾患治療剤から選択される追加の治療剤を更に含む、上記薬学的組成物を提供する。
【００８４】
本出願は、Ｓｙｋに関連する疾患の治療に有用な薬剤の製造のための式Ｉの化合物の使用を提供する。
【００８５】
本出願は、関節リウマチの治療に有用な薬剤の製造のための式Ｉの化合物の使用を提供する。
【００８６】
本明細書で記載される通りの化合物、方法又は組成物。
本発明により包含され、かつ本発明の範囲内の代表的な化合物の例を、以下の表に提供する。以下に続くこれらの実施例及び調製例は、当業者が本発明をより明瞭に理解し、かつ実施することができるように提供する。これらは、本発明の範囲を限定するものとしてでなく、単にそれらを例示及び代表するものと考えるべきである。
【００８７】
一般に、本出願で使用される、命名法による名称は、ＩＵＰＡＣ命名法による名称の作成のためのＡＵＴＯＮＯＭＴＭ  ｖ．４．０（Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅコンピュータ化システム）又はＳｔｒｕｃｔ＝Ｎａｍｅ（ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ（登録商標）アプリケーション）に基づく。図示される構造とその構造に与えられる名称との間に不一致がある場合、図示される構造を、より重視すべきである。更に、構造又は構造の一部の立体化学が、例えば、太線又は破線で示されていない場合、その構造又はその構造の一部は、その全ての立体異性体を包含すると解釈すべきである。
【００８８】
表１は、一般式Ｉに従うトリアゾロピリジン化合物の例を示す。
【００８９】
2015503575.tif 000009
2015503575.tif 000010
2015503575.tif 000011
2015503575.tif 000012
2015503575.tif 000013
2015503575.tif 000014
2015503575.tif 000015
2015503575.tif 000016
2015503575.tif 000017
2015503575.tif 000018
2015503575.tif 000019
【００９０】
合成
一般スキーム
一般式Ｉ
2015503575.tif 000020
（式中、
Ａは、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであり、
それぞれのＸは独立して、アミノ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、ＯＲ、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ、ＣＨ２ＮＨＲ、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル又はヒドロキシ低級アルキルアミノであり、
それぞれのＲは独立して、Ｈ又はＲ’であり、
それぞれのＲ’は独立して、一又は複数のＲ”で任意選択的に置換されている、低級アルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール低級アルキル又は二環式ヘテロアリールであり、
それぞれのＲ”は独立して、ヒドロキシ、低級アルキルアミド、カルボキシ、オキソ、低級アルコキシ、低級アルキルアミノ又は低級ジアルキルアミノであり、
ｍは、０、１又は２であり、
Ｂは、ヘテロアリールであり、
それぞれのＹは独立して、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、低級ヒドロキシアルキル、ヘテロアリール、低級アルキルスルホニル又はヘテロシクロアルキルであり、
ｎは、０、１又は２である）
の化合物又はその薬学的に許容される塩は、以下の一般スキーム：
2015503575.tif 000021
（式中、Ｙは上で定義された通りであり、Ｑは、ＣＨ又はＮであることができ、Ｚは、ＣＨ２又はＯであることができ、Ｒ１は、低級アルキルであることができる）
に従って合成し得る。
【００９１】
薬学的組成物及び投与
本発明の化合物は、多種多様な経口投与剤形及び担体で製剤化してもよい。経口投与は、錠剤、コーティング錠剤、糖衣錠剤、硬質及び軟質ゼラチンカプセル剤、溶液剤、乳剤、シロップ剤又は懸濁液剤の形態であり得る。本発明の化合物は、投与経路のうちでも、連続（点滴）局所非経口、筋内、静脈内、皮下、経皮（これには、浸透増強剤が含まれてもよい）、頬側、鼻腔、吸入及び坐剤投与を含めて、他の投与経路によって投与される場合、効果的である。好ましい投与方法は、一般に罹患の程度及び活性成分に対する患者の応答に応じて調整され得る慣習的な１日投与レジメンを用いる経口投与である。
【００９２】
本発明の化合物（一又は複数）及びそれらの薬学的に使用可能な塩は、一又は複数の従来の賦形剤、担体又は希釈剤と一緒に、薬学的組成物及び単位投与量の形態にしてもよい。薬学的組成物及び単位投与量の形態は、追加の活性化合物又は成分の有無にかかわらず、従来の比率で従来の成分から構成してもよく、単位投与量形態は、意図された用いられるべき１日投与量範囲と見合った任意の適切な有効量の活性成分を含有してもよい。薬学的組成物は、経口使用のための、錠剤もしくは充填カプセル剤のような固形剤、半固形剤、散剤、持続放出製剤、又は溶液剤、懸濁液剤、乳剤、エリキシル剤もしくは充填カプセル剤のような液剤として；又は非経口投与のための、直腸もしくは膣投与のための坐剤の形態で；又は非経口使用のための滅菌注射剤の形態で、用いてもよい。典型的な調合剤は、約５％から約９５％の活性化合物（一又は複数）（ｗ／ｗ）を含有する。「調合剤」又は「剤形」という用語は、活性化合物の固体と液体の両方の製剤を包含することが意図され、当業者は、活性成分が標的臓器又は組織ならびに所望の容量及び薬物動態学的パラメータに応じて異なる調合剤で存在し得ることを理解する。
【００９３】
本明細書で使用される場合の「賦形剤」という用語は、一般に安全で非毒性であり、生物学的にもその他の点でも望ましくなくないことがない薬学的組成物を調製する際に有用である化合物を指し、それには、ヒトの薬学的使用のみならず獣医学的使用にも許容される賦形剤が含まれる。本発明の化合物は、単独でも投与できるが、一般には、意図された投与経路及び標準的な薬学的業務に関して選択される一又は複数の適切な医薬賦形剤、希釈剤又は担体と混合して投与する。
【００９４】
「薬学的に許容される」は、それが、一般に安全で非毒性であり、生物学的にもその他の点でも望ましくないことがない薬学的組成物の調製に有用であるものを意味し、それには、ヒトの薬学的使用のみならず獣医学的使用にも許容されるものが含まれる。
【００９５】
活性成分の「薬学的に許容される塩」形態は、非塩形態において欠けていた望ましい薬物動態学的特性を活性成分に最初に与えることができ、更には身体におけるその治療活性に関して活性成分の薬力学に正の影響を与え得る。化合物の「薬学的に許容される塩」という句は、薬学的に許容され、かつ親化合物の所望の薬理学的活性を保有する塩を意味する。このような塩には、（１）無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などと形成される；又は有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］−オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプタン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などと形成される、酸付加塩；あるいは（２）親化合物に存在する酸性プロトンが金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオンもしくはアルミニウムイオンで置き換えられているか、又は有機塩基、例えば、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエテノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミンなどと配位する場合に形成される塩が含まれる。
【００９６】
固体形態調合剤には、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤（ｃａｃｈｅｔｓ）、坐剤、及び分散性顆粒剤が含まれる。固体担体は、希釈剤、香味剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤又はカプセル化材としても作用し得る一又は複数の物質であってもよい。散剤において、担体は一般に、微粉化された活性成分との混合物である微粉化された固体である。錠剤において、活性成分は一般に、適切な比率で必要な結合能を有する担体と混合し、所望の形状及び大きさに圧縮する。適切な担体には、限定されるものではないが、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ろう、カカオ脂などが含まれる。固体形態調合剤は、活性成分に加えて、着色剤、香味剤、安定剤、緩衝剤、人工及び天然甘味剤、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含有してもよい。
【００９７】
経口投与にも適している液体製剤には、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤、水溶液剤、水性懸濁剤を含む液体製剤が含まれる。これには、使用のすぐ前に液体形態調合剤に変換されることが意図される固体形態調合剤が含まれる。乳剤は、溶液中、例えば、プロピレングリコール水溶液中で調製されてもよいし、又はレシチン、モノオレイン酸ソルビタンもしくはアカシアなどの乳化剤を含有してもよい。水溶液は、活性成分を水中に溶解させ、適切な着色剤、香味剤、安定剤及び増粘剤を添加することによって調製され得る。水性懸濁液は、微粉化活性成分を、粘稠な材料、例えば、天然又は合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及び他の周知の懸濁化剤と一緒に水中に分散させることによって調製し得る。
【００９８】
本発明の化合物は、非経口投与（例えば、注射、例えば、ボーラス注射又は持続注入による）のために製剤化することができ、添加された保存剤と一緒にアンプル、予備充填注射器、小量注入又は多剤容器中に単位用量形態で提示してもよい。組成物は、油性又は水性媒体中懸濁液剤、溶液剤又は乳剤、例えば、水性ポリエチレングリコール中溶液剤のような形態を取ってもよい。油性又は非水性の担体、希釈剤、溶媒又は媒体の例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油（例えば、オリーブ油）及び注射可能有機エステル（例えば、オレイン酸エチル）を含み、製剤化剤、例えば、保存剤、湿潤剤、乳化剤もしくは懸濁化剤、安定剤及び／又は分散剤を含有してもよい。代替として、活性成分は、滅菌固形物の無菌単離又は適切な媒体、例えば、滅菌発熱性物質除去蒸留水での使用前構成のための溶液から凍結乾燥によって得られた、粉末形態であってもよい。
【００９９】
本発明の化合物は、軟膏剤、クリーム剤もしくはローション剤として又は経皮パッチ剤として、表皮への局所投与のために製剤化し得る。軟膏剤及びクリーム剤は、例えば、適切な増粘剤及び／又はゲル化剤を添加した水性又は油性基剤とともに製剤化してもよい。ローション剤は、水性又は油性基剤とともに製剤化してもよく、一般に一又は複数の乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤又は着色剤を含有する。口腔における局所投与に適した製剤には、通常ショ糖及びアカシア又はトラガカントである香味基剤中に活性剤を含むロゼンジ；ゼラチン及びグリセリン又はショ糖及びアカシアなどの不活性基剤中に活性成分を含む香錠；ならびに適切な液体担体中に活性成分を含む洗口剤が含まれる。
【０１００】
本発明の化合物は、坐薬としての投与のために製剤化し得る。低融点ろう、例えば、脂肪酸グリセリド又はココア脂の混合物を最初に溶融させ、活性成分を、例えば、撹拌によって均質に分散させる。次いで、溶融均質混合物を、手頃な大きさの型の中に注ぎ、冷却及び固化させる。
【０１０１】
本発明の化合物は、膣投与のために製剤化し得る。活性成分に加えて、当技術分野において適切であることが知られているような担体を含有するペッサリー剤、タンポン剤、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、フォーム剤又はスプレー剤である。
【０１０２】
本発明の化合物は、鼻腔投与のために製剤化し得る。溶液剤又は懸濁液剤は、従来の手段、例えば、ドロッパー、ピペット又はスプレーによって鼻腔に直接適用する。製剤は、単回投与又は多回投与形態で提供してもよい。ドロッパー又はピペットの後者の場合、患者が適切な所定量の溶液剤又は懸濁液剤を投与することによって、これを達成し得る。スプレー剤の場合、これは、例えば、計量噴霧スプレーポンプによって達成し得る。
【０１０３】
本発明の化合物は、エアロゾル投与（特に気道への、及び鼻腔内投与を含む）のために製剤化し得る。化合物は、一般に、例えば、５ミクロン以下のオーダの小粒径を有する。このような粒径は、当技術分野で知られた手段、例えば、微細化によって得てもよい。活性成分は、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタンもしくはジクロロテトラフルオロエタン又は二酸化炭素あるいは他の適切なガスなどの適切な推進剤とともに加圧パックで提供する。エアロゾルは、好都合なことにレシチンなどの界面活性剤を含有してもよい。薬剤の用量は、計量弁で制御してもよい。代替として、活性成分は、乾燥粉末、例えば、乳糖、デンプン、デンプン誘導体（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）及びポリビニルピロリジン（ＰＶＰ）などの適切な粉末基剤中化合物の粉末ミックスの形態で提供してもよい。粉末担体は、鼻腔においてゲルを形成する。粉末組成物は、粉末を吸入器によって投与し得る単位用量形態で、例えばゼラチンのカプセル剤もしくはカートリッジ剤又はブリスターパックなどで投与してもよい。
【０１０４】
所望される場合、製剤は、活性成分の持続又は制御放出投与に適合させた腸溶コーティングを用いて調製してもよい。例えば、本発明の化合物は、経皮又は皮下薬剤送達装置において製剤化し得る。これらの送達系は、化合物の持続放出が必要である場合及び治療レジメンの患者コンプライアンスが不可欠である場合に有利である。経皮送達系中の化合物は、皮膚接着性固体支持体に付着させることが多い。関心対象の化合物は、浸透増強剤、例えば、アゾン（１−ドデシルアザ−シクロヘプタン−２−オン）と組み合わせることもできる。持続放出送達系は、外科手術又は注射によって皮下層中に皮下挿入する。皮下インプラントは、脂溶性膜（例えば、シリコーンゴム）又は生分解性ポリマー（例えば、ポリアクチック酸（ｐｏｌｙａｃｔｉｃ  ａｃｉｄ））中に化合物を被包化する。適切な製剤については、医薬担体、希釈剤及び賦形剤とともに、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  １９９５年、Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ編、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、第１９版、Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ州Ｅａｓｔｏｎに記載されている。熟練した製剤科学者は、発明の組成物を不安定にさせることもそれらの治療活性を損なうことなく、本明細書の教示内で製剤を変更して、特定の投与経路のための多数の製剤を提供し得る。
【０１０５】
水又は他の媒体中により可溶性にさせる本化合物の変更は、例えば、十分に当技術分野の通常の技術内である、わずかな変更（塩製剤化、エステル化など）によって容易に行うことができる。患者における最大の有益な効果のために本化合物の薬物動態を取り扱うために、特定の化合物の投与経路及び投与方式を変更することも十分に当技術分野の通常の技術内である。
【０１０６】
本明細書で使用される場合の「治療有効量」という用語は、個体における疾患の症状を軽減させるために必要とされる量を意味する。この用量は、それぞれの特定の場合における個々の要件に対して調整される。その投与量は、治療される疾患の重症度、患者の年齢及び全身健康状態、患者が治療されている他の薬剤、投与の経路及び形態、ならびに関与する医療従事者の選好及び経験などの多数の要因に応じて、広い限度内で変わり得る。経口投与では、１日当たり約０．０１〜約１０００ｍｇ／ｋｇ体重の１日投与量が、単独療法及び／又は併用療法において適当であるはずである。好ましい１日投与量は、１日当たり約０．１〜約５００ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは０．１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重、最も好ましくは１．０〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重である。従って、７０ｋｇのヒトへの投与では、投与量範囲は、１日当たり約７ｍｇ〜０．７ｇである。１日投与量は、典型的には１日当たり１〜５回の投与量で、単一投与量又は分割投与量として投与され得る。一般に、治療は、化合物の最適用量未満である、より少ない投与量で開始される。その後、投与量は、個々の患者の最適効果が達するまで、少しずつ増加させる。本明細書で記載される疾患を治療する際の当業者は、過度の実験を行わずに、個人的な知識、経験及び本出願の開示に依拠して、所与の疾患及び患者に対して本発明の化合物の治療有効量を確定することができる。
【０１０７】
薬学的調合剤は、好ましくは単位剤形である。このような形態において、調合剤は、適当量の活性要素を含有する単位用量に細分する。単位剤形は、包装された調合剤であることができ、この包装は、パケット錠剤、カプセル剤及びバイアル又はアンプル中散剤などの、離散量の調合剤を含有する。また、単位剤形は、カプセル剤、錠剤、カシェ剤もしくはロゼンジ剤それ自体であってもよいし、又は包装形態中適当数のこれらのいずれかであってもよい。
【０１０８】
製剤
様々な経路による送達のための薬剤は、以下の表に示す通りに製剤化する。表中使用する場合の「活性成分」又は「活性化合物」は、一又は複数の式Ｉの化合物を意味する。
【０１０９】
2015503575.tif 000022
【０１１０】
成分を混合し、それぞれ約１００ｍｇを含有するカプセルに分注する；１カプセルは、ほぼ全１日投与量になる。
【０１１１】
2015503575.tif 000023
【０１１２】
成分を合わせ、メタノールなどの溶媒を用いて造粒する。次いで、製剤を乾燥させ、適当な錠剤機によって錠剤（約２０ｍｇの活性化合物を含有する）に形成する。
【０１１３】
2015503575.tif 000024
【０１１４】
成分を混合して、経口投与用の懸濁液を形成する。
【０１１５】
2015503575.tif 000025
【０１１６】
活性成分を、注射用水の一部に溶解させる。次いで、十分量の塩化ナトリウムを撹拌しながら添加して、溶液を等張にする。この溶液を、注射用水の残りで重量まで構成し、０．２ミクロン膜フィルタを通してろ過し、滅菌条件下で包装する。
【０１１７】
2015503575.tif 000026
【０１１８】
成分を一緒に溶融させ、蒸気浴上で混合し、２．５ｇの全重量を収容できる型に注ぐ。
【０１１９】
2015503575.tif 000027
【０１２０】
水を除いて、成分の全てを合わせ、撹拌しながら約６０℃に加熱する。次いで、十分量の水を約６０℃で、激しく撹拌しながら添加して、成分を乳化し、次いで、水を適量添加して約１００ｇとする。
【０１２１】
鼻腔スプレー製剤
約０．０２５〜０．５パーセントの活性化合物を含有する数種の水性懸濁液を、鼻腔スプレー製剤として調製する。この製剤は、例えば、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストロースなどの不活性成分を場合によって含有する。ｐＨを調整するために塩酸を添加してもよい。鼻腔スプレー製剤は、典型的には１回の作動当たり約５０〜１００マイクロリットルの製剤を送達する、鼻内スプレー計量ポンプによって送達してもよい。典型的な投与スケジュールは、４〜１２時間ごとに２〜４回のスプレーである。
【０１２２】
効能及び治療方法
本明細書で記載される化合物は、キナーゼ阻害剤、特にＳＹＫ阻害剤である。これらの阻害剤は、哺乳動物における、キナーゼ阻害に応答性の一又は複数の疾患（ＳＹＫ阻害及び／又はＢ細胞増殖の阻害に応答性の疾患を含む）の治療に有用であり得る。いかなる特定の理論にも拘束されることを望むことなく、本発明の化合物とＳＹＫとの相互作用は、ＳＹＫ活性の阻害、従って、これらの化合物の薬学的有用性をもたらすと考えられている。従って、本発明は、ＳＹＫ活性の阻害に応答性の疾患を有し、及び／又はＢ細胞増殖を阻害する、哺乳動物、例えば、ヒトを治療する方法であって、このような疾患を有する哺乳動物に、本明細書で提供される少なくとも一の化学的実体の有効量を投与することを含む方法を含む。有効濃度は、例えば、化合物の血中濃度をアッセイすることによって実験的に、又は生物学的利用能を計算することによって、理論的に確定されてもよい。ＳＹＫに加えて影響を受け得る他のキナーゼには、限定されるものではないが、他のチロシンキナーゼ及びセリン／スレオニンキナーゼが含まれる。
【０１２３】
キナーゼは、増殖、分化及び死（アポトーシス）などの基本的な細胞過程を制御するシグナル伝達経路で注目すべき役割を果たす。異常なキナーゼ活性は、多発癌、自己免疫疾患及び／又は炎症性疾患ならびに急性炎症反応を含めて、広範な疾患に関連づけられている。重要な細胞シグナル伝達経路におけるキナーゼの多面的な役割は、キナーゼ及びシグナル伝達経路を標的とする新規な薬剤を同定するために有意義な機会を与える。
【０１２４】
本出願は、炎症状態又は自己免疫状態を治療する方法であって、それを必要としている患者に、式Ｉの化合物の治療有効量を投与することを含む、方法を提供する。
【０１２５】
本出願は、化学療法もしくは抗増殖剤、抗炎症剤、免疫調節もしくは免疫抑制剤、神経栄養因子、心臓血管疾患治療剤、糖尿病治療剤又は免疫不全疾患治療剤から選択される追加の治療剤を投与することを更に含む、上記方法を提供する。
【０１２６】
本出願は、炎症状態を治療する方法であって、それを必要としている患者に、式Ｉの化合物の治療有効量を投与することを含む、方法を提供する。
【０１２７】
本出願は、関節リウマチを治療する方法であって、それを必要としている患者に、式Ｉの化合物の治療有効量を投与することを含む、方法を提供する。
【０１２８】
本出願は、喘息を治療する方法であって、それを必要としている患者に、式Ｉの化合物の治療有効量を投与することを含む、方法を提供する。
【０１２９】
本出願は、狼瘡、多発性硬化症、関節リウマチ、乾癬、Ｉ型糖尿病、臓器移植由来の合併症、異種移植、糖尿病、癌、喘息、アトピー性皮膚炎、自己免疫甲状腺障害、潰瘍性大腸炎、クローン病、アルツハイマー病及び白血病を含む免疫疾患を治療する方法であって、それを必要としている患者に、式Ｉの化合物の治療有効量を投与することを含む、方法を提供する。
【０１３０】
本出願は、炎症状態を治療する方法であって、それを必要としている患者に、治療有効量の抗炎症化合物を式Ｉの化合物と組み合わせて同時投与することを含む、方法を提供する。
【０１３１】
本出願は、免疫障害を治療する方法であって、それを必要としている患者に、治療有効量の免疫抑制化合物を式Ｉの化合物と組み合わせて同時投与することを含む、方法を提供する。
【実施例】
【０１３２】
略語
一般に使用される略語には、アセチル（Ａｃ）、アゾ−ビス−イソブチリルニトリル（ＡＩＢＮ）、大気（Ａｔｍ）、９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（９−ＢＢＮ又はＢＢＮ）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピロカーボネート又はｂｏｃ無水物（ＢＯＣ２Ｏ）、ベンジル（Ｂｎ）、ブチル（Ｂｕ）、ケミカルアブストラクト登録番号（ＣＡＳＲＮ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ又はＺ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（ＤＡＳＴ）、ジベンジリデンアセトン（ｄｂａ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）、ジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）、ジ−イソ−プロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）、ジ−イソ−ブチルアルミナムヒドリド（ＤＩＢＡＬ又はＤＩＢＡＬ−Ｈ）、ジ−イソ−プロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、１，１’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）エタン（ｄｐｐｅ）、１，１’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ｄｐｐｆ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、エチル（Ｅｔ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、２−エトキシ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（ＥＥＤＱ）、ジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）、エチルイソプロピルエーテル（ＥｔＯｉＰｒ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、酢酸（ＨＯＡｃ）、１−Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、イソプロパノール（ＩＰＡ）、イソプロピルマグネシウムクロリド（ｉＰｒＭｇＣｌ）、ヘキサメチルジシラザン（ＨＭＤＳ）、液体クロマトグラフィー質量分光法（ＬＣＭＳ）、ヘキサメチルジシラザンリチウム（ＬｉＨＭＤＳ）、メタ−クロロペルオキシ安息香酸（ｍ−ＣＰＢＡ）、メタノール（ＭｅＯＨ）、融点（ｍｐ）、ＭｅＳＯ２−（メシル又はＭｓ）、メチル（Ｍｅ）、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、ｍ−クロロペル安息香酸（ＭＣＰＢＡ）、質量スペクトル（ｍｓ）、メチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、メチルテトラヒドロフラン（ＭｅＴＨＦ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）、ｎ−ブチルリチウム（ｎＢｕＬｉ）、Ｎ−カルボキシ無水物（ＮＣＡ）、Ｎ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）、ジクロロ−（（ビス−ジフェニルホスフィノ）フェロセニル）パラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ＯＡｃ）２）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）、二クロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ）、フェニル（Ｐｈ）、プロピル（Ｐｒ）、イソプロピル（ｉ−Ｐｒ）、ポンド毎平方インチ（ｐｓｉ）、ピリジン（ｐｙｒ）、１，２，３，４，５−ペンタフェニル−１’−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン（Ｑ−Ｐｈｏｓ）、室温（周囲温度、ｒｔ又はＲＴ）、ｓｅｃ−ブチルリチウム（ｓＢｕＬｉ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル又はｔ−ＢｕＭｅ２Ｓｉ（ＴＢＤＭＳ）、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ又はＥｔ３Ｎ）、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン１−オキシル（ＴＥＭＰＯ）、トリフラート又はＣＦ３ＳＯ２−（Ｔｆ）、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、１，１’−ビス−２，２，６，６−テトラメチルヘプタン−２，６−ジオン（ＴＭＨＤ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、トリメチルシリル又はＭｅ３Ｓｉ（ＴＭＳ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（ＴｓＯＨ又はｐＴｓＯＨ）、４−Ｍｅ−Ｃ６Ｈ４ＳＯ２−又はトシル（Ｔｓ）及びＮ−ウレタン−Ｎ−カルボキシ無水物（ＵＮＣＡ）が含まれる。接頭辞ノルマル（ｎ）、イソ（ｉ−）、第二級（ｓｅｃ−）、第三級（ｔｅｒｔ−）及びネオ（ｎｅｏ）を含む慣用の命名法による名称は、アルキル部分とともに使用される場合、それらの通常の意味を有する。（Ｊ．Ｒｉｇａｕｄｙ及びＤ．Ｐ．Ｋｌｅｓｎｅｙ、Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、ＩＵＰＡＣ  １９７９年  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、Ｏｘｆｏｒｄ）。
【０１３３】
一般条件
特に断りのない限り、融点（すなわち、ＭＰ）を含む、全ての温度は、セルシウス度（℃）である。表示された及び／又は所望された生成物を生成する反応が、初期に添加された２種の反応試薬の組合せから必ずしも直接生じるとは限らないことがある、すなわち、最終的に表示された及び／又は所望された生成物の形成をもたらす混合物中で生成される一又は複数の中間体が存在してもよいことを理解するべきである。先の略語は、調製及び実施例で使用してもよい。名称は全て、Ａｕｔｏｎｏｍ又はＣｈｅｍＤｒａｗを用いて生成した。
【０１３４】
以下の調製例及び実施例は、当業者がより明瞭に理解し、かつ本発明を実施することができるように示す。それらは、本発明の範囲を限定するのではなく、単にそれらを例証及び代表するものと考えるべきである。
【０１３５】
調製実施例
実施例１
６−（シス−２−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−４−（６−メチル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリダジン−３−カルボン酸アミド
2015503575.tif 000028
【０１３６】
６−クロロ−４−（６−メチルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド（０．０９９６ｇ、０．３７８ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルピロリジノン（２ｍＬ）及びラセミ体のシス−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．２７０ｍＬ、２．２９ｍｍｏｌ）の混合物を１５０℃で１５時間撹拌し、次いで、暗橙色の油状物に濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中メタノール：ＮＨ４ＯＨの２０：１混合物０〜１０％）により精製して、橙色の固体を得た。この固体をメタノール（１ｍＬ）及びジエチルエーテル（１０ｍＬ）の混合物と一緒に粉砕し、次いで、ろ過し、乾燥させて、淡黄褐色の固体として６−（シス−２−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−４−（６−メチル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリダジン−３−カルボン酸アミド（０．０４１ｇ、３２％）を得た。1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.33 (d, J=9.06Hz, 2H), 1.47-1.79 (m, 6H), 2.13 (br. s., 2H), 3.16 (d, J=3.02Hz, 1H), 3.89 (br. s., 1H), 6.74 (d, J=8.31Hz, 1H), 6.79-6.89 (m, 2H), 7.52-7.67 (m, 2H), 8.09 (s, 1H), 8.35 (br. s., 1H), 11.59 (s, 1H)（ピリジルメチル基のピーク（３Ｈ）は、ＤＭＳＯ溶媒ピークと一致していると推定される）。ＭＳ（ＥＩ／ＣＩ）ｍ／ｚ：３４２［Ｍ＋Ｈ］。
【０１３７】
実施例２
６−（シス−２−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−４−（６−メチル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリダジン−３−カルボン酸アミド
2015503575.tif 000029
【０１３８】
６−クロロ−４−（６−エチルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド（０．０４４８ｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルピロリジノン（１ｍＬ）及びラセミ体のシス−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．１１５ｍＬ、０．９７７ｍｍｏｌ）の混合物を１５０℃で１９時間撹拌し、次いで、冷却し、真空中で濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中メタノール：ＮＨ４ＯＨの２０：１混合物０〜１０％）により精製して、黄色の固体を得た。この固体をジエチルエーテル（５ｍＬ）と一緒に粉砕し、ろ過し、乾燥させて、オフホワイトの固体としてラセミ体６−（シス−２−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−４−（６−エチル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリダジン−３−カルボン酸アミド（０．０２６４ｇ、４６％）を得た。1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.26 (t, J=7.55Hz, 5H), 1.43-1.79 (m, 8H), 2.74 (q, J=7.43Hz, 2H), 3.11 (br. s., 1H), 3.78 (br. s., 1H), 6.71-6.81 (m, 2H), 6.85 (d, J=7.55Hz, 1H), 7.55-7.68 (m, 2H), 8.07 (s, 1H), 8.36 (br. s., 1H), 11.65 (s, 1H).ＭＳ（ＥＩ／ＣＩ）ｍ／ｚ：３５６［Ｍ＋Ｈ］。
【０１３９】
実施例３
６−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−４−（６−メチル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリダジン−３−カルボン酸アミド
2015503575.tif 000030
【０１４０】
工程１
６−クロロ−４−（６−メチル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリダジン−３−カルボン酸アミド（１５０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）及び（３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１８５ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（２．８ｍＬ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２５ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）中に溶解させた。この反応混合物を１５０℃で４日間撹拌した。更に（３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０４ｍＬ、０．２３ｍｍｏｌ）を４回に分けて添加した（３６時間ごと１４４時間）。この混合物を冷却し、次いで、水及び酢酸エチルを添加した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濃縮後、残留物をクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中メタノール０〜７％）により精製して、透明な非晶質残留物として｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−［６−カルバモイル−５−（６−メチル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリダジン−３−イルアミノ］−テトラヒドロ−ピラン−３−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６０ｍｇ、１８％）を得た。これは、８３％純粋であり、更に精製することなく直接使用した。ＭＳ（ＥＩ／ＣＩ）ｍ／ｚ：４４４［Ｍ＋Ｈ］。
【０１４１】
工程２
（３Ｒ，４Ｒ）−４−（６−カルバモイル−５−（６−メチルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−イルアミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６０ｍｇ、８３％純粋、０．１１２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（０．８５ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却する。トリフルオロ酢酸（０．３５ｍＬ、４．４９ｍｍｏｌ）を滴加し、次いで、この混合物を室温に加温した。３時間後、混合物を真空で濃縮し、次いで、水、炭酸水素ナトリウム溶液及び酢酸エチルを添加した。水層を酢酸エチルで抽出した。塩化ナトリウムを水層に添加し、それを酢酸エチルで更に抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空中で濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中メタノール０％〜１０％）により精製して、オフホワイトの固体として６−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）−４−（６−メチル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリダジン−３−カルボン酸アミド（１１ｍｇ、２８％）を得た。1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.61 (s, 1H) 8.39 (br. s., 1H) 8.12 (s, 1H) 7.65 (br. s., 1H) 7.60 (t, J=7.7Hz, 1H) 6.95 (d, J=7.2Hz, 1H) 6.85 (d, J=7.6Hz, 1H) 6.75 (d, J=8.3Hz, 1H) 4.10 (br. s., 1H) 3.79-3.89 (m, 1H) 3.66-3.75 (m, 1H) 3.49-3.57 (m, 1H) 3.37-3.47 (m, 1H) 3.00-3.08 (m, 1H) 1.94-2.12 (m, 1H) 1.76-1.92 (m, 1H) 1.63-1.73 (m, 1H).ＭＳ（ＥＩ／ＣＩ）ｍ／ｚ：３４４［Ｍ＋Ｈ］。
【０１４２】
実施例４
６−（（１Ｓ、２Ｒ）−２−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−４−（６−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリダジン−３−カルボン酸アミド
2015503575.tif 000031
【０１４３】
工程１
６−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−アミノ）−２−ブロモピリジン（１．２６ｇ、３．４ｍｍｏｌ）、銅粉末（１．２９ｇ、６．７５ｍｍｏｌ）、１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（４．６６ｇ、６７．５ｍｍｏｌ）及び水酸化カリウム（０．３８ｇ、６．７５ｍｍｏｌ）を合わせ、１３０℃で１６時間撹拌した。冷却後、この混合物をシリカゲル上に吸着させ、クロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中メタノール０〜７％）、次いで、（シリカ、ヘキサン中酢酸エチル２５〜１００％）により２回精製して、最初に白色固体として６−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ピリジン−２−イルアミン（２０３ｍｇ、３７％）を、次いで白色固体として６−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ピリジン−２−イルアミン（２１９ｍｇ、４０％）を得た。６−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ピリジン−２−イルアミン：1H NMR (300MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.49 (d, J=1.1Hz, 1H) 7.80 (d, J=1.1Hz, 1H) 7.60-7.68 (m, 1H) 7.51 (d, J=7.2Hz, 1H) 6.53 (d, J=7.9Hz, 1H);ＭＳ（ＥＩ／ＣＩ）ｍ／ｚ：１６２［Ｍ＋Ｈ］；６−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ピリジン−２−イルアミン：1H NMR (300MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.86 (s, 2H) 7.62 (t, J=7.9Hz, 1H) 7.40 (d, J=7.9Hz, 1H) 6.52 (d, J=7.9Hz, 1H);ＭＳ（ＥＩ／ＣＩ）ｍ／ｚ：１６２［Ｍ＋Ｈ］。
【０１４４】
工程２
４，６−ジクロロ−ピリダジン−３−カルボン酸エチルエステル（２００ｍｇ、０．９０５ｍｍｏｌ）及び６−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ピリジン−２−イルアミン（１４７ｍｇ、０．９１４ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（６ｍＬ）中に溶解させ、この溶液をアルゴンでパージした。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（８３ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、キサントホス（１０５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（８８４ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を１００℃に１時間加熱した。反応混合物を冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、次いで、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空中で濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中酢酸エチル２５〜１００％）により精製して、淡黄色の固体として６−クロロ−４−（６−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリダジン−３−カルボン酸エチルエステル（４８ｍｇ、１５％）を得た。1H NMR (300MHz, クロロホルム-d) δ ppm 9.34-9.43 (m, 1H) 8.54-8.57 (m, 1H) 8.43 (d, J=1.1Hz, 1H) 7.87-7.97 (m, 3H) 7.60 (dd, J=7.4, 1.3Hz, 1H) 4.55 (q, J=7.2Hz, 2H) 1.50 (t, J=7.2Hz, 3H);ＭＳ（ＥＩ／ＣＩ）ｍ／ｚ：３４６［Ｍ＋Ｈ］。
【０１４５】
工程３
６−クロロ−４−（６−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリダジン−３−カルボン酸エチルエステル（４８ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）を、メタノール中７Ｍアンモニア（２３ｍＬ）中に懸濁させた。４時間後、この反応混合物を真空中で濃縮して、オフホワイトの固体として６−クロロ−４−（６−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリダジン−３−カルボン酸アミド（４４ｍｇ、１００％）を得て、これを更に精製することなく、直接次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＩ／ＣＩ）ｍ／ｚ：３１７［Ｍ＋Ｈ］。
【０１４６】
工程４
６−クロロ−４−（６−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリダジン−３−カルボン酸アミド（４４ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）を、Ｎ−メチルピロリジノン（０．９ｍＬ）中に溶解させた。シス−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（９５ｍｇ、０．８３４ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を１５０℃に加温した。１６時間後、混合物を冷却し、真空中で濃縮した。得られた残留物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、次いで、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空中で濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ、水酸化アンモニウム：メタノール：ジクロロメタン０：０：１０〜０．１：１：１０）により精製して、茶色の固体として６−（シス−２−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−４−（６−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリダジン−３−カルボン酸アミド（１３ｍｇ、２３％）を得た。1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.33 (s, 1H) 9.13 (d, J=8.3Hz, 1H) 8.84 (d, J=1.1Hz, 1H) 8.16-8.26 (m, 1H) 8.03 (d, J=0.8Hz, 1H) 7.96 (d, J=7.9Hz, 1H) 7.67 (s, 1H) 7.51-7.57 (m, 1H) 7.51-7.57 (m, 1H) 7.43-7.50 (m, 1H) 3.60 (br. s., 1H) 2.96-3.03 (m, 1H) 1.21-1.64 (m, 8H);ＭＳ（ＥＩ／ＣＩ）ｍ／ｚ：３９５［Ｍ＋Ｈ］。
【０１４７】
実施例５
６−（シス−２−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−４−（５−メタンスルホニル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリダジン−３−カルボン酸アミド
工程１
６−クロロ−４−（５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボン酸メチル
2015503575.tif 000032
【０１４８】
フラスコに、メチル４，６−ジクロロピリダジン−３−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．９６６ｍｍｏｌ）、５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−アミン（１８３ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（８８．５ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）、キサントホス（１１２ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（９４４ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）を装入した。１，４−ジオキサン（６．０ｍＬ）を添加し、アルゴンをそれに通して泡立て、その間にフラスコを５分間超音波処理した。フラスコを密封し、１００℃で１時間加熱した。冷却後、セライトを通してこの混合物をろ過し、ろ過ケーキをＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。ろ液を真空中で濃縮し、次いで、クロマトグラフィー（球状シリカ２０〜４５μＭ、２３ｇ、Ｖｅｒｓａｆｌａｓｈ  Ｓｕｐｅｌｃｏ、ヘキサン中酢酸エチル０〜１００％、３０分）により精製して、淡黄色の固体として６−クロロ−４−（５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボン酸メチル（６２ｍｇ、１９％）を得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 11.18 (s, 1H) 9.31 (s, 1H) 8.98 (d, J=2.27Hz, 1H) 8.19 (dd, J=8.59, 2.53Hz, 1H) 7.09 (dd, J=8.84, 0.76Hz, 1H) 4.15 (s, 3H) 3.15 (s, 3H).ＬＣＭＳ（ＥＩ／ＣＩ）ｍ／ｚ：３４２．９［Ｍ＋Ｈ］。
【０１４９】
工程２
６−クロロ−４−（５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド
2015503575.tif 000033
【０１５０】
６−クロロ−４−（５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボン酸メチル（６２ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）を、アンモニア（メタノール中７Ｍ、３．９４ｇ、５ｍＬ、３５．０ｍｍｏｌ）中に懸濁させた。反応容器を密封した。１８時間後、この混合物を真空中で濃縮して、オフホワイトの固体として６−クロロ−４−（５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド（６０ｍｇ、１００％）を得て、これを更に精製することなく、直接次の工程で使用した。
【０１５１】
工程３
６−（シス−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド
2015503575.tif 000034
【０１５２】
６−クロロ−４−（５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド（６０ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）、シス−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（１２５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）及びＮ−メチル−２−ピロリジノン（２ｍＬ）の混合物を、１５０℃に加熱した。１８時間後、この反応混合物を冷却し、真空中で濃縮した。クロマトグラフィー（球状シリカ２０〜４５μＭ、２３ｇ、Ｖｅｒｓａｆｌａｓｈ  Ｓｕｐｅｌｃｏ、ＣＨ２Ｃｌ２中１０％ＮＨ４ＯＨを含有するＭｅＯＨ０〜５％、２０分）により精製して、固体残留物を得た。この残留物をＭｅＯＨ及びＣＨ２Ｃｌ２中に溶解させ、次いで、シクロへキサンの添加により沈殿させた。形成された固体を母液のデカンテーションにより得て、次いで、乾燥させて、ベージュ色の固体として６−（シス−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（５−メチルスルホニル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド（１９ｍｇ、４５．６μｍｏｌ、２５％）を得た。1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.21 (s, 1H) 8.73 (d, J=2.27Hz, 1H) 8.48 (br. s., 1H) 8.16 (s, 1H) 8.12 (dd, J=8.69, 2.64Hz, 1H) 7.75 (br. s., 1H) 7.14 (d, J=8.69Hz, 1H) 7.03 (d, J=7.93Hz, 1H) 4.06 (br. s., 1H) 3.26 (s, 3H) 3.09 (br. s., 1H) 1.24-1.78 (m, 10H).ＬＣＭＳ（ＥＩ／ＣＩ）ｍ／ｚ：４０６［Ｍ＋Ｈ］。
【０１５３】
実施例６
６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−４−ｐ−トリルアミノ−ピリダジン−３−カルボン酸アミド
2015503575.tif 000035
【０１５４】
工程１
６−クロロ−４−ｐ−トリルアミノ−ピリダジン−３−カルボン酸メチルエステル
４，６−ジクロロ−ピリダジン−３−カルボン酸メチルエステル（２００ｍｇ、０．９６６ｍｍｏｌ）、ｐ−トルイジン（１０４ｍｇ、０．９６６ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３４ｍＬ、１．９３ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２．４ｍＬ）中に溶解させ、次いで、１１０℃で１時間加熱した。この反応混合物を冷却し、次いで、酢酸エチル及び水中に注ぎ入れた。水層を酢酸エチルで抽出し、次いで、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空中で濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中酢酸エチル０〜５０％）により精製して、オフホワイトの固体として６−クロロ−４−ｐ−トリルアミノ−ピリダジン−３−カルボン酸メチルエステル（２１４ｍｇ、７９％）を得た。1H NMR (300MHz, クロロホルム-d) δ ppm 9.61 (br. s., 1H) 7.23-7.32 (m, 2H) 7.13 (d, J=7.9Hz, 2H) 6.96 (s, 1H) 4.08 (s, 3H) 2.41 (s, 3H);ＬＣＭＳ（ＥＩ／ＣＩ）ｍ／ｚ：２７８［Ｍ＋Ｈ］。
【０１５５】
工程２
６−クロロ−４−ｐ−トリルアミノ−ピリダジン−３−カルボン酸アミド
６−クロロ−４−ｐ−トリルアミノ−ピリダジン−３−カルボン酸メチルエステル（２１０ｍｇ、０．７５６ｍｍｏｌ）を、メタノール中７Ｍアンモニア（７ｍＬ）中に懸濁させた。３．５時間後、この反応混合物を真空中で濃縮して、オフホワイトの固体として６−クロロ−４−（６−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリダジン−３−カルボン酸アミド（１９９ｍｇ、１００％）を得て、これを精製することなく、直接次の工程に使用した。ＭＳ（ＥＩ／ＣＩ）ｍ／ｚ：２６３［Ｍ＋Ｈ］。
【０１５６】
工程３
［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（６−カルバモイル−５−ｐ−トリルアミノ−ピリダジン−３−イルアミノ）−シクロヘキシル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
６−クロロ−４−ｐ−トリルアミノ−ピリダジン−３−カルボン酸アミド（１９９ｍｇ、０．７５８ｍｍｏｌ）及び（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３２５ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を、Ｎ−メチルピロリジノン（４．７ｍＬ）中に溶解させた。この反応混合物を１５０℃で１６時間加熱し、次いで、追加の（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５５０ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ合計）を６日間かけて３回に分けて添加した。この反応混合物を冷却し、酢酸エチル及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を水及びブラインで洗浄し、次いで、脱水し（硫酸ナトリウム）、ろ過し、真空中で濃縮した。得られた残留物を、クロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中メタノール０〜５％）により精製して、淡褐色の非晶質残留物として［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（６−カルバモイル−５−ｐ−トリルアミノ−ピリダジン−３−イルアミノ）−シクロヘキシル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２６ｍｇ、８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＩ／ＣＩ）ｍ／ｚ：４４１［Ｍ＋Ｈ］。
【０１５７】
工程４
６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−４−ｐ−トリルアミノ−ピリダジン−３−カルボン酸アミド
［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（６−カルバモイル−５−ｐ−トリルアミノ−ピリダジン−３−イルアミノ）−シクロヘキシル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２６ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（０．６ｍＬ）中に溶解させ、次いで、０℃に冷却した。トリフルオロ酢酸（０．２７ｍＬ、３．５４ｍｍｏｌ）を滴加し、次いで、この反応混合物を２５℃に加温した。４時間後、混合物を氷浴中で冷却し、炭酸水素ナトリウム溶液で中和した。この混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、脱水し（硫酸ナトリウム）、ろ過し、真空中で濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中メタノール：ＮＨ４ＯＨの０．１：０．０１溶液０〜８０％により精製して、オフホワイトの固体として６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−４−ｐ−トリルアミノ−ピリダジン−３−カルボン酸アミド（１５ｍｇ、７２％）を得た。1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.30 (s, 1H) 8.20-8.30 (m, 1H) 7.44-7.55 (m, 1H) 7.17-7.27 (m, 2H) 7.07-7.17 (m, 2H) 6.59 (d, J=7.9Hz, 1H) 6.33 (s, 1H) 3.95-4.09 (m, 1H) 2.93-3.06 (m, 1H) 2.30 (s, 3H) 1.19-1.68 (m, 9H);ＬＣＭＳ（ＥＩ／ＣＩ）ｍ／ｚ：３４１［Ｍ＋Ｈ］。
【０１５８】
実施例７
６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−４−（６−イソプロピル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリダジン−３−カルボン酸アミド
工程１
６−クロロ−４−（６−イソプロピルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボン酸メチル
2015503575.tif 000036
【０１５９】
アセトニトリル（８．０ｍＬ）中４，６−ジクロロピリダジン−３−カルボン酸メチル（２５５ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）及び６−イソプロピルピリジン−２−アミン（２５２ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、１４０℃で２１時間加熱した。室温に冷却後、この反応混合物を真空中で濃縮し、次いで、残留物をクロマトグラフィー（シリカ、２０〜４５μｍ、８０ｇ、Ｔｈｏｍｓｏｎ、ジクロロメタン中アセトン０〜１０％、２０分）により精製して、黄色の固体として６−クロロ−４−（６−イソプロピルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボン酸メチル（１１３ｍｇ、３０％）を得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 10.64 (br. s., 1H) 9.39 (s, 1H) 7.63 (t, J=7.83Hz, 1H) 6.94 (d, J=7.58Hz, 1H) 6.78 (d, J=8.08Hz, 1H) 4.12 (s, 3H) 3.01-3.19 (m, 1H) 1.31-1.42 (m, 6H).ＬＣＭＳ（ＥＩ／ＣＩ）ｍ／ｚ：３０７［Ｍ＋Ｈ］。
【０１６０】
工程２
６−クロロ−４−（６−イソプロピルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド
2015503575.tif 000037
【０１６１】
６−クロロ−４−（６−イソプロピルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボン酸メチル（９９ｍｇ、３２２μｍｏｌ）、続いてアンモニア（メタノール中７Ｍ、３．９４ｇ、５ｍＬ、３５．０ｍｍｏｌ）を圧力管に加えた。この混合物を５０℃で１８時間加熱し、次いで、メタノール中７Ｎアンモニア（７．５ｍＬ）を添加した。２４時間後、この混合物を冷却し、ろ過し、乾燥させて、黄色の固体として６−クロロ−４−（６−イソプロピルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド（１０３ｍｇ、１００％）を得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 11.58 (br. s., 1H) 9.41 (s, 1H) 8.20 (br. s., 1H) 7.60 (t, J=7.83Hz, 1H) 6.90 (d, J=7.33Hz, 1H) 6.77 (d, J=8.08Hz, 1H) 5.72 (br. s., 1H) 3.01-3.16 (m, 1H) 1.37 (d, J=6.82Hz, 6H).ＬＣＭＳ（ＥＩ／ＣＩ）ｍ／ｚ：２９２［Ｍ＋Ｈ］。
【０１６２】
工程３
６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（６−イソプロピルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド
2015503575.tif 000038
【０１６３】
Ｎ−メチル−２−ピロリジノン（６ｍｌ）中６−クロロ−４−（６−イソプロピルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド（１０２ｍｇ、３５０μｍｏｌ）の溶液に、（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５０ｍｇ、６９９μｍｏｌ）を添加し、この混合物を１５０℃に３日間加熱した。更に（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５０ｍｇ、６９９μｍｏｌ）を添加し、この反応物を１５０℃に更に２日間加熱し、次いで、冷却し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、５０μｍ、４０ｇ、Ａｎａｌｏｇｉｘ、９６：３．８：０．２〜８４：１５．２：０．８；ジクロロメタン：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）により精製して、（１Ｓ，２Ｒ）−２−（６−カルバモイル−５−（６−イソプロピルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−イルアミノ）シクロヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル及び６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（６−イソプロピルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミドの混合物（３３ｍｇ）を得た。この混合物をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解させ、次いで、ＴＦＡ（３７０ｍｇ、２５０μＬ、３．２４ｍｍｏｌ）を添加した。１８時間後、混合物を真空中で濃縮し、得られた残留物をクロマトグラフィー（球状シリカ、２０〜４５μｍ、２５ｇ、Ｖｅｒｓａｆｌａｓｈ  Ｓｕｐｅｌｃｏ、ジクロロメタン：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ９６：３．８：０．２〜８４：１５．２：０．８、２５分勾配）により精製して、茶色の固体として６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（６−イソプロピルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド（１２ｍｇ、９％）を得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 11.35 (br. s., 1H) 8.33 (s, 1H) 7.96 (br. s., 1H) 7.44 (t, J=7.83Hz, 1H) 6.70 (d, J=7.58Hz, 1H) 6.61 (d, J=8.08Hz, 1H) 5.61 (br. s., 1H) 5.31 (br. s., 1H) 3.75 (br. s., 1H) 3.19 (d, J=3.28Hz, 1H) 2.89-3.01 (m, 1H) 1.32-1.80 (m, 8H) 1.27 (d, J=6.82Hz, 6H).ＬＣＭＳ（ＥＩ／ＣＩ）ｍ／ｚ：３７０［Ｍ＋Ｈ］。
【０１６４】
実施例８
６−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−４−（５，６−ジメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリダジン−３−カルボン酸アミド
工程１
６−クロロ−４−（５，６−ジメチルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボン酸エチル
2015503575.tif 000039
【０１６５】
圧力管に、アセトニトリル（８ｍＬ）中４，６−ジクロロピリダジン−３−カルボン酸エチル（３００ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）、５，６−ジメチルピリジン−２−アミン（２４９ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）を装入し、この混合物を油浴中１４０℃で１８時間加熱した。室温に冷却後、混合物を真空中で濃縮し、シリカゲルに吸着させ、次いで、クロマトグラフィー（シリカ、５０μｍ、Ａｎａｌｏｇｉｘ製８０ｇカラム、ジクロロメタン中アセトン０％〜１０％、２０分）により精製して、黄色の固体として６−クロロ−４−（５，６−ジメチルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボン酸エチル（１５０ｍｇ、３６％）を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.20 (s, 1H) 8.86 (s, 1H) 7.57 (d, J=8.08Hz, 1H) 6.97 (d, J=8.08Hz, 1H) 4.40 (q, J=7.24Hz, 2H) 2.42 (s, 3H) 2.23 (s, 3H) 1.35 (t, J=7.20Hz, 3H);ＬＣＭＳ（ＥＩ／ＣＩ）ｍ／ｚ：３０７［Ｍ＋Ｈ］。
【０１６６】
工程２
６−クロロ−４−（５，６−ジメチルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド
2015503575.tif 000040
【０１６７】
圧力管に、６−クロロ−４−（５，６−ジメチルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボン酸エチル（１３３ｍｇ、４３４μｍｏｌ）及びメタノール中７Ｎアンモニア（９．４４ｇ、１２ｍＬ、８４．０ｍｍｏｌ）を装入した。この混合物を油浴中５０℃で１８時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物を真空中で濃縮して、黄色の固体として６−クロロ−４−（５，６−ジメチルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド（１６０ｍｇ、１００％）を得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 11.48 (br. s., 1H) 9.18 (s, 1H) 8.17 (br. s., 1H) 7.43 (d, J=8.34Hz, 1H) 6.74 (d, J=7.83Hz, 1H) 5.67 (br. s., 1H) 2.53 (s, 3H) 2.28 (s, 3H);ＬＣＭＳ（ＥＩ／ＣＩ）ｍ／ｚ：２７８［Ｍ＋Ｈ］。この物質を更に精製することなく、直接次の工程で使用した。
【０１６８】
工程３
６−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−４−（５，６−ジメチルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド
2015503575.tif 000041
【０１６９】
Ｎ−メチル−２−ピロリジノン（６ｍＬ）中６−クロロ−４−（５，６−ジメチルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド（１２０ｍｇ、４３２μｍｏｌ）及び（３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１８７ｍｇ、８６４μｍｏｌ）を、１５０℃で１．５日間加熱した。溶媒蒸発後、残留物をジクロロメタン（２ｍＬ）及びＴＦＡ（３７０ｍｇ、２５０μＬ、３．２４ｍｍｏｌ）中に溶解させた。この混合物を室温で３時間撹拌し、次いで、溶媒を蒸発させ、残留物をクロマトグラフィー（球状シリカ、２０〜４５μｍ、１１ｇ、Ｓｕｐｅｌｃｏ製Ｖｅｒｓａｆｌａｓｈ、ジクロロメタン：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ９７：２．７５：０．１５〜８７：１２．３５：０．６５、２０分）により精製して、茶色の固体を得た。茶色の固体をジクロロメタン中に溶解させ、１０ｍＬのシクロヘキサンを添加した。静置後、固体沈殿物が形成した。上清をデカントし、固体残留物を真空下で乾燥させて、茶色の固体として６−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−４−（５，６−ジメチルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド（１８ｍｇ、２工程で１２％）を得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 11.23 (br. s., 1H) 8.29 (s, 1H) 8.03 (br. s., 1H) 7.36 (d, J=8.08Hz, 1H) 6.67 (d, J=8.08Hz, 1H) 5.68-5.79 (m, 1H) 5.39 (br. s., 1H) 4.02 (d, J=7.33Hz, 1H) 3.88 (d, J=11.12Hz, 1H) 3.69 (d, J=11.62Hz, 1H) 3.55 (t, J=11.49Hz, 1H) 3.10 (br. s., 1H) 2.49 (s, 3H) 2.25 (s, 3H) 2.02 (d, J=12.38Hz, 1H) 1.42-1.84 (m, 3H);ＬＣＭＳ（ＥＩ／ＣＩ）ｍ／ｚ：３５８［Ｍ＋Ｈ］。
【０１７０】
実施例９
６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−ピリダジン−３−カルボン酸アミド
2015503575.tif 000042
【０１７１】
工程１
６−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−ピリダジン−３−カルボン酸メチルエステル
４，６−ジクロロ−ピリダジン−３−カルボン酸メチルエステル（１６５ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）及び１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（８１ｍｇ、０．８３７ｍｍｏｌ）を、Ｎ−メチルピロリジノン（３．２ｍＬ）中に溶解させた。この反応物を１１０℃で２時間加熱し、次いで、冷却し、真空中で濃縮した。残留物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、脱水し（硫酸ナトリウム）、ろ過し、真空中で濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中酢酸エチル１０〜７０％）により精製して、淡褐色の固体として６−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−ピリダジン−３−カルボン酸メチルエステル（６９ｍｇ、３２％）を得た。1H NMR (300MHz, クロロホルム-d) δ ppm 10.09 (br. s., 1H) 8.24 (s, 1H) 7.34 (d, J=2.3Hz, 1H) 6.02 (d, J=2.3Hz, 1H) 4.08 (s, 3H) 3.91 (s, 3H);ＬＣＭＳ（ＥＩ／ＣＩ）ｍ／ｚ：２６８［Ｍ＋Ｈ］。
【０１７２】
工程２
６−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−ピリダジン−３−カルボン酸アミド
６−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−ピリダジン−３−カルボン酸メチルエステル（７５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を、メタノール中７Ｍアンモニア（３ｍＬ）中に懸濁させた。１６時間後、この反応混合物を真空中で濃縮して、オフホワイトの固体として６−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−ピリダジン−３−カルボン酸アミド（７０ｍｇ、１００％）を得て、これを精製することなく、直接次の工程で使用した。1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.39 (s, 1H) 8.77 (br. s., 1H) 8.24 (s, 1H) 8.13 (br. s., 1H) 7.72 (d, J=2.3Hz, 1H) 6.18 (d, J=2.3Hz, 1H) 3.84 (s, 3H);ＬＣＭＳ（ＥＩ／ＣＩ）ｍ／ｚ：２５３［Ｍ＋Ｈ］。
【０１７３】
工程３
｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［６−カルバモイル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−ピリダジン−３−イルアミノ］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
６−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−ピリダジン−３−カルボン酸アミド（６０ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）及び（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０２ｍｇ、０．４７５ｍｍｏｌ）を、Ｎ−メチルピロリジノン（１．５ｍＬ）中に溶解させた。この反応混合物を１５０℃で１６時間加熱し、次いで（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ合計）を６日間にわたって３回に分けて添加した。この反応混合物を冷却し、酢酸エチル及び水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、次いで、脱水し（硫酸ナトリウム）、ろ過し、真空中で濃縮した。得られた残留物をクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中メタノール０〜７％）により精製して、茶色の非晶質残留物として｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［６−カルバモイル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−ピリダジン−３−イルアミノ］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１８ｍｇ、１７％）を得た。1H NMR (300MHz, クロロホルム-d) δ ppm 10.68-10.80 (m, 1H) 7.89-8.06 (m, 1H) 7.34-7.37 (m, 1H) 7.25 (d, J=2.3Hz, 1H) 5.93 (d, J=2.3Hz, 1H) 5.56-5.64 (m, 1H) 5.02-5.14 (m, 1H) 3.91-4.01 (m, 1H) 3.86 (s, 3H) 1.55 (br. s., 8H) 1.40 (s, 9H);ＬＣＭＳ（ＥＩ／ＣＩ）ｍ／ｚ：４３１［Ｍ＋Ｈ］。
【０１７４】
工程４
６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−ピリダジン−３−カルボン酸アミド
｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［６−カルバモイル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−ピリダジン−３−イルアミノ］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３４ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１ｍＬ）中に溶解させ、次いで、０℃に冷却した。トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ、６．４９ｍｍｏｌ）を滴加し、次いで、この反応混合物を２５℃に加温した。４時間後、混合物を氷浴中で冷却し、炭酸水素ナトリウム溶液で中和した。この混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、脱水し（硫酸ナトリウム）、ろ過し、真空中で濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中メタノール：ＮＨ４ＯＨの０．１：０．０１溶液０〜８０％）により精製して、茶色の固体として６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−ピリダジン−３−カルボン酸アミド（５ｍｇ、２０％）を得た。1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.84-10.89 (m, 1H) 8.23-8.32 (m, 1H) 7.66 (d, J=2.3Hz, 1H) 7.48-7.59 (m, 1H) 7.10 (s, 1H) 6.73 (d, J=7.9Hz, 1H) 6.05 (d, J=2.3Hz, 1H) 3.91-4.05 (m, 1H) 3.01-3.11 (m, 1H) 1.46-1.72 (m, 6H) 1.25-1.36 (m, 2H);ＬＣＭＳ（ＥＩ／ＣＩ）ｍ／ｚ：３３１［Ｍ＋Ｈ］。
【０１７５】
実施例１０
６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−４−（６−メチル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリダジン−３−カルボン酸アミド
2015503575.tif 000043
【０１７６】
工程１
６−クロロ−４−（６−メチル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリダジン−３−カルボン酸エチルエステル
４，６−ジクロロ−ピリダジン−３−カルボン酸エチルエステル（３００ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）及び６−メチルピリジン−２−アミン（１７６ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（４．１ｍＬ）中に溶解させ、次いで、１４０℃で１６時間加熱した。６−メチルピリジン−２−アミン（７３ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の第２の部分を添加した。１４０℃で更に２日間後、この反応混合物を冷却し、真空中で濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中酢酸エチル５〜４０％）により精製して、淡黄色の油状物として６−クロロ−４−（６−メチル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリダジン−３−カルボン酸エチルエステル（１４６ｍｇ、３６％）を得た。1H NMR (300MHz, クロロホルム-d) δ ppm 10.68 (br. s., 1H) 9.21 (s, 1H) 7.59 (t, J=7.7Hz, 1H) 6.90 (d, J=7.6Hz, 1H) 6.76 (d, J=7.9Hz, 1H) 4.57 (q, J=7.2Hz, 2H) 2.57 (s, 3H) 1.51 (t, J=7.0Hz, 3H);ＬＣＭＳ（ＥＩ／ＣＩ）ｍ／ｚ：３１５［Ｍ＋Ｈ］。
【０１７７】
工程２
６−クロロ−４−（６−メチル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリダジン−３−カルボン酸アミド
６−クロロ−４−（６−メチル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリダジン−３−カルボン酸エチルエステル（１３７ｍｇ、０．４６８ｍｍｏｌ）を、メタノール中７Ｍアンモニア（３ｍＬ）中に懸濁させた。４時間後、この反応混合物を真空中で濃縮して、オフホワイトの固体として６−クロロ−４−（６−メチル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリダジン−３−カルボン酸アミド（１２３ｍｇ、１００％）を得て、これを精製することなく、直接次の工程で使用した。ＬＣＭＳ（ＥＩ／ＣＩ）ｍ／ｚ：２６４［Ｍ＋Ｈ］。
【０１７８】
工程３
｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［６−カルバモイル−５−（６−メチル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリダジン−３−イルアミノ］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
６−クロロ−４−（６−メチル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリダジン−３−カルボン酸アミド（１３０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１７ｍＬ、０．９８６ｍｍｏｌ）及び（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２１１ｍｇ、０．９８６ｍｍｏｌ）を、Ｎ−メチルピロリジノン（２ｍＬ）中に溶解させ、１５０℃で２日間加熱した。この反応混合物を冷却し、真空中で濃縮し、次いで、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、脱水し（硫酸ナトリウム）、ろ過し、真空中で濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中メタノール０〜５％）により精製して、淡褐色の非晶質残留物として｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［６−カルバモイル−５−（６−メチル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリダジン−３−イルアミノ］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７８ｍｇ、３５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＩ／ＣＩ）ｍ／ｚ：４４２［Ｍ＋Ｈ］。
【０１７９】
工程４
６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−４−（６−メチル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリダジン−３−カルボン酸アミド
｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［６−カルバモイル−５−（６−メチル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリダジン−３−イルアミノ］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１８８ｍｇ、０．４２６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（４ｍＬ）中に溶解させ、次いで、０℃に冷却した。トリフルオロ酢酸（２ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）を滴加し、次いで、この反応混合物を２５℃に加温した。４時間後、混合物を氷浴中で冷却し、炭酸水素ナトリウム溶液で中和した。この混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、脱水し（硫酸ナトリウム）、ろ過し、真空中で濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中メタノール：ＮＨ４ＯＨの０．１：０．０１溶液０〜１００％）により精製して、淡褐色の固体として６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−４−（６−メチル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリダジン−３−カルボン酸アミド（６１ｍｇ、４２％）を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.61 (s, 1H) 8.35-8.44 (m, 1H) 8.10 (s, 1H) 7.61 (br. s, 1H) 7.61 (t, J=7.3Hz, 1H) 6.81-6.89 (m, 1H) 6.85 (d, J=7.3Hz, 1H) 6.76 (d, J=8.1Hz, 1H) 3.76-3.99 (m, 2H) 3.11-3.18 (m, 1H) 2.48-2.49 (m, 3H) 1.49-1.77 (m, 7H) 1.27-1.38 (m, 2H);ＬＣＭＳ（ＥＩ／ＣＩ）ｍ／ｚ：３４２［Ｍ＋Ｈ］。
【０１８０】
実施例１１
６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−４−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イルアミノ）−ピリダジン−３−カルボン酸アミド
2015503575.tif 000044
【０１８１】
工程１
（３−メチル−ピリジン−２−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−メチルピリジン−２−アミン（２０ｇ、１８５ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（３０ｍＬ）中に溶解させ、ヘキサン（７２ｍＬ）中に二炭酸−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（６４．６ｇ、２９６ｍｍｏｌ）の溶液に６０℃で滴加した。３時間後、この混合物を２５℃に冷却した。１６時間後、ヘキサン（７０ｍＬ）を添加した。２時間後、固体沈殿物をろ過し、その塊をヘキサンですすぎ洗いし、次いで、乾燥させて、白色の固体として（３−メチル−ピリジン−２−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２７．４ｇ、７１％）を得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.24-8.29 (m, 1H) 7.49-7.54 (m, 1H) 7.00-7.07 (m, 1H) 2.30 (s, 3H) 1.52 (s, 9H);ＬＣＭＳ（ＥＩ／ＣＩ）ｍ／ｚ：２０９［Ｍ＋Ｈ］。
【０１８２】
工程２
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
（３−メチル−ピリジン−２−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５ｇ、２４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（９６ｍＬ）中に溶解させ、氷−塩浴中で−１５℃に冷却した。ブチルリチウム溶液（ヘキサン中１．６Ｍ、３０ｍＬ、４８ｍｍｏｌ）を３０分かけて滴加した。更に１時間後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．９ｍＬ、３４．５ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を２５℃に１６時間かけて加温した。反応混合物を、ほぼ１５０ｍＬの６Ｍ  ＨＣｌ溶液に非常にゆっくりと添加した。得られた混合物を５５℃に２時間加温し、次いで、冷却し、層を分離し、酢酸エチルを水層に添加した。６Ｍ水酸化ナトリウム溶液を、ｐＨ６までゆっくりと添加し、次いで、層を分離し、水層を酢酸エチルでもう１回抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、脱水し（硫酸ナトリウム）、ろ過し、真空中で濃縮して、茶色の半固体として１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（３．８ｇ、１３４％）を得た。これを更に精製することなく、直接次の工程で使用した。1H NMR (300MHz, クロロホルム-d) δ ppm 10.86 (br. s., 1H) 8.28 (dd, J=4.9, 1.5Hz, 1H) 7.98 (dd, J=7.7, 1.7Hz, 1H) 7.36 (d, J=3.4Hz, 1H) 7.10 (dd, J=7.9, 4.9Hz, 1H) 6.51 (d, J=3.4Hz, 1H);ＬＣＭＳ（ＥＩ／ＣＩ）ｍ／ｚ：１１９［Ｍ＋Ｈ］。
【０１８３】
工程３
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン７−オキシド，３−クロロ安息香酸複合体
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２．８ｇ、２４ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（２４ｍＬ）中に溶解させ、０℃に冷却した。酢酸エチル（２４ｍＬ）中３−クロロペル安息香酸（７７％、６．７ｇ、３０．１ｍｍｏｌ）の溶液を滴加し、次いで、この反応混合物を２５℃に１６時間かけて加温した。反応混合物を０℃に冷却し、ろ過し、固体を乾燥させて、オフホワイトの固体として粗製１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン７−オキシド，３−クロロ安息香酸複合体（４．１ｇ、５８％）を得た。これを精製することなく、直接次の工程で使用した。ＬＣＭＳ（ＥＩ／ＣＩ）ｍ／ｚ：１３５［Ｍ＋Ｈ］。
【０１８４】
工程４
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イルアミン
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン７−オキシド，３−クロロ安息香酸複合体（１．５ｇ、５．１６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）中に懸濁させた。硫酸ジメチル（０．５４ｍＬ、５．６８ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を６０℃に加温した。１６時間後、混合物を厚肉圧力管に移し、メタノール中７Ｍアンモニア溶液（１１ｍＬ）を添加した。この管を密封し、５５℃に加温した。１６時間後、溶媒を蒸発させ、残留物をジクロロメタン及び１０％炭酸ナトリウム溶液中に溶解させた。水層をジクロロメタンで抽出し、次いで、合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水及びブラインで連続的に洗浄した。有機相を脱水し（硫酸ナトリウム）、ろ過し、真空中で濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中酢酸エチル１０〜８０％）により精製して、白色の固体として１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イルアミン（３１６ｍｇ、４６％）を得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.73 (br. s., 1H) 7.70 (d, J=8.3Hz, 1H) 6.99 (d, J=3.5Hz, 1H) 6.38 (d, J=8.3Hz, 1H) 6.36 (d, J=3.5Hz, 1H) 3.82 (br. s., 2H).
【０１８５】
工程５
２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）−イソインドール−１，３−ジオン
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イルアミン（０．１２ｇ、０．９ｍｍｏｌ）を酢酸（１．５ｍＬ）中に懸濁させ、次いで、無水フタル酸（１３３ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム（１１８ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を１２０℃に加熱した。３時間後、混合物を真空中で濃縮し、得られた残留物を酢酸エチル中に溶解させ、次いで、０℃に冷却した。氷−水及び炭酸水素ナトリウム溶液を添加し、次いで、水層を酢酸エチルで抽出した。水層を１Ｍ  ＨＣｌ溶液でｐＨ６に調整し、酢酸エチルで更に２回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、次いで、真空中で濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中酢酸エチル２０〜７０％）により精製して、淡褐色の固体として２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）−イソインドール−１，３−ジオン（１７９ｍｇ、７５％）を得た。1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.91 (br. s., 1H) 8.15 (d, J=7.9Hz, 1H) 7.90-8.05 (m, 4H) 7.59-7.65 (m, 1H) 7.21 (d, J=7.9Hz, 1H) 6.54-6.60 (m, 1H);ＬＣＭＳ（ＥＩ／ＣＩ）ｍ／ｚ：２６４［Ｍ＋Ｈ］。
【０１８６】
工程６
２−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）−イソインドール−１，３−ジオン
２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）−イソインドール−１，３−ジオン（１７９ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（３．４ｍＬ）中に懸濁させた。次いで、ヨードメタン（５３μＬ、０．８４３ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（４４３ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を添加した。１６時間後、水を添加し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を脱水し（硫酸ナトリウム）、ろ過し、真空中で濃縮して、淡褐色の固体として２−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）−イソインドール−１，３−ジオン（０．２２ｇ、１１７％）を得て、これを更に精製することなく、直接次の工程で使用した。ＬＣＭＳ（ＥＩ／ＣＩ）ｍ／ｚ：２７８［Ｍ＋Ｈ］。
【０１８７】
工程７
１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イルアミン
２−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）−イソインドール−１，３−ジオン（２２０ｍｇ、０．７９３ｍｍｏｌ）をエタノール（４ｍＬ）中に溶解させ、次いで、ヒドラジン（０．５ｍＬ、１５．９ｍｍｏｌ）を添加した。１６時間後、この混合物を真空中で濃縮し、酢酸エチルと水との間に分配した。水層を酢酸エチルで更に２回抽出し、次いで、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、脱水し（硫酸ナトリウム）、ろ過し、真空中で濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中酢酸エチル１０〜５０％）により精製して、オフホワイトの固体として１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イルアミン（１１５ｍｇ、９８％）を得た。1H NMR (300MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.67 (d, J=8.3Hz, 1H) 6.87 (d, J=3.4Hz, 1H) 6.35 (d, J=8.3Hz, 1H) 6.30 (d, J=3.4Hz, 1H) 4.38 (br. s., 2H) 3.76 (s, 3H);ＬＣＭＳ（ＥＩ／ＣＩ）ｍ／ｚ：１４８［Ｍ＋Ｈ］。
【０１８８】
工程８
６−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イルアミノ）−ピリダジン−３−カルボン酸エチルエステル
４，６−ジクロロ−ピリダジン−３−カルボン酸エチルエステル（１９５ｍｇ、０．８８２ｍｍｏｌ）及び１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イルアミン（１５６ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（２．７ｍＬ）中に溶解させ、次いで、１４０℃で２日間加熱した。この反応混合物を冷却し、真空中で濃縮した。残留物を水で希釈し、次いで、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、脱水し（硫酸ナトリウム）、ろ過し、真空中で濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中酢酸エチル５〜７０％）により精製して、淡黄色の固体として６−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イルアミノ）−ピリダジン−３−カルボン酸エチルエステル（５２ｍｇ、１８％）を得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 10.78 (s, 1H) 9.34 (s, 1H) 7.90 (d, J=8.3Hz, 1H) 7.14 (d, J=3.3Hz, 1H) 6.74 (d, J=8.3Hz, 1H) 6.45 (d, J=3.5Hz, 1H) 4.58 (d, J=7.1Hz, 2H) 3.90 (s, 3H) 1.52 (t, J=7.2Hz, 3H);ＬＣＭＳ（ＥＩ／ＣＩ）ｍ／ｚ：３３２［Ｍ＋Ｈ］。
【０１８９】
工程９
６−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イルアミノ）−ピリダジン−３−カルボン酸アミド
６−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イルアミノ）−ピリダジン−３−カルボン酸エチルエステル（５２ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）を、メタノール中７Ｍアンモニア（２ｍＬ）中に懸濁させた。２時間後、この反応混合物を真空中で濃縮して、淡黄色の固体として６−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イルアミノ）−ピリダジン−３−カルボン酸アミド（４７ｍｇ、１００％）を得て、これを精製することなく、直接次の工程で使用した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.07 (s, 1H) 9.24 (s, 1H) 8.85 (br. s., 1H) 8.21 (br. s., 1H) 7.99 (d, J=8.3Hz, 1H) 7.42 (d, J=3.3Hz, 1H) 6.81 (d, J=8.3Hz, 1H) 6.45 (d, J=3.3Hz, 1H) 3.83 (s, 3H);ＬＣＭＳ（ＥＩ／ＣＩ）ｍ／ｚ：３０３［Ｍ＋Ｈ］。
【０１９０】
工程１０
｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［６−カルバモイル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イルアミノ）−ピリダジン−３−イルアミノ］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
６−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イルアミノ）−ピリダジン−３−カルボン酸アミド（４２ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）及び（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８９ｍｇ、０．４１６ｍｍｏｌ）を、Ｎ−メチルピロリジノン（１．４ｍＬ）中に溶解させ、１５０℃で３６時間加熱した。更に（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加し、加熱を更に１６時間続けた。この反応混合物を冷却し、真空中で濃縮し、次いで、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、脱水し（硫酸ナトリウム）、ろ過し、真空中で濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中メタノール０〜５％）により精製して、淡褐色の非晶質残留物として｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［６−カルバモイル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イルアミノ）−ピリダジン−３−イルアミノ］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２ｍｇ、１８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＩ／ＣＩ）ｍ／ｚ：４８１［Ｍ＋Ｈ］。
【０１９１】
工程１１
６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−４−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イルアミノ）−ピリダジン−３−カルボン酸アミド
｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［６−カルバモイル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イルアミノ）−ピリダジン−３−イルアミノ］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２３ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）中に溶解させ、次いで、０℃に冷却した。トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ、６．５ｍｍｏｌ）を滴加し、次いで、この反応混合物を２５℃に加温した。２時間後、混合物を氷浴中で冷却し、炭酸水素ナトリウム溶液で中和した。この混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、脱水し（硫酸ナトリウム）、ろ過し、真空中で濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中メタノール：ＮＨ４ＯＨの０．１：０．０１溶液０〜１００％）により精製して、淡褐色の固体として６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−４−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イルアミノ）−ピリダジン−３−カルボン酸アミド（５．８ｍｇ、３２％）を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.74-11.82 (m, 1H) 8.35-8.44 (m, 1H) 8.14 (s, 1H) 7.90 (d, J=8.3Hz, 1H) 7.60-7.67 (m, 1H) 7.32 (d, J=3.3Hz, 1H) 6.80 (d, J=7.6Hz, 1H) 6.66 (d, J=8.3Hz, 1H) 6.40 (d, J=3.3Hz, 1H) 3.86 (s, 3H) 3.11-3.17 (m, 1H) 1.50-1.75 (m, 8H) 1.23-1.36 (m, 3H);ＬＣＭＳ（ＥＩ／ＣＩ）ｍ／ｚ：３８１［Ｍ＋Ｈ］。
【０１９２】
実施例１２
６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（６−シクロプロピルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド
工程１
６−クロロ−４−（６−シクロプロピルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボン酸エチル
2015503575.tif 000045
【０１９３】
４，６−ジクロロピリダジン−３−カルボン酸エチル（３００ｍｇ、１，３６ｍｍｏｌ）、６−シクロプロピルピリジン−２−アミン（２７３ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（８ｍＬ）を装入した圧力管を、１４０℃で２０時間加熱した。室温に冷却後、この混合物を真空中で濃縮し、得られた残留物をクロマトグラフィー（シリカ、５０μｍ、８０ｇ、Ａｎａｌｏｇｉｘ、ジクロロメタン中アセトン０〜１０％、２０分）により精製して、黄色の固体として６−クロロ−４−（６−シクロプロピルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボン酸エチル（１４５ｍｇ、３４％）を得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 10.64 (br. s., 1H) 9.39 (s, 1H) 7.63 (t, J=7.83Hz, 1H) 6.94 (d, J=7.58Hz, 1H) 6.78 (d, J=8.08Hz, 1H) 4.12 (s, 3H) 1.99-2.10 (m, 1H) 1.06-1.12 (m, 4H).ＬＣＭＳ（ＥＩ／ＣＩ）ｍ／ｚ：３１９［Ｍ＋Ｈ］。
【０１９４】
工程２
６−クロロ−４−（６−シクロプロピルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド
2015503575.tif 000046
【０１９５】
６−クロロ−４−（６−シクロプロピルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボン酸エチル（１４０ｍｇ、４３９μｍｏｌ）及びアンモニア（メタノール中７Ｍ、９．４４ｇ、１２ｍＬ、８４．０ｍｍｏｌ）を、密封管中５０℃で２１時間加熱した。室温に冷却後、真空中で濃縮して、黄色の固体として６−クロロ−４−（６−シクロプロピルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド（１１２ｍｇ、８８％）を得た。1H NMR (300MHz, クロロホルム-d) δ ppm 11.51 (br. s., 1H) 9.16 (s, 1H) 8.16 (br. s., 1H) 7.52 (t, J=7.74Hz, 1H) 6.86-6.96 (m, 1H) 6.68 (d, J=7.93Hz, 1H) 5.65 (br. s., 1H) 1.99-2.10 (m, 1H) 1.06-1.12 (m, 4H).ＬＣＭＳ（ＥＩ／ＣＩ）ｍ／ｚ：２９０［Ｍ＋Ｈ］。この粗生成物を更に精製することなく、直接次の工程で使用した。
【０１９６】
工程３
（１Ｓ，２Ｒ）−２−（６−カルバモイル−５−（６−シクロプロピルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−イルアミノ）シクロヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2015503575.tif 000047
【０１９７】
Ｎ−メチル−２−ピロリジノン（５ｍＬ）中６−クロロ−４−（６−シクロプロピルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド（１０４ｍｇ、３５９μｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＭＡＰ（４７ｍｇ、３７７μｍｏｌ）及び（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５４ｍｇ、７１８μｍｏｌ）を添加した。この混合物を１５０℃に１．５日間加熱し、次いで、１４０℃で加熱して揮発性溶媒を蒸発させながら、Ｎ２の流れをフラスコ中に吹き込んだ。次いで、得られた残留物を、クロマトグラフィー（シリカ、５０μｍ、６０ｇ、Ａｎａｌｏｇｉｘ、ジクロロメタン：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ９７：２．７５：０．１５〜８４：１５．２：０．８、３０分）により精製して、茶色の粘稠な油状物として（１Ｓ，２Ｒ）−２−（６−カルバモイル−５−（６−シクロプロピルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−イルアミノ）シクロヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２６ｍｇ、いくらかの残留ＮＭＰを含有する）を得た。1H NMR (300MHz, クロロホルム-d) δ ppm 11.43 (br. s., 1H) 8.17 (br. s., 1H) 8.03 (br. s., 1H) 7.44 (br. s., 1H) 7.03 (br. s., 1H) 6.80 (br. s., 1H) 6.60 (br. s., 1H) 5.76 (br. s., 1H) 5.49 (br. s., 1H) 3.82 (br. s., 1H) 3.24 (br. s., 1H) 2.03 (br. s., 1H) 1.32-1.91 (m, 8H) 1.45 (s., 9H) 1.05 (d, J=16.62Hz, 4H).ＬＣＭＳ（ＥＩ／ＣＩ）ｍ／ｚ：４６８［Ｍ＋Ｈ］。これを更に精製することなく、直接次の工程で使用した。
【０１９８】
工程４
６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（６−シクロプロピルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド
2015503575.tif 000048
【０１９９】
ジクロロメタン（４ｍＬ）中（１Ｓ，２Ｒ）−２−（６−カルバモイル−５−（６−シクロプロピルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−イルアミノ）シクロヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２５ｍｇ、５３．５μｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（３７０μｇ、０．２５μＬ、３．２４μｍｏｌ）を添加した。６時間後、この混合物を真空中で濃縮し、次いで、フラッシュクロマトグラフィー（球状シリカ、２０〜４５μｍ、２５ｇ、Ｓｕｐｅｌｃｏ製Ｖｅｒｓａｆｌａｓｈ、ジクロロメタン：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ９７：２．７５：０．１５〜８４：１５．２：０．８、３０分）により精製して、茶色の固体として６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（６−シクロプロピルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド（１３ｍｇ、１０％、２工程）を得た。1H NMR (300MHz, クロロホルム-d) δ ppm 11.43 (br. s., 1H) 8.17 (br. s., 1H) 8.03 (br. s., 1H) 7.44 (br. s., 1H) 7.03 (br. s., 1H) 6.80 (br. s., 1H) 6.60 (br. s., 1H) 5.76 (br. s., 1H) 5.49 (br. s., 1H) 3.82 (br. s., 1H) 3.24 (br. s., 1H) 2.03 (br. s., 1H) 1.32-1.91 (m, 8H) 1.05 (d, J=16.62Hz, 4H).ＬＣＭＳ（ＥＩ／ＣＩ）ｍ／ｚ：３６８［Ｍ＋Ｈ］。
【０２００】
実施例１３
６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（５−フルオロ−６−メチルピリジン−２−イルアミノピリダジン−３−カルボキサミド
工程１
６−クロロ−４−（５−フルオロ−６−メチルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボン酸エチル
2015503575.tif 000049
【０２０１】
圧力管に、４，６−ジクロロピリダジン−３−カルボン酸エチル（３００ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）、５−フルオロ−６−メチルピリジン−２−アミン（２５７ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（８ｍＬ）を装入し、次いで、１４０℃で３日間加熱した。室温に冷却後、この反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をクロマトグラフィー（シリカ、５０μｍ、８０ｇ、Ａｎａｌｏｇｉｘ、ジクロロメタン中アセトン０〜１０％、２５分）により精製して、黄色の固体として６−クロロ−４−（５−フルオロ−６−メチルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボン酸エチル（６９ｍｇ、１６％）を得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 10.72 (br. s., 1H) 9.06 (s, 1H) 7.38 (s, 1H) 6.74-6.85 (m, 1H) 4.58 (q, J=7.07Hz, 2H) 2.56 (d, J=3.03Hz, 3H) 1.53 (t, J=7.07Hz, 3H) 1.27 (s, 1H).ＬＣＭＳ（ＥＩ／ＣＩ）ｍ／ｚ：３１１［Ｍ＋Ｈ］。
【０２０２】
工程２
６−クロロ−４−（５−フルオロ−６−メチルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド
2015503575.tif 000050
【０２０３】
６−クロロ−４−（５−フルオロ−６−メチルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボン酸エチル（１１１．２ｍｇ、３５８μｍｏｌ）を、メタノール中アンモニア７Ｍ（９．４４ｇ、１２ｍＬ、８４．０ｍｍｏｌ）が入っている圧力管に添加した。この反応混合物を５０℃に６時間加熱し、次いで、真空中で濃縮して、黄色の固体として６−クロロ−４−（５−フルオロ−６−メチルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド（１１０ｍｇ、１００％）を得た。1H NMR (300MHz, クロロホルム-d) δ ppm 11.67 (br. s., 1H) 9.10 (s, 1H) 8.17 (br. s., 1H) 7.35 (t, J=8.50Hz, 1H) 6.79 (dd, J=8.69, 3.02Hz, 1H) 5.67 (br. s., 1H) 2.54 (d, J=3.02Hz, 3H).ＬＣＭＳ（ＥＩ／ＣＩ）ｍ／ｚ：２８２［Ｍ＋Ｈ］。この粗生成物を更に精製することなく、次の工程で使用した。
【０２０４】
工程３
（１Ｓ，２Ｒ）−２−（６−カルバモイル−５−（５−フルオロ−６−メチルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−イルアミノ）シクロヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2015503575.tif 000051
【０２０５】
Ｎ−メチル−２−ピロリジノン（２．４ｍＬ）中６−クロロ−４−（５−フルオロ−６−メチルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド（１０９ｍｇ、３８７μｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＡＰ（５０．７ｍｇ、４０６μｍｏｌ）及び（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６６ｍｇ、７７４μｍｏｌ）を添加し、この混合物を１５０℃に１．５日間加熱した。この混合物中にＮ２の流れを吹き込む一方で、１４０℃でなお加熱して、ＮＭＰを蒸発させ、次いで、この反応混合物をクロマトグラフィー（シリカ、５０μｍ、４０ｇ、Ａｎａｌｏｇｉｘ、ジクロロメタン：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ９７：２．７５：０．１５〜８４：１５．２：０．８、３０分）により精製して、茶色の油状物として（１Ｓ，２Ｒ）−２−（６−カルバモイル−５−（５−フルオロ−６−メチルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−イルアミノ）シクロヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８２ｍｇ、２３％）を得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 11.43 (s, 1H) 8.24 (s, 1H) 8.08 (br. s., 2H) 7.22-7.37 (m, 1H) 6.66-6.77 (m, 1H) 5.64 (d, J=3.28Hz, 1H) 4.02 (br. s., 2H) 2.49 (d, J=3.03Hz, 3H) 1.67-1.92 (m, 2H) 1.35-1.65 (m, 8H).ＬＣＭＳ（ＥＩ／ＣＩ）ｍ／ｚ：４６０［Ｍ＋Ｈ］。
【０２０６】
工程４
６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（５−フルオロ−６−メチルピリジン−２−イルアミノピリダジン−３−カルボキサミド
2015503575.tif 000052
【０２０７】
ジクロロメタン（３．２ｍＬ）中（１Ｓ，２Ｒ）−２−（６−カルバモイル−５−（５−フルオロ−６−メチルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−イルアミノ）シクロヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４０ｍｇ、８７．０μｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（５９２μｇ、０．４００μＬ、５．１９μｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、次いで、クロマトグラフィー（球状シリカ、２０〜４５μｍ、２３ｇ、Ｓｕｐｅｌｃｏ製Ｖｅｒｓａｆｌａｓｈ、ジクロロメタン：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ９９：０．９５：０．０５〜９０：９．５：０．５、２５分）により精製して、淡褐色の固体として６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（５−フルオロ−６−メチルピリジン−２−イルアミノピリダジン−３−カルボキサミド（１０ｍｇ、収率３２％）を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.65 (s, 1H) 8.38 (br. s., 1H) 7.97 (s, 1H) 7.54-7.69 (m, 2H) 6.75-6.94 (m, 2H) 3.15 (d, J=3.03Hz, 1H) 2.47 (d, J=2.78Hz, 3H) 1.44-1.84 (m, 8H) 1.33 (br. s., 2H).ＬＣＭＳ（ＥＩ／ＣＩ）ｍ／ｚ：３６０［Ｍ＋Ｈ］。
【０２０８】
実施例１４
６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−４−（６−エチル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリダジン−３−カルボン酸アミド
2015503575.tif 000053
【０２０９】
工程１
６−クロロ−４−（６−エチル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリダジン−３−カルボン酸エチルエステル
４，６−ジクロロ−ピリダジン−３−カルボン酸エチルエステル（５００ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）及び６−エチルピリジン−２−アミン（４１５ｍｇ、３．３９ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（７ｍＬ）中に溶解させ、次いで、１４０℃で３日間加熱した。この反応混合物を冷却し、真空中で濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中酢酸エチル５〜５０％）により精製して、淡褐色の固体として６−クロロ−４−（６−エチル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリダジン−３−カルボン酸エチルエステル（２４６ｍｇ、３５％）を得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 10.68 (br. s., 1H) 9.30 (s, 1H) 7.61 (t, J=7.8Hz, 1H) 6.91 (d, J=7.3Hz, 1H) 6.77 (d, J=7.8Hz, 1H) 4.57 (q, J=7.2Hz, 2H) 2.86 (q, J=7.6Hz, 2H) 1.52 (t, J=7.1Hz, 3H) 1.38 (t, J=7.5Hz, 3H);ＬＣＭＳ（ＥＩ／ＣＩ）ｍ／ｚ：３０７［Ｍ＋Ｈ］。
【０２１０】
工程２
６−クロロ−４−（６−エチル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリダジン−３−カルボン酸アミド
６−クロロ−４−（６−エチル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリダジン−３−カルボン酸エチルエステル（２４１ｍｇ、０．７８６ｍｍｏｌ）を、メタノール中７Ｍアンモニア（９ｍＬ）中に懸濁させた。３時間後、この反応混合物を真空中で濃縮して、オフホワイトの固体として６−クロロ−４−（６−エチル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリダジン−３−カルボン酸アミド（２１８ｍｇ、１００％）を得て、これを精製することなく、直接次の工程で使用した。ＬＣＭＳ（ＥＩ／ＣＩ）ｍ／ｚ：２７８［Ｍ＋Ｈ］。
【０２１１】
工程３
｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［６−カルバモイル−５−（６−エチル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリダジン−３−イルアミノ］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
６−クロロ−４−（６−エチル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリダジン−３−カルボン酸アミド（２１８ｍｇ、０．７８５ｍｍｏｌ）及び（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３３６ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）を、Ｎ−メチルピロリジノン（４ｍＬ）中に溶解させ、１５０℃で４０時間加熱した。更に（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６８ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を添加し、加熱を更に１６時間続けた。この反応混合物を冷却し、真空中で濃縮し、次いで水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、脱水し（硫酸ナトリウム）、ろ過し、真空中で濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中メタノール０〜５％）により精製して、淡褐色の非晶質残留物として｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［６−カルバモイル−５−（６−エチル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリダジン−３−イルアミノ］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１６７ｍｇ、４６％）を得た。1H NMR (300MHz, クロロホルム-d) δ ppm 11.44 (s, 1H) 8.47 (s, 1H) 7.97-8.03 (m, 1H) 7.52 (t, J=7.6Hz, 1H) 7.22-7.26 (m, 1H) 6.78 (d, J=7.2Hz, 1H) 6.70 (d, J=7.9Hz, 1H) 5.38-5.43 (m, 1H) 4.92-5.00 (m, 1H) 3.97-4.08 (m, 2H) 2.80 (q, J=7.6Hz, 2H) 1.58-1.96 (m, 8H) 1.41 (s, 9H) 1.31-1.39 (m, 3H);ＬＣＭＳ（ＥＩ／ＣＩ）ｍ／ｚ：４５６［Ｍ＋Ｈ］。
【０２１２】
工程４
６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−４−（６−エチル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリダジン−３−カルボン酸アミド
｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［６−カルバモイル−５−（６−エチル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリダジン−３−イルアミノ］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１６７ｍｇ、０．３６７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４ｍＬ）中に溶解させ、次いで、０℃に冷却した。トリフルオロ酢酸（２ｍｌ、２６ｍｍｏｌ）を滴加し、次いで、この反応混合物を２５℃に加温した。５時間後、混合物を氷浴中で冷却し、炭酸水素ナトリウム溶液で中和した。この混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、脱水し（硫酸ナトリウム）、ろ過し、真空中で濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中メタノール：ＮＨ４ＯＨの０．１：０．０１溶液５〜８０％）により精製して、淡褐色の固体として６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−４−（６−エチル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリダジン−３−カルボン酸アミド（６６ｍｇ、５０％）を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.66 (s, 1H) 8.35-8.40 (m, 1H) 8.09 (s, 1H) 7.63 (dd, J=8.2, 7.5Hz, 1H) 7.62 (br. s., 1H) 6.86 (d, J=7.6Hz, 1H) 6.79 (d, J=7.6Hz, 1H) 6.76 (d, J=7.8Hz, 1H) 3.73-3.86 (m, 1H) 3.10-3.15 (m, 1H) 2.75 (q, J=7.6Hz, 2H) 1.48-1.73 (m, 7H) 1.27 (t, J=7.7Hz, 3H) 1.24-1.37 (m, 2H);ＬＣＭＳ（ＥＩ／ＣＩ）ｍ／ｚ：３５６［Ｍ＋Ｈ］。
【０２１３】
実施例１５
６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−４−（５，６−ジメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリダジン−３−カルボン酸アミド
工程１
６−クロロ−４−（５，６−ジメチルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボン酸エチル
2015503575.tif 000054
【０２１４】
厚肉の密封可能な管に、４，６−ジクロロピリダジン−３−カルボン酸エチル（３００ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）及び５，６−ジメチルピリジン−２−アミン（２４９ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）を装入した。この混合物に、アセトニトリル（８．００ｍＬ）を添加し、この反応混合物を油浴中撹拌しながら１４０℃で２０時間加熱した。室温に冷却後、残留物をジクロロメタン中に懸濁させ、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ２０〜４５μＭ、４０ｇ、Ｔｈｏｍｓｏｎ、２０分かけてアセトン／ジクロロメタン０〜１０％で溶出）により精製して、オフホワイトの固体として６−クロロ−４−（５，６−ジメチルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボン酸エチル（１９５ｍｇ、４６．８％）を得た。1H NMR (クロロホルム-d) δ: 10.54 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 7.41 (d, J=8.3Hz, 1H), 6.70 (d, J=8.3Hz, 1H), 4.55 (q, J=7.2Hz, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.50 (t, J=7.2Hz, 3H);ＬＣ−ＭＳ  ３０７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１５】
工程２
６−クロロ−４−（５，６−ジメチルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド
2015503575.tif 000055
【０２１６】
５０ｍＬの丸底フラスコにおいて、６−クロロ−４−（５，６−ジメチルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボン酸エチル（９２９ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ）を、メタノール中アンモニア７Ｍ（７．８７ｇ、１０．０ｍＬ、７０．０ｍｍｏｌ）中に懸濁させた。このフラスコを密封し、室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、固体残留物を高真空中で乾燥させて、オフホワイトの固体として６−クロロ−４−（５，６−ジメチルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド（８４１ｍｇ、収率１００％）を得た。1H NMR (クロロホルム-d) δ: 11.37 (br. s., 1H), 9.11 (s, 1H), 8.09 (br. s., 1H), 7.32 (d, J=8.3Hz, 1H), 6.63 (d, J=8.1Hz, 1H), 5.59 (br. s., 1H), 2.43 (s, 3H), 2.19 (s, 3H);ＬＣ−ＭＳ  ２７８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１７】
工程３
６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（５，６−ジメチルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド
2015503575.tif 000056
【０２１８】
６−クロロ−４−（５，６−ジメチルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド（８４１ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（２ｍＬ）中に溶解させ、この溶液に、（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６４９ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を油浴中撹拌しながら１２０℃で２４時間加熱した。（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの第２の当量（６４９ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ）を添加し、反応を７２時間続けた。この混合物を冷却し、次いで、ＮＭＰ溶媒を高真空下で蒸留除去した。数滴のメタノールを含有するジクロロメタン中に残留物を溶解させ、シリカプラグを通過させ（ＣＨ２Ｃｌ２中ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ９：１溶液５％で溶出）、６−クロロ−４−（５，６−ジメチルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミドと混合した（１Ｓ，２Ｒ）−２−（６−カルバモイル−５−（５，６−ジメチルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−イルアミノ）シクロヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中に懸濁させ、次いで、ＴＦＡ（１．４８ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を真空中濃縮し、得られた残留物をクロマトグラフィー（球状シリカ２０〜４５μＭ、５０ｇ、Ｖｅｒｓａｆｌａｓｈ  Ｓｕｐｅｌｃｏ、ＣＨ２Ｃｌ２中ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ９：１溶液０〜１０％、２０分）により精製して、オフホワイトの固体として６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（５，６−ジメチルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド（５５０ｍｇ、２工程で収率４９％）を得た。1H NMR (DMSO-d6) δ: 11.48 (s, 1H), 8.36 (br. s., 1H), 8.05 (s, 1H), 7.60 (br. s., 1H), 7.47 (d, J=8.1Hz, 1H), 6.80 (d, J=8.1Hz, 1H), 6.73 (d, J=8.1Hz, 1H), 3.87 (br. s., 1H), 3.15 (br. s., 1H), 2.45 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.44-1.79 (m, 8H), 1.32 (br. s., 2H);ＬＣ−ＭＳ  ３５６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１９】
実施例１６
６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−４−（５−クロロ−６−メチル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリダジン−３−カルボン酸アミド
工程１
６−クロロ−４−（５−クロロ−６−メチルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボン酸メチル
2015503575.tif 000057
【０２２０】
圧力管に、４，６−ジクロロピリダジン−３−カルボン酸メチル（２ｇ、９．６６ｍｍｏｌ）及び５−クロロ−６−メチルピリジン−２−アミン（２．７６ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）を装入した。この混合物に、アセトニトリル（１２ｍＬ）を添加し、この反応混合物を撹拌しながら１３０℃で１．５日間加熱した。室温に冷却後、アセトニトリルを真空中で除去した。得られた残留物をクロマトグラフィー（シリカ、８０ｇ、Ａｎａｌｏｇｉｘ製５０μｍ、２０分かけてジクロロメタン中アセトン０％〜５％、５％で５分間保持、次いで、次の２０分をかけて５％〜１０％に勾配の増加）により精製して、橙色の固体として６−クロロ−４−（５−クロロ−６−メチルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボン酸メチル（６１８ｍｇ、２０％）を得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 10.70 (br. s., 1H), 9.18 (s, 1H), 7.63 (d, J=8.34Hz, 1H), 6.78 (d, J=8.34Hz, 1H), 4.12 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 1.58 (br. s., 1H);ＬＣ−ＭＳ  ３１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２１】
工程２
６−クロロ−４−（５−クロロ−６−メチルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド
2015503575.tif 000058
【０２２２】
圧力管に、６−クロロ−４−（５−クロロ−６−メチルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボン酸メチル（６００ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）及びメタノール中アンモニア溶液（７Ｍ、２０ｍＬ、１４０ｍｍｏｌ）を装入した。この反応混合物を５０℃に加熱し、１８時間撹拌した。混合物を冷却し、真空中で濃縮して、黄色の固体として６−クロロ−４−（５−クロロ−６−メチルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド（６６５ｍｇ粗製、１１６％）を得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 11.69 (br. s., 1H), 9.18 (s, 1H), 8.20 (br. s., 1H), 7.61 (d, J=8.59Hz, 1H), 6.77 (d, J=8.59Hz, 1H), 5.71 (br. s., 1H), 2.65 (s, 3H).ＬＣ−ＭＳ  ２９８［Ｍ＋Ｈ］＋。この物質を更に精製することなく、直接次の工程で使用した。
【０２２３】
工程３
６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（５−クロロ−６−メチルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド
2015503575.tif 000059
【０２２４】
圧力管に、６−クロロ−４−（５−クロロ−６−メチルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド（６００ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）、（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８６３ｍｇ、４．０３ｍｍｏｌ）及びＮＭＰ（６ｍＬ）を装入して、黄色の懸濁液を得た。この反応混合物を１４０℃で２．５日間撹拌した。室温に冷却後、Ｋｕｇｅｌｒｏｈｒを用いてＮＭＰを蒸留除去して、茶色の粘稠な油状物を得た。この粗物質をジクロロメタン及びメタノール中に溶解させ、シリカゲル上に吸着させた。クロマトグラフィー（球状シリカ２０〜４５μｍ、５０ｇ、Ｓｕｐｅｌｃｏ製Ｖｅｒｓａｆｌａｓｈカラム、ジクロロメタン１００％からジクロロメタン／メタノール／ＮＨ４ＯＨ８４：１５．２：０．８で溶出）により精製して、茶色の固体として（１Ｓ，２Ｒ）−２−（６−カルバモイル−５−（５−クロロ−６−メチルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−イルアミノ）シクロヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２４２．３ｍｇ）を得た。次いで、この生成物をジクロロメタン（３ｍＬ）中に溶解させ、ＴＦＡ（２．９６ｇ、２ｍＬ、２６．０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で２時間撹拌した。過剰のＴＦＡ及びジクロロメタンを真空中で除去し、得られた残留物をクロマトグラフィー（球状シリカ２０〜４５μｍ、５０ｇ、Ｓｕｐｅｌｃｏ製Ｖｅｒｓａｆｌａｓｈ、ＮＨ４ＯＨ：メタノール：ジクロロメタン０．０５：０．９５：９９〜ＮＨ４ＯＨ：メタノール：ジクロロメタン０．６：１１．４：８８の勾配で４０分かけて溶出）により精製して、淡褐色の固体として６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（５−クロロ−６−メチルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド（１５２ｍｇ、４％）を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.77 (br. s., 1H), 8.42 (br. s., 1H), 8.05 (br. s., 1H), 7.59-7.80 (m, 2H), 6.78-6.99 (m, 2H), 3.18 (br. s., 1H), 2.57 (br. s., 4H), 1.21-1.42 (m, 2H), 1.20-1.81 (m, 8H), .ＬＣ−ＭＳ  ３７６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２５】
実施例１７
６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−４−（５−クロロ−６−メチル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリダジン−３−カルボン酸アミド
工程１
２−ジアゾ−３−オキソ−ペンタン二酸ジメチルエステル
2015503575.tif 000060
【０２２６】
０℃のアセトニトリル（１．２Ｌ）中３−オキソペンタン二酸ジメチル（５０．０ｇ、２８７．１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４７．８ｍＬ、３４４．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４−アセトアミドベンゼンスルホニルアジド（６９．０ｇ、２８７．１ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。添加終了後、この反応混合物を室温で１時間撹拌した（シリカＴＬＣ；酢酸エチル：ヘキサン＝１：４、Ｒｆ＝０．３；ＫＭｎＯ４活性を示した）。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮して、粘稠な塊を得て、これをｎ−ヘキサン（３Ｌ）で希釈した。不要な固体副生成物をろ過により除去し、次いで、ろ液を減圧下で濃縮して、淡黄色の液体として２−ジアゾ−３−オキソ−ペンタン二酸ジメチルエステル（５０．０ｇ、粗収率８７％）を得て、これを更に精製することなく、次の工程に直接使用した。
【０２２７】
工程２
４，６−ジヒドロキシ−ピリダジン−３−カルボン酸メチルエステル
2015503575.tif 000061
【０２２８】
ジエチルエーテル（５００ｍＬ）中２−ジアゾ−３−オキソ−ペンタン二酸ジメチルエステル（５０．０ｇ、２４９．８ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（６５．５ｇ、２４９．８ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２４時間撹拌した。有機溶媒を真空下で除去し、次いで、酢酸（５００ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）を残留物に添加し、この混合物を１０時間還流させた。この反応混合物を減圧下で濃縮して、粘稠な残留物を得た。酢酸エチルと一緒の粉砕により、黄色の固体が生成し、これをクロマトグラフィー（シリカ、１００〜２００メッシュ、ジクロロメタン中メタノール１〜５％）により精製して、黄色の固体として４，６−ジヒドロキシ−ピリダジン−３−カルボン酸メチルエステル（１２．８ｇ、３０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  １６９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２９】
工程３
４，６−ジクロロ−ピリダジン−３−カルボン酸メチルエステル
2015503575.tif 000062
【０２３０】
４，６−ジヒドロキシ−ピリダジン−３−カルボン酸メチルエステル（１０．５ｇ、６１．７ｍｍｏｌ）及びＰＯＣｌ３（７０ｍＬ）の混合物を９５℃に５時間加熱した。過剰のＰＯＣｌ３を減圧下で除去し、次いで粗残留物を氷−水（２５０ｍＬ）に添加し、酢酸エチルで抽出した（３×１００ｍＬ）。合わせた有機抽出物を乾燥させ、次いで、濃縮して、粗残留物を得て、これをクロマトグラフィー（シリカ、１００〜２００メッシュ、ヘキサン中酢酸エチル３０％）により精製して、オフホワイトの固体として４，６−ジクロロ−ピリダジン−３−カルボン酸メチルエステル（９．２ｇ、７２％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：２０７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３１】
工程４
６−クロロ−４−（５，６−ジメトキシ−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリダジン−３−カルボン酸メチルエステル
2015503575.tif 000063
【０２３２】
４，６−ジクロロ−ピリダジン−３−カルボン酸メチルエステル（１．０ｇ、４．８３ｍｍｏｌ）及び５，６−ジメトキシピリジン−２−アミン（９６８ｍｇ、６．２８ｍｍｏｌ）の混合物を、アセトニトリル（５ｍＬ）中に溶解させ、７０℃で１６時間加熱した。この混合物を真空中で濃縮し、得られた粗塊をクロマトグラフィー（シリカ、１００〜２００メッシュ、ヘキサン中酢酸エチル１０〜７０％）により精製して、黄色の固体として６−クロロ−４−（５，６−ジメトキシ−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリダジン−３−カルボン酸メチルエステル（８３０ｍｇ、５３％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：３２５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３３】
工程５
６−クロロ−４−（５，６−ジメトキシ−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリダジン−３−カルボン酸アミド
2015503575.tif 000064
【０２３４】
６−クロロ−４−（５，６−ジメトキシ−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリダジン−３−カルボン酸メチルエステル（１．７ｇ、５．２ｍｍｏｌ）を、メタノール中アンモニア（７Ｎ、３０．０ｍＬ、２１０ｍｍｏｌ）中に懸濁させ、フラスコを密封した。室温で６時間撹拌後、この混合物を真空中で濃縮して、黄色の粉末として６−クロロ−４−（５，６−ジメトキシ−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリダジン−３−カルボン酸アミド（１．５５ｇ、９６％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：３１０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３５】
工程６
６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（５，６−ジメトキシピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド
2015503575.tif 000065
【０２３６】
方法Ａ
圧力管に、６−クロロ−４−（５，６−ジメトキシピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド（３１０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４２９ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）及びＮＭＰ（４ｍＬ）を装入した。この反応混合物を１４０℃で１８時間撹拌し、次いで、ＮＭＰを高圧下１２０℃でＫｕｇｅｌｒｏｈｒを用いて蒸留して、茶色の粘稠な油状物を得た。この粗油状物をジクロロメタン中に溶解させ、次いで、メタノールをシリカ上に吸着させ、クロマトグラフィー（球状シリカ２０〜４５μｍ、１１ｇ、Ｓｕｐｅｌｃｏ製Ｖｅｒｓａｆｌａｓｈ、ジクロロメタン１００％からジクロロメタン：メタノール：ＮＨ４ＯＨ８８：１１．４：０．６で溶出、４０分）により精製して、茶色の粘稠な油状物として（１Ｓ，２Ｒ）−２−（６−カルバモイル−５−（５，６−ジメトキシピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−イルアミノ）シクロヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２９１．３ｍｇ）を得た。これをジクロロメタン（２ｍＬ）中に溶解させ、ＴＦＡ（７４０ｍｇ、５００μＬ、６．４９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で３時間撹拌した。ＴＦＡ及びジクロロメタンを真空中で除去し、得られた残留物をクロマトグラフィー（球状シリカ２０〜４５μｍ、５０ｇ、Ｓｕｐｅｌｃｏ製Ｖｅｒｓａｆｌａｓｈ、ＮＨ４ＯＨ：メタノール：ジクロロメタン０．１：１．９：９８〜ＮＨ４ＯＨ：メタノール：ジクロロメタン０．６：１１．４：８８で溶出、４０分）により精製して、淡褐色の固体として６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（５，６−ジメトキシピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド（８１ｍｇ、２１％）を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.33 (br. s., 1H), 8.34 (br. s., 1H), 7.59 (br. s., 1H), 7.46 (s, 1H), 7.35 (d, J=8.08Hz, 1H), 6.70 (d, J=7.83Hz, 1H), 6.57 (d, J=8.34Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.10 (br. s., 1H), 2.03 (br. s., 2H), 1.18-1.78 (m, 8H), 0.98-1.12 (m, 1H);ＬＣ−ＭＳ  ３８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３７】
方法Ｂ
ＮＭＰ（１．５ｍＬ）中６−クロロ−４−（５，６−ジメトキシピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド（５００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）及び（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６９２ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）に、メトキシトリメチルシラン（０．５ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を１５０℃に６５時間加熱した。混合物を高真空下で濃縮して、粘着性粗塊を得て、これをクロマトグラフィー（シリカ、１００〜２００メッシュ、ジクロロメタン中メタノール１〜１０％）により精製して、黄色の固体として６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−４−（５，６−ジメトキシ−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリダジン−３−カルボン酸アミド（２２０ｍｇ、３５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ３８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３８】
実施例１８
６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（４，６−ジメチルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド
工程１
６−クロロ−４−（４，６−ジメチルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボン酸エチル
2015503575.tif 000066
【０２３９】
アセトニトリル（１１．９ｍＬ）中４，６−ジクロロピリダジン−３−カルボン酸エチル（７９０ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、４，６−ジメチルピリジン−２−アミン（８７３ｍｇ、７．１５ｍｍｏｌ）を添加し、密封バイアル中１４０℃で２０時間加熱した。この混合物を真空中で濃縮し、次いで、クロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中アセトン０〜８％）により精製して、オフホワイトの固体として６−クロロ−４−（４，６−ジメチルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボン酸エチル（１６５ｍｇ、５３８μｍｏｌ、１５％）を得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 10.60 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 4.58 (q, J=7.1Hz, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.52 (t, J=7.1Hz, 3H);ＭＳ（ＥＩ／ＣＩ）ｍ／ｚ：３０６．１［Ｍ＋Ｈ］。
【０２４０】
工程２
６−クロロ−４−（４，６−ジメチルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド
2015503575.tif 000067
【０２４１】
メタノール（１ｍＬ）中６−クロロ−４−（４，６−ジメチルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボン酸エチル（１６５ｍｇ、５３８μｍｏｌ）の溶液に、メタノール中アンモニア（４．７２ｇ、６ｍＬ、４２．０ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を５０℃で１６時間撹拌した。次いで、混合物を真空中で濃縮して、白色の固体として６−クロロ−４−（４，６−ジメチルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド（１４０ｍｇ、５０４μｍｏｌ、９４％）を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d) δ ppm 11.92 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.29 (s, 3H);ＭＳ（ＥＩ／ＣＩ）ｍ／ｚ：２７７．９［Ｍ＋Ｈ］。
【０２４２】
工程３
（１Ｓ，２Ｒ）−２−（６−カルバモイル−５−（４，６−ジメチルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−イルアミノ）シクロヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2015503575.tif 000068
【０２４３】
ＮＭＰ（２．５２ｍＬ）中６−クロロ−４−（４，６−ジメチルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド（１４０ｍｇ、５０４μｍｏｌ）の溶液に、（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２１６ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を１３０℃で７２時間加熱した。この反応混合物を冷却し、酢酸エチル及びブラインで希釈した。有機相をブライン（２×）及び水（１×）で洗浄し、次いで、有機相を真空中で濃縮し、次いで、クロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中酢酸エチル４０〜１００％）で精製して、橙色の固体として（１Ｓ，２Ｒ）−２−（６−カルバモイル−５−（４，６−ジメチルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−イルアミノ）シクロヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７５ｍｇ、９８．８μｍｏｌ、２０％）を得た。ＭＳ（ＥＩ／ＣＩ）ｍ／ｚ：４５６．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０２４４】
工程４
６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（４，６−ジメチルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド２，２，２−トリフルオロアセテート
2015503575.tif 000069
【０２４５】
ジクロロメタン（５ｍＬ）中（１Ｓ，２Ｒ）−２−（６−カルバモイル−５−（４，６−ジメチルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−イルアミノ）シクロヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７５ｍｇ、１６５μｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１．８８ｇ、１．２７ｍＬ、１６．５ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、次いで、残留物をジクロロメタンで希釈し、ＮＨ４ＯＨで中和した。クロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中メタノール：ＮＨ４ＯＨ：ジクロロメタン１０：０．５：８９．５の０〜１００％）により精製し、続いてＨＰＬＣ（Ｃ−１８、アセトニトリル中水１０〜１００％勾配）により更に精製して、綿毛状のオフホワイトの固体として６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（４，６−ジメチルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド２，２，２−トリフルオロアセテート（３３ｍｇ、７０．３μｍｏｌ、４３％）を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.66 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.86 (br. s, 1H), 7.40 (br. s, 2H), 6.76 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.40 (s., 1H), 3.63 (s, 1H), 2.48 (s, 3H), 1.58-1.86 (m, 8H), 1.46 (m, 2H);ＭＳ（ＥＩ／ＣＩ）ｍ／ｚ：３５６．１［Ｍ＋Ｈ］。
【０２４６】
実施例１９
６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（６−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド
工程１
４−（６−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−２−イルアミノ）−６−クロロピリダジン−３−カルボン酸メチル
2015503575.tif 000070
【０２４７】
４，６−ジクロロピリダジン−３−カルボン酸メチル（０．６９ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）及び６−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−２−アミン（１．００ｇ、６．６７ｍｍｏｌ）の混合物を、アセトニトリル（３ｍＬ）中に溶解させ、１３０℃で１４時間加熱した。この暗褐色の混合物を冷却し、シリカ上に濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、８０ｇ、ジクロロメタン中アセトン０〜２０％、４０分）により精製して、黄色の固体として４−（６−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−２−イルアミノ）−６−クロロピリダジン−３−カルボン酸メチル（３７２ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、３５％）を得た。ＭＳ（ＥＩ／ＣＩ）ｍ／ｚ：３２１．０［Ｍ＋Ｈ］。
【０２４８】
工程２
４−（６−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−２−イルアミノ）−６−クロロピリダジン−３−カルボキサミド
2015503575.tif 000071
【０２４９】
４−（６−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−２−イルアミノ）−６−クロロピリダジン−３−カルボン酸メチル（３６０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を、メタノール中７Ｎアンモニア（１２ｍＬ、８４．０ｍｍｏｌ）中に懸濁させ、室温で１６時間撹拌した。この混合物を真空中で濃縮して、黄色の粉末として４−（６−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−２−イルアミノ）−６−クロロピリダジン−３−カルボキサミド（３１７ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、９２％）を得た。ＭＳ（ＥＩ／ＣＩ）ｍ／ｚ：３０６．０［Ｍ＋Ｈ］。この物質を更に精製することなく、直接次の工程で使用した。
【０２５０】
工程３
（１Ｓ，２Ｒ）−２−（５−（６−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−２−イルアミノ）−６−カルバモイルピリダジン−３−イルアミノ）シクロヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2015503575.tif 000072
【０２５１】
ＮＭＰ（４ｍＬ）中４−（６−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−２−イルアミノ）−６−クロロピリダジン−３−カルボキサミド（３１７ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）及び（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４４４ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、密封管中１４０℃で２４時間加熱した。この混合物を茶色の固体まで真空（Ｋｕｇｌｅｒｏｈｒ、高真空）中で濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ、４０ｇ、ジクロロメタン中ＭｅＯＨ９：１溶液０〜１０％、３０分）により精製し、次いで、クロマトグラフィー（シリカ、２４ｇ、ジクロロメタン中アセトン１０％、１０分、次いで、ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ：ＤＣＭ９：１：９０、１０分）により第２の精製をして、茶色の粘稠なゴム状物として（１Ｓ，２Ｒ）−２−（５−（６−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−２−イルアミノ）−６−カルバモイルピリダジン−３−イルアミノ）シクロヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１９７ｍｇ、４０７μｍｏｌ、３９％）を得た。ＭＳ（ＥＩ／ＣＩ）ｍ／ｚ：４８４．２［Ｍ＋Ｈ］。この物質は、小量の残留ＮＭＰを含有し、更に精製することなく、直接次の工程で使用した。
【０２５２】
工程４
６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（６−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド
2015503575.tif 000073
【０２５３】
ジクロロメタン（２ｍＬ）中（１Ｓ，２Ｒ）−２−（５−（６−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−２−イルアミノ）−６−カルバモイルピリダジン−３−イルアミノ）シクロヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１９２ｍｇ、３９７μｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（７４７ｍｇ、５０５μＬ、６．５５ｍｍｏｌ）を添加した。１４時間後、この混合物を真空中で濃縮し、次いで、クロマトグラフィー（球状シリカ、５０ｇ、ジクロロメタン中ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ９：１溶液０〜２０％、３０分）により精製して、薄茶色のゴム状物を得た。これをエタノールと一緒に粉砕し、濃縮して、黄色の固体を得た。高温エタノールと一緒に再度粉砕し、続いて、上清をデカントして、高真空下で乾燥後クリーム色の粉末として６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（６−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド（５７ｍｇ、１４９ｍｍｏｌ、３７％）を得た。1H NMR (DMSO-d6) δ: 11.80 (s, 1H), 8.39 (d, J=2.0Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.55-7.76 (m, 2H), 6.96-7.09 (m, 1H), 6.77 (dd, J=8.1, 0.5Hz, 1H), 6.70 (d, J=8.1Hz, 1H), 3.67 (br. s., 1H), 3.03-3.12 (m, 1H), 1.45-1.72 (m, 8H), 1.22-1.41 (m, 11H);ＭＳ（ＥＩ／ＣＩ）ｍ／ｚ：３８４．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０２５４】
実施例２０
６−（シクロヘキシルアミノ）−４−（６−シクロプロピルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド
2015503575.tif 000074
【０２５５】
Ｎ−メチル−２−ピロリジノン（０．５ｍＬ）中６−クロロ−４−（６−クロロプロピルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド（１００ｍｇ、３４５μｍｏｌ、実施例１２について記載された通りに調製）及びシクロヘキシルアミン（３４２ｍｇ、３９５μＬ、３．４５ｍｍｏｌ）の懸濁液を、１３０℃で１４時間加熱した。この混合物を冷却し、高真空下１２０℃で濃縮して、全ての残留溶媒及びアミン出発物質を除去した。得られた茶色の固体を、クロマトグラフィー（シリカ、１１ｇ球状、ジクロロメタン中アセトン０〜２０％、２０分）により精製して、白色の固体として６−（シクロヘキシルアミノ）−４−（６−シクロプロピルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド（８１ｍｇ、２３０μｍｏｌ、収率６７％）を得た。1H NMR (DMSO-d6) δ: 11.72 (br. s., 1H), 8.37 (br. s., 1H), 7.83 (s, 1H), 7.62 (br. s., 1H), 7.56 (t, J=7.7Hz, 1H), 7.10 (d, J=7.8Hz, 1H), 6.88 (d, J=7.3Hz, 1H), 6.66 (d, J=8.1Hz, 1H), 3.52-3.69 (m, 1H), 2.04-2.18 (m, 1H), 1.90-2.00 (m, 2H), 1.72-1.82 (m, 2H), 1.63 (d, J=12.6Hz, 1H), 1.24-1.45 (m, 4H), 1.09-1.23 (m, 1H), 0.95-1.03 (m, 4H);ＭＳ（ＥＩ／ＣＩ）ｍ／ｚ：３５３．１［Ｍ＋Ｈ］。
【０２５６】
実施例２１
６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（６−シクロブチルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド
工程１
６−クロロ−４−（６−シクロブチルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボン酸メチル
2015503575.tif 000075
【０２５７】
厚肉の再密封可能な管に、アセトニトリル（６．００ｍＬ）中４，６−ジクロロピリダジン−３−カルボン酸メチル（１．３ｇ、６．２８ｍｍｏｌ）及び６−シクロブチルピリジン−２−アミン（９３１ｍｇ、６．２８ｍｍｏｌ）を装入した。この管を、油浴中撹拌しながら８０℃で４８時間加熱した。溶媒を真空下で蒸発させ、残留物をジクロロメタン中に溶解させ、次いで、フラッシュクロマトグラフィー（球状シリカ、２０〜４５μＭ、５０ｇ、Ｖｅｒｓａｆｌａｓｈ  Ｓｕｐｅｌｃｏ、２０分かけてジクロロメタン／アセトン０〜１０％で溶出）により精製して、淡黄色の固体として６−クロロ−４−（６−シクロブチルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボン酸メチル（３５０ｍｇ、収率１７．５％）を得た。1H NMR (クロロホルム-d) δ: 10.62 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 7.59 (t, J=7.9Hz, 1H), 6.85 (d, J=7.6Hz, 1H), 6.73 (d, J=8.3Hz, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.67 (五重線, J=8.6Hz, 1H), 2.24-2.58 (m, 4H), 1.85-2.22 (m, 2H);ＬＣ−ＭＳ  ３１９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５８】
工程２
６−クロロ−４−（６−クロロブチルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド
2015503575.tif 000076
【０２５９】
１００ｍＬの丸底フラスコにおいて、６−クロロ−４−（６−シクロブチルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボン酸メチル（３５０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を、メタノール中アンモニア７Ｍ（７．８７ｇ、１０．０ｍＬ、７０．０ｍｍｏｌ）中に懸濁させた。このフラスコを密封し、室温で１８時間撹拌した。形成された固体をろ過により分離し、高真空中で乾燥させて、白色の固体として６−クロロ−４−（６−シクロブチルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド（２８１ｍｇ、収率８４．３％）を得た。1H NMR (DMSO-d6) δ: 11.95 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.69 (t, J=7.7Hz, 1H), 6.91 (dd, J=7.7, 3.6Hz, 2H), 3.66 (五重線, J=8.6Hz, 1H), 2.19-2.40 (m, 4H), 1.78-2.15 (m, 2H);ＬＣ−ＭＳ  ３０４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６０】
工程３
（１Ｓ，２Ｒ）−２−（６−カルバモイル−５−（６−シクロブチルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−イルアミノ）シクロヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2015503575.tif 000077
【０２６１】
２５ｍＬの丸底フラスコにおいて、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン（３．５ｍＬ）中６−クロロ−４−（６−シクロブチルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド（２８１ｍｇ、９２５μｍｏｌ）の溶液を、（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３９７ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）で処理し、この混合物を１２０℃に７２時間加熱した。室温に冷却後、溶媒を高真空中で蒸発させ、残留物を、フラッシュカラム（球状シリカ２０〜４５μＭ、８０ｇ、Ｖｅｒｓａｆｌａｓｈ  Ｓｕｐｅｌｃｏ、（１０％ＮＨ４ＯＨを含有するＭｅＯＨ）／ＣＨ２Ｃｌ２０〜５％で２０分かけて溶出）により精製して、淡褐色の泡状物として（１Ｓ，２Ｒ）−２−（６−カルバモイル−５−（６−シクロブチルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−イルアミノ）シクロヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１２ｍｇ、収率２５．１％）を得た。1H NMR (クロロホルム-d) δ: 11.49 (br. s., 1H), 8.38 (s, 1H), 8.12 (d, J=3.0Hz, 1H), 7.42 (t, J=7.9Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.67 (d, J=7.2Hz, 1H), 6.59 (d, J=7.9Hz, 1H), 5.89-6.22 (m, 2H), 3.72-4.08 (m, 2H), 3.55 (五重線, J=8.6Hz, 1H), 1.76-2.11 (m, 4H), 1.19-1.74 (m, 19H);ＬＣ−ＭＳ  ４８２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６２】
工程４
６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（６−シクロブチルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド
2015503575.tif 000078
【０２６３】
２５ｍＬの丸底フラスコにおいて、ＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）中（１Ｓ，２Ｒ）−２−（６−カルバモイル−５−（６−シクロブチルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−イルアミノ）シクロヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１２ｍｇ、２３３μｍｏｌ）の溶液を、ＴＦＡ（２．２２ｇ、１．５ｍＬ、１９．５ｍｍｏｌ）で処理し、この混合物を室温に１８時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（球状シリカ２０〜４５μＭ、８０ｇ、Ｖｅｒｓａｆｌａｓｈ  Ｓｕｐｅｌｃｏ、（１０％ＮＨ４ＯＨを含有するＭｅＯＨ）／ＣＨ２Ｃｌ２０〜１０％で３０分かけて溶出）により精製して、オフホワイトの固体として６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（６−シクロブチルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド（４８ｍｇ、１２６μｍｏｌ、収率５４．１％）を得た。1H NMR (クロロホルム-d) δ: 11.43 (br. s., 1H), 8.45 (s, 1H), 8.03 (br. s., 1H), 7.51 (t, J=7.7Hz, 1H), 6.75 (d, J=7.2Hz, 1H), 6.68 (d, J=7.9Hz, 1H), 5.62 (d, J=8.3Hz, 1H), 5.37 (br. s., 1H), 3.88 (br. s., 1H), 3.65 (五重線, J=8.5Hz, 1H), 3.22 (d, J=4.9Hz, 1H), 2.27-2.51 (m, 4H), 1.99-2.22 (m, 1H), 1.94 (dd, J=11.1, 5.5Hz, 1H), 1.07-1.84 (m, 10H);ＬＣ−ＭＳ  ３８２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６４】
実施例２２
６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド
工程１
６−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボン酸エチル
2015503575.tif 000079
【０２６５】
厚肉の再密封可能な管に、アセトニトリル（３．５ｍＬ）中４，６−ジクロロピリダジン−３−カルボン酸エチル（５００ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）及び１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−アミン二塩酸塩（４９８ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）を撹拌しながら装入した。ＤＩＰＥＡ（８７７ｍｇ、１．１９ｍＬ、６．７９ｍｍｏｌ）を添加し、この管を油浴中撹拌しながら８０℃で２４時間加熱した。溶媒を蒸発させ、粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ２０〜４５μＭ、８０ｇ、Ｔｈｏｍｓｏｎ、ジクロロメタン中アセトン０〜２０％、２０分）により精製して、淡黄色の固体として６−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボン酸エチル（４６１ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ、６１％）を得た。1H NMR (クロロホルム-d) δ: 10.42 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.30-7.45 (m, 2H), 7.23-7.28 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 4.59 (q, J=7.1Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 1.51 (t, J=7.2Hz, 3H);ＬＣ−ＭＳ  ３３２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６６】
工程２
６−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド
2015503575.tif 000080
【０２６７】
６−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボン酸エチル（２８５ｍｇ、８５９μｍｏｌ）を、アンモニア（メタノール中７Ｍ、７．８７ｇ、１０．０ｍＬ、７０．０ｍｍｏｌ）中に懸濁させた。このフラスコを密封し、室温で１８時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を高真空中で乾燥させて、オフホワイトの固体として６−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド（２６０ｍｇ、１００％）を得た。1H NMR (DMSO-d6) δ: 11.36 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.41-7.52 (m, 1H), 7.28-7.35 (m, 2H), 7.23 (s, 1H), 3.86 (s, 3H);ＬＣ−ＭＳ  ３０３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６８】
工程３
（１Ｓ，２Ｒ）−２−（６−カルバモイル−５−（６−シクロブチルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−イルアミノ）シクロヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2015503575.tif 000081
【０２６９】
Ｎ−メチル−２−ピロリジノン（３．０ｍＬ）中６−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド（２６０ｍｇ、８５９μｍｏｌ）の溶液を、（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３６８ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）で処理し、この混合物を１２０℃に７２時間加熱した。溶媒を高真空中で蒸発させ、残留物をクロマトグラフィー（球状シリカ２０〜４５μＭ、８０ｇ、Ｖｅｒｓａｆｌａｓｈ  Ｓｕｐｅｌｃｏ、ＣＨ２Ｃｌ２中ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ９：１溶液０〜５％、２０分）により精製して、淡褐色の泡状物として（１Ｓ，２Ｒ）−２−（６−カルバモイル−５−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イルアミノ）ピリダジン−３−イルアミノ）シクロヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３２ｍｇ、３２％）を得た。1H NMR (クロロホルム-d) δ: 11.05 (s, 1H), 7.89 (d, J=2.6Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.39 (br. s., 1H), 6.96-7.30 (m, 3H), 6.40 (br. s., 1H), 6.10-6.33 (m, 2H), 3.78 (br. s., 4H), 3.52 (br. s., 1H), 0.95-1.70 (m, 17H);ＬＣ−ＭＳ  ４８１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７０】
工程４
６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド
2015503575.tif 000082
【０２７１】
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中（１Ｓ，２Ｒ）−２−（６−カルバモイル−５−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イルアミノ）ピリダジン−３−イルアミノ）シクロヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３２ｍｇ、２７５μｍｏｌ）の溶液を、ＴＦＡ（４．０８ｇ、２．７６ｍＬ、３５．８ｍｍｏｌ）で処理し、この反応混合物を室温に１８時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をクロマトグラフィー（球状シリカ  ２０〜４５μＭ、８０ｇ、Ｖｅｒｓａｆｌａｓｈ  Ｓｕｐｅｌｃｏ、ＣＨ２Ｃｌ２中ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ９：１溶液０〜１０％、３０分）により精製して、オフホワイトの固体として６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド（７０ｍｇ、６７％）を得た。1H NMR (DMSO-d6) δ: 11.06 (s, 1H), 8.23 (br. s., 1H), 8.16 (s, 1H), 7.50 (br. s., 1H), 7.15-7.37 (m, 3H), 6.75 (s, 1H), 6.70 (d, J=7.6Hz, 1H), 4.09 (br. s., 1H), 3.84 (s, 3H), 3.08 (br. s., 1H), 1.54 (br. s., 6H), 1.26 (d, J=17.0Hz, 2H);ＬＣ−ＭＳ  ３８１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７２】
実施例２３
４−（６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド
工程１
４−（６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−６−クロロピリダジン−３−カルボン酸エチル
2015503575.tif 000083
【０２７３】
アセトニトリル中４，６−ジクロロピリダジン−３−カルボン酸エチル（１５４ｍｇ、６９５μｍｏｌ）の溶液に、６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミン（１１２ｍｇ、６９５μｍｏｌ）を添加し、１４０℃に７２時間加熱した。この混合物を冷却し、アセトンの添加によって沈殿させた。この混合物をろ過し、集めた固体をメタノール及びエーテルで洗浄し、次いで、乾燥させて、オフホワイトの固体として４−（６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−６−クロロピリダジン−３−カルボン酸エチル（８５ｍｇ、２４６μｍｏｌ、３５％）を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d) δ ppm 10.60 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 8.26 (s, 2H), 8.08 (t, J=8.2Hz, 1H), 7.74 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.35 (d, J=8.2Hz, 1H), 4.48 (q, J=7.3Hz, 2H), 1.40 (t, J=7.3Hz, 3H);ＭＳ（ＥＩ／ＣＩ）ｍ／ｚ：３４６．０［Ｍ＋Ｈ］。
【０２７４】
工程２
４−（６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−６−クロロピリダジン−３−カルボキサミド
2015503575.tif 000084
【０２７５】
メタノール中アンモニア（３．９４ｇ、５ｍＬ、３５．０ｍｍｏｌ）を、４−（６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−６−クロロピリダジン−３−カルボン酸エチル（１００ｍｇ、２８９μｍｏｌ）に添加し、３５℃で１６時間撹拌した。この混合物を真空中で濃縮して、オフホワイトの固体として４−（６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−６−クロロピリダジン−３−カルボキサミド（９０ｍｇ、２８４μｍｏｌ、９８％）を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d) δ ppm 12.30 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 9.54 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.27 (s, 2H), 8.05 (t, J=8.1Hz, 1H), 7.72 (d, J=7.9Hz, 1H), 7.23 (d, J=8.1Hz, 1H);ＭＳ（ＥＩ／ＣＩ）ｍ／ｚ：３１６．９［Ｍ＋Ｈ］。
【０２７６】
工程３
（１Ｓ，２Ｒ）−２−（５−（６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−６−カルバモイルピリダジン−３−イルアミノ）シクロヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2015503575.tif 000085
【０２７７】
ＮＭＰ（９４７μＬ）中４−（６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−６−クロロピリダジン−３−カルボキサミド（９０ｍｇ、２８４μｍｏｌ）の溶液に、（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２２ｍｇ、５６８μｍｏｌ）を添加し、この混合物を１４０℃に１６時間加熱した。更に（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６１ｍｇ、２８４μｍｏｌ）を添加し、この混合物を更に１６時間加熱した。この反応混合物を冷却し、酢酸エチル及びブラインで希釈し、次いで、層を分離し、有機層を集め、ブライン（２×）で洗浄した。有機層を真空中で濃縮し、次いで、クロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中メタノール２〜５％）により精製して、残留物を得て、これを酢酸エチルと一緒に粉砕し、ろ過し、エーテルで洗浄して、茶色の固体として（１Ｓ，２Ｒ）−２−（５−（６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−６−カルバモイルピリダジン−３−イルアミノ）シクロヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７９ｍｇ、１６０μｍｏｌ、５６％）を得た。ＭＳ（ＥＩ／ＣＩ）ｍ／ｚ：４９５．１［Ｍ＋Ｈ］。
【０２７８】
工程４
４−（６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド
2015503575.tif 000086
【０２７９】
ジクロロメタン（２．５ｍＬ）中（１Ｓ，２Ｒ）−２−（５−（６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−６−カルバモイルピリダジン−３−イルアミノ）シクロヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７９ｍｇ、１６０μｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（３６４ｍｇ、２４７μＬ、３．１９ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物をジクロロメタン及び１Ｎ  ＮａＯＨ（２ｍＬ）で希釈し、次いで、ＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、次いで、ろ過し、真空中で濃縮した。この混合物をエタノール中に溶解させ、濃縮した（３×）。得られた残留物をエーテルと一緒に粉砕し、最後にろ過して、淡褐色の固体として４−（６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド（５ｍｇ、１０．８μｍｏｌ、７％）を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.12 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.38 (s, 2H), 7.99 (t, J=8.1Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.62 (d, J=8.1Hz, 1H), 7.11 (d, J=8.2Hz, 1H), 6.94 (s., 1H), 1.35-1.85 (m, 8H), 1.46 (m, 2H);ＭＳ（ＥＩ／ＣＩ）ｍ／ｚ：３９５．１［Ｍ＋Ｈ］。
【０２８０】
実施例２４
６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド
工程１
６−クロロ−４−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボン酸エチル
2015503575.tif 000087
【０２８１】
厚肉の再密封可能な管に、４，６−ジクロロピリダジン−３−カルボン酸エチル（１．５ｇ、６．７９ｍｍｏｌ）、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−２−アミン（１．０９ｇ、８．１４ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（１０ｍＬ）及びヒューニッヒ塩基（Ｈｕｎｉｇ’ｓ  ｂａｓｅ）（８７７ｍｇ、１．１９ｍＬ、６．７９ｍｍｏｌ）を装入した。この混合物を撹拌しながら８０℃で３日間加熱し、室温に冷却後、溶媒を蒸留除去し、得られた粗残留物をクロマトグラフィー（Ｔｈｏｍｓｏｎ製８０ｇカラム、５０μＭ、ジクロロメタン中アセトン０〜１０％、２０分）により精製して、淡褐色の固体として６−クロロ−４−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボン酸エチル（５５４ｍｇ、２６％）を得た。1H NMR (クロロホルム-d) δ: 10.51 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 7.41 (d, J=8.3Hz, 1H), 6.60 (d, J=8.3Hz, 1H), 4.46 (q, J=7.2Hz, 2H), 2.92 (t, J=7.7Hz, 2H), 2.83 (t, J=7.4Hz, 2H), 1.87-2.24 (m, 2H), 1.42 (t, J=7.2Hz, 3H);ＬＣ−ＭＳ  ３１９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８２】
工程２
６−クロロ−４−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド
2015503575.tif 000088
【０２８３】
６−クロロ−４−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボン酸エチル（５５４ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）を、メタノール中アンモニア７Ｍ（１１．８ｇ、１５．０ｍＬ、１０５ｍｍｏｌ）中に懸濁させた。この混合物が入っているフラスコを密封し、室温で１８時間撹拌した。沈殿したオフホワイトの固体をろ過により分離し、高真空下で乾燥させて、オフホワイトの固体として６−クロロ−４−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド（３７５ｍｇ、７５％）を得た。1H NMR (DMSO-d6) δ: 11.92 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.63 (d, J=7.9Hz, 1H), 6.84 (d, J=7.9Hz, 1H), 2.78-3.00 (m, 4H), 2.07 (五重線, J=7.6Hz, 2H);ＬＣ−ＭＳ  ２９０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８４】
工程３
（１Ｓ，２Ｒ）−２−（６−カルバモイル−５−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−イルアミノ）シクロヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2015503575.tif 000089
【０２８５】
Ｎ−メチル−２−ピロリジノン（３ｍＬ）中６−クロロ−４−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド（３７５ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）及び（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５５５ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）の溶液を、（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５５５ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を１２０℃で７２時間加熱し、次いで、室温に冷却し、高真空下で濃縮し、得られた残留物をクロマトグラフィー（球状シリカ２０〜４５μＭ、８０ｇ、Ｖｅｒｓａｆｌａｓｈ  Ｓｕｐｅｌｃｏ、ＣＨ２Ｃｌ２中ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ９：１溶液０〜５％、２０分）により精製して、淡褐色の泡状物として（１Ｓ，２Ｒ）−２−（６−カルバモイル−５−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−イルアミノ）シクロヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４４４ｍｇ、７３％）を得た。1H NMR (クロロホルム-d) δ: 11.30 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.06 (d, J=3.4Hz, 1H), 7.40 (d, J=8.3Hz, 1H), 6.75-7.10 (m, 1H), 6.61 (d, J=8.3Hz, 1H), 5.77-6.14 (m, 2H), 3.99 (m, 1H), 3.55-3.74 (m, 1H), 2.67-3.05 (m, 4H), 2.11 (五重線, J=7.5Hz, 2H), 1.18-2.01 (m, 17H);ＬＣ−ＭＳ  ４６８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８６】
工程４
６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド
2015503575.tif 000090
【０２８７】
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中（１Ｓ，２Ｒ）−２−（６−カルバモイル−５−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−イルアミノ）シクロヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４４４ｍｇ、９５０μｍｏｌ）の溶液を、ＴＦＡ（４．０８ｇ、２．７６ｍＬ、３５．８ｍｍｏｌ）で処理し、この混合物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（球状シリカ２０〜４５μＭ、８０ｇ、Ｖｅｒｓａｆｌａｓｈ  Ｓｕｐｅｌｃｏ、ＣＨ２Ｃｌ２中ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ９：１の溶液０〜５％で溶出、１５分）により精製して、オフホワイトの固体として６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド（８０ｍｇ、２３％）を得た。1H NMR (DMSO-d6) δ: 11.54 (br. s., 1H), 8.35 (br. s., 1H), 7.95 (br. s., 1H), 7.46-7.69 (m, 2H), 6.80 (d, J=7.2Hz, 1H), 6.69 (d, J=7.6Hz, 1H), 3.89 (br. s., 1H), 3.12 (br. s., 1H), 2.75-2.98 (m, 4H), 1.96-2.17 (m, 2H), 1.61 (d, J=11.7Hz, 8H), 1.31 (br. s., 2H);ＬＣ−ＭＳ  ３６８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８８】
実施例２５
６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（６−イソプロピル−５−メチルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド
工程１
６−クロロ−４−（６−イソプロピル−５−メチルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボン酸エチル
2015503575.tif 000091
【０２８９】
厚肉の密封可能な管に、４，６−ジクロロピリダジン−３−カルボン酸エチル（０．９８５ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）及び６−イソプロピル−５−メチルピリジン−２−アミン（１．００５ｇ、６．６９ｍｍｏｌ）を装入した。この混合物に、アセトニトリル（５ｍＬ）を添加し、この黄色の溶液を撹拌しながら１３０℃で２０時間加熱し（油浴／ホットプレート）、茶色の溶液を得た。室温に冷却後、アセトニトリルを真空中で除去して、暗褐色の固体を得た。この残留物をジクロロメタン中に溶解させ、シリカゲル上に吸着させ、フラッシュカラム（球状シリカ２０〜４５μｍ、５０ｇ、Ｓｕｐｅｌｃｏ製Ｖｅｒｓａｆｌａｓｈ、ジクロロメタン中アセトン０％〜５％で２０分かけて溶出、５分間保持、次いで、５％〜２０％で２０分かけて溶出、５分間保持）により精製して、黄色の結晶として６−クロロ−４−（６−イソプロピル−５−メチルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボン酸エチル（８４８ｍｇ、５７％）を得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 10.60 (br. s., 1H), 9.36 (s, 1H), 7.44 (d, J=8.08Hz, 1H), 6.70 (d, J=8.08Hz, 1H), 4.58 (q, J=7.07Hz, 2H), 3.30 (七重線, J=6.70Hz, 1H), 2.34 (s, 3H), 1.52 (t, J=7.20Hz, 3H), 1.33 (d, J=6.82Hz, 6H).ＬＣ−ＭＳ  ３３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９０】
工程２
６−クロロ−４−（６−イソプロピル−５−メチルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド
2015503575.tif 000092
【０２９１】
圧力管に、６−クロロ−４−（６−イソプロピル−５−メチルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボン酸エチル（８５０ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）及びメタノール中アンモニア溶液（７Ｍ、２０ｍＬ、１４０ｍｍｏｌ）を装入した。この淡黄色の懸濁液を５０℃で１．５時間撹拌した。その後、この反応混合物を真空中で濃縮して、橙色の固体として６−クロロ−４−（６−イソプロピル−５−メチルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド（６９３ｍｇ、８９％）を得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 11.48 (br. s., 1H), 9.39 (s, 1H), 8.18 (br. s., 1H), 7.42 (d, J=8.08Hz, 1H), 6.71 (d, J=8.08Hz, 1H), 5.67 (br. s., 1H), 3.29 (dt, J=13.52, 6.63Hz, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.26-2.26 (m, 1H), 1.33 (d, J=6.82Hz, 2H).ＬＣ−ＭＳ  ３０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９２】
工程３
６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（６−イソプロピル−５−メチルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド
2015503575.tif 000093
【０２９３】
圧力管に、６−クロロ−４−（６−イソプロピル−５−メチルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド（２３０ｍｇ、７５２μｍｏｌ）、（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２４２ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）及びＮＭＰ（４ｍＬ）を装入した。この黄色の溶液を１３０℃で２．５日間撹拌した。その後、ＮＭＰを高真空下でＫｕｇｅｌｒｏｈｒ装置を用いて蒸留除去して、淡褐色の固体を得た。この粗固体をジクロロメタン及びＭｅＯＨ中に溶解させ、シリカゲル上に吸着させ、次いで、フラッシュカラム（球状シリカ  ２０〜４５μｍ、１１ｇ、Ｓｕｐｅｌｃｏ製Ｖｅｒｓａｆｌａｓｈ、ジクロロメタン１００％〜ジクロロメタン：メタノール：ＮＨ４ＯＨ８８：１１．４：０．６で４０分かけて溶出）により精製して、淡褐色の固体を得た。この粗生成物をジクロロメタン（２ｍＬ）中に溶解させ、ＴＦＡ（７４０ｍｇ、５００μＬ、６．４９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で４時間撹拌した。その後、ＴＦＡ及びジクロロメタンを真空中で除去し、得られた茶色の固体をジクロロメタン中に溶解させ、シリカゲル上に吸着させ、次いで、フラッシュカラム（球状シリカ  ２０〜４５μｍ、１１ｇ、Ｓｕｐｅｌｃｏ製Ｖｅｒｓａｆｌａｓｈ、ジクロロメタン１００％〜ジクロロメタン：メタノール：ＮＨ４ＯＨ８８：１１．４：０．６で４０分かけて溶出）により精製して、白色の固体として６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（６−イソプロピル−５−メチルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド（７０ｍｇ、２４％）を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.65 (br. s., 1H), 8.37 (br. s., 1H), 7.92 (s, 1H), 7.61 (br. s., 1H), 7.48 (d, J=8.34Hz, 1H), 6.71 (d, J=8.08Hz, 1H), 6.66 (d, J=8.08Hz, 1H), 3.24 (dt, J=13.39, 6.70Hz, 1H), 3.08 (d, J=2.53Hz, 1H), 2.26 (s, 3H), 1.30-1.75 (m, 11H), 1.26 (dd, J=6.70, 1.39Hz, 6H).ＬＣ−ＭＳ  ３８４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９４】
実施例２６
６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（６−プロピルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド
工程１
６−クロロ−４−（６−プロピルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボン酸エチル
2015503575.tif 000094
【０２９５】
４，６−ジクロロピリダジン−３−カルボン酸エチル（０．８０ｇ、３．６２ｍｍｏｌ）及び６−プロピルピリジン−２−アミン（７３９ｍｇ、５．４３ｍｍｏｌ）の混合物をアセトニトリル（４ｍＬ）中に溶解させ、１３０℃で加熱した。２４時間後、この反応混合物を冷却し、真空中で濃縮し、次いで、クロマトグラフィー（シリカ、８０ｇ、１５分かけてジクロロメタン中アセトン０〜３％、次いで、更に１５分かけてジクロロメタン中アセトン３〜１０％）により精製して、高真空下室温で乾燥後、浅黄色の結晶固体として６−クロロ−４−（６−プロピルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボン酸エチル（３３５ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、２９％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ３２１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９６】
工程２
６−クロロ−４−（６−プロピルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド
2015503575.tif 000095
【０２９７】
６−クロロ−４−（６−プロピルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボン酸エチル（３４０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を、７Ｎメタノール性アンモニア（１５．１ｍＬ、１０６ｍｍｏｌ）とともに撹拌した。数分以内に無色の沈殿物が形成した。１８時間後、この混合物を真空中で濃縮して、オフホワイトの粉末として６−クロロ−４−（６−プロピルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド（２８９ｍｇ、９９１μｍｏｌ、９４％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ２９２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。この物質を更に精製することなく、直接使用した。
【０２９８】
工程３
（１Ｓ，２Ｒ）−２−（６−カルバモイル−５−（６−プロピルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−イルアミノ）シクロヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2015503575.tif 000096
【０２９９】
６−クロロ−４−（６−プロピルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド（２８９ｍｇ、９９１μｍｏｌ）及び（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４２５ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）を、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン（２ｍＬ）中に溶解させ、１３０℃で２４時間加熱した。ＬＣＭＳは、出発物質と同じく、所望の生成物の質量を示した。（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの第３の当量（２１３ｍｇ、０．９９１ｍｍｏｌ）を添加し、加熱を続けた。８時間後、（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの第３の部分（０．３１０ｇ）を添加した。２４時間後、この混合物を冷却し、真空（高真空、１００℃）中で濃縮して、茶色の固体残留物を得た。クロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ９：１溶液０〜１０％、２０分）により精製して、淡褐色の固体として（１Ｓ，２Ｒ）−２−（６−カルバモイル−５−（６−プロピルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−イルアミノ）シクロヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２７１ｍｇ、５７７μｍｏｌ、５８％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ４７０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３００】
工程４
６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（６−プロピルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド
2015503575.tif 000097
【０３０１】
（１Ｓ，２Ｒ）−２−（６−カルバモイル−５−（６−プロピルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−イルアミノ）シクロヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２６０ｍｇ、５５４μｍｏｌ）をジクロロメタン（４ｍＬ）中に溶解させ、次いで、ＴＦＡ（３．１６ｇ、２．１３ｍｌ、２７．７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、室温で１２時間撹拌し、次いで、混合物を真空中で茶色の油状物に濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、４０ｇ、ジクロロメタン中ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ９：１溶液０〜２０％、３０分）により精製して、浅黄色の泡状物（１４０ｍｇ）を得た。これをエタノール中に溶解させ、真空中で濃縮して（３×２０ｍＬ）、所望の生成物（Ｈｎｍｒ及びＬＣＭＳにより、微量のイソプロピルアルコールを除いて純粋）を得た。これを無水エタノール中に溶解させ、真空中で濃縮し、次いで、エタノール（２×０．５ｍＬ）と一緒に２回粉砕し、次いで、乾燥させて、白色の粉末として６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（６−プロピルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド（１１０ｍｇ、２９５μｍｏｌ、５３％）を得た。1H NMR (DMSO-d6) δ: 11.67 (s, 1H), 8.39 (br. s., 1H), 8.08 (br. s., 1H), 7.63 (t, J=7.7Hz, 2H), 6.85 (d, J=7.6Hz, 1H), 6.72-6.82 (m, 2H), 3.74 (br. s., 1H), 3.12 (d, J=3.0Hz, 1H), 2.65-2.76 (m, 2H), 1.45-1.81 (m, 10H), 1.21-1.39 (m, 2H), 0.94 (t, J=7.3Hz, 3H);ＬＣ−ＭＳ  ３７０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０２】
実施例２７
６−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−４−（６−イソプロピル−５−メチルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド
2015503575.tif 000098
【０３０３】
６−クロロ−４−（６−イソプロピル−５−メチルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド（２２３ｍｇ、７２９μｍｏｌ、実施例２５に記載した通りに調製）、（３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３１５ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）及びＮＭＰ（４ｍＬ）の混合物を、１４０℃で１８時間撹拌した。高真空下でＫｕｇｅｌｒｏｈｒ装置を用いてＮＭＰを蒸留除去して、淡褐色の固体を得た。この粗物質をジクロロメタン及びＭｅＯＨ中に溶解させ、シリカゲル上に吸着させ、次いで、クロマトグラフィー（球状シリカ２０〜４５μｍ、１１ｇ、Ｓｕｅｌｃｏ製Ｖｅｒｓａｆｌａｓｈ、ジクロロメタン１００％〜ジクロロメタン：メタノール：ＮＨ４ＯＨ８８：１１．４：０．６で４０分かけて溶出）により精製して、茶色の固体として中間体１０９ｍｇを得た。この中間体をジクロロメタン（２ｍＬ）中に溶解させ、ＴＦＡ（７４０ｍｇ、５００μＬ、６．４９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１６時間撹拌した。ＴＦＡ及びジクロロメタンを真空中で濃縮し、得られた残留物をクロマトグラフィー（球状シリカ２０〜４５μｍ、１１ｇ、Ｓｕｐｅｌｃｏ製Ｖｅｒｓａｆｌａｓｈ、ジクロロメタン１００％〜ジクロロメタン：メタノール：ＮＨ４ＯＨ８８：１１．４：０．６で４０分かけて溶出）により精製して、茶色の固体を得た。この固体を０．５ｍＬのヘプタン及び１０滴のエタノール中に懸濁させた。この混合物を短時間超音波処理し、次いで、加熱し、次いで、冷却し、溶媒をデカントした。この固体残留物を高真空下で一晩乾燥させて、茶色の固体として６−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−４−（６−イソプロピル−５−メチルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド（２２ｍｇ、８％）を得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 11.18-11.31 (m, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.95 (br. s., 1H), 7.26 (d, J=8.34Hz, 1H), 6.55 (d, J=8.08Hz, 1H), 5.73 (d, J=7.33Hz, 1H), 5.29 (br. s., 1H), 3.99 (br. s., 1H), 3.90 (d, J=8.08Hz, 1H), 3.78 (d, J=11.37Hz, 1H), 3.66 (q, J=7.07Hz, 1H), 3.57 (d, J=11.37Hz, 1H), 3.44 (t, J=11.12Hz, 1H), 3.20 (dt, J=13.33, 6.60Hz, 1H), 2.97 (br. s., 1H), 2.21 (s, 3H), 1.89 (d, J=11.12Hz, 1H), 1.61-1.77 (m, 1H), 1.25 (dd, J=6.57, 3.54Hz, 6H), 1.18 (t, J=7.07Hz, 1H);ＬＣ−ＭＳ  ３８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０４】
実施例２８
６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（３，５−ジメチルフェニルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド
工程１
６−クロロ−４−（３，５−ジメチルフェニルアミノ）ピリダジン−３−カルボン酸エチル
2015503575.tif 000099
【０３０５】
アセトニトリル（１０．６ｍＬ）中４，６−ジクロロピリダジン−３−カルボン酸エチル（７００ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、４，６−ジクロロピリダジン−３−カルボン酸エチル（７００ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を密封バイアル中１４０℃で４８時間加熱した。混合物を冷却し、次いで、真空中で濃縮し、次いで、クロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中アセトン０〜３０％）により精製して、淡褐色の固体として６−クロロ−４−（３，５−ジメチルフェニルアミノ）ピリダジン−３−カルボン酸エチル（１０４ｍｇ、３４０μｍｏｌ、１１％）を得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 9.70 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.88 (s, 2H), 4.57 (q, J=7.6Hz, 2H), 2.38 (s, 6H), 1.52 (t, J=7.6Hz, 3H);ＭＳ（ＥＩ／ＣＩ）ｍ／ｚ：３０５．９［Ｍ＋Ｈ］。
【０３０６】
工程２
６−クロロ−４−（３，５−ジメチルフェニルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド
2015503575.tif 000100
【０３０７】
メタノール中６−クロロ−４−（３，５−ジメチルフェニルアミノ）ピリダジン−３−カルボン酸エチル（１０４ｍｇ、３４０μｍｏｌ）の溶液に、メタノール中アンモニア（４．８６ｍＬ、３４．０ｍｍｏｌ）を添加し、５０℃で１６時間撹拌した。この混合物を濃縮して、茶色の固体として６−クロロ−４−（３，５−ジメチルフェニルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド（９０ｍｇ、３２５μｍｏｌ、９６％）を得て、これを精製することなく、直接用いた。1H NMR (400MHz, DMSO-d) δ ppm 10.84 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.98 (s, 2H), 6.98 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 2.30 (s, 6H);ＭＳ（ＥＩ／ＣＩ）ｍ／ｚ：２７６．９［Ｍ＋Ｈ］。
【０３０８】
工程３
（１Ｓ，２Ｒ）−２−（６−カルバモイル−５−（３，５−ジメチルフェニルアミノ）ピリダジン−３−イルアミノ）シクロヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2015503575.tif 000101
【０３０９】
ＮＭＰ（５３０μＬ）中６−クロロ−４−（３，５−ジメチルフェニルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド（４４ｍｇ、１５９μｍｏｌ）の溶液に、（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６８．２ｍｇ、３１８μｍｏｌ）を添加し、この混合物を１４０℃に２０時間加熱した。次いで（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６８．２ｍｇ、３１８μｍｏｌ）を添加し、加熱を更に７時間続けた。最後に、（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３４．１ｍｇ、１５９μｍｏｌ）の別の部分を添加し、この混合物を１６時間加熱した。この反応混合物を冷却し、次いで、酢酸エチルで希釈した。層を分離し、次いで、有機層を水及びブラインで洗浄した。有機層を集めて、真空中で濃縮し、得られた残留物をクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中酢酸エチル３０〜７０％）により精製して、茶色の油状物として（１Ｓ，２Ｒ）−２−（６−カルバモイル−５−（３，５−ジメチルフェニルアミノ）ピリダジン−３−イルアミノ）シクロヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３０ｍｇ、６６．０μｍｏｌ、４２％）を得た。ＭＳ（ＥＩ／ＣＩ）ｍ／ｚ：４５５．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０３１０】
工程４
６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（３，５−ジメチルフェニルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド
2015503575.tif 000102
【０３１１】
ジクロロメタン（１ｍＬ）中（１Ｓ，２Ｒ）−２−（６−カルバモイル−５−（３，５−ジメチルフェニルアミノ）ピリダジン−３−イルアミノ）シクロヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３０ｍｇ、６６．０μｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１５１ｍｇ、１０２μＬ、１．３２ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、次いで、ジクロロメタンで希釈し、ｐＨが約８であると測定されるまで、２５％ＮＨ４ＯＨの滴を添加した。この弱塩基性溶液を水で洗浄し、次いで、有機層を真空中で濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中ＭｅＯＨ：ジクロロメタン：ＮＨ４ＯＨ１０：８９．５：０．５の溶液３０〜１００％）により精製して、淡褐色の固体として６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（３，５−ジメチルフェニルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド（１７ｍｇ、４８．０μｍｏｌ、７３％）を得た。1H NMR (400MHz, メタノール-d6) δ ppm 6.90 (s, 2H), 6.88 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 4.32 (s, 1H), 1.63-1.84 (m, 6H), 1.51 (m, 2H);ＭＳ（ＥＩ／ＣＩ）ｍ／ｚ：３５５．１［Ｍ＋Ｈ］。
【０３１２】
実施例２９
６−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−４−（６−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド
工程１
４−（６−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−２−イルアミノ）−６−クロロピリダジン−３−カルボン酸エチル
2015503575.tif 000103
【０３１３】
４，６−ジクロロピリダジン−３−カルボン酸エチル（０．７３ｇ、３．３ｍｍｏｌ）及び６−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−２−アミン（９９２ｍｇ、６．６１ｍｍｏｌ、Ｊ＆Ｗ  ＰｈａｒｍＬａｂ，ＬＬＣから市販されている）の混合物を、アセトニトリル（３．００ｍＬ）中に溶解させ、１３０℃で２０時間加熱した。室温に冷却後、この混合物を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（球状シリカ２０〜４５μＭ、５０ｇ、Ｖｅｒｓａｆｌａｓｈ  Ｓｕｐｅｌｃｏ、ジクロロメタン中アセトン０〜２０％で２０分かけて溶出）により精製して、淡褐色の残留物として４−（６−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−２−イルアミノ）−６−クロロピリダジン−３−カルボン酸エチル（５３９ｍｇ、収率４８．７％）を得た。1H NMR (クロロホルム-d) δ: 10.59 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 7.55 (t, J=7.9Hz, 1H), 6.98 (d, J=7.2Hz, 1H), 6.66 (d, J=7.9Hz, 1H), 4.48 (q, J=7.2Hz, 2H), 1.43 (t, J=7.2Hz, 3H), 1.28-1.35 (m, 9H);ＬＣ−ＭＳ  ３３５．０、３３７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１４】
工程２
４−（６−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−２−イルアミノ）−６−クロロピリダジン−３−カルボキサミド
2015503575.tif 000104
【０３１５】
１００ｍＬの丸底フラスコにおいて、４−（６−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−２−イルアミノ）−６−クロロピリダジン−３−カルボン酸エチル（５３９ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）を、メタノール中アンモニア７Ｍ（７．８７ｇ、１０．０ｍＬ、７０．０ｍｍｏｌ）中に懸濁させた。密封し、室温で１８時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を高真空中で乾燥させて、オフホワイトの固体として純粋な４−（６−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−２−イルアミノ）−６−クロロピリダジン−３−カルボキサミド（４９２ｍｇ、収率９９．９％）を得た。1H NMR (DMSO-d6) δ: 11.94 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.74 (t, J=7.9Hz, 1H), 7.14 (d, J=7.6Hz, 1H), 6.92 (d, J=7.9Hz, 1H), 1.34 (s, 9H);ＬＣ−ＭＳ  ３０６．１、３０８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１６】
工程３
（３Ｒ，４Ｒ）−４−（５−（６−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−２−イルアミノ）−６−カルバモイルピリダジン−３−イルアミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2015503575.tif 000105
【０３１７】
再密封性圧力管に、ＮＭＰ（２．００ｍＬ）中に溶解させた４−（６−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−２−イルアミノ）−６−クロロピリダジン−３−カルボキサミド（１００ｍｇ、３２７μｍｏｌ）を装入した。この溶液に、（３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７０．７ｍｇ、３２７μｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を油浴中撹拌しながら１３０℃で２４時間加熱した。更に（３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７０．７ｍｇ、３２７μｍｏｌ）を添加し、反応を２４時間続けた。更に（３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７０．７ｍｇ、３２７μｍｏｌ）を添加し、反応を７２時間続けた。ＮＭＰを高真空下で蒸発させた。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル５０μｍ、４０ｇ、Ａｎａｌｏｇｉｘ、（１０％ＮＨ４ＯＨを含有するＭｅＯＨ）／ＣＨ２Ｃｌ２０〜５％で２０分かけて溶出）により精製して、黄色の泡状物として（３Ｒ，４Ｒ）−４−（５−（６−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−２−イルアミノ）−６−カルバモイルピリダジン−３−イルアミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７３ｍｇ、収率４６．０％）を得た。1H NMR (クロロホルム-d) δ: 11.45 (br. s., 1H), 8.33 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.06 (d, J=3.4Hz, 1H), 7.52 (t, J=7.9Hz, 1H), 6.91 (d, J=7.9Hz, 1H), 6.66 (d, J=7.9Hz, 1H), 5.65 (br. s., 1H), 5.37 (d, J=8.3Hz, 1H), 3.38-4.31 (m, 6H), 1.63-2.23 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.39 (s, 9H);ＬＣ−ＭＳ  ４８６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１８】
工程４
６−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−４−（６−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド
2015503575.tif 000106
【０３１９】
ＣＨ２Ｃｌ２（３．００ｍＬ）中（３Ｒ，４Ｒ）−４−（５−（６−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−２−イルアミノ）−６−カルバモイルピリダジン−３−イルアミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７３ｍｇ、１５０μｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１．４８ｇ、１ｍＬ、１３．０ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温に１８時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（球状シリカ  ２０〜４５μＭ、２３ｇ、Ｖｅｒｓａｆｌａｓｈ  Ｓｕｐｅｌｃｏ、（１０％ＮＨ４ＯＨを含有するＭｅＯＨ）／ＣＨ２Ｃｌ２０〜５％で２０分かけて溶出）により精製して、オフホワイトの固体として６−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−４−（６−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド（２３．５ｍｇ、収率４０．５％）を得た。1H NMR (クロロホルム-d) δ: 11.45 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.03 (br. s., 1H), 7.54 (t, J=7.9Hz, 1H), 6.93 (d, J=7.6Hz, 1H), 6.69 (d, J=7.9Hz, 1H), 5.83 (d, J=8.3Hz, 1H), 5.37 (br. s., 1H), 3.91-4.13 (m, 2H), 3.86 (d, J=11.0Hz, 1H), 3.65 (d, J=10.6Hz, 1H), 3.41-3.58 (m, 1H), 3.04 (br. s., 1H), 1.97 (d, J=9.4Hz, 1H), 1.63-1.85 (m, 1H), 1.55 (br. s., 3H), 1.42 (s, 9H);ＬＣ−ＭＳ  ３８６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２０】
実施例３０
６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（６−エトキシピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド
工程１
６−エトキシピリジン−２−アミン
2015503575.tif 000107
【０３２１】
水浴中バイアルにおいて、エタノール中ナトリウムエトキシドの２１重量％溶液（１．０８ｇ、１．２５ｍｌ、１５．９ｍｍｏｌ）をエタノール（４ｍＬ）中に希釈し、２５℃で１０分間撹拌し、次いで、６−クロロピリジン−２−アミン（２．０ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）を一回で添加した。３時間後、この反応混合物を密封フラスコに移し、１３０℃で１８時間撹拌した。エタノール中ナトリウムエトキシドの２１重量％溶液の第２の部分（１．０８ｇ、１．２５ｍＬ、１５．９ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を１３０℃で更に３６時間撹拌した。最後に、エタノール中ナトリウムエトキシドの２１重量％溶液の第３の部分（３．１８ｇ、３．６６ｍＬ、４６．７ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を１４０℃で６時間、次いで、１３０℃で１８時間撹拌した。混合物を冷却し、シリカゲル上に濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、Ａｎａｌｏｇｉｘ１２０ｇ、ヘキサン中酢酸エチル０〜１００％、６０分）により精製して、６−エトキシピリジン−２−アミン（８１９ｍｇ、３６％）を得て、これを更に精製することなく、直接使用した。ＭＳ（ＥＩ／ＣＩ）ｍ／ｚ：１３９［Ｍ＋Ｈ］。
【０３２２】
工程２
６−クロロ−４−（６−エトキシピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボン酸エチル
2015503575.tif 000108
【０３２３】
密封反応管において、６−エトキシピリジン−２−アミン（７７５ｍｇ、５．６１ｍｍｏｌ）及び４，６−ジクロロピリダジン−３−カルボン酸エチル（６２０ｇ、２．８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１４ｍＬ）と合わせ、１３０℃で３６時間撹拌した。この混合物を冷却し、茶色の固体に濃縮し、次いで、クロマトグラフにかけて（８０ｇＳｉｌｉｃｙｃｌｅカラム、溶離液ジクロロメタン中アセトン０〜１０％、２０分、次いで、１０％で１０分間保持）、白色の固体として６−クロロ−４−（６−エトキシピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボン酸エチル（４０．３ｍｇ、１２５μｍｏｌ、４％）を得た。ＭＳ（ＥＩ／ＣＩ）ｍ／ｚ：３２３．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０３２４】
工程３
６−クロロ−４−（６−エトキシピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド
2015503575.tif 000109
【０３２５】
６−クロロ−４−（６−エトキシピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボン酸エチル（４０．３ｍｇ、１２５μｍｏｌ）を、メタノール中７Ｎアンモニア溶液（７．０１ｇ、９ｍＬ、６３．０ｍｍｏｌ）中に溶解させ、２５℃で１８時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮して、淡黄色の固体として６−クロロ−４−（６−エトキシピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド（３３ｍｇ、１１２μｍｏｌ、９０％）を得て、これを更に精製することなく、直接使用した。ＭＳ（ＥＩ／ＣＩ）ｍ／ｚ：２９４．１［Ｍ＋Ｈ］。
【０３２６】
工程４
（１Ｓ，２Ｒ）−２−（６−カルバモイル−５−（６−エトキシピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−イルアミノ）シクロヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2015503575.tif 000110
【０３２７】
６−クロロ−４−（６−エトキシピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド（３３ｍｇ、１１２μｍｏｌ）及び（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５０ｍｇ、２３３μｍｏｌ）を、ＮＭＰ（２ｍＬ）中で合わせて、１４０℃で４８時間撹拌した。（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５０ｍｇ、２３３μｍｏｌ）の第２の部分を添加し、この反応物を１４０℃で９６時間撹拌し、次いで、室温に冷却し、真空中で濃縮した。得られた残留物を水とＥｔＯＡｃとの間に分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、有機物を合わせ、ブラインで洗浄した。溶媒を真空中で除去して、橙色の泡状物を得た。この泡状物をシリカ上に濃縮し、クロマトグラフィー（４ｇ  ＲｅｄｉＳｅｐ  Ｇｏｌｄ、ジクロロメタン中０．５％ＮＨ４ＯＨを含有するＭｅＯＨの混合物０〜５％、２０分）により精製して、いくらかのジクロロメタン不純物を含有する（１Ｓ，２Ｒ）−２−（６−カルバモイル−５−（６−エトキシピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−イルアミノ）シクロヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３２．３ｍｇ、５１．４μｍｏｌ、４６％）を得た。これを更に精製することなく、直接使用した。ＭＳ（ＥＩ／ＣＩ）ｍ／ｚ：３７２．３［Ｍ＋Ｈ］。
【０３２８】
工程５
６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（６−エトキシピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド
2015503575.tif 000111
【０３２９】
（１Ｓ，２Ｒ）−２−（６−カルバモイル−５−（６−エトキシピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−イルアミノ）シクロヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３２．３ｍｇ、５１．２μｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）中に溶解させ、トリフルオロ酢酸（７４４ｍｇ、０．５ｍＬ、６．５３ｍｍｏｌ）で処理した。この反応物を２５℃で３時間撹拌し、次いで、真空中で茶色の油状物に濃縮した。この油状物をジクロロメタン中に溶解させ、１Ｎ  ＮａＯＨ（３×５ｍＬ）及びブライン（５ｍＬ）で洗浄し、次いで、有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮して、オフホワイトの固体を得た。この固体をＥｔ２Ｏ（３×５ｍＬ）と一緒に粉砕し、真空中で一晩乾燥させて、オフホワイトの固体、６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（６−エトキシピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド（１２．６ｍｇ、３３．６μｍｏｌ、収率６６％）得た。1H NMR (DMSO-d6) δ: 11.65 (br. s., 1H), 8.40 (br. s., 1H), 7.71 (s, 1H), 7.64 (t, J=7.9Hz, 2H), 6.77 (d, J=7.8Hz, 1H), 6.54 (d, J=7.8Hz, 1H), 6.36-6.42 (m, 1H), 4.35 (q, J=7.0Hz, 2H), 3.85 (br. s., 1H), 3.09 (br. s., 1H), 1.48-1.74 (m, 6H), 1.20-1.40 (m, 5H);ＭＳ（ＥＩ／ＣＩ）ｍ／ｚ：３７２．３［Ｍ＋Ｈ］。
【０３３０】
実施例３１
６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（５−メトキシ−６−プロピルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド
工程１
２−アリル−３−メトキシ−６−ニトロピリジン
2015503575.tif 000112
【０３３１】
２−ブロモ−３−メトキシ−６−ニトロピリジン（３．２２ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（６．３ｇ、４１．５ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．６ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２７ｍＬ）中２−アリル−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（２．５５ｇ、２．８５ｍＬ、１５．２ｍｍｏｌ）と合わせ、６６℃で２０時間加熱した。この混合物を冷却し、次いで、水及び酢酸エチルで希釈した。層を分離し、次いで、有機層を水（２×）及びブラインで洗浄し、真空中で濃縮し、次いで、クロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中酢酸エチル１０〜５０％）により精製して、青色の固体として２−アリル−３−メトキシ−６−ニトロピリジン（２．０ｇ、１０．３ｍｍｏｌ、７５％）を得た。ＭＳ（ＥＩ／ＣＩ）ｍ／ｚ：１９４．８［Ｍ＋Ｈ］。
【０３３２】
工程２
５−メトキシ−６−プロピルピリジン−２−アミン
2015503575.tif 000113
【０３３３】
エタノール（３４ｍＬ）中２−アリル−３−メトキシ−６−ニトロピリジン（２．０ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％パラジウム炭素（２１９ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を排気し、逆に水素を充填した。これを更に２回繰り返した。この反応混合物を１気圧の水素下で１６時間撹拌し、次いで、セライトの詰め物を通してろ過し、ろ過ケーキを酢酸エチルで完全に洗浄した。ろ液を真空中で濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中酢酸エチル２５〜９０％）により精製して、オフホワイトの固体として５−メトキシ−６−プロピルピリジン−２−アミン（１．４１ｇ、８．４８ｍｍｏｌ、８２％）を得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d6) δ ppm 7.09 (d, J=8.8Hz, 1H), 6.38 (d, J=8.8Hz, 1H), 4.28 (br. s, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.68 (t, J=7.9Hz, 2H), 1.69 (m, 2H), 0.99 (t, J=7.4Hz, 3H);ＭＳ（ＥＩ／ＣＩ）ｍ／ｚ：１６６．８［Ｍ＋Ｈ］。
【０３３４】
工程３
６−クロロ−４−（５−メトキシ−６−プロピルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボン酸エチル
2015503575.tif 000114
【０３３５】
アセトニトリル（２８．７ｍＬ）中４，６−ジクロロピリダジン−３−カルボン酸エチル（１．９ｇ、８．６ｍｍｏｌ）の溶液に、５−メトキシ−６−プロピルピリジン−２−アミン（１．４３ｇ、８．６ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を７０℃で７２時間加熱した。混合物を真空中で濃縮し、次いで、クロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中酢酸エチル１０〜６０％）により精製して、黄色の固体として６−クロロ−４−（５−メトキシ−６−プロピルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボン酸エチル（１．２２ｇ、３．４８ｍｍｏｌ、４１％）を得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d6) δ ppm 10.58 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 7.25 (d, J=8.7Hz, 1H), 6.88 (d, J=8.5Hz, 1H), 4.58 (q, J=7.3Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.87 (t, J=7.5Hz, 2H), 1.84 (m, 2H), 1.52 (t, J=7.3Hz, 3H), 1.05 (t, J=7.1Hz, 3H);ＭＳ（ＥＩ／ＣＩ）ｍ／ｚ：３５１．０［Ｍ＋Ｈ］。
【０３３６】
工程４
６−クロロ−４−（５−メトキシ−６−プロピルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド
2015503575.tif 000115
【０３３７】
メタノール（１０ｍＬ）中６−クロロ−４−（５−メトキシ−６−プロピルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボン酸エチル（１．２２ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）の混合物に、メタノール中７Ｎアンモニア（２３．６ｇ、３０ｍＬ、２１０ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を密封管中５０℃で１６時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して、黄色の固体として６−クロロ−４−（５−メトキシ−６−プロピルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド（１．１１３ｇ、３．４６ｍｍｏｌ、１００％）を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.72 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.47 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.01 (d, J=8.6Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.74 (t, J=7.3Hz, 2H), 1.75 (m, 2H), 0.97 (t, J=7.3Hz, 3H);ＭＳ（ＥＩ／ＣＩ）ｍ／ｚ：３２１．９［Ｍ＋Ｈ］。
【０３３８】
工程５
（１Ｓ，２Ｒ）−２−（６−カルバモイル−５−（５−メトキシ−６−プロピルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−イルアミノ）シクロヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2015503575.tif 000116
【０３３９】
ＮＭＰ（２．０７ｍＬ）中６−クロロ−４−（５−メトキシ−６−プロピルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド（２００ｍｇ、６２２μｍｏｌ）の溶液に、（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３３ｍｇ、６２２μｍｏｌ）を添加し、この混合物を１４０℃で２０時間加熱した。（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの第２の部分（１３３ｍｇ、６２２μｍｏｌ）を添加し、この混合物を更に７時間撹拌した。（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの最後の部分（１３３ｍｇ、６２２μｍｏｌ）を添加し、この混合物を１６時間加熱し、次いで、冷却し、酢酸エチルで希釈し、ブライン（４×）で洗浄した。有機層を集め、真空中で濃縮し、得られた残留物をクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中メタノール１〜５％）により精製して、淡褐色の固体として（１Ｓ，２Ｒ）−２−（６−カルバモイル−５−（５−メトキシ−６−プロピルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−イルアミノ）シクロヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９６ｍｇ、１９２μｍｏｌ、３１％）を得た。ＭＳ（ＥＩ／ＣＩ）ｍ／ｚ：５００．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０３４０】
工程６
６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（５−メトキシ−６−プロピルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド
2015503575.tif 000117
【０３４１】
ジクロロメタン（３ｍＬ）中（１Ｓ，２Ｒ）−２−（６−カルバモイル−５−（５−メトキシ−６−プロピルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−イルアミノ）シクロヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９６ｍｇ、１９２μｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（４３８ｍｇ、２９６μＬ、３．８４ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、次いで、２５％ＮＨ４ＯＨ水溶液及びジクロロメタンで希釈した。層を分離し、有機層を水で洗浄した。有機層を真空中で濃縮し、次いで、クロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中メタノール３〜２０％）により精製して、淡褐色の固体として６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（５−メトキシ−６−プロピルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド（５９ｍｇ、１４８μｍｏｌ、７７％）を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.36 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.42 (d, J=8.8Hz, 1H), 6.87 (d, J=8.8Hz, 1H), 6.72 (d, J=7.6Hz, 1H), 3.96 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.28 (s, 1H), 2.72 (t, J=7.3Hz, 2H), 1.54-1.74 (m, 8H), 1.35 (m, 2H), 0.94 (t, J=7.4Hz, 3H);ＭＳ（ＥＩ／ＣＩ）ｍ／ｚ：４００．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０３４２】
実施例３２
６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（５−メトキシ−６−プロピルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド
工程１
３−メトキシ−６−ニトロ−２−（プロパ−１−エン−２−イル）ピリジン
2015503575.tif 000118
【０３４３】
マイクロ波用バイアル中に、２−ブロモ−３−メトキシ−６−ニトロピリジン（１．５ｇ、６．４４ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（プロパ−１−エン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（１．４１ｇ、８．３７ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７４４ｍｇ、６４４μｍｏｌ）、リン酸三カリウム（２．７３ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）、ＤＭＡ（１６．１ｍＬ）及び水（５．３６ｍＬ）の混合物を添加した。このバイアルを密封し、マイクロ波中１５０℃で２０分間加熱し、次いで、冷却し、酢酸エチル及びブラインで希釈した。有機層を分離し、ブライン（３×）で洗浄し、次いで、真空中で濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中酢酸エチル５〜３５％）により精製して、茶色の固体として３−メトキシ−６−ニトロ−２−（プロパ−１−エン−２−イル）ピリジン（８２４ｍｇ、４．２４ｍｍｏｌ、６６％）を得た。ＭＳ（ＥＩ／ＣＩ）ｍ／ｚ：１９４．８［Ｍ＋Ｈ］。
【０３４４】
工程２
６−イソプロピル−５−メトキシピリジン−２−アミン
2015503575.tif 000119
【０３４５】
エタノール（１４．１ｍＬ）中３−メトキシ−６−ニトロ−２−（プロパ−１−エン−２−イル）ピリジン（８２４ｍｇ、４．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％パラジウム炭素（４５．２ｍｇ、４２４μｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を排気し、逆に水素を充填した。これを更に２回繰り返した。反応物を水素下１気圧で１６時間撹拌した。次いで、この反応混合物をセライトの詰め物を通してろ過し、ろ液を真空中で濃縮し、次いで、クロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中酢酸エチル１０〜６０％）により精製して、黄色の固体として６−イソプロピル−５−メトキシピリジン−２−アミン（５６２ｍｇ、３．３８ｍｍｏｌ、８０％）を得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d6) δ ppm 7.04 (d, J=8.7Hz, 1H), 6.33 (d, J=8.7Hz, 1H), 4.12 (br. s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.36 (m, 1H), 1.22 (d, J=7.0Hz, 6H);ＭＳ（ＥＩ／ＣＩ）ｍ／ｚ：１６６．８［Ｍ＋Ｈ］。
【０３４６】
工程３
６−クロロ−４−（６−イソプロピル−５−メトキシピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキシレート
2015503575.tif 000120
【０３４７】
アセトニトリル（１１．３ｍＬ）中４，６−ジクロロピリダジン−３−カルボン酸エチル（７４７ｍｇ、３．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、６−イソプロピル−５−メトキシピリジン−２−アミン（５６２ｍｇ、３．３８ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃に２０時間加熱した。この混合物を冷却し、真空中で濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中酢酸エチル１０〜５０％）により精製して、黄色の固体として６−クロロ−４−（６−イソプロピル−５−メトキシピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボン酸エチル（４３８ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、３７％）を得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d6) δ ppm 10.61 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 7.22 (d, J=8.7Hz, 1H), 6.61 (d, J=8.7Hz, 1H), 4.57 (q, J=7.6Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.53 (m, 1H), 1.53 (t, J=7.0Hz, 3H), 1.31 (d, J=6.7Hz, 6H);ＭＳ（ＥＩ／ＣＩ）ｍ／ｚ：３５１．０［Ｍ＋Ｈ］。
【０３４８】
工程４
６−クロロ−４−（６−イソプロピル−５−メトキシピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボン酸エチル
2015503575.tif 000121
【０３４９】
６−クロロ−４−（６−イソプロピル−５−メトキシピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボン酸エチル（４３８ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）及びメタノール中アンモニア（７Ｎ、８．９２ｍＬ、６２．４ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍＬ）中混合物を４０℃で１６時間加温した。次いで、この混合物を真空中で濃縮して、オフホワイトの固体として６−クロロ−４−（６−イソプロピル−５−メトキシピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボン酸エチル（４３８ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、１００％）を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.75 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.48 (d, J=8.5Hz, 1H), 7.00 (d, J=8.5Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.44 (m, 1H), 1.22 (d, J=6.6Hz, 6H);ＭＳ（ＥＩ／ＣＩ）ｍ／ｚ：３２１．９［Ｍ＋Ｈ］。
【０３５０】
工程５
（１Ｓ，２Ｒ）−２−（６−カルバモイル−５−（６−イソプロピル−５−メトキシピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−イルアミノ）シクロヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2015503575.tif 000122
【０３５１】
ＮＭＰ（２．０６ｍＬ）中６−クロロ−４−（６−イソプロピル−５−メトキシピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド（１９９ｍｇ、６１８μｍｏｌ）の溶液に、（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５３２ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）を、１４０℃で加熱しながら、ほぼ１２時間ごとに４回に分けて添加した。合計で４８時間の加熱時間後、この混合物を冷却し、酢酸エチル及びブラインで希釈し、次いで、層を分離し、有機層をブラインで更に２回洗浄した。有機層を真空中で濃縮し、次いで、クロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中メタノール１〜５％）により精製して、茶色の固体として（１Ｓ，２Ｒ）−２−（６−カルバモイル−５−（６−イソプロピル−５−メトキシピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−イルアミノ）シクロヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｍｇ、２００μｍｏｌ、３２％）を得た。ＭＳ（ＥＩ／ＣＩ）ｍ／ｚ：５００．４［Ｍ＋Ｈ］。
【０３５２】
工程６
６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（６−イソプロピル−５−メトキシピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド
2015503575.tif 000123
【０３５３】
ジクロロメタン（３ｍＬ）中（１Ｓ，２Ｒ）−２−（６−カルバモイル−５−（６−イソプロピル−５−メトキシピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−イルアミノ）シクロヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｍｇ、２００μｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（４５６ｍｇ、３０８μＬ、４．００ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、次いで、２５％ＮＨ４ＯＨ水溶液を添加した。次いで、これをジクロロメタン及び水で希釈し、層を分離し、有機層を水で２回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、次いで、クロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中メタノール０〜１５％）により精製して、オフホワイトの固体として６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（６−イソプロピル−５−メトキシピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド（４３ｍｇ、１０８μｍｏｌ、５４％）を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.45 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.42 (d, J=8.7Hz, 1H), 6.85 (d, J=8.7Hz, 1H), 6.63 (d, J=8.0Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.42 (m, 1H), 3.15 (s, 1H), 1.52-1.69 (m, 8H), 1.32 (m, 2H), 1.24 (d, J=6.4Hz, 6H);ＭＳ（ＥＩ／ＣＩ）ｍ／ｚ：４００．３［Ｍ＋Ｈ］。
【０３５４】
実施例３３
４−（６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド
工程１
６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−２−アミン
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【０３５５】
６−（ジ−Ｂｏｃ−アミノ）−２−ブロモピリジン（１．０ｇ、２．６８ｍｍｏｌ、ＣｈｒｏｎＴｅｃｈ）、銅（３４１ｍｇ、５．３６ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（３０１ｍｇ、５．３６ｍｍｏｌ）及び１Ｈ−ピラゾール（１．８２ｇ、２６．８ｍｍｏｌ、当量：１０）を合わせ、１６０℃で１８時間撹拌した。この反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、固体をろ過により除去した。暗青色のろ液を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄し、次いで、シリカゲル上に濃縮し、クロマトグラフィー（４０ｇＲｅｄｉＳｅｐカラム、ヘキサン中酢酸エチル２０〜１００％、２０分）により精製して、白色の固体として６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−２−アミン（３６５ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ、８５％）を得た。ＭＳ（ＥＩ／ＣＩ）ｍ／ｚ：１６１．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０３５６】
工程２
４−（６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−６−クロロピリダジン−３−カルボキシレート
2015503575.tif 000125
【０３５７】
アセトニトリル（１１．８ｍＬ）中４，６−ジクロロピリダジン−３−カルボン酸エチル（２３０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）及び６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−２−アミン（３３２．３ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）の溶液を、密封管中１３０℃で４８時間加熱し、次いで冷却し、真空中で濃縮し、次いで、クロマトグラフィー（シリカ、Ａｎａｌｏｇｉｘ  ２４ｇ  ＲｅｄｉＳｅｐ  Ｇｏｌｄカラム  ジクロロメタン中アセトン０〜２０％、２０分）により精製して、白色の固体として４−（６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−６−クロロピリダジン−３−カルボン酸エチル（１０７ｍｇ、２５８μｍｏｌ、２５％）を得た。この物質は、８３％純粋であり、更に精製することなく、直接次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＩ／ＣＩ）ｍ／ｚ：３４５．１［Ｍ＋Ｈ］。
【０３５８】
工程３
４−（６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−６−クロロピリダジン−３−カルボキサミド
2015503575.tif 000126
【０３５９】
メタノール（１ｍＬ）中４−（６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−６−クロロピリダジン−３−カルボン酸エチル（１０７ｍｇ（約８３％純度の）、２５８μｍｏｌ）の溶液に、メタノール中アンモニア（２．５ｍＬ、１７．５ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を２５℃で１８時間加温した。混合物を冷却し、ろ過し、集めた固体を真空中で乾燥させて、白色の固体として４−（６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−６−クロロピリダジン−３−カルボキサミド（４５ｍｇ、１４１μｍｏｌ、５５％）を得た。
【０３６０】
工程４
（１Ｓ，２Ｒ）−２−（５−（６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−６−カルバモイルピリダジン−３−イルアミノ）シクロヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2015503575.tif 000127
【０３６１】
ＮＭＰ（５ｍＬ）中４−（６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−６−クロロピリダジン−３−カルボキサミド（１３１ｍｇ、４１５μｍｏｌ）の溶液に、（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３３ｍｇ、６２２μｍｏｌ）を添加し、この混合物を１４０℃で２４時間撹拌した。（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの第２の部分（１６２ｍｇ、７５６μｍｏｌ）を添加し、この混合物を１４０℃で更に２４時間加熱した。この反応混合物を冷却し、次いで、水で希釈した。この混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、次いで、合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、真空中で濃縮し、最後にクロマトグラフィー（シリカ、１２ｇ  ＲｅｄｉＳｅｐ  Ｇｏｌｄ、ジクロロメタン中メタノール：水酸化アンモニウム９９．５：０．５の溶液２〜６％、２０分）により精製して、ベージュ色の固体として（１Ｓ，２Ｒ）−２−（５−（６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−６−カルバモイルピリダジン−３−イルアミノ）シクロヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７０ｍｇ、１４２μｍｏｌ、３４％）を得た。ＭＳ（ＥＩ／ＣＩ）ｍ／ｚ：４９４．３［Ｍ＋Ｈ］。
【０３６２】
工程５
４−（６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド
2015503575.tif 000128
【０３６３】
ジクロロメタン（２．５ｍＬ）中（１Ｓ，２Ｒ）−２−（５−（６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−６−カルバモイルピリダジン−３−イルアミノ）シクロヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７０ｍｇ、１４２μｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（２．０１ｇ、１．３５ｍＬ、１７．６ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を２５℃で２時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、次いで、ジクロロメタンで希釈し、次いで、１Ｎ  ＮａＯＨ（３×５ｍＬ）及びブライン（５ｍＬ）で連続して洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、真空中で濃縮し、次いで、真空中で乾燥させて、白色の固体として４−（６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド（１４．２ｍｇ、３６．１μｍｏｌ、２５％）を得た。1H NMR (DMSO-d6) δ: 11.93 (s, 1H), 8.63-8.71 (m, 1H), 8.45 (br. s., 1H), 7.78-7.94 (m, 3H), 7.71 (br. s., 1H), 7.51 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.05 (d, J=7.5Hz, 1H), 6.92 (d, J=8.0Hz, 1H), 6.63 (dd, J=2.5, 1.8Hz, 1H), 4.02 (br. s., 1H), 3.18 (br. s., 1H), 1.46-1.79 (m, 7H), 1.20-1.41 (m, 3H);ＭＳ（ＥＩ／ＣＩ）ｍ／ｚ：３９４．３［Ｍ＋Ｈ］。
【０３６４】
実施例３４
６−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−４−（６−イソプロピル）−５−メトキシピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド
工程１
（３Ｒ，４Ｒ）−４−（６−カルバモイル−５−（６−イソプロピル６７７−５−メトキシピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−イルアミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2015503575.tif 000129
【０３６５】
ＮＭＰ（２．０６ｍＬ）中６−クロロ−４−（６−イソプロピル−５−メトキシピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド（１９９ｍｇ、６１８μｍｏｌ、実施例３２に記載された通りに調製）の溶液に、（３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５３６ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）をほぼ１２時間ごとに４回に分けて添加し、この混合物を１４０℃で加熱した。合計加熱時間４８時間後、混合物を冷却し、次いで、酢酸エチル及びブラインで希釈した。層を分離し、次いで、有機層をブライン（２×）で洗浄し、次いで、真空中で濃縮し、得られた残留物をクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中メタノール１０〜５０％）により精製して、淡褐色の固体として６−クロロ−４−（６−イソプロピル−５−メトキシピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド（１９９ｍｇ、６１８μｍｏｌ、定量的）を得た。ＭＳ（ＥＩ／ＣＩ）ｍ／ｚ：５０２．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０３６６】
工程２
６−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−４−（６−イソプロピル−５−メトキシピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド
2015503575.tif 000130
【０３６７】
ジクロロメタン（２．７ｍＬ）中（３Ｒ，４Ｒ）−４−（６−カルバモイル−５−（６−イソプロピル−５−メトキシピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−イルアミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８６ｍｇ、１７１μｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（３９１ｍｇ、２６４μＬ、３．４３ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１６時間撹拌した。次いで、この反応混合物をジクロロメタンで希釈し、真空中で濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中メタノール：ＮＨ４ＯＨ９９．５：０．５の溶液０〜１２％）により精製して、黄色の固体として６−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−４−（６−イソプロピル−５−メトキシピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド（５１ｍｇ、１２７μｍｏｌ、７４％）を得た。1H NMR (400MHz, メタノール-d6) δ ppm 8.08 (s, 1H), 7.42 (d, J=8.6Hz, 1H), 6.91 (d, J=8.9Hz, 1H), 4.35 (m, 1H), 4.12 (dd, J=12.1, 3.4Hz, 1H), 4.07 (d, J=12.6Hz, 1H), 3.89 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.80 (d, J=12.8Hz, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.52 (m, 1H), 2.12 (m, 1H), 1.96 (d, J=13.1Hz, 1H), 1.32 (d, J=5.8Hz, 6H);ＭＳ（ＥＩ／ＣＩ）ｍ／ｚ：４０２．３［Ｍ＋Ｈ］。
【０３６８】
実施例３５
６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（６−イソプロピル−４−メチルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド
工程１
６−クロロ−４−（６−イソプロピル−４−メチルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキシレート
2015503575.tif 000131
【０３６９】
アセトニトリル（３．９ｍＬ）中４，６−ジクロロピリダジン−３−カルボン酸エチル（２６０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、６−イソプロピル−４−メチルピリジン−２−アミン（２６５ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、この混合物を１４０℃で４８時間加熱した。混合物を冷却し、真空中で濃縮し、次いで、クロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中酢酸エチル５〜３０％）により精製して、オフホワイトの固体として６−クロロ−４−（６−イソプロピル−４−メチルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボン酸エチル（１１７ｍｇ、３４９μｍｏｌ、３０％）を得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d6) δ ppm 10.60 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 4.58 (q, J=7.0Hz, 2H), 3.04 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 1.53 (t, J=7.1Hz, 3H), 1.35 (d, J=7.0Hz, 6H), ;ＭＳ（ＥＩ／ＣＩ）ｍ／ｚ：３３５．０［Ｍ＋Ｈ］。
【０３７０】
工程２
６−クロロ−４−（６−イソプロピル−４−メチルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド
2015503575.tif 000132
【０３７１】
メタノール（１ｍＬ）中６−クロロ−４−（６−イソプロピル−４−メチルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボン酸エチル（１１５ｍｇ、３４３μｍｏｌ）の溶液に、メタノール中アンモニア（７Ｎ、４．９１ｍＬ、３４．３ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、この混合物を４５℃で２０時間加熱した。混合物を真空中で濃縮して、白色の固体として６−クロロ−４−（６−イソプロピル−４−メチルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド（１０５ｍｇ、３４３μｍｏｌ、１００％）を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.91 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 3.01 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.28 (d, J=6.6Hz, 6H);ＭＳ（ＥＩ／ＣＩ）ｍ／ｚ：３０５．９［Ｍ＋Ｈ］。
【０３７２】
工程３
（１Ｓ，２Ｒ）−２−（６−カルバモイル−５−（６−イソプロピル−４−メチルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−イルアミノ）シクロヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2015503575.tif 000133
【０３７３】
ＮＭＰ（５９０μＬ）中６−クロロ−４−（６−イソプロピル−４−メチルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド（５４ｍｇ、１７７μｍｏｌ）の撹拌溶液に、（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２２７．１ｍｇ、８８３μｍｏｌ）をほぼ１２時間ごとに３回に分けて添加する一方で、この混合物を（添加の期間中）１４０℃で加熱した。合計で３６時間後、混合物を冷却し、次いで、酢酸エチル及び水で希釈した。有機層を分離し、次いで、水及びブラインで洗浄した。次いで、有機層を真空中で濃縮し、最後にクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中酢酸エチル３０〜８０％）により精製して、茶色の油状物として（１Ｓ，２Ｒ）−２−（６−カルバモイル−５−（６−イソプロピル−４−メチルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−イルアミノ）シクロヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３５ｍｇ、７２．４μｍｏｌ、４１．０％）を得た。ＭＳ（ＥＩ／ＣＩ）ｍ／ｚ：４８４．３［Ｍ＋Ｈ］。
【０３７４】
工程４
６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（６−イソプロピル−４−メチルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド
2015503575.tif 000134
【０３７５】
ジクロロメタン（１．１ｍＬ）中（１Ｓ，２Ｒ）−２−（６−カルバモイル−５−（６−イソプロピル−４−メチルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−イルアミノ）シクロヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３５ｍｇ、７２．４μｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１６５ｍｇ、１１２μＬ、１．４５ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で２０時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、次いで、残留物をジクロロメタンで希釈し、この混合物がｐＨ約８で測定されるまで数滴の２５％ＮＨ４ＯＨ水溶液を添加した。次いで、この混合物を水で洗浄し、有機層を集め、真空中で濃縮し、最後にクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中メタノール：ＮＨ４ＯＨ９９．５：０．５の溶液３〜１０％）により精製して、淡褐色の固体として６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（６−イソプロピル−４−メチルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド（１５ｍｇ、３９．１μｍｏｌ、５４％）を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.64 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 6.79 (d, J=4.3Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 3.90 (s, 1H), 2.98 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.52-1.76 (m, 6H), 1.38 (m, 2H), 1.27 (d, J=7.0Hz, 6H);ＭＳ（ＥＩ／ＣＩ）ｍ／ｚ：３８４．１［Ｍ＋Ｈ］。
【０３７６】
実施例３６
６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（６−（２−シアノプロパン−２−イル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド
工程１
２−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２−メチルプロパンニトリル
2015503575.tif 000135
【０３７７】
乾燥させた５００ｍＬの丸底フラスコに、トルエン（１００ｍＬ）中イソブチロニトリル（３．２９ｇ、４．２７ｍＬ、４７．６ｍｍｏｌ）の溶液を装入し、この溶液を０℃まで冷却し、トルエン（１００ｍＬ、５０．０ｍｍｏｌ）中ＫＨＭＤＳ０．５ｍをゆっくりと添加した。完全に添加した後、この反応混合物を室温まで１時間かけて加温した。得られた混合物を、トルエン（１００ｍＬ）中２，６−ジブロモピリジン（２８．２ｇ、１１９ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈから市販されている）の溶液に添加した。添加している間、淡黄色の溶液は急速に暗赤色になった。この反応混合物を室温で１８時間撹拌した。粗混合物をエーテルで希釈し、塩化アンモニウム飽和水溶液及びブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過し、真空中で濃縮した。この半固体残留物を少量のトルエン中に懸濁させ、ろ別し、淡褐色の固体は、回収された２，６−ジブロモピリジンに相当した。ろ液をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル５０μｍ、２２０ｇ、Ｒｅｄｉｆｌａｓｈ  Ｔｅｌｅｄｙｎｅ−Ｉｓｃｏ、ジクロロメタン／ヘキサン０〜５０％で２０分かけて溶出）により精製して、淡黄色の油状物として２−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２−メチルプロパンニトリル（７．６０８ｇ、収率２８．４％）を得て、これは静置後に白色の固体に固化した。1H NMR (クロロホルム-d) δ: 7.58-7.61 (m, 2H), 7.42-7.46 (m, 1H), 1.76 (s, 6H);ＬＣ−ＭＳ２２５．０  ２２６．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７８】
工程２
２−（６−アミノピリジン−２−イル）−２−メチルプロパンニトリル
2015503575.tif 000136
【０３７９】
厚肉の再密封可能な管に、アルゴン雰囲気下で、酸化銅（Ｉ）（１５９ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、２−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２−メチルプロパンニトリル（５０００ｍｇ、２２．２ｍｍｏｌ）、水酸化アンモニウム２８％溶液（２６．９ｍＬ、４４４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（６１４ｍｇ、４．４４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（１９６ｍｇ、２４４μｌ、２．２２ｍｍｏｌ）及びエチレングリコール（４４．４ｍＬ）を装填した。この反応物を撹拌しながら６０℃に６時間加熱した。冷却後、この反応混合物をジクロロメタン（３×２５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物を硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル５０μｍ、４０ｇ、Ａｎａｌｏｇｉｘ、（メタノール中１０％水酸化アンモニウム）／ジクロロメタン０〜５％で２０分かけて溶出）により精製して、白色の固体として２−（６−アミノピリジン−２−イル）−２−メチルプロパンニトリル（３．２ｇ、収率８９．４％）を得た。1H NMR (クロロホルム-d) δ: 7.34-7.46 (m, 1H), 6.81 (d, J=7.2Hz, 1H), 6.40 (d, J=7.9Hz, 1H), 4.67 (br. s., 2H), 1.63-1.68 (m, 6H);ＬＣ−ＭＳ  １６２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８０】
工程３
６−クロロ−４−（６−（２−シアノプロパン−２−イル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボン酸エチル
2015503575.tif 000137
【０３８１】
４，６−ジクロロピリダジン−３−カルボン酸エチル（１．４ｇ、６．３３ｍｍｏｌ）及び２−（６−アミノピリジン−２−イル）−２−メチルプロパンニトリル（２．０４ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）の混合物を、アセトニトリル（３．００ｍＬ）中に溶解させ、１３０℃に１８時間加熱した。この混合物を冷却し、濃縮し、残留物をシリカゲル上に吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル４５μＭ、１６０ｇ、Ｔｈｏｍｓｏｎ）でジクロロメタン中アセトン０〜２０％で２０分かけて溶出により精製し、不純な所望の生成物は単離され、所望の生成物を含有する画分全てを濃縮し、残留物をジクロロメタン中に溶解させ、小容量に濃縮し、ここで、固体を沈殿させ、ろ過し、乾燥させて、所望の６−クロロ−４−（６−（２−シアノプロパン−２−イル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボン酸エチル（７９２ｍｇ、収率３６．２％）に合致した。1H NMR (クロロホルム-d) δ: 10.86 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 7.75 (t, J=7.9Hz, 1H), 7.26 (d, J=7.9Hz, 1H), 6.90 (d, J=7.9Hz, 1H), 4.58 (q, J=7.2Hz, 2H), 1.81 (s, 6H), 1.52 (t, J=7.2Hz, 3H);ＬＣ−ＭＳ  ３４６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８２】
工程４
６−クロロ−４−（６−（２−シアノプロパン−２−イル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド
2015503575.tif 000138
【０３８３】
５０ｍＬの丸底フラスコにおいて、６−クロロ−４−（６−（２−シアノプロパン−２−イル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボン酸）（７９２ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）を、メタノール中アンモニア７Ｍ（７．８７ｇ、１０．０ｍＬ、７０．０ｍｍｏｌ）中に懸濁させた。密封し、室温で１８時間撹拌した。この反応の間に形成した大量の固体をろ過により分離し、ろ過ケーキを新鮮なメタノールですすぎ洗いし、高真空中で乾燥させて、オフホワイトの固体として純粋な６−クロロ−４−（６−（２−シアノプロパン−２−イル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド（５８１ｍｇ、収率８０．１％）を得た。1H NMR (DMSO-d6) δ: 12.14 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.87 (t, J=7.9Hz, 1H), 7.27 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.10 (d, J=7.9Hz, 1H), 1.73 (s, 6H);ＬＣ−ＭＳ  ３１６．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８４】
工程５
（１Ｓ，２Ｒ）−２−（６−カルバモイル−５−（６−（２−シアノプロパン−２−イル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−イルアミノ）シクロヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2015503575.tif 000139
【０３８５】
再密封可能な圧力管に、ＮＭＰ（２．００ｍＬ）中６−クロロ−４−（６−（２−シアノプロパン−２−イル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド（２００ｍｇ、６３１μｍｏｌ）及び（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３５ｍｇ、６３１μｍｏｌ）を装入した。この反応混合物を油浴中撹拌しながら１２０℃で１８時間加熱した。次いで（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３５ｍｇ、６３１μｍｏｌ）を７時間の間に少しずつ添加し、反応を１８時間続けた。溶媒を高真空下で蒸留除去した。数滴のメタノールを含有するジクロロメタン中に残留物を溶解させ、フラッシュカラム（球状シリカ２０〜４５μＭ、５０ｇ、Ｖｅｒｓａｆｌａｓｈ  Ｓｕｐｅｌｃｏ、（１０％ＮＨ４ＯＨを含有するＭｅＯＨ）／ＣＨ２Ｃｌ２０〜５％で２０分かけて溶出）により精製して、黄色の泡状物として（１Ｓ，２Ｒ）−２−（６−カルバモイル−５−（６−（２−シアノプロパン−２−イル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−イルアミノ）シクロヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１０ｍｇ、２２２μｍｏｌ、収率３５．２％）を得た。1H NMR (クロロホルム-d) δ: 11.48 (s, 1H), 8.82 (br. s., 1H), 8.00-8.11 (m, 1H), 7.62 (t, J=7.9Hz, 1H), 6.89 (d, J=7.6Hz, 1H), 6.79 (d, J=8.3Hz, 1H), 5.53-5.85 (m, 2H), 5.06 (d, J=8.3Hz, 1H), 4.47 (br. s., 1H), 3.80-3.99 (m, 1H), 1.24-1.93 (m, 23H);ＬＣ−ＭＳ  ４９５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８６】
いくらの出発物質６−クロロ−４−（６−（２−シアノプロパン−２−イル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド（１３０ｍｇ、収率６５．０％）も回収された。
【０３８７】
工程６
６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（６−（２−シアノプロパン−２−イル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド
2015503575.tif 000140
【０３８８】
ＣＨ２Ｃｌ２（３．００ｍＬ）中（１Ｓ，２Ｒ）−２−（６−カルバモイル−５−（６−（２−シアノプロパン−２−イル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−イルアミノ）シクロヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１０ｍｇ、２２２μｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１．４８ｇ、１．００ｍＬ、１３．０ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を室温に１８時間撹拌した。溶媒を濃縮し、残留物を、フラッシュカラム（球状シリカ２０〜４５μＭ、２３ｇ、Ｖｅｒｓａｆｌａｓｈ  Ｓｕｐｅｌｃｏ、（１０％ＮＨ４ＯＨを含有するＭｅＯＨ）／ＣＨ２Ｃｌ２０〜５％で２０分かけて溶出）により精製して、オフホワイトの固体として６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（６−（２−シアノプロパン−２−イル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド（５０ｍｇ、収率５７％）を得た。1H NMR (クロロホルム-d) δ: 11.47 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.06 (d, J=3.0Hz, 1H), 7.60 (t, J=7.9Hz, 1H), 6.86 (d, J=7.6Hz, 1H), 6.78 (d, J=7.9Hz, 1H), 5.60-5.77 (m, 2H), 4.25 (br. s., 1H), 3.11-3.24 (m, 1H), 1.32-1.92 (m, 16H);ＬＣ−ＭＳ  ３９５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８９】
実施例３７
６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド
工程１
２−（６−ブロモピリジン−２−イル）プロパン−２−オール
2015503575.tif 000141
【０３９０】
撹拌棒及びセプタムを備えた乾燥２５０ｍＬ丸底フラスコに、ヘキサン中ｎ−ブチルリチウム１．６Ｍ（３０．３ｍＬ、４８．５ｍｍｏｌ）を装入し、このフラスコをドライアイス／アセトン浴中で−７６℃に冷却し、ＴＨＦ（３０ｍＬ）をこの溶液に添加し、次いで、ＴＨＦ（６０ｍＬ）中２，６−ジブロモピリジン（１１．５ｇ、４８．５ｍｍｏｌ）の溶液をカニューレを介して１５分かけてゆっくりと添加した。この暗い黄色−茶色溶液をドライアイス浴中で３０分間撹拌し、次いで、プロパン−２−オン（４．７５ｇ、６ｍＬ、８１．７ｍｍｏｌ）を添加した。この深緑色の溶液をドライアイス浴中１５分間撹拌し、次いで、室温に加温させた。１時間後、塩化アンモニウムの飽和水溶液（１００ｍＬ）を慎重に添加し、生成物をジクロロメタン（３×２００）で抽出し、合わせた有機物を硫酸マグネシウムで脱水し、蒸発させた。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル５０μｍ、１５０ｇ、Ａｎａｌｏｇｉｘ、ジクロロメタン／ヘキサン０〜５０％で２０分かけて溶出）により精製して、淡黄色の透明な液体として２−（６−ブロモピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（９．９ｇ、収率９４．３％）を得た。1H NMR (クロロホルム-d) δ: 7.52-7.59 (m, 1H), 7.33-7.40 (m, 2H), 4.05 (br. s., 1H), 1.55 (s, 6H);ＬＣ−ＭＳ  ２１６．１、２１８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９１】
工程２
２−（６−アミノピリジン−２−イル）プロパン−２−オール
2015503575.tif 000142
【０３９２】
厚肉の再密封可能な管に、アルゴン雰囲気下で、酸化銅（Ｉ）（５３．０ｍｇ、３７０μｍｏｌ）、２−（６−ブロモピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（１６００ｍｇ、７．４ｍｍｏｌ）、水酸化アンモニウム２８％溶液（１６．５Ｍ）（８．９８ｍＬ、１４８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２０５ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（６５．３ｍｇ、８１．３μＬ、７４０μｍｏｌ）及びエチレングリコール（１４．８ｍＬ）を装填した。この反応物を６０℃で６時間撹拌した。室温に冷却後、この反応混合物をジクロロメタン（３×２５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物を硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（球状シリカ２０〜４５μＭ、２３ｇ、Ｖｅｒｓａｆｌａｓｈ  Ｓｕｐｅｌｃｏ、（メタノール中１０％水酸化アンモニウム）／ジクロロメタン０〜５％で２０分かけて溶出）により精製して、淡黄色の液体として２−（６−アミノピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（６２６ｍｇ、収率５５．５％）を得た。1H NMR (クロロホルム-d) δ: 7.44 (t, J=7.7Hz, 1H), 6.67 (d, J=7.6Hz, 1H), 6.38 (d, J=7.9Hz, 1H), 5.12 (s, 1H), 4.38-4.55 (m, 2H), 1.49 (s, 6H);ＬＣ−ＭＳ  １５３．１、１５５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９３】
工程３
６−クロロ−４−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボン酸エチル
2015503575.tif 000143
【０３９４】
４，６−ジクロロピリダジン−３−カルボン酸エチル（０．４５ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）及び２−（６−アミノピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（６２０ｍｇ、４．０７ｍｍｏｌ）の混合物を、アセトニトリル（３．００ｍＬ）中に溶解させ、１３０℃で１８時間加熱した。この混合物を冷却し、濃縮し、残留物をシリカゲル上に吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル４５μＭ、１６０ｇ、Ｔｈｏｍｓｏｎ、ヘキサン／酢酸エチル０〜１００％で溶出）により精製して、６−クロロ−４−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボン酸エチル（４０５ｍｇ、収率５９．１％）を得た。1H NMR (クロロホルム-d) δ: 10.72 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 7.76 (t, J=7.9Hz, 1H), 7.34 (d, J=7.9Hz, 1H), 6.89 (d, J=7.9Hz, 1H), 5.21 (br. s., 1H), 4.60 (q, J=7.2Hz, 2H), 1.67 (s, 6H), 1.54 (t, J=7.9Hz, 3H);ＬＣ−ＭＳ  ３３７．０、３３９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９５】
工程４
６−クロロ−４−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド
2015503575.tif 000144
【０３９６】
５０ｍＬの丸底フラスコにおいて、６−クロロ−４−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボン酸エチル（７９２ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）を、メタノール中アンモニア７Ｍ（７．８７ｇ、１０．０ｍＬ、７０．０ｍｍｏｌ）中に懸濁させた。密封し、室温で５時間撹拌した。溶媒を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（球状シリカ２０〜４５μＭ、５０ｇ、Ｖｅｒｓａｆｌａｓｈ  Ｓｕｐｅｌｃｏ、（１０％ＮＨ４ＯＨを含有するＭｅＯＨ）／ＣＨ２Ｃｌ２０〜５％で２０分かけて溶出）により精製して、オフホワイトの固体として６−クロロ−４−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド（２４１ｍｇ、収率３３．３％）を得た。1H NMR (クロロホルム-d) δ: 11.64 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.18 (br. s., 1H), 7.71 (t, J=7.9Hz, 1H), 7.25 (d, J=7.6Hz, 1H), 6.86 (d, J=8.3Hz, 1H), 5.70 (br. s., 1H), 1.64 (s, 6H);ＬＣ−ＭＳ  ３０８．０、３１０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９７】
工程５
（１Ｓ，２Ｒ）−２−（６−カルバモイル−５−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−イルアミノ）シクロヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2015503575.tif 000145
【０３９８】
乾燥した５０ｍＬの丸底フラスコに、ＮＭＰ（２．００ｍＬ）中に溶解させた６−クロロ−４−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド（２４１ｍｇ、７８３μｍｏｌ）を装入した。この溶液に、（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６８ｍｇ、７８３μｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を油浴中撹拌しながら１２０℃で１８時間加熱した。次いで（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６８ｍｇ、７８３μｍｏｌ）を７時間の間少しずつ添加した。最後の添加後、この反応を１８時間続けた。室温に冷却後、溶媒を高真空下で蒸留除去し、残留物を、数滴のメタノールを含有するジクロロメタン中に溶解させ、次いで、フラッシュクロマトグラフィー（球状シリカ２０〜４５μＭ、５０ｇ、Ｖｅｒｓａｆｌａｓｈ  Ｓｕｐｅｌｃｏ、（１０％ＮＨ４ＯＨを含有するＭｅＯＨ）／ＣＨ２Ｃｌ２０〜５％で２０分かけて溶出）により精製して、黄色の泡状物として（１Ｓ，２Ｒ）−２−（６−カルバモイル−５−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−イルアミノ）シクロヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１７９ｍｇ、収率４７．１％）を得た。1H NMR (クロロホルム-d) δ: 11.54 (br. s., 1H), 8.16 (br. s., 1H), 8.04 (s, 1H), 7.60 (t, J=7.9Hz, 1H), 7.05 (d, J=7.6Hz, 1H), 6.76 (d, J=8.3Hz, 1H), 6.53-6.70 (m, 1H), 5.81 (d, J=3.4Hz, 1H), 5.43 (br. s., 1H), 3.71-4.14 (m, 3H), 1.23-1.90 (m, 23H);ＬＣ−ＭＳ  ４８６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９９】
工程６
６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド
2015503575.tif 000146
【０４００】
ＣＨ２Ｃｌ２（３．００ｍＬ）中（１Ｓ，２Ｒ）−２−（６−カルバモイル−５−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−イルアミノ）シクロヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１７９ｍｇ、３６９μｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１．４８ｇ、１．００ｍＬ、１３．０ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温に１８時間撹拌した。溶媒を濃縮し、残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（球状シリカ２０〜４５μＭ、２３ｇ、Ｖｅｒｓａｆｌａｓｈ  Ｓｕｐｅｌｃｏ、（１０％ＮＨ４ＯＨを含有するＭｅＯＨ）／ＣＨ２Ｃｌ２０〜５％で２０分かけて溶出）により精製して、オフホワイトの泡状物として６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド（８０ｍｇ、収率５６．３％）を得た。1H NMR (DMSO-d6) δ: 11.76 (s, 1H), 8.38 (br. s., 1H), 7.90 (s, 1H), 7.60-7.78 (m, 2H), 7.23 (d, J=7.6Hz, 1H), 6.70-6.83 (m, 2H), 5.18 (s, 1H), 3.70 (br. s., 1H), 3.09 (br. s., 1H), 1.21-1.77 (m, 16H);ＬＣ−ＭＳ  ３８６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０１】
実施例３８
６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（４−メチル−６−プロピルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド
工程１
（Ｅ）−４−メチル−６−（プロパ−１−エニル）ピリジン−２−アミン
2015503575.tif 000147
【０４０２】
６−ブロモ−４−メチルピリジン−２−アミン（５００ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）、（Ｅ）−６−メチル−２−（プロパ−１−エニル）−１，３，６，２−ジオキサアザボロカン−４，８−ジオン（１．０５ｇ、５．３５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２．６１ｇ、８．０２ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３０９ｍｇ、２６７μｍｏｌ）を、ジオキサン（７．４ｍＬ）及び水（１．５ｍＬ）と合わせ、この混合物をマイクロ波で１５０℃に６０分間加熱した。この反応混合物を冷却し、次いで、酢酸エチル及び水で希釈した。相を分離し、有機相を水及びブラインで洗浄した。有機相を真空中で濃縮し、次いで、クロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中酢酸エチル２０％〜６０％）により精製して、残留物を得て、これをメタノールと一緒に粉砕して、黄色の沈殿物を得た。この沈殿物をろ過により集め、乾燥させて、黄色の油状物として（Ｅ）−４−メチル−６−（プロパ−１−エニル）ピリジン−２−アミン（２３５ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ、５９％）を得た。ＭＳ（ＥＩ／ＣＩ）ｍ／ｚ：１４８．８［Ｍ＋Ｈ］。
【０４０３】
工程２
４−メチル−６−プロピルピリジン−２−アミン
2015503575.tif 000148
【０４０４】
エタノール（５．２９ｍＬ）中（Ｅ）−４−メチル−６−（プロパ−１−エニル）ピリジン−２−アミン（２３５ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％パラジウム炭素（１６９ｍｇ、１５９μｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を排気し、逆にを水素３回充填した。この混合物を水素雰囲気下（バルーンで１気圧）１６時間撹拌し、次いで、セライトの詰め物を通してろ過した。ろ液を集め、真空中で濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中酢酸エチル３０〜６０％勾配）により精製して、無色の油状物として４−メチル−６−プロピルピリジン−２−アミン（１３５ｍｇ、８９９μｍｏｌ、５７％）を得た。ＭＳ（ＥＩ／ＣＩ）ｍ／ｚ：１５０．８［Ｍ＋Ｈ］。
【０４０５】
工程３
６−クロロ−４−（４−メチル−６−プロピルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボン酸エチル
2015503575.tif 000149
【０４０６】
アセトニトリル（５ｍＬ）中４，６−ジクロロピリダジン−３−カルボン酸エチル（３３５ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、４−メチル−６−プロピルピリジン−２−アミン（３４２ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を密封管中１３０℃で７２時間加熱した。混合物を冷却し、真空中で濃縮し、次いで、クロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中酢酸エチル１０〜３５％）により精製して、淡褐色の固体として６−クロロ−４−（４−メチル−６−プロピルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボン酸エチル（１４７ｍｇ、４３９μｍｏｌ、２９％）を得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d6) δ ppm 10.61 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 4.58 (q, J=7.1Hz, 2H), 2.76 (t, J=7.5Hz, 1H), 2.35 (s, 3H), 1.84 (m, 2H), 1.53 (t, J=6.9Hz, 3H), 1.03 (t, J=7.3Hz, 3H), ;ＭＳ（ＥＩ／ＣＩ）ｍ／ｚ：３３５．０［Ｍ＋Ｈ］。
【０４０７】
工程４
６−クロロ−４−（４−メチル−６−プロピルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド
2015503575.tif 000150
【０４０８】
メタノール中アンモニア（７Ｎ、６．２７ｍＬ、４３．９ｍｍｏｌ）中６−クロロ−４−（４−メチル−６−プロピルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボン酸エチル（１４７ｍｇ、４３９μｍｏｌ）の混合物を、４０℃に１６時間加熱した。この混合物を真空中で濃縮して、白色の固体として６−クロロ−４−（４−メチル−６−プロピルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド（１３４ｍｇ、４３８μｍｏｌ、１００％）を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.88 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 2.69 (t, J=7.3Hz, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.76 (m, 1H), 0.95 (t, J=7.3Hz, 3H);ＭＳ（ＥＩ／ＣＩ）ｍ／ｚ：３０５．９［Ｍ＋Ｈ］。
【０４０９】
工程５
（１Ｓ，２Ｒ）−２−（６−カルバモイル−５−（４−メチル−６−プロピルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−イルアミノ）シクロヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2015503575.tif 000151
【０４１０】
ＮＭＰ（１．５ｍＬ）中６−クロロ−４−（４−メチル−６−プロピルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド（１３４ｍｇ、４３８μｍｏｌ）の溶液に、（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３７６ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を、ほぼ１２時間ごとに３６時間かけて３回に分けて添加し、添加の間１４０℃で加熱した。次いで、この混合物を酢酸エチル及びブラインで希釈した。層を分離し、有機層をブラインで２回洗浄した。有機層を真空中で濃縮し、次いで、クロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中酢酸エチル３０〜１００％）により精製して、淡褐色の固体として（１Ｓ，２Ｒ）−２−（６−カルバモイル−５−（４−メチル−６−プロピルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−イルアミノ）シクロヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９１ｍｇ、１８８μｍｏｌ、４３％）を得た。ＭＳ（ＥＩ／ＣＩ）ｍ／ｚ：４８４．３［Ｍ＋Ｈ］。
【０４１１】
工程６
６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（４−メチル−６−プロピルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド
2015503575.tif 000152
【０４１２】
ジクロロメタン（２．９ｍＬ）中（１Ｓ，２Ｒ）−２−（６−カルバモイル−５−（４−メチル−６−プロピルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−イルアミノ）シクロヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９１ｍｇ、１８８μｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（４２９ｍｇ、２９０μＬ、３．７６ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、次いで、ＮＨ４ＯＨ及びジクロロメタンで希釈した。この混合物を水で洗浄し、次いで、有機層を真空中で濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中メタノール３〜１５％）により精製して、オフホワイトの固体として６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（４−メチル−６−プロピルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド（４６ｍｇ、１２０μｍｏｌ、６４％）を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.59 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 6.80 (d, J=7.2Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 3.88 (s, 1H), 3.25 (s, 1H), 2.67 (t, J=7.4Hz, 1H), 2.26 (s, 3H), 1.71 (m, 2H), 1.54-1.71 (m, 6H), 1.35 (s, 2H), 0.93 (t, J=7.2Hz, 3H);ＭＳ（ＥＩ／ＣＩ）ｍ／ｚ：３８４．１［Ｍ＋Ｈ］。
【０４１３】
実施例３９
６−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−４−（４−メチル−６−プロピルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド
工程１
（３Ｒ，４Ｒ）−４−（６−カルバモイル−５−（４−メチル−６−プロピルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−イルアミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
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【０４１４】
ＮＭＰ（７９６μＬ）中６−クロロ−４−（４−メチル−６−プロピルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド（７３ｍｇ、２３９μｍｏｌ、実施例３８に記載した通りに調製）の溶液に、（３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２０６．４ｍｇ、９５６μｍｏｌ）をほぼ１２時間ごとに４８時間かけて４回に分けて添加し、添加の間１４０℃で加熱した。４８時間後、この混合物を酢酸エチル及びブラインで希釈した。層を分離し、次いで、有機層をブライン（３×）で洗浄し、真空中で濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中メタノール１〜５％）により精製して、淡褐色の固体として（３Ｒ，４Ｒ）−４−（６−カルバモイル−５−（４−メチル−６−プロピルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−イルアミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２７ｍｇ、５６μｍｏｌ、２３％）を得た。ＭＳ（ＥＩ／ＣＩ）ｍ／ｚ：４８６．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０４１５】
工程２
６−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−４−（４−メチル−６−プロピルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド
2015503575.tif 000154
【０４１６】
ジクロロメタン（１ｍＬ）中（３Ｒ，４Ｒ）−４−（６−カルバモイル−５−（４−メチル−６−プロピルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−イルアミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２７ｍｇ、５５．６μｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１２７ｍｇ、８５．７μＬ、１．１１ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、次いで、残留物をジクロロメタン及び２５％ＮＨ４ＯＨ水溶液で希釈した。この混合物を水（２×）で洗浄し、次いで、有機層を集め、真空中で濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中メタノール：ＮＨ４ＯＨ９９．５：０．５の溶液１〜１０％）により精製して、オフホワイトの固体として６−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−４−（４−メチル−６−プロピルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド（７ｍｇ、１８．２μｍｏｌ、３３％）を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.61 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 6.98 (d, J=5.8Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 4.08 (q, J=5.5Hz, 1H), 3.92 (d, J=9.9Hz, 1H), 3.81 (d, J=12.2Hz, 1H), 3.59 (d, J=11.7Hz, 1H), 3.47 (t, J=11.8Hz, 1H), 3.28 (s, 1H), 3.17 (d, J=5.0Hz, 2H), 2.67 (t, J=7.8Hz, 1H), 2.33 (s, 1H), 2.26 (s, 3H), 1.72 (m, 3H), 1.23 (s, 1H), 0.93 (t, J=7.4Hz, 3H);ＭＳ（ＥＩ／ＣＩ）ｍ／ｚ：３８６．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０４１７】
実施例４０
６−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−４−（５−メトキシ−６−プロピルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド
工程１
（３Ｒ，４Ｒ）−４−（６−カルバモイル−５−（５−メトキシ−６−プロピルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−イルアミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2015503575.tif 000155
【０４１８】
ＮＭＰ（２．１ｍＬ）中６−クロロ−４−（５−メトキシ−６−プロピルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド（２００ｍｇ、６２２μｍｏｌ、実施例３１に記載した通りの調製）の溶液に、（３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４０２ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）をほぼ１２時間ごとに３回に分けて添加し、添加の間１４０℃に加熱した。合計で３６時間後、この混合物を冷却し、酢酸エチル及びブラインで希釈し、次いで、有機層を分離し、ブライン（３×）で洗浄した。次いで、有機層を真空中で濃縮し、得られた残留物をクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中メタノール１〜５％）により精製して、淡褐色の固体として（３Ｒ，４Ｒ）−４−（６−カルバモイル−５−（５−メトキシ−６−プロピルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−イルアミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７７ｍｇ、１５４μｍｏｌ、２５％）を得た。ＭＥ（ＥＩ／ＣＩ）ｍ／ｚ：５０２．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０４１９】
工程２
６−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−４−（５−メトキシ−６−プロピルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド
2015503575.tif 000156
【０４２０】
ジクロロメタン（２．４ｍＬ）中（３Ｒ，４Ｒ）−４−（６−カルバモイル−５−（５−メトキシ−６−プロピルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−イルアミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７７ｍｇ、１５４μｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（３５０ｍｇ、２３７μＬ、３．０７ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で撹拌した。１６時間後、混合物を真空中で濃縮し、次いで、２５％ＮＨ４ＯＨ水溶液及びジクロロメタンで希釈した。この混合物を水で洗浄し、次いで、有機層を真空中で濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中メタノール３〜１０％）により精製して、オフホワイトの固体として６−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−４−（５−メトキシ−６−プロピルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド（３３ｍｇ、８２．２μｍｏｌ、５４％）を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.37 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.41 (d, J=8.7Hz, 1H), 6.87 (d, J=8.8Hz, 1H), 6.76 (d, J=7.6Hz, 1H), 3.98 (br. s, 1H), 3.84 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.70 (d, J=11.3Hz, 1H), 3.51 (d, J=11.5Hz, 1H), 3.40 (t, J=11.2Hz, 1H), 2.99 (s, 1H), 2.72 (t, J=7.4Hz, 2H), 1.81 (m, 1H), 1.72 (m, 2H), 1.72 (m, 3H), 0.94 (t, J=7.3Hz, 3H);ＭＳ（ＥＩ／ＣＩ）ｍ／ｚ：４０２．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０４２１】
実施例４１
６−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−４−（５−フルオロ−６−イソプロピルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド
工程１
（６−ブロモ−５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
2015503575.tif 000157
【０４２２】
ｔｅｒｔ−ブタノール（４６ｍＬ）及びトリエチルアミン（１．２７ｍＬ、９．０９ｍｍｏｌ、当量：１．００）中６−ブロモ−５−フルオロ−２−ピコリン酸（２ｇ、９．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＰＰＡ（１．９７ｍＬ、９．０９ｍｍｏｌ）を添加した。このスラリーを、全ての固体が溶解するまで（約１５分）室温で撹拌し、その後、８５℃に２時間加熱した。冷却後、この混合物をシリカゲル上に濃縮し、クロマトグラフにかけて（シリカ、ヘキサン中ＥｔＯＡｃ５％〜３０％）、わずかに不純な（６−ブロモ−５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．５５ｇ、５９％）を得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d6) δ ppm 7.97 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.43 (d, J=8.6Hz, 1H), 1.53 (s, 9H).
【０４２３】
工程２
６−ブロモ−５−フルオロ−ピリジン−２−イルアミン
2015503575.tif 000158
【０４２４】
ＤＣＭ（２５ｍＬ）中（６−ブロモ−５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．４３ｇ、４．９１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（３．７８ｍＬ、４９．１ｍｍｏｌ、当量：１０．０）を添加した。この混合物を室温で２時間撹拌し、その後、それを真空中で濃縮し、ＥｔＯＡｃ中に再溶解させた。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、続いて水及びブラインで洗浄した。得られた有機層をシリカゲル上に濃縮し、クロマトグラフにかけて（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１０％〜４０％）、６−ブロモ−５−フルオロ−ピリジン−２−イルアミン（８５０ｍｇ、９１％）を得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d6) δ ppm 7.23 (dd, J=8.6, 7.5Hz, 1H), 6.41 (dd, J=8.6, 2.6Hz, 1H), 4.40 (br. s, 2H).
【０４２５】
工程３
５−フルオロ−６−イソプロペニル−ピリジン−２−イルアミン
2015503575.tif 000159
【０４２６】
ジメチルアセトアミド（１３．５ｍＬ）中６−ブロモ−５−フルオロ−ピリジン−２−イルアミン（８５０ｍｇ、４．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、水（４ｍＬ、２２３ｍｍｏｌ）中４，４，５，５−テトラメチル−２−（プロパ−１−エン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（１．０９ｍＬ、５．７９ｍｍｏｌ）、パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）（５１４ｍｇ、４４５μｍｏｌ）及び三塩基性リン酸カリウム（１．８９ｇ、８．９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物をマイクロ波用バイアル中に密封し、マイクロ波中１５０℃で１５分間加熱した。冷却後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、シリカゲル上に濃縮し、クロマトグラフにかけて（ヘキサン中ＥｔＯＡｃ２０％〜１００％）、触媒由来の不純物が混入した５−フルオロ−６−イソプロペニル−ピリジン−２−イルアミン（約８００ｍｇ）を得て、これを更に精製することなく、直接次の工程で使用した。
【０４２７】
工程４
５−フルオロ−６−イソプロピルピリジン−２−アミン
2015503575.tif 000160
【０４２８】
メタノール（１３．５ｍＬ）中５−フルオロ−６−イソプロペニル−ピリジン−２−イルアミン（この前の工程からの粗製物、４．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％パラジウム炭素（９５ｍｇ）を室温で添加した。水素バルーン（１気圧）を取り付け、この混合物を一晩撹拌した。１８時間後、混合物をセライト上でろ過し、シリカゲル上に濃縮し、クロマトグラフにかけて（ヘキサン中ＥｔＯＡｃ１０％〜４０％）、５−フルオロ−６−イソプロピルピリジン−２−アミン（４７０ｍｇ、２工程で６９％）を得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d6) δ ppm 7.12 (t, J=9.2Hz, 1H), 6.30 (dd, J=8.5, 3.0Hz, 1H), 4.31 (br. s, 2H), 4.15 (m, 1H), 1.26 (d, J=7.2Hz, 6H).
【０４２９】
工程５
６−クロロ−４−（５−フルオロ−６−イソプロピルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボン酸エチル
2015503575.tif 000161
【０４３０】
アセトニトリル（１０ｍＬ）中４，６−ジクロロピリダジン−３−カルボン酸エチル（６７４ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、５−フルオロ−６−イソプロピルピリジン−２−アミン（４７０ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ）を添加し、密封管中１３０℃で１８時間加熱した。終了後、この混合物をシリカゲル上に濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中ＥｔＯＡｃ１０％〜３３％）により精製して、回収アニリン（３００ｍｇ）及び６−クロロ−４−（５−フルオロ−６−イソプロピルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボン酸エチル（１５０ｍｇ、２２％）を得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d6) δ ppm 10.72 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 7.38 (t, J=8.4Hz, 1H), 6.79 (dd, J=8.5, 2.8Hz, 1H), 4.57 (m, 2H), 3.45 (m, 1H), 1.53 (m, 3H), 1.36 (d, J=6.9Hz, 6H).
【０４３１】
工程６
６−クロロ−４−（５−フルオロ−６−イソプロピルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド
2015503575.tif 000162
【０４３２】
６−クロロ−４−（５−フルオロ−６−イソプロピルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボン酸エチル（２９０ｍｇ、８５６μｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＯＨ中７Ｎアンモニア（１２．２ｍＬ、８５．６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を４０℃で１８時間撹拌し、その後、溶媒を除去して、オフホワイトの固体として６−クロロ−４−（５−フルオロ−６−イソプロピルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド（２５０ｍｇ、９４％）を得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d6) δ ppm 11.86 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.19 (br. s, 1H), 7.36 (t, J=8.8Hz, 1H), 6.79 (dd, J=8.5, 2.8Hz, 1H), 5.70 (br. s, 1H), 3.45 (m, 1H), 1.37 (d, J=6.7Hz, 6H).
【０４３３】
工程７
（３Ｒ，４Ｒ）−４−（６−カルバモイル−５−（５−フルオロ−６−イソプロピルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−イルアミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2015503575.tif 000163
【０４３４】
ＮＭＰ（３．２ｍＬ）中６−クロロ−４−（５−フルオロ−６−イソプロピルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド（２５０ｍｇ、８０７μｍｏｌ）の溶液に、（３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１７４ｍｇ、８０７μｍｏｌ）を添加し、この混合物を１４０℃に加熱した。次の３６時間をかけて、（３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１７４ｍｇ、８０７μｍｏｌ）を３回に分けて、１２時間の間隔で添加した。４８時間で、この混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブライン（２×）で洗浄した。有機層をシリカ上に濃縮し、クロマトグラフィー（ヘキサン中ＥｔＯＡｃ７０％〜１００％）により精製し、（３Ｒ，４Ｒ）−４−（６−カルバモイル−５−（５−フルオロ−６−イソプロピルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−イルアミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｍｇ、２５％）を得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d6) δ ppm 11.49 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.06 (br. s, 1H), 7.29 (t, J=9.4Hz, 1H), 6.70 (dd, J=8.9, 3.0Hz, 1H), 6.07 (br. s, 1H), 5.50 (br. s, 1H), 5.35 (br. s, 1H), 4.26 (br. s, 1H), 4.03 (m, 2H), 3.92 (d, J=11.4Hz, 1H), 3.68 (d, J=11.5Hz, 1H), 3.61 (t, J=11.8Hz, 1H), 3.41 (m, 1H), 2.24 (d, J=11.2Hz, 1H), 1.81 (m, 1H), 1.49 (s, 9H), 1.35 (d, J=6.9Hz, 6H).
【０４３５】
工程８
６−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−４−（５−フルオロ−６−イソプロピルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド
2015503575.tif 000164
【０４３６】
ジクロロメタン（３ｍＬ）中（３Ｒ，４Ｒ）−４−（６−カルバモイル−５−（５−フルオロ−６−イソプロピルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−イルアミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｍｇ、２０４μｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（４６６ｍｇ、３１５μＬ、４．１ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を２５％ＮＨ４ＯＨ水溶液、ジクロロメタン及び水で希釈した。有機層を分離し、水（２×）で洗浄し、次いで、真空中で濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中メタノール３〜１０％）により精製し、白色の固体として６−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−４−（５−フルオロ−６−イソプロピルピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド（３９ｍｇ、１００μｍｏｌ、４９％）を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.76 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.60 (t, J=9.2Hz, 1H), 6.88 (dd, J=8.9, 2.9Hz, 1H), 6.78 (d, J=7.7Hz, 1H), 3.96 (br. s, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.70 (dd, J=11.4, 2.8Hz, 1H), 3.49 (dd, J=11.4. 1.7Hz, 1H), 3.37 (m, 2H), 2.96 (s, 1H), 1.80 (m, 1H), 1.69 (m, 2H), 1.29 (d, J=6.8Hz, 6H);ＭＳ（ＥＩ／ＣＩ）ｍ／ｚ：３９０．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０４３７】
実施例４２
６−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−４−（５−イソプロピル−６−メトキシピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド
工程１
６−メトキシ−５−（プロパ−１−エン−２−イル）ピリジン−２−アミン
2015503575.tif 000165
【０４３８】
ジメチルアセトアミド（２６ｍＬ）中５−ブロモ−６−メトキシピリジン−２−アミン（１．７２ｇ、８．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、水（７．６３ｍＬ、４２４ｍｍｏｌ）中４，４，５，５−テトラメチル−２−（プロパ−１−エン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（２．０７ｍＬ、１１．０ｍｍｏｌ）、パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）（９７９ｍｇ、８４７μｍｏｌ）及びリン酸三カリウム（３．６ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物をマイクロ波用バイアル中に密封し、マイクロ波中１５０℃で１５分間加熱した。冷却後、混合物をＥｔＯＡｃ及びＥｔ２Ｏで希釈し、水及びブラインで洗浄し、シリカゲル上に濃縮し、クロマトグラフにかけて（ヘキサン中ＥｔＯＡｃ１０％〜４０％）、触媒由来の不純物が混入した６−メトキシ−５−（プロパ−１−エン−２−イル）ピリジン−２−アミン（約９５０ｍｇ）を得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d6) δ ppm 7.34 (d, J=8.0Hz, 1H), 6.06 (d, J=8.1Hz, 1H), 5.19 (m, 1H), 5.09 (m, 1H), 4.29 (br. s, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.10 (s, 3H).
【０４３９】
工程２
５−イソプロピル−６−メトキシピリジン−２−アミン
2015503575.tif 000166
【０４４０】
メタノール（１７．５ｍＬ）中５−フルオロ−６−イソプロペニル−ピリジン−２−イルアミン（工程１からの粗製物、８．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％パラジウム炭素（１２３ｍｇ）を室温で添加した。水素バルーン（１気圧）を取り付け、この混合物を一晩撹拌した。１８時間後、混合物をセライト上でろ過し、シリカゲル上に濃縮し、クロマトグラフにかけて（ヘキサン中酢酸エチル１０％〜４０％）、５−イソプロピル−６−メトキシピリジン−２−アミン（７４０ｍｇ、２工程で５３％）を得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d6) δ ppm 7.26 (d, J=7.8Hz, 1H), 6.07 (d, J=8.1Hz, 1H), 4.19 (br. s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.08 (m, 1H), 1.17 (d, J=6.9Hz, 6H).
【０４４１】
工程３
６−クロロ−４−（５−イソプロピル−６−メトキシピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボン酸エチル
2015503575.tif 000167
【０４４２】
アセトニトリル（７．６ｍＬ）中４，６−ジクロロピリダジン−３−カルボン酸エチル（１．４７ｇ、６．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、５−イソプロピル−６−メトキシピリジン−２−アミン（８３０ｍｇ、４．９９ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を密封管中１００℃で１８時間加熱した。終了後、混合物をシリカゲル上に濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中酢酸エチル１０％〜８０％）により精製して、６−クロロ−４−（５−イソプロピル−６−メトキシピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボン酸エチル（５００ｍｇ、２８．５％）を得た。ＭＳ（ＥＩ／ＣＩ）ｍ／ｚ：３５１．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０４４３】
工程４
６−クロロ−４−（５−イソプロピル−６−メトキシピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド
2015503575.tif 000168
【０４４４】
６−クロロ−４−（５−イソプロピル−６−メトキシピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボン酸エチル（５００ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＯＨ中７Ｎアンモニア（２０．５ｍＬ、１４３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を４０℃で１８時間加熱し、その後、溶媒を除去して、オフホワイトの固体として６−クロロ−４−（５−イソプロピル−６−メトキシ−ピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボン酸アミド（４５０ｍｇ、９８％）を得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d6) δ ppm 11.47 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.48 (d, J=8.0Hz, 1H), 6.53 (d, J=7.7Hz, 1H), 5.71 (s, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.18 (m, 1H), 1.23 (d, J=7.1Hz, 6H).
【０４４５】
工程５
（３Ｒ，４Ｒ）−４−（６−カルバモイル−５−（５−イソプロピル−６−メトキシピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−イルアミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2015503575.tif 000169
【０４４６】
ＮＭＰ（２．６ｍＬ）中６−クロロ−４−（５−イソプロピル−６−メトキシピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド（２５０ｍｇ、７７７μｍｏｌ）の溶液に、（３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６７２ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）をほぼ１２時間ごとに４回に分けて添加し、添加の間の期間に１４０℃に加熱した。合計で４８時間後、この混合物を冷却し、次いで、酢酸エチル及びブラインで希釈した。層を分離し、次いで、有機層をブライン（２×）で洗浄し、真空中で濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中メタノール：ＮＨ４ＯＨ９９．５：０．５の溶液０〜４％）により精製して、淡褐色の固体として（３Ｒ，４Ｒ）−４−（６−カルバモイル−５−（５−イソプロピル−６−メトキシピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−イルアミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１４１ｍｇ、２８１μｍｏｌ、３６％）を得た。ＭＳ（ＥＩ／ＣＩ）ｍ／ｚ：５０２．３［Ｍ＋Ｈ］。
【０４４７】
工程６
６−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−４−（５−イソプロピル−６−メトキシピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド
2015503575.tif 000170
【０４４８】
ジクロロメタン（４．３ｍＬ）中（３Ｒ，４Ｒ）−４−（６−カルバモイル−５−（５−イソプロピル−６−メトキシピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−イルアミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１４１ｍｇ、２８１μｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（６４１ｍｇ、４３３μＬ、５．６２ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を、２５％ＮＨ４ＯＨ水溶液、ジクロロメタン及び水で希釈した。有機相を分離し、水（２×）で洗浄し、次いで、真空中で濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中メタノール：ＮＨ４ＯＨ９９．５：０．５の溶液３〜１０％）により精製して、オフホワイトの固体として６−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−４−（５−イソプロピル−６−メトキシピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド（３５ｍｇ、８７μｍｏｌ、３１％）を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.53 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.54 (d, J=8.1Hz, 1H), 6.80 (d, J=7.8Hz, 1H), 6.54 (d, J=8.0Hz, 1H), 4.05 (br. s, 1H), 3.81 (d, J=11.9Hz, 1H), 3.67 (dd, J=10.9, 3.5Hz, 1H), 3.49 (dd, J=11.1. 1.9Hz, 1H), 3.37 (m, 2H), 3.08 (m, 1H), 2.97 (s, 1H), 1.81 (m, 1H), 1.65 (m, 1H), 1.16 (d, J=6.8Hz, 6H);ＭＳ（ＥＩ／ＣＩ）ｍ／ｚ：４０２．３［Ｍ＋Ｈ］。
【０４４９】
実施例４３
６−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−４−（６−イソプロポキシピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド
工程１
６−クロロ−４−（６−イソプロポキシピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボン酸エチル
2015503575.tif 000171
【０４５０】
アセトニトリル（２５ｍＬ）中４，６−ジクロロピリダジン−３−カルボン酸エチル（１．６３ｇ、７．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、６−イソプロポキシピリジン−２−アミン（１．１２ｇ、７．３６ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を密封管中１３０℃で６０時間加熱した。終了後、混合物をシリカゲル上に濃縮し、クロマトグラフィー（ヘキサン中ＥｔＯＡｃ２０％〜６６％）により精製して、６−クロロ−４−（６−イソプロポキシピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボン酸エチル（３３０ｍｇ、１３％）を得た。ＭＳ（ＥＩ／ＣＩ）ｍ／ｚ：３３７．１［Ｍ＋Ｈ］。
【０４５１】
工程２
６−クロロ−４−（６−イソプロポキシピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド
2015503575.tif 000172
【０４５２】
６−クロロ−４−（６−イソプロポキシピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボン酸エチル（５３０ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＯＨ中７Ｎアンモニア（１６．９ｍＬ、１１８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を４０℃で１８時間撹拌し、その後、溶媒を除去して、オフホワイトの固体として６−クロロ−４−（６−イソプロポキシピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド（４７０ｍｇ、９７％）を得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d6) δ ppm 11.57 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.58 (t, J=7.8Hz, 1H), 6.50 (d, J=7.3Hz, 1H), 6.44 (d, J=8.0Hz, 1H), 5.69 (s, 1H), 5.23 (m, 1H), 1.47 (d, J=6.3Hz, 6H).
【０４５３】
工程３
（３Ｒ，４Ｒ）−４−（６−カルバモイル−５−（６−イソプロポキシピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−イルアミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルカルバメート
2015503575.tif 000173
【０４５４】
ＮＭＰ（３．５１ｍＬ）中６−クロロ−４−（６−イソプロポキシピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド（２７０ｍｇ、８７７μｍｏｌ、当量：１．００）の溶液に、（３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１９０ｍｇ、８７７μｍｏｌ、当量：１．００）を添加し、この混合物を１４０℃に加熱した。次の３６時間をかけて、３回分のアミンを１２時間の間隔で添加した。４８時間で、この混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブライン（２×）で洗浄した。有機層をシリカ上に濃縮し、クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン７０％〜１００％）により精製し、（３Ｒ，４Ｒ）−４−（６−カルバモイル−５−（６−イソプロポキシピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−イルアミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルカルバメート（１９０ｍｇ、４４．４％）を得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d6) δ ppm 11.37 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.49 (t, J=7.5Hz, 1H), 6.44 (d, J=8.0Hz, 1H), 6.31 (d, J=8.2Hz, 1H), 5.91 (s, 1H), 5.67 (s, 1H), 5.38 (d, J=8.5Hz, 1H), 5.15 (m, 1H), 4.30 (m, 1H), 4.05 (s, 1H), 4.00 (d, J=12.5Hz, 1H), 3.90 (d, J=12.3Hz, 1H), 3.68 (d, J=11.3Hz, 1H), 3.61 (t, J=10.8Hz, 1H), 2.27 (s, 1H), 1.79 (m, 1H), 1.44 (m, 15H).
【０４５５】
工程４
６−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−４−（６−イソプロポキシピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド
2015503575.tif 000174
【０４５６】
ジクロロメタン（５．９ｍＬ）中（３Ｒ，４Ｒ）−４−（６−カルバモイル−５−（６−イソプロポキシピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−イルアミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１８５ｍｇ、３７９μｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（８６５ｍｇ、５８５μＬ、７．５９ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を２５％ＮＨ４ＯＨ水溶液、ジクロロメタン及び水で希釈した。有機層を分離し、水（２×）で洗浄し、次いで、真空中で濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中メタノール：ＮＨ４ＯＨ９９．５：０．５の溶液３〜１０％）により精製し、オフホワイトの固体として６−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−４−（６−イソプロポキシピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミドを得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.56 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.62 (m, 3H), 6.76 (d, J=7.7Hz, 1H), 6.54 (d, J=7.8Hz, 1H), 6.35 (d, J=8.2Hz, 1H), 5.18 (m, 1H), 4.07 (br. s, 1H), 3.80 (d, J=11.3Hz, 1H), 3.67 (dd, J=11.6, 3.8Hz, 1H), 3.50 (dd, J=11.9. 2.3Hz, 1H), 3.39 (m, 2H), 2.96 (s, 1H), 1.78 (m, 1H), 1.68 (m, 2H), 1.33 (dd, J=6.3, 1.7Hz, 6H);ＭＳ（ＥＩ／ＣＩ）ｍ／ｚ：３８８．３［Ｍ＋Ｈ］。
【０４５７】
生物学的実施例
ＳＹＫアッセイ情報
脾臓チロシンキナーゼ（ＳＹＫ）阻害のＩＣ５０の決定：
ＳＹＫキナーゼアッセイは、９６ウェルプレートフォーマットに適合した標準的なキナーゼアッセイである。このアッセイは、９６ウェルプレートフォーマット中、１０ハーフログ（１０  ｈａｌｆ  ｌｏｇ）希釈及び４０μＬの反応容量を示した８試料によって、ＩＣ５０決定のために行う。このアッセイは、天然に存在するホスホアクセプターコンセンサス配列に由来する、Ｎ−末端ビオチン化ペプチド基質（ビオチン−１１ａａＤＹ＊Ｅ）への放射標識化３３ＰγＡＴＰの取込みを測定する。リン酸化生成物は、ＥＤＴＡとの反応の停止及びストレプトアビジン（Ｓｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎ）コートビーズの添加後に検出した。代表的な結果は、表ＩＩ上にある。
【０４５８】
アッセイプレート：９６ウェルＭｕｌｔｉｓｃｒｅｅｎ０．６５μｍフィルタプレート（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅカタログ番号：ＭＡＤＶＮＯＢ１０）。
ストレプトアビジンコートビーズ：ストレプトアビジンＳｅｐｈａｒｏｓｅ  ＴＭ、５０ｍＭ  ＥＤＴＡ／ＰＢＳ希釈（１：１００）中懸濁液５．０ｍＬ（Ａｍｅｒｓｈａｍ、カタログ番号１７−５１１３−０１）。
化合物：１００％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）１０ｍＭ、最終濃度：１０％ＤＭＳＯ中０．００３〜１００μＭの化合物。
酵素：タンパク質チロシンホスファターゼＰＴＰ１Ｂにより脱リン酸化された、組換えヒト完全長ＳＹＫタンパク質（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎカタログ番号：ＰＶ４０８９）、作業溶液８．８９ｎＭ、最終濃度：０．００４μＭ。
ペプチド１：ビオチン化ペプチドは、天然に存在するホスホ−アクセプターコンセンサス配列に由来する（ビオチン−ＥＰＥＧＤＹＥＥＶＬＥ）、ＱＣＢからの特注品、原液２０ｍＭ、最終濃度：１０μＭ。
ＡＴＰ：アデノシン−５’−三リン酸２０ｍＭ（ＲＯＣＨＥカタログ番号：９３２０２７２０）、最終濃度：２０μＭ。
緩衝液：ＨＥＰＥＳ：２−ヒドロキシエチルピペラジン−２−エタンスルホン酸（Ｓｉｇｍａ、カタログ番号：Ｈ−３３７５）、最終濃度：５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５。
ＢＳＡ：ウシ血清アルブミン第Ｖ画分、脂肪酸を含まない（Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ  ＧｍｂＨ、カタログ番号：９１００２２１）、０．１％の最終濃度に希釈。
ＥＤＴＡ：ＥＤＴＡ原液５００ｍＭ（ＧＩＢＣＯ、カタログ番号：１５５７５−０３８）、最終濃度：０．１ｍＭ。
ＤＴＴ：１，４−ジチオスレイトール（Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ  ＧｍｂＨ、カタログ番号：１９７７７７）、最終濃度：１ｍＭ。
ＭｇＣｌ２×６Ｈ２Ｏ：ＭＥＲＣＫ、カタログ番号：１０５８３３．１０００、最終濃度：１０ｍＭ。
アッセイ希釈緩衝液（ＡＤＢ）：５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、０．１ｍＭ  ＥＧＴＡ、０．１ｍＭ  バナジン酸Ｎａ、０．１ｍＭ  β−グリセロリン酸、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＤＴＴ、０．１％ＢＳＡ、ｐＨ７．５。
ビーズ洗浄緩衝液：２Ｍ  ＮａＣｌ＋１％リン酸を含む、１０ｇ／Ｌ  ＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水）。
【０４５９】
実験方法：
２０μＬ容量において、１８μＬの組換えヒト完全長ＳＹＫ［８．８９ｎＭ］を、２μＬの１０×濃度の試験化合物（［１０％］ＤＭＳＯ中［通常１００μＭ〜０．００３μＭ］）と混合し、この混合物を室温で１５分間インキュベートした。
【０４６０】
ビオチン−ペプチド基質［２０μＭ］、ＡＴＰ［４０μＭ］及び３３ＰγＡＴＰ［２μＣｉ／ｒｘｎ］を含有する、２０μＬの２×基質カクテルの添加によって、キナーゼ反応を開始した。室温で３０分間インキュベーション後、ＰＢＳ中に１００μＬの５ｍＭ  ＥＤＴＡ及び１０％ストレプトアビジンコートビーズを含有する９６ウェル０．６５μｍ  Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  ＭＡＤＶＮＯＢ膜／プレートに、２５μＬの反応試料を移すことによって反応を停止させた。
【０４６１】
非結合放射性ヌクレオチドを、真空下、３×２５０μＬ  ２Ｍ  ＮａＣｌ；２×２５０μＬ  ２Ｍ  ＮａＣｌ＋１％リン酸及び１×２５０μＬ  Ｈ２Ｏで洗浄した。最後の洗浄後、膜／プレートをアダプタプレートに移し、６０℃で１時間分加熱乾燥させ、６０μＬのシンチレーションカクテルを、各ウェルに添加し、放射活性の量をｔｏｐ  ｃｏｕｎｔｅｒで計数した。
【０４６２】
阻害パーセントは、阻害されていない酵素の比率に基づいて計算した：
阻害％＝（１−（（試験−正対照）／（負対照−正対照）））＊１００
ＩＣ５０は、ＸＬｆｉｔソフトウェア（ＩＤ  Ｂｕｓｉｎｅｓｓ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ  Ｌｔｄ．，Ｇｕｉｌｆｏｒｄ，Ｓｕｒｒｅｙ，ＵＫ）で非線形曲線フィットを用いて計算した。
【０４６３】
2015503575.tif 000175
【０４６４】
上述の発明を、明瞭さ及び理解の目的のために、例証及び実施例によっていくらか詳細に記載してきた。変化及び変更が添付の特許請求の範囲の範囲内で実施されてもよいことは当業者に明らかである。従って、上記記載は、例証的なものであり、制限的なものでないことが意図されることが理解されるべきである。従って、本発明の範囲は、上記記載を参照して決定されるべきでなく、代わりに、このような特許請求の範囲が受ける権利がある等価物の全範囲とともに、以下の添付の特許請求の範囲を参照して決定されるべきである。
【０４６５】
本出願に引用した特許、特許出願及び刊行物の全ては、あたかもそれぞれ個別の特許、特許出願又は刊行物がそのように個別に示されるのと同じ程度に、全ての目的のためにそれらの全体が参照により本明細書に援用される。
【国際調査報告】
2015503575.tif 000177
2015503575.tif 000178